PT1889836E - Novo derivado de piridina e derivado de pirimidina (3) - Google Patents

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PT1889836E
PT1889836E PT67965947T PT06796594T PT1889836E PT 1889836 E PT1889836 E PT 1889836E PT 67965947 T PT67965947 T PT 67965947T PT 06796594 T PT06796594 T PT 06796594T PT 1889836 E PT1889836 E PT 1889836E
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amino
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carbonyl
pyridin
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PT67965947T
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Keiko Takahashi
Tomohiro Matsushima
Hiroshi Obaishi
Setsuo Funasaka
Shuji Shirotori
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Description

1
DESCRIÇÃO "NOVO DERIVADO DE PIRIDINA E DERIVADO DE PIRIMIDINA (3)"
Campo Técnico A presente invenção refere-se a um novo derivado de piridina e derivado de pirimidina, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, possuindo atividade inibidora contra o recetor do fator de crescimento de hepatócitos, atividade antitumoral, atividade inibidora contra a angiogénese, atividade inibidora contra a metástase de cancros ou semelhantes. Técnica Anterior A sobreexpressão do recetor do fator de crescimento de hepatócitos (doravante referido como "HGFR") é referida em vários tipos de tumores tais como um cancro pancreático, um cancro gástrico, um cancro colorretal, um cancro da mama, um cancro da próstata, um cancro do pulmão, um cancro renal, um tumor cerebral ou um cancro do ovário (documento de tipo não patente 1). 0 HGFR expressado nestas células cancerosas é considerado estar envolvido na malignidade do cancro (crescimento aberrante, invasão ou metástase intensificada), porque o HGFR provoca a autofosforilação da tirosina-cinase intracelular constitutivamente ou após estimulação pelo fator de crescimento de hepatócitos (doravante referido como HGF). É também referido que o HGFR é expressado em células endoteliais vasculares e está envolvido na angiogénese de tumores, uma vez que o HGF estimula o HGFR para facilitar a 2 proliferação e a migração de células endoteliais vasculares (documento de tipo não patente 2).
Além disso, é referido que a NK4, um péptido antagonista para o HGF, bloqueia o sinal HGF-HGFR para inibir a invasão de células cancerosas e a angiogénese de tumores (documentos de tipo não patente 3 e 4).
Por conseguinte, prevê-se que um composto com atividade inibidora contra o HGFR seja útil como um agente antitumoral, um inibidor da angiogénese ou um inibidor da metástase de cancros.
No que diz respeito a documentos que divulgam um composto de baixo peso molecular possuindo atividade inibidora contra o HGFR, são listados os documentos de tipo patente 1 a 11. No entanto, os documentos de tipo patente 1 e 2 divulgam derivados de indolinona; os documentos de tipo patente 3 e 4 divulgam derivados de quinolina e derivados de quinazolina; os documentos de tipo patente 5 e 6 divulgam derivados de imidazole; o documento de tipo patente 7 divulga derivados de aminopiridina e derivados de aminopirazina; o documento de tipo patente 8 divulga derivados de triazolopirazina e derivados de imidazopirazina; o documento de tipo patente 9 divulga derivados tetracíclicos; o documento de tipo patente 10 divulga derivados de triazolotriazina; o documento de tipo patente 11 divulga derivados de pirrole; por conseguinte, os compostos divulgados nestes documentos são obviamente diferentes em estrutura dos derivados de piridina e derivados de pirimidina de acordo com a presente invenção.
Os documentos de tipo patente 12 e 13 divulgam derivados de piridina e derivados de pirimidina semelhantes em estrutura aos compostos de acordo com a presente invenção. No 3 entanto, os documentos de tipo patente 12 e 13 não divulgam atividade inibidora contra o HGFR dos compostos divulgados nos documentos de tipo patente 12 e 13, bem como dos compostos de acordo com a presente invenção.
[Documento de tipo patente 1] wo 02/096361 [Documento de tipo patente 2] wo 2005/005378 [Documento de tipo patente 3] wo 03/000660 [Documento de tipo patente 4] wo 2005/030140 [Documento de tipo patente 5] wo 03/087026 [Documento de tipo patente 6] wo 2005/040154 [Documento de tipo patente 7] wo 2004/076412 [Documento de tipo patente 8] wo 2005/004607 [Documento de tipo patente 9] wo 2005/004808 [ Documento de tipo patente 10] wo ' 2005/010005 [ Documento de tipo patente 11] wo ' 2005/016920 [Documento de tipo patente 12] wo ' 02/032872 [ Documento de tipo patente 13] wo 2005/005389 [Documento de tipo não patente 1] Oncology 1013-1024 (1998) [Documento de tipo não patente 2] Advances in Câncer
Research, 67, 257-279 (1995) [Documento de tipo não patente 3] British Journal of Câncer, 84, 864-873 (2001) [Documento de tipo não patente 4] Câncer Sei., 94, 321-327 (2003)
Divulgação da Invenção
Problemas a serem Resolvidos pela Invenção
Um objetivo da presente invenção é proporcionar um composto que exiba atividade antitumoral, atividade inibidora contra a angiogénese ou atividade inibidora contra a metástase de 4 cancros inibindo o crescimento celular aberrante, alteração morfológica e hipermobilidade via HGFR in vivo.
Meio para Resolver os Problemas
Em consequência de estudos diligentes face à situação acima, os atuais inventores tiveram sucesso em sintetizar novos derivados de piridina e derivados de pirimidina representados pela fórmula (I), seus sais ou hidratos dos anteriores, tendo determinado que os compostos, seus sais ou hidratos dos anteriores têm excelente atividade inibidora contra o HGFR e exibem também atividade antitumoral, atividade inibidora contra a angiogénese ou atividade inibidora contra a metástase de cancros, e completaram a presente invenção.
Nomeadamente, a presente invenção proporciona [1] a [35] abaixo: [1] Um composto representado pela fórmula seguinte, um seu sal ou um hidrato dos anteriores:
H em que R1 representa um grupo heterociclico não aromático de 3 a 10 membros que representa (1) um grupo heterociclico não aromático monocíclico ou biciclico (2) possuindo 3 a 10 átomos no anel, 5 (3) contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre entre os átomos do anel, (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo no anel, em que o grupo está limitado a um grupo possuindo azoto como um átomo constituinte do anel e em que o azoto possui uma mão de ligação, ou um grupo representado pela fórmula -NRllaRllb em que Rlla e Rllb podem ser iguais ou diferentes e, cada, representa hidrogénio, alquilo Ci-6, alcenilo C3-6, alcinilo C3-6, cicloalquilo C3_i0 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono, arilo C6-icn heteroarilo de 5 a 10 membros ou um grupo heterociclico não aromático de 4 a 10 membros, que representa (1) um grupo heterociclico não aromático monocíclico ou bicíclico (2) possuindo 4 a 10 átomos no anel, consistindo de azoto, oxigénio e enxofre entre os átomos do anel, (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, 6 R12 representa hidrogénio, hidroxilo, alquilo Ci_6, alcoxilo Ci-6, amino, mono-alquil Ci-6-amino ou di-alquil Ci-6-amino; R8 representa hidrogénio ou alquilo Ci-e; R9 representa um grupo heterociclico não aromático de 3 a 10 membros que representa (1) um grupo heterociclico não aromático monocíclico ou bicíclico (2) possuindo 3 a 10 átomos no anel, (3) contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre entre os átomos do anel, (4) contendo opcionalmente até 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo no anel, em que 0 grupo está limitado a um grupo possuindo azoto como um átomo constituinte do anel e em que o azoto possui uma mão de ligação, ou um grupo representado pela fórmula --NRllaRllb, em que Rlla e Rllb representam o mesmo significado que o descrito acima e R9 pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B; n representa um número inteiro de 1 ou 2; e X representa um grupo representado pela fórmula -C(R ) = ou azoto, em que R10 representa hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6 ou um grupo representado pela fórmula -CO-R12, em que R12 representa o mesmo significado que o especificado acima; em que o Grupo Substituinte A consiste de halogéneo, hidroxilo, mercapto, nitro, ciano e oxo; em que Grupo Substituinte B consiste de alquilo C1-6, alcenilo C2-61 alcinilo C2-6/ cicloalquilo C3_i0 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono-ou biciclico com 3 a 10 átomos de carbono, arilo C6-io, heteroarilo de 5 a 10 membros, um grupo heterociclico não aromático de 3 a 10 membros que representa 7 (1) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico ou bicíclico (2) possuindo 3 a 10 átomos no anel, (3) contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre entre os átomos do anel, (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo no anel, alcoxilo C1-6, alceniloxilo C3-6, alciniloxilo C3_6, cicloalcoxilo C3-10 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono com um oxigénio terminal, ariloxilo C6-10, heteroariloxilo de 5 a 10 membros, heterocicliloxilo não aromático de 4 a 10 membros, alquiltio C1-6, alceniltio C3-6, alciniltio C3-6, cicloalquiltio C3-10 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou biciclico com 3 a 10 átomos de carbono com um enxofre terminal, ariltio C6-10/ heteroariltio de 5 a 10 membros, heterocicliltio não aromático de 4 a 10 membros e um grupo representado pela fórmula -t1-!12-!3, e cada grupo no Grupo Substituinte B pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte C, em que T1 representa uma ligação direta ou alquileno C1-6, T2 representa carbonilo, sulfinilo, sulfonilo, um grupo representado pela fórmula -C(=0)-0-, um grupo representado pela fórmula -0-C(=0)-, um grupo representado pela fórmula -SO2-O-, um grupo representado pela fórmula -O-SO2-, um grupo representado pela fórmula -NRT1-, um grupo representado pela fórmula -C (=0) -NRT1-, um grupo representado pela fórmula -NRT1-C (=0)-, um grupo representado pela fórmula -S02-NRT1- ou um grupo representado pela fórmula -NRT1-S02-, T3 representa hidrogénio, alquilo Ci_6, alcenilo C3_6, alcinilo C3_6, cicloalquilo C3_i0 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou biciclico com 3 a 10 átomos de heteroarilo de 5 a 10 membros ou um carbono, arilo Ce-ior grupo heterocíclico não aromático de 4 a 10 membros que representa (1) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico ou bicíclico (2) possuindo 4 a 10 átomos no anel, (3) contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre entre os átomos do anel, (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo no anel, e RT1 representa hidrogénio ou alquilo Ci-6,* e em que o Grupo Substituinte C consiste de halogéneo, hidroxilo, mercapto, nitro, ciano, oxo, alquilo Ci-6, alcenilo C2-e, alcinilo C2-e, cicloalquilo C3-i0 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono-ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono, arilo C6-io/ heteroarilo de 5 a 10 membros, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 10 membros que representa bicíclico (2) possuindo 3 a 10 átomos no anel, (3) contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre entre os átomos do anel, (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, (1) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico ou sulfinilo ou sulfonilo no anel, alcoxilo Ci-6, alquiltio Ci-6, mono-alquil Ci-6-amino e di-alquil Ci-6-amino.
[2] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 10 membros que representa 9 (1) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico ou bicíclico (2) possuindo 3 a 10 átomos no anel, do grupo (3) contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados consistindo de azoto, oxigénio e enxofre entre os átomos do anel, (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo no anel, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado em [1], em que o grupo está limitado a um grupo possuindo azoto como um átomo constituinte do anel e em que o azoto possui uma mão de ligação.
[3] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo representado pela fórmula (II):
em que a representa um número inteiro de 1 a 4; ou um grupo representado pela fórmula (III) :
(III) em que b representa um número inteiro de 1 a 3, e Z representa oxigénio, enxofre, carbonilo, sulfonilo, ou um grupo representado pela fórmula -NRZ-, em que Rz representa hidrogénio ou alquilo Ci_6, e os grupos representados pela fórmula (II) ou (III) podem estar substituídos com um 10 substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado em [1].
[4] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa azetidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, pirrolidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, piperidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, azepan-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, piperazin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, diazepan-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, morfolin-4-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, tiomorfolin-4-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, em que o Grupo Substituinte D consiste de halogéneo, hidroxilo, mercapto, ciano, formilo, oxo, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-10 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono, alcoxilo C1-6, amino, mono-alquil Ci-6-amino, di-alquil Ci-6-amino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, diazepanilo e um grupo representado por -T4-T5, em que T4 representa carbonilo ou sulfonilo, e T5 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, amino, mono-alquil Ci-6-amino ou di-alquil Ci-6-amino, 11 em que cada grupo incluído no Grupo Substituinte D pode estar substituído com hidroxilo, alquilo Ci-6, di-alquil Ci-6-amino, azetidinilo ou pirrolidinilo.
[5] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representam azetidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte E, pirrolidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte E, piperidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte E, piperazin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte E, diazepan-1-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte E ou morfolin-4-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte E, em que o Grupo Substituinte E consiste de metilo, etilo, dimetilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo e piperazinilo, em que cada grupo incluído no Grupo Substituinte E pode estar substituído com hidroxilo, metilo, dimetilamino, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo.
[6] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa azetidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G, pirrolidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G, piperidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G ou piperazin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G, em que o Grupo Substituinte G consiste de dimetilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 12 dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, azetidin-l-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo e piperidin-l-ilmetilo, em que cada grupo incluído no Grupo Substituinte G pode estar substituído com metilo ou dimetilamino.
[6-1] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa azetidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G-l, pirrolidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G-l, piperidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G-l ou piperazin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G-l, em que o Grupo Substituinte G-l consiste de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, azetidin-l-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo e piperidin-l-ilmetilo, em que cada grupo incluído no Grupo Substituinte G-l pode estar substituído com metilo ou dimetilamino.
[6-2] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa azetidin-l-ilo possuindo dimetilamino, pirrolidin-l-ilo possuindo dimetilamino ou piperidin-l-ilo possuindo dimetilamino.
[6-3] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa azetidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G-2, pirrolidin-l-ilo substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G-2 ou piperidin-l-ilo substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G-2, em que o Grupo Substituinte G-2 consiste de hidroxilo, metoxilo, hidroximetilo e dimetilaminoacetoxilo. 13 [6-4] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa [2-(dimetilamino)etil]piperazin-l-ilo, 4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-ilo, 4-[(dimetilamino)metil]piperidin-l-ilo, 4-azetidin-l-ilpiperidin-l-ilo, 4-[3-(dimetilamino)azetidin-l-il]piperidin-l-ilo, 4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-ilo, 4-(l-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-ilo, 4-(l-metilazetidin-3-il)piperazin-l-ilo, 4-(dimetilamino)piperidin-l-ilo, 4-(azetidin-1-ilmetil)piperidin-l-ilo, 4-(pirrolidin-l-ilmetil)piperidin-l-ilo, (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-ilo, (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 3-hidroxiazetidin-l-ilo, 1,3'-biazetidin-1'-ilo, 3-(hidroximetil)azetidin-l-ilo, 3-(dimetilamino)azetidin-l-ilo, 3-[(dimetilamino)metil]azetidin-l-ilo, 4-hidroxipiperidin-l-ilo, 4-(hidroximetil)piperidin-l-ilo, (3R)-3-hidroxipirrolidin-l-ilo, (3 S)-3-hidroxipirrolidin-l-ilo, 3-(azetidin-l-ilmetil)azetidin-l-ilo ou 3-(2-dimetilaminoacetoxi)azetidin-l-ilo.
[7] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo representado pela fórmula -NRllaRllb, em que Rlla e Rllb representam o mesmo significado que o especificado em [1].
[8] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo representado pela fórmula -NRllcRlld, em que Rllc representa hidrogénio ou alquilo Ci_6, e Rlld representa alquilo Ci_6 ou um grupo representado pela fórmula (IV): (IV) 14 em que c representa um número inteiro de 1 a 3, e Z1 representa oxigénio, enxofre, carbonilo, sulfonilo ou um grupo representado pela fórmula -NRZ1-, em que RZ1 representa hidrogénio ou alquilo Ci_6, e Rlld pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado em [1].
[9] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo representado pela fórmula -NRlleRllf, em que Rlle representa hidrogénio ou alquilo Ci_6, e Rllf representa alquilo Ci-6, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo ou tetra-hidropiran-4-ilo, e Rllf pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D especificado em [4].
[10] Um composto de acordo com [ 1 ] , um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo representado pela fórmula -NR llgRllh , em que Rllg representa hidrogénio ou metilo, e Rllh representa n-propilo, n-butilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo ou tetra-hidropiran-4-ilo, e Rllh pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte F, em que o Grupo Substituinte F consiste de metilo, etilo, n-propilo, acetilo, dimetilamino, dietilamino, azetidinilo, pirrolidinilo e piperazinilo, em que cada grupo incluído no Grupo Substituinte F pode estar substituído com metilo ou dimetilamino. 1
Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo 15 em que o Grupo Substituinte H consiste de dimetilamino, dietilamino, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo e 1-metilazetidin-3-ilo.
[12] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo representado pela fórmula -N(CH3)Rllj, em que Rllj representa l-metilpiperidin-4-ilo ou l-etilpiperidin-4-ilo.
[12-1] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo representado pela fórmula -N(CH3)Rllk, em que Rllk representa 3-(dimetilamino)propilo ou 1—[2 — (dimetilamino)etil]piperidin-4-ilo .
[12-2] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa metil(1-metilpiperidin-4-il)amino, (l-etilpiperidin-4- il)(metil)amino, [3-(dimetilamino)propil](metil)amino ou {1-[2-(dimetilamino)etil]piperidin-4-il}(metil)amino.
[13] Um composto de acordo com qualquer um de [1] a [12-2], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R4, R5, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e, cada, representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo Ci_6.
a [13], r>8 que R
[14] Um composto de acordo com qualquer um de [1] um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em representa hidrogénio.
[15] Um composto de acordo com qualquer um de [1] a [14],
um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que X representa um grupo representado pela fórmula -C(R10a)=, em que R10a representa hidrogénio, halogéneo ou ciano. 16
16 [1] a [14], em que X
[16] Um composto de acordo com qualquer um de um seu sal ou um hidrato dos anteriores, representa azoto.
[17] Um composto de acordo com qualquer um de [1] a [16], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que n representa 1.
[18] Um composto de acordo com qualquer um de [1] a [17], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R9 representa mono-alquil Ci-6-amino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado em [1], mono-cicloalquil C3_io-amino que representa um grupo, em que um átomo de hidrogénio do grupo amino está substituído por um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado em [1], mono-aril C6-io-amino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado em [1], mono-heteroaril de 5 a 10 membros-amino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado em [1] ou mono-heterociclil não aromático de 4 a 10 membros-amino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado em [1].
[19] Um composto de acordo com qualquer um de [1] a [17], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R9 representa mono-cicloalquil C3_io-amino que representa um grupo, em que um átomo de hidrogénio do grupo amino está substituído por um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono, 17 opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado em [1] ou mono-aril C6-io-amino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado em [1].
[19-1] Um composto de acordo com qualquer um de [1] a [17], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R9 representa mono-cicloalquil C3_io-amino que representa um grupo, em que um átomo de hidrogénio do grupo amino está substituído por um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte I ou mono-aril C6-io_amino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte I, em que o Grupo Substituinte I consiste de halogéneo, trifluorometilo, ciano, alquilo Ci_6 e alcoxilo Ci_6· [19-2] Um composto de acordo com qualquer um de [1] a [17], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R9 representa ciclopentilamino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte I especificado em [19-1], ciclo-hexilamino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte I especificado em [19-1], ciclo-heptilamino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte I especificado em [19-1] ou fenilamino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte I especificado em [19-1].
[20] Um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que um composto representado pela fórmula (I) é (1) Ν—[4—({2—[({4—[2—(Dimetilamino)etil]piperazin-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (2) N-(2-Fluoro-4-{ [2-({ [metil(1-metilpiperidin-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (3) N-(4-Fluorofenil)-N'-{2-fluoro-4-[(2-{[(4-pirrolidin-ilpiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4- il)oxi]fenil}ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (4) N-[4-({2-[({4-[(Dimetilamino)metil]piperidin-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (5) N-{4-[(2 —{[(4-Azetidin-l-ilpiperidin-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (6) N—[4—({2—[({4—[3—(Dimetilamino)azetidin-l-il]piperidi l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N'-( fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (7) N- (2-Fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' - (4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (8) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[4-(1-metilpiperidin-il)piperazin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' - (4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (9) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[4-(l-metilazetidin-3-il)piperazi 1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxijfenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (10) N—(4—{[2—({[4—(Dimetilamino)piperidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil) -Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (11) N—(4—{[2—({[4—(Azetidin-l-ilmetil)piperidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (12) N-(4-Fluorofenil)-Ν'-(2-fluoro-4-{ [2 - ({ [4-(pirrolidi 1-ilmetil)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4- il]oxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (13) N—(4—{[2 — ({ [(3S)—3—(Dimetilamino)pirrolidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν' - (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (14) N—(4—{[2—({ [(3R)—3—(Dimetilamino)pirrolidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (15) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' -fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (16) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (17) N-[4-({2-[({4-[3-(Dimetilamino)azetidin-il]piperidin-l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2- fluorofenil]-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (18) N— (4 — {[2—({[(1-Etilpiperidin-il)(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (19) N—[4 —({2 —[(Azetidin-l-ilcarbonil)amino]piridin-il}oxi)-2-fluorofenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1, 1 dicarboxamida, (2 0) N- (4-Fluorofenil)-Ν' -[2-fluoro-4-({2-[(pirrolidin- ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (21) N-{2-Fluoro-4-[(2 — {[(3-hidroxiazetidin-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (22) N-[4-({2-[(l,3'-Biazetidin-l ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N' — (4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, 20 (23) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[3-(hidroximetil)azetidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (24) N—(4—{[2—({[3—(Dimetilamino)azetidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (25) N-[4-({2-[({3-[(Dimetilamino)metil]azetidin-iljcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (26) N-{2-Fluoro-4-[(2-{[(4-hidroxipiperidin-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (27) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[4-(hidroximetil)piperidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (28) N-(2-Fluoro-4-{ [2- ({ [(3R)-3-hidroxipirrolidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (29) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[(3S)-3-hidroxipirrolidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (30) N-[4-({2-[(Azetidin-l-ilcarbonil)amino]piridin-il}oxi)-2,5-difluorofenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano 1,1-dicarboxamida, (31) N-{2,5-Difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (32) N-(2,5-Difluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (33) N-[2,5-Difluoro-4-({2-[({ [(dimetilamino)metil]azetidin-l-il}carbonil)amino]piridin 4-il}oxi)fenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, 21 (34) Ν-(2,5-Difluoro-4-{ [2 - ({ [metil(1-metilpiperidin-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxijfenil) -Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (35) N-{4-[(2-{[3-(Azetidin-l-ilmetil)azetidin-ilcarbonil]amino}piridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (3 6) N-(2,5-Difluoro-4-{ [2 - ({ [3-(hidroximetil)azetidin- il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxijfenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (37) N-{2,5-Difluoro-4-[(4 — {[(3-hidroxiazetidin-il)carbonil]amino}pirimidin-6-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (38) N— [4 — ({4—[ ({3—[(Dimetilamino)metiljazetidin-iljcarbonil)amino]pirimidin-6-il}oxi)-2,5-difluorofenil]-N'- (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (39) N-(2,5-Difluoro-4-{[4-({[3-(hidroximetil)azetidin-il]carbonil}amino)pirimidin-6-il]oxi}fenil)-N1 — (4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (40) N-(2,5-Difluoro-4-{[4-({[metil(1-metilpiperidin-il)amino]carbonil}amino)pirimidin-6-il]oxi}fenil) -N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (41) N-(2,5-Difluoro-4-{[4-({[4-(4-metilpiperazin-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)pirimidin-6-il]oxi}fenil Ν' - (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (42) N—(4—{[2—({[4—(Dimetilamino)piperidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2,5-difluorofenil)-Ν' (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (43) N-{2,5-Difluoro-4-[(2-{[(4-metilpiperazin-il)carbonil]amino}piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (44) N-{2,5-Difluoro-4-[(2-{[(4-hidroxipiperidin-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, 22 (45) Ν-{4-[ (2 — { [ (4-Azetidin-l-ilpiperidin-l- il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]oxi}-2,5-difluorofenil-N'- (4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (4 6) N-(2,5-Difluoro-4-{ [2- ({ [3- (2- dimetilaminoacetoxi)azetidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxijfenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (47) N-(2,5-Difluoro-4-{ [2 - ({ [(3S)-3-hidroxipirrolidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida ou (48) N-(2,5-Difluoro-4-{ [2 - ({ [(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
[21] Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores.
[ 22 ] Um inibidor contra o recetor do fator de crescimento de hepatócitos, compreendendo um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores.
[23] Um inibidor da angiogénese compreendendo um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores.
[24] Um agente antitumoral compreendendo um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores.
[25] Um agente antitumoral de acordo com [23], em que o tumor é um cancro pancreático, um cancro gástrico, um cancro colorretal, um cancro da mama, um cancro da próstata, um cancro do pulmão, um cancro renal, um tumor cerebral ou um cancro do ovário. 23 [26] Um inibidor contra a metástase de cancros, compreendendo um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores.
[27 ]_N- [ 4 - ({ 2 - [ ({ 4 — [ 3 — (Dime ti lamino) azetidin-1- il]piperidin-l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-l,l-dicarboxamida, um seu sal ou um hidrato dos anteriores.
[28] N-(2-Fluoro-4-{ [2 - ({ [4-metilpiperazin-l-il)piperidin-1 — i1]carbonil}amino)piridin-4-il]oxijfenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, um seu sal ou um hidrato dos anteriores.
[29]_N-{2,5-Difluoro-4 - [ (2-{ [ (3-hidroxiazetidin-l- il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, um seu sal ou um hidrato dos anteriores.
[30 ]_N- (2,5-Dif luoro-4- { [2 - ({ [4 - (4-metilpiperazin-l- il) piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, um seu sal ou um hidrato dos anteriores.
[31 ]_N-(2,5-Difluoro-4-{[2-({[metil(l-metilpiperidin-4- il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, um seu sal ou um hidrato dos anteriores.
[32] Utilização de um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores para o fabrico de um inibidor contra o recetor do fator de crescimento de hepatócitos. 24 [33] Utilização de um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato para a preparação de um medicamento para inibir a angiogénese.
[34] Utilização de um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato para a preparação de um medicamento para o tratamento de um tumor.
[35] Utilização de acordo com [3_4] , em que o tumor é um cancro pancreático, um cancro gástrico, um cancro colorretal, um cancro da mama, um cancro da próstata, um cancro do pulmão, um cancro renal, um tumor cerebral ou um cancro do ovário.
[36] Utilização de um composto de acordo com [1], um seu sal ou um hidrato dos anteriores para a preparação de um medicamento para inibir a metástase de cancros.
[37] Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para a preparação de um medicamento para inibir a metástase de cancros.
[38] Um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para ser utilizado como um medicamento.
[39] Um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para ser utilizado como um inibidor contra o recetor do fator de crescimento de hepatócitos.
[40] Um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para ser utilizado como um inibidor da angiogénese. 25 [41] Um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para ser utilizado como um agente antitumoral. [42] Um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores para ser utilizado de acordo com a reivindicação 40, em gue o tumor é um cancro pancreático, um cancro gástrico, um cancro colorretal, um cancro da mama, um cancro da próstata, um cancro do pulmão, um cancro renal, um tumor cerebral ou um cancro do ovário. [43] Um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para ser utilizado como um inibidor contra a metástase de cancros.
Efeito da Invenção 0 composto de acordo com a presente invenção tem uma atividade inibidora contra a tirosina-cinase do HGFR (Exemplos de Ensaios Farmacológicos 1 e 3) e, deste modo, inibe a proliferação de células cancerosas humanas provocada pela ativação do HGFR (Exemplo de Ensaio Farmacológico 2). 0 composto de acordo com a presente invenção também inibe a migração de células cancerosas humanas (Exemplo de Ensaio Farmacológico 4). Além disso, o composto de acordo com a presente invenção inibe a proliferação de células endoteliais vasculares via sinal HGF-HGFR (Exemplo de Ensaio Farmacológico 7). É referido que a sobreexpressão de HGFR está envolvida na malignidade do cancro (crescimento excessivo, invasão e metástases intensificadas) num cancro pancreático, um cancro gástrico, um cancro colorretal, um cancro da mama, 26 um cancro da próstata, um cancro do pulmão, um cancro renal, um tumor cerebral, um cancro do ovário e um cancro hematológico (Câncer Research, 54, 5775-5778 (1994);
Biochemical and Biophysical Research Communication, 189, 227-232 (1992); Oncogene, 7, 181-185 (1992); Câncer, 82, 1513-1520 (1998); J. Urology, 154, 293-298 (1995);
Oncology, 53, 392-397 (1996); Oncogene, 14, 2343-2350 (1999); Câncer Research, 57, 5391-5398 (1997); Pathology
Oncology Research, 5, 187-191 (1999); Clinicai Câncer
Research, 9, 181-187 (2003)).
Adicionalmente é referido que a ativação do HGFR nas células endoteliais vasculares facilita a angiogénese de tumores (Advances in Câncer Research, 67, 257-279 (1995)).
Por conseguinte, o composto de acordo com a presente invenção, o qual tem excelente atividade inibidora contra o HGFR, é útil como um agente antitumoral, um inibidor contra a angiogénese ou um inibidor da metástase de cancros contra vários tipos de cancros tais como um cancro pancreático, um cancro gástrico, um cancro colorretal, um cancro da mama, um cancro da próstata, um cancro do pulmão, um cancro renal, um tumor cerebral e um cancro do ovário.
Melhor Modo de Realizar a Invenção
Os símbolos e termos como aqui utilizados serão definidos e a presente invenção será descrita em pormenor abaixo. Várias das fórmulas estruturais dos compostos ao longo da presente especificação representam apenas uma forma isomérica por conveniência, mas a invenção abrange quaisquer e todos os isómeros geométricos bem como os isómeros óticos baseados em carbonos assimétrico, 27 estereoisómeros e tautómeros, e misturas daqueles isómeros, que estão implícitos pelas estruturas dos compostos, sem se estar limitado a qualquer uma das fórmulas mostradas por conveniência. Por conseguinte, os compostos da invenção incluem todos aqueles que têm carbonos assimétricos nos mesmos e que existem na forma oticamente ativa ou racémica, sem nenhumas restrições particulares na invenção. Não há também quaisquer restrições quando existem formas polimórficas cristalinas daqueles, e os compostos podem estar numa forma cristalina ou numa mistura de várias formas cristalinas, estando também incluídos os anidratos e hidratos dos compostos da invenção. 0 "sal" inclui um sal de um ácido inorgânico, um sal de um ácido orgânico, um sal de uma base inorgânica, um sal de uma base orgânica e um sal de um aminoácido ácido ou básico, entre os quais é preferido um sal farmacologicamente aceitável. 0 sal preferido de um ácido inorgânico inclui, por exemplo, um sal de ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e ácido fosfórico. 0 sal preferido de um ácido orgânico inclui, por exemplo, um sal de ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzóico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico e ácido p-toluenossulfónico. 0 sal preferido de uma base inorgânica inclui, por exemplo, um sal de metal alcalino tal como sal de sódio e sal de potássio, um sal de metal alcalino-terroso tal como sal de cálcio e sal de magnésio, sal de alumínio e sal de amónio. 0 sal preferido de uma base orgânica inclui, por exemplo, 28 um sal de dietilamina, dietanolamina, meglumina e N,N-dibenziletilenodiamina. 0 sal preferido de um aminoácido ácido inclui, por exemplo, um sal de ácido aspártico e ácido glutâmico. 0 sal preferido de um aminoácido básico inclui, por exemplo, um sal de arginina, lisina e ornitina. 0 "halogéneo" representa flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 "alquilo Ci-6" representa um alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo um número de carbonos de 1 a 6, e inclui, como exemplos específicos, metilo, etilo, 1-propilo (n-propilo), 2-propilo (i-propilo), 2-metil-l-propilo (i-butilo), 2-metil-2-propilo (t-butilo), 1-butilo (n-butilo), 2- butilo (s-butilo), 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metil-l-butilo, 3-metil-l-butilo, 2-metil-2-butilo, 3-metil-2-butilo, 2,2-dimetil-l-propilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 3- hexilo, 2-metil-l-pentilo, 3-metil-l-pentilo, 4-metil-l-pentilo, 2-metil-2-pentilo, 3-metil-2-pentilo, 4-metil-2-pentilo, 2-metil-3-pentilo, 3-metil-3-pentilo, 2,3-dimetil-1-butilo, 3,3-dimetil-l-butilo, 2,2-dimetil-l-butilo, 2-etil-l-butilo, 3,3-dimetil-2-butilo e 2,3-dimetil-2-butilo. 0 "alcenilo C2-6" representa um alcenilo de cadeia linear ou ramificada possuindo uma ligação dupla e um número de carbonos de 2 a 6, e inclui, como exemplos específicos, etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, pentenilo e hexenilo. 0 "alcenilo C3-6" representa um alcenilo de cadeia linear ou ramificada possuindo uma ligação dupla e um número de carbonos de 3 a 6, e inclui, como exemplos específicos, 2- 29 propenilo (alilo), 2-butenilo, 3-butenilo, pentenilo e hexenilo. 0 "alcinilo C2-6" representa um alcinilo de cadeia linear ou ramificada possuindo uma ligação tripla e um número de carbonos de 2 a 6, e inclui, como exemplos específicos, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, pentinilo e hexinilo. 0 "alcinilo C3_6" representa um alcinilo de cadeia linear ou ramificada possuindo uma ligação tripla e um número de carbonos de 3 a 6, e inclui, como exemplos específicos, 2-propinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, pentinilo e hexinilo. 0 "alquileno Ci-ε" representa um grupo bivalente obtido eliminando adicionalmente qualquer hidrogénio do "alquilo Ci-6" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, metileno, 1,2-etileno, 1,1-etileno, 1,3-propileno, tetrametileno, pentametileno e hexametileno. 0 "cicloalquilo C3-10" representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou biciclico possuindo um número de carbonos de 3 a 10, e inclui, como exemplos específicos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, biciclo[2.1.0]pentilo, biciclo[3.1.0]hexilo, biciclo[2.1.1]hexilo, biciclo[4.1.0]heptilo, biciclo[2.2.1]heptilo (norbornilo), biciclo[3.3.0]octilo, biciclo[3.2.1]octilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[4.3.0]nonilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[4.4.0]decilo (decalilo) e biciclo[3.3.2]decilo. 0 "arilo C6-10" representa um grupo de anel hidrocarboneto aromático possuindo um número de carbonos de 6 a 10, e 30 inclui, como exemplos específicos, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, indenilo, azulenilo e heptalenilo. O "heteroátomo" representa azoto, oxigénio ou enxofre. O "heteroarilo de 5 a 10 membros" representa um grupo de anel aromático possuindo 5 a 10 átomos que formam o anel e contendo 1 a 5 heteroátomos, e inclui, como exemplos específicos, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furazanilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, purinilo, pteridinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilidinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, quinazolinilo, ftalazinilo, imidazopiridilo, imidazotiazolilo, imidazoxazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, benzotiadiazolilo, benzoxadiazolilo, piridopirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo e tienofurilo. 0 exemplo preferido do "heteroarilo de 5 a 10 membros" inclui furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo e pirimidinilo. O "grupo heterociclico não aromático de 3 a 10 membros" representa (1) um grupo heterociclico não aromático monociclico ou biciclico (2) possuindo 3 a 10 átomos no anel, (3) contendo 1 a 2 heteroátomos entre os átomos do anel, (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, 31 (5) contendo opcionalmente 1 a 3 carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo no anel.
Se o grupo contém azoto no anel, o azoto pode ter uma ligação que não participa na formação do anel. 0 grupo inclui, como exemplos específicos, aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazocanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetra- hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, dioxanilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidrotiopiranilo, oxazolidinilo e tiazolidinilo. 0 exemplo preferido do "grupo heterocíclico não aromático de 3 a 10 membros" inclui aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1- dioxotiomorfolinilo, tetra-hidrofurilo e tetra- hidropiranilo . 0 "grupo heterocíclico não aromático de 4 a 10 membros" representa (1) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico ou bicíclico (2) possuindo 4 a 10 átomos no anel, (3) contendo 1 a 2 heteroátomos entre os átomos do anel, (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo no anel.
Se o grupo contém azoto no anel, o azoto pode ter uma ligação que não participa na formação do anel. O grupo 32 inclui, como exemplos específicos, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, azocanilo, piperazinilo, diazepanilo, diazocanilo, diazabiciclo[2.2.1]heptilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, oxetanilo, tetra-hidrofurilo, tetra-hidropiranilo, dioxanilo, tetra-hidrotienilo, tetra-hidrotiopiranilo, oxazolidinilo e tiazolidinilo. 0 exemplo preferido do "grupo heterocíclico não aromático de 4 a 10 membros" inclui azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, piperazinilo, diazepanilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, tetra-hidrofurilo e tetra-hidropiranilo. O "cicloalquil C3-io-alquilo Ci-ç" representa um grupo obtido substituindo qualquer hidrogénio do "alquilo Ci_6" definido acima pelo "cicloalquilo C3-10" definido acima, e inclui, biciclo[2.2.1]heptilmetilo biciclo[4.4.0]decilmetilo como exemplos ciclobutilmetilo, ciclo-heptilmetilo, ciclodecilmetilo, (norbomilmetilo) (decarilmetilo). específicos, ciclopentilmetilo, ciclooctilmetilo, ciclopropilmetilo, ciclo-hexilmetilo, ciclononilmetilo, O "aril C6-io_alquilo C1-6" representa um grupo obtido substituindo qualquer hidrogénio do "alquilo C1-6" definido acima pelo "arilo C6-10" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, benzilo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, fenetilo, 1-naftiletilo e 2-naftiletilo. O "heteroaril de 5 a 10 membros-alquilo C1-6" representa um grupo obtido substituindo qualquer hidrogénio do "alquilo Ci-6" definido acima pelo "heteroarilo de 5 a 10 membros" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, 33 furilmetilo, tienilmetilo, pirrolilmetilo, imidazolilmetilo, triazolilmetilo, tetrazolilmetilo, tiazolilmetilo, pirazolilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, isotiazolilmetilo, furazanilmetilo, tiadiazolilmetilo, oxadiazolilmetilo, piridilmetilo, pirazinilmetilo, piridazinilmetilo, pirimidinilmetilo, triazinilmetilo, furiletilo, tieniletilo, pirroliletilo, imidazoliletilo, triazoliletilo, tetrazoliletilo, tiazoliletilo, pirazoliletilo, oxazoliletilo, isoxazoliletilo, isotiazoliletilo, furazaniletilo, tiadiazoliletilo, oxadiazoliletilo, piridiletilo, piraziniletilo, triaziniletilo. piridaziniletilo, pirimidiniletilo e 0 exemplo preferido do "heteroarilo de 5 a 10 membros-alquilo Ci_6" inclui furilmetilo, tienilmetilo, pirrolilmetilo, imidazolilmetilo, tiazolilmetilo, pirazolilmetilo, oxazolilmetilo, isoxazolilmetilo, isotiazolilmetilo, piridilmetilo, pirimidinilmetilo, furiletilo, tieniletilo, pirroliletilo, imidazoliletilo, tiazoliletilo, pirazoliletilo, oxazoliletilo, isoxazoliletilo, isotiazoliletilo, piridiletilo e pirimidiniletilo. O "heterociclil não aromático de 3 a 10 membros-alquilo Ci-δ" representa um grupo obtido substituindo qualquer hidrogénio do "alquilo Ci_6" definido acima pelo "grupo heterociclico de 3 a 10 membros" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, aziridinilmetilo, azetidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, azepanilmetilo, azocanilmetilo, piperazinilmetilo, diazepanilmetilo, diazocanilmetilo, morfolinilmetilo, tiomorfolinilmetilo, 1,1-dioxotiomorfolinilmetilo, oxiranilmetilo, oxetanilmetilo, tetra-hidrofurilmetilo, 34 tetra-hidropiranilmetilo, dioxanilmetilo, tetra-hidrotienilmetilo, tetra-hidrotiopiranilmetilo, oxazolidinilmetilo, tiazolidinilmetilo, aziridiniletilo, azetidiniletilo, pirrolidiniletilo, piperidiniletilo, azepaniletilo, azocaniletilo, piperaziniletilo, diazepaniletilo, diazocaniletilo, morfoliniletilo, tiomorfoliniletilo, 1,1-dioxotiomorfoliniletilo, oxiraniletilo, oxetaniletilo, tetra-hidrofuriletilo, tetra-hidropiraniletilo, dioxaniletilo, tetra-hidrotieniletilo, tetra-hidrotiopiraniletilo, oxazolidiniletilo e tiazolidiniletilo. 0 exemplo preferido do "heterociclil não aromático de 3 a 10 membros-alquilo Ci_6" inclui azetidinilmetilo, pirrolidinilmetilo, piperidinilmetilo, azepanilmetilo, piperazinilmetilo, diazepanilmetilo, morfolinilmetilo, tiomorfolinilmetilo, tetra-hidrofurilmetilo, azetidiniletilo, pirrolidiniletilo, piperidiniletilo, azepaniletilo, piperaziniletilo, diazepaniletilo, morfoliniletilo, tiomorfoliniletilo e tetra-hidrofuriletilo. O "alcoxilo Ci_6" representa um grupo obtido adicionando oxigénio à extremidade do "alquilo Ci-6n definido acima, e inclui, como exemplos específicos, metoxilo, etoxilo, 1-propoxilo (n-propoxilo) , 2-propoxilo (i-propoxilo), 2-metil-l-propoxilo (i-butoxilo) , 2-metil-2-propoxilo (t-butoxilo), 1-butoxilo (n-butoxilo) , 2-butoxilo (s-butoxilo), 1-pentiloxilo, 2-pentiloxilo, 3-pentiloxilo, 2-metil-l-butoxilo, 3-metil-l-butoxilo, 2-metil-2-butoxilo, 3-metil-2-butoxilo, 2,2-dimetil-l-propoxilo, 1-hexiloxilo, 2-hexiloxilo, 3-hexiloxilo, 2-metil-l-pentiloxilo, 3-metil-1-pentiloxilo, 4-metil-l-pentiloxilo, 2-metil-2-pentiloxilo, 3-metil-2-pentiloxilo, 4-metil-2-pentiloxilo, 35 2-metil-3-pentiloxilo, 3-metil-3-pentiloxilo, 2,3-dimetil- 1- butoxilo, 3,3-dimetil-l-butoxilo, 2,2-dimetil-l-butoxilo, 2- etil-l-butoxilo, 3,3-dimetil-2-butoxilo e 2,3-dimetil-2-butoxilo. 0 "alquiltio Ci-61' representa um grupo obtido adicionando enxofre à extremidade do "alquilo Ci-61' definido acima, e inclui, como exemplos específicos, metiltio, etiltio, 1-propiltio (n-propiltio), 2-propiltio (i-propiltio), 2- metil-l-propiltio (i-butiltio), 2-metil-2-propiltio (t-butiltio), 1-butiltio (n-butiltio), 2-butiltio (s-butiltio), 1-pentiltio, 2-pentiltio, 3-pentiltio, 2-metil- 1- butiltio, 3-metil-l-butiltio, 2-metil-2-butiltio, 3- metil-2-butiltio, 2,2-dimetil-l-propiltio, 1-hexiltio, 2-hexiltio, 3-hexiltio, 2-metil-l-pentiltio, 3-metil-l-pentiltio, 4-metil-l-pentiltio, 2-metil-2-pentiltio, 3-metil-2-pentiltio, 4-metil-2-pentiltio, 2-metil-3- pentiltio, 3-metil-3-pentiltio, 2,3-dimetil-l-butiltio, 3,3-dimetil-l-butiltio, 2,2-dimetil-l-butiltio, 2-etil-l-butiltio, 3,3-dimetil-2-butiltio e 2,3-dimetil-2-butiltio. 0 "alceniloxilo C3-6" representa um grupo obtido adicionando oxigénio à extremidade do "alcenilo C3-6" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, 2-propeniloxilo (aliloxilo), 2-buteniloxilo, 3-buteniloxilo, penteniloxilo e hexeniloxilo. 0 "alceniltio C3-6" representa um grupo obtido adicionando enxofre à extremidade do "alcenilo C3-6" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, 2-propeniltio (aliltio), 2- buteniltio, 3-buteniltio, penteniltio e hexeniltio. 0 "alciniloxilo C3-6" representa um grupo obtido adicionando oxigénio à extremidade do "alcinilo C3-6" definido acima, e 36 inclui, como exemplos específicos, 2-propiniloxilo, 2-butiniloxilo, 3-butiniloxilo, pentiniloxilo e hexiniloxilo. 0 "alciniltio C3-6" representa um grupo obtido adicionando enxofre à extremidade do "alcinilo C3-6" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, 2-propiniltio, 2-butiniltio, 3-butiniltio, pentiniltio e hexiniltio. 0 "cicloalcoxilo C3-10" representa um grupo obtido adicionando oxigénio à extremidade do "cicloalquilo C3-10" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, ciclopropoxilo, ciclobutoxilo, ciclopentiloxilo, ciclo-hexiloxilo, ciclo-heptiloxilo e ciclooctiloxilo. 0 "cicloalquiltio C3-10" representa um grupo obtido adicionando enxofre à extremidade do "cicloalquilo C3_i0" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, ciclopropiltio, ciclobutiltio, ciclopentiltio, ciclo-hexiltio, ciclo-heptiltio e ciclooctiltio. 0 "ariloxilo C6-10" representa um grupo obtido adicionando oxigénio à extremidade do "arilo C6_io" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, fenoxilo, 1-naftoxilo, 2-naftoxilo, indeniloxilo, azuleniloxilo e heptaleniloxilo. 0 "ariltio C6-10" representa um grupo obtido adicionando enxofre à extremidade do "arilo Cô-io" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, feniltio, 1-naftiltio, 2-naftiltio, indeniltio, azuleniltio e heptaleniltio. 0 "heteroariloxilo de 5 a 10 membros" representa um grupo obtido adicionando oxigénio à extremidade do "heteroarilo de 5 a 10 membros" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, furiloxilo, tieniloxilo, pirroliloxilo, 37 37 triazoliloxilo, oxazoliloxilo, furazaniloxilo, piridiloxilo, pirimidiniloxilo e imidazoliloxilo, pirazoliloxilo, isotiazoliloxilo, oxadiazoliloxilo, piridaziniloxilo, tiazoliloxilo, isoxazoliloxilo, tiadiazoliloxilo, piraziniloxilo, triaziniloxilo. 0 "heteroariltio de 5 a 10 membros" representa um grupo obtido adicionando enxofre à extremidade do "heteroarilo de 5 a 10 membros" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, furiltio, tieniltio, pirroliltio, imidazoliltio, triazoliltio, tiazoliltio, pirazoliltio, oxazoliltio, isoxazoliltio, isotiazoliltio, furazaniltio, tiadiazoliltio, oxadiazoliltio, piridiltio, piraziniltio, piridaziniltio, pirimidiniltio e triaziniltio. 0 "grupo heterocicliloxilo não aromático de 4 a 10 membros" representa um grupo obtido adicionando oxigénio à extremidade do "grupo heterociclico não aromático de 4 a 10 membros" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, azetidiniloxilo, pirrolidiniloxilo, piperidiniloxilo, azepaniloxilo, azocaniloxilo, piperaziniloxilo, diazepaniloxilo, diazocaniloxilo, morfoliniloxilo, tiomorfoliniloxilo, 1,1-dioxotiomorfoliniloxilo, oxetaniloxilo, tetra-hidrofuriloxilo, tetra-hidropiraniloxilo, tetra-hidrotieniloxilo e tetra-hidrotiopiraniloxilo. O "grupo heterocicliltio não aromático de 4 a 10 membros" representa um grupo obtido adicionando enxofre à extremidade do "grupo heterociclico não aromático de 4 a 10 membros" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, azetidiniltio, pirrolidiniltio, piperidiniltio, azepaniltio, azocaniltio, piperaziniltio, diazepaniltio, diazocaniltio, oxetaniltio, tetra- 38 hidrofuriltio, tetra-hidropiraniltio, tetra-hidrotieniltio e tetra-hidrotiopiraniltio. 0 "mono-alquil Ci-6-amino" representa um grupo obtido substituindo um hidrogénio do amino pelo "alquilo Ci-61' definido acima, e inclui, como exemplos específicos, metilamino, etilamino, 1-propilamino (n-propilamino), 2-propilamino (i-propilamino), 2-metil-l-propilamino (i-butilamino), 2-metil-2-propilamino (t-butilamino), 1-butilamino (n-butilamino), 2-butilamino (s-butilamino), 1-pentilamino, 2-pentilamino, 3-pentilamino, 2-metil-l-butilamino, 3-metil-l-butilamino, 2-metil-2-butilamino, 3-metil-2-butilamino, 2,2-dimetil-l-propilamino, 1-hexilamino, 2-hexilamino, 3-hexilamino, 2-metil-l-pentilamino, 3-metil-l-pentilamino, 4-metil-l-pentilamino, 2-metil-2-pentilamino, 3-metil-2-pentilamino, 4-metil-2-pentilamino, 2-metil-3-pentilamino, 3-metil-3-pentilamino, 2,3-dimetil-l-butilamino, 3,3-dimetil-l-butilamino, 2,2-dimetil-l-butilamino, 2-etil-l-butilamino, 3,3-dimetil-2-butilamino e 2,3-dimetil-2-butilamino. 0 "mono-cicloalquil C3-i0-amino" representa um grupo obtido substituindo um hidrogénio do amino pelo "cicloalquilo C3-10" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, ciclopropilamino, ciclobutilamino, ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, ciclo-heptilamino e ciclooctilamino. 0 "mono-aril C6-io_amino" representa um grupo obtido substituindo um hidrogénio do amino pelo "arilo C6-10" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, fenilamino, 1-naftilamino, 2-naftilamino, indenilamino, azulenilamino e heptalenilamino. 39 0 "mono-heteroaril de 5 a 10 membros-amino" representa um grupo obtido substituindo um hidrogénio do amino pelo "heteroarilo de 5 a 10 membros" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, furilamino, tienilamino, 39 pirrolilamino, tetrazolilamino, oxazolilamino, furazanilamino, piridilamino, imidazolilamino, tiazolilamino, isoxazolilamino, tiadiazolilamino, pirazinilamino, triazolilamino, pirazolilamino, isotiazolilamino, oxadiazolilamino, piridazinilamino, pirimidinilamino e triazinilamino. O exemplo preferido do "mono-heteroaril de 5 a 10 membros-amino" inclui furilamino, tienilamino, pirrolilamino, imidazolilamino, tiazolilamino, pirazolilamino, oxazolilamino, isoxazolilamino, isotiazolilamino, piridilamino e pirimidinilamino. O "mono-heterociclil não aromático de 4 a 10 membros-amino" representa um grupo obtido substituindo um hidrogénio do amino pelo "grupo heterociclico não aromático de 4 a 10 membros" definido acima, e inclui, como exemplos específicos, azetidinilamino, pirrolidinilamino, piperidinilamino, azepanilamino, azocanilamino, piperazinilamino, diazepanilamino, diazocanilamino, morfolinilamino, tiomorfolinilamino, 1,1-dioxotiomorfolinilamino, oxetanilamino, tetra-hidrofurilamino, tetra-hidropiranilamino, tetra-hidrotienilamino e tetra-hidrotiopiranilamino. O exemplo preferido do "mono-heterociclil não aromático de 4 a 10 membros-amino" inclui pirrolidinilamino, piperidinilamino, azepanilamino, piperazinilamino, diazepanilamino, morfolinilamino, tiomorfolinilamino e tetra-hidrofurilamino. 40 O "di-alquil Ci-6-amino" representa um grupo obtido substituindo dois hidrogénios do amino por grupos iguais ou diferentes do "alquilo Ci-6n definido acima, e inclui, como exemplos específicos, N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N,N-di-n-propilamino, N,N-di-i-propilamino, N,N-di-n-butilamino, N,N-di-i-butilamino, N,N-di-s-butilamino, N,N-di-t-butilamino, N-etil-N-metilamino, N-n-propil-N- metilamino, N-i-propil-N-metilamino, N-n-butil-N- metilamino, N-i-butil-N-metilamino, N-s-butil-N-metilamino e N-t-butil-N-metilamino. A seguir será descrito cada um dos substituintes do composto da presente invenção representado pela fórmula (I) acima. (Significado de R1) R1 representa um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 10 membros em que o grupo está limitado a um grupo possuindo azoto como um átomo constituinte do anel e em que o azoto possui uma mão de ligação, ou um grupo representado pela fórmula - NRllaRllb, em que Rlla e Rllb podem ser iguais ou diferentes e, cada, representa hidrogénio, alquilo Ci_6, alcenilo C3-6, alcinilo C3-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 membros ou um grupo heterociclico não aromático de 4 a 10 membros, e Rlla e Rllb podem estar substituídos com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B. R1 pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B. O exemplo preferido de R1 inclui um grupo representado pela fórmula (II): 41
em que a representa um número inteiro de 1 a 4; um grupo representado pela fórmula (III):
em que b representa um número inteiro de 1 a 3, e Z representa oxigénio, enxofre, carbonilo, sulfonilo ou um grupo representado pela fórmula -NRZ-, em que Rz representa hidrogénio ou alquilo Ci_6, e os grupos representados pela fórmula (II) ou (III) podem estar substituídos com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B; ou um grupo representado pela fórmula -NRllcRlld, em que Rllc representa hidrogénio ou alquilo Ci_6, e Rlld representa alquilo Ci-6 ou um grupo representado pela fórmula (IV):
(IV) em que c representa um número inteiro de 1 a 3, e Z1 representa oxigénio, enxofre, carbonilo, sulfonilo ou um grupo representado pela fórmula -NRZ1-, em que RZ1 representa hidrogénio ou alquilo Ci_6, e Rlld pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B. 0 exemplo mais preferido de R1 inclui azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, azepan-l-ilo, piperazin-1-ilo, diazepan-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 42 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, ou um grupo representado pela fórmula -NRlleRllf, em que Rlle representa hidrogénio ou alquilo Ci_6, Rllf representa alquilo Ci_6, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo ou tetra-hidropiran-4-ilo, e Rllf pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, e cada um dos substituintes acima pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D. 0 exemplo ainda mais preferido de R1 inclui azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, diazepan-l-ilo, morfolin-4-ilo, e cada um dos substituintes acima pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte E, ou um grupo representado pela fórmula -NRllgRllh, em que Rllg representa hidrogénio ou metilo, Rllh representa n-propilo, n-butilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo ou tetra-hidropiran-4-ilo, e Rllh pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte F. 0 exemplo especialmente preferido de R1 inclui azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo ou piperazin-l-ilo, em que azetidin-l-ilo pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G e os pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo e piperazin-l-ilo estão substituídos com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G, ou um grupo representado pela fórmula Ν(ΟΗ3^ηι em que R111 representa n-propilo, n-butilo, pirrolidin-3-ilo ou piperidin-4-ilo, e R111 está substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte H. 0 exemplo muito preferido de R1 inclui azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo ou piperazin-l-ilo, em que o azetidin-l-ilo pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G-l e os 43 pirrolidin-l-ilo, piperidin-l-ilo e piperazin-l-ilo estão substituídos com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G-l, ou azetidin-l-ilo possuindo dimetilamino, pirrolidin-l-ilo possuindo dimetilamino ou piperidin-l-ilo possuindo dimetilamino, um grupo representado pela fórmula N(CH3)Rllj em que Rllj representa l-metilpiperidin-4-ilo ou l-etilpiperidin-4-ilo, azetidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G-2, pirrolidin-l-ilo substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G-2, piperidin-l-ilo substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G-2 ou um grupo representado pela fórmula -N(CH3)Rllk, em que Rllk representa 3-(dimetilamino)propilo ou 1-[2-(dimetilamino)etil]piperidin-4-ilo. 0 exemplo muito preferido de R1 também inclui [2-(dimetilamino)etil]piperazin-l-ilo, 4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-ilo, 4-[(dimetilamino)metil]piperidin-l-ilo, 4-azetidin-l-ilpiperidin-l-ilo, 4-[3-(dimetilamino)azetidin-l-il]piperidin-l-ilo, 4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-ilo, 4-(l-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-ilo, 4-(l-metilazetidin-3-il)piperazin-l-ilo, 4-(dimetilamino)piperidin-l-ilo, 4-(azetidin-1-ilmetil)piperidin-l-ilo, 4-(pirrolidin-l-ilmetil)piperidin-l-ilo, (3S)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-ilo, (3R)-3-(dimetilamino)pirrolidin-l-ilo, azetidin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, morfolin-4-ilo, 4-metilpiperazin-l-ilo, 3-hidroxiazetidin-l-ilo, 1,3'-biazetidin-1'-ilo, 3-(hidroximetil)azetidin-l-ilo, 3-(dimetilamino)azetidin-l-ilo, 3-[(dimetilamino)metil]azetidin-l-ilo, 4-hidroxipiperidin-l-ilo, 4-(hidroximetil)piperidin-l-ilo, (3R)-3-hidroxipirrolidin-l-ilo, (3S)-3-hidroxipirrolidin-l-ilo, 3-(azetidin-l-ilmetil)azetidin-l-ilo, 3-(2-dimetilaminoacetoxi)azetidin-l-ilo, metil(1-metilpiperidin- 44 4-il)amino, (l-etilpiperidin-4-il)(metil)amino, [3- (dimetilamino)propil] (metil)amino ou {1— [2 — (dimetilamino)etil]piperidin-4-il}(metil)amino. (Significado do Grupo Substituinte A) 0 Grupo Substituinte A representa um grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, mercapto, nitro, ciano e oxo. (Significado do Grupo Substituinte B) 0 Grupo Substituinte B representa um grupo consistindo de alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-icn heteroarilo de 5 a 10 membros, um grupo heterociclico não aromático de 3 a 10 membros, alcoxilo C1-6, alceniloxilo C3_6, alciniloxilo C3_6, cicloalcoxilo C3-10, ariloxilo C6-10, heteroariloxilo de 5 a 10 membros, heterocicliloxilo não aromático de 4 a 10 membros, alquiltio C1-6, alceniltio C3-6, alciniltio C3-6, cicloalquiltio C3-10, ariltio C6_i0, heteroariltio de 5 a 10 membros, heterocicliltio não aromático de 4 a 10 membros e um grupo representado pela fórmula -t1-!12-!13, em que T1 representa uma ligação direta ou alquileno C1-6, T2 representa carbonilo, sulfinilo, sulfonilo, um grupo representado pela fórmula -C(=0)-0-, um grupo representado pela fórmula -o-c(=0) -, um grupo representado pela fórmula -SO2-O-, um grupo representado pela fórmula -O-SOa- -, um grupo representado pela fórmula -NRT1 — r um grupo representado pela fórmula -C (=0) -NRT1- ' r um grupo representado pela fórmula I 0 II 0 1 Eh S 1 ' r um grupo representado pela fórmula -so2-nrt1- OU um grupo representado pela fórmula nrt1-so2-, IJI 3 representa hidrogénio, alquilo Ci-6/ alcenilo C3-6/ alcinilo C3-61 cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 45 membros ou um grupo heterocíclico não aromático de 4 a 10 T1 membros, e R representa hidrogénio ou alquilo Ci-6.
Cada grupo incluído no Grupo Substituinte B pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte C. (Significado do Grupo Substituinte C) O Grupo Substituinte C representa um grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, mercapto, nitro, ciano, oxo, alquilo Ci_6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6 r cicloalquilo C3-10/ arilo C6-10, heteroarilo de 5 a 10 membros, um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 10 membros, alcoxilo C1-6, alquiltio C1-6, mono-alquil Ci_6-amino e di-alquil Ci-6-amino. (Significado do Grupo Substituinte D) O Grupo Substituinte D representa um grupo consistindo de halogéneo, hidroxilo, mercapto, ciano, formilo, oxo, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxilo C1-6, amino, mono-alquil Ci-6-amino, di-alquil Ci_6-amino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, diazepanilo e um grupo representado por -T4-T5, em que T4 representa carbonilo ou sulfonilo, e T5 representa alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidroxilo, alcoxilo Ci_6, amino, mono-alquil Ci-6-amino ou di-alquil Ci-6-amino.
Cada grupo incluído no Grupo Substituinte D pode estar substituído com hidroxilo, alquilo Ci_6, di-alquil Ci_6- amino, azetidinilo ou pirrolidinilo. (Significado do Grupo Substituinte E) 46 46 0 Grupo Substituinte E representa um grupo metilo, etilo, dimetilamino, azetidinilo, piperidinilo e piperazinilo. consistindo de pirrolidinilo,
Cada grupo incluído no Grupo Substituinte E pode estar substituído com hidroxilo, metilo, dimetilamino, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo. (Significado do Grupo Substituinte F) 0 Grupo Substituinte F representa um grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, acetilo, dimetilamino, dietilamino, azetidinilo, pirrolidinilo e piperazinilo.
Cada grupo incluído no Grupo Substituinte F pode estar substituído com metilo ou dimetilamino. (Significado de Grupo Substituinte G) 0 Grupo Substituinte G representa um grupo consistindo de dimetilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, azetidin-l-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo e piperidin-1-ilmetilo.
Cada grupo incluído no Grupo Substituinte G pode estar substituído com metilo ou dimetilamino. (Significado do Grupo Substituinte G-l) 0 Grupo Substituinte G-l representa um grupo consistindo de azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, azetidin-l-ilmetilo, pirrolidin-l-ilmetilo e piperidin-l-ilmetilo. 47
Cada grupo incluído no Grupo Substituinte G-l pode estar substituído com metilo ou dimetilamino. (Significado do Grupo Substituinte G-2) 0 Grupo Substituinte G-2 representa um grupo consistindo de hidroxilo, metoxilo, hidroximetilo e dimetilaminoacetoxilo. (Significado do Grupo Substituinte H) 0 Grupo Substituinte H representa um grupo consistindo de dimetilamino, dietilamino, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo e l-metilazetidin-3-ilo. (Significado de R2 e R3) R2 e R3 representam hidrogénio. (Significado de R4, R5, R6 e R7) R4, R5, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e, cada, representa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, ciano, trif luorometilo, alquilo Ci_6, alcenilo C2-e, alcinilo C2-61 alcoxilo Ci-6, amino, mono-alquil Ci_6-amino, di-alquil Ci-6-amino ou um grupo representado pela fórmula -CO-R12, em que R12 representa hidrogénio, hidroxilo, alquilo Ci-6, alcoxilo Ci_6, amino, mono-alquil Ci_6-amino ou di-alquil Ci_6-amino. 0 exemplo preferido de R4, R5, R6 e R7 inclui hidrogénio, halogéneo, alquilo Ci-6, alcoxilo Ci_6 e trif luorometilo. 0 exemplo mais preferido de R4, R5, R6 e R7 inclui hidrogénio, halogéneo e alquilo Ci_6. 0 exemplo ainda mais preferido de R4, R5, R6 e R7 inclui hidrogénio, flúor, cloro e metilo. 48 R4, R5, R6 e R7 podem estar em qualquer um dos seguintes casos: (1) todos eles representam hidrogénio, (2) todos eles representam substituintes diferentes de hidrogénio, e (3) alguns deles representam hidrogénio e os outros representam substituintes diferentes de hidrogénio. Preferencialmente, 2 a 4 de R4, R5, R6 e R7 representam hidrogénio. 0 exemplo preferido para um grupo representado pela fórmula:
inclui grupos representados pelas fórmulas:
49 (Significado de R8) R8 representa hidrogénio ou alquilo Ci_6. 0 exemplo preferido de R8 inclui hidrogénio. (Significado de R9) R9 representa um grupo heterociclico não aromático de 3 a 10 membros em que o grupo está limitado a um grupo possuindo azoto como um átomo constituinte do anel e em que o azoto possui uma mão de ligação, ou um grupo representado pela fórmula - NRllaRllb em que Rlla e Rllb representam o mesmo significado que o descrito acima. R9 pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B. O exemplo preferido de R9 inclui mono-alquil Ci-6-amino, mono-cicloalquil C3_io-amino, mono-aril C6-io-amino, mono-heteroaril de 5 a 10 membros-amino ou mono-heterociclil não aromático de 4 a 10 membros-amino, em que R9 pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B. O exemplo mais preferido de R9 inclui mono-cicloalquil C3-i0-amino ou mono-aril C6-io-amino, em que R9 pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B. O exemplo ainda mais preferido de R9 inclui mono-cicloalquil C3_io-amino ou mono-aril C6-io-amino, em que R9 pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte I. 50 O Grupo Substituinte I representa um grupo consistindo de halogéneo, trifluorometilo, ciano, alquilo Ci-6 e alcoxilo Cl-6 · O exemplo especialmente preferido de R9 inclui ciclopentilamino, ciclo-hexilamino, ciclo-heptilamino e fenilamino, em que R9 pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte I. O exemplo muito preferido de R9 inclui fenilamino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte I acima. (Significado de n) n representa um número inteiro de 1 ou 2. O exemplo preferido de n inclui 1. (Significado de X) X representa um grupo representado pela fórmula -C(R10)= ou azoto, em que R10 representa hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo Ci-6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6 ou um grupo representado pela fórmula -CO-R12, em que R12 representa o mesmo significado que o descrito acima. O exemplo preferido de X inclui um grupo representado pela fórmula -C (R10a) = ou azoto, em que R10a representa hidrogénio, halogéneo ou ciano. O exemplo mais preferido de X inclui um grupo representado pela fórmula -CH= ou azoto. 51 0 composto preferido da fórmula (I) inclui um composto obtido selecionando os respetivos aspetos de R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X e n no composto e combinando-os arbitrariamente. 0 composto preferido da fórmula (I) inclui, além dos compostos descritos nos Exemplos, os compostos ilustrados abaixo; mas a presente invenção não está limitada aos compostos descritos nos Exemplos e aos compostos ilustrados abaixo. (1) N—(4—{[2—({[(l-etilpiperidin-4-il)(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (2) N-(4-{[2-({[(l-etilpiperidin-4-il)(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi]fenil)-N'- (4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (3) N-{2-fluoro-4-[(2 — {[(4-metil-1,4-diazepan-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (4) N-(4-fluorofenil)-Ν'-{2-fluoro-4-[(2 — { [(3-pirrolidin-l-ilazetidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4- il)oxi]fenil}ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (5) N-{2-fluoro-4-[(2 —{[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (β) N—[4—({2—[({4—[2—(dimetilamino)etil]-1,4-diazepan-l-i1}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-Ν' -fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (7) N- (4 —{[2-({[3-(dimetilamino)azetidin-1- il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi]-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, 52 (8) Ν— (4—{[2—({[3—(dimetilamino)azetidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (9) N—(4—{[2—({[3—(dimetilamino)azetidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (10) N-[2-fluoro-4-({2-[({metil[1-(1-metilazetidin-il)piperidin-4-il]amino}carbonil)amino]piridin-4- il}oxi)fenil]-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (11) N-(2-fluoro-4-{ [2- ({ [4-(1-metilazetidin-il)piperazin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi]fenil)-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (12) N-(4-fluorofenil)-N'-(4-{ [2 — ({ [4-(1-metilazetidin-il)piperazin-l-il]carbonil}amino)piridin-4- il]oxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (13) N-(2-fluoro-4-{ [2 - ({ [ (1-metilpiperidin-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi]fenil)-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (14) N-{2-fluoro-4-[(2-{[(4-hidroxi-l,4'-bipiperidin-1 il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil]-Ν' -fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (15) N—(4—{[2—({[{1—[3—(dimetilamino)propil]piperidin-i1}(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (16) N-(4-{[2-({[(3-azetidin-ilpropil)(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (17) N-(2-fluoro-4-{ [2- ({ [metil(3-pirrolidin-ilpropil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (18) N-(4-{[2- ({[ [ (dimetilamino)propil](metil)amino]carbonil}amino)piridin-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 dicarboxamida, 53 (19) Ν-(2 — fluoro-4-{ [2- ({ [metil(4-pirrolidin-ilbutil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxijfenil)-Ν' -fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (20) N-[2-fluoro-4-({2-[(morfolin-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (21) N—[4—({2—[(azetidin-l-ilcarbonil)amino Jpiridin-iljoxi)-2-fluorofenil]-Ν' -(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1 dicarboxamida, (22) N-(2-fluoro-4-{[2-({[metil(3-morfolin-ilpropil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (23) N-[2-fluoro-4-({2 —[ ({metil[3-(4-metilpiperazin-il)propil]amino{carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]-Ν' (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (24) N-(4-fluorofenil)-Ν' -[2-fluoro-4-({2-[(pirrolidin-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (25) N-(2-fluoro-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-2-tienilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (26) N-(2-fluoro-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-1,3-tiazol-2-ilciclopropano-l,1-dicarboxamida, (27) N- (2-fluoro-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' -(5-metilisoxazol-3-il)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (2 8) N- (2-fluoro-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin- il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' -(3-metilisoxazol-5-il)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (29) N-{2-fluoro-4-[(2-{[(4-hidroxipiperidin- il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, 54 (30) Ν-{2-fluoro-4-[(2 — { [(4-metoxipiperidin-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (31) N-{2-fluoro-4-[(2 — { [(3-hidroxiazetidin-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (32) N-{2-fluoro-4-[ (2 —{ [ (3-metoxiazetidin-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (33) N- (2-fluoro-4-{ [2-({ [ ( metoxietil)(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4- il]oxi]fenil)-Ν' -(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (34) N- (2-fluoro-4-{[2-({[4-(3-hidroxiazetidin-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' - (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (35) N-(2-fluoro-4-{[2-({[metil(tetra-hidro-2H-piran-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (3 6) N- (2-fluoro-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin- il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (37) N—[4—({2—[({3—[(dimetilamino)metil]piperidin-iljcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (38) N—[4—({2—[ ({3 — [ (dimetilamino)metil]pirrolidin-iljcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (39) N- (2-fluoro-4-{ [2- ({ [metil(1-metilpirrolidin-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi[fenil) -Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (40) N-{2-fluoro-4-[(2-{[(3-hidroxipirrolidin-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, 55 (41) Ν-{2-fluoro-4-[ (2 — { [ (3-metoxipirrolidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (42) N—{4—[ (2—{ [ (3,4-di-hidroxipirrolidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (43) N-{2-fluoro-4-[(2 — {{ [(3-hidroxi-4-metoxipirrolidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (44) N-{4-[(2-{[(3,4-dimetoxipirrolidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (45) N-{2-fluoro-4-[(2 — {[(3-hidroxipiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (46) N-{2-fluoro-4-[(2 — {[(3-metoxipiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (47) N—(4—([2—({[3—(dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 0 composto mais preferido da fórmula (I) inclui os compostos ilustrados abaixo; (1) N—[4—({2—[({4—[2—(Dimetilamino)etil]piperazin-1-iljcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (2) N-(2-Fluoro-4-{ [2-({ [metil(l-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxijfenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (3) N-(4-Fluorofenil)-N'-{2-fluoro-4-[(2-{[(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4- il)oxi]fenil}ciclopropano-l,1-dicarboxamida, 56 (4) N-[4-({2-[({4-[(Dimetilamino)metil]piperidin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N'-(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (5) N—{4 —[(2 —{[(4-Azetidin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (6) N—[4—({2—[({4—[3—(Dimetilamino)azetidin-l-il]piperidin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (7) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (8) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[4-(l-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)- N'- (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (9) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[4-(l-metilazetidin-3-il)piperazin-l-il] carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (10) N— (4 — {[2 — ({[4—(Dimetilamino)piperidin-l-il] carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (11) N—(4—{[2—({[4—(Azetidin-l-ilmetil)piperidin-l-il] carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (12) N-(4-Fluorofenil)-Ν' -(2-fluoro-4-{[2-({[4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4- il]oxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (13) n—(4—{[2—({[(3S)—3—(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (14) n—(4—{[2—({ [(3R)—3—(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, 57 (15) N-(2-Fluoro-4-{ [2-({ [metil(1-metilpiperidin-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (16) N-(2-Fluoro-4-{ [2 - ({ [4-(4-metilpiperazin-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-fenilciclopropano-l,1-dicarboxamida, (17) N—[4—({2—[({4—[3—(Dimetilamino)azetidin-il]piperidin-l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi) -2-fluorofenil]-Ν'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (18) N—(4—{[2—({[(1-Etilpiperidin-il)(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (19) N-[4-({2-[(Azetidin-l-ilcarbonil)amino]piridin-il]oxi)-2-fluorofenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1 dicarboxamida, (2 0) N-(4-Fluorofenil)-Ν' -[2-fluoro-4-({2-[(pirrolidin-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (21) N-{2-Fluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (22) N—[4—({2—[(1,3'-Biazetidiun-1 ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (23) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[3-(hidroximetil)azetidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (24) N-(4 —{[2-({[3-(Dimetilamino)azetidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (25) N— [4 — ({2—[ ({3—[(Dimetilamino)metil]azetidin-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, 58 (26) Ν-{2-Fluoro-4-[ (2 — { [ (4-hidroxipiperidin-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (27) N-(2-Fluoro-4-{ [2 - ({ [4-(hidroximetil)piperidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxijfenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (2 8) N-(2-Fluoro-4-{ [2 - ({ [ (3R)-3-hidroxipirrolidin- il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil) -Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (2 9) N-(2-Fluoro-4-{ [2 - ({ [ (3S)-3-hidroxipirrolidin- il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil) -Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (30) N—[4— ({2—[ (Azetidin-l-ilcarbonil)amino ]piridin-il}oxi)-2,5-difluorofenil]-Ν' -(4 — fluorofenil)ciclopropano 1,1-dicarboxamida, (31) N-{2,5-Difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-il) carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (32) N-(2,5-Difluoro-4-{[2-(([4-(4-metilpiperazin-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' - (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (33) N-[2,5-Difluoro-4 - ({2 - [ ({ [(dimetilamino)metil]azetidin-l-il}carbonil)amino]piridin 4-il}oxi)fenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (34) N-(2,5-Difluoro-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil) -Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (35) N-{4-[(2-{[3-(Azetidin-l-ilmetil)azetidin-ilcarbonil]amino}piridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil} -N' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (36) N-(2,5-Difluoro-4-{[2-({[3-(hidroximetil)azetidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, 59 (37) N-{2,5-Difluoro-4-[(4 — {[(3-hidroxiazetidin-l-il)carbonil]amino}pirimidin-6-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (38) N—[4 — ({4—[({3—[(Dimetilamino)metil]azetidin-l-il}carbonil)amino]pirimidin-6-il}oxi)-2,5-difluorofenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (39) N-(2,5-Difluoro-4-{[4-({[3-(hidroximetil)azetidin-1-il]carbonil}amino)pirimidin-6-il]oxi}fenil) -Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (40) N-(2,5-Difluoro-4-{[4-({[metil(l-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)pirimidin-6-il]oxi]fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (41) N-(2,5-Difluoro-4-{[4-({[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)pirimidin-6-il]oxi]fenil) -N'- (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (42) N—(4—{[2—({[4—(Dimetilamino)piperidin-l-il ] carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2,5-difluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (43) N-{2,5-Difluoro-4-[(2-{[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (44) N-{2,5-Difluoro-4-[(2-{[(4-hidroxipiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (45) N—{4 —[(2 —{[(4-Azetidin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]oxi}-2,5-difluorofenil}-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (46) N-(2,5-Difluoro-4-{[2-({[3—(2— dimetilaminoacetoxi)azetidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi]fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (47) N- (2,5-Difluoro-4-{[2-({[(3S)-3-hidroxipirrolidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, 60 (48) Ν-(2,5-Difluoro-4-{ [2 - ({ [(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. A frase "pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte" ou "opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte" significa "pode estar substituído com 1 a 3 substituintes selecionados arbitrariamente dos substituintes descritos no Grupo Substituinte." (Método de Produção Geral) O composto da presente invenção pode ser produzido pelos métodos descritos abaixo. Mas o método para produzir o composto da presente invenção não se limita a estes métodos.
[Método de produção 1] Um método para produzir os intermediários (lm) e (ln) [Método de produção 1-A] Um método para produzir os intermediários (lm) e (ln) via acoplamento de um derivado de 2-aminopiridina ou 6-aminopirimidina com fenol 61
Ο [Processo 1Α-2]
Rs y*
Rml Tl
M
No esquema, L1 representa um grupo de saída; R101 representa alquilo Ci_6 ou benzilo; R102 representa alquilo Ci_6, benzilo ou 2-(trimetilsilil) etilo; R80 representa alquilo Ci-6; P representa um grupo de proteção para amino; e os outros 62 símbolos representam o mesmo significado que o definido acima. 0 composto (la) inclui, por exemplo, o éster do ácido 4-nitropicolínico, éster do ácido 4-cloropicolínico, éster do ácido 6-cloropirimidina-4-carboxílico. 0 éster do ácido 4-nitropicolínico e éster do ácido 4-cloropicolínico pode ser obtido pela esterificação do ácido 4-nitropicolínico e ácido 4-cloropicolínico, os quais estão ambos comercialmente disponíveis. Entre os ésteres do ácido 6-cloropirimidina-4-carboxílico, o 6-cloropirimidina-4-carboxilato de metilo é descrito em Ukr. Kihm. Zh., 1982, Vol.48, p 67 (N° CAS 6627-22-1). 0 éster do ácido 6-cloropirimidina-4-carboxílico também pode ser produzido de acordo com um método descrito em J. Heterocycl. Chem., 1, 130 (1964) . O composto (ld) inclui, por exemplo, compostos comercialmente disponíveis tais como 2-amino-4-cloropiridina e 4-amino-6-cloropirimidina. O composto (ld) também pode ser produzido através dos <Processo 1A-1>, <Processo lA-2> e <Processo lA-3> descritos abaixo, utilizando o composto (la) como um material de partida. O composto (lf) inclui, por exemplo, compostos comercialmente disponíveis tais como sulfato de p-metilaminofenol. O composto (le) pode ser obtido protegendo um grupo representado pela fórmula R80NH- do composto (lf). Pode ser utilizada a reação geral para proteger amino. Por exemplo, o composto (le) pode ser obtido por uma reação do composto (lf) com cloroformato de etilo, cloroformato de metilo, cloroformato de benzilo, dicarbonato de di-t-butilo ou anidrido trifluoroacético. 63 0 composto (lg) inclui, por exemplo, compostos comercialmente disponíveis tais como 4-acetoamidofenol, N-(4-hidroxifenil)formamida, 4- (N-t-butoxicarbonilamino)fenol e 4-trifluoroacetoamidofenol. 0 composto (lh) inclui, por exemplo, compostos comercialmente disponíveis tais como 4-nitrofenol, 2-cloro-4-nitrofenol, 2-fluoro-4-nitrofenol, 3-fluoro-4-nitrofenol e 3-metil-4-nitrofenol. 0 composto (li) inclui, por exemplo, compostos comercialmente disponíveis tais como 4-aminofenol, cloridrato de 4-amino-3-clorofenol, 4-amino-2,5- dimetilfenol, 4-amino-2,6-diclorofenol e 5-amino-2-hidroxibenzonitrilo.
Os compostos acima também podem ser produzidos a partir de compostos comercialmente disponíveis por um método conhecido. <Processo 1A-1> 0 processo é um processo de produção do composto (lb) a partir do composto (la). Por exemplo, pode ser utilizada hidrólise utilizando uma base. Como a base pode ser utilizada uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio e hidróxido de lítio. Como o solvente pode ser utilizado metanol, etanol, água ou semelhantes. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo lA-2> O processo é um processo de rearranjo do composto (lb) no composto (lc) . O composto (lc) pode ser obtido por uma 64 reação do composto (lb) com um álcool representado pela fórmula R102-OH na presença de azida de difenilfosforilo e trietilamina. 0 exemplo preferido de R102 inclui t-butilo, benzilo e 2-(trimetilsilil)etilo. Como o solvente pode ser utilizado N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, tolueno ou semelhantes bem como t-butanol ou álcool benzilico. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo lA-3> O processo é um processo de produção do composto (ld) a partir do composto (lc) por desproteção de carbamato. Na reação pode ser utilizada a desproteção geral de amino e exemplos específicos são a desproteção utilizando um ácido tal como ácido clorídrico e ácido trifluoroacético, desproteção utilizando uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, e desproteção utilizando fluoreto de tetrabutilamónio. Como o solvente pode ser utilizado metanol, etanol, água, tetra- hidrofurano, N, N-dimetilformamida ou semelhantes. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo lA-4> <Processo lA-6> <Processo lA-7> <Processo lA-9> <Processo 1A-10>
Estes processos são processos de acoplamento do composto (ld) com os compostos (le), (1 f) , (lg), (1 h) ou (li) para produzir os compostos (lj), (ln), (lk), (11) ou (lm), respetivamente. Como o solvente pode ser utilizado N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 2-etoxietanol, clorobenzeno ou semelhantes. Pode adicionar- 65 se uma base ou um ácido ao sistema reacional e, especificamente, uma base orgânica tal como trietilamina e diisopropiletilamina, uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de césio e hidreto de sódio, ou pode ser utilizado um ácido tal como cloridrato de piridina e ácido clorídrico. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo lA-5> 0 processo é um processo de desproteção do composto (lj) para produzir o composto (ln). Na reação pode aplicar-se a desproteção geral de amino, como exemplo específico, a desproteção utilizando um ácido tal como ácido clorídrico e ácido trifluoroacético, desproteção utilizando uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, e desproteção utilizando fluoreto de tetrabutilamónio. Quando um grupo de proteção é benziloxicarbonilo e R4, R5, R6, R7 e R10 não são quaisquer de cloro, bromo e iodo, pode também ser utilizada
desproteção por hidrogenação catalítica utilizando paládio-carvão ou hidróxido de paládio como um catalisador. Como o solvente pode ser utilizado metanol, etanol, água, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida ou semelhantes. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo lA-8> O processo é um processo de desproteção do composto (lk) para produzir o composto (lm). Podem ser utilizadas condições semelhantes àquelas no <Processo lA-5>. 66 <Processo 1A-11> 0 processo é um processo de redução do nitro do composto (11) para produzir o composto (lm). Podem ser aplicadas as condições geralmente utilizadas para a redução de nitro a amino, como exemplo especifico, redução utilizando ferro-cloreto de amónio ou ferro-ácido acético. Quando R4, R5, R6, R7 e R10 não são quaisquer de cloro, bromo e iodo, também pode ser utilizada hidrogenação catalítica utilizando hidróxido de paládio ou paládio-carvão como um catalisador. Como o solvente pode ser utilizado metanol, etanol, água, N,N-dimetilformamida, acetato de etilo, tetra-hidrofurano ou semelhantes. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo 1A-12> 0 processo é um processo de alquilação do composto (lm) para produzir o composto (ln). A aminação redutiva de aldeido ou cetona pode converter hidrogénio em alquilo Ci-6. Como o agente de redução pode ser utilizado cianoboro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio. Como o solvente pode ser utilizado metanol, tetra-hidrofurano, diclorometano, dicloroetano ou semelhantes.
Pode também ser utilizado um método de redução de um derivado de benzotriazole com boro-hidreto de sódio, como descrito em Tetrahedron, 47(16), 2683(1991).
Especificamente, por exemplo, o composto (ln) em que R e metilo pode ser obtido reduzindo com boro-hidreto de sódio, um derivado de benzotriazol-l-ilmetilanilina obtido por uma reação do composto (lm) com 1-(hidroximetil)-1H-benzotriazole. No processo de produção de um derivado de benzotriazol-l-ilmetilanilina, pode ser utilizado como 67 solvente um álcool tal como metanol ou etanol, ou um solvente misto de um álcool com N,N-dimetilformamida, ácido acético ou água. A temperatura de reação é entre -5 °C e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. No processo de redução com boro-hidreto de sódio, pode ser utilizado como solvente tetra-hidrofurano, dioxano, um álcool tal como metanol ou etanol, ou um solvente misto de um álcool com N,N-dimetilformamida ou semelhantes. A temperatura de reação é entre -5 °C e a temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo 1A-13> O processo é um método alternativo para produzir o composto (lj) alquilando o composto (lk) para produzir o composto (lj) . O composto (lj) pode ser obtido por uma reação com halogeneto de alquilo na presença de uma base tal como carbonato de potássio ou hidreto de sódio. Como o solvente pode ser utilizado tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida ou semelhantes. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas.
[Método de produção 1-B] Um método de produção de um intermediário (lx) via acoplamento de um éster do ácido piridina-2-carboxílico ou éster do ácido pirimidina-6-carboxilico com um derivado de fenol 68
[Processo 1B-17]
No esquema, os símbolos representam o mesmo significado o definido acima. que 69 <Processo 1B-1> <Processo lB-2> <Processo lB-3> <Processo lB-4> <Processo lB-5>
Estes processos são processos de acoplamento do composto (la) com o composto (lf) , (lg) , (le) , (li) ou (lh) para produzir o composto (lo), (lp), (ls), (lr) ou (lq), respetivamente. Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo lA-4>. <Processo lB-6> 0 processo é um processo de proteção de amino do composto (lo) para produzir o composto (ls). Pode ser utilizada uma reação geral de proteção de amino. Especificamente, por exemplo, pode ser utilizada uma reação com cloroformato de etilo, cloroformato de metilo, cloroformato de benzilo, dicarbonato de di-t-butilo e anidrido trifluoroacético. Pode ser adicionada uma base no sistema reacional e pode ser utilizada uma base orgânica tal como piridina, trietilamina e diisopropiletilamina, e uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio e hidrogenocarbonato de sódio. Como o solvente pode ser utilizado tetra-hidrofurano, acetona, água, dioxano ou semelhantes. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo lB-7> O processo é um processo de alquilação do composto (lp) para produzir o composto (ls). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 1A-13>. <Processo lB-8> 70 O processo é um processo de alquilação do composto (lr) para produzir o composto (lo). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 1A-12>. <Processo lB-9> 0 processo é um processo de proteção de amino do composto (lr) para produzir o composto (lp). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo lB-6>. <Processo 1B-10> 0 processo é um processo de redução do nitro do composto (lq) para produzir o composto (lr). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 1A-11>. <Processo 1B-11> 0 processo é um processo de produção do composto (lt) a partir do composto (lps) (o composto (lps) representa o composto (lp) e o composto (ls) descrito no [Método de produção 1-B]) . Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 1A-1>. <Processo 1B-12> O processo é um processo de produção do composto (lu) a partir do composto (lt). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo lA-2>. <Processo 1B-13> O processo é um processo de desproteção dos dois grupos de proteção "R102-O-C (=0) -" e "P" do composto (lu) para produzir o composto (lx). Dependendo do tipo dos grupos de 71 proteção podem ser apropriadamente combinadas a desproteção utilizando um ácido tal como ácido clorídrico e ácido trifluoroacético, a desproteção utilizando uma base inorgânica tal como hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, a desproteção utilizando fluoreto de tetrabutilamónio, e a desproteção por hidrogenação catalítica utilizando paládio-carvão ou hidróxido de paládio como um catalisador para produzir o composto (lx). <Produção 1B-14> <Produção 1B-16>
Estes processos são processos de desproteção de apenas um dos dois grupos de proteção "R102-O-C (=0) -" e "P" do composto (lu) para produzir o composto (lv) ou o composto (lw), respetivamente. 0 processo é apenas aplicável quando os dois grupos de proteção "R -0-C(=0)-" e "P" são diferentes. Especificamente, por exemplo, quando um grupo representado pela formula R -0-C(=0) e 2- (trimetilsilil)etoxicarbonilo e P é benziloxicarbonilo pode aplicar-se a desproteção utilizando fluoreto de tetrabutilamónio ou desproteção por hidrogenação catalítica para desproteger seletivamente apenas um dos dois grupos de proteção. <Processo 1B-15> 0 processo é um processo de desproteção do composto (lv) para produzir o composto (lx). Pode ser utilizado o método descrito no <Processo lA-5>. <Processo 1B-17> 0 processo é um processo de desproteção do composto (lw) para produzir o composto (lx). Pode ser utilizado o método descrito no <Processo lA-5>. 72 [Método de produção 2] Um método de produção alternativo dos intermediários (11), (lm), (lk) , (1 j) e (ln) a partir de um derivado de piridina ou pirimidina (2a) possuindo grupos de sarda L1 na posição 4 e L2 na posição 2 ou posição 6 L1 rUv (2a) [Processo 2-1 ] j [Processo 2-2] [Processo 2-3}*X„0, «‘X™. *X 8„ , ΫΙ'^'ΚΤ [Processo viN^R1 [Processo .X-j!..? [Processo ÀXR‘ . 2-6} J r» 2-7} ML Vírt» ” * - y* -" y‘x R‘ «%ΛΧ Rí | [Processo 2-4] R6 R®° R* R*· **ΛΝΉ [Processo y,k^i.R7 2-Sj [Processo 5] ΊΡI2· v_
J (2b) [Processo 2-11 ] (M) I») [Processo 2-12} [Processo 2-10} [Processo 2-13}
(2fJ
[Processo 2-14} j [Processo 12-15} :*r 8* yfy 1? R® μ y<JW R® R** R* R** yiV-R7 *} i R* r*x V'R* •Ys* h2mahar* *] HtM JXR* yj- HiW « R* HiN Va r* (1t) dm) (1« (1)1 <in)
No esquema, L2 representa um grupo de saida. Os outros símbolos representam os mesmos significados como definidos acima. 0 composto (2a) inclui, por exemplo, compostos comercialmente disponíveis tais como 4,6-dicloropirimidina, 2-cloro-4-nitropiridina e 2,4-dicloropiridina. 0 composto (2a) também pode ser produzido a partir de compostos comercialmente disponíveis por um método conhecido. <Processo 2-l> <Processo 2-2> <Processo 2-3> <Processo 2-4> <Processo 2-5>
Estes processos são processos de acoplamento do composto (2a) com o composto (lh) , (li), (lg) , (le) ou (lf) para 73 produzir o composto (2b), (2c), (2d), (2e) ou (2f), respetivamente. Preferencialmente, em (2a), L1 é um grupo reativo possuindo maior reatividade do que L2. Numa combinação especifica, por exemplo, L1 é nitro e L2 é cloro. Nestes processos podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo lA-4>. <Processo 2-6> 0 processo é um processo de redução do nitro do composto (2b) para produzir o composto (2c) . Podem ser utilizadas condições geralmente usadas na redução de nitro em amino. Especificamente, por exemplo, pode ser utilizada uma redução utilizando ferro-cloreto de amónio ou ferro-ácido acético. Como o solvente pode ser utilizado metanol, etanol, água, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou semelhantes. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo 2-7> O processo é um processo de proteção de amino do composto (2c) para produzir o composto (2d) . Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo lB-6>. <Processo 2-8> O processo é um processo de alquilação do composto (2d) para produzir o composto (2e). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 1A-13>. <Processo 2-9> 74 0 processo é um processo de proteção de amino do composto (2f) para produzir o composto (2e) . Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo lB-6>. <Processo 2-10> 0 processo é um processo de alquilação do composto (2c) para produzir o composto (2f). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 1A-12>. <Processo 2-ll> <Processo 2-12> <Processo 2-13> <Processo 2-14> <Processo 2-15>
Estes processos são processos de conversão do grupo de saida L2 do composto (2b) , (2c) , (2d) , (2e) ou (2f) em amino para produzir o composto (11), (lm) , (lk) , (lj) ou (ln), respetivamente. 0 processo pode ser realizado utilizando, por exemplo, uma solução de amónia em etanol num tubo selado. A temperatura de reação é uma temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 100 horas.
[Método de produção 3] Um método de produção de um intermediário representado pela fórmula (XI)
Na fórmula, R9a representa um grupo heterociclico não aromático de 3 a 10 membros em que o grupo está limitado a um grupo possuindo azoto como um átomo constituinte do anel e em que o azoto possui uma mão de ligação, ou um grupo 75 representado pela fórmula -NRllaRllb, em que Rlla e Rllb representam o mesmo significado que o descrito acima. R9a pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B. No casos em que R9a tem hidroxilo, amino primário ou amino secundário como um grupo substituinte, o grupo pode estar protegido com um grupo de proteção adequado. Os outros símbolos representam os mesmos significados como definidos acima. 75
R*“ xx [Processo 3-3]
O o (3c) m (3b)
103
Na fórmula, R representa alquilo Ci-6 ou benzilo. Os outros símbolos representam os mesmos significados como definidos acima. 76 0 composto (3a) inclui, por e etoxicarbonilciclopropanocarboxílico, metoxicarbonilciclopropanocarboxilico, benziloxicarbonilciclobutanocarboxílico exemplo, ácido 1- ácido ácido 1- 1- e ácido 1- etoxicarbonilciclobutanocarboxílico. 0 composto (3b) inclui, por exemplo, éster etilico do ácido 1-clorocarbonilciclopropanocarboxilico e éster etilico do ácido 1-clorocarbonilciclobutanocarboxílico.
Os compostos acima também podem ser produzidos a partir de compostos comercialmente disponíveis por um método conhecido. <Processo 3-l> 0 processo é um processo de condensação do composto (3a) com uma amina representada pela fórmula R9a-H ou um seu sal para produzir o composto (3c) . No processo pode ser utilizada uma condensação geral de um ácido carboxilico com uma amina. Como um exemplo especifico, como solvente pode ser utilizado N,N-dimetilformamida e tetra-hidrofurano, e como agente de condensação pode ser utilizado carbonildiimidazole, diciclo-hexilcarbodiimida, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-l- iloxi)(tri(dimetilamino))fosfónio. Também pode ser apropriadamente utilizada uma base orgânica tal como trietilamina. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo 3-2> 77 0 processo é um processo de condensação do composto (3b) com uma amina representada pela fórmula R9a-H ou um seu sal para produzir o composto (3c) . Como o solvente pode ser utilizado N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, diclorometano ou semelhantes. Também pode ser apropriadamente utilizada uma base orgânica tal como trietilamina. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo 3-3> O processo é um processo de produção do composto (3d) a partir do composto (3c) . No processo pode ser utilizada hidrólise usando uma base. Como base pode ser utilizado hidróxido de litio ou semelhantes. Se R103 é benzilo e R9a não tem cloro, bromo e iodo como um grupo substituinte também pode ser utilizada hidrogenação catalitica utilizando paládio-carvão ou hidróxido de paládio como um catalisador. Como o solvente pode ser utilizado metanol, etanol, água, N,N-dimetilformamida, tetra-hidrofurano, acetato de etilo ou semelhantes. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo 3-4> O processo é um processo de condensação do composto (lmn) (o composto (lmn) representa os compostos (lm) e (ln) descritos em [Método de produção 1-A] ) com o composto (3d) para produzir o composto (XI). Como o agente de condensação pode ser utilizado cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-l-iloxi)(tri(dimetilamino))fosfónio ou semelhantes. Também pode ser apropriadamente utilizada uma 78 base orgânica tal como trietilamina. Como o solvente pode ser utilizado tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida ou semelhantes. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo 3-5> <Processo 3-6> <Processo 3-10>
Estes processos são processos de produção dos compostos (3e) , (3f) ou (3h) a partir do composto (lw) , (lor) (o composto (lor) representa os compostos (lo) e (lr) descritos em [Método de produção 1-B], o mesmo se aplica a seguir), ou (2f), respetivamente. Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 3-4>. <Processo 3-7> O processo é um processo de produção do composto (3g) a partir do composto (3f) . Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 1A-1>. <Processo 3-8> O processo é um processo de rearranjo do composto (3g) no composto (3e) . Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo lA-2>. <Processo 3-9> O processo é um processo de desproteção do composto (3e) para produzir o composto (XI). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo lA-5>. <Processo 3-ll> 79 0 processo é um processo de conversão do grupo de saída L2 do composto (3h) em amino para produzir o composto (XI) . Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 2-ll>.
[Método de produção 4] Um método alternativo para sintetizar vários intermediários do [Método de produção 3] R5 R5
Rj I R® R3 TXt, H2N N 4.-)| (tmn)
R” X ft5 Rs sVynh , cyVV {3a) 0RVx * 'a''N'-NsV 4-4 (1w) R® «íNKr2 (43)
VrNAf0H VynAr‘' (Processo j* j! _ 4.2) HjN N R3 „-VV> 0 υ1** [Processo Η λ 4-3Í Η;Ν N R! 0''NíAR?C> 0 -¾ * <«»)
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No esquema, os símbolos representam os mesmos significados como definidos acima. <Processo 4-l> <Processo 4-4> <Processo 4-7> <Processo 4-10>
Estes processos são processos de condensação do composto (lmn), (lw), (lor) ou (2 f) com o composto (3a) para 80 produzir o composto (4a), (4c), (4e) ou (4g), respetivamente. Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 3-4>. <Processo 4-2> <Processo 4-5> <Processo 4-8> <Processo 4-11>
Estes processos são processos de produção do composto (4b), (4d), (4f) ou (4h) a partir do composto (4a), (4c), (4e) ou (4g) , respetivamente. Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 1A-1>. Mas nos <Processo 4-5> e <Processo 4-8> a desproteção é realizada em condições tais que o grupo de proteção de amino ou carboxilo na posição 2 da piridina ou posição 4 da pirimidina não pode ser desprotegido. Especificamente, por exemplo, se R ou R e alqurlo Ci_6 ou 2- (trimetilsilil) etilo e R103 é benzilo, então pode ser realizada hidrogenação catalítica para produzir o composto (4d) ou (4f) . <Processo 4-3> <Processo 4-6> <Processo 4-9> <Processo 4-12>
Estes processos são processos de condensação do composto (4b), (4d) , (4f) ou (4h) com uma amina representada pela fórmula R9a-H ou um seu sal para produzir o composto (XI), (3e) , (3f) ou (3h), respetivamente. Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 3-l>.
[Método de produção 5] Um método alternativo (2) para sintetizar vários intermediários do [Método de produção 3]
81 HO
0 Ο (3d)
Rs rb
Rb (1fíJ
[Processo 5-1]
Rs R® vft)nH0AfJRi 0 0 R® (53)
L* Κγ*χ (5a) N^' R2 [Processo 5-2]
O (13) " Ό N M R* H(1c) (5a) [Processo 5-3] R* R"
R" τ-6]π "•Λ*" ο ο Ύι Η*Ν N R2(1ΰ) (5a) [Processo 5-4]
RÍ L2 L1 (5a) iX har2 [Processo 5-5] {23}
(3h)
No esquema, os símbolos representam os mesmos significados como definidos acima. <Processo 5-l> 82 0 processo é um processo de condensação do composto (3d) com o composto (lfi) (o composto (lfi) representa os compostos (lf) e (li) descritos no [Método de produção ΙΑ] ) para produzir o composto (5a) . Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 3-4> . <Processo 5-2> <Processo 5-3> <Processo 5-4> <Processo 5-5>
Estes processos são processos de acoplamento do composto (la), (lc), (ld) ou (2a) com o composto (5a) para produzir o composto (3f), (3e), (XI) ou (3h), respetivamente. Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 1A-4>.
[Método de produção 6] Um método de produção de um intermediário representado pela fórmula (XII)
Nas fórmulas, Rla representa um grupo heterociclico não aromático de 3 a 10 membros em que o grupo está limitado a um grupo possuindo azoto como um átomo constituinte do anel e em que o azoto possui uma mão de ligação, ou um grupo representado pela fórmula NRllaRllb, em que Rlla e Rllb representam o mesmo significado que o descrito acima. Rla pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B. Nos casos em que Rla tem hidroxilo, amino primário ou amino secundário como um grupo substituinte, o grupo pode estar protegido com um grupo de proteção adequado. Os outros símbolos representam os mesmos significados como definidos acima. 83
No esquema, os símbolos representam os mesmos significados como definidos acima. <Processo 6-l> <Processo 6-2> <Processo 6-3> <Processo 6-4> <Processo 6-5>
Estes processos são processos de produção do composto (6a), (6b), (6c), (6d) ou (6e) a partir do composto (11), (lm) , (lk), (lj) ou (ln), respetivamente. Por exemplo, pode ser utilizado um método em que o composto (11), (lm), (lk) , (lj) ou (ln) é convertido num derivado de éster de ácido carbâmico utilizando um composto representado pela fórmula Ar-OC(=0)-Cl, em que Ar representa um grupo fenilo opcionalmente substituído com um ou dois substituinte(s) selecionado(s) de halogéneo, metilo, metoxilo e nitro, seguido de reação com uma amina. Alternativamente, o composto (11), (lm), (lk), (lj) ou (ln) pode ser feito reagir com um derivado de carbamato, um derivado de isocianato para ser convertido num derivado de ureia correspondente. Como o solvente pode ser utilizado 84 clorofórmio, tolueno, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, clorobenzeno ou semelhantes. Também pode ser utilizado um solvente misto do solvente acima e água. Também pode ser utilizada uma base. Especificamente, pode ser utilizada uma base orgânica tal como piridina, trietilamina e diisopropiletilamina, e uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio e hidróxido de sódio. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas.
Depois do processo, a fim de converter grupos substituintes em Rla, também podem ser realizadas reações geralmente utilizadas tais como oxidação, redução, esterificação, amidação, introdução de grupos de proteção, desproteção e hidrólise num processo sucessivo adequado. Especificamente, por exemplo, o método inclui um método em que o composto (11), (lk) ou (lj) é feito reagir com uma amina contendo cetona ou aldeido, seguido de aminação redutiva com uma amina para introduzir uma cadeia lateral amina em Rla. Como o agente de redução pode ser utilizado cianoboro-hidreto de sódio e triacetoxiboro-hidreto de sódio ou semelhantes. Como o solvente pode ser utilizado metanol, tetra-hidrofurano, diclorometano, dicloroetano ou semelhantes. Além disso, o composto (11), (lk) ou (lj) pode ser feito reagir com um amina contendo éster para produzir um composto, cuja porção de éster é depois hidrolisada com uma base tal como hidróxido de litio, hidróxido de sódio hidróxido de potássio em etanol hidratado, seguida conversão com um agente de condensação num derivado amida. ( 3omo o solvente pode ser utilizado N, dimetilformamida, tetra-hidrofurano ou semelhantes. Como o agente de condensação pode ser utilizado cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-l- 85 iloxi)(tri(dimetilamino))fosfónio. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo 6-6> O processo é um processo de redução do composto (6a) para produzir o composto (6b). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 1A-11>. <Processo 6-7> O processo é um processo de proteção de amino do composto (6b) para produzir o composto (6c). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo lB-6>. <Processo 6-8> 0 processo é um processo de alquilação do composto (6c) para produzir o composto (6d). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 1A-13>. <Processo 6-9> O processo é um processo de desproteção do composto (6d) para produzir o composto (6e). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo lA-5>. <Processo 6-10> O processo é um processo de alquilação do composto (6b) para produzir o composto (6e). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 1A-12>. 86 [Método de produção 7] Um método de produção do composto da presente invenção representado pela fórmula (I)
Na fórmula, os símbolos representam os mesmos significados como definidos acima.
No esquema, os simbolos representam os mesmos significados como definidos acima. <Processo 7-l> 0 processo é um processo de produção do composto (I) da presente invenção a partir do composto (7a), isto é, o intermediário (XI) acima. 87 (1) Quando Rla ou R9a não contém hidroxilo, amino primário ou amino secundário:
Utilizando um composto representado pela fórmula Ar-OC(=0)-Cl, em que Ar representa o mesmo significado que o definido acima, o composto (7a) pode ser convertido num derivado de éster de ácido carbâmico, o qual é em seguida feito reagir com uma amina para produzir o composto (I) da presente invenção. Alternativamente, o composto (7a) pode ser feito reagir com um derivado de carbamato, um derivado de isocianato para ser convertido no composto (I) da presente invenção. Como o solvente pode ser utilizado clorofórmio, tolueno, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, clorobenzeno ou semelhantes. Também pode ser utilizado um solvente misto do solvente acima e água. Também pode ser utilizada uma base e, especificamente, uma base orgânica tal como piridina, trietilamina e diisopropiletilamina, e pode ser utilizada uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio e hidróxido de sódio. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. (2) Quando Rla ou R9a contém hidroxilo, amino primário ou amino secundário:
Depois de estes substituintes terem sido adequadamente protegidos, pode realizar-se a reação acima, seguida de desproteção de um modo adequado para produzir o composto (I) da presente invenção. (3) Depois do processo, a fim de converter grupos substituintes em Rla ou R9a, também podem ser realizadas reações geralmente utilizadas tais como oxidação, redução, esterificação, amidação, proteção, desproteção e hidrólise 88 num processo sucessivo adequado, como descrito no <Processo 6-l> do [Método de produção 6] acima. <Processo 7-2> 0 processo é um processo de produção do composto (I) da presente invenção a partir do composto (7b), isto é, o intermediário (XII) acima. (1) Quando Rla ou R9a não contém hidroxilo, amino primário ou amino secundário: (Método 1) 0 composto (7b) pode ser condensado com o composto (3d) para produzir o composto (I) da presente invenção. Como um agente de condensação pode ser utilizado cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-l- iloxi)(tri(dimetilamino))fosfónio ou semelhantes. Também pode ser utilizada uma base orgânica tal como trietilamina. Como o solvente pode ser utilizado tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida ou semelhantes. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. (Método 2) Quando Rla, R9a ou R10 não contém alcoxicarbonilo: O composto (7b) pode ser condensado com o composto (3a), o R103 do composto resultante é em seguida desprotegido, seguido de condensação com uma amina ou um seu sal para produzir o composto (I) da presente invenção. Na condensação do composto (7b) com o composto (3a), como agente de condensação pode ser utilizado cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 89 hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-l- iloxi)(tri(dimetilamino))fosfónio ou semelhantes. Também pode ser adequadamente utilizada uma base tal como trietilamina. Como o solvente pode ser utilizado tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida ou semelhantes. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas.
Para a desproteção de R pode ser utilizada hidrólise utilizando uma base ou semelhantes.
Na condensação com uma amina ou um seu sal pode ser utilizada a condensação geral de um ácido carboxilico com uma amina. Especificamente, por exemplo, como o solvente pode ser utilizado N,N-dimetilformamida e tetra-hidrofurano, e como o agente de condensação pode ser utilizado carbonildiimidazole, diciclo-hexilcarbodiimida, cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e hexafluorofosfato de (1H-1,2,3-benzotriazol-l- iloxi)(tri(dimetilamino))fosfónio. Também pode ser adequadamente utilizada uma base tal como trietilamina. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. (2) Quando Rla ou R9a contém hidroxilo, amino primário ou amino secundário:
Depois de o substituinte ser protegido, se for necessário, a reação acima pode ser realizada, seguida de desproteção de um modo adequado para produzir o composto (I) da presente invenção. (3) Depois do processo, a fim de converter grupos substituintes em Rla ou R9a, também podem ser realizadas reações geralmente utilizadas tais como oxidação, redução, 90 esterificação, amidação, proteção, desproteção e hidrólise, como descrito no <Processo 6-l> do [Método de produção 6] acima. <Processo 7-3> 0 processo é um processo de produção do composto (7c) a partir do composto (1d). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo 6-l>, por exemplo, um método em que o composto (ld) é convertido num derivado de éster de ácido carbâmico utilizando um composto representado pela fórmula Ar-OC(= 0) -Cl, em que Ar representa o mesmo significado que o definido acima, seguido de reação com uma amina. Alternativamente, o composto (ld) pode ser feito reagir com um derivado de carbamato, um derivado de isocianato para ser convertido num derivado de ureia correspondente. Como o solvente pode ser utilizado clorofórmio, tolueno, N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, clorobenzeno ou semelhantes. Também pode ser utilizado um solvente misto do solvente acima e água. Também pode ser utilizada uma base. Especificamente, pode ser utilizada uma base orgânica tal como piridina, trietilamina e diisopropiletilamina, e uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio e hidróxido de sódio. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. <Processo 7-4> O processo é um processo de produção do composto (I) da presente invenção a partir do composto (7c). (1) Quando Rla ou R9a não contém hidroxilo, amino primário ou amino secundário: 91 0 composto (I) da presente invenção pode ser obtido por uma reação de acoplamento do composto (7c) e do composto (5a). Podem ser utilizados métodos semelhantes àqueles no <Processo lA-4>. Como o solvente pode ser utilizado N-metilpirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, 2-etoxietanol, clorobenzeno ou semelhantes. Pode ser adicionada uma base ou um ácido no sistema reacional e, especificamente, pode ser utilizada uma base orgânica tal como trietilamina e diisopropiletilamina, uma base inorgânica tal como carbonato de potássio, carbonato de césio e hidreto de sódio, ou um ácido tal como cloridrato de piridina e ácido clorídrico. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 30 horas. (2) Quando Rla ou R9a contém hidroxilo, amino primário ou amino secundário:
Depois de estes substituintes serem adequadamente protegidos, pode realizar-se a reação acima, seguida de desproteção de um modo adequado para produzir o composto (I) da presente invenção. (3) Depois do processo, a fim de converter grupos substituintes em Rla ou R9a, também podem ser realizadas reações geralmente utilizadas tais como oxidação, redução, esterificação, amidação, proteção, desproteção e hidrólise num processo sucessivo adequado, como descrito no <Processo 6-l> do [Método de produção 6] acima.
[Método de Produção 8] Um método de produção de um intermediário (ld), em que X é um grupo representado pela fórmula -C (R10b) = 92
No esquema, L3 representa cloro ou bromo; X101 representa cloro, bromo ou iodo; R10b representa halogéneo, ciano, alquilo C1-6, alcenilo C-2- 6 / alcinilo C2-6 ou um grupo representado pela fórmula -CO-R12, em que R12 representa o mesmo significado que o definido acima; R10d representa alquilo Ci-6; R10e representa hidrogénio ou Ci_4 alquilo; R10f, R10g e R10h podem ser iguais ou diferentes e, cada, representa hidrogénio ou alquilo C1-4, com a condição de que o número total de carbonos de R10f, R10g e R10h seja 0 ou mais até 4 ou menos; R10k representa alquilo Ci_6; e os outros símbolos representam os mesmos significados como definidos acima. <Processo 8-l> 0 processo é um processo de cloração, bromação ou iodação da posição 5 do composto (8a) para produzir o composto (8b). Por exemplo, pode ser utilizado um agente de halogenação tal como iodo, N-iodossuccinimida, bromo, N-bromossuccinimida e N-clorossuccinimida. Como o solvente pode ser utilizado, por exemplo, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, diclorometano e acetonitrilo. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 48 horas. <Processo 8-2> 93 0 processo é um processo de conversão de X101 do composto (8b) em ciano para produzir o composto (8c) . No que se refere à combinação de L3 e X101 na cianação, X101 é preferencialmente iodo ou bromo quando L3 é cloro, e X101 é preferencialmente iodo quando L3 é bromo. Por exemplo, na presença de um catalisador de paládio tal como
tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) e diclorobis(trifenil-fosfina)paládio (11) são utilizados 0,5-0,6 equivalentes de cianeto de zinco relativamente ao composto (8b) ou são utilizados 1,0-1,2 equivalentes de cianeto de potássio ou cianeto de trimetilsililo relativamente ao composto (8b). Como o solvente pode ser, por exemplo, utilizado N,N-dimetilformamida, dioxano ou tetra-hidrofurano. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 10 horas. <Processo 8-3> O processo é um processo de produção do composto (8d) a partir do composto (8c). Pode ser utilizada hidrólise utilizando uma base inorgânica tal como carbonato de potássio e peróxido de hidrogénio. Como o solvente pode ser utilizado dimetilsulfóxido ou semelhantes. A temperatura de reação é entre 0 °C e a temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 10 horas. Também pode ser utilizado um método de aquecimento sob refluxo num solvente tal como tolueno e tetra-hidrofurano na presença de trimetilsilanolato de potássio, como descrito em Tetrahedron Lett., 41, 3747 (2000). O tempo de reação é entre 10 minutos e 60 horas. <Processo 8-4> 94 0 processo é um processo de produção do composto (8e) a partir do composto (8b) . Pode ser utilizado em método em que se faz reagir com (1-etoxivinil)tributilestanho na presença de um catalisador de paládio tal como diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II) e tetraquis(tri- fenilfosfina)paládio(0). Ao sistema reacional pode ser adicionado um sal tal como cloreto de litio. Como o solvente pode ser utilizado tetra-hidrofurano, N,N-
dimetilformamida, N-metilpirrolidona ou semelhantes. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 60 horas.
No que se refere a um documento que complementa o método acima pode ser mencionado o Tetrahedron, 53 (14) , 5159 (1997). <Processo 8-5> O processo é um processo de produção do composto (8f) a partir do composto (8b) . Pode ser utilizado um método em que se faz reagir um álcool representado pela fórmula R10d-OH com monóxido de carbono na presença de um catalisador de paládio tal como diclorobis(trifenilfosfina)paládio(II). Ao sistema reacional pode ser adicionada uma base tal como trietilamina e diisopropiletilamina. Como o solvente pode ser utilizado um álcool representado pela fórmula R10d-OH, tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-
metilpirrolidona, dimetilsulfóxido ou semelhantes. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 60 horas. 95
No que se refere a um documento que complementa o método acima pode ser mencionado o Tetrahedron Lett., 25 (51), 5939 (1984). <Processo 8-6> 0 processo é um processo de produção do composto (8g) a partir do composto (8b) . 0 composto (8b) pode ser feito reagir com um derivado de acetileno na presença de um catalisador de paládio tal como diclorobis(tri- fenilfosfina)paládio(II) para produzir o composto (8g) . Ao sistema reacional pode ser adicionado uma base orgânica tal como trietilamina ou uma base inorgânica tal como carbonato de potássio e hidróxido de sódio. Pode coexistir um halogeneto de cobre monovalente. Como o solvente pode ser utilizado tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, N- metilpirrolidona, dioxano, 1,2-dimetoxietano, tolueno, benzeno, acetonitrilo ou semelhantes. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 60 horas. <Processo 8-7> O processo é um processo de produção do composto (8h) a partir do composto (8b) . O composto (8b) pode ser feito reagir com um derivado de trialquilvinilestanho na presença de um catalisador de paládio tal como diclorobis(trifenilfosfina)paládio(11) para produzir o
composto (8h) . Ao sistema reacional pode ser adicionada hexametilfosforamida ou semelhantes. Como o solvente pode ser utilizado tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido ou semelhantes. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 60 horas. 96
No que se refere a um documento que complementa o método acima pode ser mencionado o Tetrahedron, 53 (14), 5159 (1997). <Processo 8-8> 0 processo é um processo de produção do composto (8k) a partir do composto (8b) . Pode ser utilizado um método em que se faz reagir com monóxido de carbono na presença de um catalisador de paládio tal como diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II), e formato de sódio, como descrito em Buli. Chem. Soc. Jpn., 67 (8), 2329 (1994). Como o solvente pode
ser utilizado tetra-hidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido ou semelhantes. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 60 horas. <Processo 8-9> O processo é um processo de produção do composto (8m) a partir do composto (8b) . Pode ser utilizado um método em que se faz reagir com um reagente preparado a partir de halogeneto de alquil-magnésio e cloreto de zinco (II) na presença de um catalisador de paládio tal como diclorobis(trifenilfosfina)paládio (II), como descrito em J. Org. Chem., 2001, 66 (20), 605. Como o solvente pode ser utilizado tetra-hidrofurano ou semelhantes. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. O tempo de reação é entre 10 minutos e 60 horas. Alternativamente, pode ser utilizado um método em que se faz reagir com tetraalquilestanho na presença de um catalisador de paládio tal como diclorobis(trifenilfosfina) paládio(II), como descrito em Tetrahedron Lett. 1996, 37 (14), 2409-2412. Como o solvente pode ser utilizado tolueno 97 ou semelhantes. A temperatura de reação é entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 0 tempo de reação é entre 10 minutos e 60 horas.
Reações semelhantes às descritas nos processos do <Processo 8-l> ao <Processo 8-9> podem ser aplicadas na conversão do substituinte na posição 5 (R10) do anel de piridina dos vários intermediários descritos no [Método de Produção 1] a [Método de Produção 7]. O "grupo de saída" pode ser qualquer grupo geralmente conhecido como um grupo de saída em síntese orgânica e não está particularmente limitado. Especificamente, por exemplo, este inclui halogéneo tal como cloro, bromo e iodo; nitro; alquilsulfoniloxilo tal como metanossulfoniloxilo, trifluorometanossulfoniloxilo e etanossulfoniloxilo; arilsulfoniloxilo tal como benzenossulfoniloxilo e p-toluenossulfoniloxilo; e alcanoiloxilo tal como acetoxilo e trifluoroacetoxilo. O grupo de proteção de amino pode ser qualquer grupo geralmente conhecido como um grupo de proteção de amino em síntese orgânica e não está particularmente limitado. Especificamente, por exemplo, este inclui acilo substituído ou não substituído tal como formilo, acetilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, propionilo, fenilacetilo, fenoxiacetilo e tienilacetilo; alcoxicarbonilo tal como t-butoxicarbonilo; benziloxicarbonilo substituído ou não substituído tal como benziloxicarbonilo e 4-nitrobenziloxicarbonilo; alquilo substituído ou não substituído tal como metilo, t-butilo e 2,2,2-tricloroetilo; benzilo substituído tal como tritilo, 4-metoxibenzilo, 4-nitrobenzilo e difenilmetilo; alquilcarboniloxialquilo tal como pivaloiloximetilo; alquilsililo tal como trimetilsililo e t-butildimetilsililo; e alquilsililalcoxialquilo tal como 98 trimetilsililmetoximetilo, trimetilsililetoximetilo, t-butildimetilsililmetoximetilo, t-butildimetilsililetoxi-metilo.
Estes grupos de proteção podem ser desprotegidos por um método convencional tal como hidrólise e redução dependendo do tipo de grupo de proteção utilizado. 0 grupo de proteção de hidroxilo pode ser qualquer grupo geralmente conhecido como um grupo de proteção de hidroxilo em sintese orgânica e não está particularmente limitado. Especificamente, por exemplo, este inclui alquilsililo tal como trimetilsililo e t-butildimetilsililo; alcoximetilo tal como metoximetilo e 2-metoxietoximetilo; tetra-hidropiranilo; benzilo substituído ou não substituído tal como benzilo, 4-metoxibenzilo, 2,4-dimetoxibenzilo, 2-nitrobenzilo, 4-nitrobenzilo e tritilo; alcenilo tal como alilo; e acilo tal como formilo e acetilo.
Estes grupos de proteção podem ser desprotegidos por um método convencional tal como hidrólise e redução dependendo do tipo de grupo de proteção utilizado. 0 grupo de proteção de carboxilo pode ser qualquer grupo geralmente conhecido como um grupo de proteção de carboxilo em sintese orgânica e não está particularmente limitado. Por exemplo, este inclui alquilo substituído ou não substituído tal como metilo, etilo, i-propilo, t-butilo, 2-iodoetilo e 2,2,2-tricloroetilo; alcoximetilo tal como metoximetilo, etoximetilo e i-butoximetilo; aciloximetilo tal como butililoximetilo e pivaloiloximetilo; alcoxicarboniloxietilo tal como 1-metoxicarboniloxietilo e 1-etoxicarboniloxietilo; e benzilo substituído ou não substituído tal como benzilo, 4-metoxibenzilo, 2-nitrobenzilo e 4-nitrobenzilo. 99
Estes grupos de proteção podem ser desprotegidos por um método convencional tal como hidrólise e redução dependendo do tipo de grupo de proteção utilizado.
Além dos grupos de proteção acima, podem ser utilizados os grupos descritos em Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition, JOHN WILEY & SONS, INC..
Foram descritos acima os exemplos típicos de um método de produção do composto (I) de acordo com a presente invenção. Cada um dos materiais de partida e vários reagentes pode ser um sal, um hidrato ou um solvato, dependendo do material de partida, solvente e semelhantes a serem utilizados e não está limitado a um particular desde que não iniba a reação. 0 solvente a ser utilizado varia dependendo do material de partida, reagente e semelhantes, e não está limitado a um particular desde que não iniba a reação e possa dissolver, em certa medida, o material de partida. 0 composto (I) de acordo com a presente invenção, se proporcionado como uma forma livre pode ser convertido numa forma de um sal ou um hidrato que o anterior possa formar por um método convencional. 0 composto (I) de acordo com a presente invenção, se proporcionado na forma de um sal ou um hidrato do composto (I) pode ser convertido numa forma livre do composto (I) por um método convencional. 0 composto (I) de acordo com a presente invenção e os vários isómeros (tais como isómeros geométricos e isómeros óticos) do composto (I) de acordo com a presente invenção podem ser purificados e isolados por um meio de separação convencional, incluindo recristalização, método de sal 100 diastereomérico, método de separação enzimática e várias cromatografias tais como cromatografia em camada fina, cromatografia em coluna e cromatografia em fase gasosa. O composto (I) da presente invenção é geralmente misturado com um aditivo apropriado e formulado para ser utilizado como um medicamento. Mas o composto da presente invenção pode ser utilizado sozinho sem qualquer aditivo.
Os aditivos acima incluem excipientes, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, corantes, agentes corretores do sabor, emulsionantes, tensioativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes isotonizantes, agentes tamponizantes, anti-sépticos, antioxidantes, estabilizantes, aceleradores de absorção e semelhantes. Se desejado, estes também podem ser apropriadamente combinados para utilização.
Os excipientes incluem, por exemplo, lactose, açúcar branco mole, glucose, amido de milho, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, dextrina, celulose cristalina, anidrido silicico mole, silicato de alumínio, silicato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio e hidrogenofosfato de cálcio.
Os aglutinantes incluem, por exemplo, poli(álcool vinilico), metilcelulose, etilcelulose, goma-arábica, tragacanta, gelatina, goma-laca, hidroxipropilmetil-celulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirrolidona e macrogol.
Os lubrificantes incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearil-fumarato de sódio, talco, polietileno glicol e silica coloidal. 101
Os desintegrantes incluem, por exemplo, celulose cristalina, ágar, gelatina, carbonato de cálcio, hidrogenocarbonato de sódio, citrato de cálcio, dextrina, pectina, hidroxipropilcelulose pouco substituída, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, croscarmelose sódica, carboximetilamido e carboximetilamido de sódio.
Os corantes incluem, por exemplo, aqueles aprovados para adição a produtos farmacêuticos, tais como sesquióxido de ferro, sesquióxido de ferro amarelo, carmim, caramelo, β-caroteno, óxido de titânio, talco, fosfato de riboflavina de sódio, laca de alumínio amarelo e semelhantes.
Os agentes corretores do sabor incluem cacau em pó, mentol, pós aromáticos, óleo de menta, borneol, casca de canela em pó e semelhantes.
Os emulsionantes ou tensioativos incluem, por exemplo, esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sódio, ácido lauril-aminopropiónico, lecitina, monoestearato de glicerina, ésteres de sacarose de ácidos gordos e ésteres de glicerina de ácidos gordos.
Os auxiliares de dissolução incluem, por exemplo, polietileno glicol, propileno glicol, benzoato de benzilo, etanol, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, polissorbato 80 e nicotinamida.
Os agentes de suspensão incluem, por exemplo, polímeros hidrófilos tais como poli(álcool vinílico), polivinilpirrolidona, metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose e hidroxipropilcelulose, além dos tensioativos acima. 102
Os agentes isotonizantes incluem, por exemplo, glucose, cloreto de sódio, manitol e sorbitol.
Os agentes tamponizantes incluem, por exemplo, soluções tampão de fosfato, acetato, carbonato e citrato.
Os anti-sépticos incluem, por exemplo, metilparabeno, propilparabeno, clorobutanol, álcool benzilico, álcool fenetilico, ácido desidroacético e ácido sórbico.
Os antioxidantes incluem, por exemplo, sulfito, ácido ascórbico e α-tocoferol.
Os estabilizantes incluem aqueles geralmente utilizados em produtos farmacêuticos.
Os aceleradores de absorção incluem aqueles geralmente utilizados em produtos farmacêuticos. A formulação pode estar numa forma oral tal como comprimidos, pós, granulados, cápsulas, xaropes, pastilhas e inalantes; uma forma para aplicação externa tal como supositórios, pomada, pomada ocular, fita, colírios, gotas nasais, gotas auriculares, papa e loção; e uma injeção.
Uma formulação oral pode ser formulada combinando apropriadamente os aditivos acima e pode ser revestida na superfície, se for necessário.
Uma aplicação externa pode ser formulada combinando apropriadamente os aditivos acima, em particular excipientes, aglutinantes, agentes corretores do sabor, emulsionantes, tensioativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes isotonizantes, anti-sépticos, antioxidantes, estabilizantes e aceleradores de absorção. 103
Uma injeção pode ser formulada combinando apropriadamente os aditivos acima, em particular emulsionantes, tensioativos, auxiliares de dissolução, agentes de suspensão, agentes isotonizantes, agentes tamponizantes, anti-sépticos, antioxidantes, estabilizantes e aceleradores de absorção. A dose do composto de acordo com a presente invenção para utilização farmacêutica varia dependendo dos sintomas e idade dos doentes, mas será normalmente de 0,1 mg a 10 g (preferencialmente 1 mg a 2 g) para uma formulação oral, 0,01 mg a 10 g (preferencialmente 0,1 mg a 2 g) para uma aplicação externa e 0,01 mg a 10 g (preferencialmente 0,1 mg a 2 g) para uma injeção, a qual é administrada de uma única vez ou dividida em duas a quatro vezes por dia.
Exemplos 0 composto de acordo com a presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelos métodos descritos nos Exemplos de Produção e Exemplos abaixo. Mas estes Exemplos são para fins ilustrativos e, em todo o caso, o composto de acordo com a presente invenção não está limitado aos Exemplos específicos que se seguem.
Nos Exemplos de Produção e Exemplos, a YMC SIL-60-400/230W foi utilizada como sílica gel para purificação, a menos que descrito de outro modo.
No que se refere às condições de purificação por LC-MS, utilizou-se as duas condições descritas abaixo (Condição de Gradiente 1 ou Condição de Gradiente 2), a menos que descrito de outro modo.
Coluna de ODS: CAPCELL PAK C-18 104
Solvente Solução A: Água Solução B: Acetonitrilo
Solução C: 1% de ácido trifluoroacético em água
Caudal: 30 mL/min
Tempo de paragem: 10 min
Condição de Gradiente 1 0, 00 min A: 80%, B: 10%, C: 10% 7, 80 min A: 30%, B: 60%, C: 10% 8, 00 min A: 0%, B: 100%, C: 0% Gradiente de Condiç ão 2 0, 00 min A: 80%, B: 10%, C: 10% 2, 00 min A: 70%, B: 20%, C: 10% 7, 50 min A: 40%, B: 50%, C: 10% 8, 00 min A: 0%, B: 100%, C: 0% (Exemplo de Produção 1)_3-Dimetilaminoazetidina-l- carboxilato de terc-butilo A uma solução de l-Boc-azetidin-3-ona (3,45 g) em metanol (175 mL) foram adicionados uma solução 2M de dimetilamina em tetra-hidrofurano (21,9 mL) , ácido acético (1,73 mL) , paládio a 10% sobre carvão (2,15 g), seguidos de agitação à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 14 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro, a qual foi concentrada para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (4,07 g, 101 %).
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1,43 (9H, m) , 2,17 (6H, s), 3,01 (1H, m) , 3,79 (2H, m) , 3,91 (2H, m) . 105 (Exemplo de Produção 2) Tricloridrato de N-[l-(l-benzilpiperidin-4-il)azetidin-3-il]-N,N-dimetilamina 3-Dimetilaminoazetidina-l-carboxilato de terc-butilo (7,00 g) foi agitado num banho de gelo e foi adicionado ao mesmo ácido trifluoroacético (21,6 mL) , seguido de agitação num banho de gelo durante 30 min, em seguida à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura reacional foi concentrada para proporcionar um produto em bruto de ditrifluoroacetato de 3-(dimetilamino)azetidina como um óleo castanho (ESI-MS (m/z): 101 [M+H]+). Este foi dissolvido em diclorometano (350 mL) e foi adicionado ao mesmo l-benzil-4-piperidona (6,49 mL), seguida de agitação à temperatura ambiente durante 10 min. Este foi arrefecido num banho de gelo e foi adicionado ao mesmo triacetoxiboro-hidreto de sódio (11,1 g), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada. Ao residuo foram adicionados acetato de etilo (300 mL) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio e carbonato de potássio, seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 20 min e foi realizada separação líquido-líquido. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo:tetra-hidrofurano = 1:1. A camada orgânica foi combinada e seca, seguida de adição de uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo (26,3 mL). Esta foi concentrada para proporcionar um produto em bruto do composto em epígrafe como cristais incolores (14,1 g). ESI-MS (m/z): 274 [M+H]+. (Exemplo de Produção 3) Tricloridrato de N,N-dimetil-N-[1-(piperidin-4-il)azetidin-3-il]amina A uma solução de um produto em bruto de tricloridrato de N-[1-(l-benzilpiperidin-4-il)azetidin-3-il]-N,N-dimetilamina 106 (14,lg) em 2-propanol (380 mL)-água (380 mL) foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (5,0 g) , seguido de agitação à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 12 h. O catalisador foi removido por filtração. A concentração do filtrado proporcionou um produto em bruto do composto em epígrafe como cristais incolores (10,7 g) . ESI-MS (m/z): 184 [M+H]+. (Exemplo de Produção 4) Tricloridrato de 1-(1-metilazetidin-3-il)piperazina A uma solução de 1-benzilpiperazina (0,500 mL) em metanol (25 mL) foram adicionados l-Boc-azetidin-3-ona (495 mg), ácido acético (0,182 mL) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 min. À mesma foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (308 mg) , seguido de agitação à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 15 h. 0 catalisador foi removido por filtração. 0 resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Esta foi concentrada para proporcionar um produto em bruto de 4-benzil-1-(l-Boc-azetidin-3-il)piperazina (ESI-MS (m/z): 332 [M+H]+). Esta foi dissolvida em tetra-hidrofurano (10 mL) . Foi adicionado hidreto de alumínio lítio (219 mg) à mesma, enquanto se agitava num banho de gelo. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto num banho de gelo durante 15 min, à temperatura ambiente durante 15 min e foi aquecida até refluxo a 100 °C durante 3,5 h. A mistura reacional foi arrefecida num banho de gelo. Foram adicionados à mesma, água (0,22 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (0,22 mL) e água (1,1 mL), seguidas de agitação num banho de gelo durante 1 h. O material 107 insolúvel foi removido por filtração. Ao filtrado foi adicionada uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo (2,17 mL) , a qual foi concentrada para proporcionar um produto em bruto de tricloridrato de 4-benzil-l-(1-metilazetidin-3-il)piperazina (ESI-MS (m/z): 246[M+H]+).
Este foi dissolvido em água (25 mL) e 2-propanol (25 mL) . Foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (615 mg) àquele, seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 12 h. O catalisador foi removido por filtração. A concentração do filtrado proporcionou um produto em bruto do composto em epígrafe como um sólido branco (382 mg) . ESI-MS (m/z): 156 [M+H]+. (Exemplo de Produção 5) [1-(2-Dimetilaminoacetil)piperidin- 4 — i1]carbamato de terc-butilo A uma solução de 4-(terc-butoxicarbonilamino)piperidina (5,0 g) em N,N-dimetilformamida (70 mL) foram adicionados N,N-dimetilglicina (2,97 g) , 1-hidroxibenzotriazole (3,89 g) e cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (5,27 g), seguidos de agitação sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 46 h. À mistura reacional foram adicionados acetato de etilo (400 mL), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (50 mL) , seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 30 min e foi realizada separação líquido-líquido. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi recolhida, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi concentrada sob pressão 108 reduzida para proporcionar o composto em epigrafe como cristais incolores (8,03 g, quantitativo). ESI-MS (m/z): 286 [M+H]+. (Exemplo de Produção 6) N-[1-(2-Dimetilaminoetil)piperidin-4 — i1]-N-metilamina
Uma solução de [1-(2-dimetilaminoacetil)piperidin-4-iljcarbamato de terc-butilo (7,07 g) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi agitada sob uma atmosfera de azoto num banho de gelo. Foi adicionado hidreto de alumínio lítio (280 mg) àquela, seguido de agitação num banho de gelo durante 15 min, em seguida à temperatura ambiente durante 15 min. A mistura reacional foi aquecida até refluxo a 100 °C sob uma atmosfera de azoto durante 11 h. A mistura reacional foi arrefecida num banho de gelo. Foram adicionados à mesma, água (2,8 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (2,8 mL) e água (14,0 mL) , por esta ordem, seguidas de agitação durante 2 h. 0 material insolúvel foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (4,65 g, quantitativo).
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 1,34-1,43 (2H, m) , 1,87-1, 90 (2H, m) , 2,02-2,08 (2H, m), 2,25 (6H, s), 2,31-
2,50 (7H, m) , 2,90 (2H, m) , 3,14-3,27 (1H, m) . ESI-MS (m/z): 186 [M+H]+. (Exemplo de Produção 7) N,N-Dietil-N'-metilpropano-1,3-diamina A uma solução de N,N-dietil-1,3-propanodiamina (10,0 mL) e trietilamina (10,0 mL) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi adicionado, gota a gota, cloroformato de metilo (5,15 mL) 109 enquanto se agitava num banho de gelo. Depois de agitar à temperatura ambiente durante 30 min, adicionou-se uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 mL) à mistura reacional e foi realizada separação liquido-liquido. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi novamente dissolvido em acetato de etilo (200 mL) , seco sobre carbonato de potássio e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um óleo amarelo pálido (8,90 g, ESI-MS (m/z) : 189) . 0 residuo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (200 mL) e foi gradualmente adicionado ao mesmo hidreto de aluminio litio (2,00 g) enquanto se agitava num banho de gelo. A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 15 min, em seguida a 65 °C durante 1,5 h. A mistura reacional foi arrefecida num banho de gelo, foram adicionados à mesma água (2,0 mL) , uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (2,0 mL) e água (10,0 mL) por esta ordem, seguidas de agitação num banho de gelo durante 1 h. O material insolúvel foi removido por filtração e lavado com tetra-hidrofurano, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (9,2 g, 72 %) .
Espetro de RMN de 1H (CDC13) δ (ppm) : 1,01 (6H, t, J = 7,0
Hz), 1,65 (2H, m) , 2,42 (3H, s), 2,47 (2H, t, J = 7,0 Hz),
2,51 (4H, q, J = 7,0 Hz), 2,62 (2H, t, J = 7,0 Hz). ESI-MS (m/z): 145 [M+H]+. (Exemplo de Produção 8) Éster etílico do ácido (4- benzoilpiperazin-l-il)acético 1-(Etoxicarbonilmetil)piperazina (5,1 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (300 mL) sob uma atmosfera de azoto e foram adicionados à mesma trietilamina (8,25 mL) e cloreto 110 de benzoílo (3,44 mL) enquanto se agitava num banho de água gelada. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 4 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (200 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL), água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (8,19 g, quantitativo).
Espetro de RMN de 1H (CDC13) δ (ppm) : 1,28 (3H, t, J = 7,2
Hz), 2,20-2,85 (4H, m) , 3,26 (2H, m) , 3,48 (2H, m) , 3,85 (2H, m) , 4,19 (2H, m) , 7,41 (5H, m) . (Exemplo_de_Produção_9)_1- (Azetidin-l-il) -2- (4- benzoilpiperazin-l-il)etanona A éster etílico do ácido (4-benzoilpiperazin-l-il)acético (8,19 g) foram adicionados metanol (300 mL) e água (50 mL), e foi adicionado aos mesmos hidróxido de lítio (1,34 g) num banho de água gelada, seguido de agitação durante 10 min. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 24 h. Após adição de ácido clorídrico IN (55,9 mL) , a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e foi adicionado etanol (200 mL) ao resíduo resultante. O material insolúvel precipitado foi filtrado através de celite. O filtrado foi concentrado para proporcionar um produto em bruto de ácido (4-benzoilpiperazin-l-il)acético como um sólido branco (8,6 g) . Ao ácido (4-benzoilpiperazin-l-il)acético (2 g) foi adicionada N,N-dimetilformamida (80 mL) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, e foram 111 adicionados aos mesmos cloridrato de azetidina (1,51 g) , trietilamina (4,49 mL) , cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (3,09 g) e 1-hidroxibenzotriazole (2,18 g) , por esta ordem, seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 66 h. Foi realizada separação líquido-líquido após adição de acetato de etilo (100 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) , água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi suspenso em éter dietílico (10 mL) . O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (731,5 mg).
Espetro de RMN de 1H (CDC13) δ (ppm) : 2,40-2,80 (6H, m) , 3,03 (2H, s), 3,47 (2H, m) , 3,83 (2H, m) , 4,06 (2H, m) , 4,22 (2H, m) , 7,30-7,50 (5H, m) . (Exemplo de Produção 10) 1-[2-(Azetidin-l-il)etil]-4- benzilpiperazina
Hidreto de alumínio lítio (405 mg) foi suspenso em tetra-hidrofurano (10 mL) sob uma atmosfera de azoto enquanto se agitava num banho de água gelada, e foram adicionados ao mesmo 1-(azetidin-l-il)-2-(4-benzoilpiperazin-l-il)etanona (730 mg) e tetra-hidrofurano (5 mL x 3). A mistura 112 reacional foi agitada a 60 °C durante 3 h. Depois de a mistura reacional ter sido deixada arrefecer até à temperatura ambiente foi adicionada à mesma água (0,4 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (0,4 mL) e água (1,2 mL) , seguidas de agitação durante 13 h. O material insolúvel na mistura reacional foi filtrado através de celite e lavado com acetato de etilo (100 mL) . O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um produto em bruto do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (687 mg). ESI-MS (m/z): 260 [M+H]+. (Exemplo de Produção 11) Tricloridrato de 1-[2-(azetidin-1-il)etil]piperazina 1-[2-(Azetidin-l-il)etil]-4-benzilpiperazina (687 mg) foi dissolvida em metanol (30 mL) e foi adicionada à mesma hidróxido de paládio a 20% sobre carvão (372 mg) , seguido de agitação sob atmosfera pressurizada de hidrogénio (0,4 MPa) durante 10 h. O catalisador foi removido por filtração e lavado com metanol. Ao filtrado foi adicionada uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo (1,33 mL), seguida de agitação. O ácido clorídrico em excesso foi removido sob pressão reduzida enquanto se agitava. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo castanho pálido (736 mg, quantitativo). ESI-MS (m/z): 170 [M+H]+. (Exemplo_de_Produção_12)_2-Amino-4- (2-fluoro-4- nitrofenoxi)piridina 113 2-Amino-4-cloropiridina (8,00 g) foi dissolvida em N-metilpirrolidona (65 mL) e foram adicionados à mesma 2-fluoro-4-nitrofenol (19,55 g) e N,N-diisopropiletilamina (43, 36 mL) , seguido de agitação a 160 °C durante 41 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi partilhada entre acetato de etilo-tetra-hidrofurano (1:1) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N. A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem. A camada aquosa foi reextraida com acetato de etilo, e a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; hexano:acetato de etilo = 1:2, em seguida acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas e os cristais foram precipitados por adição de acetato de etilo ao residuo. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como cristais opalescentes (3,02 g, 20 %) .
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 4,52 (2H, s 1), 6,05 (1H, d, J = 1,6 Hz), 6,30 (1H, dd, J = 1,6, 5,6 Hz), 7,20-7,30 (1H, m) , 8,02 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,05-8,15 (2H, m) . (Exemplo_de_Produção_13)_3- [4- (2-Fluoro-4- nitrofenoxi)piridin-2-il]-1-metil-l-(l-metilpiperidin-4-il)ureia 2-Amino-4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridina (200 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (8 mL) sob uma atmosfera de azoto e foram ali adicionados, gota a gota, trietilamina (0,336 mL) e cloroformato de fenilo (0,302 mL), seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo 114 resultante foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL) e foi adicionada N-metil-N-(l-metilpiperidin-4-il)amina (0,467 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 4 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo). O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epigrafe como um sólido amarelo (245 mg, 75,5 %).
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 1,50-1,70 (2H, m) , 1,79 (2H, m) , 2,04-2,13 (2H, m) , 2,29 (3H, s) , 2,88-2,98 (5H, m) , 4,09-4,22 (1H, m) , 6,66 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,26-7,35 (1H, m) , 7,74-7,78 (1H, m) , 8,06-8,13 (2H, m) , 8,13-8,19 (2H, m) . (Exemplo_de_Produção_14)_3- [4- (4-Amino-2- fluorofenoxi)piridin-2-il]-1-metil-l-(l-metilpiperidin-4-il)ureia 3-[4-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-2-il]-1-metil-l-(1-metilpiperidin-4-il)ureia (243 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (6 mL)-metanol (6 mL) e foi adicionada à mesma paládio a 10 % sobre carvão (128 mg) , seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio durante 3 h. A atmosfera no recipiente reacional foi substituído por azoto, e o catalisador foi removido por filtração e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em 115 coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo) e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó amarelo pálido (175 mg, 78,0 %).
Espetro de RMN de ΧΗ (CDC13) δ (ppm) : 1,50- 1,70 (2H, m) , 1,78 (2H, m ), 1,98- 2,18 (2H, m) , 2,20- 2,38 (3H, m), 2,82- 3, 02 (5H, m ), 3,75 (2H, m) , 4, 08-4,26 (1H, m) , 6,45 (1H, dd, J = 3,2, 8,4 Hz) i, 6,47-6, 66 (2H, m) , 6,97 (1H, . m) , 7,17 (1H, s 1), 7,65 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,03 (1H, d, J = 5,6
Hz) . ESI-MS (m/z): 374 [M+H]+. (Exemplo de Produção 15) 4-Cloropiridina-2-carboxilato de etilo
Uma mistura de ácido 4-cloropiridina-2-carboxílico (39,4 g) e cloreto de tionilo (64 mL) foi aquecida e agitada a 100 °C sob uma atmosfera de azoto durante 6 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Esta foi concentrada sob pressão reduzida e destilada azeotropicamente com tolueno. O resíduo resultante foi gradualmente adicionada a etanol enquanto se agitava num banho de gelo. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 25,5 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo castanho (38,8 g, 83,6 %) . 116
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz), 4,50 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 2,0, 5,2 Hz), 8,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,67 (1H, d, J = 5,2 Hz). (Exemplo_de_Produção_16)_4- (3-Fluoro-4- nitrofenoxi)piridina-2-carboxilato de etilo A 4-cloropiridina-2-carboxilato de etilo (19,4 g) foram adicionados 3-fluoro-4-nitrofenol (24,7 g) e clorobenzeno (7,0 mL), seguidos de aquecimento e agitação sob uma atmosfera de azoto a 120 °C durante 4 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. À mesma foram adicionados acetato de etilo (400 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (400 mL), seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 27 h. A agitação foi parada e a camada aquosa foi separada. À camada orgânica foi novamente adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida de agitação à temperatura ambiente durante 2 dias. A agitação foi parada e a camada aquosa foi separada. A camada aquosa foi extraida com acetato de etilo (300 mL) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 2:1, 1:1, em seguida acetato de etilo) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo castanho (12, 9 g, 40,2 %) .
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 1,45 (3H, t, J = 7,2
Hz), 4,49 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,97-7,01 (2H, m) , 7,16 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,20 (1H, m) , 8,76 (1H, d, J = 5,6 Hz). 117 ESI-MS (m/z): 329 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 17) Ácido 4-(4-benziloxicarbonilamino-3-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico A uma solução de 4-(3 — fluoro-4-nitrofenoxi)piridina-2-carboxilato de etilo (8,56 g) em etanol (150 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% sobre carvão (1,0 g) , seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 9,5 h. O catalisador foi removido por filtração. Ao filtrado foi adicionada uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo (14 mL) e concentrada. A concentração foi parada antes da secura. Àquele foi adicionado água (75 mL) , acetona (150 mL) e hidrogenocarbonato de sódio (11,8 g) . Esta foi arrefecida num banho de gelo e foi adicionado cloreto de benziloxicarbonilo (6,00 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Esta foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo =1:1, 1:2, em seguida acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso em hexano e deixado em repouso durante um pouco, em seguida o sobrenadante foi removido utilizando uma pipeta. Este resíduo foi seco para proporcionar 4-(4-benziloxicarbonilamino-3-fluorofenoxi)piridina-2-carboxilato de etilo como sólido amarelo pálido (7,51 g, 65,4 %) . Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 1,43 (3H, m) , 4,45-4,52 (2H, m) , 5,24 (2H, s) , 6, 87-6, 92 (2H, m) , 6,99 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,35-7,45 (6H, m) , 7,65 118 (1Η, d, J = 2,4 Hz), 8,19 (1H, m), 8,60 (1H, d, J = 5, 6 Hz) . O 4-(4-benziloxicarbonilamino-3-fluorofenil)piridina-2- carboxilato de etilo (7,95g) foi dissolvido em etanol (120 mL) e foi adicionado ao mesmo água (25 mL) . Ao mesmo foi adicionado hidróxido de litio (783 mg) enquanto se agitava à temperatura ambiente, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 h. À mistura reacional foi adicionado ácido clorídrico IN (60 mL) e concentrada sob pressão reduzida. Após concentração, os cristais precipitados na mistura reacional foram recolhidos por filtração e lavados com água. Os cristais foram dissolvidos em acetato de etilo-tetra-hidrofurano e secos sobre sulfato de sódio anidro. A solução após secagem foi concentrada sob pressão reduzida. Os cristais resultantes foram suspensos em hexano e recolhidos por filtração. Os cristais foram secos para proporcionar o composto alvo como cristais amarelos pálidos (5,04 g, 72,0 %).
Espetro de RMN de XH (DMSO-de) δ (ppm) : 5,18 (2H, s) , 7,08 (1H, m) , 7,23 (1H, m) , 7,24-7,46 (8H, m) , 7,75 (1H, m) , 8,59 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,59 (1H, s) . (Exemplo de Produção 18) [4-(4-Benziloxicarbonilamino-3- fluorofenoxi)piridin-2-il]carbamato de terc-butilo A uma suspensão de ácido 4-(4-benziloxicarbonilamino-3-fluorofenoxi)piridina-2-carboxilico (5,04 g) em terc-butanol (50 mL) foi adicionada trietilamina (4, 6 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação. Foi adicionada à mesma azida de difenilfosforilo (3,13 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, a mistura reacional foi aquecida e agitada a 90 °C durante 30 min e a 119 100 °C durante 4 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. À mesma foi adicionado acetato de etilo (25 mL) e a mistura reacional foi agitada num banho de gelo durante 30 min. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e lavados com éter dietilico. Estes cristais foram secos sob arejamento à temperatura ambiente durante 1 h para proporcionar o composto em epígrafe como cristais incolores (3,92 g, 65,5 %) .
Espetro de RMN de 2H (DMSO-de) δ (ppm) : 1,42 (9H, s) , 5,17 (2H, s) , 6, 62 (1H, dd, J = 2 ,4, 5,6 Hz ), 7,01 (1H, dd, J = 2,2, 8,8 Hz) , 7,21 (1H, dd, J = 2, 2, 11,2 Hz), 7, ,35-7,42 (6H, m) , 7,70 (1H, m) , 8, 14 (1H, d, J = 5,6 Hz) , 9, .53 (1H, s) , 9, 83 (1H, s) . (Exemplo de Produção 19) [4-(2-Aminopiridin-4-iloxi)-2- fluorofenil]carbamato de benzilo
Uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo (120 mL) foi arrefecida num banho de gelo. À mesma foi adicionado [4-(4-benziloxicarbonilamino-3-fluorofenoxi)-piridin-2-il]carbamato de terc-butilo (3,92 g) enquanto se agitava, seguido de agitação num banho de gelo durante 10 min. A mistura reacional foi então agitada à temperatura ambiente durante 3,5 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. À mesma foram adicionados acetato de etilo (150 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (70 mL), e foi realizada separação líquido-líquido. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo (50 mL) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica após secagem foi concentrada sob pressão reduzida. Os cristais resultantes foram suspensos num solvente misto de hexano- 120 acetato de etilo (5:1). Os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com um solvente misto de hexano-acetato de etilo (5:1). Os cristais foram submetidos a sucção até à secura à temperatura ambiente para proporcionar o composto em epigrafe como cristais amarelos pálidos (2,93 g, 95, 9 %) .
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 4,49 (2H, m) , 5,23 (2H, s), 5, 95 (1H, d, J = 2, 0 Hz) , 6,26 (1H, dd, J = 2,0, 6,0 Hz), 6, 84 -6, 90 (2H, m) , 7,00 (1H, m) , 7, 34-7,42 (5H, m), 7,94 (1H, d, J = 6,0 Hz) , 8,10 (1H, m). ESI-MS (m/z): 354 [M+H]+. (Exemplo_de_Produção_20)_[4- (3-Fluoro-4-{ [1- (4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)piri din-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo A uma solução de [4-(2-aminopiridin-4-iloxi)-2-fluorofenil]carbamato de benzilo (1,25 g) em tetra-hidrofurano (100 mL) foram adicionados trietilamina (1,48 mL) e cloroformato de fenilo (1,11 mL) , seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido para proporcionar um produto em bruto de N— [ 4 — (4 — benziloxicarbonilamino-3-fluorofenoxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo como um óleo castanho (ESI-MS (m/z): 616 [M+Na]+). Este foi dissolvido em tetra-hidrofurano (200 mL) , foi adicionado ao mesmo hidróxido de paládio a 20% (497 mg) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 4 h. O catalisador foi removido por filtração e lavado com 121
tetra-hidrofurano. 0 filtrado foi concentrado até 20 mL para proporcionar uma solução de N-[4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (ESI-MS (m/z): 482 [M+Na]+, 941 [2M+Na]+) em tetra- hidrofurano. Este foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (50 mL) . Ao mesmo foram adicionados ácido l-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxilico (1,58 g) , hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetil-amino)fosfónio (3,13 g) e trietilamina (0,987 mL), seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 13,5 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. Esta foi concentrada e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (heptano:acetato de etilo = 3:2, 1:1 em seguida 1:2) para proporcionar o composto em epigrafe como uma espuma incolor (940 mg, 40,0 %).
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 1, 68-1,76 (4H, m) , 6,90 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,95 (1H, m) , 6,98 (1H, m) , 7,03-7, 07 (3H, m) , 7,18 (4H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, m) , 7,38 (4H, m) , 7,48 (2H, m) , 8,27 (1H, m) , 8,46 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,75 (1H, s) , 9,40 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 687 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 21) 4-Cloropiridina-2-carboxilato de metilo A cloreto de tionilo (500 mL) agitado à temperatura ambiente foi gradualmente adicionada ácido picolínico (200 g) . A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 85 °C durante 20 min e ainda a 100 °C durante 122 157 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, em seguida o cloreto de tionilo foi removido sob pressão reduzida. Foi gradualmente adicionado metanol (500 mL) ao residuo enquanto se agitava num banho de gelo. A mistura reacional foi agitada num banho de gelo durante 1 h, em seguida à temperatura ambiente durante 17,5 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o residuo foi partilhado entre acetato de etilo:tetra-hidrofurano = 2:1 (1,0 1) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (500 mL) . A camada aquosa foi extraida duas vezes com acetato de etilo (500 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (500 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido, e foram adicionados hexano (200 mL) e éter dietilico (40 mL) ao residuo resultante e agitados à temperatura ambiente durante 13 h. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado duas vezes com um solvente misto de hexano (100 mL)-éter dietilico (20 mL) e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (182 g, 65,2 %).
Espetro de RMN de 1H (DMSO-dg) δ (ppm) : 3,99 (3H, s) , 7,83 (1H, dd, J = 2,0, 5,2 Hz), 8,09 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,70 (1H, d, J = 5,2 Hz) . (Exemplo de Produção 22) Dicloridrato do éster metílico do ácido 4- (4-amino-2-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico Éster metílico do ácido 4-cloropiridina-2-carboxílico (30 g) e 2-fluoro-4-nitrofenol (41,2 g) foram dissolvidos em clorobenzeno (24 mL), seguidos de agitação sob uma atmosfera de azoto a 120 °C durante 4 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionado metanol (100 mL) e agitada durante 30 min. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, em seguida o 123 resíduo resultante foi partilhado entre acetato de etilo (300 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (150 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (150 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, foi adicionado etanol (200 mL) ao resíduo resultante, seguido de agitação durante 30 min. O sólido foi recolhido por filtração e o filtrado foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (YMC, SIL-60-400/230W, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida, o sólido resultante foi combinado com o sólido acima para proporcionar éster metílico do ácido 4-(2 — fluoro-4-nitrofenoxi)piridina-2-carboxílico como um sólido castanho pálido (20,0 g, 40,0 %) . O produto purificado acima (9,90 g) foi dissolvido em metanol (340 mL) e tetra-hidrofurano (340 mL) , foi adicionado ao mesmo hidróxido de paládio a 20% sobre carvão (2,4 g) , seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio durante 16 h. A atmosfera no recipiente reacional foi substituída por azoto e o catalisador foi removido por filtração e lavado com metanol. Ao filtrado foi adicionada uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo (4,18 mL) e a concentração sob pressão reduzida proporcionou um produto em bruto do composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (11,5 g). ESI-MS (m/z): 263 [M+H]+ (Exemplo de Produção 23) Éster metílico do ácido 4—(4— benziloxicarbonilamino-2-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico 124 Éster metílico do ácido 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico (11,5 g) foi dissolvido em acetona (340 mL) e água (170 mL) . À mistura reacional foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (17,3 g), em seguida cloroformato de benzilo (9,79 mL) enquanto se agitava num banho de água gelada, seguido de agitação durante 15 min. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, em seguida agitada durante 2 h. À mistura reacional arrefecida num banho de água gelada foi adicionado mais cloroformato de benzilo (2,45 mL) , seguido de agitação durante 18 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e ao residuo resultante foram adicionados acetato de etilo (500 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) , e foi realizada separação líquido-líquido. A camada orgânica separada foi lavada com água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL), e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o sólido resultante foi suspenso em acetato de etilo (50 mL) e hexano (30 mL) . O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (9,6 g, 70,6 %) .
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 3, 95- O \—1 1 (3H, m) 5,23 (2H, m) , 6,84 (1H, m) , 7,00 (1H, m) , 7,11 (2H, m) 7,34-7,50 (5H, m) , 7,56 (1H, m) , 7,62 (1H, m) , 8,59 (1H m) . (Exemplo de Produção 24) Ácido 4-(4-benziloxicarbonilamino-2-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico Éster metílico do ácido 4-(4-benziloxicarbonilamino-2-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico (10,7 g) foi dissolvido em metanol (450 mL) e N, N-dimetilf ormamida (150 mL) , e 125 foram adicionados ao mesmo água (75 mL) e hidróxido de litio (1,36 g) , seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 1 h. Foi ali adicionado ácido clorídrico IN (100 mL) , em seguida a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e foi realizada separação líquido-líquido após adição de acetato de etilo (500 mL) e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. O sólido resultante foi lavado com água e hexano, e seco sob arejamento. A camada orgânica do filtrado obtido acima foi lavada com água (100 mL x 2) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido resultante foi lavado com água e hexano, e seco sob arejamento. Este sólido foi combinado com o sólido obtido acima e seco a 60 °C de um dia para o outro para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (9,53 g, 92,3 %) .
Espetro de RMN de 1R (CDC13) δ (ppm) : 3,32 (1H, s 1), 5,19 (2H, s), 7,21 (1H, m) , 7,25-7,58 (8H, m) , 7,64 (1H, d, J = 12,8 Hz), 8,59 (1H, d, J = 5,6 Hz), 10,18 (1H, s 1). (Exemplo de Produção 25) Éster terc-butílico do ácido [4-(4-benziloxicarbonilamino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il]carbâmico Ácido 4- (4-benziloxicarbonilamino-2-fluorofenoxi)piridina-2-carboxílico (500 mg) foi dissolvido em álcool terc-butílico (5 mL) , e foram adicionados ao mesmo trietilamina (0,457 mL) e azida de difenilfosforilo (0,310 mL) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, seguidas de agitação durante 1,5 h. A mistura reacional foi aquecida até 30 °C e agitada durante 1 h e a 40 °C durante 45 min. A mistura reacional foi aquecida até 50 °C e agitada durante 126 30 min, em seguida aquecida até 60 °C e agitada durante 30 min. A mistura reacional foi aquecida até 70 °C e agitada durante 30 min e a 80 °C durante 30 min. A mistura reacional foi aguecida até 90 °C e agitada durante 1,5 h, em seguida deixada arrefecer até à temperatura ambiente e agitada durante 15 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aguosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 3:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para dar um residuo, o qual foi suspenso em éter dietilico (3 mL) e hexano(3 mL). O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (277 mg, 46, 6 %) .
Espetro de RMN de (CDCls) δ (ppm) : 1,49 (9H, s) (2H, s) , 6,46 (1H, dd, J = 2 , 0, 6,0 Hz) , 6, 77 (1H, 6,99-7, 14 (2H, m) , 7,28-7,48 (7H, m) , 7,52 (1H, m) (1H, d, J = 6, 0 Hz) ESI-MS (m/z): 476 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 26) Éster benzilico do ácido [4 —(2 — aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil]carbâmico A uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo (30 mL) foi adicionado éster terc-butílico do ácido [4 — (4 — benziloxicarbonilamino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il]carbâmico (510 mg) enquanto se agitava num banho de água 127 gelada. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 16 h. À mistura reacional foram adicionados éter dietilico (10 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (1 mL) , seguidos de agitação durante 30 min. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL), água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:2) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao residuo resultante foram adicionados éter dietilico (4 mL) e hexano (6 mL) para suspender o sólido precipitado. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó amarelo pálido (46,6 mg, 11,7 %).
Espetro de RMN de 2Η (CDC13) δ (ppm) : 3,35 (2H, s 1), 5,19 (2H, m) , 6,14 (1H, s 1), 6,69 (1H, m) , 7,30-7,52 (6H, m) , 7,66 (1H, m) , 7,83 (1H, m) , 7,97 (1H, m) , 10,24 (1H, s 1). (Exemplo de Produção 27) Éster fenílico do ácido {4 —[4 — (benziloxicarbonilamino)-2-fluorofenoxi]piridin-2-il}-N-(fenoxicarbonil)carbâmico A uma solução de éster benzílico do ácido [ 4 — (2 — aminopiridin-4-iloxi)-3-fluorofenil]carbâmico (1,0 g) em tetra-hidrofurano (25 mL) foram adicionados trietilamina (0,983 mL) e cloroformato de fenilo (0, 884 mL) , por esta ordem, enquanto se agitava num banho de água gelada. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Depois de a mistura reacional ter sido diluída com acetato de etilo, foi adicionada à mesma uma 128 solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e a mistura reacional foi agitada. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar um produto em bruto do composto em epígrafe como um óleo castanho (1, 945 g) . ESI-MS (m/z): 616 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 28) Éster de fenol do ácido [ 4 — (4 — amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico A uma solução de um produto em bruto de éster fenílico do ácido {4-[4-(benziloxicarbonilamino)-2-fluorofenoxi]- piridin-2-il}-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (1,945 g) em tetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% sobre carvão (792 mg) , seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 3 h. 0 catalisador foi removido por filtração e lavado com tetra-hidrofurano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar um produto em bruto do composto em epígrafe como um óleo castanho (1,617 g). ESI-MS (m/z): 482 [M+Na]+, 941 [2M+Na]+. (Exemplo de Produção 29) Éster fenílico do ácido [4 — (2 — fluoro-4-{ [1-(4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]-amino}fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico 129
Um produto em bruto de éster fenílico do ácido [4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (1,617 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (25 mL) . Ao mesmo foram adicionados ácido 1- (4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (1,26 g) , trietilamina (0,786 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (2,49 g) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, seguidos de agitação de um dia para o outro. Foi realizada separação liquido-líquido após adição de acetato de etilo e água à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido para dar um residuo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:1) para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (1,007 g).
Espetro de RMN de (CDC13 ) δ (ppm) : 1,50 -1,80 (4H, m) , 6,89 (1H, dd, J = 2,4 , 5,6 Hz) , 7,00-7,50 (17H, m) , 7,75 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz) , 8,14 (1H, s 1), 8,44 (1H, d, J = 5,6 Hz) , 10,05 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 687 [M+Na]+. (Exemplo_de_Produção_30_)_2- { [ (4- (Dimetilaminometil)piperidin-l-il)carbonilamino]-4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridina 2-Amino-4-(2 — fluoro-4-nitrofenoxi)piridina (125 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2 mL) sob uma atmosfera de azoto. Enquanto se agitava num banho de água gelada, foram adicionados gota a gota trietilamina (0,210 mL) e cloroformato de fenilo (0,189 mL). Depois de agitar à 130 temperatura ambiente durante 20 min, o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionadas uma solução de dicloridrato de 4-(dimetilaminometil)piperidina (648 mg) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL) e trietilamina (0,985 mL) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, seguidas de agitação durante 2,5 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo:heptano =2:1, em seguida acetato de etilo) para proporcionar o composto em epígrafe como pó amarelo pálido (183 mg, 87 %) · Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1,10· -1,30 (2H, m) , 1, 60- -1,90 ( 3H, m) , 2,10-2,20 (2H, m), 2,21 (6H, s), 2 , 80- 3, 00 (2H, m ), 4 , 00- 4,20 (2H, m) , 6, 64 (1H, dd, J = = 2,4, 5, 6 Hz) , 7,26-7 ,40 (2H, m) , 7,72 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 8,00- 8,20 (3H, m). (Exemplo de Produção 31) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxil)-2-{ [4-(dimetilaminometil)piperidin-l-il]carbonilamino}piridina 2-{[4-(Dimetilaminometil)piperidin-l-il]carbonilamino} - 4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridina (183 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (20 mL). À mesma foi adicionado hidróxido de paládio a 20% sobre carvão (123 mg), seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio de um dia para o outro. 0 catalisador foi removido por filtração e lavado com tetra-hidrofurano. O filtrado e as lavagens foram combinados e concentrados sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi 131 seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó amarelo pálido (167 mg, 98 %). ESI-MS (m/z): 388 [M+H]+. (Exemplo de Produção 32) 4-Cloropiridina-2-carboxilato de 2-propilo A ácido 4-cloropiridina-2-carboxílico (5,0 g) foi adicionado cloreto de tionilo (10 mL), seguido de agitação a 100 °C durante 3 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionado a 2-propanol (50 mL) arrefecido num banho de água gelada e a mistura reacional foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reacional e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e destilado azeotropicamente com tolueno, e o resíduo resultante foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo castanho (6,1 g, 96 %) .
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1,43 (6H, d, J = 7,2
Hz) , 5, 35 (1H, m) , 7,48 a \—1 dd, J = 2,4, 5 a \—1 d, J = 2,4 Hz) , 8, 67 (1H, d, J = 5,6 Hz). (Exemplo de Produção 33) 4-(4-Nitrofenoxi)piridina-2- carboxilato de 2-propilo 4-Cloropiridina-2-carboxilato de 2-propilo (3,13 g) foi dissolvido em clorobenzeno (9,5 mL) . Ao mesmo foi adicionado 4-nitrofenol (3,28 g) , seguido de agitação a 132 120 °C durante 23 h. Ao mesmo foi adicionado 4-nitrofenol (1,09 g) , seguido de agitação a 120 °C durante 3 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Foram adicionados acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (50 mL) à mistura reacional e agitados. 0 material insolúvel foi precipitado, o qual foi dissolvido por adição de THF (50 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (50 mL x 3) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 2:1 a 1:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e secas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como cristais castanhos pálidos (2,147 g, 45 %).
Espetro de RMN de 1H (CDC13) δ (ppm) : 1,43 (6H, d, J = 7,2
Hz), 5,34 (1H, m) , 7,10 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,20- 7,25 (2H, m) , 7,75 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,31-8,36 (2H, m) , 8,72 (1H, d, J = 5,6 Hz). (Exemplo_de_Produção_34)_Ácido_4 — [ 4 — (benziloxicarbonilamino)fenoxi]piridina-2-carboxílico 4-(4-Nitrofenoxi)piridina-2-carboxilato de 2-propilo (4,5 g) foi dissolvido em 2-propanol (100 mL)-tetra-hidrofurano (50 mL) . Ao mesmo foi adicionado hidróxido de paládio a 20% sobre carvão (1,05 g), seguido de agitação de um dia para o outro sob uma atmosfera de hidrogénio. O catalisador foi removido por filtração e lavado com tetra-hidrofurano e metanol, por esta ordem. Ao filtrado foi adicionado ácido clorídrico 5N (7 mL) e concentrado sob 133 pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi dissolvido em acetona (100 mL)-água (50 mL). Foi adicionado, gota a gota, hidrogenocarbonato de sódio (8,4 g) à mistura reacional enquanto se agitava num banho de água gelada. Em seguida, foi adicionado gota a gota cloroformato de benzilo (3,5 mL) . A mistura reacional foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e agitada durante 2,5 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo contendo cristais foi diluído com água (100 mL) . Os cristais pálidos foram recolhidos por filtração, lavados com água (50 mL, 3 vezes) e hexano (50 mL, 4 vezes), por esta ordem, e secos sob arejamento. Os cristais em bruto (8,17 g) foram suspensos em etanol (100 mL)-água (20 mL) . Foi adicionado hidróxido de lítio (718 mg) à temperatura ambiente, seguido de agitação de um dia para o outro. À mistura reacional foi adicionado ácido clorídrico IN (30 mL) . A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O composto alvo que é insolúvel foi recolhido por filtração, lavado com água, tetra-hidrofurano e acetato de etilo, por esta ordem. A camada orgânica do filtrado foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo sólido resultante e o sólido recolhido pela filtração anterior foram combinados e suspensos em acetato de etilo:hexano =1:1 (50 mL) . O sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e éter dietílicorhexano = 1:1. A secagem sob arejamento durante 1 h e a secagem com ar quente a 60 °C durante 48 h proporcionou o composto em epígrafe como pó castanho pálido (5,062 g, 93 %) . ESI-MS (neg.) (m/z): 363 [M-H]“. (Exemplo de Produção 35) Éster terc-butílico do ácido {4-[(4-benziloxicarbonilamino)fenoxi]piridin-2-il}carbâmico 134 Ácido 4-[4-(benziloxicarbonilamino)fenoxi]piridina-2-carboxílico (5,03 g) foi suspenso em terc-butanol (50 mL) e foi adicionado ao mesmo trietilamina (4,81 mL) à temperatura ambiente. Ao mesmo foi adicionada azida de difenilfosforilo (3,5 mL) à temperatura ambiente enquanto se agitava. A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 90 °C durante 30 min e a 100 °C durante 4 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente enquanto se agitava. À mistura reacional, na qual se encontravam suspensos cristais, foi adicionado éter terc-butilmetilico (100 mL), seguido de agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com éter dietilico para proporcionar o composto em epigrafe como cristais brancos (4, 609 g, 77 %) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o óleo castanho resultante foi dissolvido em acetato de etilo (100 mL), lavado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (50 mL, duas vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) e seco sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Os cristais (impurezas) foram precipitados por adição de acetato de etilo (15 mL) ao residuo resultante (3,13 g). Os cristais (impurezas) foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e os cristais foram precipitados por adição de acetato de etilo (5 mL) ao residuo resultante. Os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com uma pequena quantidade de éter dietilico para proporcionar o composto em epigrafe como cristais brancos (493 mg, 8 %) .
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1,49 (9H, s) , 5,22 (2H, s), 6,45 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,70 (1H, s 1) , 135 7,02-7,07 (2Η, m) , 7,30-7,45 (8H, m) , 7,52 (1H, s 1), 8,04 (1H, d, J = 5, 6 Hz) . (Exemplo de Produção 36) Éster benzílico do ácido [4 — (2 — aminopiridin-4-iloxi)fenil]carbâmico A éster terc-butílico do ácido {4 —[(4 — benziloxicarbonilamino)fenoxi]piridin-2-il}carbâmico (5,087 g) foi adicionada uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo (75 mL) num banho de água gelada, seguida de agitação num banho de água gelada durante 10 min, em seguida à temperatura ambiente durante 24 h. O ácido clorídrico foi removido da mistura reacional sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etilo e arrefecido num banho de água gelada e foi adicionado ao mesmo uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (100 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Os cristais foram precipitados por adição de éter terc-butilmetílico (20 mL)-heptano (40 mL) ao resíduo. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como cristais brancos (3,159 g, 81 %).
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 4,38 (2H, s 1), 5,22 (2H, s), 5,92 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,27 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,72 (1H, s 1), 7,02-7, 06 (2H, m) , 7,30-7,50 (7H, m) , 7, 92 (1 H, d, J = 5, 6 Hz) . (Exemplo de Produção 37) Éster fenílico do ácido {4-[4-(benziloxicarbonilamino)fenoxi]piridin-2-il}-N-(fenoxicarbonil)carbâmico 136 A uma solução de éster benzílico do ácido [4 — (2 — aminopiridin-4-iloxi)fenil]carbâmico (500 mg) em tetra-hidrofurano (15 mL) foram adicionados trietilamina (0,519 mL) e cloroformato de fenilo (0,467 mL) enquanto se agitava num banho de água gelada. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) , água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um produto em bruto do composto em epígrafe como uma espuma castanha (935,6 mg). ESI-MS (m/z): 598 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 38) Éster fenílico do ácido [ 4 —(4 — aminofenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico A um produto em bruto de éster fenílico do ácido {4 —[4 — (benziloxicarbonilamino)fenoxi]piridin-2-il}-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (936 mg) dissolvido em tetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% sobre carvão (209 mg), seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 5 h. O catalisador foi removido por filtração e lavado com tetra-hidrofurano. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um produto em bruto do composto em epígrafe como um óleo castanho (820 mg). ESI-MS (m/z): 442 [M+Na]+, 905 [2M+Na]+. 137 (Exemplo de Produção 39) Éster fenllico do ácido [4-(4-{[l-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico
Um produto em bruto de éster fenílico do ácido [4 —(4 — aminofenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (820 mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (15 mL) . Foram adicionados ácido 1-(4-Fluorofenilcarbamoil)ciclo-propanocarboxílico (830 mg), trietilamina (0,519 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetil-amino)fosfónio (1,65 g) , por esta ordem, sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 15,5 h. Foi realizada separação liquido-liquido após adição de acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reacional. A camada orgânica resultante foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para dar um residuo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 2:3 a 1:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como uma espuma branca (845,8 mg).
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 1,40-1, 90 (4H, m) , 6, 89 (1H, dd, J = 2,0, 5, 6 Hz), 7,00 -7,32 (11H, m) , 7, 32- 7, 42 (4 H, m) , 7,42-7,54 (2H, m), 7, 61 (2H, m), 8,43 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,61 (1H, s 1), 9,39 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 669 [M+Na]+. (Exemplo_de_Produção_40)_6- (2-Fluoro-4- nitrofenoxi)pirimidin-4-ilamina 138 2-Fluoro-4-nitrofenol (1,736 g) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (10 mL) e foi adicionado ao mesmo hidreto de sódio (400 mg), seguido de agitação durante 20 min. Em seguida, foi adicionada ao mesmo 4-amino-6-cloropirimidina (648 mg) e agitada a 100 °C durante 45 min. A mistura reacional foi aquecida até 120 °C e agitada durante 1 h 25 min. A mistura reacional foi então aquecida até 140 °C e agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionado à mesma uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (10 mL) e agitada, em seguida extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida para dar um residuo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; hexano:acetato de etilo = 1:2). O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, o residuo resultante foi suspenso em éter dietilico (7 mL)-hexano (3,5 mL). O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como pó castanho pálido (201 mg, 16,0 %) .
Espetro de RMN de (DMSO-d6) δ (ppm) : 6,02 (1H, m) , 7,06 (2H, s 1), 7,60 (1H, dd, J = 8,0, 8,8 Hz), 8,04 (1H, m) , 8,10-8,19 (1H, m) , 8,30 (1H, dd, J = 2,0, 10,0 Hz). (Exemplo de Produção 41) Éster fenílico do ácido [6— (2 — fluoro-4-nitrofenoxi)pirimidin-4-il]carbâmico 6-(2-Fluoro-4-nitrofenoxi)pirimidin-4-ilamina (1 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (40 mL) sob uma atmosfera de azoto e foram adicionados à mesma trietilamina (1,67 mL) e cloroformato de fenilo (1,51 mL) num banho de água 139 gelada. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (200 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (100 mL) , água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. Ao residuo resultante foi adicionado tetra-hidrofurano (40 mL) e foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (4 mL) enquanto se agitava num banho de água gelada, seguida de agitação durante 30 min. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. Após adição de ácido clorídrico IN (4 mL) , a mistura reacional foi partilhada entre tetra-hidrofurano (100 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um resíduo (4,3 g) , ao qual foi adicionado acetato de etilo (20 mL) e deixado em repouso durante 4 dias. O sólido precipitado foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó amarelo pálido (399 mg, 26, 9 %) .
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 7,16-7,25 (2H, m) , 7,25-7,35 (1H, m) , 7,36-7,50 (3H, m) , 7,72 (1H, m) , 8,04- 8,18 (2H, m) , 8,50 (1H, m) , 9,18 (1H, s 1). ESI-MS (neg.) (m/z): 369 [M-H] 140 (Exemplo de Produção 42) Éster fenilico do ácido [6-(4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]carbâmico A uma solução de éster fenilico do ácido 6-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)pirimidin-4-il]carbâmico (394 mg) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% sobre carvão (149 mg), seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 15 h. O catalisador foi removido por filtração e lavado com tetra-hidrofurano. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar um produto em bruto do composto em epígrafe como um sólido branco (303 mg). ESI-MS (m/z): 341 [M+H]+, 363 [M+Na]+ (Exemplo de Produção 43) Éster fenilico do ácido [6— (2 — fluoro-4-{ [1-(4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]-amino}fenoxi)pirimidin-4-il]carbâmico
Um produto em bruto de éster fenilico do ácido [6-(4-amino-2-fluorofenoxi)pirimidin-4-il]carbâmico (303 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL) . Foram adicionados ácido 1-(4-Fluorofenilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico (497 mg), trietilamina (0,310 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetil-amino) fosfónio (984 mg), por esta ordem, sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 5 h. Foi realizada separação líquido-líquido após adição de acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reacional. A camada orgânica resultante foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar um resíduo, o qual foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 2:3 a 141 1:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi novamente purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 2:3 a 1:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (100,4 mg).
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1,30-1,80 (4H, m) , 7,00-7,10 (2H, m) , 7,10-7,35 (5H, m) , 7,35-7,52 (4H, m) , 7,58 (1H, s), 7,70 (1H, dd, J = 1,6, 12,0 Hz), 8,38 (1H, s 1), 8,49 (1H, s), 8,69 (1H, s 1), 9,57 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 568 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 44) Ácido 1-(benziloxicarbonil)ciclo-propanocarboxílico Ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico (5,02 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (50 mL) sob uma atmosfera de azoto e foi adicionada ao mesmo, gota a gota, trietilamina (5,38 mL) enquanto se agitava num banho de água gelada. Depois de agitar à mesma temperatura durante 30 min, foi adicionado, gota a gota, cloreto de tionilo (2,82 mL) enquanto se agitava num banho de água gelada. Depois de agitar à mesma temperatura durante 30 min, foi adicionada uma solução de álcool benzílico (4,39 mL) em tetra-hidrofurano (25 mL) enquanto se agitava num banho de água gelada, e a mistura reacional foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente, seguida de agitação de um dia para o outro. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (100 mL) e o tetra-hidrofurano foi removido sob pressão reduzida. À solução aquosa resultante foi adicionado éter terc-butilmetílico (25 mL) e agitada. A camada orgânica e a 142 camada aquosa foram separadas. A camada aquosa foi arrefecida num banho de água gelada e ajustada a pH 4 com ácido clorídrico 2N (50 mL). À mesma foi adicionado acetato de etilo (150 mL) e agitado durante um pouco. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido para dar um resíduo, o qual foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (6,29 g, 74 %) .
Espetro de RMN de (DMSO-de) δ (ppm) : 1,30-1,40 (4H, m) , 5,15 (2H, s), 7,30-7,38 (5H,m). ESI-MS (m/z): 243 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 45) Éster fenílico do ácido [4-(4-{[l-(benziloxicarbonil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-3-fluoropiridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico
Um produto em bruto de éster fenílico do ácido [4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (678 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (25 mL) . Foram adicionados ácido 1-(benziloxicarbonil)ciclo-propanocarboxílico (815 mg), trietilamina (0,516 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetil- amino)fosfónio (1,64 g) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, seguidos de agitação de um dia para o outro. Foi realizada separação líquido-líquido após adição de acetato de etilo e água à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo 143 = 2:1) para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (928 mg). ESI-MS (m/z): 684 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 46) 1-(Benziloxicarbonil)-N-(2 — fluoro-4-{2-[3-metil-3-(l-metilpiperidin-4-il)ureido]piridin-4-iloxi}fenil)ciclopropanocarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4— (4—{ [1 — (benziloxicarbonil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-3-fluoropiridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (928 mg) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionada l-metil-4-metilaminopiperidina (0,814 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 4 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 98:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter terc-butilmetílico:heptano = 1:5 ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (516 mg, 64 %) . ESI-MS (m/z): 576 [M+H]+. (Exemplo de Produção 47) Ácido 1-(2-fluoro-4-{2-[3-metil-3-(l-metilpiperidin-4-il)ureido]piridin-4-iloxi}fenil)carbamoilciclopropanocarboxílico 144 A uma solução de 1-(benziloxicarbonil)-N-(2-fluoro-4-{2-[3-metil-3-(l-metilpiperidin-4-il)ureido]piridin-4-iloxi}fenil)ciclopropanocarboxamida (510 mg) em tetra-hidrofurano (20 mL)-metanol (20 mL) foi adicionado hidróxido de paládio a 20% sobre carvão (377 mg) , seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 24 h. O catalisador foi removido por filtração e lavado com tetra-hidrofurano-metanol(1:1) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como cristais brancos (358,7 mg, 83 %). ESI-MS (neg.) (m/z): 484 [M-H]~. (Exemplo de Produção 48) Éster fenílico do ácido [4 —(3 — fluoro-4-{[1- (fenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico
Um produto em bruto de éster fenílico do ácido [4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (219 mg) foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (5 mL) . Foram adicionados ácido 1-(fenilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico (196 mg), trietilamina (0,133 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetil-amino)fosfónio (422 mg) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, seguidos de agitação de um dia para o outro. Foi realizada separação líquido-líquido após adição de acetato de etilo e água à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo 145 = 3:2) para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (271 mg). ESI-MS (m/z): 669 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 49) Ácido 1-(2,4-difluorofenil-carbamoil)ciclopropanocarboxílico Ácido 1,1-siclopropanodicarboxílico (2,5 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (25 mL) sob uma atmosfera de azoto e foi adicionada ao mesmo, gota a gota, trietilamina (2,68 mL) enquanto se agitava num banho de água gelada. Depois de agitar à mesma temperatura durante 30 min, foi adicionado gota a gota cloreto de tionilo (1,4 mL) enquanto se agitava num banho de água gelada. Depois de agitar à mesma temperatura durante 30 min, foi adicionada uma solução de 2,4-difluoroanilina (2,15 mL) em tetra-hidrofurano (15 mL) enquanto se agitava num banho de água gelada e a mistura reacional foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Após adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (75 mL) à mistura reacional, o tetra-hidrofurano foi removido sob pressão reduzida. À solução resultante foi adicionado éter terc-butilmetílico (25 mL), seguido de agitação. A camada orgânica e a camada aquosa foram separadas. A camada aquosa foi arrefecida num banho de água gelada, foi adicionado ácido clorídrico 5N (30 mL) e agitado. O sólido precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água. A secagem sob arejamento e secagem com ar quente a 60 °C durante 8 h proporcionou o composto em epígrafe como pó branco (2,918 g, 63 %).
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1, 80-1, 95 (4H, m) , 6, 80-6, 95 (2H, m) , 8,20 (1H, m) , 10,69 (1H, s 1). 146 ESI-MS (m/z): 264 [M+Na]+. (Exemplo_de_Produção_50J_Ácido_1- (2- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico Ácido 1,1-ciclopropanodicarboxílico (2,5 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (25 mL) sob uma atmosfera de azoto, foi adicionada ao mesmo, gota a gota, trietilamina (2,68 mL) enquanto se agitava num banho de água gelada. Depois de agitar à mesma temperatura durante 30 min, foi adicionado, gota a gota, cloreto de tionilo (1,4 mL) enquanto se agitava num banho de água gelada. Depois de agitar à mesma temperatura durante 30 min, foi adicionada uma solução de 2-fluoroanilina (2,04 mL) em tetra-hidrofurano (15 mL) enquanto se agitava num banho de água gelada e a mistura reacional foi deixada aquecer gradualmente até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (75 mL) e o tetra-hidrofurano foi removido sob pressão reduzida. À solução aquosa resultante foi adicionado éter terc-butilmetilico (25 mL) e agitado. A camada orgânica e camada aquosa foram separadas. A camada aquosa foi arrefecida num banho de água gelada, foi adicionado ácido clorídrico 5N (30 mL) e agitado. O sólido precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água. A secagem sob arejamento e secagem com ar quente a 60 °C durante 8 h proporcionou o composto em epígrafe como pó branco (2,294 g, 54 %) .
Espetro de RMN de ΧΗ (CDC13) δ (ppm) : 1,80-1, 94 (4H, m) , 7,00-7,15 (3H, m), 8,26 (1H, m) , 10,74 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 246[M+Na]+. 147 (Exemplo de Produção 51) Éster fenílico do ácido [4— (4—{[1 — (2,4-difluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino} - 3-fluorofenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico
Um produto em bruto de éster fenílico do ácido [4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (400 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL) . Foram adicionados ácido 1-(2,4-difluorofenilcarbamoil)-ciclopropanocarboxílico (241 mg), trietilamina (0,139 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetil-amino)fosfónio (442 mg) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente e agitados de um dia para o outro. Foi realizada separação líquido-líquido após adição de acetato de etilo e água à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 3:2 a 1:1) para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (116,2 mg) . ESI-MS (m/z): 705 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 52) Éster fenílico do ácido [4 —(3 — fluoro-4-{[1-(2-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]-amino}fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico
Um produto em bruto de éster fenílico do ácido [4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (410 mg) foi dissolvido em N, N-dimetilf ormamida (5 mL) . Foram adicionados ácido 1-(2-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxí lico (223 mg), trietilamina (0,139 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetil- 148 amino)fosfónio (442 mg) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Foi realizada separação líquido-líquido após adição de acetato de etilo e água à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 3:2 a 1:1) para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco(90,6 mg). ESI-MS (m/z): 687 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 53) 2-Amino-4-(4-nitrofenoxi)piridina 2-Amino-4-cloropiridina (2,00 g) foi dissolvida em N-metilpirrolidona (31,8 mL) sob uma atmosfera de azoto e foram adicionados 4-nitrofenol (6,51 g) e N,N-diisopropiletilamina (15,9 mL) , seguidos de agitação a 150 °C durante 3 dias. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (32 mL). A camada orgânica foi lavada com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; hexano:acetato de etilo = 1:2 a 1:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido castanho (764 mg, 21,2 %) . 149
Espetro de RMN de 2H (CDC13) δ (ppm) : 4,54 (2H, s 1), 6,11 (1H, s) , 6,35 (1H, m), 7,17 (2H, m) , 8,05 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8,27 (2H, m) . (Exemplo de Produção 54) [4-(4-Aminofenoxi)piridin-2-il]amida do ácido 4-(pirrolidin-l-ilmetil)piperidina-1-carboxílico
Depois de a 2-amino-4-(4-nitrofenoxi)piridina (160 mg) ter sido dissolvida em tetra-hidrofurano (7 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados trietilamina (0,289 mL) e cloroformato de fenilo (0,260 mL) enquanto se agitava num banho de água gelada. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (200 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL), água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e ao residuo resultante foi adicionada N,N-dimetilformamida (8 mL) . Foram adicionados dicloridrato de 4-(pirrolidin-l-ilmetil)piperidina (668 mg) e trietilamina (0,772 mL) e agitados durante 4 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (100 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 mL). A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (50 mL) , água (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:1, em seguida acetato de etilo) . As frações 150 contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar um produto em bruto de [4 — (4 — nitrofenoxi)piridin-2-il]amida do ácido 4-(pirrolidin-1-ilmetil)piperidina-l-carboxílico (295 mg) como um óleo amarelo pálido. A [4-(4-nitrofenoxi)piridin-2-il]amida do ácido 4-(pirrolidin-l-ilmetil)piperidina-l-carboxílico (295 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (7 mL) e metanol (7 mL) sob uma atmosfera de azoto, foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (147 mg) e agitado sob uma atmosfera de hidrogénio durante 10 h. A atmosfera no recipiente reacional foi substituída por azoto, e o catalisador foi removido por filtração e lavado com metanol. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como uma espuma branca (233,7 mg).
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1,10-1,35 (2H, m) , 1, 60-1, 90 (7H, m) , 2,31 (2H, d, J = 6,8 Hz), 2,40-2,50 (4H, m) , 2,86 (2H, m) , 3,64 (2H, s 1), 4,00-4,10 (2H, m) , 6,47 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, s 1), 7,58 (1H, d, J = 2,4
Hz) , 7, 98 (1H, d, J = 5, 6 Hz) . (Exemplo_de_Produção_55_)_1- [4- (4-Amino-3- clorofenoxi)piridin-2-il]-3-(3-dietilaminopropil)ureia 4-(4-Amino-3-clorofenoxi)piridin-2-ilamina (750 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (30 mL) e foi adicionada à mesma trietilamina (0,444 mL). Esta foi arrefecida num banho de gelo foi adicionado, gota a gota, cloroformato de fenilo (0,399 mL) , e agitada à temperatura ambiente durante 5 h. Foram adicionados mais trietilamina (0,222 mL) e 151 cloroformato de fenilo (0,200 mL) e agitados durante 40 min. Foram adicionados mais trietilamina (0,111 mL) e cloroformato de fenilo (0,100 mL) e agitados durante 30 min. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e, ao resíduo, foram adicionadas N,N-dimetilformamida (10 mL) e 3-(dietilamino)propilamina (2,49 mL) , seguidas de agitação à temperatura ambiente durante 3 h. Foi realizada separação líquido-líquido após adição de acetato de etilo (50 mL) , água (20 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (645 mg, 51,8 %).
Espetro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ (ppm) : 0,93 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 (2H, m) , 2,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,43 (4H, q, J = 7,2 Hz), 3,14 (2H, m) , 5,39 (2H, s), 6,47 (1H, dd, J = 2,2, 6,0 Hz), 6,80 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6, 84-6, 89 (2H, m) , 7,08 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,00 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,19 (1H, s 1), 9,07 (1H, s 1). (Exemplo de Produção 56) 1-(3-Dietilaminopropil)-3-[4-(2- fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-2-il]-1-metilureia A uma solução de 4-(2 — fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-2-ilamina (300 mg) e trietilamina (0,335 mL) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado, gota a gota, cloroformato de fenilo (0,226 mL) enquanto se agitava num banho de gelo, seguido de agitação durante 0,5 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo foram adicionadas N,N-dimetilformamida (6,0 mL) e N,N-dietil-N'-metil-1,3-propanodiamina (606 mg), seguidas de 152 agitação à temperatura ambiente durante 4 h 45 min. À mistura reacional foi adicionado acetato de etilo (150 mL) , lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o residuo resultante foi filtrado com silica gel (Fuji Silysia NH, hexano:acetato de etilo = 3:1 a 1:1) para proporcionar o composto em epigrafe como um óleo amarelo (503 mg, 100 %) . ESI-MS (m/z): 420 [M+H]+. (Exemplo de Produção 57) 1-(3-Dietilaminopropil)-3-[4-(4- amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il]-1-metilureia A uma solução de 1-(3-dietilaminopropil)-3-[4-(2-fluoro-4-nitrofenoxi)piridin-2-il]-1-metilureia (503 mg) em metanol (40 mL)-tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado paládio a 10% sobre carvão (200 mg) , seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 12 h. O catalisador foi removido por filtração e lavado com metanol, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 10:1) para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo amarelo (467 mg, 85,6 %).
Espetro de RMN de XH (DMSO-d6) δ (ppm) : 0,97 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,68 (2H, m) , 2,36 (2H, m) , 2,52 (4H, m) , 2,80 (3H, s), 3,29 (2H, m), 5,43 (2H, m), 6,40 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,47-6,51 (2H, m) , 6,94 (1H, dd, J = 8,8, 8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,02 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,33 (1H, s) . (Exemplo de Produção 58) 4-(2-Metil-4-nitrofenoxi)piridin- 2-ilamina 153 2-Amino-4-cloropiridina (5,0 g) , N-metilpirrolidona (40 mL), 2-hidroxi-5-nitrotolueno (11,9 g) e diisopropiletilamina (20,1 g) foram colocados num recipiente reacional, seguidos de agitação sob uma atmosfera de azoto a 150 °C durante 5 dias. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida de agitação de um dia para o outro à temperatura ambiente. Foi realizada separação líquido-líquido após adição de tetra-hidrofurano (200 mL) à mistura reacional. A camada aquosa foi extraída com éter dietílico (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O sólido precipitado foi suspenso em éter dietílico e recolhido por filtração. O sólido foi lavado com éter dietílico:acetato de etilo = 1:1 e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo (4,36 g, 45,7 %) .
Espetro de RMN de ΧΗ (DMSO-d6) δ (ppm): 2,28 (3H, s) , 5,89 b \—1 J = 2,0 Hz), 6,04 (2H, s 1) , 6,19 (1H, dd, J = : 2,4, 5, 6 Hz) , 7,23 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 5 , 6 N CO 14 (1H, dd, J = 2,8, 8, 8 Hz), 8,29 (1H, d, J = 2,8
Hz) . ESI-MS (m/z): 246 [M+H]+. (Exemplo de Produção 59) 1-(3-Dietilaminopropil)-3-[4-(2- metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-il]ureia A uma solução de 4-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-ilamina (500 mg) e trietilamina (0,569 mL) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado, gota a gota, 154 cloroformato de fenilo (0,384 mL) enquanto se arrefecia num banho de gelo, seguido de agitação durante 0,5 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e ao resíduo foram adicionadas N,N-dimetilformamida (20 mL) e N,N-dietil-1,3-propanodiamina (1,28 mL), seguidas de agitação à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; hexano:acetato de etilo = 1:1, em seguida acetato de etilo) para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (794 mg, 96,9 %) . ESI-MS (m/z): 402 [M+H]+. (Exemplo_de_Produção_60)_1- [4- (4-Amino-2- metilfenoxi)piridin-2-il]-3-(3-dietilaminopropil)ureia A uma solução de 1-(3-dietilaminopropil)-3-[4-(2-metil-4-nitrofenoxi)piridin-2-il]ureia (794 mg) em etanol (50 mL) foram adicionados ferro eletrolítico em pó (442 mg), cloreto de amónio (847 mg) e água (10 mL) , seguidos de agitação a 90 °C durante 1 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado acetato de etilo (100 mL) , lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e seco sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; hexano: acetato de etilo = 1:1 a 1:2, acetato de etilo, em 155 seguida acetato de etilormetanol = 20:1 a 10:1) para proporcionar o composto em epígrafe (110 mg, 15 %) .
Espetro de RMN de 1H (DMSO-de) δ (ppm) : 0, 93 (6H, t, J = 7,2 Hz) r 1,53 (2H, m) , 1,93 (3H, s), 2,38 (2H, m) , 2,43 (4H, q, j = 7,2 Hz) , 3 ,12 (2H, m) , 5,03 (2H, m) , 6,39 (1H, dd, j = 2, 4, 6, 0 Hz) , 6,44 (1H, dd , J = 2,4, 8,4 Hz) , 6,49 (1H, d, J = 2, 4 Hz), 6,72 (2H, m) , 7,97 (1H, d, J = = 6,0 Hz) , 8, 22 (1H, s D, 9, ,04 (1H, s). ESI-MS (m/z): 372 [M+H]+. (Exemplo de Produção 61) N-(l-Etilpiperidin-4-il)-N-metilamina A uma solução de 40% de metilamina em metanol (1,26 g) foram adicionados acetonitrilo (150 mL), l-etil-4-piperidona (2,0 mL) e ácido acético (0,932 mL), seguidos da adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (6,59 g) e agitação durante 1 h. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) e a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi suspenso em metanol (20 mL) , o sólido foi removido por filtração e lavado com metanol (20 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi suspenso em tetra-hidrofurano (50 mL). O sólido foi removido por filtração e lavado com tetra-hidrofurano (100 mL) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um produto em bruto do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (3,33 g). ESI-MS (m/z): 143 [M+H]+. 156 (Exemplo 1) N-(3-Fluoro-4-{[2-({[metil(l-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)pilidin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 3-[4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il]-1-metil-l-(1-metilpiperidin-4-il)ureia (40,8 mg) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) . Foram adicionados ácido 1 — (4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarboxílico (73 mg), trietilamina (0,0456 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (145 mg) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente e agitados durante 3,5 h. Foi realizada separação liquido-liquido após adição de acetato de etilo e água à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 97:3) para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (26,3 mg, 42 %) .
Espetro de RMN de 2H (CDC13) δ (ppm): 1 0 LO 1—1 1,80 (8H, m) , 1, CM 1 O 10 (2H, m) , 2 ,26 (3H, s 1 0 OO CM 2, 94 (5H, m) , 4,11 (1H, m) , 6,57 (1H, dd , J = 2, 4, 5,6 Hz) , 7,00 -7,30 (5H, m) , 7, 40-7, 50 (2H, m) , 7, 63 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7, 68 (1H, dd, J = 2,4 , 12,0 Hz) , 8, 06 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8, 65 (1H, m) , 9,59 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 579 [M+H]+. (Exemplo 2) N-[4-({2-[({4-[2-(Dimetilamino)etil]piperazin-l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 157 A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{ [ 1-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada 1-(2-dimetilaminoetil)piperazina (59,0 mg), seguida de agitação à temperatura ambiente durante 25 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido, o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, heptano:acetato de etilo = 1:2, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico:hexano = 1:3 e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com éter dietílico:hexano = 1:3 e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (31,7 mg, 69,6 %) .
Espetro de RMN de 1E (CDC13) δ (ppm) : 1,68 (2H, m) , 1,74 (2 H, m) , 2,26 (6H, m) , 2,43-2 ,54 (8H, m), 3,45- 3,53 (4H, m) , 6 , 55 (1H, dd, J = 2 ,4, 5,6 Hz) , 6, 91 (2H, m), 7,04 (2H, m), 7 ,24 (1H, s), 7 , 50 (2H, dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7, 63 (1H, d, J = 2 ,4 Hz), 8, 06 (1H, d, J = 5, 6 Hz), 8,19 (1H, m) , 8,86 (1H, s), 9,20 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 608 [M+H]+. (Exemplo 3) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[metil(l-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N1-4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{ [1-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)- 158 piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada l-metil-4-(metilamino)piperidina (0,0436 mL) , seguida de agitação à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, heptano:acetato de etilo = 1:2, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 50:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico:hexano = 1:3 e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com éter dietílico:hexano = 1:3 e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (26,1 mg, 60,1 %).
Espetro de RMN de 2H (CDC1 3) δ (ppm) : 1, 62- 'tr OD \—1 (8H, m) , 2,07 (2H, m) , 2,29 (3H, s) , 2, 89 (3H, s) , 2, 92 (2H, m) , 4,15 (1H, m), 6 , 50 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz) , 6, 91 (2H, m) , 7,03 (2H, m) , 7 ,21 (1H, s), 7 ,49 (2H, dd, , J = : 4,8, 9,2 Hz) , 7, 68 (1H, d, J = 2 ,4 Hz), 8, 07 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8,18 (1H, m) , 8,98 ( 1H, s), 9,19 c LH, s) . ESI-MS (m/z): 579 [M+H]+, 601 [M+Na]+. (Exemplo 4)_N-(4-Fluorofenil)-N1-{2-fluoro-4-[(2-{ [(4- pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}ciclopropano-l,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{ [ 1-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada 4- 159 (pirrolidin-l-il)piperidina (46,3 mg), seguida de agitação à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, heptano:acetato de etilo = 1:2, acetato de etilo, em seguida acetato de etilotmetanol = 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico:hexano = 1:3 e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com éter dietílico:hexano = 1:3 e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (36,9 mg, 81,4 %).
Espetro de RMN de (CDCls) δ (ppm) : 1,57 (4H, m) , 1, 66 (2H, m) , 1 ,75 (2H, m) , i , 85 (4H, m), 1, 98 (2H, m) , 2, 33 (1H, m) , 2 , 67 (2H, m) , 2 , 96 (2H, m), 4,04 (2H, m) , 6, 55 (1H, dd, J = 2, 0, 5 ,6 : Hz) , 6,92 (2H, m) , 7,04 (2H, m) , 7, 25 (1H, m) , 7, 50 (2H, dd, J = 4, 8, 9,2 Hz) i, 7,61 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 8, 06 (1H, d, J = 5, 6 Hz), 8,20 (1H, m) , 8,78 (1H, s) , 9,25 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 605 [M+H]+. (Exemplo 5) N-[4-({2-[({4-[(Dimetilamino)metil]piperidin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-3-fluorofenil]-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida [4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il]amida do ácido 4-(dimetilaminometil)piperidina-l-carboxílico (88 mg) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) . Foram adicionados ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico (101 mg), trietilamina (0,0633 mL) e 160 hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetil-amino)fosfónio (201 mg) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, seguido de agitação de um dia para o outro. Foi realizada separação líquido-liquido após adição de acetato de etilo e água à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 98:2) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de heptano ao residuo resultante. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (39,8 mg, 30%).
Espetro de RMN de 2H (CDC13) δ (ppm) : 1,15- 1,30 (2H, m) , O hO \—1 -í, 85 1 [7H, m) , 2, 10-2, 15 (2H, m), 2, 64 (3H, s), 2 , 66 (3H, s) , 2, 87 (2H, m) , 4,04 (2H, m) , 6, 56 (1H , dd, J = 2 ,4, 5, 6 Hz) , 7, 00- 7,30 (5H , m) , 7, 40- 7,50 (2H, m) , 7,58 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7 , 68 (1H, dd, J = = 2 ,4, 12 , 0 Hz) 0 V OO (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8 ,73 (1H, s 1) , 9 ,57 (1H, s 1) . ESI- MS (neg .) (m/z; ) : 5 91 [M· -H] - (Exemplo 6) N-[4-({2-[({4-[(Dimetilamino)metil]piperidin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-3-fluorofenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclobutano-1,1-dicarboxamida [4-(4-Amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il]amida do ácido 4-(dimetilaminometil)piperidina-l-carboxílico (114 mg) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (4,0 mL) . Foram adicionados ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclobutano-carboxílico (279 mg), trietilamina (0,164 mL) e 161 hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetil-amino)fosfónio (520 mg) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente e agitados de um dia para o outro. Foi realizada separação liquido-liquido após adição de acetato de etilo e água à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico 0,5N (4 vezes), água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (3 vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 98:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de uma mistura de éter dietílico e heptano (1:3) ao resíduo resultante. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (19,1 mg, 11 %).
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1 ,10- -1,25 (2H, m) , 1,50 -1,85 (3H, m) , 2,00 -2,15 (4H, m) , 2, 21 (6H, s) , 2, ,70- 2, 90 (6H, m) , 4 , 00- -4,10 (2H, m) , 6,54 (1H , dd, J = 2,4, 5, 6 Hz) , 7,00 -7,20 (5H, m) , 7,48-7 ,54 (2H, m) , v, 57 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7,73 (1H, dd, J = 2, 4, 12,0 Hz) , v ,78 (1H, s D , 8,03 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8,08 (1H, s D . ESI-MS (m/z): 607 [M+H]+. (Exemplo 7) N-[4-({2-[({4-[2-(Dimetilamino)etil]piperazin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-3-fluorofenil]-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A éster fenílico do ácido [4-(2-fluoro-4-{ [ 1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (130 mg) foi 162 adicionada uma solução de 1—[2 — (dimetilamino)etil]piperazina (123 mg) em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 3,5 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietílico:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. 0 sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (42,3 mg, 36 %).
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 1,50-1,78 (4H, m) , 2,25 (6H, s), 2,40-2,56 (8H, m), 3,46-3,54 (4H, m) , 6,55 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7, 00-7,30 (5H, m) , 7,40-7,50 (2H, m) , 7,58 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,04 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,49 (1H, s 1), 9,53 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 608 [M+H]+. (Exemplo 8) N-[4-({2-[({4-[(Dimetilamino)metil]piperidin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{ [ 1-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) 163 em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foram adicionados dicloridrato de 4-(dimetilaminometil)piperidina (67,0 mg), trietilamina (0,0523 mL) e água (0,050 mL) , seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 10 h. À mistura reacional foram adicionados trietilamina (0,0523 mL) e água (0,050 mL) , seguidas de agitação adicional à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foi adicionado hexano e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com hexano e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (22,4 mg, 50,4 %).
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : O \—1 \—1 -i, 20 (2H, m) , 1, 65- 1, 99 (7H, m) , 2,13 (2H, d, J = 6,2 Hz) , 2, .21 (6H, s) , 2, 87 (2 H, m) , 4,06 (2 H, m) , 6,55 (1H, m) , 6, 90 (2H, m) , 7, 03 (2H, m) , 7,32 (1H, s 1) , 7,49 (2H , dd, J = 5, 0, 9, 0 Hz ) , 7, 62 (1H, s) , 8,06 (1H, m) , 8,15 (1H, m) , 8 , 99 (1H, s) , 9,27 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 593 [M+H]+. (Exemplo_9)_N-{4- [ (2-{ [ (4-Azetidin-l-ilpiperidin-l- il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{ [ 1-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) 164 em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foram adicionados dicloridrato de 4-(azetidin-l-il)piperidina (79,9 mg), trietilamina (0,105 mL) e água (0,050 mL) , seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 24 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao residuo foi adicionado éter dietilico:hexano = 1:3 e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com hexano e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (22,9 mg, 51,7 %) .
Espetro de RMN de 1 H (CDC13) δ (ppm) : 1,22- -1,33 (2H, m) , 1,64-1, 83 (6H, m) , 2,06 (2H, m] > , 2,20 (1H, m) , 3, 03 (2 H, m) , 3, ] -8 ( 4H, m ) , 3, 89 (2H, m! ) , 6, 54 (1H, dd , J = = 2,0, 6, 0 Hz) , 6, , 91 (2H, m' ) , 7,03 (2H, m ) , 7,28 (1H, s) , 7,50 (2H, dd, J = = 4, 8, 9, 2 Hz ), 7, 61 (1H, d , J = 2,0 : Hz) , 8,05 (1H, d, J = 6, 0 Hz) , 8 ,17 (1H, m) , 8, 85 (1H, s), 9 ,28 (1H, s ) · ESI-MS (m/z): 591 [M+H]+. (Exemplo 10) N-(4-Fluorofenil)-Ν'-{3-fluoro-4-[(2-{ [(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}ciclopropano-l,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(2 — fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada 4-(pirrolidin-1-il)piperidina (61,3 mg) à temperatura ambiente, seguida 165 de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietílico:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. 0 sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (48,0 mg, 8 0 %) .
Espetro de RMN de 2H (CDC13) δ (ppm): 1,50-2 ,0 0 (12H, m) , 2,20 (1H, m) , 2,50 -2 ,64 (4H, m) , 2,96 (2H, m) r 3, 92- 4,04 (2H, m), 6,56 (1H, dd , J = 2, 4, 5,6 Hz) , 7,00- -7, 30 (5H, m) , 7,40-7,50 (2H, m) , 7, 55 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7, 68 (1H, dd, CM II •"D 12,0 Hz) , 8 ,04 (1H, d, J = 5, 6 Hz) r 8,70 (1H, s CD Oh 1-1 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 605 [M+H]+. (Exemplo_11)_N-{4- [ (2-{ [ (4-Azetidin-l-ilpiperidin-l- il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-N'- (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(2 — fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foram adicionados dicloridrato de 4-(azetidin-l-il)piperidina (85 mg) e trietilamina (0,112 mL) à temperatura ambiente, seguidos de 166 agitação durante 24 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietílico:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. 0 sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (34,6 mg, 59 %).
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1,16- -1,34 (4H, - m) , 1,50 -1,72 (4H, m) , 2,00 -2,10 (2H, m), 2,19 (1H, m) , 3, 02 (2H, m) , 3, 10- 3,24 (4H, m) , 3 ,80-3,90 (2H, m) , 1 6,5 6 (1H, dd, J = 2 ,4, 5, 6 Hz ), 7, 00-7,30 (5H, m), 7,40 -7,50 (2H , m) , 7,55 (1H, d, J = 2, 4 Hz) , 7,68 (1H, dd, J = 2,4, 12, 0 Hz) , 8,04 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8,67 (1H, s 1) , 9,47 (1H , s D . ESI-MS (m/z): 591[M+H]+. (Exemplo_12)_N- (4-Fluorofenil) -N ' - (4 - { [2 - ({ [metil(1- metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida Éster fenílico do ácido [4— (4—{ [1— (4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) e foi adicionada ao mesmo metil(l-metilpiperidin-4-il)amina (0,045 mL) , seguida de agitação durante 62 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (50 mL) e 167 uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL), água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o residuo resultante foi suspenso em éter dietilico (2 mL) e hexano (4 mL). O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (37,6 mg, 86,8 %).
Espetro de RMN de H (CDCls) δ (ppm) : 1,40-1, 90 (8H, m) , 2,08 (2H, m) , 2,30 (3H, s) , 2, 88 (3H, s) , 2, 93 (2H, m) , 4,15 (1H, m) , 6,54 (1H, dd, J = 2,0, 5, 6 Hz) t 6, 90- -7,14 (4H, m), 7 ,18 (1H, s D , 7,40- -7, 60 (4H, m) , 7, 64 (1H, d, J = 2, 0 Hz) , 8, 05 (1H, d, J = 5 , 6 Hz), 8, r 95 (1H, s D , 9, 09 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 583 [M+Na]+. (Exemplo_13)_N-{4- [ (2-{ [ (4-Azetidin-l-ilpiperidin-l- il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N1-4-fluorofenilciclopropano-1,1-dicarboxamida Éster fenílico do ácido [4— (4—{ [1— (4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) e foram adicionados ao mesmo dicloridrato de 4-(azetidin-1-il)piperidina (82,9 mg), trietilamina (0,0782 mL) e água 168 (0,100 mL) , por esta ordem, seguidos de agitação durante 62 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL), água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o residuo resultante foi suspenso em éter dietilico (2 mL) e hexano (4 mL). O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (28,8 mg, 65,1 %).
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 1,40-1,80 (8H, m) , 2, 06 (2H, m) , 2,21 (1H, m) , 3,02 (2H, m) , 3,19 (4H, m), 3, 80- 4,00 (2H, m) , 6,53 (1H, dd, J = 2,0, 5,6 Hz) , 6,94- 7, 14 (5 H, m) , 7,40-7,66 (5H, m) , 8,03 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8, 83 (1H, s 1) , 9,15 (1H, s 1 ) · ESI-MS (m/z): 595 [M+Na]+. (Exemplo 14) N-[4-({2-[ ({4-[3-(Dimetilamino)azetidin-1-il]piperidin-l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{ [ 1-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foram adicionados 169 tricloridrato de N,N-dimetil-N-[1-(piperidin-4-il)azetidin-3-il]amina (79,9 mg), trietilamina (0,105 mL) e água (0,050 mL), seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 20:1) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico:hexano = 1:3 e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com hexano e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (30,8 mg, 64,8 %) .
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 1,31 (2H, m) , 1,50- 1, 80 (6H, m) , 2,14 (6H, s) , 2, 32 a \—1 m) , 2 ,90 (3H, m) , 3, 05 (2H, m) , 3,53 (2H, m) r 3,89 (2H, m) , 6,54 (1H, dd, J = 2, 4, 5, 6 Hz) , 6,92 (2H, m) , 7, 04 (2H, m) , 7 ,23 (1H, s) , 7, 50 (2H, dd, . J = 4 1,8, 9, 2 Hz) , 7, 61 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 8, 06 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8 ,19 (1H, - m) , 8,77 (1H, s) , 9,25 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 634 [M+H]+, 656 [M+Na]+. (Exemplo 15) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N1- (4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{ [ 1-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foi adicionada l-metil-4- 170 (piperidin-4-il)piperazina (68,7 mg), seguida de agitação à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, acetato de etilo:metanol = 20:1, em seguida 10:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao residuo foi adicionado éter dietilico:hexano = 1:3 e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com hexano e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (34,6 mg, 72,8 %) .
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 1,44 (2H, m) , 1,68 (2H, m) , 1,75 (2H , m) , 1 ,90 (2H , m) , 2,32 (3H, s), 2,39- 2,71 (9H, m) , 2, 90 (2H, m ), 4,11 (2H, m) , 6,55 (1H, dd, J= 2,0, 5, 6 Hz) , 6, 92 (2H, m) , 7,04 (2H, m) , 7,26 (1H, coberto pelo CDC1 3), 7 , 50 (2H, dd, J = 4, 8, 9, 2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2, 0 Hz ) , 8, 06 ( 1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8,20 (1H, m) , 8,84 (1H, s) , 9,20 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 634 [M+H]+, 656 [M+Na]+. (Exemplo 16) N-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(l-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{ [ 1-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foi adicionada 1-(N-metilpiperidin-4-il)piperazina (68,7 mg), seguida de agitação à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura 171 reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, acetato de etilo:metanol = 20:1 em seguida 10:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao residuo foi adicionado éter dietilico:hexano = 1:3 e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com hexano e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (30,1 mg, 63,3 %).
Espetro de RMN de XH (CDC1 3) δ (ppm) : 1,59- -1,76 (8H, m) , 1, 96 (2H, m) , 2,28 (4H, m) r 2, 57 (4H, m) , 2, 92 (2H, m) , 3,50 (4H, m) , 6 , 55 (1H, dd, J = 2,0, 5,6 Hz) , 6, 91 (2H, m) , 7,04 (2H, m) , 7 ,24 (1H, s), 7 , 50 (2H, dd. , J = : 4,8, 9,2 Hz) , 7, 62 (1H, d, J = 2 ,0 Hz), 8, 06 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8,19 (1H, m) , 8,88 ( 1H, s), 9,20 C 1H, s) . ESI-MS (m/z): 634 [M+4]+, 656 [M+Na]+. (Exemplo 17) N-(2-Fluoro-4-{ [2- ({ [4-(l-metilazetidin-3-il)piperazin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' - (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{[1-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foram adicionados tricloridrato de 1-(l-metilazetidin-3-il)piperazina (79,4 mg), trietilamina (0,125 mL) e água (0,10 mL), seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 6 h. À mistura reacional foram adicionados tricloridrato de 1— (1 — metilazetidin-3-il)piperazina (19,9 mg) e trietilamina 172 (0,032 mL) , seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, acetato de etilo :metanol = 20:1 em seguida 10:1) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico:hexano = 1:3 e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com hexano e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (19, 7 mg, 43,4 %) .
Espetro de RMN de 1H (CDC13) δ (ppm) : 1,67 (2H, m) , 1,73 (2H, m) , 2,06 (3H, s) , 2,31-2, 36 (6H, m) i, 2,93 (3H, m) , 3,51 (4H, m), 6,55 (1H, dd , J = 2,0, 5, 6 Hz) , 6, 88- -6, 93 (2H, m) , 7,03 (2H, m ), 7; r 25 (1H, s) , 7,49 (2H, dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 8,06 (1H, d, J = ^ 5, 6 Hz) , 8,19 (1H, m) , 8 , 93 (1H, s) , 9, 19 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 606 [M+H]+, 628 [M+Na]+. (Exemplo_18_)_N- (4 - { [2 - ({ [4 - (Dime ti lamino) piperidin-1- il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxil}-2-fluorofenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{ [ 1-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foram adicionados dicloridrato de N,N-dimetil-N-(piperidin-4-il)amina
(79,4 mg), trietilamina (0,157 mL) e água (0,10 mL), seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 10 h. A 173 mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, acetato de etilormetanol = 20:1 em seguida 10:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico:hexano = 1:3 e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com hexano e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (30,6 mg, 70,5 %) .
Espetro de RMN de λΆ (CDC13) δ i (ppm) : 1,43- •1,53 (2H, m) , 1, 66 -1,77 (4H, m) , 1,89 (2H, m) , 2,30 (6H, m) , 2,37 (1H, m) , 2,91 (2H, m) , 4 ,11 (2H, m) , 6 , 56 (1H, dd , J = = 2,0, 5, 6 Hz) , 6,91-6,95 (2H, m) , 7,05 (2H , m) r 7,30 (1H, s) , 7,51 (2H, dd, J = 4, 8, £ ),2 Hz), 7, 64 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 8, 08 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8 ,19 (1H, m) , 8, 89 (1H, s) , 9,24 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 579 [M+H]+, 601 [M+Na]+. (Exemplo 19) N-(3-Fluoro-4-{ [2-({ [4-(l-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxijfenil)-ISf-^-fluorofeni^ciclopropano-l, 1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(2-fluoro-4-{[1-(4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada 1-(1- metilpiperidin-4-il)piperazina (73,3 mg) à temperatura ambiente, seguida de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa 174 saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietí lico: heptano = 1:3 ao resíduo resultante. 0 sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (56,4 mg, 89 %) .
Espetro de RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : 1,50-1,80 (8H, m) , 1,93 (2H, m) , 2,20-2,34 (4H, m) , 2,50-2, 60 (4H, m) , 2,84- 2,96 (2H, m) , 3,40-3, 56 (4H, m) , 6,56 (1H, dd, J = 2,4, 5,6
Hz), 7, 00-7,30 (5H, m) , 7,40-7,50 (2H, m) , 7,56 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,60 (1H, s 1), 9,54 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 634 [M+H]+. (Exemplo 20) N-(3-Fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' - (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(2-fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada l-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (73,3 mg) à temperatura ambiente, seguida de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de 175 cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilormetanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietílico:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (60,1 mg, 95 %).
Espetro de RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : 1,40-2,00 (9H, m) , 2,29 (3H, s) , 2,35 -2,70 (8H, m) , 2,88 (2H, m) , 4, 00-4,10 (2H, m) , 6,56 (1H, dd, J = 2, 4, 5,6 Hz) , 7,00· -7, 30 ( 5H, m), 7,40 -7,50 (2H, m) , 7,56 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7, 68 ( 1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz) , 8,05 (1H, d, J = 5, 6 Hz) r 8, 63 (1H, s D , 9, 54 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 656 [M+Na]+. (Exemplo 21) N-[4-({2-[ ({4-[3-(Dimetilamino)azetidin-1-il]piperidin-l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi) - 3-fluorofenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(2-fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foram adicionados
tricloridrato de 4-(3-dimetilaminoazetidin-l-il)piperidina (116 mg) e trietilamina (0,168 mL) à temperatura ambiente, seguido de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A 176 camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietílico:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (57,5 mg, 91 %).
Espetro de RMN de ΧΗ (CDCls) δ (ppm) : 1, ,20- O OD \—1 (8H, m) , 2,11 (6H, s), 2,25 (1H, m) , 2,7 4-2,90 (3H, m) , 3, 04 (2H, m) , 3,40-3,50 (2H, : m) , 3, 80-3, 90 (2H, m) r 6, 5 6 (1H, dd, J = 2,4, 5, 6 Hz), 7,00 -7,30 (5H, m) , 7,40- 7, 50 (2H, m) , 7,55 (1H, d, J = 2, 4 Hz) , 7,66 i (1H , dd, J = 2, 4, 12,0 Hz) , 8,04 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8, 66 (1H, s D, 9,4 8 (1H , s D . ESI-MS (m/z): 634 [M+H]+. (Exemplo 22) N-(3-Fluoro-4-{[2-({[4-(l-metilazetidin-3-il)piperazin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-iT-^-fluorofeni^ciclopropano-l, 1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(2-fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foram adicionados tricloridrato de 1-(l-metilazetidin-3-il)piperazina (106 mg) e trietilamina (0,167 mL) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 25 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica 177 foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietílico:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. 0 sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (20,2 mg, 33 %).
Espetro de RMN de XH (CDCls) δ (ppm) : 1 , 60 -1,80 (4H, m) , 2,25- -2,34 (4H, m) , 2,35 (3H, s) , 2,85-3, 00 (3H, m) , 3 ,45- 3,55 (6H, m) , 6,56 (1H, dd, J = = 2,4, 5 ,6 Hz) , 7,00- 7,30 (5H, m) , 7 ,40-7 , 50 (2H, m), 7, r 55 (1H, d, J = = 2,4 Hz) , 7, 68 (1H, dd, J = 2, 4, 12,0 Hz), 8 , 05 (1H, d, J = = 5,6 Hz) , 8,57 (1H, s 1), 9, 57 (1H, , s 1) . ESI-MS (m/z): 606 [M+H]+. (Exemplo_23)_N- (4 - { [2 - ({ [4 - (Dime ti lamino) piperidin-1- il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(2-fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foram adicionados dicloridrato de 4-dimetilaminopiperidina (80,5 mg) e trietilamina (0,112 mL) à temperatura ambiente, seguidos de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi 178 partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 98:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietilico:heptano = 1:3 ao residuo resultante. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 residuo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (52,1 mg, 90 %).
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 1,40-1,76 (6H, m) , 1, 80-1, 90 (2H, m) , 2,28 (6H, s) , 2,35 (1H, m) , 2,89 (2H, m) , 4,02-4,12 (2H, m) , 6,55 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7, 00-7,30 (5H, m) , 7,40-7,50 (2H, m) , 7,57 (1H, d, J = 2,4
Hz), 7,69 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6
Hz), 8,54 (1H, s 1), 9,52 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 579 [M+H]+. (Exemplo 24) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenilico do ácido [4-(2-fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada (3S)-3- dimetilaminopirrolidina (0,0508 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 6 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica 179 foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 98:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietilico:heptano = 1:3 ao residuo resultante. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 residuo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (45,6 mg, 81 %).
Espetro de RMN de (CDCls) δ (ppm) : 1,5 0 -i, 75 (4H, m) , 1, 87 (1H, m) , 2,16 (1H, m) , 2, 27 (6H, s) , r 2, 75 (1H, m) , 3, 21 (1H, m) , 3,39 (1H, m) , 3, 64 (1H, m) , r 3, 71 (1H, m) , 6, 58 (1H, dd, J = 2,4, 5, 6 Hz) , 7,00-7 , 30 (5H, m) , 7 ,40- 7, 50 (2H, m) , 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7, 69 (1H , dd, J = 2, 4, 12,0 Hz) , 8,05 i (1H, d, J : = 5,6 Hz ) , 8 ,61 ( 1H, s D , 9, 50 (1H, s 1) φ ESI-MS (m/z): 587 [M+Na]+. (Exemplo_25_)_N- (4 - { [2 - ({ [ {1- [2 - (Dime ti lamino) - etil]piperidin-4-il}(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{ [ 1-(4-
fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foi adicionada N-[l-(2-dimetilaminoetil)piperidin-4-il]-N-metilamina (69,5 mg), seguida de agitação à temperatura ambiente durante 22 h. A 180 mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico:hexano = 1:3 e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com hexano e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (31,4 mg, 65,9 %) .
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1 , 60- 1,83 (8H, m) , 2,05 -2,11 (2H, m) , 2,24 (6H, s) , 2,39- 2 ,49 (4H, m) , 2,88 (3H, s) , 3, 00 (2H, m) , 4,13 (1H, m) , 6,55 (1H , dd, J = 2,4, 5, 6 Hz) , 6 ,91 (2H, m) , 7,03 (2H , m) , 7 ,21 (1H, s) , 7,49 (2H, dd, J = 4, 8, 9,2 Hz), 7, 68 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 8,07 (1H, d, J = = 5,6 Hz; ), 8 ,18 (1H , m) , 8,97 (1H, s) , 9,21 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 636 [M+H]+. (Exemplo 26) N-(4-{[2-({[4-(Azetidin-l-ilmetil)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-Ν'-4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(2-fluoro-4-{[1-(4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foram adicionados dicloridrato de 4-(azetidin-l-ilmetil)piperidina (69 mg) e trietilamina (0,085 mL) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 3 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada 181 com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 98:2). As frações contendo o composto em epígrafe foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietílico:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (42,0 mg, 92 %).
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 1,05-1,20 (2H, m) , 1, 45- 1,80 (7H, m) r 2, 07 (2H, m) , 2,: 28 (2H, d, J = 6, 8 Hz) 2, 84 (2H, m) r 3, 10 -3 ,25 (4H , m) , 4 , 02 (2H, m) , 6,55 (1H dd J = 2, 4, 5, 6 Hz ) , 7, 00-7 ,30 (5H, m) , 7,40-7,50 (2H, m) 7, 58 (1H, d, J = 2, 4 Hz) , 7, 68 (1H, dd. , J = 2,4, 12, 0 Hz) 8, 04 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8,! 55 (1H, s 1 ) , 9,49 (1H, s 1 ) · ESI-MS (m/z): 605 [M+H]+. (Exemplo 27) N-(4-{[2-({[4-(Azetidin-l-ilmetil)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil) -Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida Éster fenílico do ácido [4 — (4—{ [1— (4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) e foram adicionados ao mesmo dicloridrato de 4-(azetidin-l-ilmetil )piperidina (70,2 mg), trietilamina (0,0862 mL) e água (0,100 mL), por esta ordem, seguidos de agitação durante 62 h. A mistura reacional foi partilhada entre 182 acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 mL) , água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi suspenso em éter dietílico (2 mL) e hexano (4 mL). O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (35,8 mg, 78,9 %).
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 1,06-1,30 (2H, m) , 1,43-1,73 (5H, m) , 1,75 (2H, m) , 2,08 (2H, m) , 2,31 (2H, m) , 2,84 (2H, m) , 3,20 (4H, m) , 4,03 (2H, m) , 6,53 (1H, dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 6,95-7,12 (4H, m) , 7,43-7, 65 (6H, m) , 8,03 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,87 (1H, s 1), 9,14 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 587 [M+H]+. (Exemplo 28) N-(4-{[2-({[4-(2-Azetidin-l-iletil)piperazin-1 — i1]lcarbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida Éster fenílico do ácido [4— (4—{ [1— (4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) e foram adicionados ao mesmo tricloridrato de 1-[2-(azetidin-1-il)etil]piperazina (64,6 mg), trietilamina (0,129 mL) e água (0,100 mL), por esta ordem, seguidos de agitação 183 durante 20 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (2 0 mL) , água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 9:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o residuo resultante foi suspenso em éter dietilico (2 mL) e hexano (4 mL) . O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (23,8 mg, 51,2 %).
Espetro de RMN de ΧΗ (CDCls) δ (ppm) : 1 , 50- -1,90 (4H, m) , 2,05 -2,17 (2H, m) , 2,33-2,42 (2H , m), 2, 46 (4H, m), 2 , 50- 2, 65 (2H, m), 3 , 25 (4H, m), 3, . 4 9 (4H, m), 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 6 , 94- -7,16 (4H, m) , 7,42-7, 68 (6H, m) , 8,03 (1H, d, J = 6, 0 Hz) , 8,90 (1H, s D, 9,08 (1H , s 1) . ESI-MS (m/z): 602 [M+H]+. (Exemplo 29) N-(4-Fluorofenil)-Ν'-(4-{ [2-({ [14-(pirrolidin-1-ilmetil)-piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida [4-(4-Aminofenoxi)piridin-2-il]amida do ácido 4-(pirrolidin-l-ilmetil)piperidina-l-carboxílico (125 mg) foi dissolvida em N, N-dimetilf ormamida (2 mL) e foram adicionados ao mesmo ácido l—(4— fluorofenilcarbamoil)ciclopropano-carboxilico (176 mg), trietilamina (0,11 mL) e hexafluorofosfato de (1H-1,2,3- 184 benzotriazol-l-iloxi)[tri(dimetilamino)]fosfónio (349 mg), por esta ordem, à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 1 h. Foi realizada separação liquido-liquido após adição de acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:5, em seguida acetato de etilo). 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo resultante foi suspenso em éter dietilico (4 mL) e hexano (4 mL). 0 sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (121,2 mg, 63,8 %) .
Espetro de RMN de ΧΗ (CDC13) δ (ppm) : 1,10-1,35 (2H, m) , 1,50-1,75 (5H, m) , 1,75-1, 90 (6H, m), 2,35 (2H, m) , 2,45-2,58 (4H, m) , 2,86 (2H, m) , 4,05 (2H, m) , 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,90-7,14 (4H, m) , 7,44-7, 62 (6H, m) , 8,03 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,87 (1H, s 1), 9,18 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 601 [M+H]+. (Exemplo 30) N-[4-({2-[({4-[2-(Dimetilamino)etil]piperazin-l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A éster fenilico do ácido [4 — (4—{ [l—(4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) foi adicionada uma solução de 1—[2 — (dimetilamino)etil]piperazina (48,6 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) à temperatura ambiente, seguida 185 de agitação durante 5 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietílico:heptano = 1:3 ao residuo resultante. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 residuo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (34,7 mg, 76 %).
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 1,50-1,74 (4H, m) , 2,27 (6H, s), 2,40-2,56 (8H, m) , 3, 46-3, 56 (4H, m) , 6,53 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,10 (4H, m) , 7,17 (1H, s 1), 7,44-7, 62 (5H, m) , 8,03 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,85 (1H, s 1) , 9, 01 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 590 [M+H]+. (Exemplo_31)_N- (4-Fluorofenil) -Ν' - (4 - { [2 - ({ [4 - (1- metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il]carbonil}amino)piridin-4 — i1]oxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de éster fenílico do ácido [4— (4—{ [1— (4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada 1 — (1 — metilpiperidin-4-il)piperazina (56,7 mg) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 5 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A 186 camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietilico:heptano = 1:3 ao residuo resultante. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 residuo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (40,1 mg, 84 %).
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 1,40-1,82 (8H, m) , 1,95 (2H, m) , 2,24-2,34 (4H, m) , 2,54-2, 60 (4H, m) , 2,92 (2H, m) , 3,44-3,54 (4H, m) , 6,53 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,10 (4H, m), 7,17 (1H, s 1), 7,44-7,62 (5H, m), 8,04 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,85 (1H, s 1), 9,01 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 616 [M+H]+. (Exemplo_32)_N-(4-Fluorofenil)-N'-(4-{ (2 - ({ [ 4 — (4 — metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4— (4—{ [1— (4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi) -piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada l-metil-4- (piperidin-4-il)piperazina (56,7 mg) à temperatura ambiente, seguida de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de 187 cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilotmetanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietílico:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (37,7 mg, 79%).
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1,40-1, 94 (9H, m) , 2,28 (3H, s), 2,30-2,70 (8H, m) , 2,88 (2H, m) , 4,02-4,14 (2H, m) , 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,10 (4H, m) , 7,23 (1H, s 1), 7,45-7, 60 (5H, m) , 8,03 (1H, d, J = 5,6
Hz), 8,89 (1H, s 1), 9,12 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 616 [M+H]+. (Exemplo 33) N-(3-Fluoro-4-{[6-({[metil(l-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)pirimidin-4-il]oxi}fenil)-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida Éster fenílico do ácido [6-(2-fluoro-4-{ [ 1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-pirimidin-4-il]carbâmico (40 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilf ormamida (1,0 mL) e foi adicionada ao mesmo 1-metil-4-(metilamino)piperidina (0,045 mL) , seguida de agitação durante 3 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 mL) , água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilormetanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o residuo resultante foi suspenso em éter dietilico (2 mL) e hexano (4 mL) . 0 sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (33,7 mg, 79,3 %).
Espet .ro de RMN de (CDCls) δ (ppm) : 1 O LO \—1 -1,75 (6H, m) , 1,75- Ί, 90 (2H, m) , 2,06' -2,17 (2H, m), 2,30 (3H, s) , 2, 92 (3H, s) r 2, 96 (2H, m) , 4,10 -4,25 (1H, m) , 7,05 (2H, m) , 7,12- 7, 24 (2H, m) , 7,31 (1H, s 1), 7,40 -7,50 (2H, m) , 7, 65 (1H, m) r 7, 68 (1H, dd, J = 2,0, 12,0 Hz) , 8,34 (1H, m) , 8,49 (1H, s 1), 9,4 8 (1H , s 1 ) · ESI-MS (m/z): 602 [M+Na]+. (Exemplo_34)_N-{4- [ (6-{ [ (4-Azetidin-l-ilpiperidin-l- il)carbonil]amino}pirimidin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida Éster fenílico do ácido [ 6-(2-fluoro-4-{ [ 1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-pirimidin-4-il]carbâmico (35,5 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) e foram adicionados ao mesmo dicloridrato de 4-(azetidin-l-il)piperidina (21 mg), trietilamina (0,0198 mL) e água (0,10 mL), por esta ordem,, seguidos de agitação durante 21 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de 189 cloreto de amónio (20 mL) , água (20 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi suspenso em éter dietílico (2 mL) e hexano (4 mL) . O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (26,5 mg, 68,8 %) .
Espetro de RMN de λΆ (CDC13) δ (ppm) : 1,15-1, 42 (4H, m) , 1,45-1,90 (4H, m) , 2, 09 (2H, m) , 2,28 (1H, m) r 3,11 (2H, m) , 3,16- •3, 35 (4H, m) , 3,80- -3, 90 (2H, m) , 7,00- 7,12 (2H, m) , 7,12- 7,26 (2H, m) , 7,37 (1H, s 1) , 7,41-7, 52 (2H, m) , 7,59 (1H, s) , 7, 63- -7,76 (1H, m) , 8,34 (1H, m), 8, 53 (1H, s 1) , 9,42 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 614 [M+Na]+. (Exemplo_35)_N-[3-Fluoro-4-({ 6-{ (morfolin-4- ilcarbonil)amino}pirimidin-4-il}oxi)fenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida Éster fenílico do ácido [6-(2 — fluoro-4-{ [ 1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]aminojfenoxi)-pirimidin-4-il]carbâmico (40 mg) foi dissolvido em N,N-dimetilf ormamida (1,0 mL) e foi adicionada ao mesmo morfolina (0,045 mL) , seguida de agitação durante 26 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (20 mL) , água (20 mL) e 190 solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 mL), por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:5, em seguida acetato de etilo) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi suspenso em éter dietílico (2 mL) e hexano (4 mL) . O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (18,3 mg, 82,9 %).
Espetro de RMN de (CDCls) δ (ppm) : 1,54 -í, 67 (2H, m) 1, 68-1,78 (2H, m) , 3,52 (4H, m ), 3,75 (4H, m) r 7,06 (2H m) , 7,12- 7,25 (2H, m) , 7,31- -7, 38 (1H, m) , 7, 45 (2H, m) 7, 61 (1H, s) , 7, 69 (1H, dd, J = 2,0, 11,2 Hz) r 8,35 (1H s) , 8,42 (1H, s D , 9, 52 (1H, s D . ESI-MS (m/z): 561 [M+Na]+. (Exemplo 36) N-(4-{ [2-({ [(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(2-fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada (3R)-3- dimetilaminopirrolidina (0,050 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 4 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo 191 resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilormetanol = 98:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietilico:heptano = 1:3 ao residuo resultante. 0 sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (21,8 mg, 51 %) .
Espetro de RMN de 1 H (CDCls) δ (ppm) : 1,50 -i, 75 (4H, m) , 1, 87 (1H, m) , 2,16 (1H, m), 2, 27 (6H, s) , 2, 75 (1H, m) , 3, 21 (1H, m) , 3,39 (1H, m), 3, 64 (1H, m) , 3, 71 (1H, m) , 6, 58 (1H, dd, J = 2 ,4, 5,6 Hz) , 7,00-7 , 30 (5H U m) , 7 ,40- 7, 50 (2H, m) , 7, 63 (1H d, J = 2,4 Hz), 7, 69 ( 1H , dd, J = 2, 4, 12,0 Hz) , 8,05 (1H, d, J : = 5,6 Hz ), 8 ,61 ( 1H, s D , 9, 50 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 587 [M+Na]+. (Exemplo 37) N-(4-{ [2-({[4-(Azetidin-l-ilmetil)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{[1-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foi adicionado dicloridrato de 4-(azetidin-l-ilmetil)piperidina (85,2 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia 192 em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, em seguida acetato de etilormetanol = 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico:hexano = 1:3 e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com hexano e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (21,9 mg, 48,3 %).
Espetro de RMN de 1H (CDC13) δ (ppm) : 1,16 (2H, m) , 1,66 (3H, m), 1,75 (4H, : m) , 2, 08 (2H, m) , 2, 31 (2H, d, J = : 6, 8 Hz) , 2,85 (2H, m) , 3, 20 (4H, m) , 4, 04 (2H, m) , 6 ,54 (1H, dd, J = 2,4, 6, 0 Hz) r 6,91 (2H, m; >, 7 ,04 (2H :, m) , 7 ,24 (1H, s 1) , 7,50 (2H, r dd, j = 5 ,0, 9,0 Hz) , , 7, 63 (1H, d, J = = 2,4 Hz) , 8,06 (1H, d, J = 6, 0 Hz), 8, 19 (1H, m) , 8, 80 (1H, s) , 9,23 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 605 [M+H]+. (Exemplo 38) N-[4-({2-[ ({4-[3-(Dimetilamino)azetidin-1-il]piperidin-l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]-Nl-(4-fluorofenil)ciclopropano-l,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(4-{ [ 1-(4-fluorofenil- carbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foram adicionados tricloridrato de N,N-dimetil-N-[1-(piperidin-4-il)azetidin-3-il]amina (90,5 mg), trietilamina (0,129 mL) e água (0,10 mL), seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, acetato de 193 etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico:hexano = 1:3 e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com hexano e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (11,8 mg, 24,8 %) .
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 1,31 (2H, m) , 1,64- 1,76 (6H, m) , 2,14 (6H, s), 2,30 (1H, m) , 2, 90 (3H, m) , 3, 03 (2H, m) , 3,52 (2H, m) , 3,88 (2H, m) , 6 , 53 (1H , dd, J = 2,2, 6, 0 Hz) , 7,06 (2H, m) , 7,08 (2H, d, , J = 8 ,8 Hz) , 7,24 (1H, m) , 7,49 (2 H, dd, J = 4,6, 9,0 Hz) , 7, 55 ( 3H, m) , 8,02 (1H, d, J = 6, 0 Hz) , 8,81 (1H, m) , 9,10 (1H , m) φ ESI-MS (m/z): 638 [M+Na]+. (Exemplo_39)_N- (4 - { [2 - ({ [ {1- [2 - (Dime ti lamino) etil] - piperidin-4-il}(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(4 —([1-(4-fluorofenil-carbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foi adicionada N-[l-(2-dimetilaminoetil)piperidin-4-il]-N-metilamina (69,5 mg), seguida de agitação à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aguosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao 194 resíduo foi adicionado éter dietílico:hexano = 1:3 e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com hexano e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (15,8 mg, 33,1 %) .
Espetro de RMN de 1R (CDC13) δ (ppm) : 1,57-1,83 (8H, m) , 2,00 (2H, m) , 2,23 (6H, s) , 2, 36- 2, 45 (4H, m) , 2,8 7 (3H, s) , 2, 92 (2H, m) , 4,0 8 ( 1H, m) , 6, 57 (1H, dd, J = = 2, 4, 5,6 Hz) , 7,02 (2 H, m) , 7,06 (2H, d. , J = 9, 0 Hz), 7, 22 (1H, s D , 7,49 (2H, dd, J = 4 ,8, 9,2 Hz ) , 7, 54 (2H, d , J = 9,0 Hz) , 7, 62 (1H, d, J = 2 ,4 Hz) , 8, 05 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 9,06 (1H, s) , 9,32 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 640 [M+Na]+. (Exemplo 40) N-(4-Fluorofenil)-Ν'-(2-fluoro-4-{[2-({[4-(pirrolidin-l-ilmetil)piperidin-l-il]carbonil}amino)-piridin-4-il]oxijfenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{ [ 1-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (41,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foram adicionados dicloridrato de 4-(pirrolidin-l-ilmetil)piperidina (74,2 mg), trietilamina (0,0857 mL) e água (0,20 mL), seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 13 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, heptano:acetato de etilo = 1:2, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo 195 foram adicionados éter dietilico e hexano e o precipitado foi recolhido por filtração. Este foi lavado com hexano e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (10,5 mg, 28 %) .
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1,21 (2H, m) , 1,65- 1, 92 (11H, f m) , 2,4 6 (2H, m) , 2, 66 1 [4H, m) , 2, 88 (2H, m) , 4, 08 (2H, m) , 6, 55 (1H, dd , J = 2 !,4, 5,6 Hz) , 6, 91 (2H, m) , 7, 04 (2H, m) , 7,29 (1H, s D, 7 ,50 (2H, dd, J = 4, 6, 9,0 Hz ) , 7, 62 (1H , d, J = 2,4 Hz) , 8,06 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8, 18 (1H, m) , 8,85 (1H, s), , 9,25 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 619 [M+H]+. (Exemplo 41) N-(4-{ [2 - ({ [ (3S)— 3 —(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenilico do ácido [4-(4-([1— (4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada (3S)-3- dimetilaminopirrolidina (0,050 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 3 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 98:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietilico:heptano = 1:3 ao residuo resultante. O sólido foi 196 196 e seco sob arejamento para em epígrafe como pó branco recolhido por filtração proporcionar o composto (23,0 mg, 54 %) .
Espetro de RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : 1,50-1,75 (4H, m) , 1, 89 (1H, m) , 2,17 (1H, m) , 2,29 (6H, s) , 2, 75 (1H, m) , 3, 23 (1H, m) , 3,41 (1H, m) , 3,65 (1H, m) , 3, 73 (1H, m) , 6, 54 (1H, dd, J = 2,4, 5, 6 Hz), 6,99-7 ,14 (5H, m) , 7 ,44- 7, 58 (4H, m) , 7, 66 (1H, d, J = 2, 4 Hz) , 8, 03 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8 ,81 (1H, s 1), 9,01 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 547 [M+H]+. (Exemplo 42) N-(4-{ [2-({ [(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4 — (4—{ [l—(4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (50 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada (3R)-3- dimetilaminopirrolidina (0,050 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 3 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 98:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de acetato de etilo:heptano = 1:5 ao resíduo resultante. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para 197 proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (16,3 mg, 39 %).
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 1,50-1,75 (4H, m) , 1, 89 (1H, m) , 2,17 (1H, m) , 2,29 (6H, s) , 2, 75 (1H, m) , 3, 23 (1H, m) , 3,41 (1H, m) , 3,65 (1H, m) , 3, 73 (1H, m) , 6, 54 (1H, dd, J = 2,4, 5, 6 Hz), 6,99-7 ,14 (5H, m) , 7 ,44- 7, 58 (4H, m) , 7, 66 (1H, d, J = 2, 4 Hz), , 8, 03 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8 S, 81 (1H, ; s 1), 9,01 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 547 [M+H]+. (Exemplo 43) N-[2-Cloro-4-({2-[({[3-(dietilamino)propil]-amino}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de 1-[(4-amino-3-clorofenoxi)piridin-2-il]-3-(3-dimetilaminopropil)ureia (67,0 mg) em N,N- dimetilformamida (2,0 mL) foram adicionados ácido l-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico (115 mg), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iltris(dimetilamino)-fosfónio (227 mg) e trietilamina (0, 0681 mL) , seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 20:1) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas. O resíduo foi purificado por LC-MS. As frações contendo o composto alvo foram concentradas, o resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto 198 de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido para proporcionar o composto em epigrafe como pó incolor (9,0 mg, 8,8 %) .
Espetro de RMN de (CDC13 ) δ 1 (ppm): 1, 10 ( 03 Γ+ C-| II = 7,0 Hz) , 1, 68-1,83 (6H / m) , 2, 70 (6H, m) , 3,36 (2H, m) , 6,31 (1H, m) , 6,49 (1H, m) , 7, 04 (3H, m), 7,17 (1H, m), 7,52 (2H, dd , J = 4 ,4, 8, 4 Hz ) , 7, 90 (1H, m) , 8, 02 (1H, d, J = 6, 0 Hz) , 8,31 (1H, d, r J = 8 ,8 Hz), 9,32 (3H, m) . ESI- MS (neg.) (m/z) • 595 [M -H] - (Exemplo 44) N-(4-{[2-({[[3-(Dietilamino)propil](metil)-amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-3-fluorofenil)-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de 1-[ (4-amino-2-fluorofenoxi)piridin-2-il]-3-(3-dimetilaminopropil)-3-metilureia (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foram adicionados ácido l—(4— fluorofenilcarbamoil)ciclopropano-carboxilico (85,7 mg), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iltris(dimetilamino)-fosfónio (170 mg) e trietilamina (0,0510 mL) , seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, hexano:acetato de etilo = 1:2, acetato de etilo, em seguida acetato de etilormetanol = 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas para proporcionar o composto em epígrafe como pó incolor (30,0 mg, 39,4 %) . 199
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : : 1 , 05 (6H, t , J = = 7,2 Hz) , 1,76 ’ (4H, m) , , 2,45 (2H, m) , 2, 64 (6H, m) , 2,80 (3H, s) , 3,37 (2H, m) , 6,57 (lHdd, J = 2, 4, 5, 6 Hz) , 6, 98 (2H, m) , 7,05 (1H, m) , 7,19 (2H, m) , 7, 44- 7,51 (3H, m) , 7, 63 (1H, dd, J = 2 ,2, 8,2 Hz), 8, 07 (1H, d , J : = 2,4 Hz) , 9, 46 (1H, s) , 9, 62 (1H, s) . ESI-MS (neg.) (m/z): 593 [M-H] . (Exemplo 45) N-[4-({2-[({[3-(Dietilamino)propil]amino}-carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-3-metilfenil]-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de 1-[(4-amino-2-metilfenoxi)piridin-2-il]-3-(3-dimetilaminopropil)ureia (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foram adicionados ácido l-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico (90,4 mg), hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iltris(dimetilamino)-fosfónio (179 mg) e trietilamina (0,0538 mL), seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. O residuo foi purificado por LC-MS. As frações contendo o composto alvo foram concentradas, e o residuo foi partilhado entre acetato de etilo e hidrogenocarbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido para proporcionar o composto em epigrafe como pó incolor (22,6 mg, 29,0 %). 200
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1,05 (6H, t, J = 7,0
Hz ) , 1,63-1, 79 (6H , m) , 2,13 (3H, s ) , 2 ,56-2 , 63 (6H, m) , 3, 33 (2H , m) , 6, , 14 (1H, m) , 6,43 (1H, dd, J = 2,4, 6, 0 Hz), 6, 96 (1H , d, J = 8 , 8 Hz ), 7 ,03 (2H, m) , 7,40 (1H, dd, J = 2, 4, 8,8 Hz) , 7, , 47- 7,51 (3H, m) , 7,81 (1H , m) , 7, 95 (1H, d, J = 6, 0 Hz) , - 9, 12 (1H, s 1) 9,25 ( 1H, s 1) , 9, 2í 3 (1H, s D · ESI-MS (m/z): 577 [M+H]+. (Exemplo 46) N-(4-{ [2-({ [ (3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{ [ 1-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (60,8 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada (3S)-(-)-3-dimetilaminopirrolidina (41,7 mg), seguida de agitação à temperatura ambiente durante 7 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, em seguida acetato de etilormetanol = 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico:hexano = 1:2 e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. Este foi seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (18,5 mg, 35,8 %) .
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm): 1, 64-1,76 (4H, m) 1,86 (1H, m) , 2,17 (1H, m) , 2,27 (6H, s) , 2,74 (1H, m) 201 3,21 (1H, m) , 3,41 (1H, m) , 3, 65 (1H, m) , 3,72 (1H, m) 6, 56 (1H, dd, J = 2,4, 5, 6 Hz ;), 6, 91 (2H, d, J = 9,2 Hz) 7,03 (2H, m) , 7,07 (1H, s D, 7,50 (2H, m) , 7,68 (lHd, J : 2,4 Hz) , 8,06 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8,18 (1H, m) , 8,88 (1H m) , 9,27 (1H, s) . ESI- MS (m/z): 587 [M+Na] +. (Exemplo 47) N- (4{ [2- ({ [ i (3R) - 3- (Dimetil amino)pirrolidin-1 il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{ [ 1-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (60,8 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada (3R)-(+)-3-dimetilaminopirrolidina (41,7 mg), seguida de agitação à temperatura ambiente durante 7 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico:hexano = 1:2 e o sólido precipitado foi recolhido por filtração. Este foi seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (18,3 mg). Este foi novamente purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, hexano:acetato de etilo = 1:2, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo foi adicionado éter dietílico:hexano = 1:2 e o sólido precipitado foi recolhido 202 por filtração. Este foi seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (12,3 mg, 23,8 %).
Espetro de RMN de (CDCls) δ (ppm) : 1, 64- 1,76 (4H, m) 1, 87 (1H, m) r 2,17 ( 1H, m), 2, .27 (6H, s) , 2,74 (1H, m) 3, 21 (1H, m) r 3,41 ( 1H, m), 3, .65 (1H, m) , 3, 72 (1H, m) 6, 56 (1H, dd, j = 2 ,4, r 5,6 Hz), 6,91 (2H, m) , 7,03 (2H, m) 7, 09 (1H, s D , 7, 50 (2H, m), 7,69 (1H , d, J = 2,4 Hz) 8, 06 (1H, d, j = 5, 6 Hz), 8,18 (1H, m), 8,87 (1H, m) , 9,2 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 587 [M+Na]+. (Exemplo 48) N-(2-Fluoro-4-{ [2-({ [metil(l-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N' -fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de ácido 1-(2-fluoro-4-{2-[3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido]piridin-4-iloxi}fenil)carbamoil-ciclopropanocarboxílico (40 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foram adicionados anilina (0,015 mL) , trietilamina (0,023 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (72,9 mg) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 5 h. Foi realizada separação líquido-líquido após adição de acetato de etilo e água à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilormetanol = 98:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de 203
éter dietilico:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (24,5 mg, 53 %).
Espetro de RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : 1,50- •1,85 (8H, m) , O O CM -2,15 (2H, m) , 2,30 (3H, s) , 2,85- •3, 00 (5H, m) , 4,17 (1H, m) , 6, 54 (1H, dd, J = 2,4 , 5,6 Hz), 6, 90 -6, 93 (2H, m) , 7,15 (1H, m) , 7,21 (1H, - s 1) , 7,33-7,38 (2H, m) , 7,50- LO LO (2H, m) , 7, 69 (1H, d, J = 2, OO N 07 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8,22 (1H, m) , 8, 91 (1H, s yo \—1 CD 1-1 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 583 [M+Na]+. (Exemplo_4 9)_N-Benzil-N1 - (2-fluoro-4- { [2 - ({ [metil (1- metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de ácido 1-(2-fluoro-4-(2-[3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido]piridin-4-iloxi}fenil)carbamoil-ciclopropanocarboxílico (40 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foram adicionados benzilamina (0,018 mL) , trietilamina (0,023 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (72,9 mg) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 32 h. Foi realizada separação líquido-líquido após adição de acetato de etilo e água à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 97:3). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi 204 precipitado por adição de éter dietilico: heptano = 1:3 ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (27,1 mg, 57%).
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 1,50-1,85 (8H, m) , 2,00-2,15 (2H, m) , 2,29 (3H, s) , 2,80-3, 00 (5H, m) , 4,18 (1H, m) , 4,49 (2H, d, J = 5,6 Hz), 6,22 (1H, m) , 6,52 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6, 85-6, 95 (2H, m) , 7,17 (1H, s 1) , 7,20-7,40 (5H, m), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,27 (1H, m), 10,72 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 575 [M+H]+. (Exemplo 50) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[metil(l-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(l-metilpiperidin-4-il)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de ácido 1-(2-fluoro-4-{2-[3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido]piridin-4-iloxi}fenil)carbamoil-ciclopropanocarboxílico (40 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foram adicionados 4-amino-l-metilpiperidina (18,8 mg), trietilamina (0,023 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (72,9 mg) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 8 h. Foi realizada separação líquido-líquido após adição de acetato de etilo e água à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de 205 etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietilico: heptano = 1:3 ao residuo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (20,0 mg, 42%) .
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 1,40-2,20 (16H, m) , 2,29 (6H, s) , 2,70-3, 00 (7H, m) , 3, 83 (1H, m) , 4,17 (1H, m) , 5, 85 (1H, m) , 6,52 (1H, dd, J = 2 ,4, 5, 6 Hz ) , 6, 85- -6, 95 (2H, m) , 7,20 (1H, s D, 7,69 (1H, d, J = 2, 4 Hz) , 8,05 (1H, d, J = 5, 6 Hz), 8 ,27 (1H, m), 10 , 68 (1H, s D . ESI-MS (m/z): 582 [M+H]+. (Exemplo 51) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[metil(l-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-piridin-3-ilciclopropano-l,1-dicarboxamida A uma solução de ácido 1-(2-fluoro-4-{2-[3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido]piridin-4-iloxi}fenil)carbamoil-ciclopropanocarboxílico (40 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foram adicionados 3-aminopiridina (15,5 mg), trietilamina (0,023 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (72,9 mg) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 30 h. Foi realizada separação liquido-líquido após adição de acetato de etilo e água à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de 206 etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietilico: heptano = 1:3 ao residuo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (14,7 mg, 32%).
Espetro de RMN de ΧΗ (CDCls) δ (ppm) : O LO \—1 LO OO 1—1 1 (8H, m) , 2,00 -2,15 (2H, m) , 2,30 (3H, s) , 2,85- 3, 00 (5H, m) , 4,17 (1H, m) , 6,56 (1H, dd, J = 2,4 , 5 ,6 Hz) , 6,90-6,95 (2H, m) , 7,10 -7,30 (2H, m) , 7,69 (1H, d , J = 2,4 Hz) , 8,08 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8,1 3 (1H , m) , 8,18 (1H , m) , 8 , 30 1 [1H, s D , 8,38 (1H, dd, J = 1, 6, 4,8 Hz), 8 , 66 (lHd, J = 2,4 Hz), 9, 87 (1H, s 1) . ESI-MS (neg.) (m/z): 560 [M-H]~. (Exemplo 52) N-Ciclopentil-N(2-fluoro-4-{[2-({[metil(1- metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de ácido 1-(2-fluoro-4-{2-[3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido]piridin-4-iloxi}fenil)carbamoil-ciclopropanocarboxílico (40 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foram adicionados ciclopentilamina (0,0163 mL) , trietilamina (0,023 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (72,9 mg) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 25 h. Foi realizada separação líquido-líquido após adição de acetato de etilo e água à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado 207 por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilormetanol = 97:3). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietílico:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (23,2 mg, 51 %).
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 1,25-1, 90 (15H, m) , 2,00-2,20 (4H, m) , 2,30 (3H, s), 2,85-3, 00 (5H, m) , 4,18 (1H, m) , 5, 82 (1H, m) , 6, 52 (1H, dd, J = 2,4, 5, 6 Hz) , 6,85-6,92 (2H, m) , 7,16 (1H, s 1), 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 8,05 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8,27 (1H, m) , 10, 74 (1H, s D · ESI-MS (m/z): 553 [M+H]+. (Exemplo_53)_N- (2,2-Dimetilpropil) -N1 - (2-f luoro-4- { [2- ({[metil(l-metilperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4 — i1]oxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de ácido 1-(2-fluoro-4-{2-[3-metil-3-(1-metilpiperidin-4-il)ureido]piridin-4-iloxi}fenil)carbamoil-ciclopropanocarboxílico (40 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foram adicionados neopentilamina (0,0194 mL), trietilamina (0,023 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (72,9 mg) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 22 h. Foi realizada separação líquido-líquido após adição de acetato de etilo e água à mistura reacional. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O 208 solvente foi removido e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 97:3). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietílico:heptano = 1:3 ao resíduo resultante. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo sólido foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (23,2 mg, 51 %).
Espetro de RMN de 1H (CDC13) δ (ppm) : 0,93 (9H, s) , 1,50- O σι \—1 (8H, m) , CM 1 O o CM r 20 (2H, m) , 2, 30 (3H, s) , 2,85- O O 00 1 (5H, m) , 3, 13 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4, ,18 (1H, m) , 6, 07 (1H, m) , i 5, 52 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz) , 6 , 85· -6, 95 (2H, m) , 7,17 (1H, s 1) , 7, 69 (1H, d, J = 2 ,4 Hz), 8, 05 (1H, d , J = = 5, 6 Hz) , 8,28 (1H, • m), 10, , 60 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 577 [M+Na]+. (Exemplo 54) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-fenilciclopropano-l,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(3-fluoro-4-{[1-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (100 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foi adicionada l-metil-4- (piperidin-4-il)piperazina (114 mg) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 5 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo 209 resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietilico ao residuo resultante. O sólido foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (28,3 mg, 30 %).
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1,40-2,00 (9H, m) , 2,29 (3H, s), 2,35-2,7 0 (8H, m ), 2 ,89 (2H, m), 4 1 LO O -4,15 (2H, m) , 6,53 (1H, dd, J = 2,4, 5, 6 Hz) , 6,90-6,95 (2H, m) , 7,15 (lHm), 7 ,24 (1H, s D , 7, 33-7 ,40 (2H, m) , 7 , 50- -7,55 (2H, m) , 7,63 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 8, 05 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8,22 (1H, m) , 8,94 (1H, s 1 ), 9 ,09 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 638 [M+Na]+. (Exemplo 55) N-[4-({2-[ ({4-[3-(Dimetilamino)azetidin-1-il]piperidin-l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N'-fenilciclopropano-l,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(3-fluoro-4-{[1-(fenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (100 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foram adicionados tricloridrato de 4-(3-dimetilaminoazetidin-l-il)piperidina (181 mg) e trietilamina (0,259 mL) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 5 dias. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi 210 purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietilico ao resíduo resultante. O sólido foi recolhido por filtração. O sólido foi seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (24,0 mg, 25 %).
Espetro de RMN de 2H (CDC1 3) δ (ppm) : 1,20-1, 80 ( 8H, m) 2, 12 (6H s) , 2,27 (1H, m) , 2,1 ‘ Ϊ-2,90 (3H, m) , 3, 05 (2H m) r 3,44 -3, 54 (2H, m) , 3, r 80- -3, 94 (2H, m) , 6,53 (1H, dd, J : 2, 4, 5, 6 H 2 7-) , 6, 86- -6, 96 (2H , m) , 7,14 (1H, m), 7,22 (1H, D r 7,32 -7, 40 (2H, m) , 7 , 50· -7,55 (2H, m) , 7,62 (1H, d, J : 2, 4 Hz) , 8, 05 (1H, d, J = 5 , 6 Hz) , 8, 21 (1H, m; >, 8, 99 (1H s D , 9, 03 (1H , s 1 ) · ESI-MS (m/z): 616 [M+H]+. (Exemplo_5 6)_N- (2,4-Dif luorofenil) -N1 - (2-f luoro-4- { [2- ({[metil(l-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)-piridin-4-il]oxi}fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4 — (4—{[1— (2,4 — difluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-3-fluorofenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (116 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foi adicionada 1-metil-4-(metilamino)piperidina (0,150 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por 211 cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 98:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietí lico: heptano = 1:1 ao resíduo resultante. 0 sólido foi recolhido por filtração. 0 sólido foi seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (14,0 mg, 14 %).
Espetro de RMN de 1R (CDCls) δ (ppm) : 1,50- 1,85 (8H, m) , 2,00- -2,15 (2H, m) , 2, 30 (3H, s ), 2,85- 3, 00 (5H, m) , 4,17 (1H, m) , 6, r 54 ( 1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz) , 6, 80 -7,30 (5H, m) , 7, 69 (1H, d, J = 2,4 Hz) i, 8,07 (1H, d, J = 5, 6 1 Hz) , 8,18 (1H, m) , 8, , 24 ( 1H, m), 9, 02 (1H, s 1), 9 ,18 ( 1H, s D · ESI-MS (neg.) (m/z): 595 [M-H] . (Exemplo_57) N-(2-Fluoro-4-({[metil(l-metilpiperidin-4- il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' -(2-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(3-fluoro-4-{[1-(2-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (90,6 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foi adicionada l-metil-4-(metilamino)piperidina (0,120 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 98:2) . As 212 frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietilico:heptano = 1:1 ao residuo resultante. 0 sólido foi recolhido por filtração. 0 sólido foi seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (30,2 mg, 38%).
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 1,50-1,85 (8H, m) , 2,00-2,15 (2H, m) , 2,29 (3H, s) , 2,85-3, 00 (5H, m) , 4,17 (1H, m) , 6,54 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6, 80-7,30 (6H, m) , 7,69 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,20-8,30 (2H, m) , 8,97 (1H, s 1), 9,35 (1H, s 1). ESI-MS (neg.) (m/z): 577 [M-H]“. (Exemplo 58) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N1 -fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{[1- (fenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada (3 S)-(-)-3-dimetilaminopirrolidina (44 mg) , seguida de agitação à temperatura ambiente durante 3,5 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo:metanol = 98:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietilico: hexano = 1:2 ao residuo. O solvente foi removido e o residuo foi seco sob pressão 213 reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (36,1 mg, 85 %).
Espetro de RMN de 2H (CDCls) δ (ppm) : 1, 64- -1,76 (4H, m) , 1,87 (1H, m) , 2,17 (1H, m), 2, 27 (6H, s) , 2,75 (1H, m) , 3,22 (1H, m) , 3,41 (1H, m), 3, 66 (1H, m) , 3,73 (1H, m) , 6, 55 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz) 6, 88- 6,96 (2H, m) , 7,03 (1H, s 1) , 7, 14 (1H , m) , 7,32 -7, ,40 (2H, m) , 7,50- 7,56 (2H, m) , 7,70 (1H, d, J = 2,4 Hz) r 8, 05 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8,23 (1H, m) , 8, 98 (1H, s 1) , 9, 04 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 569 [M+Na]+. (Exemplo 59) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de N-[4-(3-fluoro-4-{[1- (fenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonilcarbamato de fenilo (50,0 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada (3R)-(+)-3-dimetilaminopirrolidina (44 mg) , seguida de agitação à temperatura ambiente durante 3,5 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo:metanol = 98:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietí lico: hexano = 1:2 ao resíduo. 0 solvente foi removido e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (33,2 mg, 79 %). 214
Espetro de RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : 1, 64-1,76 (4H, m) , 1, 87 (1H, m) , 2 ,17 (1H, m) , 2, 27 (6H, s ) , 2,75 (1H, m) 3, 22 (1H, m) , 3 ,41 (1H, m) , 3, 66 (1H, m ) , 3,73 (1H, m) 6, 55 (1H, dd, J = 2,4, 5, 6 Hz) r 6, 88-6, 96 (2H, m) , 7,0: (1H, s 1), 7, 14 (1H , m) , 7,32 -7, .40 (2H, m ) , 7,50- 7,56 (2H m) r 7,70 (1H, d , J = 2, 4 Hz) 1 , 8, 05 (1H, d, J = 5, 6 Hz) 8, 23 (1H, m) , 8, 98 (1H, s 1) , 9, 04 (1H, s D . ESI-MS (m/z): 569 [M+Na]+. (Exemplo 60) N-(4-{[2-({[(l-Etilpiperidin-4-il)(metil)-amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N1 -fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida A N-[4-(3-fluoro-4-{[l-(fenilcarbamoil)ciclopropano- carbonil]amino}fenoxi)piridin-2-il]-N-fenoxicarbonil-carbamato de fenilo (50,0 mg) foi adicionada uma solução de N- (l-etilpiperidin-4-il)-N-metilamina (66 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) , seguida de agitação à temperatura ambiente durante 9 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 98:2) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Um sólido foi precipitado por adição de éter dietílico:hexano = 1:2 ao residuo. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (25,8 mg, 58 %).
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 1,08 (3H, t, J = 7,2
Hz) , 1,60-1,85 (8H, m) , 2,03 (2H, m) , 2, 41 (2H, q, J = 7,2 Hz) , 2,89 (3H, s) , 3,02 (2H, m) , 4,17 (1H, m) , 6,54 (1H, 215 dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6, 86-6, 94 (2H, m) , 7,15 (1H, m) , 7,17 (1H, s 1), 7,30-7,38 (2H, m) , 7,50-7,56 (2H, m) , 7,70 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,22 (1H, m) , 8, 92 (1H, s 1) , 9, 13 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 575 [M+H]+. (Exemplo de Produção 62) 4-(4-Amino-2-fluorofenoxi) piridina-2-carboxamida 4-Amino-2-fluorofenol (9,63 g) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (100 mL) sob uma atmosfera de azoto. Foi adicionado terc-butóxido de potássio (9,07 g) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 15 min. Foi adicionada ao mesmo 4-cloropiridina-2-carboxamida (7,9 g) , seguida de agitação a 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 1 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (100 mL) , em seguida água (100 mL) , seguida de agitação durante 5 h. O sólido precipitado foi recolhido por filtração com sucção e lavado com água (50 mL, 4 vezes) . O sólido resultante foi seco com ar quente a 60 °C durante 2 dias para proporcionar o composto em epígrafe como pó castanho pálido (10,39 g, 83 %) .
Espetro de RMN de XH (DMSO-de) δ (ppm) : 5,51 (2H, m) , 6,44 (1H, dd, J = 2,4, 8,8 Hz), 6,53 (1H, dd, J = 2,4, 13,2 Hz), 7,03 (1H, m) , 7,14 (1H, dd, J = 2,8, 5,6 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,71 (1 H, s 1), 8,11 (1H, s 1), 8,49 (1H, d, J = 5,6 Hz) . (Exemplo_de_Produção_63)_4- (2-Fluoro-4-{ [1- (4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridina-2-carboxamida 216 A uma solução de ácido 1-(4 — fluorofenil- aminocarbonil)ciclopropanocarboxílico (5,58 g) em tetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionada gota a gota trietilamina (4,18 mL) enquanto se arrefecia num banho de água gelada sob uma atmosfera de azoto, seguida de agitação durante 15 min. À mistura reacional, foi então adicionado cloreto de tionilo (2,0 mL) , seguido de agitação à mesma temperatura durante 60 min. À mistura reacional foi adicionada uma suspensão de 4-(4-amino-2-fluorofenoxi)piridina-2- carboxamida (4,945 g) e trietilamina (4,18 mL) em tetra-hidrofurano (50 mL) enquanto se arrefecia num banho de água gelada sob uma atmosfera de azoto, seguida de agitação durante 2 h. A reação foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, seguida de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada após adição de acetato de etilo (100 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (100 mL, 3 vezes) , ácido clorídrico IN (100 mL, duas vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante (8,3 g) foram adicionados acetato de etilo (20 mL) e heptano (5 mL) para precipitar um sólido. Depois de diluir pela adição de acetato de etilo (20 mL), o sólido foi recolhido por filtração com sucção, lavado com acetato de etilo-heptano (16 mL-2 mL). A secagem sob arejamento com sucção num papel de filtro proporcionou o composto em epígrafe como pó castanho pálido (3,73 g, 41 %). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e foram novamente adicionados acetato de etilo (20 mL) e heptano (4 mL) ao resíduo (3,6 g) para precipitar um sólido. O sólido foi recolhido por filtração com sucção. A secagem sob arejamento com sucção num papel de filtro proporcionou o composto em epígrafe como pó castanho pálido 217 (216 mg, 2,4 %) . 0 filtrado foi ainda concentrado sob pressão reduzida e o residuo (3,06 g) foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó castanho pálido (885 mg, 9,8 %).
Espetro de RMN de ΧΗ (CDCI3) δ (ppm) : 1, 60-1, 90 (4H, m) , 5,78 (1H, m) , 6, 95-7,30 (5H, m) , 7,40-7,50 (2H, m) , 7,64 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 7,88 (1H, m), 8,33 (1H, s 1), 8,44 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,87(1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 475 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 64) N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-N'-4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 4- (2-Fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropano-carbonil]amino}fenoxi)piridina-2-carboxamida (4,81 g) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (50 mL) sob uma atmosfera de azoto e foram adicionados água (0,5 mL), [bis(trifluoroacetoxi)iodo]benzeno (5,17 g) e piridina (2,57 mL), por esta ordem, à temperatura ambiente, seguidos de agitação de um dia para o outro. Foram adicionados água (0,5 mL), [bis(trifluoroacetoxi)iodo]benzeno (5,17 g) e piridina (2,57 mL), por esta ordem, à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante mais 1 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (200 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por 218 cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como uma espuma castanha pálida (2,878 g, 64 %) .
Espetro de RMN de 1 H (CDCls) δ (ppm) : O OD \—1 1 o hO V \—1 (4H, m) , 4,84 (2 H, s 1) , 5, 94 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 6,31 (1H , dd, J = 2,4, 5,6 Hz) , 7,00- 7,50 (6H, m) , 7, 69 (1H, dd, J = 2,4, 12,4 Hz), 7,89 (1H, d, J = 5, 6 Hz), 8, 20 (1H, s D, 9,92 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 425 [M+H]+. (Exemplo de Produção 65) N-(4-Fluorofenil)-N'-(2-fluoro-4-hidroxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de ácido l-(4- fluorofenilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico (1,02 g) em N,N-dimetilformamida (5,0 mL) foram adicionados trietilamina (1,28 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfónio (2,03 g), seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 5 min. A esta foi adicionado cloridrato de 4-amino-3-fluorofenol (500 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. À camada aquosa foi adicionado ácido clorídrico 5N para torná-la ácida, esta foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; 219 heptano:acetato de etilo = 2:3 a 1:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido vermelho pálido (395 mg, 39 %).
Espetro de RMN de 2H (CDC13) δ (ppm) : 1,50-1,80 (4H, m) , 4,99 (1H, s 1), 6, 60-6, 70 (2H, m) , 6,90-7,10 (2H, m) , 7,45-7,55 (2H, m) , 7,98 (1H, m) , 8,23 (1H, s 1), 9,58 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 355 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 66) 4-(4-Amino-3~fluorofenoxi) piridina-2-carboxamida 4-Amino-3-fluorofenol (5,7 g) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (57 mL) sob uma atmosfera de azoto e foi adicionado terc-butóxido de potássio (5,6 g) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 15 min. À mistura reacional foi adicionada 4-cloropicolilamida (5,0 g) , seguida de agitação num banho de óleo a uma temperatura externa de 80 °C sob uma atmosfera de azoto durante 50 min. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (85,5 mL) , seguida de agitação. 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração e lavado com água. O sólido foi seco sob arejamento, em seguida seco com ar quente a 100 °C para proporcionar o composto em epígrafe como pó castanho pálido (5,88 g, 74,3 %) ·
Espetro de RMN de 1H (DMS0-d6) δ (ppm): 5,18-5,30 (2H, m) , 6, 80 (1H, , dd, J = 2,4, 8,4 Hz) , 6, 81- 6,90 (1H, m) , 7,02 (1H, dd, J = 2,4, 11, 6 Hz) , 6,99- -7, , 14 (1H, m) , 7,32 -7,39 (1H, m) , 7, 69 (1H, s 1) , 8,10 (1H, s D , 8,48(1H, m) . 220 (Exemplo_de_Produção_67_)_4-(3-Fluoro-4-{ [ 1 — (4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)-piridina-2-carboxamida N-(4-Fluorofenil)-Ν' -(2-fluoro-4-hidroxifenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (665 mg) foi dissolvida em N- metilpirrolidona (10 mL) sob uma atmosfera de azoto e foi adicionado terc-butóxido de potássio (247 mg) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 1,5 h. Depois de ter sido adicionada 4-cloropicolilamida (313 mg), a mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de azoto a 110 °C de um dia para o outro, em seguida a 120 °C durante 8 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (duas vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; heptano: acetato de etilo = 1:2, 1:3, em seguida 1:4). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Depois de ter sido adicionado acetato de etilo (3 mL)-heptano (6 mL), os cristais foram deixados precipitar sob ultrassons. O solvente foi removido e os cristais foram secos sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como cristais castanhos pálidos (2 61 mg, 2 9 %) .
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 1,40-1,80 (4H, m) , 5,54 (1H, s 1), 6, 90-7,30 (7H, m) , 7,71 (1H, m) , 7,86 (1H, s 1), 8,28 (1H, m) , 8,45 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,94 (1H, s 1) , 9,14 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 475 [M+Na]+. 221 Método Alternativo para a Síntese de 4-(3-Fluoro-4-l[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi) piridina-2-carboxamida A uma solução de ácido 1-(4 — fluorofenilamino-carbonil)ciclopropanocarboxílico (1,45 g) em tetra-hidrofurano (14,5 mL) foi adicionada gota a gota trietilamina (1,13 mL) sob uma atmosfera de azoto enquanto se arrefecia num banho de água gelada, seguida de agitação durante 15 min. À mistura reacional foi adicionado cloreto de tionilo (0,473 mL) , seguido de agitação à mesma temperatura durante 1,5 h. À mistura reacional foram adicionadas uma solução de 4-(4-amino-3-fluorofenoxi)piridina-2-carboxamida (1,0 g) em tetra-hidrofurano (10,5 mL) e trietilamina (1,13 mL) , por esta ordem, à mesma temperatura sob uma atmosfera de azoto, seguidas de agitação. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada após adição de acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (10 mL, duas vezes), ácido clorídrico IN (10 mL, três vezes) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL), e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi filtrado (eluente; acetato de etilo) através de uma coluna de silica gel (Fuji Silysia NH). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e ao residuo resultante (1,28 g) foram adicionados acetato de etilo (4 mL) e heptano (4 mL) para suspender. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como um sólido cor-de-rosa pálido (991,1 mg, 54,1 %) . O residuo obtido concentrando o filtrado sob pressão reduzida foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel 222 (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo:heptano = 3:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido branco (24,3 mg, 1,33%). (Exemplo de Produção 68) N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 4-(3-Fluoro-4-{ [1- (4 — fluorofenilcarbamoil)ciclopropano-carbonil]aminofenoxi)piridina-2-carboxamida (101 mg) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) sob uma atmosfera de azoto e foram adicionados água (0,01 mL) , [bis (trifluoroacetoxi)iodo]benzeno (109 mg) e piridina (0,0541 mL) à temperatura ambiente, por esta ordem, seguidos de agitação de um dia para o outro. Foram adicionados água (0,01 mL), [bis(trifluoroacetoxi)
iodo]benzeno (109 mg) e piridina (0,0541 mL) à temperatura ambiente, por esta ordem, seguidos de agitação durante mais 24 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como espuma branca (62,2 mg, 66 %).
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 1,50-1, 90 (4H, m) , 4,90 (2H, s 1), 5,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6, 85-7,55 (6H, m) , 7,90 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,20 (1H, m) , 8,84 (1H, s 1), 9,26 (1H, s 1). 223 ESI-MS (m/z): 447 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 69) Monocloridrato de N-{4-[(2-aminopiridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 4-(3-Fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropano-carbonil]amino}fenoxi)piridina-2-carboxamida (1,0 g) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (10 mL) sob uma atmosfera de azoto e foram adicionados água (0,199 mL) , [bis(trifluoroacetoxi)iodo]benzeno (1,96 g) e piridina (1,07 mL) à temperatura ambiente, por esta ordem, seguidos de agitação durante 33 h. A mistura reacional foi partilhada após adição de acetato de etilo (30 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (10 mL, duas vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etilo (10 mL) , foi adicionada ácido clorídrico 5N (0,486 mL, 1,1 equivalentes) sob ultrassons. O sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com acetato de etilo e seco sob arejamento durante 1 h. O sólido foi seco com ar quente a 80 °C de um dia para o outro para proporcionar o composto em epígrafe como pó castanho pálido (559, 3 mg, 54,9 %) .
Espetro de RMN de XH (DMSO-d6) δ (ppm) : 1,45-1,80 (4H, m) , 6,14 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,65 (1H, dd, J = 2,4, 6,8 Hz), 7,10-7,23 (3H, m) , 7,42 (1H, dd, J = 2,4, 11,6 Hz), 7,55- 7, 64 (2H, m) , 7,77 (1H, m) , 7,96 (1H , d, J = 6,8 Hz), 7, 99 8, 10 (1H, m) , 9, 88 (1H, 0 \—1 1 1 co 79 (1H, s 1) . 224 (Exemplo de Produção 70) [4-(4-Nitrofenoxi)piridin-2- iljamida do ácido morfolina-4-carboxílico 4-(4-Nitrofenoxi)piridin-2-ilamina (100 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (5 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados trietilamina (0,181 mL) e cloroformato de fenilo (0,163 mL) enquanto se agitava e arrefecia num banho de água gelada. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 30 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL). A camada orgânica separada foi lavada com água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao residuo foi adicionada N,N-dimetilformamida (5 mL) , em seguida foi adicionada morfolina (0,189 mL), seguida de agitação durante 3 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o residuo resultante foi partilhado após adição de acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (30 mL). A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (30 mL) , água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:3, em seguida acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epigrafe grosseiramente purificado como um sólido amarelo pálido (128,8 mg). 225
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 3,52 (4H, m) , 3,74 (4H, m) , 6,68 (1H, dd, J = 2,0, 5,6 Hz), 7,17-7,26 (2H, m) , 7,67 (1H, m) , 7,79 (1H, s 1), 8,15 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,20-8,40(2H, m). (Exemplo de Produção 71) [4-(4-Aminofenoxi)piridin-2- il]amida do ácido morfolina-4-carboxílico [4-(4-Nitrofenoxi)piridin-2-il]amida do ácido morfolina-4-carboxílico (128 mg) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (3 mL) e foi adicionado hidróxido de paládio a 20 % sobre carvão (26,3 mg) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio durante 7 h. A atmosfera no recipiente reacional foi substituída por azoto, e o catalisador foi removido por filtração e lavado com tetra-hidrofurano. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (121 mg). ESI-MS (m/z): 337 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 72) [4-(4-Nitrofenoxi)piridin-2-
il]amida do ácido pirrolidina-l-carboxílico 4-(4-Nitrofenoxi)piridin-2-ilamina (100 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (5 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados trietilamina (0,181 mL) e cloroformato de fenilo (0,163 mL) enquanto se agitava e arrefecia num banho de água gelada. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL). A camada orgânica separada foi lavada com água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O 226 solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (5 mL) e foi adicionada pirrolidina (0,181 mL), seguida de agitação durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi partilhado após adição de acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (30 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (30 mL) , água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:3, em seguida acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe grosseiramente purificado como um sólido amarelo pálido (116,8 mg).
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 1,98 (4H, m) , 3,48 (4H, m) , 6,67 (1H, dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 7,18-7,34 (2H, m) , 7,46 (1H, m) , 7,88 (1H, dd, J = 2,4 Hz), 8,14 (1H, d, J = 6, 0 Hz) , 8,25-8,35 (2H, m) . (Exemplo de Produção 73) [4 -(4-Aminofenoxi)piridin-2- il]amida do ácido pirrolidina-l-carboxílico [4-(4-Nitrofenoxi)piridin-2-il]amida do ácido pirrolidina-l-carboxílico (116,8 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (3 mL) , foi adicionado hidróxido de paládio a 20 % sobre carvão (25,0 mg) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente enquanto se agitava, seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio durante 7 h. A atmosfera no recipiente reacional foi substituída por azoto, e o catalisador foi removido por filtração e lavado com tetra-hidrofurano. O solvente foi removido sob pressão 227 reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (112 mg). ESI-MS (m/z): 321 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 74) [4-(4-Nitrofenoxi)piridin-2- il]amida do ácido azetidina-l-carboxílico 4-(4-Nitrofenoxi)piridin-2-ilamina (100 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (5 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados trietilamina (0,181 mL) e cloroformato de fenilo (0,163 mL) enquanto se agitava e arrefecia num banho de água gelada. A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 30 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL). A camada orgânica separada foi lavada com água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (5 mL), e foram adicionados monocloridrato de azetidina (203 mg) e trietilamina (0,483 mL), seguidos de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo resultante foi partilhado após adição de acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (30 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio (30 mL), água (30 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL), e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:3, em seguida acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o 228 composto em epígrafe grosseiramente purificado como um sólido amarelo pálido (118,7 mg).
Espetro de RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : 2,33 (2H, m) , 4,11 (4H, m) , 6,66 (1H, dd, J = 2,4, 6,0 Hz), 7,15-7,25 (3H, m) , 7,83 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,13 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8:25- 8,34 (2H, m) . (Exemplo de Produção 75) [4-(4-Aminofenoxi)piridin-2- il]amida do ácido azetidina-l-carboxilico [4-(4-Nitrofenoxi)piridin-2-il]amida do ácido azetidina-1-carboxílico (118,7 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (6 mL) e foi adicionado hidróxido de paládio a 20 % sobre carvão (26,6 mg) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente enquanto se agitava, seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio durante 7 h. A atmosfera no recipiente reacional foi substituída por azoto, e o catalisador foi removido por filtração e lavado com tetra-hidrofurano. O solvente foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (110 mg). ESI-MS (m/z): 307 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 76) 4-(1-terc-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)piperazina-l-carboxilato de benzilo 1-Piperazinacarboxilato de benzilo (5,00 g) e 4-oxopiperidina-l-carboxilato de terc-butilo (4,52 g) foram dissolvidos em metanol (100 mL) , e foram adicionados aos mesmos ácido acético (2,34 mL) e paládio a 10 % sobre carvão (1,55 g) , seguidos de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio durante 4 dias. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. Ao resíduo foram 229 adicionadas acetona (50 mL) e água (50 mL) para dissolver, e foi adicionado hidrogenocarbonato de sódio (6,67 g) e agitado enquanto se arrefecia num banho de gelo. Ao mesmo foi adicionado cloroformato de benzilo (3,89 mL) , seguido de agitação num banho de gelo durante 3,5 h. Parte da mistura reacional foi concentrada e foram adicionados à mesma acetato de etilo: tetra-hidrofurano = 1:1 (200 mL) e água (100 mL) , seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 10 min. A camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Esta foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 50:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (2,71 g, 29, 6 %) . Espetro de RMN de ΧΗ (CDC13) δ (ppm) : 1,40 (2H, m) , 1,45 (9H, s) , 1, 77 (2H, m) , 2,40 (1H, m) , 2,52 (4H, m) , 2, 69 (2H, m) , 3, 51 (4H, m) , 4,13 (2H, m) , 5, 13 (2H, s) , 7,30- 7,39 (5H, m) . ESI-MS (m/z): 426 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 77) 4-(Piperidin-4-il)piperazina-1- carboxilato de benzilo A 4-(l-t-Butoxicarbonilpiperidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de benzilo (2,31 g) foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL) enquanto se arrefecia num banho de gelo, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi vertida para água gelada e foi adicionado à mesma uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (26 mL) . Esta foi extraída com acetato de etilo:tetra- 230 hidrofurano = 1:1. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido para proporcionar o produto em bruto do composto em epigrafe como um óleo amarelo pálido (1,93 g) .
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 1,57-1, 66 (2H, m) , 1,87 (2H, m) , 2,00-3, 62 (14H, m) , 5,14 (2H, m) , 7,27-7,40 (5H, m). ESI-MS (m/z): 304 [M+H]+. (Exemplo de Produção 78) l-Benzidrilazetidin-3-ona A uma mistura de cloridrato de l-benzidrilazetidin-3-ol (5,52 g) e trietilamina (27,9 mL) foi adicionada gota a gota uma solução de complexo de piridina e trióxido de enxofre (19,7 g) em dimetilsulfóxido (80 mL) à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 50 °C durante 30 min. A reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. Esta foi vertida para água gelada. Esta foi extraída com acetato de etilo e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Foi adicionado carvão ativado (5 g) à camada orgânica, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 dias. O carvão ativado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi dissolvido em metanol (200 mL) e foi adicionado ao mesmo carvão ativado (10 g) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 dias. O carvão ativado foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 4:1, em seguida 2:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas para proporcionar o composto alvo como um óleo amarelo pálido (3,21 g) . Ao mesmo foi adicionado 231 hexano para precipitar cristais, os quais foram recolhidos por filtração. A secagem sob arejamento proporcionou o composto em epígrafe (1,11 g, 23,4 %) . Ao resíduo obtido concentrando o filtrado foi adicionado hexano e deixado em repouso à temperatura ambiente. Depois de os cristais precipitarem, o sobrenadante foi removido com uma pipeta. Este foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos (940 mg, 19,8 %) .
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 4,01 (4H, s) , 4,60 (1H, s), 7,22 (2H, m) , 7,30 (4H, m) , 7,48 (4H, m) . (Exemplo_de_Produção_7_9)_3- (Azetidin-l-il) -1- benzidrilazetidina A uma solução de l-benzidrilazetidin-3-ona (750 mg) em diclorometano (12 mL) foi adicionado cloridrato de azetidina (326 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente. Ao mesmo foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (1,01 g) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante 25 h. À mistura reacional foram adicionados carbonato de sódio (até parar a formação de bolhas), água (50 mL) e acetato de etilo (100 mL) . A camada orgânica foi separada. Esta foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica após secagem foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:1, 1:2, em seguida acetato de etilo) para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido amarelo pálido (643 mg,73,1 %). 232
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 2,06 (2H, m) , 2, 91 (2H, m), 3, 7,25 (4H, m) 16-3,24 , 7,40 (7H, m) , 4,35 (1H, (4H, d, J = 7, 6 Hz) . s), 7,15 (2H, m) , ESI-MS (m/z): 279 [M+H]+. (Exemplo de Produção 80) Dicloridrato de 3-(azetidin-1-il)azetidina A uma solução de 3-(azetidin-l-il)-1-benzidrilazetidina (643 mg) em acetato de etilo foi adicionada uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo (1,16 mL), seguida de concentração. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (65 mL) e foi adicionado ao mesmo hidróxido de paládio a 20 % (811 mg) . Este foi agitado à temperatura ambiente sob um atmosfera pressurizada de hidrogénio (0,3 a 0,4 MPa) durante 4 h. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. Foi adicionado hexano ao resíduo para suspender o sólido. Após remoção do sobrenadante com uma pipeta, o resíduo foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um produto em bruto do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (471,2 mg). ESI-MS (m/z): 113 [M+H]+. (Exemplo_de_Produção_81)_l-Benzidril-3- (metanossulfoniloxi)azetidina
Uma suspensão de l-benzidrilazetidin-3-ol (15,0 g) em piridina (100 mL) foi arrefecida até -20 °C sob uma atmosfera de azoto e foi adicionada à mesma, gota a gota, cloreto de metanossulfonilo (6,33 mL). A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de azoto a -20 °C durante 1 h, em seguida num banho-maria durante 2,5 dias. A mistura 233 reacional foi partilhada após adição de água e acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Ao residuo foram adicionados etanol (10 mL) e hexano (50 mL) para suspender os cristais precipitados. Os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com hexano. Estes foram secos sob arejamento à temperatura ambiente para proporcionar 0 composto em epigrafe como cristais amarelos pálidos (5 , 943 g, 44,8 %) . 0 filtrado foi concentrado e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 2:1, 1:1, em seguida heptano:acetato de etilo:metanol = 50:50:1, 40:60:1, em seguida acetato de etilo:metanol = 100: 1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas para proporcionar o composto em epigrafe como cristais amarelos pálidos (1,58 g, 11,9 %) .
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 2,99 (3H, s) , 3,18- 3,21 (2H, m) , 3, 62-3, 66 (2H, m) , 4,40 (1H, s) , 5,11 (1H, m) , 7,18-7,22 (2H, m) , 7,26-7,31 (4H, m) , 7,39 (4H, d, J = 7,2 Hz). (Exemplo de Produção 82) l-Benzidril-3-cianoazetidina A uma solução de l-benzidril-3- (metanossulfoniloxi)azetidina (7,52 g) em N,N- dimetilformamida (60 mL) foram adicionados água (7,2 mL) e cianeto de sódio (3,48 g) , seguidos de agitação a 65 °C durante 9 h. À mistura reacional foram adicionados água, carbonato de sódio e acetato de etilo, e esta foi partilhada. A camada aquosa foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi combinada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de 234 sódio anidro. Esta foi concentrada sob pressão reduzida e os cristais resultantes foram suspensos por adição de éter dietilico (10 mL) . Os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com éter dietilico. Estes foram secos sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos (5,43 g, 92,3 %).
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 3,20-3,31 (3H, m) , 3,47 (2H, m) , 4,36 (1H, s) , 7,19-7,23 (2H, m) , 7,26-7,30 (4H, m) , 7,39 (4H, m) . (Exemplo de Produção 83) Ácido l-benzidrilazetidina-3-carboxilico A uma solução de l-benzidril-3-cianoazetidina (5,43 g) em metoxietanol (54 mL) foram adicionados hidróxido de potássio (6,48 g) e água (3,25 mL), seguidos de agitação a 100 °C durante 4 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi vertida para gelo. Depois de ajustá-la a pH 5 com ácido clorídrico IN, foi adicionado à mesma cloreto de sódio. Esta foi extraída com um solvente misto de acetato de etilo e tetra-hidrofurano. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica após secagem foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um produto em bruto do composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos. Os cristais foram suspensos por adição de éter dietilico (15 mL) . Os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com éter dietilico. Estes foram secos sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos (4,20 g, 71,7 %). 235
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 3, 00-3, 90 (5H, m) , 4,95 (1H, s), 7,25-7,28 (2H, m) , 7,33 (4H, m) , 7,53 (4H, m) . (Exemplo de Produção 84) l-Benzidrilazetidina-3-carboxilato de metilo A uma solução de ácido l-benzidrilazetidina-3-carboxílico (4,20 g) em N,N-dimetilformamida (45 mL) foram adicionados carbonato de potássio (6,53 g) e iodometano (0, 976 mL) , seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 20,5 h. A mistura reacional foi vertida para água gelada e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 5:1, em seguida 3:1) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas para proporcionar o composto em epígrafe como cristais amarelos (3,57 g, 80,8 %) .
Espetro de RMN de 1H (CDC13) δ (ppm): 3,26 (2H, m) , 3,31
(1H, m) , 3,44 (2H, m) , 3,69 (3H, s) , 4,38 (1H, s) , 7,16-7,20 (2H, m), 7,25-7,28 (4H, m) , 7,39-7,41 (4H, m) . ESI-MS (m/z): 282 [M+H]+. (Exemplo de Produção 85) Cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metilo A uma solução de l-benzidrilazetidina-3-carboxilato de metilo (3,57 g) em metanol (360 mL) foram adicionados uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo (12,7 mL) e hidróxido de paládio a 20 % (3,57 g), seguidos de agitação à temperatura ambiente sob um atmosfera
pressurizada de hidrogénio (0,4 MPa) durante 11 h. O 236 catalisador foi removido por filtração e lavado com metanol e água. 0 filtrado foi concentrado para proporcionar um produto em bruto do composto alvo como um óleo amarelo pálido. A reação foi avaliada como quantitativa e o produto obtido foi avaliado como 1, 93 g, que foram utilizados na reação seguinte. ESI-MS (m/z): 116 [M+H]+. (Exemplo de Produção 86) l-terc-Butoxicarbonilazetidina-3-carboxilato de metilo
Um produto em bruto de cloridrato de azetidina-3-carboxilato de metilo (avaliado como 1,93 g de um produto puro) foi dissolvido em água (26 mL) e foram adicionados hidrogenocarbonato de sódio (3,2 g) e uma solução de dicarbonato de di-t-butilo (2,91 g) em tetra-hidrofurano (13 mL) enquanto se agitava e arrefecia num banho de gelo, seguida de agitação à mesma temperatura durante 0,5 h. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 19,5 h. Foi removido o tetra-hidrofurano na mistura reacional e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (70 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. A camada orgânica concentrada e a camada aquosa foram combinadas, e foi adicionado tetra-hidrofurano (50 mL) . Esta foi agitada enquanto se arrefecia num banho de gelo, e foram novamente adicionados à mesma hidrogenocarbonato de sódio (3,2 g) e dicarbonato de di-t-butilo (2,91 g). Depois de agitar à mesma temperatura durante 0,5 h, foi realizada agitação à temperatura ambiente durante 2,5 dias. A mistura reacional foi partilhada e a camada aquosa foi extraida com acetato de etilo. A camada orgânica foi combinada e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre 237 sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 2:1, 1:1, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 10:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (370 mg, 13,5 %) .
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 1,44(9H, s) , 3,35 (1H, m) , 3,75 (3H, s) , 4,10 (4H, d, J = 7,6 Hz). (Exemplo de Produção 87) 3-(Hidroximetil)azetidina-1- carboxilato de terc-butilo
Hidreto de alumínio lítio (128 mg) foi colocado num balão de fundo redondo e suspenso em tetra-hidrofurano (30 mL) . Este foi arrefecido num banho de gelo e foi gradualmente adicionada ao mesmo uma solução de 1-terc-butoxicarbonilazetidina-3-carboxilato de metilo (970 mg) em tetra-hidrofurano (10 mL) , seguida de agitação sob uma atmosfera de azoto à mesma temperatura durante 1 h. À mistura reacional foram adicionados água (0,13 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (0,13 mL) e água (0,39 mL) enquanto se arrefecia num banho de gelo, seguidas de agitação à mesma temperatura durante 1 h. O material insolúvel na mistura reacional foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (805 mg, 95,3 %).
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm): 1,44 (9H, s) , 2,71 (1H, m) , 3,69 (2H, dd, J = 5,2, 8,4 Hz), 3,79 (2H, d, J = 6, 8 Hz) , 4,00 (2H, m) . (Exemplo de Produção 88) Trifluoroacetato de 3-(hidroximetil)azetidina 238 A 3-(hidroximetil)azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (125 mg) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,413 mL) enquanto se arrefecia num banho de gelo, seguido de agitação à mesma temperatura durante 30 min. Em seguida, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura reacional foi concentrada para proporcionar um produto em bruto do composto em epígrafe como um óleo amarelo (209,8 mg). ESI-MS (m/z): 88 [M+H]+. (Exemplo de Produção 89) 3-[(Metanossulfoniloxi)metil] azetidina-l-carboxilato de terc-butilo A uma solução de 3-(hidroximetil)azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (806 mg) em tetra-hidrofurano (25 mL) foi adicionada trietilamina (1,80 mL) . Esta foi arrefecida num banho de gelo sob uma atmosfera de azoto e foi adicionado, gota a gota, cloreto de metanossulfonilo (0,499 mL), seguido de agitação à mesma temperatura durante 30 min. A mistura reacional foi partilhada após adição de acetato de etilo (100 mL) e água (70 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica combinada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (1,05 ' 9f 92 ,0 %) · Espetro de RMN de 2h (CDC13 ) δ (ppm) : 1,44 (9H, s) , 2, 93 (1H, m) , 3, 05 (3H, S) , r 3,72 (2H, dd, J = 5,0, 9,0 Hz) , 4,06 (2H, m) , 4, 35 (2H, d, J = 6, 8 Hz) . 239 ESI-MS (m/z): 288 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 90) 3-(Dimetilaminometil)azetidina-1- carboxilato de terc-butilo A uma solução de 3-[(metanossulfoniloxi)metil]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,05 g) em metanol (20 mL) foi adicionada um solução 2M de dimetilamina em tetra-hidrofurano (20 mL), seguida de aquecimento num tubo selado a 70 °C durante 40 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada e partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido para proporcionar o composto em epigrafe como um óleo amarelo (678 mg, 79,9 %).
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 1,43 (9H, s) , 2,22 (6H, s), 2,50 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2,69 (1H, m) , 3,59 (2H, dd, J = 5,2, 8,4 Hz), 4,16 (2H, m) . ESI-MS (m/z): 215 [M+H]+, 269 [M+Na+MeOH]+. (Exemplo de Produção 91) Ditrifluoroacetato de 3- (dimetilaminometil)azetidina A 3-(dimetilaminometil)azetidina-l-carboxilato de terc-butilo (678 mg) foi adicionado ácido trifluoroacético (1,95 mL) enquanto se arrefecia num banho de gelo, seguido de agitação à mesma temperatura durante 30 min. Em seguida, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura reacional foi concentrada, em seguida destilada azeotropicamente após adição de tolueno 240 para proporcionar um produto em bruto do composto em epígrafe como um óleo amarelo (1,79 g). ESI-MS (m/z): 115 [M+Na]+. (Exemplo de Produção 92) 3-Metoxiazetidina-l-carboxilato de terc-butilo
Uma suspensão de hidreto de sódio (2,89 g) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi agitada enquanto se arrefecia num banho de gelo. Foi gradualmente adicionada à mesma uma solução de 3-hidroxiazetidina-l-carboxilato de terc-butilo (5,00 g) em tetra-hidrofurano (50 mL), seguida de agitação à mesma temperatura durante 30 min. Em seguida, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi novamente agitada enquanto se arrefecia num banho de gelo durante 15 min. À mistura reacional foi adicionado, gota a gota, iodometano (3,09 mL), seguido de agitação durante 2 h. Foi gradualmente adicionada água à mistura reacional. Quando a formação de bolhas parou, a camada orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi combinada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 3:1, 2:1, 1:1, em seguida acetato de etilo) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo incolor (l,80g, 33,3 %). As frações contendo o material de partida foram concentradas para recuperação (2,lOg, 42,0 %) .
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 1,44 (9H, s) , 3,28 (3H, s), 3,82 (2H, m) , 4,06 (2H, m) , 4,14 (1H, m) . 241 (Exemplo de Produção 93) Trifluoroacetato de 3-metoxiazetidina 3-Metoxiazetidina-l-carboxilato de terc-butilo (125 mg) foi dissolvido em diclorometano (0,618 mL) e foi adicionado ao mesmo ácido trifluoroacético (0,618 mL), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3,5 h. A mistura reacional foi concentrada para proporcionar um produto em bruto do composto alvo como um óleo amarelo (232 mg). ESI-MS (m/z): 88 [M+H]+. (Exemplo de Produção 94) 1-(Benziloxi)-2,5-difluoro-4- nitrobenzeno A uma solução de 2,4,5-trifluoronitrobenzeno (9,48 g) e álcool benzilico (5,54 mL) em N,N-dimetilformamida (40 mL) foi adicionado carbonato de potássio (11,1 g) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante 60 h. À mistura reacional foi adicionada água (120 mL) a 0°C, seguida de agitação a 4 °C durante 24 h. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e lavados com água. Estes cristais foram secos sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos (11,5g, 81 %) .
Espetro de RMN de (DMSO-de) δ (ppm) : 5,35 (2H, s) , 7,40-7,50 (5H, m) , 7,54 (1H, dd, J = 7,2, 13,2 Hz), 8,20 (1H, dd, J = 7,2, 10,8 Hz). (Exemplo de Produção 95) 4-Amino-2,5-difluorofenol A uma solução de 1-(benziloxi)-2,5-difluoro-4-nitrobenzeno (9,21 g) em metanol (300 mL) foi adicionado paládio a 10 % sobre carvão (921 mg), seguido de agitação sob uma 242 atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 24 h e 20 min. A atmosfera no recipiente reacional foi substituída por azoto Para parar a reação e o catalisador foi filtrado através de Celite. O filtrado foi removido sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido castanho (4,96 g, 99 %) .
Espetro de RMN de (DMSO-de) δ (ppm) : 4,67 (1H, s) , 6,53-6, 64 (1H, m) , 9, 03 (1H, s) . (Exemplo_de_Produção_96)_4- (4-Amino-2,5- difluorofenoxi)piridina-2-carboxamida 4-Amino-2,5-difluorofenol (4,95 g) foi dissolvido em dimetilsulf óxido (50 mL) sob um caudal de azoto e foi adicionado terc-butóxido de potássio (4,05 g) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 25 min. Ao mesmo foi adicionado 4-cloropiridina-2-carboxamida (2,70 g) , seguida de agitação a 80 °C durante 2,5 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (74,25 mL) , seguida de agitação durante 10 h. O sólido precipitado foi recolhido por filtração e o sólido resultante foi lavado com água. Este sólido foi seco sob ar quente a 100 °C durante 24 h para proporcionar o composto em epígrafe como um pó púrpura (3,38 g, 74 %).
Espetro de RMN de 2H (DMS0-d6) δ (ppm): 5,57 (2H, d, J = 6, 0 Hz) , 6,75 -6,80 (1H, m) , 7,17-7,20 (1H, m) , 7,26 (1H, dd, J = 7,2, 10,8 Hz), 7,38 (1H, m) , 7,73 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 5,6 Hz) . ESI-MS (m/z): 288 [M+Na]+. 243 (Exemplo de Produção 97) N-(4-{[2-(Aminocarbonil)piridin-4-il]oxil}-2,5-difluorofenil)-N'-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida Ácido 1-(4-fluorofenilaminocarbonil)ciclopropanocarboxílico (1,35 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (25,0 mL) sob uma atmosfera de azoto e foi adicionada, gota a gota, trietilamina (1,06 mL) enquanto se arrefecia num banho de água gelada, seguida de agitação durante 15 min. Em seguida, foi adicionado cloreto de tionilo (0,439 mL) à mesma temperatura, seguido de agitação durante 1,5 h. À mistura reacional foi adicionada, gota a gota, à mesma temperatura, uma mistura de 4-(4-amino-2,5-difluorofenoxi)piridina-2-carboxamida (1,0 g) , tetra-hidrofurano (12 mL) e trietilamina (1,06 mL) , seguida de agitação a 0 °C durante 24 h e 45 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (70 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (15 mL). A camada orgânica foi lavada duas vezes com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (15 mL) , três vezes com ácido clorídrico IN (15 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (10 mL) , por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:1, 1:2, em seguida acetato de etilo) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido branco (372,8 mg, 21 %).
Espetro de RMN de XH (DMSO-de) δ (ppm): 1,28-1,33 (4H, m) , 7,12-7,22 (2H, m) , 7, r 22-7,28 (1H, m) , 7,41 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7,5 9- 7, 67 (3H, m), 7,75 (1H, m), 8,10-8,17 (2H, m) , 8,56 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,80 (1H, m), 11,02 (1H, m) . 244 (Exemplo de Produção 98) N-(4-{[2-(Aminopiridin-4-il)oxi]- 2,5-difluorofenil}-Nl-(4-fluorofenil)ciclopropano-l,l- dicarboxamida N-(4-{[2-(Aminocarbonil)piridin-4-il]oxi}-2,5-difluorofenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (372,8 mg) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (5,0 mL) . A esta foram adicionados água (0,0713 mL), [bis (trifluoroacetoxi)iodo]benzeno (679 mg) e piridina (0,384 mL) à temperatura ambiente, por esta ordem, seguidos de agitação durante 3 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (30 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (9 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:3, em seguida acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o residuo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (301,0 mg, 86 %) .
Espetro de RMN de XH (DMSO- d6) δ (ppm) : 1,54 -1, ,68 (4H, m) , 5, 83 (1H, d, J = 2,4 Hz), 5, 99 (2 H, d, J = 5, r 2 Hz), 6, 17 (1H, dd, J = 2 ,4, , 5,6 Hz) , 7,1 6-7,20 (2H, ), 7,47- -7,53 (1H, m) , 7,57- -7, 62 (2H, m), 7,81 (1H, d, J = 5, 6 Hz), i 5, 02- 8,10 (1H, m), 9, 77 (1H, m), 10, 99 (1H, m; ) . ESI-MS (m/z): 443 [M+H]+. (Exemplo de Produção 99) 3-(Azetidin-l-ilcarbonil)-1- benzidrilazetidina 245 Ácido l-benzidrilazetidina-3-carboxílico (1,52 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (30 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Foram adicionados trietilamina (3,17 mL) , reagente de BOP (5,03 g) e cloridrato de azetidina (1,06 g), por esta ordem, seguidos de agitação durante 24 h. À mistura reacional foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (50 mL) , seguida de agitação. Foi realizada separação liquido-liquido após adição de acetato de etilo (100 mL). A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. Ao residuo (1,83 g) obtido após remoção do solvente foram adicionados acetato de etilo (2 mL) e éter terc-butilmetilico (10 mL) para precipitar cristais. Os cristais foram recolhidos por filtração e secos sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como cristais amarelos pálidos (1,14 g, 65 %).
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 2,15-2,30 (2H, m) , 3,20-3,50 (5H, m) , 3,90-4,10 (4H, m), 4,45 (1H, s) , 7,15-7,45 (10H, m) . ESI-MS (m/z): 307 [M+H]+. (Exemplo de Produção 100) 3-(Azetidin-l-ilmetil)-1- benzidrilazetidina
Hidreto de alumínio lítio (300 mg) foi suspenso em tetra-hidrofurano (10 mL) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente e foi adicionada, gota a gota, uma solução de 3-(azetidin-l-ilcarbonil)-1-benzidrilazetidina (1,14 g) em tetra-hidrofurano (30 mL). Após a adição gota a gota, a mistura reacional foi agitada a 60 °C durante 2 h. A mistura reacional foi arrefecida num banho de água gelada 246 e foram adicionadas água (0,3 mL), uma solução aquosa de hidróxido de sódio 5N (0,3 mL) e água (0,9 mL), seguidas de agitação de um dia para o outro. O material insolúvel foi removido por filtração e lavado com acetato de etilo (100 mL) . O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo castanho pálido (l,115g, quantitativo). m), 2,40-3,32 (2H,
Espetro de RMN de 1H (CDC13) δ (ppm) : 2,07 (2H, 2,60 (3H, m) , 2,74 (2H, m) , 3,11-3,15 (4H, m) , m) , 4,29 (1H, s), 7,14-7,40 (10H, m) . ESI-MS (m/z): 293 [M+H]+. (Exemplo de Produção 101) Dicloridrato de 3-(azetidin-1-ilmetil)azetidina 3-(Azetidin-l-ilmetil)-1-benzidrilazetidina (1,115 g) foi dissolvida em metanol (25 mL) . Em seguida, foi adicionado paládio a 10 % sobre carvão (1,1 g) sob uma atmosfera de azoto, seguido de agitação sob um atmosfera pressurizada de hidrogénio (0,4 MPa) durante 12 h. A atmosfera no recipiente reacional foi substituída por azoto e o catalisador foi removido por filtração e lavado com metanol. Ao filtrado foi adicionada uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo (4 mL) , seguida de concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado heptano (25 mL) e o sobrenadante foi removido. Esta operação foi repetida mais uma vez. O resíduo resultante foi seco sob pressão reduzida durante 2 dias para proporcionar o composto em epígrafe como um óleo castanho pálido (680 mg, 90 %). ESI-MS (m/z): 127 [M+H]+. 247 (Exemplo_de_Produção_102)_l-Benzidril-3- (hidroximetil)azetidina Ácido l-benzidril-3-azetidinacarboxílico (3,12 g) foi suspenso em tetra-hidrofurano (60 mL) e arrefecido sob uma atmosfera de azoto num banho de gelo-etanol. Foi adicionada, gota a gota, trietilamina (1,96 mL) e foi adicionada, gota a gota ao longo de 20 min, uma solução de clorocarbonato de etilo (1,34 mL) em tetra-hidrofurano (5 mL). Após a adição gota a gota foi realizada agitação à mesma temperatura durante 30 min. A mistura reacional foi filtrada e lavada com tetra-hidrofurano (30 mL). O filtrado foi adicionado gota a gota ao longo de 15 min a uma solução aquosa (15 mL) de boro-hidreto de sódio (1,33 g) arrefecida num banho de água gelada. Após conclusão da adição gota a gota, a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. À mistura reacional foi gradualmente adicionado ácido clorídrico IN (35 mL) para decompor o boro-hidreto de sódio em excesso e foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (35 mL). Esta foi extraida com acetato de etilo (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado e o residuo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido castanho pálido (1,59 g, 54 %) .
Espetro de RMN de 1H (CDC13) δ (ppm) : 2,57 (1H, m) , 3,03 (2H, m) , 3,24 (2H, m) , 3,80 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,33 (1H, s), 7,15-7,45 (10H, m). ESI-MS (m/z):254[M+H]+. (Exemplo_de_Produção_103)_Cloridrato_de_3- (hidroximetil)azetidina 248 l-Benzidril-3-(hidroximetil)azetidina (1,59 g) foi dissolvida em metanol (30 mL) e foi adicionado hidróxido de paládio sobre carvão (1,0 g) sob uma atmosfera de azoto, seguido de agitação sob um atmosfera pressurizada de hidrogénio (0,4 MPa) . A atmosfera no recipiente reacional foi substituída por azoto e o catalisador foi filtrado e lavado com metanol. Após adição de uma solução 4N de ácido clorídrico em acetato de etilo (2 mL), foi realizada concentração sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionado heptano (15 mL) e o sobrenadante foi removido. Esta operação foi repetida. O resíduo foi seco sob pressão reduzida de um dia para o outro para proporcionar um produto em bruto do composto em epígrafe como um óleo amarelo pálido (832 mg). ESI-MS (m/z): 88 [M+H]+. (Produção_exemplo_104)_(2,5-Difluoro-4- hidroxifenil)carbamato de benzilo 1-(Benziloxi)-2,5-difluoro-4-nitrobenzeno (5,3 g) foi dissolvido em metanol (100 mL) - tetra-hidrofurano (100 mL) . Ao mesmo foi adicionado hidróxido de paládio a 20 % sobre carvão (2,81 g) , seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 8 h. 0 catalisador foi removido por filtração e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante (3,06 g) foi dissolvido em acetona (100 mL) - água (50 mL). Ao mesmo foram adicionados carbonato de sódio (2,02 g) e cloroformato de benzilo (3,43 mL) enquanto se agitava e arrefecia num banho de água gelada, seguido de agitação à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi partilhado entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada 249 orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 2:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o residuo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido castanho (4,90 g, 88 %) . ESI-MS (neg.) (m/z): 278 [M-H]~. (Produção exemplo 105) [4-(4-Cloropirimidin-6-iloxi)-2,5- difluorfenil]carbamato de benzilo (2,5-Difluoro-4-hidroxifenil)carbamato de benzilo (4,90 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (30 mL) , em seguida foram adicionados ao mesmo 4,6-dicloropirimidina (2,61 g) e carbonato de potássio (3,63 g) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 2 h. Foi adicionada água (90 mL) à mistura reacional para precipitar cristais. Os cristais foram recolhidos por filtração e lavados com água (30 mL, 6 vezes) . Os cristais foram secos com ar quente a 60 °C durante 2 dias para proporcionar o composto em epígrafe como cristais castanhos pálidos (6,108 g, 89 %).
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 5,25 (2H, s) , 6,95 (1H, s 1), 7,01 (1H, m) , 7,04 (1H, d, J = 0,8 Hz), 7,30-7,50 (5H, m) , 8,16 (1H, m) , 8,56 (1H, d, J = 0,8 Hz). ESI-MS (neg.) (m/z): 390 [M-H]". (Produção exemplo 106) [4-(4-Aminopirimidin-6-iloxi)-2,5- difluorofenil]carbamato de benzilo
Uma mistura de [4-(4-cloropirimidin-6-iloxi)-2,5-difluorofenil]carbamato de benzilo (3,92 g) e amónia 2M - 250 isopropanol (50 mL) foi aquecida a 120 °C durante 2 dias num tubo selado. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O residuo resultante foi partilhado entre acetato de etilo e uma solução aquosa de bissulfato de potássio a 10 %. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o residuo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como cristais amarelos pálidos (561 mg, 15 %) .
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 4,94 (2H, 1), 5,23 (2H, s), 5,97 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,91 (1H, s 1), 6,99 (1H, m) , 7,30-7,50 (5H, m), 8,10 (1H, m) , 8,24 (1H, d, J = 0,8 Hz) . ESI-MS (m/z): 395 [M+Na]+. (Produção exemplo 107) [4-(4-Azidopirimidin-6-iloxi)-2,5- difluorofenil]carbamato de benzilo [4-(4-Cloropirimidin-6-iloxi)-2,5-difluorofenil]carbamato de benzilo (1,96 g) foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (20 mL) . Ao mesmo foi adicionada azida de sódio (650 mg), seguida de agitação a 60 °C durante 2 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, em seguida partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo 251 resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 3:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o residuo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epigrafe como cristais brancos (685 mg, 34 %) .
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 5,24 (2H, s) , 6,40 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,93 (1H, s 1), 6,99 (1H, dd, J = 7,2, 10,0 Hz), 7,30-7,50 (5H, m) , 8,13 (1H, m) , 8,51 (1H, d, J = 0,8 Hz) . (Produção_exemplo_10 8)_4-Amino-6- (4-amino-2,5- difluorofenoxi)pirimidina Método de produção - 1 4-Amino-2,5-difluorofenol (2,15 g) foi dissolvido em dimetilsulfóxido (12,5 mL) à temperatura ambiente sob um caudal de azoto. Ao mesmo foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,66 g) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante 5 min. Foi adicionada 4-amino-6-cloropirimidina (1,55 g) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 18,5 h sob um caudal de azoto. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, em seguida partilhada entre acetato de etilo (100 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N (50 mL, 3 vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL) . O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:2). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o residuo foi seco sob pressão reduzida para 252 proporcionar o composto em epígrafe como pó amarelo pálido (271 mg, 9,5 %).
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 3,76 (2H, 1), 4,97 (2H, 1), 5,94 (1H, d, J = 0,8 Hz), 6,60 (1H, dd, J = 8,0, 11,2 Hz), 6,87 (1H, dd, J = 7,2, 11,2 Hz), 8,26 (1H, d, J = 0,8 Hz) . ESI-MS (m/z): 239 [M+H]+. Método de produção - 2 [4- (4-Aminopirimidin-6-iloxi)-2,5-difluorofenil]carbamato de benzilo (561 mg) foi dissolvido em metanol (30 mL). Foi adicionado paládio a 10 % sobre carvão (321 mg), seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio durante 4 h. O catalisador foi filtrado e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó amarelo pálido (360 mg, quantitativo). Método de produção - 3 [4-(4-Azidopirimidin-6-iloxi)-2,5-difluorofenil]carbamato de benzilo (684 mg) foi dissolvido em metanol (20 mL) -tetra-hidrofurano (20 mL) . Foi adicionado paládio a 10 % sobre carvão (366 mg), seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio durante 5 h. O catalisador foi filtrado e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó amarelo pálido (373 mg, 91 %). 253 (Produção exemplo 109) N-{4-[(4-Aminopirimidin-6-il)oxi]- 2/5-difluorofenil}-Nl-(4-fluorofenil)ciclopropano-l,l- dicarboxamida A uma solução de ácido 1-(4 — fluorofenilamino-carbonil)ciclopropanocarboxílico (378 mg) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foram adicionados trietilamina (0,236 mL) e HATU (644 mg) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, seguidos de agitação durante 30 min. À mistura resultante foi adicionada 4-amino-6-(4-amino-2,5-difluorofenoxi)pirimidina (270 mg) em N,N-dimetilformamida (3 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 6 h. Foram novamente adicionados trietilamina (0,079 mL) e HATU (215 mg) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (20 mL) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (10 mL, duas vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:2 a 1:4). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó castanho pálido (199 mg, 40 %).
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1, 60-1, 80 (4H, m) , 4,99 (2H, 1), 6,00 (1H, s) , 7, 00-7,50 (5H, m) , 8,24 (1H, s), 8,26 (1H, m) , 8,59 (1H, s 1), 9,54 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 466 [M+Na]+. 254 (Exemplo de Produção 110) 1-(Benziloxi)-2,3-difluoro-4- nitrobenzeno A uma solução de 1,2,3-trifluoro-4-nitrobenzeno (5,0 g) e álcool benzílico (2,92 mL) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (5,85 g) , seguido de agitação à temperatura ambiente durante 62 h e 45 min. À mistura reacional foi adicionada água (80 mL) a 0 °C, seguido de agitação a 4 °C durante 28 h. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração e lavados com água. Estes cristais foram secos sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epigrafe como cristais amarelos pálidos (6,54 g) que era uma mistura de 2-(benziloxi)-3, 4-difluoro-l-nitrobenzeno. (Exemplo de Produção 111) 4-Amino-2,3-difluorofenol A uma solução de uma mistura de 1-(benziloxi)-2,3-difluoro-4-nitrobenzeno e 2-(benziloxi)-3,4-difluoro-l-nitrobenzeno (6,54 g) em metanol (200 mL) foi adicionado paládio a 10 % sobre carvão (654 mg), seguido de agitação sob uma atmosfera de hidrogénio à temperatura ambiente durante 26 h e 50 min. A atmosfera no recipiente reacional foi substituída por azoto para parar a reação e o catalisador foi filtrado através de Celite. 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epigrafe como um sólido preto (3,52 g) que era uma mistura de 6-amino-2,3-difluorofenol. ESI-MS (m/z): 144 [M-H]'. (Exemplo_de_Produção_112)_4- (4-Amino-2,3- diflurofenoxi)piridina-2-carboxamida 255 A mistura de 4-amino-2,3-difluorofenol e 6-amino-2,3-difluorofenol (3,52 g) foi dissolvida em dimetilsulfóxido (30 mL) sob um caudal de azoto, e foi adicionado terc-butóxido de potássio (1,49 g) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 30 min. À mesma foi adicionada 4-cloropiridina-2-carboxamida (947 mg), seguida de agitação a 80 °C durante 6 h. Em seguida, a mistura reacional foi agitada a 100°C durante 14 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (52,8 mL) , seguida de agitação durante 9 h e 15 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (300 mL) e água (300 mL). A camada aquosa foi extraida com acetato de etilo (200 mL, duas vezes), em seguida a camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:3) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. O residuo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epigrafe como um sólido castanho pálido (532 mg) que era uma mistura de 4-(6-amino-2,3-diflurofenoxi)piridina-2-carboxamida. ESI-MS (m/z): 264 [M-H]'. (Exemplo de Produção 113) N-(4-{ [2-(Aminocarbonil)piridin-4-il]oxi}-2,3-difluorofenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxiamida Ácido 1-(4-fluorofenilaminocarbonil)ciclopropanocarboxílico (1,12 g) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (11 mL) sob uma atmosfera de azoto e foi adicionada, gota a gota, N-metilmorfolina (1,21 mL) enquanto se arrefecia num banho de água gelada, seguida de agitação durante 15 min. Em 256 seguida, foi adicionado cloreto de tionilo (0,803 mL) à mesma temperatura, seguido de agitação durante 35 min. O solvente foi removido sob pressão reduzida, o resíduo foi submetido a evaporação azeotrópica com tolueno e seco sob pressão reduzida. O resíduo resultante e a mistura de 4 —(4 — amino-2,3-diflurofenoxi)piridina-2-carboxamida e 4 —(6 — amino-2,3-diflurofenoxi)piridina-2-carboxamida (532 mg) foram dissolvidos em tetra-hidrofurano (12 mL) sob uma atmosfera de azoto. Em seguida, foi adicionada N-metilmorfolina (1,21 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 28 h e 20 min. A reação foi parada
adicionando uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (10 mL) e a mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (100 mL) e água (20 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (100 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:1, 1:2, em seguida acetato de etilo) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como um sólido castanho pálido (294,7 mg).
Espetro de RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : 1, 63-1,82 (4H, m), 5,53-5,56 (2H, m) , 7,03-7,08 (3H, m) , 7,46-7,49 (2H, m), 7,66 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,80-7,88 (1H, m), 8,03-8,08 (1H, m) , 8,46 (1H, d, J = 5,2 Hz), 8,48 (1H, s 1), 9,78-9,81 (1H, m). ESI-MS (m/z): 493 [M+Na]+ 257 (Exemplo de Produção 114) N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]- 2,3-difluorofenil}-Nl-(4-fluorofenil)ciclopropano-l,l- dicarboxamida N-(4-{[2-(Aminocarbonil)piridin-4-il]oxi}-2,3-difluorofenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (295 mg) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (4 mL). À mesma foram adicionados água (0,0563 mL), [bis (trifluoroacetoxi)iodo]benzeno (536 mg) e piridina (0,303 mL) à temperatura ambiente, por esta ordem, seguidos de agitação durante 25 h e 10 min. A reação foi parada adicionando uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (9 mL) e a mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (30 mL) e água (10 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (30 mL) em duas vezes, solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:3) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o iStO em epígrafe como um sólido amarelo pálido 4 mg, 61 %) . ,ro de RMN de 1 H (CDC13) δ (ppm): 1, 67-1,80 (4H, m) , (2H, m) , 4,54 (2H, s 1), 5 ,96 (1H, d, J = 2,4 Hz) , (1H, dd, J = 2 ,4, 5, 6 Hz), 6,92-7,0 2 (1H, m ), 7 , 02- (2H, m) , 7,45-7 , 50 (1H, m), 7,96 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , (1H, s 1) , 9,75 (1H , s 1) . 6,2í ESI-MS (m/z): 443[M+H]+. 258 (Exemplo_61)_N- [4 - ({2 - [ (Azetidin-1- ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (1,5 g) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (15 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,987 mL) e cloroformato de fenilo (0,978 mL) à temperatura ambiente, por esta ordem, seguidos de agitação durante 30 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo e uma solução aguosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada, lavada com solução aguosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (7,5 mL). Foram adicionados trietilamina (4,92 mL) e cloridrato de azetidina (1,33 g) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 7,5 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com água (três vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etilo (5 mL) e heptano (5 mL) para precipitar um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (1,29 g, 72 %).
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1, 60-1,80 (4H, m) , 2,31 (2H, m) , 4 ,11 (4H, m) , 6,60 (1H, dd, J = 2,4, 5, 6 Hz) , 6,91-7,52 (7H, m) , 7,74 (1H, d, J =2,4 Hz), 8,01 (1H, d, J = 5,6 Hz) , 8,24 (1H , m) , 8,96 (1H , s 1), 9,12 (1H, s 1) . 259 ESI-MS (m/z): 530 [M+Na]+. (Exemplo_62J_N- (4-Fluorofenil) -N' - [2 — f luoro-4- ({2- [ (P irrolidin-l-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(3-fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico grosseiramente purificado (150 mg) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) foi adicionada pirrolidina (0,100 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao residuo resultante foi adicionado éter dietilico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (17,4 mg).
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 1, 60-1, 80 (4H, m) , 1, 90-2,04 (4H, m) , 3,44-3, 60 (4H, m) , 6,63 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6, 90-7,55 (7H, m) , 7,88 (1H, m) , 8,00 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,28 (1H, m) , 9,00-9,10 (2H, m) . ESI-MS (m/z): 544 [M+Na]+. 260 (Exemplo_63)_N- [2-Fluoro-4- ({2 - [ (morfoiin-4- ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida
A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(3-fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico grosseiramente purificado (150 mg) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) foi adicionada morfolina (0,100 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado éter dietílico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (12,2 mg) .
Espetro de RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : 1, 60-1, 80 (4H, m) , 3, 60-3, 80 (8H, m) , 6,78 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,90- 7,55 (7H, m) , 7,91 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,06 (1H, m) , 8,40 (1H, m), 8,51 (1H, s 1), 9,70 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 560 [M+Na]+. (Exemplo 64) N-{2-Fluoro-4-[(2-{((l-metilpiperazin-4-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 261 A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(3-fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico grosseiramente purificado (200 mg) em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) foi adicionada 1-metilpiperazina (0,170 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao residuo resultante foi adicionado éter dietilico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o residuo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (27,0 mg) . Espetro de RMN de 2H (CDCls) δ (ppm) : 1, 60- •1,80 (4H, m), 2, 65 (3H, s D , 2,80-3, 00 (4H , m) , 3, 80 -4,00 (4H, m) , 6,65 (1H, m) , 6, 90-7 ,55 (7H, m) , 7, 68 (1H, m) , 8,00 (1H, m), 8,29 (1H, m) , 8, 79 (1H, s 1), 9, 35 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 573 [M+Na]+. (Exemplo_65)_N- [4 - ({2 - [ (Azetidin-1- ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-3-fluorofenil]-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(2-fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}- 262 fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (80 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foram adicionados trietilamina (0,130 mL) e cloridrato de azetidina (60 mg) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 3 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; acetato de etilo) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado éter dietílico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, e resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (41,7 mg, 69 %).
Espetro de RMN de 1R (CDCI3) δ (ppm) : 1, 60-1,80 (4H, m) , 2,30 (2H, m) , 4,10 (4H, m) , 6,63 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7, 00-7,50 (7H, m) , 7,67 (1H, m) , 7,70 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,01 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,60 (1H, s 1) , 9, 64(1H, s 1) . ESI-MS (m/z) : 530 [M+Na] + . (Exemplo_66)_N- (4-Fluorofenil) -Ν' - [3-fluoro-4- ({2- [ (pirrolidin-l-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(2-fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (80 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada pirrolidina (0,050 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação 263 durante 3 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado éter dietílico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (45,9 mg, 73 %) .
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1, 60- 1,80 (4H, m) , 1,86' -2, 04 (4H, m) , 3, 40-3,52 (4H, m), 6, 63 (1H, dd, J = 2,4, 5, 6 Hz) , 7,00- -7, 50 (7H, m) , 7,65 -7, 75 (2H, m) , 8,01 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , , 8 ,68 (1H, s D, 9, 62 (1H , s 1) e ESI-MS (m/z): 544 [M+Na]+. (Exemplo_67J_N- [3-Fluoro-4- ({ 2 - [ (morfolin-4- ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil-N1-(4-fluorofenil)-ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de éster fenílico do ácido [4-(2 — fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]amino}-fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (80 mg) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) foi adicionada morfolina (0,055 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por 264 esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; acetato de etilo) . As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado éter dietílico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (52,3 mg, 81 %).
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1, 60-1, 80 (4H, m) , 3,44-3,54 (4H, m) , 3, 66-3,76 (4H, m) , 6,58 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7, 00-7,50 (7H, m) , 7,58 (1H, m) , 7,69 (1H, m) , 8,03 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,51 (1H, s 1), 9,64 (1H, s D · ESI-MS (m/z): 560 [M+Na]+. (Exemplo 68) N-(4-Fluorofenil)-N'-[4-({2-[(morfolin-4-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida [4-(4-Aminofenoxi)piridin-2-il]amida do ácido morfolina-4-carboxílico (121 mg) e ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico (92,0 mg) foram dissolvidos em N, N-dimetilformamida (4 mL) , e foram adicionados diisopropiletilamina (0,358 mL) e HBTU (hexafluorofosfato de O-benzotriazol-l-il-N,N,N',N'-tetrametilurónio; 213 mg) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 4 h. A mistura reacional foi partilhada após adição de acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL) e solução aquosa 265 saturada de cloreto de sódio (30 mL) , e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:7, em seguida acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e ao resíduo (131,9 mg) foram adicionados éter terc-butilmetílico (4 mL) e heptano (4 mL) para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar um composto em epígrafe como pó amarelo pálido (107,1 mg, 55,1 %) .
Espetro de RMN de ΧΗ (CDCls) δ (ppm) : 1,44 -2,04 (4H, m) 3,53 (4H, m), 3,72 (4H, m), 6,63 (1H, m) , 7,00-7,15 (5H m) , 7,40-7,53 (2H, m) , 7,53- 7,62 (3H, m) , 7,99 (1H, m) 8, 94 (1H, s 1), 9,07 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 542 [M+Na]+. (Exemplo 69) N-(4-Fluorofenil)-Ν'-[4-({2-[(pirrolidin-1-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida [4-(4-Aminofenoxi)piridin-2-il]amida do ácido pirrolidina-1-carboxí lico (112 mg) e ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico (87,4 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (4 mL) , e foram adicionados diisopropiletilamina (0,341 mL) e HBTU (203 mg) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 3 h. A mistura reacional foi partilhada após adição de acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL) e solução 266 aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) , e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:7, em seguida acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e ao resíduo (133,0 mg) foram adicionados éter terc-butilmetílico (4 mL) e heptano (4 mL) para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó amarelo pálido (111,1 mg, 62,0 %) .
Espetro de RMN de 1H (CDC13) δ (ppm) : 1,78-1,84 (4H, m) , 1,95 (4H, m) , 3,47 (4H, m) , 6,63 (1H, m) , 6,95-7,10 (5H, m) , 7,40-7,53 (2H, m) , 7,57 (2H, m) , 7,66 (1H, s 1), 7,98 (1H, m) , 8,98 (1H, s 1), 9,11 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 526 [M+Na]+. (Exemplo_70)_N- [4 - ({2 - [ (Azetidin-1- ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida [4-(4-Aminofenoxi)piridin-2-il]amida do ácido azetidina-1-carboxílico (108 mg) e ácido 1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropano-carboxílico (93,1 mg) foram dissolvidos em N,N-dimetilformamida (4 mL) , e foram adicionados diisopropiletilamina (0,363 mL) e HBTU (216 mg) sob uma atmosfera de azoto à temperatura ambiente, seguidos de 3 h. A mistura reacional foi partilhada após adição de acetato de etilo (50 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (30 mL) e solução aquosa 267 saturada de cloreto de sódio (30 mL) , e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:7, em seguida acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida, e ao resíduo (106,2 mg) foram adicionados éter terc-butilmetílico (4 mL) e heptano (4 mL) para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe grosseiramente purificado como pó amarelo pálido (87,5 mg). Este foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:7, em seguida acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida, e ao resíduo foram adicionados éter terc-butilmetílico (4 mL) e heptano (2 mL) para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar um pó branco. O pó obtido por filtração e o filtrado foram combinados, e purificados por LC-MS. A solução contendo TFA, acetonitrilo e água foi concentrada sob pressão reduzida, e ao resíduo foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL), seguida de agitação. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado após adição de acetato de etilo (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (50 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 mL), por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e ao resíduo foram adicionados éter terc-butilmetílico e heptano para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como um pó branco (16,3 mg, 8,79 %) 268
Espetro de RMN de 2H (CDC13) δ (ppm) : 1,30-1,80 (4H, m) , 2,30 (2H, m) , 4,12 (4H, m) , 6,62 (1H, m) , 6,95-7,14 (5H, m), 7,48 (2H, m) , 7,59 (2H, m) , 7,73 (1H, s 1), 7,96 (1H, m) , 8,98 (1H, s 1), 9,07 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 512 [M+Na]+. (Exemplo 71) N-(4-Fluorofenil)-N1 -{2-fluoro-4-[(2-{[(4- piperazin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma solução de um produto em bruto do éster fenílico do ácido [4-(3-fluoro-4-{[1-(4 — fluorofenilcarbamoil)ciclo- propanocarbonil]amino}fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (300 mg) em N,N-dimetilformamida (4,5 mL) foram adicionados 4-(piperidin-4-il)piperazina-1-carboxilato de benzilo (684 mg) e trietilamina (0,629 mL), seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 20,5 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido para proporcionar um produto em bruto de 4-{1-[4-(3-fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil) ciclopropanocarbonil]amino}fenoxi)piridin-2-ilcarbamoil]piperidin-4-il}piperazina-l-carboxilato de benzilo como um óleo amarelo pálido (501 mg) . Este foi dissolvido em etanol(10 mL) e N,N-dimetilformamida (5,0 mL) . Foram adicionados ao mesmo 1,4-ciclo-hexadieno (0,633 mL) e paládio a 10 % sobre carvão (144 mg), seguidos de agitação a 65 °C durante 1,5 h. A mistura reacional foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente. 0 catalisador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, acetato de etilo:metanol = 10:1, em seguida 5:1). As 269 frações contendo o composto alvo foram concentradas para dar o resíduo (56,3 mg). 0 resíduo foi purificado por LC-MS. As frações contendo o composto alvo foram concentradas, as quais foram partilhadas entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido e ao resíduo foi adicionado éter dietílico para suspender um sólido. Este foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó amarelo pálido (12,7 mg).
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 1,48 (2H, m) , 1,66- 1,75 (4H, m) , 1,85 (2H, m) , 2,47-3,16 (12H, m) , 4,13 (2H, m) , 6,56 (1H, m) , 6,91 (2H, m) , 7,04 (2H, m) , 7,40 (1H, m) , 7,50 (2H, dd, J = 4,8, 8,8 Hz), 7,60 (1H, s) , 8,06 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,19 (1H, m) , 8,98 (1H, s) , 9,16(1H, s) . ESI-MS (m/z): 620 [M+H]+. (Exemplo 72)_N-{2-Fluoro-4-[ (2-{ [ (3-hidroxiazetidin-l- il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N- {4 - [ (2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (250 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (6,0 mL) sob uma atmosfera de azoto e foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,247 mL) e cloroformato de fenilo (0,163 mL) à temperatura ambiente, por esta ordem, seguidos de agitação durante 1 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N- 270 dimetilformamida (6,0 mL). Esta solução foi adicionada a uma mistura de cloridrato de 3-hidroxiazetidina (259 mg) e trietilamina (0,822 mL), seguida de agitação à temperatura ambiente durante 14,25 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:2, acetato de etilo, acetato de etilo:metanol = 30:1, em seguida 10:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo resultante foi adicionado éter dietílico:heptano = 1:2 para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e lavado com heptano. Este foi seco sob arejamento para proporcionar um pó branco (198 mg) . Este foi suspenso em 2-propanol (2 mL). O material insolúvel foi removido por filtração e lavado com 2-propanol. Este foi seco sob arejamento para proporcionar pó branco (178 mg) . Este foi novamente suspenso em 2-propanol (2 mL). Este foi recolhido por filtração, lavado com 2-propanol e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (144,2 mg, 46,7 %) .
Espetro de RMN de XH (CDCI3) δ (ppm) : 1, 64-1,76 (4H, m) , 2,27 (1H, m) , 3,92 (2H, dd, J = 4,2, 9,8 Hz), 4,28 (2H, dd, J = 6,6, 9,8 Hz), 4,69 (1H, m) , 6,57 (1H, dd, J = 2,0, 5,6 Hz), 6,79 (1H, s), 6,91 (2H, m) , 7,04 (2H, m) , 7,50 (2H, dd, J = 4,8, 9,2 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,19 (1H, m) , 8,82 (1H, s) , 9,26 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 524 [M+H]+, 546 [M+Na]+. 271 (Exemplo_7 3)_N- [4 - ({2 - [ (1,3'-Biazetidin-1'- ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida A uma suspensão de dicloridrato de 3-(azetidin-1-il)azetidina (111 mg) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) foi adicionada trietilamina (0,167 mL) , seguida de agitação à temperatura ambiente durante 15 min. À mesma foi adicionado um produto em bruto de éster fenilico do ácido [ 4 — (3 — fluoro-4-{[1-(4-fluorofenilcarbamoil)ciclopropanocarbonil]-amino}fenoxi)piridin-2-il]-N-(fenoxicarbonil)carbâmico (100 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 25 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. Esta foi concentrada e o residuo foi purificado por LC-MS. As frações contendo o composto alvo foram concentradas, e o residuo foi partilhado entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e ao sólido resultante (31,5 mg) foi adicionado éter dietilico (2 mL) para suspendes. Este foi recolhido por filtração e lavado com éter dietilico. Este foi seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como pó incolor (5,0 mg) .
Espet ;ro de RMN de (CDC1 3) δ (ppm) : 1, 65- •1,75 (4H, m) , 2, 17 (2H, m) , 3,33 (4H, m) , 3, 48 (1H, m) , 3, 88 (2H, m) , 4, 06 (2H, m) , 6,58 (1H, m) , 6, 92 (2 H, m) , 7,04 (2H, m) , 7, 11 (1H, m), 7 ,51 (2H, dd, J = 4,8, 9,2 Hz) , 7,66 (1H, s) , 8, 05 (1H, d, J = 6, 0 Hz), 8 , 22 (1H, m) , 8,84 (1H, s) , 9, 22 (1H, s) . 272 ESI-MS (m/z): 585 [M+Na]+. (Exemplo 75) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[3-(hidroximetil)azetidin-1 — i1]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N1 2 -(4- 1 fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4 - [ (2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (75 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1,8 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados gota a gota trietilamina (0, 074 mL) e cloroformato de fenilo (0,0488 mL) , por esta ordem, à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 2 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,8 mL). Esta solução foi adicionada a uma mistura de um produto em bruto de trifluoroacetato de 3-(hidroximetil)azetidina (209,8 mg, corresponde a 0,671 mmol) e trietilamina (0, 658 mL) , seguida de agitação à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; acetato de etilo, acetato de etilo:metanol = 50:1, 20:1, em seguida 10:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo resultante (36,9 mg) foi adicionado éter dietílico:heptano = 1:2 para suspender um sólido. 0 sólido foi recolhido por filtração e lavado com 273 heptano. Este foi seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (22,0 mg, 23,1 %) .
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1,64-1, 75 (4H, m) , 2,82 (1H, m) , 3,80 (2H, d, J = 6,0 Hz) , 3,85 (2 H , dd, J = LO 8,0 Hz) , 4,11 (2H, m), 6 ,57 (1H, dd, J = 2 ,4, 6, 0 Hz) , 6, 89 -7,00 (2H, m) , 7,03 (2H, m) , 7,12 (1H, mi ) , 7,47- 7,52 (2H, m) , 7, 65 (1H, d, J = 2 ,4 Hz), 8,04 (1H, d, J = 6, 0 Hz) , 8,17 (1H, m) , 8,91 (1H, s) , 9,27 (1H, s). ESI- MS (m/z): 560 [M+Na]+. (Exemplo 7i δ) N- (4-{ [2- ({ [ 3-(Dimetilamino ) az etidi .n-1- il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2,4 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,0987 mL) e cloroformato de fenilo (0,0651 mL) à temperatura ambiente, por esta ordem, seguidos de agitação durante 1 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,4 mL) . Esta solução foi adicionada a uma mistura de um produto em bruto de ditrifluoroacetato de 3-(dimetilamino)azetidina (592 mg, corresponde a 0,944 mmol) e trietilamina (0, 658 mL) , seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, 274 água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo = 1:2, acetato de etilo, em seguida acetato de etilormetanol = 30:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao residuo resultante (71,3 mg) foi adicionado éter dietilico:heptano = 1:2 para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e lavado com heptano. Este foi seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (52,4 mg, 40,3 %).
Espet ,ro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : 1 hO \—1 i, 76 (4H, m) , 2,18 (6H, s) , 3,13 (1H, m), 3, 90 (2H, m) , 4, 04 (2H, m) , 6,56 (1H, m) , 6,86 (1H, s 1), 6, 91 (2H, m) , 7, , 04 (2H, m) , 7,49- 7,52 (2H, dd, J = 4,8, 8 , 8 Hz) , 7, 65 (1H, d, J = 2,0 Hz) , 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz) , , 8,20 (lHj r m) , 8 ,81 (1H, s) , 9,26 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 573 [M+Na]+. (Exemplo 77) N-[4-({2-[({3-[(Dimetilamino)metil]azetidin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N- {4 - [ (2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2,4 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,0987 mL) e cloroformato de fenilo (0,0651 mL) à temperatura ambiente, por esta ordem, seguidos de agitação durante 1 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução 275 aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,4 mL). Esta solução foi adicionada a uma mistura de um produto em bruto de ditrifluoroacetato de 3-(dimetilaminometil)azetidina (469 mg, corresponde a 0,826 mmol) e trietilamina(0, 658 mL) , seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 17,5 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:2, acetato de etilo, acetato de etilo:metanol = 30:1, em seguida 10:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao residuo resultante (77,9 mg) foram adicionados éter dietilico:heptano = 1:2 para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e lavado com heptano. Este foi seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (70,9 mg, 53,2 %).
Espetro de RMN de 2H (CDCls) δ (ppm) : 1, 64- 1,75 (4H, m) , 2,22 (6H , s) , 2,53 (2H , d, J = = 7,2 Hz) , 2,80 (1H, m) , 3, 71 (2H, m) , 4,13 (2H, m) , 6,56 (1H, m) , 6, 79 (1H, s) , 6, 91 (2H, m) , 7,03 (2H, m) , 7,50 (2H, dd , J = : 4,8, 9,2 Hz) , 7, 65 (1H, m) , 8,06 (1H, d, J = 5,6 Hz) , 8,20 (1H, m) , 8,82 (1H, s) , 9,25 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 565 [M+H]+. (Exemplo_78_)_N-{ 2-Fluoro-4-[ (2-{ [ (3-metoxiazetidin-l- il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 276 Ν-{4 - [ (2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2-fluorofenilJ-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (75 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1,8 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,074 mL) e cloroformato de fenilo (0,0488 mL), por esta ordem, à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 1 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,8 mL) . Esta solução foi adicionada a uma mistura de um produto em bruto de trifluoroacetato de 3-metoxiazetidina (209,8 mg, corresponde a 0,671 mmol) e trietilamina (0,450 mL) , seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 13 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:2, acetato de etilo, acetato de etilo:metanol = 50:1, em seguida 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo resultante foi adicionado éter dietílico:heptano = 1:2 para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e lavado com heptano. Este foi seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (46,5 mg, 4 8,9 % ) · Espetro de RMN de 2h (cdci3) δ (ppm) : 1,64-1,76 (4H, m) , 3,31 (3H, s), 3, 94 (2H, m), 4 ,20 (3H, m) , 6,56 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz) , 6, 91 (3H, m) , 7,03 (2H, m) , 7,50 (2H, m) , 277 7,64 (1Η, d, J = 2,4 Hz), 8,05 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,19 (1H, m) , 8,90 (1H, s) , 9,25 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 560 [M+Na]+. (Exemplo 79) N-{3-Fluoro-4-[(2-{[(3-metoxiazetidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (75 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1,8 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,074 mL) e cloroformato de fenilo (0,0488 mL) à temperatura ambiente, por esta ordem, seguidos de agitação durante 1 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,8 mL) . Esta solução foi adicionada a uma mistura de um produto em bruto de trifluoroacetato de 3-metoxiazetidina (corresponde a 0,671 mmol) e trietilamina (0,247 mL), seguidos de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro (durante 11 h). A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por
esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:2, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 50:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao residuo 278 resultante (64,2 mg) foi adicionado éter dietilico:heptano = 1:2 para suspender um sólido. 0 sólido foi recolhido por filtração e lavado com heptano. Este foi seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (54,6 mg, 57,4 %).
Espetro de RMN de XH (CDCls) δ (ppm) : 1, 63- -í, . 73 (4H, m) , 3, 30 (3H, s) , 3, 92 (2H, m) , 4, 20 (3H, m) , 6,59 (1H , dd, J = 2, 4, 5, 6 Hz) , 6, 86 (1H , s 1) , 7, 04 (2H, m) , 7 ,n (1H, m) , 7, 19 (1H, m) , 7,47 (2H, dd, J = 4 • 8, 9, 2 Hz) r 7,59 (1H , d, J = 2 ,4 H z) , 7,68 ( 1H, dd, J = 2, 8, 8, 0 Hz) , 8, 04 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8, 62 (1H s) , 9,53( 1H, s) . ESI-MS (m/z): 560 [M+H]+. (Exemplo_8 0 )_N-{ 3-Fluoro-4- [ (2-{ [ (3-hidroxiazetidin-l- il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (250 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (6,0 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,247 mL) e cloroformato de fenilo (0,163 mL) , por esta ordem, à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 30 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (6,0 mL) . Foram adicionados trietilamina (0,822 mL) e cloridrato de 3-hidroxiazetidina (259 mg) à temperatura ambiente, seguidos de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi 279 partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; acetato de etilo, acetato de etilo:metanol = 95:5, 9:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao residuo resultante foi adicionado éter terc-butilmetílico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. 0 sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (173,7 mg, 56 %).
Espetro de RMN de ΧΗ (CDCI3) δ (ppm) : 1, 60-1,80 (4H, m) , 3,96 (2H, dd, J = 4,0, 9,2 Hz), 4,30 (2H, dd, J = 6,8, 9,2 Hz), 4,67 (1H, m) , 6,66 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,00- 7,50 (7H, m) , 7,66 (1H, s 1), 7,71 (1H, dd, J = 2,4, 12,0
Hz), 8,00 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,61 (1H, s 1), 9,66 (1H, s D · ESI-MS (m/z): 546 [M+Na]+. (Exemplo 81) N-(3-Fluoro-4-{ [2-({[3-(hidroximetil)azetidin-1 — i1]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (297 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (8,0 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,293 mL) e cloroformato de fenilo (0,193 mL) à temperatura ambiente, por esta ordem, seguidos de agitação durante 1 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com 280 uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (8,0 mL). Esta solução foi adicionada a uma mistura de um produto em bruto de trifluoroacetato de 3-(hidroximetil)azetidina (corresponde a 2,58 mmol) e trietilamina (2,0 mL), seguida de agitação à temperatura ambiente durante 11 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:2, acetato de etilo, acetato de etilotmetanol = 50:1, em seguida 20:1). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo resultante (159,4 mg) foi adicionado éter dietílico:heptano = 1:2 para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e lavado com heptano. Este foi seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (143,2 mg, 38,1 %).
Espetro de RMN de XH (CDCls) δ (ppm) : 1,59- -1, 67 (4H, m) , 2,77 (1H, m ) , 3 ,74 (2H , d, J = 5,6 Hz) , 3, 8 4 (2H , dd, J = 5,2, 8,0 Hz) r 4, 05 (2H, m) , 6, 70 (1H, dd , J = = 2,0, 5, 6 Hz) , Oh co -7,06 ( 4H, r m) , 7,1 8 (1H, nf ), 7,46- 7, 94 (2H, m) , 7,55 (1H, d, J = 2 ,0 Hz ), 7 ,64 (1H r dd, J = 2,4, 8,4 Hz) , 8,06 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 9, 21 (1H, S ), 9,65 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 560 [M+Na]+. (Exemplo_82)- N-{2-Fluoro~4-[ (2-{ [(4-hidroxipiperidin-l- il)carbonil]amino}ρ^ίάίη-4-ί1)οχί]ΐ6ηί1}-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 281 Ν-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados trietilamina (0,0658 mL) e cloroformato de fenilo (0,0652 mL) enquanto se agitava e arrefecia num banho de água gelada, seguidos de agitação à mesma temperatura durante 1 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (30 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao residuo foi adicionada N,N-dimetilformamida (2,5 mL) , e foram adicionados ao mesmo 4-hidroxipiperidina (95,5 mg) e trietilamina (0,132 mL), seguidas de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada após adição de acetato de etilo (30 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL). A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:5, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações em bruto contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:5, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida, e ao resíduo foram adicionados éter terc-butilmetí lico (2 mL) e heptano (4 mL) para suspender um sólido. 0 sólido foi recolhido por filtração e seco sob 282 arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (113,6 mg, 87,3 %).
Espetro de RMN de (CDCls) δ (ppm) : 1,35- 1,82 (7H, m ) , 1,82 -2,00 (2H, m) , 3,: 28 (2H, m) , 3,76- 3, 90 (2H, m) , 3, 94 (1H, m) , 6 ,59 (1H, m) , 6, 93 (2H , m) , 7,04 (2H, m) , 7, 26 (1H, m) , 7, 40-7 , 60 (2H , m) , 7 ,70 (1H, s D , 8,03 (1H, d, J = 6, 0 Hz) , 8,23 (1H , m! \—1 O V (T V (1H, , s 1) , 9, 09 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 574 [M+Na]+. (Exemplo_83)_N- (2-Fluoro-4-{ [2- ({ [4- ({hidroximetil)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4—fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados trietilamina (0,0724 mL) e cloroformato de fenilo (0,0652 mL) enquanto se agitava e arrefecia num banho de água gelada, seguidos de agitação à mesma temperatura durante 1 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (30 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (2,5 mL), e foram adicionados 4-piperidinametanol (109 mg) e trietilamina (0,132 mL) , seguidos de agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (30 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com solução 283 aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; heptano:acetato de etilo = 1:5, acetato de etilo, em seguida acetato de etilormetanol = 95:5). As frações em bruto contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:5, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida, e ao resíduo foram adicionados éter terc-butilmetílico (2 mL) e heptano (4 mL) para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (98,1 mg, 73,5 %).
Espetro de RMN de (CDCls) δ (ppm) : 1 O 'Ff \—1 -1,77 (8H, m) , 1, 82 (2H, m) , 2 , 90 (2H, m), 3,52 (2H, m) , 4,19 (2H, m) , 6, 59 (1H, dd, J = 2, ,4, 6,0 Hz) , 6 ,93 (2H , m) , 7,04 (2H, m) , 7, 26 (1H, m), 7, 50 (2H, m), 7, 73 (1H, s D , 8,02 (1H, d, J = 6, 0 Hz), 8,23 (1H, r m) , 9,01 (1H , s 1) , 9,09 (1H, s 1) φ ESI-MS (m/z): 588 [M+Na]+. (Exemplo 84) N-{3-Fluoro-4-[(2-{[(4-hidroxipiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-N ' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (150 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (4,0 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,148 mL) e cloroformato de fenilo (0,098 mL) , por esta 284 ordem, à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 10 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4,0 mL). Foi adicionada 4- hidroxipiperidina (146 mg) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 2 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado éter terc-butilmetílico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (138,0 mg, 71 %).
Espetro de RMN de (CDCI3) δ (ppm) : 1,40-2,00 (8H, m) , 3,25 (2H, m) , 3,80-4, 00 (3H, m) , 6,60 (1H, dd, J = 2,4, 5,6
Hz), 7, 00-7,50 (7H, m) , 7,64 (1H, s 1), 7,71 (1H, dd, J = 2,4, 12,0 Hz), 8,01 (1H, s 1), 8,53 (1H, m) , 9,65 (1H, s D . ESI-MS (m/z): 552 [M+H]+. (Exemplo_85)_N- (3-Fluoro-4- { [2 - ({ [4- (hidroximetil)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4- 285 il]oxi}fenil)-Ν'-4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (150 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (4,0 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,148 mL) e cloroformato de fenilo (0,098 mL) à temperatura ambiente, por esta ordem, seguidos de agitação durante 10 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (4,0 mL). Foi adicionado 4- piperidinametanol (163 mg) à temperatura ambiente, seguido de agitação durante 2 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas. Ao resíduo resultante foi adicionado éter terc-butilmetílicotheptano = 1:2 para precipitar um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (143,7 mg, 72 %) .
Espetro de RMN de 1H (CDC13) δ (ppm) : 1,40-2,00 (9H, m) , 2,89 (2H, m) , 3,51 (2H, m) , 4,18 (2H, m) , 6,62 (1H, dd, J = 286 2,4, 5,6 Hz), 7,00-7,50 (7H, m) , 7, 60-7,80 (2H, m) , 8,01 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,49 (1H, s 1), 9,69 (1H, s 1). ESI-MS (m/z): 566 [M+H]+. (Exemplo 86) N-(3-Fluoro-4-{[2-({[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1 — i1]carbonil}amino)piridin-4-il]oxijfenil) -N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N—{4 — [ (2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (150 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1,5 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados trietilamina (0,181 mL) e cloroformato de fenilo (0,163 mL) enquanto se agitava e arrefecia num banho de água gelada, seguidos de agitação à mesma temperatura durante 15 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (30 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (1,5 mL) , e foram adicionados cloridrato de (R)-(-)-3-pirrolidinol (175 mg) e trietilamina(0,198 mL), seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reacional foi partilhada após adição de acetato de etilo (30 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL). A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:5, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão 287 reduzida, e ao resíduo (130 mg) foram adicionados éter terc-butilmetílico (2 mL) e heptano (2 mL) para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (123,6 mg, 65,0 %) .
Espetro de RMN de 1H (CDCI3) δ (ppm) : 1,30-2,00 (7H, m) , 3,45-3, 80 (4H, m) , 4,50 (1H, m) , 6,67 (1H, dd, J = 2,4, 6,0
Hz), 6,90-7,15 (4H, m) , 7,20 (1H, m) , 7,40-7, 60 (2H, m) , 7, 60-7,80 (2H, m) , 8,04 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,95 (1H, s 1) , 9, 66 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z) :53 8[M+H]+, 5 60[M+Na] + . (Exemplo 87) N-(2-Fluoro-4-{ [2-({ [ (3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (150 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1,5 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados trietilamina (0,181 mL) e cloroformato de fenilo (0,163 mL) enquanto se agitava e arrefecia num banho de água gelada, seguidos de agitação à mesma temperatura durante 15 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (30 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (1,5 mL), e em seguida foram adicionados cloridrato de (R)- (-)-3-pirrolidinol (175 mg) e trietilamina (0,198 mL) , seguidos de agitação à temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reacional foi partilhada após adição de acetato de solução etilo (30 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:5, acetato de etilo, em seguida acetato de etilormetanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida, e ao residuo (150 mg) foram adicionados éter terc-butilmetilico (2 mL) e heptano (2 mL) para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (141,6 mg, 74,4 %).
Espetro de RMN de 2H (CDC13) δ (ppm): 1,40- 2,00 (7H, m) , 3,50 -3,70 (4H, m) , 4,55 (1H, m ), 6,60 (1H, dd , J = 2,4, 6, 0 Hz) , 6, 92 (2H, m) , 7,04 (2H, m) , 7,26 (1H, m) , 7 , 50 (2H, m) , 7,75 (1H, m), 8,03 (1H, d , J = 6,0 Hz) , 8,21 (1H, m) , 8, 96 (1H, s 1) , 9, 19 (1H, s 1) φ ESI-MS (m/z): 538 [M+H]+, 560 [M+Na]+. (Exemplo 88) N-(3-Fluoro-4-{[2-({[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 — i1]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-3-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (150 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1,5 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados trietilamina (0,181 mL) e cloroformato de fenilo (0,163 mL) enquanto se agitava e arrefecia num banho de água gelada, seguidos de agitação à mesma temperatura durante 15 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (30 mL) e uma solução 289 aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao residuo foi adicionada N,N-dimetilformamida (1,5 mL) e foi adicionado (S)-3-pirrolidinol (123 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi partilhada após adição de acetato de etilo (30 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:5, acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida, e ao residuo (158 mg) foram adicionados éter terc-butilmetilico (2 mL) e heptano (4 mL) para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (146,1 mg, 76,8 %) .
Espetro de RMN de (CDCls) δ (ppm) : 1,30- 2,00 (7H, m) , 3,40 -3, 80 (4 H, : m) , 4,50 (1H, m ) , 6,67 (1H, dd , J = 2,4, 6,0 Hz) , 7, 03 (2H, m) , 7,12 (2H, m) , 7,20 (1H, m) , 7,40- -7, 60 (2H, m) , 7 , 60-7 , 80 (2H, m), 8, 04 (1H, d, J = 6, 0 Hz), 8, 95 (1H, s D , 9, 66 (1H , s 1) . ESI-MS (m/z): 560 [M+Na]+. (Exemplo 89) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1 — i1]carbonillamino)piridin-4-il]oxi}fenil) -N ' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida 290 Ν-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (150 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1,5 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados trietilamina (0,181 mL) e cloroformato de fenilo (0,163 mL) enquanto se agitava e arrefecia num banho de água gelada, seguidos de agitação à mesma temperatura durante 15 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (30 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo foi adicionada N,N-dimetilformamida (1,5 mL) e foi adicionado (S)-3-pirrolidinol (123 mg), seguido de agitação à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi partilhada após adição de acetato de etilo (30 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (20 mL) . A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 mL) e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; heptano:acetato de etilo = 1:5, acetato de etilo, em seguida acetato de etilotmetanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida, e ao resíduo (169 mg) foram adicionados éter terc-butilmetílico (2 mL) e heptano (2 mL) para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (151,9 mg, 79,8 %) .
Espetro de RMN de 2H (CDCls) δ (ppm): 1,30-2,00 (7H, m) , 3,45-3,80 (4H, m) , 4,55 (1H, m), 6, 60 (1H, dd, J = = 2,4, 6, 0 Hz), 6,92 (2H, m) , 7,04 (2H, m) , 7,26 (1H, m) , 7,50 (2H, 291 m) , 7,75 (1H, m) , 8,03 (1H, d, J = 6,0 Hz), 8,21 (1H, m) , 8,96 (1H, s 1), 9,19 (1H,s 1). ESI-MS (m/z): 560 [M+Na]+. (Exemplo_90J_N- [4 - ({2 - [ (Azetidin-1- ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2,5-difluorofenil]-N1-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota a 0 °C, trietilamina (0,0630 mL) e cloroformato de fenilo (0,0624 mL), por esta ordem, seguidos de agitação durante 30 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo (5 mL) e uma solução aguosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 mL). Foram adicionados trietilamina(0,315 mL) e cloridrato de azetidina (84,6 mg) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 16,5 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (10 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados acetato de etilo (3 mL) e heptano (3 mL) para precipitar um sólido. 0 sólido foi recolhido por filtração. 0 sólido resultante foi lavado com heptano:acetato de etilo = 1:1, seco sob quente ar a 60 °C durante 4 h para 292 proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (94,0 mg, 79 %) .
Espetro de RMN de 2H (DMSO-d6) δ (ppm) : 1,56-1, 66 (4H, m) , 2,09-2,16 (2H, m) , 3, 92-3, 95 (4H, m) , 6,63 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,15-7,20 (2H, m) , 7,51 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 6,8, 11,2 Hz), 7,58-7, 62 (2H, m) , 8,06- 8,13 (1H, m) , 8,13 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,13 (1H, s) , 9,81 (1H, d, J = 4,4 Hz), 11,0(1H, m). ESI-MS (m/z): 526 [M+H]+. (Exemplo 91) N-{2,5-Difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-l-il)carbonil)amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota a 0 °C, trietilamina (0,0630 mL) e cloroformato de fenilo (0,0624 mL) , por esta ordem, seguidos de agitação durante 30 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo (5 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 mL). Foram adicionados cloridrato de 3-hidroxiazetidina (99,0 mg) e trietilamina (0,315 mL) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 22 h e 5 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (10 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto 293 de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Ao residuo resultante foram adicionados acetato de etilo (1 mL) e heptano (1 mL) para precipitar um sólido. 0 sólido foi recolhido por filtração. 0 sólido resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol =10:1) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (71,1 mg, 58 %).
Espetro de RMN de 1H (DMSO-de) δ (ppm) : 1,55-1, 68 (4H, m) , 3,68 (2H, dd, J = 4,4, 8,4 Hz), 4,10-4,14 (2H, m) , 4,34-4,40 (1H, m) , 5,60 (1H, d, J = 6,4 Hz), 6,64 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,15-7,20 (2H, m) , 7,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52-7, 62 (3H, m) , 8,05-8,14 (1H, m) , 8,13 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,20 (1H, s) , 9,81 (1H, m) , 10,99 (1H, m) . ESI-MS (neg.) (m/z): 540 [M-H]~. (Exemplo 92) N-(2,5-Difluoro-4-{ [2-({ [4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Nl-(4-fluorofenil)ciclopropano-l,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (104,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota a 0 °C, trietilamina (0,0653 mL) e cloroformato de fenilo (0,0646 mL) por esta ordem, seguidos de agitação durante 30 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo (5 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi 294 concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 mL). Foi adicionada l-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (172,0 mg) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 20 h e 40 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (10 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foram adicionados acetato de etilo (5 mL) e heptano (5 mL) para precipitar um sólido. 0 sólido foi recolhido por filtração. 0 sólido resultante foi lavado com heptano: acetato de etilo = 1:1 e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (89,2 mg, 59 %).
Espetro de RMN de (DMSO-de) δ (ppm) : 1,12-1,32 (2H, m) , 1,55-1, 67 (4H, m) , 1, 67-1,74 (2H, m) , 2,12 (3H, s) , 2,20- 2,65 (7H, m) , 2,65-2,80 (4H, m) , 4,05-4,15 (2H, m) , 6,63 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,18 (2H, m) , 7,39 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,52-7, 62 (3H, m) , 8,05-8,15 (1H, m), 8,13 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,24 (1H, s) , 9,80 (1H, m) , 10,99 (1H, m) . ESI-MS (m/z): 652 [M+H]+. (Exemplo_93)_N- [2, 5-Dif luoro-4- ({2 - [ ({ 3- [(dimetilamino)metil]azetidin-l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N—{4 —[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (93,9 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota a 0 °C, trietilamina (0,0592 mL) e cloroformato de fenilo 295 (0,0586 mL) por esta ordem, seguidos de agitação durante 25 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo (5 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 mL). Foram adicionados ditrifluoroacetato de 3-(dimetilaminometil)azetidina (363,0 mg) e trietilamina (0,591 mL) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 19 h e 45 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (10 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi lavada duas vezes com água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 10:1) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (92,3 mg, 73 %).
Espetro de RMN de 1R (DMSO-ds) δ (ppm) : 1,55-1, 68 (4H, m) , 2,10 (6H, s), 2,40 (2H, d, J = 7,2 Hz), 2,62-2,73 (1H, m), 3,54-3, 62 (2H, m) , 3, 96-4,05 (2H, m) , 6,64 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,15-7,20 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,50-7,61 (3H, m) , 8,05-8,13 (1H, m) , 8,13 (1H, d, J = 5,6
Hz), 9,16 (1H, s), 9,82 (1H, m) , 10,99 (1H, m) . ESI-MS (m/z): 583 [M+H]+. (Exemplo_94)_N- (2,5-Dif luoro-4- { [2 - ({ [me til (1- metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4- 296 il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (94,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota a 0 °C, trietilamina (0,0593 mL) e cloroformato de fenilo (0,0587 mL) por esta ordem, seguidos de agitação durante 25 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo (5 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,0 mL). Foi adicionada l-metil-4-(metilamino)piperidina (0,123 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 18 h e 35 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (10 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi lavada duas vezes com água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 10:1) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (96,8 mg, 75 %) .
Espetro de RMN de (CDC13) δ (ppm) : \—1 hO \—1 -1,83 co tn m ) , 2,03 -2,10 (2H, m) , 2, 28 (3H, s) , 2,88 (3H, s) , 2, 90- 2, 94 (2H, m) , 4, 10-4 ,20 (1H , m) , 6, 55 (1H, dd , J = : 2,4, 5, 6 Hz ) , 6, 98 -7,08 (3H, m) , 7, 15 (1H, s) , 7,46- 7,50 (2H, m) , 7, 67 297 (1Η, d, J = 2,4 Hz), 8,08 (1H, d, J = 5,6 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,2, 12,0 Hz), 8,57 (1H, s), 9,59 (1H, s). ESI-MS (m/z): 597 [M+H]+. (Exemplo 95) N-{4-[(2-{[3-(Azetidin-l-ilmetil)azetidin-1-ilcarbonil]amino}piridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4 - [ (2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'- (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (94,7 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2,5 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,100 mL) e cloroformato de fenilo (0,070 mL) à temperatura ambiente, por esta ordem, seguidos de agitação durante 15 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aguosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) . Foram adicionados trietilamina (0,315 mL) e dicloridrato de 3-(azetidin-l-ilmetil ) azetidina (180 mg) à temperatura ambiente, seguidos de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por
esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado éter terc- 298 butilmetílico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. 0 sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (50,0 mg, 39 %).
Espetro de RMN de 2H (CDCls) δ (ppm) : 1,55- -1,80 (4 H, m) , 2,10 (2H, : m) , 2,55-2, 70 (3H, m) , 3,10- 3,30 (4H, m) , 3,71 (2H, m) , 4, 10 (2H, m) , 6,57 (1H, dd, J = : 2,4, 5, 6 Hz) , 6,78 (1H, s 1), 6,95-7, 10 (3H, m), 7, 40-7,55 (2H, m) , 7,62 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 8 , 05 (1H, d, J = 5,6 Hz) , 8,29 (1H, m) , 8, 66 (1H, s 1), 9,51 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 595 [M+H]+. (Exemplo_96)_N-(2,5-Difluoro-4-{ [2 - ({ [3- (hidroximetil)azetidin-l-il)carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (108,2 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2,5 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,100 mL) e cloroformato de fenilo (0,080 mL) à temperatura ambiente, por esta ordem, seguidos de agitação durante 15 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 mL). Foram adicionados trietilamina (0,256 mL) e cloridrato de 3-(hidroximetil)azetidina (182 mg) à temperatura ambiente, seguidos de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre 299 acetato de etilo e água. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN, água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado éter terc-butilmetílico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. 0 sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (38,1 mg, 28 %).
Espetro de RMN de (CDCls) δ (ppm) : 1, 50- •1,80 (4H, m) , 2,83 (1H, m) , 3,80 (2H, d, J = 6, 0 Hz) , 3, ,93 (2H, m) , 4,18 (2H, m), 6, 57 (1H, dd, J = 2, 4, 5 ,6 Hz), 6 ,95 -7,10 (4H, m) , 7,40-7,55 (2H , m) , 7,78 (1H, d, J = 2,4 Hz ) , 7, 99 (1H, d, J = 5,6 Hz) , 8, 33 (1H , m) , 8,48 (1H , s 1) , 9 ,79 (1H, s D ESI-MS (m/z): 578 [M+Na]+. (Exemplo 97) N-(2,5-Difluoro-4-[(4-{[(3-hidroxiazetidin-l-il)carbonil]amino}pirimidin-6-il)oxi]fenil}-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(4-Aminopirimidin-6-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (5 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,080 mL) e cloroformato de fenilo (0,070 mL) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 10 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e solução aquosa 300 saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) . À solução foram adicionados cloridrato de 3-hidroxiazetidina (150 mg) e trietilamina (0,250 mL) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 63 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol =95:5) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao residuo resultante foi adicionado éter dietilico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (57,3 mg, 47 %).
Espetro de RMN de 2h (cdci3) δ (ppm) : 1 O \—1 -1,80 (4H, m) , 2,27 (1H, m) , 4,00 (2H, m) , 4,37 (2H, m) , 4,75 (1H, m) , 6, 90 -7,10 (4H, m) , 7,40-7,55 (2H, m), 7, 66 (1H, s) , 8,28 (1H, dd, J = 7 ,2, 12,0 Hz), 8,34 (1H, s), 8 , 66 ( :ih, s D, 9,50 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 565 [M+Na]+ (Exemplo 98) N-[4-({4-[({3-[(Dimetilamino)metil]azetidin-1-il}carbonil)amino]pirimidin-6-il}oxi)-2,5-difluorofenil]-Ν' - (4 —fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(4-Aminopirimidin-6-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (99,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (10 mL) sob uma atmosfera 301 de azoto, foram adicionados, gota a gota a 0 °C, trietilamina (0,0622 mL) e cloroformato de fenilo (0,0615 mL), seguidos de agitação durante 40 min., em seguida agitados durante 20 min. à temperatura ambiente. Foram novamente adicionados trietilamina (0,0622 mL) e cloroformato de fenilo (0,0615 mL) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 1 h. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo (5 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 mL). Este foi adicionado a ditrifluoroacetato de 3-(dimetilaminometil)azetidina (227 mg) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, em seguida foi adicionado ao mesmo trietilamina (0, 623 mL) , seguida de agitação durante 13 h e 30 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (10 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado acetato de etilo:heptano = 1:4 para precipitar o sólido. O sólido foi recolhido por filtração. Este foi dissolvido em etanol (4 mL) e foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN (0,233 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 1,5 h. Depois de a reação ter sido desativada pela adição de ácido clorídrico IN (0,223mL) à temperatura ambiente, foram adicionados acetato de etilo (30 mL) e água (20 mL) à mistura reacional. A camada orgânica separada foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente 302 foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol =10:1) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (60,8 mg, 47 %) • Espet ro de RMN de XH (CDC13) δ (ppm) : : 1, 66- 1,71 (4 H, m) , 2,24 (6H, s), 2 , 55 (2H , d, J = 7, r 6 Hz) , 2, 80- -2, 90 (1H, m) , 3,77 (2H, dd, J 5, 6, 8,4 Hz), 4,19 (2H, t, J = 8,4 Hz) , 6, 93 (1H, s 1), 7, 01-7 ,10 (3H, ml 1, 7,4 5 7, 50 (2H, m) , 7, 66 (1H, s) , 8,27 (1H, dd, . J = 7,2, 11, 6 Hz) , í ),33-( 3,35 (1H, m) , 8 , 68 (1H, s D , 9,z 15-9,49 (1H , m) . ESI-MS (m/z): 584 [M+H]+. (Exemplo_99_)_N- (2, 5-Dif luoro-4- { [4— ({ [3 — (hidroximetil)azetidin-l-il]carbonil}amino)pirimidin-6-il]oxi}fenil)-N'-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(4-Aminopirimidin-6-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (7,5 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,180 mL) e cloroformato de fenilo (0,150 mL) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 50 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) . À solução foram adicionados trietilamina (0,400 mL) e 303 cloridrato de 3-(hidroximetil)azetidina (280 mg) à temperatura ambiente, seguidos de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao residuo resultante foi adicionado éter terc-butilmetilico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (15,6 mg, 12 %).
Espetro de RMN de ΧΗ (CDCls) δ (ppm) : 1, 60- O 00 1—1 (4H, m) , 2,83 (1H, m) , 3,82 (2H, d, J = 6,0 Hz) , 3, 93 (2H, m) , 4,16 (2H, m) , 6,90-7,15 (4H, m), 7,40-7,55 (2H, m) , 7, 66 (1H, s) , 8,22 (1H, dd, J = 7,2, 12,0 Hz), 8,33 (1H, s) , 8,73 (1H, s 1) , 9,60 (1H , s 1) . ESI-MS (m/z): 579 [M+Na]+. (Exemplo_10 0)_N-(2,5-Difluoro-4-{ [ 4 - { [metil (1- metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)pirimidin-6-il]oxi}fenil)-N1-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(4-Aminopirimidin-6-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (7,5 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados, gota a gota, trietilamina (0,180 mL) e cloroformato de fenilo (0,150 mL) à 304
temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 50 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) . À solução foi adicionada 1-metil-(4-metilamino)piperidina (0,330 mL) à temperatura ambiente, seguida de agitação de um dia para o outro. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol =95:5) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao residuo resultante foi adicionado éter terc-butilmetílico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (19,5 mg, 14%).
Espetro de RMN de (CDCls) δ (ppm) : 1, 60 O 00 \—1 1 (8H, m) , 2,20 -2, 60 (2H, m) , 2,96 (3H, s) , 3, 00 -3, 30 (2H, m) , 3,22 (3 H, s) , 4 , 33 (1H, m) , 6,90- •7,15 (4H, m) r 7,40- •7,55 (2H, m) , 7, 66 ( 1H, s) , 8,27 (1H, dd, J = 7,2 r 12,0 Hz) , 8,35 (1H, s) , 8, 62 (1H, s 1) , 9,53 (1H, s 1) • ESI-MS (m/z): 620 [M+Na] (Exemplo 101) N-(2,5-Difluoro-4-{[4-({[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)pirimidin-6- 305 il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(4-Aminopirimidin-6-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (5 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados, gota a gota, N,N-diisopropiletilamina (0,100 mL) e cloroformato de fenilo (0,070 mL) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 15 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,5 mL) . À solução foi adicionada l-metil-4-(piperidin-4-il)piperazina (250 mg) à temperatura ambiente, seguida de agitação durante 25 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol =95:5) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado éter dietílico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (93,4 mg, 63 %).
Espetro de RMN de ΧΗ (CDC13) δ (ppm) : 1,45-1, 60 (2H, m) , 1, 66-1,76 (4H, m) , 1, 90-1, 98 (2H, m) , 2,34 (3H, s) , 2,42- 306 306 2,72 (9H, m) , 2,95 m) , 7,38 (1H, s 1) (1H, dd, J = 6,8, 9, 47 (1H, s D (2Η, m) , 4,12 , 7,44-7,55 (2H 12,0 Hz), 8,33 (2H, , m) , (1H, m) , 7,00-7,10 (3H, 7,62 (1H, s), 8,27 s), 8,67 (1H, s 1), ESI-MS (m/z): 653 [M+H]+. (Exemplo 102) N-(4-{[4-({[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}amino)pirimidin-6-illoxi}-2,5-difluorofenil)-Ν' -(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(4-Aminopirimidin-6-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (5 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados, gota a gota, N,N-diisopropiletilamina (0,100 mL) e cloroformato de fenilo (0,070 mL) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 15 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (2,5 mL) . À solução foram adicionados dicloridrato de 4-dimetilaminopiperidina (250 mg) e trietilamina (0,400 mL) à temperatura ambiente, seguidos de agitação durante 25 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol = 95:5) e as frações contendo o 307 composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado éter dietílico:heptano = 1:2 para precipitar um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (100,3 mg, 74 %).
Espetro de RMN de (CDCls) δ (ppm) : 1, 46- -1,56 (2H, m) , 1, 66 -1,76 (4H, m) , 1,86-1,96 (2H, m) , 2, 31 (6H, s) , 2,38 (1H, m) , 2 ,97 (2H, m) , 4,0 6-4 1,16 (2H, m) r 7,00- •7,10 (3H, m) , 7,39 C LH, s 1) , 7,44-7,54 (2H , m) , 7, 63 (1H, s) , 8,27 (1H, dd, J = 7, -2, 12,0 Hz), 8 ,34 (1H, s) , 8 ,68 ( 1H, s 1), 9, 47 (1H, c ; D . ESI-MS (m/z): 598 [M+H]+. (Exemplo 103) N-(4-{[2-({[4-(Dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2,5-difluorofenil)-N'-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4 - [ (2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados, gota a gota a 0 °C, trietilamina (0,0631 mL) e cloroformato de fenilo (0,0624 mL), seguidos de agitação durante 20 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo (5 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (3,0 mL) . Foram adicionados dicloridrato de 4-dimetilaminopiperidina (227 mg) e trietilamina (0,631 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, seguidos de agitação durante 18 h e 30 min. A mistura reacional foi partilhada entre 308 acetato de etilo (10 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com água (10 mL, duas vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol =10: 1) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (107,5 mg, 78 %).
Espetro de RMN de (DMSO-d6) δ (ppm) : 1,20-1,30 (4H, m) , 1,55-1,74 (6H, m) , 2,15 (6H, s), 2,71-2,80 (1H, s), 4,06- 4.12 (2H, m) , 6,63 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 7,15-7,2 (2H, m) , 7,39-7,41 (1H, m) , 7,51-7,63 (3H, m) , 8,05-8,1 (1H, m) , 8.13 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9, 23-9,26 (1H, m) , 9, 78-9, 85 (1H, m) , 10,98-11,01 (1H, m) . ESI-MS (m/z): 597 [M+H]+ (Exemplo 104) N-{2,5-Difluoro-4-[(2-{[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il]oxijfenil)-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4 - [ (2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados, gota a gota a 0 °C, trietilamina (0,0631 mL) e cloroformato de fenilo (0,0624 mL), seguidos de agitação durante 20 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo (5 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada 309 de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 mL). Foi adicionada 1-metilpiperazina (0,100 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, seguida de agitação durante 18 h e 15 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (10 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com água (10 mL, duas vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilormetanol =10:1) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (113,1 mg, 87 %) .
Espetro de RMN de (DMSO-de) δ (ppm) : 1,56-1, 67 (4H, m) , 2,17 (3H, m) , 2,24-2,28 (4H, m), 3,38-3,43 (4H, m) , 6,62- 6, 65 (1H, m) , 7,15-7,20 (2 H, m), 7,39-7,40 (1H, m) , 7,52- 7, 63 (3H, m) , 8,06-8,16 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = = 6, 4 Hz), 9, 27- 9,28 (1H, m) , 9,7 9- 9,81 (1H, m) , 10,98-11,00 (1H, m). ESI-MS (m/z): 591 [M+Na]+. (Exemplo 105) N-{2,5-Difluoro-4-[(2-{[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'- (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (129,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados, gota a gota a 0 °C, trietilamina 310 (0,0812 mL) e cloroformato de fenilo (0,0803 mL), seguidos de agitação durante 25 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo (5 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. 0 solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 residuo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) . Foi adicionada uma solução de 4-hidroxipiperidina (118 mg) em N,N-dimetilformamida (2 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, seguida de agitação durante 17 h e 15 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (10 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol =10:1) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (158,4 mg, 92 %).
Espetro de RMN de 2H (DMSO-dÉ ;) δ (ppm) : 1,22- -1, .33 (2H, m) , 1,55-1 ,73 (6H, m) , 3 , 00- -3,07 (2H, m) , 3,59- 3, 67 (1H, m) , 3,74-3 , 82 (2H, m) , 4, 67 (1H, d, J = = 4,4 Hz) , 6, r 62 (1H, dd, J = 2, 4, 5 ,6 Hz), 7,: 15-7 ,21 (2H, m ), 7, 40 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 7 ,54 (1H, dd, J = 7,2, 10,4 Hz) , 7,57- 7, 63 (2H, m) , 8,05-8 ,15 (1H, m) , 8, ,13 (1H, d, J = 5, 6 Hz) r 9,2 3 (1H , s D, 9, 80-9, , 83 (1H, m) , io , 97- 11,01 (1H, m) . ESI-MS (m/z): 592 [M+Na]+. 311 (Exemplo 106) N-{2,3-Difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N1 -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N- {4 - [ (2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,3-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (84,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (1 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados, gota a gota a 0 °C, trietilamina (0,0530 mL) e cloroformato de fenilo (0,0524 mL), seguidos de agitação durante 20 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo (5 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) . Foram adicionados cloridrato de 3-hidroxiazetidina (83,3 mg) e trietilamina (0,265 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, seguidas de agitação durante 12 h e 25 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (10 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol =10:1) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (80,3 mg, 78 %). 2,4, 5,6 Hz) ,
Espetro de RMN de XH (DMSO-de) δ (ppm) : 1,53-1, 62 (4H, m) , 3, 66-3,72 (2H, m) , 4,10-4,15 (2H, m) , 4,34-4,40 (1H, m) , 5,60 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,66 (1H, dd, J = 312 7,15-7,25 (3Η, m) , 7,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7, 60-7, 65 (2H, m) , 7,70-7,78 (1H, m), 8,14 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,22 (1H, s 1), 9, 95-9, 99 (1H, m) , 10,68-10,71 (1H, m) . ESI-MS (m/z): 564 [M+Na]+. (Exemplo_107)_N- [ 4 - ({ 2 - [ ({13 - [ (Dime ti lamino) metil ] - azetidina-l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2,3-difluorofenil]-N1 -(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,3-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (79,2 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados, gota a gota a 0 °C, trietilamina (0,0500 mL) e cloroformato de fenilo (0,0494 mL), seguidos de agitação durante 20 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo (5 mL) e uma solução aguosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. Depois de eliminar o desidratante por filtração, o filtrado foi transferido para um balão com ditrifluoroacetato de 3-(dimetilaminometil)azetidina (434 mg). O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N, N-dimetilformamida (5,0 mL) . Foi adicionada trietilamina (0,750mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, seguida de agitação durante 13 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (10 mL) e uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em 313 coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol =10:1) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (83,0 mg, 80 %).
Espetro de RMN de 1H (DMSO-de) δ (ppm) : 1,53-1, 62 (4H, m) , 2,10 (6H, s), 2,39 (2H, d, J = 7,6 Hz), 2, 65-2, 68 (1H, m) , 3, 53-3, 60 (2H, m) , 3, 95-4,04 (2H, m) , 6, 95-6, 98 (1H, m) , 7,14-7,25 (4H, m) , 7,52 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7, 60-7, 66 (2H, m) , 7,70-7,78 (1H, m) , 8,14 (1H, d, J = 5,6 Hz), 9,17 (1H, s 1), 9, 95-9, 98 (1H, m) , 10,66-10,71 (1H, m) . ESI-MS (m/z): 583 [M+H]+. (Exemplo_108)_N-{4- [ (2-{ [ (4-Azetidin-l-ilpineridin-l- il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]oxi}-2,5-difluorofenil}-N'- (4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4-[(2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2,0 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados, gota a gota, a 0 °C trietilamina (0,0631 mL) e cloroformato de fenilo (0,0624 mL), seguidos de agitação durante 1 h. Em seguida, foram adicionados gota a gota a 0 °C, trietilamina (0,0631 mL) e cloroformato de fenilo (0,0624 mL), seguidos de agitação durante 20 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo (5 mL) e hidrogenocarbonato de sódio saturado (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) . Foram adicionados dicloridrato de 4-(azetidin-l-il)piperidina 314 (227,0 mg) e trietilamina (0,631 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, seguidos de agitação durante 16 h e 30 min. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (10 mL) e hidrogenocarbonato de sódio saturado (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol =10:1) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado heptano:acetato de etilo = 10:1 para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração. Este sólido foi purificado por TLC preparativa (Fuji Silysia NH TLC placa, eluente; acetato de etilo) e em seguida cromatografia em coluna curta (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo). As frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado heptano:acetato de etilo = 10:1 para suspender um sólido. 0 sólido foi recolhido por filtração para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (24,0 mg, 17 %).
Espetro de RMN de XH (CDC1 3) 1 δ (ppm) : 1 O CM -1, 33 (4H, m) , 1, 67 -1,75 (4H, m) , 2,01-2, 0 9 (2H, m), 2, . 13- -2, 23 (1H, m) , 2, 99 -3, 08 (2 H, m) , 3,15-3, 2 0 (4H, m), 3, . 85- -3, 92 (2H, m) , 6, 55 (1H, dd, J = 2,4, 5, 6 Hz) , 6,98-7 ,07 (3H r m) , 7 ,46- 7, 50 (2H, m) , 7, 60 (1H, d, J = 2,4 Hz) r 8,06 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8 ,28 (1H, dd, J = 7, 2, 11,6 Hz :) , r 8 , 66 ( 1H, s D , 9,49 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 609 [M+H]+. 315 (Exemplo_109)_N- (2,5-Dif luoro-4- { [2 — ({ [3 — (2 — dimetilaminoacetoxi)azetidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{2,5-Difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-l-il) carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (38,9 mg) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (1,0 mL) sob uma atmosfera de azoto, e foram adicionados cloridrato de N,N-dimetilglicina (20 mg), trietilamina (0,050 mL) e reagente BOP (63,5 mg) à temperatura ambiente, seguidos de agitação de um dia para o outro. Foram novamente adicionados cloridrato de N,N-dimetilglicina (20 mg), trietilamina (0,050 mL) e reagente BOP (63,5 mg) à temperatura ambiente, e a mistura reacional foi agitada durante 5 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (duas vezes) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante foi adicionado éter terc-butilmetílico (1 mL)-heptano (2 mL) para precipitar um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e seco sob arejamento para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (21,1 mg, 47 %) .
Espetro de RMN de 2h (cdci3) δ (ppm) : 1,60 O 00 1—1 1 (4H, m) , 2,38 (6H, s) , 3,24 (2H, s), 4, 05 (2H, m) , 4,39 (2H, m) , 5,28 (1H, m) , 6,59 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz) , 6, 90- •7,15 (4H, m), 7 ,40-7,55 (2H, m) , 7 , 62 (1H, d, J = = 2,4 Hz) , 8,05 316 (1Η, d, J = 5,6 Hz), 8,29 (1H, dd, J = 7,2, 12,0 Hz), 8,56 (1H, s 1) , 9, 65 (1H, s 1) . ESI-MS (m/z): 649 [M+Na]+. (Exemplo_110)_N- (2,5-Dif luoro-4- { [2 - ({ [ (3S) —3 — hidroxipirrolidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N1-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida N-{4 - [ (2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2,0 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados, gota a gota a 0 °C, trietilamina (0,0630 mL) e cloroformato de fenilo (0,0624 mL), seguidos de agitação durante 30 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo (5 mL) e hidrogenocarbonato de sódio saturado (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 mL). Foi adicionada (S)-3-hidroxipirrolidina à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, seguida de agitação durante 22 h. A mistura reacional foi partilhada entre acetato de etilo (10 mL) e hidrogenocarbonato de sódio saturado (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilo:metanol =10:1) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao resíduo 317 resultante foi adicionado heptano:acetato de etilo = 10:1 para suspender um sólido. O sólido foi recolhido por filtração para proporcionar o composto em epígrafe como pó branco (63,7 mg, 51 %).
Espetro de RMN de XH (CDCls) δ (ppm) : 1,60-1, 80 (5H, m) , 2, 00 -2,14 (2H, m) , 3,47 -3, 67 (4H, m) , 4,51-4, 60 (1H, m) , 6, 58 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 H: z), 6,98-7 ,12 (3H, m ) , 7 ,45- 7, 52 (2H, m) , 7, 67 (1H, d, J = 2,4 Hz) , 8,07 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8 , 25- 8,30 (1H, m) , 8, 68 (1H, s D, 9, 50-9 ,57 (1H, m) . ESI-MS (neg.)(m/z): 554[M-H]~. (Exemplo_111)_N- (2,5-Dif luoro-4- { (2 - ({ [ (3R) - 3- hidroxipirrolidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida N-{4 - [ (2-Aminopiridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-N'- (4-fluorofenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida (100,0 mg) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (2,0 mL) sob uma atmosfera de azoto, foram adicionados, gota a gota a 0 °C, trietilamina (0,0630 mL) e cloroformato de fenilo (0,0624 mL), seguidos de agitação durante 30 min. A mistura reacional foi agitada após adição de acetato de etilo (5 mL) e hidrogenocarbonato de sódio saturado (5 mL) . A camada orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2,0 mL) . Foram adicionados cloridrato de (R)-(-)-3- pirrolidinol (112,0 mg) e trietilamina (0,315 mL) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto, seguidos de agitação 22 h e 15 min. A mistura reacional foi 318 partilhada entre acetato de etilo (10 mL) e hidrogenocarbonato de sódio saturado (5 mL). A camada orgânica foi separada, lavada duas vezes com água (10 mL) e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, por esta ordem, e seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O residuo resultante foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Fuji Silysia NH, eluente; acetato de etilo, em seguida acetato de etilormetanol =10:1) e as frações contendo o composto alvo foram concentradas sob pressão reduzida. Ao residuo resultante foi adicionado heptano:acetato de etilo = 10:1 para suspender um sólido. 0 sólido foi recolhido por filtração para proporcionar o composto em epigrafe como pó branco (76,4 mg, 61 %).
Espetro de RMN de 1R (CDC13) δ (ppm) : 1 , 65-1,70 (5H, m) , 2, 00 -2,17 (2H, m) , 3,46-3, 68 (4H, m) , 4 ,52-4,59 (1H, m) , 6, 57 (1H, dd, J = 2,4, 5,6 Hz), 6,97-7, 11 (3H, m), 7, ,46- 7, 50 (2H, m) , 7, 67 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,07 (1H, d, J = 5, 6 Hz) , 8,27 (1H, dd, J = 7,2, 11,6 Hz) , 8,68 (1H, s D , 9, 54 (1H, s 1) . ESI-MS (neg.)(m/z): 554[M-H] .
Exemplos de Ensaios Farmacológicos A atividade biológica e o efeito farmacêutico (atividade inibidora do recetor do fator de crescimento de hepatócitos, atividade antitumoral, atividade inibidora da angiogénese e atividade inibidora da metástase de cancros) do composto de acordo com a presente invenção foram avaliados pelos métodos descritos abaixo. 319
As abreviaturas e termos utilizados nos Exemplos de Ensaios Farmacológicos seguintes são listadas como se segue: (Lista de Abreviaturas) HGFR (Recetor do fator de crescimento de hepatócitos) ADN (Ácido desoxirribonucleico)
Placenta humana PCR (Reação em cadeia da polimerase) VEGFR2 (Recetor 2 do fator de crescimento do endotélio vascular) FGFR1 (Recetor 1 do fator de crescimento de fibroblastos) PDGFRp (Recetor β do fator de crescimento derivado de plaquetas) EGFR (Recetor do fator de crescimento epidérmico) FBS (Soro fetal bovino) PBS (Soro fisiológico tamponado com fosfato)
Tris (Tris(hidroximetil)aminometano, Tris(tampão)) PMSF (Fluoreto de fenilmetilsulfonilo) NP-40 (Nonidet P-40) EGTA (Ácido 0,O-bis(2-aminoetilenoglicol)-N,N,N',N'- tetraacético) SDS (Dodecilsulfato de sódio) BSA (Albumina de soro bovino)
Hepes (ácido N-[2-hidroxietil]piperazina-N'-[2- etanossulfónico], Hepes(tampão)) ATP (Adenosina 5'-trifosfato) EDTA (Ácido etilenodiaminotetraacético) HTRF (Fluorescência Homogénea Resolvida no Tempo) HRP (Peroxidase de rábano silvestre) ELISA (Ensaio de imunoabsorção enzimática) HGF (Fator de crescimento de hepatócitos) HBSS (Solução Salina Equilibrada de Hank) MTT (brometo de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-il]-2,5- difeniltetrazólio; Azul de tiazolilo) 320 EGM-2 (Meio de Crescimento de Células Endoteliais-2)
Exemplo de Ensaio Farmacológico 1: Atividade inibidora contra a atividade tirosina-cinase do recetor 1. Clonaqem de tirosina-cinases de recetor e preparação das soluções de baculovírus recombinante O dominio citoplasmático do HGFR (N° de Acesso Genbank J02958) é um fragmento de ADN com l,3kb que começa com a Lys974 e que inclui um codão de paragem, e é descrito por Park et ai. (Proc. Natl. Acad. Sei. U.S.A. 84(18), 6379-6383, 1987) . O fragmento de ADN foi isolado a partir da biblioteca de ADNc placentário humano (adquirida de Clontech) por PCR (Kit TaKaRa Ex Taq”, adquirido de TaKaRa) utilizando dois tipos de iniciadores (SEQ ID NO: 1, 5'-CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGCAAATTAAA-3' e SEQ ID NO: 2, 5'-TTAATTCTGCAGCTATGATGTCTCCCAGAAGGA-3' , adquiridos de Invitrogen) . O fragmento de ADN foi clonado num vetor transplace de baculovírus (pFastBac™-HT (adquirido de GIBCO BRL) ) para produzir uma construção recombinante. A construção foi transfetada em células de inseto (Spodoptera frugiperda 9(Sf9)) para produzir uma solução de baculovírus transfetado com HGFR (a preparação de um baculovírus recombinante pode ser encontrada no texto de referência (Bac-to-Bac Baculovírus Expression System (GIBCO BRL)). A clonagem das outras tirosina-cinases de recetor e a preparação das soluções de baculovírus recombinante foram preparadas utilizando um fragmento citoplasmático que começa em Lys791 (VEGFR2, N° de Acesso Genbank L04947), um fragmento citoplasmático que começa em Lys398 (FGFR1, N° de Acesso Genbank X52833) e um fragmento citoplasmático que começa em Lys558 (ΡϋβΓΚβ, N° de Acesso Genbank M21616) em vez do HGFR no método acima. O EGFR foi adquirido de Sigma (No de produção E-2645). 321 2. Expressão e purificação das tirosina-cinases de recetor À suspensão de células Sf9 (3><108 células) em meio SF-900II (adquirido de Invitrogen) contendo 2% de FBS foi adicionada uma solução da baculovírus transfetado com HGFR acima (4 mL), seguida de uma cultura sob agitação a 27 °C durante 48 h. As células infetadas com o baculovirus transfetado com HGFR foram centrifugadas a 1 000 rpm, 4 °C durante 5 min para remover o sobrenadante. As células infetadas precipitadas foram suspensas em 80 mL de PBS gelado e centrifugadas a 1 000 rpm, 4 °C durante 5 min para remover 0 sobrenadante. As células infetadas precipitadas foram suspensas em 40 mL de Tampão de Lise gelado (Tris-HCl 50 mM (pH 8,5), 2-mercaptoetanol 5 mM, KC1 100 mM, PMSF 1 mM e 1 % (v/v) de NP-40) . A suspensão foi centrifugada a 12 000 rpm, 4 °C durante 30 min para proporcionar um sobrenadante. O sobrenadante foi carregado numa coluna de agarose Ni-NTA (3 mL, adquirida de Qiagen) equilibrada com 30 mL de Tampão A (Tris-HCl 20 mM (pH 8,5), 2-mercaptoetanol 5 mM, KC1 500 mM, imidazole 20 mM e 10 % (v/v) de glicerol). A coluna foi lavada com 30 mL de Tampão A, 6 mL de Tampão B (Tris-HCl 20 mM (pH 8,5), 2-mercaptoetanol 5 mM, KCl 1 M e 10 % (v/v) de glicerol) e 6 mL de Tampão A por esta ordem. Em seguida, a coluna foi eluida com 6 mL de Tampão C (Tris-HCl 20 mM (pH 8,5), 2-mercaptoetanol 5 mM, KCl 100 mM, imidazole 100 mM e 10 % (v/v) de glicerol) para proporcionar uma fração. A fração foi retida num membrana de diálise (adquirida de Spectrum Laboratories) , submetida a diálise a 4 °C de um dia para o outro com 1 L de tampão de diálise (Tris-HCl 20 mM (pH 7,5), 10 % (v/v) de glicerol, ditiotreitol 1 mM, Na3VC>4 0,1 mM e EGTA 0,1 mM) , e conservada a -80 °C até ser utilizada. Uma aliquota da fração submetida a diálise foi sujeita a eletroforese em SDS e, em seguida foi determinada, uma proteína 322 recombinante (His6-HGFR, o domínio citoplasmático de HGFR fundido com seis histidinas na extremidade N-terminal) detetada a um peso molecular de cerca de 60 kDa quando revelada com Azul Brilhante de Coomassie, no que diz respeito ao teor de proteína utilizando BSA (adquirida de Sigma) como um padrão. O domínio citoplasmático de VEGFR2, o domínio citoplasmático de FGFR1 e o domínio citoplasmático de Ρϋ6ΓΒβ foram fundidos com seis histidinas na extremidade N-terminal por um método semelhante para produzir as respetivas proteínas recombinantes (His6-VEGFR2, His6-FGFR1 e His6- ΡϋσΕΕβ) .
3. Ensaio relativamente à atividade inibidora contra a atividade tirosina-cinase do HGFR A cada poço de uma placa de 96 poços redondos (adquirida de NUNC, N° de produção 163320) foram adicionados 10 yL de uma solução para a reação de cinase (Hepes 200 mM (pH 7,4), MgCl2 80 mM, MnCl2 16 mM e NasVCy 2 mM) , 250 ng de poli(Glu4: Tyrl) biotinilado (biotina-poli(GT), adquirido de Japan Schering) (6 yL, diluído 15 vezes com água destilada), 30 ng de His6-HGFR (10 yL, diluída 60 vezes com BSA a 0,4 %) e uma substância de ensaio dissolvida em dimetilsulfóxido (4 yL, diluída 100 vezes com BSA a 0,1 %) para perfazer até 30 yL. Ao poço foram adicionados 10 yL de ATP 4 yM (adquirido de Sigma) diluídos com água destilada para incubar a 30 °C durante 10 min, seguida da adição de 10 yL de EDTA 500 mM (pH 8,0) (adquirido de Wako Pure Chemicals) para proporcionar uma solução reacional de cinase. A biotina-poli (GT) fosforilada na tirosina foi detetada utilizando o método de Fluorescência Homogénea Resolvida no Tempo (HTRF) (Analytical Biochemistry, 269, 94-104, 1999). Isto é, a cada poço de uma placa com metade da área preta 323 de 96 poços (adquirida de COSTAR, N° de produção 3694) foram adicionados 20 pL da solução reacional de cinase acima e 30 pL de uma solução de diluição (Hepes 50 mM (pH 7,4), MgCl2 2 0 mM, MnCl2 4 mM, Na3V04 0,5 mM, 0,1 % de BSA e EDTA 100 mM). Ao poço foi adicionado 7,5 ng de um anticorpo anti-fosfotirosina marcado com criptato de európio (Eu(K)-PY20, adquirido de Japan Schering) (25 pL, diluido 250 vezes com Hepes 20 mM (pH 7,0), KF 0,5 M e 0,1 % de BSA) e 250 ng de estreptavidina marcada com XL665 (XL665-SA, adquirida de Japan Schering) (25 pL, diluída 62,5 vezes com Hepes 2 0 mM (pH 7,0), KF 0,5 M e 0,1 % de BSA), e utilizando um analisador de microplacas de HTRF discovery (Packard) , o poço foi imediatamente irradiado a um comprimento de onda de excitação de 337 nm para determinar as intensidades de fluorescência a 665 nm e 620 nm. A velocidade de fosforilação da tirosina de uma biotina-poli (GT) foi calculada utilizando um valor delta F% descrito no texto de um método experimental padrão de HTRF da Japan Schering. Ao definir o valor delta F% de um poço adicionado com His6-HGFR e sem substância de ensaio como 100 % e o valor delta F% de um poço sem His6-HGFR e sem substância de ensaio como 0 % foi calculada a taxa (%) do valor delta F% de cada poço adicionado com a substância de ensaio. A taxa (%) foi utilizada para calcular a concentração (IC50) da substância de ensaio necessária para inibir a atividade cinase de HGFR em 50 %. Os resultados são mostrados no Quadro 1.
[Quadro 1]
Exemplo IC5 0 (pM) Exemplo IC50 (pM) Exemplo IC50 (pM) 1 0, 066 41 0,044 83 0,017 2 0, 055 42 0,057 84 0,009 3 0, 039 43 00 \—1 0 85 0,015 4 0, 045 44 0,091 86 0,012 324
Exemplo IC5 0 (μΜ) Exemplo IC5 0 (μΜ) Exemplo IC5 0 (μΜ) 5 0, 06 45 0,24 87 0,009 6 0, 64 46 0,064 88 0,016 7 0, 051 47 0,083 89 0,013 8 0, 048 48 0,063 90 0, 012 9 0, 053 49 0,18 91 0,004 10 0, 054 51 0,25 92 0,047 11 0, 046 52 0,16 93 0, 042 12 0, 037 53 0,27 94 0,049 13 0, 055 54 0,064 95 0,05 14 0, 06 55 0,12 96 0,017 15 0, 053 56 0,11 97 0, 021 16 0, 064 57 0,18 98 0, 067 17 0, 048 58 0,085 99 0, 033 18 0, 053 59 0,075 100 0,085 19 0, 061 60 0,082 101 0, 072 20 0, 059 61 0,015 102 0, 072 21 0, 062 62 0,02 103 0, 057 22 0, 05 63 0,014 104 0,071 23 0, 045 64 0,058 105 0,015 24 0, 048 65 0,015 106 0,016 25 0, 085 66 0,02 107 0, 061 26 0, 058 67 0,017 27 0, 059 68 0,023 28 0, 072 69 0,031 29 0, 063 70 0,019 30 0, 044 71 0, 121 31 0, 062 72 0,01 32 0, 05 73 0,105 33 0, 026 75 0,01 34 0, 073 76 0,045 35 0, 029 77 0,058 36 0, 046 78 0,014 37 0, 053 79 0,014 325
Exemplo IC50 (pM) Exemplo IC50 (pM) Exemplo IC50 (pM) 38 0, 052 80 0,018 39 0,1 81 0,019 40 0, 055 82 0,016
4. Ensaio relativamente à atividade inibidora contra as atividades tirosina-cinase de recetor diferente do HGFR A atividade inibidora contra as atividades tirosina-cinase de VEGFR2, FGFR1 e EGFR foram determinadas de um modo semelhante ao ensaio para a atividade inibidora contra a atividade tirosina-cinase de HGFR descrito acima, utilizando 15 ng de His6-VEGFR2, 15 ng de His6-FGFR1 ou 23 ng de EGFR, respetivamente em vez de HGFR. A atividade inibidora contra a atividade tirosina-cinase de PDGFRβ foi avaliada obtendo uma solução reacional de cinase pelo método acima utilizando 50 ng de His6-PDGFRβ, seguida de deteção da biotina-poli(GT) fosforilada na tirosina por um método descrito abaixo. A cada poço de uma placa de 96 poços revestida com estreptavidina (adguirida de PIERCE, N° de produção 15129) foram adicionados 34 pL da solução reacional de cinase e 16 pL de uma solução de diluição, seguida de incubação à temperatura ambiente durante 30 min. Em seguida, o poço foi lavado três vezes com 150 pL de uma solução de lavagem (Tris-HCl 20 mM (pH 7,6), NaCl 137 mM, 0,05 % de Tween-20 e 0,1 % de BSA) e ao poço foram adicionados 70 pL de conjugado de anti-fosfotirosina (PY20)-HRP (adguirido de Transduction Laboratories, N° de produção P-11625) (diluido 2 000 vezes com Tris-HCl 20 mM (pH 7,6), NaCl 137 mM, 0,05% de Tween-20 e 1% de BSA), seguida de incubação à temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, cada poço foi lavado três vezes com 150 pL da solução de lavagem e 326 fornecidos com 100 pL de Substrato de Peroxídase de Membrana TMB (adquirido de Funakoshi, N° de produção 50-5077-03). Depois de incubar o mesmo à temperatura ambiente durante 10 min foram adicionados 100 pL de ácido fosfórico 1 M a cada poço, e utilizando uma Leitor de placas MTP-500 (Corona Electric), a absorvância do poço foi imediatamente determinada a 450 nm. Ao definir a absorvância de um poço fornecido com His6-PDGFRP e sem substância de ensaio como 100 % e a absorvância de um poço sem His6-PDGFRP e sem substância de ensaio como 0 % foi calculada a taxa de absorvância (%) de cada poço fornecido com a substância de ensaio. A taxa de absorvância (%) foi utilizada para calcular a concentração (IC50) da substância de ensaio necessária para inibir a atividade cinase de PDGFRβ em 50 %.
Exemplo de Ensaio Farmacológico 2: Atividade inibidora contra a proliferação de células cancerosas gástricas humanas (MKN-45) Células cancerosas gástricas humanas (MKN-45) foram suspensas em meio RPMI1640 contendo 1 % de FBS (adquirido de Sigma). A suspensão celular (1χ104 células/mL) foi adicionada a uma placa de 96 poços para cultura de células (adquirida de NUNC, N° de produção 167008) a 0,1 mL/poço, e em seguida cultivadas numa incubadora com 5 % de CO2 (37 °C) de um dia para o outro. Depois da cultura, cada poço foi fornecido com 0,1 mL de uma substância de ensaio diluida com meio RPMI1640 contendo 1 % de FBS, seguido de cultura numa incubadora com 5 % de CO2 (37 °C) durante 3 dias. Depois da cultura, cada poço foi fornecido com 10 pL de Kit-8 para Contagem de Células (adquirido de DOJINDO, N° de produção 343-07623), seguido de incubação numa incubadora com 5 % de C02 (37 °C) durante cerca de 1,5 h. Depois da incubação, a absorvância de cada poço foi 327 determinada a um comprimento de onda de medição de 450 nm e um comprimento de onda de referência de 660 nm, utilizando um Leitor de placas MTP-500 (Corona Electric). Foi calculada a taxa (%) de absorvância de cada poço fornecido com uma substância de ensaio relativamente à absorvância do poço sem substância de ensaio e a taxa foi utilizada para calcular a concentração (IC50) da substância de ensaio necessária para inibir a proliferação celular em 50 %. Os resultados são mostrados no Quadro 2.
[Quadro 2]
Exemplo IC50 (μΜ) Exemplo IC50 (μΜ) Exemplo IC50 (μΜ) 1 0, 013 41 0,042 86 0,015 2 0, 018 42 0,06 87 0,014 3 0, 015 43 0,28 88 0,018 4 0, 021 44 0,054 89 0,018 5 0, 019 45 0,5 90 0,005 7 0, 018 46 0,014 91 0,005 8 0, 02 47 0,027 92 0,0049 9 0, 026 48 0,017 93 0,0052 10 0, 042 54 0,02 94 0,0049 11 0, 034 55 0,043 95 0,0054 12 0, 031 56 0,053 96 0,0038 13 0, 076 57 0,15 97 0,038 14 0, 017 58 0,025 98 0, 023 15 0, 017 59 0,044 99 0,018 16 0, 017 60 0,015 100 0,016 17 0, 014 61 0,015 101 0,016 18 0, 033 62 0,025 102 0,04 19 0, 012 63 0,054 103 0,0058 20 0, 015 64 0,057 104 0,0068 21 0, 027 65 0,023 105 0,0041 22 0, 013 66 0,031 106 0,046 23 0, 036 67 0,052 107 0, 021 328
Exemplo IC50 (μΜ) Exemplo IC5 0 (μΜ) Exemplo IC50 (μΜ) 24 0, 017 68 0,134 25 0, 019 69 0,077 26 0, 019 70 0,054 27 0, 048 71 0,061 28 0, 054 72 0,022 29 0, 05 73 0,05 30 0, 039 75 0,019 31 0, 031 76 0,019 32 0, 027 77 0,019 33 0,055 78 0,012 34 0, 19 79 0,015 35 0,23 80 0,018 36 0, 022 81 0,017 37 0, 014 82 0,021 38 0, 052 83 0,016 39 0, 038 84 0,019 40 0, 017 85 0,015
Exemplo de Ensaio Farmacológico 3: Atividade inibidora contra a autofosforilação de HGFR utilizando ELISA 1. Preparação do extrato de células Células cancerosas gástricas humanas (MKN-45) foram suspensas em meio RPMI1640 contendo 1 % de FBS (adquirido de Sigma). A suspensão celular (ΙχΙΟ5 células/mL) foi colocada numa placa de 96 poços para cultura de células (adquirida de NUNC, N° de produção 167008) a 0,1 mL/poço, e em seguida cultivadas numa incubadora com 5 % de CO2 (37 °C) de um dia para o outro. Depois da cultura foi removido o sobrenadante da cada poço, seguido da adição de 0,05 mL de um meio de RPMI1640 contendo 1 % de FBS. Em seguida, o poço foi fornecido com 0,05 mL da substância de 329 ensaio dissolvida em dimetilsulfóxido (diluída com meio de RPMI1640 contendo 1 % de FBS), seguida de cultura numa
incubadora com 5 % de CO2 (37 °C) durante 1 h. Removeu-se o sobrenadante de cada poço e cada poço foi lavado com 150 pL de PBS, adicionando em seguida 100 pL de um tampão de lise (Hepes 50 mM (pH 7,4), NaCl 150 mM, 10 % (v/v) de glicerol, 1 % de Triton X-100, MgCl2 1,5 mM, EDTA 1 mM (pH 8,0), NaF 100 mM, PMSF 1 mM, 10 pg/mL de Aprotinina, 50 pg/mL de
Leupeptina, 1 pg/mL de Pepstatina A e Na3V04 1 mM). A placa foi agitada a 4 °C durante 1 h para preparar o extrato celular. 2. Preparação de uma placa com anticorpo anti-fosfotirosina imobilizado A uma placa de 96 poços para ELISA (adquirida de COSTAR, N° de produção 3369) foram adicionados 50 pL de tampão de bicarbonato 60 mM (pH 9,6) contendo 50 pg/mL de um anticorpo anti-fosfotirosina (PY20, adquirido de
Transduction Laboratory, N° de produção P-11120). A placa foi incubada a 4 °C de um dia para o outro.
3. Ensaio relativamente à atividade inibidora contra a autofosforilação de HGFR
Cada poço da placa preparada em 2. foi lavado três vezes com 200 pL de PBS e fornecido com 150 pL de BSA a 3 %/PBS, seguido de incubação à temperatura ambiente durante 2 h. Cada poço foi lavado três vezes com 200 pL de PBS e fornecido com 50 pL do extrato celular acima, seguido de incubação a 4 °C de um dia para o outro. Após a incubação, cada poço foi lavado três vezes com 250 pL de uma solução de lavagem (0,1 % de BSA, Tris-HCl 20 mM (pH 7,6), NaCl 137 mM e 0,05 % de Tween-20) e fornecido com 70 pL de anticorpo anti-HGFR (h-Met(C-12), adquirido de Santa Cruz, 330 N° de produção sc-10) diluído 2 000 vezes com uma solução reacional (1 % de BSA, Tris-HCl 20 mM (pH 7,6), NaCl 137 mM e 0,05 % Tween-20), seguido de incubação à temperatura ambiente durante 1 h. 0 poço foi lavado três vezes com 250 pL da solução de lavagem e fornecido com 70 pL de anticorpo anti-IgG de coelho marcado com peroxídase (adquirido de Cell Signaling, N° de produção 7074) diluído 2 000 vezes com a solução reacional, seguida de incubação à temperatura ambiente durante 1 h. Cada poço foi lavado três vezes com 250 pL da solução de lavagem e fornecido com 7 0 pL de Substrato de Peroxídase de Membrana TMB (adquirido de Funakoshi, N° de produção 50-5077-03), seguido de incubação à temperatura ambiente durante 10 min. Cada poço foi fornecido com 70 pL de ácido fosfórico 1 M e, utilizando o Leitor de placas MTP-500 (Corona Electric), a absorvância do poço foi imediatamente determinada a um comprimento de onda de medição de 450 nm. Ao definir a absorvância de um poço fornecido com o extrato celular sem substância de ensaio como 100% de atividade de autofosforilação de HGFR e a absorvância de um poço fornecido com 50 pL do tampão de lise como 0% de atividade de autofosforilação de HGFR foi calculada a atividade de autofosforilação de HGFR (%) para cada poço. A concentração da substância de ensaio foi modificada para vários níveis para calcular as atividades de autofosforilação de HGFR (%) nos respetivos casos e para calcular a concentração (IC50) da substância de ensaio necessária para inibir a atividade de autofosforilação de HGFR em 50 %. Os resultados são mostrados no Quadro 3.
[Quadro 3]
Exemplo IC50 (pM) Exemplo IC50 (pM) Exemplo IC50 (pM) 1 0, 018 41 0,016 82 0,022 2 0, 021 42 0,042 83 0,018 3 0, 019 43 0,33 84 0,017 331
Exemplo IC5 0 (μΜ) Exemplo IC5 0 (μΜ) Exemplo IC5 0 (μΜ) 4 0, 014 44 0,08 85 0,014 5 0, 022 45 0,44 86 0,011 7 0, 035 46 0,019 87 0, 012 8 0, 014 47 0,03 88 0,02 9 0, 011 48 0,012 89 0,017 10 0, 021 49 0,26 90 0,011 11 0, 013 51 0,38 91 0,0084 12 0, 04 52 0,17 92 0,013 13 0, 037 53 0,37 93 0,007 14 0, 019 54 0,024 94 0,011 15 0, 016 55 0,016 95 0,013 16 0, 018 56 0,041 96 0,0042 17 0, 015 57 0,082 97 0,014 18 0, 039 58 0,017 98 0,017 19 0, 023 59 0,016 99 0,014 20 0, 022 60 0,008 100 0,0094 21 0, 011 61 0,008 101 0,015 22 0, 021 62 0,011 102 0,041 23 0, 017 63 0,021 103 0, 012 24 0, 027 64 0,02 104 0,015 25 0,0046 65 0,01 105 0,0086 26 0,0084 66 0,013 106 0,039 27 0, 032 67 0,01 107 0,036 28 0, 043 68 0,071 29 0, 03 69 0,037 30 0, 012 70 0,027 31 0, 03 71 0,011 32 0, 015 72 0,01 33 0, 025 73 0,008 34 0, 081 75 0,013 35 0, 12 76 0,03 36 0, 015 77 0,013 37 0,0066 78 0,015 332
Exemplo IC50 (yM) Exemplo IC50 (yM) Exemplo IC50 (yM) 38 0, 018 79 0,016 39 0, 016 80 0,014 40 0, 008 81 0,007
Exemplo de Ensaio Farmacológico 4: Atividade inibidora contra a migração de células cancerosas pancreáticas humanas (SUIT-2)
Células cancerosas pancreáticas humanas (SUIT-2) foram suspensas em meio de RPMI1640 contendo 1 % de FBS (adquirido de Sigma) para preparar uma suspensão celular (8χ105 células/mL). Ao compartimento inferior do Transwell (adquirido de COSTAR, N° de produção 3422) foram adicionados 600 yL de um meio de RPMI1640 contendo 1 % de FBS. Ao compartimento superior foram adicionados 50 yL da suspensão celular acima e 25 yL da substância de ensaio dissolvida em dimetilsulfóxido (diluida com o meio de RPMI1640 contendo 1 % de FBS), seguida de cultura numa incubadora com 5 % de C02 (37 °C) durante 1 h. Depois da cultura, ao compartimento superior de cada Transwell foram adicionados 25 yL de fator de crescimento de hepatócitos recombinante humano (HGF, adquirido de Wako Pure Chemical Industry, N° de produção 22949) diluido a 280 ng/mL com um meio de RPMI164 0 contendo 1 % de FBS, seguido de cultura numa incubadora com 5 % de C02 (37 °C) durante 24 h. As células aderentes ao compartimento inferior de cada poço foram contadas em cinco campos por um microscópio de contraste de fase (200x) para calcular um número médio de células aderentes. Ao definir o número médio de células aderentes de um poço fornecido com HGF e sem substância de ensaio como 100 % de atividade de migração celular e o número médio de células aderentes de um poço fornecido sem HGF e sem substância de ensaio como 0% de atividade de 333 migração celular foi calculada a percentagem de atividade de migração celular (%) para cada poço. A concentração da substância de ensaio foi modificada para vários níveis para calcular a percentagem de atividade de migração celular (%) para os respetivos casos e para calcular a concentração da substância de ensaio necessária para inibir a atividade de migração celular em 50 % (IC50) ·
Exemplo de Ensaio Farmacológico 5: Atividade inibidora contra o crescimento de tumores de células cancerosas gástricas humanas (MKN-45) Células cancerosas gástricas humanas (MNK-45) foram suspensas em HBSS (adquirido de GIBCO BRL) . A suspensão celular (5><107 células/mL) foi transplantada na pele do lado direito de ratos BALB/c (nu/nu) fêmeas com sete semanas de idade a um volume de 0,1 mL. Quando o volume do tumor do sítio transplantado com células MNK-45 cresceu até 100-200 mm3, os ratos foram agrupados de modo que os grupos pudessem ser equalizados em termos de volume médio do tumor. A substância de ensaio foi suspensa em metilcelulose a 0,5 %, uma solução mista de ácido clorídrico e glucose (ácido clorídrico 0,lN:glucose a 5 % = 1:9) ou uma solução mista de dimetilsulfóxido-Tween-glucose (dimetilsulfóxido:Tween 80:glucose a 5% (contendo ácido clorídrico equimolar à substância de ensaio) =7:13:80) e foi administrada por via oral aos ratos duas vezes por dia. Os volumes dos tumores foram determinados ao quinto dia após o início da administração das substâncias de ensaio. Mediu-se o eixo principal e o eixo secundário do tumor com um paquímetro para calcular l/2x(eixo principal x eixo secundário x eixo secundário) para o volume do tumor. A experiência foi realizada utilizando 10 ratos no grupo de controlo (grupo administrado com solvente) e 5 ratos no 334 grupo administrado com a substância de ensaio. A relação do volume do tumor do grupo administrado com a substância de ensaio relativamente ao do grupo de controlo foi definida como a taxa de proliferação do tumor (%). Os resultados são mostrados no Quadro 4.
[Quadro 4]
Exemplo Dose (mg/kg/tempo) Taxa de proliferação do tumor (%) 2 30 73,3 2 100 27,5 8 30 53 8 100 23, 3 12 30 73, 9 12 100 27, 6
Exemplo de Ensaio Farmacológico 6: Atividade inibidora contra a formação de tubo em sanduíche pelas células endoteliais vasculares estimulada pelo fator de crescimento de hepatócitos Células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) foram isoladas de acordo com o método descrito (Shin Seikagaku Jikken Koza, "Cell culturing techniques", p 197-202), e em seguida cultivadas numa incubadora com 5% de C02 (37 °C) utilizando meio EGM-2 (adquirido de Clonetics) até as células atingirem a confluência. A cada poço de uma placa de 24 poços foram adicionados 0,4 mL de uma mistura gelada de colagénio:5xRPMI1640: tampão de reconstituição (todos adquiridos de Nitta Gelatin, Inc.) a 7:2:1, seguida de incubação numa incubadora com 5% de C02 (37 °C) durante 40 min para
permitir que a solução gelifiçasse. Em seguida, cada poço foi fornecido com 1 mL da suspensão de células de HUVEC 335 (foram utilizadas 1-I,2xl05 células, embora o número de células variasse ligeiramente dependendo do lote do HUVEC a ser utilizado) diluidas com um meio isento de soro para cultura de células endoteliais (SFM, adquirido de GIBCO RBL) suplementado com 10 ng/mL de EGF, seguida de cultura numa incubadora com 5% de CO2 (37 °C) de um dia para o outro. O sobrenadante foi removido de cada poço e, em seguida, foram aplicados em cada poço 0,4 mL de uma mistura gelada de colagénio:5xRPMI1640:tampão de reconstituição (todos adquiridos de Nitta Gelatin, Inc.) a 7:2:1, seguida de incubação numa incubadora com 5% de C02 (37 °C) durante 4 horas para permitir que a solução gelifiçasse. Ao compartimento superior foram adicionados 1,5 mL de uma solução de SFM contendo 30 ng/mL de HGF (adquirida de R&D), um fator angiogénico e uma substância de ensaio diluida, seguida de cultura numa incubadora com 5% de C02 (37 °C) . No quarto dia após a adição da substância de ensaio, o sobrenadante foi removido de cada poço e foram adicionados a cada poço 0,4 mL de uma solução de 3,3 mg/mL de MTT (adquirido de Sigma) em PBS, seguida de cultura numa incubadora com 5 % de C02 (37 °C) durante cerca de 2 horas. 0 tubo que se formou no gel de colagénio de cada poço foi revelado com MTT, e em seguida a imagem do tubo foi transferida para um computador (Macintosh) para determinar o comprimento total do tubo por um software de análise de imagem "Angiogenesis quantification software" (adquirido de Kurabo) . A relação do comprimento total de um tubo que se formou num poço fornecido com a substância de ensaio relativamente a um tubo que se formou num poço sem substância de ensaio foi exprimida como uma percentagem. O valor da relação foi utilizado para proporcionar a concentração (IC50) da substância de ensaio necessária para inibir a formação do tubo em 50%. 336
Exemplo de Ensaio Farmacológico 7: Atividade inibidora contra o crescimento de células endoteliais vasculares estimulado pelo fator de crescimento de hepatócitos Células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) foram isoladas de acordo com o método descrito (Shin Seikagaku Jikken Koza, "Cell culturing techniques", p 197-202) e, em seguida, cultivadas numa incubadora com 5% de CO2 (37 °C) utilizando meio EGM-2 (adquirido de Clonetics) até as células atingirem a confluência.
As HUVECs foram suspensas em meio isento de soro para cultura de células endoteliais (SFM, adquirido de GIBCO RBL) contendo 2 % de FBS. A suspensão celular (2xl04 células/mL) foi colocada numa placa de cultura de células de 96 poços (adquirida de NUNC, N° de produção 167008) a 0,1 mL/poço e, em seguida, cultivada numa incubadora com 5% de CO2 (37 °C) de um dia para o outro. Depois da cultura, cada poço foi fornecido com 50 pL da substância de ensaio diluida com um meio isento de soro contendo 2 % de FBS para cultura de células endoteliais e 50 pL de HGF (adquirido de R&D) diluído a uma concentração de 120 ng/mL com um meio isento de soro contendo 2 % de FBS para cultura de células endoteliais, seguido de cultura numa incubadora com 5% de C02 (37 °C). No terceiro dia após a adição da substância de ensaio, cada poço foi fornecido com 10 pL de Kit-8 de Contagem de Células (adquirido de DOJINDO, N° de produção 343-07623) e, em seguida, a placa foi incubada numa incubadora com 5% de CO2 (37 °C) durante cerca de 2 horas. Depois da incubação, a absorvância de cada poço foi determinada um comprimento de onda de medição de 450 nm e um comprimento de onda de referência de 660 nm, utilizando um Leitor de placas MTP-500 (Corona Electric). Ao definir a absorvância de um poço fornecido com HGF e sem substância 337 de ensaio como 100% de atividade de proliferação celular e a absorvância do poço sem substância de ensaio e sem HGF como 0% de atividade de proliferação celular foi calculada a taxa de atividade de proliferação celular (%) para cada célula. A concentração da substância de ensaio foi modificada para vários niveis para calcular a taxa de atividade de proliferação celular (%) nos respetivos casos e para calcular a concentração (IC50) da substância de ensaio necessária para inibir a atividade de proliferação celular em 50%. Os resultados são mostrados no Quadro 5.
[Quadro 5]
Exemplo IC50 (μΜ) 1 0,0046 2 0,018 3 0,013 7 0,018 9 0,025 11 0,033 12 0,023 14 0,023 15 0,015 17 0,017 21 0,024
As fórmulas quimicas dos compostos proporcionados nos Exemplos de Produção e Exemplos descritos acima e nos Exemplos Ilustrativos são mostradas no Quadro 6 a Quadro 18 abaixo. 338 [Quadro 6] > Λ0/ rf' N- jP hQ *“ r"NH ,—,Ν_^ A-l 3HCI H _ f^r^ir0" o 1 ò Ex. Pro. 1 Ex. Pro, 2 Ex, Pro. 3 Ex. Pro. 4 Ex. Pro. 5 H rvM' 1 > H 0J _ Γ* o OA o fY GA 0 <Λ /-Ν'"" Ex. Pro. 6 Ex. Pro. 7 Ex. Pro. 8 Ex. Pro. 9 Ex. Pro. 10 O Fyí^NOj jtí HjN N :oa Fj^j NH2 CJ J, £f» όαΦ ' H Ν'Ν 0 Λι 1 H ^<W 0 Ex. Fro. 11 Ex. Pro, 12 Ex. Pro. 13 Ex. Pro. 14 E.x. Pro. 1£
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HjN N Ex. Pro. 19 CT^F'2 Λ ΟΝΝ 0Λ'0 H <C7 HΛνΑνΛ A*A-o o Km*.. NHj ¢1
O I Ex. Pro. 20 '°1 o Ex. Pro. 21 f 1 2HCÍ HO.„ D -Vr ° o o Ex. Pro. 22 Ex. Pro. 23 Ex. Pro. 24 NHj
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Ex, Pro. 29
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Ex. Pro. 32 O Ex. Pro. 33 339 [Quadro 7]J0rBo N„Qw-0 HO,
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Ex. Pro. 37
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Ex Pro. 36 F :AH η2νλν'1 Ex. Pro. 40
HG O O Ex Pro. 44
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Ex. Pro. 49 NH2 Cl i E.x. Pro, 51 NHj
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Ex. Pro, 53
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Ex. Pro. 56
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Ex. Pro, 61
340[Quadro 8] Η π Ηpx^rNAN
f JUUL ο ο ο ο 'η s η Ν Ν Λ ι Η Ο ΑΝ^Ν
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η Ν Ν Ν Η
Exemplo 3
Exemplo 1
Exemplo 2 Η π H frY^rNAN'ASít 0XJ 0 0 CAp Λ 9 Λ t N I < AN N N ,«Λ^ H Η A Η νΧνί Exemplo 5
Exemplo 6 ioWo. A NA*An H i Exemplo 7 F O Oo à i rnW ,NvA3 H Exemplo 8
CN
O
fN N N -V H
Exemplo 9
HoH«AMo o H V7 H f'-A'nAno o o
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Exemolo 10
CF
pArO KJ H H 07 H«rVV1 o o o 2 Λ i M Exemplo 12 W, c«
0'0 rfS rNANAr KJ H |J o ô Of
Exemplo 13 F H r? H
Exemplo 11
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Exemplo 16 H π H F cA'' 0 ° "'^'F2 Λ An N N ΓΤΝ.Α H s-N-J Exemplo 17 O O fS ΑΝ^ΙΑΙΤ
Kj h Η Γ7 Π nAn0 o Αγ ° JÒ NÁ H Exemplo 19 ανανλν'" B π H, ίο’ήο,o A fNVr H J~N txemplo20 t
Exemplo 18 Η o H FX)fN00 JÒ
o Anxn~n ,Kj M
Exemplo 21 341 [Quadro 9]
f. o g i - r"N M N
Xnf HA* ^ Λ Λ ,^ΝΝΝ:Ό Η ο..Λ. Η η Η Ργ:>Ν·ιΤΎΜΤ| qAJ1 Ο Ο ο ο Ν' /'ΝΑ'Ν^Ν ' V-* Η =xemplc 24 'Ν~^Ό
Exemplo 22 Exemplo 23
ρ Ο' g Λ ,-, fH Ν Ν Exemplo Ξ7 Η π Ηί-Λ-ι Ο*-'"'
2 Λ ί-~Ν Ν ÍT Η ι Exemplo 30 ο ο .Ο ° JH ί^Ν Ν Μ FM Η ι^Ν^νΌ Η ο,Λ. βο Η « ΗρΎνΑΝ Ο Ο --^Ι'-ψ
Exemplo 31 {^Ή Exemplo 32 "Ν'"'! Ο [f^N‘Α'Άν'0' I Η Exemplo 33 Η χτ7 ΗΎί^Α* 0-kJ< ο ο ο Α ,--λνΑ'Ν CM Exemplo 34 toWcx to
Η v H F'"^NAN
O A rN'VV O^1 H
Exemplo 35
«Si. N»^j<iNN
Exemplo 36
Exemplo 40 Exemplo 41 Exemplo 42. 342 [Quadro 10]
Η η Η γνν%ΝτΤ*ι ο ο 2 Λ ^'Ν'^Ν Ν J Η Η
Exemplo 45
Ο KX.Í.Ó Ή Ν Ν Η
Exemplo 48 F Η S7 Η^"ίΥα Ο
1 Η
Exemplo 49 *ΛΑΛ > Η
Exemplo 50 ΤΧλΛ Ν Ν ' Η
1 Η
Exemplo 53
Exemplo 51
Exemplo 52
Exemplo 54
Exemplo 59
343 [Quadro 11] ·α "V" '""Λ Η
Exemplo ilustrativo 1
Exemplo ilustrativo 2
Exemoío Ilustrativo 3 β
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Exemplo ilustrativo 5 ixemplo ilustrativo 6
Exemplo Ilustrativo 4
Exemplo Ilustrativo 7 a
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Exemplo ilustrativo 9 .¾¾¾ .0¾¾ w o,
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Exemplo ilustrativo 10 .cr
Exemplo ilustrativo 11
Exemplo Ilustrativo 12
Exempio Ilustrativo 13 0Λ> o o 'Q-A-0
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Exemplo ilustrativo 18
Exemplo Ilustrativo 18 344 [Quadro 12] Ο. .AJÔ irWo ÀWo. irtYtt.
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Exemplo Ilustrativo 19
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Exemplo ilustrativo 22
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U 0'^J D 0 H'0 úWô Ό *V» Exemplo Ilustrativo 25 Ό o ííS ^sxNXr » H Exemplo líusÉraíivo 26 ΊΊ λ Λ Exemplo Ilustrativo 27
F t- V 0 0 rt V Exempla Ilustrativo 28 X n HO' βρ Exemplo Ilustrativo 23
Exemplo Ilustrativo 31 Exemplo ilustrativo 32 Exemplo ilustrativo 33
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Exemplo 88 Exemplo 39 Exemple 90 5¾ asai
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Exemplo 94 Exemplo 95 Exemplo 98 350 [Quadro 18] XO & u,f ,η^ «
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Exemple 98 [XifíViO, O st B Λ 8 * O 'NO h Exemplo 101 1 Exemplo 102 αΛ ? [Λ wtA-A (^-0ΙΑ«Λ(Τ Xj h Exemplo 104 Exemplo 105 0ixvA.Fo o o jrS i H Exemplo 107 Exemplo 106
Exemplo 109 Exemplo 110 Exemplo 111
Aplicabilidade Industrial
Um composto de acordo com a presente invenção tem excelente atividade inibidora de HGFR e é útil como um agente antitumoral contra vários tipos de tumores tal como um cancro pancreático, um cancro gástrico, um cancro colorretal, um cancro da mama, um cancro da próstata, um cancro do pulmão, um cancro renal, um tumor cerebral e um cancro do ovário, um inibidor contra a angiogénese ou um inibidor da metástase de cancros. 351
LISTAGEM DE SEQUÊNCIA <110> Eisai R&D Manamgement Co.. Ltd. <12 0> NOVO DERIVADO DE PIRIDINA E DERIVADO DE PIRIMIDINA (3) <130> FP05-0308-01 <150> US 60/710 671 <151> 2005-08-24 <160> 2 <170> Patentln versão 3.1 <210> 1 <211> 33 <212> ADN <213> Artificial <22 0> <223> uma sequência iniciadora sintetizada artificialmente <4 0 0> 1 ccggccggat ccaaaaagag aaagcaaatt aaa 33 <210> 2 <211> 33 <212> ADN <213> Artificial <22 0> <223> uma sequência iniciadora sintetizada artificialmente <400> 2 352 ttaattctgc agctatgatg tctcccagaa gga 33
Lisboa, 19 de Agosto de 2013

Claims (31)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto representado pela fórmula seguinte, um seu sal ou um hidrato dos anteriores:
em que R1 representa um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 10 membros que representa (1) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico ou bicíclico (2) possuindo 3 a 10 átomos no anel, (3) contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre entre os átomos do anel, (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo no anel, em que o grupo está limitado a um grupo possuindo azoto como um átomo constituinte do anel e em que o azoto possui uma mão de ligação, ou um grupo representado pela fórmula -NRllaRllb, em que Rlla e Rllb podem ser iguais ou diferentes e, cada, representa hidrogénio, alquilo Ci-6, alcenilo C3-6, alcinilo C3-6, cicloalquilo C3-10 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono, arilo C6-io/ heteroarilo 2 de 5 a 10 membros ou um grupo heterocíclico não aromático de 4 a 10 membros que representa (1) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico ou bicíclico (2) possuindo 4 a 10 átomos no anel, (3) contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre entre os átomos do anel, (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo no anel, e Rlla e Rllb podem estar substituídos com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B e R1 pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B; R2 e R3 representam hidrogénio; R4, R5, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e, cada, representa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, ciano, trif luorometilo, alquilo Ci_6, alcenilo C2-6/ alcinilo C2-6/ alcoxilo C1-6, amino, mono-alquil Ci-6-amino, di-alquil Ci-6-amino ou um grupo representado pela fórmula -CO-R12, em que R12 representa hidrogénio, hidroxilo, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, amino, mono-alquil C1-6-amino ou di-alquil Ci-6-amino; R8 representa hidrogénio ou alquilo C1-6; R9 representa um grupo heterocíclico não aromático de 3 a 10 membros que representa (1) um grupo heterocíclico não aromático monocíclico ou bicíclico (2) possuindo 3 a 10 átomos no anel, (3) contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre entre os átomos do anel, 3 (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo no anel, em que o grupo está limitado a um grupo possuindo azoto como um átomo constituinte do anel e em que o azoto possui uma mão de ligação, ou um grupo representado pela fórmula -NRllaRllb, em que Rlla e Rllb representam o mesmo significado que o descrito acima e R9 pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B; n representa um número inteiro de 1 ou 2; e X representa um grupo representado pela fórmula -C(R10)= ou azoto, em que R10 representa hidrogénio, halogéneo, ciano, alquilo Ci_6, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6 ou um grupo representado pela fórmula -CO-R12, em que R12 representa o mesmo significado que o especificado acima; em que Grupo Substituinte A consiste de halogéneo, hidroxilo, mercapto, nitro, ciano e oxo; em que Grupo Substituinte B consiste de alquilo Ci-e, alcenilo C2-6/ alcinilo C2-6/ cicloalquilo C3-10 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou biciclico com 3 a 10 átomos de carbono, arilo ύβ-ίο, heteroarilo de 5 a 10 membros, um grupo heterociclico não aromático de 3 a 10 membros que representa (1) um grupo heterociclico não aromático monociclico ou biciclico (2) possuindo 3 a 10 átomos no anel, (3) contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre entre os átomos do anel, 4 (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo no anel, alcoxilo Ci-6, alceniloxilo C3-e, alciniloxilo C3_6, cicloalcoxilo C3_i0 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou biciclico com 3 a 10 átomos de carbono com um oxigénio terminal, ariloxilo Ce-io, heteroariloxilo de 5 a 10 membros, heterocicliloxilo não aromático de 4 a 10 membros, alquiltio Ci_6, alceniltio C3-6, alciniltio C3_6, cicloalquiltio C3-10 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou biciclico com 3 a 10 átomos de carbono com um enxofre terminal, ariltio C6-10/ heteroariltio de 5 a 10 membros, heterocicliltio não aromático de 4 a 10 membros e um grupo representado pela fórmula -t1-t2-T3, e cada grupo no Grupo Substituinte B pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte C, em que T1 representa uma ligação direta ou alquileno C1-6, T2 representa carbonilo, sulfinilo, sulfonilo, um grupo representado pela fórmula -C(=0)-0-, um grupo representado pela fórmula -0-C(=0)-, um grupo representado pela fórmula -SO2-O-, um grupo representado pela fórmula -O-SO2-, um grupo representado pela fórmula -NRT1-, um grupo representado pela fórmula -C (=0) -NRT1-, um grupo representado pela fórmula -NRT1-C (=0)-, um grupo representado pela fórmula -S02-NRT1- ou um grupo representado pela fórmula -NRT1-S02-, T3 representa hidrogénio, alquilo Ci_6, alcenilo C3_6, alcinilo C3_6, cicloalquilo C3-10 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou biciclico com 3 a 10 átomos de carbono, arilo C6-10, heteroarilo 5 de 5 a 10 membros ou um grupo heterocí clico não aromático de 4 a 10 membros que representa (1) um grupo heterocíclico não aromático monociclico ou biciclico (2) possuindo 4 a 10 átomos no anel, (3) contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre entre os átomos do anel, (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo no anel, e RT1 representa hidrogénio ou alquilo Ci-ε; e em que o Grupo Substituinte C consiste de halogéneo, hidroxilo, mercapto, nitro, ciano, oxo, alquilo Ci_6, alcenilo C2_6, alcinilo C2_6, cicloalquilo C3_i0 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou biciclico com 3 a 10 átomos de carbono, arilo θε-ίο/ heteroarilo de 5 a 10 membros, um grupo heterociclico não aromático de 3 a 10 membros que representa (1) um grupo heterociclico não aromático monociclico ou biciclico (2) possuindo 3 a 10 átomos no anel, (3) contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre entre os átomos do anel, (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo no anel, alcoxilo Ci_6, alquiltio Ci-6, mono-alquil Ci-6-amino e di-alquil Ci-6~ amino. 6
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo heterociclico não aromático de 3 a 10 membros que representa (1) um grupo heterociclico não aromático monociclico ou bicíclico (2) possuindo 3 a 10 átomos no anel, (3) contendo 1 a 2 heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre entre os átomos do anel, (4) contendo opcionalmente 1 a 2 ligações duplas no anel, (5) contendo opcionalmente 1 a 3 grupos carbonilo, sulfinilo ou sulfonilo no anel, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado na Reivindicação 1, em que o grupo está limitado a um grupo possuindo azoto como um átomo constituinte do anel e em que o azoto possui uma mão de ligação.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo representado pela fórmula (II):
em que a representa um número inteiro de 1 a 4; ou um grupo representado pela fórmula (III) :
(III) 7 em que b representa um número inteiro de 1 a 3, e Z representa oxigénio, enxofre, carbonilo, sulfonilo ou um grupo representado pela fórmula -NR2-, em que Rz representa hidrogénio ou alquilo Ci-6, e os grupos representados pela fórmula (II) ou (III) podem estar substituídos com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado na Reivindicação 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa azetidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, pirrolidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, piperidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, azepan-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, piperazin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, diazepan-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, morfolin-4-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, tiomorfolin-4-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D, em que o Grupo Substituinte D consiste de halogéneo, hidroxilo, mercapto, ciano, formilo, oxo, alquilo Ci_6, cicloalquilo C3-10 que representa um grupo hidrocarboneto alifatico saturado mono- ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono, alcoxilo Ci_6, amino, mono-alquil Ci-e-amino, di-alquil Ci_6-amino, piperidinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, diazepanilo e um grupo representado por -T4-T5, em que T4 representa carbonilo ou sulfonilo, e T5 representa alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-10 que representa um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hidroxilo, alcoxilo C1-6, amino, mono-alquil Ci-6-amino ou di-alquil Ci-6-amino, em que cada grupo incluído no Grupo Substituinte D pode estar substituído com hidroxilo, alquilo C1-6, di-alquil Ci-6-amino, azetidinilo ou pirrolidinilo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representam azetidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte E, pirrolidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte E, piperidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte E, piperazin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte E, diazepan-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte E ou morfolin-4-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte E, em que o Grupo Substituinte E consiste de metilo, etilo, dimetilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo e piperazinilo, em que cada grupo incluído no Grupo Substituinte E pode estar substituído com hidroxilo, metilo, dimetilamino, azetidinilo, pirrolidinilo ou piperidinilo. 9
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa azetidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G, pirrolidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G, piperidin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G ou piperazin-l-ilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte G, em que o Grupo Substituinte G consiste de dimetilamino, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, azetidin-l-ilmetilo, pirrolidin-1-ilmetilo e piperidin-l-ilmetilo, em que cada grupo incluído no Grupo Substituinte G pode estar substituído com metilo ou dimetilamino.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo representado pela fórmula -NRllaRllb, em que Rlla e Rllb representam o mesmo significado que o especificado na Reivindicação 1.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo representado pela fórmula -NRllcRlld, em que Rllc representa hidrogénio ou alquilo Ci-6, e Rlld representa alquilo Ci_6 ou um grupo representado pela fórmula (IV) :
(IV) 10 em que c representa um número inteiro de 1 a 3, e Z1 representa oxigénio, enxofre, carbonilo, sulfonilo ou um grupo representado pela fórmula -NRZ1-, em que RZ1 representa hidrogénio ou alquilo Ci_6, e Rlld pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado na Reivindicação 1.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo representado pela fórmula -NRlleRllf em que Rlle representa hidrogénio ou alquilo Ci_6, e Rllf representa alquilo Ci-6, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo ou tetra-hidropiran-4-ilo, e Rllf pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte D especificado na Reivindicação 4.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo representado pela fórmula -NRllgRllh, em que Rllg representa hidrogénio ou metilo, e Rllh representa n-propilo, n-butilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo ou tetra-hidropiran-4-ilo, e Rllh pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte F, em que o Grupo Substituinte F consiste de metilo, etilo, n-propilo, acetilo, dimetilamino, dietilamino, azetidinilo, pirrolidinilo e piperazinilo, em que cada grupo incluido no Grupo Substituinte F pode estar substituído com metilo ou dimetilamino. 1 Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um 11 piperidin-4-ilo, e R111 pode estar substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte H, em que o Grupo Substituinte H consiste de dimetilamino, dietilamino, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo e l-metilazetidin-3-ilo.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R1 representa um grupo representado pela fórmula -N(CH3)Rllj, em que Rllj representa l-metilpiperidin-4-ilo ou 1-etilpiperidin-4-ilo.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R4, R5, R6 e R7 podem ser iguais ou diferentes e, cada, representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo Ci_6.
14. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R8 representa hidrogénio.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que X representa um grupo representado pela fórmula -C(R10a)=, em que R10a representa hidrogénio, halogéneo ou ciano.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que X representa azoto.
17. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que n representa 1. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R9 representa 18. 12 mono-alquil Ci-6-amino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado na Reivindicação 1, mono-cicloalquil C3-io-amino que representa um grupo, em que um átomo de hidrogénio do grupo amino está substituído por um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado na Reivindicação 1, mono-aril C6-io-amino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado na Reivindicação 1, mono-heteroaril de 5 a 10 membros-amino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado na Reivindicação 1 ou mono-heterociclil não aromático de 4 a 10 membros-amino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado na Reivindicação 1.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que R9 representa mono-cicloalquil C3-i0-amino que representa um grupo, em que um átomo de hidrogénio do grupo amino está substituído por um grupo hidrocarboneto alifático saturado mono- ou bicíclico com 3 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado na Reivindicação 1 ou mono-aril C6-io-amino opcionalmente substituído com um substituinte selecionado do Grupo Substituinte A ou Grupo Substituinte B especificado na Reivindicação 1. 13
20. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, em que um composto representado pela fórmula (I) é (1) N-[4-({2-[({4-[2-(Dimetilamino)etil]piperazin-1-iljcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N' -(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (2) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[metil(l-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxijfenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (3) N-(4-Fluorofenil)-N'-{2-fluoro-4-[(2-{[(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (4) N-[4-({2-[({4-[(Dimetilamino)metil]piperidin-1-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (5) N—{4 —[ (2 — { [ (4-Azetidin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]-2-fluorofenil}-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (6) N-[4-({2-[({4-[3-(Dimetilamino)azetidin-1-il]piperidin-l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi) -2- fluorofenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (7) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4- il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, (8) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[4-(l-metilpiperidin-4-il)piperazin-l-il]carbonil}amino)piridin-4- il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (9) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[4-(l-metilazetidin-3-il)piperazin-l-il]carbonil}amino)piridin-4- il]oxijfenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, 14 (10) Ν—(4—{[2—({[4—(Dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N'-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (11) N—(4—{[2—({[4—(Azetidin-l-ilmetil)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N'-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (12) N-(4-Fluorofenil)-N'-(2-fluoro-4-{ [2 — ({ [4-(pirrolidin-l-ilmetil)piperidin-1- il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)ciclopropano- 1.1- dicarboxamida, (13) N—(4—{[2—({ [(3S)—3—(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N'-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (14) N—(4—{ [2—({ [ (3R)—3—(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N'-(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (15) N-(2-Fluoro-4-{ [2-({ [metil(l-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N' -fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (16) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4- il]oxi}fenil)-Ν'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (17) N—[4—({2—[({4—[3—(Dimetilamino)azetidin-1-il]piperidin-l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2- fluorofenil]-N'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (18) N-(4-{[2-({[(l-Etilpiperidin-4-il)(metil)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-Ν'-fenilciclopropano-1,1-dicarboxamida, (19) N—[4—({2—[(Azetidin-l-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano- 1.1- dicarboxamida, (2 0) N-(4-Fluorofenil)-Ν' -[2-fluoro-4-({2- [(pirrolidin-l-ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]ciclopropano-1,1-dicarboxamida, 15 (21) Ν-{2-Fluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (22) N—[4—({2—[(1,3'-Biazetidin-1 ilcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N' (4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (23) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[3-(hidroximetil)azetidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (24) N—(4—{[2—({[3—(Dimetilamino)azetidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2-fluorofenil)-N (4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (25) N—[4—({2—[({3—[(Dimetilamino)metiljazetidin-i1}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-N (4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (26) N-{2-Fluoro-4-[(2 — {[(4-hidroxipiperidin-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (27) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[4-(hidroximetil)piperidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (28) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[(3R)-3-hidroxipirrolidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (29) N-(2-Fluoro-4-{[2-({[(3S)-3-hidroxipirrolidin-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (30) N—[4—({2—[(Azetidin-1-ilcarbonil)amino]piridin-il}oxi)-2,5-difluorofenil]-Ν' -(4- fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (31) N-{2,5-Difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-il) carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (32) N-(2,5-Difluoro-4-{[2-({[4-(4-metilpiperazin-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4- 16 il]oxi}fenil)-Ν' - (4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (33) N-[2,5-Difluoro-4-({2-[({3-[(dimetilamino)metil]azetidin-1- iljcarbonil)amino]piridin-4-il}oxi)fenil]-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (34) N-(2,5-Difluoro-4-{[2-({[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (35) N-{4-[(2-{[3-(Azetidin-l-ilmetil)azetidin-1-ilcarbonil]amino}piridin-4-il)oxi]-2,5-difluorofenil}-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (36) N- (2,5-Difluoro-4-{ [2-({ [3-(hidroximetil)azetidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (37) N-{2,5-Difluoro-4-[(4 — {[(3-hidroxiazetidin-l-il)carbonil]amino}pirimidin-6-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (38) N—[4—({4—[({3—[(Dimetilamino)metil]azetidin-1-il}carbonil)amino]pirimidin-6-il}oxi) -2,5-difluorofenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (39) N-(2,5-Difluoro-4-{ [4-({ [3-(hidroximetil)azetidin-l-il]carbonil}amino)pirimidin-6-il]oxijfenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (40) N-(2,5-Difluoro-4-{[4-({[metil(1-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)pirimidin-6-il]oxi}fenil)-Ν' - (4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (41) N-(2,5-Difluoro-4-{[4-({[4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)pirimidin-6- il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, 17 (42) Ν—(4—{[2—({[4—(Dimetilamino)piperidin-1-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}-2,5-difluorofenil)-Ν' -(4 — fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (43) N-{2,5-Difluoro-4-[(2 —{[(4-metilpiperazin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (44) N-{2,5-Difluoro-4-[(2 — {[(4-hidroxipiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (45) N—{4 —[(2 —{[(4-Azetidin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]oxi}-2,5- difluorofenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1, 1-dicarboxamida, (4 6) N-(2,5-Difluoro-4-{ [2- ({ [3- (2- dimetilaminoacetoxi)azetidin-1- il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (47) N- (2,5-Difluoro-4-{ [2- ({[ (3S)-3-hidroxipirrolidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4- il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida ou (48) N- (2,5-Difluoro-4-{ [2- ({ [(3R)-3-hidroxipirrolidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4- il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.
21. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores.
22. Inibidor contra o recetor do fator de crescimento de hepatócitos, compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores. 18
23. Inibidor da angiogénese compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores.
24. Agente antitumoral compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores.
25. Agente antitumoral de acordo com a reivindicação 24, em que tumor é um cancro pancreático, um cancro gástrico, um cancro colorretal, um cancro da mama, um cancro da próstata, um cancro do pulmão, um cancro renal, um tumor cerebral ou um cancro do ovário.
26. Inibidor contra a metástase de cancros, compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores. 27. N-[4-({2-[({4-[3-(Dimetilamino)azetidin-1- il]piperidin-l-il}carbonil)amino]piridin-4-il}oxi)-2-fluorofenil]-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, um seu sal ou um hidrato dos anteriores. 28 . N-(2-Fluoro-4-{ [2 - ({ [4 - (4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxijfenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, um seu sal ou um hidrato dos anteriores. 29. N-{2,5-Difluoro-4-[(2-{[(3-hidroxiazetidin-l- il)carbonil]amino}piridin-4-il)oxi]fenil}-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, um seu sal ou um hidrato dos anteriores. 30. 19 Ν-(2,5-Difluoro-4-{ [2 - ({ [4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, um seu sal ou um hidrato dos anteriores. 31. N-(2,5-Difluoro-4-{ [2 — ({ [metil(l-metilpiperidin-4-il)amino]carbonil}amino)piridin-4-il]oxi}fenil)-Ν' -(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, um seu sal ou um hidrato dos anteriores. 32 . 33. 34 . Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para a preparação de um medicamento para inibir um recetor do fator de crescimento de hepatócitos. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para a preparação de um medicamento para inibir a angiogénese. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um tumor. Utilização de acordo com a reivindicação 34, em que o tumor é um cancro pancreático, um cancro gástrico, um cancro colorretal, um cancro da mama, um cancro da próstata, um cancro do pulmão, um cancro renal, um tumor cerebral ou um cancro do ovário. 35. 20
36. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para a preparação de um medicamento para inibir a metástase de cancros.
37. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para ser utilizado como um medicamento.
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para ser utilizado como um inibidor contra o recetor do fator de crescimento de hepatócitos.
39. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para ser utilizado como um inibidor da angiogénese.
40. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para ser utilizado como um agente antitumoral.
41. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores para ser utilizado de acordo com a reivindicação 40, em que o tumor é um cancro pancreático, um cancro gástrico, um cancro colorretal, um cancro da mama, um cancro da próstata, um cancro do pulmão, um cancro renal, um tumor cerebral ou um cancro do ovário.
42. Composto de acordo com a reivindicação 1, um seu sal ou um hidrato dos anteriores, para ser utilizado como um inibidor contra a metástase de cancros. Lisboa, 19 de Agosto de 2013
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