JP4077028B2 - 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３） - Google Patents

新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（３） Download PDF

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Description

本発明は、肝細胞増殖因子受容体阻害作用、抗腫瘍作用、血管新生阻害作用、癌転移抑制作用などを有する新規なピリジン誘導体およびピリミジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物に関する。
膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、卵巣癌など種々の腫瘍において、肝細胞増殖因子受容体（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；以下、「ＨＧＦＲ」と略す）の過剰発現が報告されている（非特許文献１）。これら腫瘍細胞に発現したＨＧＦＲは、恒常的に、または肝細胞増殖因子（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；以下、「ＨＧＦ」と略す）に刺激されて、細胞内領域のチロシンキナーゼ自己リン酸化を起こすため、癌悪性化（異常増殖、浸潤または転移能亢進）に関与しているものと考えられている。
また、ＨＧＦＲは、血管内皮細胞にも発現しており、ＨＧＦがＨＧＦＲを刺激し、血管内皮細胞の増殖および遊走を促進するため、腫瘍血管新生に関与することが報告されている（非特許文献２）。
さらに、ＨＧＦ拮抗ペプチドであるＮＫ４が、ＨＧＦ−ＨＧＦＲシグナルを遮断することにより、癌細胞の浸潤を抑制し、腫瘍血管新生を阻害することが報告されている（非特許文献３、４）。
したがって、ＨＧＦＲ阻害作用を有する化合物は、抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用であることが期待される。
ＨＧＦＲ阻害作用を有する低分子化合物を開示した文献として、特許文献１〜１１がある。しかしながら、特許文献１および２に記載されている化合物はインドリノン誘導体、特許文献３および４に記載されている化合物はキノリンおよびキナゾリン誘導体、特許文献５および６に記載されている化合物はイミダゾール誘導体、特許文献７に記載されている化合物はアミノピリジンおよびアミノピラジン誘導体、特許文献８に記載されている化合物はトリアゾロピラジンおよびイミダゾピラジン誘導体、特許文献９に記載されている化合物は四環系誘導体、特許文献１０に記載されている化合物はトリアゾロトリアジン誘導体、特許文献１１に記載されている化合物はピロール誘導体であり、これらの特許文献に記載の化合物は、本発明に係るピリジンおよびピリミジン誘導体とは明らかに構造が異なる。
一方、本発明に係る化合物に構造が類似するピリジンおよびピリミジン誘導体が、特許文献１２および１３に開示されている。しかしながら、特許文献１２および１３には、本発明に係る化合物は記載されておらず、また、特許文献１２および１３に開示された化合物のＨＧＦＲ阻害作用についても開示されていない。
国際公開第０２／０９６３６１号パンフレット 国際公開第２００５／００５３７８号パンフレット 国際公開第０３／０００６６０号パンフレット 国際公開第２００５／０３０１４０号パンフレット 国際公開第０３／０８７０２６号パンフレット 国際公開第２００５／０４０１５４号パンフレット 国際公開第２００４／０７６４１２号パンフレット 国際公開第２００５／００４６０７号パンフレット 国際公開第２００５／００４８０８号パンフレット 国際公開第２００５／０１０００５号パンフレット 国際公開第２００５／０１６９２０号パンフレット 国際公開第０２／３２８７２号パンフレット 国際公開第２００５／００５３８９号パンフレット Oncology Reports, 5, 1013-1024 (1998) Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995) British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001) Cancer Sci., 94, 321-327 (2003)
本発明の目的は、生体内におけるＨＧＦＲを介した細胞の異常増殖、形態変化および運動能亢進を抑制することにより抗腫瘍作用、血管新生阻害作用または癌転移抑制作用を示す化合物を探索し見出すことにある。
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表される新規なピリジン誘導体およびピリミジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物を合成することに成功するとともに、これらの化合物もしくはその塩またはそれらの水和物が優れたＨＧＦＲ阻害作用を有し、かつ抗腫瘍作用、血管新生阻害作用または癌転移抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は以下の［１］〜［３５］を提供する。
［１］一般式
（式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
(式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［２］ Ｒ１が、上記［１］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［３］ Ｒ１が、上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基または上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［４］ Ｒ１が、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいチオモルホリン−４−イル基または下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｄ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５ (式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。)で表される基からなり、上記各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
［５］ Ｒ１が、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基または下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｅ］
メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
［６］ Ｒ１が、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｇ］
ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［６−１］ Ｒ１が、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｇ−１］
アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［６−２］ Ｒ１が、ジメチルアミノ基を有するアゼチジン−１−イル基、ジメチルアミノ基を有するピロリジン−１−イル基またはジメチルアミノ基を有するピペリジン−１−イル基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［６−３］ Ｒ１が、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基または下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｇ−２］
水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基およびジメチルアミノアセトキシ基。
［６−４］ Ｒ１が、［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル基、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、１，３’−ビアゼチジン−１’−イル基、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル基または３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［７］ Ｒ１が、式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記［１］に記載のＲ１１ａおよびＲ１１ｂと同意義を意味する。）で表される基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［８］ Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは上記［１］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［９］ Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、上記［４］に記載の置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１０］ Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｆ］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［１１］ Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｈから選ばれる置換基を有する。）で表される基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｈ］
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基。
［１２］ Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｊ（式中、Ｒ１１ｊは、１−メチルピペリジン−４−イル基または１−エチルピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１２−１］ Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｋ（式中、Ｒ１１ｋは、３−（ジメチルアミノ）プロピル基または１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１２−２］ Ｒ１が、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基、（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ基、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基または｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１３］ Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である［１］〜［１２−２］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１４］ Ｒ８が、水素原子である［１］〜［１３］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１５］ Ｘが、式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基である［１］〜［１４］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１６］ Ｘが、窒素原子である［１］〜［１４］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１７］ ｎが、１である［１］〜［１６］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１８］ Ｒ９が、上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基または上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基である［１］〜［１７］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１９］ Ｒ９が、上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または上記［１］に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である［１］〜［１７］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１９−１］ Ｒ９が、下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である［１］〜［１７］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｉ］
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
［１９−２］ Ｒ９が、上記［１９−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロペンチルアミノ基、上記［１９−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキシルアミノ基、上記［１９−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘプチルアミノ基または上記［１９−１］に記載の置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルアミノ基である［１］〜［１７］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１９−３］ 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
（１）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（７）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（８）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（９）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１０）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１２）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１３）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１５）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１６）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−Ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１９）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２０）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２１）Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２２）Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−Ｂｉａｚｅｔｉｄｉｎ−１’−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２３）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２５）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２６）Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２７）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２８）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２９）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３０）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３１）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３２）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３３）Ｎ−［２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（｛３−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３４）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３５）Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３７）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（４−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３８）Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３９）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４０）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４１）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４３）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４４）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４７）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅまたは
（４８）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅである［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［２０］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。
［２１］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する肝細胞増殖因子受容体阻害剤。
［２２］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する血管新生阻害剤。
［２３］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗腫瘍剤。
［２４］ 腫瘍が、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍または卵巣癌である［２３］記載の抗腫瘍剤。
［２５］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する癌転移抑制剤。
［２６］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投与して、肝細胞増殖因子受容体阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方法。
［２７］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投与して、血管新生阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方法。
［２８］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投与して、腫瘍を予防または治療する方法。
［２９］ 腫瘍が、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍または卵巣癌である［２８］記載の方法。
［３０］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投与して、癌転移を予防または治療する方法。
［３１］ 肝細胞増殖因子受容体阻害剤の製造のための、［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
［３２］ 血管新生阻害剤の製造のための、［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
［３３］ 抗腫瘍剤の製造のための、［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
［３４］ 腫瘍が、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍または卵巣癌である［３３］記載の使用および
［３５］ 癌転移抑制剤の製造のための、［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
本発明に係る化合物は、ＨＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用を有し（薬理試験例１および３）、ＨＧＦＲ活性化に基づくヒト癌細胞の増殖を阻害する（薬理試験例２）。また、本発明に係る化合物は、ヒト癌細胞の遊走を阻害する（薬理試験例４）。さらに本発明に係る化合物は、ＨＧＦ−ＨＧＦＲシグナルを介した血管内皮細胞の増殖を阻害する（薬理試験例７）。
膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、卵巣癌および血液癌などにおいて、ＨＧＦＲの過剰発現と癌悪性化（異常増殖、浸潤および転移能亢進）の関与が報告されている（Cancer Research, 54, 5775-5778 (1994)、Biochemical and Biophysical Research Communication, 189, 227-232 (1992)、Oncogene, 7, 181-185 (1992)、Cancer, 82, 1513-1520 (1998)、J. Urology, 154, 293-298 (1995)、Oncology, 53, 392-397 (1996)、Oncogene, 14, 2343-2350 (1999)、Cancer Research, 57, 5391-5398 (1997)、Pathology Oncology Research, 5, 187-191 (1999)、Clinical Cancer Research, 9, 181-187 (2003)）。
また、血管内皮細胞上のＨＧＦＲ活性化により、腫瘍血管新生が促進されることが報告されている（Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995)）。
したがって、優れたＨＧＦＲ阻害作用を有する、本発明に係る化合物は、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍および卵巣癌など種々の腫瘍に対する抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用である。
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義等を示して、本発明を詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては一方に限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物が包含される。
また、本発明に係る化合物が生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて生じる化合物（いわゆる代謝物）、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて本発明に係る化合物を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明の特許請求の範囲に包含される。
「塩」とは、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−へキシル基、２−へキシル基、３−へキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基などがあげられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数２ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などがあげられる。
「Ｃ３−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数３ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などがあげられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数２ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などがあげられる。
「Ｃ３−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数３ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、炭素数が３ないし１０個の単環または二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ビシクロ[２．１．０]ペンチル基、ビシクロ[３．１．０]ヘキシル基、ビシクロ[２．１．１]ヘキシル基、ビシクロ[４．１．０]ヘプチル基、ビシクロ[２．２．１]ヘプチル基（ノルボルニル基）、ビシクロ[３．３．０]オクチル基、ビシクロ[３．２．１]オクチル基、ビシクロ[２．２．２]オクチル基、ビシクロ[４．３．０]ノニル基、ビシクロ[３．３．１]ノニル基、ビシクロ[４．４．０]デシル基（デカリル基）、ビシクロ[３．３．２]デシル基などがあげられる。
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６ないし１０個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基などがあげられる。
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を意味する。
「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５ないし１０個であり、環を構成する原子中に１ないし５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロピリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チエノフリル基などがあげられる。
「５〜１０員ヘテロアリール基」の好適な例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基をあげることができる。
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」とは、
（１）環を構成する原子の数が３ないし１０個であり、
（２）環を構成する原子中に１ないし２個のヘテロ原子を含有し、
（３）環中に二重結合を１ないし２個含んでいてもよく、
（４）環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を１ないし３個含んでいてもよい、
（５）単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。具体例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の好適な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基をあげることができる。
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」とは、
（１）環を構成する原子の数が４ないし１０個であり、
（２）環を構成する原子中に１ないし２個のヘテロ原子を含有し、
（３）環中に二重結合を１ないし２個含んでいてもよく、
（４）環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を１ないし３個含んでいてもよい、
（５）単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。具体例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ[２．２．１]ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の好適な例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基をあげることができる。
「Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロノニルメチル基、シクロデシルメチル基、ビシクロ[２．２．１]ヘプチルメチル基（ノルボルニルメチル基）、ビシクロ[４．４．０]デシルメチル基（デカリルメチル基）などがあげられる。
「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、フェネチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基などがあげられる。
「５〜１０員へテロアリールＣ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、トリアゾリルメチル基、テトラゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルメチル基、イソチアゾリルメチル基、フラザニルメチル基、チアジアゾリルメチル基、オキサジアゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピラジニルメチル基、ピリダジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、トリアジニルメチル基、フリルエチル基、チエニルエチル基、ピロリルエチル基、イミダゾリルエチル基、トリアゾリルエチル基、テトラゾリルエチル基、チアゾリルエチル基、ピラゾリルエチル基、オキサゾリルエチル基、イソオキサゾリルエチル基、イソチアゾリルエチル基、フラザニルエチル基、チアジアゾリルエチル基、オキサジアゾリルエチル基、ピリジルエチル基、ピラジニルエチル基、ピリダジニルエチル基、ピリミジニルエチル基、トリアジニルエチル基などがあげられる。
「５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」の好適な例としては、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルメチル基、イソチアゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基、フリルエチル基、チエニルエチル基、ピロリルエチル基、イミダゾリルエチル基、チアゾリルエチル基、ピラゾリルエチル基、オキサゾリルエチル基、イソオキサゾリルエチル基、イソチアゾリルエチル基、ピリジルエチル基、ピリミジニルエチル基をあげることができる。
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、具体例としては、アジリジニルメチル基、アゼチジニルメチル基、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、アゼパニルメチル基、アゾカニルメチル基、ピペラジニルメチル基、ジアゼパニルメチル基、ジアゾカニルメチル基、モルホリニルメチル基、チオモルホリニルメチル基、１，１−ジオキソチオモルホリニルメチル基、オキシラニルメチル基、オキセタニルメチル基、テトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ジオキサニルメチル基、テトラヒドロチエニルメチル基、テトラヒドロチオピラニルメチル基、オキサゾリジニルメチル基、チアゾリジニルメチル基、アジリジニルエチル基、アゼチジニルエチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、アゼパニルエチル基、アゾカニルエチル基、ピペラジニルエチル基、ジアゼパニルエチル基、ジアゾカニルエチル基、モルホリニルエチル基、チオモルホリニルエチル基、１，１−ジオキソチオモルホリニルエチル基、オキシラニルエチル基、オキセタニルエチル基、テトラヒドロフリルエチル基、テトラヒドロピラニルエチル基、ジオキサニルエチル基、テトラヒドロチエニルエチル基、テトラヒドロチオピラニルエチル基、オキサゾリジニルエチル基、チアゾリジニルエチル基などがあげられる。
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」の好適な例としては、アゼチジニルメチル基、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、アゼパニルメチル基、ピペラジニルメチル基、ジアゼパニルメチル基、モルホリニルメチル基、チオモルホリニルメチル基、テトラヒドロフリルメチル基、アゼチジニルエチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、アゼパニルエチル基、ピペラジニルエチル基、ジアゼパニルエチル基、モルホリニルエチル基、チオモルホリニルエチル基、テトラヒドロフリルエチル基をあげることができる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基）、２−プロポキシ基（ｉ−プロポキシ基）、２−メチル−１−プロポキシ基（ｉ−ブトキシ基）、２−メチル−２−プロポキシ基（ｔ−ブトキシ基）、１−ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基）、２−ブトキシ基（ｓ−ブトキシ基）、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−へキシルオキシ基、２−へキシルオキシ基、３−へキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基、２，３−ジメチル−２−ブトキシ基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基（ｎ−プロピルチオ基）、２−プロピルチオ基（ｉ−プロピルチオ基）、２−メチル−１−プロピルチオ基（ｉ−ブチルチオ基）、２−メチル−２−プロピルチオ基（ｔ−ブチルチオ基）、１−ブチルチオ基（ｎ−ブチルチオ基）、２−ブチルチオ基（ｓ−ブチルチオ基）、１−ペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、２−メチル−１−ブチルチオ基、３−メチル−１−ブチルチオ基、２−メチル−２−ブチルチオ基、３−メチル−２−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−プロピルチオ基、１−へキシルチオ基、２−へキシルチオ基、３−へキシルチオ基、２−メチル−１−ペンチルチオ基、３−メチル−１−ペンチルチオ基、４−メチル−１−ペンチルチオ基、２−メチル−２−ペンチルチオ基、３−メチル−２−ペンチルチオ基、４−メチル−２−ペンチルチオ基、２−メチル−３−ペンチルチオ基、３−メチル−３−ペンチルチオ基、２，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−ブチルチオ基、２−エチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−２−ブチルチオ基、２，３−ジメチル−２−ブチルチオ基などがあげられる。
「Ｃ３−６アルケニルオキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルケニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、２−プロペニルオキシ基（アリルオキシ基）、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基などがあげられる。
「Ｃ３−６アルケニルチオ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルケニル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、具体例としては、２−プロペニルチオ基（アリルチオ基）、２−ブテニルチオ基、３−ブテニルチオ基、ペンテニルチオ基、ヘキセニルチオ基などがあげられる。
「Ｃ３−６アルキニルオキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルキニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、２−プロピニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基などがあげられる。
「Ｃ３−６アルキニルチオ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルキニル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、２−プロピニルチオ基、２−ブチニルチオ基、３−ブチニルチオ基、ペンチニルチオ基、ヘキシニルチオ基などがあげられる。
「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などがあげられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基」とは、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基などがあげられる。
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基、インデニルオキシ基、アズレニルオキシ基、ヘプタレニルオキシ基などがあげられる。
「Ｃ６−１０アリールチオ基」とは、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基、インデニルチオ基、アズレニルチオ基、ヘプタレニルチオ基などがあげられる。
「５〜１０員ヘテロアリールオキシ基」とは、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソオキサゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、チアジアゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピラジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、トリアジニルオキシ基などがあげられる。
「５〜１０員ヘテロアリールチオ基」とは、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フリルチオ基、チエニルチオ基、ピロリルチオ基、イミダゾリルチオ基、トリアゾリルチオ基、チアゾリルチオ基、ピラゾリルチオ基、オキサゾリルチオ基、イソオキサゾリルチオ基、イソチアゾリルチオ基、フラザニルチオ基、チアジアゾリルチオ基、オキサジアゾリルチオ基、ピリジルチオ基、ピラジニルチオ基、ピリダジニルチオ基、ピリミジニルチオ基、トリアジニルチオ基などがあげられる。
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基」とは、上記定義「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、アゼチジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、アゼパニルオキシ基、アゾカニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ジアゼパニルオキシ基、ジアゾカニルオキシ基、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、１，１−ジオキソチオモルホリニルオキシ基、オキセタニルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチエニルオキシ基、テトラヒドロチオピラニルオキシ基などがあげられる。
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基」とは、上記定義「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、アゼチジニルチオ基、ピロリジニルチオ基、ピペリジニルチオ基、アゼパニルチオ基、アゾカニルチオ基、ピペラジニルチオ基、ジアゼパニルチオ基、ジアゾカニルチオ基、オキセタニルチオ基、テトラヒドロフリルチオ基、テトラヒドロピラニルチオ基、テトラヒドロチエニルチオ基、テトラヒドロチオピラニルチオ基などがあげられる。
「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基（ｎ−プロピルアミノ基）、２−プロピルアミノ基（ｉ−プロピルアミノ基）、２−メチル−１−プロピルアミノ基（ｉ−ブチルアミノ基）、２−メチル−２−プロピルアミノ基（ｔ−ブチルアミノ基）、１−ブチルアミノ基（ｎ−ブチルアミノ基）、２−ブチルアミノ基（ｓ−ブチルアミノ基）、１−ペンチルアミノ基、２−ペンチルアミノ基、３−ペンチルアミノ基、２−メチル−１−ブチルアミノ基、３−メチル−１−ブチルアミノ基、２−メチル−２−ブチルアミノ基、３−メチル−２−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−プロピルアミノ基、１−へキシルアミノ基、２−へキシルアミノ基、３−へキシルアミノ基、２−メチル−１−ペンチルアミノ基、３−メチル−１−ペンチルアミノ基、４−メチル−１−ペンチルアミノ基、２−メチル−２−ペンチルアミノ基、３−メチル−２−ペンチルアミノ基、４−メチル−２−ペンチルアミノ基、２−メチル−３−ペンチルアミノ基、３−メチル−３−ペンチルアミノ基、２，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２−エチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基、２，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基などがあげられる。
「モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基などがあげられる。
「モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、フェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基、インデニルアミノ基、アズレニルアミノ基、ヘプタレニルアミノ基などがあげられる。
「モノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、フリルアミノ基、チエニルアミノ基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルアミノ基、トリアゾリルアミノ基、テトラゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ基、ピラゾリルアミノ基、オキサゾリルアミノ基、イソオキサゾリルアミノ基、イソチアゾリルアミノ基、フラザニルアミノ基、チアジアゾリルアミノ基、オキサジアゾリルアミノ基、ピリジルアミノ基、ピラジニルアミノ基、ピリダジニルアミノ基、ピリミジニルアミノ基、トリアジニルアミノ基などがあげられる。
「モノ−５〜１０員ヘテロアリールアミノ基」の好適な例としては、フリルアミノ基、チエニルアミノ基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ基、ピラゾリルアミノ基、オキサゾリルアミノ基、イソオキサゾリルアミノ基、イソチアゾリルアミノ基、ピリジルアミノ基、ピリミジニルアミノ基をあげることができる。
「モノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、具体例としては、アゼチジニルアミノ基、ピロリジニルアミノ基、ピペリジニルアミノ基、アゼパニルアミノ基、アゾカニルアミノ基、ピペラジニルアミノ基、ジアゼパニルアミノ基、ジアゾカニルアミノ基、モルホリニルアミノ基、チオモルホリニルアミノ基、１，１−ジオキソチオモルホリニルアミノ基、オキセタニルアミノ基、テトラヒドロフリルアミノ基、テトラヒドロピラニルアミノ基、テトラヒドロチエニルアミノ基、テトラヒドロチオピラニルアミノ基などがあげられる。
「モノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基」の好適な例としては、ピロリジニルアミノ基、ピペリジニルアミノ基、アゼパニルアミノ基、ピペラジニルアミノ基、ジアゼパニルアミノ基、モルホリニルアミノ基、チオモルホリニルアミノ基、テトラヒドロフリルアミノ基をあげることができる。
「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基などがあげられる。
以下に、上記一般式（Ｉ）で示される、本発明に係る化合物における各置換基について説明する。
［Ｒ１の意義］
Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）を意味する。
ただし、Ｒ１は、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ１の好適な例としては、式
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基、式
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基（ただし、上記式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される基は、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）または式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基があげられる。
Ｒ１のより好適な例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、アゼパン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、ジアゼパン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、チオモルホリン−４−イル基、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基または式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基（ただし、上記各基は、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）があげられる。
Ｒ１のさらに好適な例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、ジアゼパン−１−イル基、モルホリン−４−イル基（ただし、上記各基は、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよい。）または式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基があげられる。
Ｒ１の特に好適な例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基もしくはピペラジン−１−イル基（ただし、アゼチジン−１−イル基は、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有していてもよく、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基およびピペラジン−１−イル基は、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有する。）または式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｈから選ばれる置換基を有する。）で表される基があげられる。
Ｒ１の最も好適な例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基またはピペラジン−１−イル基（ただし、アゼチジン−１−イル基は、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有していてもよく、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基およびピペラジン−１−イル基は、下記置換基群ｇ−１から選ばれる置換基を有する。）、ジメチルアミノ基を有するアゼチジン−１−イル基、ジメチルアミノ基を有するピロリジン−１−イル基、ジメチルアミノ基を有するピペリジン−１−イル基、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｊ（式中、Ｒ１１ｊは、１−メチルピペリジン−４−イル基または１−エチルピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇ−２から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｋ（式中、Ｒ１１ｋは、１−メチルピペリジン−４−イル基、１−エチルピペリジン−４−イル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基または１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基があげられる。
また、Ｒ１の最も好適な例としては、［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル基、４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル基、４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル基、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル基、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル基、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル基、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、４−メチルピペラジン−１−イル基、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基、１，３’−ビアゼチジン−１’−イル基、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル基、３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル基、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル基、４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル基、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル基、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イル基、３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル基、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ基、（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ基、［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ基または｛１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペリジン−４−イル｝（メチル）アミノ基があげられる。
［置換基群ａの意義］
置換基群ａは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基からなる群を意味する。
［置換基群ｂの意義］
置換基群ｂは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３ (式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなる群を意味する。
ただし、置換基群ｂに記載の各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃの意義］
置換基群ｃは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基からなる群を意味する。
［置換基群ｄの意義］
置換基群ｄは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５ (式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。
Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基からなる群を意味する。
ただし、置換基群ｄに記載の各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
［置換基群ｅの意義］
置換基群ｅは、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基を意味する。
ただし、置換基群ｅに記載の各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
［置換基群ｆの意義］
置換基群ｆは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基を意味する。
ただし、置換基群ｆに記載の各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［置換基群ｇの意義］
置換基群ｇは、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基を意味する。
ただし、置換基群ｇに記載の各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
[置換基群ｇ−１の意義]
置換基群ｇ−１は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基を意味する。
ただし、置換基群ｇ−１に記載の各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［置換基群ｇ−２の意義］
置換基群ｇ−２は、水酸基、メトキシ基、ヒドロキシメチル基およびジメチルアミノアセトキシ基を意味する。
［置換基群ｈの意義］
置換基群ｈは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基を意味する。
［Ｒ２およびＲ３の意義］
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
［Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の意義］
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の好適な例としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメチル基があげられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のより好適な例としては、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基があげられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のさらに好適な例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチル基があげられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、１）全て水素原子である場合、２）全て水素原子以外の置換基である場合、３）水素原子または水素原子以外の置換基である場合のいずれでもよいが、好適にはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち、２ないし４個が水素原子である。
なお、式
で表される基の好適な例としては、式
で表される基または式
で表される基があげられる。
［Ｒ８の意義］
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ８の好適な例としては、水素原子があげられる。
［Ｒ９の意義］
Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ９の好適な例としては、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基またはモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基があげられる（ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
Ｒ９のより好適な例としては、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基またはモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基があげられる（ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
Ｒ９のさらに好適な例としては、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基またはモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基があげられる（ただし、Ｒ９は、下記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
［置換基群ｉ］
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
Ｒ９の特に好適な例としては、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、フェニルアミノ基があげられる（ただし、Ｒ９は、上記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
Ｒ９の最も好適な例としては、上記置換基群ｉから選ばれる置換基を有していてもよいフェニルアミノ基があげられる。
［ｎの意義］
ｎは、１ないし２の整数を意味する。
ｎの好適な例としては、１である。
［Ｘの意義］
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。
Ｘの好適な例としては、式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基または窒素原子があげられる。
Ｘのより好適な例としては、式−ＣＨ＝で表される基または窒素原子があげられる。
一般式（Ｉ）における好ましい化合物として、当該化合物における上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘおよびｎの各態様を選択し、それらを任意に組み合わせた化合物をあげることができる。
一般式（Ｉ）における化合物の具体例としては、実施例に記載の化合物のほか、以下に例示する化合物をあげることができるが、本発明は実施例に記載の化合物および以下の例示化合物に限定されるものではない。
（１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｙｌ−１，４−ｄｉａｚｅｐａｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４）Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（５）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］−１，４−ｄｉａｚｅｐａｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（７）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（９）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１０）Ｎ−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（｛ｍｅｔｈｙｌ［１−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１１）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１２）Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１３）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１４）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙ−１，４’−ｂｉｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１’−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１５）Ｎ−（４−｛［２−（｛［｛１−［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１６）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３−ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｒｏｐｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１７）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（３−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１９）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｂｕｔｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２０）Ｎ−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２１）Ｎ−［４−（｛２−［（ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２２）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（３−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２３）Ｎ−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（｛ｍｅｔｈｙｌ［３−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２４）Ｎ−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２５）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−２−ｔｈｉｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２６）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−１，３−ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２７）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（５−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−３−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２８）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（３−ｍｅｔｈｙｌｉｓｏｘａｚｏｌ−５−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２９）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３０）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３１）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３２）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｍｅｔｈｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３３）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（２−ｍｅｔｈｏｘｙｅｔｈｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３４）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３５）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−２Ｈ−ｐｙｒａｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３６）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３８）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３９）Ｎ−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４０）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４１）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４２）Ｎ−｛４−［（２−｛［（３，４−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４３）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４４）Ｎ−｛４−［（２−｛［（３，４−ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４５）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４６）Ｎ−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｍｅｔｈｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４７）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
一般式（Ｉ）における化合物のより好適な具体例としては、以下に示す化合物をあげることができる。
（１）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（７）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（８）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（９）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１０）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１２）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１３）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１５）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１６）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−Ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（１９）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２０）Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２１）Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２２）Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−Ｂｉａｚｅｔｉｄｉｎ−１’−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２３）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２５）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２６）Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２７）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２８）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（２９）Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３０）Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３１）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３２）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３３）Ｎ−［２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（｛３−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３４）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３５）Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３７）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（４−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３８）Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（３９）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４０）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４１）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４３）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４４）Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４６）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４７）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ、
（４８）Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
なお、「置換基群から選ばれる置換基を有していてもよい」とは、置換基群に記載された置換基から任意に選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいことを意味する。
［一般製造方法］
本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。ただし、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
［製造方法１］中間体（１ｍ）および（１ｎ）の製造方法
［製造方法１−Ａ］２−アミノピリジンまたは６−アミノピリミジン誘導体とフェノールとのカップリングを経由する中間体（１ｍ）および（１ｎ）の製造方法
（式中、Ｌ１は、脱離基を意味する。Ｒ１０１は、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基を意味する。Ｒ１０２は、Ｃ１−６アルキル基、ベンジル基または２−（トリメチルシリル）エチル基を意味する。Ｒ８０は、Ｃ１−６アルキル基を意味する。Ｐは、アミノ基の保護基を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
化合物（１ａ）としては、例えば４−ニトロピコリン酸エステル、４−クロロピコリン酸エステル、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エステルなどがあげられる。４−ニトロピコリン酸エステルおよび４−クロロピコリン酸エステルは、市販の４−ニトロピコリン酸および４−クロロピコリン酸のエステル化反応によって得ることができる。６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エステルのうち、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルは、Ｕｋｒ．Ｋｉｈｍ．Ｚｈ．，１９８２，Ｖｏｌ．４８，ｐ．６７に記載されている（ＣＡＳ Ｎｏ．６６２７−２２−１）。また、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エステルは、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１，１３０（１９６４）に記載の方法に準じて製造することもできる。
化合物（１ｄ）としては、例えば２−アミノ−４−クロロピリジン、４−アミノ−６−クロロピリミジンなどの市販品があげられる。また、化合物（１ｄ）は、化合物（１ａ）を出発原料として、以下の＜工程１Ａ−１＞、＜工程１Ａ−２＞および＜工程１Ａ−３＞を経由して製造することもできる。
化合物（１ｆ）としては、例えばｐ−メチルアミノフェノール スルフェートなどの市販品があげられる。
化合物（１ｅ）は、化合物（１ｆ）の式Ｒ８０ＮＨ−で表される基を保護することにより得ることができる。一般的なアミノ基の保護反応を用いることができる。例えば、化合物（１ｆ）とエチル クロロホルメート、メチル クロロホルメート、ベンジル クロロホルメート、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネートまたは無水トリフルオロ酢酸などとの反応により、化合物（１ｅ）を得ることができる。
化合物（１ｇ）としては、例えば４−アセトアミドフェノール、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ホルムアミド、４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノール、４−トリフルオロアセトアミドフェノールなどの市販品があげられる。
化合物（１ｈ）としては、例えば４−ニトロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２−フルオロ−４−ニトロフェノール、３−フルオロ−４−ニトロフェノール、３−メチル−４−ニトロフェノールなどの市販品があげられる。
化合物（１ｉ）としては、例えば４−アミノフェノール、４−アミノ−３−クロロフェノール ヒドロクロリド、４−アミノ−２，５−ジメチルフェノール、４−アミノ−２，６−ジクロロフェノール、５−アミノ−２−ヒドロキシベンゾニトリルなどの市販品があげられる。
また、上記各化合物は、市販品から公知の方法で製造することもできる。
＜工程１Ａ−１＞
本工程は、化合物（１ａ）から化合物（１ｂ）を得る工程である。塩基を用いた加水分解反応などを用いることができる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水などを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−２＞
本工程は、化合物（１ｂ）の化合物（１ｃ）への転位反応の工程である。化合物（１ｂ）にアジ化ジフェニルホスホリルおよびトリエチルアミン存在下、式Ｒ１０２−ＯＨで表されるアルコールを反応させると化合物（１ｃ）を得ることができる。Ｒ１０２の好適な例としては、ｔ−ブチル基、ベンジル基、２−（トリメチルシリル）エチル基などがあげられる。溶媒は、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコールのほか、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、トルエンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−３＞
本工程は、化合物（１ｃ）から脱カルバメート反応により化合物（１ｄ）を得る工程である。通常アミノ基の脱保護反応に用いる条件、具体的には例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を用いる脱保護反応、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどを用いる脱保護反応などを用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−４＞＜工程１Ａ−６＞＜工程１Ａ−７＞＜工程１Ａ−９＞＜工程１Ａ−１０＞
本工程は、化合物（１ｄ）と化合物（１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｈ）または（１ｉ）とのカップリング反応により、それぞれ化合物（１ｊ）、（１ｎ）、（１ｋ）、（１ｌ）または（１ｍ）を得る工程である。溶媒としては、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、２−エトキシエタノール、クロロベンゼンなどを用いることができる。反応系内に、塩基または酸を加えても良く、具体的には例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基またはピリジン塩酸塩、塩酸などの酸を用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−５＞
本工程は、化合物（１ｊ）の脱保護により化合物（１ｎ）を得る工程である。通常アミノ基の脱保護反応に用いる条件を用いることができる。具体的には例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を用いる脱保護反応、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどを用いる脱保護反応などが適用できる。また、保護基がベンジルオキシカルボニル基であり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれでもない場合は、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどを触媒とする接触水素添加反応による脱保護反応なども用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−８＞
本工程は、化合物（１ｋ）の脱保護により化合物（１ｍ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞と同様の条件を用いることができる。
＜工程１Ａ−１１＞
本工程は、化合物（１ｌ）のニトロ基を還元し、化合物（１ｍ）を得る工程である。一般的に利用されるニトロ基からアミノ基への還元反応に用いられる条件、具体的には例えば、鉄−塩化アンモニウム、もしくは鉄−酢酸などによる還元が適用できる。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれでもない場合は、水酸化パラジウムまたはパラジウム炭素を触媒とした接触水素添加反応なども用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどが使用できる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−１２＞
本工程は、化合物（１ｍ）のアルキル化により、化合物（１ｎ）を得る工程である。アルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化反応により、水素原子をＣ１−６アルキル基へと変換することができる。この際還元剤として、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどを用いることができ、溶媒として、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどを用いることができる。
また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（１６），２６８３（１９９１）に記載の、ベンゾトリアゾール誘導体を経由してこれを水素化ホウ素ナトリウムなどで還元する方法なども用いることができる。具体的には例えば、化合物（１ｍ）と１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールとの反応により得られる、ベンゾトリアゾール−１−イルメチルアニリン誘導体を水素化ホウ素ナトリウムで還元することで、Ｒ８０がメチル基である化合物（１ｎ）を得ることができる。ベンゾトリアゾール−１−イルメチルアニリン誘導体を得る工程では、溶媒として、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはアルコールとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、水との混合溶媒などを用いることができる。反応温度は−５℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。水素化ホウ素ナトリウムによる還元の工程では、溶媒として、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはアルコールとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒などを用いることができる。反応温度は−５℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−１３＞
本工程は、化合物（１ｋ）のアルキル化により化合物（１ｊ）を得る、（１ｊ）の別途製造方法である。炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、ハロゲン化アルキルなどを反応させて、化合物（１ｊ）を得ることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
［製造方法１−Ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エステルまたはピリミジン−６−カルボン酸エステルとフェノール誘導体とのカップリングを経由する、中間体（１ｘ）の製造方法
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程１Ｂ−１＞＜工程１Ｂ−２＞＜工程１Ｂ−３＞＜工程１Ｂ−４＞＜工程１Ｂ−５＞
本工程は、化合物（１ａ）と化合物（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｅ）、（１ｉ）または（１ｈ）とのカップリング反応により、それぞれ化合物（１ｏ）、（１ｐ）、（１ｓ）、（１ｒ）または（１ｑ）を得る工程である。＜工程１Ａ−４＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−６＞
本工程は、化合物（１ｏ）のアミノ基を保護し、化合物（１ｓ）を得る工程である。一般的なアミノ基の保護反応を用いることができる。具体的には例えば、エチル クロロホルメート、メチル クロロホルメート、ベンジル クロロホルメート、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート、無水トリフルオロ酢酸などとの反応を用いることができる。反応系内に、塩基を加えてもよく、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトン、水、ジオキサンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ｂ−７＞
本工程は、化合物（１ｐ）をアルキル化し、化合物（１ｓ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１３＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−８＞
本工程は、化合物（１ｒ）をアルキル化し、化合物（１ｏ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１２＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−９＞
本工程は、化合物（１ｒ）のアミノ基を保護し、化合物（１ｐ）を得る工程である。＜工程１Ｂ−６＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１０＞
本工程は、化合物（１ｑ）のニトロ基を還元し、化合物（１ｒ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１１＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１１＞
本工程は、化合物（１ｐｓ）（化合物（１ｐｓ）は、［製造方法１−Ｂ］に記載の化合物（１ｐ）および化合物（１ｓ）を意味する。）から化合物（１ｔ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１２＞
本工程は、化合物（１ｔ）から化合物（１ｕ）を得る工程である。＜工程１Ａ−２＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１３＞
本工程は、化合物（１ｕ）の２箇所の保護基「Ｒ１０２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」および「Ｐ」を脱保護し、化合物（１ｘ）を得る工程である。保護基の種類に応じて、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を用いる脱保護反応、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどを用いる脱保護反応、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどを触媒とする接触水素添加反応による脱保護反応などを適宜組み合わせて行うことにより、化合物（１ｘ）を得ることができる。
＜工程１Ｂ−１４＞＜工程１Ｂ−１６＞
本工程は、化合物（１ｕ）の２箇所の保護基「Ｒ１０２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」および「Ｐ」のうち、１箇所のみを脱保護し、それぞれ化合物（１ｖ）または（１ｗ）を得る工程である。２箇所の保護基「Ｒ１０２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」と「Ｐ」が異なる場合にのみ適用できる。具体的には例えば、式Ｒ１０２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基が２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基であり、Ｐがベンジルオキシカルボニル基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオライドによる脱保護反応または接触水素添加反応による脱保護反応により、１箇所の保護基のみを選択的に脱保護することができる。
＜工程１Ｂ−１５＞
本工程は、化合物（１ｖ）を脱保護し、化合物（１ｘ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞に記載の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１７＞
本工程は、化合物（１ｗ）を脱保護し、化合物（１ｘ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞に記載の方法を用いることができる。
［製造方法２］４位と、２位または６位にそれぞれ脱離基Ｌ１およびＬ２を有するピリジンまたはピリミジン誘導体（２ａ）からの、中間体（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）、（１ｎ）の別途製造方法
（式中、Ｌ２は、脱離基を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
化合物（２ａ）としては、例えば４，６−ジクロロピリミジン、２−クロロ−４−ニトロピリジン、２，４−ジクロロピリジンなどの市販品があげられる。また、化合物（２ａ）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。
＜工程２−１＞＜工程２−２＞＜工程２−３＞＜工程２−４＞＜工程２−５＞
本工程は、化合物（２ａ）と化合物（１ｈ）、（１ｉ）、（１ｇ）、（１ｅ）または（１ｆ）とのカップリングにより、それぞれ化合物（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）を得る工程である。（２ａ）においては、Ｌ１はＬ２より反応性の高い置換基が好ましい。具体的には例えば、Ｌ１はニトロ基、Ｌ２は塩素原子の組み合わせなどがこれに相当する。本工程には、＜工程１Ａ−４＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−６＞
本工程は、化合物（２ｂ）のニトロ基を還元し、化合物（２ｃ）を得る工程である。一般的に利用される、ニトロ基からアミノ基への還元反応に用いられる条件を用いることができる。具体的には例えば、鉄−塩化アンモニウム、または鉄−酢酸などによる還元などを用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが使用できる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程２−７＞
本工程は、化合物（２ｃ）のアミノ基を保護し、化合物（２ｄ）を得る工程である。＜工程１Ｂ−６＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−８＞
本工程は、化合物（２ｄ）をアルキル化し、化合物（２ｅ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１３＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−９＞
本工程は、化合物（２ｆ）のアミノ基を保護し、化合物（２ｅ）を得る工程である。＜工程１Ｂ−６＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−１０＞
本工程は、化合物（２ｃ）をアルキル化し、化合物（２ｆ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１２＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−１１＞＜工程２−１２＞＜工程２−１３＞＜工程２−１４＞＜工程２−１５＞
本工程は、化合物（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）の脱離基Ｌ２をアミノ基に変換し、それぞれ化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）を得る工程である。本工程は、封管中で、例えばアンモニア−エタノール溶液などを用いて行うことができる。反応温度は加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から１００時間である。
［製造方法３］式（ＸＩ）で表される中間体の製造方法
（式中、Ｒ９ａは３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基（ただし、Ｒ９ａは、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。なお、Ｒ９ａ中の置換基として、水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含まれる場合、これらの基が適切な保護基で保護されていてもよい。）を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
（式中、Ｒ１０３は、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
化合物（３ａ）としては、例えば １−エトキシカルボニルシクロプロパンカルボキシリック アシド、１−メトキシカルボニルシクロプロパンカルボキシリック アシド、１−ベンジルオキシカルボニルシクロブタンカルボキシリック アシド、１−エトキシカルボニルシクロブタンカルボキシリック アシドなどがあげられる。
化合物（３ｂ）としては、例えば１−クロロカルボニルシクロプロパンカルボキシリック アシド エチルエステル、１−クロロカルボニルシクロブタンカルボキシリック アシド エチルエステルなどがあげられる。
また、上記各化合物は、市販品から公知の方法で製造することもできる。
＜工程３−１＞
本工程は、化合物（３ａ）と式Ｒ９ａ−Ｈで表されるアミンまたはその塩との縮合反応により、化合物（３ｃ）を得る工程である。カルボン酸とアミンの一般的な縮合反応を用いることができる。具体的には例えば、溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどを用い、縮合剤として、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程３−２＞
本工程は、化合物（３ｂ）と式Ｒ９ａ−Ｈで表されるアミンまたはその塩との縮合反応により、化合物（３ｃ）を得る工程である。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程３−３＞
本工程は、化合物（３ｃ）から化合物（３ｄ）を得る工程である。塩基を用いた加水分解反応を用いることができる。塩基としては、水酸化リチウムなどを用いることができる。なお、Ｒ１０３がベンジル基で、かつＲ９ａ上に置換基として塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを含まない場合は、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどを触媒とした接触水素添加反応なども用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程３−４＞
本工程は、化合物（１ｍｎ）（化合物（１ｍｎ）は、上記［製造方法１−Ａ］に記載の化合物（１ｍ）および化合物（１ｎ）を意味する。）と化合物（３ｄ）の縮合反応により、化合物（ＸＩ）を得る工程である。縮合剤として、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程３−５＞＜工程３−６＞＜工程３−１０＞
本工程は、化合物（１ｗ）、（１ｏｒ）（化合物（１ｏｒ）は、上記［製造方法１−Ｂ］に記載の化合物（１ｏ）および化合物（１ｒ）を意味する。以下、同じ。）または（２ｆ）より、それぞれ化合物（３ｅ）、（３ｆ）または（３ｈ）を得る工程である。＜工程３−４＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３−７＞
本工程は、化合物（３ｆ）から化合物（３ｇ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３−８＞
本工程は、化合物（３ｇ）の化合物（３ｅ）への転位反応の工程である。＜工程１Ａ−２＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３−９＞
本工程は、化合物（３ｅ）の脱保護により化合物（ＸＩ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３−１１＞
本工程は、化合物（３ｈ）の脱離基Ｌ２をアミノ基に変換し、化合物（ＸＩ）得る工程である。＜工程２−１１＞と同様の方法を用いることができる。
［製造方法４］［製造方法３］における各種中間体合成の別法（１）
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程４−１＞＜工程４−４＞＜工程４−７＞＜工程４−１０＞
本工程は、化合物（１ｍｎ）、（１ｗ）、（１ｏｒ）または（２ｆ）と化合物（３ａ）との縮合反応により、それぞれ化合物（４ａ）、（４ｃ）、（４ｅ）または（４ｇ）を得る工程である。＜工程３−４＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程４−２＞＜工程４−５＞＜工程４−８＞＜工程４−１１＞
本工程は、化合物（４ａ）、（４ｃ）、（４ｅ）または（４ｇ）からそれぞれ化合物（４ｂ）、（４ｄ）、（４ｆ）または（４ｈ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１＞と同様の方法を用いることができる。ただし、＜工程４−５＞および＜工程４−８＞においては、ピリジン２位またはピリミジン４位のアミノ基またはカルボキシル基の保護基が脱保護されない条件で、脱保護を行う。具体的には例えば、Ｒ１０１またはＲ１０２がＣ１−６アルキル基または２−（トリメチルシリル）エチル基で、Ｒ１０３がベンジル基の場合、接触水素添加反応を行うことで、化合物（４ｄ）または（４ｆ）を得ることができる。
＜工程４−３＞＜工程４−６＞＜工程４−９＞＜工程４−１２＞
本工程は、化合物（４ｂ）、（４ｄ）、（４ｆ）または（４ｈ）と、式Ｒ９ａ−Ｈで表されるアミンまたはその塩との縮合反応により、それぞれ化合物（ＸＩ）、（３ｅ）、（３ｆ）または（３ｈ）を得る工程である。＜工程３−１＞と同様の方法を用いることができる。
［製造方法５］［製造方法３］における各種中間体合成の別法（２）
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程５−１＞
本工程は、化合物（３ｄ）と化合物（１ｆｉ）（化合物（１ｆｉ）は、上記［製造方法１−Ａ］に記載の化合物（１ｆ）および化合物（１ｉ）を意味する。）の縮合反応により、化合物（５ａ）を得る工程である。＜工程３−４＞と同様に行うことができる。
＜工程５−２＞＜工程５−３＞＜工程５−４＞＜工程５−５＞
本工程は、化合物（１ａ）、（１ｃ）、（１ｄ）または（２ａ）と化合物（５ａ）とのカップリング反応により、それぞれ化合物（３ｆ）、（３ｅ）、（ＸＩ）または（３ｈ）を得る工程である。＜工程１Ａ−４＞と同様に行うことができる。
［製造方法６］式（ＸＩＩ）で表される中間体の製造方法
（式中、Ｒ１ａは、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基（ただし、Ｒ１ａは上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。なお、Ｒ１ａ中の置換基として、水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含まれる場合、これらの基が適切な保護基で保護されていてもよい。）を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程６−１＞＜工程６−２＞＜工程６−３＞＜工程６−４＞＜工程６−５＞
本工程は、化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）からそれぞれ化合物（６ａ）、（６ｂ）、（６ｃ）、（６ｄ）または（６ｅ）を得る工程である。例えば、式Ａｒ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃｌで表される化合物（式中、Ａｒは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基を意味する。）などを用いて、化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）をカルバミン酸エステル誘導体とした後、アミンと反応させる方法を用いることができる。あるいは、化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）にカルバメート誘導体、イソシアネート誘導体を反応させ、対応するウレア誘導体に変換することもできる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロベンゼンなどを用いることができる。また、これらの溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。塩基を用いることもでき、具体的には例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
なお、上記工程後、Ｒ１ａ上の置換基変換を行うため、一般に用いられている酸化反応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護基導入反応、脱保護反応、加水分解反応などを以後の適切な工程で適宜行うこともできる。具体的には例えば、化合物（１ｌ）、（１ｋ）または（１ｊ）とケトンまたはアルデヒドを有するアミンとを反応させた後、さらにアミンとの還元的アミノ化反応により、Ｒ１ａ上にアミン側鎖を導入する方法などが当てはまる。この際還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどを用いることができる。溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどを用いることができる。あるいは、化合物（１ｌ）、（１ｋ）または（１ｊ）とエステルを有するアミンとを反応させて得られる化合物のエステル部分を、含水エタノール中で水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基によりエステルを加水分解した後、縮合剤を用いてアミド誘導体に変換することもできる。この際溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどを用いることができる。縮合剤としては１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートを使うことができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程６−６＞
本工程は、化合物（６ａ）の還元により、化合物（６ｂ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１１＞と同様に行うことができる。
＜工程６−７＞
本工程は、化合物（６ｂ）のアミノ基を保護し、化合物（６ｃ）を得る工程である。＜工程１Ｂ−６＞と同様に行うことができる。
＜工程６−８＞
本工程は、化合物（６ｃ）のアルキル化により、化合物（６ｄ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１３＞と同様に行うことができる。
＜工程６−９＞
本工程は、化合物（６ｄ）の脱保護により、化合物（６ｅ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞と同様に行うことができる。
＜工程６−１０＞
本工程は、化合物（６ｂ）のアルキル化により、化合物（６ｅ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１２＞と同様に行うことができる。
［製造方法７］式（Ｉ）で表される本発明の化合物の製造方法
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
（式中、各記号は上記定義と同意義を意味する。）
＜工程７−１＞
本工程は、化合物（７ａ）、すなわち上記中間体（ＸＩ）から本発明の化合物（Ｉ）を得る工程である。
１）Ｒ１ａまたはＲ９ａに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれない場合
式Ａｒ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃｌで表される化合物（式中、Ａｒは、上記定義と同意義を意味する。）を用いて、化合物（７ａ）をカルバミン酸エステル誘導体とした後、アミンと反応させて、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。または、化合物（７ａ）にカルバメート誘導体、イソシアネート誘導体を反応させ、本発明の化合物（Ｉ）に変換することもできる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロベンゼンなどを用いることができる。また、これらの溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。塩基を用いることもでき、具体的には例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
２）Ｒ１ａまたはＲ９ａに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれる場合
これらの置換基を適宜保護した後に上記反応を行い、その後適宜脱保護することにより、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
３）また、これらの工程の後に、Ｒ１ａまたはＲ９ａ上の置換基変換を行うため、上記［製造方法６］の＜工程６−１＞に記載の方法と同様に、一般に用いられている酸化反応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護反応、脱保護反応、加水分解反応などを適宜行うこともできる。
＜工程７−２＞
本工程は、化合物（７ｂ）、すなわち上記中間体（ＸＩＩ）から本発明の化合物（Ｉ）を得る工程である。
１）Ｒ１ａまたはＲ９ａに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれない場合
（方法１）化合物（７ｂ）と化合物（３ｄ）の縮合反応により、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
（方法２）Ｒ１ａ、Ｒ９ａまたはＲ１０にアルコキシカルボニル基が含まれない場合、化合物（７ｂ）と化合物（３ａ）とを縮合反応させた後、得られた化合物のＲ１０３を脱保護し、次いでアミンまたはその塩との縮合反応を行うことにより、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
化合物（７ｂ）と化合物（３ａ）との縮合反応では、縮合剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
Ｒ１０３の脱保護では、塩基を用いた加水分解反応などを用いることができる。
アミンまたはその塩との縮合反応では、カルボン酸とアミンの一般的な縮合反応を用いることができる。具体的には例えば、溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどを用い、縮合剤として、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
２）Ｒ１ａまたはＲ９ａに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれる場合
これらの置換基を必要に応じて保護した後に上記反応を行い、その後適宜脱保護することにより、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
３）また、これらの工程の後に、Ｒ１ａまたはＲ９ａ上の置換基変換を行うため、上記［製造方法６］の＜工程６−１＞に記載の方法と同様に、一般に用いられている酸化反応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護反応、脱保護反応、加水分解反応などを適宜行うこともできる。
＜工程７−３＞
本工程は、化合物（１ｄ）から化合物（７ｃ）を得る工程である。＜工程６−１＞と同様に行うことができ、例えば、式Ａｒ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃｌで表される化合物（式中、Ａｒは、上記定義と同意義を意味する。）などを用いて、化合物（１ｄ）をカルバミン酸エステル誘導体とした後、アミンと反応させる方法を用いることができる。あるいは、化合物（１ｄ）にカルバメート誘導体、イソシアネート誘導体を反応させ、対応するウレア誘導体に変換することもできる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロベンゼンなどを用いることができる。また、これらの溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。塩基を用いることもでき、具体的には例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程７−４＞
本工程は、化合物（７ｃ）から本発明の化合物（Ｉ）を得る工程である。
１）Ｒ１ａまたはＲ９ａに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれない場合
化合物（７ｃ）と化合物（５ａ）とのカップリング反応により、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。＜工程１Ａ−４＞と同様に行うことができ、溶媒としては、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、２−エトキシエタノール、クロロベンゼンなどを用いることができる。反応系内に、塩基または酸を加えても良く、具体的には例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基またはピリジン塩酸塩、塩酸などの酸を用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
２）Ｒ１ａまたはＲ９ａに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれる場合
これらの置換基を必要に応じて保護した後に上記反応を行い、その後適宜脱保護することにより、本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
３）また、本工程の後に、Ｒ１ａまたはＲ９ａ上の置換基変換を行うため、上記［製造方法６］の＜工程６−１＞に記載の方法と同様に、一般に用いられている酸化反応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護反応、脱保護反応、加水分解反応などを適宜行うこともできる。
［製造方法８］上記中間体（１ｄ）のうち、Ｘが式−Ｃ（Ｒ１０ｂ）＝で表される基である場合の各中間体の製造方法
（式中、Ｌ３は塩素原子または臭素原子を意味する。Ｘ１０１は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。Ｒ１０ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基または式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。Ｒ１０ｄは、Ｃ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１０ｅは、水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味する。Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇおよびＲ１０ｈは、同一または異なって水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味するが、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇおよびＲ１０ｈの炭素数の和は０以上４以下である。Ｒ１０ｋは、Ｃ１−６アルキル基を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程８−１＞
本工程は、化合物（８ａ）の５位をクロロ化、ブロモ化またはヨード化し、化合物（８ｂ）を得る工程である。例えばヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドなどのハロゲン化剤を用いることができる。溶媒としては例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、アセトニトリルを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から４８時間である。
＜工程８−２＞
本工程は、化合物（８ｂ）のＸ１０１をシアノ基に変換し、化合物（８ｃ）を得る工程である。シアノ化を行う際、Ｌ３とＸ１０１の組み合わせとしては、Ｌ３が塩素原子のときはＸ１０１はヨウ素原子または臭素原子が好ましく、Ｌ３が臭素原子のときはＸ１０１はヨウ素原子が好ましい。例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、化合物（８ｂ）に対して０．５当量から０．６当量のシアン化亜鉛、あるいは化合物（８ｂ）に対して１．０当量から１．２当量のシアン化カリウムまたはトリメチルシリルシアニドを用いる。溶媒としては例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から１０時間である。
＜工程８−３＞
本工程は、化合物（８ｃ）から化合物（８ｄ）を得る工程である。炭酸カリウムなどの無機塩基と過酸化水素水により加水分解する方法などを用いることができる。溶媒としてジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流温度であり、反応時間は１０分から１０時間である。また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１,３７４７（２０００）に記載の、ポタシウム トリメチルシラノレート存在下、トルエン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で加熱還流する方法なども用いることができる。反応時間は１０分から６０時間である。
＜工程８−４＞
本工程は、化合物（８ｂ）から化合物（８ｅ）を得る工程である。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒存在下、（１−エトキシビニル）トリブチルチンなどを反応させる方法を用いることができる。反応液中にリチウム クロライドなどの塩を添加しても良い。溶媒として、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
なお、上記方法を補完する文献としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５３（１４），５１５９（１９９７）があげられる。
＜工程８−５＞
本工程は、化合物（８ｂ）から化合物（８ｆ）を得る工程である。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、一酸化炭素と式Ｒ１０ｄ−ＯＨで表されるアルコールを反応させる方法を用いることができる。反応液中にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を添加してもよい。溶媒として、式Ｒ１０ｄ−ＯＨで表されるアルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
なお、上記方法を補完する文献としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２５（５１），５９３９（１９８４）があげられる。
＜工程８−６＞
本工程は、化合物（８ｂ）から化合物（８ｇ）を得る工程である。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、化合物（８ｂ）とアセチレン誘導体を反応させることにより、化合物（８ｇ）を得ることができる。反応系内に、トリエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を添加してもよい。また、一価のハロゲン化銅を共存させてもよい。溶媒として、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリルなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
＜工程８−７＞
本工程は、化合物（８ｂ）から化合物（８ｈ）を得る工程である。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、化合物（８ｂ）とトリアルキルビニルチン誘導体を反応させることにより、化合物（８ｈ）を得ることができる。反応系内に、ヘキサメチルホスホラミドなどを添加してもよい。溶媒として、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
なお、上記方法を補完する文献としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， ５３（１４），５１５９（１９９７）があげられる。
＜工程８−８＞
本工程は、化合物（８ｂ）から化合物（８ｋ）を得る工程である。Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６７（８），２３２９（１９９４）に記載の、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒およびギ酸ナトリウム存在下、一酸化炭素を反応させる方法などを用いることができる。溶媒として、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
＜工程８−９＞
本工程は、化合物（８ｂ）から化合物（８ｍ）を得る工程である。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６（２０），６０５（２００１）に記載の、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、アルキルマグネシウムハライドと塩化亜鉛（ＩＩ）より調製した試薬を反応させる方法などを用いることができる。溶媒として、テトラヒドロフランなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７（１４），２４０９−２４１２（１９９６）に記載の、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、テトラアルキルチンを反応させる方法なども用いることができる。溶媒として、トルエンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
なお、上記＜工程８−１＞から＜工程８−９＞と同様の反応は、［製造方法１］から［製造方法７］に記載した各種中間体からの、ピリジン５位（Ｒ１０）の置換基変換反応においても適宜応用することができる。
「脱離基」としては、通常、有機合成上脱離基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、具体的には例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトロ基；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などのアルカノイルオキシ基などがあげられる。
アミノ基の保護基としては、通常、有機合成上アミノ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基などの置換または非置換のアシル基；例えばｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換または非置換のベンジルオキシカルボニル基；例えばメチル基、ｔ−ブチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などの置換または非置換のアルキル基；例えばトリチル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基などの置換ベンジル基；例えばピバロイルオキシメチル基などのアルキルカルボニルオキシアルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのアルキルシリル基；例えばトリメチルシリルメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリルメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリルエトキシメチル基などのアルキルシリルアルコキシアルキル基などをあげることができる。
これらの保護基の脱保護は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
水酸基の保護基としては、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、具体的には例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのアルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、トリチル基などの置換または非置換のベンジル基；例えばアリル基などのアルケニル基；例えばホルミル基、アセチル基などのアシル基などがあげられる。
これらの保護基の脱保護は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
カルボキシル基の保護基としては、通常、有機合成上カルボキシル基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基、２−ヨードエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などの置換または非置換のアルキル基；例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｉ−ブトキシメチル基のようなアルコキシメチル基；例えばブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基などのアシルオキシメチル基；例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基などのアルコキシカルボニルオキシエチル基；例えばベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基などの置換または非置換のベンジル基などをあげることができる。
これらの保護基の脱保護は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
なお、上記記載の保護基のほか、Greeneら著”Protective Groups in Organic Synthesis”、第３版、JOHN WILEY & SONS, INC.に記載の保護基を用いることもできる。
以上が本発明に係る化合物（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、本発明の化合物の製造における出発原料、各種試薬は、塩または水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、用いる溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。
本発明に係る化合物（Ｉ）が遊離体（フリー体）として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ）が化合物（Ｉ）の塩または水和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）の遊離体に、常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ）および本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなど）を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、上記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤などをあげることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムなどをあげることができ、
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどをあげることができ、
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカなどをあげることができ、
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなどをあげることができる。
上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキなど、医薬品に添加することが許可されているものをあげることができ、
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末などをあげることができ、
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどをあげることができ、
上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミドなどをあげることができ、
上記懸濁化剤としては、上記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子をあげることができ、
上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなどをあげることができ、
上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液をあげることができ、
上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などをあげることができ、
上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどを挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものをあげることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものをあげることができる。
また、上記製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；例えば坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤をあげることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
本発明に係る化合物を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齢により異なるが、通常、経口剤の場合には、０．１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは１ｍｇないし２ｇ）、外用剤の場合には、０．０１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは０．１ｍｇないし２ｇ）、注射剤の場合には、０．０１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは０．１ｍｇないし２ｇ）を１日に１回投与または２ないし４回に分けて使用する。
本発明に係る化合物は、例えば、以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明の化合物は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
製造例および実施例中、特に記載がない場合には、精製用シリカゲルとしてＹＭＣ ＳＩＬ−６０−４００／２３０Ｗを用いた。
また、ＬＣ−ＭＳ精製条件として特記しない限りは、以下に記載の２条件（Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ １またはＧｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ２）のいずれかを用いた。
ＯＤＳカラム（ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ−１８）
Ｓｏｌｖｅｎｔ Ａ液 水
Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｂ液 アセトニトリル
Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｃ液 １％トリフルオロ酢酸水溶液
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ ３０ｍｌ／ｍｉｎ
Ｓｔｏｐ Ｔｉｍｅ １０ｍｉｎ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ １
０．００ｍｉｎ Ａ：８０％，Ｂ：１０％，Ｃ：１０％
７．８０ｍｉｎ Ａ：３０％，Ｂ：６０％，Ｃ：１０％
８．００ｍｉｎ Ａ：０％，Ｂ：１００％，Ｃ：０％
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ ２
０．００ｍｉｎ Ａ：８０％，Ｂ：１０％，Ｃ：１０％
２．００ｍｉｎ Ａ：７０％，Ｂ：２０％，Ｃ：１０％
７．５０ｍｉｎ Ａ：４０％，Ｂ：５０％，Ｃ：１０％
８．００ｍｉｎ Ａ：０％，Ｂ：１００％，Ｃ：０％
（製造例１） ｔｅｒｔ−ブチル ３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボキシレート
１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン（３．４５ｇ）のメタノール（１７５ｍｌ）溶液に２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（２１．９ｍｌ）、酢酸（１．７３ｍｌ）、１０％パラジウム炭素（２．１５ｇ）を加え、室温で水素雰囲気下１４時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、無色油状物として表題化合物（４．０７ｇ、１０１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｍ），２．１７（６Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｍ）．
（製造例２） Ｎ−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン 三塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボキシレート（７．００ｇ）を氷冷攪拌し、ここにトリフルオロ酢酸（２１．６ｍｌ）を加え、氷浴上３０分間、さらに室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、褐色油状物として３−（ジメチルアミノ）アゼチジン 二トリフルオロ酢酸塩の粗生成物（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。これをジクロロメタン（３５０ｍｌ）に溶解し、１−ベンジル−４−ピペリドン（６．４９ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。これを氷冷し、ここにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．１ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチル（３００ｍｌ）、飽和食塩水、炭酸カリウムを加えて室温で２０分間攪拌後、これを分配した。水層を酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝１：１で抽出した。有機層を合わせ、乾燥後の有機層に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２６．３ｍｌ）を加えた。これを濃縮し、無色結晶として表題化合物の粗生成物（１４．１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３） Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アミン 三塩酸塩
Ｎ−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン 三塩酸塩の粗生成物（１４．１ｇ）の２−プロパノール（３８０ｍｌ）−水（３８０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（５．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、無色結晶として表題化合物の粗生成物（１０．７ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例４） １−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン 三塩酸塩
１−ベンジルピペラジン（０．５００ｍｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン（４９５ｍｇ）、酢酸（０．１８２ｍｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。ここに１０％パラジウム炭素（３０８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。触媒をろ別した。残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、４−ベンジル−１−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）ピペラジンの粗生成物を得た（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋）。これをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。ここに氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム（２１９ｍｇ）を加えた。窒素雰囲気下氷浴上で１５分間、室温で１５分間攪拌した後、１００℃で３．５時間加熱還流した。反応液を氷冷した。ここに水（０．２２ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２２ｍｌ）、水（１．１ｍｌ）を加え、氷浴上で１時間攪拌した。不溶物をろ別した。ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２．１７ｍｌ）を加え、これを濃縮し、４−ベンジル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン 三塩酸塩の粗生成物（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。これを水（２５ｍｌ）、２−プロパノール（２５ｍｌ）に溶解させた。ここに１０％パラジウム炭素（６１５ｍｇ）を加え、これを水素雰囲気下室温で１２時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液を濃縮し、白色固体として表題化合物の粗生成物（３８２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例５） ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２．９７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．８９ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（５．２７ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で４６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（４００ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、これを分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、これを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮し、無色結晶として表題化合物（８．０３ｇ、定量的）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例６） Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（７．０７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌した。ここに水素化リチウムアルミニウム（２８０ｍｇ）を加え、氷浴上で１５分間、室温で１５分間攪拌した。窒素雰囲気下、反応液を１００℃で１１時間加熱還流した。反応液を氷冷した。ここに水（２．８ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｍｌ）、水（１４．０ｍｌ）を順次加え、これを２時間攪拌した。不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、黄色油状物として表題化合物（４．６５ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．３１−２．５０（７Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例７） Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（１０．０ｍｌ）とトリエチルアミン（１０．０ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷下クロロギ酸メチル（５．１５ｍｌ）を滴下した。室温で３０分間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を再度酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、淡黄色油状物 (８．９０ｇ、ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８９)を得た。この残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解させ、氷冷攪拌下、水素化アルミニウムリチウム（２．００ｇ）を徐々に加えた。窒素雰囲気下、これを室温で１５分間攪拌後、６５℃で１．５時間攪拌した。反応液を氷冷し、水（２．０ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）、水（１０．０ｍｌ）を加え、氷浴中１時間攪拌した。不溶物をろ別、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物 （９．２ｇ、 ７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例８） （４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）アセティック アシド エチル エステル
窒素雰囲気下、１−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン（５．１ｇ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下、ここにトリエチルアミン（８．２５ｍｌ）とベンゾイルクロライド（３．４４ｍｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温させ、４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表記化合物（８．１９ｇ、定量的）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２０−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｍ），７．４１（５Ｈ，ｍ）．
（製造例９） １−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エタノン
（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）アセティック アシド エチルエステル（８．１９ｇ） にメタノール（３００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を加えた後、氷水浴冷却下、水酸化リチウム（１．３４ｇ）を加え１０分間攪拌した。反応液を室温まで昇温させ、２４時間攪拌した。１Ｎ塩酸（５５．９ｍｌ）を加えた後、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にエタノール（２００ｍｌ）を加えた。析出した不溶物をセライトを通じてろ去した。ろ液を減圧濃縮することにより、粗生成物の（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）アセティック アシド（８．６ｇ）を白色固体として得た。窒素雰囲気下、室温で（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）アセティック アシド（２ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）を加えた後、アゼチジン 塩酸塩（１．５１ｇ）、トリエチルアミン（４．４９ｍｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（３．０９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１８ｇ）を順次加え、室温で６６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ, 溶出液；酢酸エチル）で精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより得られた残渣にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（７３１．５ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０−２．８０（６Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ）．
（製造例１０） １−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−４−ベンジルピペラジン
窒素雰囲気下、水素化アルミニウムリチウム（４０５ｍｇ）を氷水浴冷却攪拌下でテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁させた後、１−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）エタノン（７３０ｍｇ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ×３）を加えた。反応液を６０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水（０．４ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍｌ）、水（１．２ｍｌ）を加え、１３時間攪拌した。反応液の不溶物をセライトを通じてろ別し、これを酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧留去することにより粗生成物の表題化合物（６８７ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１１） １−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］ピペラジン 三塩酸塩
１−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］−４−ベンジルピペラジン（６８７ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、ここに２０％水酸化パラジウム炭素（３７２ｍｇ）を加え、水素加圧下（０．４ＭＰａ）で１０時間攪拌した。触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１．３３ｍｌ）を加えて攪拌した。攪拌下、系内を減圧し、過剰の塩酸を留去した。溶媒を減圧留去することにより表題化合物（７３６ｍｇ、定量的）を淡褐色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１２） ２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン
２−アミノ−４−クロロピリジン（８．００ｇ）をＮ−メチルピロリドン（６５ｍｌ）に溶解させ、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１９．５５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３．３６ｍｌ）を加えて１６０℃にて４１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出後、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（３．０２ｇ，２０％）を乳白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．６Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０５−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
（製造例１３） ３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（２００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解させ、室温でトリエチルアミン（０．３３６ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．３０２ｍｌ）を滴下した後、３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させ、室温でＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン（０．４６７ｍｌ）を加え、４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。溶媒を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより表記化合物（２４５ｍｇ，７５．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．９８（５Ｈ，ｍ），４．０９−４．２２（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２６−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．０６−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．１３−８．１９（２Ｈ，ｍ）．
（製造例１４） ３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（２４３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）−メタノール（６ｍｌ）に溶解させた後、１０％パラジウム炭素（１２８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で３時間攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製し、減圧濃縮することにより表記化合物（１７５ｍｇ、７８．０％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３８（３Ｈ，ｍ），２．８２−３．０２（５Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２６（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ），６．４７−６．６６（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１５） エチル ４−クロロピリジン−２−カルボキシレート
４−クロロピリジン−２−カルボキシリック アシド（３９．４ｇ）と塩化チオニル（６４ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下１００℃で６時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した。これを減圧濃縮し、トルエンで共沸した。氷冷攪拌しているエタノールにこの残渣を少しずつ加えた。反応液を室温で２５．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮し、褐色油状物として表題化合物（３８．８ｇ、８３．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
（製造例１６） エチル ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート
エチル ４−クロロピリジン−２−カルボキシレート（１９．４ｇ）に３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２４．７ｇ）、クロロベンゼン（７．０ｍｌ）を加え、これを窒素雰囲気下１２０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した。ここに酢酸エチル（４００ｍｌ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）を加え、これを室温で２７時間攪拌した。攪拌を止め、水層を分離した。有機層に再び飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、これを室温で２日間攪拌した。攪拌を止め、水層を分離した。水層を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル=２：１〜１：１〜酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、褐色油状物として表題化合物（１２．９ｇ、４０．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例１７） ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド
エチル ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（８．５６ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（１．０ｇ）を入れ、水素雰囲気下室温で反応液を９．５時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１４ｍｌ）を加え、これを濃縮した。乾固する前に濃縮を止めた。これに水（７５ｍｌ）、アセトン（１５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１１．８ｇ）を加えた。これを氷冷下で攪拌し、ベンジルオキシカルボニル クロリド（６．００ｍｌ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル）で精製した。目的物画分を減圧濃縮した。得られた固体にヘキサンを加え、固体を懸濁させた。しばらく静置した後、上清をピペットで取り除いた。この残渣を乾燥して、淡黄色固体としてエチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（７．５１ｇ，６５．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．５２（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
エチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（７．９５ｇ）をエタノール（１２０ｍｌ）に溶解させ、水（２５ｍｌ）を加えた。室温で攪拌下、ここに水酸化リチウム（７８３ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（６０ｍｌ）を加えた後、減圧下に濃縮した。濃縮後、反応液中に析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。結晶を酢酸エチル−テトラヒドロフランに溶解し、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の溶液を減圧濃縮した。得られた結晶をヘキサンに懸濁させて、これをろ取した。この結晶を乾燥し、淡黄色結晶として目的物（５．０４ｇ，７２．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．１８（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４６（８Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１８） ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメート
４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド（５．０４ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍｌ）懸濁液に、室温で、トリエチルアミン（４．６ｍｌ）を加えて攪拌した。ここに室温でジフェニルホスホリル アジド（３．１３ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。その後、９０℃で３０分、１００℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した。ここに、酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、氷冷下、反応液を３０分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、これをジエチルエーテルで洗浄した。これを室温で１時間通気乾燥し、無色結晶として表題化合物（３．９２ｇ、６５．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．２Ｈｚ），７．３５−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１９） ベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート
４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１２０ｍｌ）氷浴上で冷却した。ここに攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメート（３．９２ｇ）を加え、氷浴上で１０分間攪拌した。その後、反応液を室温で３．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。ここに酢酸エチル（１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を加え、分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮した。得られた結晶をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒（５：１）に懸濁させた。結晶をろ取、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒（５：１）で洗浄した。これを室温で吸引乾燥し、淡黄色結晶として表題化合物（２．９３ｇ、９５．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．４９（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２０） フェニル ［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート
ベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（１．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．４８ｍｌ）、フェニル クロロホルメート（１．１１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、褐色油状物としてフェニル Ｎ−［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメートの粗体を得た（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｎａ］＋）。これをテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解させ、２０％水酸化パラジウム（４９７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４時間攪拌した。触媒をろ別した。これをテトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を２０ｍｌになるまで濃縮し、フェニル Ｎ−［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２［Ｍ＋Ｎａ］＋、９４１［２Ｍ＋Ｎａ］＋）のテトラヒドロフラン溶液を得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させた。ここに１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（１．５８ｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（３．１３ｇ）、トリエチルアミン（０．９８７ｍｌ）を加え、室温で１３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル、飽和食塩水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル＝３：２〜１：１〜１：２）で精製し、無色泡状物として表題化合物（９４０ｍｇ、４０．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８−１．７６（４Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．１８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２１） メチル ４−クロロピリジン−２−カルボキシレート
塩化チオニル（５００ｍｌ）を室温で攪拌し、ピコリン酸（２００ｇ）を徐々に加えた。窒素雰囲気下、反応液を８５℃で２０分間攪拌した。さらに１００℃で１５７時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、塩化チオニルを減圧留去した。氷冷下、残渣にメタノール（５００ｍｌ）をゆっくりと加えた。氷冷浴中１時間攪拌した後、室温で１７．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝２：１（１．０Ｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（５００ｍｌ）で２回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣にヘキサン（２００ｍｌ）、ジエチルエーテル（４０ｍｌ）を加えて、室温で１３時間攪拌した。析出した固体をろ取、ろ物をヘキサン（１００ｍｌ）−ジエチルエーテル（２０ｍｌ）混合溶媒で２回洗浄した。ろ物を通気乾燥することにより、淡黄色固体として表題化合物(１８２ｇ, ６５．２％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
（製造例２２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド メチル エステル 二塩酸塩
４−クロロピリジン−２−カルボキシリック アシド メチル エステル（３０ｇ）と２−フルオロ−４−ニトロフェノール（４１．２ｇ）をクロロベンゼン（２４ｍｌ）に溶解させ、これを窒素雰囲気下１２０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、メタノール（１００ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣にエタノール（２００ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。固体をろ取した後、得られたろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ、ＳＩＬ−６０−４００／２３０Ｗ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、得られた固体を上記固体と合わせることにより４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド メチル エステル（２０．０ｇ、４０．０％）を淡褐色固体として得た。
上記精製物（９．９０ｇ）をメタノール（３４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３４０ｍｌ）に溶解させた後、２０％水酸化パラジウム炭素（２．４ｇ）を加え、水素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（４．１８ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮することにより粗生成物の表題化合物（１１．５ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（製造例２３） ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド メチル エステル
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド メチル エステル（１１．５ｇ）をアセトン（３４０ｍｌ）と水（１７０ｍｌ）に溶解させた。その後、反応液に炭酸水素ナトリウム（１７．３ｇ）を加え、氷水浴冷却下、ベンジル クロロホルメート（９．７９ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。反応液を室温まで昇温した後、２時間攪拌した。反応液に氷水浴冷却下、ベンジル クロロホルメート（２．４５ｍｌ）をさらに加え、１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に酢酸エチル（５００ｍｌ）と飽和食塩水（２００ｍｌ）を加えて分配した。分取した有機層を水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた固体に酢酸エチル（５０ｍｌ）とヘキサン（３０ｍｌ）を加え、懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（９．６ｇ、７０．６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９５−４．１０（３Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｍ）．
（製造例２４） ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド
４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド メチル エステル（１０．７ｇ）をメタノール（４５０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解させた後、水（７５ｍｌ）と水酸化リチウム（１．３６ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加えた後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えて分配後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水とヘキサンで洗浄した後、通気乾燥した。ここで得られたろ液の有機層を水（１００ｍｌ×２）、飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた固体を水とヘキサンで洗浄し、通気乾燥した。この固体を先に得られた固体と合わせ、６０℃で一晩乾燥することにより、表題化合物（９．５３ｇ、９２．３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．５８（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２５） ［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバミック アシド ｔｅｒｔ−ブチル エステル
４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド（５００ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に室温でトリエチルアミン（０．４５７ｍｌ）、ジフェニルホスホリル アジド（０．３１０ｍｌ）を加え、１．５時間攪拌した。反応液を３０℃まで昇温させ１時間攪拌した後、４０℃で４５分間攪拌した。その後、反応液を５０℃まで昇温させ３０分間攪拌した後、反応液を６０℃まで昇温させ３０分間攪拌した。反応液を７０℃まで昇温させ３０分間攪拌した後、８０℃で３０分間攪拌した。反応液を９０℃まで昇温させ１．５時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し１５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。有機層を水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝３：２）により精製した。目的物画分を減圧濃縮した後、得られた残渣にジエチルエーテル（３ｍｌ）とヘキサン（３ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより、表題化合物（２７７ｍｇ、４６．６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９(９Ｈ，ｓ)，５．２２(２Ｈ，ｓ) ，６．４６(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ)，６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４８（７Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２６） ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］カルバミック アシド ベンジル エステル
４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）に、氷水浴冷却下で［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバミック アシド ｔｅｒｔ−ブチル エステル（５１０ｍｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温させた後、１６時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル（１０ｍｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）により精製した後、目的物画分を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（４ｍｌ）とへキサン（６ｍｌ）を加えて析出している固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより、表題化合物（４６．６ｍｇ，１１．７％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１９(２Ｈ，ｍ)，６．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｍ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２７） ｛４−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル
［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］カルバミック アシド ベンジル エステル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に氷水浴冷却下でトリエチルアミン（０．９８３ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．８８４ｍｌ）を順次加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて攪拌した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物の粗生成物（１．９４５ｇ）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２８） ［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル
｛４−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−フルオロフェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル粗生成物（１．９４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（７９２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３時間攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物の粗生成物（１．６１７ｇ）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２［Ｍ＋Ｎａ］＋，９４１［２Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２９） ［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル
［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル粗生成物（１．６１７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（１．２６ｇ）、トリエチルアミン（０．７８６ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２．４９ｇ）を室温にて加えて一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３回）、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）により精製して表記化合物（１．００７ｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．５０（１７Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例３０） ２−｛［（４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル）カルボニルアミノ］−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン
２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１２５ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．２１０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１８９ｍｌ）を滴下した。室温にて２０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に窒素雰囲気下、室温にて４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン 二塩酸塩（６４８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（０．９８５ｍｌ）を加えて２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：ヘプタン＝２：１〜酢酸エチル）により精製することにより表題化合物（１８３ｍｇ、８７％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．００−８．２０（３Ｈ，ｍ）．
（製造例３１） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
２−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１８３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させた。２０％水酸化パラジウム炭素（１２３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（１６７ｍｇ、９８％）を淡黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３２） ２−プロピル ４−クロロピリジン−２−カルボキシレート
４−クロロピリジン−２−カルボキシリック アシド（５．０ｇ）に塩化チオニル（１０ｍｌ）を加えて１００℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。氷水浴冷却した２−プロパノール（５０ｍｌ）に残渣を加えた後、反応液を室温で一晩攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、トルエンで共沸した後、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物（６．１ｇ、９６％）を褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３５（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例３３） ２−プロピル ４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート
２−プロピル ４−クロロピリジン−２−カルボキシレート（３．１３ｇ）をクロロベンゼン（９．５ｍｌ）に溶解させた。４−ニトロフェノール（３．２８ｇ）を加えて１２０℃で２３時間攪拌した。４−ニトロフェノール（１．０９ｇ）を加えて１２０℃で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて攪拌した。不溶物が沈降したため、ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加えて溶解させた。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌｘ３）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）により精製した。目的物分画を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより、表題化合物（２．１４７ｇ、４５％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３４（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２０−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３１−８．３６（２Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例３４） ４−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシリック アシド
２−プロピル ４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（４．５ｇ）を２−プロパノール（１００ｍｌ）−テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させた。２０％水酸化パラジウム炭素（１．０５ｇ）を加えた後、水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフラン、メタノールで順次洗浄した。ろ液に５Ｎ塩酸（７ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトン（１００ｍｌ）−水（５０ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却攪拌下に反応液に炭酸水素ナトリウム（８．４ｇ）を徐々に加えた。次いでベンジル クロロホルメート（３．５ｍｌ）を滴下した。反応液を徐々に室温まで昇温して２．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。結晶を含む残渣を水（１００ｍｌ）で希釈した。灰白色結晶をろ取し、水（５０ｍｌ、３回）、ヘキサン（５０ｍｌ、４回）で順次洗浄した後、通気乾燥した。粗結晶（８．１７ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）−水（２０ｍｌ）に懸濁させた。室温にて水酸化リチウム（７１８ｍｇ）を加えて一晩攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えた。反応液を減圧濃縮した。不溶の目的物をろ取し、水、テトラヒドロフラン、酢酸エチルで順次洗浄した。ろ液の有機層を分離し、減圧濃縮した。得られた固体残渣と先にろ取した固体をあわせ、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１（５０ｍｌ）に懸濁させた。固体をろ取した後、水、ジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１で洗浄した。１時間通気乾燥後、６０℃で４８時間温風乾燥することにより、表題化合物（５．０６２ｇ、９３％）を淡褐色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ−Ｈ］−．
（製造例３５） ｛４−［（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルバミック アシド ｔｅｒｔ−ブチル エステル
４−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−カルボキシリック アシド（５．０３ｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍｌ）に懸濁させ、室温でトリエチルアミン（４．８１ｍｌ）を加えた。攪拌下、ここに室温でアジ化ジフェニルホスホリル（３．５ｍｌ）を加えた。反応液を窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。反応液を窒素雰囲気下９０℃で３０分間、１００℃で４時間攪拌した。その後室温まで攪拌下に冷却した。結晶が懸濁した反応液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。結晶をろ取した。これをジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（４．６０９ｇ、７７％）を白色結晶として得た。ろ液を減圧濃縮し、得られた褐色油状物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、２回）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣（３．１３ｇ）に酢酸エチル（１５ｍｌ）を加えて結晶（不純物）を析出させた。結晶（不純物）をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、少量のジエチルエーテルで洗浄した。表題化合物（４９３ｍｇ、８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（９Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例３６） ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバミック アシド ベンジル エステル
｛４−［（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルバミック アシド ｔｅｒｔ−ブチル エステル（５．０８７ｇ）に氷水浴冷却下に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（７５ｍｌ）を加え、氷水浴上で１０分間、その後室温で２４時間攪拌した。反応液を減圧し、塩酸を留去した。残渣を酢酸エチルで希釈して氷水浴冷却した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍｌ）−ヘプタン（４０ｍｌ）を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表題化合物（３．１５９ｇ、８１％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０２−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例３７） ｛４−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル
［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバミック アシド ベンジル エステル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に氷水浴冷却下でトリエチルアミン（０．５１９ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（０．４６７ｍｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮することにより、粗生成物の表題化合物（９３５．６ｍｇ）を褐色泡状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例３８） ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル
粗生成物の｛４−［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（９３６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に溶解させた後、２０％水酸化パラジウム炭素（２０９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を減圧留去することにより、粗生成物の表題化合物（８２０ｍｇ）を褐色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４２［Ｍ＋Ｎａ］＋，９０５［２Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例３９） ［４−（４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル
粗生成物の［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（８２０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（８３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５１９ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１．６５ｇ）を室温にて順次加えて１５．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：３〜１：１）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより表題化合物（８４５．８ｍｇ）を白色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．９０（４Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．００−７．３２（１１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例４０） ６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン
２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．７３６ｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（４００ｍｇ）を加え２０分間攪拌した。その後、４−アミノ−６−クロロピリミジン（６４８ｍｇ）を加えて１００℃にて４５分間攪拌した。反応液を１２０℃まで加温し１時間２５分攪拌した。その後、反応液を１４０℃まで加温し一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（７ｍｌ）−ヘキサン（３．５ｍｌ）を加え懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（２０１ｍｇ，１６．０％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．０２（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１０．０Ｈｚ）．
（製造例４１） ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック アシド フェニル エステル
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（１ｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）に溶解後、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（１．６７ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（１．５１ｍｌ）を加えた。反応液を室温に戻し、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣にテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加えた後、氷水浴冷却攪拌下、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応液を室温に戻し１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（４ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で分配した。有機層を水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより得られた残渣（４．３ｇ）に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、４日間静置した。沈殿した固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（３９９ｍｇ、２６．９％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１６−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），８．０４−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ−Ｈ］−
（製造例４２） ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック アシド フェニル エステル
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック アシド フェニル エステル（３９４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（１４９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を減圧留去することにより、粗生成物の表題化合物（３０３ｍｇ）を白色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋、３６３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（製造例４３） ［６−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック アシド フェニル エステル
粗生成物の［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック アシド フェニル エステル（３０３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（４９７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３１０ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（９８４ｍｇ）を室温にて順次加えて５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：３〜１：１）により精製した。目的物画分を減圧濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：３〜１：１）により再び精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより、表題化合物（１００．４ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．８０（４Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．３５−７．５２（４Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１２．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例４４） １−（ベンジルオキシカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック アシド
１，１−シクロプロパンジカルボキリック アシド（５．０２ｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下にトリエチルアミン（５．３８ｍｌ）を滴下した。同温で３０分攪拌後、氷水浴冷却下に塩化チオニル（２．８２ｍｌ）を滴下した。同温で３０分攪拌後、氷水浴冷却下にベンジルアルコール（４．３９ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液を加え、徐々に室温まで昇温して一晩攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下で留去した。得られた水溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍｌ）を加えて攪拌した。有機層と水層を分離した。水層を氷水浴冷却し、２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えてｐＨ４にした。酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えてしばらく攪拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（６．２９ｇ、７４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．４０（４Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例４５） ［４−（４−｛［１−（ベンジルオキシカルボニル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル
［４−（４−アミノ―３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル粗生成物（６７８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、１−（ベンジルオキシカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（８１５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５１６ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１．６４ｇ）を室温にて加えて一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３回）、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）により精製して表記化合物（９２８ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例４６） １−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド
［４−（４−｛［１−（ベンジルオキシカルボニル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（９２８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に１−メチル−４−メチルアミノピペリジン（０．８１４ｍｌ）を室温にて加えて、４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン＝１：５を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（５１６ｍｇ、６４％）を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例４７） １−（２−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバモイルシクロプロパンカルボキシリック アシド
１−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−（２−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）シクロプロパンカルボキサミド（５１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）−メタノール（２０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（３７７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２４時間攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフラン−メタノール（１：１）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物（３５８．７ｍｇ、８３％）を白色結晶として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ−Ｈ］−．
（製造例４８） ［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル
［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル粗生成物（２１９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（１９６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３３ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４２２ｍｇ）を室温にて加えて一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３回）、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝３：２）により精製して表記化合物（２７１ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６６９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例４９） １−（２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド
１，１−シクロプロパンジカルボキリック アシド（２．５ｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下にトリエチルアミン（２．６８ｍｌ）を滴下した。同温で３０分攪拌後、氷水浴冷却下に塩化チオニル（１．４ｍｌ）を滴下した。同温で３０分攪拌後、氷水浴冷却下に２，４−ジフルオロアニリン（２．１５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加え、徐々に室温まで昇温して一晩攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下で留去した。得られた水溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍｌ）を加えて攪拌した。有機層と水層を分離した。水層を氷水浴冷却し、５Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えて攪拌した。析出した固体をろ取した後、水で洗浄した。通気乾燥後、６０℃で８時間温風乾燥することにより、表記化合物（２．９１８ｇ、６３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．９５（４Ｈ，ｍ），６．８０−６．９５（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｍ），１０．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例５０） １−（２−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド
１，１−シクロプロパンジカルボキリック アシド（２．５ｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下にトリエチルアミン（２．６８ｍｌ）を滴下した。同温で３０分攪拌後、氷水浴冷却下に塩化チオニル（１．４ｍｌ）を滴下した。同温で３０分攪拌後、氷水浴冷却下に２−フルオロアニリン（２．０４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液を加え、徐々に室温まで昇温して一晩攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下で留去した。得られた水溶液にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍｌ）を加えて攪拌した。有機層と水層を分離した。水層を氷水浴冷却し、５Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えて攪拌した。析出した固体をろ取した後、水で洗浄した。通気乾燥後、６０℃で８時間温風乾燥することにより、表記化合物（２．２９４ｇ、５４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．９４（４Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（３Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｍ），１０．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例５１） ［４−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル
［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル粗生成物（４００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、１−（２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（２４１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３９ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４４２ｍｇ）を室温にて加えて一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３回）、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝３：２〜１：１）により精製して表記化合物（１１６．２ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：７０５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例５２） ［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（２−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル
［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル粗生成物（４１０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、１−（２−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（２２３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３９ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４４２ｍｇ）を室温にて加えて一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３回）、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝３：２〜１：１）により精製して表記化合物（９０．６ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６８７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例５３） ２−アミノ−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン
２−アミノ−４−クロロピリジン（２．００ｇ）をＮ−メチルピロリドン（３１．８ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、４−ニトロフェノール（６．５１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．９ｍｌ）を加えて１５０℃にて３日間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍｌ）で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（７６４ｍｇ，２１．２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｍ）．
（製造例５４） ４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
窒素雰囲気下、２−アミノ−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１６０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下にトリエチルアミン（０．２８９ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（０．２６０ｍｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温させ１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）を加えた。４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン 二塩酸塩（６６８ｍｇ）とトリエチルアミン（０．７７２ｍｌ）を加えて４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ，溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（２９５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。窒素雰囲気下、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（２９５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７ｍｌ）とメタノール（７ｍｌ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（１４７ｍｇ）を加えて水素雰囲気下１０時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ，溶出液；酢酸エチル）により精製した後、目的物画分を減圧濃縮することにより表記化合物（２３３．７ｍｇ）を白色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（７Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４０−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例５５） １−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレア
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（７５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４４４ｍｌ）を加えた。これを氷冷し、クロロギ酸フェニル（０．３９９ｍｌ）を滴下し、室温で５時間攪拌した。トリエチルアミン（０．２２２ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．２００ｍｌ）を追加して４０分間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．１１１ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１００ｍｌ）を追加して３０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン（２．４９ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣を減圧乾燥することにより、淡黄色固体として表記化合物（６４５ｍｇ，５１．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８４−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例５６） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（３００ｍｇ）とトリエチルアミン（０．３３５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、氷浴攪拌下クロロギ酸フェニル（０．２２６ｍｌ）を滴下し、０．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン（６０６ｍｇ）を加え、室温で４時間４５分攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルろ過（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ, ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）し、黄色油状物として表記化合物（５０３ｍｇ，１００％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例５７） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア（５０３ｍｇ）のメタノール（４０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。触媒をろ別し、メタノールで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ, 酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１)で精製し、黄色油状物として表記化合物（４６７ｍｇ，８５．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｍ），５．４３（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．４７−６．５１（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．
（製造例５８） ４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン
反応容器に２−アミノ−４−クロロピリジン（５．０ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（４０ｍｌ）、２−ヒドロキシ−５−ニトロトルエン（１１．９ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０．１ｇ）を入れ、窒素雰囲気下、１５０℃で５日間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下に濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加えて分配した。水層をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。析出した固体をジエチルエーテルに懸濁させた後、ろ取した。固体をジエチルエーテル：酢酸エチル＝１：１で洗浄後、通気乾燥し、黄色固体として表記化合物（４．３６ｇ，４５．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２８（３Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例５９） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア
４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ）とトリエチルアミン（０．５６９ｍｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に、氷浴冷却下にクロロギ酸フェニル（０．３８４ｍｌ）を滴下し、０．５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルー１，３−プロパンジアミン（１．２８ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン:酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物として表題化合物（７９４ｍｇ，９６．９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例６０） １−［４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレア
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア（７９４ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に電解鉄粉（４４２ｍｇ）、塩化アンモニウム（８４７ｍｇ）、水（１０ｍｌ）を加え、９０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１)で精製し、表題化合物（１１０ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例６１） Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミン
４０％メチルアミン−メタノール溶液（１．２６ｇ）にアセトニトリル（１５０ｍｌ）、１−エチル−４−ピペリドン（２．０ｍｌ）、酢酸（０．９３２ｍｌ）を加えた後、ソジウム トリアセトキシボロハイドライド（６．５９ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（２０ｍｌ）を加えて懸濁させた後、固体をろ別し、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣にテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加え懸濁させた。固体をろ別し、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物の表記化合物（３．３３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１） Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（４０．８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（７３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４５６ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１４５ｍｇ）を室温にて加えて３．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９７：３）により精製して表記化合物（２６．３ｍｇ、４２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８０（８Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９４（５Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｍ），９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２） Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に、１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン（５９．０ｍｇ）を加え、室温で２５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３を加え、析出した沈殿をろ取した。これをジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３で洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（３１．７ｍｇ、６９．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），２．２６（６Ｈ，ｍ），２．４３−２．５４（８Ｈ，ｍ），３．４５−３．５３（４Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．８６（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３） Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に、１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（０．０４３６ｍｌ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝５０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３を加え、析出した沈殿をろ取した。これをジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３で洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（２６．１ｍｇ、６０．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．８４（８Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋，６０１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例４） Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（４６．３ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３を加え、析出した沈殿をろ取した。これをジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３で洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（３６．９ｍｇ、８１．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７（４Ｈ，ｍ），１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８５（４Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．６７（２Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．７８（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５） Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（８８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（１０１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６３３ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２０１ｍｇ）を室温にて加えて一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にヘプタンを加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（３９．８ｍｇ、３０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．８５（７Ｈ，ｍ），２．１０−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例６） Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｂｕｔａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１１４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロブタンカルボキシリック アシド（２７９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６４ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（５２０ｍｇ）を室温にて加えて一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を０．５Ｎ塩酸（４回）、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３回）、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル−ヘプタン混合液（１：３）を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１９．１ｍｇ、１１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．２５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．７０−２．９０（６Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．２０（５Ｈ，ｍ），７．４８−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例７） Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（２−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（１３０ｍｇ）に１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン（１２３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液を室温にて加えて、３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（４２．３ｍｇ、３６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．４０−２．５６（８Ｈ，ｍ），３．４６−３．５４（４Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例８） Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に、４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン 二塩酸塩（６７．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５２３ｍｌ）、水（０．０５０ｍｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（０．０５２３ｍｌ）、水（０．０５０ｍｌ）を加え、さらに室温で２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にヘキサンを加え、析出した沈殿をろ取した。これをヘキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（２２．４ｍｇ、５０．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．９９（７Ｈ，ｍ），２．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）:５９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例９） Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に、４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン 二塩酸塩（７９．９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０５ｍｌ）、水（０．０５０ｍｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３を加え、析出した沈殿をろ取した。これをヘキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（２２．９ｍｇ、５１．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．８３（６Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．２８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）:５９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１０） Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−｛３−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（６６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（６１．３ｍｇ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（４８．０ｍｇ、８０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−２．００（１２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．９２−４．０４（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１１） Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（６６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン 二塩酸塩（８５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１１２ｍｌ）を室温にて加えて、２４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（３４．６ｍｇ、５９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１２） Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた後、メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン（０．０４５ｍｌ）を加えて６２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）とヘキサン（４ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（３７．６ｍｇ、８６．８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．９０（８Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．９０−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１３） Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた後、４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン 二塩酸塩（８２．９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０７８２ｍｌ）、水（０．１００ｍｌ）を順次加えて６２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）とヘキサン（４ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（２８．８ｍｇ、６５．１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．８０（８Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．９４−７．１４（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．６６（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１４） Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アミン 三塩酸塩（７９．９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０５ｍｌ）、水（０．０５０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３を加え、析出した沈殿をろ取した。これをヘキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（３０．８ｍｇ、６４．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．７７（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）:６３４［Ｍ＋Ｈ］＋，６５６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１５） Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（６８．７ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３を加え、析出した沈殿をろ取した。これをヘキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（３４．６ｍｇ、７２．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３９−２．７１（９Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｃｏｖｅｒｅｄ ｂｙ ＣＤＣｌ３），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）:６３４［Ｍ＋Ｈ］＋，６５６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１６） Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、１−（Ｎ−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（６８．７ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３を加え、析出した沈殿をろ取した。これをヘキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（３０．１ｍｇ、６３．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９−１．７６（８Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２８（４Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．５０（４Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｓ），９．２０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）:６３４［Ｍ＋Ｈ］＋，６５６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１７） Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン 三塩酸塩（７９．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１２５ｍｌ）、水（０．１０ｍｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン 三塩酸塩（１９．９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０３２ｍｌ）、を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３を加え、析出した沈殿をろ取した。これをヘキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（１９．７ｍｇ、４３．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．３６（６Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｍ），３．５１（４Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．８８−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．９３（１Ｈ，ｓ），９．１９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−Ｍｓ（ｍ／ｚ）:６０６［Ｍ＋Ｈ］＋，６２８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１８） Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アミン 二塩酸塩（７９．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１５７ｍｌ）、水（０．１０ｍｌ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３を加え、析出した沈殿をろ取した。これをヘキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（３０．６ｍｇ、７０．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．９１−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｓ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）:５７９［Ｍ＋Ｈ］＋，６０１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１９） Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（６６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（７３．３ｍｇ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（５６．４ｍｇ、８９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８０（８Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５６（４Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２０） Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（６６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（７３．３ｍｇ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（６０．１ｍｇ、９５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（９Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．７０（８Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２１） Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（６６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）ピペリジン 三塩酸塩（１１６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６８ｍｌ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（５７．５ｍｇ、９１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．８０（８Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２２） Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌａｚｅｔｉｄｉｎ−３−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（６６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン 三塩酸塩（１０６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍｌ）を室温にて加えて、２５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（２０．２ｍｇ、３３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（６Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２３） Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（６６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に４−ジメチルアミノピペリジン 二塩酸塩（８０．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１１２ｍｌ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（５２．１ｍｇ、９０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．７６（６Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１２（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２４） Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（６６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン（０．０５０８ｍｌ）を室温にて加えて、６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（４５．６ｍｇ、８１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２５） Ｎ−（４−｛［２−（｛［｛１−［２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン（６９．５ｍｇ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３を加え、析出した沈殿をろ取した。これをヘキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（３１．４ｍｇ、６５．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８３（８Ｈ，ｍ），２．０５−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．３９−２．４９（４Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｓ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２６） Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に４−（アゼチジン−1−イルメチル）ピペリジン 二塩酸塩（６９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８５ｍｌ）を室温にて加えて、３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）により精製した。表記化合物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（４２．０ｍｇ、９２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０５−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．８０（７Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２７） Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１,１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた後、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン 二塩酸塩（７０．２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８６２ｍｌ）、水（０．１００ｍｌ）を順次加えて６２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）とヘキサン（４ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（３５．８ｍｇ、７８．９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４３−１．７３（５Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９５−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．４３−７．６５（６Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２８） Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（２−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１,１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた後、１−［２−（アゼチジン−１−イル）エチル］ピペラジン 三塩酸塩（６４．６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１２９ｍｌ）、水（０．１００ｍｌ）を順次加えて２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）とヘキサン（４ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（２３．８ｍｇ、５１．２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．４６（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．６５（２Ｈ，ｍ），３．２５（４Ｈ，ｍ），３．４９（４Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９４−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．６８（６Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２９） Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−｛［２−（｛［４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１,１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１２５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させた後、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（１７６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１１ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（３４９ｍｇ）を順次室温にて加え、1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル）により精製した。溶媒を減圧濃縮した後、得られた残渣にジエチルエーテル（４ｍｌ）とヘキサン（４ｍｌ）を加え懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（１２１．２ｍｇ，６３．８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．７５（５Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９０−７．１４（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．６２（６Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３０） Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（５０ｍｇ）に１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン（４８．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液を室温にて加えて、５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（３４．７ｍｇ、７６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７４（４Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．４０−２．５６（８Ｈ，ｍ），３．４６−３．５６（４Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４−７．６２（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３１） Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−｛［２−（｛［４−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（５６．７ｍｇ）を室温にて加えて、５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（４０．１ｍｇ、８４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．８２（８Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５４（４Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４−７．６２（５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３２） Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（５６．７ｍｇ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（３７．７ｍｇ、７９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．９４（９Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．７０（８Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１４（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５−７．６０（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３３） Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［６−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１,１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［６−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック アシド フェニル エステル（４０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた後、１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（０．０４５ｍｌ）を加えて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）とヘキサン（４ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（３３．７ｍｇ、７９．３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７５（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２５（１Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３４） Ｎ−｛４−［（６−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１,１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［６−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック アシド フェニル エステル（３５．５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた後、４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン 二塩酸塩（２１ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０１９８ｍｌ）、水（０．１０ｍｌ）を順次加えて２１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）とヘキサン（４ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（２６．５ｍｇ、６８．８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１５−１．４２（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２８（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．３５（４Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），７．００−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．６３−７．７６（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｍ），８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３５） Ｎ−［３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛６−｛（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１,１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［６−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック アシド フェニル エステル（４０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた後、モルホリン（０．０４５ｍｌ）を加えて２６時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）とヘキサン（４ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（１８．３ｍｇ、８２．９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７８（２Ｈ，ｍ），３．５２（４Ｈ，ｍ），３．７５（４Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３６） Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（２−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン（０．０５０ｍｌ）を室温にて加えて、４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（２１．８ｍｇ、５１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３７） Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン 二塩酸塩（８５．２ｍｇ）を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３を加え、析出した沈殿をろ取した。これをヘキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（２１．９ｍｇ、４８．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１６（２Ｈ，ｍ），１．６６（３Ｈ，ｍ），１．７５（４Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｓ），９．２３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３８） Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アミン 三塩酸塩（９０．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１２９ｍｌ）、水（０．１０ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３を加え、析出した沈殿をろ取した。これをヘキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（１１．８ｍｇ、２４．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７６（６Ｈ，ｍ），２．１４（６Ｈ，ｓ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．０Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．０Ｈｚ），７．５５（３Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｍ），９．１０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３９） Ｎ−（４−｛［２−（｛［｛１−［２−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン（６９．５ｍｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３を加え、析出した沈殿をろ取した。これをヘキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（１５．８ｍｇ、３３．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７−１．８３（８Ｈ，ｍ），２．００（２Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．３６−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例４０） Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（４１．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン 二塩酸塩（７４．２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８５７ｍｌ）、水（０．２０ｍｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル、ヘキサンを加え、析出した沈殿をろ取した。これをヘキサンで洗浄、通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（１０．５ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．９２（１１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．６６（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，９．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．８５（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４１） Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン（０．０５０ｍｌ）を室温にて加えて、３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（２３．０ｍｇ、５４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９９−７．１４（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４２） Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン（０．０５０ｍｌ）を室温にて加えて、３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル：ヘプタン＝１：５を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１６．３ｍｇ、３９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８９（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９９−７．１４（５Ｈ，ｍ），７．４４−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４３） Ｎ−［２−Ｃｈｌｏｒｏ−４−（｛２−［（｛［３−（ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
１−［（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレア（６７．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（１１５ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イルトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２２７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６８１ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳで精製した。目的物画分を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色粉末として表記化合物（９．０ｍｇ、８．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６８−１．８３（６Ｈ，ｍ），２．７０（６Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｍ），７．０４（３Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．３２（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例４４） Ｎ−（４−｛［２−（｛［［３−（Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
１−［（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−メチルウレア（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（８５．７ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イルトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１７０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５１０ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、無色粉末として表記化合物（３０．０ｍｇ、３９．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７６（４Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｍ），２．６４（６Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．３７（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．４６（１Ｈ，ｓ），９．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例４５） Ｎ−［４−（｛２−［（｛［３−（Ｄｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｒｏｐｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−３−ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
１−［（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（３−ジメチルアミノプロピル）ウレア（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に、１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（９０．４ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イルトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１７９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５３８ｍｌ）を加え、室温で２日間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳで精製した。目的物画分を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、無色粉末として表記化合物（２２．６ｍｇ、２９．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６３−１．７９（６Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．６３（６Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．４７−７．５１（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４６） Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（６０．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に（３Ｓ）−（−）−３−ジメチルアミノピロリジン（４１．７ｍｇ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：２を加え、析出した固体をろ取した。これを通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（１８．５ｍｇ、３５．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例４７） Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（６０．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に（３Ｒ）−（＋）−３−ジメチルアミノピロリジン（４１．７ｍｇ）を加え、室温で７時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：２を加え、析出した固体をろ取した。これを通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（１８．３ｍｇ）を得た。これを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：２を加え、析出した固体をろ取した。これを通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（１２．３ｍｇ、２３．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．８７（１Ｈ，ｍ），９．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例４８） Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
１−（２−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバモイルシクロプロパンカルボキシリック アシド（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液にアニリン（０．０１５ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０２３ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（７２．９ｍｇ）を室温にて加えて５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（２４．５ｍｇ、５３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８５（８Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（５Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９０−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例４９） Ｎ−Ｂｅｎｚｙｌ−Ｎ’−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
１−（２−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバモイルシクロプロパンカルボキシリック アシド（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液にベンジルアミン（０．０１８ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０２３ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（７２．９ｍｇ）を室温にて加えて３２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９７：３）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（２７．１ｍｇ、５７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８５（８Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．００（５Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．２２（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｍ），１０．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５０） Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
１−（２−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバモイルシクロプロパンカルボキシリック アシド（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に４−アミノ−１−メチルピペリジン（１８．８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２３ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（７２．９ｍｇ）を室温にて加えて８時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（２０．０ｍｇ、４２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．２０（１６Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．７０−３．００（７Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），５．８５（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｍ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５１） Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｙｒｉｄｉｎ−３−ｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
１−（２−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバモイルシクロプロパンカルボキシリック アシド（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に３−アミノピリジン（１５．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２３ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（７２．９ｍｇ）を室温にて加えて３０時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（１４．７ｍｇ、３２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８５（８Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（５Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例５２） Ｎ−Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ−Ｎ’−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
１−（２−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバモイルシクロプロパンカルボキシリック アシド（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液にシクロペンチルアミン（０．０１６３ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０２３ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（７２．９ｍｇ）を室温にて加えて２５時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９７：３）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（２３．２ｍｇ、５１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５−１．９０（１５Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（４Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（５Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），５．８２（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８５−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｍ），１０．７４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５３） Ｎ−（２，２−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐｙｌ）−Ｎ’−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
１−（２−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバモイルシクロプロパンカルボキシリック アシド（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液にネオペンチルアミン（０．０１９４ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０２３ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（７２．９ｍｇ）を室温にて加えて２２時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９７：３）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：３を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧留去した。固体残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（２３．２ｍｇ、５１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．９３（９Ｈ，ｓ），１．５０−１．９０（８Ｈ，ｍ），２．００−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（５Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｍ），６．０７（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｍ），１０．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例５４） Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（３−フルオロ―４−｛［１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（１１４ｍｇ）を室温にて加えて、５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて固体を析出させた。固体をろ取した。固体を通気乾燥することにより、表記化合物（２８．３ｍｇ、３０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（９Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．７０（８Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例５５） Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（３−フルオロ―４−｛［１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に４−（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−イル）ピペリジン 三塩酸塩（１８１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５９ｍｌ）を室温にて加えて、５日間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテルを加えて固体を析出させた。固体をろ取した。固体を通気乾燥することにより、表記化合物（２４．０ｍｇ、２５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．８０（８Ｈ，ｍ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．９０（３Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９４（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８６−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５６） Ｎ−（２，４−Ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（２−ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（４−｛［１−（２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（１１６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（０．１５０ｍｌ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：１を加えて固体を析出させた。固体をろ取した。固体を通気乾燥することにより、表記化合物（１４．０ｍｇ、１４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８５（８Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（５Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８０−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例５７） Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（３−フルオロ―４−｛［１−（２−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（９０．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（０．１２０ｍｌ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：１を加えて固体を析出させた。固体をろ取した。固体を通気乾燥することにより、表記化合物（３０．２ｍｇ、３８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８５（８Ｈ，ｍ），２．００−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（５Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２０−８．３０（２Ｈ，ｍ），８．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例５８） Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に（３Ｓ）−（−）−３−ジメチルアミノピロリジン（４４ｍｇ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、酢酸エチル：メタノール＝９８：２）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：２を加え、固体を析出させた。溶媒を減圧留去した後、残渣を減圧乾燥することにより、白色粉末として表記化合物（３６．１ｍｇ、８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８８−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例５９） Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に（３Ｒ）−（＋）−３−ジメチルアミノピロリジン（４４ｍｇ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、酢酸エチル：メタノール＝９８：２）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：２を加え、固体を析出させた。溶媒を減圧留去した後、残渣を減圧乾燥することにより、白色粉末として表記化合物（３３．２ｍｇ、７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８８−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例６０） Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−Ｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）（ｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
フェニル Ｎ−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（フェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−フェノキシカルボニルカルバメート（５０．０ｍｇ）にＮ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミン（６６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液を加え、室温で９時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：２を加え、固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、白色粉末として表記化合物（２５．８ｍｇ、５８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．８５（８Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８６−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例６２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド
窒素気流下に４−アミノ−２−フルオロフェノール（９．６３ｇ）をジメチルスルホキシド（１００ｍｌ）に溶解させた。室温にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（９．０７ｇ）を加えて１５分間撹拌した。これに４−クロロピリジン−２−カルボキシアミド（７．９ｇ）を加えた後、窒素気流下、８０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液に１N水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、次いで水（１００ｍｌ）を加えて５時間撹拌した。析出した固体を吸引下にろ取し、水（５０ｍｌ、４回）で洗浄した。得られた固体を６０℃で２日間温風乾燥することにより、表記化合物（１０．３９ｇ、８３％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： ５．５１（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例６３） ４−（２−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルアミノカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（５．５８ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）溶液に氷水浴冷却下トリエチルアミン（４．１８ｍｌ）を滴下した後、１５分間攪拌した。次いで反応液に塩化チオニル（２．０ｍｌ）を入れた後、同温で６０分間攪拌した。窒素雰囲気、氷水浴冷却下で、反応液に４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（４．９４５ｇ）とトリエチルアミン（４．１８ｍｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５０ｍｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて分配した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ、３回）、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ、２回）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をろ過、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣（８．３ｇ）に酢酸エチル（２０ｍｌ）とヘプタン（５ｍｌ）を加えて固体を析出させた。酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて希釈した後、固体を吸引ろ取し、酢酸エチル−ヘプタン（１６ｍｌ−２ｍｌ）で洗浄した。ろ紙上で吸引下に通気乾燥して表記化合物（３．７３ｇ，４１％）を淡褐色粉末として得た。ろ液を減圧濃縮し、残渣（３．６ｇ）に再度酢酸エチル（２０ｍｌ）とヘプタン（４ｍｌ）を加えて固体を析出させた。固体を吸引ろ取し、ろ紙上で吸引下に通気乾燥して表記化合物（２１６ｍｇ，２．４％）を淡褐色粉末として得た。さらにろ液を減圧濃縮し、残渣（３．０６ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物分画を減圧濃縮し、固体残渣を減圧乾燥して表記化合物（８８５ｍｇ、９．８％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ），５．７８（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例６４） Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
窒素雰囲気下、４−（２−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（４．８１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解させ、水（０．５ｍｌ）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（５．１７ｇ）、ピリジン（２．５７ｍｌ）を室温にて順次加えて一晩撹拌した。水（０．５ｍｌ）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（５．１７ｇ）、ピリジン（２．５７ｍｌ）を室温にて順次追加し、さらに１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物分画を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（２．８７８ｇ、６４％）を淡褐色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），４．８４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例６５） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（１．０２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．２８ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２．０３ｇ）を加え、室温で５分間攪拌した。ここに４−アミノ−３−フルオロフェノール 塩酸塩（５００ｍｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。水層に５Ｎ塩酸を加えて酸性とし、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：３〜１：２）で精製した。目的物分画を減圧濃縮し、淡赤色固体として表記化合物（３９５ｍｇ、３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），４．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６０−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例６６） ４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド
窒素気流下、４−アミノ−３−フルオロフェノール（５．７ｇ）をジメチルスルホキシド（５７ｍｌ）に溶解させ、室温にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（５．６ｇ）を加え、１５分間攪拌した。反応液に４−クロロピコリルアミド（５．０ｇ）を加えた後、窒素気流撹拌下に外温８０℃の油浴を用いて５０分間攪拌した。反応液を室温まで放冷した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８５．５ｍｌ）を加えて攪拌した。析出した固体をろ取した後、水で洗浄した。ろ物を通気乾燥した後、１００℃で温風乾燥することにより、表記化合物（５．８８ｇ、７４．３％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．１８−５．３０（２Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），６．８１−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），６．９９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４８（１Ｈ，ｍ）．
（製造例６７） ４−（３−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド
窒素気流下、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（６６５ｍｇ）をＮ−メチルピロリドン（１０ｍｌ）に溶解させ、室温にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（２４７ｍｇ）を加えて１．５時間撹拌した。４−クロロピコリルアミド（３１３ｍｇ）を加えた後、窒素気流下に１１０℃で一晩、１２０℃で８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜１：３〜１：４）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（３ｍｌ）−ヘプタン（６ｍｌ）を加えてソニケーション下に結晶を析出させた。溶媒留去して、結晶を減圧乾燥することにより、表記化合物（２６１ｍｇ、２９％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．８０（４Ｈ，ｍ），５．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０−７．３０（７Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２８（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
４−（３−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミドの別途合成法
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルアミノカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（１．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１４．５ｍｌ）溶液に氷水浴冷却下、トリエチルアミン（１．１３ｍｌ）を滴下した後、１５分間攪拌した。次いで反応液に塩化チオニル（０．４７３ｍｌ）を入れた後、同温で１．５時間攪拌した。窒素雰囲気下、同温で反応液に４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．５ｍｌ）溶液、トリエチルアミン（１．１３ｍｌ）を順次加え撹拌した。反応液を室温まで昇温させ、一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、２回）、１Ｎ塩酸（１０ｍｌ、３回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で順次分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラム（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ）を通じてろ過した（溶出液；酢酸エチル）。ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣（１．２８ｇ）に酢酸エチル（４ｍｌ）とヘプタン（４ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表記化合物（９９１．１ｍｇ、５４．１％）を淡桃色固体として得た。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：ヘプタン＝３：１）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより表記化合物（２４．３ｍｇ、１．３３％）を白色固体として得た。
（製造例６８） Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
窒素雰囲気下、４−（３−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（１０１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させ、水（０．０１ｍｌ）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１０９ｍｇ）、ピリジン（０．０５４１ｍｌ）を室温にて順次加えて一晩撹拌した。水（０．０１ｍｌ）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１０９ｍｇ）、ピリジン（０．０５４１ｍｌ）を室温にて順次追加し、さらに２４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物分画を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（６２．２ｍｇ、６６％）を白色泡状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），４．９０（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８５−７．５５（６Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例６９） Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド 一塩酸塩
窒素雰囲気下、４−（３−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、水（０．１９９ｍｌ）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１．９６ｇ）、ピリジン（１．０７ｍｌ）を室温にて順次加えて３３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）と１N水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を１N水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、２回）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させた後、ソニケーション下で５N塩酸（０．４８６ｍｌ、１．１当量）を加えた。析出した固体をろ取した後、酢酸エチルで洗浄し、１時間通気乾燥した。固体を８０℃で一晩温風乾燥することにより表記化合物（５５９．３ｍｇ、５４．９％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．８０（４Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．８Ｈｚ），７．１０−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），７．５５−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９９−８．１０（１Ｈ，ｍ），９．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例７０） モルホリン−４−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリエチルアミン（０．１８１ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（０．１６３ｍｌ）を加えた。反応液を室温に戻し、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加えた後、モルホリン（０．１８９ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加えて分配した。分取した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の表題化合物（１２８．８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５２（４Ｈ，ｍ），３．７４（４Ｈ，ｍ）,６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ）,７．１７−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ）,７．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２０−８．４０（２Ｈ，ｍ）．
（製造例７１） モルホリン−４−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
モルホリン−４−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１２８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させた後、窒素気流攪拌下、室温で２０％水酸化パラジウム炭素（２６．３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で７時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（１２１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例７２） ピロリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリエチルアミン（０．１８１ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（０．１６３ｍｌ）を加えた。反応液を室温に戻し、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加えた後、ピロリジン（０．１８１ｍｌ）を加え、２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加えて分配した。分取した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の表題化合物（１１６．８ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８（４Ｈ，ｍ），３．４８（４Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１８−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２５−８．３５（２Ｈ，ｍ）．
（製造例７３） ピロリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
ピロリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１１６．８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させた後、窒素気流攪拌下、室温で２０％水酸化パラジウム炭素（２５．０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で７時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（１１２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例７４） アゼチジン−１‐カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリエチルアミン（０．１８１ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（０．１６３ｍｌ）を加えた。反応液を室温に戻し、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）を加えた後、アゼチジン 一塩酸塩（２０３ｍｇ）とトリエチルアミン（０．４８３ｍｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を加えて分配した。分取した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の表題化合物（１１８．７ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（２Ｈ，ｍ），４．１１（４Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１５−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２５−８．３４（２Ｈ，ｍ）．
（製造例７５） アゼチジン−１‐カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
アゼチジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１１８．７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解させた後、窒素気流攪拌下、室温で２０％水酸化パラジウム炭素（２６．６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で７時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。溶媒を減圧留去することにより、表題化合物（１１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例７６） ベンジル ４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル １−ピペラジンカルボキシレート（５．００ｇ）とｔｅｒｔ−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４．５２ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、ここに酢酸（２．３４ｍｌ）、１０％パラジウム炭素（１．５５ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４日間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣にアセトン（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を加えて溶解させた後、炭酸水素ナトリウム（６．６７ｇ）を加えて氷浴冷却下に撹拌した。ここにベンジル クロロホルメート（３．８９ｍｌ）を加え、氷浴上で３．５時間撹拌した。反応液を一部濃縮したのち、ここに酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝１：１（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝５０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、淡黄色油状物として表記化合物（２．７１ｇ、２９．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｍ），２．６９（２Ｈ，ｍ），３．５１（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｍ），５．１３（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３９（５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例７７） ベンジル ４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル ４−（１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２．３１ｇ）に氷冷下トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を氷水中にあけ、ここに５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２６ｍｌ）を加えた。これを酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝１：１で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色油状物として表記化合物の粗体（１．９３ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８７（２Ｈ，ｍ），２．００−３．６２（１４Ｈ，ｍ），５．１４（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例７８） １−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−オン
１−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−オール 塩酸塩（５．５２ｇ）とトリエチルアミン（２７．９ｍｌ）混合物に、室温でピリジン サルファー トリオキシド コンプレックス（１９．７ｇ）のジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）溶液を滴下した。反応液を５０℃で３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した。これを氷水にあけた。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に活性炭（５ｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。活性炭をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をメタノール（２００ｍｌ）に溶解させ、ここに活性炭（１０ｇ）を加え、室温で３日間撹拌した。活性炭をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝４：１〜２：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、淡黄色油状物として目的物（３．２１ｇ）を得た。ここにヘキサンを加えて結晶を析出させた後、結晶をろ取した。通気乾燥することにより無色結晶として表記化合物（１．１１ｇ、２３．４％）を得た。ろ液を濃縮して得られた残渣にヘキサンを加え、室温で放置した。結晶析出後、上清をピペットで除いた。これを減圧乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（９４０ｍｇ、１９．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．０１（４Ｈ，ｓ），４．６０（１Ｈ，ｓ），７．２２（２Ｈ，ｍ），７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４８（４Ｈ，ｍ）．
（製造例７９） ３−（アゼチジン−１−イル）−１−ベンゾヒドリルアゼチジン
１−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−オン（７５０ｍｇ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）溶液にアゼチジン 塩酸塩（３２６ｍｇ）を加え、室温で攪拌した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．０１ｇ）を加え、室温で２５時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム（発泡がおさまるまで）、水（５０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた。有機層を分取した。これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル）で精製し、淡黄色固体として表記化合物（６４３ｍｇ，７３．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０６（２Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（７Ｈ，ｍ），４．３５（１Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２５（４Ｈ，ｍ），７．４０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例８０） ３−（アゼチジン−１−イル）アゼチジン 二塩酸塩
３−（アゼチジン−１−イル）−１−ベンゾヒドリルアゼチジン（６４３ｍｇ）の酢酸エチル溶液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１．１６ｍｌ）を加えて濃縮した。得られた残渣をメタノール（６５ｍｌ）に溶解させ、ここに２０％水酸化パラジウム（８１１ｍｇ）を加えた。これを水素加圧下（０．３〜０．４ＭＰａ）、室温で４時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣にヘプタンを加えて固体を懸濁させた。上清をピペットで除いた残渣を減圧濃縮し、淡黄色油状物として表記化合物の粗体（４７１．２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例８１） １−ベンゾヒドリル−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン
窒素雰囲気下、１−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−オール（１５．０ｇ）のピリジン（１００ｍｌ）懸濁液を−２０℃に冷却し、ここにメタンスルホニル クロリド（６．３３ｍｌ）を滴下した。窒素雰囲気下、反応液を−２０℃で１時間、その後水浴上で２．５日間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍｌ）、ヘキサン（５０ｍｌ）を加えて、析出した結晶を懸濁させた。結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄した。これを室温で通気乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（５．９４３ｇ、４４．８％）を得た。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：１〜１：１〜ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝５０：５０：１〜４０：６０：１〜酢酸エチル:メタノール＝１００：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、淡黄色結晶として表記化合物（１．５８ｇ、１１．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９９（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６６（２Ｈ，ｍ），４．４０（１Ｈ，ｓ），５．１１（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
（製造例８２） １−ベンゾヒドリル−３−シアノアゼチジン
１−ベンゾヒドリル−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジン（７．５２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に、水（７．２ｍｌ），シアン化ナトリウム（３．４８ｇ）を加え、６５℃で９時間攪拌した。反応液に水、炭酸ナトリウム、酢酸エチルを加え、これを分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、得られた結晶にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて懸濁させた。結晶をろ取してジエチルエーテルで洗浄した。これを通気乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（５．４３ｇ、９２．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２０−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｓ），７．１９−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３９（４Ｈ，ｍ）．
（製造例８３） １−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−カルボキシリック アシド
１−ベンゾヒドリル−３−シアノアゼチジン（５．４３ｇ）のメトキシエタノール（５４ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（６．４８ｇ）、水（３．２５ｍｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液を氷中にあけた。これを１Ｎ塩酸でｐＨ５に調整したのち、ここに食塩を加えた。これを酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮し、淡黄色結晶として表記化合物の粗体を得た。ここにジエチルエーテル（１５ｍｌ）を加え、結晶を懸濁させた。結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。これを通気乾燥し、淡黄色結晶として表記化合物（４．２０ｇ、７１．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．００−３．９０（５Ｈ，ｍ），４．９５（１Ｈ，ｓ），７．２５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３３（４Ｈ，ｍ），７．５３（４Ｈ，ｍ）．
（製造例８４） メチル １−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−カルボキシレート
１−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−カルボキシリック アシド（４．２０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）溶液に炭酸カリウム（６．５３ｇ）、ヨードメタン（０．９７６ｍｌ）を加え、室温で２０．５時間撹拌した。反応液を氷水中にあけ、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝５：１〜３：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、黄色結晶として表記化合物（３．５７ｇ、８０．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２６（２Ｈ，ｍ），３．３１（１Ｈ，ｍ），３．４４（２Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．４１（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例８５） メチル アゼチジン−３−カルボキシレート 塩酸塩
メチル １−ベンゾヒドリルアゼチジン−３−カルボキシレート（３．５７ｇ）のメタノール（３６０ｍｌ）溶液に、４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１２．７ｍｌ）、２０％水酸化パラジウム（３．５７ｇ）を加え、水素加圧下（０．４ＭＰａ）室温で１１時間撹拌した。触媒をろ別し、これをメタノール、水で洗浄した。ろ液を濃縮し、淡黄色油状物として目的物の粗体を得た。反応が定量的に進行し、１．９３ｇを得たものとして次反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例８６） メチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボキシレート
メチル アゼチジン−３−カルボキシレート 塩酸塩の粗体（純品として１．９３ｇ相当と換算）を水（２６ｍｌ）に溶解させ、氷浴冷却撹拌下に炭酸水素ナトリウム（３．２ｇ）、次いで、ジ−ｔ−ブチル ジカルボネート（２．９１ｇ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）溶液を加え、同温で０．５時間撹拌した。反応液を室温で１９．５時間撹拌した。反応液中のテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水（７０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮したものと水層をあわせ、ここにテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加えた。これを氷浴冷却下に撹拌し、ここに炭酸水素ナトリウム（３．２ｇ）、次いで、ジ−ｔ−ブチル ジカルボネート（２．９１ｇ）を再度加えた。同温で０．５時間撹拌後、室温で２．５日間撹拌した。反応液を分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル=２：１〜１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製した。目的物画分を濃縮し、無色油状物として表記化合物（３７０ｍｇ、１３．５％)を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．７５（３Ｈ，ｓ），４．１０（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
（製造例８７） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ナスフラスコに水素化リチウムアルミニウム（１２８ｍｇ）を入れ、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に懸濁させた。これを氷浴で冷却し、ここにメチル １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−カルボキシレート（９７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を徐々に加え、窒素雰囲気下、同温で１時間撹拌した。氷浴冷却下、反応液に水（０．１３ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１３ｍｌ）、水（０．３９ｍｌ）を加え、同温で１時間撹拌した。反応液中の不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、無色油状物として表記化合物（８０５ｍｇ、９５．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｍ）．
（製造例８８） ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン トリフルオロ酢酸塩
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１２５ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（０．４１３ｍｌ）を加え、同温で３０分間撹拌した。その後、反応液を室温で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、黄色油状物として表記化合物の粗体（２０９．８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例８９） ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．８０ｍｌ）を加えた。窒素雰囲気下これを氷冷し、メタンスルホニルクロリド（０．４９９ｍｌ）を滴下し、同温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（７０ｍｌ）を加えて分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、無色油状物として表記化合物（１．０５ｇ、９２．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．９３（１Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例９０） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ３−［（メタンスルホニルオキシ）メチル］アゼチジン−１−カルボキシレート（１．０５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を加え、封管中７０℃で４０時間加熱した。反応液を室温まで冷却した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、黄色油状物として表記化合物（６７８ｍｇ、７９．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６９（１Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋，２６９[Ｍ＋Ｎａ＋ＭｅＯＨ] ＋．
（製造例９１） ３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン ２トリフルオロ酢酸塩
氷冷下、ｔｅｒｔ−ブチル ３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６７８ｍｇ）にトリフルオロ酢酸（１．９５ｍｌ）を加え、同温で３０分間撹拌した。その後、反応液を室温で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮、ついでトルエンを加えて共沸し、黄色油状物として表記化合物の粗体（１．７９ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例９２） ｔｅｒｔ−ブチル ３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシレート
水素化ナトリウム（２．８９ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）懸濁液を氷浴冷却下に撹拌した。ここに、ｔｅｒｔ−ブチル ３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボキシレート（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液をゆっくりと加え、同温で３０分間撹拌した。その後、反応液を室温で３０分間撹拌した。再度反応液を１５分間氷浴冷却下で撹拌した。反応液にヨードメタン（３．０９ｍｌ）を滴下し、そのまま２時間撹拌した。反応液に少しずつ水を加えた。発泡がおさまったところで、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝３：１〜２：１〜１：１〜酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、無色油状物として表記化合物（１．８０ｇ、３３．３％）を得た。また、原料画分を濃縮して回収した（２．１０ｇ、４２．０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ）．
（製造例９３） ３−メトキシアゼチジン トリフルオロ酢酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メトキシアゼチジン−１−カルボキシレート（１２５ｍｇ）をジクロロメタン（０．６１８ｍｌ）に溶解させ、ここにトリフルオロ酢酸（０．６１８ｍｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、黄色油状物として目的物の粗体（２３２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例９４） １−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン
２，４，５−トリフルオロニトロベンゼン（９．４８ｇ）とベンジルアルコール（５．５４ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（１１．１ｇ）を加え、室温にて６０時間攪拌した。反応液に、０℃で水（１２０ｍｌ）を加え、４℃で２４時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。この結晶を減圧下乾燥させ、表記化合物を（１１．５ｇ、８１％）淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．３５（２H，ｓ），７．４０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１３．２Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．８Ｈｚ）．
（製造例９５） ４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノール
１−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（９．２１ｇ）のメタノール（３００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（９２１ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で、室温にて２４時間２０分攪拌した。フラスコ内を窒素雰囲気下として反応を停止した後、セライトを用いて触媒をろ過した。ろ液を減圧下に留去して、表記化合物（４．９６ｇ、９９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．６７（１H，ｓ），６．５３−６．６４（１Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｓ）．
（製造例９６） ４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド
窒素気流下、４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノール（４．９５ｇ）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解させ、室温にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（４．０５ｇ）を加え２５分間攪拌した。この溶液に４−クロロピリジン−２−カルボキシアミド（２．７０ｇ）を加え、８０℃で２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（７４．２５ｍｌ）を加え、１０時間攪拌した。析出した固体をろ取し、得られた固体を水で洗浄した。この固体を１００℃で２４時間温風乾燥することにより、表記化合物（３．３８ｇ、７４％）を紫色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．７５−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例９７） Ｎ−（４−｛［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルアミノカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（１．３５ｇ）をテトラヒドロフラン（２５．０ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却下、トリエチルアミン（１．０６ｍｌ）を滴下し１５分間攪拌した。次いで、同温で塩化チオニル（０．４３９ｍｌ）を加え、１．５時間攪拌した。この反応液に、同温で４−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド（１．０ｇ）とテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０６ｍｌ）の混合物を滴下し、０℃にて２４時間４５分攪拌した。反応液を酢酸エチル（７０ｍｌ）と２N水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）に分配した。有機層を２N水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で２回、１N塩酸水溶液（１５ｍｌ）で３回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル）で精製し、目的物分画を減圧下濃縮した。残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（３７２．８ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２８−１．３３（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９−７．６７（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｍ），１１．０２（１Ｈ，ｍ）．
（製造例９８） N−（４−｛［２−（アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
Ｎ−（４−｛［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（３７２．８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）に溶解させた。ここに水（０．０７１３ｍｌ）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（６７９ｍｇ）、ピリジン（０．３８４ｍｌ）を室温にて順次加えて３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）に分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）により精製した。目的物分画を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（３０１．０ｍｇ、８６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．６８（４Ｈ，ｍ），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），５．９９（２H，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０２−８．１０（１Ｈ，ｍ），９．７７（１Ｈ，ｍ），１０．９９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例９９） ３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−ベンズヒドリルアゼチジン
窒素雰囲気下、室温にて１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−カルボキシリック アシド（１．５２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（３．１７ｍｌ）、ＢＯＰ試薬（５．０３ｇ）、アゼチジン 塩酸塩（１．０６ｇ）を順次加えて２４時間撹拌した。反応液に１N水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて撹拌した。次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて抽出した。分配した有機層を１N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣（１．８３ｇ）に酢酸エチル（２ｍｌ）とｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて結晶を沈降させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１．１４ｇ、６５％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５０（５Ｈ，ｍ），３．９０−４．１０（４Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４５（１０Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１００） ３−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−ベンズヒドリルアゼチジン
窒素雰囲気下、室温で水素化アルミニウムリチウム（３００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に懸濁させた後、３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）−１−ベンズヒドリルアゼチジン（１．１４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下後、反応液を６０℃で２時間攪拌した。反応液を氷水浴冷却した後、水（０．３ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍｌ）、水（０．９ｍｌ）を加え、一晩攪拌した。不溶物をろ過し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより表記化合物（１．１１５ｇ、定量的）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．１１−３．１５（４Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），４．２９（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．４０（１０Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１０１） ３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン 二塩酸塩
３−（アゼチジン−１−イルメチル）−１−ベンズヒドリルアゼチジン（１．１１５ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下に１０％パラジウム−炭素（１．１ｇ）を加え、水素加圧下（０．４ＭＰａ）で１２時間撹拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過、メタノールで洗浄した。ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（４ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮した。残渣にヘプタン（２５ｍｌ）を加えた後、上清を除去した。この操作をもう一度繰り返した。得られた残渣を２日間減圧乾燥することにより、表記化合物（６８０ｍｇ、９０％）を淡褐色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１０２） １−ベンゾヒドリル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン
１−ベンゾヒドリル−３−アゼチジンカルボキシリック アシド（３．１２ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に懸濁させ、窒素雰囲気下に氷−エタノール浴で冷却した。トリエチルアミン（１．９６ｍｌ）を滴下した後、２０分かけてクロロ炭酸エチル（１．３４ｍｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を滴下した。滴下後、同温で３０分間撹拌した。反応液をろ過した後、ろ物をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を氷水浴冷却した水素化ホウ素ナトリウム（１．３３ｇ）の水（１５ｍｌ）溶液に１５分間かけて滴下した。滴下後、反応液を室温で撹拌した。反応液に１N塩酸（３５ｍｌ）を徐々に加えて過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解した後、１N水酸化ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）を加えた。これを酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（１．５９ｇ、５４％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ２．５７（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．２４（２Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４５（１０Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１０３） ３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン 塩酸塩
１−ベンゾヒドリル−３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン（１．５９ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下に水酸化パラジウム−炭素（１．０ｇ）を加え、水素加圧下（０．４ＭＰａ）で撹拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過、メタノールで洗浄した。ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（２ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮した。残渣にヘプタン（１５ｍｌ）を加えた後、上清を除去した。この操作をもう一度繰り返した。残渣を一晩減圧乾燥することにより、表記化合物の粗体（８３２ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１０４） ベンジル （２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）カルバメート
１−（ベンジルオキシ）−２，５−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（５．３ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させた。２０％水酸化パラジウム炭素（２．８１ｇ）を加えた後、水素雰囲気下、室温にて８時間攪拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣（３．０６ｇ）をアセトン（１００ｍｌ）−水（５０ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下に炭酸ナトリウム（２．０２ｇ）、クロロギ酸ベンジル（３．４３ｍｌ）を順次加えた。反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチルと飽和食塩水に分配した。分離した有機層を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：１）により精製した。目的物分画を減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（４．９０ｇ、８８％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：２７８［Ｍ−Ｈ］−．
（製造例１０５） ベンジル ［４−（４−クロロピリミジン−６−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］カルバメート
ベンジル （２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシフェニル）カルバメート（４．９０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解させた後、４，６−ジクロロピリミジン（２．６１ｇ）、炭酸カリウム（３．６３ｇ）を室温にて加えて２時間撹拌した。反応液に水（９０ｍｌ）を加えて結晶を沈降させた。結晶をろ取し、水（３０ｍｌ、６回）で洗浄した。６０℃にて２日間温風乾燥することにより、表記化合物（６．１０８ｇ、８９％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．２５（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ−Ｈ］−．
（製造例１０６） ベンジル ［４−（４−アミノピリミジン−６−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］カルバメート
ベンジル ［４−（４−クロロピリミジン−６−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］カルバメート（３．９２ｇ）と２Ｍアンモニア−イソプロパノール（５０ｍｌ）を封管中、１２０℃にて２日間加熱した。反応液を室温まで冷却した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルと１０％重硫酸カリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）により精製した。目的物分画を減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（５６１ｍｇ、１５％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．９４（２Ｈ，ｂｒ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例１０７） ベンジル ［４−（４−アジドピリミジン−６−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］カルバメート
ベンジル ［４−（４−クロロピリミジン−６−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］カルバメート（１．９６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させた。アジ化ナトリウム（６５０ｍｇ）を加えて６０℃にて２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝３：１）により精製した。目的物分画を減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（６８５ｍｇ、３４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．２４（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．０Ｈｚ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（製造例１０８） ４−アミノ−６−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン
製造法−１
窒素気流下に４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノール（２．１５ｇ）をジメチルスルホキシド（１２．５ｍｌ）に溶解させた。室温にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１．６６ｇ）を加えて５分間撹拌した。これに４−アミノ−６−クロロピリミジン（１．５５ｇ）を加えた後、窒素気流下、１００℃で１８．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と１N水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）に分配した。有機層を２N水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ、３回）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）により精製した。目的物分画を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（２７１ｍｇ、９．５％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： ３．７６（２Ｈ，ｂｒ），４．９７（２Ｈ，ｂｒ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１１．２Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．２Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
製造法−２
ベンジル ［４−（４−アミノピリミジン−６−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］カルバメート（５６１ｍｇ）をメタノール（３０ｍｌ）に溶解させた。１０％パラジウム炭素（３２１ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で４時間撹拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（３６０ｍｇ、定量的）を淡黄色粉末として得た。
製造法−３
ベンジル ［４−（４−アジドピリミジン−６−イルオキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］カルバメート（６８４ｍｇ）をメタノール（２０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させた。１０％パラジウム炭素（３６６ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下で５時間撹拌した。触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（３７３ｍｇ、９１％）を淡黄色粉末として得た。
（製造例１０９） Ｎ−｛４−［（４−アミノピリミジン−６−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルアミノカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（３７８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に室温にてトリエチルアミン（０．２３６ｍｌ）、ＨＡＴＵ（６４４ｍｇ）を加えた後、３０分間攪拌した。この反応液に４−アミノ−６−（４−アミノ−２，５−ジフルオロフェノキシ）ピリミジン（２７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加えて６時間撹拌した。トリエチルアミン（０．０７９ｍｌ）、ＨＡＴＵ（２１５ｍｇ）を追加して一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（２０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ、２回）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次分配し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜１：４）により精製した。目的物分画を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥して表記化合物（１９９ｍｇ、４０％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｂｒ），６．００（１Ｈ，ｓ），７．００−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例１１０） １−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン
１，２，３−トリフルオロ−４−ニトロベンゼン（５．０ｇ）とベンジルアルコール（２．９２ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カリウム（５．８５ｇ）を加え、室温にて６２時間４５分攪拌した。反応液に、０℃で水（８０ｍｌ）を加え、４℃で２８時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄した。この結晶を減圧下乾燥させることにより、表記化合物と２−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼンの混合物（６．５４ｇ）を薄黄色結晶として得た。
（製造例１１１） ４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノール
１−（ベンジルオキシ）−２，３−ジフルオロ−４−ニトロベンゼンと２−（ベンジルオキシ）−３，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼンの混合物（６．５４ｇ）と１０％パラジウム炭素（６５４ｍｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解し、水素雰囲気下、室温にて２６時間５０分攪拌した。フラスコ内を窒素雰囲気下として反応を停止した後、セライトを用いてろ過し、セライトをメタノールで洗浄した。溶媒を減圧下留去し、表記化合物と６−アミノ−２，３−ジフルオロフェノールの混合物（３．５２ｇ）を黒色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４４［Ｍ−Ｈ］―．
（製造例１１２） ４−（４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミド
窒素気流下、４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノールと６−アミノ−２，３−ジフルオロフェノールの混合物（３．５２ｇ）をジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）に溶解させ、室温にてｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（１．４９ｇ）を加えて３０分攪拌した。この溶液に４−クロロピリジン−２−カルボキシアミド（９４７ｍｇ）を加え、外温８０℃の油浴を用いて６時間過熱攪拌し、次いで１００℃にて１４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５２．８ｍｌ）を加え、９時間１５分室温にて攪拌した。酢酸エチル（３００ｍｌ）、水（３００ｍｌ）を加えて分配した後、水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で２回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）で精製することにより、表記化合物と４−（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミドの混合物（５３２ｍｇ）を薄褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６４［Ｍ−Ｈ］―．
（製造例１１３） Ｎ−（４−｛［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
窒素雰囲気下、１−（４−フルオロフェニルアミノカルボニル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（１．１２ｇ）をテトラヒドロフラン（１１ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却下、Ｎ−メチルモルホリン（１．２１ｍｌ）を滴下し１５分間攪拌した。次いで、同温で塩化チオニル（０．８０３ｍｌ）を加え、３５分攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣をトルエンで共沸し、減圧下乾燥した。この残渣に４−（４−アミノ−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボシアミドと４−（６−アミノ−２，３−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシアミドの混合物（５３２ｍｇ）とテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）を加え溶解させた後、窒素雰囲気下、室温にてＮ−メチルモルホリン（１．２１ｍｌ）を滴下し、同温で２８時間２０分攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えた後、水（２０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え分配した。有機層を水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル）により精製した。目的物分画を減圧下濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（２９４．７ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．８２（４Ｈ，ｍ），５．５３−５．５６（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８０−７．８８（１Ｈ，ｍ），８．０３−８．０８（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７８−９．８１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｎａ］＋
（製造例１１４） N−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，３−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド
Ｎ−（４−｛［２−（アミノカルボニル）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（２９５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解させ、水（０．０５６３ｍｌ）、［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（５３６ｍｇ）、ピリジン（０．３０３ｍｌ）を室温にて順次加えて２５時間１０分撹拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）を加え分配した。有機層を水（３０ｍｌ）で2回、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）により精製し、目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（１６８．４ｍｇ、６１％）を薄黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９２−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例６１） Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１．５ｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．９８７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．９７８ｍｌ）を順次滴下し、３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（４．９２ｍｌ）、アゼチジン 塩酸塩（１．３３ｇ）を室温にて加えて、７．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水（３回）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（５ｍｌ）、ヘプタン（５ｍｌ）を加えて固体を沈降させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１．２９ｇ、７２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），４．１１（４Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９１−７．５２（７Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例６２） Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−［２−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（３−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル粗精製物（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液にピロリジン（０．１００ｍｌ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（１７．４ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．０４（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．６０（４Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９０−７．５５（７Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｍ），９．００−９．１０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例６３） Ｎ−［２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（３−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル粗精製物（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）溶液にモルホリン（０．１００ｍｌ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（１２．２ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（８Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９０−７．５５（７Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例６４） Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−４−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（３−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル粗精製物（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液に１−メチルピペラジン（０．１７０ｍｌ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（２７．０ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｂｒｓ），２．８０−３．００（４Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（４Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．５５（７Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例６５） Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−３−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（２−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１３０ｍｌ）、アゼチジン 塩酸塩（６０ｍｇ）を室温にて加えて、３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（４１．７ｍｇ、６９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），４．１０（４Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例６６） Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−［３−ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（２−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液にピロリジン（０．０５０ｍｌ）を室温にて加えて、３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（４５．９ｍｇ、７３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．８６−２．０４（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．５２（４Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６５−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例６７） Ｎ−［３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（２−フルオロ―４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステル（８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液にモルホリン（０．０５５ｍｌ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（５２．３ｍｇ、８１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．４４−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．６６−３．７６（４Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例６８） Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−［４−（｛２−［（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ−４−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
モルホリン−４−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１２１ｍｇ）と１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（９２．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン（０．３５８ｍｌ）、ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート；２１３ｍｇ）を加えて４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：７〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮した後、残渣（１３１．９ｍｇ）にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４ｍｌ）とヘプタン（４ｍｌ）を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（１０７．１ｍｇ、５５．１％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−２．０４（４Ｈ，ｍ），３．５３（４Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１５（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５３−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例６９） Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−［４−（｛２−［（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
ピロリジン−１−カルボキシリック アシド [４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル]アミド（１１２ｍｇ）と１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（８７．４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン（０．３４１ｍｌ）、ＨＢＴＵ（２０３ｍｇ）を加えて３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：７〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮した後、残渣（１３３．０ｍｇ）にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４ｍｌ）とヘプタン（４ｍｌ）を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（１１１．１ｍｇ、６２．０％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７８−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．９５（４Ｈ，ｍ），３．４７（４Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９８（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例７０） Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
アゼチジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１０８ｍｇ）と１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボキシリック アシド（９３．１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、室温でジイソプロピルエチルアミン（０．３６３ｍｌ）、ＨＢＴＵ（２１６ｍｇ）を加えて３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：７〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮した後、残渣（１０６．２ｍｇ）にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４ｍｌ）とヘプタン（４ｍｌ）を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより粗精製物の表題化合物（８７．５ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：７〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮した後、残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４ｍｌ）とヘプタン（２ｍｌ）を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより白色粉末を得た。ろ取した粉末とろ液を合わせ、ＬＣ−ＭＳにより精製を行った。ＴＦＡ、アセトニトリル、水を含む溶液を減圧濃縮した後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルとヘプタンを加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（１６．３ｍｇ、８．７９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３０（２Ｈ，ｍ），４．１２（４Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．１４（５Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例７１） Ｎ−（４−Ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−｛２−ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステルの粗体（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍｌ）溶液に、ベンジル ４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６８４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６２９ｍｌ）を加え、室温で２０．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色油状物としてベンジル ４−｛１−［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル］ピペリジン−４−イル｝ピペラジン−１−カルボキシレートの粗体（５０１ｍｇ）を得た。これをエタノール（１０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）に溶解させた。ここに１,４-シクロヘキサジエン（０．６３３ｍｌ）、１０％パラジウム炭素（１４４ｍｇ）を加え、６５℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１〜５：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、残渣（５６．３ｍｇ）を得た。この残渣をＬＣ−ＭＳで精製した。目的物画分を濃縮後、これを酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加えて析出した固体を懸濁させた。これをろ取、通気乾燥し、淡黄色粉末として表記化合物（１２．７ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７５（４Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．４７−３．１６（１２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例７２） Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．２４７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１６３ｍｌ）を順次滴下し、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）に溶解させた。この溶液を３−ヒドロキシアゼチジン 塩酸塩（２５９mｇ）、トリエチルアミン（０．８２２ｍｌ）の混合物に加え、室温で１４．２５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝３０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末（１９８ｍｇ）を得た。これを２−プロパノール（２ｍｌ）に懸濁させた。不溶物をろ取し、２−プロパノールで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末（１７８ｍｇ）を得た。再度これを２−プロパノール（２ｍｌ）に懸濁させた。これをろ取し、２−プロパノールで洗浄後、通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（１４４．２ｍｇ、４６．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７６（４Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），３．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．２，９．８Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，９．８Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋，５４６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例７３） Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−Ｂｉａｚｅｔｉｄｉｎ−１’−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
３−（アゼチジン−１−イル）アゼチジン 二塩酸塩（１１１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（０．１６７ｍｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。ここに［４−（３−フルオロ−４−｛［１−（４−フルオロフェニルカルバモイル）シクロプロパンカルボニル］アミノ｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバミック アシド フェニル エステルの粗体（１００ｍｇ）を加え、室温で２５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、残渣をＬＣ−ＭＳで精製した。目的物画分を濃縮し、残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた固体（３１．５ｍｇ）にジエチルエーテル（２ｍｌ）を加えて懸濁させた。これをろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。これを通気乾燥し、無色粉末として表記化合物（５．０ｍｇ）を得た
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．１７（２Ｈ，ｍ），３．３３（４Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例７５） Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（７５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．０７４ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０４８８ｍｌ）を順次滴下し、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍｌ）に溶解させた。この溶液を、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン トリフルオロ酢酸塩の粗体（２０９．８ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ相当）、トリエチルアミン（０．６５８ｍｌ）の混合物に加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝５０：１〜２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。得られた残渣（３６．９ｍｇ）にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（２２．０ｍｇ、２３．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．０Ｈｚ），４．１１（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．８９−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例７６） Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．０９８７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６５１ｍｌ）を順次滴下し、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍｌ）に溶解させた。この溶液を、３−（ジメチルアミノ）アゼチジン ２トリフルオロ酢酸塩の粗体（５９２ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ相当）、トリエチルアミン（０．６５８ｍｌ）の混合物に加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝３０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。得られた残渣（７１．３ｍｇ）にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（５２．４ｍｇ、４０．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７６（４Ｈ，ｍ），２．１８（６Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｓ），９．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例７７） Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．４ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．０９８７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６５１ｍｌ）を順次滴下し、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍｌ）に溶解させた。この溶液を、３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン ２トリフルオロ酢酸塩の粗体（４６９ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ相当）、トリエチルアミン（０．６５８ｍｌ）の混合物に加え、室温で１７．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝３０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。得られた残渣（７７．９ｍｇ）にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（７０．９ｍｇ、５３．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例７８） Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｍｅｔｈｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（７５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．０７４ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０４８８ｍｌ）を順次滴下し、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍｌ）に溶解させた。この溶液を、３−メトキシアゼチジン トリフルオロ酢酸塩の粗体（２０９．８ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ相当）、トリエチルアミン（０．４５０ｍｌ）の混合物に加え、室温で１３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝５０：１〜２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（４６．５ｍｇ、４８．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７６（４Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．９４（２Ｈ，ｍ），４．２０（３Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９１（３Ｈ，ｍ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｓ），９．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例７９） Ｎ−｛３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｍｅｔｈｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（７５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．８ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．０７４ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０４８８ｍｌ）を順次滴下し、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍｌ）に溶解させた。この溶液を、３−メトキシアゼチジン トリフルオロ酢酸塩の粗体（０．６７１ｍｍｏｌ相当）、トリエチルアミン（０．２４７ｍｌ）の混合物に加え、室温で１１時間終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝５０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。得られた残渣（６４．２ｍｇ）にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（５４．６ｍｇ、５７．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．７３（４Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｍ），４．２０（３Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，９．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例８０） Ｎ−｛３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（２５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．２４７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１６３ｍｌ）を順次滴下し、３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．８２２ｍｌ）、３−ヒドロキシアゼチジン 塩酸塩（２５９ｍｇ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５〜９：１）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１７３．７ｍｇ、５６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，９．２Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，９．２Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例８１） Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（２９７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８．０ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．２９３ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１９３ｍｌ）を順次滴下し、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍｌ）に溶解させた。この溶液を、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン トリフルオロ酢酸塩の粗体（２．５８ｍｍｏｌ相当）、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）の混合物に加え、室温で１１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝５０：１〜２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。得られた残渣（１５９．４ｍｇ）にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末として表記化合物（１４３．２ｍｇ、３８．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９−１．６７（４Ｈ，ｍ），２．７７（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．０Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．９８−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例８２） Ｎ−｛２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリエチルアミン（０．０６５８ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（０．０６５２ｍｌ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）を加えた後、４−ヒドロキシピペリジン（９５．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３２ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物粗画分を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍｌ）とヘプタン（４ｍｌ）を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（１１３．６ｍｇ、８７．３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．８２（７Ｈ，ｍ），１．８２−２．００（２Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｍ），３．７６−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例８３） Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリエチルアミン（０．０７２４ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（０．０６５２ｍｌ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）を加えた後、４−ピペリジンメタノール（１０９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３２ｍｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物粗画分を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍｌ）とヘプタン（４ｍｌ）を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（９８．１ｍｇ、７３．５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．７７（８Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例８４） Ｎ−｛３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．１４８ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０９８ｍｌ）を順次滴下し、１０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）に溶解させた。４−ヒドロキシピペリジン（１４６ｍｇ）を室温にて加えて、２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１３８．０ｍｇ、７１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（８Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｍ），３．８０−４．００（３Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５３（１Ｈ，ｍ），９．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例８５） Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．１４８ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０９８ｍｌ）を順次滴下し、１０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）に溶解させた。４−ピペリジンメタノール（１６３ｍｇ）を室温にて加えて、２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１４３．７ｍｇ、７２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（９Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６０−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例８６） Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリエチルアミン（０．１８１ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（０．１６３ｍｌ）を加え、同温で１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）を加えた後、（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール 塩酸塩（１７５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１９８ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、残渣（１３０ｍｇ）にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍｌ）とヘプタン（２ｍｌ）を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（１２３．６ｍｇ、６５．０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−２．００（７Ｈ，ｍ），３．４５−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），６．６７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ)，６．９０−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋，５６０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例８７） Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリエチルアミン（０．１８１ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（０．１６３ｍｌ）を加え、同温で１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）を加えた後、（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール 塩酸塩（１７５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１９８ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、残渣（１５０ｍｇ）にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍｌ）とヘプタン（２ｍｌ）を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（１４１．６ｍｇ、７４．４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（７Ｈ，ｍ），３．５０−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），６．６０(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ)，６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋，５６０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例８８） Ｎ−（３−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリエチルアミン（０．１８１ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（０．１６３ｍｌ）を加え、同温で１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）を加えた後、（Ｓ）−３−ピロリジノール（１２３ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、残渣（１５８ｍｇ）にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍｌ）とヘプタン（４ｍｌ）を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（１４６．１ｍｇ、７６．８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−２．００（７Ｈ，ｍ），３．４０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．５０（１Ｈ，ｍ），６．６７(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ)，７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例８９） Ｎ−（２−Ｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下、トリエチルアミン（０．１８１ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（０．１６３ｍｌ）を加え、同温で１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）を加えた後、（Ｓ）−３−ピロリジノール（１２３ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した。分取した有機層を飽和食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、残渣（１６９ｍｇ）にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２ｍｌ）とヘプタン（２ｍｌ）を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（１５１．９ｍｇ、７９．８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−２．００（７Ｈ，ｍ），３．４５−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，ｍ），６．６０(１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ)，６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例９０） Ｎ−［４−（｛２−［（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０６３０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６２４ｍｌ）を順次滴下し、３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．３１５ｍｌ）、アゼチジン 塩酸塩（８４．６ｍｇ）を室温にて加えて、１６．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（３ｍｌ）、ヘプタン（３ｍｌ）を加えて固体を沈降させた。固体をろ取した。得られた固体をヘプタン：酢酸エチル＝１：１で洗浄し、６０℃で４時間温風乾燥することにより、表記化合物（９４．０ｍｇ、７９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５６−１．６６（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．９２−３．９５（４Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１１．２Ｈｚ），７．５８−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），１１．０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例９１） Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０６３０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６２４ｍｌ）を順次滴下し、３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた。３−ヒドロキシアゼチジン 塩酸塩（９９．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３１５ｍｌ）を室温にて加えて、２２時間５分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（１ｍｌ）、ヘプタン（１ｍｌ）を加えて固体を沈降させた。固体をろ取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物画分を減圧下濃縮することにより、表記化合物（７１．１ｍｇ、５８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６８（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．４Ｈｚ），４．１０−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５２−７．６２（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ），９．８１（１Ｈ，ｍ），１０．９９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例９２） Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１０４．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０６５３ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６４６ｍｌ）を順次滴下し、３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた。１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（１７２．０ｍｇ）を室温にて加えて、２０時間４０分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（５ｍｌ）、ヘプタン（５ｍｌ）を加えて固体を沈降させた。固体をろ取した。得られた個体をヘプタン：酢酸エチル＝１：１で洗浄し、通気乾燥することにより、表記化合物（８９．２ｍｇ、５９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１２−１．３２（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．６７（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．６５（７Ｈ，ｍ），２．６５−２．８０（４Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５２−７．６２（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｓ），９．８０（１Ｈ，ｍ），１０．９９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例９３） Ｎ−［２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−（｛２−［（｛３−［（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）ｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（９３．９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０５９２ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０５８６ｍｌ）を順次滴下し、２５分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた。３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン ２トリフルオロ酢酸塩（３６３．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．５９１ｍｌ）を室温にて加えて、１９時間４５分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（９２．３ｍｇ、７３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６８（４Ｈ，ｍ），２．１０（６Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６２−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０５（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５０−７．６１（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．８２（１Ｈ，ｍ），１０．９９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例９４） Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（９４．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０５９３ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０５８７ｍｌ）を順次滴下し、２５分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた。１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（０．１２３ｍｌ）を室温にて加えて、１８時間３５分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（９６．８ｍｇ、７５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．６１−１．８３（８Ｈ，ｍ），２．０３−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９０−２．９４（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９８−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｓ），７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｓ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例９５） Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（９４．７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．１００ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０７０ｍｌ）を順次滴下し、１５分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．３１５ｍｌ）、３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン 二塩酸塩（１８０ｍｇ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（５０．０ｍｇ、３９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．５５−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．７０（３Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９５−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例９６） Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１０８．２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．１００ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０８０ｍｌ）を順次滴下し、１５分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、１N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．２５６ｍｌ）、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン 塩酸塩（１８２ｍｇ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（３８．１ｍｇ、２８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｍ），４．１８（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９５−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例９７） Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（４−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（４−アミノピリミジン−６−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．０８０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０７０ｍｌ）を順次滴下し、１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解させた。３−ヒドロキシアゼチジン 塩酸塩（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５０ｍｌ）を室温にて加えて、６３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製した。目的物粗画分を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で再度精製した。目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を沈降させた。固体をろ取し、通気乾燥して白色粉末として目的物（５７．３ｍｇ、４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例９８） Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（４−アミノピリミジン−６−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（９９．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０６２２ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６１５ｍｌ）を順次滴下し、４０分間撹拌した後、室温にて２０分攪拌した。次いで、再度室温にてトリエチルアミン（０．０６２２ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６１５ｍｌ）を順次滴下し1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液を３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン ２トリフルオロ酢酸塩（２２７ｍｇ）に加え溶解させた後、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．６２３ｍｌ）を室温にて加えて、１３時間３０分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物分画を減圧下濃縮した。得られた残渣にヘキサン：酢酸エチル＝４：１を加えて固体を析出させ、ろ取した。この固体をエタノール（４ｍｌ）に溶解させた後、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２２３ｍｌ）を室温にて加えて１時間３０分攪拌した。１Ｎ塩酸（０．２２３ｍｌ）を室温にて加えて反応を停止した後、酢酸エチル（３０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加え分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物分画を減圧下濃縮した。得られた残渣にヘキサン：酢酸エチル＝９：１を加えて固体を析出させ、ろ取することにより、表記化合物（６０．８ｍｇ、４７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０１−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．６Ｈｚ），８．３３−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４５−９．４９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例９９） Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［３−（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（４−アミノピリミジン−６−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．１８０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５０ｍｌ）を加え、５０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、１N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解させた。トリエチルアミン（０．４００ｍｌ）、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン 塩酸塩（２８０ｍｇ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１５．６ｍｇ、１２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９３（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１００） Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［ｍｅｔｈｙｌ（１−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（４−アミノピリミジン−６−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）に溶解させた後、室温でトリエチルアミン（０．１８０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５０ｍｌ）を加え、５０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて撹拌した。有機層を分離し、１N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解させた。１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（０．３３０ｍｌ）を室温にて加えて、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を析出させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１９．５ｍｇ、１４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）： １．６０−１．８０（８Ｈ，ｍ），２．２０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．００−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１０１） Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［４−（｛［４−（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（４−アミノピリミジン−６−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた後、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０７０ｍｌ）を順次滴下し、１５分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解させた。１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（２５０ｍｇ）を室温にて加えて、２５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製した。目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を沈降させた。固体をろ取し、通気乾燥して白色粉末として目的物（９３．４ｍｇ、６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．９８（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．７２（９Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ）， ７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１２．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）:６５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１０２） Ｎ−（４−｛［４−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−６−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（４−アミノピリミジン−６−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた後、室温でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１００ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０７０ｍｌ）を順次滴下し、１５分間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解させた。４−ジメチルアミノピペリジン 二塩酸塩（２５０ｍｇ）とトリエチルアミン（０．４００ｍｌ）を室温にて加えて、２５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）で精製した。目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル：ヘプタン＝１：２を加えて固体を沈降させた。固体をろ取し、通気乾燥して白色粉末として目的物（１００．３ｍｇ、７４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．７６（４Ｈ，ｍ），１．８６−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），４．０６−４．１６（２Ｈ，ｍ）， ７．００−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）:５９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１０３） Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０６３１ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６２４ｍｌ）を順次滴下し、２０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、４−ジメチルアミノピペリジン 二塩酸塩（２２７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６３１ｍｌ）を室温にて加えて、１８時間３０分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（１０７．５ｍｇ、７８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．２０−１．３０（４Ｈ，ｍ），１．５５−１．７４（６Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２．７１−２．８０（１Ｈ，ｓ），４．０６−４．１２（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．０５−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２３−９．２６（１Ｈ，ｍ），９．７８−９．８５（１Ｈ，ｍ），１０．９８−１１．０１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１０４） Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｍｅｔｈｙｌｐｉｐｅｒａｚｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０６３１ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６２４ｍｌ）を順次滴下し、２０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、１−メチルピペラジン（０．１００ｍｌ）を室温にて加えて、１８時間１５分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（１１３．１ｍｇ、８７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）： １．５６−１．６７（４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｍ），２．２４−２．２８（４Ｈ，ｍ）３．３８−３．４３（４Ｈ，ｍ），６．６２−６．６５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６３（３Ｈ，ｍ），８．０６−８．１６（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），９．２７−９．２８（１Ｈ，ｍ），９，７９−９．８１（１Ｈ，ｍ），１０．９８−１１．００（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１０５） Ｎ−｛２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（４−ｈｙｄｒｏｘｙｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１２９．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０８１２ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０８０３ｍｌ）を順次滴下し、２５分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、４−ヒドロキシピペリジン（１１８ｍｇ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を室温にて加えて、１７時間１５分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（１５８．４ｍｇ、９２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．５５−１．７３（６Ｈ，ｍ），３．００−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７４−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１０．４Ｈｚ），７．５７−７．６３（２Ｈ，ｍ），８．０５−８．１５（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８０−９，８３（１Ｈ，ｍ），１０．９７−１１．０１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１０６） Ｎ−｛２，３−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−［（２−｛［（３−ｈｙｄｒｏｘｙａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，３−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（８４．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０５３０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０５２４ｍｌ）を順次滴下し、２０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、３−ヒドロキシアゼチジン 塩酸塩（８３．３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２６５ｍｌ）を室温にて加えて、１２時間２５分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（８０．３ｍｇ、７８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．６２（４Ｈ，ｍ），３．６６−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１５（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６０−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９５−９．９９（１Ｈ，ｍ），１０．６８−１０．７１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１０７） Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌ］ａｚｅｔｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ｝ｃａｒｂｏｎｙｌ）ａｍｉｎｏ］ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ｝ｏｘｙ）−２，３−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ］−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，３−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（７９．２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０５００ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０４９４ｍｌ）を順次滴下し、２０分間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて分配した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過したろ液を３−（ジメチルアミノメチル）アゼチジン ２トリフルオロ酢酸塩（４３４ｍｇ）の入ったフラスコに移した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．７５０ｍｌ）を室温にて加えて、１３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的分画を減圧下濃縮することにより、表記化合物（８３．０ｍｇ、８０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５３−１．６２（４Ｈ，ｍ），２．１０（６Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．６５−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．０４（２Ｈ，ｍ），６．９５−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６０−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９５−９．９８（１Ｈ，ｍ），１０．６６−１０．７１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１０８） Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−Ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌｐｉｐｅｒｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ｝ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ）ｏｘｙ］ｏｘｙ｝−２，５−ｄｉｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ｝−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０６３１ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６２４ｍｌ）を順次滴下し、１時間撹拌した。再度、０℃でトリエチルアミン（０．０６３１ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６２４ｍｌ）を順次滴下し、２０分撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン ２塩酸塩（２２７．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６３１ｍｌ）を室温にて加えて、１６時間３０分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物分画を減圧下濃縮した後、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１を加えて固体を析出させ、これをろ取した。次いで、この固体をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、酢酸エチル）で精製した後、再度、ショートクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、酢酸エチル）で精製した。目的物分画を減圧下濃縮し、得られた残渣にヘキサン：酢酸エチル＝１０：１を加えて固体を析出させ、ろ取することにより、表記化合物（２４．０ｍｇ、１７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．７５（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．８５−３．９２（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９８−７．０７（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．６Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１０９） Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［３−（２−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏａｃｅｔｏｘｙ）ａｚｅｔｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（３８．９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）に溶解させた。Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン 塩酸塩（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５０ｍｌ）、ＢＯＰ試薬（６３．５ｍｇ）を室温にて加えて一晩撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン 塩酸塩（２０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５０ｍｌ）、ＢＯＰ試薬（６３．５ｍｇ）を室温にて追加し、５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物分画を減圧濃縮した。得られた残渣にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１ｍｌ）−ヘプタン（２ｍｌ）を加えて固体を沈降させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（２１．１ｍｇ、４７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．３８（６Ｈ，ｓ），３．２４（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９０−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２．０Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１１０） Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０６３０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６２４ｍｌ）を順次滴下し、３０分撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．０７３１ｍｌ）を室温にて加えて、２２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物分画を減圧下濃縮した。得られた残渣に、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１を加えて固体を沈降させた。固体をろ取することにより、表記化合物（６３．７ｍｇ、５１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８０（５Ｈ，ｍ），２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６７（４Ｈ，ｍ），４．５１−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９８−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２５−８．３０（１Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５０−９．５７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例１１１） Ｎ−（２，５−Ｄｉｆｌｕｏｒｏ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ｈｙｄｒｏｘｙｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ｝ａｍｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎ−４−ｙｌ］ｏｘｙ｝ｐｈｅｎｙｌ）−Ｎ’−（４−ｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ）ｃｙｃｌｏｐｒｏｐａｎｅ−１，１−ｄｉｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ
窒素雰囲気下、Ｎ−｛４−［（２−アミノピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキシアミド（１００．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）に溶解させた後、０℃でトリエチルアミン（０．０６３０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６２４ｍｌ）を順次滴下し、１５分撹拌した。反応液に酢酸エチル（５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて撹拌した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解させた。窒素雰囲気下、（Ｒ）−（−）−３−ピロリジノール 塩酸塩（１１２．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３１５ｍｌ）を室温にて加えて、２２時間１５分攪拌した。反応液を酢酸エチル（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で分配した。有機層を水（１０ｍｌ）で２回、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、目的物分画を減圧下濃縮した。得られた残渣に、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１を加えて固体を沈降させた。固体をろ取することにより、表記化合物（７６．４ｍｇ、６１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．７０（５Ｈ，ｍ），２．００−２．１７（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．６８（４Ｈ，ｍ），４．５２−４．５９（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９７−７．１１（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１１．６Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ−Ｈ］−．
［薬理試験例］
本発明に係る化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果（肝細胞増殖因子受容体阻害活性、抗腫瘍活性、血管新生阻害活性および癌転移抑制活性）は、以下の方法に従い評価した。
なお、以下の薬理試験例で使用される略号または用語の一覧を下記に示す。
＜略号一覧＞
ＨＧＦＲ（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、肝細胞増殖因子受容体）
ＤＮＡ（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ、デオキシリボ核酸）
ｈｕｍａｎ ｐｌａｃｅｎｔａ（ヒト胎盤）
ＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）
ＶＥＧＦＲ２（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ２、血管内皮増殖因子受容体２）
ＦＧＦＲ１（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ１、線維芽細胞増殖因子受容体１）
ＰＤＧＦＲβ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒβ、血小板由来増殖因子受容体β）
ＥＧＦＲ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、上皮増殖因子受容体）
ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ、ウシ胎児血清）
ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ、リン酸緩衝生理食塩水）
Ｔｒｉｓ（Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ、トリス(緩衝液)）
ＰＭＳＦ（Ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ ｆｌｕｏｒｉｄｅ、フェニルメチルスルホニルフルオライド）
ＮＰ−４０（Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、ノニデットＰ−４０）
ＥＧＴＡ（Ｏ，Ｏ−Ｂｉｓ（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−Ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ、グリコールエーテルジアミン四酢酸）
ＳＤＳ（Ｓｏｄｉｕｍ Ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ、ドデシル硫酸ナトリウム）
ＢＳＡ（Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ、牛血清アルブミン）
Ｈｅｐｅｓ（Ｎ−［２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ’−［２−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ］、ヘペス(緩衝液)）
ＡＴＰ（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ５’−Ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、アデノシン５’−三リン酸）
ＥＤＴＡ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ、エチレンジアミン四酢酸）
ＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、時間分解蛍光）
ＨＲＰ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ、ホースラディッシュ ペルオキシダーゼ）
ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ、酵素免疫抗体法）
ＨＧＦ（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、肝細胞増殖因子）
ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’Ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ハンクス平衡塩）
ＭＴＴ（３−［４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２ｙｌ］−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ；Ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｂｌｕｅ）
ＥＧＭ−２（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ−２）
薬理試験例１：受容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用
１．受容体型チロシンキナーゼのクローニングおよび組換えバキュロウイルス溶液の調製
ＨＧＦＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｊ０２９５８）の細胞質ドメインは、リジン９７４から始まり、かつ終止コドンを含む１．３ｋｂのＤＮＡフラグメントであり、Ｐａｒｋら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４（１８）、６３７９−６３８３、１９８７）により記載されている。このＤＮＡフラグメントを、ｈｕｍａｎ ｐｌａｃｅｎｔａｌ ｃＤＮＡ ｌｉｂｒａｒｙ（クロンテック社より購入）から、２種類のプライマー（配列番号１：５’−ＣＣＧＧＣＣＧＧＡＴＣＣＡＡＡＡＡＧＡＧＡＡＡＧＣＡＡＡＴＴＡＡＡ−３’および配列番号２：５’−ＴＴＡＡＴＴＣＴＧＣＡＧＣＴＡＴＧＡＴＧＴＣＴＣＣＣＡＧＡＡＧＧＡ−３’、インビトロジェン社より購入）によりＰＣＲ法（ＴａＫａＲａ Ｅｘ ＴａｑＴＭ Ｋｉｔ、ＴａＫａＲａより購入）を用いて単離した。このＤＮＡフラグメントをバキュロウイルストランスプレースベクター（ｐＦａｓｔＢａｃＴＭ−ＨＴ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社より購入））にクローニングし、組み換え構築物を得た。これを昆虫細胞（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ９（Ｓｆ９））にトランスフェクトし、ＨＧＦＲ組み換えバキュロウイルス溶液を調製した（組み換えバキュロウイルスの調製は、標準テキスト（Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社）に見出される）。他の受容体型チロシンキナーゼのクローニングおよび組換えバキュロウイルス溶液は、上記の方法においてＨＧＦＲの代わりに、リジン７９１から開始する細胞質フラグメント（ＶＥＧＦＲ２、Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｌ０４９４７）、リジン３９８から開始する細胞質フラグメント（ＦＧＦＲ１、Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｘ５２８３３）またはリジン５５８から開始する細胞質フラグメント（ＰＤＧＦＲβ、Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｍ２１６１６）を用いて調製した。なお、ＥＧＦＲはＳｉｇｍａ社（製品番号Ｅ−２６４５）より購入した。
２．受容体型チロシンキナーゼの発現および精製
２％ＦＢＳを含むＳＦ−９００ＩＩ培地（インビトロジェン社より購入）に懸濁したＳｆ９細胞（３ｘ１０８個）に、上述したＨＧＦＲ組み換えバキュロウイルス溶液（４ｍｌ）を加えて、２７℃で４８時間振蕩培養した。このＨＧＦＲ組み換えバキュロウイルス感染細胞を４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を８０ｍｌの氷冷したＰＢＳに懸濁し、４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を４０ｍｌの氷冷したＬｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１００ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０）に懸濁した。この懸濁液を４℃にて１２０００ｒｐｍで３０分間遠心して、上清を得た。
この上清を３０ｍｌのＢｕｆｆｅｒ Ａ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、５００ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭ イミダゾール、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）で平衡化したＮｉ−ＮＴＡアガロースカラム（３ｍｌ、キアゲン社より購入）に加えた。このカラムを３０ｍｌのＢｕｆｆｅｒ Ａ、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ Ｂ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１Ｍ ＫＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ Ａで順次洗浄した。次いで、これに、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ Ｃ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１００ｍＭ ＫＣｌ、１００ｍＭ イミダゾール、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）を加えて溶出液を得た。この溶出液を透析膜（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社より購入）に入れ、１リットルの透析バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１ｍＭ ジチオスレイトール、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ）で４℃にて一晩中透析した後、使用するまで−８０℃に保存した。透析後の溶出液の一部をＳＤＳ電気泳動に供し、クマジーブリリアントブルー染色において分子量約６０ｋＤａに検出されるリコンビナント蛋白質（Ｈｉｓ６−ＨＧＦＲ、Ｎ末にヒスチジン６個を融合させたＨＧＦＲの細胞質ドメイン）を、ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ社より購入）を標準物質として蛋白を定量した。ＶＥＧＦＲ２の細胞質ドメイン、ＦＧＦＲ１の細胞質ドメインまたはＰＤＧＦＲβの細胞質ドメインについても同様の方法を用いて、Ｎ末にヒスチジン６個を融合させたそれぞれのリコンビナント蛋白質（Ｈｉｓ６−ＶＥＧＦＲ２、Ｈｉｓ６−ＦＧＦＲ１またはＨｉｓ６−ＰＤＧＦＲβ）を得た。
３．ＨＧＦＲチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
９６ウェル丸底プレート（ＮＵＮＣ社より購入、製品番号１６３３２０）の各ウェルに、１０μｌのキナーゼ反応液（２００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、８０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１６ｍＭ ＭｎＣｌ２、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４）、２５０ｎｇのビオチン結合ポリ（Ｇｌｕ４：Ｔｙｒ１）（ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）、日本シェーリング社より購入）（蒸留水で１５倍希釈したものを６μｌ）、３０ｎｇのＨｉｓ６−ＨＧＦＲ（０．４％ＢＳＡ溶液で６０倍希釈したものを１０μｌ）およびジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質（０．１％ ＢＳＡで１００倍希釈したものを４μｌ）を加えて、全量を３０μｌにした。そこに、蒸留水で希釈した４μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社より購入）を１０μｌ加えて、３０℃で１０分間インキュベーションした後、１０μｌの５００ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）（和光純薬工業より購入）を加えてキナーゼ反応溶液を得た。
チロシンリン酸化ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）の検出は、Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ）法を用いた（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６９、９４−１０４、１９９９）。すなわち、２０μｌの上記キナーゼ反応溶液および３０μｌの希釈溶液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．１％ＢＳＡ、１００ｍＭ ＥＤＴＡ）を９６ウェル黒色ハーフプレート（ＣＯＳＴＡＲ社より購入、製品番号３６９４）の各ウェルに加えた。各ウェルにユーロピウムクリプテートをラベルした抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ（Ｋ）−ＰＹ２０、日本シェーリング社より購入）７．５ｎｇ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．５Ｍ ＫＦ、０．１％ ＢＳＡで２５０倍希釈したものを２５μｌ）およびＸＬ６６５をラベルしたストレプトアビジン（ＸＬ６６５−ＳＡ、日本シェーリング社より購入）２５０ｎｇ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．５Ｍ ＫＦ、０．１％ ＢＳＡで６２．５倍希釈したものを２５μｌ）を加えて、直ちにディスカバリーＨＴＲＦマイクロプレートアナライザー（パッカード社製）で、各ウェルの励起波長３３７ｎｍで照射した時の６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの蛍光強度を測定した。Ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）のチロシンリン酸化率は、日本シェーリング社のＨＴＲＦ標準実験法テキストに記載されているｄｅｌｔａＦ％値を用いて算出した。すなわち、被験物質を加えずＨｉｓ６−ＨＧＦＲを加えたウェルのｄｅｌｔａＦ％値を１００％、被験物質およびＨｉｓ６−ＨＧＦＲを加えていないウェルのｄｅｌｔａＦ％値を０％として、被験物質を加えた各ウェルのｄｅｌｔａＦ％値の比率（％）を求めた。この比率（％）によりＨＧＦＲキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算出し、表１に示した。
４．ＨＧＦＲ以外の受容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
ＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１またはＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用は、ＨＧＦＲの代わりに、それぞれＨｉｓ６−ＶＥＧＦＲ２を１５ｎｇ、Ｈｉｓ６−ＦＧＦＲ１を１５ｎｇまたはＥＧＦＲを２３ｎｇ用いて、上述したＨＧＦＲチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用と同様の方法で測定した。
一方、ＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用は、５０ｎｇのＨｉｓ６−ＰＤＧＦＲβを用いて、上述した方法でキナーゼ反応液を得た後、以下の方法でチロシンリン酸化ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）を検出して評価した。
９６−ｗｅｌｌ ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ｃｏａｔｅｄ ｐｌａｔｅ（ＰＩＥＲＣＥ社より購入、製品番号１５１２９）の各ウェルに、３４μｌのキナーゼ反応液および１６μｌの希釈溶液を加えて、室温で３０分間インキュベーションした。その後、各ウェルを１５０μｌの洗浄液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％ ＢＳＡ）で３回洗浄し、抗ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＹ２０）−ＨＲＰ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社より購入、製造番号Ｐ−１１６２５）７０μｌ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０、１％ ＢＳＡで２０００倍に希釈）を加えて、室温で１時間インキュベーションした。その後、各ウェルを１５０μｌの洗浄液で３回洗浄して、１００μｌのＴＭＢ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（フナコシ社より購入、製造番号５０−５０７７−０３）を加えた。これを室温で１０分間インキュベーション後、各ウェルに１００μｌの１Ｍ リン酸を加えて、直ちにプレートリーダーＭＴＰ−５００（コロナ電気社製）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。被験物質を加えずＨｉｓ６−ＰＤＧＦＲβを加えたウェルの吸光度を１００％、被験物質およびＨｉｓ６−ＰＤＧＦＲβを加えていないウェルの吸光度を０％として、被験物質を加えた各ウェルの吸光度率（％）を求めた。この吸光度率（％）によりＰＤＧＦＲβキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算出した。
薬理試験例２：ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）に対する増殖阻害作用
ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）を、１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社より購入）に懸濁した。その細胞懸濁液（１×１０４個／ｍｌ）を細胞培養用９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ社より購入、製品番号１６７００８）に０．１ｍｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。培養後、各ウェルに１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した被検物質を０．１ｍｌ加えて、更に５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。培養後、各ウェルにＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ＤＯＪＩＮＤＯ社より購入、製品番号３４３−０７６２３）を１０μｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で約１．５時間インキュベーションした。インキュベーション後、測定波長を４５０ｎｍ、対照波長を６６０ｎｍとして、各ウェルの吸光度をプレートリーダーＭＴＰ−５００（コロナ電気社製）を用いて測定した。被検物質を加えていないウェルの吸光度に対する被検物質を加えた各ウェルの吸光度の比率（％）を求め、この比率から細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を求め、表２に示した。
薬理試験例３：ＥＬＩＳＡ法を用いるＨＧＦＲ自己リン酸化阻害作用
１．細胞抽出液の調製
ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）を、１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社より購入）に懸濁した。その細胞懸濁液（１×１０５個／ｍｌ）を細胞培養用９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ社より購入、製品番号１６７００８）に０．１ｍｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。培養後、各ウェルから上清を取り除き、０．０５ｍｌの１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地を加えた。そこに、ジメチルスルホキシドに溶解させた被検物質（１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で希釈）を０．０５ｍｌ加えて、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１時間培養した。各ウェルから上清を取り除き、各ウェルをＰＢＳ １５０μｌで洗浄し、そこへ可溶化緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌ Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、５０μｇ／ｍｌ Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ、１μｇ／ｍｌ Ｐｅｐｓｔａｔｉｎ Ａ、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４）を１００μｌ加えた。このプレートを４℃で１時間振蕩して、細胞抽出液を調製した。
２．抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ抗体固相化プレートの作製
ＥＬＩＳＡ用９６ウェルプレート（ＣＯＳＴＡＲ社より購入、製品番号３３６９）に５０μｇ／ｍｌの抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ抗体（ＰＹ２０、Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社より購入、製品番号Ｐ−１１１２０）を含む６０ｍＭ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ９．６）を５０μｌ加えた。このプレートを４℃で一晩インキュベーションした。
３．ＨＧＦＲ自己リン酸化阻害作用の測定
２．で調製したプレートの各ウェルを２００μｌのＰＢＳで３回洗浄し、そこに１５０μｌの３％ ＢＳＡ／ＰＢＳを加えて室温で２時間インキュベーションした。各ウェルを２００μｌのＰＢＳで３回洗浄して、そこに上述した細胞抽出液を５０μｌ加えて、４℃で一晩インキュベーションした。インキュベーション後、各ウェルを２５０μｌの洗浄液（０．１％ ＢＳＡ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄し、反応液（１％ ＢＳＡ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０）で２０００倍希釈した抗ＨＧＦＲ抗体（ｈ−Ｍｅｔ（Ｃ−１２）、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚより購入、製品番号ｓｃ−１０）を７０μｌ加えた。これを室温で１時間インキュベーションして、２５０μｌの洗浄液で３回洗浄した後、反応液で２０００倍希釈したペルオキシダーゼ標識抗ウサギＩｇ抗体（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社より購入、製品番号７０７４）を７０μｌ加えた。さらに、それを室温で１時間インキュベーションして、各ウェルを２５０μｌの洗浄液で３回洗浄した後、７０μｌのＴＭＢ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（フナコシ社より購入、製造番号５０−５０７７−０３）を加えた。これを室温で１０分間インキュベーション後、各ウェルに７０μｌの１Ｍ リン酸を加えて、直ちにプレートリーダーＭＴＰ−５００（コロナ電気社製）で４５０ｎｍの吸光度を測定した。被検物質を添加していない細胞抽出液を加えたウェルの吸光度を１００％のＨＧＦＲ自己リン酸化活性、５０μｌの可溶化緩衝液を添加したウェルの吸光度を０％のＨＧＦＲ自己リン酸化活性として、各ウェルのＨＧＦＲ自己リン酸化活性（％）を求めた。被検物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合におけるＨＧＦＲ自己リン酸化活性（％）を求め、被検物質のＨＧＦＲ自己リン酸化活性を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を求め、表３に示した。
薬理試験例４：ヒト膵癌細胞（ＳＵＩＴ−２）に対する遊走阻害作用
ヒト膵癌細胞（ＳＵＩＴ−２）を１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社より購入）に懸濁し、細胞懸濁液（８×１０５個／ｍｌ）を調製した。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（ＣＯＳＴＡＲ社より購入、製造番号３４２２）の下層に６００μｌの１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地を加えた。その上層に上述した５０μｌの細胞懸濁液および２５μｌのジメチルスルホキシドに溶解させた被検物質（１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で希釈）を加えて５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１時間培養した。培養後、各Ｔｒａｎｓｗｅｌｌの上層に１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で２８０ｎｇ／ｍｌに希釈したヒト組換え型肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、和光純薬工業より購入、製品番号２２９４９）を２５μｌ加えて、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で２４時間培養した。下層の各ウェルに接着した細胞数を位相差顕微鏡（２００倍率）で５視野計測し、その接着細胞数の平均を算出した。被検物質を加えずＨＧＦを加えたウェルの接着細胞数の平均を１００％の細胞遊走活性、被検物質およびＨＧＦを加えていないウェルの接着細胞数の平均を０％の細胞遊走活性として各ウェルの細胞遊走活性率（％）を求めた。被検物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合における細胞遊走活性率（％）を求め、被検物質の細胞遊走活性を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を求めた。
薬理試験例５：ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）に対する腫瘍増殖阻害作用
ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）を、ＨＢＳＳ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社より購入）に懸濁した。その細胞懸濁液（５×１０７個／ｍｌ）を７週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ（ｎｕ／ｎｕ）マウスの右脇腹皮下部に０．１ｍｌの容量で移植した。マウスのＭＫＮ−４５細胞移植部の腫瘍体積が１００−２００ｍｍ３になった時点で、各群の腫瘍体積の平均が均一になるようにマウスの群分けを行い、０．５％メチルセルロース、塩酸―ブドウ糖混合溶液（０．１Ｎ塩酸：５％ブドウ糖溶液＝１：９）、またはジメチルスルホキシド―Ｔｗｅｅｎ―ブドウ糖混合溶液（ジメチルスルホキシド：Ｔｗｅｅｎ８０：５％ブドウ糖溶液（被験物質と等モルの塩酸を含んでいる）＝７：１３：８０）に懸濁した被験物質を１日２回連日マウスに経口投与した。被験物質の投与を開始してから５日目に腫瘍体積を測定した。腫瘍体積はノギスで腫瘍の長径と短径を計測し、１／２×（長径×短径×短径）で計算した。なお、コントロール群（溶媒投与群）は１群１０匹、被験物質投与群は１群５匹で行った。コントロール群の腫瘍体積に対する被験物質投与群の腫瘍体積の割合を被験物質の腫瘍増殖率（％）とし、表４に示した。
薬理試験例６：肝細胞増殖因子刺激による血管内皮細胞のｓａｎｄｗｉｃｈ ｔｕｂｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ（管腔形成）に対する阻害作用
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は報告されている方法（新生化学実験講座“細胞培養技術”、ｐ．１９７−２０２）に従って単離し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）においてＥＧＭ−２培地（クロネティクス社より購入）を用い、コンフルエントになるまで培養した。
Ｃｏｌｌａｇｅｎ：５ｘＲＰＭＩ１６４０：再構成用緩衝液（以上、新田ゼラチンより購入）の７：２：１の氷冷混合液を、２４ウェルプレートの各ウェルに０．４ｍｌ加えた。それを５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で４０分間インキュベーションしてゲル化させた後、各ウェルに１０ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦを加えた内皮細胞培養用無血清培地（ＳＦＭ、ＧＩＢＣＯ ＲＢＬ社より購入）で希釈したＨＵＶＥＣの細胞懸濁液を１ｍｌ（細胞数は使用するＨＵＶＥＣのロットによって多少異なるが、１〜１．２×１０５個の細胞を用いた）加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。各ウェルの上清を取り除き、そこにｃｏｌｌａｇｅｎ：５ｘＲＰＭＩ１６４０：再構成用緩衝液（以上、新田ゼラチン社より購入）の７：２：１の氷冷混合液を０．４ｍｌずつ重層し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で４時間インキュベーションして各ウェルをゲル化させた。上層に血管新生因子である３０ｎｇ／ｍｌ ＨＧＦ（Ｒ＆Ｄ社より購入）と希釈した被検物質を含むＳＦＭの溶液を１．５ｍｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で培養した。被検物質添加後４日目に各ウェルの上清を取り除き、そこにＰＢＳに溶解した３．３ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴ（Ｓｉｇｍａ社より購入）溶液を０．４ｍｌ加えて、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で約２時間培養した。各ウェルのｃｏｌｌａｇｅｎゲル内に形成された管腔（ｔｕｂｅ）をＭＴＴにより染色し、その管腔像をコンピューター（マッキントッシュ）に取り込み、管腔の全長を画像解析ソフト「血管新生定量ソフトウェア」（クラボウ社より購入）により求めた。被検物質を加えていないウェル内に形成された管腔の全長に対する、被検物質を加えたウェル内に形成された管腔の全長の比を％表示で求め、この比の値から各被検物質が管腔の形成を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を求めた。
薬理試験例７：肝細胞増殖因子刺激による血管内皮細胞増殖に対する阻害作用
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は報告されている方法（新生化学実験講座“細胞培養技術”、ｐ．１９７−２０２）に従って単離し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）においてＥＧＭ−２培地（クロネティクス社より購入）を用い、コンフルエントになるまで培養した。
ＨＵＶＥＣを、２％ＦＢＳを含む内皮細胞培養用無血清培地（ＳＦＭ、ギブコ社より購入）に懸濁した。その細胞懸濁液（２×１０４個／ｍｌ）を細胞培養用９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ社より購入、製品番号１６７００８）に０．１ｍｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。培養後、各ウェルに５０μｌの２％ＦＢＳを含む内皮細胞培養用無血清培地で希釈した被検物質および５０μｌの２％ＦＢＳを含む内皮細胞培養用無血清培地で１２０ｎｇ／ｍｌに希釈したＨＧＦ（Ｒ＆Ｄ社より購入）を加えて、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で培養した。被検物質添加後３日目に１０μｌのＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ＤＯＪＩＮＤＯ社より購入、製品番号３４３−０７６２３）を１０μｌ各ウェルに加え、そのプレートを５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で約２時間インキュベーションした。インキュベーション後、測定波長を４５０ｎｍ、対照波長を６６０ｎｍとし、各ウェルの吸光度をプレートリーダーＭＴＰ−５００（コロナ電気社製）を用いて測定した。被検物質を加えずにＨＧＦを加えたウェルの吸光度を１００％の細胞増殖活性、被検物質およびＨＧＦを加えていないウェルの吸光度を０％の細胞増殖活性として、各ウェルの細胞増殖活性率（％）を求めた。被検物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合における細胞増殖活性率（％）を求め、被検物質の細胞増殖活性を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を求め、表５に示した。
以上の製造例および実施例において得られた化合物ならびに例示化合物の構造式を、以下の表６〜表１８に示す。
本発明に係る化合物は、優れたＨＧＦＲ阻害作用を有し、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍および卵巣癌など種々の腫瘍に対する抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用である。

Claims (31)

  1. 一般式
    （式中、Ｒ１は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員へテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
    ［置換基群ａ］
    ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
    ［置換基群ｂ］
    Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
    （式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
    Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
    Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
    ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
    ［置換基群ｃ］
    ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。）で表される基を意味する。
    ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
    Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
    Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
    Ｒ９は、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
    ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
    ｎは、１ないし２の整数を意味する。
    Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。）
    で表される化合物もしくはその塩それらの水和物。
  2. Ｒ１が、上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  3. Ｒ１が、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
    （式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基または上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
    （式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  4. Ｒ１が、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいチオモルホリン−４−イル基または下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    ［置換基群ｄ］
    ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５ (式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。)で表される基からなり、上記各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
  5. Ｒ１が、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基または下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    ［置換基群ｅ］
    メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基またはピペリジニル基を有していてもよい。
  6. Ｒ１が、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基または下記置換基群ｇから選ばれる置換基を有するピペラジン−１−イル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    ［置換基群ｇ］
    ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
  7. Ｒ１が、式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記請求項１に記載のＲ１１ａおよびＲ１１ｂと同意義を意味する。）で表される基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  8. Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
    （式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  9. Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、上記請求項４に記載の置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  10. Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    ［置換基群ｆ］
    メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
  11. Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｈから選ばれる置換基を有する。）で表される基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    ［置換基群ｈ］
    ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基。
  12. Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｊ（式中、Ｒ１１ｊは、１−メチルピペリジン−４−イル基または１−エチルピペリジン−４−イル基を意味する。）で表される基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  13. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  14. Ｒ８が、水素原子である請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  15. Ｘが、式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基である請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  16. Ｘが、窒素原子である請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  17. ｎが、１である請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  18. Ｒ９が、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−５〜１０員へテロアリールアミノ基または上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基である請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  19. Ｒ９が、上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基または上記請求項１に記載の置換基群ａもしくは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  20. 一般式（Ｉ）で表される化合物が、
    （１）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （２）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （３）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （４）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （６）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （７）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （８）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （９）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （１０）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （１１）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（アゼチジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （１２）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（ピロリジン−１−イルメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （１３）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （１４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （１５）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （１６）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （１７）Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル ］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （１８）Ｎ−（４−｛［２−（｛［（１−エチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−フェニルシクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （１９）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （２０）Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（｛２−［（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニル］シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （２１）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （２２）Ｎ−［４−（｛２−［（１，３’−ビアゼチジン−１’−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （２３）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （２４）Ｎ−（４−｛［２−（｛［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （２５）Ｎ−［４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （２６）Ｎ−｛２−フルオロ−４−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （２７）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （２８）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （２９）Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （３０）Ｎ−［４−（｛２−［（アゼチジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （３１）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （３２）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （３３）Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（｛２−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）フェニ ル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （３４）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （３５）Ｎ−｛４−［（２−｛［３−（アゼチジン−１−イルメチル）アゼチジン−１−イルカルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （３６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （３７）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（４−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリミジン−６−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （３８）Ｎ−［４−（｛４−［（｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］アゼチジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリミジン−６−イル｝オキシ）−２，５−ジフルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （３９）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （４０）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （４１）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［４−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリミジン−６−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （４２）Ｎ−（４−｛［２−（｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （４３）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （４４）Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （４５）Ｎ−｛４−［（２−｛［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］オキシ｝−２，５−ジフルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （４６）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［３−（２−ジメチルアミノアセトキシ）アゼチジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミド、
    （４７）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドまたは
    （４８）Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドである請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  21. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。
  22. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する肝細胞増殖因子受容体阻害剤。
  23. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する血管新生阻害剤。
  24. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗腫瘍剤。
  25. 腫瘍が、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍または卵巣癌である請求項２４記載の抗腫瘍剤。
  26. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する癌転移抑制剤。
  27. Ｎ−［４−（｛２−［（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドもしくはその塩またはそれらの水和物。
  28. Ｎ−（２−フルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドもしくはその塩またはそれらの水和物。
  29. Ｎ−｛２，５−ジフルオロ−４−［（２−｛［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドもしくはその塩またはそれらの水和物。
  30. Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドもしくはその塩またはそれらの水和物。
  31. Ｎ−（２，５−ジフルオロ−４−｛［２−（｛［メチル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イル］オキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）シクロプロパン−１，１−ジカルボキサミドもしくはその塩またはそれらの水和物。
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