CN102964308A - 新型嘧啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 - Google Patents
新型嘧啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102964308A CN102964308A CN2012105132614A CN201210513261A CN102964308A CN 102964308 A CN102964308 A CN 102964308A CN 2012105132614 A CN2012105132614 A CN 2012105132614A CN 201210513261 A CN201210513261 A CN 201210513261A CN 102964308 A CN102964308 A CN 102964308A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fluorophenyl
- oxygen
- pyrimidine
- diformamide
- cyclopropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(*)=C(C(*)=**)C(*c1ccc(*(*)C(NCC(*(*)c2ccccc2)=O)=O)cc1)=*C=C Chemical compound CC(*)=C(C(*)=**)C(*c1ccc(*(*)C(NCC(*(*)c2ccccc2)=O)=O)cc1)=*C=C 0.000 description 5
- XQSJHQXYQAUDFC-UHFFFAOYSA-N O=Cc(c(Cl)ncn1)c1Cl Chemical compound O=Cc(c(Cl)ncn1)c1Cl XQSJHQXYQAUDFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDFTZFVMEIIVTC-NCELDCMTSA-N CC(/C(/Oc(ccc(NC(C1(CC1)C(Nc(cc1)ccc1F)=O)=O)c1)c1F)=N\C)=C Chemical compound CC(/C(/Oc(ccc(NC(C1(CC1)C(Nc(cc1)ccc1F)=O)=O)c1)c1F)=N\C)=C HDFTZFVMEIIVTC-NCELDCMTSA-N 0.000 description 1
- FONHWVPSECRGOJ-UHFFFAOYSA-N O=Cc(c(Cl)ncn1)c1Oc(ccc(NC(C1(CC1)C(Nc(cc1)ccc1F)=O)=O)c1)c1F Chemical compound O=Cc(c(Cl)ncn1)c1Oc(ccc(NC(C1(CC1)C(Nc(cc1)ccc1F)=O)=O)c1)c1F FONHWVPSECRGOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及通式I所示的嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药。本发明还涉及通式I的化合物具有强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物，其制备方法、含此类化合物的药物组合物及用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及作为受体酷氨酸激酶MET抑制剂的嘧啶类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及用途。
背景技术
靶向治疗无疑对癌症治疗产生了重大影响。肿瘤的发生、演化、扩散及肿瘤血管的发生依赖于各种信号转导通路。通过靶向这些信号通路来达到治疗肿瘤的日的已取得了显著进展，并有不少药物已成功上市。例如，基于ABL酪氨酸激酶开发的抗癌药物伊马替尼(imatinib)对慢性髓细胞性白血病(CML)有较好的疗效。近年来，Met原癌基因家族的成员受到了广泛关注。所述Met家族包括Met(也叫作c-Met)和Ron受体。酪氨酸蛋白激酶c-Met是一种细胞表面受体即肝细胞生长因子受体(HGFR)，由Met原癌基因编码。与多数其他受体酷氨酸激酶不同，成熟的Met由一条胞外的α链(50kDa)和跨膜的β链(140kDa，将含激酶区的胞内段锚定在细胞膜上)组成异二聚体的结构发挥功能。HGF是Met的配体，作为一个多功能的细胞因子，能够发挥促迁移，抗凋亡以及促有丝分裂的作用(Ferracini R，Olivero M，Di Renzo MF，et al.Retrogenicexpression of the MET proto-oncogene correlates with the invasive phenotype of humanrhabdomyosarcomas[j].Oncogene，1996，12：1697-1705；Bacco FD，Fassetta M，Rasola A.Receptortyrosine kinases as targets for cancer therapy[j].Cancer Therapy，2004，2，317-328)。
c-Met在绝大部分的癌及部分肉瘤中具有高表达且和预后差紧密相关，如肺癌、乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、腺癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、肾癌、神经胶质瘤、黑色素瘤等。c-Met通过与其配体HGF/SF相互作用或者通过其他途径激活胞内段的酪氨酸激酶，诱导细胞增殖、侵袭、迁移，抑制细胞凋亡，促进血管生成，在肿瘤的发生发展过程中发挥重要的作用。
在肿瘤中，c-Met激酶的异常活化机制主要有Met基因扩增、Met基因突变、c-Met转录水平上调、配体依赖性的自分泌和旁分泌环路。Met基因扩增以及随之产生的蛋白过表达和组成型活化存在于众多人类原发癌中，包括胃癌及食管癌、对EGFR抑制剂获得性耐药的非小细胞肺癌及成神经管细胞瘤中。Met基因也可以携带活化性突变。各种Met种系及体细胞突变与肿瘤的发病率相关性较低。在人类肿瘤中最常见的Met组成型活化是非基因扩增的Met转录上调，从而导致蛋白表达增加。另外，HGF自身能够激活Met的转录，并且也可以通过旁分泌的方式正反馈促进癌细胞的分散。HGF也能够以自分泌的形式异常活化Met，多见于胶质细胞瘤，乳腺癌，横绞肌肉瘤以及骨肉瘤。
不同于其他激酶，c-Met可以与细胞表面其他肿瘤相关分子存在相互作用，例如整合素家族、死亡相关受体、其他受体酷氨酸激酶等，从而交联激活放大肿瘤相关效应，极大地促进了肿瘤的发生发展，其中c-Met起到了枢纽的作用，抑制它就可以抑制多个肿瘤靶点发挥的效应。
尤其是值得注意的是，临床应用的EGFR受体酷氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)获得性耐药正是由于Met基因激活ERBB3信号传导通路而引起的。同时进行的体外试验显示，当阻断c-Met信号后，易瑞沙可以恢复疗效。因此c-Met抑制剂与EGFR抑制剂的联合用药，能够延缓EGFR-TKIs获得性耐药的产生，延长其临床使用寿命，其具有重要的临床意义。
如前所述，阻断HGF-c-Met的信号转导可作为抗肿瘤治疗的策略之一。选择性阻断该通路不仅能够抑制肿瘤生长，还能够抑制肿瘤的转移。目前主要通过3种策略进行针对HGF-c-Met信号通路的靶向c-Met抑制剂研究：HGF与c-Met的生物拮抗剂、抑制PTK催化活性的小分子抑制剂以及针对HGF与c-Met的特异性抗体。其中大部分处于临床前研究阶段，少数进入临床研究阶段。例如，Amgen公司研发的注射化人源单抗Rilotumumab已处于临床二期阶段，其适应症包括非小细胞肺癌、大肠癌、前列腺癌、消化道癌等。Exelixis公司研发的Foretinib和Cabozantinib小分子抑制剂分别处于临床二期和三期阶段，Exelixis公司已经向FDA提交了Cabozantinib的NDA申请。
由于c-Met抑制剂类，尤其是小分子抑制剂类抗肿瘤药物多处于临床研究，尚未进入市场，而抗体药物往往比较昂贵，给该类药物的研发提供了广阔的空间。因此，c-Met激酶是一个富有前景的抗肿瘤药物研究的靶标。
发明内容
结构式(I)的化合物或其立体异构体，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
其中，R1和R2独立选自氢、卤素、氨基、烷基、取代烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基；
X选自O，N；
Y选自NH，NCH3，O，S；
A选自N，C；
B选自O，S，NR8；
R3选自氢、卤素；
R4和R5独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基；
R6和R7独立选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、酯基、NO2、OR8、NR8R9、烷基、取代烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基；
m为0-4；
G选自以下基团：
R8和R9独立选自氢、氨基、羟基、烷基、取代烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基。
如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，R1和R2独立选自氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C4-C8环烷基、取代的C4-C8环烷基；
X选自O，N；
Y选自NH，NCH3，O，S；
A选自N；
B选自O，S；
R3选自氢；
R4和R5独立选自氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基；
R6和R7独立选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、酯基；
m为0-1；
G选自：
R8和R9独立选自氢、氨基、羟基。
如权利要求2所述的化合物或其立体异构体，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，R1和R2独立选自氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C4-C8环烷基、取代的C4-C8环烷基；
X选自O，N；
Y选自NH，NCH3，O，S；
A选自N；
B选自O；
R3选自氢；
R4和R5独立选自氢；
R6和R7独立选自卤素；
m为1；
G选自：
R8和R9独立选自氢。
根据权利要求1中所述的结构式(I)的化合物，更优选的本发明具有结构式(I)的化合物为：
N-{4-{6-氨基-5-[(羟亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-1)
N-{4-{6-氨基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-2)
N-{4-{6-氨基-5-[(乙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-3)
N-{4-{6-氨基-5-[(异丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-4)
N-{4-{6-氨基-5-[(丁氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-5)
N-{4-{6-氨基-5-[(异丁氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-6)
N-{4-{6-氨基-5-[(丙烯氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-7)
N-{4-{6-氨基-5-[(丙炔氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-8)
N-{4-{6-氨基-5-[(环戊基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-9)
N-{4-{6-氨基-5-[(苄氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-10)
N-{4-{6-氨基-5-[(环己基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-11)
N-{4-{6-氨基-5-[(2-羟乙基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-12)
N-{4-{6-氨基-5-[(2-羟丙基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-13)
N-{4-{6-氨基-5-[(3-羟丙基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-14)
N-{4-{6-氨基-5-[(3-甲氧丙基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-15)
N-{4-{6-氨基-5-[(2-乙氧基-2-氧-乙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-16)
N-{4-{6-氨基-5-[(2-吡咯烷-1-基-乙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-17)
N-{4-{6-氨基-5-[(2-吗啉-2-氧-乙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-18)
N-{4-{6-氨基-5-[(2-羟基-3-吗啉-丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-19)
N-{4-{6-氨基-5-[(3-二甲氨基丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-20)
N-{4-{6-氨基-5-[(3-吡咯烷-1-基-丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-21)
N-{4-{6-氨基-5-[(3吗啉-丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-22)
N-{4-[6-氨基-5-(亚肼基甲基)嘧啶-4-氧]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-23)
N-{4-[6-氨基-5-(叔丁氧羰基亚肼基甲基)嘧啶-4-氧]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-24)
N-{4-{6-甲胺基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-25)
N-{4-{6-二甲胺基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-26)
N-{4-{6-甲氧胺基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-27)
N-{4-{6-甲氧基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-28)
N-{4-{6-甲硫基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-29)。
本发明所述结构式(I)化合物通过以下路线合成：
路线I
路线II
按照本发明的结构式(I)化合物，当Y为NH，R2为H时，结构式(I)化合物的制备方法如路线I，其他取代基如权利要求中所定义。
按照本发明的结构式(I)化合物，当Y为NCH3，O，S时，结构式(I)化合物的制备方法如路线II，其他取代基如权利要求中所定义。
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上结构式(I)嘧啶类衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是结构式(I)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明可以含有结构式(I)的嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
为了检验本发明提供的化合物对于蛋白激酶的作用水平，采用生化水平酶活性测试、来确定本发明的各种化合物对一种或多种PK的活性和作用水平。使用工艺中熟知的方法，对于任何激酶均可按照同样的方式设计类似的实验。
在生化水平酶活性测试中，利用HTRF技术检测酪氨酸激酶的活性，HTRF是一种时间分辨荧光共振能力转移技术，可以按照已知的说明书或文献方法进行，参看Kolb等，“Tyrosine kinase assays adapted tohomogenous time-resolved fluorescence”Drug Discovery Today杂志。3卷：pp 333-342。HTRF(均相时间分辨荧光)是用来检测均相体系中待测物的一种最常用的方法，这种技术结合了荧光共振能量转移(FRET)和时间分辨技术(TR)，已经被广泛应用于基于细胞实验和生化实验的药物研发的不同阶段。根据HTRF法的测定原理，将纯酶Met与生物素化的底物以及ATP一起孵育反应后，加入亲和素标记的XL-665和识别底物磷酸化的Eu标记的抗体，当底物被Met磷酸化后，Eu标记的抗体即可以识别该磷酸化产物，与亲和素标记的XL665形成时间分辨的荧光共振能量转移(FRET)，而未被磷酸化的底物由于不能与抗体识别而无法形成FRET信号，通过测定665nm和620nm的荧光信号差值测定待测物在不同浓度下对c-Met，VEGFR-2，等酪氨酸激酶的抑制活性。因而，采用此法可测定本发明化合物对上述酪氨酸激酶的生化水平的活性作用，同时利用本领域熟知的方法，可以对其它蛋白激酶使用相似的测定方法。
体外生化水平抑制蛋白激酶(PK)活性实验：
材料与方法：c-Met、VEGFR-2激酶，来源于Invitrogen；HTRF KinEASE；TK kit(Cisbio公司)；384孔板(Greiner公司)；ATP(sigma公司)；MgCl2(sigma公司)；Foretinib(selleckchem公司)；PHERAstarFS多功能酶标仪(BMG公司)；低速离心机(Eppendorf公司)；恒温箱(Binder公司)。
化合物溶解及保存：视溶解性用DMSO将受试化合物配置成0.5-10mmol/L的母液，分装后-20℃保存；
化合物工作液的配制：测试前将分装的化合物从冰箱取出，用纯DMSO稀释到50X所需浓度；然后用去离子水将化合物稀释至4X所需浓度；
1.33X Enzymatic buffer的配制：将5X Enzymatic buffer(来源于HTRF kit)用去离子水稀释到1.33X，并且加入1.33X终浓度的相应成分：1.33mmol/L DTT和1.33mmol/L MgCl2；
激酶工作液的配制：用1.33X Enzymatic buffer将Met稀释到2X所需终浓度0.2ng/μL；
底物工作液的配制：用1.33X Enzymatic buffer将substrate-biotin(来源于HTRF kit)和ATP(10mmol/L)稀释为4X所需终浓度的混合液；
检测工作液的配制：用HTRF detection buffer将16.67μmol/L的Streptavidin-XL665稀释到4X所需终浓度，然后与等体积的Antibody-Cryptate混合(均来源于HTRF kit)。
酶反应步骤：向384微孔板的每个孔中加入4μL的激酶工作液，同时加入4μL的1.33X Enzymatic buffer作为阴性对照(Negative)；向孔加入2μL的化合物工作液，同时加入2μL的8％DMSO水溶液作为零化合物浓度对照(即阳性对照，Positive)；于25℃(或30℃)孵育5-10min；向孔中加入2μL底物工作液启动酶反应，于25℃(或30℃)振荡反应15-60min。
HTRF试剂检测步骤：向孔加入8μL的检测工作液终止反应；25℃反应1小时；
HTRF信号的读取：采用PHERAstar FS读数检测信号，仪器相应设置如下：
Optic module
Integration delay(lag time)50μs
Integration time 400μs
Number of flashes 200
对于每孔读出的原始数据，比值＝665nm/620nm；
抑制率的计算：
抑制率％＝[1-(实验组比值-阴性对照组比值)/(阳性对照组比值-阴性对照组比值)]*100％
IC50值的计算：以化合物浓度的对数为横坐标，抑制率为纵坐标，在GraphPad Prism 5中，拟合非线性曲线：log(inhibitor)vs.response--Variable slope，求出酶抑制率为50％时的待测化合物浓度即IC50。
实验结果：本发明部分化合物对c-Met激酶细胞水平活性的半数抑制浓度范围(IC50)见表1：
表1化合物对c-Met激酶细胞水平活性的半数抑制浓度范围(IC50)
| 化合物 | c-Met IC50(μM) | 化合物 | c-Met IC50(μM) | 化合物 | c-Met IC50(μM) |
| I-1 | ＞10 | I-11 | 5.2 | I-21 | 0.0015 |
| I-2 | 0.03 | I-12 | 0.14 | I-22 | 0.0002 |
| I-3 | 0.12 | I-13 | 0.053 | I-23 | ＞10 |
| I-4 | 0.31 | I-14 | 0.097 | I-24 | 0.0032 |
| I-5 | 0.74 | I-15 | 0.046 | I-25 | 0.32 |
| I-6 | 1.5 | I-16 | 0.21 | I-26 | 0.19 |
| I-7 | 0.82 | I-17 | 0.039 | I-27 | 0.067 |
| I-8 | 0.58 | I-18 | 0.033 | I-28 | 0.17 |
| I-9 | 3.4 | I-19 | 0.027 | I-29 | 0.033 |
| I-10 | 6.2 | I-20 | 0.0051 | Foretinib | 0.004 |
在抑制肿瘤细胞增殖活性测试中，测定按常规采用溴化四氮唑蓝(MTT)法。活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性黄色的溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑(MTT)还原为难溶性的蓝紫色结晶物甲臜(Formazan)，并沉积在细胞中，而死细胞无此功能，二甲基亚砜(DMSO)能溶解细胞中的紫色结晶物甲臜，用酶联免疫检测仪在570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。因而甲臜生成量在通常情况下与活细胞数成正比，可根据OD值推测出活细胞的数目，了解药物抑制或杀伤细胞的能力。该测定方法可以用于测定不同的本发明化合物对一种或多种癌细胞增殖的抑制能力，利用本领域熟知的方法，可以对任意癌细胞使用相似的测定方法。
体外抗肿瘤细胞活性
对按照本发明的结构式(I)的嘧啶类衍生物进行了体外抑制肺癌细胞A549、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45活性筛选。
(1)细胞复苏并传代2-3次稳定后，用胰蛋白酶溶液(0.25％)使其从培养瓶底部消化下来。将细胞消化液倒入离心管中后，之后加入培养液以终止消化。将离心管在800r/min下离心10min，弃去上清液后加入5mL培养液，吹打均匀细胞，吸取10μL细胞混悬液加入细胞计数板中计数，调整细胞浓度为1～5X104个/孔，将96孔板放入培养箱中培养24h。
(2)用50μL二甲基亚砜溶解受试样品，然后加入适量培养液，稀释成不同浓度，加入96孔板，在培养箱中培养48～72h
(3)将96孔板中带药培养液弃去，用磷酸缓冲溶液(PBS)将细胞冲洗两遍，在每孔中加入MTT(5mg/mL)20μL放入培养箱中4h后，弃去MTT溶液，加入二甲基亚砜150μL在摇床上摇晃10min，放入酶标仪中测定结果。通过Bliss法可求出药物IC50值。
化合物的抑制肺癌细胞A549、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45活性结果见表2
表2化合物对肺癌细胞A549、结肠癌细胞HT-29、人胃癌细胞MKN-45的半数抑制浓度范围(IC50)
以上药理数据表明：本发明制备结构式(I)所示的化合物对对c-Met激酶半数抑制浓度(IC50)普遍在10-6mol/L以下。同时，本发明实施例中制备的具有结构式(I)的化合物对多种肿瘤细胞的增殖具有抑制作用，其中大部分化合物抑制肿瘤细胞增殖的效果显著，化合物活性与Foretinib相当或优于Foretinib。本发明具有结构式(I)的化合物可应用于治疗有机体中蛋白激酶相关疾病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施实例1
4，6-二氯嘧啶-5-甲醛(a)
4.8ml DMF滴加入预先冷却的15ml POCl3中，控制内温小于10℃，滴加完毕后冰水浴中搅拌30min。加入3.75g 4，6-二羟基嘧啶，转移至油浴中加热到100℃反应6h。反应结束后，将反应液倒入碎冰中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩得2.75g橙色固体，收率69.6％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.46(S，1H，-CHO)，8.90(s，1H).
MS(ESI)：175.9[M+H]+.
实施实例2
4-氨基-6-氯嘧啶-5-甲醛(b)
15g化合物a溶于300ml甲苯中，缓慢滴加45ml氨的甲醇溶液(4M)，室温反应约20h。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取(150ml×4)，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩得橙色固体，加入100ml甲醇重结晶，得到6.47g浅黄色固体，收率48.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.24(S，1H，-CHO)，8.74(S，1H，-NH)，8.57(S，1H，-NH)，8.40(s，1H).
MS(ESI)：157.0[M+H]+.
实施实例3
N-[4-(6-氨基-5-甲酰嘧啶-4-氧)-3-氟苯基]-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(c)
3.2g化合物b溶于60ml DMF，加入7.61g K2CO3和6.13gN-(3-氟-4-羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺，室温搅拌2h。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取(50ml×4)，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩得黄白色固体，加入50ml甲醇，搅拌并过滤，得到5.88g类白色固体，收率70.2％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.37(s，1H，-CHO)，10.32(s，1H，-CONH-)，10.03(s，1H，-CONH-)，8.53(s，-NH 2 ，2H)，8.18(s，1H)，7.81-7.76(dd，J1＝1.89，J2＝12.84，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.43-7.40(m，1H)，7.36-7.30(t，J＝8.71，1H)，7.18-7.12(t，J＝8.89，2H)，1.45(s，4H).
MS(ESI)：453.1[M+H]+.
实施实例4
N-{4-{6-氨基-5-[(羟亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-1)
0.75g原料c和0.27g盐酸羟胺溶于10ml DMSO中，室温搅拌5h。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液制砂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体225mg，收率28.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：11.54(S，1H，-CHNOH)，10.31(s，1H，-CONH-)，10.05(s，1H，-CONH-)，8.50(s，1H)，8.12(br，1H)，7.78-7.74(d，J＝12.93，2H，one of hydrogen exchangeable with D2O)，7.66-7.62(m，2H)，7.41-7.38(d，J＝8.82，1H)，7.31-7.25(t，J＝8.71，1H)，7.18-7.12(m，2H)，1.45(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.34，31.67，91.59，108.29，108.61，114.82，115.11，116.23，122.36，122.46，123.95，134.82，135.15，137.36，137.49，142.84，151.70，154.94，156.66，156.77，159.85，161.46，165.55，167.88，168.18.
MS(ESI)：468.1[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-2)
参照I-1的制备方法，得到白色固体117mg，收率73.3％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.32(s，1H，-CONH-)，10.01(s，1H，-CONH-)，8.55(s，1H)，8.21(br，-NH 2，1H)，8.05(s，1H)，7.77-7.73(d，J＝13.08，1H)，7.63-7.61(m，3H，one of hydrogen exchangeable with D2O)，7.40-7.38(d，J＝8.76，1H)，7.29-7.24(t，J＝8.46，1H)，7.17-7.11(t，J＝8.09，2H)，3.95(s，3H)，1.46(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.34，31.67，62.05，108.28，108.59，114.82，115.11，116.24，122.36，122.46，123.94，135.16，137.44，143.19，157.34，159.84，161.38，166.05，167.88，168.18.
MS(ESI)：482.1[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(乙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-3)
参照I-1的制备方法，得到白色固体135mg，收率63.7％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.32(s，1H，-CONH-)，10.05(s，1H，-CONH-)，8.55(s，1H)，8.24(br，-NH 2，1H)，8.06(s，1H)，7.79-7.75(d，J＝12.87，1H)，7.67-7.62(m，3H)，7.41-7.39(d，J＝8.79，1H)，7.31-7.25(t，J＝8.81，1H)，7.18-7.12(t，J＝8.81，2H)，4.25-4.19(q，J＝6.9，2H)，1.46(s，4H)，1.27-1.20(t，J＝7.02，3H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：14.31，15.35，31.65，69.49，90.85，108.27，108.60，114.81，115.11，116.23，122.36，122.46，123.93，134.74，135.12，137.41，137.55，142.95，151.67，154.91，157.24，159.84，161.37，165.98，167.88，168.18.
MS(ESI)：496.1[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(异丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-4)
参照I-1的制备方法，得到白色固体66mg，收率29.2％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.31(s，1H，-CONH-)，10.05(s，1H，-CONH-)，8.52(s，1H)，8.23(br，-NH 2，1H)，8.06(s，1H)，7.78-7.74(d，J＝12.69，1H)，7.64(s，3H)，7.41-7.38(d，J＝7.98，1H)，7.30-7.25(t，J＝8.54，1H)，7.18-7.12(t，J＝8.30，2H)，4.49-4.45(t，J＝5.82，(CH3)2CHO-1H)，1.46(s，4H)，1.27-1.25(d，J＝5.7，6H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.83，21.75，30.86，32.20，75.96，91.50，108.75，109.06，115.32，116.70，122.82，122.92，124.45，135.22，135.39，135.67，137.92，138.06，143.08，152.16，155.40，157.13，157.68，160.32，161.85，166.41，168.34，168.65.
MS(ESI)：510.1[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(丁氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-5)
参照I-1的制备方法，得到白色固体108mg，收率48.2％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.29(s，1H，-CONH-)，10.03(s，1H，-CONH-)，8.56(s，1H)，8.20(br，-NH 2，1H)，8.05(s，1H)，7.78-7.74(d，J＝12.57，1H)，7.66-7.62(m，3H)，7.41-7.38(d，J＝8.67，1H)，7.30-7.24(t，J＝8.73，1H)，7.18-7.12(t，J＝8.67，2H)，4.20-4.16(t，J＝6.32，CH3(CH2)2CH 2 O-，2H)，1.67-1.63(t，J＝7.07，2H)，1.46(s，4H)，1.37-1.36(m，2H)，0.94-0.90(t，J＝7.23，3H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：13.68，15.35，18.55，30.37，30.55，31.65，73.65，90.83，108.29，108.59，114.81，115.10，116.22，122.36，122.46，123.93，135.12，142.87，157.23，161.37，165.96，167.88，168.19.
MS(ESI)：524.2[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(异丁氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-6)
参照I-1的制备方法，得到白色固体151mg，收率65.3％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.31(s，1H，-CONH-)，10.05(s，1H，-CONH-)，8.57(s，1H)，8.23(br，-NH 2，1H)，8.05(s，1H)，7.78-7.74(d，J＝13.11，1H)，7.63(m，3H)，7.41-7.38(d，J＝7.98，1H)，7.31-7.25(t，J＝8.58，1H)，7.18-7.12(t，J＝8.42，2H)，3.97-3.95(d，J＝6.48，(CH3)2CHCH 2 O-，2H)，2.02-1.98(m，(CH3)2CHCH2O-，1H)，1.45(s，4H)，0.94-0.92(d，J＝6.36，6H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.82，19.39，28.02，30.86，32.19，80.74，91.27，108.75，109.06，115.32，115.61，116.69，122.82，122.92，124.45，135.35，135.67，137.93，143.32，152.17，157.74，161.85，166.45，168.33，168.64.
MS(ESI)：524.2[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(丙烯氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-7)
参照I-1的制备方法，得到白色固体120mg，收率55.3％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.34(s，1H，-CONH-)，10.07(s，1H，-CONH-)，8.61(s，1H)，8.27(s，-NH 2，1H)，8.07(s，1H)，7.78-7.76(d，J＝11.94，1H)，7.65(m，3H)，7.40(s，1H)，7.29(m，1H)，7.16(s，2H)，6.04(s，CH2CHCH2O-，1H)，5.40-5.35(d，CH 2CHCH2O-，1H)，5.28-5.25(d，CH 2CHCH2O-，1H)，4.71(s，CH2CHCH 2 O-，2H)，1.47(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.85，30.86，32.17，75.20，91.20，108.78，109.08，115.31，115.61，116.16，116.72，118.55，122.84，122.94，124.44，125.36，134.72，135.65，137.95，143.86，152.18，155.41，157.15，157.85，160.34，161.87，166.56，168.36，168.67.
MS(ESI)：508.1[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(丙炔氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-8)
参照I-1的制备方法，得到白色固体175mg，收率80.9％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.10(s，1H，-CONH-)，9.83(s，1H，-CONH-)，8.32(s，1H)，8.11(s，-NH 2，1H)，7.85(s，1H)，7.56-7.52(d，J＝13.29，1H)，7.41(m，3H)，7.19-7.03(m，2H)，6.95-6.89(m，2H)，4.65(s，CHCCH 2 O-，2H)，3.35(s，CHCCH2O-，1H)，1.23(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.35，30.36，31.65，61.66，75.07，77.77，79.85，90.42，108.28，114.59，115.11，116.20，122.01，122.44，123.94，124.87，134.67，135.15，137.61，144.28，151.66，154.90，156.66，157.62，159.84，161.40，166.25，167.87，168.17.
MS(ESI)：506.1[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(环戊基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-9)
参照I-1的制备方法，得到白色固体133mg，收率56.3％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.32(s，1H，-CONH-)，10.05(s，1H，-CONH-)，8.52(s，1H)，8.24(s，-NH 2，1H)，8.06(s，1H)，7.78-7.74(d，J＝12.6，1H)，7.64(m，3H)，7.38-7.27(m，2H)，7.15(m，2H)，4.80(s，1H)，1.79(m，4H)，1.63-1.58(m，4H)，1.46(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.83，23.81，31.86，32.19，85.56，91.46，108.76，109.07，115.32，115.61，116.70，122.82，122.91，124.41，135.35，135.65，138.05，143.44，157.71，160.32，161.86，166.42，168.34，168.65.
MS(ESI)：536.2[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(苄氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-10)
参照I-1的制备方法，得到白色固体120mg，收率48.8％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.33(s，1H，-CONH-)，10.06(s，1H，-CONH-)，8.62(s，1H)，8.24(s，-NH 2，1H)，8.06(s，1H)，7.79-7.75(d，J＝12.09，1H)，7.65(m，3H)，7.42-7.27(m，7H)，7.15(m，2H)，5.24(s，2H，Ph-CH 2 -)，1.46(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.85，32.17，76.22，91.18，108.77，109.08，115.32，115.61，116.72，122.85，122.95，124.43，128.42，128.83，135.19，135.65，137.86，137.95，138.07，144.06，152.19，155.39，157.16，157.86，160.34，161.83，166.56，168.37，168.68.
MS(ESI)：558.1[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(环己基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-11)
参照I-1的制备方法，得到白色固体158mg，收率65.2％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.32(s，1H，-CONH-)，10.06(s，1H，-CONH-)，8.56(s，1H)，8.22(s，-NH 2，1H)，8.06(s，1H)，7.78-7.74(d，J＝12，1H)，7.64(s，3H)，7.38-7.28(m，2H)，7.15(m，2H)，4.20(s，1H)，1.94(s，2H)，1.69(s，2H)，1.46(m，10H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.85，23.63，25.60，31.50，32.15，80.95，91.54，108.78，115.31，115.60，116.72，122.85，124.42，135.24，135.41，135.64，127.91，138.03，143.12，152.18，155.41，157.16，157.65，160.34，161.86，166.40，168.37，168.67.
MS(ESI)：550.2[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(2-羟乙基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-12)
参照I-1的制备方法，得到白色固体176mg，收率78.1％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.31(s，1H，-CONH-)，10.04(s，1H，-CONH-)，8.57(s，1H)，8.22(s，-NH 2，1H)，8.06(s，1H)，7.78-7.74(d，J＝12.75，1H)，7.63(s，3H)，7.38-7.25(m，2H)，7.15(m，2H)，4.19-4.18(d，J＝3.84，2H)，3.67-3.66(d，J＝3.96，2H)，1.45(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.36，31.66，59.47，75.82，90.81，108.29，114.82，116.25，122.35，122.45，123.94，134.72，135.12，137.42，137.55，143.07，151.68，154.90，156.66，157.35，159.85，161.37，165.97，167.88，168.18.
MS(ESI)：512.1[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(2-羟丙基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-13)
参照I-1的制备方法，得到白色固体133mg，收率57.4％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.32(s，1H，-CONH-)，10.05(s，1H，-CONH-)，8.58(s，1H)，8.23(s，-NH 2，1H)，8.06(s，1H)，7.79-7.75(d，J＝12.36，1H)，7.65(s，3H)，7.41-7.28(m，2H)，7.15(m，2H)，4.82(s，1H)，4.02(s，1H)，3.94(s，1H)，1.46(s，4H)，1.11-1.09(d，J＝5.31，3H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.36，19.89，31.66，64.40，79.56，90.78，108.29，108.60，114.82，115.11，116.23，122.35，123.90，134.89，135.12，137.42，143.00，151.67，154.91，156.66，157.25，159.85，161.38，165.97，168.18.
MS(ESI)：526.1[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(3-羟丙基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-14)
参照I-1的制备方法，得到白色固体141mg，收率62.5％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.32(s，1H，-CONH-)，10.06(s，1H，-CONH-)，8.56(s，1H)，8.25(s，-NH 2，1H)，8.06(s，1H)，7.79-7.75(d，J＝12.36，1H)，7.64(m，3H)，7.41-7.38(d，J＝8.31，1H)，7.31-7.25(t，J＝8.57，1H)，7.18-7.13(t，J＝8.12，2H)，4.25(s，2H)，3.52(s，2H)，1.81(m，2H)，1.46(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.33，30.36，31.69，31.99，57.30，71.18，90.76，108.27，108.57，114.82，115.12，116.22，122.33，122.44，123.95，135.13，142.94，157.26，161.36，165.97，167.86，168.16.
MS(ESI)：526.1[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(3-甲氧丙基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-15)
参照I-1的制备方法，得到白色固体136mg，收率58.9％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.32(s，1H，-CONH-)，10.05(s，1H，-CONH-)，8.56(s，1H)，8.25(s，-NH 2，1H)，8.06(s，1H)，7.78-7.74(d，J＝12.87，1H)，7.64(m，3H)，7.41-7.38(d，J＝8.34，1H)，7.31-7.25(t，J＝8.76，1H)，7.18-7.12(t，J＝7.90，2H)，4.24-4.20(t，J＝5.4，2H)，3.44-3.41(m，2H)，3.24(s，3H)，1.92-1.88(t，J＝5.49，2H)，1.45(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.33，28.81，30.37，31.69，57.88，68.44，71.05，90.75，108.27，108.56，114.82，115.12，116.23，122.33，122.44，123.94，135.16，137.57，143.09，154.90，157.29，159.83，161.36，165.99，167.86，168.16.
MS(ESI)：540.1[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(2-乙氧基-2-氧-乙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-16)
参照I-1的制备方法，得到白色固体105mg，收率44.3％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.30(s，1H，-CONH-)，10.04(s，1H，-CONH-)，8.63(s，1H)，8.24(s，-NH 2，1H)，8.06(s，1H)，7.78-7.74(d，J＝13.56，1H)，7.63(m，2H)，7.50(m，1H)，7.41-7.38(d，J＝8.22，1H)，7.32-7.26(t，J＝8.55，1H)，7.18-7.12(t，J＝8.43，2H)，4.87(s，2H)，4.18-4.15(m，2H)，1.45(s，4H)，1.24-1.19(t，J＝6.70，3H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：14.03，15.35，30.35，31.66，60.38，70.62，90.24，108.28，108.58，114.81，115.10，116.23，122.44，123.94，124.65，135.14，137.61，144.32，151.67，157.63，161.35，166.26，167.85，168.18，169.39.
MS(ESI)：554.1[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(2-吡咯烷-1-基-乙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-17)
参照I-1的制备方法，得到白色固体220mg，收率88.4％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.30(s，1H，-CONH-)，10.04(s，1H，-CONH-)，8.54(s，1H)，8.22(s，-NH 2，1H)，8.05(s，1H)，7.78-7.73(d，J＝12.6，1H)，7.64(m，3H)，7.40-7.38(d，J＝8.07，1H)，7.30-7.25(t，J＝8.46，1H)，7.18-7.12(t，J＝8.34，2H)，4.27(s，2H)，2.50(s，6H)，1.67(s，4H)，1.45(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.34，23.07，31.68，53.93，54.36，72.97，90.79，108.27，114.82，115.11，116.23，122.34，123.93，134.73，134.91，135.14，137.42，137.56，142.94，151.67，154.90，156.66，157.26，159.84，161.38，167.86，168.16.
MS(ESI)：565.2[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(2-吗啉-2-氧-乙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-18)
参照I-1的制备方法，得到类白色固体63mg，收率24％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.31(s，1H，-CONH-)，10.05(s，1H，-CONH-)，8.62(s，1H)，8.25(s，-NH 2，1H)，8.06(s，1H)，7.79-7.74(d，J＝12.9，1H)，7.63(m，2H)，7.52(s，1H)，7.41-7.39(d，J＝8.22，1H)，7.32-7.26(t，J＝8.61，1H)，7.18-7.12(t，J＝8.37，2H)，4.96(s，2H)，3.58(s，4H)，3.44-3.37(m，4H)，1.45(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.82，30.86，32.20，41.94，45.11，66.50，72.25，90.93，99.51，108.75，109.06，115.32，115.62，116.69，122.83，122.93，124.45，135.32，135.63，138.11，144.32，152.15，158.01，161.85，166.63，167.22，168.34，168.66.
MS(ESI)：595.2[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(2-羟基-3-吗啉-丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-19)
参照I-1的制备方法，得到类白色固体127mg，收率47.2％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.28(s，1H，-CONH-)，10.01(s，1H，-CONH-)，8.57(s，1H)，8.19(s，-NH 2，1H)，8.05(s，1H)，7.77-7.73(d，J＝12.9，1H)，7.64(m，2H)，7.41-7.38(d，J＝8.61，1H)，7.30-7.24(t，J＝8.68，1H)，7.17-7.11(t，J＝8.59，2H)，4.80(s，1H)，4.23-4.19(m，1H)，4.10-4.05(m，1H)，3.95(m，4H)，3.57(s，4H)，2.43-2.33(m，6H)，1.46(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.85，32.16，54.46，61.86，66.67，68.35，77.87，91.29，108.80，109.10，115.32，115.61，116.76，122.86，122.97，124.43，135.23，135.40，135.65，137.92，138.05，143.54，152.17，155.40，157.76，160.35，161.90，166.47，168.68.
MS(ESI)：611.2[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(3-二甲氨基丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-20)
参照I-1的制备方法，得到白色固体65mg，收率34.5％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.31(s，1H，-CONH-)，10.08(s，1H，-CONH-)，8.55(s，1H)，8.25(s，-NH 2，1H)，8.05(s，1H)，7.78-7.74(d，J＝11.97，1H)，7.63(m，3H)，7.38-7.27(m，2H)，7.15(m，2H)，4.20(s，2H)，2.30(s，2H)，2.12(s，6H)，1.79(s，2H)，1.45(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.82，27.21，32.19，45.63，56.03，72.76，91.27，115.33，115.62，116.76，122.91，124.44，135.69，143.46，157.77，161.86，168.72.
MS(ESI)：553.2[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(3-吡咯烷-1-基-丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-21)
参照I-1的制备方法，得到黄白色固体54mg，收率27.4％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.09(s，1H，-CONH-)，9.83(s，1H，-CONH-)，8.32(s，1H)，8.01(s，-NH 2，1H)，7.82(s，1H)，7.55-7.51(d，J＝12.84，1H)，7.40(m，3H)，7.15-7.01(m，2H)，6.94-6.89(t，J＝8.67，1H)，3.98(s，2H)，2.27-2.19(m，6H)，1.62-1.60(m，2H)，1.44(s，4H)，1.22(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.83，23.54，28.46，32.19，52.57，54.02，72.80，91.27，108.75，109.06，115.32，115.61，116.69，122.81，122.91，124.43，135.65，137.93，138.08，143.46，157.76，161.86，166.45，168.36，168.66.
MS(ESI)：579.2[M+H]+.
N-{4-{6-氨基-5-[(3吗啉-丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-22)
参照I-1的制备方法，得到类白色固体104mg，收率51.3％
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.30(s，1H，-CONH-)，10.03(s，1H，-CONH-)，8.55(s，1H)，8.23(s，-NH 2，1H)，8.04(s，1H)，7.77-7.73(d，J＝12.24，1H)，7.62(m，3H)，7.37-7.24(m，2H)，7.14(m，2H)，4.20(s，2H)，3.56(s，4H)，2.34(s，6H)，1.82(s，2H)，1.44(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.35，25.62，31.66，53.28，54.67，66.14，72.21，90.79，108.27，108.59，114.81，115.10，116.24，122.34，123.92，134.72，134.87，135.15，137.42，137.57，143.03，151.66，154.90，156.65，157.27，159.84，161.36，167.88，168.17.
MS(ESI)：595.2[M+H]+.
N-{4-[6-氨基-5-(亚肼基甲基)嘧啶-4-氧]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-23)
200mg化合物c溶于5ml乙醇中，加入54μL水合肼，回流反应1h。反应结束后，反应液加入硅胶制砂，柱层析分离，得白色固体181mg，收率88％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.27(s，1H，-CONH-)，10.02(s，1H，-CONH-)，8.34(s，1H)，8.24(s，1H)，7.91(s，1H)，7.78-7.73(d，J1＝13.05，J2＝1.71，2H)，7.66-7.62(m，2H)，7.41-7.38(d，J＝8.7，1H)，7.28-7.22(t，J＝8.83，1H)，7.18-7.12(t，J＝8.85，2H)，6.96(s，2H)，1.46(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.84，32.16，65.36，94.94，108.84，109.15，115.31，116.78，122.88，122.98，124.45，133.85，135.63，137.62，152.26，155.37，157.18，160.35，161.81，164.48，168.40，168.47.
MS(ESI)：467.1[M+H]+.
N-{4-[6-氨基-5-(叔丁氧羰基亚肼基甲基)嘧啶-4-氧]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-24)
200mg化合物c和64mg Boc-肼溶于10ml乙醇中，加入108mg乙酸钠和催化量乙酸，回流反应12h。反应结束后，反应液加入硅胶制砂，柱层析分离，得白色固体181mg，收率72.5％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.29(s，1H，-CONH-)，10.02(s，1H，-CONH-)，8.57-8.52(d，2H)，8.12(s，1H)，8.01(s，1H)，7.79-7.74(d，J1＝12.9，J2＝1.83，2H)，7.66-7.62(m，2H)，7.42-7.39(d，J＝8.49，1H)，7.31-7.25(t，J＝8.82，1H)，7.18-7.12(t，J＝8.85，2H)，1.48(s，13H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.85，28.51，32.16，80.35，93.69，108.84，109.15，115.31，115.61，116.80，122.88，124.49，135.47，135.61，137.86，138.00，152.19，152.83，155.42，157.11，160.35，162.03，166.29，168.40，168.69.
MS(ESI)：567.2[M+H]+.
实施实例5
N-[4-(6-氯-5-甲酰基嘧啶-4-氧)-3-氟苯基]-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(d)
0.5g化合物a和0.94gN-(3-氟-4-羟基苯基)-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺溶于20ml乙酸乙酯中，加入1.5ml DIEA，室温搅拌2h。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液制砂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得类白色固体0.9g，收率67.85％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.41(s，1H，-CHO)，10.38(s，1H，-CONH-)，10.02(s，1H，-CONH-)，8.76(s，1H)，7.86-7.82(d，J＝12.96，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.48-7.45(d，J＝8.52，1H)，7.38-7.32(t，J＝8.76，1H)，7.18-7.12(t，J＝8.76，2H)，1.46(s，4H).
MS(ESI)：472.09[M+H]+.
实施实例6
N-{4-{6-氯-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(e)
1.77g化合物d和0.62g甲氧基胺盐酸盐溶于15ml DMSO中，室温搅拌3h。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩得黄白色固体，干燥称重1.7g，收率90.57％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.34(s，1H，-CONH-)，10.00(s，1H，-CONH-)，8.61(s，1H)，8.38(s，1H)，7.84-7.79(d，J＝12.87，1H)，7.63(m，2H)，7.46-7.43(d，J＝8.07，1H)，7.36-7.31(t，J＝8.37，1H)，7.17-7.12(t，J＝7.92，2H)，3.97(s，3H)，1.46(s，4H).
MS(ESI)：501.1[M+H]+.
实施实例7
N-{4-{6-甲胺基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-25)
200mg化合物e溶于3ml甲胺的乙醇溶液(33％)，冰水浴中反应30min。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液制砂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体97mg，收率49.1％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.29(s，1H，-CONH-)，10.03(s，1H，-CONH-)，8.57(s，1H)，8.15(s，1H)，8.11-8.10(d，J＝4.68，-NHCH3，1H，exchangeable with D2O)，7.77-7.73(d，J＝12.93，1H)，7.66-7.59(m，2H)，7.41-7.38(d，J＝8.64，1H)，7.29-7.24(t，J＝8.78，1H)，7.17-7.12(t，J＝8.64，2H)，3.98(s，CH 3 ON-，3H)，3.07-3.06(d，J＝4.62，-NHCH 3 ，3H)，1.46(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.36，25.08，28.08，31.64，62.09，91.17，108.28，108.58，114.81，115.10，116.22，122.35，123.92，134.95，135.15，137.40，137.54，143.17，151.67，154.91，156.66，157.28，159.84，160.25，165.74，167.89，168.18.
MS(ESI)：496.1[M+H]+.
实施实例8
N-{4-{6-二甲胺基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-26)
200mg化合物e溶于1.5ml THF中，加入0.5ml二甲胺的水溶液(33％)，室温搅拌15min。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液制砂，柱层析分离，得白色固体148mg，收率72.8％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.27(s，1H，-CONH-)，10.02(s，1H，-CONH-)，8.41(s，1H)，8.12(s，1H)，7.76-7.72(d，J＝12.81，1H)，7.63(m，2H)，7.40-7.37(d，J＝8.34，1H)，7.25-7.11(m，3H)，3.88-3.83(d，J＝16.08，CH 3 ON-，3H)，3.04-3.01(d，J＝8.22，-N(CH 3 ) 2，6H)，1.46(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.33，30.38，31.67，61.57，108.29，108.59，114.82，115.11，116.23，122.34，122.45，123.79，135.13，137.32，141.66，143.32，155.56，159.83，167.88，168.16.
MS(ESI)：510.1[M+H]+.
实施实例9
N-{4-{6-甲氧胺基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-27)
200mg化合物e和200mg甲氧基胺盐酸盐溶于3ml DMSO中，加入0.66ml三乙胺，油浴50℃反应1.5d。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液制砂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得黄色固体135mg，收率66.2％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.56(s，1H)，10.30(s，1H，-CONH-)，10.02(s，1H，-CONH-)，8.50(s，1H)，8.25(s，1H)，7.78-7.74(d，J＝13.02，1H)，7.65-7.61(m，2H)，7.41-7.38(d，J＝8.52，1H)，7.31-7.25(t，J＝8.72，1H)，7.17-7.11(t，J＝8.72，2H)，4.01(s，3H)，3.81(s，3H)，1.45(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.35，30.38，31.68，62.25，63.82，108.28，108.58，114.82，115.11，116.24，122.36，122.46，123.90，135.12，142.20，154.85，157.62，167.87，168.19.
MS(ESI)：512.1[M+H]+.
实施实例10
N-{4-{6-甲氧基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-28)
200mg化合物e溶于3ml甲醇和1ml THF中，加入43mg甲醇钠，室温搅拌12h。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液制砂，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)，得白色固体84mg，收率42.4％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.32(s，1H，-CONH-)，10.02(s，1H，-CONH-)，8.40(s，1H)，8.28(s，1H)，7.80-7.76(d，J＝13.75，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.43-7.41(d，J＝8.58，1H)，7.32-7.26(t，J＝8.66，1H)，7.17-7.11(t，J＝8.37，2H)，4.01(s，3H)，3.91(s，3H)，1.46(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：15.36，30.36，31.67，54.79，55.06，61.67，97.10，108.34，108.65，114.81，115.10，116.33，122.36，122.46，123.67，124.86，135.15，137.67，137.80，140.09，151.47，154.71，156.86，157.40，159.85，166.09，167.88，167.99，168.22.
MS(ESI)：549.1[M+H]+.
实施实例11
N-{4-{6-甲硫基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-29)
500mg化合物e溶于10ml DMF中，冰水浴中加入140mg甲硫醇钠，室温反应4h。反应结束后，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液制砂，柱层析分离，得白色固体33mg，收率6.4％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.32(s，1H，-CONH-)，10.01(s，1H，-CONH-)，8.55(s，1H)，8.52(s，1H)，7.82-7.77(dd，J1＝12.96，J2＝2.04，1H)，7.66-7.61(m，2H)，7.44-7.41(d，J＝8.88，1H)，7.35-7.30(t，J＝8.73，1H)，7.17-7.11(t，J＝8.85，2H)，4.00(s，3H)，2.58(s，3H)，1.47(s，4H).
13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ：14.48，15.88，32.16，62.79，108.83，108.92，109.14，115.31，116.87，122.88，124.29，134.84，135.01，135.61，138.32，138.45，141.63，151.99，155.23，156.30，157.18，160.36，168.74，169.91.
MS(ESI)：513.1[M+H]+.
实施实例12：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以化合物I-24为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施实例13：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以化合物I-20为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施实例14：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以化合物I-23为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围之内。
Claims (6)
1.结构式(I)的化合物或其立体异构体，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药：
其中，R1和R2独立选自氢、卤素、氨基、烷基、取代烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基；
X选自O，N；
Y选自NH，NCH3，O，S；
A选自N，C；
B选自O，S，NR8；
R3选自氢、卤素；
R4和R5独立选自氢、烷基、取代烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基；
R6和R7独立选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、酯基、NO2、OR8、NR8R9、烷基、取代烷基、环烷基、取代的环烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基；
m为0-4；
G选自以下基团：
R8和R9独立选自氢、氨基、羟基、烷基、取代烷基、环烷基、取代的环烷基、杂环基、取代的杂环基。
2.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，R1和R2独立选自氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C4-C8环烷基、取代的C4-C8环烷基；
X选自O，N；
Y选自NH，NCH3，O，S；
A选自N；
B选自O，S；
R3选自氢；
R4和R5独立选自氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基；
R6和R7独立选自氢、卤素、氨基、羟基、羧基、酯基；
m为0-1；
G选自：
R8和R9独立选自氢、氨基、羟基。
3.如权利要求2所述的化合物或其立体异构体，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，R1和R2独立选自氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C4-C8环烷基、取代的C4-C8环烷基；
X 选自O，N；
Y选自NH，NCH3，O，S；
A选自N；
B选自O；
R3选自氢；
R4和R5独立选自氢；
R6和R7独立选自卤素；
m为1；
G选自：
R8和R9独立选自氢。
4.如权利要求1中所述的结构式(I)的化合物或其立体异构体，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，所述化合物选自下述化合物中：
N-{4-{6-氨基-5-[(羟亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-1)
N-{4-{6-氨基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-2)
N-{4-{6-氨基-5-[(乙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-3)
N-{4-{6-氨基-5-[(异丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-4)
N-{4-{6-氨基-5-[(丁氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-5)
N-{4-{6-氨基-5-[(异丁氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-6)
N-{4-{6-氨基-5-[(丙烯氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-7)
N-{4-{6-氨基-5-[(丙炔氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-8)
N-{4-{6-氨基-5-[(环戊基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-9)
N-{4-{6-氨基-5-[(苄氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-10)
N-{4-{6-氨基-5-[(环己基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-11)
N-{4-{6-氨基-5-[(2-羟乙基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-12)
N-{4-{6-氨基-5-[(2-羟丙基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-13)
N-{4-{6-氨基-5-[(3-羟丙基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-14)
N-{4-{6-氨基-5-[(3-甲氧丙基氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-15)
N-{4-{6-氨基-5-[(2-乙氧基-2-氧-乙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-16)
N-{4-{6-氨基-5-[(2-吡咯烷-1-基-乙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-17)
N-{4-{6-氨基-5-[(2-吗啉-2-氧-乙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-18)
N-{4-{6-氨基-5-[(2-羟基-3-吗啉-丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-19)
N-{4-{6-氨基-5-[(3-二甲氨基丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-20)
N-{4-{6-氨基-5-[(3-吡咯烷-1-基-丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-21)
N-{4-{6-氨基-5-[(3吗啉-丙氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-22)
N-{4-[6-氨基-5-(亚肼基甲基)嘧啶-4-氧]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-23)
N-{4-[6-氨基-5-(叔丁氧羰基亚肼基甲基)嘧啶-4-氧]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-24)
N-{4-{6-甲胺基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-25)
N-{4-{6-二甲胺基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-26)
N-{4-{6-甲氧胺基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-27)
N-{4-{6-甲氧基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-28)
N-{4-{6-甲硫基-5-[(甲氧亚胺基)甲基]嘧啶-4-氧}-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙基-1，1-二甲酰胺(I-29)。
5.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的根据权利要求1的通式(I)化合物或其盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。
6.通式(I)化合物用于制备抗肿瘤药物的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210513261.4A CN102964308B (zh) | 2012-11-30 | 2012-11-30 | 新型嘧啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210513261.4A CN102964308B (zh) | 2012-11-30 | 2012-11-30 | 新型嘧啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102964308A true CN102964308A (zh) | 2013-03-13 |
| CN102964308B CN102964308B (zh) | 2015-03-18 |
Family
ID=47794772
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210513261.4A Active CN102964308B (zh) | 2012-11-30 | 2012-11-30 | 新型嘧啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102964308B (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105237518A (zh) * | 2015-09-11 | 2016-01-13 | 中国药科大学 | 4-杂环取代嘧啶类化合物及其用途 |
| WO2018059022A1 (zh) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | 上海翔锦生物科技有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂及其应用 |
| CN108276345A (zh) * | 2018-03-22 | 2018-07-13 | 重庆奥舍生物化工有限公司 | 一种药物中间体嘧啶-5-甲醛的制备方法 |
| WO2021180006A1 (zh) * | 2020-03-10 | 2021-09-16 | 南京明德新药研发有限公司 | 乙烯基取代吡啶类化合物 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005030140A2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
| WO2006014325A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
| CN101198590A (zh) * | 2005-08-24 | 2008-06-11 | 卫材R&D管理有限公司 | 新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物（3） |
| CN101605540A (zh) * | 2006-12-14 | 2009-12-16 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | 使用mek抑制剂的方法 |
| CN102227164A (zh) * | 2008-09-26 | 2011-10-26 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 喹啉基氧基二苯基环丙烷二甲酰胺的制备 |
| CN102791714A (zh) * | 2010-03-26 | 2012-11-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | N-(咪唑并嘧啶-7-基)-杂芳基酰胺衍生物及其作为pde10a抑制剂的用途 |
-
2012
- 2012-11-30 CN CN201210513261.4A patent/CN102964308B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005030140A2 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and methods of use |
| WO2006014325A2 (en) * | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
| CN101198590A (zh) * | 2005-08-24 | 2008-06-11 | 卫材R&D管理有限公司 | 新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物（3） |
| CN101605540A (zh) * | 2006-12-14 | 2009-12-16 | 埃克塞利希斯股份有限公司 | 使用mek抑制剂的方法 |
| CN102227164A (zh) * | 2008-09-26 | 2011-10-26 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 喹啉基氧基二苯基环丙烷二甲酰胺的制备 |
| CN102791714A (zh) * | 2010-03-26 | 2012-11-21 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | N-(咪唑并嘧啶-7-基)-杂芳基酰胺衍生物及其作为pde10a抑制剂的用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 刘彦钦: "新型吡啶卟啉-5-氟尿嘧啶化合物的合成", 《应用化学》, vol. 22, no. 2, 25 February 2005 (2005-02-25), pages 219 - 221 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105237518A (zh) * | 2015-09-11 | 2016-01-13 | 中国药科大学 | 4-杂环取代嘧啶类化合物及其用途 |
| CN105237518B (zh) * | 2015-09-11 | 2018-04-24 | 中国药科大学 | 4-杂环取代嘧啶类化合物及其用途 |
| WO2018059022A1 (zh) * | 2016-09-27 | 2018-04-05 | 上海翔锦生物科技有限公司 | 酪氨酸激酶抑制剂及其应用 |
| CN108276345A (zh) * | 2018-03-22 | 2018-07-13 | 重庆奥舍生物化工有限公司 | 一种药物中间体嘧啶-5-甲醛的制备方法 |
| WO2021180006A1 (zh) * | 2020-03-10 | 2021-09-16 | 南京明德新药研发有限公司 | 乙烯基取代吡啶类化合物 |
| CN115244041A (zh) * | 2020-03-10 | 2022-10-25 | 南京明德新药研发有限公司 | 乙烯基取代吡啶类化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102964308B (zh) | 2015-03-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102741256B (zh) | 对于蛋白激酶具有抑制活性的双环杂芳基衍生物 | |
| WO2013050438A1 (en) | Substituted benzylindazoles for use as bub1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases. | |
| CN102964308B (zh) | 新型嘧啶类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途 | |
| AU2005303965A1 (en) | 1,4 substituted pyrazolopyrimidines as kinase inhibitors | |
| WO2013097753A1 (zh) | 一类稠杂环衍生物及其应用 | |
| BRPI0117360B1 (pt) | inibidores de proteína de quinase de 2-indolinona de pirrol substituído, seus sais e composições farmacêuticas compreendendo os mesmos | |
| ES2647849T3 (es) | Compuestos de pirido[2,3-d]pirimidin-4-ona como inhibidores de la tanquirasa | |
| WO2007085205A1 (fr) | Dérivés de 2-indolinone à substitution pyrolle, leurs procédés de préparation et leurs utilisations médicales | |
| CN103848829A (zh) | 杂芳基炔烃化合物及其应用 | |
| CN103804292A (zh) | Hdm2和hdmx双重抑制剂3－腈基喹啉衍生物及其制备方法与应用 | |
| US20040266855A1 (en) | 3-(4,5,6,7-tetrahydroindol-2-ylmethylidiene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors | |
| Zhou et al. | Design, synthesis and pharmacological evaluation of 6, 7-disubstituted-4-phenoxyquinoline derivatives as potential antitumor agents | |
| KR101513784B1 (ko) | 화합물, 그것의 어떤 신규한 형태, 그것의 약제학적 조성물 및 제조 방법 및 용도 | |
| CN102643272B (zh) | 新的噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物 | |
| EA018716B1 (ru) | Новые 4-(тетразол-5-ил) хиназолиновые производные в качестве противораковых средств | |
| CN114072387B (zh) | 吲唑类化合物及其药用组合物和应用 | |
| CN101544642A (zh) | 4-蝶啶氨类化合物及其制备和用途 | |
| CN112351971B (zh) | 喹啉或喹唑啉类化合物及其应用 | |
| CN113995758B (zh) | 咔唑-嘧啶衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN104003946B (zh) | 一种盐酸厄洛替尼杂质的制备方法 | |
| CN105461708A (zh) | 喹唑啉类酪氨酸激酶抑制剂及其制备和应用 | |
| CN105130992A (zh) | 具有激酶抑制活性的含氮杂环化合物、制备方法和用途 | |
| CN110724137B (zh) | 一种噻吩类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN105541792B (zh) | 多环类pi3k抑制剂 | |
| CN113880816A (zh) | 一种含哌嗪类的氨基嘧啶衍生物及应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |