KR20080008365A - 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(3) - Google Patents

신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(3) Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물은 우수한 간 세포 증식 인자 수용체(HGFR) 저해 작용을 가지며, 또한 항종양 작용, 혈관 신생 저해 작용 또는 암 전이 억제 작용을 나타낸다:
화학식 I
Figure 112007082847112-PCT00045
상기 화학식에서, R1은 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기 등을 의미한다. R2 및 R3은 수소 원자를 의미한다. R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 등을 의미한다. R8은 수소 원자 등을 의미한다. R9는 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기 등을 의미한다. n은 1 내지 2의 정수를 의미한다. X는 화학식 -CH=로 표시되는 기 또는 질소 원자를 의미한다.

Description

신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(3){NOVEL PYRIDINE DERIVATIVE AND PYRIMIDINE DERIVATIVE(3)}
본 발명은 간 세포 증식 인자 수용체 저해 작용, 항종양 작용, 혈관 신생 저해 작용, 암 전이 억제 작용 등을 갖는 신규한 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌 종양, 난소암 등 여러 가지 종양에 있어서, 간 세포 증식 인자 수용체(Hepatocyte growth factor receptor; 이하, 「HGFR」이라 약칭함)의 과잉 발현이 보고되어 있다(비특허 문헌1). 이들 종양 세포에 발현된 HGFR은 항상, 또는 간 세포 증식 인자(Hepatocyte growth factor; 이하, 「HGF」라고 약칭함)의 자극을 받아서, 세포내 영역의 티로신 키나아제 자기 인산화를 일으키기 때문에, 암 악성화(이상 증식, 침윤 또는 전이능 항진)에 관여하고 있는 것으로 생각되고 있다.
또한, HGFR은 혈관 내피 세포에도 발현되어 있고, HGF가 HGFR을 자극하여 혈관 내피 세포의 증식 및 유주(遊走)를 촉진시키기 때문에, 종양 혈관 신생에 관여하는 것으로 보고되어 있다(비특허 문헌 2).
또한, HGF 길항 펩티드인 NK4가 HGF-HGFR 시그널을 차단함으로써 암 세포의 침윤을 억제하여, 종양 혈관 신생을 저해하는 것으로 보고되어 있다(비특허 문헌 3, 4).
따라서, HGFR 저해 작용을 갖는 화합물은 항종양제, 혈관 신생 저해제 또는 암 전이 억제제로서 유용할 것이라 기대된다.
HGFR 저해 작용을 갖는 저분자 화합물을 개시한 문헌으로서, 특허 문헌 1 내지 11이 있다. 그러나, 특허 문헌 1 및 2에 기재되어 있는 화합물은 인돌리논 유도체, 특허 문헌 3 및 4에 기재되어 있는 화합물은 퀴놀린 및 퀴나졸린 유도체, 특허 문헌 5 및 6에 기재되어 있는 화합물은 이미다졸 유도체, 특허 문헌 7에 기재되어 있는 화합물은 아미노피리딘 및 아미노피라진 유도체, 특허 문헌 8에 기재되어 있는 화합물은 트리아졸로피라진 및 이미다조피라진 유도체, 특허 문헌 9에 기재되어 있는 화합물은 사환계 유도체, 특허 문헌 10에 기재되어 있는 화합물은 트리아졸로트리아진 유도체, 특허 문헌 11에 기재되어 있는 화합물은 피롤 유도체이며, 이들 특허 문헌에 기재된 화합물은 본 발명에 따른 피리딘 및 피리미딘 유도체와는 분명히 구조가 상이하다.
한편, 본 발명에 따른 화합물과 구조가 유사한 피리딘 및 피리미딘 유도체가 특허 문헌 12 및 13에 개시되어 있다. 그러나, 특허 문헌 12 및 13에는 본 발명에 따른 화합물은 기재되어 있지 않고, 또한 특허 문헌 12 및 13에 개시된 화합물의 HGFR 저해 작용에 대해서도 개시되어 있지 않다.
특허 문헌 1 : 국제 공개 제02/096361호 팜플렛
특허 문헌 2 : 국제 공개 제2005/005378호 팜플렛
특허 문헌 3 : 국제 공개 제03/000660호 팜플렛
특허 문헌 4 : 국제 공개 제2005/030140호 팜플렛
특허 문헌 5 : 국제 공개 제03/087026호 팜플렛
특허 문헌 6 : 국제 공개 제2005/040154호 팜플렛
특허 문헌 7 : 국제 공개 제2004/076412호 팜플렛
특허 문헌 8 : 국제 공개 제2005/004607호 팜플렛
특허 문헌 9 : 국제 공개 제2005/004808호 팜플렛
특허 문헌 10 : 국제 공개 제2005/010005호 팜플렛
특허 문헌 11 : 국제 공개 제2005/016920호 팜플렛
특허 문헌 12 : 국제 공개 제02/32872호 팜플렛
특허 문헌 13 : 국제 공개 제2005/005389호 팜플렛
비특허 문헌 1 : Oncology Reports, 5, 1013-1024(1998)
비특허 문헌 2 : Advances in Cancer Research, 67, 257-279(1995)
비특허 문헌 3 : British Journal of Cancer, 84, 864-873(2001)
비특허 문헌 4 : Cancer Sci., 94, 321-327(2003)
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은 생체 내에서의 HGFR을 통한 세포의 이상 증식, 형태 변화 및 운동능 항진을 억제함으로써 항종양 작용, 혈관 신생 저해 작용 또는 암 전이 억제 작용을 나타내는 화합물을 탐색하여 발견하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 사정을 감안하여 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 화학식 I로 표시되는 신규한 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물을 합성하는 것에 성공함과 동시에, 이들 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물이 우수한 HGFR 저해 작용을 가지며, 또한 항종양 작용, 혈관 신생 저해 작용 또는 암 전이 억제 작용을 나타내는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기의 [1] 내지 [35]를 제공한다.
[1] 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
Figure 112007082847112-PCT00001
상기 화학식에서,
R1은 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기[단, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자가 반드시 포함되고, 또한 질소 원자로부터 결합손(結合手)이 나와 있는 것에 한함] 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3-6 알케닐기, C3-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기 또는 4∼10원 비방향족 헤테로환식 기를 의미한다. 단, R11a 및 R11b는 하기 치환기군 a 또는 하기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 a]
할로겐 원자, 수산기, 메르캅토기, 니트로기, 시아노기 및 옥소기.
[치환기군 b]
C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기, C1-6 알콕시기, C3-6 알케닐옥시기, C3-6 알키닐옥시기, C3-10 시클로알콕시기, C6-10 아릴옥시기, 5∼10원 헤테로아릴옥시기, 4∼10원 비방향족 헤테로환 옥시기, C1-6 알킬티오기, C3-6 알케닐티오기, C3-6 알키닐티오기, C3-10 시클로알킬티오기, C6-10 아릴티오기, 5∼10원 헤테로아릴티오기, 4∼10원 비방향족 헤테로환 티오기 및 화학식 -T1-T2-T3[식 중, T1은 단일 결합 또는 C1 -6 알킬렌기를 의미하고, T2는 카르보닐기, 설피닐기, 설포닐기, 화학식 -C(=O)-O-로 표시되는 기, 화학식 -O-C(=O)-로 표시되는 기, 화학식 -SO2-O-로 표시되는 기, 화학식 -O-SO2-로 표시되는 기, 화학식 -NRT1-로 표시되는 기, 화학식 -C(=O)-NRT1-로 표시되는 기, 화학식 -NRT1-C(=O)-로 표시되는 기, 화학식 -SO2-NRT1-로 표시되는 기 또는 화학식 -NRT1-SO2-로 표시되는 기를 의미하며, T3은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -6 알케닐기, C3 -6 알키닐기, C3 -10 시클로알킬기, C6 -10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기 또는 4∼10원 비방향족 헤테로환식 기를 의미하고, RT1은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 의미함]로 표시되는 기로 이루어지고, 상기 각 기는 하기 치환기군 c로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 c]
할로겐 원자, 수산기, 메르캅토기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 모노-C1-6 알킬아미노기 및 디-C1-6 알킬아미노기)로 표시되는 기를 의미한다.
단, R1은 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
R2 및 R3은 수소 원자를 의미한다.
R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, 화학식 -CO-R12(식 중, R12는 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 또는 디-C1-6 알킬아미노기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
R8은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다.
R9는 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자가 반드시 포함되고, 또한 질소 원자로부터 결합손이 나와 있는 것에 한함) 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기를 의미한다.
단, R9는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
n은 1 내지 2의 정수를 의미한다.
X는 화학식 -C(R10)=[식 중, R10은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, 화학식 -CO-R12(식 중, R12는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기를 의미함]으로 표시되는 기 또는 질소 원자를 의미한다.
[2] R1은 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자가 반드시 포함되고, 또한 질소 원자로부터 결합손이 나와 있는 것에 한함)인 [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[3] R1은 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 하기 화학식 II로 표시되는 기, 또는 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 하기 화학식 III으로 표시되는 기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
Figure 112007082847112-PCT00002
Figure 112007082847112-PCT00003
상기 화학식들에서, a는 1 내지 4의 정수를 의미하고, b는 1 내지 3의 정수를 의미하며, Z는 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 설포닐기 또는 화학식 -NRZ-(식 중, RZ는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
[4] R1은 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제티딘-1-일기, 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤리딘-1-일기, 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘-1-일기, 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제판-1-일기, 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라진-1-일기, 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 디아제판-1-일기, 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모르폴린-4-일기, 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 티오모르폴린-4-일기 또는 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
[치환기군 d]
할로겐 원자, 수산기, 메르캅토기, 시아노기, 포르밀기, 옥소기, C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기 및 화학식 -T4-T5(식 중, T4는 카르보닐기 또는 설포닐기를 의미하고, T5는 C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 수산기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 또는 디-C1-6 알킬아미노기를 의미 함)로 표시되는 기로 이루어지고, 상기 각 기는 수산기, C1-6 알킬기, 디-C1-6 알킬아미노기, 아제티디닐기 또는 피롤리디닐기를 갖고 있어도 좋다.
[5] R1은 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제티딘-1-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤리딘-1-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘-1-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라진-1-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 디아제판-1-일기 또는 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모르폴린-4-일기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
[치환기군 e]
메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기 및 피페라지닐기로 이루어지고, 상기 각 기는 수산기, 메틸기, 디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 갖고 있어도 좋다.
[6] R1은 하기 치환기군 g로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제티딘-1-일기, 하기 치환기군 g로부터 선택되는 치환기를 갖는 피롤리딘-1-일기, 하기 치환기군 g로부터 선택되는 치환기를 갖는 피페리딘-1-일기 또는 하기 치환기군 g로부터 선택되는 치환기를 갖는 피페라진-1-일기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
[치환기군 g]
디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 디메틸아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 아제티딘-1-일메틸기, 피롤리딘-1-일메틸기 및 피페리딘-1-일메틸기로 이루어지고, 상기 각 기는 메틸기 또는 디메틸아미노기를 갖고 있어도 좋다.
[6-1] R1은 하기 치환기군 g-1로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제티딘-1-일기, 하기 치환기군 g-1로부터 선택되는 치환기를 갖는 피롤리딘-1-일기, 하기 치환기군 g-1로부터 선택되는 치환기를 갖는 피페리딘-1-일기 또는 하기치환기군 g-1로부터 선택되는 치환기를 갖는 피페라진-1-일기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
[치환기군 g-1]
아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 디메틸아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 아제티딘-1-일메틸기, 피롤리딘-1-일메틸기 및 피페리딘-1-일메틸기로 이루어지고, 상기 각 기는 메틸기 또는 디메틸아미노기를 갖고 있어도 좋다.
[6-2] R1은 디메틸아미노기를 갖는 아제티딘-1-일기, 디메틸아미노기를 갖는 피롤리딘-1-일기 또는 디메틸아미노기를 갖는 피페리딘-1-일기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[6-3] R1은 하기 치환기군 g-2로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제티딘-1-일기, 하기 치환기군 g-2로부터 선택되는 치환기를 갖는 피롤리딘-1-일 기 또는 하기 치환기군 g-2로부터 선택되는 치환기를 갖는 피페리딘-1-일기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
[치환기군 g-2]
수산기, 메톡시기, 히드록시메틸기 및 디메틸아미노아세톡시기.
[6-4] R1은 [2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일기, 4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일기, 4-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일기, 4-아제티딘-1-일피페리딘-1-일기, 4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-일기, 4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일기, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일기, 4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일기, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일기, 4-(아제티딘-1-일메틸)피페리딘-1-일기, 4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일기, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일기, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 모르폴린-4-일기, 4-메틸피페라진-1-일기, 3-히드록시아제티딘-1-일기, 1,3'-비아제티딘-1'-일기, 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일기, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일기, 3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일기, 4-히드록시피페리딘-1-일기, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일기, (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일기, (3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일기, 3-(아제티딘-1-일메틸)아제티딘-1-일기 또는 3-(2-디메틸아미노아세톡시)아제티딘-1-일기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[7] R1은 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 [1]에 기재된 R11a 및 R11b와 의미가 동일함)로 표시되는 기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[8] R1은 화학식 -NR11cR11d(식 중, R11c는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 의미하고, R11d는 C1 -6 알킬기 또는 하기 화학식 IV로 표시되는 기를 의미하고, 단, R11d는 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
Figure 112007082847112-PCT00004
상기 화학식에서, c는 1 내지 3의 정수를 의미하고, Z1은 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 설포닐기 또는 화학식 -NRZ1-(식 중, RZ1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
[9] R1은 화학식 -NR11eR11f(식 중, R11e는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 의미하고, R11f는 C1 -6 알킬기, 피롤리딘-3-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기 또는 테트라히드로피란-4-일기를 의미하며, 단, R11f는 상기 [4]에 기재된 치환기군 d로 부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[10] R1은 화학식 -NR11gR11h(식 중, R11g는 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고, R11h는 n-프로필기, n-부틸기, 피롤리딘-3-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기 또는 테트라히드로피란-4-일기를 의미하며, 단, R11h는 하기 치환기군 f로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
[치환기군 f]
메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아세틸기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 및 피페라지닐기로 이루어지고, 상기 각 기는 메틸기 또는 디메틸아미노기를 갖고 있어도 좋다.
[11] R1은 화학식 -N(CH3)R11i(식 중, R11i는 n-프로필기, n-부틸기, 피롤리딘-3-일기 또는 피페리딘-4-일기를 의미하며, 단, R11i는 하기 치환기군 h로부터 선택되는 치환기를 가짐)로 표시되는 기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
[치환기군 h]
디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디메틸아미노에틸기, 디메틸아미노프로필기 및 1-메틸아제티딘-3-일기.
[12] R1은 화학식 -N(CH3)R11j(식 중, R11j는 1-메틸피페리딘-4-일기 또는 1-에틸피페리딘-4-일기를 의미함)로 표시되는 기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[12-1] R1은 화학식 -N(CH3)R11k(식 중, R11k는 3-(디메틸아미노)프로필기 또는 1-[2-(디메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일기를 의미함)로 표시되는 기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[12-2] R1은 메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노기, (1-에틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노기, [3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노기 또는{1-[2-(디메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일}(메틸)아미노기인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[13] R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기인, [1] 내지 [12-2] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[14] R8은 수소 원자인, [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[15] X는 화학식 -C(R10a)=(식 중, R10a는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노기를 의미함)로 표시되는 기인, [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또 는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[16] X는 질소 원자인, [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[17] n은 1인, [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[18] R9는 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C1 -6 알킬아미노기, 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C3-10 시클로알킬아미노기, 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C6-10 아릴아미노기, 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-5∼10원 헤테로아릴아미노기 또는 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-4∼10원 비방향족 헤테로환 아미노기인, [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[19] R9는 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C3 -10 시클로알킬아미노기 또는 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C6-10 아릴아미노기인, [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[19-1] R9는 하기 치환기군 i로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C3-10 시클로알킬아미노기 또는 하기 치환기군 i로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C6-10 아릴아미노기인, [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
[치환기군 i]
할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기.
[19-2] R9는 상기 [19-1]에 기재된 치환기군 i로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로펜틸아미노기, 상기 [19-1]에 기재된 치환기군 i로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로헥실아미노기, 상기 [19-1]에 기재된 치환기군 i로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 시클로헵틸아미노기 또는 상기 [19-1]에 기재된 치환기군 i로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐아미노기인, [1] 내지 [17] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[19-3] 화학식 I로 표시되는 화합물이
(1) N-[4-({2-[({4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(2) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(3) N-(4-플루오로페닐)-N'-{2-플루오로-4-[(2-{[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(4) N-[4-({2-[({4-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(5) N-{4-[(2-{[(4-아제티딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(6) N-[4-({2-[({4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(7) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(8) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(9) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일]카르보 닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(10) N-(4-{[2-({[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(11) N-(4-{[2-({[4-(아제티딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(12) N-(4-플루오로페닐)-N'-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(13) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(14) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(15) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(16) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보 닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(17) N-[4-({2-[({4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(18) N-(4-{[2-({[(1-에틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(19) N-[4-({2-[(아제티딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(20) N-(4-플루오로페닐)-N'-[2-플루오로-4-({2-[(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(21) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐-)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(22) N-[4-({2-[(1,3'-비아제티딘-1'-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(23) N-(2-플루오로-4-{[2-({[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(24) N-(4-{[2-({[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(25) N-[4-({2-[({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카르보닐)아미노]피 리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(26) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(27) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(28) N-(2-플루오로-4-{[2-({[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(29) N-(2-플루오로-4-{[2-({[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(30) N-[4-({2-[(아제티딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2,5-디플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(31) N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(32) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(33) N-[2,5-디플루오로-4-({2-[({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(34) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(35) N-{4-[(2-{[3-(아제티딘-1-일메틸)아제티딘-1-일카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(36) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(37) N-{2,5-디플루오로-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리미딘-6-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(38) N-[4-({4-[({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카르보닐)아미노]피리미딘-6-일}옥시)-2,5-디플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(39) N-(2,5-디플루오로-4-{[4-({[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리미딘-6-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(40) N-(2,5-디플루오로-4-{[4-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리미딘-6-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르 복사미드,
(41) N-(2,5-디플루오로-4-{[4-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리미딘-6-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(42) N-(4-{[2-({[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(43) N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(44) N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(45) N-{4-[(2-{[(4-아제티딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]옥시}-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(46) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[3-(2-디메틸아미노아세톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(47) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 또는
(48) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
인, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
[20] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는 의약 조성물.
[21] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는 간 세포 증식 인자 수용체 저해제.
[22] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는 혈관 신생 저해제.
[23] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는 항종양제.
[24] 종양은 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌 종양 또는 난소암인, [23]에 기재된 항종양제.
[25] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는 암 전이 억제제.
[26] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물의 약리학적 유효량을 투여하여, 간 세포 증식 인자 수용체 저해 작용이 유효한 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
[27] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물의 약리학적 유 효량을 투여하여, 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
[28] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물의 약리학적 유효량을 투여하여, 종양을 예방 또는 치료하는 방법.
[29] 종양은 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌 종양 또는 난소암인, [28]에 기재된 방법.
[30] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물의 약리학적 유효량을 투여하여, 암 전이를 예방 또는 치료하는 방법.
[31] 간 세포 증식 인자 수용체 저해제의 제조를 위한, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물의 용도.
[32] 혈관 신생 저해제의 제조를 위한, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물의 용도.
[33] 항종양제의 제조를 위한, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물의 용도.
[34] 종양은 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌 종양 또는 난소암인, [33]에 기재된 용도.
[35] 암 전이 억제제의 제조를 위한, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물의 용도.
발명의 효과
본 발명에 따른 화합물은 HGFR 티로신 키나아제 저해 작용을 가지며(약리 시험예 1 및 3), HGFR 활성화에 기초한 인간 암 세포의 증식을 저해한다(약리 시험예 2). 또한, 본 발명에 따른 화합물은 인간 암 세포의 유주를 저해한다(약리 시험예 4). 또한, 본 발명에 따른 화합물은 HGF-HGFR 시그널을 통한 혈관 내피 세포의 증식을 저해한다(약리 시험예 7).
췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌 종양, 난소암 및 혈액암 등에 있어서, HGFR의 과잉 발현과 암 악성화(이상 증식, 침윤 및 전이능 항진)의 관여가 보고되어 있다(Cancer Research, 54, 5775-5778(1994), Biochemical and Biophysical Research Communication, 189, 227-232(1992), Oncogene, 7, 181-185(1992), Cancer, 82, 1513-1520(1998), J. Urology, 154, 293-298(1995), Oncology, 53, 392-397(1996), Oncogene, 14, 2343-2350(1999), Cancer Research, 57, 5391-5398(1997), Pathology Oncology Research, 5, 187-191(1999), Clinical Cancer Research, 9, 181-187(2003)).
또한, 혈관 내피 세포상의 HGFR 활성화에 의해 종양 혈관 신생이 촉진되는 것이 보고되어 있다(Advances in Cancer Research, 67, 257-279(1995)).
따라서, 우수한 HGFR 저해 작용을 갖는 본 발명에 따른 화합물은 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌 종양 및 난소암 등 여러 가지 종양에 대한 항종양제, 혈관 신생 저해제 또는 암 전이 억제제로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하에, 본 명세서에 기재되어 있는 기호, 용어 등의 정의 등을 나타내어 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서 안에서, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경 우가 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 생성되는 모든 기하 이성체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물이 포함되며, 편의상 식을 기재하는 것에 한정되지 않고, 어느 한쪽의 이성체라도 좋으며, 혼합물이라도 좋다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 분자 내에 비대칭 탄소 원자를 가지며 광학 활성체 및 라세미체가 존재하는 경우가 있을 수 있지만, 본 발명에 있어서는 한쪽에 한정되지 않고, 모두가 포함된다. 또한, 결정 다형이 존재하는 경우도 있지만 마찬가지로 한정되지 않으며, 어느 하나의 결정형이 단일하여도 좋고, 결정형 혼합물이어도 좋다. 그리고 본 발명에 따른 화합물에는 무수물과 수화물이 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물이 생체 내에서 산화, 환원, 가수 분해, 포합(抱合) 등의 대사를 받아 생기는 화합물(소위 대사물), 생체 내에서 산화, 환원, 가수분해, 포합 등의 대사를 받아 본 발명에 따른 화합물을 생성하는 화합물(소위 프로드러그)도 본 발명의 특허청구범위에 포함된다.
「염」이란, 예컨대 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 산성 또는 염기성 아미노산과의 염 등을 들 수 있고, 그 중에서도 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
무기 산과의 염의 적합한 예로서는, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 유기 산과의 염의 적합한 예로서는, 예컨대 아세트산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 젖산, 스테아르산, 벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 들 수 있다.
무기 염기와의 염의 적합한 예로서는, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 암모늄염 등을 들 수 있다. 유기 염기와의 염의 적합한 예로서는, 예컨대 디에틸아민, 디에탄올아민, 메글루민, N,N-디벤질 에틸렌디아민 등과의 염을 들 수 있다.
산성 아미노산과의 염의 적합한 예로서는, 예컨대 아스파라긴산, 글루타민산 등과의 염을 들 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 적합한 예로서는, 예컨대 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
「C1-6 알킬기」란, 탄소수가 1 내지 6개인 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 의미하며, 구체예로서는 메틸기, 에틸기, 1-프로필기(n-프로필기), 2-프로필기(i-프로필기), 2-메틸-1-프로필기(i-부틸기), 2-메틸-2-프로필기(t-부틸기), 1-부틸기(n-부틸기), 2-부틸기(s-부틸기), 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기 등을 들 수 있다.
「C2-6 알케닐기」란, 이중 결합을 1개 가지는, 탄소수가 2 내지 6개인 직쇄 형 또는 분지쇄형의 알케닐기를 의미하며, 구체예로서는 에테닐기(비닐기), 1-프로페닐기, 2-프로페닐기(알릴기), 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
「C3-6 알케닐기」란, 이중 결합을 1개 가지는, 탄소수가 3 내지 6개인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐기를 의미하며, 구체예로서는 2-프로페닐기(알릴기), 2-부테닐기, 3-부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
「C2-6 알키닐기」란, 삼중 결합을 1개 가지는, 탄소수가 2 내지 6개인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐기를 의미하며, 구체예로서는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.
「C3-6 알키닐기」란, 삼중 결합을 1개 가지는, 탄소수가 3 내지 6개인 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐기를 의미하며, 구체예로서는 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.
「C1 -6 알킬렌기」란, 상기 정의된 「C1 -6 알킬기」로부터 임의의 수소 원자를 1개 더 제외하여 유도된 2가의 기를 의미하며, 구체예로서는 메틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,1-에틸렌기, 1,3-프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.
「C3-10 시클로알킬기」란, 탄소수가 3 내지 10개인 단환 또는 이환의 포화 지 방족 탄화수소기를 의미하고, 구체예로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기, 비시클로[2.1.0]펜틸기, 비시클로[3.1.0]헥실기, 비시클로[2.1.1]헥실기, 비시클로[4.1.0]헵틸기, 비시클로[2.2.1]헵틸기(노르보르닐기), 비시클로[3.3.0]옥틸기, 비시클로[3.2.1]옥틸기, 비시클로[2.2.2]옥틸기, 비시클로[4.3.0]노닐기, 비시클로[3.3.1]노닐기, 비시클로[4.4.0]데실기(데카릴기), 비시클로[3.3.2]데실기 등을 들 수 있다.
「C6-10 아릴기」란, 탄소수가 6 내지 10개인 방향족 탄화수소환식 기를 의미하며, 구체예로서는 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 인데닐기, 아줄레닐기, 헵타레닐기 등을 들 수 있다.
「헤테로 원자」란, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다.
「5∼10원 헤테로아릴기」란, 고리를 구성하는 원자의 수가 5 내지 10개이고, 고리를 구성하는 원자 중에 1 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하는 방향족성 환식 기를 의미하며, 구체예로서는 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 푸리닐기, 프테리디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 이미다조피리딜기, 이미다조티아졸릴기, 이미다조옥사졸릴기, 벤조티 아졸릴기, 벤즈옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 피롤로피리딜기, 티에노피리딜기, 푸로피리딜기, 벤조티아디아졸릴기, 벤즈옥사디아졸릴기, 피리도피리미디닐기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 티에노푸릴기 등을 들 수 있다.
「5∼10원 헤테로아릴기」의 적합한 예로서는, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기를 들 수 있다.
「3∼10원 비방향족 헤테로환식 기」란,
(1) 고리를 구성하는 원자의 수가 3 내지 10개로서,
(2) 고리를 구성하는 원자 중에 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고,
(3) 고리 중에 이중 결합을 1 내지 2개 포함하고 있어도 좋고,
(4) 고리 중에 카르보닐기, 설피닐기 또는 설포닐기를 1 내지 3개 포함하고 있어도 좋으며,
(5) 단환식 또는 이환식인 비방향족성 환식 기를 의미하고, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자를 포함하는 경우, 질소 원자로부터 결합손이 나와 있어도 좋다. 구체예로서는, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 디아조카닐기, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 옥시라닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 디옥사닐기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐 기 등을 들 수 있다.
「3∼10원 비방향족 헤테로환식 기」의 적합한 예로서는, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기를 들 수 있다.
「4∼10원 비방향족 헤테로환식 기」란,
(1) 고리를 구성하는 원자의 수가 4 내지 10개로서,
(2) 고리를 구성하는 원자 중에 1 내지 2개의 헤테로 원자를 포함하고,
(3) 고리 중에 이중 결합을 1 내지 2개 포함하고 있어도 좋고,
(4) 고리 중에 카르보닐기, 설피닐기 또는 설포닐기를 1 내지 3개 포함하고 있어도 좋으며,
(5) 단환식 또는 이환식인 비방향족성 환식 기를 의미하고, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자를 포함하는 경우, 질소 원자로부터 결합손이 나와 있어도 좋다. 구체예로서는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 디아조카닐기, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 디옥사닐기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기 등을 들 수 있다.
「4∼10원 비방향족 헤테로환식 기」의 적합한 예로서는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 모르폴리닐 기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기를 들 수 있다.
「C3-10 시클로알킬C1-6 알킬기」란, 상기 정의된 「C1-6 알킬기」 중의 임의의 수소 원자를 상기 정의된 「C3-10 시클로알킬기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예 로서는 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헵틸메틸기, 시클로옥틸메틸기, 시클로노닐메틸기, 시클로데실메틸기, 비시클로[2.2.1]헵틸메틸기(노르보르닐메틸기), 비시클로[4.4.0]데실메틸기(데카릴메틸기) 등을 들 수 있다.
「C6-10 아릴C1-6 알킬기」란, 상기 정의된 「C1-6 알킬기」 중의 임의의 수소 원자를 상기 정의된 「C6-10 아릴기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 벤질기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기, 페네틸기, 1-나프틸에틸기, 2-나프틸에틸기 등을 들 수 있다.
「5∼10원 헤테로아릴C1-6 알킬기」란, 상기 정의된 「C1-6 알킬기」 중의 임의의 수소 원자를 상기 정의된 「5∼10원 헤테로아릴기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 푸릴메틸기, 티에닐메틸기, 피롤릴메틸기, 이미다졸릴메틸기, 트리아졸릴메틸기, 테트라졸릴메틸기, 티아졸릴메틸기, 피라졸릴메틸기, 옥사졸릴메틸기, 이속사졸릴메틸기, 이소티아졸릴메틸기, 푸라자닐메틸기, 티아디아졸릴메틸기, 옥사디아졸릴메틸기, 피리딜메틸기, 피라지닐메틸기, 피리다지닐메틸기, 피리미디닐 메틸기, 트리아지닐메틸기, 푸릴에틸기, 티에닐에틸기, 피롤릴에틸기, 이미다졸릴에틸기, 트리아졸릴에틸기, 테트라졸릴에틸기, 티아졸릴에틸기, 피라졸릴에틸기, 옥사졸릴에틸기, 이속사졸릴에틸기, 이소티아졸릴에틸기, 푸라자닐에틸기, 티아디아졸릴에틸기, 옥사디아졸릴에틸기, 피리딜에틸기, 피라지닐에틸기, 피리다지닐에틸기, 피리미디닐에틸기, 트리아지닐에틸기 등을 들 수 있다.
「5∼10원 헤테로아릴C1-6 알킬기」의 적합한 예로서는, 푸릴메틸기, 티에닐메틸기, 피롤릴메틸기, 이미다졸릴메틸기, 티아졸릴메틸기, 피라졸릴메틸기, 옥사졸릴메틸기, 이속사졸릴메틸기, 이소티아졸릴메틸기, 피리딜메틸기, 피리미디닐메틸기, 푸릴에틸기, 티에닐에틸기, 피롤릴에틸기, 이미다졸릴에틸기, 티아졸릴에틸기, 피라졸릴에틸기, 옥사졸릴에틸기, 이속사졸릴에틸기, 이소티아졸릴에틸기, 피리딜에틸기, 피리미디닐에틸기를 들 수 있다.
「3∼10원 비방향족 헤테로환C1-6 알킬기」란, 상기 정의된 「C1-6 알킬기」 중의 임의의 수소 원자를 상기 정의된 「3∼10원 비방향족 헤테로환식 기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 아지리디닐메틸기, 아제티디닐메틸기, 피롤리디닐메틸기, 피페리디닐메틸기, 아제파닐메틸기, 아조카닐메틸기, 피페라지닐메틸기, 디아제파닐메틸기, 디아조카닐메틸기, 모르폴리닐메틸기, 티오모르폴리닐메틸기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐메틸기, 옥시라닐메틸기, 옥세타닐메틸기, 테트라히드로푸릴메틸기, 테트라히드로피라닐메틸기, 디옥사닐메틸기, 테트라히드로티에닐메틸기, 테트라히드로티오피라닐메틸기, 옥사졸리디닐메틸기, 티아졸리디닐메틸기, 아 지리디닐에틸기, 아제티디닐에틸기, 피롤리디닐에틸기, 피페리디닐에틸기, 아제파닐에틸기, 아조카닐에틸기, 피페라지닐에틸기, 디아제파닐에틸기, 디아조카닐에틸기, 모르폴리닐에틸기, 티오모르폴리닐에틸기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐에틸기, 옥시라닐에틸기, 옥세타닐에틸기, 테트라히드로푸릴에틸기, 테트라히드로피라닐에틸기, 디옥사닐에틸기, 테트라히드로티에닐에틸기, 테트라히드로티오피라닐에틸기, 옥사졸리디닐에틸기, 티아졸리디닐에틸기 등을 들 수 있다.
「3∼10원 비방향족 헤테로환C1 -6 알킬기」의 적합한 예로서는, 아제티디닐메틸기, 피롤리디닐메틸기, 피페리디닐메틸기, 아제파닐메틸기, 피페라지닐메틸기, 디아제파닐메틸기, 모르폴리닐메틸기, 티오모르폴리닐메틸기, 테트라히드로푸릴메틸기, 아제티디닐에틸기, 피롤리디닐에틸기, 피페리디닐에틸기, 아제파닐에틸기, 피페라지닐에틸기, 디아제파닐에틸기, 모르폴리닐에틸기, 티오모르폴리닐에틸기, 테트라히드로푸릴에틸기를 들 수 있다.
「C1 -6 알콕시기」란, 상기 정의된 「C1 -6 알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합된 기를 의미하며, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기(n-프로폭시기), 2-프로폭시기(i-프로폭시기), 2-메틸-1-프로폭시기(i-부톡시기), 2-메틸-2-프로폭시기(t-부톡시기), 1-부톡시기(n-부톡시기), 2-부톡시기(s-부톡시기), 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부톡시기, 3-메틸-1-부톡시기, 2-메틸-2-부톡시기, 3-메틸-2-부톡시기, 2,2-디메틸-1-프로폭시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜 틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-1-부톡시기, 2,2-디메틸-1-부톡시기, 2-에틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-2-부톡시기, 2,3-디메틸-2-부톡시기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬티오기」란, 상기 정의된 「C1-6 알킬기」의 말단에 황 원자가 결합된 기를 의미하며, 구체예로서는 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기(n-프로필티오기), 2-프로필티오기(i-프로필티오기), 2-메틸-1-프로필티오기(i-부틸티오기), 2-메틸-2-프로필티오기(t-부틸티오기), 1-부틸티오기(n-부틸티오기), 2-부틸티오기(s-부틸티오기), 1-펜틸티오기, 2-펜틸티오기, 3-펜틸티오기, 2-메틸-1-부틸티오기, 3-메틸-1-부틸티오기, 2-메틸-2-부틸티오기, 3-메틸-2-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-프로필티오기, 1-헥실티오기, 2-헥실티오기, 3-헥실티오기, 2-메틸-1-펜틸티오기, 3-메틸-1-펜틸티오기, 4-메틸-1-펜틸티오기, 2-메틸-2-펜틸티오기, 3-메틸-2-펜틸티오기, 4-메틸-2-펜틸티오기, 2-메틸-3-펜틸티오기, 3-메틸-3-펜틸티오기, 2,3-디메틸-1-부틸티오기, 3,3-디메틸-1-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-부틸티오기, 2-에틸-1-부틸티오기, 3,3-디메틸-2-부틸티오기, 2,3-디메틸-2-부틸티오기 등을 들 수 있다.
「C3-6 알케닐옥시기」란, 상기 정의된 「C3-6 알케닐기」의 말단에 산소 원자가 결합된 기를 의미하며, 구체적으로는 예컨대, 2-프로페닐옥시기(알릴옥시기), 2-부테닐옥시기, 3-부테닐옥시기, 펜테닐옥시기, 헥세닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C3-6 알케닐티오기」란, 상기 정의된 「C3-6 알케닐기」의 말단에 황 원자가 결합된 기를 의미하며, 구체예로서는, 2-프로페닐티오기(알릴티오기), 2-부테닐티오기, 3-부테닐티오기, 펜테닐티오기, 헥세닐티오기 등을 들 수 있다.
「C3-6 알키닐옥시기」란, 상기 정의된 「C3-6 알키닐기」의 말단에 산소 원자가 결합된 기를 의미하며, 구체예로서는 2-프로피닐옥시기, 2-부티닐옥시기, 3-부티닐옥시기, 펜티닐옥시기, 헥시닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C3-6 알키닐티오기」란, 상기 정의된 「C3-6 알키닐기」의 말단에 황 원자가 결합된 기를 의미하며, 구체예로서는 2-프로피닐티오기, 2-부티닐티오기, 3-부티닐티오기, 펜티닐티오기, 헥시닐티오기 등을 들 수 있다.
「C3-10 시클로알콕시기」란, 상기 정의된 「C3-10 시클로알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합된 기를 의미하며, 구체예로서는 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
「C3-10 시클로알킬티오기」란, 상기 정의된 「C3-10 시클로알킬기」의 말단에 황 원자가 결합된 기를 의미하며, 구체예로서는 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기, 시클로헵틸티오기, 시클로옥틸티오기 등을 들 수 있다.
「C6-10 아릴옥시기」란, 상기 정의된 「C6-10 아릴기」의 말단에 산소 원자가 결합된 기를 의미하며, 구체예로서는 페녹시기, 1-나프톡시기, 2-나프톡시기, 인데닐옥시기, 아줄레닐옥시기, 헵타레닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C6-10 아릴티오기」란, 상기 정의된 「C6-10 아릴기」의 말단에 황 원자가 결합된 기를 의미하며, 구체예로서는 페닐티오기, 1-나프틸티오기, 2-나프틸티오기, 인데닐티오기, 아줄레닐티오기, 헵타레닐티오기 등을 들 수 있다.
「5∼10원 헤테로아릴옥시기」란, 상기 정의된 「5∼10원 헤테로아릴기」의 말단에 산소 원자가 결합된 기를 의미하며, 구체예로서는 푸릴옥시기, 티에닐옥시기, 피롤릴옥시기, 이미다졸릴옥시기, 트리아졸릴옥시기, 티아졸릴옥시기, 피라졸릴옥시기, 옥사졸릴옥시기, 이속사졸릴옥시기, 이소티아졸릴옥시기, 푸라자닐옥시기, 티아디아졸릴옥시기, 옥사디아졸릴옥시기, 피리딜옥시기, 피라지닐옥시기, 피리다지닐옥시기, 피리미디닐옥시기, 트리아지닐옥시기 등을 들 수 있다.
「5∼10원 헤테로아릴티오기」란, 상기 정의된 「5∼10원 헤테로아릴기」의 말단에 황 원자가 결합된 기를 의미하며, 구체예로서는 푸릴티오기, 티에닐티오기, 피롤릴티오기, 이미다졸릴티오기, 트리아졸릴티오기, 티아졸릴티오기, 피라졸릴티오기, 옥사졸릴티오기, 이속사졸릴티오기, 이소티아졸릴티오기, 푸라자닐티오기, 티아디아졸릴티오기, 옥사디아졸릴티오기, 피리딜티오기, 피라지닐티오기, 피리다지닐티오기, 피리미디닐티오기, 트리아지닐티오기 등을 들 수 있다.
「4∼10원 비방향족 헤테로환 옥시기」란, 상기 정의된 「4∼10원 비방향족 헤테로환식 기」의 말단에 산소 원자가 결합된 기를 의미하며, 구체예로서는 아제 티디닐옥시기, 피롤리디닐옥시기, 피페리디닐옥시기, 아제파닐옥시기, 아조카닐옥시기, 피페라지닐옥시기, 디아제파닐옥시기, 디아조카닐옥시기, 모르폴리닐옥시기, 티오모르폴리닐옥시기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐옥시기, 옥세타닐옥시기, 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 테트라히드로티에닐옥시기, 테트라히드로티오피라닐옥시기 등을 들 수 있다.
「4∼10원 비방향족 헤테로환 티오기」란, 상기 정의된 「4∼10원 비방향족 헤테로환식 기」의 말단에 황 원자가 결합된 기를 의미하며, 구체예로서는 아제티디닐티오기, 피롤리디닐티오기, 피페리디닐티오기, 아제파닐티오기, 아조카닐티오기, 피페라지닐티오기, 디아제파닐티오기, 디아조카닐티오기, 옥세타닐티오기, 테트라히드로푸릴티오기, 테트라히드로피라닐티오기, 테트라히드로티에닐티오기, 테트라히드로티오피라닐티오기 등을 들 수 있다.
「모노-C1 -6 알킬아미노기」란, 아미노기 중의 1개의 수소 원자를 상기 정의된 「C1-6 알킬기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 1-프로필아미노기(n-프로필아미노기), 2-프로필아미노기(i-프로필아미노기), 2-메틸-1-프로필아미노기(i-부틸아미노기), 2-메틸-2-프로필아미노기(t-부틸아미노기), 1-부틸아미노기(n-부틸아미노기), 2-부틸아미노기(s-부틸아미노기), 1-펜틸아미노기, 2-펜틸아미노기, 3-펜틸아미노기, 2-메틸-1-부틸아미노기, 3-메틸-1-부틸아미노기, 2-메틸-2-부틸아미노기, 3-메틸-2-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-프로필아미노기, 1-헥실아미노기, 2-헥실아미노기, 3-헥실아미노기, 2-메틸-1-펜틸아미노 기, 3-메틸-1-펜틸아미노기, 4-메틸-1-펜틸아미노기, 2-메틸-2-펜틸아미노기, 3-메틸-2-펜틸아미노기, 4-메틸-2-펜틸아미노기, 2-메틸-3-펜틸아미노기, 3-메틸-3-펜틸아미노기, 2,3-디메틸-1-부틸아미노기, 3,3-디메틸-1-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-부틸아미노기, 2-에틸-1-부틸아미노기, 3,3-디메틸-2-부틸아미노기, 2,3-디메틸-2-부틸아미노기 등을 들 수 있다.
「모노-C3-10 시클로알킬아미노기」란, 아미노기 중의 1개의 수소 원자를 상기 정의된 「C3-10 시클로알킬기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기, 시클로헵틸아미노기, 시클로옥틸아미노기 등을 들 수 있다.
「모노-C6-10 아릴아미노기」란, 아미노기 중의 1개의 수소 원자를 상기 정의된 「C6-10 아릴기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 페닐아미노기, 1-나프틸아미노기, 2-나프틸아미노기, 인데닐아미노기, 아줄레닐아미노기, 헵타레닐아미노기 등을 들 수 있다.
「모노-5∼10원 헤테로아릴아미노기」란, 아미노기 중의 1개의 수소 원자를 상기 정의된 「5∼10원 헤테로아릴기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 푸릴아미노기, 티에닐아미노기, 피롤릴아미노기, 이미다졸릴아미노기, 트리아졸릴아미노기, 테트라졸릴아미노기, 티아졸릴아미노기, 피라졸릴아미노기, 옥사졸릴아미노기, 이속사졸릴아미노기, 이소티아졸릴아미노기, 푸라자닐아미노기, 티아디아졸릴아미노기, 옥사디아졸릴아미노기, 피리딜아미노기, 피라지닐아미노기, 피리다지 닐아미노기, 피리미디닐아미노기, 트리아지닐아미노기 등을 들 수 있다.
「모노-5∼10원 헤테로아릴아미노기」의 적합한 예로서는, 푸릴아미노기, 티에닐아미노기, 피롤릴아미노기, 이미다졸릴아미노기, 티아졸릴아미노기, 피라졸릴아미노기, 옥사졸릴아미노기, 이속사졸릴아미노기, 이소티아졸릴아미노기, 피리딜아미노기, 피리미디닐아미노기를 들 수 있다.
「모노-4∼10원 비방향족 헤테로환 아미노기」란, 아미노기 중의 1개의 수소 원자를 상기 정의된 「4∼10원 비방향족 헤테로환식 기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 아제티디닐아미노기, 피롤리디닐아미노기, 피페리디닐아미노기, 아제파닐아미노기, 아조카닐아미노기, 피페라지닐아미노기, 디아제파닐아미노기, 디아조카닐아미노기, 모르폴리닐아미노기, 티오모르폴리닐아미노기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐아미노기, 옥세타닐아미노기, 테트라히드로푸릴아미노기, 테트라히드로피라닐아미노기, 테트라히드로티에닐아미노기, 테트라히드로티오피라닐아미노기 등을 들 수 있다.
「모노-4∼10원 비방향족 헤테로환 아미노기」의 적합한 예로서는, 피롤리디닐아미노기, 피페리디닐아미노기, 아제파닐아미노기, 피페라지닐아미노기, 디아제파닐아미노기, 모르폴리닐아미노기, 티오모르폴리닐아미노기, 테트라히드로푸릴아미노기를 들 수 있다.
「디-C1-6 알킬아미노기」란, 아미노기 중의 2개의 수소 원자를 각각 동일하거나 상이한 상기 정의된 「C1-6 알킬기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-디-n-프로필아미노기, N,N-디-i-프로필아미노기, N,N-디-n-부틸아미노기, N,N-디-i-부틸아미노기, N,N-디-s-부틸아미노기, N,N-디-t-부틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-n-프로필-N-메틸아미노기, N-i-프로필-N-메틸아미노기, N-n-부틸-N-메틸아미노기, N-i-부틸-N-메틸아미노기, N-s-부틸-N-메틸아미노기, N-t-부틸-N-메틸아미노기 등을 들 수 있다.
이하, 상기 화학식 I로 표시되는 본 발명에 따른 화합물에 있어서의 각 치환기에 대해서 설명한다.
[R1의 의의]
R1은 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자가 반드시 포함되고, 또한 질소 원자로부터 결합손이 나와 있는 것에 한함) 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-6 알케닐기, C3-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기 또는 4∼10원 비방향족 헤테로환식 기를 의미하고, 단, R11a 및 R11b는 하기 치환기군 a 또는 하기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)를 의미한다.
단, R1은 하기 치환기군 a 또는 하기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
R1의 적합한 예로서는, 하기 화학식 II로 표시되는 기, 하기 화학식 III으로 표시되는 기(단, 화학식 II 또는 화학식 III으로 표시되는 기는 하기 치환기군 a 또는 하기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음) 또는 화학식 -NR11cR11d(식 중, R11c는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하고, R11d는 C1-6 알킬기 또는 하기 화학식 IV로 표시되는 기를 의미하고, 단, R11d는 하기 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기를 들 수 있다.
화학식 II
Figure 112007082847112-PCT00005
상기 화학식에서, a는 1 내지 4의 정수를 의미한다.
화학식 III
Figure 112007082847112-PCT00006
상기 화학식에서, b는 1 내지 3의 정수를 의미하고, Z는 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 설포닐기 또는 화학식 -NRZ-(식 중, RZ는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
화학식 IV
Figure 112007082847112-PCT00007
상기 화학식에서, c는 1 내지 3의 정수를 의미하고, Z1은 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 설포닐기 또는 화학식 -NRZ1-(식 중, RZ1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
R1의 보다 적합한 예로서는, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 아제판-1-일기, 피페라진-1-일기, 디아제판-1-일기, 모르폴린-4-일기, 티오모르폴린-4-일기, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일기 또는 화학식 -NR11eR11f(식 중, R11e는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하고, R11f는 C1-6 알킬기, 피롤리딘-3-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기 또는 테트라히드로피란-4-일기를 의미하고, 단, R11f는 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기(단, 상기 각 기는 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)를 들 수 있다.
R1의 더욱 적합한 예로서는, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 디아제판-1-일기, 모르폴린-4-일기(단, 상기 각 기는 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음) 또는 화학식 -NR11gR11h(식 중, R11g는 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고, R11h는 n-프로필기, n-부틸기, 피롤리딘-3-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기 또는 테트라히드로피란-4-일기를 의미하고, 단, R11h는 하기 치환기군 f로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기를 들 수 있다.
R1의 특히 적합한 예로서는, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기 또는 피페라진-1-일기(단, 아제티딘-1-일기는 하기 치환기군 g로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기 및 피페라진-1-일기는 하기 치환기군 g로부터 선택되는 치환기를 가짐) 또는 화학식 -N(CH3)R11i(식 중, R11i는 n-프로필기, n-부틸기, 피롤리딘-3-일기 또는 피페리딘-4-일기를 의미하고, 단, R11i는 하기 치환기군 h로부터 선택되는 치환기를 가짐)로 표시되는 기를 들 수 있다.
R1의 가장 적합한 예로서는, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기 또는 피페라진-1-일기(단, 아제티딘-1-일기는 하기 치환기군 g-1로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기 및 피페라진-1-일기는 하기 치환기군 g-1로부터 선택되는 치환기를 가짐), 디메틸아미노기를 갖는 아제티딘-1-일기, 디메틸아미노기를 갖는 피롤리딘-1-일기, 디메틸아미노기를 갖는 피페리딘-1-일기, 화학식 -N(CH3)R11j(식 중, R11j는 1-메틸피페리딘-4-일기 또 는 1-에틸피페리딘-4-일기를 의미함)로 표시되는 기, 하기 치환기군 g-2로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제티딘-1-일기, 하기 치환기군 g-2로부터 선택되는 치환기를 갖는 피롤리딘-1-일기, 하기 치환기군 g-2로부터 선택되는 치환기를 갖는 피페리딘-1-일기 또는 화학식 -N(CH3)R11k(식 중, R11k는 1-메틸피페리딘-4-일기, 1-에틸피페리딘-4-일기, 3-(디메틸아미노)프로필기 또는 1-[2-(디메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일기를 의미함)로 표시되는 기를 들 수 있다.
또한, R1의 가장 적합한 예로서는, [2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일기, 4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일기, 4-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일기, 4-아제티딘-1-일피페리딘-1-일기, 4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-일기, 4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일기, 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일기, 4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일기, 4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일기, 4-(아제티딘-1-일메틸)피페리딘-1-일기, 4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일기, (3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일기, (3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일기, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 모르폴린-4-일기, 4-메틸피페라진-1-일기, 3-히드록시아제티딘-1-일기, 1,3'-비아제티딘-1'-일기, 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일기, 3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일기, 3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일기, 4-히드록시피페리딘-1-일기, 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일기, (3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일기, (3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일기, 3-(아제티딘-1-일메틸)아제티딘-1-일기, 3-(2-디메틸아미노아세톡시)아제티딘-1-일기, 메틸(1-메틸피페리딘-4-일) 아미노기, (1-에틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노기, [3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노기 또는 {1-[2-(디메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일}(메틸)아미노기를 들 수 있다.
[치환기군 a의 의의]
치환기군 a는 할로겐 원자, 수산기, 메르캅토기, 니트로기, 시아노기 및 옥소기로 이루어진 군을 의미한다.
[치환기군 b의 의의]
치환기군 b는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기, C1-6 알콕시기, C3-6 알케닐옥시기, C3-6 알키닐옥시기, C3-10 시클로알콕시기, C6-10 아릴옥시기, 5∼10원 헤테로아릴옥시기, 4∼10원 비방향족 헤테로환 옥시기, C1-6 알킬티오기, C3-6 알케닐티오기, C3-6 알키닐티오기, C3-10 시클로알킬티오기, C6-10 아릴티오기, 5∼10원 헤테로아릴티오기, 4∼10원 비방향족 헤테로환 티오기 및 화학식 -T1-T2-T3[식 중, T1은 단일 결합 또는 C1 -6 알킬렌기를 의미하고, T2는 카르보닐기, 설피닐기, 설포닐기, 화학식 -C(=O)-O-로 표시되는 기, 화학식 -O-C(=O)-로 표시되는 기, 화학식 -SO2-O-로 표시되는 기, 화학식 -O-SO2-로 표시되는 기, 화학식 -NRT1-로 표시되 는 기, 화학식 -C(=O)-NRT1-로 표시되는 기, 화학식 -NRT1-C(=O)-로 표시되는 기, 화학식 -SO2-NRT1-로 표시되는 기 또는 화학식 -NRT1-SO2-로 표시되는 기를 의미하고, T3은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -6 알케닐기, C3 -6 알키닐기, C3 -10 시클로알킬기, C6 -10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기 또는 4∼10원 비방향족 헤테로환식 기를 의미하며, RT1은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 의미함]으로 표시되는 기로 이루어진 군을 의미한다.
단, 치환기군 b에 기재된 각 기는 하기 치환기군 c로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 c의 의의]
치환기군 c는 할로겐 원자, 수산기, 메르캅토기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 모노-C1-6 알킬아미노기 및 디-C1-6 알킬아미노기로 이루어진 군을 의미한다.
[치환기군 d의 의의]
치환기군 d는 할로겐 원자, 수산기, 메르캅토기, 시아노기, 포르밀기, 옥소기, C1 -6 알킬기, C3 -10 시클로알킬기, C1 -6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1 -6 알킬아미노 기, 디-C1 -6 알킬아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐 및 화학식 -T4-T5(식 중, T4는 카르보닐기 또는 설포닐기를 의미하고, T5는 C1 -6 알킬기, C3 -10 시클로알킬기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 수산기, C1 -6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1 -6 알킬아미노기 또는 디-C1 -6 알킬아미노기를 의미함)로 표시되는 기로 이루어진 군을 의미한다.
단, 치환기군 d에 기재된 각 기는 수산기, C1-6 알킬기, 디-C1-6 알킬아미노기, 아제티디닐기 또는 피롤리디닐기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 e의 의의]
치환기군 e는 메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기 및 피페라지닐기를 의미한다.
단, 치환기군 e에 기재된 각 기는 수산기, 메틸기, 디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 f의 의의]
치환기군 f는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아세틸기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 및 피페라지닐기를 의미한다.
단, 치환기군 f에 기재된 각 기는 메틸기 또는 디메틸아미노기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 g의 의의]
치환기군 g는 디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 디메틸아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 아제티딘-1-일메틸기, 피롤리딘-1-일메틸기 및 피페리딘-1-일메틸기를 의미한다.
단, 치환기군 g에기재된 각 기는 메틸기 또는 디메틸아미노기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 g-1의 의의]
치환기군 g-1은 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 디메틸아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 아제티딘-1-일메틸기, 피롤리딘-1-일메틸기 및 피페리딘-1-일메틸기를 의미한다.
단, 치환기군 g-1에 기재된 각 기는 메틸기 또는 디메틸아미노기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 g-2의 의의]
치환기군 g-2는 수산기, 메톡시기, 히드록시메틸기 및 디메틸아미노아세톡시기를 의미한다.
[치환기군 h]
치환기군 h는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디메틸아미노에틸기, 디메틸아미노프로필기 및 1-메틸아제티딘-3-일기를 의미한다.
[R2 및 R3의 의의]
R2 및 R3은 수소 원자를 의미한다.
[R4, R5, R6 및 R7의 의의]
R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, 화학식 -CO-R12(식 중, R12는 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 또는 디-C1-6 알킬아미노기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
R4, R5, R6 및 R7의 적합한 예로는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 트리플루오로메틸기를 들 수 있다.
R4, R5, R6 및 R7의 보다 적합한 예로는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기를 들 수 있다.
R4, R5, R6 및 R7의 더욱 적합한 예로는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기를 들 수 있다.
R4, R5, R6 및 R7은 1) 전부 수소 원자인 경우, 2) 전부 수소 원자 이외의 치환기인 경우, 3) 수소 원자 또는 수소 원자 이외의 치환기인 경우 중 어느 하나라도 좋지만, R4, R5, R6 및 R7 중 2 내지 4개는 수소 원자인 것이 적합하다.
또한, 화학식
Figure 112007082847112-PCT00008
로 표시되는 기의 적합한 예로는 화학식
Figure 112007082847112-PCT00009
로 표시되는 기 또는 화학식
Figure 112007082847112-PCT00010
로 표시되는 기를 들 수 있다.
[R8의 의의]
R8은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다.
R8의 적합한 예로는 수소 원자를 들 수 있다.
[R9의 의의]
R9는 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자가 반드시 포함되고, 또한 질소 원자로부터 결합손이 나와 있는 것에 한함) 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기를 의미한다.
단, R9는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
R9의 적합한 예로서는, 모노-C1-6 알킬아미노기, 모노-C3-10 시클로알킬아미노기, 모노-C6-10 아릴아미노기, 모노-5∼10원 헤테로아릴아미노기 또는 모노-4∼10원 비방향족 헤테로환 아미노기를 들 수 있다(단, R9는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음).
R9의 보다 적합한 예로서는, 모노-C3-10 시클로알킬아미노기 또는 모노-C6-10 아릴아미노기를 들 수 있다(단, R9는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음).
R9의 더욱 적합한 예로서는, 모노-C3-10 시클로알킬아미노기 또는 모노-C6-10 아릴아미노기를 들 수 있다(단, R9는 하기 치환기군 i로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음).
[치환기군 i]
할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기.
R9의 특히 적합한 예로서는, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기, 시클로헵틸아미노기, 페닐아미노기를 들 수 있다(단, R9는 상기 치환기군 i로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음).
R9의 가장 적합한 예로서는, 상기 치환기군 i로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 페닐아미노기를 들 수 있다.
[n의 의의]
n은 1 내지 2의 정수를 의미한다.
n의 적합한 예로서는, 1이다.
[X의 의의]
X는 화학식 -C(R10)=(식 중, R10은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 화학식 -CO-R12(식 중, R12는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기를 의미함)으로 표시되는 기 또는 질소 원자를 의미한다.
X의 적합한 예로서는, 화학식 -C(R10a)=(식 중, R10a는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노기를 의미함)로 표시되는 기 또는 질소 원자를 들 수 있다.
X의 보다 적합한 예로서는, 화학식 -CH=로 표시되는 기 또는 질소 원자를 들 수 있다.
화학식 I에 있어서의 바람직한 화합물로서, 이 화합물에 있어서의 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, X 및 n의 각 양태를 선택하여 이들을 임의로 조합한 화합물을 들 수 있다.
화학식 I에 있어서의 화합물의 구체예로서는, 실시예에 기재된 화합물 이외에 이하에 예시하는 화합물을 들 수 있지만, 본 발명은 실시예에 기재된 화합물 및 이하의 예시 화합물에 한정되는 것은 아니다.
(1) N-(4-{[2-({[(1-에틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(2) N-(4-{[2-({[(1-에틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(3) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(4) N-(4-플루오로페닐)-N'-{2-플루오로-4-[(2-{[(3-피롤리딘-1-일아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(5) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(6) N-[4-({2-[({4-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,4-디아제판-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(7) N-(4-{[2-({[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(8) N-(4-{[2-({[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(9) N-(4-{[2-({[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(10) N-[2-플루오로-4-({2-[({메틸[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일]아미노}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(11) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(12) N-(4-플루오로페닐)-N'-(4-{[2-({[4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(13) N-(2-플루오로-4-{[2-({[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(14) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(4-히드록시-1,4'-비피페리딘-1'-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(15) N-(4-{[2-({[{1-[3-(디메틸아미노)프로필]피페리딘-4-일}(메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(16) N-(4-{[2-({[(3-아제티딘-1-일프로필)(메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(17) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(3-피롤리딘-1-일프로필)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(18) N-(4-{[2-({[[3-(디메틸아미노)프로필](메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(19) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(4-피롤리딘-1-일부틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(20) N-[2-플루오로-4-({2-[(모르폴린-4-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(21) N-[4-({2-[(아제티딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(22) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(3-모르폴린-4-일프로필)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(23) N-[2-플루오로-4-({2-[({메틸[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아미노}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디 카르복사미드,
(24) N-(4-플루오로페닐)-N'-[2-플루오로-4-({2-[(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(25) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-2-티에닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(26) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-1,3-티아졸-2-일시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(27) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(5-메틸이속사졸-3-일)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(28) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(3-메틸이속사졸-5-일)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(29) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(30) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(4-메톡시피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(31) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(32) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(33) N-(2-플루오로-4-{[2-({[(2-메톡시에틸)(메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(34) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(3-히드록시아제티딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(35) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(36) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-3-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(37) N-[4-({2-[({3-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(38) N-[4-({2-[({3-[(디메틸아미노)메틸]피롤리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(39) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미 드,
(40) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(3-히드록시피롤리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(41) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(3-메톡시피롤리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(42) N-{4-[(2-{[(3,4-디히드록시피롤리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(43) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(3-히드록시-4-메톡시피롤리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(44) N-{4-[(2-{[(3,4-디메톡시피롤리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(45) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(3-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(46) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(3-메톡시피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(47) N-(4-{[2-({[3-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드.
화학식 I에 있어서의 화합물의 보다 적합한 구체예로서는, 이하에 나타내는 화합물을 들 수 있다.
(1) N-[4-({2-[({4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(2) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(3) N-(4-플루오로페닐)-N'-{2-플루오로-4-[(2-{[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(4) N-[4-({2-[({4-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(5) N-{4-[(2-{[(4-아제티딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(6) N-[4-({2-[({4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(7) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(8) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(9) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(10) N-(4-{[2-({[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(11) N-(4-{[2-({[4-(아제티딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(12) N-(4-플루오로페닐)-N'-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(13) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(14) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복 사미드,
(15) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(16) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(17) N-[4-({2-[({4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(18) N-(4-{[2-({[(1-에틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(19) N-[4-({2-[(아제티딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(20) N-(4-플루오로페닐)-N'-[2-플루오로-4-({2-[(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(21) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(22) N-[4-({2-[(1,3'-비아제티딘-1'-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(23) N-(2-플루오로-4-{[2-({[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(24) N-(4-{[2-({[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(25) N-[4-({2-[({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(26) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(27) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(28) N-(2-플루오로-4-{[2-({[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(29) N-(2-플루오로-4-{[2-({[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(30) N-[4-({2-[(아제티딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2,5-디플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(31) N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(32) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카 르복사미드,
(33) N-[2,5-디플루오로-4-({2-[({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(34) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(35) N-{4-[(2-{[3-(아제티딘-1-일메틸)아제티딘-1-일카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(36) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(37) N-{2,5-디플루오로-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리미딘-6-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(38) N-[4-({4-[({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카르보닐)아미노]피리미딘-6-일}옥시)-2,5-디플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(39) N-(2,5-디플루오로-4-{[4-({[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]카르보닐} 아미노)피리미딘-6-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(40) N-(2,5-디플루오로-4-{[4-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리미딘-6-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(41) N-(2,5-디플루오로-4-{[4-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리미딘-6-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(42) N-(4-{[2-({[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(43) N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(44) N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(45) N-{4-[(2-{[(4-아제티딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]옥시}-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(46) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[3-(2-디메틸아미노아세톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판- 1,1-디카르복사미드,
(47) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
(48) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드.
또한, 「치환기군으로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음」이란, 치환기군에 기재된 치환기로부터 임의로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 것을 의미한다.
[일반 제조 방법]
본 발명의 화합물은 이하에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[제조 방법 1] 중간체 (1m) 및 (1n)의 제조 방법
[제조 방법 1-A] 2-아미노피리딘 또는 6-아미노피리미딘 유도체와 페놀과의 커플링을 경유하는 중간체 (1m) 및 (1n)의 제조 방법
Figure 112007082847112-PCT00011
상기 식에서, L1은 이탈기를 의미한다. R101은 C1 -6 알킬기 또는 벤질기를 의미한다. R102는 C1 -6 알킬기, 벤질기 또는 2-(트리메틸실릴)에틸기를 의미한다. R80은 C1-6 알킬기를 의미한다. P는 아미노기의 보호기를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (1a)로서는 예컨대 4-니트로피콜린산에스테르, 4-클로로피콜린산에스테르, 6-클로로피리미딘-4-카르복실산에스테르 등을 들 수 있다. 4-니트로피콜린산에스테르 및 4-클로로피콜린산에스테르는 시판되고 있는 4-니트로피콜린산 및 4-클로로피콜린산의 에스테르화 반응에 의해 얻을 수 있다. 6-클로로피리미딘-4-카르복실산에스테르 중, 6-클로로피리미딘-4-카르복실산 메틸 에스테르는 문헌(Ukr. Kihm. Zh., 1982, Vol. 48, p.67)에 기재되어 있다(CAS No. 6627-22-1). 또한, 6-클로로피리미딘-4-카르복실산에스테르는 문헌[J. Heterocycl. Chem., 1, 130(1964)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있다.
화합물 (1d)로서는 예컨대 2-아미노-4-클로로피리딘, 4-아미노-6-클로로피리미딘 등의 시판품을 들 수 있다. 또한, 화합물 (1d)는 화합물 (1a)를 출발 원료로 하여 이하의 <공정 1A-1>, <공정 1A-2> 및 <공정 1A-3>을 경유하여 제조할 수도 있다.
화합물 (1f)로서는 예컨대 p-메틸아미노페놀 설페이트 등의 시판품을 들 수 있다.
화합물 (1e)는 화합물 (1f)의 화학식 R80NH-로 표시되는 기를 보호함으로써 얻을 수 있다. 일반적인 아미노기의 보호 반응을 이용할 수 있다. 예컨대, 화합물 (1f)와 에틸 클로로포르메이트, 메틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트, 디-t-부틸 디카르보네이트 또는 무수 트리플루오로아세트산 등과의 반응에 의해 화합물 (1e)를 얻을 수 있다.
화합물 (1g)로서는 예컨대 4-아세토아미도페놀, N-(히드록시페닐)포름아미드, 4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)페놀, 4-트리플루오로아세토아미도페놀 등의 시판품을 들 수 있다.
화합물 (1h)로서는 예컨대 4-니트로페놀, 2-클로로-4-니트로페놀, 2-플루오로-4-니트로페놀, 3-플루오로-4-니트로페놀, 3-메틸-4-니트로페놀 등의 시판품을 들 수 있다.
화합물 (1i)로서는 예컨대 4-아미노페놀, 4-아미노-3-클로로페놀 히드로클로라이드, 4-아미노-2,5-디메틸페놀, 4-아미노-2,6-디클로로페놀, 5-아미노-2-히드록시벤조니트릴 등의 시판품을 들 수 있다.
또한, 상기 각 화합물은 시판품으로부터 공지의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
<공정 1A-1>
본 공정은 화합물 (1a)로부터 화합물 (1b)를 얻는 공정이다. 염기를 이용한 가수분해 반응 등을 이용할 수 있다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1A-2>
본 공정은 화합물 (1b)의 화합물 (1c)로의 전위 반응의 공정이다. 화합물 (1b)에 아지드화디페닐포스포릴 및 트리에틸아민의 존재하에 화학식 R102-OH로 표시되는 알코올을 반응시키면 화합물 (1c)를 얻을 수 있다. R102의 적합한 예로서는 t-부틸기, 벤질기, 2-(트리메틸실릴)에틸기 등을 들 수 있다. 용매는 t-부탄올, 벤질알코올 이외에 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1A-3>
본 공정은 화합물 (1c)로부터 탈카르바메이트 반응에 의해 화합물 (1d)를 얻는 공정이다. 통상 아미노기의 탈보호 반응에 이용하는 조건, 구체적으로는 예컨대 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하는 탈보호 반응, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 이용하는 탈보호 반응, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등을 이용하는 탈보호 반응 등을 이용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1A-4> <공정 1A-6> <공정 1A-7> <공정 1A-9> <공정 1A-10>
본 공정은 화합물 (1d)와 화합물 (1e), (1f), (1g), (1h) 또는 (1i)와의 커플링 반응에 의해 각각 화합물 (1j), (1n), (1k), (1l) 또는 (1m)을 얻는 공정이다. 용매로서는 N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 2-에톡시에탄올, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 반응계 내에 염기 또는 산을 첨가하여도 좋고, 구체적으로는 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기 염기 또는 피리딘 염산염, 염산 등의 산을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1A-5>
본 공정은 화합물 (1j)의 탈보호에 의해 화합물 (1n)을 얻는 공정이다. 통상 아미노기의 탈보호 반응에 이용하는 조건을 이용할 수 있다. 구체적으로는 예컨대 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하는 탈보호 반응, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 이용하는 탈보호 반응, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등을 이용하는 탈보호 반응 등을 적용할 수 있다. 또한, 보호기가 벤질옥시카르보닐기이며, R4, R5, R6, R7 및 R10이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 중 어느 것도 아닌 경우는 팔라듐탄소, 수산화팔라듐 등을 촉매로 하는 접촉 수소 첨가 반응에 의한 탈보호 반응 등도 이용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1A-8>
본 공정은 화합물 (1k)의 탈보호에 의해 화합물 (1m)을 얻는 공정이다. <공정 1A-5>와 동일한 조건을 이용할 수 있다.
<공정 1A-11>
본 공정은 화합물 (1l)의 니트로기를 환원하여 화합물 (1m)을 얻는 공정이 다. 일반적으로 이용되는 니트로기로부터 아미노기로의 환원 반응에 이용되는 조건, 구체적으로는 예컨대 철-염화암모늄 또는 철-아세트산 등에 의한 환원을 적용할 수 있다. R4, R5, R6, R7 및 R10이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 중 어느 것도 아닌 경우는, 수산화팔라듐 또는 팔라듐탄소를 촉매로 한 접촉 수소 첨가 반응 등도 이용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1A-12>
본 공정은 화합물 (1m)의 알킬화에 의해 화합물 (1n)을 얻는 공정이다. 알데히드 또는 케톤과의 환원적 아미노화 반응에 의해 수소 원자를 C1-6 알킬기로 변환할 수 있다. 이 때, 환원제로서 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등을 이용할 수 있고, 용매로서 메탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등을 이용할 수 있다.
또한, 문헌[Tetrahedron, 47(16), 2683(1991)]에 기재된, 벤조트리아졸 유도체를 경유하여 이것을 수소화붕소나트륨 등으로 환원하는 방법 등도 이용할 수 있다. 구체적으로는 예컨대 화합물 (1m)과 1-(히드록시메틸)-1H-벤조트리아졸과의 반응에 의해 얻어지는 벤조트리아졸-1-일메틸아닐린 유도체를 수소화붕소나트륨으로 환원함으로써 R80이 메틸기인 화합물 (1n)을 얻을 수 있다. 벤조트리아졸-1-일메틸아닐린 유도체를 얻는 공정에서는, 용매로서 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올 또는 알코올과 N,N-디메틸포름아미드, 아세트산, 물과의 혼합 용매 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 -5℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다. 수소화붕소나트륨에 의한 환원 공정에서는, 용매로서 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올 또는 알코올과 N,N-디메틸포름아미드와의 혼합 용매 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 -5℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1A-13>
본 공정은 화합물 (1k)의 알킬화에 의해 화합물 (1j)를 얻는, (1j)의 별도 제조 방법이다. 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기의 존재하에 할로겐화알킬 등을 반응시켜 화합물 (1j)를 얻을 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
[제조 방법 1-B] 피리딘-2-카르복실산에스테르 또는 피리미딘-6-카르복실산에스테르와 페놀 유도체와의 커플링을 경유하는 중간체 (1x)의 제조 방법
Figure 112007082847112-PCT00012
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 1B-1> <공정 1B-2> <공정 1B-3> <공정 1B-4> <공정 1B-5>
본 공정은 화합물 (1a)와 화합물 (1f), (1g), (1e), (1i) 또는 (1h)와의 커플링 반응에 의해 각각 화합물 (1o), (1p), (1s), (1r) 또는 (1q)를 얻는 공정이다. <공정 1A-4>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-6>
본 공정은 화합물 (1o)의 아미노기를 보호하여 화합물 (1s)를 얻는 공정이다. 일반적인 아미노기의 보호 반응을 이용할 수 있다. 구체적으로는 예컨대 에틸 클로로포르메이트, 메틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트, 디-t-부틸 디카르보네이트, 무수 트리플루오로아세트산 등과의 반응을 이용할 수 있다. 반응계 내에 염기를 첨가하여도 좋고, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 아세톤, 물, 디옥산 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1B-7>
본 공정은 화합물 (1p)를 알킬화하여 화합물 (1s)를 얻는 공정이다. <공정 1A-13>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-8>
본 공정은 화합물 (1r)을 알킬화하여 화합물 (1o)를 얻는 공정이다. <공정 1A-12>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-9>
본 공정은 화합물 (1r)의 아미노기를 보호하여 화합물 (1p)를 얻는 공정이다. <공정 1B-6>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-10>
본 공정은 화합물 (1q)의 니트로기를 환원하여 화합물 (1r)을 얻는 공정이 다. <공정 1A-11>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-11>
본 공정은 화합물 (1ps)(화합물 (1ps)는 [제조 방법 1-B]에 기재된 화합물 (1p) 및 화합물 (1s)를 의미함)로부터 화합물 (1t)를 얻는 공정이다. <공정 1A-1>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-12>
본 공정은 화합물 (1t)로부터 화합물 (1u)를 얻는 공정이다. <공정 1A-2>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-13>
본 공정은 화합물 (1u)의 2 지점의 보호기「R102-O-C(=O)-」 및 「P」를 탈보호하여 화합물 (1x)를 얻는 공정이다. 보호기의 종류에 따라 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하는 탈보호 반응, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 이용하는 탈보호 반응, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 등을 이용하는 탈보호 반응, 팔라듐탄소, 수산화팔라듐 등을 촉매로 하는 접촉 수소 첨가 반응에 의한 탈보호 반응 등을 적절하게 조합하여 행함으로써 화합물 (1x)를 얻을 수 있다.
<공정 1B-14> <공정 1B-16>
본 공정은 화합물 (1u)의 2 지점의 보호기 「R102-O-C(=O)-」 및 「P」 중, 1 지점만을 탈보호하여 각각 화합물 (1v) 또는 (1w)를 얻는 공정이다. 2 지점의 보호기 「R102-O-C(=O)-」와 「P」가 다른 경우에만 적용할 수 있다. 구체적으로는 예컨 대 화학식 R102-O-C(=O)-로 표시되는 기가 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐기이고, P가 벤질옥시카르보닐기인 경우, 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의한 탈보호 반응 또는 접촉 수소 첨가 반응에 의한 탈보호 반응에 의해 1 지점의 보호기만을 선택적으로 탈보호할 수 있다.
<공정 1B-15>
본 공정은 화합물 (1v)를 탈보호하여 화합물 (1x)를 얻는 공정이다. <공정 1A-5>에 기재된 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-17>
본 공정은 화합물 (1w)를 탈보호하여 화합물 (1x)를 얻는 공정이다. <공정 1A-5>에 기재된 방법을 이용할 수 있다.
[제조 방법 2]
4 위치와, 2 위치 또는 6 위치에 각각 이탈기 L1 및 L2를 갖는 피리딘 또는 피리미딘 유도체 (2a)로부터의 중간체 (1l), (1m), (1k), (1j), (1n)의 별도 제조 방법
Figure 112007082847112-PCT00013
상기 식에서, L2는 이탈기를 의미하고, 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (2a)로서는 예컨대 4,6-디클로로피리미딘, 2-클로로-4-니트로피리딘, 2,4-디클로로피리딘 등의 시판품을 들 수 있다. 또한, 화합물 (2a)는 시판품으로부터 공지의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
<공정 2-1> <공정 2-2> <공정 2-3> <공정 2-4> <공정 2-5>
본 공정은 화합물 (2a)와 화합물 (1h), (1i), (1g), (1e) 또는 (1f)와의 커플링에 의해 각각 화합물 (2b), (2c), (2d), (2e) 또는 (2f)를 얻는 공정이다. (2a)에 있어서, L1은 L2보다 반응성이 높은 치환기가 바람직하다. 구체적으로는 예컨대, L1은 니트로기, L2는 염소 원자의 조합 등이 이것에 해당한다. 본 공정에는 <공정 1A-4>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 2-6>
본 공정은 화합물 (2b)의 니트로기를 환원하여 화합물 (2c)를 얻는 공정이다. 일반적으로 이용되는 니트로기로부터 아미노기로의 환원 반응에 이용되는 조건을 이용할 수 있다. 구체적으로는 예컨대, 철-염화암모늄 또는 철-아세트산 등에 의한 환원 등을 이용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 2-7>
본 공정은 화합물 (2c)의 아미노기를 보호하여 화합물 (2d)를 얻는 공정이다. <공정 1B-6>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 2-8>
본 공정은 화합물 (2d)를 알킬화하여 화합물 (2e)를 얻는 공정이다. <공정 1A-13>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 2-9>
본 공정은 화합물 (2f)의 아미노기를 보호하여 화합물 (2e)를 얻는 공정이다. <공정 1B-6>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 2-10>
본 공정은 화합물 (2c)를 알킬화하여 화합물 (2f)를 얻는 공정이다. <공정 1A-12>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 2-11> <공정 2-12> <공정 2-13> <공정 2-14> <공정 2-15>
본 공정은 화합물 (2b), (2c), (2d), (2e) 또는 (2f)의 이탈기 L2를 아미노기로 변환하여 각각 화합물 (1l), (1m), (1k), (1j) 또는 (1n)을 얻는 공정이다. 본 공정은 밀봉관 중에서 예컨대 암모니아-에탄올 용액 등을 이용하여 행할 수 있다. 반응 온도는 가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼100시간이다.
[제조 방법 3] 하기 화학식 XI로 표시되는 중간체의 제조 방법
Figure 112007082847112-PCT00014
상기 화학식에서, R9a는 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자가 반드시 포함되고, 또한 질소 원자로부터 결합손이 나와 있는 것에 한함) 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기(단, R9a는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋으며, 또한 R9a 중의 치환기로서 수산기 또는 1급 또는 2급 아미노기가 포함되어 있는 경우, 이들 기가 적절한 보호기로 보호되어 있어도 좋음)를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112007082847112-PCT00015
상기 식에서, R103은 C1 -6 알킬기 또는 벤질기를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (3a)로서는, 예컨대 1-에톡시카르보닐시클로프로판카르복실산, 1-메톡시카르보닐시클로프로판카르복실산, 1-벤질옥시카르보닐시클로부탄카르복실산, 1-에톡시카르보닐시클로부탄카르복실산 등을 들 수 있다.
화합물 (3b)로서는, 예컨대 1-클로로카르보닐시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르, 1-클로로카르보닐시클로부탄카르복실산 에틸 에스테르 등을 들 수 있다.
또한, 상기 각 화합물은 시판품으로부터 공지의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
<공정 3-1>
본 공정은 화합물 (3a)와 화학식 R9a-H로 표시되는 아민 또는 이의 염과의 축합 반응에 의해 화합물 (3c)를 얻는 공정이다. 카르복실산과 아민의 일반적인 축합 반응을 이용할 수 있다. 구체적으로는 예컨대 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 이용하고, 축합제로서 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등을 이용할 수 있다. 트리에틸아민 등의 유기 염기를 적절하게 이용할 수도 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 3-2>
본 공정은 화합물 (3b)와 화학식 R9a-H로 표시되는 아민 또는 이의 염과의 축합 반응에 의해 화합물 (3c)를 얻는 공정이다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등을 이용할 수 있다. 트리에틸아민 등의 유기 염기를 적절하게 이용할 수도 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 3-3>
본 공정은 화합물 (3c)로부터 화합물 (3d)를 얻는 공정이다. 염기를 이용한 가수분해 반응을 이용할 수 있다. 염기로서는 수산화리튬 등을 이용할 수 있다. 또한, R103이 벤질기이며, 또한 R9a 상에 치환기로서 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 포함하지 않는 경우는, 팔라듐탄소, 수산화팔라듐 등을 촉매로 한 접촉 수 소 첨가 반응 등도 이용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 3-4>
본 공정은 화합물 (1mn)(화합물 (1mn)은 상기 [제조 방법 1-A]에 기재된 화합물 (1m) 및 화합물 (1n)을 의미함)과 화합물 (3d)의 축합 반응에 의해 화합물 (XI)을 얻는 공정이다. 축합제로서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등을 이용할 수 있다. 트리에틸아민 등의 유기 염기를 적절하게 이용할 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 3-5> <공정 3-6> <공정 3-10>
본 공정은 화합물 (1w), (1or)(화합물 (1or)은 상기 [제조 방법 1-B]에 기재된 화합물 (1o) 및 화합물 (1r)을 의미한다. 이하, 동일함) 또는 (2f)로부터 각각 화합물 (3e), (3f) 또는 (3h)를 얻는 공정이다. <공정 3-4>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 3-7>
본 공정은 화합물 (3f)로부터 화합물 (3g)를 얻는 공정이다. <공정 1A-1>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 3-8>
본 공정은 화합물 (3g)의 화합물 (3e)로의 전위 반응의 공정이다. <공정 1A-2>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 3-9>
본 공정은 화합물 (3e)의 탈보호에 의해 화합물 (XI)을 얻는 공정이다. <공정 1A-5>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 3-11>
본 공정은 화합물 (3h)의 이탈기 L2를 아미노기로 변환하여 화합물 (XI)을 얻는 공정이다. <공정 2-11>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
[제조 방법 4] [제조 방법 3]에 있어서의 각종 중간체 합성의 다른 방법(1)
Figure 112007082847112-PCT00016
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 4-1> <공정 4-4> <공정 4-7> <공정 4-10>
본 공정은 화합물 (1mn), (1w), (1or) 또는 (2f)와 화합물 (3a)와의 축합 반응에 의해 각각 화합물 (4a), (4c), (4e) 또는 (4g)를 얻는 공정이다. <공정 3-4>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 4-2> <공정 4-5> <공정 4-8> <공정 4-11>
본 공정은 화합물 (4a), (4c), (4e) 또는 (4g)로부터 각각 화합물 (4b), (4d), (4f) 또는 (4h)를 얻는 공정이다. <공정 1A-1>과 동일한 방법을 이용할 수 있다. 단, <공정 4-5> 및 <공정 4-8>에 있어서는, 피리딘 2 위치 또는 피리미딘 4 위치의 아미노기 또는 카르복실기의 보호기가 탈보호되지 않는 조건에서 탈보호를 행한다. 구체적으로는 예컨대 R101 또는 R102가 C1-6 알킬기 또는 2-(트리메틸실릴)에틸기이고, R103이 벤질기인 경우, 접촉 수소 첨가 반응을 행함으로써 화합물 (4d) 또는 (4f)를 얻을 수 있다.
<공정 4-3> <공정 4-6> <공정 4-9> <공정 4-12>
본 공정은 화합물 (4b), (4d), (4f) 또는 (4h)와, 화학식 R9a-H로 표시되는 아민 또는 이의 염과의 축합 반응에 의해, 각각 화합물 (XI), (3e), (3f) 또는 (3h)를 얻는 공정이다. <공정 3-1>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
[제조 방법 5] [제조 방법 3]에 있어서의 각종 중간체 합성의 다른 방법(2)
Figure 112007082847112-PCT00017
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 5-1>
본 공정은 화합물 (3d)와 화합물 (1fi)(화합물 (1fi)는 상기 [제조 방법 1-A]에 기재된 화합물 (1f) 및 화합물 (1i)를 의미함)의 축합 반응에 의해 화합물 (5a)를 얻는 공정이다. <공정 3-4>와 동일하게 행할 수 있다.
<공정 5-2> <공정 5-3> <공정 5-4> <공정 5-5>
본 공정은 화합물 (1a), (1c), (1d) 또는 (2a)와 화합물 (5a)와의 커플링 반 응에 의해 각각 화합물 (3f), (3e), (XI) 또는 (3h)를 얻는 공정이다. <공정 1A-4>와 동일하게 행할 수 있다.
[제조 방법 6] 화학식 XII로 표시되는 중간체의 제조 방법
Figure 112007082847112-PCT00018
상기 화학식에서, R1a는 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자가 반드시 포함되고, 또한 질소 원자로부터 결합손이 나와 있는 것에 한함) 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기(단, R1a는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋으며, 또한 R1a 중의 치환기로서 수산기 또는 1급 또는 2급 아미노기가 포함되어 있는 경우, 이들 기가 적절한 보호기로 보호되어 있어도 좋음)를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112007082847112-PCT00019
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 6-1> <공정 6-2> <공정 6-3> <공정 6-4> <공정 6-5>
본 공정은 화합물 (1l), (1m), (1k), (1j) 또는 (1n)으로부터 각각 화합물(6a), (6b), (6c), (6d) 또는 (6e)를 얻는 공정이다. 예컨대, 화학식 Ar-OC(=O)-Cl로 표시되는 화합물(식 중, Ar은 할로겐 원자, 메틸기, 메톡시기 및 니트로기로부터 선택되는 치환기를 1 또는 2개 갖고 있어도 좋은 페닐기를 의미함) 등을 이용하여, 화합물 (1l), (1m), (1k), (1j) 또는 (1n)을 카르바민산에스테르 유도체로 변환한 후, 아민과 반응시키는 방법을 이용할 수 있다. 또는 화합물 (1l), (1m), (1k), (1j) 또는 (1n)에 카르바메이트 유도체, 이소시아네이트 유도체를 반응시켜, 대응하는 우레아 유도체로 변환할 수도 있다. 용매로서는 클로로포름, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 또한, 이들 용매와 물과의 혼합 용매를 이용할 수도 있다. 염기를 이용할 수도 있고, 구체적으로는 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
또한, 상기 공정 후, R1a 상의 치환기 변환을 행하기 위해, 일반적으로 이용되고 있는 산화 반응, 환원 반응, 에스테르 형성 반응, 아미드 형성 반응, 보호기 도입 반응, 탈보호 반응, 가수분해 반응 등을 이후의 적절한 공정에서 적절하게 행할 수도 있다. 구체적으로는 예컨대 화합물 (1l), (1k) 또는 (1j)와 케톤 또는 알데히드를 갖는 아민을 반응시킨 후, 추가로 아민과의 환원적 아미노화 반응에 의해 R1a 상에 아민 측쇄를 도입하는 방법 등이 적합하다. 이 때, 환원제로서 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등을 이용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등을 이용할 수 있다. 또는 화합물 (1l), (1k) 또는 (1j)와 에스테르를 갖는 아민을 반응시켜 얻어지는 화합물의 에스테르 부분을, 함수 에탄올 중에서 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기에 의해 에스테르를 가수분해한 후, 축합제를 이용하여 아미드 유도체로 변환할 수도 있다. 이 때, 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 이용할 수 있다. 축합제로서는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 6-6>
본 공정은 화합물 (6a)의 환원에 의해 화합물 (6b)를 얻는 공정이다. <공정 1A-11>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 6-7>
본 공정은 화합물 (6b)의 아미노기를 보호하여 화합물 (6c)를 얻는 공정이다. <공정 1B-6>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 6-8>
본 공정은 화합물 (6c)의 알킬화에 의해 화합물 (6d)를 얻는 공정이다. <공정 1A-13>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 6-9>
본 공정은 화합물 (6d)의 탈보호에 의해 화합물 (6e)를 얻는 공정이다. <공정 1A-5>와 동일하게 행할 수 있다.
<공정 6-10>
본 공정은 화합물 (6b)의 알킬화에 의해 화합물 (6e)를 얻는 공정이다. <공정 1A-12>와 동일하게 행할 수 있다.
[제조 방법 7] 화학식 I로 표시되는 본 발명 화합물의 제조 방법
화학식 I
Figure 112007082847112-PCT00020
상기 화학식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
Figure 112007082847112-PCT00021
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 7-1>
본 공정은 화합물 (7a), 즉 상기 중간체 (XI)로부터 본 발명의 화합물 (I)를 얻는 공정이다.
1) R1a 또는 R9a에 수산기 또는 1급 또는 2급의 아미노기가 포함되어 있지 않은 경우
화학식 Ar-OC(=O)-Cl로 표시되는 화합물(식 중, Ar은 상기 정의된 바와 같 음)을 이용하여, 화합물 (7a)를 카르바민산에스테르 유도체로 변환한 후, 아민과 반응시켜 본 발명의 화합물 (I)을 얻을 수 있다. 또는, 화합물 (7a)에 카르바메이트 유도체, 이소시아네이트 유도체를 반응시켜 본 발명의 화합물 (I)로 변환시킬 수도 있다. 용매로서는 클로로포름, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 또한, 이들 용매와 물과의 혼합 용매를 이용할 수 있다. 염기를 이용할 수도 있고, 구체적으로는 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
2) R1a 또는 R9a에 수산기 또는 1급 또는 2급의 아미노기가 포함되어 있는 경우
이들 치환기를 적절하게 보호한 후에 상기 반응을 행하고, 그 후 적절하게 탈보호함으로써 본 발명의 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
3) 또한, 이들 공정 후에 R1a 또는 R9a 상의 치환기 변환을 행하기 위해, 상기 [제조 방법 6]의 <공정 6-1>에 기재된 방법과 마찬가지로, 일반적으로 이용되고 있는 산화 반응, 환원 반응, 에스테르 형성 반응, 아미드 형성 반응, 보호 반응, 탈보호 반응, 가수분해 반응 등을 적절하게 행할 수도 있다.
<공정 7-2>
본 공정은 화합물 (7b), 즉 상기 중간체 (XII)로부터 본 발명의 화합물 (I) 을 얻는 공정이다.
1) R1a 또는 R9a에 수산기 또는 1급 또는 2급의 아미노기가 포함되어 있지 않은 경우
(방법 1) 화합물 (7b)와 화합물 (3d)의 축합 반응에 의해 본 발명의 화합물 (I)을 얻을 수 있다. 축합제로서는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등을 이용할 수 있다. 트리에틸아민 등의 유기 염기를 적절하게 이용할 수도 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
(방법 2) R1a, R9a 또는 R10에 알콕시카르보닐기가 포함되어 있지 않은 경우, 화합물 (7b)와 화합물 (3a)를 축합 반응시킨 후, 얻어진 화합물의 R103을 탈보호하고, 계속해서 아민 또는 이의 염과의 축합 반응을 행함으로써 본 발명의 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
화합물 (7b)와 화합물 (3a)와의 축합 반응에서는, 축합제로서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등을 이용할 수 있다. 트리에틸아민 등의 유기 염기를 적절하게 이용할 수도 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온 도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
R103의 탈보호에서는 염기를 이용한 가수분해 반응 등을 이용할 수 있다.
아민 또는 이의 염과의 축합 반응에서는, 카르복실산과 아민의 일반적인 축합 반응을 이용할 수 있다. 구체적으로는 예컨대 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 이용하고, 축합제로서 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등을 이용할 수 있다. 트리에틸아민 등의 유기 염기를 적절하게 이용할 수도 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
2) R1a 또는 R9a에 수산기 또는 1급 또는 2급의 아미노기가 포함되어 있는 경우
이들 치환기를 필요에 따라 보호한 후에 상기 반응을 행하고, 그 후 적절하게 탈보호함으로써 본 발명의 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
3) 또한, 이들 공정 후에, R1a 또는 R9a 상의 치환기 변환을 행하기 위해, 상기 [제조 방법 6]의 <공정 6-1>에 기재된 방법과 마찬가지로, 일반적으로 이용되고 있는 산화 반응, 환원 반응, 에스테르 형성 반응, 아미드 형성 반응, 보호 반응, 탈보호 반응, 가수분해 반응 등을 적절하게 행할 수도 있다.
<공정 7-3>
본 공정은 화합물 (1d)로부터 화합물 (7c)를 얻는 공정이다. <공정 6-1>과 동일하게 행할 수 있고, 예컨대, 화학식 Ar-OC(=O)-Cl로 표시되는 화합물(식 중, Ar은 상기 정의된 바와 같음) 등을 이용하여 화합물 (1d)를 카르바민산에스테르 유도체로 전환시킨한 후, 아민과 반응시키는 방법을 이용할 수 있다. 또는, 화합물 (1d)에 카르바메이트 유도체, 이소시아네이트 유도체를 반응시켜 대응하는 우레아 유도체로 변환할 수도 있다. 용매로서는 클로로포름, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 또한, 이들 용매와 물과의 혼합 용매를 이용할 수도 있다. 염기를 이용할 수도 있고, 구체적으로는 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 7-4>
본 공정은 화합물 (7c)로부터 본 발명의 화합물 (I)을 얻는 공정이다.
1) R1a 또는 R9a에 수산기 또는 1급 또는 2급 아미노기가 포함되어 있지 않은 경우
화합물 (7c)와 화합물 (5a)와의 커플링 반응에 의해 본 발명의 화합물 (I)을 얻을 수 있다. <공정 1A-4>와 동일하게 행할 수 있고, 용매로서는 N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 2-에톡시에탄올, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 반응계 내에 염기 또는 산을 첨가하여도 좋고, 구체적으로는 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트 륨 등의 무기 염기 또는 피리딘 염산염, 염산 등의 산을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
2) R1a 또는 R9a에 수산기 또는 1급 또는 2급 아미노기가 포함되어 있는 경우
이들 치환기를 필요에 따라 보호한 후에 상기 반응을 행하고, 그 후 적절하게 탈보호함으로써 본 발명의 화합물 (I)을 얻을 수 있다.
3) 또한, 본 공정 후에, R1a 또는 R9a 상의 치환기 변환을 행하기 위해서, 상기 [제조 방법 6]의 <공정 6-1>에 기재된 방법과 마찬가지로, 일반적으로 이용되고 있는 산화 반응, 환원 반응, 에스테르 형성 반응, 아미드 형성 반응, 보호 반응, 탈보호 반응, 가수분해 반응 등을 적절하게 행할 수도 있다.
[제조 방법 8] 상기 중간체 (1d) 중, X가 화학식 -C(R10b)=로 표시되는 기인 경우의 각 중간체의 제조 방법
Figure 112007082847112-PCT00022
상기 식에서, L3은 염소 원자 또는 브롬 원자를 의미한다. X101은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다. R10b는 할로겐 원자, 시아노기, C1 -6 알킬 기, C2 -6 알케닐기, C2 -6 알키닐기 또는 화학식 -CO-R12(식 중, R12는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기를 의미한다. R10d는 C1 -6 알킬기를 의미한다. R10e는 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기를 의미한다. R10f, R10g 및 R10h는 동일하거나 상이하고, 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기를 의미하지만, R10f, R10g 및 R10h의 탄소수의 합은 0 이상 4 이하이다. R10k는 C1 -6 알킬기를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 8-1>
본 공정은 화합물 (8a)의 5 위치를 클로로화, 브로모화 또는 요오드화하여 화합물 (8b)를 얻는 공정이다. 예컨대 요오드, N-요오드숙신이미드, 브롬, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등의 할로겐화제를 이용할 수 있다. 용매로서는 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 디클로로메탄, 아세토니트릴을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼48시간이다.
<공정 8-2>
본 공정은 화합물 (8b)의 X101을 시아노기로 변환하여 화합물 (8c)를 얻는 공정이다. 시아노화를 행할 때, L3과 X101의 조합으로서는 L3이 염소 원자일 때는 X101 은 요오드 원자 또는 브롬 원자가 바람직하고, L3이 브롬 원자일 때는 X101은 요오드 원자가 바람직하다. 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매의 존재하에 화합물 (8b)에 대하여 0.5 당량∼0.6 당량의 시안화아연, 또는 화합물 (8b)에 대하여 1.0 당량∼1.2 당량의 시안화칼륨 또는 트리메틸실릴시아니드를 이용한다. 용매로서는 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼10시간이다.
<공정 8-3>
본 공정은 화합물 (8c)로부터 화합물 (8d)를 얻는 공정이다. 탄산칼륨 등의 무기 염기와 과산화수소수에 의해 가수분해하는 방법 등을 이용할 수 있다. 용매로서 디메틸설폭시드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼10시간이다. 또한, 문헌[Tetrahedron Lett., 41, 3747(2000)]에 기재된 칼륨 트리메틸실라놀레이트의 존재하에 톨루엔, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 가열 환류하는 방법 등도 이용할 수 있다. 반응 시간은 10분∼60시간이다.
<공정 8-4>
본 공정은 화합물 (8b)로부터 화합물 (8e)를 얻는 공정이다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 팔라듐 촉매의 존재하에 (1-에톡시비닐)트리부틸틴 등을 반응시키는 방법을 이용할 수 있 다. 반응액 중에 리튬 클로라이드 등의 염을 첨가하여도 좋다. 용매로서 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼60시간이다.
또한, 상기 방법을 보완하는 문헌으로서는 [Tetrahedron, 53(14), 5159(1997)]를 들 수 있다.
<공정 8-5>
본 공정은 화합물 (8b)로부터 화합물 (8f)를 얻는 공정이다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매의 존재하에 일산화탄소와 화학식 R10d-OH로 표시되는 알코올을 반응시키는 방법을 이용할 수 있다. 반응액 중에 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기를 첨가하여도 좋다. 용매로서 화학식 R10a-OH로 표시되는 알코올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼60시간이다.
또한, 상기 방법을 보완하는 문헌으로서는 [Tetrahedron Lett., 25(51), 5939(1984)]를 들 수 있다.
<공정 8-6>
본 공정은 화합물 (8b)로부터 화합물 (8g)를 얻는 공정이다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매의 존재하에 화합물 (8b)와 아세틸렌 유도체를 반응시킴으로써 화합물 (8g)를 얻을 수 있다. 반응계 내에 트리에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 첨가하여도 좋다. 또한, 1가의 할로겐화구리를 공존시켜도 좋다. 용매로서 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼60시간이다.
<공정 8-7>
본 공정은 화합물 (8b)로부터 화합물 (8h)를 얻는 공정이다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매의 존재하에 화합물 (8b)와 트리알킬비닐틴 유도체를 반응시킴으로써 화합물 (8h)를 얻을 수 있다. 반응계 내에 헥사메틸포스포라미드 등을 첨가하여도 좋다. 용매로서 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼60시간이다.
또한, 상기 방법을 보완하는 문헌으로서는 문헌[Tetrahedron, 53(14), 5159(1997)]를 들 수 있다.
<공정 8-8>
본 공정은 화합물 (8b)로부터 화합물 (8k)를 얻는 공정이다. 문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn., 67(8), 2329(1994)]에 기재된 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매 및 포름산나트륨의 존재하에 일산화탄소를 반응시키는 방법 등을 이용할 수 있다. 용매로서 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼60시간이다.
<공정 8-9>
본 공정은 화합물 (8b)로부터 화합물 (8m)을 얻는 공정이다. 문헌[J. Org. Chem., 66(20), 605(2001)]에 기재된 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매의 존재하에 알킬마그네슘할라이드와 염화아연(II)으로부터 조제한 시약을 반응시키는 방법 등을 이용할 수 있다. 용매로서 테트라히드로푸란 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼60시간이다. 또한, 문헌[Tetrahedron Lett., 37(14), 2409-2412(1996)]에 기재된 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매의 존재하에 테트라알킬틴을 반응시키는 방법 등도 이용할 수 있다. 용매로서 톨루엔 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼60시간이다.
또한, 상기 <공정 8-1>로부터 <공정 8-9>와 동일한 반응은 [제조 방법 1]로부터 [제조 방법 7]에 기재된 각종 중간체로부터의 피리딘 5위(R10)의 치환기 변환 반응에 있어서도 적절하게 응용할 수 있다.
「이탈기」로서는, 통상 유기 합성상 이탈기로서 알려져 있는 기라면 어떠한 기라도 좋으며 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예컨대 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 니트로기; 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, 에탄설포닐옥시기 등의 알킬설포닐옥시기; 벤젠설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 등의 아릴설포닐옥시기; 아세톡시기, 트리플루오로아세톡시기 등의 알카노일옥시기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 통상 유기 합성상 아미노기의 보호기로서 알려져 있는 기라면 어떠한 기라도 좋으며 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 프로피오닐기, 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기, 티에닐아세틸기 등의 치환 또는 비치환의 아실기; 예컨대 t-부톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기; 예컨대 벤질옥시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기 등의 치환 또는 비치환의 벤질옥시카르보닐기; 예컨대 메틸기, t-부틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기 등의 치환 또는 비치환의 알킬기; 예컨대 트리틸기, 4-메톡시벤질기, 4-니트로벤질기, 디페닐메틸기 등의 치환 벤질기; 예컨대 피발로일옥시메틸기 등의 알킬카르보닐옥시알킬기; 예컨대 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 알킬실릴기; 예컨대 트리메틸실릴메톡시메틸기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, t-부틸디메틸실릴메톡시메틸기, t-부틸디메틸실릴에톡시메틸기 등의 알킬실릴알콕시알킬기 등을 들 수 있다.
이들 보호기의 탈보호는 사용한 보호기의 종류에 따라 가수분해, 환원 등의 통상적인 방법에 의해 행할 수 있다.
수산기의 보호기로서는, 통상 유기 합성상 수산기의 보호기로서 알려져 있는 기라면 어떠한 기라도 좋으며 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예컨대 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 알킬실릴기; 예컨대 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 알콕시메틸기; 테트라히드로피라닐기; 예컨대 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,4-디메톡시벤질기, 2-니트로벤질기, 4-니트로벤질기, 트리틸기 등의 치 환 또는 비치환의 벤질기; 예컨대 알릴기 등의 알케닐기; 예컨대 포르밀기, 아세틸기 등의 아실기 등을 들 수 있다.
이들 보호기의 탈보호는 사용한 보호기의 종류에 따라 가수분해, 환원 등의 통상적인 방법에 의해 행할 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는, 통상 유기 합성상 카르복실기의 보호기로서 알려져 있는 기라면 어떠한 기라도 좋으며 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메틸기, 에틸기, i-프로필기, t-부틸기, 2-요오드에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기 등의 치환 또는 비치환의 알킬기; 예컨대 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, i-부톡시메틸기와 같은 알콕시메틸기; 예컨대 부티릴옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기 등의 아실옥시메틸기; 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기 등의 알콕시카르보닐옥시에틸기; 예컨대 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2-니트로벤질기, 4-니트로벤질기 등의 치환 또는 비치환의 벤질기 등을 들 수 있다.
이들 보호기의 탈보호는 사용한 보호기의 종류에 따라 가수분해, 환원 등의 통상적인 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 기재된 보호기 이외에 문헌(Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", 제3판, JOHN WILEY & SONS, INC.)에 기재된 보호기를 이용할 수도 있다.
이상이 본 발명에 따른 화합물 (I)의 제조 방법의 대표예이지만, 본 발명의 화합물의 제조에 있어서의 출발 원료, 각종 시약은 염 또는 수화물 또는 용매화물을 형성하고 있어도 좋고, 모두 출발 원료, 이용하는 용매 등에 따라 다르며, 또한 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 이용하는 용매에 대해서도 출발 원료, 시약 등에 따라 다르며, 또한 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물 (I)이 유리체(프리체)로서 얻어지는 경우, 상기한 화합물 (I)이 형성되어 있어도 좋은 염 또는 이들 수화물의 상태로 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (I)이 화합물 (I)의 염 또는 수화물로서 얻어지는 경우, 상기한 화합물 (I)의 유리체로 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (I) 및 본 발명에 따른 화합물 (I)에 대해서 얻어지는 여러 가지 이성체(예컨대 기하 이성체, 광학 이성체 등)는 통상의 분리 수단, 예컨대 재결정, 부분 입체 이성체 염법, 효소 분할법, 여러 가지 크로마토그래피(예컨대 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 등)를 이용함으로써 정제하여 단리할 수 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 통상 본 발명의 화합물과 적당한 첨가제를 혼화하여 제제화한 것을 사용한다. 단, 상기는 본 발명의 화합물을 원체(原體)의 상태로 의약으로서 사용하는 것을 부정하는 것은 아니다.
상기 첨가제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미 교취제, 유화제, 계면 활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수 촉진제 등을 들 수 있고, 소망에 따라 이들을 적절하게 조합하여 사용할 수도 있다.
상기 부형제로서는 예컨대 유당, 백당, 포도당, 옥수수 전분, 만니톨, 소르비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘 등을 들 수 있고,
상기 결합제로서는 예컨대 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골 등을 들 수 있으며,
상기 활택제로서는 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드 실리카 등을 들 수 있고,
상기 붕괴제로서는 예컨대 결정 셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다.
상기 착색제로서는 예컨대 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 카르민, 카라멜, β-카로틴, 산화티탄, 탈크, 인산리보플라빈나트륨, 황색 알루미늄레이크 등 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것을 들 수 있고,
상기 교미 교취제로서는 코코아 분말, 멘톨, 방향 산제, 박하유, 용뇌, 계피 분말 등을 들 수 있으며,
상기 유화제 또는 계면 활성제로서는 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아르산글리세린, 자당 지 방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있고,
상기 용해 보조제로서는 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 벤조산벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 폴리솔베이트 80, 니코틴산아미드 등을 들 수 있으며,
상기 현탁화제로서는 상기 계면 활성제 이외에 예컨대 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자를 들 수 있고,
상기 등장화제로서는 예컨대 포도당, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있으며,
상기 완충제로서는 예컨대 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액을 들 수 있고,
상기 방부제로서는 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 디히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있으며,
상기 항산화제로서는 예컨대 아황산염, 아스코르빈산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.
상기 안정화제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.
상기 흡수 촉진제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.
또한, 상기 제제로서는 예컨대 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로치제, 흡입제와 같은 경구제; 예컨대 좌제, 연고제, 안연고제, 테이프제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제와 같은 외용제 또는 주사제를 들 수 있다.
상기 경구제는 상기 첨가제를 적절하게 조합하여 제제화한다. 또한, 필요에 따라 이들 표면을 코팅하여도 좋다.
상기 외용제는 상기 첨가제 중 특히 부형제, 결합제, 교미 교취제, 유화제, 계면 활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수 촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.
상기 주사제는 상기 첨가제 중 특히 유화제, 계면 활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수 촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.
본 발명에 따른 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 그 사용량은 증상이나 연령에 따라 다르지만, 통상 경구제의 경우에는 0.1 ㎎ 내지 10 g(바람직하게는 1 ㎎ 내지 2 g), 외용제의 경우에는 0.01 ㎎ 내지 10 g(바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 2 g), 주사제의 경우에는 0.01 ㎎ 내지 10 g(바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 2 g)을 1일 1회 투여 또는 2 내지 4회로 나누어 사용한다.
본 발명에 따른 화합물은 예컨대 이하의 제조예 및 실시예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 이들은 예시적인 것으로서, 본 발명의 화합물은 어떠한 경우도 이하의 구체예로 제한되는 것은 아니다.
제조예 및 실시예 중, 특별히 기재가 없는 경우에는, 정제용 실리카겔로서 YMCSIL-60-400/230W를 이용하였다.
또한, LC-MS 정제 조건으로서 특별히 기재하지 않는 한, 이하에 기재된 2가 지 조건(구배 조건 1 또는 구배 조건 2) 중 어느 하나를 이용하였다.
ODS 컬럼(CAPCELL PAK C-18)
용매 A액 물
용매 B액 아세토니트릴
용매 C액 1% 트리플루오로아세트산 수용액
유속 30 ㎖/분
정지 시간 10 분
구배 조건 1
0.00 분 A: 80%, B: 10%, C: 10%
7.80 분 A: 30%, B: 60%, C: 10%
8.00 분 A: 0%, B: 100%, C: 0%
구배 조건 2
0.00 분 A: 80%, B: 10%, C: 10%
2.00 분 A: 70%, B: 20%, C: 10%
7.50 분 A: 40%, B: 50%, C: 10%
8.00 분 A: 0%, B: 100%, C: 0%
(제조예 1) tert-부틸 3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실레이트
1-Boc-아제티딘-3-온(3.45 g)의 메탄올(175 ㎖) 용액에 2M 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액(21.9 ㎖), 아세트산(1.73 ㎖), 10% 팔라듐탄소(2.15 g)를 첨가하여 실온에서 수소 분위기 하에 14시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하여 무색 유상물로서 표제 화합물(4.07 g, 101%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.43(9H, m), 2.17(6H, s), 3.01(1H, m), 3.79(2H, m), 3.91(2H, m).
(제조예 2) N-[1-(1-벤질피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]-N,N-디메틸아민 삼염산염
tert-부틸 3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실레이트(7.00 g)를 빙냉 교반하고, 여기에 트리플루오로아세트산(21.6 ㎖)을 첨가하여 빙수욕상에서 30분간, 실온에서 1시간 30분간 더 교반하였다. 반응액을 농축하여 갈색 유상물로서 3-(디메틸아미노)아제티딘 이트리플루오로아세트산염의 미정제 생성물(ESI-MS(m/z): 101[M+H]+)을 얻었다. 이것을 디클로로메탄(350 ㎖)에 용해하고, 1-벤질-4-피페리돈(6.49 ㎖)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 이것을 빙냉시키고, 여기에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(11.1 g)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(300 ㎖), 포화 식염수, 탄산칼륨을 첨가하여 실온에서 20분간 교반한 후, 이것을 분배하였다. 수층을 아세트산에틸:테트라히드로푸란=1:1로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시킨 후의 유기층에 4 N 염산-아세트산에틸 용액(26.3 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 농축하여 무색 결정으로서 표제 화합물의 미정제 생성물(14.1 g)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 274[M+H]+.
(제조예 3) N,N-디메틸-N-[1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]아민 삼염산염
N-[1-(1-벤질피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]-N,N-디메틸아민 삼염산염의 미정제 생성물(14.1 g)의 2-프로판올(380 ㎖)-물(380 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(5.0 g)를 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 여액을 감압 농축하여 무색 결정으로서 표제 화합물의 미정제 생성물(10.7 g)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 184[M+H]+.
(제조예 4) 1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진 삼염산염
1-벤질피페라진(0.500 ㎖)의 메탄올(25 ㎖) 용액에 1-Boc-아제티딘-3-온(495 ㎖), 아세트산(0.182 ㎖)을 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 여기에 10% 팔라듐탄소(308 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기 하, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 잔류물을 아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하여 4-벤질-1-(1-Boc-아제티딘-3-일)피페라진의 미정제 생성물을 얻었다(ESI-MS(m/z): 332[M+H]+). 이것을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해하였다. 여기에 빙냉 교반하에 수소화리튬알루미늄(219 ㎎)을 첨가하였다. 질소 분위기 하, 빙수욕상에서 15분간, 실온에서 15분간 교반한 후, 100℃에서 3시간 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하였다. 여기에 물(0.22 ㎖), 5 N 수산화나트륨 수용 액(0.22 ㎖), 물(1.1 ㎖)을 첨가하여 빙수욕상에서 1시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 분별하였다. 여액에 4 N 염산-아세트산에틸 용액(2.17 ㎖)을 첨가하고, 이것을 농축하여 4-벤질-1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진 삼염산염의 미정제 생성물(ESI-MS(m/z): 246[M+H]+)을 얻었다. 이것을 물(25 ㎖), 2-프로판올(25 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 10% 팔라듐탄소(615 ㎎)를 첨가하고, 이것을 수소 분위기 하, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 여액을 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물의 미정제 생성물(382 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 156[M+H]+.
(제조예 5) tert-부틸[1-(2-디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-일]카르바메이트
4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘(5.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(70 ㎖) 용액에 N,N-디메틸글리신(2.97 g), 1-히드록시벤조트리아졸(3.89 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(5.27 g)을 첨가하여 질소 분위기 하, 실온에서 46시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(400 ㎖), 포화 식염수(200 ㎖), 1 N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 이것을 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 이것을 1 N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 감압 농축하여 무색 결정으로서 표제 화합물(8.03 g, 정량적)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 286[M+H]+.
(제조예 6) N-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-N-메틸아민
tert-부틸[1-(2-디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-일]카르바메이트(7.07 g)의 테트라히드로푸란(100 ㎖) 용액을 질소 분위기하에 빙냉 교반하였다. 여기에 수소화리튬알루미늄(280 ㎎)을 첨가하여 빙수욕상에서 15분간, 실온에서 15분간 교반하였다. 질소 분위기하에 반응액을 100℃에서 11시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하였다. 여기에 물(2.8 ㎖), 5 N 수산화나트륨 수용액(2.8 ㎖), 물(14.0 ㎖)을 순차 첨가하여 이것을 2시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 농축하여 황색 유상물로서 표제 화합물(4.65 g, 정량적)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.34-1.43(2H, m), 1.87-1.90(2H, m), 2.02-2.08(2H, m), 2.25(6H, s), 2.31-2.50(7H, m), 2.90(2H, m), 3.14-3.27(1H, m).
ESI-MS(m/z): 186[M+H]+.
(제조예 7) N,N-디에틸-N'-메틸프로판-1,3-디아민
N,N-디에틸-1,3-프로판디아민(10.0 ㎖)과 트리에틸아민(10.0 ㎖)의 테트라히드로푸란(150 ㎖) 용액에 빙냉하에 클로로포름산메틸(5.15 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 재차 아세트산에틸(200 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 담황색 유상물(8.90 g, ESI-MS(m/z): 189)을 얻었다. 이 잔류물을 테트라히드로푸란(200 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 교반하에 수소화알루미늄리튬(2.00 g)을 서서히 첨가하였다. 질소 분위기하에 이것을 실온에서 15분간 교반한 후, 65℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉시키고, 물(2.0 ㎖), 5 N 수산화나트륨 수용액(2.0 ㎖), 물(10.0 ㎖)을 첨가하여 빙수욕 중에서 1시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 분별하여 테트라히드로푸란으로 세정하고, 여액을 감압 농축하여 담황색 유상물로서 표제 화합물(9.2 g, 72%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.01(6H, t, J=7.0Hz), 1.65(2H, m), 2.42(3H, s), 2.47(2H, t, J=7.0Hz), 2.51(4H, q, J=7.0Hz), 2.62(2H, t, J=7.0Hz).
ESI-MS(m/z): 145[M+H]+.
(제조예 8) (4-벤조일피페라진-1-일)아세트산 에틸 에스테르
질소 분위기 하, 1-(에톡시카르보닐메틸)피페라진(5.1 g)을 테트라히드로푸란(300 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 여기에 트리에틸아민(8.25 ㎖)과 벤조일클로라이드(3.44 ㎖)를 첨가하였다. 반응액을 실온까지 승온시켜, 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(200 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖)에 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖), 물(100 ㎖), 포화 식염수(100 ㎖)로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 표제 화합물(8.19 g, 정량적)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 2.20-2.85(4H, m), 3.26(2H, m), 3.48(2H, m), 3.85(2H, m), 4.19(2H, m), 7.41(5H, m).
(제조예 9) 1-(아제티딘-1-일)-2-(4-벤조일피페라진-1-일)에타논
(4-벤조일피페라진-1-일)아세트산 에틸 에스테르(8.19 g)에 메탄올(300 ㎖)과 물(50 ㎖)을 첨가한 후, 빙수욕 냉각하에 수산화리튬(1.34 g)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 승온시켜, 24시간 동안 교반하였다. 1 N 염산(55.9 ㎖)을 첨가한 후, 반응액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물에 에탄올(200 ㎖)을 첨가하였다. 석출된 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과 제거하였다. 여액을 감압 농축함으로써 미정제 생성물의 (4-벤조일피페라진-1-일)아세트산(8.6 g)을 백색 고체로서 얻었다. 질소 분위기 하, 실온에서 (4-벤조일피페라진-1-일)아세트산(2 g)에 N,N-디메틸포름아미드(80 ㎖)를 첨가한 후, 아제티딘 염산염(1.51 g), 트리에틸아민(4.49 ㎖), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(3.09 g), 1-히드록시벤조트리아졸(2.18 g)을 순차 첨가하여 실온에서 66시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(100 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(10 ㎖)를 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하 여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(731.5 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 2.40-2.80(6H, m), 3.03(2H, s), 3.47(2H, m), 3.83(2H, m), 4.06(2H, m), 4.22(2H, m), 7.30-7.50(5H, m).
(제조예 10) 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-4-벤질피페라진
질소 분위기 하, 수소화알루미늄리튬(405 ㎎)을 빙수욕 냉각 교반하에서 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 현탁시킨 후, 1-(아제티딘-1-일)-2-(4-벤조일피페라진-1-일)에타논(730 ㎎)과 테트라히드로푸란(5 ㎖×3)을 첨가하였다. 반응액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 물(0.4 ㎖), 5 N 수산화나트륨 수용액(0.4 ㎖), 물(1.2 ㎖)을 첨가하여 13시간 동안 교반하였다. 반응액의 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과 분별하고, 이것을 아세트산에틸(100 ㎖)로 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 미정제 생성물의 표제 화합물(687 ㎎)을 담황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 260[M+H]+.
(제조예 11) 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]피페라진 삼염산염
1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]-4-벤질피페라진(687 ㎎)을 메탄올(30 ㎖)에 용해시키고, 여기에 20% 수산화팔라듐탄소(372 ㎎)를 첨가하여 수소 가압하(0.4 MPa)에서 10시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 메탄올로 세정하였다. 여액에 4 N 염산-아세트산에틸(1.33 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 교반하, 계 내를 감압하고, 과잉 염산을 증류 제거하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 표제 화합 물(736 ㎎, 정량적)을 담갈색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 170[M+H]+.
(제조예 12) 2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘
2-아미노-4-클로로피리딘(8.00 g)을 N-메틸피롤리돈(65 ㎖)에 용해시키고, 2-플루오로-4-니트로페놀(19.55 g), N,N-디이소프로필에틸아민(43.36 ㎖)을 첨가하여 160℃에서 41시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1)과 2 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 재추출한 후, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(3.02 g, 20%)을 유백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 4.52(2H, brs), 6.05(1H, d, J=1.6Hz), 6.30(1H, dd, J=1.6, 5.6Hz), 7.20-7.30(1H, m), 8.02(1H, d, J=5.6Hz), 8.05-8.15(2H, m).
(제조예 13) 3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(200 ㎎)을 질소 분위기 하, 테트라히드로푸란(8 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(0.336 ㎖), 클로로포름산페닐(0.302 ㎖)을 적하한 후, 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민(0.467 ㎖)을 첨가하여 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(245 ㎎, 75.5%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.70(2H, m), 1.79(2H, m), 2.04-2.13(2H, m), 2.29(3H, s), 2.88-2.98(5H, m), 4.09-4.22(1H, m), 6.66(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.26-7.35(1H, m), 7.74-7.78(1H, m), 8.06-8.13(2H, m), 8.13-8.19(2H, m).
(제조예 14) 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(243 ㎎)를 테트라히드로푸란(6 ㎖)-메탄올(6 ㎖)에 용해시킨 후, 10% 팔라듐탄소(128 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 3시간 동안 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하고, 감압 농축함으로써 표제 화합물(175 ㎎, 78.0%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.70(2H, m), 1.78(2H, m), 1.98-2.18(2H, m), 2.20-2.38(3H, m), 2.82-3.02(5H, m), 3.75(2H, m), 4.08-4.26(1H, m), 6.45(1H, dd, J=3.2, 8.4Hz), 6.47-6.66(2H, m), 6.97(1H, m), 7.17(1H, brs), 7.65(1H, d, J=2.0Hz), 8.03(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS(m/z): 374[M+H]+.
( 제조예 15) 에틸 4- 클로로피리딘 -2- 카르복실레이트
4-클로로피리딘-2-카르복실산(39.4 g)과 염화티오닐(64 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기 하, 100℃에서 6시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 이것을 감압 농축하여 톨루엔으로 공비하였다. 빙냉 교반하고 있는 에탄올에 이 잔류물을 조금씩 첨가하였다. 반응액을 실온에서 25시간 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 감압 농축하여 갈색 유상물로서 표제 화합물(38.8 g, 83.6%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.46(3H, t, J=7.2Hz), 4.50(2H, q, J=7.2Hz), 7.49(1H, dd, J=2.0, 5.2Hz), 8.15(1H, d, J=2.0Hz), 8.67(1H, d, J=5.2Hz).
(제조예 16) 에틸 4-(3-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트
에틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트(19.4 g)에 3-플루오로-4-니트로페놀(24.7 g), 클로로벤젠(7.0 ㎖)을 첨가하여 이것을 질소 분위기 하, 120℃에서 4시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 여기에 아세트산에틸(400 ㎖), 포화 탄산나트륨 수용액(400 ㎖)을 첨가하여 이것을 실온에서 27시간 동안 교반하였다. 교반을 멈추고, 수층을 분리하였다. 유기층에 다시 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 이것을 실온에서 2일간 교반하였다. 교반을 멈추고, 수층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸(300 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이것을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이것을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=2:1∼1:1∼아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 갈색 유상물로서 표제 화합물(12.9 g, 40.2%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.45(3H, t, J=7.2Hz), 4.49(2H, q, J=7.2Hz), 6.97-7.01(2H, m), 7.16(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.79(1H, d, J=2.4Hz), 8.20(1H, m), 8.76(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS(m/z): 329[M+Na]+.
(제조예 17) 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페닐)피리딘-2-카르복 실산
에틸 4-(3-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트(8.56 g)의 에탄올(150 ㎖) 용액에 20% 수산화팔라듐탄소(1.0 g)를 넣고, 수소 분위기 하, 실온에서 반응액을 9시간 30분간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 여액에 4 N 염산-아세트산에틸 용액(14 ㎖)을 첨가하여 이것을 농축하였다. 건고되기 전에 농축을 멈추었다. 여기에 물(75 ㎖), 아세톤(150 ㎖), 탄산수소나트륨(11.8 g)을 첨가하였다. 이것을 빙냉하에서 교반하고, 벤질옥시카르보닐 클로라이드(6.00 ㎖)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체에 헥산을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 잠시 정치한 후, 상청을 피펫으로 제거하였다. 이 잔류물을 건조시켜 담황색 고체로서 에틸 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트(7.51 g, 65.4%)를 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.43(3H, m), 4.45-4.52(2H, m), 5.24(2H, s), 6.87-6.92(2H, m), 6.99(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.35-7.45(6H, m), 7.65(1H, d, J=2.4Hz), 8.19(1H, m), 8.60(1H, d, J=5.6Hz).
에틸 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페닐)피리딘-2-카르복실레이 트(7.95 g)를 에탄올(120 ㎖)에 용해시키고, 물(25 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 교반하, 여기에 수산화리튬(783 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 N 염산(60 ㎖)을 첨가한 후, 감압하에 농축하였다. 농축한 후, 반응액 중에 석출된 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정하였다. 결정을 아세트산에틸-테트라히드로푸란에 용해시키고, 이것을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 결정을 헥산에 현탁시키고, 이것을 여과하여 취하였다. 이 결정을 건조시켜 담황색 결정으로서 목적물(5.04 g, 72.0%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 5.18(2H, s), 7.08(1H, m), 7.23(1H, m), 7.24-7.46(8H, m), 7.75(1H, m), 8.59(1H, d, J=5.6Hz), 9.59(1H, s).
(제조예 18) tert-부틸[4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]카르바메이트
4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산(5.04 g)의 tert-부탄올(50 ㎖) 현탁액에 실온에서 트리에틸아민(4.6 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 여기에 실온에서 디페닐포스포릴 아지드(3.13 ㎖)를 첨가하여 질소 분위기 하, 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후, 90℃에서 30분, 100℃에서 4시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 여기에, 아세트산에틸(25 ㎖)을 첨가하여 빙냉하에서 반응액을 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 이것을 디에틸에테르로 세정하였다. 이것을 실온에서 1시간 통기 건조시켜 무색 결정으로서 표제 화합물(3.92 g, 65.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 1.42(9H, s), 5.17(2H, s), 6.62(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.01(1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.21(1H, dd, J=2.2, 11.2Hz), 7.35-7.42(6H, m), 7.70(1H, m), 8.14(1H, d, J=5.6Hz), 9.53(1H, s), 9.83(1H, s).
(제조예 19) 벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트
4 N 염산-아세트산에틸 용액(120 ㎖)을 빙수욕상에서 냉각시켰다. 여기에 교반하에 tert-부틸[4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]카르바메이트(3.92 g)를 첨가하여 빙수욕상에서 10분간 교반하였다. 그 후, 반응액을 실온에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 여기에 아세트산에틸(150 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(70 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 수층을 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 결정을 헥산-아세트산에틸 혼합 용매(5:1)에 현탁시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 헥산-아세트산에틸 혼합 용매(5:1)로 세정하였다. 이것을 실온에서 흡인 건조시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물(2.93 g, 95.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 4.49(2H, m), 5.23(2H, s), 5.95(1H, d, J=2.0Hz), 6.26(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.84-6.90(2H, m), 7.00(1H, m), 7.34- 7.42(5H, m), 7.94(1H, d, J=6.0Hz), 8.10(1H, m).
ESI-MS: 354[M+H]+.
(제조예 20) 페닐[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트
벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(1.25 g)의 테트라히드로푸란(100 ㎖) 용액에 트리에틸아민(1.48 ㎖), 페닐 클로로포르메이트(1.11 ㎖)를 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸, 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 갈색 유상물로서 페닐 N-[4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트의 미정제물을 얻었다(ESI-MS(m/z): 616[M+Na]+). 이것을 테트라히드로푸란(200 ㎖)에 용해시키고, 20% 수산화팔라듐(497 ㎎)을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 이것을 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액을 20 ㎖가 될 때까지 농축하여 페닐 N-[4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(ESI-MS(m/z): 482[M+Na]+, 941[2M+Na]+)의 테트라히드로푸란 용액을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(1.58 g), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(3.13 g), 트리에틸아민(0.987 ㎖)을 첨가하여 실온에서 13시간 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸, 포화 식염수에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헵탄:아세트산에틸=3:2∼1:1∼1:2)로 정제하여 무색 포상물(泡狀物)로서 표제 화합물(940 ㎎, 40.0%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.68-1.76(4H, m), 6.90(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.95(1H, m), 6.98(1H, m), 7.03-7.07(3H, m), 7.18(4H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, m), 7.38(4H, m), 7.48(2H, m), 8.27(1H, m), 8.46(1H, d, J=5.6Hz), 8.75(1H, s), 9.40(1H, s).
ESI-MS(m/z): 687[M+ Na]+.
(제조예 21) 메틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트
염화티오닐(500 ㎖)을 실온에서 교반하고, 피콜린산(200 g)을 서서히 첨가하였다. 질소 분위기 하에서 반응액을 85℃에서 20분간 교반하였다. 100℃에서 157시간 더 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 염화티오닐을 감압 증류 제거하였다. 빙냉하에서 잔류물에 메탄올(500 ㎖)을 천천히 첨가하였다. 빙냉욕 중에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 17시간 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 아세트산에틸:테트라히드로푸란=2:1(1.0 ℓ)과 1 N 수산화나트륨 수용액(500 ㎖)에 분배하였다. 수층을 아세트산에틸(500 ㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수(500 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 헥산(200 ㎖), 디에틸에테르(40 ㎖)를 첨가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 여과물을 헥산(100 ㎖)-디에틸에테르(20 ㎖) 혼합 용매로 2회 세정하였다. 여과물을 통기 건조시킴으로써 담황색 고체로서 표제 화합물(182 ㎎, 65.2%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm) : 3.99(3H, s), 7.83(1H, dd, J=2.0, 5.2Hz), 8.09(1H, d, J=2.0Hz), 8.70(1H, d, J=5.2Hz).
( 제조예 22) 4-(4-아미노-2- 플루오로페녹시 )피리딘-2- 카르복실산 메틸 에스테르 이염산염
4-클로로피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(30 g)와 2-플루오로-4-니트로페놀(41.2 g)을 클로로벤젠(24 ㎖)에 용해시키고, 이것을 질소 분위기 하, 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 메탄올(100 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸(300 ㎖)과 1 N 수산화나트륨 수용액(150 ㎖)에 분배하였다. 분취한 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액(100 ㎖), 포화 식염수(150 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 에탄올(200 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 고체를 여과하여 취한 후, 얻어진 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(YMC, SIL-60-400/230W, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 상기 고체와 합함으로써 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(20.0 g, 40.0%)를 담갈색 고체로서 얻었다.
상기 정제물(9.90 g)을 메탄올(340 ㎖)과 테트라히드로푸란(340 ㎖)에 용해시킨 후, 20% 수산화팔라듐탄소(2.4 g)를 첨가하여 수소 분위기하에서 16시간 동안 교반하였다. 반응계 내를 질소 치환한 후 촉매를 여과 분별하고, 메탄올로 세정하였다. 여액에 4 N 염산-아세트산에틸(4.18 ㎖)을 첨가한 후, 감압 농축함으로써 미정제 생성물의 표제 화합물(11.5 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 263[M+H]+
(제조예 23) 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(11.5 g)를 아세톤(340 ㎖)과 물(170 ㎖)에 용해시켰다. 그 후, 반응액에 탄산수소나트륨(17.3 g)을 첨가하여 빙수욕 냉각하에 벤질 클로로포르메이트(9.79 ㎖)를 첨가하여 15분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 승온한 후, 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 빙수욕 냉각하에 벤질 클로로포르메이트(2.45 ㎖)를 더 첨가하여 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(500 ㎖)과 포화 식염수(200 ㎖)를 첨가하여 분배하였다. 분취한 유기층을 물(100 ㎖), 포화 식염수(200 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 고체에 아세트산에틸(50 ㎖)과 헥산(30 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(9.6 g, 70.6%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 3.95-4.10(3H, m), 5.23(2H, m), 6.84(1H, m), 7.00(1H, m), 7.11(2H, m), 7.34-7.50(5H, m), 7.56(1H, m), 7.62(1H, m), 8.59(1H, m).
(제조예 24) 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산
4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르(10.7 g)를 메탄올(450 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(150 ㎖)에 용해시킨 후, 물(75 ㎖)과 수산화리튬(1.36 g)을 첨가하여 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 1 N 염산(100 ㎖)을 첨가한 후, 반응액을 감압 농축하고, 아세트산에틸(500 ㎖)을 첨가하여 분배한 후, 석출된 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 물과 헥산으로 세정한 후, 통기 건조시켰다. 여기서 얻어진 여액의 유기층을 물(100 ㎖×2), 포화 식염수(200 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 물과 헥산으로 세정하고, 통기 건조시켰다. 이 고체를 먼저 얻어진 고체와 합하여 60℃에서 밤새 건조시킴으로써 표제 화합물(9.53 g, 92.3%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 3.32(1H, brs), 5.19(2H, s), 7.21(1H, m), 7.25-7.58(8H, m), 7.64(1H, d, J=12.8Hz), 8.59(1H, d, J=5.6Hz), 10.18(1H, brs).
(제조예 25) [4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산(500 ㎎)을 tert-부틸알코올(5 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기 하에 실온에서 트리에틸아민(0.457 ㎖), 디페닐포스포릴 아지드(0.310 ㎖)를 첨가하여 1시간 30분간 교반하였다. 반응액을 30℃까지 승온시켜 1시간 동안 교반한 후, 40℃에서 45분간 교반하였다. 그 후, 반응액을 50℃까지 승온시켜 30분간 교반한 후, 반응액을 60℃까지 승온시켜 30분간 교반하였다. 반응액을 70℃까지 승온시켜 30분간 교반한 후, 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 90℃까지 승온시켜 1시간 30분간 교반한 후, 반응액을 실온까지 냉각하여 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 물(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=3:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(3 ㎖)와 헥산(3 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(277 ㎎, 46.6%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.49(9H, s), 5.22(2H, s), 6.46(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.77(1H, brs), 6.99-7.14(2H, m), 7.28-7.48(7H, m), 7.52(1H, m), 8.06(1H, d, J=6.0Hz).
ESI-MS(m/z): 476[M+Na]+.
(제조예 26) [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]카르밤산 벤질 에스테르
4 N 염산-아세트산에틸 용액(30 ㎖)에 빙수욕 냉각하에 [4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]카르밤산 tert-부틸 에스테르(510 ㎎)를 첨가하였다. 반응액을 실온까지 승온시킨 후, 16시간 동안 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르(10 ㎖)와 5 N 수산화나트륨 수용액(1 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 분취한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2)에 의해 정제한 후, 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(4 ㎖)와 헥산(6 ㎖)을 첨가하여 석출되고 있는 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(46.6 ㎎, 11.7%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 3.35(2H, brs), 5.19(2H, m), 6.14(1H, brs), 6.69(1H, m), 7.30-7.52(6H, m), 7.66(1H, m), 7.83(1H, m), 7.97(1H, m), 10.24(1H, brs).
(제조예 27) {4-[4-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-플루오로페녹시]피리딘-2-일}-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르
[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]카르밤산 벤질 에스테르((1.0 g)의 테트라히드로푸란(25 ㎖) 용액에 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.983 ㎖), 클로로포름산페닐(0.884 ㎖)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물의 미정제 생성물(1.945 g)을 갈색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 616[M+Na]+.
(제조예 28) [4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르
{4-[4-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-플루오로페녹시]피리딘-2-일}-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르 미정제 생성물(1.945 g)의 테트라히드로푸란(100 ㎖) 용액에 20% 수산화팔라듐탄소(792 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물의 미정제 생성물(1.617 g)을 갈색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 482[M+Na]+, 941[2M+Na]+.
(제조예 29) [4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르
[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르 미정제 생성물(1.617 g)을 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(1.26 g), 트리에틸아민(0.786 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(2.49 g)를 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(3회), 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.007 g)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.80(4H, m), 6.89(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.50(17H, m), 7.75(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.14(1H, brs), 8.44(1H, d, J=5.6Hz), 10.05(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 687[M+Na]+.
(제조예 30) 2-{[(4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일)카르보닐아미노]-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘
2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(125 ㎎)을 질소 분위기하, 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.210 ㎖), 클로로포름산페닐(0.189 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 20분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 질소 분위기하, 실온에서 4-(디메틸아미노메틸)피페리딘 이염산염(648 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖) 용액과 트리에틸아민(0.985 ㎖)을 첨가하여 2시간 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:헵탄=2:1∼아세트산에틸)에 의해 정제함으로써 표제 화합물(183 ㎎, 87%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.10-1.30(2H, m), 1.60-1.90(3H, m), 2.10-2.20(2H, m), 2.21(6H, s), 2.80-3.00(2H, m), 4.00-4.20(2H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.26-7.40(2H, m), 7.72(1H, d, J=2.4Hz), 8.00-8.20(3H, m).
(제조예 31) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
2-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(183 ㎎)을 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해시켰다. 20% 수산화팔라듐탄소(123 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액, 세정액을 함께 감압하에 농 축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(167 ㎎, 98%)을 담황색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 388[M+H]+.
(제조예 32) 2-프로필4-클로로피리딘-2-카르복실레이트
4-클로로피리딘-2-카르복실산(5.0 g)에 염화티오닐(10 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하였다. 빙수욕 냉각시킨 2-프로판올(50 ㎖)에 잔류물을 첨가한 후, 반응액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 톨루엔으로 공비한 후, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(6.1 g, 96%)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.43(6H, d, J=7.2Hz), 5.35(1H, m), 7.48(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 8.12(1H, d, J=2.4Hz), 8.67(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 33) 2-프로필4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트
2-프로필 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트(3.13 g)를 클로로벤젠(9.5 ㎖)에 용해시켰다. 4-니트로페놀(3.28 g)을 첨가하여 120℃에서 23시간 동안 교반하였다. 4-니트로페놀(1.09 g)을 첨가하여 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖), 1 N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 불용물이 침강하였기 때문에, THF(50 ㎖)를 첨가하여 용해시켰다. 유기층을 분리하고, 1 N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖×3), 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=2:1∼1:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(2.147 g, 45%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.43(6H, d, J=7.2Hz), 5.34(1H, m), 7.10(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.20-7.25(2H, m), 7.75(1H, d, J=2.4Hz), 8.31-8.36(2H, m), 8.72(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 34) 4-[4-(벤질옥시카르보닐아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실산
2-프로필 4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트(4.5 g)를 2-프로판올(100 ㎖)-테트라히드로푸란(50 ㎖)에 용해시켰다. 20% 수산화팔라듐탄소(1.05 g)를 첨가한 후, 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란, 메탄올로 순차 세정하였다. 여액에 5 N 염산(7 ㎖)을 첨가한 후, 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세톤(100 ㎖)-물(50 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각 교반하에 반응액에 탄산수소나트륨(8.4 g)을 서서히 첨가하였다. 계속해서 벤질클로로포르메이트(3.5 ㎖)를 적하하였다. 반응액을 서서히 실온까지 승온시켜 2시간 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 결정을 함유하는 잔류물을 물(100 ㎖)로 희석하였다. 회백색 결정을 여과하여 취하고, 물(50 ㎖, 3회), 헥산(50 ㎖, 4회)으로 순차 세정한 후, 통기 건조시켰다. 미정제 결정(8.17 g)을 에 탄올(100 ㎖)-물(20 ㎖)에 현탁시켰다. 실온에서 수산화리튬(718 ㎎)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 1 N 염산(30 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 불용의 목적물을 여과하여 취하고, 물, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸로 순차 세정하였다. 여액의 유기층을 분리하고, 감압 농축하였다. 얻어진 고체 잔류물과 먼저 여과하여 취한 고체를 합하여 아세트산에틸:헥산=1:1(50 ㎖)에 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 물, 디에틸에테르:헥산=1:1로 세정하였다. 1시간 통기 건조시킨 후, 60℃에서 48시간 온풍 건조시킴으로써 표제 화합물(5.062 g, 93%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(neg.)(m/z): 363[M-H]-.
(제조예 35) {4-[(4-벤질옥시카르보닐아미노)페녹시]피리딘-2-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-[4-(벤질옥시카르보닐아미노)페녹시]피리딘-2-카르복실산(5.03 g)을 tert-부탄올(50 ㎖)에 현탁시키고, 실온에서 트리에틸아민(4.81 ㎖)을 첨가하였다. 교반하, 여기에 실온에서 아지드화디페닐포스포릴(3.5 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 질소 분위기하, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 질소 분위기하 90℃에서 30분간, 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 그 후 실온까지 교반하에 냉각시켰다. 결정이 현탁된 반응액에 tert-부틸메틸에테르(100 ㎖)를 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 결정을 여과하여 취하였다. 이것을 디에틸에테르로 세정하여 표제 화합물(4.609 g, 77%)을 백색 결정으로서 얻었다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 갈색 유상물을 아세트산에틸(100 ㎖)에 용해시켜, 1 N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖, 2회), 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물(3.13 g)에 아세트산에틸(15 ㎖)을 첨가하여 결정(불순물)을 석출시켰다. 결정(불순물)을 여과 분별하였다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(5 ㎖)을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 소량의 디에틸에테르로 세정하였다. 표제 화합물(493 ㎎, 8%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.49(9 H, s), 5.22(2 H, s), 6.45(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.70(1H, brs), 7.02-7.07(2H, m), 7.30-7.45(8H, m), 7.52(1H, brs), 8.04(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 36) [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)페닐]카르밤산 벤질 에스테르
{4-[(4-벤질옥시카르보닐아미노)페녹시]피리딘-2-일}카르밤산 tert-부틸 에스테르(5.087 g)에 빙수욕 냉각하에 4 N 염산-아세트산에틸(75 ㎖)을 첨가하여 빙수욕상에서 10분간, 그 후 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하고, 염산을 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 희석하여 빙수욕 냉각시킨 후, 2 N 수산화나트륨 수용액(100 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물에 tert-부틸메틸에테르(20 ㎖)-헵탄(40 ㎖)을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(3.159 g, 81%)을 백색 결정으 로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 4.38(2H, brs), 5.22(2H, s), 5.92(1H, d, J=2.4Hz), 6.27(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.72(1H, brs), 7.02-7.06(2H, m), 7.30-7.50(7H, m), 7.92(1H, d, J=5.6Hz).
( 제조예 37) {4-[4-( 벤질옥시카르보닐아미노 ) 페녹시 ]피리딘-2-일}-N-( 페녹시카르보닐 ) 카르밤산 페닐 에스테르
[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)페닐]카르밤산 벤질 에스테르(500 ㎎)의 테트라히드로푸란(15 ㎖) 용액에 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.519 ㎖)과 클로로포름산페닐(0.467 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축함으로써 미정제 생성물의 표제 화합물(935.6 ㎎)을 갈색 포상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 598[M+Na]+.
(제조예 38) [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르
미정제 생성물의 {4-[4-(벤질옥시카르보닐아미노)페녹시]피리딘-2-일}-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(936 ㎎)를 테트라히드로푸란(60 ㎖) 용액에 용해시킨 후, 20% 수산화팔라듐탄소(209 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 미정제 생성물의 표제 화합물(820 ㎎)을 갈색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 442[M+Na]+, 905[2M+Na]+.
(제조예 39) [4-(4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르
미정제 생성물의 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(820 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(15 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(830 ㎎), 트리에틸아민(0.519 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.65 g)를 실온에서 순차 첨가하여 15시간 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분배하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=2:3∼1:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 표제 화합물(845.8 ㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40-1.90(4H, m), 6.89(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.00-7.32(11H, m), 7.32-7.42(4H, m), 7.42-7.54(2H, m), 7.61(2H, m), 8.43(1H, d, J=5.6Hz), 8.61(1H, brs), 9.39(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 669[M+Na]+.
(제조예 40) 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민
2-플루오로-4-니트로페놀(1.736 g)을 디메틸설폭시드(10 ㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(400 ㎎)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 그 후, 4-아미노-6-클로로피리미딘(648 ㎎)을 첨가하여 100℃에서 45분간 교반하였다. 반응액을 120℃까지 가온하여 1시간 25분간 교반하였다. 그 후, 반응액을 140℃까지 가온하여 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액에 1 N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 교반하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(7 ㎖)-헥산(3.5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(201 ㎎, 16.0%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 6.02(1H, m), 7.06(2H, brs), 7.60(1H, dd, J=8.0, 8.8Hz), 8.04(1H, m), 8.10-8.19(1H, m), 8.30(1H, dd, J=2.0, 10.0Hz).
(제조예 41) [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]카르밤산 페닐 에스테르
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(1 g)을 질소 분위기하, 테 트라히드로푸란(40 ㎖)에 용해한 후, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(1.67 ㎖)과 클로로포름산페닐(1.51 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(200 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖), 물(100 ㎖), 포화 식염수(100 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란(40 ㎖)을 첨가한 후, 빙수욕 냉각 교반하, 1 N 수산화나트륨 수용액(4 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 N 염산(4 ㎖)을 첨가한 후, 테트라히드로푸란(100 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 물(50 ㎖), 포화 식염수(100 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 얻어진 잔류물(4.3 g)에 아세트산에틸(20 ㎖)을 첨가하여 4일간 정치시켰다. 침전한 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(399 ㎎, 26.9%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 7.16-7.25(2H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.36-7.50(3H, m), 7.72(1H, m), 8.04-8.18(2H, m), 8.50(1H, m), 9.18(1H, brs).
ESI-MS(neg.)(m/z): 369[M-H]-
(제조예 42) [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]카르밤산 페닐 에스테르
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]카르밤산 페닐 에스테르(394 ㎎)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 20% 수산화팔라듐탄소(149 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 미정제 생성물의 표제 화합물(303 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 341[M+H]+, 363[M+Na]+
(제조예 43) [6-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리미딘-4-일]카르밤산 페닐 에스테르
미정제 생성물의 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]카르밤산 페닐 에스테르(303 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(497 ㎎), 트리에틸아민(0.310 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(984 ㎎)를 실온에서 순차 첨가하여 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분배하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=2:3∼1:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=2:3∼1:1)에 의해 다시 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 표제 화합물(100.4 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.30-1.80(4H, m), 7.00-7.10(2H, m), 7.10-7.35(5H, m), 7.35-7.52(4H, m), 7.58(1H, s), 7.70(1H, dd, J=1.6, 12.0Hz), 8.38(1H, brs), 8.49(1H, s), 8.69(1H, brs), 9.57(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 568[M+Na]+.
(제조예 44) 1-(벤질옥시카르보닐)시클로프로판카르복실산
1,1-시클로프로판디카르복실산(5.02 g)을 질소 분위기하, 테트라히드로푸란(50 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각 교반하에 트리에틸아민(5.38 ㎖)을 적하하였다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 빙수욕 냉각하에 염화티오닐(2.82 ㎖)을 적하하였다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 빙수욕 냉각하에 벤질알코올(4.39 ㎖)의 테트라히드로푸란(25 ㎖) 용액을 첨가하고, 서서히 실온까지 승온시켜 밤새 교반하였다. 반응액에 2 N 수산화나트륨 수용액(100 ㎖)을 첨가한 후, 테트라히드로푸란을 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 수용액에 tert-부틸메틸에테르(25 ㎖)를 첨가하여 교반하였다. 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 빙수욕 냉각하고, 2 N 염산(50 ㎖)을 첨가하여 pH 4로 하였다. 아세트산에틸(150 ㎖)을 첨가하여 잠시 교반하였다. 유기층을 분리하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(6.29 g, 74%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 1.30-1.40(4H, m), 5.15(2H, s), 7.30- 7.38(5H, m).
ESI-MS(m/z): 243[M+Na]+.
(제조예 45) [4-(4-{[1-(벤질옥시카르보닐)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)-3-플루오로피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르
[4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르 미정제 생성물(678 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, 1-(벤질옥시카르보닐)시클로프로판카르복실산(815 ㎎), 트리에틸아민(0.516 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.64 g)를 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(3회), 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(928 ㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 684[M+Na]+.
(제조예 46) 1-(벤질옥시카르보닐)-N-(2-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)시클로프로판카르복사미드
[4-(4-{[1-(벤질옥시카르보닐)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)-3-플루오로피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(928 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 용액에 1-메틸-4-메틸아미노피페리딘(0.814 ㎖)을 실온에서 첨가하여 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=98:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 tert-부틸메틸에테르:헵탄=1:5를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(516 ㎎, 64%)을 백색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 576[M+H]+.
(제조예 47) 1-(2-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)카르바모일시클로프로판카르복실산
1-(벤질옥시카르보닐)-N-(2-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)시클로프로판카르복사미드(510 ㎎)의 테트라히드로푸란(20 ㎖)-메탄올(20 ㎖) 용액에 20% 수산화팔라듐탄소(377 ㎎)를 첨가하고, 수소 분위기하 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란-메탄올(1:1)로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(358.7 ㎎, 83%)을 백색 결정으로서 얻었다.
ESI-MS(neg.)(m/z): 484[M-H]-.
(제조예 48) [4-(3-플루오로-4-{[1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르
[4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르 미정제 생성물(219 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, 1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(196 ㎎), 트리에틸아민(0.133 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(422 ㎎)를 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(3회), 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=3:2)에 의해 정제하여 표제 화합물(271 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 669[M+Na]+.
(제조예 49) 1-(2,4-디플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산
1,1-시클로프로판디카르복실산(2.5 g)을 질소 분위기하, 테트라히드로푸란(25 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각 교반하에 트리에틸아민(2.68 ㎖)을 적하하였다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 빙수욕 냉각하에 염화티오닐(1.4 ㎖)을 적하하였다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 빙수욕 냉각하에 2,4-디플루오로아닐린(2.15 ㎖)의 테트라히드로푸란(15 ㎖) 용액을 첨가하고, 서서히 실온까지 승온시켜 밤새 교반하였다. 반응액에 2 N 수산화나트륨 수용액(75 ㎖)을 첨가한 후, 테트라히드로푸란을 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 수용액에 tert-부틸메틸에테르(25 ㎖)를 첨가하여 교반하였다. 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 빙수욕 냉 각하고, 5 N 염산(30 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취한 후, 물로 세정하였다. 통기 건조시킨 후, 60℃에서 8시간 온풍 건조시킴으로써 표제 화합물(2.918 g, 63%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.80-1.95(4H, m), 6.80-6.95(2H, m), 8.20(1H, m), 10.69(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 264[M+Na]+.
(제조예 50) 1-(2-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산
1,1-시클로프로판디카르복실산(2.5 g)을 질소 분위기하, 테트라히드로푸란(25 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각 교반하에 트리에틸아민(2.68 ㎖)을 적하하였다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 빙수욕 냉각하에 염화티오닐(1.4 ㎖)을 적하하였다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 빙수욕 냉각 하에 2-플루오로아닐린(2.04 ㎖)의 테트라히드로푸란(15 ㎖) 용액을 첨가하고, 서서히 실온까지 승온시켜 밤새 교반하였다. 반응액에 2 N 수산화나트륨 수용액(75 ㎖)을 첨가한 후, 테트라히드로푸란을 감압하에서 증류 제거하였다. 얻어진 수용액에 tert-부틸메틸에테르(25 ㎖)를 첨가하여 교반하였다. 유기층과 수층을 분리하였다. 수층을 빙수욕 냉각하고, 5 N 염산(30 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취한 후, 물로 세정하였다. 통기 건조시킨 후, 60℃에서 8시간 온풍 건조시킴으로써 표제 화합물(2.294 g, 54%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.80-1.94(4H, m), 7.00-7.15(3H, m), 8.26(1H, m), 10.74(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 246[M+Na]+.
(제조예 51) [4-(4-{[1-(2,4-디플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르
[4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르 미정제 생성물(400 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, 1-(2,4-디플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(241 ㎎), 트리에틸아민(0.139 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(442 ㎎)를 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(3회), 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=3:2∼1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(116.2 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 705[M+Na]+.
(제조예 52) [4-(3-플루오로-4-{[1-(2-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판 카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르
[4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르 미정제 생성물(410 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, 1-(2-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(223 ㎎), 트리에틸아민(0.139 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(442 ㎎)를 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(3회), 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=3:2∼1:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(90.6 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 687[M+Na]+.
(제조예 53) 2-아미노-4-(4-니트로페녹시)피리딘
2-아미노-4-클로로피리딘(2.00 g)을 N-메틸피롤리돈(31.8 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 4-니트로페놀(6.51 g), N,N-디이소프로필에틸아민(15.9 ㎖)을 첨가하여 150℃에서 3일간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액(32 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼ 1:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(764 ㎎, 21.2%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 4.54(2H, brs), 6.11(1H, s), 6.35(1H, m), 7.17(2H, m), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.27(2H, m).
(제조예 54) 4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드
질소 분위기하, 2-아미노-4-(4-니트로페녹시)피리딘(160 ㎎)을 테트라히드로푸란(7 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각 교반하에 트리에틸아민(0.289 ㎖)과 클로로포름산페닐(0.260 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 실온까지 승온시켜 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(200 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)으로 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화 식염수(100 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(8 ㎖)를 첨가하였다. 4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 이염산염(668 ㎎)과 트리에틸아민(0.772 ㎖)을 첨가하여 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(50 ㎖)으로 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸)에 의해 정제하 였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 조(粗)정제물의 4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(295 ㎎)를 담황색 유상물로서 얻었다. 질소 분위기하, 4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(295 ㎎)를 테트라히드로푸란(7 ㎖)과 메탄올(7 ㎖)에 용해시켜, 10% 팔라듐탄소(147 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 10시간 동안 교반하였다. 반응계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과 분별하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제한 후, 목적물 분획을 감압 농축함으로써 표제 화합물(233.7 ㎎)을 백색 포상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.10-1.35(2H, m), 1.60-1.90(7H, m), 2.31(2H, d, J=6.8Hz), 2.40-2.50(4H, m), 2.86(2H, m), 3.64(2H, brs), 4.00-4.10(2H, m), 6.47(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.70(2H, d, J=8.8Hz), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.18(1H, brs), 7.58(1H, d, J=2.4Hz), 7.98(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 55) 1-[4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-3-(3-디에틸아미노프로필)우레아
4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일아민(750 ㎎)을 테트라히드로푸란(30 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.444 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 빙냉시키고, 클로로포름산페닐(0.399 ㎖)을 적하하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.222 ㎖), 클로로포름산페닐(0.200 ㎖)을 추가하여 40분간 교반하였다. 또 한, 트리에틸아민(0.111 ㎖), 클로로포름산페닐(0.100 ㎖)을 추가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), 3-(디에틸아미노)프로필아민(2.49 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 물(20 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 담황색 고체로서 표제 화합물(645 ㎎, 51.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 0.93(6H, t, J=7.2Hz), 1.53(2H, m), 2.38(2H, t, J=7.2Hz), 2.43(4H, q, J=7.2Hz), 3.14(2H, m), 5.39(2H, s), 6.47(1H, dd, J=2.2, 6.0Hz), 6.80(1H, d, J=2.2Hz), 6.84-6.89(2H, m), 7.08(1H, d, J=2.2Hz), 8.00(1H, d, J=6.0Hz), 8.19(1H, brs), 9.07(1H, brs).
(제조예 56) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(300 ㎎)과 트리에틸아민(0.335 ㎖)의 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액에 빙수욕 교반하에 클로로포름산페닐(0.226 ㎖)을 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(6.0 ㎖), N,N-디에틸-N'-메틸-1,3-프로판디아민(606 ㎎)을 첨가하여 실온에서 4시간 45분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(150 ㎖)을 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 여과(후지 실리시아 NH, 헥산:아세트산에틸=3:1∼1:1)하여 황색 유상물로서 표제 화합물(503 ㎎, 100%)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 420[M+H]+.
(제조예 57) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아(503 ㎎)의 메탄올(40 ㎖)-테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(200 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 메탄올로 세정한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하여 황색 유상물로서 표제 화합물(467 ㎎, 85.6%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 0.97(6H, t, J=7.2Hz), 1.68(2H, m), 2.36(2H, m), 2.52(4H, m), 2.80(3H, s), 3.29(2H, m), 5.43(2H, m), 6.40(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 6.47-6.51(2H, m), 6.94(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 8.02(1H, d, J=5.6Hz), 9.33(1H, s).
(제조예 58) 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민
반응 용기에 2-아미노-4-클로로피리딘(5.0 g), N-메틸피롤리돈(40 ㎖), 2-히드록시-5-니트로톨루엔(11.9 g), 디이소프로필에틸아민(20.1 g)을 넣고, 질소 분위 기 하, 150℃에서 5일간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 테트라히드로푸란(200 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 수층을 디에틸에테르(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 석출된 고체를 디에틸에테르에 현탁시킨 후, 여과하여 취하였다. 고체를 디에틸에테르:아세트산에틸=1:1로 세정한 후, 통기 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(4.36 g, 45.7%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 2.28(3H, s), 5.89(1H, d, J=2.0Hz), 6.04(2H, brs), 6.19(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.23(1H, d, J=8.8Hz), 7.87(1H, d, J=5.6Hz), 8.14(1H, d, J=2.8, 8.8Hz), 8.29(1H, d, J=2.8Hz).
ESI-MS(m/z): 246[M+H]+.
(제조예 59) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]우레아
4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민과 트리에틸아민(500 ㎎)의 테트라히드로푸란 용액(50 ㎖)에 빙수욕 냉각하에 클로로포름산페닐(0.384 ㎖)을 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔류물에 디메틸포름아미드(20 ㎖), N,N-디에틸-1,3-프로판디아민(1.28 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(150 ㎖)과 물(100 ㎖)로 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하 였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸)로 정제하여 담황색 유상물로서 표제 화합물(794 ㎎, 96.9%)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 402[M+H]+.
(제조예 60) 1-[4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]-3-(3-디에틸아미노프로필)우레아
1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]우레아(794 ㎎)의 에탄올(50 ㎖) 용액에 전해 철 가루(442 ㎎), 염화암모늄(847 ㎎), 물(10 ㎖)을 첨가하여 90℃에서 1시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 불용물을 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하여 표제 화합물(110 ㎎, 15%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm) : 0.93(6H, t, J=7.2Hz), 1.53(2H, m), 1.93(3H, s), 2.38(2H, m), 2.43(4H, q, J=7.2Hz), 3.12(2H, m), 5.03(2H, m), 6.39(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.44(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.49(1H, d, J=2.4Hz), 6.72(2H, m), 7.97(1H, d, J=6.0Hz), 8.22(1H, brs), 9.04(1H, s).
ESI-MS(m/z): 372[M+H]+.
(제조예 61) N-(1-에틸피페리딘-4-일)-N-메틸아민
40% 메틸아민-메탄올 용액(1.26 g)에 아세토니트릴(150 ㎖), 1-에틸-4-피페리돈(2.0 ㎖), 아세트산(0.932 ㎖)을 첨가한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(6.59 g)를 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올(20 ㎖)을 첨가하여 현탁시킨 후, 고체를 여과 분별하고, 메탄올(20 ㎖)로 세정하였다. 여액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란(50 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란(100 ㎖)으로 세정하였다. 여액을 감압 농축함으로써 미정제 생성물의 표제 화합물(3.33 g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 143[M+H]+.
(실시예 1) N-(3-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(40.8 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(73 ㎎), 트리에틸아민(0.0456 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로 포스페이트(145 ㎎)를 실온에서 첨가하여 3시간 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=97:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(26.3 ㎎, 42%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.80(8H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.26(3H, s), 2.80-2.94(5H, m), 4.11(1H, m), 6.57(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.30(5H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 7.68(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.65(1H, m), 9.59(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 579[M+H]+.
(실시예 2) N-[4-({2-[({4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 1-(2-디메틸아미노에틸)피페라진(59.0 ㎎)을 첨가하여 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으 로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:3을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 디에틸에테르:헥산=1:3으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(31.7 ㎎, 69.6%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.68(2H, m), 1.74(2H, m), 2.26(6H, m), 2.43-2.54(8H, m), 3.45-3.53(4H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.91(2H, m), 7.04(2H, m), 7.24(1H, s), 7.50(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.19(1H, m), 8.86(1H, s), 9.20(1H, s).
ESI-MS(m/z): 608[M+H]+.
(실시예 3) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘(0.0436 ㎖)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후 지 실리시아 NH, 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=50:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:3을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 디에틸에테르:헥산=1:3으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(26.1 ㎎, 60.1%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.62-1.84(8H, m), 2.07(2H, m), 2.29(3H, s), 2.89(3H, s), 2.92(2H, m), 4.15(1H, m), 6.50(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.91(2H, m), 7.03(2H, m), 7.21(1H, s), 7.49(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.68(1H, d, J=2.4Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 8.18(1H, m), 8.98(1H, s), 9.19(1H, s).
ESI-MS(m/z): 579[M+H]+, 601[M+Na]+.
(실시예 4) N-(4-플루오로페닐)-N'-{2-플루오로-4-[(2-{[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(46.3 ㎎)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정 제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:3을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 디에틸에테르:헥산=1:3으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(36.9 ㎎, 81.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.57(4H, m), 1.66(2H, m), 1.75(2H, m), 1.85(4H, m), 1.98(2H, m), 2.33(1H, m), 2.67(2H, m), 2.96(2H, m), 4.04(2H, m), 6.55(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.92(2H, m), 7.04(2H, m), 7.25(1H, m), 7.50(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.61(1H, d, J=2.0Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.20(1H, m), 8.78(1H, s), 9.25(1H, s).
ESI-MS(m/z): 605[M+H]+.
(실시예 5) N-[4-({2-[({4-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-3-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드(88 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(101 ㎎), 트리에틸아민(0.0633 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(201 ㎎)를 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=98:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 헵탄을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(39.8 ㎎, 30%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.15-1.30(2H, m), 1.60-1.85(7H, m), 2.10-2.15(2H, m), 2.64(3H, s), 2.66(3H, s), 2.87(2H, m), 4.04(2H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.30(5H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.58(1H, d, J=2.4Hz), 7.68(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.73(1H, brs), 9.57(1H, brs).
ESI-MS(neg.)(m/z): 591[M-H]-.
(실시예 6) N-[4-({2-[({4-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-3-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로부탄-1,1-디카르복사미드
4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드(114 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(4.0 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로부탄카르복실산(279 ㎎), 트리에틸아민(0.164 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(520 ㎎)를 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 0.5 N 염산(4회), 물, 포화 탄산수소 나트륨 수용액(3회), 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=98:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르-헵탄 혼합액(1:3)을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(19.1 ㎎, 11%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.10-1.25(2H, m), 1.50-1.85(3H, m), 2.00-2.15(4H, m), 2.21(6H, s), 2.70-2.90(6H, m), 4.00-4.10(2H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.20(5H, m), 7.48-7.54(2H, m), 7.57(1H, d, J=2.4Hz), 7.73(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 7.78(1H, brs), 8.03(1H, d, J=5.6Hz), 8.08(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 607[M+H]+.
(실시예 7) N-[4-({2-[({4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-3-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(130 ㎎)에 1-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진(123 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖) 용액을 실온에서 첨가하여 3시간 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분 배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(42.3 ㎎, 36%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.78(4H, m), 2.25(6H, s), 2.40-2.56(8H, m), 3.46-3.54(4H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.30(5H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.58(1H, d, J=2.4Hz), 7.69(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.49(1H, brs), 9.53(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 608[M+H]+.
(실시예 8) N-[4-({2-[({4-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 4-(디메틸아미노메틸)피페리딘 이염산염(67.0 ㎎), 트리에틸아민(0.0523 ㎖), 물(0.050 ㎖)을 첨가하여 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민(0.0523 ㎖), 물(0.050 ㎖)을 첨가하여 실온에서 24시간 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 헥산으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(22.4 ㎎, 50.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.10-1.20(2H, m), 1.65-1.99(7H, m), 2.13(2H, d, J=6.2Hz), 2.21(6H, s), 2.87(2H, m), 4.06(2H, m), 6.55(1H, m), 6.90(2H, m), 7.03(2H, m), 7.32(1H, brs), 7.49(2H, dd, J=5.0, 9.0Hz), 7.62(1H, s), 8.06(1H, m), 8.15(1H, m), 8.99(1H, s), 9.27(1H, s).
ESI-MS(m/z): 593[M+H]+.
(실시예 9) N-{4-[(2-{[(4-아제티딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 4-(아제티딘-1-일)피페리딘 이염산염(79.9 ㎎), 트리에틸아민(0.105 ㎖), 물(0.050 ㎖)을 첨가하여 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포 화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:3을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 헥산으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(22.9 ㎎, 51.7%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.22-1.33(2H, m), 1.64-1.83(6H, m), 2.06(2H, m), 2.20(1H, m), 3.03(2H, m), 3.18(4H, m), 3.89(2H, m), 6.54(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.91(2H, m), 7.03(2H, m), 7.28(1H, s), 7.50(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.61(1H, d, J=2.0Hz), 8.05(1H, d, J=6.0Hz), 8.17(1H, m), 8.85(1H, s), 9.28(1H, s).
ESI-MS(m/z): 591[M+H]+.
(실시예 10) N-(4-플루오로페닐)-N'-{3-플루오로-4-[(2-{[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(66 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(61.3 ㎎)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(48.0 ㎎, 80%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-2.00(12H, m), 2.20(1H, m), 2.50-2.64(4H, m), 2.96(2H, m), 3.92-4.04(2H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.30(5H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.55(1H, d, J=2.4Hz), 7.68(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.70(1H, brs), 9.48(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 605[M+H]+.
(실시예 11) N-{4-[(2-{[(4-아제티딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(66 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 4-(아제티딘-1-일)피페리딘 이염산염(85 ㎎), 트리에틸아민(0.112 ㎖)을 실온에서 첨가하여 24시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(34.6 ㎎, 59%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.16-1.34(4H, m), 1.50-1.72(4H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.19(1H, m), 3.02(2H, m), 3.10-3.24(4H, m), 3.80-3.90(2H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.30(5H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.55(1H, d, J=2.4Hz), 7.68(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.67(1H, brs), 9.47(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 591[M+H]+.
( 실시예 12) N-(4- 플루오로페닐 )- N' -(4-{[2-({[메틸(1- 메틸피페리딘 -4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 ) 시클로프로판 -1,1- 디카르복사미드
[4-(4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(50 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)에 용해시킨 후, 메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아민(0.045 ㎖)을 첨가하여 62시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰 다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2 ㎖)와 헥산(4 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(37.6 ㎎, 86.8%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40-1.90(8H, m), 2.08(2H, m), 2.30(3H, s), 2.88(3H, s), 2.93(2H, m), 4.15(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.90-7.14(4H, m), 7.18(1H, brs), 7.40-7.60(4H, m), 7.64(1H, d, J=2.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.95(1H, brs), 9.09(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 583[M+Na]+.
(실시예 13) N-{4-[(2-{[(4-아제티딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(50 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)에 용해시킨 후, 4-(아제티딘-1-일)피페리딘 이염산염(82.9 ㎎), 트리에틸아민(0.0782 ㎖), 물(0.100 ㎖)을 순차 첨가하여 62시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)으로 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2 ㎖)와 헥산(4 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(28.8 ㎎, 65.1%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40-1.80(8H, m), 2.06(2H, m), 2.21(1H, m), 3.02(2H, m), 3.19(4H, m), 3.80-4.00(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.94-7.14(5H, m), 7.40-7.66(5H, m), 8.03(1H, d, J=5.6Hz), 8.83(1H, brs), 9.15(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 595[M+Na]+.
(실시예 14) N-[4-({2-[({4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1- 디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 N,N-디메틸-N-[1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]아민 삼염산염(79.9 ㎎), 트리에틸아민(0.105 ㎖), 물(0.050 ㎖)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰 다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:3을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 헥산으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(30.8 ㎎, 64.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.31(2H, m), 1.50-1.80(6H, m), 2.14(6H, s), 2.32(1H, m), 2.90(3H, m), 3.05(2H, m), 3.53(2H, m), 3.89(2H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.92(2H, m), 7.04(2H, m), 7.23(1H, s), 7.50(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.61(1H, d, J=2.4Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.19(1H, m), 8.77(1H, s), 9.25(1H, s).
ESI-MS(m/z): 634[M+H]+, 656[M+Na]+.
(실시예 15) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진(68.7 ㎎)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:3을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 헥산으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(34.6 ㎎, 72.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.44(2H, m), 1.68(2H, m), 1.75(2H, m), 1.90(2H, m), 2.32(3H, s), 2.39-2.71(9H, m), 2.90(2H, m), 4.11(2H, m), 6.55(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.92(2H, m), 7.04(2H, m), 7.26(1H, covered by CDCl3), 7.50(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.62(1H, d, J=2.0Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.20(1H, m), 8.84(1H, s), 9.20(1H, s).
ESI-MS(m/z): 634[M+H]+, 656[M+Na]+.
(실시예 16) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 1-(N-메틸피페리딘-4-일)피페라진(68.7 ㎎)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나 트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:3을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 헥산으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(30.1 ㎎, 63.3%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.59-1.76(8H, m), 1.96(2H, m), 2.28(4H, m), 2.57(4H, m), 2.92(2H, m), 3.50(4H, m), 6.55(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.91(2H, m), 7.04(2H, m), 7.24(1H, s), 7.50(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.62(1H, d, J=2.0Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.19(1H, m), 8.88(1H, s), 9.20(1H, s).
ESI-MS(m/z): 634[M+H]+, 656[M+Na]+.
(실시예 17) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진 삼염산염(79.4 ㎎), 트리에틸아민(0.125 ㎖), 물(0.10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액에 1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진 삼염산염(19.9 ㎎), 트리에틸 아민(0.032 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:3을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 헥산으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(19.7 ㎎, 43.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.67(2H, m), 1.73(2H, m), 2.06(3H, s), 2.31-2.36(6H, m), 2.93(3H, m), 3.51(4H, m), 6.55(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.88-6.93(2H, m), 7.03(2H, m), 7.25(1H, s), 7.49(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.62(1H, d, J=2.0Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.19(1H, m), 8.93(1H, s), 9.19(1H, s).
ESI-Ms(m/z): 606[M+H]+, 628[M+Na]+.
(실시예 18) N-(4-{[2-({[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 N,N-디메틸-N-(피페리딘-4-일)아민 이염산염(79.4 ㎎), 트리에틸아민(0.157 ㎖), 물(0.10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:3을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 헥산으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(30.6 ㎎, 70.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.43-1.53(2H, m), 1.66-1.77(4H, m), 1.89(2H, m), 2.30(6H, m), 2.37(1H, m), 2.91(2H, m), 4.11(2H, m), 6.56(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.91-6.95(2H, m), 7.05(2H, m), 7.30(1H, s), 7.51(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.64(1H, d, J=2.0Hz), 8.08(1H, d, J=5.6Hz), 8.19(1H, m), 8.89(1H, s), 9.24(1H, s).
ESI-MS(m/z): 579[M+H]+, 601[M+Na]+.
(실시예 19) N-(3-플루오로-4-{[2-({[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(66 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진(73.3 ㎎) 을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(56.4 ㎎, 89%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.80(8H, m), 1.93(2H, m), 2.20-2.34(4H, m), 2.50-2.60(4H, m), 2.84-2.96(2H, m), 3.40-3.56(4H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.30(5H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.56(1H, d, J=2.4Hz), 7.68(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.60(1H, brs), 9.54(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 634[M+H]+.
(실시예 20) N-(3-플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(66 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진(73.3 ㎎) 을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(60.1 ㎎, 95%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40-2.00(9H, m), 2.29(3H, s), 2.35-2.70(8H, m), 2.88(2H, m), 4.00-4.10(2H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.30(5H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.56(1H, d, J=2.4Hz), 7.68(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.63(1H, brs), 9.54(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 656[M+Na]+.
(실시예 21) N-[4-({2-[({4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-3-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(66 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)피페리딘 삼염산염(116 ㎎), 트리에틸아민(0.168 ㎖)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(57.5 ㎎, 91%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.20-1.80(8H, m), 2.11(6H, s), 2.25(1H, m), 2.74-2.90(3H, m), 3.04(2H, m), 3.40-3.50(2H, m), 3.80-3.90(2H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.30(5H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.55(1H, d, J=2.4Hz), 7.68(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.66(1H, brs), 9.48(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 634[M+H]+.
(실시예 22) N-(3-플루오로-4-{[2-({[4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(66 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진 삼염산염(106 ㎎), 트리에틸아민(0.167 ㎖)을 실온에서 첨가하여 25시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(20.2 ㎎, 33%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(4H, m), 2.25-2.34(4H, m), 2.35(3H, s), 2.85-3.00(3H, m), 3.45-3.55(6H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.30(5H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.55(1H, d, J=2.4Hz), 7.68(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.57(1H, brs), 9.57(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 606[M+H]+.
(실시예 23) N-(4-{[2-({[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-3-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(66 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 4-디메틸아미노피페리딘 이염산염(80.5 ㎎), 트리에틸아민(0.112 ㎖)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=98:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(52.1 ㎎, 90%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40-1.76(6H, m), 1.80-1.90(2H, m), 2.28(6H, s), 2.35(1H, m), 2.89(2H, m), 4.02-4.12(2H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.30(5H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.57(1H, d, J=2.4Hz), 7.69(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.54(1H, brs), 9.52(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 579[M+H]+.
(실시예 24) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-3-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(66 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 (3S)-3-디메틸아미노피롤리딘(0.0508 ㎖)을 실온에서 첨가하여 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=98:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(45.6 ㎎, 81%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.75(4H, m), 1.87(1H, m), 2.16(1H, m), 2.27(6H, s), 2.75(1H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 3.64(1H, m), 3.71(1H, m), 6.58(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.30(5H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 7.69(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.61(1H, brs), 9.50(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 587[M+Na]+.
(실시예 25) N-(4-{[2-({[{1-[2-(디메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일}(메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르 보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 N-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-N-메틸아민(69.5 ㎎)을 첨가하여 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:3을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 헥산으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(31.4 ㎎, 65.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.83(8H, m), 2.05-2.11(2H, m), 2.24(6H, s), 2.39-2.49(4H, m), 2.88(3H, s), 3.00(2H, m), 4.13(1H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.91(2H, m), 7.03(2H, m), 7.21(1H, s), 7.49(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.68(1H, d, J=2.4Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 8.18(1H, m), 8.97(1H, s), 9.21(1H, s).
ESI-MS(m/z): 636[M+H]+.
(실시예 26) N-(4-{[2-({[4-(아제티딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-3-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아 미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(50 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 4-(아제티딘-1-일메틸)피페리딘 이염산염(69 ㎎), 트리에틸아민(0.085 ㎖)을 실온에서 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=98:2)에 의해 정제하였다. 표제 화합물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(42.0 ㎎, 92%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.05-1.20(2H, m), 1.45-1.80(7H, m), 2.07(2H, m), 2.28(2H, d, J=6.8Hz), 2.84(2H, m), 3.10-3.25(4H, m), 4.02(2H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.30(5H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.58(1H, d, J=2.4Hz), 7.68(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.55(1H, brs), 9.49(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 605[M+H]+.
(실시예 27) N-(4-{[2-({[4-(아제티딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(50 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)에 용해시킨 후, 4-(아제티딘-1-일메틸)피페리딘 이염산염(70.2 ㎎), 트리에틸아민(0.0862 ㎖), 물(0.100 ㎖)을 순차 첨가하여 62시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2 ㎖)와 헥산(4 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(35.8 ㎎, 78.9%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.06-1.30(2H, m), 1.43-1.73(5H, m), 1.75(2H, m), 2.08(2H, m), 2.31(2H, m), 2.84(2H, m), 3.20(4H, m), 4.03(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.95-7.12(4H, m), 7.43-7.65(6H, m), 8.03(1H, d, J=6.0Hz), 8.87(1H, brs), 9.14(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 587[M+H]+.
(실시예 28) N-(4-{[2-({[4-(2-아제티딘-1-일에틸)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사 미드
[4-(4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(50 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)에 용해시킨 후, 1-[2-(아제티딘-1-일)에틸]피페라진 삼염산염(64.6 ㎎), 트리에틸아민(0.129 ㎖), 물(0.100 ㎖)을 순차 첨가하여 20시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=9:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2 ㎖)와 헥산(4 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(23.8 ㎎, 51.2%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.90(4H, m), 2.05-2.17(2H, m), 2.33-2.42(2H, m), 2.46(4H, m), 2.50-2.65(2H, m), 3.25(4H, m), 3.49(4H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4,6.0Hz), 6.94-7.16(4H, m), 7.42-7.68(6H, m), 8.03(1H, d, J=6.0Hz), 8.90(1H, brs), 9.08(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 602[M+H]+.
(실시예 29) N-(4-플루오로페닐)-N'-(4-{[2-({[4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리 딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드(125 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시킨 후, 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(176 ㎎), 트리에틸아민(0.11 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(349 ㎎)를 순차 실온에서 첨가하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(4 ㎖)와 헥산(4 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(121.2 ㎎, 63.8%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.10-1.35(2H, m), 1.50-1.75(5H, m), 1.75-1.90(6H, m), 2.35(2H, m), 2.45-2.58(4H, m), 2.86(2H, m), 4.05(2H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.90-7.14(4H, m), 7.44-7.62(6H, m), 8.03(1H, d, J=5.6Hz), 8.87(1H, brs), 9.18(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 601[M+H]+.
(실시예 30) N-[4-({2-[({4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사 미드
[4-(4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(50 ㎎)에 1-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진(48.6 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액을 실온에서 첨가하여 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(34.7 ㎎, 76%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.74(4H, m), 2.27(6H, s), 2.40-2.56(8H, m), 3.46-3.56(4H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.10(4H, m), 7.17(1H, brs), 7.44-7.62(5H, m), 8.03(1H, d, J=5.6Hz), 8.85(1H, brs), 9.01(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 590[M+H]+.
(실시예 31) N-(4-플루오로페닐)-N'-(4-{[2-({[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(50 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진(56.7 ㎎)을 실온에서 첨가하여 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(40.1 ㎎, 84%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40-1.82(8H, m), 1.95(2H, m), 2.24-2.34(4H, m), 2.54-2.60(4H, m), 2.92(2H, m), 3.44-3.54(4H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.10(4H, m), 7.17(1H, brs), 7.44-7.62(5H, m), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.85(1H, brs), 9.01(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 616[M+H]+.
(실시예 32) N-(4-플루오로페닐)-N'-(4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시) 피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(50 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진(56.7 ㎎)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(37.7 ㎎, 79%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40-1.94(9H, m), 2.28(3H, s), 2.30-2.70(8H, m), 2.88(2H, m), 4.02-4.14(2H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.10(4H, m), 7.23(1H, brs), 7.45-7.60(5H, m), 8.03(1H, d, J=5.6Hz), 8.89(1H, brs), 9.12(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 616[M+H]+.
(실시예 33) N-(3-플루오로-4-{[6-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리미딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[6-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리미딘-4-일]카르밤산 페닐 에스테르(40 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미 드(1.0 ㎖)에 용해시킨 후, 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘(0.045 ㎖)을 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2 ㎖)와 헥산(4 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(33.7 ㎎, 79.3%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.75(6H, m), 1.75-1.90(2H, m), 2.06-2.17(2H, m), 2.30(3H, s), 2.92(3H, s), 2.96(2H, m), 4.10-4.25(1H, m), 7.05(2H, m), 7.12-7.24(2H, m), 7.31(1H, brs), 7.40-7.50(2H, m), 7.65(1H, m), 7.68(1H, dd, J=2.0, 12.0Hz), 8.34(1H, m), 8.49(1H, brs), 9.48(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 602[M+Na]+.
(실시예 34) N-{4-[(6-{[(4-아제티딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리미딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[6-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리미딘-4-일]카르밤산 페닐 에스테르(35.5 ㎎)를 N,N-디메틸포름아 미드(1.0 ㎖)에 용해시킨 후, 4-(아제티딘-1-일)피페리딘 이염산염(21 ㎎)과 트리에틸아민(0.0198 ㎖), 물(0.10 ㎖)을 순차 첨가하여 21시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2 ㎖)와 헥산(4 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(26.5 ㎎, 68.8%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.15-1.42(4H, m), 1.45-1.90(4H, m), 2.09(2H, m), 2.28(1H, m), 3.11(2H, m), 3.16-3.35(4H, m), 3.80-3.90(2H, m), 7.00-7.12(2H, m), 7.12-7.26(2H, m), 7.37(1H, brs), 7.41-7.52(2H, m), 7.59(1H, s), 7.63-7.76(1H, m), 8.34(1H, m), 8.53(1H, brs), 9.42(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 614[M+Na]+.
(실시예 35) N-[3-플루오로-4-({6-{(모르폴린-4-일카르보닐)아미노}피리미딘-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[6-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리미딘-4-일]카르밤산 페닐 에스테르(40 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미 드(1.0 ㎖)에 용해시킨 후, 모르폴린(0.045 ㎖)을 첨가하여 26시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2 ㎖)와 헥산(4 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(18.3 ㎎, 82.9%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.54-1.67(2H, m), 1.68-1.78(2H, m), 3.52(4H, m), 3.75(4H, m), 7.06(2H, m), 7.12-7.25(2H, m), 7.31-7.38(1H, m), 7.45(2H, m), 7.61(1H, s), 7.69(1H, dd, J=2.0, 11.2Hz), 8.35(1H, s), 8.42(1H, brs), 9.52(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 561[M+Na]+.
(실시예 36) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-3-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(50 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 (3R)-3-디메틸아미노피롤리딘(0.050 ㎖)을 실온에서 첨가하여 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=98:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(21.8 ㎎, 51%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.75(4H, m), 1.87(1H, m), 2.16(1H, m), 2.27(6H, s), 2.75(1H, m), 3.21(1H, m), 3.39(1H, m), 3.64(1H, m), 3.71(1H, m), 6.58(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.30(5H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 7.69(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.61(1H, brs), 9.50(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 587[M+Na]+.
(실시예 37) N-(4-{[2-({[4-(아제티딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N- 디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 4-(아제티딘-1-일메틸)피페리딘 이염산염(85.2 ㎎)을 첨가하여 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:3을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 헥산으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(21.9 ㎎, 48.3%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.16(2H, m), 1.66(3H, m), 1.75(4H, m), 2.08(2H, m), 2.31(2H, d, J=6.8Hz), 2.85(2H, m), 3.20(4H, m), 4.04(2H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.91(2H, m), 7.04(2H, m), 7.24(1H, brs), 7.50(2H, dd, J=5.0, 9.0Hz), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 8.06(1H, d, J=6.0Hz), 8.19(1H, m), 8.80(1H, s), 9.23(1H, s).
ESI-MS(m/z): 605[M+H]+.
(실시예 38) N-[4-({2-[({4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아 미드(2.0 ㎖) 용액에 N,N-디메틸-N-[1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]아민 삼염산염(90.5 ㎎), 트리에틸아민(0.129 ㎖), 물(0.10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:3을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 헥산으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(11.8 ㎎, 24.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.31(2H, m), 1.64-1.76(6H, m), 2.14(6H, s), 2.30(1H, m), 2.90(3H, m), 3.03(2H, m), 3.52(2H, m), 3.88(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.2, 6.0Hz), 7.06(2H, m), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.24(1H, m), 7.49(2H, dd, J=4.6, 9.0Hz), 7.55(3H, m), 8.02(1H, d, J=6.0Hz), 8.81(1H, m), 9.10(1H, m).
ESI-MS(m/z): 638[M+Na]+.
(실시예 39) N-(4-{[2-({[{1-[2-(디메틸아미노)에틸]피페리딘-4-일}(메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노} 페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 N-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-N-메틸아민(69.5 ㎎)을 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:3을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 헥산으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(15.8 ㎎, 33.1%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.57-1.83(8H, m), 2.00(2H, m), 2.23(6H, s), 2.36-2.45(4H, m), 2.87(3H, s), 2.92(2H, m), 4.08(1H, m), 6.57(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.02(2H, m), 7.06(2H, d, J=9.0Hz), 7.22(1H, brs), 7.49(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.54(2H, d, J=9.0Hz), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 9.06(1H, s), 9.32(1H, s).
ESI-MS(m/z): 640[M+Na]+.
(실시예 40) N-(4-플루오로페닐)-N'-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르 보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(41.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘 이염산염(74.2 ㎎), 트리에틸아민(0.0857 ㎖), 물(0.20 ㎖)을 첨가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르, 헥산을 첨가하고, 석출된 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 헥산으로 세정, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(10.5 ㎎, 28%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.21(2H, m), 1.65-1.92(11H, m), 2.46(2H, m), 2.66(4H, m), 2.88(2H, m), 4.08(2H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.91(2H, m), 7.04(2H, m), 7.29(1H, brs), 7.50(2H, dd, J=4.6, 9.0Hz), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.18(1H, m), 8.85(1H, s), 9.25(1H, s).
ESI-MS(m/z): 619[M+H]+.
(실시예 41) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(50 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 (3S)-3-디메틸아미노피롤리딘(0.050 ㎖)을 실온에서 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=98:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(23.0 ㎎, 54%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.75(4H, m), 1.89(1H, m), 2.17(1H, m), 2.29(6H, s), 2.75(1H, m), 3.23(1H, m), 3.41(1H, m), 3.65(1H, m), 3.73(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.99-7.14(5H, m), 7.44-7.58(4H, m), 7.66(1H, d, J=2.4Hz), 8.03(1H, d, J=5.6Hz), 8.81(1H, brs), 9.01(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 547[M+H]+.
(실시예 42) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시) 피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(50 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 (3R)-3-디메틸아미노피롤리딘(0.050 ㎖)을 실온에서 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=98:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸:헵탄=1:5를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(16.3 ㎎, 39%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.75(4H, m), 1.89(1H, m), 2.17(1H, m), 2.29(6H, s), 2.75(1H, m), 3.23(1H, m), 3.41(1H, m), 3.65(1H, m), 3.73(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.99-7.14(5H, m), 7.44-7.58(4H, m), 7.66(1H, d, J=2.4Hz), 8.03(1H, d, J=5.6Hz), 8.81(1H, brs), 9.01(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 547[M+H]+.
(실시예 43) N-[2-클로로-4-({2-[({[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
1-[(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-3-(3-디메틸아미노프로필)우레아(67.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 1-(4-플루오로페닐카르바모 일)시클로프로판카르복실산(115 ㎎), 벤조트리아졸-1-일트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(227 ㎎), 트리에틸아민(0.0681 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물을 LC-MS로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 무색 분말로서 표제 화합물(9.0 ㎎, 8.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.10(6H, t, J=7.0Hz), 1.68-1.83(6H, m), 2.70(6H, m), 3.36(2H, m), 6.31(1H, m), 6.49(1H, m), 7.04(3H, m), 7.17(1H, m), 7.52(2H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 7.90(1H, m), 8.02(1H, d, J=6.0Hz), 8.31(1H, d, J=8.8Hz), 9.32(3H, m).
ESI-MS(neg.)(m/z): 595[M-H]-.
(실시예 44) N-(4-{[2-({[[3-(디에틸아미노)프로필](메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-3-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
1-[(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-3-(3-디메틸아미노프로필)-3- 메틸우레아(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(85.7 ㎎), 벤조트리아졸-1-일트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(170 ㎎), 트리에틸아민(0.0510 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 무색 분말로서 표제 화합물(30.0 ㎎, 39.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.05(6H, t, J=7.2Hz), 1.76(4H, m), 2.45(2H, m), 2.64(6H, m), 2.80(3H, s), 3.37(2H, m), 6.57(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.98(2H, m), 7.05(1H, m), 7.19(2H, m), 7.44-7.51(3H, m), 7.63(1H, dd, J=2.2, 8.2Hz), 8.07(1H, d, J=2.4Hz), 9.46(1H, s), 9.62(1H, s).
ESI-MS(neg.)(m/z): 593[M-H]-.
(실시예 45) N-[4-({2-[({[3-(디에틸아미노)프로필]아미노}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-3-메틸페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
1-[(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]-3-(3-디메틸아미노프로필)우레아(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시 클로프로판카르복실산(90.4 ㎎), 벤조트리아졸-1-일트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(179 ㎎), 트리에틸아민(0.0538 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물을 LC-MS로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 무색 분말로서 표제 화합물(22.6 ㎎, 29.0%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.05(6H, t, J=7.0Hz), 1.63-1.79(6H, m), 2.13(3H, s), 2.56-2.63(6H, m), 3.33(2H, m), 6.14(1H, m), 6.43(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.96(1H, d, J=8.8Hz), 7.03(2H, m), 7.40(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.47-7.51(3H, m), 7.81(1H, m), 7.95(1H, d, J=6.0Hz), 9.12(1H, brs), 9.25(1H, brs), 9.28(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 577[M+H]+.
(실시예 46) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(60.8 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 (3S)-(-)-3-디메틸아미노피롤리딘(41.7 ㎎)을 첨가하여 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:2를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(18.5 ㎎, 35.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.76(4H, m), 1.86(1H, m), 2.17(1H, m), 2.27(6H, s), 2.74(1H, m), 3.21(1H, m), 3.41(1H, m), 3.65(1H, m), 3.72(1H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.91(2H, d, J=9.2Hz), 7.03(2H, m), 7.07(1H, brs), 7.50(2H, m), 7.68(1H, d, J=2.4Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.18(1H, m), 8.88(1H, m), 9.27(1H, s).
ESI-MS(m/z): 587[M+Na]+.
(실시예 47) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(60.8 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 (3R)-(+)-3-디메틸아미노피롤리딘(41.7 ㎎)을 첨가하여 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:2를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(18.3 ㎎)을 얻었다. 이것을 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:2를 첨가하고, 석출된 고체를 여과하여 취하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(12.3 ㎎, 23.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.76(4H, m), 1.87(1H, m), 2.17(1H, m), 2.27(6H, s), 2.74(1H, m), 3.21(1H, m), 3.41(1H, m), 3.65(1H, m), 3.72(1H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.91(2H, m), 7.03(2H, m), 7.09(1H, brs), 7.50(2H, m), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.18(1H, m), 8.87(1H, m), 9.26(1H, s).
ESI-MS(m/z): 587[M+Na]+.
(실시예 48) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드
1-(2-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)카르바모일시클로프로판카르복실산(40 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 아닐린(0.015 ㎖), 트리에틸아민(0.023 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(72.9 ㎎)를 실온에서 첨가하여 5시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=98:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(24.5 ㎎, 53%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.85(8H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.30(3H, s), 2.85-3.00(5H, m), 4.17(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.90-6.93(2H, m), 7.15(1H, m), 7.21(1H, brs), 7.33-7.38(2H, m), 7.50-7.55(2H, m), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 8.22(1H, m), 8.91(1H, brs), 9.16(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 583[M+Na]+.
(실시예 49) N-벤질-N'-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
1-(2-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)카르바모일시클로프로판카르복실산(40 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 벤질아민(0.018 ㎖), 트리에틸아민(0.023 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(72.9 ㎎)를 실온에서 첨가하여 32시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=97:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(27.1 ㎎, 57%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.85(8H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.29(3H, s), 2.80-3.00(5H, m), 4.18(1H, m), 4.49(2H, d, J=5.6Hz), 6.22(1H, m), 6.52(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.85-6.95(2H, m), 7.17(1H, brs), 7.20-7.40(5H, m), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.27(1H, m), 10.72(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 575[M+H]+.
(실시예 50) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(1-메틸피페리딘-4-일)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
1-(2-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)카르바모일시클로프로판카르복실산(40 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 4-아미노-1-메틸피페리딘(18.8 ㎎), 트리에틸아민(0.023 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(72.9 ㎎)를 실온에서 첨가하여 8시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(20.0 ㎎, 42%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40-2.20(16H, m), 2.29(6H, s), 2.70-3.00(7H, m), 3.83(1H, m), 4.17(1H, m), 5.85(1H, m), 6.52(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.85-6.95(2H, m), 7.20(1H, brs), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.27(1H, m), 10.68(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 582[M+H]+.
(실시예 51) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-피리딘-3-일시클로프로판-1,1-디카르복사미드
1-(2-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)카르바모일시클로프로판카르복실산(40 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 3-아미노피리딘(15.5 ㎎), 트리에틸아민(0.023 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(72.9 ㎎)를 실온에서 첨가하여 30시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(14.7 ㎎, 32%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.85(8H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.30(3H, s), 2.85-3.00(5H, m), 4.17(1H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.90-6.95(2H, m), 7.10-7.30(2H, m), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 8.08(1H, d, J=5.6Hz), 8.13(1H, m), 8.18(1H, m), 8.30(1H, brs), 8.38(1H, dd, J=1.6, 4.8Hz), 8.66(1H, d, J=2.4Hz), 9.87(1H, brs).
ESI-MS(neg.)(m/z): 560[M-H]-.
(실시예 52) N-시클로펜틸-N'-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
1-(2-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)카르바모일시클로프로판카르복실산(40 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 시클로펜틸아민(0.0163 ㎖), 트리에틸아민(0.023 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(72.9 ㎎)를 실온에서 첨가하여 25시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=97:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(23.2 ㎎, 51%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.25-1.90(15H, m), 2.00-2.20(4H, m), 2.30(3H, s), 2.85-3.00(5H, m), 4.18(1H, m), 5.82(1H, m), 6.52(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.85-6.92(2H, m), 7.16(1H, brs), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.27(1H, m), 10.74(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 553[M+H]+.
(실시예 53) N-(2,2-디메틸프로필)-N'-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
1-(2-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)카르바모일시클로프로판카르복실산(40 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 네오펜틸아민(0.0194 ㎖), 트리에틸아민(0.023 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(72.9 ㎎)를 실온에서 첨가하여 22시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=97:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:3을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 고체 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(23.2 ㎎, 51%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm):0.93(9 H, s), 1.50-1.90(8H, m), 2.00-2.20(2H, m), 2.30(3H, s), 2.85-3.00(5H, m), 3.13(2H, d, J=6.0Hz), 4.18(1H, m), 6.07(1H, m), 6.52(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.85-6.95(2H, m), 7.17(1H, brs), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.28(1H, m), 10.60(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 577[M+Na]+.
(실시예 54) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(3-플루오로-4-{[1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(100 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진(114 ㎎)을 실온에서 첨가하여 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하였다. 고체를 통기 건조시킴으로 써 표제 화합물(28.3 ㎎, 30%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40-2.00(9H, m), 2.29(3H, s), 2.35-2.70(8H, m), 2.89(2H, m), 4.05-4.15(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.90-6.95(2H, m), 7.15(1H, m), 7.24(1H, brs), 7.33-7.40(2H, m), 7.50-7.55(2H, m), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.22(1H, m), 8.94(1H, brs), 9.09(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 638[M+Na]+.
(실시예 55) N-[4-({2-[({4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(3-플루오로-4-{[1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(100 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 4-(3-디메틸아미노아제티딘-1-일)피페리딘 삼염산염(181 ㎎), 트리에틸아민(0.259 ㎖)을 실온에서 첨가하여 5일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여 과하여 취하였다. 고체를 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(24.0 ㎎, 25%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.20-1.80(8H, m), 2.12(6H, s), 2.27(1H, m), 2.74-2.90(3H, m), 3.05(2H, m), 3.44-3.54(2H, m), 3.80-3.94(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.86-6.96(2H, m), 7.14(1H, m), 7.22(1H, brs), 7.32-7.40(2H, m), 7.50-7.55(2H, m), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.21(1H, m), 8.99(1H, brs), 9.03(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 616[M+H]+.
(실시예 56) N-(2,4-디플루오로페닐)-N'-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(4-{[1-(2,4-디플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(116 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘(0.150 ㎖)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=98:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에 틸에테르:헵탄=1:1을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하였다. 고체를 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(14.0 ㎎, 14%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.85(8H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.30(3H, s), 2.85-3.00(5H, m), 4.17(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.80-7.30(5H, m), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 8.18(1H, m), 8.24(1H, m), 9.02(1H, brs), 9.18(1H, brs).
ESI-MS(neg.)(m/z): 595[M-H]-.
(실시예 57) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(2-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(3-플루오로-4-{[1-(2-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(90.6 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘(0.120 ㎖)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=98:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:1을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하였다. 고체를 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(30.2 ㎎, 38%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.85(8H, m), 2.00-2.15(2H, m), 2.29(3H, s), 2.85-3.00(5H, m), 4.17(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.80-7.30(6H, m), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 8.20-8.30(2H, m), 8.97(1H, brs), 9.35(1H, brs).
ESI-MS(neg.)(m/z): 577[M-H]-.
(실시예 58) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 (3S)-(-)-3-디메틸아미노피롤리딘(44 ㎎)을 첨가하여 실온에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸:메탄올=98:2)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:2를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 백색 분말로서 표제 화합물(36.1 ㎎, 85%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.76(4H, m), 1.87(1H, m), 2.17(1H, m), 2.27(6H, s), 2.75(1H, m), 3.22(1H, m), 3.41(1H, m), 3.66(1H, m), 3.73(1H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.88-6.96(2H, m), 7.03(1H, brs), 7.14(1H, m), 7.32-7.40(2H, m), 7.50-7.56(2H, m), 7.70(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.23(1H, m), 8.98(1H, brs), 9.04(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 569[M+Na]+.
(실시예 59) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 (3R)-(+)-3-디메틸아미노피롤리딘(44 ㎎)을 첨가하여 실온에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸:메탄올=98:2)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:2를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 백색 분말로서 표제 화합물(33.2 ㎎, 79%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.76(4H, m), 1.87(1H, m), 2.17(1H, m), 2.27(6H, s), 2.75(1H, m), 3.22(1H, m), 3.41(1H, m), 3.66(1H, m), 3.73(1H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.88-6.96(2H, m), 7.03(1H, brs), 7.14(1H, m), 7.32-7.40(2H, m), 7.50-7.56(2H, m), 7.70(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.23(1H, m), 8.98(1H, brs), 9.04(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 569[M+Na]+.
(실시예 60) N-(4-{[2-({[(1-에틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드
페닐 N-[4-(3-플루오로-4-{[1-(페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-페녹시카르보닐카르바메이트(50.0 ㎎)에 N-(1-에틸피페리딘-4-일)-N-메틸아민(66 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 9시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=98:2)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르:헥산=1:2를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 백색 분말로서 표제 화합물(25.8 ㎎, 58%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.08(3H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.85(8H, m), 2.03(2H, m), 2.41(2H, q, J=7.2Hz), 2.89(3H, s), 3.02(2H, m), 4.17(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.86-6.94(2H, m), 7.15(1H, m), 7.17(1H, brs), 7.30-7.38(2H, m), 7.50-7.56(2H, m), 7.70(1H, d, J=2.4Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.22(1H, m), 8.92(1H, brs), 9.13(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 575[M+H]+.
(제조예 62) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복사미드
질소 기류하에 4-아미노-2-플루오로페놀(9.63 g)을 디메틸설폭시드(100 ㎖)에 용해시켰다. 실온에서 tert-부톡시칼륨(9.07 g)을 첨가하여 15분간 교반하였다. 여기에 4-클로로피리딘-2-카르복사미드(7.9 g)를 첨가한 후, 질소 기류하, 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 반응액에 1 N 수산화나트륨 수용액(100 ㎖), 계속해서 물(100 ㎖)을 첨가하여 5시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 흡인하에 여과하여 취하고, 물(50 ㎖, 4회)로 세정하였다. 얻어진 고체를 60℃에서 2일간 온풍 건조시킴으로써 표제 화합물(10.39 g, 83%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 5.51(2H, m), 6.44(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 6.53(1H, dd, J=2.4, 13.2Hz), 7.03(1H, m), 7.14(1H, dd, J=2.8,5.6Hz), 7.34(1H, d, J=2.4Hz), 7.71(1H, brs), 8.11(1H, brs), 8.49(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 63) 4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-카르복사미드
질소 분위기하, 1-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)시클로프로판카르복실산(5.58 g)의 테트라히드로푸란(60 ㎖) 용액에 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(4.18 ㎖)을 적하한 후, 15분간 교반하였다. 계속해서 반응액에 염화티오닐(2.0 ㎖)을 넣은 후, 같은 온도에서 60분간 교반하였다. 질소 분위기, 빙수욕 냉각하에 반응액에 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복사미드(4.945 g)와 트리에틸아민(4.18 ㎖)의 테트라히드로푸란 현탁액(50 ㎖)을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 승온시켜 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(100 ㎖)과 1 N 수산화나트륨 수용액(100 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 2 N 수산화나트륨 수용액(100 ㎖, 3회), 1 N 염산(100 ㎖, 2회), 포화 식염수(100 ㎖)로 순차 분배하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 여과, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물(8.3 g)에 아세트산에틸(20 ㎖)과 헵탄(5 ㎖)을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 아세트산에틸(20 ㎖)을 첨가하여 희석한 후, 고체를 흡인 여과하여 취하고, 아세트산에틸-헵탄(16 ㎖-2 ㎖)으로 세정하였다. 여과지상에서 흡인하에 통기 건조시켜 표제 화합물(3.73 g, 41%)을 담갈색 분말로서 얻었다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물(3.6 g)에 재차 아세트산에틸(20 ㎖)과 헵탄(4 ㎖)을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 흡인 여과하여 취하고, 여과지상에서 흡인하에 통기 건조시켜 표제 화합물(216 ㎎, 2.4%)을 담갈색 분말로서 얻었다. 또한, 여액을 감압 농축하고, 잔류물(3.06 g)을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 고체 잔류물을 감압 건조시켜 표제 화합물(885 ㎎, 9.8%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.90(4H, m), 5.78(1H, m), 6.95-7.30(5H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.64(1H, d, J=2.4Hz), 7.74(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 7.88(1H, m), 8.33(1H, brs), 8.44(1H, d, J=5.6Hz), 9.87(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 475[M+Na]+.
(제조예 64) N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, 4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-카르복사미드(4.81 g)를 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖)에 용해시키고, 물(0.5 ㎖), [비스(트리플루오로아세톡시)요오드]벤젠(5.17 g), 피리딘(2.57 ㎖)을 실온에서 순차 첨가하여 밤새 교반하였다. 물(0.5 ㎖), [비스(트리플루오로아세톡시)요오드]벤젠(5.17 g), 피리딘(2.57 ㎖)을 실온에서 순차 추가하여 1시간 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(200 ㎖)과 물(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(2.878 g, 64%)을 담갈색 포상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(4H, m), 4.84(2H, brs), 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 6.31(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.50(6H, m), 7.69(1H, dd, J=2.4, 12.4Hz), 7.89(1H, d, J=5.6Hz), 8.20(1H, brs), 9.92(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 425[M+H]+.
(제조예 65) N-(4-플루오로페닐)-N'-(2-플루오로-4-히드록시페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(1.02 g)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(1.28 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(2.03 g)를 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 여기에 4-아미노-3-플루오로페놀 염산염(500 ㎎)을 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액으로 세정하였다. 수층에 5 N 염산을 첨가하여 산성으로 하고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=2:3∼1:2)로 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하여 담홍색 고체로서 표제 화합물(395 ㎎, 39%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.80(4H, m), 4.99(1H, brs), 6.60-6.70(2H, m), 6.90-7.10(2H, m), 7.45-7.55(2H, m), 7.98(1H, m), 8.23(1H, brs), 9.58(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 355[M+Na]+.
(제조예 66) 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복사미드
질소 기류하, 4-아미노-3-플루오로페놀(5.7 g)을 디메틸설폭시드(57 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 tert-부톡시칼륨(5.6 g)을 첨가하여 15분간 교반하였다. 반응액에 4-클로로피콜릴아미드(5.0 g)를 첨가한 후, 질소 기류 교반하에 외부 온도 80℃의 유욕(油浴)를 이용하여 50분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉시켰다. 반응액에 1 N 수산화나트륨 수용액(85.5 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취한 후, 물로 세정하였다. 여과물을 통기 건조시킨 후, 100℃에서 온풍 건조시킴으로써 표제 화합물(5.88 g, 74.3%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 5.18-5.30(2H, m), 6.80(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.81-6.90(1H, m), 7.02(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 6.99-7.14(1H, m), 7.32-7.39(1H, m), 7.69(1H, brs), 8.10(1H, brs), 8.48(1H, m).
(제조예 67) 4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-카르복사미드
질소 기류하, N-(4-플루오로페닐)-N'-(2-플루오로-4-히드록시페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(665 ㎎)를 N-메틸피롤리돈(10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 tert-부톡시칼륨(247 ㎎)을 첨가하여 1시간 30분간 교반하였다. 4-클로로피콜릴아미드(313 ㎎)를 첨가한 후, 질소 기류하에 110℃에서 밤새, 120℃에서 8시간 동 안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(2회), 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼1:3∼1:4)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(3 ㎖)-헵탄(6 ㎖)을 첨가하여 초음파 분해하에 결정을 석출시켰다. 용매를 증류 제거하고, 결정을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(261 ㎎, 29%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40-1.80(4H, m), 5.54(1H, brs), 6.90-7.30(7H, m), 7.71(1H, m), 7.86(1H, brs), 8.28(1H, m), 8.45(1H, d, J=5.6Hz), 8.94(1H, brs), 9.14(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 475[M+Na]+.
4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-카르복사미드의 별도 합성법
질소 분위기하, 1-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)시클로프로판카르복실산(1.45 g)의 테트라히드로푸란(14.5 ㎖) 용액에 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(1.13 ㎖)을 적하한 후, 15분간 교반하였다. 계속해서 반응액에 염화티오닐(0.473 ㎖)을 넣은 후, 같은 온도에서 1시간 30분간 교반하였다. 질소 분위기하, 같은 온도에서 반응액에 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복사미드(1.0 g)의 테트라히드로푸란(10.5 ㎖) 용액, 트리에틸아민(1.13 ㎖)을 순차 첨가하여 교 반하였다. 반응액을 실온까지 승온시켜 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 2 N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 2 N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖, 2회), 1 N 염산(10 ㎖, 3회), 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)으로 순차 분배하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(후지 실리시아 NH)을 통과시켜 여과하였다(용출액; 아세트산에틸). 여액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물(1.28 g)에 아세트산에틸(4 ㎖)과 헵탄(4 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(991.1 ㎎, 54.1%)을 엷은 분홍색 고체로서 얻었다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:헵탄=3:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 표제 화합물(24.3 ㎎, 1.33%)을 백색 고체로서 얻었다.
(제조예 68) N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, 4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-카르복사미드(101 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)에 용해시키고, 물(0.01 ㎖), [비스(트리플루오로아세톡시)요오드]벤젠(109 ㎎), 피리딘(0.0541 ㎖)을 실온에서 순차 첨가하여 밤새 교반하였다. 물(0.01 ㎖), [비스(트리플루오로아세톡시)요오드]벤젠(109 ㎎), 피리딘(0.0541 ㎖)을 실온에서 순차 추가하여 24시간 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1 N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(62.2 ㎎, 66%)을 백색 포상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.90(4H, m), 4.90(2H, brs), 5.98(1H, d, J=2.4Hz), 6.33(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.85-7.55(6H, m), 7.90(1H, d, J=5.6Hz), 8.20(1H, m), 8.84(1H, brs), 9.26(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 447[M+Na]+.
(제조예 69) N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 일염산염
질소 분위기하, 4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-카르복사미드(1.0 g)를 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해시키고, 물(0.199 ㎖), [비스(트리플루오로아세톡시)요오드]벤젠(1.96 g), 피리딘(1.07 ㎖)을 실온에서 순차 첨가하여 33시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖)과 1 N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖, 2회), 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸(10 ㎖)에 용해시킨 후, 초음파 분해하에서 5 N 염산(0.486 ㎖, 1.1 당량)을 첨가하였다. 석출된 고체를 여과하여 취한 후, 아세트산 에틸로 세정하고, 1시간 통기 건조시켰다. 고체를 80℃에서 밤새 온풍 건조시킴으로써 표제 화합물(559.3 ㎎, 54.9%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 1.45-1.80(4H, m), 6.14(1H, d, J=2.4Hz), 6.65(1H, dd, J=2.4, 6.8Hz), 7.10-7.23(3H, m), 7.42(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 7.55-7.64(2H, m), 7.77(1H, m), 7.96(1H, d, J=6.8Hz), 7.99-8.10(1H, m), 9.88(1H, brs), 10.79(1H, brs).
( 제조예 70) 모르폴린-4- 카르복실산 [4-(4- 니트로페녹시 )피리딘-2-일]아미드
4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(100 ㎎)을 질소 분위기하, 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각 교반하, 트리에틸아민(0.181 ㎖)과 클로로포름산페닐(0.163 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)으로 분배하였다. 분취한 유기층을 물(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)를 첨가한 후, 모르폴린(0.189 ㎖)을 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(30 ㎖), 물(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:3∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분 획을 감압 농축함으로써 조정제물의 표제 화합물(128.8 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 3.52(4H, m), 3.74(4H, m), 6.68(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.17-7.26(2H, m), 7.67(1H, m), 7.79(1H, brs), 8.15(1H, d, J=5.6Hz), 8.20-8.40(2H, m).
(제조예 71) 모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드
모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(128 ㎎)를 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 기류 교반하, 실온에서 20% 수산화팔라듐탄소(26.3 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 7시간 동안 교반하였다. 반응계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 표제 화합물(121 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 337[M+Na]+.
(제조예 72) 피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드
4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(100 ㎎)을 질소 분위기하, 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각 교반하, 트리에틸아민(0.181 ㎖)과 클로로포름산페닐(0.163 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)으로 분배하였다. 분취한 유기층을 물(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포 름아미드(5 ㎖)를 첨가한 후, 피롤리딘(0.181 ㎖)을 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(30 ㎖), 물(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:3∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 조정제물의 표제 화합물(116.8 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.98(4H, m), 3.48(4H, m), 6.67(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.18-7.34(2H, m), 7.46(1H, m), 7.88(1H, dd, J=2.4Hz), 8.14(1H, d, J=6.0Hz), 8.25-8.35(2H, m).
( 제조예 73) 피롤리딘 -1-카르복실산 [4-(4- 아미노페녹시 )피리딘-2-일]아미드
피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(116.8 ㎎)를 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 기류 교반하, 실온에서 20% 수산화팔라듐탄소(25.0 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 7시간 동안 교반하였다. 반응계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 표제 화합물(112 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 321[M+Na]+.
(제조예 74) 아제티딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드
4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(100 ㎎)을 질소 분위기하, 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각 교반하, 트리에틸아민(0.181 ㎖)과 클로로포름산페닐(0.163 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)으로 분배하였다. 분취한 유기층을 물(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)를 첨가한 후, 아제티딘 일염산염(203 ㎎)과 트리에틸아민(0.483 ㎖)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(30 ㎖), 물(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:3∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 조정제물의 표제 화합물(118.7 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 2.33(2H, m), 4.11(4H, m), 6.66(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.15-7.25(3H, m), 7.83(1H, d, J=2.4Hz), 8.13(1H, d, J=6.0Hz), 8.25-8.34(2H, m).
( 제조예 75) 아제티딘 -1- 카르복실산 [4-(4- 아미노페녹시 )피리딘-2-일] 아미드
아제티딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(118.7 ㎎)를 테트라히드로푸란(6 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 기류 교반하, 실온에서 20% 수산화팔라듐탄소(26.6 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 7시간 동안 교반하였다. 반응계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 용매를 감압 증류 제거함으로써 표제 화합물(110 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 307[M+Na]+.
(제조예 76) 벤질 4-(1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
벤질 1-피페라진카르복실레이트(5.00 g)와 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(4.52 g)를 메탄올(100 ㎖)에 용해시키고, 여기에 아세트산(2.34 ㎖), 10% 팔라듐탄소(1.55 g)를 첨가하여 수소 분위기하 실온에서 4일간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 잔류물에 아세톤(50 ㎖), 물(50 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 탄산수소나트륨(6.67 g)을 첨가하여 빙수욕 냉각하에 교반하였다. 여기에 벤질클로로포르메이트(3.89 ㎖)를 첨가하여 빙수욕상에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응액을 일부 농축한 후, 여기에 아세트산에틸:테트라히드로푸란=1:1(200 ㎖)과 물(100 ㎖)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 유기층을 분취하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=50:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 담황색 유상물로서 표제 화합물(2.71 g, 29.6%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40(2H, m), 1.45(9 H, s), 1.77(2H, m), 2.40(1H, m), 2.52(4H, m), 2.69(2H, m), 3.51(4H, m), 4.13(2H, m), 5.13(2H, s), 7.30-7.39(5H, m).
ESI-MS(m/z): 426[M+Na]+.
(제조예 77) 벤질 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트
벤질 4-(1-t-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(2.31 g)에 빙냉하 트리플루오로아세트산(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙수 중에 붓고, 여기에 5 N 수산화나트륨 수용액(26 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 아세트산에틸:테트라히드로푸란=1:1로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 담황색 유상물로서 표제 화합물의 미정제물(1.93 g)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.57-1.66(2H, m), 1.87(2H, m), 2.00-3.62(14H, m), 5.14(2H, m), 7.27-7.40(5H, m).
ESI-MS(m/z): 304[M+H]+.
(제조예 78) 1-벤조히드릴아제티딘-3-온
1-벤조히드릴아제티딘-3-올 염산염(5.52 g)과 트리에틸아민(27.9 ㎖) 혼합물에, 실온에서 피리딘 황 트리옥시드 복합체(19.7 g)의 디메틸설폭시드(80 ㎖) 용액을 적하하였다. 반응액을 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시 켰다. 이것을 얼음물에 부었다. 이것을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층에 활성탄(5 g)을 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 활성탄을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 메탄올(200 ㎖)에 용해시키고, 여기에 활성탄(10 g)을 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 활성탄을 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=4:1∼2:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 담황색 유상물로서 목적물(3.21 g)을 얻었다. 여기에 헥산을 첨가하여 결정을 석출시킨 후, 결정을 여과하여 취하였다. 통기 건조시킴으로써 무색 결정으로서 표제 화합물(1.11 g, 23.4%)을 얻었다. 여액을 농축하여 얻어진 잔류물에 헥산을 첨가하여 실온에서 방치하였다. 결정 석출 후, 상청을 피펫으로 제거하였다. 이것을 감압 건조시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물(940 ㎎, 19.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 4.01(4H, s), 4.60(1H, s), 7.22(2H, m), 7.30(4H, m), 7.48(4H, m).
(제조예 79) 3-(아제티딘-1-일)-1-벤조히드릴아제티딘
1-벤조히드릴아제티딘-3-온(750 ㎎)의 디클로로메탄(12 ㎖) 용액에 아제티딘 염산염(326 ㎎)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 여기에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.01 g)을 첨가하여 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 반응액에 탄산나트륨(발포가 가라앉을 때까지), 물(50 ㎖), 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하였다. 유기층을 분취하였다. 이것을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시 켰다. 건조 후의 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸)로 정제하여 담황색 고체로서 표제 화합물(643 ㎎, 73.1%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 2.06(2H, m), 2.91(2H, m), 3.16-3.24(7H, m), 4.35(1H, s), 7.15(2H, m), 7.25(4H, m), 7.40(4H, d, J=7.6Hz).
ESI-MS(m/z): 279[M+H]+.
(제조예 80) 3-(아제티딘-1-일)아제티딘 이염산염
3-(아제티딘-1-일)-1-벤조히드릴아제티딘(643 ㎎)의 아세트산에틸 용액에 4 N 염산-아세트산에틸(1.16 ㎖)을 첨가하여 농축하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올(65 ㎖)에 용해시키고, 여기에 20% 수산화팔라듐(811 ㎎)을 첨가하였다. 이것을 수소 가압하(0.3∼0.4 MPa), 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 잔류물에 헵탄을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 상청을 피펫으로 제거한 잔류물을 감압 농축하여 담황색 유상물로서 표제 화합물의 미정제물(471.2 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 113[M+H]+.
(제조예 81) 1-벤조히드릴-3-(메탄술포닐옥시)아제티딘
질소 분위기하, 1-벤조히드릴아제티딘-3-올(15.0 g)의 피리딘(100 ㎖) 현탁액을 -20℃로 냉각시키고, 여기에 메탄술포닐 염화물(6.33 ㎖)을 적하하였다. 질소 분위기하, 반응액을 -20℃에서 1시간, 그 후 수욕상에서 2.5일간 교반하였다. 반응액에 물, 아세트산에틸을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물에 에탄올(10 ㎖), 헥산(50 ㎖)을 첨가하고, 석출된 결정을 현탁시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 헥산으로 세정하였다. 이것을 실온에서 통기 건조시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물(5.943 g, 44.8%)을 얻었다. 여액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=2:1∼1:1∼헵탄:아세트산에틸:메탄올=50:50:1∼40:60:1∼아세트산에틸:메탄올=100:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 담황색 결정으로서 표제 화합물(1.58 g, 11.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 2.99(3H, s), 3.18-3.21(2H, m), 3.62-3.66(2H, m), 4.40(1H, s), 5.11(1H, m), 7.18-7.22(2H, m), 7.26-7.31(4H, m), 7.39(4H, d, J=7.2 Hz).
(제조예 82) 1-벤조히드릴-3-시아노아제티딘
1-벤조히드릴-3-(메탄술포닐옥시)아제티딘(7.52 g)의 N,N-디메틸포름아미드(60 ㎖) 용액에 물(7.2 ㎖), 시안화나트륨(3.48 g)을 첨가하여 65℃에서 9시간 동안 교반하였다. 반응액에 물, 탄산나트륨, 아세트산에틸을 첨가하고, 이것을 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 이것을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 감압 농축하고, 얻어진 결 정에 디에틸에테르(10 ㎖)를 첨가하여 현탁시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물(5.43 g, 92.3%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 3.20-3.31(3H, m), 3.47(2H, m), 4.36(1H, s), 7.19-7.23(2H, m), 7.26-7.30(4H, m), 7.39(4H, m).
(제조예 83) 1-벤조히드릴아제티딘-3-카르복실산
1-벤조히드릴-3-시아노아제티딘(5.43 g)의 메톡시에탄올(54 ㎖) 용액에 수산화칼륨(6.48 g), 물(3.25 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 얼음 중에 부었다. 이것을 1 N 염산으로 pH 5로 조정한 후, 여기에 식염을 첨가하였다. 이것을 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조 후의 유기층을 감압 농축하여 담황색 결정으로서 표제 화합물의 미정제물을 얻었다. 여기에 디에틸에테르(15 ㎖)를 첨가하여 결정을 현탁시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물(4.20 g, 71.7%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 3.00-3.90(5H, m), 4.95(1H, s), 7.25-7.28(2H, m), 7.33(4H, m), 7.53(4H, m).
(제조예 84) 메틸 1-벤조히드릴아제티딘-3-카르복실레이트
1-벤조히드릴아제티딘-3-카르복실산(4.20 g)의 N,N-디메틸포름아미드(45 ㎖) 용액에 탄산칼륨(6.53 g), 요오드메탄(0.976 ㎖)을 첨가하여 실온에서 20시간 30분간 교반하였다. 반응액을 빙수 중에 붓고, 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=5:1∼3:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 황색 결정으로서 표제 화합물(3.57 g, 80.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 3.26(2H, m), 3.31(1H, m), 3.44(2H, m), 3.69(3H, s), 4.38(1H, s), 7.16-7.20(2H, m), 7.25-7.28(4H, m), 7.39-7.41(4H, m).
ESI-MS(m/z): 282[M+H]+.
( 제조예 85) 메틸 아제티딘 -3- 카르복실레이트 염산염
메틸 1-벤조히드릴아제티딘-3-카르복실레이트(3.57 g)의 메탄올(360 ㎖) 용액에 4 N 염산-아세트산에틸(12.7 ㎖), 20% 수산화팔라듐(3.57 g)을 첨가하고, 수소 가압하(0.4 MPa) 실온에서 11시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 이것을 메탄올, 물로 세정하였다. 여액을 농축하여 담황색 유상물로서 목적물의 미정제물을 얻었다. 반응이 정량적으로 진행되어 1.93 g을 얻은 것으로 하여 다음 반응에 이용하였다.
ESI-MS(m/z): 116[M+H]+.
(제조예 86) 메틸 1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-카르복실레이트
메틸 아제티딘-3-카르복실레이트 염산염의 미정제물(순품으로서 1.93 g에 상당하는 것으로 환산)을 물(26 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각 교반하에 탄산수소나트륨(3.2 g), 계속해서 디-t-부틸 디카르보네이트(2.91 g)의 테트라히드로푸란(13 ㎖) 용액을 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온에서 19시간 30분간 교반하였다. 반응액 중의 테트라히드로푸란을 증류 제거한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(70 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축한 것과 수층을 합하고, 여기에 테트라히드로푸란(50 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 빙수욕 냉각하에 교반하고, 여기에 탄산수소나트륨(3.2 g), 계속해서 디-t-부틸 디카르보네이트(2.91 g)를 재차 첨가하였다. 같은 온도에서 30분간 교반한 후, 실온에서 2.5일간 교반하였다. 반응액을 분배하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=2:1∼1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 무색 유상물로서 표제 화합물(370 ㎎, 13.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.44(9 H, s), 3.35(1H, m), 3.75(3H, s), 4.10(4H, d, J=7.6Hz).
(제조예 87) tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
가지형 플라스크에 수소화리튬알루미늄(128 ㎎)을 넣고, 테트라히드로푸란(30 ㎖)에 현탁시켰다. 이것을 빙수욕에서 냉각시키고, 여기에 메틸 1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-3-카르복실레이트(970 ㎎)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액을 서서히 첨가하여 질소 분위기하, 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 빙수욕 냉각하에 반응액에 물(0.13 ㎖), 5 N 수산화나트륨 수용액(0.13 ㎖), 물(0.39 ㎖)을 첨가하여 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액 중의 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 농축하여 무색 유상물로서 표제 화합물(805 ㎎, 95.3%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.44(9 H, s), 2.71(1H, m), 3.69(2H, dd, J=5.2, 8.4Hz), 3.79(2H, d, J=6.8Hz), 4.00(2H, m).
(제조예 88) 3-(히드록시메틸)아제티딘 트리플루오로아세트산염
빙냉하, tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(125 ㎎)에 트리플루오로아세트산(0.413 ㎖)을 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 그 후, 반응액을 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하여 황색 유상물로서 표제 화합물의 미정제물(209.8 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 88[M+H]+.
(제조예 89) tert-부틸 3-[(메탄술포닐옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(806 ㎎)의 테트라히드로푸란(25 ㎖) 용액에 트리에틸아민(1.80 ㎖)을 첨가하였다. 질소 분위기하에 이것을 빙냉하고, 메탄술포닐클로라이드(0.499 ㎖)를 적하하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(100 ㎖), 물(70 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 무색 유상물로서 표제 화합물(1.05 g, 92.0%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.44(9 H, s), 2.93(1H, m), 3.05(3H, s), 3.72(2H, dd, J=5.0, 9.0Hz), 4.06(2H, m), 4.35(2H, d, J=6.8 Hz).
ESI-MS(m/z): 288[M+Na]+.
(제조예 90) tert-부틸 3-(디메틸아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-[(메탄술포닐옥시)메틸]아제티딘-1-카르복실레이트(1.05 g)의 메탄올(20 ㎖) 용액에 2 M 디메틸아민-테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액을 첨가하여 밀봉관 중 70℃에서 40시간 동안 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각하였다. 반응액을 농축한 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 황색 유상물로서 표제 화합물(678 ㎎, 79.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.43(9 H, s), 2.22(6H, s), 2.50(2H, d, J=7.6Hz), 2.69(1H, m), 3.59(2H, dd, J=5.2, 8.4Hz), 4.16(2H, m).
ESI-MS(m/z): 215[M+H]+, 269[M+Na+MeOH]+.
(제조예 91) 3-(디메틸아미노메틸)아제티딘 2트리플루오로아세트산염
빙냉하, tert-부틸 3-(디메틸아미노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(678 ㎎)에 트리플루오로아세트산(1.95 ㎖)을 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 그 후, 반응액을 실온에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응액을 농축, 이어서 톨루엔을 첨가하여 공비하여 황색 유상물로서 표제 화합물의 미정제물(1.79 g)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 115[M+Na]+.
(제조예 92) tert-부틸 3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트
수소화나트륨(2.89 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖) 현탁액을 빙수욕 냉각하에 교반하였다. 여기에, tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트(5.00 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액을 천천히 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 그 후, 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 재차 반응액을 15분간 빙수욕 냉각하에 교반하였다. 반응액에 요오드메탄(3.09 ㎖)을 적하하고, 그 상태에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 조금씩 첨가하였다. 발포가 가라앉았을 때, 유기층을 분취하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=3:1∼2:1∼1:1∼아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 무색 유상물로서 표제 화합물(1.80 g, 33.3%)을 얻었다. 또한, 원료 분획을 농축하여 회수하였다(2.10 g, 42.0%).
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.44(9 H, s), 3.28(3H, s), 3.82(2H, m), 4.06(2H, m), 4.14(1H, m).
( 제조예 93) 3- 메톡시아제티딘 트리플루오로아세트산염
tert-부틸 3-메톡시아제티딘-1-카르복실레이트(125 ㎎)를 디클로로메탄(0.618 ㎖)에 용해시키고, 여기에 트리플루오로아세트산(0.618 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3시간 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하여 황색 유상물로서 목적물의 미정제물(232 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 88[M+H]+.
(제조예 94) 1-(벤질옥시)-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠
2,4,5-트리플루오로니트로벤젠(9.48 g)과 벤질알코올(5.54 ㎖)의 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖) 용액에 탄산칼륨(11.1 g)을 첨가하여 실온에서 60시간 동안 교반하였다. 반응액에 0℃에서 물(120 ㎖)을 첨가하여 4℃에서 24시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정하였다. 이 결정을 감압하에 건조시켜 표제 화합물(11.5 g, 81%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 5.35(2H, s), 7.40-7.50(5H, m), 7.64(1H, dd, J=7.2, 13.2Hz), 8.20(1H, dd, J=7.2, 10.8 Hz).
(제조예 95) 4-아미노-2,5-디플루오로페놀
1-(벤질옥시)-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠(9.21 g)의 메탄올(300 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(921 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 24시간 20분간 교반하였다. 플라스크 내를 질소 분위기하로 하여 반응을 정지시킨 후, 셀라이트를 이용하여 촉매를 여과하였다. 여액을 감압하에 증류 제거하여 표제 화합물(4.96 g, 99%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 4.67(1H, s), 6.53-6.64(1H, m), 9.03(1H, s).
(제조예 96) 4-(4-아미노-2,5-디플루오로페녹시)피리딘-2-카르복사미드
질소 기류하, 4-아미노-2,5-디플루오로페놀(4.95 g)을 디메틸설폭시드(50 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 tert-부톡시칼륨(4.05 g)을 첨가하여 25분간 교반하였다. 이 용액에 4-클로로피리딘-2-카르복사미드(2.70 g)를 첨가하여 80℃에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 1 N 수산화나트륨 수용액(74.25 ㎖)을 첨가하여 10시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과하여 취하고, 얻어진 고체를 물로 세정하였다. 이 고체를 100℃에서 24시간 온풍 건조시킴으로써 표제 화합물(3.38 g, 74%)을 보라색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 5.57(2H, d, J=6.0Hz), 6.75-6.80(1H, m), 7.17-7.20(1H, m), 7.26(1H, dd, J=7.2, 10.8Hz), 7.38(1H, m), 7.73(1H, s), 8.14(1H, s), 8.52(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS(m/z): 288[M+Na]+.
(제조예 97) N-(4-{[2-(아미노카르보닐)피리딘-4-일]옥시}-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-카르복사미드
질소 분위기하, 1-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)시클로프로판카르복실산(1.35 g)을 테트라히드로푸란(25.0 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(1.06 ㎖)을 적하하여 15분간 교반하였다. 계속해서 같은 온도에서 염화티오닐(0.439 ㎖)을 첨가하여 1시간 30분간 교반하였다. 이 반응액에 같은 온도에서 4-(4-아미노-2,5-디플루오로페녹시)피리딘-2-카르복사미드(1.0 g)와 테트라히드로푸란(12 ㎖), 트리에틸아민(1.06 ㎖)의 혼합물을 적하하여 0℃에서 24시간 45분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(70 ㎖)과 2 N 수산화나트륨 수용액(15 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 2 N 수산화나트륨 수용액(15 ㎖)으로 2회, 1 N 염산 수용액(15 ㎖)으로 3회, 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ㎖)으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸)로 정제하여 목적물 분획을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(372.8 ㎎, 21%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 1.28-1.33(4H, m), 7.12-7.22(2H, m), 7.22-7.28(1H, m), 7.41(1H, d, J=2.4Hz), 7.59-7.67(3H, m), 7.75(1H, m), 8.10-8.17(2H, m), 8.56(1H, d, J=5.6Hz), 9.80(1H, m), 11.02(1H, m).
(제조예 98) N-(4-{[2-(아미노피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
N-(4-{[2-(아미노카르보닐)피리딘-4-일]옥시}-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(372.8 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 물(0.0713 ㎖), [비스(트리플루오로아세톡시)요오드]벤젠(679 ㎎), 피리딘(0.384 ㎖)을 실온에서 순차 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 1 N 수산화나트륨 수용액(9 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:3∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(301.0 ㎎, 86%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 1.54-1.68(4H, m), 5.83(1H, d, J=2.4Hz), 5.99(2H, d, J=5.2Hz), 6.17(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.16-7.20(2H, m), 7.47-7.53(1H, m), 7.57-7.62(2H, m), 7.81(1H, d, J=5.6Hz), 8.02-8.10(1H, m), 9.77(1H, m), 10.99(1H, m).
ESI-MS(m/z): 443[M+H]+.
(제조예 99) 3-(아제티딘-1-일카르보닐)-1-벤즈히드릴아제티딘
질소 분위기하, 실온에서 1-벤즈히드릴아제티딘-3-카르복실산(1.52 g)을 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(3.17 ㎖), BOP 시약(5.03 g), 아제티딘 염산염(1.06 g)을 순차 첨가하여 24시간 동안 교반하였다. 반응액에 1 N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 계속해서 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하여 추출하였다. 분배한 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물(1.83 g)에 아세트산에틸(2 ㎖)과 tert-부틸메틸에테르(10 ㎖)를 첨가하여 결정을 침강시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(1.14 g, 65%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 2.15-2.30(2H, m), 3.20-3.50(5H, m), 3.90-4.10(4H, m), 4.45(1H, s), 7.15-7.45(10H, m).
ESI-MS(m/z): 307[M+H]+.
(제조예 100) 3-(아제티딘-1-일메틸)-1-벤즈히드릴아제티딘
질소 분위기하, 실온에서 수소화알루미늄리튬(300 ㎎)을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 현탁시킨 후, 3-(아제티딘-1-일카르보닐)-1-벤즈히드릴아제티딘(1.14 g)의 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액을 적하하였다. 적하 후, 반응액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙수욕 냉각시킨 후, 물(0.3 ㎖), 5 N 수산화나트륨 수용액(0.3 ㎖), 물(0.9 ㎖)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 불용물을 여과하고, 아세트산에틸(100 ㎖)로 세정하였다. 여액을 감압 농축함으로써 표제 화합물(1.115 g, 정량적)을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 2.07(2H, m), 2.40-2.60(3H, m), 2.74(2H, m), 3.11-3.15(4H, m), 3.32(2H, m), 4.29(1H, s), 7.14-7.40(10H, m).
ESI-MS(m/z): 293[M+H]+.
( 제조예 101) 3-( 아제티딘 -1- 일메틸 ) 아제티딘 이염산염
3-(아제티딘-1-일메틸)-1-벤즈히드릴아제티딘(1.115 g)을 메탄올(25 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(1.1 g)를 첨가하고, 수소 가압하(0.4 MPa)에서 12시간 동안 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과, 메탄올로 세정하였다. 여액에 4 N 염산-아세트산에틸(4 ㎖)을 첨가한 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 헵탄(25 ㎖)을 첨가한 후, 상청을 제거하였다. 이 조작을 1번 더 반복하였다. 얻어진 잔류물을 2일간 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(680 ㎎, 90%)을 담갈색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 127[M+H]+.
(제조예 102) 1-벤조히드릴-3-(히드록시메틸)아제티딘
1-벤조히드릴-3-아제티딘카르복실산(3.12 g)을 테트라히드로푸란(60 ㎖)에 현탁시키고, 질소 분위기하에 얼음-에탄올욕에서 냉각시켰다. 트리에틸아민(1.96 ㎖)을 적하한 후, 20분에 걸쳐 클로로탄산에틸(1.34 ㎖)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액을 적하하였다. 적하 후, 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과물을 테트라히드로푸란(30 ㎖)으로 세정하였다. 여액을 빙수욕 냉각시킨 수소화붕소나트륨(1.33 g)의 물(15 ㎖) 용액에 15분간에 걸쳐 적하하였다. 적하 후, 반응액을 실온에서 교반하였다. 반응액에 1 N 염산(35 ㎖)을 서서히 첨가하여 과잉의 수소화붕소나트륨을 분해한 후, 1 N 수산화나트륨 수용액(35 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 아세트산에틸(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(1.59 g, 54%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 2.57(1H, m), 3.03(2H, m), 3.24(2H, m), 3.80(2H, d, J=5.2Hz), 4.33(1H, s), 7.15-7.45(10H, m).
ESI-MS(m/z): 254[M+H]+.
(제조예 103) 3-(히드록시메틸)아제티딘 염산염
1-벤조히드릴-3-(히드록시메틸)아제티딘(1.59 g)을 메탄올(30 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기하에 수산화팔라듐탄소(1.0 g)를 첨가하여 수소 가압하(0.4 MPa)에서 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과, 메탄올로 세정하였다. 여액에 4 N 염산-아세트산에틸(2 ㎖)을 첨가한 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 헵탄(15 ㎖)을 첨가한 후, 상청을 제거하였다. 이 조작을 1번 더 반복하였다. 잔류물을 밤새 감압 건조시킴으로써 표제 화합물의 미정제물(832 ㎎)을 담황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 88[M+H]+.
(제조예 104) 벤질 (2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)카르바메이트
1-(벤질옥시)-2,5-디플루오로-4-니트로벤젠(5.3 g)을 메탄올(100 ㎖)-테트라히드로푸란(100 ㎖)에 용해시켰다. 20% 수산화팔라듐탄소(2.81 g)를 첨가한 후, 수소 분위기하, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물(3.06 g)을 아세톤(100 ㎖)-물(50 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 탄산나트륨(2.02 g), 클로로포름산벤질(3.43 ㎖)을 순차 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 포화 식염수에 분배하였다. 분리한 유기층을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(4.90 g, 88%)을 갈색 고체로서 얻었다.
ESI-MS(neg.)(m/z): 278[M-H]-.
(제조예 105) 벤질 [4-(4-클로로피리미딘-6-일옥시)-2,5-디플루오로페닐]카르바메이트
벤질 (2,5-디플루오로-4-히드록시페닐)카르바메이트(4.90 g)를 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해시킨 후, 4,6-디클로로피리미딘(2.61 g), 탄산칼륨(3.63 g)을 실온에서 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 물(90 ㎖)을 첨가하여 결정을 침강시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 물(30 ㎖, 6회)로 세정하였다. 60℃에 서 2일간 온풍 건조시킴으로써 표제 화합물(6.108 g, 89%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 5.25(2H, s), 6.95(1H, brs), 7.01(1H, m), 7.04(1H, d, J=0.8Hz), 7.30-7.50(5H, m), 8.16(1H, m), 8.56(1H, d, J=0.8 Hz).
ESI-MS(neg.)(m/z): 390[M-H]-.
(제조예 106) 벤질 [4-(4-아미노피리미딘-6-일옥시)-2,5-디플루오로페닐]카르바메이트
벤질 [4-(4-클로로피리미딘-6-일옥시)-2,5-디플루오로페닐]카르바메이트(3.92 g)와 2 M 암모니아-이소프로판올(50 ㎖)을 밀봉관 중, 120℃에서 2일간 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸과 10% 중황산칼륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(561 ㎎, 15%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 4.94(2H, br),5.23(2H, s), 5.97(1H, d, J=0.8Hz), 6.91(1H, brs), 6.99(1H, m), 7.30-7.50(5H, m), 8.10(1H, m), 8.24(1H, d, J=0.8 Hz).
ESI-MS(m/z): 395[M+Na]+.
(제조예 107) 벤질 [4-(4-아지드피리미딘-6-일옥시)-2,5-디플루오로페닐]카르바메이트
벤질 [4-(4-클로로피리미딘-6-일옥시)-2,5-디플루오로페닐]카르바메이트(1.96 g)를 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해시켰다. 아지드화나트륨(650 ㎎)을 첨가하여 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=3:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(685 ㎎, 34%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 5.24(2H, s), 6.40(1H, d, J=0.8Hz), 6.93(1H, brs), 6.99(1H, dd, J=7.2, 10.0Hz), 7.30-7.50(5H, m), 8.13(1H, m), 8.51(1H, d, J=0.8 Hz).
(제조예 108) 4-아미노-6-(4-아미노-2,5-디플루오로페녹시)피리미딘
제조법-1
질소 기류하에 4-아미노-2,5-디플루오로페놀(2.15 g)을 디메틸설폭시드(12.5 ㎖)에 용해시켰다. 실온에서 tert-부톡시칼륨(1.66 g)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 여기에 4-아미노-6-클로로피리미딘(1.55 g)을 첨가한 후, 질소 기류하, 100℃에서 18시간 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 1 N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 2 N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖, 3회), 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하였다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(271 ㎎, 9.5%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 3.76(2H, br),4.97(2H, br),5.94(1H, d, J=0.8Hz), 6.60(1H, dd, J=8.0, 11.2Hz), 6.87(1H, dd, J=7.2, 11.2Hz), 8.26(1H, d, J=0.8 Hz).
ESI-MS(m/z): 239[M+H]+.
제조법-2
벤질 [4-(4-아미노피리미딘-6-일옥시)-2,5-디플루오로페닐]카르바메이트(561 ㎎)를 메탄올(30 ㎖)에 용해시켰다. 10% 팔라듐탄소(321 ㎎)를 첨가한 후, 수소 분위기하에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(360 ㎎, 정량적)을 담황색 분말로서 얻었다.
제조법-3
벤질 [4-(4-아지드피리미딘-6-일옥시)-2,5-디플루오로페닐]카르바메이트(684 ㎎)를 메탄올(20 ㎖)-테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해시켰다. 10% 팔라듐탄소(366 ㎎)를 첨가한 후, 수소 분위기하에서 5시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(373 ㎎, 91%)을 담황색 분말로서 얻었다.
(제조예 109) N-{4-[(4-아미노피리미딘-6-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, 1-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)시클로프로판카르복실산(378 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 용액에 실온에서 트리에틸아민(0.236 ㎖), HATU(644 ㎎)를 첨가한 후, 30분간 교반하였다. 이 반응액에 4-아미노-6-(4-아미노-2,5-디플루오로페녹시)피리미딘(270 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)를 첨가하여 6시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(0.079 ㎖), HATU(215 ㎎)를 추가하여 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(20 ㎖)과 1 N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖, 2회), 포화 식염수(10 ㎖)로 순차 분배하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼1:4)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시켜 표제 화합물(199 ㎎, 40%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(4H, m), 4.99(2H, br), 6.00(1H, s), 7.00-7.50(5H, m), 8.24(1H, s), 8.26(1H, m), 8.59(1H, brs), 9.54(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 466[M+Na]+.
(제조예 110) 1-(벤질옥시)-2,3-디플루오로-4-니트로벤젠
1,2,3-트리플루오로-4-니트로벤젠(5.0 g)과 벤질알코올(2.92 ㎖)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 용액에 탄산칼륨(5.85 g)을 첨가하여 실온에서 62시간 45분간 교반하였다. 반응액에 0℃에서 물(80 ㎖)을 첨가하여 4℃에서 28시간 동안 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 취하고, 물로 세정하였다. 이 결정을 감압하에 건조시킴으로써 표제 화합물과 2-(벤질옥시)-3,4-디플루오로-1-니트로벤젠의 혼합물(6.54 g)을 엷은 황색 결정으로서 얻었다.
(제조예 111) 4-아미노-2,3-디플루오로페놀
1-(벤질옥시)-2,3-디플루오로-4-니트로벤젠과 2-(벤질옥시)-3,4-디플루오로-1-니트로벤젠의 혼합물(6.54 g)과 10% 팔라듐탄소(654 ㎎)를 메탄올(200 ㎖)에 용해시키고, 수소 분위기하, 실온에서 26시간 50분간 교반하였다. 플라스크 내를 질소 분위기하로 하여 반응을 정지시킨 후, 셀라이트를 이용하여 여과하고, 셀라이트를 메탄올로 세정하였다. 용매를 감압하에 증류 제거하여 표제 화합물과 6-아미노-2,3-디플루오로페놀의 혼합물(3.52 g)을 흑색 고체로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 144[M-H]-.
(제조예 112) 4-(4-아미노-2,3-디플루오로페녹시)피리딘-2-카르복사미드
질소 기류하, 4-아미노-2,3-디플루오로페놀과 6-아미노-2,3-디플루오로페놀의 혼합물(3.52 g)을 디메틸설폭시드(30 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 tert-부톡시칼륨(1.49 g)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 용액에 4-클로로피리딘-2-카르복사미드(947 ㎎)를 첨가하여 외부 온도 80℃의 유욕을 이용하여 6시간 동안 가열 교반하고, 계속해서 100℃에서 14시간 동안 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 1 N 수산화나트륨 수용액(52.8 ㎖)을 첨가하여 9시간 15분간 실온에서 교반하였다. 아세트산에틸(300 ㎖), 물(300 ㎖)을 첨가하여 분배한 후, 수층을 아세트산에틸(200 ㎖)로 2회 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:3)로 정제함으로써 표제 화합물과 4-(6-아미노-2,3-디플루오로페녹시)피리딘-2-카르복사미드의 혼합물(532 ㎎)을 엷은 갈색 고체로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 264[M-H]-.
(제조예 113) N-(4-{[2-(아미노카르보닐)피리딘-4-일]옥시}-2,3-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, 1-(4-플루오로페닐아미노카르보닐)시클로프로판카르복실산(1.12 g)을 테트라히드로푸란(11 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각하에 N-메틸모 르폴린(1.21 ㎖)을 적하하여 15분간 교반하였다. 계속해서 같은 온도에서 염화티오닐(0.803 ㎖)을 첨가하여 35분간 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 톨루엔으로 공비하여 감압하에 건조시켰다. 이 잔류물에 4-(4-아미노-2,3-디플루오로페녹시)피리딘-2-카르복사미드와 4-(6-아미노-2,3-디플루오로페녹시)피리딘-2-카르복사미드의 혼합물(532 ㎎)과 테트라히드로푸란(12 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 질소 분위기하, 실온에서 N-메틸모르폴린(1.21 ㎖)을 적하하여 같은 온도에서 28시간 20분간 교반하였다. 반응액에 1 N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가한 후, 물(20 ㎖), 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 물(100 ㎖), 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압하에 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(294.7 ㎎)을 엷은 보라색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.63-1.82(4H, m), 5.53-5.56(2H, m), 7.03-7.08(3H, m), 7.46-7.49(2H, m), 7.66(1H, d, J=2.8Hz), 7.80-7.88(1H, m), 8.03-8.08(1H, m), 8.46(1H, d, J=5.2Hz), 8.48(1H, brs), 9.78-9.81(1H, m).
ESI-MS(m/z): 493[M+Na]+
(제조예 114) N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,3-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-카르복사미드
N-(4-{[2-(아미노카르보닐)피리딘-4-일]옥시}-2,3-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(295 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 용해시키고, 물(0.0563 ㎖), [비스(트리플루오로아세톡시)요오드]벤젠(536 ㎎), 피리딘(0.303 ㎖)을 실온에서 순차 첨가하여 25시간 10분간 교반하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액(9 ㎖)을 첨가한 후, 아세트산에틸(30 ㎖)과 물(10 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 물(30 ㎖)로 2회, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:3)에 의해 정제하고, 목적물 분획을 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(168.4 ㎎, 61%)을 엷은 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.67-1.80(4H, m), 3.74(2H, m), 4.54(2H, brs), 5.96(1H, d, J=2.4Hz), 6.28(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.92-7.02(1H, m), 7.02-7.10(2H, m), 7.45-7.50(1H, m), 7.96(1H, d, J=5.6Hz), 8.42(1H, brs), 9.75(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 443[M+H]+.
(실시예 61) N-[4-({2-[(아제티딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(1.5 g)를 테트라히드로푸란(15 ㎖) 에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.987 ㎖), 클로로포름산페닐(0.978 ㎖)을 순차 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(7.5 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(4.92 ㎖), 아제티딘 염산염(1.33 g)을 실온에서 첨가하여 7시간 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 분배하였다. 유기층을 물(3회), 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(5 ㎖), 헵탄(5 ㎖)을 첨가하여 고체를 침강시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(1.29 g, 72%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(4H, m), 2.31(2H, m), 4.11(4H, m), 6.60(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.91-7.52(7H, m), 7.74(1H, d, J=2.4Hz), 8.01(1H, d, J=5.6Hz), 8.24(1H, m), 8.96(1H, brs), 9.12(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 530[M+Na]+.
(실시예 62) N-(4-플루오로페닐)-N'-[2-플루오로-4-({2-[(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르 조정제물(150 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖) 용액에 피롤리딘(0.100 ㎖)을 실온에 서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(17.4 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(4H, m), 1.90-2.04(4H, m), 3.44-3.60(4H, m), 6.63(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.90-7.55(7H, m), 7.88(1H, m), 8.00(1H, d, J=5.6Hz), 8.28(1H, m), 9.00-9.10(2H, m).
ESI-MS(m/z): 544[M+Na]+.
(실시예 63) N-[2-플루오로-4-({2-[(모르폴린-4-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르 조정제물(150 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖) 용액에 모르폴린(0.100 ㎖)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(12.2 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(4H, m), 3.60-3.80(8H, m), 6.78(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.90-7.55(7H, m), 7.91(1H, d, J=5.6Hz), 8.06(1H, m), 8.40(1H, m), 8.51(1H, brs), 9.70(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 560[M+Na]+.
(실시예 64) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(1-메틸피페라진-4-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르 조정제물(200 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 1-메틸피페라진(0.170 ㎖)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물 을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(27.0 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(4H, m), 2.65(3H, brs), 2.80-3.00(4H, m), 3.80-4.00(4H, m), 6.65(1H, m), 6.90-7.55(7H, m), 7.68(1H, m), 8.00(1H, m), 8.29(1H, m), 8.79(1H, brs), 9.35(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 573[M+Na]+.
(실시예 65) N-[4-({2-[(아제티딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-3-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(80 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.130 ㎖), 아제티딘 염산염(60 ㎎)을 실온에서 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:2을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(41.7 ㎎, 69%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(4H, m), 2.30(2H, m), 4.10(4H, m), 6.63(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.50(7H, m), 7.67(1H, m), 7.70(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.01(1H, d, J=5.6Hz), 8.60(1H, brs), 9.64(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 530[M+Na]+.
(실시예 66) N-(4-플루오로페닐)-N'-[3-플루오로-4-({2-[(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(80 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 피롤리딘(0.050 ㎖)을 실온에서 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(45.9 ㎎, 73%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(4H, m), 1.86-2.04(4H, m), 3.40-3.52(4H, m), 6.63(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.50(7H, m), 7.65-7.75(2H, m), 8.01(1H, d, J=5.6Hz), 8.68(1H, brs), 9.62(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 544[M+Na]+.
(실시예 67) N-[3-플루오로-4-({2-[(모르폴린-4-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)-시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(2-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르(80 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 모르폴린(0.055 ㎖)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(52.3 ㎎, 81%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(4H, m), 3.44-3.54(4H, m), 3.66-3.76(4H, m), 6.58(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.50(7H, m), 7.58(1H, m), 7.69(1H, m), 8.03(1H, d, J=5.6Hz), 8.51(1H, brs), 9.64(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 560[M+Na]+.
(실시예 68) N-(4-플루오로페닐)-N'-[4-({2-[(모르폴린-4-일카르보닐)아미 노]피리딘-4-일}옥시)페닐]시클로프로판-1,1-디카르복사미드
모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드(121 ㎎)와 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(92.0 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하, 실온에서 디이소프로필에틸아민(0.358 ㎖), HBTU(O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트; 213 ㎎)를 첨가하여 4시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:7∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축한 후, 잔류물(131.9 ㎎)에 tert-부틸메틸에테르(4 ㎖)와 헵탄(4 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(107.1 ㎎, 55.1%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.44-2.04(4H, m), 3.53(4H, m), 3.72(4H, m), 6.63(1H, m), 7.00-7.15(5H, m), 7.40-7.53(2H, m), 7.53-7.62(3H, m), 7.99(1H, m), 8.94(1H, brs), 9.07(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 542[M+Na]+.
(실시예 69) N-(4-플루오로페닐)-N'-[4-({2-[(피롤리딘-1-일카르보닐)아미 노]피리딘-4-일}옥시)페닐]시클로프로판-1,1-디카르복사미드
피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드(112 ㎎)와 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(87.4 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하, 실온에서 디이소프로필에틸아민(0.341 ㎖), HBTU(203 ㎎)를 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:7∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축한 후, 잔류물(133.0 ㎎)에 tert-부틸메틸에테르(4 ㎖)와 헵탄(4 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(111.1 ㎎, 62.0%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.78-1.84(4H, m), 1.95(4H, m), 3.47(4H, m), 6.63(1H, m), 6.95-7.10(5H, m), 7.40-7.53(2H, m), 7.57(2H, m), 7.66(1H, brs), 7.98(1H, m), 8.98(1H, brs), 9.11(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 526[M+Na]+.
(실시예 70) N-[4-({2-[(아제티딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
아제티딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드(108 ㎎)와 1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르복실산(93.1 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하, 실온에서 디이소프로필에틸아민(0.363 ㎖), HBTU(216 ㎎)를 첨가하여 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:7∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축한 후, 잔류물(106.2 ㎎)에 tert-부틸메틸에테르(4 ㎖)와 헵탄(4 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 조정제물의 표제 화합물(87.5 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다. 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:7∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축한 후, 잔류물에 tert-부틸메틸에테르(4 ㎖)와 헵탄(2 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 백색 분말을 얻었다. 여과하여 취한 분말과 여액을 합하여 LC-MS에 의해 정제를 행하였다. TFA, 아세토니트릴, 물을 함유하는 용액을 감압 농축한 후, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖), 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 tert-부틸메틸에테르와 헵탄을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(16.3 ㎎, 8.79%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.30-1.80(4H, m), 2.30(2H, m), 4.12(4H, m), 6.62(1H, m), 6.95-7.14(5H, m), 7.48(2H, m), 7.59(2H, m), 7.73(1H, brs), 7.96(1H, m), 8.98(1H, brs), 9.07(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 512[M+Na]+.
(실시예 71) N-(4-플루오로페닐)-N'-{2-플루오로-4-[(2-{[(4-피페라진-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}시클로프로판-1,1-디카르복사미드
[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르의 미정제물(300 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(4.5 ㎖) 용액에 벤질 4-(피페리딘-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(684 ㎎), 트리에틸아민(0.629 ㎖)을 첨가하여 실온에서 20시간 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 담황색 유상물로서 벤질 4-{1-[4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일카르바모일]피페리딘-4-일}피페라진-1-카르복실레이트의 미정제물(501 ㎎)을 얻었다. 이것을 에탄올(10 ㎖), N,N-디메틸 포름아미드(5.0 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 1,4-시클로헥사디엔(0.633 ㎖), 10% 팔라듐탄소(144 ㎎)를 첨가하여 65℃에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 촉매를 여과 분별하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1∼5:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물(56.3 ㎎)을 얻었다. 이 잔류물을 LC-MS로 정제하였다. 목적물 분획을 농축한 후, 이것을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 석출된 고체를 현탁시켰다. 이것을 여과하여 취하고, 통기 건조시켜 담황색 분말로서 표제 화합물(12.7 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.48(2H, m), 1.66-1.75(4H, m), 1.85(2H, m), 2.47-3.16(12H, m), 4.13(2H, m), 6.56(1H, m), 6.91(2H, m), 7.04(2H, m), 7.40(1H, m), 7.50(2H, dd, J=4.8, 8.8Hz), 7.60(1H, s), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.19(1H, m), 8.98(1H, s), 9.16(1H, s).
ESI-MS(m/z): 620[M+H]+.
(실시예 72) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4- 플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(250 ㎎)를 테트라히드로푸란(6.0 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.247 ㎖), 클로로포름산페닐(0.163 ㎖)을 순차 적하하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(6.0 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 3-히드록시아제티딘 염산염(259 ㎎), 트리에틸아민(0.822 ㎖)의 혼합물에 첨가하여 실온에서 14시간 15분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=30:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 헵탄으로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말(198 ㎎)을 얻었다. 이것을 2-프로판올(2 ㎖)에 현탁시켰다. 불용물을 여과하여 취하고, 2-프로판올로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말(178 ㎎)을 얻었다. 재차 이것을 2-프로판올(2 ㎖)에 현탁시켰다. 이것을 여과하여 취하고, 2-프로판올로 세정한 후, 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(144.2 ㎎, 46.7%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.76(4H, m), 2.27(1H, m), 3.92(2H, dd, J=4.2,9.8Hz), 4.28(2H, dd, J=6.6, 9.8Hz), 4.69(1H, m), 6.57(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.79(1H, s), 6.91(2H, m), 7.04(2H, m), 7.50(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.64(1H, d, J=2.0Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.19(1H, m), 8.82(1H, s), 9.26(1H, s).
ESI-MS(m/z): 524[M+H]+, 546[M+Na]+.
(실시예 73) N-[4-({2-[(1,3'-비아제티딘-1'-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
3-(아제티딘-1-일)아제티딘 이염산염(111 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖) 현탁액에 트리에틸아민(0.167 ㎖)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 [4-(3-플루오로-4-{[1-(4-플루오로페닐카르바모일)시클로프로판카르보닐]아미노}페녹시)피리딘-2-일]-N-(페녹시카르보닐)카르밤산 페닐 에스테르의 미정제물(100 ㎎)을 첨가하여 실온에서 25시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하고, 잔류물을 LC-MS로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 얻어진 고체(31.5 ㎎)에 디에틸에테르(2 ㎖)를 첨가하여 현탁시켰다. 이것을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 무색 분말로서 표제 화합물(5.0 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.65-1.75(4H, m), 2.17(2H, m), 3.33(4H, m), 3.48(1H, m), 3.88(2H, m), 4.06(2H, m), 6.58(1H, m), 6.92(2H, m), 7.04(2H, m), 7.11(1H, m), 7.51(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.66(1H, s), 8.05(1H, d, J=6.0Hz), 8.22(1H, m), 8.84(1H, s), 9.22(1H, s).
ESI-MS(m/z): 585[M+Na]+.
(실시예 75) N-(2-플루오로-4-{[2-({[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(75 ㎎)를 테트라히드로푸란(1.8 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.074 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0488 ㎖)을 순차 적하하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1.8 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 3-(히드록시메틸)아제티딘 트리플루오로아세트산염의 미정제물(209.8 ㎎, 0.671 mmol 상당), 트리에틸아민(0.658 ㎖)의 혼합물에 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=50:1∼20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물(36.9 ㎎)에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 헵탄으로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(22.0 ㎎, 23.1%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.75(4H, m), 2.82(1H, m), 3.80(2H, d, J=6.0Hz), 3.85(2H, dd, J=5.6, 8.0Hz), 4.11(2H, m), 6.57(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.89-7.00(2H, m), 7.03(2H, m), 7.12(1H, m), 7.47-7.52(2H, m), 7.65(1H, d, J=2.4Hz), 8.04(1H, d, J=6.0Hz), 8.17(1H, m), 8.91(1H, s), 9.27(1H, s).
ESI-MS(m/z): 560[M+Na]+.
( 실시예 76) N-(4-{[2-({[3-(디메틸아미노) 아제티딘 -일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일] 옥시 }-2- 플루오로페닐 )- N' -(4- 플루오로페닐 ) 시클로프로판 -1,1- 디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100 ㎎)를 테트라히드로푸란(2.4 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.0987 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0651 ㎖)을 순차 적하하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무 수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.4 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 3-(디메틸아미노)아제티딘 2트리플루오로아세트산염의 미정제물(592 ㎎, 0.944 mmol 상당), 트리에틸아민(0.658 ㎖)의 혼합물에 첨가하여 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=30:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물(71.3 ㎎)에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 헵탄으로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(52.4 ㎎, 40.3%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.76(4H, m), 2.18(6H, s), 3.13(1H, m), 3.90(2H, m), 4.04(2H, m), 6.56(1H, m), 6.86(1H, brs), 6.91(2H, m), 7.04(2H, m), 7.49-7.52(2H, dd, J=4.8, 8.8Hz), 7.65(1H, d, J=2.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.20(1H, m), 8.81(1H, s), 9.26(1H, s).
ESI-MS(m/z): 573[M+Na]+.
(실시예 77) N-[4-({2-[({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100 ㎎)를 테트라히드로푸란(2.4 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.0987 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0651 ㎖)을 순차 적하하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.4 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을, 3-(디메틸아미노메틸)아제티딘 2트리플루오로아세트산염의 미정제물(469 ㎎, 0.826 mmol 상당), 트리에틸아민(0.658 ㎖)의 혼합물에 첨가하여 실온에서 17시간 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=30:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물(77.9 ㎎)에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 헵탄으로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(70.9 ㎎, 53.2%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.75(4H, m), 2.22(6H, s), 2.53(2H, d, J=7.2Hz), 2.80(1H, m), 3.71(2H, m), 4.13(2H, m), 6.56(1H, m), 6.79(1H, s), 6.91(2H, m), 7.03(2H, m), 7.50(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.65(1H, m), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.20(1H, m), 8.82(1H, s), 9.25(1H, s).
ESI-MS(m/z): 565[M+H]+.
(실시예 78) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(75 ㎎)를 테트라히드로푸란(1.8 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.074 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0488 ㎖)을 순차 적하하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1.8 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 3-메톡시아제티딘 트리플루오로아세트산염의 미정제물(209.8 ㎎, 0.671 mmol 상당), 트리에틸아민(0.450 ㎖)의 혼합물에 첨가하여 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=50:1∼20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 헵탄으로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(46.5 ㎎, 48.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.64-1.76(4H, m), 3.31(3H, s), 3.94(2H, m), 4.20(3H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.91(3H, m), 7.03(2H, m), 7.50(2H, m), 7.64(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.19(1H, m), 8.90(1H, s), 9.25(1H, s).
ESI-MS(m/z): 560[M+Na]+.
(실시예 79) N-{3-플루오로-4-[(2-{[(3-메톡시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(75 ㎎)를 테트라히드로푸란(1.8 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.074 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0488 ㎖)을 순차 적하하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1.8 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 3-메톡시아제티딘 트리플루오로아세트산염의 미정제물(0.671 mmol 상당), 트리에틸아민(0.247 ㎖)의 혼합물에 첨가하여 실온에서 11시간 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래 피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=50:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물(64.2 ㎎)에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 헵탄으로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(54.6 ㎎, 57.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.63-1.73(4H, m), 3.30(3H, s), 3.92(2H, m), 4.20(3H, m), 6.59(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.86(1H, brs), 7.04(2H, m), 7.11(1H, m), 7.19(1H, m), 7.47(2H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 7.59(1H, d, J=2.4Hz), 7.68(1H, dd, J=2.8, 8.0Hz), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.62(1H, s), 9.53(1H, s).
ESI-MS(m/z): 560[M+H]+.
(실시예 80) N-{3-플루오로-4-[(2-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(250 ㎎)를 테트라히드로푸란(6.0 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.247 ㎖), 클로로포름산페닐(0.163 ㎖)을 순차 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디 메틸포름아미드(6.0 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.822 ㎖), 3-히드록시아제티딘 염산염(259 ㎎)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5∼9:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 tert-부틸메틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(173.7 ㎎, 56%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(4H, m), 3.96(2H, dd, J=4.0, 9.2Hz), 4.30(2H, dd, J=6.8,9.2Hz), 4.67(1H, m), 6.66(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.50(7H, m), 7.66(1H, brs), 7.71(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.00(1H, d, J=5.6Hz), 8.61(1H, brs), 9.66(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 546[M+Na]+.
(실시예 81) N-(3-플루오로-4-{[2-({[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(297 ㎎)를 테트라히드로푸란(8.0 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.293 ㎖), 클로로포름산페닐(0.193 ㎖)을 순차 적하하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(8.0 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 3-(히드록시메틸)아제티딘 트리플루오로아세트산염의 미정제물(2.58 mmol 상당), 트리에틸아민(2.0 ㎖)의 혼합물에 첨가하여 실온에서 11시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=50:1∼20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물(159.4 ㎎)에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 헵탄으로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(143.2 ㎎, 38.1%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.59-1.67(4H, m), 2.77(1H, m), 3.74(2H, d, J=5.6Hz), 3.84(2H, dd, J=5.2, 8.0Hz), 4.05(2H, m), 6.70(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.98-7.06(4H, m), 7.18(1H, m), 7.46-7.94(2H, m), 7.55(1H, d, J=2.0Hz), 7.64(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 9.21(1H, s), 9.65(1H, s).
ESI-MS(m/z): 560[M+Na]+.
(실시예 82) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100 ㎎)를 질소 분위기하, 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각 교반하, 트리에틸아민(0.0658 ㎖)과 클로로포름산페닐(0.0652 ㎖)을 첨가하여 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)으로 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖)를 첨가한 후, 4-히드록시피페리딘(95.5 ㎎), 트리에틸아민(0.132 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 미정제 분획을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물에 tert-부틸메틸에테르(2 ㎖)와 헵탄(4 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(113.6 ㎎, 87.3%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.35-1.82(7H, m), 1.82-2.00(2H, m), 3.28(2H, m), 3.76-3.90(2H, m), 3.94(1H, m), 6.59(1H, m), 6.93(2H, m), 7.04(2H, m), 7.26(1H, m), 7.40-7.60(2H, m), 7.70(1H, brs), 8.03(1H, d, J=6.0Hz), 8.23(1H, m), 9.01(1H, brs), 9.09(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 574[M+Na]+.
(실시예 83) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100 ㎎)를 질소 분위기하, 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각 교반하, 트리에틸아민(0.0724 ㎖)과 클로로포름산페닐(0.0652 ㎖)을 첨가하여 같은 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)으로 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖)를 첨가한 후, 4-피페리딘메탄올(109 ㎎), 트리에틸아민(0.132 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트 륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 미정제 분획을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물에 tert-부틸메틸에테르(2 ㎖)와 헵탄(4 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(98.1 ㎎, 73.5%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40-1.77(8H, m), 1.82(2H, m), 2.90(2H, m), 3.52(2H, m), 4.19(2H, m), 6.59(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.93(2H, m), 7.04(2H, m), 7.26(1H, m), 7.50(2H, m), 7.73(1H, brs), 8.02(1H, d, J=6.0Hz), 8.23(1H, m), 9.01(1H, brs), 9.09(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 588[M+Na]+.
(실시예 84) N-{3-플루오로-4-[(2-{[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(150 ㎎)를 테트라히드로푸란(4.0 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.148 ㎖), 클로로포름산페닐(0.098 ㎖)을 순차 적하하여 10분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(4.0 ㎖)에 용해시켰다. 4-히드록시피페리딘(146 ㎎)을 실온에서 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 tert-부틸메틸에테르:헵탄=1:2을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(138.0 ㎎, 71%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40-2.00(8H, m), 3.25(2H, m), 3.80-4.00(3H, m), 6.60(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.50(7H, m), 7.64(1H, brs), 7.71(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.01(1H, brs), 8.53(1H, m), 9.65(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 552[M+H]+.
(실시예 85) N-(3-플루오로-4-{[2-({[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐}-N'-(4- 플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(150 ㎎)를 테트라히드로푸란(4.0 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.148 ㎖), 클로로포름산페닐(0.098 ㎖)을 순차 적하하여 10분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(4.0 ㎖)에 용해시켰다. 4-피페리딘메탄올(163 ㎎)을 실온에서 첨가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 tert-부틸메틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(143.7 ㎎, 72%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40-2.00(9H, m), 2.89(2H, m), 3.51(2H, m), 4.18(2H, m), 6.62(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.50(7H, m), 7.60-7.80(2H, m), 8.01(1H, d, J=5.6Hz), 8.49(1H, brs), 9.69(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 566[M+H]+.
(실시예 86) N-(3-플루오로-4-{[2-({[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복 사미드
N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(150 ㎎)를 질소 분위기하, 테트라히드로푸란(1.5 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각 교반하, 트리에틸아민(0.181 ㎖)과 클로로포름산페닐(0.163 ㎖)을 첨가하여 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)으로 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖)를 첨가한 후, (R)-(-)-3-피롤리디놀 염산염(175 ㎎), 트리에틸아민(0.198 ㎖)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물(130 ㎎)에 tert-부틸메틸에테르(2 ㎖)와 헵탄(2 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(123.6 ㎎, 65.0%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.30-2.00(7H, m), 3.45-3.80(4H, m), 4.50(1H, m), 6.67(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.90-7.15(4H, m), 7.20(1H, m), 7.40- 7.60(2H, m), 7.60-7.80(2H, m), 8.04(1H, d, J=6.0Hz), 8.95(1H, brs), 9.66(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 538[M+H]+, 560[M+Na]+.
(실시예 87) N-(2-플루오로-4-{[2-({[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(150 ㎎)를 질소 분위기하, 테트라히드로푸란(1.5 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각 교반하, 트리에틸아민(0.181 ㎖)과 클로로포름산페닐(0.163 ㎖)을 첨가하여 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)으로 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖)를 첨가한 후, (R)-(-)-3-피롤리디놀 염산염(175 ㎎), 트리에틸아민(0.198 ㎖)을 첨가하여 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류 물(150 ㎎)에 tert-부틸메틸에테르(2 ㎖)와 헵탄(2 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(141.6 ㎎, 74.4%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.40-2.00(7H, m), 3.50-3.70(4H, m), 4.55(1H, m), 6.60(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.92(2H, m), 7.04(2H, m), 7.26(1H, m), 7.50(2H, m), 7.75(1H, m), 8.03(1H, d, J=6.0Hz), 8.21(1H, m), 8.96(1H, brs), 9.19(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 538[M+H]+, 560[M+Na]+.
(실시예 88) N-(3-플루오로-4-{[2-({[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-3-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(150 ㎎)를 질소 분위기하, 테트라히드로푸란(1.5 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각 교반하, 트리에틸아민(0.181 ㎖)과 클로로포름산페닐(0.163 ㎖)을 첨가하여 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)으로 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖)를 첨가한 후, (S)-3-피롤리디놀(123 ㎎)를 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트 산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물(158 ㎎)에 tert-부틸메틸에테르(2 ㎖)와 헵탄(4 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(146.1 ㎎, 76.8%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.30-2.00(7H, m), 3.40-3.80(4H, m), 4.50(1H, m), 6.67(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.03(2H, m), 7.12(2H, m), 7.20(1H, m), 7.40-7.60(2H, m), 7.60-7.80(2H, m), 8.04(1H, d, J=6.0Hz), 8.95(1H, brs), 9.66(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 560[M+Na]+.
(실시예 89) N-(2-플루오로-4-{[2-({[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(150 ㎎)를 질소 분위기하, 테트라히드로푸란(1.5 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각 교반하, 트리에틸아민(0.181 ㎖)과 클로로포름산페닐(0.163 ㎖)을 첨가하여 같은 온도에서 15분간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)으로 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖)를 첨가한 후, (S)-3-피롤리디놀(123 ㎎)을 첨가하여 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물(169 ㎎)에 tert-부틸메틸에테르(2 ㎖)와 헵탄(2 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(151.9 ㎎, 79.8%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.30-2.00(7H, m), 3.45-3.80(4H, m), 4.55(1H, m), 6.60(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.92(2H, m), 7.04(2H, m), 7.26(1H, m), 7.50(2H, m), 7.75(1H, m), 8.03(1H, d, J=6.0Hz), 8.21(1H, m), 8.96(1H, brs), 9.19(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 560[M+Na]+.
( 실시예 90) N-[4-({2-[( 아제티딘 -1- 일카르보닐 )아미노]피리딘-4-일} 옥시 )-2,5-디 플루오로 페닐]- N' -(4- 플루오로페닐 ) 시클로프로판 -1,1- 디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'- (4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100.0 ㎎)를 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(0.0630 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0624 ㎖)을 순차 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(5 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.315 ㎖), 아제티딘 염산염(84.6 ㎎)을 실온에서 첨가하여 16시간 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(3 ㎖), 헵탄(3 ㎖)을 첨가하여 고체를 침강시켰다. 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 헵탄:아세트산에틸=1:1로 세정하고, 60℃에서 4시간 온풍 건조시킴으로써 표제 화합물(94.0 ㎎, 79%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 1.56-1.66(4H, m), 2.09-2.16(2H, m), 3.92-3.95(4H, m), 6.63(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15-7.20(2H, m), 7.51(1H, d, J=2.4Hz), 7.54(1H, dd, J=6.8,11.2Hz), 7.58-7.62(2H, m), 8.06-8.13(1H, m), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 9.13(1H, s), 9.81(1H, d, J=4.4Hz), 11.0(1H, m).
ESI-MS(m/z): 526[M+H]+.
(실시예 91) N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보 닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100.0 ㎎)를 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(0.0630 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0624 ㎖)을 순차 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(5 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)에 용해시켰다. 3-히드록시아제티딘 염산염(99.0 ㎎), 트리에틸아민(0.315 ㎖)을 실온에서 첨가하여 22시간 5분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(1 ㎖), 헵탄(1 ㎖)을 첨가하여 고체를 침강시켰다. 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하고, 목적물 분획을 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(71.1 ㎎, 58%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 1.55-1.68(4H, m), 3.68(2H, dd, J=4.4, 8.4Hz), 4.10-4.14(2H, m), 4.34-4.40(1H, m), 5.60(1H, d, J=6.4Hz), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15-7.20(2H, m), 7.50(1H, d, J=2.4Hz), 7.52-7.62(3H, m), 8.05-8.14(1H, m), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 9.20(1H, s), 9.81(1H, m), 10.99(1H, m).
ESI-MS(neg.)(m/z): 540[M-H]-.
(실시예 92) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(104.0 ㎎)를 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(0.0653 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0646 ㎖)을 순차 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(5 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)에 용해시켰다. 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진(172.0 ㎎)을 실온에서 첨가하여 20시간 40분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(5 ㎖), 헵탄(5 ㎖)을 첨가하여 고체를 침강시켰다. 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 헵탄:아세트산에틸=1:1로 세정하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(89.2 ㎎, 59%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 1.12-1.32(2H, m), 1.55-1.67(4H, m), 1.67-1.74(2H, m), 2.12(3H, s), 2.20-2.65(7H, m), 2.65-2.80(4H, m), 4.05-4.15(2H, m), 6.63(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.18(2H, m), 7.39(1H, d, J=2.4Hz), 7.52-7.62(3H, m), 8.05-8.15(1H, m), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 9.24(1H, s), 9.80(1H, m), 10.99(1H, m).
ESI-MS(m/z): 652[M+H]+.
(실시예 93) N-[2,5-디플루오로-4-({2-[({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(93.9 ㎎)를 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(0.0592 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0586 ㎖)을 순차 적하하여 25분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(5 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)에 용해시켰다. 3-(디메틸아미노메틸)아제티딘 2트리플루오로아세트산염(363.0 ㎎), 트리에틸아민(0.591 ㎖)을 실온에서 첨가하여 19시간 45분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 물(10 ㎖)로 2회, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하고, 목적물 분획을 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(92.3 ㎎, 73%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 1.55-1.68(4H, m), 2.10(6H, s), 2.40(2H, d, J=7.2Hz), 2.62-2.73(1H, m), 3.54-3.62(2H, m), 3.96-4.05(2H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15-7.20(2H, m), 7.50(1H, d, J=2.4Hz), 7.50-7.61(3H, m), 8.05-8.13(1H, m), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 9.16(1H, s), 9.82(1H, m), 10.99(1H, m).
ESI-MS(m/z): 583[M+H]+.
(실시예 94) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(94.0 ㎎)를 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(0.0593 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0587 ㎖)을 순차 적하하고, 25분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(5 ㎖)과 포화 탄 산수소나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)에 용해시켰다. 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘(0.123 ㎖)을 실온에서 첨가하여 18시간 35분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 물(10 ㎖)로 2회, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하고, 목적물 분획을 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(96.8 ㎎, 75%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.61-1.83(8H, m), 2.03-2.10(2H, m), 2.28(3H, s), 2.88(3H, s), 2.90-2.94(2H, m), 4.10-4.20(1H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.98-7.08(3H, m), 7.15(1H, s), 7.46-7.50(2H, m), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 8.08(1H, d, J=5.6Hz), 8.29(1H, dd, J=7.2, 12.0Hz), 8.57(1H, s), 9.59(1H, s).
ESI-MS(m/z): 597[M+H]+.
(실시예 95) N-{4-[(2-{[3-(아제티딘-1-일메틸)아제티딘-1-일카르보닐]아미노}피리딘-4-일) 옥시 ]-2,5- 디플루오로페닐 }- N' -(4- 플루오로페닐 ) 시클로프로판 -1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'- (4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(94.7 ㎎)를 테트라히드로푸란(2.5 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.100 ㎖), 클로로포름산페닐(0.070 ㎖)을 순차 적하하여 15분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.315 ㎖), 3-(아제티딘-1-일메틸)아제티딘 이염산염(180 ㎎)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 tert-부틸메틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(50.0 ㎎, 39%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.55-1.80(4H, m), 2.10(2H, m), 2.55-2.70(3H, m), 3.10-3.30(4H, m), 3.71(2H, m), 4.10(2H, m), 6.57(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.78(1H, brs), 6.95-7.10(3H, m), 7.40-7.55(2H, m), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.29(1H, m), 8.66(1H, brs), 9.51(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 595[M+H]+.
( 실시예 96) N-(2,5- 디플루오로 -4-{[2-({[3-( 히드록시메틸 ) 아제티딘 -1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )- N' -(4- 플루오로페닐 ) 시클로프로판 -1,1- 디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(108.2 ㎎)를 테트라히드로푸란(2.5 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.100 ㎖), 클로로포름산페닐(0.080 ㎖)을 순차 적하하여 15분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.256 ㎖), 3-(히드록시메틸)아제티딘 염산염(182 ㎎)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 tert-부틸메틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(38.1 ㎎, 28%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.50-1.80(4H, m), 2.83(1H, m), 3.80(2H, d, J=6.0Hz), 3.93(2H, m), 4.18(2H, m), 6.57(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.95-7.10(4H, m), 7.40-7.55(2H, m), 7.78(1H, d, J=2.4Hz), 7.99(1H, d, J=5.6Hz), 8.33(1H, m), 8.48(1H, brs), 9.79(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 578[M+Na]+.
(실시예 97) N-{2,5-디플루오로-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리미딘-6-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(4-아미노피리미딘-6-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100 ㎎)를 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.080 ㎖), 클로로포름산페닐(0.070 ㎖)을 순차 적하하여 10분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 분리하여 1 N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 3-히드록시아제티딘 염산염(150 ㎎), 트리에틸아민(0.250 ㎖)을 실온에서 첨가하여 63시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)로 정제하였다. 목적물 미정제 획분을 농축하였다. 얻 어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)로 재차 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 침강시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시켜 백색 분말로서 목적물(57.3 ㎎, 47%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(4H, m), 2.27(1H, m), 4.00(2H, m), 4.37(2H, m), 4.75(1H, m), 6.90-7.10(4H, m), 7.40-7.55(2H, m), 7.66(1H, s), 8.28(1H, dd, J=7.2, 12.0Hz), 8.34(1H, s), 8.66(1H, brs), 9.50(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 565[M+Na]+.
(실시예 98) N-[4-({4-[({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카르보닐)아미노]피리미딘-6-일}옥시)-2,5-디플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(4-아미노피리미딘-6-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(99.0 ㎎)를 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(0.0622 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0615 ㎖)을 순차 적하하여 40분간 교반한 후, 실온에서 20분간 교반하였다. 계속해서 재차 실온에서 트리에틸아민(0.0622 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0615 ㎖)을 순차 적하하여 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(5 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액을 3-(디메틸아미노메틸)아제티딘 2트리플루오로아세트산염(227 ㎎)에 첨가하여 용해시킨 후, 질소 분위기하, 트리에틸아민(0.623 ㎖)을 실온에서 첨가하여 13시간 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 물(10 ㎖)로 2회, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하고, 목적물 분획을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물에 헥산:아세트산에틸=4:1을 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하여 취하였다. 이 고체를 에탄올(4 ㎖)에 용해시킨 후, 1 N 수산화나트륨 수용액(0.223 ㎖)을 실온에서 첨가하여 1시간 30분간 교반하였다. 1 N 염산(0.223 ㎖)을 실온에서 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 아세트산에틸(30 ㎖), 물(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하여, 목적물 분획을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물에 헥산:아세트산에틸= 9:1을 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하여 취함으로써 표제 화합물(60.8 ㎎, 47%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.66-1.71(4H, m), 2.24(6H, s), 2.55(2H, d, J=7.6Hz), 2.80-2.90(1H, m), 3.77(2H, dd, J=5.6, 8.4Hz), 4.19(2H, t, J=8.4Hz), 6.93(1H, brs), 7.01-7.10(3H, m), 7.45-7.50(2H, m), 7.66(1H, s), 8.27(1H, dd, J=7.2, 11.6Hz), 8.33-8.35(1H, m), 8.68(1H, brs), 9.45-9.49(1H, m).
ESI-MS(m/z): 584[M+H]+.
(실시예 99) N-(2,5-디플루오로-4-{[4-({[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리미딘-6-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(4-아미노피리미딘-6-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100 ㎎)를 테트라히드로푸란(7.5 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.180 ㎖), 클로로포름산페닐(0.150 ㎖)을 첨가하여 50분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.400 ㎖), 3-(히드록시메틸)아제티딘 염산염(280 ㎎)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류 물에 tert-부틸메틸에테르:헵탄=1:2을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(15.6 ㎎, 12%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(4H, m), 2.83(1H, m), 3.82(2H, d, J=6.0Hz), 3.93(2H, m), 4.16(2H, m), 6.90-7.15(4H, m), 7.40-7.55(2H, m), 7.66(1H, s), 8.22(1H, dd, J=7.2, 12.0Hz), 8.33(1H, s), 8.73(1H, brs), 9.60(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 579[M+Na]+.
(실시예 100) N-(2,5-디플루오로-4-{[4-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리미딘-6-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(4-아미노피리미딘-6-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100 ㎎)를 테트라히드로푸란(7.5 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 트리에틸아민(0.180 ㎖), 클로로포름산페닐(0.150 ㎖)을 첨가하여 50분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘(0.330 ㎖)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물 로 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 tert-부틸메틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(19.5 ㎎, 14%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(8H, m), 2.20-2.60(2H, m), 2.96(3H, s), 3.00-3.30(2H, m), 3.22(3H, s), 4.33(1H, m), 6.90-7.15(4H, m), 7.40-7.55(2H, m), 7.66(1H, s), 8.27(1H, dd, J=7.2, 12.0Hz), 8.35(1H, s), 8.62(1H, brs), 9.53(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 620[M+Na]+.
(실시예 101) N-(2,5-디플루오로-4-{[4-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리미딘-6-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(4-아미노피리미딘-6-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100 ㎎)를 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.100 ㎖), 클로로포름산페닐(0.070 ㎖)을 순차 적하하여 15분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 분리하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진(250 ㎎)을 실온에서 첨가하여 25시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 침강시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시켜 백색 분말로서 목적물(93.4 ㎎, 63%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.45-1.60(2H, m), 1.66-1.76(4H, m), 1.90-1.98(2H, m), 2.34(3H, s), 2.42-2.72(9H, m), 2.95(2H, m), 4.12(2H, m), 7.00-7.10(3H, m), 7.38(1H, brs), 7.44-7.55(2H, m), 7.62(1H, s), 8.27(1H, dd, J=6.8,12.0Hz), 8.33(1H, s), 8.67(1H, brs), 9.47(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 653[M+H]+.
(실시예 102) N-(4-{[4-({[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리미딘-6-일]옥시}-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(4-아미노피리미딘-6-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}- N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100 ㎎)를 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.100 ㎖), 클로로포름산페닐(0.070 ㎖)을 순차 적하하여 15분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 분리하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 4-디메틸아미노피페리딘 이염산염(250 ㎎)과 트리에틸아민(0.400 ㎖)을 실온에서 첨가하여 25시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1 N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르:헵탄=1:2를 첨가하여 고체를 침강시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시켜 백색 분말로서 목적물(100.3 ㎎, 74%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.46-1.56(2H, m), 1.66-1.76(4H, m), 1.86-1.96(2H, m), 2.31(6H, s), 2.38(1H, m), 2.97(2H, m), 4.06-4.16(2H, m), 7.00-7.10(3H, m), 7.39(1H, brs), 7.44-7.54(2H, m), 7.63(1H, s), 8.27(1H, dd, J=7.2, 12.0Hz), 8.34(1H, s), 8.68(1H, brs), 9.47(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 598[M+H]+.
(실시예 103) N-(4-{[2-({[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100.0 ㎎)를 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(0.0631 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0624 ㎖)을 순차 적하하여 20분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(5 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하, 4-디메틸아미노피페리딘 이염산염(227 ㎎), 트리에틸아민(0.631 ㎖)을 실온에서 첨가하여 18시간 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 물(10 ㎖)로 2회, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하고, 목적 분획을 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(107.5 ㎎, 78%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 1.20-1.30(4H, m), 1.55-1.74(6H, m), 2.15(6H, s), 2.71-2.80(1H, s), 4.06-4.12(2H, m), 6.63(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15-7.20(2H, m), 7.39-7.41(1H, m), 7.51-7.63(3H, m), 8.05-8.15(1H, m), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 9.23-9.26(1H, m), 9.78-9.85(1H, m), 10.98-11.01(1H, m).
ESI-MS(m/z): 597[M+H]+.
( 실시예 104) N-{2,5- 디플루오로 -4-[(2-{[(4- 메틸피페라진 -1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일] 옥시 } 페닐 )- N' -(4- 플루오로페닐 ) 시클로프로판 -1,1- 디카르복사미 드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100.0 ㎎)를 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(0.0631 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0624 ㎖)을 순차 적하하여 20분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(5 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하, 1-메틸피페라진(0.100 ㎖)을 실온에서 첨가하여 18시간 15분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 물(10 ㎖)로 2회, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하고, 목적 분획을 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(113.1 ㎎, 87%)을 백색 분말 로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 1.56-1.67(4H, m), 2.17(3H, m), 2.24-2.28(4H, m)3.38-3.43(4H, m), 6.62-6.65(1H, m), 7.15-7.20(2H, m), 7.39-7.40(1H, m), 7.52-7.63(3H, m), 8.06-8.16(1H, m), 8.14(1H, d, J=6.4Hz), 9.27-9.28(1H, m), 9,79-9.81(1H, m), 10.98-11.00(1H, m).
ESI-MS(m/z): 591[M+Na]+.
(실시예 105) N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(129.0 ㎎)를 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(0.0812 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0803 ㎖)을 순차 적하하여 25분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(5 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하, 4-히드록시피페리딘(118 ㎎)-N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 용액을 실온에서 첨가하여 17시간 15분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 물(10 ㎖)로 2회, 포화 식염수로 순차 세정 하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하고, 목적 분획을 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(158.4 ㎎, 92%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 1.22-1.33(2H, m), 1.55-1.73(6H, m), 3.00-3.07(2H, m), 3.59-3.67(1H, m), 3.74-3.82(2H, m), 4.67(1H, d, J=4.4Hz), 6.62(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15-7.21(2H, m), 7.40(1H, d, J=2.4Hz), 7.54(1H, dd, J=7.2, 10.4Hz), 7.57-7.63(2H, m), 8.05-8.15(1H, m), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 9.23(1H, brs), 9.80-9,83(1H, m), 10.97-11.01(1H, m).
ESI-MS(m/z): 592[M+Na]+.
( 실시예 106) N-{2,3- 디플루오로 -4-[(2-{[(3- 히드록시아제티딘 -1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일) 옥시 ] 페닐 }- N' -(4- 플루오로페닐 ) 시클로프로판 -1,1- 디카르복 사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,3-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(84.0 ㎎)를 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(0.0530 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0524 ㎖)을 순차 적하하여 20분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(5 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, 3-히드록시아제티딘 염산염(83.3 ㎎), 트리에틸아민(0.265 ㎖)을 실온에서 첨가하여 12시간 25분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 물(10 ㎖)로 2회, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하고, 목적 분획을 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(80.3 ㎎, 78%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 1.53-1.62(4H, m), 3.66-3.72(2H, m), 4.10-4.15(2H, m), 4.34-4.40(1H, m), 5.60(1H, d, J=6.0 Hz)6.66(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15-7.25(3H, m), 7.52(1H, d, J=2.4Hz), 7.60-7.65(2H, m), 7.70-7.78(1H, m), 8.14(1H, d, J=5.6Hz), 9.22(1H, brs), 9.95-9.99(1H, m), 10.68-10.71(1H, m).
ESI-MS(m/z): 564[M+Na]+.
(실시예 107) N-[4-({2-[({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2,3-디플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,3-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(79.2 ㎎)를 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(0.0500 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0494 ㎖)을 순차 적하하여 20분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(5 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 여과한 여액을 3-(디메틸아미노메틸)아제티딘 2트리플루오로아세트산염(434 ㎎)이 들어 있는 플라스크로 옮겼다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, 트리에틸아민(0.750 ㎖)을 실온에서 첨가하여 13시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 물(10 ㎖)로 2회, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하고, 목적 분획을 감압하에 농축함으로써 표제 화합물(83.0 ㎎, 80%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6)δ(ppm): 1.53-1.62(4H, m), 2.10(6H, s), 2.39(2H, d, J=7.6Hz), 2.65-2.68(1H, m), 3.53-3.60(2H, m), 3.95-4.04(2H, m), 6.95-6.98(1H, m), 7.14-7.25(3H, m), 7.52(1H, d, J=2.4Hz), 7.60-7.66(2H, m), 7.70-7.78(1H, m), 8.14(1H, d, J=5.6Hz), 9.17(1H, brs), 9.95-9.98(1H, m), 10.66-10.71(1H, m).
ESI-MS(m/z): 583[M+H]+.
(실시예 108) N-{4-[(2-{[(4-아제티딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]옥시}-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100.0 ㎎)를 테트라히드로푸란(2.0 ㎖)에 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(0.0631 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0624 ㎖)을 순차 적하하여 1시간 동안 교반하였다. 재차 0℃에서 트리에틸아민(0.0631 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0624 ㎖)을 순차 적하하여 20분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(5 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 농축하였다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, 4-(아제티딘-1-일)피페리딘 이염산염(227.0 ㎎), 트리에틸아민(0.631 ㎖)을 실온에서 첨가하여 16시간 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 물(10 ㎖)로 2회, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하고, 목적물 분획을 감압하에 농축한 후, 헥산:아세트산에틸=10:1을 첨가하여 고체를 석출시키고, 이것을 여과하여 취하였다. 계속해서 이 고체를 분취용 박층 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸)로 정제한 후, 재차 쇼트 크 로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물에 헥산:아세트산에틸=10:1을 첨가하여 고체를 석출시키고, 여과하여 취함으로써 표제 화합물(24.0 ㎎, 17%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.20-1.33(4H, m), 1.67-1.75(4H, m), 2.01-2.09(2H, m), 2.13-2.23(1H, m), 2.99-3.08(2H, m), 3.15-3.20(4H, m), 3.85-3.92(2H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.98-7.07(3H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.60(1H, d, J=2.4Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.28(1H, dd, J=7.2, 11.6Hz), 8.66(1H, brs), 9.49(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 609[M+H]+.
(실시예 109) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[3-(2-디메틸아미노아세톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(38.9 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)에 용해시켰다. N,N-디메틸글리신 염산염(20 ㎎), 트리에틸아민(0.050 ㎖), BOP 시약(63.5 ㎎)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. N,N-디메틸글리신 염산염(20 ㎎), 트리에틸아민(0.050 ㎖), BOP 시약(63.5 ㎎)을 실온에서 추가하여 5시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(2회), 포화 식염 수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 tert-부틸메틸에테르(1 ㎖)-헵탄(2 ㎖)을 첨가하여 고체를 침강시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(21.1 ㎎, 47%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(4H, m), 2.38(6H, s), 3.24(2H, s), 4.05(2H, m), 4.39(2H, m), 5.28(1H, m), 6.59(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.90-7.15(4H, m), 7.40-7.55(2H, m), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.29(1H, dd, J=7.2, 12.0Hz), 8.56(1H, brs), 9.65(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 649[M+Na]+.
(실시예 110) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100.0 ㎎)를 테트라히드로푸란(2.0 ㎖)에 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(0.0630 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0624 ㎖)을 순차 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(5 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, (S)-3-히드록시피롤리딘(0.0731 ㎖)을 실온에서 첨가하여 22시간 동안 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 물(10 ㎖)로 2회, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하고, 목적물 분획을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물에 헥산:아세트산에틸=10:1을 첨가하여 고체를 침강시켰다. 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물(63.7 ㎎, 51%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.60-1.80(5H, m), 2.00-2.14(2H, m), 3.47-3.67(4H, m), 4.51-4.60(1H, m), 6.58(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.98-7.12(3H, m), 7.45-7.52(2H, m), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 8.25-8.30(1H, m), 8.68(1H, brs), 9.50-9.57(1H, m).
ESI-MS(neg.)(m/z): 554[M-H]-.
(실시예 111) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
질소 분위기하, N-{4-[(2-아미노피리딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드(100.0 ㎎)를 테트라히드로푸 란(2.0 ㎖)에 용해시킨 후, 0℃에서 트리에틸아민(0.0630 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0624 ㎖)을 순차 적하하여 15분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(5 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖)에 용해시켰다. 질소 분위기하, (R)-(-)-3-피롤리디놀 염산염(112.0 ㎎), 트리에틸아민(0.315 ㎖)을 실온에서 첨가하여 22시간 15분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(5 ㎖)으로 분배하였다. 유기층을 물(10 ㎖)로 2회, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하고, 목적물 분획을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물에 헥산:아세트산에틸=10:1을 첨가하여 고체를 침강시켰다. 고체를 여과하여 취함으로써 표제 화합물(76.4 ㎎, 61%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3)δ(ppm): 1.65-1.70(5H, m), 2.00-2.17(2H, m), 3.46-3.68(4H, m), 4.52-4.59(1H, m), 6.57(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.97-7.11(3H, m), 7.46-7.50(2H, m), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 8.27(1H, dd, J=7.2, 11.6Hz), 8.68(1H, brs), 9.54(1H, brs).
ESI-MS(neg.)(m/z): 554[M-H]-.
[약리 시험예]
본 발명에 따른 화합물의 생화학적 활성 및 의약으로서의 작용 효과(간 세포 증식 인자 수용체 저해 활성, 항종양 활성, 혈관 신생 저해 활성 및 암 전이 억제 활성)는 이하의 방법에 따라 평가하였다.
또한, 이하의 약리 시험예에서 사용되는 약호 또는 용어의 일람을 하기에 나타낸다.
<약호 일람>
HGFR(Hepatocyte growth factor receptor, 간 세포 증식 인자 수용체)
DNA(Deoxyribonucleic acid, 데옥시리보핵산)
human placenta(인간 태반)
PCR(Polymerase chain reaction)
VEGFR2(Vascular endothelial growth factor receptor2, 혈관내피 증식 인자 수용체 2)
FGFR1(Fibroblast growth factor receptor1, 선유아 세포 증식 인자 수용체 1)
PDGFRβ(Platelet derived growth factor receptorβ, 혈소판 유래 증식 인자 수용체 β)
EGFR(Epidermal growth factor receptor, 상피 증식 인자 수용체)
FBS(Fetal bovine serum, 우태아 혈청)
PBS(Phosphate buffered saline, 인산 완충 생리 식염수)
Tris(Tris(hydroxymethyl)aminomethane, 트리스(완충액))
PMSF(Phenylmethylsulfonyl fluoride, 페닐메틸설포닐플루오라이드)
NP-40(Nonidet P-40, 노니데트 P-40)
EGTA(O,O-bis(2-aminoethyleneglycol)-N,N,N',N'-Tetraacetic acid, 글리콜에테르디아민사아세트산)
SDS(Sodium Dodecylsulfate, 도데실황산나트륨)
BSA(Bovine Serum Albumin, 소 혈청 알부민)
Hepes(N-[2-hydroxyethyl]piperazine-N'-[2-ethanesulfonic acid], 헤페스(완충액))
ATP(Adenosine 5'-Triphosphate, 아데노신 5'-삼인산)
EDTA(Ethylenediaminetetraacetic acid, 에틸렌디아민사아세트산)
HTRF(Homogenous Time-Resolved Fluorescence, 시간 분해 형광)
HRP(Horseradish peroxidase, 양고추냉이 퍼옥시다아제)
ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay, 효소 면역 항체법)
HGF(Hepatocyte growth factor, 간 세포 증식 인자)
HBSS(Hank's Balanced Salt Solution, 행크스 평형 염)
MTT(3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide; 티아졸릴 블루)
EGM-2(Endothelial Cell Growth Medium-2)
약리 시험예 1: 수용체형 티로신 키나아제 활성에 대한 저해 작용
1. 수용체형 티로신 키나아제의 클로닝 및 재조합 바큘로바이러스 용액의 조제
HGFR(Genbank 취득 번호 J02958)의 세포질 도메인은 리신 974로부터 시작되고, 또한 종지 코돈을 포함하는 1.3 kb의 DNA 프래그먼트로서, 문헌[Park et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84(18), 6379-6383, 1987]에 의해 기재되어 있다. 이 DNA 프래그먼트를 human placental cDNA library(클론텍사에서 구입)로부터 2 종류의 프라이머(서열 번호 1: 5'-CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGCAAATTAAA-3' 및 서열 번호 2: 5'-TTAATTCTGCAGCTATGATGTCTCCCAGAAGGA-3', 인비트로젠사에서 구입)에 의해 PCR법(TaKaRa Ex TaqTM Kit, 타카라에서 구입)을 이용하여 단리하였다. 이 DNA 프래그먼트를 바큘로바이러스 트랜스플레이스 벡터(pFastBacTM-HT(GIBCO BRL사에서 구입))에 클로닝하여 재조합 구축물을 얻었다. 이것을 곤충 세포(Spodoptera frugiperda9(Sf9))에 트랜스펙트하여, HGFR 재조합 바큘로바이러스 용액을 조제하였다(재조합 바큘로바이러스의 조제는 표준 텍스트(Bac-To-Bac Baculovirus Expression System(GIBCO BRL사)에 나와 있음). 다른 수용체형 티로신 키나아제의 클로닝 및 재조합 바큘로바이러스 용액은 상기한 방법에 있어서 HGFR 대신에 리신 791로부터 개시되는 세포질 프래그먼트(VEGFR2, Genbank 취득 번호 L04947), 리신 398로부터 개시되는 세포질 프래그먼트(FGFR1, Genbank 취득 번호 X52833) 또는 리신 558로부터 개시되는 세포질 프래그먼트(PDGFRβ, Genbank 취득 번호 M21616)를 이용하여 조제하였다. 또한, EGFR는 시그마사(제품 번호 E-2645)로부터 구입하였 다.
2. 수용체형 티로신 키나아제의 발현 및 정제
2% FBS를 함유하는 SF-900II 배지(인비트로젠사로부터 구입)에 현탁한 Sf9 세포(3×108개)에 전술한 HGFR 재조합 바큘로바이러스 용액(4 ㎖)을 첨가하여 27℃에서 48시간 진탕 배양하였다. 이 HGFR 재조합 바큘로바이러스 감염 세포를 4℃에서 1000 rpm으로 5분간 원심하여 상청을 제거하였다. 침전된 감염 세포를 80 ㎖의 빙냉한 PBS에 현탁하고, 4℃에서 1000 rpm으로 5분간 원심하여 상청을 제거하였다. 침전된 감염 세포를 40 ㎖의 빙냉한 Lysis Buffer(50 mM Tris-HCl(pH 8.5), 5 mM 2-메르캅토에탄올, 100 mM KCl, 1 mM PMSF, 1%(v/v)NP-40)에 현탁하였다. 이 현탁액을 4℃에서 12000 rpm으로 30분간 원심하여 상청을 얻었다.
이 상청을 30 ㎖의 Buffer A(20 mM Tris-HCl(pH 8.5), 5 mM 2-메르캅토에탄올, 500 mM KCl, 20 mM 이미다졸, 10%(v/v) 글리세롤)로 평형화한 Ni-NTA 아가로오스 컬럼(3 ㎖, 키아젠사로부터 구입)에 첨가하였다. 이 컬럼을 30 ㎖의 Buffer A, 6 ㎖의 Buffer B(20 mM Tris-HCl(pH 8.5), 5 mM 2-메르캅토에탄올, 1 M KCl, 10%(v/v) 글리세롤), 6 ㎖의 Buffer A로 순차 세정하였다. 계속해서 여기에 6 ㎖의 Buffer C(20 mM Tris-HCl(pH 8.5), 5 mM 2-메르캅토에탄올, 100 mM KCl, 100 mM 이미다졸, 10%(v/v) 글리세롤)를 첨가하여 용출액을 얻었다. 이 용출액을 투석막(스펙트럼 래버러토리스사로부터 구입)에 넣고, 1ℓ의 투석 버퍼(20 mM Tris-HCl(pH 7.5), 10%(v/v) 글리세롤, 1 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM Na3VO4, 0.1 mM EGTA)로 4 ℃에서 밤새 중투석한 후, 사용할 때까지 -80℃로 보존하였다. 투석후의 용출액의 일부를 SDS 전기 영동에 제공하고, 쿠마시브릴리언트 블루 염색에 있어서 분자량 약 60 kDa로 검출되는 리콤비넌트 단백질(His6-HGFR, N 말단에 히스티딘 6개를 융합시킨 HGFR의 세포질 도메인)을, BSA(시그마사로부터 구입)을 표준 물질로서 단백을 정량하였다. VEGFR2의 세포질 도메인, FGFR1의 세포질 도메인 또는 PDGFRβ의 세포질 도메인에 대해서도 같은 방법을 이용하여, N 말단에 히스티딘 6개를 융합시킨 각각의 리콤비넌트 단백질(His6-VEGFR2, His6-FGFR1 또는 His6-PDGFRβ)을 얻었다.
3. HGFR 티로신 키나아제 활성에 대한 저해 작용의 측정
96웰 둥근 바닥 플레이트(NUNC사로부터 구입, 제품 번호 163320)의 각 웰에 10 ㎕의 키나아제 반응액(200 mM Hepes(pH 7.4), 80 mM MgCl2, 16 mM MnCl2, 2 mM Na3VO4), 250 ng의 비오틴 결합 폴리(Glu4:TyR1)(biotin-poly(GT), 니혼셰링사로부터 구입)(증류수로 15배 희석한 것을 6 ㎕), 30 ng의 His6-HGFR(0.4% BSA 용액으로 60배 희석한 것을 10 ㎕) 및 디메틸설폭시드에 용해시킨 피검 물질(0.1% BSA로 100배 희석한 것을 4 ㎕)을 첨가하여 전량을 30 ㎕로 하였다. 거기에, 증류수로 희석한 4 μM ATP(시그마사로부터 구입)을 10 ㎕ 첨가하여 30℃에서 10분간 인큐베이션한 후, 10 ㎕의 500 mM EDTA(pH 8.0)(와코쥰야쿠고교로부터 구입)를 첨가하여 키나아제 반응 용액을 얻었다.
티로신인산화 biotin-poly(GT)의 검출은 Homogenous Time-Resolved Fluorescence(HTRF)법을 이용하였다(Analytical Biochemistry, 269, 94-104, 1999). 즉, 20 ㎕의 상기 키나아제 반응 용액 및 30 ㎕의 희석 용액(50 mM Hepes(pH 7.4), 20 mM MgCl2, 4 mM MnCl2, 0.5 mM Na3VO4, 0.1% BSA, 100 mM EDTA)을 96웰 흑색 하프 플레이트(코스타르사로부터 구입, 제품 번호 3694)의 각 웰에 첨가하였다. 각 웰에 유로퓸크립테이트를 라벨링한 항포스포티로신 항체(Eu(K)-PY20, 니혼셰링사로부터 구입) 7.5 ng(20 mM Hepes(pH 7.0), 0.5 M KF, 0.1% BSA로 250배 희석한 것을 25 ㎕) 및 XL665를 라벨링한 스트렙트아비딘(XL665-SA, 니혼셰링사로부터 구입) 250 ng(20 mM Hepes(pH 7.0), 0.5 M KF, 0.1% BSA로 62.5배 희석한 것을 25 ㎕)을 첨가하여 즉시 디스커버리 HTRF 마이크로 플레이트 분석기(팩커드사 제조)에 의해 각 웰의 여기 파장 337 ㎚로 조사했을 때의 665 ㎚ 및 620 ㎚의 형광 강도를 측정하였다. Biotin-poly(GT)의 티로신 인산화율은 니혼셰링사의 HTRF 표준 실험법 텍스트에 기재되어 있는 deltaF% 값을 이용하여 산출하였다. 즉, 피검 물질을 첨가하지 않고 His6-HGFR을 첨가한 웰의 deltaF% 값을 100%, 피검 물질 및 His6-HGFR을 첨가하지 않은 웰의 deltaF% 값을 0%로 하여 피검 물질을 첨가한 각 웰의 deltaF% 값의 비율(%)을 구하였다. 이 비율(%)에 의해 HGFR 키나아제 활성을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도(IC50)를 산출하여 하기 표 1에 나타내었다.
Figure 112007082847112-PCT00023
4. HGFR 이외의 수용체형 티로신 키나아제 활성에 대한 저해 작용의 측정
VEGFR2, FGFR1 또는 EGFR 티로신 키나아제 활성에 대한 저해 작용은 HGFR 대신에 각각 His6-VEGFR2를 15 ng, His6-FGFR1을 15 ng 또는 EGFR를 23 ng 이용하여 전술한 HGFR 티로신 키나아제 활성에 대한 저해 작용과 동일한 방법으로 측정하였다.
한편, PDGFRβ 티로신 키나아제 활성에 대한 저해 작용은 50 ng의 His6-PDGFRβ를 이용하여 전술한 방법에 의해 키나아제 반응액을 얻은 후, 이하의 방법으로 티로신인산화 biotin-poly(GT)를 검출하여 평가하였다.
96-웰 streptavidin-coated plate(피어스사로부터 구입, 제품 번호 15129)의 각 웰에 34 ㎕의 키나아제 반응액 및 16 ㎕의 희석 용액을 첨가하여 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. 그 후, 각 웰을 150 ㎕의 세정액(20 mM Tris-HCl(pH 7.6), 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 0.1% BSA)으로 3회 세정하고, 항포스포티로신 (PY20)-HRP 콘쥬게이트(트랜스덕션 래버러토리스사로부터 구입, 제조 번호 P-11625) 70 ㎕(20 mM Tris-HCl(pH 7.6), 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 1% BSA로 2000배로 희석)을 첨가하여 실온에서 1시간 인큐베이션하였다. 그 후, 각 웰을 150 ㎕의 세정액으로 3회 세정하고, 100 ㎕의 TMB Membrane Peroxidase Substrate(후나코시사로부터 구입, 제조 번호 50-5077-03)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 10분간 인큐베이션한 후, 각 웰에 100 ㎕의 1 M 인산을 첨가하고, 즉시 플레이트 리더 MTP-500(코로나덴키사 제조)에 의해 450 ㎚의 흡광도를 측정하였다. 피검 물질을 첨가하지 않고 His6-PDGFRβ를 첨가한 웰의 흡광도를 100%, 피검 물질 및 His6-PDGFRβ를 첨가하지 않은 웰의 흡광도를 0%로 하여 피검 물질을 첨가한 각 웰의 흡광도율(%)을 구하였다. 이 흡광도율(%)에 의해 PDGFRβ 키나아제 활성을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도(IC50)를 산출하였다.
약리 시험예 2: 인간 위암 세포(MKN-45)에 대한 증식 저해 작용
인간 위암 세포(MKN-45)를 1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지(시그마사로부터 구입)에 현탁하였다. 그 세포 현탁액(1×104개/㎖)을 세포 배양용 96웰 플레이트(NUNC사로부터 구입, 제품 번호 167008)에 0.1 ㎖/웰 첨가하여 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 밤새 배양하였다. 배양한 후, 각 웰에 1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지로 희석한 피검 물질을 0.1 ㎖ 첨가하여 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 3일간 더 배양하였다. 배양한 후, 각 웰에 셀 카운팅 키트 8(도진도사로부터 구입, 제품 번호 343-07623)을 10 ㎕ 첨가하여 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 약 1.5시간 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 측정 파장을 450 ㎚, 대조 파장을 660 ㎚로 하고, 각 웰의 흡광도를 플레이트 리더 MTP-500(코로나덴키사 제조)을 이용하여 측정하였다. 피검 물질을 첨가하지 않은 웰의 흡광도에 대한 피검 물질을 첨가한 각 웰의 흡광도의 비율(%)을 구하고, 이 비율로부터 세포 증식을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도(IC50)를 구하여 하기 표 2에 나타내었다.
Figure 112007082847112-PCT00024
약리 시험예 3: ELISA법을 이용한 HGFR 자기 인산화 저해 작용
1. 세포 추출액의 조제
인간 위암 세포(MKN-45)를 1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지(시그마사로부터 구입)에 현탁하였다. 그 세포 현탁액(1×105개/㎖)을 세포 배양용 96웰 플레이트(NUNC사로부터 구입, 제품 번호 167008)에 0.1 ㎖/웰 첨가하여 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 밤새 배양하였다. 배양한 후, 각 웰로부터 상청을 제거하고, 0.05 ㎖의 1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지를 첨가하였다. 거기에, 디메틸설폭시드에 용해시킨 피검 물질(1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지로 희석)을 0.05 ㎖ 첨가하여 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 1시간 배양하였다. 각 웰로부터 상청을 제거하고, 각 웰을 PBS 150 ㎕로 세정하고, 거기에 가용화 완충액(50 mM Hepes(pH 7.4), 150 mM NaCl, 10%(v/v) 글리세롤, 1% Triton X-100, 1.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA(pH 8.0), 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 10 ㎍/㎖ Aprotinin, 50 ㎍/㎖ Leupeptin, 1 ㎍/㎖ Pepstatin A, 1 mM Na3VO4)을 100 ㎕ 첨가하였다. 이 플레이트를 4℃에서 1시간 진탕하여 세포 추출액을 조제하였다.
2. 항포스포-티로신 항체 고상화 플레이트의 제작
ELISA용 96웰 플레이트(코스타르사로부터 구입, 제품 번호 3369)에 50 ㎍/㎖의 항포스포-티로신 항체(PY20, 트랜스덕션 래버러토리스사로부터 구입, 제품 번호 P-11120)를 함유하는 60 mM 중탄산 완충액(pH 9.6) 50 ㎕를 첨가하였다. 이 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
3. HGFR 자기 인산화 저해 작용의 측정
2.에서 조제한 플레이트의 각 웰을 200 ㎕의 PBS로 3회 세정하고, 거기에 150 ㎕의 3% BSA/PBS를 첨가하여 실온에서 2시간 인큐베이션하였다. 각 웰을 200 ㎕의 PBS로 3회 세정하고, 거기에 전술한 세포 추출액을 50 ㎕ 첨가하여 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 각 웰을 250 ㎕의 세정액(0.1% BSA, 20 mM Tris-HCl(pH 7.6), 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20)으로 3회 세정하고, 반응액(1% BSA, 20 mM Tris-HCl(pH 7.6), 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20)으로 2000배 희석한 항HGFR 항체(h-Met(C-12), 산타 크루즈로부터 구입, 제품 번호 sc-10)를 70 ㎕ 첨가하였다. 이것을 실온에서 1시간 인큐베이션하여 250 ㎕의 세정액으로 3회 세정한 후, 반응액으로 2000배 희석한 퍼옥시다아제 표식 항 토끼 Ig 항체(셀 시그널링사로부터 구입, 제품 번호 7074)를 70 ㎕ 첨가하였다. 또한, 그것을 실온에서 1시간 인큐베이션하여 각 웰을 250 ㎕의 세정액으로 3회 세정한 후, 70 ㎕의 TMB Membrane Peroxidase Substrate(후나코시사로부터 구입, 제조 번호 50-5077-03)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 10분간 인큐베이션한 후, 각 웰에 70 ㎕의 1 M 인산을 첨가하고, 즉시 플레이트 리더 MTP-500(코로나덴키사 제조)으로 450 ㎚의 흡광도를 측정하였다. 피검 물질을 첨가하지 않고 세포 추출액을 첨가한 웰의 흡광도를 100%의 HGFR 자기 인산화 활성, 50 ㎕의 가용화 완충액을 첨가한 웰의 흡광도를 0%의 HGFR 자기 인산화 활성으로 하여, 각 웰의 HGFR 자기 인산화 활성(%)을 구하였다. 피검 물질의 농도를 여러 단계로 바꾸어 각각의 경우에 있어서의 HGFR 자기 인산화 활성(%)을 구하고, 피검 물질의 HGFR 자기 인산화 활성을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도(IC50)를 구하여 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112007082847112-PCT00025
약리 시험예 4: 인간 췌장암 세포(SUIT-2)에 대한 유주 저해 작용
인간 췌장암 세포(SUIT-2)를 1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지(시그마사로부터 구입)에 현탁하여 세포 현탁액(8×105개/㎖)을 조제하였다. Transwell(코스타르사로부터 구입, 제조 번호 3422)의 하층에 600 ㎕의 1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지를 첨가하였다. 그 상층에 전술한 50 ㎕의 세포 현탁액 및 25 ㎕의 디메틸설폭시드에 용해시킨 피검 물질(1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지로 희석)을 첨가하여 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 1시간 배양하였다. 배양한 후, 각 Transwell의 상층에 1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지로 280 ng/㎖로 희석한 인간 재조합형 간 세포 증식 인자(HGF, 와코쥰야쿠고교로부터 구입, 제품 번호 22949)를 25 ㎕ 첨가하여 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 24시간 배양하였다. 하층의 각 웰에 접착한 세포 수를 위상차 현미경(200배율)으로 5 시야 계측하고, 그 접착 세포 수의 평균을 산출하였다. 피검 물질을 첨가하지 않고 HGF를 첨가한 웰의 접착 세포 수의 평균을 100%의 세포 유주 활성, 피검 물질 및 HGF를 첨가하지 않은 웰의 접착 세포 수의 평균을 0%의 세포 유주 활성으로 하여 각 웰의 세포 유주 활성률(%)을 구하였다. 피검 물질의 농도를 여러 단계로 바꾸어 각각의 경우에 있어서의 세포 유주 활성률(%)을 구하고, 피검 물질의 세포 유주 활성을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도(IC50)를 구하였다.
약리 시험예 5: 인간 위암 세포(MKN-45)에 대한 종양 증식 저해 작용
인간 위암 세포(MKN-45)를 HBSS(GIBCO BRL사로부터 구입)에 현탁하였다. 그 세포 현탁액(5×107개/㎖)을 7주령의 암컷 BALB/c(nu/nu) 마우스의 우측 옆구리 피하부에 0.1 ㎖의 용량으로 이식하였다. 마우스의 MKN-45 세포 이식부의 종양 체적이 100-200 ㎣가 된 시점에서, 각 군의 종양 체적의 평균이 균일하게 되도록 마우스의 군 분류를 행하고, 0.5% 메틸셀룰로오스, 염산-포도당 혼합 용액(0.1 N 염산: 5% 포도당 용액=1:9), 또는 디메틸설폭시드-Tween-포도당 혼합 용액(디메틸설폭시드:Tween80:5% 포도당 용액(피검 물질과 등몰의 염산을 함유하고 있음)=7:13:80)에 현탁한 피검 물질을 1일 2회 연일 마우스에게 경구 투여하였다. 피검 물질의 투여를 개시하고 나서 5일째에 종양 체적을 측정하였다. 종양 체적은 노기스로 종양의 긴 직경과 짧은 직경을 계측하고, 1/2×(긴 직경×짧은 직경×짧은 직경)로 계산하였다. 또한, 컨트롤군(용매 투여군)은 1군 10마리, 피검 물질 투여군은 1군 5마리로 행하였다. 컨트롤군의 종양 체적에 대한 피검 물질 투여군의 종양 체적의 비율을 피검 물질의 종양 증식률(%)로 하여 하기 표 4에 나타내었다.
Figure 112007082847112-PCT00026
약리 시험예 6: 간 세포 증식 인자 자극에 의한 혈관 내피 세포의 관강 형성( sandwich tube formation )에 대한 저해 작용
인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)는 보고되어 있는 방법(신세이카가꾸 실험 강좌 "세포 배양 기술", p.197-202)에 따라 단리하고, 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 EGM-2 배지(크로네틱스사로부터 구입)를 이용하여 컨플루언트가 될 때까지 배양하였다.
콜라겐:5×RPMI1640:재구성용 완충액(이상, 닛타젤라틴으로부터 구입)의 7:2:1의 빙냉 혼합액을 24웰 플레이트의 각 웰에 0.4 ㎖ 첨가하였다. 그것을 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 40분간 배양하여 겔화시킨 후, 각 웰에 10 ng/㎖ EGF를 첨가한 내피 세포 배양용 무혈청 배지(SFM, GIBCO BRL사로부터 구입)로 희석한 HUVEC의 세포 현탁액을 1 ㎖(세포 수는 사용하는 HUVEC의 로트에 따라 다소 다르지만, 1∼1.2×105개의 세포를 이용함) 첨가하여 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 밤새 배양하였다. 각 웰의 상청을 제거하고, 거기에 콜라겐:5×RPMI1640:재구성용 완충액(이상, 닛타젤라틴사로부터 구입)의 7:2:1의 빙냉 혼합액을 0.4 ㎖씩 중층하고, 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 4시간 인큐베이션하여 각 웰을 겔화시켰다. 상층에 혈관 신생 인자인 30 ng/㎖ HGF(R&D사로부터 구입)로 희석한 피검 물질을 함유하는 SFM의 용액을 1.5 ㎖ 첨가하여 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 배양하였다. 피검 물질 첨가 후 4일째에 각 웰의 상청을 제거하고, 거기에 PBS에 용해한 3.3 ㎎/㎖ MTT(시그마사로부터 구입) 용액을 0.4 ㎖ 첨가하여, 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 약 2시간 배양하였다. 각 웰의 콜라겐 겔 내에 형성된 관강(tube)을 MTT에 의해 염색하고, 그 관강 상을 컴퓨터(매킨토시)에 스캔하여 관강의 전체 길이를 화상 해석 소프트 「혈관 신생 정량 소프트웨어」(크라보우사로부터 구입)에 의해 구하였다. 피검 물질을 첨가하지 않은 웰 내에 형성된 관강의 전체 길이에 대한 피검 물질을 첨가한 웰 내에 형성된 관강의 전체 길이의 비를 % 표시로 구하고, 이 비의 값으로부터 각 피검 물질이 관강의 형성을 50% 저해하는 데 필요한 농도(IC50)를 구하였다.
약리 시험예 7: 간 세포 증식 인자 자극에 의한 혈관 내피 세포 증식에 대한 저해 작용
인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)는 보고되어 있는 방법(신세이카가꾸 실험 강좌 "세포 배양 기술", p.197-202)에 따라 단리하고, 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 EGM-2 배지(크로네틱스사로부터 구입)를 이용하여 컨플루언트가 될 때까지 배양하였다.
HUVEC를 2% FBS를 함유하는 내피 세포 배양용 무혈청 배지(SFM, 깁코사로부터 구입)에 현탁하였다. 그 세포 현탁액(2×104개/㎖)을 세포 배양용 96웰 플레이트(NUNC사로부터 구입, 제품 번호 167008)에 0.1 ㎖/웰 첨가하여 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 밤새 배양하였다. 배양한 후, 각 웰에 50 ㎕의 2% FBS를 함유하는 내피 세포 배양용 무혈청 배지로 희석한 피검 물질 및 50 ㎕의 2% FBS를 함유하는 내피 세포 배양용 무혈청 배지로 120 ng/㎖로 희석한 HGF(R&D사로부터 구입)을 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 배양하였다. 피검 물질 첨가 후 3일째에 10 ㎕의 셀 카운팅 키트 8(도진도사로부터 구입, 제품 번호 343-07623)을 10 ㎕ 각 웰에 첨가하여 그 플레이트를 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 약 2시간 인큐베이션하였다. 인큐베이션한 후, 측정 파장을 450 ㎚, 대조 파장을 660 ㎚로 하고, 각 웰의 흡광도를 플레이트 리더 MTP-500(코로나덴키사 제조)을 이용하여 측정하였다. 피검 물질을 첨가하지 않고서 HGF를 첨가한 웰의 흡광도를 100%의 세포 증식 활성, 피검 물질 및 HGF를 첨가하지 않은 웰의 흡광도를 0%의 세포 증식 활성으로 하여 각 웰의 세포 증식 활성률(%)을 구하였다. 피검 물질의 농도를 여러 단계로 바꾸어 각각의 경우에 있어서의 세포 증식 활성률(%)을 구하고, 피검 물질의 세포 증식 활성을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도(IC50)를 구하여 하기 표 5에 나타내었다.
Figure 112007082847112-PCT00027
이상의 제조예 및 실시예에 있어서 얻어진 화합물의 구조식을 이하의 표 6 내지 표 18에 나타낸다.
Figure 112007082847112-PCT00028
Figure 112007082847112-PCT00029
Figure 112007082847112-PCT00030
Figure 112007082847112-PCT00031
Figure 112007082847112-PCT00032
Figure 112007082847112-PCT00033
Figure 112007082847112-PCT00034
Figure 112007082847112-PCT00035
Figure 112007082847112-PCT00036
Figure 112007082847112-PCT00037
Figure 112007082847112-PCT00038
Figure 112007082847112-PCT00039
Figure 112007082847112-PCT00040
본 발명에 따른 화합물은 우수한 HGFR 저해 작용을 가지며, 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌 종양 및 난소암 등 여러 가지 종양에 대한 항종양제, 혈관 신생 저해제 또는 암 전이 억제제로서 유용하다.
SEQUENCE LISTING <110> Eisai R&D Manamgement Co., Ltd. <120> NOVEL PYRIDINE DERIVATIVE AND PYRIMIDINE DERIVATIVE (3) <130> FP05-0308-01 <150> US 60/710,671 <151> 2005-08-24 <160> 2 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> an artificially synthesized primer sequence <400> 1 ccggccggat ccaaaaagag aaagcaaatt aaa 33 <210> 2 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> an artificially synthesized primer sequence <400> 2 ttaattctgc agctatgatg tctcccagaa gga 33

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
    화학식 I
    Figure 112007082847112-PCT00041
    상기 화학식에서, R1은 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기[단, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자가 반드시 포함되고, 또한 질소 원자로부터 결합손(結合手)이 나와 있는 것에 한함] 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 동일하거나 상이하며, 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -6 알케닐기, C3 -6 알키닐기, C3 -10 시클로알킬기, C6 -10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기 또는 4∼10원 비방향족 헤테로환식 기를 의미한다. 단, R11a 및 R11b는 하기 치환기군 a 또는 하기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
    [치환기군 a]
    할로겐 원자, 수산기, 메르캅토기, 니트로기, 시아노기 및 옥소기.
    [치환기군 b]
    C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, C3 -10 시클로알킬기, C6 -10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기, C1 -6 알콕시기, C3 -6 알케닐옥시기, C3-6 알키닐옥시기, C3-10 시클로알콕시기, C6-10 아릴옥시기, 5∼10원 헤테로아릴옥시기, 4∼10원 비방향족 헤테로환 옥시기, C1-6 알킬티오기, C3-6 알케닐티오기, C3-6 알키닐티오기, C3-10 시클로알킬티오기, C6-10 아릴티오기, 5∼10원 헤테로아릴티오기, 4∼10원 비방향족 헤테로환 티오기 및 화학식 -T1-T2-T3[식 중, T1은 단일 결합 또는 C1 -6 알킬렌기를 의미하고, T2는 카르보닐기, 설피닐기, 설포닐기, 화학식 -C(=O)-O-로 표시되는 기, 화학식 -O-C(=O)-로 표시되는 기, 화학식 -SO2-O-로 표시되는 기, 화학식 -O-SO2-로 표시되는 기, 화학식 -NRT1-로 표시되는 기, 화학식 -C(=O)-NRT1-로 표시되는 기, 화학식 -NRT1-C(=O)-로 표시되는 기, 화학식 -SO2-NRT1-로 표시되는 기 또는 화학식 -NRT1-SO2-로 표시되는 기를 의미하며, T3은 수소 원자, C1 -6 알킬기, C3 -6 알케닐기, C3 -6 알키닐기, C3 -10 시클로알킬기, C6 -10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기 또는 4∼10원 비방향족 헤테로환식 기를 의미하고, RT1은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 의미함]로 표시되는 기로 이루어지고, 상기 각 기는 하기 치환 기군 c로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
    [치환기군 c]
    할로겐 원자, 수산기, 메르캅토기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기, C1-6 알콕시기, C1-6 알킬티오기, 모노-C1-6 알킬아미노기 및 디-C1 -6 알킬아미노기)로 표시되는 기를 의미하고,
    단, R1은 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋으며,
    R2 및 R3은 수소 원자를 의미하고,
    R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, C1 -6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1 -6 알킬아미노기, 디-C1 -6 알킬아미노기, 화학식 -CO-R12(식 중, R12는 수소 원자, 수산기, C1 -6 알킬기, C1 -6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1 -6 알킬아미노기 또는 디-C1 -6 알킬아미노기를 의미함)로 표시되는 기를 의미하고,
    R8은 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 의미하고,
    R9는 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자가 반드시 포함되고, 또한 질소 원자로부터 결합손이 나와 있는 것에 한함) 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기를 의미하며,
    단, R9는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋으며,
    n은 1 내지 2의 정수를 의미하며,
    X는 화학식 -C(R10)=[식 중, R10은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1 -6 알킬기, C2 -6 알케닐기, C2 -6 알키닐기, 화학식 -CO-R12(식 중, R12는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기를 의미함]으로 표시되는 기 또는 질소 원자를 의미한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자가 반드시 포함되고, 또한 질소 원자로부터 결합손이 나와 있는 것에 한함)인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
  3. 제1항에 있어서, R1은 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부 터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 하기 화학식 II로 표시되는 기, 또는 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 하기 화학식 III으로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
    화학식 II
    Figure 112007082847112-PCT00042
    화학식 III
    Figure 112007082847112-PCT00043
    상기 화학식들에서, a는 1 내지 4의 정수를 의미하고, b는 1 내지 3의 정수를 의미하며, Z는 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 설포닐기 또는 화학식 -NRZ-(식 중, RZ는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
  4. 제1항에 있어서, R1은 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제티딘-1-일기, 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤리딘-1-일기, 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘-1-일기, 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제판-1-일기, 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페 라진-1-일기, 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 디아제판-1-일기, 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모르폴린-4-일기, 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 티오모르폴린-4-일기 또는 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일기인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
    [치환기군 d]
    할로겐 원자, 수산기, 메르캅토기, 시아노기, 포르밀기, 옥소기, C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기 및 화학식 -T4-T5(식 중, T4는 카르보닐기 또는 설포닐기를 의미하고, T5는 C1-6 알킬기, C3 -10 시클로알킬기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 수산기, C1 -6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1 -6 알킬아미노기 또는 디-C1 -6 알킬아미노기를 의미함)로 표시되는 기로 이루어지고, 상기 각 기는 수산기, C1 -6 알킬기, 디-C1 -6 알킬아미노기, 아제티디닐기 또는 피롤리디닐기를 갖고 있어도 좋다.
  5. 제1항에 있어서, R1은 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제티딘-1-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤리딘-1-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋 은 피페리딘-1-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라진-1-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 디아제판-1-일기 또는 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모르폴린-4-일기인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
    [치환기군 e]
    메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기 및 피페라지닐기로 이루어지고, 상기 각 기는 수산기, 메틸기, 디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 또는 피페리디닐기를 갖고 있어도 좋다.
  6. 제1항에 있어서, R1은 하기 치환기군 g로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제티딘-1-일기, 하기 치환기군 g로부터 선택되는 치환기를 갖는 피롤리딘-1-일기, 하기 치환기군 g로부터 선택되는 치환기를 갖는 피페리딘-1-일기 또는 하기 치환기군 g로부터 선택되는 치환기를 갖는 피페라진-1-일기인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
    [치환기군 g]
    디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 디메틸아미노메틸기, 디메틸아미노에틸기, 아제티딘-1-일메틸기, 피롤리딘-1-일메틸기 및 피페리딘-1-일메틸기로 이루어지고, 상기 각 기는 메틸기 또는 디메틸아미노기를 갖고 있어도 좋다.
  7. 제1항에 있어서, R1은 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 제1항에 기재된 R11a 및 R11b와 의미가 동일함)로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
  8. 제1항에 있어서, R1은 화학식 -NR11cR11d(식 중, R11c는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 의미하고, R11d는 C1 -6 알킬기 또는 하기 화학식 IV로 표시되는 기를 의미하고, 단, R11d는 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
    화학식 IV
    Figure 112007082847112-PCT00044
    상기 화학식에서, c는 1 내지 3의 정수를 의미하고, Z1은 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 설포닐기 또는 화학식 -NRZ1-(식 중, RZ1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
  9. 제1항에 있어서, R1은 화학식 -NR11eR11f(식 중, R11e는 수소 원자 또는 C1 -6 알킬기를 의미하고, R11f는 C1 -6 알킬기, 피롤리딘-3-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기 또는 테트라히드로피란-4-일기를 의미하며, 단, R11f는 상기 제4항에 기재된 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
  10. 제1항에 있어서, R1은 화학식 -NR11gR11h(식 중, R11g는 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고, R11h는 n-프로필기, n-부틸기, 피롤리딘-3-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기 또는 테트라히드로피란-4-일기를 의미하며, 단, R11h는 하기 치환기군 f로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
    [치환기군 f]
    메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아세틸기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 및 피페라지닐기로 이루어지고, 상기 각 기는 메틸기 또는 디메틸아미노기를 갖고 있어도 좋다.
  11. 제1항에 있어서, R1은 화학식 -N(CH3)R11i(식 중, R11i는 n-프로필기, n-부틸기, 피롤리딘-3-일기 또는 피페리딘-4-일기를 의미하며, 단, R11i는 하기 치환기군 h로부터 선택되는 치환기를 가짐)로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물:
    [치환기군 h]
    디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디메틸아미노에틸기, 디메틸아미노프로필기 및 1-메틸아제티딘-3-일기.
  12. 제1항에 있어서, R1은 화학식 -N(CH3)R11j(식 중, R11j는 1-메틸피페리딘-4-일기 또는 1-에틸피페리딘-4-일기를 의미함)로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1 -6 알킬기인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 수소 원자인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X는 화학식 -C(R10a)=(식 중, R10a는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노기를 의미함)로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, X는 질소 원자인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C1 -6 알킬아미노기, 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C3 -10 시클로알킬아미노기, 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C6 -10 아릴아미노기, 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기 를 갖고 있어도 좋은 모노-5∼10원 헤테로아릴아미노기 또는 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-4∼10원 비방향족 헤테로환 아미노기인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R9는 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C3 -10 시클로알킬아미노기 또는 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C6 -10 아릴아미노기인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
  20. 제1항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 화합물은
    (1) N-[4-({2-[({4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (2) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (3) N-(4-플루오로페닐)-N'-{2-플루오로-4-[(2-{[(4-피롤리딘-1-일피페리딘- 1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (4) N-[4-({2-[({4-[(디메틸아미노)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (5) N-{4-[(2-{[(4-아제티딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]-2-플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (6) N-[4-({2-[({4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (7) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (8) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (9) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (10) N-(4-{[2-({[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미 드,
    (11) N-(4-{[2-({[4-(아제티딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (12) N-(4-플루오로페닐)-N'-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (13) N-(4-{[2-({[(3S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (14) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (15) N-(2-플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (16) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (17) N-[4-({2-[({4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (18) N-(4-{[2-({[(1-에틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-페닐시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (19) N-[4-({2-[(아제티딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (20) N-(4-플루오로페닐)-N'-[2-플루오로-4-({2-[(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (21) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐-)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (22) N-[4-({2-[(1,3'-비아제티딘-1'-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (23) N-(2-플루오로-4-{[2-({[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (24) N-(4-{[2-({[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (25) N-[4-({2-[({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2-플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (26) N-{2-플루오로-4-[(2-{[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (27) N-(2-플루오로-4-{[2-({[4-(히드록시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (28) N-(2-플루오로-4-{[2-({[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (29) N-(2-플루오로-4-{[2-({[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (30) N-[4-({2-[(아제티딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)-2,5-디플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (31) N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (32) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (33) N-[2,5-디플루오로-4-({2-[({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카르보닐)아미노]피리딘-4-일}옥시)페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (34) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (35) N-{4-[(2-{[3-(아제티딘-1-일메틸)아제티딘-1-일카르보닐]아미노}피리 딘-4-일)옥시]-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (36) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (37) N-{2,5-디플루오로-4-[(4-{[(3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐]아미노}피리미딘-6-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (38) N-[4-({4-[({3-[(디메틸아미노)메틸]아제티딘-1-일}카르보닐)아미노]피리미딘-6-일}옥시)-2,5-디플루오로페닐]-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (39) N-(2,5-디플루오로-4-{[4-({[3-(히드록시메틸)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리미딘-6-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (40) N-(2,5-디플루오로-4-{[4-({[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]카르보닐}아미노)피리미딘-6-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (41) N-(2,5-디플루오로-4-{[4-({[4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리미딘-6-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (42) N-(4-{[2-({[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}-2,5-디플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (43) N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (44) N-{2,5-디플루오로-4-[(2-{[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (45) N-{4-[(2-{[(4-아제티딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]아미노}피리딘-4-일)옥시]옥시}-2,5-디플루오로페닐}-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (46) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[3-(2-디메틸아미노아세톡시)아제티딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드,
    (47) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드 또는
    (48) N-(2,5-디플루오로-4-{[2-({[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딘-4-일]옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)시클로프로판-1,1-디카르복사미드
    인 것인 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물.
  21. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는 의약 조성물.
  22. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는 간 세포 증식 인자 수용체 저해제.
  23. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는 혈관 신생 저해제.
  24. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는 항종양제.
  25. 제24항에 있어서, 종양은 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌 종양 또는 난소암인 것인 항종양제.
  26. 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 염, 또는 이들의 수화물을 함유하는 암 전이 억제제.
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