CN101198590A - 新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物（3） - Google Patents

新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物（3） Download PDF

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Abstract

通式(I)(式中，R1为3～10元非芳香族杂环式基等。R2及R3为氢原子。R4、R5、R6及R7相同或不同，为氢原子、卤原子、C1－6烷基等。R8为氢原子等。R9为3～10元非芳香族杂环式基等。n为1至2的整数。X为式－CH＝表示的基团或者氮原子。)表示的化合物或其盐或者它们的水合物具有优异的肝细胞生长因子受体(HGFR)抑制作用，且显示抗肿瘤作用、血管新生抑制作用或者癌转移抑制作用。

Description

新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物（3）
技术领域
本发明涉及具有肝细胞生长因子受体抑制作用、抗肿瘤作用、血管新生抑制作用、癌转移抑制作用等的新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物或其盐或者它们的水合物。
背景技术
已有报道指出在胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌等各种肿瘤中，肝细胞生长因子受体(Hepatocytegrowth factor receptor；以下，简称“HGFR”)过量表达(非专利文献1)。一般认为上述肿瘤细胞中表达的HGFR经常地或因被肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor；以下，简称“HGF”)刺激而引起细胞内区域的酪氨酸激酶自身磷酸化，因此与癌恶性化(异常增殖、浸润或转移功能亢进)有关。
另外，有报道指出HGFR也在血管内皮细胞中被表达，HGF刺激HGFR，促进血管内皮细胞的增殖及游走，因此与肿瘤血管新生有关(非专利文献2)。
并且，有报道指出HGF拮抗肽NK4通过阻断HGF-HGFR信号，抑制癌细胞的浸润，阻碍肿瘤血管新生(非专利文献3、4)。
所以，人们期待具有HGFR抑制作用的化合物作为抗肿瘤剂、血管新生抑制剂或癌转移抑制剂有用。
作为公开具有HGFR抑制作用的低分子化合物的文献，有专利文献1～11。但是，专利文献1及2中记载的化合物为吲哚满酮衍生物、专利文献3及4记载的化合物为喹啉及喹唑啉衍生物，专利文献5及6记载的化合物为咪唑衍生物，专利文献7记载的化合物为氨基吡啶及氨基吡嗪衍生物，专利文献8记载的化合物为三唑并吡嗪及咪唑并吡嗪衍生物，专利文献9记载的化合物为四环类衍生物，专利文献10记载的化合物为三唑并三嗪衍生物，专利文献11记载的化合物为吡咯衍生物，上述专利文献记载的化合物，与本发明涉及的吡啶及嘧啶衍生物在结构上具有明显的差异。
另一方面，专利文献12及13中公开了与本发明涉及的化合物结构类似的吡啶及嘧啶衍生物。但是，专利文献12及13中并未记载本发明涉及的化合物，另外，关于专利文献12及13公开的化合物的HGFR抑制作用，也没有报道。
专利文献1：国际公开第02/096361号说明书
专利文献2：国际公开第2005/005378号说明书
专利文献3：国际公开第03/000660号说明书
专利文献4：国际公开第2005/030140号说明书
专利文献5：国际公开第03/087026号说明书
专利文献6：国际公开第2005/040154号说明书
专利文献7：国际公开第2004/076412号说明书
专利文献8：国际公开第2005/004607号说明书
专利文献9：国际公开第2005/004808号说明书
专利文献10：国际公开第2005/010005号说明书
专利文献11：国际公开第2005/016920号说明书
专利文献12：国际公开第02/32872号说明书
专利文献13：国际公开第2005/005389号说明书
非专利文献1：Oncology Reports，5，1013-1024(1998)
非专利文献2：Advances in Cancer Research，67，257-279(1995)
非专利文献3：British Journal of Cancer，84，864-873(2001)
非专利文献4：Cancer Sci.，94，321-327(2003)
发明内容
本发明的目的在于研究并开发出一种化合物，该化合物通过抑制介导生物体内的HGFR的细胞异常增殖、形态变化及运动功能亢进，显示抗肿瘤作用、血管新生抑制作用或癌转移抑制作用。
本发明人等，鉴于上述情况，经反复潜心研究，结果成功地合成下述通式(I)表示的新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物或其盐或它们的水合物，与此同时发现上述化合物或其盐或者它们的水合物具有优异的HGFR抑制作用，并且显示抗肿瘤作用、血管新生抑制作用或者癌转移抑制作用，从而完成本发明。
即，本发明提供以下[1]～[35]。
[1]通式(I)表示的化合物或其盐或者它们的水合物。
Figure A20068002193900161
(式中，R1表示如下基团：
3～10元非芳香族杂环式基(其中，仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的3～10元非芳香族杂环式基)或者，
式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a及R11b，相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或者4～10元非芳香族杂环式基。其中，R11a及R11b可以具有选自下述取代基组a或者下述取代基组b中的取代基。
[取代基组a]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基及氧基。
[取代基组b]
由下述取代基构成：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环式基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基及式-T1-T2-T3表示的基团
(式中，T1表示单键或者C1-6亚烷基。
T2表示羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或者式-NRT1-SO2-表示的基团。
T3表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或者4～10元非芳香族杂环式基。
RT1表示氢原子或者C1-6烷基。)，
上述各基团可以具有选自下述取代基组c中的取代基。
[取代基组c]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环式基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单-C1-6烷基氨基及二-C1-6烷基氨基。)。
其中，R1可以具有选自上述取代基组a或者上述取代基组b中的取代基。
R2及R3为氢原子。
R4、R5、R6及R7，相同或不同，为氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团(式中，R12表示氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1- 6烷基氨基或者二-C1-6烷基氨基。)。
R8为氢原子或者C1-6烷基。
R9为3～10元非芳香族杂环式基(其中，仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的3～10元非芳香族杂环式基)或者式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a及R11b表示与上述含义相同的含义)。
其中，R9可以具有选自上述取代基组a或者上述取代基组b中的取代基。
n表示1至2的整数。
X为式-C(R10)＝表示的基团(式中，R10为氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基团(式中，R12表示与上述含义相同的含义))或者氮原子。)。
[2]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为可以具有选自上述[1]所述的取代基组a或者取代基组b中的取代基的3～10元非芳香族杂环式基(其中，仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的3～10元非芳香族杂环式基)。
[3]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为可以具有选自上述[1]所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的式(II)表示的基团，
Figure A20068002193900181
(式中，a为1至4的整数。)或者
可以具有选自上述[1]所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的式(III)表示的基团，
Figure A20068002193900182
(式中，b为1至3的整数。Z为氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或者式-NRZ-表示的基团(式中，RZ为氢原子或者C1-6烷基))。
[4]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为可以具有选自下述取代基组d中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的哌啶-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的氮杂环庚烷(azepane)-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的哌嗪-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的二氮杂环庚烷(diazepane)-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的吗啉-4-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的硫代吗啉-4-基或者可以具有选自下述取代基组d中的取代基的1，1-二氧硫代吗啉-4-基。
[取代基组d]
包括：卤原子、羟基、巯基、氰基、甲酰基、氧基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基(diazepanyl)及式-T4-T5表示的基团(式中，T4为羰基或者磺酰基。T5为C1-6烷基、C3-10环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或者二-C1-6烷基氨基)，上述各基团可以具有羟基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基或者吡咯烷基。
[5]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为可以具有选自下述取代基组e中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的哌啶-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的哌嗪-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的二氮杂环庚烷-1-基或者可以具有选自下述取代基组e中的取代基的吗啉-4-基。
[取代基组e]
包括：甲基、乙基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基，上述各基团可以具有羟基、甲基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或者哌啶基。
[6]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为可以具有选自下述取代基组g中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、具有选自下述取代基组g中的取代基的吡咯烷-1-基、具有选自下述取代基组g中的取代基的哌啶-1-基或者具有选自下述取代基组g中的取代基的哌嗪-1-基。
[取代基组g]
包括：二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基及哌啶-1-基甲基，上述各基团可以具有甲基或者二甲基氨基。
[6-1]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为可以具有选自下述取代基组g-1中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、具有选自下述取代基组g-1中的取代基的吡咯烷-1-基、具有选自下述取代基组g-1中的取代基的哌啶-1-基或者具有选自下述取代基组g-1中的取代基的哌嗪-1-基。
[取代基组g-1]
包括：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基及哌啶-1-基甲基，上述各基团可以具有甲基或者二甲基氨基。
[6-2]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为具有二甲基氨基的氮杂环丁烷-1-基、具有二甲基氨基的吡咯烷-1-基或者具有二甲基氨基的哌啶-1-基。
[6-3]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为可以具有选自下述取代基组g-2中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、具有选自下述取代基组g-2中的取代基的吡咯烷-1-基或者具有选自下述取代基组g-2中的取代基的哌啶-1-基。
[取代基组g-2]
羟基、甲氧基、羟甲基及二甲基氨基乙酰氧基。
[6-4]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基、4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基、4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基、4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基、4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基、4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、1，3’-二氮杂环丁烷-1’-基、3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-(羟甲基)哌啶-1-基、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基、(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基、3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基或者3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷-1-基。
[7]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a及R11b为与上述[1]所述的R11a及R11b相同的含义)。
[8]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为式-NR11cR11d表示的基团。
(式中，R11c为氢原子或者C1-6烷基。R11d为C1-6烷基或者式(IV)表示的基团。
Figure A20068002193900211
(式中，c为1至3的整数。Z1为氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或者式-NRZ1-表示的基团(式中，RZ1为氢原子或者C1-6烷基))。其中，R11d可以具有选自上述[1]所述的取代基组a或者取代基组b中的取代基。)
[9]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为式-NR11eR11f表示的基团(式中，R11e为氢原子或者C1-6烷基。R11f为C1-6烷基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或者四氢吡喃-4-基。其中，R11f可以具有选自上述[4]所述的取代基组d中的取代基)。
[10]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为式-NR11gR11h表示的基团(式中，R11g为氢原子或者甲基。R11h为正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或者四氢吡喃-4-基。其中，R11h可以具有选自下述取代基组f中的取代基。)。
[取代基组f]
包括：甲基、乙基、正丙基、乙酰基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基及哌嗪基，上述各基团可以具有甲基或者二甲基氨基。
[11]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为式-N(CH3)R11i表示的基团(式中，R11i为正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基或者哌啶-4-基。其中，R11i具有选自下述取代基组h中的取代基。)。
[取代基组h]
二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基及1-甲基氮杂环丁烷-3-基。
[12]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为式-N(CH3)R11j表示的基团(式中，R11j为1-甲基哌啶-4-基或者1-乙基哌啶-4-基。)。
[12-1]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为式-N(CH3)R11k表示的基团(式中，R11k为3-(二甲基氨基)丙基或者1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基)。
[12-2]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基、(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基、[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基或者{1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基}(甲基)氨基。
[13]如[1]～[12-2]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R4、R5、R6及R7，相同或不同，为氢原子、卤原子或者C1-6烷基。
[14]如[1]～[13]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R8为氢原子。
[15]如[1]～[14]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，X为式-C(R10a)＝表示的基团(式中，R10a为氢原子、卤原子或者氰基)。
[16]如[1]～[14]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，X为氮原子。
[17]如[1]～[16]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，n为1。
[18]如[1]～[17]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R9为可以具有选自上述[1]所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C1-6烷基氨基、可以具有选自上述[1]所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C3-10环烷基氨基、可以具有选自上述[1]所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C6-10芳基氨基、可以具有选自上述[1]所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-5～10元杂芳基氨基或者可以具有选自上述[1]所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-4～10元非芳香族杂环氨基。
[19]如[1]～[17]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R9为可以具有选自上述[1]所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C3-10环烷基氨基或者可以具有选自上述[1]所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C6-10芳基氨基。
[19-1]如[1]～[17]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R9为可以具有选自下述取代基组i中的取代基的单-C3-10环烷基氨基或者可以具有选自下述取代基组i中的取代基的单-C6-10芳基氨基。
[取代基组i]
卤原子、三氟甲基、氰基、C1-6烷基及C1-6烷氧基。
[19-2]如[1]～[17]中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R9为可以具有选自上述[19-1]所述的取代基组i中的取代基的环戊基氨基、可以具有选自上述[19-1]所述的取代基组i中的取代基的环己基氨基、可以具有选自上述[19-1]所述的取代基组i中的取代基的环庚基氨基或者可以具有选自上述[19-1]所述的取代基组i中的取代基的苯氨基。
[19-3]如[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，通式(I)表示的化合物为：
(1)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-[4-({2-[({4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(6)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(7)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(8)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(9)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(10)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(11)N-(4-{[2-({[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(12)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(13)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(14)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(15)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(16)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(17)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(18)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(19)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(20)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(21)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(22)N-[4-({2-[(1，3’-二氮杂环丁烷-1’-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(23)N-(2-氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(24)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(25)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(26)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(27)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(28)N-(2-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(29)N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(30)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(31)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(32)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(33)N-[2，5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(34)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(35)N-{4-[(2-{[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(36)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(37)N-{2，5-二氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}嘧啶-6-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(38)N-[4-({4-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]嘧啶-6-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(39)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(40)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(41)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(42)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(43)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(44)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(45)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]氧基}-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(46)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(47)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺或者
(48)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
[20]一种医药组合物，所述医药组合物含有[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
[21]一种肝细胞生长因子受体抑制剂，所述抑制剂含有[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
[22]一种血管新生抑制剂，所述血管新生抑制剂含有[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
[23]一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂含有[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
[24]如[23]所述的抗肿瘤剂，其中，肿瘤为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤或者卵巢癌。
[25]一种癌转移抑制剂，所述癌转移抑制剂含有[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
[26]一种予防或者治疗肝细胞生长因子受体抑制作用有效的疾病的方法，所述方法给与药理学有效量的[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
[27]一种予防或者治疗血管新生抑制作用有效的疾病的方法，所述方法给与药理学有效量的[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
[28]一种予防或者治疗肿瘤的方法，所述方法给与药理学有效量的[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
[29]如[28]所述的方法，其中，肿瘤为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤或者卵巢癌。
[30]一种予防或者治疗癌转移的方法，所述方法给与药理学有效量的[1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
[31][1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物在制备肝细胞生长因子受体抑制剂中的应用。
[32][1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物在制备血管新生抑制剂中的应用。
[33][1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物在制备抗肿瘤剂中的应用。
[34]如[33]所述的应用，其中，肿瘤为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤或者卵巢癌，及
[35][1]所述的化合物或其盐或者它们的水合物在制备癌转移抑制剂中的应用。
本发明涉及的化合物具有HGFR酪氨酸激酶抑制作用(药理试验例1及3)，抑制基于HGFR活化的人癌细胞增殖(药理试验例2)。另外，本发明涉及的化合物阻碍人癌细胞的游走(药理试验例4)。并且本发明涉及的化合物阻碍HGF-HGFR信号介导的血管内皮细胞的增殖(药理试验例7)。
有报道指出在胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌及血液癌等中，出现HGFR的过量表达与癌恶性化(异常增殖、浸润及转移能力亢进)(Cancer Research，54，5775-5778(1994)、Biochemical and Biophysical ResearchCommunication，189，227-232(1992)、Oncogene，7，181-185(1992)、Cancer，82，1513-1520(1998)、J.Urology，154，293-298(1995)、Oncology，53，392-397(1996)、Oncogene，14，2343-2350(1999)、CancerResearch，57，5391-5398(1997)、Pathology Oncology Research，5，187-191(1999)、Clinical Cancer Research，9，181-187(2003))。
另外，还有报道指出通过血管内皮细胞上的HGFR活化，可促进肿瘤血管新生(Advances in Cancer Research，67，257-279(1995))。
所以，具有优异的HGFR抑制作用的本发明化合物，作为对胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤及卵巢癌等各种肿瘤的抗肿瘤剂、血管新生抑制剂或者癌转移抑制剂是有用的。
具体实施方式
以下，给出本说明书中记载的符号、用语等的定义等，详细地说明本发明。
本说明书中，有时为了方便，化合物结构式表示一定的异构体，本发明包括化合物结构上生成的全部几何异构体、以不对称碳为基础的光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体及异构体混合物，并不限定于为了方便使用的式子所记载的化合物，可以为任意一种异构体也可以为混合物。所以，本发明化合物可能在分子内具有不对称碳原子，而存在光学活性体及消旋体，但本发明并不限定于一方，包含任一种情况。另外，有时也存在结晶多形，同样地不受限定，可以为任一种单一结晶形，也可以为结晶形混合物。另外，本发明涉及的化合物还包含无水物和水合物。
另外，本发明化合物在生物体内经氧化、还原、水解、化合等代谢生成的化合物(即代谢物)、在生物体内经氧化、还原、水解、化合等代谢生成本发明化合物的化合物(即前药)也包含在本发明的权利要求的范围中。
所谓“盐”，例如可以举出与无机酸的盐、与有机酸的盐、与无机碱的盐、与有机碱的盐、与酸性或者碱性氨基酸的盐等，其中优选药理学上允许的盐。
作为与无机酸的盐的优选例，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。作为与有机酸的盐的优选例，例如可以举出与乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等的盐。
作为与无机碱的盐的优选例，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐、钙盐、镁盐等碱土类金属盐、铝盐、铵盐等。作为与有机碱的盐的优选例，例如可以举出与二乙基胺、二乙醇胺、葡甲胺(meglumine)、N，N-二苄基乙二胺等的盐。
作为与酸性氨基酸的盐的优选例，例如可以举出与天冬氨酸、谷氨酸等的盐。作为与碱性氨基酸的盐的优选例，例如可以举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等的盐。
所谓“卤原子”，为氟原子、氯原子、溴原子或者碘原子。
所谓“C1-6烷基”，是指碳原子数为1至6个的直链状或者支链状的烷基，作为具体例，可以举出甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。
所谓“C2-6链烯基”，是指具有1个双键的、碳原子数为2至6个的直链状或者支链状的链烯基，作为具体例，可以举出乙烯基(ethenyl)(乙烯基vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
所谓“C3-6链烯基”，是指具有1个双键的、碳原子数为3至6个的直链状或者支链状的链烯基，作为具体例，可以举出2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
所谓“C2-6炔基”，是指具有三键的、碳原子数为2至6个的直链状或者支链状的炔基，作为具体例，可以举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
所谓“C3-6炔基”，是指具有1个三键的、碳原子数为3至6个的直链状或者支链状的炔基，作为具体例，可以举出2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
所谓“C1-6亚烷基”，是指从上述定义的“C1-6烷基”中进一步除去1个任意的氢原子后衍生得到的二价基团，作为具体例，可以举出亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基等。
所谓“C3-10环烷基”，是指碳原子数为3至10个的单环或者二环的饱和脂肪族烃，作为具体例，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、二环[2.1.1]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[2.2.1]庚基(降莰基(Norbornyl))、二环[3.3.0]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.4.0]癸基(十氢萘基(decalyl))、二环[3.3.2]癸基等。
所谓“C6-10芳基”，是指碳原子数为6至10个的芳香族的烃环式基团，作为具体例，可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、庚搭烯基等。
所谓“杂原子”，是指氮原子、氧原子或者硫原子。
所谓“5～10元杂芳基”，是指构成环的原子的数量为5至10个，构成环的原子中含有1至5个杂原子的芳香族性环式基团，作为具体例，可以举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋咱基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹噁啉基、肉啉基、喹唑啉基、二氮杂萘基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡啶并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩并呋喃基等。
作为“5～10元杂芳基”的优选例，可以举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基。
所谓“3～10元非芳香族杂环式基”是指
(1)构成环的原子的数量为3至10个、
(2)构成环的原子中含有1至2个杂原子、
(3)环中可以含有1至2个双键、
(4)环中可以含有1至3个羰基、亚磺酰基或者磺酰基、
(5)为单环式或者二环式的非芳香族性的环式基，构成环的原子中含有氮原子时，可以从氮原子伸出结合键。作为具体例，可以举出氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基(diazocanyl)、二氮杂二环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基等。
作为“3～10元非芳香族杂环式基”的优选例，可以举出氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
所谓“4～10元非芳香族杂环式基”是指
(1)构成环的原子的数量为4至10个、
(2)构成环的原子中含有1至2个杂原子、
(3)环中可以含有1至2个双键、
(4)环中可以含有1至3个羰基、亚磺酰基或者磺酰基、
(5)为单环式或者二环式的非芳香族性的环式基团，构成环的原子中含有氮原子时，可以从氮原子伸出结合键。作为具体例，可以举出氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基等。
作为“4～10元非芳香族杂环式基”的优选例，可以举出氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
所谓“C3-10环烷基C1-6烷基”，是指用上述定义的“C3-10环烷基”取代上述定义的“C1-6烷基”中的任意的氢原子所得的基团，作为具体例，可以举出环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环壬基甲基、环癸基甲基、二环[2.2.1]庚基甲基(降莰基甲基)、二环[4.4.0]癸基甲基(十氢萘基甲基)等。
所谓“C6-10芳基C1-6烷基”，是指用上述定义的“C6-10芳基”取代上述定义的“C1-6烷基”中的任意的氢原子所得的基团，作为具体例，可以举出苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、苯乙基、1-萘基乙基、2-萘基乙基等。
所谓“5～10元杂芳基C1-6烷基”，是指用上述定义的“5～10元杂芳基”取代上述定义的“C1-6烷基”中的任意的氢原子所得的基团，作为具体例，可以举出呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、四唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、异噻唑基甲基、呋咱基甲基、噻二唑基甲基、噁二唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、三嗪基甲基、呋喃基乙基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、咪唑基乙基、三唑基乙基、四唑基乙基、噻唑基乙基、吡唑基乙基、噁唑基乙基、异噁唑基乙基、异噻唑基乙基、呋咱基乙基、噻二唑基乙基、噁二唑基乙基、吡啶基乙基、吡嗪基乙基、哒嗪基乙基、嘧啶基乙基、三嗪基乙基等。
作为“5～10元杂芳基C1-6烷基”的优选例，可以举出呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、异噻唑基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、呋喃基乙基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、咪唑基乙基、噻唑基乙基、吡唑基乙基、噁唑基乙基、异噁唑基乙基、异噻唑基乙基、吡啶基乙基、嘧啶基乙基。
所谓“3～10元非芳香族杂环C1-6烷基”，是指用上述定义的“3～10元非芳香族杂环式基”取代上述定义的“C1-6烷基”中的任意氢原子所得的基团，作为具体例，可以举出氮丙啶基甲基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、氮杂环庚烷基甲基、氮杂环辛烷基甲基、哌嗪基甲基、二氮杂环庚烷基甲基、二氮杂环辛烷基甲基、吗啉基甲基、硫代吗啉基甲基、1，1-二氧硫代吗啉基甲基、环氧乙烷基甲基、氧杂环丁烷基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、二氧杂环己烷基甲基、四氢噻吩基甲基、四氢噻喃基甲基、噁唑烷基甲基、噻唑烷基甲基、氮丙啶基乙基、氮杂环丁烷基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、氮杂环庚烷基乙基、氮杂环辛烷基乙基、哌嗪基乙基、二氮杂环庚烷基乙基、二氮杂环辛烷基乙基、吗啉基乙基、硫代吗啉基乙基、1，1-二氧硫代吗啉基乙基、环氧乙烷基乙基、氧杂环丁烷基乙基、四氢呋喃基乙基、四氢吡喃基乙基、二氧杂环己烷基乙基、四氢噻吩基乙基、四氢噻喃基乙基、噁唑烷基乙基、噻唑烷基乙基等。
作为“3～10元非芳香族杂环C1-6烷基”的优选例，可以举出氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、氮杂环庚烷基甲基、哌嗪基甲基、二氮杂环庚烷基甲基、吗啉基甲基、硫代吗啉基甲基、四氢呋喃基甲基、氮杂环丁烷基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、氮杂环庚烷基乙基、哌嗪基乙基、二氮杂环庚烷基乙基、吗啉基乙基、硫代吗啉基乙基、四氢呋喃基乙基。
所谓“C1-6烷氧基”，是指在上述定义的“C1-6烷基”的末端键合氧原子形成的基团，作为具体例，可以举出甲氧基、乙氧基、1-丙氧基(正丙氧基)、2-丙氧基(异丙氧基)、2-甲基-1-丙氧基(异丁氧基)、2-甲基-2-丙氧基(叔丁氧基)、1-丁氧基(正丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基等。
所谓“C1-6烷硫基”，是指在上述定义的“C1-6烷基”的末端键合硫原子形成的基团，作为具体例，可以举出甲硫基、乙硫基、1-丙硫基(正丙硫基)、2-丙硫基(异丙硫基)、2-甲基-1-丙硫基(异丁硫基)、2-甲基-2-丙硫基(叔丁硫基)、1-丁硫基(正丁硫基)、2-丁硫基(仲丁硫基)、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-1-丁硫基、3-甲基-1-丁硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、2，2-二甲基-1-丙硫基、1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、2-甲基-1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、4-甲基-1-戊硫基、2-甲基-2-戊硫基、3-甲基-2-戊硫基、4-甲基-2-戊硫基、2-甲基-3-戊硫基、3-甲基-3-戊硫基、2，3-二甲基-1-丁硫基、3，3-二甲基-1-丁硫基、2，2-二甲基-1-丁硫基、2-乙基-1-丁硫基、3，3-二甲基-2-丁硫基、2，3-二甲基-2-丁硫基等。
所谓“C3-6链烯氧基”，是指在上述定义的“C3-6链烯基”的末端键合氧原子形成的基团，具体地例如可以举出2-丙烯基氧基(烯丙基氧基)、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、戊烯基氧基、己烯基氧基等。
所谓“C3-6链烯基硫基”，是指在上述定义的“C3-6链烯基”的末端键合硫原子形成的基团，作为具体例，可以举出2-丙烯基硫基(烯丙基硫基)、2-丁烯基硫基、3-丁烯基硫基、戊烯基硫基、己烯基硫基等。
所谓“C3-6炔氧基”，是指在上述定义的“C3-6炔基”的末端键合氧原子形成的基团，作为具体例，可以举出2-丙炔基氧基、2-丁炔基氧基、3-丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基等。
所谓“C3-6炔硫基”，是指在上述定义的“C3-6炔基”的末端键合硫原子形成的基团，作为具体例，可以举出2-丙炔基硫基、2-丁炔基硫基、3-丁炔基硫基、戊炔基硫基、己炔基硫基等。
所谓“C3-10环烷基氧基”，是指在上述定义的“C3-10环烷基”的末端键合氧原子形成的基团，作为具体例，可以举出环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
所谓“C3-10环烷基硫基”，是指在上述定义的“C3-10环烷基”的末端键合硫原子形成的基团，作为具体例，可以举出环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基、环辛硫基等。
所谓“C6-10芳基氧基”，是指在上述定义的“C6-10芳基”的末端键合氧原子形成的基团，作为具体例，可以举出苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、茚氧基、薁氧基、庚搭烯氧基等。
所谓“C6-10芳硫基”，是指在上述定义的“C6-10芳基”的末端键合硫原子形成的基团，作为具体例，可以举出苯硫基、1-萘基硫基、2-萘基硫基、茚硫基、薁硫基、庚搭烯硫基等。
所谓“5～10元杂芳氧基”，是指在上述定义的“5～10元杂芳基”的末端键合氧原子形成的基团，作为具体例，可以举出呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、三唑基氧基、噻唑基氧基、吡唑基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、异噻唑基氧基、呋咱基氧基、噻二唑基氧基、噁二唑基氧基、吡啶基氧基、吡嗪基氧基、哒嗪基氧基、嘧啶基氧基、三嗪基氧基等。
所谓“5～10元杂芳硫基”，是指在上述定义的“5～10元杂芳基”的末端键合硫原子形成的基团，作为具体例，可以举出呋喃基硫基、噻吩基硫基、吡咯基硫基、咪唑基硫基、三唑基硫基、噻唑基硫基、吡唑基硫基、噁唑基硫基、异噁唑基硫基、异噻唑基硫基、呋咱基硫基、噻二唑基硫基、噁二唑基硫基、吡啶基硫基、吡嗪基硫基、哒嗪基硫基、嘧啶基硫基、三嗪基硫基等。
所谓“4～10元非芳香族杂环氧基”，是指在上述定义的“4～10元非芳香族杂环式基”的末端键合氧原子形成的基团，作为具体例，可以举出氮杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环辛烷氧基、哌嗪基氧基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环辛烷氧基、吗啉基氧基、硫代吗啉基氧基、1，1-二氧硫代吗啉基氧基、氧杂环丁烷基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、四氢噻吩基氧基、四氢噻喃基氧基等。
所谓“4～10元非芳香族杂环硫基”，是指在上述定义的“4～10元非芳香族杂环式基”的末端键合硫原子形成的基团，作为具体例，可以举出氮杂环丁烷基硫基、吡咯烷基硫基、哌啶基硫基、氮杂环庚烷基硫基、氮杂环辛烷基硫基、哌嗪基硫基、二氮杂环庚烷基硫基、二氮杂环辛烷基硫基、氧杂环丁烷基硫基、四氢呋喃基硫基、四氢吡喃基硫基、四氢噻吩基硫基、四氢噻喃基硫基等。
所谓“单-C1-6烷基氨基”，是指用上述定义的“C1-6烷基”取代氨基中的1个氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出甲氨基、乙基氨基、1-丙基氨基(正丙基氨基)、2-丙基氨基(异丙基氨基)、2-甲基-1-丙基氨基(异丁基氨基)、2-甲基-2-丙基氨基(叔丁基氨基)、1-丁基氨基(正丁基氨基)、2-丁基氨基(仲丁基氨基)、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丙基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-1-戊基氨基、3-甲基-1-戊基氨基、4-甲基-1-戊基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2，3-二甲基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-1-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丁基氨基、2-乙基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-2-丁基氨基、2，3-二甲基-2-丁基氨基等。
所谓“单-C3-10环烷基氨基”，是指用上述定义的“C3-10环烷基”取代氨基中的1个氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、环辛基氨基等。
所谓“单-C6-10芳基氨基”，是指用上述定义的“C6-10芳基”取代氨基中的1个氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出苯氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基、茚基氨基、薁基氨基、庚搭烯基氨基等。
所谓“单-5～10元杂芳基氨基”，是指用上述定义的“5～10元杂芳基”取代氨基中的1个氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出呋喃基氨基、噻吩基氨基、吡咯基氨基、咪唑基氨基、三唑基氨基、四唑基氨基、噻唑基氨基、吡唑基氨基、噁唑基氨基、异噁唑基氨基、异噻唑基氨基、呋咱基氨基、噻二唑基氨基、噁二唑基氨基、吡啶基氨基、吡嗪基氨基、哒嗪基氨基、嘧啶基氨基、三嗪基氨基等。
作为“单-5～10元杂芳基氨基”的优选例，可以举出呋喃基氨基、噻吩基氨基、吡咯基氨基、咪唑基氨基、噻唑基氨基、吡唑基氨基、噁唑基氨基、异噁唑基氨基、异噻唑基氨基、吡啶基氨基、嘧啶基氨基。
所谓“单-4～10元非芳香族杂环氨基”，是指用上述定义的“4～10元非芳香族杂环式基”取代氨基中的1个氢原子形成的基团，作为具体例，可以举出氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基氨基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基氨基、氮杂环辛烷基氨基、哌嗪基氨基、二氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环辛烷基氨基、吗啉基氨基、硫代吗啉基氨基、1，1-二氧硫代吗啉基氨基、氧杂环丁烷基氨基、四氢呋喃基氨基、四氢吡喃基氨基、四氢噻吩基氨基、四氢噻喃基氨基等。
作为“单-4～10元非芳香族杂环氨基”的优选例，可以举出吡咯烷基氨基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基氨基、哌嗪基氨基、二氮杂环庚烷基氨基、吗啉基氨基、硫代吗啉基氨基、四氢呋喃基氨基。
所谓“二-C1-6烷基氨基”，是指用分别相同或不同的上述定义的“C1-6烷基”取代氨基中的2个氢原子得到的基团，作为具体例，可以举出N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二-正丙基氨基、N，N-二-异丙基氨基、N，N-二-正丁基氨基、N，N-二-异丁基氨基、N，N-二-仲丁基氨基、N，N-二-叔丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-仲丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基等。
以下，对上述通式(I)表示的、本发明化合物中的各取代基进行说明。
[R1的含义]
R1为3～10元非芳香族杂环式基(其中，仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的3～10元非芳香族杂环式基)或者式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a及R11b相同或不同，为氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或者4～10元非芳香族杂环式基。其中，R11a及R11b可以具有选自下述取代基组a或者下述取代基组b中的取代基。)。
其中，R1可以具有选自下述取代基组a或者下述取代基组b中的取代基。
作为R1的优选例，为式(II)表示的基团，
(式中，a为1至4的整数。)
式(III)表示的基团，
(式中，b为1至3的整数。Z为氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或者式-NRZ-表示的基团(式中，RZ为氢原子或者C1-6烷基))(其中，上述式(II)及式(III)表示的基团，可以具有选自下述取代基组a或者下述取代基组b中的取代基。)
或者式-NR11cR11d表示的基团(式中，R11c为氢原子或者C1-6烷基。R11d为C1-6烷基或者式(IV)表示的基团。
Figure A20068002193900421
(式中，c为1至3的整数。Z1为氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或者式-NRZ1-表示的基团(式中，RZ1为氢原子或者C1-6烷基。)。)。其中，R11d可以具有选自下述取代基组a或者下述取代基组b中的取代基。)
作为R1的较优选例，可以举出氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、哌嗪-1-基、二氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1，1-二氧硫代吗啉-4-基或者式-NR11eR11f表示的基团(式中，R11e为氢原子或者C1-6烷基。R11f为C1-6烷基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或者四氢吡喃-4-基。其中，R11f可以具有选自下述取代基组d中的取代基。)(其中，上述各基团可以具有选自下述取代基组d中的取代基。)。
作为R1的更优选例，可以举出氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、二氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基(其中，上述各基团可以具有选自下述取代基组e中的取代基。)或者式-NR11gR11h表示的基团(式中，R11g为氢原子或者甲基。R11h为正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或者四氢吡喃-4-基。其中，R11h可以具有选自下述取代基组f中的取代基。)。
作为R1的特别优选例，可以举出氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或哌嗪-1-基(其中，氮杂环丁烷-1-基可以具有选自下述取代基组g中的取代基，吡咯烷-1-基、哌啶-1-基及哌嗪-1-基可以具有选自下述取代基组g中的取代基。)或者式-N(CH3)R11i表示的基团(式中，R11i为正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基或者哌啶-4-基。其中，R11i具有选自下述取代基组h中的取代基。)。
作为R1的最优选例，可以举出氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或者哌嗪-1-基(其中，氮杂环丁烷-1-基可以具有选自下述取代基组g-1中的取代基，吡咯烷-1-基、哌啶-1-基及哌嗪-1-基可以具有选自下述取代基组g-1中的取代基。)、具有二甲基氨基的氮杂环丁烷-1-基、具有二甲基氨基的吡咯烷-1-基、具有二甲基氨基的哌啶-1-基、式-N(CH3)R11j表示的基团(式中，R11j为1-甲基哌啶-4-基或者1-乙基哌啶-4-基。)、可以具有选自下述取代基组g-2中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、具有选自下述取代基组g-2中的取代基的吡咯烷-1-基、具有选自下述取代基组g-2中的取代基的哌啶-1-基或者式-N(CH3)R11k表示的基团(式中，R11k为1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、3-(二甲基氨基)丙基或者1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基)。
另外，作为R1的最优选例，可以举出[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基、4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基、4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基、4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基、4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基、4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基、4-(二甲基氨基)哌啶-1-基、4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基、4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基、(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基、4-甲基哌嗪-1-基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、1，3’-二氮杂环丁烷-1’-基、3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基、3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基、4-羟基哌啶-1-基、4-(羟甲基)哌啶-1-基、(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基、(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基、3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基、3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷-1-基、甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基、(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基、[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基或者{1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-4-基}(甲基)氨基。
[取代基组a的含义]
取代基组a为由卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基及氧基构成的组。
[取代基组b的含义]
取代基组b为由下述基团构成的组，所述基团为：C1-6烷基、C2 -6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环式基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基及式-T1-T2-T3表示的基团
(式中，T1为单键或者C1-6亚烷基。
T2为羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或者式-NRT1-SO2-表示的基团。
T3为氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或者4～10元非芳香族杂环式基。
RT1为氢原子或者C1-6烷基。)。
其中，取代基组b所述的各基团可以具有选自下述取代基组c中的取代基。
[取代基组c的含义]
取代基组c为由下述基团构成的组，所述基团为：卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环式基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单-C1-6烷基氨基及二-C1-6烷基氨基。
[取代基组d的含义]
取代基组d为由下述基团构成的组，所述基团为：卤原子、羟基、巯基、氰基、甲酰基、氧基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基及式-T4-T5表示的基团(式中，T4为羰基或者磺酰基。
T5为C1-6烷基、C3-10环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或者二-C1-6烷基氨基。)。
其中，取代基组d所述的各基团可以具有羟基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基或者吡咯烷基。
[取代基组e的含义]
取代基组e为甲基、乙基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基。
其中，取代基组e所述的各基团可以具有羟基、甲基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或者哌啶基。
[取代基组f的含义]
取代基组f为甲基、乙基、正丙基、乙酰基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基及哌嗪基。
其中，取代基组f所述的各基团可以具有甲基或者二甲基氨基。
[取代基组g的含义]
取代基组g为二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基及哌啶-1-基甲基。
其中，取代基组g所述的各基团可以具有甲基或者二甲基氨基。
[取代基组g-1的含义]
取代基组g-1为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基及哌啶-1-基甲基。
其中，取代基组g-1所述的各基团可以具有甲基或者二甲基氨基。
[取代基组g-2的含义]
取代基组g-2为羟基、甲氧基、羟甲基及二甲基氨基乙酰氧基。
[取代基组h的含义]
取代基组h为二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基及1-甲基氮杂环丁烷-3-基。
[R2及R3的含义]
R2及R3为氢原子。
[R4、R5、R6及R7的含义]
R4、R5、R6及R7相同或不同，为氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团(式中，R12为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或者二-C1-6烷基氨基)。
作为R4、R5、R6及R7的优选例，可以举出氢原子、卤原子、C1 -6烷基、C1-6烷氧基或者三氟甲基。
作为R4、R5、R6及R7的较优选例，可以举出氢原子、卤原子或者C1-6烷基。
作为R4、R5、R6及R7的更优选例，可以举出氢原子、氟原子、氯原子或者甲基。
R4、R5、R6及R7可以为下述任意情况：1)全部为氢原子的情况、2)全部为氢原子以外的取代基的情况、3)为氢原子或者氢原子以外的取代基的情况，优选R4、R5、R6及R7中的2至4个为氢原子。
需要说明的是，作为下式表示的基团的优选例，
Figure A20068002193900461
可以举出式
Figure A20068002193900471
Figure A20068002193900472
或者
Figure A20068002193900473
表示的基团或者式
Figure A20068002193900474
或者
Figure A20068002193900475
表示的基团。
[R8的含义]
R8为氢原子或者C1-6烷基。
作为R8的优选例，可以举出氢原子。
[R9的含义]
R9为3～10元非芳香族杂环式基(其中，仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的3～10元非芳香族杂环式基)或者式-NR11aR11b(式中，R11a及R11b为与上述定义相同的含义)表示的基团。
其中，R9可以具有选自上述取代基组a或者上述取代基组b中的取代基。
作为R9的优选例，可以举出单-C1-6烷基氨基、单-C3-10环烷基氨基、单-C6-10芳基氨基、单-5～10元杂芳基氨基或者单-4～10元非芳香族杂环氨基(其中，R9可以具有选自上述取代基组a或者上述取代基组b中的取代基。)。
作为R9的较优选例，可以举出单-C3-10环烷基氨基或者单-C6 -10芳基氨基(其中，R9可以具有选自上述取代基组a或者上述取代基组b中的取代基。)。
作为R9的更优选例，可以举出单-C3-10环烷基氨基或者单-C6 -10芳基氨基(其中，R9可以具有选自下述取代基组i中的取代基。)。
[取代基组i]
卤原子、三氟甲基、氰基、C1-6烷基及C1-6烷氧基。
作为R9的特别优选例，可以举出环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、苯氨基(其中，R9可以具有选自上述取代基组i中的取代基。)。
作为R9的最优选例，能够举出可以具有选自上述取代基组i中的取代基的苯氨基。
[n的含义]
n为1至2的整数。
作为n的优选例，为1。
[X的含义]
X为式-C(R10)＝表示的基团(式中，R10为氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12(式中，R12为与上述定义相同的含义。)表示的基团。)或者氮原子。
作为X的优选例，可以举出式-C(R10a)＝(式中，R10a为氢原子、卤原子或者氰基。)表示的基团或者氮原子。
作为X的较优选例，可以举出式-CH＝表示的基团或者氮原子。
作为通式(I)中的优选化合物，可以举出选择该化合物中上述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X及n的各方案，将其任意组合形成的化合物。
作为通式(I)的化合物的具体例，除实施例所述的化合物之外，可以举出以下给出的化合物，但本发明并不限定于实施例所述的化合物及以下给出的化合物。
(1)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(6)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(7)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(8)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(9)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(10)N-[2-氟-4-({2-[({甲基[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]氨基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(11)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(12)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{[2-({[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(13)N-(2-氟-4-{[2-({[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(14)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羟基-1，4’-联哌啶-1’-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(15)N-(4-{[2-({[{1-[3-(二甲基氨基)丙基]哌啶-4-基}(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(16)N-(4-{[2-({[(3-氮杂环丁烷-1-基丙基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(17)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(3-吡咯烷-1-基丙基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(18)N-(4-{[2-({[[3-(二甲基氨基)丙基](甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(19)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(4-吡咯烷-1-基丁基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(20)N-[2-氟-4-({2-[(吗啉-4-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(21)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(22)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(3-吗啉-4-基丙基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(23)N-[2-氟-4-({2-[({甲基[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]氨基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(24)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(25)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-2-噻吩基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(26)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-1，3-噻唑基-2-基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(27)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(5-甲基异噁唑-3-基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(28)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(3-甲基异噁唑-5-基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(29)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(30)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-甲氧基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(31)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(32)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(33)N-(2-氟-4-{[2-({[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(34)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(35)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(36)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-3-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(37)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(38)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(39)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(40)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(41)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-甲氧基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(42)N-{4-[(2-{[(3，4-二羟基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(43)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基-4-甲氧基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(44)N-{4-[(2-{[(3，4-二甲氧基吡咯烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(45)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(46)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-甲氧基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(47)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
作为通式(I)的化合物的较优选具体例，可以举出以下给出的化合物。
(1)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-[4-({2-[({4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(6)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(7)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(8)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(9)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(10)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(11)N-(4-{[2-({[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(12)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(13)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(14)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(15)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(16)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(17)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(18)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(19)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(20)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(21)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(22)N-[4-({2-[(1，3’-二氮杂环丁烷-1’-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(23)N-(2-氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(24)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(25)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(26)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(27)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(28)N-(2-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(29)N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(30)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(31)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(32)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(33)N-[2，5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(34)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(35)N-{4-[(2-{[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(36)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(37)N-{2，5-二氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}嘧啶-6-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(38)N-[4-({4-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]嘧啶-6-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(39)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(40)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(41)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(42)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(43)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(44)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(45)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]氧基}-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(46)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(47)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(48)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
需要说明的是，所谓“可以具有选自取代基组中的取代基”，表示可以具有从取代基组中记载的取代基中任意选择的1至3个取代基。
[一般制备方法]
本发明的化合物可以根据以下记载的方法制备。但是，本发明的化合物的制备方法并不限定于此。
[制备方法1]中间体(1m)及(1n)的制备方法
[制备方法1-A]经由2-氨基吡啶或者6-氨基嘧啶衍生物与苯酚的偶合的中间体(1m)及(1n)的制备方法
Figure A20068002193900591
(式中，L1为离去基团。R101为C1-6烷基或者苄基。R102为C1-6烷基、苄基或者2-(三甲基甲硅烷基)乙基。R80为C1-6烷基。P为氨基的保护基团。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
作为化合物(1a)，例如可以举出4-硝基吡啶甲酸酯、4-氯吡啶甲酸酯、6-氯嘧啶-4-碳酸酯等。4-硝基吡啶甲酸酯及4-氯吡啶甲酸酯可以通过市售的4-硝基吡啶甲酸及4-氯吡啶甲酸的酯化反应获得。6-氯嘧啶-4-甲酸酯中，6-氯嘧啶-4-甲酸甲酯记载于Ukr.Kihm.Zh.，1982，Vol.48，p.67中(CAS No.6627-22-1)。另外，6-氯嘧啶-4-甲酸酯也可以根据J.Heterocycl.Chem.，1，130(1964)所述的方法制备。
作为化合物(1d)，例如可以举出2-氨基-4-氯吡啶、4-氨基-6-氯嘧啶等的市售品。另外，化合物(1d)，也可以以化合物(1a)为起始原料，经由以下的<步骤1A-1>、<步骤1A-2>及<步骤1A-3>进行制备。
作为化合物(1f)，例如可以举出对甲基氨基苯酚硫酸盐等的市售品。
化合物(1e)可以通过保护化合物(1f)的式R80NH-表示的基团而获得。可以使用一般的氨基的保护反应。例如，可以通过化合物(1f)和氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸苄基酯、二碳酸二叔丁酯或者三氟乙酸酐等的反应，得到化合物(1e)。
作为化合物(1g)，例如可以举出4-乙酰氨基苯酚、N-(4-羟基苯基)甲酰胺、4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯酚、4-三氟乙酰氨基苯酚等的市售品。
作为化合物(1h)，例如可以举出4-硝基苯酚、2-氯-4-硝基苯酚、2-氟-4-硝基苯酚、3-氟-4-硝基苯酚、3-甲基-4-硝基苯酚等的市售品。
作为化合物(li)，例如可以举出4-氨基苯酚、4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、4-氨基-2，5-二甲基苯酚、4-氨基-2，6-二氯苯酚、5-氨基-2-羟基苄腈等的市售品。
另外，上述各化合物也可以采用公知的方法由市售品制备。
<步骤1A-1>
该步骤是从化合物(1a)得到化合物(1b)的步骤。可以采用使用碱的水解反应等。作为碱，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等无机碱。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水等。反应温度为从0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1A-2>
该步骤为化合物(1b)向化合物(1c)的重排反应的步骤。在叠氮化磷酸二苯酯及三乙基胺存在下，使化合物(1b)与式R102-OH表示的醇反应，能够得到化合物(1c)。作为R102的优选例，可以举出叔丁基、苄基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基等。溶剂除可以使用叔丁醇、苄基醇之外，还可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1A-3>
该步骤为根据脱氨基甲酸酯反应由化合物(1c)得到化合物(1d)的步骤。通常氨基的脱保护反应中使用的条件具体地例如，可以采用使用盐酸、三氟乙酸等酸的脱保护反应；使用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱的脱保护反应；使用四丁基氟化铵等的脱保护反应等。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1A-4><步骤1A-6><步骤1A-7><步骤1A-9><步骤1A-10>
该步骤是通过化合物(1d)和化合物(1e)、(1f)、(1g)、(1h)或者(li)的偶合反应，分别得到化合物(1j)、(1n)、(1k)、(1l)或者(1m)的步骤。作为溶剂，可以使用N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-乙氧基乙醇、氯苯等。可以在反应体系内加入碱或者酸，具体而言，例如可以使用三乙基胺、二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱或者吡啶盐酸盐、盐酸等酸。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1A-5>
该步骤为通过化合物(1j)的脱保护得到化合物(1n)的步骤。可以使用通常氨基的脱保护反应中采用的条件。具体而言例如可以适用下述脱保护反应：使用盐酸、三氟乙酸等酸的脱保护反应；使用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱的脱保护反应；使用四丁基氟化铵等的脱保护反应等。另外，保护基团为苄氧基羰基、且R4、R5、R6、R7及R10不为氯原子、溴原子、碘原子中的任意一个时，也可以使用通过以钯碳、氢氧化钯等为催化剂的催化加氢反应的脱保护反应等。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1A-8>
该步骤是通过化合物(1k)的脱保护得到化合物(1m)的步骤。可以使用与<步骤1A-5>相同的条件。
<步骤1A-11>
该步骤为还原化合物(1l)的硝基得到化合物(1m)的步骤。可以采用通常所用的由硝基还原成氨基的反应中使用的条件，具体而言例如，通过铁-氯化铵、或铁-乙酸等的还原。R4、R5、R6、R7及R10不是氯原子、溴原子、碘原子中的任意一个时，也可以使用以氢氧化钯或者钯碳为催化剂的催化加氢反应等。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1A-12>
该步骤是通过化合物(1m)烷基化得到化合物(1n)的步骤。可以通过与醛或者酮的还原氨基化反应，将氢原子变为C1-6烷基。作为此时的还原剂，可以使用氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，作为溶剂，可以使用甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等。
另外，也可以使用Tetrahedron，47(16)，2683(1991)中记载的、经由苯并三唑衍生物用硼氢化钠等将其还原的方法等。具体而言例如，将通过化合物(1m)和1-(羟甲基)-1H-苯并三唑反应得到的苯并三唑-1-基甲基苯胺衍生物用硼氢化钠还原，由此可以得到R80为甲基的化合物(1n)。得到苯并三唑-1-基甲基苯胺衍生物的步骤中，作为溶剂，可以使用甲醇或乙醇等醇或者醇和N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、水的混合溶剂等。反应温度为-5℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。在通过硼氢化钠进行还原的步骤中，作为溶剂，可以使用四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲醇或乙醇等醇或者醇和N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂等。反应温度为-5℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1A-13>
该步骤通过化合物(1k)的烷基化得到化合物(1j)，是(1j)的其他制备方法。在碳酸钾、氢化钠等碱存在下，使卤代烷等反应，可以得到化合物(1j)。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
[制备方法1-B]经由吡啶-2-羧酸酯或者嘧啶-6-羧酸酯和苯酚衍生物的偶合、制备中间体(1x)的方法
Figure A20068002193900631
Figure A20068002193900641
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤1B-1><步骤1B-2><步骤1B-3><步骤1B-4><步骤1B-5>
该步骤是通过化合物(1a)和化合物(1f)、(1g)、(1e)、(li)或者(1h)的偶合反应，分别得到化合物(1o)、(1p)、(1s)、(1r)或者(1q)的步骤。可以使用与<步骤1A-4>相同的方法。
<步骤1B-6>
该步骤是保护化合物(1o)的氨基得到化合物(1s)的步骤。可以使用一般的氨基的保护反应。具体而言，例如可以使用与氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸苄基酯、二碳酸二叔丁酯、三氟乙酸酐等的反应。可以向反应体系内加入碱，可以使用吡啶、三乙基胺、二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、丙酮、水、二氧杂环己烷等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤1B-7>
该步骤是将化合物(1p)烷基化得到化合物(1s)的步骤。可以使用与<步骤1A-13>相同的方法。
<步骤1B-8>
该步骤是将化合物(1r)烷基化得到化合物(1o)的步骤。可以使用与<步骤1A-12>相同的方法。
<步骤1B-9>
该步骤是保护化合物(1r)的氨基得到化合物(1p)的步骤。可以使用与<步骤1B-6>相同的方法。
<步骤1B-10>
该步骤是还原化合物(1q)的硝基得到化合物(1r)的步骤。可以使用与<步骤1A-11>相同的方法。
<步骤1B-11>
该步骤是由化合物(1ps)(化合物(1ps)为[制备方法1-B]所述的化合物(1p)及化合物(1s)。)得到化合物(1t)的步骤。可以使用与<步骤1A-1>相同的方法。
<步骤1B-12>
该步骤是由化合物(1t)得到化合物(1u)的步骤。可以使用与<步骤1A-2>相同的方法。
<步骤1B-13>
该步骤是将化合物(1u)的2处保护基团“R102-O-C(＝O)-”及“P”脱保护，得到化合物(1x)的步骤。根据保护基团的种类，可以将下述反应适当组合进行该步骤，由此得到化合物(1x)，即用盐酸、三氟乙酸等酸的脱保护反应；使用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱的脱保护反应；使用四丁基氟化铵等的脱保护反应；通过以钯碳、氢氧化钯等为催化剂的催化加氢反应进行的脱保护反应等。
<步骤1B-14><步骤1B-16>
该步骤是将化合物(1u)的2处保护基团“R102-O-C(＝O)-”及“P”中的仅1处进行脱保护，分别得到化合物(1v)或者(1w)的步骤。该步骤只适用于2处保护基团“R102-O-C(＝O)-”和“P”不同的情况。具体而言例如，在式R102-O-C(＝O)-表示的基团为2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、P为苄氧基羰基时，采用通过四丁基氟化铵的脱保护反应或者通过催化加氢反应的脱保护反应，可以选择性地仅将1处保护基团脱保护。
<步骤1B-15>
该步骤是将化合物(1v)脱保护得到化合物(1x)的步骤。可以使用<步骤1A-5>所述的方法。
<步骤1B-17>
该步骤是将化合物(1w)脱保护得到化合物(1x)的步骤。可以使用<步骤1A-5>所述的方法。
[制备方法2]由4位和、2位或者6位分别具有离去基团L1及L2的吡啶或者嘧啶衍生物(2a)、制备中间体(1l)、(1m)、(1k)、(1j)、(1n)的其他方法
Figure A20068002193900661
(式中，L2为离去基团。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
作为化合物(2a)，例如可以举出4，6-二氯嘧啶、2-氯-4-硝基吡啶、2，4-二氯吡啶等的市售品。另外，化合物(2a)也可以采用公知的方法由市售品制备。
<步骤2-1><步骤2-2><步骤2-3><步骤2-4><步骤2-5>
该步骤是通过化合物(2a)和化合物(1h)、(1i)、(1g)、(1e)或者(1f)的偶合，分别得到化合物(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或者(2f)的步骤。(2a)中L1优选反应性比L2高的取代基。具体而言例如，L1为硝基、L2为氯原子的组合等属于上述情况。该步骤可以使用与<步骤1A-4>相同的方法。
<步骤2-6>
该步骤是还原化合物(2b)的硝基得到化合物(2c)的步骤。可以采用一般采用的、由硝基还原成氨基的反应中使用的条件。具体而言例如可以采用通过铁-氯化铵、或者铁-乙酸等进行的还原等。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤2-7>
该步骤是保护化合物(2c)的氨基，得到化合物(2d)的步骤。可以使用与<步骤1B-6>相同的方法。
<步骤2-8>
该步骤是将化合物(2d)烷基化得到化合物(2e)的步骤。可以使用与<步骤1A-13>相同的方法。
<步骤2-9>
该步骤是保护化合物(2f)的氨基得到化合物(2e)的步骤。可以使用与<步骤1B-6>相同的方法。
<步骤2-10>
该步骤是将化合物(2c)烷基化，得到化合物(2f)的步骤。可以使用与<步骤1A-12>相同的方法。
<步骤2-11><步骤2-12><步骤2-13><步骤2-14><步骤2-15>
该步骤是将化合物(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或者(2f)的离去基团L2转变为氨基，分别得到化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或者(1n)的步骤。该步骤在密封管中使用例如氨-乙醇溶液等进行。反应温度为加热回流的温度，反应时间为10分钟至100小时。
[制备方法3]式(XI)表示的中间体的制备方法
Figure A20068002193900681
(式中，R9a为3～10元非芳香族杂环式基(其中，仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的3～10元非芳香族杂环式基)或者式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a及R11b表示与上述定义相同的含义)(其中，R9a可以具有选自上述取代基组a或者上述取代基组b中的取代基。需要说明的是，作为R9a中的取代基，含有羟基或者伯氨基或仲氨基时，上述基团可以用适当的保护基团保护。)。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)。
Figure A20068002193900682
(式中，R103为C1-6烷基或者苄基。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
作为化合物(3a)，例如可以举出1-乙氧基羰基环丙烷羧酸、1-甲氧基羰基环丙烷羧酸、1-苄氧基羰基环丁烷羧酸、1-乙氧基羰基环丁烷羧酸等。
作为化合物(3b)，例如可以举出1-氯羰基环丙烷羧酸乙酯、1-氯羰基环丁烷羧酸乙酯等。
另外，上述各化合物也可以采用公知的方法由市售品制备。
<步骤3-1>
该步骤是通过化合物(3a)和式R9a-H表示的胺或者其盐的缩合反应得到化合物(3c)的步骤。可以使用羧酸和胺的一般的缩合反应。具体而言例如，作为溶剂可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，作为缩合剂，可以适用羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。也可以适当地使用三乙基胺等有机碱。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤3-2>
该步骤是通过化合物(3b)和式R9a-H表示的胺或者其盐的缩合反应得到化合物(3c)的步骤。作为溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等。也可以适当使用三乙基胺等有机碱。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤3-3>
该步骤是由化合物(3c)得到化合物(3d)的步骤。可以采用使用碱的水解反应。作为碱，可以使用氢氧化锂等。需要说明的是，R103为苄基、且R9a上不含作为取代基的氯原子、溴原子、碘原子等时，也可以使用以钯碳、氢氧化钯等为催化剂的催化加氢反应等。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯等。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤3-4>
该步骤是通过化合物(1mn)(化合物(1mn)为上述[制备方法1-A]所述的化合物(1m)及化合物(1n)。)和化合物(3d)的缩合反应得到化合物(XI)的步骤。作为缩合剂，可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。也可以适当地使用三乙基胺等有机碱。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤3-5><步骤3-6><步骤3-10>
该步骤是由化合物(1w)、(1or)(化合物(1or)为上述[制备方法1-B]所述的化合物(1o)及化合物(1r)。以下相同。)或者(2f)，分别得到化合物(3e)、(3f)或者(3h)的步骤。可以使用与<步骤3-4>相同的方法。
<步骤3-7>
该步骤是由化合物(3f)得到化合物(3g)的步骤。可以使用与<步骤1A-1>相同的方法。
<步骤3-8>
该步骤是化合物(3g)重排为化合物(3e)的反应的步骤。可以使用与<步骤1A-2>相同的方法。
<步骤3-9>
该步骤是通过化合物(3e)脱保护得到化合物(XI)的步骤。可以使用与<步骤1A-5>相同的方法。
<步骤3-11>
该步骤是将化合物(3h)的离去基团L2转变为氨基，得到化合物(XI)的步骤。可以使用与<步骤2-11>相同的方法。
[制备方法4]合成[制备方法3]中各种中间体的其他方法(1)
Figure A20068002193900711
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤4-1><步骤4-4><步骤4-7><步骤4-10>
该步骤是通过化合物(1mn)、(1w)、(1or)或者(2f)和化合物(3a)的缩合反应，分别得到化合物(4a)、(4c)、(4e)或者(4g)的步骤。可以使用与<步骤3-4>相同的方法。
<步骤4-2><步骤4-5><步骤4-8><步骤4-11>
该步骤是由化合物(4a)、(4c)、(4e)或者(4g)分别得到化合物(4b)、(4d)、(4f)或者(4h)的步骤。可以使用与<步骤1A-1>相同的方法。其中，<步骤4-5>及<步骤4-8>中，在吡啶2位或者嘧啶4位的氨基或者羧基的保护基团未脱保护的条件下，进行脱保护。具体而言例如可以在R101或者R102为C1-6烷基或者2-(三甲基甲硅烷基)乙基、R103为苄基时，进行催化加氢反应，由此得到化合物(4d)或者(4f)。
<步骤4-3><步骤4-6><步骤4-9><步骤4-12>
该步骤是通过化合物(4b)、(4d)、(4f)或者(4h)和式R9a-H表示的胺或者其盐的缩合反应，分别得到化合物(XI)、(3e)、(3f)或者(3h)的步骤。可以使用与<步骤3-1>相同的方法。
[制备方法5]合成[制备方法3]中各种中间体的其他方法(2)
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤5-1>
该步骤是通过化合物(3d)和化合物(1fi)(化合物(1fi)为上述[制备方法1-A]所述的化合物(1f)及化合物(1i)。)的缩合反应得到化合物(5a)的步骤。可以与<步骤3-4>相同地进行。
<步骤5-2><步骤5-3><步骤5-4><步骤5-5>
该步骤是通过化合物(1a)、(1c)、(1d)或者(2a)和化合物(5a)的偶合反应，分别得到化合物(3f)、(3e)、(XI)或者(3h)的步骤。可以与<步骤1A-4>相同地进行。
[制备方法6]式(XII)表示的中间体的制备方法
Figure A20068002193900731
(式中，R1a为3～10元非芳香族杂环式基(其中，仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的3～10元非芳香族杂环式基)或者式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a及R11b表示与上述定义相同的含义)(其中，R1a可以具有选自上述取代基组a或者上述取代基组b中的取代基。需要说明的是，作为R1a中的取代基，含有羟基或者伯氨基或仲氨基时，上述基团可以用适当的保护基团保护。)。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)。
Figure A20068002193900732
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤6-1><步骤6-2><步骤6-3><步骤6-4><步骤6-5>
该步骤是由化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或者(1n)分别得到化合物(6a)、(6b)、(6c)、(6d)或者(6e)的步骤。例如，可以采用下述方法：使用式Ar-OC(＝O)-Cl表示的化合物(式中，Ar为可以具有1或者2个选自卤原子、甲基、甲氧基及硝基中的取代基的苯基。)等，将化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或者(1n)转化为氨基甲酸酯衍生物后，使其与胺反应的方法。或者，也可以使化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或者(1n)与氨基甲酸酯衍生物、异氰酸酯衍生物反应，转化为对应的脲衍生物。作为溶剂，可以使用氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯等。另外，也可以使用上述溶剂和水的混合溶剂。也可以使用碱，具体而言例如可以使用吡啶、三乙基胺、二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠等无机碱。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
需要说明的是，上述步骤后为了改变R1a上的取代基，也可以在以后适当的步骤中适当地进行通常使用的氧化反应、还原反应、成酯反应、酰胺形成反应、保护基团导入反应、脱保护反应、水解反应等。具体而言例如可以采用使化合物(1l)、(1k)或者(1j)和具有酮或者醛的胺反应后，再通过与胺进行还原的氨基化反应，向R1a上导入胺侧链的方法等。作为此时的还原剂，可以使用氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。作为溶剂，可以使用甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等。或者，也可以使化合物(1l)、(1k)或者(1j)和具有酯的胺反应，使所得化合物的酯部分在含水乙醇中，在氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱作用下将酯水解后，使用缩合剂，转化为酰胺衍生物。作为此时的溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。作为缩合剂，可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤6-6>
该步骤是通过化合物(6a)还原得到化合物(6b)的步骤。可以与<步骤1A-11>相同地进行。
<步骤6-7>
该步骤是保护化合物(6b)的氨基，得到化合物(6c)的步骤。可以与<步骤1B-6>相同地进行。
<步骤6-8>
该步骤是通过化合物(6c)的烷基化得到化合物(6d)的步骤。可以与<步骤1A-13>相同地进行。
<步骤6-9>
该步骤是通过化合物(6d)的脱保护，得到化合物(6e)的步骤。可以与<步骤1A-5>相同地进行。
<步骤6-10>
该步骤是通过化合物(6b)的烷基化，得到化合物(6e)的步骤。可以与<步骤1A-12>相同地进行。
[制备方法7]式(I)表示的本发明化合物的制备方法
Figure A20068002193900751
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。)
Figure A20068002193900752
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤7-1>
该步骤是由化合物(7a)即上述中间体(XI)得到本发明的化合物(I)的步骤。
1)R1a或者R9a不含羟基或者伯氨基或仲氨基的情况
使用式Ar-OC(＝O)-Cl表示的化合物(式中，Ar表示与上述定义相同的含义。)，将化合物(7a)转化为氨基甲酸酯衍生物后，使其与胺反应，可以得到本发明的化合物(I)。或者，也可以使氨基甲酸酯衍生物、异氰酸酯衍生物与化合物(7a)反应，转化为本发明的化合物(I)。作为溶剂，可以使用氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯等。另外，也可以使用上述溶剂和水的混合溶剂。也可以使用碱，具体而言例如可以使用吡啶、三乙基胺、二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠等无机碱。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
2)R1a或者R9a含有羟基或者伯氨基或仲氨基的情况
适当保护上述取代基后，进行上述反应，之后通过适当地脱保护，可以得到本发明的化合物(I)。
3)另外，上述步骤之后，为了改变R1a或者R9a上的取代基，也可以与上述[制备方法6]的<步骤6-1>所述的方法相同地适当地进行通常所用的氧化反应、还原反应、成酯反应、酰胺形成反应、保护反应、脱保护反应、水解反应等。
<步骤7-2>
该步骤是由化合物(7b)、即上述中间体(XII)得到本发明的化合物(I)的步骤。
1)R1a或者R9a不含羟基或者伯氨基或仲氨基的情况
(方法1)通过化合物(7b)和化合物(3d)的缩合反应，可以得到本发明的化合物(I)。作为缩合剂，可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。也可以适当地使用三乙基胺等有机碱。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
(方法2)R1a、R9a或者R10不含烷氧基羰基时，使化合物(7b)和化合物(3a)进行缩合反应后，将所得化合物的R103脱保护，然后通过进行与胺或者其盐的缩合反应，可以得到本发明的化合物(I)。
化合物(7b)和化合物(3a)的缩合反应中，作为缩合剂，可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。也可以使当地使用三乙基胺等有机碱。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
R103的脱保护，可以使用利用碱的水解反应等。
与胺或者其盐的缩合反应，可以使用碳酸和胺的一般缩合反应。具体而言例如，作为溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，作为缩合剂，可以使用羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。也可以适当地使用三乙基胺等有机碱。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
2)R1a或者R9a含有羟基或者伯氨基或仲氨基的情况
根据需要保护上述取代基后，进行上述反应，之后通过适当地脱保护，可以得到本发明的化合物(I)。
3)另外，上述步骤后，为了改变R1a或者R9a上的取代基，也可以与上述[制备方法6]的<步骤6-1>所述的方法相同地适当地进行通常使用的氧化反应、还原反应、成酯反应、酰胺形成反应、保护反应、脱保护反应、水解反应等。
<步骤7-3>
该步骤是由化合物(1d)得到化合物(7c)的步骤。可以与<步骤6-1>相同地进行，例如可以使用下述方法：使用式Ar-OC(＝O)-Cl表示的化合物(式中，Ar表示与上述定义相同的含义。)等，将化合物(1d)转化为氨基甲酸酯衍生物后，使其与胺反应。或者，也可以使氨基甲酸酯衍生物、异氰酸酯衍生物与化合物(1d)反应，转化为对应的脲衍生物。作为溶剂，可以使用氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯等。另外，也可以使用上述溶剂和水的混合溶剂。也可以使用碱，具体而言例如可以使用吡啶、三乙基胺、二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠等无机碱。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
<步骤7-4>
该步骤是由化合物(7c)得到本发明的化合物(I)的步骤。
1)R1a或者R9a不含羟基或者伯氨基或仲氨基的情况
通过化合物(7c)和化合物(5a)的偶合反应，可以得到本发明的化合物(I)。可以与<步骤1A-4>相同地进行，作为溶剂，可以使用N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-乙氧基乙醇、氯苯等。反应体系内也可以加入碱或者酸，具体而言例如可以使用三乙基胺、二异丙基乙基胺等有机碱、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱或者吡啶盐酸盐、盐酸等酸。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至30小时。
2)R1a或者R9a含有羟基或者伯氨基或仲氨基的情况
根据需要保护上述取代基后，进行上述反应，之后通过适当地脱保护，可以得到本发明的化合物(I)。
3)另外，该步骤后，为了改变R1a或者R9a上的取代基，也可以与上述[制备方法6]的<步骤6-1>所述的方法相同地适当进行通常使用的氧化反应、还原反应、成酯反应、酰胺形成反应、保护反应、脱保护反应、水解反应等。
[制备方法8]上述中间体(1d)中，X为式-C(R10b)＝表示的基团时的各中间体的制备方法
(式中，L3为氯原子或者溴原子。X101为氯原子、溴原子或者碘原子。R10b为卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或者式-CO-R12表示的基团(式中，R12表示与上述定义相同的含义。)。R10d为C1-6烷基。R10e为氢原子或者C1-4烷基。R10f、R10g及R10h相同或不同为氢原子或者C1-4烷基，R10f、R10g及R10h的碳原子数的和为0以上4以下。R10k为C1-6烷基。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤8-1>
该步骤是将化合物(8a)的5位氯化、溴化或者碘化，得到化合物(8b)的步骤。例如可以使用碘、N-碘代琥珀酰亚胺、溴、N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺等卤化剂。作为溶剂，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈。反应温度为0℃至加热回流的温度，反应时间为10分钟至48小时。
<步骤8-2>
该步骤是将化合物(8b)的X101转变为氰基，得到化合物(8C)的步骤。进行氰基化时，作为L3和X101的组合，L3为氯原子时，X101优选为碘原子或者溴原子，L3为溴原子时，X101优选为碘原子。例如在四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)等钯催化剂存在下，相对于化合物(8b)使用0.5当量至0.6当量的氰化锌，或相对于化合物(8b)使用1.0当量至1.2当量的氰化钾或者三甲基甲硅烷基氰化物。作为溶剂，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二氧杂环己烷、四氢呋喃。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至10小时。
<步骤8-3>
该步骤是由化合物(8c)得到化合物(8d)的步骤。可以使用在碳酸钾等无机碱和过氧化氢水的作用下水解的方法等。作为溶剂，可以使用二甲基亚砜等。反应温度为0℃至加热回流温度，反应时间为10分钟至10小时。另外，也可以使用如Tetrahedron Lett.，41，3747(2000)所述的、在三甲基硅醇钾存在下，在甲苯、四氢呋喃等溶剂中加热回流的方法等。反应时间为10分钟至60小时。
<步骤8-4>
该步骤是由化合物(8b)得到化合物(8e)的步骤。可以使用在二氯双(三苯基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)等钯催化剂存在下使(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡等反应的方法。也可以向反应液中添加氯化锂等盐。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至60小时。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出Tetrahedron，53(14)，5159(1997)。
<步骤8-5>
该步骤是由化合物(8b)得到化合物(8f)的步骤。可以使用在二氯双(三苯基膦)钯(II)等钯催化剂存在下使一氧化碳和式R10d-OH表示的醇反应的方法。也可以向反应液中添加三乙基胺、二异丙基乙基胺等碱。作为溶剂，可以使用式R10d-OH表示的醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至60小时。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出TetrahedronLett.，25(51)，5939(1984)。
<步骤8-6>
该步骤是由化合物(8b)得到化合物(8g)的步骤。在二氯双(三苯基膦)钯(II)等钯催化剂存在下通过使化合物(8b)和乙炔衍生物反应，可以得到化合物(8g)。也可以向反应体系内添加三乙基胺等有机碱、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱。另外，可以使其与一价的卤化铜共存。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯、苯、乙腈等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至60小时。
<步骤8-7>
该步骤是由化合物(8b)得到化合物(8h)的步骤。在二氯双(三苯基膦)钯(II)等钯催化剂存在下，通过使化合物(8b)和三烷基乙烯基锡衍生物反应，可以得到化合物(8h)。也可以向反应体系内添加六甲基磷酰胺(Hexamethylphosphoramide)等。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至60小时。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出Tetrahedron，53(14)，5159(1997)。
<步骤8-8>
该步骤是由化合物(8b)得到化合物(8k)的步骤。可以使用如Bull.Chem.Soc.Jpn.，67(8)，2329(1994)中所述的在二氯双(三苯基膦)钯(II)等钯催化剂及甲酸钠存在下，使一氧化碳反应的方法等。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至60小时。
<步骤8-9>
该步骤是由化合物(8b)得到化合物(8m)的步骤。可以使用如J.Org.Chem.，66(20)，605(2001)所述的方法等即在二氯双(三苯基膦)钯(II)等钯催化剂存在下，使由烷基卤化镁和氯化锌(II)配制的试剂反应。作为溶剂，可以使用四氢呋喃等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至60小时。另外，也可以使用如Tetrahedron Lett.，37(14)，2409-2412(1996)所述的方法等，即在二氯双(三苯基膦)钯(II)等钯催化剂存在下，使四烷基锡反应。作为溶剂，可以使用甲苯等。反应温度为室温至加热回流的温度，反应时间为10分钟至60小时。
需要说明的是，在由[制备方法1]至[制备方法7]记载的各种中间体进行吡啶5位(R10)的取代基变换的反应中，可以适当地采用与上述<步骤8-1>至<步骤8-9>相同的反应。
作为“离去基团”，只要是通常已知作为有机合成上的离去基团的基团即可，没有特殊的限定，具体而言例如可以举出氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；硝基；甲磺酰基氧基、三氟甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基等烷基磺酰基氧基；苯磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基等芳基磺酰基氧基；乙酰氧基、三氟乙酰氧基等烷酰基氧基等。
作为氨基的保护基团，只要是通常已知作为有机合成上的氨基的保护基团的基团即可，可以为任何基团，没有特殊的限定，具体而言可以举出例如甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、丙酰基、苯基乙酰基、苯氧基乙酰基、噻吩基乙酰基等取代或者无取代的酰基；例如叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；例如苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基等取代或者无取代的苄氧基羰基；例如甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基等取代或者无取代的烷基；例如三苯甲基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、二苯基甲基等取代苄基；例如三甲基乙酰氧基甲基等烷羰基氧基烷基；例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等烷基甲硅烷基；例如三甲基甲硅烷基甲氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基甲氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基甲基等烷基甲硅烷基烷氧基烷基等。
可以根据使用的保护基团的种类，通过水解、还原等常用方法进行上述保护基团的脱保护。
作为羟基的保护基团，只要为通常已知作为有机合成上羟基的保护基团的基团即可，可以为任何基团，没有特殊的限定，具体而言可以举出例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等烷基甲硅烷基；例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等烷氧基甲基；四氢吡喃基；例如苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、三苯甲基等取代或者无取代的苄基；例如烯丙基等链烯基；例如甲酰基、乙酰基等酰基等。
可以根据使用的保护基团的种类，通过水解、还原等常用方法进行上述保护基团的脱保护。
作为羧基的保护基团，只要为通常已知作为有机合成上的羧基的保护基团的基团即可，可以为任何基团，没有特殊的限定，可以举出例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等取代或者无取代的烷基；例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基之类的烷氧基甲基；例如丁酰基氧基甲基、三甲基乙酰氧基甲基等酰氧基甲基；例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基等烷氧基羰基氧基乙基；例如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基等取代或者无取代的苄基等。
可以根据使用的保护基团的种类，通过水解、还原等常用方法进行上述保护基团的脱保护。
需要说明的是，除上述记载的保护基团之外，也可以使用Greene等著“Protective Groups in Organic Synthesis”、第3版、JOHN WILEY&SONS，INC.所述的保护基团。
以上是本发明化合物(I)的制备方法的代表例，制备本发明化合物中的起始原料、各种试剂可以形成盐或水合物或者溶剂合物，均因起始原料、所用溶剂等的不同而不同，只要不阻碍反应，则没有特殊的限定。所用溶剂也因起始原料、试剂等的不同而不同，另外只要不阻碍反应且一定程度地溶解起始物质即可，没有特殊的限定。
本发明化合物(I)作为游离体(自由体)得到时，可以根据常用方法，转化为上述化合物(I)可形成的盐或者它们的水合物的状态。
本发明化合物(I)作为化合物(I)的盐或者水合物得到时，可以根据常用方法，转变为上述化合物(I)的游离体。
本发明化合物(I)及由本发明化合物(I)得到的各种异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，可以通过使用通常的分离手段例如重结晶、非对映异构体盐法、酶分割法、各种色谱法(例如薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法等)进行精制、分离。
本发明的化合物作为医药使用时，通常使用将本发明的化合物和适当的添加剂混和、制剂化得到的物质。但是，上述情况并不否定本发明的化合物以原体直接作为医药使用的情况。
作为上述添加剂，可以举出通常用于医药的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂、吸收促进剂等，根据期望，也可以将其适当组合使用。
作为上述赋形剂，可以举出例如乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、α化淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、偏硅铝酸镁、磷酸氢钙等，
作为上述粘合剂，可以举出例如聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶、虫胶、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等，
作为上述润滑剂，可以举出例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酰钠、滑石粉、聚乙二醇、胶态二氧化硅等，
作为上述崩解剂，可以举出例如结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
作为上述着色剂，可以举出例如三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石粉、磷酸核黄素钠、黄色铝沉淀色料等允许添加到医药品中的着色剂，
作为上述矫味矫臭剂，可以举出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、冰片、桂皮末等，
作为上述乳化剂或者表面活性剂，可以举出例如硬脂酰基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、硬脂酸单甘油脂、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸甘油酯等，
作为上述助溶剂，可以举出例如聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄基酯、乙醇、胆甾醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨酸酯80、烟酰胺等，
作为上述悬浊剂，除上述表面活性剂之外，还可以举出例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子，
作为上述等渗剂，可以举出例如葡萄糖、氯化钠、甘露糖醇、山梨糖醇等，
作为上述缓冲剂，可以举出例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液，
作为上述防腐剂，可以举出例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等，
作为上述抗氧化剂，可以举出例如亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚。
作为上述稳定剂，可以举出通常医药中使用的稳定剂。
作为上述吸收促进剂，可以举出通常医药中使用的吸收促进剂。
另外，作为上述制剂，可以举出例如片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、糖锭剂、吸入剂之类口服制剂；例如栓剂、软膏剂、眼软膏剂、贴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、巴布剂、液体制剂之类外用剂或者注射剂。
上述口服剂可以适当组合上述添加剂进行制剂化。需要说明的是，必要时也可以对其表面进行包衣。
上述外用剂可以适当组合上述添加剂中、特别是赋形剂、粘合剂、矫味矫臭剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或者吸收促进剂进行制剂化。
上述注射剂可以适当组合上述添加剂特别是乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浊剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂或者吸收促进剂进行制剂化。
使用本发明化合物作为医药时，其使用量因症状或年龄有所差异，通常情况下，口服制剂的给药量为0.1mg至10g(优选1mg至2g)，外用制剂的给药量为0.01mg至10g(优选0.1mg至2g)，注射剂的给药量为0.01mg至10g(优选0.1mg至2g)，1日1次或者分成2至4次使用。
实施例
本发明的化合物，例如可以根据以下的制备例及实施例记载的方法进行制备。但是，这些是用于举例说明的例子，在任何情况下，本发明的化合物都不限定于以下具体例。
没有特殊记载时，制备例及实施例中，精制用硅胶使用YMCSIL-60-400/230W。
另外，只要没有特殊记载，作为LC-MS精制条件，使用以下所述2种条件(梯度洗脱条件1或者梯度洗脱条件2)中的任意一种。
ODS柱(CAPCELL PAK C-18)
溶剂    A液    水
溶剂    B液    乙腈
溶剂    C液    1％三氟乙酸水溶液
流速30ml/min
结束时间10min
梯度洗脱条件1
0.00min A：80％，B：10％，C：10％
7.80min A：30％，B：60％，C：10％
8.00min A：0％，B：100％，C：0％
梯度洗脱条件2
0.00min A：80％，B：10％，C：10％
2.00min A：70％，B：20％，C：10％
7.50min A：40％，B：50％，C：10％
8.00min A：0％，B：100％，C：0％
(制备例1)3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向1-Boc-氮杂环丁烷-3-酮(3.45g)的甲醇(175ml)溶液中加入2M二甲基胺-四氢呋喃溶液(21.9ml)、乙酸(1.73ml)、10％钯碳(2.15g)，在室温下，于氢气氛中搅拌14小时。滤去催化剂，减压浓缩滤液。将残渣分配至乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液中。用无水硫酸钠干燥合并的有机层。将其浓缩，得到为无色油状物的标题化合物(4.07g、101％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.43(9H，m)，2.17(6H，s)，3.01(1H，m)，3.79(2H，m)，3.91(2H，m).
(制备例2)N-[1-(1-苄基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3- 基]-N，N-二甲基胺三盐酸盐
在冰浴冷却下搅拌3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(7.00g)，向其中加入三氟乙酸(21.6ml)，在冰浴中搅拌30分钟，再于室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液，得到为褐色油状物的3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷二三氟乙酸盐的粗生成物(ESI-MS(m/z)：101[M+H]+)。将其溶解于二氯甲烷(350ml)中，加入1-苄基-4-哌啶酮(6.49ml)，在室温下搅拌10分钟。将其在冰浴中冷却，向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.1g)，在室温下搅拌2小时。浓缩反应液。向残渣中加入乙酸乙酯(300ml)、饱和食盐水、碳酸钾，在室温下搅拌20分钟后，将其分配。用乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1萃取水层。合并有机层，向干燥后的有机层中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(26.3ml)。将其浓缩，得到为无色结晶的标题化合物的粗生成物(14.1g)。
ESI-MS(m/z)：274[M+H]+.
(制备例3)N，N-二甲基-N-[1-(哌啶-4-基)氮杂环丁 烷-3-基]胺三盐酸盐
向N-[1-(1-苄基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]-N，N-二甲基胺三盐酸盐的粗生成物(14.1g)的2-丙醇(380ml)-水(380ml)溶液中加入10％钯碳(5.0g)，在氢气氛中，于室温下搅拌12小时。滤去催化剂。减压浓缩滤液，得到为无色结晶的标题化合物的粗生成物(10.7g)。
ESI-MS(m/z)：184[M+H]+.
(制备例4)1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪三盐酸盐
向1-苄基哌嗪(0.500ml)的甲醇(25ml)溶液中加入1-Boc-氮杂环丁烷-3-酮(495mg)、乙酸(0.182ml)，在室温下搅拌5分钟。向其中加入10％钯碳(308mg)，于氢气氛中，在室温下搅拌15小时。滤去催化剂。将残渣分配在乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，得到4-苄基-1-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪的粗生成物(ESI-MS(m/z)：332[M+H]+)。将其溶解于四氢呋喃(10ml)中。在冰浴冷却搅拌下，向其中加入氢化锂铝(219mg)。在氮气氛中于冰浴上搅拌15分钟、室温下搅拌15分钟后，在100℃下加热回流3.5小时。将反应液冰浴冷却。向其中加入水(0.22ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.22ml)、水(1.1ml)，在冰浴上搅拌1小时。滤去不溶物。向滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(2.17ml)，将其浓缩，得到4-苄基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪三盐酸盐的粗生成物(ESI-MS(m/z)：246[M+H]+)。使其溶解于水(25ml)、2-丙醇(25ml)中。向其中加入10％钯碳(615mg)，在氢气氛中，室温下将其搅拌12小时。滤去催化剂。浓缩滤液，得到为白色固体的标题化合物的粗生成物(382mg)。
ESI-MS(m/z)：156[M+H]+.
(制备例5)[1-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸 叔丁酯
向4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(5.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液中加入N，N-二甲基甘氨酸(2.97g)、1-羟基苯并三唑(3.89g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.27g)，在氮气氛中，于室温下搅拌46小时。向反应液中加入乙酸乙酯(400ml)、饱和食盐水(200ml)、1N氢氧化钠水溶液(50ml)，在室温下搅拌30分钟后，将其分配。用乙酸乙酯萃取水层。收集有机层，将其依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥后的有机层，得到为无色结晶的标题化合物(8.03g、定量的)。
ESI-MS(m/z)：286[M+H]+.
(制备例6)N-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-N -甲基胺
将[1-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(7.07g)的四氢呋喃(100ml)溶液在氮气氛中冰浴冷却搅拌。向其中加入氢化锂铝(280mg)，在冰浴上搅拌15分钟，室温下搅拌15分钟。在氮气氛中，将反应液在100℃下加热回流11小时。冰浴冷却反应液。向其中依次加入水(2.8ml)、5N氢氧化钠水溶液(2.8ml)、水(14.0ml)，将其搅拌2小时。滤去不溶物。浓缩滤液，得到为黄色油状物的标题化合物(4.65g、定量的)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.34-1.43(2H，m)，1.87-1.90(2H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.25(6H，s)，2.31-2.50(7H，m)，2.90(2H，m)，3.14-3.27(1H，m).
ESI-MS(m/z)：186[M+H]+.
(制备例7)N，N-二乙基-N’-甲基丙烷-1，3-二胺
在冰浴冷却下向N，N-二乙基-1，3-丙烷二胺(10.0ml)和三乙基胺(10.0ml)的四氢呋喃(150ml)溶液中滴入氯甲酸甲酯(5.15ml)。在室温下搅拌30分钟后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)进行分配。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压下浓缩。将残渣再次溶解于乙酸乙酯(200ml)，用碳酸钾干燥后，减压下浓缩，得到淡黄色油状物(8.90g、ESI-MS(m/z)：189)。使该残渣溶解于四氢呋喃(200ml)中，在冰浴冷却搅拌下，缓缓加入氢化铝锂(2.00g)。在氮气氛中，于室温下将其搅拌15分钟后，在65℃下搅拌1.5小时。冰浴冷却反应液，加入水(2.0ml)、5N氢氧化钠水溶液(2.0ml)、水(10.0ml)，在冰浴中搅拌1小时。滤去不溶物，用四氢呋喃洗涤，减压浓缩滤液，得到为淡黄色油状物的标题化合物(9.2g、72％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.01(6H，t，J＝7.0Hz)，1.65(2H，m)，2.42(3H，s)，2.47(2H，t，J＝7.0Hz)，2.51(4H，q，J＝7.0Hz)，2.62(2H，t，J＝7.0Hz).
ESI-MS(m/z)：145[M+H]+.
(制备例8)(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酸乙酯
在氮气氛中，使1-(乙氧基羰基甲基)哌嗪(5.1g)溶解于四氢呋喃(300ml)中，冰水浴冷却下，向其中加入三乙基胺(8.25ml)和苯甲酰氯(3.44ml)。使反应液升至室温，搅拌4小时。将反应液分配于乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中。将分取的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤后，用硫酸钠干燥。通过减压蒸馏除去溶剂，得到为无色油状物的标题化合物(8.19g、定量的)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.20-2.85(4H，m)，3.26(2H，m)，3.48(2H，m)，3.85(2H，m)，4.19(2H，m)，7.41(5H，m).
(制备例9)1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-苯甲酰基哌嗪 -1-基)乙酮
向(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酸乙酯(8.19g)中加入甲醇(300ml)和水(50ml)后，在冰水浴冷却下，加入氢氧化锂(1.34g)，搅拌10分钟。使反应液升至室温，搅拌24小时。加入1N盐酸(55.9ml)后，将反应液在减压下浓缩，向所得的残渣中加入乙醇(200ml)。通过硅藻土滤去析出的不溶物。通过减压浓缩滤液，得到为白色固体的粗生成物(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酸(8.6g)。在氮气氛中，于室温下向(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酸(2g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(80ml)后，依次加入氮杂环丁烷盐酸盐(1.51g)、三乙基胺(4.49ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.09g)、1-羟基苯并三唑(2.18g)，在室温下搅拌66小时。向反应液中加入乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，进行分配。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。将通过减压蒸馏除去溶剂所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH，洗脱液；乙酸乙酯)精制。减压浓缩目的物级分，向所得残渣中加入乙醚(10ml)，使其悬浊。滤取固体后，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(731.5mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.40-2.80(6H，m)，3.03(2H，s)，3.47(2H，m)，3.83(2H，m)，4.06(2H，m)，4.22(2H，m)，7.30-7.50(5H，m).
(制备例10)1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-4-苄基哌 嗪
在氮气氛中，冰水浴冷却搅拌下使氢化铝锂(405mg)悬浊于四氢呋喃(10ml)后，加入1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酮(730mg)和四氢呋喃(5ml×3)。将反应液在60℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，加入水(0.4ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.4ml)、水(1.2ml)，搅拌13小时。通过硅藻土滤去反应液的不溶物，将其用乙酸乙酯(100ml)洗涤。通过减压蒸馏除去溶剂，得到为淡黄色油状物的标题化合物的粗生成物(687mg)。
ESI-MS(m/z)：260[M+H]+.
(制备例11)1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪三盐 酸盐
使1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-4-苄基哌嗪(687mg)溶解于甲醇(30ml)，向其中加入20％氢氧化钯碳(372mg)，在氢加压下(0.4MPa)搅拌10小时。滤去催化剂，用甲醇洗涤。向滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(1.33ml)，搅拌。搅拌下对体系内进行减压，蒸馏除去过量的盐酸。通过减压蒸馏除去溶剂，得到为淡褐色油状物的标题化合物(736mg、定量的)。
ESI-MS(m/z)：170[M+H]+.
(制备例12)2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
使2-氨基-4-氯吡啶(8.00g)溶解于N-甲基吡咯烷酮(65ml)，加入2-氟-4-硝基苯酚(19.55g)、N，N-二异丙基乙基胺(43.36ml)，在160℃下搅拌41小时。将反应液冷却至室温后，分配至乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)和2N氢氧化钠水溶液中。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层。将水层用乙酸乙酯再萃取后，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，通过硅胶柱色谱法(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)精制残渣。浓缩目的物级分，向所得残渣中加入乙酸乙酯，使结晶析出。滤取结晶，通过通气干燥，得到为乳白色结晶的标题化合物(3.02g，20％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.52(2H，brs)，6.05(1H，d，J＝1.6Hz)，6.30(1H，dd，J＝1.6，5.6Hz)，7.20-7.30(1H，m)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.05-8.15(2H，m).
(制备例13)3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基] -1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
在氮气氛中，使2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(200mg)溶解于四氢呋喃(8ml)中，在室温下，滴入三乙基胺(0.336ml)、氯甲酸苯酯(0.302ml)后，搅拌30分钟。减压浓缩反应液，使所得残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，在室温下，加入N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺(0.467ml)，搅拌4小时。将反应液分配于乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液中。依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)精制。减压浓缩溶剂，通过减压干燥，得到为黄色固体的标题化合物(245mg，75.5％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.70(2H，m)，1.79(2H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.29(3H，s)，2.88-2.98(5H，m)，4.09-4.22(1H，m)，6.66(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.26-7.35(1H，m)，7.74-7.78(1H，m)，8.06-8.13(2H，m)，8.13-8.19(2H，m).
(制备例14)3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基] -1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
使3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(243mg)溶解于四氢呋喃(6ml)-甲醇(6ml)后，加入10％钯碳(128mg)，于氢气氛中搅拌3小时。用氮置换体系内后，滤去催化剂，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，将所得残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)精制，通过减压浓缩，得到为淡黄色粉末的标题化合物(175mg、78.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.70(2H，m)，1.78(2H，m)，1.98-2.18(2H，m)，2.20-2.38(3H，m)，2.82-3.02(5H，m)，3.75(2H，m)，4.08-4.26(1H，m)，6.45(1H，dd，J＝3.2，8.4Hz)，6.47-6.66(2H，m)，6.97(1H，m)，7.17(1H，brs)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS(m/z)：374[M+H]+.
(制备例15)4-氯吡啶-2-羧酸乙酯
在氮气氛中，将4-氯吡啶-2-羧酸(39.4g)和亚硫酰氯(64ml)的混合物在100℃下加热搅拌6小时。将反应液冷却至室温。将其减压浓缩，在甲苯中共沸。向冰浴冷却搅拌下的乙醇中每次少量地加入该残渣。在室温下，将反应液搅拌25.5小时。减压浓缩反应液。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥后的有机层，得到为褐色油状物的标题化合物(38.8g、83.6％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz).
(制备例16)4-(3-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸乙酯
向4-氯吡啶-2-羧酸乙酯(19.4g)中加入3-氟-4-硝基苯酚(24.7g)、氯苯(7.0ml)，将其在氮气氛中于120℃下加热搅拌4小时。将反应液冷却至室温。向其中加入乙酸乙酯(400ml)、饱和碳酸钠水溶液(400ml)，将其在室温下搅拌27小时。停止搅拌，分离水层。再向有机层中加入饱和碳酸钠水溶液，将其在室温下搅拌2天。停止搅拌，分离水层。用乙酸乙酯(300ml)萃取水层。合并有机层，将其用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，将其减压浓缩。用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～乙酸乙酯)精制残渣。浓缩目的物级分，得到为褐色油状物的标题化合物(12.9g、40.2％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，4.49(2H，q，J＝7.2Hz)，6.97-7.01(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，8.20(1H，m)，8.76(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS(m/z)：329[M+Na]+.
(制备例17)4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2 -羧酸
向4-(3-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸乙酯(8.56g)的乙醇(150ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(1.0g)，在氢气氛中于室温下将反应液搅拌9.5小时。滤去催化剂。向滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(14ml)，将其浓缩。干固前停止浓缩。向其中加入水(75ml)、丙酮(150ml)、碳酸氢钠(11.8g)。将其在冰浴冷却下搅拌，加入苄氧基碳酰氯(6.00ml)。将反应液在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液。用乙酸乙酯萃取残渣。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其减压浓缩，用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯)精制残渣。减压浓缩目的物级分。向所得固体中加入己烷，使固体悬浊。静置片刻后，用移液管除去上清。干燥该残渣，得到为淡黄色固体的4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸乙酯(7.51g，65.4％)。
1H-NMR  光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.43(3H，m)，4.45-4.52(2H，m)，5.24(2H，s)，6.87-6.92(2H，m)，6.99(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.35-7.45(6H，m)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，m)，8.60(1H，d，J＝5.6Hz).
使4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯基)吡啶-2-羧酸乙酯(7.95g)溶解于乙醇(120ml)中，加入水(25ml)。在室温下，于搅拌下向其中加入氢氧化锂(783mg)，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入1N盐酸(60ml)后，减压下浓缩。浓缩后，滤取反应液中析出的结晶，用水洗涤。将结晶溶解于乙酸乙酯-四氢呋喃中，将其用无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥后的溶液。使所得结晶悬浊于己烷中，将其滤出。干燥此结晶，得到为淡黄色结晶的目的物(5.04g，72.0％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.18(2H，s)，7.08(1H，m)，7.23(1H，m)，7.24-7.46(8H，m)，7.75(1H，m)，8.59(1H，d，J＝5.6Hz)，9.59(1H，s).
(制备例18)[4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2 -基]氨基甲酸叔丁酯
在室温下，向4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸(5.04g)的叔丁醇(50ml)悬浊液中加入三乙基胺(4.6ml)，搅拌。在室温下，向其中加入磷酸二苯酯(3.13ml)，在氮气氛中室温下搅拌30分钟。之后，在90℃下加热搅拌30分钟，在100℃下加热搅拌4小时。将反应液冷却至室温。向其中加入乙酸乙酯(25ml)，冰浴冷却下将反应液搅拌30分钟。滤取析出的结晶，用乙醚洗涤该结晶。在室温下，将其通气干燥1小时，得到为无色结晶的标题化合物(3.92g、65.5％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.42(9H，s)，5.17(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.2，11.2Hz)，7.35-7.42(6H，m)，7.70(1H，m)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，9.53(1H，s)，9.83(1H，s).
(制备例19)[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基 甲酸苄酯
在冰浴中冷却4N盐酸-乙酸乙酯溶液(120ml)。搅拌下向其中加入[4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3.92g)，于冰浴中搅拌10分钟。之后，将反应液在室温下搅拌3.5小时。减压浓缩反应液。向其中加入乙酸乙酯(150ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)，进行分配。用乙酸乙酯(50ml)萃取水层。将合并的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩干燥后的有机层。使所得结晶悬浊于己烷-乙酸乙酯混合溶剂(5∶1)中。滤取结晶，用己烷-乙酸乙酯混合溶剂(5∶1)洗涤。将其在室温下抽滤干燥，得到为淡黄色结晶的标题化合物(2.93g、95.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.49(2H，m)，5.23(2H，s)，5.95(1H，d，J＝2.0Hz)，6.26(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.84-6.90(2H，m)，7.00(1H，m)，7.34-7.42(5H，m)，7.94(1H，d，J＝6.0Hz)，8.10(1H，m).
ESI-MS(m/z)：354[M+H]+.
(制备例20)[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基) 环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲 酸苯酯
向[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸苄酯(1.25g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入三乙基胺(1.48ml)、氯甲酸苯酯(1.11ml)，在室温下搅拌1小时。将反应液分配到乙酸乙酯、1N氢氧化钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为褐色油状物的N-[4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯的粗体(ESI-MS(m/z)：616[M+Na]+)。使所得粗体溶解于四氢呋喃(200ml)，加入20％氢氧化钯(497mg)，在氢气氛中于室温下搅拌4小时。滤去催化剂。将其用四氢呋喃洗涤。浓缩滤液至20ml，得到N-[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(ESI-MS(m/z)：482[M+Na]+、941[2M+Na]+)的四氢呋喃溶液。使其溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)。向其中加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(1.58g)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(3.13g)、三乙基胺(0.987ml)，在室温下搅拌13.5小时。将反应液分配至乙酸乙酯、饱和食盐水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，用硅胶柱色谱法(庚烷∶乙酸乙酯＝3∶2～1∶1～1∶2)精制残渣，得到为无色泡状物的标题化合物(940mg、40.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.68-1.76(4H，m)，6.90(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.95(1H，m)，6.98(1H，m)，7.03-7.07(3H，m)，7.18(4H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，m)，7.38(4H，m)，7.48(2H，m)，8.27(1H，m)，8.46(1H，d，J＝5.6Hz)，8.75(1H，s)，9.40(1H，s).
ESI-MS(m/z)：687[M+Na]+.
(制备例21)4-氯吡啶-2-羧酸甲酯
在室温下搅拌亚硫酰氯(500ml)，缓缓地加入吡啶甲酸(200g)。在氮气氛中，于85℃下将反应液搅拌20分钟。再于100℃下搅拌157小时。将反应液冷却至室温后，减压蒸馏除去亚硫酰氯。在冰浴冷却下，向残渣中缓缓地加入甲醇(500ml)。在冰冷却浴中搅拌1小时后，在室温下搅拌17.5小时。减压浓缩反应液后，将残渣分配到乙酸乙酯∶四氢呋喃＝2∶1(1.0L)和1N氢氧化钠水溶液(500ml)中。用乙酸乙酯(500ml)萃取水层2次。将合并的有机层用饱和食盐水(500ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，向所得的残渣中加入己烷(200ml)、乙醚(40ml)，在室温下搅拌13小时。滤取析出的固体，将滤取物用己烷(100ml)-乙醚(20ml)混合溶剂洗涤2次。通过通气干燥滤取物，得到为淡黄色固体的标题化合物(182g，65.2％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：3.99(3H，s)，7.83(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz).
(制备例22)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酯二 盐酸盐
使4-氯吡啶-2-羧酸甲酯(30g)和2-氟-4-硝基苯酚(41.2g)溶解于氯苯(24ml)，在氮气氛中于120℃下将其搅拌4小时。将反应液恢复室温后，加入甲醇(100ml)，搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂后，将所得的残渣分配在乙酸乙酯(300ml)和1N氢氧化钠水溶液(150ml)中。将分取的有机层用1N氢氧化钠水溶液(100ml)、饱和食盐水(150ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，向所得的残渣中加入乙醇(200ml)，搅拌30分钟。滤取固体后，采用硅胶柱色谱法(YMC、SIL-60-400/230W、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制所得的滤液。减压浓缩目的物级分，通过合并所得的固体和上述固体，可以得到为淡褐色固体的4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(20.0g、40.0％)。
使上述精制物(9.90g)溶解于甲醇(340ml)和四氢呋喃(340ml)后，加入20％氢氧化钯碳(2.4g)，于氢气氛中搅拌16小时。用氮置换反应体系内后，滤去催化剂，用甲醇洗涤。向滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(4.18ml)后，通过减压浓缩，得到为淡黄色固体的标题化合物(11.5g)的粗生成物。
ESI-MS(m/z)：263[M+H]+
(制备例23)4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2 -羧酸甲酯
使4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(11.5g)溶解于丙酮(340ml)和水(170ml)。之后，向反应液中加入碳酸氢钠(17.3g)，在冰水浴冷却下加入氯甲酸苄基酯(9.79ml)，搅拌15分钟。将反应液升至室温后，搅拌2小时。冰水浴冷却下，进一步向反应液中加入氯甲酸苄基酯(2.45ml)，搅拌18小时。减压浓缩反应液后，向所得的残渣中加入乙酸乙酯(500ml)和饱和食盐水(200ml)，进行分配。将分取的有机层用水(100ml)、饱和食盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，向所得的固体中加入乙酸乙酯(50ml)和己烷(30ml)，使其悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为淡黄色固体的标题化合物(9.6g、70.6％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.95-4.10(3H，m)，5.23(2H，m)，6.84(1H，m)，7.00(1H，m)，7.11(2H，m)，7.34-7.50(5H，m)，7.56(1H，m)，7.62(1H，m)，8.59(1H，m).
(制备例24)4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2 -羧酸
使4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(10.7g)溶解于甲醇(450ml)、N，N-二甲基甲酰胺(150ml)后，加入水(75ml)和氢氧化锂(1.36g)，在室温下搅拌1小时。加入1N盐酸(100ml)后，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(500ml)，分配后，滤取析出的固体。用水和己烷洗涤所得的固体后，通气干燥。将此处所得滤液的有机层用水(100ml×2)、饱和食盐水(200ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用水和己烷洗涤所得的固体，通气干燥。合并此固体与之前所得的固体，在60℃下干燥一晚，由此得到为白色粉末的标题化合物(9.53g、92.3％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.32(1H，brs)，5.19(2H，s)，7.21(1H，m)，7.25-7.58(8H，m)，7.64(1H，d，J＝12.8Hz)，8.59(1H，d，J＝5.6Hz)，10.18(1H，brs).
(制备例25)[4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2 -基]氨基甲酸叔丁酯
使4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸(500mg)溶解于叔丁醇(5ml)后，在氮气氛中于室温下加入三乙基胺(0.457ml)、叠氮化磷酸二苯酯(0.310ml)，搅拌1.5小时。使反应液升温至30℃，搅拌1小时后，在40℃下搅拌45分钟。之后，使反应液升温至50℃，搅拌30分钟后，使反应液升温至60℃，搅拌30分钟。使反应液升温至70℃，搅拌30分钟后，在80℃下搅拌30分钟。使反应液升温至90℃，搅拌1.5小时后，将反应液冷却至室温，搅拌15小时。将反应液分配至乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中。依次用水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶2)精制。减压浓缩目的物级分后，向所得的残渣中加入乙醚(3ml)和己烷(3ml)，使其悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为淡黄色固体的标题化合物(277mg、46.6％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.49(9H，s)，5.22(2H，s)，6.46(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.77(1H，brs)，6.99-7.14(2H，m)，7.28-7.48(7H，m)，7.52(1H，m)，8.06(1H，d，J＝6.0Hz).
ESI-MS(m/z)：476[M+Na]+.
(制备例26)[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]氨 基甲酸苄基酯
在冰水浴冷却下，向4N盐酸-乙酸乙酯溶液(30ml)中加入[4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(510mg)。使反应液升至室温后，搅拌16小时。向反应液中加入乙醚(10ml)和5N氢氧化钠水溶液(1ml)，搅拌30分钟。将分取的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制后，减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚(4ml)和己烷(6ml)，使析出的固体悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为淡黄色粉末的标题化合物(46.6mg，11.7％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.35(2H，brs)，5.19(2H，m)，6.14(1H，brs)，6.69(1H，m)，7.30-7.52(6H，m)，7.66(1H，m)，7.83(1H，m)，7.97(1H，m)，10.24(1H，brs).
(制备例27){4-[4-(苄氧基羰基氨基)-2-氟苯氧基]吡 啶-2-基}-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯
在冰水浴冷却下，向[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]氨基甲酸苄基酯(1.0g)的四氢呋喃(25ml)溶液中依次加入三乙基胺(0.983ml)、氯甲酸苯酯(0.884ml)。将反应液在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释反应液后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌。分离有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，通过减压干燥残渣，得到为褐色油状物的标题化合物的粗生成物(1.945g)。
ESI-MS(m/z)：616[M+Na]+.
(制备例28)[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N- (苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯
向{4-[4-(苄氧基羰基氨基)-2-氟苯氧基]吡啶-2-基}-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的粗生成物(1.945g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(792mg)，在氢气氛中于室温下搅拌3小时。滤去催化剂，用四氢呋喃洗涤。减压浓缩滤液，通过减压干燥残渣，得到为褐色油状物的标题化合物的粗生成物(1.617g)。
ESI-MS(m/z)：482[M+Na]+，941[2M+Na]+.
(制备例29)[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基) 环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨 基甲酸苯酯
使[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的粗生成物(1.617g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中。在氮气氛中，于室温下加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(1.26g)、三乙基胺(0.786ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(2.49g)，搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分配。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(3次)、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，得到为白色粉末的标题化合物(1.007g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.80(4H，m)，6.89(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.50(17H，m)，7.75(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.14(1H，brs)，8.44(1H，d，J＝5.6Hz)，10.05(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：687[M+Na]+.
(制备例30)2-{[(4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基)羰 基氨基]-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
在氮气氛中，使2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(125mg)溶解于四氢呋喃(2ml)。在冰水浴冷却下滴入三乙基胺(0.210ml)、氯甲酸苯酯(0.189ml)。室温下搅拌20分钟后，减压蒸馏除去溶剂。在氮气氛中，于室温下向所得的残渣中加入4-(二甲基氨基甲基)哌啶二盐酸盐(648mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液和三乙基胺(0.985ml)，搅拌2.5小时。将反应液分配至乙酸乙酯和水中。用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱色谱法(FujiSilysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1～乙酸乙酯)精制，由此得到为淡黄色粉末的标题化合物(183mg、87％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.30(2H，m)，1.60-1.90(3H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.21(6H，s)，2.80-3.00(2H，m)，4.00-4.20(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.26-7.40(2H，m)，7.72(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00-8.20(3H，m).
(制备例31)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(二甲 基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
使2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(183mg)溶解于四氢呋喃(20ml)中。加入20％氢氧化钯碳(123mg)，于氢气氛中搅拌一晚。滤去催化剂，用四氢呋喃洗涤。合并滤液、洗液，在减压下浓缩，通过减压干燥所得的残渣，得到为淡黄色粉末的标题化合物(167mg、98％)。
ESI-MS(m/z)：388[M+H]+.
(制备例32)4-氯吡啶-2-羧酸2-丙酯
向4-氯吡啶-2-羧酸(5.0g)中加入亚硫酰氯(10ml)，在100℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩。在冰水浴冷却的2-丙醇(50ml)中加入残渣后，将反应液在室温下搅拌一晚。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，在甲苯中共沸后，通过减压干燥所得的残渣，得到为褐色油状物的标题化合物(6.1g、96％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.43(6H，d，J＝7.2Hz)，5.35(1H，m)，7.48(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，8.12(1H，d，J＝2.4Hz)，8.67(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例33)4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸2-丙酯
使4-氯吡啶-2-羧酸2-丙酯(3.13g)溶解于氯苯(9.5ml)中。加入4-硝基苯酚(3.28g)，在120℃下搅拌23小时。加入4-硝基苯酚(1.09g)，在120℃下搅拌3小时。将反应液冷却至室温。向反应液中加入乙酸乙酯(50ml)、1N氢氧化钠水溶液(50ml)，搅拌。由于不溶物沉淀，所以加入THF(50ml)，使其溶解。分离有机层，依次用1N氢氧化钠水溶液(50mlx3)、饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1)精制。将目的物级分减压浓缩，通过减压干燥，得到为淡褐色结晶的标题化合物(2.147g、45％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.43(6H，d，J＝7.2Hz)，5.34(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.31-8.36(2H，m)，8.72(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例34)4-[4-(苄氧基羰基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸
使4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸2-丙酯(4.5g)溶解于2-丙醇(100ml)-四氢呋喃(50ml)中。加入20％氢氧化钯碳(1.05g)后，于氢气氛中搅拌一晚。滤去催化剂，依次用四氢呋喃、甲醇洗涤。向滤液中加入5N盐酸(7ml)后，减压浓缩。使所得的残渣溶解于丙酮(100ml)-水(50ml)。在冰水浴冷却搅拌下向反应液中缓缓地加入碳酸氢钠(8.4g)。然后滴入氯甲酸苄基酯(3.5ml)。将反应液缓缓地升至室温，搅拌2.5小时。减压浓缩反应液。将含有结晶的残渣用水(100ml)稀释。滤取灰白色结晶，依次用水(50ml、3次)、己烷(50ml、4次)洗涤后，通气干燥。使粗结晶(8.17g)悬浊于乙醇(100ml)-水(20ml)。在室温下加入氢氧化锂(718mg)，搅拌一晚。向反应液中加入1N盐酸(30ml)。减压浓缩反应液。滤取不溶的目的物，依次用水、四氢呋喃、乙酸乙酯洗涤。分离滤液的有机层，减压浓缩。合并所得的固体残渣和之前滤取的固体，使其悬浊于乙酸乙酯∶己烷＝1∶1(50ml)。滤取固体后，用水、乙醚∶己烷＝1∶1洗涤。通气干燥1小时后，通过在60℃下温风干燥48小时，得到为淡褐色粉末的标题化合物(5.062g、93％)。
ESI-MS(neg.)(m/z)：363[M-H]-.
(制备例35){4-[(4-苄氧基羰基氨基)苯氧基]吡啶-2- 基}氨基甲酸叔丁酯
使4-[4-(苄氧基羰基氨基)苯氧基]吡啶-2-羧酸(5.03g)悬浊于叔丁醇(50ml)中，在室温下加入三乙基胺(4.81ml)。在室温下，搅拌下向其中加入叠氮化磷酸二苯酯(3.5ml)。将反应液在氮气氛中在室温下搅拌30分钟。将反应液在氮气氛中于90℃下搅拌30分钟，于100℃下搅拌4小时。之后搅拌下冷却至室温。向悬浊有结晶的反应液中加入叔丁基甲基醚(100ml)，在室温下搅拌一晚。滤取结晶。将其用乙醚洗涤，得到为白色结晶的标题化合物(4.609g、77％)。减压浓缩滤液，使所得的褐色油状物溶解于乙酸乙酯(100ml)，用1N氢氧化钠水溶液(50ml、2次)、饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。向所得的残渣(3.13g)中加入乙酸乙酯(15ml)，使结晶(杂质)析出。滤去结晶(杂质)。减压浓缩滤液，向所得的残渣中加入乙酸乙酯(5ml)，使结晶析出。滤取结晶，用少量的乙醚洗涤。得到为白色结晶的标题化合物(493mg、8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.49(9H，s)，5.22(2H，s)，6.45(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.70(1H，brs)，7.02-7.07(2H，m)，7.30-7.45(8H，m)，7.52(1H，brs)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例36)[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)苯基]氨基甲酸 苄基酯
在冰水浴冷却下，向{4-[(4-苄氧基羰基氨基)苯氧基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯(5.087g)中加入4N盐酸-乙酸乙酯(75ml)，在冰水浴上搅拌10分钟，之后在室温下，搅拌24小时。将反应液进行减压，蒸馏除去盐酸。用乙酸乙酯稀释残渣，冰水浴冷却后，加入2N氢氧化钠水溶液(100ml)。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。向残渣中加入叔丁基甲基醚(20ml)-庚烷(40ml)，使结晶析出。滤取结晶，通过通气干燥，得到为白色结晶的标题化合物(3.159g、81％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.38(2H，brs)，5.22(2H，s)，5.92(1H，d，J＝2.4Hz)，6.27(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.72(1H，brs)，7.02-7.06(2H，m)，7.30-7.50(7H，m)，7.92(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例37){4-[4-(苄氧基羰基氨基)苯氧基]吡啶-2- 基}-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯
在冰水浴冷却下，向[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)苯基]氨基甲酸苄基酯(500mg)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入三乙基胺(0.519ml)和氯甲酸苯酯(0.467ml)。将反应液在室温下搅拌30分钟。将反应液分配至乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中。将分取的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。通过减压浓缩溶剂，得到为褐色泡状物的标题化合物的粗生成物(935.6mg)。
ESI-MS(m/z)：598[M+Na]+.
(制备例38)[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧 基羰基)氨基甲酸苯酯
使{4-[4-(苄氧基羰基氨基)苯氧基]吡啶-2-基}-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的粗生成物(936mg)溶解于四氢呋喃(60ml)溶液后，加入20％氢氧化钯碳(209mg)，于氢气氛中在室温下搅拌5小时。滤去催化剂，用四氢呋喃洗涤。通过减压蒸馏除去溶剂，得到为褐色油状物的标题化合物的粗生成物(820mg)。
ESI-MS(m/z)：442[M+Na]+，905[2M+Na]+.
(制备例39)[4-(4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷 羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸 苯酯
使[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的粗生成物(820mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中。在氮气氛中，于室温下依次加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(830mg)、三乙基胺(0.519ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(1.65g)，搅拌15.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分配。将所得的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3～1∶1)精制。通过减压浓缩目的物级分，得到为白色泡状物的标题化合物(845.8mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.90(4H，m)，6.89(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.00-7.32(11H，m)，7.32-7.42(4H，m)，7.42-7.54(2H，m)，7.61(2H，m)，8.43(1H，d，J＝5.6Hz)，8.61(1H，brs)，9.39(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：669[M+Na]+.
(制备例40)6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺
使2-氟-4-硝基苯酚(1.736g)溶解于二甲基亚砜(10ml)中，加入氢化钠(400mg)，搅拌20分钟。之后，加入4-氨基-6-氯嘧啶(648mg)，在100℃下搅拌45分钟。将反应液升温至120℃，搅拌1小时25分钟。之后，将反应液升温至140℃，搅拌一晚。冷却至室温后，向反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)，搅拌，用乙酸乙酯萃取。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制。减压浓缩溶剂，向所得的残渣中加入乙醚(7ml)-己烷(3.5ml)使其悬浊。滤取固体，通过通气干燥，得到为淡褐色粉末的标题化合物(201mg，16.0％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：6.02(1H，m)，7.06(2H，brs)，7.60(1H，dd，J＝8.0，8.8Hz)，8.04(1H，m)，8.10-8.19(1H，m)，8.30(1H，dd，J＝2.0，10.0Hz).
(制备例41)[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基 甲酸苯酯
在氮气氛中，将6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(1g)溶解于四氢呋喃(40ml)后，在冰水浴冷却下加入三乙基胺(1.67ml)和氯甲酸苯酯(1.51ml)。将反应液恢复至室温，搅拌1小时。将反应液分配在乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。向所得的残渣中加入四氢呋喃(40ml)后，冰水浴冷却搅拌下，加入1N氢氧化钠水溶液(4ml)，搅拌30分钟。将反应液恢复至室温，搅拌1小时。向反应液中加入1N盐酸(4ml)后，分配在四氢呋喃(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中。依次用水(50ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。向经减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣(4.3g)中加入乙酸乙酯(20ml)，静置4天。滤取沉淀的固体后，通气干燥，由此得到为淡黄色粉末的标题化合物(399mg、26.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：7.16-7.25(2H，m)，7.25-7.35(1H，m)，7.36-7.50(3H，m)，7.72(1H，m)，8.04-8.18(2H，m)，8.50(1H，m)，9.18(1H，brs).
ESI-MS(neg.)(m/z)：369[M-H]-
(制备例42)[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]氨基 甲酸苯酯
向6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯(394mg)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(149mg)，在氢气氛中于室温下搅拌15小时。滤去催化剂，用四氢呋喃洗涤。通过减压蒸馏除去溶剂，得到为白色固体的标题化合物的粗生成物(303mg)。
ESI-MS(m/z)：341[M+H]+、363[M+Na]+
(制备例43)[6-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基) 环丙烷羰基]氨基}苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯
使[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯的粗生成物(303mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。在氮气氛中，于室温下依次加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(497mg)、三乙基胺(0.310ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(984mg)，搅拌5小时。向反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分配。将所得的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3～1∶1)精制。减压浓缩目的物级分后，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3～1∶1)再次精制。通过减压浓缩目的物级分，得到为白色粉末的标题化合物(100.4mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.80(4H，m)，7.00-7.10(2H，m)，7.10-7.35(5H，m)，7.35-7.52(4H，m)，7.58(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝1.6，12.0Hz)，8.38(1H，brs)，8.49(1H，s)，8.69(1H，brs)，9.57(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：568[M+Na]+.
(制备例44)1-(苄氧基羰基)环丙烷羧酸
在氮气氛中，使1，1-环丙烷二羧酸(5.02g)溶解于四氢呋喃(50ml)后，冰水浴冷却搅拌下滴入三乙基胺(5.38ml)。在相同温度下搅拌30分钟后，冰水浴冷却下滴入亚硫酰氯(2.82ml)。在相同温度下搅拌30分钟后，冰水浴冷却下加入苄基醇(4.39ml)的四氢呋喃(25ml)溶液，缓缓地升至室温，搅拌一晚。向反应液中加入2N氢氧化钠水溶液(100ml)后，减压下蒸馏除去四氢呋喃。向所得的水溶液中加入叔丁基甲基醚(25ml)，搅拌。分离有机层和水层。将水层进行冰水浴冷却，加入2N盐酸(50ml)至pH4。加入乙酸乙酯(150ml)，搅拌片刻。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，减压干燥所得的残渣，由此得到为淡黄色油状物的标题化合物(6.29g、74％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.30-1.40(4H，m)，5.15(2H，s)，7.30-7.38(5H，m).
ESI-MS(m/z)：243[M+Na]+.
(制备例45)[4-(4-{[1-(苄氧基羰基)环丙烷羰基]氨 基}苯氧基)-3-氟吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸 苯酯
使[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯粗生成物(678mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25ml)中。在氮气氛中，于室温下加入1-(苄氧基羰基)环丙烷羧酸(815mg)、三乙基胺(0.516ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(1.64g)，搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分配。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(3次)、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到为无色油状物的标题化合物(928mg)。
ESI-MS(m/z)：684[M+Na]+.
(制备例46)1-(苄氧基羰基)-N-(2-氟-4-{2-[3- 甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基) 环丙烷甲酰胺
在室温下，向[4-(4-{[1-(苄氧基羰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)-3-氟吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(928mg)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-甲基-4-甲基氨基哌啶(0.814ml)，搅拌4小时。将反应液分配至乙酸乙酯和水中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入叔丁基甲基醚∶庚烷＝1∶5，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(516mg、64％)。
ESI-MS(m/z)：576[M+H]+.
(制备例47)1-(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌 啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氢基}苯基)氨基甲酰基环丙烷羧酸
向1-(苄氧基羰基)-N-(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)环丙烷甲酰胺(510mg)的四氢呋喃(20ml)-甲醇(20ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(377mg)，于氢气氛中在室温下，搅拌24小时。滤去催化剂，用四氢呋喃-甲醇(1∶1)洗涤。减压浓缩滤液，通过减压干燥残渣，得到为白色结晶的标题化合物(358.7mg、83％)。
ESI-MS(neg.)(m/z)：484[M-H]-.
(制备例48)[4-(3-氟-4-{[1-(苯基氨基甲酰基)环丙 烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲 酸苯酯
使[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯粗生成物(219mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。在氮气氛中，于室温下加入1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(196mg)、三乙基胺(0.133ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(422mg)，搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分配。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(3次)、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶2)精制，得到为白色粉末的标题化合物(271mg)。
ESI-MS(m/z)：669[M+Na]+.
(制备例49)1-(2，4-二氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸
在氮气氛中，使1，1-环丙烷二羧酸(2.5g)溶解于四氢呋喃(25ml)后，在冰水浴冷却搅拌下滴入三乙基胺(2.68ml)。在相同温度下，搅拌30分钟后，在冰水浴冷却下滴入亚硫酰氯(1.4ml)。在相同温度下，搅拌30分钟后，在冰水浴冷却下加入2，4-二氟苯胺(2.15ml)的四氢呋喃(15ml)溶液，缓缓地升至室温，搅拌一晚。向反应液中加入2N氢氧化钠水溶液(75ml)后，减压下蒸馏除去四氢呋喃。在所得的水溶液中加入叔丁基甲基醚(25ml)，搅拌。分离有机层和水层。冰水浴冷却水层，加入5N盐酸(30ml)，搅拌。滤取析出的固体后，用水洗涤。通气干燥后，在60℃下温风干燥8小时，由此得到为白色粉末的标题化合物(2.918g、63％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.80-1.95(4H，m)，6.80-6.95(2H，m)，8.20(1H，m)，10.69(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：264[M+Na]+.
(制备例50)1-(2-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸
在氮气氛中，使1，1-环丙烷二羧酸(2.5g)溶解于四氢呋喃(25ml)后，在冰水浴冷却搅拌下滴入三乙基胺(2.68ml)。在相同温度下，搅拌30分钟后，在冰水浴冷却下滴入亚硫酰氯(1.4ml)。在相同温度下，搅拌30分钟后，冰水浴冷却下加入2-氟苯胺(2.04ml)的四氢呋喃(15ml)溶液，缓缓地升至室温，搅拌一晚。向反应液中加入2N氢氧化钠水溶液(75ml)后，在减压下蒸馏除去四氢呋喃。在所得的水溶液中加入叔丁基甲基醚(25ml)搅拌。分离有机层和水层。冰水浴冷却水层，加入5N盐酸(30ml)搅拌。滤取析出的固体后，用水洗涤。通气干燥后，在60℃下温风干燥8小时，得到为白色粉末的标题化合物(2.294g、54％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.80-1.94(4H，m)，7.00-7.15(3H，m)，8.26(1H，m)，10.74(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：246[M+Na]+.
(制备例51)[4-(4-{[1-(2，4-二氟苯基氨基甲酰基) 环丙烷羰基]氨基}-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基 羰基)氨基甲酸苯酯
使[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的粗生成物(400mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。在氮气氛中，于室温下加入1-(2，4-二氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(241mg)、三乙基胺(0.139ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(442mg)，搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分配。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(3次)、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶2～1∶1)精制，得到为白色粉末的标题化合物(116.2mg)。
ESI-MS(m/z)：705[M+Na]+.
(制备例52)[4-(3-氟-4-{[1-(2-氟苯基氨基甲酰基) 环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨 基甲酸苯酯
使[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的粗生成物(410mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。在氮气氛中，于室温下加入1-(2-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(223mg)、三乙基胺(0.139ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(442mg)，搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯和水，分配。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(3次)、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶2～1∶1)精制，得到为白色粉末的标题化合物(90.6mg)。
ESI-MS(m/z)：687[M+Na]+.
(制备例53)2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶
使2-氨基-4-氯吡啶(2.00g)溶解于N-甲基吡咯烷酮(31.8ml)，在氮气氛中，于150℃下加入4-硝基苯酚(6.51g)、N，N-二异丙基乙基胺(15.9ml)，搅拌3天。将反应液冷却至室温后，于乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液(32ml)中分配。依次用水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶5)精制。减压浓缩目的物级分，通过减压干燥残渣，得到为褐色固体的标题化合物(764mg，21.2％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.54(2H，brs)，6.11(1H，s)，6.35(1H，m)，7.17(2H，m)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(2H，m).
(制备例54)4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4 -氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在氮气氛中，使2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶(160mg)溶解于四氢呋喃(7ml)后，在冰水浴冷却搅拌下加入三乙基胺(0.289ml)和氯甲酸苯酯(0.260ml)。使反应液升至室温，搅拌1小时。将反应液分配在乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)中。将分取的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，向所得的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(8ml)。加入4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二盐酸盐(668mg)和三乙基胺(0.772ml)，搅拌4小时。将反应液分配在乙酸乙酯(100ml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)中。将分取的有机层依次用饱和氯化铵水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将所得残渣用硅胶柱色谱法(FUJISILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制。通过减压浓缩目的物级分，得到为淡黄色油状物的4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺的粗精制物(295mg)。在氮气氛中，使4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(295mg)溶解于四氢呋喃(7ml)和甲醇(7ml)中，加入10％钯碳(147mg)，于氢气氛中搅拌10小时。用氮置换反应体系内后，滤去催化剂，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液。将所得残渣用硅胶柱色谱法(FUJISILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯)精制后，通过减压浓缩目的物级分，得到为白色泡状物的标题化合物(233.7mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.35(2H，m)，1.60-1.90(7H，m)，2.31(2H，d，J＝6.8Hz)，2.40-2.50(4H，m)，2.86(2H，m)，3.64(2H，brs)，4.00-4.10(2H，m)，6.47(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，brs)，7.58(1H，d，J＝2.4Hz)，7.98(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例55)1-[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基] -3-(3-二乙基氨基丙基)脲
将4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基胺(750mg)溶解于四氢呋喃(30ml)中，加入三乙基胺(0.444ml)。将其用冰冷却，滴入氯甲酸苯酯(0.399ml)，在室温下搅拌5小时。追加三乙基胺(0.222ml)、氯甲酸苯酯(0.200ml)，搅拌40分钟。进-步追加三乙基胺(0.111ml)、氯甲酸苯酯(0.100ml)，搅拌30分钟。减压下浓缩反应液，向残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(10ml)、3-(二乙基氨基)丙基胺(2.49ml)，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和水(20ml)，再加入饱和碳酸氢钠水溶液，进行分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，通过减压干燥所得的残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(645mg，51.8％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝7.2Hz)，1.53(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.2Hz)，2.43(4H，q，J＝7.2Hz)，3.14(2H，m)，5.39(2H，s)，6.47(1H，dd，J＝2.2，6.0Hz)，6.80(1H，d，J＝2.2Hz)，6.84-6.89(2H，m)，7.08(1H，d，J＝2.2Hz)，8.00(1H，d，J＝6.0Hz)，8.19(1H，brs)，9.07(1H，brs).
(制备例56)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(2-氟-4 -硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
在冰浴搅拌下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(300mg)和三乙基胺(0.335ml)的四氢呋喃(30ml)溶液中滴入氯甲酸苯酯(0.226ml)，搅拌0.5小时。在减压下浓缩反应液，向残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)、N，N-二乙基-N’-甲基-1，3-丙烷二胺(606mg)，在室温下，搅拌4小时45分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(150ml)后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶过滤(FujiSilysia NH，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)，得到为黄色油状物的标题化合物(503mg，100％)。
ESI-MS(m/z)：420[M+H]+.
(制备例57)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(4-氨基-2 -氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
在1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲(503mg)的甲醇(40ml)-四氢呋喃(20ml)溶液中加入10％钯碳(200mg)，于氢气氛中，在室温下，搅拌12小时。滤去催化剂，用甲醇洗涤后，减压下浓缩滤液。将残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH，乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，得到为黄色油状物的标题化合物(467mg，85.6％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.97(6H，t，J＝7.2Hz)，1.68(2H，m)，2.36(2H，m)，2.52(4H，m)，2.80(3H，s)，3.29(2H，m)，5.43(2H，m)，6.40(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，6.47-6.51(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，9.33(1H，s).
(制备例58)4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺
向反应容器中加入2-氨基-4-氯吡啶(5.0g)、N-甲基吡咯烷酮(40ml)、2-羟基-5-硝基甲苯(11.9g)、二异丙基乙基胺(20.1g)，在氮气氛中，于150℃下加热搅拌5天。冷却至室温后，在减压下浓缩反应液。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入四氢呋喃(200ml)，进行分配。用乙醚(100ml)萃取水层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。使析出的固体悬浊于乙醚后，滤取。用乙醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗涤固体后，通气干燥，得到为黄色固体的标题化合物(4.36g，45.7％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(3H，s)，5.89(1H，d，J＝2.0Hz)，6.04(2H，brs)，6.19(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.87(1H，d，J＝5.6Hz)，8.14(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.29(1H，d，J＝2.8Hz).
ESI-MS(m/z)：246[M+H]+.
(制备例59)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(2-甲基-4 -硝基苯氧基)吡啶-2-基]脲
冰浴冷却下，向4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(500mg)和三乙基胺(0.569ml)的四氢呋喃溶液(50ml)中滴入氯甲酸苯酯(0.384ml)，搅拌0.5小时。减压下浓缩反应液后，向残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、N，N-二乙基-1，3-丙烷二胺(1.28ml)，在室温下搅拌2小时。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。采用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)精制残渣，得到为淡黄色油状物的标题化合物(794mg，96.9％)。
ESI-MS(m/z)：402[M+H]+.
(制备例60)1-[4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基] -3-(3-二乙基氨基丙基)脲
向1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]脲(794mg)的乙醇(50ml)溶液中加入电解铁粉(442mg)、氯化铵(847mg)、水(10ml)，在90℃下加热搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，滤去不溶物，减压下浓缩滤液。向残渣中加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱法(FujiSilysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)精制，得到标题化合物(110mg，15％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝7.2Hz)，1.53(2H，m)，1.93(3H，s)，2.38(2H，m)，2.43(4H，q，J＝7.2Hz)，3.12(2H，m)，5.03(2H，m)，6.39(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.44(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.49(1H，d，J＝2.4Hz)，6.72(2H，m)，7.97(1H，d，J＝6.0Hz)，8.22(1H，brs)，9.04(1H，s).
ESI-MS(m/z)：372[M+H]+.
(制备例61)N-(1-乙基哌啶-4-基)-N-甲基胺
在40％甲基胺-甲醇溶液(1.26g)中加入乙腈(150ml)、1-乙基-4-哌啶酮(2.0ml)、乙酸(0.932ml)后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.59g)，搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)后，减压浓缩反应液。向所得的残渣中加入甲醇(20ml)，使其悬浊后，滤取固体，用甲醇(20ml)洗涤。减压浓缩滤液后，向所得的残渣中加入四氢呋喃(50ml)，使其悬浊。滤取固体，用四氢呋喃(100ml)洗涤。通过将滤液减压浓缩，得到为淡黄色油状物的标题化合物的粗生成物(3.33g)。
ESI-MS(m/z)：143[M+H]+.
(实施例1)N-(3-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶 -4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
使3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(40.8mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)。在氮气氛中，于室温下加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(73mg)、三乙基胺(0.0456ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(145mg)，搅拌3.5小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)精制，得到为白色粉末的标题化合物(26.3mg、42％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.80(8H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.26(3H，s)，2.80-2.94(5H，m)，4.11(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.65(1H，m)，9.59(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：579[M+H]+.
(实施例2)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙 基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基] -N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪(59.0mg)，在室温下搅拌25小时。将反应液分配于乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJISILYSIA NH、庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶3，滤取析出的沉淀。将其用乙醚∶己烷＝1∶3洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(31.7mg、69.6％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.68(2H，m)，1.74(2H，m)，2.26(6H，m)，2.43-2.54(8H，m)，3.45-3.53(4H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.91(2H，m)，7.04(2H，m)，7.24(1H，s)，7.50(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.19(1H，m)，8.86(1H，S)，9.20(1H，s).
ESI-MS(m/z)：608[M+H]+.
(实施例3)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶 -4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.0436ml)，在室温下搅拌16小时。将反应液分配于乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA NH、庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)精制。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶3，滤取析出的沉淀。将其用乙醚∶己烷＝1∶3洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(26.1mg、60.1％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.62-1.84(8H，m)，2.07(2H，m)，2.29(3H，s)，2.89(3H，s)，2.92(2H，m)，4.15(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.91(2H，m)，7.03(2H，m)，7.21(1H，s)，7.49(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.18(1H，m)，8.98(1H，s)，9.19(1H，s).
ESI-MS(m/z)：579[M+H]+，601[M+Na]+.
(实施例4)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(4 -吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基] 苯基}环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶(46.3mg)，在室温下搅拌16小时。将反应液分配于乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(FUJISILYSIA NH、庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶3，滤取析出的沉淀。将其用乙醚∶己烷＝1∶3洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(36.9mg、81.4％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.57(4H，m)，1.66(2H，m)，1.75(2H，m)，1.85(4H，m)，1.98(2H，m)，2.33(1H，m)，2.67(2H，m)，2.96(2H，m)，4.04(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.92(2H，m)，7.04(2H，m)，7.25(1H，m)，7.50(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，m)，8.78(1H，s)，9.25(1H，s).
ESI-MS(m/z)：605[M+H]+.
(实施例5)N-[4-({2-[({4-[(二甲基氨基)甲基] 哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-3-氟苯基]-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
使4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(88mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)。在氮气氛中，于室温下加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(101mg)、三乙基胺(0.0633ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(201mg)，搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分配。将有机层用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入庚烷，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(39.8mg、30％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.15-1.30(2H，m)，1.60-1.85(7H，m)，2.10-2.15(2H，m)，2.64(3H，s)，2.66(3H，S)，2.87(2H，m)，4.04(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.58(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.73(1H，brs)，9.57(1H，brs).
ESI-MS(neg.)(m/z)：591[M-H]-.
(实施例6)N-[4-({2-[({4-[(二甲基氨基)甲基] 哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-3-氟苯基]-N’ -(4-氟苯基)环丁烷-1，1-二羧酸酰胺
使4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(114mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)。在氮气氛中，于室温下加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丁烷羧酸(279mg)、三乙基胺(0.164ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(520mg)，搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分配。将有机层依次用0.5N盐酸(4次)、水、饱和碳酸氢钠水溶液(3次)、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱法(FujiSilysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制。减压浓缩目标物级分。向所得的残渣中加入乙醚-庚烷混合液(1∶3)，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(19.1mg、11％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.25(2H，m)，1.50-1.85(3H，m)，2.00-2.15(4H，m)，2.21(6H，s)，2.70-2.90(6H，m)，4.00-4.10(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.20(5H，m)，7.48-7.54(2H，m)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，7.78(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.08(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：607[M+H]+.
(实施例7)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙 基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-3-氟苯基] -N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(130mg)中加入1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪(123mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液，搅拌3.5小时。将反应液分配至乙酸乙酯和水中。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(42.3mg、36％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.78(4H，m)，2.25(6H，s)，2.40-2.56(8H，m)，3.46-3.54(4H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.58(1H，d，J＝2.4Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.49(1H，brs)，9.53(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：608[M+H]+.
(实施例8)N-[4-({2-[({4-[(二甲基氨基)甲基] 哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入4-(二甲基氨基甲基)哌啶二盐酸盐(67.0mg)、三乙基胺(0.0523ml)、水(0.050ml)，在室温下，搅拌10小时。向反应液中加入三乙基胺(0.0523ml)、水(0.050ml)，再于室温下搅拌24小时。将反应液分配在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(FUJISILYSIA NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制。浓缩目的物级分。向残渣中加入己烷，滤取析出的沉淀。将其用己烷洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(22.4mg、50.4％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.20(2H，m)，1.65-1.99(7H，m)，2.13(2H，d，J＝6.2Hz)，2.21(6H，s)，2.87(2H，m)，4.06(2H，m)，6.55(1H，m)，6.90(2H，m)，7.03(2H，m)，7.32(1H，brs)，7.49(2H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，7.62(1H，s)，8.06(1H，m)，8.15(1H，m)，8.99(1H，s)，9.27(1H，s).
ESI-MS(m/z)：593[M+H]+.
(实施例9)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶 -1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’- (4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶二盐酸盐(79.9mg)、三乙基胺(0.105ml)、水(0.050ml)，在室温下搅拌24小时。将反应液分配到乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶3，滤取析出的沉淀。将其用己烷洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(22.9m g、51.7％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.22-1.33(2H，m)，1.64-1.83(6H，m)，2.06(2H，m)，2.20(1H，m)，3.03(2H，m)，3.18(4H，m)，3.89(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.91(2H，m)，7.03(2H，m)，7.28(1H，s)，7.50(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.17(1H，m)，8.85(1H，s)，9.28(1H，s).
ESI-MS(m/z)：591[M+H]+.
(实施例10)N-(4-氟苯基)-N’-{3-氟-4-[(2-{[(4 -吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基] 苯基}环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(66mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶(61.3mg)，搅拌一晚。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(48.0mg、80％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-2.00(12H，m)，2.20(1H，m)，2.50-2.64(4H，m)，2.96(2H，m)，3.92-4.04(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.55(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.70(1H，brs)，9.48(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：605[M+H]+.
(实施例11)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶 -1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N’- (4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(66mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶二盐酸盐(85mg)、三乙基胺(0.112ml)，搅拌24小时。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(Fuji  Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(34.6mg、59％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.16-1.34(4H，m)，1.50-1.72(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.19(1H，m)，3.02(2H，m)，3.10-3.24(4H，m)，3.80-3.90(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.55(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.67(1H，brs)，9.47(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：591[M+H]+.
(实施例12)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{[2-({[甲基 (1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基} 苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
使[4-(4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(50mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)后，加入甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺(0.045ml)，搅拌62小时。将反应液分配在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分，向所得的残渣中加入乙醚(2ml)和己烷(4ml)，使其悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(37.6mg、86.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.90(8H，m)，2.08(2H，m)，2.30(3H，s)，2.88(3H，s)，2.93(2H，m)，4.15(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.90-7.14(4H，m)，7.18(1H，brs)，7.40-7.60(4H，m)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.95(1H，brs)，9.09(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：583[M+Na]+.
(实施例13)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶 -1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟 苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
使[4-(4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(50mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)后，依次加入4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶二盐酸盐(82.9mg)、三乙基胺(0.0782ml)、水(0.100ml)，搅拌62小时。将反应液分配在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中。将分取的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱法(FUJISilysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分，向所得的残渣中加入乙醚(2ml)和己烷(4ml)，使其悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(28.8m g、65.1％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.80(8H，m)，2.06(2H，m)，2.21(1H，m)，3.02(2H，m)，3.19(4H，m)，3.80-4.00(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.94-7.14(5H，m)，7.40-7.66(5H，m)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.83(1H，brs)，9.15(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：595[M+Na]+.
(实施例14)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮 杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基) -2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入N，N-二甲基-N-[1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]胺三盐酸盐(79.9mg)、三乙基胺(0.105ml)、水(0.050ml)，在室温下搅拌12小时。将反应液分配至乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶3，滤取析出的沉淀。将其用己烷洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(30.8mg、64.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.31(2H，m)，1.50-1.80(6H，m)，2.14(6H，s)，2.32(1H，m)，2.90(3H，m)，3.05(2H，m)，3.53(2H，m)，3.89(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.92(2H，m)，7.04(2H，m)，7.23(1H，s)，7.50(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.19(1H，m)，8.77(1H，s)，9.25(1H，s).
ESI-MS(m/z)：634[M+H]+，656[M+Na]+.
(实施例15)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪 -1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基) -N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(68.7mg)，在室温下搅拌12小时。将反应液分配在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)精制。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶3，滤取析出的沉淀。将其用己烷洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(34.6mg、72.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.44(2H，m)，1.68(2H，m)，1.75(2H，m)，1.90(2H，m)，2.32(3H，s)，2.39-2.71(9H，m)，2.90(2H，m)，4.11(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.92(2H，m)，7.04(2H，m)，7.26(1H，被CDCl3覆盖)，7.50(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，m)，8.84(1H，S)，9.20(1H，s).
ESI-MS(m/z)：634[M+H]+，656[M+Na]+.
(实施例16)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶 -4-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基) -N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入1-(N-甲基哌啶-4-基)哌嗪(68.7mg)，在室温下搅拌12小时。将反应液分配在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJISILYSIA NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶3，滤取析出的沉淀。将其用己烷洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(30.1mg、63.3％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.59-1.76(8H，m)，1.96(2H，m)，2.28(4H，m)，2.57(4H，m)，2.92(2H，m)，3.50(4H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.91(2H，m)，7.04(2H，m)，7.24(1H，s)，7.50(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.19(1H，m)，8.88(1H，s)，9.20(1H，s).
ESI-MS(m/z)：634[M+H]+，656[M+Na]+.
(实施例17)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮杂 环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基} 苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪三盐酸盐(79.4mg)、三乙基胺(0.125ml)、水(0.10ml)，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪三盐酸盐(19.9mg)、三乙基胺(0.032ml)，在室温下搅拌2小时。将反应液分配在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶3，滤取析出的沉淀。将其用己烷洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(19.7mg、43.4％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.67(2H，m)，1.73(2H，m)，2.06(3H，s)，2.31-2.36(6H，m)，2.93(3H，m)，3.51(4H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.88-6.93(2H，m)，7.03(2H，m)，7.25(1H，s)，7.49(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.19(1H，m)，8.93(1H，s)，9.19(1H，s).
ESI-MS(m/z)：606[M+H]+，628[M+Na]+.
(实施例18)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1 -基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入N，N-二甲基-N-(哌啶-4-基)胺二盐酸盐(79.4mg)、三乙基胺(0.157ml)、水(0.10ml)，在室温下搅拌10小时。将反应液分配在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIANH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶3，滤取析出的沉淀。用己烷将其洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(30.6mg、70.5％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.43-1.53(2H，m)，1.66-1.77(4H，m)，1.89(2H，m)，2.30(6H，m)，2.37(1H，m)，2.91(2H，m)，4.11(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.05(2H，m)，7.30(1H，s)，7.51(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.19(1H，m)，8.89(1H，s)，9.24(1H，s).
ESI-MS(m/z)：579[M+H]+，601[M+Na]+.
(实施例19)N-(3-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶 -4-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基) -N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(66mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(73.3mg)，搅拌一晚。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(56.4mg、89％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.80(8H，m)，1.93(2H，m)，2.20-2.34(4H，m)，2.50-2.60(4H，m)，2.84-2.96(2H，m)，3.40-3.56(4H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.60(1H，brs)，9.54(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：634[M+H]+.
(实施例20)N-(3-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪 -1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基) -N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(66mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(73.3mg)，搅拌一晚。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(60.1mg、95％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(9H，m)，2.29(3H，s)，2.35-2.70(8H，m)，2.88(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.63(1H，brs)，9.54(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：656[M+Na]+.
(实施例21)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮 杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基) -3-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(66mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入4-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)哌啶三盐酸盐(116mg)、三乙基胺(0.168ml)，搅拌一晚。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(57.5mg、91％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.80(8H，m)，2.11(6H，s)，2.25(1H，m)，2.74-2.90(3H，m)，3.04(2H，m)，3.40-3.50(2H，m)，3.80-3.90(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.55(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.66(1H，brs)，9.48(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：634[M+H]+.
(实施例22)N-(3-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮杂 环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基} 苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(66mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪三盐酸盐(106mg)、三乙基胺(0.167ml)，搅拌25小时。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(20.2mg、33％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(4H，m)，2.25-2.34(4H，m)，2.35(3H，s)，2.85-3.00(3H，m)，3.45-3.55(6H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.55(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.57(1H，brs)，9.57(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：606[M+H]+.
(实施例23)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1 -基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-3-氟苯基)-N’-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(66mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入4-二甲基氨基哌啶二盐酸盐(80.5mg)、三乙基胺(0.112ml)，搅拌一晚。将反应液分配至乙酸乙酯和水中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(52.1mg、90％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.76(6H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.28(6H，s)，2.35(1H，m)，2.89(2H，m)，4.02-4.12(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.54(1H，brs)，9.52(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：579[M+H]+.
(实施例24)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基) 吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-3-氟苯基) -N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(66mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷(0.0508ml)，搅拌6小时。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(45.6mg、81％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.75(4H，m)，1.87(1H，m)，2.16(1H，m)，2.27(6H，s)，2.75(1H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.64(1H，m)，3.71(1H，m)，6.58(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.63(1H，d，J＝2.4HZ)，7.69(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.61(1H，brs)，9.50(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：587[M+Na]+.
(实施例25)N-(4-{[2-({[{1-[2-(二甲基氨基) 乙基]哌啶-4-基}(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧 基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入N-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺(69.5mg)，在室温下搅拌22小时。将反应液分配在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶3，滤取析出的沉淀。将其用己烷洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(31.4mg、65.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.83(8H，m)，2.05-2.11(2H，m)，2.24(6H，s)，2.39-2.49(4H，m)，2.88(3H，s)，3.00(2H，m)，4.13(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.91(2H，m)，7.03(2H，m)，7.21(1H，s)，7.49(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.18(1H，m)，8.97(1H，s)，9.21(1H，s).
ESI-MS(m/z)：636[M+H]+.
(实施例26)N-(4-{[2-({[4-(氮杂环丁烷-1-基甲 基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-3-氟苯基) -N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶二盐酸盐(69mg)、三乙基胺(0.085ml)，搅拌3小时。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制。减压浓缩标题化合物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(42.0mg、92％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.05-1.20(2H，m)，1.45-1.80(7H，m)，2.07(2H，m)，2.28(2H，d，J＝6.8Hz)，2.84(2H，m)，3.10-3.25(4H，m)，4.02(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.58(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.55(1H，brs)，9.49(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：605[M+H]+.
(实施例27)N-(4-{[2-({[4-(氮杂环丁烷-1-基甲 基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
使[4-(4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(50mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)后，依次加入4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶二盐酸盐(70.2mg)、三乙基胺(0.0862ml)、水(0.100ml)，搅拌62小时。将反应液分配在乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵水溶液(20ml)中。依次用饱和氯化铵水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(FUJI SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分，向所得的残渣中加入乙醚(2ml)和己烷(4ml)，使其悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(35.8mg、78.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.06-1.30(2H，m)，1.43-1.73(5H，m)，1.75(2H，m)，2.08(2H，m)，2.31(2H，m)，2.84(2H，m)，3.20(4H，m)，4.03(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.95-7.12(4H，m)，7.43-7.65(6H，m)，8.03(1H，d，J＝6.0Hz)，8.87(1H，brs)，9.14(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：587[M+H]+.
(实施例28)N-(4-{[2-({[4-(2-氮杂环丁烷-1- 基乙基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)- N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
使[4-(4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(50mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)后，依次加入1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪三盐酸盐(64.6mg)、三乙基胺(0.129ml)、水(0.100ml)，搅拌20小时。将反应液分配在乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵水溶液(20ml)中。依次用饱和氯化铵水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(FUJI SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)精制。减压浓缩目的物级分，向所得的残渣中加入乙醚(2ml)和己烷(4ml)，使其悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(23.8mg、51.2％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.90(4H，m)，2.05-2.17(2H，m)，2.33-2.42(2H，m)，2.46(4H，m)，2.50-2.65(2H，m)，3.25(4H，m)，3.49(4H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.94-7.16(4H，m)，7.42-7.68(6H，m)，8.03(1H，d，J＝6.0Hz)，8.90(1H，brs)，9.08(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：602[M+H]+.
(实施例29)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{[2-({[4-(吡 咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基} 苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
使4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-甲酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(125mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2ml)后，在室温下依次加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸(176mg)、三乙基胺(0.11ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(349mg)，搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，进行分配。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯)精制。减压浓缩溶剂后，向所得的残渣中加入乙醚(4ml)和己烷(4ml)，使其悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(121.2mg，63.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.35(2H，m)，1.50-1.75(5H，m)，1.75-1.90(6H，m)，2.35(2H，m)，2.45-2.58(4H，m)，2.86(2H，m)，4.05(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.90-7.14(4H，m)，7.44-7.62(6H，m)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.87(1H，brs)，9.18(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：601[M+H]+.
(实施例30)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙 基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(50mg)中加入1-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪(48.6mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液，搅拌5小时。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(34.7m g、76％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.74(4H，m)，2.27(6H，s)，2.40-2.56(8H，m)，3.46-3.56(4H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.10(4H，m)，7.17(1H，brs)，7.44-7.62(5H，m)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.85(1H，brs)，9.01(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：590[M+H]+.
(实施例31)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{[2-({[4-(1 -甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧 基}苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入1-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(56.7mg)，搅拌5小时。将反应液分配至乙酸乙酯和水中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(40.1mg、84％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.82(8H，m)，1.95(2H，m)，2.24-2.34(4H，m)，2.54-2.60(4H，m)，2.92(2H，m)，3.44-3.54(4H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6HZ)，7.00-7.10(4H，m)，7.17(1H，brs)，7.44-7.62(5H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.85(1H，brs)，9.01(1H，brs ).
ESI-MS(m/z)：616[M+H]+.
(实施例32)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{[2-({[4-(4 -甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧 基}苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(56.7mg)，搅拌一晚。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(37.7mg、79％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.94(9H，m)，2.28(3H，s)，2.30-2.70(8H，m)，2.88(2H，m)，4.02-4.14(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.10(4H，m)，7.23(1H，brs)，7.45-7.60(5H，m)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.89(1H，brs)，9.12(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：616[M+H]+.
(实施例33)N-(3-氟-4-{[6-({[甲基(1-甲基哌啶 -4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
使[6-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯(40mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)后，加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.045ml)，搅拌3小时。将反应液分配至乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵水溶液(20ml)中。依次用饱和氯化铵水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(FUJI SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分，向所得的残渣中加入乙醚(2ml)和己烷(4ml)，使其悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(33.7mg、79.3％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.75(6H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.06-2.17(2H，m)，2.30(3H，s)，2.92(3H，s)，2.96(2H，m)，4.10-4.25(1H，m)，7.05(2H，m)，7.12-7.24(2H，m)，7.31(1H，brs)，7.40-7.50(2H，m)，7.65(1H，m)，7.68(1H，dd，J＝2.0，12.0Hz)，8.34(1H，m)，8.49(1H，brs)，9.48(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：602[M+Na]+.
(实施例34)N-{4-[(6-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶 -1-基)羰基]氨基}嘧啶-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N’- (4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
使[6-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯(35.5mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)后，依次加入4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶二盐酸盐(21mg)和三乙基胺(0.0198ml)、水(0.10ml)，搅拌21小时。将反应液分配在乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵水溶液(20ml)中。依次用饱和氯化铵水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制所得的残渣。减压浓缩目的物级分，向所得的残渣中加入乙醚(2ml)和己烷(4ml)，使其悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(26.5mg、68.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.15-1.42(4H，m)，1.45-1.90(4H，m)，2.09(2H，m)，2.28(1H，m)，3.11(2H，m)，3.16-3.35(4H，m)，3.80-3.90(2H，m)，7.00-7.12(2H，m)，7.12-7.26(2H，m)，7.37(1H，brs)，7.41-7.52(2H，m)，7.59(1H，s)，7.63-7.76(1H，m)，8.34(1H，m)，8.53(1H，brs)，942(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：614[M+Na]+.
(实施例35)N-[3-氟-4-({6-{(吗啉-4-基羰基)氨 基}嘧啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1 -二羧酸酰胺
使[6-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯(40mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)后，加入吗啉(0.045ml)，搅拌26小时。将反应液分配在乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵水溶液(20ml)中。依次用饱和氯化铵水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯)精制。减压浓缩目的物级分，向所得的残渣中加入乙醚(2ml)和己烷(4ml)，使其悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(18.3mg、82.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.54-1.67(2H，m)，1.68-1.78(2H，m)，3.52(4H，m)，3.75(4H，m)，7.06(2H，m)，7.12-7.25(2H，m)，7.31-7.38(1H，m)，7.45(2H，m)，7.61(1H，s)，7.69(1H，dd，J＝2.0，11.2Hz)，8.35(1H，s)，8.42(1H，brs)，9.52(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：561[M+Na]+.
(实施例36)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基) 吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-3-氟苯基) -N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷(0.050ml)，搅拌4小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(21.8mg、51％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.75(4H，m)，1.87(1H，m)，2.16(1H，m)，2.27(6H，s)，2.75(1H，m)，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3.64(1H，m)，3.71(1H，m)，6.58(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.69(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.61(1H，brs)，9.50(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：587[M+Na]+.
(实施例37)N-(4-{[2-({[4-(氮杂环丁烷-1-基甲 基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基) -N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶二盐酸盐(85.2mg)，在室温下搅拌16小时。将反应液分配在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶3，滤取析出的沉淀。将其用己烷洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(21.9mg、48.3％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.16(2H，m)，1.66(3H，m)，1.75(4H，m)，2.08(2H，m)，2.31(2H，d，J＝6.8Hz)，2.85(2H，m)，3.20(4H，m)，4.04(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.91(2H，m)，7.04(2H，m)，7.24(1H，brs)，7.50(2H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝6.0Hz)，8.19(1H，m)，8.80(1H，s)，9.23(1H，s).
ESI-MS(m/z)：605[M+H]+.
(实施例38)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮 杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基) 苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入N，N-二甲基-N-[1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]胺三盐酸盐(90.5mg)、三乙基胺(0.129ml)、水(0.10ml)，在室温下搅拌12小时。将反应液分配于乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJISILYSIA NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶3，滤取析出的沉淀。将其用己烷洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(11.8mg、24.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.31(2H，m)，1.64-1.76(6H，m)，2.14(6H，s)，2.30(1H，m)，2.90(3H，m)，3.03(2H，m)，3.52(2H，m)，3.88(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.2，6.0Hz)，7.06(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(1H，m)，7.49(2H，dd，J＝4.6，9.0Hz)，7.55(3H，m)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz)，8.81(1H，m)，9.10(1H，m).
ESI-MS(m/z)：638[M+Na]+.
(实施例39)N-(4-{[2-({[{1-[2-(二甲基氨基) 乙基]哌啶-4-基}(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧 基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入N-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺(69.5mg)，在室温下搅拌12小时。将反应液分配在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶3，滤取析出的沉淀。将其用己烷洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(15.8mg、33.1％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.57-1.83(8H，m)，2.00(2H，m)，2.23(6H，s)，2.36-2.45(4H，m)，2.87(3H，s)，2.92(2H，m)，4.08(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.02(2H，m)，7.06(2H，d，J＝9.0Hz)，7.22(1H，brs)，7.49(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.54(2H，d，J＝9.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，9.06(1H，s)，9.32(1H，s).
ESI-MS(m/z)：640[M+Na]+.
(实施例40)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-{[2-({[4 -(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基] 氧基}苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(41.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二盐酸盐(74.2mg)、三乙基胺(0.0857ml)、水(0.20ml)，在室温下搅拌13小时。将反应液分配于乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJI SILYSIA NH、庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚、己烷，滤取析出的沉淀。将其用己烷洗涤，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(10.5mg、28％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.21(2H，m)，1.65-1.92(11H，m)，2.46(2H，m)，2.66(4H，m)，2.88(2H，m)，4.08(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.91(2H，m)，7.04(2H，m)，7.29(1H，brs)，7.50(2H，dd，J＝4.6，9.0Hz)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.18(1H，m)，8.85(1H，s)，9.25(1H，s).
ESI-MS(m/z)：619[M+H]+.
(实施例41)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基) 吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷(0.050ml)，搅拌3小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(23.0mg、54％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.75(4H，m)，1.89(1H，m)，2.17(1H，m)，2.29(6H，s)，2.75(1H，m)，3.23(1H，m)，3.41(1H，m)，3.65(1H，m)，3.73(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.99-7.14(5H，m)，7.44-7.58(4H，m)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.81(1H，brs)，9.01(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：547[M+H]+.
(实施例42)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基) 吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N，-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷(0.050ml)，搅拌3小时。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙酸乙酯∶庚烷＝1∶5，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(16.3mg、39％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.75(4H，m)，1.89(1H，m)，2.17(1H，m)，2.29(6H，s)，2.75(1H，m)，3.23(1H，m)，3.41(1H，m)，3.65(1H，m)，3.73(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.99-7.14(5H，m)，7.44-7.58(4H，m)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.81(1H，brs)，9.01(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：547[M+H]+.
(实施例43)N-[2-氯-4-({2-[({[3-(二乙基氨基) 丙基]氨基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向1-[(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-(3-二甲基氨基丙基)脲(67.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸(115mg)、苯并三唑-1-基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(227mg)、三乙基胺(0.0681ml)，在室温下搅拌2天。将反应液分配在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH，乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制。浓缩目的物级分。采用LC-MS精制残渣。浓缩目的物级分，将残渣分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为无色粉末的标题化合物(9.0mg、8.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.10(6H，t，J＝7.0Hz)，1.68-1.83(6H，m)，2.70(6H，m)，3.36(2H，m)，6.31(1H，m)，6.49(1H，m)，7.04(3H，m)，7.17(1H，m)，7.52(2H，dd，J＝4.4，8.4HZ)，7.90(1H，m)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz)，8.31(1H，d，J＝8.8Hz)，9.32(3H，m).
ESI-MS(neg.)(m/z)：595[M-H]-.
(实施例44)N-(4-{[2-({[[3-(二乙基氨基)丙基] (甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-3-氟苯基)- N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向1-[(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-3-(3-二甲基氨基丙基)-3-甲基脲(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸(85.7mg)、苯并三唑-1-基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(170mg)、三乙基胺(0.0510ml)，在室温下搅拌2天。将反应液分配于乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制。浓缩目的物级分，得到为无色粉末的标题化合物(30.0mg、39.4％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.05(6H，t，J＝7.2Hz)，1.76(4H，m)，2.45(2H，m)，2.64(6H，m)，2.80(3H，s)，3.37(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.98(2H，m)，7.05(1H，m)，7.19(2H，m)，7.44-7.51(3H，m)，7.63(1H，dd，J＝2.2，8.2Hz)，8.07(1H，d，J＝2.4Hz)，9.46(1H，s)，9.62(1H，s).
ESI-MS(neg.)(m/z)：593[M-H]-.
(实施例45)N-[4-({2-[({[3-(二乙基氨基)丙基] 氨基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-3-甲基苯基]-N’-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向1-[(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]-3-(3-二甲基氨基丙基)脲(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸(90.4mg)、苯并三唑-1-基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(179mg)、三乙基胺(0.0538ml)，在室温下搅拌2天。将反应液分配于乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH，乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制。浓缩目的物级分。采用LC-MS精制残渣。浓缩目的物级分，将残渣分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为无色粉末的标题化合物(22.6mg、29.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.05(6H，t，J＝7.0Hz)，1.63-1.79(6H，m)，2.13(3H，s)，2.56-2.63(6H，m)，3.33(2H，m)，6.14(1H，m)，6.43(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，m)，7.40(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.47-7.51(3H，m)，7.81(1H，m)，7.95(1H，d，J＝6.0Hz)，9.12(1H，brs)，9.25(1H，brs)，9.28(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：577[M+H]+.
(实施例46)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基) 吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基) -N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(60.8mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入(3S)-(-)-3-二甲基氨基吡咯烷(41.7mg)，在室温下搅拌7小时。将反应液分配于乙酸乙酯和1N氢氧化钠中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(FUJISilysia NH，乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶2，滤去析出的固体。将其通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(18.5mg、35.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.76(4H，m)，1.86(1H，m)，2.17(1H，m)，2.27(6H，s)，2.74(1H，m)，3.21(1H，m)，3.41(1H，m)，3.65(1H，m)，3.72(1H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.91(2H，d，J＝9.2Hz)，7.03(2H，m)，7.07(1H，brs)，7.50(2H，m)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.18(1H，m)，8.88(1H，m)，9.27(1H，s).
ESI-MS(m/z)：587[M+Na]+.
(实施例47)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基) 吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基) -N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(60.8mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入(3R)-(+)-3-二甲基氨基吡咯烷(41.7mg)，在室温下搅拌7小时。将反应液分配于乙酸乙酯和1N氢氧化钠中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱色谱法(FUJISilysia NH，乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶2，滤去析出的固体。将其通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(18.3mg)。将其再次用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶2，滤去析出的固体。通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(12.3mg、23.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.76(4H，m)，1.87(1H，m)，2.17(1H，m)，2.27(6H，s)，2.74(1H，m)，3.21(1H，m)，3.41(1H，m)，3.65(1H，m)，3.72(1H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.91(2H，m)，7.03(2H，m)，7.09(1H，brs)，7.50(2H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.18(1H，m)，8.87(1H，m)，9.26(1H，s).
ESI-MS(m/z)：587[M+Na]+.
(实施例48)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶 -4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯 基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向1-(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酰基环丙烷甲酸(40mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入苯胺(0.015ml)、三乙基胺(0.023ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(72.9mg)，搅拌5小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分配。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(FujiSilysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(24.5m g、53％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.85(8H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.30(3H，s)，2.85-3.00(5H，m)，4.17(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.90-6.93(2H，m)，7.15(1H，m)，7.21(1H，brs)，7.33-7.38(2H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.22(1H，m)，8.91(1H，brs)，9.16(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：583[M+Na]+.
(实施例49)N-苄基-N’-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1 -甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基) 环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向1-(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酰基环丙烷甲酸(40mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入苄基胺(0.018ml)、三乙基胺(0.023ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(72.9mg)，搅拌32小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分配。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(27.1mg、57％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.85(8H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.29(3H，s)，2.80-3.00(5H，m)，4.18(1H，m)，4.49(2H，d，J＝5.6Hz)，6.22(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.85-6.95(2H，m)，7.17(1H，brs)，7.20-7.40(5H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，m)，10.72(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：575[M+H]+.
(实施例50)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶 -4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(1 -甲基哌啶-4-基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向1-(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酰基环丙烷甲酸(40mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入4-氨基-1-甲基哌啶(18.8mg)、三乙基胺(0.023ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(72.9mg)，搅拌8小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分配。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(20.0mg、42％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.20(16H，m)，2.29(6H，s)，2.70-3.00(7H，m)，3.83(1H，m)，4.17(1H，m)，5.85(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.85-6.95(2H，m)，7.20(1H，brs)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，m)，10.68(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：582[M+H]+.
(实施例51)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶 -4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-吡 啶-3-基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向1-(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酰基环丙烷甲酸(40mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入3-氨基吡啶(15.5mg)、三乙基胺(0.023ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(72.9mg)，搅拌30小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分配。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(14.7mg、32％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.85(8H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.30(3H，s)，2.85-3.00(5H，m)，4.17(1H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.90-6.95(2H，m)，7.10-7.30(2H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.13(1H，m)，8.18(1H，m)，8.30(1H，brs)，8.38(1H，dd，J＝1.6，4.8Hz)，8.66(1H，d，J＝2.4Hz)，9.87(1H，brs).
ESI-MS(neg.)(m/z)：560[M-H]-
(实施例52)N-环戊基-N’-(2-氟-4-{[2-({[甲基 (1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基} 苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向1-(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酰基环丙烷甲酸(40mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入环戊基胺(0.0163ml)、三乙基胺(0.023ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(72.9mg)，搅拌25小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分配。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(23.2mg、51％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.90(15H，m)，2.00-2.20(4H，m)，2.30(3H，s)，2.85-3.00(5H，m)，4.18(1H，m)，5.82(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.85-6.92(2H，m)，7.16(1H，brs)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，m)，10.74(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：553[M+H]+.
(实施例53)N-(2，2-二甲基丙基)-N’-(2-氟-4-{[2 -({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4 -基]氧基}苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向1-(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酰基环丙烷甲酸(40mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入新戊基胺(0.0194ml)、三乙基胺(0.023ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(72.9mg)，搅拌22小时。向反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分配。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶3，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂。通过减压干燥固体残渣，得到为白色粉末的标题化合物(23.2mg、51％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：0.93(9H，s)，1.50-1.90(8H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.30(3H，s)，2.85-3.00(5H，m)，3.13(2H，d，J＝6.0Hz)，4.18(1H，m)，6.07(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.85-6.95(2H，m)，7.17(1H，brs)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(1H，m)，10.60(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：577[M+Na]+.
(实施例54)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪 -1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基) -N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(3-氟-4-{[1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(114mg)，搅拌5小时。用乙酸乙酯和水分配反应液。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚，使固体析出。滤取固体。通过通气干燥固体，得到为白色粉末的标题化合物(28.3mg、30％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(9H，m)，2.29(3H，s)，2.35-2.70(8H，m)，2.89(2H，m)，4.05-4.15(2H，m )，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.90-6.95(2H，m)，7.15(1H，m)，7.24(1H，brs)，7.33-7.40(2H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.22(1H，m)，8.94(1H，brs)，9.09(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：638[M+Na]+.
(实施例55)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮 杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基) -2-氟苯基]-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(3-氟-4-{[1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入4-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)哌啶三盐酸盐(181mg)、三乙基胺(0.259ml)，搅拌5天。在乙酸乙酯和水中分配反应液。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚，使固体析出。滤取固体。通过通气干燥固体，得到为白色粉末的标题化合物(24.0mg、25％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.80(8H，m)，2.12(6H，s)，2.27(1H，m)，2.74-2.90(3H，m)，3.05(2H，m)，3.44-3.54(2H，m)，3.80-3.94(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.86-6.96(2H，m)，7.14(1H，m)，7.22(1H，brs)，7.32-7.40(2H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.21(1H，m)，8.99(1H，brs)，9.03(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：616[M+H]+.
(实施例56)N-(2，4-二氟苯基)-N’(2-氟-4-{[2 -({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4 -基]氧基}苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(4-{[1-(2，4-二氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(116mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.150ml)，搅拌一晚。用乙酸乙酯和水分配反应液。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶1，使固体析出。滤取固体。通过通气干燥固体，得到为白色粉末的标题化合物(14.0mg、14％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.85(8H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.30(3H，s)，2.85-3.00(5H，m)，4.17(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.80-7.30(5H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.18(1H，m)，8.24(1H，m)，9.02(1H，brs)，9.18(1H，brs).
ESI-MS(neg.)(m/z)：595[M-H]-.
(实施例57)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶 -4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(2 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(3-氟-4-{[1-(2-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(90.6mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.120ml)，搅拌一晚。用乙酸乙酯和水分配反应液。依次用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia  NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶1，使固体析出。滤取固体。通过通气干燥固体，得到为白色粉末的标题化合物(30.2mg、38％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.85(8H，m)，2.00-2.15(2H，m)，2.29(3H，s)，2.85-3.00(5H，m)，4.17(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.80-7.30(6H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20-8.30(2H，m)，8.97(1H，brs)，9.35(1H，brs).
ESI-MS(neg.)(m/z)：577[M-H]-.
(实施例58)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基) 吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基) -N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入(3S)-(-)-3-二甲基氨基吡咯烷(44mg)，在室温下搅拌3.5小时。将反应液分配到乙酸乙酯和1N氢氧化钠中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJI SilysiaNH、乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制残渣。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶2，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂后，通过减压干燥残渣，得到为白色粉末的标题化合物(36.1mg、85％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.76(4H，m)，1.87(1H，m)，2.17(1H，m)，2.27(6H，s)，2.75(1H，m)，3.22(1H，m)，3.41(1H，m)，3.66(1H，m)，3.73(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.88-6.96(2H，m)，7.03(1H，brs)，7.14(1H，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.23(1H，m)，8.98(1H，brs)，9.04(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：569[M+Na]+.
(实施例59)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基) 吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基) -N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{{1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入(3R)-(+)-3-二甲基氨基吡咯烷(44mg)，在室温下搅拌3.5小时。将反应液分配于乙酸乙酯和1N氢氧化钠中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJI SilysiaNH、乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制残渣。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶2，使固体析出。减压蒸馏除去溶剂后，通过减压干燥残渣，得到为白色粉末的标题化合物(33.2mg、79％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.76(4H，m)，1.87(1H，m)，2.17(1H，m)，2.27(6H，s)，2.75(1H，m)，3.22(1H，m)，3.41(1H，m)，3.66(1H，m)，3.73(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.88-6.96(2H，m)，7.03(1H，brs)，7.14(1H，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.23(1H，m)，8.98(1H，brs)，9.04(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：569[M+Na]+.
(实施例60)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲 基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’ -苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向N-[4-(3-氟-4-{[1-(苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基氨基甲酸苯酯(50.0mg)中加入N-(1-乙基哌啶-4-基)-N-甲基胺(66mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液，在室温下搅拌9小时。将反应液分配至乙酸乙酯和1N氢氧化钠中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJI SilysiaNH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)精制残渣。浓缩目的物级分。向残渣中加入乙醚∶己烷＝1∶2，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(25.8mg、58％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.85(8H，m)，2.03(2H，m)，2.41(2H，q，J＝7.2Hz)，2.89(3H，s)，3.02(2H，m)，4.17(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.86-6.94(2H，m)，7.15(1H，m)，7.17(1H，brs)，7.30-7.38(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.22(1H，m)，8.92(1H，brs)，9.13(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：575[M+H]+.
(制备例62)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺
在氮气流下，使4-氨基-2-氟苯酚(9.63g)溶解于二甲基亚砜(100ml)中。室温下加入叔丁醇钾(9.07g)，搅拌15分钟。向其中加入4-氯吡啶-2-羧酸酰胺(7.9g)后，氮气流下、于80℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温。向反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(100ml)，然后加入水(100ml)搅拌5小时。在抽吸下滤取析出的固体，用水(50ml、4次)洗涤。通过将所得的固体在60℃下温风干燥2天，得到为淡褐色粉末的标题化合物(10.39g、83％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.51(2H，m)，6.44(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.4，13.2Hz)，7.03(1H，m)，7.14(1H，dd，J＝2.8，5.6Hz)，7.34(1H，d，J＝2.4Hz)，7.71(1H，brs)，8.11(1H，brs)，8.49(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例63)4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基) 环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺
在氮气氛中，冰水浴冷却下向1-(4-氟苯氨基羰基)环丙烷甲酸(5.58g)的四氢呋喃(60ml)溶液中滴入三乙基胺(4.18ml)后，搅拌15分钟。然后向反应液中加入亚硫酰氯(2.0ml)后，在相同温度下，搅拌60分钟。在氮气氛中、冰水浴冷却下，向反应液中加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺(4.945g)和三乙基胺(4.18ml)的四氢呋喃悬浊液(50ml)，搅拌2小时。使反应液升至室温，搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯(100ml)和1N氢氧化钠水溶液(100ml)，进行分配，依次用2N氢氧化钠水溶液(100ml、3次)、1N盐酸(100ml、2次)、饱和食盐水(100ml)分配有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤有机层，减压浓缩滤液。向所得的残渣(8.3g)中加入乙酸乙酯(20ml)和庚烷(5ml)，使固体析出。加入乙酸乙酯(20ml)稀释后，抽吸滤取固体，用乙酸乙酯-庚烷(16ml-2ml)洗涤。滤纸上、在抽吸下通气干燥，得到为淡褐色粉末的标题化合物(3.73g，41％)。减压浓缩滤液，向残渣(3.6g)中再次加入乙酸乙酯(20ml)和庚烷(4ml)，使固体析出。抽吸滤取固体，滤纸上，在抽吸下通气干燥，得到为淡褐色粉末的标题化合物(216mg，2.4％)。进一步减压浓缩滤液，将残渣(3.06g)用硅胶柱色谱法(Fuji SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯)精制。减压浓缩目的物级分，减压干燥固体残渣，得到为淡褐色粉末的标题化合物(885mg、9.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.90(4H，m)，5.78(1H，m)，6.95-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，7.74(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，7.88(1H，m)，8.33(1H，brs)，8.44(1H，d，J＝5.6Hz)，9.87(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：475[M+Na]+.
(制备例64)N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-3-氟 苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺(4.81g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，在室温下，依次加入水(0.5ml)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(5.17g)、吡啶(2.57ml)，搅拌一晚。在室温下，依次追加水(0.5ml)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(5.17g)、吡啶(2.57ml)，进一步搅拌1小时。将反应液分配于乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)中。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，采用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)精制残渣。减压浓缩目的物级分，通过减压干燥残渣，得到为淡褐色泡状物的标题化合物(2.878g、64％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(4H，m)，4.84(2H，brs)，5.94(1H，d，J＝2.4Hz)，6.31(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.50(6H，m)，7.69(1H，dd，J＝2.4，12.4Hz)，7.89(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，brs)，9.92(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：425[M+H]+.
(制备例65)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-羟基苯基) 环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷甲酸(1.02g)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液中加入三乙基胺(1.28ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(2.03g)，在室温下搅拌5分钟。向其中加入4-氨基-3-氟苯酚盐酸盐(500mg)，在室温下搅拌3天。将反应液分配至乙酸乙酯和1N氢氧化钠中。用1N氢氧化钠水溶液洗涤将有机层。水层中加入5N盐酸，成酸性，将其用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3～1∶2)精制残渣。减压浓缩目的物级分，得到为淡红色固体的标题化合物(395mg、39％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.80(4H，m)，4.99(1H，brs)，6.60-6.70(2H，m)，6.90-7.10(2H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.98(1H，m)，8.23(1H，brs)，9.58(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：355[M+Na]+.
(制备例66)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺
氮气流下，使4-氨基-3-氟苯酚(5.7g)溶解于二甲基亚砜(57ml)，在室温下加入叔丁醇钾(5.6g)，搅拌15分钟。向反应液中加入4-氯吡啶甲酰胺(4-chloro picolylamide)(5.0g)后，于氮气流搅拌下，使用外温为80℃的油浴，搅拌50分钟。将反应液放冷至室温。向反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(85.5ml)并搅拌。滤取析出的固体后，用水洗涤。将滤取物通气干燥后，在100℃下温风干燥，由此得到为淡褐色粉末的标题化合物(5.88g、74.3％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.18-5.30(2H，m)，6.80(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.81-6.90(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，6.99-7.14(1H，m)，7.32-7.39(1H，m)，7.69(1H，brs)，8.10(1H，brs)，8.48(1H，m).
(制备例67)4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基) 环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺
氮气流下，使N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-羟基苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(665mg)溶解于N-甲基吡咯烷酮(10ml)，室温下加入叔丁醇钾(247mg)，搅拌1.5小时。加入4-氯吡啶甲酰胺(313mg)后，氮气流下，于110℃下搅拌一晚，于120℃下搅拌8小时。将反应液冷却至室温。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。用饱和碳酸氢钠水溶液(2次)、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶3～1∶4)精制残渣。减压浓缩目的物级分。向残渣中加入乙酸乙酯(3ml)-庚烷(6ml)，在声波震荡(Sonication)下使结晶析出。蒸馏除去溶剂，通过减压干燥结晶，得到为淡褐色结晶的标题化合物(261mg、29％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.80(4H，m)，5.54(1H，brs)，6.90-7.30(7H，m)，7.71(1H，m)，7.86(1H，brs)，8.28(1H，m)，8.45(1H，d，J＝5.6Hz)，8.94(1H，brs)，9.14(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：475[M+Na]+.
4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨 基}苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺的其他合成方法
在氮气氛中、冰水浴冷却下，向1-(4-氟苯基氨基羰基)环丙烷甲酸(1.45g)的四氢呋喃(14.5ml)溶液中滴入三乙基胺(1.13ml)后，搅拌15分钟。然后向反应液中加入亚硫酰氯(0.473ml)后，在相同温度下，搅拌1.5小时。在氮气氛中、在相同温度下，向反应液中依次加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺(1.0g)的四氢呋喃(10.5ml)溶液、三乙基胺(1.13ml)，搅拌。使反应液升至室温，搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和2N氢氧化钠水溶液(10ml)，进行分配。依次用2N氢氧化钠水溶液(10ml、2次)、1N盐酸(10ml、3次)、饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)分配有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂后，通过硅胶柱(FujiSilysia NH)过滤残渣(洗脱液；乙酸乙酯)。减压浓缩滤液后，向所得的残渣(1.28g)中加入乙酸乙酯(4ml)和庚烷(4ml)，使其悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为淡粉色固体的标题化合物(991.1mg、54.1％)。减压浓缩滤液，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶庚烷＝3∶1)精制。通过减压浓缩目的物级分，得到为白色固体的标题化合物(24.3mg、1.33％)。
(制备例68)N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟 苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺(101mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)，室温下依次加入水(0.01ml)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(109mg)、吡啶(0.0541ml)，搅拌一晚。室温下依次加入水(0.01ml)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(109mg)、吡啶(0.0541ml)，进一步搅拌24小时。将反应液分配至乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，采用硅胶柱色谱法(FujiSilysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)精制残渣。减压浓缩目的物级分，通过减压干燥残渣，得到为白色泡状物的标题化合物(62.2mg、66％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.90(4H，m)，4.90(2H，brs)，5.98(1H，d，J＝2.4Hz)，6.33(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.85-7.55(6H，m)，7.90(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，m)，8.84(1H，brs)，9.26(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：447[M+Na]+.
(制备例69)N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟 苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺一盐酸盐
在氮气氛中，使4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺(1.0g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，室温下依次加入水(0.199ml)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(1.96g)、吡啶(1.07ml)，搅拌33小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30ml)和1N氢氧化钠水溶液(10ml)，进行分配。依次用1N氢氧化钠水溶液(10ml、2次)、饱和食盐水(30ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。使所得的残渣溶解于乙酸乙酯(10ml)后，在声波震荡条件下加入5N盐酸(0.486ml、1.1当量)。滤取析出的固体后，用乙酸乙酯洗涤，通气干燥1小时。通过在80℃下将固体温风干燥一晚，得到为淡褐色粉末的标题化合物(559.3mg、54.9％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.45-1.80(4H，m)，6.14(1H，d，J＝2.4Hz)，6.65(1H，dd，J＝2.4，6.8Hz)，7.10-7.23(3H，m)，7.42(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，7.55-7.64(2H，m)，7.77(1H，m)，7.96(1H，d，J＝6.8Hz)，7.99-8.10(1H，m)，9.88(1H，brs)，10.79(1H，brs).
(制备例70)吗啉-4-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基] 酰胺
在氮气氛中，使4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(100mg)溶解于四氢呋喃(5ml)后，在冰水浴冷却搅拌下，加入三乙基胺(0.181ml)和氯甲酸苯酯(0.163ml)。将反应液恢复至室温，搅拌30分钟。将反应液分配至乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中。将分取的有机层依次用水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)后，加入吗啉(0.189ml)，搅拌3小时。将反应液减压浓缩后，向所得的残渣中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵水溶液(30ml)进行分配。将分取的有机层用饱和氯化铵水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)精制残渣。通过减压浓缩目的物级分，得到为淡黄色固体的标题化合物的粗精制物(128.8mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.52(4H，m)，3.74(4H，m)，6.68(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.17-7.26(2H，m)，7.67(1H，m)，7.79(1H，brs)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20-8.40(2H，m).
(制备例71)吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基] 酰胺
使吗啉-4-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(128mg)溶解于四氢呋喃(3ml)后，在氮气流搅拌下，室温下加入20％氢氧化钯碳(26.3mg)，于氢气氛中搅拌7小时。用氮置换反应体系内后，滤去催化剂，用四氢呋喃洗涤。通过减压蒸馏除去溶剂，得到为淡黄色固体的标题化合物(121mg)。
ESI-MS(m/z)：337[M+Na]+.
(制备例72)吡咯烷-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2 -基]酰胺
在氮气氛中，使4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(100mg)溶解于四氢呋喃(5ml)后，在冰水浴冷却搅拌下，加入三乙基胺(0.181ml)和氯甲酸苯酯(0.163ml)。将反应液恢复至室温，搅拌30分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中。将分取的有机层依次用水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)后，加入吡咯烷(0.181ml)，搅拌2小时。将反应液减压浓缩后，向所得的残渣中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵水溶液(30ml)进行分配。将分取的有机层用饱和氯化铵水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)精制残渣。通过减压浓缩目的物级分，得到为淡黄色固体的标题化合物的粗精制物(116.8mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.98(4H，m)，3.48(4H，m)，6.67(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.18-7.34(2H，m)，7.46(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝2.4Hz)，8.14(1H，d，J＝6.0Hz)，8.25-8.35(2H，m).
(制备例73)吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2 -基]酰胺
使吡咯烷-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(116.8mg)溶解于四氢呋喃(3ml)后，在氮气流搅拌下，于室温下加入20％氢氧化钯碳(25.0mg)，在氢气氛中搅拌7小时。用氮置换反应体系内后，滤去催化剂，用四氢呋喃洗涤。通过减压蒸馏除去溶剂，得到为淡黄色固体的标题化合物(112mg)。
ESI-MS(m/z)：321[M+Na]+.
(制备例74)氮杂环丁烷-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶 -2-基]酰胺
在氮气氛中，使4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(100mg)溶解于四氢呋喃(5ml)后，冰水浴冷却搅拌下，加入三乙基胺(0.181ml)和氯甲酸苯酯(0.163ml)。将反应液恢复至室温，搅拌30分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中。将分取的有机层依次用水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)后，加入氮杂环丁烷一盐酸盐(203mg)和三乙基胺(0.483ml)，搅拌一晚。将反应液减压浓缩后，向所得的残渣中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵水溶液(30ml)，进行分配。将分取的有机层用饱和氯化铵水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)精制残渣。通过减压浓缩目的物级分，得到为淡黄色固体的标题化合物的粗精制物(118.7mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.33(2H，m)，4.11(4H，m)，6.66(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.15-7.25(3H，m)，7.83(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，d，J＝6.0Hz)，8.25-8.34(2H，m).
(制备例75)氮杂环丁烷-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡 啶-2-基]酰胺
使氮杂环丁烷-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(118.7mg)溶解于四氢呋喃(6ml)后，氮气流搅拌下，在室温下加入20％氢氧化钯碳(26.6mg)，于氢气氛中搅拌7小时。用氮置换反应体系内后，滤去催化剂，用四氢呋喃洗涤。通过减压蒸馏除去溶剂，得到为淡黄色固体的标题化合物(110mg)。
ESI-MS(m/z)：307[M+Na]+.
(制备例76)4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸 苄基酯
使1-哌嗪羧酸苄基酯(5.00g)和4-氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.52g)溶解于甲醇(100ml)，向其中加入乙酸(2.34ml)、10％钯碳(1.55g)，在氢气氛中于室温下搅拌4天。滤去催化剂，浓缩滤液。向残渣中加入丙酮(50ml)、水(50ml)，使其溶解后，加入碳酸氢钠(6.67g)，在冰浴冷却下搅拌。向其中加入氯甲酸苄基酯(3.89ml)，在冰浴上搅拌3.5小时。将反应液部分浓缩后，向其中加入乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1(200ml)和水(100ml)，在室温下搅拌10分钟。分取有机层。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)精制残渣。浓缩目的物级分，得到为淡黄色油状物的标题化合物(2.71g、29.6％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40(2H，m)，1.45(9H，s)，1.77(2H，m)，2.40(1H，m)，2.52(4H，m)，2.69(2H，m)，3.51(4H，m)，4.13(2H，m)，5.13(2H，s)，7.30-7.39(5H，m).
ESI-MS(m/z)：426[M+Na]+.
(制备例77)4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯
冰浴冷却下，向4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(2.31g)中加入三氟乙酸(10ml)，在室温下搅拌3小时。将反应液放入冰水中，向其中加入5N氢氧化钠水溶液(26ml)。将其用乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为淡黄色油状物的标题化合物的粗体(1.93g)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.57-1.66(2H，m)，1.87(2H，m)，2.00-3.62(14H，m)，5.14(2H，m)，7.27-7.40(5H，m).
ESI-MS(m/z)：304[M+H]+.
(制备例78)1-二苯甲基(benzohydryl)氮杂环丁烷-3-酮
在室温下，向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(5.52g)和三乙基胺(27.9ml)混合物中滴入吡啶三氧化硫络合物(19.7g)的二甲基亚砜(80ml)溶液。在50℃下将反应液搅拌30分钟。将反应液冷却至室温。将其放入冰水中。用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层。向有机层中加入活性炭(5g)，在室温下搅拌3天。滤去活性炭，浓缩滤液。使残渣溶解于甲醇(200ml)，向其中加入活性炭(10g)，在室温下搅拌3天。滤去活性炭，浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)精制残渣。浓缩目的物级分，得到为淡黄色油状物的目的物(3.21g)。向其中加入己烷，使结晶析出后，滤取结晶。通过通气干燥，得到为无色结晶的标题化合物(1.11g、23.4％)。浓缩滤液，向所得的残渣中加入己烷，于室温下放置。结晶析出后，用移液管除去上清。减压干燥该结晶，得到为淡黄色结晶的标题化合物(940mg、19.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.01(4H，S)，4.60(1H，s)，7.22(2H，m)，7.30(4H，m)，7.48(4H，m).
(制备例79)3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-二苯甲基氮杂环丁 烷
向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-酮(750mg)的二氯甲烷(12ml)溶液中加入氮杂环丁烷盐酸盐(326mg)，在室温下搅拌。向其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.01g)，在室温下搅拌25小时。向反应液中加入碳酸钠(至发泡停止)、水(50ml)、乙酸乙酯(100ml)。分取有机层。将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩。采用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯)精制残渣，得到为淡黄色固体的标题化合物(643mg，73.1％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.06(2H，m)，2.91(2H，m)，3.16-3.24(7H，m)，4.35(1H，s)，7.15(2H，m)，7.25(4H，m)，7.40(4H，d，J＝7.6Hz).
ESI-MS(m/z)：279[M+H]+.
(制备例80)3-(氮杂环丁烷-1-基)氮杂环丁烷二盐酸盐
向3-(氮杂环丁烷-1-基)-1-二苯甲基氮杂环丁烷(643mg)的乙酸乙酯溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(1.16ml)，浓缩。使所得的残渣溶解于甲醇(65ml)，向其中加入20％氢氧化钯(811mg)。在氢加压下(0.3～0.4MPa)，于室温下将其搅拌4小时。滤去催化剂，浓缩滤液。向残渣中加入庚烷，使固体悬浊。将用移液管除去上清得到的残渣进行减压浓缩，得到为淡黄色油状物的标题化合物的粗体(471.2mg)。
ESI-MS (m/z)：113[M+H]+.
(制备例81)1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷
在氮气氛中，将1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-醇(15.0g)的吡啶(100ml)悬浊液冷却至-20℃，向其中滴入甲磺酰氯(6.33ml)。在氮气氛中，将反应液在-20℃下搅拌1小时，之后在水浴中搅拌2.5天。向反应液中加入水、乙酸乙酯，进行分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。向残渣中加入乙醇(10ml)、己烷(50ml)，使析出的结晶悬浊。滤取结晶，用己烷洗涤。将其在室温下通气干燥，得到为淡黄色结晶的标题化合物(5.943g、44.8％)。浓缩滤液，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～庚烷∶乙酸乙酯∶甲醇＝50∶50∶1～40∶60∶1～乙酸乙酯∶甲醇＝100∶1)精制残渣。浓缩目的物级分，得到为淡黄色结晶的标题化合物(1.58g、11.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.99(3H，s)，3.18-3.21(2H，m)，3.62-3.66(2H，m)，4.40(1H，s)，5.11(1H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.26-7.31(4H，m)，7.39(4H，d，J＝7.2Hz).
(制备例82)1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷
向1-二苯甲基-3-(甲磺酰氧基)氮杂环丁烷(7.52g)的N，N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中加入水(7.2ml)、氰化钠(3.48g)，在65℃下搅拌9小时。向反应液中加入水、碳酸钠、乙酸乙酯，将其分配。用乙酸乙酯萃取水层。收集有机层，用饱和食盐水洗涤该有机层，用无水硫酸钠干燥。将其减压浓缩，向所得的结晶中加入乙醚(10ml)，使其悬浊。滤取结晶，用乙醚洗涤。将其通气干燥，得到为淡黄色结晶的标题化合物(5.43g、92.3％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.20-3.31(3H，m)，3.47(2H，m)，4.36(1H，s)，7.19-7.23(2H，m)，7.26-7.30(4H，m)，7.39(4H，m).
(制备例83)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸
向1-二苯甲基-3-氰基氮杂环丁烷(5.43g)的甲氧基乙醇(54ml)溶液中加入氢氧化钾(6.48g)、水(3.25ml)，100℃下搅拌4小时。将反应液冷却至室温。将反应液放入冰中。用1N盐酸将其调至pH5后，向其中加入食盐。将其用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩，得到为淡黄色结晶的标题化合物的粗体。向其中加入乙醚(15ml)，使结晶悬浊。滤取结晶，用乙醚洗涤。将其通气干燥，得到为淡黄色结晶的标题化合物(4.20g、71.7％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.00-3.90(5H，m)，4.95(1H，s)，7.25-7.28(2H，m)，7.33(4H，m)，7.53(4H，m).
(制备例84)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯
向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(4.20g)的N，N-二甲基甲酰胺(45ml)溶液中加入碳酸钾(6.53g)、碘甲烷(0.976ml)，在室温下，搅拌20.5小时。将反应液放入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1～3∶1)精制残渣。浓缩目的物级分，得到为黄色结晶的标题化合物(3.57g、80.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.26(2H，m)，3.31(1H，m)，3.44(2H，m)，3.69(3H，s)，4.38(1H，s)，7.16-7.20(2H，m)，7.25-7.28(4H，m)，7.39-7.41(4H，m).
ESI-MS(m/z)：282[M+H]+.
(制备例85)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐
向1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(3.57g)的甲醇(360ml)溶液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(12.7ml)、20％氢氧化钯(3.57g)，在氢加压下(0.4MPa)，于室温下搅拌11小时。滤去催化剂后，用甲醇、水洗涤。浓缩滤液，得到为淡黄色油状物的目的物的粗体。反应定量地进行，得到1.93g产物，用于下一反应。
ESI-MS(m/z)：116[M+H]+.
(制备例86)1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯
使氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯盐酸盐的粗体(换算成纯品相当于1.93g)溶解于水(26ml)，冰浴冷却搅拌下加入碳酸氢钠(3.2g)、然后加入二碳酸二叔丁酯(2.91g)的四氢呋喃(13ml)溶液，在相同温度下，搅拌0.5小时。在室温下，将反应液搅拌19.5小时。蒸馏除去反应液中的四氢呋喃后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水(70ml)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。合并浓缩有机层所得的浓缩物和水层，向其中加入四氢呋喃(50ml)。将其在冰浴冷却下搅拌，向其中加入碳酸氢钠(3.2g)，然后再加入二碳酸二叔丁酯(2.91g)。在相同温度下，搅拌0.5小时后，在室温下搅拌2.5天。分配反应液，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制残渣。浓缩目的物级分，得到为无色油状物的标题化合物(370mg、13.5％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，3.35(1H，m)，3.75(3H，s)，4.10(4H，d，J＝7.6Hz).
(制备例87)3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将氢化锂铝(128mg)加入茄形烧瓶中，使其悬浊于四氢呋喃(30ml)。在冰浴中将其冷却，向其中缓缓地加入1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(970mg)的四氢呋喃(10ml)溶液，在氮气氛中，在相同温度下搅拌1小时。冰浴冷却下，向反应液中加入水(0.13ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.13ml)、水(0.39ml)，在相同温度下搅拌1小时。滤去反应液中的不溶物。浓缩滤液，得到为无色油状物的标题化合物(805mg、95.3％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，2.71(1H，m)，3.69(2H，dd，J＝5.2，8.4Hz)，3.79(2H，d，J＝6.8Hz)，4.00(2H，m).
(制备例88)3-(羟甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐
冰冷却下，向3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(125mg)中加入三氟乙酸(0.413ml)，在相同温度下，搅拌30分钟。之后，在室温下将反应液搅拌1.5小时。浓缩反应液，得到为黄色油状物的标题化合物的粗体(209.8mg)。
ESI-MS(m/z)：88[M+H]+.
(制备例89)3-[(甲磺酰氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔 丁酯
向3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(806mg)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入三乙基胺(1.80ml)。在氮气氛中将其冰浴冷却，滴入甲磺酰氯(0.499ml)，在相同温度下，搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(100ml)、水(70ml)，分配。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和食盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯)精制残渣。浓缩目的物级分，得到为无色油状物的标题化合物(1.05g、92.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，2.93(1H，m)，3.05(3H，s)，3.72(2H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，4.06(2H，m)，4.35(2H，d，J＝6.8Hz).
ESI-MS(m/z)：288[M+Na]+.
(制备例90)3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
向3-[(甲磺酰氧基)甲基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.05g)的甲醇(20ml)溶液中加入2M二甲基胺-四氢呋喃(20ml)溶液，在密封管中于70℃下加热40小时。将反应液冷却至室温。浓缩反应液后，分配到乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为黄色油状物的标题化合物(678mg、79.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.43(9H，s)，2.22(6H，s)，2.50(2H，d，J＝7.6Hz)，2.69(1H，m)，3.59(2H，dd，J＝5.2，8.4Hz)，4.16(2H，m).
ESI-MS(m/z)：215[M+H]+，269[M+Na+MeOH]+.
(制备例91)3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷2三氟乙酸盐
冰浴冷却下，向3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(678mg)中加入三氟乙酸(1.95ml)，在相同温度下，搅拌30分钟。之后，将反应液在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液，然后，加入甲苯共沸，得到为黄色油状物的标题化合物的粗体(1.79g)。
ESI-MS(m/z)：115[M+Na]+.
(制备例92)3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
冰浴冷却下，搅拌氢化钠(2.89g)的四氢呋喃(50ml)悬浊液。向其中缓缓地加入3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5.00g)的四氢呋喃(50ml)溶液，在相同温度下，搅拌30分钟。之后，将反应液在室温下，搅拌30分钟。冰浴冷却下再将反应液搅拌15分钟。向反应液中滴入碘甲烷(3.09ml)，此状态下搅拌2小时。向反应液中慢慢地加入水。发泡停止时，分取有机层。用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1～2∶1～1∶1～乙酸乙酯)精制残渣。浓缩目的物级分，得到为无色油状物的标题化合物(1.80g、33.3％)。另外，浓缩原料级分，回收(2.10g、42.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，3.28(3H，s)，3.82(2H，m)，4.06(2H，m)，4.14(1H，m).
(制备例93)3-甲氧基氮杂环丁烷三氟乙酸盐
使3-甲氧基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(125mg)溶解于二氯甲烷(0.618ml)，向其中加入三氟乙酸(0.618ml)，在室温下搅拌3.5小时。浓缩反应液，得到为黄色油状物的目的物的粗体(232mg)。
ESI-MS(m/z)：88[M+H]+.
(制备例94)1-(苄氧基)-2，5-二氟-4-硝基苯
向2，4，5-三氟硝基苯(9.48g)和苄基醇(5.54ml)的N，N-二甲基甲酰胺(40ml)溶液中加入碳酸钾(11.1g)，在室温下搅拌60小时。0℃下向反应液中加入水(120ml)，在4℃下搅拌24小时。滤取析出的结晶，用水洗涤。减压下干燥此结晶，得到为淡黄色结晶的标题化合物(11.5g、81％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.35(2H，s)，7.40-7.50(5H，m)，7.64(1H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，8.20(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz).
(制备例95)4-氨基-2，5-二氟苯酚
向1-(苄氧基)-2，5-二氟-4-硝基苯(9.21g)的甲醇(300ml)溶液中加入10％钯碳(921mg)，于氢气氛中，在室温下搅拌24小时20分钟。烧瓶内为氮气氛，停止反应后，使用硅藻土，过滤催化剂。减压下蒸馏除去滤液，得到为褐色固体的标题化合物(4.96g、99％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：4.67(1H，s)，6.53-6.64(1H，m)，9.03(1H，s).
(制备例96)4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-羧酸 酰胺
氮气流下，使4-氨基-2，5-二氟苯酚(4.95g)溶解于二甲基亚砜(50ml)，在室温下加入叔丁醇钾(4.05g)，搅拌25分钟。向此溶液中加入4-氯吡啶-2-羧酸酰胺(2.70g)，在80℃下搅拌2.5小时。将反应液冷却至室温后，加入1N氢氧化钠水溶液(74.25ml)，搅拌10小时。滤取析出的固体，将所得的固体用水洗涤。通过将此固体在100℃下温风干燥24小时，得到为紫色粉末的标题化合物(3.38g、74％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：5.57(2H，d，J＝6.0Hz)，6.75-6.80(1H，m)，7.17-7.20(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝7.2，10.8Hz)，7.38(1H，m)，7.73(1H，s)，8.14(1H，s)，8.52(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS(m/z)：288[M+Na]+.
(制备例97)N-(4-{[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基} -2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-羧酸酰胺
在氮气氛中，使1-(4-氟苯氨基羰基)环丙烷羧酸(1.35g)溶解于四氢呋喃(25.0ml)后，冰水浴冷却下、滴入三乙基胺(1.06ml)，搅拌15分钟。然后，在相同温度下，加入亚硫酰氯(0.439ml)，搅拌1.5小时。在相同温度下，向此反应液中滴入4-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺(1.0g)和四氢呋喃(12ml)、三乙基胺(1.06ml)的混合物，在0℃下搅拌24小时45分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(70ml)和2N氢氧化钠水溶液(15ml)中。将有机层依次用2N氢氧化钠水溶液(15ml)洗涤2次，用1N盐酸水溶液(15ml)洗涤3次，用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯)精制，减压下浓缩目的物级分。通过减压干燥残渣，得到为白色固体的标题化合物(372.8mg、21％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.28-1.33(4H，m)，7.12-7.22(2H，m)，7.22-7.28(1H，m)，7.41(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59-7.67(3H，m)，7.75(1H，m)，8.10-8.17(2H，m)，8.56(1H，d，J＝5.6Hz)，9.80(1H，m)，11.02(1H，m).
(制备例98)N-(4-{[2-(氨基吡啶-4-基)氧基]-2， 5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
使N-(4-{[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(372.8mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)。在室温下向其中依次加入水(0.0713ml)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(679mg)、吡啶(0.384ml)，搅拌3小时。将反应液分配于乙酸乙酯(30ml)和1N氢氧化钠水溶液(9ml)中。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，采用硅胶柱色谱法(Fuji SilysiaNH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)精制残渣。减压浓缩目的物级分，通过减压干燥残渣，得到为白色粉末的标题化合物(301.0mg、86％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.54-1.68(4H，m)，5.83(1H，d，J＝2.4Hz)，5.99(2H，d，J＝5.2Hz)，6.17(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.47-7.53(1H，m)，7.57-7.62(2H，m)，7.81(1H，d，J＝5.6Hz)，8.02-8.10(1H，m)，9.77(1H，m)，10.99(1H，m).
ESI-MS(m/z)：443[M+H]+.
(制备例99)3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-二苯甲基氮杂 环丁烷
在氮气氛中，于室温下使1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(1.52g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)。依次加入三乙基胺(3.17ml)、BOP试剂(5.03g)、氮杂环丁烷盐酸盐(1.06g)，搅拌24小时。向反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(50ml)，搅拌。然后加入乙酸乙酯(100ml)萃取。将分配的有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，向所得的残渣(1.83g)中加入乙酸乙酯(2ml)和叔丁基甲基醚(10ml)，使结晶沉淀。滤取结晶，通过通气干燥，得到为淡黄色结晶的标题化合物(1.14g、65％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.15-2.30(2H，m)，3.20-3.50(5H，m)，3.90-4.10(4H，m)，4.45(1H，s)，7.15-7.45(10H，m).
ESI-MS(m/z)：307[M+H]+.
(制备例100)3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-二苯甲基氮杂 环丁烷
在氮气氛中，于室温下使氢化铝锂(300mg)悬浊于四氢呋喃(10ml)后，滴入3-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-1-二苯甲基氮杂环丁烷(1.14g)的四氢呋喃(30ml)溶液。滴入后，在60℃下将反应液搅拌2小时。将反应液冰水浴冷却后，加入水(0.3ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.3ml)、水(0.9ml)，搅拌一晚。过滤不溶物，用乙酸乙酯(100ml)洗涤。通过减压浓缩滤液，得到为淡褐色油状物的标题化合物(1.115g、定量的)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.07(2H，m)，2.40-2.60(3H，m)，2.74(2H，m)，3.11-3.15(4H，m)，3.32(2H，m)，4.29(1H，s)，7.14-7.40(10H，m).
ESI-MS(m/z)：293[M+H]+.
(制备例101)3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷二盐 酸盐
使3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1-二苯甲基氮杂环丁烷(1.115g)溶解于甲醇(25ml)。在氮气氛中加入10％钯-碳(1.1g)，氢加压下(0.4MPa)搅拌12小时。用氮置换体系内后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。向滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(4ml)后，减压浓缩。向残渣中加入庚烷(25ml)后，除去上清。再次重复该操作。通过将所得的残渣减压干燥2天，得到为淡褐色油状物的标题化合物(680mg、90％)。
ESI-MS(m/z)：127[M+H]+.
(制备例102)1-二苯甲基-3-(羟甲基)氮杂环丁烷
使1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷羧酸(3.12g)悬浊于四氢呋喃(60ml)，在氮气氛中，于冰-乙醇浴中冷却。滴入三乙基胺(1.96ml)后，经20分钟滴入氯碳酸乙酯(1.34ml)的四氢呋喃(5ml)溶液。滴入后，在相同温度下搅拌30分钟。过滤反应液后，用四氢呋喃(30ml)洗涤过滤物。将滤液经15分钟滴入冰水浴冷却的硼氢化钠(1.33g)的水(15ml)溶液中。滴入后，在室温下搅拌反应液。向反应液中缓缓地加入1N盐酸(35ml)，分解过量的硼氢化钠后，加入1N氢氧化钠水溶液(35ml)。将其用乙酸乙酯(100ml)萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。浓缩溶剂，通过减压干燥残渣，得到为淡褐色固体的标题化合物(1.59g、54％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：2.57(1H，m)，3.03(2H，m)，3.24(2H，m)，3.80(2H，d，J＝5.2Hz)，4.33(1H，s)，7.15-7.45(10H，m).
ESI-MS(m/z)：254[M+H]+.
(制备例103)3-(羟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐
使1-二苯甲基-3-(羟甲基)氮杂环丁烷(1.59g)溶解于甲醇(30ml)，在氮气氛中加入氢氧化钯-碳(1.0g)，在氢加压下(0.4MPa)搅拌。用氮置换体系内后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。向滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(2ml)后，减压浓缩。向残渣中加入庚烷(15ml)后，除去上清。将该操作重复一次。通过将残渣减压干燥一晚，得到为淡黄色油状物的标题化合物的粗体(832mg)。
ESI-MS(m/z)：88[M+H]+.
(制备例104)(2，5-二氟-4-羟基苯基)氨基甲酸苄酯
使1-(苄氧基)-2，5-二氟-4-硝基苯(5.3g)溶解于甲醇(100ml)-四氢呋喃(100ml)。加入20％氢氧化钯碳(2.81g)后，在氢气氛中，于室温下搅拌8小时。滤去催化剂，用甲醇洗涤。减压下浓缩滤液。使所得的残渣(3.06g)溶解于丙酮(100ml)-水(50ml)。冰水浴冷却下依次加入碳酸钠(2.02g)、氯甲酸苄酯(3.43ml)。在室温下将反应液搅拌1小时。减压下浓缩反应液。将残渣分配到乙酸乙酯和饱和食盐水中。在减压下浓缩分离的有机层。用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制所得的残渣。减压下浓缩目的物级分，通过减压干燥所得的残渣，得到为褐色固体的标题化合物(4.90g、88％)。
ESI-MS(neg.)(m/z)：278[M-H]-.
(制备例105)[4-(4-氯嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基] 氨基甲酸苄基酯
使(2，5-二氟-4-羟基苯基)氨基甲酸苄基酯(4.90g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(30ml)后，在室温下加入4，6-二氯嘧啶(2.61g)、碳酸钾(3.63g)，搅拌2小时。向反应液中加入水(90ml)，使结晶沉淀。滤取结晶，用水(30ml、6次)洗涤。通过在60℃下温风干燥2天，得到为淡褐色结晶的标题化合物(6.108g、89％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.25(2H，s)，6.95(1H，brs)，7.01(1H，m)，7.04(1H，d，J＝0.8Hz)，7.30-7.50(5H，m)，8.16(1H，m)，8.56(1H，d，J＝0.8Hz).
ESI-MS(neg.)(m/z)：390[M-H]-.
(制备例106)[4-(4-氨基嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯 基]氨基甲酸苄基酯
在密封管中，于120℃下将[4-(4-氯嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸苄基酯(3.92g)和2M氨-异丙醇(50ml)加热2天。将反应液冷却至室温。减压下浓缩反应液。将所得的残渣分配于乙酸乙酯和10％硫酸氢钾水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩溶剂，用硅胶柱色谱法(FujiSilysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制所得的残渣。减压下浓缩目的物级分，通过减压干燥所得的残渣，得到为淡黄色结晶的标题化合物(561mg、15％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：4.94(2H，br)，5.23(2H，s)，5.97(1H，d，J＝0.8Hz)，6.91(1H，brs)，6.99(1H，m)，7.30-7.50(5H，m)，8.10(1H，m)，8.24(1H，d，J＝0.8Hz).
ESI-MS(m/z)：395[M+Na]+.
(制备例107)[4-(4-叠氮基嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟 苯基]氨基甲酸苄基酯
使[4-(4-氯嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸苄基酯(1.96g)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(20ml)。加入叠氮化钠(650mg)，于60℃下搅拌2小时。冷却反应液至室温。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压下浓缩溶剂，将所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制。减压下浓缩目的物级分，通过减压干燥所得的残渣，得到为白色结晶的标题化合物(685mg、34％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：5.24(2H，s)，6.40(1H，d，J＝0.8Hz)，6.93(1H，brs)，6.99(1H，dd，J＝7.2，10.0Hz)，7.30-7.50(5H，m)，8.13(1H，m)，8.51(1H，d，J＝0.8Hz).
(制备例108)4-氨基-6-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)嘧啶
制备方法-1
氮气流下，使4-氨基-2，5-二氟苯酚(2.15g)溶解于二甲基亚砜(12.5ml)。在室温下加入叔丁醇钾(1.66g)，搅拌5分钟。向其中加入4-氨基-6-氯嘧啶(1.55g)后，氮气流下、于100℃下搅拌18.5小时。冷却反应液至室温。将反应液分配至乙酸乙酯(100ml)和1N氢氧化钠水溶液(50ml)中。用2N氢氧化钠水溶液(50ml、3次)、饱和食盐水(50ml)洗涤有机层。减压浓缩溶剂。用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制所得的残渣。减压浓缩目的物级分，通过减压干燥残渣，得到为淡黄色粉末的标题化合物(271mg、9.5％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：3.76(2H，br)，4.97(2H，br)，5.94(1H，d，J＝0.8Hz)，6.60(1H，dd，J＝8.0，11.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝7.2，11.2Hz)，8.26(1H，d，J＝0.8Hz).
ESI-MS(m/z)：239[M+H]+.
制备方法-2
使[4-(4-氨基嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸苄基酯(561mg)溶解于甲醇(30ml)。加入10％钯碳(321mg)后，于氢气氛中搅拌4小时。滤去催化剂，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，通过减压干燥残渣，得到为淡黄色粉末的标题化合物(360mg、定量的)。
制备方法-3
使[4-(4-叠氮基嘧啶-6-基氧基)-2，5-二氟苯基]氨基甲酸苄基酯(684mg)溶解于甲醇(20ml)-四氢呋喃(20ml)。加入10％钯碳(366mg)后，于氢气氛中搅拌5小时。滤去催化剂，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，通过减压干燥残渣，得到为淡黄色粉末的标题化合物(373mg、91％)。
(制备例109)N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5- 二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，于室温下向1-(4-氟苯基氨基羰基)环丙烷羧酸(378mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入三乙基胺(0.236ml)、HATU(644mg)后，搅拌30分钟。向此反应液中加入4-氨基-6-(4-氨基-2，5-二氟苯氧基)嘧啶(270mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，搅拌6小时。追加三乙基胺(0.079ml)、HATU(215mg)，搅拌一晚。向反应液中加入乙酸乙酯(20ml)和1N氢氧化钠水溶液(10ml)，进行分配。依次用1N氢氧化钠水溶液(10ml、2次)、饱和食盐水(10ml)分配有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji SilysiaNH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶4)精制。减压浓缩目的物级分，减压干燥残渣，得到为淡褐色粉末的标题化合物(199mg、40％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(4H，m)，4.99(2H，br)，6.00(1H，s)，7.00-7.50(5H，m)，8.24(1H，s)，8.26(1H，m)，8.59(1H，brs)，9.54(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：466[M+Na]+.
(制备例110)1-(苄氧基)-2，3-二氟-4-硝基苯
在1，2，3-三氟-4-硝基苯(5.0g)和苄基醇(2.92ml)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入碳酸钾(5.85g)，室温下搅拌62小时45分钟。0℃下向反应液中加入水(80ml)，4℃下搅拌28小时。滤取析出的结晶，用水洗涤。通过减压下干燥该结晶，得到标题化合物和2-(苄氧基)-3，4-二氟-1-硝基苯的混合物(6.54g)，为薄黄色结晶。
(制备例111)4-氨基-2，3-二氟苯酚
将1-(苄氧基)-2，3-二氟-4-硝基苯和2-(苄氧基)-3，4-二氟-1-硝基苯的混合物(6.54g)和10％钯碳(654mg)溶解于甲醇(200ml)，在氢气氛中，于室温下搅拌26小时50分钟。使烧瓶内为氮气氛，停止反应后，使用硅藻土过滤，用甲醇洗涤硅藻土。减压下蒸馏除去溶剂，得到标题化合物和6-氨基-2，3-二氟苯酚的混合物(3.52g)，为黑色固体。
ESI-MS(m/z)：144[M-H]-.
(制备例112)4-(4-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶-2-羧酸 酰胺
在氮气流下，使4-氨基-2，3-二氟苯酚和6-氨基-2，3-二氟苯酚的混合物(3.52g)溶解于二甲基亚砜(30ml)，在室温下加入叔丁醇钾(1.49g)，搅拌30分钟。向此溶液中加入4-氯吡啶-2-羧酸酰胺(947mg)，使用外温80℃的油浴，过热搅拌6小时，然后在100℃下加热搅拌14小时。将反应液冷却至室温后，加入1N氢氧化钠水溶液(52.8ml)，在室温下搅拌9小时15分钟。加入乙酸乙酯(300ml)、水(300ml)，进行分配后，将水层用乙酸乙酯(200ml)萃取2次，用无水硫酸镁干燥有机层。蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制，得到标题化合物和4-(6-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺的混合物(532mg)，为浅褐色固体。
ESI-MS(m/z)：264[M-H]-.
(制备例113)N-(4-{[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基} -2，3-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰 胺
在氮气氛中，使1-(4-氟苯基氨基羰基)环丙烷羧酸(1.12g)溶解于四氢呋喃(11ml)后，在冰水浴冷却下，滴入N-甲基吗啉(1.21ml)，搅拌15分钟。然后，在相同温度下，加入亚硫酰氯(0.803ml)，搅拌35分钟。蒸馏除去溶剂，用甲苯与所得的残渣共沸，减压下干燥。向此残渣中加入4-(4-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺和4-(6-氨基-2，3-二氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酰胺的混合物(532mg)和四氢呋喃(12ml)，使其溶解后，在氮气氛中，于室温下滴入N-甲基吗啉(1.21ml)，在相同温度下，搅拌28小时20分钟。向反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)后，加入水(20ml)、乙酸乙酯(100ml)，分配。将有机层依次用水(100ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏除去溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji SilysiaNH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯)精制。减压下浓缩目的物级分，通过减压干燥残渣，得到为浅棕色固体的标题化合物(294.7mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.63-1.82(4H，m)，5.53-5.56(2H，m)，7.03-7.08(3H，m)，7.46-7.49(2H，m)，7.66(1H，d，J＝2.8Hz)，7.80-7.88(1H，m)，8.03-8.08(1H，m)，8.46(1H，d，J＝5.2Hz)，8.48(1H，brs)，9.78-9.81(1H，m).
ESI-MS(m/z)：493[M+Na]+
(制备例114)N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，3 -二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-羧酸酰胺
使N-(4-{[2-(氨基羰基)吡啶-4-基]氧基}-2，3-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(295mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)，在室温下依次加入水(0.0563ml)、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(536mg)、吡啶(0.303ml)，搅拌25小时10分钟。加入1N氢氧化钠水溶液(9ml)后，加入乙酸乙酯(30ml)和水(10ml)，分配。将有机层用水(30ml)洗涤2次、饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩溶剂，采用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)精制残渣，通过减压下浓缩目的物级分，得到为浅黄色固体的标题化合物(168.4mg、61％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.67-1.80(4H，m)，3.74(2H，m)，4.54(2H，brs)，5.96(1H，d，J＝2.4Hz)，6.28(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.92-7.02(1H，m)，7.02-7.10(2H，m)，7.45-7.50(1H，m)，7.96(1H，d，J＝5.6Hz)，8.42(1H，brs)，9.75(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：443[M+H]+
(实施例61)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨 基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙 烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(1.5g)溶解于四氢呋喃(15ml)后，在室温下，依次滴入三乙基胺(0.987ml)、氯甲酸苯酯(0.978ml)，搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(7.5ml)。在室温下，加入三乙基胺(4.92ml)、氮杂环丁烷盐酸盐(1.33g)，搅拌7.5小时。将反应液分配在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。依次用水(3次)、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。向所得的残渣中加入乙酸乙酯(5ml)、庚烷(5ml)，使固体沉淀。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(1.29g、72％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(4H，m)，2.31(2H，m)，4.11(4H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.91-7.52(7H，m)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.24(1H，m)，8.96(1H，brs)，9.12(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：530[M+Na]+.
(实施例62)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡 咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]环丙烷-1，1 -二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的粗精制物(150mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中加入吡咯烷(0.100ml)，搅拌一晚。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体析出。减压浓缩溶剂，通过减压干燥残渣，得到为白色粉末的标题化合物(17.4mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(4H，m)，1.90-2.04(4H，m)，3.44-3.60(4H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.90-7.55(7H，m)，7.88(1H，m)，8.00(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(1H，m)，9.00-9.10(2H，m).
ESI-MS(m/z)：544[M+Na]+.
(实施例63)N-[2-氟-4-({2-[(吗啉-4-基羰基)氨 基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1 -二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的粗精制物(150mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中加入吗啉(0.100ml)，搅拌一晚。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体析出。减压浓缩溶剂，通过减压干燥残渣，得到为白色粉末的标题化合物(12.2mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(4H，m)，3.60-3.80(8H，m)，6.78(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.90-7.55(7H，m)，7.91(1H，d，J＝5.6Hz)，8.06(1H，m)，8.40(1H，m)，8.51(1H，brs)，9.70(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：560[M+Na]+.
(实施例64)N-{2-氟-4-[(2-{[(1-甲基哌嗪-4- 基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基) 环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的粗精制物(200mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.170ml)，搅拌一晚。用乙酸乙酯和水分配反应液。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(FujiSilysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体析出。减压浓缩溶剂，通过减压干燥残渣，得到为白色粉末的标题化合物(27.0mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(4H，m)，2.65(3H，brs)，2.80-3.00(4H，m)，3.80-4.00(4H，m)，6.65(1H，m)，6.90-7.55(7H，m)，7.68(1H，m)，8.00(1H，m)，8.29(1H，m)，8.79(1H，brs)，9.35(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：573[M+Na]+.
(实施例65)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨 基]吡啶-4-基}氧基)-3-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙 烷-1，1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(80mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入三乙基胺(0.130ml)、氮杂环丁烷盐酸盐(60mg)，搅拌3小时。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体析出。减压浓缩溶剂，通过减压干燥残渣，得到为白色粉末的标题化合物(41.7mg、69％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(4H，m)，2.30(2H，m)，4.10(4H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.50(7H，m)，7.67(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.60(1H，brs)，9.64(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：530[M+Na]+.
(实施例66)N-(4-氟苯基)-N’-[3-氟-4-({2-[(吡 咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]环丙烷-1，1 -二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(80mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入吡咯烷(0.050ml)，搅拌3小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体析出。减压浓缩溶剂，通过减压干燥残渣，得到为白色粉末的标题化合物(45.9mg、73％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(4H，m)，1.86-2.04(4H，m)，3.40-3.52(4H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.50(7H，m)，7.65-7.75(2H，m)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.68(1H，brs)，9.62(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：544[M+Na]+.
(实施例67)N-[3-氟-4-({2-[(吗啉-4-基羰基)氨 基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)-环丙烷-1， 1-二羧酸酰胺
在室温下，向[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯(80mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入吗啉(0.055ml)，搅拌一晚。将反应液分配在乙酸乙酯和水中。依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体析出。减压浓缩溶剂，通过减压干燥残渣，得到为白色粉末的标题化合物(52.3mg、81％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(4H，m)，3.44-3.54(4H，m)，3.66-3.76(4H，m)，6.58(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.50(7H，m)，7.58(1H，m)，7.69(1H，m)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.51(1H，brs)，9.64(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：560[M+Na]+
(实施例68)N-(4-氟苯基)-N’-[4-({2-[(吗啉-4 -基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]环丙烷-1，1-二羧 酸酰胺
使吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(121mg)和1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(92.0mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)后，在氮气氛中，在室温下加入二异丙基乙基胺(0.358ml)、HBTU(O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐；213mg)，搅拌4小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，分配。将所得的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。通过减压蒸馏除去溶剂后，将所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶7～乙酸乙酯)精制。减压浓缩目的物级分后，向残渣(131.9mg)中加入叔丁基甲基醚(4ml)和庚烷(4ml)，使固体悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为淡黄色粉末的标题化合物(107.1mg、55.1％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.44-2.04(4H，m)，3.53(4H，m)，3.72(4H，m)，6.63(1H，m)，7.00-7.15(5H，m)，7.40-7.53(2H，m)，7.53-7.62(3H，m)，7.99(1H，m)，8.94(1H，brs)，9.07(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：542[M+Na]+.
(实施例69)N-(4-氟苯基)-N’-[4-({2-[(吡咯烷 -1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]环丙烷-1，1-二 羧酸酰胺
使吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(112mg)和1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(87.4mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)后，在氮气氛中、于室温下加入二异丙基乙基胺(0.341ml)、HBTU(203mg)，搅拌3小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，分配。将所得的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。通过减压蒸馏除去溶剂后，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶7～乙酸乙酯)精制。减压浓缩目的物级分后，向残渣(133.0mg)中加入叔丁基甲基醚(4ml)和庚烷(4ml)，使固体悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为淡黄色粉末的标题化合物(111.1mg、62.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.78-1.84(4H，m)，1.95(4H，m)，3.47(4H，m)，6.63(1H，m)，6.95-7.10(5H，m)，7.40-7.53(2H，m)，7.57(2H，m)，7.66(1H，brs)，7.98(1H，m)，8.98(1H，brs)，9.11(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：526[M+Na]+.
(实施例70)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨 基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1 -二羧酸酰胺
使氮杂环丁烷-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(108mg)和1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(93.1mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)后，在氮气氛中，于室温下加入二异丙基乙基胺(0.363ml)、HBTU(216mg)，搅拌3小时。向反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，进行分配。将所得的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。通过减压蒸馏除去溶剂后，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶7～乙酸乙酯)精制。减压浓缩目的物级分后，向残渣(106.2mg)中加入叔丁基甲基醚(4ml)和庚烷(4ml)，使固体悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到标题化合物的粗精制物(87.5mg)，为淡黄色粉末。采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶7～乙酸乙酯)将其精制。减压浓缩目的物级分后，向残渣中加入叔丁基甲基醚(4ml)和庚烷(2ml)，使固体悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到白色粉末。合并滤取的粉末和滤液，通过LC-MS进行精制。将含有TFA、乙腈、水的溶液减压浓缩后，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，搅拌。减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入乙酸乙酯(100ml)，分配。依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤有机层后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，向残渣中加入叔丁基甲基醚和庚烷，使固体悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(16.3mg、8.79％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.80(4H，m)，2.30(2H，m)，4.12(4H，m)，6.62(1H，m)，6.95-7.14(5H，m)，7.48(2H，m)，7.59(2H，m)，7.73(1H，brs)，7.96(1H，m)，8.98(1H，brs)，9.07(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：512[M+Na]+.
(实施例71)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(4 -哌嗪-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯 基}环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的粗体(300mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4.5ml)溶液中加入4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(684mg)、三乙基胺(0.629ml)，在室温下搅拌20.5小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到为淡黄色油状物的4-{1-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基]哌啶-4-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯的粗体(501mg)。使其溶解于乙醇(10ml)、N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)。向其中加入1，4-环己二烯(0.633ml)、10％钯碳(144mg)，在65℃下搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温。滤去催化剂，浓缩滤液。采用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1～5∶1)精制残渣。浓缩目的物级分，得到残渣(56.3mg)。采用LC-MS精制此残渣。浓缩目的物级分后，将其分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。用无水硫酸钠干燥有机层。蒸馏除去溶剂，向残渣中加入乙醚，使析出的固体悬浊。将其过滤后，通气干燥，得到为淡黄色粉末的标题化合物(12.7mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.48(2H，m)，1.66-1.75(4H，m)，1.85(2H，m)，2.47-3.16(12H，m)，4.13(2H，m)，6.56(1H，m)，6.91(2H，m)，7.04(2H，m)，7.40(1H，m)，7.50(2H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.60(1H，s)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.19(1H，m)，8.98(1H，s)，9.16(1H，s).
ESI-MS(m/z)：620[M+H]+.
(实施例72)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷 -1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟 苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(250mg)溶解于四氢呋喃(6.0ml)后，在室温下依次滴入三乙基胺(0.247ml)、氯甲酸苯酯(0.163ml)，搅拌1小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)。将此溶液加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(259mg)、三乙基胺(0.822ml)的混合物中，在室温下搅拌14.25小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1～10∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体悬浊。滤取固体，用庚烷洗涤。将其通气干燥，得到白色粉末(198mg)。使其悬浊于2-丙醇(2ml)中。滤取不溶物，用2-丙醇洗涤。将其通气干燥，得到白色粉末(178mg)。使其再次悬浊于2-丙醇(2ml)中。将其滤取出来，用2-丙醇洗涤后，通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(144.2mg、46.7％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.76(4H，m)，2.27(1H，m)，3.92(2H，dd，J＝4.2，9.8Hz)，4.28(2H，dd，J＝6.6，9.8Hz)，4.69(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.79(1H，s)，6.91(2H，m)，7.04(2H，m)，7.50(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.19(1H，m)，8.82(1H，s)，9.26(1H，s).
ESI-MS(m/z)：524[M+H]+，546[M+Na]+.
(实施例73)N-[4-({2-[(1，3’-二氮杂环丁烷-1’-基 羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯 基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
向3-(氮杂环丁烷-1-基)氮杂环丁烷二盐酸盐(111mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)悬浊液中加入三乙基胺(0.167ml)，在室温下搅拌15分钟。向其中加入[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羰基]氨基}苯氧基)吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸苯酯的粗体(100mg)，在室温下搅拌25小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，采用LC-MS精制残渣。浓缩目的物级分，将残渣分配于乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，向所得的固体(31.5mg)中加入乙醚(2ml)，使其悬浊。将其滤取出来，用乙醚洗涤。通气干燥，得到为无色粉末的标题化合物(5.0mg)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.65-1.75(4H，m)，2.17(2H，m)，3.33(4H，m)，3.48(1H，m)，3.88(2H，m)，4.06(2H，m)，6.58(1H，m)，6.92(2H，m)，7.04(2H，m)，7.11(1H，m)，7.51(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.66(1H，s)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.22(1H，m)，8.84(1H，s)，9.22(1H，s).
ESI-MS(m/z)：585[M+Na]+.
(实施例75)N-(2-氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮 杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(75mg)溶解于四氢呋喃(1.8ml)后，在室温下，依次滴入三乙基胺(0.074ml)、氯甲酸苯酯(0.0488ml)，搅拌1小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.8ml)。将此溶液加入3-(羟甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐的粗体(209.8mg、相当于0.671mmol)、三乙基胺(0.658ml)的混合物中，在室温下搅拌12小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1～20∶1～10∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向所得的残渣(36.9mg)中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体悬浊。滤取固体，用庚烷洗涤。将其通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(22.0mg、23.1％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.75(4H，m)，2.82(1H，m)，3.80(2H，d，J＝6.0Hz)，3.85(2H，dd，J＝5.6，8.0Hz)，4.11(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.89-7.00(2H，m)，7.03(2H，m)，7.12(1H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz)，8.17(1H，m)，8.91(1H，s)，9.27(1H，s).
ESI-MS(m/z)：560[M+Na]+.
(实施例76)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮杂环 丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氢呋喃(2.4ml)后，在室温下依次滴入三乙基胺(0.0987ml)、氯甲酸苯酯(0.0651ml)，搅拌1小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.4ml)。将此溶液加入3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷2三氟乙酸盐的粗体(592mg、相当于0.944mmol)、三乙基胺(0.658ml)的混合物中，在室温下搅拌12小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向所得的残渣(71.3mg)中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体悬浊。滤取固体，用庚烷洗涤。将其通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(52.4mg、40.3％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.76(4H，m)，2.18(6H，s)，3.13(1H，m)，3.90(2H，m)，4.04(2H，m)，6.56(1H，m)，6.86(1H，brs)，6.91(2H，m)，7.04(2H，m)，7.49-7.52(2H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.65(1H，d，J＝2.0HZ)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，m)，8.81(1H，s)，9.26(1H，s).
ESI-MS(m/z)：573[M+Na]+.
(实施例77)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基] 氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯 基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氢呋喃(2.4ml)后，在室温下，依次滴入三乙基胺(0.0987ml)、氯甲酸苯酯(0.0651ml)，搅拌1小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.4ml)。将此溶液加入3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷2三氟乙酸盐的粗体(469mg、相当于0.826mmol)、三乙基胺(0.658ml)的混合物中，在室温下搅拌17.5小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(FUJI SilysiaNH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝30∶1～10∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向所得的残渣(77.9mg)中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体悬浊。滤取固体，用庚烷洗涤。将其通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(70.9mg、53.2％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.75(4H，m)，2.22(6H，s)，2.53(2H，d，J＝7.2Hz)，2.80(1H，m)，3.71(2H，m)，4.13(2H，m)，6.56(1H，m)，6.79(1H，s)，6.91(2H，m)，7.03(2H，m)，7.50(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.65(1H，m)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，m)，8.82(1H，s)，9.25(1H，s).
ESI-MS(m/z)：565[M+H]+.
(实施例78)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-甲氧基氮杂环丁 烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4- 氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(75mg)溶解于四氢呋喃(1.8ml)后，在室温下，依次滴入三乙基胺(0.074ml)、氯甲酸苯酯(0.0488ml)，搅拌1小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.8ml)。将此溶液加入3-甲氧基氮杂环丁烷三氟乙酸盐的粗体(209.8mg、相当于0.671mmol)、三乙基胺(0.450ml)的混合物中，在室温下搅拌13小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1～20∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体悬浊。滤取固体，用庚烷洗涤。将其通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(46.5mg、48.9％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.76(4H，m)，3.31(3H，s)，3.94(2H，m)，4.20(3H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.91(3H，m)，7.03(2H，m)，7.50(2H，m)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.19(1H，m)，8.90(1H，s)，9.25(1H，s).
ESI-MS(m/z)：560[M+Na]+.
(实施例79)N-{3-氟-4-[(2-{[(3-甲氧基氮杂环丁 烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4- 氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(75mg)溶解于四氢呋喃(1.8ml)后，在室温下，依次滴入三乙基胺(0.074ml)、氯甲酸苯酯(0.0488ml)，搅拌1小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.8ml)。将此溶液加入3-甲氧基氮杂环丁烷三氟乙酸盐的粗体(相当于0.671mmol)、三乙基胺(0.247ml)的混合物中，在室温下整夜搅拌11小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向所得的残渣(64.2mg)中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体悬浊。滤取固体，用庚烷洗涤。将其通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(54.6mg、57.4％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.63-1.73(4H，m)，3.30(3H，s)，3.92(2H，m)，4.20(3H，m)，6.59(1H，dd，J＝24，5.6Hz)，6.86(1H，brs)，7.04(2H，m)，7.11(1H，m)，7.19(1H，m)，7.47(2H，dd，J＝4.8，9.2Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(1H，dd，J＝2.8，8.0Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.62(1H，s)，9.53(1H，s).
ESI-MS(m/z)：560[M+H]+.
(实施例80)N-{3-氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷 -1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟 苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(250mg)溶解于四氢呋喃(6.0ml)后，在室温下，依次滴入三乙基胺(0.247ml)、氯甲酸苯酯(0.163ml)，搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯和水，搅拌。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(6.0ml)。在室温下加入三乙基胺(0.822ml)、3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(259mg)，搅拌一晚。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5～9∶1)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入叔丁基甲基醚∶庚烷＝1∶2，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(173.7mg、56％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(4H，m)，3.96(2H，dd，J＝4.0，9.2Hz)，4.30(2H，dd，J＝6.8，9.2Hz)，4.67(1H，m)，6.66(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.50(7H，m)，7.66(1H，brs)，7.71(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.00(1H，d，J＝5.6Hz)，8.61(1H，brs)，9.66(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：546[M+Na]+.
(实施例81)N-(3-氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮 杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(297mg)溶解于四氢呋喃(8.0ml)后，在室温下，依次滴入三乙基胺(0.293ml)、氯甲酸苯酯(0.193ml)，搅拌1小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(8.0ml)。将此溶液加入3-(羟甲基)氮杂环丁烷三氟乙酸盐的粗体(相当于2.58mmol)、三乙基胺(2.0ml)的混合物中，在室温下搅拌11小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝50∶1～20∶1)精制残渣。浓缩目的物级分。向所得的残渣(159.4mg)中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体悬浊。滤取固体，用庚烷洗涤。通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(143.2mg、38.1％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.59-1.67(4H，m)，2.77(1H，m)，3.74(2H，d，J＝5.6Hz)，3.84(2H，dd，J＝5.2，8.0Hz)，4.05(2H，m)，6.70(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.98-7.06(4H，m)，7.18(1H，m)，7.46-7.94(2H，m)，7.55(1H，d，J＝2.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，9.21(1H，s)，9.65(1H，s).
ESI-MS(m/z)：560[M+Na]+.
(实施例82)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1- 基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基) 环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氢呋喃(1ml)后，冰水浴冷却搅拌下，加入三乙基胺(0.0658ml)和氯甲酸苯酯(0.0652ml)，在相同温度下搅拌1小时。将反应液分配于乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中。将分取的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)后，加入4-羟基哌啶(95.5mg)、三乙基胺(0.132ml)，在室温下整夜搅拌。将反应液加入乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，进行分配。将分取的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(Fuji SilysiaNH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制残渣。减压浓缩目的物粗级分，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制残渣。减压浓缩目的物级分，向残渣中加入叔丁基甲基醚(2ml)和庚烷(4ml)，使固体悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(113.6mg、87.3％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.35-1.82(7H，m)，1.82-2.00(2H，m)，3.28(2H，m)，3.76-3.90(2H，m)，3.94(1H，m)，6.59(1H，m)，6.93(2H，m)，7.04(2H，m)，7.26(1H，m)，7.40-7.60(2H，m)，7.70(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝6.0Hz)，8.23(1H，m)，9.01(1H，brs)，9.09(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：574[M+Na]+.
(实施例83)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(羟基甲基)哌 啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4- 氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氢呋喃(1ml)后，冰水浴冷却搅拌下，加入三乙基胺(0.0724ml)和氯甲酸苯酯(0.0652ml)，在相同温度下搅拌1小时。将反应液分配于乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中。将分取的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)后，加入4-哌啶甲醇(109mg)、三乙基胺(0.132ml)，在室温下整夜搅拌。将反应液加入乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，进行分配。将分取的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(Fuji SilysiaNH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制残渣。减压浓缩目的物粗级分，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制残渣。减压浓缩目的物级分，向残渣中加入叔丁基甲基醚(2ml)和庚烷(4ml)固体，使其悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(98.1mg、73.5％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.77(8H，m)，1.82(2H，m)，2.90(2H，m)，3.52(2H，m)，4.19(2H，m)，6.59(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.93(2H，m)，7.04(2H，m)，7.26(1H，m)，7.50(2H，m)，7.73(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz)，8.23(1H，m)，9.01(1H，brs)，9.09(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：588[M+Na]+.
(实施例84)N-{3-氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1- 基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基) 环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(150mg)溶解于四氢呋喃(4.0ml)后，在室温下依次滴入三乙基胺(0.148ml)、氯甲酸苯酯(0.098ml)，搅拌10分钟。向反应液中加入乙酸乙酯和水，搅拌。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)。在室温下，加入4-羟基哌啶(146mg)，搅拌2小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入叔丁基甲基醚∶庚烷＝1∶2，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(138.0mg、71％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(8H，m)，3.25(2H，m)，3.80-4.00(3H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.50(7H，m)，7.64(1H，brs)，7.71(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.01(1H，brs)，8.53(1H，m)，9.65(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：552[M+H]+.
(实施例85)N-(3-氟-4-{[2-({[4-(羟基甲基)哌 啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4- 氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(150mg)溶解于四氢呋喃(4.0ml)后，在室温下依次滴入三乙基胺(0.148ml)、氯甲酸苯酯(0.098ml)，搅拌10分钟。向反应液中加入乙酸乙酯和水，搅拌。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)。在室温下，加入4-哌啶甲醇(163mg)，搅拌2小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入叔丁基甲基醚∶庚烷＝1∶2，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(143.7mg、72％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(9H，m)，2.89(2H，m)，3.51(2H，m)，4.18(2H，m)，6.62(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.50(7H，m)，7.60-7.80(2H，m)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.49(1H，brs)，9.69(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：566[M+H]+.
(实施例86)N-(3-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡 咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(150mg)溶解于四氢呋喃(1.5ml)后，冰水浴冷却搅拌下，加入三乙基胺(0.181ml)和氯甲酸苯酯(0.163ml)，在相同温度下搅拌15分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中。将分取的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)后，加入(R)-(-)-3-吡咯烷醇盐酸盐(175mg)、三乙基胺(0.198ml)，在室温下，搅拌5小时。将反应液加入乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，进行分配。将分取的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制残渣。减压浓缩目的物级分，向残渣(130mg)中加入叔丁基甲基醚(2ml)和庚烷(2ml)，使固体悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(123.6mg、65.0％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.30-2.00(7H，m)，3.45-3.80(4H，m)，4.50(1H，m)，6.67(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.90-7.15(4H，m)，7.20(1H，m)，7.40-7.60(2H，m)，7.60-7.80(2H，m)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz)，8.95(1H，brs)，9.66(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：538[M+H]+，560[M+Na]+.
(实施例87)N-(2-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡 咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(150mg)溶解于四氢呋喃(1.5ml)后，冰水浴冷却搅拌下，加入三乙基胺(0.181ml)和氯甲酸苯酯(0.163ml)，在相同温度下搅拌15分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中。将分取的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)后，加入(R)-(-)-3-吡咯烷醇盐酸盐(175mg)、三乙基胺(0.198ml)，在室温下，搅拌5小时。将反应液加入乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，进行分配。将分取的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制残渣。减压浓缩目的物级分，向残渣(150mg)中加入叔丁基甲基醚(2ml)和庚烷(2ml)，使固体悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(141.6mg、74.4％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(7H，m)，3.50-3.70(4H，m)，4.55(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.92(2H，m)，7.04(2H，m)，7.26(1H，m)，7.50(2H，m)，7.75(1H，m)，8.03(1H，d，J＝6.0Hz)，8.21(1H，m)，8.96(1H，brs)，9.19(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：538[M+H]+，560[M+Na]+.
(实施例88)N-(3-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡 咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(150mg)溶解于四氢呋喃(1.5ml)后，冰水浴冷却搅拌下，加入三乙基胺(0.181ml)和氯甲酸苯酯(0.163ml)，在相同温度下搅拌15分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中。将分取的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)后，加入(S)-3-吡咯烷醇(123mg)，在室温下搅拌3小时。将反应液加入乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，进行分配。将分取的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制残渣。减压浓缩目的物级分，向残渣(158mg)中加入叔丁基甲基醚(2ml)和庚烷(4ml)，使固体悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(146.1mg、76.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.30-2.00(7H，m)，3.40-3.80(4H，m)，4.50(1H，m)，6.67(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.03(2H，m)，7.12(2H，m)，7.20(1H，m)，7.40-7.60(2H，m)，7.60-7.80(2H，m)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz)，8.95(1H，brs)，9.66(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：560[M+Na]+.
(实施例89)N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡 咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(150mg)溶解于四氢呋喃(1.5ml)后，冰水浴冷却搅拌下，加入三乙基胺(0.181ml)和氯甲酸苯酯(0.163ml)，在相同温度下搅拌15分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中。将分取的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。向残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)后，加入(S)-3-吡咯烷醇(123mg)，在室温下搅拌3小时。将反应液加入乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，进行分配。将分取的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，采用硅胶柱色谱法(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制残渣。减压浓缩目的物级分，向残渣(169mg)中加入叔丁基甲基醚(2ml)和庚烷(2ml)，使固体悬浊。滤取固体后，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(151.9mg、79.8％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.30-2.00(7H，m)，3.45-3.80(4H，m)，4.55(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.92(2H，m)，7.04(2H，m)，7.26(1H，m)，7.50(2H，m)，7.75(1H，m)，8.03(1H，d，J＝6.0Hz)，8.21(1H，m)，8.96(1H，brs)，9.19(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：560[M+Na]+.
(实施例90)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨 基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基) 环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100.0mg)溶解于四氢呋喃(1ml)后，在0℃下依次滴入三乙基胺(0.0630ml)、氯甲酸苯酯(0.0624ml)，搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，搅拌。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)。在室温下，加入三乙基胺(0.315ml)、氮杂环丁烷盐酸盐(84.6mg)，搅拌16.5小时。将反应液分配于乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中。依次用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。向所得的残渣中加入乙酸乙酯(3ml)、庚烷(3ml)，使固体沉淀。滤取固体。用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗涤所得的固体，通过在60℃下温风干燥4小时，得到为白色粉末的标题化合物(94.0mg、79％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.56-1.66(4H，m)，2.09-2.16(2H，m)，3.92-3.95(4H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15-7.20(2H，m)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝6.8，11.2Hz)，7.58-7.62(2H，m)，8.06-8.13(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，9.13(1H，s)，9.81(1H，d，J＝4.4Hz)，11.0(1H，m).
ESI-MS(m/z)：526[M+H]+.
(实施例91)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂 环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100.0mg)溶解于四氢呋喃(1ml)后，在0℃下依次滴入三乙基胺(0.0630ml)、氯甲酸苯酯(0.0624ml)，搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，搅拌。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)。在室温下，加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(99.0mg)、三乙基胺(0.315ml)，搅拌22小时5分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中。依次用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。向所得的残渣中加入乙酸乙酯(1ml)、庚烷(1ml)，使固体沉淀。滤取固体。采用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制所得的固体，通过减压下浓缩目的物级分，得到为白色粉末的标题化合物(71.1mg、58％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.55-1.68(4H，m)，3.68(2H，dd，J＝4.4，8.4Hz)，4.10-4.14(2H，m)，4.34-4.40(1H，m)，5.60(1H，d，J＝6.4Hz)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15-7.20(2H，m)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52-7.62(3H，m)，8.05-8.14(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，9.20(1H，S)，9.81(1H，m)，10.99(1H，m).
ESI-MS(neg.)(m/z)：540[M-H]-.
(实施例92)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基 哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯 基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(104.0mg)溶解于四氢呋喃(1ml)后，在0℃下依次滴入三乙基胺(0.0653ml)、氯甲酸苯酯(0.0646ml)，搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，搅拌。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)。在室温下，加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(172.0mg)，搅拌20小时40分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中。依次用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。向所得的残渣中加入乙酸乙酯(5ml)、庚烷(5ml)，使固体沉淀。滤取固体。用庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗涤所得的固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(89.2mg、59％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.12-1.32(2H，m)，1.55-1.67(4H，m)，1.67-1.74(2H，m)，2.12(3H，s)，2.20-2.65(7H，m)，2.65-2.80(4H，m)，4.05-4.15(2H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.18(2H，m)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.52-7.62(3H，m)，8.05-8.15(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，9.24(1H，s)，9.80(1H，m)，10.99(1H，m).
ESI-MS(m/z)：652[M+H]+.
(实施例93)N-[2，5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲 基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧 基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(93.9mg)溶解于四氢呋喃(1ml)后，在0℃下依次滴入三乙基胺(0.0592ml)、氯甲酸苯酯(0.0586ml)，搅拌25分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，搅拌。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)。在室温下，加入3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷2三氟乙酸盐(363.0mg)、三乙基胺(0.591ml)，搅拌19小时45分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中。将有机层依次用水(10ml)洗涤2次、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，通过减压下浓缩目的物级分，得到为白色粉末的标题化合物(92.3mg、73％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.55-1.68(4H，m)，2.10(6H，s)，2.40(2H，d，J＝7.2Hz)，2.62-2.73(1H，m)，3.54-3.62(2H，m)，3.96-4.05(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15-7.20(2H，m)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.50-7.61(3H，m)，8.05-8.13(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，9.16(1H，s)，9.82(1H，m)，10.99(1H，m).
ESI-MS(m/z)：583[M+H]+.
(实施例94)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲 基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)- N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(94.0mg)溶解于四氢呋喃(1ml)后，在0℃下依次滴入三乙基胺(0.0593ml)、氯甲酸苯酯(0.0587ml)，搅拌25分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，搅拌。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)。在室温下，加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.123ml)，搅拌18小时35分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中。将有机层依次用水(10ml)洗涤2次、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，通过减压下浓缩目的物级分，得到为白色粉末的标题化合物(96.8mg、75％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.61-1.83(8H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.28(3H，s)，2.88(3H，s)，2.90-2.94(2H，m)，4.10-4.20(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.98-7.08(3H，m)，7.15(1H，s)，7.46-7.50(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.29(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.57(1H，s)，9.59(1H，s).
ESI-MS(m/z)：597[M+H]+.
(实施例95)N-{4-[(2-{[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基) 氮杂环丁烷-1-基羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟 苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(94.7mg)溶解于四氢呋喃(2.5ml)后，在室温下，依次滴入三乙基胺(0.100ml)、氯甲酸苯酯(0.070ml)，搅拌15分钟。向反应液中加入乙酸乙酯和水，搅拌。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)。在室温下，加入三乙基胺(0.315ml)、3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷二盐酸盐(180mg)，搅拌一晚。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(FUJI Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入叔丁基甲基醚∶庚烷＝1∶2，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(50.0mg、39％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.55-1.80(4H，m)，2.10(2H，m)，2.55-2.70(3H，m)，3.10-3.30(4H，m)，3.71(2H，m)，4.10(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.78(1H，brs)，6.95-7.10(3H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.29(1H，m)，8.66(1H，brs)，9.51(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：595[M+H]+.
(实施例96)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羟基甲 基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基) -N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(108.2mg)溶解于四氢呋喃(2.5ml)后，在室温下，依次滴入三乙基胺(0.100ml)、氯甲酸苯酯(0.080ml)，搅拌15分钟。向反应液中加入乙酸乙酯和水，搅拌。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)。在室温下，加入三乙基胺(0.256ml)、3-(羟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(182mg)，搅拌一晚。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入叔丁基甲基醚∶庚烷＝1∶2，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(38.1m g、28％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.80(4H，m)，2.83(1H，m)，3.80(2H，d，J＝6.0Hz)，3.93(2H，m)，4.18(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.95-7.10(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，7.99(1H，d，J＝5.6Hz)，8.33(1H，m)，8.48(1H，brs)，9.79(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：578[M+Na]+.
(实施例97)N-{2，5-二氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂 环丁烷-1-基)羰基]氨基}嘧啶-6-基)氧基]苯基}-N’-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氢呋喃(5ml)后，在室温下，依次滴入三乙基胺(0.080ml)、氯甲酸苯酯(0.070ml)，搅拌10分钟。将反应液分配于乙酸乙酯和水。分离有机层，依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)。在室温下，加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(150mg)、三乙基胺(0.250ml)，搅拌63小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。浓缩目的物粗级分。将所得的残渣再次用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯)精制。浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体沉淀。滤取固体，通气干燥，得到为白色粉末的目的物(57.3mg、47％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(4H，m)，2.27(1H，m)，4.00(2H，m)，4.37(2H，m)，4.75(1H，m)，6.90-7.10(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.66(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.34(1H，s)，8.66(1H，brs)，9.50(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：565[M+Na]+.
(实施例98)N-[4-({4-[({3-[(二甲基氨基)甲基] 氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]嘧啶-6-基}氧基)-2，5二 氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸醚胺
在氮气氛中，使N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(99.0mg)溶解于四氢呋喃(10ml)后，在0℃下依次滴入三乙基胺(0.0622ml)、氯甲酸苯酯(0.0615ml)，搅拌40分钟后，室温下搅拌20分钟。然后，再于室温下依次滴入三乙基胺(0.0622ml)、氯甲酸苯酯(0.0615ml)，搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，分配。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩溶剂，将所得残渣的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液加入3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷2三氟乙酸盐(227mg)中，使其溶解后，在氮气氛中，室温下加入三乙基胺(0.623ml)，搅拌13小时30分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中。将有机层依次用水(10ml)洗涤2次、饱和食盐水洗涤1次，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji SilysiaNH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，减压下浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入己烷∶乙酸乙酯＝4∶1，使固体析出，滤取。此固体溶解于乙醇(4ml)后，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(0.223ml)，搅拌1小时30分钟。在室温下加入1N盐酸(0.223ml)，停止反应后，加入乙酸乙酯(30ml)、水(20ml)，分配。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia  NH、乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，减压下浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入己烷∶乙酸乙酯＝9∶1，使固体析出，滤取，由此得到为白色粉末的标题化合物(60.8mg、47％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.66-1.71(4H，m)，2.24(6H，s)，2.55(2H，d，J＝7.6Hz)，2.80-2.90(1H，m)，3.77(2H，dd，J＝5.6，8.4Hz)，4.19(2H，t，J＝8.4Hz)，6.93(1H，brs)，7.01-7.10(3H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.66(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝7.2，11.6Hz)，8.33-8.35(1H，m)，8.68(1H，brs)，9.45-9.49(1H，m).
ESI-MS(m/z)：584[M+H]+.
(实施例99)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[3-(羟基甲 基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基) -N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氢呋喃(7.5ml)后，在室温下，加入三乙基胺(0.180ml)、氯甲酸苯酯(0.150ml)，搅拌50分钟。向反应液中加入乙酸乙酯和水，搅拌。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)。在室温下，加入三乙基胺(0.400ml)、3-(羟甲基)氮杂环丁烷盐酸盐(280mg)，搅拌一晚。将反应液分配于乙酸乙酯和水。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入叔丁基甲基醚∶庚烷＝1∶2，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(15.6mg、12％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(4H，m)，2.83(1H，m)，3.82(2H，d，J＝6.0Hz)，3.93(2H，m)，4.16(2H，m)，6.90-7.15(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.66(1H，s)，8.22(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.33(1H，s)，8.73(1H，brs)，9.60(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：579[M+Na]+.
(实施例100)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[甲基(1-甲 基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)- N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氢呋喃(7.5ml)后，在室温下加入三乙基胺(0.180ml)、氯甲酸苯酯(0.150ml)，搅拌50分钟。向反应液中加入乙酸乙酯和水，搅拌。分离有机层，用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)。在室温下加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.330ml)，搅拌一晚。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(FujiSilysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入叔丁基甲基醚∶庚烷＝1∶2，使固体析出。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(19.5mg、14％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(8H，m)，2.20-2.60(2H，m)，2.96(3H，s)，3.00-3.30(2H，m)，3.22(3H，s)，4.33(1H，m)，6.90-7.15(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.66(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.35(1H，s)，8.62(1H，brs)，9.53(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：620[M+Na]+.
(实施例101)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲 基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基} 苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氢呋喃(5ml)后，在室温下依次滴入N，N-二异丙基乙基胺(0.100ml)、氯甲酸苯酯(0.070ml)，搅拌15分钟。将反应液分配于乙酸乙酯和水。分离有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)。在室温下，加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(250mg)，搅拌25小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水。依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji  Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体沉淀。滤取固体，通气干燥，得到为白色粉末的目的物(93.4mg、63％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.45-1.60(2H，m)，1.66-1.76(4H，m)，1.90-1.98(2H，m)，2.34(3H，s)，2.42-2.72(9H，m)，2.95(2H，m)，4.12(2H，m)，7.00-7.10(3H，m)，7.38(1H，brs)，7.44-7.55(2H，m)，7.62(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝6.8，12.0Hz)，8.33(1H，s)，8.67(1H，brs)，9.47(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：653[M+H]+.
(实施例102)N-(4-{[4-({[4-(二甲基氨基)哌啶- 1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(4-氨基嘧啶-6-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100mg)溶解于四氢呋喃(5ml)后，在室温下依次滴入N，N-二异丙基乙基胺(0.100ml)、氯甲酸苯酯(0.070ml)，搅拌15分钟。将反应液分配于乙酸乙酯和水中。分离有机层，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)。在室温下加入4-二甲基氨基哌啶二盐酸盐(250mg)和三乙基胺(0.400ml)，搅拌25小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水。依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji  Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)精制。浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入乙醚∶庚烷＝1∶2，使固体沉淀。滤取固体，通气干燥，得到为白色粉末的目的物(100.3mg、74％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.46-1.56(2H，m)，1.66-1.76(4H，m)，1.86-1.96(2H，m)，2.31(6H，s)，2.38(1H，m)，2.97(2H，m)，4.06-4.16(2H，m)，7.00-7.10(3H，m)，7.39(1H，brs)，7.44-7.54(2H，m)，7.63(1H，s)，8.27(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.34(1H，s)，8.68(1H，brs)，9.47(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：598[M+H]+.
(实施例103)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶- 1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100.0mg)溶解于四氢呋喃(1ml)后，在0℃下依次滴入三乙基胺(0.0631ml)、氯甲酸苯酯(0.0624ml)，搅拌20分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，分配。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩溶剂，使所得的残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)后，在氮气氛中，于室温下加入4-二甲基氨基哌啶二盐酸盐(227mg)、三乙基胺(0.631ml)，搅拌18小时30分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中。将有机层依次用水(10ml)洗涤2次，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，减压下浓缩目的级分，得到为白色粉末的标题化合物(107.5mg、78％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.30(4H，m)，1.55-1.74(6H，m)，2.15(6H，s)，2.71-2.80(1H，s)，4.06-4.12(2H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15-7.20(2H，m)，7.39-7.41(1H，m)，7.51-7.63(3H，m)，8.05-8.15(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，9.23-9.26(1H，m)，9.78-9.85(1H，m)，10.98-11.01(1H，m).
ESI-MS(m/z)：597[M+H]+.
(实施例104)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪 -1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟 苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100.0mg)溶解于四氢呋喃(1ml)后，在0℃下依次滴入三乙基胺(0.0631ml)、氯甲酸苯酯(0.0624ml)，搅拌20分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，分配。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩溶剂，使所得的残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)后，在氮气氛中，于室温下加入1-甲基哌嗪(0.100ml)，搅拌18小时15分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。将有机层依次用水(10ml)洗涤2次，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji SilysiaNH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，通过减压下浓缩目的级分，得到为白色粉末的标题化合物(113.1mg、87％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.56-1.67(4H，m)，2.17(3H，m)，2.24-2.28(4H，m)3.38-3.43(4H，m)，6.62-6.65(1H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.39-7.40(1H，m)，7.52-7.63(3H，m)，8.06-8.16(1H，m)，8.14(1H，d，J＝6.4Hz)，9.27-9.28(1H，m)，9，79-9.81(1H，m)，10.98-11.00(1H，m).
ESI-MS(m/z)：591[M+Na]+.
(实施例105)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶 -1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟 苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(129.0mg)溶解于四氢呋喃(2ml)后，在0℃下依次滴入三乙基胺(0.0812ml)、氯甲酸苯酯(0.0803ml)，搅拌25分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，分配。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)后，在氮气氛中，于室温下加入4-羟基哌啶(118mg)-N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，搅拌17小时15分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。将有机层依次用水(10ml)洗涤2次，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，通过减压下浓缩目的级分，得到为白色粉末的标题化合物(158.4mg、92％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22-1.33(2H，m)，1.55-1.73(6H，m)，3.00-3.07(2H，m)，3.59-3.67(1H，m)，3.74-3.82(2H，m)，4.67(1H，d，J＝4.4Hz)，6.62(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15-7.21(2H，m)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.2，10.4Hz)，7.57-7.63(2H，m)，8.05-8.15(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，9.23(1H，brs)，9.80-9，83(1H，m)，10.97-11.01(1H，m).
ESI-MS(m/z)：592[M+Na]+.
(实施例106)N-{2，3-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂 环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4 -氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，3-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(84.0mg)溶解于四氢呋喃(1ml)后，在0℃下依次滴入三乙基胺(0.0530ml)、氯甲酸苯酯(0.0524ml)，搅拌20分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，分配。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩溶剂，使所得的残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)。在氮气氛中，于室温下加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(83.3mg)、三乙基胺(0.265ml)，搅拌12小时25分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中。将有机层依次用水(10ml)洗涤2次，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，通过减压下浓缩目的级分，得到为白色粉末的标题化合物(80.3mg、78％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.53-1.62(4H，m)，3.66-3.72(2H，m)，4.10-4.15(2H，m)，4.34-4.40(1H，m)，5.60(1H，d，J＝6.0Hz)6.66(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15-7.25(3H，m)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60-7.65(2H，m)，7.70-7.78(1H，m)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，9.22(1H，brs)，9.95-9.99(1H，m)，10.68-10.71(1H，m).
ESI-MS(m/z)：564[M+Na]+.
(实施例107)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基] 氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，3-二 氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，3-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(79.2mg)溶解于四氢呋喃(2ml)后，在0℃下依次滴入三乙基胺(0.0500ml)、氯甲酸苯酯(0.0494ml)，搅拌20分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，分配。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将过滤干燥剂得到的滤液移至装有3-(二甲基氨基甲基)氮杂环丁烷2三氟乙酸盐(434mg)的烧瓶中。减压浓缩溶剂，使所得的残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)。在氮气氛中，于室温下加入三乙基胺(0.750ml)，搅拌13小时。将反应液分配于乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。将有机层依次用水(10ml)洗涤2次，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂。将所得残渣用硅胶色谱法(Fuji Silysia NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，减压下浓缩目的级分，得到为白色粉末的标题化合物(83.0mg、80％)。
1H-NMR光谱(DMSO-d6)δ(ppm)：1.53-1.62(4H，m)，2.10(6H，s)，2.39(2H，d，J＝7.6Hz)，2.65-2.68(1H，m)，3.53-3.60(2H，m)，3.95-4.04(2H，m)，6.95-6.98(1H，m)，7.14-7.25(3H，m)，7.52(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60-7.66(2H，m)，7.70-7.78(1H，m)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，9.17(1H，brs)，9.95-9.98(1H，m)，10.66-10.71(1H，m).
ESI-MS(m/z)：583[M+H]+.
(实施例108)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌 啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]氧基}-2，5-二氟 苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100.0mg)溶解于四氢呋喃(2.0ml)后，在0℃下依次滴入三乙基胺(0.0631ml)、氯甲酸苯酯(0.0624ml)，搅拌1小时。再于0℃下依次滴入三乙基胺(0.0631ml)、氯甲酸苯酯(0.0624ml)，搅拌20分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，搅拌。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩溶剂。使残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)。在氮气氛中，于室温下加入4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶2盐酸盐(227.0mg)、三乙基胺(0.631ml)，搅拌16小时30分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中。将有机层依次用水(10ml)洗涤2次，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩溶剂。将所得的残渣用硅胶柱色谱法(FujiSilysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，减压下浓缩目的物级分后，加入己烷∶乙酸乙酯＝10∶1，使固体析出，将其滤取。然后，将此固体用制备薄层色谱法(preparative thin layerchromatography)(Fuji Silysia NH、乙酸乙酯)精制后，再用短色谱柱(Fuji Silysia NH、乙酸乙酯)精制。减压下浓缩目的物级分，向所得的残渣中加入己烷∶乙酸乙酯＝10∶1，使固体析出，通过滤取，得到为白色粉末的标题化合物(24.0mg、17％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.33(4H，m)，1.67-1.75(4H，m)，2.01-2.09(2H，m)，2.13-2.23(1H，m)，2.99-3.08(2H，m)，3.15-3.20(4H，m)，3.85-3.92(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.98-7.07(3H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(1H，dd，J＝7.2，11.6Hz)，8.66(1H，brs)，9.49(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：609[M+H]+.
(实施例109)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(2-二 甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基] 氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(38.9mg)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)。在室温下加入N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(20mg)、三乙基胺(0.050ml)、BOP试剂(63.5mg)，搅拌一晚。室温下追加N，N-二甲基甘氨酸盐酸盐(20mg)、三乙基胺(0.050ml)、BOP试剂(63.5mg)，搅拌5小时。将反应液分配于乙酸乙酯和水。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(2次)、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压浓缩溶剂，采用硅胶柱色谱法(FujiSilysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)精制残渣。减压浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入叔丁基甲基醚(1ml)-庚烷(2ml)，使固体沉淀。滤取固体，通过通气干燥，得到为白色粉末的标题化合物(21.1mg、47％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(4H，m)，2.38(6H，s)，3.24(2H，s)，4.05(2H，m)，4.39(2H，m)，5.28(1H，m)，6.59(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.90-7.15(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.29(1H，dd，J＝7.2，12.0Hz)，8.56(1H，brs)，9.65(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：649[M+Na]+.
(实施例110)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3S)-3- 羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-N’ -(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100.0mg)溶解于四氢呋喃(2.0ml)后，在0℃下依次滴入三乙基胺(0.0630ml)、氯甲酸苯酯(0.0624ml)，搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，搅拌。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩溶剂，使所得的残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)。在氮气氛中，于室温下加入(S)-3-羟基吡咯烷(0.0731ml)，搅拌22小时。将反应液分配于乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)中。将有机层依次用水(10ml)洗涤2次，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(Fuji Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，减压下浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入己烷∶乙酸乙酯＝10∶1，使固体沉淀。通过滤取固体，得到为白色粉末的标题化合物(63.7mg、51％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.80(5H，m)，2.00-2.14(2H，m)，3.47-3.67(4H，m)，4.51-4.60(1H，m)，6.58(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.98-7.12(3H，m)，7.45-7.52(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.25-8.30(1H，m)，8.68(1H，brs)，9.50-9.57(1H，m).
ESI-MS(neg.)(m/z)：554[M-H]-.
(实施例111)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3 -羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)- N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺
在氮气氛中，使N-{4-[(2-氨基吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺(100.0mg)溶解于四氢呋喃(2.0ml)后，在0℃下依次滴入三乙基胺(0.0630ml)、氯甲酸苯酯(0.0624ml)，搅拌15分钟。向反应液中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)，搅拌。分离有机层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩溶剂，使所得的残渣溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)。在氮气氛中，于室温下加入(R)-(-)-3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)盐酸盐(112.0mg)、三乙基胺(0.315ml)，搅拌22小时15分钟。将反应液分配于乙酸乙酯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。将有机层依次用水(10ml)洗涤2次，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压浓缩溶剂，将所得的残渣用硅胶柱色谱法(FujiSilysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，减压下浓缩目的物级分。向所得的残渣中加入己烷∶乙酸乙酯＝10∶1，使固体沉淀。通过滤取固体，得到为白色粉末的标题化合物(76.4mg、61％)。
1H-NMR光谱(CDCl3)δ(ppm)：1.65-1.70(5H，m)，2.00-2.17(2H，m)，3.46-3.68(4H，m)，4.52-4.59(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.97-7.11(3H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，dd，J＝7.2，11.6Hz)，8.68(1H，brs)，9.54(1H，brs).
ESI-MS(neg.)(m/z)：554[M-H]-.
[药理试验例]
根据以下方法，评价本发明化合物的生化学活性及作为医药的作用效果(肝细胞生长因子受体抑制活性、抗肿瘤活性、血管新生抑制活性及癌转移抑制活性)。
需要说明的是，以下药理试验例中使用的缩写或者用语的一览表如下述所示。
<缩写一览表>
HGFR(Hepatocyte growth factor receptor、肝细胞生长因子受体)
DNA(Deoxyribonucleic acid、脱氧核糖核酸)
human placenta(人胎盘)
PCR(Polymerase chain reaction、多聚酶链式反应)
VEGFR2(Vascular endothelial growth factor receptor2、血管内皮生长因子受体2)
FGFRl(Fibroblast growth factor receptor 1、成纤维细胞生长因子受体1)
PDGFRβ(Platelet derived growth factor receptor β、血小板衍生生长因子受体β)
EGFR(Epidermal growth factor receptor、上皮生长因子受体)
FBS(Fetal bovine serum、胎牛血清)
PBS(Phosphate buffered saline、磷酸缓冲生理盐水)
Tris(Tris(hydroxymethyl)aminomethane、Tris(缓冲液))
PMSF(Phenylmethylsulfonyl fluoride、苯甲基磺酰氟)
NP-40(Nonidet P-40、诺纳德P-40)
EGTA(O，O-Bis(2-aminoethyleneglycol)-N，N，N’，N’-Teraacetic acid、乙二醇醚二胺四乙酸)
SDS(Sodium Dodecylsulfate、十二烷基硫酸钠)
BSA(Bovine Serum Albumin、牛血清白蛋白)
Hepes(N-[2-Hydroxyethyl]piperazine-N’-[2-ethanesulfonicacid]、Hepes(缓冲液))
ATP(Adenosine 5’-Triphosphate、5’-三磷酸腺苷)
EDTA(Ethylenediaminetetraacetic acid、乙二胺四乙酸)
HTRF(Homogenous Time-Resolved Fluorescence、时间分辨荧光)
HRP(Horseradish peroxidase、辣根过氧化物酶)
ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay、酶联免疫法)
HGF(Hepatocyte growth factor、肝细胞生长因子)
HBSS(Hank’S Balanced Salt Solution、Hank’S平衡盐)
MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2基]-2，5-二苯基溴化四氮唑；噻唑蓝)
EGM-2(Endothelial Cell Growth Medium-2，内皮细胞培养液-2)
药理试验例1：对受体型酪氨酸激酶活性的抑制作用
1.配制受体型酪氨酸激酶的克隆及重组杆状病毒(Baculovirus)溶液
HGFR(Genbank取得编号J02958)的细胞质结构域是起始于赖氨酸974、且含有终止密码子的1.3kb的DNA片段，被Park等人(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84(18)、6379-6383、1987)公开。此DNA片段可以通过2种引物(序列号1：5’-CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGCAAATTAAA-3’及序列号2：5’-TTAATTCTGCAGCTATGATGTCTCCCAGAAGGA-3’、购自Invitrogen社)采用PCR法(TaKaRa Ex TaqTM Kit、购自TaKaRa)从human placental cDNA library(购自Clontech社)中分离。将此DNA片段克隆到杆状病毒置换型载体(pFastBacTM-HT(购自GIBCO BRL社))上，得到重组构筑物。将其转染到昆虫细胞(Spodopterafrugiperda9(Sf9))中，配制HGFR重组杆状病毒溶液(重组杆状病毒的配制参见标准教材(Bac-to-Bac Baculovirus Expression System(GIBCO BRL社))。其他受体型酪氨酸激酶的克隆及重组杆状病毒溶液如下配制：在上述方法中，用起始于赖氨酸791的细胞质片段(VEGFR2、Genbank取得编号L04947)、起始于赖氨酸398的细胞质片段(FGFR1、Genbank取得编号X52833)或者起始于赖氨酸558的细胞质片段(PDGFRβ、Genbank取得编号M21616)代替HGFR进行配制。需要说明的是，EGFR购自Sigma社(产品编号E-2645)。
2.受体型酪氨酸激酶的表达及精制
向悬浊于含有2％FBS的SF-900II培养基(购自Invitrogen社)中的Sf9细胞(3×108个)中，加入上述HGFR重组杆状病毒溶液(4ml)，27℃下振荡培养48小时。将此HGFR重组杆状病毒感染细胞在4℃下以1000rpm离心5分钟，除去上清。将沉淀的感染细胞悬浊于80ml冰冷的PBS中，于4℃下以1000rpm离心5分钟，除去上清。将沉淀的感染细胞悬浊于40ml冰冷的Lysis缓冲液(50mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、100mM KCl、1mM PMSF、1％(v/v)NP-40)中。将此悬浊液在4℃下以12000rpm离心30分钟，得到上清。
将此上清加到用30ml缓冲液A(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM2-巯基乙醇、500mM KCl、20mM咪唑、10％(v/v)甘油)平衡化的Ni-NTA琼脂糖柱(3ml、购自Qiagen社)中。将此柱依次用30ml缓冲液A、6ml缓冲液B(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、1M KCl、10％(v/v)甘油)、6ml缓冲液A洗涤。然后，向其中加入6ml缓冲液C(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、100mM KCl、100mM咪唑、10％(v/v)甘油)，得到洗脱液。将此洗脱液放入透析膜(购自Spectrum Laboratories公司)，在4℃下用1升的透析缓冲液(20mM Tris-HCl(pH7.5)、10％(v/v)甘油、1mM二硫苏糖醇、0.1mM Na3VO4、0.1mM EGTA)透析一晚后，使用前于-80℃下保存。将透析后的部分洗脱液用于SDS电泳，对考马斯亮蓝染色中检测到的分子量约60kDa的重组蛋白质(His6-HGFR、使6个组氨酸融合于N末端的HGFR的细胞质结构域)，以BSA(购自Sigma公司)为标准物质，对蛋白定量。对于VEGFR2的细胞质结构域、FGFR1的细胞质结构域或者PDGFRβ的细胞质结构域，采用相同的方法，分别得到6个组氨酸融合于N末端的重组蛋白质(His6-VEGFR2、His6-FGFR1或者His6-PDGFRβ)。
3.测定对HGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用
向96孔圆底培养板(购自NUNC社、产品编号163320)的各孔中，加入10μl激酶反应液(200mM Hepes(pH7.4)、80mM MgCl2、16mM MnCl2、2mM Na3VO4)、250ng的生物素键合聚(Glu4：Tyr1)(biotin-poly(GT)、购自日本Schering社)(用蒸馏水稀释15倍，取6μl)、30ng His6-HGFR(用0.4％BSA溶液稀释60倍，取10μl)及溶解于二甲基亚砜的受试物(用0.1％BSA稀释100倍，取4μl)，总量为30μl。向其中加入10μl用蒸馏水稀释的4μM ATP(购自Sigma社)，于30℃下培养10分钟后，加入10μl 500mM EDTA(pH8.0)(购自和光纯药工业)，得到激酶反应溶液。
酪氨酸磷酸化biotin-poly(GT)的检测，采用均相时间分辨荧光分析(Homogenous Time-Resolved Fluorescence、HTRF)法(AnalyticalBiochemistry、269、94-104、1999)。即、将20μl上述激酶反应溶液及30μl稀释溶液(50mM Hepes(pH7.4)、20mM MgCl2、4mM MnCl2、0.5mM Na3VO4、0.1％BSA、100mM EDTA)加入96孔黑色半孔培养板(购自COSTAR社、产品编号3694)的各孔中。在各孔中加入7.5ng标记铕穴状化合物(europium cryptate)的抗磷酸酪氨酸抗体(Eu(K)-PY20、购自日本Schering社)(20mM Hepes(pH7.0)、0.5M KF、用0.1％B SA稀释250倍，取25μl)及250ng标记XL665的链霉亲合素(streptavidin)(XL665-SA、购自日本Schering社)(20mM Hepes(pH7.0)、0.5M KF、用0.1％BSA稀释62.5倍，取25μl)，立即使用呈现HTRF微板读取仪(discovery HTRF microplate analyzer)(Packard社制)，测定在激发波长337nm下照射各孔时665nm及620nm的荧光强度。可以使用日本Schering社的HTRF标准实验法教材中记载的deltaF％值，计算Biotin-poly(GT)的酪氨酸磷酸化率。即，以未加受试物而加入His6-HGFR的孔的deltaF％值为100％，以未加受试物及His6-HGFR的孔的deltaF％值为0％，求出加入受试物的各孔的deltaF％值的比率(％)。根据此比率(％)，计算将HGFR激酶活性抑制50％所需的受试物的浓度(IC50)，如表1所示。
[表1]
  实施例编号   IC 50(μM)   实施例编号   IC 50(μM)   实施例编号   IC 50(μM)
  1   0.066   41   0.044   83   0.017
  2   0.055   42   0.057   84   0.009
3   0.039   43   0.18   85   0.015
  4   0.045   44   0.091   86   0.012
  5   0.06   45   0.24   87   0.009
  6   0.64   46   0.064   88   0.016
  7   0.051   47   0.083   89   0.013
  8   0.048   48   0.063   90   0.012
  9   0.053   49   0.18   91   0.004
  10   0.054   51   0.25   92   0.047
  11   0.046   52   0.16   93   0.042
  12   0.037   53   0.27   94   0.049
  13   0.055   54   0.064   95   0.05
  14   0.06   55   0.12   96   0.017
  15   0.053   56   0.11   97   0.021
  16   0.064   57   0.18   98   0.067
  17   0.048   58   0.085   99   0.033
  18   0.053   59   0.075   100   0.085
  19   0.061   60   0.082   101   0.072
  20   0.059   61   0.015   102   0.072
  21   0.062   62   0.02   103   0.057
  22   0.05   63   0.014   104   0.071
  23   0.045   64   0.058   105   0.015
  24   0.048   65   0.015   106   0.016
  25   0.085   66   0.02   107   0.061
  26   0.058   67   0.017
  27   0.059   68   0.023
  28   0.072   69   0.031
  29   0.063   70   0.019
  30   0.044   71   0.121
  31   0.062   72   0.01
  32   0.05   73   0.105
  33   0.026   75   0.01
  34   0.073   76   0.045
  35   0.029   77   0.058
  36   0.046   78   0.014
  37   0.053   79   0.014
  38   0.052   80   0.018
  39   0.1   81   0.019
  40   0.055   82   0.016
4.测定对HGFR以外的受体型酪氨酸激酶活性的抑制作用
对VEGFR2、FGFR1或者EGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用，可以采用与上述对HGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用相同的方法，分别使用15ng His6-VEGFR2、15ng His6-FGFR1或者23ng EGFR代替HGFR，进行测定。
另一方面，在使用50ngHis6-PDGFRβ，采用上述方法得到激酶反应液后，采用以下方法，检测酪氨酸磷酸化biotin-poly(GT)，评价对PDGFRβ酪氨酸激酶活性的抑制作用。
向96孔涂布链霉亲合素的培养板(购自PIERCE社、产品编号15129)的各孔中加入34μl激酶反应液及16μl稀释溶液，在室温下培养30分钟。之后，将各孔用150μl洗涤液(20Mm Tris-HCl(pH7.6)、137mM NaCl、0.05％吐温-20、0.1％BSA)洗涤3次，加入70μl抗磷酸酪氨酸(PY20)-HRP conjugate(购自Transduction Laboratories社、制备编号P-11625)(用20mM Tris-HCl(pH7.6)、137mM NaCl、0.05％吐温-20、1％BSA稀释2000倍)，在室温下培养1小时。之后，将各孔用150μl洗涤液洗涤3次，加入100μl的TMB膜过氧化物酶底物(购自Funakoshi社、制备编号50-5077-03)。将其在室温下培养10分钟后，向各孔中加入100μl 1M磷酸，立即通过酶标仪(platereader)MTP-500(CORONA电气社制)，测定450nm的吸光度。以未加入受试物加入His6-PDGFRβ的孔的吸光度为100％、以未加入受试物及His6-PDGFRβ的孔的吸光度为0％，求出加入受试物的各孔的吸光度率(％)。根据此吸光度率(％)，算出将PDGFRβ激酶活性抑制50％所需的受试物的浓度(IC50)。
药理试验例2：对人胃癌细胞(MKN-45)的增殖抑制作用
将人胃癌细胞(MKN-45)悬浊于含有1％FBS的RPMI1640培养基(购自Sigma社)中。以0.1ml/孔向细胞培养用96孔培养板(购自NUNC社、产品编号167008)中加入此细胞悬浊液(1×104个/ml)，在5％CO2培养箱中(37℃)培养一晚。培养后，向各孔中加入用含有1％FBS的RPMI1640培养基稀释的受试物0.1ml，再于5％CO2培养箱中(37℃)培养3天。培养后，向各孔中加入Cell CountingKit-8(购自DOJINDO社、产品编号343-07623)10μl，于5％CO2培养箱中(37℃)培养约1.5小时。培养后，测定波长为450nm，对照波长为660nm，使用酶标仪MTP-500(CORONA电气社制)测定各孔的吸光度。求出加入受试物的各孔的吸光度相对于未加受试物的孔的吸光度的比率(％)，根据此比率求出将细胞增殖抑制50％所需的受试物的浓度(IC50)，如表2所示。
[表2]
  实施例编号   IC 50(μM)   实施例编号   IC 50(μM)   实施例编号   IC 50(μM)
  1   0.013   41   0.042   86   0.015
  2   0.018   42   0.06   87   0.014
  3   0.015   43   0.28   88   0.018
  4   0.021   44   0.054   89   0.018
  5   0.019   45   0.5   90   0.005
  7   0.018   46   0.014   91   0.005
  8   0.02   47   0.027   92   0.0049
  9   0.026   48   0.017   93   0.0052
  10   0.042   54   0.02   94   0.0049
  11   0.034   55   0.043   95   0.0054
  12   0.031   56   0.053   96   0.0038
  13   0.076   57   0.15   97   0.038
  14   0.017   58   0.025   98   0.023
  15   0.017   59   0.044   99   0.018
  16   0.017   60   0.015   100   0.016
  17   0.014   61   0.015   101   0.016
  18   0.033   62   0.025   102   0.04
  19   0.012   63   0.054   103   0.0058
  20   0.015   64   0.057   104   0.0068
  21   0.027   65   0.023   105   0.0041
  22   0.013   66   0.031   106   0.046
  23   0.036   67   0.052   107   0.021
  24   0.017   68   0.134
  25   0.019   69   0.077
  26   0.019   70   0.054
  27   0.048   71   0.061
  28   0.054   72   0.022
  29   0.05   73   0.05
  30   0.039   75   0.019
  31   0.031   76   0.019
  32   0.027   77   0.019
  33   0.055   78   0.012
  34   0.19   79   0.015
  35   0.23   80   0.018
  36   0.022   81   0.017
  37   0.014   82   0.021
  38   0.052   83   0.016
  39   0.038   84   0.019
  40   0.017   85   0.015
药理试验例3：使用ELISA法的HGFR自身磷酸化抑制作用
1.配制细胞萃取液
将人胃癌细胞(MKN-45)悬浊于含有1％FBS的RPMI1640培养基(购自Sigma社)中。以0.1ml/孔向细胞培养用96孔培养板(购自NUNC社、产品编号167008)中加入细胞悬浊液(1×105个/ml)，在5％CO2培养箱中(37℃)培养一晚。培养后，除去各孔中的上清，加入0.05ml含有1％FBS的RPMI 1640培养基。向其中加入0.05ml溶解于二甲基亚砜的受试物(用含有1％FBS的RPMI1640培养基稀释)，在5％CO2培养箱中(37℃)培养1小时。除去各孔中的上清，将各孔用150μl PBS洗涤，向其中加入100μl可溶化缓冲液(50mMHepes(pH7.4)、150mM NaCl、10％(v/v)甘油、1％曲拉通(Triton)X-100、1.5mM MgCl2、1mM EDTA(pH8.0)、100mM NaF、1mMPMSF、10μg/ml抑酞酶、50μg/ml亮抑酶肽、1μg/ml胃酶抑素A、1mM Na3VO4)。在4℃下将此培养板振荡1小时，配制细胞萃取液。
2.制作抗磷酸酪氨酸抗体固相化培养板
向ELISA用96孔培养板(购自COSTAR社、产品编号3369)中加入含有50μg/ml抗磷酸酪氨酸抗体(PY20、购自TransductionLaboratory社、产品编号P-11120)的60mM碳酸氢盐缓冲液(pH9.6)50μl。在4℃下将此培养板培养一晚。
3.测定HGFR自身磷酸化抑制作用
将2.中配制的培养板的各孔用200μl PBS洗涤3次，向其中加入150μl 3％BSA/PBS，在室温下培养2小时。将各孔用200μl PBS洗涤3次，向其中加入50μl上述细胞萃取液，4℃下培养一晚。培养后，将各孔用250μl洗涤液(0.1％BSA、20mM Tris-HCl(pH7.6)、137mMNaCl、0.05％吐温-20)洗涤3次，加入70μl用反应液(1％BSA、20mM Tris-HCl(pH7.6)、137mM NaCl、0.05％吐温-20)稀释2000倍得到的抗HGFR抗体(h-Met(C-12)、购自Santa Cruz、产品编号sc-10)。将其在室温下培养1小时，用250μl洗涤液洗涤3次后，加入70μl用反应液稀释2000倍的过氧化酶标示抗兔Ig抗体(购自Cell Signaling社、产品编号7074)。将其进一步在室温下培养1小时，将各孔用250μl的洗涤液洗涤3次后，加入70μl TMB膜过氧化物酶底物(购自Funakoshi社、制备编号50-5077-03)。将其在室温下培养10分钟后，向各孔中加入70μl 1M磷酸，立即用酶标仪MTP-500(CORONA电气社制)测定450nm的吸光度。以加入未添加受试物的细胞萃取液的孔的吸光度为100％的HGFR自身磷酸化活性，以加入50μl可溶化缓冲液的孔的吸光度为0％的HGFR自身磷酸化活性，求出各孔的HGFR自身磷酸化活性(％)。将受试物的浓度改变为多个浓度梯度，求出各浓度时HGFR自身磷酸化活性(％)，求出将受试物的HGFR自身磷酸化活性抑制50％所需的受试物的浓度(IC50)，如表3所示。
[表3]
  实施例编号   IC 50(μM)   实施例编号   IC 50(μM)   实施例编号   IC 50(μM)
  1   0.018   41   0.016   82   0.022
  2   0.021   42   0.042   83   0.018
  3   0.019   43   0.33   84   0.017
  4   0.014   44   0.08   85   0.014
  5   0.022   45   0.44   86   0.011
  7   0.035   46   0.019   87   0.012
  8   0.014   47   0.03   88   0.02
  9   0.011   48   0.012   89   0.017
  10   0.021   49   0.26   90   0.011
  11   0.013   51   0.38   91   0.0084
  12   0.04   52   0.17   92   0.013
  13   0.037   53   0.37   93   0.007
  14   0.019   54   0.024   94   0.011
  15   0.016   55   0.016   95   0.013
  16   0.018   56   0.041   96   0.0042
  17   0.015   57   0.082   97   0.014
  18   0.039   58   0.017   98   0.017
  19   0.023   59   0.016   99   0.014
  20   0.022   60   0.008   100   0.0094
  21   0.011   61   0.008   101   0.015
  22   0.021   62   0.011   102   0.041
  23   0.017   63   0.021   103   0.012
  24   0.027   64   0.02   104   0.015
  25   0.0046   65   0.01   105   0.0086
  26   0.0084   66   0.013   106   0.039
  27   0.032   67   0.01   107   0.036
  28   0.043   68   0.071
  29   0.03   69   0.037
  30   0.012   70   0.027
  31   0.03   71   0.011
  32   0.015   72   0.01
  33   0.025   73   0.008
  34   0.081   75   0.013
  35   0.12   76   0.03
  36   0.015   77   0.013
  37   0.0066   78   0.015
  38   0.018   79   0.016
  39   0.016   80   0.014
  40   0.008   81   0.007
药理试验例4：对人胰腺癌细胞(SUIT-2)的游走抑制作用
将人胰腺癌细胞(SUIT-2)悬浊于含有1％FBS的RPMI 1640培养基(购自Sigma社)中，配制细胞悬浊液(8×105个/ml)。在Transwell(购自COSTAR社、制备编号3422)的下层加入600μl含有1％FBS的RPMI 1640培养基。在其上层加入上述50μl细胞悬浊液及25μl溶解于二甲基亚砜的受试物(用含有1％FBS的RPMI 1640培养基稀释)，在5％CO2培养箱中(37℃)培养1小时。培养后，向各Transwell的上层加入25μl用含有1％FBS的RPMI 1640培养基稀释为280ng/ml的人重组型肝细胞生长因子(HGF、购自和光纯药工业、产品编号22949)，在5％CO2培养箱中(37℃)培养24小时。用位相差显微镜(200倍率)计测粘附于下层各孔的细胞数，共计测5视野，算出粘附细胞数的平均值。以未加受试物而加入HGF的孔的粘附细胞数的平均值为100％细胞游离活性，以未加受试物及HGF的孔的粘附细胞数的平均值为0％细胞游离活性，求出各孔的细胞游离活性率(％)。将受试物的浓度改变为多个浓度梯度，求出各浓度下的细胞游离活性率(％)，计算将受试物的细胞游离活性抑制50％所需的受试物的浓度(IC50)。
药理试验例5：对人胃癌细胞(MKN-45)的肿瘤增殖抑制作用
将人胃癌细胞(MKN-45)悬浊于HBSS(购自GIBCO BRL社)中。在7周龄的雌BALB/c(nu/nu)小鼠的右肋腹皮下部以0.1ml的容量移植此细胞悬浊液(5×107个/ml)。小鼠的MKN-45细胞移植部的肿瘤体积为100-200mm3时，将小鼠分组，使各组的肿瘤体积的平均值均匀，将悬浊于0.5％甲基纤维素、盐酸-葡萄糖混合溶液(0.1N盐酸∶5％葡萄糖溶液＝1∶9)、或者二甲基亚砜-吐温-葡萄糖混合溶液(二甲基亚砜∶吐温80∶5％葡萄糖溶液(含有与受试物等摩尔数的盐酸)＝7∶13∶80)的受试物，1日2次连续数日经口给与小鼠。从开始给与受试物后，在第5天测定肿瘤体积。用游标卡尺测量肿瘤的长径和短径，以1/2×(长径×短径×短径)计算肿瘤体积。需要说明的是，对照组(溶剂给与组)以1组10只进行，受试物给与组以1组5只进行。以受试物给与组的肿瘤体积相对于对照组的肿瘤体积的比例为受试物的肿瘤增殖率(％)，如表4所示。
[表4]
  实施例编号   给予量(mgkg/次)   肿瘤增殖率(％)
  2   30   73.3
  2   100   27.5
  8   30   53
  8   300   23.3
  12   30   73.9
  12   100   27.6
药理试验例6：对肝细胞生长因子刺激导致的血管内皮细胞的 Sandwich Tube formation(管腔形成)的抑制作用
采用已报道的方法(新生化学实验讲座“细胞培养技术”、p.197-202)分离人脐带静脉内皮细胞(HUVEC)，在5％CO2培养箱中(37℃)使用EGM-2培养基(购自Clonetics公司)进行培养直至汇合。
向24孔培养板的各孔中加入0.4ml胶原蛋白：5xRPMI 1640：再构筑用缓冲液(以上购自新田明胶)的7∶2∶1的冰冷混合液。在5％CO2培养箱中(37℃)培养40分钟，使其凝胶化后，向各孔中加入1ml HUVEC的细胞悬浊液(细胞数因所用HUVEC的量多少而有所不同，使用1～1.2×105个细胞)，该细胞悬浊液经加入10ng/ml EGF的内皮细胞培养用无血清培养基(SFM、购自GIBCO RBL社)稀释，在5％CO2培养箱中(37℃)培养一晚。除去各孔的上清，在其中重叠胶原蛋白：5xRPMI 1640：再构筑用缓冲液(以上、购自新田明胶社)的7∶2∶1的冰冷混合液，每层0.4ml，在5％CO2培养箱中(37℃)培养4小时，使各孔凝胶化。在上层中加入1.5ml含有为血管新生因子的30ng/ml HGF(购自R&D社)和稀释后的受试物的SFM溶液，在5％CO2培养箱中(37℃)培养。添加受试物后第4天除去各孔的上清，向其中加入0.4ml溶解于PBS的3.3mg/ml MTT(购自Sigma社)溶液，在5％CO2培养箱中(37℃)培养约2小时。将各孔在胶原蛋白凝胶内形成的管腔(tube)通过MTT染色，将管腔像输入电脑(麦金塔电脑(Macintosh))，根据图像解析软件“血管新生定量软件”(购自KURABO社)求出管腔的全长。求出在加入受试物的孔内形成的管腔的全长相对于在未加入受试物的孔内形成的管腔的全长的比，以％表示，根据此比值求出各受试物将管腔的形成抑制50％所需的浓度(IC50)。
药理试验例7：对肝细胞生长因子刺激导致的血管内皮细胞增殖的抑 制作用
采用已报道的方法(新生化学实验讲座“细胞培养技术”、P.197-202)分离人脐带静脉内皮细胞(HUVEC)，在5％CO2培养箱中(37℃)使用EGM-2培养基(购自Clonetics公司)进行培养直至汇合。
将HUVEC悬浊于含有2％FBS的内皮细胞培养用无血清培养基(SFM、购自GIBCO社)中。向细胞培养用96孔培养板(购自NUNC社、产品编号167008)中以0.1ml/孔加入此细胞悬浊液(2×104个/ml)，在5％CO2培养箱中(37℃)培养一晚。培养后，向各孔中加入50μl用含有2％FBS的内皮细胞培养用无血清培养基稀释的受试物及50μl用含有2％FBS的内皮细胞培养用无血清培养基稀释至120ng/ml的HGF(购自R&D社)，在5％CO2培养箱中(37℃)培养。添加受试物后第3天以每孔10μl向各孔中加入10μl的CellCounting Kit-8(购自DOJINDO社、产品编号343-07623)，将此培养板在5％CO2培养箱中(37℃)培养约2小时。培养后，测定波长为450nm，对照波长为660nm，使用酶标仪MTP-500(CORONA电气社制)，测定各孔的吸光度。以未加受试物而加入HGF的孔的吸光度为100％的细胞增殖活性，以未加受试物及HGF的孔的吸光度为0％的细胞增殖活性，求出各孔的细胞增殖活性率(％)。将受试物的浓度改变为多个浓度梯度，分别求出各浓度下的细胞增殖活性率(％)，计算受试物将细胞增殖活性抑制50％所需的受试物的浓度(IC50)，如表5所示。
[表5]
  实施例编号   IC50(μM)
  1   0.0046
  2   0.018
  3   0.013
  7   0.018
  9   0.025
  11   0.033
  12   0.023
  14   0.023
  15   0.015
  17   0.017
  21   0.024
以上制备例及实施例中所得的化合物及示例化合物的结构式如以下表6～表18所示。
[表6]
Figure A20068002193902401
[表7]
[表8]
Figure A20068002193902421
[表9]
Figure A20068002193902431
[表10]
[表11]
Figure A20068002193902451
[表12]
[表13]
Figure A20068002193902471
[表14]
Figure A20068002193902481
[表15]
Figure A20068002193902491
[表16]
Figure A20068002193902501
[表17]
Figure A20068002193902511
[表18]
产业上的可利用性
本发明的化合物具有优异的HGFR抑制作用，作为对胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤及卵巢癌等各种肿瘤的抗肿瘤剂、血管新生抑制剂或者癌转移抑制剂有用。
序列表
<110>卫材R&D管理有限公司
<120>新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物(3)
<130>FP05-0308-01
<150>US 60/710,671
<151>2005-08-24
<160>2
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>33
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>人工合成引物序列
<400>1
ccggccggat ccaaaaagag aaagcaaatt aaa                  33
<210>2
<211>33
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>人工合成引物序列
<400>2
ttaattctgc agctatgatg tctcccagaa gga                  33

Claims (26)

1.通式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物，
Figure A2006800219390002C1
式中，R1为3～10元非芳香族杂环式基，其中，仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的3～10元非芳香族杂环式基，
或者式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a及R11b相同或不同，为氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或者4～10元非芳香族杂环式基，其中，R11a及R11b可以具有选自下述取代基组a或者下述取代基组b中的取代基，
[取代基组a]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基及氧基；
[取代基组b]
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环式基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基及式-T1-T2-T3表示的基团，
式中，T1为单键或者C1-6亚烷基；
T2为羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或者式-NRT1-SO2-表示的基团；
T3为氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或者4～10元非芳香族杂环式基；
RT1为氢原子或者C1-6烷基，
上述各基团可以具有选自下述取代基组c中的取代基，
[取代基组c]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环式基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单-C1-6烷基氨基及二-C1-6烷基氨基；
其中，R1可以具有选自所述取代基组a或者所述取代基组b中的取代基；
R2及R3为氢原子；
R4、R5、R6及R7相同或不同，为氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团，式中，R12为氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1- 6烷基氨基或者二-C1-6烷基氨基；
R8为氢原子或者C1-6烷基；
R9为3～10元非芳香族杂环式基，但仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的非芳香族杂环式基；或者式-NR11aR11b表示的基团：式中，R11a及R11b表示与上述定义相同的含义；
其中，R9可以具有选自所述取代基组a或者所述取代基组b中的取代基；
n为1至2的整数；
X为式-C(R10)＝表示的基团或者氮原子，式中，R10为氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基团，其中R12表示与上述定义相同的含义。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或者取代基组b中的取代基的3～10元非芳香族杂环式基，其中，仅限于构成环的原子中必须含有氮原子、且从氮原子伸出结合键的非芳香族杂环式基。
3.如权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的式(II)表示的基团，或者可以具有选自上述权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的式(III)表示的基团，
Figure A2006800219390004C1
式中，a为1至4的整数；
Figure A2006800219390004C2
式中，b为1至3的整数；Z为氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或者式-NRZ-表示的基团，式中，RZ为氢原子或者C1-6烷基。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为可以具有选自下述取代基组d中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的哌啶-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的氮杂环庚烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的哌嗪-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的二氮杂环庚烷-1-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的吗啉-4-基、可以具有选自下述取代基组d中的取代基的硫代吗啉-4-基或者可以具有选自下述取代基组d中的取代基的1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，
[取代基组d]
卤原子、羟基、巯基、氰基、甲酰基、氧基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基及式-T4-T5表示的基团，式中，T4为羰基或者磺酰基，T5为C1-6烷基、C3-10环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或者二-C1-6烷基氨基，
所述各基团可以具有羟基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基或者吡咯烷基。
5.如权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为可以具有选自下述取代基组e中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的哌啶-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的哌嗪-1-基、可以具有选自下述取代基组e中的取代基的二氮杂环庚烷-1-基或者可以具有选自下述取代基组e中的取代基的吗啉-4-基，
[取代基组e]
甲基、乙基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基，所述各基团可以具有羟基、甲基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基或者哌啶基。
6.如权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为可以具有选自下述取代基组g中的取代基的氮杂环丁烷-1-基、具有选自下述取代基组g中的取代基的吡咯烷-1-基、具有选自下述取代基组g中的取代基的哌啶-1-基或者具有选自下述取代基组g中的取代基的哌嗪-1-基，
[取代基组g]
二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氮杂环丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基及哌啶-1-基甲基，所述各基团可以具有甲基或者二甲基氨基。
7.如权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a及R11b表示与上述权利要求1所述的R11a及R11b相同的含义。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为式-NR11cR11d表示的基团，式中，R11c为氢原子或者C1-6烷基，R11d为C1-6烷基或者式IV表示的基团，
Figure A2006800219390006C1
式中，c为1至3的整数，Z1为氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或者式-NRZ1-表示的基团，式中，RZ1为氢原子或者C1-6烷基，其中，R11d可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或者取代基组b中的取代基。
9.如权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为式-NR11eR11f表示的基团，式中，R11e为氢原子或者C1-6烷基，R11f为C1-6烷基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或者四氢吡喃-4-基，R11f可以具有权利要求4所述的取代基组d中的取代基。
10.如权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为式-NR11gR11h表示的基团，式中，R11g为氢原子或者甲基，R11h为正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或者四氢吡喃-4-基，R11h可以具有选自取代基组f中的取代基，
[取代基组f]
甲基、乙基、正丙基、乙酰基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基及哌嗪基，所述各基团可以具有甲基或者二甲基氨基。
11.如权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为式-N(CH3)R11i表示的基团，式中，R11i为正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基或者哌啶-4-基，R11i具有选自取代基组h中的取代基，
[取代基组h]
二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基及1-甲基氮杂环丁烷-3-基。
12.如权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R1为式-N(CH3)R11j表示的基团，式中，R11j为1-甲基哌啶-4-基或者1-乙基哌啶-4-基。
13.如权利要求1～12中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R4、R5、R6及R7相同或不同，为氢原子、卤原子或者C1-6烷基。
14.如权利要求1～13中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R8为氢原子。
15.如权利要求1～14中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，X为式-C(R10a)＝表示的基团，式中，R10a为氢原子、卤原子或者氰基。
16.如权利要求1～14中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，X为氮原子。
17.如权利要求1～16中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，n为1。
18.如权利要求1～17中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R9为可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C1-6烷基氨基、可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C3-10环烷基氨基、可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C6-10芳基氨基、可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-5～10元杂芳基氨基或者可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-4～10元非芳香族杂环氨基。
19.如权利要求1～17中任一项所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，R9为可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C3-10环烷基氨基或者可以具有选自权利要求1所述的取代基组a或取代基组b中的取代基的单-C6-10芳基氨基。
20.如权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物，其中，通式(I)表示的化合物如下所示：
(1)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(2)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(3)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(4)N-[4-({2-[({4-[(二甲基氨基)甲基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(5)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(6)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(7)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(8)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(9)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(10)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(11)N-(4-{[2-({[4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(12)N-(4-氟苯基)-N’-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(13)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(14)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(15)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(16)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(17)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(18)N-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基)(甲基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-苯基环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(19)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(20)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(21)N-{2-氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(22)N-[4-({2-[(1，3’-二氮杂环丁烷-1’-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(23)N-(2-氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(24)N-(4-{[2-({[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(25)N-[4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(26)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(27)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(羟基甲基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(28)N-(2-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(29)N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(30)N-[4-({2-[(氮杂环丁烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(31)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(32)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(33)N-[2，5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]吡啶-4-基}氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(34)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(35)N-{4-[(2-{[3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)氮杂环丁烷-1-基羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(36)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(37)N-{2，5-二氟-4-[(4-{[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)羰基]氨基}嘧啶-6-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(38)N-[4-({4-[({3-[(二甲基氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基}羰基)氨基]嘧啶-6-基}氧基)-2，5-二氟苯基]-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(39)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(40)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(41)N-(2，5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)嘧啶-6-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(42)N-(4-{[2-({[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}-2，5-二氟苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(43)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(44)N-{2，5-二氟-4-[(2-{[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(45)N-{4-[(2-{[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-基)羰基]氨基}吡啶-4-基)氧基]氧基}-2，5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(46)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[3-(2-二甲基氨基乙酰氧基)氮杂环丁烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺、
(47)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺或者
(48)N-(2，5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}氨基)吡啶-4-基]氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二羧酸酰胺。
21.一种医药组合物，所述医药组合物含有权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
22.一种肝细胞生长因子受体抑制剂，所述抑制剂含有权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
23.一种血管新生抑制剂，所述血管新生抑制剂含有权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
24.一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂含有权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
25.如权利要求24所述的抗肿瘤剂，其中，肿瘤为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤或者卵巢癌。
26.一种癌转移抑制剂，所述癌转移抑制剂含有权利要求1所述的化合物或其盐或者它们的水合物。
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