CN105237510A - 埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明属医药技术领域，具体提供了埃克替尼和盐酸埃克替尼以及中间体的制备方法，该方法避免使用三氯氧磷，极大的减少了污染物的排放，具有重大的经济和环保效益。

Description

埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法及其中间体
技术领域
本发明属医药技术领域，具体涉及制备埃克替尼的中间体及埃克替尼和盐酸埃克替尼的制备方法。
背景技术
酪氨酸激酶受体是参与信号转化的跨膜蛋白，它们将拥有控制诸如生长、变异、血管生成和抑制凋亡等重要功能的生长因子信号，从细胞表面传导到细胞内。其中一类这样的酪氨酸激酶受体是表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶。这些受体会在许多主要的人体肿瘤中过度表达，如脑、肺、肝脏、膀胱、胸、头颈部、食道、胃肠道、乳腺、卵巢、子宫颈或甲状腺的肿瘤。
EGFR表达于多种类型的肿瘤细胞，和其配体EGF、TGF-α(TransformingGrowthFactor-α，转化生长因子-α)结合后，激活细胞浆部分的激酶，导致EGFR羧基端的酪氨酸磷酸化，然后通过不同的信号传导途径调节多种基因的转录，从而调控肿瘤细胞的增殖、分化、凋亡等，和肿瘤的转移、血管增生及化疗药的耐药性密切相关。
在分子生物学和临床应用上已经证明，EGFR激酶抑制剂能阻断和癌细胞增殖、转移等相关的EGFR信号传导，从而达到临床抗肿瘤治疗效应。
两个化学结构上类似的口服EGFR激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康公司)于2003年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗，盐酸厄洛替尼(特罗凯，罗氏及OSI公司)于2004年被美国FDA批准用于晚期非小细胞肺癌和胰腺癌的治疗。
表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)是新一代靶向抗癌药全球热门的研究领域。US7078409B2及CN130568C披露了制备埃克替尼的方法，WO2010/003313披露了制备盐酸埃克替尼的方法。US7078409B2及CN130568C披露的制备方法需要使用高毒试剂——氯化剂，如(COCl)2或三氯氧膦等。这类毒性很强的氯化剂，尤其是含磷的氯化剂在后期反应中还很难完全去除，或者去除成本很高。因此，现有的一般合成方法不仅成本高昂，同时还会对环境造成严重的污染，对生产和使用人员的健康造成威胁。WO2010/003313披露的制备方法使用金属催化剂，生产成本高、分离回收困难，若金属及膦配体直接排放还会污染环境。
本发明设计的中间体化合物用于制备埃克替尼或盐酸埃克替尼，避免使用高毒、剧毒试剂，反应条件温和，比现有技术中已知的合成方法更为简单经济、低毒安全。
发明内容
本发明克服了现有技术中存在的问题，提供了制备埃克替尼的中间体——化合物A、化合物B和化合物C，及利用这些中间体制备埃克替尼和盐酸埃克替尼的方法。该方法更环保，反应条件更温和，成本更低廉，并减少了对环境的污染。
本发明为了叙述简便，将1，8-二(对甲苯磺酸酯)-3，6-二氧辛烷称为化合物1；3，4-苯并-12-冠-4-苯腈称为化合物2；6-硝基-3，4-苯并-12-冠-4-苯腈称为化合物A；6-氨基-3，4-苯并-12-冠-4-苯腈称为化合物B；称为化合物C；称为化合物C1；4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4称为埃克替尼；4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4盐酸盐称为盐酸埃克替尼。其中，化合物A可用于制备化合物B，化合物B可用于制备化合物C，化合物C可用于制备埃克替尼或盐酸埃克替尼，化合物A、B和C均可用于制备埃克替尼或盐酸埃克替尼。化合物1、2、A、B、C、C1、埃克替尼和盐酸埃克替尼的结构分别如下：
本发明首先提供了式A、式B或式C所示的化合物，
其中，
R1和R2独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基，或者，
R1、R2与它们共同连接的N原子形成3-7元环。作为优选，所述R1和R2独立地选自甲基或乙基。
本发明进—步提供了上述式C所示化合物的优选技术方案：
作为优选，所述R1和R2均为甲基。
作为优选，所述R1和R2均为乙基。
作为优选，所述R1、R2与它们共同连接的N原子形成3元环、4元环或5元环。
作为优选，所述R1、R2与它们共同连接的N原子形成5元环、6元环或7元环。
本发明还提供了一种式C化合物的制备方法，化合物C由化合物B制备，包括如下步骤：
本发明进一步提供了上述式C所示化合物制备方法的优选技术方案：
作为优选，包括如下步骤：
其中，
R3和R4独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基或苄基，或者，
R3和R4形成3-7元环。
作为优选，所述R3和R4独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
作为优选，所述R3和R4均为甲基。
作为优选，所述R3和R4均为乙基。
作为优选，所述化合物B及在二氧六环或甲苯中，于回流状态下反应。
作为优选，所述化合物B与的摩尔比为1∶1.5至1∶2.8。
作为优选，所述化合物B与的摩尔比为1∶2.0至1∶2.5。
作为优选，11-30mmol化合物B和25-67mmol在140-180ml二氧六环中，于回流状态下反应10-15小时。
作为优选，所述为N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛。
本发明还提供了一种式B化合物的制备方法，式B化合物由式A化合物制备，包括如下步骤：
本发明进一步提供了上述式B所示化合物制备方法的优选技术方案：
作为优选，所述化合物A通过催化加氢反应或者金属参与的还原反应与供质子剂、金属氢化物、联氨或碱金属氨溶液进行还原反应；所述金属为Mg、Al、Zn、Fe、Sn、Pb或Cu；所述供质子剂为乙酸、甲酸和/或三氟乙酸；所述催化加氢反应使用的催化剂为钯/碳或兰尼镍；所述金属氢化物为氢化钠或氢化钾；所述碱金属为钠或钾。
作为优选，所述化合物A、铁粉及乙酸的甲醇溶液，充分混合后，加热回流至反应结束。
作为优选，85mmol-0.2mol化合物A、0.45-0.71mol铁粉及900-1200ml乙酸的甲醇溶液，充分混合后，加热回流至反应结束，所述乙酸的甲醇溶液中，乙酸的质量百分比为3-7％。
本发明还提供了一种制备埃克替尼的方法，由所述化合物C和间氨基苯乙炔在有机酸中进行反应。
本发明进一步提供了埃克替尼制备方法的优选技术方案：
作为优选，所述化合物C和间氨基苯乙炔的摩尔比为1∶1至1∶2。
作为优选，所述化合物C和间氨基苯乙炔的摩尔比为1∶1至1∶1.5。
作为优选，所述有机酸为乙酸、甲酸和/或三氟乙酸。
作为优选，所述化合物C、间氨基苯乙炔与有机酸充分混合后，在70-150℃下反应。
作为优选，所述反应的反应温度为90-120℃，所述有机酸为乙酸。
作为优选，N，N-二甲基-N′-(6-腈基-3，4-苯并-12-冠-4)甲脒、间氨基苯乙炔和乙酸，充分混合后，70-150℃下反应。
作为优选，9-25mmolN，N-二甲基-N′-(6-腈基-3，4-苯并-12-冠-4)甲脒、15-21mmol间氨基苯乙炔和150-320ml乙酸，充分混合后，90-120℃下反应。
作为优选，12-20mmolN，N-二甲基-N′-(6-腈基-3，4-苯并-12-冠-4)甲脒、17-20mmol间氨基苯乙炔和200-260ml乙酸，充分混合后，95-105℃下反应。
本发明提供了一种制备盐酸埃克替尼的方法，以化合物C为原料，按照本发明所述的方法制得埃克替尼，然后，将所得的埃克替尼溶于低级醇中，搅拌下通入氯化氢气体或加入盐酸，反应结束后，过滤。
本发明进一步提供了盐酸埃克替尼制备方法的优选技术方案：
作为优选，所述低级醇为甲醇、乙醇和/或异丙醇。
作为优选，所述埃克替尼的物质的量为1.3-2.6mmol；所述低级醇为甲醇，且该甲醇的体积为30-60ml。
作为优选，所述埃克替尼的物质的量为1.8mmol；所述低级醇为甲醇，且该甲醇的体积为40ml。
本发明中，术语“供质子剂”是指能够提供质子的溶剂，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸等。
本发明中，术语“低级醇”是指C1-C4直链或支链的单元醇或多元醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇或乙二醇等等。
本发明中，“R1、R2与它们共同连接的N原子形成”是指R1和R2可以连接到一起(加上与它们连接的氧原子)形成3-7元环。
本发明中，“R3和R4形成3-7元环”是指R3和R4可以连接到一起(加上R3连接的氧原子、碳原子和R4接的氧原子)形成3-7元环。
本发明中，术语“化合物”不仅包括所述化合物本身，还包括其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
本发明提供的新工艺替代了US7078409B2、CN130568C及WO2010/003313披露的旧工艺。目前TKI类药物年产量巨大，新工艺不使用剧毒品，极大地减少了污染物的排放，减少了环境污染，并获得了重大的经济效益。
具体实施方式
本发明包括但不限于下述实施例，下述实施例仅用于进一步阐述本发明所提供的制备方法。
下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
通用合成路线
本发明提供的化合物A，可用但并不限于，下述合成路线来实现：
本发明提供的化合物B，可用但并不限于，下述合成路线来实现：
本发明提供的化合物C，可用但并不限于，下述合成路线来实现：
其中，
R1和R2独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基，或者，
R1、R2与它们共同连接的N原子形成3-7元环。
R3和R4独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基或苄基，或者，
R3和R4形成3-7元环。
本发明提供的化合物C，可用于直接制备埃克替尼：
其中，
R1和R2独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基，或者，
R1、R2与它们共同连接的N原子形成3-7元环。
埃克替尼与盐酸或氯化氢气体反应，可制得盐酸埃克替尼：
实施例1化合物A的合成
1、化合物2的合成
将79.5g3，4-二羟基苯腈、272g碳酸钾、乙腈(6L)加入10L三口反应瓶中，搅拌溶解，加热回流，回流状态下滴加化合物1的乙腈溶液(化合物1，200g；乙腈，2L)，滴加完毕，HPLC监测反应完成，冷却至室温，过滤，除去溶剂，所得固体用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液浓缩，所得残留物用石油醚溶解，旋蒸，所得固体纯化，得18.9g化合物2。
1HNMR(CDCl3-δppm)；7.30～7.33(m，1H)；7.25(s，1H)；6.97-6.99(d，1H)；4.19～4.23(m，4H)；3.83～3.91(m，4H)；3.77(s，4H)。MS：(M+H)+250。
2、化合物A的合成
41.6g化合物2溶于580ml乙酸中，30℃下滴加83ml发烟硝酸，滴毕，30℃下滴加42ml浓硫酸，室温反应过夜，TLC监测反应完成，反应液倒入4L冰水中，析出固体，过滤，冷水洗涤(500ml×2)，真空35℃干燥，得化合物A的粗品46g，异丙醇重结晶纯化，得33g化合物A。
1HNMR(CDCl3-δppm)：7.90(s，1H)；7.36(s，1H)；4.33～4.36(m，4H)；3.87～3.89(m，4H)；3.737(s，4H)。
实施例2化合物B的合成
32g化合物A、30.5g铁粉、5％乙酸的甲醇溶液1070ml加入2L反应瓶中，加热回流，TLC监测反应结束冷却浓缩，乙酸乙酯溶解，过滤，无水NaSO4干燥，除去溶剂得23g化合物B。
1HNMR(d6-DMSO-δppm)：7.07(s，1H)；6.36(s，1H)；5.73(s，2H)；3.95～4.22(m，4H)；3.77～3.78(m，2H)；3.34～3.62(m，6H)。
实施例3化合物C1的合成
500mL三口瓶中，加入5g化合物B、5gN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及160ml二氧六环，加热至回流，TLC监测反应进程，反应时间约12小时，反应结束后，冷却至室温，旋干反应液得5.8g化合物C1。
1HNMR(CDCl3-δppm)：7.56(s，1H)；7.15(s，1H)；6.5l(s，1H)；4.12～4.18(m，4H)；3.89～3.91(m，2H)；3.78～3.80(m，6H)；3.07(s，6H)。
实施例4埃克替尼的合成
5g化合物C1、2.2g间氨基苯乙炔、230ml乙酸加入500ml反应瓶中，加热至100℃，TLC监测反应。反应结束，旋干反应体系，加入甲醇，震荡分散，过滤，甲醇洗，得5g埃克替尼。
1HNMR(d6-DMSO-δppm)：11.98(s，1H)；9.50(s，1H)；8.53(s，1H)；8.14(s，1H)；8.04～8.05(m，1H)；7.90～7.92(m，1H)；7.38～7.42(m，1H)；7.31(s，1H)；7.20～7.22(m，1H)；4.29～4.30(m，4H)；4.21(s，1H)；3.74～3.81(m，4H)；3.64(s，4H)；1.91(s，3H)；
实施例5盐酸埃克替尼的合成
700mg埃克替尼加入100毫升反应瓶中，加入40ml甲醇，搅拌下通入氯化氢气体或浓盐酸，结束后，过滤得粗品盐酸埃克替尼，并用异丙醇重结晶纯化，得760mg盐酸埃克替尼。
1HNMR(d6-DMSO-δppm)：11.37(s，1H)；8.87(s，1H)；8.63(s，1H)；7.90(s，1H)；7.78～7.80(d，1H)；7.48～7.52(m，1H)；7.40～7.41(m，2H)；4.36～4.38(d，4H)；4.30(s，1H)；3.75～3.81(d，4H)；3.61(s，4H)。
实施例6化合物B的合成
25g化合物A、25g铁粉、3％乙酸的甲醇溶液900ml，其他与实施例2相同，得16.6g化合物B。
实施例7化合物B的合成
40g化合物A、40g铁粉、7％乙酸的甲醇溶液1200ml，其他与实施例2相同，得28.4g化合物B。
实施例8化合物B的合成
25g化合物A、5gPd/C、3％乙酸的甲醇溶液900ml加入2L反应瓶中，通入氢气，TLC监测反应结束，过滤，除去溶剂得17g化合物B。
实施例9化合物B的合成
40g化合物A、17g镁条及5％乙酸的甲醇溶液1200ml，其他与实施例2相同，得25.2g化合物B。
实施例10化合物B的合成
25g化合物A、32.5g锌粉及5％乙酸的甲醇溶液900ml，其他与实施例2相同，得17.1g化合物B。
实施例11化合物B的合成
25g化合物A、28g铁粉、5％三氟乙酸的甲醇溶液700ml，其他与实施例2相同，得16g化合物B。
实施例12化合物C1的合成
3g化合物B、3gN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及140ml二氧六环，回流反应时间为10-11小时，其他与实施例3相同，得3.2g化合物C1。
实施例13化合物C1的合成
8g化合物B、8gN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及180ml二氧六环，回流反应时间约12-13小时，其他与实施例3相同，得8.7g化合物C。
实施例14化合物C1的合成
3g化合物B、3gN，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛及140ml甲苯，回流反应时间为13-15小时，其他与实施例3相同，得2.9g化合物C1。
实施例15化合物C1的合成
除反应时间为10小时外，其他与实施例14相同，得2.6g化合物C1。
实施例16化合物C1的合成
500mL三口瓶中，加入3g化合物B、3.7gN，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛及140ml二氧六环，加热至回流，TLC监测反应进程，反应时间约11-12小时，反应结束后，冷却至室温，旋干反应液得2.5g化合物C1。
实施例17化合物C1的合成
3g化合物B、5.1gN，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛溶解于140ml二氧六环，加热至回流，TLC监测反应进程，反应时间约11-12小时，反应结束后，冷却至室温，旋干反应液得2.6g化合物C1。
实施例18化合物C1的合成
3g化合物B、4.4gN，N-二甲基甲酰胺二异丙基缩醛溶解于140ml二氧六环，加热至回流，TLC监测反应进程，反应时间约11-12小时，反应结束后，冷却至室温，旋干反应液得2.4g化合物C1。
实施例19埃克替尼的合成
3g化合物C1、1.3g间氨基苯乙炔、130ml乙酸加入250ml反应瓶中，加热至70-80℃，TLC监测反应。旋干反应体系，加入甲醇，震荡分散，过滤，甲醇洗，得2.8g埃克替尼。
实施例20埃克替尼的合成
8g化合物C1、3.5g间氨基苯乙炔，溶于380ml乙酸中，加热至100-120℃，TLC监测反应。旋干反应体系，加入乙醇，震荡分散，过滤，乙醇洗，得7.2g埃克替尼。
实施例21埃克替尼的合成
反应温度为120-150℃，其他与实施例4相同，得2.2g埃克替尼。
实施例22埃克替尼的合成
3g化合物C1、1.8g间氨基苯乙炔和130ml乙酸加入250ml反应瓶中，加热至90-100℃，TLC监测反应。旋干反应体系，加入异丙醇，震荡分散，过滤，异丙醇洗，得2.9g埃克替尼。
实施例23埃克替尼的合成
3g化合物C1及1.3g间氨基苯乙炔溶于130ml甲酸中，加热至80-90℃，TLC监测反应。旋干反应体系，加入甲醇，震荡分散，过滤，甲醇洗，得2.7g埃克替尼。
实施例24埃克替尼合成
3g化合物C1及1.3g间氨基苯乙炔溶于130ml三氟乙酸中，加热至70-80℃，TLC监测反应。旋干反应体系，加入甲醇，震荡分散，过滤，甲醇洗，得2.7g埃克替尼。
实施例25盐酸埃克替尼的合成
500mg埃克替尼加入100毫升反应瓶中，加入30ml乙醇，搅拌下通入氯化氢气体，结束后，过滤得粗品盐酸埃克替尼，异丙醇重结晶，得515mg盐酸埃克替尼。
实施例26盐酸埃克替尼的合成
500mg埃克替尼加入100ml反应瓶中，加入40ml四氢呋喃，搅拌下通入氯化氢气体，结束后，过滤得粗品盐酸埃克替尼，异丙醇重结晶，得500mg盐酸埃克替尼。
实施例27盐酸埃克替尼的合成
500mg埃克替尼加入100ml反应瓶中，加入50ml异丙醇，搅拌下通入氯化氢气体，结束后，过滤得粗品盐酸埃克替尼，异丙醇重结晶，得500mg盐酸埃克替尼。
实施例28盐酸埃克替尼的合成
1000mg埃克替尼加入100ml反应瓶中，加入60ml甲醇，搅拌下滴加浓盐酸，调节pH＝2，结束后，过滤得粗品盐酸埃克替尼，异丙醇重结晶，得1000mg盐酸埃克替尼。
按照上述类似方法，制得表1所示化合物。
表1

Claims (33)

1.式A、B或C所示的化合物，
其中，
R1和R2独立地选自甲基、乙基、丙基或异丙基，或者，
R1、R2与它们共同连接的N原子形成3-7元环。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2独立地选自甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2均为甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2均为乙基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2与它们共同连接的N原子形成3元环、4元环或5元环。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1、R2与它们共同连接的N原子形成5元环、6元环或7元环。
7.权利要求1-6任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，化合物C由化合物B制备，包括如下步骤：
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
其中，
R3和R4独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基或苄基，或者，
R3和R4形成3-7元环。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，R3和R4独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或苄基。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，R3和R4均为甲基。
11.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，R3和R4均为乙基。
12.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，化合物B及在二氧六环或甲苯中，于回流状态下反应。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，化合物B与的摩尔比为1∶1.5至1∶2.8。
14.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，化合物B与的摩尔比为1∶2.0至1∶2.5。
15.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，11-30mmol化合物B和25-67mmol在140-180ml二氧六环中，于回流状态下反应10-15小时。
16.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述为N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、N，N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛或N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛。
17.权利要求1-6任一项所述化合物的制备方法，其特征在于，化合物B由化合物A制备，包括如下步骤：
18.根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于，化合物A通过催化加氢反应或者金属参与的还原反应与供质子剂、金属氢化物、联氨或碱金属氨溶液进行还原反应；所述金属为Mg、Al、Zn、Fe、Sn、Pb或Cu；所述供质子剂为乙酸、甲酸和/或三氟乙酸；所述催化加氢反应使用的催化剂为钯/碳或兰尼镍；所述金属氢化物为氢化钠或氢化钾；所述碱金属为钠或钾。
19.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，化合物A、铁粉及乙酸的甲醇溶液，充分混合后，加热回流至反应结束。
20.根据权利要求18所述的制备方法，其特征在于，85mmol-0.2mol化合物A、0.45-0.71mol铁粉及900-1200ml乙酸的甲醇溶液，充分混合后，加热回流至反应结束，所述乙酸的甲醇溶液中，乙酸的质量百分比为3-7％。
21.由权利要求1-6任一项所述的化合物制备埃克替尼的方法，其特征在于，化合物C和间氨基苯乙炔在有机酸中进行反应。
22.根据权利要求21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于，化合物C和间氨基苯乙炔的摩尔比为1∶1至1∶2。
23.根据权利要求21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于，化合物C和间氨基苯乙炔的摩尔比为1∶1至1∶1.5。
24.根据权利要求21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于，所述有机酸为乙酸、甲酸和/或三氟乙酸。
25.根据权利要求21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于，化合物C、间氨基苯乙炔与有机酸充分混合后，在70-150℃下反应。
26.根据权利要求21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于，所述反应的反应温度为90-120℃，所述有机酸为乙酸。
27.根据权利要求21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于，N，N-二甲基N′-(6-腈基-3，4-苯并-12-冠-4)甲脒、间氨基苯乙炔和乙酸，充分混合后，70-150℃下反应。
28.根据权利要求21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于，9-25mmolN，N-二甲基-N′-(6-腈基-3，4-苯并-12-冠-4)甲脒、15-21mmol间氨基苯乙炔和150-320ml乙酸，充分混合后，90-120℃下反应。
29.根据权利要求21所述的制备埃克替尼的方法，其特征在于，12-20mmolN，N-二甲基-N′-(6-腈基-3，4-苯并-12-冠-4)甲脒、17-20mmol间氨基苯乙炔和200-260ml乙酸，充分混合后，95-105℃下反应。
30.由权利要求1-6任一项所述化合物制备盐酸埃克替尼的方法，其特征在于，化合物C为原料，按照权利要求21-29任一项所述的方法制得埃克替尼，然后，将所得的埃克替尼溶于C1-C4直链或支链的单元醇或多元醇中，搅拌下通入氯化氢气体或加入盐酸，反应结束后，过滤。
31.根据权利要求30所述的制备盐酸埃克替尼的方法，其特征在于，所述C1-C4直链或支链的单元醇或多元醇为甲醇、乙醇和/或异丙醇。
32.根据权利要求30所述的制备盐酸埃克替尼的方法，其特征在于，所述埃克替尼的物质的量为1.3-2.6mmol；所述C1-C4直链或支链的单元醇或多元醇为甲醇，且该甲醇的体积为30-60ml。
33.根据权利要求30所述的制备盐酸埃克替尼的方法，其特征在于，所述埃克替尼的物质的量为1.8mmol；所述C1-C4直链或支链的单元醇或多元醇为甲醇，且该甲醇的体积为40ml。
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