TWI377198B - Novel pyridine derivatives and pyrimidine derivatives (3) - Google Patents

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TWI377198B
TWI377198B TW095130665A TW95130665A TWI377198B TW I377198 B TWI377198 B TW I377198B TW 095130665 A TW095130665 A TW 095130665A TW 95130665 A TW95130665 A TW 95130665A TW I377198 B TWI377198 B TW I377198B
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Keiko Takahashi
Setsuo Funasaka
Hiroshi Obaishi
Shuji Shirotori
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Description

1377198 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有肝細胞增殖因子受體阻斷作用、抗 腫瘤作用、血管新生阻斷作用、癌細胞轉移抑制作用等之 新穎吡啶衍生物及嘧啶衍生物或其鹽或彼等之水合物。 【先前技術】
已有有關胰臟癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、 肺癌、腎癌、腦瘤、卵巢癌等種種腫瘤，肝細胞增殖因子 受體（Hepatocyte growth factor receptor ;以下簡稱爲「 HGFR」）之過剩表現之報告（非專利文獻1)。這些表現於腫 瘤細胞之 HGFR爲，受到恆定或肝細胞增殖因子 (Hepatocyte growth factor;以下簡稱爲「HGF」）之刺激 ，引起細胞内區域之酪胺酸激酶自身磷酸化，故係與癌惡 性化（異常增殖、浸潤或轉移能亢進）相關者。 又，HGFR表示亦於血管内皮細胞表現，HGF刺激 HGFR，促進血管内皮細胞之增殖及遊走，故與腫瘤血管 新生相關（非專利文獻2)。 且，HGF掊抗肽之NK4藉由遮斷HGF-HGFR訊息意 志癌細胞之浸潤，阻斷腫瘤血管新生（非專利文獻3、4)。 因此，具有HGFR阻斷作用之化合物可望作爲抗腫瘤 劑、血管新生阻斷劑或癌細胞轉移抑制劑使用。 作爲揭示具有HGFR阻斷作用之低分子化合物的文獻 有專利文獻1〜1 1。然而，專利文獻1及2所記載的化合物 1377198
爲吲哚酮衍生物、專利文獻3及4所記載的化合物爲喹啉及 喹唑啉衍生物、專利文獻5及6所記載的化合物爲咪唑衍生 物、專利文獻7所記載的化合物胺基吡啶及胺基吡嗪衍生 物、專利文獻8所記載的化合物爲三唑並吡嗪及咪唑吡嗪 衍生物、專利文獻9所記載的化合物爲四環系衍生物、專 利文獻1 〇所記載的化合物爲三唑並三嗪衍生物、專利文獻 11所記載的化合物爲吡咯衍生物，這些專利文獻所記載的 化合物與本發明之相關吡啶及嘧啶衍生物於結構上明顯相 異。
另一方面，與本發明相關的化合物於結構上類似之吡 啶及嘧啶衍生物揭示於專利文獻12及13中》然而，專利文 獻12及13中並未記載本發明相關的化合物，又，對於專利 文獻12及13所揭示的化合物之HGFR阻斷作用亦無揭示。 [專利文獻1]國際公開第02/096 3 6 1號說明書 [專利文獻2]國際公開第2005/005378號說明書 [專利文獻3]國際公開第03/000660號說明書 [專利文獻4]國際公開第2005/030140號說明書 [專利文獻5]國際公開第03/087026號說明書 [專利文獻6]國際公開第2005/040 1 5 4號說明書 [專利文獻7]國際公開第2004/07641 2號說明書 [專利文獻8]國際公開第2005/004607號說明書 [專利文獻9]國際公開第2005/004 808號說明書 [專利文獻10]國際公開第2005/0 10005號說明書 [專利文獻1 1]國際公開第2005/0 1 6920號說明書 -6- 1377198 [專利文獻12]國際公開第02/3 2872號說明書 [專利文獻13]國際公開第2005/005389號說明書 [非專利文獻 l]〇ncology Reports，5，1 0 1 3- 1 024(1 998) [非專利文獻 2]Advances in Cancer Research，67,257-279(1995) [非專利文獻 3]British Journal of Cancer,84,864-873(2001) [非專利文獻 4]CancerSci.，94,321-327(2003)
【發明內容】 本發明的目的爲，表現藉由抑制介活體内之HGFR的 細胞異常增殖、形態變化及運動能亢進，可篩選出顯示抗 腫瘤作用、血管新生阻斷作用或癌細胞轉移抑制作用之化 合物》 本發明者們有鑑於上述情況並詳細重複硏究結果，成 功地合成出下述一般式（I)所示新穎吡啶衍生物及嘧啶衍 生物或其鹽或彼等之水合物的同時，表現這些化合物或其 鹽或彼等之水合物具有優良H GFR阻斷作用，且顯示抗腫 瘤作用、血管新生阻斷作用或癌細胞轉移抑制作用，完成 本發明。 即，本發明爲提供以下之[1]〜[35]。 Π]—般式 “/7i98 [化1 ]
(式中，R1表示3〜10員非芳香族雜環式基（但，構成環之 原子中必須含有氮原子，且僅限定於由氮原子伸出結合键 考）或式-NRllaRllb(式中，Rlla及Rllb表示相同或相異之 氮原子、C^-6烷基、c3.6烯基、C3-6炔基、c3-1Q環烷基、 ^6-1〇芳基、5〜10員雜芳基或4〜10員非芳香族雜環式基。 但’ 1111!1及Rllb亦可具有選自下述取代基群a或下述取代 基群b之取代基。 [取代基群a] 鹵素原子、羥基、氫硫基、硝基、氰基及氧代基。 [取代基群b] #
Ci.6院基、C2-6稀基、C2-6快基、C3-10環院基、C6-i〇 芳基、5〜10員雜芳基、3〜10員非芳香族雜環式基、Cl.6 烷氧基、C3.6烯基氧基、C3_6炔基氧基、C3-lc環烷氧基、 芳基氧基、5〜10員雜芳基氧基、4〜10員非芳香族雜 環氧基、C,.6烷基硫代基、C3-6烯基硫代基、C3.6炔基硫代 基、C3_1()環烷基硫代基、C6-1G芳基硫代基、5〜10員雜芳 基硫代基、4〜10員非芳香族雜環硫代基及式- T1·!'2-!'3 -8- 1377198 (式中，T1表示單鍵或Cm伸烷基。 T2表示羰基、亞磺醯基、磺醯基、式-C( = 0)-0-所示 基 '式-0-C( = 0)-所示基、式-S〇2-〇-所示基、式-〇-S02-所示基、式-NRT1-所示基、式-C( = 0)-NRT1-所示基、 式-NRT丨-C( = 0)-所示基、式-S02-NRTi-所示基或式-NRT丨-S02- 所示基。
T3表示氫原子、 Ci-6焼基、C3-6燒基、C3-6快基、C3-IO環 烷基、 C6-10芳基' 5〜10員雜芳基或4〜10員非芳香族雜環 式基。 RTl表示氫原子或¢:,-6烷基）所示基所成，上述各基亦 可具有選自下述取代基群c之取代基。 [取代基群c] 鹵素原子、羥基 '氫硫基、硝基、氰基、氧代基、 C!-6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3·】。環烷基、c6-1()芳基 、5〜10員雜芳基、3〜10員非芳香族雜環式基、Ch6烷氧 基、烷基硫代基、單-Cu6烷基胺基及二-C^烷基胺基 )所示基。 但，R1亦可具有選自上述取代基群a或上述取代基群 b之取代基。 R2及R3表示氫原子。 R4、R5、R6及R7表示相同或相異之氫原子、鹵素原 子、羥基、氰基、三氟甲基、Cm烷基、c2 — 6烯基、〇2.6炔 基、C,.6烷氧基、胺基、單-C!.6烷基胺基 '二-(^6烷基胺 -9- 1377198 基、式-C〇-R12(式中，R12表示氫原子、羥基、Cb6烷基、 Ci·6烷氧基、胺基、單_Cl_6烷基胺基或二-C^烷基胺基） 所示基。 R8表不氫原子或Ci.6院基。 R9表示3〜10員非芳香族雜環式基（但，構成環之原子 中必須含有氮原子，且僅限定於由氮原子伸出結合鍵者） 或式-NRllaRHb(式中，及Rllb表示與上述定義相同） 所示基所示基。 但’ R9亦可具有選自上述取代基群a或上述取代基群 b之取代基。 η表示1至2的整數。 X表示式-C(R1Q) = (式中，R1Q表示氫原子、鹵素原子 、氛基、Ci.6院基、C2-6條基、C2-6块基、式- CO-R12(式中 ’ R12表示與上述定義相同）所示基）所示基或氮原子） 所示化合物或其鹽或彼等之水合物。 [2] ν亦可具有選自上述μ]所記載的取代基群a或取 代基群b之取代基的3〜10員非芳香族雜環式基（但，構成 環之原子中必須含有氮原子，且僅限定於由氮原子伸出結 合鍵者）之[1]記載的化合物或其鹽或彼等之水合物。 [3) 111亦可具有選自上述[丨]所記載的取代基群&或取 代基群b之取代基的式 [化2]
-10- 1377198 (式中，a表示1至4的整數）所示基或亦可具有選自上述[1] 所記載的取代基群a或取代基群b之取代基的式 [化3]
(式中，b表示1至3的整數。Z表示氧原子、硫原子、羰基 φ 、磺醯基或式-NRZ-(式中，Rz表示氫原子或C!_6烷基）所 示基）所示基之[1]記載地化合物或其鹽或彼等之水合物。 [4JR1亦可具有選自下述取代基群d之取代基的氮雜 環丁院-1-基、亦可具有選自下述取代基群d之取代基的 吡咯烷-1-基、亦可具有選自下述取代基群d之取代基的 哌啶-1-基、亦可具有選自下述取代基群d之取代基的 azepane-Ι-基、亦可具有選自下述取代基群d之取代基的 哌嗪基-1-基、亦可具有選自下述取代基群d之取代基的 9 一氮雜環庚院-1-基、亦可具有選自下述取代基群d之取 代基的嗎咐_4_基、亦可具有選自下述取代基群d之取代 基的硫代嗎啉-4 -基或亦可具有選自下述取代基群^之取 代基的1，1 -二氧代硫代嗎啉·4·基之[丨]記載的化合物或其 鹽或彼等之水合物。 [取代基群d] 鹵素原子、羥基、氫硫基、氰基'甲醯基、氧代基、 院基、Cno環烷基、Cu院氧基、胺基、單_Cis垸基 -11 - 1377198 胺基、二-Cm烷基胺基' 氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶 基、哌嗪基、二氮雜環庚烷基二氮雜環庚烷基及式·τ4·τ5( 式中，Τ4表示羰基或磺醯基》Τ5表示Cl_6烷基、C3-1G環烷 基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羥基、Ci.6烷氧 基、胺基、單-C^6烷基胺基或二-Cm烷基胺基）所示基所 成，上述各基亦可具有羥基、Cu烷基、二-Cl_6烷基胺基 、氮雜環丁烷基或吡咯烷基。 [5JR1亦可具有選自下述取代基群e之取代基的氮雜 環丁烷-卜基、亦可具有選自下述取代基群e之取代基的 吡咯烷-卜基、亦可具有選自下述取代基群e之取代基的 哌啶-1-基、亦可具有選自下述取代基群e之取代基的哌 嗪基-1-基、亦可具有選自下述取代基群e之取代基的二 氮雜環庚烷-1-基或亦可具有選自下述取代基群e之取代 基的嗎啉-4-基之[1]記載的化合物或其鹽或彼等之水合物 [取代基群e] 甲基、乙基、二甲基胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基 、哌陡基及哌曉基所成，上述各基亦可具有經基、甲基、 二甲基胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。 [6JR1亦可具有選自下述取代基群g之取代基的氮雜 環丁烷-1-基、亦可具有選自下述取代基群g之取代基的 啦格烷-1-基、亦可具有選自下述取代基群g之取代基的 哌啶-1-基或亦可具有選自下述取代基群g之取代基的哌 Ί2- 1377198 嗪基-1-基之[1]記載的化合物或其鹽或彼等之水合物。 [取代基群g] 二甲基胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌 嗪基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、氮雜環丁烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基及哌啶基甲基所成，上述 各基爲亦可具有甲基或二甲基胺基❶ [6-UR1亦可具有選自下述取代基群g-1之取代基的氮 雜環丁烷-1-基、亦可具有選自下述取代基群g-Ι之取代基 的吡咯烷-1-基、亦可具有選自下述取代基群g-Ι之取代基 的哌啶-1-基或亦可具有選自下述取代基群g_l之取代基的 哌嗪基-1-基之[1]記載的化合物或其鹽或彼等之水合物。 [取代基群g-1] 氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二甲基 胺基甲基、二甲基胺基乙基、氮雜環丁烷-1-基甲基、吡 咯烷-1-基甲基及哌啶-1-基甲基所成，上述各基亦可具有 甲基或二甲基胺基。 [6-21111表示具有二甲基胺基之氮雜環丁烷-基、具 有二甲基胺基之啦咯院-1-基或具有二甲基胺基之峨Π定-1-基之[1]記載的化合物或其鹽或彼等之水合物。 [6-31R1亦可具有選自下述取代基群g_2之取代基的氮 雜環丁烷-1-基、具有選自下述取代基群g-2之取代基的吡 略院-1-基或具有選自下述取代基群g-2之取代基的哌陡- -13- 1377198 ^基之[1]記載的化合物或其鹽或彼等之水合物。 [取代基群g-2]
羥基、甲氧基、羥基甲基及二甲基胺基乙酸基。 [6-41111表示[2-(二甲基胺基）乙基]哌嗪基-丨_基、4_吡 咯烷-1-基哌啶-1-基、4-[(二甲基胺基）甲基]哌啶-1-基、 4·氮雜環丁烷-1-基哌啶-1-基、4_[3·(二甲基胺基）氮雜環 丁烷-1-基]哌啶-1-基、4-(4-甲基哌嗪基-1-基）哌啶-1-基、 4-(1-甲基哌啶-4-基）哌嗪基-1-基、4-(1-甲基氮雜環丁烷_ 3- 基）哌嗪基-1-基、4-(二甲基胺基）哌啶-1·基、4-(氮雜環 丁烷-1-基甲基）哌啶-1·基、4-(吡咯烷-卜基甲基）哌啶-1-基、（3S)-3-(二甲基胺基）吡咯烷-1-基、（3R)-3-(二甲基胺 基）吡咯烷-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、嗎啉-
4- 基、4 -甲基哌嗪基-1-基、3_羥基氮雜環丁烷-h基、 1，3’-雙氮雜環丁烷-1’-基、3-(羥基甲基）氮雜環丁烷-1-基 、3-(二甲基胺基）氮雜環丁烷-基、3-[(二甲基胺基）甲基 ]氮雜環丁烷-1-基、4-羥基哌啶-1-基、4-(羥基甲基）哌啶-1-基、（3R)-3-羥基吡咯烷-1-基、（3S)-3-羥基吡咯烷-1-基 、3·(氮雜環丁烷-1-基甲基）氮雜環丁烷-1-基或3-(2-二甲 基胺基乙氧基）氮雜環丁烷-1-基之[1]記載的化合物或其鹽 或彼等之水合物。 [7JR1表示式-NRllaR"b(式中，Rlla及Rllb表示與上 述[1]記載的11113及Rllb同意義）所示基之[1]記載的化合 物或其鹽或彼等之水合物。 -14- 1377198 mR1表示式-NRllcRlld(式中，Rlle表示氫原子或Cl 垸基。Rlld表示Cl.6院基或式 [化4]
(式中，C表示1至3的整數，Z1表示氧原子、硫原子、羰基 φ 、磺醯基或式-NRzl-(式中，RZ1表示氫原子或Cw烷基）所 示基）所示基。但，Rlld亦可具有選自上述[1]記載的取代 基群a或取代基群b之取代基。）所示基之[1]記載的化合 物或其鹽或彼等之水合物》 [MR1表示式-NRlleRllf(式中，Rlle表示氫原子或Ch6 烷基。Rllf表示<^-6烷基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌 啶-4-基或四氫吡喃-4-基。但，Ruf亦可具有選自上述[4] 記載的取代基群d之取代基。）所示基之[1]記載的化合物 Φ 或其鹽或彼等之水合物》 [lOlR1表示式-NRllgRllh(式中，Rllg表示氫原子或甲 基。Rllh表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基 、哌啶-4-基或四氫吡喃-4-基。但，Rllh亦可具有選自下 述取代基群f之取代基。）所示基之[1]記載的化合物或其 鹽或彼等之水合物。 [取代基群f] 甲基 '乙基、正丙基、乙醯基、二甲基胺基、二乙基 -15- 1377198 胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基及哌嗪基所成’上述各基 亦可具有甲基或二甲基胺基。 [lljR1表示式-N(CH3)Rin(式中，Rin表示正丙基' 正丁基、吡咯烷-3-基或哌啶-4-基。但，R1H表示具有選 自下述取代基群h之取代基。）所示基之[1]記載的化合物 或其鹽或彼等之水合物。 [取代基群h] 二甲基胺基 '二乙基胺基、二甲基胺基乙基、二甲基 胺基丙基及1-甲基氮雜環丁烷-3-基。 [121R1表示式-N(CH3)Rllj(式中，Rllj表示1-甲基哌 啶-4-基或1-乙基哌啶-4-基）所示基之[1]記載的化合物或其 鹽或彼等之水合物。 [12-11111 表示式-N(CH3)Rllk(式中，Rllk 表示 3-(二甲 基胺基）丙基或1-[2-(二甲基胺基）乙基]哌啶-4-基）所示基 之Π]記載的化合物或其鹽或彼等之水合物。 [12-21R1表示甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺基、（1-乙基哌 啶-4-基）（甲基）胺基、[3-(二甲基胺基）丙基](甲基）胺基或 {1-[2-(二甲基胺基）乙基]哌啶-4-基}(甲基）胺基之[1]記載 的化合物或其鹽或彼等之水合物。 [13] R4、R5、R6及R7表不相同或相異之氫原子、_素 原子或Ci·6院基之[1]〜[12-2]中任一所記載的化合物或其 鹽或彼等之水合物。 [14] R8表示氫原子之[1]〜[13]中任一所記載的化合物 -16- 1377198 或其鹽或彼等之水合物。 [15]X表示式_C(Riea) = (式中，R10a表示氫原子、鹵素 原子或氰基）所示基之[1]〜[14]中任一所記載的化合物或 其鹽或彼等之水合物。 Π6]Χ表示氮原子之[1]〜[14]中任一所記載的化合物 或其鹽或彼等之水合物》 Π7]η表示1之[1]〜[16]中任一所記載的化合物或其鹽 或彼等之水合物❶ [18] R9亦可具有選自上述[1]所記載的取代基群a或取 代基群b之取代基的單-d. 6烷基胺基、亦可具有選自上述 Π]所記載的取代基群a或取代基群b之取代基的單-C3_10 環烷基胺基、亦可具有選自上述[1]所記載的取代基群a 或取代基群b之取代基的單-C6-1G芳基胺基、亦可具有選 自上述[1]所記載的取代基群a或取代基群b之取代基的 單-5〜10員雜芳基胺基或亦可具有選自上述μ]所記載的 取代基群a或取代基群b之取代基的單-4〜10員非芳香族 雜環胺基之[1]〜[17]中任一所記載的化合物或其鹽或彼等 之水合物。 [19] R9亦可具有選自上述[丨]所記載的取代基群a或取 代基群b之取代基的單_c3_1Q環烷基胺基或亦可具有選自 上述[1]所記載的取代基群a或取代基群b之取代基的單- C6-1()芳基胺基之[1]〜[I7]中任一所記載的化合物或其鹽 或彼等之水合物。 [19-1]R9亦可具有選自下述取代基群i之取代基的單- -17- 1377198
CnG環烷基胺基或亦可具有選自下述取代基群i之取代基 的單-C6_1()芳基胺基之[1]〜[17]中任一所記載的化合物或 其鹽或彼等之水合物。 [取代基群Π 鹵素原子、三氟甲基、氰基' C!·6烷基及Cl_6烷氧基 〇 [19-2]R9亦可具有選自上述[19-1]所記載的取代基群i 之取代基的環戊基胺基、亦可具有選自上述[19-1]所記載 的取代基群i之取代基的環己基胺基、亦可具有選自上述 [19-1]所記載的取代基群i之取代基的環庚基胺基或亦可 具有選自上述[19-1]所記載的取代基群i之取代基的苯胺 基之[1]〜[17]中任一所記載的化合物或其鹽或彼等之水合 物。 [19-3] —般式（I)所示化合物表示 (1) >1-[4-({2-[({4-[2-(二甲基胺）乙基]哌嗪-1-基}羰基）胺] 吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺、 (2) N-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}苯基）->1’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (3) 1^-(4-氟苯基）->1’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (4) 1^-[4-({2-[({4-[(二甲基胺）甲基]哌啶-1-基}羰基）胺]吡 啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲 1377198 醯胺、 (5) 1^{4-[(2-{[(4-氮雜環丁烷-1_基哌啶-1-基）羰基]胺}吡 陡-4-基）氧代卜2-氟苯基卜N，-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺、 (6) 1^[4_({2-[({4-[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-基}羯基）胺]吡啶_4-基}氧代）-2-氟苯基]-N，-(4-氟苯基）環 丙烷-1，1-二甲醯胺、 (7) N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-卜基]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）_N’_(4-氟苯基）環丙烷-丨」-二甲 醢胺、 (8) N-(2-氟-4-{[2-({[4-(l-甲基哌啶-4-基）哌嗪-1-基]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基氟苯基）環丙烷-1,1-二甲 醯胺、 (9) N-(2-氟-4-{[2-({[4-(l-甲基氮雜環丁烷-3-基）哌嗪-1-基 ]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (1〇)Ν-(4-{[2-({[4-(二甲基胺）哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (11) Ν-(4-{[2-({[4-(氮雜環丁烷-1-基甲基）哌啶-1-基]羰基 }胺）吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1·二甲醯胺、 (12) >1-(4-氟苯基）-：^-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯烷-1-基甲基） 哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺、 -19- 1377198 (13)〜（4-{[2-({[(38)-3-(二甲基胺）吡咯烷-1-基]羰基}胺） 吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷- i，i-二 甲醯胺、 (14州-(4-{[2-({[(3尺）-3-(二甲基胺）吡咯烷-1-基]羰基}胺） 吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷- ΐ，ι_二 甲醯胺、 (15) 心（2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰基}胺） 吡啶-4-基}氧代）苯基）-N’-苯基環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (16) N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-苯基環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (17) N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基]哌啶- l-基} 羰基）胺]吡啶 -4-基}氧代 ）-2-氟 苯基]-Ν’-苯基環 丙烷-1，1-二甲醯胺、 (18) Ν·(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基）（甲基）胺]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-Ν’-苯基環丙烷-1，卜二甲醯胺、 (19) 1^-[4-({2-[(氮雜環丁烷-1-基羰基）胺]吡啶-4-基}氧代 )-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (20) Ν-(4·氟苯基）-Ν’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基）胺] 吡啶-4-基}氧代）苯基]環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (21) 心{2-氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基）羰基]胺}吡 啶-4-基）氧代]苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (22) 1^[4-({2-[(1，3’-雙氮雜環丁烷-1’-基羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (2 3)>1-(2-氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基）氮雜環丁烷-1-基]羰基 1377198 }胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷- i，〗-二甲 醯胺、 (24川-(4-{[2-({[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1_基]羰基}胺） 吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-二 甲醯胺、
(25)N-[4-({2-[({3-[(二甲基胺）甲基]氮雜環丁烷-丨—基^羰 基）胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-N，-(4-氟苯基）環丙烷-1，1_二甲醯胺、 (26川-{2-氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基 )氧代]苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (27) N-(2-氣-4-{[2-({[4-(經基甲基）峨陡-1-基]羯基}胺）啦 啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (28) N-(2-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (29) N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (30) Ν·[4-({2-[(氮雜環丁烷-1-基羰基）胺]吡啶-4-基}氧代 )-2，5-雙氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (31) Ν-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基）羰基] 胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}-^-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺、 (32)Ν-(2,5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基] 羰基}胺）吡啶_4·基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 -21 - 1377198 (33)N-[2,5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基胺）甲基]氮雜環 丁烷-1-基}羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）苯基]以’-(4-氟苯基）環丙 烷-1，1-二甲醯胺、 (3 4州-(2,5-二氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，卜二甲 醯胺、
(3 5)>1-{4-[(2-{[3-(氮雜環.丁烷-1-基甲基）氮雜環丁烷-1-基 羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]-2,5-雙氟苯基丨-N’-(4-氟苯基）環 丙烷-1，1-二甲醯胺、 (36) N-(2,5-二氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基）氮雜環丁烷-1-基] 羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (37) N-{2,5-二氟-4-[(4·{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基）羰基} 胺）嘧啶-6-基）氧代]苯基}-Ν’·（4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲 醯胺、
(3 8)>^-[4-({4-[({3-[(二甲基胺）甲基]氮雜環丁烷-1-基）羰 基）胺）嘧啶-6-基}氧代）-2,5-雙氟苯基]-1^’-(4-氟苯基）環丙 烷-〗，1-二甲醯胺、 (39) 1^-(2,5-二氟-4-{[4-({[3-(羥基甲基）氮雜環丁烷-烷1-基}羰基）胺）嘧啶-6-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (40) Ν-(2,5-二氟-4-{[4-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺}羰基） 胺）嘧啶-6-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺、 -22- 1377198 (4 1)心（2,5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-卜基）哌啶-1-基} 羰基）胺）嘧啶·6-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲酿胺、 (42) >1-(4-{[2-({[4-(二甲基胺）哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基] 氧代}-2,5-雙氟苯基氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (43) N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基‘]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (44) >1-{2,5-二氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (45) 1^-{4-[(2-{[(4-氮雜環丁烷-1-基哌啶-1_基）羰基]胺}(1比 啶-4-基）氧代]氧代}-2,5-雙氟苯基}-：^’-(4-氟苯基）環丙院· 1，1-二甲醯胺、 (46) N-(2,5- —氟-4-{[2-({[3-(2-雙甲基胺乙醯氧基）氮雜環 丁烷-1-基]羰基}胺）吡啶_4_基]氧代}苯基）_N’_(4_氟苯基） 環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (4 7)1^-(2,5-二氟-4-{[2-({[(38)-3-羥基吡咯烷-1-基]鑛基} 胺）吡啶-心基]氧代}苯基）·Ν’-(4-氟苯基）環丙烷- 二甲 醯胺或 (48)N-(2,5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷 _][_基]羰基} 胺）吡啶基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷二甲 醯胺之[1]記載的化合物或其鹽或彼等之水合物。 [2〇]含有[1]記載的化合物或其鹽或彼等之水合物的醫 藥組成物。 [川含有Π]記載的化合物或其鹽或彼等之水合物的肝 -23- 1377198 細胞增殖因子受體阻斷劑。 [2 2]含有[1]記載的化合物或其鹽或彼等之水合物的血 管新生阻斷劑。 [2 3]含有[1]記載的化合物或其鹽或彼等之水合物的抗 腫瘤劑。 [2 4]腫瘤爲胰臟癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌 、肺癌、腎癌、腦瘤或卵巢癌之[2 3]記載的抗腫瘤劑。 [25] 含有[1]記載的化合物或其鹽或彼等之水合物的癌 細胞轉移抑制劑。 [26] 投予藥理學上有效量的含有[1]記載的化合物或其 鹽或彼等之冰合物，對於肝細胞增殖因子受體阻斷作用有 效之疾病的預防或治療方法》 [2 7]投予藥理學上有效量的含有[1]記載的化合物或其 鹽或彼等之水合物，對於血管新生阻斷作用有效之疾病的 預防或治療方法》 [28] 投予藥理學上有效量的含有[1]記載的化合物或其 鹽或彼等之水合物，預防或治療腫瘤之方法。 [29] 腫瘤爲胰臟癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌 、肺癌、腎癌、腦瘤或卵巢癌之[2 8]記載的方法。 [3 0]投予藥理學上有效量的含有[1]記載的化合物或其 鹽或彼等之水合物，預防或治療癌細胞轉移之方法。 [31] 使用於肝細胞增殖因子受體阻斷劑之製造的[丨]記 載的化合物或其鹽或彼等之水合物》 [32] 使用於血管新生阻斷劑之製造的[1]記載的化合物 1377198 或其鹽或彼等之水合物。 [3 3]使用於抗腫瘤劑的製造之[1]記載的化合物或其鹽 或彼等之水合物。 [3 4]腫瘤爲胰臟癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌 、肺癌、腎癌、腦瘤或卵巢癌之[3 3]記載的使用方法。 [35]使用於癌細胞轉移抑制劑的製造之[1]記載的化合 物或其鹽或彼等之水合物。
與本發明相關的化合物具有HGFR酪胺酸激酶阻斷作 用（藥理試驗例1及3)、基於HGFR活化而阻斷人類癌細胞 之增殖（藥理試驗例2)。又，與本發明相關的化合物可阻 斷人類癌細胞的遊走（藥理試驗例4)。且與本發明相關的 化合物介著HGF-HGFR訊息阻斷血管内皮細胞之增殖（藥 理試驗例7)。 對於胰臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌 、腎癌、腦瘤、卵巢癌及血液癌等，已有HGFR之過剩表 現與癌惡化（異常增殖、浸潤及轉移能亢進）的相關報告 (Cancer Research,54,5775-5778(1994)、Biochemical and
Biophysical Research Communication,! 89,227-232(1992) 、Oncogene,7,1 8 1 - 1 85(1 992) ' Cancer,82,15 13-1520(1998) 、J.Urology,154,293-298(1995) > Oncology,53,392-397(1 996) ' Oncogene,14,2343-2350(1999) ' Cancer Research,57,539 1-5398 (1997)、Pathology Oncology Research,5,187-191(1999)、Clinical Cancer Research，9，181-187(2003)) ° 又，已有藉由血管内皮細胞上之HGFR活化，可促進 腫瘤血管新生之報告（Advances in Cancer Research，67, -25- 1377198 257-279(1995))。 因此，具有優良HGFR阻斷作用之本發明相關的化合 物對於胰臟癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、 腎癌、腦瘤及卵巢癌等種種腫瘤可作爲抗腫瘤劑、血管新 生阻斷劑或癌細胞轉移抑制劑使用。 以下表示本說明書所記載的符號、用語等之定義等， 並詳細說明本發明。 本說明書中，化合物結構式於簡便上表示一定之異構 物，但本發明中包含化合物之結構上所產生的所有幾何異 構物、基於不對稱碳之光學異構物、立體異構物、互變異 構物等異構物及異構物混合物，並無限訂於簡便之式子所 記載者，可爲任一之異構物或混合物。因此，本發明'化合 物中雖存在分子内具有不對稱碳原子之光學活性體及消旋 體，但本發明中並未限定於一方，含有任一者。又，雖有 時存在結晶多形，但依舊不受限定，任一結晶形可爲單一 或結晶形混合物。因此，與本發明相關的化合物包含無水 物與水合物。 又，與本發明相關的化合物於活體内經氧化、還原、 水解、抱合等代謝所生成的化合物（所謂代謝物）、於活體 内經氧化、還原、水解、抱合等代謝後生成與本發明相關 的化合物之化合物（所謂前驅物）亦包含於本發明的申請專 利範圍。 「鹽」例如可舉出與無機酸之鹽類、與有機酸的鹽類 、與無機鹼之鹽類、與有機鹼機之鹽類、與酸性或鹼性胺 1377198 基酸之鹽類等、其中以藥理學可被接受的鹽類爲佳。 作爲與無機酸之鹽類的較佳例子，例如可舉出與鹽酸 '溴化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等之鹽類。與有機酸之鹽 類的較佳例子例如可舉出乙酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸 、酒石酸、檸檬酸、乳酸、硬脂酸、安息香酸、甲磺酸、 乙磺酸、對甲苯磺酸等之鹽類。 作爲無機鹼之鹽類的較佳例子，例如可舉出鈉鹽、鉀 鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、銨鹽 等。有機鹼之鹽類的較佳例子可舉出二乙基胺、二乙醇胺 、葡甲胺、N，N-二苯基乙烯二胺等之鹽類。 作爲酸性胺基酸之鹽類的較佳例子，可舉出天門冬胺 酸、麩胺酸等之鹽類。作爲鹼性胺基酸之鹽類的較佳例子 ，可舉出精胺酸、賴胺酸、鳥胺酸等之鹽類。 「鹵素原子」表示氟原子、氯原子、溴素原子或砩原 子。 「C^.6烷基」表示碳數1至6個之直鏈狀或支鏈狀的烷 基，作爲具體例可舉出甲基、乙基、1-丙基（正丙基）、2-丙基（異丙基）、2-甲基-1-丙基（異丁基）、2-甲基-2-丙基（ 第三丁基）、1-丁基（正丁基）、2_ 丁基（第二丁基）、1-戊基 基、2-戊基基、3-戊基基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基 、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2’ 2-二甲基-1-丙基、 1-己基、2 -己基、3 -己基、2 -甲基-1-戊基基' 3 -甲基-1-戊 基基、4-甲基-1-戊基基、2_甲基-2-戊基基、3_甲基-2-戊 基基、4-甲基-2-戊基基、2-甲基-3-戊基基、3-甲基-3-戊 -27- 1377198 基基、2,3-二甲基-1-丁基' 3,3·二甲基-1-丁基、2 棊-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、2 基-2-丁基等。 「C2-6烯基」表示具有1個雙鍵之碳數2至6個 狀或支鏈狀的烯基，作爲具體例可舉出乙烯基、1. 、2-丙烯基（烯丙基）、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁 戊烯基、己烯基等。 「C3_6烯基」表示具有1個雙鍵之碳數3至6個 狀或支鏈狀烯基，作爲具體例可舉出2-丙烯基（烯ϊ 2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。 「C2_6炔基」表示具有1個參鍵之碳數2至6個 狀或支鏈狀之炔基，作爲具體例可舉出乙炔基、1-、2_丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊 己炔基等。 「C3.6炔基」表示具有1個參鍵之碳數3至6個 狀或支鏈狀之炔基，作爲具體例可舉出2-丙炔基、 基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。 「Cl.6伸院基」表不由上述定義之「C!-6院基」 個任意氫原子除去後衍生之二價基，作爲具體例可 甲基、1,2-伸乙基、1，1-伸乙基、1，3-伸丙基、四 、五伸甲基、六伸甲基等。 「C3-1Q環烷基」表示碳數爲3至10個之單環或 和脂肪族烴基，作爲具體例可舉出環丙基、環丁基 基基、環己基基、環庚基基、環辛基、環壬基、環 ,2-二甲 ，3-二甲 的直鏈 -丙烯基 烯基、 的直鏈 弓基）、 的直鏈 丙炔基 炔基、 的直鏈 2-丁炔 再將1 舉出伸 伸甲基 二瓌飽 、環戊 癸基〜 -28- 1377198 雙環[2.1.0]戊基基、雙環[31〇]己基基、雙環[211]己基 基、雙環[4.1.0]庚基基、雙環[2 2丨]庚基基（原菠烷基基） 、雙環[3.3.0]辛基、雙環[3 2_1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、 雙環[4.3.0]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4_4_0]癸基（萘烷 基）、雙環[3.3.2]癸基等。 「Cn。芳基」表示碳數爲6至1〇個之芳香族的烴環式 基’作爲具體例可舉出苯基、1-萘基、2 -萘基、茚基、莫 基、Heptalenyl 等。
「雜原子」表示氮原子、氧原子或硫原子》 「5〜10員雜芳基」表示構成環之原子數爲5至10個， 構成環之原子中含有1至5個雜原子之芳香族性環式基，作 爲具體例可舉出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑 基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、異噻 唑基、呋咱基、噻二唑基 '噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、 躂嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、蝶啶基、噻啉基、異 喹啉基、萘錠基、喹喔啉基、噌啉基、唾唑啉基、苯並噠 嗪基、咪唑吡啶基、咪唑噻唑基、咪唑噁唑基、苯並噻唑 基、苯並噁唑基、苯並咪唑基、吲哚滿基、異吲哚滿基、 吲唑基、吡咯並吡啶基、噻吩並吡啶基、呋喃並吡啶基、 苯並噻二唑基、苯並噁二唑基、吡啶並嘧啶基、苯並呋喃 基、苯並噻吩基、噻吩並呋喃基等。 作爲「5〜10員雜芳基」之較佳例子，可舉出呋喃基 、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、 異噁唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基。 -29- 1377198 「3〜10員非芳香族雜環式基」表示 (1) 構成環之原子數爲3至10個、 (2) 構成環之原子中含有1至2個雜原子、 (3) 環中可含有1至2個的複數鍵者、 (4) 環中可含有1至3個羰基、亞磺醯基或磺醯基、
(5) 表示單環式或二環式之非芳香族性環式基，構成 環之原子中含有氮原子時，可由氮原子伸出結合鍵。作爲 具體例可舉出氮雜環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌 陡基、氮雜環庚院基、azocanyl、哌曉基、二氮雜環庚院 基、diazocanyl、二氮雜雙環[2.2.1]庚基基、嗎啉基、硫 代嗎咐基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、oxilanyl、oxetanyl， 四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁基、四氫噻吩基、四氫硫 代吡喃基、噁唑基、噻唑基等。
作爲「3〜10員非芳香族雜環式基」之較佳例子可舉 出氮雜環丙基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜 環庚烷基、哌嗪基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉 基、1，1·二氧代硫代嗎啉基，溶解於四氫呋喃基、四氫吡 喃基。 「4〜1〇員非芳香族雜環式基」表示 (1) 構成環之原子數爲4至10個、 (2) 構成環之原子中含有1至2個雜原子、 (3) 環中可含有1至2個雙鍵、 (4) 環中可含有1至3個羰基、亞磺醯基或磺醯基、 (5) 表示單環式或二環式之非芳香族性環式基，構成 -30- 1377198 環之原子中含有氮原子時，可由氮原子伸出結合鍵。作爲 具體例可舉出氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環 庚垸基、azocanyl、哌嗪基、二氮雜環庚烷基、 diazocanyl、二氮雜雙環[2.2.1]庚基基、嗎啉基、硫代嗎 啉基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、oxetanyl，溶解於四氫呋 喃基、四氫吡喃基、二噁基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃 基、噁唑基、噻唑基等。 作爲「4〜10員非芳香族雜環式基」之較佳例子表示 氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮雜環庚烷基、哌嗪 基、二氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1，1 -二氧代 硫代嗎啉基，溶解於四氫呋喃基、四氫吡喃基。
「C3.10環院基Ci-6院基」爲上述定義「Ci-6院基」中 任意氫原子以上述定義「C3_1Q環烷基」所取代之基，作爲 具體例可舉出環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環 己基甲基、環庚基甲基、環辛基甲基、環壬基甲基、環癸 基甲基、雙環[2.2.1]庚基甲基（原菠烷基甲基）、雙環 [4.4.0]癸基甲基（萘烷基甲基）等。 「C6.1G芳基¢^.6烷基」表示將上述定義「C^-6烷基」 中任意氫原子以上述定義之「C6_1()芳基」所取代的基，作 爲具體例可舉出苯基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、苯乙基 、1-萘基乙基、2-萘基乙基等。 「5〜10員雜芳基Cl6烷基」爲將上述定義「（^.6烷 基」中任意氫原子以上述定義之「5〜10員雜芳基」所取 代之基，作爲具體例可舉出呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡 -31 - 1377198 咯基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、四唑基甲基、噻唑 基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、異噁唑基甲基、異噻 唑基甲基、呋咱基甲基、噻二唑基甲基、噁二唑基甲基、 吡啶基甲基、吡嗪基甲基、噠嗪基甲基、嚼啶基甲基、三 嗪基甲基、呋喃基乙基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、咪嗤 基乙基、三唑基乙基、四唑基乙基、噻唑基乙基、吡唑基 乙基、噁唑基乙基、異噁唑基乙基、異噻唑基乙基、呋咱 基乙基、噻二唑基乙基、噁二唑基乙基、吡啶基乙基、吡 嗪基乙基、噠嗪基乙基、嘧啶基乙基、三嗪基乙基等。 作爲「5〜10員雜芳基C^-6烷基」之較佳例子’可舉 出呋喃基甲基、噻吩基甲基 '吡咯基甲基、咪唑基甲基、 噻唑基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、異噁唑基甲基、 異噻唑基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、呋喃基乙基、 噻吩基乙基、吡咯基乙基、咪唑基乙基、噻唑基乙基、吡 唑基乙基、噁唑基乙基、異噁唑基乙基、異噻唑基乙基、 吡啶基乙基、嘧啶基乙基。 「3〜10員，非芳香族雜環Cu烷基」爲將上述定義「 Cu烷基」中任意氫原子以上述定義之「3〜10員非芳香 族雜環式基」所取代之基，作爲具體例可舉.出氮雜環丙基 甲基、氮雜環丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶甲基、氮 雜環庚烷基甲基、azocanyl甲基、哌嗪甲基、二氮雜環庚 烷基甲基、diazocanyl甲基、嗎啉基甲基、硫代嗎啉基甲 基、1,1-二氧代硫代嗎啉基甲基、oxilanyl甲基、oxetanyl 甲基，溶解於四氫呋喃基甲基 '四氫吡喃基甲基、二噁基 -32- 1377198 甲基、四氫噻吩基甲基、四氫硫代吡喃基甲基、噁唑基甲 基、噻唑基甲基、氮雜環丙基乙基、氮雜環丁烷基乙基、 吡咯烷基乙基、哌啶乙基、氮雜環庚烷基乙基、azocanyl 乙基、哌嗪乙基、二氮雜環庚烷基乙基、diazocanyl乙基 、嗎啉基乙基、硫代嗎啉基乙基、1,1-二氧代硫代嗎啉基 乙基、oxilanyl乙基、oxetanyl乙基，溶解於四氣咲喃基 乙基、四氫吡喃基乙基、二噁基乙基、四氫噻吩基乙基、 四氫硫代吡喃基乙基、噁唑基乙基、噻唑基乙基等。
作爲「3〜10員非芳香族雜環6烷基」之較佳例子 表示氮雜環丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶甲基、氮雜 環庚烷基甲基、哌嗪甲基、二氮雜環庚烷基甲基、嗎啉基 甲基、硫代嗎啉基甲基，溶解於四氫呋喃基甲基、氮雜環 丁烷基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶乙基、氮雜環庚烷基乙 基、哌嗪乙基、二氮雜環庚烷基乙基、嗎啉基乙基、硫代 嗎啉基乙基，溶解於四氫呋喃基乙基。
Cu烷氧基」表示上述定義「（^-6烷基J末端與氧 原子結合之基，作爲具體例子表示甲氧基、乙氧基、1-丙 氧基（正丙氧基）、2-丙氧基（異丙氧基）、2-甲基-1-丙氧基（ 異丁氧基）、2-甲基-2-丙氧基（第三丁氧基）、1-丁氧基（正 丁氧基）、2-丁氧基（第二丁氧基）、1-戊基氧基、2-戊基氧 基、3-戊基氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2,2-二甲基-1-丙氧基 、1-己基氧基、2-己基氧基、3-己基氧基、2-甲基-1-戊基 氧基、3-甲基-1-戊基氧基、4-甲基-1-戊基氧基、2-甲基- -33- 1377198 2-戊基氧基、3-甲基-2·戊基氧基、4-甲基-2-戊基氧基、2-甲基-3-戊基氧基、3-甲基-3-戊基氧基、2,3-二甲基·1·丁 氧基、3,3-二甲基-1-丁氧基、2,2-二甲基-1-丁氧基、2-乙 基-1-丁氧基、3,3·二甲基-2-丁氧基、2,3-二甲基-2-丁氧 基等。 烷基硫代基」表示上述定義「Ci-6烷基」末端 與硫原子結合之基，作爲具體例可舉出甲基硫代基、乙基 硫代基、1-丙基硫代基（正丙基硫代基）、2-丙基硫代基（異 丙基硫代基）、2_甲基-1-丙基硫代基（異丁基硫代基）、2-甲基-2-丙基硫代基（第三丁基硫代基）、1-丁基硫代基（正 丁基硫代基）、2-丁基硫代基（第二丁基硫代基）、1-戊基硫 代基、2 -戊基硫代·基、3 -戊基硫代基、2 -甲基-1-丁基硫代 基、3-甲基-1-丁基硫代基、2-甲基-2-丁基硫代基、3-甲 基-2-丁基硫代基、2,2-二甲基-1-丙基硫代基、1-己基硫 代基、2-己基硫代基、3-己基硫代基、2-甲基-1-戊基硫代 基、3-甲基-1-戊基硫代基、4-甲基-1-戊基硫代基、2-甲 基-2-戊基硫代基、3-甲基-2-戊基硫代基、4-甲基-2-戊基 硫代基、2-甲基-3-戊基硫代基、3-甲基-3-戊基硫代基、 2,3-二甲基-1-丁基硫代基、3,3-二甲基-1-丁基硫代基、 2,2-二甲基-1-丁基硫代基、2-乙基-卜丁基硫代基、3,3-二 甲基-2-丁基硫代基、2,3-二甲基-2-丁基硫代基等。 「C3-6烯基氧基」表示上述定義「C3-6烯基」末端與 氧原子結合之基，作爲具體例子可舉出2_丙烯基氧基（烯 丙基氧基）、2-丁烯基氧基、3-丁烯基氧基、物烯基氧基 -34- 1377198 、己烯基氧基等。 「c3.6烯基硫代基」表示上述定義「c3.6烯基」末端 與硫原子結合之基，作爲具體例可舉出2-丙烯基硫代基（ 烯丙基硫代基）、2- 丁烯基硫代基、3 - 丁烯基硫代基、物 烯基硫代基、己烯基硫代基等。 ^C3.6炔基氧基」表示上述定義「C3_6炔基」末端與 氧原子結合之基，作爲具體例可舉出2-丙炔基氧基、2-丁 炔基氧基、3-丁炔基氧基、戊炔基氧基、己炔基氧基等。 「C3.6炔基硫代基」表示上述定義「C3.6炔基」末端 與硫原子結合之基，爲具體例可舉出2·丙炔基硫代基、2-丁炔基硫代基、3-丁炔基硫代基、戊炔基硫代基、己炔基 硫代基等。 「C3.1Q環烷氧基」表示上述定義「（：3-1()環烷基」末 端與氧原子結合之基，爲具體例可舉出環丙氧基、環丁氧 基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基、環辛基氧基 等。 「C3.1G環烷基硫代基」表示上述定義「c3-1G環烷基 」末端與原子結合之基，爲具體例可舉出環丙基硫代基、 環丁基硫代基、環戊基硫代基、環己基硫代基、環庚基硫 代基、環辛基硫代基等。 「C6-1Q芳基氧基」表示上述定義「c6_1G芳基」末端 與氧原子結合之基，作爲具體例可舉出苯氧基、1-萘氧基 、2-萘氧基、茚基氧基、葜基氧基、庚搭烯基氧基等。 「C6-1G芳基硫代基」表示上述定義「c6.1Q芳基」末 -35- 1377198 端與硫原子結合之基，作爲具體例可舉出苯基硫代基、1-蔡基硫代基、2 -萘基硫代基、節基硫代基、奠基硫代基、 庚搭烯基硫代基等。 「5〜10員雜芳基氧基」表示上述定義「5〜10員雜芳 基」末端與氧原子結合之基，作爲具體例可舉出呋喃基氧 基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、三唑基氧基 、噻唑基氧基、吡唑基氧基、噁唑基氧基、·異噁唑基氧基 、異噻唑基氧基、呋咱基氧基、噻二唑基氧基、噁二唑基 氧基、吡啶基氧基、吡嗪基氧基、噠嗪基氧基、嘧啶基氧 基、三嗪基氧基等。 「5〜10員雜芳基硫代基」表示上述定義「5〜10員雜 芳基」末端與硫原子結合之基，作爲具體例可舉出呋喃基 硫代基、噻吩基硫代基、吡咯基硫代基、咪唑基硫代基、 三唑基硫代基、噻唑基硫代基、吡唑基硫代基、噁唑基硫 代基、異噁唑基硫代基、異噻唑基硫代基、呋咱基硫代基 、噻二唑基硫代基、噁二唑基硫代基、吡啶基硫代基、吡 嗪基硫代基、噠嗪基硫代基、嘧啶基硫代基、三嗪基硫代 基等。 「4〜10員非芳香族雜環氧基」表示上述定義「4〜10 員非芳香族雜環式基」末端與氧原子結合之基，作爲具體 例可舉出氮雜環丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶氧基、 氮雜環庚院基氧基、azocanyl氧基、脈曝氧基、二氮雜環 庚垸基氧基、diaz〇canyi氧基、嗎啉基氧基、硫代嗎啉基 氧基、1，1-二氧代硫代嗎啉基氧基、oxetanyl氧基，溶解 -36- 1377198 於四氫呋喃基氧基、四氫吡喃基氧基、四氫噻吩基氧基、 四氫硫代吡喃基氧基等》 「4〜10員非芳香族雜環硫代基」表示上述定義「4〜 10員非芳香族雜環式基」末端與硫原子結合之基，作爲具 體例可舉出氮雜環丁烷基硫代基、吡咯烷基硫代基、哌啶 硫代基、氮雜環庚烷基硫代基、azocanyl硫代基、哌嗪硫 代基、二氮雜環庚院基硫代基、diazocanyl硫代基、 oxetanyl硫代基，溶解於四氫呋喃基硫代基、四氫吡喃基 硫代基、四氫噻吩基硫代基、四氫硫代吡喃基硫代基等。 「單-Cm烷基胺基」表示胺基中1個氫原子以上述定 義「Cw烷基」所取代之基，作爲具.體例可舉出甲基胺基 、乙基胺基、1-丙基胺基（正丙基胺基）、2-丙基胺基（異丙 基胺基）、2-甲基-1-丙基胺基（異丁基胺基）、2-甲基-2-丙 基胺基（第三丁基胺基）、1-丁基胺基（正丁基胺基）、2· 丁 基胺基（第二丁基胺基）、1-戊基胺基、2-戊基胺基、3-戊 基胺基、2-甲基-1-丁基胺基、3-甲基-1-丁基胺基、2-甲 基-2-丁基胺基、3-甲基-2-丁基胺基、2,2-二甲基-1-丙基 胺基、1-己基胺基、2-己基胺基、3-己基胺基、2-甲基-1-戊基胺基、3-甲基-1-戊基胺基、4-甲基-1-戊基胺基、2-甲基-2-戊基胺基、3-甲基-2-戊基胺基、4-甲基-2-戊基胺 基、2-甲基-3-戊基胺基、3-甲基-3-戊基胺基、2,3-二甲 基-1-丁基胺基、3,3-二甲基-1-丁基胺基、2,2-二甲基-1-丁基胺基、2-乙基-1·丁基胺基、3,3-二甲基-2-丁基胺基 、2,3-二甲基-2-丁基胺基等。 -37- 1377198 「單-c3-1Q環烷基胺基」表示胺基中的1個氫原子以上 述定義之「C3.1Q環烷基」所取代之基，作爲具體例可舉出 環丙基胺基、環丁基胺基、環戊基胺基、環己基胺基、環 庚基胺基、環辛基胺基等。 「單-C6.1Q芳基胺基」表示胺基中的1個氫原子以上述 定義之^ c6-1G芳基」所取代之基，作爲具體例可舉出苯胺 基、1·萘基胺基、2_萘基胺基、茚基胺基、葜基胺基、庚 搭烯基胺基等。 「單-5〜10員雜芳基胺基」表示胺基中的1個氫原子 以上述定義之「5〜10員雜芳基」所取代之基，作爲具體 例可舉出呋喃基胺基、噻吩基胺基、吡咯基胺基、咪唑基 胺基、三唑基胺基、四唑基胺基、噻唑基胺基、吡唑基胺 基、噁唑基胺基、異噁唑基胺基、異噻唑基胺基、呋咱基 胺基、噻二唑基胺基、噁二唑基胺基、吡啶基胺基、吡嗪 基胺基、噠嗪基胺基、嘧啶基胺基、三嗪基胺基等。 作爲「單-5〜10員雜芳基胺基」的較佳例子可舉出呋 喃基胺基、噻吩基胺基、吡咯基胺基、咪唑基胺基、噻唑 基胺基、吡唑基胺基、噁唑基胺基、異噁唑基胺基、異噻 唑基胺基、吡啶基胺基、嘧啶基胺基。 「單-4〜10員非芳香族雜環胺基」表示胺基中的1個 氫原子以上述定義之「4〜10員非芳香族雜環式基」所取 代之基，作爲具體例可舉出氮雜環丁烷基胺基、吡咯烷基 胺基、哌啶胺基、氮雜環庚烷基胺基、azocanyl胺基、哌 嗪胺基、二氮雜環庚烷基胺基、diazocanyl胺基、嗎啉基 1377198 胺基、硫代嗎啉基胺基、1，1 -二氧代硫代嗎啉基胺基' oxetanyl胺基，溶解於四氫咲喃基胺基、四氫卩比喃基胺基 、四氫噻吩基胺基、四氫硫代吡喃基胺基等。 作爲「單-4〜10員非芳香族雜環胺基」之較佳例子可 舉出吡咯烷基胺基、哌啶胺基、氮雜環庚烷基胺基、哌嗪 胺基、二氮雜環庚烷基胺基、嗎啉基胺基、硫代嗎啉基胺 基，溶解於四氫呋喃基胺基。
「二-C μ烷基胺基」表示胺基中的2個氫原子各以相 同或相異的之上述定義的「Ci-6烷基」所取代之基，作爲 具體例可舉出N，N-二甲基胺基、N，N-二乙基胺基、N，N-二-正丙基胺基、Ν,Ν-二-異丙基胺基、N，N-二.正丁基胺 基、N，N-二-異丁基胺基、Ν,Ν-二-第二丁基胺基、n，N-二-第三丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-正丙基-N-甲 基胺基、N-異丙基-N-甲基胺基、N-正丁基-N-甲基胺基、 N-異丁基-N-甲基胺基、N-第二丁基-N-甲基胺基、N_第三 丁基-N-甲基胺基等。 以下對於上述一般式（I)所示之與本發明相關的化合 物中各取代基做説明。 [R1的意義] R1表示3〜10員非芳香族雜環式基（但，構成環之原子 中必須含有氮原子，且僅限定於由氮原子伸出結合鍵者） 或式-NRllaRllb(式中，Rlla及Rllb表示相同或相異之氫原 子、Ci-6院基、C3.6烯基、C3.6炔基、c3.1()環烷基、c6_10 -39- 1377198 芳基、5〜10員雜芳基或4〜10員非芳香族雜環式基。但， RllaS Rllb亦可具有選自下述取代基群a或下述取代基群 b之取代基）。 但，R1亦可具有選自下述取代基群a或下述取代 b之取代基。 R1的較佳例子爲式 [化5]
(式中，a表示1至4的整數）所示基、式 [化6]
(式中，b表示1至3之整數。z表示氧原子、硫原子羰基 、磺醯基或式_NRz_(式中，RZ表示氫原子或烷基）所 示基）所示基（但，上述式（11)及式（ΙΠ)所示基亦可具有選
C 1 .6垸基或式 [化7] 之取代基。）或式- 表示
-40- (式中，c表示1至3之整數。Z1表示氧原子、硫原子、羰基 、碼醯基或式-NRzl-(式中，RZ1表示氫原子或C"烷基）所 不基）所示基。但，Rlld亦可具有選自下述取代基群a或 ^述取代基群b之取代基。）所示基。 作爲R1的較佳例子爲氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基 哌唆-1-基、azepane-Ι-基、峨曉基-1-基、二氮雜環庚 燒-1 -基、嗎啉-4 -基、硫代嗎啉-4 -基、1，1 -二氧代硫代嗎 咐'4-基或式-NRlleRllf(式中，Rlle表示氫原子或Cl-6烷基 ° RUf表示Cm烷基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氫啦喃_4-基。但’ Rllf亦可具有選自下述取代基 群d之取代基。）所示基（但，上述各基亦可具有選自下述 取代基群d之取代基。）。 作爲R1的更佳例子爲氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基 、哌啶-1-基、哌嗪基-1-基、二氮雜環庚烷-1-基、嗎啉-4-基（但，上述各基亦可具有選自下述取代基群e之取代基 的。）或式-NRllgRllh(式中，Rng表示氫原子或甲基。Rllh 表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氫吡喃-4-基》但，Rllh亦可具有選自下述取代基 群f之取代基。）所示基。 作爲R1特佳例子可舉出氮雜環丁烷-卜基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或哌嗪基-1-基（但，氮雜環丁烷-卜基亦可 具有選自下述取代基群g之取代基，吡咯烷-1-基、哌啶-1-基及哌嗪基-1·基亦可具有選自下述取代基群g之取代 -41 - 1377198 基。）或式-N(CH3)R1H(式中，Rin表示正丙基、正丁基、 吡咯烷-3-基或哌啶-4-基。但，Rni亦可具有選自下述取 代基群h之取代基。）所示基。 作爲R1的最佳例子可舉出氮雜環丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或哌嗪基-1-基（但，氮雜環丁烷-1 -基亦可 具有選自下述取代基群g-Ι之取代基、吡咯烷-1-基、哌 啶-1-基及哌嗪基-1-基亦可具有選自下述取代基群g-Ι之 取代基。）、具有二甲基胺基之氮雜環丁烷-1-基、具有二 甲基胺基之吡咯烷-1-基、具有二甲基胺基之哌啶-1-基、 式-N(CH3)Rllj(式中，RHj表示1-甲基哌啶-4-基或1-乙基 哌啶-4-基）所示基，亦可具有選自下述取代基群g-2之取 代基的氮雜環丁烷-1-基、亦可具有選自下述取代基群g-2 之取代基的吡咯烷-1-基、可具有下述取代基群g-2之取代 基的哌啶-1-基或式-N(CH3)Rllk(式中，Rllk表示1-甲基哌 啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、3-(二甲基胺基）丙基或卜[2-( 二甲基胺基）乙基]哌啶-4-基）所示基。 又，作爲R1的最佳例子可舉出[2-(二甲基胺基）乙基] 哌嗪基-1-基、4 -吡咯烷-1-基哌啶-1-基、4-[(二甲基胺基） 甲基]哌啶-1-基、4·氮雜環丁烷-1-基哌啶-1-基、4-[3-(二 甲基胺基）氮雜環丁烷-1·基]哌啶-1-基、4·(4_甲基哌嗪基-1-基）哌啶-1-基、4-(1-甲基哌啶-4-基）哌嗪基-卜基、4·(1-甲基氮雜環丁烷-3-基）哌嗪基-1-基、4-(二甲基胺基）哌啶-1-基、4-(氮雜環丁烷-1-基甲基）哌啶-1-基、4-(吡咯烷-1· 基甲基）嘁啶-1-基、（3S)-3-(二甲基胺基）吡咯烷-1-基、 -42- 1377198 (3R)-3-(二甲基胺基）吡咯烷-1-基、氮雜環丁烷-1-基、吡 咯烷-1-基、嗎啉-4·基、4-甲基哌嗪基-1-基、3-羥基氮雜 環丁烷-1-基、1，3’-雙氮雜環丁烷-1’-基、3-(羥基甲基）氮 雜環丁烷-1-基、3-(二甲基胺基）氮雜環丁烷-1-基、3-[(二 甲基胺基）甲基]氮雜環丁烷-1-基、4·羥基哌啶-1-基、4-( 羥基甲基）哌啶-1-基、（3R)-3-羥基吡咯烷-卜基、（3S)-3-羥基吡咯烷-1-基、3-(氮雜環丁烷-1-基甲基）氮雜環丁烷-1-基、3-(2-二甲基胺基乙氧基）氮雜環丁烷-1-基、甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺基、（1-乙基哌啶-4-基）（甲基）胺基、[3-( 二甲基胺基）丙基](甲基）胺基或{1-[2-(二甲基胺基）乙基} 哌啶-4-基}(甲基）胺基。 [取代基群a的意義] 取代基群a表示鹵素原子、羥基、氫硫基、硝基、氰 基及氧代基所成群》 [取代基群b的意義] 取代基群b表示Ch烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3.10 環烷基、C6.1Q芳基、5〜10員雜芳基、3〜10員非芳香族雜 環式基、Cm烷氧基、C3.6烯基氧基、C3_6炔基氧基、C3.10 環烷氧基、C6.1G芳基氧基、5〜10員雜芳基氧基、4〜10員 #芳香族雜環氧基、q.6烷基硫代基、C3.6烯基硫代基、 炔基硫代基、C3-lc環烷基硫代基、C6-1Q芳基硫代基、 5〜Μ員雜芳基硫代基、4〜10員非芳香族雜環硫代基及 -43- 丄j//198 武'Tl-T2-T3(式中，Τι表示單鍵或Cm伸烷基。 τ2表示羰基、亞磺醯基、磺醯基、式-C( = 0)-0-所示 基、式-0-C( = 〇) -所示基、式-S〇2-〇 -所示基、式-0-S〇2-所示基、式-NRT1-所示基、式-C( = 0)-NRT1-所示基、 式、NrT1-c(=〇)-所示基、式-S〇2-NRT1-所示基或式-NRT1-S〇2- 所示基。 、Ci-6 院基、C3-6 嫌基、C3-6 块基、C3-l〇 、5〜10員雜芳基或4〜10員非芳香族雜 T3表示氫原子 瓚烷基、c6.1()芳基 壞式基。 RTI表示氫原子或（^-6烷基）所示基所成群。 但’取代基群b所記載的各基亦可具有選自下述取代 基群c之取代基。 [取代基群c的意義] 取代基群c表示鹵素原子、羥基、氫硫基、硝基、氰 基、氧代基、Ci-6烷基、C2-6烯基、C2.6炔基、Cn❶環烷 基、C6·,。芳基、5〜10員雜芳基、3〜10員非芳香族雜環式 _ ' 烷氧基、d-6烷基硫代基、單-Cm烷基胺基及二-烷基胺基所成群》 [取代基群d的意義] 取代基群d表示鹵素原子、羥基、氫硫基、氰基、甲 酿基、氧代基、Cu烷基、C3.1()環烷基、Cu烷氧基、胺 基、單-Cw烷基胺基、二-Cw烷基胺基、氮雜環丁烷基 -44- ^V7198 '吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮雜環庚烷基及式-τ4-Τ5(式中，Τ4表示羰基或磺醯基。 Τ5表示c,_6烷基、C3-1C環烷基、氮雜環丁烷基、吡咯 棱基、哌啶基、羥基、C!-6烷氧基、胺基、單-Ci.6烷基胺 _或二- Cl.6院基胺基）所示基所成群。 但’取代基群d所記載的各基亦可具有羥基、Cu烷 $ '二-Cm烷基胺基、氮雜環丁烷基或吡咯烷基。 [取代基群e的意義] 取代基群e表示甲基、乙基、二甲基胺基、氮雜環丁 燒基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基。 <旦’取代基群e所記載的各基亦可具有羥基、甲基、 基胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。 [取代基群f的意義] 取代基群f表示甲基、乙基、正丙基、乙醯基、二甲 、二乙基胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基及哌嗪基 〇 $ ’取代基群f所記載的各基亦可具有甲基或二甲基 胺基。 [取代基群g的意義] 取代基群g表示二甲基胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷 基 '脈n定基、哌嗪基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基 -45- "198 '氮雜環丁烷-i-基甲基、吡咯烷-1-基甲基及哌啶-1-基甲 基。 但’取代基群g所記載的各基亦可具有甲基或二甲基 胺基。 [取代基群g-Ι的意義] 取代基群g-Ι表示氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基 '哌嗪基、二甲基胺基甲基 '二甲基胺基乙基、氮雜環丁 院-1·基甲基、吡咯烷-1-基甲基及哌啶-1-基甲基。 但，取代基群g-Ι所記載的各基亦可具有甲基或二甲 基胺基。 [取代基群g-2的意義] 取代基群g-2表示羥基、甲氧基、羥基甲基及二甲基 胺基乙酸基。 [取代基群h的意義] 取代基群h表示二甲基胺基、二乙基胺基、二甲基胺 基乙基、二甲基胺基丙基及1-甲基氮雜環丁烷-3-基。 [R2及R3的意義] K2及R3表示氫原子。 [R4 ' R5、R6及R7的意義] -46 - 1377198 R4、R5、R6及r7表示相同或相異之氫原子、鹵素原 子、羥基、氰基、三氟甲基、Cl.6烷基、C2·6稀基、C2·6炔 基、Ci.6院氧基、胺基、單-Ci·6烷基胺基、二-Ci·6院基胺 基、式-co-r12(式中，R12表示氫原子、羥基、ci-6院基、 Cu烷氧基、胺基、單-Ci 烷基胺基或二-C,·6院基胺基） 所示基。 作爲R4、R5、r6及R7的較佳例子可舉出氫原子、鹵 素原子、C|_6院基、Cl-6院氧基或二氟甲基。 作爲R4、R5、R6及r7的較佳例子可舉出氫原子、齒 素原子或（^.6烷基》 作爲R4、R5、R6及R7的更佳例子可舉出氫原子、氟 原子、氯原子或甲基。 R4、R5、R6及R7表示1)皆爲氫原子、2)皆爲氫原子以 外之取代基、3)氫原子或氫原子以外取代基之任一情況皆 可，較佳爲R4、R5、R6及R7之中，2至4個爲氫原子。 且，式
作爲所示基之較佳例子爲式 -47- 1377198 [化9] Η μ Η Η
所示基或式 [化 10]
所示基。
[R8的意義] R8表不氫原子或Ci-6院基。 作爲R8之較佳例子爲氫原子。 [R9的意義] R9表示3〜10員非芳香族雜環式基（但，構成環之原子 中必須含有氮原子，且僅限定於由氮原子伸出結合鍵者） 或式-NRIlaRllb(式中，Rlla及Rllb表示與上述定義相同） 所示基。 -48- 1377198 但，R9亦可具有選自上述取代基群a或上述取代基群 b之取代基。 作爲R9的較佳例子可舉出單-(^.6烷基胺基、單-C3-10 環烷基胺基、單-C6_1G芳基胺基、單-5〜10員雜芳基胺基 或單-4〜10員非芳香族雜環胺基（但，R9亦可具有選自上 述取代基群a或上述取代基群b之取代基）。 作爲R9的較佳例子可舉出單環烷基胺基或單-C6_1Q芳基胺基（但，R9亦可具有選自上述取代基群a或上 述取代基群b之取代基）。 作爲R9之較佳例子可舉出單-C3-1G環烷基胺基或單-基胺基（但，R9亦可具有選自下述取代基群i之取 代基）。 [取代基群i] 齒素原子、三氟甲基、氰基、α-6烷基及Cu烷氧基 〇 作爲R9之特佳例子可舉出環戊基胺基、環己基胺基 '環庚基胺基、苯胺基（但，R9亦可具有選自上述取代基 群i之取代基）。 作爲R9的最佳例子爲亦可具有選自上述取代基群i之 取代基的苯胺基。 [n的意義] η表示1至2的整數。 -49- 1377198 η的較佳例子爲1。 [X的意義] X表示式-C(R1Q) = (式中，Rie表示氫原子、鹵素原子 、氰基、Cm烷基、c2.6烯基、C2-6炔基、式-CO-R12(式中 ’ R12表示與上述定義相同）所示基）所示基或氮原子。 作爲X的較佳例子可舉出式-C(R1Qa) = (式中，R1Qa表 示氫原子、鹵素原子或氰基）所示基或氮原子。 作爲X之較佳例子爲式-CH =所示基或氮原子。 # 作爲一般式（I)中較佳化合物可選自該化合物之上述 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、χ 及 n 的各型態 ，經任意組合之化合物。 一般式（I)之化合物除作爲具體例可舉出實施例所記 載的化合物以外，可舉出如下之化合物例子，但本發明未 受到實施例所記載的化合物及以下化合物例子之限定。 (1) Ν-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基）（甲基）胺]羰基}胺）吡啶-4- 基]氧代}-2-氟苯基）-Ν’·（4-氟苯基）環丙烷-1，1·二甲醯胺、 ® (2) Ν-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基）（甲基）胺]羰基}胺）吡啶--4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (3) Ν-{2-氟-4-[(2-{[(4-甲基-1，4-diazepan-l-基）羰基]胺}吡 啶-4-基）氧代]苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (4) N-(4-氟苯基）-N’-{2-氟-4-[(2-{[(3-吡咯烷-1-基氮雜環 丁烷-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}環丙烷-1,1-二 甲醯胺、 -50- 1377198 (5) N-{2-氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基） 氧代]苯基卜Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (6) 1^-[4-({2-[({4-[2-(二甲基胺）乙基]-1，4-(11&^?311-1-基} 羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基卜Ν’-苯基環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (7) &(4-{[2-({[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺、 (8) Ν-(4-{[2-({[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (9) >1-(4-{[2-({[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-Ν’-苯基環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (10) Ν-[2-氟-4-({2-[({甲基[1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基）哌 啶-4-基]胺}羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）苯基]-Ν，-苯基環丙 烷-1，1-二甲醯胺、 (11川-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基）哌嗪-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν，-苯基環丙烷-1，1-二 甲醯胺、 (12) Ν-(4-氟苯基）-Ν’-(4-{[2-({[4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基 )哌嗪-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）環丙烷- ΐ，ΐ-二 甲醯胺、 . (13) >1-(2-氟-4-{[2-({[(1-甲基哌啶-4-基）胺]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷- ΐ，ΐ-二甲醯胺、 (14) Ν-{2-氟-4-[(2-{[(4-羥基-1，4’-雙哌啶-1’-基）羰基]胺} -51 - 1377198 吡啶-4-基）氧代]苯基卜ν’-苯基環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (15川-(4-{[2-({[{1-[3-(二甲基胺）丙基]哌啶-4-基}(甲基） 胺]羰基}胺）吡啶_4_基]氧代}-2-氟苯基）-N’-苯基環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (16) >1-(4-{[2-({[(3-氮雜環丁烷-1-基丙基）（甲基）胺]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (17) N-(2-氟-4-{[2-({[甲基（3-吡咯烷-1-基丙基）胺]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺、 (18) >^-(4-{[2-({[[3-(二甲基胺）丙基](甲基）胺]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲 醯胺、 (19) 1^-(2-氟-4-{[2-({[甲基（4-吡咯烷-1-基丙基）胺]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-苯基環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (20) 1^-[2-氟-4-({2-[(嗎啉代-4-基羰基）胺]吡啶-4-基}氧代） 苯基]-N’-(4-氟苯基）環丙垸-ΐ，ι·二甲醯胺、 (21) N-[4-({2-[(氮雜環丁烷-1-基羰基）胺]吡啶-4_基}氧代 )-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-二甲醯胺' (22) Ν-(2·氟-4-{[2-({[甲基（3-嗎啉代·4·基丙基）胺]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν，-(4-氟苯基）環丙烷- ΐ，ΐ-二甲 醯胺、 (2 3)Ν-[2-氟-4-({2-[({甲基[3-(4-甲基哌嗪-ΐ_基）丙基]胺） 羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）苯基]_n’_(4_氟苯基）環丙烷_丨，j _ -52- 1377198 二甲酿胺、 (24) N-(4-氟苯基）·ν’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-丨_基羰基）胺] 吡啶-4-基}氧代）苯基]環丙烷-二甲醯胺、 (25) N-(2 -氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基峨陡-4-基）胺]鑛基}胺）d比 陡-4-基]氧代}苯基）_n’-2 -噻吩基環丙院- ΐ，ι_二甲酸胺、 (26) N-(2-氟-4·{[2-({[甲基（1-甲基哌啶·4_基）胺]羰基丨胺） 吡啶-4-基]氧代}苯基+ 噻唑基-2_基環丙烷丨丨二 甲醯胺、 (27) N-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰基}胺） 吡啶-4-基]氧代}苯基）_n，-(5-甲基異唑-3-基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (2 8)>!-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰基}胺） 吡啶_4_基]氧代}苯基）-N，-(3-甲基異唑-5-基）環丙烷-1，1- 二甲醯胺、 (29州-{2-氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基 )氧代]苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (30)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-甲氧基哌啶-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基卜Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (3 1)Ν-{2-氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基）羰基]胺}吡 啶-4-基）氧代]苯基氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (32)>1-{2-氟-4-[(2-{[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基）羰基]胺}吡 啶-4-基）氧代]苯基}_n，-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (3 3)Ν-(2-氟-4-{[2-({[(2-甲氧基乙基）（甲基）胺]羰基}胺）吡 啶_4_基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 -53- 1377198 (3 4)>1-(2-氟-4-{[2-({[4-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基）哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶·4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (3 5)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基（四氫- 2H-吡喃-4-基）胺]羰基} 胺）吡啶·4_基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺、 (36) N-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-3-基）胺]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1·二甲醯胺、 (37) Ν·[4-({2-[({3-[(二甲基胺）甲基]哌啶-l-基}羰基）胺]吡 啶-4-基}氧代）苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (3 8)1^-[4-({2-[({3-[(二甲基胺）甲基]吡咯烷-1-基}羰基）胺] 吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]->1’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺、 (39) N-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基吡咯烷-3-基）胺]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲 醯胺、 (40) Ν-{2-氟-4-[(2-{[(3-羥基吡咯烷-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基卜Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (41) 心{2-氟-4-[(2-{[(3-甲氧基吡咯烷-1-基）羰基]胺}吡 啶-4-基）氧代]苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙院-1，1-二甲醯胺、 (42) Ν-{4-[(2-{[(3，4-雙羥基吡咯烷-1-基）羰基；]胺）吡啶-4· 基）氧代]-2-氟苯基}-N’- (4-氟苯基）環丙烷-1，ΐ-二甲醯胺、 (43) Ν-{2-氟- 4- [(2-{[(3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-基）羰基] 胺}吡啶-4-基）氧代]苯基卜Ν，-(4-氟苯基）環丙烷-1，卜二甲 1377198 醯胺、 (44川-{4-[(2-{[(3,4-雙甲氧基吡咯烷-丨-基）羰基]胺}吡啶-4·基）氧代]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 (45川-{2-氟-4-[(2-{[(3-羥基哌啶-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基 )氧代}苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (46)1^-{2-氟-4-[(2-{[(3-甲氧基哌啶-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基卜N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (4 7川-(4-{[2-({[3-(二甲基胺）哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 —般式（I)之化合物中作爲較佳具體例可舉出以下所 示化合物。 (1) Ν-[4-({2-[({4-[2-(二甲基胺）乙基]哌嗪- l-基}羰基）胺] 吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺、 (2) N-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (3) 1^-(4-氟苯基）-：^’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (4) 〜[4-({2-[({4-[(二甲基胺）甲基]哌啶-1-基}羰基）胺]吡 啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺、 (5) 1^-{4-[(2-{[(4-氮雜環丁烷-1-基哌啶-1-基）羰基]胺}吡 啶-4-基）氧代]-2-氟苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 -55- 1377198 醯胺、 (6) &[4-({2-[({4-[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環 丙烷-1，1-二甲醯胺、 (7) N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲 醯胺、
(8)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶-4-基）哌嗪-1-基]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺、 (9)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(l-甲基氮雜環丁烷-3-基）哌嗪-1-基 ]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、
(10)N-(4-{[2-({[4-(二甲基胺）哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶_4_ 基]氧代}-2-氟苯基）·Ν’-(4-氟苯基）環丙烷- l，l-二甲醯胺、 (11川-(4-{[2-({[4-(氮雜環丁烷-1-基甲基）哌啶-1_基]羰基 }胺）啦II定-4-基]氧代}-2-氣苯基）-N’-(4-氣苯基）環丙院_ 1，1-二甲醯胺、 (12)N-(4-氟苯基）-N’-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯院-1-基甲基） 哌啶-1-基]羰基丨胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）環丙烷-1，！-二 甲醯胺、 (13)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基胺）吡咯烷-1-基]羰基}胺） 耻陡-4-基]氧代}_2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙院-〖，卜二 甲醯胺、 -56- 1377198 (14) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基胺）吡咯烷-1-基]羰基}胺） 吡啶_4_基]氧代}-2-氟苯基）-：^-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二 甲醒胺、 . (15) Ν-(2·氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰基}胺） 吡啶-4-基}氧代）苯基）-Ν’-苯基環丙烷- l，l-二甲醯胺、 (16州-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-苯基環丙烷·1，1-二甲醯胺、 (17) >1-[4-({2-[({4-[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基]哌啶-1-基}羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-苯基環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (18) Ν-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基）（甲基）胺]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-Ν’-苯基環丙烷-1，1·二甲醯胺、 (19) Ν-[4-({2-[(氮雜環丁烷-1-基羰基）胺]吡啶-4-基}氧代 )-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1·二甲醯胺、 (20) Ν-(4-氟苯基）-Ν’·[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基）胺] 吡啶-4-基}氧代）苯基]環丙烷-l，l-二甲醯胺、 (21) Ν-{2-氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基）羰基]胺}吡 啶-4-基）氧代]苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，卜二甲醯胺、 (22) 1^-[4-({2-[(1，3’-雙氮雜環丁烷-1’-基羰基）胺]吡陡-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4_氟苯基）環丙烷- l，i-二甲醯胺、 (23) Ν-(2-氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基）氮雜環丁烷-1-基]羰基 }胺）吡啶_4_基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲 醯胺、 (24) Ν-(4-{[2-({[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基；]羰基}胺） -57- 1377198 吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷- l，l-二 甲醯胺、 (2 5)1^[4-({2-[({3-[(二甲基胺）甲基]氮雜環丁烷-1-基}羰 基）胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (26)Ν-{2·氟-4-[(2-{[(4·羥基哌啶-1-基）羰基]胺}吡啶-4」基 )氧代]苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (2 7)Ν-(2-氟-4-{[2-({[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (2 8)1^-(2-氟-4-{[2-({[(311)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (29)〜（2-氟-4-{[2-({[(33)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (3 0)Ν-[4-({2-[(氮雜環丁烷-1-基羰基）胺]吡啶-4-基}氧代 )-2,5-雙氟苯基]->1’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (3 1)Ν-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基）羰基] 胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}-Ν’-(4 -氟苯基）環丙烷- ΐ，ΐ -二甲 醢胺、 (32)1^-(2,5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基] 羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）_Ν，_(4-氟苯基）環丙烷-1，1 -二甲醯胺、 (3 3)心[2,5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基胺）甲基]氮雜環丁烷-1-基}羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）苯基]·ν，-(4-氟苯基）環丙 烷-1，1-二甲醯胺、 -58- 1377198 (34) N-(2,5-二氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰基} 胺）吡啶·4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺、 (35) 1^-{4-[(2-{[3-(氮雜環丁烷-1-基甲基）氮雜環丁烷-1-基 羰基]胺}吡啶_4·基）氧代]-2,5-雙氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環 丙烷-1，1-二甲醯胺、 (36) 1^-(2,5-二氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基）氮雜環丁烷-卜基] 羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (37) >1-{2,5-二氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基）羰基} 胺）嘧啶-6-基）氧代]苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺、 (38) >^-[4-({4-[({3-[(二甲基胺）甲基}氮雜環丁烷-1-基）羰 基）胺）嘧啶-6-基}氧代）-2,5-雙氟苯基]·：^，-(4-氟苯基）環丙 烷-1，1-二甲醯胺、 (3 9)N-(2,5-二氟·4-{[4-({[3-(羥基甲基）氮雜環丁烷-1-基} 羰基）胺）嘧啶-6-基]氧代}苯基）-Ν，-(4-氟苯基）環丙烷-1，1- 二甲醯胺、 (4 0)Ν-(2,5-二氟_4-{[4-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺}羰基） 胺）嘧啶-6-基]氧代}苯基氟苯基）環丙烷-υ-二甲 醯胺、 (41)Ν-(2,5-二氟 _4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶- l-基} 碳基）胺）嚼D定-6-基]氧代}苯基）_Ν，_(4-氟苯基）環丙烷- u-二甲醯胺、 -59- 1377198 (42) >1-(4-{[2-({[4-(二甲基胺）哌啶-1_基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}-2,5-雙氟苯基）-化_(4_氟苯基）環丙烷-1，1_二甲醯 胺、 (43) N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’_(4-氟苯基）環丙烷- l，l-二甲醯胺、 (44) N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶.1-基）羰基]胺}吡啶-4_基）氧代]苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (4 5川-{4-[(2-{[(4-氮雜環丁烷-1-基哌啶-1-基）羰基]胺}吡 啶-4-基）氧代]氧代}-2,5-雙氟苯基卜Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (46) 1^-(2,5-二氟-4-{[.2-({[3-(2-雙甲基胺乙醯氧基）氮雜環 丁烷-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N，-(4-氟苯基） 環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (47) N-(2,5-二氟-4-{[2-({[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲 醯胺、 (48) N-(2,5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺 且，「亦可具有選自取代基群之取代基」表示可具有 1至3個任意選自取代基群所記載之取代基。 [―般製造方法] 本發明的化合物可藉由以下所記載之方法製造出。但 -60- 1377198 ，本發明的化合物之製造方法並未限定於此。 [製造方法1]中間體（lm)及（In)之製造方法 [製造方法1-A]經由2-胺基吡啶或6-胺基嘧啶衍生物與 酚的偶合而製造出中間體（lm)及（In)之方法
-61 - 1377198 [化η]
ο 【步驟1Α-2】 ^、/3Cvc, Η
(式中，L1表示脫離基。R1C)1表示Cu烷基或苯基。R1()2表 示Cu烷基、苯基或2-(三甲基甲矽烷基）乙基。R8G表示 Ci_6烷基。P表示胺基之保護基。其他各記號表示與上述 定義相同） 化合物（la)例如可舉出4-硝基皮考啉酸酯、4-氯皮考 1377198 啉酸酯、6-氯嘧啶-4-羧酸酯等。4-硝基皮考啉酸酯及4-氯 皮考啉酸酯可由購得之4-硝基皮考啉酸及4-氯皮考啉酸的 酯化反應得到。6·氯嘧啶-4-羧酸酯之中6-氯嘧啶-4-羧酸 甲基酯爲 Ukr.Kihm.Zh.，1 982，Vol_48，p.67 所記載者（CAS Ν〇·6627-22-1)。又，6-氯嘧啶-4-羧酸酯爲可依據 J.Heterocycl.Chem.，l，130(1964)所記載的方法製造出。 作爲化合物（Id)例如可使用2-胺基-4-氯吡啶、4-胺 基-6-氯嘧啶等販賣品。又，化合物（id)可將化合物（la)作 爲原始原料，經由以下 <步驟1A-1>、<步驟1八-2>及<步驟 1八-3>製造出。 作爲化合物（If)例如可使用對甲基胺基酚硫酸鹽等販 賣品。 化合物（le)可藉由保護化合物（If)之式R8()NH-所示基 而得到。可使用一般之胺基保護反應。例如，藉由化合物 (If)與乙基氯甲酯、甲基氯甲酯 '苯基氯甲酯、二-第 三丁基二碳酸酯或無水三氟乙酸等之反應可得到化合物 (le)。 作爲化合物（lg)例如可舉出4-乙醯胺酚、N-(4-羥基苯 基）甲醯胺、4-(N-第三丁氧基羰基胺基）酚、4-三氟乙醯胺 酚等販賣品。 作爲化合物（lh)例如可舉出4-硝基酚、2-氯-4-硝基酚 、2·氟-4-硝基酚、3_氟_4_硝基酚、3-甲基-4-硝基酚等販 賣品。 作爲化合物（li)例如可舉出4_胺基酚、4_胺基-3-氯酚 -63- 1377198 氫氯化物、4 -胺基-2,5·二甲基酚、4 -胺基-2,6 -二氯酚、5- 胺基-2-羥基苯並硝基等販賣品。 又，上述各化合物可由販賣品以公知方法製造出。 〈步驟1Α-1> 本步驟係爲由化合物（la)得到化合物（ib)之步驟。可 使用以鹼進行之水解反應等。作爲鹼可使用氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鋰等無機鹼。作爲溶劑可使用甲醇、乙醇 、水等。反應溫度爲〇°C至加熱回流的溫度，反應時間爲 10分鐘至30小時。 <步驟1 A-2> 本步驟係爲對化合物（lb)之化合物（lc)之轉位反應的 步驟。於化合物（lb)存在疊氮化二苯基磷酸及三乙基胺存 在下’反應式Rlcl2-〇H所示醇類後可得到化合物（lc)。作 爲R1Q2之較佳例子可舉出第三丁基、苯基、2-(三甲基甲 矽烷基）乙基等。溶劑表示第三丁醇、苯基醇類，還可使 用N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯等。反應 溫度爲室溫至加熱回流之溫度，反應時間爲10分鐘至30小 時。 <步驟1 A-3> 本步驟爲由化合物（1C)藉由脫胺基甲酸酯反應而得到 化合物（Id)之步驟。可使用一般的胺基脫保護反應所使用 •64- 1377198 的條件，具體可舉出使用鹽酸、三氟乙酸等酸之脫保護反 應、使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼之脫保護反應、使 用四丁基銨氟化物等之脫保護反應等。作爲溶劑可使用甲 醇、乙醇、水，溶解於四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺等。 反應溫度爲室溫至加熱回流之溫度，反應時間爲10分鐘至 3 0小時。 <步驟 1Α-4><步驟 1Α-6><步驟 1Α-7><步驟 1Α-9><步驟 1A-10> ^ 本步驟爲藉由化合物（Id)與化合物（le)、（If)、（lg)、 (lh)或與（li)之偶合反應，得到各化合物⑴）、（In)、（lk) 、（11)或（lm)之步驟。作爲溶劑可使用N-甲基吡咯烷酮、 N，N-二甲基甲醯胺 '二甲基亞颯、2-乙氧基乙醇、氯苯等 。反應系統内可加入鹼或酸，具體爲可使用三乙基胺、二 異丙基乙基胺等有機鹼、碳酸鉀、碳酸絶、氫化鈉等無機 鹼或吡啶鹽酸鹽、鹽酸等酸。反應溫度爲室溫至加熱回流 之溫度，反應時間爲10分鐘至30小時。 <步驟1 A-5> 本步驟爲藉由化合物（U)之脫保護得到化合物（In)之 步驟。可使用一般的胺基脫保護反應所使用的條件。具體 例如可舉出使用鹽酸、三氟乙酸等酸之脫保護反應、使用 氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼之脫保護反應、使用四丁基 銨氟化物等之脫保護反應等。又，保護基爲苯基氧基羰基 ，且R4、R5、R6、R7及R1Q非氯原子、溴素原子、碘原子 -65- 1377198 之任一時，可使用藉由鈀碳、氫氧化鈀等作爲觸媒接觸氫 化反應之脫保護反.應等。作爲溶劑可使用甲醇、乙醇、水 ，溶解於四氫呋喃、n，n-二甲基甲醯胺等。反應溫度爲室 溫至加熱回流之溫度，反應時間爲1 0分鐘至3 0小時。 <步驟1 A-8> 本步驟爲藉由化合物（lk)之脫保護得到化合物（im)之 步驟。可使用與 <步驟1Α-5>之相同條件。 <步驟 1 A-1 1> 本步驟爲還原化合物（11)之硝基得到化合物（lm)之步 驟。可使用一般所利用之自硝基還原至胺基的反應條件， 具體例子可舉出藉由鐵-氯化銨、或鐵-乙酸等之還原。R4 、R5、R6、R7及R1()表示非氯原子、溴素原子、碘原子之 任一時，可使用將氫氧化鈀或鈀碳作爲觸媒的接觸氫化反 應等。作爲溶劑可使用甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲醯 胺、乙酸乙酯，溶解於四氫呋喃等。反應溫度爲室溫至加 熱回流之溫度，反應時間爲10分鐘至30小時。 〈步驟 1 A-12> 本步驟爲藉由化合物（lm)之烷基化而得到化合物（In) 之步驟。藉由與醛或酮之還原性胺基化反應可將氫原子轉 換成Ci-6烷基。作爲此時的還原劑可使用氰氫化硼鈉、三 乙氧基氫化硼鈉等，做爲溶劑可使用甲醇，溶解於四氫呋 -66- 1377198 喃、二氯甲烷、二氯乙烷等。 又，可使用 Tetrahedron，47(16)，2683( 1 99 1 )所記載
之經由苯並三唑衍生物還原氫化硼鈉等之方法等。具體例 子可舉出，藉由化合物（lm)與1-(羥基甲基）-1Η-苯並三唑 之反應所得的苯並三唑-1-基甲基苯胺衍生物以氫化硼鈉 進行還原而得到R8Q爲甲基之化合物（In)。得到苯並三唑-1-基甲基苯胺衍生物之步驟中，作爲該溶劑可使用甲醇或 乙醇等醇類或醇類與N，N-二甲基甲醯胺、乙酸、水之混 合溶劑等。反應溫度爲-5 °C至加熱回流溫度，反應時間爲 1〇分鐘至30小時。藉由氫化硼鈉之還原步驟中，作爲溶劑 可使用四氫呋喃、二噁烷、甲醇或乙醇等醇類或醇類與 N，N_二甲基甲醯胺之混合溶劑等。反應溫度爲_5°c至加熱 回流溫度，反應時間爲1 0分鐘至3 0小時。 <步驟 1 A-1 3> 本步驟爲藉由化合物（lk)之烷基化得到化合物（ij)之 (lj)另一製造方法。碳酸鉀、氫化鈉等鹼存在下，反應鹵 素化烷基，得到化合物（1 j)。作爲溶劑可使用四氫呋喃、 N，N-二甲基甲醯胺等。反應溫度爲〇〇c至加熱回流之溫度 ，反應時間爲1 0分鐘至3 0小時。 [製造方法1-B]經由啦U定_2 -殘酸酯或唆D定-6_殘酸酯與酣衍 生物之偶合的中間體（1X)製造方法 -67- 1377198 [化 12]
(式中，各記號與上述定義相同） -68- 1377198 <步驟1B-1><步驟1Β-2><步驟ib-3><歩驟1Β-4><步驟1Β-5> 本步驟爲藉由化合物（la)與化合物（if)、（lg)、（le)、 (Η)或（lh)之偶合反應得到各化合物（l〇)、（lp)、（ls)、 (10或（1])之步驟。使用於<步驟1八-4>相同方法。 <步驟1Β-6> 本步驟爲保護化合物（1〇)之胺基得到化合物（ls)之步 驟。可使用一般之胺基保護反應。具體例子可舉出與乙基 氯甲酯、甲基氯甲酯、苯基氯甲酯、二-第三丁基二 碳酸醋、無水二氟乙酸等之反應。反應系統內可加入驗， 可使用卩比陡、二乙基胺、二異丙基乙基胺等有機驗、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機鹼。作爲溶劑可使用四氫咲 喃、丙酮、水、二噁烷等。反應溫度爲室溫至加熱回流之 溫度，反應時間爲1 0分鐘至3 0小時。 <步驟1 Β-7> 本步驟爲化合物（lp)經院基化後得到化合物（Is)之步 驟。可使用與〈步驟1A-13>相同方法。 <步驟1 B-8> 本步驟爲化合物（1 r)經院基化後得到化合物（1 〇)之步 驟。可使用與〈步驟1A-12>相同方法。 <步驟1 B-9> -69- 1377198 本步驟爲化合物（1 〇的胺基經保護後得到化合物（lp) 之步驟。使用與< 步驟18-6>相同方法。 <步驟 1Β-10> 本步驟爲化合物（lq)的硝基經還原後得到化合物（lr) 之步驟。使用與<步驟1A-11>相同方法。 <步驟 1B-1 1> 本步驟爲自化合物（lps)(化合物（lps)爲[製造方法 所sB載的化合物（lp)及化合物（is))得到化合物（it)之步驟 。使用與<步驟1A-1>同樣方法。 <步驟 1 B-1 2> 本步驟爲自化合物（It)得到化合物（iu)之步驟。使用 與 <步驟1 A-2>同樣方法。 <步驟 1 B-1 3> 本步驟爲化合物（lu)之2處保護基r ri〇2_〇_c( = 〇)_」 及「P」經脫保護後得到化合物（lx)之步驟。配合保護基 的種類適宜地組合使用鹽酸、三氟乙酸等之脫保護反應、 使用氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼的脫保護反應、使用四 丁基銨氟化物等之脫保護反應、鈀碳、將氫氧化鈀等作爲 觸媒之接觸氫化反應的脫保護反應等進行而得到化合物 (lx)。 -70- 1377198 〈步驟 1B-14><步驟 1B-16> 本步驟爲化合物（lu)的2處保護基「Rlt>2_〇_C( = ())_」 及「P」之中，僅1處經脫保護，得到各化合物（lv)或（lw) 之步驟。僅是用於2處保護基「Rlfl2-〇-C( = 0)-j與rPj 相異時。具體例子可舉出，式R1G2-0-C( = 0) -所示基爲2_( 三甲基甲矽烷基）乙氧基羰基，P爲苯基氧基羰基時，藉 由四丁基銨氟化物之脫保護反應、或藉由接觸氫化反應之 脫保護反應可將僅1處保護基進行選擇性脫保護。 〈步驟 1B-15> 本步驟爲化合物（1 v)經脫保護後得到化合物（i χ)之步 驟。可使用< 步驟1八-5>所記載的方法。 <步驟1Β-17> 本步驟爲化合物（lw)經脫保護後得到化合物（1χ)之步 驟。可使用<步驟1八-5>所記載的方法。 [製造方法2]由4位與2位或6位上各具有脫離基L1及L2之 口定或嘧啶衍生物（2a)的中間體⑴）、（lm)、（lk)、⑴）、 (In)之另一製造方法 -71 - 1377198 [化 1 3 ]
(2a)
(式中’ L表示脫離基。其他各記號與上述定義相同） 作爲化合物（2a)例如可舉出4，6 -二氯嘧啶、2 -氯-4-硝基啦陡、2,4-二氯吡啶等販賣品。又，化合物（2a)可由 販賣品以公知方法製造出。
〈步驟2-1><步驟2·2><步驟2-3><步驟2-4><步驟2-5> 本步驟爲藉由化合物（2a)與化合物（lh)、（li)、（lg)、 (le)或（If)之偶合而得到各化合物（2b)、（2c)、（2d)、（2e) 或（2f)之步驟。（2a)中L1爲藉由L2之反應性高的取代基爲 佳。具體例子可舉出，L1爲硝基、L2爲氧原子之組合等。 本步驟中可使用與 <步驟1Α·4>同樣方法。 <步驟2-6> -72- 1377198 本步驟爲將化合物（2 b)之硝基經還原得到化合物（2 c) 之步驟。可使用一般被利用之自硝基還原至胺基之反應條 件。具體例子可使用藉由鐵-氯化銨、或鐵-乙酸等之還原 等。作爲溶劑可使用甲醇、乙醇.、水、Ν,Ν-二甲基甲醯胺 ，溶解於四氫呋喃等。反應溫度爲室溫至加熱回流之溫度 ，反應時間爲10分鐘至30小時。 <步驟2-7>
本步驟爲，將化合物（2 c)胺基經保護得到化合物（2d) 之步驟。使用_<步驟1Β-6>同樣方法。 <步驟2-8> 本步驟爲將化合物（2d)經烷基化得到化合物（2e)之步 驟。使用與< 步驟1A-13>同様方法。 <步驟2-9> 本步驟爲化合物（2f)之胺基經保護得到化合物（2e)之 步驟。使用與<步驟1Β-6>同樣方法。 <步驟2-10> 本步驟爲將化合物（2c)經烷基化得到化合物（2f)之步 驟。可使用與 < 步驟1A-12>同様方法。 〈步驟2-11><步驟2-12><步驟2-13><步驟2-14><步驟2-15> -73- 1377198 本步驟爲將化合物（2b)、（2c)、（2d)、（2e)或（2 f)之脫 離基L2轉變成胺基後得到各化合物（11)、（lm) ' (lk)、 (lj)或（In)之步驟。本步驟之封管中例如可使用氨-乙醇溶 液等進行。反應溫度爲加熱回流溫度，反應時間爲10分鐘 至1 0 0小時。 [製造方法3]式（XI)所示中間體之製造方法
[it 14] · (式中’ R9a表不3〜10員非芳香族雜環式基（但，構成 環之原子中必須含有氮原子，且僅限定於由氮原子伸出結 合鍵者）或式-NRllaRllb(式中，及表示與上述定 義相同）所不基（但’ R9a亦可具有選自上述取代基群a或 上述取代基群b之取代基，且作爲R&中的取代基含有經 基或一級或二級胺基時’這些基可由適當保護基保護）。 其他各記號表不與上述定義相同） -74- 1377198 [化 1 5 ] Λομ 〜^^勵·1]
g^a ^&^3-2] (夂） (3di (3b)
φ (式中’ Rl<)3表示<^_6烷基或苯基。其他各記號與上述定義 相同） 作爲化合物（3a)例如可舉出1-乙氧基羰基環丙烷羧酸 、甲氧基羰基環丙烷羧酸、1-苯基氧基羰基環丁烷羧酸 、1-乙氧基羰基環丁烷羧酸等。 作爲化合物（3b)例如可舉出卜氯羰基環丙烷羧酸乙 S酯、1-氯羰基環丁烷羧酸乙基酯等。 又，上述各化合物可由販賣品以公知方法製造。 -75- 1377198 <步驟3·1>
本步驟爲藉由化合物（3a)與式R9a-H所示胺或其鹽之 縮合反應，得到化合物（3 c)之步驟。可使用羧酸與胺的一 般縮合反應。作爲溶劑具體可舉出N，N -二甲基甲醯胺， 溶解於四氫呋喃等’作爲縮合劑可使用羰基二咪唑、二環 己基碳化二亞胺、1-乙基- 3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞 胺鹽酸鹽、（1H-1，2,3-苯並三唑-i_基氧基）（三（二甲基胺基 ))錢六氟磷酸鹽等。可適用三乙基胺等有機鹼。反應溫度 爲〇°C至加熱回流的溫度，反應時間爲1〇分鐘至30小時。 <步驟3-2> 本步驟爲藉由化合物（3b)與式R9a-H所示胺或其鹽之 縮合反應，得到化合物（3c)之步驟。作爲溶劑可使用N，N_ 二甲基甲醯胺，溶解於四氫呋喃、二氯甲烷等。可適用三 乙基胺等有機鹼。反應溫度爲Ot至加熱回流的溫度，反 應時間爲10分鐘至30小時。 <步驟3-3> 本步驟爲由化合物（3c)得到化合物（3d)之步驟。可使 用用鹼之水解反應。作爲鹼可使用氫氧化鋰等。且，Ri〇3 爲苯基，且R9al未含有作爲取代基之氯原子、溴素原子 、碘原子等時’可使用鈀碳、氫氧化鈀等作爲觸媒之接觸 氫化反應等。作爲溶劑可使用甲醇、乙醇、水、N，N_二甲 基甲醯胺’溶解於四氫呋喃、乙酸乙酯等。反應溫度爲 -76- 1377198 〇C至加熱回流的溫度，反應時間爲10分鐘至3〇小時。 <步驟3-4> 本步驟爲藉由化合物（lmn)(化合物（imn)爲上述[製造 方法1-A]所記載的化合物（lm)及化合物（ln))與化合物（3d) 之縮合反應得到化合物（XI)之步驟。作爲縮合劑可使用卜 乙基-3-(3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、（ih_ 1，2,3-苯並三唑-1-基氧基）（三（二甲基胺基））鳞六氟磷酸 鹽等。可適用三乙基胺等有機鹼。作爲溶劑可使用四氫呋 喃、N，N -二甲基甲醯胺等。反應溫度爲〇〇c至加熱回流的 溫度，反應時間爲10分鐘至30小時》 <步驟3-5><步驟3-6><步驟3-10> 本步驟爲藉由化合物（lw)、（l〇r)(化合物（i〇r)爲上述[ 製造方法1-B)所記載的化合物（1〇)及化合物（lr)。以下、 相同。]或（2 f)得到各化合物（3 e)、（3 f)或（3 h)之步驟。可 使用與 <步驟3-4>同樣方法。 <步驟3-7> 本步驟爲藉由化合物（3f)得到化合物（3g)之步驟。可 使用與 < 步驟1A-1>同樣方法。 <步驟3-8> 本步驟爲化合物（3g)轉爲反應成化合物（3e)之步驟^ -77- 1377198 可使用與<步驟1A-2>同樣方法。 <步驟3-9> 本步驟爲藉由化合物（3 e)的脫保護得到化合物（χΙ)之 步驟。可使用與 <步驟1Α-5>同樣方法。 <步驟3-1 1>
本步驟爲藉由化合物Oh)之脫離基L2轉換成胺基而得 到化合物（XI)之步驟。可使用與 < 步驟2_11>同樣方法。 [製造方法4：][製造方法3]中各種中間體之另外合成方法（1)
QR,ln [步默-2: (Imn) κ4ύΥ2Λοη ^ ^ [步媒心3], H2N^N^R2 H：
•Ο
R1 (1w)
(式中’各記號表示與上述定義相同） -78- 1377198 <步驟4-1><步驟4-4><步驟4-7><步驟4-10> 本步驟爲藉由化合物（lmn)、（lw)、（lor)或（2f)與化 合物（3a)之縮合反應得到各化合物（4a)、（4c)、（4e)或（4g) 之步驟。可使用與<步驟3-4>同樣方法。 〈步驟4-2><步驟4-5><步驟4-8><步驟4-1 1> 本步驟爲藉由化合物（4a)、（4c)、（4e)或（4g)得到各化 合物（4b)、（4d)、（4f)或（4h)之步驟。可使用與 <步驟1 A-l> 同様方法。但，<步驟4-5>及<步驟4-8>爲，吡啶2位或嘧 旋4位之胺基或羧基之保護基未經脫保護之條件下進行脫 保護。具體例子可舉出，R101或R102爲C^6烷基或2-(三甲 基甲矽烷基）乙基’ R1Q3爲苯基的情況下進行接觸氫化反 應得到化合物（4d)或（4f)。 <步驟4-3><步驟4-6><步驟4-9><步驟4-12> 本步驟爲藉由化合物（4b)、（4d)、（4f)或（4h)與式R9a-H 所示胺或其鹽之縮合反應得到各化合物（XI)、（3e)、（3f) 或（3h)之步驟。可使用與 < 步驟3-1>同樣方法。 [製造方法5Π製造方法3]中各種中間體之另外合成方法（2) -79 - 1377198
(式中，各記號表示與上述定義相同） <步驟5-1> 本步驟爲藉由化合物（3d)與化合物（lfi)(化合物（lfi) 爲上述[製造方法1-A)所記載的化合物（If)及化合物（li))之 縮合反應得到化合物（5a)之步驟。可使用與 <步驟3-4>相 -80- 1377198 同之方法。 <步驟5-2><步驟5-3><步驟5-4><步驟5-5> 本步驟爲藉由化合物（la)、（lc)、（Id)或（2a)與化合物 (5 a)之偶合反應得到告化合物（3 f)、（3e)、（XI)或（3h)之步 驟。可使用與 < 步驟1Α-4>相同方法。 [製造方法6]式（XII)所示中間體之製造方法 [化 18]
(式中，Rla表示3〜10員非芳香族雜環式基（但，構成環之 原子中必須含有氮原子，且僅限定於由氮原子伸出結合鍵 者）或式-NRluRllb(式中，Rlla及Rllb表示與上述定義相 同）所示基（但，Rla亦可具有選自上述取代基群a或上述 取代基群b之取代基。且’作爲Rla中的取代基含有羥基 或一級或二級胺基時，這些基可由適當保護基保護）。其 他各記號示與上述定義相同） -81 - 1377198 [it 19]
(式中’各記號表示與上述定義相同） <步驟6-1><步驟6-2><步驟6-3><步驟6-4><步驟6-5> 本步驟爲藉由化合物（11)、（lm)、—（lk)、（lj)或（in)得 到各化合物（6a)、（6b)、（6c)、（6d)或（6e)之步驟。例如， 可使用式Ar-0C( = 0)-Cl所示化合物（式中，Ar表示可含 有1個或2個選自鹵素原子、甲基、甲氧基及硝基之取代基 的苯基）等，將化合物（11)、（lm)、（lk)、（1』）或（111)作爲 胺基甲酸酯衍生物後，與胺進行反應之方法。或者可將化 合物（11)、（lm)、（lk)、（lj)或（In)與胺基甲酸酯衍生物、 異氰酸酯衍生物反應，轉換成對應之尿素衍生物。作爲溶 劑可使用氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯 胺、二甲基亞楓、氯苯等。又，可使用這些溶劑與水之混 合溶劑。亦可使用鹼，具體的爲例如可使用吡啶、三乙基 -82- 1377198 胺、二異丙基乙基胺等有機鹼、碳酸鉀、碳酸铯、氫化鈉 、氫氧化鈉等無機鹼。反應溫度爲〇°c至加熱回流的溫度 ，反應時間爲1 0分鐘至3 0小時。 且，上述步驟後，欲進行1118上之取代基變換，可進 行一般使用之氧化反應、還原反應、酯形成反應、醯胺形 成反應、保護基導入反應、脫保護反應、水解反應等之適 當步驟。具體例子可舉出，將化合物（11)、（lk)或（lj)與具 有酮或醛之胺進行反應後，再藉由與胺之還原性胺基化反 應後，於Rlal導入胺側鏈之方法等。作爲此時的還原劑 可使用氰氫化硼鈉、三乙氧基氫化硼鈉等。作爲溶劑可使 用甲醇，溶解於四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等。或者 將化合物（11)、（lk)或（lj)與具有酯之胺進行反應所得之化 合物的酯部分，於含水乙醇中藉由氫氧化鋰、氫氧化鈉、 氫氧化鉀等鹼將酯進行水解後，使用縮合劑轉換成醯胺衍 生物。作爲此時的溶劑可使用Ν,Ν-二甲基甲醯胺，溶解 於四氫呋喃等。作爲縮合劑可使用1-乙基- 3- (3 -二甲基胺 基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、（1H-1,2,3-苯並三唑-1-基氧 基）（三（二甲基胺基））鐵六氟磷酸鹽。反應溫度爲or至加 熱回流的溫度，反應時間爲1 〇分鐘至3 0小時》 <步驟6 - 6 > 本步驟爲藉由化合物（6 a)之還原得到化合物（6b)之步 驟。可使用與 < 步驟相同方法。 -83- 1377198 <步驟6-7> 本步驟爲藉由化合物（6b)之胺基保護而得到化合物 (6c)之步驟。可使用與 < 步驟1Β·6>相同方法。 〈步驟6 - 8 > 本步驟爲藉由化合物（6 c)之烷基化得到化合物（6d)之 步驟。可使用與 <步驟1A-13 >相同方法。 〈步驟6-9> φ 本步驟爲藉由化合物（6d)之脫保護得到化合物（6e)之 步驟。可使用與 <步驟1人-5>相同方法^ <步驟6-1〇> 本步驟爲藉由化合物（6b)之烷基化得到化合物（6e)之 步驟。可使用與 <步驟1A-12>相同方法。 [々告卞灶 ^ ]式（I)所示本發明之化合物的製造方法 Φ [化 20]
(式中， 各記號表示與上述定義相同） -84- 1377198 [化 21]
(式中’各記號與上述定義相同） <步驟7-1> 本步驟爲藉由化合物（7a) ’即由上述中間體（XI)得到 本發明化合物（I)之步驟》 l)Rla或R9a中未含羥基或一級或二級之胺基的情況 使用式Ar-0C( = 0)-Cl所示化合物（式中，Ar表示與 上述定義相同），將化合物（7a)作爲胺基甲酸酯衍生物後， 與胺進行反應可得到本發明化合物（I)。又，化合物（7a)與 胺基甲酸酯衍生物、異氰酸酯衍生物進行反應，亦可轉換 成本發明化合物（I)。作爲溶劑可使用氯仿、甲苯、N-甲 基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞颯、氯苯等。 又，可使用這些溶劑與水的混合溶劑。可使用鹸，具體爲 -85- 1377198 可使用吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機鹼、碳酸 鉀、碳酸鉋、氫化鈉、氫氧化鈉等無機鹼。反應溫度爲 〇°C至加熱回流的溫度’反應時間爲10分鐘至30小時。 2) 1118或R9a中未含羥基或一級或二級之胺基的情況 這些取代基經適宜保護後進行上述反應，其後藉由適 宜脫保護可得到本發明化合物（I)。 3) 又，這些步驟後，欲進行尺13或R9a上之取代基變 換，可使用與上述[製造方法6]之< 步驟6-1>所記載相同方 法，進行一般所使用的氧化反應、還原反應、酯形成反應 、醯胺形成反應、保護反應、脫保護反應、水解反應等。 <步驟7-2> 本步驟爲藉由化合物（7 b)即由上述中間體（XII)得到本 發明化合物（I)之步驟。 1 )111 a或R9a•中未含羥基或一級或二級的胺基之情況
藉由（方法1)化合物（7b)與化合物（3d)之縮合反應可得 到本發明化合物（I)。作爲縮合劑可使用1-乙基-3-(3-二甲 基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、（1H-1，2,3 -苯並三唑-1-基氣基）（二（一甲基13女基））鐵六氣隣酸鹽等。可使用二乙 基胺等有機鹼》作爲溶劑可使用四氫呋喃、n，n -二甲基甲 醯胺等。反應溫度爲0 °c至加熱回流的溫度，反應時間爲 10分鐘至30小時。 (方法2)Rla、1193或RiQ中未含烷氧基羰基之情況，化 合物（7b)與化合物（3 a)經縮合反應後，所得之化合物之 -86- 1377198 R1(53經脫保護，再進行與胺或其鹽之縮合反應而得到本發 明化合物（I)。 化合物（7b)與化合物（3a)之縮合反應中。作爲縮合劑 可使用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 、（1H-1，2,3-苯並三唑-1·基氧基）（三（二甲基胺基））鳞六 氟磷酸鹽等。可使用三乙基胺等有機鹼。作爲溶劑可使用 四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺等。反應溫度爲〇。(：至加熱 回流的溫度，反應時間爲1 〇分鐘至3 0小時。 R1()3之脫保護可使用鹼進行水解反應。 與胺或其鹽之縮合反應可使用羧酸與胺之一般縮合反 應。具體溶劑可舉出N，N-二甲基甲醯胺，溶解於四氫呋 喃等，作爲縮合劑可使用羰基二咪唑、二環己基碳化二亞 胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽、 (111-1，2,3-苯並三唑-1-基氧基）（三（二甲基胺基））鳞六氟 磷酸鹽等。可適用三乙基胺等有機鹼。反應溫度爲0°C至 加熱回流的溫度，反應時間爲1 〇分鐘至3 0小時。 2) 111 a或R9a中含有羥基或一級或二級之胺基的情況 這些取代基因應所需進行保護後進行上述反應，其後 再經適宜脫保護後可得到本發明化合物（I) 〇 3) 又，這些步驟後，欲進行尺13或R9a上之取代基變 換，進行與上述[製造方法6]之 <步驟6-1 >所記載之相同方 法，進行一般所使用的氧化反應、還原反應、酯形成反應 、醯胺形成反應、保護反應、脫保護反應、水解反應等。 -87- 1377198 <步驟7-3> 本步驟爲藉由化合物（Id)得到化合物（7c)之步驟。可 使用與 < 步驟6-1>相同方法，例如可使用利用式Ar-0C( = 0)-Cl 所示化合物（式中’ Ar表示與上述定義相同）等，將化合物 (Id)作爲胺基甲酸酯衍生物後，與胺進行反應之方法。或 者將化合物（Id)與胺基甲酸酯衍生物、異氰酸酯衍生物進 行反應，轉換成對應之尿素衍生物。作爲溶劑可使用氯仿 、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞 颯、氯苯等。又，可使用這些溶劑與水之混合溶劑。亦可 使用鹼，具體可使用吡啶、三乙基胺、二異丙基乙基胺等 有機鹼、碳酸鉀、碳酸絶、氫化鈉、氫氧化鈉等無機鹼。 反應溫度爲〇°C至加熱回流的溫度，反應時間爲10分鐘至 3 0小時。 <步驟7-4> 本步驟爲藉由化合物（7c)得到本發明化合物（I)之步驟 〇 l)Rla或R9a未含羥基或一級或二級的胺基之情況 藉由化合物（7 c)與化合物（5 a)之偶合反應可得到本發 明化合物（I)。進行與 <步驟1八-4>相同方法，作爲溶劑可 使用N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞颯 、2-乙氧基乙醇、氯苯等》反應系統內可加入鹼或酸，具 體可使用三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機鹼、碳酸鉀、 碳酸鉋、氫化鈉等無機鹼或吡啶鹽酸鹽、鹽酸等酸。反應 -88- 1377198 溫度爲室溫至加熱回流之溫度，反應時間爲10分鐘至30小 時。 2) 11|3或R9a中含有羥基或一級或二級的胺基之情況 這些取代基因應所需經保護後進行上述反應，其後藉 由適宜脫保護得到本發明化合物（I)。 3) 又，本步驟之後欲進行1113或R9 a上之取代基變換 ’進行與上述[製造方法6]之 <步驟6-1 >所記載的相同方法 ’進行一般之氧化反應、還原反應、酯形成反應、醯胺形 成反應、保護反應、脫保護反應、水解反應等。 [製造方法8]上述中間體（ld)之中，X爲式-C(Rl〇b) =所示基 時的各中間體之製造方法 [化 22]
A:
[步驟8·1] .X101 ；_| [步驟8-2] (8b) h2n^5C [步驟8-3】- * \v [步驟8-4] [步驟8-5] [步驟8-6] [步驟8-7] [步驟8-8】 [步驟8-9] (8g) (8m) (式中，L3表示氯原子或溴素原子。χ1()1表示氯原子溴 素原子或碘原子。RlQb表示鹵素原子、氰基、CM院基、 C2.6烯基、C2·6炔基或式_c〇 Ri2(式中’ Rl2表示與上述定 義相同）所示基。R1N表示Ci6烷基。RlQe表示氫原子或 -89- 1377198 烷基。R1()f、Rll)g及R1Qh表示相同或相異氫原子或 Cl.4烷基，但，R~f、R1()g及R1Qh之碳數和爲〇以上4以下 ◊ R1()k表示Cu烷基。其他各記號表示與上述定義相同） <步驟8-1>
本步驟爲藉由化合物（8 a)之5位經氯化、溴化或碘化 ，化合物（8b)之步驟。例如可使用碘、N-碘琥珀醯亞胺、 漠素、N-溴琥珀醯亞胺、N-氯琥珀醯亞胺等鹵素化劑。作 爲溶劑例如可使用Ν，Ν·二甲基甲醯胺、二甲基亞颯、二 氣甲烷、乙腈。反應溫度爲〇 °C至加熱回流的溫度，反應 時間爲10分鐘至48小時。 <步驟8·2> 本步驟爲藉由化合物（8b)之Χ1()1轉換成氰基得到化合 物（8c)之步驟。進行氰化時，作爲L3與Χ1(η的組合，以 L3爲氯原子時，Χ1(Μ爲碘原子或溴素原子爲佳，L3爲溴素 原子時，χΐ〇ι爲碘原子爲佳。例如於肆（三苯基膦）鈀（〇)、 二氯雙（三苯基鱗）鈀（Π)等鈀觸媒存在下，使用對化合物 (8b)之0.5當量至0.6當量之氰化鋅、或對化合物（8b)之1.0 當量至1.2當量的氰化鉀或三甲基甲矽烷基氰化物。作爲 溶劑例如使用N，N-二甲基甲醯胺、二噁烷，溶解於四氫 呋喃。反應溫度爲室溫至加熱回流之溫度，反應時間爲1〇 分鐘至10小時》 -90- 1377198 <步驟8-3>
本步驟爲藉由化合物（8c)得倒化合物（8 d)之步驟。可 使用碳酸鉀等無機鹼與過氧化氫水之水解方法等。作爲溶 劑可使用二甲基亞颯等。反應溫度爲0°C至加熱回流溫度 ，反應時間爲10分鐘至1〇小時。又，可使用Tetrahedron Lett.，41，3747(2000)所記載的三甲基矽烷醇鉀存在下，甲 苯，溶解於四氫呋喃等溶劑中進行加熱回流之方法等。反 應時間爲10分鐘至60小時。 <步驟8-4> 本步驟爲藉由化合物（8b)得到化合物（8e)之步驟。可 使用二氯雙（三苯基膦）鈀（II)、肆（三苯基膦）鈀（〇)等鈀觸 媒存在下，反應（1-乙氧基乙烯）三丁基錫等方法。反應液 中可添加氯化鋰等鹽。作爲溶劑可使用四氫呋喃、N，N-二 甲基甲醯胺、N -甲基吡略烷酮等。反應溫度爲室溫至加熱 回流之溫度，反應時間爲1 0分鐘至60小時。 且，作爲上述方法之文獻可舉出Tetrahedron，5 3(14)， 5159(1997)。 <步驟8-5> 本步驟爲藉由化合物（8b)得到化合物（8 f)之步驟。可 使用於二氯雙（三苯基膦）鈀（II)等鈀觸媒存在下，反應一 酸化碳與式R1()d-〇H所示醇類之方法。反應液中可添加三 -91 - 1377198 乙基胺、二異丙基乙基胺等鹼。作爲溶劑可使用式R10d_〇H 所示醇類，溶解於四氫呋喃、N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基 吡咯烷酮、二甲基亞碾等。反應溫度爲室溫至加熱回流之 溫度，反應時間爲10分鐘至60小時。 且，作爲上述方法之文獻可舉出Tetrahedron Lett.,25(51)， 5939(1984)。 <步驟8-6> 本步驟爲藉由化合物（8b)得到化合物（8g)之步驟。可 於二氯雙（三苯基膦）鈀（II)等鈀觸媒存在下，藉由反應化 合物（8b)與乙炔衍生物得到化合物（8g)。反應系統內可添 加三乙基胺等有機鹼、碳酸鉀、氫氧化鈉等無機鹼。又， 亦可與一價之鹵素化銅共存。作爲溶劑可使用四氫呋喃、 N，N-二甲基甲醯胺' N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、ι，2-二甲 氧基乙烷、甲苯、苯、乙腈等。反應溫度爲室溫至加熱回 流之溫度，反應時間爲10分鐘至60小時。 <步驟8-7> 本步驟爲藉由化合物（8b)得到化合物（8h)之步驟。於 二氯雙（三苯基膦）鈀（Π)等鈀觸媒存在下，藉由反應化合 物（8b)與三烷基乙烯錫衍生物可得到化合物（8h)。反應系 統內可添加六甲基磷醯胺等。作爲溶劑可使用四氫呋喃、 N，N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞颯等。反 應溫度爲室溫至加熱回流之溫度，反應時間爲10分鐘至60 -92- 1377198 小時》 且，作爲上述方法之文獻可舉出Tetrahedron，53(14), 5159(1997)。 <步驟8 - 8 > 本步驟爲藉由化合物（8b)得到化合物（8k)之步驟。可 使用 Bull.Chem.Soc.Jpn. ,67(8),2329(1 994)所記載的二氯 雙（三苯基膦）鈀（II)等鈀觸媒及甲酸鈉存在下，反應一酸 ^ 化碳之方法等。作爲溶劑可使用四氫呋喃、N，N-二甲基甲 醯胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亞碾等。反應溫度爲室溫 至加熱回流之溫度，反應時間爲1 0分鐘至6 0小時。 <步驟8-9> 本步驟爲藉由化合物（8b)得到化合物（8m)之步驟。可 使用 J.Org.Chem.，66 (2 0),605(2001)所記載的二氯雙（三苯 基膦）鈀（Π)等鈀觸媒存在下，藉由烷基鎂鹵化物與氯化鋅
(II)所調製之試藥進行反應之方法等。作爲溶劑可使用四 氫呋喃等。反應溫度爲室溫至加熱回流之溫度，反應時間 爲1 0分鐘至60小時。又，可使用 Tetrahedron Lett. ,37(14)， 2409-2412(19 96)所記載的二氯雙（三苯基膦）鈀（II)等鈀觸 媒存在下，反應四烷基錫之方法等》作爲溶劑可使用甲苯 等。反應溫度爲室溫至加熱回流之溫度，反應時間爲1〇分 鐘至6 0小時。 且，與上述< 步驟8-1>至< 步驟8-9>相同之反應亦適用 -93- 1377198 於[製造方法1]至[製造方法7]所記載的各種中間體所得之 吡啶5位（R1(>)之取代基變換反應中。 作爲「脫離基」僅爲一般有機合成上作爲脫離基之公 知基團即可並無特別限定’具體可使用氯原子、溴素原子 、确原子等鹵素原子；硝基；甲擴醯基氧基、三氟甲磺酿 基氧基、乙磺醯基氧基等烷基磺醯基氧基；苯磺醯基氧基 、對甲苯磺醯基氧基等芳基擴醯基氧基：乙酸基、三氟乙 酸基等烷醯基氧基等。 作爲胺基之保護基，僅爲一般作爲有機合成上胺基的 保護基之基團即可並無特別限定，具體可使用甲醯基、乙 醯基、氯乙醯基、二氯乙醯基、丙酸基、苯基乙酸基、苯 氧基乙醯基、噻吩基乙醯基等取代或非取代之醯基；例如 可使用第三丁氧基羰基等烷氧基羰基；例如可使用苯基氧 基羰基、4-硝基苯基氧基羰基等取代或非取代之苯基氧基 _基；例如可使用甲基、第三丁基、2,2,2 -三氯乙基等取 代或非取代之烷基；例如可使用三苯甲基、4-甲氧基苯基 、4-硝基苯基、二苯基甲基等取代苯基；例如可使用三甲 基乙醯氧基甲基等烷基羰基氧基烷基；例如可使用三甲基 甲矽烷基基、第三丁基二甲基甲矽烷基基等烷基甲矽烷基 基：例如可使用三甲基甲矽烷基甲氧基甲基、三甲基甲矽 烷基乙氧基甲基、第三丁基二甲基甲矽烷基甲氧基甲基、 第三丁基二甲基甲矽烷基乙氧基甲基等烷基甲矽烷基烷氧 基烷基等。 這些保護基之脫保護可對應所使用的保護基種類，經 -94- 1377198 水解、還原等常法進行。 作爲羥基之保護基，僅爲一般作爲有機合成上羥基的 保護基之基團即可並無特別限定，具體可使用三甲基甲矽 烷基基、第三丁基二甲基甲矽烷基基等烷基甲矽烷基基； 例如可使用甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等烷氧基甲 基；四氫吡喃基；例如可使用苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2·硝基苯基、4-硝基苯基、三苯甲基等取 代或非取代之苯基；例如烯丙基等烯基；例如甲醯基、乙 醯基等醯基等。 這些保護基之脫保護可對應所使用之保護基種類，經 水解、還原等常法進行 作爲羧基之保護基，僅爲一般作爲有機合成上羧基的 保護基之基團即可並無特別限定，例如甲基、乙基、異丙 基、第三丁基、2-碘乙基、2,2,2-三氯乙基等取代或非取 代之烷基；例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、異丁氧基甲基 之烷氧基甲基：例如丁醯基氧基甲基、三甲基乙醯氧基甲 基等醯基氧基甲基；例如1-甲氧基羰基氧基乙基、1-乙氧 基羰基氧基乙基等烷氧基羰基氧基乙基；例如苯基、4-甲 氧基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基等取代或非取代之苯 基等。 這些保護基之脫保護可對應所使用之保護基種類，經 水解、還原等常法進行 且，上述記載之保護基以外，亦可使用Greene們著 “ Protective Groups in Organic Synthesis”、第 3 版、 -95- 1377198 JOHN WILEY & SONS，INC.所記載的保護基。 以上爲與本發明相關的化合物（I)之製造方法代表例 ’但本發明化合物之製造之啓始原料、各種試藥可形成鹽 或水合物或溶媒合物，皆依啓始原料、所使用溶劑等而不 同’且僅不阻斷反應下並無特別限定。對於所使用的溶劑 亦依啓始原料、試藥等而不同，又僅不阻斷反應下可某程 度地溶解啓始物質即可，並無特別限定。 與本發明相關的化合物（I)以游離體（自由體）之形式獲 得時依據常法轉換成可形成前述化合物（I)之鹽或彼等之 水合物狀態。 與本發明相關的化合物（I)以化合物（I)之鹽或水合物 之形式獲得時，依據常法轉換成前述化合物（I)之游離體 〇 與本發明相關的化合物（I)及由與本發明相關的化合 物⑴所得之種種異構物（例如幾何異構物、光學異構物等） 可使用一般分離手段，例如再結晶、鏡像異構物鹽法、酵 素分割法、種種層析法（例如薄層層析法、管柱層析法、 氣體層析法等）經純化、分離。 本發明化合物作爲醫藥使用時，可使用本發明化合物 與適當添加劑經混合、製劑化者。但，上述並未否定本發 明化合物直接以原體作爲醫藥使用。 作爲上述添加劑可使用一般醫藥，賦形劑、結合劑、 滑澤劑、崩壞劑、著色劑、矯味矯臭劑、乳化劑、界面活 性劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩衝劑、防腐 -96- 1377198 劑、抗氧化劑、安定化劑、吸收促進劑等’可依所需適當 組合這些使用。 作爲上述賦形劑可使用，例如乳糖、白糖 '葡萄糖、 玉米澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、薇粉、α化殿粉、糊精 、結晶纖維素、輕質無水矽酸、矽酸鋁、矽酸鈣、甲基矽 酸鋁酸鎂、磷酸氫鈣等。 作爲上述結合劑，例如可舉出聚乙烯醇、甲基纖維素 、乙基纖維素、阿拉伯膠、特拉加康斯膠樹、明膠、雪來 ® 客膠（Schellack)、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素 、羧基甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、Macrogol等。 作爲上述滑澤劑，例如可舉出硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、 富馬酸硬脂醯鈉、滑石、聚乙二醇、顆粒二氧化矽等。 作爲上述崩壞劑，例如可舉出結晶纖維素、寒天、明 膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鈣、糊精、果膠、低取代 度羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣 、聚羥甲纖維素鈉、羧基甲基澱粉、羧基甲基澱粉鈉等。 ® 作爲上述著色劑，例如可使用三二酸化鐵、黃色三二 酸化鐵、胭脂紅、焦糖、β-胡蘿蔔素、酸化鈦、滑石、磷 酸核黃素鈉、黃色鋁色澱等可添加於醫藥品者。 作爲上述矯味矯臭劑可舉出可可粉末、薄荷腦、芳香 散、薄荷油、龍腦、桂皮粉等》 作爲上述乳化劑或界面活性劑，例如可舉出硬脂醯三 乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、單硬 脂酸甘油、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。 -97- 1377198 作爲上述溶解輔助劑，例如可舉出聚乙二醇、丙二醇 、安息香酸苯基、乙醇、類固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸 檬酸鈉、聚山梨醇酯80、煙鹼酸醯胺等。 作爲上述懸浮化劑可爲上述界面活性劑以外，例如可 舉出聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥基甲基 纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等親水性高分 子。 作爲上述等張化劑，例如可舉出葡萄糖、氯化鈉、甘 露糖醇、山梨糖醇等。 作爲上述緩衝劑，例如可舉出磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸 鹽、檸檬酸鹽等緩衝液。. 作爲上述防腐劑表示例如甲基paraben、丙基paraben 、氯丁醇、苯基醇、苯乙基醇、脫氫乙酸、山梨酸等。 作爲上述抗氧化劑，例如可舉出亞硫酸鹽、抗壞血酸 、α•生育醇等。 作爲上述安定化劑，可使用一般使用於醫藥者。 作爲上述吸收促進劑，可使用一般使用於醫藥者》 又，作爲上述製劑，例如可舉出如錠劑、散劑、顆粒 劑、膠囊劑、糖漿劑、錠劑、吸入劑等口服用劑；例如坐 劑、軟膏劑、眼軟膏劑、膠帶劑、點眼劑、點鼻劑、點耳 劑、貼劑、乳液劑之外用劑或注射劑。 上述口服用劑可適當組合上述添加劑後使其製劑化。 且，若必要可塗佈彼等表面。 上述外用劑爲，上述添加劑之中，特別可適當組合賦 -98- 1377198 形劑、結合劑、矯味矯臭劑、乳化劑、界面活性劑、溶解 輔助劑、懸浮化劑、等張化劑、防腐劑、抗氧化劑、安定 化劑或吸收促進劑後製劑化。 上述注射劑爲，上述添加劑中，特別可適當組合乳化 劑、界面活性劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、等張化劑、緩 衝劑、防腐劑、抗氧化劑、安定化劑或吸收促進劑後製劑 化》 與本發明相關的化合物作爲醫藥使用時，其使用量可 依症狀或年齡而不同，但一般爲口服用劑時0.1 mg至10g( 較佳爲lmg至2 g)、外用劑時0.01 mg至10g(較佳爲0.1 mg 至2g)、注射劑時o.oimg至10g(較佳爲O.lmg至2g)於1曰 分1次投予或分2至4次投予》 【實施方式】 [實施例] 與本發明相關的化合物可由例如以下製造例及實施例 所記載之方法製造出。但，這些僅爲例舉者，本發明化合 物並未受到以下具體例之限制。 製造例及實施例中，若無特別記載時，純化用二氧化 矽凝膠則使用 YMC SIL-60-400/230W。 又’作爲LC-MS純化條件並無特別記載時表示以下 所記載的 2條件（Gradient Condition 1 或 Gradient Condition 2) 之任一。 ODS 管柱（CAPCELL PAK C-18) -99- 1377198
Solvent A 液水 Solvent B液乙腈 .Solvent C液 1%三氟乙酸水溶液 Flow Rate 30ml/min Stop Time 1 Omin Gradient Condition 1 0 · 0 0 m i n A : 8 0 %，B : 1 〇 %，C : 1 0 % 7.8Omin A : 30%，B : 60%，C : 10% 8 · 0 0 m i n A : 0 0/〇，B : 1 〇 〇 %，C : 0 〇/〇 Gradient Condition 2 0.0 0 m i n A ： 8 0 % · B ： 10%.» C ： 1 0 % 2.0 Omin A : 7 0% > B ： 2 0% » C ： 10% 7.5 0 m i n A ： 4 0 % > B ： 5 0 % > C ： 1 0 % 8 · 0 0 m i n A : 0 %，B : 1 〇 〇 %，C : 0 % (製造例1)第三丁基3 ·二甲基胺基氮雜環丁烷-1-羧酸酯 1-Boc-氮雜環丁烷_3·酮（3.45g)之甲醇（175ml)溶液中 加入2M二甲基胺-四氫呋喃溶液（21.9ml)、乙酸（1.73ml) ' 10%鈀碳（2.1 5g)，室溫下氫氣環境下攪拌14小時。過濾 觸媒’減壓濃縮濾液。殘渣以乙酸乙酯-飽和碳酸氫鈉水 溶液分離。將合倂的有機層以無水硫酸鈉乾燥。將此經濃 縮得到無色油狀物之標題化合物（4 . 〇 7 g、1 0 1 % )。 ，s) ’ 3.01(1H，m)，3.79(2H，m)，3.91(2H，m)。 -100- 1377198 (製造例2)N-[1-(1-苯基哌啶-4-基）氮雜環丁烷-3-基]-N，N- 二甲基胺三鹽酸鹽 第三丁基 3_二甲基胺基氮雜環丁烷-1-羧酸酯（7.OOg) 經冰冷攪拌，於此加入三氟乙酸（2 1.6ml)，冰浴上30分鐘 ，再於室溫下攪拌1.5小時。濃縮反應液，得到褐色油狀 物之3-(二甲基胺基）氮雜環丁烷二三氟乙酸鹽之粗生成 物（ESI-MS(m/z) : 101[M + H) + )。將此溶解於二氯甲烷 (3 5 0ml)中，加入1-苯基-4-哌啶酮（6.49ml)，室溫下攪拌10 分鐘。將此冰冷後加入三乙氧基氫化硼鈉（11.lg)，室溫下 攪拌2小時，濃縮反應液。殘渣中加入乙酸乙酯（300ml)、 飽和食鹽水、碳酸鉀後室溫下經20分鐘攪拌，將此分離。 水層以乙酸乙酯：四氫呋喃=1: 1進行萃取。將有機層合 倂乾燥後有機層中加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（26.3ml)。 將此濃縮後得到無色結晶之標題化合物的粗生成物（14.lg) 〇 ESI-MS(m/z) : 274[M + H]+。 (製造例3)N，N-二甲基-N-[l-(哌啶-4-基）氮雜環丁烷-3-基] 胺三鹽酸鹽 N-[l-(l-苯基哌啶-4-基）氮雜環丁烷-3-基]-N，N-二甲 基胺三鹽酸鹽之粗生成物（14.1 g)的2-丙醇（380ml)-水 (3 80ml)溶液中加入10%鈀碳（5.0g)，氫氣環境下室溫中進 行1 2小時攪拌。過濾觸媒。減壓濃縮濾液得到無色結晶之 -101 - 1377198 標題化合物的粗生成物（10.7g)。 ESI-MS(m/z): 184[M + H]+。 (製造例4)1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基）哌嗪基三鹽酸鹽 1-苯基哌嗪基（0.500ml)之甲醇（2 5ml)溶液中加入1-B〇c-氮雜環丁烷-3_酮（495mg)、.乙酸（0.182ml)，室溫中進 行5分鐘攪拌。於此加入10 %鈀碳（308mg)，氫氣環境下室 溫中進行15小時攪拌。過濾觸媒。殘渣以乙酸乙酯-飽和 碳酸氫鈉水溶液分離。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無 水硫酸鈉乾燥。將此濃縮後得到4-苯基-1-(1-Boc-氮雜環 丁烷-3-基）哌嗪基之粗生成物（ESI-M.S(m/z) : 332[M + H) + ) 。將此溶解於四氫呋喃（l〇ml)。此於冰冷攪拌下加入氫化 鋰鋁（2 1 9mg)。氮氣環境下冰浴上進行15分鐘、室溫中進 行15分鐘攪拌後，100°C下進行3.5小時加熱回流。反應液 經冰冷。於此加入水（〇.22ml)、5N氫氧化鈉水溶液 (0.2 2ml)、水（1.1ml)，冰浴上進行1小時攪拌。過濾分離 不溶物。濾液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（2.17ml)，將 此濃縮後得到4-苯基-1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基）哌嗪基 三鹽酸鹽之粗生成物（ESI-MS(m/Z): 246[M + H) + )»將此溶 解於水（25ml)、2-丙醇（25ml)。於此加入10%鈀碳（615mg) ，將此於氫氣環境下室溫中進行12小時攪拌。過濾觸媒。 濃縮濾液得到白色固體之標題化合物之粗生成物（3 8 2 mg) ESI-MS(m/z) ： 156[Μ + Η]+» 1377198 (製造例5)第三丁基[1-(2-二甲基胺基乙醯基）哌啶-4-基] 胺基甲酸酯 4-(第三丁氧基羰基胺基）哌啶（5.0g)之N，N-二甲基甲 醯胺（70ml)溶液中，加入N，N-二甲基甘胺酸（2.97g)、1-羥 基苯並三唑（3.8 9g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二 亞胺鹽酸鹽（5.27 g)，氮氣環境下室溫中進行46小時攪拌 。反應液中加入乙酸乙酯（400ml)、飽和食鹽水（200ml)、 IN氫氧化鈉水溶液（50ml)，室溫中進行30分鐘攪拌後將 此分離。水層以乙酸乙酯進行萃取。收集有機層，將此以 1N氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥。乾澡後的有機層進行減壓濃縮，得到無色結晶 之標題化合物（8.03g、定量的）。 ESI-MS(m/z) ： 2 86 [M + H]+。 (製造例6)Ν-[1-(2-二甲基胺基乙基）哌啶-4-基]-N-甲基胺 第三丁基[1-(2-二甲基胺基乙醯基）哌啶-4-基]胺基 甲酸酯（7.〇7g)之四氫呋喃（100ml)溶液於氮氣環境下冰冷 攪拌。於此加入氫化鋰鋁（2 8 Omg)，冰浴上下攪拌15分鐘 、室溫中攪拌15分鐘。氮氣環境下將反應液於100°C下進 行11小時加熱回流。將反應液冰冷。於此以水（2.8ml)、 5N氫氧化鈉水溶液（2.8ml)、水（14.0ml)之順序加入，進 行2小時攪拌。過濾分離不溶物。濃縮濾液，得到黃色油 狀物之標題化合物（4.65g、定量的）。 -103- 1377198
*H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.34-j 43(2H ’ m)，2.25(6H，s) 3 · 14'3.27(1H，m)。 1.87-1.90(2H，m)，2.02-2.08(2H 2.31-2.50(7H，m)，2.90(2H，m)， ESI-MS(m/z) ： 186[M + H]+° (製造例7)N，N-二乙基-Ν’-甲基丙烷-1，3·二胺
Ν，Ν·二乙基-1，3-丙烷二胺（l〇.〇ml)與三乙基胺 (10.0ml)之四氮咲喃（150ml)溶液中，冰冷下滴入氯甲酸甲 基（5.15ml)。室溫中進行30分鐘攪拌後，反應液中加入飽 和碳酸氫鈉水溶液（10ml)進行分離。有機層以無水硫酸鈉 乾燥後減壓下濃縮。殘渣再次溶解於乙酸乙酯（200ml)中 ，以碳酸鉀乾燥後減壓下濃縮，得到淡黃色油狀物（8.90g 、ESI-MS(m/z) : 189)。將該殘渣溶解於四氫呋喃（200ml) 中，冰冷攪拌下徐徐加入氫化鋁鋰（2.0〇g)。氮氣環境下， 將此於室溫中進行15分鐘攪拌後，於65 °C下進行1.5小時 攪拌。反應液經冰冷後加入水（2.0ml)、5N氫氧化鈉水溶 液（2.0 m 1)、水（1 0.0 m 1)，冰浴中進行1小時攪拌。過濾分 離不溶物，再以四氫呋喃洗淨，減壓濃縮濾液後得到淡黃 色油狀物之標題化合物（9.2g、72%)。 !H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.01(6H » t * J = 7.0Hz) ，1.65(2H ’ m)，2_42(3H，s)，2.47(2H ’ t ’ J = 7.0Hz)， 2.51(4H，q，J = 7.0Hz)，2.62(2H，t，J = 7.〇Hz)。 ESI-MS(m/z) : 145[M + H]+。 -104- 1377198 (製造例8)(4-苯甲醯基哌嗪基-1-基）乙酸乙酯
氮氣環境下，1-(乙氧基羰基甲基）哌嗪基（5.lg)溶解 於四氫呋喃（3 00ml)中，冰水浴中冷卻，於此加入三乙基 胺（8.25 ml)與苯甲醯基氯化物（3.44 ml)。反應昇溫至室溫 後’進行4小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯（2〇〇ml)與飽和 碳酸氫鈉水溶液（100ml)分離。分取之有機層以飽和碳酸 氫鈉水溶液（100ml)、水（100ml)、飽和食鹽水（l〇〇ml)洗淨 後’以硫酸鈉乾燥。溶劑經減壓餾去後得到標題化合物 (8.19g、定量的）之無色油狀物。 ^-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.28(3H > t > J = 7.2Hz) ’ 2·20-2·85(4Η，m)，3·26(2Η，m)，. 3·48(2Η，m)， 3.85(2H，m)，4·19(2Η，m)，7·41(5Η，m)。 (製造例9)1-(氮雜環丁烷-1-基）-2-(4-苯甲醯基哌嗪基-1-基）乙酮 (4-苯甲醯基哌嗪基-1-基）乙酸乙基酯（8.19 g)中加入甲 醇（3 00ml)與水（50ml)後，冰水浴中冷卻下加入氫氧化鋰 (1.34g)後進行1〇分鐘攪拌。將反應液昇溫至室溫，進行24 小時攪拌。加入1N鹽酸（55.9ml)後，反應液經減壓下濃縮 ，所得之殘渣中加入乙醇（2〇 〇ml)。析出之不溶物通過矽 藻石。藉由將濾液經減壓濃縮，得到粗生成物的（4-苯甲 醯基哌嗪基-1-基）乙酸（8.6g)之白色固體。氮氣環境下室 溫中，於（4_苯甲醯基哌嗪基-1-基）乙酸（2g)中加入N，N-二 甲基甲醯胺（80ml)後，以氮雜環丁烷鹽酸鹽（1.51g)、三 -105- 1377198 乙基胺（4.4 9ml)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞 胺鹽酸鹽（3.09g)、1-羥基苯並三唑（2.18g)之順序加入， 室溫中進行66小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯（100ml) 與飽和碳酸氫鈉水溶液（5 0ml)後分離。有機層以飽和碳酸 氫鈉水溶液（50ml)、水（50ml)、飽和食鹽水（50ml)之順序 洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑經減壓餾去後所得之殘 渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH，溶離液； 乙酸乙酯）進行純化。目的物部分經減壓濃縮後所得之殘 渣中加入二乙醚（10ml)使其懸浮。固體經過濾後，藉由通 氣乾燥得到標題化合物（731.5mg)之白色粉末。 •H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 2.40-2 · 8 0(6Η，m)， 3·03(2Η，s)，3·47(2Η，m)，3.83(2H，m)，4.06(2H，m) ，4.22(2H，m)，7·30-7·50(5Η，m)。 (製造例l〇)l-[2-(氮雜環丁烷-1-基）乙基]-4-苯基哌嗪基 氮氣環境下將氫化鋁鋰（405mg)於冰水浴冷卻下進行 攪拌懸浮於四氫呋喃（10ml)後，加入1·(氮雜環丁烷-1-基 )-2-(4-苯甲醯基哌嗪基-1-基）乙酮（730mg)與四氫呋喃 (5mlx 3)。反應液於60 °C下進行3小時攪拌。將反應液冷卻 至室溫後，加入水（〇.4ml)、5N氫氧化鈉水溶液（〇.4ml)、 水（l_2ml)後進行13小時攪拌。反應液之不溶物通過矽藻 石分離，將此以乙酸乙酯（100ml)洗淨。溶劑經減壓餾去 而得到粗生成物之標題化合物（687mg)的淡黃色油狀物。 ESI-MS(m/z) ： 260[M + H]+ ° -106- 1377198 (製造例11)1-[2-(氮雜環丁烷-丨-基）乙基]哌嗪基三鹽酸鹽 將1-[2-(氮雜環丁烷-1-基）乙基]_4_苯基哌嗪基 (687mg)溶解於甲醇（3〇ml)中.，於此加入20%氫氧化鈀碳 (3 72mg)，氫氣加壓下（〇.4MPa)進行1〇小時攪拌。過濾觸 媒，甲醇洗淨。濾液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯（1.33ml)後 攪拌。攪拌下，系統內經減壓將過剩之鹽酸餾去。將溶劑 經減壓餾去後得到標題化合物（736mg、定量的）之淡褐色 油狀物。 ESI-MS(m/z): 170[M + H]+。 (製造例12)2-胺基- 4-(2-氟-4-硝基苯氧基）吡啶 將2-胺基-4-氯吡啶（8.00g)溶解於N-甲基吡咯烷酮 (65ml)中，加入2-氟-4-硝基酚（19.55g)、N，N-二異丙基乙 基胺（43.3 6ml)於160°C下進行41小時攪拌。反應液冷卻至 室溫後，以乙酸乙酯-四氫呋喃（1: 1)與2N氫氧化鈉水溶 液進行分離。有機層以水、飽和食鹽水之順序洗淨。水層 以乙酸乙酯再萃取後，將合倂的有機層以無水硫酸鈉乾燥 。將溶劑經減壓餾去後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析 法（溶離液；己烷：乙酸乙酯=1: 2〜乙酸乙酯）純化。目 的物部分經濃縮所得之殘渣中加入乙酸乙酯後析出結晶》 過濾結晶後，藉由通氣乾燥得到標題化合物（3.02g，20%) 之乳白色結晶。
!H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 4.52(2H > brs) > 6.05(1H -107- 1377198 ，d，J=1.6Hz)，6.30(lH，dd，J=1.6，5.6Hz)，7.20-7·30(1Η，m)，8.02(1H，d，J = 5.6Hz)，8·05-8·15(2Η，m) » (製造例13)3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基]-1-甲基- ΙΟ-甲 基哌啶 -4-基）尿素 2·胺基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基）吡啶（200mg)於氮氣環 境下，溶解於四氫呋喃（8 ml)中，室溫中滴入三乙基胺 (0.336ml)、氯甲酸苯基（〇.302ml)後，進行30分鐘攪拌。 反應液經減壓濃縮後所得之殘渣溶解於Ν，Ν-二甲基甲醯 胺（5ml)中，室溫中加入Ν-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基）胺 (0.467ml)後，進行4小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與飽和 氯化銨水溶液分離。有機層以飽和氯化銨水溶液、水、飽 和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃 縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯）純化。將溶劑減壓濃縮經減壓乾 燥得到標題化合物（245mg，75.5%)之黃色固體。 •H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1 · 5 0 - 1.7 0 ( 2 Η，m )， Ι·79(2Η，m)，2.04-2.13(2H，m)，2·29(3Η，s)，2.88-2.9 8 (5 H > m)，4.09-4.22 ( 1 H，m)，6.66 ( 1 H » dd，J = 2.4， 5.6Hz)，7.26-7.3 5 (lH，m)，7.74-7.78(lH，m)，8.06· 8·13(2Η，m), 8.13-8.19(2H，m)。 (製造例14)3-[4-(4-胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-基]-1-甲基- ΙΟ-甲 基哌啶 -4-基）尿素 -108- 1377198 將3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基脈旋-4 -基）尿素（2 43mg)溶解於四氫呋喃（6ml) -甲醇 (6ml)後，加入10%鈀碳（128mg)，氫氣環境下進行3小時攪 拌。系統內經氮取代後，過濾觸媒，以甲醇洗淨。濾液經 減壓濃縮所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯）純化，藉由減壓濃縮得到 標題化合物（175mg、78.0%)之淡黃色粉末。 ^-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.50- 1.70(2H · m) ·
1.78(2H，m)，1.98-2.18(2H，m)，2.20-2.38(3H，m)， 2.82-3·02(5Η，m)，3.75(2H，m)，4.08-4.26(lH，m)， 6.45(1H，dd，J = 3.2，8.4Hz)，6.47-6.66(2H， m)， 6.97(1H，m)，7.17(1H，brs)，7.05(1H，d，J = 2.〇Hz)， 8.03(1H，d > J = 5.6Hz)。 ESI-MS(m/z) ： 3 74 [M + H]+。 (製造例15)乙基4-氯吡啶-2-羧酸酯 將4-氯吡啶-2-羧酸（39.4g)與亞硫醯二氯（64ml)之混合 物於氮氣環境下1〇〇°C中進行6小時加熱攪拌。反應液冷卻 至室溫。將此經減壓濃縮，以甲苯共沸。於冰冷攪拌之乙 醇中加入少許該殘渣。反應液於室溫中進行25.5小時攪拌 。反應液經減壓濃縮。殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水溶液後 ，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥。乾燥後的有機層進行減壓濃縮得到褐色油 狀物之標題化合物（3 8.8g、83.6%)。 -109- 1377198 *H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.46(3H > t » J = 7.2Hz) ，4.50(2H , q，J = 7.2Hz)，7.49(1H，dd，J = 2.0，5.2Hz) ，8.15(1H，d，J = 2‘0Hz)，8.67(1H，d，J = 5.2Hz)。 (製造例16)乙基 4-(3-氟-4-硝基苯氧基）吡啶-2-羧酸酯 於乙基 4-氯吡啶-2·羧酸酯（19.4g)中加入3-氟-4-硝基 酚（24.7g)、氯苯（7.0ml)，將此於氮氣環境下120°C進行4小 時加熱攪拌。反應液冷卻至室溫。於此加入乙酸乙酯 (400ml)、飽和碳酸鈉水溶液（400ml)，將此以室溫中進行 2 7小時攪拌。停止攪拌，分離水層。有機層中再加入飽和 碳酸鈉水溶液，將此於室溫中進行2天攪拌。停止攪拌， 分離水層。水層以乙酸乙酯（3 00ml)進行萃取。合倂有機 層後以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥，經減 壓濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液：庚 烷：乙酸乙酯=2: 1〜1: 1〜乙酸乙酯）進行純化。目的物 部分經濃縮，得到褐色油狀物之標題化合物（12.9g、 4 0.2%)。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.45(3H · t * J = 7.2Hz) ，4·49(2Η，q，J = 7.2Hz)，6.97-7·01(2Η，m)，7.16(1H， dd，J = 2.4，5.6Hz)，7.79(1H，d，J = 2.4Hz) ’ 8.20(1H， m)，8.76(1H，d，J = 5.6Hz)。 ESI-MS(m/z) : 3 2 9[M + Na]+。 (製造例17)4-(4-苯基氧基羰基胺基·3-氟苯氧基）吡啶-2-羧酸 -110- 1377198 於乙基 4-(3-氟-4-硝基苯氧基）吡啶-2-羧酸酯（8.5 6g) 之乙醇（150ml)溶液中加入20%氫氧化鈀碳（l.〇g)，氫氣環 境下室溫中進行反應液之9.5小時攪拌。過濾觸媒。濾液 中加入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（14ml)，將此進行濃縮。乾 燥固化前停止濃縮。於此加入水（75ml)、丙酮（1 50ml)、碳 酸氫鈉（11.8g)。將此於冰冷下攪拌，加入苯基氧基羰基 氯化物（6.00ml)。反應液於室溫中進行4小時攪拌。反應 液經減壓濃縮。將殘渣以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將此經減壓濃縮，將 殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙 酯=1 : 1〜1 : 2〜乙酸乙酯）進行純化。目的物部分經減壓 濃縮。所得之固體中加入己烷，懸浮固體。稍微靜置後將 澄清液以滴定管除去。該殘渣經乾燥得到淡黃色固體之乙 基4-(4-苯基氧基羰基胺基-3-氟苯氧基）吡啶-2-羧酸酯 (7.5 1 g，65.4%)。 1H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.43(3H > m) > 4.45- 4·52(2Η，m)，5·24(2Η，s)，6·87·6·92(2Η，m)，6·99(1Η ，dd，J = 2.4 > 5·6Ηζ)，7 · 3 5 - 7.4 5 (6 Η，m)，7 · 6 5 (1 Η，d， J = 2.4Hz)，8·19(1Η，m)，8.60(1H，d，J = 5.6Hz)。 將乙基 4-(4-苯基氧基羰基胺基-3-氟苯基）吡啶-2-羧 酸酯（7.95g)溶解於乙醇（120ml)。加入水（25ml)。室溫中 進行攪拌下，於此加入氫氧化鋰（78 3mg)，室溫中進行1小 時攪拌。反應液中加入1N鹽酸（60ml)後減壓下濃縮。濃 縮後，反應液中過濾所析出之結晶後，以水洗淨。將結晶 -111 - 1377198 溶解於乙酸乙酯-四氫呋喃中，將此以無水硫酸鈉乾燥。 乾燥後之溶液經減壓濃縮。所得之結晶懸浮於己烷並過濾 。該結晶經乾燥得到淡黃色結晶之目的物（5.04g，72.0%) 〇 丨 H-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppm) : 5. 1 8 (2 H s)， 7·08(1Η，m)，7·23(1Η，m)，7.24-7.46(8H，m)，7_75(1H ，m)，8.59(1H，d，J = 5.6Hz)，9.59(1H，s)。 (製造例18)第三丁基[4-(4-苯基氧基羰基胺基-3-氟苯氧 基）吡啶-2-基]胺基甲酸酯 4-(4-苯基氧基羰基胺基-3-氟苯氧基）吡啶-2-羧酸 (5.04g)之第三丁醇（5 0ml)懸浮液中室溫下加入三乙基胺 (4.6ml)後攪拌。於此、室溫下加入疊氮磷酸二苯酯 (3.13ml)、氮氣環境下室溫中進行30分鐘攪拌。其後90°C 下30分鐘、100°C下4小時加熱攪拌。反應液冷卻至室溫。 於此加入乙酸乙酯（2 5 ml)，冰冷下將反應液進行30分鐘攪 拌。過濾析出之結晶後，將此以二乙醚洗淨。將此以室溫 中進行1小時通氣乾燥，得到無色結晶之標題化合物 (3.92g、65.5%) » 'H-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppm) ： 1·42(9Η ’ s) ’ 5 . 1 7 (2 Η，s)，6.6 2 (1 Η，d d，J = 2.4，5 · 6 Η ζ) ’ 7 · 0 1 (1 Η ’ d d ，J = 2.2，8.8Hz)，7.21(lH，dd，J = 2.2，11.2Hz)，7.35-7·42(6Η，m)，7·70(1Η，m)，8·14(1Η，d，J = 5.6Hz)， 9.53(1H，s)，9.83(1H，s)。 -112- 1377198 (製造例19)苯基 [4-(2-胺基吡啶-4-基氧基）-2-氟苯基]胺 基甲酸酯 4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（120 ml)於冰浴上冷卻。於此攪 拌下加入第三丁基[4-(4-苯基氧基羰基胺基-3-氟苯氧基） 吡啶-2-基]胺基甲酸酯（3.92g)，冰浴中進行10分鐘攪拌。 其後反應液於室溫中進行3.5小時攪拌。反應液經減壓濃 縮。於此加入乙酸乙酯（150ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液 ^ (70ml)後分離。水層以乙酸乙酯（50ml)進行萃取。合倂有 機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。乾燥後的有 機層進行減壓濃縮。所得之結晶懸浮於己烷·乙酸乙酯混 合溶劑（5: 1)。過濾結晶，以己烷-乙酸乙酯混合溶劑（5: 1)洗淨。將此以室溫中進行吸引乾燥後得到淡黃色結晶之 標題化合物（2.93g、95.9%)。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 4.49(2H > m) « 5.23(2H ，s)，5.95(1H，d > J = 2.0Hz)，6.26(1H，dd，J = 2.0， • 6.0Hz) > 6.84-6.90(2H，m)，7·00(1Η，m)，7·34-7·42(5Η ，m) > 7.94(1H > d > J = 6.0Hz) > 8.10(1H，m)。 ESI-MS(m/z) : 3 54[M + H]+。 (製造例2〇)苯基[4·(3·氟-4_{[l-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙 烷羰基]胺基}苯氧基）吡啶-2_基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 於苯基[4-(2-胺基吡啶-4-基氧基）-2-氟苯基]胺基甲 酸酯（1.25g)之四氫呋喃（100ml)溶液中加入三乙基胺 -113- 1377198 (1.4 8ml)、苯基氯甲酯（1.1 1ml)，室溫中進行1小時攪拌
。反應液以乙酸乙酯、1N氫氧化鈉水溶液分離。有機層 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去得到 褐色油狀物之苯基 N-[4-(4-苯基氧基羰基胺基-3-氟苯氧 基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯之粗體081· MS(m/z) : 616[M + Na) + )。將此溶解於四氫呋喃（200ml)， 加入20%氫氧化鈀（497mg)，氫氣環境下室溫中進行4小時 攪拌。過濾觸媒。將此以四氫呋喃浼淨。濾液濃縮至20ml *得到本基 N-[4-(4 -胺基-3-氣苯氧基）耻陡-2-基]-N -苯氧 基羰基胺基甲酸酯（ESI-MS(m/z): 482[M+Na)+、941[2M+Na) + ) 之四氫呋喃溶液。將此溶解於N，N-二甲基甲醯胺（50ml)。 於此加入1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羧酸（1.58 g)、苯 並三唑-1-基氧基參（二甲基胺基）鳞六氟磷酸鹽（3.13 g)、 三乙基胺（〇.987ml)，室溫中進行13.5小時攪拌。反應液以 乙酸乙酯、飽和食鹽水分離。有機層以1N氫氧化鈉水溶 液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將此濃 縮後將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（庚烷：乙 酸乙酯=3: 2〜1: 1〜1: 2)純化，得到無色泡狀物之標題 化合物（9 4 0 m g、4 0 · 0 %)。 ’H-NMR Spectrum(CDCl3)8(ppm) : 1.68- 1.76(4H，m)，
6.9 0 (1Η > dd，J = 2.4，5·6Ηζ)，6·95(1Η，m)，6.98(1H， m)，7.03-7.07(3H，m)，7.1 8(4H，d，J = 8.4Hz)，7.25(2H ，m)，7.38(4H，m)，7.48(2H，m)，8.27(1H，m)， 8.46(1H，d，J = 5.6Hz) > 8 · 7 5 ( 1 H，s)，9.4 0 ( 1 H，s )。 -114- 1377198 ESI-MS(m/z) : 687[M + Na]+。 (製造例21)甲基 4-氯吡啶-2-羧酸酯 將亞硫醯二氯（5 00 ml)於室溫中進行攪拌，徐徐加入 皮考啉酸（200g)。氮氣環境下，將反應液於85°C下攪拌20 分鐘。再於100 °C下攪拌15 7小時。反應液冷卻至室溫後， 亞硫醯二氯經減壓餾去。冰冷下，殘渣中徐徐加入甲醇 (5 0 0ml)。冰冷浴中攪拌1小時後，室溫中進行17.5小時攪 拌。反應液經減壓濃縮後，將殘渣以乙酸乙酯：四氫呋喃 =2 : 1(1 .0L)與1N氫氧化鈉水溶液（5 00ml)分離。水層以乙 酸乙酯（500ml)進行2次萃取。合倂有機層以飽和食鹽水 (5 0 0ml)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾去所得之殘渣 中加入己烷（2〇〇ml)、二乙醚（40ml)，室溫中進行13小時攪 拌。過濾析出之固體，過濾物以己烷（100ml)-二乙醚 (20ml)混合溶劑進行2次洗淨。過濾物經通氣乾燥得到淡 黃色固體之標題化合物（182g，65.2%)。 1 H-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppm) : 3.99(3 Η » s)， 7.83(1H，dd，J = 2.0，5.2Hz)，8.09(1H，d，J = 2.0Hz), 8.70(1 H，d，J = 5.2Hz)。 (製造例22)4-(4-胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-羧酸甲基酯 二鹽酸鹽 將4-氯吡啶-2-羧酸甲基酯（30g)與2-氟-4-硝基酚 (41.2g)溶解於氯苯（24ml)中，將此以氮氣環境下120°C中 -115- 1377198 進行4小時攪拌。將反應液恢復至室溫後，加入甲醇 (100ml) ’經30分鐘攪拌。將溶劑經減壓餾去後，所得之 殘渣以乙酸乙酯（3 00ml)與1N氫氧化鈉水溶液（150ml)分離 。分取之有機層以1N氫氧化鈉水溶液（100ml)、飽和食鹽 水（150ml)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾 去後，所得之殘渣中加入乙醇（2 0 0 ml)後進行30分鐘攪拌 。過濾固體後，所得之濾液以二氧化矽凝膠管柱層析法 (YMC、SIL-60-400/23 0W、溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1 : 1)純化。目的物部分經減壓濃縮，所得之固體與上述固體 合倂得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基）吡啶-2-羧酸 甲基酯 (20.0g、40.0%)之淡褐色固體。 將上述純化物（9.90 g)溶解於甲醇（340ml)與四氫呋喃 (34 0ml)後，加入20%氫氧化鈀碳（2.4g)，氫氣環境下進行 16小時攪拌。反應系統內以氮取代後，過濾觸媒以甲醇洗 淨。濾液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯（4.1 8 ml)後，藉由減壓 濃縮得到粗生成物之標題化合物（1 1.5g)的淡黃色固體。 ESI-MS(m/z) ： 263[M + H] + (製造例23)4-(4 _苯基氧基羰基胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-羧 酸甲基酯 將4-(4-胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-羧酸 甲基 酯 (11.5 g)溶解於丙酮（340ml)與水（170ml)。其後反應液中加 入碳酸氫鈉（17.3 g)，於冰水浴中冷卻，加入苯基氯甲酯 (9.79ml)進行15分鐘攪拌。將反應液昇溫至室溫後2小時 -116- 1377198 攪拌。反應液於冰水浴冷卻下再加入苯基氯甲酯 (2.45ml)，進行18小時攪拌。反應液經減壓濃縮後，所得 之殘渣中加入乙酸乙酯（5 0 0ml)與飽和食鹽水（2 00ml)並分 離。分取之有機層以水（100ml)、飽和食鹽水（2 〇〇mi)洗淨 並以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去後，所得之固體 中加入乙酸乙酯（5 0ml)與己烷（30ml)使其懸浮。過濾固體 後，藉由通氣乾燥得到標題化合物（9.6g、70.6%)之淡黃 色固體。 ^-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 3.95-4.10(3H > m) > 5 · 2 3 (2 Η，m) ’ 6 ; 8 4 (1 Η ’ m) ’ 7 · 0 0 (1 Η，m)，7 · 1 1 (2 Η，m) ’ 7.3 4-7.5 0(5H ’ m) ’ 7.56(1H，m)，7·62(1Η，m)， 8.59(1H，m)。
(製造例24)4-(4-苯基氧基羰基胺基_2-氟苯氧基）吡啶-2-羧酸 將4-(4-苯基氧基羰基胺基-2·氟苯氧基）吡啶-2-羧酸 甲基酯（l〇.7g)溶解於甲醇（450ml)、N，N-二甲基甲醯胺 (150ml)後，加入水（75ml)與氫氧化鋰（1.36g)，室溫中進 行1小時攪拌。加入1N鹽酸（100ml)後，反應液經減壓濃 縮’加入乙酸乙酯（5 00ml)後分離，過濾析出之固體。所 得之固體以水與己烷洗淨後通氣乾燥。此所得之濾液的有 機層以水（l〇〇mlx2)、飽和食鹽水（200ml)洗淨後，以無水 硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去後，所得之固體以水與己 烷洗淨並通氣乾燥》該固體與先前所得之固體合倂於60 °C 下進行一晚乾燥後得到標題化合.物（9 · 5 3 g、9 2.3 %)之白色 -117- 1377198 粉末。 1H-NMR Spectrum(CDCl3)3(ppm) : 3.3 2 (1 Η > brs)， 5·19(2Η，s)，7·21(1Η，m)，7.25-7·58(8Η，m)，7.64(1Η ，d，J=12.8Hz) · 8.59(1H，d，J = 5.6Hz)，10.1 8(1H，brs) (製造例25)[4-(4-苯基氧基羰基胺基-2-氟苯氧基）吡啶- 2-基]胺基甲酸第三丁基酯 將4-(4-苯基氧基羰基胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-羧酸 (500mg)溶解於第三丁基醇（5ml)後，氮氣環境下室溫中加 入三乙基胺（0.457ml)、疊氮磷酸二苯酯（〇.310ml)，進行 1.5小時攪拌。將反應液昇溫至3 0°C，攪拌1小時後，40°C 下進行45分鐘攪拌。其後將反應液昇溫至50 °C並攪拌30分 鐘，反應液昇溫至6(TC並攪拌30分鐘。反應液昇溫至70°C 並攪拌30分鐘後於80°C下攪拌30分鐘。反應液昇溫至90°C 並攪拌1 .5小時攪拌後，反應液冷卻至室溫並攪拌1 5小時 。反應液以乙酸乙酯（50ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml) 分離。有機層以水（30ml)、飽和食鹽水（3 0 ml)之順序洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去後，所得之殘渣 以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Sily si a NH、溶離液；庚 烷：乙酸乙酯=3 : 2)純化。目的物部分經減壓濃縮後，所 得之殘渣中加入二乙醚（3ml)與己烷（3ml)使其懸浮。過濾 固體後，藉由通氣乾燥得到標題化合物（2 77mg、46.6%)之 淡黃色固體。 -118- 1377198 ^-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.49(9H > s) » 5.22(2H ，s)，6.46(1H，dd，J = 2.0，6.0Hz)，6.77(1H，brs)， 6.99-7.14(2H，m)，7·28-7·48(7Η，m)，7.52(1H，m), 8.06(1H，d，J = 6.0Hz)。 ESI-MS(m/z) : 476[M + Na]+。 (製造例26)[4_(2-胺基吡啶-4-基氧基）-3-氟苯基]胺基甲酸 苯基酯
於4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（30ml)中冰水浴冷卻下加入 [4-(4-苯基氧基羰基胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-基]胺基甲酸 第三丁基酯（5 l〇mg)。將反應液昇溫至室溫後經16小時攪 拌。反應液中加入二乙醚（l〇ml)與5N氫氧化鈉水溶液 (lml)，經30分鐘攪拌。分取之有機層以飽和碳酸氫鈉水 溶液（20ml)、水（20ml)、飽和食鹽水（2 Oml)洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去後，所得之殘渣以二氧化 矽凝膠管柱層析法（Fuji SilysiaNH、溶離液；庚烷：乙酸 乙酯=1: 2)純化後，目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣 中加入二乙醚（4ml)與己烷（6ml)並懸浮經析出之固體。過 濾固體後藉由通氣乾燥得到標題化合物（46.6mg，1 1.7%) 之淡黃色粉末。 1H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) : 3.35(2H ， brs)， 5.19(2H ， m)， 6.14(1H ， brs) ， 6·69(1Η ， m) ， 7.30-7.52(6H，m)，7.66(1H，m)，7.83(1H，m)，7.97(1H，m) ，1 0.24(1H，brs) ° -119- 1377198 (製造例27){4-[4-(苯基氧基羰基胺基）-2-氟苯氧基]吡啶-2· 基丨-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 將[4-(2 -胺基吡啶-4-基氧基）-3-氟苯基]胺基甲酸苯 基酯（l.〇g)之四氫呋喃（2 5ml)溶液於冰水浴冷卻下以三乙 基胺（0.983ml)、氯甲酸苯基（0.884ml)之順序加入。反應 液於室溫中進行30分鐘攪拌。反應液以乙酸乙酯稀釋後， 加入飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌。分離有機層並以飽和碳 酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑減壓濃縮，將殘渣以減壓乾燥得到標題化合物 之粗生成物（ 1.945 g)的褐色油狀物。 ESI-MS(m/z): 616[M + Na]+。 (製造例28)[4-(4-胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基 羰基）胺基甲酸苯基酯 {4-[4-(苯基氧基羰基胺基）-2-氟苯氧基.]吡啶-2-基}-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯粗生成物（ 1.945g)之四 氫呋喃（100ml)溶液中加入20%氫氧化鈀碳（792mg)，氫氣 環境下室溫中進行3小時攪拌》過濾觸媒以四氫呋喃洗淨 。減壓濃縮濾液將殘渣經減壓乾燥得到標題化合物之粗生 成物（1.617g)的褐色油狀物。 ESI-MS(m/z) ： 482[M + Na]+ · 941[2M + Na]+。 (製造例29) [4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基] -120- 1377198 胺基}苯氧基）耻啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 將[4-(4-胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2·基]-N-(苯氧基羰基） 胺基甲酸苯基酯粗生成物（1.617g)溶解於N，N-二甲基 甲醯胺（25ml)。氮氣環境下，將丨-(4-氟苯基胺基甲醯基） 環丙烷羧酸（1.26g)、三乙基胺（0.786ml)、苯並三唑-卜基 氧基參（二甲基胺基）銹六氟磷酸鹽（2.49 g)於室溫中加入 後進行一晚攪拌。反應液中加入乙酸乙於室溫中加入並進 行。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（3次）、飽和食鹽水之 順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾去所得之殘渣以 二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1: 1)純化得到標題化合物（1 .〇〇7g)之白色粉末。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.50- 1.80(4H > m) » 6·89(1Η，dd，J = 2.4，5.6Hz)，7·00-7·50(17Η，m)， 7.75(1H，dd，J = 2.4，12.0Hz)，8.14(1H，brs)，8.44(1H ，d，J = 5.6Hz)，1 0.0 5 (1 H » brs) 〇 ESI-MS(m/z) ： 687[M + Na]+ 〇 (製造例30)2-{[(4-(二甲基胺基甲基）哌啶-〗-基）羰基胺基卜 4-(2-氟-4-硝基苯氧基）吡啶 將2-胺基- 4- (2-氣_4_硝基苯氧基）卩比卩定（125mg)於氮氣 環境下溶解四氫呋喃（2ml)。冰水浴冷卻下滴入三乙基胺 (0.210ml)、氯甲酸苯基（0.189ml)。室溫中攪拌20分鐘後 ，將溶劑經減壓餾去。所得之殘渣於氮氣環境下，室溫中 加入4-(二甲基胺基甲基）哌啶二鹽酸鹽（648mg)之N，N-二 -121 - 1377198 甲基甲醯胺（5_0ml)溶液與三乙基胺（0.985ml)後進行2.5小 時攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以1N氫氧 化鈉水溶液、以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥《將 溶劑經減壓餾去後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯：庚烷=2: 1〜乙酸 乙酯）純化後得到標題化合物（183mg、87%)之淡黃色粉末 〇 'H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.10-1.30(2H * m). 1·60-1·90(3Η，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.21(6H，s)， 2.80-3.00(2H，m)，4,00-4.20(2H，m)，6.64(1H，dd， J = 2.4，5.6Hz)，7.26-7.40(2H，m)，7.72(1H，d ， J = 2.4Hz)，8.00 -8.20(3H，m)。 (製造例31)4-(4-胺基-2-氟苯氧基）-2-{ [4-(二甲基胺基甲基 )哌啶-1-基}羰基胺基}耻啶 將2-{[4-(二甲基胺基甲基）哌啶- l-基}羰基胺基}-4-(2-氟-4-硝基苯氧基）毗啶（183mg)溶解於四氫呋喃（20ml) 。加入20%氫氧化鈀碳（123 mg)，氫氣環境下進行一晚攪 拌。過濾觸媒，以四氫呋喃洗淨。將濾液、洗液合倂減壓 下進行濃縮，所得之殘渣經減壓乾燥得到標題化合物 (16711^、98%)之淡黃色粉末。 ESI-MS(m/z) : 3 8 8[M + H]+。 (製造例32)2-丙基 4-氯吡啶-2-羧酸酯 -122- 1377198 於4-氯吡啶-2-羧酸（5.0g)中加入亞硫醯二氯（l〇ml)， 於100 °C下進行3小時攪拌。將反應液冷卻至室溫後減壓濃 縮。於經冰水浴冷卻之2-丙醇（50ml)中加入該殘渣後，反 應液於室溫中進行一晚攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉 水溶液後，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去，以甲苯共沸 後，所得之殘渣經減壓乾燥得到標題化合物（6.1g、96%) 之褐色油狀物。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.43(6H » d > J = 7.2Hz) ，5.35(1H，m)，7.48(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)，8·12(1Η ，d，J = 2.4Hz)，8.67(1H，d，J = 5.6Hz)。 (製造例33)2-丙基 4-(4-硝基苯氧基）吡啶-2-羧酸酯 將2-丙基 4-氯吡啶-2-羧酸酯（3.13 g)溶解於氯苯 (9.5ml)。加入4-硝基酚（3.28g)後於120 °C中進行23小時攪 拌。加入4-硝基酚（1.09g)後於12(TC中攪拌3小時攪拌。反 應液冷卻至室溫。反應液中加入乙酸乙酯（5〇ml)、1N氫 氧化鈉水溶液（5〇ml)並攪拌。因不溶物沈澱’加入 THF(50ml)溶解。分離有機層，以1N氫氧化鈉水溶液 (50mlx3)、飽和食鹽水（50ml)之順序洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥。將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化砂凝膠管柱 層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=2 : 1〜1 : 1)純化°目 的物部分經減壓濃縮，經減壓乾燥得到標題化合物 (2.147g、45%)之淡褐色結晶。 -123- 1377198 'H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.43(6H > d > J = 7.2Hz) ，5.34(1H，m)，7.10(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.75(1H，d，J = 2.4Hz)，8.3 1 · 8.3 6 ( 2 H，m) ，8.72(1 H，d，J = 5.6Hz)。 (製造例34)4-[4-(苯基氧基羰基胺基）苯氧基]吡啶-2-羧酸 將2-丙基 4-(4-硝基苯氧基）吡啶-2-羧酸酯（4.5 g)溶解 於2-丙醇（100ml)-四氫呋喃（50mip加入20 %氫氧化鈀碳 (l.〇5g)後，氫氣環境下進行一晚攪拌。過濾觸媒，以四氫 呋喃、甲醇之順序洗淨。濾液中加入5N鹽酸（7ml)後減壓 濃縮.。所得之殘渣溶解於丙酮（100ml)-水（50ml)。於冰水 浴冷卻攪拌下反應液中徐徐加入碳酸氫鈉（8.4g)。其次滴 入苯基氯甲酯（3.5ml)。反應液徐徐昇溫至室溫並攪拌 2.5小時。反應液經減壓濃縮。將含有結晶之殘渣以水 (100ml)稀釋。過濾灰白色結晶後，以水（50ml、3次）、己 烷（5 0ml、4次）之順序洗淨後並通氣乾燥。粗結晶（8.1 7g) 以乙醇（100ml)-水（2 0ml)懸浮。室溫中加入氫氧化鋰 (7 1 8mg)並一晚攪拌。反應液中加入1N鹽酸（30ml)。反應 液經減壓濃縮。過濾不溶之目的物，以水，溶解於四氫呋 喃、乙酸乙酯之順序洗淨。分離濾液之有機層並減壓濃縮 。所得之固體殘渣與先前過濾之固體合倂懸浮於乙酸乙酯 :己烷=1: l(50ml)。過濾固體後，以水、二乙醚：己烷 =1 : 1洗淨。1小時通氣乾燥後，60。(：中進行48小時溫風乾 燥後得到標題化合物（5.062g、93%)之淡褐色粉末。 -124- 1377198 ESI-MS(neg.)(m/z) : 3 63 [M-H]·。 (製造例35){4-[(4-苯基氧基羰基胺基）苯氧基]吡啶-2-基} 胺基甲酸第三丁基酯 將4-[4-(苯基氧基羰基胺基）苯氧基]吡啶-2 -羧酸 (5.03g)以第三丁醇（50ml)懸浮，室溫中加入三乙基胺 (4.8 lml) 9攪拌下，室溫中加入疊氮化二苯基磷醯基 (3.5 ml)。反應液於氮氣環境下室溫中進行30分鐘攪拌。 反應液於氮氣環境下90 °C中攪拌30分鐘、100 °C中攪拌4小 時。其後攪拌使其冷卻至室溫。結晶經懸浮之反應液中加 入第三丁基甲基醚（10 0ml)，室溫中進行一晚攪拌。過濾 結晶。將此以二乙醚洗淨得到標題化合物（4.609g、77%) 之白色結晶。減壓濃縮濾液所得之褐色油狀物溶解於乙酸 乙酯（1 00ml ’以1N氫氧化鈉水溶液（50ml、2次）、飽和食 鹽水（5 0ml)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。 所得之殘渣（3.1 3g)中加入乙酸乙酯（15mi)析出結晶（不純 物過濾出結晶（不純物）。減壓濃縮濾液所得之殘渣中 加入乙酸乙酯（5ml)後析出結晶。過濾結晶後，以少量之 二乙醚洗淨。得到標題化合物（4 9 3mg、8%)之白色結晶。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.49(9H · s) > 5.22(2H ，s)，6.45(1H，dd，J = 2.4，5·6Ηζ)，6·70(1Η，brs)， 7.02-7·07(2Η ’ m)，7·30-7·45(8Η，m)，7.52(1H，brs)， 8.0 4 ( 1 H ' d，J = 5.6 Hz) ® -125- 1377198 (製造例36)[4-(2-胺基吡淀-4-基氧基）苯基]胺基甲酸苯基酯 {4-[(4·苯基氧基羰基胺基）苯氧基}吡啶-2-基}胺基甲 酸第三丁基酯（5.087g)欲冰水浴冷卻下加入4N鹽酸-乙 酸乙酯（7 5 ml)，冰水浴上進行10分鐘攪拌，其後室溫中進 行24小時攪拌。反應液經減壓餾去鹽酸。將殘渣以乙酸乙 酯稀釋並以冰水浴冷卻後，加入2N氫氧化鈉水溶液 (100ml) »分離有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。殘渣中加入第三丁基甲基醚 (20ml)·庚烷（40ml)後析出結晶。過濾結晶後，藉由通氣乾 燥得到標題化合物（3」59g、81%)之白色結晶。 1H-NMR . Spectrum(CDCl3)3(ppm) : 4.3 8 (2H ， brs)， 5.22(2H，s)，5.92(1H，d，J = 2.4Hz)，6.27( 1H，dd， J = 2.4 - 5.6Hz)，6.72(1H，brs)，7.0 2 - 7 · 0 6 ( 2 H，m)，7.30-7.50(7H > m)，7.92(1 H > d，J = 5.6Hz)» (製造例37){4-[4-(苯基氧基羰基胺基）苯氧基]吡啶-2-基}-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 [4-(2-胺基吡啶-4-基氧基）苯基]胺基甲酸苯基酯 (5 OOmg)之四氫呋喃（15ml)溶液冰水浴冷卻下加入三乙基 胺（0.5 19ml)與氯甲酸苯基（0.467ml)。反應液於室溫中進 行30分鐘攪拌。反應液中加入乙酸乙酯（5 0ml)與飽和碳酸 氫鈉水溶液（2 0ml)分離。分取之有機層以飽和碳酸氫鈉水 溶液（20ml)、水（20ml)、飽和食鹽水（20ml)之順序洗淨後 ，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮得到粗生成物之標 -126- 1377198 題化合物（93 5.6mg)之褐色泡狀物。 ESI-MS(m/z) ： 598[M + Na]+。 (製造例38) [4-(4-胺基苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基） 胺基甲酸苯基酯 粗生成物之{4-[4-(苯基氧基羰基胺基）苯氧基}吡啶-2-基}-將N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯（936mg)溶解 於四氫呋喃（60ml)溶液後，加入20%氫氧化鈀碳（209mg)， ® 氫氣環境下室溫中進行5小時攪拌。過濾觸媒，四氫呋喃 洗淨。將溶劑經減壓餾去後得到粗生成物之標題化合物 (82 0mg)之褐色油狀物》 ESI-MS(m/z) ： 442[M + Na]+，905 [2M + Na]+。 (製造例39)[4-(4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺 基}苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 將粗生成物之[4-(4-胺基苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧 ^ 基羰基）胺基甲酸苯基酯（820mg)溶解於Ν,Ν-二甲基甲 醯胺（15 ml)。氮氣環境下將1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙 烷羧酸（83〇!1^)、三乙基胺（0.5191111)、苯並三唑-1-基氧基 參（二甲基胺基）錢六氟磷酸鹽（1.65 g)於室溫中順次加入 並攪拌15.5小時。反應液中加入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉 水溶液後分離》所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後以無水 硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去所得之殘渣以二氧化矽凝 膠管柱層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=2: 3〜1: 1)純 -127- 1377198 化。目的物部分藉由減壓濃縮得到標題化合物（84 5.8mg) 之白色泡狀物。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ·· 1.40- 1.90(4H，m)， 6·89(1Η，dd，J = 2.0 > 5.6Hz)，7.00-7.3 2( 1 1 H » m)，7.32-7.42(4H，m)，7·42-7·54(2Η，m)，7.61(2H，m)，8.43(1H ，d，J = 5.6Hz) > 8.61(1H，brs)，9.39(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 669[M + Na]+。 (製造例40)6-(2 -氟·4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基胺 將2-氟-4-硝基酚（1.736g)溶解於二甲基亞碾（10ml)， 加入氫化鈉（400mg)後攪拌20分鐘。其後加入4-胺基-6-氯 嘧啶（648 mg)，於100°C攪拌45分鐘。加溫反應液至120 °C 後攪拌1小時25分鐘。其後將反應液加溫至140 °C並進行一 晚攪拌。冷卻至室溫後，反應液中加入1 N氫氧化鈉水溶 液（l〇ml)並攪拌，以乙酸乙酯進行萃取。有機層以1N氫 氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸 鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱 層析法（溶離液；己烷：乙酸乙酯=1: 2)純化◎將溶劑減 壓濃縮，所得之殘渣中加入二乙醚（7ml)-己烷（3.5ml)並使 其懸浮。濾取固體後藉由通氣乾燥得到標題化合物（201 mg ，16.0%)之淡褐色粉末。 1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppm) ： 6.02(1H > m) » 7·06(2Η，brs)，7.60(1H，dd，J = 8.0，8.8Hz)，8·04(1Η， m) ’ 8·10-8·19(1Η，m)，8·30(1Η，dd，J = 2.0，10.0Hz)。 -128- 1377198 (製造例41)[6-(2_氟-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基]胺基甲酸 苯基酯
將6-(2 -氟-4-硝基苯氧基）嘧陡-4 -基胺（lg)於氮氣環境 下，溶解於四氫呋喃（40ml)後，冰水浴冷卻下加入三乙基 胺（1.67ml)與氯甲酸苯基（1.51 ml)。反應液恢復至室溫後 攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯（200ml)與飽和碳酸氫鈉水 溶液（100ml)分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（i〇〇ml) 、水（100ml)、飽和食鹽水（100ml)之順序洗淨後，以無水 硫酸鈉乾燥。所得之殘渣中加入四氫呋喃（4Oml)後，冰水 浴冷卻下攪拌，加入1N氫氧化鈉水溶液（4ml)並進行30分 鐘攪拌。反應液恢復至室溫後再攪拌1小時。反應液中加 入1N鹽酸（4ml)後，以四氫呋喃（100ml)與飽和碳酸氫鈉水 溶液（50ml)分離。有機層以水（50ml)、飽和食鹽水（100ml) 之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去所 得之殘渣（4.3g)中加入乙酸乙酯（20ml)後靜置4天。過濾沈 澱之固體後，藉由通氣乾燥得到標題化合物（3 99mg、 26.9%)之淡黃色粉末。 ^-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 7.16-7.25(2H > m) > 7.25-7·35(1Η，m)，7.3 6-7.5 0(3 H，m)，7·72(1Η，m)， 8.04-8.18(2H，m) ’ 8.50(1H，m)，9.18(1H，brs)。 ESI-MS(neg.)(m/z) ： 3 69 [M-H]' (製造例42) [6-(4-胺基-2-氟苯氧基）嘧啶-4-基]胺基甲酸 -129- 1377198 苯基酯 於6-(2-氟-4-硝基苯氧基）嘧啶-4-基]胺基甲酸苯基 酯（3 94mg)之四氫呋喃（20ml)溶液中加入20%氫氧化鈀碳 (149mg)，氫氣環境下室溫中進行15小時攪拌。過濾觸媒 ，以四氫呋喃洗淨。將溶劑經減壓餾去.後得到粗生成物之 標題化合物（3 〇3 mg)之白色固體。 ESI-MS(m/z) : 341[M + H]+、3 63 [M + Na] + (製造例43)[6-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰 基}胺基）苯氧基）嘧啶-4-基]胺基甲酸苯基酯 將粗生成物之[6.-(4-胺基-2-氟苯氧基）嘧啶-4-基]胺基 甲酸苯基酯（303mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（5m丨）。 氮氣環境下，將1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羧酸 (497mg)、三乙基胺（0.310ml)、苯並三唑-1-基氧基參（二 甲基胺基）鐵六氟磷酸鹽（9 84mg)於室溫中順次加入並攪 拌5小時。反應液中加入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液 並分離。所得之有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸 鈉乾燥。溶劑經減壓餾去所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱 層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=2:3〜1: 1)純化。目 的物部分經減壓濃縮後’所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱 層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=2: 3〜1 : 1)再次純化 。目的物部分經減壓濃縮後得到標題化合物（l〇〇.4mg)之 白色粉末。 m)， 'H-NMR Spectrum(CDCl3)8(ppm) ： 1.30- 1.80(4H « -130- 1377198 7·00-7.10(2Η，m)，7.10-7.35(5H，m)，7.35-7·52(4Η，m) ，7·58(1Η ’ s) ’ 7.70(1H，dd，J=1.6，12.0Hz)，8·38(1Η ，brs)，8.49(1H，s)，8.69(1H，brs)，9·57(1Η，brs)。 ESI-MS(m/z) : 568[M + Na]+。 (製造例44) 1-(苯基氧基羰基）環丙烷羧酸
將1，1·環丙烷二羧酸（5· 02g)於氮氣環境下溶解於四氫 呋喃（50ml)後，冰水浴冷卻攪拌下滴入三乙基胺（5.38ml) 。同溫下攪拌30分鐘後，冰水浴冷卻下滴入亞硫醯二氯 (2.82ml)。同溫下攪拌30分鐘後，冰水浴冷卻下加入苯基 醇（4.39ml)之四氫呋喃（25ml)溶液，徐徐昇溫至室溫後攪 拌一晚。反應液中加入2N氫氧化鈉水溶液（100ml)後，四 氫呋喃於減壓下餾去。所得之水溶液中加入第三丁基甲基 醚（25ml)並攪拌。分離有機層與水層。水層以冰水浴冷卻 並加入2N鹽酸（50ml)使pH4。加入乙酸乙酯（150ml)後過 一會後攪拌。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥。溶劑餾去所得之殘渣經減壓乾燥得到標題化合 物（6.29g、74%)的淡黃色油狀物。 'H-NMR Spectrum(DMSO-d3)5(ppm) ： 1.30-1.40(4H » m) > 5.15(2H，s)，7.30-7.38(5H，m)。 ESI-MS(m/z) : 243 [M + Na]+。 (製造例45)[4-(4-{[1-(苯基氧基羰基）環丙烷羰基]胺基}苯 氧基）-3-氟吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 -131 - 1377198 將[4-(4-胺基-3-氟苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基） 胺基甲酸苯基酯粗生成物（678mg)溶解於N，N-二甲基甲 醯胺（2 5 ml)。氮氣環境下，將1-(苯基氧基羰基）環丙烷羧 酸（815mg)、三乙基胺（0.5l6ml)、苯並三唑-1-基氧基參（ 二甲基胺基）銹六氟磷酸鹽（1.64g)於室溫中加入經一晚 攪拌。反應液中加入乙酸乙於室溫中加入並進行。有機層 以飽和碳酸氫鈉水溶液（3次）、飽和食鹽水之順序洗淨後 ，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾去所得之殘渣以二氧化矽凝 膠管柱層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=2: 1)純化後得 到標題化合物（928mg)之無色油狀物。 ESI-MS(m/z) : 684[M + Na]+。 (製造例46)1-(苯基氧基羰基）-N-(2-氟-4-{2-[3-甲基- 3-(1-甲基哌啶-4-基）脲基]吡啶-4-基氧基}苯基}環丙烷甲醯胺 於[4-(4-{[1-(苯基氧基羰基）環丙烷羰基]胺基}苯氧基 }-3-氟吡啶-2-基}-N_(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (928mg)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（20ml)溶液中將卜甲基-4-甲 基胺基哌啶（〇.814ml)於室溫中加入並攪拌4小時。反應液 以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和 食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮 。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH 、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇= 98: 2)純化。目 的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入第三丁基甲基醚 :庚烷=1: 5並析出固體。將溶劑經減壓餾去。固體殘渣 -132- 1377198 經減壓乾燥得到標題化合物（51 6mg、64%)之白色粉末。 ESI-MS(m/z) ： 576[M + H]+ ° (製造例47)1-(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基）脲基 }吡啶·4·基氧基）苯基）胺基甲醯基環丙烷羧酸 1-(苯基氧基羰基）-Ν-(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌 啶-4-基）脲基}吡啶-4-基氧基）苯基）環丙烷甲醯胺（5 1 Omg) 之四氫呋喃（20ml)-甲醇（20ml)溶液中加入20%氫氧化鈀碳 (3 77mg)，氫氣環境下室溫中進行24小時攪拌。過濾觸媒 以四氫呋喃-甲醇（1 : 1)洗淨。減壓濃縮濾液將殘渣經減 壓乾燥得到標題化.合物（3 58.7mg、83%)之白色結晶。 ESI-MS(neg.)(m/z) : 484[M_H]·。 (製造例48) [4-(3-氟-4-{[1-(苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺 基}苯氧基）吡啶-2_基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 將[4-(4-胺基-3-氟苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基） 胺基甲酸苯基酯粗生成物（219mg)溶解於N，N-二甲基甲 醯胺（5ml)。氮氣環境下，將1-(苯基胺基甲醯基）環丙烷羧 酸（196mg)、三乙基胺（0.133ml)、苯並三唑-1-基氧基參（ 二甲基胺基）鳞六氟磷酸鹽（422mg)於室溫中再經一晚攪 拌。反應液中加入乙酸乙酯與水後分離。有機層以飽和碳 酸氫鈉水溶液（3次）、飽和食鹽水之順序洗淨後，以無水 硫酸鈉乾燥。溶劑餾去所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層 析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=3: 2)純化後得到標題化 -133- 1377198 合物（271mg)之白色粉末》 ESI-MS(m/z) : 669[M + Na] + 〇 (製造例49) 1-(2,4-二氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羧酸 將1,1-環丙烷二羧酸（2.5g)於氮氣環境下溶解於四氫 呋喃（2 5ml)，冰水浴冷卻攪拌下滴入三乙基胺（2.68ml)。 同溫下攪拌30分鐘後’冰水浴冷卻下滴入亞硫醯二氯 (1.4ml)。同溫下攪拌30分鐘後，冰水浴冷卻下加入2,4 -二 氟苯胺（2.15ml)之四氫呋喃（15ml)溶液，徐徐昇溫至窒溫 後攪拌一晚。反應液中加入2N氫氧化鈉水溶液（75ml)後 ，四氫呋喃經減壓下餾去。所得之水溶液中加入第三丁基 甲基醚（2 5ml)並攪拌。分離有機層與水層。水層以冰水浴 冷卻後加入5N鹽酸（30ml)並攪拌。過濾析出之固體後， 以水洗淨。通氣乾燥後，60 °C下進行8小時溫風乾燥後得 到標題化合物（2.918g、63%)之白色粉末。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) : 1.80- 1.95(4H * m) > 6·80-6.95 (2Η，m)，8.20(1H，m)，1〇.69(1Η，brs)。 ESI-MS(m/z) : 264[M + Na]+。 (製造例50) 1-(2-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羧酸 1，1-環丙烷二羧酸（2.5g)於氮氣環境下，溶解於四氫 呋喃（2 51«1)，冰水浴冷卻攪拌下滴入三乙基胺（2681111)。 同溫下攪拌30分鐘後’冰水浴冷卻下滴入亞硫醯二氯 (1.4ml)。同溫下攪拌3〇分鐘後，冰水浴冷卻下加入2氟苯 -134- 1377198 胺（2.04ml)之四氫呋喃（15ml)溶液，徐徐昇溫至室溫後經 —晚攪拌。反應液中加入2N氫氧化鈉水溶液（75 ml)後， 將四氫呋喃減壓下餾去。所得之水溶液中加入第三丁基甲 基醚（25 ml)並攪拌。分離有機層與水層。水層以冰水浴冷 卻，加入5N鹽酸（3 0ml)後攪拌。過濾析出之固體後以水 洗淨。通氣乾燥後，於6(TC下8小時溫風乾燥得到標題化 合物（2.294g、54%)之白色粉末。 1H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.80-1.94(4H * m) >
7·00-7·15(3Η，m)，8.26(1H，m)，10·74(1Η，brs)。 ESI-MS(m/z) : 246[M + Na]+。 (製造例51)[4-(4-{[1-(2,4-二氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰 基]胺基}-3-氟苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲 酸苯基酯 將[4-(4-胺基-3-氟苯氧基·）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基） 胺基甲酸苯基酯粗生成物（400mg)溶解於N，N-二甲基甲 醯胺（5ml)。氮氣環境下，將1-(2,4-二氟苯基胺基甲醯基） 環丙烷羧酸（241mg)、三乙基胺（〇.139ml)、苯並三唑-卜基 氧基參（二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽（442mg)於室溫下加入 經一晚攪拌。反應液中加入乙酸乙於室溫中加入並進行。 有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（3次）、飽和食鹽水之順序 洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾去所得之殘渣以二氧 化矽凝膠管柱層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=3: 2〜1 :1)純化後得到標題化合物（1 16.2mg)之白色粉末。 -135- 1377198 ESI-MS(m/z) : 705[M + Na]+。 (製造例52)[4-(3-氟-4-{[1-(2-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基] 胺基}苯氧基）吡啶-2·基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 將[4-(4-胺基-3·氟苯氧基）吡啶-2·基]-N-(苯氧基羰基） 胺基甲酸苯基酯粗生成物（410mg)溶解於N，N-二甲基甲 醯胺（5ml)。氮氣環境下，將1-(2-氟苯基胺基甲醯基）環丙 烷羧酸（223mg)、三乙基胺（0.139ml)、苯並三唑-卜基氧基 參（二甲.基胺基）錢六氟磷酸鹽（442mg)於室溫中加入並經 一晚攪拌。反應液中加入乙酸乙酯與水後分離。有機層以 飽和碳酸氫鈉水溶液（3次）、飽和食鹽水之順序洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾去所得之殘渣以二氧化矽凝膠 管柱層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=3: 2〜1: 1)純化 後得到標題化合物（90.6mg)之白色粉末。 ESI-.MS(m/z) : 6 8 7[M + Na]+。 (製造例53)2-胺基-4-(4-硝基苯氧基）吡啶 將2-胺基-4-氯吡啶（2.00g)溶解於N-甲基吡咯烷酮 (3 1.8ml)，氮氣環境下加入4-硝基酚（6.51 g)、N，N-二異丙 基乙基胺（15.9ml)並於150°C下攪拌3天。反應液冷卻至室 溫後，以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液（3 2 ml)分離。有 機層以水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥》 將溶劑減壓濃縮，所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (溶離液；己烷：乙酸乙酯=1: 2〜1: 5)純化。目的物部 -136- 1377198 分經減壓濃縮’將殘渣以減壓乾燥後得到標題化合物 (764mg，21.2%)之褐色固體。 1H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) : 4.54(2H，brs), 6.11(1H, s), 6·35(1Η，m)’ 7.17(2H，m)，8.05(1H，d, J = 5.6Hz)，8.27(2H，m)。 (製造例54)4-(吡咯烷-1-基甲基）哌啶-竣酸[4_(4_胺基 苯氧基）吡啶-2-基]醯胺 氮氣環境下’將2 -胺基-4-(4-硝基苯氧基）吡陡 (160mg)溶解於四氫咲喃（7ml)後，冰水浴冷卻攪拌下加入 三乙基胺（0.289ml)與氯甲酸苯基（0.260ml)。將反應液昇 溫至室溫後攪拌1小時。反應液以乙酸乙醋（2〇〇ml)與飽和 碳酸氫鈉水溶液（50ml)分離。分取之有機層以飽和碳酸氫 鈉水溶液（5 0 m 1)、水（5 0 m 1)、飽和食鹽水（丨0 0 m丨）之順序洗 淨後’以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去後所得之殘 渣中加入N，N-二甲基甲醯胺（8ml)。加入4-(吡咯烷-1-基甲 基）哌啶二鹽酸鹽（668mg)與三乙基胺（〇.772ml)並進行4 小時攪拌。反應液以乙酸乙酯（100ml)與飽和氯化銨水溶 液（50ml)分離。分取之有機層以飽和氯化銨水溶液（50ml) 、水（50ml)、飽和食鹽水（50ml)之順序洗淨後，以無水硫 酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去後所得之殘渣以二氧化矽凝 膠管柱層析法（FUJI SILYSIA NH，溶離液；庚烷：乙酸乙 酯=1: 1〜乙酸乙酯）純化。目的物部分經減壓濃縮得到粗 純化物之4-(吡咯烷-1-基甲基）哌啶-1-羧酸 [4-(4 -硝基苯 -137- 1377198 氧基）吡啶-2-基]醯胺（295mg)的淡黃色油狀物。氮氣環境 下，將4-(吡咯烷-1-基甲基）哌啶-1-羧酸 [4-(4-硝基苯氧 基）吡啶-2-基]醯胺（2 95 mg)溶解於四氫呋喃（7ml)與甲醇 (7ml)，加入10%鈀碳（147mg)並於氫氣環境下進行10小時 攪拌。反應系統內經氮取代後，過濾觸媒並以甲醇洗淨。 減壓濃縮濾液。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (FUJI SILYSIA NH，溶離液；乙酸乙酯）純化後，目的物 部分藉由減壓濃縮得到標題化合物（23 3.7mg)的白色泡狀 物。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) : 1 .1 0 · 1 . 3 5 ( 2 Η，m )， 1 .60- 1.90(7H，m)，2.31(2H，d，J = 6.8Hz)，2.40-2.50(4H ，m)，2.86(2H，m)，3.64(2H，brs)，4.00-4.10(2H，m) ，6.47( 1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6.70(2H，d，J = 8.8Hz) ，6.90(2H，d，J = 8.8Hz)，7.18(1H，brs)，7.58(1H，d， J = 2.4Hz)，7.98(1H，d，J = 5.6Hz)。 (製造例55)l-[4-(4-胺基-3-氯苯氧基）吡啶-2-基]-3-(3-二乙 基胺基丙基）尿素 將4-(4-胺基-3-氯苯氧基）吡啶-2-基胺（750mg)溶解於 四氫呋喃（30ml)，加入三乙基胺（0.444ml)。將此於冰冷下 滴入氯甲酸苯基（〇.399ml)，室溫中進行5小時攪拌。追加 三乙基胺（0.222 ml)、氯甲酸苯基（0.200ml)後進行40分鐘 攪拌。再追加三乙基胺（0.111ml)、氯甲酸苯基（0.10 0ml) 並進行30分鐘攪拌。反應液於減壓下濃縮，殘渣中加入 -138- 1377198 Ν,Ν-二甲基甲醯胺（10ml)、3-(二乙基胺基）丙基胺 (2.4 9ml)，室溫中進行3小時攪拌。反應液中加入乙酸乙 酯（5 Oml)與水（2 0ml)，再加入飽和碳酸氫鈉水溶液並分離 。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾 去所得之殘渣經減壓乾燥得到淡黃色固體之標題化合物 (645mg，5 1.8%)。 1Η-NMR Spectrum(DMSO-d6)3(ppm) : Ο . 93 (6Η » t ，
J = 7.2Hz) > 1.53(2H » m) - 2.3B(2H > t > J = 7.2Hz) » 2.43(4H ，q，J = 7.2Hz)，3_14(2H，m)，5.39(2H，s)，6.47(1H， dd ，J = 2.2 ，6.0Hz)，6.80(1H，d，J = 2.2Hz) ，6.84-6.89(2H，m)，7.08(1H，d，J = 2.2Hz)，8·00(1Η，d， J = 6.0Hz)，8.19(1H，brs)，9.07(1H，brs)。 (製造例56)1-(3-二乙基胺基丙基）-3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧 基）吡啶-2-基]-1-甲基尿素 將4-(2-氟-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基胺（300mg)與三乙 基胺（0.3 35ml)之四氫呋喃（30ml)溶液，於冰浴下攪拌並滴 入氯甲酸苯基（〇.226ml)後進行0.5小時攪拌。反應液於減 壓下濃縮，殘渣中加入1^，]^-二甲基甲醯胺（6.〇1111)、1^，；^ 二乙基-Ν’-甲基-1,3-丙烷二胺（603mg)，室溫中進行4小時 45分鐘攪拌。反應液中加入乙酸乙酯（15 Oml)後，飽和碳 酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾去所得之 殘渣以二氧化矽凝膠過濾（Fuji SilysiaNH，己烷：乙酸乙 酯=3:1〜1:1)得到黃色油狀物匕之標題化合物（5 031118, -139- 1377198 10 0%)° ESI-MS(m/z) ： 420[M + H]+。 (製造例57)1-(3-二乙基胺基丙基）-3-[4-(4-胺基-2-氟苯氧 基）吡啶-2-基]-1-甲基尿素 於1-(3-二乙基胺基丙基）-3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基）吡 淀-2 -基]-1-甲基尿素（503mg)之甲醇（40ml)-四氯咲喃 (20ml)溶液中加入10%鈀碳（200mg)，氫氣環境下，室溫中 進行1 2小時攪拌。過濾觸媒並以甲醇洗淨後，濾液經減壓 下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH，乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=10: 1)純化得到黃色油 狀物之標題化合物（467mg，85.6%)。 1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppm) : 0.97(6Η ， t ， J = 7.2Hz)，1 _68(2H，m)，2·36(2Η，m)，2_52(4H，m)， 2.80(3H，s)，3.29(2H，m)，5.43(2H，m)，6.40(1H，dd ，J = 2.4，8.8Hz)，6.47-6.51(2H，m)，6_94(1H，dd， J = 8.8，8.8Hz)，7.29(1H，d，J = 2.4Hz)，8.02(1H，d， J = 5.6Hz)，9.33(1H，s)。 (製造例58)4-(2-甲基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基胺 於反應容器中放入2-胺基-4-氯吡啶（5.0g)、N·甲基吡 咯烷酮（40ml)、2-羥基-5-硝基甲苯（11.9g)、二異丙基乙基 胺（20.1 g)，氮氣環境下150°C中進行5天加熱攪拌。冷卻至 室溫後，反應液經減壓下濃縮。殘渣中加入飽和碳酸氫鈉 -140- 1377198 水溶液，室溫下進行一夜攪拌。反應液中加入四氫咲喃 (200ml)並分離。水層以二乙酸（100ml)進行萃取。有機層 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後減壓下濃縮。析 出的固體懸浮於二乙醚後濾取。固體以二乙醚：乙酸乙酯 =1: 1洗淨後通氣乾燥得到黃色固體之標題化合物（4.36g ，45.7%)。 1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)6(ppm) 2.28(3H « s)， 5·89(1Η，d，. J = 2.0Hz)，6·04(2Η，brs)，6·19(1Η，dd， J = 2.4，5.6Hz)，7.23(1H，d，J = 8.8Hz)，7.87(1H，d， J = 5.6Hz)，8.14(1H，dd ’ J二2.8，8.8Hz)，8.29(1H，d， J = 2.8Hz)。 ESI-MS(m/z) : 246[M + H]+。 (製造例59)1-(3-二乙基胺基丙基）-3-[4-(2-甲基-4-硝基苯 氧基）吡啶-2-基]尿素 於4-(2-甲基-4-硝基苯氧基）吡啶-2-基胺（500mg)與三 乙基胺（〇.569ml)之四氫呋喃溶液（50ml)中，冰浴冷卻下滴 入氯甲酸苯基（0.3 84ml)，經0_5小時攪拌。反應液經減壓 下濃縮後，殘渣中加入N，N-二甲基甲醯胺（20m〖）、N，N.二 乙基-1,3-丙烷二胺（1.28ml)，室溫下攪拌2小時。反應液 以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱 層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；己烷：乙酸乙酯叫：i 〜乙酸乙酯）純化得到淡黃色油狀物之標題化合物（794mg -141 - 1377198 ，96.9%) 〇 ESI-MS(m/z) : 402[Μ + Η]+。 (製造例60)1-[4-(4-胺基·2-甲基苯氧基）吡啶-2-基]·3-(3·二 乙基胺基丙基）尿素 於1-(3-二乙基胺基丙基）-3-[4-(2-甲基-4-硝基苯氧基） 吡啶-2-基]尿素（794mg)之乙醇（5 Oml)溶液中加入電解鐵粉 (442mg)、氯化銨（847mg)、水（10ml)，90〇C下進行1小時力口 熱攪拌。反應液冷卻至室溫後，過濾分離不溶物，濾液經 減壓下濃縮。殘渣中加入乙酸乙酯（100ml)並以飽和碳酸 氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾去所得之殘 渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液； 己烷：乙酸乙酯=1: 1〜1: 2〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲 醇=20: 1〜10: 1)純化得到標題化合物（U〇mg，15%)。 1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppra) ： 0.93 (6H t ’ J = 7.2Hz)，1 ·53(2Η，m)，1 ·93(3Η，s)，2.38(2H，m)， 2·43(4Η，q，J = 7.2Hz)，3.12(2H，m)，5.03(2H，m)， 6.3 9 ( 1 H，d d，3 = 2.4，6.0Hz)，6.4 4 (1 H，d d，J = 2.4， 8.4Hz)，6.49(1H，d，J = 2.4Hz)，6.72(2H，m)，7·97(1Η ，d，J = 6.0 Hz) » 8.22 ( 1H，br s)，9 · 0 4 (1 H，s) o ESI-MS(m/z): 3 72[M + H]+。 (製造例61)N-(1-乙基哌啶-4-基）-N-甲基胺 40%甲基胺-甲醇溶液（l_26g)中加入乙腈（150ml)、1- -142- 1377198 乙基-4-哌啶酮（2.0ml)、乙酸（0.932ml)後，力卩入三乙氧基 硼氫化鈉（6.5 9g)並進行1小時攪拌。反應液中加入飽和碳 酸氫鈉水溶液（2 Oml)後，反應液經減壓濃縮。所得之殘渣 中加入甲醇（20 ml)使其懸浮後，過濾分釐出固體並以甲醇 (20ml)洗淨。減壓濃縮濾液後，所得之殘渣中加入四氫呋 喃（50ml)使其懸浮。過濾分出固體後以四氫呋喃（i〇〇ml)洗 淨。濾液經減壓濃縮得到粗生成物之標題化合物（3.33 g)的 淡黃色油狀物。 ESI-MS(m/z) : 143[M + H]+。 (實施例1)Ν-(3-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰. 基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺 將3-[4-(4-胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基）尿素（40.8mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺 (1.0ml)。氮氣環境下將1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羧 酸（7311^)、三乙基胺（〇.〇4561111)、苯並三唑-1-基氧基參（ 二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽（145mg)於室溫中加入進行3.5 小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯與水後分離。有機層以 飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉 乾燥。溶劑餾去所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 =9 7 : 3)純化後得到標題化合物（2 6.3mg、42%)之白色粉末 -143- 1377198 'H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.5 0- 1.80(8H > m) > 1·90-2·10(2Η，m)，2‘26(3H，s)，2.80-2.94(5H，m)， 4.11(lH，m)，6.57(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz)，7.00-7·30(5Η，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.63(1H，d，J = 2.4Hz) ，7.68(1H，dd > J = 2.4，12.0Hz)，8.06(1H，d，J = 5.6Hz) ，8.65(1H，m)，9.59(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 579[M + H]+。 (實施例2)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基胺）乙基]哌嗪-1-基}羰 基）胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 苯基 >1-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷 羰基]胺基}苯氧基}吡啶-2-基丨-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (5 0.0mg)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液加入1-(2-二甲 基胺基乙基）哌嗪基（59. Omg)，室溫中進行25小時攪拌。 反應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液分離。有機層以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘 渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI SILYSIA NH、庚烷： 乙酸乙酯=1: 2〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=20: 1)進行 純化。目的物部分經濃縮。殘渣中加入二乙醚：己烷=1 : 3，濾取經析出之沈澱。將此以二乙醚：己烷=1 : 3洗淨並 通氣乾燥得到白色粉末之標題化合物（31.7mg、69.6%)。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.68(2H » m) > 1.74(2H ，m)，2.26(6H，m)，2.4 3 - 2.5 4 ( 8 H，m)，3 · 4 5 - 3 · 5 3 ( 4 H， -144- 1377198 m) ， 6.55(1 Η，dd，J = 2.4 ， 5.6Hz)，6.91(2H ， m)， 7.04(2H，m)，7.24(1H，s)，7.50(2H，dd，J = 4.8，9.2Hz) ，7·63(1Η，d，J = 2.4Hz)，8.06(1H，d，J = 5.6Hz)， 8_19(1H，m)，8.86(1H，s)，9.20(1H > s)。 ESI-MS(m/z) : 608[M + H]+。
(實施例3)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-：^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺 苯基 N-[4-(3-氟-4-{[l_(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷 羰基}胺基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (5 0.0mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中加入1-甲基-4-(甲基胺基）哌啶（0.0436ml)，室溫中進行16小時攪拌。 反應液以乙酸乙酯與1 N氫氧化鈉水溶液分離。有機層以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘 渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI SILYSIA NH、庚烷： 乙酸乙酯=1 : 2〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇= 50:1)進行 純化。目的物部分經濃縮。殘渣中加入二乙醚：己烷=1 : 3，濾取經析出之沈澱。將此以二乙醚：己烷=1: 3洗淨， 經通氣乾燥得到白色粉末之標題化合物（26.1 mg、60.1%) 1 H-NMR Spectrum(CDCl3)S(ppm) : 1 .62-1 · 84(8H，m)，
2.07(2H，m)，2·29(3Η，s)，2.89(3H，s)，2.92(2H，m) ，4.1 5(1 H « m)，6.50(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz) , 6.91 (2H -145- 1377198 ，m)，7·03(2Η，m)，7_21(1H，s)，7·49(2Η，dd，J = 4.8 ，9.2Hz)，7.68(1H，d ，J = 2.4Hz)， 8.07(1H ， d ， J = 5.6Hz)，8. 1 8( 1 H，m)，8.98( 1 H，s)，9.1 9( 1 H，s)。 ESI-MS(m/z) ： 579[M + H]+，601[M + Na]+。 (實施例4)N-(4-氟苯基）-N’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基 哌啶-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}環丙烷-1，1-二 甲醯胺 苯基 N-[4-(3-氟-4-{[ 1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷 羰基}胺基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (50.0mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中加入4-(吡咯 烷-1-基）哌啶（4 6.3mg)，室溫中進行16小時攪拌》反應液 以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液分離。有機層以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以二 氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI SILYSIANH、庚烷：乙酸乙 酯=1: 2〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=20: 1)進行純化。 目的物部分經濃縮。殘渣中加入二乙醚：己烷=1 : 3，濾 取經析出之沈澱。將此以二乙醚：己烷=1 : 3洗淨並經通 氣乾燥後得到白色粉末之標題化合物（36.9mg、81.4%)。 j-NMR Spectrum(CDCl3)S(ppm): 1.57(4H，m)，1·66(2Η ’ m)，1 . 7 5 (2 Η，m)，1 · 8 5 (4 Η，m)，1 · 9 8 ( 2 Η，m)， 2.33(1H，m)，2.67(2H，m)，2·96(2Η，m)，4.04(2H，m) ，6.55(1H，dd，J = 2.0，5.6Hz)，6.92(2H，m)，7.04(2H ，m)，7_25(1H，m)，7.50(2H，dd，J = 4.8，9.2Hz)， -146- 1377198 7·61(1Η ’ d，J = 2.0Hz) ’ 8·06(1Η，d，J = 5.6Hz)，8·20(1Η ，m)，8.78(1H，s)，9·25(1Η，s)。 ESI-MS(m/z) ： 605 [M + H]+ 〇 (實施例5)N-[4-({2-[({4·[(二甲基胺）甲基]哌啶-丨-基}羰基 )胺]吡啶-4-基}氧代）-3-氟苯基]-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 將4-(二甲基胺基甲基）哌啶-1-羧酸 [4-(4-胺基-2-氟 苯氧基）吡啶-2-基]醯胺（88mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺 (2.5ml)。氮氣環境下將1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羧 酸（lOlmg)、三乙基胺（〇.063 3 ml)、苯並三唑-卜基氧基參（ 二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽（201m g)於室溫中加入並經一 晚攪拌。反應液中加入乙酸乙於室溫中加入並進行。有機 層以1N氫氧化鈉水溶液、以飽和食鹽水洗淨後，以無水 硫酸鈉乾燥。溶劑餾去所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層 析法（Fuji Si lysiaNH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲 醇=98 : 2)純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中 加入庚烷並析出固體。固體經濾取後藉由通氣乾燥得到標 題化合物（39.8mg、30%)之白色粉末。 1H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) : 1 · 1 5-1 _30(2H，m)， 1.60-1·85(7Η，m)，2.10-2.15(2H，m)，2_64(3H，s)， 2.66(3H，s)，2.87(2H，m)，4.04(2H ’ m)，6.56( 1H，dd ’ J = 2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m) ’ 7.58(1H，d，J = 2.4Hz)，7.68(1H，dd，J = 2.4，12.0Hz) -147- 1377198 ，8·04(1Η，d，J = 5.6Hz)，8.73(1H，brs)，9·57(1Η，brs) o ESI-MS(neg.)(m/z): 591[Μ·Η]·。 (實施例6)N-[4-({2-[({4-[(二甲基胺）甲基]哌啶- l-基}羰基 )胺]吡啶-4-基}氧代）-3-氟苯基]-N’-(4-氟苯基）環butane-1，1-二甲醯胺 將4-(二甲基胺基甲基）哌啶-1-羧酸 [4-(4-胺基-2-氟 苯氧基）吡啶-2-基]醯胺（114mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺 (4.0ml)。氮氣環境下將1-(4-氟苯基胺基甲醢基）環丁烷羧 酸（279mg)、三乙基胺（0.164ml)、苯並三唑-1-基氧基參（ 二甲基胺基）鳞六氟磷酸鹽（520mg)於室溫中加入並經一 晚攪拌。反應液中加入乙酸乙於室溫中加入並進行。有機 層以0.5N鹽酸（4次）、水、飽和碳酸氫鈉水溶液（3次）、飽 和食鹽水之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾去所 得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji SilysiaNH、溶 離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=98: 2)純化。目的物 部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚-庚烷混合液 (1 : 3)析出固體。濾取固體並藉由通氣乾燥得到標題化合 物（19. lmg、1 1%)之白色粉末。 1H-NMR Spectrum(CDCl3)3(ppm) · 1.10-1.25(2H > m) > 1·50·1.85(3Η，m)，2.00-2.15(4H，m)，2·21(6Η，s)， 2_70-2.90(6H，m)，4.00-4·10(2Η，m)，6.54(1H，dd， J = 2.4，5.6Hz)，7.00-7.20(5H，m)，7_48-7.54(2H，m)， -148- 1377198 7.57(1H ’ d，J = 2.4Hz)，7.73(1H，dd，J = 2.4，12.0Hz)， 7.78(1H，brs)，8.03(1H，d，J = 5.6Hz)，8.08(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 607[M + H]+。 (實施例7)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基胺）乙基]哌嗪-1-基}羰 基）胺]吡啶-4_基}氧代）-3-氟苯基]-N’-(4-氟苯基）環丙烷· 1，1-二甲醯胺 [4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基}胺 ^ 基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (130mg)中將1-[2-(二甲基胺基）乙基]哌嗪基（123mg)之 N，N-二甲基甲醯胺（2.5ml)溶液於室溫中加入並進行3.5小 時攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化 銨水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 =9 5 : 5)純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加 ^ 入二乙醚：庚烷=1: 3後析出固體。濾取固體並藉由通氣 乾燥得到標題化合物（42.31!^、3 6%)之白色粉末° •H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1 . 50- 1.78 (4H ’ m) ’ 2.25(6H，s)，2.40-2·56(8Η，m)，3·46-3.54(4Η ’ m)， 6.55(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H’m)’7.40-7.50(2H，m)，7.58(1H，d，J = 2.4Hz)，7.69(1H ’ dd， J = 2.4，12.0Hz)，8.04(1H , d，J = 5,6Hz)，8,49(1H ’ brs) ，9.53(1H > brs) 〇 -149- 1377198 ESI-MS(m/z) : 608[M + H]+。 (實施例8)N-[4-({2-[({4-[(二甲基胺）甲基】哌啶- l-基}羰基 )胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 苯基 Ν-[4-(3-氟-4-{[ 1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷 羰基}胺基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (50.0mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中加入4-(二甲 基胺基甲基）哌啶 二鹽酸鹽（67.0mg)、三乙基胺 (0.0523ml)、水（0.050ml)，室溫中進行10小時攪拌。反應 液中加入三乙基胺（0.0523ml)、水（0.050ml)，再於室溫中 進行24小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與1 N氫氧化鈉水溶 液分離。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥》 將溶劑餾去並將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=20: 1)進行純 化。目的物部分經濃縮。殘渣中加入己烷，濾取經析出之 沈澱。將此以己烷洗淨並經通氣乾燥後得到白色粉末之標 題化合物（22.4mg、50.4%)。 1Η -N MR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ·· 1·10-1·20(2Η，m)， 1.65- 1.99(7H，m)，2·13(2Η，d，J = 6.2Hz) , 2·21(6Η，s) ，2.87(2H，m)，4.06(2H，m)，6.55(1H，m)，6.90(2H， m)，7.03(2H，m)，7.32(1H，brs)，7.49(2H，dd，J = 5.0 ，9.0 H z )，7.6 2 ( 1 H，s)，8.0 6 (1 H，m )，8 . 1 5 ( 1 H，m )， 8.99(1H，s)，9.27(1H，s)。 -150- 1377198 ESI-MS(m/z): 593 [Μ + Η]+» (實施例9)心{4-[(2-{[(4-氮雜環丁烷-1-基哌啶-1-基）羰基] 胺}吡啶-4-基）氧代]-2-氟苯基}-1^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 苯基 N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷 羰基}胺基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (5 0.0mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中加入4-(氮雜 環丁烷-1-基）哌啶 二鹽酸鹽（79.9mg)、三乙基胺 (0.105ml)、水（0.050ml)，室溫中進行24小時攪拌。反應 液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液分離。有機層以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以 二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯〜 乙酸乙酯：甲醇=20 : 1)進行純化。目的物部分經濃縮。 殘渣中加入二乙醚：己烷=1: 3，濾取經析出之沈澱。將 此以己烷洗淨並經通氣乾燥後得到白色粉末之標題化合物 (2 2.9 m g、5 1 · 7 % )。 1Η-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ·' 1.22-1.33(2H，m)， 1·64-1·83(6Η，m)，2.06(2H，m)，2.20(1H，m)，3.03(2H ，m)，3 · 1 8 (4H，m)，3 · 8 9(2H，m)，6.5 4(1 H，dd，J = 2 · 0 ，6.0Hz)，6.91(2H，m)，7.03(2H，m)，7.28(1H，s)， 7.50(2H，dd，J = 4.8，9.2Hz)，7.61(1H，d，J = 2.0Hz)， 8_05(1H，d，J = 6.0Hz)，8.17(1H，m)，8.85(1H，s)， 9.28(1H，s)。 -151 - 1377198 ESI-MS(m/z): 591[M + H]+。 (實施例l〇)N-(4-氟苯基）-Ν’-{3·氟·4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基 哌啶-1-基）羰基]胺}吡啶-4 -基）氧代]苯基}環丙烷-1，卜二 甲醯胺 [4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺 基}苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (66mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中將4-(吡咯烷-1-基）哌啶（6 1 .3mg)於室溫中加入並進行一晚攪拌。反應液 以乙酸乙酯與水分離◊有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和 食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮 。所得之殘澄以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH 、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)純化。目 的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 :3後析出固體。濾取固體並藉由通氣乾燥得到標題化合 物（48.0mg、80%)之白色粉末。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1 . 5 0 - 2.0 0 ( 1 2 Η > m) » 2.20(lH，m)，2.50-2.64(4H，m)，2.96(2H，m)，3.92-4.04(2H，m)，6.56(lH，dd，J = 2.4’5.6Hz)，7.00-7_30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.55(1H，d，J = 2.4Hz) ，7.68(1H，dd，J = 2.4，12.0Hz)，8.04(1H，d，J = 5.6Hz) ，8.70(1H，brs)，9.48(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 605[M + H]+。 -152- 1377198 (實施例11)Ν-{4·[(2-{[(4-氮雜環丁烷-1-基哌啶-1-基）羰基 ]胺}吡啶-4-基）氧代]-3-氟苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺
[4-(2 -氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺 基}苯氧基）吡啶-2-基]-Ν-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (6 6mg)之Ν，Ν_二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液終將4-(氮雜環丁 烷-1-基）哌啶二鹽酸鹽（85mg)、三乙基胺（0.1 12ml)於室 溫中加入並進行24小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離 。有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧 化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯 〜乙酸乙酯：甲醇=9 5: 5)純化。目的物部分經減壓濃縮 。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 : 3後析出固體。濾 取固體並藉由通氣乾燥得到標題化合物（3 4.6 mg、5 9%)之 白色粉末。 1 H-NMR Sp ectr um (C D CI3) δ (ppm) : 1 .1 6-1 · 3 4(4H，m)， 1.50-1·72(4Η，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.19(1H，m)， 3.02(2H，m)，3·10-3·24(4Η，m)，3.80-3.90(2H，m)， 6.56(lH，dd’J = 2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7_55(1H，d，J = 2.4Hz)，7.68(1H，dd， J = 2.4，12.0Hz)，8.04(1H , d，J = 5.6Hz)，8.67(1H，brs) ，9.47(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) ： 59 1 [M + H]+ » -153- 1377198 (實施例12)Ν-(4·氟苯基）-N’-(4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺 將[4-(4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基}胺基） 苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (50mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)後，加入甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺（0.045ml)經62小時攪拌。反應液以乙酸 乙酯（50ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml)分離。有機層以 飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml)、水（20ml)、飽和食鹽水 (20ml)之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓 餾去所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)純化。 目的物部分經減壓濃縮，所得之殘渣中加入二乙醚（2 ml) 與己烷（4ml)並使其懸浮。過濾固體後藉由通氣乾燥得到 標題化合物（37.3mg、86.8%)之白色粉末。 1 H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) : 1 .40-1.90(8Η，m)， 2.08(2H，m)，2·30(3Η，s)，2·88(3Η，s)，2·93(2Η，m) ，4.1 5 (1 Η > m)，6.5 4( 1 Η，dd ’ J = 2.0 ’ 5.6Hz)，6.90- 7.14(4H， m)，7.18(1H ， brs) ， 7·40-7·60(4Η ， m), 7.64 (1 H > d，J = 2.0Hz) > 8.0 5 (1 H > d，J = 5.6Hz) > 8.9 5 ( 1 H ，brs) ， 9.09(1H ， brs)。 ESI-MS(m/z) : 5 8 3 [M + Na]+。 (實施例13)N-{4-[(2-{[(4-氮雜環丁烷-1-基哌啶-1-基）羰基]胺 }吡啶-4-基）氧代]苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 -154- 1377198 將[4-(4-{[l-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺基} 苯氧基}吡啶-2-基}-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (50mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)後，以4-(氮雜環 丁垸-1-基）哌啶二鹽酸鹽（82.9mg)、三乙基胺（0.0782ml) 、水（0.1 00ml)之順序加入並進行62小時攪拌。反應液以 乙酸乙酯（50ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml)分離。分取
之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇ml)、水（2 0ml)、飽和 食鹽水（2Oml)之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 經減壓餾去所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI Sily si a NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5) 純化。目的物部分經減壓濃縮後所得之殘渣中加入二乙醚 (2 ml)與己烷（4ml)並使其懸浮。過濾固體後藉由通氣乾燥 後得到標題化合物（28.8mg、65.1%)之白色粉末。 •H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1 · 4 Ο -1 . 8 Ο ( 8 Η，m )， 2·06(2Η，m)，2.21(1Η，m)，3·02(2Η，m)，3.19(4Η，m) ，3.80-4·00(2Η，m)，6.53(1Η，dd，J = 2.0，5.6Hz)， 6.9 4 - 7 · 1 4 (5 Η，m )，7 · 4 Ο - 7.6 6 (5 Η，m)，8 . 〇 3 ( 1 Η，d， J = 5.6Hz)，8·83(1Η，brs)，9·15(1Η ’ brs)。 ESI-MS(m/z) : 595[M + Na]+。 (實施例14)〜[4-({2-[({4-[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基] 哌啶- l-基}羰基）胺]吡啶_4-基}氧代）_2·氟苯基]-N，-(4-氟 苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 苯基 N-[4-(3 -氟_4-{[1-(4 -氣苯基fee基甲釀基）環丙院 -155- 1377198 羰基}胺基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (50.0mg)之1^，心二甲基甲醯胺（2.〇1111)溶液中加入1^，：^-二 甲基-N-[l-(哌啶-4·基）氮雜環丁烷-3-基]胺三鹽酸鹽 (79.9mg)、三乙基胺（〇.l〇5ml)、水（0.050ml)，室溫中進行 12小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液分 離。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑餾去後將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=20: 1)進行純 化。目的物部分經濃縮。殘渣中加入二乙醚：己烷=1: 3 並濾取經析出之沈澱。將此以己烷洗淨並經通氣.乾燥後得 到白色粉末之標題化合物（3 0.8mg、64.8%)。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.31(2H · m) « 1.50- 1.80(6H，m)，2·14(6Η，s)，2.32(1H，m)，2·90(3Η，m) ，3_05(2H，m)，3.53(2H，m)，3.89(2H，m)，6.54(1H， dd，J = 2.4，5.6Hz) ，6.92(2H，m)， 7.04(2H，m)， 7.23(1H，s)，7.50(2H，dd，J = 4.8，9.2Hz)，7.61(1H，d ，J = 2.4Hz)，8.06(1H，d，J = 5.6Hz)，8.19(1H，m)， 8.77(1H，s)，9.25(1H，s)。 ESI_MS(m/z) : 634[M + H]+，656[M + Na]+。 (實施例15)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 苯基N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷 -156- 1377198
羰基}胺基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (5 0.0mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2.0ml)溶液中加入l-甲基-4-(哌啶-4-基）哌嗪基（68.7mg)，室溫中進行12小時攪拌。 反應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液分離。有機層以 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘 渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI SILYSIA NH、乙酸乙 酯〜乙酸乙酯：甲醇=2 0: 1〜10: 1)進行純化。目的物部 分經濃縮。殘渣中加入二乙醚：己烷=1 : 3並濾取經析出 之沈澱。將此以己烷洗淨並經通氣乾燥後得到白色粉末之 標題化合物（34.6mg、72.8%)。 ^-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.44(2H > m) » 1.68(2H ，m)，1.75(2H，m)，l_90(2H，m)，2.32(3H，s)，2.39-2.71(9H，m)，2.90(2H，m)，4.11(2H，m)，6.55(1H，dd ，J = 2.0，5.6Hz)，6.92(2H，m)，7.04(2H，m)，7.26(1H ，covered by C D C13)，7.5 0 ( 2 H，dd，J = 4.8，9.2 H z)， 7.62(1H，d，J = 2.0Hz)，8.06(1H，d，J = 5.6Hz)，8.20(1H ，m)，8.84(1H，s)，9.20(1H，s)。 ESI-MS(m/z) : 634[M + H]+，656[M + Na]+。 (實施例16)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(l-甲基哌啶-4-基）哌嗪-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1 -二甲醯胺 苯基 N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷 羰基]胺基}苯氧基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 -157- 1377198 (50.0mg)之Ν，Ν·二甲基甲醯胺（2.0ml)溶液中加入1-(N-甲 基哌啶-4-基）哌嗪基（68.7mg)後，室溫中進行12小時攪拌 。反應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液分離。有機層 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將 殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI SILYSIA NH、乙酸 乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=20: 1〜10: 1)進行純化。目的物 部分經濃縮。殘渣中加入二乙醚：己烷=1 : 3並濾取經析 出之沈澱。將此以己烷洗淨並經通氣乾燥後得到白色粉末 之標題化合物（30.lmg、63.3%)。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) : 1 · 5 9 -1 · 7 6 ( 8 Η，m)， 1_96(2H，m)，2_28(4H，m)，2·57(4Η，m)，2.92(2H，m) ，3.50(4H，m)，6 · 5 5 (1 H，d d，J = 2 · 0，5 · 6 H z )，6.9 1 ( 2 H ，m)，7.04(2H，m)，7.24(1 H，s)，7.5 0 (2 H，d d，J = 4.8 « 9.2Hz) > 7.62(1H ， d ， J = 2.0Hz) ， 8.06(1H ， d ， J = 5.6Hz)，8.19(1H，m)，8.88(1H，s)，9.20(1H，s)。 ESI-MS(m/z) : 634[M + H]+，656[M + Na]+。 (實施例17)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(l -甲基氮雜環丁烷-3-基） 哌嗪-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基） 環丙烷-1,1-二甲醯胺 苯基 N-[4-(3-氟-4-{ [1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷 羰基}胺基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (50.0mg)之N，N -二甲基甲醯胺（2.0ml)溶液中加入ι_(ι_甲 基氮雜環丁烷-3-基）哌嗪基三鹽酸鹽（79.4mg)、三乙基胺 -158- 1377198
(0.12 5ml)、水（0.1 〇ml)，並於室溫中進行.6小時攪拌。反 應液中加入1·(1-甲基氮雜環丁烷-3-基）哌嗪基三鹽酸鹽 (19_9mg)、三乙基胺（0.032 ml)，室溫下攪拌2小時。反應 液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液分離。有機層以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以 二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯〜 乙酸乙酯：甲醇=20 : 1〜10 : 1)進行純化》目的物部分經 濃縮。殘渣中加入二乙醱：己烷=1 : 3並濾取經析出之沈 澱。將此以己烷洗淨並經通氣乾燥後得到白色粉末之標題 化合物（19.7mg、43.4%)。
•H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.67(2Η» m)* 1.73(2H ，m)，2·06(3Η，s)，2.31-2.36(6H，m)，2.93(3H，m)， 3_51(4H ， m) ， 6.55(1H ， dd ， J = 2.0 ， 5.6Hz) ， 6.88-6.93(2H，m)，7.03(2H，m)，7.25(1H，s)，7.49(2H，dd ，J = 4.8，9.2Hz) > 7.62(1H，d，J = 2.0Hz)，8.06(1H，d， J = 5.6Hz) > 8·19(1Η，m)，8.93(1H，s)，9.19(1H，s)。 ESI-Ms(m/z) ： 606[M + H]+，628[M + Na]+。 (實施例18)N-(4-{[2-({[4-(二甲基胺）哌啶-1-基]羰基}胺） 吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二 甲醯胺 苯基 N-[4-(3-氟-4-{[l-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷 羰基]胺基}苯氧基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (5 0.〇11^)之沐：^-二甲基甲醯胺（2.〇1111)溶液中加入]^，>1-二 -159- 1377198 甲基-N-(哌啶-4-基）胺二鹽酸鹽（79.4mg)、三乙基胺 (0.157ml)、水（0.10ml)，並於室溫中進行1〇小時攪拌。反 應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液分離。有機層以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣 以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯 〜乙酸乙酯：甲醇=2 0: 1〜10: 1)進行純化。目的物部分 經濃縮。殘渣中加入二乙醚：己烷=1: 3並濾取經析出之 沈澱。將此以己烷洗淨並經通氣乾燥後得到白色粉末之標 題化合物（30.6mg、70.5%)。 1 Η -N M R Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1 · 4 3 -1 · 5 3 ( 2 Η，m)， 1·66-1·77(4Η，m)，1·89(2Η，m)，2.30(6Η，m)，2.37(1Η ，m)，2·91(2Η，m)，4_11(2Η，m)，6.56(1Η，dd，J = 2.0 ，5.6Hz)，6·91-6·95(2Η，m)，7·05(2Η，m)，7.30(1H，s) ，7.51 (2H，dd，J = 4.8，9.2Hz)，7.64(1 H，d，J = 2.0Hz) ，8.08(1H，d，J = 5.6Hz)，8 · 1 9 (1 H，m)，8.8 9 (1 H，s)， 9.24(1H > s)。 ESI-MS(m/z): 5 79[M + H]+，601[M + Na]+。 (實施例19)1^-(3-氟-4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶-4-基）哌嗪-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 [4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺 基}苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (66mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液將1-(1-甲基哌啶- -160- 1377198 4-基）哌嗪基（73.3mg)於室溫中加入並進行一晚攪拌。反應 液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶液、飽 和食鹽水之順序洗淨，以無水硫.酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃 縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇= 95: 5)純化。 目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷 =1 : 3後析出固體。濾取固體並藉由通氣乾燥得到標題化 合物（56.4mg、89%)之白色粉末。 1 H-NMR Spectrum(CDC13)δ(ppm) : 1 · 5 0- 1 . 80 (8 Η，m)， 1·93(2Η，m)，2.20-2·34(4Η，m)，2.50-2.60(4Η，m)， 2.84-2.96(2Η，.m)，3.40-3.56(4Η，m)，6.56(1Η，dd， J = 2.4，5·6Ηζ)，7·00-7·30(5Η，m)，7.40-7·50(2Η，m)， 7·56(1Η，d，J = 2.4Hz)，7.68(1Η，dd，J = 2.4，12.0Hz)， 8.05(1H，d，J = 5.6Hz)，8.60(1H，brs)，9.54(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 634[M + H]+。 (實施例20)Ν-(3·氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N，-(4-氟苯基）環丙烷-Μ-二甲醯胺 [4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺 基}苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (6 6mg)之N，N-二甲基甲醯胺（i.〇ml)溶液加入1-甲基-4-(哌 啶-4-基）哌嗪基（73.3mg)於室溫中加入並進行一晚攪拌》 反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶液 -161 - 1377198 、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減 壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 5: 5) 純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚 :庚烷=1: 3後析出固體。將溶劑經減壓餾去。固體殘渣 經減壓乾燥得到標題化合物（60.1 mg、95%)之白色粉末。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1 · 4 0 - 2 · 0 0 ( 9 Η，m)， 2.29(3H，s)，2.3 5 -2.70(8H，m)，2_88(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，6·56(1Η，dd，J = 2.4，5.6Hz)，7·00-7.30(5H > m)，7 · 4 0 - 7.5 0 ( 2 H，m)，7.56(1H，d，J = 2.4Hz) ，7.68(1H · dd，J = 2.4，12.0Hz) > 8.05(1H，d，J = 5.6Hz) ，8.63(1H，brs)，9.54(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 656[M + Na]+。 (實施例21)Ν-[4-({2-[({4-[3·(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基] 哌啶- l-基}羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）-3-氟苯基]-Ν’-(4-氟 苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺 [4-(2-氟-4-{[l-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基}胺 基）苯氧基）吡啶-2·基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (6 6mg)之N，N-二甲基甲醯胺（l.〇ml)溶液中將4-(3-二甲基 胺基氮雜環丁烷-1-基）哌啶三鹽酸鹽（1 16mg)、三乙基胺 (0· 168ml)於室溫中加入並進行一晚攪拌。反應液以乙酸 乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水 之順序洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所得 -162- 1377198 之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離 液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)純化。目的物部 分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 : 3後 析出固體。將溶劑經減壓餾去。固體殘渣經減壓乾燥得到 標題化合物（57.5mg、91%)之白色粉末。 ^-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.20- 1.80(8H > m) >
2·11(6Η，s)，2·25(1Η，m)，2·74-2·90(3Η，m)，3·04(2Η ，m)，3·40-3·50(2Η，m)，3.80-3·90(2Η，m)，6.56(1H， dd，J = 2.4，5·6Ηζ)，7.00-7·30(5Η，m)，7.40-7·50(2Η ’ m)，7·55(1Η，d，J = 2.4Hz)，7·68(1Η，dd，J = 2.4， 12.0Hz) ， 8.04(1 H ， d ， J = 5.6Hz) ， 8.66(1H > brs)， 9.48(1 H，brs)。 ESI-MS(m/z) ： 634[M + H]+ 〇 (實施例22)N-(3-氟-4-{[2-({[4-(l-甲基氮雜環丁烷-3-基） 哌嗪-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基） 環丙烷-1，1-二甲醯胺 [4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺 基}苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (66mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液終將1-(1-甲基氮 雜環丁烷-3-基）哌嗪基三鹽酸鹽（106mg)、三乙基胺 (0.167ml)於室溫中加入並進行25小時攪拌。反應液以乙 酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽 水之順序洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所 -163- 1377198 得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji SilysiaNH、溶 離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)純化》目的物 部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚··庚烷=1 : 3 後析出固體。濾取固體並藉由通氣乾燥得到標題化合物 (20.2mg、33%)之白色粉末。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.60- 1.80(4H > m) · 2.25 -2.34(4H，m)，2·35(3Η，s)，2.85-3·00(3Η，m)， 3.45 -3.5 5 (6H，m)，6.56(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz)，7.〇〇-7.30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7_55(1H，d，J = 2.4Hz) ，7.68(1H，dd，J = 2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J = 5.6Hz) ，8.57(1H，brs)，9_57(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 606[M + H]+ » (實施例23)心（4-{[2-({[4-(二甲基胺）哌啶-1-基]羰基}胺） 吡啶-4-基]氧代}-3-氟苯基）-：^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺 [4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺 基}苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (66mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中將4_二甲基胺 基哌啶二鹽酸鹽（80.5mg)、三乙基胺（0.1 12ml)於室溫中 加入並進行一晚攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離。有機 層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝 膠管柱層析法（Fuji SilysiaNH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸 -164- 1377198 乙酯：甲醇=98 : 2)純化。目的物部分經減壓濃縮。所得 之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1: 3後析出固體。將溶劑經 減壓餾去。固體殘渣經減壓乾燥得到標題化合物（52.1 mg 、90%)之白色粉末。 1 Η - N M R S p e c t r um (C D C13) δ (p p m) : 1.4 0 - 1 . 7 6 (6 Η，m)， 1·80-1·90(2Η，m)，2.28(6Η，s)，2.35(1Η，m)，2·89(2Η ，m)，4.02-4.12(2Η，m)，6.55(1Η，dd，J = 2.4，5·6Ηζ) ，7.00-7.30(5H，m)，7·40-7.50(2Η，m)，7.57(1H，d， J = 2.4Hz)，7.69(1H > dd，J = 2.4 > 12.0Hz)，8.05(1H，d， J = 5.6Hz)，8.54(1H，brs)，9.52(1H > brs)。 ESI-MS(m/z) : 5 79 [M + H]+。 (實施例24)〜（4-{[2-({[(38)-3-(二甲基胺）吡咯烷-1-基]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}-3-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷· 1,1-二甲醯胺 [4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基}胺 基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (66mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中將（3S)-3-二甲 基胺基吡咯烷（〇.〇5〇8ml)於室溫中加入並進行6小時攪拌 。反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶 液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuj i 811丫313 1^11、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 8:2) 純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚 -165- 1377198 :庚烷=1 : 3後析出固體。將溶劑經減壓餾去。固體殘渣 經減壓乾燥得到標題化合物（45.6mg、81%)之白色粉末。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.50- 1 ,75 (4H - m) > 1.87(1H > m) » 2.16(1H * m) - 2.27(6H > s) > 2.75(1H « m) ，3.21(1H，m)，3.39(1H，m)，3_64(1H，m)，3.71(1H， m) > 6.58(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)，7·00-7·30(5Η，m)， 7·40-7·50(2Η，m)，7_63(1H，d，J = 2.4Hz)，7.69(1H，dd ，J = 2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J = 5.6Hz)，8·61(1Η， brs)，9.50(1H，brs) e ESI-MS(m/z) : 5 8 7[M + Na]+。 (實施例25)>1-(4-{[2-({[{1-[2-(二甲基胺）乙基]哌啶-4-基}( 甲基）胺]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯 基）環丙烷-1,1-二甲醯胺 苯基 N-[4-(3-氟-4-{[ 1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷 羰基}胺基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (50.〇11^)之]^，：^-二甲基甲醯胺（2.〇1111)溶液中加入]^-[1-(2-二甲基胺基乙基）哌啶-4-基]-N-甲基胺（69.5mg)於室溫中 進行22小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶 液分離。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑餾去後將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=20: 1)進行純 化。目的物部分經濃縮。殘渣中加入二乙醚：己烷=1: 3 並濾取經析出之沈澱。將此以己烷洗淨並經通氣乾燥後得 -166- 1377198 到白色粉末之標題化合物（31.4mg、65.9%)。 1 Η -N M R S p ec t r u m(C D C13) δ (p p m) : 1 . 6 Ο -1 . 8 3 ( 8 Η，m)， 2.05-2.11(2Η，m)，2·24(6Η，s)，2·39-2·49(4Η，m)， 2·88(3Η，s)，3.00(2Η，m)，4.13(1Η，m)，6·55(1Η，dd ，J = 2.4，5·6Ηζ)，6·91(2Η，m)，7·03(2Η，m)，7·21(1Η ，s) ，7·49(2Η，dd，J = 4.8，9·2Ηζ)，7·68(1Η，d， J = 2.4Hz) ， 8.07( 1Η ， d ， J = 5.6Hz) ， 8·18(1Η ， m)， 8.97(1 Η > s)，9.21(1 Η，s)。 ESI-MS(m/z) ： 63 6 [M + H]+。 (實施例26)N-(4-{[2-({[4-(氮雜.環丁烷-レ基甲基）哌啶-l-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}-3-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環 丙烷-1，1-二甲醯胺 [4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺 基}苯氧基}毗啶-2_基}-：^-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基 酯（50mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中將4-(氮雜環 丁烷-1-基甲基）哌啶 二鹽酸鹽（69mg)、三乙基胺 (0.085ml)於室溫中加入並進行3小時攪拌。反應液以乙酸 乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水 之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所得 之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離 液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=98: 2)純化。標題化合 物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1: 3後析出固體。將溶劑經減壓餾去。固體殘渣以減壓乾燥 -167- 1377198 後得到標題化合物（42.Omg、92%)之白色粉末。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) : 1.05-1.20(2H，m)， 1.45-1_80(7H，m)，2·07(2Η，m)，2·28(2Η，d，J = 6.8Hz) ，2·84(2Η，m)，3·10-3_25(4Η，m)，4.02(2H，m)， 6.55(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz)，7.00-7,30(5H，m)，7.40-7.50(2H，m)，7.58(1H，d，J = 2.4Hz)，7.68(1H，dd， J = 2.4，12.0Hz)，8.04(1H > d，J = 5.6Hz)，8.55(1 H，brs) ，9.49(1H，brs) ° ESI-MS(m/z) ： 6 05[M + H]+ » (實施例27)N-(4-{[2-({[4-(氮雜環丁烷-1-基甲基）哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷· 1，1-二甲醯胺 將[4-(4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺基} 苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (50mg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)後，將4-(氮雜環 丁烷-1-基甲基）哌啶 二鹽酸鹽（7〇.2mg)、三乙基胺 (0.0862ml)、水（0.100ml)之順序加入並進行62小時攪拌。 反應液以乙酸乙酯（5 Oml)與飽和氯化銨水溶液（2 Oml)分離 。有機層以飽和氯化銨水溶液（2〇ml)、水（20ml)、飽和食 鹽水（20ml)之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經 減壓餾去所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH、溶離液：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇= 95: 5) 純化。目的物部分經減壓濃縮，所得之殘渣中加入二乙醚 -168- 1377198 (2ml)與己烷（4ml)並使其懸浮。過濾固體後藉由通氣乾燥 後得到標題化合物（35.8mg、78.9%)之白色粉末。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.06- 1.30(2H > m) > 1·43-1_73(5Η，m)，1·75(2Η，m)，2·08(2Η，m)，2·31(2Η ，m)，2.84(2H，m)，3.20(4H，m)，4·03(2Η，m)， 6.53(1H > dd > J = 2.4 > 6.0Hz) > 6.95-7.12(4H > m) ' 7.43-7.65(6H，m)，8.03(1H，d，J = 6.0Hz)，8.87(1H，brs)， 9.14( 1 H，brs)。 ESI-MS(m/z) ： 587[M + H]+ » (實施例28)>1-(4-{[2-({[4-(2-氮雜環丁烷-1-基乙基）哌嗪-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙 烷-1，1-二甲醯胺 將[4-(4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基}胺基） 苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (50mg)溶解於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（1.0ml)後，以1-[2-(氮雜 環丁烷-1-基）乙基]哌嗪基三鹽酸鹽（64.6mg)、三乙基胺 (0.129ml)、水（0.100ml)之順序加入並進行20小時攪拌。 反應液以乙酸乙酯（5〇ml)與飽和氯化銨水溶液（20ml)分離 ^有機層以飽和氯化銨水溶液（2〇ml)、水（20ml)、飽和食 鹽水（20ml)之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經 減壓餾去所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9: 1) 純化。目的物部分經減壓濃縮’所得之殘渣中加入二乙醚 -169- 1377198 (2ml)與己烷（4ml)並使其懸浮。過濾固體後藉由通氣乾燥 後得到標題化合物（23.8mg、5 1 .2%)之白色粉末。 !H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1 · 5 Ο -1 · 9 Ο ( 4 Η，m)，
2.05-2.17(2Η，m)，2·33-2·42(2Η，m)，2.46(4Η，m)， 2.50-2_65(2Η，m)，3·25(4Η，m)，3.49(4Η，m)，6·54(1Η » dd > J = 2.4 > 6.0Hz) > 6.94-7.16(4H > m) > 7.42-7.68(6H ’ m) > 8 · 0 3 (1 H ’ d , J = 6.0 Hz)，8.9 0( 1 H，br s)，9.0 8 (1 H 'b r s ) o ESI-MS(m/z) ： 602[M + H]+ « (實施例29)〜（4-氟苯基）-：^’-(4-{[2-({[4-(吡咯烷-1.-基甲基 )哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）環丙烷-1，丨_二 甲醯胺 將4-(吡咯烷-1-基甲基）哌啶-1-羧酸 [4-(4-胺基苯氧 基）吡啶-2-基]醯胺（125mg)溶解於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（2ml) 後，以1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙院羧酸（I76mg)、三乙 基胺（0.11 ml)、（1H-1，2,3-苯並三唑-1-基氧基）[三（二甲基 胺基）]銹六氟磷酸鹽（349mg)順序於室溫中加入後進行i 小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液 並分離。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑減壓濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (FUJI Silysia NH、溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1: 5〜乙酸 乙酯）純化。將溶劑減壓濃縮後，所得之殘渣中加入二乙 醚（4ml)與己烷（4ml)並使其懸浮。過濾固體後藉由通氣乾 -170- 1377198 燥後得到標題化合物（121.2111£，63.8°/。）之白色粉末。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.10-1.35(2H > m) » 1.50- 1.75(5H，m)，1·75-1·90(6Η，m)，2.35(2H，m)， 2.45-2.58(4H，m)，2.86(2H，m)，4.05(2H，m)，6.54(1H ，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6·90-7·14(4Η，m)，7·44-7·62(6Η ，m)，8.03(1H，d，J = 5.6Hz)，8·87(1Η，brs)，9.18(1H ，brs) o ESI-MS(m/z) ： 601[M + H]+〇 (實施例30)N-[4-({2-[({4-[2-(二甲基胺）乙基]哌嗪- l-基} 羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）苯基]-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1- 二甲醯胺 [4-(4-{[1_(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺基}苯 氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (50mg)中將1-[2-(二甲基胺基）乙基]哌嗪基（48_6mg)之 N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液於室溫中加入並進行5小時 攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨 水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將 溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (Fuji Silysia ΝΗ、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 =95 : 5)純化》目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加 入二乙醚：庚烷=1 : 3後析出固體。將溶劑經減壓餾去。 固體殘渣經減壓乾燥得到標題化合物（34.7mg、76%)之白 色粉末。 1377198 ^-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm)： :1.50- 1.74(4H， m)， 2.27(6H ，s)，2 .40-2.56(8H > m) ，3.46-3.56(4H， m)， 6.53(1H ，d d ， J = 2.4， 5.6Hz)， 7·00-7·10(4Η ， m)， 7.17(1H ，brs) ，7.44-7.62(5H， m) ， 8.03(1H ， d ， J = 5.6Hz)，8·85(1Η，brs)，9·01(1Η，brs)。 ESI-MS(m/z) ： 590[M + H]+。 (實施例31)N-(4-氟苯基）-Ν’-(4-{[2-({[4-(1-甲基哌啶-4-基 )哌嗪-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺 [4-(4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基}胺基）.苯 氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸 苯基 酯 (50mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中將1-(1-甲基哌 啶-4-基）哌嗪基（56.7mg)於室溫中加入並進行5小時攪拌。 反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶液 、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減 壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5) 純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚 :庚烷=1 : 3後析出固體。將溶劑經減壓餾去。固體殘渣 經減壓乾燥得到標題化合物（4 0.1 m g、8 4 % )之白色粉末。 1H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.40-1.82(8H，m)， 1.95(2H，m)，2·24-2.34(4Η，m)，2.54-2·60(4Η，m)， 2·92(2Η，m)，3·44-3·54(4Η，m)，6.53(1H，dd，J = 2.4， -172- 1377198 5.6Hz)，7.00-7.10(4H，m)，7.17(lH，brs)，7.44-7·62(5Η，m)，8·04(1Η，d，J = 5_6Hz)，8·85(1Η，brs)， 9·01(1Η，brs)。 ESI-MS(m/z) : 616[M + H]+。 (實施例32)N-(4-氟苯基）-N’-(4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基 )哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶_4·基]氧代}苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺 [4-(4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基}胺基）苯 氧基）吡啶-2_基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (5 Omg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中將1-甲基-4-(哌 啶-4-基）哌嗪基（56.7mg)於室溫中加入並進行一晚攪拌。 反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶液 、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減 壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji SilysiaNH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 5:5) 純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚 :庚烷=1 : 3後析出固體。將溶劑經減壓餾去。固體殘渣 經減壓乾燥得到標題化合物（37.7mg、79%)之白色粉末。 1 Η -NMR Sp ectr um(C D C13) δ (pp m) ' 1 .4 0 -1 · 9 4 (9 Η，m)， 2.28(3H，s)，2.3 0-2.70(8H，m)，2.88(2H，m)，4.02-4.14(2H > m) > 6.54(1H > dd > J = 2.4 > 5.6Hz) > 7.00- 7.10(4H，m)，7.23(1H，brs) ，7.45·7·60(5Η，m)， 8.03(1H，d，J=5.6Hz)，8.89(1H，brs)，9.12(1H，brs)。 -173- 1377198 ESI-MS(m/z) : 616[M + H]+。 (實施例33)Ν·(3-氟-4-{[6-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰 基}胺）嘧啶-4-基]氧代}苯基）->1’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺 將[6-(2-氟·4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基} 胺基）苯氧基）嘧啶_4_基]胺基甲酸苯基酯（4〇mg)溶解於 N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)後，加入1-甲基-4-(甲基胺基）哌 啶（0.04 5ml)並進行3小時攪拌。將反應液以乙酸乙酯 (50ml)與飽和氯化銨水溶液（20ml)分離。有機層以飽和氯 化銨水溶液（20ml)、水（20ml)、飽和食鹽水（20ml)之順序 洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去所得之殘 渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH、溶離液 :乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)純化。目的物部分 經減壓濃縮，所得之殘渣中加入二乙醚（2ml)與己烷（4ml) 並使其懸浮。過濾固體後藉由通氣乾燥後得到標題化合物 (33.7mg、79.3%)之白色粉末。 1 H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) : 1 · 5 0- 1.7 5 ( 6Η，m)， 1·75-1·90(2Η，m)，2·06-2·17(2Η，m)，2·30(3Η，s)， 2.92(3H，s)，2·96(2Η，m)，4.10-4.25(1H，m)，7.05(2H ，m)，7.12-7.24(2H，m)，7.31(1H，brs)，7.40-7.50(2H ，m)，7.65(1H，m)，7.68(1H，dd，J = 2.0，12.0Hz)， 8.34(1H，m)，8.49(1 H，brs)，9.48(1 H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 602[M+Na]+。 -174- 1377198 (實施例34)N-{4-[(6-{[(4-氮雜環丁烷-1-基哌啶-1-基）羰基 ]胺}嘧啶-4-基）氧代]-3-氟苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺 將[6-(2-氟-4-{[ 1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基} 胺基）苯氧基）嘧啶-4-基]胺基甲酸苯基酯（35.5mg)溶解 於N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)後，以4-(氮雜環丁烷-1-基） 哌啶二鹽酸鹽（21mg)與三乙基胺（0.0198ml)、水（0.10ml) 之順序加入並進行21小時攪拌。反應液以乙酸乙酯（50ml) 與飽和氯化銨水溶液（20ml)分離。有機層以飽和氯化銨水 溶液（2 0ml)、水（2 0ml)、飽和食鹽水（20ml)之順序洗淨後 ，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去所得之殘渣以二 氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH、溶離液；乙酸 乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)純化。目的物部分經減壓 濃縮，所得之殘渣中加入二乙醚（2ml)與己烷（4ml)並使其 懸浮。過濾固體後藉由通氣乾燥後得到標題化合物 (26.5mg、68.8%)之白色粉末。 1 H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) : 1 · 1 5 -1 ·42 (4Η，m)， 1.45-1_90(4H，m)，2.09(2H，m)，2.28(1H，m)，3·11(2Η ，m)，3_16-3.35(4H，m)，3.80-3.90(2H，m)，7.00-7,12(2H，m)，7_12-7.26(2H，m)，7.37(lH，brs)，7_41-7.52(2H，m)，7.59(1H，s)，7.63-7.76(lH，m)，8.34(1H ，m)，8.53(1H，brs)，9.42(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 614[M + Na]+。 -175- 1377198 (實施例35)N-[3-氟-4-({6-{(嗎啉代-4·基羰基）胺}嘧啶-4· 基}氧代）苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷_丨，卜二甲醯胺 將[6-(2-氟-4-{[ 1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基} 胺基）苯氧基）嘧陡-4-基]胺基甲酸苯基醋（40mg)溶解於 N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)後，加入嗎啉（0.045ml)後進行 2 6小時攪拌。反應液以乙酸乙酯（5 0mi)與飽和氯化銨水溶 液（20ml)分離。有機層以飽和氯化銨水溶液（20ml)、水 (20ml)、飽和食鹽水（20ml)之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑經減壓餾去所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析 法（FUJI Silysia NH、溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1: 5〜乙酸 乙酯）純化。目的物部分經減壓濃縮，所得之殘渣中加入二 乙醚（2ml)與己烷（4ml)並使其懸浮。過濾固體後藉由通氣乾 燥後得到標題化合物（18.3mg、82.9%)之白色粉末。 1 Η - N M R S p e c t r u m (C D C13) δ (p p m) : 1 _ 5 4 - 1.6 7 (2 Η，m) ’ 1.68- 1.78(2H，m)，3.52(4H，m)，3.75(4H，m)，7·06(2Η ，m)，7·12-7.25(2Η，m)，7.3 卜7.38(1H，m)，7.45(2H， m)，7.61(1H，s)，7.69(1H，dd ’ J = 2.0 ’ 11.2Hz)， 8.35(1H，s)，8_42(1H，brs)，9.52(1H ’ brs)。 ESI-MS(m/z) : 561[M + Na]+。 (實施例36)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基胺）吡咯烷-1-基]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}-3-氟苯基）_1^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 -176- 1377198 [4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺 基}苯氧基）吡啶-2-基]-N·(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (50mg)之N，N-二甲基甲醯胺（l.〇ml)溶液中將（3R)-3-二甲 基胺基吡咯烷（0.050ml)於室溫中加入並進行4小時攪拌。 反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶液 、飽和食鹽水之順序洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減 壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=98: 2) ^ 純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚 :庚烷=1 : 3後析出固體。濾取固體並藉由通氣乾燥得到 標題化合物（21.8mg、51%)之白色粉末。 •H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) : 1 . 5 0 - 1.7 5 (4 Η，m)， 1.87(1 Η，m)，2·16(1Η，m)，2.27(6Η，s)，2·75(1Η，m) ，3·21(1Η，m)，3·39(1Η，m)，3.64(1Η，m)，3·71(1Η， m)，6.58(1Η，dd，J = 2.4，5·6Ηζ)，7.0 0 - 7 · 3 0 ( 5 Η，m)， 7.40-7.50(2Η - m)，7.63(1Η，d，J = 2.4Hz)，7.69(1H，dd ，J = 2.4，12.0Hz)，8.05(1 H，d，J = 5.6Hz)，8.61(1H， brs)，9.50(1H，brs) ° ESI-MS(m/z) : 587[M + Na]+。 (實施例37)N-(4-{[2-({[4-(氮雜環丁烷-1-基甲基）哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環 丙烷-1,1-二甲醯胺 苯基 N-[4-(3-氟·4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷 -177- 1377198 羰基}胺基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (50.0mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2.0ml)溶液中加入4-(氮雜 環丁烷-1-基甲基）哌啶二鹽酸鹽（85.2mg)，室溫中進行16 小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液分離 。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 餾去後將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=2 0: 1)進行純化。目的 物部分經濃縮。殘渣中加入二乙醚：己烷=1 : 3並濾取經 析出之沈澱。將此以己烷洗淨並經通氣乾燥後得到白色粉 末之標題化合物（21.9mg、48.3%)。 •H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.16(2H » m) » 1.66(3H ，m) ， 1.75(4H， m)，2.08(2H，m) ， 2.31(2H ， d ， J = 6.8Hz)，2.85(2H，m)，3.20(4H，m)，4.04(2H，m)， 6.54(1H，dd，J = 2.4，6.0Hz)，6.91(2H，m)，7.04(2H， m)，7.24(1 H，brs)，7.5 0(2H，dd，J = 5.0，9.0Hz)， 7.63(1H，d，J = 2.4Hz)，8.06(1H，d，J = 6.0Hz)，8.19(1H ，m)，8.80(1H，s)，9.23(1H - s)。 ESI-MS(m/z) : 605[M + H]+。 (實施例38)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基] 哌啶- l-基}羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）苯基]_N’_ (4-氟苯基） 環丙烷-1,1-二甲醯胺 苯基Ν-[4-(4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基] 胺基}苯氧基）吡啶-2-基]-Ν-苯氧基羰基胺基甲酸酯 -178- 1377198 (50.0mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2.0ml)溶液中加入N，N-二 甲基-N-[l-(哌啶-4·基）氮雜環丁烷-3-基]胺三鹽酸鹽 (90 · 5mg)、三乙基胺（0.129ml)、水（0.10ml)，並於室溫中 進行12小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶 液分離。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑餾去後將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法.（FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=20: 1)進行純 化。目的物部分經濃縮。殘渣中加入二乙醚：己烷=1: 3 並濾取經析出之沈澱。將此以己烷洗淨並經通氣乾燥後得 到白色粉末之標題化合物（ll.8mg、24.8%)。 1H-NMR Spectrum(CDCl3)5(PPm) : 1 .31 (2H，m)，1.64- 1.76(6H，m)，2·14(6Η，s)，2·30(1Η，m)，2·90(3Η，m) ，3.03(2H，m)，3.52(2H，m)，3·88(2Η，m)，6·53(1Η， dd ， J;2_2 ，6.0Hz) ， 7·06(2Η ， m) ， 7.08(2H， d ，
J = 8.8Hz)，7.24(1H，m)，7.49(2H，dd，J = 4.6，9.0Hz)， 7.55(3H，m)，8.02(1H，d，J = 6.0Hz)，8.81(1H，m)， 9.10(1H，m)。 ESI-MS(m/z) : 63 8 [M + Na]+ » (實施例39)1(4-{[2-({[{1-[2-(二甲基胺）乙基]哌啶-4-基}( 甲基）胺]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環 丙烷-1,1-二甲醯胺 苯基 N-[4-(4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基 }胺基）苯氧基）吡啶-2·基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 -179- 1377198
(50.〇11^)之1^，1^-二甲基甲醯胺（2.〇1111)溶液中加入1^-[1-(2· 二甲基胺基乙基）哌啶-4-基]-N-甲基胺（69.5mg)’並於室 溫中進行12小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉 水溶液分離。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑餾去後將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (FUJI SILYSIA NH、乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=20: 1) 進行純化。目的物部分經濃縮。殘渣中加入二乙醚：己烷 =1 : 3並濾取經析出之沈澱。將此以己烷洗淨並經通氣乾 燥後得到白色粉末之標題化合物（15.8mg、33.1%)。 1H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) : 1.57-1.83(8H，m)， 2·00(2Η，m)，2·23(6Η，s)，2.36-2·45(4Η，m)，2.87(3H ，s)，2.92(2H，m)，4.08(1H，m)，6·57(1Η，dd，J = 2.4 ，5.6Hz) ， 7.02(2H > m) ， 7.0 6 (2 H， d ， J = 9.0 Hz), 7.22(1H，brs)，7.49(2H > dd，J = 4.8，9.2Hz)，7.54(2H， d，J = 9.0Hz) > 7.62(1H，d ， J = 2.4Hz)，8.05(1H，d， J = 5:6Hz)，9.06(1H，s)，9.32(1H，s)。
ESI-MS(m/z) : 640[M + Na]+ » (實施例 40)N-(4-氟苯基）-N’-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯烷 d· 基甲基）哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）環丙垸_ 1，1-二甲醯胺 苯基N-[4-(3-氟-4·{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙院 羰基}胺基）苯氧基）吡啶-2-基]-Ν-苯氧基羰基胺基甲酸醋 (41.0mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2.0ml)溶液中加入4-(Π比略 -180- 1377198 烷-1-基甲基）哌啶 二鹽酸鹽（74.2mg)、三乙基胺 (0.0 8 5 7ml)、水（0.2Oml)並於室溫中進行13小時攪拌。反 應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液分離。有機層以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣 以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI SILYSIA NH、庚烷：乙 酸乙酯=1: 2〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=20: 1)進行純 化。目的物部分經濃縮。殘渣中加入二乙醚、己烷，濾取 經析出之沈澱。將此以己烷洗淨並經通氣乾燥後得到白色 粉末之標題化合物（10.5mg、28%)。 1H-NMR Spectrum(CDCl3)3(ppm):1.2 1(2H，m)，1.65-1.92(11H，m)，2·46(2Η，m)，2.66(4H，m)，2·88(2Η， m) ，4·08(2Η，m)，6.55(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)， 6.91(2H ’ m) ’ 7.04(2H，m)，7.29(1H，brs)，7.50(2H， dd，J = 4 _ 6 ’ 9_ 0Hz)，7.62(1 H，d，J = 2 ·4Hz)，8 · 06(1 H，d ’ J = 5.6Hz)’ 8.18(1H，m)’ 8.85(1H，s)，9.25(1H，s)。 ESI-MS(m/z) : 6 1 9[M + H]+。 (實施例41)N-(4-{[2-({[(3S)-3-(二甲基胺）吡咯烷基]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4·氟苯基）環丙烷_1，丨-二 甲醯胺 [4-(4-{[.1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺基}苯 氧基）吡啶-2-基](苯氧基羰基）胺基甲酸苯基醋 (50mg)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中將（3s)_3-二甲 基胺基吡咯烷（〇·〇5 0ml)於室溫中加入並進行3小時攪拌。 -181 - 1377198 反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶液 、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減 壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji SilysiaNH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=98: 2) 純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚 :庚烷=1 : 3後析出固體。濾取固體並藉由通氣乾燥得到 標題化合物（23.0mg、54%)之白色粉末。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) : 1.50- 1.75(4H，m)， 1.89(1H，m)，2.17(1H，m)，2·29(6Η，s)，2.75(1H，m) ，3.23(1H，m)，3.41(1H，m)，3.65(1H，m)，3.73(1H， m)，6.5 4( 1 H，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6.9 9 - 7.1 4 ( 5 H，m)， 7.44-7.5 8(4H > m)，7.66(1H，d，J = 2.4Hz)，8.03(1H，d ，J = 5.6Hz)，8.81(1H > brs)，9.01 (1H - brs)。 ESI-MS(m/z) : 547[M十H]+。 (實施例42)N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基胺）吡咯烷-1-基]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺 [4-(4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基}胺基）苯 氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸 苯基 酯 (5 0mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中將（3R)-3-二甲 基胺基吡咯烷（〇.〇50ml)於室溫中加入並進行3小時攪拌。 反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶液 、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶.劑減 -182- 1377198 壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Sily si a NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 8: 2) 純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入乙酸乙 酯：庚烷=1 : 5後析出固體。濾取固體並藉由通氣乾燥得 到標題化合物（16.3mg、39%)之白色粉末。 1 H-NMR Spectrum(CDC ΐ3)δ(ρριη) · 1 . 5 Ο -1 · 7 5 (4 Η，m)， 1_89(1Η，m)，2.17(1Η，m)，2.29(6Η，s)，2.75(1Η，m) ，3·23(1Η，m)，3.41(1Η，m)，3·65(1Η，m)，3·73(1Η， m)，6·54(1Η，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6·99-7·14(5Η，m)， 7.44-7·58(4Η，m)，7.66(1Η，d，J = 2.4Hz)，8·03(1Η，d ，J = 5.6Hz)，8·81(1Η，brs)，9·〇1(1Η，brs)。 ESI-MS(m/z) : 547[M + H]+。 (實施例43)N-[2-氯- 4-({2-[({[3-(二乙基胺）丙基]胺}羰基） 胺]吡啶-4-基}氧代）苯基]-1^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺 1-[(4-胺基-3-氯苯氧基）吡啶-2-基]-3-(3-二甲基胺基 丙基）尿素（67.0 mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2.0ml)溶液中加 入1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羧酸（115 mg)、苯並三 唑-1-基參（二甲基胺基）鐵六氟磷酸鹽（22 7mg)、三乙基 胺（0.0681ml)並於室溫中進行2天攪拌。反應液以乙酸乙 酯與1N氫氧化鈉水溶液分離。有機層以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以二氧化矽凝 膠管柱層析法（FUJI Silysia NH，乙酸乙酯〜乙酸乙酯： -183- 1377198 甲醇=20: 1)進行純化。目的物部分經濃縮。將殘渣以 LC-MS進行純化。目的物部分經濃縮，將殘渣以乙酸乙 酯與飽和碳酸氫鈉分離。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去，無色粉末之標題化合物 (9.0mg、8.8%)。 iH-NMR Spectrum(CDCl3)8(ppm) : 1·1〇(6Η，t，J = 7.〇Hz) ，1.68- 1.83(6H，m)，2·70(6Η，m)，3.36(2H，m)， 6.31(1H，m)，6.49(1H，m)，7.04(3H，m)，7.17(1H，m) ，7.52(2H，dd，J = 4.4，8.4Hz)，7.90(1H，m)，8.0 2 (1H ，d，J = 6.0Hz) > 8.3 1 (1H，d，J = 8.8Hz)，9.32(3H，m)。 ESI-MS(neg.)(m/z): 595 [M-H]-。 (實施例44)^(4-{[2-({[[3-(二乙基胺）丙基](甲基）胺]羰基 }胺）吡啶-4-基]氧代}-3-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 1-[(4-胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-基]-3-(3-二甲基胺基 丙基）-3-甲基尿素（50. Omg)之N，N-二甲基甲醯胺（2. Oml)溶 液中加入1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羧酸（85.7mg)、 苯並三唑-1-基參（二甲基胺基）鐵六氟磷酸鹽（170mg)、 三乙基胺（0.0510ml)並於室溫中進行2天攪拌。反應液以 乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液分離。有機層以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以二氧 化矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH，己烷：乙酸乙酯 =1: 2〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=20:1)進行純化。目 -184- 1377198 的物部分經濃縮、無色粉末之標題化合物（30.Omg、 3 9.4%) 〇 ^-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) · 1.05(6H » t * J = 7.2Hz) ，1.76(4H，m)，2.45(2H，m)，2.64(6H，m)，2.80(3H， s)，3.37(2H > m)，6.57(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6.98(2H ，m)，7.05(1H，m)，7.19(2H，m)，7.44-7.51(3H，m)， 7.63(1 H，dd - J = 2.2，8.2Hz)，8.07(1H，d，J = 2.4Hz)， 9.46(1H，s)，9.62(1H > s)。
ESI-MS(neg.)(m/z): 593 [M-H]·。 (實施例45)心[4-({2-[({[3-(二乙基胺）丙基]胺}羰基）胺]吡 啶-4-基}氧代）-3-甲基苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺 1-[(4-胺基-2-甲基苯氧基）吡啶-2-基]-3-(3-二甲基胺 基丙基）尿素（5 0.〇1^)之沐1^-二甲基甲醯胺（2.〇1111)溶液中 加入1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羧酸（90.4mg)、苯並 三唑-1-基參（二甲基胺基）鱗六氟磷酸鹽（179mg)、三乙 基胺（0.〇 5 3 8ml)並於室溫中進行2天攪拌。反應液以乙酸 乙酯與1N氫氧化鈉水溶液分離。有機層以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以二氧化矽 凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH，乙酸乙酯〜乙酸乙酯 :甲醇=20 : 1)進行純化。目的物部分經濃縮。將殘渣以 LC-MS進行純化。目的物部分經濃縮、將殘渣以乙酸乙 酯與飽和碳酸氫鈉分離。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無 -185- 1377198 水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去，無色粉末之標題化合物 (22.6mg、29.0%)。 !H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.05(6H > t » J = 7.0Hz) ，1.63- 1.79(6H，m)，2·13(3Η，s)，2·56-2·63(6Η，m)， 3.33(2H，m)，6.14(1H，m)，6.43(1H，dd，J = 2.4， 6.0Hz)，6.96(1H，d，J = 8.8Hz)，7.03(2H，m)，7.40(1H ，dd，J = 2_4，8.8Hz)，7·47-7·51(3Η，m)，7.81(1H，m) ，7.95(1H，d，J = 6.0Hz)，9.12(1H，brs)，9.25(1H，brs) ，9.28(1H，brs) ° ESI-MS(m/z) ： 577[M + H]+ » (實施例46)1^-(4-{[2-({[(38)-3-(二甲基胺）吡咯烷-1-基]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代卜2-氟苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺 苯基 N-[4-(3-氟-4-{ [1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷 羰基}胺基）苯氧基）吡啶_2_基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (60.8mg)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中加入（3S)-(-)-3-二甲基胺基吡咯烷（41.7mg)並於室溫中進行7小時攪拌 。反應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉分離。有機層以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以 二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH，乙酸乙酯〜 乙酸乙酯：甲醇=2 0 : 1)進行純化。目的物部分經濃縮β 殘渣中加入二乙醚：己烷=1: 2，並過濾析出之固體。將 此以通氣乾燥得到白色粉末之標題化合物（18.5mg、 -186- 1377198 3 5.8%) » 1 H-NMR Spect rum(C DC13)δ (ppm) : 1 . 64-1 . 76 (4Η，m)， 1.86(1H，m)，2.17(1H，m)，2.27(6H，s)，2.74(1H，m) ，3.21(1H，m)，3.41(1H，m)，3.65(1H，m)，3.72(1H， m)，6.56(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6·91(2Η，d， J = 9.2Hz)，7.03(2H，m)，7.07(1H，brs)，7.50(2H，m)， 7.68(1H，d，J = 2.4Hz)，8.06(1H，d，J = 5.6Hz) > 8. 1 8(1H ，m)，8.88(1H，m)，9.27(1H，s)。 ESI-MS(m/z): 5 87[M + Na]、 (實施例47)1^-(4-{[2-({[(311)-3-(二甲基胺）吡咯烷-1-基]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 苯基 N-[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷 羰基}胺基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (60.811^)之队>^二甲基甲醯胺（1.〇1111)溶液中加入（311)-( + )-3-二甲基胺基吡咯烷（41.7mg)並於室溫中進行7小時攪 拌。反應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉分離。有機層以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣 以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH，乙酸乙酯 〜乙酸乙酯：甲醇=20 : 1)進行純化。目的物部分經濃縮 。殘渣中加入二乙醚：己烷=1: 2，並過濾析出之固體。 將此以通氣乾燥得到白色粉末之標題化合物（18.3 mg) »將 此以再度二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH’己 -187- 1377198 烷：乙酸乙酯=1: 2〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=20: 1) 進行純化。目的物部分經濃縮。殘渣中加入二乙醚：己烷 =1: 2，並過濾析出之固體。將此以通氣乾燥得到白色粉 末之標題化合物（12.3mg、23.8%)。 1H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.64- 1.76(4H > m) 1·87(1Η，m)，2·17(1Η，m)，2.27(6H，s)，2·74(1Η，m) ，3·21(1Η，m)，3_41(1H，m)，3.65(1H，m)，3.72(1H， m) ， 6.56(1H ，dd，J = 2.4 ， 5.6Hz) ， 6.91(2H ， m)， 7.03(2H，m)，7.09(1 H > brs)，7.50(2H，m)，7.69(1H，d ，J = 2.4Hz)，8.0 6 (1H，d，J = 5.6Hz)， 8.18(1H，m)， 8.87(1 H > m)，9.26(1H，s)。 ESI-MS(m/z) : 5 8 7[M + Na]+。 (實施例48)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰基 }胺）吡啶-4_基]氧代}苯基）-N’-苯基環丙烷-1，1-二甲醯胺 1-(2-氟-4-{2-[3-甲基- 3-(1-甲基哌啶-4-基）脲基]吡啶-4-基氧基}苯基）胺基甲醯基環丙烷羧酸（4 Omg)之N，N-二甲 基甲醯胺（1.0ml)溶液中將苯胺（0.015ml)、三乙基胺 (0.023ml)、苯並三唑-1-基氧基參（二甲基胺基）鱗六氟磷 酸鹽（72.9mg)於室溫中加入並進行5小時攪拌。反應液中 加入乙酸乙酯與水並分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾去所得 之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離 液：乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇= 98: 2)純化。目的物部 -188- 1377198 分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 : 3後 析出固體。將溶劑經減壓餾去。固體殘渣經減壓乾燥得到 標題化合物（24.5mg、53%)之白色粉末。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1 . 5 Ο -1 · 8 5 (8 Η，m)， 2.00-2.15(2Η，m)，2.30(3Η，s)，2.85-3.00(5Η，m)， 4.17(lH，m)，6.54(lH，dd，J = 2_4，5.6Hz)，6.90-6.93(2H，m)，7.15(lH，m)，7.21(lH，brs)，7.33-7.38(2H « m) > 7.5 0-7.5 5 (2H - m) > 7.69(1H > d： J = 2.4Hz) ，8.07(1H，d，J = 5.6Hz)，8.22(1H，m)，8‘91(1H，brs) ，9.16(1H，brs)。 ESI-MS(m/z): 5 83 [M + Na]+。 (實施例49)\-苄基-：^’-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基 )胺]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 1-(2-氟-4-{2-[3-甲基- 3-(1-甲基哌啶-4-基）脲基]吡啶-4-基氧基}苯基）胺基甲醯基環丙烷羧酸（4 Omg)之N，N-二甲 基甲醯胺（1.0ml)溶液中將苯基胺（〇.〇18ml)、三乙基胺 (0.023ml)、苯並三唑-1-基氧基參（二甲基胺基）鱗六氟磷 酸鹽（72.9mg)於室溫中加入並進行32小時攪拌。反應液中 加入乙酸乙酯與水並分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾去所得 之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離 液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇= 97: 3)純化。目的物部 分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 : 3後 -189- 1377198 析出固體。將溶劑經減壓餾去。固體殘渣經減壓乾燥得到 標題化合物（27.1 mg、57%)之白色粉末。 1H-NMR Spectrum(CDCl3)3(ppm) : 1.50-1 .85(8H，m)， 2.00-2.15(2H，m)，2·29(3Η，s)，2·80-3·00(5Η，m)， 4.18(1H，m)，4·49(2Η，d，J = 5.6Hz)，6.22(1H，m)， 6.52(1 H， dd，J = 2.4， 5.6Hz) ， 6.85-6.95(2H ， m)， 7.17(1H ， brs) ， 7.20-7.40(5H ， m) ， 7.69(1H ， d ， J = 2.4Hz) ， 8.05(1 H ，d ， J = 5.6Hz) ， 8.27( 1H ， m)， 10.72(1H，brs) ° ESI-MS(m/z) : 5 75[M + H]+。 (實施例50)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(1-甲基哌啶-4-基）環丙 烷-1，1 -二甲醯胺 1-(2-氟-4-{2-[3-甲基- 3-(1-甲基哌啶-4-基）脲基]吡啶-4-基氧基}苯基）胺基甲醯基環丙烷羧酸（40mg)之N，N-二甲 基甲醯胺（1.0ml)溶液中將4 -胺基-1-甲基哌啶（18.8mg)、三 乙基胺（〇.〇23ml)、苯並三唑-1-基氧基參（二甲基胺基）鐵 六氟磷酸鹽（72.9mg)於室溫中加入並進行8小時攪拌。反 應液中加入乙酸乙酯與水並分離。有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾 去所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH 、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95 : 5)純化。目 的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 -190- 1377198 :3後析出固體。將溶劑經減壓餾去。固體殘渣經減壓乾 燥得到標題化合物（20.Omg、42%)之白色粉末。 1 Η-N M R S p ect r um (C D C13 ) δ (ppm) : 1.40-2.20( 1 6H，m)， 2·29(6Η，s)，2.70-3.00(7H，m)，3·83(1Η，m)，4.17(1H ，m)，5.85(1H，m)，6.52(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)， 6.85-6.95(2H，m)，7.20(1H，brs)，7.69(1H，d， J = 2.4Hz) ， 8.05(1H ， d ， J = 5.6Hz) ， 8.27(1H ， m)， 10.68(1H，brs)。
ESI-MS(m/z) : 5 82[M + H]+。 (實施例51)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-吡啶-3-基環丙烷-1,1-二 甲醯胺 1-(2-氟-4-{2-[3-甲基- 3-(1-甲基哌啶-4-基）脲基]吡啶-4-基氧基}苯基）胺基甲醯基環丙烷羧酸（40mg)之N，N-二甲 基甲醯胺（1.0ml)溶液中將3-胺基吡啶（15.5mg)、三乙基胺 (0.023ml)、苯並三唑-1-基氧基參（二甲基胺基）錢六氟磷 酸鹽（72.9mg)於室溫中加入並進行30小時攪拌。反應液中 加入乙酸乙酯與水並分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾去所得 之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Sily si a NH、溶離 液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)純化。目的物部 分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 : 3後 析出固體。將溶劑經減壓餾去。固體殘渣經減壓乾燥得到 -191 - 1377198 標題化合物（14.7mg、32%)之白色粉末。 •H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.50- 1.85(8H * m) « 2.00-2.15(2H，m)，2·30(3Η，s)，2·85-3·00(5Η，m)， 4.17(lH，m)，6.56(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6.90-6.95(2H，m)，7·10-7·30(2Η，m)，7.69(1H，d，J = 2.4Hz) ，8.08(1H，d，J = 5.6Hz)，8.13(1H，m)，8.18(1H，m)， 8.30(1H > brs)，8.38(1H，dd，J=1.6 « 4.8Hz)，8.66(1 H > d，J = 2.4Hz)，9.87(1 H，brs)。 ESI-MS(neg.)(m/z) ： 560[M-H]·。 (實施例52)N-環戊基-N’-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰基丨胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺 1-(2-氟-4-{2-[3 -甲基- 3-(1-甲基哌啶-4-基）脲基}吡 啶-4-基氧基）苯基）胺基甲醯基環丙烷羧酸（40mg)之Ν,Ν-二甲基甲醢胺（1.0 ml)溶液中將環戊基胺（〇.〇163ml)、三乙 基胺（0.02 3 ml)、苯並三唑-1-基氧基參（二甲基胺基）鱗六 氟磷酸鹽（72.9mg)於室溫中加入並進行25小時攪拌。反應 液中加入乙酸乙酯與水並分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水 溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾去 所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、 溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=97: 3)純化。目的 物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 : 3後析出固體。將溶劑經減壓餾去。固體殘渣經減壓乾燥 -192- 1377198 得到標題化合物（23.2mg、51%)之白色粉末。 !H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.2 5 -1.9 Ο (1 5 Η > m) > 2.00-2·20(4Η，m)，2.30(3Η，s)，2.85·3.00(5Η，m)， 4·18(1Η，m)，5.82(1Η，m)，6·52(1Η，dd，J = 2.4， 5·6Ηζ)，6.85-6.92(2H，m)，7·16(1Η，brs)，7·69(1Η，d ，J = 2.4Hz)，8.05(1H，d，J = 5.6Hz)，8.27(1H，m)， 10.74(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) ： 5 5 3 [M + H]+ 〇 (實施例53)N-(2，2-二甲基丙基）-N’-(2-氟-4-{[2-({[甲基 (1-甲基哌啶-4-基）胺]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）環丙 烷-1,1-二甲醯胺 1-(2-氟-4-{2-[3-甲基- 3-(1-甲基哌啶-4-基）脲基]吡啶-4-基氧基}苯基）胺基甲醯基環丙烷羧酸（4 0mg)之N，N-二甲 基甲醯胺（1.0ml)溶液中將新戊基胺（0.0194ml)、三乙基胺 (0.023ml)、苯並三唑-1-基氧基參（二甲基胺基）鱗六氟磷 酸鹽（7 2.9mg)於室溫中加入並進行22小時攪拌。反應液中 加入乙酸乙酯與水並分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。溶劑餾去所得 之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離 液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=97: 3)純化◊目的物部 分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 : 3後 析出固體。將溶劑經減壓餾去》固體殘渣經減壓乾燥得到 標題化合物（23.2mg、51%)之白色粉末。 -193- 1377198 1H-NMR Spectrum(CDCl3)8(ppm) * 0.93(9H * s) » 1.50- l-90(8H，m)，2.00-2.20(2H，m)，2.30(3H，s)，2.85-3.00(5H，m)，3.13(2H，d，J = 6.0Hz)，4.18(1H，m)， 6.07( 1H ， m) ，6.52(1H ， dd ， J = 2.4 ， 5.6Hz) ， 6.85- 6.95(2H，m)，7.17(1H，brs)，7.69(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.05(1H > d，J = 5.6Hz) > 8.28(1H，m)，10.60(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) ： 577[M + Na]+。 (實施例54)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-苯基環丙烷-1,1-二 甲醯胺 .
[4-(3-氟-4苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺基} 苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (100mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2.〇1111)溶液中將1-甲基-4-( 哌啶-4-基）哌嗪基（114mg)於室溫中加入並進行5小時攪拌 。反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶 液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji 81&3丨3>^、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 5:5) 純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚 後析出固體。過濾固體。固體藉由通氣乾燥得到標題化合 物（28.3mg、30%)之白色粉末。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.40-2.00(9H > m) » 2·29(3Η，s)，2·35-2·70(8Η，m)，2.89(2H，m)，4·05- -194- 1377198 4.15(2H，m)，6.53(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz)’6.90-6.95(2H，m)，7.15(lH，m)，7.24(lH，brs)’7.33-7.40(2H，m)，7_5 0-7.5 5(2H，m)，7·63(1Η，d，J = 2.4Hz) ，8.05(1H，d，J = 5.6Hz)，8.22(1H，m)，8.94(1H，brs) ，9.09(1H ， brs) ° ESI-MS(m/z) : 63 8[M + Na]+。 (實施例55)N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基] ^ 哌啶- l-基}羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-苯基 環丙烷-1，1-二甲醯胺 [4-(3-氟-4-{[1-(苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺基} 苯氧基）吡啶-2-基]-Ν-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (1〇〇11^)之\，>1-二甲基甲醯胺（2.〇1111)溶液中將4-(3-二甲基 胺基氮雜環丁烷-1-基）哌啶三鹽酸鹽（181mg)、三乙基胺 (0.25 9ml)於室溫中加入並進行5天攪拌。反應液以乙酸乙 酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水之 順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所得之 殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液 •，乙酸乙醋〜乙酸乙酯：甲醇= 95: 5)純化。目的物部分 經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚後析出固體。過濾 固體。固體藉由通氣乾燥得到標題化合物（24.0mg、25%) 之白色粉末。 1 Η - N M R S p e c t r u m (C D C13) δ (p p m) : 1.2 0 - 1 . 8 0 (8 Η，m),
2 · 1 2 (6 H ’ s)，2.2 7 (1 H ’ m)，2.7 4 - 2.9 0 (3 H，m)，3 · 0 5 (2 H -195- 1377198
，m)，3.44-3·54(2Η，m)，3.80-3.94(2H，m)，6·53(1Η， dd，J = 2.4，5.6 Hz) » 6.8 6 ·6 · 96 (2H，m)，7.1 4 ( 1 H，m)， 7.22(1H，brs)，7.32-7.40(2H，m)，7.50-7.5 5 (2H，m)， 7.62(1H，d，J = 2.4Hz)，8.05(1H，d，J = 5.6Hz)，8.21(1H ，m)，8.99(1H，brs) > 9.03(1H，brs)» ESI-MS(m/z) ： 616[M + H]+« (實施例56)心（2,4-二氟苯基）-：^’-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲 基哌啶-4·基）胺]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）環丙烷_ 1，1 -二甲醯胺 [4-(4-{[1-(2,4-二氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基}胺 基）-3-氟苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯 基酯（116mg)之N，N-二甲基甲醯胺（2.0ml)溶液中將1-甲 基-4-(甲基胺基）哌啶（0.1 50ml)於室溫中加入並進行一晚 攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨 水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將 溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 =98 : 2)純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加 入二乙醚：庚烷=1: 1後析出固體。過濾固體。固體藉由 通氣乾燥得到標題化合物（14. Omg、14%)之白色粉末。 1 Η -N M R S p e c t rum (C D C13) δ (pp m) : 1 . 5 Ο - 1 · 8 5 ( 8 Η，m)， 2·00-2·15(2Η，m)，2.30(3Η，s)，2.85-3·00(5Η，m)， 4·17(1Η ， m) ， 6·54(1Η ， dd ， J = 2.4 ， 5·6Ηζ) ， 6.80- -196- 1377198 7.30(5H，m)，7.69(1H，d，J = 2.4Hz)，8.07(1 H，d， J = 5.6Hz)，8.18(1H，m)，8.24(1H，m)，9.02(1H，brs)， 9.1 8(1H，brs)。 ESI-MS(neg.)(m/z) : 595 [Μ·Η]· » (實施例57)N-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(2-氟苯基）環丙烷·1，1-二 甲醯胺 [4-(3-氟-4-{[1-(2-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基}胺 基）苯氧基）吡啶-2-基]-Ν-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (90.6mg)之义：^二甲基甲醯胺（2.〇1111)溶液中將1-甲基-4-( 甲基胺基）哌啶（0.1 20ml)於室溫中加入並進行一晚攪拌。 反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和氯化銨水溶液 '飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減 壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=98: 2) 純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚 :庚烷=1 : 1後析出固體。過濾固體。固體藉由通氣乾燥 得到標題化合物（30.2mg、38%)之白色粉末。 1 H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) : 1 · 5 0- 1.85 (8Η，m)， 2.00-2·15(2Η，m)，2.29(3H，s)，2.85-3·00(5Η，m)， 4.17(lH，m)，6.54(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6.80-7.30(6H，m)，7.69(1H，d，J = 2.4Hz)，8.07(1H，d， J = 5.6Hz)，8.20 - 8.3 0(2H，m)，8.97(1H，brs)，9.35(1H > -197- 1377198 brs) ° ESI-MS(neg.)(m/z) : 577 [M-H]_。 (實施例58)1^-(4-{[2-({[(38)-3-(二甲基胺）吡咯烷-1-基]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）->1’-苯基環丙烷-1，1-二 甲醯胺 苯基 N-[4-(3-氟-4-{[1-(苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基 }胺基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (5 0.0mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中加入（3S)-(-)-3-二甲基胺基吡咯烷（44mg)並於室溫中進行3.5小時攪拌 。反應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉分離。有機層以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以 二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH、乙酸乙酯： 甲醇=9 8 : 2)進行純化。目的物部分經濃縮。殘渣中加入 二乙醚：己烷=1: 2，並析出固體。將溶劑經減壓餾去後 ，將殘渣經減壓乾燥得到白色粉末之標題化合物（36.1 mg 、85%) » 'H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.64- 1.76(4H，m)， 1·87(1Η，m)，2.17(1H，m)，2.27(6H，s)，2,75(1H，m) ，3.22(1H，m)，3.41(1H，m)，3.66(1H，m)，3.73(1H， m)，6.55(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6.88-6.96(2H，m)， 7.03(lH，brs)，7.14(lH，m)，7.32-7_40(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.70(1H，d，J = 2.4Hz)，8.05(1H，d， J = 5.6Hz)，8.23(1H，m)，8.98(1H，brs)，9.04(1H，brs) -198- 1377198 ESI-MS(m/z) : 569[M + Na]+。 (實施例59)&(4-{[2-({[(311)-3-(二甲基胺）吡咯烷-1_基]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-苯基環丙烷-甲醯胺 苯基 Ν-[4·(3-氟-4-{[1-(苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基 ]胺基}苯氧基）吡啶-2 -基]-Ν -苯氧基羰基胺基甲酸酯 ® (50.0mg)之Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶液中加入（3R)_ ( + )-3-二甲基胺基吡咯烷（44mg)並於室溫中進行3.5小時攪 拌。反應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉分離。有機層以飽 和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣 以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH、乙酸乙酯 :甲醇=98 : 2)進行純化。目的物部分經濃縮。殘渣中加 入二乙醚：己烷=1: 2，並析出固體。將溶劑經減壓餾去 後，將殘渣經減壓乾燥得到白色粉末之標題化合物 ^ (3 3.2mg ' 7 9%) 〇 *H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.64-1.76(4H，m)， 1·87(1Η，m)，2.17(1H，m)，2.27(6H，s)，2.75(1H，m) ，3.22(1H，m)，3.41(1H，m)，3.66(1H，m)，3.73(1H， m)，6.55(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6.88-6.96(2H，m) ’ 7.03(lH，brs)，7.14(lH，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.70(1H，d，J = 2.4Hz)，8.05(1H，d， J = 5.6Hz)，8.23(1H，m)，8.98(1H，brs)，9.04(1H，brs) -199- 1377198 ESI-MS(m/z) : 569[M + Na]+。 (實施例60)1^-(4-{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基）（甲基）胺]羰基}胺） 吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-苯基環丙烷-1，1-二甲醯胺 苯基 N-[4-(3-氟-4-{[1-(苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基 }胺基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-苯氧基羰基胺基甲酸酯 (50.0mg)中加入N-(l-乙基喊陡-4 -基）-N-甲基胺（66mg)之 N，N-二甲基甲醯胺（1. 〇ml)溶液並於室溫中進行9小時攪拌 。反應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉分離。有機層以飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以 二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH、乙酸乙酯〜 乙酸乙酯：甲醇=98 : 2)進行純化。目的物部分經濃縮。 殘渣中加入二乙醚：己烷=1 : 2，並析出固體。'濾取固體 並藉由通氣乾燥得到白色粉末之標題化合物（2 5.8 mg、 5 8%) ° 'H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.08(3H » t > J = 7.2Hz) ，1·60-1·85(8Η，m)，2.03(2H，m) ， 2·41(2Η ， q ， J = 7.2Hz) · 2.89(3H，s)，3.02(2H，m)，4.17(1H，m)， 6_54(1H， dd，J = 2.4， 5.6Hz) ， 6.86-6.94(2H ， m)， 7.15(1H > m) > 7.17(1H > brs) > 7.3 0-7.3 8 (2H > m) > 7.50-7.56(2H，m)，7.70(1H，d，J = 2.4Hz)，8.06(1H，d， J = 5.6Hz)，8_22(1H，m)，8.92(1H，brs)，9. 1 3(1H，brs) -200- 1377198 ESI-MS(m/z) ： 5 75 [M + H]+。 (製造例62)4-(4-胺基-2-氟苯氧基）吡啶·2-羧基醯胺
氮氣流下將4-胺基-2·氟酚（9.63 g)溶解於二甲基亞碾 (10 0ml)。室溫中加入第三丁氧基鉀（9.07g)經15分鐘攪拌 。於此加入4-氯吡啶-2-羧基醯胺（7.9g)後，氮氣流下80°C 中進行1小時攪拌。反應液冷卻至室溫。反應液中加入IN 氫氧化鈉水溶液（l〇〇ml)，再加入水（100ml)並進行5小時攪 拌。析出的固體於吸引下濾取，以水（50ml、4次）洗淨。 所得之固體經60°C下2天溫風乾燥而得到標題化合物 (10.39g、83%)之淡褐色粉末。 •H-NMR Spectrum(DMSO-d6)6(ppm) ： 5·51(2Η ， m)， 6·44(1Η，dd，J = 2 · 4，8 · 8 Η z)，6 · 5 3 (1 Η，d d，J = 2.4， 13.2Hz)，7.03(1H，m)，7. 14(1H，dd，J = 2.8，5.6Hz)， 7.34(1H，d，J = 2.4Hz) > 7.71(1H，brs)，8. 1 1(1H > brs)，
8.49(1H，d，J=5.6Hz)。 (製造例63 )4-(2-氟-4-{[l-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰 基}胺基）苯氧基）吡啶-2-羧基醯胺 氮氣環境下，於1-(4-氟苯胺基羰基）環丙烷羧酸 (5.5 8g)之四氫呋喃（6 0ml)溶液中冰水浴冷卻下滴入三乙基 胺（4.18ml)後經15分鐘攪拌。其次放入反應液中加入亞硫 醯二氯（2.0ml)後，同溫下攪拌60分鐘。氮氣環境中冰水 浴冷卻下於反應液中加入4-(4-胺基-2-氟苯氧基）吡啶-2-羧 -201 - 1377198 基醯胺（4.94 5 g)與三乙基胺（4.18ml)之四氫呋喃懸浮液 (5 Oml)並經2小時攪拌。將反應液昇溫至室溫後一晚攪拌 。反應液中加入乙酸乙酯（100ml)與1N氫氧化鈉水溶液 (100ml)後分離。有機層以2N氫氧化鈉水溶液（100ml、3 次）、IN鹽酸（100 mi、2次）、飽和食鹽水（100ml)之順次分 離，以無水硫酸鈉乾燥》過濾有機層後減壓濃縮濾液。所 得之殘渣（8.3 g)加入乙酸乙酯（20ml)與庚烷（5ml)後析出固 體。加入乙酸乙酯（2 0 ml)稀釋後，吸引過濾固體並以乙酸 乙酯-庚烷（16ml-2ml)洗淨。以濾紙上吸引下經通氣乾燥得 到標題化合物（3.73g，41%)之淡褐色粉末。減壓濃縮濾液 殘渣（3.6g)下再度加入乙酸乙酯（20ml)與庚烷（4ml)後析出 固體。吸引過濾固體，濾紙上吸引下經通氣乾燥得到標題 化合物（216mg，2.4%)之淡褐色粉末。且將減壓濃縮濾液 殘渣（3.06g)以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH 、溶離液；乙酸乙酯）純化。目的物部分經減壓濃縮後， 固體殘渣以減壓乾燥得到標題化合物（885mg、9.8%)之淡 褐色粉末。 1 Η-NMR Sp ec trum(C D C13) δ (pp m) : 1.6 0 -1 · 9 0 (4 Η，m)， 5·78(1Η，m)，6.9 5-7.3 0(5 H，m)，7·40-7·50(2Η，m)， 7.64(1H，d，J = 2.4Hz) * 7.74(1H，dd，J = 2.4，12.0Hz)， 7.88(1H，m)，8·33(1Η，brs)，8.44(1H，d，J = 5.6Hz)， 9.87(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 475[M + Na]+。 -202- 1377198 (製造例64)Ν·{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基]-3-氟苯基卜N’-(4-氟苯基）環丙烷- Μ-二羧基醯胺 氮氣環境下，將4-(2-氟-4-{[l-(4-氟苯基胺基甲醯基） 環丙烷羰基}胺基）苯氧基）吡啶-2-羧基醯胺（4.81 g)溶解於 N，N-二甲基甲醯胺（50ml)，將水（0_5ml)、[雙（三氟乙氧基 )碘]苯（5.17g)、吡啶（2.57ml)於室溫中依序加入並進行一 晚攪拌。水（〇.51«1)、[雙（三氟乙氧基）碘]苯（5.178)、吡啶 (2.5 7ml)於室溫中逐次追加，再攪拌1小時。反應液以乙 酸乙酯（200ml)與水（100ml)分離。分離有機層並以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮後將殘渣 以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；乙 酸乙酯）純化。目的物部分經減壓濃縮，將殘渣經減壓乾 燥得到標題化合物（2.8 7 8 g、6 4 %)之淡褐色泡狀物。 ^-NMR Spectrum(CDCl3)S(ppm) : 1.60- 1.80(4H，m)， 4.84(2H，brs)，5·94(1Η，d，J = 2.4Hz)，6·31(1Η，dd， J = 2.4，5.6Hz)，7.00-7.50(6H，m)，7.69(1H，dd，J = 2.4 ，12_4Hz)，7.89(1H，d，J = 5.6Hz)，8_20(1H，brs)， 9.92(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 425[M + H]+。 (製造例65)N-(4-氟苯基）-N’-(2-氟-4-羥基苯基）環丙烷-1,1-二羧基醯胺 1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羧酸（1.02 g)之Ν，Ν·二 甲基甲醯胺（5.0ml)溶液中加入三乙基胺（1.28ml)、苯並三 -203- 1377198 唑-1-基氧基參（二甲基胺基）鳞六氟磷酸鹽（2.03 g)並於室 溫中進行5分鐘攪拌。於此加入4_胺基_3_氟酚鹽酸鹽 (5 OOmg)並於室溫中進行3天攪拌。反應液以乙酸乙酯與1N 氫氧化鈉分離。有機層以1N氫氧化鈉水溶液洗淨。水層 中加入5N鹽酸使其成酸性，將此以乙酸乙酯進行萃取。 有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾 去後將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；庚烷： 乙酸乙酯=2 : 3〜1 : 2)進行純化。目的物部分經減壓濃縮 ，淡赤色固體之標題化合物（3 95mg、39%)。 1 H-NMR Spectrum(CDCl3)S(ppm) : 1 . 5 0 -1 _ 8 0 (4 Η，m)， 4.99(1H，brs)，6.60-6·70(2Η，m)，6·90-7·10(2Η，m)， 7.45 -7.5 5 (2H，m)，7.98(1H ，m) ， 8.23(1H ，brs)， 9.58(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 3 5 5 [M + Na]+。 (製造例66)4-(4-胺基-3-氟苯氧基）吡啶-2-羧基醯胺 氮氣流下，將4-胺基-3-氟酚（5.7g)溶解於二甲基亞颯 (5 7ml)並於室溫中加入第三丁氧基鉀（5.6g)後進行15分鐘 攪拌。反應液中加入4-氯吡啶甲基醯胺（5.0g)後，氮氣流 攪拌下使用外溫80°C之油浴進行50分鐘攪拌。反應液冷卻 至室溫。反應液中加入1N氫氧化鈉水溶液（85.5ml)後攪拌 。過濾析出之固體後以水洗淨。過濾物經通氣乾燥後，藉 由100乞之溫風乾燥得到標題化合物（5.888、74.3%)之淡褐 色粉末。 -204- 1377198 *H-NMR Spectrum(DMS 0-d6)5(ppm) : 5.18-5.30(2H > m) > 6.80(1H，dd，J = 2.4，8.4Hz)，6.81-6.90(1H，m)， 7.02(1H > dd » J = 2.4 > 11.6Hz) > 6.99-7.14(1H « m) · 7.32-7·39(1Η，m)，7.69(1H，brs)，8.10(1H，brs)，8.48(1H，
(製造例6 7)4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰 基}胺基）苯氧基）吡啶-2-羧基醯胺 將氮氣流下，N-(4-氟苯基）-N’-(2-氟-4-羥基苯基）環 丙烷-1，1-二羧基醯胺（665mg)溶解於N-甲基吡咯烷酮 (10ml)並於室溫下加入第三丁氧基鉀（247mg)後進行1.5小 時攪拌。加入4-氯吡啶甲基醯胺（31 3mg)後，氮氣流下於 1 l〇°C中攪拌一晚，於120°C中攪拌8小時。反應液冷卻至 室溫。反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和碳酸氫 鈉水溶液（2次）、以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥 。將溶劑減壓濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（ 溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1: 2〜1: 3〜1: 4)純化。目的 物部分經減壓濃縮。殘渣中加入乙酸乙酯（3 ml)-庚烷（6ml) 並於超音波下析出結晶。溶劑餾去後將結晶經減壓乾燥得 到標題化合物（261 mg、2 9%)之淡褐色結晶。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.40- 1.80(4H > m). 5.54(1H，brs)，6·90-7·30(7Η，m)，7·71(1Η，m)， 7.86(1H，brs)，8.28(1H，m)，8·45(1Η，d，J = 5.6Hz)， -205- 1377198 8.94(1 Η，brs)，9. 14(1H，brs) » ESI-MS(m/z) : 475[M + Na]+。 4-(3 -氟-4-{[ 1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺基}苯 氧基）吡啶-2-羧基醯胺之別途合成法 氮氣環境下，1-(4_氟苯胺基羰基）環丙烷羧酸（1.45g) 之四氫呋喃（14.5ml)溶液於冰水浴冷卻下，滴入三乙基胺 (1.13 ml)後進行15分鐘攪拌。其次於反應液中加入亞硫醯 二氯（0.473ml)後，同溫下進行1.5小時攪拌。氮氣環境下 ，同溫下反應液中以4-(4-胺基-3-氟苯氧基）吡啶-2-羧基醯 胺（l.〇g)之四氫呋喃（l〇.5ml)溶液、三乙基胺（1.13 ml)之順 序加入攪拌。將反應液昇溫至室溫後經一晚攪拌。反應液 中加入乙酸乙酯（5 0ml)與2Ν氫氧化鈉水溶液（10ml)並分離 。有機層以2N氫氧化鈉水溶液（10ml、2次）、1N鹽酸 (10ml、3次）、飽和碳酸氫鈉水溶液（30ml)之順次分離，以 無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮後，將殘渣通過二氧化 矽凝膠管柱（Fuji Silysia NH)(溶離液；乙酸乙酯）。減壓 濃縮濾液後所得之殘渣（1.28 g)中加入乙酸乙酯（4ml)與庚 烷（4 ml)並使其懸浮。過濾固體後藉由通氣乾燥後得到標 題化合物（991. lmg、54.1%)之淡桃色固體。濾液經減壓濃 縮所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH 、溶離液；乙酸乙酯：庚烷=3 : 1)純化。目的物部分藉由 減壓濃縮得到標題化合物（24.3 mg、1.3 3%)之白色固體。 -206- 1377198 (製造例68)Ν·{4·[(2-胺基吡啶·4·基）氧基]-2·氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1·二羧基醯胺 將氮氣環境下，4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基） 環丙烷羰基}胺基）苯氧基）吡啶-2-羧基醯胺（1〇1 mg)溶解於 N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)，將水（0.01ml)、[雙（三氟乙氧 基）碘]苯（109mg)、吡啶（0.0541ml)於室溫中依序加入並進 行一晚攪拌。水（〇.〇lml)、[雙（三氟乙氧基）碘]苯（109mg) 、吡啶（0.0541ml)於室溫中逐次追加，再進行24小時攪拌 。反應液以乙酸乙酯與1N氫氧化鈉水溶液分離。分離有 機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減 壓濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯）純化。目的物部分經減壓濃縮， 將殘渣經減壓乾燥得到標題化合物（62.2mg、66%)之白色 泡狀物。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.50-1.90(4H · m) > 4.90(2H，brs)，5.98(1H > d，J = 2.4Hz) * 6.33(1H，dd， J = 2.4，5.6Hz)，6·85-7·55(6Η，m)，7.90(1H，d， J = 5.6Hz)，8.20(1H，m)，8.84(1H « brs)，9.26(1H，brs) o ESI-MS(m/z) : 447[M + Na]+。 (製造例69)N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺一鹽酸鹽 將氮氣環境下，4-(3-氟-4-{[1·(4-氟苯基胺基甲醯基） -207- 1377198 環丙烷羰基}胺基）苯氧基）吡啶-2-羧基醯胺（l.Og)溶解於 N，N-二甲基甲醯胺（l〇ml)，將水（0.199ml)、[雙（三氟乙氧 基）碘]苯（1.96 g)、吡啶（1.07 ml)於室溫中依序加入並進行 33小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯（3 0ml)與1N氫氧化 鈉水溶液（l〇ml)並分離。有機層以1N氫氧化鈉水溶液 (10ml、2次）、飽和食鹽水（30ml)之順序洗淨後，以無水硫 酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去。所得之殘渣溶解於乙酸乙 酯（10ml)後，超音波下加入5N鹽酸（0.486ml、1.1當量 過濾析出之固體後以乙酸乙酯洗淨再經1小時通氣乾燥。 固體於80°C下進行一晚溫風乾燥後得到標題化合物 (5 5 9.311^、54.9%)之淡褐色粉末。 ^-NMR Spectrum(DMSO-d6)6(ppm) ： 1.45-1.80(4H > m) » 6·14(1Η ’ d，J = 2.4Hz)，6.65(1H，dd，J = 2.4，6.8Hz)， 7.10-7.23(3H，m)，7.42(lH，dd，J = 2.4，11.6Hz)，7.55-7.64(2H，m)，7.77(1H，m)，7.96(1H，d，J = 6.8Hz)， 7.99-8.10(lH，m)，9.88(1H，brs)，10.79(1H，brs)。 (製造例70)嗎啉-4-羧酸[4-(4-硝基苯氧基）吡啶-2·基]醯胺 將4-(4-硝基苯氧基）卩比D定-2-基胺（lOOmg)於氮氣環境 下’溶解於四氫呋喃（5ml)，冰水浴冷卻攪拌下加入三乙 基胺（0.181ml)與氯甲酸苯基（〇.163ml)。反應液恢復至室 溫後再進行30分鐘攪拌。反應液以乙酸乙酯（5〇ml)與飽和 碳酸氫鈉水溶液（30ml)分離。分取之有機層以水（30rnl)、 飽和食鹽水（3 0ml)之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將 -208- 1377198 溶劑經減壓餾去。殘渣中加入Ν，Ν·二甲基甲醯胺（5ml)後 加入嗎啉（0.1 89ml)並進行3小時攪拌。反應液經減壓濃縮 後所得之殘渣中加入乙酸乙酯（50ml)與飽和氯化銨水溶液 (3 Oml)並分離。分取之有機層以飽和氯化銨水溶液（3〇ml) 、水（3 0ml)、飽和食鹽水（3 0ml)洗淨後，以無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑經減壓餾去後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層 析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1: 3〜乙酸乙酯）純化。 目的物部分經減壓濃縮後得到粗純化物之標題化合物 (128.8mg)的淡黃色固體。 1 H-NMR Spectrum(CDCl3)8(ppm) ： 3.52(4H，m)，3 · 74(4H ’ m)，6.68(1H，dd ’ J = 2.0，5.6Hz)，7·17-7.26(2Η.，m) ，7.67(1H，m)，7.79(1H，brs)，8.15(1H，d，J = 5.6Hz) ，8·20_8.40(2Η，m) 〇 (製造例71)嗎啉-4-羧酸[4-(4-胺基苯氧基）吡啶-2-基]醯胺 將嗎啉-4-羧酸 [4-(4-硝基苯氧基）吡啶-2-基]醯胺 (128mg)溶解於四氫呋喃（3ml)後，.氮氣流下攪拌並於室溫 中加入20%氫氧化鈀碳（26.3mg)，氫氣環境下進行7小時攪 拌。反應系統內以氮取代後，過濾觸媒並以四氫呋喃洗淨 。將溶劑經減壓餾去後得到標題化合物（1 2 1 mg)之淡黃色 固體。 ESI-MS(m/z) ： 3 3 7[M + Na]+。 (製造例72)吡咯烷-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基）吡啶_2_基]醯胺 -209- 1377198 將4·(4·硝基苯氧基）吡啶-2-基胺（i〇〇mg)於氮氣環境 下，溶解於四氫呋喃（5ml)後’冰水浴冷卻攪拌下加入三 乙基胺（〇.181ml)與氯甲酸苯基（0.163ml)。反應液恢復至 室溫再進行30分鐘攪拌。反應液以乙酸乙酯（5 0mi)與飽和 碳酸氫鈉水溶液（30ml)分離。分取之有機層以水（3〇ml)、 飽和食鹽水（3 0ml)之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將 溶劑經減壓餾去。殘渣中加入N，N-二甲基甲醯胺（5ml)後 ，加入吡咯烷（0.1 8 lml)後攪拌2小時。反應液經減壓.濃縮 後所得之殘渣中加入乙酸乙酯（50ml)與飽和氯化銨水溶液 (3 0ml)並分離。分取之有機層以飽和氯化銨水溶液（3〇ml) 、水（30ml)、飽和食鹽水（30ml)洗淨後，以無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑經減壓餾去後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層 析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1: 3〜乙酸乙酯）純化。 目的物部分經減壓濃縮後得到粗純化物之標題化合物 (116.8mg)之淡黃色固體。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.98(4H ♦ m) » 3.48(4H ，m)，6.67(1H，dd，J = 2.4，6.0Hz)，7.18-7·34(2Η，m) ’ 7.46(1H，m)，7.88(IH，dd，J = 2.4Hz)，8‘14(1H，d , J = 6_0Hz)，8.25 -8.3 5 (2H，m)。 (製造例73)吡略烷-1-羧酸 [4-(4-胺基苯氧基）吡啶-2-基] 醯胺 將吡咯烷-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基）吡啶-2-基]醯胺 (11 6· 8mg)溶解於四氫呋喃（3 ml)後，氮氣流攪拌下室溫中 -210- 1377198 加入20%氫氧化鈀碳（25 .Omg) ’於氫氣環境下進行7小時攪 拌。反應系統內以氮取代後過濾觸媒，以四氫呋喃洗淨。 將溶劑經減壓餾去後得到標題化.合物（1 12mg)之淡黃色固 體。 ESI-MS(m/z) ： 321[M + Na]+。 (製造例74)氮雜環丁烷-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基）吡啶- 2-基]醯胺
4-(4-硝基苯氧基）啦陡-2 -基胺（l〇〇mg)奁氮氣環境下 ，溶解於四氫呋喃（5 ml)後，冰水浴冷卻攪拌下加入三乙 基胺（0.181ml)與氯甲酸苯基（〇.163ml)。反應液恢復至室 溫後進行30分鐘攪拌。反應液以乙酸乙酯（50ml)與飽和碳 酸氫鈉水溶液（30ml)分離。分取之有機層以水（30ml)、飽 和食鹽水（3 Oml)之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑經減壓餾去。殘渣中加入N，N-二甲基甲醯胺（5 ml)後， 加入氮雜環丁烷一鹽酸鹽（203mg)與三乙基胺（0.48 3ml) 後經一晚攪拌。反應液經減壓濃縮後所得之殘渣中加入乙
酸乙酯（5 Oml)與飽和氯化銨水溶液（30 ml)並分離》分取之 有機層以飽和氯化銨水溶液（30ml)、水（30ml)、飽和食鹽 水（3 Oml)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去 後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；庚烷： 乙酸乙酯=1: 3〜乙酸乙酯）純化。目的物部分經減壓濃縮 後得到粗純化物之標題化合物（Π 8.7mg)之淡黃色固體》 ^-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 2.33(2H > m) > 4.11(4H -211 - 1377198 ，m)，6.66(1H，dd，J = 2.4，6.0Hz)，7.15-7·25(3Η，m) ，7.83(1H · d，J = 2.4Hz) · 8.13(1H，d，J = 6.0Hz)，8.25-8.34(2H，m)0 (製造例75)氮雜環丁烷-1 -羧酸[4-(4-胺基苯氧基）吡啶- 2-基]醯胺 將氮雜環丁烷-1-羧酸 [4-(4-硝基苯氧基）吡啶-2-基] 醯胺（118.7mg)溶解於四氫呋喃（6ml)後，氮氣流攪拌下於 室溫中加入20%氫氧化鈀碳（2 6.6mg)，氫氣環境下進行7小 時攪拌。反應系統內以氮取代後過濾觸媒，以四氫呋喃洗 淨。將溶劑經減壓餾去後得到標題化合物（1 1 〇mg)之淡黃 色固體。- ESI-MS(m/z) : 3 07[M + Na]+。 (製造例76)苯基 4-(1-第三丁氧基羰基哌啶-4-基）哌嗪基-1-羧酸酯 將苯基 1-哌嗪基羧酸酯（5.00g)與第三丁基 4-氧代 哌啶-1-羧酸酯（4.52g)溶解於甲醇（10 Oml)，於此加入乙酸 (2.34ml)、10%鈀碳（1.55g)，於氫氣環境下室溫中進行4天 攪拌。過濾觸媒並濃縮濾液。殘渣中加入丙酮（50ml)、水 (50ml)後溶解，加入碳酸氫鈉（6.67g)後冰浴冷卻下攪拌。 於此加入苯基氯甲酯（3.89ml)，並於冰浴上進行3.5小時 攪拌。反應液經部分濃縮後，於此加入乙酸乙酯：四氫呋 喃=1: 1 (2 00ml)與水（100ml)，室溫中進行10分鐘攪拌。 -212- 1377198 分出有機層。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥。將此濃縮後將所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=50: 1)進行純化。 目的物部分經濃縮後得到淡黃色油狀物之標題化合物 (2.71g、29.6%)。
'H-NMR Spectrum(CDCl3)S(ppm) : 1.40(2H，m)，1.45(9H ，s)，1.77(2H，m)，2.40(1H，m)，2.52(4H，m)， 2.69(2H，m)，3.51(4H，m)，4.13(2H，m)，5.13(2H，s) ，7·30-7·39(5Η，m)。 ESI-MS(m/z) : 426[M + Na]+。 (製造例77)苯基4-(哌啶-4-基）哌嗪基-1-羧酸酯 苯基 4-(1-第三丁氧基羰基哌啶-4-基）哌嗪基-1-羧酸 酯（2.3 lg)中加入冰冷下三氟乙酸（1 〇ml)，室溫中進行3小 時攪拌。反應液放入冰水中，於此加入5N氫氧化鈉水溶 液（26ml)。將此以乙酸乙酯：四氫呋喃=1 : 1進行萃取。 有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾 去後得到淡黃色油狀物之標題化合物之粗體（1.93g)。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) : 1.57-1 ·66(2Η，m)， 1.87(2H，m)，2.00-3.62(14H，m)，5.14(2H，m)，7.27-7·40(5Η，m)。 ESI-MS(m/z) ： 3 04[M + H]+ » (製造例78)1-苯並聯甲苯氮雜環丁烷-3-酮 -213- 1377198 1-苯並聯甲苯氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽（5.52 g)與三乙 基胺（27.9ml)混合物中室溫中滴入吡啶硫三氧化物複合 體（19.7g)之二甲基亞碾（80ml)溶液。將反應液於50°C下進 行30分鐘攪拌。反應液冷卻至室溫。將此放入冰水中。以 乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層中加入 活性碳（5 g)，室溫中進行3天攪拌。過濾活性碳後濃縮濾 液。將殘渣以甲醇（2 00ml)溶解，於此加入活性碳（10g)， 室溫中進行3天攪拌。過濾活性碳後濃縮濾液。將殘渣以 二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=4: 1 〜2 : 1)進行純化。目的物部分經濃縮得到淡黃色油狀物 之目的物（3.21 g)。於此加入己烷後析出結晶後過濾結晶。 藉由通氣乾燥得到無色結晶之標題化合物（1.1 lg、23.4%) 。濃縮濾液，於所得之殘渣中加入己烷，於室溫中放置。 結晶析出後將澄清液以滴管除去。將此以減壓乾燥得到淡 黃色結晶之標題化合物（940mg、19.8%)。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 4.01(4H > s) * 4.60(1H ，s)，7.22(2H，m)，7_30(4H，m)，7.48(4H，m)。 (製造例79)3·(氮雜環丁烷-1-基）-1-苯並聯甲苯氮雜環丁烷 1-苯並聯甲苯氮雜環丁烷-3-酮（7 50m g)之二氯甲烷 (12ml)溶液中加入氮雜環丁烷鹽酸鹽（3 26mg)，室溫中進 行攪拌。於此加入、三乙氧基氫化硼鈉（1.01 g)並於室溫中 進行25小時攪拌。反應液中加入碳酸鈉（直到發泡受到控 制）、水（5 0ml)、乙酸乙酯（lOOmip分出有機層。將此以 1377198 飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。乾燥後的有機層進 行減壓濃縮。將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液：庚烷：乙酸乙酯=1 : 1〜1 : 2〜乙 酸乙酯）純化得到淡黃色固體之標題化合物（6 4 3mg ’ 7 3.1%) » *H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 2.06(2H > m) » 2.91(2H ，m)，3.16-3.24(7H，m)，4.35(1H，s)，7.15(2H，m)， 7.25(4H，m)，7.40(4H，d，J = 7.6Hz)。 ESI-MS(m/z) ： 279[M + H] + . (製造例80)3-(氮雜環丁烷-1-基）氮雜環丁烷二鹽酸鹽 3-(氮雜環丁烷-1-基）-1-苯並聯甲苯氮雜環丁烷 (643m g)之乙酸乙酯溶液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯（1.1 6ml) 並濃縮。所得之殘渣以甲醇（65ml)溶解，於此加入20%氫 氧化鈀（81 lmg)。將此以氫氣加壓下（0.3〜0.4MPa)室溫中 進行4小時攪拌。過濾觸媒濃縮濾液。殘渣中加入庚烷並 懸浮固體。將澄清液以滴管除去後殘渣經減壓濃縮後得到 淡黃色油狀物之標題化合物之粗體（47 1.2mg)。 ESI-MS(ra/z) ： 113[Μ + Η]+· (製造例81)1-苯並聯甲苯- 3-(甲磺醯基氧基）氮雜環丁烷 氮氣環境下，將1-苯並聯甲苯氮雜環丁烷-3 -醇 (15.0g)之吡啶（100ml)懸浮液冷卻至-20eC，於此滴入甲磺 醯基氯化物（6.33ml)。氮氣環境下將反應液於_2(TC攪拌1 -215- 1377198 小時，其後水浴上攪拌2.5天。反應液中加入水、乙酸乙 酯後分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、以飽和食 鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。殘渣中 加入乙醇（l〇ml)、己烷（50ml)懸浮析出之結晶。過濾結晶 後以己烷洗淨。將此於室溫中進行通氣乾燥後得到淡黃色 結晶之標題化合物（5.943 g、44.8%)。濃縮濾液並將殘渣 以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=2 :1〜1: 1〜庚院：乙酸乙酯：甲醇=50: 50: 1〜40: 60 :1〜乙酸乙酯：甲醇=100: 1)進行純化。目的物部分經 濃縮後得到淡黃色結晶之標題化合物（1.58g、11.9%)。 •H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 2.99(3H > s) * 3.18- 3·21(2Η，m)，3.62-3.66(2H，m)，4·40(1Η，s)，5·11(1Η ，m)，7·18-7·22(2Η，m)，7·26-7·31(4Η，m)，7.39(4H， d，J = 7.2Hz)。 (製造例82)1-苯並聯甲苯-3-氰氮雜環丁烷 1-苯並聯甲苯-3-(甲磺醯基氧基）氮雜環丁烷（7.52g)之 N，N-二甲基甲醯胺（60ml)溶液中加入水（7.2ml)，氰化鈉 (3.48g)，並於65t下進行9小時攪拌。反應液中加入水、 碳酸鈉、乙酸乙酯後分離。水層以乙酸乙酯進行萃取。收 集有機層，將此以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 此經減壓濃縮後所得之結晶以二乙醚（10ml)懸浮。過濾結 晶並以二乙醚洗淨。將此經通氣乾燥後得到淡黃色結晶之 標題化合物（5 _ 4 3 g、9 2.3 %)。 -216- 1377198 1 H-NMR Spectrum(CDCl3)8(ppm) : 3.20-3.3 1 (3H，m)， 3.47(2H，m)，4.36(lH，s)，7.19-7.23(2H，m)，7.26- 7.30(4H，m)，7.39(4H，m) » (製造例83 )1-苯並聯甲苯氮雜環丁烷-3-羧酸 1-苯並聯甲苯-3-氰氮雜環丁烷（5 _43g)之甲氧基乙醇 (54ml)溶液中加入氫氧化鉀（6.48 g)、水（3.25ml)，100 °C中 進行4小時攪拌。反應液冷卻至室溫。反應液放入冰中。 將此以1N鹽酸調整爲PH5，於此加入食鹽。將此以乙酸 乙酯-四氫呋喃混合溶劑進行萃取。有機層以飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。乾燥後的有機層進行減壓濃縮 後得到淡黃色結晶之標題化合物之粗體。於此加入二乙醚 (15ml)並懸浮結晶。過濾結晶後以二乙醚洗淨。將此經通 氣乾燥後得到淡黃色結晶之標題化合物（4.20g、7 1.7%)。 1 Η -NM R S p ect r um(C D C13) δ (ppm) : 3.0 0 - 3 · 9 0 ( 5 Η，m)， 4.95(1H，s)，7.25-7.28(2H，m)，7·33(4Η , m)，7·53(4Η (製造例84)甲基1-苯並聯甲苯氮雜環丁烷-3-羧酸酯 1-苯並聯甲苯氮雜環丁烷-3-羧酸（4.20g)之N，N-二甲 基甲醯胺（45ml)溶液中加入碳酸鉀（6.53g)、碘甲烷 (0.976ml)，室溫中進行20.5小時攪拌。反應液放入冰水中 再以乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以二氧化矽凝膠管柱 -217- 1377198 層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=5: 1〜3: 1)進行純化 。目的物部分經濃縮後得到黃色結晶之標題化合物（3.5 7g 、8 0.8%) » *H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 3.26(2H » m) » 3.31(1H ，m)，3.44(2H，m)，3.69(3H，s)，4.38(lH，s)，7.16-7.20(2H，m)，7.25-7.28(4H，m)，7.39-7.41(4H，m)。 ESI-MS(m/z) ： 2 82[M + H]+。 (製造例85)甲基氮雜環丁烷-3-羧酸酯鹽酸鹽 甲基 1-苯並聯甲苯氮雜環丁烷-3-羧酸酯（3.57g)之甲 醇（3 60ml)溶液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯（12.7ml)、20%氫 氧化鈀（3.57g)，氫氣加壓下（0.4MPa)室溫中進行1 1小時攪 拌。過濾觸媒，將此以甲醇、水洗淨。濃縮濾液後得到淡 黃色油狀物之目的物之粗體。反應定量性地進行，將所得 之1.93g者使用於下述反應中。 ESI-MS(m/z): 116[M + H]+。 (製造例86)甲基 1-第三丁氧基羰基氮雜環丁烷-3-羧酸酯 甲基氮雜環丁烷·3-羧酸酯鹽酸鹽之粗體（換算爲相 當於純品1.93g)溶解於水（26ml)中，冰浴冷卻攪拌下加入 碳酸氫鈉（3.2g)、其次爲二-第三丁基二碳酸指（2.91 g)之 四氫呋喃（13ml)溶液，同溫下進行0.5小時攪拌。反應液 於室溫中進行19.5小時欖拌。反應液中之四氫呋喃餾去後 ’嘍乙酸乙酯進行萃取。有機層以飽和食鹽水（70ml)洗淨 -218- 1377198 ，以無水硫酸鈉乾燥。有機層經濃縮者與水層合倂者中加 入四氫呋喃（50ml)。將此以冰浴冷卻下攪拌，於此加入碳 酸氫鈉（3.2g)，其次再次加入二·第三丁基二碳酸指 (2.91g)。同溫下進行0.5小時攪拌後，室溫中進行2.5天攪 拌。反應液經分離，水層以乙酸乙酯進行萃取。合倂有機 層後以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以二氧化矽 凝膠管柱層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=2: 1〜1: 1〜 乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=10: 1)純化。目的物部分經 濃縮後得到無色油狀物之標題化合物（3 70mg、13.5%)。 ^-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.44(9H > s) > 3.35(1H ，m)，3 ·75(3Η，s)，4.1 0(4H，d，J = 7.6Hz)。 (製造例87)第三丁基3-(羥基甲基）氮雜環丁烷-1-羧酸酯 茄形燒瓶中放入氫化鋰鋁（128mg)，溶解於四氫呋喃 後（3 0ml)懸浮。將此以冰浴冷卻，於此徐徐加入甲基 1-第二丁氧基羯基氮雜環丁焼-3-竣酸醋（970mg)之四氯咲喃 (10ml)溶液，於氮氣環境下，同溫下進行丨小時攪拌。冰 浴冷卻下，反應液中加入水（〇.13ml)、5N氫氧化鈉水溶液 (〇.13ml)、水（0.3 9ml)，同溫下進行1小時攪拌❶反應液中 之過濾分離不溶物。濃縮濾液後得到無色油狀物之標題化 合物（8 0 5 mg、9 5.3%)。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.44(9H > s) » 2.71(1H ’ m) > 3·69(2Η，dd ’ J = 5.2，8·4Ηζ)，3·79(2Η，d， J = 6.8Hz) > 4.00(2H，m)。 -219- 1377198 (製造例88)3-(羥基甲基）氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 冰冷下，於第三丁基3-(羥基甲基）氮雜環丁烷-1-羧 酸酯（125mg)中加入三氟乙酸（〇.413ml)，同溫下30分鐘攪 拌。其後反應液於室溫中進行1_5小時攪拌。濃縮反應液 後得到黃色油狀物之標題化合物之粗體（209.8mg)。 ESI-MS(m/z) : 88[M + H]+ 〇 (製造例8 9)第三丁基 3-[(甲磺醯基氧基）甲基]氮雜環丁 烷-1-羧酸酯 第三丁基 3-(羥基甲基）氮雜環丁烷-1-羧酸酯（8 06mg) 之四氫呋喃（2 5 ml)溶液中加入三乙基胺（1.80ml)。氮氣環 境下冰冷下滴入甲磺醯基氯化物（0.499ml)，同溫下進行 3〇分鐘攪拌。反應液中加入乙酸乙酯（100ml)、水（7 〇ml)並 分離。水層以乙酸乙酯進行萃取。合倂有機層以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以二氧 化矽凝膠管柱層析法（溶離液；乙酸乙酯）進行純化。目的 物部分經濃縮後得到無色油狀物之標題化合物（1.05 g、 9 2.0%) 〇
*H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) - 1.44(9H · s) · 2.93(1H ，m)，3.05(3H，s)，3_72(2H，dd，J = 5.0，9.0Hz)， 4.06(2H，m)，4.35(2H，d，J = 6.8Hz)。 ESI-MS(m/z) : 2 8 8[M + Na]+。 -220- 1377198 (製造例9 0)第三丁基 3 ·(二甲基胺基甲基）氮雜環丁烷-1-羧酸酯 第三丁基 3-[(甲磺醯基氧基）甲基]氮雜環丁烷-1-羧 酸酯（1·〇5 g)之甲醇（20ml)溶液中加入2M二甲基胺-四氫呋 喃（20ml)溶液，封管中70°C下進行40小時加熱。反應液冷 卻至室溫。反應液經濃縮後，以乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉 水溶液分離。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑餾去得到黃色油狀物之標題化合物（6 7 8mg、
1 H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) : 1 · 43 (9Η，s)，2.22(6Η ，s)，2·50(2Η，d，J = 7.6Hz)，2·69(1Η，m)，3.59(2H， dd，J = 5.2，8.4Hz)，4.1 6(2H，m)。 ESI-MS(m/z) ： 215[M + H]+，269[M + Na + MeOH]+ 〇 (製造例91 )3-(二甲基胺基甲基）氮雜環丁烷 2三氟乙酸鹽 冰冷下、第三丁基 3-(二甲基胺基甲基）氮雜環丁院_ 1-羧酸酯（6 78mg)中加入三氟乙酸（1.95 ml)，同溫下進行3〇 分鐘攪拌。其後反應液於室溫中進行1.5小時攪拌。反應 液經濃縮後加入甲苯共沸得到黃色油狀物之標題化合物$ 粗體（1.79g)。 ESI-MS(m/z): 115[M + Na]+。 (製造例92)第三丁基 3-甲氧基氮雜環丁烷-1-羧酸酯 氫化鈉（2.89g)之四氫呋喃（5 Oml)懸浮液於冰浴下冷卻 -221 - 1377198 攪拌。於此緩緩加入第三丁基 3-羥基氮雜環丁烷-1-羧酸 酯（5.00g)之四氫呋喃（50ml)溶液，同溫下進行30分鐘攪拌 。其後反應液於室溫中進行3 0分鐘攪拌。再度將反應液進 行15分鐘之冰浴冷卻攪拌。反應液中滴入碘甲烷（3.09ml) ，直接攪拌2小時。反應液中加入少許水。等至發泡受到 控制時，分出有機層。水層以乙酸乙酯進行萃取。有機層 合併後以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾 去後將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；庚烷： 乙酸乙酯=3: 1〜2: 1〜1: 1〜乙酸乙酯）進行純化。目的 物部分經濃縮得到無色油狀物之標題化合物（1.8〇g、 33.3%)。又，濃縮回收原料部分（2.10g、42.0%)。 •H-NMR Spectrum(CDCI3)5(ppm) ： 1.44(9H > s) * 3.28(3H ，s)，3·82(2Η，m) ’ 4·06(2Η，m)，4·14(1Η，m)。 (製造例93)3-甲氧基氮雜環丁烷三氟乙酸鹽 將第三丁基 3-甲氧基氮雜環丁烷-卜羧酸酯（125mg) 溶解於二氯甲烷（〇.618ml)，於此加入三氟乙酸（0.618ml) ，室溫中進行3.5小時攪拌。濃縮反應液後得到黃色油狀 物之目的物粗體（232mg)。 ESI-MS(m/z) : 88[M + H]+。 (製造例94)1-(苯基氧基）-2,5-二氟-4-硝基苯 2，4,5-三氟硝基苯（9.48 g)與苯基醇（5.54ml)之Ν,Ν-二 甲基甲醯胺（4〇ml)溶液中加入碳酸鉀（11.1 g)’室溫下進行 1377198 6〇小時攪拌。反應液於下加入水（12 0ml)，於4°C下攪拌 24小時。過濾析出之結晶後以水洗淨。該結晶經減壓下乾 燥標題化合物後得到（1 1 .5g、8 1%)淡黃色結晶。 !H-NMR Spectrum(DMS 0-d6)5(ppm) ： 5.35(2H » s) » 7.4〇. 7.50(5H，m)，7.64(1H，dd，J = 7.2 , 13.2Hz)，8.20(1H， dd > J = 7.2，10.8Hz)。 (製造例95)4-胺基-2,5-二氟酚
1-(苯基氧基）-2，5 -二氟-4-硝基苯（9.21 g)之甲醇 (3 0 0ml)溶液中加入10%鈀碳（921 mg)，於氫氣環境下，室 溫進行24小時2 0分鐘攪拌。錐形瓶内於氮氣環境下停止反 應後，使用矽藻石過濾觸媒。濾液經減壓下餾去後得到標 題化合物（4.96g、99%)之褐色固體。 ^-NMR Spectrum(DMSO-d6)6(ppm) ： 4.67(1H > s) » 6.53-6·64(1Η，m)，9.03(1H，s)。 (製造例96)4-(4-胺基-2,5-二氟苯氧基）吡啶-2-羧基醯胺 氮氣流下，將4-胺基-2,5-二氟酚（4.95g)溶解於甲基亞 颯（5 0ml)，室溫中加入第三丁氧基鉀（4,05 g)並進行25分鐘 攪拌。該溶液中加入4-氯吡啶-2-羧基醯胺（2.70g)，80°C中 攪拌2.5小時。將反應液冷卻至室溫後，加入IN氫氧化鈉 水溶液（74.25ml)，經10小時攪拌。析出的濾取固體所得 之固體以水洗淨。該固體於100°C下進行24小時溫風乾燥 後得到標題化合物（3.3 8g、74%)之紫色粉末。 -223- 1377198 1 H-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppm) ： 5.5 7 (2H > d ， J = 6‘0Hz)，6.75-6.80(lH，m)，7.17-7.20(1H ， m), 7.2 6 ( 1 H，d d，J = 7 · 2，1 0 · 8 H z )，7.3 8 ( 1 H，m )，7.7 3 ( 1 H， s)，8. 14(1H，s)，8.52(1H，d，J = 5.6Hz) » ESI-MS(m/z) : 2 8 8[M + Na]+ 〇 (製造例97)N-(4-{[2-(胺基羰基）吡啶-4-基]氧基卜2,5-二氟 苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-羧基醯胺
將氮氣環境下，1-(4-氟苯胺基羰碁）環丙烷羧酸 (1.35g)溶解於四氫呋喃（25.Oml)後，冰水浴冷卻下滴入三 乙基胺（1.06ml)並進行15分鐘攪拌。其次同溫下加入亞硫 醯二氯（0.43 9ml)並攪拌1.5小時。該反應液於同溫下加入 4-(4-胺基-2,5-二氟苯氧基）吡啶-2-羧基醯胺（l.〇g)與四氫 呋喃（12ml)，滴入三乙基胺（1.06ml)之混合物，於〇。(：下進 行24小時45分攪拌。反應液以乙酸乙酯（70ml)與2N氫氧 化鈉水溶液（15ml)分離。有機層以2N氫氧化鈉水溶液 (15ml)2次、1N鹽酸水溶液（15ml)3次、飽和碳酸氫鈉水溶 液（l〇ml)之順序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓 下餾去。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1 : 1〜1 : 2〜乙 酸乙酯）純化，目的物部分經減壓下濃縮。將殘渣經減壓 乾燥後得到標題化合物（3 7 2.8 mg、21%)之白色固體。 'H-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppm) ： 1.2 8- 1.3 3 (4H > m) > 7.12-7.22(2H，m)，7.22-7·28(1Η，m)，7·41(1Η，d， -224- 1377198 J = 2.4Hz) ， 7.59-7.67(3H，m)，7.75(lH，m)，8.10- 8.17(2H，m)，8·56(1Η，d，J = 5.6Hz)，9.80(1H，m)， 11.02(1H，m)e (製造例98)N-(4-{[2-(胺基吡啶-4-基）氧基]-2,5-二氟苯基 }-1^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺
將N-(4-{[2-(胺基羰基）吡啶-4-基}氧基）-2,5-二氟苯 基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷- l，l-二羧基醯胺（372.8mg)溶解 於N，N-二甲基甲醯胺（5.0ml)。於此將水（0.0713ml)、[雙（ 三氟乙氧基）碘]苯（67 9mg)、吡啶（0.384ml)於室溫中依序 加入並進行3小時攪拌。反應液以乙酸乙酯（30ml)與1N氫 氧化鈉水溶液（9ml)分離。分離有機層，以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮並將殘渣以二氧 化矽凝膠管柱層析法（Fuji SilysiaNH、溶離液；庚烷：乙 酸乙酯=1 : 3〜乙酸乙酯）純化。目的物部分經減壓濃縮， 將殘渣經減壓乾燥後得到標題化合物（3 0 1 . Omg、8 6 %)之白 色粉末。
1 Η - N M R S p e c t r u m (D M S Ο - d 6) δ (p p m) : 1，5 4 -1 · 6 8 (4 Η，m)， 5.83( 1 Η > d，J = 2.4Hz)，5·99(2Η，d，J = 5.2Hz)，6.17(1H ，dd，J = 2.4，5.6Hz)，7.16-7.20(2H，m)，7.47-7.5 3 (lH ，m)，7.57-7.62(2H，m)，7.81(1H，d，J = 5.6Hz)，8.02- 8.10(1H，m)，9.77(1H，m)，10.99(1H，m)。 ESI-MS(m/z) ： 443 [M + H]+。 -225- 1377198 (製造例99)3-(氮雜環丁烷-1-基羰基）-1-苯並聯甲苯氮雜環 丁烷 氮氣環境下於室溫中，將1-苯並聯甲苯氮雜環丁烷-3-羧酸（1.52g)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（30ml)。以三乙基 胺（3.17ml)、BOP試藥（5.03g)、氮雜環丁烷 鹽酸鹽 (l.〇6g)之順序加入並進行24小時攪拌。反應液中加入1N 氫氧化鈉水溶液（5 0ml)後攪拌。其次加入乙酸乙酯（100ml) 後萃取。經分離之有機層以1N氫氧化鈉水溶液、水、飽 和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去所 得之殘渣（1.83g)中加入乙酸乙酯（2ml)與第三丁基甲基醚 (10ml)後，沈澱結晶。過濾結晶後藉由通氣乾燥得到標題 化合物（1.14g、65%)之淡黃色結晶。 iH-NMR Spectrum(CDCl3)8(ppm) : 2·15-2·30(2Η，m)， 3·20-3·50(5Η，m)，3.90-4·10(4Η，m)，4.45(1H，s)， 7. 1 5-7.45(1 OH，m)。 ESI-MS(m/z) : 3 0 7[M + H]+。 (製造例1 00)3-(氮雜環丁烷-l-基甲基）-1-苯並聯甲苯氮雜 環丁烷 氮氣環境下，將室溫中進行氫化鋁鋰（300mg)懸浮於 四氫呋喃（l〇ml)後，滴入3-(氮雜環丁烷-1-基羰基）_丨_苯並 聯甲苯氮雜環丁院（1.14g)之四氫呋喃（30ml)溶液。滴下後 將反應液於630 °C下進行2小時攪拌。反應液經冰水浴冷卻 後，加入水（〇.3ml)、5N氫氧化鈉水溶液（〇.3ml)、水 -226- 1377198 (0.9ml)經一晚攪拌。過濾不溶物並以乙酸乙酯（l〇〇ml)洗 淨。濾液藉由減壓濃縮得到標題化合物（1.115g、定量的） 之淡褐色油狀物。 j-NMR^H-NMR Spectrum(CDCl3)S(ppm) : 2.07(2H，m)， 2.40-2.60(3H，m)，2.74(2H，m)，3·11-315(4Η，m)， 3.32(2H > m) > 4_29(1H，s)，7·14-7·40(10Η，m)。 ESI-MS(m/z) ： 293 [M + H]+。
(製造例101)3-(氮雜環丁烷-1-基甲基）氮雜環丁烷二鹽酸鹽 3-(氮雜環丁烷-1-基甲基）-1-苯並聯甲苯氮雜環丁烷 (1.115g)於甲醇（2 5 ml)溶解。氮氣環境下加入10%鈀-碳 (l.lg)，氫氣加壓下（〇.4MPa)進行12小時攪拌。系統內以 氮取代後，過濾觸媒並以甲醇洗淨。濾液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯（4ml)後減壓濃縮。殘渣中加入庚烷（25ml)後將澄 清液除去。重複一次該操作。所得之殘渣經2天減壓乾燥 後得到標題化合物（6 80mg、90%)之淡褐色油狀物。 ESI-MS(m/z): 127[M + H]+。 (製造例102)1-苯並聯甲苯-3_(羥基甲基）氮雜環丁烷 1-苯並聯甲苯-3-氮雜環丁烷羧酸（3. 12g)懸浮於四氫 呋喃（60ml)中，氮氣環境下以冰-乙醇浴冷卻。滴入三乙 基胺（ 1.963 ml)後，分20分鐘滴入氯碳酸乙基（1.34ml)之四 氫呋喃（5 ml)溶液。滴下後同溫中進行30分鐘攪拌。反應 液過濾後，將過濾物以四氫呋喃（3 0ml)洗淨》濾液以冰水 -227- 1377198 浴冷卻後分15分鐘滴入氫化硼鈉（1.33g)之水（15ml)溶液中 。滴下後反應液於室溫中進行攪拌。反應液中徐徐加入 1N鹽酸（35ml)分解過剩之氫化硼鈉後，加入1N氫氧化鈉 水溶液（35ml)。將此以乙酸乙酯（100ml)進行萃取。有機層 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑濃縮後將 殘渣經減壓乾燥後得到標題化合物（1.59g、54%)之淡褐色 固體。 •H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 2.57(1H » m) * 3.03(2H ，m)，3.24(2H，m)，3.80(2H，d，J = 5.2Hz)，4.33(1H， s) > 7.1 5-7.45(1 OH « m) » ESI-MS(m/z) : 254[M+.H]+。 (製造例103)3-(羥基甲基）氮雜環丁烷鹽酸鹽 1-苯並聯甲苯-3-(羥基甲基）氮雜環丁烷（1.59 g)溶解於 甲醇（30ml)，氮氣環境下加入氫氧化鈀-碳（l.〇g)，氫氣加 壓下（0.4MPa)攪拌。系統內以氮取代後過濾觸媒並以甲醇 洗淨。濾液中加入4N鹽酸-乙酸乙酯（2ml)後減壓濃縮。殘 渣中加入庚烷（15ml)後將澄清液除去。該操作再重複一次 。將殘渣經一晚減壓乾燥後得到標題化合物之粗體 (83 2mg)的淡黃色油狀物。 ESI-MS(m/z) : 88[M + H]+。 (製造例104)苯基（2,5-二氟-4-羥基苯基）胺基甲酸酯 1-(苯基氧基）-2,5-二氟-4-硝基苯（5.3g)溶解於甲醇 -228- 1377198
(100ml)-四氫呋喃（100ml)溶解。加入20%氫氧化鈀碳 (2.8 lg)後，氫氣環境下於室溫進行8小時攪拌。過濾觸媒 後以甲醇洗淨。濾液經減壓下濃縮。所得之殘渣（3.06g)溶 解於丙酮（100ml)-水（50ml)。冰水浴冷卻下以碳酸鈉 (2.02 g)、氯甲酸苯基（3.43 ml)之順序加入。反應液於室溫 中進行1小時攪拌。反應液經減壓下濃縮。將殘渣以乙酸 乙酯與飽和食鹽水分離。經分離有機層以減壓下濃縮。所 得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；庚烷：乙 酸乙酯=2: 1)純化。目的物部分經減壓下濃縮，所得之殘 渣經減壓乾燥後得到標題化合物（4.90g、88%)之褐色固體 ESI-MS(neg.)(m/z) : 278[M_H]·。 (製造例105)苯基 [4-(4-氯嘧啶-6-基氧基）-2,5-二氟苯基] 胺基甲酸酯 將苯基（2,5-二氟-4-羥基苯基）胺基甲酸酯（4.90g)溶解 於N，N-二甲基甲醯胺（30ml)後，將4，6-二氯嘧啶（2.61g) 、碳酸鉀（3.63g)於室溫中加入並進行2小時攪拌。反應液 中加入水（9〇ml)後沈澱結晶。過濾結晶後以水（30ml、6次） 洗淨。於60 t：中經2天溫風乾燥後得到標題化合物（6.1 〇8g 、8 9 %)之淡褐色結晶。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 5.25(2H > s) - 6.95(1H ，brs)，7〇l(lH，m)，7.04(lH，d，J = 0.8Hz)，7.30-7·50(5Η，m)，8·16(1Η，m)，8.56(1H，d，J = 0.8Hz)。 -229- 1377198 ESI-MS(neg.)(m/z) : 390[M-H]·。 (製造例106)苯基 [4-(4-胺基嘧啶-6-基氧基）-2,5-二氟苯 基]胺基甲酸酯
將苯基 [4-(4-氯嘧啶-6基氧基）-2,5-二氟苯基]胺基甲 酸酯（3.92g)與2M氨-異丙醇（50ml)放入封管中，於120°C 下加熱2天。反應液冷卻至室溫。反應液經減壓下濃縮。 所得之殘渣以乙酸乙酯匕1 〇%重硫酸鉀水溶液分離。有機 層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下 濃縮後所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1 : 2)純化。目的 物部分經減壓下濃縮，所得之殘渣經減壓乾燥後得到標題 化合物（561mg、15%)之淡黃色結晶。 •H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 4.94(2H > br) · 5.23(2H ，s)，5.97(1H，d，J = 0.8Hz)，6·91(1Η，brs)，6.99(1H， m)，7.3 0-7.5 0(5H，m)，8.10(1H，m)，8.24(1H，d， J = 0.8Hz)。 ESI-MS(m/z) ： 3 9 5[M+Na]+0 (製造例107)苯基 [4 -(4-曼氮嘛症-6_基氧基）-2,5 -二氟苯 基]胺基甲酸酯 將苯基 [4-(4 -氯嗦卩定-6-基氧基）_ 2，5 - 一·氣本基]胺基 甲酸酯（1.96g)溶解於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（20ml)。加入疊 氮化鈉（650mg)後於60 °C下攪拌2小時。反應液冷卻至室溫 -230- 1377198 。反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓下濃縮後所得之殘渣以 二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=3: 1)純化。目的物部分經減壓下濃縮，所得之殘渣經減壓乾 燥得到標題化合物（68 5mg、34%)之白色結晶。
^-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 5.24(2H » s) · 6.40(1H
，d，J = 0.8Hz)，6.93(1H，brs)，6·99(1Η，dd，J = 7.2， 10.0Hz)，7.30-7.50(5H，m)，8.13(1H，m)，8.51(1H，d ，J = 0.8Hz)。 (製造例108)4-胺基-6-(4,胺基-2,5-二氟苯氧基）嘧啶 製造法-1 於氮氣流下’將4-胺基-2,5-二氟酚（2.15g)溶解於二甲 基亞颯（12.5ml)。室溫中加入第三丁氧基鉀（1.66g)並進行 5分鐘攪拌。於此加入4_胺基_6_氯嘧啶0.558)後’於氮氣 流下1 0 0 °C中進行1 8.5小時攪拌。反應液冷卻至室溫。反 應液以乙酸乙酯（1 〇0ml)與1N氫氧化鈉水溶液（50ml)分離 。有機層以2N氫氧化鈉水溶液（5〇ml、3次）、飽和食鹽水 (50ml)洗淨。將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝 膠管柱層析法（Fuji SilysiaNH、溶離液；庚烷：乙酸乙酯 =1 : 2)純化。目的物部分經減壓濃縮’將殘渣經減壓乾燥 得到標題化合物（2 7 1 m g、9.5 %)之淡黃色粉末。 •H-NMR Spectrura(CDCl3)5(ppm) ： 3.76(2H > br) > 4.97(2H ,br) ’ 5 · 94(1 H ’ d，J = 〇 · 8 Hz) ’ 6 · 60(1 H，dd，J = 8 · 0 ’ -231 - 1377198 11·2Ηζ)，6.87(1H，dd，J=7.2，11·2Ηζ)，8.26(IH，d， J = 〇.8Hz)。 ESI-MS(m/z) : 2 3 9[M + H]+。 製造法-2 將苯基 [4-(4-胺基嘧陡-6-基氧基）-2,5-二氟苯基]胺 基甲酸酯（561mg)溶解於甲醇（30ml)。加入10%鈀碳 (3 2 1 mg)後，於氫氣環境下進行4小時攪拌。過濾觸媒後以 甲醇洗淨。濾液經減壓濃縮，再將殘渣經減壓乾燥得到標 題化合物（360mg、定量的）之淡黃色粉末。 製造法-3 將苯基 [4-(4-疊氮喃Π定-6-基氧基）-2,5-二氣苯基]胺 基甲酸酯（684mg)溶解於甲醇（20ml)-四氫呋喃（20ml)溶解 。加入10%鈀碳（366mg)後，於氫氣環境下進行5小時攪样 。過濾觸媒並以甲醇洗淨。濾液經減壓濃縮後將殘渣經減 壓乾燥後得到標題化合物（3 7 3 m g、9 1 °/〇之淡黃色粉末。 (製造例1〇9)Ν-{4-[(4-胺基嘧啶-6-基）氧基]-2,5-二氟苯基 }-：^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺 氮氣環境下，將1-(4-氟苯胺基羰基）環丙烷羧酸 (378mg)之N，N-二甲基甲醯胺（3ml)溶液於室溫中加入三乙 基胺（0.2361111)、11八1'1；(6441^)後，進行30分鐘攪拌。該 反應液中加入4-胺基·6-(4-胺基-2,5-二氟苯氧基）嘧陡 1377198 (270mg)之N，N-二甲基甲醯胺（3ml)並進行6小時攪拌》追 加三乙基胺（〇.〇79ml)、HATU(215mg)後進行一晚攪拌。
反應液中加入乙酸乙酯（20 ml)與1N氫氧化鈉水溶液（10ml) 並分離。有機層以IN氫氧化鈉水溶液（10ml、2次）、飽和 食鹽水（10ml)之順次分離，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減 壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1: 2〜1: 4)純化 。目的物部分經減壓濃縮，將殘渣以減壓乾燥後得到標題 化合物（199mg、40%)之淡褐色粉末。 1 H -NMR S p ectrum(C D C13) δ (ppm) : 1 · 6 0 - 1 . 8 0 (4Η，m)， 4.99(2H > br) > 6.00(1H > s)，.7.00-7.50(5H，m) > 8.24(1H ，s) » 8.2 6 (1 H » m) > 8.5 9 (1 H 1 brs)，9.5 4 (1 H * brs)。 ESI-MS(m/z) : 466[M + Na]+。 (製造例1 10) 1-(苯基氧基）-2,3-二氟-4-硝基苯 於1，2,3-三氟-4-硝基苯（5.0g)與苯基醇（2.92ml)之 N，N-二甲基甲醯胺（2 0 ml)溶液中加入碳酸鉀（5.85 g)，於室 溫中進行62小時45分攪拌。反應液中〇°C下加入水（80ml) ，4 °C中進行28小時攪拌。過濾析出之結晶後以水洗淨。 該結晶經減壓下乾燥後得到標題化合物與2-(苯基氧基）-3 ，4-二氟-1-硝基苯之混合物（6.54g)之薄黃色結晶。 (製造例1 1 1)4-胺基-2,3-二氟酚 將1-(苯基氧基）-2,3-二氟-4-硝基苯與2_(苯基氧基）-3 -233- 1377198 ’ 4-二氟-1-硝基苯之混合物（6.54g)與10%鈀碳（654mg)溶 解於甲醇（200ml)，氫氣環境下，室溫中進行26小時50分 鐘攪拌。錐形瓶内於氮氣環境下使反應停止後，使用矽藻 石過濾，矽藻石以甲醇洗淨。將溶劑減壓下餾去後得到標 題化合物與6-胺基-2,3-二氟酚之混合物（3.52 g)之黒色固體 ESI-MS(m/z): 144[Μ·Η]·。 (製造例112)4-(4-胺基-2，3-二氟苯氧基）吡啶-2-羧基醯胺 氮氣流下，將4-胺基-2,3-二氟酚與6-胺基-2,3-二氟酚 之混合物（3.52 g)溶解於二甲基亞颯（3 0ml)，.室溫中加入第 三丁氧基鉀（1.49g)後進行30分鐘攪拌。該溶液中加入4-氯 吡啶-2-羧基醯胺（947mg)，使用外溫80°C之油浴進行6小時 過熱攪拌，其次l〇〇°C中進行14小時加熱攪拌。將反應液 冷卻至室溫後，加入1N氫氧化鈉水溶液（52.8ml)，進行9 小時15分鐘之室溫攪拌。加入乙酸乙酯（3 00ml)、水 (300ml)經分離後，水層以乙酸乙酯（200ml)進行2次萃取， 有機層以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑餾去，所得之殘渣以二 氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；庚烷： 乙酸乙酯=1 : 3)純化而得到標題化合物與4-(6-胺基-2,3-二氟苯氧基）吡啶-2-羧基醯胺之混合物（532mg)之薄褐色固 體。 ESI-MS(m/z) : 264[Μ-ΗΓ。 -234- 1377198 (製造例113)N-(4-{[2-(胺基羰基）吡啶-4_基]氧基卜2 3_二 氟苯基）-化-(4-氟苯基）環丙烷-1，1_二羧基酸胺 氮氣環境下，將1-(4-氟苯胺基羰基）環丙烷羧酸 (1.12g)溶解於四氫咲喃（iiml)後，冰水浴冷卻下滴入N_ 甲基嗎啉（1.2 lml)經15分鐘攪拌。其次，同溫下加入亞硫 醯二氯（0.803ml)並經35分鐘攪拌。將溶劑餾去所得之殘 澄以甲苯共沸，減壓下乾燥。該殘渣中加入4-(4 -胺基-2，3 -二氟苯氧基）吡啶-2-羧基醯胺與4-(6·胺基-2,3-二氟苯 氧基）吡啶-2-羧基醯胺之混合物（532mg)與四氫呋喃（12ml) 並溶解後，於氮氣環境下室溫中滴入N-甲基嗎啉（1.21ml) ，同溫下攪拌28小時20分鐘》反應.液中加入IN氫氧化鈉 水溶液（l〇ml)後，加入水（20ml)、乙酸乙酯（100ml)並分離 。有機層以水（l〇〇ml)、飽和食鹽水（50ml)之順序洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥。減壓下將溶劑餾去，所得之殘渣以二 氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；庚烷： 乙酸乙酯=1 : 1〜1 : 2〜乙酸乙酯）純化。目的物部分經減 壓下濃縮，將殘渣經減壓乾燥後得到標題化合物 (294.7rag)之薄茶色固體。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.63- 1.82(4H » m) * 5·53 -5.56(2Η，m)，7.03-7·08(3Η，m)，7.46-7,49(2H，m) ，7·66(1Η，d，J = 2.8Hz)，7.80-7.88(lH，m)，8.03-8.08(1 H，m)，8.46(1H，d，J = 5.2Hz)，8.48(1H ’ brs) > 9.78-9.81(1H ， m)。 ESI-MS(m/z) ： 493 [M+Na] + -235- 1377198 (製造例1 14)N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基]-2,3-二氟苯基 }-化-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-羧基醯胺 將N-(4-{[2-(胺基羰基）吡啶-4-基]氧基}-2,3-二氟苯 基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1·二羧基醯胺（2 9 5 mg)溶解於 N，N-二甲基甲醯胺（4ml)，將水（0.0563ml)、[雙（三氟乙氧 基）碘]苯（53 6mg)、吡啶（0.303ml)於室溫中依序加入並進 行25時間10分鐘攪拌。加入1N氫氧化鈉水溶液（9ml)後， 加入乙酸乙酯（30ml)與水（10ml)並分離。有機層以水 (30ml)洗淨2次後再以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥並過濾。將溶劑減壓濃縮，將殘渣以二氧化砂.凝膠管柱 層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1 : 3) 純化，目的物部分經減壓下濃縮而得到標題化合物 (168.4mg、61%)之薄黃色固體。 W-NMR Spectrum(CDCl3)S(ppm) : 1.6 7 -1 · 8 0 (4Η，m)， 3·74(2Η，m)，4·54(2Η，brs)，5·96(1Η，d，J = 2.4Hz)， 6.28(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6.92-7.02(lH，m)，7.02-7·10(2Η，m)，7·45-7·50(1Η，m)，7·96(1Η，d，J = 5.6Hz) ，8.42(1H，brs)，9.75(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 443[M + H]+。 (實施例61)N-[4-({2-[(氮雜環丁烷-1-基羰基）胺]吡啶-4-基 }氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，卜二甲醯胺· 氮氣環境下，將Ν-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基]-2-氟 -236- 1377198 苯基卜N’_(4_氟苯基）環丙烷-二羧基醯胺（1.5 g)溶解於 四氫呋喃（15ml)後，室溫中以三乙基胺（0.987ml)、氯甲酸 苯基（0.978 ml)之順次滴下後進行30分鐘攪拌。反應液中 加入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液並攪拌。分離有機層 ，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃 縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醯胺（7.5 ml)溶解。將三乙基 胺（4 _ 92 ml)、氮雜環丁烷鹽酸鹽（1.33g)於室溫中加入並 進行7.5小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水 ^ 溶液分離。有機層以水（3次）、飽和食鹽水之順序洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣中加入 乙酸乙酯（5 ml)、庚烷（5 ml)後使固體沈澱。濾取固體並藉 由通氣乾燥得到標題化合物（1.29g、72%)之白色粉末。 ^-NMR^-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.6 0 - 1.8 0 ( 4 Η > m)，2.3 1(2H，m)，4.1 1(4H，m)，6·60(1Η，dd，J = 2.4， 5.6Hz)，6.91-7.52(7H，m)，7.74(1H，d，J = 2.4Hz)， 8.01(1H，d，J = 5.6Hz)，8.24(1H，m)，8.96(1 H，brs)，
9.12(1 H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 5 3 0[M + Na]+。 (實施例62)N-(4-氟苯基）-N’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰 基）胺]吡啶-4-基}氧代）苯基]環丙烷-1，1-二甲醯胺 於[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基] 胺基}苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基 酯粗純化物（150mg)之N，N-二甲基甲醯胺（1.5ml)溶液中將 -237- 1377198 吡咯烷（0.10〇ml)於室溫中加入並進行一晚攪拌。反應液 以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽 和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃 縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；乙 酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)純化。目的物部分經減 壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 : 2後析出固 體。將溶劑減壓濃縮，將殘渣經減壓乾燥得到標題化合物 (17.4mg)的白色粉末。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.60-1.80(4H > m) > 1.90-2.04(4H，m)，3.44-3.60(4H，m) , 6.63(1H，dd， J = 2.4 ， 5·6Ηζ) ，6.90-7.55(7H，m)， 7.88(1H ， m)， 8.00(1H，d，J = 5.6Hz)，8.28(1H，m)，9.00-9.10(2H，m) o ESI-MS(m/z) : 544[M + Na]+。 (實施例63)N-[2-氟-4-({2-[(嗎啉代-4-基羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷- l，i-二甲醯胺 [4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺 基}苯氧基）吡啶-2·基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 粗純化物（150mg)之Ν,Ν-二甲基甲醯胺（1.5ml)溶液中加入 嗎啉（0.1 00ml)於室溫中加入並進行一晚攪拌。反應液以 乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和 食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮 。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；乙酸 -238- 1377198 乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 5: 5)純化。目的物部分經減壓 濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 : 2後析出固體 。將溶劑減壓濃縮，將殘渣經減壓乾燥得到標題化合物 (12.2mg)的白色粉末。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.60- 1.80(4H » m) > 3.60-3.80(8H，m)，6.78(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6.90-7·55(7Η，m)，7·91(1Η，d，J = 5_6Hz)，8·06(1Η，m)， 8.40(1H，m)，8.51(1H，brs)，9_70(1H，brs)。 ’
ESI-MS(m/z) : 5 60 [M + Na]+。 (實施例64)N-{2-氟·4-[(2-{[(1-甲基吡哄-4-基）.羰基]胺}吡 啶-4-基）氧代]苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 於[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基] 胺基}苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基 酯粗純化物（20〇11^)之叱：^-二甲基甲醯胺（2.〇1111)溶液中將 1-甲基哌嗪基（0.1 70ml)於室溫中加入並進行一晚攪拌。反 應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減 壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇= 95: 5) 純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚 :庚烷=1 : 2後析出固體》將溶劑減壓濃縮，將殘渣經減 壓乾燥得到標題化合物（27. Omg)的白色粉末。 1 H-NMR Spectrum(C DC13) δ (ppm) ： 1 · 6 Ο -1 · 8 Ο (4Η，m)， -239- 1377198 2.65(3H，brs)，2.80-3·00(4Η，m)，3.80-4·00(4Η，m)， 6·65(1Η，m)，6.90-7.55(7H，m)，7·68(1Η，m)，8.00(1H ，m)，8.29(1H，m) ’ 8.79(1H，brs)，9.35(1H，brs) o ESI-MS(m/z) : 5 7 3 [M + Na]+。 (實施例65 )N-[4-( {2-[(氮雜環丁烷-1-基羰基）胺]吡啶-4-基 }氧代）-3-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺 將[4-(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基} 胺基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基 酯（80m g)之N，N-二甲基甲醯胺（1.0 ml)溶液中將三乙基胺 (0.130ml)、氮雜環丁烷鹽酸鹽（60mg)於室溫中加入並進 行3小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽 和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無永硫酸 鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化#凝膠管 柱層析法（溶離液；乙酸乙酯）純化。目的物部分經減壓濃 縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 : 2後析出固體。 將溶劑減壓濃縮，將殘渣經減壓乾燥得到標題化合物 (41.7mg、69%)之白色粉末。 !H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.60- 1.80(4H * m) 5 2.30(2H，m) ’ 4.10(4H，m)，6.63(1H，dd，J = 2.4 ’ 5.6Hz)，7.00-7.50(7H，m)，7.67(1H，m)，7.70(1H，dd ，J = 2.4，12.0Hz)，8.01(1H，d，J = 5.6Hz) ’ 8.60(1H， brs)，9.64( 1 H » brs) e ESI-MS(m/z): 5 3 0[M + Na]+。 -240- 1377198 (實施例66)N-(4-氟苯基）-N’-[3-氟-4-({2-[(吡咯烷-丨·基羰 基）胺]吡啶-4-基}氧代）苯基]環丙烷-1，1-二甲醯胺 [4_(2_氟-4-{[ 1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羯基]胺 基}苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (80mg)之 N，N-二甲基甲酿胺（1.0ml)溶液中將啦略院 (0.05 0ml)於室溫中加入並進行3小時攪拌。反應液以乙酸 乙酯與水分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽 水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所 得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；乙酸乙酯） 純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚 :庚烷=1 : 2後析出固體。將溶劑減壓濃縮，將殘渣經減 壓乾燥得到標題化合物（45.9mg、73%)之白色粉末。 1 H-NMR Spectrum(CD CI3)δ(ppm) : 1 , 60-1 · 80(4H，m)，
1.86-2.04(4H，m)，3.40-3.52(4H，m)，6·63(1Η，dd， J = 2.4，5.6Hz)，7.00-7.50(7H，m)，7.65 -7.75(2H，m)， 8.01(1H，d，J = 5.6Hz) > 8.68(1H，brs)，9.62(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 544[M + Na]+。 (實施例67)N-[3-氟-4-({2-[(嗎啉代-4-基羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）苯基]-Ν’-(4-氟苯基）-環丙烷-二甲醯胺 [4_(2-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺 基}苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 (80mg)之 N，N-二甲基甲醯胺（i.〇ml)溶液中將嗎啉 -241 - 1377198 (0.05 5ml)於室溫中加入並進行一晚攪拌。反應液以乙酸 乙酯與水分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽 水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所 得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；乙酸乙酯） 純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚 :庚烷=1: 2後析出固體。將溶劑減壓濃縮，將殘渣經減 壓乾燥得到標題化合物（5 2.3 mg、81%)之白色粉末。 ^-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) : 1 · 6 0 - 1 . 8 0 (4 Η，m )， 3.44-3.54(4H，m)，3.66-3·76(4Η，m)，6.58(1H，dd， J = 2.4，5.6Hz)，7.00-7.50(7H，m)，7.58(1H，m), 7.69(1H，m)，8.03(1H，d，J = 5.6Hz)，8.51(1H，brs)， 9.64(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 5 60[M + Na]+。 (實施例68)N-(4-氟苯基）-N’-[4-({2-[(嗎啉代-4-基羰基）胺 ]吡啶-4-基}氧代）苯基]環丙烷-1，1-二甲醯胺 嗎啉-4 -羧酸 [4-(4 -胺基苯氧基）吡陡-2 -基]醯胺 (121mg)與1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羧酸（92.0mg)溶 解於N，N-二甲基甲醯胺（4ml)後，氮氣環境下，室溫中進 行二異丙基乙基胺（〇.358ml)、HBTU(0-苯並三唑-1-基· N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽；2 1 3mg)經4小時攪 拌。反應液中加入乙酸乙酯（5 0ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液 (20ml)後分離。所得之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 (30ml)、飽和食鹽水（30ml)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。 -242- 1377198 將溶劑經減壓餾去後，所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層 析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1 : 7〜乙酸乙酯）純化。 目的物部分經減壓濃縮後，殘渣（13 1 Jmg)。第三丁基甲 基醱（4ml)與庚烷（4ml)並使固體懸浮。過濾固體後藉由通 氣乾燥後得到標題化合物（107. lmg、55.1%)之淡黃色粉末 〇 1H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) : 1 .44-2.04(4H，m)， 3_53(4H，m)，3.72(4H，m)，6.63(1H，m)，7·00-7·15(5Η ，m)，7·40-7·53(2Η，m)，7_53-7·62(3Η，m)，7.99(1H， m) - 8.94(1H > brs)，9.07(1H > brs)。 ESI-MS(m/z) : 5 42 [M + Na]+。 (實施例69)N-(4-氟苯基）-N’-[4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基）胺 }吡啶-4-基）氧代）苯基]環丙烷-1，1·二甲醯胺 將吡咯烷-1-羧酸 [4-(4-胺基苯氧基）吡啶-2-基]醯 胺（112m g)與1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羧酸（87.4mg) 溶解N，N-二甲基甲醯胺（4ml)後，氮氣環境下室溫中加入 二異丙基乙基胺（0.341ml)、HBTU(203mg)並進行3小時攪 拌。反應液中加入乙酸乙酯（5 0ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液 (20ml)並分離。所得之有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液 (3 0ml)、飽和食鹽水（30ml)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑經減壓餾去後，所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層 析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1 : 7〜乙酸乙酯）純化》 目的物部分經減壓濃縮後，殘渣（133 .Omg)中加入第三丁 -243- 1377198 基甲基醚（4ml)與庚烷（4ml)並使固體懸浮。過滬固體後藉 由通氣乾燥後得到標題化合物（111.lmg、62.0%)之淡黃色 粉末。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.78- 1.84(4H » m) » 1·95(4Η，m)，3·47(4Η，m)，6.63(1H，m)，6.95-7·10(5Η ，m)，7·40-7_53(2Η ’ m)，7·57(2Η，m)，7.66(1H，brs) ，7.98(1H，m)，8.98(1H，brs)，9.11(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 5 2 6[M+Na]+。 (實施例70)N-[4-({2-[(氮雜環丁烷-1-基羰基）胺]吡啶-4-基 }氧代）苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 將氮雜環丁烷-1-羧酸 [4-(4-胺基苯氧基）吡啶-2-基] 醯胺（108mg)與1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羧酸 (93.lmg)溶解於N，N-二甲基甲醯胺（4ml)後，氮氣環境下 ，室溫中加入二異丙基乙基胺（〇.3 631111)、1^1'1；(21611^)並 進行3小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯（5 0ml)與飽和碳 酸氫鈉水溶液（2 0ml)並分離。所得之有機層以飽和碳酸氫 鈉水溶液（30ml)、飽和食鹽水（30ml)洗淨後，以無水硫酸 鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去後，所得之殘渣以二氧化矽凝 膠管柱層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1: 7〜乙酸乙酯 )純化。目的物部分經減壓濃縮後，殘渣（106.2mg)中加入 第三丁基甲基醚（4ml)與庚烷（4ml)並使固體懸浮。過濾固 體後藉由通氣乾燥後得到粗純化物之標題化合物（87.5mg) 之淡黃色粉末。將此以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液 -244- 1377198
:庚烷：乙酸乙酯=1: 7〜乙酸乙酯）純化。目的物部分經 減壓濃縮後，殘渣中加入第三丁基甲基醚（4ml)與庚烷 (2 ml)並使固體懸浮。過濾固體後藉由通氣乾燥後得到白 色粉末。濾取之粉末與濾液合倂藉由LC-MS純化。含有 TF A、乙腈、水之溶液經減壓濃縮後，殘渣中加入飽和碳 酸氫鈉水溶液（50ml)並攪拌。將溶劑經減壓餾去後，殘渣 中加入乙酸乙酯（l〇〇ml)並分離。有機層以飽和碳酸氫鈉 水溶液（50ml)、飽和食鹽水（50ml)之順序洗淨後，以無水 硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去後，殘渣中加入第三丁基 甲基醚與庚烷並使固體懸浮。過濾固體後藉由通氣乾燥後 得到標題化合物（16.3mg、8.79%)之白色粉末。 1 Η -N M R S p ect r um (C D CΙ3) δ (ppm) : 1 . 3 0 -1 . 8 0 (4Η，m)， 2·30(2Η，m)，4.12(4H，m)，6·62(1Η，m)，6.95-7.14(5H ，m)，7.48(2H，m)，7.59(2H，m)，7.73(1H，brs)， 7.96(1H，m)，8.98(1H，brs)，9.07(1H，brs)。 ESI-MS(m/z): 512[M + Na]+。 (實施例71)1^-(4-氟苯基）->}’-{2-氟-4-[(2-{[(4-哌嗪-1-基哌 啶-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}環丙烷-1，1-二甲 醯胺 [4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基}胺 基）苯氧基）吡啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸苯基酯 之粗體（3 OOmg)之N，N-二甲基甲醯胺（4.5ml)溶液中加入苯 基 4-(哌啶-4-基）哌嗪基-1-羧酸酯（684mg)、三乙基胺 -245- 1377198 (0.629ml)，室溫中進行20·5小時攪拌。反應液以乙酸乙酯 與水分離。有機層以飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥 。將溶劑餾去得到淡黃色油狀物之苯基 4-{ 1-[4·(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基}胺基）苯氧基}吡 啶-2-基胺基甲醯基}哌啶-4-基}哌嗪基-1 -羧酸酯之粗體 (50111^)。將此以乙醇（1〇1111)、：^，：^-二甲基甲醯胺（5.〇1111) 溶解。於此加入1，4-環六二烯（0.633ml)、10%鈀碳 (144mg)，於65°C下攪拌1.5小時。反應液冷卻至室溫。過 濾觸媒並濃縮濾液·將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 =1 0 : 1〜5 : 1 )進行純化。目的物部分經濃縮得到殘渣 (56.3mg)。該將殘渣以LC-MS進行純化。目的物部分經 濃縮後，將此以乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液分離。有 機層以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去，殘渣中加入二乙醚 並懸浮析出的固體。將此濾取後通氣乾燥得到淡黃色粉末 之標題化合物（12.7mg) » •H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.48(2H » m) > 1.66- 1·75(4Η，m)，1·85(2Η，m)，2.47-3·16(12Η，m)， 4·13(2Η ’ m)，6·56(1Η，m)，6.91(2H，m)，7.04(2H，m) ，7.40(1H ’ m) ’ 7.50(2H ’ dd，J = 4.8，8.8Hz)，7.60(1H ，s)，8.06(1H ’ d，J = 5.6Hz)，8.19(1H，m)，8.98(1H，s) ，9. 16(1H，s)。 ESI-MS(m/z) ： 620[M + H]+ 〇 -246- 1377198 (實施例72)Ν· {2-氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基）羰基 ]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}-：^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺
氮氣環境下’將Ν-{4-[(2·胺基吡啶-4-基）氧基}-2-氟 苯基}-Ν’-(4-氣苯基）環丙院·1，1-二殘基酿胺（250mg)溶解 於四氫呋喃（6.0ml)後，室溫中以三乙基胺（〇.247ml)、氯 甲酸苯基（0.163 ml)順次滴下後進行1小時攪拌。反應液以 乙酸乙酯與水分離。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、水、 飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓 濃縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醯胺（6.0ml)溶解。將該溶 液加入3-羥基氮雜環丁烷 鹽酸鹽（25 9mg)、三乙基胺 (0.822ml)之混合物中，室溫中進行14.25小時攪拌。反應 液以乙酸乙酯與水分離。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、 水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 餾去後將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH、溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1: 2〜乙酸乙酯〜乙酸乙 酯：甲醇=30: 1〜10: 1)進行純化。目的物部分經濃縮。 所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 : 2並使固體懸浮。濾 取固體並以庚烷洗淨。將此以通氣乾燥得到白色粉末 (198mg)。將此懸浮於2-丙醇（2ml)。濾取不溶物並以2-丙 醇洗淨。將此以通氣乾燥得到白色粉末（178mg)。再度將 此以2-丙醇（2ml)進行懸浮。將此經濾取後以2-丙醇洗淨後 ，通氣乾燥得到白色粉末之標題化合物（144.2mg、46.7%) -247- 1377198 'H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) : 1.64-1,76(4H，m)， 2.27(1H，m)，3.92(2H，dd，J = 4.2，9.8Hz)，4.28(2H， dd，J = 6.6，9.8Hz)，4.69(1H，m)，6.57(1 H，dd，J = 2.0 ，5.6Hz)，6.79(1H，s)，6.91(2H，m)，7.04(2H，m)， 7_50(2H，dd，J = 4.8，9.2Hz)，7.64(1H，d，J = 2.0Hz)， 8.06(1H，d，J = 5.6Hz)，8.19(1H，m)，8.82(1H，s)， 9.26(1H，s) 〇 ESI-MS(m/z) : 5 24[M + H]+，546[M + Na]+。
(實施例73)N-[4-({2-[(l，3’-雙氮雜環丁烷-1’-基羰基）胺] 吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺 3-(氮雜環丁烷-1-基）氮雜環丁烷二鹽酸鹽（lllmg)之 N，N-二甲基甲醯胺（1.5ml)懸浮液中加入三乙基胺 (0.167ml)並於室溫中進行15分鐘攪拌。於此加入[4-(3-氟-4-{[1-(4-氟苯基胺基甲醯基）環丙烷羰基]胺基}苯氧基）吡 啶-2-基]-N-(苯氧基羰基）胺基甲酸 苯基 酯之粗體 (100mg)，室溫中進行25小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與 水分離。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將此濃縮後將所得之殘渣以LOMS進行純化。目的物部 分經濃縮、將殘渣以乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液分離 。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 餾去，所得之固體（31.5mg)中加入二乙醚（2ml)並使其懸浮 。將此經濾取並以二乙醚洗淨。·將此以通氣乾燥後得到無 -248- 1377198 色粉末之標題化合物（5.0m g) ^ •H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.65-1.75(4H » m) > 2.17(2H ’ m) ’ 3.33(4H，m) ’ 3.48(1H，m)，3.88(2H，m) ，4.06(2H ’ m) ’ 6.58(1H，m)，6.92(2H，m)，7.04(2H， m)，7.11(1H，m)，7.51(2H，dd，J = 4_8，9.2Hz)， 7.66(1H > s) > 8.05(1H > d > J = 6.0Hz) > 8.22(1H > m) · 8.84(1H，s)，9.22(1H，s)。 ESI-MS(m/z) : 5 85 [M + Na]+。 (實施例75)N-(2-氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基）氮雜環丁烷-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺 氮氣環境下，將Ν-{4·[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-2-氟 苯基卜1^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺（7 511^)溶解於 四氫呋喃（1.8ml)後，室溫中以三乙基胺（〇.〇74ml)、氯甲 酸苯基（0.0488ml)之順序滴下並進行1小時攪拌。反應液 以乙酸乙酯與水分離。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、水 、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減 壓濃縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醯胺（1.8ml)溶解。該溶 液中加入3-(羥基甲基）氮雜環丁烷三氟乙酸鹽之粗體 (209.8mg、0.671mmol 相當）、三乙基胺（0.65 8ml)之混合 物，並於室溫中進行1 2小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與水 分離。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水之 順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以二 -249- 1377198 氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯： 甲醇=5 0: 1〜20: 1〜10: 1)進行純化。目的物部分經濃 縮。所得之殘渣（36· 9mg)中加入二乙醚：庚烷=1 : 2並使 固體懸浮。濾取固體並以庚烷洗淨。將此以通氣乾燥得到 白色粉末之標題化合物（22.0mg、23.1%)。 1 H-N M R Spectrum(CDCl3)S(ppm) : 1.64 -1 · 7 5 (4H，m)， 2·82(1Η，m)，3·80(2Η，d，J = 6.0Hz)，3·85(2Η，dd， J = 5.6，8.0Hz)，4.1 1(2H，m)，6.57(1H，dd，J = 2.4， 6.0Hz)，6.89-7.00(2H，m)，7.03(2H，m)，7.12(1H，m) ，7.47-7.52(2H > m)，7.65(1H，d，J = 2.4Hz)，8.04(1H， d，J = 6.0Hz) « 8. 17(1 H > m)，8.91(1H > s) > 9_27(1H，s)。 ESI-MS(m/z) : 5 60[M + Na]+。 (實施例76)〜（4-{[2-({[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-Ν’-(4·氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 氮氣環境下，將N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}·2-氟 苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二羧基醯胺（100mg)溶解 於四氫呋喃（2.4ml)後，室溫中以三乙基胺（0.0987ml)、氯 甲酸苯基（0.065 lml)之順序滴下後進行1小時攪拌。反應 液以乙酸乙酯與水分離。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、 水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 減壓濃縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醯胺（2.4ml)溶解。該 溶液中加入3-(二甲基胺基）氮雜環丁烷 2三氟乙酸鹽之粗 -250- 1377198 體（592mg、0_944mmol相當）、三乙基胺（〇.65 8ml)之混合 物，室溫中進行12小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離 。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水之順序 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以二氧化 矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯 =1 : 2〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=30: 1)進行純化。目 的物部分經濃縮。所得之殘渣（71.3mg)中加入二乙醚：庚 烷=1: 2並使固體懸浮。濾取固體並以庚烷洗淨。將此以 通氣乾燥得到白色粉末之標題化合物（52.4mg、40.3%)。 1 H-NMR Spectrum(CDC13)δ (ppm) : 1.64-1 · 76 (4Η，m)， 2.18(6H，s)，3.13(1H，m)，3·90(2Η，m)，4.04(2H，m) ，6_56(1H，m)，6.86(1H，brs)，6.91(2H，m)，7.04(2H ，m)，7.49-7.52(2H，dd，J = 4.8，8.8Hz)，7.65(1H，d， J = 2.0Hz) ， 8.05(1 H ， d ， J = 5.6Hz) ， 8.20(1H ， m)， 8.81(1H > s)，9.26(1H，s)。 ESI-MS(m/z): 5 73 [M + Na]+。 (實施例77)N-[4-({2-[({3-[(二甲基胺）甲基]氮雜環丁烷卜 基}羰基）胺]毗啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基）環 丙烷-1，1-二甲醯胺 氮氣環境下，將N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-2-氟 苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二羧基醯胺（l〇〇mg)溶解 於四氫呋喃（2.4ml)後，室溫中以三乙基胺（0.0987ml)、氯 甲酸苯基（0.06 5 1 ml)之順序滴If，1小時攪拌。反應液以 -251 - 1377198 乙酸乙酯與水分離。有機層以IN氫氧化鈉水溶液、水、 飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓 濃縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醯胺（2.4ml)溶解。該溶液 中加入3-(二甲基胺基甲基）氮雜環丁烷 2三氟乙酸鹽之粗 體（469mg、0.826mmol相當）、三乙基胺（0.658ml)之混合 物，並於室溫中進行17.5小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與 水分離。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水 之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以 二氧化矽凝膠管柱層析法（FUJI Silysia NH、溶離液；庚 烷：乙酸乙酯=1: 2〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=30: 1 〜1 〇 : 1)進行純化。目的物部分經濃縮。所得之殘渣 (7 7.9mg)中加入二乙醚：庚烷=1 : 2並使固體懸浮。濾取 固體並以庚烷洗淨。將此以通氣乾燥得到白色粉末之標題 化合物（70.9mg、53.2%) » 1 H-NMR Spectrum(CDCl3)S(ppm) : 1 ‘ 6 4 -1 · 7 5 (4 Η，m )， 2·22(6Η，s)，2.53(2H，d，J = 7.2Hz)，2·80(1Η，m)， 3.71(2H，m)，4.13(2H，m)，6.56(1H，m)，6.79(1H，s) ，6.91(2H，m)，7.03(2H，m)，7.50(2H，dd，J = 4.8， 9.2Hz)，7.65(1H，m)，8.06(1H，d，J = 5.6Hz)，8.20(1H ，m)，8.82(1H，s)，9_25(1H，s)。 ESI-MS(m/z) ： 5 65 [M + H]+ « (實施例78)N-{2-氟-4-[(2-{ [(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基）羰基] 胺}吡啶-4-基）氧代]苯基卜N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 -252- 1377198
氮氣環境下，將Ν-{4-[(2·胺基吡啶-4·基）氧基}-2·氟 苯基}-：^’_(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺（7 511^)溶解於 四氫呋喃（1.8ml)後，室溫中以三乙基胺（0.074ml)、氯甲 酸苯基（0.04 88 ml)之順序滴下並進行1小時攪拌。反應液 以乙酸乙酯與水分離。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、水 、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減 壓濃縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醯胺（1.8ml)溶解。該溶 液中加入3 -甲氧基氮雜環丁烷 三氟乙酸鹽之粗體 (209.8mg、0.671mmol 相當）、三乙基胺（〇.450ml)之混合 物，室溫中進行13小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離 。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水之順序 洗淨’以無水硫酸鈉乾燥》將溶劑餾去後將殘渣以二氧化 矽凝膠管柱層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1: 2〜乙酸 乙酯〜乙酸乙酯：甲醇= 50: 1〜20: 1)進行純化。目的物 部分經濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 : 2並使 固體懸浮。濾取固體並以庚烷洗淨。將此以通氣乾燥得到 白色粉末之標題化合物（46.5mg、48.9%)。 •H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.64-1.76(4H > m) > 3.31(3H ’ s)，3.94(2H，m)，4.20(3H，m)，6·56(1Η，dd ，J = 2.4，5.6Hz) ’ 6.91(3H，m)，7.03(2H，m)，7.50(2H ，m)，7.64(1H ’ d，J = 2.4Hz)，8.05(1H，d，J = 5.6Hz)， 8.19(1H，m)，8.90(1H，s)，9.25(1H，s)。 ESI-MS(m/z) : 560[M + Na]+。 -253- 1377198 (實施例79)N-{3-氟-4·[(2-{[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基）羰 基】胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺
氮氣環境下，將Ν·{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基氟 苯基}_1^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺（751118)溶解於 四氫呋喃（1.8ml)後，室溫中以三乙基胺（〇.〇74ml)、氯甲 酸苯基（0· 04 8 8 ml)之順序滴下並進行1小時攪拌。反應液 以乙酸乙酯與水分離。有機層以1Ν氫氧化鈉水溶液、水 、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減 壓濃縮。將殘渣以Ν，Ν-二甲基甲醯胺（1.8ml)溶解。該溶 液中.加入3 -甲氧基氮雜環丁烷 三氟乙酸鹽之粗體 (0.67lmmol相當）、三乙基胺（0.247ml)之混合物並於室溫 中進行1 1小時終夜攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離。有 機層以1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水之順序洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以二氧化矽凝 膠管柱層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1 : 2〜乙酸乙酯 〜乙酸乙酯：甲醇=50 : 1)進行純化。目的物部分經濃縮 。所得之殘渣（64.2mg)中加入二乙醚：庚烷=1 : 2並使固 體懸浮。濾取固體並以庚烷洗淨。將此以通氣乾燥得到白 色粉末之標題化合物（54.6mg、57.4%)。 1 H-NMR S pec tr um (C D Cl 3) δ (ppm) : 1.6 3 - 1 · 7 3 (4 Η，m)， 3.30(3H，s)，3.92(2H，m)，4.20(3H，m)，6.59(1H，dd ，J = 2.4，5_6Hz)，6.86(1H，brs)，7.04(2H，m)，7.11(1H ，m)，7.19(1H，m)，7.47(2H，dd，J = 4.8，9.2Hz)， -254- 1377198 7.59(1 Η，d，J = 2.4Hz)，7.68(1H，dd，J = 2.8，8.0Hz)， 8.04(1H > d，J-5.6Hz) * 8.62(1H，s)，9.53(1H * s)。 ESI-MS(m/z) : 560[M + H]+。 (實施例80)N-{3-氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基）羰基 ]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺
氮氣環境下，將N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-3-氟 苯基卜Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺（2 5 Omg)溶解 於四氫呋喃（6.Oml)後，室溫中以三乙基胺（0.247ml)、氯 甲酸苯基（0.163 ml)之順序滴下並進行30分鐘攪拌。反應 液中加入乙酸乙酯與水並攪拌。分離有機層，以1N氫氧 化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑減壓濃縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醯胺（6.Oml)溶 解。三乙基胺（0.822ml)、3-羥基氮雜環丁烷 鹽酸鹽 (2 59mg)於室溫中加入並進行一晚攪拌。反應液以乙酸乙 酯與水分離。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食 鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。 所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；乙酸乙 酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 5: 5〜9: 1)純化。目的物部分經 減壓濃縮。所得之殘渣中加入第三丁基甲基醚：庚烷=1: 2後析出固體。濾取固體並藉由通氣乾燥得到標題化合物 (173_7〇^、5 6%)之白色粉末。 !H-NMR Spectrum(CDCl3)B(ppm) · 1.60- 1.80(4H * m) » -255- 1377198 3·96(2Η，dd，J = 4.0，9·2Ηζ)，4.30(2H，dd，J = 6.8， 9.2Hz)，4.67(1H，m) ’ 6.66(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)， 7.00-7.50(7H，m)，7.66(1H，brs)，7.71(1H，dd，J = 2.4 ，12.0Hz)，8.00(1H，d，J = 5.6Hz)，8.61(1H，brs)， 9.66(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 546[M + Na】+。 (實施例81)N-(3-氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基）氮雜環丁烷- i-基]羰基}胺）吡啶_4_基]氧代}苯基）-Ν’-(4·氟苯基）環丙烷-1，1 -二甲醯胺 氮氣環境下，將Ν-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基]-3-氟 苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，卜二羧基醯胺（2 9 7mg)溶解 於四氫呋喃（8.0ml)後，室溫中以三乙基胺（0.293 ml)、氯 甲酸苯基（0.1 93ml)之順序滴下，並進行1小時攪拌。反應 液以乙酸乙酯與水分離。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、 水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥》將溶劑 減壓濃縮。將殘渣以Ν,Ν-二甲基甲醯胺（8.0ml)溶解。該 溶液加入於3-(羥基甲基）氮雜環丁烷三氟乙酸鹽之粗體 (2.58mmol相當）、三乙基胺（2.0ml)之混合物，室溫中進 行1 1小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離》有機層以 1 N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥。將溶劑餾去後將殘渣以二氧化矽凝膠管柱 層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1: 2〜乙酸乙酯〜乙酸 乙酯：甲醇=50 : 1〜20 : 1)進行純化。目的物部分經濃縮 -256- 1377198 。所得之殘渣（159.4mg)中加入二乙醚：庚烷=1: 2並使固 體懸浮。濾取固體並以庚烷洗淨。將此以通氣乾燥得到白 色粉末之標題化合物（143.2mg、38.1%)。 1 H-NMR Sp ectr um(C D CI3 )δ(ρριη) : 1 ‘ 5 9 - 1.6 7 (4H，m)， 2·77(1Η，m)，3.74(2H，d，J = 5.6Hz)，3.84(2H，dd，
J = 5.2，8.0Hz)，4.05(2H，m)，6.70(1H，dd，J = 2.0， 5.6Hz)，6.98-7.06(4H，m)，7.18(1H，m)，7·46-7·94(2Η ’ m)，7.55(1H ’ d，J = 2.0Hz)，7.64(1H，dd，J = 2.4， 8.4Hz) ’ 8·06(1Η，d，J = 5.6Hz)，9.21(1H，s)，9.65(1H， ESI-MS(m/z) : 560[M + Na]+。 (實施例82)N-{2-氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-i-基）羰基]胺}吡 Π定-4-基）氧代}苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙院-1，1_二甲醯胺 將1^-{4-[(2_胺基吡啶-4-基）氧基卜2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二羧基醯胺（l〇〇mg)於氮氣環境下，溶 解於四氫呋喃（1 m 1)後’冰水浴冷卻攪拌下加入三乙基胺 (0_0658ml)與氯甲酸苯基（〇.〇652mi)，同溫下進行1小時攪 拌。反應液以乙酸乙酯（30ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液 (20ml)分離。分取之有機層以飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓飽去。殘渣中加入 N，N-一甲基甲酿胺（2.5ml)後，加入4 -經基哌[I定（95.5mg)、 三乙基胺（0.1 32ml)，室溫中進行終夜攪拌。反應液加入 乙酸乙酯（30ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（2〇ml)後分離。分 -257- 1377198 取之有機層以飽和食鹽水（3〇ml)洗淨’以無水硫酸鈉乾燥 。將溶劑經減壓餾去後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析 法（Fuji Silysia NH，溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1 : 5〜乙 酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)純化。目'的物粗部分經 減壓濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液； 庚烷：乙酸乙酯=1: 5〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇= 95: 5)純化。目的物部分經減壓濃縮，殘渣中加入第三丁基甲 基醚（2 ml)與庚烷（4ml)並使固體懸浮。過濾固體後藉由通 氣乾燥後得到標題化合物（113.6mg、87.3%)之白色粉末。 1 H-NMR Spe c trum(C DC13) δ (ppm) : 1 · 3 5 -1 · 8 2 ( 7Η，m)， 1.82-2.00(2H，m)，3.28(2H，m)，3.76-3.90(2H，m)， 3.94(1H，m)，6.59(1H，m)，6.93(2H，m)，7.04(2H，m) ，7·26(1Η，m)，7.40-7.60(2H，m)，7.70(1H，brs)， 8.03(1H，d，J = 6.0Hz)，8.23(1H，m)，9.01(1H，brs)， 9.09(1H > brs) » ESI-MS(m/z) : 574[M + Na]+ » (實施例83)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]羰基 }胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，卜二甲 醯胺 將N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基卜2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-Μ-二羧基醯胺（l〇〇mg)於氮氣環境下，溶 解於四氫呋喃（lml)後’冰水浴冷卻攪拌下，加入三乙基 胺（0.0724ml)與氯甲酸苯基（〇.〇652ml)，同溫下進行1小時 -258- 1377198 攪拌。反應液以乙酸乙酯（30ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液 (20ml)分離。分取之有機層以飽和食鹽水（3 0ml)洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去。殘渣中加入 N，N-二甲基甲醯胺（2.5ml)後，加入4-哌啶甲醇（109mg)、 三乙基胺（〇.132ml)，室溫中進行終夜攪拌。反應液中加 入乙酸乙酯（3 0 ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（2 0ml)並分離。 分取之有機層以飽和食鹽水（3 0ml)洗淨後以無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑經減壓餾去後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層 析法（Fuji Silysia NH，溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1: 5〜 乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)純化。目的物粗部分 經減壓濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液 :庚烷：乙酸乙酯=1: 5〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95 :5)純化。目的物部分經減壓濃縮，殘渣中加入第三丁基 甲基醚（2ml)與庚烷（4ml)並使固體懸浮。過濾固體後藉由 通氣乾燥後得到標題化合物（98.lmg、73.5%)之白色粉末
1 H-NMR Spectrum(C D C13) δ (ppm) : 1 · 40 -1 _ 7 7 ( 8 Η，m)， 1·82(2Η，m)，2.90(2Η，m)，3.52(2Η，m)，4.19(2Η，m) ，6.59(1Η，dd，J = 2.4，6.0Hz)，6·93(2Η，m)，7_04(2Η ，m)，7·26(1Η，m)，7·50(2Η，m)，7·73(1Η，brs)， 8.02(1H，d，J = 6.0Hz)，8.23(1H，m)，9.01(1H，brs)， 9.09(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 588[M + Na]+。 -259- 1377198 (實施例84)N-{3-氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]胺}吡 啶-4-基）氧代}苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺 氮氣環境下，將Ν-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-3-氟 苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺（150mg)溶解 於四氫呋喃（4. Oml)後，室溫中以三乙基胺（0.148ml)、氯 甲酸苯基（0.09 8ml)之順次滴下後經10分鐘攪拌。反應液 中加入乙酸乙酯與水並攪拌。分離有機層，以1N氫氧化 鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將 溶劑減壓濃縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醯胺（4.0ml)溶解 。4-羥基哌啶（146mg)於室溫中加入並進行2小時攪拌。反 應液以乙酸乙酯與水.分離。有機層以1 N氫氧化鈉水溶液 、水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶 離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 5: 5)純化。目的物 部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入第三丁基甲基醚：庚 烷=1 : 2後析出固體。濾取固體並藉由通氣乾燥得到標題 化合物（138.Omg、71%)之白色粉末。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) : 1.40-2.00(8H，m)， 3·25(2Η，m)，3.80-4.00(3H，m)，6·60(1Η，dd，J = 2.4， 5.6Hz)，7.00-7.50(7H，m)，7.64(1H，brs)，7.71(1H，dd ，J = 2.4，12.0Hz)，8.01(1H，brs)，8.53(1H ’ m)， 9.65( 1 H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 5 5 2[M + H]+。 -260- 1377198 (實施例85)Ν·(3·氟-4-{[2-({[4·(羥基甲基）哌啶-1-基]羰基 }胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺 氮氣環境下，將Ν-{4·[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-3-氟 苯基}-1^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺（15〇11^)溶解 於四氫呋喃（4.0ml)後，室溫中以三乙基胺（0.148ml)、氯 甲酸苯基（0.09 8ml)之順次滴下，並進行10分鐘攪拌。反 應液中加入乙酸乙酯與水並攪拌。分離有機層，以1N氫 ^ 氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥 。將溶劑減壓濃縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醯胺（4.0ml) 溶解。4-哌啶.甲醇（163mg)於室溫中加入並進行2小時攪拌 。反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以1N氫氧化鈉水 溶液、水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)純化。目的 物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入第三丁基甲基醚： ^ 庚烷=1 : 2後析出固體。濾取固體並藉由通氣乾燥得到標 題化合物（143.7mg、72%)之白色粉末。 1 H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.4 0 - 2 · 0 0 (9 Η，m)， 2·89(2Η，m)，3·51(2Η，m)，4·18(2Η，m)，6.62(1H，dd ，J = 2.4，5.6Hz)，7.00-7.50(7H，m)，7·60-7·80(2Η，m) ，8·01(1Η，d，J = 5.6Hz)，8.49(1H，brs)，9.69(1H，brs) o ESI-MS(m/z) : 566[M + H]+。 -261 - 1377198 (實施例86)N-(3-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-]\1’-(4-氟苯基）環丙垸-1，1-二 甲醯胺 N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基]-3-氟苯基}-N’-(4-氟苯 基）環丙烷-1,1-二羧基醯胺（150mg)於氮氣環境下，溶解於 四氫呋喃（1.5 ml)後，冰水浴冷卻攪拌下加入三乙基胺 (0.181ml)與氯甲酸苯基（〇.163ml)，同溫下15分鐘攪拌。 反應液以乙酸乙酯（3 0ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（2 〇ml)分 離。分取之有機層以飽和食鹽水（3 0ml)洗淨後，以無水硫 酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去。殘渣中加入N，N -二甲基 甲醯胺（1 .5ml)後，加入（R)-(-)-3-吡咯烷酮 鹽酸鹽 (175mg)、三乙基胺（0.198ml)，室溫中進行5小時攪拌。反 應液加入乙酸乙酯（3 0ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（2 〇ml)並 分離。分取之有機層以飽和食鹽水（3 0ml)洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去後，將殘渣以二氧化矽凝膠 管柱層析法（溶離液；.庚烷：乙酸乙酯=1 : 5〜乙酸乙酯〜 乙酸乙酯：甲醇=95 : 5)純化。目的物部分經減壓濃縮， 殘渣（130mg)中加入第三丁基甲基醚（2ml)與庚烷（2ml)並使 固體懸浮。過濾固體後藉由通氣乾燥後得到標題化合物 (123.6mg、65.0%)之白色粉末。 1 Η - N M R S p e c t r um (C D C13) δ (p p m) : 1 . 3 0 - 2 _ 0 0 (7 Η，m )， 3.45-3.80(4Η，m)，4.50(1Η，m)，6.67(1Η，dd，J = 2.4， 6·0Ηζ)，6.90-7.15(4H，m)，7·20(1Η，m)，7.40-7·60(2Η -262- 1377198 ，m)，7·60-7·80(2Η，m)，8·〇4(1Η，d，J = 6’0Hz) 8.95(1 H，brs)，9.66(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) ： 53 8 [M + H]+ » 560[M + Na]+ » (實施例87)N-(2-氟-4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷_丨-基]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-1^’-(4-氟苯基）環丙院-1，1_二 甲醯胺
將N-{4-[(2 -胺基啦陡-4-基）氧基}_2_氟苯基}-N，-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二竣基醯胺（150mg)於氮氣環境下，溶 解於四氫呋喃（1.5ml)後，冰水浴冷卻攪拌下，加入三乙 基胺（0.181m 1)與氯甲酸苯基（0.163ml)，同溫下15分鐘攪 拌。反應液以乙酸乙酯（30ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液 (20ml)分離。分取之有機層以飽和食鹽水（3()inl)洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去。殘渣中加入 N，N-二甲基甲醯胺（1.5ml)後，加入（R)-(-)-3-吡咯烷酮鹽 酸鹽（175mg)、三乙基胺（0.198ml)，並於室溫中進行5小時 攪拌。反應液中加入乙酸乙酯（30ml)與飽和碳酸氫鈉水溶 液（20ml)並分離》分取之有機層以飽和食鹽水（30inl)洗淨 ’以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去後，將殘渣以二 氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液；庚烷：乙酸乙酯=1: 5〜 乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)純化。目的物部分經 減壓濃縮，殘渣（150mg)中加入第三丁基甲基醚（2ml)與庚 院（2ml)並使固體懸浮。過濾固體後藉由通氣乾燥後得到 標題化合物（141.6〇^、74.4%)之白色粉末。 -263- 1377198 *H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1 · 4 0 - 2.0 0 (7 H，m)， 3·50-3·70(4Η，m)，4.55(1H，m)，6.60(1H，dd，J = 2.4， 6.0Hz)，6·92(2Η，m)，7.04(2H，m)，7.26(1H，m)， 7.50(2H，m)，7·75(1Η，m)，8.03(1H，d，J = 6.0Hz)， 8.2 1 (1 H « m)，8.96(1 H > brs)，9.19(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 5 3 8 [M + H]+，560 [M + Na]+。 (實施例88)N-(3-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基 }胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-1^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺 將N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-3-氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二羧基醯胺（150mg)於氮氣環境下，溶 解於四氫呋喃（1.5 ml)後，冰水浴冷卻攪拌下.，加入三乙 基胺（0.181ml)與氯甲酸苯基（0.163ml)，同溫下15分鐘攪 拌。反應液以乙酸乙酯（3 0ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液 (20ml)分離。分取之有機層以飽和食鹽水（30ml)洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去。殘渣中加入 N，N-二甲基甲醯胺（1.5ml)後，加入（S)-3-吡咯烷酮 (123 mg)，室溫中進行3小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯 (30ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml)並分離。分取之有機 層以飽和食鹽水（30ml)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 經減壓餾去後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離 液；庚烷：乙酸乙酯=1: 5〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 =95 : 5)純化。目的物部分經減壓濃縮，殘渣（158mg)中加 -264- 1377198 入第三丁基甲基醚（2ml)與庚烷（4ml)並使固體懸浮。過濾 固體後藉由通氣乾燥後得到標題化合物（146.lmg、76.8%) 之白色粉末。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)6(ppm) ： 1.30-2.00(7H « m) » 3.40·3·80(4Η ’ m)，4.50(1H，m)，6·67(1Η，dd，J = 2.4， 6.0Hz)，7.03(2H，m)，7.12(2H，m)，7.20(1H，m)， 7.40-7.60(2H ’ m)，7.60-7.8 0(2H，m)，8.04(1H，d， J = 6.0Hz)，8.95(1H，brs)，9.66(1H，brs) »
ESI-MS(m/z) : 560[M + Na]+。 (實施例89)N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基 Η安）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷- l，l-二甲 醯胺 將N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-2-氟苯基卜N，-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺（150mg)於氮氣環境下，溶 解於四氫呋喃（1.5ml)後，冰水浴冷卻攪拌下，加入三乙 基胺（0.181m丨）與氯甲酸苯基（〇.l63ml)，同溫下15分鐘攪 拌。反應液以乙酸乙酯（30ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液 (2 0ml)分離。分取之有機層以飽和食鹽水（30rnl)洗淨後， 以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑經減壓餾去。殘渣中加入 N，N-二甲基甲醯胺（l.5ml)後，加入（S)-3-吡咯烷酮 (123mg)，室溫中進行3小時攪拌。反應液加入乙酸乙酯 (30ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（20ml)並分離。分取之有機 層以飽和食鹽水（3 0ml)洗淨’以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 -265- 1377198 經減壓餾去後，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離 液；庚烷：乙酸乙酯=1: 5〜乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 =95 : 5)純化》目的物部分經減壓濃縮，殘渣（169mg)中加 入第三丁基甲基醚（2 ml)與庚烷（2 ml)並使固體懸浮。過濾 固體後藉由通氣乾燥後得到標題化合物（15 1.9mg、79.8%) 之白色粉末。
1 H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) 1 · 3 0-2.0 0 (7Η，m)， 3.45-3.80(4H，m)，4·55(1Η，m)，6.60(1H * dd，J = 2.4 » 6.0Hz)，6.92(2H，m)，7.04(2H，m)，7.26(1H，m)， 7.50(2H，m)，7.75(1H，m)，8.03(1H，d，J = 6.0Hz)， 8.21(1H，m)，8.96(1H，brs)，9.19(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 5 60[M + Na]+。
(實施例90)N-[4-({2-[(氮雜環丁烷-1-基羰基）胺]吡啶-4-基 }氧代）-2,5-雙氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺 氮氣環境下，將Ν-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-2,5- 二氟苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺 (100..Omg)溶解於四氫呋喃（lml)後，（TC下以三乙基胺 (0.0630ml)、氯甲酸苯基（〇.〇624ml)之順序滴下，並進行 30分鐘攪拌。反應液中加入乙酸乙酯（5ml)與飽和碳酸氫 鈉水溶液（5 ml)並攪拌。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶解。三乙基胺（0.315ml)、氮雜環 丁烷鹽酸鹽（8 4.6mg)於室溫中加入並進行16.5小時攪拌 -266- 1377198 。反應液以乙酸乙酯（10ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（5 ml)分 離。有機層以飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥 。將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣中加入乙酸乙酯（3ml)、 庚烷（3 ml)後使固體沈澱。過濾固體。所得之固體以庚烷 :乙酸乙酯=1 : 1洗淨，於6(TC下進行4小時溫風乾燥而得 到標題化合物（94.Omg、79%)之白色粉末。 h-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppm) : 1.56-1_66(4H，m)，. 2·09-2·16(2Η，m)，3.92-3·95(4Η，m)，6.63(1H，dd， J = 2.4 ， 5,6Hz) > 7.15-7.20(2H « m) > 7.51(1H > d - J = 2.4Hz) > 7.54(1 H - dd，J = 6.8，1 1 .2Hz)，7.5 8-7.62(2H ，m)，8.06-8.13(1H > m) >. 8.13(1H > d > J = 5.6Hz) * 9.1 3(1 H > s) > 9.81(1H，d，J = 4.4Hz)，11.0(1H，m)。 ESI-MS(m/z) : 526[M + H]+。
(實施例91)N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基） 羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1- 二甲醯胺 氮氣環境下，將N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-2,5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺 (100.Omg)溶解於四氫呋喃（lml)後，0°C下以三乙基胺 (0.0630ml)、氯甲酸苯基（0.0624ml)之順序滴下，並進行 3 0分鐘攪拌。反應液中加入乙酸乙酯（5ml)與飽和碳酸氫 鈉水溶液（5 ml)並攪拌。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。將殘渣以N，N- -267- 1377198
二甲基甲醯胺（1.0ml)溶解。3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽 (9 9.Omg)、三乙基胺（0.315ml)於室溫中加入並進行22小時 5分攪拌。反應液以乙酸乙酯（10ml)與飽和碳酸氫鈉水溶 液（5ml)分離》有機層以飽和食鹽水之順序洗淨，以無水 硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣中加入乙酸乙 酯（lml)、庚烷（lml)後使固體沈澱。過濾固體。所得之固 體以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液； 乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=10: 1)純化，目的物部分經 減壓下濃縮後得到標題化合物（71 .lmg、58%)之白色粉末 1 Η - N M R S p e c t r u m ( D M S 0 - d 6 ) δ ( p p m ) : 1 . 5 5 ·： 1.6 8 ( 4 Η，m )， 3·68(2Η，dd，J = 4.4，8.4Hz)，4·10-4·14(2Η，m)，4.34-4.40( 1H，m)，5.60(1 H，d，J = 6.4Hz)，6.64(1 H，dd， J = 2.4 ， 5.6Hz) ， 7·15-7·20(2Η ， m) ， 7.50(1 H ， d ， J = 2.4Hz) ， 7.52-7.62 (3 H ， m) ， 8.05-8.14(1H ， m)，
8.13(1H，d，J = 5.6Hz)，9.20(1H，s)，9.81(1H，m)， 10.99(1H > m)。 ESI-MS(neg.)(m/z) : 540[M-H]·。 (實施例 92)N-(2,5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌 啶-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環 丙烷-1,1-二甲醯胺 氮氣環境下，將Ν·{4-[(2·胺基吡啶-4-基）氧基}-2,5-二氟苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺 -268- 1377198 (104.0mg)溶解於四氫呋喃（lml)後，〇°C下以三乙基胺 (0.065 3ml)、氯甲酸苯基（0.0646ml)之順序滴下，並進行 3 0分鐘攪拌。反應液中加入乙酸乙酯（5 ml)與飽和碳酸氫 鈉水溶液（5 ml)並攪拌。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。將殘渣以n，n-二甲基甲醯胺（1.0ml)溶解。1-甲基-4-(哌啶-4-基）哌嗪基 (172.Omg)於室溫中加入並進行20時間40分鐘攪拌。反應
液以乙酸乙酯（l〇ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（5 ml)分離。有 機層以飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶 劑減壓濃縮。所得之殘渣中加入乙酸乙酯（5ml)、庚烷 (5 ml)後使固體沈澱。過濾固體。所得之個體以庚烷：乙 酸乙酯=1 : 1洗淨、藉由通氣乾燥得到標題化合物（8 9.2mg 、59%)之白色粉末。 'H-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppm) ： 1.12-1.32(2H » m) * 1.55-1·67(4Η，m)，1,67-1.74(2H，m)，2.12(3H，s)， 2 · 2 0 - 2 · 6 5 (7 H，m)，2 · 6 5 - 2 · 8 0 (4 H，m )，4 _ 0 5 - 4.1 5 (2 H，m) ，6 · 6 3 (1 H，dd，J = 2 · 4 ’ 5.6Hz) ’ 7.1 8 (2H，m)，7.3 9( 1 H ，d，J = 2.4Hz)，7.52-7.62(3H，m)，8·05-8·15(1Η，m)， 8.13(1H，d，J = 5.6Hz)，9.24(1H，s)，9.8〇(ih，m)， 10.99(1H，m)。 ESI-MS(m/z) : 65 2 [M + H]+。 (實施例93)N-[2,5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基胺）甲基]氮雜 環丁烷- l-基}羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）苯基]_N，_(4_氟苯 -269- 1377198 基）環丙烷-ι,ι-二甲醯胺 氮氣環境下，將Ν·{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-2,5-二氟苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷- l，l-二羧基醯胺（9 3.9mg) 溶解於四氫呋喃（lml)後，〇°C下以三乙基胺（0_0592ml)、 氯甲酸苯基（〇.〇586ml)之順序滴下，並進行25分鐘攪拌》 反應液中加入乙酸乙酯（5ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（5ml) 並攪拌。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥。將溶劑減壓濃縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醯胺 (1.0ml)溶解。3-(二甲基胺基甲基）氮雜環丁烷 2三氟乙酸 鹽（363.Omg)、三乙基胺（0.591ml)於室溫中加入並進行19 時間45分攪拌。反應液以乙酸乙酯（10ml)與飽和碳酸氫鈉 水溶液（5ml)分離。有機層以水（10ml)洗淨2次，再以飽和 食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮 。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH 、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=10: 1)純化，目 的物部分經減壓下濃縮後得到標題化合物（92.3mg、73%) 之白色粉末。 'H-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppm) : 1.55- 1.68(4H，m)， 2.10(6H，s)，2·40(2Η，d，J = 7.2Hz)，2.62-2.73 ( 1 H，m) ，3 · 5 4-3 62 (2H，m)，3 · 9 6-4 · 05 (2 H，m)，6.64(1H，dd， J = 2.4 ， 5.6 Hz) ， 7 _ 1 5 - 7.2 0 (2 H ， m) ， 7.5 〇( i h ， d , J = 2.4Hz) ， 7 · 5 0-7.6 1 (3 H ， m) ， 8.0 5 · 8 · 1 3 (1 H ， m)， 8.13(1H，d，J = 5.6Hz)，9.16(1H，s)，9.82(1H，m)， 10.99(1H，m)。 -270- 1377198 ESI-MS(m/z) : 5 83 [M + H]+。 (實施例94)N-(2,5-二氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基） 胺]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4·氟苯基）環丙烷· 1，1-二甲醯胺
氮氣環境下，將Ν-{4-[(2-胺基毗啶-4-基）氧基}-2,5-二氟苯基}-1^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺（94.〇1^) 溶解於四氫呋喃（lml)後，0°C下以三乙基胺（0.0593ml)、 氯甲酸苯基（0.05 8 7ml)之順序滴下，並進行25分鐘攪拌。 反應液中加入乙酸乙酯（5 ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（5 ml) 並攪拌。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥。將溶劑減壓濃縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醢胺 (1.0ml)溶解。1-甲基-4-(甲基胺基）哌啶（0.123ml)於室溫 中加入並進行1 8小時35分攪拌。反應液以乙酸乙酯（10ml) 與飽和碳酸氫鈉水溶液（5ml)分離》有機層以水（10ml)洗淨 2次，再以飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 =1 〇 : 1)純化，目的物部分經減壓下濃縮後得到標題化合 物（96.8mg、75%)之白色粉末。 ^-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.61-1.83(8H - m).
2.03-2.1O(2H，m)，2.28(3H，s)，2.88(3H，s)，2.90-2.94(2H，m)，4·10-4·20(1Η，m)，6.55(1H，dd，J = 2.4， 5.6Hz)，6.98-7.08 (3H，m)，7.15(1H，s)，7.46-7.50(2H -271 - 1377198 ，.m)，7·67(1Η，d，J = 2.4Hz)，8·08(1Η，d，J = 5.6Hz)， 8.29(1H，dd，J = 7.2，12.0Hz)，8.57(1H，s)，9.59(1H， s) ° ESI-MS(m/z) ： 5 97[M + H]+。 (實施例95)N-{4-[(2-{[3-(氮雜環丁烷-1-基甲基）氮雜環丁 烷-1-基羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]-2,5-雙氟苯基}-：^’-(4-氟 苯基）環丙烷-1，1-二甲醸胺 氮氣環境下，將N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基]-2,5-二氟苯基}-Ν’·（4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺（94.7mg) 溶解於四氫呋喃（2.5ml)後，室溫中以三乙基胺（0.10.0ml) 、氯甲酸苯基（0.070ml)之順序滴下，並進行15分鐘攪拌 。反應液中加入乙酸乙酯與水並攪拌。分離有機層，以 1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸 鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。將殘渣以Ν，Ν·二甲基甲醯胺 (2.5ml)溶解。三乙基胺（0.315ml)、3-(氮雜環丁烷-1-基甲 基）氮雜環丁烷二鹽酸鹽（180mg)於室溫中加入並進行一 晚攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以1N氫氧 化鈉水溶液、水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥。將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱 層析法（FUJI Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯 :甲醇=95 : 5)純化。目的物部分經減壓濃縮。所得之殘 渣中加入第三丁基甲基醚：庚烷=1 : 2後析出固體。濾取 固體並藉由通氣乾燥得到標題化合物（50.Omg、39%)之白 1377198 色粉末。 *H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.55- 1.80(4H » m) > 2.10(2H ’ m)，2.55-2.70(3H，m)，3.10-3.30(4H，m)， 3_71(2H，m)，4_10(2H，m)，6.57(1H，dd，J = 2.4， 5.6Hz)，6.78(lH，brs)，6.95-7.10(3H，m)，7.40-7.55(2H ’ m)，7.62(1H，d ’ J = 2.4Hz)，8·05(1Η，d， J = 5.6Hz)，8.29(1H，m) ’ 8.66(1H，brs)，9.5l(lH，brs) o ESI-MS(m/z) ： 5 95 [M + H]+» (實施例96)心（2,5-二氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基）氮雜環丁 烷-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’_(4-氟苯基）環 丙烷-1，1-二甲醯胺 氮氣環境下，將N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-2,5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-l，i_二羧基醯胺 (108.2mg)溶解於四氫呋喃（2.5ml)後，室溫中以三乙基胺 (0.100ml)、氯甲酸苯基（0.080ml)之順序滴下，並進行15 分鐘攪拌。反應液中加入乙酸乙酯與水並攪拌。分離有機 層，以1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。將殘渣以Ν，Ν·二甲基 甲醯胺（2.5ml)溶解。三乙基胺（〇.256ml)、3-(羥基甲基）氮 雜環丁烷鹽酸鹽（182mg)於室溫中加入並進行一晚攪拌。 反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以1N氫氧化鈉水溶 液、水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將 -273- 1377198 溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（ 溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=9 5: 5)純化。目的 物部分經減壓濃縮。所得之殘渣中加入第三丁基甲基醚： 庚烷=1: 2後析出固體。濾取固體並藉由通氣乾燥得到標 題化合物（3 8.1 mg、28%)之白色粉末。 1 H-NMR Spectrum(CDCl3)3(ppm) : 1 · 5 0 - 1 8 0 (4Η，m)， 2·83(1Η，m)，3·80(2Η，d，J = 6.0Hz)，3·93(2Η，m)， 4.18(2H，m)，6.57(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6.95-7.10(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.78(1H，d，J = 2.4Hz) ，7.99(1H，d，J = 5.6Hz)，8.33(1H，m)，8.48( 1H，brs) ，9.79(1H，brs) ° ESI-MS(m/z) : 5 7 8[M + Na]+。 (實施例97)N-{2,5-二氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基） 羰基}胺）嘧啶-6-基）氧代]苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺 氮氣環境下，將Ν-{4·[(4-胺基嘧啶-6-基）氧基}-2,5-二氟苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二羧基醯胺（10 0m g) 溶解於四氫呋喃（5ml)後，室溫中以三乙基胺（0.080ml)、 氯甲酸苯基（0.070ml)之順序滴下，並進行10分鐘攪拌。 反應液以乙酸乙酯與水分離。分離有機層，以1N氫氧化 鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑減壓濃縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醯胺（2.5ml)溶 解。3 -羥基氮雜環丁烷 鹽酸鹽（150m g)、三乙基胺 -274- 1377198
(0.250ml)於室溫中加入並進行63小時攪拌。反應液以乙 酸乙酯與水分離。有機層以1N氫氧化鈉水溶液、飽和食 鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。 所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、 溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)進行純化。 目的物粗部分經濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層 析法（溶離液；乙酸乙酯）再度純化》目的物部分經濃縮。 所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1 : 2後使固體沈澱。濾 取固體並通氣乾燥後得到白色粉末目的物（57.3mg、47%) 1H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.60-1·80(4Η，- m)， 2·27(1Η，m) ’ 4.00(2H，m)，4.37(2H，m)，4·75(1Η，m) ’ 6.90-7.10(4H，m)，7.40-7.5 5(2H，m)，7.66(1H，s)， 8.28(1H ’ dd ’ J = 7_2，12.0Hz)，8.34(1H，s)，8.66(1H， brs)，9.50(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 565 [M + Na]+。 (實施例98)1^-[4-({4-[({3-[(二甲基胺）甲基}氮雜環丁烷-1-基）羰基）胺）嘧啶-6-基}氧代）-2,5 -雙氟苯基]-Ν’- (4 -氟苯基 )環丙烷-1,1-二甲醯胺 氮氣環境下，將N-{4-[(4 -胺基嘧啶-6-基）氧基}-2,5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷- l，i-二羧基醯胺（99.0mg) 溶解於四氫呋喃（l〇ml)後，0°C下以三乙基胺（〇.〇622ml)、 氯甲酸苯基（0.0615ml)之順序滴下，並進行40分鐘攪拌後 -275- 1377198 ，室溫中進行2 0分鐘攪拌。其次，再度於室溫中以三乙基 胺（0.06 22 ml)、氯甲酸苯基（0.0615 ml)之順序滴下並進行1 小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯（5ml)與飽和碳酸氫鈉 水溶液（5 ml)並分離。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥後過濾。將溶劑經減壓濃縮，將所得之 殘渣之N，N-二甲基甲醯胺（2 .Oml)溶液加入3-(二甲基胺基 甲基）氮雜環丁烷 2三氟乙酸鹽（227mg)中並溶解後，氮氣 環境下，將三乙基胺（0.623ml)於室溫中加入並進行13小 時30分鐘攪拌。反應液以乙酸乙酯（10ml)與飽和碳酸氫鈉 水溶液（5ml)分離。有機層以水（10ml)洗淨2次，再以飽和 食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑減 壓濃縮，所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=10: 1)純化，目 的物部分於減壓下濃縮。所得之殘渣中加入己烷：乙酸乙 酯=4 : 1並析出固體後濾取。該固體以乙醇（4ml)溶解後， 將1N氫氧化鈉水溶液（0.223 ml)於室溫中加入並進行1小時 3〇分鐘攪拌。將1N鹽酸（0.223 ml)於室溫中加入並使反應 停止後，加入乙酸乙酯（30ml)、水（20ml)並分離。有機層 以飽和.食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑減 壓濃縮，所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、乙酸乙酯：甲醇=10: 1)純化，目的物部分經 減壓下濃縮。所得之殘渣中加入己烷：乙酸乙酯=9: 1並 析出固體後濾取後得到標題化合物（60.8mg、47%)之白色 粉末。 -276- 1377198 1H-NMR Spectrum(CDCl3)3(ppm) : 1 ·66-1 ·7 1 (4H，m)， 2.24(6H > s)，2·55(2Η，d，J = 7.6Hz)，2.8 0 - 2 · 9 0 (1 H，m) ，3.77(2H，dd，J = 5.6，8.4Hz)，4.19(2H，t，J = 8.4Hz)， 6.93(1H，brs)，7.01-7.10(3H，m)，7.45-7.50(2H，m)， 7.66(1H，s)，8.27(1H，dd，J = 7.2，1 1 · 6Hz)，8 _ 3 3-8.35(1H » m) - 8.68(1H > brs) > 9.45-9.49(lH，m)。 ESI-MS(m/z): 5 84 [M + H]+。
(實施例99川-(2,5-二氟-4-{[4-({[3-(羥基甲基）氮雜環丁 烷- l-基}羰基）胺）嘧啶-6-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環 丙烷-1，1-二甲醯胺 氮氣環境下，將N-{4-[(4-胺基嘧啶-6-基）氧基}-2,5-二氟苯*}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺（l〇〇mg) 溶解於四氫呋喃（7.5ml)後，室溫中加入三乙基胺 (0.180ml)、氯甲酸苯基（0.15 Oml)，並進行50分鐘攪拌。 反應液中加入乙酸乙酯與水並攪拌。分離有機層，以1N 氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑減壓濃縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醯胺 (2.5 ml)溶解。三乙基胺（〇.400ml)、3-(羥基甲基）氮雜環丁 烷鹽酸鹽（2 80mg)於室溫中加入並進行一晚攪拌。反應液 以乙酸乙酯與水分離。有機層以1 N氫氧化鈉水溶液、水 、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減 壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（溶離液 ;乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)純化。目的物部分 -277- 1377198 經減壓濃縮。所得之殘渣中加入第三丁基甲基醚：庚烷=ι :2後析出固體。濾取固體並藉由通氣乾燥得到標題化合 物（15.6mg、12%)之白色粉末。 1 H-NMR Spectrum(CDCl3)3(ppm) 1.60 -1 · 8 0 (4Η，m)， 2.83(1H，m)，3·82(2Η，d，J = 6.0Hz)，3·93(2Η，m)， 4.16(2H，m)，6.90-7.15(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)， 7.66(1H，s)，8.22(1 H > dd，J = 7.2，12.0Hz)，8.33(1H， s)，8.73(1H，brs)，9.60(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 579[M + Na]+。 (實施例l〇〇)N-(2,5-二氟-4-{[4-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基） 胺}羰基）胺）嘧啶-6-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺 氮氣環境下，將N-{4-[(4-胺基嘧啶-6-基）氧基]-2,5-二氟苯基}-\’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺（lOOmg) 溶解於四氫呋喃（7.5ml)後，室溫中加入三乙基胺 (0.18 0ml)、氯甲酸苯基（0.150ml)，並進行50分鐘攪拌》 反應液中加入乙酸乙酯與水並攪拌。分離有機層，以1N 氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥。將溶劑減壓濃縮。將殘渣以 Ν,Ν-二甲基甲醯胺 (2.5ml)溶解。1-甲基-4-(甲基胺基）哌啶（0.330ml)於室溫 中加入並進行一晚攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離。有 機層以1N氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水之順序洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二 -278- 1377198 氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙 酯〜乙酸乙酯：甲醇= 95: 5)純化。目的物部分經減壓濃 縮。所得之殘渣中加入第三丁基甲基醚：庚烷=1 : 2後析 出固體。濾取固體並藉由通氣乾燥得到標題化合物 (19.5mg、14%)之白色粉末。
1 H-NMR S p ect rum (C D C13) δ (ppm) : 1.6 0 -1 · 8 0 (8 Η，m)， 2·20-2·60(2Η，m)，2.96(3Η，s)，3.00-3.30(2Η，m)， 3.22(3H，s)，4_33(lH，m)，6.90-7.15(4H，m)，7.40-7.55(2H，m)，7.66(1H，s)，8·27(1Η，dd，J = 7.2， 12.0Hz)，8.35(1H，s)，8·62(1Η，brs)，9.53(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 620[M + Na]+。 (實施例 l〇l)N-(2,5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌 啶- l-基}羰基）胺）嘧啶-6-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環 丙烷-1，1 -二甲醯胺 氮氣環境下，將N-{4-[(4-胺基嘧啶-6-基）氧基}-2,5-二氟苯基}-：^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺（1〇〇„^) 溶解於四氫呋喃（5ml)後，室溫中以N，N-二異丙基乙基胺 (0.100ml)、氯甲酸苯基（〇.〇70ml)之順序滴下，並進行15 分鐘攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離。分離有機層，以 飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無 水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。將殘渣以N，N-二甲基 甲醯胺（2.5ml)溶解。1-甲基-4-(哌啶-4-基）哌嗪基（2 5 0mg) 於室溫中加入並進行25小時攪拌。反應液以乙酸乙酯與水 -279- 1377198 分離。有機層以IN氫氧化鈉水溶液、飽和食鹽水之順序 洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣 以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji SilysiaNH、溶離液：乙 酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=95: 5)進行純化。目的物部分 經濃縮。所得之殘渣中加入二乙醚：庚烷=1: 2後使固體 沈澱。濾取固體並通氣乾燥後得到白色粉末目的物 (93.4mg、63 ° *H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.4 5 -1 . 6Ο (2Η，m)， 1.66- 1.7 6(4Η，m)，1.90- 1.98(2Η，m)，2_34(3Η，s)， 2_42-2.72(9H，m)，2.95(2H，m)，4.12(2H，m)，7.00-7.10(3H ， m) ，7.38(1H ， brs) ， 7·44-7·55(2Η ， m)， 7.62(1H，s)，8.27(1H，dd，J = 6.8，12.0Hz)，8.33(1H， s)，8.67(1H，brs)，9.47(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 65 3[M + H]+。 (實施例1〇2)1^-(4-{[4-({[4-(二甲基胺）哌啶-1-基}羰基）胺） 嘧啶-6-基]氧代}-2,5-雙氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺 氮氣環境下，將N-{4-[(4-胺基嘧啶-6-基）氧基]-2,5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二羧基醯胺（lOOmg) 溶解於四氫呋喃（5ml)後，室溫中以Ν,Ν-二異丙基乙基胺 (0.100ml)、氯甲酸苯基（〇.〇70ml)之順序滴下，並進行15 分鐘攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離。分離有機層，以 飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無 -280- 1377198 水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。將殘渣以N，N-二甲基 甲醯胺（2.5ml)溶解。將4-二甲基胺基哌啶二鹽酸鹽 (2 50mg)與三乙基胺（0.400ml)於室溫中加入並進行25小時 攪拌。反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以1N氫氧化 鈉水溶液、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 =95 : 5)進行純化》目的物部分經濃縮。所得之殘渣中加 入二乙醚：庚烷=1: 2後使固體沈澱。濾取固體並通氣乾 燥後得到白色粉末目的物（1 〇〇. 3 mg、74%)。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) : 1_46-1·56(2Η，m)， 1·66-1·76(4Η，m)，1.86- 1.96(2H，m)，2.31(6H，s)， 2.38(lH，m)，2.97(2H，m)，4.06-4.16(2H，m)，7.00-7.10(3H，m)，7.39(1H，brs)，7.44-7.54(2H，m)， 7.63(1H，s)，8.27(1H，dd，J = 7.2，12.0Hz)，8.34(1H， s)，8.68(1H，brs)，9.47(1H，brs) ° ESI-MS(m/z) : 598[M + H]+。 (實施例1〇3)化（4-{[2-({[4-(二甲基胺）哌啶-1-基]羰基}胺） 吡啶-4-基]氧代}-2,5-雙氟苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1 -二甲醯胺 氮氣環境下，將N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-2,5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二羧基醯胺 (lOO.Omg)溶解於四氫呋喃（lml)後，0°C下以三乙基胺 -281 - 1377198 (0.063 1ml)、氯甲酸苯基（0.0624ml)之順序滴下，並進行 20分鐘攪拌。反應液中加入乙酸乙酯（5 ml)與飽和碳酸氫 鈉水溶液（5 ml)並分離。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑減壓濃縮，所得之殘 渣以Ν,Ν-二甲基甲醯胺（3.0ml)溶解後，氮氣環境下，將 4-二甲基胺基哌啶 二鹽酸鹽（227mg)、三乙基胺 (0.631ml)於室溫中加入並進行18小時30分鐘攪拌。反應 液以乙酸乙酯（l〇ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（5ml)分離。有 機層以水（10ml)洗淨2次，再以飽和食鹽水之順序洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧 化矽凝膠管柱層析法（Fuji SilysiaNH、乙酸乙酯〜乙酸乙 酯：甲醇=10: 1)純化，目的部分經減壓下濃縮後得到標 題化合物（107.5mg、7 8%)之白色粉末。 ^-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppm) ： 1.2 0 - 1 . 3 0 (4 Η > m) > 1 .55-1·74(6Η， m)，2·15(6Η ，s)，2.71-2.80(1H， s)， 4.06-4.12(2Η， m)，6·63(1Η， dd，J = 2.4，5.6Hz)， 7.15- 7.20(2Η，m)， 7.39-7.41(1Η ，m)，7.5 1 -7.63(3H， m)， 8·05-8·15(1Η，m)，8·13(1Η，d，J = 5.6Hz)，9·23-9·26(1Η ，m)，9·78-9·85(1Η，m)，10.98-11.01(1H，m)。 ESI-MS(m/z) : 5 97[M + H]+。 (實施例l〇4)N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1-基）羰基] 胺}吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷- l，l-二甲 醯胺 -282- 1377198 氮氣環境下，將Ν·{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-2,5-二氟苯基卜N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1·二羧基醯胺 (100.Omg)溶解於四氫呋喃（lml)後，0°C下以三乙基胺 (0.0631 ml)、氯甲酸苯基（〇.〇624ml)之順序滴下，並進行 20分鐘攪拌。反應液中加入乙酸乙酯（5 ml)與飽和碳酸氫 鈉水溶液（5 ml)並分離。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨
，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑減壓濃縮，所得之殘 渣以N，N-二甲基甲醯胺（2.0ml)溶解後，氮氣環境下，將 1-甲基哌嗪基（0.100ml)於室溫中加入並進行18時間15分攪 拌。反應液以乙酸乙酯（l〇ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（5ml) 分離。有機層以水（l〇ml)洗淨2次，再以飽和食鹽水之順 序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。所得之殘 渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Si lysiaNH、乙酸乙酯 〜乙酸乙酯：甲醇=10: 1)純化，目的部分經減壓下濃縮 後得到標題化合物（1 13. 1 mg、87%)之白色粉末。 *H-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppm) '· 1.56-1.67(4H » m) » 2.17(3H，m)，2.24-2·28(4Η，m)3.3 8-3.43 (4H，m)，6.62-6.65(1H，m)，7.15-7.20(2H，m)，7.39-7.40(lH，m)， 7.52-7.63 (3H，m)，8.06-8.16(1H，m)，8.14(1H，d， J = 6.4Hz)，9.27-9.28(1 H，m)，9，79-9.81(1H，m)， 10.98- 1 1.00(1H m) 〇 ESI-MS(m/z): 591[M + Na]+。 (實施例l〇5)N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基）羰基] -283- 1377198 胺}吡啶-4·基）氧代]苯基卜Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，卜二甲 醯胺 氮氣環境下，將N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基]-2,5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二羧基醯胺 (129.Omg)溶解於四氫呋喃（2ml)後，〇°C下以三乙基胺 (0.0812ml)、氯甲酸苯基（0.0803ml)之順序滴下，並進行 25分鐘攪拌》反應液中加入乙酸乙酯（5 ml)與飽和碳酸氫 鈉水溶液（5 ml)並分離。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。將殘渣以N，N-二甲基甲醯胺（2.Oml)溶解後，氮氣環境下，並進行4-羥基 哌啶（1 18mg)-N，N-二甲基甲醯胺（2ml)溶液於室溫中加入 並進行17時間15分攪拌。反應液以乙酸乙酯（10ml)與飽和 碳酸氫鈉水溶液（5ml)分離。有機層以水（10ml)洗淨2次’ 再以飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=10: 1)純化，目 的部分經減壓下濃縮後得到標題化合物（158.4mg、92%)之 白色粉末。 'H-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppm) ： 1.2 2 - 1 . 3 3 ( 2 Η > m)J 1·55-1·73(6Η，m)，3.00-3.07(2H，m)，3·59-3·67(1Η，m) ，3.74-3.82(2H > m)，4.67(1H，d，J = 4.4Hz)，6.62(1H， dd，J = 2.4，5.6Hz)，7.15-7.21(2H，m)，7_40(1H，d， J = 2.4Hz)，7.54(1H，dd，J = 7.2，10.4Hz)，7·57-7·63(2Η ，m) ， 8.05-8.15(1H ， m) ， 8·13(1Η ， d ， J = 5.6Hz)， -284- 1377198 9_23(1H，brs)，9.80-9，83(1H，m)，10.97-11.01(1H，m) o ESI-MS(m/z) : 592[M + Na]+。 (實施例l〇6)N-{2,3-二氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基 )羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1·二甲醯胺 氮氣環境下，將N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-2,3-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷- l，.l-二羧基醯胺（84.0mg) 溶解於四氫呋喃（1ml)後，0°C下以三乙基胺（0.05 3 0ml)、 氯甲酸苯基（〇.〇524ml)之順序滴下，並進行20分鐘攪拌。 反應液中加入乙酸乙酯（5ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（5ml) 並分離。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥並過濾。將溶劑減壓濃縮，所得之殘渣以N，N-二甲 基甲醯胺（2.0ml)溶解。氮氣環境下，並進行3-羥基氮雜環 丁烷鹽酸鹽（83.3mg)、三乙基胺（0.265ml)於室溫中加入
並進行12時間25分攪拌。反應液以乙酸乙酯（lOral)與飽和 碳酸氫鈉水溶液（5ml)分離。有機層以水（10ml)洗淨2次， 再以飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑 減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=10: 1)純化，目 的部分經減壓下濃縮後得到標題化合物（80.3mg、78%)之 白色粉末。 'H-NMR Spectrum(DMSO-d6)5(ppm) ： 1.53- 1.62(4H » m)' -285- 1377198 3.66-3.72(2H，m)，4.10-4.15(2H，m)，4.34-4.40(1 H ’ m) ，5.60(1H，d > J = 6.0Hz)6.66(lH，dd，J = 2.4，5.6Hz)， 7.15-7.25(3H，m)，7.52(1H，d，J = 2.4Hz)，7.60-7·65(2Η ，m)，7.70·7.78(1Η，m)，8.14(1H，d，J = 5.6Hz)， 9.22(1H，brs)，9.95-9.99(lH，m)，10.68-10.71(1H，m) ESI-MS(m/z) : 5 64[M + Na]+。 (實施例1〇7)1^-[4-({2-[({3-[(二甲基胺）甲基]氮雜環丁烷-1-基}羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）-2,3-雙氟苯基]-N’-(4-氟苯 基）環丙烷-1，1-二甲醯胺· 氮氣環境下，將N-{4-[(2-胺基毗啶-4-基）氧基]-2,3-二氟苯基}-：^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺（79.211^) 溶解於四氫呋喃（2ml)後，〇°C下以三乙基胺（〇.〇50〇ml)、 氯甲酸苯基（0.0494ml)之順序滴下，並進行20分鐘攪拌》 反應液中加入乙酸乙酯（5ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（5 ml) 並分離。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉 乾燥。經過濾乾燥劑之濾液移至放有3-(二甲基胺基甲基） 氮雜環丁烷 2三氟乙酸鹽（434mg)之錐形瓶中。將溶劑減 壓濃縮，所得之殘渣以N，N-二甲基甲醯胺（5.0ml)溶解。 氮氣環境下，將三乙基胺（0.7 50ml)於室溫中加入並進行 13小時攪拌。反應液以乙酸乙酯（10ml)與飽和碳酸氫鈉水 溶液（5ml)分離。有機層以水（10ml)洗淨2次，再以飽和食 鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓濃縮。 -286- 1377198
所得之殘渣以一氧化砂凝膠層析法（Fuji SilysiaNH、乙酸 乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=10: 1)純化，目的部分經減壓下 濃縮後得到標題化合物（83.Omg、80%)之白色粉末。 •H-NMR Spectrum(DMSO-d6)8(ppm) ： 1.5 3 - 1.62(4H > m) > 2.10(6H ’ s)，2·39(2Η，d，J = 7.6Hz)，2‘65-2·68(1Η，m) ，3.53 -3.60(2H，m)，3.95-4.04(2H，m)，6.95 -6.98( 1 H， m)，7.14-7.25(3H，m)，7.52(lH，d，J = 2.4Hz)，7.60-7.66(2H，m) ’ 7.70-7·78(1Η，m)，8.14(1H，d，J = 5.6Hz) ，9.17(1H，brs)，9.95-9.98(1 H，m)，10.66-10.71(1H， m) o ESI-MS(m/z): 5 83 [M + H]+。 (實施例l〇8)N-{4-[(2-{[(4-氮雜環丁烷-l-基哌啶-i_基）羰 基]胺}吡啶-4-基）氧代]氧代}-2,5-雙氟苯基}-N’-(4-氟苯基 )環丙烷-1,1-二甲醢胺 氮氣環境下，將N-{4-[(2 -胺基吡啶-4 -基）氧基}-2,5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷·ι，ι_二羧基醯胺 (100.〇11^)溶解於四氫呋喃（2.〇1111)後，〇°(：下以三乙基胺 (0.0631ml)、氯甲酸苯基（0.0624ml)之順序滴下，並進行1 小時攪拌。再度於〇°C下以三乙基胺（0.0631ml)、氯甲酸苯 基（0.0624ml)之順序滴下，並進行20分鐘攪拌。反應液中 加入乙酸乙酯（5 ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（5ml)後攪拌。 分離有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並過 濾。將溶劑減壓濃縮。將殘渣以N，N -二甲基甲醯胺 -287- 1377198 (2.0ml)溶解。氮氣環境下，將4-(氮雜環丁烷-1-基）哌啶 2鹽酸鹽（2 27.〇11^)、三乙基胺（0.6311：11)於室溫中加入並進 行16時間30分鐘攪拌。反應液以乙酸乙酯（10 ml)與飽和碳 酸氫鈉水溶液（5ml)分離。有機層以水（l〇ml)洗淨2次，再 以飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將 溶劑減壓濃縮。所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法 (Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇 =10 : 1)純化，目的物部分經減壓下濃縮後，加入己烷： 乙酸乙酯=10: 1並析出固體，將此濾取。其次，該固體以 製備型薄層層析法（Fuji Silysia NH、乙酸乙酯）進行純化 後，再度於薄層層析法（Fuji Silysia NH、乙酸乙酯）進行 純化。目的物部分經減壓下濃縮，所得之殘渣中加入己烷 :乙酸乙酯=10: 1並析出固體後濾取而得到標題化合物 (24.0mg、17%)之白色粉末》 1H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) : 1.20- 1.33 (4H，m)， 1.67- 1.75(4H，m)，2.01-2·09(2Η，m)，2.13-2.23(1H，m) ，2.99-3.08(2H，m)，3.15-3.20(4H ’ m)，3·85-3·92(2Η， m)，6.55(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6.98-7.07(3H，m)， 7.46-7.50(2H，m)，7.60(1H，d，J = 2.4Hz)，8.06(1H > d ，J = 5.6Hz)，8.2 8 ( 1 H * dd，J = 7.2，1 1.6Hz)，8.6 6 (1 H， brs)，9.49(1H，brs) 〇 ESI-MS(m/z) ： 609[M + H]+。 (實施例1〇9)1^-(2,5-二氟-4-{[2-({[3-(2-雙甲基胺乙醯氧基 -288- 1377198 )氮雜環丁烷-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’·（4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺
氮氣環境下，將Ν-{2,5-二氟-4-[(2·{[(3-羥基氮雜環 丁烷-1-基）羰基}胺基）吡啶-4-基}氧基}苯基}-Ν’-(4-氟苯 基）環丙烷-1,1-二羧基醯胺（3 8.9mg)溶解於Ν，Ν-二甲基甲 醯胺（1.0ml) »將Ν，Ν-二甲基甘胺酸鹽酸鹽（20mg)、三乙 基胺（0.050ml)、BOP試藥（63.5mg)於室溫中加入並進行一 晚攪拌。將N，N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽（20mg)、三乙基胺 (0.050ml)、BOP試藥（63.5mg)於室溫中追加經5小時攪拌 。反應液以乙酸乙酯與水分離。有機層以飽和碳酸氫鈉水 溶液（2次）、以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將 溶劑減壓濃縮，將殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH、溶離液；乙酸乙酯）純化。目的物部分經減壓 濃縮。所得之殘渣中加入第三丁基甲基醚（1ml)-庚烷（2ml) 後使固體沈澱。濾取固體並藉由通氣乾燥得到標題化合物 (21 . lmg、47%)之白色粉末。 1 Η-NMR Spectr um (C DC13)δ (ppm) : 1 . 60 - 1 . 8 0 (4 Η，m)， 2·38(6Η，s)，3·24(2Η，s)，4·05(2Η，m)，4·39(2Η，m) ，5.28(1H，m)，6.5 9( 1H，dd，J = 2.4 ’ 5.6Hz) ’ 6.90-7·15(4Η，m)，7·40-7·55(2Η，m)，7.62(1H ’ d，J = 2.4Hz) » 8.0 5 (1 H，d ’ J = 5 _ 6 Hz) ’ 8.2 9 (1 H ’ dd，J = 7.2 ’ 1 2.0Hz) ，8.56(1H，brs)，9.65(1H，brs)。 ESI-MS(m/z) : 649[M + Na]+。 -289- 1377198 (實施例110)〜（2,5-二氟-4-{[2-({[(33)-3-羥基吡咯烷-1-基 ]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-Μ-二甲醯胺 氮氣環境下，將N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基}-2,5-二氟苯基}-：^’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二羧基醯胺 (100.Omg)溶解於四氫呋喃（2.Oml)後，0°C下以三乙基胺 (0.063 0ml)、氯甲酸苯基（〇.〇624ml)之順序滴下，並進行 30分鐘攪拌。反應液中加入乙酸乙^ (5ml)與飽和碳酸氫 鈉水溶液（5 ml)並攪拌。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨 ，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑減壓濃縮，所得之殘 渣以· N，N-二甲基甲醯胺（2.Oml)溶解。氮氣環境下，並進 行（S)-3-羥基吡咯烷（0.073 lml)於室溫中加入並進行22小 時攪拌。反應液以乙酸乙酯（l〇ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液 (5ml)分離。有機層以水（10ml)洗淨2次，再以飽和食鹽水 之順序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥並過濾。將溶劑減壓濃縮 ，所得之殘渣以二氧化矽凝膠管柱層析法（Fuji Silysia NH 、溶離液；乙酸乙酯〜乙酸乙酯：甲醇=1〇: 1)純化，目 的物部分經減壓下濃縮。所得之殘渣中加入己烷：乙酸乙 酯=10: 1後使固體沈澱。固體濾取後得到標題化合物 (63.7mg、51%)之白色粉末。 'H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ·' 1.60-1.80(5H > m) « 2·00·2·14(2Η，m)，3.47-3.67(4H，m) ’ 4.51-4.60(1H，m) ，6.58(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6.98-7.12(3H ’ m)， 7.45-7.52(2H > m) > 7.67(1H > d > J = 2.4Hz) > 8.07(1H - d -290- 1377198 ，J = 5.6Hz)，8.25 -8.3 0(lH，m)，8.68(lH，brs)，9.50-9.57(1 Η，m) » ESI-MS(neg.)(m/z): 554[M-H]·。 (實施例 1 1 l)N-(2,5-二氟-4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺
氮氣環境下，將N-{4-[(2-胺基吡啶-4-基）氧基]-2,5-二氟苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二羧基醯胺 (100.Omg)溶解於四氫呋喃（2.Oml)後，0°C下以三乙基胺 (0.0630ml)、氯甲酸苯基（0.0624ml)之順序滴下，並進行 15分攪拌。反應液中加入乙酸乙酯（5 ml)與飽和碳酸氫鈉 水溶液（5 ml)並攪拌。分離有機層，以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥並過瀘。將溶劑減壓濃縮，所得之殘渣 以\，心二甲基甲醯胺（2.〇1111)溶解。氮氣環境下，將（11)-(-)-3-吡咯烷酮鹽酸鹽（1 12.0mg)、三乙基胺（0.315ml)於室 溫中加入並進行22時間1 5分攪拌。反應液以乙酸乙酯 (10ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液（5ml)分離。有機層以水 (1 0 m 1)洗淨2次，再以飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫 酸鈉乾燥並過濾。將溶劑減壓濃縮，所得之殘渣以二氧化 矽凝膠管柱層析法（Fuji SUysiaNH、溶離液；乙酸乙酯〜 乙酸乙酯：甲醇=10: 1)純化，目的物部分於減壓下濃縮 。所得之殘渣中加入、己烷：乙酸乙酯= ι〇: 1後使固體沈 澱。固體經濾取後得到標題化合物（7 6.4 g，6 1 %)之白色粉 -291 - 1377198 末。 •H-NMR Spectrum(CDCl3)5(ppm) ： 1.65- 1.70(5H > m) » 2.00-2.17(2H，m)，3.46-3.68(4H，m)，4·52-4·5 9(1Η，m) ，6.57(1H，dd，J = 2.4，5.6Hz)，6.97-7.11(3H，m)， 7.46-7.50(2H，m) ’ 7.67(1H，d，J = 2.4Hz)，8.07(1H，d ’ J = 5.6Hz)，8.27(1H，dd ’ J = 7.2，11.6H?)，8.68(1H， brs)，9.54(1H，brs)。 ESI-MS(neg.)(m/z) : 554[M-H]-。 [藥理試驗例] 與本發明相關的化合物之生化學活性及作爲醫藥之作 用效果（肝細胞增殖因子受體阻斷活性、抗腫瘤活性、血 管新生阻斷活性及癌細胞轉移抑制活性）依據以下方法進 行評價。 且，以下之藥理試驗例所使用的簡稱或用語一覽如下 所示。 <簡稱一覽> HGFR(Hepatocyte growth factor receptor、肝細胞增 殖因子受體） DNA(Deoxyribonucleic acid、去氧核糖核酸） human placenta(人類胎盤） PCR(Polymerase chain reaction) VEGFR2(Vascular endothelial growth factor receptor2 -292- 1377198 、血管内皮增殖因子受體2) FGFRl(Fibroblast growth factor receptorl ' 線維芽細 胞增殖因子受體1) PDGFRP(Platelet derived growth factor receptorP、來 自血小板之增殖因子受體β) EGFR(Epidermal growth factor receptor、上皮增殖因 子受體） FB S (F etal bo vine serum、牛胚胎血清） PBS(Phosphate buffered saline、磷酸緩衝生理食鹽水） Tris(Tris(hydroxymethyl)aminomethane、Tris(緩衝液） PMSF(Phenylmethylsulfonyl fluoride、苯基甲基碯醯 基氟化物） NP-40(Nonidet P-40) EGTA(0,0-Bis(2-胺乙烯甘油）-N，N，N’，N’-四乙酸、二 醇醚二胺四乙酸） SDS(十二烷基硫酸鈉）
BSA(Bovine Serum Albumin、牛血清白.蛋白）
Hepes(N-[2-Hydroxyethyl]piperazine-N5-[2-ethanesulfonic acid]、Hepes(緩衝液）） ATP(Ade no sine 5’-Triphosphate、腺嘌玲核苔5’-三磷酸） EDTA(Ethylenediaminetetraacetic acid、伸乙基二胺 四乙酸） H TRF (Horn o ge no u s Time-Resolved Fluorescence、時 間分解螢光） -293- 1377198 HRP(Horseradish peroxidase、辣根過氧化酶） ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay、酵素免 疫抗體法） HGF(Hepatocyte growth factor、肝細胞增殖因子） HBSS(Hank’S Balanced Salt Solution、漢克平衡鹽） MTT(3-[4,5-Dimethylthiazol-2yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide ; 噻唑基藍） E G Μ - 2 (E nd o t h e 1 i al Cell Growth Medium-2) 藥理試驗例1:對於受體型酪胺酸激酶活性之阻斷作用 1·受體型酪胺酸激酶之選殖及重組桿狀病毒（Baculo virus) 溶液之調製 HGFR(基因庫（Genbank)取得號碼J02958)之細胞質內 區域爲自賴胺酸974開始，且爲含有終止密碼子之1.3kb的DNA 片段，已記載於 Park 們（Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 84(18)、 6379-6383、1987)中。將該 DNA 片段由 human placental cDNA library(克隆迪克公司購入）以2種類之引子（序列號碼1 : 5’-CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGCAAATTAAA-3’ 及序列號 碼 2 : 5，-TTAATTCTGCAGCTATGATGTCTCCCAGAAGGA-3，、 因比多羅金公司購入）使用PCR法（TaKaRa Ex TaqTM Kit 、TaKaRa購入）進行分離。經該DNA片段於桿狀病毒轉 位載體（pFastBacTM-HT(GIBCO BRL公司購入））進行選殖得到 重組構築物。將此以昆蟲細胞轉 移感染，調製出HGFR重組桿狀病毒溶液（重組桿狀病毒之 -294- 1377198 調製爲依據標準內容（B a c -1 ο - B a c B a c u 1 〇 v i r u s E x p r e s s i 〇 n System(GIBCO BRL社）發現）。其他受體型酪胺酸激酶之
選殖及重組桿狀病毒溶液於上述方法取代HGFR使用自賴 胺酸791開始之細胞質片段（VEGFR2、基因庫（Genbank)取 得號碼L04947)、自賴胺酸3 98開始之細胞質片段（FGFRi 、基因庫（Genbank)取得號碼X5 2 833 )或自賴胺酸55 8開始 之細胞質片段（PDGFRp、基因庫（Genbank)取得號碼 M21616)而調製。且’ EGFR係由Sigma公司（製品號碼E-2645)購入。 2.受體型酪胺酸激酶之表現及純化 含有2%FBS之SF-900II培養基（因比多羅金公司購入） 懸浮之Sf9細胞（3xl08個）中加入上述HGFR重組桿狀 病毒溶液（4ml)，於27 °C下進行4 8小時振盪培養。該HGFR 重組桿狀病毒感染細胞於4°C下以lOOOrpm進行5分鐘離心 ，將澄清液去除。將經沈澱之感染細胞懸浮於8 0ml之經 冰冷的PBS中，於4°C下進行lOOOrpm之5分鐘離心，將澄 清液去除。將經沈澱之感染細胞懸浮於40ml之經冰冷分 解緩衝液（Lysis Buffer)(50mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-氫硫乙醇、1 OOmM KC1、ImM PMSF、1%(ν/ν)ΝΡ-40)。該 懸浮液於4°C下以12000rpm進行30分鐘離心得到澄清液。 將該澄清液30ml放入以緩衝液八（2〇111河1'1^-HCl(pH8.5)、5mM 2-氫硫乙醇、5 00mM KC1、20mM 咪唑 、10%(v/v)甘油）平衡化之Ni-NTA瓊膠脂管柱（3ml、奇亞 -295- 1377198
根公司購入）。將該管柱以3 0ml之緩衝液A、6ml之緩衝 液 B(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-氫硫乙醇、1M KC1 、10%(v/v)甘油）、6ml之緩衝液A之順序洗淨。其次， 於此加入 6ml 之緩衝液 C(20mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-氫硫乙醇、l〇〇mM KC1、lOOmM 咪唑、10%(v/v)甘油） 得到溶離液。該溶離液放入透析膜（Spectrum Laboratories 公司購入）中，以1公升之透析緩衝液（20mM Tris-HCl( pH7.5)、10%(ν/ν)甘油、ImM 二硫蘇糖醇、O.lmM Na3V04、O.lmM EGTA)於4〇C下透析一晚後，於-80〇C下保 存至使用前。將透析後之溶離液一部份提供於SDS電泳 ，考馬斯亮藍染色下.將檢測出分子量約60kDa之重組蛋白 質（His6-HGFR、N末上融合6個組胺酸之HGFR之細胞質 內區域）以BSA(Sigma公司購入）作爲標準物質而定量其蛋 白。對於VEGFR2之細胞質內區域、FGFR1之細胞質內區 域或PDGFRP之細胞質內區域亦使用相同方法，得到N 末上融合6個組胺酸之各重組蛋白質（His6-VEGFR2、His6-FGFR1 或 His6-PDGFRp)。 3 ·對於HGFR酪胺酸激酶活性之阻斷作用測定 96格子圓底板（NUNC公司購入、製品號碼163320)之 各格子中，放入10μ1之激酶反應液（200mM Hepes(pH7.4) 、80mM MgCl2、16mM MnCl2、2mM Na3"V〇4)、250ng 之 生物素結合聚（Glu4 : Tyrl)(biotin-p〇ly(GT)、日本雪林格 公司購入）（以蒸餾水稀釋15倍者6pl)、30ng之 His6- -296- 1377198 HGFR(以0.4%BSA溶液稀釋60倍者ΙΟμΙ)及二甲基亞颯溶 解被驗物質（以0.1%BSA稀釋1〇〇倍者4μ1)，使全量成30μ1 。於此加入以蒸餾水稀釋之4μΜ ATP(Sigma公司購入 )10μ1，3(TC下進行10分鐘恆溫培養後，加入1〇μ1之 5 0 0mM EDTA(pH8.0)(和光純藥工業購入）得到激酶反應溶 液。
酪胺酸磷酸化生物素-聚（GT)之檢出係使用HTRF( Homogenous Time-Resolved Fluorescence)法(Analytical Biochemistry ' 269 、 94-104 、 1 9 9 9) ° 艮P ， 20μ 1 之上述激 酶反應溶液及30μ1之稀釋溶液（50mM HepeS(pH7.4)、 20mM MgCl2-、4mM M11CI2、〇.5mM Na3V〇4、0.1%BSA、 lOOmM EDTA)加入96格子黒色板（COSTAR公司購入、製 品號碼3 694)之各格子中。各格子中加入銪穴狀受體 (cryptate)經標識之抗酪胺酸磷酸抗體（Eu(K)-PY20、日本 雪林格公司購入）7.5ng(20mM Hepes(pH7.0)、以 0.5M KF 、0.1% BSA 稀釋2 5 0倍者25μ1)及經 XL665標識之 Sirepio/wyce·? _<4Wc?z';ifi(XL665-SA、日本雪林格公司購入 )250ng(20mM Hepes(pH7.0)、0.5M KF、以 0.1% BSA 稀釋 62.5倍者，25卩1)，馬上以表現11丁1^微板測定器（巴卡多 社製）測定各格子之337nm波長照射時之665nm及620nm 之螢光強度。生物素-聚（GT)之酪胺酸磷酸化率使用日本 雪林格社之HTRF標準實驗法說明書所記載的deltaF%値 算出。即，未加入被驗物質而加入His6-HGFR之格子的 deltaF %値作爲100%，被驗物質及未加Hi S6-HGFR的格子 -297- 1377198 之deltaF%値作爲0%，求得加入被驗物質之deltaF%値的 比率（％)。藉由該比率（％)算出阻斷50%HGFR激酶活性之 被驗物質的必須濃度（IC5G)如表1所示。 [表1] 實施例 I C50 (μΜ) 實施例 I Cso UM) 實施例 I Cso (βΜ) 1 0.066 41 0.044 83 0.017 2 0.055 42 0.057 84 0.009 3 0.039 43 0,18 85 0.015 4 0.045 44 0.091 86 0.012 5 0.06 45 0.24 87 0.009 6 0.64 46 0.064 88 . 0.016 7 0.051 47 0.083 89 0.013 8 0.048 48 0.063 90 0.012 9 0.053 49 0.18 91 0.004 10 0.054 51 0.25 92 0.047 11 0.046 52 0.16 93 0.042 12 0.037 53 0.27 94 0.049 13 0.055 54 0.064 95 0.05 14 0.06 55 0.12 96 0.017 15 0.053 56 0.11 97 . 0.021 16 0.064 57 0.18 98 0.067 .17 0.048 58 0.085 .99 0.033 18 0.053 59 0.075 100 0.085 19 0.061 60 0.082 101 0.072 20 0.059 61 0.015 102 0.072 21 0.062 62 0.02 103 0.057 22 0.05 63 0.014 104 0-071 23 0.045 64 0.058 105 0.015 24 0.048 65 0.015 106 0.016 25 0.085 66 0.02 • 107 0.061 26 0.058 67 0.017 27 0.059 68 0.023 28 0.072 .69 0.031 29 0.063 70 0.019 30 0.044 71 0.121 31 0.062 12 0.01 32 0.05 Ί3 0.105 33 0.026 75 0.01 34 0.073 76 0.045 35 0.029 77 0.058 36 0.046 78 0.014 37 0.053 79 0.014 38 0.052 80 0.018 39 0.1 81 0.019 40 | 0.055 82 0.016 4.對於HGFR以外之受體型酪胺酸激酶活性的阻斷作用之 測定 -298- 1377198 對於VEGFR2、FGFR1或EGFR酪胺酸激酶活性之阻 斷作用，取代HGFR，各使用15ng之His3-VEGFR2、15ng 之His3-FGFR1或23ng之EGFR，以與上述HGFR酪胺酸 激酶活性之阻斷作用的相同方法進行測定。 另一方面，對於PDGFRP酪胺酸激酶活性之阻斷作用 ’使用50ng之His3-PDGFRP，以上述方法得到激酶反應 液後，以下述方法檢測評估酪胺酸磷酸化生物素-聚（GT)
93-格子經黴親和素塗佈之培養皿（PIERCE公司購入 、製品號碼15129)之各格子中加入34μ1之激酶反應液及 1 6 μΐ之稀釋溶液，.室溫中進行30分鐘恆溫培養。其後各格 子以 150μ1 之洗淨液（20mM Tris-HCl(pH7_6)、137mM NaCl ' 0.05% Tween20 ' 0.1% B S A)洗淨 3 次，加入抗酪胺 酸碟酸（P Y 2 0) - H R P 結合體（T r a n s d u c t i ο n L a b o r a t o r i e s 公 司購入、製造號碼 Ρ-1 1 625)70μ1(以 20mM Tris-HCl(pH7.6) 、137mM NaCl、0.05% Tween20、1% BSA 稀釋 2000倍）， 室溫中進行1小時恆溫培養。其後各格子以150μ1之洗淨液 洗淨3次，ΙΟΟμΙ之ΤΜΒ薄膜過氧化酶構造物（富南克斯公 司購入，製造號碼5 0-5 077-03 )。將此以室溫中進行1〇分 鐘恆溫培養後，各格子中加入100 μΐ之1Μ磷酸後馬上藉 由Plate ReaderMTP-500(可落那電公司製）測定450nm之吸 光度。未加被驗物質之而加入His6-PDGFRp之格子的吸 光度爲1〇〇%、未加入被驗物質及His6-PDGFRP的格子之 吸光度爲〇%，求得加入被驗物質的各格子之吸光度率（％) -299- 1377198 。藉由該吸光度率（％)可算出阻斷5O%PDGFR0激酶活性之 被驗物質的必須濃度（1C 5〇)。
藥理試驗例2:對於人類胃癌細胞（MKN-45)之增殖阻斷作用 將人類胃癌細胞（MKN-45)懸浮於含有1%FBS之 RPMI1 640培養基（Sigma公司購入）。將該細胞懸浮液 (ΙχΙΟ4個/ml)加於細胞培養用96格子板（NUNC公司購入、 製品號碼1 67008)中0.1ml/格子，於5%C02恒溫培養室中 (3 7°〇進行一晚培養。培養後，各格子中加入含有1%?8 8 之以RPMI1 640培養基稀釋的被檢物質0.1ml，再於5%C02 恆溫培養室中（37°C)進行3天培養。培養後，各格子中加入 細胞計算 Kit-8(D0JIND0公司購入、製品號碼343-0762 3) 1 0μ1於5%C02恆溫培養室中（37°C)進行約1.5小時恆 溫培養。恆溫培養後，測定波長爲450nm、對照波長爲 660nm下各格子之吸光度使用Plate ReaderMTP-500(可落 那電氣社製）進行測定。求得對未加被檢物質之格子的吸 光度之加入被檢物質的各格子之吸光度比率（％)，由該比 率可求得阻斷50%細胞增殖阻斷之被檢物質的必須濃度 (IC5e)，如表2所示。 -300- 1377198
[表2] 實施例 I Cso (/zM) 實施例 I C 5〇 (μ Μ). 實施例 I C 5 ο (/x Μ) 1 .0.013 41 0.042 86 0.015 2 0.018 42 0.06 87 0.014 3 0.015 43 0.28 88 0.018 4 0.021 44 0.054 89 0.018 5 0.019. 45 0.5 90 0.005 7 0.018 46 0.014 91 0.005 8 0.02 47 0.027 92 0.0049 9 0.026 48 0.017 93 0.0052 - 10 0.042 54 0.02 94 0.0049 11 0.034 55 0.043 95 0.0054 12 0.031 56 0.053 96 0.0038 13 0.076 57 0.15 97 0.038 14 0.017 58 0.025 98 0.023 15 0.017 59 0.044 99 0.018 16 0.017 60 0.015 100 0.016. 17 0.014 61 0.015 101 0.016 18 0.033 62 0.025 102 0.04 19 0.012 63 .0.054 103 0.0058. 20 0.015 64 0.057 104 0,0068 21 0.027 65 0.023 105 0.0041 22 0.013 66 0.031 106 0.046 23 0.036 67 0.052 107 0.021 24 0.017 68 0.134 25 0.019 69 0.077 26 0.019 70 0.054 27 0.048 71 0.061 28 0.054 72 0.022 29 0.05 73 0.05 30 0.039 75 0.019 31. 0.031 76 0.019 32 0.027 77 0.019 33 0.055 78 0.012 34 0.19 79 0.015 35 0.23 80 0.018 36 0.022 81 0,017 37 0.014 82 0.021 38 0.052 83 0.016 .39 0.038 84 0.019 40 0.017 85 0.015 藥理試驗例3 :使用ELISA法之HGFR自身磷酸化阻斷作用 1.細胞萃取液之調製 將人類胃癌細胞（MKN-45)懸浮於含有1%FBS之 RPMI 1 640培養基（Sigma公司購入）。將該細胞懸浮液 (ΙχΙΟ5個/ml)加入細胞培養用96格子板（NUNC公司購入、 製品號碼1 67008)0.lml/格子，於5%C02恆溫培養室中 -301 - 1377198 (3 7 t)進行一晚培養。培養後由各格子去除澄清液，加入 含有0.05ml之1%FBS之RPMI1640培養基。於此加入二甲 基亞颯溶解被檢物質（以含有1%FBS之RPMI1 640培養基稀 釋）0.05ml，於5%C02恆溫培養室中（37°C)進行1小時培養 。自各格子中除去澄清液，各格子以PBS 150μ1洗淨，於 此加入可溶化緩衝液（50mM Hepes(pH7.4)、150mM NaCl 、1 0%( v/v)甘油、1 % Triton X-1 00、1 5 mM MgCl2、1 mM EDTA(pH8.0) 、 lOOmM NaF 、 1 mM PMSF 、 10pg/ml
Aprotinin、 50pg/ml Leupeptin、 1 μg/m 1 Pepstatin A 、
ImM Na3V04)100pl。該板於4°C進行1小時振盪調製出細胞 萃取液。 2.抗磷酸化酪胺酸抗體之固相化板的製作 ELISA用96格子板（COSTAR公司購入、製品號碼 3 3 69)中加入含有5(^8/1111之抗磷酸化酪胺酸抗體卩¥20、 轉導實驗室公司購入、製品號碼P-11120)之60mM碳酸 氫鹽緩衝液（ρΗ9.6)50μ1。該板於4°C中進行一晚恆溫培養 3.HGFR自身磷酸化阻斷作用之測定 2.所調製之板的各格子以200plPBS洗淨3次，於此加 入150μ1之3% BSA/PBS於室溫中進行2小時恆溫培養。各 格子以200μ1之PBS洗淨3次，於此加入上述細胞萃取液 50 μΐ，於下進行一晚恆溫培養。恆溫培養後，各格子 -302- 1377198
以 250μ1 之洗淨液（0.1% BSA、20mM Tris-HCl(pH7.6)、 137mM NaCl、0.05% Tween20)洗淨3次，加入以反應液 (1 % BSA、20mM Tr i s - H C1 (p Η 7.6)、1 3 7 mM N aC 1、0 _ 0 5 % Tween20)稀釋 2000 倍之抗 HGFR 抗體（h-Met(C-12)、由 Santa Cruz購入、製品號碼sc-10)7(^l。將此以室溫中進 行1小時恆溫培養，以25 Ομί之洗淨液洗淨3次後，加入以 反應液稀釋2000倍的過氧化酶標識抗兔子Ig抗體（Cell signaling公司購入、製品號碼7074)70μ1。再於室溫中進 行1小時恆溫培養，各格子以2 5 0μ1之洗淨液洗淨3次後， 加入70μ1之ΤΜΒ薄膜過氧化酶構造（富南克斯公司購入、 製造號碼50-507 7-03)。將此以室溫中進行10分鐘恆溫培 養後，各格子中加入70μ1之1Μ磷酸後馬上以 Plate ReaderMTP-5Q0(可落那電氣社製）測定450nm之吸光度。 未添加被檢物質而加入細胞萃取液之格子的吸光度爲 100%之HGFR自身磷酸化活性、添加50μ1之可溶化緩衝 液的格子之吸光度爲〇%之HGFR自身磷酸化活性，求得 各格子之HGFR自身磷酸化活性（％)。被檢物質之濃度改 爲數段階，求得各情況之HGFR自身磷酸化活性（％)，其 被檢物質阻斷50%HGFR自身磷酸化活性之被檢物質的必 須濃度（IC5(I)如表3所示。 -303- 1377198 [表3] 實施例 I C50 (μΜ) 實施例 I C 5 ο (μ Μ) 實施例 I Cso UM) 1 0.018 41 0.016 82 0.022 2 0.021 42 0.042 83 0.018 3 0.019 43 0.33 84 0.017 4 0.014 44 0.08 85 0.014 5 0.022 45 0.44 86 0.011 7 0.035 46 0.019 87 0.012 8 0.014 47 0.03 88 0.02 9 0.011 48 0.012 89 0.017 10 0.021 49 0.26 90 0.011 11 0.013 51 0.38 91 0.0084 12 0.04 52 0.17 92 0.013. 13 0.037 53 0.37 93 0.007 14 0.019 54 0.024 94 0.011 15 0.016 55 0.016 95 0.013 16 0.018 56 0-041 96 0.0042 17 0.015 5Ί 0.082 9Ί 0-014 18 0.039 58 0.017 98 .0.017 19 0.023 59 0.016 99 0.014 20 0.022 60 0.008 100 0.0094 21 0.011 61 0.008 101 0.015 22 0.021 62 0.011 102 .0.041 23 0.017 63 0.021 103 0.012 24 . 0.027 64 0.02 104 0.015 25. 0.0046 65 0.01 105 0.0086 26 0.0084 66 0.013 106 0.039 27 0.032 67 0.01 107 0.036 28 0.043 68 0,071 29 0.03 69 0.037 30 0.012 70 0.027 31 0.03 71 0.011 32 0.015 72 0.01. 33 0.025 73 0.008 · 34 0.081 75 0.013 35 0,12 76 0.03 36 0.015 77 0.013 37 0.0066 78 0.015 38 0.018 79 0.016 39 0.016 80 0-014 40 0.008 81 0.007 藥理試驗例4 :對於人類胰臟癌細胞（SUIT-2)之遊走阻斷作用 將人類胰臟癌細胞（SUIT-2)懸浮於含有1%FBS RPMI 1 640培養基（Sigma公司購入），調製出細胞懸浮液 (8χ105 個 /ml)。Transwell(COSTAR 公司購入、製造號碼 3422)之下層加入600μ1之含有1%FBS之的PMI1640培養基 。該上層加入上述50 μΐ之細胞懸浮液及25 μΐ之二甲基亞 -304- 1377198 颯溶解被檢物質（以含有1%FBS之RPMI1640培養基稀釋） ，於5%C02恆溫培養室中（37°C)進行1小時培養。培養後， 各Transwell之上層加入已含有1%FBS之RPMI 1 640培養 基稀釋成280ng/ml的人類重組型肝細胞增殖因子（HGF由 和光純藥工業購入、製品號碼22949)25μ1，於5%C02恆溫 培養室中（37 °C)進行24時間培養。接著於下層之各格子的 細胞數以位相差顯微鏡（200倍率）以5視野測定，算出該接 著細胞數之平均數。未加被檢物質而加入HGF的格子之 接著細胞數平均爲1〇〇 %之細胞遊走活性，未加被檢物質 及HGF的格子之接著細胞數平均爲0%之細胞遊走活性， 求得各格子之細胞遊走活性率（％)。被檢物質之濃度改爲 數段階，求得各情況之細胞遊走活性率（％)，並求得被檢 物質阻斷50%細胞遊走活性之被檢物質的必須濃度（IC50)
藥理試驗例5:對於人類胃癌細胞（MKN-45)之腫瘤增殖阻 斷作用 將人類胃癌細胞（MKN-45)懸浮於HBSS(GIBCO BRL 公司購入）。將0.1 ml容量之該細胞懸浮液（5χ107個/ml)移 植至7週齡之雌BALB/c(nu/nu)老鼠之右腋腹皮下部。老 鼠之MKN-45細胞移植部的腫瘤體積爲1 00-200mm3時，使 各群之腫瘤平均體積可均一而將老鼠分群，將懸浮於0.5% 甲基纖維素、鹽酸-葡萄糖混合溶液（0.1N鹽酸：5%葡萄 糖溶液=1: 9)、或二甲基亞颯-Tween-葡萄糖混合溶液（二 -305- 1377198 甲基亞碾·· Tween80 ·· 5%葡萄糖溶液（含有被驗物質與等 莫耳之鹽酸）=7 : 13 : 80)之被驗物質以1曰2次連日方式經 口頭予於老鼠。開始投予被驗物質開始第5天，測定腫瘤 體積。腫瘤體積以量尺測定腫瘤之長徑與短徑，計算出 1/2χ(長徑X短徑X短徑）。且，對照組（溶劑投予群）爲1群10 隻，被驗物質投予群爲1群5隻。對於對照組之腫瘤體積之 被驗物質投予群的腫瘤體積之比率作爲被驗物質之腫瘤增 殖率（％)，如表4所示。 [表4] 實施例 投予量（mg/kg/次） 腫瘤增殖率（％) 2 30 73.3 2 100 27.5 8 30 53 8 100 23.3 12 30 73.9 12 100 27.6 藥理試驗例6:對於藉由肝細胞增殖因子刺激之血管内皮 細胞的管腔形成（sandwich tube form at ion)的阻斷作用 人類臍帶靜脈内皮細胞（HU VEC)依據已被報告之方法 (新生化學實驗講座“細胞培養技術”、P. 1 97-202)進行分離 ，於5%C02恆溫培養室中（37°C)使用EGM-2培養基（克絡尼 帝克斯公司購入），培養至呈現融合狀態》 -306- 1377198
將膠原：5xRPMI1640:再構成用緩衝液（以上、由新 田明膠購入）之7: 2: 1之冰冷混合液於24格子板之各格子 中加入0.4m卜將此於5%C02恆溫培養室中（37°〇進行40分 鐘恆溫培養後使其凝膠化，各格子中加入以l〇ng/ml EGF 内皮細胞培養用無血清培養基（SFM、GIBCO RBL公司購 入）稀釋之HUVEC的細胞懸浮液lml(細胞數的使用可依 HUVEC批量而不同，但使用1〜1.2M05個細胞），於 5%C02恆溫培養室中（37°C)進行一晚培養。將各格子之澄 清液取出於此將膠原：5xRPMI1 640:再構成用緩衝液（以 上、新田明膠公司購入）的7 : 2 : 1之冰冷混合液以每0.4m 疊重層，於5%C02恆溫培養室中（37°C)中進行4時間恆溫培 養，使各格子呈現凝膠化。上層加入含有血管新生因子之 30ng/ml HGF(R&D公司購入）與經稀釋之被檢物質的SFM 溶液1.5ml，於5%C02恆溫培養室中（37°C)培養。被檢物質 添加後第4天除去各格子之澄清液，於此加入溶解於PBS 之3.311^/11111^1'1'(8丨811^公司購入）溶液0.4|111，於5%(：〇2恆 溫培養室中（3 7°C)培養約2小時。各格子之膠原凝膠内所形 成的管腔（tube)藉由MTT染色，該管腔像以電腦（麥克電 腦）讀取，將管腔之全長以影像解析軟體「血管新生定量 軟體」（克拉伯公司購入）求得。對於未加入被檢物質之格 子内所形成的管腔全長而言，加入被檢物質之格子内所形 成之管腔全長的比以％表示，由該比可求得各被檢物質阻 斷5 0%之管腔之形成的必須濃度（IC50)。 -307- 1377198 藥理試驗例7:藉由肝細胞增殖因子刺激之對血管内皮細 胞增殖的阻斷作用 人類臍帶靜脈内皮細胞（HUVEC)依據已被報告的方法 (新生化學實驗講座“細胞培養技術”、P. 1 97-2 02)進行分離 ，5%C02恆溫培養室中（37°C)中使用EGM-2培養基（克絡尼 帝克斯公司購入），培養至呈融合狀態。
將HUVEC懸浮於含有2%FBS之内皮細胞培養用無血 清培養基（SFM、奇布各公司購入）。該細胞懸浮液（2x1 04 個/ml)於細胞培養用96格子板（NUNC公司購入、製品號碼 1 67008)中加入0.1ml/格子，於5%C02恆溫培養室中（37°C) 進行一晚培養。培養後，各格子加入50μ1之含有2%FBS 之以内皮細胞培養用無血清培養基稀釋的被檢物質及50 μΐ 之含有2%FBS之内皮細胞培養用無血清培養基稀釋至 120ng/ml的HGF(R&D公司購入），於5%C02恆溫培養室中 (371)培養。被檢物質添加後第3天，加入10μ1之細胞計 算Kit-8(DOJINDO公司購入、製品號碼343-07623) 1 0μ1於 各格子中，將該板於5%C02恆溫培養室中（37°C)進行約2小 時的恆溫培養。恆溫培養後，測定波長爲4 5 Onm，對照波 長爲660nm，各格子之吸光度使用 Plate ReaderMTP-500( 可落那電氣公司製）進行測定。未加被檢物質而加入HGF 之格子的吸光度爲10 0%之細胞增殖活性，未加入被檢物 質及HGF的格子之吸光度爲0%之細胞增殖活性，求得各 格子之細胞增殖活性率（％)。被檢物質之濃度改變爲數段 階，求得各情況之細胞增殖活性率（％)，求得被檢物質阻 -308- 1377198 斷50%細胞增殖活性之被檢物質的必要濃度（IC5Q)，如表5 所示。 [表5] 實施例 Ι〇50(μΜ) 1 0.0046 2 0.0 18 3 0.0 13 7 0.0 18 9 0.025 11 0.033 12 0.023 14 0.023 15 0.0 15 17 0.0 17 21 、 0.024
以上之製造例及實施例中所得之化合物及例示化合物 之結構式如以下表6〜表18所示。 -309- 1377198 [表6]
-310- 1377198
[表7]
-311 - 1377198 [表8]
-312 1377198
im]
-313- 1377198 [表 ίο]
314- 1377198
[表 11]
-315- 1377198 [表 12]
-316- 1377198
[表 13]
-317- 1377198 [表 14] Ο 製造例62
製造例65 oir 0irW€iF oirWxX oixWia,H-力 〇 c 製造例66 製造例67 製造例68 HCI 製造例69
〇〇Λ« 製造例70 製造例71
a 製造例73
。义 ijO 製造例74 r^NAo ,οη
製造例75 D HN- 2HCI 製造例80 製造例76 製造例77 ,力。柳C^rr 製造例81 製造例82
CN
Ο 製造例78
、ΟΗ 製造例83 fp T 製造例79
OMe 製造例84
A >r°; >r°
Hi OMe ICI hnT'0» cf3co2h ^^〇.S02Me 製造例85 製造例86 製造例87 製造例88 製造例89 >rY了， 2 CF3CO2H >τγΎ〇' ΗΝ了 〇、 cf3co2h F：CT (QT。从 製造例90 製造例91 製造例92 製造例93 . 製造例94 -318- 1377198 [表 15]
-319- 1377198 [表 16]
-320- [«17]1377198
-321 - 1377198 [表 18]
[産業上可利用性] 與本發明相關的化合物顯示具有優良HGFR阻斷作用 可適用於對於胰臟癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、 肺癌、腎癌、腦瘤及卵巢癌等種種之腫瘤之抗腫瘤劑、血 管新生阻斷劑或癌細胞轉移抑制劑使用。 -322- 1377198 序列表 <110> Eisai R&D Manamgement Co.# Ltd. <12〇>新穎之吡啶衍生物及喷啶衍生物⑶ <130> FP05-0308-01 <150> US 60/710,671 <151〉 2005-08-24 <160> 2 <170〉Patent In version 3.1
<210> 1 <211> 33 <212〉 DMA <213>人造 <220> <223> an artificially synthesized primer sequence <400> 1 ccggccggat ccaaaaagag aaagcaaatt aaa 33 •<210> 2 <211〉 33 <212> DNA <213〉人造 <220〉 <223> an artificially synthesized primer sequence <400> 2. ttaattctgc agctatgatg tctcccagaa gga 33

Claims (1)

1377198 十、申請專利範園 1.—種如一般式所示化合物或其鹽， 一般式（I )
Φ (式中，R1表示3〜1.0員非芳香族雜環式基（但，構成環之 原子中必須含有氮原子，且僅限定於由氮原子伸出結合鍵 者）或式-NRUaRllb(式中，Rlla及Rnb表示相同或相異之 氫原子、Cu烷基、C3-6烯基、C3-6炔基、C3-1G環烷基、 C6-1Q芳基、5〜10員雜芳基或4〜10員非芳香族雜環式基； 但，11113及Rllb亦可具有選自下述取代基群a或下述取代 基群b之取代基； ^ [取代基群a] 鹵素原子、羥基、氫硫基、硝基、氰基及氧代基； [取代基群b] Ci-6垸基、〇2·6嫌基、C2-6快基、C3.10環院基、〇6-ΐ〇 芳基、5〜10員雜芳基、3〜10員非芳香族雜環式基、Cl.6 烷氧基、（：3.6烯氧基、C3.6炔氧基、C3.1()環烷氧基、C6.10 芳基氧基、5〜10員雜芳基氧基、4〜10員非芳香族雜環氧 基、Ci.6院基硫代基、〇3·6嫌基硫代基、C3.6块基硫代基、 C3-u環烷基硫代基、C6.1G芳基硫代基、5〜10員雜芳基硫 1377198 代基、4〜10員非芳香族雜環硫代基及式-Τ1·!'2-!'3 (式中，Τ1表示單鍵或Cm伸烷基； T2表示羰基、亞磺醯基、磺醯基、式-c( = 〇)-〇-所示基、 式-0-C( = 0)-所示基、式-S02-0-所示基、式-〇-s〇2-所 示基、式-NRT1-所示基、式-C( = 0)-NRT1-所示基、 式-NRT1-C( = 0)-所示基、式-S02-NRT1-所示基或式-NRT1-S02-所示基；
T3表示氫原子、Ci.6烷基、C3.6烯基、C3.6炔基、〇：3.|0環 烷基、C6.1()芳基、5〜10員雜芳基或4〜10員非芳香族雜環 式基： RT1表示氫原子或Cm烷基）所示基所成，上述各基亦 可具有選自下述取代基群c之取代基； [取代基群c]
鹵素原子、羥基、氫硫基、硝基、氰基、氧代基、 Cu6烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、（：3.1()環烷基、C6-1()芳基 、5〜10員雜芳基、3〜10員非芳香族雜環式基、（^-6烷氧 基、<^.6烷基硫代基、單-Cu烷基胺基及二-Cu烷基胺基 )所示基： 但，R1亦可具有選自上述取代基群a或上述取代基群 b之取代基； R·2及R3表示氫原子； R4 ' R5、R6及R7表示相同或相異之氫原子、鹵素原 子、羥基、氰基、三氟甲基、Ct.6院基、C2-6稀基、C2-6炔 基、C!-6烷氧基、胺基 '單- C〖-6烷基胺基、二- Cl6烷基胺 -2 - 1377198 基、式-C〇-R12(式中，R12表示氫原子' 羥基、C丨-6烷基、 Ci-6烷氧基、胺基、單-Cu烷基胺基或二-Cu烷基胺基） 所示基； R8表示氫原子或Cu烷基； R9表示3〜10員非芳香族雜環式基（但，構成環之原子 中必須含有氮原子，且僅限定於由氮原子伸出結合鍵者） 或式-NRllaRnb(式中，Rlla及R1〗b表示與上述定義相同） 所示基； 但，R9亦可具有選自上述取代基群a或上述取代基群 b之取代基； η表示1至2之整數； X表示式-C(R1()) = (式中，Rl()表示氫原子、鹵素原子 、氧基、Ci-6院基、C2-6燃基、C2-6块基、式- CO-R12(式中 ，R12表示與上述定義相同）所示基）所示基或氮原子）。 2 .如申請專利範圍第1項之如一般式所示化合物或其 鹽，其中R1亦可具有選自如申請專利範圍第1項所記載之 取代基群a或取代基群b之取代基的3〜10員非芳香族雜 環式基（但，構成環之原子中必須含有氮原子，且僅限定 於由氮原子伸出結合鍵者）。 3.如申請專利範圍第1項之如一般式所示化合物或其 鹽，其中R1亦可具有選自上述如申請專利範圍第1項所記 載之取代基群a或取代基群b之取代基的式（Π )
(式中，a表示1至4的整數）所示基或亦可具有選自上 I377198 述如申請專利範圍第1項所記載之取代基群a或取代基群 b之取代基的式（瓜）
(式中，b表示1至3的整數；Z表示氧原子、硫原子、羰基 、磺醯基或式-NRZ-(式中’ Rz表示氫原子或Ci6院基）所 示基）所示基。 4.如申請專利範圍第1項之如~般式所示化合物或其 鹽’其中Ri亦可具有選自下述取代基群d之取代基的氮 雜環丁烷-1-基、亦可具有選自下述取代基群d之取代基 的吡咯烷-1-基、亦可具有選自下述取代基群d之取代基 的哌U定-1-基、亦可具有選自下述取代基群d之取代基的 氮雜環庚院-1-基、亦可具有選自下述取代基群d之取代 基的哌曉基-1-基、亦可具有選自下述取代基群d之取代 基的二氮雜環庚烷-1-基、亦可具有選自下述取代基群d 之取代基的嗎琳-4 -基、亦可具有選自下述取代基群d之 取代基的硫代嗎啉-4 -基或亦可具有寧自下述取代基群d 之取代基的1,1-二氧代硫代嗎啉-4-基； [取代基群d] 鹵素原子、羥基、氫硫基、氰基、甲醯基、氧代基、 Cl.6院基、C3-10辱院基' Ci-6院氧基、胺基、單6院基 胺基、二-C Μ烷基胺基、氮雜環丁烷基、吡略院基、峨陡 基、哌嗪基、二氮雜環庚烷基及式-τ4-τ5(式中，Τ4表示羯 基或磺酿基；Τ5表不C|·6院基、C3.1G環院基、氮雜環丁院 -4- 1377198 基、吡咯院基 '哌啶基、羥基、Ci.6烷氧基、胺基、單_ Cl·6垸基胺基或二-C!-6烷基胺基）所示基所成，上述各基 亦可具有羥基、C^6烷基、二-C!.6烷基胺基、氮雜環丁烷 基或吡咯烷基。 5.如申請專利範圍第1項之如一般式所示化合物或其 鹽’其中R1亦可具有選自下述取代基群.e之取代基的氮 雜環丁烷-1-基、亦可具有選自下述取代基群6之取代基 的吡咯烷-1-基 '亦可具有選自下述取代基群6之取代基 的哌啶-1-基、亦可具有選自下述取代基群e之取代基的 哌嗪基-1-基、亦可具有選自下述取代基群e之取代基的 二氮雜環庚烷-1-基或亦可具有選自下述取代基群e之取 代基的嗎啉-4·基； [取代基群e] 甲基、乙基、二甲基胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基 、哌啶基及哌嗪基所成，上述各基亦可具有羥基、甲基、 二甲基胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌啶基。 6 ·如申請專利範圍第1項之如一般式所示化合物或其 鹽，其中R1亦可具有選自下述取代基群g之取代基的氮 雜環丁烷-1-基、亦可具有選自下述取代基群g之取代基 的吡咯烷-1-基、亦可具有選自下述取代基群g之取代基 的哌啶-1-基或亦可具有選自下述取代基群g之取代基的 哌嗪基-1 -基； [取代基群g] 二甲基胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌 -5- 1377198 嗪基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、氮雜環丁院_ 1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基及哌啶-1-基甲基所成，上述 各基亦可具有甲基或二甲基胺基。 7. 如申ira專利範圍第1項之如一般式所示化合物或其 鹽，其中R1表示式-NRllaRllb(式中，Riia及Rllb表示與 如申請專利範圍第1項所記載的同意義）所示 基。 8. 如申請專利範圍第1項之如一般式所示化合物或其 鹽，其中R1表示式-NRllcR"d(式中，Rllc表示氫原子或 Cu烷基；Rlld表示烷基或式（IV )
(式中’ c表示1至3的整數；Z1表示氧原子 '硫原子、 羰基、磺醯基或式-NRZ1-(式中，RZ1表示氫原子或CU6院 基）所示基）所示基，但，Rlld亦可具有選自如申請專利範 圍第1項所記載的取代基群a或取代基群b之取代基）所示 基。 9.如申請專利範圍第1項之如一般式所示化合物或其 鹽’其中R1表示式-NRlleRllf(式中，Rlle表示氫原子或 Cm烷基；Rllf表示（^.6烷基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、 哌啶-4-基或四氫吡喃-4-基；但，RUf亦可具有選自申請 專利範圍第4項所記載的取代基群d之取代基）所示基。 1 〇.如申請專利範圍第1項之如一般式所示化合物或其 鹽，其中R1表示式-NRllgRllh(式中，Rllg表示氫原子或 1377198 甲基：Rllh表示正丙基、正丁基、卩比略院_3_基、脈陡- 3-基、哌啶-4-基或四氫吡喃-4-基；但’ RMh亦可具有選自 下述取代基群f之取代基）所示基； [取代基群f] 甲基、乙基、正丙基、乙醯基、二甲基胺基、二乙基 胺基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基及哌嗪基所成’上述各基 亦可具有甲基或二甲基胺基》 11. 如申請專利範圍第1項之如一般式所示化合物或其 鹽，其中R1表示-N(CH3)Rin(式中，Rin表示正丙基、正 丁基、吡咯烷-3-基或哌啶-4-基；但，RMi表示可具有選 自下述取代基群h之取代基）所示基； [取代基群h] 二甲基胺基、二乙基胺基、二甲基胺基乙基、二甲基 胺基丙基及1-甲基氮雜環丁烷-3-基。 12. 如申請專利範圍第丨項之如一般式所示化合物或其 鹽，其中R1表示式_N(CH3)RHj(式中，R丨丨j表示1-甲基哌 啶-4-基或1-乙基哌啶-4_基）所示基。 13. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之如—般 式所示化合物或其鹽，其中R4、R5、尺6及R7表示相同或 相異之氫原子、鹵素原子或（：^烷基。 14·如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之如一般 式所示化合物或其鹽，其中R8表示氫原子。 15_如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之如 —般式所示化合物或其鹽，其中X表示式_c(Rl〇a) = (式 10 fix% 中’ R1Ga表示氫原子、鹵素原子或氰基）所示基。 16.如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之如一般 式所示化合物或其鹽，其中X表示氮原子。 17·如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之如一般 式所示化合物或其鹽，其中η表示1。 18. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之如一般 式所示化合物或其鹽，其中R9表示亦可具有選自如申請 專利範圍第1項所記載的取代基群a或取代基群b之取代 基的單-C^6烷基胺基、亦可具有選自如申請專利範圍第1 φ 項所記載的取代基群a或取代基群b之取代基的單-C3-10 環烷基胺基、亦可具有選自如申請專利範圍第1項所記載 的取代基群a或取代基群b之取代基的單_(：6-1()芳基胺基 '亦可具有選自如申請專利範圍第1項所記載的取代基群 a或取代基群b之取代基的單-5〜10員雜芳基胺基或亦可 具有選自如申請專利範圍第1項所記載的取代基群a或取 代基群b之取代基的單-4〜10員非芳香族雜環胺基。 19. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項之如一般 β 式所示化合物或其鹽，其中R9表示亦可具有選自如申請 專利範圍第1項所記載的取代基群a或取代基群b之取代 基的單-C3.1()環烷基胺基或亦可具有選自如申請專利範圍 第1項所記載的取代基群a或取代基群b之取代基的單· C6-1G芳基胺基。 2〇_如申請專利範圍第1項之如一般式所示化合物或其 鹽，其中一般式（I)所示化合物爲， -8- 1377198 (1) 1[4-({2-[({4-[2-(二甲基胺）乙基]哌嗪-1-基}羰基） 胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (2) N-(2-氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶·4-基）胺]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲 醯胺、 (3)>1-(4-氟苯基）-1^’-{2-氟-4-[(2-{[(4-吡咯烷-1-基哌 啶-1-基）羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}環丙烷-1，1-二甲
(4) ]^-[4-({2-[({4-[(二甲基胺）甲基]哌啶-1-基}羰基） 胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]，Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (5) 1{4-[(2-{[(4-氮雜環丁烷-1-基哌啶-1-基）羰基]胺 }吡啶-4-基）氧代]-2-氟苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺、 (6)Ν-[4-({2-[({4-[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基]哌 啶-1 -基}羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯 基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (7)Ν-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基] 羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）·Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (8)Ν-(2-氟-4-{[2_({[4-(1-甲基哌啶-4-基）哌嗪-1-基] 羰基}胺）吡啶_4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4·氟苯基）環丙烷-1，1- 二甲醯胺、 -9- 1377198 (9) N-(2-氟-4-{[2-({[4-(l-甲基氮雜環丁烷-3-基）哌嗪-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙 烷-1，1-二甲醯胺、 (10) 1^-(4-{[2-({[4-(二甲基胺）哌啶-1-基]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代卜2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-l，l-二甲 醯胺、 (1 1)Ν-(4-{[2-({[4-(氮雜環丁烷-1-基甲基）哌啶-i_基] 羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N_’-(4-氟苯基）環丙 烷-1，1 -二甲醯胺、 (12) N-(4-氟苯基）-N’-(2-氟-4-{[2-({[4-(吡咯烷-1-基 甲基）哌啶-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）環丙烷· 1.1- 二甲醯胺、 (13) N-(4-{[2-({[(3S)-3·(二甲基胺）吡咯烷-i_基]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}-2-氟苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (14) N-(4-{[2-({[(3R)-3-(二甲基胺）吡咯烷-1-基]羰基 }胺）吡啶-4-基]氧代}·2-氟苯基）-Ν’-(4·氟苯基）環丙烷- 1.1- 二甲醯胺、 (15) Ν-(2-氟-4-{[2·({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-苯基環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (16) Ν-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪·1·基）哌啶-1-基] 羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）_ν’_苯基環丙烷-1，1-二甲 醯胺、 (17) >1-[4-({2-[({4-[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1_基]哌 1377198 啶- l-基}羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-苯基環 丙院-1，1·二甲驢胺、 (18) Ν-(4·{[2-({[(1-乙基哌啶-4-基）（甲基）胺]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代卜2-氟苯基）-Ν’-苯基環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (19) 1^[4_({2-[(氮雜環丁烷-1-基羰基）胺]吡啶-4-基} 氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (20) 心（4-氟苯基）-：^’-[2-氟-4-({2-[(吡咯烷-1-基羰基） 胺]吡啶-4-基丨氧代）苯基]環丙烷-1，1-二甲醯胺、
(21 )Ν-{ 2-氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基）羰基] 胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲 醯胺、 (22)心[4-({2-[(1，3’-雙氮雜環丁烷-1’-基羰基）胺]吡 啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺、 (2 3)&(2-氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基）氮雜環丁烷-1-基] 羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1- 二甲醯胺、 (24) >1-(4-{[2-({[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}-2_氟苯基）-Ν’-(4-氟苹基）環丙烷-1,1- 二甲醯胺、 (25) Ν-[4-({2-[({3-[(二甲基胺）甲基]氮雜環丁烷-1-基 }羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙 烷-1,1 -二甲醯胺、 (2 6)心{2-氟-4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]胺}吡 -11 - 1377198 啶-4·基）氧代]苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (2 7)N-(2-氟-4-{[2-({[4-(羥基甲基）哌啶-1-基]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲 醯胺、 (28) N-(2-氟-4-{[2-({[(3尺）-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷- i，i_二甲 醯胺、 (29) N-(2-氟-4-{[2-({[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基} 胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲 醯胺、 (30)N-[4-({2-[(氮雜環丁烷-基羰基）胺}吡啶-仁基）氣 代）-2,5-二氟苯基]-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷- l，l-二甲醯胺、 (3 1)N-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基）绩 基]胺}吡啶_4·基）氧代]苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，K〜 ---- 甲醯胺、
(3 2)>1-(2,5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌11定. 1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環两 烷-1，1-二甲醯胺、 (33) Ν-[2,5-二氟-4-({2-[({3-[(二甲基胺）甲基]氮雜環 丁烷- l-基}羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）苯基卜ν’-(4-氟苯基） 環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (34) Ν-(2,5 -二氟-4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺] 羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 -12- 1377198 (3 5)^{4-[(2-{[3-(氮雜環丁烷-1_基甲基）氮雜環丁烷-1-基羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]-2,5-雙氟苯基}-]^，-(4-氟苯 基）環丙烷-1，1 -二甲醯胺、 (3 6)1^-(2,5-二氟-4-{[2-({[3-(羥基甲基）氮雜環丁烷-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’_(4-氟苯基）環丙 烷-1，1-二甲醯胺、 (3 7)N-{2,5-二氟-4-[(4-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基）羰 基]胺}嘧啶-6-基）氧代]苯基卜N，_(4_氟苯基）環丙烷-丨一-二 甲醯胺、 (38) 1^_[4-({4-[({3-[(二甲基胺）甲基]氮雜環丁烷-1-基 }羰基）胺]嘧啶-6-基}氧代）-2,5-雙氟苯基]-N，-(4-氟苯基） 環丙烷-1,1-二甲醯胺、 (39) 1^-(2,5-二氟-4-{[4-({[3-(羥基甲基）氮雜環丁烷-1-基]羰基}胺）嘧啶·6·基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙 烷-1，1-二甲醯胺、 (40) >1-(2,5-二氟-4-{[4-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基）胺] 羰基}胺）嘧啶-6-基]氧代}苯基）-ν，·（4-氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺、 (4 1)N-(2,5-二氟-4-{[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基）哌啶-1-基]羰基}胺）嘧啶-6-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙 烷-1，1-二甲醯胺、 (42)Ν·(4-{[2-({[4-(二甲基胺）哌啶-1-基]羰基}胺）吡 啶-4-基]氧代}-2,5-雙氟苯基）-Ν，-(4-氟苯基）環丙烷-1，1- 二甲醯胺、 -13- 1377198 (43) >1-{2,5-二氟-4-[(2-{[(4-甲基哌嗪-1_基）羰基]胺}吡 啶-4-基]氧代}苯基）_Ν’·（4_氟苯基）環丙烷-1}1_二甲醯胺、 (44) Ν-{2,5-二氟- 4-[(2-{[(4-羥基哌啶-1-基）羰基]胺}吡 啶-4-基）氧代]苯基}-Ν’-(4-氟苯基）環丙烷- l，i-二甲醯胺、 (45) Ν-{4-[(2-{[(4-氮雜環丁院-1-基哌症-ΐ_基）鑛基] 胺}吡啶-4-基）氧代]氧代卜2,5-雙氟苯基卜Ν’-(4-氟苯基）環 丙烷-1,1-二甲醯胺、 (46) Ν-(2,5-二氟-4·{[2-({[3-(2-雙甲基胺乙醯氧基）氮 雜環丁烷-1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-Ν，-(4-氟 苯基）環丙垸-1,1-二甲酿胺、 (47) Ν-(2,5-二氟-4-{[2-({[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷- l，l-二 甲醯胺或 (48) N-(2,5-二氟- 4-{[2-({[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰 基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1，1-二 甲醯胺。 21. —種醫藥組成物，其特徵爲含有如申請專利範圍 第1項之如一般式所示化合物或其鹽。 22. —種肝細胞增殖因子受體阻斷劑，其特徵爲含有 如申請專利範圍第1項之如一般式所示化合物或其鹽。 23. —種血管新生阻斷劑，其特徵爲含有如申請專利 範圍第1項之如一般式所示化合物或其鹽。 2 4.—種抗腫瘤劑，其特徵爲含有如申請專利範圍第1 項之如一般式所示化合物或其鹽。 -14 - 1377198 2 5.如申請專利範圍第24項之抗腫瘤劑，其中腫瘤爲 胰臟癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、腎癌、 腦瘤或卵巢癌。 2 6. —種癌細胞轉移抑制劑，其特徵爲含有如申請專 利範圍第1項之如一般式所示化合物或其鹽。 27.—種 N-[4-({2-[({4-[3-(二甲基胺）氮雜環丁烷-1-基] 哌啶-1-基丨羰基）胺]吡啶-4-基}氧代）-2-氟苯基]-Ν’-(4-氟 苯基）環丙烷_1，卜二甲醯胺或其鹽
28.— 種 Ν-(2-氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪·1-基）哌啶-φ 1-基]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基）·Ν’-(4-氟苯基）環丙 烷-1，1-二甲醯胺或其鹽
29. —種 Ν-{2,5-二氟-4-[(2-{[(3-羥基氮雜環丁烷-1- -15- 1377198 基）羰基]胺}吡啶-4-基）氧代]苯基}-N’-(4-氟苯基）環丙烷-1,1-二甲醯胺或其鹽
3 0. —種 N-(2,5-二氟-4-{[2-({[4-(4-甲基哌嗪-1·基）哌 啶-1-基]S基}胺）吡啶基]氧代基）-N，-(4.-S‘苯_ )¾ 丙烷-〗，1-二甲醯·胺或其鹽..... -
3 1. —種 N-(2,5-二氟·4-{[2-({[甲基（1-甲基哌啶-4-基） 胺]羰基}胺）吡啶-4-基]氧代}苯基氟苯基）環丙烷-1，1-二甲醯胺或其鹽
-16-
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