CN102227164A - 喹啉基氧基二苯基环丙烷二甲酰胺的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下式III化合物的制备方法，式中R1-R4如在说明书中所定义。本发明还涉及用于制备式III化合物的中间体的制备方法。

Description

喹啉基氧基二苯基环丙烷二甲酰胺的制备
对在先申请的交叉参考
本申请要求2008年9月26日申请的US临时申请61/100452的优先权。
发明背景
目前流行开发抑制细胞增殖和血管发生(肿瘤生长所需的两个关键的细胞过程)的小分子药物。小分子抑制的一个特别吸引人的目标是激酶c-Met，其表达发生于种类广泛的细胞类型中，其中受体的激活包括细胞迁移、侵入、增殖和其他与侵入性细胞生长相关的生物活性。同样地，通过c-Met受体激活的信号传导决定着很多肿瘤细胞的特性。因此，发现c-Met的小分子抑制剂目前对于研究者来说是个挑战。
取代的喹啉类已经报道为有望用于c-Met抑制。例如，WO2005/030140记载了一些列的喹啉基氧基二苯基环丙烷二甲酰胺类，包括N1-{3-氟-4-[(6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹啉基)氧基]苯基}-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺(如结构式所示)，其制备方法记载于该专利公开的实施例25(第193-194页)、36(第202-204页)和42-44(第208-209页)中。
N1-{3-氟-4-[(6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹啉基)氧基]苯基}-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺
迫切期望发现得到这种根据报道为有潜力类型的c-Met抑制剂的另一些合成路线。
发明概述
在一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其包括使式I化合物：
Figure BDA0000063935010000021
与式II化合物：
Figure BDA0000063935010000022
在形成式III化合物的条件下接触：
Figure BDA0000063935010000023
其中X为离去基团；
R1、R2和R3各自独立地为H、F或Cl；
R4为甲基或
Figure BDA0000063935010000024
其中Y为CH2、O、NH或N-CH3；和
x为2、3或4。
在第二实施方案中，本发明涉及一种方法，其包括：
a)还原2-氟-4-硝基苯酚以形成4-氨基-2-氟苯酚；
b)使1-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酰氯与4-氨基-2-氟苯酚在碱的存在下接触以形成N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺；和
c)使N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺与式II化合物：
Figure BDA0000063935010000031
在形成N1-{3-氟-4-[(6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹啉基)氧基]苯基}-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺的条件下接触；
其中X为离去基团。
在第三实施方案中，本发明涉及一种方法，其包括以下步骤：
a)使1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮接触以形成硫酸氢3-{[4-乙酰基-2-(甲氧基)苯基]氧基}丙基酯；
b)使硫酸氢3-{[4-乙酰基-2-(甲氧基)苯基]氧基}丙基酯与吗啉在碱和相转移试剂的存在下接触以形成1-(3-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮；
c)硝化1-(3-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮以形成1-(5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-2-硝基)苯乙酮；
d)在形成1-(2-氨基-5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮的条件下还原1-(5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-2-硝基)苯乙酮；和
e)在形成4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉的条件下使1-(2-氨基-5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮与草酰氯和甲基(苯基)甲酰胺或DMF或其组合接触。
在第四实施方案中，本发明涉及一种方法，其包括使2-氨基苯乙酮与草酰氯和甲酰胺在形成4-氯喹啉的条件下接触。
在第五实施方案中，本发明为具有下式的化合物：
Figure BDA0000063935010000032
其中Z为-N(R6)2、-OSO3H或-OSO3 -M+；
R5为H、OH、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；
各R6独立地为H、C1-C6-烷基，或与它们连接的氮原子一起形成哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基或吗啉代基；和
M为Li、Na或钾。
发明详述
在一个实施方案中，本发明涉及一种方法，其包括使式I化合物：
Figure BDA0000063935010000041
与式II化合物：
Figure BDA0000063935010000042
在形成式III化合物的条件下接触：
Figure BDA0000063935010000043
其中X为离去基团；
R1、R2和R3各自独立地为H、F或Cl；
R4为甲基或
其中Y为CH2、O、NH或N-CH3；和
x为2、3或4。
离去基团X的实例包括F、Cl、Br、三氟甲磺酸基和甲苯磺酸基。
R1、R2和R3优选为F或H；Y优选为O；x优选为3。
R1优选在喹啉氧基的邻位，如下所示：
Figure BDA0000063935010000051
优选地，R1和R3各自为F；R2优选为H；R4优选为：
Figure BDA0000063935010000052
式I化合物有利地通过在合适的条件下使IV化合物：
Figure BDA0000063935010000053
与式V的对氨基苯酚接触而制备：
Figure BDA0000063935010000054
其中R1、R2和R3如上述定义。
式IV化合物可以根据以下方案制备：
Figure BDA0000063935010000055
因此，式1化合物可以如下制备：有利地，在合适溶剂和催化量DMF的存在下以及在降低的温度(reduced temperature)(通常为约0℃至约20℃)下，将草酰氯缓慢地加入式VI化合物中，从而形成式IV的相应酰氯。有利地，将该酰氯缓慢地加入冷却的含式V的4-氨基苯酚的溶液(通常为约0℃至约-20℃)中，从而形成式I化合物。
式V的4-氨基苯酚可以通过在合适溶剂、催化剂和氢化剂的存在下还原相应的4-硝基苯酚VII而制备。
Figure BDA0000063935010000061
合适催化剂的实例包括Pt和Pd，如10％Pd/C或1％Pt/2％V。合适氢化剂的实例包括甲酸或甲酸盐(其单独或组合使用，优选组合使用)或氢。甲酸盐的实例包括甲酸钾、甲酸钠、甲酸铵、甲酸三乙基铵(triethylammonium and formate)。该反应有利地在极性溶剂如THF、水或乙醇或者水和乙醇的组合物中进行。
在制备式IV的酰氯中使用的合适溶剂的实例非常广泛，包括THF、2-丁酮、甲苯、1，1，1，-三氟甲苯、CH2Cl2和丙酮。此外，催化量的DMF有利地包含在该反应物中。在制备式I化合物中使用的合适溶剂的实例包括极性非质子溶剂如NMP(N-甲基吡咯烷酮)、DMF(二甲基甲酰胺)、二甲基乙酰胺。
式I化合物与式II化合物在形成式III化合物的合适条件下进行反应。
Figure BDA0000063935010000062
该取代反应有利地在合适溶剂中在碱和催化剂的存在下进行。合适溶剂的实例包括甲苯、苯甲醚、碳酸二乙酯、N-甲基吡咯烷酮和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，及其组合物。合适的碱的实例包括Na2CO3、K2CO3、K3PO4和叔丁醇钾。特别合适的催化剂为Pd催化剂，如Pd(OAc)2，有利地与配体如膦配体催化剂组合。合适的膦配体催化剂的实例包括1′-(二-叔-丁基膦基)-1，2，3，4，5-五苯基二茂铁；1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔-丁基膦基)二茂铁；2-二-叔-丁基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯；二-叔-丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦；外消旋的2-[二(叔-丁基)膦基]-1，1′-联萘；2-二-叔-丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯；2-(二-叔-丁基膦基)-1-苯基吲哚；N-2-甲氧基苯基-2-二-叔-丁基膦基吡咯；1-苯基-2-(二-叔-丁基-膦基)-1H-吡咯；2-(二-叔-丁基膦基)-2′-甲基联苯；2-(二-叔-丁基膦基)联苯；和其混合物；合适混合物的实例为9，9-二甲基-4，5-双(二苯基膦基)夹氧杂蒽和二-叔-丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦。
式I化合物的实例包括：N1-(2，4-二氟苯基)-N1-(3-氟-4-羟基苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺；N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺；N1-(4-氟苯基)-N1-(4-羟基苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺；N1-(2-氟苯基)-N1-(4-羟基苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺；N1-(4-氯-2-氟苯基)-N1-(4-羟基苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺；N1-(2-氯-4-氟苯基)-N1-(4-羟基苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺；N1-(2，4-二氯苯基)-N1-(4-羟基苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺；其中优选N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺(如结构式所示)。
Figure BDA0000063935010000071
N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺
式II化合物的实例包括：4-氯-6，7-双(甲氧基)喹啉；4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉；4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(1-哌嗪基)丙基]氧基}喹啉；和4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]氧基}喹啉；其中优选4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉(如结构式所示)。
Figure BDA0000063935010000072
4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉
特别优选的式III化合物的实例为：N1-{3-氟-4-[(6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹啉基)氧基]苯基}-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺：
Figure BDA0000063935010000081
N1-{3-氟-4-[(6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹啉基)氧基]苯基}-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺
式IV化合物的实例包括1-{[(2，4-二氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酰氯；1-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酰氯；1-{[(2-氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酰氯；1-{[(4-氯-2-氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酰氯；1-{[(2-氯-4-氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酰氯；和1-{[(2，4-二氯苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酰氯；其中优选1-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酰氯(如结构式所示)。
1-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酰氯
式V化合物的优选实例为4-氨基-2-氟苯酚。因此，式I的优选化合物为N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺。
方案
下列步骤说明本发明的方法。涉及的具体试剂仅是示例性的，并不意在加以限制。未提供合成细节的化合物要么可以市购获得要么可以通过本领域技术人员利用可得的起始材料容易地制备。
方案1总结了制备式I化合物的步骤。
方案1
Figure BDA0000063935010000083
1，1-环丙烷二甲酸可以与亚硫酰氯、然后与苯胺(VIII)接触，从而形成酸(VI)；该酸(VI)然后可以与草酰氯、然后与氨基苯酚(V)接触，从而形成N1-4-羟基苯基-N1-苯基-1，1-环丙烷二甲酰胺(I)。
方案2说明制备优选的式II化合物，4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉的步骤。
方案2
Figure BDA0000063935010000091
4-羟基-3-甲氧基-苯乙酮可以与1-溴-3-氯丙烷在合适的碱如碳酸钾和相转移剂如四丁基溴化铵的存在下，在形成卤代丙基氧基甲氧基苯基苯乙酮(10)的混合物的条件下进行接触。该混合的卤化物可以用硝酸和硫酸进行硝化，从而制备中间体(20)，其可以与吗啉反应形成1-(5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-2-硝基)苯乙酮(30)。中间体(30)可以用例如甲酸和甲酸钾和催化量的10％Pd/C被还原成相应的苯胺(40)。苯胺(40)可以使用合适的碱如乙醇钠和甲酸烷基酯如甲酸乙酯转化为羟基喹啉(50)。最后，羟基喹啉(50)可以使用氯化剂如POCl3转化为氯喹啉(60)。
方案3说明制备式III化合物的亚类，其中R4为吗啉代-正-丙基。
方案3
Figure BDA0000063935010000101
在上述方案中，式(70)的化合物可以通过将氯喹啉(60)与式I化合物在碱如K3PO4、金属催化剂如Pd(OAc)2、膦配体如外消旋的-2-(二-叔-丁基膦基)-1，1′-联萘的存在下以及在合适溶剂如甲苯、NMP、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、苯甲醚、甲苯和NMP的混合物以及甲苯和DMPU的混合物存在下进行接触而制备。
方案4表示通过另一途径制备氯喹啉(60)。
方案4
4-羟基-3-甲氧基-苯乙酮可以与1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物、然后与吗啉接触，形成苯乙酮(25)。苯乙酮(25)可以被硝化，从而形成硝基苯乙酮(30)，其可以从氨基苯乙酮(40)还原，其可以使用合适的氯化剂如草酰氯和合适的甲酰胺如甲基(苯基)甲酰胺或DMF或其组合物在一步中被环化和氯化形成取代的喹啉(60)。
苯胺(40)转化为氯喹啉(60)适用于种类广泛的2-氨基苯乙酮。因此，在另一方面，本发明为一种方法，其包括将2-氨基苯乙酮与合适的氯化剂(如草酰氯、亚硫酰氯或磷酰氯)和合适的甲酰胺在形成4-氯喹啉的条件下接触；或者，该2-氨基苯乙酮可以与氯化剂和甲酰胺的产物(例如(二氯甲烷)二甲基氯化铵(Vilsmeier试剂))在形成4-氯喹啉的条件下接触。
在另一实施方案中，本发明为由下式IX表示的化合物：
Figure BDA0000063935010000111
其中Z为-N(R6)2或-OSO2-M；
R5为H、OH、C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基；
各R6独立地为H、C1-C6-烷基，或与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基或吗啉代基；和
M为OH、O-Li+、O-Na+或O-K+。
在另一方面，化合物IX由下式中的任一个表示：
Figure BDA0000063935010000112
实施例
本发明方法的实验详细说明仅用于例示性目的，并不用于限制制备化合物的方法。
1.N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺的制备
Figure BDA0000063935010000113
N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺
A.1-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酸
向反应器中装入1，1-环丙烷二甲酸(28.3Kg，218mol)和四氢呋喃(177Kg)，并冷却至5℃搅拌。以保持反应＜10℃的速率向反应器中装入三乙胺(22.0Kg，217mol)；管道(line)用2Kg的THF漂洗，并在＜10℃持续搅拌30分钟。向反应器中装入亚硫酰氯(25.9Kg，217mol)，管道用额外的2Kg的THF漂洗，并在＜10℃持续搅拌2小时。向反应器中装入4-氟苯胺(26.6Kg，239mol)在THF(70.8Kg)中的溶液，并在＜10℃搅拌约10小时。然后向反应器中装入乙酸异丙酯(246Kg)，接着装入4wt％NaOH在水(146Kg)中的溶液，并搅拌15分钟。排出下部水层，有机层用水洗涤。再次排出下部水层，有机层用20wt％氯化钠的溶液(141.5Kg)洗涤。排出水层，真空蒸馏有机层得到约110L。产物用庚烷(192Kg)处理，冷却内容物，并在20℃搅拌3小时。所得固体经过滤，并用庚烷(113Kg)洗涤，得到粗1-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酸(35.5Kg)。玻璃柱(填充有1Kg砂)用63-200目硅胶(17Kg)和甲醇(80Kg)装填。将粗产物溶解在甲醇(283Kg)中，并通过硅胶床，收集UV活性洗脱液。剩余的产物用额外的甲醇(25Kg)从硅胶中冲洗出来。合并的级分在容器中搅拌并用水(340Kg)处理；内容物在20℃搅拌约30分钟。所得固体经过滤，产物在55℃干燥24小时，得到产物(30.6Kg，63％)。
B.N 1 -(3-氟-4-羟基苯基)-N 1 -(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺的制备
向1-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酸(21g，94.17mmol)和DMF(0.11mL)在THF(147mL)中的溶液中缓慢地加入草酰氯(8.37mL，98.88mmol)以保持温度在4℃至15℃。室温搅拌溶液约2小时，然后经～45分钟缓慢地加入至冷却的(-10℃)4-氨基-2-氟苯酚(14.05g，110.65mmol)和2，6-二甲基吡啶(21.90mL)在THF(147mL)中的溶液中。添加过程中保持温度等于或低于0℃。在0℃搅拌悬浮液0.5-1小时。加入EtOAc(210mL)和H2O(147mL)，并分离各层。将1N HCl(105mL)加入至有机部分，并分离各层。将5％NaHCO3(105mL)加入至有机部分，并分离各层。溶液经Na2SO4干燥，并浓缩至干。将EtOAc(42mL)加入至剩余物中，所得悬浮液在55℃搅拌1小时，并冷却至20℃。室温搅拌该悬浮液过夜，然后冷却至0-5℃，并搅拌2-3小时。固体通过过滤分离，滤饼用1∶2EtOAc/庚烷(21mL)洗涤。在55℃减压干燥固体，得到28.43g的所需产物(产率：91％)。
2.4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉的制备
Figure BDA0000063935010000131
4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉
A.1-[4-[(3-卤代丙基)氧基]-3-(甲氧基)]苯乙酮
Figure BDA0000063935010000132
向反应器中装入水(300Kg)和碳酸钾(124.8kg，903mol)，并在25℃搅拌内容物使之溶解。然后向反应器中装入1-溴-3-氯丙烷(210Kg，1334mol)、四丁基溴化铵(7.35kg，22.8mol)和4-羟基-3-甲氧基-苯乙酮(75.0kg，451mol)。将所得的两相混合物加热至约80℃，并保持约90分钟。将反应混合物冷却至25℃，并停止搅拌。将有机层转移至相邻的反应器，向反应混合物中装入二氯甲烷(198Kg)，并搅拌15分钟。在停止搅拌后，使各层沉降分离。合并二氯甲烷层，并弃去水层。合并的二氯甲烷溶液用水洗涤，含1-[4-[(3-卤代丙基)氧基]-3-(甲氧基)]苯乙酮混合物(其中卤素在该情况中为溴或氯)的溶液不经进一步处理用于下一步中。
B.1-[4-[(3-卤代丙基)氧基]-5-(甲氧基)-2-硝基]苯乙酮
Figure BDA0000063935010000141
将水(105Kg)装入来自步骤A的1-[4-[(3-卤代丙基)氧基]-3-(甲氧基)]苯乙酮的溶液中，并将该溶液冷却至～4℃。以使得批料温度不超过～18℃的速度加入浓硫酸(194.25kg，1980mol)。将所得溶液冷却至约5℃，然后以使得批料温度不超过～10℃的速度加入70％硝酸(113.7kg，1263mol)。在约10℃搅拌反应混合物约1小时，然后在搅拌下转移至邻近的反应器中，其中装有二氯甲烷(345kg)、水(187.5kg)和冰(75.0kg)。在15分钟后，分离二氯甲烷层，水层用二氯甲烷(150kg)洗涤。合并有机部分，并用～5％w/w碳酸氢钾水溶液(2x～285Kg)洗涤，然后用水(210Kg)洗涤，然后加热至约60℃，并通过真空蒸馏浓缩至最终体积为约190L。加入1-丁醇(705kg)，并再次通过在60℃真空蒸馏浓缩至最终体积约300L。所得溶液在约20℃搅拌，期间产物结晶。所得固体通过过滤收集，用庚烷洗涤(127Kg)，并在离心机上旋转干燥，得到1-[4-[(3-卤代丙基)氧基]-5-(甲氧基)-2-硝基]苯乙酮的混合物。
C.1-(5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-2-硝基)苯乙酮
Figure BDA0000063935010000142
在搅拌下向反应器中装入甲苯(563Kg)和粗的、来自上述步骤的1-[4-[(3-卤代丙基)氧基]-5-(甲氧基)-2-硝基]苯乙酮的溶剂湿润的固体混合物(130.6Kg)，形成溶液。将碳酸钾(94.5Kg，684mol)和氯化钠(48Kg，320mol)在水(325Kg)中的溶液装入反应器中，反应混合物用四丁基溴化铵(14.9Kg，46mol)和吗啉(118.5Kg，1360mol)处理。将所得2-相混合物加热至～85℃持续～9小时，然后将混合物冷却至25℃。除去有机层，水层用甲苯(150Kg)反萃取。合并的甲苯层依次用2份硫代硫酸钠五水合物(27Kg，109mol)在水(900Kg)中的溶液、接着2份水(各450Kg)洗涤。然后在＜60℃真空蒸馏反应混合物除去甲苯至～1/3的初始体积(目标405L)。将含产物的溶液加入至约50℃，并加入庚烷(413kg)。将反应混合物冷却至25℃，其导致产物结晶。离心产物，并用庚烷(75kg)洗涤，然后分离为溶剂湿润的固体，且不经烘干(实际重量＝128.3kg)。干质量计算为97.3Kg。
D.1-(2-氨基-5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮
Figure BDA0000063935010000151
向来自上述步骤的溶剂湿润的固体中加入乙醇(574Kg，288mol)和10％Pd-C(50％水含量，10.7Kg)。将所得浆料加热至约50℃，并经2小时通过计量泵加入甲酸(40.9Kg，888mol)和甲酸钾(74.9Kg，890mol)在水(97.3Kg)中的溶液。当添加完成并且通过HPLC认为完成反应时，将内容物冷却至25℃，并用水(600Kg)处理以溶解副产物盐。过滤混合物以除去不溶性催化剂，滤器(filter)用额外的水(150Kg)漂洗。滤液在减压和＜60℃的条件下浓缩，从而收集750-L馏出液。内容物冷却至25℃，并用甲苯(260.0Kg)处理。混合物用碳酸钾(45Kg)在水(180Kg)中的溶液处理30分钟。检测pH值确定其＞10。分离甲苯层，水层用甲苯(312Kg)反萃取。合并的甲苯相经无水硫酸钠干燥(68Kg)。过滤除去干燥剂，并用甲苯(45Kg)洗涤。溶液以其本身用于后续步骤。
E.6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-羟基喹啉(quinolinol)
Figure BDA0000063935010000152
向反应器中装入乙醇(155.2Kg)并冷却至15℃。以保持温度＜20℃的速度添加乙醇钠(41.3Kg，607mol)。加入甲苯(66.5Kg)，然后以保持温度为15至25℃的速度将乙醇钠/乙醇/甲苯溶液加入至来自上述步骤的1-(2-氨基-5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮溶液(估计为88.7Kg，288mol)。搅拌反应混合物～45分钟，然后用甲酸乙酯(138.4Kg，1868mol)处理。将混合物加热至约40℃保持约3小时，并通过HPLC监测完成。认为完成后将反应混合物冷却至约25℃。将内容物冷却至15-25℃，并用水(288Kg)处理。通过添加盐酸(37％，～120Kg)将溶液的pH调节至低于2。分离有机相和水相，并向水相中加入丙酮(4.3wt，381Kg)。搅拌混合物约5小时，此时产物沉淀。过滤收集产物，滤饼用丙酮(102.6Kg)洗涤，在约40℃减压干燥，得到6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-羟基喹啉，为二盐酸盐二水合物，通过HPLC显示99％纯度，并含有0.3重量％的无机物质(炽灼残渣)。
F.4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉
Figure BDA0000063935010000161
向反应器容器中装入羟基喹啉二盐酸盐二水合物(62.3Kg，159mol)和乙腈(230Kg)，搅拌内容物并加热至45-55℃。在单独的容器中制备POCl3(72.8Kg，475mol)在乙腈(39Kg)中的溶液，并搅拌15分钟，然后加入至所述反应器中，同时保持温度为50-80℃。含有残余POCl3的容器用额外的乙腈(25Kg)漂洗，并将该溶液加入至反应器容器中。加热回流(82℃)反应混合物8小时，此时，通过HPLC分析(＜0.5％的羟基喹啉剩余)确认反应完成。将反应混合物冷却至15-25℃，并用甲苯(150Kg)处理，接着缓慢滴加KOH(127Kg)在水(380L)中的溶液以达到pH为11，同时保持温度＜25℃。让反应器的内容物沉降，除去下部水层。甲苯相用水(63L)洗涤，排出下部水层。反应混合物经真空蒸馏至5体积(316L)。加入庚烷(215L)，真空蒸馏混合物至最终的5体积(316L)，得到自由流动的沉淀物。再次加入庚烷(215L)，真空蒸馏混合物得到最终的5体积(316L)。然后向反应混合物中加入庚烷(216L)，将内含物冷却至0-10℃，并搅拌1小时。过滤固体，滤饼用庚烷(75Kg)洗涤。固体在滤器干燥器(filter dryer)上于30-35℃干燥8小时，得到4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉。70％产率。
2A.4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉的另一制备方法
A.从4-羟基-3-甲氧基-苯乙酮制备1-(5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基] 氧基})苯乙酮
Figure BDA0000063935010000171
将装有4-羟基-3-甲氧基苯乙酮(50g，0.3mol)、THF(500mL)、LiOH(21.6g，0.9mol)和水(27g，1.5mol)的反应烧瓶在搅拌下加热至回流。30分钟后，加入1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物(52g，0.38mol)，并连续加热～3小时。将反应混合物蒸馏至25mL的最终体积。加入吗啉(250mL)，并继续蒸馏至最终体积至～250mL。将额外的吗啉(100mL)装入反应器中，并继续回流加热～3小时。将反应混合物冷却至环境温度，并用水和二氯甲烷稀释。分离各层，水层用额外的二氯甲烷洗涤两次。合并的有机层用盐水洗涤，然后除去大部分有机溶剂。加入乙酸异丙酯(150mL)，继续蒸馏以除去～50mL的剩余二氯甲烷。然后加入庚烷(150mL)，将内容物冷却至室温并种晶，其导致结晶。在搅拌～16小时后，内容物用额外的庚烷(100mL)稀释，并过滤固体。固体用额外的庚烷洗涤，并干燥，得到1-(3-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮。产率：49.3g，56％。
B.1-(5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-2-硝基)苯乙酮的制备
Figure BDA0000063935010000172
将1-(3-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮(25g，85.2mmol)与二氯甲烷(100mL)一起在搅拌下装入反应器中，然后经5分钟加入三氟乙酸(62.5mL)。保持溶液在20℃，然后用70％硝酸(27.4mL.425mmol)处理。冷却反应混合物，并在～10℃搅拌45分钟。加入水(100mL)，并通过缓慢加入50％NaOH将pH调节至11，同时保持温度为～25-30℃。产物混合物用二氯甲烷(3x3体积)洗涤，并且分离有机溶液，蒸馏至最小体积，然后用乙醇(200mL)处理。持续蒸馏至最小体积，并且向混合物中加入乙醇(150mL)。持续蒸馏至最终体积为150mL，然后向反应器中装入水(200mL)。用NaOH将pH调节至～12，并将内容物冷却至10℃持续1小时。过滤固体，并用水(2x2体积)洗涤，并干燥得到中间体(30)(20.2g，70％产率)。
C.4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉的制备
Figure BDA0000063935010000181
苯胺(40)可以如步骤2D所示制备。将甲基(苯基)甲酰胺(2.2g，16.3mmol)溶解在二氯乙烷(15mL)中，并用草酰氯(2.1g，16.5mmol)处理，并将溶液加热至45℃持续～15分钟，此时加入溶解在二氯乙烷(2mL)中的苯胺(40)(1.0g，3.24mmol)。在60℃搅拌反应混合物～4小时，然后加入水(20mL)。除去水层，并用额外的二氯乙烷(20mL)洗涤。通过加入NaOH将水层的pH调节至～12，并且水层用二氯甲烷(2x20mL份)洗涤。合并的二氯甲烷萃取液蒸发成油状物，将其在水中研磨得到固体。过滤该固体并干燥，得到4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉，为灰白色固体，0.36g，33％产率。
3.N1-{3-氟-4-[(6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹啉基)氧基]苯基}-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺的制备
Figure BDA0000063935010000182
N1-{3-氟-4-[(6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹啉基)氧基]苯基}-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺
Figure BDA0000063935010000183
将4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉(60mg，0.18mmol)、N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺、Pd(OAc)2(4mg，0.018mmol)、外消旋的-2-(二-叔-丁基膦基)-1，1′-联萘(14.2mg，0.035mmol)和K3PO4(57mg，0.27mmol)加入配有搅拌棒的小瓶中，并用N2冲洗。加入苯甲醚(400μL)，并将开口小瓶置于N2气流中持续～2分钟。将小瓶封口，将混合物加热至110℃并持续32分钟，此时发现反应完成。
3A.N1-{3-氟-4-[(6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹啉基)氧基]苯基}-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺的另一制备方法
在N2下向烧瓶中装入Pd(OAc)2(147mg，0.02当量)、外消旋的-2-(二-叔-丁基膦基)-1，1′-联萘(47mg，0.04当量)和甲苯(25mL)，室温搅拌混合物30分钟。将NMP(4mL)和苯酚(10.87g，1.1当量)加入所述混合物中，并搅拌5分钟。在氮气下顺序加入K3PO4(8.2g，1.3当量)和Cl-喹啉(60)(10g，1当量)。经约30分钟将反应混合物加热至95℃，并在95℃搅拌1.5小时。
反应完成后，将混合物冷却至60℃，然后加入2-甲基THF(50mL)和20％NaHSO3(60mL)。在60℃搅拌混合物1小时，并分离各层。将有机溶液冷却至50℃，并用Darco G 60(1.2g)在45-50℃对该溶液进行脱色60分钟。通过塞力特硅藻土填料过滤混合物，并用2-甲基THF(50mL)和MeOH(10mL)的溶液洗涤。向该溶液中加入Bu3P(3.86mL，0.52当量)并室温搅拌30分钟。将马来酸(7.6g，2.2当量)在水(60mL)中的溶液加入有机溶液中，并保持温度在20-30℃的范围。搅拌混合物5分钟，并分离各层。将水溶液添加至2-甲基THF(80mL)和Na2CO3(1.64g，2.42当量)的浆液中，并搅拌10分钟直到碳酸盐溶解。有机溶液用10％盐水(50mL)洗涤，除去有机溶剂得到17.4g的粗产物，纯度为97％(粗产率＝92％)。将乙腈(30mL)和NMP(5mL)加入至粗产物中。将混合物加热至65-70℃，并搅拌1小时。缓慢地加入水(10mL)。将混合物冷却至室温，搅拌过夜，过滤，并用冷乙腈(10mL)洗涤。产物经真空干燥，得到15.6g的所需产物(产率＝83％)，纯度＞99％。

Claims (20)

1.一种方法，其包括使式I化合物：
Figure FDA0000063935000000011
与式II化合物：
Figure FDA0000063935000000012
在形成式III化合物的条件下接触：
Figure FDA0000063935000000013
其中X为离去基团；
R1、R2和R3各自独立地为H、F或Cl；
R4为甲基或
Figure FDA0000063935000000014
其中Y为CH2、O、NH或N-CH3；和
x为2、3或4。
2.权利要求1的方法，其中R1、R2和R3为F或H；Y为O；x为3。
3.权利要求1或2的方法，其中X为F、Cl、Br、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基。
4.权利要求1至3中任一项的方法，其中R1在喹啉氧基的邻位。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中R1和R3各自为F；和R4为：
Figure FDA0000063935000000021
6.权利要求1至5中任一项的方法，其中式I化合物和式II化合物在碱、铂催化剂、膦配体和合适溶剂的存在下接触。
7.权利要求6的方法，其中所述碱为Na2CO3、K2CO3、K3PO4或叔丁醇钾；所述铂催化剂为Pd(OAc)2；所述配体为1′-(二-叔-丁基膦基)-1，2，3，4，5-五苯基二茂铁；1，2，3，4，5-五苯基-1′-(二-叔-丁基膦基)二茂铁；2-二-叔-丁基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯；二-叔-丁基(2′，4′，6′-三异丙基联苯-2-基)膦；外消旋的2-[二(叔-丁基)膦基]-1，1′-联萘；2-二-叔-丁基膦基-3，4，5，6-四甲基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯；2-(二-叔-丁基膦基)-1-苯基吲哚；N-2-甲氧基苯基-2-二-叔-丁基膦基吡咯；1-苯基-2-(二-叔-丁基-膦基)-1H-吡咯；2-(二-叔-丁基膦基)-2′-甲基联苯；2-(二-叔-丁基膦基)联苯；或其组合；所述溶剂为甲苯、NMP、DMPU、苯甲醚、甲苯和NMP的组合或甲苯和DMPU的组合。
8.权利要求6或7的方法，其中X为Cl，所述膦配体为外消旋的-2-(二-叔-丁基膦基)-1，1′-联萘。
9.权利要求1或2的方法，其中式I化合物通过在合适的条件下使式IV化合物：
Figure FDA0000063935000000022
与式V的对氨基苯酚接触而制备：
Figure FDA0000063935000000023
10.权利要求9的方法，其中R1为F或H；R2为H；R3为F；R1在OH基团的邻位。
11.权利要求9或10的方法，其中对氨基苯酚通过还原式VII的对硝基苯酚而制备：
Figure FDA0000063935000000031
12.权利要求11的方法，其中还原式VI化合物是在Pd/C催化剂或Pt/V催化剂的存在下进行。
13.一种方法，其包括：
a)还原2-氟-4-硝基苯酚以形成4-氨基-2-氟苯酚；
b)使1-{[(4-氟苯基)氨基]羰基}环丙烷甲酰氯与4-氨基-2-氟苯酚在碱的存在下接触以形成N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺；和
c)使N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺与式IIa化合物：
在形成N1-{3-氟-4-[(6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-4-喹啉基)氧基]苯基}-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺的条件下接触；其中X为离去基团。
14.权利要求13的方法，其中在步骤(a)中该2-氟-4-硝基苯酚在Pd/C催化剂的存在下被还原。
15.权利要求13的方法，其中在步骤(a)中该2-氟-4-硝基苯酚在Pt/V催化剂的存在下被还原。
16.权利要求13的方法，其中在步骤(c)中N1-(3-氟-4-羟基苯基)-N1-(4-氟苯基)-1，1-环丙烷二甲酰胺在碱和Pd催化剂的存在下与式IIa化合物接触。
17.权利要求12至16中任一项的方法，其中X为Cl。
18.一种方法，其包括以下步骤：
a)使1，3，2-二氧硫杂环己烷2，2-二氧化物与4-羟基-3-甲氧基苯乙酮接触以形成硫酸氢3-{[4-乙酰基-2-(甲氧基)苯基]氧基}丙基酯；
b)使硫酸氢3-{[4-乙酰基-2-(甲氧基)苯基]氧基}丙基酯与吗啉在碱和相转移试剂的存在下接触以形成1-(3-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮；
c)硝化1-(3-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮以形成1-(5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-2-硝基)苯乙酮；
d)在形成1-(2-氨基-5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮的条件下还原1-(5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}-2-硝基)苯乙酮；和
e)在形成4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉的条件下使1-(2-氨基-5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮与草酰氯和甲基(苯基)甲酰胺或DMF或其组合接触。
19.一种方法，其包括在形成4-氯喹啉的条件下，使2-氨基苯乙酮与a)合适的氯化剂和甲酰胺接触或者与b)合适的氯化剂与甲酰胺的产物接触。
20.权利要求19的方法，其中所述2-氨基苯乙酮为1-(2-氨基-5-(甲氧基)-4-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基})苯乙酮；所述氯喹啉为4-氯-6-(甲氧基)-7-{[3-(4-吗啉基)丙基]氧基}喹啉；所述甲酰胺为甲基(苯基)甲酰胺或DMF或其组合；且所述氯化剂为草酰氯。
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