CN103965104B - 一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法，即N‑[3‑氟‑4‑[[6‑甲氧基‑7‑[[3‑(吗啉‑4‑基)丙基]氧]喹啉‑4‑基]氧]苯基]‑N'‑(4‑氟苯基)环丙烷‑1,1‑二甲酰胺（Foretinib）、其类似物及其中间体的制备方法。本发明的方法是以化合物1,1‑环丙烷二羧酸二酯为原料，制备得式Ⅵ化合物；经水解后，再与式Ⅷ化合物反应，制备得Foretinib及其类似物。各步反应条件温和，操作简便，原料价格低廉，能够降低生产成本，且收率较高，适合工业化生产。

Description

一种酪氨酸激酶抑制剂及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体而言，本发明涉及N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺（Foretinib）、其类似物及其中间体的制备方法。
背景技术
蛋白酪氨酸激酶（Protein Tyrosine Kinase, PTKs）在细胞信号转导通路中起着极其重要的作用，能够调节细胞的生长、分化、凋亡等一系列生理生化过程。研究表明，蛋白酪氨酸激酶受体的过度表达和激活，致使细胞增殖调节发生紊乱，进而导致肿瘤的发生，同时还与肿瘤的侵袭和转移、肿瘤新生血管的产生、肿瘤放化疗抗性密切相关。有效抑制蛋白酪氨酸激酶受体的活性，可以达到治疗肿瘤的目的，因此，蛋白酪氨酸激酶抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的重要方向。
激酶c-Met属于PTK家族中Ron亚族，是肝细胞生长因子/离散因子（HGF/SF）的高亲和性受体，c-Met与细胞的侵袭、转移和增殖有着密切的关系。临床实验研究显示，人类的卵巢癌、鼻咽癌、子宫癌、胃癌、非小细胞肺癌、肾癌等癌症细胞中均观察到c-Met的高表达，且c-Met过度表达和预后不良相关。因此，抑制c-Met活性可作为靶向治疗肿瘤的新手段。
已上市或进入临床后期的小分子c-Met抑制剂包括美国辉瑞公司研发的Crizotinib、法国Exelixis公司研发的Foretinib和Cabozantinib、美国ArQule公司与日本第一三共制药公司联合研发的Tivanitinib（ARQ197）等，其中法国Exelixis公司的Foretinib（XL880）化学名为N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，对于乳腺癌、肾癌和胃癌等癌症的治疗已进入临床Ⅱ/Ⅲ期临床阶段，有着广阔的研发前景。它具有以下化学结构：
。
目前关于其合成路线报道主要有CN102227164A和CN102282134A等专利，具体合成路线概述如下：CN102227164A中，4-氯-6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉和N-(3-氟-4-羟基苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺直接进行缩合，但是该合成工艺有两个缺点：一是缩合反应须使用昂贵的钯催化剂且需要氮气保护，不利于工业化生产；二是中间体N-(3-氟-4-羟基苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备比较繁琐，1,1-环丙基丙二酸与定量的对氟苯胺反应后，再与4-氨基-2-氟苯酚反应制得，易产生N-(4-氟苯基)- N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的副产物。
。
CN102282134A中，4-氯-6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉先在叔丁醇钾强碱条件下与2-氟-4-硝基苯酚缩合，然后铁酸（铵）还原硝基生成氨基，再与酰氯缩合制备Foretinib，其中叔丁醇钾强碱缩合和其后的铁酸（铵）还原，反应条件较为剧烈，对环境污染较大。
。
WO2005030140提供了一种制备Foretinib的方法，其中，制备中间体N-(3-氟-4-羟基苯基)- N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的过程中同样易产生副产物N-(4-氟苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺。
发明内容
本发明的一个方面在于提供一种制备式Ⅸ化合物的方法，
包括:式Ⅷ化合物与式Ⅶ化合物发生反应，制备得式Ⅸ化合物，
其中，R1为苄基或，其中Y为CH2、O、NH、N-CH3，m为1、2、3、4；
R2、R3各自独立地为H、F、Cl或Br。
式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物反应时，式Ⅶ化合物可在缩合剂和溶剂的存在的条件下，与式Ⅷ化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述缩合剂与式Ⅶ化合物的摩尔比为1-5，优选为1-3；所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选为四氢呋喃。
式Ⅶ化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式Ⅷ化合物反应。式Ⅶ化合物与酰化试剂可以在溶剂和催化剂的存在下反应生成酰卤，所述的酰化试剂选自三氯化磷、氧氯化磷、卤化亚砜、草酰氯或三苯膦卤化物，优选卤化亚砜或草酰氯，进一步优选氯化亚砜或草酰氯；所述溶剂选自二氯亚砜、草酰氯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃；所述催化剂选自吡啶、DMF或氯化锌，优选DMF。酰卤可与式Ⅷ化合物在缚酸剂和溶剂的存在下反应，所述缚酸剂可以是有机碱或无机碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMF、N,N-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺，优选三乙胺；所述无机碱可以是醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选碳酸钠；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。
本发明的另一个方面在于提供一种制备式Ⅶ化合物的方法，包括：水解式Ⅵ化合物，得到式Ⅶ化合物，
其中，R1为苄基或，其中Y为CH2、O、NH、N-CH3，m为1、2、3、4；
R2为H、F、Cl或Br；
R4为C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
式Ⅵ化合物可以在碱、有机溶剂和水的存在的条件下水解，制备得式Ⅶ化合物，所述碱选自无机碱，优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，进一步优选氢氧化钠；所述有机溶剂优选四氢呋喃、甲醇、乙醇或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，进一步优选甲醇；所述有机溶剂与水的体积比为5-30，优选为10-25；所述反应在pH 7～14下进行，优选pH 10～13。
本发明的另一个方面在于提供一种制备式Ⅵ化合物的方法，包括：式Ⅴ化合物与式Ⅳ化合物发生反应，制备得式Ⅵ化合物，
其中，X为离去基团，优选卤素、三氟甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基，较优选F、Cl、Br、I或三氟甲磺酰基，进一步优选F、Cl、Br或I，最优选Cl或Br；
R1为苄基或，其中Y为CH2、O、NH、N-CH3，m为1、2、3、4；
R2为H、F、Cl或Br；
R4为C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
式Ⅴ化合物与式Ⅳ化合物可以在催化剂的存在下在溶剂中发生反应，制备得式Ⅵ化合物，其中：
所述溶剂优选二苯醚、2,6-二甲基吡啶、氯苯，或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；
所述催化剂优选4-二甲氨基吡啶（DMAP）；
所述催化剂与式Ⅴ化合物的质量比为0.1-1，优选0.6-1，进一步优选0.7-0.9。
本发明的另一个方面在于提供了一种制备式Ⅳ化合物的方法，包括：选择性水解式Ⅰ化合物，制备得式Ⅱ化合物，
然后式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，制备得式Ⅳ化合物，
其中，R2为H、F、Cl或Br；
R4为C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
选择性水解式Ⅰ化合物时，可将式Ⅰ化合物溶解于有机溶剂中，并向其滴加碱的水溶液，制备得到式Ⅱ化合物。所述有机溶剂优选四氢呋喃、甲醇、乙醇或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，进一步优选甲醇；所述碱选自无机碱，优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，进一步优选氢氧化钠；所述碱的水溶液的浓度为3-8mmol/ml，优选4-6mmol/ml。
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应时，式Ⅱ化合物可在缩合剂和溶剂的存在的条件下，与式Ⅲ化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述缩合剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为1-5，优选为1-3；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。
式Ⅱ化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式Ⅲ化合物反应。式Ⅱ化合物与酰化试剂可以在溶剂的存在下反应生成酰卤，所述的酰化试剂选自三氯化磷、氧氯化磷、卤化亚砜、草酰氯或三苯膦卤化物，优选卤化亚砜或草酰氯，进一步优选氯化亚砜或草酰氯；所述溶剂选自二氯亚砜、草酰氯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。酰卤可与式Ⅲ化合物在缚酸剂和溶剂的存在下反应，所述缚酸剂可以是有机碱或无机弱碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMF、N,N-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺，优选三乙胺；所述无机弱碱可以是醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选碳酸钠；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。
本发明的另一个方面在于提供一种制备式Ⅸ化合物的方法，其包括：
其中，R1为苄基或，其中Y为CH2、O、NH、N-CH3，m为1、2、3、4；
R2、R3各自独立地为H、F、Cl或Br；
R4为C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
其中，选择性水解式Ⅰ化合物时，可将式Ⅰ化合物溶解于有机溶剂中，并向其滴加碱的水溶液，制备得到式Ⅱ化合物。所述有机溶剂优选四氢呋喃、甲醇、乙醇或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，进一步优选甲醇；所述碱选自无机碱，优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，进一步优选氢氧化钠；所述碱的水溶液的浓度为3-8mmol/ml，优选4-6mmol/ml。
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应时，式Ⅱ化合物可在缩合剂和溶剂的存在的条件下，与式Ⅲ化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述缩合剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为1-5，优选为1-3；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。
式Ⅱ化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式Ⅲ化合物反应。式Ⅱ化合物与酰化试剂可以在溶剂的存在下反应生成酰卤，所述的酰化试剂选自三氯化磷、氧氯化磷、卤化亚砜、草酰氯或三苯膦卤化物，优选卤化亚砜或草酰氯，进一步优选氯化亚砜或草酰氯；所述溶剂选自二氯亚砜、草酰氯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。酰卤可与式Ⅲ化合物在缚酸剂和溶剂的存在下反应，所述缚酸剂可以是有机碱或无机弱碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMF、N,N-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺，优选三乙胺；所述无机弱碱可以是醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选碳酸钠；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。
式Ⅴ化合物与式Ⅳ化合物可以在催化剂的存在下在溶剂中发生反应，制备得式Ⅵ化合物，其中：
所述溶剂优选二苯醚、2,6-二甲基吡啶、氯苯，或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；
所述催化剂优选4-二甲氨基吡啶（DMAP）；
所述催化剂与式Ⅴ化合物的质量比为0.1-1，优选0.6-1，进一步优选0.7-0.9。
水解式Ⅵ化合物制备式Ⅶ化合物时，式Ⅵ化合物可以在碱、有机溶剂和水的存在的条件下水解，制备得式Ⅶ化合物，所述碱选自无机碱，优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，进一步优选氢氧化钠；所述有机溶剂优选四氢呋喃、甲醇、乙醇或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，进一步优选甲醇；所述有机溶剂与水的体积比为5-30，优选为10-25；所述反应在pH 7～14下进行，优选pH 10～13。
式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物反应时，式Ⅶ化合物可在缩合剂和溶剂的存在的条件下，与式Ⅷ化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述缩合剂与式Ⅶ化合物的摩尔比为1-5，优选为1-3；所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选为四氢呋喃。
式Ⅶ化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式Ⅷ化合物反应。式Ⅶ化合物与酰化试剂可以在溶剂和催化剂的存在下反应生成酰卤，所述的酰化试剂选自三氯化磷、氧氯化磷、卤化亚砜、草酰氯或三苯膦卤化物，优选卤化亚砜或草酰氯，进一步优选氯化亚砜或草酰氯；所述溶剂选自二氯亚砜、草酰氯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃；所述催化剂选自吡啶、DMF或氯化锌，优选DMF。酰卤可与式Ⅷ化合物在缚酸剂和溶剂的存在下反应，所述缚酸剂可以是有机碱或无机碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMF、N,N-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺，优选三乙胺；所述无机碱可以是醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选碳酸钠；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。
本发明的另一个方面在于提供了式Ⅳ化合物，
其中，R2为H、F、Cl或Br；
R4为C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明的另一个方面在于提供了式Ⅳ化合物在制备式Ⅸ化合物中的用途。
本发明的另一个方面在于提供了式Ⅵ化合物，
其中，R1为苄基或，其中Y为CH2、O、NH、N-CH3，m为1、2、3、4；
R2为H、F、Cl或Br；
R4为C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
本发明的另一个方面在于提供了式Ⅵ化合物在制备式Ⅸ化合物中的用途。
本发明的另一个方面在于提供了式Ⅶ化合物，
其中，R1为苄基或，其中Y为CH2、O、NH、N-CH3，m为1、2、3、4；
R2为H、F、Cl或Br。
本发明的另一个方面在于提供了式Ⅶ化合物在制备式Ⅸ化合物中的用途。
本发明的另一个方面在于提供了一种Foretinib的制备方法，其包括：
其中，R1为，其中Y为O，m为3；
R2、R3各自独立地为H；
R4为C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
其中，选择性水解式Ⅰ化合物时，可将式Ⅰ化合物溶解于有机溶剂中，并向其滴加碱的水溶液，制备得到式Ⅱ化合物。所述有机溶剂优选四氢呋喃、甲醇、乙醇或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，进一步优选甲醇；所述碱选自无机碱，优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，进一步优选氢氧化钠；所述碱的水溶液的浓度为3-8mmol/ml，优选4-6mmol/ml。
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应时，式Ⅱ化合物可在缩合剂和溶剂的存在的条件下，与式Ⅲ化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述缩合剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为1-5，优选为1-3；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。
式Ⅱ化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式Ⅲ化合物反应。式Ⅱ化合物与酰化试剂可以在溶剂的存在下反应生成酰卤，所述的酰化试剂选自三氯化磷、氧氯化磷、卤化亚砜、草酰氯或三苯膦卤化物，优选卤化亚砜或草酰氯，进一步优选氯化亚砜或草酰氯；所述溶剂选自二氯亚砜、草酰氯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。酰卤可与式Ⅲ化合物在缚酸剂和溶剂的存在下反应，所述缚酸剂可以是有机碱或无机弱碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMF、N,N-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺，优选三乙胺；所述无机弱碱可以是醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选碳酸钠；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。
式Ⅴ化合物与式Ⅳ化合物可以在催化剂的存在下在溶剂中发生反应，制备得式Ⅵ化合物，其中：
所述溶剂优选二苯醚、2,6-二甲基吡啶、氯苯，或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；
所述催化剂优选4-二甲氨基吡啶（DMAP）；
所述催化剂与式Ⅴ化合物的质量比为0.1-1，优选0.6-1，进一步优选0.7-0.9。
水解式Ⅵ化合物制备式Ⅶ化合物时，式Ⅵ化合物可以在碱、有机溶剂和水的存在的条件下水解，制备得式Ⅶ化合物，所述碱选自无机碱，优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，进一步优选氢氧化钠；所述有机溶剂优选四氢呋喃、甲醇、乙醇或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，进一步优选甲醇；所述有机溶剂与水的体积比为5-30，优选为10-25；所述反应在pH 7～14下进行，优选pH 10～13。
式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物反应时，式Ⅶ化合物可在缩合剂和溶剂的存在的条件下，与式Ⅷ化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述缩合剂与式Ⅶ化合物的摩尔比为1-5，优选为1-3；所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选为四氢呋喃。
式Ⅶ化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式Ⅷ化合物反应。式Ⅶ化合物与酰化试剂可以在溶剂和催化剂的存在下反应生成酰卤，所述的酰化试剂选自三氯化磷、氧氯化磷、卤化亚砜、草酰氯或三苯膦卤化物，优选卤化亚砜或草酰氯，进一步优选氯化亚砜或草酰氯；所述溶剂选自二氯亚砜、草酰氯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃；所述催化剂选自吡啶、DMF或氯化锌，优选DMF。酰卤可与式Ⅷ化合物在缚酸剂和溶剂的存在下反应，所述缚酸剂可以是有机碱或无机碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMF、N,N-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺，优选三乙胺；所述无机碱可以是醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选碳酸钠；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。
本发明的另一个方面在于提供了一种Foretinib的制备方法，其包括：
其中，R1为苄基；
R2、R3各自独立地为H；
R4为C1～C10的烷基，优选C1～C6的烷基，较优选C1～C4的烷基，最优选甲基、乙基、丙基或异丙基。
其中，选择性水解式Ⅰ化合物时，可将式Ⅰ化合物溶解于有机溶剂中，并向其滴加碱的水溶液，制备得到式Ⅱ化合物。所述有机溶剂优选四氢呋喃、甲醇、乙醇或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，进一步优选甲醇；所述碱选自无机碱，优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，进一步优选氢氧化钠；所述碱的水溶液的浓度为3-8mmol/ml，优选4-6mmol/ml。
式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应时，式Ⅱ化合物可在缩合剂和溶剂的存在的条件下，与式Ⅲ化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述缩合剂与式Ⅱ化合物的摩尔比为1-5，优选为1-3；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。
式Ⅱ化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式Ⅲ化合物反应。式Ⅱ化合物与酰化试剂可以在溶剂的存在下反应生成酰卤，所述的酰化试剂选自三氯化磷、氧氯化磷、卤化亚砜、草酰氯或三苯膦卤化物，优选卤化亚砜或草酰氯，进一步优选氯化亚砜或草酰氯；所述溶剂选自二氯亚砜、草酰氯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。酰卤可与式Ⅲ化合物在缚酸剂和溶剂的存在下反应，所述缚酸剂可以是有机碱或无机弱碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMF、N,N-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺，优选三乙胺；所述无机弱碱可以是醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选碳酸钠；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。
式Ⅴ化合物与式Ⅳ化合物可以在催化剂的存在下在溶剂中发生反应，制备得式Ⅵ化合物，其中：
所述溶剂优选二苯醚、2,6-二甲基吡啶、氯苯，或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；
所述催化剂优选4-二甲氨基吡啶（DMAP）；
所述催化剂与式Ⅴ化合物的质量比为0.1-1，优选0.6-1，进一步优选0.7-0.9。
水解式Ⅵ化合物制备式Ⅶ化合物时，式Ⅵ化合物可以在碱、有机溶剂和水的存在的条件下水解，制备得式Ⅶ化合物，所述碱选自无机碱，优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，进一步优选氢氧化钠；所述有机溶剂优选四氢呋喃、甲醇、乙醇或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，进一步优选甲醇；所述有机溶剂与水的体积比为5-30，优选为10-25；所述反应在pH 7～14下进行，优选pH 10～13。
式Ⅶ化合物与式Ⅷ化合物反应时，式Ⅶ化合物可在缩合剂和溶剂的存在的条件下，与式Ⅷ化合物直接反应，其中，所述缩合剂优选为EDCI或DCC，所述缩合剂与式Ⅶ化合物的摩尔比为1-5，优选为1-3；所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选为四氢呋喃。
式Ⅶ化合物也可以先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式Ⅷ化合物反应。式Ⅶ化合物与酰化试剂可以在溶剂和催化剂的存在下反应生成酰卤，所述的酰化试剂选自三氯化磷、氧氯化磷、卤化亚砜、草酰氯或三苯膦卤化物，优选卤化亚砜或草酰氯，进一步优选氯化亚砜或草酰氯；所述溶剂选自二氯亚砜、草酰氯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃；所述催化剂选自吡啶、DMF或氯化锌，优选DMF。酰卤可与式Ⅷ化合物在缚酸剂和溶剂的存在下反应，所述缚酸剂可以是有机碱或无机碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMF、N,N-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺，优选三乙胺；所述无机碱可以是醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，优选碳酸钠；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮，进一步优选四氢呋喃。
式Ⅸ化合物脱苄基得到式Ⅹ化合物，优选在Pd/C、氢气和醇溶剂的条件下进行，其中，所述Pd/C为5% Pd/C或10% Pd/C，优选10% Pd/C；所述醇溶剂优选甲醇、乙醇或上述溶剂的混合溶剂，进一步优选甲醇；Pd/C与所述式Ⅸ化合物的质量比为2%-200%，优选30%-50%。
式Ⅹ化合物可以与式Ⅺ化合物或其盐反应，制备得Foretinib，
其中，R5优选羟基或卤素，进一步优选卤素，更进一步优选氯或溴，在一个特定的实施方案中，R5为氯。式Ⅹ化合物可以与式Ⅺ化合物或其盐酸盐在无机碱的存在下，在溶剂中发生反应。所述无机碱包括但不限于碳酸钾或碳酸钠；所述的溶剂可以是四氢呋喃、丙酮、DMF或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂，优选DMF。
本发明的另一个方面在于提供了下式的化合物，
本发明的另一个方面在于提供了下式化合物，
本发明的另一个方面在于提供了下式化合物，
本发明中，术语 “EDCI”是指 1-乙基-3-(3-二甲氨丙基)碳二亚胺盐酸盐；
术语“DCC” 是指N,N-二环己基碳二亚胺；
术语“DMF”是指N,N-二甲基甲酰胺；
术语“DMAP”是指4-二甲氨基吡啶；
术语“Pd/C”是指钯碳催化剂；
除非特别指明，本发明中的催化剂的用量为催化量。
本发明提供了式Ⅸ化合物的新的中间体、式Ⅸ化合物及其中间体的新的制备方法，还提供了Foretinib的新的中间体、Foretinib及其中间体的新的制备方法，各步反应条件温和，操作简便，原料价格低廉，能够降低生产成本，且收率较高，适合工业化生产。
具体实施方式
下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应该被认为是对本发明范围的限制，而只是本发明的示例性说明和典型代表。本发明中使用的溶剂、试剂和原料等均为市售产品。
实施例1 1-(乙氧羰基)环丙烷甲酸的制备
向500ml三颈瓶中加入甲醇200ml和1,1-环丙烷二羧酸二乙酯30g，冷却至10℃，搅拌下滴加氢氧化钠溶液（NaOH 6.4g，水32ml），室温反应3小时，反应结束，减压蒸除溶剂，得白色固体。固体中加入水200ml和乙酸乙酯150ml，搅拌分层，弃去有机相。水层用2mol/L的盐酸调至pH 3～4，乙酸乙酯萃取（200ml×2），无水硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸除溶剂，得无色半透明油状物20.0g(78.5%)。
实施例2 1-[(3-氟-4-羟基苯基)氨甲酰基]环丙烷甲酸乙酯的制备
向500ml三颈瓶中加入实施例1制备得的1-(乙氧羰基)环丙烷甲酸20g和四氢呋喃200ml，冷却至0～10℃，滴加二氯亚砜18.0ml，0～10℃下搅拌2h，反应结束后，减压蒸除溶剂，得无色半透明油状物。向油状物中加入四氢呋喃100ml备用。
向1L三颈瓶中加入四氢呋喃300ml、4-氨基-2-氟苯酚28.8g和三乙胺26.5ml，0～10℃下滴加上步反应液，滴毕，室温反应2小时。过滤，滤液减压蒸除溶剂。往残留物中加入乙酸乙酯（300ml）和2mol/L盐酸（200ml），搅拌分层，有机相用2mol/L盐酸（200ml）洗涤，再用饱和碳酸氢钠溶液（200ml）洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，制砂，柱层析（流动相V/V：二氯甲烷/甲醇=20/1），得黄色固体18.9g（60.0%）。
m.p.132.3～133.2℃；
MS: 290.1([M＋Na]+)；
1HNMR(500MHz, DMSO-d6): δ10.20(s, 1H), 9.58(s, 1H), 7.52 (m, 1H),7.12(m, 1H), 6.88 (t, 1H), 4.14(m, 2H), 1.40(m, 4H), 1.19(t, 3H)。
实施例3 1-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺甲酸乙酯的制备
向250ml的三颈瓶中加入4-氯-6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉13.5g，DMAP 9.8g和实施例2制备的1-[(3-氟-4-羟基苯基)氨甲酰基]环丙烷甲酸乙酯10.7g, 2,6-二甲基吡啶50ml，搅拌升温至140℃。反应3h，向冷却至室温的反应液加入二氯甲烷300ml， 溶解后用1mol/L盐酸洗涤（200ml×2），2mol/L KOH洗涤（200ml×3），有机相用无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，柱层析（流动相V/V：二氯甲烷/甲醇=10/1），得黄色固体8.4g（37.0%）。
m.p. 91.9～92.1℃；
MS: 568.4([M＋H]+)；
1HNMR(500MHz, DMSO-d6): δ10.59(s, 1H), 8.47(d, 1H), 7.86(t, 1H), 7.53(s, 1H), 7.48(d, 1H), 7.41(t, 2H), 6.45(d, 1H), 4.19(m, 3H), 3.96(s, 3H),3.71(s, 1H), 3.59(t, 4H), 2.50 (t, 2H), 2.39(s, 4H), 1.98(t, 2H), 1.46(m, 4H), 1.21(t, 3H)。
实施例4 1-[[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]氨甲酰基]环丙烷甲酸的制备
向100ml的圆底烧瓶中加入1-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺甲酸乙酯8.4g，甲醇50ml，氢氧化钠0.6g和水5ml，室温搅拌反应4h。减压浓缩，往残留物中加入水100ml，用2mol/L盐酸调至pH 5～6，析出白色固体，二氯甲烷萃取（100ml×2），无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体7.6g（95.3%）。
m.p.177.8～179.7℃分解,变为黑色固体；
MS：540.2([M＋H]+)，562.2([M＋Na]+)；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6): δ12.01(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.90(d, 1H), 7.54(s, 1H), 7.41(s, 3H), 6.45(s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.95(s, 3H), 3.72(s, 4H),3.17(s, 2H), 2.77 (s, 5H), 2.12(s, 2H), 1.36(t, 4H)。
实施例5 N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
向三颈瓶中加入1-[[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]氨甲酰基]环丙烷甲酸5.4g，对氟苯胺1.4g和干燥的四氢呋喃80ml，在0-5℃下搅拌半小时后，滴加4g DCC和20 ml四氢呋喃配成的溶液，滴毕，在0-5℃继续反应2小时后，停止反应，抽滤，滤液减压蒸去溶剂，加入100 ml二氯甲烷，依次用0.5mol/L盐酸洗涤（50ml×2）、饱和食盐水洗涤（50ml×2），无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除二氯甲烷，柱层析（流动相V/V：二氯甲烷/甲醇=8/1），得淡黄色固体2.8g（44.2%）。
m.p. 91.9～92.1℃；
MS: 633.2([M＋H]+)；
1HNMR(500MHz, DMSO-d6): δ10.37(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.46(m, 1H), 7.90(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.51(t, 2H), 7.42(m, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.44(m, 2H),4.20(t, 2H), 3.96(s, 3H), 3.59(t, 3H), 2.48 (m,2H), 2.40(s, 4H), 1.99-1.49(m,4H), 1.23(s, 2H)。
实施例6 N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
向三颈瓶中加入四氢呋喃60ml，搅拌下加入1-[[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]氨甲酰基]环丙烷甲酸5.4g和N,N二甲基甲酰胺3滴，0～5℃下滴加草酰氯1.4ml，滴毕，10～20℃下搅拌反应2小时，反应液待用。
向250ml三颈瓶中加入对氟苯胺1.4g，三乙胺 2.0ml和四氢呋喃40ml，0～5℃下滴加上步反应液，滴毕，室温反应2小时。过滤，减压蒸除溶剂，加入100ml的二氯甲烷，溶解后用0.5mol/L盐酸洗涤（50ml×2），饱和食盐水洗涤（50ml×2），无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除二氯甲烷，柱层析（流动相V/V：二氯甲烷/甲醇=8/1），得淡黄色固体3.2g（50.2%）。
m.p. 91.9～92.1℃；
MS: 633.2([M＋H]+)；
1HNMR(500MHz, DMSO-d6): δ10.37(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.46(m, 1H), 7.90(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.51(t, 2H), 7.42(m, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.44(m, 2H),4.20(t, 2H), 3.96(s, 3H), 3.59(t, 3H), 2.48 (m,2H), 2.40(s, 4H), 1.99-1.49(m,4H), 1.23(s, 2H)。
实施例7 1-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-苄氧基喹啉-4-基]氧基]苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺甲酸乙酯的制备
向500ml的圆底烧瓶中加入7-苄氧基-4-氯-6-甲氧基喹啉30.0g，1-[(3-氟-4-羟基苯基)氨甲酰基]环丙烷甲酸乙酯28.0g，DMAP 24.4g和2,6-二甲基吡啶150ml。搅拌加热至160℃,回流。反应4h，将降至室温的反应液加入二氯甲烷中，用1mol/L盐酸洗涤（300ml×2），再用2mol/L KOH洗涤（300ml×3），无水硫酸钠干燥有机相。过滤，减压蒸除溶剂，得到灰色固体48.0g（90.5%）。
m.p.137.2～139.5℃;
MS: 531.2([M＋H]+)，553.2([M＋Na]+);
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ10.61(s, 1H), 8.48(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.57(s, 1H), 7.52(m, 4H), 7.42(t, 3H), 7.36(t, 1H), 6.46 (d, 1H), 5.32(s, 2H),4.17(m, 2H), 3.92(s, 3H), 1.45(d, 4H) , 1.20 (t, 3H)。
实施例8 1-[[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-苄氧基喹啉-4-基]氧基]苯基]氨甲酰基]环丙烷甲酸的制备
向500ml的圆底烧瓶中加入1-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-苄氧基喹啉-4-基]氧基]苯基]环丙烷-1,1-二甲酰胺甲酸乙酯25g，甲醇250ml，氢氧化钠2.8g和水10ml，室温搅拌反应4h。减压浓缩，往残留物中加入水，用2mol/L盐酸调至pH 5～6，析出白色固体，二氯甲烷萃取（50ml×3），无水硫酸钠干燥。过滤，减压蒸除溶剂，得到淡黄色固体20.6g（86.9%）。
m.p.122.5～125.2℃。
MS: 503.7([M＋H]+)
实施例9 N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-苄氧基喹啉-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
向100ml三颈瓶中加入四氢呋喃60ml，搅拌下加入1-[[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-苄氧基喹啉-4-基]氧基]苯基]氨甲酰基]环丙烷甲酸5.5g和N,N二甲基甲酰胺3滴，0～5℃下滴加氯化亚砜1.2ml，滴毕，10～20℃下搅拌反应2小时，反应液待用。
向250ml三颈瓶中加入对氟苯胺1.5g，三乙胺 2.0ml和四氢呋喃40ml，0～5℃下滴加上步反应液，滴毕，室温反应2小时。反应结束后，过滤，减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷100ml，用0.5mol/L盐酸洗涤（50ml×3），再用饱和食盐水洗涤（50ml×2），无水硫酸钠干燥有机相。过滤，减压蒸除二氯甲烷，柱层析（流动相V/V：二氯甲烷/甲醇=25/1），得淡黄色固体4.8g（73.8%）。
m.p.194.7～196.9℃；
MS: 596.2([M＋H]+)；
1HNMR(500MHz，DMSO-d6): δ10.56(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.76(d, 1H), 8.00(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.66(m, 3H), 7.54 (m, 3H), 7.43(m, 3H),7.15(t, 2H), 6.83(d, 1H), 5.37(s，2H), 4.00(s, 3H), 1.51 (t, 4H)。
实施例10 N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-羟基喹啉-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
向500ml的反应瓶中加入N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-苄氧基喹啉-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺10g、10%Pd/C（含水量50%）5g和甲醇200ml，通入氢气，搅拌反应48h。过滤，减压蒸除溶剂，得到绿色固体5.4g（63.6%）。
m.p.153.7～155.6℃；
MS: 506.1([M＋H]+)。
实施例11 N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-[[3-(吗啉-4-基)丙基]氧基]喹啉-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的制备
向100ml的反应瓶中加入N-[3-氟-4-[[6-甲氧基-7-羟基喹啉-4-基]氧基]苯基]-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺5.4g，碳酸钾1.8g，DMF30ml，搅拌下加热至85℃。将N-(3-氯丙基)吗啉2.1g溶于DMF3ml后，滴加至上述反应液中，反应6h。将冷却至室温的反应液倒入150ml水中，二氯甲烷萃取（100ml×2），无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压蒸除二氯甲烷，柱层析（流动相V/V：二氯甲烷/甲醇=8/1），得淡黄色固体4.8g（70.9%）。
m.p. 91.9～92.1℃；
MS: 633.2([M＋H]+)；
1HNMR(500MHz, DMSO-d6): δ10.37(s, 1H), 10.06(s, 1H), 8.46(m, 1H), 7.90(d, 1H), 7.65(m, 2H), 7.51(t, 2H), 7.42(m, 2H), 7.16 (t, 2H), 6.44(m, 2H),4.20(t, 2H), 3.96(s, 3H), 3.59(t, 3H), 2.48 (m,2H), 2.40(s, 4H), 1.99-1.49(m,4H), 1.23(s, 2H)。

Claims (19)

1.一种制备Foretinib的方法，其包括：
选择性水解式Ⅰ化合物，制备得式II化合物；然后式II化合物与式Ⅲ化合物反应，制备得式IV化合物；式V化合物与式IV化合物发生反应，制备得式Ⅵ化合物；水解式Ⅵ化合物，得到式VII化合物；式Ⅷ化合物与式VII化合物发生反应，制备得式Ⅸ化合物；式Ⅸ化合物脱苄基得到式Ⅹ化合物；再由式Ⅹ化合物制备得Foretinib；
其中，R1为苄基；
R2、R3各自独立地为H；
R4为C1～C10的烷基；
X为F、Cl、Br、I或三氟甲磺酰基；
选择性水解式Ⅰ化合物时，将式Ⅰ化合物溶解于有机溶剂中，并向其滴加碱的水溶液，制备得到式II化合物，所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；所述碱选自无机碱；所述碱的水溶液的浓度为3-8mmol/ml；
式II化合物先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式Ⅲ化合物反应，式II化合物与酰化试剂在溶剂的存在下反应生成酰卤，所述的酰化试剂选自三氯化磷、氧氯化磷、卤化亚砜、草酰氯或三苯膦卤化物；所述溶剂选自二氯亚砜、草酰氯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；酰卤与式Ⅲ化合物在缚酸剂和溶剂的存在下反应，所述缚酸剂是有机碱或无机弱碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMF、N,N-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺；所述无机弱碱选自醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；
式V化合物与式IV化合物在催化剂的存在下在溶剂中发生反应，制备得式Ⅵ化合物，其中：所述溶剂选自二苯醚、2,6-二甲基吡啶、氯苯，或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)；所述催化剂与式V化合物的质量比为0.1-1；
水解式Ⅵ化合物制备式VII化合物时，式Ⅵ化合物在碱、有机溶剂和水的存在的条件下水解，制备得式VII化合物，所述碱选自无机碱；所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；所述有机溶剂与水的体积比为5-30；所述反应在pH7～14下进行；
式VII化合物先与酰化试剂反应生成酰卤，再与式Ⅷ化合物反应；式VII化合物与酰化试剂在溶剂和催化剂的存在下反应生成酰卤，所述的酰化试剂选自三氯化磷、氧氯化磷、卤化亚砜、草酰氯或三苯膦卤化物；所述溶剂选自二氯亚砜、草酰氯、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；所述催化剂选自吡啶、DMF或氯化锌；
酰卤与式Ⅷ化合物在缚酸剂和溶剂的存在下反应，所述缚酸剂是有机碱或无机碱，所述有机碱选自吡啶、三乙胺、DMF、N,N-二甲氨基吡啶或四甲基乙二胺；所述无机碱选自醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、正己烷、乙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；
式Ⅸ化合物脱苄基得到式Ⅹ化合物，在Pd/C、氢气和醇溶剂的条件下进行，其中，所述Pd/C为5％Pd/C或10％Pd/C；所述醇溶剂选自甲醇、乙醇或上述溶剂的混合溶剂；Pd/C与所述式Ⅸ化合物的质量比为2％-200％；
式Ⅹ化合物与式Ⅺ化合物或其盐酸盐反应，制备得Foretinib，其中，式Ⅹ化合物与式Ⅺ化合物或其盐酸盐在无机碱的存在下，在溶剂中发生反应；所述无机碱选自碳酸钾或碳酸钠；所述的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、DMF或上述溶剂两种或两种以上的混合溶剂；
其中，R5选自羟基或卤素。
2.根据权利要求1的方法，其中，R4为C1～C4的烷基；R5选自氯或溴。
3.根据权利要求2的方法，其中，R4为甲基、乙基、丙基或异丙基。
4.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于：
选择性水解式Ⅰ化合物时，所述溶剂选自甲醇；所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述碱的水溶液的浓度为4-6mmol/ml。
5.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于：
式II化合物先与酰化试剂反应时，所述的酰化试剂选自卤化亚砜或草酰氯；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。
6.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：
酰卤与式Ⅲ化合物反应时，所述缚酸剂为三乙胺或碳酸钠；所述溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。
7.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于：式V化合物与式IV化合物时，所述催化剂与式V化合物的质量比为0.6-1。
8.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于：
水解式Ⅵ化合物制备式VII化合物时，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；所述有机溶剂选自甲醇；所述有机溶剂与水的体积比为10-25；所述反应在pH 10～13下进行。
9.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于：
式VII化合物先与酰化试剂反应中，所述的酰化试剂选自卤化亚砜或草酰氯；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮；所述催化剂选自DMF。
10.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于：
酰卤与式Ⅷ化合物反应中，所述缚酸剂选自三乙胺或碳酸钠；所述溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮。
11.根据权利要求1-3任一项的方法，其特征在于：
式Ⅸ化合物脱苄基得到式Ⅹ化合物中，所述Pd/C为10％Pd/C；所述醇为甲醇；Pd/C与所述式Ⅸ化合物的质量比为30％-50％。
12.式IV化合物
其中，R2为H、F、Cl或Br；
R4为C1～C10的烷基。
13.权利要求12的式IV化合物在制备式Ⅸ化合物中的用途，
其中，R1为苄基；
R2、R3各自独立地为H、F、Cl或Br；
R4为C1～C10的烷基。
14.式Ⅵ化合物，
其中，R1为苄基；
R2为H、F、Cl或Br；
R4为C1～C10的烷基。
15.权利要求14的式Ⅵ化合物在制备式Ⅸ化合物中的用途，
其中，R1为苄基；
R2、R3各自独立地为H、F、Cl或Br；
R4为C1～C10的烷基。
16.式VII化合物，
其中，R1为苄基；
R2为H、F、Cl或Br。
17.权利要求16的式VII化合物在制备式Ⅸ化合物中的用途，
其中，R1为苄基；
R2、R3各自独立地为H、F、Cl或Br。
18.选自下式的化合物：
19.权利要求18的化合物在制备Foretinib中的用途。
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