WO2005082854A1 - 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（１） - Google Patents

新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（１） Download PDF

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WO2005082854A1
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Tomohiro Matsushima
Keiko Takahashi
Setsuo Funasaka
Hiroshi Obaishi
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Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridine derivative or pyrimidine derivative or a salt thereof or a hydrate thereof, which has a hepatocyte growth factor receptor inhibitory activity, an antitumor activity, an angiogenesis inhibitory activity, a cancer metastasis inhibitory activity, and the like.
  • Hepatocyte growth factor receptor Hepatocyte growth factor receptor
  • HGFR Hepatocyte growth factor receptor
  • HGF hepatocyte growth factor
  • HGFR is also expressed on vascular endothelial cells, and it has been reported that HGF stimulates HGFR and promotes the proliferation and migration of vascular endothelial cells, thereby being involved in tumor angiogenesis (non-patented). Reference 2).
  • HGFR inhibitory activity are expected to be useful as antitumor agents, angiogenesis inhibitors or cancer metastasis inhibitors.
  • Patent Literatures 1, 2 and 3 disclose low molecular weight compounds having an HGFR inhibitory action.
  • the compound described in Patent Document 1 is an indolinone derivative
  • the compound described in Patent Document 2 is quinoline and quinazoline.
  • Derivatives, the compounds described in Patent Document 3 are imidazole derivatives, and the compounds described in these Patent Documents have clearly different structures from the pyridine and pyrimidine derivatives according to the present invention.
  • Patent Document 4 discloses a pyridine and pyrimidine derivative having a similar structure to the compound according to the present invention. However, Patent Document 4 does not describe the compound according to the present invention, and does not disclose the HGFR inhibitory action of the compound disclosed in Patent Document 4.
  • Patent Document 1 International Publication No. 0 2 Z 0 9 6 3 6 1
  • Patent Document 2 International Publication No. 0 3/0 0 660 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication No. 0 3 Z 0 8 7 0 2 6 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication No. 0 2/3 2 8 7 2 Pamphlet
  • Non-Patent Document 1 Oncology Reports, 5, 1013-1024 (1998)
  • Non-patent document 2 Advances in Cancer Research, '67, 257-279 (1995)
  • Non-patent document 3 British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001)
  • Non-patent document 4 Cancer Sci., 94, 321- 327 (2003)
  • An object of the present invention is to search for and find a compound that exhibits an antitumor effect, an angiogenesis inhibitory effect, or a cancer metastasis inhibitory effect by suppressing abnormal growth, morphological change and hyperactivity of cells via HGFR in vivo. It is in.
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above circumstances, and as a result, succeeded in synthesizing a novel pyridine derivative and pyrimidine derivative represented by the following general formula (I), a salt thereof, or a hydrate thereof. At the same time, they found that these compounds, their salts, or their hydrates have excellent HGFR inhibitory effects and exhibit antitumor, angiogenesis inhibitory, or cancer metastasis inhibitory effects. completed.
  • R 1 CI- 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 _ 6 alkynyl, C 3 - 10 cycloalkyl group, C 6 - 10 Ariru group, - 6 alkoxy groups, 5 10-membered Heteroariru group, in 3-10 membered non-aromatic heterocyclic group, or a group of the formula one NR lla R llb (wherein 1 11 1 Oyobi 1113 are the same or different and are hydrogen atom, - 6 alkyl group , C 3 _ 6 alkenyl, C 3 - 6 alkynyl, C 3 - 10 cycloalkyl group, C 6 - 10 Ariru group, CI- 6 alkoxy group, heteroaryl group, or a 4-10 membered non-aromatic to 5-10 membered R 11la and R 11b may have a substituent selected from the following substituent group a or the following substituent group b.
  • Ariruokishi groups 5-10 membered heteroaryl ⁇ reel O alkoxy group, 4-10 membered heterocyclic Okishi group to a non-aromatic, 6 alkyl Chiomoto, C 3 - 6 Aruke - thio groups, C 3 - 6 alkynylthio groups, C 3 - 10 cycloalkyl group, a heteroarylthio group, ⁇ 6.
  • T 1 represents a single bond or a C-6 alkylene group.
  • Ding 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, C 3 _ 6 alkenyl, C 3 - 6 alkynyl
  • Cycloalkyl group C 6 _ 10 Ariru group, the heteroaryl group or to a 5-10-membered meaning heterocyclic groups 4-10 membered non-aromatic.
  • R T1 represents a hydrogen atom or a 6 alkyl group. ) A group represented by.
  • each group described in the substituent group b may have a substituent selected from the following substituent group c.
  • Halogen atom a hydroxyl group, a mercapto group, a nitro group, Shiano group, Okiso group, s ⁇ alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 - i. Cycloalkyl group, C 6 —.
  • R 1 may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group a or the above-mentioned substituent group b.
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom.
  • R 6 and R 7 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, Shiano group, triflate Ruo Russia methyl groups, C WINCH 6 alkyl groups, C 2 - 6 alkenyl groups, C 2 - s alkynyl group, CI- 6 alkoxy group, an amino group, a mono - ⁇ 6 alkylamino group, di one C - 6 alkylamino group, wherein one CO- R 12 (wherein, R 12 is hydrogen atom, hydroxyl, C ⁇ e alkyl group, C - 6 alkoxy group, an amino group, means a group represented by means mono- 6 ⁇ alkylamino group or di ⁇ 6 alkylamino group).
  • R 8 represents a hydrogen atom or a -6 alkyl group.
  • R 9 is, CI- 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkyl group, C 3 - 10 cycloalkyl group, C 6 - 10 Ariru group, C 3 _ 1 Q cycloalkyl CI- 6 alkyl groups, C 6 —.
  • R 9 may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b.
  • V 1 and V 2 are the same or different and represent an oxygen atom or a sulfur atom.
  • W represents a group represented by the formula: N (R W3 ) 1 (where R W3 represents a hydrogen atom or a Cis-s alkyl group). '
  • R 12 has the same meaning as defined above.
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfinyl group, a sulfonyl group, or a group represented by the formula: N (R Y ) 1 (where R Y represents a hydrogen atom or an alkyl group) . Or a salt or hydrate thereof.
  • R 1 is a C alkyl group which may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b according to the above [1] or a compound according to the above [1] or a salt thereof. Or their hydrates.
  • R 1 is a Ci- 6 alkyl group optionally having a substituent selected from the following substituent group d, or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • R 1 force A 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group which may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b according to the above [1].
  • R 1 is Shikihiro N
  • a represents an integer of 1 to 4.
  • Z is an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfonyl group or a formula —NR Z — (wherein, R z is a hydrogen atom or — 6
  • R z is a hydrogen atom or — 6
  • the groups represented by the above formulas (II) and (III) may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b described in the above [1].
  • R 1 force azetidine 1-yl group, pyrrolidine 1-yl group, piperidine 1-yl group, azepan 1-yl group, pyrazine 1-yl group, diazepan 1-
  • each of the above groups may have a substituent selected from the following substituent group e.
  • T 4 -T 5 (wherein T 4 represents a carbonyl group or a sulfol group.
  • T 5 is a c- 6 alkyl group, Cs .
  • group represented by 6 means an alkylamino group) - -i cycloalkyl group, Azechijiniru group, pyrrolidinyl group, piperidyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, mono- alkylamino group or a di scratch.
  • each group described in the substituent group e may have a hydroxyl group, an alkyl group, a dialkylamino group, a azetidinyl group or a pyrrolidinyl group.
  • R 1 is an azetidine-11-yl group, a pyro.lysine-11-yl group, a piperidine-11-yl group, a piperazine-11-yl group, a diazepan-11-yl group or morpholine —The compound according to [1], which is a 4-yl group, a salt thereof, or a hydrate thereof. However, each of the above groups may have a substituent selected from the following substituent group e ′
  • each group described in the substituent group e ′ may have a hydroxyl group, a methyl group, a dimethylamino group, a azetidinyl group or a pyrrolidinyl group.
  • R 1 is represented by the formula —NR lla R l lb (wherein, R lla and R llb have the same meanings as R lla and R l lb in the above [1]). Or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • R 1 is wherein one NR llc R l ld (wherein, R LLC is a hydrogen atom or -.
  • R LLC is a hydrogen atom or -.
  • Means 6 alkyl le radical R lld is an alkyl group or the formula
  • Z 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfonyl group, or a formula NR Z1 — (wherein, R Z 1 is a hydrogen atom or — Means a 6- alkyl group. ) Means a group represented by ) Means a group represented by
  • R lld may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b described in the above [1].
  • R 1 is a group represented by the formula: NR l le R llf (where R l le represents a hydrogen atom or a 6 alkyl group.
  • R lf is a C ⁇ e alkyl group, a pyrrolidine-1- yl) A radical, a piperidine-13-yl group, a piperidine-14-yl group or a tetrahydropyran- 14-yl group, wherein R lff is a substituent group described in the above [6]. or a hydrate thereof.
  • R 1 is of the formula: NR llg R l lh (where R l lg represents a hydrogen atom or a methyl group; R l lh is an n-propyl group, an n-butyl group, a pyrrolidine A peryl group, a piperidine-l-yl group, a piperidine- l- yl group or a tetrahydropyran-l-yl group, where R l lh is the following substituent group e " Or a salt or a hydrate of the compound or the salt thereof according to [1].
  • Methinole ethyl, n-propyl, acetyl, dimethinoleamino, getylamino, azetidinyl, pyrrolidinyl, and piperazinyl. .
  • each group described in the substituent group e may have a methyl group or a dimethylamino group.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom or a C i- 6 alkyl group [1] to [11].
  • R lt represents a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group.
  • W is a group represented by the formula: NH—, and V 2 is a sulfur atom [1]
  • R 9 is, C - 6 alkyl group, C 3 - 10 cycloalkyl group, C 3 - 10 a cycloalkyl - 6 alkyl group, C 6 -.
  • the aryl is a Ci-s alkyl group, a 5- to 10-membered heterocyclic 6- alkyl group or a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic C- s alkyl group; Compounds or salts thereof or hydrates thereof.
  • R 9 may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b described in the above [1].
  • R 9 force C 3 one 10 cycloalkyl one 6 alkyl group or: Cs-i.
  • R 9 may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b described in the above [1].
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a hepatocellular growth factor receptor inhibitor comprising the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • An angiogenesis inhibitor comprising the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a cancer metastasis inhibitor comprising the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • [30] A method for preventing or treating a disease in which hepatocyte growth factor receptor inhibitory activity is effective by administering a pharmacologically effective amount of the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • [31] A method for preventing or treating a disease in which angiogenesis inhibitory effect is effective by administering a pharmacologically effective amount of the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • [32] A method for preventing or treating fl severe ulcer by administering a pharmacologically effective amount of the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the tumor is a knee cancer, a stomach cancer, a colon cancer, a breast cancer, a prostate cancer, a lung cancer, a kidney cancer, a brain tumor, or an ovarian cancer.
  • [34] A method for preventing or treating cancer metastasis by administering a pharmacologically effective amount of the compound according to [1], a salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the tumor is a liver cancer, a stomach cancer, a colon cancer, a breast cancer, a prostate cancer, a lung cancer, a kidney cancer, a brain tumor or an ovarian cancer.
  • the structural formula of a compound may represent a certain isomer for convenience, but in the present invention, all geometric isomers occurring in the structure of the compound, optical isomers based on asymmetric carbon, It includes isomers such as isomers and tautomers, and isomer mixtures, and is not limited to the description of the formula for convenience, and may be either one isomer or a mixture. Therefore, the compound S of the present invention has an asymmetric carbon atom in the molecule and may have an optically active form and a racemic form S. In the present invention, the force S is not limited to one. Is included. In addition, polymorphism may exist, but is not limited thereto, and either crystal form may be single or a mixture of crystal forms.
  • the compounds according to the present invention include anhydrides and hydrates.
  • a compound produced by the compound according to the present invention undergoing metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis and conjugation in a living body, and undergoing metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis and conjugation in a living body.
  • a compound that produces the compound according to the present invention (a so-called prodrug) is also included in the claims of the present invention.
  • Salt means, for example, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a salt with an inorganic base, or a salt with an organic base. And a salt with an acidic or basic amino acid. Among them, a pharmacologically acceptable salt is preferable.
  • salts with an inorganic acid include, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • Suitable examples of salts with organic acids include, for example, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfone Salts with acids and the like can be removed.
  • salts with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, anorecali earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, ammonium salt and the like.
  • salts with organic bases include
  • salts with getylamine, diethanolamine, megnoremin, N, N-dibenzylethylenediamine and the like can be mentioned.
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Preferred examples of the salt with a basic amino acid include, for example, salts with arginine, lysine, orditin and the like.
  • Halogen atom means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • dialkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a 1-propyl group (n-propyl group).
  • Propyl group 2-propyl group (i-propyl group), 2-methyl-1-propyl group (i-butyl group), 2-methyl-2-propyl group (t-butyl group), 1-butyl group (n — Butyl group), 2-butyl group (s-butyl group), 1-pentyl group, 2-pentyl group, 3-pentyl group, 2-methyl-1-butyl group, 3-methyl-1-butyl group, 2- Methyl 2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 2,2-dimethyl-1-propyl, 1-1hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-1-pentyl 1-pentyl group, 3-methyl-1-pentyl group, 4-methyl-1-prop
  • the "C 2 _ 6 alkenyl group” 1 have a double bond, 2 to carbon atoms refers to six straight or branched alkenyl group, specific examples, Weparu group (vinyl Groups), 1-propenyl group, 2-propenyl group (aryl group), 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, pentenyl group, hexenyl group and the like.
  • the - "C 3 6 alkenyl group” 1 have a double bond, carbon number of 3 refers to six straight or branched alkenyl group, specific examples include 2-propenyl Examples include a benzyl group (aryl group), a 2-butenyl group, a 3-butenyl group, a pentenyl group and a hexenyl group.
  • the - "6 alkyl Le group C 2" triple bond to one Yes, 2 to 6 carbon atoms straight-chain or branched alkyl - means group, specific examples, Echuru group And 11-propenyl, 2-propynyl, 1-butulyl, 2-butulyl, 3-butynyl, pentynyl, hexynyl and the like.
  • carbon number of 3 refers to six straight or branched alkynyl group, and specific examples include 2-propynyl group, Examples include a 2-butul group, a 3-butynyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • ⁇ ⁇ 6 alkylene group means a divalent group derived by removing one arbitrary hydrogen atom from the above definition of “di ⁇ alkyl group”, and specific examples include methylene group, 1, and Examples include 2-ethylene group, 1,1-ethylene group, 1,3-propylene group, tetramethylene group, pentamethylene group, and hexamethylene group.
  • Cycloalkyl group means a monocyclic or bicyclic ring having 3 to 10 carbon atoms And specific examples thereof include cyclopropyl, cyclobutynole, cyclopentynole, cyclohexynole, cycloheptynole, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, and bicyclo.
  • C 6 — 1 (3 aryl group) means an aromatic hydrocarbon cyclic group having 6 to 10 carbon atoms, and specific examples thereof include a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2- naphthyl group. , An indenyl group, an azulenyl group, a heptalenyl group and the like.
  • Hetero atom means a nitrogen, oxygen or sulfur atom.
  • “5- to 10-membered heteroaryl group” refers to an aromatic ring having 5 to 10 ring-forming atoms and containing 1 to 5 heteroatoms in the ring-forming atoms.
  • Means a formula group, and specific examples include a furyl group, a cyenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a triazolyl group, a tetrazolyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolinole group, an isooxazolyl group, an isothiazolyl group, a furazanyl group, and a thiadiazolyl group.
  • oxadiazolyl group pyridyl group, pyrazuryl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, triazinyl group, puryl group, pteridinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, cinnolinyl group, quinazolinyl group , Imidazopyridyl group, imidazothiazolyl group Imidazoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzoxazolyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, indazolyl group, pyropyridyl group, chenobiridyl group, flopyridyl group, benzothiadiazolyl group, benzoxoxazi Azolyl, pyridopyrimidinyl, benzofuryl, benzo
  • Preferable examples of the “5 to 10-membered heteroaryl group” include a furyl group, a cyenyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a thiazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxoxazolyl group, an isothiazolyl group, a pyridyl group, and a pyrimigel group. Can be given.
  • the number of atoms constituting the ring is 3 to 10,
  • the ring may contain one or two double bonds
  • the ring may contain 1 to 3 carbonyl groups, sulfinyl groups or sulfonyl groups,
  • a non-aromatic cyclic group that is monocyclic or bicyclic.
  • a bond may be generated from the nitrogen atom.
  • Specific examples include aziridinyl, azetidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepael, azocanyl, piperazinyl, diazepael, diazocanyl, diazabicyclo [2.2.1] heptyl, morpholinyl, Thiomorpholinyl group, 1,1-dioxothiomorpholinyl group, oxilanyl group, oxetanyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydroviranyl group, dioxal group, tetrahydrochenyl group, tetrahydrothiovinylinole group, oxazolidinyl group, oxazolidinyl group Groups
  • Preferred examples of the "3 to 10-membered non-aromatic heterocyclic group” include aziridinyl group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, azepanyl group, piperazinyl group, diazepaer group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 1, 1-dioxothi morpholinyl group, tetrahydrofurinole group and tetrahydrovinylil group.
  • the ring may contain one or two double bonds
  • the ring may contain 1 to 3 carbonyl groups, sulfiel groups or sulfonyl groups,
  • a non-aromatic cyclic group that is monocyclic or bicyclic.When a ring atom contains a nitrogen atom, a bond may be generated from the nitrogen atom.
  • Specific examples include azetidinyl, pyrrolidyl, piperidinyl, azepanyl, azocanyl, piperazinyl, diazepael, diazocanyl, diazabicyclo [2
  • Heptyl group morpholinyl group, thiomorpholinyl group, 1,1-dioxothiomorpholinyl group, oxetanyl group, tetrahydrofuryl group, tetrahydrovinylanyl group, dioxanyl group, tetrahydrochenyl group, tetrahydrothiolanyl group, tetraxazolidinyl group And so on.
  • Preferable examples of the "4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group" include azetidyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, azepanyl, piperazinyl, diazepanyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 1,1 And dioxothiomorpholinyl, tetrahydrofuryl, and tetrahydrovinylyl groups.
  • Cycloalkyl group '' means, for example, a propylmethyl group, a butylmethyl group, a pentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cycloheptylmethyl group, a cyclooctylmethyl group, a cyclononyl Examples include methyl group, cyclodecylmethyl group, bicyclo [2.2.1] heptylmethyl group (norbornylmethyl group), and bicyclo [4.4.0] .decylmethyl group (decalylmethyl group).
  • “5- to 10-membered heteroaryl 6- alkyl group” means a group in which any hydrogen atom in the above definition — 6- alkyl group ”is substituted with the above-defined“ 5- to 10-membered heteroaryl group ”.
  • Specific examples include a furinolemethinole group, a cyenylmethyl group, a pyrrolylmethyl group, an imidazolylmethyl group, a triazolinolemethyl group, a tetrazolylmethyl group, a thiazolylmethyl group, a pyrazolylmethyl group, an oxazolylmethyl group, Isoxazolinolemethinole, isothiazolylmethyl, furazanylmethyl, thiadiazolylmethyl, oxadiazolylmethyl, pyridylmethyl, virazinylmethyl, pyridazinylmethyl, pyrimidinylmethyl, triazinylmethyl, furylethyl
  • Preferable examples of the “5 to 10-membered heteroaryl 6 alkyl ′ group” include a furylmethyl group, a thienylmethyl group, a pyrrolylmethyl group, an imidazolylmethyl group, a thiazolylmethyl group, a pyrazolylmethyl group, an oxazolylmethyl group, Isoxazolylmethyl group, isothiazolylmethyl group, pyridylmethyl group, pyrimidinylmethyl group, furylethyl group, chenylethyl group, pyrrolylethyl group, imidazolylethyl group, thiazolylethyl group, vilazolylethyl group, lyxazolylethyl group, isoxoxazolyl And a methyl group, an isothiazolylethyl group, a pyridylethyl group and a pyrimidinylethyl group.
  • “3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic C i- 5 alkyl group” means any hydrogen atom in the above definition— 6 alkyl group ”is converted to a 3- to 10-membered non-aromatic group as defined above.
  • Terror cyclic group It means a substituted group, and specific examples include aziridinylmethyl, azetidylmethyl, pyrrolidinylmethyl, piperidinylmethyl, azepanylmethyl, azocanylmethyl, piperazinylmethyl, diaza Zepanylmethyl group, diazocanylmethyl group, morpholinylmethyl group, thiomorpholinylmethyl group, 1,1-dioxothiomorpholinylmethyl group, oxylanylmethyl group, oxetanylmethyl group, tetrahydrofurylmethyl Group, tetrahydroviranylmethyl group, dioxanylmethyl group, tetrahydrochenylmethyl group, tetrahydrothiopyranylmethyl group, thiazolidinylmethyl group, thiazolidinylmethyl group, aziridinylethyl group, azetidinylethyl group , A pyrrolidinylethy
  • Preferable examples of the “3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic C- 6 alkyl group” include a azetidinylmethyl group, a pyrrolidinylmethyl group, a piperidinylmethyl group, a azepanylmethyl group, a piperazinylmethyl group , Diazepanylmethyl group, morpholinylmethyl group, thiomorpholinylmethyl group, tetrahydrofurylmethyl group, azetijuletyl group, pyrrolidinylethynole group, piperidininoleethyl group, Examples include a azepaninoleethyl group, a piperazinylethyl group, a diazepanylethyl group, a morpholinylethyl group, a thiomorpholinylethyl group, and a tetrahydrofurylethyl group.
  • rc ⁇ 6 alkoxy group means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above definition “. ⁇ 6 alkyl group”, and specifically, a methoxy group, an ethoxy group, and a 1-propoxy group.
  • N -propoxy group 2-propoxy group (i-propoxy group), 2-methyl-11-propoxy group (i-butoxy group), 2-methyl-12-propoxy group (t-butoxy group), 1-butoxy group (n-butoxy group), 2-butoxy group (s-butoxy group), 1-pentyloxy group, 2-pentyloxy group, 3-pentyloxy group, 2-methylino 1 Butoxy group, 3-methyl-1-butoxy group, 2-methyl-2-butoxy group, 3-tyl-2-butoxy group, 2,2-dimethyl-11-propoxy group, 1-hexyloxy group, 2-hexyloxy group, 3 —Hexyloxy, 2-methyl-1-pentyloxy, 3-methyl-1-pentyloxy, 4-methyl—1-pentynoleoxy, 2-methylinole 2-pentyloxy, 3-methynole-1-pentyloxy, 4-methyl- 2-pentyloxy group, 2-methyl-3-pentyloxy group, 3-methyl-3-pentyloxy
  • the alkylthio group "represents a group obtained by the terminal sulfur atom bonded to the above defined” Ji 6 alkyl group ", specific examples include a methylthio group, Echiruchio group, 1 one propylthio (n- propylthio Group), 2-propylthio group (i-propylthio group), 2-methyl-11-propylthio group (i-butylthio group), 2-methyl-12-propynolethio group (t-petit / rethio group), 1-butyl / rethio group Group (n-butyl / rethio group), 2-butylthio group (s-butylthio group), 1-pentylthio group, 2-pentynolethio group, 3-pentylthio group, 2-methyl-11-butylthio group, 3-methyl-11 1-butylthio group, 2-methyl-2-butylthio group, 3-methyl-2-butylthio group, 2,2-dimethyl-1
  • C 3 _ 6 Arukeniruokishi group the definition - means that group obtained by adding oxygen to the terminal bound of "C 3 6 alkenyl group", specifically, for example, 2-propenyl Niruo Examples include a xy group (aryloxy group), a 2-butenyloxy group, a 3-butenyloxy group, a pentyloxy group, and a hexenyloxy group.
  • the " ⁇ 3 _ 6 Aruke two thio group” the definition - represents a group of end to sulfur atom is bonded to "C 3 6 alkenyl group"
  • specific examples include, as a specific example, Examples include 2-propenylthio group (arylthio group), 2-butenylthio group, 3-butenylthio group, pentenylthio group, and hexenylthio group.
  • C 3 _ 6 Arukiniruokishi group the definition - means that group obtained by adding oxygen to the terminal bound of "C 3 6 alkynyl group", and includes, for specific example, 2-Purobyuruoki sheet group, Examples thereof include a 2-butynyloxy group, a 3-butynyloxy group, a pentynyloxy group, and a hexynyloxy group.
  • C 3 _ 6 alkynylthio group the definition - represents a group of end to sulfur atom is bonded to "C 3 6 alkynyl group", and includes, for specific example, 2-propynylthio group, Examples thereof include a 2-butynylthio group, a 3-butynylthio group, a pentynylthio group, and a hexynylthio group.
  • C 3 ⁇ cycloalkoxy group means that group obtained by adding oxygen to the terminal bound of "C 3 1 0 cycloalkyl group", specific examples, Shikuropurobo alkoxy group, a cycloalkyl Butoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclohexyloxy, cyclootatyloxy and the like.
  • the cycloalkylthio group represents a group obtained by adding sulfur to the terminal is of the above defined” C 3 _ 1 0 cycloalkyl group ", specific examples include Shikuropuro Piruchio group, a cycloalkyl Petit thio group, cyclopentyl Thio group, cyclohexylthio group, cycloheptylthio group, cyclooctylthio group and the like.
  • C 6 .aryloxy group means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above definition “c 6 .aryl group”, and specific examples thereof include a phenoxy group, a 1-naphthoxy group, Examples include 2-naphthoxy, indenyloxy, azulenyloxy, heptalenyloxy and the like.
  • C. arylthio group means a group in which a sulfur atom is bonded to the terminal of the above definition ".
  • Aryl group and specific examples thereof include a phenylthio group, a 1-naphthylthio group, — A naphthylthio group, an indeninolethio group, an azulenylthio group, a heptarenylthio group and the like.
  • the “5- to L-membered heteroaryloxy group” means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above-defined “5- to 10-membered heteroaryloxy group”. Include a fluoroxy group, a chenyloxy group, a pyrrolyloxy group, an imidazolyloxy group, a triazolyloxy group, a thiazolyloxy group, a pyrazolyloxy group, an oxazolyloxy group, an isoxazolyloxy group, an isothiazolyloxy group, and a frazanyloxy group.
  • the "5- to L-membered heteroarylthio group” means a group in which a sulfur atom is bonded to the terminal of the above-defined "5- to L-membered heteroaryl group”.
  • 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group means a group in which an oxygen atom is bonded to the terminal of the above-defined “4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group", Specific examples include azetidyloxy, pyrrolidinyloxy, piperidinyloxy, Panyloxy, azocanyloxy, piperazinyloxy, diazepanyloxy, diazocanyloxy, morpholinyloxy, thiomorpholinyloxy, 1,1-dioxothiomorpholinyl Oxy, oxetanyloxy, tetrahydrofuryloxy, tetrahydropyraeroxy, tetrahydroceryloxy, tetrahydrothiopyranyloxy and the like.
  • "4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic thio group” means a group in which a sulfur atom is bonded to the terminal of the above-defined "4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group".
  • Specific examples thereof include azetidinylthio group, pyrrolidinylthio group, piperidinylthio group, azepanylthio group, azocanilthio group, pirazellthio group, diazepanylthio group, diazoforcethiothio group, oxetanylthio group, tetrahydrofurylhydrothiola, tetrahydrofurylhydrothiola, Examples thereof include a luthio group, a tetrahydrochenylthio group, and a tetrahydrothioviranylthio group.
  • “Mono- ⁇ alkylamino group” means a group in which one hydrogen atom in an amino group is substituted with the above-mentioned “Ci- 16 alkyl group”, and specific examples thereof include a methylamino group and an ethyl / Reamino group, 1-propylamino group (n-propylamino group), 2-propylamino group (i-propylamino group), 2-methyl-11-propylamino group (i-butylamino group), 2-methyl-21 Propynoleamino group (t-butylamino group), 1-butylamino group ( ⁇ -butylamino group), 2-butylamino group (s-butylamino group), 1-pentylamino group, 2-pentylamino group, 3-pentylamino group, 2- Methyl-1-butylamino group, 3-methyl-1-butylamino group, 2-methyl-1-butylamino group, 3-methyl-2-but
  • Mono one cycloalkylamino group refers to one hydrogen atom in the amino group, as defined above - means substituted groups "C 3 1 () cycloalkyl group", specific examples include cyclopropyl A propylamino group, a cyclobutylamino group, a cyclopentylamino group, a cyclohexylamino group, a cycloheptylamino group, a cyclooctylamino group, and the like.
  • “Mono.arylamino group” means a group in which one hydrogen atom in an amino group is substituted by the above-defined “C 6 —i.aryl group”, and specific examples include a phenylamino group, Examples thereof include a 1-naphthynoleamino group, a 2-naphthylamino group, an indenylamino group, an azulenylamino group, a heptalenylamino group and the like.
  • "Mono-5 to 10-membered heteroarylamino group” means a group in which one hydrogen atom in an amino group is substituted with the above-defined "5- to 10-membered heteroaryl group”. Examples include a furylamino group, a chenylamino group, a pyrrolinoamino group, an imidazolylamino group, a triazolylamino group, a tetrazolylamino group, a thiazolinoleamino group, a pyrazolyamino group, an oxazolylamino group, and an isoamine.
  • Oxazolylamino group isothiazolylamino group, flazanylamino group, thiadiazolylamino group, oxaziazolylamino group, pyridylamino group, pyrazinylamino group, pyridazinylamino group, pyrimidinylamino group, triazinylamino group, etc.
  • the “mono-5-10 membered heteroarylamino group” include a furylamino group, a chenylamino group, a pyrrolylamino group, an imidazolylamino group, a thiazolylamino group, a bilazolylamino group, an oxazolylamino group, and an iso group.
  • Mono 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic amino group '' means one hydrogen atom in an amino group substituted with the above-defined ⁇ 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group ''
  • Examples of the group include azetidylamino, pyrrolidinylamino, piperidinylamino, azepanylamino, azocanylamino, piperazinylamino, diazepaeramino, and diazolinylamino.
  • a tetrahydrofurylamino group a tetrahydrobilanylamino group, a tetrahydrothienylamino group, a tetrahydrothioviranylamino group, and the like.
  • Preferable examples of the "mono-4 to 10-membered non-aromatic heterocyclic amino group” include a pyrrolidinylamino group, a piperidinylamino group, a azepanylamino group, a piperazinylamino group, a diazepanylamino group, Examples include a folinylamino group, a thiomorpholinylamino group, and a tetrahydrofurylamino group.
  • “Di-C 6 alkylamino group” means a group in which two hydrogen atoms in an amino group are each substituted with the same or different “Ci- 6 alkyl group” as defined above.
  • R 1 is, C - 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 - 1 0 Cycloalkyl group, C 6 - 10 Ariru group, C - 6 alkoxy group, Teroa aryl group to the 5-10 membered, heterocyclic group, or a group of the formula one to 3- to 10-membered non-aromatic NR lla R llb (wherein, R 1 13 Oyobi 1 1113 may be the same or different and each represents a hydrogen atom, C - 6 alkyl group, C 3 - 6 ⁇ alkenyl group, C 3 -..
  • R lla and R l lb is the following substituent group a or below SL It may have a substituent selected from substituent group b.
  • R 1 may have a substituent selected from the following substituent group a or the following substituent group b.
  • R 1 include an alkyl group which may have a substituent selected from the following substituent group a or the following substituent group b, or an alkyl group selected from the following substituent group a or the following substituent group b substituted heterocyclic group to be 3-10 membered nonaromatic, wherein one NR lla R llb (wherein,! ⁇ Oyobi! ⁇ , the above R l la and R l lb and the same meaning.) a group represented by like (provided that, R lla and R l lb may have a substituent selected from substituent group a or the following substituent group b .).
  • R 1 include a C— 6 alkyl group which may have a substituent selected from the following substituent group d,
  • Z is an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfonyl group, or a formula NR Z —
  • R z is a hydrogen atom or C 6 (Meaning an alkyl group) means a group represented by the following formula (wherein the groups represented by the above formulas (II) and (III) are the following substituent groups a or Base It may have a substituent selected from Group b.
  • NR 1 R lle represents a hydrogen atom or a C- 6 alkyl group.
  • Z 1 is an oxygen atom, a sulfur atom, a carbonyl group, a sulfonyl group, or a formula NR Z1 — (wherein, R Z 1 is a hydrogen atom or means C _ 6 alkyl group.) means a group represented by.) means a group represented by. However, R lld may have a substituent selected from the following substituent group a or the following substituent group b. ).
  • R 1 include a C—e alkyl group, a azetidine-1-yl group, a pyrrolidine-11-inole group, a piperidine-11-yl group, a azepan-11f-nole group, and a piperazine 11-yl group, diazepan-1-yl group, morpholine-14-yl group, thiomorpholine-14-yl group, 1,1-dioxothiomorpholine-14-yl group or formula NR l le R lff (wherein , R l le denotes a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R LLF is C WINCH s alkyl group, pyrrolidine one 3-I group, piperidine one 3-I group, piperidine one 4- A phenyl group or a tetrahydrobiran-41-yl group, provided that R. lff may have a substituent selected from the following substituent group e. Each of the above groups may have a substituent selected from the following substituent group e.) It is.
  • R 1 include a azetidine-11-yl group, a pyrrolidine-11-yl group, a pyridin-11-yl group, a piperazine-11-yl group, and a diazepan-11-yl group.
  • a morpholine-1-yl group (wherein each of the above groups may have a substituent selected from the following substituent group e ′) or a formula _NR llg R l lh (where R ll g Represents a hydrogen atom or a methyl group R lh is an n-propyl group, an n-butyl group, a pyrrolidine-3-yl group, a piperidine-3-yl group, a piperidine-14- Yl group or tet Lahydropyran means a 4-yl group.
  • R llh may have a substituent selected from the following substituent group e ′′. ).
  • R 1 is the formula
  • the substituent group a means a group consisting of a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a nitro group, a cyano group and an oxo group.
  • Substituent group b is, C WINCH 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 _ 5 alkynyl group,. Cycloalkyl group, C 6 — ⁇ . Ariru group, heteroaryl group 5-10 membered three 10-membered non-aromatic heterocyclic group, C -e alkoxy group, C 3 - 6 Aruke - Ruokishi group, C 3 - 6 Arukiniruokishi group, C 3 — 10 cycloalkoxy group, C 6 — 10 aryloxy group, 5 to 10 membered heteroaryloxy group, 4 to 10 membered non-aromatic heterocyclic oxy group, C — 6 alkylthio group, C 3 — 6 alk- thio group, C 3 - 6 alkynylthio, C 3 - 10 cycloalkylthio group, Ji.
  • T 3 is hydrogen, C - heteroaryl 10 cycloalkyl group, C 6 _ 10 Ariru group, the 5-10 membered - 6 alkyl group, c 3 _ 6 Aruke - le group, c 3 - 6 alkynyl, C 3 Or a 4-10 membered non-aromatic heterocyclic group.
  • R T1 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • each group described in the substituent group b may have a substituent selected from the following substituent group c.
  • Substituent group c is a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a nitro group, Shiano group, O Kiso group, alkyl group, C 2 _ 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl group, ⁇ 3 _ 10 a cycloalkyl group, C 6 _ 10 Ariru group, heteroaryl group to the 5- to 10-membered, 3- to 10-membered Terrorist cyclic groups to means a non-aromatic group consisting of C _ 6 alkoxy group and c _ 6 alkylthio group.
  • Substituent group d means a group consisting of an amino group, a mono-C- 6 alkylamino group and a di- 6 alkylamino group.
  • Substituent group e includes a halogen atom, a hydroxyl group, a mercapto group, a cyano group, a formyl group, an oxo group, an alkyl group, and the like.
  • Cycloalkyl group, alkoxy group 6 amino group, mono-C-ealkylamino group, di-C-ealkylamino group, azetidinyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, diazepanyl group and Formula 1 T 4 —T 5 (wherein T 4 means a carbonyl group or a sulfonyl group.
  • T 5 is, C 6 alkyl group, c 3 1 0 cycloalkyl group, Azechijuru group, pyrrolidone Jiniru group, a piperidinyl group, a hydroxyl group, C WINCH s alkoxy group, an amino group, mono- - 6 alkylamino group or di-alkylamino group means. ) Means a group consisting of the group represented by.
  • each group described in the substituent group e may have a hydroxyl group, a 6- alkyl group, a dialkylamino group, a azetidur group, or a pyrrolidinyl group.
  • Substituent group e means a methyl group, an ethyl group, a dimethylamino group, an azetidur group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group and a piperazinyl group.
  • each group described in the substituent group may have a hydroxyl group, a methyl group, a dimethylamino group, an azetidur group or a pyrrolidyl group.
  • the substituent group e ′ ′ represents a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an acetyl group, a dimethylamino group, a getylamino group, a azetidur group, a pyrrolidinyl group and a piperazinyl group.
  • each group described in the substituent group e ′′ may have a methyl group or a dimethylamino group.
  • R 2 and R 3 represent a hydrogen atom.
  • R 4, R 5, R 6 and R 7 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, Shiano group, triflate Ruo Russia methyl group, - 5 alkyl group, C 2 6 alkenyl, C 2 _ 6 Alkynyl group, C 6 alkoxy group, amino group, mono-Ci-s alkyl amino group, dialkylamino group, formula CO—R 12 (where R 12 is a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 6 alkyl group, C 6 alkoxy group, an amino group, means a group represented by means mono- ⁇ alkylamino group or di-alkylamino group.).
  • RR 5 , R 6 and R 7 include a hydrogen atom, a halogen atom, a 6 alkyl group, a 6 alkoxy group and a trifluoromethyl group.
  • RRR 6 and R 7 include a hydrogen atom, a halogen atom and a C ⁇ e alkyl group.
  • RR 5 , R 6 and R 7 include a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom and a methyl group.
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are: 1) when they are all hydrogen atoms, 2) when they are all substituents other than hydrogen atoms, and 3) when they are hydrogen atoms or substituents other than hydrogen atoms. Any of them may be used, but preferably 2 to 4 of R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen atoms.
  • 'R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group.
  • R 8 is a hydrogen atom.
  • R 9 is ⁇ Bok 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - 6 alkynyl group, C 3 _ 10 cycloalkyl, C 6 - 10 Ariru group, ⁇ 3 _ 10 cycloalkyl group, C 6 — 2.
  • R 9 may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b.
  • V 1 represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • V 1 include an oxygen atom.
  • V 2 represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R W represents a group represented by the formula: N (R 3 ) 1 (wherein, R W3 represents a hydrogen atom or an alkyl group).
  • W include a group represented by the formula: NH—.
  • W is a group represented by the formula: N (R W3 ) — (wherein, R W3 has the same meaning as defined above), and V 2 is a sulfur atom;
  • W is a group represented by the formula: N (R W3 ) 1 (where R W3 has the same meaning as defined above), and V 2 is an oxygen atom Yes, and more preferably,
  • R 9 is - 6 alkyl group, Ji. A cycloalkyl group,. Cycloalkyl — 6 alkyl group, C 6 — 10 aryl — 6 alkyl group, 5- to 10-membered heteroaryl C — 6- alkyl group or 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic ring — 6-alkyl group R 9 may have a substituent selected from the substituent group a or the substituent group b).
  • R 9 is, C 3 _ 10 cycloalkyl CI- s alkyl or C 6.
  • Aryl 6 Ci groups provided that R 9 may have a substituent selected from the above-mentioned substituent group a or the above-mentioned substituent group b.
  • R 9 is, C 3 one 10 cycloalkyl one 6 alkyl group or a C 6 - i.
  • Aryl group C 6 alkyl group (however, R 9 may have a substituent selected from the following substituent group). [Substituent group ⁇ ]
  • Halogen atom trifluoromethyl group, cyano group, alkyl group and 6 alkoxy group.
  • R 9 include a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cycloheptylmethyl group, a norbornane-1-ylmethyl group, and a benzyl group (where R 9 is a group represented by the substituent group f It may have a substituent selected.).
  • R 12 has the same meaning as defined above.
  • one C (R 10a) (wherein, R 1 Da is a hydrogen atom, means a halo gen atom or Shiano group.) Formula group or a nitrogen atom represented by the like .
  • Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, a sulfiel group, a sulfonyl group, or a group represented by the formula: N (R Y ) 1 (where R Y represents a hydrogen atom or a —6 alkyl group) I do.
  • Preferred examples of Y include an oxygen atom or a group represented by the formula —NH—.
  • a more preferred example of Y is an oxygen atom.
  • R 1 and X are the same as each meaning of R 1 and X in the general formula (I)
  • R 4 °, R 5D and R 6Q are the same or different, a hydrogen atom, or a halogen atom means a C i _ 6 alkyl group.
  • R 40 , R 50 and R s are the same or different and are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group,
  • R 4 °, R 5Q and R 6 ° are R 4Q and R 5 ° are a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group, and R 6 ° is a hydrogen atom.
  • R 90 is, C - 6 alkyl group, C 3 - 10 cycloalkyl group, C 6 - 10 Ariru group, 5 ⁇ : heteroaryl groups L 0-membered, C 3 - 10 cycloalkyl 6 alkyl group, C s - 10 ⁇ Reel Ci- 6 alkyl group or 5-10 membered heteroaryl C! ⁇ Means a 6 alkyl group.
  • R 9Q may have a substituent selected from the following substituent group f, [Substituent group f]
  • Halogen atom triflate Honoré Oro methylcarbamoyl Honoré group, Shiano group, Ji ⁇ alkyl and flicking 6 alkoxy group.
  • R 9 Suitable examples of the C 3 - 10 cycloalkyl Ci-s alkyl group or a C 6 - 10 Ariru alkyl group (wherein, R 9C) has a substituent selected from the substituent group f May be. ).
  • R 9 More preferred examples include a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cycloheptylmethyl group, a norbornane-1-ylmethyl group, and a benzyl group (where R 9Q is selected from the above substituent group f) It may have a substituent.).
  • each embodiment of the above RR 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , RR 9 , V 1 , VW, X and Y in the compound is selected, Compounds obtained by arbitrarily combining them can be mentioned.
  • each embodiment of the above R 1 , R 40 , R 5 °, R 6 °, R 9 °, W 10 and X in the compound is selected, and these are arbitrarily combined. Combined compounds can be given.
  • Preferred examples of the compound represented by the general formula (I) or the general formula (I-I) include, specifically, Example 3, Example 13, Example 22, Example 28, Example 38, Example 39, and Example 52. , Example 100, Example 170, Example 172, Example 174, Example 178, Example 179, Example 180, Example 181, Example 182, Example 183, Example 184, Example 185, Example 188, Example 189, Example 190, Example 191, Example 192, Example 193, Example 194, Example 195, Example 196, Example 201, Example 208, Example 209, Example 219, Example 221, Example 223, Example 224, Example 225, Example 245, Example 246, Example 250, Example 254, Example 258, Example 261, Example 281, Example 285, Example 288, Example 289, Example 290, Example 301, Example 309, Example 3 11 1, Example 3 1 2, Example 3 1 4, Example 3 2 2, Example 3 2 6, Example 3 2 7, Example 3 2 9, Example 3 30, Example 3 31, Example 3 34, Example 3 35, Example 3 3 7, Example 3 39, Example 3 40, Example 341,
  • Example 39 Example 39, Example 39, and Example 398 can be mentioned.
  • the compound according to the present invention has an HGFR tyrosine kinase inhibitory activity (pharmacological test examples 1 and 3), and inhibits the growth of human cancer cells based on HGFR activation (pharmacological test example 2). It shows a growth inhibitory effect (Pharmacological Test Example 5). Further, the compound according to the present invention inhibits the migration of human cancer cells (Pharmacological Test Example 4). Further, the compound according to the present invention inhibits the proliferation and luminal formation of vascular endothelial cells via HGF-HGFR signal (Pharmacological Test Examples 6 and 7).
  • the compound according to the present invention which has an excellent HGFR inhibitory activity, is an antitumor agent for various tumors such as knee cancer, stomach cancer, colon cancer, breast cancer, prostate cancer, lung cancer, kidney cancer, brain tumor and ovarian cancer, It is useful as an angiogenesis inhibitor or a cancer metastasis inhibitor.
  • the compound of the present invention can be produced by the methods described below. However, the method for producing the compound of the present invention is not limited to these.
  • Y 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom or a formula N (R Y1 ) 1 (wherein, R Y1 represents a hydrogen atom or a C ⁇ s alkyl group.)
  • L 1 represents R 101 represents an alkyl group or a benzyl group
  • R 102 represents a C -Means 6-alkyl, benzyl or 2- (trimethylsilyl) ethyl group
  • R 8 ° means a Ci-s alkyl group.
  • P represents a protecting group for an amino group.
  • Other symbols have the same meaning as defined above.
  • Examples of the compound (la) include 4-nitropicolinic acid ester, 4-chloropicolinic acid ester ⁇ /, 6-chloropyrimidine-14-potenolenoate, and the like.
  • 4-Tropicolinic acid ester and 4-chloropicolinic acid ester can be obtained by the esterification reaction of commercially available 412-tropicolinic acid and 4-chloropicolinic acid (see Production Example 11).
  • 6-Chloropyrimidine-I 4-Estrenolate 6-Chloropyrimidine-14-Iole-norrebonate meth / reester is Ukr.Kihm.Zh. ,, 1 982, Vol. 48 , P. 67 (CAS No. 6627-22-1) 0
  • 6-chloropyrimidine- 1 4 mono-estrenoate is known as J. Heterocycl. Chem., 1, 130. It can also be produced according to the method described in (1 964).
  • compound (Id) examples include commercially available products such as 2-amino-4-monopyridine and 4-amino-6-pyrimidine.
  • compound (Id) can also be produced from compound (la) as a starting material via the following ⁇ Step 1A-1>, ⁇ Step 1A-2>, and Step 1A_3> .
  • Examples of the compound (If) include commercially available products such as p-methylaminophenol sulfonate and ⁇ -methyl-1,4-phenylenediamine dihydrochloride.
  • Compound (1e) can be obtained by protecting the group represented by formula R 8 DNH— of compound (If).
  • a general protection reaction of an amino group can be used.
  • the compound (le) is obtained by reacting the compound (If) with ethyl chloroformate, methyl chloroformate, benzyl / formaformate, g-butyl / resin carbonate or anhydrous trifluoroacetic acid. Can be obtained.
  • Compounds (lg) include, for example, acetoaminophen, N— (hydroxyf Nyl) formamide, 4- (N-t-butoxycarbonylamino) phenol, 4-trifluoroacetamide-dophenol, 4-acetamido-dothiophenol, 4- (methylcarbamyl) aniline, 4- (t-butylcarbamyl) aniline which commercial products can be mentioned.
  • the compound (lh) for example, 4-trophenol, 2-chloro-4--2-trifluorophenol, 2-funoleol 4-nitrotrophenol, 3-funenole 4-1-2 trophenol, 3-methinophenol 4-nitrophenol,
  • Commercial products such as 412-trophy-old phenol, 412-troairin, and 2-methoxy-14-troaniline are available.
  • the compound (1i) for example, 4-aminophenol, 4-amino-13-chlorophenol hydrochloride, 4-amino-2,5-dimethylmethenophenol / re, 4-amino-2,6-dichlorophenol
  • 4-amino-2,6-dichlorophenol Commercial products such as Nore, 5-amino-2-hydroxybenzonitrile, 4-aminothiophenol, p-phenylenediamine, and 2,5-diaminoanisole sulfate can be mentioned.
  • This step is a step of obtaining a compound (lb) from the compound (1a).
  • a hydrolysis reaction using a base can be used.
  • the base an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide can be used.
  • As the solvent methanol, ethanol, water and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of a rearrangement reaction of the compound (1b) to the compound (1c).
  • the compound (1c) can be obtained by reacting the alcohol represented by 2 — OH.
  • Suitable examples of R 1 0 2 is, t _ butyl group, a benzyl group, 2- (trimethylene Lucyl) ethyl group and the like.
  • As the solvent besides t-butanol and benzyl alcohol, N, N-dimethylformamide, N-methinolepyrrolidone, toluene and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 3 Q hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (Id) from the compound (Ic) by a weakened rubamate reaction.
  • Conditions usually used for amino group deprotection reaction specifically, for example, deprotection reaction using an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, deprotection reaction using an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, tetrabutyl A deprotection reaction using ammonium fluoride or the like can be used.
  • As the solvent methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • the solvent N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 2-ethoxyxetanol, benzene, and the like can be used.
  • a base or an acid may be added to the reaction system.
  • an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine
  • an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, or sodium hydride, pyridine hydrochloride, or hydrochloric acid Acid can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (In) by deprotecting the compound (1j).
  • the conditions usually used for a deprotection reaction of an amino group can be used. Specifically, for example, a deprotection reaction using an acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, a deprotection reaction using an inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide, a deprotection reaction using tetrabutylammonium fluoride or the like Etc. can be applied.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 1 Q are not any of chlorine, bromine and iodine, palladium carbon, hydroxyl
  • a deprotection reaction by a catalytic hydrogenation reaction using palladium or the like as a catalyst can also be used.
  • the solvent methanol, ethanol, water, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • the nitro group of compound (11) is reduced to obtain compound (lm).
  • Conditions generally used for a reduction reaction from a nitro group to an amino group specifically, for example, reduction with ammonium monochloride or iron monoacetic acid can be applied.
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7, and R 1 Q are not chlorine, bromine, or iodine, catalytic hydrogenation using palladium hydroxide or palladium carbon as a catalyst may also be used. it can.
  • the solvent methanol, ethanol, water, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (In) by alkylating the compound (lm). Hydrogen atom by reductive amination reaction with aldehyde or ketone It can be converted to 6 alkyl groups.
  • sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like can be used as a reducing agent, and methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloromethane and the like can be used as a solvent.
  • the method described in Tetrahedron, 47 (16), 2683 (1991), in which the benzotriazole derivative is reduced with sodium borohydride or the like can also be used. Specifically, for example, reducing a benzotriazole-1-ylmethylaniline derivative obtained by reacting a compound (lm) with 11- (hydroxymethyl) -11H-benzotriazole with sodium borohydride And the compound (In) in which R 8 Q is a methyl group can be obtained.
  • an alcohol such as methanol or ethanol, or a mixed solvent of an alcohol and N, N-dimethylformamide, acetic acid, or water may be used as a solvent. it can.
  • the reaction temperature is a temperature of heating to reflux from 15 ° C, and the reaction time is 10 minutes to 30 hours.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, an alcohol such as methanol or ethanol, or a mixed solvent of alcohol and N, N-dimethylformamide can be used.
  • the reaction temperature ranges from 15 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a separate production method for (1j), wherein compound (1j) is obtained by alkylation of compound (lk).
  • the compound (1j) can be obtained by reacting an alkyl halide or the like in the presence of a base such as potassium carbonate or sodium hydride.
  • a base such as potassium carbonate or sodium hydride.
  • tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • compound (la) and compound (1f), (1g), (1e), (1i) or (1h) are subjected to a coupling reaction to obtain compound (lo), (1p ), (I s
  • This step is a step of protecting the amino group of compound (1o) to give compound (Is).
  • a general amino group protection reaction can be used. Specifically, for example, a reaction with ethynole chlorohonolemate, methinole chlorohonolemate, benzizole chlorohonolemate, di-tert-butyl dicarbonate, trifluoroacetic anhydride, or the like can be used.
  • a base may be added to the reaction system, and an organic base such as pyridine, triethylamine, and diisopropylethylamine, and an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogencarbonate can be used.
  • As the solvent tetrahydrofuran, acetone, water, dioxane and the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • compound (lp) is alkylated to obtain compound (Is)
  • step 1A-13> The same method as in step 1A-13> can be used.
  • Step 1 B-6> the amino group of compound (1r) is protected to obtain compound (1p). 03701 Yes.
  • the same method as in Step 1 B-6> can be used.
  • Step 1A—11> the same method as in Step 1A—11> can be used.
  • compound (It) is obtained from compound (1ps) (compound (1ps) means compound (lp) and compound (Is) described in [Production method 1-B]). It is a process. The same method as in Step 1A-1> can be used.
  • This step is a step of obtaining a compound (lu) from the compound (1t). ⁇ Process 1A
  • Applicable only when the two protecting groups “R 102 — ⁇ C ( ⁇ ) i” and “P” are different.
  • tetrabutylammonium To Mfluoride Deprotection reaction by catalytic dehydrogenation or catalytic hydrogenation can selectively deprotect only one protecting group.
  • Examples of the compound (2a) include commercially available products such as 4,6-dichloropyrimidine, 2-chloro-4-12-nitropyridine, and 2,4-dichloropyridine.
  • Ma 2005/003701 Compound (2a) can also be produced from a commercial product by a known method.
  • This step consists of compound (2a) and compound (1h), (1i) Step of obtaining a compound (2b), (2c), (2d), (2e) or (2f) by coupling with (1g), (1e) or (1f), respectively It is.
  • (1a),! ⁇ Is! A highly reactive substituent is preferred. Specifically, for example, L 1 is nitro group, L 2 is equivalent to a combination of chlorine atom is this. In this step, the same method as in Step 1 A_4> can be used.
  • This step is a step of obtaining a compound (2c) by reducing the nitro group of the compound (2b).
  • the conditions generally used for a reduction reaction from a nitro group to an amino group can be used. Specifically, for example, reduction with ammonium monochloride, iron monoacetic acid, or the like can be used.
  • As the solvent methanol, ethanol, water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of alkylating compound (2d) to obtain compound (2e).
  • the same method as in Step 1 A—1 3> can be used.
  • Step 2—1 0> the compound (2c) is alkylated to obtain the compound (2f).
  • the same method as in Step 1 A—1 2> can be used.
  • the leaving group L 2 of the compound (2b), (2c), (2d), (2e) or (2f) is converted into an amino group, and the compound (11), ( lm), (1k), (1j) or (In).
  • This step can be performed in a sealed tube using, for example, an ammonia-ethanol solution.
  • the reaction temperature is the temperature of heating to reflux, and the reaction time is 10 minutes to 100 hours.
  • W 1 represents a single bond, the formula one C (R W1) (R W2 ) i (wherein, R W1 and R W2 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom,. Bok 6 alkyl group Or a C 6 alkoxy group.) Or a group represented by the formula —NH— group.) Other symbols have the same meaning as defined above. )
  • R 9 a is, CI- 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl group, C 2 - s alkynyl, C 3 one 10 cycloalkyl group, C 6 - 10 Ariru group, C 3 - 10 cycloalkyl C— 6 alkyl group, C 6— .aryl 6- alkyl group, 5- to 10-membered heteroaryl group, 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (however, from the carbon atoms that constitute the ring, 5- to 10-membered heteroaryl alkyl group, 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic C ⁇ e alkyl group (R 9a is the above substituent group a or may have a substituent group selected from the above SL substituent group b. Note that as the substituent in R 9 a, if it contains hydroxyl groups or primary or secondary amino groups, these groups And other symbols have the same meanings as defined above.)
  • the compound (l mn) (the compound (l mn) means the compound (lm) and the compound (In) described in the above-mentioned [Production method 11-A]; the same shall apply hereinafter)
  • a method of reacting the acylisothiocyanate represented by NCS with the compound (lmn) is used.
  • An acid such as camphorsulfonic acid can be added to the reaction system.
  • the solvent a mixed solvent of toluene and methanol, a mixed solvent of toluene and ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours. If hydroxyl groups in R 9 a, is primary amino group or secondary Amino groups are protected, in any step up to the subsequent final product, it is possible to perform these deprotection as appropriate.
  • the solvent acetonitrile, ethyl acetate and the like are used.
  • the reaction temperature is from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes. 100 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (3b) from the compound (lw).
  • the same method as in ⁇ Step 38-1> can be used.
  • This step is a step of obtaining compound (3a) by deprotecting compound (3b).
  • the same method as in Step 1A-5> can be used.
  • This step is a step of obtaining an acyl peria derivative (3f) from the compound (lmn).
  • the solvent N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours. Hydroxyl group in R 9 a, when the primary or secondary amino group is protected, thereafter up to the final product! The deprotection can be performed as appropriate in the step of /.
  • an acyl peria derivative (3 g) is obtained from the compound (l w).
  • the same method as in Step 3B-1> can be used.
  • Step 1A-5> the compound (3 () is obtained by deprotection of the compound (3 g).
  • the same method as in Step 1A-5> can be used.
  • V 2 is an oxygen atom
  • W 1 is W 2 (where W 2 is a single bond
  • Formula 1 C (R W1 ) ( R 2) - (wherein, R W1 and R w 2 are the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, C -. which 6 means an alkyl group or a C Bok 6 alkoxy group) means a group represented by to.
  • a group represented by intermediate R 9 is R 9 b (3 o) method for producing '
  • R 1 (33 represents an alkyl group or a benzyl group.
  • Shaku 915 is a 3 10-membered non-aromatic heterocyclic group (however, a nitrogen atom is always contained in a ring-constituting atom, And a group represented by the formula: NRnaR 1 lb (where R lla and R llb have the same meanings as defined above).
  • R 9b may have a substituent selected from the substituent group a or the above-mentioned substituent group b.
  • substituent group a hydroxyl or primary or secondary Amino groups When these are included, these groups may be protected with an appropriate protecting group.
  • Other symbols have the same meaning as defined above.
  • Examples of the compound (3k) include commercially available products such as benzyl malonate and monobenzil 2-fluoromalonate.
  • Compounds (31) include, for example, ethyl-maloyurc-mouth ride, Commercial products such as inolechloride, ethyl oxalyl chloride, and methyl oxalyl chloride are exemplified.
  • This step is a step of obtaining a compound (3m) by a condensation reaction of the compound (3k) with an amine represented by the formula R 9b —H or a salt thereof.
  • a general condensation reaction of a carboxylic acid and an amine can be used. Specifically, for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, or the like is used as a solvent, and carbodidiimidazole, carboxyhexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethyl) is used as a condensing agent.
  • reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is from 1 minute to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (3m) by a condensation reaction between the compound (31) and an amine represented by the formula R 9b —H or a salt thereof.
  • an amine represented by the formula R 9b —H or a salt thereof As the solvent, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dichloromethane and the like can be used. An organic base such as triethylamine can also be used as appropriate.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (3n) from the compound (3m).
  • a hydrolysis reaction using a base can be used.
  • the base lithium hydroxide or the like can be used.
  • R 103 is a benzyl group and does not contain a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, etc. as a substituent on R 9 b
  • a catalytic hydrogenation reaction using a catalyst such as palladium carbon, palladium hydroxide, etc. Etc.
  • solvent Examples of usable solvents include methanol, ethanol, water, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and ethyl acetate.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (3 ⁇ ) by a condensation reaction between the compound (lmn) and the compound (3 ⁇ ).
  • a condensing agent use is made of 1-ethynole 3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, (1 ⁇ -1,2,3-benzotriazole-1-yloxy) (tri (dimethylamino)) phosphonium hexafluorophosphate, etc. be able to.
  • An organic base such as triethylamine can be used as appropriate.
  • the solvent tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (3r) from the compound (3q).
  • the same method as in ⁇ Step 1A-1> can be used.
  • This step is a step of rearranging the compound (3r) to the compound (3p).
  • the same method as in ⁇ Step 1 A_ 2> can be used.
  • This process converts the leaving group L 2 of the compound (3 s) to Amino group is a compound (3 o) obtaining step.
  • the same method as in Step 2—11> can be used.
  • compound (3t) is obtained from compound (lmn).
  • a method is used in which the compound (lmn) is reacted with N- (chlorocarbonyl) isocyanate or phenyl isocyanate formate and then with an amine represented by the formula R 9b —H.
  • a base such as diisopropylamine or triethylamine may be used.
  • the solvent dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran and the like are used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (3u) from the compound (lw).
  • the same method as in ⁇ Step 3D-1> can be used.
  • This step is a step of obtaining a compound (3t) by deprotecting the compound (3u).
  • the same method as in Step 1A-5> can be used.
  • the group represented by R 9 b has an amino group or a hydroxyl group as a substituent, or when Y 1 is a group represented by the formula —NH_, any of the groups before this step
  • the protection reaction can be appropriately performed in the step, and the deprotection reaction can be appropriately performed in any of the following steps.
  • Production method 4 Production method 3—An alternative method for synthesizing various intermediates in C
  • This step is a step of obtaining a compound (4b), (4d), (4f) or (4h) from the compound (4a), (4c), (4e) or (4g), respectively. It is.
  • the same method as in Step 1A-1> can be used.
  • the protecting group for the pyridine 2-amino group or carboxyl group is removed. Deprotect under unprotected conditions. Specifically, for example, in R 1 G1 or R 1 Q 2 is _ 6 alkyl group or a 2- (trimethylolpropane Honoré silyl) Echiru group, when R 103 is a benzyl group, by performing the catalytic hydrogenation reaction, Compound (4d) or (4 ⁇ ) can be obtained.
  • the compound (3o) is obtained by a condensation reaction of the compound (4b), (4d), (4f) or (4h) with the amine represented by the formula R 9b _H or a salt thereof. , (3p), (3q) or (3s).
  • the same method as in ⁇ Step 3C-1> can be used.
  • R W3 represents a hydrogen atom or a C-6 alkyl group. Other symbols have the same meanings as defined above.
  • Compound (5a.) was prepared from amide represented by the formula R W3 —NH and phenyl chloroformate or phenyl chlorothionoformate by WOO 2Z32872 (Production method 16, Production example 3 16—1 Alternatively, according to the method described in Production Example 316-2) or the method described in J. Org. Chem., 2000, 65 (19), 6237. Can be manufactured.
  • the amine represented by the formula R W3 —NH a commercially available product can be used as the amine represented by the formula R W3 —NH .
  • compound (5c,) is obtained from compound (5a) by acylation using compound (5b).
  • the solvent include tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, and benzene.
  • a base such as sodium hydride, pyridine, and triethylamine may be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • the compound (5n) or (5 g) is obtained by reacting the compound (lmn) or (lw) with the compound (5c), respectively.
  • Solvents include N, N-dimethinoleformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone
  • reaction temperature ranges from 0 ° C to the temperature of the reflux heating, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (5f) by deprotecting the compound (5 g).
  • the same method as in Step 1A-5> can be used.
  • Compound (6a) can be obtained by a peria formation reaction between an amine represented by the formula R W3 —NH and an amine represented by the formula R 9b —H. Synthesis, 118 (19797).
  • As the amine represented by the formula R W3 —NH and the amine represented by the formula R 9b —H commercially available products can be used.
  • This step is a step of obtaining a compound (6b) from the compound (6a).
  • As the solvent tetrahydrofuran, benzene, tonolene, xylene, and benzene can be used.
  • a base such as sodium hydride, pyridine, and triethylamine may be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (6c) or (6d) by reacting the compound (lmn) or (lw) with the compound (6b), respectively.
  • the solvent N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • a base such as sodium hydride, pyridine, and triethylamine may be used as appropriate.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the temperature of the heating and reflux, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (6c) by deprotecting the compound (6d).
  • the same method as in Step 1A-5> can be used.
  • R la is a 3- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group (however, a nitrogen atom must be included in the atoms constituting the ring and a bond is generated from the nitrogen atom.) limited) or wherein one NR lla R l lb (wherein, R lla and R l lb, the meaning taste the the same meanings as defined) group (R 1 a, represented by the above-mentioned substituent group a or the substituted which may have a substituent Ru is selected from group b. as substituents in R 1 a, hydroxyl group or primary
  • Ar is a halogen atom, a methyl group, A phenyl group which may have one or two substituents selected from a toxic group and a dinitro group.
  • compounds (11), (lm), (1k), 1 j) or (1 n) is a rubbamate or thiobamate derivative Thereafter, a method of reacting with amine can be used.
  • the compound (11), (lm), (lk), (1j) or (In) is reacted with a thiolbamate derivative, a thiocarbamate derivative, an isocyanate derivative, or an isothiocyanate derivative.
  • a thiolbamate derivative a thiocarbamate derivative, an isocyanate derivative, or an isothiocyanate derivative.
  • the solvent chlorophonolem, tonolene, N-methinolepyrrolidone, N, N-dimethinolephonoremamide, dimethylsulfoxide, chlorobenzene, and the like can be used. Also, a mixed solvent of these solvents and water can be used.
  • a base can also be used, and specifically, for example, an organic base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, and sodium hydroxide can be used.
  • an organic base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, and sodium hydroxide
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • the reaction and the like can be appropriately performed in appropriate steps thereafter. Specifically, for example, after reacting the compound (11), (lk) or (1j) with an amine having a ketone or an aldehyde, the compound (11), (lk) or (1j) is further reduced on R la by a reductive amination reaction with the amine. A method of introducing an amine side chain and the like are applicable.
  • sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, or the like can be used as a reducing agent.
  • the solvent methanol, tetrahydrofuran, dichloromethane, dichloroethane and the like can be used.
  • the ester portion of the compound obtained by reacting compound (11), (lk) or (lj) with an amine having an ester is converted to a compound such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc. in aqueous ethanol. After hydrolyzing the ester with the above base, the ester can be converted to an amide derivative using a condensing agent.
  • N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like can be used as a solvent.
  • the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, (1H— 1,2,3-Benzotriazole_1-yloxy) (tri (dimethylamino)) phosphonium hexafluorophosphate can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the temperature of the heated 3f stream, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (7b) by reducing the compound (7a).
  • Step 1A-1-11> can be performed.
  • This step is a step of obtaining a compound (7d) by alkylating the compound (7c).
  • Step 1A-13> can be performed in the same manner.
  • This step is a step of obtaining a compound (7e) by deprotecting the compound (7d).
  • This step is a step of obtaining a compound (7e) by alkylating the compound (7b).
  • R lb is 6 alkyl, C 2 6 alkenyl, C 2 6 alkynyl group,.
  • a condensing agent such as triazole-11-inyloxy) (tri (dimethylamino)) phosphonium hexafluorophosphate
  • Lawson's reagent (Org. Synth., 1990, VII, 372, J. Org. Chem., 1990, It can also be converted to a thioamide derivative using 55 (14), 4484).
  • the solvent tetrahydrofuran, chlorophonolem, tonolen, ⁇ -methylpyrrolidone, ⁇ , ⁇ -dimethinoleformamide, dimethinolesnorreoxide, chlorobenzene, and the like can be used.
  • Bases can also be used, and specifically, for example, organic bases such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydride can be used.
  • organic bases such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate and sodium hydride can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • step 7A-1> in order to perform the substituent conversion on R lb , similarly to the method described in the above-mentioned [Production method 7-A], step 7A-1>, generally used oxidation reaction, reduction An initial reaction, an ester forming reaction, an amide forming reaction, a protecting group introduction reaction, a deprotection reaction, a hydrolysis reaction, and the like can be appropriately performed in appropriate steps thereafter.
  • This step is a step of obtaining a compound (7g) by reducing the compound (7f).
  • the process can be performed in the same manner as in Step 1A-11>.
  • This step is a step of obtaining a compound (7i) by alkylating the compound (7h). is there.
  • This step is a step of obtaining a compound (7j) by deprotecting the compound (7i).
  • Step 1A-5> can be performed in the same manner.
  • R lc is C ⁇ 6 alkoxy group (R lc may have a substituent selected from the substituent group a or the above-mentioned substituent group b. Note that substituents in R le Where a hydroxyl group or a primary or secondary amino group is included, these groups may be protected with an appropriate protecting group.) Other symbols have the same meanings as defined above. .)
  • Compound (11k), (lm), (1k), (1j) or (1n) is reacted with chlorocarbonate, chlorocarbonate thioester, dialkyl dicarbonate, etc. to obtain compound (7k), 7 1), (7m), (7 n) or (7 o) can be obtained.
  • a base can also be used, and an organic base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and the like, and an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydroxide can be used.
  • the solvent include tetrahydrofuran, chlorophonorem, dichloroethane, N, N-dimethinolephonoremamide, dimethylsnolefoxide, and benzene. Further, a mixed solvent of these solvents and water can also be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • a commonly used oxidation reaction is performed in the same manner as in the above-mentioned [Production method 7-A], step 7 A_1,>.
  • a reduction reaction, an ester formation reaction, an amide formation reaction, a protecting group introduction reaction, a deprotection reaction, a hydrolysis reaction and the like can be appropriately carried out in appropriate steps thereafter.
  • This step is a step of obtaining a compound (71) by reducing the compound (7k).
  • Step 1 A_ 11> can be performed in the same manner.
  • Step 7C-7> This step is a step of protecting the amino group of compound (71) to obtain compound (7m). Step 1 B—6>.
  • This step is a step of obtaining a compound (7n) by alkylating the compound (7m).
  • Step 7 C-9> This step is a step of obtaining a compound (7o) by deprotecting the compound (7n). Step 1 A—5>.
  • This step is a step of obtaining a compound (7o) by alkylating the compound (71).
  • Y 2 represents a sulfinyl group or a sulfonyl group. Other symbols have the same meanings as defined above.
  • Step 8-1> This step is a step of obtaining the compound (IA) of the present invention from the compound (8a), that is, the intermediate (XI).
  • R 1 or R 9 does not contain a hydroxyl group or a primary or secondary amino group
  • Y 1 is a group other than a group represented by the formula—NH—
  • the compound (8a) can be converted to a rubbamate or a thioester derivative of a rubbamate using, for example, and then reacted with amine to obtain the compound (IA) of the present invention. it can.
  • the compound (8a) can be reacted with a thiolbamate derivative, a thiocarbamate derivative, an isocyanate derivative, or an isothiocynate derivative to convert the compound (8a) into the compound (IA) of the present invention.
  • the solvent examples include black form, tonolen, N-methinolepyrrolidone, N, N-dimethinolehonolemamide, dimethinolenofoxide, and black benzene.
  • a mixed solvent of these solvents and water can be used.
  • Bases can also be used.
  • organic bases such as pyridine, triethylamine and diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride and sodium hydroxide can be used. it can.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • the compound (8A) can be reacted with a carboxylic acid halide, a carboxylic acid anhydride, a thiocarboxylic acid halide, or the like to obtain a compound (IA) of the present invention.
  • compound (8a) and phenolic acid can be combined with, for example, (1H-1,2,3-benzotriazole-1-yloxy) (tri (dimethylamino)) phosphonium hexafluorophosphate, etc. To give the compound (IA) of the present invention.
  • the solvent examples include tetrahydrofuran, kuguchiguchi form, toluene, N-methinolepyrrolidone, N, N-dimethinolejo / remamide, dimethylsulfoxide, and benzene.
  • Use base For example, organic bases such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, and the like, and inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydride can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • the compound (8A) can be reacted with chlorocarbonate, chlorocarbonate thioester, dialkyl dicarbonate, etc. to obtain the compound (IA) of the present invention.
  • Bases can also be used, and organic bases such as pyridine, triethylamine, and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydroxide can be used.
  • organic bases such as pyridine, triethylamine, and diisopropylethylamine
  • inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium hydroxide
  • the solvent tetrahydrofuran, chlorohonolem, dichloroethane, N, N-dimethinolefomuamide, dimethylsulfoxide, benzene, and the like can be used. Further, a mixed solvent of these solvents and water can also be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to
  • R 1 or R 9 contains a hydroxyl group or a primary or secondary amino group, or when Y 1 is a group represented by the formula —NH—
  • the compound (I-A) of the present invention can be obtained by performing the above reaction after appropriately protecting these substituents and then deprotecting appropriately.
  • the method is generally used in the same manner as in the above-mentioned [Production method 7-A] and the method described in step 7 A-1>.
  • the conventional oxidation reaction, reduction reaction, ester formation reaction, amide formation reaction, protection reaction, deprotection reaction, hydrolysis reaction and the like can also be appropriately performed.
  • This step is a step of obtaining the compound (IA) of the present invention from the compound (8b), that is, the intermediate (XII).
  • the compound (8_A) of the present invention can be obtained by reacting the compound (8b) with acylisothiocynate.
  • An acid such as camphorsulfonic acid can be added to the reaction system.
  • the solvent a mixed solvent of toluene and methanol, a mixed solvent of toluene and ethanol, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • Method 2 Compound (I-A) of the present invention can be obtained by reacting compound (8b) with acyl isocyanate.
  • As the solvent N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • the reaction temperature is from 0 ° C to the temperature of heating to reflux, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • (I -A) can be obtained.
  • the condensing agent include 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimid hydrochloride, (1H-1,2,3-benzotriazole-1-yloxy) (tri (dimethylamino)) phosphonidenehexafluorophosphe One can be used.
  • An organic base such as triethylamine can also be used as appropriate.
  • As the solvent tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • the compound (I-A) of the present invention can be obtained by reacting the compound (8b) with the compound (6b).
  • Solvents include N, N-dimethylformamide, Dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran and the like can be used.
  • a base such as sodium hydride, pyridine, and triethylamine may be used as appropriate.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours. ⁇
  • a hydrolysis reaction using a base or the like can be used.
  • a general condensation reaction between a carboxylic acid and an amine can be used.
  • N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran or the like is used as a solvent
  • carboediimidazole, dihexylhexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) is used as a condensing agent.
  • Carbodimid hydrochloride (1H_1,2,3-benzotriazo-l-l-l-yloxy) (tri (dimethylamino)) phosphonium hexafluo-phosphate can be used.
  • An organic base such as triethylamine can be used as appropriate.
  • the reaction temperature is from 0 ° C. to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 30 hours.
  • R 1 or R 9 contains a hydroxyl group or a primary or secondary amino group, Or, when Y 1 is a group represented by the formula —NH—
  • the compound (I-A) of the present invention can be obtained by carrying out the above-mentioned reaction after protecting these substituents as necessary, and then performing appropriate deprotection.
  • This step is a step of oxidizing the compound (IB) of the present invention to the compound (IC) of the present invention.
  • Hydrogen peroxide, peracetic acid, metaperiodate, 3-chloroperbenzoic acid, etc. can be used as the oxidizing agent, and methanol, water, dichloromethane, chloroform, etc. can be used as the solvent.
  • the reaction temperature ranges from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 30 hours.
  • L 3 represents a chlorine atom or a bromine atom.
  • X 1 Q1 represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • R 1 Qb represents a halogen atom, a cyano group, a 6- alkyl group, C 2 -. 6 alkenyl, C 2 _ 6 alkynyl group, or a group of the formula one CO- R 12 (. wherein, R 12 is, which means the same meanings as defined) means the group represented by R 1 Qd Represents a 6 alkyl group.
  • R 1 Qe represents a hydrogen atom or a d- 4 alkyl group.
  • R 1Q i, R 1 Qg and R 1 Qh is meant a hydrogen atom or a C alkyl radical identical or different, R 1 (3 i, R 1 Q g and R lc) is the sum of the carbon atoms of h 0 4 or less. R 1 Dk means a 6 alkyl group. Other symbols have the same meaning as defined above. )
  • the 5-position of compound (9a) is chlorinated, brominated, or iodinated to obtain compound (9b).
  • a moisturizing agent such as iodine, N-iodosuccinimide, bromine, N-promosuccinimide, or N-chlorosuccinimide can be used.
  • the solvent for example, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, dichloromethane, and acetonitrile can be used.
  • the reaction temperature is from 0 to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 48 hours.
  • X 1 D1 of compound (9b) is converted to a cyano group to obtain compound (9c).
  • L 3 and a combination of X 1Q1, preferably ® ⁇ atom or a bromine atom X 1 ° 1 when the L 3 is chlorine atom, when L 3 is a bromine atom X 101 Is preferably an iodine atom.
  • a palladium catalyst such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II)
  • 5 equivalents to 0 equivalents of compound (9b) are used.
  • This step is a step of obtaining a compound (9d) from the compound (9c).
  • a method of hydrolyzing with an inorganic base such as carbonated lithium and aqueous hydrogen peroxide can be used.
  • Dimethyl sulfoxide or the like can be used as a solvent.
  • the reaction temperature is
  • the temperature is from 0 ° C to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 10 hours.
  • a method of heating and refluxing in a solvent such as toluene or tetrahydrofuran in the presence of potassium trimethylsilanolate described in Tetrahedron L et., 41, 3747 (20000) may be used. it can. Reaction time from 1 ⁇ min to 6
  • This step is a step of obtaining a compound (9e) from the compound (9b).
  • a method of reacting (1-ethoxyvininole) tributyltin or the like in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) or tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) can be used.
  • a salt such as lithium chloride may be added to the reaction solution.
  • tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, or the like can be used as a solvent.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 60 hours.
  • references that complement the above method include TetRahedron, 5 3 (
  • This step is a step of obtaining a compound (9f) from the compound (9b).
  • Jikurorobi scan triphenyl phosphine
  • palladium catalyst such as, carbon monoxide and wherein R 10 d - it is possible to use a method of reacting an alcohol represented by OH.
  • a base such as triethylamine or diisopropylethylamine may be added to the reaction solution.
  • the solvent include alcohols represented by the formula R 1 () a —OH, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, Dimethyl sulfoxide or the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • references that complement the above method include TetrahaedronLett •, 25 (51), 5939 (1994).
  • This step is a step of obtaining a compound (9 g) from the compound (9 b).
  • Compound (9g) can be obtained by reacting compound (9b) with an acetylene derivative in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • An organic base such as triethylamine or an inorganic base such as potassium carbonate or sodium hydroxide may be added to the reaction system. Further, monovalent copper halide may be allowed to coexist.
  • reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (9h) from the compound (9b).
  • the compound (9h) can be obtained by reacting the compound (9b) with a trialkylvinyltin derivative in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II). Hexamethylphosphoramide or the like may be added to the reaction system.
  • a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II).
  • Hexamethylphosphoramide or the like may be added to the reaction system.
  • a solvent tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • references to complete the above method include Tetrahedron, 53 (14), and 159 (19997).
  • Step 9-1 8> This step is a step of obtaining a compound (9k) from the compound (9b).
  • Chem. Soc. Jpn., 67 (8), 2329 (1994) palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) and the presence of sodium formate.
  • a method of reacting carbon monoxide can be used.
  • As the solvent tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethylsulfoxide and the like can be used.
  • the reaction temperature ranges from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time ranges from 10 minutes to 60 hours.
  • This step is a step of obtaining a compound (9m) from the compound (9b).
  • Al. Magnesium halide and zinc chloride in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) as described in J. Org. Chem., 66 (20), 605 (2001).
  • a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) as described in J. Org. Chem., 66 (20), 605 (2001).
  • a method of reacting the reagent prepared from (II) can be used.
  • As the solvent tetrahydrofuran or the like can be used.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • tetraalkyltin is used in the presence of a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) described in Tetrahedron Lett., 37 (14), 2409-242 (1996).
  • a palladium catalyst such as dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II) described in Tetrahedron Lett., 37 (14), 2409-242 (1996).
  • a reaction method can be used.
  • the solvent toluene or the like can be used as the solvent.
  • the reaction temperature is from room temperature to the reflux temperature, and the reaction time is from 10 minutes to 60 hours.
  • Step 9-9> is carried out at the pyridine 5-position (R 10 ) from various intermediates described in [Production method 1] to [Production method 8].
  • the present invention can be appropriately applied to a substituent conversion reaction.
  • the “leaving group” is not particularly limited as long as it is a group generally known as a leaving group in organic synthesis, and specifically, for example, halogen such as chlorine atom, bromine atom and iodine atom Atom; nitro group; methanesulfonyloxy group, tri Arnolequinoles such as phenololenomethanesnolephoninoleoxy, ethanesulfoninoleoxy, etc .; arylsulfonylenes such as benzenesnolehoninoleoxy, and tonolenesnorenolinoleoxy; Xy group; alkanoyloxy group such as acetoxy group and trifluoroacetoxy group.
  • halogen such as chlorine atom, bromine atom and iodine atom Atom
  • nitro group methanesulfonyloxy group, tri Arnolequinoles such as phenololenomethanesnolephonin
  • the protecting group for the amino group is not particularly limited as long as it is a group that is generally known as a protecting group for an amino group in organic synthesis. Specific examples include a formyl group, an acetyl group, and a chloroacetyl group.
  • a substituted or unsubstituted acyl group such as a dichloroacetyl group, a propionyl group, a phenylacetyl group, a phenoxyacetyl group, a chenylacetyl group; an alkoxyl group such as a t-butoxycarbonyl group; a benzyloxycarponyl group; Substituted or unsubstituted benzyloxycarbonyl groups such as benzyloxycarbonyl group and 4-dimethoxybenzene; substituted or unsubstituted groups such as methyl group, t-butyl group and 2,2,2-trichloroethyl group Alkyl group; for example, trityl group, 4-methoxybenzyl group, 4-trobenzylyl group, diphenylmethyi A substituted benzyl group such as a group; an alkylcarbonyloxyalkyl group such as a bivalo
  • Deprotection of these protecting groups can be performed by a conventional method such as hydrolysis or reduction depending on the type of the protecting group used.
  • the protecting group for the hydroxyl group is not particularly limited as long as it is a group generally known as a protecting group for a hydroxyl group in organic synthesis, and specific examples thereof include, for example, a trimethylsilyl group and a: -butyldimethylsilyl group.
  • An alkylsilyl group for example, an alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group and a 2-methoxyhexoxymethyl group; a tetrahydrobilanyl group; for example, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, or a 2,4-dimethoxy group; A substituted or unsubstituted benzyl group such as a benzyl group, a 2-nitrobenzene group, a 4-nitrobenzyl group, and a trityl group; an alkenyl group such as an aryl group; an acyl group such as a formyl group and an acetyl group; And the like.
  • an alkoxymethyl group such as a methoxymethyl group and a 2-methoxyhexoxymethyl group
  • a tetrahydrobilanyl group for example, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, or a 2,4-dimethoxy
  • Deprotection of these protecting groups can be performed by a conventional method such as hydrolysis or reduction depending on the type of the used protecting group.
  • the protecting group for the carboxyl group is not particularly limited as long as it is a group generally known as a protecting group for a carboxyl group in organic synthesis, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an i-propyl group, and a ⁇ -group.
  • Substituted or unsubstituted alkyl groups such as butyl group, 2-iodoethyl group and 2,2,2-trichloroethyl group; alkoxymethyl groups such as methoxymethyl group, ethoxymethyl group and i-butoxymethyl group; Acyloxymethyl groups such as butyryloxymethyl group and bivaloyloxymethyl group; for example, anorecoxycanoleboninoleoxyethynole group such as 1-methoxycarbonyloxyshetyl group, 1-ethoxycarbonyldioxyshetinole group, etc.
  • Substitution of, for example, benzyl, 4-methoxybenzyl, 2-nitrobenzyl, 4-nitrobenzyl Others can be exemplified such as unsubstituted benzyl group. '
  • Deprotection of these protecting groups can be performed by a conventional method such as hydrolysis or reduction depending on the type of the protecting group used.
  • the above is a typical example of the method for producing the compound (I) according to the present invention.
  • the starting materials and various reagents in the production of the compound of the present invention form salts or hydrates or solvates. All of them vary depending on the starting materials, the solvent used, and the like, and are not particularly limited as long as the reaction is not inhibited.
  • the solvent used also varies depending on the starting materials, reagents, etc., and is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent.
  • the compound U) of the present invention When the compound U) of the present invention is obtained as a free form (free form), it may be converted into a salt or a hydrate thereof which may be formed by the compound (I) according to a conventional method. Can be. '
  • the compound (I) according to the present invention When the compound (I) according to the present invention is obtained as a salt or a hydrate of the compound (I), it can be converted to the free form of the compound (I) according to a conventional method.
  • the compound (I) according to the present invention and various isomers obtained from the compound (I) according to the present invention can be obtained by a conventional separation means, for example, recrystallization, diastereomeric salt method. It can be purified and isolated by using an enzymatic resolution method and various types of chromatography (eg, thin-layer chromatography, column chromatography, gas chromatography, etc.).
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicament, usually, a compound prepared by mixing the compound of the present invention and an appropriate additive is used. However, the above does not preclude the use of the compound of the present invention as a medicament as a drug.
  • additives examples include excipients, binders, lubricants, disintegrants, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizing agents, suspending agents, which are generally used in medicine.
  • examples include isotonic agents, buffers, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters, and the like. If desired, these can be used in appropriate combination.
  • excipients examples include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, starch arsenide, dextrin, crystalline cellulose, light silicic anhydride, aluminum silicate, calcium silicate, and aluminum metasilicate. And magnesium phosphate, calcium hydrogen phosphate, etc.
  • binder examples include polyvinyl alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropynolemethylcellulose, hydroxypropylsenorellose, canoleboximetinole cellulose sodium, and polyvinylpyrrolid. Don, macro goal, etc.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, stearyl sodium fumanoleate, talc, polyethylene glycolone, and colloidal silica.
  • disintegrant examples include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-replacement hydroxypropynolecellulose, canoleboximetinolase / rerose, Examples include calcium noreboxymethylcellulose, cross force / remelose sodium, canoleboxymethyl starch, and carboxymethyl starch sodium.
  • the coloring agents are permitted to be added to pharmaceuticals, for example, iron sesquioxide, yellow iron sesquioxide, carmine, caramel, monocarotene, titanium oxide, talc, sodium riboflavin phosphate, yellow aluminum lake Can give things,
  • flavoring agent examples include cocoa powder, heart-shaped brain, aromasan, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon skin powder, and the like.
  • emulsifier or surfactant examples include stearyl retriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, and triethanolanolamine.
  • suspending agent examples include, in addition to the above surfactants, polyvinyl alcohol, polyvinylinolepyrrolidone, methinoresenorelose, hydroxymethinoresenorelose, hydroxyxethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • hydrophilic polymers examples include pudose, sodium chloride, mannitol, sorbitol, and the like.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • preservative examples include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzinole alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, sodium tocopherol and the like.
  • Examples of the stabilizer include those generally used in medicine.
  • Examples of the absorption enhancer include those generally used in medicine.
  • Examples of the above preparation include oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches and inhalants.
  • oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches and inhalants.
  • external preparations such as suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, nasal drops, ear drops, cataplasms and lotions, or injections.
  • the above oral ij is formulated by appropriately combining the above additives. In addition, you may coat these surfaces as needed.
  • the above-mentioned external preparations include, among the above-mentioned additives, excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants, Formulation is made by appropriately combining a stabilizer or an absorption enhancer.
  • the above-mentioned injection is, among the above-mentioned additives, particularly an emulsifier, a surfactant, a solubilizer, a suspending agent, a tonicity agent, a pill, a preservative, an antioxidant, a stabilizer, or an absorption enhancer.
  • Agents are formulated in appropriate combinations.
  • the amount of use depends on symptoms and age, but in the case of an oral preparation, it is usually 0.1 mg to 10 g (preferably 1 mg to 10 g). mg to 2 g), in the case of an external preparation, 0.0 1111 ⁇ length 108 (preferably 0.1 mg to 2 g), and in the case of an injection, 0.0 1111 ⁇ length 10 ⁇ (preferably 0.1 mg to 2 g) should be administered once a day or divided into 2 to 4 doses.
  • the compounds according to the present invention can be produced, for example, by the methods described in the following Production Examples and Examples. However, these are illustrative, and the compounds of the present invention are not limited to the following specific examples in any case.
  • YMCSIL-60-60400Z230W was used as silica gel for purification.
  • oxalyl chloride (3.51 mL, 40.2 mmol) was added at room temperature to a suspension of phenylacetamide (1.81 g, 13.4 mmol) in 1,2-dichloroethane (150 mL) at 1 10 ° C. And stirred overnight. After cooling the reaction solution to room temperature, it was concentrated under reduced pressure. To this was added n-hexane (26.8 mL) and sonicated. This supernatant (yellow solution part) was used for the subsequent reaction as the title reagent.
  • N- (4-Fluorophenylinole) malonic acid methyl esternole (8.02 g) was dissolved in ethanol (80 ml), and thereto was added thilithium hydroxide monohydrate (3.19 g), and the mixture was stirred for 3 hours and 30 minutes.
  • 1N Hydrochloric acid (84 ml) was added to the reaction solution, and ethanol was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1) under salting out, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was suspended by adding getyl ether-hexane (1: 1). The solid was collected by filtration and dried by aeration to give the title compound (7.06 g, 94% ) Was obtained as a light brown powder.
  • Triethylamine (0.25 ml) and 2,4-difluoraniline (0.17 ml) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 20 minutes.
  • the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • N- (4-Fenoleobenzyl) oxalamidoethyl ester (l.85g) is dissolved in methanol (20ml) -water (5ml), and lithium hydroxide monohydrate (Wlmg) is added. Stirred for minutes. After 2N hydrochloric acid (10 ml) was added to the reaction solution, methanol was distilled off under reduced pressure, and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, dimethyl ether was added to the residue to precipitate crystals. The crystals were collected by filtration and dried under aeration to give the title compound (1.346 g, 83%) as white crystals.
  • Triethylamine (1.53 mL) was added to a solution of 4-methylbiperazine (1.50 g) in tetrahydrofuran (10 mL), and methyl chloroformate (0.811 ml) was added dropwise with stirring under ice-cooling. After stirring at room temperature for 18 hours, the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was ice-cooled, water (0.11 mL), 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.11 mL) and water (0.55 mL) were sequentially added, and the mixture was stirred in an ice bath for 1 hour. After filtering off the insoluble matter and washing the filtrate with tetrahydrofuran, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound (1.63 g, 26.3%) as a yellow oil.
  • N, N-Dimethylformamide (2 ml) and 4- (pyrrolidine-11-yl) piperidine (609 mg) were further added to the reaction solution at room temperature, followed by stirring at room temperature.
  • the reaction solution was distributed between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. Dried in The solvent was distilled off under reduced pressure, and methanol (10 ml) -tetrahydrofuran (10 ml) was added to the residue to dissolve it.
  • 10% palladium on carbon (200 mg) was added under a nitrogen atmosphere, and the system was purged with hydrogen. And stirred. After purging the system with nitrogen, the catalyst was filtered and washed with ethanol.
  • 2-Amino-4- (2-fluoro-4-nitrophenoxy) pyridine (374 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (7.5 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.311 ⁇ 41) and phenyl chloroformate (0.282 ml) were cooled in a water bath. ) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 10 minutes. To this reaction solution was added a 2M solution of methylamine-tetrahydrofuran (7.5 ml), and the mixture was stirred for 2 days.
  • the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue (1028 mg) obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was dissolved in ethanol (20 ml) -N, N-dimethylformamide (5 tnl) —water (5 ml), and electrolytic iron powder (500 mg) and ammonium chloride were dissolved. (L. Og) was added and the mixture was heated under reflux for 2 hours.
  • 2-Amino-4-1 (2-funoleol 4--2-trophenoxy) pyridine (124.6 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (2.5 nil) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.105 ml) and phenylene chloroformate were cooled in an ice water bath. (0.094 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was dissolved in N, N-dimethylformamide (1.25 ml), 4-hydroxypiperidine (253 mg) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate). After concentration of the fraction of the target compound under reduced pressure, crystallization was added to the residue by addition of getyl ether (10 ml), the mixture was diluted with hexane (50 ml), collected by filtration, and dried by aeration to give the title compound (298 mg, 41 mg). %) As white crystals.
  • reaction solution was cooled to room temperature, it was partitioned between ethyl acetate and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • the organic layer was washed sequentially with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, water, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (Fuji Silysia NH, eluent: ethyl acetate).
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, the title compound was dried under reduced pressure (24 5 mg, 75.5%) as a yellow solid.
  • the reaction solution was water (50 ml) And ethyl acetate (100 ml).
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the title compound (84.6 mg, 28%) was obtained as a pale yellow powder.
  • Boc-isonidicotinic acid (554-mL) was added to a solution of 4- (2-funoleo-1,2-trophenoxy) pyridine-12-ylamine (400 mg, 1.61 mmol) in N, N-dimethylformamide (16 mL). mg, 2.42 mmol), triethylamine (0.673 mL, 4.83 mmol), benzotriazole-11-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (1.07 g, 2.42 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 6.5 hours.
  • Boc_isodipecotic acid (554 mg, 2.42 mmol), triethynoleamine (0.673 mL, 4.83 mmol), benzotriazole-111-yloxytris (dimethinoleamino) phosphonium hexafenoleophosphate (1.07 g, 2.42 ramol) It was added and stirred at room temperature for 3 hours.
  • Boc-isodipecotic acid (554 mg, 2.42 mmol), triethylamine (0.673 mL, 4.83 mmol) benzotriazole-1-yloxytris
  • 2-Amino-1- (2-chloro-1-412-trophenoxy) pyridine (574 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.602 ml) and chloroformic acid were cooled in an ice water bath. After phenyl (0.542 ml) was added dropwise, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The reaction was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium bicarbonate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 4-amino-16- (2-chloro-1-412-trophenoxy) pyrimidine 230 mg was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml), and triethylamine (0.24 ml) and croguchiformic acid were cooled in an ice water bath. After dropwise addition of phenyl (0.216 ml), the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Pyrrolidine (0.507 ml) was added and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, water, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. Ethanol solvent under reduced pressure.
  • the obtained residue was distilled (20 ml) - was dissolved by addition of water (5 ml), electrolytic iron powder (400 mg), was added Anmoniumu chloride (8 200 mg) was heated under reflux for 2 hours . After the reaction solution was cooled to room temperature, insolubles were filtered through celite, and washed with ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1) and water.
  • Triethylamine (1.14 ml, 8.16 mmol) was added to a solution of 4- (2-methyl-4,2-trophenoxy) pyridine-12-ylamine (1.00 g, 4.08 mmol) in tetrahydrofuran (50 ral), and chloroformic acid was stirred in an ice bath. Phenyl (0.768 ml) was added dropwise and stirred for 1 hour. Phenyl formate (0.252 ml) was added with stirring in an ice bath, and the mixture was further stirred for 30 minutes. The reaction was concentrated under reduced pressure.
  • the title compound was obtained as a colorless solid (772 mg, 52.8%).
  • Morpholine _4 mono-rubonic acid [4- (2-methinoly 4-212-trophenoxy) pyridin-12-yl] amide (775 mg) in ethanol (50 ml) solution of electrolytic iron powder (505 mg), ammonium chloride (967 tng) and water (10 ml) were added, and the mixture was heated and stirred at 90 ° C for 20 minutes. After cooling to room temperature, the insolubles in the reaction solution were filtered off, and the filtrate was washed with water and N, N-dimethinoleformamide sequentially.
  • Triethylamine (1.14 ml) was added to a tetrahydrofuran (50 ml) solution of 4- (2-methyl-1-412 trophenoxy) pyridine-12-ylamine (L 00 g), and phenyl chloroformate (0.768 ml, 6.12 mmol) was added dropwise, and the mixture was stirred for 1.5 hours. Phenyl chloroformate (0.252 ml) was added with stirring in an ice bath, and the mixture was stirred for 0.5 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, N, N-dimethylformamide (20 ml) and pyrrolidine (1.36 ml) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 0.5 hours.
  • 2-Amino-4- (4-amino-13-chlorophenoxy) pyridine (707 mg) disclosed in WOO 2/32872 is dissolved in tetrahydrofuran (15 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine is cooled in a permanent water bath. (0.523 ml) and phenylchloroformate (0.470 ml) were added dropwise, and the temperature was gradually raised to room temperature with stirring. After 6 hours, the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 2-amino-4- (4-amino-3-chlorophenoxy) pyridine (471 mg) disclosed in WOO 2/32872 is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.348 ml) is cooled in an ice water bath. Then, phenyl chloroformate (0.313 ml) was added dropwise, and the mixture was gradually heated to room temperature and stirred for a while. Pyrrolidine is added to this reaction solution.
  • 2-Amino-4- (4-amino-3-chlorophenoxy) pyridine (236 mg) disclosed in WO 02/32872 is dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.21 ml) is cooled in an ice water bath. ) And phenyl chloroformate (0.188 ml) were added dropwise, and the mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 1 Ift. N, N-Dimethylformamide (2 ml) and morpholine (0.5 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 1 S. The reaction was partitioned between ethyl acetate and water.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 3-Chlorophenoxy) 1-2_ (bisethoxycarbonyl) aminopyridine (190 mg, 50%) was obtained as a colorless oil.
  • the 4- (4-amino-3-chlorophenoxy) -2- (bisethoxycarbonyl) aminoviridine (190 mg) was dissolved in ethanol (5 ml), and a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (1.0 ml) was added at room temperature. For 15 minutes. After partitioning the reaction mixture between ethyl acetate and water, the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, dimethyl ether-hexane (
  • the title compound (146 mg, 46%) was eluted from 2-amino-4_ (4-amino-3-chlorophenoxy) pyridine (236 mg) and cyclopropylamine by a method according to Production Example 53 disclosed in WOO 2 / 3.2872. Obtained as a brown powder.
  • 2-amino-4- (4-amino-13-chlorophenoxy) pyridine 250 mg
  • tetrahydrofuran 5 tnl
  • Triethylamine 0.185 ml
  • chlorochloroformate 0.184 ml
  • Triethylamine 0.074 ml
  • phenyl chlorothioformate 0.073ral
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, N, N-dimethylformamide (4.0 mL) and piperidine (1.0 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 36 hours.
  • the reaction was partitioned between ethyl acetate and water.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solid obtained by concentrating the target fraction was suspended in getyl ether.
  • the solid was collected by filtration, by air-drying, the title compound as a pale yellow solid (4 62 mg, 1.33 mmol, 41.9%) was obtained.
  • 4- (4-Amino-3-chlorophenoxy) pyridine-12-ylamine 750 mg, 3.18 mmol was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL), and triethylamine (0.444 mL, 4.77 mmol) was added. This was cooled on ice, phenyl chloroformate (0.399 mL, 4.77 mol) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. Under ice cooling, triethylamine (0.222 mL) and phenyl chloroformate (0.200 mL) were added, and the mixture was stirred for 40 minutes.
  • 4- (4-Amino-3-chlorophenoxy) pyridine-1-ylamine 750 mg, 3.18 mol was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL), and triethylamine (0.444 mL, 4.77 rrrniol) was added. This was cooled on ice, and phenyl chloroformate (0.399 mL, 4.77 mmol) was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 5 hours. Triethylamine (0.222 mL) and phenyl chloroformate (0.200 tnL) were added, and the mixture was stirred for 40 minutes.
  • Triethylamine (0.111 mL) and phenyl chloroformate (0.100 mL) were further added, followed by stirring for 30 minutes.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and N, N-dimethylformamide (10 mL) and 3- (getylamino) propylamine (2.49 mL, 15.9 mmol) were added to the residue, followed by stirring at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was partitioned by adding ethyl acetate (50 mL), water (20 mL), and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
  • the organic layer was washed with saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the residue obtained by distilling off the solvent was dried under reduced pressure to give the title compound (645 mg, 1.65 mmol, 51.8) as a pale yellow solid.
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate (60 mL) and water (60 raL). The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in ethanol (20 mL), add electrolytic iron powder (505 mg, 9.04 mmol), ammonium chloride (967 mg, 18.1 mraol) and water (5 mL), and add the mixture at 80 ° C. For 2 hours. After cooling to room temperature, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • reaction solution was partitioned between ethyl acetate (60 mL) and water (60 raL). The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in ethanol (20 tnL), add electrolytic iron powder (505 mg, 9.04 mraol), ammonium chloride (967 mg, 18.1 mmol) and water (5 mL), and add 80 ° C. The mixture was heated and stirred at C for 2 hours. After cooling to room temperature, insolubles were filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction solution was partitioned between ethyl acetate (200 ml) and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (80 ml). The organic layer was washed with water and a saturated saline solution and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by distilling off the solvent was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate-ethyl acetate / methanol di 20 / 1-10 / 1). Ethanol (0.5 ml) and getyl ether (10 ml) were added to the crude product to suspend it, and the solid was collected by filtration. It was. The residue was washed with getyl ether and dried under aeration to give the title compound (805 mg ; 57.5%) as a pale yellow powder.
  • 1,4-diaminobenzene (1.081 g) was dissolved in tetrahydrofuran (50 ml) with stirring, and triethylamine (2.01 ml) and chloroformate were cooled in an ice water bath. Benzyl (1.71 ml) was added dropwise, and the temperature was gradually raised to room temperature. Seven hours later, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate was added to the anti-liquid, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Benzinole N— [4- (6-aminopyrimidine-1 4-inoleamino) feninole] Cal Bamate ( 3 l 3 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.78 ml) and phenyl chloroformate (0.35 ml) were added dropwise under cooling in an ice water bath, and then at room temperature for 30 minutes. Stirred. Pyrrolidine (1.0 ml) and N, N-dimethylformamide (2 ml) were added to the reaction solution, and the mixture was further stirred at room temperature for one minute. The reaction was partitioned between ethyl acetate and water.
  • Benzyl N-[-(2-aminoviridine-14-ylamino) phenyl] capillate (321 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.803 ml) and chloroform were cooled in an ice-water bath. It was added dropwise acid phenyl (0. 3 6 ml), and stirred at room temperature for 1 hour. To the reaction mixture were added pyrrolidine (0.8 ml) and N, N-dimethylformamide (2 ml), and the mixture was further stirred at room temperature. The reaction was partitioned between ethyl acetate and water.
  • 2-Fluoro-412 trofenenole (1.736 g) was dissolved in dimethinoresnolefoxide (10 ml), sodium hydride (400 mg) was added, and the mixture was stirred for 20 minutes. Thereafter, 4-amino-6-chloropyrimidine (648 mg) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 45 minutes. The reaction solution was heated to 120 ° C and stirred for 1 hour and 25 minutes. Thereafter, the reaction solution was heated to 140 ° C and stirred overnight. After cooling to room temperature, 1N aqueous sodium hydroxide solution; night (10 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with a 1N sodium hydroxide solution, water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • 4-amino-6- (2-funoleo-4-1-trophenoxy) pyrimidine (100 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.112 ml) and pheninole chloroformate (0.100 ml) were added. After the dropwise addition, the mixture was stirred for 1.5 hours. Pyridine (0.313 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate and a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, water, and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was obtained by concentration under reduced pressure.
  • the residue obtained by concentrating the solvent under reduced pressure was partitioned between ethyl acetate and 1 N aqueous sodium hydroxide solution.
  • the organic layer was washed successively with water and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain the title compound (96.6 mg, 69.5%) as a yellow solid.
  • the organic layer was washed successively with a saturated sodium chloride aqueous solution, water and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the target fraction was concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure to give the title compound (S0.2 mg, 62.0%) as a colorless solid.
  • the reaction was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium salt solution.
  • the organic layer was washed successively with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, a 1N aqueous solution of sodium hydroxide, water, and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the target compound fraction was concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure to give the title compound (275.4 mg , 63.5%) as a pale-yellow oil.
  • Piperidine-1-1-norreboxyl acid [6— (2-Funoleo-412-trofenoxy) pyrimidine-14-yl] amide (273 mg) is dissolved in ethanol (15 tnl) —water (3 ml). After that, electrolytic iron powder (275 mg) and ammonium chloride (550 mg) were added, and the mixture was heated under reflux for 30 minutes. The reaction solution was cooled to room temperature, and ethyl acetate-tetrahydrofuran (1: 1) was added, followed by stirring. The insolubles were filtered off through Celite, and the filtrate was washed with ethyl acetate and water.
  • the organic layer of the filtrate was separated, washed sequentially with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the target compound fraction was concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain the title compound (235.8 tng, 94.1%) as a pale yellow solid.
  • 4-Amino-6- (2-fluoro-412-trophenoxy) pyrimidine 500 mg was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) under a nitrogen atmosphere, and triethylamine (0.418 ml) and phenyl chloroformate (0.376) were cooled in an ice water bath. (ral) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 10 minutes. Under cooling in an ice water bath, triethylamine ( ⁇ .139ral) and phenyl chloroformate (0.125 ml) were added, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • Triethylamine (0.139 ml) and phenyl chloroformate (0.125 ml) were further added, and the mixture was stirred for 30 minutes.
  • 2M dimethylamine (methanol solution) 5.0 ml
  • the reaction solution was partitioned between ethyl acetate and a saturated aqueous solution of ammonium chloride.
  • the organic layer was washed sequentially with a saturated aqueous solution of ammonium chloride, a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water, and a saturated saline solution, and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was suspended by adding getyl ether.
  • the solid was collected by filtration and dried under aeration to give the title compound (378.9 rag, 59.0%) as a pale yellow powder.

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Abstract

　下記一般式で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害作用を有し、かつ抗腫瘍作用、血管新生阻害作用または癌転移抑制作用を示す。　（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基などを意味する。Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基などを意味する。Ｒ８は、水素原子などを意味する。Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル基などを意味する。Ｖ１は、酸素原子などを意味する。Ｖ２は、酸素原子または硫黄原子を意味する。Ｗは、式−ＮＨ−で表される基などを意味する。Ｘは、式−ＣＨ＝で表される基または窒素原子などを意味する。Ｙは、酸素原子などを意味する。）

Description

明糸田書
' 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体 （ 1 )
技術分野
本発明は、 肝細胞増殖因子受容体阻害作用、 抗腫瘍作用、 血管新生阻害作用、 癌 転移抑制作用などを有する新規なピリジン誘導体およびピリミジン誘導体もしく はその塩またはそれらの水和物に関する。
背景技術
膝臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍、 卵巣癌など種 々の腫瘍において、 肝細胞増殖因子受容体 （He p a t o c y t e g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r ;以下、 「HG F R」 と略す） の過剰発現が 報告されている （非特許文献 1)。 これら腫瘍細胞に発現した HGFRは、恒常的 に、 または肝細胞増殖因子 （He p a t o c y t e g r ow t h f a c t o r ；以下、 「HGF」 と略す） に刺激されて、 細胞内領域のチロシンキナーゼ自己 リン酸ィヒを起こすため、 癌悪性化 （異常増殖、 浸潤または転移能亢進） に関与し ているものと考えられている。
また、 HGFRは、 血管内皮細胞にも発現しており、 HGFがHGFRを刺激 し、 血管内皮細胞の増殖および遊走を促進するため、 腫瘍血管新生に関与するこ とが報告されている （非特許文献 2)。
さらに、 HGF拮抗ペプチドである NK4が、 HGF— HGFRシグナルを遮 断することにより、 癌細胞の浸潤を抑制し、 腫瘍血管新生を阻害することが報告 されている （非特許文献 3、 4)。
したがって、 HGFR阻害作用を有する化合物は、 抗腫瘍剤、 血管新生阻害剤 または癌転移抑制剤として有用であることが期待される。
HGFR阻害作用を有する低分子化合物を開示した文献として、 特許文献 1、 2および 3がある。 しかしながら、 特許文献 1に記載されている化合物はインド リノン誘導体、 特許文献 2に記載されている化合物はキノリンおよびキナゾリン 誘導体、 特許文献 3に記載されている化合物はイミダゾール誘導体であり、 これ らの特許文献に記載の化合物は、 本発明に係るピリジンおよびピリミジン誘導体 とは明らかに構造が異なる。
一方、 本発明に係る化合物に構造が類似するピリジンおよびピリミジン誘導体 が、 特許文献 4に開示されている。 しかしながら、 特許文献 4には、 本発明に係 る化合物は記載されておらず、 また、 特許文献 4に開示された化合物の H G F R 阻害作用についても開示されていない。
特許文献 1 ：国際公開第 0 2 Z 0 9 6 3 6 1号パンフレッ ト
特許文献 2 ：国際公開第 0 3 / 0 0 0 6 6 0号パンフレツト
特許文献 3 ：国際公開第 0 3 Z 0 8 7 0 2 6号パンフレツト
特許文献 4 ：国際公開第 0 2 / 3 2 8 7 2号パンフレツト
非特許文献 1 ： Oncology Reports, 5, 1013-1024 (1998)
非特許文献 2 ： Advances in Cancer Research, ' 67, 257—279 (1995) 非特許文献 3 ： British Journal of Cancer, 84, 864-873 (2001) 非特許文献 4 ： Cancer Sci. , 94, 321-327 (2003)
発明の開示
本発明の目的は、生体内における H G F Rを介した細胞の異常増殖、形態変化お よび運動能亢進を抑制することにより抗腫瘍作用、血管新生阻害作用または癌転移 抑制作用を示す化合物を探索し見出すことにある。
本発明者らは、 上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、 下記一般式 （I ) で表さ れる新規なピリジン誘導体およびピリミジン誘導体もしくはその塩またはそれら の水和物を合成することに成功するとともに、これらの化合物もしくはその塩また はそれらの水和物が優れた H G F R阻害作用を有し、かつ抗腫瘍作用、血管新生阻 害作用または癌転移抑制作用を示すことを見出し、 本努明を完成した。
すなわち、 本発明は
[ 1 ] 一般式
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1は、 Ci— 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3— 10シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 — 6アルコキシ基、 5〜10員 ヘテロァリール基、 3〜10員非芳香族へテロ環式基または式一 NRl l aRl l b ( 式中、 1 11 !1ぉょび 1113は、 同一または異なって、 水素原子、 — 6アルキル基 、 C3_6アルケニル基、 C 3— 6アルキニル基、 C3— 10シクロアルキル基、 C6— 10 ァリール基、 Ci— 6アルコキシ基、 5〜 10員へテロアリール基または 4〜 10員 非芳香族へテロ環式基を意味する。 ただし、 Rl l aおよび Rl l bは、 下記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。
[置換基群 a ]
ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 ニトロ基、 シァノ基およびォキソ基。
[置換基群 b]
C 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2_6アルキ-ル基、 C 3— 。シクロアル キル基、 C6—：。ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 3〜10員非芳香族 ヘテロ環式基、 Ci-eアルコキシ基、 C 3— 6アルケニルォキシ基、 C3_6アルキニ ルォキシ基、 C3— 10シクロアルコキシ基、 。6 。ァリールォキシ基、 5〜10員 ヘテロァリールォキシ基、 4〜10員非芳香族へテロ環ォキシ基、 6アルキル チォ基、 C 3— 6ァルケ-ルチオ基、 C 3— 6アルキニルチオ基、 C3— 10シクロアルキ ルチオ基、 〇6 。ァリールチオ基、 5〜 10員へテロアリールチオ基、 4〜： L 0 員非芳香族へテ口環チォ基および式— T 1一 T 2— T 3
(式中、 T1は、 単結合または C -6アルキレン基を意味する。
T2は、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式— C (=o) 一 O— で表される基、 式一 o— c (=o) 一で表される基、 式一 s〇2— o—で表される 基、 式一 O— S〇2—で表される基、 式一 NRT1—で表される基、 式一 C (=0)
— NRT1—で表される基、 式一 NRT1_C (=0) —で表される基、 式一 S〇2 一 NRT1—で表される基または式一 NRT1— S02—で表される基を意味する。 丁3は、 水素原子、 アルキル基、 C3_6アルケニル基、 C 3— 6アルキニル基
、 C3— i。シクロアルキル基、 C6_10ァリール基、 5〜 10員へテロアリール基ま たは 4〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。
RT1は、 水素原子または 6アルキル基を意味する。） で表される基。
ただし、置換基群 bに記載の各基は、下記置換基群 cから選ばれる置換基を有し ていてもよい。
[置換基群 c ]
ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 sァ ルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3— i。シクロアルキル基、 C6— 。ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 3〜 10員非芳香族へテロ環 式基、 アルコキシ基および アルキルチオ基。） で表される基を意味する ただし、 R1は、 上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有 していてもよい。
R 2および R 3は、 水素原子を意味する。
R R5、 R6および R7は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 C卜 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル 基、 C2— sアルキニル基、 Ci- 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ—〇 6アルキル アミノ基、 ジ一 C — 6アルキルアミノ基、 式一 CO— R12 (式中、 R12は、 水素原 子、 水酸基、 C^eアルキル基、 C — 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノー 6ァ ルキルアミノ基またはジー〇 6アルキルアミノ基を意味する。） で表される基を 意味する。 R8は、 水素原子または - 6アルキル基を意味する。
R9は、 Ci— 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキ-ル基、 C3— 10 シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C3_1 Qシクロアルキル Ci— 6アルキル基 、 C6— 。ァリール C — 6アルキル基、 C — 6アルコキシ基、 5〜1 0員へテロァリ ール基、 3〜 1 0員非芳香族へテロ環式基、 5〜1 0員へテロアリール C — eアル キル基、 3〜 1 0員非芳香族へテロ環 アルキル基または式一 NRl l aRl l b (式中、 Rl l aおよび Rl l bは、 上記定義と同意義を意味する。） で表される基を意 味する。
ただし、 R9は、 上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有 していてもよい。
V1および V2は、 同一または異なって、 酸素原子または硫黄原子を意味する。 Wは、 式一 N (RW3) 一 （式中、 RW3は、 水素原子または Ci— sアルキル基を意 味する。） で表される基を意味する。 '
Xは、 式一 C (R10) = (式中、 R1 ()は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 C 6アルキル基、 C2— 6ァルケ-ル基、 C 2— 6アルキニル基、 式一 CO— R 12
(式中、 R12は、 上記定義と同意義を意味する。） で表される基を意味する。） で 表される基または窒素原子を意味する。
Yは、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルホニル基または式一 N (RY ) 一 （式中、 RYは、 水素原子またはじ アルキル基を意味する。） で表される基 を意味する。） で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[2] R1が、 上記 [1]に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基 を有していてもよい C アルキル基である [ 1]記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物。
[3] R1が、 下記置換基群 dから選ばれる置換基を有していてもよい Ci— 6アル キル基である [ 1 ]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 d] アミノ基、 モノー — 5アルキルアミノ基およぴジー アルキルアミノ基。
[4] R1力 上記 [1]に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基 を有していてもよい 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基である [ 1 ]記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
[5] R1が、 式 广 N
(式中、 aは、 1ないし 4の整数を意味する。） で表される基または
Figure imgf000007_0001
(式中、 bは、 1ないし 3の整数を意味する。 Zは、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボ ニル基、 スルホニル基または式—NRZ— (式中、 Rzは、 水素原子または — 6 アルキル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基である [1]記載 の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
ただし、 上記式 （I I) および式 （I I I) で表される基は、 上記 [1]に記載の 置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよレ、。
[6] R1力 ァゼチジン一 1ーィル基、 ピロリジン一 1—ィル基、 ピぺリジン一 1一^ fル基、 ァゼパン _1ーィル基、 ピぺラジン一 1—ィル基、 ジァゼパン一 1— ィル基、 モルホリン一 4一^ fル基、 チオモルホリン一 4 _ィル基または 1， 1—ジ ォキソチオモルホリン一 4—ィル基である [1]記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物。
ただし、 上記各基は、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよい。
[置換基群 e ]
ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 シァノ基、 ホルミル基、 ォキソ基、 アルキル基、 C3— 。シクロアルキル基、 アルコキシ基、 アミノ基、 モノー C j _6アルキルアミノ基、 ジ一 Ci- 6アルキルアミノ基、 ァゼチジュル基、 ピロリジ ニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパニル基および式一 T4一 T5 (式中、 T4は、 カルボニル基またはスルホ -ル基を意味する。 T5は、 c — 6アル キル基、 Cs-i。シクロアルキル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジ ニル基、 水酸基、 アルコキシ基、 アミノ基、 モノー アルキルアミノ基 またはジ一 — 6アルキルアミノ基を意味する。 ）で表される基。
ただし、 置換基群 eに記載の各基は、 水酸基、 アルキル基、 ジ一 ァ ルキルアミノ基、 ァゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
[7] R1が、 ァゼチジン一 1—ィル基、 ピロ.リジン一 1ーィル基、 ピぺリジン一 1—ィル基、 ピペラジン一 1—ィル基、 ジァゼパン一 1一ィル基またはモルホリン —4ーィル基である [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 ただし、 上記各基は、 下記置換基群 e' 力 選ばれる置換基を有していてもよい
[置換基群 e ' ] '
メチル基、 ェチル基、 ジメチルァミノ基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピぺ リジニル基およびピペラジニル基。
ただし、 置換基群 e ' に記載の各基は、 水酸基、 メチル基、 ジメチルァミノ基、 ァゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
[8] R1が、 式— NRl l aRl lb (式中、 Rl l aおよび Rl l bは、 上記 [1]に記载 の Rl l aおよび Rl lbと同意義を意味する。）で表される基である [ 1 ]記載の化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物。
[9] R1が、 式一 NRl l cRl ld (式中、 Rl l cは、 水素原子または — 6アルキ ル基を意味する。 Rl l dは、 アルキル基または式
Figure imgf000008_0001
(式中、 cは、 1ないし 3の整数を意味する。 Z1は、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルホニル基または式一 NRZ1— (式中、 RZ 1は、 水素原子または —6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基を意味する
。 ただし、 Rl l dは上記 [1]に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置 換基を有していてもよい。） で表される基である [1]記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
[10] R1が、 式一 NRl leRl l f (式中、 Rl leは、 水素原子または 6アル キル基を意味する。 Rl l fは、 C^eアルキル基、 ピロリジン一 3—ィル基、 ピぺ リジン一 3—ィル基、ピぺリジン一 4—ィル基またはテトラヒドロピラン一 4ーィ ル基を意味する。 ただし、 Rl l fは、 上記 [6]に記載の置換基群 eから選ばれる置 換基を有していてもよい。） で表される基である [1]記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物。
[1 1] R1が、 式一 NRl l gRl lh (式中、 Rl lgは、 水素原子またはメチル基を 意味する。 Rl lhは、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 ピロリジン一 3 Γル基、 ピペリジン一 3—ィル基、ピぺリジン一 4一ィル基またはテトラヒ ドロピラン一 4 一ィル基を意味する。 ただし、 Rl lhは、 下記置換基群 e" 力 ら選ばれる置換基 を有していてもよい。） で表される基である [1]記載の化合物もしくはその塩また はそれらの水和物。 '
[置換基群 ' ]
メチノレ基、 ェチル基、 n—プロピル基、 ァセチル基、 ジメチノレアミノ基、 ジェチル アミノ基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基およびピペラジニル基。 .
ただし、 置換基群 e " に記載の各基は、 メチル基またはジメチルァミノ基を有 していてもよい。
[1 2] R4、 R5、 R6および R7が、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン 原子または C i— 6アルキル基である [ 1 ]〜 [ 1 1 ]のレ、ずれか 1記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物。
[13] R8力、 水素原子である [1]〜[12]のいずれか 1記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。 [14] V1が、 酸素原子である [1：]〜 [1 3]のいずれか 1記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
[1 5] Xが、 式一 C (R10a) = (式中、 Rl t)aは、 水素原子、 ハロゲン原子ま たはシァノ基を意味する。） で表される基である [1]〜[14]のいずれか 1記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[1 6] X力 窒素原子である [1]〜[14]のいずれか 1記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物。
[1 7] Yが、酸素原子である [1]〜[1 6]のいずれか 1記載の化合物もしくはそ の塩またはそれらの水和物。
[1 8] V2が、 硫黄原子である [1]〜[17]のいずれか 1記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
[1 9] Wが、 式一 NH—で表される基であり、 かつ V2が、 硫黄原子である [1]
〜[ 1 7]のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[20] V2が、 酸素原子である [1]〜[17]のいずれか 1記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物。
[2 1] Wが、 式一NH—で表される基であり、 かつ V2が、 酸素原子である [1] 〜[1 7]のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[22] R9が、 C — 6アルキル基、 C3— 10シクロアルキル基、 C3— 10シクロアル キル — 6アルキル基、 C6— 。ァリール Ci-sアルキル基、 5〜10員へテロァリ 一ルじ 6アルキル基または 3〜 10員非芳香族へテロ環 C卜 sアルキル基である [1]〜[21]のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 ただし、 R9は、 上記 [1]に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置 換基を有していてもよい。
[23] R9力 C3一 10シクロアルキル 一 6アルキル基または Cs— i。ァリール C ^ 6アルキル基である [1]〜[21]のいずれか 1記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物。 ただし、 R9は、 上記 [1]に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置 換基を有していてもよい。
[24] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬 組成物。
[25] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する肝細 胞増殖因子受容体阻害剤。
[26] [ 1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する血管 新生阻害剤。
[27] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗腫 m .
[28] 腫瘍が、 睦臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍ま たは卵巣癌である [ 27 ]記載の抗腫瘍剤。
[29] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する癌転 移抑制剤。
[30] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効 量を投与して、肝細胞増殖因子受容体阻害作用が有効な疾患を予防または治療する 方法。
[3 1] [1 ]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効 量を投与して、 血管新生阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方法。
[32] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効 量を投与して、 fl重瘍を予防または治療する方法。 ' [33] 腫瘍が、 膝臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍ま たは卵巣癌である [32]記載の方法。
[34] [1]記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効 量を投与して、 癌転移を予防または治療する方法。
[35] 肝細胞増殖因子受容体阻害剤の製造のための、 [ 1 ]記載の化合物もしくは その塩またはそれらの水和物の使用。
[ 3 6 ] 血管新生阻害剤の製造のための、 [ 1 ]記載の化合物もしくはその塩または それらの水和物の使用。
[ 3 7 ] 抗腫瘍剤の製造のための、 [ 1 ]記載の化合物もしくはその塩またはそれら の水和物の使用。
[ 3 8 ] 腫瘍が、 臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍ま たは卵巣癌である [ 3 7 ]記載の使用および
[ 3 9 ] 癌転移抑制剤の製造のための、 [ 1 ]記載の化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物の使用。
を提供する。
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義等を示して、本発明を詳 細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある が、本発明には化合物の構造上生ずる全ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異 性体、 立体異性体、 互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式 の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。 し たがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラ セミ体が存在することがありうる力 S、本発明においては一方に限定されず、いずれ もが含まれる。 また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、 いずれ かの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。そして、本発明に係る 化合物には無水物と水和物が包含される。
また、 本発明に係る化合物が生体内で酸化、還元、 加水分解、 抱合等の代謝を受 けて生じる化合物 （いわゆる代謝物）、 生体内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合等の 代謝を受けて本発明に係る化合物を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ） も本 発明の特許請求の範囲に包含される。
「塩」 とは、 例えば無機酸との塩、 有機酸との塩、 無機塩基との塩、 有機塩基と の塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられ、 中でも薬理学的に許容さ れる塩が好ましい。
無機酸との塩の好適な例としては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン 酸などとの塩があげられる。 有機酸との塩の好適な例としては、 例えば酢酸、 コハ ク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クェン酸、 乳酸、 ステアリン酸、 安息香酸 、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩があ げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリゥム塩、 力リゥム塩などのァ ルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩などのァノレカリ土類金属塩、 アルミ ニゥム塩、 アンモニゥム塩などがあげられる。 有機塩基との塩の好適な例としては
、 例えばジェチルァミン、 ジエタノールァミン、 メグノレミン、 N， N—ジベンジル エチレンジァミンなどとの塩があげられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、 グルタミン酸 などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアル ギニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩があげられる。
「ハロゲン原子」 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子を意 味する。 ， '
「じ アルキル基」 とは、 炭素数 1ないし 6個の直鎖状または分枝鎖状のアル キル基を意味し、 具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 1—プロピル基 （n—プ 口ピル基）、 2—プロピル基 （ i一プロピル基）、 2—メチルー 1—プロピル基 （ i —プチル基）、 2—メチルー 2—プロピル基 （t一ブチル基）、 1 _ブチル基 （n— ブチル基）、 2—ブチル基 （s—プチル基）、 1一ペンチル基、 2—ペンチル基、 3 一ペンチル基、 2—メチルー 1一ブチル基、 3—メチノレ一 1—ブチル基、 2—メチ ルー 2—ブチル基、 3—メチルー 2 _ブチル基、 2 , 2—ジメチル— 1一プロピル 基、 1一へキシル基、 2—へキシル基、 3—へキシル基、 2—メチルー 1一ペンチ ル基、 3—メチルー 1—ペンチル基、 4ーメチルー 1一ペンチル基、 2—メチルー 2—ペンチル基、 3—メチルー 2—ペンチル基、 4—メチノレ一 2—ペンチノレ基、 2 ーメチルー 3—ペンチル基、 3—メチル一 3—ペンチル基、 2， 3—ジメチルー 1 一ブチル基、 3 , 3—ジメチル一 1一ブチル基、 2， 2—ジメチルー 1一プチル基 、 2—ェチルー 1—ブチル基、 3 ， 3—ジメチル— 2—ブチル基、 2， 3—ジメチ ルー 2—ブチル基などがあげられる。
「C 2 _ 6アルケニル基」 とは、 二重結合を 1個有する、 炭素数 2ないし 6個の直 鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、 具体例としては、 ヱテニル基 （ビニ ル基）、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニル基 （ァリル基）、 1ーブテニル基、 2— プテニル基、 3—ブテュル基、 ペンテニル基、 へキセニル基などがあげられる。
「C 3— 6アルケニル基」 とは、 二重結合を 1個有する、 炭素数 3ないし 6個の直 鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、 2—プロぺニル基 (ァリル基）、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 ペンテニル基、 へキセニル基な どがあげられる。
「C 2— 6アルキ ル基」 とは、 三重結合を 1個有する、 炭素数 2ないし 6個の直 鎖状または分枝鎖状のアルキ-ル基を意味し、 具体例としては、 ェチュル基、 1一 プロピエル基、 2—プロピニル基、 1—ブチュル基、 2—ブチュル基、 3—ブチニ ル基、 ペンチニル基、 へキシニル基などがあげられる。
「C 3 _ 6アルキニル基」 とは、 三重結合を 1個有する、 炭素数 3ないし 6個の直 鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、 2—プロピニル基 、 2—ブチュル基、 3—ブチニル基、 ペンチュル基、 へキシェル基などがあげられ る。
「◦ ^ 6アルキレン基」 とは、 上記定義 「じ ^アルキル基」 からさらに任意の 水素原子を 1個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、 メチレン基 、 1 , 2—エチレン基、 1 ， 1一エチレン基、 1 , 3—プロピレン基、 テトラメチ レン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基などがあげられる。
「 3 ^。シクロアルキル基」 とは、 炭素数が 3ないし 1 0個の単環または二環 の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、 具体例としては、 シクロプロピル基、 シクロブ チノレ基、 シクロペンチノレ基、 シクロへキシノレ基、 シクロへプチノレ基、 シクロォクチ ル基、 シクロノニル基、 シクロデシル基、 ビシクロ [2. 1. 0]ペンチル基、 ビシ クロ [3. 1. 0]へキシル基、 ビシクロ [2. 1. 1]へキシル基、 ビシクロ [4. 1. 0]ヘプチル基、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル基 （ノルボルニル基）、 ビシク 口 [3. 3. 0]ォクチル基、 ビシクロ [3. 2. 1]ォクチル基、 ビシクロ [2. 2 . 2]ォクチル基、 ビシクロ [4. 3. 0]ノニル基、 ビシクロ [3. 3. 1]ノニノレ 基、 ビシクロ [4. 4. 0]デシル基 （デカリル基）、 ビシクロ [3. 3. 2]デシル 基などがあげられる。
「C6— 1 (3ァリール基」 とは、 炭素数が 6ないし 10個の芳香族の炭化水素環式 基を意味し、 具体例としては、 フエニル基、 1一ナフチル基、 2_ナフチル基、 ィ ンデニル基、 ァズレニル基、 ヘプタレニル基などがあげられる。
「ヘテロ原子」 とは、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を意味する。
「5〜10員へテロァリール基」 とは、 環を構成する原子の数が 5ないし 10個 であり、環を構成する原子中に 1ないし 5個のへテロ原子を含有する芳香族性の環 式基を意味し、 具体例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリ ル基、 トリアゾリル基、 テトラゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾ リノレ基、 イソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 フラザニル基、 チアジアゾリル 基、 ォキサジァゾリル基、 ピリジル基、 ピラジュル基、 ピリダジニル基、 ピリミジ ニル基、 トリアジニル基、 プリ -ル基、 プテリジニル基、 キノリル基、 イソキノリ ル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリニル基、 シンノリニル基、 キナゾリニル基、 フタラジニル基、 ィミダゾピリジル基、 ィミダゾチアゾリル基、 ィミダゾォキサゾ リル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ィ ンドリル基、 イソインドリル基、 ィンダゾリル基、 ピロ口ピリジル基、 チェノビリ ジル基、 フロピリジル基、 ベンゾチアジアゾリル基、 ベンゾォキサジァゾリル基、 ピリ ドピリミジニル基、 ベンゾフリル基、 ベンゾチェ二ル基、 チエノフリル基など があげられる。
「5〜 1 0員へテロアリール基」 の好適な例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 チアゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 ィ ソォキサゾリル基、 イソチアゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジェル基をあげること ができる。
「3〜1 0員非芳香族へテロ環式基」 とは、
( 1 ) 環を構成する原子の数が 3ないし 1 0個であり、
( 2 ) 環を構成する原子中に 1ないし 2個のへテロ原子を含有し、
( 3 ) 環中に二重結合を 1ないし 2個含んでいてもよく、
( 4 )環中にカルボニル基、 スルフィニル基またはスルホ二ル基を 1ないし 3個含 んでいてもよい、
( 5 ) 単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子 中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。 具体例とし ては、 アジリジニル基、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ァゼ パエル基、 ァゾカニル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパエル基、 ジァゾカニル基、 ジ ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプチル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1 ， 1ージォキソチオモルホリニル基、 ォキシラニル基、 ォキセタニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒドロビラニル基、 ジォキサ-ル基、 テトラヒ ドロチェニル 基、 テトラヒ ドロチォビラ二ノレ基、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基などが あげられる。
「3〜1 0員非芳香族へテロ環式基」 の好適な例としては、 アジリジニル基、 ァ ゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ァゼパニル基、 ピペラジニル基 、 ジァゼパエル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1， 1一ジォキソチ才 モルホリニル基、テトラヒドロフリノレ基、テトラヒドロビラ二ル基をあげることが できる。
「 4〜 1 0員非芳香族へテ口環式基」 とは、 (1) 環を構成する原子の数が 4ないし 10個であり、
( 2 ) 環を構成する原子中に 1ないし 2個のへテロ原子を含有し、
(3) 環中に二重結合を 1ないし 2個含んでいてもよく、
(4) 環中にカルボニル基、 スルフィエル基またはスルホ二ル基を 1ないし 3個含 んでいてもよい、
(5) 単環式または二環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子 中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよレ、。 具体例とし ては、 ァゼチジニル基、 ピロリジ -ル基、 ピペリジニル基、 ァゼパニル基、 ァゾカ ニル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパエル基、 ジァゾカニル基、 ジァザビシクロ [2
. 2. 1]ヘプチル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1 , 1ージォキソ チオモルホリニル基、 ォキセタニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒドロビラ ニル基、 ジォキサニル基、 テトラヒドロチェニル基、 テトラヒ ドロチォピラニル基 、 ォキサゾリジニル基、 チアゾリジニル基などがあげられる。
「4〜1 0員非芳香族へテロ環式基」 の好適な例としては、 ァゼチジュル基、 ピ ロリジニル基、 ピペリジニル基、 ァゼパニル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパニル基 、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 1, 1ージォキソチオモルホリニル基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒドロビラ二ル基をあげることができる。
「C3 10シクロアルキル C 6アルキル基」 とは、 上記定義 「0^6アルキル基 」 中の任意の水素原子を、 上記定義 FCs^。シクロアルキル基」 で置換した基を 意味し、 具体例としては、 シク口プロピルメチル基、 シク口プチルメチル基、 シク 口ペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基、 シクロへプチルメチル基、 シクロ ォクチルメチル基、 シクロノニルメチル基、 シクロデシルメチル基、 ビシクロ [2 . 2. 1]ヘプチルメチル基 （ノルボルニルメチル基）、 ビシクロ [4. 4. 0].デシ ルメチル基 （デカリルメチル基） などがあげられる。
「C6— i。ァリール 0 6アルキル基」 とは、 上記定義 「じ ^アルキル基」 中の 任意の水素原子を、 上記定義 「CS— i。ァリール基」 で置換した基を意味し、 具体 例としては、 ベンジル基、 1一ナフチルメチル基、 2—ナフチルメチル基、 フエネ チル基、 1一ナフチルェチル基、 2—ナフチルェチル基などがあげられる。
「5〜1 0員へテロアリール 6アルキル基」 とは、 上記定義 — 6アルキ ル基」 中の任意の水素原子を、 上記定義 「5〜1 0員へテロァリール基」 で置換し た基を意味し、 具体例としては、 フリノレメチノレ基、 チェニルメチル基、 ピロリルメ チル基、 ィミダゾリルメチル基、 トリアゾリノレメチル基、 テトラゾリルメチル基、 チアゾリルメチル基、 ピラゾリルメチル基、 ォキサゾリルメチル基、 イソォキサゾ リノレメチノレ基、 イソチアゾリルメチル基、 フラザニルメチル基、 チアジアゾリルメ チル基、 ォキサジァゾリルメチル基、 ピリジルメチル基、 ビラジニルメチル基、 ピ リダジニルメチル基、 ピリミジニルメチル基、 トリアジニルメチル基、 フリルェチ ル基、 チェエルェチル基、 ピロリルェチル基、 ィミダゾリルェチル基、 トリアゾリ ルェチル基、 テトラゾリルェチル基、 チアゾリルェチル基、 ビラゾリルェチル基、 ォキサゾリルェチル基、 イソォキサゾリルェチル基、イソチアゾリルェチル基、 フ ラザニルェチル基、 チアジアゾリルェチル基、 ォキサジァゾリルェチル基、 ピリジ ルェチル基、 ピラジュルェチル基、 ピリダジニルェチル基、 ピリミジニルェチル基 、 トリアジニルェチル基などがあげられる。
「5〜1 0員へテロアリールじ 6アルキル'基」 の好適な例としては、 フリルメ チル基、 チェニルメチル基、 ピロリルメチル基、 イミダゾリルメチル基、 チアゾリ ルメチル基、 ピラゾリルメチル基、 ォキサゾリルメチル基、 イソォキサゾリルメチ ル基、 イソチアゾリルメチル基、 ピリジルメチル基、 ピリミジニルメチル基、 フリ ルェチル基、 チェニルェチル基、 ピロリルェチル基、 イミダゾリルェチル基、 チア ゾリルェチル基、 ビラゾリルェチル基、 才キサゾリルェチル基、 ィソォキサゾリル ェチル基、 ィソチアゾリルェチル基、 ピリジルェチル基、 ピリミジニルェチル基を あげることができる。
「3〜1 0員非芳香族へテロ環 C i— 5アルキル基」 とは、 上記定義 — 6アル キル基」 中の任意の水素原子を、 上記定義 「3〜1 0員非芳香族へテロ環式基」 で 置換した基を意味し、 具体例としては、 アジリジニルメチル基、 ァゼチジュルメチ ル基、 ピロリジニルメチル基、 ピペリジニルメチル基、 ァゼパニルメチル基、 ァゾ カニルメチル基、 ピペラジニルメチル基、 ジァゼパニルメチル基、 ジァゾカニルメ チル基、 モルホリニルメチル基、 チオモルホリニルメチル基、 1 , 1ージォキソチ オモルホリニルメチル基、 ォキシラニルメチル基、 ォキセタニルメチル基、 テトラ ヒドロフリルメチル基、 テトラヒドロビラニルメチル基、 ジォキサニルメチル基、 テトラヒドロチェニルメチル基、テトラヒ ドロチォピラニルメチル基、才キサゾリ ジニルメチル基、 チアゾリジニルメチル基、 アジリジニルェチル基、 ァゼチジニル ェチル基、 ピロリジニルェチル基、 ピペリジニルェチル基、 ァゼパニルェチル基、 ァゾカニノレエチル基、 ピペラジニルェチル基、 ジァゼパニノレエチル基、 ジァゾ力二 ノレェチノレ基、 モルホリニルェチル基、 チオモルホリニルェチル基、 1 , 1—ジォキ ソチオモルホリニルェチル基、 ォキシラニルェチル基、 ォキセタニルェチル基、 テ トラヒドロフリルェチル基、 テトラヒ ドロビラニルェチル基、 ジォキサニノレエチル 基、 テトラヒドロチェニルェチル基、 テトラヒドロチォピラニルェチル基、 ォキサ ゾリジニルェチル基、 チアゾリジ-ルェチル基などがあげられる。
「3〜1 0員非芳香族へテロ環 C — 6アルキル基」 の好適な例としては、 ァゼチ ジニルメチル基、 ピロリジニルメチル基、 ピペリジニルメチル基、 ァゼパニルメチ ル基、 ピペラジニルメチル基、 ジァゼパニルメチル基、 モルホリニルメチル基、 チ オモルホリニルメチル基、 テトラヒ ドロフリルメチル基、 ァゼチジュルェチル基、 ピロリジニルェチノレ基、 ピペリジニノレエチル基、 ァゼパニノレエチル基、 ピペラジニ ルェチル基、 ジァゼパニルェチル基、 モルホリニルェチル基、 チオモルホリニルェ チ 基、 テトラヒドロフリルェチル基をあげることができる。
r c ^ 6アルコキシ基」 とは、 上記定義 「。^ 6アルキル基」 の末端に酸素原子 が結合した基であることを意味し、 具体的としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 1 一プロポキシ基 （n—プロポキシ基）、 2—プロポキシ基 （ i一プロポキシ基）、 2 一メチル一 1一プロポキシ基 （ i一ブトキシ基）、 2—メチル一 2—プロポキシ基 ( t一ブトキシ基)、 1—ブトキシ基 （n—ブトキシ基）、 2—ブトキシ基 （s—ブ トキシ基）、 1一ペンチルォキシ基、 2—ペンチルォキシ基、 3—ペンチルォキシ 基、 2—メチノレ一 1ーブトキシ基、 3—メチルー 1ーブトキシ基、 2—メチルー 2 —ブトキシ基、 3— チルー 2—プトキシ基、 2， 2〜ジメチル一 1一プロポキシ 基、 1 一へキシルォキシ基、 2—へキシルォキシ基、 3—へキシルォキシ基、 2— メチル一 1一ペンチルォキシ基、 3—メチルー 1一ペンチルォキシ基、 4一メチル — 1一ペンチノレォキシ基、 2—メチノレー 2—ペンチルォキシ基、 3—メチノレ一 2— ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 2—ペンチルォキシ基、 2—メチルー 3—ペンチ ルォキシ基、 3—メチル _ 3—ペンチルォキシ基、 2 , 3—ジメチルー 1—ブトキ シ基、 3， 3—ジメチルー 1—ブトキシ基、 2， 2—ジメチルー 1一ブトキシ基、 2—ェチルー 1一ブトキシ基、 3， 3—ジメチルー 2—ブトキシ基、 2， 3—ジメ チル一 2—ブトキシ基などがあげられる。
アルキルチオ基」 とは、 上記定義 「じ 6アルキル基」 の末端に硫黄原 子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 メチルチオ基、 ェチルチオ 基、 1一プロピルチオ基 （n—プロピルチオ基）、 2—プロピルチオ基 （ i一プロ ピルチオ基）、 2—メチルー 1一プロピルチオ基 （ iーブチルチオ基）、 2—メチル 一 2—プロピノレチォ基 （ t一プチ/レチォ基）、 1一ブチ/レチォ基 （n—プチ/レチォ 基）、 2—ブチルチオ基 （s—プチルチオ基）、 1 _ペンチルチオ基、 2—ペンチノレ チォ基、 3—ペンチルチオ基、 2—メチルー 1一プチルチオ基、 3—メチル一 1一 ブチルチオ基、 2—メチルー 2—ブチルチオ基、 3—メチルー 2—プチルチオ基、 2 , 2—ジメチルー 1—プロピルチオ基、 1一へキシルチオ基、 2 _へキシルチオ 基、 3—へキシルチオ基、 2—メチル一 1一ペンチルチオ基、 3—メチノレー 1—ぺ ンチノレチォ基、 4ーメチノレ一 1一ペンチルチオ基、 2—メチノレ一 2—^ ンチノレチォ 基、 3—メチル一 2—ペンチルチオ基、 4一メチル— 2—ペンチルチオ基、 2—メ チルー 3—ペンチルチオ基、 3—メチルー 3—ペンチルチオ基、 2 , 3—ジメチル — 1ーブチルチオ基、 3， 3—ジメチルー 1一プチルチオ基、 2， 2—ジメチルー 1ーブチルチオ基、 2ーェチルー 1ーブチルチオ基、 3 , 3ージメチルー 2一プチ ルチオ基、 2， 3 —ジメチルー 2 —ブチルチオ基などがあげられる。
「C 3 _ 6アルケニルォキシ基」 とは、 上記定義 「C 3— 6アルケニル基」 の末端に 酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、 2—プロぺニルォ キシ基 （ァリルォキシ基）、 2—ブテニルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 ペン テュルォキシ基、 へキセニルォキシ基などがあげられる。
「〇3 _ 6ァルケ二ルチオ基」 とは、 上記定義 「C 3— 6アルケニル基」 の末端に硫 黄原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 具体例としては、 2— プロぺニルチオ基 （ァリルチオ基）、 2 —ブテニルチオ基、 3 —ブテニルチオ基、 ペンテ二ルチオ基、 へキセニルチオ基などがあげられる。
「C 3 _ 6アルキニルォキシ基」 とは、 上記定義 「C 3— 6アルキニル基」 の末端に 酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、 2—プロビュルォキ シ基、 2—ブチニルォキシ基、 3—ブチニルォキシ基、 ペンチニルォキシ基、 へキ シニルォキシ基などがあげられる。
「C 3 _ 6アルキニルチオ基」 とは、 上記定義 「C 3— 6アルキニル基」 の末端に硫 黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、 2—プロピニルチオ基 、 2—プチ二ルチオ基、 3 —ブチニルチオ基、 'ペンチ二ルチオ基、 へキシニルチオ 基などがあげられる。
「C 3 ^。シクロアルコキシ基」 とは、 上記定義 「C 3— 1 0シクロアルキル基」 の 末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、 シクロプロボ キシ基、 シクロブトキシ基、 シクロペンチルォキシ基、 シクロへキシルォキシ基、 シク口へプチルォキシ基、 シクロオタチルォキシ基などがあげられる。
。シクロアルキルチオ基」 とは、 上記定義 「C 3 _ 1 0シクロアルキル基」 の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、 シクロプロ ピルチオ基、 シクロプチルチオ基、 シクロペンチルチオ基、 シクロへキシルチオ基 、 シクロへプチルチオ基、 シクロォクチルチオ基などがあげられる。 「C 6 。ァリールォキシ基」 とは、 上記定義 「c 6 。ァリール基」 の末端に酸 素原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 フエノキシ基、 1ーナ フトキシ基、 2—ナフトキシ基、 インデニルォキシ基、 ァズレニルォキシ基、 ヘプ タレニルォキシ基などがあげられる。
「C 。ァリールチオ基」 とは、 上記定義 「。 。ァリール基」 の末端に硫黄 原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 フエ二ルチオ基、 1ーナ フチルチオ基、 2—ナフチルチオ基、 インデニノレチォ基、 ァズレニルチオ基、 ヘプ タレ二ルチオ基などがあげられる。
「 5〜： L 0員へテロアリールォキシ基」 とは、 上記定義 「 5〜： 1 0員へテロアリ ール基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 フ リルォキシ基、 チェニルォキシ基、 ピロリルォキシ基、 イミダゾリルォキシ基、 ト リァゾリルォキシ基、 チアゾリルォキシ基、 ピラゾリルォキシ基、 ォキサゾリルォ キシ基、 イソォキサゾリルォキシ基、 イソチアゾリルォキシ基、 フラザニルォキシ 基、 チアジアゾリルォキシ基、 ォキサジァゾリルォキシ基、 ピリジルォキシ基、 ピ ラジニルォキシ基、 ピリダジニルォキシ基、 ピリミジニルォキシ基、 トリアジニル ォキシ基などがあげられる。
「 5〜； L 0員へテロアリ一ルチオ基」 とは、 上記定義 「 5〜： L 0員へテロアリー ル基」 の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、 具体例としては、 フリ ルチオ基、 チェ二ルチオ基、 ピロリルチオ基、 ィミダゾリルチオ基、 トリァゾリル チォ基、 チアゾリルチオ基、 ビラゾリルチオ基、 ォキサゾリルチオ基、 イソォキサ ゾリルチオ基、 イソチアゾリルチオ基、 フラザ二ルチオ基、 チアジアゾリルチオ基 、 ォキサジァゾリ ^^チォ基、 ピリジルチオ基、 ピラジ二ルチオ基、 ピリダジニルチ ォ基、 ピリミジニルチオ基、 トリアジ二ルチオ基などがあげられる。
「4〜1 0員非芳香族へテロ環ォキシ基」 とは、 上記定義 「4〜1 0員非芳香族 ヘテロ環式基」 の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例として は、 ァゼチジュルォキシ基、 ピロリジ二'ルォキシ基、 ピペリジニルォキシ基、 ァゼ パニルォキシ基、 ァゾカニルォキシ基、 ピペラジニルォキシ基、 ジァゼパニルォキ シ基、 ジァゾカニルォキシ基、 モルホリニルォキシ基、 チオモルホリニルォキシ基 、 1 ， 1ージォキソチオモルホリニルォキシ基、 ォキセタニルォキシ基、 テトラヒ ドロフリルォキシ基、テトラヒドロピラエルォキシ基、テトラヒ ドロチェ二ルォキ シ基、 テトラヒドロチォピラニルォキシ基などがあげられる。
「4〜 1 0員非芳香族へテロ環チォ基」 とは、 上記定義 「4〜 1 0員非芳香族へ テロ環式基」 の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては 、 ァゼチジニルチオ基、 ピロリジニルチオ基、 ピペリジニルチオ基、 ァゼパニルチ ォ基、 ァゾカ二ルチオ基、 ピぺラジェルチオ基、 ジァゼパニルチオ基、 ジァゾ力二 ルチオ基、 ォキセタニルチオ基、 テトラヒ ドロフリルチォ基、 テトラヒ ドロビラ二 ルチオ基、 テトラヒ ドロチェ二ルチオ基、テトラヒドロチォビラ二ルチオ基などが あげられる。
「モノー Θアルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 1個の水素原子を、 上記 定義 「C i一 6アルキル基」 で置換した基を意味し、 具体例としては、 メチルァミノ 基、 ェチ /レアミノ基、 1一プロピルアミノ基 （n—プロピルアミノ基）、 2—プロ ピルアミノ基 （ i 一プロピルアミノ基）、 2—メチル一 1—プロピルアミノ基 （ i 一プチルァミノ基）、 2—メチルー 2一プロピノレアミノ基 （ t—プチ ァミノ基） 、 1—ブチルァミノ基 （η—ブチルァミノ基）、 2—ブチルァミノ基 （ s—プチル ァミノ基）、 1一ペンチルァミノ基、 2—ペンチルァミノ基、 3—ペンチルァミノ 基、 2—メチルー 1一プチルァミノ基、 3—メチルー 1—プチルァミノ基、 2—メ チル一 2—ブチルァミノ基、 3—メチルー 2—ブチルァミノ基、 2 ， 2—ジメチノレ 一 1 _プロピルアミノ基、 1 ~キシルァミノ基、 2 —へキシルァミノ基、 3 —へ キシルァミノ基、 2—メチルー 1一ペンチノレアミノ基、 3—メチル一 1—ペンチル アミノ基、 4ーメチルー 1一ペンチルァミノ基、 2—メチルー 2一ペンチルァミノ 基、 3—メチル一 2—ペンチルァミノ基、 4ーメチルー 2—ペンチルァミノ基、 2 一メチル一 3—ペンチルァミノ基、 3ーメチルー 3—ペンチルァミノ基、 2 , 3― ジメチル _ 1—ブチルァミノ基、 3， 3—ジメチルー 1ーブチルァミノ基、 2， 2 一ジメチルー 1ーブチルァミノ基、 2—ェチルー 1ーブチルァミノ基、 3 , 3—ジ メチルー 2—ブチルァミノ基、 2， 3 _ジメチルー 2—ブチルァミノ基などがあげ られる。
「モノ一 。シクロアルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 1個の水素原子 を、 上記定義 「C 3― 1 ()シクロアルキル基」 で置換した基を意味し、 具体例として は、 シクロプロピルアミノ基、 シクロプチルァミノ基、 シクロペンチルァミノ基、 シクロへキシルァミノ基、 シクロへプチルァミノ基、 シクロォクチルァミノ基など があげられる。
「モノ一 。ァリールアミノ基」 とは、 アミノ基中の 1個の水素原子を、 上 記定義 「C 6— i。ァリール基」 で置換した基を意味し、 具体例としては、 フエニル アミノ基、 1一ナフチノレアミノ基、 2 _ナフチルァミノ基、 インデニルァミノ基、 ァズレニルァミノ基、 ヘプタレニルァミノ基などがあげられる。
「モノー 5〜1 0員へテロァリールアミノ基」 とは、 アミノ基中の 1個の水素原 子を、 上記定義 「5〜1 0員へテロァリール基」 で置換した基を意味し、 具体例と しては、 フリルアミノ基、 チェニルァミノ基、 ピロリ ノレアミノ基、 イミダゾリルァ ミノ基、 トリアゾリルァミノ基、 テトラゾリルアミノ基、 チアゾリ ノレアミノ基、 ピ ラゾリ アミノ基、 ォキサゾリルァミノ基、 イソォキサゾリルァミノ基、 イソチア ゾリルァミノ基、 フラザニルァミノ基、 チアジアゾリルァミノ基、 ォキサジァゾリ ルァミノ基、 ピリジルァミノ基、 ピラジニルァミノ基、 ピリダジニルァミノ基、 ピ リミジニルァミノ基、 トリアジニルァミノ基などがあげられる。
「モノー 5〜1 0員へテロアリールアミノ基」 の好適な例としては、 フリルアミ ノ基、 チェニルァミノ基、 ピロリルアミノ基、 イミダゾリルァミノ基、 チアゾリル アミノ基、 ビラゾリルァミノ基、 ォキサゾリルァミノ基、 イソォキサゾリルァミノ 基、 イソチアゾリルァミノ基、 ピリジルァミノ基、 ピリミジニルァミノ基をあげる ことができる。 「モノー 4〜1 0員非芳香族へテロ環ァミノ基」 とは、 アミノ基中の 1個の水素 原子を、 上記定義 「4〜1 0員非芳香族へテロ環式基」 で置換した基を意味し、 具 体例としては、 ァゼチジュルァミノ基、 ピロリジニルァミノ基、 ピぺリジニルァミ ノ基、 ァゼパニルァミノ基、 ァゾカニルァミノ基、 ピペラジニルァミノ基、 ジァゼ パエルアミノ基、 ジァゾ力ニルァミノ基、 モルホリニルァミノ基、 チオモルホリニ ルァミノ基、 1， 1ージォキソチオモルホリニルァミノ基、 ォキセタニルァミノ基
、 テトラヒ ドロフリルアミノ基、 テトラヒ ドロビラニルァミノ基、 テトラヒ ドロチ ェニルァミノ基、 テトラヒドロチォビラニルァミノ基などがあげられる。
「モノー 4〜 1 0員非芳香族へテロ環ァミノ基」 の好適な例としては、 ピロリジ ニルァミノ基、 ピぺリジニルァミノ基、 ァゼパニルァミノ基、 ピペラジニルァミノ 基、 ジァゼパニルァミノ基、 モルホリニルァミノ基、 チオモルホリニルァミノ基、 テトラヒ ドロフリルアミノ基をあげることができる。
「ジー C卜 6アルキルアミノ基」 とは、 アミノ基中の 2個の水素原子を、 それぞ れ同一のまたは異なる、 上記定義 「C i一 6アルキル基」 で置換した基を意味し、 具 体例としては、 N , N—ジメチルァミノ基、 N , N—ジェチルァミノ基、 N , N— ジー n—プロピルアミノ基、 N， N—ジー i—プロピルアミノ基、 N , N—ジ一 n 一プチルァミノ基、 N， N—ジー iーブチルァミノ基、 N， N—ジー s一プチルァ ミノ基、 N , N—ジー tーブチルァミノ基、 N—ェチル一N—メチルァミノ基、 N 一 n—プロピル一N—メチルアミノ基、 N— i—プロピル一N—メチルァミノ基、 N— n—プチノレ一 N—メチルアミノ基、 N— i 一ブチルー N -メチノレアミノ基、 N 一 s—プチルー N—メチルァミノ基、 N - tーブチルー N—メチルァミノ基などが あげられる。
以下に、 上記一般式 （I ) で示される、 本発明に係る化合物における各置換基に ついて説明する。
[ R 1の意義]
R 1は、 C — 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 C 3— 1 0 シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C — 6アルコキシ基、 5~10員へテロア リール基、 3〜10員非芳香族へテロ環式基または式一 NRl l aRl l b (式中、 R1 13ぉょび1 1113は、 同一または異なって、 水素原子、 C — 6アルキル基、 C3— 6ァ ルケニル基、 C 3— 6アルキニル基、 Cg— 。シクロアルキル基、 C 6 ^。ァリール基 、 C^sアルコキシ基、 5〜10員へテロアリール基または 4〜10員非芳香族へ テロ環式基を意味する。 ただし、 Rl l aおよび Rl lbは、 下記置換基群 aまたは下 記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。）
ただし、 R1は、 下記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換基を有 していてもよレ、。
R1の好適な例としては、 下記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置 換基を有していてもよい アルキル基、 下記置換基群 aまたは下記置換基群 b から選ばれる置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環式基、式一 N Rl l aRl l b (式中、 ！^ ぉょび！^ は、 上記の Rl laおよび Rl lbと同意義を 意味する。） で表される基があげられる （ただし、 Rl l aおよび Rl lbは、 下記置換 基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
R1のより好適な例としては、 下記置換基群 dから選ばれる置換基を有していて もよい C — 6アルキル基、 式 广 N
(式中、 aは、 1ないし 4の整数を意味する。） で表される基、 式 A
(式中、 bは、 1ないし 3の整数を意味する。 Zは、 酸素原子、 硫黄原子、 カルボ ニル基、 スルホニル基または式一 NRZ— （式中、 Rzは、 水素原子または C 6 アルキル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基 （ただし、 上記 式 （I I) および式 （I I I) で表される基は、 下記置換基群 aまたは下記置換基 群 bから選ばれる置換基を有していてもよレ、。） または式一 NR1 Rl l eは、 水素原子または C — 6アルキル基を意味する。 Rl l dは
基または式
Figure imgf000027_0001
(式中、 cは、 1ないし 3の整数を意味する。 Z1は、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ボニル基、 スルホニル基または式一 NRZ1— (式中、 RZ 1は、 水素原子または C _6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基を意味する 。 ただし、， Rl l dは、 下記置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換基を 有していてもよい。） で表される基があげられる。
R1のさらに好適な例としては、 C — eアルキル基、 ァゼチジン— 1—ィル基、 ピロリジン一 1ーィノレ基、 ピぺリジン一 1—ィル基、 ァゼパン一 1 fノレ基、 ピぺ ラジン一 1ーィル基、 ジァゼパン一 1ーィル基、 モルホリン一 4ーィル基、 チォモ ルホリン一 4ーィル基、 1， 1—ジォキソチオモルホリン一 4—ィル基または式一 NRl leRl l f (式中、 Rl leは、 水素原子または 6アルキル基を意味する。 R l l f は、 C卜 sアルキル基、 ピロリジン一 3—ィル基、 ピぺリジン一 3—ィル基、 ピぺリジン一 4—ィル基またはテトラヒ ドロビラン一 4一ィル基を意味する。ただ し、 R.l l fは、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよい。） で表さ れる基 （ただし、 上記各基は、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していても よい。） があげられる。
R1の特に好適な例としては、 ァゼチジン一 1ーィル基、 ピロリジン一 1—ィル 基、 ピぺリジン一 1一^ fル基、 ピぺラジン一 1ーィル基、 ジァゼパン一 1一ィル基 、 モルホリン一 4—ィル基 （ただし、 上記各基は、 下記置換基群 e' から選ばれる 置換基を有していてもよい。） または式 _NRl l gRl lh (式中、 Rll gは、 水素原 子またはメチル基を意味する。 Rl lhは、 n—プロピル基、 n—プチル基、 ピロリ ジン一 3—ィル基、 ピペリジン— 3—ィル基、 ピぺリジン一 4一ィル基またはテト ラヒドロピラン一 4—ィル基を意味する。 ただし、 Rl l hは、 下記置換基群 e '' から選ばれる置換基を有していてもよい。） で表される基があげられる。
R1の最も好適な例としては、 式
Figure imgf000028_0001
で表される基から選ばれるいずれか 1の基があげられる。
[置換基群 aの意義]
置換基群 aは、 ハロゲン原子、水酸基、 メルカプト基、 ニトロ基、 シァノ基およ びォキソ基からなる群を意味する。 [置換基群 bの意義]
置換基群 bは、 C卜 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_5アルキニル基、 。シクロアルキル基、 C6—丄。ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 3 〜10員非芳香族へテロ環式基、 C -eアルコキシ基、 C3— 6ァルケ-ルォキシ基 、 C3— 6アルキニルォキシ基、 C3— 10シクロアルコキシ基、 C6— 10ァリールォキ シ基、 5〜10員へテロアリールォキシ基、 4〜10員非芳香族へテロ環ォキシ基 、 C — 6アルキルチオ基、 C3— 6アルケ-ルチオ基、 C 3— 6アルキニルチオ基、 C3 ― 10シクロアルキルチオ基、 じ 。ァリールチオ基、 5〜10員へテロァリールチ ォ基、 4〜10員非芳香族へテロ環チォ基および式一 T1一 T2— T3 (式中、 T1 は、 単結合または 6アルキレン基を意味する。
T2は、 カルボニル基、 スルフィエル基、 スルホニル基、 式一 C (=〇） 一 O— で表される基、 式一 o— c (=〇） 一で表される基、 式一 so2_o—で表される 基、 式一 O— S〇2—で表される基、 式一 NRT1—で表される基、 式一 C (=0) — NRT1—で表される基、 式一 NRT1_C (=0) 一で表される基、 式一 S02 一 NRT1—で表される基または式一 NRT1_S〇2—で表される基を意味する。
T3は、 水素原子、 C — 6アルキル基、 c3_6ァルケ-ル基、 c3— 6アルキニル基 、 C3— 10シクロアルキル基、 C6_10ァリール基、 5~10員へテロアリール基ま たは 4〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。
RT1は、 水素原子または アルキル基を意味する。） で表される基からなる 群を意味する。
ただし、置換基群 bに記載の各基は、下記置換基群 cから選ばれる置換基を有し ていてもよい。
[置換基群 cの意義]
置換基群 cは、 ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 ニトロ基、 シァノ基、 ォ キソ基、 アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 〇3_10シ クロアルキル基、 C6_10ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 3〜10員 非芳香族へテ口環式基、 C _ 6アルコキシ基および c _ 6アルキルチオ基からなる 群を意味する。
[置換基群 dの意義]
置換基群 dは、 アミノ基、 モノー C〗— 6アルキルアミノ基およびジ一 — 6アル キルアミノ基からなる群を意味する。
[置換基群 eの意義]
置換基群 eは、 ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 シァノ基、 ホルミル基、 ォキソ基、 アルキル基、 じ 。シクロアルキル基、 〇卜 6アルコキシ基、 了 ミノ基、 モノー C i - eアルキルアミノ基、 ジ一 C - eアルキルアミノ基、 ァゼチジ ニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパニル基およ び式一 T 4— T 5 (式中、 T 4は、 カルボニル基またはスルホ二ル基を意味する。
T 5は、 C 6アルキル基、 c 3 1 0シクロアルキル基、 ァゼチジュル基、 ピロリ ジニル基、 ピペリジニル基、 水酸基、 C卜 sアルコキシ基、 アミノ基、 モノー —6アルキルアミノ基またはジー アルキルアミノ基を意味する。） で表される 基からなる群を意味する。
ただし、 置換基群 eに記載の各基は、 水酸基、 〇卜6アルキル基、 ジ— ァ ルキルアミノ基、 ァゼチジュル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
[置換基群 e ' の意義]
置換基群 e， は、 メチル基、 ェチル基、 ジメチルァミノ基、 ァゼチジュル基、 ピ ロリジニル基、 ピペリジニル基およびピペラジニル基を意味する。 + ただし、 置換基群 に記載の各基は、 水酸基、 メチル基、 ジメチルァミノ基、 ァゼチジュル基またはピロリジ-ル基を有していてもよい。
[置換基群 e ' ' の意義]
置換基群 e ' ' は、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 ァセチル基、 ジメチ ルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基およびピペラジ 二ル基を意味する。 ただし、 置換基群 e '' に記載の各基は、 メチル基またはジメチルァミノ基を有 していてもよい。
[R2および R3の意義]
R 2および R 3は、 水素原子を意味する。
[R R5、 R6および R7の意義]
R4、 R5、 R 6および R 7は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 — 5アルキル基、 C 2 6アルケニル 基、 C2_6アルキニル基、 C 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノー Ci-sアルキル アミノ基、 ジ一 アルキルアミノ基、 式一 CO— R12 (式中、 R12は、 水素原 子、 水酸基、 C 6アルキル基、 C 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノー ァ ルキルアミノ基またはジー アルキルアミノ基を意味する。） で表される基を 意味する。
R R5、 R6および R7の好適な例としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 6アルキル基、 〇ト6アルコキシ基またはトリフルォロメチル基があげられる。
R R R 6および R 7のより好適な例としては、 水素原子、 ハロゲン原子ま たは C^eアルキル基があげられる。
R R5、 R 6および R 7のさらに好適な例としては、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子またはメチル基があげられる。
R4、 R5、 R6および R7は、 1) 全て水素原子である場合、 2) 全て水素原子 以外の置換基である場合、 3)水素原子または水素原子以外の置換基である場合の いずれでもよいが、 好適には R4、 R5、 R6および R7のうち、 2ないし 4個が水 素原子である。
なお、 式
Figure imgf000031_0001
で表される基の好適な例としては、 式
Figure imgf000032_0001
で表される基があげられる。
[R8の意義]
' R8は、 水素原子または アルキル基を意味する。
R8の好適な例としては、 水素原子があげられる。
[R9の意義]
R9は、 〇卜6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3_10 シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 〇3_10シクロアルキル アルキル基 、 C6— 2。ァリール Ci— 6アルキル基、 C — 6アルコキシ基、 5〜10員へテロァリ ール基、 3〜10員非芳香族へテロ環式基、 5〜10員へテロアリール 6アル キル基、.3〜10員非芳香族へテロ環 C^ sアルキル基または式一 NRl l aRl lb (式中、 Rl l aおよび Rl l bは、 上記定義と同意義を意味する。） で表される基を意 味する。
ただし、 R9は、 上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有 していてもよい。
[V1の意義]
V1は、 酸素原子または硫黄原子を意味する。
V 1の好適な例としては、 酸素原子があげられる。
[V2の意義] V2は、 酸素原子または硫黄原子を意味する。
[Wの意義]
Wは、 式一 N (R 3) 一 （式中、 RW3は、水素原子または アルキル基を意 味する。） で表される基を意味する。
Wの好適な例としては、 式一 NH—で表される基があげられる。
上記 Wおよび V 2の組み合わせとして、 好ましくは、
1) Wが、 式一 N (RW3) ― (式中、 RW3は、 上記定義と同意義を意味する。） で 表される基であり、 かつ V2が、 硫黄原子である組み合わせ、
2) Wが、 式一 N (RW3) 一 （式中、 RW3は、 上記定義と同意義を意味する。） で 表される基であり、 かつ V 2が、 酸素原子である組み合わせであり、 ' より好ましくは、
1) Wが、 式一 NH—で表される基であり、 かつ V2が、 硫黄原子である組み合わ せ、
2) Wが、 式一 NH—で表される基であり、 かつ V2が、 酸素原子である組み合わ せである。
R 9の好適な例としては、 — 6アルキル基、 じ 。シクロアルキル基、 。シクロアルキル — 6アルキル基、 C6— 10ァリール — 6アルキル基、 5〜10 員へテロァリール C — 6アルキル基または 3〜 10員非芳香族へテロ環 — 6アル キル基があげられる （ただし、 R9は、 上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから 選ばれる置換基を有していてもよい。）。
R9のより好適な例としては、 C3_10シクロアルキル Ci— sアルキル基または C 6 。ァリール Ci— 6アルキル基があげられる （ただし、 R9は、 上記置換基群 aま たは上記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
R 9のさらに好適な例としては、 C 3一 10シクロアルキル 一 6アルキル基または C6— i。ァリール C^ 6アルキル基があげられる （ただし、 R9は、 下記置換基群 ί 力 選ばれる置換基を有していてもよい。）。 [置換基群 ί ]
ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 シァノ基、 アルキル基および 6 アルコキシ基。
R9の特に好適な例としては、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル 基、 シクロへプチルメチル基、 ノルボルナン一 2—ィルメチル基、 ベンジル基があ げられる （ただし、 R9は、 上記置換基群 f から選ばれる置換基を有していてもよ い。）。
[Xの意義]
Xは、 式一 C (R10) = (式中、 R10は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 、 C卜 6アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C 2— 6アルキニル基、 式一 CO— R12
(式中、 R12は、 上記定義と同意義を意味する。） で表される基を意味する。） で 表される基または窒素原子を意味する。
Xの好適な例としては、 式一 C (R10a) = (式中、 R1 Daは、 水素原子、 ハロ ゲン原子またはシァノ基を意味する。） で表される基または窒素原子があげられる 。
Xのより好適な例としては、式 _CH==で表される基または窒素原子があげられ る。
[Yの意義]
Yは、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィエル基、 スルホニル基または式一 N (RY ) 一 （式中、 RYは、 水素原子または — 6アルキル基を意味する。） で表される基 を意味する。
Yの好適な例としては、 酸素原子または式一NH—で表される基があげられる。
Yのより好適な例としては、 酸素原子があげられる。
一般式 （ I ) で示される、 本発明に係る化合物として、 好ましくは下記式 （ I一 1) で表される化合物をあげることができる。
Figure imgf000035_0001
R1および Xは、 上記一般式 （I) における R1および Xの各意義と同一である
[W 10の意義]
W1Qは、 式
Figure imgf000035_0002
(式中、 左端の結合手は、 一 NH—と結合し、 右端の結合手は、 R9Qと結合する 。） で表される基を意味する。
[R4。、 R5°および Rs°の意義]—
R4°、 R5Dおよび R6Qは、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子また は C i _6アルキル基を意味する。
R40、 R50および Rs。の好適な例としては、 R40、 R5°および R6°が、 同一ま たは異なって、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子またはメチル基であり、
R4°、 R5Qおよび R6°のより好適な例としては、 R4Qおよび R5°が水素原子、 フッ素原子、 塩素原子またはメチル基であり、 R 6 °が水素原子である。
[R9Dの意義]
R90は、 C — 6アルキル基、 C3— 10シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 5 〜： L 0員へテロアリール基、 C3— 10シクロアルキル 6アルキル基、 Cs— 10ァ リール C i— 6アルキル基または 5〜 10員へテロアリール C！― 6アルキル基を意味 する。 ただし、 R9Qは、 下記置換基群 f から選ばれる置換基を有していてもょレ、 [置換基群 f ]
ハロゲン原子、 トリフノレオロメチノレ基、 シァノ基、 じ ^アルキル基およびじい 6 アルコキシ基。
R9。の好適な例としては、 C3— 10シクロアルキル Ci-sアルキル基または C6— 10ァリール アルキル基があげられる （ただし、 R9C)は、 上記置換基群 f から 選ばれる置換基を有していてもよい。）。
R9。のより好適な例としては、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチ ル基、 シクロへプチルメチル基、 ノルボルナン一 2—ィルメチル基、 ベンジル基が あげられる （ただし、 R9Qは、 上記置換基群 f から選ばれる置換基を有していて もよい。）。
一般式 （I) における好ましい化合物として、 当該化合物における上記 R R 2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R R9、 V1、 V W、 Xおよび Yの各態様を 選択し、 それらを任意に組み合わせた化合物をあげることができる。
一般式 （I一 1) における好ましい化合物として、 当該化合物における上記 R1 、 R40、 R5°、 R6°、 R9°、 W10および Xの各態様を選択し、 それらを任意に組 み合わせた化合物をあげることができる。
一般式 （I) または一般式 （I一 1) における好ましい化合物として、 具体的に は、 実施例 3、 実施例 13、 実施例 22、 実施例 28、 実施例 38、 実施例 39、 実施例 52、 実施例 100、 実施例 170、 実施例 1 72、 実施例 1 74、 実施例 178、 実施例 1 79、 実施例 180、 実施例 1 8 1、 実施例 182、 実施例 1 8 3、 実施例 184、 実施例 1 85、 実施例 188、 実施例 189、 実施例 1 90、 実施例 1 91、 実施例 1 92、 実施例 1 93、 実施例 1 94、 実施例 1 95、 実施 例 1 96、 実施例 201、 実施例 208、 実施例 209、 実施例 21 9、 実施例 2 21、 実施例 223、 実施例 224、 実施例 225、 実施例 245、 実施例 246 、 実施例 250、 実施例 254、 実施例 258、 実施例 26 1、 実施例 28 1、 実 施例 285、 実施例 288、 実施例 289、 実施例 290、 実施例 301、 実施例 3 09、 実施例 3 1 1、 実施例 3 1 2、 実施例 3 1 4、 実施例 3 2 2、 実施例 3 2 6、 実施例 3 2 7、 実施例 3 2 9、 実施例 3 30、 実施例 3 3 1、 実施例 3 34、 実施例 3 3 5、 実施例 3 3 7、 実施例 3 3 9、 実施例 3 40、 実施例 34 1、 実施 例 342、 実施例 34 3、 実施例 344、 実施例 34 5、 実施例 346、 実施例 3
4 7、 実施例 349、 実施例 3 5 3、 実施例 3 54、 実施例 3 6 2、 実施例 3 64 、 実施例 3 7 3、 実施例 3 7 6、 実施例 3 77、 実施例 3 8 1、 実施例 3 8 3、 実 施例 3 8 7、 実施例 3 8 9、 実施例 3 90、 実施例 3 9 1、 実施例 3 9 2、 実施例 3 9 3、 実施例 3 94、 実施例 3 9 5、 実施例 3 9 6、 実施例 3 9 7および実施例 3 98に記載の化合物をあげることができる。
なお、 「置換基群から選ばれる置換基を有していてもよい」 とは、 置換基群に記 载された置換基から任意に選択される 1ないし 3個の置換基を有していてもよい ことを意味する。
本発明に係る化合物は、 HGFRチロシンキナーゼ阻害作用を有し（薬理試験例 1および 3)、 HGFR活性化に基づくヒト癌細胞の増殖を阻害することにより （ 薬理試験例 2)、 生体内において腫瘍増殖抑制作用を示す （薬理試験例 5)。 また、 本発明に係る化合物は、 ヒト癌細胞の遊走を阻害する （薬理試験例 4)。 さらに本 発明に係る化合物は、 HG F— HG F Rシグナルを介した血管内皮細胞の増殖およ び管腔形成を阻害する （薬理試験例 6および 7 )。
膝臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍、 卵巣癌および血 液癌などにおいて、 HGFRの過剰発現と癌悪性化 （異常増殖、 浸潤および転移能 亢進） の関与が報告されている （Cancer Research, 54, 5775-5778 (1994)、 Biochemical and Biophysical Research Communication, 189, 227-232 (1992)、 Oncogene, 7, 181-185 (1992) Cancer, 82, 1513-1520 (1998)、 J. Urology, 154, 293-298 (1995)、 Oncology, 53, 392-397 (1996)、 Oncogene, 14, 2343-2350 (1999) 、 Cancer Research, 57， 539ト 5398 (1997)、 Pathology Oncology Research, 5, 187—191 (1999)、 Clinical Cancer Research, 9, 181—187 (2003))。 また、血管内皮細胞上の HGFR活性化により、腫瘍血管新生が促進されること が報告されている （Advances in Cancer Research, 67, 257-279 (1995))。
したがって、優れた HGFR阻害作用を有する、本発明に係る化合物は、膝臓癌 、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍および卵巣癌など種々の腫 瘍に対する抗腫瘍剤、 血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用である。 発明を実施するための最良の形態
[一般製造方法]
本発明の化合物は、 以下に記載する方法により製造することができる。 ただし 、 本発明の化合物の製造方法は、 これらに限定されるものではない。
[製造方法 1 ] 中間体 （l m) および （I n) の製造方法
[製造方法 1—A] 2—ァミノピリジンまたは 6—アミノビリミジン誘導体とフ ェノール、 チオフエノ一ルまたはァニリン誘導体との力ップリングを経由する中 間体 （l m) および （I n) の製造方法 '
L1
R3
,101-O^n '上 r2 (1a)
O
[工程 1A - 1]
Figure imgf000039_0001
(式中、 Y1は、 酸素原子、 硫黄原子または式一N (RY1) 一 （式中、 RY1は、 水素原子または C^sアルキル基を意味する。） を意味する。 L1は、 脱離基を意 味する。 R101は アルキル基またはベンジル基を意味する。 R102は， C - 6アルキル基、 ベンジル基または 2— （トリメチルシリル） ェチル基を意味する
。 R8°は、 Ci-sアルキル基を意味する。 Pは、 ァミノ基の保護基を意味する。 その他各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
化合物 （l a) としては、 例えば 4—ニトロピコリン酸エステル、 4一クロ口 ピコリン酸エステ^/、 6 _クロ口ピリミジン一 4—力ノレボン酸エステノレなどがあ げられる。 4—-トロピコリン酸エステルおよび 4ークロロピコリン酸エステル は、 市販の 4一二トロピコリン酸および 4一クロ口ピコリン酸のエステル化反応 によって得ることができる （製造例 1 1 1参照）。 6—クロ口ピリミジン一 4〜力 ノレボン酸エステノレのうち、 6—クロロピリ ミジン一 4一力ノレボン酸メチ/レエステ ルは、 Uk r . K i hm. Z h.,, 1 982, Vo l . 48， p . 67に記載され ている （CAS No. 6627- 22- 1 )0 また、 6—クロ口ピリ ミジン一 4 一力ノレボン酸エステノレは、 J. He t e r o c y c l . Ch em.， 1， 1 30 ( 1 964) に記載の方法に準じて製造することもできる。
化合物 （I d) としては、 例えば 2—アミノー 4一クロ口ピリジン、 4一アミ ノー 6—クロ口ピリミジンなどの市販品があげられる。 また、 化合物 （I d) は 、 化合物 （l a) を出発原料として、 以下の <工程 1A— 1 >、 <工程 1A— 2 〉およびく工程 1 A _ 3 >を経由して製造することもできる。
化合物 （I f ) としては、 例えば p—メチルァミノフエノール スルフエ一ト 、 ^^ーメチル一 1, 4一フエ二レンジァミン ジヒ ドロクロリ ドなどの市販品が あげられる。
化合物 （1 e) は、 化合物 （I f ) の式 R 8 DNH—で表される基を保護するこ とにより得ることができる。 一般的なァミノ基の保護反応を用いることができる 。 例えば、 化合物 （I f ) とェチル クロロホルメ一ト、 メチル クロ口ホルメ ート、 ベンジ /レ クロ口ホルメート、 ジー t一プチ/レ ジカーボネートまたは無 水トリフルォロ酢酸などとの反応により、 化合物 （l e) を得ることができる。 化合物 （l g) としては、 例えばァセトァミノフェン、 N— （ヒ ドロキシフエ ニル） ホルムアミ ド、 4一 （N— t—ブトキシカルボニルァミノ） フエノール、 4一トリフルォロアセ トアミ ドフエノール、 4—ァセトアミ ドチォフエノール、 4一 (メチルカルバミル） ァニリン、 4一 ( tーブチルカルバミル） ァニリンな どの市販品があげられる。
化合物 （l h ) としては、 例えば 4 トロフエノール、 2—クロロー 4—二 ト ロフエノーノレ、 2—フノレオロー 4—ニ トロフエノーノレ、 3 —フノレオ口一 4—二 ト ロフエノーノレ、 3—メチノレ一 4—ニ ト ロフエノーノレ、 4一二 ト ロチ才フエノー ル、 4一二トロア二リン、 2—メ トキシ一 4 一二トロア二リンなどの市販品があ げられる。
化合物 ( 1 i ) としては、 例えば 4—ァミノフエノール、 4ーァミノ一 3—ク ロロフエノーノレ ヒ ドロクロリ ド、 4一アミノー 2 , 5—ジメチノレフエノー/レ、 4一アミノー 2 , 6—ジクロロフエノーノレ、 5—アミノー 2—ヒ ドロキシベンゾ 二トリル、 4一アミノチォフエノール、 p—フエ二レンジァミン、 2， 5—ジァ ミノァニソール スルフエ一トなどの市販品があげられる。
また、 上記各化合物は、 市販品から公知の方法で製造することもできる。 く工程 1 A— 1 >
本工程は、 化合物 （1 a ) から化合物 （l b ) を得る工程である。 塩基を用い た加水分解反応などを用いることができる。 塩基としては水酸化ナトリウム、 水 酸化カリウム、 水酸化リチウムなどの無機塩基を用いることができる。 溶媒とし ては、 メタノール、 エタノール、 水などを用いることができる。 反応温度は 0 °C から加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。
く工程 1 Α— 2 >
本工程は、 化合物 （1 b ) の化合物 （1 c ) への転位反応の工程である。 化合 物 （l b ) にアジ化ジフエニルホスホリルぉよびトリェチルァミン存在下、 式 R 1。 2— O Hで表されるアルコールを反応させると化合物 ( 1 c ) を得ることがで きる。 R 1 0 2の好適な例としては、 t _ブチル基、 ベンジル基、 2— （トリメチ ルシリル） ェチル基などがあげられる。 溶媒は、 tーブタノール、 ベンジルアル コールのほか、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチノレピロリ ドン、 トルェ ンなどを用いることができる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応 時間は 10分から 3 Q時間である。
く工程 1 A— 3 >
本工程は、 化合物 （l c) から脱力ルバメート反応により化合物 （I d) を得 る工程である。 通常アミノ基の脱保護反応に用いる条件、 具体的には例えば、 塩 酸、 トリフルォロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、 水酸化ナトリウム、 水酸化 カリゥムなどの無機塩基を用いる脱保護反応、 テトラプチルアンモニゥムフルォ ライ ドなどを用いる脱保護反応などを用いることができる。 溶媒としては、 メタ ノール、 エタノール、 水、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド などを用いることができる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時 間は 10分から 30時間である。
く工程: L A— 4〉く工程 1 A— 6 ><工程 1 A— 7 ><工程 1 A— 9 ><工程 1 A— 10 >
本工程は、 化合物 （I d) と化合物 （1 e)、 (I f ), (1 g)、 (1 h) または (1 i) とのカツプリング反応により、 それぞれ化合物 (1 j )、 (1 n)、 (1 k )、 (1 1 ) または （lm) を得る工程である。 '溶媒としては、 N—メチルピロリ ドン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 2—エトキシェ タノール、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 反応系内に、 塩基または 酸を加えても良く、 具体的には例えばトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミンなどの有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウムなどの 無機塩基またはピリジン塩酸塩、 塩酸などの酸を用いることができる。 反応温度 は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
く工程 1 A— 5〉 1
本工程は、 化合物 （1 j ) の脱保護により化合物 （I n) を得る工程である。 通常ァミノ基の脱保護反応に用いる条件を用いることができる。 具体的には例え ば、 塩酸、 トリフルォロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリゥムなどの無機塩基を用いる脱保護反応、 テトラプチルアンモニゥム フルオラィ ドなどを用いる脱保護反応などが適用できる。 また、 保護基がベンジ ルォキシカルボニル基であり、 かつ R4、 R5、 R6、 R 7および R1 Qが塩素原子 、 臭素原子、 ヨウ素原子のいずれでもない場合は、 パラジウム炭素、 水酸化パラ ジゥムなどを触媒とする接触水素添加反応による脱保護反応なども用いることが できる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 水、 テトラヒ ドロフラン、 N ， N—ジメチルホルムアミ ドなどを用いることができる。 反応温度は室温から加 熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 1 A— 8〉
本工程は、 化合物 （l k) の脱保護により化合物 （lm) を得る工程である。 く工程 1 A— 5 >と同様の条件を用いることができる。
く工程 1 A— 1 1〉
本工程は、 化合物 （1 1 ) のニトロ基を還元し、 化合物 （lm) を得る工程で ある。 一般的に利用されるニトロ基からァミノ基への還元反応に用いられる条件 、 具体的には例えば、 鉄一塩化アンモニゥム、 もしくは鉄一酢酸などによる還元 が適用できる。 R4、 R5、 R6、 R7および R1 Qが塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素 原子のいずれでもない場合は、 水酸化パラジウムまたはパラジゥム炭素を触媒と した接触水素添加反応なども用いることができる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 水、 N, N—ジメチルホルムァミ ド、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフ ランなどが使用できる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
く工程 1 A— 1 2〉
本工程は、 化合物 （lm) のアルキル化により、 化合物 （I n) を得る工程で ある。 アルデヒドまたはケトンとの還元的ァミノ化反応により、 水素原子を ― 6アルキル基へと変換することができる。 この際還元剤として、 シァノ水素化ホ ゥ素ナトリゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムなどを用いることがで き、 溶媒として、 メタノール、 'テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン、 ジク口口 ェタンなどを用いることができる。
また、 T e t r a h e d r o n, 47 (1 6), 2683 (1 99 1) に記載の 、 ベンゾトリアゾール誘導体を経由してこれを水素化ホウ素ナトリゥムなどで還 元する方法なども用いることができる。 具体的には例えば、 化合物 （lm) と 1 一 (ヒ ドロキシメチル) 一 1 H—ベンゾトリアゾールとの反応により得られる、 ベンゾトリアゾールー 1ーィルメチルァニリン誘導体を水素化ホウ素ナトリウム で還元することで、 R 8 Qがメチル基である化合物 （I n) を得ることができる。 ベンゾトリアゾールー 1ーィルメチルァニリン誘導体を得る工程では、 溶媒とし て、 メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはアルコールと N, N ージメチルホルムアミ ド、 酢酸、 水との混合溶媒などを用いることができる。 反 応温度は一 5 °Cか.ら加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間であ る。 水素化ホウ素ナトリウムによる還元の工程では、 溶媒として、 テトラヒ ドロ フラン、 ジォキサン、 メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはァ ルコールと N， N—ジメチルホルムアミ ドとの混合溶媒などを用いることができ る。 反応温度は一 5 °Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時 間である。
く工程 1 A— 1 3〉
本工程は、 化合物 （l k) のアルキル化により化合物 （1 j ) を得る、 （1 j ) の別途製造方 ¾である。 炭酸カリウム、 水素化ナトリウムなどの塩基存在下、 ハ ロゲン化アルキルなどを反応させて、 化合物 （1 j ) を得ることができる。 溶媒 としては、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ドなどを用いるこ とができる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 30時間である。 [製造方法 1—B] ピリジン一2—カルボン酸エステルまたはピリミジン一 6— カルボン酸エステルとフエノール、 チォフエノールまたはァニリン誘導体との力 ップリングを経由する、 中間体 （I n) の製造方法
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
(式中、 各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
く工程 1 B— 1〉<工程 1 B— 2 ><工程 1 B— 3 ><工程 1 B— 4〉く工程 1 B - 5 >
本工程は、 化合物 （l a) と化合物 （1 f )、 （1 g)、 （1 e)、 (1 i ) または (1 h) とのカップリング反応により、 それぞれ化合物 （l o)、 (1 p), (I s
)、 ( 1 r ) または （l q) を得る工程である。 <工程 1 A— 4〉と同様の方法を 用いることができる。
く工程 1 B— 6 >
本工程は、 化合物 （1 o) のアミノ基を保護し、 化合物 （I s) を得る工程で ある。 一般的なァミノ基の保護反応を用いることができる。 具体的には例えば、 ェチノレ クロロホノレメート、 メチノレ クロロホノレメート、 ベンジゾレ クロ口ホノレ メート、 ジー t一ブチル ジカーボネート、 無水トリフルォロ酢酸などとの反応 を用いることができる。 反応系内に、 塩基を加えてもよく、 ピリジン、 トリェチ ルァミン、 ジィソプロピルェチルァミンなどの有機塩基、 炭酸ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。 溶媒とし ては、 テトラヒ ドロフラン、 アセトン、 水、 ジォキサンなどを用いることができ る。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 30時間 である。
く工程 1 B- 7 >
本工程は、 化合物 （l p) をアルキル化し、 化合物 （I s) を得る工程である
。 く工程 1 A— 1 3>と同様の方法を用いることができる。
く工程 1 B— 8 >
本工程は、 化合物 （1 r) をアルキル化し、 化合物 （1 o) を得る工程である 。 く工程 1 A— 1 2 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 1 B— 9〉
本工程は、 化合物 （1 r) のアミノ基を保護し、 化合物 （1 p) を得る工程で 03701 ある。 く工程 1 B— 6 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 1 B— 1 0〉
本工程は、 化合物 （1 q) のニトロ基を還元し、 化合物 （1 r) を得る工程で ある。 く工程 1A— 1 1 >と同様の方法を用いることができる。
く工程 1 B— 1 1〉
本工程は、 化合物 （1 p s) (化合物 （1 p s) は、 [製造方法 1—B]に記載の 化合物 （l p) および化合物 （I s) を意味する。） から化合物 （I t) を得るェ 程である。 く工程 1 A— 1〉と同様の方法を用いることができる。
<工程 1 B— 1 2〉
本工程は、 化合物 （1 t) から化合物 （l u) を得る工程である。 <工程 1A
- 2〉と同様の方法を用いることができる。
<工程 1 B— 1 3 >
本工程は、 化合物 （l u) の 2箇所の保護基 「Rlt) 2— O— C (=θ) 一」 お よび 「Pj を脱保護し、 化合物 （I n) を得る工程である。 保護基の種類に応じ て、 塩酸、 トリフルォロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、 水酸ィヒナトリウム、 水酸化カリゥムなどの無機塩基を用いる脱保護反応、 テトラプチルアンモニゥム フルオラィ ドなどを用いる脱保護反応、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウムなど を触媒とする接触水素添加反応による脱保護反応などを適宜組み合わせて行うこ とにより、 化合物 （I n) を得ることができる。
く工程 1 B— 14〉く工程 1 B— 16〉
本工程は、 化合物 （l u) の 2箇所の保護基 「R1 D 2— 0— C (=0) 一」 お よび 「P」 の.うち、 1箇所のみを脱保護し、 それぞれ化合物 （l v) または （1 w) を得る工程である。 2箇所の保護基 「R102—〇一 C (=〇） 一」 と 「P」 が異なる場合にのみ適用できる。 具体的には例えば、 式 R1 D2— O— C (=〇） 一で表される基が 2— （トリメチルシリル） エトキシカルボニル基であり、 Pが ベンジルォキシカルボニル基の場合、 テトラプチルアンモニゥムフルオラィ ドに よる脱保護反応または接触水素添加反応による脱保護反応により、 1箇所の保護 基のみを選択的に脱保護することができる。
<工程 1 B— 1 5〉
本工程は、 化合物 （l v) を脱保護し、 化合物 （I n) を得る工程である。 < 工程 1 A— 5〉に記載の方法を用いることができる。
く工程 1 B— 1 7〉
本工程は、 化合物 （l w) を脱保護し、 化合物 （I n) を得る工程である。 < 工程 1 A— 5〉に記載の方法を用いることができる。
[製造方法 2] 4位と、 2位または 6位にそれぞれ脱離基 L1および L2を有する ピリジンまたはピリミジン誘導体 （2 a) からの、 中間体 （1 1 )、 （lm)、 (1 k)、 （1 j )、 （I n) の別途製造方法
R3、
L2' 人 R2
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0001
(式中、 L2は、 脱離基を意味する。 その他各記号は、 上記定義と同意義を意味 する。）
化合物 (2 a) としては、 例えば 4, 6—ジクロ口ピリミジン、 2—クロロー 4一二トロピリジン、 2, 4—ジクロロピリジンなどの市販品があげられる。 ま 2005/003701 た、 化合物 （2 a ) は、 市販品から公知の方法で製造することもできる。
く工程 2— 1〉<工程 2— 2 >く工程 2— 3〉<工程 2— 4〉く工程 2— 5 > 本工程は、 化合物 （2 a) と化合物 （1 h)、 （1 i )、 （1 g)、 (1 e) または (1 f ) とのカップリングにより、 それぞれ化合物 （2 b)、 (2 c)、 (2 d)、 ( 2 e) または （2 f ) を得る工程である。 （2 a) においては、 ！^は！^ょり反 応性の高い置換基が好ましい。 具体的には例えば、 L1はニトロ基、 L2は塩素原 子の組み合わせなどがこれに相当する。 本工程には、 く工程 1 A_4〉と同様の 方法を用いることができる。
く工程 2— 6 >
本工程は、 化合物 （2 b) のニトロ基を還元し、 化合物 （2 c) を得る工程で ある。 一般的に利用される、 ニトロ基からァミノ基への還元反応に用いられる条 件を用いることができる。 具体的には例えば、 鉄一塩化アンモニゥム、 または鉄 一酢酸などによる還元などを用いることができる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 水、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフランなどが使 用できる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。
く工程 2— 7 >
本工程は、 化合物 （2 c) のアミノ基を保護し、 化合物 （2 d) を得る工程で ある。 く工程 1 B— 6 >と同様の方法を用いることができる。
く工程 2— 8〉
本工程は、 化合物 （2 d) をアルキル化し、 化合物 (2 e) を得る工程である 。 く工程 1 A— 1 3 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 2— 9 >
本工程は、 化合物 （2 f ) のアミノ基を保護し、 化合物 （2 e) を得る工程で ある。 く工程 1 B— 6 >と同様の方法を用いることができる。
く工程 2— 1 0 > 本工程は、 化合物 （2 c) をアルキル化し、 化合物 （2 f ) を得る工程である 。 く工程 1 A— 1 2 >と同様の方法を用いることができる。
<工程 2— 1 1〉く工程 2— 1 2 ><工程 2— 1 3 ><工程 2— 14〉く工程 2 - 1 5 >
本工程は、 化合物 （2 b)、 （2 c)、 （2 d)、 (2 e) または （2 f ) の脱離基 L 2をァミノ基に変換し、 それぞれ化合物 （1 1 )、 （lm)、 （1 k)、 (1 j ) ま たは （I n) を得る工程である。 本工程は、 封管中で、 例えばアンモニア一エタ ノール溶液などを用いて行うことができる。 反応温度は加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 100時間である。
[製造方法 3] 式 （X I ) で表される中間体の製造方法
Figure imgf000051_0001
(XI)
(式中、 W1は、 単結合、 式一 C (RW1) (RW2) 一 （式中、 RW1および RW2は 、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 。卜 6アルキル基または C 6アルコキシ基を意味する。） で表される基または式一 NH—基で表される基を意 味する。） を意味する。 その他各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
[製造方法 3— A] 式 （X I ) で表される中間体のうち、 V2が硫黄原子、 W1が 式 _NH—で表される基、 R9が R9aである中間体 （3 a) の製造方法
Figure imgf000051_0002
(式中、 R9 aは、 Ci— 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— sアルキニル基、 C3一 10シクロアルキル基、 C6— 10ァリール基、 C3— 10シクロアルキル C — 6ァ ルキル基、 C6— 。ァリールじ 6アルキル基、 5〜1 0員へテロアリール基、 3 〜 1 0員非芳香族へテロ環式基 （ただし、 環を構成する炭素原子から、 結合手が 出ているものに限る）、 5〜1 0員へテロアリール アルキル基、 3〜1 0員 非芳香族へテロ環 C ^eアルキル基 （ただし、 R9 aは、 上記置換基群 aまたは上 記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。 なお、 R9 a中の置換基と して、 水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含まれる場合、 これらの基が適 切な保護基で保護されていてもよい。） を意味する。 その他各記号は、 上記定義と 同意義を意味する。） .
<工程 3 A _ 1〉
本工程は、 化合物 （l mn) (化合物 （l mn) は、 上記 [製造方法 1一 A]に記 載の化合物 （l m) および化合物 （I n) を意味する。 以下、 同じ。） より、 ァシ ルチオゥレア誘導体 （3 a ) を得る工程である。 本反応には例えば、 式 R9 a— C
( = 0) — NC Sで表されるァシルイソチオシァネートを、 化合物 （l mn) と 反応させる方法などが用いられる。 反応系内に、 カンファースルホン酸などの酸 を加えることもできる。 溶媒としては、 トルエン一メタノール混合溶媒、 トルェ ンーエタノール混合溶媒、 ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テ トラヒドロフランなどを使用できる。 反応温度は室温から加熱還流温度であり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。 R9 a中の水酸基、 一級アミノ基または二 級ァミノ基が保護されている場合は、 以後最終物に到るまでのいずれかの工程で 、 これらの脱保護を適宜行うことができる。
なお、 式 R9 a— C (=0) 一 NC Sで表されるァシルイソチオシァネートは、 式 R9 a— C (-0) — C 1で表される酸クロライ ドとチオシアン酸力リゥムとの 反応により得るこができる。 溶媒としては、 ァセトニトリル、 酢酸ェチルなどが 用いられる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 1 00時間である。
<工程 Y、— 3 A— 2 >
本工程は、 化合物 （lw) から化合物 （3 b) を得る工程である。 <ェ程3八 - 1 >と同様の方法を用いることができる。
く工程 3 A— 3 >
本工程は、 化合物 （3 b) の脱保護により化合物 （3 a) を得る工程である。 く工程 1 A— 5〉と同様の方法を用いることができる。
[製造方法 3— B] 式 （X I) で表される中間体のうち、 y2が酸素原子、 W1が 式一 NH—で表される基、 R9が R9aである中間体 （3 ί) の製造方法
[工程 o o
、
人 人
、
Figure imgf000053_0001
ノ
(式中、 各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
<工程 3 B— 1〉
本工程は、 化合物 （lmn) より、 ァシルゥレア誘導体 （3 f ) を得る工程で ある。 例えば式 R9a— C (=θ) —NC〇で表されるァシルイソシァネートを、 化合物 （I n) と反応させる方法などを用いることができる。 溶媒としては、 N ， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフランなどが使用できる。 反応温度 は 0°Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 30時間である。 R9 a 中の水酸基、 一級アミノ基または二級アミノ基が保護されている場合は、 以後最 終物に到るまでの！/、ずれかの工程で、 これらの脱保護を適宜行うことができる。 なお、 式 R9a— C (=0) —NCOで表されるァシルイソシァネートは、 式 R 9a-C (=0) —NH。で表される酸アミ ドとオギザリル クロリ ドとの反応に より得ることができる。 溶媒としては、 1， 2—ジクロロェタンなどを用いるこ とができる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 1時間から 100時間である。
<工程 3 B— 2〉
本工程は、 化合物 （l w) より、 ァシルゥレア誘導体 （3 g) を得る工程であ る。 く工程 3 B— 1 >と同様の方法を用いることができる。
く工程 3 B— 3 >
本工程は、 化合物 （3 g) の脱保護により化合物 （3 ί) を得る工程である。 く工程 1A— 5 >と同様の方法を用いることができる。
[製造方法 3— C] 式 （X I ) で表される中間体のうち、 V2が酸素原子、 W1が W2 (式中、 W2は、 単結合、 式一 C (RW1) (R 2) - (式中、 RW1および Rw 2は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 C — 6アルキル基または C 卜6アルコキシ基を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基、 R9 が R 9 bである中間体 （3 ο) の製造方法 '
Figure imgf000055_0001
9 (2t) (3s)
(式中、 R 1 (33は、 アルキル基またはベンジル基を意味する。 尺915は3 10員非芳香族へテロ環式基 （ただし、 環を構成する原子中に窒素原子が必ず含 まれ、 かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る） または式一 NRnaR1 lb (式中、 Rl l aおよび Rl l bは、 上記定義と同意義を意味する） で表される基
(ただし、 R9bは、 上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を 有していてもよい。 なお、 R 9 b中の置換基として、 水酸基または一級もしくは二 級ァミノ基が含まれる場合、 これらの基が適切な保護基で保護されていてもよい 。） を意味する。 その他各記号は、 上記定義と同意義を意味する。
化合物 （3 k) としては、 例えばべンジル マロネート、 モノーべンジル 2 フルォロマロネートなどの市販品があげられる。
化合物 (3 1 ) としては、 例えばェチル マロユルク口ライド、 メチル マロ 二ノレクロライ ド、 ェチル オギザリルクロライ ド、 メチル オギザリルクロライ ドなどの市販品があげられる。
また、 上記各化合物は、 市販品から公知の方法で製造することもできる。 く工程 3 C— 1〉
本工程は、 化合物 （3 k) と式 R9b— Hで表されるァミンもしくはその塩との 縮合反応により、 化合物 （3 m) を得る工程である。 カルボン酸とァミンの一般 的な縮合反応を用いることができる。 具体的には例えば、 溶媒として、 N, N- ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフランなどを用い、 縮合剤として、 カルボ エルジイミダゾール、 ジシク口へキシルカルボジィミ ド、 1—ェチルー 3— （ 3 ージメチルァミノプロピル） カルボジイミ ド 塩酸塩、 （1H— 1, 2, 3—ベン ゾトリアゾール一 1—ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） ホスホニゥム へ キサフルォロホスフエ一トなどを用いることができる。 トリエチルァミンなどの 有機塩基を適宜用いることもできる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり 、 反応時間は 1' 0分から 30時間である。
<工程 3 C- 2 >
本工程は、 化合物 （3 1 ) と式 R9b_Hで表されるァミンまたはその塩との縮 合反応により、 化合物 （3m) を得る工程である。 溶媒としては、 N, N—ジメ チルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロメタンなどを用いることがで きる。 トリェチルァミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 3 C— 3〉
本工程は、 化合物 （3m) から化合物 （3 n) を得る工程である。 塩基を用い た加水分解反応を用いることができる。 塩基としては、 水酸化リチウムなどを用 いることができる。 なお、 R 103がべンジル基で、 かつ R 9 b上に置換基として塩 素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子などを含まない場合は、 パラジウム炭素、 水酸化 パラジウムなどを触媒とした接触水素添加反応なども用いることができる。 溶媒 としては、 メタノール、 エタノール、 水、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テト ラヒ ドロフラン、 酢酸ェチルなどを用いることができる。 反応温度は 0°Cから加 熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 3 C— 4 >
本工程は、 化合物 （lmn) と化合物 （3 η) の縮合反応により、 化合物 （3 ο) を得る工程である。 縮合剤として、 1—ェチノレー 3— （3—ジメチルァミノ プロピル） カルポジィミ ド 塩酸塩、 （ 1 Η— 1, 2, 3—ベンゾトリアゾールー 1—ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） ホスホニゥム へキサフルォロホス フェートなどを用いることができる。 トリェチルァミンなどの有機塩基を適宜用 いることもできる。 溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン、 Ν, Ν—ジメチルホル ムアミ ドなどを用いることができる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり 、 反応時間は 10分から 30時間である。
く工程 3 C- 5 ><工程 3 C— 6 > <工程 3 C- 10 >
本工程は、 化合物 （1 w)、 (1 o r) (化合物 （1 o r) は、 上記 [製造方法 1 —B]に記載の化合物 （1 o) および化合物 （1 r) を意味する。 以下、 同じ。） または （2 f ) より、 それぞれ化合物 （3 p)、 (3 q) または （3 s) を得るェ 程である。 く工程 3 C— 4〉と同様の方法を用いることができる。
ぐ工程 3 C- 7 >
本工程は、 化合物 （3 q) から化合物 （3 r) を得る工程である。 <工程 1A 一 1〉と同様の方法を用いることができる。
<工程 3 C- 8 >
本工程は、 化合物 （3 r) の化合物 （3 p) への転位反応の工程である。 <ェ 程 1 A_ 2〉と同様の方法を用いることができる。
く工程 3 C— 9 >
本工程は、 化合物 （3 p) の脱保護により化合物 （3 ο) を得る工程である。 く工程 1 Α— 5 >と同様の方法を用いることができる。 <工程 3 C— 1 1 >
本工程は、 化合物 （3 s) の脱離基 L2をァミノ基に変換し、 化合物 （3 ο) 得る工程である。 く工程 2— 1 1 >と同様の方法を用いることができる。
[製造方法 3— D] 式 （X I ) で表される中間体のうち、 V2が酸素原子、 W1が 式一 ΝΗ—で表される基、 R9が R9bである中間体 （3 t) の合成方法
Figure imgf000058_0001
(式中、 各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
<工程 3 D— 1 >
本工程は、 化合物 （lmn) から化合物 （3 t) を得る工程である。 化合物 （ lmn) を N— (クロ口カルボニル） イソシァネートまたはフエニル イソシァ ネートホルメートと反応させ、ついで式 R9b— Hで表されるァミンと反応させる 方法などが用いられる。 ジイソプロピルアミン， トリェチルァミンなどの塩基を 用いてもよい。 溶媒としては、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 テトラヒ ドロ フランなどが用いられる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、 反応時間 は 1 0分から 30時間である。
<工程 3 D— 2 >
本工程は、 化合物 （lw) から化合物 （3 u) を得る工程である。 <工程 3D — 1〉と同様の方法を用いることができる。
く工程 3 D— 3 >
本工程は、 化合物 （3 u) の脱保護により化合物 （3 t) を得る工程である。 く工程 1A— 5 >と同様の方法を用いることができる。 なお、 R9 bで表される基が置換基としてアミノ基または水酸基などを有する場 合、 または Y1が式一NH_で表される基の場合などは、 この工程の前のいずれ かの工程で保護反応を、 この工程の後のレ、ずれかの工程で脱保護反応を適宜行う ことができる。
[製造方法 4] 製造方法 3— Cにおける各種中間体合成の別法
Figure imgf000059_0001
(20 (4g) (4h) (3s)
(式中、 各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
く工程 4_ 1〉<工程 4— 4 >く工程 4一 7 ><工程 4一 1 0 >
本工程は、 化合物 （l mn)、 （l w)、 (l o r) または （2 f ) と化合物 （3 k) との縮合反応により、 それぞれ化合物 （4 a)、 （4 c)、 (4 e) または （4 g) を得る工程である。 く工程 3 C— 4 >と同様の方法を用いることができる。 く工程 4— 2 ><工程 4一 5 ><工程 4一 8 ><工程 4— 1 1 >
本工程は、 化合物 （4 a)、 （4 c)、 (4 e) または （4 g) からそれぞれ化合 物 （4 b)、 （4 d)、 (4 f ) または （4 h) を得る工程である。 く工程 1 A— 1 >と同様の方法を用いることができる。 ただし、 く工程 4一 5 >およびく工程 4 一 8 >においては、 ピリジン 2位ァミノ基またはカルボキシル基の保護基が脱保 護されない条件で、 脱保護を行う。 具体的には例えば、 R1 G1または R1 Q 2が _6アルキル基または 2— (トリメチノレシリル） ェチル基で、 R 103がベンジル基 の場合、 接触水素添加反応を行うことで、 化合物 （4 d) または （4 ί) を得る ことができる。
く工程 4— 3〉く工程 4— 6〉く工程 4一 9〉く工程 4一 12〉
本工程は、 化合物 （4 b)、 （4 d)、 (4 f ) または （4 h) と、 式 R9b_Hで 表されるァミンまたはその塩との縮合反応により、 それぞれ化合物 （3 o)、 （3 p)、 (3 q) または （3 s) を得る工程である。 <工程 3 C— 1〉と同様の方法 を用いることができる。
[製造方法 5] 中間体 （5 ί) の製造方法
[工程 5-4]
Figure imgf000060_0001
(式中、 RW3は、 水素原子または C - 6アルキル基を意味する。 その他各記号は 、 上記定義と同意義を意味する。）
化合物 （5 a.) は、 式 RW3— NHで表されるァミンとフエニル クロ口ホルメ ートまたはフエニル クロロチオノホルメートより、 WOO 2Z32872 (製 造方法 1 6、 製造例 3 1 6— 1もしくは製造例 316— 2) に記載の方法または J . O r g. C h em., 2000， 65 (1 9)， 6237に記載の方法に準じ て製造することができる。 なお、 式 RW3— NHで表されるアミンは、 市販品を用 いることができる。
化合物 （5 b) は、 式 R9 a_C (=0) 一 OHで表されるカルボン酸と塩化チ ォニルなどとの反応により得ることができる。 なお、 式 R9a_C (=0) — OH で表されるカルボン酸は、 市販品を用いることができる。
<工程 5— 1 >
本工程は、 化合物 （5 b) を用いたァシル化により、 化合物 （5 a) から化合 物 （5 c,) を得る工程である。 溶媒としては、'テトラヒ ドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 水素化ナトリ ゥム、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基を用いてもよい。 反応温度は 0°C から加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 30時間である。
<工程 5— 2 > <工程 5— 3〉
本工程は、 化合物 （lmn) または （l w) と、 化合物 （5 c) との反応によ り、 それぞれ化合物 （5 ί) または （5 g) を得る工程である。 溶媒としては、 N, N—ジメチノレホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリ ドン
、 テトラヒ ドロフランなどを用いることができる。 水素化ナトリウム、 ピリジン
、 トリェチルァミンなどの塩基を適宜用いてもよい。 反応温度は 0°Cから加熱還 流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
なお、 R9aで表される基が置換基としてアミノ基または水酸基などを有する場 合、 または Y1が式 _NH—で表される基の場合などは、 この工程の前のいずれ かの工程で保護反応を、 以後のいずれかの工程で脱保護反応を適宜行うことがで さる。
<工程 5— 4 >
本工程は、 化合物 （5 g) の脱保護により化合物 （5 f ) を得る工程である。 く工程 1 A— 5〉と同様の方法を用いることができる。
[製造方法 6] 中間体 （6 c) の製造方法
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
(式中、 各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
化合物 （6 a) は、 式 RW3— NHで表されるァミンと式 R9b— Hで表されるァ ミンとのゥレア形成反応により得ることができる。 S y n t h e s i s , 1 1 8 9 (1 9 97) に記載の方法に準じて製造することができる。 式 RW3— NHで表 されるァミンおよび式 R9b— Hで表されるアミンは、 市販品を用いることができ る。
ぐ工程 6 - 1 >
本工程は、 化合物 （6 a) から化合物 （6 b) を得る工程である。 試薬として フエ二/レ クロ口ホ^/メートまたはフエ二/レ クロロチオノホ /レメートを用いる 。 溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トノレェン、 キシレン、 クロ口 ベンゼンなどを用いることができる。 水素化ナトリウム、 ピリジン、 トリェチル ァミンなどの塩基を用いてもよい。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 6— 2〉く工程 6— 3 >
本工程は、 化合物 （lmn) または （l w) と、 化合物 （6 b) との反応によ り、 それぞれ化合物 （6 c) または （6 d) を得る工程である。 溶媒としては、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリ ドン 、 テトラヒドロフランなどを用いることができる。 水素化ナトリウム、 ピリジン 、 トリェチルァミンなどの塩基を適宜用いてもよい。 反応温度は 0°Cから加熱還 流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 30時間である。
なお、 R9bで表される基が置換基としてアミノ基または水酸基などを有する場 合、 または Y1が式一 NH—で表される基の場合などは、 この工程の前のいずれ かの工程で保護反応を、 以後のいずれかの工程で脱保護反応を適宜行うことがで さる。
<工程 6 - 4 >
本工程は、 化合物 （6 d) の脱保護により化合物 （6 c) を得る工程である。 く工程 1 A— 5 >と同様の方法を用いることができる。
[製造方法 7] 式 （X I I ) で表される中間体の製造方法
Figure imgf000063_0001
(XII)
(式中、 各記号は、 上記定義と同意義を意味する。）
[製造方法 7— Α] 式 （X I I ) で表される中間体のうち、 ^ ！^^でぁる中 間体 （7 e) の製造方法 .
Figure imgf000064_0001
(7b)
(式中、 Rl aは、 3〜10員非芳香族へテロ環式基 （ただし、 環を構成する原子 中に窒素原子が必ず含まれ、 かつ窒素原子から、 結合手が出ているものに限る） または式一 NRl l aRl lb (式中、 Rl l aおよび Rl lbは、 上記定義と同意義を意 味する） で表される基 （ R 1 aは上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれ る置換基を有していてもよい。 なお、 R1 a中の置換基として、 水酸基または一級
(
もしくは二級ァミノ基が含まれる場合、 これらの基が適切な保護基で ^保護されて
) いてもよい。） を意味する。 その他各記号は、 上記定義と同意義を意味する。） く工程 7 A— 1 ><工程 7 A— 2 ><工程 7 A— 3〉く工程 7 A— 4 ><工程 7 A— 5 >
本工程は、 化合物 （1 1 )、 （lm)、 （1 k)、 (1 j ) または （1 n) からそれ ぞれ化合物 （7 a)、 （7 b)、 (7 c), (7 d) または （7 e) を得る工程である 。 例えば、 式 A r— OC (=〇） 一 C 1で表される化合物、 式 Ar—〇C (= S ) 一 C Iで表される化合物 （式中、 Arは、 ハロゲン原子、 メチル基、 メ トキシ 基および二トロ基から選ばれる置換基を 1または 2個有していてもよいフエニル 基を意味する。） などを用いて、化合物 （1 1 )、 （lm)、 （1 k)、 (1 j ) または (1 n) を力ルバミン酸エステルまたは力ルバミン酸チォエステル誘導体とした 後、 ァミンと反応させる方法を用いることができる。 あるいは、 化合物 （1 1 )、 ( l m)、 （l k)、 ( 1 j ) または （I n) に力ルバメート誘導体、 チォカルバメ ート誘導体、 イソシァネート誘導体、 ィソチオシァネート誘導体を反応させ、 対 応するウレァ誘導体、 チォゥレア誘導体に変換することもできる。 溶媒としては 、 クロロホノレム、 トノレェン、 N—メチノレピロリ ドン、 N, N—ジメチノレホノレムァ ミ ド、 ジメチルスルホキシド、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 また 、 これらの溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。 塩基を用いることもで き、 具体的には例えばピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルアミ ンなどの有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウム、 水酸化ナ トリゥムなどの無機塩基を用いることができる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の 温度であり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。
なお、 上記工程後、 Rl a上の置換基変換を行うため、 一般に用いられている酸 化反応、 還元反応、 エステル形成反応、 アミ ド形成反応、 保護基導入反応、 脱保 護反応、 加水分解反応などを以後の適切な工程で適宜行うこともできる。 具体的 には例えば、 化合物 （1 1 )、 （l k) または （1 j ) とケトンまたはアルデヒ ド を有するァミンとを反応させた後、 さらにァミンとの還元的ァミノ化反応により 、 R l a上にアミン側鎖を導入する方法などが当てはまる。 この際還元剤としてシ ァノ水素化ホウ素ナトリゥム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリゥムなどを用 いることができる。 溶媒としては、 メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジクロロ メタン、 ジクロロェタンなどを用いることができる。 あるいは、 化合物 （1 1 )、 ( l k) または （l j ) とエステルを有するァミンとを反応させて得られる化合 物のエステル部分を、 含水エタノール中で水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリゥムなどの塩基によりエステルを加水分解した後、 縮合剤を用いてァ ミ ド誘導体に変換することもできる。 この際溶媒として、 N， N—ジメチルホル ムアミ ド、 テトラヒドロフランなどを用いることができる。 縮合剤としては 1— ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド 塩酸塩、 （ 1 H— 1， 2, 3—べンゾトリアゾール _ 1一ィルォキシ） （トリ (ジメチルアミノ）） ホスホニゥム へキサフルォロホスフェートを使うことができる。 反応温度は 0 °Cから加熱 3f流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
<工程 7 A— 6〉
本工程は、 化合物 （7 a) の還元により、 化合物 （7 b) を得る工程である。 く工程 1 A— 1 1〉と同様に行うことができる。
<工程 7 A _ 7〉
本工程は、 化合物 （7 b) のアミノ基を保護し、 化合物 （7 c) を得る工程で ある。 <工程 1 B_6 >と同様に行うことができる。
<工程 7 A— 8〉
本工程は、 化合物 （7 c) のアルキル化により、 化合物 （7 d) を得る工程で ある。 く工程 1A— 1 3〉と同様に行うことができる。
<工程 7 A— 9 >
本工程は、 化合物 （7 d) の脱保護により、 化合物 （7 e) を得る工程である 。 く工程 1A— 5 >と同様に行うことがでぎる。
く工程 7 A— 10 >
本工程は、 化合物 （7 b) のアルキル化により、 化合物 （7 e) を得る工程で ある。 く工程 1A— 1 2〉と同様に行うことができる。
[製造方法 7— B] 式 （X I I ) で表される中間体のうち、 R1が Rl bである中 間体 （ 7 j ) の製造方法
Figure imgf000067_0001
(式中、 Rl bは、 6アルキル基、 C2 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基、 。シクロアルキル基、 Cs 10ァリール基、 C3 10シクロアルキル sァ ルキル基、 Cs 。ァリール Ci 6アルキル基 5〜10員へテロアリール基、 3 〜10員非芳香族へテロ環式基 （ただし、 環を構成する炭素原子から、 結合手が 出ているものに限る）、 5〜10員へテロアリール〇卜6アルキル基、 3〜1 0員 非芳香族へテロ環 C卜 6アルキル基 （Rl bは、 上記置換基群 aまたは上記置換基 群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。 なお、 Rlb中の置換基として、 水 酸基または一級もしくは二 ァミノ基が含まれる場合、 これらの基が適切な保護 基で保護されていてもよい。） を意味する。 その他各記号は、 上記定義と同意義を 意味する。）
く工程 7 B— 1 ><工程 7 B— 2 ><工程 7 B— 3〉く工程 7 B— 4〉く工程 7 B— 5 >
本工程は、 化合物 （1 1)、 （lm)、 （1 k)、 (1 j ) または （I n) よ'りそれ ぞれ化合物 （7 ί )、 （7 g)、 （7 h)、 (7 i ) または （7 j ) を得る工程である 。 具体的には、 化合物 （1 1)、 （lm)、 (1 k)、 (1 j ) または （1 n) とカル ボン酸ハロゲン化物、 カルボン酸無水物、 チォカルボン酸ハロゲン化物などを反 応させる方法、 'あるいは化合物 （1 1 )、 （lm)、 （1 k)、 (1 j ) または （1 n ) とカルボン酸とを、 例えば （1 H— 1， 2, 3—べンゾトリアゾール一 1—ィ ノレォキシ) (トリ (ジメチルァミノ）) ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一 トなどの縮合剤存在下、 反応させる方法を用いることにより、 化合物 （7 ί)、 ( 7 g)、 （7 h)、 (7 i ) または （7 j ) を得ることができる。 また、 チォアミ ド 誘導体を得るには、 アミ ド誘導体合成後、 ローソン試薬 （O r g. S y n t h. ， 1 990, V I I， 372、 J . O r g. C h e m. , 1 9 90, 5 5 (14) , 4484) などを用いてチオアミ ド誘導体へ変換することもできる。 溶媒とし ては、 テトラヒ ドロフラン、 クロロホノレム、 トノレェン、 Ν—メチルピロリ ドン、 Ν, Ν—ジメチノレホルムアミ ド、 ジメチノレスノレホキシド、 クロ口ベンゼンなどを 用いることができる。 塩基を用いることもでき、 具体的には例えばピリジン、 ト リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなどの有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。 反応温 度は 0 °Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。 なお、 上記工程後、 Rlb上の置換基変換を行うため、 上記 [製造方法 7— A] のく工程 7 A— 1〉に記載の方法と同様に、 一般に用いられている酸化反応、 還 元反応、 エステル形成反応、 アミ ド形成反応、 保護基導入反応、 脱保護反応、 加 水分解反応などを以後の適切な工程で適宜行うこともできる。
<工程 7 B - 6 >
本工程は、 化合物 （7 f ) の還元により、 化合物 （7 g) を得る工程である。' く工程 1 A— 1 1〉と同様に行うことができる。
<工程 7 B - 7 >
本工程は、 化合物 （7 g) のアミノ基を保護し、 化合物 （7 h) を得る工程で ある。 く工程 1 B— 6>と同様に行うことができる。
<工程 7 B- 8 >
本工程は、 化合物 （7 h) のアルキル化により、 化合物 （7 i ) を得る工程で ある。 く工程 1 A— 1 3 >と同様に行うことができる。
<工程 7 B— 9 >
本工程は、 化合物 （7 i ) の脱保護により、 化合物 （7 j ) を得る工程である 。 く工程 1A— 5〉と同様に行うことができる。
<工程 7 B- 10 >
本工程は、 化合物 （7 g) のアルキル化により、 化合物 （7 j ) を得る工程で ある。 く工程 1 A— 1 2 >と同様に行うことができる。
[製造方法 7— C] 式 （X I I ) で表される中間体のうち、 ！^が ^でぁる中 間体 （7 ο) の製造方法
Figure imgf000069_0001
(式中、 Rl cは、 C^ 6アルコキシ基 （Rl cは、 上記置換基群 aまたは上記置換 基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。 なお、 Rl e中の置換基として、 水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含まれる場合、 これらの基が適切な保 護基で保護されていてもよい。） を意味する。 その他各記号は、上記定義と同意義 を意味する。）
く工程 7 C— 1〉<工程 7 C— 2 ><工程 7 C— 3〉く工程 7 C— 4〉く工程 7 C- 5 > 本工程は、 化合物 （1 1 )、 （lm)、 （1 k)、 (1 j ) または （1 n) からそれ ぞれ化合物 （7 k)、 （7 1 )、 （7m)、 (7 n) または （7 ο) を得る工程である 。 化合物 （1 1 )、 （lm)、 （1 k)、 (1 j ) または （1 n) とクロル炭酸エステ ノレ、 クロル炭酸チォエステル、 ジアルキル ジカーボネートなどと反応させて、 化合物 （7 k)、 （7 1 )、 (7m), (7 n) または （7 o) を得ることができる。 塩基を用いることもでき、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチル ァミンなどの有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水酸化ナトリウムなどの 無機塩基を用いることができる。 溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン、 クロロホ ノレム、 ジクロロェタン、 N， N—ジメチノレホノレムアミ ド、 ジメチルスノレホキシド 、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 また、 これらの溶媒と水との混合 溶媒を用いることもできる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、 反応時 間は 10分から 30時間である。
なお、 上記工程後、 R 1 (1上の置換基変換を行うため、 上記 [製造方法 7— A] のく工程 7 A_ 1,>に記載の方法と同様に、 一般に用いられている酸化反応、 還 元反応、 エステル形成反応、 アミ ド形成反応、 保護基導入反応、 脱保護反応、 加 水分解反応などを以後の適切な工程で適宜行うこともできる。
<工程 7 C— 6〉
本工程は、 化合物 （7 k) の還元により、 化合物 （7 1 ) を得る工程である。 く工程 1 A_ 1 1〉と同様に行うことができる。
<工程 7 C— 7〉 ■ 本工程は、 化合物 （7 1 ) のアミノ基を保護し、 化合物 （7m) を得る工程で ある。 く工程 1 B— 6 >と同様に行うことができる。
<工程 7 C— 8〉
本工程は、 化合物 （7m) のアルキル化により、 化合物 （7 n) を得る工程で ある。 く工程 1 A— 1 3 >と同様に行うことができる。
<工程 7 C- 9 > 本工程は、 化合物 （7 n) の脱保護により、 化合物 （7 o) を得る工程である 。 く工程 1 A— 5 >と同様に行うことができる。
く工程 7 C— 1 0 >
本工程は、 化合物 （7 1 ) のアルキル化により、 化合物 （7 o) を得る工程で ある。 く工程 1 A— 1 2 >と同様に行うことができる。
[製造方法 8] 式 （I ) で表される本発明の化合物の製造方法
Figure imgf000071_0001
(式中、 各記号は、 上記定義と同意義を意味する。) δ
YR9
Figure imgf000071_0002
(8b)
v 0
Figure imgf000071_0003
(式中、 Y2は、 スルフィニル基またはスルホ二ル基を意味する。 その他各記号 は上記定義と同意義を意味する。）
<工程 8— 1 > 本工程は、 化合物 （8 a)、 すなわち上記中間体 （X I) から本発明の化合物 （ I一 A) を得る工程である。
1) R1または R 9に水酸基または一級もしくは二級のァミノ基が含まれない場合 で、 かつ Y 1が式一 N H—で表される基以外の基である場合
(方法 1) 式 Ar— OC (=θ) 一 C 1で表される化合物、 式 Ar— OC (= S ) 一 C 1で表される化合物 （式中、 Arは、 上記定義と同意義を意味する。） など を用いて、 化合物 （8 a) を力ルバミン酸エステルまたは力ルバミン酸チォエス テル誘導体とした後、 ァミンと反応させて、 本発明の化合物 （ I—A) を得るこ とができる。 または、 化合物 （8 a) に力ルバメート誘導体、 チォカルバメート 誘導体、 イソシァネート誘導体、 イソチオシァネート誘導体を反応させ、 本発明 の化合物 （ I—A) に変換することもできる。 溶媒としては、 クロ口ホルム、 ト ノレェン、 N—メチノレピロ リ ドン、 N， N—ジメチノレホノレムアミ ド、 ジメチ スノレ ホキシド、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 また、 これらの溶媒と水 との混合溶媒を用いること.もできる。 塩基を用いることもでき、 具体的には例え ばピリジン、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミンなどの有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウム、 水酸化ナトリウムなどの無機 塩基を用いることができる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温度であり、 反応時 間は 10分から 30時間である。
(方法 2) 化合物 （8 a) とカルボン酸ハロゲン化物、 カルボン酸無水物、 チォ カルボン酸ハロゲン化物などを反応させて、 本発明の化合物 （ I—A) を得るこ とができる。 または、 化合物 （8 a) と力ノレボン酸とを、 例えば （1 H— 1 , 2 ， 3—べンゾトリァゾールー 1—ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） ホスホ ニゥム へキサフルォロホスフェートなどの縮合剤存在下反応させて、 本発明の 化合物 （I—A) を得ることができる。 溶媒としては、 テ トラヒ ドロフラン、 ク 口口ホルム、 トルェン、 N—メチノレピロリ ドン、 N, N—ジメチノレホ /レムアミ ド 、 ジメチルスルホキシド、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 塩基を用 いることもでき、 具体的には例えばピリジン、 トリェチルァミン、 ジイソプロピ ルェチルァミンなどの有機塩基、 炭酸力リウム、 炭酸セシウム、 水素化ナトリウ ムなどの無機塩基を用いることができる。 反応温度は 0 °cから加熱還流の温度で あり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。
(方法 3 ) 化合物 （8 a ) とクロル炭酸エステル、 クロル炭酸チォエステル、 ジ アルキル ジカーボネートなどとを反応させて、 本発明の化合物 （ I—A) を得 ることができる。 塩基を用いることもでき、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジィ ソプロピルェチルァミンなどの有機塩基、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 水酸化 ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。 溶媒としては、 テトラヒ ドロ フラン、 クロロホノレム、 ジクロロェタン、 N， N—ジメチノレホ^^ムアミ ド、 ジメ チルスルホキシド、 クロ口ベンゼンなどを用いることができる。 また、 これらの 溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。 反応温度は 0 °Cから加熱還流の温 度であり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。 '
2 ) R 1または R 9に水酸基または一級もしくは二級のァミノ基が含まれる場合、 あるいは Y 1が式一 N H—で表される基の場合
これらの置換基を適宜保護した後に上記反応を行い、 その後適宜脱保護するこ とにより、 本発明の化合物 （I—A) を得ることができる。
3 ) また、 これらの工程の後に、 R 1または R 9上の置換基変換を行うため、 上記 [製造方法 7— A] のく工程 7 A— 1〉に記載の方法と同様に、 一般に用いられ ている酸化反応、 還元反応、 エステル形成反応、 アミ ド形成反応、 保護反応、 脱 保護反応、 加水分解反応などを適宜行うこともできる。
く工程 8— 2 >
本工程は、 化合物 （8 b )、 すなわち上記中間体 （X I I ) から本発明の化合物 ( I — A) を得る工程である。
1 ) R 1または R 9に水酸基または一級もしくは二級のァミノ基が含まれない場合 で、 かつ Y 1が式一N H—で表される基以外の基である場合 (方法 1 ) 化合物 (8 b) とァシルイソチオシァネートとを反応させて、 本発明 の化合物 （ I _A) を得ることができる。 反応系内に、 カンファースルホン酸な どの酸を加えることもできる。 溶媒としては、 トルエン一メタノール混合溶媒、 トルエン一エタノール混合溶媒、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフランなどを使用できる。 反応温度は室温から加熱還流温度で あり、 反応時間は 1 0分から 30時間である。
(方法 2) 化合物 （8 b) とァシルイソシァネートとを反応させて、 本発明の化 合物 （I— A) を得ることができる。 溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムァ ミ ド、 テトラヒ ドロフランなどが使用できる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の温 度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
(方法 3) 化合物 （8 b) と化合物 （3 n) の縮合反応により、 本発明の化合物
( I -A) を得ることができる。 縮合剤としては、 1—ェチルー 3— (3—ジメ チルァミノプロピル） カルボジイミ ド 塩酸塩、 （1H— 1， 2, 3—べンゾトリ ァゾールー 1一ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） ホスホニゥム へキサフ ルォロホスフエ一トなどを用いることができる。 トリェチルァミンなどの有機塩 基を適宜用いることもできる。 溶媒としては、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジ メチルホルムアミ ドなどを用いることができる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の 温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
(方法 4) ィ匕合物 （8 b) を N— （クロ口カルボニル） イソシァネートまたはフ ェニル イソシァネートホルメートと反応きせ、 ついでァミンと反応させて、 本 発明の化合物 （ I—A) を得ることができる。 ジイソプロピルァミン、 トリェチ ルァミンなどの塩基を用いてもよい。 溶媒としては、 ジクロロメタン、 ジクロロ ェタン、 テトラヒ ドロフランなどが用いられる。 反応温度は 0°Cから加熱還流の 温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
(方法 5) 化合物 （8 b) と化合物 （6 b) との反応により、 本発明の化合物 （ I -A) を得ることができる。 溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 N—メチルピロリ ドン、 テトラヒ ドロフランなどを用レ、 ることができる。 水素化ナトリウム、 ピリジン、 トリェチルァミンなどの塩基を 適宜用いてもよい。 反応温度は 0 °Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0 分から 3 0時間である。 ·
(方法 6 ) R R 9または R 1。にアルコキシカルボニル基が含まれない場合、 化 合物 （8 b ) と化合物 （3 k ) とを縮合反応させた後、 得られた化合物の R 1 Q 3 を脱保護し、 次いでァミンまたはその塩との縮合反応を行うことにより、 本発明 の化合物 （I—A) を得ることができる。
化合物 （8 b ) と化合物 （3 k ) との縮合反応では、 縮合剤として 1—ェチル 一 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド 塩酸塩、 （1 H— 1， 2 ， 3—ベンゾトリアゾール一 1 _ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） ホスホ ニゥム へキサフルォロホスフェートなどを用いることができる。 トリェチルァ ミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。 溶媒としては、 テトラヒ ドロフ ラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ドなどを用いることができる。 反応温度は 0 °Cから加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 3 0時間である。
R 1 ° 3の脱保護では、 塩基を用いた加水分解反応などを用いることができる。 ァミンまたはその塩との縮合反応では、 カルボン酸とァミンの一般的な縮合反 応を用いることができる。 具体的には例えば、 溶媒として、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 テトラヒ ドロフランなどを用い、 縮合剤として、 カルボエルジイミ ダゾール、 ジシク口へキシルカルボジィミ ド、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチル ァミノプロピル） カルボジィミ ド 塩酸塩、 （ 1 H _ 1， 2， 3一べンゾトリァゾ 一ルー 1一ィルォキシ） （トリ （ジメチルァミノ）） ホスホニゥム へキサフルォ 口ホスフェートなどを用いることができる。 トリエチルァミンなどの有機塩基を 適宜用いることもできる。 反応懾度は 0 °Cから加熱還流の温度であり、 反応時間 は 1 0分から 3 0時間である。
2 ) R 1または R 9に水酸基または一級もしくは二級のァミノ基が含まれる場合、 あるいは Y1が式一NH—で表される基の場合
これらの置換基を必要に応じて保護した後に上記反応を行い、 その後適宜脱保 護することにより、 本発明の化合物 （I一 A) を得ることができる。
3) また、 これらの工程の後に、 R1または R9上の置換基変換を行うため、 上記 [製造方法 7— A] の <工程 7 A— 1〉に記載の方法と同様に、 一般に用いられ ている酸化反応、 還元反応、 エステル形成反応、 アミド形成反応、 保護反応、 脱 保護反応、 加水分解反応などを適宜行うこともできる。
<工程 8— 3〉
本工程は、 本発明の化合物 （I—B) を本発明の化合物 （I—C) へ酸化する 工程である。 酸化剤としては、 過酸化水素、 過酢酸、 メタ過ヨウ素酸塩、 3—ク ロロ過安息香酸などを用いることができ、 溶媒としては、 メタノール、 水、 ジク ロロメタン、 クロ口ホルムなどを用いることができる。 反応温度は 0°Cから加熱 還流の温度であり、 反応時間は 10分から 30時間である。
[製造方法 9] .
上記中間体 （I d) のうち、 Xが式一 C (R10b) =で表される基である場合の 各中間体の製造方法
Figure imgf000076_0001
H2N人
Figure imgf000076_0002
H2N人！^ R2 H2N人'!^ R2
(9e) (9f) (9g) (9h) (Sk) (9m)
(式中、 L 3は塩素原子または臭素原子を意味する。 X1 Q1は、 塩素原子、 臭素原 子またはヨウ素原子を意味する。 R1 Qbは、 ハロゲン原子、 シァノ基、 6ァ ルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基または式一 CO— R12 (式 中、 R12は、 上記定義と同意義を意味する。） で表される基を意味する。 R1 Qd は、 6アルキル基を意味する。 R1 Qeは、 水素原子または d— 4アルキル基を 意味する。 R1Q i、 R1 Qgおよび R1 Qhは、 同一または異なって水素原子または C アルキル基を意味するが、 R1 (3 i、 R1 Q gおよび Rl c)hの炭素数の和は 0以上 4以下である。 R1 Dkは、 6アルキル基を意味する。 その他各記号は、 上記 定義と同意義を意味する。）
<工程 9一 1 >
本工程は、 化合物 （9 a) の 5位をクロ口化、 ブロモ化またはョード化し、 化 合物 （9 b) を得る工程である。 例えばヨウ素、 N—ョードスクシンイミ ド、 臭 素、 N—プロモスクシンイミ ド、 N—クロロスクシンイミ ドなどのハ口ゲン化剤 を用いることができる。 溶媒としては例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 ジクロロメタン、 ァセトニトリルを用いることができる 。 反応温度は 0でから加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 48時間で ある。
く工程 9一 2〉 .
本工程は、 化合物 （9 b) の X1 D 1をシァノ基に変換し、 化合物 （9 c) を得 る工程である。 シァノ化を行う際、 L3と X1Q1の組み合わせとしては、 L3が塩 素原子のときは X 1 ° 1はョゥ素原子または臭素原子が好ましく、 L 3が臭素原子の ときは X 101はヨウ素原子が好ましい。 例えばテトラキス （トリフエニルホスフ イン） パラジウム （0)、 ジクロロビス （トリフエエルホスフィン） パラジウム （ I I ) などのパラジウム触媒存在下、 化合物 （9 b) に対して 5当量から 0
. 6当量のシアン化亜鉛、 あるいは化合物 （9 b) に対して 1. 0当量から 1. 2当量のシアン化力リゥムまたはトリメチルシリルシア二ドを用いる。 溶媒とし ては例えば、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン を用いることができる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 10時間である。
く工程 9一 3 > 本工程は、 化合物 （9 c ) から化合物 （9 d) を得る工程である。 炭酸力リウ ムなどの無機塩基と過酸化水素水により加水分解する方法などを用いることがで きる。 溶媒としてジメチルスルホキシドなどを用いることができる。 反応温度は
0 °Cから加熱還流温度であり、 反応時間は 1 0分から 1 0時間である。 また、 T e t r a h e d r o n L e t . , 4 1, 3 7 4 7 ( 2 0 0 0) に記載の、 ポタ シゥム トリメチルシラノレート存在下、 トルエン、 テトラヒドロフランなどの 溶媒中で加熱還流する方法なども用いることができる。 反応時間は 1 ◦分から 6
0時間である。
<工程 9— 4 >
本工程は、 化合物 （9 b ) から化合物 （9 e ) を得る工程である。 ジクロロビ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （ I I )、 テトラキス （トリフエニルホ スフイン） パラジウム (0) などのパラジゥム触媒存在下、 ( 1 ーェトキシビニノレ ) トリブチルチンなどを反応させる方法を用いることができる。 反応液中にリチ ゥム クロライドなどの塩を添加しても良い。 溶媒として、 テトラヒ ドロフラン 、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドンなどを用いることがで きる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 6 0時 間である。
なお、 上記方法を補完する文献としては、 T e t r a h e d r o n, 5 3 (
1 4) , 5 1 5 9 ( 1 9 9 7) があげられる。
<工程 9 - 5 >
本工程は、 化合物 （9 b) から化合物 ( 9 f ) を得る工程である。 ジクロロビ ス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （ I I ) などのパラジウム触媒存在下 、 一酸化炭素と式 R 10 d— OHで表されるアルコールを反応させる方法を用いる ことができる。 反応液中にトリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミンなど の塩基を添加してもよい。 溶媒として、 式 R 1 () a— OHで表されるアルコール、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。 反応温度は室温から加熱還流 の温度であり、 反応時間は 10分から 60時間である。
なお、 上記方法を補完する文献としては、 T e t r a h e d r o n L e t t • , 25 (5 1)， 59 3 9 (1 984) があげられる。
<工程 9— 6 >
本工程は、 化合物 （9 b) から化合物 （9 g) を得る工程である。 ジクロロビ ス (トリフエニルホスフィン) パラジウム ( I I ) などのパラジゥム触媒存在下 、 化合物 （9 b) とアセチレン誘導体を反応させることにより、 化合物 （9 g) を得ることができる。 反応系内に、 トリェチルァミンなどの有機塩基、 炭酸カリ ゥム、 水酸化ナトリウムなどの無機塩基を添加してもよい。 また、 一価のハロゲ ン化銅を共存させてもよい。'溶媒として、 テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチ ルホルムアミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシエタ ン、 トルエン、 ベンゼン、 ァセトニトリルなどを用いることができる。 反応温度 は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 60時間である。
く工程 9一 7 >
本工程は、 化合物 （9 b) から化合物 （9 h) を得る工程である。 ジクロロビ ス (トリフエニルホスフィン) パラジウム ( I I ) などのパラジゥム触媒存在下 、 化合物 （9 b) とトリアルキルビニルチン誘導体を反応させることにより、 化 合物 （9 h) を得ることができる。 反応系内に、 へキサメチルホスホラミ ドなど を添加してもよレ、。 溶媒として、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメチルホルム アミ ド、 N—メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシドなどを用いることができ る。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 60時間 である。
なお、 上記方法を捕完する文献としては、 T e t r a h e d r o n, 5 3 ( 14), 5 1 59 ( 1 9 97) があげられる。
<工程 9一 8 > 本工程は、 化合物 （9 b) から化合物 （9 k) を得る工程である。 B u l l . C h e m. S o c. J p n., 67 (8), 23 29 (1 994) に記載の、 ジク ロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （I I ) などのパラジウム触媒 およびギ酸ナトリゥム存在下、 一酸化炭素を反応させる方法などを用いることが できる。 溶媒として、 テトラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N —メチルピロリ ドン、 ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。 反応温 度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 60時間である。 <工程 9一 9〉
本工程は、 化合物 （9 b) から化合物 （9m) を得る工程である。 J . O r g . C h e m. , 66 (20), 605 (200 1) に記載の、 ジクロロビス （トリ フエニルホスフィン） パラジウム ( I I ) などのパラジゥム触媒存在下、 アルキ ルマグネシウムハライ ドと塩化亜鉛 （ I I ) より調製した試薬を反応させる方法 などを用いることができる。 溶媒として、 テトラヒ 'ドロフランなどを用いること ができる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 1 0分から 6 0時間である。 また、 T e t r a h e d r o n L e t t.， 37 (14)， 24 09— 241 2 ( 1 9 96) に記載の、 ジクロロビス （トリフエエルホスフィン ) パラジウム （ I I ) などのパラジウム触媒存在下、 テトラアルキルチンを反応 させる方法なども用いることができる。 溶媒として、 トルエンなどを用いること ができる。 反応温度は室温から加熱還流の温度であり、 反応時間は 10分から 6 0時間である。
なお、 上記 <工程 9一 1〉からく工程 9— 9 >と同様の反応は、 [製造方法 1] から [製造方法 8] に記載した各種中間体からの、 ピリジン 5位 （R10) の置換 基変換反応においても適宜応用することができる。
「脱離基」 としては、 通常、 有機合成上脱離基として知られている基であれば いかなる基でもよく特に限定されないが、 具体的には例えば塩素原子、 臭素原子 、 ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトロ基； メタンスルホニルォキシ基、 トリ フノレオロメタンスノレホニノレォキシ基、 エタンスルホニノレオキシ基などのァノレキノレ スノレホニノレォキシ基；ベンゼンスノレホニノレォキシ基、 ―トノレエンスノレホニノレォ キシ基などのァリ一ルスルホニルォキシ基；ァセトキシ基、 トリフルォロァセト キシ基などのアルカノィルォキシ基などがあげられる。
ァミノ基の保護基としては、 通常、 有機合成上ァミノ基の保護基として知られ ている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、 具体的には例えばホ ルミル基、 ァセチル基、 クロロアセチル基、 ジクロロアセチル基、 プロピオニル 基、 フエニルァセチル基、 フエノキシァセチル基、 チェニルァセチル基などの置 換または非置換のァシル基；例えば t-ブトキシカルボニル基などのアルコキシ力 ルボニル基；例えばべンジルォキシカルポニル基、 4-二ト口べンジルォキシカル ボニル基などの置換または非置換のベンジルォキシカルボニル基；例えばメチル 基、 t-プチル基、 2， 2, 2-トリクロロェチル基などの置換または非置換のアルキル 基；例えばトリチル基、 4-メ トキシベンジル基、 4- トロべンジル基、 ジフエ二 ルメチル基などの置換ベンジル基；例えばビバロイルォキシメチル基などのアル キルカルボニルォキシアルキル基；例えばトリメチルシリル基、 t-ブチルジメチ ルシリル基などのアルキルシリル基；例えばトリメチルシリルメ トキシメチル基 、 トリメチルシリルェトキシメチル基、 t -プチルジメチルシリルメ トキシメチル 基、 t -プチルジメチルシリルエトキシメチル基などのアルキルシリルアルコキシ アルキル基などをあげることができる。
これらの保護基の脱保護は、 使用した保護基の種類に応じ、 加水分解、 還元な ど常法により行うことができる。
水酸基の保護基としては、 通常、 有機合成上水酸基の保護基として知られてい る基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、 具体的には例えばトリメ チルシリル基、 : -プチルジメチルシリル基などのアルキルシリル基；例えばメ ト キシメチル基、 2-メ トキシェトキシメチル基などのアルコキシメチル基；テトラ ヒ ドロビラニル基；例えばべンジル基、 4 -メ トキシベンジル基、 2, 4-ジメ トキシ ベンジル基、 2-二トロべンジル基、 4-二ト口べンジル基、 トリチル基などの置換 または非置換のベンジル基；例えばァリル基などのアルケニル基；例えばホルミ ル基、 ァセチル基などのァシル基などがあげられる。
これらの保護基の脱保護は、 使用した (呆護基の種類に応じ、 加水分解、 還元な ど常法により行うことができる。
カルボキシル基の保護基としては、 通常、 有機合成上カルボキシル基の保護基 として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、 例えば メチル基、 ェチル基、 i-プロピル基、 ΐ-ブチル基、 2-ョードエチル基、 2, 2, 2-ト リクロロェチル基などの置換または非置換のアルキル基；例えばメ トキシメチル 基、 エトキシメチル基、 i -ブトキシメチル基のようなアルコキシメチル基；例え ばブチリルォキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基などのァシルォキシメチ ル基；例えば 1-メ トキシカルボニルォキシェチル基、 1-ェトキシカルボ二ルォキ シェチノレ基などのァノレコキシカノレボニノレオキシェチノレ基；例えばべンジル基、 4 - メ トキシベンジル基、 2-ニトロべンジル基、 4_ニトロべンジル基などの置換また は非置換のベンジル基などをあげることができる。 '
これらの保護基の脱保護は、 使用した保護基の種類に応じ、 加水分解、 還元な ど常法により行うことができる。
なお、 上 記載の保護 の ϊま力、 Greeneら著 Protective Groups in Organic
Synthesis" , 第 2版、 JOHN WILEY & SONS, INC.に記載の保護基を用いることもで さる。
以上が本発明に係る化合物 （ I ) の製造方法の代表例であるが、 本発明の化合 物の製造における出発原料、 各種試薬は、 塩または水和物あるいは溶媒和物を形 成していてもよく、 いずれも出発原料、 用いる溶媒等により異なり、 また反応を 阻害しない限りにおいて特に限定されない。 用いる溶媒についても、 出発原料、 試薬等により異なり、 また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであ れば特に限定されない。 本発明に係る化合物 U ) が遊離体 （フリー体） として得られる場合、 前記 の化合物 （ I ) が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従 つて変換することができる。 '
本発明に係る化合物 （I ) が化合物 （I ) の塩または水和物として得られる場 合、 前記の化合物 （I ) の遊離体に、 常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物 （I ) および本発明に係る化合物 （I ) について得られる 種々の異性体 （例えば幾何異性体、 光学異性体など） は、 通常の分離手段、 例え ば再結晶、 ジァステレオマー塩法、 酵素分割法、 種々のクロマトグラフィー （例 えば薄層クロマトグラフィー、 カラムクロマトグラフィー、 ガスクロマトグラフ ィーなど） を用いることにより精製し、 単離することができる。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、 通常、 本発明の化合物と適当な添 加剤とを混和し、 製剤化したものを使用する。 ただし、 上記は、 本発明の化合物 を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、 一般に医薬に使用される、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 崩 壊剤、 着色剤、 矯味矯臭剤、 乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張 化剤、 緩衝剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤、 吸収促進剤などをあげることがで き、 所望により、 これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、 例えば乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 マンニ トール、 ソルビトール、 デンプン、 ひ化デンプン、 デキス トリン、 結晶セルロー ス、 軽質無水ケィ酸、 ケィ酸アルミニウム、 ケィ酸カルシウム、 メタケイ酸アル ミン酸マグネシウム、 リン酸水素カルシウムなどをあげることができ、
上記結合剤としては、 例えばポリビニルアルコール、 メチルセルロース、 ェチ ルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント、 ゼラチン、 シェラック、 ヒ ドロキシ プロピノレメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 カノレボキシメチノレ セルロースナトリ ウム、 ポリ ビニルピロリ ドン、 マクロゴールなどをあげること ができ、 上記滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシゥム、 ステアリン酸カルシ ゥム、 フマノレ酸ステアリルナトリ ゥム、 タルク、 ポリエチレングリコーノレ、 コロ ィドシリカなどをあげることができ、
上記崩壊剤としては、 例えば結晶セルロース、 寒天、 ゼラチン、 炭酸カルシゥ ム、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カルシウム、 デキス トリン、 ぺクチン、 低置 換度ヒドロキシプロピノレセルロース、 カノレボキシメチノレセ/レロース、 力ノレボキシ メチルセルロースカルシウム、 クロス力/レメロースナトリ ウム、 カノレボキシメチ ルスターチ、 カルボキシメチルスターチナトリゥムなどをあげることができる。 上記着色剤としては、 例えば三二酸化鉄、 黄色三二酸化鉄、 カルミン、 カラメ ノレ、 一カロチン、 酸化チタン、 タルク、 リン酸リボフラビンナトリ ウム、 黄色 アルミニウムレーキなど、 医薬品に添加することが許可されているものをあげる ことができ、
上記矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ力脳、 芳香散、 ハツ力油、 竜脳、 桂 皮末などをあげることができ、
上記乳化剤または界面活性剤としては、 例えばステアリノレトリエタノールァミ ン、 ラウリル硫酸ナトリ ウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 モノス テアリン酸グリセリン、 ショ糖脂肪酸エステル、 グリセリン脂肪酸エステルなど をあげることができ、
上記溶解補助剤としては、 例えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコ ール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 コレステロール、 トリエタノーノレアミン
、 炭酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 ポリソルベート 8 0、 ニコチン酸アミ ドなどをあげることができ、
上記懸濁化剤としては、 上記界面活性剤のほか、 例えばポリビニルアルコール 、 ポリビニノレピロリ ドン、 メチノレセノレロース、 ヒ ドロキシメチノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子 をあげることができ、 上記等張化剤としては、 例えばプドウ糖、 塩化ナトリウム、 マンニトール、 ソ ルビトールなどをあげることができ、
上記緩衝剤としては、 例えばリン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩などの緩 衝液をあげることができ、
上記防腐剤としては、 例えばメチルパラベン、 プロピルパラベン、 クロロブタ ノーノレ、 ベンジノレアルコール、 フエネチルアルコーノレ、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン 酸などをあげることができ、
上記抗酸化剤としては、 例えば亜硫酸塩、 ァスコルビン酸、 ひ一トコフェロー ルなどを挙げることができる。
上記安定化剤としては、 一般に医薬に使用されるものをあげることができる。 上記吸収促進剤としては、 一般に医薬に使用されるものをあげることができる また、 上記製剤としては、 例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 シロップ 剤、 トローチ剤、 吸入剤のような経口剤；例えば坐剤、 軟膏剤、 眼軟膏剤、 テー プ剤、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤、 パップ剤、 ローション剤のような外用剤または 注射剤をあげることができる。
上記経口斉 ijは、 上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。 なお、 必要に応じ てこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、 上記添加剤のうち、 特に賦形剤、 結合剤、 矯味矯臭剤、 乳化剤 、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等張化剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤 または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、 上記添加剤のうち、 特に乳化剤、 界面活性剤、 溶解補助剤、 懸 濁化剤、 等張化剤、 緩褸 ί剤、 防腐剤、 抗酸化剤、 安定化剤または吸収促進剤を適 宜組み合わせて製剤化する。
本発明に係る化合物を医薬として使用する場合、 その使用量は症状や年齢によ り異なるが、 通常、 経口剤の場合には、 0 . l m gないし 1 0 g (好ましくは 1 mgないし 2 g)、 外用剤の場合には、 0. 0 1111§なぃし108 (好ましくは 0 . Imgないし 2 g)、 注射剤の場合には、 0. 0 1111§なぃし1 0 § (好ましく は 0. lmgないし 2 g) を 1日に 1回投与または 2ないし 4回に分けて使用す る。
[実施例]
本発明に係る化合物は、例えば、以下の製造例および実施例に記載した方法によ り製造することができる。 ただし、 これらは例示的なものであって、本発明の化合 物は、 如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
製造例および実施例中、特に記載がない場合には、精製用シリカゲルとして YM C S I L— 60— 400Z230Wを用いた。
また、 LC一 MS精製条件として特記しない限りは、以下に記載の条件を用いた
ODSカラム （Wa k o p a kR C omb i ODS 〇。 1 \：111111， または¥ MC C omb i ; OD S— A)
S o l v e n t A液 0. 1 %トリフルォロ酢酸一水、 B液 0. 1 %トリフル ォロ酢酸一ァセトニトリノレ
F l ow R a t e 30 mL/min
S t o p T i me 10 m i n
G r a d i e n t
0. 00m i n A : 99%, B : 1 %
8. 00 m i n A : 20 %， B : 80 %
8. 2 Om i n A： 0%, B : 100%
(製造例 1) フエニルァセチルイソシァネート 0. 5Mへキサン溶液
窒素雰囲気下、 フエ二ルァセタミ ド （1.81 g, 13.4 mmol) の 1, 2—ジクロロェ タン （150 mL) 懸濁液に、 室温でォキザリル クロリ ド （3.51 mL, 40.2 mmol) を 加え、 1 10°Cで一晩攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 減圧下に濃縮し、 ここに n—へキサン （26.8 mL) を加え、 ソニケーシヨンをかけた。 この上清 （黄 色溶液部分） を表題試薬として以後の反応に用いた。
(製造例 2) N—（4一フルオロフェニル）マロニック ァシド メチルエステル 窒素雰囲気下、 クロ口カルボ二 ァセティック ァシド メチルエステル （5.00g) をテトラヒ ドロフラン （100ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （5.58ml)、 4ーフ ルォロア二リン （3.79ml) を氷冷水浴下で加え、 室温に昇温して 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 1 N塩酸で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧濃 縮し、 減圧乾燥することにより表記化合物 （8.02g， 定量的） を淡褐色結晶として 得た。
-匪 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.49 (2H， s), 3.81 (3H, s), 6.99-7.10 (2H, m)， 7.50-7.55 (2H, ra), 9.19 (1H， brs) .
(製造例 3) N—（4一フルオロフェニル）マロニック ァシド
N—（4—フルオロフェニノレ）マロニック ァシド メチルエステノレ (8.02g) をエタ ノール （80ml) に溶解させ、 水酸ィヒリチウム一水和物 （3.19g) を加えて 3時間 30 分間攪袢した。 反応液に 1N塩酸 （84ml) を加え、 エタノールを減圧留去した。 残 渣を塩析下、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1:1) で抽出し、 有機層を無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にジェチルエーテル一 へキサン （1:1) を加えて懸濁させた後、 固体をろ取し、 通気乾燥することにより 表記化合物 （7.06g, 94%) を淡褐色粉末として得た。
NMR Spectrum (CD30D) δ (ppm)： 3.40 (2H， s) ' 7.02-7.07 (2H, m) , 7.50-7.58 (2H， m).
(製造例 4) N-(2, 4ージフルオロフェニル）マロニック ァシド メチルエス テノレ
窒素雰囲気下、 クロ口カルボ二ルァセティック ァシド メチルエステル （l.OOg) をテトラヒ ドロフラン （20ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （1.12ml)、 2, 4 ージフルォロア二リン （0.82ml) を氷冷水浴下で加え、 室温に昇温して 3時間 40 分間攪拌した。 トリェチルァミン （0.56ml)、 2, 4—ジフルォロア二リン （0.39ml ) を追加し、 室温にてー晚攪拌した。 トリェチルァミン （0.25ml)、 2 , 4—ジフ ルォロア二リン （0.17ml) を追カ卩し、 室温にて 3時間攪拌した。 トリェチルァミン (0.25ml)、 2, 4—ジフルォロア二リン (0.17ml) を追加し、 室温にて 1時間 20 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 1N塩酸で分配した。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NHS 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:1) により精製した。 溶媒留去し て得られた残渣にジェチルエーテル-へキサン （1:1) を加えて懸濁させた後、 固体 をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （1.14g, 68.4%) を淡紫色固体とし て得た。
ー刚 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.53 (2H， s)， 3.83 (3H, s), 6.82-6.94 (2H， m) , 8.18—8.29 (1H, m), 9.42 (1H, brs) .
(製造例 5) N-(2, 4—ジフルオロフェニル）マロニック ァシド
N—（2, 4ージフルオロフェニノレ）マロニック ァシド メチノレエステノレ (1.14g) をエタノーノレ （10ml) に?容解させ、 水酸化リチウム一水和物 （417mg) を加えて 3 時間 30分間攪拌した。 反応液に I N塩酸 （20ml) を加え、 エタノールを減圧留去 した。 残渣を塩析下、 酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン （1:1) で抽出し、 有機層 を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にジェチルェ 一テル一へキサン （1:1) を加えて懸濁させた後、 固体をろ取し、 通気乾燥するこ とにより表記化合物 （l.Olg, 94.5%) を淡紫色固体として得た。
^-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 3.33 (1H， brs), 3.40-3.48 (2H, m), 7.02-7.20 (1H, m), 7.28-7.45 (1H, m), 7.85—8.00 (1H, m), 9.98 (1H, s) .
_ (製造例 6 ) _N ( 4—フルォ口ベンジル） ォキザリ ック ァシド ェチルエス ァノレ 窒素雰囲気下、 4一フルォロベンジルァミン（1. 252g)をテトラヒドロフラン（30ml ) に溶解させ、 永水浴冷却下にトリェチルァミン （2. 6ml) s ェチル クロロォキザ レート （1. 4ml) を滴下し、 室温にて 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を水、 1 N塩酸、 水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) により精製することにより表記化合物 （1. 851g, 82%) を白色結晶として得た。 Hi-删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1. 39 (3H， t, J=7. 2Hz) , 4. 35 (2H, q, J=7. 2Hz) , 4. 49 (2H, d, J=6. 4Hz) , 7. 01-7. 07 (2H, m) , 7. 25-7. 30 (2H， m)， 7. 39 (1H, br) .
(製造例 7 ) N - ( 4—フルォロベンジル) ォキザリック ァシド
N - ( 4—フノレオ口ベンジル） ォキザラミ ド ェチルエステル (l. 85g) をメタノ ール （20ml) —水 （5ml) に溶解させ、 水酸化リチウム一水和物 （Wlmg) を加えて 室温にて 30分間攪拌した。 反応液に 2 N塩酸 （10ml) を加えた後、 メタノールを 減圧留去し、 残渣を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣にジェチルェ 一テル一へキサンを加えて結晶を析出させた。結晶をろ取、通気乾燥することによ り、 表記化合物 （1. 346g, 83%) を白色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4. 51 (2H, d, J=6. OHz) , 7. 00-7. 10 (2H， m) , 7. 20-7. 30 (2H, m) , 7. 57 (1H， br) .
(製造例 8 ) N— （2—フエニルェチル） ォキザリック ァシド ェチルエステ 窒素雰囲気下、 2—フエニルェチルァミン （970mg) をテトラヒ ドロフラン （30ml ) 'に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチルァミン （l. 87ml)、 ェチル クロロォキ ザレート （1. 0ml) を滴下し、 室温にて 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を水、 1 N塩酸、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表記化合物粗 生成物 （1.83g) を黄色油状物として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.38 (3H, t, J=7.2Hz), 2.88 (2H, t, J=7.2Hz) , 3.61 (2H, q, J=7.2Hz), 4.33 (2H， q, J=7.2Hz) , 7.13 (1H， br), 7.19—7.35 (5H, m).
(製造例 9) N— （2—フエニルェチル） ォキザリック ァシド
N- (2—フエニルェチル) ォキザラミ ド ェチルエステル粗生成物 (1.83g) を メタノール （20ml) —水 （5ml) に溶解させ、 水酸化リチウム一水和物 （671mg) を 加えて室温にて 1時間攪拌した。 メタノールを減圧留去し、 残渣に 1 N塩酸 （50ml ) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジェチルエーテル一へキ サン （1 ： 5、 60ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することによ り、 表記化合物 （1.327g) を白色粉末として得た。
(製造例 10) N— （3—フエニルプロピル） ォキザリック ァシド ェチルェ ステル
窒素雰囲気下、 3—フエニルプロピルアミン（1.14ml)をテトラヒ ドロフラン（30ml ) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチルァミン （1.87ml)、 ェチル クロロォキ ザレート （1.0ml) を滴下し、 室温にて 40分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を水、 1 N塩酸、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表記化合物粗 生成物 （2.06g) を黄色油状物として得た。 .
-蘭 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.39 (3H, t, J=7.2Hz) , 1.92 (2H, quint, J=7.2Hz) , 2.68 (2H, t, J=7.2Hz)， 3.38 (2H, q, J=7.2Hz)， 4.34 (2H, q, J=7.2Hz) , 7.10 (1H, br), 7.17—7.32 (5H, m) .
(製造例 1 1) N— （3—フエニルプロピル） ォキザリック ァシド
N- (3—フエニルプロピル） ォキザラミ ド ェチルエステル粗精製物 （2.06g) をメタノール （20ml) —水 （5ml) に溶解させ、 水酸化リチウム一水和物 （671mg ) を加えて室温にて 1時間攪拌した。 メタノールを減圧留去し、 残渣に 1 N塩酸 （ 50ml) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジェチルエーテ ルーへキサン （1 : 5、 60ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥する ことにより、 表記化合物 （1. 579g) を白色粉末として得た。
(製造例 1 2 ) N - ( 4一フルオロフェニル） ージフルォロマロニック ァシド ジェチノレ ジフノレオロマ口ネート （196tng) をトルエン （2ml) に溶解させ、 4—フ ルォロア二リン （0. 1ml) を加えてー晚加熱還流した。 反応液を室温まで放冷し、 1 N塩酸 （2. 5ml) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を留去して得られた褐色個体の残渣 （188mg) をエタノール （ 2ml) 一水 （0. 5ml) に溶解させ、 室温にて水酸化リチウム一水和物 （42tng) を加え て 1時間攪拌した。 エタノールを減圧留去し、酢酸ェチルと水で分配した。 水層に 1 N塩酸 （1. 5ml) を加えて酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、 減圧乾燥することにより、 N— （4—フ ルオロフェニル） ージフルォロマロニック ァシド粗生成物 （116mg) を白色粉末 として得た。
(製造例 1 3 ) N , N—ジェチル一 N ' —メチルプロパン一 1 , 3—ジァミン N , N—ジェチノレ一 1 , 3—プロパンジァミン （10. 0 mL) と トリエチノレアミン (10. 0 mL) のテトラヒ ドロフラン （150 mL)溶液に、氷冷下ク口口ギ酸メチル （5. 15 mL)を滴下した。 室温で 3 0分間攪拌後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL)を加え分配した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した 。 残渣を再度酢酸ェチル （200 mL) に溶解し、 炭酸カリウムで乾燥後、 減圧下濃縮 し、 淡黄色油状物 （8. 90 g, ESI- MS (m/z) ： 189) を得た。 この残渣をテトラヒド 口フラン (200 mL)に溶解させ、氷冷攪拌下、水素化アルミニゥムリチウム (2. 00 g, 0. 826 mmol) を徐々に加えた。 窒素雰囲気下、 これを室温で 1 5分間攪拌後、 6 5 °Cで 1 . 5時間攪拌した。 反応液を氷冷し、 水（2. 0 mL)、 5 N水酸化ナトリウム水 溶液 （2.0 mL)、 水 （10.0 mL)を加え、 氷浴中 1時間攪拌した。 不溶物をろ別、 テ トラヒドロフランで洗浄し、 ろ液を減圧濃縮し、 淡黄色油状物として表題化合物 (9.2 g， 72.3 %) を得た。
¾—應 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.01 (6H, t, J=7.0 Hz) , 1.65 (2H, m), 2.42 (3H， s), 2.47 (2H, t, J=7.0 Hz) , 2.51 (4H， q, J=7.0 Hz) , 2.62 (2H, t， J=7.0 Hz) .
ESI -MS (m/z) ： 145 [M+H]+.
(製造例 14) メチルー [3·— (4—メチルビペラジン一 1一ィル) プロピル] ァミン
1一 （3—ァミノプロピノレ） 一4—メチルビペラジン （1.50g) のテトラヒ ドロフ ラン （10 mL) 溶液にトリェチルァミン （1.53 mL) を加え、 氷冷攪拌下、 クロロギ 酸メチル （0.811ml) を滴下した。 室温で 1 8時間攪拌後、 反応液を酢酸ェチルと 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫 酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 さらに水層を減圧濃縮し、 ここで得られ た残渣にテトラヒドロフラン （100 mL)を加え、 不溶物をろ別した。 ろ液を先の残 渣と合わせて減圧濃縮し、 残渣 （549 mg) を得た。 この残渣をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解させ、 氷冷攪拌下、 水素化リチウムアルミニウム （107 mg) を徐々 にカロえた。 窒素雰囲気下、 これを 30分間室温で攪拌し、 さらに 65°Cで 2時間加 熱攪拌した。 反応液を氷冷し、 水 （0.11 mL), 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 （0· 11 mL), 水 （0.55 mL)を順次加え、 氷浴中 1時間攪拌した。 不溶物をろ別、 ろ物をテ トラヒドロフランで洗浄後、ろ液を減圧濃縮し、黄色油状物として表題化合物の粗 体 （1.63 g, 26.3 %) を得た。
ESI-MS (m/z) ： 172 [ +H]+.
(製造例 1 5) 2—アミノー 4— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ジン
2—ァミノ一 4一クロ口ピリジン （8.00g) を N—メチルピロリ ドン （65ml) に溶 解させ、 2—フルオロー 4一二トロフエノール (19.55g) N， N—ジイソプロピ ルェチルァミン （43.36ral) を加えて 160°Cにて 41時間攪拌した。 反応液を室温ま で冷却後、 酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン （1 : 1) と 2 N水酸化ナトリウム水 溶液で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 水層を酢酸ェチルで再 抽出後、 あわせた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後 、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル二 1 ： 2〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣に酢酸 ェチルを加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより、 表記 化合物 （3.02g， 20%) を乳白色結晶として得た。
¾-N R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4.52 (2H, brs), 6.05 (1H, d， J=l.6Hz), 6.30 (1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.05-8.15 (2H， m).
(製造例 16) 4 - (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一 2— [(ピロリ. ジン一 1一ィル） カノレボニノレアミノ] ピリジン
2—アミノー 4一 （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン (2.71g) を 窒素雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン （60ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチ ルァミン （2.27ml)、 クロロギ酸フエニル （2.05ml) を滴下した後、 室温にて 25 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキ シ） 一 2— （フエノキシカルボニルァミノ） ピリジン粗生成物 （5.00g) を得た。 この粗生成物をテトラヒドロフラン （50ml) に溶解させ、 ピロリジン （3.64ml) を 室温にて加えて 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモユウム水溶液を加えた後 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2— 1 : 4 〜酢酸ェチル） により精製することにより、 表記化合物 （2.927g, 78%) を淡褐色 結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.90-2.00 (4H, ra)， 3.40-3.50 (4H, ra), 6.65 (1H， dd， J=2.4, 5.6Hz), 7.12 (1H, brs), 7.27-7.33 (1H， m), 7.78 (1H， d, 1=2.4Hz) , 8.07-8.15 (3H, m).
(製造例 1 7) 4— (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ) —2— [(ピロリ ジン一 1—ィノレ） カルボニルァミノ] ピリジン
4― (2—フノレオ口一 4一二トロフエノキシ) —2— [(ピロリジン一 1ーィノレ） カルボニルァミノ] ピリジン （2.927g) にエタノール （100ml) —水 （20ml) を加 えて溶解させた後、 電解鉄粉 （3.0g)、 塩化アンモニゥム （6.0g) を加えて 1時間 加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1 ： 1) を加えて攪拌した。 不溶物をセライトを通してろ過し、 酢酸ェチル、 水で洗浄 した。 ろ液の有機層を分取し、 水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥム で乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸ェチルーへキサンを加えて懸濁させた 。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより、 表記化合物 （2.378g, 89%) を淡褐色 結晶として得た。
¾ー删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.90-2.00 (4H， m), 3.30—3.50 (4H, m) , 3.73 (2H, s), 6.45 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz)， 6.50-6.60 (2H, m)， 6.96 (1H, m) , 7.03 (1H, brs), 7.67 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.00 (1H， d， J=5.6Hz) .
(製造例 18) 4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[4— ( ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1 Γル] カルボニルァミノ } ピリジン · 2—アミノー 4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピリジン (I87mg) を 窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （½1) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチ ルァミン （0.21ml)、 クロロギ酸フエニル （0.188ml) を滴下した後、 室温にて 20 分間攪拌した。 この反応液にさらに N， N—ジメチルホルムアミド （2ml)、 4一 ( ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン （609mg) を室温にて加えてー晚攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣にメタノール （10ml) —テトラヒ ドロフラン （10ml) を加えて溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 (200mg) を加え、 系内を水素置換して一晚攪拌した。 系内を窒素置換した後、 触 媒をろ過し、 ェタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタ ノール =95 : 5) により精製することにより、 表記化合物 （214rag， 71%) を無色結 晶として得た。
- NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.40-1.60 (2ト I， m), 1.70-1.90 (4H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.19 (IH, m) , 2.50-2.60 (4H， m), 2.96 (2H, tn) , 3.74 (2H, brs), 4.03-4.10 (2H, m), 6.40-6.60 (3H， m), 6.96 (IH, m), 7.23 (IH, brs), 7.58
(1H， s), 8.01 (IH, d， J=5.6Hz) .
(製造例 1 9) 2— [(ジメチノレアミノ） 力ルポニルァミノ] —4一 （2—フル オロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン
2—ァミノ一4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン （249ing) を 窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （5inl) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチ ルァミン （0.21ml)、 クロロギ酸フエニル （0.19ml) を滴下した後、 室温にて 15 分間攪拌した。 この反応液に 2 Mジメチルァミン一メタノール溶液 （4.(½1) を加 えて 2日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3〜酢酸ェチル） により精製する ことにより、 表記化合物 （219mg, 68%) を淡黄色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.03 (6H, s), 6.64 (IH, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.30 (2H, m), 7.51 (IH, d， J=5.6Hz) , 8.05-8.16 (3H, m) .
(製造例 20) 4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ) 一 2— [(ジメチ ルァミノ） カルボニルァミノ] ピリジン
2— [(ジメチルァミノ） カルボニルァミノ] —4— (2—フルオロー 4一二トロ フエノキシ） ピリジン （218tiig) にエタノール （20ml) —水 （5ml) を加えて溶解さ せた後、 電解鉄粉 （250mg)、 塩化アンモニゥム （500mg) を加えて 1時間加熱還流 した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1 ： 1 ) を加 えて攪拌した。 不溶物をセライトを通してろ過し、 酢酸ェチル、水で洗浄した。 ろ 液の有機層を分取し、 水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 残渣にジェチルェ一テル一へキサンを加えて懸濁させた。 結晶をろ取、 通気乾燥することにより、 表記化合物 （180mg, 91%) を淡黄色結晶と して得た。
- N R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.02 (6H, s) , 3.77 (2H, br), 6.40-6.60 (3H， m), 6.96 (1H, m), 7.20 (1H， brs), 7.63 (1H, d, J=2.0Hz), 8.01 (1H, d, J=5.6Hz) .
(製造例 2 1 ) 4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) — 2— [(メチル ァミノ） カノレポニルァミノ] ピリジン
2—アミノー 4— ( 2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン （374mg) を 窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （7.5ml) に溶解'させ、 水水浴冷却下にトリエ チルァミン （0.31¼1)、 クロロギ酸フエニル （0.282ml) を滴下した後、 室温にて 10 分間攪拌した。 この反応液に 2Mメチルアミン一テトラヒ ドロフラン溶液 （ 7.5ml) を加えて 2日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣 （1028mg ) をエタノール （20ml) -N, N—ジメチルホルムアミ ド （5tnl) —水 （5ml) に溶 解させ、 電解鉄粉 （500mg)、塩化アンモニゥム （l. Og) を加えて 2時間加熱還流し た。 反応液を室温まで冷却後、不溶物をセライトろ過し、 酢酸ェチルと水で洗浄し た。 ろ液の有機層を分取して、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥム で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフ ィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3〜酢酸ェチル） により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル一へキサ ンを加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （ 321.7mg, 2工程 78%) を淡黄色粉末として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.91 (3H, d, J=4.4Hz) , 3.79 (2H, brs), 6.16 (1H, m)， 6.40-6.60 (3H, m) , 6.93 (1H， m), 7.68 (1H, brs), 7.96 (1H， d, J=6.0Hz) , 9.14 (1H， brs).
(製造例 22) 2—アミノー 4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ジン
2—アミノー 4— (2—フノレオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン （1.246g) を メタノール （20ml) —テトラヒ ドロフラン （lOtnl) に溶解させ、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 （l.Og) を加え、 系内を水素置換して 6日間攪拌した。 系内を 窒素置換した後、 触媒をろ過し、 エタノールで洗浄後、 ろ液を減圧濃縮して表記化 合物 （1.182g， 定量的） を褐色結晶として得た。 ,
¾—湖 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.77 (2H， brs), 4.37 (2H, brs), 5.92 (1H, d, 2.4Hz), 6.27 (1H, dd, J=2. , 5.6Hz), 6.43 (1H， m), 6.51 (1H, dd， J=2.4, 12.0Hz), 6.93 (1H, m), 7.91 (1H, d, J=5.6Hz) .
(製造例 23) N— （4—フルオロフェニル） 一 N' - [4一 （2—アミノビリ ジン一 4—イノレオキシ） 一 3—フ /レオ口フエ二ノレ] マロナミ ド
窒素雰囲気下、 2—アミノー 4一 （4—アミノー 2—フノレオロフエノキシ） ピリジ ン （1.14g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （20ml) に溶解させ、 N— (4—フ ルオロフヱニル） マロニック ァシド （986mg)、 トリェチルァミ ン （0.697ml)、 (
1 H— 1 , 2, 3—ベンゾトリアゾール一1—ィルォキシ） [トリ （ジメチルアミ ノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（2.21g)を室温にて加え、 23 時 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1 ： 1) と飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和 食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia腿、 溶出液；酢酸 ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =95： 5) により精製することにより表記化合物 (937mg, 47%) を白色結晶として得た。
-删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.55 (2H, s), 4.43 (2H, s), 5.94 (1H, d， J=2.4Hz)， 6.28 (1H, dd, J=2.0, 5.6Hz)， 7.00-7.30 (4H， m), 7.50-7.54 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 7.94 (1H, d, J=5.6Hz)， 8.54 (1H， brs)， 9.29 (1H, brs) .
(製造例 24) 4— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） 一2— [(4—ヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン
2—アミノー 4一 (2—フノレオロー 4—二トロフエノキシ) ピリジン (124.6mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2.5nil) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリ ェチルァミン （0.105ml)、 クロロギ酸フエ二ノレ （0.094ml) を滴下した後、 室温に て 1時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を N， N—ジメチルホ ルムアミ ド （1.25ml) に溶解させ、 4—ヒ ドロキシピペリジン （253mg) を室温に て加えて 2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモ-'ゥム水溶液を加えた後、酢酸 ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2~1 ： 4〜酢酸 ェチル） により精製することにより、 表記化合物 （169mg, 90%) を淡黄色粉末とし て得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.40-1.70 (2H, m) , 1.90-1.96 (2Η， m) , 3.20-3.29 (2Η， m), 3.70—3.85 (2Η， m), 3.96 (1Η, m) , 6.64 (1Η, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.27-7.36 (2H， m) , 7.70 (1H, d， J=2.他）, 8.08-8.20 (3H, m).
(製造例 25) 2—ァミノ一 4一 { 2—フルオロー 4— [3— （2—フエニルァ セチル） チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン
窒素雰囲気下、ァセトニトリル（30ml)に 2—フエニルァセチル クロリ ド（0.481ml ) を溶解させた後、 50°Cにてチォシアン酸カリウム （707mg) を加え、 同温で 1.5 時間攪拌した。 ァセトニトリルを減圧留去した後、 トルエン （20ml) と飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液 （20ral) を加えて 25分間攪拌した。 トルエン層 （1^1) を 2 —アミノー 4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン （400mg) / ェ タノール （lOinl) 溶液に室温にて加え、 1時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残 渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） により精製した 。 目的物画分を減圧濃縮した後、残渣にジェチルエーテル （10ml) を加えて結晶を 析出させ、 へキサン （50ml) で希釈してろ取し、 通気乾燥することにより表題化合 物 （298mg, 41%) を白色結晶として得た。
:H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.75 (2H， s) , 4.43 (2H， brs), 5.95 (1H, d, J=2.4Hz) , 6.29 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.16 (1H, m) , 7.30-7.47 (6H, m) , 7.85 (1H， dd, J=2.4, 11.6Hz)， 7.95 (1H, d, J=5.6Hz), 8.51 (1H, brs), 12.43 (1H, brs) .
(製造例 26) N— (3—フルオロー 4— {2- [(ピロリジン一 1一力ルポ二 ノレ） ァミノ] ピリジン一 4ーィ /レオキシ } フエ二/レ） ^^口ニック ァシド ベンジノレ エステノレ
窒素雰囲箄下、 4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [(ピロリジ ンー 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン (350mg) を N， N—ジメチルホルム アミ ド （4ml) に溶解させ、 マロニック ァシド モノべンジルエステル （51.0tng )、 トリェチルァミン （0.463ml)、 (1H-1, 2， 3—べンゾトリァゾールー 1一 ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一 ト（1.47g)を 50°Cにて加え、 同温で 30分間攪拌した。 反応液を室温に冷却した後 、酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液 ；へキサン ：酢酸ェチル =1:2〜1:4) により精製することにより表記化合物 （ 545.7mg, 定量的） を黄色油状物として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) 5 (ppm)： 1.95 (4H, m), 3.43 (4H, m), 3.52 (2H, s), 5.24 (2H， s)， 6.55 (1H, dd, J=2.4， 6.0Hz), 7.06-7.26 (3H, m)， 7.32-7.46 (5H, m), 7.62-7.78 (2H, m) , 8.03 (1H, d, J=6.0Hz) , 9.38 (1H, brs) .
(製造例 2 7) N— (3—フルオロー 4一 { 2- [(ピロリジン一 1一カルボ二 ル） ァミノ] ピリジン一 4一^ ルォキシ} フエニル） マロニック ァシド
N— （3—フルォロ一 4一 { 2- [(ピロリジン一 1一カルボニル）ァミノ] ピリジ ンー4一イノレオキシ } フエ二ノレ） マロニック ァシド ベンジノレエステノレ （546mg) をテトラヒドロフラン （15ml) —メタノール （15ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気 下に 10%パラジウム炭素 （236mg) を加え、 系内を水素置換して一時間攪拌した。 系内を窒素置換した後、 触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し 、 減圧乾燥することにより表記化合物 （354.4mg、 79.3%) を得た。
^-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, m) , 3.00—3.80 (7Η, m)， 6.60 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.28-7.45 (2H, m)， 7.46 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.78 (1H， dd, J=2.4, 13Hz), 8.10 (1H， dd, J=0.4, 5.6Hz) , 8.69 ' (1H, brs), 10.6 (1H, brs).
(製造例 28) 3 - [4一（2—フルオロー 4—二トロフエノキシ）ピリジン一 2 ーィル Ί - 1—メチルー 1一 ( 1—メチルビペリジン一 4ーィノレ）ゥレア
4一（2—フルオロー 4一二トロフエノキシ）ピリジン一 2 fルァミン （200mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （8ml) に溶解させ、 室温でトリェチルアミ ン （0.336tnl)、 クロロギ酸フエ-ル （0.302ml) を滴下した後、 30分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) に溶 解させ、 室温で N—メチル一N—（ 1—メチルビペリジン一 4 _ィル）ァミン （： 0.467ml) を加え、 4 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム 水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル） によ り精製した。溶媒を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより表記化合物（245mg， 75.5% ) を黄色固体として得た。 -腿 Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.50-1.70 (2H, m), 1.79 (2H, m)， 2.04-2.13 (2H， m)， 2.29 (3H, s) , 2.88-2.98 (5H, m), 4.09-4.22 (1H, m) , 6.66 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz)， 7.26-7.35 (1H, m)， 7.74-7.78 (1H, m), 8.06-8.13 (2H， m)， 8.13-8.19 (2H, m).
(製造例 29) 3— [4— (4—アミノー 2_フルオロフエノキシ）ピリジン一 2 一ィル] 一 1—メチル一 1一（ 1—メチルビペリジンー4一ィル）ゥレア
3 - [4— (2 _フルオロー 4—二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] 一 1ーメ チル _ 1—(1ーメチルビペリジン一 4ーィノレ)ゥレア （243mg) をテトラヒ ドロフ ラン （6ml) —メタノール （6ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジゥ ム炭素 （128tng) を加え、 系内を水素置換して 3時間攪拌した。 系内を窒素置換し た後、 触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を 、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル ) により精製し、 減圧濃縮することにより表記化合物 （175mg、 78.0%) を淡黄色 粉末として得た。
—丽 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.50—1.70 (2H, ra), 1.78 (2H， m), 1.98—2.18 (2H， ra), 2.20-2.38 (3H, m), 2.82—3.02 (5H， m), 3.75 (2H, m), 4.08—4.26 (1H， m)， 6.45 (1H, dd, J=3.2, 8.4Hz) , 6.47—6.66 (2H, m), 6.97 (1H， m), 7.17 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J=2.0Hz), 8.03 (1H, d, J=5.6Hz) .
ESI- MS (m/z)： 374 [ +H]+.
(製造例 30) 1— （3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4— （2—フルォ 口一 4一二トロフエノキシ） ピリジンー2—ィル] 一 1—メチルゥレア
4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン（300 mg, 1.2 mraol)と トリェチルァミン（0.335 mL, 2.4 mmol)のテトラヒ ドロフラン（30 mL) 溶液に、 氷浴攪拌下ク口口ギ酸フエニル（0.226 mL, 1.8 mmol)を滴下し、 0. 5時 間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に N, N—ジメチルホルムアミ ド（6.0mL) 、 N, N—ジェチルー N' —メチノレ _1， 3—プロパンジァミン（606 mg, 4.2 mmol) を加え、 室温で 4時間 45分攪拌した。 反応液に酢酸ェチル（150ml)を加えた後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留 去して得られた残渣をシリカゲルろ過 （Fuji Silysia NH， へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1〜 1 ： 1) し、 黄色油状物として表記化合物 （503 mg, 100 %) を得た。 ESI-MS (m/z)： 420 [ +H]+.
(製造例 3 1) 1— (3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4— （4ーァミノ — 2—フノレオローフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] 一 1—メチノレゥレア
1一 （ 3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4一 （2—フルオロー 4—ニトロフ エノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1ーメチルゥレア (503 mg, 1.20 mmol)のメタ ノール（40ml)-テトラヒ ドロフラン（20ml)溶液に 1 0%パラジウム炭素 （200 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 2時間攪拌した。 触媒をろ別し、 メタノールで洗 浄後、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH, 酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 1 0 ： 1)で精製し、 黄色油 状物として表記化合物 （467 mg, 85.6 ) を得た。
-删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.97 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.68 (2H, m), 2.36 (2H, m), 2.52 (4H, m), 2.80 (3H, s), 3.29 (2H, m), 5.43 (2H, m) , 6.40 (1H, dd， J=2.4, 8.8 Hz), 6.47-6.51 (2H, m) , 6.94 (1H, dd, J=8.8, 8.8 Hz) , 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.02 (1H, d， J=5.6 Hz), 9.33 (1H, s).
(製造例 3 2) 1— ( 3ージェチルァミノプロピル) 一 3— [4一 （2—フルォ 口一 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] ゥレア
4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—イノレアミン（400 mg, 1.61 mmol)と トリェチルァミン（0.455 mL, 3.26 mmol)のテトラヒ ドロフラン（40 mL) 溶液に、 氷浴攪拌下クロロギ酸フエニル（0.307 mL, 2.45 瞧 ol)を滴下し、 0 . 5時間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮した後、 残渣に N， N—ジメチルホルムァ ミ ド（20 mL)、 N, N—ジェチルー 1， 3—プロパンジァミン（606 mg, 4.2 議 ol) を加え、 室温で 1時間 4 5分攪拌した。 反応液に酢酸ェチル（150ml)を加えた後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia 、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル） により精製することにより 、 淡黄色油状物として表記化合物 （653 mg， 83.8 %) を得た。
ESI-MS (m/z)： 406 [M+H]+.
(製造例 3 3) 1 - (3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4- (4ーァミノ 一 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] ゥレア
1 - (3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4— (2—フルオロー 4—ニトロフ エノキシ) ピリジン一 2—ィル] ゥレア（547 mg, 1.35 mmol)のメタノール（40ml) ーテトラヒドロフラン（20ml)溶液に 1 0% パラジウム炭素 （200 mg) を力 IJえ、 水 素雰囲気下室温で 1 2時間攪拌した。 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄後、 ろ液を 減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia應， 酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 1 0 ： 1 )により精製し、 黄色油状物とし て表記化合物（316 mg, 62.3 %) を得た。
-匪 R Spectrum (DMS0_d6) 8 (ppm)： 0.94 (6H， t, J=7.0 Hz), 1.53 (2H, m) , 2.38 (2H, m), 2.43 (4H, q, 7.0 Hz), 3.14 (2H, m), 5.45 (2H, ) , 6.41 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.47-6.52 (2H, m), 6.84 (1H, s), 6.95 (1H， m)， 8.01 (1H， d, J=5.6 Hz) , 8.11 (1H， m), 9.08 (1H, s).
(製造例 34) 1— [4一 （2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—フノレ オロフェニル J —3— 「（ 4ーフノレオロフェニノレ） ァセチノレ] チォゥレア
4—フルオロフェニル酢酸 （169 mg, 1.1 mmol) を塩化チォニル （651 mg, 5.48 議 ol) に溶解し、 1 00°Cで 1時間攪拌した。 室温まで冷却後、 塩化チォニルを減 圧下濃縮した。 残渣をァセトニトリル （10 mL) に溶解し、 チォシアン酸カリウム (213 mg, 2.19 mmol) を加え、 5 0 °Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後 、 4一 (4ーァミノ一 2—フルォロフエノキシ) ピリジン一 2—ィルァミン (160 mg, 0.912 議 ol) を加え、 室温で 5 9. 5時間攪拌した。 反応液を水 （5 0m l ) と酢酸ェチル （1 00m l ) で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー（FUJI silysia NH, へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェ チル：メタノール = 1 0 ： 1)により精製し、 淡黄色粉末として表記化合物 （84.6 mg, 28 %) を得た。
ESI-MS (m/z)： 415 [M+H]+.
(製造例 3 5) 4—メチルビペラジン _ 1—カルボン酸 [4一 （2—フルォロ —4一二トロフエソキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4一 （2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ） ピリジン _ 2—ィルァミン（300tng， 1.2 mmol)と トリェチルァミン（0.335 mL, 2.4 mmol)のテトラヒ ドロフラン（30 mL) 溶液に、 氷浴攪拌下ク口口ギ酸フエ二ノレ (0.226 mL, 1.8 mmol)を滴下し、 1時間攪 拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に N, N—ジメチルホルムアミ ド（6.0 mL) 、 1—メチルピペラジン （537 uL, 4.84 mmol)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反 応液に酢酸ェチル , (150ml)を加えた後、 飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （FUJI Silysia NH、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸 ェチル） で精製し、 淡黄色油状物として表記化合物 （450 mg, 75.3 %) を得た。 ^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.31 (3H， s), 2.43 (4H, m)， 3.51 (4H, m) , 6.62 (1H， dd， J=2.0, 6.0 H), 7.26-7.31 (1H， m), 7.48 (1H， m) , 7.69 (1H, d, ]=2.0 Hz), 8.06—8.13 (3H, m).
ESI-MS (m/z)： 376 [ +H]+.
(製造例 3 6) 4—メチルピぺラジン一 1一力ルポン酸 [4— (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリジンー 2—ィル] アミ ド
4—メチルビペラジン一 1一力ルボン酸 [4一 （2—フルォロ一4—ニトロフエ ノキシ) ピリジン一 2—ィノレ] アミ ド (339 mg, 0.903 mmol) のメタノーノレ (30 mL) 溶液に 1 0 °/0パラジゥム炭素 （100 mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 2時間攪拌し た。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトダラ フィー （FUJI Silysia NH, へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル） で精製 し、 黄色油状物として表記化合物 （196 rag, 62.8 %) を得た。
-雇 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.30 (3H， s)， 2.41 (4H， m), 3.50 (4H, m), 3.79 (2H, brs), 6.43 (1H, ddd, J=l.2, 2.4, 8.8 Hz), 6.47—6.51 (2H, m), 6.93 (1H, m)， 7.48 (1H, m)， 7.56 (1H, tn), 7.98 (1H， d， J=5.6 Hz) .
(製造例 3 7) t—プチル 4_ [4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ ) ピリジンニ 2一イノレカルバモイノレ] ピぺリジン一 1—カルボキシレート
4 - (2—フノレオ口一 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2 _ィルァミン （400 mg, 1.61 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （16 mL) 溶液に、 B o c—イソニぺ コチン酸 （554 mg, 2.42 mmol)、 トリェチルァミン （0.673 mL, 4.83 mmol)、 ベン ゾトリァゾールー 1一ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム へキサ フルォロホスフェート （1.07 g， 2.42 mmol) を加え'、 室温で 6. 5時間攪拌した 。 B o c _イソ二ペコチン酸 (554 mg, 2.42 mmol) , トリエチノレアミン （0.673 mL， 4.83 mmol), ベンゾトリアゾール一 1一ィルォキシトリス （ジメチノレアミノ） ホス ホニゥム へキサフノレオ口ホスフェート （1.07 g, 2.42 ramol) を追加し、 室温で 3時間攪拌した。 さらに B o c—イソ二ペコチン酸 （554 mg， 2.42 mmol), トリエ チルァミン （0.673 mL, 4.83 mmol) ベンゾトリァゾール一 1ーィルォキシトリス
(ジメチルァミノ） ホスホニゥム へキサフノレォロホスフェート (1.07 g, 2.42 mmol) を追加し、 室温で 3日間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （150 ml)を加え、' 飽和炭酸水素ナトリゥム水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し て得られた ¾渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH, 溶出 液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル） に付し、 黄色油状物として表記 化合物の粗体 （548 mg) を得た。
ESI-MS (m/z)： 461 [ +H]+.
—(製造例 3 8) — t一ブチル —4— [4- (4—アミ.ノー 2 _フルオロフエノキシ ) ピリジン一 2—ィルカルバモイル Ί ピぺリジン一 1一カルボキシレート tーブチノレ 4— [4— (2〜フノレオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2— ィルカルバモイル] ピぺリジン一 1一カルボキシレート粗体 （548 mg) のメタノー ル （50 mL) 溶液に、 10%パラジウム炭素 （100 mg) を加え、 水素雰囲気下室温 で 2時間攪拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （FUJI Silysia BW- 300，、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1~1 ： 2〜酢酸ヱチル） に付し、 原料と目的物の混合物を得た。 この混合物を 再度メタノール （50 mL) に溶解し、 10%パラジウム炭素 （100 mg) を加え、 水 素雰囲気下室温で 2時間攪拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧下濃縮した。 得られ た残渣をシリカゲルろ過し、 ろ液を減圧下濃縮し、 黄色油状物として表記化合物 (185 mg) を得た。
- NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.45 (9H， s), 1.62-1.73 (2H， m), 1.82-1.86 (2H, m), 2.37 (1H， m) , 2.74 (2H， m), 4.14 (2H， m)， 6.45 (1H， ddd, J=l.4, 2.4， 8.4 Hz), 6.51 (1H, m),, 6.61 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.94 (1H， m)， 7.26 (1H, d， J=1.2 H)， 7.88 (1H， brs), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.67 (1H, brs).
(製静 iJ 39 ) t—ブチル 4— {4一 [2—フルオロー （3—フエニルァセチ ルゥレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィルカルバモイル} ピぺリジン一 1一力 ルボキシレート—
tーブチレ 4— [4一 （4—ァミノ一 2—フノレオロフエノキシ） ピリジン一 2— ィルカルバモイノレ] ピペリジン一 1一力ノレボキシレート (100 rag, 0.232 mmol) の テトラヒ ドロフラン （4 mL)溶液に、 フエニルァセチルイソシァネート 0. 5M へキサン溶液 （1.9 mL, 0.93 mmol, 製造例 1)を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 2時 間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水 （50 mL) で分配した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧下濃縮した。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia Nト I、 溶出液；へキサン ：酢 酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 10 : 1) で精製し、 黄色油状物として標題化合物 （60 mg, 43.7 °/。） を得た。
¾ー應 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.44 (9H, s), 1.62—1.73 (2H, m)， 1.85 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.75 (2H, m), 3.76 (2H, s)， 4.14 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 7.10-7.18 (2H， m) , 7.30-7.41 (5H， m), 7.66 (1H, dd， J=2.8, 11.8 Hz), 7.81 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.08 (1H, d， J=6.0 Hz) , 8.64 (1H， s), 9.10 (1H, s) , 10.71 (1H, s).
(製造例 40) t—ブチル 4— (4— { 2—フルオロー 4— [3 - (4一フル オロフェニノレ） ァセチルチオゥレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィルカルバモ ィル） ピぺリジン一 1 _カルボキシレート
1— [4 - (2—ァミノピリジン一 4—ィルォキシ) - 3—フルオロフェニル] 一 3— [(4—フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレア （84.6 mg, 0.204 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2.0mL)溶液に、 B o c—イソ二ペコチン酸 （93.5 mg, 0.408 mmol) , トリェチルァミン （0.0853 mL, 0： 612 mmol) s ベンゾトリァゾ 一ルー 1 _ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥ(ム へキサフルォロホ スフエート （180 mg， 0.408 mmol) を加え、 室温で 8 8時間攪拌した。 B o c—ィ ソニペコチン酸 (93.5 mg, 0.408 mmol)、 トリエチノレアミン （0.0853 mL, 0.612 mmol) N ベンゾトリアゾール一 1 _ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニ ゥム へキサフルォロホスフェート （180 mg, 0.408 mmol) を追加し、 室温で 3 2 . 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 ml)、 テトラヒ ドロフラン （50 mL) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50 mL) を加えて分配した。 有機層を 1 N水酸 化ナトリゥム水溶液 (30 mL), 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI SilysiaBW-300,へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル） に付し、 淡黄色油 状物として表記化合物の粗体 （548 mg) を得た。
ESI-MS (m/z)： 648 [M+Na]+.
—(製造例 4 1) —2—アミノー 4一 （2—クロ口一 4 _ニトロフエノキシ）—ピリジ 2—アミノー 4—クロ口ピリジン （2. 57g) をジメチルスルホキシド （30ml) に溶 解させ、 2—クロ口一4—ニトロフエノール （6. 94g)、 N , N—ジイソプロピノレエ チルァミン （14ml) を加えて 160°Cにて 6日間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後 、酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を 1 N水酸化ナト リゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を 減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ヱチル）により精製することにより、表記化合物（574rag， 11%) を褐色粉末として得た。
-刚 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4. 53 (2H, br)， 6. 04 (1H， d， 1=2. 4Hz) , 6. 30 (1H, dd， J=2. 4, 5. 6Hz) , 7. 19 (1H, d, J=8. 8Hz) , 8. 04 (1H, d, J=5. 6Hz)， 8. 16 (1H, dd, J=2. 4, 8. 8Hz) , 8. 40 (1H, d, J=2. 4Hz) .
(製造例 4 2 ) 4— ( 4—ァミノ一 2—クロロフエノキシ） 一 2— [ (ピロリジ ン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン
2—ァミノ一 4一 （2—クロ口一 4一二トロフエノキシ） ピリジン （574mg) を窒 素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （10ml) に溶解させ、氷水浴冷却下にトリェチル ァミン （0. 602ml)、 クロロギ酸フエニル （0. 542ml) を滴下した後、 室温にて 10 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 4— ( 2—クロロー 4一二トロフエノキシ ) — 2— (フエノキシカルボニルァミノ） ピリジン粗生成物 （1. 272g) を得た。 こ の粗生成物 （637. 3tng) をテトラヒ ドロフラン （6. 1) に溶解させ、 ピロリジン （ 1. 06ml) を室温にて加えて 1時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にェ タノール （20ml) —水 （5ml) を加えて溶解させた後、 電解鉄粉 （500mg)、 塩化ァ ンモニゥム （lg) を加えて 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 不溶物 をセライトを通してろ別し、 ろ物を酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1 ： 1 )、 水で洗浄した。 ろ液の有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出液；酢酸ェチル） により精製することにより、 表記化合物 （227mg) を 淡黄色粉末として得た。
-醒 Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.90-2.00 (4H, m) ' 3.40-3.50 (4H， m) , 3.70 (2H, br), 6.48 (1H, dd， J=2.4, 5.6Hz), 6.59 (1H, dd， J=2.8, 8.8Hz), 6.77 (1H, d, J=2.8Hz) , 6.96 (1H, d， J=8.8Hz) , 7.04 (1H， brs), 7.62 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.01 (1H, d, J=5.6Hz) .
(製造例 43) 4— （4一アミノー 2—クロロフエノキシ） 一 2— [(モノレホリ ン一4—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン
4一 （2—クロ口一 4—ニトロフエノキシ） 一2— （フエノキシカノレボニノレアミノ ) ピリジン粗生成物 （634.8mg) をテトラヒドロフラン （6.5ml) に溶解させ、 モル ホリン （0.942ml) を室温にて加えてー晚攪拌した。 '溶媒を減圧留去して得られた 残渣にエタノール （20ml) —水 （5ml) を加えて溶解させた後、 電解鉄粉 （500mg) 、 塩化アンモニゥム （lg) を加えて 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後
、 不溶物をセライ トを通してろ過し、 酢酸ェチルーテトラヒ ドロフラン （1 : 1) 、 水で洗浄した。 ろ液の有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール =95 ： 5) により精製する ことにより、 表記化合物 （283.3mg) を淡黄色粉末として得た。
—雇 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.40-3.80 (lOH, m), 6.49 (1H， dd, J=2.0, 6.0Hz) , 6.61. (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 6.79 (1H, d, J=2.8Hz) , 6.95-6.99 (2H, m)， 7.55 (1H, brs), 8.02 (1H, d， J=6.0Hz) .
(製造例 44) 4一アミノー 6— （2—クロ口一 4一二トロフエノキシ） ピリミ ジン
4—ァミノ _ 6—クロ口ピリ ミジン （648mg) を N， N—ジメチルホノレムアミ ド （ 5ml) に溶解させ、 2—クロロー 4一-トロフエノーノレ （1. 736g)、 N , N—ジイソ プロピルェチルァミン （3. 48ml) を加えて 160°Cにて一晚攪拌した。 反応液を室温 まで冷却後、酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去した後、 残渣に酢酸ェチル （10ml) を加えて結晶を析出させた 。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより、 表記化合物 （230mg, 17%) を淡黄色結 晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 5. 00 (2H, br)， 6. 10 (1H, s)， 7. 38 (1H, d, J=8. 8Hz) , 8. 20 (1H, dd， J=2. 8, 8. 8Hz)， 8. 22 (1H, s) , 8. 38 (1H, d, J=2. 8Hz) .
(製造例 4 5 ) 4 - ( 4ーァミノ一 2—クロロフエノキシ） 一 6— [ (ピロリジ ン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリ ミジン
窒素雰囲気下、 4ーァミノ一 6— ( 2—クロ口一 4一二トロフエノキシ） ピリミジ ン （230mg) をテトラヒドロフラン （5ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチル ァミン （0. 24ml)、 クロ口ギ酸フヱニル （0. 216ml) を滴下した後、 室温にて 1時間 攪拌した。 ピロリジン （0. 507ml) を加えてさらに 1時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルと飽和塩化ァンモニゥム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化ァンモニゥム 水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にエタノール （20ml) — 水 （5ml) を加えて溶解させた後、 電解鉄粉 （400mg)、 塩化アンモニゥム （800mg ) を加えて 2時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、 不溶物をセライトを通 してろ過し、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1 ： 1 )、 水で洗浄した。 ろ液の 有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサ ン：酢酸ェチル = 1 ： 4〜酢酸ェチル） により精製し、 表記化合物 （145. 5mg, 51% ) を白色粉末として得た。
¾-删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1. 90-2. 05 (4H, m)， 3. 40-3. 55 (4H, m)， 3. 70 (2H, brs), 6.60 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.77 (1H， d， J=2.4Hz), 6.98 (1H， d， J=5.6Hz) , 7.15 (1H， brs), 7.60 (1H, d, J=0.8Hz) , 8.37 (1H, d, J=0.8Hz) .
(製造例 46) 4- (2—メチルー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル ァミン
反応容器に 2—ァミノ一 4一クロ口ピリジン （5.0g) 、 N—メチルピロリ ドン（40 ml)、 2—ヒ ドロキシ一 5—ニトロ トルエン （11.9g)、 ジイソプロピルェチルアミ ン （2Q. l g) を入れ、 窒素雰囲気下、 1 50°Cで 5日間加熱攪拌した。 室温まで冷 却後、 反応液を減圧下に濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 室温にて終夜攪拌した。 反応液にテトラヒ ドロフラン （200 ml)を加えて分配した 。 水層をジェチルエーテル（100 ml)で抽出した。 有機層を飽和食塩水（100 mlX 2) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 析出した固体をジェチ ルエーテルに懸濁させた後、 ろ取した。 固体をジェチルエーテル：酢酸ェチル = 1
： 1で洗浄後、 通気乾燥し、 黄色固体として表記化合物 （4.36 g， 45.7 %)を得た ¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.28 (3H, s), 5.89 (1H, d, J=2.0 Hz) , 6.04
(2H, brs), 6.19 (1H， dd, J=2.4, 5.6 Hz)， 7.23 (1H， d, J=8.8 Hz) , 7.87 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.14 (1H, d, J=2.8, 8.8 Hz), 8.29 (1H, d, J=2.8 Hz) .
ESI- MS (m/z) ： 246 [M+H]+.
(製造例 47) モルホリン一 4一力ルボン酸 [4一 （2—メチル一4一二トロ フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4- (2—メチルー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （1.00 g, 4.08 mmol) のテ トラヒ ドロフラン （50 ral) 溶液にトリェチルァミン （1.14 ml, 8.16 mmol) を加え、 氷浴攪拌下クロロギ酸フエニル （0.768 ml) を滴下し、 1時 間攪拌した。 氷浴攪拌下ク口口ギ酸フェニル (0.252 ml)を追加し、 さらに 30分間 攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド （18.9 ml)、 モルホリン （1.42 ml) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル ：テトラヒドロフラン = 1 ： 1 (150 tnl)—水 （100ml)で分配した。 水層を酢酸ェ チル：テトラヒドロフラン = 1 ： 1で抽出後、 あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄 、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （FUJI Silysia腿， 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 〜1 ： 1〜酢酸ェチル） で精製した。 粗精製画分を濃縮して得られた残渣を再度シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢 酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール： = 1 0 ： 1) で精製し、 無色固体として表記化 合物 （772 mg, 52.8 %) を得た。
- NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.29 (3H， s), 3.41 (4H， m)， 3.54 (4H, m)， 6.67 (1H， m), 7.27 (1H， d, J=8.8 Hz) , 7.43 (1H, m), 8.15 (1H, d， J=8.8 Hz) , 8.20 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.32 (1H, s), 9.38 (1H, s).
(製造例 4 8) モルホリン一 4—カルボン酸 [4— (4一アミノー 2—メチル フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
モルホリン _4一力ルボン酸 [4一 （2—メチノレー 4一二トロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] アミ ド （775 mg) のエタノール （50 ml)溶液に電解鉄粉 （505 mg) 、 塩化アンモニゥム （967 tng)、 水 （10 ml) を加え、 9 0 °Cで 20分間加熱攪拌し た。 室温まで冷却後、 反応液の不溶物をろ別し、 ろ物を水、 N， N_ジメチノレホル ムアミ ドで順次洗浄した。 ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸ェチル ：テトラヒ ド 口フラン = 1 ： 1 (200 ml)—水 （100ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣に酢酸ェチル（5 ml)を加えて懸濁させた後、 ジェチルエーテル（30 ml)を加えて希釈した。 固体をろ 取し、 通気乾燥し、 無色粉末として表記化合物 （184 mg, 26.1 %) を得た。 母液を 濃縮した残渣にジェチルエーテル (30 ml)を加えて懸濁させた後、 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、さらに淡黄色粉末として表記化合物 （207 mg, 29.3 %) を 得た。
-腿 Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.94 (3H, s), 3.38 (4H, m), 3.54 (4H, m), 5.01 (2H, m), 6.42-6.48 (3H, ra), 6.72 (1H, d， J=8.8 Hz)， 7.23 (1H， s), 8.04 (1H， d， J=6.0 Hz), 9.13 (1H, s).
(製造例 4 9) ピロリジン一 1—カルボン酸 [4一 （2—メチル一4一二トロ フエノキシ） ピリジン一 2—ィル 1 アミ ド
4— ( 2—メチル一 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン（L 00 g) のテトラヒ ドロフラン （50 ml) 溶液にトリェチルァミン （1.14 ml) を加え、 氷浴 攪拌下クロロギ酸フエニル （0.768 ml, 6.12 mmol) を滴下し、 1. 5時間攪拌し た。 氷浴攪拌下クロロギ酸フエニル（0.252 ml)を追加し、 0. 5時間攪拌した。 反 応液を減圧下濃縮し、 残渣に N, N—ジメチルホルムアミ ド（20 ml)、 ピロリジン (1.36 ml) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（150 ml)と水 (100 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI SilysiaNH, 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1〜1 ： 1〜酢酸ェチル） で精 製し、 淡黄色固体として表記化合物 （988 mg, 70.7 %) を得た。
-刚 R Spectrum (DMS0-d6) 5 (ppm)： 1.81 (4H, ra), 2.29 (3H, s)， 3.35 (4H， m), 6.66 (1H, m), 7.27 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.53 (1H, s)， 8.15 (1H， m)， 8.18 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.32 (1H， m), 9.31 (1H， s).
(製造例 50) ピロリジン— 1一力ルボン酸 [4一 （4—ァミノ一 2—メチル フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
ピロリジン一 1—カルボン酸 [4— (2—メチルー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] アミ ド （775 tng) のエタノーノレ （50 ml)溶液に電解鉄粉 （505 nig) 、 塩化アンモニゥム （967 mg)、 水 （10 ml) を加え、 9 0 °Cで 30分間加熱攪拌し た。 反応液を室温まで冷却し、 不溶物をろ別した。 ろ物を水、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ドで順次洗浄後、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣を酢酸ェチル （100 ml)と 水 （100 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒留去して得られた残渣に酢酸ェチル（10 ml)を加え、 室温に放置した 。 固体が析出した後、 ここにジェチルエーテル (30 ml)加え、 室温で 2時間攪拌し た。固体をろ取し、通気乾燥することにより、粉末として表記化合物 （467 mg, 66.2 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.80 (4H， m)， 1.94 (3H， s)， 3.34 (4H, ra), 5.01 (2H， m), 6.42-6.45 (2H， m), 6.49 (1H， d， J=2.4 Hz) , 6.72 (1H, d, J=8.4
Hz), 7.33 (1H, d， J=2.4 Hz), 8.02 (1H, d， J=5.6 Hz) , 8.54 (1H, s).
(製造例 51) 1— (3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4— （2—メチル —4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] ゥレア
4一 （2—メチルー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミンと トリェチ ルァミン（500 mg)のテトラヒドロフラン溶液 （50ml) に、 氷浴冷却下にクロ口ギ酸 フエニル （0.384 ml, 4.08 mmol) を滴下し、 0. 5時間攪拌した。 反応液を減圧 下に濃縮後、 残渣にジメチルホルムアミ ド（20 ml)、 N， N—ジェチルー 1， 3— プロパンジァミン （1.28 ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ル（150 ml)と水 （100 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ 一 (FUJI SilysiaNH, 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル） で精 製し、 淡黄色油状物として表題化合物 （794 mg, 96.9 %) を得た。
ESI-MS (m/z) ： 402 [読] +.
(製造例 52) 1— [4— （4一アミノー 2—メチルフエノキシ） ピリジン _2 一ィル] ー3— （3—ジェチルァミノプロピル） ゥレア
1一 （3—ジェチルァミノプロピル） 一3— [4— （2—メチルー 4一二トロフエ ノキシ） ピリジン一 2—ィル] ゥレア 94 mg)のエタノール（δθ ml)溶液に電解鉄 粉 （442 mg)、 塩化アンモニゥム（847 mg)、 水（10 ml)を加え、 90。〇で1時間加熱 攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 不溶物をろ別し、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残渣に酢酸ェチル （100 ml)を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー（FUJI Silysia丽、 溶出液；へキサン：.酢酸ェチル = 1 ： 1〜1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =20 ： 1〜10 ： 1)で精製し、 表題 化合物（110 mg， 15 %)を得た。
-腿 Spectrum (D S0-d6) 5 (ppm) ： 0.93 (6H， t, J=7.2 Hz) , 1.53 (2H, m), 1.93 (3H, s), 2.38 (2H, m)， 2.43 (4H, q, J=7.2 Hz), 3.12 (2H, m), 5.03 (2H, m)， 6.39 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.44 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 6.49 (1H， d, ]=2.4 Hz), 6.72 (2H, m)， 7.97 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.22 (1H, brs), 9.04 (1H， s) . ESI- S (m/z) ： 372 [M+H]+.
(製造例 53) 1 - [4- (4ーァミノ _ 3—クロロフエノキシ) ピリジン一 2 —ィル] 一 3—ェチルゥレア
WOO 2/32872に開示された 2—ァミノ一 4ー（4—ァミノ一 3—クロロフ エノキシ） ピリジン （707mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （15ml) に溶 解させ、永水浴冷却下にトリエチルァミン（0.523ml)、'クロロギ酸フエニル（0.470ml ) を滴下した後、 徐々に室温まで攪拌下に昇温した。 6時間後、 反応液を酢酸ェチ ルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン： 酢酸ェチル =3 ： 2) により精製し、 4一 （4—アミノー 3—クロロフエノキシ） — 2—フエノキシカルボニルァミノピリジン （920mg) を粗精製物として得た。 こ の粗精製物を N, N—ジメチルホルムアミ ド （9ml) に溶解させ、 2Mェチルアミ ンーテトラヒドロフラン溶液 （4.5ml) を加え、 室温にて 23時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1 ： 2) により精製した。 目的物画分を濃 縮して得られた残渣にへキサン一酢酸ェチル （5 ： 1) を加えて結晶を析出させた 。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （298mg， 32%) を白色結晶と して得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.22 (3H, t, . J=7.2Hz) , 3.37 (2H, m) , 4.05 (2H， s), 6.11 (1H, s)， 6.45 (1H, dd, J=2.8, 6.0Hz)' 6.78-6.85 (2H， ra) , 7.03 (1H, d， J=2.8Hz) , 7.98 (1H， d， J=6.0Hz) , 9.21 (1H, brs).
(製造例 54) 4 - (4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 2— [(ピロリジ ンー 1—ィ /レ） カノレボニノレアミノ] ピリジン
WOO 2/32872に開示された 2—アミノー 4— (4一アミノー 3—クロロフ エノキシ） ピリジン （471mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （10ml) に溶 解させ、氷水浴冷却下にトリェチルァミン（0.348ml)、クロ口ギ酸フエニル（0.313ml ) を滴下した後、 徐々に室温まで昇温して一晚攪拌した。 この反応液にピロリジン
(2ml) を加えて、 さらに一日攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） によ り精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にへキサン一酢酸ェチル （5 : 1 ) を加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物
(232mg, 35%) を白色結晶として得た。
—删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.90—2.00 (4H， m), 3.40—3.55 (4H, m), 4.00 (2H， s), 6.48 (1H, dd, J=2.0, 5.6Hz)， 6.78 (1H, d, J=8.8Hz) , 6.86 (1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.01 (1H, brs), 7.04 (1H, d, J=2.8Hz) , 7.67 (1H, d, J=2.0Hz) , 8.01 (1H, d， J=5.6Hz) .
(製造例 55) 1一 [4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ) ピリジン一 2 —イノレ] 一 3—ジェチルゥレア
WOO 2/32872に開示された 2—ァミノ一 4一（4—ァミノ一3—クロロフ エノキシ) ピリジン (236mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン (10ml) に溶 解させ、氷水浴冷却下にトリエチルァミン（0.21ml)、クロロギ酸フエニル（0.188ml
) を滴下した後、 徐々に室温まで昇温してー晚攪拌した。 この反応液に N, N—ジ メチルホルムアミ ド (2ml)、 N, N—ジェチルァミン (0.5ml) を加えて、 さらに 一日攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) に より精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル一へキサン (1 ： 1) を加えて懸濁させた後、 溶媒留去した。 残渣を減圧乾燥することにより 表記化合物 （121.5mg, 36%) を白色粉末として得た。
LH—NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.22 (6H, t J=6.8Hz) , 3.36 (4H, q, J=6.8Hz) , 4.01 (2H, brs), 6.46 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.78 (1H, d, J=8.8Hz)， 6.85 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.04 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.12 (1H, brs), 7.66 (1H， d， J=2.4Hz) , 8.01 (lH, d, J=5.6Hz) .
(製造例 56) 4— （4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 2— [(モルホリ ン一 4—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン
WO 02/32872に開示された 2—アミノー 4一（4一アミノー 3—クロロフ エノキシ) ピリジン (236mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン (10ml) に溶 解させ、氷水浴冷却下にトリェチルァミン（0.21ml)、クロ口ギ酸フエニル（0.188ml ) を滴下した後、 徐々に室温まで昇温して一 Ift攪拌した。 この反応液に N, N—ジ メチルホルムアミ ド (2ml)、 モルホリン （0.5ml) を加えて、 さらに一 S攪拌した 。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得ら れた残渣に^ェチルエーテル一へキサンを加えて懸濁させた後、溶媒留去した。残 渣を減圧乾燥することにより表記化合物 （172mg, 49%) を白色粉末として得た。 ¾ -塵 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.49-3.51 (4H, m), 3.72-3.80 (4H, m), 4.02 (2H， brs), 6.49 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J=l.6, 8.0Hz) , 6.86 (1H, m), 7.05 (1H, m), 7.58 (1H, brs), 8.00—8.10 (2H, m). (製造例 57) 4— （4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） —2— [(4ーメチ ルビペラジン一 1—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン
WOO 2/32872に開示された 2—アミノー 4一（4ーァミノ一 3—クロロフ エノキシ） ピリジン （236mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （10ml) に溶 解させ、氷水浴冷却下にトリェチルァミン（0.21ml)、クロロギ酸フエニル（0.188ml ) を滴下した後、 室温にて 1.5時間攪拌した。 この反応液に N， N—ジメチルホル ムアミ ド （2ml)、 1—メチルビペラジン （0.555ml) を加えて、 さらに一日攪拌し た。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留.去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （Fuji Silysia冊、 溶出液；酢酸ェチル： メタノール =95： 5) に より精製して表記化合物 （234mg, 65%) を淡褐色粉末として得た。
¾— NMR Spectrum (CDCl3) δ (ppm)： 2.32 (3H, s), 2.35—2.50 (4H, m), 3.40—3.60 (4H, m), 4.02 (2H, brs), 6.48 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.78 (1H, d, J=8.8Hz) , 6.86 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.04 (1H， d, J=2.4Hz), 7.26 (LH, m)， 7.58 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.01 (1H， d, J=5.6Hz) .
(製造例 58) 4— (4—ァミノ _ 3—クロロフエノキシ) — 2— { 1 - [( t 一ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン WOO 2/32872に開示された 2—ァミノ一 4一（4—アミノー 3—クロロフ エノキシ） ピリジン （471mg) を窒素雰囲気下、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 10ml) に溶解させ、 室温にてトリエチルァミン （0.523ral)、 1— (t一ブトキシカ ルポニル） ピぺリジン一 4—カルボン酸 （573mg)、 （1H— 1, 2, 3—ベンゾト リアゾールー 1—ィルォキシ) [トリ (ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフ ルォロホスフェート（1106mg)を加え、 2.5 時間攪拌した。 トリェチルァミン （ 0.523ml), 1一 （ t一ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4一力ルボン酸 （573mg )、 ( 1 H— 1 , 2， 3一べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ) [トリ （ジメチル ァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一ト（1106mg)を追加し、 さらに ー晚攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出液；酢酸ェ チル：へキサン = 2 ： 1) により精製後、 残渣にジェチルエーテル一へキサンを加 えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（644mg, 72%) を白色結晶として得た。
ー應 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.46 (9H, s), 1.60—1.80 (2H， m)， 1.80—2.00 (2H， m)， 2.37 (1H, m), 2.60-2.90 (2H, m), 4.03 (2H, brs), 4.10-4.30 (2H， m)， 6.56 (1H, dd， J=2.4, 5.6Hz), 6.79 (1H， d, J=8.8Hz), 6.85 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz) , 7.04 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.76 (1H, m), 7.92 (1H, brs), 8.07 (1H， d， J=5.6Hz).
(製造例 5 9) 4一 { 3—クロロー 4— [3— ( 2—フエ二ルァセチル) チォゥ レイ ド] フエノキシ } — 2— {[1— （ t一ブトキシカルポニル） ピぺリジン一 4 -ィル] 力ルポニルァミノ } ピリジン
4一 （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 2— { 1 - [( t一ブトキシカルボ ニル） ピぺリジン一 4—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （447mg) に室温にて 0.11Mフエニルァセチルイソチオシァネートーァセトニトリル溶液 （47ml) を加え 、 ー晚攪拌した。 不溶物をろ別後、 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) により精製 し、 残渣を減圧乾燥することにより、 表記化合物 （527mg) を淡黄色粉末として得 た。
¾-N R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.46 (9H， s), 1.60-1.80 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.40 (1H, m), 2.60-2.90 (2H, m)， 3.77 (2H, s)， 4.00-4.30 (2H, m), 6.23 (1H, m), .7.04 (1H, m) , 7.20-7.50 (6H, m) , 7.87 (1H, m) , 8.07 (1H， brs), 8.13 (1H， m)， 8.38 (1H, d, J=8.8Hz) , 8.61 (1H, brs), 12.45 (1H, s).
—(製造例 6 0) ― 4ー—（4ーァミノ _ 3—クロロフエノキシ） 一 2— （エトキシカ ルポ二/レアミノ） ピリジン WO 02/32872に開示された 2—アミノー 4一（4—ァミノ一 3—クロロフ エノキシ） ピリジン （235.7mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン （10ml) に 溶解させ、氷水浴冷却下にトリェチルァミン（0.21ml)、クロ口ギ酸ェチル（0.143ml ) を滴下した後、 室温にて 9時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 (溶出液；酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) により精製して 4— (4—アミノー
3—クロロフエノキシ）一 2 _ (ビスェトキシカルボニル）ァミノピリジン（190mg， 50%) を無色油状物として得た。 この 4一 （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） — 2— （ビスエトキシカルボニル） アミノビリジン （190mg) をエタノール （5ml ) に溶解させ、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （1.0ml) を室温にて加えて 15分間攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、 ジェチルエーテル一へキサン （
1 ： 2) を加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表記 化合物 （121mg， 79%) を淡褐色結晶として得た。
¾-删 R Spectrum (CDC13) S (ppm)： 1.30 (3H， t， J=7.2Hz)， 4.03 (2H, brs) , 4.21 (2H， q, J=7.2Hz) , 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.79 (1H， d, J=8.8Hz), 6.86 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.05 (1H， d， J-2.4Hz) , 7.53 (1H, brs), 8.09 (1H, d, J=5.6Hz), 8.18 (1H, brs).
(製造例 6 1) 1一 [4— (4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2 fノレ] — 3—シクロプロピノレゥレア
WOO 2/3.2872に開示された 2—アミノー 4_ (4—アミノー 3—クロロフ エノキシ） ピリジン (236mg) とシクロプロピルァミンから製造例 53に準じた手 法により表記化合物 （146mg, 46%) を淡褐色粉末として得た。
LH—NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 0.40-0.60 (2H， m), 0.70-0.80 (2H, m) , 2.71 (1H, m), 4.05 (2H, brs), 6.46 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.70-7.00 (4H, m)， 7.03 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.20-7.25 (1H, m), 7.96 (1H， d, J=5.6Hz) .
(製造例 62) 1一 [4— (4一アミノー 3—クロ口フエノキシ） ピリジン一 2 —ィル] 一 3— [2— （N, N—ジェチルァミノ） ェチル] ゥレア
WOO 2/32872に開示された 2 _アミノー 4一（4—ァミノ一 3—クロロフ エノキシ） ピリジン （236mg) と 2_ (N, N—ジェチルァミノ） ェチルァミンか ら製造例 53に準じた手法により表記化合物 54.7rag， 41%) を無色油状物として 得た。
-则 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.04 (6H, t, J=6.4Hz) , 2.58 (4H, q, J=6.4Hz) , 2.64 (2H, m), 3.42 (2H， m), 4.07 (2H, brs) , 6.43 (1H, ra) , 6.70—7.25 (5H， m) , 7.97 (1H, d, J=5.6Hz), 9.33 (1H, brs).
(製造例 6 3) 4一 （4 _アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 2— [4一 （ピロ リジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1ーィルカルボニルァミノ] ピリジン
WO 02/32872に開示された 2—ァミノ一 4— (4—アミノー 3—クロロフ エノキシ） ピリジン （236mg) と 4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピペリジンから製 造例 53に準じた手法により表記化合物 （137.8mg, 33%) を白色粉末として得た。
-應 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.20—1.30 (2H， ra), 1.40—1.60 (2H， m), 1.70 - 1.80 (4H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.21 (1H, m), 2.50-2.70 (4H, m), 2.97 (2H, m), 4.01 (2H, brs), 6.47 (1H, dd, ]=2.4, 5.6Hz) , 6.78 (1H, d, J=8.8Hz) , 6.85 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.04 (1H, d， J=2.4Hz) , 7.57 (1H, d， J=2.4Hz), 8.00 (1H， d, J=8.8Hz) .
(製造例 64) 4—（4— {3—クロロー 4一 [2 - (4—フルオロフェニルカ ルバモイノレ） ァセチルァミノ] フエノキシ } ピリジン一 2—ィルカルバモイル）ピ ペリジン一 1一力ノレボキシリック ァシド t—プチルエステル
窒素雰囲気下、 4一 （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） 一 2— { 1一 [( t - ブトキシカルボニル） ピぺリジン一 4一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （196rag
) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （2nd) に溶解させ、 N— （4一フルオロフェ 3701 ニル） マロニック ァシド （260mg)、 トリェチルァミン （0.184ml)、 (l H- 1 , 2, 3—べンゾトリアゾール一 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホ ニゥム へキサフルォロホスフエ一ト（584mg)を 50°Cにて加えて 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配し た。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （Fuji SilysiaNH, 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:3〜酢 酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣を減圧乾燥するこ とにより表記化合物 （234. lmg, 85.2%) を無色油状物として得た。
^-N R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.39 (9H， s)， 1.55-1.70 (2H, m) , 1.75-1.85 (2H, m), 2.35-2.50 (1H, m), 2.60-2.75 (2H, ra), 3.62 (2H, m) , 4.07 (2H, m) , 6.55 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.85-6.98 (3H, m), 7.10 (1H， m), 7.43-7.52 (2H， m)， 7.78 (1H， m), 8.05 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.23 (1H, d,' J=8.8Hz) , 9.18 (1H, brs), 9.67 (1H, s)， 9.92 (1H， s).
(製造例 65) ピロリジン一 1一カルボチォイツク ァシド [4— (4ーァミノ 一 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 WO 02/32872に開示された 2—ァミノ一 4— (4ーァミノ 一 3—クロロフエノキシ） ピリジン （250mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラ ン （5tnl) に溶解させ、 氷水浴冷却下、 トリェチルァミン （0.185ml)、 クロロチォ ギ酸フヱニル （0.184ml) を滴下した後、 室温にて 2.5時間攪抻した。 反応液に氷 水浴冷却下、 トリェチルァミン （0.074ml)、 クロロチオギ酸フエニル （0.073ral) を追加した後、 室温にて 40分間攪拌した。 反応液にピロリジン （0.530ml) を加え 、 一晚攪拌した。 ピロリジン （0.530ml) を追加し、 1 時間攪拌した。 さらに反応 液を 40°Cに昇温して 35分間攪拌後、 50°Cに昇温させ、 2.5時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルと水で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:1〜1:3) により精製した。 目的物画分を濃縮 して得られた残渣を減圧乾燥することにより表記化合物 （73.2mg, 19.8%) を無色 固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.80—2.30 (4H, m), 3.62 (2H， m), 3.84 (2H, m), 4.02 (2H， m), 6.14 (1H, m), 6.80 (1H, d， J二 8.8Hz) ' 6.90 (1H, dd， J= 2.8, 8.8Hz),
7.09 (1H， d, J=2.8Hz), 7.67 (1H, m) , 8.04 (1H， m)， 8.23 (1H， m) .
(製造例 66) 1— [4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ) ピリジン一 2 —ィノレ] —3— （3—モルホリン一 4ーィ /レブ口ピル） ゥレア
4一 （4—アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジンー2—ィルァミン （750 mg, 3.18 mmol)をテトラヒ ドロフラン （30 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （0.444 mL,
4.77 mmol)を加えた。 これを氷冷し、 クロロギ酸フエニル （0.399 mL, 4.77 mmol) を滴下し、室温で 4時間 45分攪拌した。氷冷下に、 トリェチルァミン （0.222 mL) 、 クロ口ギ酸フェニル （0.200 mL)を追加し、 40分'間撩拌した。 さらにトリェチ ルァミン （0. lllmL)、 クロロギ酸フエニル （0.100 mL)を追加し、 40分間攪拌し た。 反応液を減圧下に濃縮後、 残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド （10mL)、 3 - (モノレホリン一 4—ィル） プロピルアミン （2.32 mL， 15.9 mraol) をカロえ、 室温 で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50mL)と水 （20 mL)で分配した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒 留去して得られた固体を酢酸ェチルに懸濁させた。 固体をろ取、酢酸ェチルで洗浄 し、 通気乾燥することにより、 無色粉末として表記化合物 （359 mg, 0.884 mmol, 27.8 %) を得た。
¾ー羅 R Spectrum (DMS0— d6) δ (ppm)： 1.59 (2H, m) , 2.28 (2H, m)， 2.32 (4H, m) , 3.15 (2H, dd, J=6.4, 6.4 Hz), 3.56 (4H, t, J=4.4 Hz) , 5.36-5.39 (2H， m), 6.47 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.82—6.89 (3H, m), 7.08 (1H， d, J=2.4 Hz) , 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.11 (1H, brs), 9.06 (1H, s).
ESI— MS (m/z) ： 406 [M+H]+. 03701
(製造例 6 7) 1一 「4一 (4一アミノー 3—クロロフエノキシ) ピリジン一 2 一ィルっ 一 3— [3 - ( 1ーメチノレビペラジン一 4—ィル) プロピル] ゥレア 4— (4—アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （750 mg, 3.18 mmol)をテトラヒ ドロフラン （30 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （0.444 mL, 4.77 mmol)を加えた。 これを氷冷し、 クロロギ酸フエ二ノレ （0.399 mL, 4.77 mmol) を滴下し、 室温で 4時間 45分攪拌した。 トリェチルァミン （0.222 mL)、 クロ口 ギ酸フェニル （0.200 mL)を追加し、 40分間攪拌した。 さらにトリェチルァミン (0.111 mL)、 クロロギ酸フエ-ル （0.100 mL)を追加し、 室温で 40分間攪拌した 。 反応液を減圧下に濃縮後、 残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド （10mL)、 3—
( 1—メチノレビペラジン一 4一ィル） プロピルァミン (2.32 mL, 15.9 mmol) を加 え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50mL)と水 （20 mL)で分配した 。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（FUJI silysia 腿， 酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール == 1 0 ： 1〜20 ： 3)により 精製した。粗精製画分を濃縮し、再度シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （FUJI silysia NH, へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜齚酸ェチノレ〜酢酸ェチノレ： メタノー ル= 1 0 : 1— 20 : 3)で精製し、無色粉末として表記化合物 （691 mg, 1.65 mmol, 51.9 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.57 (2H, m), 2.13 (3H， s)， 2.24-2.45 (10H, m), 3.13 (2H, m), 5.38 (2H, m)， 6.47 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.82-6.91 (3H, m), 7.08 (1H, d, 1=2.4 Hz) , 8.01 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.11 (1H, d, J=6.0 Hz) , 9.04 (1H, s)..
(製造例 68) ピぺリジン一 1一力ルボン酸 [4— (4一アミノー 3—クロ口 フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4一 （4—ァミノ一 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （750 mg, 3.18 mmol)をテトラヒ ドロフラン （30 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （0.444 mL, 701
4.77 mmol)を加えた。 これを氷冷し、 クロ口ギ酸フヱニル （0.399 mL， 4.77 mmol) を滴下し、 室温で 3. 5時間攪拌した。 氷冷下にトリェチルァミン （0· 444 mL)、 クロロギ酸フエニル （0.399 mL)を追加して 1 5分間攪拌した。 N, N—ジメチノレ ホルムアミ ド （6.0 mL)、 ピぺリジン （1.5 mL) を加え、 室温で 5. 5時間攪拌し た。 反応液を減圧下に濃縮し、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （4.0 mL), ピペリ ジン （1.0 mL) を加え、 室温で 36時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し て得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸 ェチル = 1 ： 1〜 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 10 : 1) で精 製した。 目的物画分を濃縮して得られた固体をジェチルエーテルに懸濁した。 固体 をろ取し、 通気乾燥することにより、 淡黄色固体として表記化合物 （462 mg, 1.33 mmol, 41.9 %) を得た。
XH-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.44 (4H, m), 1.54 (2H， ra), 3.38 (4H, ra) , 5.37 (2H, s)， 6.49 (1H, dd， J=2.2, 5.6 Hz), 6.86-6.89 (2H, m), 7.07 (1H， d， J=2.0 Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.2 Hz) , 8.06 (1H， d, J=5.6 Hz) , 9.05 (1H， s) . ESI - MS (m/z)： 347 [M+H]+.
(製造例 69) ァゼチジン一 1一力ルボン酸 [4— (4一アミノー 3—クロ口 フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （750 mg, 3.18 mmol)をテトラヒ ドロフラン （30 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （0.444 mL, 4.77 mmol)を加えた。 これを氷冷し、 クロロギ酸フエニル （0.399 mL， 4.77瞧 ol) を滴下し、 室.温で 5時間攪拌した。 氷冷下にトリェチルァミン （0, 222 mL)、 クロ ロギ酸フエニル （0.200 mL)を追加して 40分間攪拌した。' さらにトリェチルアミ ン （0. lll mL)、 クロロギ酸フエニル （0.100 tnL)を追加して 30分間攪拌した。 反 応液を減圧下に濃縮し、 残渣に N, N—ジメチルホルムアミ ド （10mL)、 ァゼチジ ン塩酸塩 （1.49 g, 15.9 mmol) 、 トリェチルァミン （2.66 mL, 19.1 mmol) を加 え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50mL)と水 （20raL)、 さらに飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチノレ = 1 ： 1〜酢酸ェチノレ〜酢酸ェチノレ ：メタ ノール =20 ： 1〜10 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮して得られた固体を ジェチルエーテルに懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 無色粉 末として表記化合物 （492 mg, 1.54 mmol, 48.5 %) を得た。
-删 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.12 (2H， m)， 3.93 (4H, t, J=7.8 Hz), 5.37 (2H, ra), 6.50 (1H， dd, J=2.4, 5.8 Hz), 6.83-6.89 (2H, m) , 7.07 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.42 (1H， d, J=2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.99 (1H, s) .
ESI - MS (m/z)： 318 [M+H]+.
(製造例 70) 1- [4- (4—アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2 一ィル] —3— (3—ジェチルァミノプロピル） ゥレア
4 - (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （750 mg, 3.18瞧 ol)をテトラヒドロフラン （30 mL) に溶解し、 トリェチルァミン （0.444 mL, 4.77 rrrniol)を加えた。 これを氷冷し、 クロ口ギ酸フヱニル （0.399 mL， 4.77 mmol) を滴下し、 室温で 5時間攪拌した。 トリェチルァミン （0.222 mL)、 クロ口ギ酸フ ェニル （0.200tnL)を追加して 40分間攪拌した。 さらにトリェチルァミン （0.111 mL)、 クロ口ギ酸フエニル （0.100 mL)を追加して 30分間攪拌した。 反応液を減圧 下に濃縮し、 残渣に N, N—ジメチルホルムアミ ド （10mL)、 3— （ジェチルアミ ノ） プロピルアミン （2.49 mL， 15.9 mmol)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応 液に酢酸ェチル （50 mL)と水 （20 mL), さらに飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加 えて分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒留去して得られた残渣を減圧乾燥することにより、淡黄色固体として表記化合物 (645 mg, 1.65 mmol, 51.8 ) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm)： 0.93 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.53 (2H, m), 2.38 (2H， t， J=7. 2 Hz)， 2. 43 (4H, q, J=7. 2 Hz)， 3. 14 (2H, m)， 5. 39 (2H, s) , 6. 47 (1H， dd， J=2. 2, 6. 0 Hz) , 6. 80 (1H, d, J=2. 2 Hz) , 6. 84-6. 89 (2H, m) , 7. 08 (1H, d， J=2. 2 Hz) , 8. 00 (1H, d, J=6. 0 Hz) , 8. 19 (1H， brs)， 9. 07 (1H， s) ·
(製造例 7 1 ) 4— （3—メチルー 4 _ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル ァミン
2—アミノー 4一クロ Pピリジン （2. 50 g, 19. 4 mmol)の N—メチノレピロリ ドン (20 mL) 溶液に、 3 _メチル一4—ニトロフエノール （5. 94 g, 38. 8 mmol)、 ジィ ソプロピルェチルァミン （13. 5 mL, 77. 5 瞧 ol) を加え、 窒素雰囲気下 150°Cで攪 拌した。室温まで冷却後、反応液中のジィソプロピルェチルァミンを減圧下に留去 した。 残渣を酢酸ェチル （150 ml) - 1 N 水酸化ナトリウム水溶液 （50ml)で分配 した。 水層を酢酸ェチル （50 ml)で抽出した。 あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン/酢酸ェチル =1/2〜酢酸ェチル〜酉乍酸ェ チル /メタノ一ル= 20/1) により精製することにより、 褐色固体として表記化合物
(1. 64 g, 34. 4 %) を得た。
ー删 R Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 2. 54 (3H， s)， 5. 98 (1H， d, J=2. 4 Hz) , 6. 07 (2H, brs) , 6. 23 (1H， dd, J=2. 4, 5. 6 Hz) ' 7. 14 (1H, dd, J=2. 4, 8. 8 Hz) , 7. 25 (1H， d, J=2. 4 Hz) , 7. 89 (1H, d, J=5. 6 Hz) , 8. 10 (1H, d, J=8. 8 Hz) .
ESI-MS (m/z) ： 246 [M+H]+.
(製造例 7 2 ) モルホリン一 4一力ルボン酸 [ 4— ( 4—ァミノ一 3 _メチル フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （3 _メチル一4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァ ミン（553 mg, 2. 26 mmol)のテトラヒ ドロフラン （20 mL) 溶液にトリェチルァミン (0. 471 mL, 3. 38 mmmol) を加えた。 これを氷冷し、 クロロギ酸フエニル （0. 424 mL, 3. 38 mmol) を加え、 2 0分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮後、 残渣に N, N ージメチルホ /レムアミ ド (8. 0 mL)、 モルホリン (0. 786 mL, 9. 02 mmol) を加え、 室温で 1 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (60 mL)と水（60 raL)で分配した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残 渣をエタノール （20 mL)に溶解し、 電解鉄粉 (505 mg, 9. 04 mmol)、 塩化アンモニ ゥム （967 mg, 18. 1 mraol) 水 （5 mL) を加え、 8 0 °Cで 2時間加熱攪拌した。 室 温まで冷却後、 不溶物をろ別し、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン/酢酸ェチル =1/1〜酢酸ェチル〜酢酸ェ チル /メタノール = 10/1)により精製し、褐色油状物として表記化合物（283 mg, 38. 1 %) を得た。 ，
-匪 R Spectrum (DMS0-d6) 6 (ppm)： 2. 05 (3H， s) , 3. 39 (4H, m) , 3. 55 (4H, m) , 4. 85 (2H, m) , 6. 48 (1H， dd， J=2. 4, 5. 6 Hz) , 6. 63-6. 70 (2H， m) , 6. 73 (1H, s) , 7. 29 (1H， d, J=2. 4 Hz) , 8. 04 (1H, d, J=5. 6 Hz) , 9. 13 (1H, s) .
(製造例 7 3 ) ピロリジン一 1一力ルボン酸 [ 4一 （4—ァミノ一 3 _メチル フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （3—メチル—4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—イノレア ミン (553 mg, 2. 26 mmol)のテトラヒ ドロフラン (20 raL) 溶液にトリェチルァミン (0. 471 mL, 3. 38 mmraol) を加えた。 これを氷冷し、 クロロギ酸フエニル （0. 424 mL, 3. 38 nnol) を加え、 2 0分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣に N , N —ジメチノレホルムアミ ド （8. 0 mL)、 ピロリジン （0. 753 mL, , 9. 02 mmol) を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (60 mL)と水（60 raL)で分配した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残 渣をエタノール （20 tnL)に溶解し、 電解鉄粉 （505 mg, 9. 04 mraol) , 塩化アンモニ ゥム （967 mg, 18. 1 mmol)、 水 （5 mL) を加え、 8 0 °Cで 2時間加熱攪拌した。 室 温まで冷却後、 不溶物をろ別し、 ろ液を減圧下に濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン/酢酸ェチル =1/1〜酢酸ェチル〜酢酸ェ チル /メタノール = 10/1)により精製し、オレンジ色粉末として表記化合物（277 rag, 39. 2 %) を得た。 ¾ー刚 R Spectrum (DMSO- d6) 8 (ppra): 1.80 (4H， m)， 2.05 (3H, s)， 3.30 (4H， m), 4.85 (2H， m)， 6.46 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.63-6.70 (2H, m), 6.73 (1H， d, J=2.4 Hz), 7.39 (1H, d， J=2.0 Hz) , 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.54 (1H, s) .
(製造例 74) 4— (4ーァミノ一 3—メチルフエノキシ) ピリジン一2—ィル ァミン
4一 （3—メチル _ 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （1.64 g， 6.69画 ol) のメタノール （75 mL) 溶液に 10 %パラジウム炭素 （300 mg) を加え 、 水素雰囲気下、 室温で 14. 5時間攪拌した。 触媒をろ別した後、 ろ液を減圧下 に濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢 酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチノレ〜酢酸ェチノレ： メタノ一ノレ = 20 : 1— 10 : 1) で精製し、 褐色固体として表記化合物 （765 mg, 53.1 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 2.14 (3H, s) , 3.45 (2Η, brs) , 4.47 (2Η, brs) , 5.87 (1H, d, J=2.0 Hz) , 6.23 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.65 (1H, d， J=8.4 Hz) , 6.74 (1H， dd, J=2.8, 8.4 Hz), 6.77 (1H, d, J=2.8 Hz) , 7.85 (1H, d, J=6.0 Hz) .
(製造例 75) N- [4一 （2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一2—メ チノレフェニノレ] — Ν' ― (4ーフノレ才ロフエ二ノレ） マロナミ ド
4— (4—アミノー 3—メチルフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （765 mg, 3.55 mmol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （15.0 mL) 溶液に、 N— (4—フノレ オロフェニノレ） マロニック ァシド （770 mg， 3.91 mmol)、 トリエチノレアミン (0.544 mL, 3.91 mmol)、 ベンゾトリァゾールー 1—ィルォキシトリス （ジメチル ァミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （1.73 g， 3.91 mmol) を加 え、室温で 1.3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル （200ml)と飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 (80ml)で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール二 20/1〜10/1) に付した。 粗精製物にェ タノール (0.5 ml)、 ジェチルエーテル（10ml)を加えて懸濁させた後、 固体をろ取し た。 ろ物をジェチルエーテルで洗浄し、 通気乾燥することにより、 淡黄色粉末とし て標題化合物 （805 mg; 57.5 %) を得た。
- NMR Spectrum (DMSO- d6) 6 (ppm)： 2.25 (3H， s)， 3.52 (2H， s)， 5.81 (1H， d， J=2.0 Hz), 5.94 (2H, s), 6.14 (1H， dd, 3=2.0, 6.0 Hz), 6.94 (1H， dd， J=2.0， 8.8 Hz), 7.02 (1H， d, ]=2.0 Hz), 7.17 (2H, dd, J=9.0, 9.0 Hz), 7.54 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.63 (2H， dd, J=5.0, 9.0 Hz), 7.79 (1H, d, J=6.0 Hz) , 9.62 (1H, s)， 10.26 (1H， s).
ESI - MS (m/z)： 395 [M+H]+.
(製造例 76) 4— （4一二トロー 3—トリフルォロメチルフエノキシ） ピリジ ンー 2—イノレアミン
2—アミノー 4一クロ口ピリジン （2.0 g, 15.6 mmol)の N—メチノレピロリ ドン (16 mL)溶液に、 5—ヒ ドロキシ一 2—二トロべンゾトリフルォリ ド （4.85 g, 23.4 ramol)、 ジイソプロピルェチルァミン （8.15 mL, 46. '8 mmol) を加え、 窒素雰囲気 下 150°Cで 62時間加熱攪拌した。 室温まで冷却後、 反応液中のジイソプロピルェ チルァミンを減圧下に留去した。 残渣を酢酸ェチル：テトラヒドロフラン =1 ： 1 (300 ml)と 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （100ml)で分配した。 有機層を 1 N水酸化 ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタ ン /酢酸ェチル =1/2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル /メタノール =20/1) で精製した。 粗 精製物をさらにシリカゲルろ過 (Fuji Silysia NH)に付した。 ろ液を濃縮して得ら れた固体をジェチルエーテル：へキサン = 1 ： 1に懸濁させた。 固体をろ取し、 通 気乾燥することにより、 褐色固体として表記化合物 （760 mg, 16.3 %) を得た。 ¾-N R Spectrum (DMSO- d6) 'δ (ppm)： 6.05 (1H, s)， 6.15 (2H， s), 6.30 (1H, m) , 7.61 (1H, d, J=9.2 Hz) , 7.77 (1ト I， s), 7.93 (1H, m) , 8.26 (1H, d, J=9.2 Hz) . _ (製造例 77)—4一 (4_アミノー 3—トリフルォロメチルフエノキシ） ピリジ ンー 2一イノレアミン 4一 (4一二トロー 3—トリフルォロメチルフエノキシ） ピリジン一 2一^ レアミ ン （400 mg, 1.34mmol)のメタノール （20 mL)溶液に、 10%パラジウム炭素 （146 trig) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 10時間攪抨した。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧 下に濃縮した。.残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル ) で精製し、 褐色油状物として表記化合物 （201 mg, 55.4 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4.27 (2H, brs), 4.56 (2H， brs), 5.85 (1H, d， J=2.4 Hz), 6.19 (1H, m), 6.74 (1H, d, J=8.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.4, 8.6 Hz), 7.13 (1H， d, J=2.4 Hz), 7.85 (1H， d， J=6.0 Hz).
(製造例 78) N- [4- (2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一 2—トリ フノレオ口メチノレフェニノレ] 一 N' - (4ーフノレ才ロフエ二ノレ） マロナミ ド
4 - (4—アミノー 3_トリフルォロメチ^^フエノキシ） ピリジン一 2—ィノレアミ ン （201 mg, 0.747 mmol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （2.0 mL) 溶液に、 N 一 （4—フノレオロフェニル） マロニック ァシド （221 mg, 1.12 mmol), トリェチ ルァミン （0.156 mL, 1.12 mmol), ベンゾトリァゾールー 1ーィルォキシトリス （ ジメチノレアミノ） ホスホニゥム へキサフノレオ口ホスフェート (496 mg, 1.12 mmol) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （lOOmL)と水 （50 mL) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 ： 1 ) に より精製し、 褐色油状物として表記化合物 （335 mg, 17.6 %) を得た
-蘭 Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.58 (2H, s), 4.71 (2H, brs), 5.95 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.28 (1H， dd, J=2.0, 6.0 Hz), 7.01-7.04 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J=2.8, 8.4 Hz), 7.36 (1H， d, J=2.8 Hz) , 7.50-7.54 (2H， m) . 7.93 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.22 (1H, d, J=8.4 Hz), 9.27 (1H, s)， 9.68 (1H, s) .
—(製造例 79) _1—ベンジルォキシ一 3—メ トキシ一 4—二トロベンゼン
3—フ レオロー 4—ニトロフエノール (15.71g) を N, N—ジメチルホノレムアミ ド (150ml)に溶解させ、 60°Cにて炭酸カリゥム（I6. 5 ）、ベンジルブロミド（14. 27ml ) を加えて 3時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸ェチルと水で分配した 。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留 去して得られた残渣 （35. 09g) をメタノール （200ml) に溶解させ、 炭酸カリウム
(27. 64g) を加えて 1時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した 。 残渣を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去後、 残渣にジェチルエーテル （200ml) を加 えて攪拌した。 析出した結晶をろ取し、 通気乾燥することにより、淡黄色結晶とし て表記化合物 （21. 10g, 81%) を得た。
ー刚 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3. 93 (3H, s) , 5. 14 (2H， s) , 6. 56-6. 62 (2H, m) , 7. 30-7. 50 (5H, ra) , 8. 00 (1H， d, J=9. 2Hz) .
(製造例 8 0 ) 4ーァミノ一 3—メ トキシフエノール
1—ベンジルォキシ一 3—メ トキシー 4一二トロベンゼン （11. 0g) をテトラヒド 口フラン （100ml) .—メタノール （100ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10% パラジウム炭素 （5. 0g) を加え、 系内を水素置換して一日免攪拌した。 系内を窒素置 換した後、触媒をろ過し、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ェタノールで順次洗 浄した。 ろ液を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより、褐色粉末として表記化合物
(5. 88g、 定量的） を得た。
-删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3. 82 (3H, s)， 6. 27 (1H， dd, J=2. 4, 8. 0Hz)， 6. 41 (1H, d, J=2. 4Hz) , 6. 59 (1H, d, J=8. 0Hz) .
(製造例 8 1 ) 2—アミノー 4一 （4一アミノー 3—メ トキシフエノキシ） ピリ ジン
4一アミノー 3—メ トキシフエノール (5. 88g) をジメチルスルホキシド (80ml) に攪拌下に溶解させ、 窒素気流下に 60°/。水素化ナトリウム （1. 6g) を徐々に加え た。 20分間攪拌後、 2—アミノー 4—クロ口ピリジン （2. 57g) を加えて 160°Cに て 8時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、酢酸ェチルと水で分配した。 有機層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；齚酸ェチル〜酢酸 ェチル：メタノール =9 ： 1) により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残 渣にジェチルェ一テルを加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥するこ とにより表記化合物 （1.56g， 34%) を淡褐色結晶として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.77 (2H, br)， 3.83 (3H, s), 4.34 (2H， br), 5.91 (1H, d, J=2.0Hz) , 6.28 (1H， dd， J=2.0, 5.6Hz) , 6.52-6.56 (2H, m) , 6.70 (1H， dd, J=0.4， 8.0Hz), 7.90 (1H, d, J=5.6Hz) .
(製造例 82) 2—アミノー 4— {3—メ トキシー 4一 [3— （2—フエニルァ セチル） チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン
窒素雰囲気下、 2—フヱニルァセチル クロリ ド （0.198ml) をァセトニトリノレ （ 10ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （292tng) を加え、 同温で 3.5 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 2—アミノー 4_ (4ーァミノ _3—メ トキシフエノキシ） ピリジン （231.3tng) を加え、 さらに 2時間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を水、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残 渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メ タノール = 9 ： 1) により精製することにより表記化合物 （158mg, 39%) を淡褐色 粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.71 (3H, s)， 3.77 (2H， s), 5.13 (2H, br), 5.86 (1H, d, J=2.4Hz), 6.25 (1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.54 (1H, d， J=2.4Hz) , 6.67 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.30-7.45 (6H， m) , 7.70 (1H, brs), 7.82 (1H, d, J=6.0Hz), 8.35 (1H, d， J=8.8Hz) .
(製造例 83) ベンジル N— (4一アミノフエニル) 力ルバメート
窒素雰囲気下、 1， 4ージァミノベンゼン （1.081g) をテトラヒ ドロフラン （50ml ) に攪拌下に溶 させ、 氷水浴冷却下にトリェチルァミン （2.01ml)、 クロロギ酸 ベンジル （1.71ml) を滴下し、 徐々に室温まで昇温した。 7時間後、反]^液に飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣をへキサン一酢酸ェチルに懸 濁させた後、 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （1.093g, 45%) を淡黄色粉末として得た。
XH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.56 (2H, brs) , 5.18 (2Η, s)， 6.45 (1Η， brs) , 6.60-6.70 (2Η, m)， 7.10-7.20 (2Η, m), 7.30—7.50 (5H, m).
(製造例 84) ベンジル N— [4— (6—アミノビリミジン一 4一ィルァミノ
) フエニル] カルバメート
6—アミノ一4一クロ口ピリミジン (259mg) を 2ーェトキシエタノール (10ml) に溶解させ、 ベンジル N— (4—ァミノフエニル） '力ルバメート （533mg)、 2N 塩酸 （2ml) を加えて 120°Cにて一晩攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸ェ チルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：メタノール =95： 5) により精製した
。目的物画分を濃縮して得られた残渣に酢酸ェチル一^ ~キサンを加えて結晶を析出 させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより、 表記化合物 （313. lmg， 47%) を 乳白色結晶として得た。 · ー删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4.59 (2H， brs), 5.22 (2H, s)， 5.72 (1H, m), 6.53 (1H， brs), 6.69 (1H, brs), 7.20 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.50 (7H， m), 8.20 (1H, s).
(製造 85) ベンジル N— {4- [6 - (ピロリジン一 1ーィルカルボニル ) アミノビリミジン一 4—ィルァミノ] フエ二ル} 力ルバメート
ベンジノレ N— [4— (6—ァミノピリミジン一 4—イノレアミノ） フエ二ノレ] カル バメート （3l3mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン （10ml) に溶解させ、 氷 水浴冷却下にトリェチルァミン （0.78ml)、 クロ口ギ酸フヱニル （0.35ml) を滴下 した後、 室温にて 30分間攪拌した。 この反応液にピロリジン （1.0ml) と N, N— ジメチルホルムアミ ド （2ml) を加えて、 室温でさらに一晚攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール =95： 5) により精製することにより 、 表記化合物 （210mg, 52%) を淡黄色粉末として得た。
— NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.90—2.00 (4H, m), 3.40-3.50 (4H, m), 5.20 (2H, s), 6.73 (1H, brs)， 6.75 (1H, brs), 6.95 (1H， brs), 7.28-7.47 (10H， m), 8.28
(1H， d, J=l.2Hz).
(製造例 86) 4— （4一ァミノフエニルァミノ） 一 6— [(ピロリジン一 1_ ィル） カルボニルァミノ] ピリ ミジン
ベンジノレ N— { 4 - [6— （ピロリジン一 1ーィノレカノレボニノレ） ァミノピリ ミジ ンー 4一^ ノレアミノ] フエ二ノレ } カノレバメート (210mg) をテトラヒ ドロフラン (
5ml) 一メタノール （5ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 (200mg) を加え、 系内を水素置換して 5時間攪拌した。 系内を窒素置換した後、 触媒をろ過し、 テトラヒドロフラン、 ェタノールで順次洗浄した。 ろ液を減圧濃縮 し、 残渣にへキサン一酢酸ェチルを加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気 乾燥することにより、 表記化合物 （103mg, 71%) を白色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.90—2.00 (4H, m)， 3.30-3.50 (4H, m) , 3.64 (2Η, brs), 6.55 (1Η, brs), 6.68-6.71 (2H， m), 6.90 (1H, brs), 7.10 (2H， d， J=8.4Hz),
7.33 (1H， s), 8.24 (1H, s).
(製造例 87) ベンジル N_ 「4一 （2—アミノビリジン _4一ィルァミノ） フエ二ノレ] カルバメート
2—アミノー 4一クロ口ピリジン （257mg) を 2—エトキシエタノーノレ （10ml) に 溶角军させ、 ベンジノレ N— ( 4—ァミノフエ二ノレ） 力ルバメート （533tng)、 ピリジ ン ヒドロクロリ ド （462mg) を加えて 120°Cにてー晚攪拌した。 反応液を室温ま で冷却後、酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia腿、 溶出液；酢酸ェチノレ〜 酢酸ェチル：メタノール =95 ： 5 ) により精製した。 目的物画分を濃縮して得られ た残渣に酢酸ェチルーへキサンを加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾 燥することにより、 表記化合物 （321. 5mg, 48%) を淡褐色結晶として得た。
XH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 4. 28 (2H， brs) , 5. 21 (2H， s) , 5. 76 (1H, s) , 5. 95 (1H, ra) , 6. 17 (1H， dd, J=2. 0, 6. 0Hz) , 6. 66 (1H, brs) , 7. 12 (2H， d, J=8. 8Hz)， 7. 30-7. 45 (7H， m)， 7. 79 (1H, d， J=6. 0Hz) .
(製造例 8 8 ) 4— ( 4—ァミノフエニルァミノ） 一 2— [ (ピロリジン一 1一 ィル） カルボニルァミノ] ピリジン
ベンジル N— [ ー （2—アミノビリジン一 4—ィルァミノ） フエニル] 力ルバ メート （321mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン （10ml) に溶解させ、 氷水 浴冷却下にトリェチルァミン （0. 803ml)、 クロロギ酸フエニル （0. 36ml) を滴下し た後、 室温にて 1時間攪拌した。 この反応液にピロリジン （0. 8ml) と N， N—ジ メチルホルムアミ ド （2ml) を加えて、 室温でさらにー晚攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣 （950mg) をジメチルスルホキシド （5. 0tn.l ) に溶解させ、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 （L 0ml) を加えて 100°Cにて 30分間 攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去した後、 残渣を シリカゲノレカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia丽、 溶出液；酢酸ェチル〜 酢酸ェチル：メタノール = 95 : 5 )により精製することにより、表記化合物（116mg, 41%) を淡黄色結晶として得た。 ¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.90-2.00 (4H, m), 3.40-3.50 (4H, m) , 3.64 (2H, brs), 5.82 (1H, brs)， 6.31 (1H, m), 6.65-6.75 (2H, m), 6.90 (1H, brs), 6.99-7.03 (2H， m), 7.53 (1H, d， J=2.4Hz), 7.80 (1H, d, J=6.0Hz) .
(製造例 8 9) 6— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4一 ィルァミン
2—フルオロー 4一二トロフエノーノレ （1.736g) をジメチノレスノレホキシド （10ml ) に溶解させ、 水素化ナトリウム （400mg) を加え 20分間撩拌した。 その後、 4一 アミノー 6—クロ口ピリミジン （648mg) を加えて 100°Cにて 45分間攪拌した。 反 応液を 120°Cまで加温し 1時間 25分攪拌した。その後、反応液を 140°Cまで加温し 一晩攪拌した。 室温まで冷却後、 反応液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶；夜 (10ml) を 加え攪袢し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N水酸化ナトリウム 溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー ' (溶出液；へキサン：酢酸ェチ ル =1:2) により精製した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル
(7ml) 一へキサン （3.5ml) を加え懸濁させた。 固体をろ取し、通気乾燥すること により表記化合物 （201mg, 16.0%) を淡褐色粉末として得た。
¾- MR Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 6.02 (1H, m)， 7.06 (2H， brs), 7.60 (1H， dd, J=8.0, 8.8Hz), 8.04 (1H, m), 8.10—8.19 (1H， m) , 8.30 (1H， dd, J=2, 10Hz).
(製造例 90) ピロリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [6— (2—フルォ 口一 4ーェトロフエノキシ） ピリ ミジン一 4 _ィル]アミ ド
4ーァミノ一 6— （2—フノレオ口一 4一-トロフエノキシ） ピリ ミジン （lOOmg) を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（3ml)に溶解させ、トリェチルァミン（0.112ml )、 クロロギ酸フエ二ノレ (0.100ml) を滴下した後、 1.5時間攪拌した。 反応液にピ 口リジン （0.313ml) を加え、 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、水、 飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia丽、 溶出液；へキサ ン：酢酸ェチル =2:1) により精製した。 溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸 ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、減圧乾燥することに より表記化合物 （96.6mg, 69.5%) を黄色固体として得た。
¾—測 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.02 (4H, m), 3.51 (4H, m), 7.22 (1H, m) , 7.41 (1H， m), 7.81 (1H， d， J=l.2Hz), 8.07—8.15 (2H, m), 8.32 (1H， m) .
(製造例 9 1) ピロリジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— (4—ァミノ - 2—フルオロフエノキシ) ピリ ミジン一 4ーィノレ] アミ ド
ピロリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [6 - ( 2—フルオロー 4 _ニトロフ エノキシ) ピリミジン一 4一ィル] アミ ド （610mg) にエタノール （15tnl) —水 （ 3ml) を加えて溶解させた後、 電解鉄粉 （610mg)、 塩ィヒアンモニゥム （1.20g) を加 えて 30分間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルーテトラヒドロ フラン （1:1) を加えて攪拌した後、 不溶物をセライトを通してろ別した。 ろ物を 酢酸ェチル、水で洗浄した。 ろ液の有機層を分取し、水、 飽和食塩水で順次洗浄し 、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH, 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1:1〜1:5) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより、 表記化合物 （495mg, 88.6%) を淡黄色固体として得た。
lH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.99 (4H, m)， 3.48 (4H, m), 3.74 (2H, m), 6.43 (1H, m), 6. 4-6.53 (1H, m), 6.94 (1H， m)， 7.17 (1H， tn), 7.63 (1H, s) , 8.37 (1H， s).
(製造例 9 2) モルホリン一 4一カルボキシリ ック ァシド [6— （2—フルォ 口一 4—二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド
4一アミノー 6— （2—フルォロ一4—二トロフエノキシ） ピリ ミジン （89mg) を 窒素雰固気下、 テトラヒドロフラン （3ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリェチ ルァミン （0.099ml)、 クロロギ酸フエニル （0.089ml) を滴下した後、 室温で 45 分間攪拌した。 反応液にモルホリン （0.249ml) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルと飽和塩化ァンモニゥム水溶液で分配した。有機層を飽和塩ィ匕ァ ンモ -ゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1:1) により精製した。 目的物画分 を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより表記化合物 （S0.2mg, 62.0%) を無色固体 として得た。
JH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.55 (4H, m)， 3.77 (4H， m)， 7.36-7.44 (2H, m)， 7.74 (1H, d, J=0.8Hz)， 8.06—8.16 (2H, m) , 8.33 (1H, m) .
(製造例 93) モルホリン— 4一カルボキシリ ック ァシド [6— (4—ァミノ 一 2—フルオロフエノキシ) ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド
モルホリン一 4一カルボキシリック ァシド [6— （2—フルオロー 4一二トロフ エノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] アミ ド （107mg) にエタノール （5ral) —水 （1ml ) を加えて溶解させた後、 電解鉄粉 （110mg)、 塩化アンモニゥム （220mg) を加え て 30分間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルーテトラヒ ドロフ ラン （1:1) を加えて攪拌した。 不溶物をセライトを通してろ別し、 ろ物を酢酸ェ チル、 水で洗浄した。 ろ液の有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （Fuji Silysia腿、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1： 1) に より精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより、 表記化合物 （ 82.4mg, 85.2%) を黄色固体として得た。
-薩 Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.52 (4H, m), 3.74 (6H, m), 6.42-6.48 (1H， m), 6.50 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.52 (1H， m), 7.66 (1H, m) , 8.37 (1H, m) .
(製造例 94) ピペリジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— （2—フルォ ロー 4—ニトロフエノキシ）—ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド 4一アミノー 6— （2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ） ピリミジン （300mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン (5ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下にトリエ チルァミン （0.335ml)、 クロロギ酸フエニル （0.301ml) を滴下した後、 室温にて 45分間攪拌した。 反応液にピぺリジン （0.446ml) を加え、 室温で 45分間攪拌し た。反応液を酢酸ェチルと飽和塩ィヒアンモユウム水溶液で分配した。有機層を飽和 塩化アンモ-ゥム水溶液、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、水、飽和贪塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 3:2) により精 製した。 目的物画分を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより表記化合物 （275.4mg, 63.5%) を淡黄色油状物として得た。
-剛 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.54-1.76 (4H， m) , 3.50 (6H, m), 7.38—7.48 (2H, m)， 7.74 (1H, s)， 8.06—8.16 (2H， m) , 8.32 (1H, s) .
(製造例 95) ピぺリジン一 1一カルボキシリツグ ァシド [6— (4—ァミノ — 2 _フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド
ピぺリジン一 1一力ノレボキシリック ァシド [6— (2—フノレオ口一 4一二トロフ エノキシ) ピリミジン一4—ィル] アミ ド （273mg) にエタノール （15tnl) —水 ( 3ml) を加えて溶解させた後、 電解鉄粉 （275mg)、 塩化アンモニゥム （550mg) を加 えて 30分間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルーテトラヒドロ フラン （1:1) を加えて攪拌した。 不溶物をセライトを通してろ別し、 ろ物を酢酸 ェチル、 水で洗浄した。 ろ液の有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （Fuji Silysia腿、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1: 1 〜1:5) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより、 表 記化合物 （235.8tng, 94.1%) を淡黄色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.63 (6H, ra), 3.47 (4H， m), 3.74 (2H, brs), 6.45 (1H， ra), 6.50 (1H， dd， J=2, 12Hz), 6.97 (1H， m) , 7.36 (1H, brs), 7.56 (1H， m), 8.36 (1H， m).
(製造例 96) 3— [6— (2—フルオロー 4 _ニトロフエノキシ） ピリ ミジン 一 4_ィル] 一 1, 1ージメチルゥレア
4—アミノー 6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン （500mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン （10ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下、 トリエ チルァミン （0.418ml)、 クロロギ酸フエニル （0.376ral) を滴下した後、 室温で 1 時間 10分攪拌した。 氷水浴冷却下、 トリェチルァミン （◦.139ral)、 クロ口ギ酸フ ェニル （0.125ml) を追加して 30分間攪拌した。 トリェチルァミン （0.139ml)、 ク ロロギ酸フヱニル （0.125ml) を更に追加して 30分間攪拌した。 反応液に 2Mジメ チルァミン （メタノール溶液） （5.0ml) を加え、 室温でー晚攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルと飽和塩化ァンモニゥム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化ァンモユウ ム水溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られ 残渣にジェチルエーテルを 加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （378.9rag, 59.0%) を淡黄色粉末とじて得た。
-删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.08 (6H, s)， 7.41 (2H， m), 7.77 (1H, brs) , 8.11 (2H, m), 8.32 (1H, brs).
(製造例 97) 3— [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン 一 4ーィル ] ー 1, 1—ジメチルゥレア
3- [6- (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] ― 1 ， 1ージメチルゥレア (227mg) にエタノール (15ml) —水 (3ml) を加えて溶解さ せた後、 電解鉄粉 （230mg)、 塩化アンモニゥム （460tng) を加えて 30分間加熱還流 した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1:1) を加え て攪拌した。 不溶物をセライトを通してろ過し、 酢酸ェチル、 水で洗浄した。 ろ液 の有機層を分取し、 水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 液；へキサン：酢酸ェチル =1:3) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、 残 渣にジェチルエーテル （4ml) -へキサン （4ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取 し、 通気乾燥することにより表記化合物 （172mg， 83.4%) を淡黄色固体として得た
¾—塵 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.05 (6H， m), 3.74 (2H， brs), 6.45 (1H， m), 6.50 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.32 (1H, brs), 7.60 (1H， d, J=l.2Hz), 8.37 (1H， d， J=l.2Hz).
(製造例 98) N- {4- [6- [3, 3—ジメチルウレイ ド] ピリミジン一 4 —イノレオキシ 1 - 3—フノレオロフェニノレ } マロエック ァシド ベンジノレエステノレ 窒素雰囲気下、 3— [6— （4ーァミノ.一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] —1， 1ージメチルゥレア （92.0mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド
(2ml) に溶解させ、 マロニック ァシド モノべンジルエステノレ （184.0rag)、 トリ ェチルァミン （0.132ml)、 （1H— 1， 2, 3—べンゾトリァゾールー 1—ィルォ キシ） [トリ （ジメチノレアミノ） ]ホスホニゥム へキサフノレオ口ホスフェート (419mg)を 50°Cにて加えて、 同温で 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後 、酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル=1:1〜1:5) により精製 した。 目的物画分を減圧濃縮することにより表記化合物 （119.4rag， 80.8%) を無 色油状物として得た。
一画 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.06 (6H， s) , 3.53 (2H, s) , 5.24 (2H, s) , 7.12-7.25 (2H, m), 7.35-7.46 (6H, m) , 7.65 (1H， s)， 7.68 (1H, dd， J=2, 12Hz), 8.34 (1H, s), 9.32 (1H, brs).
_ (製造例 99) — N— {4__ [6— (3, 3—ジメチルウレイ ド） ピリミジン一 4
—イノレオキシ！ _ー 3—フノレオロフエニスレ} マロニック ァシド N— {4- [6 - [3， 3—ジメチルゥレイ ド] ピリミジン一 4一ィルォキシ] 一 3—フノレオロフェニノレ } マロニック ァシド ベンジノレエステノレ （119mg) をテト ラヒドロフラン （3ml) —メタノール （3ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10 %パラジウム炭素 （54mg) を加え、 系内を水素置換して 1時間攪拌した。 系内を窒 素置換した後、触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 ジェチ ルエーテル-へキサン （1:1) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥するこ とにより表記化合物 （76.8mg， 79.8%) を白色固体として得た。
XH-NMR Spectrum (DMS0 - d6) 5 (ppm)： 2.94 (6H, s), 3.17 (1H, brs), 3.18—3.54 (2H, m)， 7.44—7.48 (2H， m), 7.36 (1H, d, J-1.2Hz)， 7.74 (1H, m) , 8.39 (1H, d， J=1.2Hz), 9.56 (1H, brs), 10.6 (1H， brs).
(製造例 1 00) N— （3—フルオロー 4— { 6 - [(ピロリジン一 1—カルボ ニル） ァミノ] ピリ ミジン一 4ーィルォキシ } フエニル） マロニック ァシド ベ ンジノレエステノレ
窒素雰囲気下、 ピロリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [6— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジンー4一ィル] アミ ド （290mg) を N, N—ジ メチノレホノレムアミ ド （3ml) に溶解させ、 マロニック ァシド モノべンジルエステ ル （534mg)、 トリェチルァミン （0.383ml)、 （1 H— 1， 2， 3—べンゾトリァゾ ール一 1—ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ） ]ホスホニゥム へキサフルォロ ホスフェート（1.22g)を 50°Cにて加え 30分間攪拌した。 反応液を室温に冷却した 後、酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液、飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:1〜1:2) により精 製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより表記化合物 （523.7tng， 定量的） を 淡黄色油状物として得た。
—腿 Spectrum (CDC13) 5 (ppm)： 2.00 (4H, m) , 3.49 (4Η， m)， 3.53 (2Η, s) , 5.24 (2H， s)， 7.10-7.25 (3H, m), 7.39 (4H， m)， 7.68 (2H, ra), 8.02 (1H， brs), 8.34 (1H， m), 9.33 (1H， brs).
(製造例 101) N— (3—フルオロー 4— {6~ [(ピロリジン一 1一カルボ ニル） ァミノ] ピリ ミジン一 4ーィルォキシ } フエニル） マロニック ァシド
N— （3—フノレオロー 4一 { 6 - [(ピロリジン一 1—カルボニル） ァミノ] ピリ ミジン一 4—イノレ才キシ} フエ二ノレ） マロニック ァシド ベンジノレエステノレ ( 430mg) をテトラヒ ドロフラン （13ml) —メタノール （13ml) に溶解させた後、 窒 素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 （191mg) を加え、 系内を水素置換して 30分間 攪拌した。 系内を窒素置換した後、 触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を 減圧濃縮し、 ジェチルェ一テル一へキサン （1:1) を加え懸濁させた。 固体をろ取 し、 通気乾燥することにより表記化合物 （361.5tng, 定量的） を淡黄色固体として 得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.83 (4H， brs), 3.10 - 3.50 (7H, ra), 7.32 (2H, m)， 7.45 (1H， s), .7.74 (1H， m) , 8.39 (1H， ra) , 9.40 (1H， brs), 10.50 (1H, brs).
(製造例 102) [1， 4 '] ビピペリジニルー 1， —カルボキシリック ァシド [6—（4—ニトロ一 2—フルオロフエノキシ）ピリ ミジン一 4 _ィル] アミ ド 4ーァミノー 6— ( 2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン （40mg) を 窒素雰囲気下、テトラヒ ドロフラン（2ml)に溶解させ、 トリェチルァミン（0.045ml )、 クロロギ酸フエニル （0.040tnl) を滴下した後、 室温で 1時間攪拌した。 反応液 を減圧濃縮した後、 残渣を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解させ、 4 一 （ピペリジン一 1—ィル） ピぺリジン （108mg) を加えて 10分間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチ.ルと飽和塩化ァンモニゥム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化ァン モニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia匪、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:1〜1:2) により精製した。 目的物 画分を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより表記化合物 （43.9mg, 61.7%) を黄色 固体として得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.36-1.82 (8H， m)， 1.92 (2H, m)， 2.52 (5H, m), 2.94 (2H, m), 4.15 (2H， m) , 7.41 (1H, m)， 7.46 (1H， m) , 7.73 (1H, m), 8.11 (2H, m), 8.32 (1H, m) .
(製造例 1 0 3) 4— (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン _4一^ ル] アミ ド
4—アミノー 6— (2—フグレオロー 4—二トロフエノキシ） ピリ ミジン (50mg) を 窒素雰囲気下、テトラヒ ドロフラン（3ml)に溶解させ、 トリェチルァミン（0.056tnl )、 クロロギ酸フエ二ノレ （0.050ml) を滴下した後、 室温で 30分間攪拌した。 反応 液を減圧濃縮し、 残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド （3ml) に溶解させ、 4一
(ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン （123mg) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(Fuji Silysia H, 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:5) により精製した。 溶媒 を減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより 4一 (ピロリジン— 1一ィル) ピぺリジン — 1—カノレポキシリ ック ァシド [6— （2—フノレオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4ーィノレ] アミ ドを粗精製物として得た。 この粗精製物 （86mg) をテ トラヒ ドロフラン （2ml) —メタノール （2ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 （43mg) を加え、 系内を水素置換してー晚攪拌した。 系内を窒 素置換した後、 触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；へキ サン ：酢酸ェチル =1:5〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧濃縮す ることにより表記化合物 （53.5mg、 66.8%) を得た。
-删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.31 (2H, m), 1.66 (4H， m), 1.81 (2H, m), 2.14 (1H, m), 2.47 (4H, m), 2.92 (2H, ra), 3.97 (2H, m), 5.30-5.42 (2H, ra), 6.37 (1H, dd, J=2.0, 8.8Hz)， 6.46 (1H， m), 6.94 (1H， dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.23 (1H， m), 8.37 (1H， m) , 9.75 (1H, brs).
(製造例 104) 3— [4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン —2—ィル] ー1ーメチル_ 1ー [3— （4ーメチルビペラジン _ 1一ィル） プロ ピノレ] ゥレア
4一 （2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （200mg ) を窒素雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン （8ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （ 0.336ml)、 クロロギ酸フエニル （0.302ml) を室温で滴下した後、 30分間攪拌した 。 反応液を減圧濃縮し、 残渣を N, N—ジメチルホルムアミド （5ml) に溶解させ 、 N—メチノレー N— [3— （4—メチノレビペラジン一 1—ィノレ） プロピ /レ] ァミン (0.300ml) を加え、 室温で一 B免攪拌した。 N—メチル一 N— [3— （4—メチル ピぺラジン一 1一ィル） プロピル] ァミン（0.200η )'を追加した後、 室温で 1日攪 拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液で分配した。有機層を 飽和塩化アンモニゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥム で乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1) により精製した。 溶媒を減圧濃縮することにより 3— [4— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] — 1—メチルー 1— [3— (4—メチルビペラジン一 1—ィ ル）プロピル] ゥレアを粗精製物として得た。 この粗精製物（357mg)をテトラヒドロ フラン （8ml) —メタノール （8ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジ ゥム炭素 （170mg) を加え、 系内を水素置換して 2時間攪拌した。 系内を窒素置換 した後、触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；ヘプタン： 酢酸ェチル =1:1〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた 残渣にジェチルエーテル一へキサン（2:1)を加え懸濁させた。 固体をろ取し、 通気 乾燥することにより表記化合物 （91.0mg、 27.3%) を淡黄色粉末として得た。 ¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.65 (2H, m)， 1.77 (2H, m), 2.33 (3H, s)， 2.39 (2H, t, J=6.0Hz) , 2.50 (2H, brs), 2.66 (4H, m), 2.90 (3H, s)， 3.38 (2H, t, J=6.0Hz) , 3.64-3.80 (2H， .m), 6.39-6.53 (3H， m), 6.95 (IH, m), 7.56 (1H， s) , 8.' 00 (IH, d, J=l.2, 5.6Hz) , 9.30 (IH, brs). .
(製造例 105) [6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 力ルバミック ァシド フエニルエステル
窒素雰囲気下、 6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィ ルァミン （400mg) をテトラヒ ドロフラン （1^1) に溶解させた。 氷水浴冷却下に トリェチルァミン （0.669ml)、 クロロギ酸フエニル （0.602ml) を加えた後、 反応 液を室温まで昇温させて 10分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル (30 ml)と飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液 (20 ml)を加えて分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （20ml)、 水 （20ml)、 飽和食塩水 (20ml) で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 (Fuji Silysia ΝΉ, 溶出液；酢酸ェチル） により精製した後、 目的物画分を濃 縮した。得られた残渣にジェチルエーテル（4ml)—へキサン（4ml)を加えて懸濁させ た。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （396mg, 66.8%) を淡黄 色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) :7.14-7.25 (2Η， m), 7.26-7.35 (IH, m), 7.38-7.48 (3H, ra), 7.72 (IH, d, J=0.8Hz) , 8.06-8.18 (2H， m), 8.49 (IH, d, J=0.8Hz) , 8.93 (IH, brs).
ESI - MS (m/z) . (neg. ) ： 369 [M - H]一.
(製造例 106) 3— 「6— (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ) ピリ ミジ ンー 4ーィル 1_一 1ーメチルー 1一 （1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ゥレア
[6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] カルバミ ック ァシド フエニルエステル (200mg) をテトラヒ ドロフラン (16ml) に溶解さ せた。 攪拌下に 1ーメチルー 4一 （メチルァミノ） ピぺリジン （0.236ml) を加え 、 20 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （30ml) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 （20ml) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20ml)、 水 （20ml )、 飽和食塩水 （20ml) で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去後、 3— [6— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一 ィル] — 1ーメチルー 1一 （1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ウレァ粗生成物 （ 218rag) を得た。 この粗生成物 （218mg) をメタノール （5ml) —テトラヒドロフラ ン （5ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 （115mg) を加え 、 系内を水素置換して 3時間攪拌した。 触媒をろ過し、 エタノールで洗浄した。 ろ 液を減圧濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル （2ml) —へキサン （4ml) を加 えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表題化合物（91. Omg, 45% ) を黄色粉末として得た。 ，
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.56-1.74 (2H, m), 1.80 (2H, ddd, J=3.6, 12， 12.4Hz), 2.07 (2H, m)， 2.30 (3H, s), 2.86-3.00 (5H, m), 3.74 (2H， brs), 4.18 (1H， m)， 6.45 (IH, m), 6.51 (IH, m), 6.98 (1H， m), 7.29 (1H， brs), 7.61 (IH, m), 8.34 (1H， m).
ESI-MS (m/z) ： 375 [M+H]+.
(製造例 107) 4—アミノー 3—フルオロフェノール
3—フルオロー 4一二トロフエノール （20 g)のエタノール （200 mL)—テトラヒ ド 口フラン （125 mL) 溶液に 10%パラジウム炭素 （6.0 g) を加え、 水素雰囲気下 室温で 4. 5時間攪拌した。 触媒をろ別し、 エタノールで洗浄した。 ろ液を減圧下 濃縮し、 淡黄.色固体として表記化合物 （16.1 g, 100 %) を得た。
—删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 4.38 (2H, m), 6.34 (IH, m) , 6.43 (IH, m), 6.59 (IH, dd, J=8.4, 10.4 Hz), 8.78 (1H， s).
—(製造例 1 08) —4— (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） ピリジンー2— ィルァミン 窒素気流下、 水素化ナトリウム （1. l g) をジメチルスルホキシド （60 mL) に懸濁 させ、室温攪拌下に、国際公開第 02/32872号パンフレツト記載の 4一クロ ロー 2—ピリジナミン （2.9 g)、 ついで 4—ァミノ一 3—フルオロフェノール (3.6 g， 28 mmol) を加え、 窒素気流下、 1 50 °Cで 9時間攪拌した。 室温まで冷 却後、 反応液に 1 0%アンモニア水 （150 mL)と酢酸ェチル （350 mL) を加えて分 配した。 有機層を 10%アンモニア水 （150 mL) で 2回洗浄した。 あわせた水層 を酢酸ェチル （150 mL) で再抽出した。 あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水 （100 mL) で 2回洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル ：メタノール =10 : 1) で精製した。 粗精製画分を濃縮し、 再度シリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル〜酢 酸ェチル：メタノール = 10 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 紫色固体と して表題化合物 （1.3g, 26 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (JDMSO— d6) δ (ppm)： 5.11 (2H， s)， 5.76 (1H, d， J=2.0 Hz) , 5.87 (2H， s)， 6.09 (1H, dd, ]=2.0, 5.6 Hz), 6.69 (1H, m)， 6.80 (1H， dd， J=8.8, 10.0 Hz), 6.88 (1H, dd, J=4.4, 11.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=5.6 Hz) .
ESI- MS (m/z) ： 220 [ +H]+.
(製造例 109) モルホリン一 4—カルボン酸 [4— (4—ァミノ一 3—フル オロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4— (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （500 tng) のテトラヒ ドロフラン （23 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.318 mL)を加えた。 氷 冷攪拌下クロロギ酸フエニル （0.357 raL， 2.28 mmol) を加え、 窒素雰囲気下 1時 間 20分攪拌した。 反応液を減圧下濃縮した。 残渣に N, N—ジメチルホルムアミ ド （20 mL)、 モルホリン （0.994 mL) を加え、 室温で 8時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチル （100 mL)と水（100 mL)で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェ チル〜酢酸ェチル： メタノーノレ = 10 ： 1)で精製した。 得られた固体に酢酸ェチ ル：ジェチルエーテル'（1 ： 10) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 ろ物をジ ェチルエーテルで洗浄した。 ろ物を通気乾燥することにより、淡赤色粉末として表 記化合物 （48 rag, 6.3 %) を得た。
'H-NMR Spectrum (D S0-d6) δ ( pm)： 3.40 (4H, m), 3.55 (4H, m), 5.16 (2H, m), 6.53 (1H， dd， J=2.4, 5.8 Hz)， 6.74 (1H， ddd, J=2.4, 9.4, 9.4 Hz), 6.82 (1H, dd， J=9.4, 9.4 Hz) , 6.93 (1H, del, J=2.4, 12.0 Hz), 7.32 (1H， d, J=2.4 Hz) , 8.07 (1H, d， J=5.8 Hz), 9.19 (1H, s).
(製造例 1 10) ピロリジン一 1—カルボン酸 [4一 （4一アミノー 3—フル オロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4一 （4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （500 mg) のテトラヒ ドロフラン （10 mL) 溶液にトリェチルアミン （0.223 mL)を加え、 氷冷 攪拌下ク口口ギ酸,フユニル （0.200 mL) を加え、 窒素雰囲気下 2時間攪拌した。 反 応液を減圧下に濃縮した。 残渣に室温で N， N—ジメチルホルムアミ ド （10 mL) 、 ピロリジン （0.667raL) を加え、 室温で 2 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (lOOtnL)と水（lOOmL)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出液；へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 10 : 1)で精製した。 目的物画分を濃縮し、 紫色油状物として表記化合物 （94 mg, 13 %) を得た。
¾-N R Spectrum (DMS0- d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, m)， 3.31 (4H, m) , 5.15 (2H, m) , 6.51 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz) , 6.72 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.81 (1H， m), 6.92
(1H, dd, J=2.2, 12.0 Hz), 7.42 (1H, d, J=2.4 Hz)， 8.05 (1H， d， J=5.8 Hz) , 8.61
(1H， s).
—(製造例 1 1 1 ) _ メチル — 4_クロ口ピリジン一 2 _カルボキシレート 塩化チォニル （500 mL) を室温で攪拌し、 ピコリン酸 (200 g) を徐々に加えた。 窒素雰囲気下、反応液を 85でで 20分間攪拌した。 さらに 100 °Cで 1 57時間 攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 塩化チォニルを減圧留去した。 氷冷下、 残渣 にメタノール （500 mL) をゆつく りと加えた。 氷冷浴中 1時間攪拌した後、 室温で 1 7. 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣を酢酸ェチル：テトラヒ ドロフ ラン = 2 ： 1 (1.0 L)と 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （500 mL) に分配した。 水層 を酢酸ェチル （500 mL)で 2回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水 （500 mL)で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣にへキサン (200 raL)、 ジェチルエーテル （40 mL) を加えて、 室温で 1 3時間攪拌した。 析出 した固体をろ取、 ろ物をへキサン (100 mL)—ジェチルエーテル （20 mL)混合溶媒 で 2回洗浄した。 ろ物を通気乾燥することにより、 淡黄色固体として表題化合物 (182 mg, 65.2 ) を得た。
-顧 R Spectrum (DMSO- d6) S (ppm) ： 3.99 (3H, s), 7： 83 (1H, dd, J=2.0, 5.2 Hz), 8.09 (1H, d, J=Z.0 Hz), 8.70 (1H， d， J=5.2 Hz) .
(製造例 1 1 2) メチル 4ー （3—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジ ン一 2—カノレポキシレート
メチノレ 4一クロ口ピリジン一 2—力ノレボキシレート （200 mg)、 3—フスレオロー 4—ニトロフエノール （202 mg)、 クロ口ベンゼン （0.6mL)の混合物を、 窒素雰囲 気下 1 20°Cで 2時間 20分攪拌した。反応液を室温まで冷却後、 固化した反応混 合物を少量の N, N—ジメチルホルムアミ ドに溶解させ、 これをシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸 ェチル：メタノール =20 : 1-1 0 : 1)に付した。 目的物画分を濃縮し、 淡黄 色固体として表記化合物 （94 mg， 27.5 %) を得た。
—匪 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 3.89 (3H, s)， 7.25 (1H， m) , 7.45 (1H, dd, J=1.6, 5.6 Hz), 7.58 (1H, m), 7.71 (1H, d, J=l.6 Hz), 8.29 (1H， m), 8.72 (1H, d, J=5.6 Hz) . (製造例 1 1 3) メチル 4一 （4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジ ン一 2—力ノレボキシレート
メチル 4一 （3—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—カルボキシ レート （200mg) のメタノール （40 mL) 溶液に 1 0 %パラジウム炭素を加え、 水素 雰囲気下、 室温で 4. 5時間攪拌した。 触媒をろ別、 メタノールで洗浄し、 ろ液を 減圧下に濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェ チル)で精製した。 目的物画分を濃縮し、褐色油状物として表題化合物の粗体 （181 mg) を得た。
¾-N R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.98 (3H， s), 6.71 (1H， m) ' 6.78—6.85 (2H, m), 6.98 (1H, dd， J=2.4, 5.6 Hz), 7.61 (1H, d, J=2.4 Hz)， 8.56 (1H, d, J=5.6 Hz) .
(製造例 1 1 4) メチル 4一 { 3—フルオロー 4一 [2— (4—フルオロフェ 二ルカルバモイノレ）ァセトァミノ] フエノキシ } ピリジン一 2—カルボキシレート メチル 4— (4ーァミノ一 3—フルオロフエノキジ） ピリジンー 2—カルボキシ レート ズ 179 mg) ON, N—ジメチルホルムアミ ド （2.0 mL) 溶液に N—（4ーフ ルオロフェニノレ）マロニック ァシド （202 mg, 1.02 mmol) , ベンゾトリアゾーノレ - 1一イノレオキシトリス (ジメチノレアミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフ エート （453 mg， 1.02 mmol) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 2 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100 ml)と飽和食塩水 （50 ml)で分配した。 有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出液；· 酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 : 1)で精製し、 目的物画分を濃縮した 。 得られた固体をジェチルエーテルに懸濁させた後、 ろ取した。 ろ物を通気乾燥し 、 淡褐色粉末として表題化合物 （96.3 mg, 31.9 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 3.59 (2H, s), 3.86 (3H, s), 7.10 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.17 (2H, m)， 7.25 (1H, dd， J=2.4， 5.6 Hz), 7.36 (1H， m), 7.49 (1H， d, J=2.4 Hz) , 7.63 (1H, d, J=5.0, 8.8 Hz), 8.09 (1H, m)， 8.61 (1H, d， J=5.6 Hz) , 10.14 (1H, s)， 10.26 (1H, s) .
(製造例 1 1 5) 4 - {3—フルオロー 4一 [2— (4—フルオロフェニルカル バモイル）ァセトァミノ] フエノキシ } ピリジン _ 2—力ルボン酸
メチル 4― { 3—フルオロー 4― [ 2— (4—フルオロフェニルカノレバモイノレ) ァセトァミノ] フエノキシ } ピリジン一 2—カルボキシレート （96.3 mg) のエタ ノール （2.0 mL) 溶液に、 水（0.50 mし）、 水酸化リチウム一水和物 （15.7 mg) を加 え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に 1N塩酸 （30 mL) を加えた後、 減圧下に濃 縮した。 残渣に酢酸ェチル（100 mL)—テトラヒドロフラン （100 raL)を加えた後、 分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後した。 溶媒 留去して得られた固体をへキサンに懸濁させてろ取した。 ろ物を通気乾燥し、淡黄 色固体として表記化合物の粗体 （99.5 mg)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) 5 (ppm)： 3.60 (2H, s), 7.08—7.11 (ΙΗ' m), 7.17 (2H, m), 7.25 (1H, dd， J=2.4， 5.6 Hz) , 7.37 (2H， dd, J=2.4, 11.4 Hz)， 7.50 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.63 (2H, dd, J=5.2, 9· 2 Hz), 8.09 (1H， m)， 8.60 (1H, d， J=5.6 Hz), 10.15 (1H, s), 10.27 (1H, s) .
(製造例 1 16— 1) 2— （トリメチルシリノレ） ェチル （4一 { 3—フルォロ —4一 Γ 2— (4一フルオロフェニルカルバモイノレ）ァセチルァミノ] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル）力ルバメート
(製造例 1 16— 2) N- [4— (2—アミノビリジン一4—ィルォキシ）一 2— フノレ才口フエ二ノレ"！ — N' ― (4ーフノレオロフェニノレ） マロナミ ド
4― { 3—フルオロー 4一 [2— (4—フルオロフェニルカルバモイル）ァセトアミ ノ] フエノキシ } ピリジン一 2—力ルボン酸 （93.2 mg， 0.218 mmol) の N, N— ジメチルホルムアミ ド （1.0 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.0759 mL, 0.545 mmol)、 2 - ( トリメチノレシリノレ) エタノーノレ (0.0344 mL, 0.240 mmol) を加えた 。 室温でジフエ二ルホスホリルアジド （0.0517 mL， 0.240 mmol) を加えた後、 窒 素雰囲気下、 室温で 30分間、 1 10°Cで2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却 後、 酢酸ェチル （100 mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （100 mL) で分配した 。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia腿、 溶出液；酢 酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 10 : 1) で精製することにより、 2— （ト リメチルシリル） ェチル （4一 {3_フルオロー 4— [2— (4—フルオロフェニ ルカルバモイル)'ァセチルァミノ] フエノキシ } ピリジン一 2—ィノレ）力ルバメート
(製造例 1 16— 1 ) (24.0 mg, 20.3 %)と N— [ 4一（ 2—アミノビリジン一 4一 イノレオキシ）一 2—フノレオロフェニノレ] -N' ― (4ーフノレオロフェニノレ） マロナ ミド (製造例 1 16— 2) (31.2 mg, 35.9 %) をそれぞれ得た。
(製造例 1 16- 1) — NMR Spectrum (CDC13) 8 (ppm)： 0.02 (9H, s) , 0.99—1.03 (2Η, m)， 3.59 (2Η, s), 4.18-4.23 (2H， m)， 6.53 (1H, dd, J=l.6, 6.0 Hz), 6.86—6.90 (2H, m), 6.98 (2H, dd, J=4.4, 4.8 Hz)， 7.51 (2H, dd, J=4.8, 8.8 Hz), 7.58 (1H， d, J=1.6 Hz), 8.14 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.20 (1H, m) , 9.07 (1H, brs), 9.25 (1H， brs), 9.43 (1H， brs).
(製造例 1 16— 2 ) XH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.61 (2H， s), 4， 65 (2H, brs), 5.95 (1H， d， J=2.2 Hz) , 6.26 (1H, dd, J=2.2, 6.0 Hz), 6.29—6.88 (2H, m), 6.97-7.02 (2H, m), 7.49 (2H, m) , 7.90 (1H， d， J=6.0 Hz) , 8.12 (1H, dd, J=9.0， 9.0 Hz), 9.34 (1H, s)、 9. 49 (1H, s).
(製造例 1 16— 2) の別途合成法を以下に記載する。
4— (4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （100 mg) の N, N—ジメチノレホノレムアミ ド （2.0 mL) 溶液に N _( 4—フルオロフェニノレ） マロニック ァシド（189mg)、 ベンゾトリアゾール一 1一ィルォキシトリス （ジメ チルァミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一ト (424 mg) を加え、 室温 で攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100 ml)と飽和食塩水 （80 ml)に分配した。 水 層を酢酸ェチル （50 ml)で抽出後、 あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル: メタノール = 10 ； 1)で精製した。 目的物画分を濃縮し、 褐色結晶として表題化 合物 (182 mg, 66.1 ) を得た。
(製造例 1 1 7) メチル 4— (4一べンジルォキシカルボエルアミノー 3—フ ノレオロフェニノレ） ピリジン一 2—力ノレボキシレー ト
メチル 4— (3—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—カルボキシ レート （851 mg)のテトラヒドロフラン （200 mL)溶液に水酸化パラジウム （309 tng 、 パラジウムとして 20 %含有）を加え、 水素雰囲気下室温で 2. 5時間攪拌した 。 触媒をろ別し、 テトラヒドロフランで洗浄した。 ろ液を液量約 20m 1まで減圧 下に濃縮した。ここに水 （15 mL)、アセトン （30 mL)、炭酸ナトリウム （771 mg) を 加え、 氷冷浴中で攪拌した。 ここに塩化べンジルォキシカルボ-ル （0.449 ml) を 滴下し、 室温で 4時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した後、 残渣に酢酸ェチル (200 mL)と飽和食塩水 (100 mL) を加えて分配した。'水層を酢酸ェチル （50 mLX 2) で抽出した。 あわせた有機層を飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル）で精製した。 目的物画 分を濃縮し、 淡黄色結晶として表記化合物（738 mg， 64 %) を得た。
-画 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.98 (3Η' s), 5.24 (2Η, s)， 6.87-6.93 (2H, ra) , 6.99 (1H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 5.4 Hz), 7.36-7.44 (5H， m)， 6.40 (1H， d， J=2.4 Hz) , 8.20 (1H， m)， 8.59 (1H, d， J=5.4 Hz).
ESI— MS (m/z) ： 397 [ +H]+, 419 [ +Na]+.
(製造例 1 18) 4— (4一べンジルォキシカルボニルァミノ一 3—フルオロフ ェニノレ） ピリジン _ 2—力ルボン酸
メチル 4一 (4一べンジルォキシカルボニルァミノ一 3—フルオロフェニノレ) ピ リジン一 2—カルボキシレート （1.02 g) をエタノール（25 mL)—メタノール （50 mL)— N， N—ジメチルホルムアミ ド （7.5 mL)混合溶媒に溶解させ、水 （7.5 mL) を 加えた。 室温で攪拌下、 ここに水酸化リチウム一水和物（185 rag) を加え、 室温で 1 . 5時間攪拌した。 反応液に 1 N塩酸 （30 mL) を加えた後、 減圧下に濃縮した 。 残渣に酢酸ェチル（100 mL)—テトラヒドロフラン （100 mL) 混合溶媒を加えて分 配した。 有機層を飽和食塩水 （50 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた固体をジェチルエーテル （20 mL)—へキサン （20 mL)混 合溶媒に懸濁させた。 固体をろ取し、 ろ物を通気乾燥することにより、 淡褐色固体 として表記化合物 （846 mg, 86. 1 %) を得た。
'H-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 5. 18 (2H, s) , 7. 08 (1H, m) , 7. 23 (1H, m) , 7. 24-7. 46 (8H, m) , 7. 75 (1H， m) , 8； 59 (1H, d, J=5. 6 Hz) , 9. 59 (1H, s) .
(製造例 1 1 9一 1 ) ベンジル [ 4一 （ 2—ァミノピリジン一 4ーィルォキシ ) 一 2—フノレ才ロフエニノヒ] 力ノレ/くメ一ト
(製造例 1 1 9— 2 ) 2— （トリメチルシリル） ェチル [ 4一 （ 4一べンジル ォキシカルボニルァミノー 3 _フルオロフエノキシ） 'ピリジン一 2—ィル] 力ルバ メート
4一 （4—ペンジノレオキシカルボニルアミノー 3—フルオロフェニル） ピリジン一 2—カルボン酸（2. 85 g) の N—メチルピロリ ドン （30 ml)溶液にトリェチルアミ ン (2. 59 ml) , 2— (トリメチノレシリル） エタノール (1. 28 ml)を加え、 さらにジ フエニルホスホリルアジ.ド （2. 59 ml)を加えた。 窒素雰囲気下、 室温で 1時間、 9 0 °Cで 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチル（100 ml)と飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液（100 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マトグラフィー （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜 1 ： 2〜酢酸ェチル〜 酢酸ェチル：メタノ一ル= 2 0 ： 1〜 1 0 ： 1 ) で精製した。 二つの目的物画分を それぞれ濃縮した。 黄色固体として 2— (トリメチルシリル) ェチル [ 4一 （4 一べンジルォキシカルボニルァミノ― 3—フルオロフエノキシ) ピリジン一 2—ィ ル] 力ルバメート （製造例 1 1 9一 2 ： 747 mg, 20. 2 °/。）、 褐色固体としてべンジ ル [4 - (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ) 一 2—フルオロフェニル] 力 ルバメート (製造例 1 1 9— 1 ； 618 mg, 23.5 %) を得た。
(製造例 1 19-2) ;
¾—刚 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 0.06 (9H, m)， 1.03 (2H, m), 4.24 (2H, m), 5.23 (2H, s)， 6.54 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.59-6.64 (1H, m) , 6.66—6.93 (3H, m)，
7.34-7.42 (5H, m) , 7.61 (1H， ra), 8.10 (1H, d， J=5.6 Hz) , 8.15 (1H， m) . ESI-MS ： 520 [M+Na]+.
(製造例 1 1 9— 1) ;
XH-N R Spectrum (CDC13) δ (ppm): 4.49 (2H, m), 5.23 (2H, s), 5.95 (1H， d, J=2.0 Hz), 6.26 (1H， dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.84-6.90 (2H, m) , 7.00 (1H, m) , 7.34-7.42
(5H, m), 7.94 .(1H， d， J=6.0 Hz) , 8.10 (1H, m).
ESI-MS ： 354 [M+H]+.
(製造例 1 20) ベンジル {4— [2— (3， 3—ジメチルウレイ ド） ピリジ ン _ 4—イノレオキシ] 一 2—フノレオロフェニノレ } カルバメート ベンジル [4一 （2—アミノビリジンー4一ィルォキシ） 一 2—フノレオロフェニ ル] 力ルバメート（163 mg， 0.461 mmol) のテトラヒ ドロフラン （4.50 mL) 溶液に トリエチノレアミン （0.128 tnL, 0.918 mmol) を加え、 クロロギ酸フエ二ノレ （0.0872 mL, 0.695 mmol) を滴下し、 室温で 10分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮後、 残渣に N, N—ジメチルホルムアミ ド （2.0mし）、 ジメチルァミン塩酸塩 （188mg, 2.31 mmol)、 トリェチルァミン （0.386 mL) を加え、 室温で 8時間攪拌した。 反応 液に酢酸ェチル （50 ml)と水 （30 ml)を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL X 3) で¾浄し、 無水硫酸ナトリウム 乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣 をシリカゲルカラムク口マトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタ ノール =20 ： 1) で精製し、 淡黄色粉末として目的物 （165 mg, 47.5 %) を得た 。
lH-MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.02 (6H, s), 5.22 (2H， s), 6.51 (1H, dd, J=2.0 6.0 Hz), 6.87-6.90 (3H， ra), 7.20 (1H, m), 7.25-7.42 (5H, m), 7.66 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J-6.0 Hz) , 8.12 (1H， brs).
ESI - MS (m/z)： 425 [M+H]+, 447 [M+Na]+.
(製造例 121) 1一 [4一 （2—ァミノピリジン一 4—ィルォキシ） 一 2—フ ノレオロフェニノレ] —3— [2— (4—フノレオロフェニノレ) ァセチノレ] チォゥレア 2— （ トリメチノレシリノレ） ェチル [4一 （4一べンジルォキシカルボニルァミノ _ 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2_ィル] 力ルバメート （222 mg) のテト ラヒ ドロフラン （7.0 mL) 溶液に 10%パラジウム炭素 （71.2 mg) を入れ、 水素 雰囲気下、 室温で 25時間攪拌した。 触媒をろ別し、 ろ物をメタノール （5.0 mL)で 洗浄した。 別容器に、 4一フルオロフェニル酢酸 （103 mg)、塩化チォニル （0.448 mL) を加え、 90°Cで 30分間攪拌し、 これを減圧下濃縮した。 残渣をァセトニト リル （5.0 mL) に溶解させ、 チォシアン酸カリウム （130 mg, 1.34 mraol) を加え 、 50°Cで 1時間攪拌した。 この反応液を、 室温で、 '先のろ液に加え、 室温で 1時 間攪拌した。 反応混合物に酢酸ェチル （50 ml)と飽和食塩水（30 ml)を加えて分配 した。 有機層を飽和食塩水 (30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン（5.0 mL)に溶解させた後、 1 Mテトラブチルアンモニゥム フロリ ド一テトラヒ ドロフラン溶液（0.891 mL)を 加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を濃縮し、 1Mテトラプチルアンモニゥム フロリ ドーテトラヒ ドロフラン溶液 (0.1 mL)を追加し、 室温で 30分間攪拌した。 さらに 1 Mテトラブチルァンモニゥム フロリ ド一テトラヒ ドロフラン溶液（0.5 tnL)を追加し、 室温でー晚攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 ml)と飽和食塩水（30 ml)を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水 (30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトダラ フィー （FUJI Silysia蘭、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル 〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 ： 1〜 10 ： 1 ) で精製し、 淡黄色油状物として 目的物 （75.4 mg, 43.5 %) を得た。 ¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 3.73 (2H, s)， 4.52 (2H, m), 6.02 (1H, dd, J=0.4, 2.0 Hz), 6.31 (1H， dd, J=2.0， 5.8 Hz), 6.88-6.92 (2H, m), 7.08—7.13 (2H, m), 7.27-7.31 (2H， m), 7.98 (1H， dd, J=0.4, 5.8 Hz), 8.26 (1H, ra), 8.98 (1H, brs), 12.30 (1H， s).
ESI— MS (m/z)： 415 [M+H]+.
(製造例 1 21) の別途合成法を以下に記載する。
4一フルオロフェニル酢酸 （482 mg) を塩化チォニル （1.09 mL) に溶解し、 60。C で 1時間攪拌した。 室温まで冷却後、 塩化チォニル （1.09 mL) を減圧下濃縮し、 残渣をトルエンで共沸した。 残渣をァセトニトリル （34.2 ti]L) に溶解し、 チオシ アン酸カリウム （607 mg) を加え、 50°Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷 却後、 4 - (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシピリジン一 2—イノレアミン (500 rag) を加え、 室温で 18時間攪拌した。 反応液を水（50ml)と酢酸ェチル（100ml)で 分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH, 溶 出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 1 0： 1)で精製した。目的物画分を濃縮し、褐色油状物として表題化合物の粗体 （945 mg, 粗収率 42.9 %)を得た。 この粗体 （220 rag) にエタノーノレ （0.5 ml)—ジェチ ルエーテル （2.5 ml)を加え、 結晶を析出させた。 これをろ取し、 ジェチルエーテ ルで洗浄し、 通気乾燥することにより、 淡褐色結晶として表記化合物 （42 mg) を 得た。
(製造例 1 22) 1— [4一 （2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—フ ルオロフェニル] - 3一フエニノレアセチ /レチォゥレア
2― (卜リメチノレシリノレ) ェチノレ [4 - (4—ベンジルォキシカルボニルァミノ 一 3—フノレオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] カノレバメート（200 mg) のテト ラヒ ドロフラン （20 tnL) 溶液に 10%パラジウム炭素 （85.6 mg) を加え、 水素雰 囲気下、 室温で 25時間攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒ ドロフランで洗浄した 。 ろ液を 20 raLになるまで濃縮した。 別容器に、 2 _フエ-ルァセチル クロリ ド (0. 0862 mL)のァセトニトリノレ （10 mL)溶液、 チォシアン酸カリウム （117 mg) を 加え、 窒素雰囲気下、 6 0 °Cで 2時間攪拌した後、 室温まで冷却した。 ここに、 先 の濃縮したろ液を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 ml)と飽 和食塩水（30 ml)を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水 (30 mL X 3) で洗浄し 、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜 1 ： 2〜酢酸ェチ ル） で精製し、 淡黄色油状物（250 mg)を得た。 この淡黄色油状物をテトラヒ ドロフ ラン（0. 80 mL)に溶解し、 1 Mテトラプチルアンモニゥム フロリ.ド一テトラヒ ド ロフラン溶液（0. 804 mL)を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 1 Mテトラブチルァン モニゥム フロリ ドーテトラヒドロフラン溶液（0. 804 mL)を追加して、 室温でさら に 3 0分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 ml)と飽和食塩水（30 ml)を加えて 分配した。 有機層を飽和食塩水 （30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出 液；ヘプタン：酢酸ェチル二 1 ： 1 ~ 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノー ル = 1 0 ： 1 ) で精製し、 無色粉末として表記化合物 （58. 9 mg, 37 %)を得た。 'H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3. 75 (2H, s)， 4. 83 (2H, brs) , 6. 00 (1H, d， J=2. 4 Hz) , 6. 32 (1H， dd， J=2. 4, 6. 0 Hz) , 6. 88-6. 93 (2H， m) , 7. 26—7. 45 (5H， m) , 7. 93 (1H, d， J=6. 0 Hz) , 8. 25-8. 29 (1H， m) , 8. 87 (1H, brs) , 12. 34 (1H, s) .
ESI- MS (m/z)： 397 [M+H]+.
(製造例 1 2 2 ) の別途合成法を以下に記載する。
2—フエニノレアセチノレ クロリ ド （0. 378 mL， 3. 00 mmol) のァセトニトリノレ (30 mL) 溶液にチォシアン酸カリウム （583 mg, 6. 00 mmol) を加え、 窒素雰囲気下、 5 0 °Cで 1 . 5時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 4— ( 4—アミノー 3— フルオロフエノキシ) ピリジン一 2 _ィルァミン (438 mg, 2. 00 mmol) を加え、 室温で 1 3時間攪拌した。 反応液を水（50 mL)と酢酸ェチル（100 mL)で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（FUJI Silysia NH, 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル〜酢 酸ェチル： メタノール =ι 0 ： 1)で精製した。 目的物画分を濃縮し、 褐色油状物 として表題化合物 （271 rag, 34.2 %)を得た。
(製造例 1 23) ベンジル （2—フルオロー 4一 { 2— [3—メチルー 3— （ 1ーメチノレビペリジン一 4—ィノレ) ウレイ ド] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ二 ノレ） カノレバメ一ト
ベンジノレ [4 - ( 2 _アミノビリジン一 4—イノレオキシ） 一 2—フノレオロフェニ ル] カルバメート (200 mg) のテトラヒ ドロフラン (5.0 raL) 溶液にトリェチルァ ミン （0.197 mL) を加え、 クロロギ酸フエ二ノレ (0.107 mL) を滴下し、 室温で 10 分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に N, N—ジメチルホルムァミ ド （2.0 mL). 1—メチルー 4一 （メチルァミノ） ピぺリジン（0.329 mL) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 ml)と水 （30 ml)を加えて分配した。 有 機層を飽和食塩水 (30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH, ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 : 1 〜10 ： 1) で精製し、 淡黄色粉末として表記化合物 （117 mg, 40.7 %) を得た。 XH- MR Spectrum (CDC13) 8 (ppm)： 1.63-1.67 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m)， 2.04-2.11 (2H， m) , 2.28 (3H, s), 2.88-2.92 (5H, m) , 4.17 (1H, m)， 5.23 (2H, s), 6.52 (1H， dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.85—6.92 (3H, m)， 7.22 (1H， m)， 7.34-7.44 (5H, ra), 7.68 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.12 (1H, m) . ESI- MS (m/z) ： 508 [M+H]+, 530 [M+Na]+.
(製造例 1 24) 3- [4— (4ーァミノ一 3—フルオロフエノキシ) ピリジン 一 2_ィル] — 1一メチル一 1— (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア ベンジノレ (2—フルオロー 4— { 2一 [3—メチノレ一 3— (1—メチノレビペリジ ン一 4一ィル）ゥレイ ド]ピリジン一 4ーィルォキシ }フエニル）力ルバメート （110 mg) のテトラヒドロフラン （10 mL) 溶液に 10 %パラジウム炭素 （46.2 mg) を加 え、 水素雰囲気下、 室温で 18時間攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒドロフラン で洗浄した。 ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 40 mLになるまで濃縮し、 淡黄 色の溶液として目的物のテトラヒドロフラン溶液（40 raL) を得た。 反応は定量的に 進行したものとして、 次反応に用いた。
ESI-MS (ra/z): 374 [ +H]+, 396 [M+Na]+.
(製造例 1 25) 2—アミノー 4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン
2—アミノー 4一クロ口ピリジン （2.00g) を N_メチルピロリ ドン （31.8ml) に 溶解させ、 窒素雰囲気下、 4一二トロフエノール （6.51g)、 N, N—ジイソプロピ ルェチルァミン （15.9ml) を加えて 150°Cにて 3日間攪拌した。 反応液を室温まで 冷却後、 酢酸ェチルと 1N水酸化ナトリウム水溶液 （32ml) で分配した。 有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し 、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸 ェチル =1:2〜1:5) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、 残渣を減圧乾燥す ることにより表記化合物 （764mg, 21.2%) を褐色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 4.54 (2H, brs), 6.11 (1H, s), 6.35 (1H, m), 7.17 (2H, m), 8.05 (1H, d, J=5.6Hz)， 8.27 (2H， m) .
(製造例 1 26) ピロリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [4_(4一二ト ロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミ ド
2—アミノー 4一 （4—ニトロフエノキシ） ピリジン （490mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （10ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （0.886ml)、 クロロギ 酸フエニル （0.798ml) を滴下した後、 20分攪拌した。反応液にピロリジン （1, 42ml ) を加え、 40 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液 で分配した。有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧濃 縮し、 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン： 酢酸ェチル =1 ： 1〜1:3) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、 残渣を減圧 乾燥することにより表記化合物 （639mg, 91.8%) を褐色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.98 (4H, ra), 3.46 (4H, m), 6.65 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.08 (1H, brs) , 7.19 (2H, m), 7.84 (1H, d， J=2.4Hz) , 8.16 (1H， d，
J=5.6Hz)， 8.28 (2H, m).
(I¾造例 1 2 7) ピロリジン一 1一カルボキシリック ァシド [4一（4一アミ ノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミ ド ·
ピロリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [4一（4一二トロフエノキシ）ピリジ ン一 2—ィル] アミ ド （636mg) をテトラヒ ドロフラン （18ml) —メタノール （18ml
) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 （412mg) を加え、 系内を 水素置換して一晚攪拌した。 系内を窒素置換した後、 触媒をろ過し、 メタノールで 洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 ジェチルエーテル （Ιΰπιΐ) -へキサン （10ml) を加 えて懸濁させた。 固体をろ取し、 吸引乾燥することにより表記化合物 （524.9tng、 90.7%) を得た。
— NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.95 (4H， m), 3.44 (4H, m) , 3.64 (2H, brs), 6. 8 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz)， 6.69 (2H, m), 6.90 (2H, m), 6.95 (1H， tn)， 7.66 (1H， m), 7.99 (1H， m).
(製造例 1 28) 3- 「4一（4一二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] — 1 , 1—ジメチルゥレア
2—ァミノ一 4一 （ニトロフエノキシ） ピリジン （761mg) を窒素雰囲気下、 テト ラヒドロフラン （14tnl) に溶解させ、 氷水浴冷却下、 トリェチルァミン （1.16ml) 、 クロ口ギ酸フヱニル （1.05ml) を滴下した後 30分攪拌した。 反応液に 2 Nジメ チルァミン （メタノール溶液） (6.95ml) を加え、 一晚攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルと飽和塩化ァンモニゥム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化ァンモニゥム水 溶液、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （ 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:1〜1:5) により精製した。 溶媒を減圧濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより表記化合物 （609mg, 72.5%) を褐色固体として得た
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.03 (6H， s), 6.65 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.19 (2H, m), 7.21 (1H, m), 7.80 (1H， d, J=2.4Hz) , 8.16 (1H， d， J=5.6Hz) , 8.28 (2H, m).
(製造例 1 29) 3 - [4— (4—アミノフヱノキシ）ピリジン一 2—ィル] —1 , 1—ジメチルゥレア
3― [ 4一（ 4一二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] —1， 1—ジメチルウレ ァ （607mg) をテトラヒドロフラン （20ml) —メタノール （20ml) に溶解させた後 、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 （236mg) を加え、 系内を水素置換してー晚 攪拌した。 系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を 減圧濃縮し、 減圧乾燥することにより表記化合物 （529.5mg、 96.7%) を得た。 ^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.01 (6H, m), 3.64 (2H, brs), 6.48 (1H, dd, J=2.0， 6.0Hz) , 6.70 (2H, m), 6.90 (2H， m) , 7.11 (1H， brs), 7.61 (1H， d, J=2.0Hz) , 7.99 (1H, d， J=6.0Hz) .
(製造例 1 30) [4— (4—ニトロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] カルバミ ック ァシド フエニルエステノレ
2—アミノー 4— (4一二トロフエノキシ） ピリジン （600mg) を窒素雰囲気下、. テトラヒ ドロフラン （12ml) に溶解させ、 トリェチルァミン （1.09ml)、 クロロギ 酸フエニル （0.979ml) を滴下した後、 20分攪拌した。反応液にモルホリン （1.81ml ) を加え、 25 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモニゥム水溶液 で分配した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧濃 縮し、得られた残渣にジェチルエーテルを加え懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾 燥することにより表記化合物 （854mg, 93.8%) を褐色固体として得た。
¾—删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 6.73 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.14—7.24 (4H, m), 7.32-7.46 (3H, m), 7.71 (1H, d， J=2.0Hz) , 8.27 (2H， m), 8.32 (1H, d, J=5.6Hz)， 9.07 (1H, brs).
(製造例 1 3 1) モルホリン一 4—カルボキシリ ック ァシド [4 _ (4—ニト ロフエノキシ）ピリジン一 2—^ fル] アミ ド
[4— (4一二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィノレ]カノレバミック ァシド フエ二 ルエステル （250mg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （7ml) に溶'解させ、 モ ルホリン （0.187ml) を加えた後、 ー晚攪拌した。 反応液にモルホリン （0.187ml ) を追加し、 2時間 15分間攪拌した。 反応液を 50°Cまで昇温し、 1時間攪拌した 。反応液を酢酸ェチルと飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液で分配した。有機層を飽和塩 化アンモニゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル'カラムクロマトグラフィー （ 溶出液；へキサン,:酢酸ェチル=1:1〜1:5) により精製した。 目的物画分を減圧濃 縮、 減圧乾燥することにより表記化合物 （152mg， 61.9%) を褐色固体として得た。 一画 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.49 (4H, m), 3.73 (4H, m), 6.66 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.19 (1H, m) , 7.21 (1H， m), 7.29 (1H， brs), 7.75 (1H， m), 8.17 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.28 (1H, m), 8.30 (1H， m).
(製造例 1 3 2) モルホリンー4一カルボキシリック ァシド [4一（4—アミ ノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミ ド
モノレホリン一 4—力 ボキシリック ァシド [4一（4一二トロフエノキシ）ピリジ ン一 2—ィル] アミ ド （227mg) にエタノーノレ （10ml) —水 （2ml) を加えて溶解さ せた後、 電解鉄粉 （150mg)、 塩化アンモニゥム （300mg) を加えて 1時間加熱還流 した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1:1) を加え て攪拌した。 不溶物をセライトを通してろ過し、 酢酸ェチル、 水で洗浄した。 ろ液 の有機層を分取し、 水、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液； へキサン：酢酸ェチル =1： 5〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧濃 縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （6ml) —へキサン （12ml) を加えて懸濁 させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （81.3mg, 59.3%) を 淡黄色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.48 (4H, m), 3.65 (2H， brs), 3.71 (4H, m), 6.44-6.56 (1H， m) , 6.71 (2H， d， J=8.8Hz)， 6.90 (2H, d， J=8.8Hz) , 7.21 (1H, brs), 7.57 (1H, brs), 7.99 (1H, m).
(製造例 1 33) 4一 （ピロリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [ 4一（ 4一アミノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミ ド
[4— (4—ニトロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル]力ルバミック ァシド フエ二 ルエステル （lOOmg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2ml) に溶解させ、 4 一 (ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン （148mg) を加えた後、 50分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化ァンモユウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化 アンモニゥム水溶液、 水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（Fuji SilysiaNH, 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1： 2〜1 :8) により精製した。 溶媒を 減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより 4_ (ピロリジン一 1_ィル) ピペリ ジン _ 1—カルボキシリック ァシド [4 _(4—ニトロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミドを粗生成物として得た。 + 4- (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [4 — (4—ニトロフエノキシ）ピリジン一 2 _ィル] アミ ド （117mg) をテトラヒ ドロ フラン (3ml) —メタノール (3ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジ ゥム炭素 （61mg) を加え、 系内を水素置換してー晚攪拌した。 系内を窒素置換した 後、触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、 得られた残渣にジ ェチルエーテル （2ml) -へキサン （2ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通 気乾燥することにより表記化合物 （59.5mg、 54.7%) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.27 (2H， m), 1.66 (4H, m), 1.78 (2H, m), 2.11 (1H， m), 2.46 (4H， m), 2.85 (2H, m), 3.96 (2H, m), 5.04—5.15 (2H, m), 6.46 (1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.60 (2H, d, J=8.8Hz) , 6.80 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.29 (1H, d, J=2.0Hz), 8.03 (1H, d, J=5.6Hz) , 9.06 (1H, brs) .
(製造例 1 34) 4— (ピペリジン一 1一^ Γル） ピぺリジン一 1一力ルポキシリ ック ァシド [4 _ (4一アミノフエノキシ）ピリジン一2—ィル] アミ ド
[4— (4—ニトロフエノキシ）ピリジン _ 2—ィル]力ルバミック ァシド フエ二 ルエステル （lOOmg) を窒素雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン （2ml) に溶解させ、 4 一 (ピペリジン一 1一ィル) ピぺリジン （144mg) を加えた後、 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化ァンモニゥム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化 アンモニゥム水溶液、水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (Fuji Silysia皿、 溶出液；へキサン：齚酸ェチル =1:2〜1:8) により精製し、 溶媒を減 圧濃縮、減圧乾燥することにより 4一 (ピペリジン一 1—ィル) ピペリジン一 1一 力 < /レポキシリ ック ァシド [4一（4一二ドロフエノキシ）ピリジン一 2—ィノレ] アミドを粗生成物として得た。
4— (ピペリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [4一（ 4一二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミ ド （121mg) をテトラヒ ドロフラ ン （3ml) —メタノール （3ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム 炭素 （61mg) を加え、 系内を水素置換してー晚攪禅した。 系内を窒素置換した後、 触媒をろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にジェチ ルエーテル （2ml) -へキサン （2ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾 燥することにより表記化合物 （84.8mg、 75.2%) を得た。
lU-MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.38-1.78 (8H, m) , 1.86 (2Η, m), 2.38-2.54 (5Η, m), 2.85 (2H, m), 3.65 (2H, brs), 4.12 (2H, m), 6.48 (1H, dd, J=2.0, 5.6Hz)， 6.66-6.76 (2H, m)， 6.86-6.94 (2H, m)， 7.20 (1H, m), 7.57 (1H, ra), 7.99 (1H, d， J=5.6Hz) .
(製造例 1 35) 3— [4—（4一アミノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] 一 1 —メチルー 1—(1ーメチルビペリジン一 4一ィル）ゥレア
[4— (4一-トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル]力ルバミック ァシド フエ二 ルエステル （150tng) を窒素雰囲気下、 N， N—ジメチルホルムアミド （4ml) に溶 解させ、 N—メチル一N—(l—メチルビペリジン一 4—ィル）ァミン （0.186ral) を加え 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（40ml)—飽和塩化ァンモニゥム水溶液 (10ml)で分配し、有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧濃縮し、 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia 、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチ ル =1:1〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより 3 一 [4— (4—二トロフエノキシ）ピリジン一 2—ィノレ] _ 1ーメチルー 1ー（1一 メチノレビペリジン一 4—ィル）ゥレア （117.7mg, 71.5%) を粗精製物として得た。 3 - [4— (4一二トロフエノキシ）ピリジン一2—ィル] — 1—メチルー 1一（1 ーメチルビペリジン一 4一ィル）ゥレアをテトラヒ ドロフラン（4ml) -メタノール (4ml)に溶解後、 窒素雰囲気攪拌下、 10%パラジウム炭素 （65mg) を加え、 系内を 水素置換して一晩攪拌した。 系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、 メタノールで 洗浄した。 ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (Fuji Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧 下濃縮することにより表記化合物 （113.5mg,定量的） を無色粉末として得た。
-腿 Spectrum (CDC13) δ (pptn)： 1.25-1.32 (1H， m), 1.77 (2H， m) , 2.08 (2H, m) , 2.29 (3H, s)， 2.84-2.96 (6H, m)， 3.65 (2H, brs), 4.20 (1H, m) , 6.48 (1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.70 (2H, m), 6.90 (2H, m), 7.14 (1H， brs), 7.62 (1H, m), 8.00 (1H, d, J=6.0Hz) .
ESI -MS (m/z) ： 356 [M+H]+. (製造例 1 36)—4——（4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ー2—[ (4一 ヒ ドロキシピペリジン _ 1一ィル） カルボ-ルァミノ]ピリジン
4 - (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） 一 2 _[ (4—ヒ ドロキシピペリジ ンー 1一ィル） カルボニルァミノ]ピリジン （169mg) にメタノール （5ml) —テト ラヒドロフラン （5ml) を加えて溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭 素 （200mg) を加え、 系内を水素置換して 2時間攪拌した。 系内を窒素置換した後 、 触媒をろ過し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮することにより、 表記化 合物 （168mg, 定量的） を淡黄色粉末として得た。
'H-MR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.40-1.70 (2H， m), 1.80-2.00 (2H， m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.74 (2H, brs), 3.80-4.00 (3H, m)， 6.40-6.55 (3H, m), 6.90-7.30 (2H, ra), 7.58 (1H, s), 8.01 (1H， d， J=6.0Hz) .
(製造例 1 37) モルホリン一 4_カルボン酸 [4— (2—フルオロー 4一二 トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4 - (2—フノレオロー 4—二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレアミン （1.00 g) のテトラヒドロフラン （50 ml)溶液に、 氷冷攪拌下トリエチルァミン （1.12 ml) 、 クロロギ酸フエニル （0.906 ml) を加え、 これを氷冷下 1時間攪拌した。 反応液 を減圧濃縮した。残渣に N, N—ジメチルホルムアミ ド （16ml)、 モルホリン （1.4 ml) を加え、室温で 4. 5時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル （150 ml)、水（100 ml) を加えてこれを分配した。 有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水、 1 N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを減圧濃 縮して得られた固体をジェチルエーテル （50 ml) に懸濁させた。 この固体をろ取 し、 通気乾燥することにより、 淡黄色粉末として表記化合物 （941 mg, 64.8 %) を 得た。
^l-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 3.42 (4H, m), 3.56 (4H, m), 6.77 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz), 7.51 (1H， d, J=2.4 Hz) , 7.59 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.19 (1H, m)， 8.23 (1H, d, J=5.8 Hz) , 8.43 (1H, dd, J=2.4, 10.4 Hz), 9.44 (1H, s) . (製造例 1 38) モルホリン一 4—カルボン酸 [4一 （4一アミノー 2—フル オロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル 1 アミ ド
モルホリン一 4一力ルボン酸 [4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] アミ ド （941mg) のエタノール （50 ml) 懸濁液に、 水 （10 ml) 、 電解鉄粉 （581mg)、 塩化アンモニゥム （l.ll g)、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （0.75 ml) を加え、 90°Cで 30分間加熱攪拌した。 室温まで冷却後、 不溶物 をろ別した。 ろ物を水、 N, N—ジメチルホルムアミ ドで順次洗浄し、 ろ液を減圧 濃縮した。 残渣に酢酸ェチル （100 ml)、 水（100 ml) を加えてこれを分配した。 水 層を酢酸ェチルで抽出した。 集めた有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。 これを減圧濃縮し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （FUJI Silysia NH, 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜 1 ： 2〜 酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 ： 1〜 10 ： 1 ) で精製した。 目的物 画分を濃縮し、 淡黄色油状物として表記化合物 （759 mg, 87.8 %) を得た。
¾-N R Spectrum (PMS0-d6) δ (ppm)： 3.40 (4H， m)， 3.55 (4H, m)， 5.44 (2H, m), 6.40 (1H， dd， ]=2.4, 8.4 Hz), 6.49 (1H， dd, J=2. , 13.0 Hz), 6.54 (1H, dd， J=2.4, 5.6 Hz)， 6.95 (1H， m), 7.32 (1H, d， J=2.4 Hz), 8.07 (1H, d， J=5.6 Hz)， 9.20 (1H, s).
(製造例 139) 3- [6- (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジ ン一 4—ィノレ] - 1 - ( 3—ジェチルァミノプロピノレ) 一 1ーメチノレゥレア
6— （2—フノレオロー 4—二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィルァミン （50mg ) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2ml) に溶解させた。 氷水浴冷却下にト リエチルァミン （0.0697ml)、 クロロギ酸フエニル （0.0627ml) を加え、 室温にて 30 分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、 得られた残渣に N, N—ジメチルホ ルムアミ ド （2ml)、 N, N—ジェチル _Ν' —メチルプロパン一 1， 3—ジァミン
(I15mg) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩化アンモ ニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル： = 2:1〜1:1〜酢酸ェチル：エタノール = 19:1) で精製した。 目的物画分を減圧濃縮し 、 残渣を減圧乾燥することにより表記化合物 （55.7mg, 66.2%) を黄色固体として 得た。
- NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)：1.08 (6H, m)， 1.82 (2H, m), 2.51 (2H, t, J=6.0Hz) , 2.68 (4H, q, J=7.2Hz) , 2.94 (3H, s)， 3.41 (2H， t， J=6.0Hz) , 7.39 (1H, m), 7.56 (1H, s)， 8.10 (2H， m)， 8.29 (1H, s)， 11.70 (1H, brs) .
(製造例 140) 3— [6— (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ) ピリ ミジ ン一 4一^ ル] — 1一 ( 3ージェチルァミノプロピル) — 1—メチルゥレア
3- [6- (2—フノレオ口一 4—二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィノレ] 一 1 一 ( 3一ジェチノレアミノプロピル) 一 1—メチノレウレァ (54. Omg) をテトラヒ ドロ フラン （2ml) —メタノール （2ml) に溶解させた。 反応液に 10%パラジウム炭素 (27.2mg) を加え、 反応系内を水素置換した後、 ー晚攪拌した。 反応系内を窒素置 換後、 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia丽， 溶出液；へキサン：酢酸 ェチル =1:1〜酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより表 記化合物 （34.3mg， 68.6%) を淡黄色固体として得た。
XH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.07 (6H, t， J=7.2Hz) , 1.79 (2H， m), 2.49 (2H, t， J=6Hz), 2.67 (4H， q, J=7.2Hz) , 2.91 (3H, m), 3.39 (2H， m) , 3.70 (2H, brs),
6.45 (1H, m), 6.49 (1H， dd, J=2.4, 11.6Hz), 6.97 (1H， m)， 7.20-7.30 (1H, m),
7.40 (1H, m), 8.33 (1H, m).
ESI- S (m/z) :391 [読] +
(製造例 141) ベンジル (2—フノレオ口 _4一 { 2 - [(4一ピロリジン一 1—ィルビペリジン一 1—カノレボニル) ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ ニル） カノレバメート ベンジノレ [4一 （2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一 2—フノレオロフェニ ル] 力ルバメート（230 rag) のテトラヒ ドロフラン （6.50 ml) 溶液にトリェチルァ ミン （0.181 ml) を加え、 氷浴攪拌下クロロギ酸フエニル （0.123 raL) を滴下し、 1 0分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した。 N, N—ジメチルホルムアミ ド (2.0 ml)、 4— ( 1一ピロリジニル） ピぺリジン （301 mg) を加え、 室温で 1 1時 間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 ml)と水 （30 ml)を加えて分配した。 有機層 を飽和食塩水 (30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH, 溶 出液；ヘプタン：齚酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 0 : 1) で精製し、 淡黄色粉末として表記化合物 （165 mg, 47.5 %) を得た。 ¾-N R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.27 (2H， m), 1.47—1.56 (2H, m)， 1.93' (4H, m), 2.20 (1H, m)， 2.57 (4H, m) , 3.00 (2H, m) , 4.02 (2H， m), 5.23 (2H, s)， 6.50 (1H, dd, J=2.0， 5.6 Hz), 6.85-6.91 (3H， m), 7.34-7.44 (5H， m), 7.62 (1H, d, J=2.0 Hz) , 8.04 ,(1H, d, J=5.6 Hz)， 8.12 (1H, brs).
ESI-MS (ra/z) ： 534 [M+H]+.
(製造例 142) 4— （ピロリジン— 1—ィル） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 [ 4— (4ーァミノ一 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド ベンジル （2—フルオロー 4— { 2 - [(4—ピロリジン一 1—ィルピペリジン 一 1_カノレポ二ノレ） ァミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） 力 バメート (91 mg) のテトラヒドロフラン （10 ml)溶液に 10%パラジウム炭素 （36.4 mg) を 加え、 水素雰囲気下室温で 3. 5時間攪拌した。 ここにエタノール（5.0 ml) を加 え、 水素雰囲気下室温でさらに 1. 5時間時間攪拌した。 触媒をろ別し、 少量のテ トラヒ ドロフランで洗浄し、表記化合物のテトラヒ ドロフラン溶液を得た。 これを 乾固直前まで濃縮した。 精製せずに次の反応に用いた。
ESI-MS (m/z) ： 400 [ +H]+.
—(実施例 1) —ピロリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド {6— 「2—フルォ 口一 4— (3—フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリミジン一 4ーィ ル} アミ ド
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチノレ クロリ ド (0.079 ml) をァセトニトリル ( 3 ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （116.6mg) を加え、 同温で 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 4— (4一アミノー 2—フルォ口フエ ノキシ） 一 6— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリ ミジン （76. Otng ) ーァセトニトリル （3 ml) 溶液を加え、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムク口マトグラフィー （溶出液；へキサン： 酢酸ェチル = 1 ： 4) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた残渣にジェ チルエーテル （3 ml) —へキサン （3ral) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通 気乾燥することにより、 表題化合物 （53.8 mg, 45.3%) を白色粉末として得た。
-遍 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.00 (4H, m), 3.49 (4H, m)， 3.74 (2H, s), 7.42-7.50 (8H， m), 7.71 (1H, ra), 7.86 (1H, dd， J=2.8, 11.6Hz), 8.83 (1H, m) , 8.51 (1H， m), 12.43 (1H， s) .
(実施例 2) モルホリン一 4—カルボキシリ ック ァシド { 6 _ [2—フルォ ロー 4一 （ 3—フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリ ミジン一 4—ィ ル} アミ ド
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.064 ml) をァセトニトリル (3 ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （94.8mg) を加え、 同温 で 2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、モルホリン一 4一力ルポキシリック ァシド [6— (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミド （65.0 mg) のァセトニトリル （3 ml) 溶液を加え、 1時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4) により精製した。 目的物画分を濃縮し 、 得られた残渣にジェチルエーテル （3 ml) 一へキサン （3 ml) を加えて懸濁さ せた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （54.4 mg， 54.6 %) を 白色粉末として得た。
ー删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.53 (4H, m) , 3.75 (6H, m)， 7.42-7.50 (8H, m) , 7.64 (1H， ra), 7.86 (1H， dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.34 (1H, m), 8.51 (1H, m), 12.44 (1H, s).
(実施例 3) ピロリジン— 1一カルボキシリック ァシド [6— （2—フノレオ口 —4一 { 3 - [2 - (4—フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレイ ド} フエノキ シ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 2—（4一フルオロフェニル）ァセチル クロリ ド (135 mg) をァセ トニトリノレ （5ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （152mg) を加 え、 同温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 4— (4—アミノー 2 ーフノレオロフエノキシ） 一6— [(ピロリジン一 1—ィ Λ^) カノレポニノレアミノ] ピ リミジン （99.6 mg) のァセトニトリル （3 ml) 溶液を加え、 1 5分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1 ： 3) により精製した。 目的物画分を濃 縮し、 残渣にジェチルエーテル （5 ml) —へキサン （5 ml) を加えて懸濁させた 後、 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （111.8 mg， 69.5 %) を淡 黄色固体として得た。
-丽 Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.83 (4H, m)， 3.41 (4H, m) , 3.83 (2H, m)， 7.18 (2H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.46-7.50 (4H, m) , 7.50 (1H, s)， 7.88 (1H， d, J=12.4Hz), 8.40 (1H, s)， 9.43 (1H, brs)， 11.79 (1H, brs), 12.39 (1H， brs). (実施例 4 ) _モルホリン一 4—力ルボキシリック ァシド —[6— (2—フルォロ
—4一 { 3 - [2— (4—フルオロフェニル） ァセチル」 チォウレイ ド } フエノキ シ） ピリ ミジン一 4 _ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 2—（4一フルオロフェニル）ァセチル クロリ ド (I03mg) をァセト 二ト リノレ （3ral) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （116 mg) を加え 、 同温で 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 4— (4一アミノー 2—フル オロフエノキシ) 一 6— [(モルホリン一 4一ィル) カルボニルァミノ] ピリ ミジ ン （79.5 mg) —ァセトニトリル （3 ml) '溶液を加え、 1 0分間攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （5 ml) —へキサン （5 ml) を加えて懸濁させた 。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （71.9 mg， 56.9 %) を淡黄 色固体として得た。
-匪 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.53 (4H, ra) , 3.71 (2H, m), 3.75 (4H, m), 7.12 (2H， m), 7.22 (1H, m)， 7.25—7.34 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=7.6Hz), 7. 3 (1H, brs), 7.65 (1H， s)， 7.86 (1H, dd， J=2.4, 11.6Hz)， 8.34 (1H， s), 8.57 (1H, brs), 12.40 (1H, brs). (実施例 5 ) ピペリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド { 6— [2—フルオロー 4— (3 _フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピ リ ミジン一 4ーィ /レ} アミ ド
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド (0.068ml) をァセトニトリル ( 5ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （lOOmg) を加え、 同温で 1.
5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、ピぺリジン一 1—カルボキシリック ァ シド [6— (4—ァミノ一 2—フルォロフエノキシ）ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド （114mg) —ァセトニトリル （3ral) 溶液を加え、 3 0分間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液、 水、埤和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia丽、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 1) により精製した。 目的物画 分を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （5ml) —へキサン （5ml) を加えて 懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （88.8mg， 50.8% ) を淡黄色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.54—1.74 (6H, m)， 3.48 (4H， m), 3.74 (2H, s)， 7.18-7.50 (8H, m), 7.64 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.33 (1H, s)， 8.50 (1H, brs), 12.43 (1H, brs) .
(実施例 6) ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [6— （2—フルォロ 一 4一 { 3 - [2— (4—フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレイ ド} フエノキ シ） ピリ ミジン一 4—ィノレ] アミ ド
窒素雰囲気下、 2—（4一フルオロフェニル）ァセチル クロリ ド （92tng) をァセト 二トリル （5ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （104tng) を加え、 同 温にて 1.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、 ピペリジン一 1—カルボキシ リック ァシド [6— (4—ァミノ一 2—フ^^オロフエノキシ） ピリ ミジン一 4— ィル] アミ ド （118mg) —ァセトニトリル （3ml) 溶液を加え、 30 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチレと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （FUJI Silysia NH、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1:1) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （5ral) -へキサン （5ml) を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（98.4mg, 52.5%) を淡黄色固体として得た。
^- R Spectrum (CDC1,) δ (ppm)： 1.52-1.74 (6H, m), 3.48 (4H， ra), 3.71 (2H, s), 7.05—7.15 (2H, m), 7.22 (1H, m), 7.25-7.32 (2H, m), 7.35-7.45 (2H, ra), 7.64 (1H, s), 7.86 (1H， dd， J=2.8， 11.6Hz), 8.33 (1H, s)， 8.55 (1H, brs), 12.39 (1H, brs).
(実施例 7) 3— [6— (2—フルオロー 4— { 3 - [2— （4一フルオロフェ ニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] — 1, 1— ジメチルゥレア
窒素雰囲気下、 2 _ (4—フルオロフェニノレ）ァセチル クロリ ド （148mg) をァセト 二トリル （5ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （167rag) を加え、 同 温で 5時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 1一 [4— (4—アミノー 2—フ ノレオロフエノキシ） ピリミジン一 6—ィル] —3—ジメチルゥレア （lOOrag) —ァ セトニトリル （3ml) 溶液を加え、 40分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水 、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢 酸ェチノレ =1:2) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 ジェチルエーテノレ （1.5ral ) -へキサン （1.5ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することによ り表題化合物 （125.7tng, 75.3%) を淡黄色固体として得た。
一 NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.95 (6H， s)， 3.83 (2H, s)， 7.19 (2H, m) , 7.30-7.50 (5H, m)， 7.88 (1H, m), 8.40 (1H， ra), 9.60 (1H, s)， 11.79 (1H, brs), 12.41 (1H, brs).
(実施例 8) 4— （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン _ 1一カルボキシリック ァシド {6— [2—フルオロー 4— (3—フエニルァセチルチオウレイ ド） フエ ノキシ] ピリ ミジン一 4ーィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.053ml) をァセトニトリル （ 4ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （77.7mg) を加え、 同温で 2時 間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下に濃縮し、 得られた残渣に 4 - (ピロリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1一力ルポキシリック ァシド [6—（ 4一アミノー 2—フルオロフエノキシ）ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド （49.0rag) ーァセトニトリル （5tnl) 溶液を窒素雰囲気下で加え、 室温で 1時間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （FUJI Silysia皿、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール =19 : 1) によ り精製した。得られた粗精製物を再度シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール =19 ： 1) により精製し、 目的物画 分を濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル （0.5ml) —へキサン （1.0ml) を 加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （8.1rag， 11.5%) を白色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.48—1.70 (2H， m), 1.81 (4H, m), 1.97 (2H, ra)， 2.25 (1H, m), 2.59 (4H, ra), 3.04 (2H, m), 3.70-3.80 (2H, m)， 4.03 (2H, m), 7.18-7.50 (8H， m), 7.63 (1H, s), 7.86 (1H， dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.33 (1H， s)， 8.49 (1H, brs), 12.43 (1H, brs) .
(実施例 9) ピロリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4— (4一 { 3— [ 2—（ 4—フルォロフエニル）ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2 —ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 2—（4一フルオロフェニル）ァセチル クロリ ド （72.5mg) をァセ トニトリル (2ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （81.6mg) を加え
、 同温で 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 4— (4—アミノフエノキシ
) -2- [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （50tng) —ァセ トニトリノレ （3ml) 溶液を加え、 1 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し て得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸 ェチル =1 : 1-1 : 3) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 ジェチルエーテ ル （0.5ml) —へキサン （1.5ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥す ることにより表題化合物 （15.8mg， 19.1%) を淡黄色固体として得た。
¾ー删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.96 (4H， m), 3.45 (4H， m), 3.70 (2H， s) , 6.55 (1H, dd， J=2.4, 5.6Hz), 7.01 (1H, brs), 7.11 (4H, m), 7.29 (2H, m) , 7.68 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.05 (1H, d， J=5.6Hz), 8.57 (1H, m)， 12.26 (1H, brs) .
(実施例 10) 4— {2—クロ口一 4— [3_ (2—フヱニルァセチル） チォゥ レイド] フエノキシ } —2— [(ピロリジン一 1一^ fル） カルボニルァミノ] ピリ ジン
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド（0.73ml) をァセトニトリル（5ml ) に溶解させ、 6'0°Cにてチォシアン酸カリウム （107mg) を加え、 同温で 2時間 攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 4— (4—アミノー 2—クロロフエノキシ） —2— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （122mg) —ァセト 二トリル （5ml) 溶液を加え、 1. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1 ： 4〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮し、残渣に少量のジェ チルエーテルを加えて結晶を析出させた。結晶を含む懸濁液を少量のへキサンで希 釈した。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （66.7mg， 36%) を淡 黄色結晶として得た。
-删 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.75-1.85 (4H, m), 3.20-3.40 (4H, m) , 3.83 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.20-7.30 (6H, m), 7.45 (1H, d， J=2.4Hz) , 7.63 (1H, dd， 2.4， 8.8Hz), 8.10 (1H， d, J=2.4Hz) , 8.13 (1H, d， J=5.6Hz)， 8.68 (1H, s)， 11.81 (1H， s), 12.44 (1H, s).
(実施例 1 1) 4— {2—クロロー 4一 [3— (2—フエ二ルァセチル) チォゥ レイ ド] フエノキシ } 一 2— [(モルホリン一 4一ィル） カルボニルァミノ] ピリ ジン
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド（0.93ral) をァセトニトリル（5tnl ) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （137mg) を加え、 同温で 3時間攪 拌した。 反応液を室温まで冷却後、 4一 （4一アミノー 2—クロロフエノキシ） 一 2— [(モルホリン一 4一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （164mg) —ァセトニ トリル （5ral) 溶液を加え、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩 水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣にへキサン Z酢酸ェ チル （1/5) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題 化合物 （115mg, 47%) を淡黄色粉末として得た。
¾ー删 R Spectrum (DMS0 - ） δ (ppm)： 3.30-3.40 (4H, m) , 3.50—3.60 (4H， m) , 3.83 (2Η' s), 6.56 (1Η, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.20-7.40 (7H, m) , 7.64 (1H, dd， J=2.8, 8.8Hz), 8.09 (1H， d, J=2.8Hz) , 8.14 (1H， d， J=6.0Hz)， 9.30 (1H, s)， 11.81 (1H, s), 12.43 (1H, s).
(実施例 1 2) 4— {2—クロ口一 4一 [3 - (2—フエ-ルァセチル） チォゥ レイ ド] フエソキシ } —6— [(ピロリジン一 1—ィル） カルボニルァミノ] ピリ ミジン
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド（0.86ml) をァセトニトリル（5ml ) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （127mg) を加え、 同温で 3時間 攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、 4— (4一アミノー 2—クロロフエノキシ） —6— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリ ミジン （145mg) —ァセ トニトリル （5ml) 溶液を加え、 1. 5時間擾拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得 られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチ ル = 1 ： 2) により精製した。 目的物画分を濃縮し、残渣にジェチルエーテル/へ キサン （1Z2) を加えて懸濁させた後、 固体をろ取し、 通気乾燥することにより 表題化合物 （122mg, 55%) を白色粉末として得た。
¾-N R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.80-1.90 (4H, m)， 3.20-3.40 (4H， m) , 3.83 (2H, s)， 7.20-7.40 (6H, m) , 7.48 (1H， d， J=0.8Hz), 7.59 (1H， dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.00 (1H， d， J=2.4Hz) , 8.39 (1H， d， J=0.8Hz), 9.41 (1H, s), 11.80 (1H, s) , 12.39 (1H, s).
(実施例 1 3) 4- (2—フルオロー 4一 { 3 - [2 - (4一フルオロフェニル ) ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） 一 2— [(ピロリジン一 1—ィル） カル ボニノレァミノ] ピリジン
窒素雰囲気下、 2— (4—フルオロフェニル） ァセティック ァシド （694tng) に 塩化チォニル （2.0ml) を加えて 50°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮 して得られた残渣を窒素雰囲気下、 ァセトニトリル （100ml) に溶解させた後、 50 °Cにてチォシアン酸カリウム （875mg) を加え、 同温で 2時間攪拌した。 反応液を 室温まで冷却後、 4_ (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [(ピロリ ジン一 1—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （949mg) を加え、 1時間攪拌した 。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (溶出 液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜1 ： 3) により精製した。 目的物画分を濃縮 し、 残渣にジェチルエーテル （20ml) を加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （834.5mg， 54%) を白色結晶として得た。 ¾ -删 R Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 1.70-1.90 (4H， m), 3.20-3.40 (4H， m), 3.83 (2H, s)， 6.60 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7.18 (2H, m)， 7.30-7.60 (5H， ra), 7.98 (1H， m), 8.13 (1H, d, J=5.6Hz)， 8.73 (1H， s)， 11.80 (1H, s), 12.47 (1H, s).
(実施例 14) 4一 { 2—フルオロー 4— [3— (2—フエ二ルァセチル） チォ ウレイ ド] フエノキシ } —2— [(ピロリジン一 1—ィル） カノレポ二/レアミノ] ピ リジン
窒素雰囲気下、 2一フエニルァセチル クロリ ド (lOOmg) をァセトニトリル (2ml ) に溶解させ、 50°Cにてチォシアン酸カリウム （l26mg) を加え、 同温で 1.5時 間攪拌した。 4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [(ピロリジン 一 1—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （41mg) —ァセトニトリノレ （4ml) 溶液 を加え、 さらに 2.5時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却後、酢酸ェチルと飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 4) により精製した。 目的物画 分を濃縮し、残渣に少量のジェチルエーテルを加えて結晶を析出させた。結晶を含 む懸濁液を少量のへキサンで希釈した。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表 題化合物 （21.4rag， 34%) を淡黄色結晶として得た。
¾- MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.70-1.90 (4H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.83 (2H, s), 6.60 (1H, m), 7.20—7.40 (6H， ra) , 7.50-7.60 (2H, m)， 7.99 (1H, m)'， 8.13 (1H, d, J=5.6Hz), 8.75 (1H, s), 11.81 (1H, s)， 12.50 (1H, s) .
(実施例 1 5.) 4— { 2—フルオロー 4一 [3— （2—フエ二ルァセチル） チォ ウレイ ド] フエノキシ } -2- [(4ーヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） カルボ ニルァミノ] ピリジン
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.180ml) をァセトニトリル （ 20ml) に溶解させ、 50°Cにてチォシアン酸カリウム （197mg) を加え、 同温で 2 2005/003701
時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した後、 残渣に酢酸ェチル （20ml) と飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （20tnl) を加えて 30分間攪桦した。 有機層を分取し、 飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた 2—フ ェニノレアセチノレイソチオシァネートをト /レエン （5ml) —エタノーノレ （5ral) 溶夜と した。 この溶液に 4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） .一2— [(4ーヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） カルボ-ルァミノ] ピリジン （168mg) を加え、 一 1¾攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 95 ： 5 ) により精製した 。 目的物画分を濃縮し、 残渣にジェチルエーテル （20ml) を加えて懸濁させた。 固 体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物'（106mg, 42%) を白色粉末として 得た。
¾ - N R Spectrum (DMS0 - d6) S (ppm)： 1.20—1.40 (2H, in), 1.60—1.80 (2H, m), 3.00-3.20 (2H, ra), 3.64 (1H， m), 3.70-3.85 (2H， m), 3.83 (2H, s) , 4.68 (1H, d, J=4.4Hz), 6.58 (1H， dd, J=2.4, 6.0Hz) , 7.20-7.40 (7H， m) , 7.50 (1H, m) , 8.00 (1H， m)， 8.13 (1H, d, J=6.0Hz)， 9.22 (1H, s), 11.81 (1H, s), 12.49 (1H, s).
(実施例 1 6) 2- [(ジメチルァミノ） カルボニルァミノ] —4— {2_フル オロー 4— [3— （2—シクロへキシルァセチルチオ） ウレイド] フエノキシ } ピ リジン
窒素雰囲気下、 2—シク口へキシルァセチル クロリ ド （80tng) をァセトニトリル (5ml) に溶解させ、 50°Cにてチォシアン酸カリウム （97呵） を加え、 同温で 1 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 4一 （4—アミノー 2—フルオロフ エノキシ） 一 2— [(ジメチルァミノ） カルボニルァミノ] ピリジン （58mg) を加 え、 30 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分 配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) により精製した。 目的物 画分を濃縮し、 残渣にジェチルエーテル （10ml) を加えて結晶を析出させた。 結晶 を含む懸濁液をへキサン （20ml) で希釈した後、 結晶をろ取し、 通気乾燥すること により表題化合物 （45.6mg， 48%) を白色結晶として得た。
一画 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.80-1.80 (11H, m), 2.36 (2H， d, J=6.8Hz) , 2.89 (6H, s)， 6.61 (1H， dd， J=2.4, 5.6Hz), 7.36-7.43 (2H, m), 7.53 (1H， dd, J=l.2, 8.8Hz), 8.03 (1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.13 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.94 (1H, s), 11.54 (1H, s), 12.68 (1H, s) .
(実施例 1 7) 2 - [(ジメチルァミノ） カルボニルァミノ] 一 4— { 2—フノレ オロー 4一 [3— ( 2—ノルボルナンァセチルチオ) ウレイ ド] フエノキシ } ピリ ジン
窒素雰囲気下、 2—ノルボルナンァセティック ァシド （66mg) を塩化チォニル （ 0.5ml) に溶解させ、 50°Cにて 1時間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して 2—ノ ルポルナンァセチル クロリ ド粗生成物を得た。 窒素雰囲気下、 2—ノルボルナン ァセチル クロリ ド粗生成物をァセトニトリル （5ml) に溶解させ、 50°Cにてチォ シアン酸カリウム （84mg) を加え、 同温で 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却 した後、 4一 （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） _2— [(ジメチルァミノ ) カルボニルァミノ] ピリジン （50mg) を加え、 30 分間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去 して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 4) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣にジェチルエーテ ル （5ml) を加えて結晶を析出させた。 結晶を含む懸濁液をへキサン （10ml) で希 釈した。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （39.7mg, 48%) を白 色結晶として得た。
—腿 Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm)： 0.60-2.30 (13H， m), 2.90 (6H, s), 6.61 (1H, 5003701
dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.36-7. 3 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.8Hz), 8.03 (1H, dd, J=2.4, 12. OHz), 8.13 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.94 (1H, s), 11.54 (1H， s)， 12.65 (1H， s).
ESI— MS (m/z)： 486 [M+l]+.
(実施例 18) モルホリン一 4一力ルボン酸 {4一 [3—フルオロー 4— (3 一フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド 1一 [4一 （2—アミノピリジン一 4ーィズレオキシ） 一 2—フノレオロフェニノレ] - 3— (2—フエ-ルァセチノレ）チォゥレア （270 mg) のテトラヒ ドロフラン （12 mL) 溶液にトリェチルァミン （0· 142 mL)を加えた後、 水冷攪拌下ク口口ギ酸フエニル (0.160 mL) を加え、 窒素雰囲気下 30分間攪拌した。 この溶液のうち 4. Oralを減 圧下に濃縮した。 ここに N, N—ジメチルホルムアミ ド （1.5 mL)、 モルホリン (0.989 mL, 1.14 mmol) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （40 mL)—水（40 mL)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶 出液；へキサン：酢酸ェチノレ- 1 ： 1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル== 1 0 : 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた固体にジェチルエーテルを加 えて懸濁させた。 固体をろ取し、 ろ物をジェチルエーテルで洗浄した後、 通気乾燥 することにより、 淡褐色粉末として表題化合物 （42 tng) を得た。
-匪 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 3.41 (4H, tn) , 3.56 (4Η， m), 3.83 (2Η, s)，
6.63 (1H， dd, J=2.2, 5.6 Hz), 7.05 (1H, d， J=8.8 Hz) , 7.25—7.35 (6H, m) , 7.46
(1H, m), 8.02 (1H， dd, J=8.8, 8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J=5.6 Hz) , 9.33 (1H， s),
11.88 (1H, s), 12.24 (1H, s) .
ESI- MS (m/z) ： 510 [M+l]+.
(実施例 19) ピぺリジン一 1—カルボン酸 （4一 { 3—フルオロー 4ー [3 一 （2—フエ二ルァセチル） チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル） 了- 3701
1— [4— (2—アミノビリジン一 4 f/レオキシ） 一 2—フルオロフェニノレ] - 3—（2—フエ二ルァセチル）チォゥレア （270 mg)のテトラヒ ドロフラン （12tnL) 溶液にトリェチルァミン （0.142 raL)を加えた後、 氷冷攪拌下ク口口ギ酸フエニル (0.160 raL) を加え、 窒素雰囲気下 30分間攪拌した。 この溶液を 3等分し、 溶媒 を減圧下濃縮した。 ここに N， N—ジメチルホルムアミ ド （1.5.mL)、 ピぺリジン (0.112 mL) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （40 mL)—水（40 mL)で分 Κίした。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキ サン： g乍酸ェチル =1 ： 1.〜酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得ら れた固体にジェチルエーテルを加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 ろ物をジェチル エーテルで洗浄した後、 通気乾燥することにより、 淡褐色粉末として表題化合物 (50 mg) を得た。
一匪 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.45 (4H, m)， 1.54 (2H， m), 3.39 (4H, m) , 3.83 (2H, s), 6.60 (1H， dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.03 (1H, m) , 7.24-7.36 (6H， m) , 7.46 (1H， d, J=2.4 Hz) , 8.01 (1H， m)， 8.15 (1H， d， J=5.6 Hz) , 9.19 (1H， s), 11.87 (1H, s), 12.23 (1H, s).
(実施例 20) ピロリジン一 1一力ルボン酸 {4_ [3—フルオロー 4_ (3 一フエ-ルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジン _2—^ 1^レ} アミ ド
2—フエニルァセチル クロリ ド （0.054 mL， 0.43 mmol) のァセトニ.トリル （4.3 mL) 溶液に室温でチォシアン酸カリウム （83 mg) を加えた後、 窒素雰囲気下 60 でで 1. 5時間攪拌した。 反応液を氷浴にて冷却し、 ピロリジン一 1一力ルボン酸
[4一 （4ーァミノ一3—フルオロフエノキシ） ピリジン一2—ィル] アミ ド （90 mg)のァセトニトリル （4.0 mL) 溶液を加えた。 反応液を室温まで昇温して 3時間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲノレカラムク口 マトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜 1 ： 2〜酢酸ェチル） JP2005/003701
で精製した。 目的物画分を濃縮し、得られた固体にジェチルエーテルを加えて懸濁 させた。 固体をろ取し、 ろ物をジェチルエーテルで洗浄した後、通気乾燥すること により、 無色粉末として表題化合物 （18 mg, 13 %) を得た。
XH-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.81 (4H， ra), 3.36 (4H， m), 3.83 (2H, s), 6.62 (1H, d， J=5.6 Hz) , 7.04 (1H, m), 7.25-7.36 (6H， m)， 7.57 (1H, s) , 8.02 (1H, ra), 8.15 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.75 (1H, s), 11.88 (1H, s), 12.24 (1H, s) . (実施例 21) モノレホリン一 4一力ルボン酸 {4一 [2—フルオロー 4一 （3 一フエ二 ァセチルチオウレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド モ ホリン一 4—力 ボン酸 [4— (4—ァミノ一 2—フノレオロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] アミド （50 mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （1.0 niL)溶 液にフニ-ルァセチルイソチオシァネート 呵） を加え、 室温で 22時間攪拌 した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノーノレ： =10 : 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、得られた固体にジェチ ルエーテルを加えて懸濁させた。固体をろ取し、ろ物をジェチルエーテルで洗浄し た後、 通気乾燥することにより、 無色固体として表題化合物 （22 mg, 0.043 mmol, 29 %) を得た。
_NMR Spectrum (DMSO- d6) 5 (ppm)： 3.40 (4H， ra)， 3.55 (4H， m) , 3.83 (2H, s) , 6.61 (1H, d， J=5.8 Hz) , 7.30 (1H, m), 7.36 (6H, m), 7.51 (1H, d, J=9.6 Hz) , 7.99 (1H， m)， 8.14 (1H, d, J=5.8 Hz) , 9.32 (1H, s), 11.81 (1H, s), 12.49 (1H, s).
ESI- MS (m/z) ： 510 [ +H]+.
(実施例 22) 1— （3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4一 （2—フルォ ロー 4一— { 3— [2— _(4—フルオロフェニル） ァセチノレ] チォゥレイド} フエノ ジン一 2—ィル] 一 1ーメチノレゥレア T/JP2005/003701
1— [4一 (2—ァミノピリジン一 4—ィルォキシ) - 3—フルオロフェニル] 一 3— [(4一フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレア （100 mg) のテトラヒ ドロ フラン （10 raL) 溶液にトリェチルァミン （0.101 mL) を加えた後、 氷冷攪拌下に クロロギ酸フエニル （0.0454 mL) を加え、 窒素雰囲気下 10分間攪拌した。 反応 液を減圧下濃縮した後、 残渣に N, N—ジメチルホルムアミ ド （2.0 mL)、 N， N 一ジェチルー N' —メチルー 1， 3—プロパンジァミン （151mg) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （150 mL) で希釈した後、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia H、 へキサン：酢 酸ェチル =1 ： 2〜酢酸ェチル） で精製し、 目的物画分を濃縮した。 得られた残渣 をさらに L C一 M Sにて精製した。 目的物画分を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液を加えてアルカリ性とした。 これを酢酸ェチルで抽出し、有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 淡黄色油状物として表題化合物 （2.7 mg, 1.9 %) を得た。
¾-N R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.09 (6H， m), 1.60-1.90 (2H， m)， 2.06 (2H， m), 2.75 (4H, m), 2.88 (3H, s), 3.34 (2H, m), 3.65 (2H, s), 6.44 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 7.00-7.09 (3H, m)， 7.20-7.26 (3H, ra), 7.47 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J=2.4, 11.6 Hz), 7. 9 (1H, d, J=6.0 Hz)， 8.96 (1H, brs), 12.36 (1H, s). ESI- MS (m/z) (neg. ) ： 583 [M~H]".
(実施例 23) モルホリン一 4一力ルボン酸 {4一 [2—メチルー 4一 （3— フニニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
2—フエニルァセチル クロリ ド （0.0523 raL) のァセトニトリノレ （5.0 mL) 溶液 にテオシアン酸カリウム （35.6 mg) を加え、 窒素雰囲気下 50°Cで 1時間攪拌し た。 反応液を室温まで冷却した後、 モルホリン一 4一力ルボン酸 [4- (4ーァ ミノ一 2—メチルフエノキシ） ピリジン一 2_ィル] アミ ド （80mg)、 N, N—ジ メチルホルムアミ ド （lmL)を加え、 窒素雰囲気下室温で 21時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチル （100 raL)と水 （40 mL)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液； 酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた固体をジェチルエーテル （4 mL)_エタノール （0.8 tnL) に懸濁させた。 固体をろ取し、 ジェチルエーテルでろ物を洗浄し、 通気乾燥することにより、 無色 粉末として表題化合物 （38 mg, 31 °/。）を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.10 (3H, s)， 3.39 (4H， ra)， 3.55 (4H, ra)， 3.82 (2H, s), 6.51 (1H, dd, 1=2.4, 5.6 Hz)， 7.10 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.28—7.36 (6H, m)， 7.60-7.64 (2H, m), 8.11 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.24 (1H, s), 11.72 (1H, s), 12.43 (1H, s).
ESI-MS (m/z) (neg. ) ： 504 [M- H]_.
(実施例 24) モルホリン一 4—カルボン酸 （4— { 2—メチルー 4一 [3— (4—フルオロフェニル） ァセチルチオウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—^ { ル） アミ ド - 2 - (4—フノレオロフェニル） ァセチル クロリ ド (63.2 mg) のァセトニトリル (30 mL) 溶液にチォシアン酸カリゥム （35.6 mg) を加え、 窒素雰囲気下 5 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 モルホリン一 4—カルボン酸 [ 4— (4一アミノー 2—メチノレフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （80mg) を加え、窒素雰囲気下で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（100 mL)と水（60 mL) で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒 留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 5〜酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた 油状物にジェテルエーテルを加えた後、再度減圧下に濃縮することにより固体を得 た。 得られた固体をジェチルエーテル （4 mL)—エタノール （0.4mL) に懸濁させた 後、 固体をろ取した。 ろ物をジェチルエーテルで洗浄した後、 通気乾燥することに より、 無色粉末として表題化合物 （M mg, 11 %)を得た。 ー删 R Spectrum (D S0-d6) δ (ppm)： 2.10 (3H, s), 3.39 (4H, m), 3.55 (4H, m),
3.82 (2H, s), 6.51 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz)， 7.10 (1H, d， J=8.4 Hz) , 7.18 (2H, m)， 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.38 (2H, dd, J=5.8， 8.8 Hz), 7.60-7.66 (2H, m)， 8.11 (1H, d, J=6.0 Hz) , 9.24 (1H， s), 11.72 (1H, s), 12.40 (1H， s) .
ESI- MS (m/z) (neg. ) ： 522 [M- H]—.
(実施例 25) ピロリジン一 1—カルボン酸 {4_ [2—メチルー 4ー （3— フエニノレアセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
2一フエニルァセチル クロリ ド （0.0549 mL)のァセトニトリル （5.0 mL) 溶液に チォシアン酸カリゥム （37.3 mg, 0.384 mmol) を加え、 窒素雰囲気下 50°Cで 1 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 ピロリジン一 1一力ルボン酸 [4一 ( 4—ァミノ一 2_メチルフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （80mg)を加え 、 窒素雰囲気下で 21時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100 mL)と水 （40 mL) で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒 留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチ ル） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （4 mL) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 ろ物を通気乾燥することにより、 無色粉末と して表題化合物 （51 rag, 41 %) を得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) 6 (ppm)： 1.80 (4H， m), 2.11 (3H， s)， 3.33 (4H, m),
3.83 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=5.6 Hz) , 7.00 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.30 (1H, m) , 7.35 (4H, m), 7.42 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.64 (1H, d， J=9.0 Hz)， 8.09 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.66 (1H, s)， 11.72 (1H, s), 12.44 (1H， s).
ESI- MS (m/z) (neg. ) ： 488 [M - H]— .
(実施例 26) ピロリジン一 1—カルボン酸 （4— { 2—メチルー 4— [3— (4一フルオロフェニル） ァセチルチオゥレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィ ル） アミ ド
2 - (4—フルオロフェニノレ） ァセチノレ クロリ ド （66.3 mg)のァセトニトリル (30 raL) 溶液にチォシアン酸カリゥム （37.3 mg) を加え、 窒素雰囲気下 50°Cで 1時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、 ピロリジン一 1—力ノレボン酸
[4 - (4ーァミノ一 2—メチルフエノキシ) ピリジン一 2—ィル]アミ ド (80 mg) を加え、窒素雰囲気下で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（100 mL)と水（60 raL) で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；へキサン
：酢酸ェチル =1 ： 3〜酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣に ジェチルエーテルを加えた後、再度減圧下に濃縮することにより固体を得た。得ら れた固体をジェチルエーテル （4 mL)—エタノール （0.4mL) に懸濁させた後、 固体 をろ取した。 ろ物をジェチルエーテルで洗浄した後、通気乾燥することにより、 無 色粉末として 表題化合物 （15 mg, 11.5 %) を得た。
XH- MR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.80 (4H， ra), 2.10 (3H， s)， 3.33 (4H, ra)， 3.82 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.8 Hz)， 7.18 (2H, m), 7.38 (2H， dd,. J=6.0， 8.4 Hz), 7.42 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.59-7.65 (2H， ra), 8.09 (1H， d, J=5.6 Hz) , 8.65 (1H, s), 11.71 (1H， s)， 12.41 (1H, s) .
ESI-MS (m/z) (neg. ) ： 506 [M-H]".
(実施例 27) 1— ( 3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— {6- [ 2—フルォ ロー 4— (3—フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリ ミジン一 4—ィ ル} 一 1ーメチルゥレア
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチノレ クロリ ド （0.032ml) をァセトニトリル （ 3ral) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （46.6mg) を加え、 同温で 2 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 酢酸ェチル、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え 30分間攪拌した。有機層を分取した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して 得られた残渣をトルエン（lml)-エタノール（Iral)に溶解させた後、 3— [6— （4 —アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] — 1一 （3—ジェチ ルァミノプロピル） 一 1ーメチルゥレアのトルエン（1.5ml) -エタノール （1.5ml) 溶液を窒素雰囲気下で加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分 配した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (FUJI SilysiaNH,溶 出液；ヘプタン：酢酸ェチル =1 ： 1) により精製した。 粗精製物画分を濃縮した 後、 得られた残渣を再びシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI SilysiaNH, 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル =1 ： 1) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 減圧乾燥することにより表題化合物 （6.0mg, 12.5%) を白色固体として得た。 ¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.07 (6H, t, J=6.8Hz) , 1.80 (2H， m), 2.50 (2H, t, J=5.6Hz) , 2.68 (4H， m), 2.92 (3H, s)， 3.40 (2H, t, J=5.6Hz) , 3.74 (2H， s),
7.15-7.52 (9H, m), 7.84 (1H， dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.30 (1H, s), 8.43 (1H, brs) , 12.40 (1H, brs).
ESI— MS (ra/z) ： 568 [Μ+Η]+·
(実施例 28) 3— {4— [2—フルオロー 4— (3—フエニルァセチルチオゥ レイド）フエノキシ] ピリジン _ 2—ィル } 一 1ーメチルー 1ー（1ーメチノレビペリ ジン一 4一^ fノレ）ゥレア
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.032ml) をァセトニトリノレ （ 3ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （46.6tng) を加え、 同温にて 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、酢酸ェチル、飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え 30分間攪拌した。有機層を分取した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液、水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し て得られた残渣にトルエン（lml) -エタノール（lml)を加えて溶液とした。 窒素雰囲 気下、 3_ [4— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] — 1一メチル一 1一 （1—メチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア（40. Omg)をェタノ ール（lml)に溶解させ、 D-10-力ンファ一スルホン酸（24.9mg)を加えて 5分間攪抨し た。 この反応液に、先に合成した 2—フエニルァセチルイソチオシァネートのトル ェンーエタノール溶液 （2ml) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェ チルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム、水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH, 溶出液 ；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルェ 一テル (0.5ral)—へキサン（1.0ml)を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、通気乾燥す ることにより表題化合物 （10.3mg, 17.5%) を白色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.50—1.70 (2H， m) , 1.79 (2H, m), 2.10 (2H, m)， 2.29 (3H, m), 2.84 - 3.00. (5H, m), 3.75 (2H, m) , 4.18 (1H， m), 6.54 (1H, m) , 7.19 (2H， m), 7.20-7.50 (6H, m), 7.69 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.89 (1H， dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.06 (1H， d, J=5.6Hz), 8.49 (1H, brs)， 12.44 (1H, brs).
ESI-MS (m/z) ： 551 [ +H]+.
(実施例 29) 3- {4- [2—フルオロー 4一 (3—フエニルァセチルチオゥ レイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } — 1ーメチルー 1— [3—（4ーメチ ルビペラジン一 1ーィノレ）プロピル] ゥレア
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリ ド （0.032ml) をァセトニトリル （ 3ml) に溶解させ、 60°Cにてチォシアン酸カリウム （46.6mg) を加え、 同温で 2 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、酢酸ェチル、飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え 30分間攪拌した。有機層を分取した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して 得られた残渣にァセトニトリル (2ml)を加えて溶液とした。 窒素雰囲気下、 3— [ 4— (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] — 1一メチル 一 1一 [3— (4—メチルビペラジン _ 1—ィル） プロピル] ゥレア（50. Omg)をェ タノール（1ml)に溶解し、 D- 10-力ンファ一スルホン酸 (27.9mg)を加え 5分間攪拌し た。 この反応液に、先に合成した 2—フエニルァセチルイソチオシァネートのァセ トニトリル溶液 (2ml) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で一晩攪拌した。 反応液を酢 酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH, 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 5〜1 ： 8) により精製し、 目的物画分 を濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル（1.5ml)一へキサン（1.5ml)を加えて 懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （35.0mg， 49.1% ) を白色固体として得た。
一匪 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.61 (4H, m), 1.78 (2H, m), 2.35 (3H， s)， 2.40 (2H, t, J=6.0Hz)， 2.69 (4H, ra)， 2.89 (3H, s) , 3.39 (2H, t, J=6.0Hz) , 3.74 (2H, s)， 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5. GHz), 7.16 (1H， m), 7.26 (1H, s), 7.31 (3H， m), 7.34-7.48 (3H， m), 7.60 (1H， d, J=2.4Hz), 7.88 (1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05 (1H， d, J=5.6Hz), 8.55 (1H, brs), 12.43 (1H, brs).
ESI-MS (m/z) ： 594 [M+H]+.
(実施例 30) 1— (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） 一3— {4- [2—フ ルォ口一 4一 （3—フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2— ィル } ゥレア
1 - [4 - (2—アミノビリジン一 4一^ ルォキシ） 一3—フルオロフェニル] 一 3一フエニルァセチルチオゥレア（50mg)をテトラヒドロフラン（1.3ml)に攪拌下に 溶角军させた後、 窒素雰囲気、 氷水浴冷却下に N—メチルモルホリン（0.040tnl)、 ク 口口ギ酸フエニル (0.040ml)を順次加え、 室温に昇温して 10分間攪拌した。 反 i 液を酢酸ェチル（15ml)と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（10ml)で分配した。有機層 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（10ml)、水（10ml)、飽和食塩水（10ml)で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して {4一 [2—フルオロー 4— ( 3—フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジンー2—ィ /レ} カルバミ ック ァシド フエニルエステノレを粗生成物として得た。 この粗生成物を N、 N—ジ メチルホルムアミ ド（1.3ml)に溶解させ、 室温にて、 N—メチルモルホリン (0.100ml) 4一アミノー 1ーメチルビペリジン（lOlmg)を加え、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（15ml)と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（10ml)で分配した。有 機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（10tnl)、水（10ml)、飽和食塩水（10ml)で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia匪， 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： エタノール ==9:1)により精製し、 目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジェチル エーテル（lml)—へキサン（2ml)を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥する ことにより表題化合物（67.6mg, 56.2%)を白色固体として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.50-1.72 (2H, m), 2.01 (2H, m) , 2.19 (2H， ra), 2.29 (3H, s), 2.73 (2H, m), 3.72-3.85 (3H, m) , 6.13 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.16 (1H， m), 7.27-7.46 (7H, m), 7.89 (1H， dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05 (1H， d, J=6.0Hz) , 9.44 (2H， m) , 12.58 (1H, brs) .
ESI-MS (m/z) ： 537 [読] +.
(実施例 31) 1ーメチルー 1ー（1ーメチルビペリジン一 4ーィノレ）一 3— {4 — [4— (3—フエニルァセチルチオゥレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } ゥレア
3- [4一（4—アミノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] 一 1ーメチルー 1— (1 一メチルピぺリジン一 4一ィル）ゥレア（60mg)をェタノール（1ml)に攪拌下に溶解 させた後、 窒素雰囲気下、 D- 10-カンファースルホン酸 (39.3mg)を加え 5分間攪拌 した。 フエニルァセチルイソチオシァネート（トルエン溶液、 1.82 M, 0.074ml)を 加え、 さらに 1. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル (30 ml)、 飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液（20 ml)を加えて分配した後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、水、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH,溶出液 ；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 5〜酢酸ェチル） により精製し、 粗精製画分を濃縮 した。 得られた残渣を LC - MSにて精製し、 目的物画分を濃縮した。 得られた残渣に 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分取 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH, 、溶出液；酢酸ェチノレ〜酢酸 ェチル：エタノール =9 ： 1) により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残 渣にジェチルエーテル (0.3ml) -へキサン（0. lml)を加えて懸濁させた。 固体をろ取 し、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （2.0mg, 2.2%) を白色固体として得た -霞 Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.45- 1.63 (2H, m), 1.78 (2H， m), 2.09 (2H, m), 2.29 (3H， s), 2.88-2.96 (5H, m), 3.75 (2H, s), 4.18 (1H, ra), 6.54 (1H, dd， J=2.0, 5.6Hz), 7.11 (2H, m) , 7.18 (1H， brs), 7.32 (2H, m) , 7.37-7.47 (3H, ra) , 7.66-7.72 (3H， m)， 8.06 (1H， d, J=5.6Hz)， 8.44 (1H, brs), 12.30 (1H， brs). ESI- MS (m/z) ： 533 [M+H]+.
(実施例 32) 4— （ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一力ルボン酸 { 4— [3—フクレオ口一 4一 （ 3—フエニノレアセチノレチォウレイ ド） フエノキシ] ピ リジン一 2—ィル } アミ ド
4— (ピロリジン一 1 fル） ピぺリジン一 1—カルポン酸 [4— (4ーァミノ — 3—フ レオロフエノキシ）ピリジン一 2—^ ノレ]アミ ドをエタノーノレ (3.0 mL) に 溶解させ、 ここに、 （S) ― ( + ) — 10—カンファースルホン酸 （75.5mg) を加 えて室温で 1 5分間攪拌した。ここにフエ二ルァセチノレイソチオシァネート （45.5 mg) —トルエン （3.0 mL)溶液を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチル （50 ral)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 ml)で分配した。 有機層を飽 和食塩水 （30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia丽， ヘプタン ：酢酸ェチル =1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル）で精製し、 目的物画分を濃縮し た。 得られた固体にジェチルエーテル（3 mL)、 へキサン （3 mL) を順次加えて懸濁 させた。 固体をろ取、 ろ物をジェチルエーテル（ltnL)で洗浄し、 通気乾燥すること により、 無色粉末として表題化合物 （17.8 mg， 18 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.28 (2H, m), 1.66 (4H, ra), 1.79 (2H, m),
2.13 (1H， m), 2.47 (4H, ra), 2.87 (2H， m), 3.83 (2H, s)， 3.97 (2H， m) , 6.60
(1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.03 (1H， d, J=9.2 Hz) , 7.24-7.38 (6H, m) , 7.45 (1H， d, ]=2.4 Hz), 8.01 (1H, m), 8.15 (1H, d， J=5.6 Hz) , 9.25 (1H, s), 11.88 (1H， brs)， 12.23 (1H, brs).
ESI - MS (m/z) ： 577 [M+H]+..
(実施例 33) 1 - (3ージェチルァミノプロピル） 一 3— { 4一 [3—フルォ 口一 4— (3—フエ二ルァ.セチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } 一 1ーメチルゥレア
窒素雰囲気下、 1— [4一 （2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） — 2—フルォ 口フエ二ノレ] 一 3—フエニノレアセチノレチォゥレア （69.4 mg) のテトラヒ ドロフラ ン （2.0 mL)溶液にトリェチルァミン （0.0488 mL) クロ口ギ酸フエ二ノレ （0.0329 mL) を順次加え、 室温で 10分間攪拌した後、 反応液を減圧下濃縮した。 ここに N ， N—ジメチルホルムアミ ド （1.0mL) 、 N, N—ジェチル一 N， 一メチルプロパ ンー 1， 3—ジァミン （101 mg) を加え、 室温で 10. 5時間攪拌した。 反応液を 水 （30 mL)と酢酸ェチル （50 mL)で分配した。 有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗 浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH, ヘプタン：齚酸ェチル = 1 ： 2〜酢 酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 : 1) で精製し、 目的物画分を濃縮し 。 得られた固体にジェチルエーテル（1 mL), へキサン（1 mL)を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 無色粉末として表題化合物 （15.8 mg, 15.9 ) を得た。
-删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.06 (6H, ΐ, J=7.2 Hz) , 1.77 (2H, ra), 2.49 (2H, m), 2.65 (4H, q, J=7.2 Hz), 2.90 (3H, s)， 3.39 (2H, ra), 3.75 (2H, s)， 6.48 (1H， dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.89 (2H, m), 7.31-7.45 (5H, m)， 7.61 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.07 (1H, d， J=5.6 Hz) , 8.27 (1H， m), 8.52 (1H, brs), 12.29 (1H， s) . ESI— MS (m/z) ： 567 [M+H]+.
(実施例 34) 3- {4- [3—フルオロー 4— (3—フエニルァセチルチオゥ レイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } 一 1ーメチルー 1一 （1ーメチルピぺ リジン一 4—ィル） ゥレア
製造例 1 24で合成した 3— [4一 （4一アミノー 3—フルオロフヱノキ シ） ピリジン一 2 fル] - 1—メチルー 1一 (1ーメチノレビペリジン一 4ーィル ) ゥレアのテトラヒ ドロフラン溶液 (20 mL)を乾固直前まで濃縮した後、 エタノー ル （3.0mL)を加えた。 この溶液に、 （S) - ( + ) — 10—カンファースルホン酸 (48.1 mg) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 フエニルァセチルイソチオシァネー ト （29 rag)—トルエン'（3.0 mL) 溶液を加え、 さらに室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 ml)と飽和炭酸水素ナトリゥム水（30 ml)を加えて分配し た。 有機層を飽和食塩水 （30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH, ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノー ル =20 ： 1)で精製し、 目的物画分を濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテ ル（l mL)、 へキサン （5 mL) を加えて懸濁させた。 10分間静置した後、 上清を除 去し、 残った溶媒を減圧留去した。 得られた固体を減圧乾燥し、 無色粉末として表 題化合物 (20.5 mg, 34.2 %) を得た。
—測 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.64-1.82 (4H, m) , 2.05-2.11 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.88-2.93 (5H， m), 3.76 (2H, s), 4.17 (1H, m) , 6.56 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.90-6.93 (2H， m), 7.17 (1H， brs), 7.31-7.33 (2H, m), 7.37-7.46 (3H， m), 7.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.31 (1H， m), 8.47 (1H, brs), 12.33 (1H, s) .
ESI - MS (m/z) ： 551 [M+H]+， 573 [M+Na]+.
(実施例 35) 3- [4- (3—フルオロー 4一 {3- [2— (4—フルオロフ ェニル) ァセチル] チォゥレイド} フエノキシ) ピリジン一 2—ィル] - 1， 1一 1
ジメチルゥレア
窒素雰囲気下、 1一 [4一 （2—アミノビリジン一4—ィルォキシ） 一 2—フルォ 口フエニル] 一 3— [2— (4一フルオロフェニル） ァセチル]チォゥレア (26 mg) のテトラヒ ドロフラン （2.0 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.0175 mL) 、 クロ口 ギ酸フエニル （0.0118 mL) を順次加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 反応液を減圧 下濃縮した後、 残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド （LOmL) に溶解させ、 トリ ェチ ァミン （0.0873 mL)， ジメチルァミン塩酸塩 （25.6 mg) を加え、 室温で 2 4時間攪拌した。 反応液に水 （30 raL)、 酢酸ェチル （50 mL) を加え、 室温で 4時 間攪拌した後、 有機層を分取した。 有機層を飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （Fuji Silysia NH, ヘプタン ：酢酸ェチル == 1 ： 2〜酢酸ェチル〜 酢酸ェチル：メタノール = 20 ： 1) で精製し、 粗精製画分を濃縮した。 得られた 残渣を再度シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 20 ： 1) で精製し、 目的物画 分を濃縮した。 得られた淡黄色固体 （83.7 mg) を酢酸ェチル （1 mL) 一へキサン (3 mL) に懸濁させ、 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 無色粉末として表 題化合物 (4.8 mg, 15.8 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) ： 3.03 (6H, s)， 3.72 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.92 (2H, m), 7.12 (2H， tn)， 7.21 (1H, m), 7.21-7.28 (2H, m), 7.73 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.08 (1H， m), 8.33 (1H， m), 8.54 (1H, brs), 11.29 (1H, s).
ESI - MS (m/z) (neg. ) ： 484 [M - H]-.
(実施例 36) 4— {4一 [3- (2—フエ二ルァセチル) チォウレイド] フエ ノキシ } —2— {[4- (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボ ニノレアミノ } ピリジン
窒素雰囲気下、 ァセ トニトリノレ (2.0ml) に 2—フエニルァセチル クロリ ド ( 0.040ml) を溶解させた後、 50°Cにてチォシアン酸カリウム （60mg) を加え、 同温 で 3時間攪拌した。 ァセトニトリルを減圧留去した後、 残渣にトルエン （2.0ml) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（2.0ml) を加えて 15分間攪拌した。 トルエン層 (0.7ml) を 4一 （4—アミノフヱノキシ） 一 2— {[4 - (ピロリジン一 1ーィノレ ) ピぺリジン一 1_ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （27mg) と （S) ― ( + ) _ 10—カンファースルホン酸 （32tng) のエタノール （1.0ml) 溶液に室温にて加 え、 30 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分 配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水^液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル） により 製した。 目的物 画分を減圧下に濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物（17.2mg， 44% ) を白色粉末として得た。
¾ー丽 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.45-1.60 (2H, m), 1.70—1.90 (4H， ra) , 1.90-2.00 (2H， m), 2.23 (1H, m), 2.50-2.65 (4H, ra), 2.97 (2H, m), 3.74 (2H， s), 4.03 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.50 (6H, m), 7.64 (1H, d， J=2.4Hz) , 7.68 (2H, d, J=8.8Hz) , 8.03 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.50-8.70 (1H, br), 12.31 (1H, s).
ESI-MS (m/z)： 559 [M+l]+
(実施例 37) 4— {2—フルオロー 4一 [3 - (2—フエ二ルァセチル） チォ ゥレイ ド] フエノキシ } —2— [(4—ォキソピペリジン一 1ーィノレ） カノレポ二ノレ ァミノ] ピリジン
2—ァミノ一 4— { 2—フルオロー 4一 [3 - (2—フエ二ルァセチル） チォウレ ィド]フエノキシ } ピリジン（lOOtng) を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（2.5ral ) に溶解させた。 氷水浴冷却下に N—メチルモルホリン （0.080ml)、 クロ口ギ酸フ ェニル （0.080ml) を滴下した後、室温に昇温して 20分間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 .飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去 して得られた残渣を N, N—ジメチルホルムアミ ド （2.5ml) に溶解させ、 N—メ チルモルホリン （0.2nil)、 4ーォキソピペリジン塩酸塩一水和物 （272mg) を室温 にて加えて 23時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧下 に濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより、 表題化合物 （83. lrag, 63%) を白色粉 末として得た。
¾ -匿 Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.40-2.60 (4H, m), 3.75 (2H， s)， 3.76-3.83 (4H， m), 6.57 (1H， m), 7.20-7.45 (8H, m), 7.64 (1H， s), 7.91 (1H， dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.07 (1H， d, J=5.6Hz), 8. 8 (1H， s), 12.46 (1H, s).
(実施例 38) 2 - {[4- (ジメチノレアミノ) ピぺリジン一 1—ィル] カルボ ニルァミノ） -4- {2—フルオロー 4— [3— (2—フエ二ルァセチル） チォゥ レイ ド] フエノキシ } ピリジン
4一 {2—フノレオ口一4— [3— ( 2—フエ二ルァセチル) チォウレイ ド] フエノ キシ } -2- [(4ーォキソピペリジン一 1一^ fル） カルボニルァミノ] ピリジン (38mg) のジクロロメタン （2.0ml)溶液に、 室温にてジメチルァミン塩酸塩（15mg )、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （40mg) を加えて一晩攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノ一ル= 95 ： 5 ) により精製した。 目的物画分を 減圧下に濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより、 表題化合物 （22.8mg， 57%) を 白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.40—1.55 (2H, m), 1.80-1.95 (2H， m), 2.28 (6H, s)， 2.34 (1H, m), 2.85-2.95 (2H, m) , 3.74 (2H, s)， 4.05-4.15 (2H， m), 6.53 (1H, dd, J=2. , 5.6Hz) , 7.10-7.45 (8H， m)， 7.63 (1H, d， J=2.4Hz) , 7.89 (1H, dd， J=2.4， 12.0Hz), 8.05 (1H, d， J=5.6Hz)， 8.51 (1H， br)， 12.44 (1H, s). ESI -MS (m/z)： 551 [M+l]+
(実施例 39) 2— {[4一 （ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カノレボニルァミノ） 一 4一 { 2 _フルオロー 4一 [3— (2—フエ二ルァセチル) チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン
4― {2—フルオロー 4一 [ 3一 ( 2—フエニノレアセチノレ) チォゥレイ ド] フエノ キシ } —2— [(4ーォキソピペリジン一 1一ィル） カルボ-ルァミノ] ピリジン
(38mg) のジクロロメタン （2.0ml) 溶液に、 室温にてァゼチジン塩酸塩 （17rag) 、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム （40rog) を加えて一晚提拌した。 反応液 を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（Fuji Silysia NH 、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール =95： 5) により精製した。 目的物画分を減圧 下に濃縮し、'残渣を減圧乾燥することにより、 表題化合物 （31.9tng, 78%) を白色 粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.50-1.80 (4H, ra), 2.00-2.10 (2H, m), 2.19 (1H, m)， 3.00-3.07 (2H, m) , 3.10-3.20 (4H, m) ' 3.74 (2H, s) , 3.80—3.95 (2H, m) , 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7.10-7.45 (8H， m), 7.62 (1H, d， J=2.4Hz) , 7.88 (1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.04 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.51 (1H, br), 12.44 (1H, s) . ESI-MS (m/z): 563 [M+l]+
(実施例 40) 4— { 2—フルオロー 4— [3— （2—フエ二ルァセチル） チォ ゥレイ ド、] フエノキシ } - 2 - {[4 - (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1 一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン
2—アミノー 4— { 2一フルオロー 4一 [3— ( 2—フエ二ルァセチル) チォウレ ィ ド]フエノキシ }ピリジン（66.6mg)を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（2.0ml ) に溶解させた。 氷水浴冷却下に N—メチルモルホリン （0.0462ml)、 クロロギ酸 フエニル （0.0527ml) を順次滴下した後、 室温に昇温して 15分間攪拌した。 溶媒 留去して得られた残渣を N， N—ジメチルホルムアミド （2. Oral) に溶解させた後 、 4一 （ピロリジン— 1一ィル） ピぺリジン （136mg) を室温にて加えて 2時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（ Fuji Silysia丽、 溶出液.；酢酸ェチル：メタノール =95： 5) により精製した。 目的物画分を減圧下に濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより、 表記化合物 （ 46.3mg, 48%) を白色粉末として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.50-1.60 (2H, ra), 1.75-1.85 (4H， m), 1.90-1.96 (2H, m), 2.20 (1H, m), 2.50-2.60 (4H， m)， 2.97 (2H, m) , 3.74 (2H, s), 3.95-4.05 (2H， m) , 6.53 (1H, dd, J=2.4， 5.6Hz)， 7.15—7.47 (8H, m) , 7.63 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.89 (1H, dd, J=2.4, 12.0Hz)， 8.05 (1H, d, J=5.6Hz)， 8.47 (1H， brs), 12.43 (1H， s).
ESI - MS (m/z)： 577 [M+l]+.
(実施例 41) 3 - { 6 - [2—フノレオロー 4— (3—フエニルァセチルチオゥ レイド） フエノキシ] ピリミジン一 4—ィル } — 1—メチルー 1— (1—メチルビ ペリジン一 4ーィノレ) ゥレア
3— [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン— 4一ィル] — 1 一メチル一 1— ( 1ーメチルピペリジン _ 4—ィル） ゥレア（50mg)をエタノール (lml)に溶解させた後、 D-10-カンファースルホン酸 (62.3mg)を加え 5分間攪拌した 。 ここにフエニルァセチルイソチオシァネート（トルエン溶液、 0.355M, 0.565ml) を加え 1時間攪抨した。反応液に酢酸ェチル (30ml)、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液（20ml)を加えて分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml)、 水 (20ml)、 飽和食塩水（20ml)で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fuji Silysia顺， 溶出液；酢酸ェチル） により精製した後、 目的物画分を濃縮した。 得られた残渣に ジェチルエーテル（0.5ml)—へキサン（2.0ml)を加えて固体を懸濁させた。固体をろ 取し、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （12.4mg, 16.8%) を淡黄色粉末とし て得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ ( pm)：1.30-1.72 (2H, m), 1.81 (2H, m) , 2.11 (2H, m)， 2.31 (3H, s), 2.60-3.10 (5H， m), 3.74 (2H, s), 4.19 (1H, m)， 7.00—7.60 (8H， m), 7.68 (1H, s)， 7.86 (1H, dd, J=2, 11Hz), 8.34 (1H， s), 8.45 (1H, brs), 12.43 (1H, brs).
ESI-MS (m/z) ： 552 [M+H]+.
(実施例 42) 1, 1_ジメチルー 3— {4- [4一 (3—フエ二ルァセチルゥ レイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } ゥレア
窒素雰囲気下、 2 _フエ二ルァセトアミ ド (I49rag) を 1 , 2—ジク口ロェタン ( 10ml) に溶解させた後、 ォキザリル クロリ ド （0.175ml) を加えて 110°Cにて一 晚攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、 窒素雰囲気下、 N， N— ジメチルホルムアミ ド （3.4ml) に溶解させた後、 3— [4_(4—アミノフエノキ シ）ピリジン一 2 _ィル] —1, 1ージメチルゥレア （lOOmg) を加え、 30 分間攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル力ラ ムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1:3) により精製した。 粗精製画分を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸ェチルと 1N塩酸で分配した。 水層 に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えてアル力リ性とした後、酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒 留去して、 粗生成物を再度、 酢酸ェチルと 1 N塩酸で分配した。 水層に 1 N水酸化 ナトリゥム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して、 粗 生成物をさらに、酢酸ェチルと 1 N塩酸で分配した。水層に 1 N水酸化ナトリウム 水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して、粗生成物をも う一度、酢酸ェチルと 1 N塩酸で分配した。水層に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を • 加えてアルカリ性とした後、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、飽和食塩水で順 次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣に少量の齚 酸ェチルと少量のへキサンを加え、結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥す ることにより表題化合物 （8. lmg, 5.1%) を淡黄色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.88 (6H， s)， 3.73 (2H， brs), 6.56 (1H， m) ,
7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 7.25—7.45 (6H, m), 7.60 (2H, d， J=8.4Hz) , 8.09 (1H, d, J=5.6Hz) , 8.86 (1H， brs), 10.52 (1H, brs), 10.98 (1H, brs).
(実施例 43) 4_ { 2—フルオロー 4— [3— （2—フエ二ルァセチル） ウレ イ ド] フエノキシ } -2- [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジ 窒素雰囲気下、 2—フエ二ルァセトアミド (I28mg) を 1 , 2—ジクロロエタン ( 10ml) に溶^^させた後、 ォキザリル クロリ ド （0.103ml) を加えて 120°Cにて一 晚攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、 窒素雰囲気下、 N, N— ジメチルホルムアミ ド （3.2ml) に溶解させ、 4— (4一アミノー 2—フルオロフ エノキシ） 一2— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （lOOtng ) を加え、 30 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で分配した。 有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI SilysiaNH, 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) により精製した。 目的物画 分を濃縮し、 残渣に酢酸ェチル （2ral) —へキサン （10ml) を加えて結晶を析出さ せた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （113mg, 75%) を白色結 晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.70-1.90 (4H, m)， 3.20-3.40 (4H, m), 3.74 (2H, s)， 6.60 (1H, m), 7.20-7.50 (8H, m), 7.77 (1H, m), 8.10 (1H， d， J=5.6Hz) , 8.70 (1H, s), 10.61 (1H, s), 11.04 (1H， s) .
(実施例 44) 2— [(ジメチルァミノ） カルボニルァミノ: 1 一 4一 {2_フル オロー 4一 [3— (2—フエ二ルァセチル） ウレイド] フエノキシ } ピリジン 窒素雰囲気下、 2—フエニルァセトアミ ド （126mg) を 1, 2—ジクロロエタン （ 10ml) に溶解させた後、 ォキザリル クロリ ド （0.101ml) を加えて 110°Cにて一 晚攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、 窒素雰囲気下、 N, N— ジメチルホルムアミ ド （3ml) に溶解させ、 4一 （4—アミノー 2—フルオロフェ ノキシ） 一 2— [(ジメチノレアミノ） カルボニルァミノ] ピリジン （90mg) を加え 、 20 分間攪拌し'た。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH 、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) により精製し、 目的物画分を濃縮した
。 残渣に酢酸ェチル （1.5ml) を加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾 燥することにより表題化合物 （36.3rag, 26%) を白色結晶として得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.01 (6H, s)， 3.75 (2H， s), 6.53 (1Η， m)， 7.00-7.80 (10Η， m), 8.04 (1Η， ra), 8.20 (1H, s)， 10.61 (1H， s) ·
(実施例 45) 4— {2—フルオロー 4一 [3 - (2—フエ二ルァセチル) ウレ イ ド] フエノキシ } —2— {[4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピペリジン一 1—ィ ル] カルボニルァミノ } ピリジン
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセトアミ ド （203mg) を 1， 2—ジクロロェタン （ 20ml) に溶解させた後、 ォキザリル クロリ ド (0.174ml) を加えて 120°Cにて一 晚攪拌した。 反応.液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、 窒素雰囲気下、 N, N— ジメチルホルムアミ ド （5ml) に溶解させ、 4一 （4—アミノー 2—フルオロフェ ノキシ） 一 2_ {[4- (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボ ニルァミノ } ピリジン （295rag) を加え、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （FUJI Silysia顺、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール =98： 2) により精製した。 目的物画分を減圧下に濃縮し、得られた褐色粉末状の残渣を 酢酸ェチル （10ml) に溶解し、 1 N塩酸 （5ml) で抽出した。 水層に 1 N水酸化ナ トリゥム水溶液を滴下して中和した後、 一晩攪拌した。 析出した固体をろ取し、 水 で洗浄した後、 60°Cにて温風乾燥することにより、 表題化合物 （116mg， 28%) を淡 挑色粉末として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.40-1.60 (2H, m), 1.60-1.80 (4H， m) , 1.90-2.00 (2H， m)， 2.20 (1H, m)， 2.50-2.60 (4H, m)， 2.90—3.00 (2H, m), 3.75 (2H, s), 3.90-4.05 (2H， m), 6.52 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz)， 7.10—7.45 (8H, m) , 7.59-7.64 (2H, m)， 7.78 (1H, s)， 8.03 (1H, d, J=5.6Hz), 10.57 (1H, s).
(実施例 46) ピロリジン一 1—カルボン酸 { 6— [2—フルオロー 4— (3 一フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリ ミジン一 4ーィル } アミ ド 窒素雰囲気下、 2—フエ二/レアセタミ ド（905 mg, 6.7 mmol) のジクロ口エタン懸 濁液 （90 mL) にォキザリル クロリ ド（1.75 mL, 20. lmmol) を加え、 110°Cで 12 時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 減圧下に濃縮した。 得られた残渣に へキサン（13.4 ml)を加え、 フエニルァセチルイソシァネートのへキサン溶液を調 整した。 窒素雰囲気下、 ピロリジン一 1—カルボン酸 [6— （4一アミノー 2— フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド （40mg)の N， N—ジメチル ホルムアミ ド （1.0ml)溶液に上記フエニルァセチルイソシァネートのへキサン溶 液 （上清 0.948 ml)を加え、 室温で 1時間攪拌した 反応液を酢酸ェチル （50ml) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (20ml)で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、 溶媒を留去した。 得られた固体に酢酸ェチル（1.0 ml)を加えて懸濁 させた。 固体をろ取し、 ジェチルエーテルで洗浄した後、 通気乾燥することにより 、 淡黄色粉末として表題化合物 （47.1 mg, 78.1 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppra)： 1.83 (4H, ra), 3.40 (4H, m), 3.73 (2H, s), 7.25-7.36 (7H, m), 7.44 (1H, s)， 7.69 (1H， m), 8.37 (1H, dd， J=L 2 Hz), 9.38 (1H, s)， 10.56 (1H, s), 11.01 (1H， s) .
ESI-MS (m/z) ： 479 [M+H]+, 501 [M+Na]+.
(実施例 47) ピロリジン一 1—カルボン酸 {4一 [3—クロロー 4一 （3— フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—^ |^レ} アミ ド
ピロリジン一 1一力ルボン酸 [4一 （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリ ジン _2—^ fル] アミ ド （20 mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1.0 mL) に 溶解させ、 フエニルァセチルイソシァネート へキサン溶液（0.019 mL、 製造例 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと水を加えて分配した。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた 固体を酢酸ェチル：メタノール =1 ： 1に懸濁させた後、 固体をろ取し、 ろ物をメ タノールで洗浄後、 通気乾燥することにより、 淡黄色粉末として表題化合物 （10 mg, 34 %) を得た。
-删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.78 (4H， m), 3.36 (4H， m), 3.74 (2H, s)， 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.17 (1H, dd， J=2.4, 9.2 Hz) , 7.26-7.35 (5H, m)， 7.42 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.47 (1H, d， J=2.4 Hz), 8.10 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.30 (1H， d, J=9.2 Hz) , 8.69 (1H, s)， 11.04 (1H， s), 11.18 (1H， s) .
(実施例 48) モノレホリン一 4一力ルボン酸 {4— [2—フノレオ口一 4一 （3 一フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
モルホリン一 4—カルボン酸 [4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] アミ ド （54 mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （1.0 mL)溶 液にフエニルァセチルイソシァネート へキサン溶液 （0.972 mL, 製造例 1 ) を加 え、 室温で 25時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50mL)と水 （30 mL)で分配し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェ チノレ= 1 ： 1〜 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ノレ = 2 0 ： 1〜 1 0 ： 1 ) で精製した。 目的物画分を濃縮し、得られた固体を酢酸ェチルに懸濁させた後 、 固体をろ取した。 ろ物を酢酸ェチルで洗浄し、 通気乾燥することにより、 無色粉 末として表題化合物 （9. 5 mg, 12 %) を得た。
¾ー删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 3. 40 (4H, m)， 3. 55 (4H, m) , 3. 74 (2H, s)， 6. 61 (1H, dd, J=2. 0, 5. 6 Hz) , 7. 27-7. 40 (8H,' m)， 7. 77 (1H， dd, J=2. 4, 8. 8 Hz) , 8, 13 (1H， d, J=5. 6 Hz) , . 9. 28 (1H, s) , 10. 61 (1H, s) , 11. 05 (1H, s) .
ESI-MS (ra/z) ： 516 [M+Na]+.
(実施例 4 9 ) 1— ( 3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— { 4— [ 2 -フルォ ロー 4— ( 3—フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—イノレ}
1 —メチルゥレア
1一 （3—ジェチノレアミノプロピル） 一 3— [ 4— （4ーァミノ一 2—フノレオロフ エノキシ) ピリジン一 2—ィル] 一 1ーメチルゥレア (100 mg) のテトラヒ ドロフ ラン （2. 0 mL)溶液にフエニルァセチルイソシァネート へキサン溶液 （3. 4 mL,製 造例 1 )を加え、 窒素雰囲気下， 室温で 3 0分間攪拌した。 フエニルァセチルイソ シァネート へキサン溶液 （1. 0 raL, 製造例 1 )を追加し、 室温でさらに 3 0分間攪 拌した。 反応液を酢酸ェチルーテトラヒドロフラン混合溶媒（ 1 ： 1 , 200 mL)と飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液（15ml)で分配した。有機層を 1 N水酸化ナトリウム水 溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia服， 溶出液；酢酸ェチル） で精 製した。 粗精製画分を濃縮して得られた残渣を酢酸ェチル （100 ml)に溶解させ、 1 N 水酸化ナトリゥム水で洗浄し、 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 媒留去して得られた残渣にジェチルエーテル （3ml)、へキサン （3ml)を加え、析出 した固体をろ取した。 ろ物をジェチルエーテルで洗浄し、通気乾燥することにより 、 無色粉末として表題化合物 (8.3 mg, 5.9 %) を得た。
-醒 Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 0.97 (6H, t， J=7.2 Hz)， 1.67 (2H, m), 2.35 (2H， m), 2.52 (4H, m), 2.79 (3H, s), 3.28 (2H, m), 3.74 (2H, s)， 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.27-7.40 (8H, m), 7.76 (1H， dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.07 (1H， d, J=5.6 Hz) , 10.60 (1H， s), 11.04 (1H， s) .
ESI- MS (m/z) ： 551 [M+H]+.
(実施例 50) 4'—メチルビペラジン一 1一力ルボン酸 {4一 [2—フルォロ —4— ( 3—フエ-ルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ 上
4—メチノレビペラジン _ 1一力ルボン酸 [4一 （4一アミノー 2—フノレオロフェ ノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （80 tng) のテトラヒ ドロフラン （2.3mL)溶 液に、 フ Iニルァセチルイソシァネート へキサン溶液 （1.4 mL、 製造例 1 ) を加 え、 窒素雰囲気下、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100 mL)と飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液 (50 mL) で分配した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH, '溶出液；へキサン：酢酸ェチル二 1 ： 1〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 10 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた粗体にジェチ ルエーテルを加え、 析出した固体をろ取した。 ろ物をジェチルエーテルで洗浄し、 通気乾燥することにより、 無色粉末として表題化合物 （55.2 mg， 47 %) を得た。 'H-NMR Spectrum (DMS0-d6) 6 (pptn)： 2.16 (3H, s)， 2.25 (4H， tn)， 3.40 (4H， m)', 3.74 (2H, s)， 6.59 (1H， dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.27-7.40 (8H, m), 7.76 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.6 Hz) , 9.23 (1H, s)， 10.60 (1H, s) , 11.04 (1H, s).
ESI-MS (m/z) ： 507 [M+H]+
—(実施例 51) —3— [6— (2—フルオロー 4— { 3 - [2 - (4一フルオロフ ェニル) ァセチル] _ウレイ ド） フエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィル Ί 一 1， 1ージ メチルゥレア
窒素雰囲気下、 2—（4一フルオロフェ -ル）ァセトアミ ド （125mg) を 1, 2—ジ クロロェタン （9ml) に溶解させた後、 ォキザリル クロリ ド （0.10ml) を加えて 1 1 o°cにて一晩攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、窒素雰囲 気下、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解させ、 3— [6— (4—アミ ノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル ] 一 1， 1ージメチルゥレア
(90mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) 溶液を加え、 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水 、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル ==
1 : 3) により精製した。 目的物画分を濃縮後、 得られた残渣にジェチルエーテル (2ml)—へキサン（lral)を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、通気乾燥することによ り、 表題化合物 （72.4mg， 49.8%) を 黄色固体として得た。
¾一画 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.06 (6H, m), 3.72 (2H， s)， 7.10 (2H, m), 7.16 (2H, m), 7.20-7.40 (3H, m), 7.50-7.70 (2H, m), 8.34 (2H， brs), 10.58 (1H, brs) ·
ESI-MS (m/z) (neg. )： 469 [M-H]".
(実施例 52) 3 - {4— [2—フルオロー 4一 （3—フエ二ルァセチルゥレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } — 1—メチルー 1一 （1—メチルビペリジ ン—4—ィノレ） ゥレア 窒素雰囲気下、 3— [4一 （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2 一ィル]一 1ーメチル一 1一 （ 1—メチルビペリジンー4一ィル) ゥレア (50. Omg ) をテトラヒドロフラン （2ml) に溶解させた後、 フエニルァセチルイソシァネ ート トルェン溶液（0.80ml、 0. 5 Mトルェン溶液、 製造例 1 )を加え、 1時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 (FUJI Silysia NH, 溶出液；酢酸ェチル：エタノール = 9 ： 1) により精製し、 目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジェチルエーテル（lml)—^ ^キサン（0.5ml) を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（63. lmg, 88.1%) を淡黄色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.40-1.62 (2H， m) , 1.70-1.84 (2H, m)， 2.05 (2Η' m), 2.28 (3H, s)， 2.84-2.94 (5H, m)， 3.76 (2H， s)， 4.16 (1H, m)， 6.52 (1H, m), 7.08-7.19 (3H， m) , 7.30 (2H, m), 7.34-7.46 (3H, m), 7.58-7.74 (3H, m), 8.04 (1H, d， J=6.0Hz), 10.57 (1H， brs) .
ESI-MS (m/z) ：· 535 [M+H]+. · ·
(実施例 53) 4— （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—カルボン酸 { 4― [3—フルオロー 4一 （ 3—フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリジ ン一 2—ィル } アミ ド
ベンジル 2一 [フルオロー 4一 ( 2― {[4— (ピロリジン一 1一ィル) ピペリ ジン一 1一カルボ; ^ル] アミノ} ピリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] カルバメ -ト （165 mg) のテトラヒ ドロフラン (5.0 mL) 溶液に 1 0 %パラジウム炭素
(32.9 mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 25時間攪拌した。 水素を窒素に置換し た後、 テトラヒドロフラン （5.0mL)、 10%パラジウム炭素 （32.9mg) を追カロし 、水素雰囲気下、室温でさらに 2時間時間攪拌した。触媒をろ別し、少量 （4mL) の テトラヒ ドロフランで触媒を洗浄した。 得られたろ液にフエニルァセチル イソシァネート （1.84 mL, へキサン溶液、 製造例 1) を加え、 窒素雰囲気下、 窒 温で 1時間攪拌した。 フエニルァセチルイソシァネート (l.M mL, へキサン溶液 、 製造例 1) を追加し、 さらに 1時間攪拌した。 反応液に 酢酸ェチル （50 ml)と飽和食塩水（30 ml)を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水 (30 mL X 3) で 洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH, 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル =
1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 20 ： 1) で精製し、 目的物画分 を濃縮した。.得られた淡赤色固体 （94 mg) をジェチルエーテル (3 mL) に懸濁させ た後、 固体をろ取した。 ろ物をジェチルエーテルで洗浄後、通気乾燥することによ り、 淡赤色粉末として表題化合物 （75.4 mg， 43.5 %) を得た。
¾- MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.28 (2H, ra)， 1.66 (4H, m)， 1.78 (2H, m), 2.12 (1H， m), 2.46 (4H, m), 2.86 (2H, ra), 3.75 (2H， s), 3.97 (2H， m)， 6.58
(1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz) , 7.02 (1H， d， J=9.2 Hz) , 7.26-7.39 (7H， m), 8.12 (1H， d, J=5.6 Hz) , 8.17 (1H， m), 9.21 (1H， s), 10.76 (1H， s)， 11.17 (1H, s) . ESI -MS (ra/z) ： 561 [M+H]+.
(実施例 54) 3— {4 - [3—フノレオロー 4一 （ 3.—フエ二ルァセチノレゥレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—^ レ} 一 1, 1ージメチノレゥレア
ベンジル {4一 [2— （3, 3—ジメチルウレイ ド） ピリジン一 4ーィルォキシ ] —2—フルオロフェニル } 力ルバメート （86.9 mg) のテトラヒ ドロフラン （5.0 mL) 溶液に 10%パラジウム炭素 （21.8 rag) を加え、 水素雰囲気下室温で 25時 間攪拌した。 触媒をろ別し、触媒を少量のテトラヒドロフランで洗浄した。 得られ たろ液にフエニルァセチルイソシァネート （1.23 mL, へキサン溶液、 製造例 1 ) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50 ml)と水 (30 ml)を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水 (30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー （溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 20 : 1) で精製し 、 目的物画分を濃縮した。 得られた単黄色固体 （83.7 mg) に酢酸ェチル （1 mL)' ージェチルエーテル （3 mL) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥する ことにより、 無色粉末として目的物（48.0 mg, 51.9 %)を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm) ： 2.90 (6H, s), 3.75 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.22—7.46 (7H, m), 8.12 (1H， m) , 8.18 (1H, m), 8.92 (1H, s)， 10.76 (1H, s)， 11.17 (1H, s) .
ESI-MS (ra/z) ： 474 [M+Na]+. (実施例 55) N— （3—フノレオロー 4一 { 2 - [(モノレホリン一 4—カノレポ二 ノレ） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ二ノレ） 一 N， - (4ーフノレオロフェ ニル） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一2— [(モルホリ ンー 47—ィ 7レ） カノレポニノレアミノ] ピリジン （106tng) を N， N—ジメチノレホノレ ムアミ ド （2tnl) に溶解させ、 N— (4—フルオロフェニル） マロニック ァシド (189mg)、 トリェチルァミン （0.134ml)、 （ 1 H— 1， 2， 3—べンゾトリァゾー ノレ一 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホ スフェート（424mg)を 50°Cにて加え、 同温で 1時間 30分間攪拌した。 反応液を室 温まで冷却した後、酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリウム水溶液で分配した。 有機層 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 (FUJI SilysiaNH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：エタノール =19： 1) に より精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （5ml) — へキサン （5ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表 題化合物 （116tng, 70.6%) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 3.37-3.41 (4H, m), 3.50 (2H， m), 3.52-3.60 (4H, m), 6.62 (1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.17 (2H, m), 7.30-7.45 (3H, m) , 7.63 (2H， dd, J=5.2, 8.8Hz)， 7.83 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=6.0Hz), 9.29 (1H, s), 10.27 (1H, brs), 10.52 (1H, brs).
(実施例 56) N— （4一フルオロフェニル） 一N' — （3—フルオロー 4一 { 2 - [(ピロリジン一 1—カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ ニル） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [(ピロリジ ンー 1一ィル) カノレボニノレアミノ] ピリジン (47.8mg) を N， N—ジメチノレホノレム アミ ド （2ml) に溶解させ、 N— (4—フルオロフェニル） マロニック ァシド （ 89.3mg) トリェチルァミン （0.063ml)、 （ 1 H— 1 , 2, 3—べンゾトリアゾール 一 1—ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）]ホスホニゥム へキサフルォロホス フェート（200mg)を 50°Cにて加え、 同温で 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却 し、 さらにー晚攪拌した。反応液を酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分 配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィー （FUJI Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：ェタノ ール =95 : 5) により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルェ 一テル一へキサン （1 : 1.) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥するこ とにより表題化合物 （28.7mg, 38.4%) を淡黄色粉末として得た。
-墮 Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.92 (4H， m), 3.39 (4H， m), 3.47 (2H, m)， 6.74 (1H, d, J=2, 6.0 Hz), 6.90 (2H， m), 7.07 (1H, m)， 7.23 (2H, m)， 7.51 (2H, m), 7.56 (1H, ra)， 7.62 (1H, d, J=10.8Hz), 8.09 (1H, d, J=6.0Hz), 9.62 (1H, s), 10.08 (1H， brs).
(実施例 57) N- (3—フルオロー 4一 {2- [(ピロリジン一 1一カルボ二 ル） ァミノ]'ピリジン一 4—ィルォキシ } フエ二ノレ） 一 N' — (2, 4—ジフルォ 口フエニル） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） _2— [(ピロリジ ン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （50mg) を N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （2ml) に、溶角早させ、 N— （2, 4—ジフルオロフェニル） マロニック ァシ ド （51.0mg)、 トリェチルァミン （0.033ml)、 （ 1 H— 1 , 2， 3—べンゾトリァゾ 一ルー 1—ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）]ホスホニゥム へキサフルォロ ホスフェート（105mg)を 50°Cにて加え、 同温で 30分間攪拌した。 反応液を室温ま. で冷却した後、酢酸ェチルと I N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ FUJI Silysia丽、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1： 1〜1 :3) により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル一へキサン （3:1) を加え て懸濁させた後、 固体をろ取した。 得られた固体をさらに酢酸ェチル （1ml) に懸 濁させた後、 ろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （12.5mg, 15.4%) を淡 褐色粉末として得た。
¾-MWR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, m), 3.31 (4H, m), 3.59 (2H, m), 6.61 (IH, d， J=5.6Hz), 7.09 (IH, m)， 7.20-7.45 (3H， m), 7.47 (IH, s)， 7.82 (IH, d, J=12.8Hz) , 7.94 (IH, dd, J=8.0, 15.2Hz), 8.11 (IH, d, J=5.6Hz), 8.70 (IH, s), 10.06 (IH, m), .10.53 (IH, m).
(実施例 58) N- (2—フルオロフヱニル） 一 N' — （3—フルォロ _4一 { 2— [(ピロリジン一 1—カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ ニル） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 N- (3 _フルオロー 4一 { 2 - [(ピロリジン一 1一カルボニル ) ァミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） マロニック ァシド （20. Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解させ、 室温にて 2—フルオロフェ ニ/レアミン （0.010ml)、 トリェチルァミン （0.014ml)、 （ 1 H— 1， 2， 3—ベン ゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）]ホスホニゥム へキ サフルォ口ホスフェート（44mg)を加え、 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽 和塩化アンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、水 、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 5〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェ チルエーテル （lml) 一へキサン （lrai) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気 乾燥することにより表題化合物 （15.3mg， 62.1%) を白色粉末として得た。
-删 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, m), 3.26—3.44 (4H, m), 3.61 (2H, s), 6.60 (IH, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.10—7.23 (2H， m), 7.24—7.32 (IH, m), 7.35 5003701
(1H， d, J=8.8Hz), 7.39 (1H， m)， 7.46 (IH, dd, J=2. OHz) , 7.82 (IH, dd, J=2.4， 12.8Hz), 7.99 (IH, ra), 8.11 (1H， d， J=5.6Hz)， 8.70 (1H， s)， 10.05 (IH, brs)， 10.51 (1H， brs).
(実施例 59) N—（2， 6—ジフルオロフェニル）一 N' — （3—フルオロー 4 - { 2- [(ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ二ノレ） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 N— (3—フルオロー 4 _ { 2 - [(ピロリジン一 1一カルボ二ノレ ) ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） マロニック ァシド （20. Omg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解させ、 室温にて 2, 6—ジフルォ ロア二リン （0.010ml)、 トリェチルァミン （0.014ml)、 （ 1 H— 1 , 2, 3—ベン ゾトリァゾールー 1—ィルォキシ) [トリ (ジメチルァミノ）]ホスホニゥム へキ サフルォロホスフエ一ト（44mg)を加え、 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽 和塩化アンモニゥム水溶液で分配した。有機層を飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液、水 、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル =
1:5〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチ ルエーテル （iml) 一へキサン （lml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾 燥することにより表題化合物 （11.4mg, 44.7%) を白色粉末として得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, m), 3.26-3.42 (4H, m)， 3.56 (2H, s), 6.60 (IH, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.18 (2H, m), 7.25-7.44 (3H, m) , 7.47 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.83 (IH, dd, J=2.4, 13.2 Hz), 8.10 (IH, d, J=6. OHz) , 8.70 (IH, m), 9.96 (IH, brs), 10.52 (1H， brs).
(実施例 60) N— （2—メ トキシフエ二ル） 一 N' — （3—フルオロー 4一 { 2— [(ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ ニル） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 N- (3—フルオロー 4一 {2- [(ピロリジン一 1一カルボニル ) ァミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエニル） マロニック ァシド （20. Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解させ、 室温にて.2—メ トキシフエ ニノレアミ ン （0.011ml)、 ト リェチルァミン （0.014ml)、 （ 1 H— 1， 2, 3—ベン ゾトリアゾーノレ一 1ーィルォキシ) [トリ (ジメチルァミノ）]ホスホニゥム へキ サフルォロホスフェート（44mg)を加え、 30 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 飽和塩化ァンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得ら れた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (FUJI Silysia丽、 溶出液；へ キサン：酢酸ェチル =1:5〜酢酸ェチノレ） により精製した。 目的物画分を濃縮して 得られた残渣にジェチルエーテル （1ml) —へキサン （1ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （15.0mg， 59.1%) を白色粉末 として得た。
-測 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.95 (4H， m), 3.44 (4H, m)， 3.55 (2H, brs), 3.90 (3H, s), 6.56 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.90 (1H, dd， J=l.2, 8.0Hz) , 6.99 (1H, m)， 7.01 (1H, brs), 7.05-7.18 (2H, ra), 7.23 (1H, m), 7.69 (1H, d， J=2.4Hz) , 7.75 (1H, dd, J=2.8, 12Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0Hz) , 8.31 (1H, dd, J=l.6， 8.0Hz), 8.54 (1H， brs), 9.64 (1H， brs).
(実施例 61) N—シクロへプチルー N' ― (3—フルオロー 4— {2— [(ピ 口リジン一 1—力 ボニノレ） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ二ノレ） マロ ナミ ド
窒素雰囲気下、 Ν— （3—フルオロー 4— { 2 - [(ピロリジン一 1—カルボニル ) ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） マロニック ァシド （20.8mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解させ、 室温にてシクロへプチルァ ミン （0.010ml)、 トリェチルァミン （0.014ml)、 ( 1 H— 1 , 2， 3—ベンゾトリ ァゾーノレ一 1一ィルォキシ) [トリ (ジメチルァミノ）]ホスホニゥム へキサフル ォロホスフェート（46rag)を加え、 30 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和塩 化アンモニゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、 水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH 溶出液；へキサン ：酢酸ェチル =1:5〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮して得られ た残渣にジェチルエーテル （1ml) —へキサン （lral) を加えて懸濁させた。 固体を ろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （19.7mg, 76.6%) を白色粉末として 得た。
^- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.40-1.74 (10H, m), 1.95 (6H, m)， 3.28 (2H, s)， 3.44 (4H, m)， 3.99 (1H, m)， 6.16 (1H, m), 6.54 (1H, dd, ]=2.4, 6.0Hz), 7.03 (1H， brs)， 7.12 (1H, m)， 7.22 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=2.4Hz)， 7.73 (1H, dd, J=2.4, 12Hz), 8.03 (1H， d， J=6.0Hz), 9.85 (1H, brs) .
(実施例 6 2) N— (2—クロロー 4一 { 2 - [(モルホリン一 4一力ルポニル ) ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） 一 N， 一 （4一フルオロフェニ ル） マロナミ ド、 ：
窒素雰囲気下、 モルホリン一 4 _カルボキシリック ァシド [4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミド （93.2mg) を N, N—ジメチ ルホルムアミ ド （2ml) に溶解させ、 50°Cにて N— (4—フルオロフェニノレ） マロ -ック ァシド （105mg)、 トリェチルァミン （0.074ml)、 （ 1 H— 1 , 2, 3 _ベ ンゾトリァゾーノレ一 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチノレアミノ）] ホスホニゥム へ キサフルォロホスフェート（236mg)を加え、 同温で 1時間攪拌した。 反応液に N— (4一フルオロフェニル） マロニック ァシド （52.6mg)、 トリェチルァミン （ 0.027ml)、 ( 1 H— 1 , 2, 3—べンゾトリァゾーノレ一 1一ィルォキシ） [トリ （ジ メチルァミノ）]ホスホユウム へキサフルォロホスフェート（118mg)を追加し、 さ らに 2時間 45分攙拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチルと 1 N水酸 化ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー (FUJI Silysia匪、 溶出液；へキサン ：酢酸ェチル =1 :3) により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にへキ サン （20ml) —酢酸ェチル （2ml) を加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通 気乾燥することにより表題化合物 （77.1mg, 54.7%) を白色結晶として得た。
ー删 R Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 3.36—3.44 (4H, m), 3.55 (4H, m)， 3.61 (2H, m), 6.63 (1H, m)， 7.17 (3H, m)， 7.41 (2H， m), 7.62 (2H, m), 7.99 (1H， m)， 8.14 (1H, m)， 9.31 (1H, brs), 10.06 (1H, brs), 10.31 (1H, brs).
(実施例 63) N- (4一フルオロフェニル） 一 N' ― [2—クロロー 4— (2 - {[4— (ピロリジン一：！一ィル） ピぺリジン一 1一力ルポニル] ァミノ） ピリ ジン _ 4一イノレオキシ） フエニル] マロナミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （ピロリジン一1—ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [4一（4—アミノー 3—クロロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミ ド (I29mg) を N， N—ジメチルホルムアミド （2ral) に溶解させ、 50°Cにて N— (4 —フノレオロフエニスレ） マロニック ァシド （183mg)、 ト リエチノレアミン （0.130ml )、 (1 H— 1 , 2, 3—ベンゾト リァゾールー 1—ィルォキシ) [ト リ (ジメチノレ ァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（411mg)を加え、 5 時間 30 分間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 2日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと
1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 、水、飽和贪塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去して得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia丽、 溶出液； 酢酸ェチル：エタノール =49:1) により精製した。 粗精製画分を濃縮して得られた 残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia H、 溶出液； 酢酸ェチル〜酢酸ェチル：エタノール =19： 1) により精製した。 目的物画分を濃 縮して得られた残渣にジェチルエーテルを加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し 、 通気乾燥することにより表題化合物 （64.7mg, 35.1%) を白色結晶として得た。 ¾- MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.09 (2H, t, J=7Hz) , 1.20-1.35 (2H, m), 1.65 (4H， m)， 1.78 (2H, m), 2.12 (IH, m)， 2.46 (2H， m), 2.86 (2H， ra)， 3.61 (2H， brs)， 3.97 (2H, m), 6.32 (1H， dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.10-7.25 (3H, m), 7.41 (2H, m), 7.63 (2H, m), 7.99 (IH, m), 8.13 (1H， d, J=6.0Hz), 9.21 (IH, s) , 10.06 (1H， brs), 10.31 (IH, brs) .
(実施例 64) N- (2—クロロー 4一 { 2- [(ァゼチジン _ 1一力ルポニル ) ァミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエ二/レ） 一 N' - (4—フノレオロフェニ ル) マロナミ ド、
窒素雰囲気下、 ァゼチジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [4一（4一アミノー 3—クロロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミ ド （lOOmg) を N， N—ジメチル ホルムアミ ド （2ml) に溶解させ、 50°Cにて N— (4—フルオロフェニル） マロ ニック ァシド （186mg)、 トリェチルァミン （0.131ml)、 （1 H— 1, 2， 3—ベ ンゾトリァゾールー 1 fルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へ キサフルォロホスフエ一ト（417mg)を加え、 同温で 1時間攪拌した。 反応液を室温 まで冷却した後、酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和赍塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥しだ。溶媒留去して得られた残渣にジェチルエーテルを加えて懸濁させた 。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （128mg， 81.7%) を淡褐色粉 末として得た。
-醒 Spectrum (D S0-d6) δ (ppm)： 2.08-2.20 (2H， m), 3.61 (2H， m) , 3.94 (4H, m), 6.60 (IH, dd, J=2.4 , 6.0Hz), 7.14-7.25 (3H, m), 7.42 (IH, d, J=2.8Hz) , 7.51 (IH, d, J=2.4Hz), 7.63 (2H, m), 8.00 (IH, m), 8.12 (IH, d, J=6.0Hz), 9.10 (IH, brs), 10.05 (1H， brs), 10.30 (1H， brs).
(実施例 6 5) N— (2—クロ口 _4— { 2— [(ピペリジン一 1—カルボニル ) ァミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） _N， - (4ーフノレオロフェニ ル） マロナミ ド、
窒素雰囲気下、 ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [4一（4一アミノー 3—クロロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] アミ ド （lOOmg) を N, N—ジメチノレ ホノレムアミド （2ml) に溶解させ、 50°Cにて N— (4—フルオロフェニル） マロ ニック ァシド （171mg)、 ト リエチノレアミン （0.121ml)、 （1H— 1， 2， 3—べ ンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）]ホスホニゥム へ キサフルォロホスフエ一ト（383mg)を加え、同温で 1時間 30分間攪拌した。反応液 を室温まで冷却した後、酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。有 機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィー （FUJI Silysia NH、 溶出液；齚酸ェチル：エタノール =49 ： 1) により 精製した。粗精製画分を濃縮して得られた残渣をさらにシリカゲル力ラムクロマト グラフィー （FUJI Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：エタノール： = 49 : 1) により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル
(5ml) 一へキサン （5ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥すること により表題化合物 l23tng， 81.3%) を白色粉末として得た。
画 Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 0.86 (2H, m), 1.24 (2H， m), 1.45 (4H, m), 1.54 (2H, m), 3.61 (2H, m), 6.60 (1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.14-7.25 (3H， m), 7.35-7. 5 (2H, m)， 7.63 (2H, dd, J=5.2, 9.2Hz), 7.99 (1H, d, J=9.2Hz) , 8.13 (1H， d, J=6.0Hz), 9.16 (1H, s), 10.06 (1H, brs), 10.31 (1H, brs) .
(実施例 66) N— (2—クロ口 _4一 { 2 - [(ピロリジン一 1—カルボニル ) ァミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエニル） 一 N' - (4—フ /レオ口フエ二 ル） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 ピロリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4一 （4—アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （79.6mg) を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （1.5ml) に溶解させ、 50°Cにて N— （4—フルオロフェニル） マ 口ニック ァシド （142mg)、 トリェチルァミン （0.100ml)、 （1H—1, 2, 3— ベンソ'トリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一ト（318mg)を加え、同温で 2時間 30分間攪拌した。反応 液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた 残渣にジェチルエーテル （5ml) —へキサン （5ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ 取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （94.5mg， 76.9%) を白色粉末として得 た。
—删 R Spectrum (DMSO— d6) δ (pptn)： 1.81 (4H, m) , 3.27-3.42 (4H， ra), 3.61 (2H, m), 6.61 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7.15-7.25 (3H, m), 7.42 (1H, d, J=2.8Hz) , 7.51 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.63 (2H, dd, J=4.8, 8.8Hz), 8.00 (1H， d， J=8.8Hz) , 8.13 (1H, d, J=5.6Hz), 8.72 (1H， s)， 10.05 (1H, s), 10.31 (1H, brs) .
(実施例 67) N— (3—クロ口 _4一 {2— [(ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） 一 N' —(4—フノレオロフェニノレ） マロナミ ド
窒素雰囲気卞、 4— (4ーァミノ一 2—クロロフエノキシ） 一2— [(ピロリジン ー1ーィ カルボニノレアミノ] ピリジン （99mg) を N， N—ジメチノレホルムアミ ド （2ml) に溶解させ、 50°Cにて N— (4—フルオロフェニル） マロニック ァシ ド （176mg)、 トリェチルァミン （0.124ml)、 （ 1 H— 1， 2, 3—ベンゾトリァゾ ^一 1—ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）]ホスホニゥム へキサフノレオ口 ホスフェート（394mg)を加え、同温にて 30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し た後、酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI SilysiaNH, 溶出液；酢酸ェチル〜齚酸ェチル：エタノール =95 :5) により精製し た。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテルを加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （102.9mg, 67.7%) を白色粉末 として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.65 (4H， m)， 3.32-3.44 (4H, ra)， 3.46 (2H， m)， 6.74 (1H， dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.92 (2H, m) , 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.57 (4H， m), 7.74 (1H, d, J=2.4Hz), 8.11 (1H， d， J=5.6Hz)， 9. 1 (1H, brs), 9.92 (1H, brs).
(実施例 68) N— (3—クロロー 4一 { 2 - [(モルホリン一 4一カルボニル ) ァミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） 一 N' — （4ーフノレオロフェニ ノレ） マ πナミ ド'
窒素雰囲気下、 4一 (4—ァミノ一 2—クロロフエノキシ) —2— [(モルホリン 一 4ーィノレ） カノレポニルァミノ] ピリジン （119mg) を N, N—ジメチ /レホゾレムァ ミ ド （2ml) に溶解させ、 50°Cにて N— （4一フルオロフェニル） マロニック ァ シド （202mg)、 トリェチルァミン （0.143ml)、 （ 1 H— 1， 2， 3一^ ンゾトリア ゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォ 口ホスフェート（452mg)を加え、同温で 30分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し た後、酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI SilysiaNH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：エタノール =19: 1) により精製し た。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル-へキサン （1:1) を加 えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （ 106. lmg, 58.9%) を白色結晶として得た。
NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 3.39 (4H, m) , 3.50 (2H， m) , 3.55 (4H, m) , 6.57 (1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.17 (2H， m), 7.32 (2H, m), 7.56 (1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.63 (2H, m), 8.01 (1H, d, J=2.4Hz) , 8.12 (1H, d, J=6.0Hz) , 9.27 (1H, s), 10.27 (1H, brs), 10.50 (1H, brs). (実施例 69) — N— (4—フルオロフェニル） 一N' — ( 4 - { 2 - [(ピロリ ジン一 1—カルボニル） ァミノ]—ピリジン一 4—ィルォキシ } フエニル） マロナミ 上
窒素雰囲気下、 4— (4一アミノフエノキシ） 一 2— [(ピロリジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （30mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1ml) に 溶解させ、 50°Cにて N— (4—フルオロフェニル） マロニック ァシド （59.5mg )、 トリエチノレアミン （0.042ml)、 ( 1 H— 1 , 2， 3—べンゾトリァゾーノレ _ 1一 ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一 ト（134mg)を加え、 同温で 30分間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェ チルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー (溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 5〜酢酸ェチル） により精製した 。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル （2ml) —へキサン （2ml )を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（40.4mg, 83.4%) を淡褐色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, m), 3.30-3.40 (4H, m)， 3.48 (2H， m), 6.56 (1H, dd， J=2.4, 5.6Hz), 7.15 (4H, m), 7.46 (1H， d, J=2.0Hz) , 7.63 (2H, dd, J=5.2, 8.8Hz) , 7.69 (2H， d, J=9.2Hz) , 8.09 (1H, s), 8.65 (1H， s), 10.25 (1H, m), 10.31 (1H, s).
(実施例 70) N— {4— [2- (3, 3—ジメチルウレイド） ピリジン一 4— イスレオキシ] フエ二ノレ } — N， 一 （4ーフノレオロフェニノレ） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 1— [4一 （4—アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] —3， 3—ジメチルゥレア （30mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解させ 、 50°Cにて N—(4—フルオロフェニル）マロニック ァシド （65.1mg)、 トリェチル ァミン （0.046ml)、 ( 1 H— 1 , 2, 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（146tng) を加え、 同温にて 1時間 30分攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 酢酸ェチ ルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、飽和塩化アンモニゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （FUJI Silysia腿、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1： 5〜1 :8) により精 製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル （2ml) —へキサ ン （2ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合 物 （43.4mg, 87.4%) を白色固体として得た。
-霞 Spectrum (D S0-d6) δ (ppm)： 2.89 (6H， s)， 3.48 (2H， s), 6.56 (1H, dd,
J=2.8, 6.0Hz), 7.15 (4H, m)， 7.37 (1H, d， J=2.0Hz) , 7.63 (2H, dd, J=5.2, 9.2Hz), 7.69 (2H， d, J=9.2Hz) , 8.09 (1H, d, J=6.0Hz) , 8.85 (1H， s)， 10.26 (1H, s)， 10.31 (1H, s).
(実施例 71) N- (4—フルオロフェニル） 一 N， 一 （4— {2— [(モノレホ リ ン一 4—カノレポ二ノレ） ァミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエ二ノレ） マロナミ 上
窒素雰囲気下、 4— (4—アミノフエノキシ） 一 2— [(モルホリン一 4—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （30mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1ml) に 溶解させ、 室温にて N— (4—フルオロフェニル）マロニック ァシド （30. Omg)、 ト リエチルァミン （0.027ral)、 （ 1 H— 1， 2， 3—ベンゾトリァゾールー 1—ィル ォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート (85mg)を加え一 B免攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルと飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和 塩化アンモニゥム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia NH、 溶出液；へキサン：酢酸ェチル =1 :3〜酢酸ェチル） により精製後、 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル （1ml) —へキサン （lral )を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（45.9rag, 97.5%) を淡褐色固体として得た。
LH- MR Spectrum (DMSO- d6) δ (pptn)： 3.40 (4H， m)， 3.47 (2H, s)， 3.55 (4H, m) , 6.58 (1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.08—7.24 (4H, ra), 7.35 (1H, d, J=2.4Hz)，
7.58-7.66 (2H, ra), 7.70 (2H, d， J=2.4Hz) , 8.11 (1H, d, J=6.0Hz)， 9.23 (1H, brs), 10.25 (1H， brs), 10.31 (1H, brs).
(実施例 72) N— （4一フルオロフュニル） 一 N' — [3—フルオロー 4一 ( ' 2 - {_[ 4一— (ピ口リジン一 1—ィノレ） ピぺリジン一 1ーィノレ] カノレポニノレアミノ } ピリジン— 4—ィルォキシ) フエニル] マロナミ ド
窒素雰囲気下、 4_ (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一2— {[4— （ピ 口リジン一 1一ィル） ピペリジン一 1一ィル]カルボニルァミノ }ピリジン (78.6mg ) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解させ、 N— （4—フルオロフェ ニル） マロニック ァシド （77.6mg)、 トリェチルァミン （0.055ml)、 （ 1 H— 1， 2， 3—べンゾトリアゾーノ I- ^一 1—ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホ
-ゥム へキサフルォロホスフェート（174mg)を室温にて加え、 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水秦ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を水、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 95 : 5〜9 : 1) により精製した。 目的物画分を 濃縮して得られた残渣に酢酸ェチル へキサン （1/5) を加えて懸濁させた。 固 体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （33.3mg, 29%) を淡桃色粉末と して得た。
¾ -删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.20-1.40 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m)， 1.70-1.80 (2H, m), 2.12 (1H， m), 2.40-2.60 (4H, m), 2.86 (2H， m), 3.50 (2H, s), 3.90-4.05 (2H, m), 6.59 (1H， dd, J=2. , 5.6Hz)， 7.16 (2H, m), 7.30-7.40 (3H， m), 7.60-7.70 (2H, m), 7.82 (1H， m), 8.11 (1H, d, J=5.6Hz) , 9.19 (1H, s), 10.26 (1H, s)， 10.51 (1H, s).
(実施例 73) N- (4一フルオロフェニル） 一 N， 一 （4— {[2 - (ジメチ ルァミノ） カルボニルァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } 一 3—フルオロフェニ ル） マ pナミ ド、
窒素雰囲気下、 4一 （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [(ジメチル ァミノ） カルボニルァミノ] ピリジン （22mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （ lml) に溶解させ、 N— （4—フルオロフェニル） マロニック ァシド （45mg)、 ト リエチルァミン （0.032tnl)、 （1H— 1， 2, 3—べンゾトリァゾーノレ一 1ーィル ォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート
(lOOmg)を室温にて加え、 50°Cで 1.5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、水 、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去して得られ た残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル ：メタノール =9 ： 1) により精製した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジ ェチルエーテル Zへキサン （1Z2) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾 燥することにより表題化合物 （29rag, 82%) を白色粉末として得た。
-雇 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.00 (6H, s)， 3.47 (2H, s)， 6.66 (1H, dd， J=2.4, 6.0Hz), 6.96-7.01 (2H， m) , 7.11 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.50-7.54 (2H， m), 7.56 (1H, d, J=2.4Hz), 7.67 (1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.08 (1H, d, J=6.0Hz) ,
9.03 (1H， s), 9.53 (1H, s).
(実施例 74) N— （4一フルオロフェニル） 一 N' _ [4— （2—ァセチルァ ミノピリジンー4一ィルォキシ） 一2—フルオロフェエル] マロナミ ド
N- (4一フルオロフェニル） -N' — [4一 （2—アミノビリジン一 4一イノレオ キシ） 一 2—フノレオロフェニノレ] マロナミ ド (20.6mg) を N, N—ジメチノレホノレム アミ ド （0.5ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 トリェチルァミン （0.043ml)、， 塩化 ァセチノレ (0.011ml) を室温にて滴下してー晚攪拌した。 反応液に 1N水酸化ナト リウム水溶液 （1.5ml) を加えて攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を減 圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー （FUJI SilysiaNH, 溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣を 減圧乾燥することにより表題化合物 （9.3mg, 41%) を白色粉末として得た。
'H- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.17 (3H, s)， 3.60 (2H, s), 6.62 (ΙΗ' dd, J=2.4, 5.6Hz)， 6.88-6.93 (2H， m)， 7.00-7.05 (2H, m), 7.51-7.56 (2H， m) , 7.80 (1H, s), 8.12 (1H, d， J=5.6Hz), 8.24 (1H, m), 8.35 (1H， m), 9.04 (1H, brs) , 9.22 (1H, brs).
(実施例 75) N— (4—フルオロフェニル） 一 N， 一 [4一 （2—プロピオ二 ノレアミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一 2—フスレオ口フエ二ノレ] マロナミ ド
N— (4—フルオロフェニル） _N， - [4— (2—アミノビリジンー4 fルォ キシ） 一 2—フ /レオ口フエ-ノレ] マロナミ ド （20.2mg) を N， N—ジメチズレホノレム アミド （0.5ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 トリェチルァミン （0.042ml)、 塩化 プロピオニル （0.013ml) を室温にて滴下して一晚攪拌した。 反応液に 1N水酸化 ナトリウム水溶液 (1.5ml) を加えて攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI SilysiaNH, 溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣を 減圧乾燥することにより、 表題化合物 （9.0mg, 39%) を淡黄色粉末として得た。 'H-N R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.21 (3H， t, J=7.6Hz), 2.40 (2H, q, J=7.6Hz)', 3.58 (2H, s), 6.62 (1H, m), 6.89-6.92 (2H, m), 7.00-7.05 (2H, m) , 7.50-7.57 (2H， m), 7.81 (1H， s)， 8.00—8.20 (2H， m)， 8.25 (1H， m), 8.90 (1H, brs)， 9.11 (1H, brs).
(実施例 76) N- (4一フルオロフェニル） 一 N' - [4- (2—イソブチリ /レアミノピリジン一 4ーィ /レオキシ） 一2—フルオロフェニル] マロナミ ド
N— (4—フノレオロフェニル） 一N' — [4— (2—アミノビリジン一 4—ィルォ キシ） 一 2—フノレオロフェニル] マロナミ ド （20. lmg) を N， N—ジメチ /レホノレム アミ ド （0.5ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 トリェチルァミン （0.040ml)、 塩ィ匕 イソプチリル （0.008ml) を室温にて滴下して 1時間攪拌した。 反応液に 1 N水酸 化ナトリウム水溶液 (1.0ml) を加えて攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（FUJI Silysia丽、 溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣を 減圧乾燥することにより、 表題化合物 （11.7mg, 49%) を淡褐色粉末として得た。 ¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.21 (3H， d, J=6.8Hz)， 1.23 (3H, d, J=6.8Hz)， 2.53 (1H, ra), 3.60 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.0, 3.2Hz), 6.89—6.92 (2H, m), 7.00-7.04 (2H, m)， 7.40-7.60 (2H, m)， 7.82 (1H, s), 8.00-8.20 (2H， m) , 8.25
(1H, m)， 9.07 (1H, brs), 9.23 (1H， brs).
(実施例 77) N- (4—フルオロフェニル） 一 N' — {4— [2— （シクロプ ロノ ンカスレボニノ アミノ） ピリジン一 4ーィ /レオキシ] 一 2—フ /レ才ロフエ二ノレ } マロナミ ド '
N- (4ーフノレオ口フエ-ノレ） 一 N' — [4— (2—アミノピリジン一 4 _ィルォ キシ） 一 2—フノレオロフェニノレ] マロナミド （21.3mg) を N, N—ジメチノレホノレム アミ ド （0.5ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 トリェチルァミン （0.030ml)、 シク 口プロパンカルボニル クロリ ド （0.010ml) を室温にて滴下して 1時間攪拌した 。 反応液に 1N水酸化ナトリウム水溶液 （1.0ml) とメタノール （1.0ml) を加えて 攪拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH、 溶出液；酢酸ェチノレ） に より精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより表題化合物 （ 9.6mg, 39%) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 0.80—1.60 (5H， ra), 3.56 (2H， s)， 6.61 (1H, m), 6.93-7.08 (4H, m), 7.50-7.55 (2H, m), 7.79 (1H, s), 8.12-8.17 (2H, m), 8.28
(1H, m)， 8.57 (1H, m)， 8.79 (1H， m). (実施例 78) _ N— (4—フルオロフェニル） 一 N' — _{2—フルオロー 4一 [
({[4一 （ピペリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一^ fル] カルボ二ル} ァミノ） ピリジノレ一 4一イノレオキシ] フエ二ノレ } マロナミ ド
N— （4一フルオロフェニル） 一 N' ― [4— （2—アミノビリジン一 4—ィルォ キシ）一 2—フルオロフェニル]マロナミ ド（17. Omg)をテトラヒ ドロフラン（1.0ml
) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 トリェチルァミン （0.015ml)、 クロロギ酸フエニル (0.013ml) を室温にて滴下して 30分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮し、残渣 を N, N—ジメチルホルムアミド （0.5ml) に溶解させた後、 室温にて 4— (ピぺ リジン一 1一ィル) ピぺリジン （80mg) を加えて 23時間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチルと水で分配した。 有機層を水、飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液、飽和食塩水で 順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣に齚酸ェ チル （2.5ml) を加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することによ り、 表題化合物 (10.4mg, 41%) を白色結晶として得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.20—3.50 (17H, m) , 3.59 (2H, s)， 4.20-4.30 (2H, m), 6.64 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=8.8Hz)， 7.15-7.27 (3H， m), 7.40 (1H， s), 7.50-7.70 (2H， m), 8.03 (1H, m)， 8.15 (1H， m), 9.39 (1H, brs)， 10.13 (1H, brs), 10.32 (1H, brs).
(実施例 79) N— （4—フルオロフェニル） 一 N' - {4一 [2— （シクロプ 口パンカルボニルァミノ） ピリジン一 4一イノレオキシ] 一 3—フノレオロフェニノレ } マロナミ ド、
N— （4—フルオロフェニル） 一 N' — [4一 （2—アミノビリジン一 4_ィルォ キシ） 一 3—フスレオ口フエ二ノレ] マロナミ ド （34mg) を N, N—ジメチルホノレムァ ミ ド （0.5ml) に溶解させ、 窒素雰囲気下、 トリェチルァミン （0.047ml)、 塩化シ クロプロパンカルボニル （0.016ml) を室温にて滴下して 1時間攪拌した。 反応液 に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (1.5ml) とメタノール （1. Oral) を加えて攪拌した 後、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し 、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （FUJI Silysia腿、 溶出液；酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣を減圧乾燥することにより表題化合物 （21. Img, 53%) を白色粉末として得た。
ー删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 0.80—1.60 (5H, m)， 3.52 (2H, s), 6.64 (1H， m),
7.01-7.26 (4H, m), 7.50-7.55 (2H, m)， 7.70-7.80 (2H, ra) , 8.12 (1H， d, J=5.6Hz) ,
8.22 (1H， s), 8.74 (1H， s), 9.30 (1H, s).
(実施例 80) N— (2—フルオロー 4— { 2 - [(モノレホリン一 4—カノレボニ ノレ） ァミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエ二ノレ） 一 N' — （4ーフノレオロフェ 二ノレ） マロナミド
モルホリンー4一力ルボン酸 [4— (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] アミ ド （48 mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （3.0 mL)溶 液に N—（4一フルオロフェニノレ）マロニック ァシド （48 mg)、 ベンゾトリアゾー ルー 1一ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥム へキサフルォロホス フェート （96 mg) を加え、 50°Cで 2. 5時間、 ついで室温 56時間攪拌した。 ここに N— (4—フノレオロフェニノレ）マロニック アシッド （48 mg)、 （1H— 1, 2, 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホ ニゥム へキサフルォロホスフェート（96 mg) を加え、 50°Cで 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し、 さらに 3. 3時間攪拌した。 N—（4一フルオロフェニ レ）マロニック ァシド （48mg)、 （1H—1, 2， 3—べンゾトリァゾーノレ一 1— ィ /レオキシ） [トリ （ジメチノレアミノ）]ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一 ト（96mg) を追加した後、 50°Cで 2. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100 ml)と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液（100 ml)に分配した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し、残渣を L C一 M Sにて精製 し、 目的物画分を濃縮した。濃縮後の残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え 、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、減圧下に濃 縮した。 得られた固体をジェチルエーテルに懸濁させた後、 ろ取し、 ろ物をジェチ ルエーテルで洗浄し、 通気乾燥することにより、 無色粉末として表題化合物 （15 mg, 21 %) を得た。
-画 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 3.37 (2H, s)， 3.40 (4H， m), 3.56 (4H， m), 6.63 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.01 (1H， ra), 7.19 (2H, m), 7.25 (1H, dd, J=2.4， 11.6 Hz), 7.40 (1H， d, J=2.4 Hz), 7.62 (2H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 8.03 (1H， m) , 8.14 (1H, d, J=5.6 Hz) , 9.29 (1H, s)， 10.11 (1H, s)， 10.27 (1H, s)..
(実施例 81) N— （2—フルオロー 4一 { 2 - [(ピロリジン一 1一力ルポ二 ノレ） ァミノ] ピリジン一 4—ィ /レオキシ } フエ二ノレ） _Ν' - (4—フノレオロフェ ニノレ) マロナミ ド
Ν— [4— (2—アミノピリジンー4一イノレオキシ） 一 2—フノレオロフェニノレ] - Ν，一（4—フルオロフェニル）マロナミ ド (30 mg)のテトラヒ ドロフラン (2.4 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.021 mL)を加え、 氷水浴冷却下にク口口ギ酸フエニル (0.0189 mL) を滴下し、 20 分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮した。 残渣の N, N—ジメチルホルムアミ ド （1.2 mL) 懸濁液に， 氷水浴冷却下にピロリジン (0.0251 mL) を加え、 室温まで昇温して 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (50 ml)と 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (30 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル〜 酢酸ェチル：メタノール =10 ： 1) により精製した。 目的物画分を濃縮した。 獰 られた残渣をさらにシリカゲルろ過（FUJI SilysiaNH) に付した。 ろ液を減圧下濃 縮した後、 残渣にへキサン（3 ml), ジェチルエーテル（1 ral),エタノール （ 1滴） を加えて懸濁させた後、 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 淡赤色粉末とし て表題化合物 （12.3 rag, 33.0 %) を得た。
-画 Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.81 (4H， ra), 3.33 (4H, m), 3.58 (2H, s)， 6.61 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz), 7.00 (1H, m), 7.17 (2H, ra), 7.24 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.62 (2H, m), 8.03 (1H, m), 8.12 (lH, d, J=5.8 Hz) , 8.71 (1H, s)， 10.10 (1H, s)， 10.25 (1H, s) .
ESI- MS (m/z) ： 496 [M+H]+.
(実施例 82) N— （4一フルオロフェニノレ） 一 N' — [2—フノレオロー 4一 ( 2— {[4— (ピロリジン一 1 _ィル） ピぺリジン一 1—カルボニル] アミノ } ピ リジン一 4一イノレオキシ) フエ二/レ] マロナミ ド
N- [4一 （2—アミノビリジン一 4—イノレオキシ） 一 2—フノレオロフェニノレ] - N' - (4一フルオロフェニル） マロナミ ド （20mg) のテトラヒ ドロフラン （1.6 mL) 溶液にトリェチルァミ.ン （0.014 mL) を加え、 氷水浴冷却下にク口口ギ酸フェ ニル （0.0126 mL) を滴下し、 30分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 N, N
—ジメチルホルムアミ ド （0.8 mL)、 4—( 1—ピロリジニル）ピぺリジン（31 mg) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (50 ml)と 1 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 （30 ml)に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia H, へキサン：酢酸ェチル二 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノー ル =20 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、得られた固体をへキサン（3 ml), ジェチルエーテル（1 ml)に懸濁させた後、 ろ取し、 淡黄色粉末として表題化合物 (5.0 mg, 17 %) を得た。
'H-N R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.26 (2H, m), 1.66 (4H, m), 1.79 (2H， m) , 2.12 (1H， m), 2.46 (4H, m), 2.86 (2H, m), 3.58 (2H, s)， 3.97 (2H， m), 6.60
(1H， dd， J=l.6, 6.0 Hz), 7.01 (1H, m), 7.17 (2H， m)， 7.24 (1H, dd, J=2.4, 11.6
Hz), 7.63 (2H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 8.03 (1H, m), 8.12 (1H, d, J=6.0 Hz)， 9.02
(1H, s)， 10.11 (1H， s), 10.27 (1H, s) .
ESI— MS (m/z) ： 579 [M+H]+.
—(実施例 83)— N— (4-_{2- [3— ( 3—ジェチルァミノプロピル） 一 3—_ メチルウレイ ド] _ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） 一 N' - (4一フルォロ フエ二ノレ） マロナミ ド
N— [4一 （2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニノレ] 一 N， 一 （4ーフノレオロフェニノレ) マロナミ ド （35 mg) のテトラヒ ドロフラン （2.8 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.025 mL) を加え、 氷水浴冷却下にク口口ギ酸フェ ニル （0.022 mL) を滴下し、 30分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した。 得ら れた残渣の N, N—ジメチルホルムアミ ド （1.4mL)懸濁液に、 氷水浴冷却下に N , N—ジェチルー N' 一メチルプロパン一 1 , 3—ジァミン (54.3 mg) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（50 ml)と 1 N水酸化ナトリウム水 溶液 (30 ral)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH， 溶出液；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル） で精製した。 粗精製画分を濃縮し、残渣をさらに LC— MSにて精製した後、 目的物画分を濃縮 した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮し、残渣を減圧乾燥することによ り淡褐色粉末として表題化合物 （4.1 rag, 8.2 %) を得た。
¾一 MR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： LOO (6H, t, J=6.8 Hz), 1.70 (2H, m) , 2.35-2.70 (6H， m), 2.83 (3H， s)， 3.30 (2H， m) , 3.58 (2H, s)， 6.57 (1H， m), 7, 00 (1H, m), 7.17 (2H, m), 7.23 (1H, dd， J=2.6, 11.4 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.63 (2H, dd, J=5.2, 8.8 Hz), 8.03 (1H， ra), 8.10 (1H, d， J=5.6 Hz) , 10.09 (1H， s), 10.25 (1H, s).
ESI - MS (m/z) ： 569 [M+H]+.
(実施例 84) N- {4一 [2— （3， 3—ジメチルウレイド） ピリジン一 4一 ィ /レオキシ] — 2—フノレ才ロフエュノレ } — N， 一 （4ーフノレ才ロフエ二ノレ） マロナ ミ ド、
N— [4— (2—アミノピリジン一 4一イノレオキシ） 一 2—フノレオロフェニノレ] ―
N'_( 4—フルオロフェニル）マロナミ ド (35mg)のテトラヒ ドロフラン (2.8 mL) 溶液にトリェチルァミン （0.0245 mL) を加え、 氷水浴冷却下にクロロギ酸フエ二 ル （0.0221 mL) を滴下し、 30分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した。 得ら れた残渣の N， N—ジメチルホルムアミ ド （1.4 mL) 懸濁液にジメチルァミン （ 0.175 mL, 2. 0 Mテトラヒ ドロフラン溶液） を加え、 室温で 5時間攪拌した。 ジ ェチルァミン塩酸塩 (35.8 mg)、 トリェチルァミン （0.2 mL) を追加し、 さらに室 温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（50 mL)と 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (30 mL)で分配した。 有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルろ 過（FUJI Silysia而）に付した。 ろ液を減圧下に濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出液；へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 2〜酢酸ェチル〜酢酸 ェチル：メタノ一ル= 20 ： 1〜 10 ： 1 ) で精製した。 目的物画分を濃縮して得 られた固体をエタノール （0.5 ml)—ジェチルエーテル （2.5 ml) に懸濁させた後 、 ろ取し、通気乾燥することにより、淡赤色固体として表題化合物 2.4mg, 30 %) を得た。
^-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.89 (6H, s)， 3.58 (2H， s), 6.61 (1H, m), 7.01 (1H, m) , 7.17 (2H, m)， 7.24 (1H, m), 7.43 (1H, s) , 7.63 (2H， m)， 8.03 (1H, m)， 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.92 (1H, s), 10.10 (1H, s), 10.26 (1H， s). ESI- MS (m/z) (neg). ： 468 [M- H]- .
(実施例 85) N— （4一フルオロフェニル） _Ν' - [2—メチルー 4一 (2 ― {「（4一ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—カルボニル] ァミノ） ピリジ ン一 4一イノレオキシ） フエ二ノレ] マロナミ ド
Ν- [4— (.2—アミノビリジンー4一ィルォキシ） 一 2—メチルフエニル] -Ν ' 一 （4一フルオロフェニ Λ^) マロナミ ド （60 mg) のテトラヒ ドロフラン（6 ml) 一 N， N—ジメチルホルムアミ ド（0.090 ml)溶液にトリェチルァミン （0.042 mL) を加え、 氷水浴冷却下にクロロギ酸フエニル （0.0378 mL) を加え、 20分間攪拌 した。 反応液を減圧下に濃縮した。 得られた残渣の N, N—ジメチルホルムアミド (2.4 mL) 懸濁液に 4一 （1一ピロリジニル） ピぺリジン （93 trig) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応混合物を酢酸ェチル (50 ml)と 1 N 水酸化ナトリウム 水溶液 （30 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 これをシリカゲルろ過 （FUJI Silysia顧） し、 ろ液を減圧下濃縮した 。 残渣にエタノール（0.5 ml)を加えた後、 酢酸ェチル（1 ml)—ジェチルエーテル（5 ml)を加えて懸濁させ、 固体をろ取した。 ろ物をジェチルエーテルで洗浄し、 通気 乾燥することにより、 無色粉末として表題化合物 （62.4 mg， 71.4 %) を得た。
-匪 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.22-1.54 (2H, m), 1.66 (4H， m), 1.74—1.83 (2H, m), 2.13 (IH, m) , 2.26 (3H， s)， 2.47 (4H, m), 2, 86 (2H, m), 3.52 (2H, s), 3.97 (2H， m)， 6.55 (IH, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.96 (IH, dd, J=2.4, 8.4 Hz) , 7.05 (1H， d, J=2.4 Hz) , 7.17 (2H， dd, J=8.8, 8.8 Hz), 7.37 (IH, d, J=2.4 Hz) , 7.57 (IH, d， J=8.4 Hz), 7.64 (2H， dd, J=5.2, 8.8 Hz), 8.10 (IH, d， J=5.6 Hz), 9.16 (IH, s), 9.64 (IH, s), 10.27 (1H， s).
ESI-MS (ra/z) ： 575 [M+H]+.
(実施例 86) N— {4— [2— （3， 3—ジメチルウレイ ド） ピリジン一 4— イノレオキシ] '― 2ーメチノレフエ二ノレ } 一 N' ― (4ーフ /レオ口フエ二/レ） マロナミ 上
N— [4— (2—アミノピリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—メチノレフエ二ノレ] — N ， 一 （4一フルオロフェニノレ） マロナミ ド（60 mg)のテトラヒ ドロフラン（6 ml) - N, N—ジメチルホルムァミ ド（0.090 ml)溶液にトリェチルァミン（0.042 mL)を加 え、 氷水浴冷却下にクロロギ酸フエニル（0.038 mL) を加え、 20分間攪拌した。 反応液を減圧下濃縮した。 得られた残渣の N， N—ジメチルホルムアミ ド（2.4mL) 懸濁液にジェチルァミン塩酸塩（61 mg)、 トリェチルァミン（0.106 mL)を加え、 室 温で 7時間 20分攪拌した。 反応溶液を酢酸ェチル (50 ml)と 1 N 水酸化ナトリウ ム水溶液 (30 ml)で分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾 燥した。 溶媒留去して得られた固体をエタノール（0.5 ml)—ジェチルエーテル（5 ml)に懸濁させた。 固体をろ取し、 ジェチルェ一テルで洗浄し、 通気乾燥すること により、 無色粉末として表題化合物（52.7 mg, 75 %)を得た。
— NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.26 (3H, s) , 2.89 (6H, s) , 3.52 (2H， s)， 6.56 (1H, d, J=5.6 Hz) , 6.97 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.05 (1H, s), 7.17 (2H, dd, J=8.4, 8.4 Hz), 7.39 (1H， s), 7.57 (1H， d, J=8. Hz), 7.64 (2H, dd, J=5, 2, 8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.87 (1H, s), 9.65 (1H, s)， 10.27 (1H, s) · ESI-MS (m/z) ： 466 [ +H]+.
(実施例 87) N— (4—フルオロフェニル） 一 N， 一 (2—メチノレ一 4一 { 2 ― [(ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエ二 ル） マロナミ ド
ピロリジン一 1—カルボン酸 [4— (4一アミノー 3—メチルフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] アミ ド （100 mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （2.0 mL) 溶 液に、 室温にて N— (4—フルオロフェニル） マロニック ァシド （189 mg) , ト リエチルァミン （0.5 mL)， ( 1 H— 1 , 2, 3—ベンゾトリァゾー Λ ^— 1ーィル ォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム 'へキサフルォロホスフェート (425 mg)を加え、 50°Cで 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （60mL)と水 （60 mL)で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1 ) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた固体を酢酸ェチルに懸濁させた。 阖 体をろ取し、 ろ物をジェチルエーテルで洗浄し、 通気乾燥することにより、 無色粉 末として表題化合物 （70 mg, 45 ) を得た。
¾-NTVlR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.81 (4H， m), 2.26 (3H, s), 3.35 (4H， m)， 3.52 (2H, s), 6.55 (1H， dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.05 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.17 (2H, dd, J=9.0， 9.0 Hz), 7.48 (1H, d， J=2.8 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.64 (2H, dd, J=5.3, 9.0 Hz), 8.09 (1H, d， J=6.0 Hz) , 8.65 (ΙΗ' s)， 9.64 (1H, s), 10.26 (1H, s).
(実施例 88) N— (4—フルオロフェニル） 一 N' ― (2—メチルー 4一 { 2 一 [(モ ホリン一 4 _カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエ二 ノレ） マロナミ Κ
モルホリン一4—カルボン酸 [4— (4—ァミノ一 3—メチノレフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] アミ ド (100 mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド (2.0 mL) 溶 液に、 室温にて N— (4—フルオロフェニル） マロニック ァシド （180 mg) ， ト リエチルァミン （0.5mL)， ( 1 H— 1 , 2， 3—べンゾトリァゾーノレ一 1一ィルォ キシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（404 mg) を加え、 50°Cで 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （60 mL)と水 （60 mL) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去した後、析出した結晶を酢酸ェチルに懸 濁させ、 ろ別した。 ろ液を再度濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 10 : 1) で精製した。 目的 物画分を濃縮し、 得られた固体をジェチルエーテルに懸濁させた。 固体をろ取し、 ろ物をジェチルエーテルで洗浄し、通気乾燥することにより、淡黄色粉末として表 題化合物 （13 mg， 8.4 %) を得た。
¾—雇 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppra)： 2.26 (3H， s) , 3.40 (4H, m) , 3.52 (2H, s) ,
3.55 (4H, m), 6.57 (1H, dd， J=2.4, 5.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz) , 7.05 (1H, d， J=2.4 Hz), 7.17 (2H, dd, J=8.8, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d， J=2.4 Hz), 7.57
(1H， d, J=8.4 Hz) , 7.63 (2H， dd, J=5.2， 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.6 Hz)， 9.24
(1H, s), 9.64 (1H, s), 10.26 (1H, s).
(実施例 89) N- (3—フルオロー 4一 { 2 - [3—メチルー 3— (1—メチ ルビペリジン一 4一^ ル） ウレイ ド] ピリジンー4ーィルォキシ } フエニル） -N ' 一 （4—フノレオロフェニノレ） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 3— [4_(4一アミノー 2—フルオロフエノキシ）ピリジン一 2— ィ /レ ] 一 1ーメチノレ一 1一（1—メチルビペリジン一 4_ィル）ゥレア （30.0mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （1ml) に溶解させ、 室温にて N—（4一フルオロフ ェニル）マロニック ァシド （31.7mg)、 トリェチルァミン （0.022ml)、 （1H— 1, 2, 3—べンゾトリアゾール一 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホ ニゥム へキサフルォロホスフェート（71mg)を加え、 3時間攪拌した。反応液を酢 酸ェチルと飽和塩化ァンモニゥム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化ァンモニゥ ム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留 去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia NH，溶 出液；酢酸ェチル：エタノール =9 ： 1) により精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた残渣にジェチルエーテル （1ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通 気乾燥することにより表題化合物 （15.0mg, 33.8%) を白色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.50-1.68 (2H, t, J=7Hz) , 1.74 (2H, m), 1.96 (2H, t, J=11.6Hz), 2.23 (3H, s), 2.86 (5H, m), 3. 9 (2H， ra), 4.05 (1H， ra), 6.63 (1H， dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.02 (2H, ra), 7.11 (1H, m), 7.21 (1H， d, J=8.8Hz)， 1.24-7.36 (1H， ra), 7.48-7.62 (3H, m), 7.68 (1H， m), 8.08 (1H, d, J=6.0Hz), 8.89 (1H， brs), 9.42 (1H, brs).
ESI-MS (m/z) ： 553 [M+H]+.
(実施例 90) N- (4一フルオロフェニル） 一 N， 一 （4一 { 2 - [3—メチ ルー 3— (1—メチルビペリジン _ 4一ィル） ウレイド] ピリジン一 4ーィルォキ シ} フエ二ノレ） マロナミ ド
3— [4— (4一アミノフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] — 1一メチル一 1— (1 —メチルビペリジンー4ーィル）ゥレァ（2011^)を^[， N—ジメチルホルムアミ ド （ lml)に溶解させ、室温にて N _ ( 4—フルォ口フエニル）マロニック ァシド（22.3mg )、 トリェチルァミン （0.016ml)、 ( 1 H- 1 , 2, 3—ベンゾトリアゾールー 1— ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）]ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一 ト（49.8mg)を加え、 30 分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（30ral)と飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液（10ml)で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (10ml)、 水（10ml)、 飽和食塩水 (10ml)で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJI Silysia丽， 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：エタノール = 9 ： 1) により精製 した。 目的物画分を濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル（2ml)—へキサン (2ml)を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （ 21.3mg, 70.8%) を白色固体として得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.50-1.68 (2H, m)， 1.75 (2H, m)r 1.99 (2H, t， J=12Hz), 2.25 (3H, s), 2.87 (5H, ra), 3.48 (2H， s)， 4.09 (1H, m), 6.58 (1H， dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.02 (2H， m), 7.08 (2H， d, J=8.8Hz) , 7.20 (1H， brs), 7.53 (2H, m), 7.56-7.68 (3H, m), 8.06 (1H, d, J=6.0Hz) , 8.87-9.12 (2H, m) . ESI-MS (m/z) ： 557 [画 a]+.
(実施例 91) N- (2—フルオロー 4一 { 2 - [3—メチル一3— (1—メチ ノレピぺリジン一 4一イスレ） ウレイ ド] ピリジン一 4—イノレオキシ } フエ二ノレ） 一 N ， - (4ーフノレオロフェニノレ） マロナミ ド
窒素雰囲気下、 3— [4—（4—アミノー 3—フルオロフエノキシ）ピリジン一 2— ィル] —1ーメチルー 1一（1ーメチルビペリジン一 4—ィル）ゥレア （40.5mg) ― テトラヒドロフラン（20 mL)溶液 （製造例 1 24) に N, N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) を加えた後、 テトラヒドロフランを減圧下に留去した。 濃縮された溶液 に室温で N— ( 4—フルォ口フエニル）マロニック ァシド （42.6mg)、 トリェチルァ ミン （0.030ml)、 ( 1 H- 1 , 2, 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [ト リ (ジメチ/レアミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一ト（95.5mg)をカロ え、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（30ml)と飽和塩化ァンモニゥム水溶液 (15tnl)で分配した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液（15ml)、 水（15ml)、 飽和 食塩水（15ml)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られ た残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー （FUJI Silysia丽， 溶出液；酢酸 ェチル〜酢酸ェチル：エタノール = 95 ： 5) により精製した。 目的物画分を濃縮 後、 得られた残渣にジェチルエーテル （1ml) とへキサン（2ml)を加えて懸濁させた 。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより表題化合物 （29. lmg, 48.8%) を淡緑黄 色固体として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.48-1.71 (2H, ra), 1.78 (2H， m), 2.07 (2H， m)， 2.29 (3H, s), 2.80-3.00 (5H, m), 3.55 (2H, m), 4.16 (1H， m)', 6.55 (IH, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.92 (2H， d， J=8.8Hz) , 7.05 (2H, ra), 7.21 (IH, brs), 7.53 (2H, m), 7.69 (IH, d, J=2.4Hz) , 8.08 (1H， d， J=6. OHz) , 8.26 (IH, m), 8.63 (IH, brs), 8.80 (1H， brs).
ESI-MS (m/z) ： 553 [M+H]+.
(実施例 92) N- (2—フルオロー 4一 { 2 - [(4ーメチルー [1， 4] ジ ァゼパン一 1一力ノレボニノレ） ァミノ] ピリジン一 4—イノレオキシ } フエ二ノレ） 一 N ' ― (4ーフノレオロフェニノレ） マロナミ ド
N- [4一 （2—アミノビリジン一4—イノレオキシ） 一 2—フルオロフェニノレ] 一 N'—（4—フノレオロフェニル）マロナミ ド （17.6mg) のテトラヒ ドロフラン （2.0 mL) 溶液に リェチルァミン （0.0154 mL) を加え、 氷水浴冷却下にクロ口ギ酸フ 工ニル （0.00833 mL) を滴下し、 10分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した。 得られた残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド （1.0 mL)、 1一メチルホモピペラ ジン （0.0193 mL) を加え、 室温で 8時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50 ml) と水 （30 ml)で分配した。 有機層を飽和贪塩水 (30 raL X 3) で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去して得られた固体をへキサン：ジェチルエーテル = 1 : 1 (3.0 mL) に懸濁させた後、 ろ取した。 ろ物を通気乾燥することにより、 淡黄色粉末として表題化合物 （10.2 mg, 42.8 %) を得た。
XH-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.25 (2H, m), 1.78 (2H， m)， 2.24 (3H, s), 2.45 (2H, ra), 3.51 (4H, m), 3.58 (2H, m), 6.61 (IH, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.02 (IH, m)， 7.17 (2H, dd, J二 9.0, 9.0 Hz), 7.25 (1H， dd, J=2.4, 8.0 Hz), 7.48 (IH, d， J=2.4 Hz), 7.63 (2H, dd, J=5.0, 9.0 Hz), 8.04 (1H， m), 8.13 (1H, d， J=5.6 Hz), 8.82 (1H， s), 10.10 (1H， s)， 10.26 (1H， s).
ESI- MS (m/z) ： 539 [M+H]+.
(実施例 93) N— [2—フルオロー 4一 (2 - {3—メチルー 3— [3— (4 —メチルビペラジン一 1—ィル） プロピル] ウレイ ド } ピリジン一 4—ィルォキシ
) フエ二ノレ] 一 N' ― (4ーフノレ才ロフエ二ノレ） マロナミ ド
N— [4— (2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一2—フルオロフェニル] 一 N'—（4ーフノレオロフェニノレ）マロナミ ド （17.6mg)のテトラヒ ドロフラン （2.0 mL) 溶液にトリェチルァミ.ン (0.0154 mL) を加え、 氷水浴冷却下にク口口ギ酸フ ヱニル （0.00833 raL) を滴下し、 10分間攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮した。 得られた残渣に N， N—ジメチルホルムアミ ド （1.0 mL)、 メチルー [3— （4一 メチルビペラジン一 1—ィ プロピル] ァミン （67.1 mg) を加え、 室温で 3時 間攪拌した。 メチルー [3— （4ーメチルビペラジン一 1一^ fル） プロピル] アミ ン（34.5mg) を追加し、 室温でさらに 3時間攪拌した。 さらにメチル一 [3— （4 ーメチルビペラジン一 1一ィル） プロピル] ァミン （34.5 rag) を追カ卩し、 室温で
2. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50 ml)と水 （30 ml)で分配した。 有機 層を飽和食塩水 (30 mL X 3) で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留 去して得られた残渣をシリカゲルカラム （FUJI Silysia NH, 溶出液；酢酸ェチル ： メタノール =20 ： 1〜10 ： 1)で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた 残渣に酢酸ェチル （0.5 mL)、 へキサン（2.5 mL)を加えて懸濁させた。 固体が沈殿 した後、 上清を除去し、 残った溶媒を減圧下に留去した。 残渣を減圧乾燥すること により、 無色粉末として表題化合物 （46.7 mg, 12.4 %) を得た。
XH-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppra)： 1.68 (2H, ra), 2.11—2.60 (11H, m), 2.81 (3H， s), 3.31 (4H, m), 3.58 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz)， 7.01 (1H, m), 7.17 (2H, dd, J=8.8, 8.8 Hz), 7, 24 (1H, dd, J=2.8， 7.6 Hz), 7.42 (1H， d, J=2.0
Hz), 7.63 (2H, dd, J=4.8, 8.8 Hz), 8.03 (1H， d, J=5.6 Hz), 8.10 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.47 (IH, brs), 10.10 (IH, s), 10.26 (1H， s).
H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.78 (2H, m)， 2.26—2.78 (11H, m), 2.89 (3H, s)， 3.38 (4H, m), 3.55 (2H, s), 6.52 (IH, dd, J=2.2, 5.6 Hz), 6.88 (2H, m), 7.01 (2H, m)， 7.51-7.57 (3H, m), 8.06 (1H， d, J=5.6 Hz) , 8.20 (1H， m), 9.07 (IH, s)， 9.13 (IH, s).
ESI-MS (m/z) ： 596 [M+H]+.
以下に記載された実施例は、実施例 1〜 93に記載された方法に準じて合成された
(実施例 94) ピロリジン一 1一カルポチオイック ァシド {4ー [3—クロ口 一 4一（ 3—フエニルァセチルチオゥレイド）フエノキシ] ピリジン一 2—ィル }了 K
2—フエニルァセチル クロリ ド （0.067ml)、 チォシアン酸カリウム （99. Img)、 4 - (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一2— [(ピロリジン一 1—ィル） チォカルボニルァミノ] ピリジン （99.6mg) より表題化合物 （15.7mg, 14.6%) を 淡黄色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.05 (4H, m), 3.40—4.10 (6H， ra), 6.62 (IH, m), 7.09 (IH, dd, J=2.8, 9.2Hz) , 7.20-7.50 (6H， ra), 7.72 (1H， ra), 8.11 (IH, m), 8.36 (2H, dd, J=9.2Hz), 8.55 (1H， m), 12.42 (1H， s).
(実施例 95) 4— {3—クロ口— 4— [3 - (2—フエ二ルァセチル) チォゥ レイド] フエノキシ } —2— [(ピロリジン一 1一ィル) 力ルポニルァミノ] ピリ ジン
2—フエニルァセチル クロリ ド (0.2ml)、 チォシアン酸力リウム (292mg)、 4一 (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） - 2 - [(ピロリジン一 1一ィル) カルボ ニルァミノ] ピリジン （166mg) より、 表題化合物 （88.8mg, 35%) を白色結晶とし て得た。
—蘭 Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.70-1.90 (4H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.82 (2H, s)， 6.59 (1H， dd, J:2.4， 5.6Hz), 7.18 (IH, m)， 7.20—7.40 (5H, ra) , 7.43 (1H， d, J=3.2Hz), 7.53 (IH, d， 2. OHz), 8.04 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.13 (IH, d, J=5.6Hz) , 8.74 (IH, s), 11.88 (1H， s), 12.36 (IH, s).
(実施例 96) 4— { 3—クロロー 4一 [3 - (2—フエ二ルァセチル) チォゥ レイド] フエノキシ } -2- [(モルホリン一 4—ィル) 力ルポニルァミノ] ピリ ジン
2—フエニルァセチル クロリ ド （125mg)、 チォシアン酸カリウム （157mg)、 4一 (4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ） 一 2— [(モルホリン一 4 ル） カルボ ニルァミノ] ピリジン （56.2mg) より、 表題化合物 （34.3mg， 41%) を白色粉末と して得た。
-匿 Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 3.30-3.40 (4H, m) , 3.50-3.60 (4H, m) ' 3.84 (2H, s)， 6.62 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7.20-7.50 (8H， m), 8.06 (IH, d， J=8.8Hz), 8.16 (IH, d, J=5.6Hz), 9.33 (IH, s), 11.90 (IH, s), 12.38 (1H， s) .
(実施例 9 7) '4— {4— [3 - (2—シクロプロピルァセチル) チォウレイド ] 一 2—フノレオロフエノキシ } 一 2— [(ピロリジン一 1一イスレ) 力/レポ二ノレアミ ノ] ピリジン
2—シクロプロピルァセティック ァシド （114.2mg)、 ォキザリル クロリ ド （ 0.105ml) , チォシアン酸カリウム （222mg)、 4一 （ 4—アミノー 2—フノレオロフェ ノキシ） 一 2— [(ピロリジン一 1—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （103tng ) より、 表題化合物 （61.9mg, 42%) を淡黄色結晶として得た。
¾-N R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.15-0.25 (2H, ra), 0.40-0.60 (2H， m), 1.02 (IH, m)， 1.80-1.90 (4H， m), 2.38 (2H, d, J=7.2Hz) , 3.20-3.40 (4H, ra) , 6.61 (1H， dd, J=2.4, 6. OHz), 7.30—7.60 (3H， m), 8.03 (IH, m), 8.13 (IH, d， J=6. OHz) , 8.74 (IH, s), 11-51 (IH, s), 12.66 (IH, s) .
(実施例 98) _ 4 -J 4- [3- (3—エトキシプロピオニル） チォゥレイド 1 フエノキシ } — 2— [(ピロリジン一 1—ィル） カルボニルァミノ] —ピリジン 3—エトキシプロピオニック ァシド （50mg)、 塩化チォニル （0.5ml)、 チオシァ ン酸カリウム （81mg)、 4- (4一アミノフエノキシ） _2— [(ピロリジン一 1一 ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （50mg) より、 表題化合物 （10.2mg, 13%) を 淡黄色粉末として得た。
XH-NMR Spectrum (DMS0-d6) 5 (ppm) 1.11 (3H t J=7.2Hz) , 1.70-1.90 (4H m)，
2.70-2.75 (2H, m), 3.20—3.70 (8H, m), 6.60 (1H dd J=2.4, 5.6Hz) , 7.18-7.21 (2H, m), 7.52 (1H, s) 7.72—7.75 (2H, m)， 8.13 (1H, d J=5.6Hz) , 8.72 (1H, s), 11.50 (1H s)， 12.51 (1H, s).
(実施例 99) ピぺリジン一 1一力ルボン酸 {4一 [3—クロロー 4一 （3— フエニルァセチルチオウレイド） フエノキシ] ピリジンー2—ィル } アミ ド ピぺリジン一 1一力ルボン酸 [4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] アミ ド（52 mg, 0.15 ol 0. 1 Mフエニルァセチルイソチォ シァネート ァセトニトリル溶液 (7.5 ml, 0.75 mmol)より 無色粉末として表題 化合物 (20 mg, 0： 038 mmol, 25 %) を得た。
XH-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm) 1.45 (4H m), 1.54 (2H, ra), 3.39 (4H,. m),
3.84 (2H, s), 6.59 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.19 (1H dd, J=2.6 8.8 Hz), 7.29 (1H, m), 7.33-7.38 (4H m 7. 5 (2H m), 8.06 (1H, d, J=8.8 Ήζ) , 8.15 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.19 (1H s 11.90 (1H, s 12.38 (1H, s).
ESI-MS (m/z) 524 [M+H]+.
(実施例 1 00) ァゼチジン一 1一力ルボン酸 {4一 [3—クロロー 4— (3 一フエニルァセチルチオウレイド） フエノキシ] ピリジンー2—ィル } アミ ド ァゼチジン一 1—カルボン酸 [4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリ ジンー2—ィル] アミ ド（48 mg, 0.15 ol) 0. 1 Mフエニルァセチルイソチ オシァネート ァセトニトリル溶液（7.5 ml, 0.75 mmol)より 無色粉末として表 題化合物 （27 mg, 0.054 mmol, 36 %) を得た。
—麵 Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm) 2.13 (2H, m), 3.84 (2H, s)， 3.95 (4H, m)， 6.60 (1H, dd, J=2.0， 6.0 Hz), 7.19 (1H, dd, J=2.8, 8.4 Hz), 7.27 (1H, m)， 7.35 (4H， m), 7.45 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.56 (1H， d， J=2.0 Hz) , 8.07 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.14 (1H， d, J=6.0 Hz) , 9.13 (1H， s)， 11.90 (1H, s)， 12.38 (1H， s).
(実施例 101) 1— （ 3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4— ( 2—フル オロー 4— { 3 - [(4—フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキ シ） ピリジン一 2—ィル] ゥレア
1一 [4— (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 3—フルオロフェニル] 一 3— [(4—フノレオロフェニノレ） ァセチノレ] テオウレァ（100 mg)、 クロロギ酸フエ ニル（0.0454 ml)、 N, N—ジェチルー 1 ' 3—プロパンジァミン（0.151 ml)より
、 無色粉末として表題化合物 （0.8 mg, 0.6 ) を得た。
-删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.26 (6H, t, J=7.2 Hz) , 1.98 (2H, m), 3.07 (6H， m), 3.31 (2H, m)， 3.68 (2H, s), 6.64 (1H, dd, J=2.0， 6.6 Hz), 7.05 (2H， dd, J=8.4, 8.4 Hz), 7.15 (1H, dd, J=8.8, 8.8 Hz)， 7.19-7.25 (3H, m), 7.35 (1H, m), 7.86 (1H， d, J=6.6 Hz), 7.94 (1H, dd, J=2.2, 11.4 Hz), 8.41 (1H, brs), 8.74 (1H, s), 12.04 (1H， brs), 12.46 (1H， s).
ESI-MS (ra/z)： 571 [M+H]+.
(実施例 102) 1—メチルビペリジン一4—カルボン酸 （4— {2—フルォ ロー 4_ [3— (4—フノレオロフェニノレ） ァセチノレチォウレイ ド] フエノキシ } ピ リジン一 2—イノレ） アミ ド
tーブチノレ 4一 （4一 {2—フルオロー 4一 [3— (4—フノレオロフェニノレ） ァ セチルチオウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィルカルバモイル） ピぺリジン 一 1—カルボキシレート （38.8 mg, 0.062 mmol) と トリフルォロ酢酸 （0.50 ml) からピぺリジン一 4一力/レボン酸 （4— { 2—フノレオロー 4— [3— (4—フノレ オロフェニル） ァセチルチオウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一2—ィル） アミ ド 粗生成物を得た （ESI- MS (m/z) ： 526)。 この粗生成物、 37%ホルマリン水溶液 (0.0231 ml)、 酢酸 (0.0142 ml). トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （26.3 rag) より、 無色粉末として表題化合物 （1.1 mg, 3.29 %) を得た。
¾-N R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.70-1.83 (2H, m), 1.99 (2H, m)， 2.67 (1H， m), 2.76 (3H, m)， 2.84-2.98 (2H, m), 3.45 (2H, m), 3.83 (2H, s)， 6.74 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 7.18 (2H， m), 7.36-7.42 (3H， m), 7.53 (1H, m), 7.67 (1H, d, J=2.4 Hz) , 8.00 (1H, dd, J=2.2, 12.2 Hz), 8.23 (1H， d, J=6.0 Hz) , 10.76
(1H, s), 11.81 (1H, s), 12.47 (1H, s) .
ESI-MS (m/z) ： 540 [M+H]+.
(実施例 103) モルホリン _4一力ルボン酸 {4- [3—メチル一4— (3 —フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジンー2—ィル } アミ ド 2—フエニルァセチノレ クロリ ド（0.038 ml)、 チォシアン酸カリウム（58 mg)、 モ ルホリン一 4一力ルボン酸 [4— (4ーァミノ一 3—メチルフエノキシ） ピリジ ンー 2—ィル] アミ ド （66mg)より、 淡褐色固体として表題化合物 （7.0mg, 6.9 % ) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.19 (3H， s), 3.41 (4H, m), 3.56 (4H, m), 3.83 (2H, s), 6.57 (1H, m), 7.01 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (1H, s), 7.30 (1H, ra), 7.35 (4H, m), 7.44 (1H, m)， 7.65 (1H, m), 8.14 (1H, ra), 9.27 (1H, m) , 11.74 (1H, s)， 12.04 (1H, s).
ESI-MS (m/z) (neg. ) ： 504 [ -H]".
(実施例 104) ピロリジン— 1 _カルボン酸 {4一 [3—メチルー 4— (3 —フエニルァセチルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド ' 2—フエニルァセチノレ クロリ ド（0.038 ml)、 チオシアン酸カリウム（58 mg)、 ピ 口リジン一 1一力ルボン酸 [4— (4ーァミノ一 3—メチルフエノキシ） ピリジ ン一 2—ィル] ァミ ド（62 mg)より、 無色粉末として表題化合物 （18 mg, 18 %) を 得た。
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.81 (4H, m), 2.19 (3H, s), 3.35 (4H, m), 3.83 (2H, s), 6.55 (1H， m), 7.01 (1H, m), 7.10 (1H, s), 7.28-7.36 (5H, m), 7.53 (IH, s), 7.66 (IH, ra), 8.12 (1H， d, J=6.0 Hz) , 8.70 (IH, brs), 11.73 (1H， s)， 12.04 (IH, s).
(実施例 105) 4— {3—クロロー 4一 [3— (2—フエ二ルァセチル) チォ ウレイ ド] フエノキシ } —2— （シクロプロピルカルボニルァミノ） ピリジン
2—アミノー 4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン （471mg)、 トリ ェチルァミン （0.38½1)、 シクロプロパンカルボン酸 （0.22ral)、 （1H— 1, 2,
3—べンゾトリァゾールー 1—ィルォキシ） [トリ （ジメチ ァミノ）] ホスホニゥ ム へキサフスレオ口ホスフェート（1216mg)より、 4一 （4—ァミノ一 3—クロロフ エノキシ） 一 2— （シク口プロピルカルボニルァミノ） ピリジン粗生成物 （6¾ng ) を得た。 この粗生成物 （63mg)、 2—フエニルァセチル クロリ ド （97mg)、 チォ シアン酸カリウム （122mg) より、 表題化合物 （30.6mg, 2工程 6.4%) を白色結晶 として得た。
¾-N R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.87 (2H, m), 1.25 (2H, m), 1.99 (ΙΗ' m), 3.85 (2H, s), 6.71 (IH, m), 7.21 (IH, m)， 7.22-7.40 (5H, m)， 7.48 (IH, d， J=3.2Hz), 7.72 (IH, d， J=2. OHz) , 8.08 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.23 (IH, d, J=5.6Hz), 10.91 (IH, s), 11.91 (1H， s)， 12.40 (IH, s).
(実施例 106) 4— { 2—フルオロー 4一 [3— (2—シクロプロピルァセチ ル） ウレイ ド] フエノキシ } 一 2— [(ピロリジン一 1—ィル） カルボニルァミノ ] ピリジン
2—シクロプロピルァセトアミ ド （124mg)、 ォキザリル クロリ ド （0.109ml)、 4 - (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一2— [(ピロリジン一 1一ィル） 力 ルポニルァミノ] ピリジン （79mg) より表題化合物 （8.5mg, 7.7%) を白色結晶と して得た。
ー删 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 0.17-0.21 (2H， m), 0.47-0.52 (2H, m), 1.03 (IH, ra), 1.70-1.90 (4H, m), 2.29 (2H, d, J=7.2Hz) , 3.20—3.40 (4H, m), 6.60 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7.30-7.48 (3H, m), 7.79 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.11 (IH, d， J=5 6Hz), 8.70 (IH, s), 10.70-10.74 (2H， m).
(実施例 1 0 7) 4— ( 2—フルオロー 4一 { 3 - [ 2— （4—フルオロフェニ ル） ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） 一 2— 「（メチルァミノ） カルボニルアミ ノ] ピリジン
2 - (4—フルオロフェニル） ァセトアミ ド （153.2mg)、 ォキザリル クロリ ド （
0. 110ml), 4— (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一 2— [(メチルァミノ ) カルボニルァミノ] ピリジン （107mg) より、 表題化合物 （9.8mg, 5.6%) を淡黄 色粉末として得た。
¾ -删 R Spectrum (DMS0_d6) δ (ppm)： 2.67 (3H, d， J=4.4Hz), 3.75 (2H, s), 6.55 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.91 (IH, s)， 7. 15-7.41 (6H, m), 7.77 (1H， dd, J=2.4,
8.8Hz)， 7.82 (1H， m), 8.06 (1H， d, J=5.6Hz)， 9.15 (IH, s), 10.58 (1H， s)， 11.03 (IH, s).
(実施例 1 0 8) 1 - ( 3ージェチルァミノプロピル） 一 3— { 4一 [ 2—フル オロー 4— ( 3—フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—イノレ} ゥレア
1一 （3—ジェチルァミノプロピル） 一 3— [4一 （4ーァミノ一 2—フルオロフ エノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] ゥレア（100 mg, 0.266 mraol) 、 フエニノレアセチ ルイソシァネート 0. 5 Mへキサン溶液 （3.4 ml, 製造例 1 )より、 無色粉末とし て表題化合物 （27.1 mg, 19 %) を得た。
-蘭 R Spectrum (D S0-d6) δ (ppm)： 0.93 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.53 (2H, m),
2.35-2.46 (6H, m), 3. 13 (2H, m), 3.74 (2H， s), 6.55 (IH, d, J=5.6 Hz), 6.90 (IH, s), 7.27-7.41 (7H, m), 7.78 (IH, d, J=8.8 Hz), 8.01 (1H， m), 8.05 (IH, d， J=5.6 Hz) , 9.11 (IH, s)， 10.61 (1H， s) , 11.05 (IH, s).
ESI- S (m/z) ： 537 [M+H]+.
—(実施例 1 0 9) —1—メチルビペリジン _ 4—カルボン酸 { 4 _ [ 2—フルォ 口一 4一 （3—フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ」 ピリジン一 2—ィル } 了 tーブチノレ 4一 { 4 - [2—フルオロー 4一 (3—フエニノレアセチノレゥレイ ド) フエノキシ] ピリジン一 2—ィノレカルバモイノレ } ピぺリジン一 1一力/レポキシレー ト （60 mg, 0.101 mmol) と トリフルォロ酢酸 （0.50 ml) からピぺリジン一 4一力 ノレボン酸 {4— [2—フルオロー 4— (3—フエニルァセチノレウレイ ド） フエノ キシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド粗生成物を得た。 （ESI-MS (m/z) ： 492)。 こ の粗生成物、 37 %ホルマリン水溶液 （0.0376 ral, 0.505 mmol)、酢酸 （0.0231 ml, 0.404 mmol) N トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （42.8 mg, 0.202 mmol) よ り、 無色粉末として表題化合物 （51.1 mg, 22.5 %) を得た。
—删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.49—1.61 (2H, m), 1.67 (2H， ra), 1.80 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.39 (1H， m), 2.76 (2H, ra), 3.74 (2H, s)， 6.71 (1H， ra), 7.25-7. 2 (7H, m)， 7.64 (1H， d， J=l.6 Hz), 7.78 (1H, ra), 8.19 (1H， d, J=6.0 Hz), 10.51 (1H， s)， 10-62 (1H， s)， 11.05 (1H， s).
ESI-MS (m/z) ： 506 [M+H]+.
(実施例 1 10) ピロリジン一 1—カルボン酸 {4ー [3—メチルー 4一 （3 一フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
ピロリジン一 1—力 ボン酸 [4一 （4一アミノー 3—メチルフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] アミ ド （100 mg, 0.32 mmol)、 フエニルァセチルイソシァネート (2.0 ml, 1.0 mmol, 0.5 Mへキサン溶液、 製造例 1 )より、 無色粉末として表題化 合物 （6.8 mg, 4.5 %) を得た。
'H-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, ra), 2.22 (3H, s), 3.34 (4H, ra), 3.75 (2H， s), 6.54 (1H, dd, J=2.4， 5.6 Hz) , 6.99 (1H， dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.27—7.37 (5H， ra), 7， 46 (1H, d, J=2.4 Hz), 8,01 (1H, d, J=8.4 Hz) , 8.08 (1H， d, J=5.6 Hz) , 8.64 (1H, s)， 10.48 (1H, s), 11.04 (1H， s).
ESI-MS (m/z) ： 474 [ +H]+. (実施例 1 1 1) モルホリン一 4—カルボン酸 {4一 「2—メチノレー 4一 （3 一フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ 1 ピリジン一 2—ィル } アミ ド
モルホリン一 4一力ルボン酸 [4一 （4ーァミノ _2—メチルフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] アミ ド (80 mg, 0.24瞧 ol)、 フエニルァセチルイソシァネート ( 0. 5 Mへキサン溶液） (2.0 ml)より、 無色粉末として表題化合物 （10.5 mg, 8.8 %) を得た。
¾—删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.07 (3H, s) , 3.39 (4H, m) , 3.55 (4H, m) ,
3.73 (2H， s)， 6.51 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 7.04 (1H， d， J=8.8 Hz) , 7.26-7.35 (6H, m), 7.46 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.50 (1H， s), 8.09 (1H, d， J=5.6 Hz) , 9.21 (1H， s), 10.49 (1H, s), 10.97 (1H, s).
ESI - MS (m/z) ： 512 [M+Na]+.
(実施例 1 1 2) ピロリジン— 1—カルボン酸 {4一 [2—メチルー 4一 （3 —フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
ピロリジン一 1一力ルボン酸 [4— (4—アミノー 2—メチルフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィノレ] アミ ド（80mg, 0.256mmol)、 フエニノレアセチルイソシァネート （ 0. 5 Mへキサン溶液） (2.0 ml)より、 無色粉末として表題化合物 （11.3 mg, 9.32 %) を得た。
-删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, m), 2.07 (3H， s), 3.32 (4H, m),
3.74 (2H, s), 6.49 (1H， d, J=6.0 Hz) , 7.04 (1H, d, J=9.0 Hz) , 7.23—7.38 (6H， m), 7.45 (1H， d, J=9.0 Hz), 7.50 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.62 (IH, s), 10.49 (1H， s)， 10.96 (1H, s).
ESI— MS (m/z) ： 496 [M+Na]+.
(実施例 3L 1 3) N- (4一フルォロベンジル） 一N' — （3—フルオロー 4一 { 2 - [(ピロリジン一 1—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ
} フエニル） ォキザラミ ド
4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一2— [(ピロリジン一 1—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン （100mg)、 トリェチルァミン （0.132ral)、 N— （4一 フノレオ口べンジノレ） ォキザリ ック ァシド （187mg)、 （1H— 1, 2， 3—ベンゾ トリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサ フルォロホスフェート（419mg)より表題化合物 （74.4mg, 48%) を白色結晶として得 た。
^- MR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.70-1.90 (4H, m), 3.20—3.40 (4H, m), 4.38 (2H, d, J=6. OHz) , 6.61 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz)， 7.16 (2H, m), 7.34-7.40 (3H, m)， 7.46 (IH, d, J=2. OHz) , 7.78 (1H， d, J=8.8Hz), 7.97 (IH, m), 8.11 (IH, d, J=5.6Hz), 8.70 (1H， s)' .9.63 (IH, t, J=6.0Hz), 11.03 (IH, s) .
(実施例 1 14) N- (4一フルオロフェニル) 一 N' — {4- [2 - (2, 2 ージメチルプロピオニルァミノ) ピリジン一 4一ィルォキシ] —2—フルオロフェ 二ル} マロナミ ド
N- (4—フルオロフェニノレ） -N' 一 [4— (2—アミノピリジン一 4—ィ /レオ キシ）一 2—フルオロフェニル]マロナミ ド (20. Omg)、 トリエチルァミン（0.020ml )、 塩化ビバロイル （0.009ml) より表題化合物 (3.7mg, 15%) を淡黄色粉末として 得た。
^- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.29 (9H， s)， 3.57 (2H, s)， 6.63 (1H， m)， 6.90-6.93 (2H, m), 7.02-7.07 (2H, m)， 7.51-7.55 (2H, m), 7.85 (IH, d， J=2.4Hz) , 8.03 (IH, s), 8.13 (IH, d, J=5.6Hz) , 8.28 (IH, m), 8.69 (1H， brs), 8.90 (IH, brs).
(実施例 1 1 5) N— （4一フルオロフヱニル） 一 N' — （4一 { 2 - [(2— ジメチノレアミノ） ァセチノレアミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } —2—フルオロフ ェニル) マ πナミ ド、
N— (4—フルオロフェニル） 一 N， 一 [4一 （2—ァミノピリジン一 4一ィルォ キシ） _ 2—フルオロフェニル] マロナミ ド （50mg)、 トリェチルァミン （0.088ml )、 N, N—ジメチルグリシン （65mg)、 （1H— 1， 2， 3—ベンゾトリアゾール 一 1一イノレオキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホス フェート（278tng)より表題化合物 （8.6mg, 14%) を白色粉末として得た。
¾一 NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.37 (6H, s) , 3.06 (2H, s) ' 3.55 (2H, s) , 6.63 (1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz)， 7.05 (2H, m), 7.30-7.55 (2H, m), 7.87 (1H, ra), 8.17 (1H, d， J=5.6Hz)， 8.29 (1H, m), 8.57 (1H, brs)， 8.79 (1H， brs), 9.69 (1H, brs).
(実施例 1 16) (4— {3—フルオロー 4一 [2 - (4一フルオロフェニルカ ルバモイノレ）ァセチルアミノ]フエノキシ } ピリジン一 2—ィル）カノレバミック ァ シド メチノレエステノレ
N— （4一フルオロフェニル） 一 N， ― [4— (2—アミノビリジン一4—ィルォ キシ）一 2—フルオロフェニル]マロナミ ド（11.3mg)、.トリェチルァミン（0.016ml )、 クロ口ギ酸メチル （0.0044ml) より表題化合物 （5. Orag, 39%) を白色粉末とし て得た。
¾一 MR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 3.59 (2H, s)， 3.63 (3H， s), 6.68 (1H, m), 7.00-7.30 (4H, m)， 7.41 (1H, s), 7.50-7.70 (2H, m), 8.05 (1H， m)， 8.16 (1H, m), 10.11 (1H, s), 10.26 (1H, s), 10.29 (1H, s).
(実施例 1 17) N— （4— {2— [3— (3—ジェチルァミノプロピル） 一 3 —メチルゥ ィド] ピリジン一 4—ィルォキシ } — 3 _フルオロフェニノレ） 一N' - (4ーフゾレオ口フエ二ノレ） マロナミ ド
1一 ( 3―ジェチルァミノプロピル) - 3 - [4 - (4一アミノー 2—フルオロフ エノキシ） ピリジン一 2—ィル] _1ーメチルゥレア （50 mg) 、 N— (4—フル オロフェニル） マロニック ァシド （76.3 mg) , トリェチルァミン （0.0539 ml), ( 1 H- 1 , 2， 3—ベンゾトリアゾール一 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァ ミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （171mg)より、 淡黄色粉末と して表題化合物 （31 rag, 42 %) を得た。
—删 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.97 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.68 (2H, m), 2.31-2.60 (6H, ra), 2.79 (3H, s)， 3.28 (2H, m), 3.49 (2H， s), 6.55 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz) , 7.17 (2H， dd, J=9.2, 9.2 Hz)， 7.30-7.41 (3H, m) , 7.63 (2H， dd, J=5.2, 9.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J=2.4， 8.8 Hz), 8.07 (1H， d， J=6.0 Hz), 10.21 (1H, brs), 10.26 (1H, s), 10.50 (1H， s) .
(実施例 1 18) N- (4- { 2- [3- (3—ジェチルァミノプロピル） ゥレ イ ド] ピリジン一 4一イノレオキシ } 一 3—フノレォロフエ-ノレ） 一 N' - (4ーフ /レ オロフェニノレ） マロナミ ド
1 - (3—ジェチルァミノプロピル） 一3— [4— (4—アミノー 2—フルオロフ エノキシ） ピリジンー2—ィノレ] ゥレア （50 mg) 、'N— (4—フノレオロフェニノレ ) マロニック ァシド （78.7 mg)、 トリェチルァミン （0.2 ml)、 （1 H— 1， 2, 3—ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥ ム へキサフルォロホスフェート （176 mg) より、 淡黄色粉末として表題化合物 (31 rag, 42 %) を得た。
-腿 Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.93 (6H, t， J=6.8 Hz) , 1.53 (2H, m) , 2.37 (2H， m)， 2.43 (4H， q, J=6.8 Hz), 3.13 (2H, m), 3.49 (2H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz), 6.89 (1H， d， J=2.4 Hz)， 7.17 (2H， dd, J=8.8, 8.8 Hz) , 7.31-7.41 (2H， m), 7.63 (2H, dd, J=5.0, 8.8 Hz), 7.83 (1H， dd, J二 2.4， 13.0 Hz), 8.01 (1H, m)， 8.05 (1H, d, J=5.8 Hz) , 9.10 (1H， s), 10.26 (1H， s), 10.51 (1H, s) . ESI-MS (m/z) ： 555 [M+H]+.
(実施例 1 1 9) N- (4- {2- [3- ( 3—ジェチルァミノプロピル） 一 3 —メチノレウレイ ド] ピリジン一4—イノレオキシ } 一 2—メチズレフェニノレ） 一 N' —
(4—フノレオロフェニノレ） マロナミ ド
N— [4一 (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—メチルフエニル] — N ， 一 （4—フルオロフェ -ル） マロナミ ド（60 tng) 、 トリェチルァミン（0.042 ml) 、 クロロギ酸フエ二ノレ（0.038 ml)、 N, N—ジェチズレ一 N' —メチノレプロパン一 1 , 3—ジァミン（93. Img)より、 無色粉末として表題化合物 （7.4 mg, 8.6 %) を得 た。
¾-NMR Spectrum (D S0-d6) δ (ppm)： 0.97 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.68 (2H， m), 2.26 (3H, s)， 2.36 (2H， m)， 2.53 (2H, m), 2.80 (3H, s), 3.31 (4H, m), 3.52 (2H, s)， 6.50 (1H， dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 6.96 (1H， d, J=2.4, 8.8 Hz), 7.04 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.17 (2H, dd, J=9.2, 9.2 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.57 (1H, d, J=8.8 Hz) , 7.64 (2H， dd, J=5.2, 9.2 Hz), 8.06 (1H， d， J=5.6 Hz) , 9.64 (1H, s)， 10.02 (1H, brs), 10.27 (1H, s) .
ESI- MS (m/z) ： 565 [M+H]+.
(実施例 1 20) N— [4— (2—ァセトアミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一 2—メチルフエニル] —N' - (4—フルオロフェニル） マロナミ ド
N- [4一 （2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—メチルフエニル] — N ' - (4—フルオロフェニル） マロナミ ド（60 rag)、 トリェチルァミン（0.027 ml) 、 塩化ァセチル （0.053 ml)より、 無色結晶として表題化合物 （33.7 mg, 51 %) を 得た。
XH-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.04 (3H, s), 2.26 (3H， s), 3.53 (2H， s)，
6.64 (1H， d, J-5.6 Hz) , 6.99 (1H, d， J=8.2 Hz) , 7.07 (1H， s), 7.17 (2H, dd, J=8.6, 8.6 Hz), 7.58 (1H， d, J=8.2 Hz), 7, 62-7, 66 (3H, m), 8.17 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.65 (1H, s), 10.27 (1H, s)， 10.53 (1H， s) .
ESI-MS (m/z) ： 459 [M+Na]+.
(実施例 1 2 1) N- (4一フルオロフェニル） 一 N， - (3—メチルー 4— {
2 - [(モルホリン一 4—力ルポニル） ァミノ] ピリジン _ 4ーィルォキシ } フエ 二ノレ) マロナミ ド
モルホリン _ 4一力ルボン酸 [4— (4一アミノー 2—メチルフエノキシ) ピリ ジン一 2—ィノレ] アミ ド （50tng)、 N—（4ーフノレオロフエニスレ）マロニック ァシ ド （90mg)、 (1 H- 1, 2, 3—べンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （202 mg)より、 無 色粉末として表題化合物 （14 rag, 18 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) 6 (ppm)： 2.08 (3H， s), 3.39 (4H, in), 3.47 (2H， s)， 3.53 (4H, m), 6.51 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=9.2 Hz) , 7.16 (2H， dd， J=9.0， 9.0 Hz), 7.26 (1H， s), 7.51 (1H， m), 7.61-7.65 (3H, m), 8.09 (1H, d， J=6.0 Hz), 9.20 (1H， s), 10.23 (2H, s).
ESI— MS (m/z) ： 508 [M+H]+.
(実施例 1 22) N— (4一フルオロフェニル) 一 N' — （3—メチル一4一 { 2一 [(ピロリジン一 1一カルボ-ル） ァミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエ 二ズレ) マロナミ ド
ピロリジン一 1—カルボン酸 [4— (4一アミノー 2—メチルフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] アミ ド (50 mg)ヽ N—（ 4—フルォ口フエニル）マロニック ァシ ド （95mg)、 （1H— 1， 2, 3—ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート （212mg)より、 無 色粉末として表題化合物 （27 mg, 34 %) を得た。
XH-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, m), 2.08 (3H, s), 3.22 (4H， m),
3.47 (2H， s)， 6.50 (1H, dd， J=8.8 Hz) , 7.04 (1H， dd, J=8.8 Hz) , 7.16 (1H, dd, J=8.8， 8.8 Hz), 7.36 (1H， d, J=2. Hz), 7.51 (2H， dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.60-7.65 (3H, m), 8.07 (1H， d, J=6.0 Hz), 8.61 (1H, s), 10.23 (2H, s).
ESI— MS (m/z) ： 492 [M+H]+.
(実施例 123) N- (4一 { 2 - [3— （ 3—ジェチルアミノエチル） ゥレイ ド 1 ピリジン一 4一イノレオキシ } 一 2—クロ口フエニグレ） 一 N， 一 （4ーフノレオ口 フエ二ノレ) マ'ロナミ ド
1— [4— (4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ）ピリジン一 2—ィル] —3— (2 ージェチルアミノエチル）ゥレア （95.9mg)、 N— （4一フルオロフェニル） マロ二 ック ァシド （150mg)、 トリェチルァミン （0.106ml)、 （ 1 H— 1 , 2, 3—ベン ゾトリアゾール一1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）]ホスホニゥム へキ サフルォロホスフエ一ト（337rag)より表題化合物 9.7mg, 56.3%) を淡黄色粉末と して得た。
¾-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.00 (6H, t， J=7.2Hz)， 2.49-2.52 (6H, m), 3.19-3.21 (2H， m), 3.61 (2H， m), 6.56 (1H， dd， J=2.4, 5.6Hz)， 6.91 (IH, s), 7.10-7.25 (3H, ra) , 7.43 (IH, d, J=2-4Hz)， 7.63 (2H, dd, J=5， 7Hz)， 7.99-8.01 (IH, ra), 8.07 (IH, d, J=6.0Hz)， 8.20 (1H， m), 9.24 (IH, brs), 10.05 (IH, s)， 10.30 (1H， s).
(実施例 124) N- (2—クロ口一 4— { 2 - [3— ( 3 _モルホリン一 4一 レプロピル） ウレイ ド] ピリジン— 4ーィルォキシ } フエニル） _Ν' — （4— フノレ才ロフエ二ノレ） マロナミ ド
1一 [4一 （4ーァミノ一 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 3— ( 3—モルホリン一 4ーィルプロピル） ゥレア （100mg)、 N— (4—フノレオロフェニ ル） マロニック ァシド （146mg)、 トリェチルァミン （0.103ral)、 （1H— 1， 2 , 3—べンゾトリアゾール一 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニ ゥム へキサフルォロホスフェート（328mg)より表題化合物 （90. lmg， 62.4°/。） を白 色粉末として得た。
—蘭 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppra)： 1.59 (2H,m), 2.22-2.40 (6H, ra), 3.15 (2H, ra), 3.56 (4H, m)， 3.62 (2H, m), 6.57 (IH, dd, J=2.0,6.0Hz), 6.94 (IH, m) , 7.10-7.25 (3H, m), 7.43 (IH, d, J=2.8Hz)， 7.55-7.70 (2H， m) , 7.99-8.06 (2H, m), 8.08 (IH, d, J=6.0Hz) , 9.13 (IH, s), 10.05 (IH, brs), 10.30 (1H， brs).
(実施例 125) N— [2—クロ口一 4— (2— { 3 - [3— (4—メチルピぺ ラジン一 1—ィル） プロピル] ウレイ ド } ピリジン一 4一ィルォキシ） フエニル] 一 N' - (4ーフノレ才ロフエニ レ） マロナミ ド
1 - [4— (4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] —3— [ 3— (4—メチルビペラジン一 1 _ィル）プロピル] ゥレア （100mg)、 N- (4一 フルオロフェニル） マロニック ァシド （151mg)、 トリェチルァミン （0.107ml)、 (lH—l, 2, 3—べンゾトリァゾールー 1—ィルォキシ） [トリ （ジメチノレア ミノ）] ホスホユウム へキサフルォロホスフェート（339mg)より表題化合物 （ 79.7mg, 55.8%) を白色粉末として得た。
¾-删 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.58 (2H, m), 2.18 (3H， m), 2.22-2.48 (10H, m)， 3.14 (2H， m), 3.61 (2H, m), 6.57 (1H， dd, 1=2. A, 6. OHz), 6.94 (1H， m), 7.10-7.25 (3H， m), 7.43 (IH, d, J=2. OHz), 7.60—7.70 (2H， m), 8.01 (2H， m) , 8.08 (1H， d, J=6. OHz) , 9.12 (IH, s), 10.06 (1H， m), 10.30 (IH, brs) .
(実施例 1 26) N— [2—クロ口一 4— (2 - { 3 - [3— （ジェチルァミノ ) プロピル] ウレイ ド） ピ.リジン一 4一ィルォキシ） フエニル] —N' — （4—フ ノレオロフェニル） マロナミ ド
1— [4一 （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 3— ( 3—ジェチ /レアミノプロピル） ゥレア （100mg)、 N- (4一フルオロフェニノレ） マ 口ニック ァシド （151mg)、 トリェチルァミン （0.107ml)、 （1H—1， 2， 3— ベンゾトリァゾ一ルー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフエート（339mg)より表題化合物 (70.9mg, 48.7%) を白色粉末 として得た。
- NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.94 (6H, m)， 1.55 (2H， m), 2.46 (3H, m), 3.15 (2H, ra), 3.23 (3H， m) , 3.62 (2H, m), 6.57 (IH, dd, J=2, 5.6Hz), 6.92 (1H， m), 7.15-7.20 (3H， m)， 7.43 (IH, d， J=2.4Hz), 7.60-7.65 (2H， dd, J=4.8, 8.8Hz), 8.00 (IH, ra), 8.07 (2H, m), 9.14 (IH, s), 10.06 (1H， brs), 10.31 (IH, brs).
(実施例 1 27) N— （3—フルオロー 4一 { 2 - [(ピロリジン一 1—カルボ 三ノレ） ァミ ノ] ピリジン— 4一イノレオキシ } フエニル） 一 N' — (ピリジン一 2— ィル） マロナミ ド
N- (3—フルオロー 4一 {2- [(ピロリジン一 1—カルボニル） ァミノ] ピリ ジン一 4ーィルォキシ } フエニル） マロニック ァシド (70. Omg)、 2—アミノビリ ジン （16.4mg)、 トリェチルァミン （0.0363ml)、 （1H— 1, 2, 3—べンゾトリ ァゾールー 1—ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフル ォロホスフェート（116. Omg)より表題化合物 （11.9mg， 14.3%) を淡褐色固体として 得た。
¾ -腿 Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.80 (4H, m), 3.31 (4H, ra), 3.61 (2H, m), 6.60 (IH, m), 7.12 (IH, ra), 7.35 (2H, m), 7.46 (IH, s), 7.81 (2H, m)， 8.10 (2H， m)， 8.33 (IH, m), 8.70 (IH, s), 10.49 (IH, s)， 10.68 (IH, s).
(実施例 1 28) N- (3—フルオロー 4— { 2 - [(ピロリジン一 1一カルボ ニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） 一 N， - (チォフェン一 2 一ィル） マロナミ ド
N— (3—フルオロー 4_ {2_ [(ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリ ジン一 4—イノレオキシ } フエ二ノレ） マロニック ァシド （70.0mg)、 チォフェン一 2 一ィルァミン （69.4mg)、 トリェチルァミン （0.097ml)、 （1H— 1， 2, 3—ベン ゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）]ホスホニゥム へキ サフルォロホスフ'エート（77. Omg)より表題化合物 （50.1mg， 59.5%) を白色粉末と して得た。
一 NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.80 (4Η' m), 3.25-3.42 (4Η， m), 3.52 (2Η, m)， 6.60 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.71 (IH, dd, J=l.2， 3.6Hz), 6.86 (IH, dd, J= 3.6, 5.6Hz) , 6.97 (IH, dd, J=l.2, 5.6Hz), 7.19 (2H, m), 7.47 (IH, d, J=2. OHz) , 7.82 (IH, dd, J=2.0， 13.2Hz), 8.11 (IH, d， J=6. OHz), 8.70 (IH, s)， 10.54 (IH, brs), 11.40 (IH, brs).
(実施例 1 29) N- (3—フルオロー 4— {2- [(ピロリジン一 1 _カルボ 二ノレ） ァミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエ二/レ） _N， ーメチノレー N' —フ ェニノレマロナミ ド
N- (3—フルオロー 4一 {2- [(ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリ ジン一4—イノレオキシ } フエニル） マロニック ァシド （70.0mg)、 メチ /レフェニル ァミン （0.0283ml)、 トリェチルァミン （0.0243tnl)、 (l H- 1 , 2, 3—ベンゾ トリァゾールー 1一^ fルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサ フルォロホスフェート（77. Omg)より表題化合物 （45.4mg， 53.1%) を白色粉末とし て得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.95 (4H, m)， 3.22 (2H, s)， 3.35 (3H, s), 3.44 (4H, m), 6.53 (1H， dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.12 (2H, m), 7.16-7.30 (3H， m),
7.36-7.60 (3H， m)， 7.68 (1H, d, J=2.0Hz) , 7.73 (1H, dd, J=2.4, 12Hz), 8.03 (1H， d, J=6.0Hz), 10.39 (1H, brs) .
(実施例 1 30) N— {4_ [6— （3， 3—ジメチルウレイ ド） ピリ ミジン一 4一イノレオキシ] 一 3—フノレオロフェニノレ） 一 N， 一 （4ーフノレオロフェニノレ） マ ロナミ ド
N— {4— [6— (3, 3—ジメチルウレイ ド） ピリ ミジン一 4一ィルォキシ] 一 3—フルオロフェニル } マロニック ァシド （36.0tng)、 4一フルオロフェニノレアミ ン （0.014ml)、 トリェチノレアミン （0.013ml)、 （ 1 H— 1， 2， 3—ベンゾトリア ゾール一 1 { レオキシ） [トリ （ジメチノレアミノ）] ホスホニゥム へキサフルォ 口ホスフェート（42.2mg)より表題化合物 （33.2mg, 74.0%) を白色固体として得た -删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.05 (6H， s) , 3.53 (2H, s) , 7.04 (2H， m) , 7.17 (1H, m), 7.23 (1H, m)， 7.38 (1H, brs), 7.46—7.56 (2H, m), 7.63 (1H， m) , 7.70 (1H， dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.35 (1H, m) , 8.82 (1H, brs), 9.25 (1H, brs). (実施例 1 31 ) N— (4—フルオロフェニル） 一 N， - (3—フルオロー 4一
{ 6 - [(ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリ ミジン一 4ーィルォキシ } フエニル） マロナミ ド
4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一6— [(ピロリジン一 1—ィル） カノレボニノレアミノ] ピリミジン （50mg)、 N— (4ーフゾレオ口フエ二ノレ）マロニック ァシド （93.5mg)、 トリェチルァミン （0.066ml)、 （ 1 H— 1， 2, 3一べンゾトリ ァゾールー 1一ィルォキシ) [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフル ォロホスフェート（210mg)より表題化合物 （68. Orag, 86.7%) を淡褐色固体として得 た。
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.83 (4H, m)' 3.32-3.48 (4H, ra), 3.49 (2H, s), 7.17 (2H, ra), 7.34 (2H, m), 7.45 (1H， s)， 7.63 (2H, dd, J=5, 9Hz)， 7.77 (1H， m), 8.39 (1H, s)， 9.39 (1H, brs), 10.26 (1H, brs), 10.47 (1H, brs). (実施例 1 3 2) N- ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） 一 N， - ( 3—フルォロ - 4 - { 6 - [(ピロリジン一 1—カルボニル） ァミノ] ピリ ミジン一 4—ィルォ キシ } フエ二ノレ） マロナミ ド
4 - (4一アミノー 2—: ルオロフエノキシ) - 6 - [(ピロリジン一 1一ィル） カルボエノレアミノ] ピリ ミジン （50mg)、 N— ( 2 , 4—ジフルオロフェニル） マ 口ニック ァシド （102mg)、 トリェチルァミン （0.066ml)、 （1 H— 1 , 2， 3 _ベ ンゾトリアゾール一 1—ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）]ホスホニゥム へ キサフルォロホスフェート（210mg)より表題化合物 （74.3mg, 91. %) を淡褐色固体 として得た。
-靈 Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm)： 1.83 (4H， brs) ' 3.41 (4H, brs) , 3.58 (2H, s), 7.08 (1H, ra), 7.34 (3H, m), 7.46 (1H， s), 7.76 (1H， m), 7.93 (1H, ra) , 8.40 (1H， s)， 9.40 (1H， s), 10.04 (1H， brs), 10.47 (1H, brs).
(実施例 1 3 3) N— ( 2 , 4—ジフルオロフ工ニル） 一N' — { 4 - [ 6— ( 3 , 3—ジメチルウレイ ド） ピリ ミジン一 4—ィルォキシ] — 3—フルオロフェニ ノレ } マロナミ ド、
1 - [4 - (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 6—ィル] 一 3 ージメチノレゥレア (30mg)、 N— ( 2， 4—ジフノレオロフエニスレ） マロニック ァシ ド （66.5mg)、 トリェチルァミン （0.043ml)、 （ 1 H— 1 , 2 , 3—ベンゾトリアゾ 一ルー 1一ィルォキシ） [トリ (ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロ ホスフェート（137mg)より表題化合物 （5- 4mg, 10.7%) を淡黄色固体として得た。 Hi— NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.94 (6H, s)， 3.58 (2H, s) ' 7.09 (1H, m), 7.25-7. 2 (4H, m)， 7.76 (1H, m), 7.92 (1H， m), 8.40 (1H， m)， 9.57 (1H， brs),
10.04 (1H, brs), 10.47 (1H， brs).
(実施例 1 34) N— （4一フルオロフ工-ノレ） 一 N， 一 [3—フルォロ一 4— (6— {[4- (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—カルボニル] アミノ} ピリミジン一 4 _ィルォキシ） フエニル] マロナミ ド
4一 （ピロリジン一 1ーィノレ） ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [6 - (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] アミ ド （30mg ) N- (4—フノレオロフェニノレ） マロニック 'ァシド （30mg)、 トリエチノレアミン (0.021ml) N (l H— l , 2, 3—ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一ト（66mg)より表題化 合物 （31.0mg， 71.4%) を淡黄色固体として得た。
'H-NMR Spectrum (CDC13) δ (pprn)： 1.45—1.60 (2H, tn), 1.80 (4H, ra)， 1.96 (2H, m), 2.18-2.28 (1H, m)， 2.58 (4H, tn), 3.04 (2H, m), 3.53 (2H, s), 4.02 (2H, tn), 7.05 (2H, ra)， 7.16 (1H, m), 7.20 (1H, m), 7.43 (1H， brs), 7.51 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J=2, 12Hz), 8.34 (1H， m)， 8.76 (1H, brs), 9.20 (1H, brs) .
(実施例 1 3 5) N- (4一 {6- [([1 , 4，] ビピペリジニルー 1 ' —カル ボニル） ァミノ] ピリミジン一 4ーィルォキシ } — 3—フルオロフェニル） 一 N' ― (4ーフノレ才ロフエ二ノレ） マロナミ ド
[1 , 4，] ビピペリジニルー 1 ' 一カルボキシリック ァシド [6— (2—フノレ オロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] アミ ド （43mg)、 10%パラ ジゥム炭素（21mg) より [1， 4，] ビピペリジニルー 1， 一力ルポキシリック ァ シド [6 - (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリミジン— 4一ィル] 了 ミ ドを粗生成物として得た。 これと、 N— (4—フルオロフェニル）マロニック ァ シド （38mg)、 トリェチルァミン （0.027ml)、 （ 1 H— 1， 2, 3一べンゾトリァゾ 一ルー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）]ホスホニゥム へキサフルォロ ホスフェート（85mg)より表題化合物 （28.8mg， 50.2%) を白色固体として得た。 ¾-NlR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 0.89 (2H， m)， 1.26 (2H， m), 1.38—1.78 (5H, ra) , 1.90 (2H, m), 2.44-2.62 (4H, ra), 2.92 (2H， m), 3.53 (2H, s)， 4.14 (2H, m), 7.05 (2H， m), 7.17 (1H, m)， 7.23 (1H, m)， 7.44 (1H, brs) , 7.51 (2H， m), 7.60 (1H, s), 7.70 (IH, m), 8.34 (1H, brs), 8.72 (1H， brs), 9.18 (1H， brs). ESI-MS (m/z) ： 594 [ +H]+.
(実施例 1 36) N— (4—フルオロフヱニル） 一 N' - [4一 （2— {[4— (ピロリジンー1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボニル] アミノ } ピリジン _4一 イノレオキシ） フエ二/レ] マロナミ ド
4— (4—アミノフエノキシ） 一 2— {[4— (ピロリジン一 1—ィル） ピベリジ ンー 1ーィ /レ] 力/レポニノレアミノ } ピリジン （30mg)、 N— (4—フノレオロフェニノレ )マロニック ァシド （31mg)、 トリエチルァミン （0.016ml)、 ( 1 H— 1， 2, 3— ベンゾトリァゾールー 1一ィルォキシ） [トリ （ジメチルァミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフェート（69mg)より表題化合物 （22.6mg， 51.3%) を白色固体 として得た。
'H- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.50 (2Η, ra), 1.79 (4H, m), 1.92 (2H, m), 2.20 (IH, m), 2.56 (4H, m), 2.96 (2H, m), 3.51 (2H, ra), 3.98 (2H， m), 6.58 (IH, m), 6.96-7.10 (4H， m), 7.33 (1H， m), 7.44—7.66 (5H， m) , 8.04 (IH, d, J=6. OHz), 8.98-9.18 (2H, m) .
(実施例 1 37) N- (4一 {2- [([1， 4'] ビピペリジニルー 1 ' —カル ポニル） ァミノ] ピリジンー4ーィルォキシ } フエニル） 一 N' - (4一フルォロ フエニル） マロナミ ド
4一 （4—アミノフエノキシ） 一 2— {[4— (ピペリジン一 1 ル） ピベリジ ンー 1—ィノレ] 力ノレボニルアミノ} ピリジン （30mg)、 N— (4—フルオロフェニ ル） マロニック ァシド （30mg)、 トリェチルァミン （0.021ml)、 （1 H— 1， 2， 3一べンゾトリアゾールー 1一ィルォキシ) [トリ (ジメチルァミノ）]ホスホニゥ ム へキサフルォロホスフェート（67mg)より表題化合物 （37.9mg, 86.9%) を白色 固体として得た。
^-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm) :0.88 (2Η, m)， 1.27 (2H, m), L 35- 1.75 (5H, m), 1.85 (2H， m)， 2.36-2.54 (4H, m) , 2.85 (2H, m), 3.44-3.54 (2H， m), 4.09 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 6. OHz)， 6.94— 7.10 (4H, m), 7.30 (1H, m)， 7.45-7.64
(5H, m), 8.04 (1H， d, J=6. OHz), 9.01 (2H, brs) ·
(実施例 1 38) N- (4- { 2- [3- ( 3—ジェチルァミノプロピル） 一 3 —メチノレウレイ ド] ピリジン— 4ーィルォキシ } フエ二ノレ） 一 N' - (4ーフノレオ 口フエニル） マロナミ ド .
[4— (4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 力ルバミックァシド フエ 二ノレエステノレ (60mg)、 N， N—ジェチノレー N， 一メチルプロパン一 1， 3—ジァ ミン （98.6rag) より 3_ [4— (4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] ― 1 - (3—ジェチルァミノプロピル） 一 1一メチルウレァを粗生成物として得た。 この化合物 （69mg) を 10%パラジウム炭素 （72mg) を用いて接触水素添加反応を 行い、 3— [4— (4—アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] —1— (3—ジ ェチルァミノプロピル） 一 1—メチルゥレアを粗生成物として得た。 この化合物 ( 63.5mg)、 N— (4—フノレオロフェニル） マロニック ァシド （67mg)、 トリェチノレ ァミン （0.048ml)、 （1H— 1， 2， 3—べンゾトリァゾールー 1—ィルォキシ） [トリ （ジメチ /レアミノ）] ホスホニゥム へキサフルォロホスフエ一ト（151tng) より表題化合物 （37.9mg， 86.9%) を白色固体として得た。
¾一匪 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.06 (6H， t， J=7.2Hz), 1.78 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.60-2.73 (4H, m)， 2.86 (3H, s), 3.38 (2H, t， J=6.4Hz) , 3.48 (2H， brs), 6.55 (1H, m)， 6.98 (2H, m), 7.04 (2H, ra), 7.43 (1H, brs), 7.46-7.62 (4H, m), 7.71 (1H, dd, J=3.2, 5.6Hz), 8.05 (IH, d, J=5.6Hz), 9.21 (2H, brs).
(実施例 1 39) N- {4- [6- (3, 3—ジメチルウレイド） ピリミジン一
4—ィルォキシ]—一 3—フルオロフェニノレ } — N' 一 (4一フルオロフェニル） マ 口ナミ ド
N— {4- [6— （3， 3—ジメチルウレイド） ピリミジン一 4一^ fルォキシ] ― 3—フルオロフェニル } マロニック ァシド （36. Omg)、 4—フノレオロフェニノレアミ ン （0.014ml)、 トリエチノレアミン （0.013ml)、 （ 1 H— 1， 2, 3—ベンゾトリア ゾールー 1—ィルォキシ) [トリ （ジメチルァミノ）]ホスホニゥム へキサフルォ 口ホスフェート（42.2mg)より表題化合物 （33.2mg, 74.0%) を白色固体として得た
Hi-腿 Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.05 (6H, s), 3.53 (2H, s), 7.04 (2H， m), 7.17 (1H, m), 7.23 (1H, m), 7, 38 (1H, brs), 7. 6-7.56 (2H, m), 7.63 (1H, m), 7.70 (1H， dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.35 (1H, m)， 8.82 (1H, brs)， 9.25 (1H, brs).
(実施例 140) 1 - (4— {3—クロロー 4一 [.3 - (2—フエ-ルァセチル ) チォウレイド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル） 一 3—ジェチルゥレア
¾-NMR Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.05 (6H, t, J=7.2Hz) , 3.20-3.60 (4H, m)， 3.84 (2H, s), 6.61 (1H, dd, J=2.0, 5.6Hz) , 7.20 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.45 (1H, d, J=2.4Hz) , 7.53 (IH, s), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz),
8.16 (1H， d, J=5.6Hz) , 8.77 (IH, s), 11.90 (1H， s), 12.37 (IH, s).
(実施例 141) 4— {3—クロ口一 4一 [3— （2—フエニルァセチル） チォ ウレイド] フエノキシ } -2- [(4—メチルビペラジン一 1—ィル） カルボニル ァミノ] ピリジン
'H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.32 (3H, s)， 2.40-2.45 (4H, m) , 3.49—3.54 (4Η, m), 3.81 (2Η, s)， 6.48 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.99-7.07 (2H, m), 7.20-7.60 (7H, m), 7.68 (1H， d, J=2.4Hz) , 8.07 (IH, d, J=5.6Hz), 8.41 (1H， d， J=8.8Hz), 8.51 (IH, brs).
ESI-MS (m/z)： 561 [謹 a] +
(実施例 142)— 4 _ { 3_クロロー 4一 [3— （2—フエ二ルァセチル） チォ ウレイド 1 フエノキシ } 一 2— [(1ーメチルピペリジン一 4—ィル） カルボニル ァミノ] ピリジン
一匪 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppra)： 1.50-1.90 (6H, m)， 2.13 (3H， s), 2.41 (IH, m), 2.75-2.79 (2H, m)， 3.85 (2H, s)， 6.71 (1H， m) , 7.20-7.40 (6H, m)， 7.48 (1H， m), 7.74 (1H， m), 8.07 (1H， d， J=8.8Hz) , 8.23 (IH, d, J=5.6Hz) , 10.54 (IH, s)， 11.90 (IH, brs), 12.39 (IH, brs).
(実施例 143) 4— {3—クロロー 4— [3— (2—フエ二ルァセチル） チォ ウレイド] フエノキシ } 一 2— （エトキシカルボニルァミノ） ピリジン
- NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.20 (3H, t， J=7.2Hz) , 3.84 (2H, s)， 4.10 (2H, q, J=7.2Hz) , 6.66 (IH, dd, J=2.0, 5.6Hz) , 7.22 (IH, dd, J=2.4， 8.8Hz) , 7.28-7.40 (5H， m), 7.44 (1H， d, J=2. OHz), 7.48 (IH, d, J=2.4Hz) , 8.08 (1H， d, J=8.8Hz) , 8.18 (IH, d, J=5.6Hz) , 10.23 (IH, s), 11.91 (1H， s)， 12.39 (1H， s).
(実施例 144) 4— { 3—メ トキシー 4一 [3— (2—フエ二ルァセチル) チ ォゥレイド] フエノキシ } -2- [(ピロリジン一 1—ィル) カルボニルァミノ Ί ピリジン
—匪 R Spectrum (DMSO - d6) δ (ppm)： 1.70—1.90 (4H, m)， 3.20-3.40 (4H， m), 3.75 (2H, s)， 3.83 (3H, s), 6.56 (IH, dd, J=2.4, 6.0Hz)' 6.67 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz)， 6.90 (1H， d, J=2.4Hz) , 7.20-7.40 (6H, m), 7.49 (IH, d, J=2.4Hz), 7.95 (IH, d, J=8.8Hz) , 8.09 (IH, m), 8.64 (IH, s), 9.35 (IH, s).
(実施例 145) 4— { 3—メ トキシー 4一 [3- (2—フエ二ルァセチル） チ ォゥレイド] フエノキシ } 一 2— [(モルホリン一 4—ィル） カルボニルァミノ] ピリジン
¾— MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.40—3.50 (4H, m) , 3.70 (3H， s) , 3.65-3.75 (4H, m), 3.77 (2H， s), 6.49 (IH, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.58 (IH, d， J=2.4Hz) , 6.67 (IH, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.23 (IH, brs), 7.30—7.45 (6H， ra), 7.59 (IH, brs),
7.70 (IH, brs), 8.01 (IH, d, J=6. OHz) , 8.36 (IH, d, J=8.8Hz). (実施例 146) 4一 { 4一—「3——（2—フエ二ルァセチル） チォウレイ ド 1 フ ェニル } アミノー 6— [(ピロリジン一 1—ィル） カルボニルァミノ] ピリミジン
XH-N R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 1.80-2.00 (4H, m), 3.00-3.60 (4H, m) , 3.81 (2H, s)， 7.20-7.50 (6H, m) , 7.51 (2H, d, J=8.8Hz) , 7.64 (2H， d, J=8.8Hz) , 8.32 (1H， s)， 8.74 (IH, s), 9.55 (IH, s)， 11.65 (1H， s), 10.31 (1H， s) .
(実施例 147) 2— [(ジメチルァミノ） カルボニルァミノ] 一 4一 { 2—フ ルオロー 3— [2— ( t e r t一プチル） ァセチルチオ] ウレイドフエノキシ } ピ リジン
-蘭 R Spectrum (DMS0-d6) 5 (ppm)： 1.04 (9H, s)， 2.38 (2H, s)， 2.90 (6H, s), 6.61 (IH, dd, J=2. , 6.0Hz), 7.36-7. 3 (2H, m), 7.54 (IH, m)， 8.05 (IH, dd, J=2.4, 8.8Hz) , 8.13 (IH, d, J=6. OHz) , 8.94 (1H， s), 11.47 (IH, s) , 12.72 (1H， s).
(実施例 148) 1— {4一 [3—クロロー 4一 （3—フエニルァセチルチオゥ レイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } —3— [3— (モノレホリン一 4ーィノレ ) プロピル] ゥレア
¾-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.59 (2H, m), 2.27-2.36 (6H, m), 3.16 (2H, m), 3.56 (4H, m), 3.85 (2H， s), 6.56 (IH, d, J=5.6 Hz) , 7.00 (IH, s), 7.21 (IH, d, J=9.2 Hz), 7.29 (IH, m)， 7.35 (4H, m)， 7.47 (1H， s)， 8.02 (IH, m), 8.09 (2H, m), 9.17 (1H， s) , 11.91 (IH, brs), 12.39 (1H， brs).
(実施例 149) 1一 {4一 [3—クロロー 4— ( 3—フエニルァセチルチオゥ レイド） フエノキシ] ピリジン _ 2—ィル } 一 3— [3— (1—メチルビペラジン 一 4一^ fル） プロピル] ゥレア
^-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm): 1.57 (2Η， m)， 2.13 (3Η， s), 2.29 (10Η, m), 3.14 (2H， m), 3.85 (2H， s), 6.56 (1H， dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.99 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.20 (IH, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.29 (IH, m), 7.35 (4H， m), 7.47 (IH, d, J=2.8 Hz) , 8.01 (IH, m)， 8.09 (lH, d' J=8.8 Hz), 8.10 (1H， d, J=5.6 Hz), 9.16 (IH, s)， 11.91 (IH, brs), 12.39 (1H， brs).
ESI- MS (m/z) ： 596 [Μ+Η]+·
(実施例 1 50) 1— {4一 [3—クロロー 4一 (3—フエニルァセチルチオゥ レイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } -3- (3—ジェチルァミノプロピル ) ゥレア
-丽 R Spectrum (DMS0 - d6) δ (ppm)： 0.94 (6H， t, J=7.0 Hz), 1.55 (2H, m), 2.44 (6H, m), 3.15 (2H, m), 3.85 (2H, s)， 6.56 (1H， dd, J=2. , 5.6 Hz), 6.98 (IH, d, J=2.4 Hz) , 7.21 (IH, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.30 (IH, m), 7.36 (4H， ra), 7.47 (IH, d, J=2.8 Hz), 8.09 (3H, m), 9.19 (IH, s), 11.91 (IH, brs), 12.39 (IH, brs) .
ESI- MS (m/z) ： 569 [M+H]+.
(実施例 151) 3- [4- (4- {3- [2- (4一フルオロフェニル） ァセ チル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] - 1 , 1ージメチルウレ τ - -
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.00 (6H， s)， 3.71 (2H， s), 6.51 (IH, dd, J=2.0, 5.6Hz) , 7.03 (2Hf m), 7.06—7.24 (5H， m), 7.32 (2H， m), 7.47 (2H, m), 7.60 (1H， d， J=2.0Hz),8.02 (IH, d， J=5.6Hz).
(実施例 1 52) 1 - (4一 {3—クロロー 4— [3 - (2—フエニルァセチル ) チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル) _3—ェチルゥレア
-腿 Spectrum (D S0-d6) δ (ppm)： 1.04 (3H, t， J=7.2Hz) , 3.12 (2H, m), 3.82 (2H, s)， 6.54 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 6.99 (IH, s), 7.18 (1H， dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.20-7.40 (5H, m), 7.45 (IH, d， J=2.他）， 7.92 (IH, brs), 8.00-8.10 (2H, m), 9.13 (IH, s)， 11.89 (1H， s), 12.38 (IH, s).
(実施例 1 53) モルホリン一 4一力ルボン酸 {4一 [3—メチルー 4— (3 —フエニルァセチルウレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
¾-N R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.22 (3H, s)' 3.41 (4H， ra), 3.55 (4H, m), 3.75 (2H, s)， 6.56 (IH, dd, J=2.4, 5.4 Hz), 7.00 (1H， d， J=8. Hz) , 7.07 (IH, d, J=2.4 Hz) , 7.27-7.37 (5H， m)， 8.01 (IH, d, J=9.2 Hz) , 8.10 (IH, d， J=5.4 Hz), 9.23 (1H， s)， 10.48 (IH, s)， 11.05 (IH, s).
ESI-MS (m/z) ： 512 [M+Na]+.
(実施例 154) 1— ( 3 -ジェチルァミノプロピル) 一 3— {4- [2—メチ ル一 4— (3—フエニルァセチルウレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } ゥ レア
一 NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm) ： 0.93 (6H, t， J=7.2 Hz), 1.53 (2H， m), 2.06 (3H, s)， 2.38 (2H， m), 2.43 (4H, q, J=7.2 Hz) , 3.13 (2H, m), 3.73 (2H, s)， 6.44 (IH, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.78 (IH, d, J=2.0 Hz) , 7.04 (IH, d， J=8.8 Hz) , 7.24-7.37 (5H, m), 7.46 (1H， dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.51 (IH, d, J=2.8 Hz), 8.02 (IH, d, J=5.6 Hz) , 8.11 (IH, brs), 9.07 (IH, s)， 10.50 (IH, s), 10.97 (IH, s) -
ESI-MS (ra/z) ： 533 [M+H]+.
(実施例 1 55) N— （4—フルオロフェニル） 一 N' - (4一 {[2— （ジメ チルァミノ） カルボニルァミノ] ピリジンー4ーィルォキシ } フエニル） ージフル ォロマロナミ ド、
'H-NMR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 2.94 (6H, s)， 6.90 (IH, m)， 7.11 (IH, ra), 7.20-7.31 (4H, m)， 7.72-7.76 (2H, m)， 7.86-7.89 (2H, m), 8.20 (IH, m)， 11.05 (IH, s), 11.14 (1H， s).
ESI Mass: 488 [M+l]+
(実施例 1 56) N- (3—フルオロー 4一 {2- [(ジメチルァミノ） カルボ ニルアミノ]—ピリジン一 4—ィルォキシ } フエニル) — N， — _(2—フエニノレエチ ル） ォキザラミ ド
^-NMR Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 2.91 (2H, t, J=7.2Hz) , 3.01 (6H， s)' 3.65
(2H, q, J=7.2Hz)， 6.54 (IH, m), 7.10-7.40 (8H, m), 7.59 (IH, br)， 7.65 (IH, s), 7.77 (1H， m)， 8.05 (IH, d， J=5.6Hz) , 9.34 (IH, brs).
(実施例 1 57) N— （3 _フルオロー 4一 {2- [(ジメチルァミノ） カルボ ニノレアミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエ二/レ） 一 N， - (3—フエ二ノレプロ ピル） ォキザラミ ド
一剛 R Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 1.96 (2H， quint, J=7.2Hz) , 2.71 (2H， t, J=7.2Hz)， 3.01 (6H， s), 3.42 (2H, q, J=7.2Hz) ' 6.54 (IH, dd, J=2.4, 5.6Hz) , 7.10-7.40 (8H, m), 7.53 (1H， m), 7.66 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.78 (1H， dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05 (1H， d, J=5.6Hz) , 9.32 (1H， s).
(実施例 1 58) N— (4—フルオロフ工ニル） 一 N' - (4一 {[2— (ピロ リジン一 1 fルカルボニル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } —2—トリフ /レオ口メチルフエニル） マロナミ ド
XH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm): 1.88 (4Η, ra), 3.37 (4H, m), 3.49 (2H, s), 6.46 (IH, d, J=5.4 Hz), 6.94 (2H, m), 7.10 (IH, m), 7.20 (IH, m), 7.29 (IH, s) , 7.43 (2H， dd, J=4.8, 8.0 Hz), 7-64 (IH, s), 7.97 (IH, d, J=8.8 Hz) , 7.99 (IH, d， J=5.4 Hz), 8.81 (IH, s), 9.21 (1H， s).
ESI - MS (m/z) ： 546 [M+H]+， 568 [M+Na]+.
(実施例 1 59) N— {4ー [2— (シクロプロピルカルボニルァミノ） ピリジ ン一 4一ィルォキシ] 一 2—トリフズレオ口メチノレフェニノレ } —N' — （4一フルォ 口フエ二ノレ） マロナミ ド
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 0.78 (4H, m), 1.23 (1H， ra), 3.56 (2H, s), 6.73 (IH, d， J=5.4 Hz) , 7.16 (2H, m), 7.49-7.63 (4H, m), 7.68 (1H， s), 7.76
(1H， d, J=8.4 Hz) , 8.22 (1H， d, J=5.4 Hz) , 10.03 (1H， s)， 10.27 (IH, s)， 10.90
(IH, s).
ESI- MS (m/z) ： 517 [M+H]+, 539 [M+Na]+.
一 (実施例 1 60) — N— {2—クロ口一 4一 「2—— (3—シクロプロピルウレィ ド
) ピリジン一 4一イノレ才キシ] フエ二ル}—一 N， 一—（4一フルオロフェニル） マロ ナミ ド
一 NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 0.40—0.42 (2H， m)， 0.61-0.64 (2H, m), 2.53-2.56 (1H， m), 3.62 (2H, m)， 6.57 (IH, dd, 1=2.4, 5.6Hz)， 7.01 (1H， m)， 7.14-7.20 (3H, m), 7.43 (IH, d, J=2.4Hz) , 7.61-7.64 (3H, m), 8.01 (IH, d， J=9.2Hz) , 8.08 (IH, d, J=5.6Hz), 9.03 (1H， s)， 10.06 (1H， s), 10.30 (IH, s) .
(実施例 161) N— （2—クロロー 4一 { 2 - [(1—メチルビペリジン一 4 一カルボニル） ァミノ] ピリジン— 4ーィルォキシ } フエ-ル） _N， 一 （4—フ ノレオロフェニノレ） マロナミド
¾-NMR Spectrum (D S0-d6) δ (ppm)： 1.48—1.62 (2H,ra)， 1.68 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.39 (IH, m) , 2.58 (IH, m), 2.76 (2H, m) , 3.78 (1H， m)， 6.71
(IH, dd, J=2.4, 5.6Hz)， 7.13—7.23 (3H, m) , 7. 3 (1H， m), 7.55-7.72 (3H, ra) , 7.96 (1H， m), 8.15 (1H， d, J=5.6Hz) , 9.71 (1H， d, J=12Hz), 10.32 (IH, brs), 10.52 (IH, s).
(実施例 162) N—シクロプロピル一 N' — （3—フルオロー 4一 {2— 「（ ピロリジン一 1一カルボニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエニル) マ 口ナミ ド
¾- MR Spectrum (DMS0-d6) δ (ppm)： 0.42 (2H， m), 0.63 (2H， ra), 1.80 (4H， m), 2.65 (IH, m)， 3.21 (2H, m), 3.25-3.45 (4H， m), 6.59 (1H， dd, J=2. , 5.6Hz) , 7.33 (2H, m), 7.46 (1H， d， J=2.4Hz) , 7.81 (IH, dd, J=2.4, 13Hz), 8.10 (IH, d, J=5.6Hz) , 8.18 (IH, d, J=4.0Hz) , 8.69 (1H， s), 10.41 (IH, brs).
(実施例 163) N— {4— [6— （3， 3—ジメチルウレイド） ピリミジン一 4一ィルォキシ] —3—フルオロフェニノレ） 一 N， 一メチル一 N' —フエ二ノレマロ ナミド
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 3.06 (6H， s), 3.22 (2H， s)， 3.35 (3H, s), 7.10-7.30 (4H, m), 7.32 (IH, brs), 7.38-7.45 (IH, m)， 7.45-7.52 (2H， m), 7.64
(IH, s), 7.73 (IH, dd, J=2.4, 12.0Hz)， 8.35 (1H， m), 10.40 (1H， brs). (実施例 164) N— （3—フルオロー 4 _ {6— [(ピロリジン一 1一力ルポ ニル） ァミノ] ピリ ミジン一 4—ィルォキシ } フエ-ル） 一N' ーメチルー N' 一 フェ二ノレマ口ナミ
¾-NMR Spectrum (DMSO— d6) δ (ppm)： 1.83 (4H, brs), 3.21 (5H, brs), 3.25-3.55 (4H, m), 7.10-7.55 (8H, m) , 7.68 (IH, m), 8.39 (IH, brs), 9.39 (IH, brs), 10.19 (IH, brs).
(実施例 165) N— （4一フルオロフェニル） 一 N， 一 (4- { 2 - 「（ピロ リジン一 1一ィル） カルボニルァミノ] ピリジン一 4一ィルァミノ } フエニル） マ 口ナミド
—雇 R Spectrum (DMSO- d6) δ (ppm)： 1.70-1.90 (4H, m), 3.20-3.40 (4H, ra), 3.45 (2H, s), 6.47 (IH, m), 7.00-7.20 (4H, m), 7. 0-7.70 (5H, m), 7.83 (IH, d, J=6.0Hz), 8.16 (1H， s)， 8.63 (IH, s), 10.13 (1H， s)， 10.23 (IH, s).
(実施例 166) 1 - { 6 - [ 2 _フルオロー 4一 （3—フエニルァセチルチオ ウレイ ド） フエノキシ] ピリミジン— 4—ィル } —3— ( 1ーメチノレビペリジン一
4一ィル） ゥレア
[6— (2—フノレオロー 4一二トロフエノキシ) ピリ ミジン一 4—ィノレ] 力/レバミ ック ァシド フエニルエステノレ （190mg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) に溶解させた後、 4一アミノー 1—メチルビペリジン （176mg) — N, N—ジメチル ホルムアミド （3ml) を加え、 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （30ml) と飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （20ml) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （20ml)、 水 （20tnl)、 飽和食塩水 (20ml) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 .溶媒留去して、 1一 [6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン _ 4一ィル] — 3— （1—メチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア (200mg ) を粗精製物として得た。 この粗精製物 （200mg) をメタノール （5tnl) —テトラヒ ドロフラン （5ml) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 （109mg ) を加えた。 系内を水素置換してー晚攪拌後、 系内を窒素置換した。 触媒をろ過後 、 エタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮後、 得られた残渣にジェチルエーテル （
2.5ml) -へキサン （5.0ml) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥するこ とにより、 1一 [6— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリミジン一 4— ィル] 一 3_ (1—メチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア （183mg) を粗精製物と して得た。
窒素雰囲気下、 2—フエニルァセチル クロリド （36.6mg) にチオシアン酸カリゥ ム （53.8mg) とァセトニトリル （3ml) を加え、 60°Cにて 2時間攪拌した。 反応液 を室温まで放冷した後、反応液に酢酸ェチル（20ml) と飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 (20ml) を加え 30分間攪拌した。 この溶液を分配した後、 分取した有機層を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （20ml)、 水 （20ml)、 飽和食塩水 (20ml) で順次洗 浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去してフエニルァセチルイソチオシ ァネートを黄色油状物として得た。
1 - [6 - (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 'ピリミジン一 4—ィノレ] 一 3 ― (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア （50mg)をエタノール（lml)に溶解さ せた後、 D- 10-カンファースルホン酸（64.6mg)を加え 5分間攪拌した。 ここにフエ ニルァセチルイソチオシァネート-トルエン（1.5tnl)溶液を加え 4時間攪拌した。反 応液に酢酸ェチル（30ml)、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (20ml)を加えて分配した 。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20ml)、 水（20ml)、 飽和食塩水（20ml) にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。溶媒留去して得られた残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （Fuji Silysia NH,溶出液；酢酸ェチル） に より精製後、 目的物画分を濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル (0.5ml) - へキサン（2.0ml)を加えて懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （13.5mg, 18.1%) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.40-1.62 (2H, m), 1.95—2.10 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.74 (2H, ra), 3.76 (2H, s), 3.80 (1H, m), 6.27 (1H, s), 7.20 (1H, m), 7.25-7.52 (6H, m), 7.86 (1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 7.93 (1H, brs), 8.38 (1H, s)， 8.73 (1H， brs)， 8.96 (1H, m), 12. 7 (1H， s).
ESI- MS (ra/z) ： 538 [M+H]+.
製造例 29に記載の化合物は、 以下の方法でも合成できる。
(製造例 29) 3— [4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリジン一 2—ィノレ] 一 1一メチル一 1— ( 1ーメチルビペリジン _ 4ーィノレ) ゥレア
(3—フルオロー 4一 { 2 - [3—メチル一3— （ 1ーメチルビペリジン一 4ーィ ル） ウレイ ド] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） 力ルバミック ァシド ベ ンジルエステル （38. 7mg) をテトラヒ ドロフラン （1. 5m l ) とメタノー ル （1. 5m l ) に溶解させた後、 窒素雰囲気下、 10%パラジウム炭素 （16m g) を加えた。 反応系内を水素置換し、室温で 5時間攪拌した。 触媒をろ別した後 、触媒をメタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮することにより、粗生成物の表題 化合物 （28. 5mg) を淡黄色油状物として得た。
E S I— M S (m/ z) ： 374 [M+ H] +. '
(製造例 29— 1) 4一 （4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ) ピリジン一 2 一カルボキシリ ック ァシド メチルエステル 二塩酸塩
4一クロ口ピリジン一 2—カ^/ボキシリ ック ァシド メチ エステ (30 g) と 2—フノレオロー 4一二トロフエノー/レ （41. 2 g) をクロ口ベンゼン （24m 1) に溶解させ、 これを窒素雰囲気下 120°Cで 4時間攪拌した。 反応液を室温に 戻した後、 メタノール （1 O Om l) を加え、 30分間攪拌した。 溶媒を減圧留去 した後、得られた残渣を酢酸ェチル （300m l) と 1 N水酸化ナトリゥム水溶液
(1 50m l ) で分配した。 分取した有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1 0 Om 1 )、 飽和食塩水 （1 50m l ) で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、得られた残渣にエタノール （200m l ) を加え、 30分間攪 拌した。 固体をろ取した後、得られたろ液をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー
(YMC、 S I L-60-400/230W,溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 1) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、得られた固体を上記固体と合わ せることにより 4— (2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ) ピリジン一 2—カル ボキシリック ァシド メチルエステル （20. 0 g、 40. 0%) を淡褐色固体 として得た。
上記精製物 （9. 90 g) をメタノール （340ml) とテトラヒドロフラン （3 40m l ) に溶解させた後、 窒素雰囲気攪拌下、 20%水酸化パラジウム炭素 （2
. 4 g) を加え、 反応系内を水素置換し、 1 6時間攪拌した。 反応系内を窒素置換 した後、 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液に 4 N塩酸一酢酸ェチル （4 . 18m l ) を加えた後、 減圧濃縮することにより粗生成物の表題化合物 （1 1. 5 g) を淡黄色固体として得た。
E S I一 MS (m/z ) : 263 [M+H] +
(製造例 29— 2) 4- (4一べンジルォキシカルボニルァミノ _ 2—フルォロ フエノキシ） ピリジン _ 2 _カルボキシリック ァシド メチルエステル
4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—カルボキシリック ァシド メチノレエステル （1 1. 5 g) をァセトン （340m l) と水 （1 70m 1) に溶解させた。 その後、 反応液に炭酸水素ナトリウム （1 7. 3 g) を加え、 氷水浴冷却下、 ベンジル クロ口ホルメート （ 9. 79m l) を加え、 15分間攪 拌した。 反応液を室温まで昇温した後、 2時間攪拌した。 反応液に氷水浴冷却下、 ベンジル クロ口ホルメート （2, 45m l) をさらに加え、 18時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に酢酸ェチル （500m l ) と飽和食塩水 ( 200 m 1 ) を加えて分配した。 分取した有機層を水 （ 100 m 1 )、 飽和食塩 水 （200m l ) で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した 後、 得られた固体に酢酸ェチル （50m l) とへキサン （30m l ) を加え、 懸濁 させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合物 （9. 6 g、 70 . 6%) を淡黄色固体として得た。
ΧΗ-ΝΜΚ S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ pm) ： 3. 95-4. 1 0
(3Η， m), 5. 23 (2Η， m), 6. 84 (1Η， m), 7. 00 ( 1 Η， m )， 7. 1 1 (2H， m)， 7. 34-7. 50 (5H, m) , 7. 56 (l H, m ), 7. 62 (1H, m), 8. 59 (1H, m).
(製造例 29— 3) 4— （4一べンジルォキシカルボニルアミノー 2—フルォロ フエノキシ) ピリジン一 2—カルボキシリック ァシド
4― (4—ペンジノレオキシカノレボニノレアミノー 2—フノレオロフエノキシ） ピリジン 一 2—カルボキシリック ァシド メチルエステル （10. 7 g) をメタノール （
450m l )、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （150m l) に溶解させた後、 水 (75m l) と水酸化リチウム （1. 36 g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 1
N塩酸 （100m l ) を加えた後、 反応液を減圧濃縮し、 酢酸ェチル （500m l ) を加えて分配後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水とへキサンで洗浄 した後、 通気乾燥した。 ここで得られたろ液の有機層を水 （100m I X 2)、 飽 和食塩水 (200m l) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した後、得られた固体を水とへキサンで洗浄し、通気乾燥した。 この固体を 先に得られた固体と合わせ、 60°Cでー晚乾燥することにより、 表題化合物 （9.
53 g、 92. 3%) を白色粉末として得た。
一 NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 3. 32 (1H， b r s)， 5. 1 9 (2H， s)， 7. 21 (1 H， m), 7. 25— 7. 58 (8 H ， m), 7. 64 (1 H, d, J = 1 2. 8Hz)t 8. 59 ( 1 H， d， J = 5. 6Hz), 10. 18 (1 H, b r s).
(製造例 29— 4) [4— (4—ベンジルォキシカルボニルァミノー 2—フルォ ロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル]力ルバミックァシド t e r t—プチノレエス テノレ
4 - (4一べンジルォキシカルボニルアミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン 一 2一カルボキシリック ァシド （500mg) を t e r t—ブチルアルコール ( 5m l ) に溶解させた後、 窒素雰囲気下に室温でトリェチルァミン （ 0. 457m 1)、 ジフエニルホスホリル アジド （0. 310m l ) を加え、 1. 5時間攪拌 した。反応液を 30°Cまで昇温させ 1時間攪拌した後、 40°Cで 45分間攪拌した 。 その後、反応液を 50°Cまで昇温させ 30分間攪拌した後、反応液を 60°Cまで 昇温させ 30分間攪拌した。反応液を 70°Cまで昇温させ 30分間攪拌した後、 8 0 °Cで 30分間攪拌した。 反応液を 90 °Cまで昇温させ 1. 5時間攪拌した後、反 応液を室温まで冷却し 1 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（50m l ) と飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液 (30m l) で分配した。 有機層を水 （30πα 1)、 飽 和食塩水 （30m l ) で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去した後、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（ F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 3 ： 2) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した後、 得られた残渣にジェチルエーテル （3m l ) とへキ サン （3m l ) を加えて懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより 、 表題化合物 （277mg、 46. 6%) を淡黄色固体として得た。
'H-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) : l. 49 (9 H， s ) ， 5. 22 (2H， s) ， 6. 46 (1 H, d d， J = 2. 0， 6. OH z), 6. 77 (1H， b r s), 6. 99-7. 14 (2H， m) , 7. 28-7. 48 (7 H， m)， 7. 52 (1H， m) , 8. 06 (1H， d, J = 6. OH z).
E S I -MS (m z) : 476 [M+N a ] +.
(製造例 29— 5) [4— （2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一 3—フル オロフェニノレ] カノレバミック ァシド ベンジノレエステノレ
4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （30ml) に、 氷水浴冷却下で [4一 （4—ベンジル ォキシカルボニルァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 力ルバ ミック ァシド t e r t—ブチルエステル （51 Omg) を加えた。 反応液を室 温まで昇温させた後、 16時間攪拌した。 反応液にジェチルエーテル （10m l) と 5 N水酸化ナトリウム水溶 ί夜 (1m l ) を加え、 30分間攪拌した。 分取した有 機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （2 Om 1 )、 水 （2 Om 1 )、飽和食塩水 ( 20m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（F u j i S i l y s i a NH 、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 2) により精製した後、 目的物画分を減圧 濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル （4m l ) とへキサン （6m l ) を加 えて析出している固体を懸濁させた。 固体をろ取した後、通気乾燥することにより 、 表題化合物 （46. 6mg, 1 1. 7%) を淡黄色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ ρ m) ： 3. 3 5 (2 Η, b r s)， 5. 1 9 (2 Η, m) , 6. 1 4 (1 Η， b r s)， 6. 6 9 ( 1 Η, m) , 7. 30- 7. 5 2 (6Η, m), 7. 6 6 ( 1 Η, m), 7. 8 3 ( 1 Η, m), 7. 9 7 ( 1 Η, m), 1 0. 24 (1 Η， b r s).
(製造例 2 9— 6) ( 3 _フルオロー 4— { 2- [3—メチルー 3— （1ーメチ ルビペリジン一 4一^ fル） ウレイ ド] ピリジンー4ーィルォキシ } フエニル） カル バミック ァシド ベンジ /レエステ 7レ
[4一 (2—アミノピリジン一 4一ィルォキシ) 一 3—フルオロフェニル] 力ルバ ミック ァシド ベンジルエステル （4 1mg) を窒素雰囲気下、 N， N—ジメチ ルホルムァミド （2m l ) に溶解後、 氷水浴冷却攪拌下にトリェチルァミン （ 0. 048 5m l ) とクロロギ酸フエニル （0. 0 54 5m l ) を加えた。 反応液を室 温に戻し、 30分間攪拌した。 反応液にメチルー （ 1ーメチルビペリジン一 4ーィ ル） ァミン （0. 06 75m l ) を加え、 20時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル
(30m l ) と飽和塩化アンモニゥム水溶液 (20m l ) で分配した。 分取した有 機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （20m l )、水 （20m l )、 飽和食塩水 （2 Om l ) で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得ら れた残渣を、 リカゲルカラムクロマトグラフィー（F u j i S i l y s i a N H、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 2 : 3- 1 : 5) により精製した。 目的物画 分を減圧濃縮することにより表題化合物 （38. 7mg、 6 5. 7%) を無色油状 物として得た。
E S I一 MS (n e g.) (mノ z ) : 506 [M— H] 一. 製造例 1 1 8に記載の化合物は、 以下の方法でも合成できる。
(製造例 1 18) 4 _ (4—ベンジルォキシカルボニルァミノ一 3—フルォロフ エノキシ） ピリジン一 2—力 4 ^ボン酸
ェチル 4― (4一べンジルォキシカルボニルアミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—カルボキシレート （7. 5 1 g) をエタノール (100m l ), 水
(20m l ) に懸濁させ、 室温で水酸化リチウム （657mg) を加えた。 反応液 を室温で 1時間攪拌した。 反応液を氷冷下で攪拌し、 ここに 1N塩酸 (60m l ) を加えた。 5分間攪拌後、 反応液を濃縮した。 濃縮後、 反応液中に析出した結晶を ろ取し、 この結晶を水で洗浄した。結晶を酢酸ェチルーテトラヒドロフランに溶解 し、 これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の溶液を減圧濃縮した。 得られ た沈殿をへキサンに懸濁させて、 これをろ取した。 この固体を乾燥し、 淡黄色固体 として表題化合物 （5. 04 g， 72. 0%) を得た。
(製造例 1 18-1) ェチル 4—クロ口ピリジン一 2一力/レポキシレート 4一クロ口ピリジン一2-カルボキシリック ァシド （39. 4 g) と塩化チォニ ル （64m 1 ) の混合物を窒素雰囲気下 100°Cで 6時間加熱攪拌した。 反応液を 室温まで冷却した。 これを減圧濃縮し、 トルエンで共沸した。 氷冷攪拌しているェ タノールにこの残渣を少しずつ加えた。 反応液を室温で 25. 5時間攪拌した。 反 応液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 これを酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の有機層を減圧濃縮し、 褐色油状物として表題化合物 （38. 8 g、 83. 6%) を得た。
iH— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 46 (3 H, t ， J = 7. 2Hz), 4. 50 (2H, q， J = 7. 2Hz), 7. 49 ( 1 H, d d， J = 2. 0， 5. 2Hz), 8. 1 5 ( 1 H， d， J = 2. 0Hz), 8. 67 (1H, d， J = 5. 2H z).
—(製造例 1 18— 2) ェチル 4— (3—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リジン一 2—カルボキシレート
ェチノレ 4—クロ口ピリジン一 2—カルボキシレート ( 1 9. 4 g) に 3—フルォ ロー 4一二ト口フエノーノレ ( 24. 7 g)、 ク口口ベンゼン (7. Om l ) をカロえ 、 これを窒素雰囲気下 1 20°Cで 4時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した 。 ここに酢酸ェチル （4 00m l)、 飽和炭酸ナトリウム水溶液 （4 0 0m l ) を 加え、 これを室温で 2 7時間攪拌した。 攪拌を止め、水層を分離した。 有機層に再 び飽和炭酸ナトリゥム水溶液を加え、 これを室温で 2日間攪拌した。 攪拌を止め、 水層を分離した。 水層を酢酸ェチル （3 0 0m l ) で抽出した。 有機層を合わせ、 これを飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、 これを減圧 濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；ヘプタン：酢酸 ェチル =2 ： 1〜1 ： 1〜酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 褐色油 状物として表題化合物 （1 2. 9 g、 4 0. 2%) を得た。
一 NMR S ρ e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 4 5 (3 H， t ， J = 7. 2 H z), 4. 4 9 (2 H, q , J = 7. 2H z)， 6. 9 7 - 7. 0 1 (2H， m)， 7. 1 6 (l H, d d， J = 2. 4， 5. 6H z), 7. 7 9 ( 1 H ， d， J = 2. 4Hz ), 8. 20 ( l H， m)， 8. 7 6 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z).
E S I -M S (m/ z ) : 3 2 9 [M+ N a] +.
(製造例 1 1 8— 3) ェチル 4 - (4—ベンジルォキシカルボニルァミノー 3 一フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—カルポキシレート
ェチ /レ 4— (3—フゾレオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—力ノレボキシ t ^一ト （ 8. 5 6 g ) のエタノール （1 5 0m l ) 溶液に 2 0 %水酸化パラジウム 炭素 （1. 0 g) を入れ、 水素雰囲気下室温で反応液を 9. 5時間攪拌した。 触媒 をろ別した。 ろ液に 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 ( 1 4m l ) を加え、 これを濃縮し た。 乾固する前に濃縮を止めた。 これに水 （7 5m l )、 アセトン （1 5 0m l ) 、 炭酸水素ナトリウム （1 1. 8 g) を加えた。 これを氷冷下で攪拌し、 ベンジル ォキシカルボニル クロリ ド （6. 00m l) を加えた。 反応液を室温で 4時間攪 拌した。 反応液を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩 水で洗浄し， 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを減圧濃縮し， 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜1 ： 2〜 酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた固体にへキサンを 加え、 固体を懸濁させた。 しばらく静置した後、 上清をピペットで取り除いた。 こ の残渣を乾燥して、 淡黄色固体として表題化合物 （7. 51 g, 65. 4%) を得 た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1·. 43 (3Η, m )' 4. 45-4. 52 (2H， m) , 5. 24 (2H, s)， 6. 87-6. 92 (2H， m)， 6. 99 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 5. 6H z), 7. 35-7. 45 (6H， m)， 7. 65 ( 1 H, d, J = 2. 4H z), 8. 19 ( 1 H， m) ， 8. 60 (1H， d, J = 5. 6Hz).
製造例 1 1 9一 1に記載の化合物は、 以下の方法でも合成できる。
(製造例 1 1 9— 1) ベンジル [4— (2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ ) 一 2—フスレオ口フエ二ノレ] カノレバ'メート
4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （120m l) 氷浴上で冷却した。 ここに攪拌下、 t e r tーブチノレ [4— (4一べンジルォキシカルボニルァミノー 3—フルオロフェ ノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] 力ルバメート (3. 92 g) を加え、 氷浴上で 10 分間攪拌した。 その後、反応液を室温で 3. 5時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し た。 ここに酢酸ェチル （ 1 50 m 1 )、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (70m l ) を加え、 分配した。 水層を酢酸ェチル （50ml ) で抽出した。 あわせた有機層 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃 縮した。 得られた結晶をへキサン一酢酸ェチル混合溶媒 （5 ： 1) に懸濁させた。 結晶をろ取、 へキサン一酢酸ェチル混合溶媒 （5 : 1) で洗浄した。 これを室温で 吸引乾燥し、 淡黄色結晶として表題化合物 （2. 93 g、 95. 9%) を得た。 (製造例 1 1 9一 3) _ t e r t—プチノレ J 4一 （ 4—ペンジノレオキシカノレボニ ノレアミノー 3—フルォロフエノキシ) ピリジン一 2—ィノレ] カノレバメート
4一 (4—ベンジルォキシカルボニルアミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン - 2—カルボキシリック ァシド (5. 04 g) の t e r tーブタノール (50m 1 ) 懸濁液に、 室温で、 トリェチルァミン （4. 6m l ) を加えて攪拌した。 ここ に室温でジフエ二ルホスホリル アジド （3. 1 3m l ) を加え、 窒素雰囲気下室 温で 30分間攪拌した。 その後， 90 °Cで 30分、 100 °Cで 4時間加熱攪拌した 。 反応液を室温まで冷却した。 ここに、 酢酸ェチル （25ml) を加え、 氷冷下、 反応液を 30分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、 これをジェチルエーテルで洗 浄した。 これを室温で 1時間通気乾燥し、 無色結晶として表題化合物 （3. 92 g 、 65. 5%) を得た。
ー NMR Sp e c t r um (DMS 0_ d 6) δ (p pm) ： 1. 42 (9H , s)， 5. 17 (2H, s)， 6. 62 (1H， d d， J = 2. 4， 5. 6 H z ) ， 7. 01 (1H, d d, J = 2. 2， 8. 8 H z), 7. 21 (1H， d d， J =2. 2， 1 1. 2Hz)， 7. 35-7. 42 (6H, m) , 7. 70 ( 1 H, m )， 8. 14 (1H， d， J = 5. 6 H z ), 9. 53 ( 1 H, s)， 9. 83 ( 1 H， s ).
(実施例 167) 4一 （ァゼチジン一 1—ィル) ピぺリジン一 1—力ルポキシリ ック ァシド {6— [2—フルオロー 4— (3—フエニルァセチルチオウレイ ド ) フエノキシ] ピリミジン一 4ーィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 4— (ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジンー4一ィル] アミ ド （4 Omg) をエタノール （1m l ) に溶解させた後、 D— 10—力ンファ ースルホン酸 （22. 3mg) を加え 5分間攪拌した。 ここにフエニルァセチルイ ソチオシァネート (34. Img) ーァセトニトリル (0. 5m I X 3) を加え、 30分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30m l)、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 （20m l ) を加えて分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （20 m l)、 水 （20m l)、 飽和食塩水 （20ml) にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウム にて乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル） により精製し た後、 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル （1. 5m l ) とへキサン （1. 5m l ) を加えて懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥す ることにより、 表題化合物 （33. 5mg, 61. 8%) を白色粉末として得た。 XH— NMR S p e c t r um (CDC 13) 5 (p pm) ： 1. 22— 1. 50 (2H, m)， 1. 74 (2 H, m) , 2. 07 (2H， m)， 2. 25 ( 1 H, m ), 3. 1 1 (2H, m), 3. 20 (4H， m) , 3. 74 ( 2 H, s), 3. 89
(2 H, m)， 7. 08-7. 55 (8H, m)， 7. 62 ( 1 H， m) , 7. 86 (1 H, d d， J = 2. 4， 1 1. 6Hz), 8. 33 ( 1 H, m)， 8. 41 (1 H, b r s), 1 2. 42 (1H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 564 [M+H] +.
(製造例 167— 1) 4— （ァゼチジン一 1—ィノレ） - 1一ベンジルピペリジン 二塩酸塩
ァゼチジン塩酸塩 (2. 35 g) のテトラヒ ドロフラン （60m l ) 懸濁液にトリ ェチルァミン （3. 51m l) を加えた。 ここに 1—ベンジルー 4ーピペリ ドン （ 3. 71m l)、 酢酸 （2. 29m l) を加え、 氷冷浴上で攪拌した。 ここに、 ト リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （6. 36 g)、 ジクロロェタン （6 Om 1 ) を加え、 室温で 3. 3時間攪拌した。 反応液に、発泡が収まるまで炭酸ナトリウ ムを加え、 そ.の後、 水 （50ml)、 酢酸ェチル （300m l)、 飽和食塩水 （50 m l ) を加えて分配した。 水層を酢酸ェチル （200m l) で抽出した。 有機層を 集め， 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の有機層を減圧濃縮し、淡褐色油状物を得た。 これをジェチルエーテル （2 Om l ) 一へキサン （20m l) に溶解し、 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （1 1m l 2005/003701
) を加えた。 析出した固体をろ取、 へキサンで洗浄した。 これを通気乾燥し、 白色 固体として表題化合物の粗生成物 （6. 5 5 g、 定量的） を得た。
E S I一 MS (m/z) : 2 3 1 [ + H] +. .
(製造例 1 6 7— 2) 4- (ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン 二塩酸塩 4一 （ァゼチジン一 1—ィル） 一 1一ベンジルピペリジン 二塩酸塩の粗生成物 （ 6. 5 5 g) の 2—プロパノール （5 0m l ) —水 （50m l ) 溶液に 1 0%パラ ジゥム炭素 （60 Omg) を加え、 水素雰囲気下室温で 2 3時間攪拌した。 触媒を ろ別、 2—プロパノールで洗浄し、 ろ液を濃縮した。 残渣にエタノール （1 Om l ) 一へキサン （50m l ) を加えて沈殿を懸濁させた。 これをろ取し、 1 0 m lの エタノールで洗浄した。 ろ取した沈殿を通気乾燥し、 白色粉末として表題化合物 （ 4. 26 g ) を得た。
XH-NMR S e c t r um (CD3OD) δ (ρ pm) ： 1. 70- 1. 80 (2 PI, m), 2. 2 5 ( 2 H, m), 2. 4 9 (2H, m)， 2. 8 6— 3. 1 2 (2H， m)， 3. 5 5 (2H， m), 3. 6 0 (1 H, m), 4. 2 2 (4H， m
).
E S I一 M S (m/ z) : 1 4 1 [M+ H] +.
(製造例 1 67— 3) 4一 （ァゼチジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1一カルボキ シリ ック ァシド [6— (2—フノレオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド
6 - (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一^ ルァミン （20 Omg) のテトラヒ ドロフラン （1 0m l ) 溶液に、 室温でトリェチルァミン （ 0 . 2 7 8m 1 ), クロロギ酸フエニル （0. 1 76m l ) を加え、 室温で 1 5分間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （6 0m l )、 水 （50m l ) で分配した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 残渣に N， N—ジメチルホルム アミ ド （3. Om l)、 トリェチルァミン （1. Om l )、 4— (ァゼチジン一 1一 ィル） ピぺリジン二塩酸塩 （68 lmg) を加え、 室温で 1 0時間攪拌した。 反応 3701 液を 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 50 m 1 )、 酢酸ェチル （100m l ) に分配 した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥後の有 機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fu j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチノレ： メタノール = 10 : 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 淡黄色固体として表題化合物の粗精製物 （36 4mg) を得た。
E S I -MS (m/ z) ： 41 7 [M+H] +.
(製造例 167— 4) 4一 （ァゼチジン一 1一ィル） ピペリジン一 1—カルボキ シリ ック ァシド [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド
4一 （ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一力ノレボキシリック ァシド （6 ― (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル） アミ ド （36 4mg) のメタノール溶液 （20m】） に、 10%パラジウム炭素 （85mg) を 加え、水素雰囲気下室温で 1 2時間攪拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧濃縮した 。 得られた固体を酢酸ェチルに懸濁させ、 これをジェチルエーテルで希釈した。 固 体をろ取、 ジェチルエーテルで洗浄した。 これを通気乾燥し、 白色粉末として表題 化合物 （ 160 m g ) を得た。
:H-NMR S p e c t r um (DMS O - d 6) δ (p pm) ： 1. 09 (2H
， m), 1. 57 (2H, m)， 1. 90 (2H, m) , 2. 1 5 (1H， m)， 3. 05 (6H， m), 3. 79 (2H, m) , 5. 38 (2H, m) , 6. 37 (l H
， d d， J = 2. 4, 8. 2Hz), 6. 46 (1H， d d， J = 2. 4， 1 3.
2Hz)， 6.. 93 (1H, m) , 7. 22 (1 H, d, J = 1. 0Hz), 8. 3
7 (1 H, d, J = 1. 0Hz), 9. 71 (1H, m).
E S I一 MS (m/ z ) : 387 [M+H] +.
(実施例 168) 4— （ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—カルボキシリ ック —ァシド — {4一 「3—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチルチオウレイ ド ) フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミド
ベンジル [4一 （2— {[4 - (ァゼチジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一カル ポニル〕 アミノ} ピリジン一 4—イノレオキシ） 一 2—フルオロフェニ _ /レ] 力 バメ ート （128mg) のテトラヒ ドロフラン溶液 （10m l ) に、 10%パラジウム 炭素 （26. 2 m g) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 6時間攪拌した。 触媒をろ別 、 テトラヒドロフラン （4m l ) で洗浄した。 このうちの 7m 1を乾固直前まで濃 縮した。 この残渣のエタノール （3. 0m l ) 溶液に、 室温で 2—フエニルァセチ ルイソチオシァネート (32. 8mg) のトルエン (3. 0m l ) 溶液を加え、 室 温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （60m 1 )、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （30m l ) に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （Fu j i S i l y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸 チル：メタノ ール = 20： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮した。 残渣を LC一 MSにて精製 した。 目的物画分を濃縮後、 これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液一酢酸ェチルに 分配した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体に へキサンを加え、 これを懸濁させた。 これをろ取、へキサンで洗浄した。 これを通 気乾燥し、 白色粉末として表題化合物 （8. 9mg、 1 2. 9%) を得た。
:H-NMR S p e c t r um (CD3OD) δ ( ρ m)： 1. 16 (2Η, m )， 1. 80 (2Η， m), 2. 1 1 (2Η， m), 2. 37 ( 1 Η， m)， 2. 9 1 (2H, m)， 3. 30 (4H， m), 3. 76 (2H， s)， 4. 09 (2H， m
)， 6. 64 (1H， d d， J =2. 4， 6. OHz), 6. 97 (1H， m), 7 . 05 (1H, d d, 1 = 2. 4, 10. 8 Hz), 7. 26— 7. 35 (6H, m)， 7. 49 (1 H, d， J = 2. 4Hz), 8. 1 1 (1H, d， J =6. OH z)， 8. 27 (1 H， m).
ES I— MS (m/z) : 563 [M+H] +， 585 [M+N a] +.
(製造例 168— 1) —ベンジル （4一 {2— [(4—ァゼチジン一 1—ィルピ リジン一 1一カルボ-ル） ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } 一 2—フルォロ フエ二ノレ） 力/レノ メート
ベンジル [4一 （2—ァミノピリジン一 4ーィ /レオキシ） 一 2—フノレオロフェニ ル] カルバメート （103mg) のテトラヒドロフラン （5. Om l ) 溶液に、 室 温でトリェチルァミン （0. 0814m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 0641 m l) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 反応液を濃縮した。 残渣に N, N—ジメ チルホルムアミ ド （3. 0m l )、 トリェチルァミン （1. 0m l )、 4一 （ァゼチ ジン一 1—ィル） ピぺリジン 二塩酸塩 （249mg) を加え、 室温で 10. 5時 間攪拌した。 反応液を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 50 m 1 )、 酢酸ェチル （ 1 00ml) に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 乾燥後の有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ — (Fu j i S i 1 y s i ,a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ ール =10 : 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、淡黄色油状物として表題化合 物 （ 128 m g、 84. 4%) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 26 (2H, m
)， 1. 69 (2H, m), 2. 06 (2H， m), 2. 19 ( 1 H， m) , 3. 01 (2H， m)， 3. 18 (4H, m), 3. 90 (2H， m)， 5. 22 (2 H, s )， 6. 50 (1H， d d， J = 2. 0， 5, 8Hz)， 6. 84-6. 89 (3H ， rn), 6. 99 ( 1 H， s)， 7. 33-7. 41 (5H, m) , 7. 62 (l H ， d， J = 2. 0Hz), 8. 03 (1H， d， J = 5. 8Hz), 8. 1 1 ( 1 H
， m) .
E S I一 MS (m/ z) : 520 [M+H] +.
(実施例 169) 4—ジメチルアミノビペリジン一 1一カルボキシリック ァシ ド {4一 [3—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチノレチォウレイド） フエノキ シ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
ベンジル （4一 { 2 - [(4ージメチルァミノピペリジン一 1一カルボニル) 了 ミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } 一 2—フルオロフェニル) 力ルバメート ( 10 1 mg) のテトラヒドロフラン溶液 (10m l ) に、 10%パラジウム炭素 (2 1 . 2mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 16時間攪拌した。 触媒をろ別、 テトラヒ ドロフラン （4m l) で洗浄し、 4—ジメチルアミノビペリジン一 1一カルボキシ リック ァシド [4- (4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2— ィル] アミ ドのテトラヒドロフラン溶液 （14m l) を得た。 このうちの 7m lを 乾固直前まで濃縮した。 この残渣のエタノール （3. Ora l) 溶液に、 室温で 2— フエニノレアセチノレ イソチオシァネート （2 &. 4mg) のトルエン （3. Om l ) 溶液を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （60m l)、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （30m l ) に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢 酸ェチル：メタノール =20 ： 1) で精製した。 得られた固体をへキサンに懸濁さ せてろ取した。 これをへキサンで洗浄した。 これを LC一 MS (溶出液；ァセトニ トリル一水一トリフルォロ酢酸系） にて精製した。 目的物画分を濃縮後、残渣を飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液一酢酸ェチルに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 有機層を濃縮し、 白色粉末として表題化合物 （8. 4mg) を得た
^-NMR S p e c t r um (CD3OD) δ (ρ pm) ： 1. 37— 1. 47 (2Η， m), 1. 92 (2Η， m)， 2. 3 1 (6Η， s)， 2. 47 (1Η， m
)， 2. 88 (2Η， m), 3. 76 (2Η， s), 4. 20 (2Η， m) , 6. 40 (1Η， d d, J = 2. 4， 6. 0Hz), 6. 97 (1H, m) , 7. 04 ( 1 H , d d， J = 2. 6, 1 1. OH z), 7. 26— 7. 36 (6H, m) 7. 49 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 8, 1 1 ( 1 H， d, J = 6. 0Hz), 8. 27 (1H， m).
E S I一 MS (m/z) : 551 [M+H] +, 573 [M+N a] +. (製造例 169— 1) 4—ジメチルアミノー 1一ベンジルピペリジン 二塩酸塩 ジメチルァミン 塩酸塩 （1 1. 0 g ) のジクロロエタン （300m l ) 懸濁液に 1一べンジルー 4ーピペリ ドン （ 20 m 1 )、 酢酸 （ 6. 15m l) を加え、 氷冷 浴上で攪拌した。 ここに、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （34. 3 g) を加え、 氷浴上 20分間攪拌した後、 室温で 5. 5時間攪拌した。 反応液に水 （2 00ml ) を加えた。 さらにここに炭酸ナトリウムを水層が弱アルカリ性となるま で加えて、 室温で 10分間攪拌した。 これを分配し、 水層を酢酸ェチルで抽出した
。集めた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮した
。 残渣にジェチルエーテル （100m l)、 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （59. 5 m l) を加えた。 これをジェチルエーテル （50m l )、 へキサン （50m l ) で 希釈後、 固体をろ取した。 ろ取した固体をジェチルエーテルで洗浄した。 これを通 気乾燥し、 淡褐色固体 έ;して表題化合物の粗生成物 （30. 0 g) を得た。
E S I一 M S (m/ z) ： 219 [M+ H] +.
(製造例 169— 2) 4—ジメチルァミノピぺリジン 二塩酸塩
4一ジメチルァミノ一 1—ベンジルピぺリジン 二塩酸塩粗生成物 （30. 0 g ) の 2—プロパノール （300m l) —水 （300m l) 溶液に 10%パラジウム炭 素 （2. 0 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 22時間攪拌した。 触媒をろ別し、 2 —プロパノールで洗浄した。 ろ液を濃縮した。 得られた結晶をエタノール （50m 1 ) に懸濁させた。 これをジェチルエーテル （50m l) で希釈した。 結晶をろ取 し、 これをメタノール （10m l) で洗浄した。 これを通気乾燥し、 無色結晶とし て表題化合物 （16. 4 g) を得た。
^-NMR. S ρ e c t r urn (CD3OD) δ (p pm) ： 1. 94— 2. 05 (2H， m)， 2. 35 (2H， m)， 2. 89 (6H, s)， 3. 06-3. 16 (2H， m), 3. 52-3. 62 (3H， m).
—(製造例 16 9— 3)—ベンジル—（4— { 2 - [(4ージメチルアミノビペリジ ン一 1一カルボニル） ァミノ"！ ピリジン一 4—ィルォキシ } 一 2—フルオロフェニ ノレ） 力/レバ'メ一ト
ベンジノレ [4 - (2—ァミノピリジン一 4一イノレオキシ) 一 2—フノレオロフェニ ル] カルバメート (103mg) のテトラヒ ドロフラン （5. Om l ) 溶液に、 室 温でトリェチルァミン （0. 0814m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 0641 m l ) を加え、 室温で 15分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮したものに、 N， N— ジメチルホルムアミ ド （3. 0m l ), トリェチルァミン （1. Om l )、 4ージメ チルァミノピぺリジン 二塩酸塩 (235mg) を加え、 室温で攪拌した。 反応液 を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (50m l ), 酢酸ェチル （100m l ) に分配し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧 濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fu j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) で精製した 。 目的物画分を濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物 （101mg， 68. 1% ) を得た。
XH-NMR S ρ e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 27— 1. 55 (2H, m), 1. 86 (2H， m), 2. 27 (6H, s)， 2. 34 (1H， m ), 2. 87 (2H， m), 4. 09— 4. 1 5 (2H, m), 5 - 22 ( 2 H, s )' 6. 51 (1H， d d， J = 2. 0, 5. 6Hz)， 6. 85— 6. 93 (3H , m), 7. 06 (1H， b r s), 7. 33— 7. 41 (4H, m)， 7. 5 1 ( 1H， b r s), 7. 63 ( 1 H， d， J = 2. OHz)' 8. 03 ( 1 H， d, J =5. 6Hz)， 8. 1 1 (1 H, m).
E S I一 MS (m/z) : 508 [M+H] +， 530 [M+N a] +.
(実施例 1 7.0) 3— [6_ (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (4—フルォロ フエ二ノレ） ァセチル] チォウレイ ド } 'フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 1— メチル一 1— (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
窒素雰囲気下、 3— [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 1ーメチルー 1一 (1ーメチルビペリジン一 4一ィル) ゥレア (70 . 3mg) をエタノール （2m l ) に溶解させた後、 D— 10—カンファースルホ ン酸 （43. 7mg) を加え 5分間攪拌した。 ここに 0. 24M 2— （4一フル オロフェニル) ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （1. 02m l) を加 え、 1 7. 5時間攪拌した。 その後、 反応液に 0. 24M 2— （4—フルオロフ ェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 3m l) をさらに加え
， 30分間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30m 1 )、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （20ml) を加えて分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 ( 2 Om 1 )、 水 （2 Om 1 )、 飽和食塩水 （20m l) にて洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （Fu j i S i l y s i a NH、溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 : 8) により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチ ルエーテル （1ml) とへキサン （2m l) を加えて懸濁させた。 固体をろ取した 後、 通気乾燥することにより、表題化合物 （39. 4mg, 36. 8%) を淡黄色 粉末として得た。
^-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm)： 1. 50- 1. 73 (
2H， m)' 1. 81 (2H, m)， 2. 12 ( 2 H, m)， 2. 31 (3H， s) ， 2. 93 (3H， s)， 2. 96 (2H， m), 3. 72 (2 H, s)， 4. 20 (1H， m)， 7. 1 3 (2H， m)， 7. 1 7— 7. 42 (5H， m)， 7. 69 (1 H, m)， 7. 87 (1H， d d, J = 2. 8， 1 1. 6 H z), 8. 35 (1 H， m), 8. 48 ( 1 H， b r s)， 12. 39 (1H， b r s).
E S I一 MS (m/ z) : 570 [M+H] +.
(実施例 1 7.1) 4ージメチルァミノピぺリジン一 1—カルボキシリ ック ァシ ド [6 - (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル ] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド
4ージメチルァミノピペリジン一 1—カルボキシリック ァシド [6— (4—ァ ミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド （89. 3mg) をエタノール （2m l) に溶解させた後、 窒素雰囲気下、 D— 10—カンファース ルホン酸 （55. 3mg) を加え 5分間攪拌した。 次いで、 0. 24M 2— （4 一フル才ロフエニル) ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 4m l) を加え、 1時間攪拌した。 その後、 反応液に 0. 24M 2— （4—フルオロフェ ニル） ァセチルイソチオシァネートートルエン溶液 (0. 4m l ) をさらに加え、
1時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30m 1 )、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液 （20m l) を加えて分配し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （20m 1 )、 水 （ 20 m 1 )、 飽和食塩水 (20m l) にて洗浄後、 無水硫酸ナトリウムに て乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （Fu j i . S i l y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 8 ： 1) により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエー テル （0. 5m l) とへキサン （4. Om l ) を加えて懸濁させた。 固体をろ取し た後、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （24. '9mg, 1 8. 4%) を白色 固体として得た。 、
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ ρ m) ： 1. 50 (2H， m
)， 1. 91 (2Η, m)， 2. 30 (6H， s)， 2. 38 ( 1 H， m)， 2. 96 (2H， m), 3. 71 (2H, b r s)， 4. 12 (2H, m) , 7. 1 2 (2H ， m), 7. 16-7. 50 (5H, m), 7. 63 ( 1 H， s)， 7. 86 (1 H , m), 8. 33 (1H, s)， 8. 46 ( 1 H， b r s)， 12. 38 (1H， b r s).
E S I -MS (m/ z) : 570 [M+H] +.
(実施例 172) 4— （ァゼチジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド 「6— （2—フノレオロー 4一 { 3 - [2— (4—フノレオロフエニスレ ) ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4一イスレ] アミ ド
窒素雰囲気下、 2— (4—フルオロフェニル） ァセチル クロライ ド (58mg) にチオシアン酸カリゥム （65. 3mg) とァセトニトリル （4m l ) を加え、 6 0°Cにて 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、反応液に酢酸ェチル（3 0 m 1 ) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20m l ) を加え 30分間攪拌した。 この溶液を分配した後、分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水、溶夜 (20m 1 )、 水 （2 Om 1 )、 飽和食塩水 （20m l) で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾 燥した。溶媒を減圧留去することにより、粗生成物の 2— （4一フルオロフェニル ) ァセチルイソチオシァネートを黄色油状物として得た。
4一 （ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [6 - (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4 fル] アミ ド （70 mg) をエタノール （2m l ) に溶解させた後、 窒素雰囲気下、 D— 10—力ンフ アースルホン酸 （43mg) を加え 5分間攪拌した。 ここに 2— (4—フルオロフ ェニル） ァセチルイソチオシァネートーァセトニトリル （0. 5m I X 3) を加え 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30m l)、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 （2 Om 1 ) を加えて分配し、 有機層を飽和炭酸水'素ナトリゥム水溶液 (20m 1 )、 水 （ 20 m 1 )、 飽和食塩水 (20m l) で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムにて 乾燥した。 ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフ ィー （Fu j i S i l y s i a NH、溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 5 ) により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテ ル （0. 5m l) とへキサン （4m l ) を加えて固体を懸濁させた。 固体をろ取し た後、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （36. 9mg， 37. 8%) を白色 粉末として得た。
JH— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p p m) ： 1. 23— 1. 40
(2H, m),. 1. 63一 1. 84 (2H， m), 2. 07 (2H, m), 2. 25
(1H， m), 3. 1 1 (2H, m) , 3. 20 (4H， m), 3. 71 (2H, s
)， 3. 80- -4. 00 (2H, m) , 7. 1 2 (2H, m), 7. 1 8-7. 50
(5H， m)， 7. 62 (1H， s) ， 7. 86 (1H， d d, J = =2. 4， 1 1.
6 H z), 8. 33 (1 H, s)， 8 . 49 ( 1 H， b r s )， 1 2 . 38 (1 H， b r s).
E S I -MS (mZ z) ： 582 [M+H] +.
(実施例 1 73) 4- (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリ 2_ゥ ァシド [6— (2—フルォロ一4— {3— [2— (4一フルオロフェニノレ ) ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ) ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 （4一フルオロフェニル） ァセチルクロライド ( 345mg) にチ オシアン酸力リウム (388mg) とァセトニトリル (20m l ) を加え、 60°C にて 2時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液を減圧濃縮した後、得 られた残渣にトルエン （10m l ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （10m l ) を加えて 20分間攪拌し、 0. 2M 2 - (4一フルオロフェニル） ァセチル ィ ソチオシァネート一トルエン溶液を調製した。
粗精製物の 4一 （ピロリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1—カルボキシリック ァ シド [6— （4—アミノー 2—フルオロフエノキジ） ピリ ミジン一 4一ィル] ァ ミド （88. 4mg) をエタノール （3m 1 ) に懸濁させた後、 D— 10—力ンフ アースルホン酸 （51. 3mg) を加え 5分間攪拌した。 ここに 0. 2M 2— ( 4—フルオロフェニル) ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 (1. 3 m 1 ) を加え 62時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30m l)、 飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液（20m l) を加えて分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液 （ 20 m 1 )、 水 （ 20 m 1 )、 飽和食塩水 (20m l) にて洗浄後、 無水硫酸ナ トリゥムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、溶出液；ヘプタン：酢酸 ェチル =1 : 9) により精製した。 目的物画分を濃縮した後、 得られた残渣にジェ チルエーテル （Ιπα ΐ) とへキサン （1. 5m l) を加えて懸濁させた。 固体をろ 取した後、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （44. 7mg, 34%) を淡祧 色粉末として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 27 (2H， m )， 1. 8 1 (4H， m), 1. 9 7 (2H， m) , 2. 24 ( 1 H， m) , 2. 5 9 (4H, m)' 3. 04 (2H, m), 3. 7 1 (2H, b r s )， 4. 0 3 (2 H, m)， 7. 1 2 (2H， m), 7. 1 8 - 7. 3 2 (3 H, m), 7. 3 3— 7 . 46 (2H， m), 7. 6 3 (1 H， m) , 7. 8 6 (1 H， d d， J = 2. 4， 1 1. 6H z), 8. 3 3 ( 1 H， m), 8. 48 (1 H, b r s)， 1 2. 3 8 ( 1 H， b r s).
E S I—MS (m/ z) : 5 9 6 [M+H] +.
(製造例 1 73— 1) 4— （ピロリジン一 1一ィル） ピペリジン一 1—カノレボキ シリック ァシド [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] アミ ド
6一 (2—フルオロー 4—二トロフエノキシ) ピリミジン一 4—ィルァミン ( 1 5 Omg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （6m l ) に溶解させた後、 氷水浴 冷却下にトリェチルァミン （0. 2 5 Ιπα 1 ) とクロロギ酸フエニル （0. 2 26 m l ) を加えた。 反応液を室温に戻し、 30分間攪拌した後、 反応液を減圧濃縮し た。 得られた残渣に 4一 （ピロリジン一 1一^ fル） ピぺリジン （3 7 Omg) — N ， N—ジメチルホルムアミ ド （6m l ) を加えた後、 1 5. 5時間攪拌した。 反応 液に酢酸ェチル （3 Om 1 )、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （20m l ) を加えて 分配した。 有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （20m l )、 水 （20m l )、 飽 •和食塩水 (2 Om l ) で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した。 溶媒を減圧留 去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 : 5) により精製した。 目 的物画分を減圧濃縮することにより、 粗精製物の 4一 （ピロリジン一 1一ィル） ピ ペリジン一 1一力ノレポキシリック ァシド [6— （2—フノレオロー 4—ニトロフ エノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミド （88. 4mg) を淡黄色油状物として 得た。
上記粗精製物 (88. 4mg) にメタノール （6m l ) とテトラヒドロフラン （6 m l ) を加えて溶解させた後、 窒素雰囲気下に 10%パラジウム炭素 （1 28mg ) を加えた。 反応系内を水素置換して 3時間攪拌した後、反応系内を窒素置換した 。 触媒をろ過した後、 エタノールで洗浄し、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、溶出液 ；酢酸ェチル：エタノール = 19 : 1) により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮 することにより粗精製物の表題化合物 （88. 4mg) を黄色油状物として得た。 ES I— MS (m/ z ) ： 401 [M+H] +.
(実施例 1 74) 4一 （ピロリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [4— (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルオロフェニル ) ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） ピリジン—2—ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 室温で 2— (4—フルオロフェニル） ァセトアミド （282m g) に 1， 2—ジクロロェタン （20m l) を加えた。 反応液を攪拌下で、 1 10°Cま で昇温させた後、 反応液にオギザリルクロライド （0'. 201m l) を加え、 14 . 5時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 反応液を減圧濃縮した。
窒素雰囲気下、 得られた残渣に N， N—ジメチルホルムアミド （4. 5m l ) を加 えた後、 4— (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシ ド [4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド (245mg) 一 N， N—ジメチルホルムアミド （0. 5m I X 3) を加え、 1. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（200m l ) と飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 (50m l )'で分配した。 分取した有機層を飽和炭酸水秦ナトリゥム水溶液 ( 5 Om 1 )、 水 （5 Om 1 )、 飽和食塩水 （100m l) で順次洗浄した後、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢 酸ェチル =1 ： 5〜1 ： 8) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した後、 得ら れた残渣にジェチルエーテル （3. Om l ) とへキサン （3. Oml ) を加えて固 体を懸濁させた。 固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物 （1 71 . 2m g、 4 8. 3%) を白色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ ρ m) ： 1. 44— 1. 6 6 (2 Η， m), 1. 7 9 (4Η， m), 1. 9 3 (2 Η, m)， 2. 2 0 ( 1 Η, m
)， 2. 5 7 (4Η， m), 2. 9 6 (2Η， m), 3. 7 2 (2 Η, s ), 4. 0 1 (2 Η, m), 6. 2 3 ( 1 H， d d， J = 2. 4， 5. 6 H z ), 7. 0 2 - 7.
40 (4H, m), 7. 2 1— 7. 3 4 (3 H， m) , 7. 5 5 - 7. 6 6 (2 H， m), 7. 94— 8. 1 3 (2H, m)， 1 0. 5 5 (1 H, b r s ).
E S I -MS (m/ z) : 5 7 9 [M+H] +.
(実施例 1 7 5) 3— [6— （3—フルオロー 4— { 3— [2— (4一フルォロ フエ二 ァセチノレ] チォゥレイ ド} フエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィノレ] - 1 - メチルー 1— ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル) ゥレア
ベンジノレ Ν— (2—フノレオ口一 4— { 6 - [3—メチノレ一 3— (1—メチノレピぺ リジン一 4一ィル) ウレイ ド] ピリ ミジン一 4ーィルォキシ } フエ二ノレ） カノレバメ ート （1 8 9mg) をテトラヒドロフラン （2 0m l ) に溶解させた。 2 0 %水酸 化パラジウム炭素 （1 04mg) を加え、 水素雰囲気下で 1 0時間攪拌した。 触媒 をろ別し、 酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、 3— [ 6— (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] — 1—メチ ルー 1一 （1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ウレァ粗体を無色油状物として得た [E S I一 MS (m/z) : 3 7 5 [M+H] +]。
3— [6— (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] — 1
—メチルー 1一 ( 1—メチルビペリジン一 4—ィル) ウレァ粗体と (+ ) - 1 0 - カンファースルホン酸 （8 6. 2m g) のエタノール （2. 5m l ) 溶液に 2— （ 4一フル才ロフエニル) ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 (0. 2M, 3. 4m l ) を室温にて加え、 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶;液、飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、溶出 ί夜；酢酸ェ チル） により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジェチルエーテ ル （2. Om l ) を加えて結晶を析出させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することに より、 表題化合物 （21. Omg、 10%) を白色結晶として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 64— 1. 7
2 (2Η， m)， 1. 74- 1. 88 (2Η， m), 2. 04—2. 1 6 (2Η, m )， 2. 31 (3H， s), 2. 86-2. 98 (5 H, m), 3. 72 ( 2 H, s )， 4. 18 (1H, m), 6. 95— 7. 05 (2H， m)， 7. 09— 7. 1 5
(2H, m), 7. 20-7. 40 (3 H, m)， 7. 62 (1H, d， J = 0. 8 Hz), 8. 35-8. 42 (2H, m), 8. 48 ( 1 H, b r s)， 1 2. 32
( 1 H， b r s ).
(製造例 175-1) 4一クロ口一 6— （3—フルオロー 4—ニトロフエノキシ ) ピリ ミジン '
窒素雰囲気下、 2, 6—ジクロロピリミジン （5. 0 g) と 3—フルオロー 4一二 トロフエノール （6. 1 1 g) を室温にて 1一メチル一2—ピロリジノン （25m 1 ) に溶解させた後、 ジイソプロピルェチルァミン （6. 81m l) を加えて 50 °Cにて 1 3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルと水で分配し た。 分離した有機層を水、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 水、 10%硫酸水素力リ ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒 を減圧留去した後、残渣に酢酸ェチル （25m l) を加えて結晶を析出させた。 結 晶をろ取し、 通気乾燥することにより表記化合物 （2. 61 g、 30 %) を白色結 晶として得た。 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣にジェチルエーテル （30m l ) を加えて攪拌した。析出した結晶をろ取し、 ジェチルエーテル （5m l X 2) で洗 浄し、 通気乾燥することにより表題化合物 （3. 98 g、 44%) を白色結晶とし て得た。 .
^-NMR Sp e c t r um (CDC 1 J δ (p pm) ： 7. 09 ( 1 H， s), 7. 14 (1H， m)， 7. 20 (1H， m), 8. 20 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 8. 8Hz)， 8. 62 ( 1 H， s ).
(製造例 175— 2) 4— （4一アミノー 3—フルオロフエノキシ） 一 6—クロ 口ピリミジン
室温にて 4 _クロ口一 6— （3—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン （ 9. 726 g) をエタノール (100m l) — N， N—ジメチノレホルムァミ ド （ 1 00ml ) に溶解させた後、 水 （50ml )、塩化アンモニゥム （20 g)、 電解鉄 粉 （10 g) を加えて 100QCにて 1時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却した。 セライトを通じて不溶物をろ去し、酢酸ェチルで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮した後 、残渣を酢酸ェチルと水で分配した。 分離した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し、残渣を減圧乾燥することにより
、 表記化合物 （8. 204 g、 95%) を淡黄色結晶として得た。
'H-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 3. 76 (2H， b r)， 6. 74-6. 90 (4H， m), 8. 60 ( 1 H, s).
(製造例 175-3) 4—ァミノ一 6— (4ーァミノ一 3—フルオロフエノキシ ) ピリミジン
4一 （4—アミノー 3—フ /レオロフエノキシ） 一6—クロ口ピリミジン （2. 25 g) をテトラヒドロフラン （25m l)、 7 Nアンモニア一メタノール溶液 （50 m 1 ) に溶解させ、封管中、 130°Cで 3日間加熱した。 反応液を室温まで冷却し た後、酢酸ェチルと 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で分配した。分離した有機層を飽 和食塩水で洗浄した。水層を酢酸ェチルで一度再抽出した。 あわせた有機層を無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル =1 ： 3〜酢酸ェチル） により精製し、 表題 化合物 （0. 73 g、 35%) を紫色固体として得た。
'H-NMR S e c t r um (CDC ") δ (ρ pm) ： 3. 69 (2Η， b r)， 4. 81 (2Η， b r)， 5. 80 ( 1 Η, s)， 6. 70— 6. 86 (3 H, m), 8. 29 (1H， s ).
(製造例 175— 4) ベンジル N— [4— (6—アミノビリミジン一 4—ィル ォキシ） 一 2—フル才口フエニル 1 カノレバメート
4一アミノー 6— (4—アミノー 3—フルオロフエノキシ） ピリミジン （730m g) をアセトン （60m l ) —水 （30m l) に溶解させた後、 氷水浴冷却下に炭 酸水素ナトリウム （335mg)、 ベンジル クロ口ホルメート （0. 55 Ora l ) を加えて同温にて攪拌した。 3. 5時間後、 炭酸水素ナトリウム （140mg) 、 ベンジル クロ口ホルメート （0. 120ml) を追加して、 さらに 1時間攪拌 した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に酢酸ェチル （50m l ) —テトラヒ ドロフラン ( 1 00 m 1 ) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50m l) を加えて攪拌した。 有機層を分離し、 少量の飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を減圧濃縮した。 残渣に 酢酸ェチル （25m l) を加えて攪拌した。 析出した不溶物をろ去し、 酢酸ェチル (5m 1 X 3) で洗浄した。 ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラム クロマトグラフィー （溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル == 1 : 2-1 : 4) により精 製し、 表題化合物 （514mg、 44%) を淡褐色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 4. 86 (2H， b r s)， 5. 23 (2H， s), 5. 86 ( 1 H, d， J =0. 8Hz), 6. 8 6 (1H， b r s ), 6. 90— 6. 95 (2H， m), 7. 30— 7. 45 (5 H ， m)， 8. 1 3 (1 H, m), 8. 28 (1 H, s ).
(製造例 175— 5) ベンジル N— (2—フルオロー 4一 {6— [3—メチル
- 3 - (1—メチルビペリジン一 4一ィル） ウレイド] ピリミジン一 4ーィルォキ シ} フエ二ノレ） 力ルバメート
フエ二ノレ N— [6— (4—ベンジルォキシカルボニルアミノー 3 _フルオロフェ ノキシ） ピリミジンー4一ィル] — N— （フエノキシカルボ-ル） 力ルバメート粗 体 （358m g) に室温にて 1一メチル一4—メチルアミノビペリジン （0. 35
5m 1 ) の N， N—ジメチルホルムァミ ド （ 2. 5ml) 溶液を加えて 2時間攪拌 した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。分離した有機層を 1 N水酸化ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留 去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノ一ル= 95 ： 5 ) により精製し、 表題化合物 （189. 4mg) を白色粉末として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 60— 1. 9 0 (4Η， m), 2. 04-2. 14 (2Η， m), 2. 30 ( 3 Η, s)， 2. 8 0— 3. 00 (5Η， m), 4. 18 (1Η， m)， 5. 23 (2H， s)， 6. 8 8 (1H, m)， 6. 92-6. 96 (2H, m)， 7. 29 ( 1 H， b r s)， 7 . 30-7. 45 (5H, m) , 7. 58 ( 1 H, s), 8. 16 (1 H, m)， 8
. 38 (1 H， s).
(実施例 1 76) 4— (ピロリジン一 1—ィル) ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [4一 （3—フノレオロー 4— { 3 - [2— （4ーフノレオロフヱ二ノレ ) ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル〕 アミ ド
ベンジル [2—フルオロー 4一 (2- {[4— (ピロリジン一 1一ィル) ピペリ ジン一 1一力ルポニル] アミノ} ピリジン _ 4一ィルォキシ） フエエル] カルバメ ート （155mg) のテトラヒドロフラン （1 Om I ) 溶液に 20%水酸化パラジ ゥム炭素 （40. 7mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 3時間攪拌した。 反応液 に 20%水酸化パラジウム炭素 （81. 4mg) を加え、水素雰囲気下室温でさら に 3. 5時間攪拌した。 触媒をろ別、 これをテトラヒドロフランで洗浄し、 4— ( ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [4一 （4 —アミノー 3——フノレオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ]アミ ドのテトラヒ ドロ フラン溶液 （22m l) を得た （E S I—MS (m/ z ) : 400 [M+H] +)。 このうちの 1 1m 1にエタノール （4. Om 1 )、 （I S) — （ + ) —10—力ンフ ァ一スルホン酸 （ 67. 4 m g ) を加え、 室温で 5分間攪拌した。 ここに室温で 2 一 （4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート 0. 2Mトルエン溶液 05003701
(0. 870ml) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 2— (4—フルオロフェニル ) ァセチル イソチオシァネート 0. 2Mトルエン溶液 （0. 400m l) を加 え、室温で 2時間攪拌した。 2— （4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァ ネート 0. 2 Mトルェン溶液 （ 0. 400ml) を加え、 室温で 2時間攪拌した 。 さらに 2— （4一フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネート 0. 2M トルエン溶液 (0. 700ml ) を加え、 室温で 45分間攪拌した。 反応液を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液一酢酸ェチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜1 ： 2〜酢酸ェチノレ） で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮した。 残 渣を LC一 MS (溶出液；水ーァセトニトリル系、 トリフルォロ酢酸添加） で精製 した。 目的物画分を一部減圧濃縮し、 これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液一酢酸 ェチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 。 有機層を減圧濃縮し、 目的物の粗生成物 （24. 5mg、 28. 4%) を得た。 ここにジェチルエーテル：ヘプタン二 1 ： 1を加えて固化させた。 固体をこれに懸 濁させてろ取し、結晶をへキサンで洗浄した。 これを通気乾燥し、 白色粉末として 表題化合物 （15. 4mg) を得た。
XH-NMR S ρ e c t r urn (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 48— 1. 58 (2H, m)， 1. 80 (4H， m)， 1. 94 (2H, m), 2. 22 ( 1 H, m )， 2. 58 (4H， m), 2. 98 (2H, m)， 3. 72 (2H, s)， 4. 02
(2H， m), 6. 56 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 6. 0Hz), 6. 91 (2H ， d, J = 8. 8 H z), 7. 09-7. 14 (2H, m) , 7. 25- 7. 32 ( 3H, m)， 7. 68 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz), 8. 08 (2H, d , J = 6 . OH z), 8. 32 (1H， m), 12. 30 (1H， b r s).
ES I— M S (m/ z) : 595 [M+ H] +.
(実施例 177) 4— （ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック —ァシド— [4一 （3—フルオロー 4— { 3 - [2— (4 フルオロフェ-ル
) ァセチル] チォウレイド } フヱノキシ） ピリジン一 2—ィル〕 アミ ド
ベンジル [4- (2— {[4— (ァゼチジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1一カル ポニル] ァミノ） ピリジン _4一ィルォキシ） 一2—フルオロフェニル] カノレバメ ート （128mg) のテトラヒ ドロフラン溶液 （10m l ) に、 10 %パラジウム 炭素 （26. 2mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 16時間攪拌した。 触媒をろ別 、 テトラヒドロフラン （4m l ) で洗浄し、 4― (ァゼチジン一 1一ィル) ピペリ ジン一 1一カルボキシリック ァシド [4一 （4一アミノー 3—フルオロフエノ キシ） ピリジン一 2—ィル〕 アミドのテトラヒドロフラン溶液 （約 14 m 1 ) を得 た （ES I—MS (m/z) ： 386 [M+H] +)。 これを一部減圧濃縮し 4. 5 m 1にしたもののうちの 1. 5m lにエタノール （1. Om l)、 （I S) - (+) — 10—カンファースルホン酸 （36. 4mg) を加え、 室温で 5分間攪拌した。 ここに室温で 2— （4一フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネート 0. 2 Mトルエン溶液 (0. 588m l) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液一酢酸ェチルに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 これを減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、溶出液；ヘプタン：齚酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル ) で精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮した。 残渣を LC一 MS (溶出液；水 ーァセトニトリル系、 トリフルォロ酢酸添加） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 これを飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液—酢酸ェチルに分配した。有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮し、 目的物の粗生 成物 （15. 5 m g) を得た。 この粗生成物にへキサン （1m l ) を加えて固化さ せた。 固体をこれに懸濁させてろ取し、 これをへキサンで洗浄した。 これを通気乾 燥し、 白色粉末として表題化合物 （1 1. Omg) を得た。
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m)： 1. 23— 1. 47 (2Η， m)， 1. 74 (2Η， m), 2. 08 ( 2 Η， m) , 2. 26 ( 1 Η， m )， 3. 04 (2H， m)， 3. 24 (4H， m), 3. 7 2 ( 2 H, s)， 3. 9 2 (2H, m)， 6. 5 5 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 5. 6 H z), 6. 9 1 (2H ， d, J = 9. 2 H z ), 7. 1 1 (2H， m) , 7. 2 9 (3 H, m)， 7. 6 7 ( 1 H， d， J = 2. 4H z), 8. 0 7 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z ), 8. 3 2 ( 1 H, m), 8. 64 (1 H, s)， 1 2. 2 9 ( 1 H， s ).
E S I一 MS { / z) : 5 8 1 [M+H] +.
(実施例 1 7 8) 4— （ァゼチジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [4一 （3—フノレオロー 4一 { 3— [2— （4—フノレオロフェニノレ ) ァセチル] ウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミド
ベンジル [4 - ( 2— {[4 - (ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一力ノレ ボニノレ] アミノ} ピリジン一 4 _イノレオキシ） 一 2—フノレオロフェニノレ] カノレバメ ート （1 2 8 mg) のテトラヒドロフラン溶液 ( 1 0m l ) に、 1 0 %パラジウム 炭素 （2 6. 2mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 6時間攪拌した。 触媒をろ別 、'テトラヒドロフラン （4m l ) で洗浄し、 4— (ァゼチジン一 1ーィ Λ^) ピペリ ジン一 1一力ルポキシリック ァシド [4一 （4ーァミノ一 3—フルオロフエノ キシ） ピリジン一 2—ィル] ァミドのテトラヒドロフラン溶液 （約 1 4 m 1 ) を得 た （E S I —MS (m/z) ： 3 8 6 [M+H] +)。 これを一部減圧濃縮し 4. 5 m 1にしたもののうちの 3. Om lに室温で 2— （4一フルオロフェニル） ァセチ ル イソシァネート （0. 2 5Mテトラヒドロフラン溶液、 1. 5 7m l ) を加え 、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液に室温で 2— （4一フルオロフェニル） ァセ チル イソシァネート （0. 2 5Mテトラヒドロフラン溶液、 0. 8 9m l ) を加 え、室温で 0.. 5時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液一酢酸ェ チルに分配した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを減圧濃縮し、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液； ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 2〜酢酸ェチル） で精製した。 目的物を含む画分を減 圧濃縮した。 残渣を LC一 MS (溶出液；水ーァセトニトリル系、 トリフルォロ酢 5003701
酸添加） で精製した。 目的物画分を一部減圧濃縮し、 これを飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液一酢酸ェチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮し、 目的物の粗生成物 (30. 3mg) を得た 。 ここにジェチルエーテル （1m l )、 へキサン （1m l)、 アセトン （0. 2m l ) を加えて析出した固体を懸濁させた。 固体をろ取し、 これをジェチルエーテルで 洗浄した。 これを通気乾燥し、 白色粉末として表題化合物 （1 1. 3mg、 24. 2%) を得た。
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 24— 1. 33 (2H, m), 1. 68 - 1. 73 (2H, m), 2. 06 (2H, m), 2. 21 (1H, m)， 3. 03 (2H， m)， 3. 1 9 (4H, m), 3. 73 (2H, s
)， 3. 90 (2H, m), 6. 52 (1H， d d, J = 2. 0, 6. 0Hz), 6 . 87-6. 92 (2H， m)， 7. 08 (2 H, m)， 7. 26— 7. 34 (3H ， m)， 7. 62 (1H， d, J = 2. OHz)' 8. 04 ( 1 H， d , J = 6. 0 Hz), 8. 1 5 (1H， m), 8. 90 ( 1 H， m)， 10. 72 (1 H, b r s ).
E S I -MS (m/z) : 565 [M+H] +.
(実施例 1 79) 4— {[(3 S) -3- (ジメチノレアミノメチノレ） ピロリジン一 1一^ f/レ] カノレポニノレアミノ） - 6 - (2—フ /レオロー 4一 { 3 - [2— （4ーフ ルオロフェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン
4一 （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ー6— {[(3 S) — 3— （ジメチル アミノメチル） ピロリジン一 1—ィル] 力ルポニルァミノ } ピリミジン （105m g) と （+ ) — 10—カンファースルホン酸 （65mg) のエタノール （2. 5m 1)溶液に 2— （4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン 溶液 （0. 2M， 2. 2m l ) を室温にて加え、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェ テルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（F u j i S i l y s i a NH、溶 出液；酢酸ェチル：ヘプタン =2 ： 1〜酢酸ェチル） により精製し、 表題化合物 （ 60. 5 m g、 38%) を白色粉末として得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 72 ( 1 H, m), 2. 10 ( 1 H, m), 2. 25 (6H， s), 2. 29- 2. 32 (2H， m), 2. 50 (1H， m), 3. 20 (1H， m)， 3. 40- 3. 70 ( 3 H, m), 3. 71 (2H, s)， 7. 10-7. 40 (7H, m), 7. 70 ( 1 H， s), 7. 86 (1 H, d d, J = 2. 4， 1 1. 2Hz)， 8. 32 ( 1 H, s ) , 8. 44 (1H， b r s)， 12. 38 ( 1 H, b r s).
(製造例 1 79- 1) 4— {[(3 S) — 3— (ジメチルアミノメチル） ピロリジ ンー 1一ィル] カノレボニルァミノ } 一 6— (2—フノレオ口一 4一-トロフエノキシ ) ピリミジン ' '
4—ァミノ一 6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン （1 25m g) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2m l) に溶解させた。 氷水浴冷却下 にトリエチルァミン （0. 1 67m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 50m l ) を滴下した。 室温にて 12分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に 窒素雰囲気下、 室温にて （3 S) —3— (ジメチルアミノメチル） ピロリジン 二 塩酸塩 （503mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2. 5m l ) 溶液と トリ ェチルァミン （ 0. 841 m 1 ) を加えて 3. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルと水で分配した。 有機層を 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和贪塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル：へ プタン = 2 ： 1〜酢酸ェチノレ） により精製することにより表題化合物 （ 124 m g 、 6 1%). を無色油状物として得た。
E S I一 MS (m/z) : 427 [M+N a] +.
_ (製造例 1 79— 2)—4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) —6— {[ (3 S) - 3 - (ジメチルアミノメチル） ピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミ ノ} ピリミジン
4- {[(3 S) —3— (ジメチルァミノメチル) ピロリジン一 1一ィル] カルボ二 ノレアミノ } — 6— (2—フルオロー 4—二トロフエノキシ) ピリ ミジン (1 24m g) をテトラヒドロフラン （1 5ml ) に溶解させた。 20%水酸ィ匕パラジウム炭 素 （86mg) を加え、 水素雰囲気下でー晚攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒド 口フランで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧 乾燥することにより表題化合物 （ 105 m g、 91 %) を淡黄色油状物として得た
E S I一 MS (m/z) : 397 [M+N a] +.
(実施例 180) 4— {[4一 (ジメチルアミノメチル) ピぺリジン一 1ーィル ] カルボニノレアミノ } 一 6— （2—フノレオロー 4一 { 3 - [2— （4—フノレオロフ ェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン
4一 (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) -6 - {[4一 (ジメチルアミノメ チル） ピぺリジン _1一ィル] カルボニルァミノ） ピリ ミジン （1 18mg) と （ +) — 10—カンファース/レホン酸 （70. 6mg) のエタノーノレ （3. Om l ) 溶液に 2— （4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液
(0. 2M， 3. Om l ) を室温にて加え、 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fu j i S i l y s i a NH、溶出液
；酢酸ェチル：ヘプタン =4 ： 1) により精製し、 表題化合物 （70. Omg、 4
0%) を白色粉末として得た。
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 10— 1. 4 0 (2H， m), 1. 70 ( 1 H， m), 1. 80— 1. 90 (2H， m), 2. 1 0-2, 1 5 (2H， m), 2. 22 (6H， s)， 2. 85-3. 00 (2H， m )， 3. 7 1 (2 H， s)， 4. 0 5 -4. 1 5 (2H， m) , 7. 1 0— 7. 40 (7 H, m)， 7. 6 4 ( 1 H, d， J = 0. 8 H z)， 7. 8 6 ( 1 H, d d , J
= 2. 4， 1 1. 2H z ), 8. 3 3 ( 1 H， d， J = 0. 8 H z), 8. 4 9 ( 1
H， b r s ), 1 2. 3 8 ( 1 H, b r s ).
E S I一 M S (m/ z) : 5 8 4 [M+ H] +.
(製造例 1 8 0— 1 ) 4— {[4一 (ジメチルアミノメチル) ピペリジン一 1― ィル] 力ルポニルァミノ } - 6 - (2—フゾレオ口一 4一二トロフエノキシ) ピリミ ジン
4—アミノ _ 6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン ( 1 2 5m g) を窒素雰囲気下、 テトラヒ ドロフラン （2m l ) に溶解させた。 氷水浴冷却下 にトリェチルァミン （ 0. 1 6 7m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 5 0m l ) を滴下した。 室温にて 1 0分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に 窒素雰囲気下、 室温にて 4一 （ジメチルアミノメチル） ピぺリジン 二塩酸塩 (5 3 8mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2. 5m l ) 溶液とトリェチルァミ ン （0. 8 4 1m l ) を加えて 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し た。 有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル：ヘプタン = 2 ： 1 〜酢酸ェチル） により精製することにより表題化合物 （1 3 6mg、 6 5%) を白 色結晶として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 2 0 - 1. 4 0 ( 2 H， m), 1. 7 2 ( 1 H, m) , 1. 8 0— 1. 9 0 ( 2H, m), 2. 1 0- 2. 2 0 (2H, m), 2. 2 2 (6 H, s)， 2. 9 0 - 3. 0 0 (2 H, m )， 4. 0 5 -4. 1 5 (2 H， m), 7. 4 1 ( 1 H, m), 7. 4 5 ( 1 H, b r s ), 7. 7 3 (1 H, d, J = 0. 8H z), 8. 0 6— 8. 1 6 ( 2H, m) ， 8. 3 2 (1 H， d， J = 0. 8H z). (製造例 1 80— 2) 4- (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ) —6— { [. 4— (ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリミ ジン
4— {[4一 (ジメチルアミノメチル) ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } -6- (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン （1 36mg) をテ トラヒドロフラン （1 5m 1 ) に溶解させた。 20%水酸化パラジウム炭素 （10 Omg) を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒドロフラ ンで洗浄した。 ろ液、洗液をあわせて減圧下に ¾縮し、得られた残渣を減圧乾燥す ることにより表題化合物 （1 18nig、 94%) を無色油状物として得た。
E S I—MS (m/z) : 389 [M+H] +.
(実施例 1 81) 4— {[4— (2—ジメチルアミノエチル) ピぺラジン一 1— ィル] カルボニルァミノ } —6— (2—フルオロー 4— { 3 - [2 - (4一フルォ 口フエニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン
4― (4一アミノー 2—フノレオロフエノキシ) —6— {[4— (2—ジメチノレアミ ノエチル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリミジン （1 5 Omg) と （+ ) — 10—カンファースノレホン酸 (173mg) のエタノーノレ (3. 5ml )溶液に 2— (4—フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶 液 （0. 2M, 3. 5m l ) を室温にて加え、 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 95 ： 5) により精製し、 表題化 合物 （84. 8mg、 38 %) を白色粉末として得た。
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 26 (6H， s), 2. 42-2. 58 (8H， m) , 3. 52-3. 60 (4H， m) ' 3. 7 1 (2H， s)， 7. 09-7. 40 (7H, m)， 7. 63 (1H， d, J = 0. 8 H z), 7. 86 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 12. 0Hz), 8. 33 ( 1 H, d， J = 0. 8H z), 8. 49 (1H, b r s)' 12. 38 (1H, b r s). E S I -MS (m/ z) ： 599 [M+H] +.
(製造例 181— 1) 4— {「4一 (2—ジメチルアミノエチル) ピぺラジン一 1ーィノレ] カノレポニノレアミノ） - 6 - (2—フノレオロー 4—ニトロフエノキシ） ピ リミジン
4一アミノー 6— (2—フノレオ口一 4一二トロフエノキシ) ピリ ミジン (1 25m g) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2m l) に溶解させた。 氷水浴冷却下 にトリェチルァミン （0..1 74m l )、 クロロギ酸フエ二ノレ （0. 1 57m l ) を滴下した。 室温にて 20分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に 窒素雰囲気下、 室温にて 1— (2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン （393m g) の N， N—ジメチルホルムアミド （2. 5m l) 溶液を加えて 2. 5時間攪拌 した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した 後、残渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー（Fu j ί S i 1 y s i a N H、'溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノールニ 95 ： 5 ) により精製するこ とにより表題化合物 （167mg、 77%) を淡黄色粉末として得た。
^-NMR S e c t r um (CDC 13) δ ( p p m) ： 2. 26 (6 Η, s)， 2. 40-2. 60 (8H， m)， 3. 50-3. 60 (4H， m)， 7. 3 9-7. 45 (2H, m), 7. 73 (1 H, d， J =0. 8 H z), 8. 07— 8 . 1 5 (2H， m)， 8. 32 ( 1 H, d， J = 0. 8 H z).
(製造例 1 & 1— 2) 4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) —6— {[ 4— ( 2—ジメチルァミノェチル) ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピ リミジン
4一 {[4— (2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァ ミノ } 一 6— (2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピリ ミジン （167mg) をテトラヒドロフラン （16m l) に溶解させた。 20%水酸化パラジウム炭素 （ 108mg) を加え、水素雰囲気下でー晚攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒドロ フランで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾 燥することにより表題化合物 （1 50mg、 97%) を淡黄色粉末として得た。 E S I一 MS (mZ z) ： 404 [M+H] +.
(実施例 182) 4— { 2 _フルオロー 4一 [3— (2—フエニルァセチノレ) チ ォゥレイ ド] フエノキシ } -2- {[4一 （1—メチルビペラジン一 4—ィル） ピ ペリジン一 1—ィノレ] カノレボニノレアミノ } ピリジン
4― (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） -2- {[4— ( 1ーメチノレビペラ ジン一 4一ィノレ） ピペリジン一 1—ィル] カノレポ二ノレアミノ} ピリジン (85 rag ) と （+ ) — 10—カンファースルホン酸 ( 92m g) のエタノール (2. Om l ) 溶液に 2—フエニルァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 (0. 2M, 2 . Om l ) を室温にて加え、 25分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル ：メタノール =98 ： 2〜95 ： 5) により.精製し、 表題化合物 （30. 5m g、
25%) を白色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CD C 13) δ (ρ pm) ： 1. 50— 1. 9
5 (5Η, m)， 2. 28 (3H， s)， 2. 36— 2. 70 (8H, m), 2. 8 9 (2H， m)， 3. 74 (2H, s)， 4. 04— 4. 1 6 (2H, m)， 6. 5
3 (1H， d d， J = 2. 4, 5. 6Hz), 7. 10-7. 50 (8 H, m) , 7 - 62 (1H， d, J = 2. 4Hz), 7. 89 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 1 1 . 6Hz)， 8. 05 (1H， d, J = 5. 6H z), 8. 47 ( 1 H, b r s)， 12. 44 (1H， b r s).
E S I—MS (m/z) : 606 [M+H] +. (製造例 182— 1) 4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) 一 2— {[ 4 - ( 1ーメチルピペラジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1ーィル 1 カルボニルァミ ノ} ピリジン
2 _アミノー 4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン （10 Omg ) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2m l) に溶解させた。 氷水浴冷却下に トリェチルァミン （0. 14 Om 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 26m l ) を 滴下した。 室温にて 20分間攪禅した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に窒 素雰囲気下、 室温にて 4一 （1ーメチルビペラジン一 4一ィル） ピぺリジン （36 8mg) の N, N—ジメチルホルムアミド （2. Om l) 溶液を加えてー晚攪拌し た。 反応液を醉酸ェチルと水で分配した。 有機層を 1 N水酸化ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（F u j i S i 1 y s i a NH、溶 出液；酢酸ェチル：メタノール =98 : 2-95 : 5) により精製することにより 表題化合物 （1 38mg、 75%) を淡黄色粉末として得た。
ー NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 60— 2. 0
0 (5H， m)， 2. 28 (3H, s)， 2. 40— 3. 00 ( 10 H， m), 4. 00-4. 20 (2H， m), 6. 64 (1H， d d, J = 2. 4， 5. 6 H z ) , 7. 20- 7. 40 (2H， m)， 7. 70 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 8. 00-8. 20 (3H， m).
(製造例 182— 2) 4— （4ーァミノ _2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[
4- (1ーメチルビペラジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルアミ ノ} ピリジン
4- (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） 一2— {[4— (1—メチノレビペラ ジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] 力ルポニノレアミノ） ピリジン （1 38ra g) をテトラヒドロフラン （30ml ) に溶解させた。 20 °/0水酸化パラジウム炭 素 （89mg) を加え、 水素雰囲気下でー晚攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒド 口フランで洗浄した。 ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧 乾燥することにより、 表題化合物 （8 5mg、 6 6 %) を淡黄色粉末として得た。 E S I -MS (m/ z) ： 4 2 9 [M+H] +.
(実施例 1 8 3) 1— [1— （2—ジメチルァミノェチル） ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 3— [4一 （3—フルォロ一 4— { 3― [2— （4一フルオロフェニル） ァ セチル] チォウレイド } フエノキシピリジン一 2—^ fル） 一1ーメチルゥレア ベンジル [4一 （2— { 3― [ 1 - (2—ジメチルアミノエチル) ピペリジン一 4一ィル] — 3—メチルウレイド } ピリジン一4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフ ェニル] カルバメート （5 1. 3m g) のテトラヒ ドロフラン （5. Om l ) 溶液 に 2 0%水酸化パラジウム炭素 （2 0mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 6時間攪 拌した。 触媒をろ別した。 ろ液を濃縮し、淡黄色油状物として 3— [4一 （4—ァ ミノ一 3—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] — 1— [1— (2—ジメチ ルアミノエチル） ピぺリジン _ 4—ィル] 一 1—メチルゥレア (E S I一 MS (m /z ) ： 4 3 1 [M+H] +) を得た。 これをエタノール （0. 6 8m l ) に溶解し 、 ここに （1 S) — （ + ) — 1 0 _カンファースルホン酸 （40. 1 mg) を加え 、 室温で 5分間攪拌した。 ここに 2— (4—フルオロフェニル） ァセチル イソチ オシァネート （0. 2 Mトルエン溶液、 0. 6 8 2m l ) を加え、 室温で 1時間攪 拌した。 ここに 2— （4—フルオロフェニル） ァセチル ィソチオシァネート (0 . 2 Mトルエン溶液、 1. 24m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 さらに 2—
(4一フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネート （0. 2Mトルエン溶液 、 0. 20 5m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 さらに 2— （4—フルオロフ ェニル) ァセチル ィソチオシァネート (0. 2Mトルエン溶液、 0. 2 0 5m l ) を加え、室温で 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム 水溶液に分配した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。 残渣を L C-MS (溶出液；ァセトニトリル一水一トリフルォロ酢酸系） で精製した。 目 的物画分を濃縮し、残渣を酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に分配した 。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃縮した。 得られた残渣にへキサン ：'酢酸ェチル =5 ： 1を加えて固体を沈殿させた。 これをろ取、 へキサンで洗浄、 乾燥し、 淡黄色粉末として表題化合物 （8. 5mg, 14. 9%) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ ρ m) ： 1. 65 (2Η, m ), 1. 79 (2Η, m)， 2. 12 (2H, m)， 2. 29 (6H， s)， 2. 49
(4H， m)， 2. 89 (3 H, s), 3. 0 1 (2H， m)， 3. 72 ( 2 H, s )， 4. 17 (1 H, m), 6. 57 ( 1 H， d d， ] = 2. 4， 6. 0Hz), 6 . 91 (2H， d， J = 8. 8 Hz), 7. 1 1 (2H, m) , 7. 23— 7. 3 1
(3H， m), 7. 74 (1 H, d, J = 2. 4H z), 8. 09 ( 1 H， d， J = 6. 0 H z), 8. 32 (1H， m) ' 12. 30 ( 1 H， s ).
E S I—MS (m/ z) : 626 [M+H] +.
(製造例 183— 1) t e r t—プチル [1一 （2—ジメチルアミノアセチル ) ピぺリジン一 4一イスレ] 力/レバメート
4一 （t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ピぺリジン （5. O g) の N， N— ジメチルホルムアミド (70ml) 溶液に、 N, N—ジメチルグリシン (2. 97 g)、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ （3. 89 g)、 1ーェチルー 3— （3— ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド 塩酸塩 (5. 27 g) を加え、 窒素雰 囲気下室温で 46時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （400m l)、 飽和食塩水 (200m l ), 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （50m l) を加え、 室温で 30分 間攪拌した後、 これを分配した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 こ れを 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 乾燥後の有機層を減圧濃縮し、 無色結晶として表題化合物 （8. 03 gs 定量的） を得た。
E S I—MS (m/z) : 286 [M+H] +.
—(製造例 183— 2) ― N— [1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4
-ィル] 一 _N―メチルァミン —三塩酸塩 t e r t一ブチル [1— (2—ジメチルアミノアセチル） ピぺリジン一 4ーィル ] 力ルバメート (702mg) のテトラヒ ドロフラン (10. 5m l ) 溶液を窒素 雰囲気下氷冷攪拌した。 ここに水素化リチウムアルミニウム （280mg) を加え 、 氷浴上で 1 5分間、 室温で 1 5分間攪拌した。 窒素雰囲気下、 反応液を 100°C で 8時間加熱還流した。 反応液を氷冷した。 ここに水 （0. 280m l )、 5 N水 酸化ナトリウム水溶液 （0. 280m l)、 水 （0. 840m l ) を順次加え、 こ れを 1時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液に 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （1. 2
3m l ) を加えた。 これを濃縮し、 淡黄色結晶として表題化合物 （673mg、 定 量的） を得た。
'H-NMR S p e c t r um (CD3OD) δ (p pm) ： 1. 70— 1. 80
(2H, m)， 2. 07 (2H， m)， 2. 1 9 (2H, m) ' 2. 70 (3 H, s
)， 2. 73 (2H， m)， 2. 89 (6H， s)， 3. 02-3. 13 (3H, m
), 3. 26 (2H, m). .
E S I -MS (m/ z) ： 1 86 [M+ H] +.
(製造例 183— 3) ベンジル [4一 （2— {3— [1一 （2—ジメチルァ ミノェチル) ピぺリジン一 4一ィル] 一 3—メチノレウレイド } ピリジン一 4ーィノレ ォキシ） 一 2—フ /レオ口フエ二ノレ] 力/レバメート
ベンジル [4一 （2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—フゾレオ口フエ二 ル] カルバメート （1 13mg) のテトラヒドロフラン （5. Om l) 溶液にトリ ェチ /レアミン （0. 1 27m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 10 Om 1 ) を加え
、 窒素雰囲気下室温で 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50m l ) —飽和 食塩水 (30m l) に分配した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 これを減 圧濃縮した。 残渣に、 N— [1— (2—ジメチルアミノエチル） ピ リジン一 4一 ィル] —N—メチルァミン 三塩酸塩 (673mg) にテトラヒドロフラン （6. Om 1 )s トリェチ /レアミン （2. Om 1 ) を加えてできた懸濁液 （4m l) を加 え、 これを室温で 27時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （ 30 m 1 )、 1 N水酸 化ナトリゥム水溶液 （10m l ) を加えて、 室温で 5時間攪拌した。 ここに飽和食 塩水を加えたものを酢酸ェチルで抽出した。水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層 を集め、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。乾燥後の有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （Fu j， i S i l y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 2
0 : 1-10 : 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 白色固体を得た。 ここにメ タノール （3m 1)、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 (lm l) を加え、 室温で 1時 間攪拌した。反応液を酢酸ェチル一飽和食塩水に分配した。有機層を飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮した。 残渣を LC一 MS (溶 出液；ァセトニトリル—水一トリフルォロ酢酸系） で精製した。 目的物画分をそれ' ぞれ濃縮した。残渣を酢酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に分配した。有 機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 これを濃縮し、無色油状物として表題化合 物 （51. 3 m g、 28. 4%) を得た。
1 H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m)： 1. 64 (2H， m )， 1. 78 (2H， m), 2. 1 1 (2H, m), 2. 27 ( 6 H， s)， 2. 48
(4H， m)' 2. 88 (3H， s)， 3. 0 1 (2H, m) , 4. 16 (1 H, m )， 5. 23 (2H， s)， 6. 52 (1H， d d， J = 2. 4， 6. 0 H z ), 6 . 85-6. 91 (3H， m), 7. 20 ( 1 H, s), 7. 33— 7. 43 (5 H ， m)， 7. 68 (1H， d， J = 2. 4Hz), 8. 05 ( 1 H， d， J = 6. 0 Hz), 8. 12 (1H, b r s).
E S I— M S (mZ z) : 565 [M+ H] +.
(実施例 1 8.4) 1— [1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4—ィ 7レ] —3— [6— (2—フ /レオ口 _ 4一 { 3 - [2 - (4一フスレオ口フエ二ノレ） ァ セチル] チォウレイド } フエノキシ) ピリミジン— 4一ィル] —1ーメチルゥレア 3— [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] — 1
- [1 - (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1—メチルウレ ァ （1 1 Omg) のエタノール (2. Om l ) 溶液に （I S) — （ + ) — 10—力 ンファースルホン酸 （10 lmg) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 ここに 2— (4一フルオロフェニル） ァセチノレ イソチオシァネート (3. 06m l , 0. 2 5M トルエン溶液） を加え、室温で 1時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 (10ml), 酢酸ェチル （30m l ) に分配した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥後の有機層を濃縮し、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、溶出液 ；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 : 1〜 10 ： 1 ) で精製した。 目的 物画分を濃縮した。 得られた固体にジェチルエーテル：へキサン = 1 ： 1を加え、 これを懸濁させた。 沈殿をろ取、 ジェチルエーテルでこれを洗浄し、淡黄色粉末と して表題化合物 （50. 5m g、 31. 6%) を得た。
^-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 69 (2H， m )' 1. 83 (2H, m), 2. 15 ( 2 H， m), 2. 30 (6H， s)， 2. 51
(4H， m)， 2. 92 (3H， s)， 3. 05 (2H， m)， 3 · 71 (2H, s )' 4. 1 9 (1 H, m), 7. 10 (2H， m) , 7. 20- 7. 37 (5H， m ), 7. 68 (1H， s)， 7. 86 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 7. 6Hz)， 8 . 34 (1H， s)， 8. 50 (1 H, b r s)' 1 2. 38 ( 1 H， s).
E S I— M S (m/ z) : 627 [M+ H] +
(製造例 184— 1) N_ [1— （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4 —ィノレ] —N—メチルァミン
t e r t一プチル [1一 ( 2—ジメチノレアミノァセチル) ピぺリジン一 4—ィル ] 力ルバメート (702mg) のテトラヒ ドロフラン （10. 5m l ) 溶液を窒素 雰囲気下氷冷攪拌した。 ここに水素化リチウムアルミニウム （28 Omg) を加え 、 氷浴上で 15分間、室温で 1 5分間攪拌した。 窒素雰囲気下、 反応液を 100°C で 1 1時間加熱還流した。 反応液を氷冷した。 ここに水 （2. 8m l ), 5N水酸 化ナトリウム水溶液 （2. 8m l )、 水 （14. Om l ) を順次加え、 これを 2時 間攪拌した。 不溶物をろ別した。 ろ液を濃縮し、 黄色油状物として表題化合物 （4 . 65 g、 定量的） を得た。
XH-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 34— 1. 43 (2H, m)， 1. 87- 1. 90 (2 H, m) , 2. 02- 2. 08 (2 H, m)
， 2. 25 (6H， s)， 2. 3 1-2. 50 (7H， m)， 2. 90 (2 H, m)
， 3. 14-3. 27 ( 1 H, m).
E S I— M S (m/ z) : 186 [M+ H] +.
(製造例 184— 2) 3— [6— (2—フルォロ一 4—ニトロフエノキシ) ピリ ミジン一 4ーィノレ] - 1 - [1 - (2—ジメチノレアミノェチゾレ） ピぺリジン一 4— ィル] 一 1ーメチルゥレア
6 - (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピリミジン一 4一ィルァミン (20 Omg) のテトラヒドロフラン （10. Om l) 溶液にトリェチルァミン （ 0. 2 66m l)、 クロロギ酸フエニル （0. 221m l ) を加え、 窒素雰囲気下室温で 30分間攪拌した。 反応液を濃縮した。 残渣に N、 N—ジメチルホルムアミド （6 . Om l ), N— [ 1一 (2—ジメチルアミノエチル） ピペリジン _4一^ fル] 一 N—メチルァミン （593mg) を加え、 これを室温で 8時間攪拌した。 反応液に 酢酸ェチル （ 30 m 1 )、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （10m l ) を加えて、 室. 温で 5時間攪拌した。 ここに飽和贵塩水を加えたものを酢酸ェチルで抽出した。水 層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 1N水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食 塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥後の有機層を濃縮し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、溶 出液；酢酸ェチル：メタノール： = 20 ： 1〜 10 ： 1 ) で精製した。 目的物画分を 濃縮した。 得られた固体にジェチルエーテル一へキサン （1 : 1) を加え、 固体を 懸濁させたのち、 上清を取り除いた。 これを乾燥し、淡黄色粉末として表題化合物
(24 Omgs 65. 0 %) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 67 (2H, m ), 1. 85 (2H, m), 2. 15 (2H, m), 2. 30 (6H， s)， 2. 52 (4H, m), 2. 94 (3H， s)， 3. 06 (2 H, m), 4. 20 ( 1 H， m )， 7. 36 (1H， s)， 7. 42 ( 1 H, m) ' 7. 77 (l H, d, J = 0. 8 Hz), 8. 08-8. 24 (2H， m), 8. 33 (1H, d, J = 0. 8 H z ).
E S I一 M S (m/ z) : 462 [M+ H] +.
(製造例 184-3) 3- [6- (4ーァミノ _ 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1一 [1— (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4— ィル] 一 1ーメチルゥレア
3— [6— (2—フノレオ口一 4—二トロフエノキシ) ピリミジン一 4—ィノレ] - 1 一 [1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4_ィル] 一 1 _メチルウレ 了 (240mg) のテトラヒドロフラン （10m l )溶液に 20%水酸ィ匕パラジゥ ム炭素 （18. 3mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 5. 5時間攪拌した。 触媒 をろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を濃縮し、黄色アモルファスとして表題化 合物 （220mg、 98. 0%) を得た。
E S I一 M S (m/ z)： 432 [M+ H] +.
(実施例 185) 4— {2—フルオロー 4一 [3- (2—フエ二ルァセチル） チ ォゥレイド] フエノキシ } - 2 - {[4一 （4ーヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル ) ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン
4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[4一 （4—ヒ ドロキシピ ペリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （1 6 4mg) と （+ ) — 10—カンファースルホン酸 （85mg) のエタノール （4. Om l )溶液に 2—フエニルァセチルイソチオシァネートートルエン溶液（0. 2 M， 4. 0m l ) を室温にて加え、 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽 和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢 酸ェチル：メタノール = 98 ： 2〜95 ： 5) により精製し、 表題化合物 （1 27 mg、 57 %) を白色粉末として得た。
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 40— 2. 0 0 (8H， m)， 2. 25— 2. 40 (2H， m) , 2. 49 ( 1 H， m), 2. 7
5-2. 90 (4H， m)， 3. 70 (1 H, m), 3. 74 ( 2 H， s)， 4. 0 5-4. 20 (2H， m), 6. 53 (1 H, d d， J = 2. 4, 5. 6Hz), 7 . 10-7. 50 (8 H, m)， 7. 62 (1 H， d, J = 2. 4Hz), 7. 89
(1 H, d d, 1 = 2. 4., 1 1. 6 H z), 8. 04 (1H， d， J = 5. 6H z), 8. 53 (1H, b r s)， 12. 44 ( 1 H， b r s).
E S I一 MS (m/ z) : 607 [M+H] +.
(製造例 185— 1) 4— ( 2 _フルオロー 4一二トロフエノキシ). 一 2— {[ 4— (4ーヒ ドロキシピペリジン— 1一ィル) ピぺリジン一 1一ィル] カルボニル アミノ} ピリジン
2—アミノー 4一 （2—フノレオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン （10 Omg
) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2m l ) に溶解させた。 氷水浴冷却下に トリェチルァミン （0. 14 Om I )、 クロロギ酸フエニル （0. 126m l) を 滴下した。 室温にて 20分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に窒 素雰囲気下、 室温にて 4— (4ーヒドロキシピペリジン一 1ーィノレ） ピぺリジン （ 41 2mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （5. Om l ) 溶液を加えてー晚攪 拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶 液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール =98 ： 2〜95 ： 5) により精製するこ とにより表題化合物.（1 68m g、 91%) を淡黄色粉末として得た。
^-NMR Sp e c t r um (CDC 1 J δ (p pm) ： 1. 40— 2. 0 0 (8 H, m), 2. 3 1 (2 H, m) , 2. 5 2 ( 1 H， m)， 2. 7 0 - 2. 9 5 (4H， m), 3. 7 0 ( 1 H, m) , 4. 0 0— 4. 2 0 (2 H, m)， 6. 6 4 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6 H z), 7. 2 0— 7. 4 0 (2 H， m), 7 . 7 0 (1 H, d， J = 2. 4H z), 8. 0 0— 8. 2 0 (3 H, m) .
(製造例 1 8 5— 2) 4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ) — 2— {[ 4— (4ーヒ ドロキシピペリジン一 1 _ィル） ピぺリジン一 1一ィル， カルボ二ノレ アミノ} ピリジン
4一 (2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ） 一2— {[4- (4ーヒ ドロキシピ ペリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （1 6 8m g) をテトラヒドロフラン （20m l ) に溶解させた。 2 0%水酸化パラジゥ ム炭素 （1 0 3mg) を加え、 水素雰囲気下で一晩攪拌した。 触媒をろ別し、 テト ラヒドロフランで洗浄した。 ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣 を減圧乾燥することにより、 表題化合物 (1 64mg) を淡黄色粉末として得た。 E S I — M S (m/ z ) ： 4 3 0 [M+ H] +.
(実施例 1 8 6) 4 - (ジメチルァミノメチル） ピペリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド { 6— [2—フルオロー 4— (3—フエニルァセチルチオウレイ ド ) フエノキシ] ピリミジン一4—ィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 4— (ジメチルアミノメチル) ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] アミド （8 8m g) にテトラヒドロフラン （2m l ) とメタノール （2m l ) を加 えた後、 1 0%パラジウム炭素 （4 5m g) を加えて反応系内を水素置換し、 9時 間攪拌した。 反応系内を窒素置換した後、 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物の 4一（ジメチルァミノメチル） ピぺリジ ン一 1一カルボキシリック ァシド [6—（4ーァミノ一 2—フルオロフエノキ シ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド （9 0mg) を淡黄色アモルファスとして得た 窒素雰囲気下、 上記粗生成物 （81. 6mg) をエタノール （1m l) に溶解した 後、 D— 10—カンファースルホン酸 （49mg) を加え 5分間攪拌した。 反応液 に 0. 5M 2—フエニルァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 (0. 63 m 1 ) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50m l ) と飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液 (3 Om l) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (3 Om 1 )、 水 （3 Om 1 )、 飽和食塩水 （30m l ) で順次洗浄した後、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢 酸ェチル =1 ： 1〜2 ： 3) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した後、 得ら れた残渣にジェチルエーテル （1. Om l) とへキサン （3. Om l ) を加え懸濁 させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合物 （34. Omg、 28. 6%) を白色粉末として得た。
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( ' p m) ： 1. 50— 1. 56 (3Η， m)， 1. 85 (2Η, m)， 2. 14 (2H， t， J = 7. 2Hz), 2
. 22 (6H， s)， 2. 93 (2 H, m)， 3· 74 (2 H, b r s)， 4. 09 (2H， m)， 7. 16-7. 50 (8H, m), 7. 64 (1 H, m), 7. 86 (1H， d d, J = 2. 4， 1 1. 6Hz)' 8- 33 (lH， m)， 8. 44 (1
H, b r s)， 12. 43 (1 H, b r s).
E S I -M S (m/ z ) : 566 [M+ H] +.
(実施例 187) 4— (2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1—カルボキ シリ ック ァシド { 6 - [2—フノレオロー 4一 （3—フエニノレアセチノレチォウレ イ ド） フエノキシ] ピリ ミジン _ 4—ィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 4— ( 2—ジメチルァミノェチル) ピぺラジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4— ィル] アミ ド (94mg) にテトラヒ ドロフラン (2m l ) とメタノール (2m l ) を加えた後、 10%パラジウム炭素 （46mg) を加えて反応系内を水素置換し 、 9時間攪拌した。 反応系内を窒素置換した後、 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄 した。 ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物の 4一 （ 2—ジメチルァミノェチル ) ピぺラジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [6— （4ーァミノ一 2—フノレオ 口フヱノキシ） ピリミジンー4一ィル] アミド （9 lmg) を淡黄色アモルファス として得た。
窒素雰囲気下、 粗生成物 （8 lmg) をエタノール （1m l) に溶解した後、 D— 10—カンファースルホン酸（5 lmg) を加え 5分間攪拌した。 反応液に 0. 5 M 2—フエニルァセチルイソチオシァネートートルエン溶液 （0. 651m l ) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50m l) と飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液 （30m l ) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 30 m l)、 水 （30m l)、 飽和食塩水 (30ml) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （Fu j i S i l y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチ ル = 1 ： 5〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した後、 得られ た残渣にジェチルエーテル （ 1. Om l) とへキサン （3. Om l) を加え固体を 懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合物 （47. 8m g、 37. 9%) を白色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m)： 2. 27 (6 Η, s ), 2. 46 (2Η, m), 2. 53 (6H, m) , 3. 55 (4H， m) ' 3. 74 (2H， s ), 7. 15-7. 52 (8H， m)， 7. 63 ( 1 H, m) , 7. 86
(1H， d d， 1 = 2. 8， 1 1. 6Hz), 8. 33 ( 1 H, m) , 8. 43 (1 H， b r s), 12. 42 ( 1 H， b r s).
E S I— M S (m/ z) : 581 [M+ H] +.
(実施例 1 88) 2— {[4— (ジメチルアミノメチル) ピぺリジン一 1—ィル ] カルボニルァミノ } -4- (4一 { 3 - [2— （4—フルオロフェニル） ァセチ ル Ί チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン 4- (4一アミノフエノキシ) — 2— {[4— (ジメチルァミノメチル) ピぺリジ ンー 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （7 9m g) と （+) — 1 0 _カンフ アースルホン酸 （4 9. 7m g) のエタノール （3. 0m l ) 溶液に 2— (4—フ ルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 2M, 3. 0 m l ) を室温にて加え、ー晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル：へ プタン = 4 ： 1 ) により精製し、表題化合物 （3 6. 5mg、 3 0%) を白色粉末 として得た。
1 H-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( p m) ： 1. 1 0— 1. 2 0 (2H， m)， 1. 5 0- 1. 9 0 (3 H， m)， 2. 1 0- 2. 1 5 (2 H, m )， 2. 2 1 (6H， s ), 2. 8 0- 2. 9 5 (2H， m), 3. 7 1 (2H， s )， 4. 0 0 -4. 1 5 (2 H, m)， 6. 5 3 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6 H z), 7. 1 0- 7. 40 (7H, m)， 7. '6 0— 7. 70 (3 H, m), 8.
04 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z), 8. 6 3 ( 1 H, b r s ), 1 2. 2 7 ( 1 H ， b r s ) . "
E S I -MS (m/ z) : 5 6 5 [M+H] +.
(製造例 1 8 8— 1 ) 4— （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） 一2— {[4 - (ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1一ィル] 力ルポニルァミノ） ピリジン
2—アミノー 4一 （4—アミノー 3—クロロフエノキシ） ピリジン （l O Omg) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2m l ) に溶解させた。 氷水浴冷却下にト リエチルァミン （0. 1 1 8m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 0 6m l ) を滴 下した。 室温にて 1 5分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に窒素 雰囲気下、 室温にて 4 - (ジメチルァミノメチル） ピペリジン 二塩酸塩 （4 5 6 m g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （4. Om l ) 溶液とトリェチルァミン （ 0. 591m l) を加えてー晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配した。 有 機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ 一 （Fu j i S i l y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル：ヘプタン = 2 ： 1〜 酢酸ェチル） により精製することにより表題化合物 （122mg、 71%) を淡黄 色粉末として得た。
E S I -M S (m/ z) ： 404 [M+ H] +.
(製造例 1 88— 2) 4— (4—アミノフエノキシ） 一 2— {[4— （ジメチル アミノメチル） ピペリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン
4一 （4一アミノー 3—クロロフエノキシ） ー2— {[4- (ジメチノレアミノメチ ル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン (1 22mg) をメタノ ール （15ml ) に溶解させた。 10%パラジウム炭素 （123mg) を加え、 水 素雰囲気下で 3日間攪拌した。 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液、 洗液 をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより表題化合物（ 79 m g、 71%) を無色油状物として得た。
E S I一 MS (m/ z) ： 370 [M+H] +.
(実施例 189) 4— [3— （ジメチルァミノ） ァゼチジン一 1—ィル] ピペリ ジン一 1一カルボキシリック ァシド [4一 （3—フルオロー 4一 {3— 「2—
(4一フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2— ィル] アミ ド
ベンジル {4— [2 - ({4— [3— （ジメチルァミノ） ァゼチジン一 1ーィル ] ピぺリジン一 1—カルボ二ル} ァミノ） ピリジン一 4—ィルォキシ] —2—フル オロフェニル } カルバメート （135mg) のテトラヒ ドロフラン （10. Om l ) 溶液に 20%水酸ィ匕パラジウム炭素 （50mg) を加え、室温で水素雰囲気下 8 時間攪拌した。 触媒をろ別し、溶媒 3m lになるまで濃縮し、 4一 [3- (ジメチ ルァミノ） ァゼチジン一 1 ル] ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [4一 （4ーァミノ— 3ーフノレオロフエノキシ） ピリジン一 2一^ ^ル] アミ ドの粗 生成物を得た （E S I—MS (m/z) : 4 2 9 [M+H] +)。 ここにエタノール
(3. Om l )、 （I S) — (+) 一 1 0—カンファースルホン酸 （6 8. 3mg) を加えた。 これを室温で 1 0分間攪拌後、 2— （4—フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネート （0. 2 Mトルエン溶液、 3. 1 5m l ) を加え、 室温で攪拌 した。 30分後、 2— （4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート （0 . 2 Mトルエン溶液、 4. 26m l ) を加え、 室温で 3. 5時間攪拌した。 反応液 に酢酸ェチル、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて室温で 2時間攪拌した後、 分配した。 水層を酢酸ェチルで抽出後、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄した。 こ れを無水硫酸ナトリゥムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 1 0 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮した。 これにジェチルエー テル、 へキサンを加え、 析出した沈殿 (4 1. 3m g) をろ取した。 この粉末から 1 2mgを除いた 2 9. 3 m gを再度シリカゲノレカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = i 0 : 1) で精製した。 目的物画分を集めて濃縮した。 これにジェチルエーテル、 へ キサンを加え、析出した沈殿をろ取した。 これを通気乾燥し、 白色粉末として表題 化合物 （1 2. 8mg) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ ρ m)： 1. 24- 1. 3 5 (2Η， m), 1. 7 1 (2Η， m), 2. 1 1 (6Η, s)， 2. 2 6 ( 1 Η， m )' 2. 84 (3H， m)， 3. 06 (2H， m)， 3. 49 ( 2 H, m) , 3. 72 (2H, s)， 3. 88 (2H, m)， 6. 5 5 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6 H z), 6. 9 1 (2H， d， J = 8. 8H z)， 7. 1 1 (2 H, m), 7. 1 3 - 7. 3 1 (3H， m)， 7. 6 7 (1H， d， J = 2. 4H z)， 8. 0 7 (1 H , d， J = 5. 6H z)， 8. 3 2 (1 H, m), 8. 64 ( 1 H， b r s)， 1 2 . 2 9 (1 H， s). E S I一 MS (m/ z) : 624 [M+H] +.
(製造例 189— 1) t e r t—ブチル 3—ジメチルアミノアゼチジン一 1一 カノレポキシレート
1一 B o c—ァゼチジン一 3—オン （3. 45 g) のメタノ一ノレ （ 1 75 m 1 ) 溶 液に 2Mジメチルァミン一テトラヒドロフラン溶液 （21. 9 m 1 )、 酢酸 （ 1. 73m l), 10%パラジウム炭素 （2. 1 5 g) を加え、 室温で水素雰囲気下 1 4時間攪拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチル一飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液に分配した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥 した。 これを濃縮し、 無色油状物として表題ィ匕合物 （4. 07 g、 101%) を得 た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 43 (9H, m )， 2. 1 7 (6H， s)， 3. 01 (lH， m)， 3. 79 ( 2 H, m) , 3. 9 1 (2H， m).
(製造例 189— 2) N— C 1 - (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル） ァゼチ ジン _ 3—ィル] _N, N—ジメチルァミン 三塩酸塩
t e r t—プチル 3—ジメチノレアミノァゼチジン一 1一力ノレボキシレート (7. 00 g) を氷冷攪拌し、 ここにトリフルォロ酢酸（21. 6m l ) を加え、 氷浴上 30分間、 さらに室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 褐色油状物として 3 - (ジメチルァミノ） ァゼチジン 二トリフルォロ酢酸塩の粗生成物 （ES I— MS (mZz) : 101 [M+H] +) を得た。 これをジクロロメタン （350m l ) に溶解し、 1一べンジルー 4ーピペリ ドン （6. 49m l) を加え、 室温で 10 分間攪拌した。 これを氷冷し、 ここにトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （1 1. 1 g) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を濃縮した。 残渣に酢酸ェチル (300ml), 飽和食塩水、 炭酸力リゥムを加えて室温で 20分間攪拌後、 これ を分配した。 水層を酢酸ェチル：テトラヒドロフラン = 1 ： 1で抽出した。 有機層 を合わせ、 乾燥後の有機層に 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （26. 3m l ) を加えた 。 これを濃縮し、 無色結晶として表題化合物の粗生成物 （14. 1 g) を得た。 E S I -M S (m/ z) ： 274 [M+ H] +.
(製造例 189— 3) N, N—ジメチルー N— [1— (ピペリジン一 4一ィル) ァゼチジン一 3—ィル] ァミン 三塩酸塩
N- [ 1 - (1—ベンジルピペリジン一 4一^ ル） ァゼチジン一 3—ィル] -N, N—ジメチルァミン 三塩酸塩の粗生成物 （14. 1 g) の 2—プロパノール （3 80m l) —水 （380m l) 溶液に 10 %パラジウム炭素 （5. 0 g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 12時間攪拌した。 触媒をろ別した。 ろ液を減圧濃縮し、 無 色結晶として表題化合物の粗生成物 （10. 7 g) を得た。
E S I— M S (m/ z ) ： 184 [M+ H] +.
(製造例 189— 4) ベンジル {4一 [2— （{4一 [3— (ジメチノレアミノ ) ァゼチジン一 1_ィル] ピぺリジン一 1一力ルポ二ル} ァミノ） ピリジン一 4— イノレオキシ] 一 2—フノレオロフェニノレ } 力/レバメート'
ベンジル [4- (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一2—フノレオロフェニ ル] 力ルバメート (1 5 Omg) のテトラヒドロフラン （6. 64m l) 溶液にト リエチノレアミン （0. 169m 1 )、 クロロギ酸フエ二ノレ （0. 1 33m l ) をカロ え、 窒素雰囲気下室温で 23時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮した。 残渣に、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （1. 5 m 1 )、 ジメチル一 [1— (ピペリジン一 4— ィル） ァゼチジン一 3—ィル] アミン三塩酸塩 （498mg)、 トリエチノレアミン (0. 200m l) を加え、 これを室温で 12時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル ( 30 m 1 )、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 0 πα 1 ) を加えて、 室温で 1時間 攪拌した。 ここに飽和食塩水を加えたものを酢酸ェチルで抽出した。水層を酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を集め、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の有機層を濃縮し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i l y s i a NH、溶出液；酢酸 ェチル〜酢酸ェチル：メタノール： = 19 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 淡黄色固体として表題化合物 （1 18mg、 49. 3%) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 26-1. 35 (21-1， m), 1. 73 (2H， m) ' 2. 1 2 (6 H, s)， 2. 25 ( 1 H， m )， 2. 83 (3H， m), 3. 05 (2H, m), 3. 49 (2H， m), 3. 88 (2H， m)， 5. 23 (2H, s)， 6. 50 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 6. 0
Hz), 6. 85-6. 91 (3H， m), 7. 23- 7. 26 (2H, m)， 7.
35-7. 42 (4H， m) ' 7. 61 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 8. 04 ( 1H, d, J = 6. OHz), 8. 14 (1H, b r s).
E S I—MS (m/z) : 563 [M+H] +.
(実施例 1 90) 2 - {[4_ (4ーヒ ドロキシピペリジン _ 1一ィル） ピペリ ジン _1ーィノレ] カノレポニルァミノ } —4— (4一 { 3 - [2— (4—フルオロフ ェ -ル） ァセチノレ] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン
4一 （4一アミノフエノキシ） 一2— {[4— （4—ヒ ドロキシピペリジン一 1一 ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （214mg) と （+ ) 一 10—カンファースルホン酸 （105mg) のエタノーノレ （4. 0 m 1 ) 溶液 に 2— （4—フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 (0 . 25M, 3. 0m l ) を室温にて加え、 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i l y s i a NH、溶出液； 酢酸ェチル：メタノ—ール =100 ： 0〜97 ： 3) により精製し、 表題化合物 （5 8. 6 m g , .1 9 %) を白色粉末として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p p m) ： 1. 40-2. 0 0 (8Η， m), 2. 32 (2Η, m) ' 2. 51 (1 H, m)， 2. 75— 2. 9 5 (4H， m), 3. 60-3. 80 (3H, m) ' 4. 05— 4. 20 (2H， m
)， 6. 54 (1H， d d, J = 2. 4, 5. 6Hz), 7. 10— 7. 40 (7H , m), 7. 63 (1 H, d， J = 2. 4Hz), 7. 67-7. 70 (2H， m) , 8. 04 (1H, d, J = 5. 6H z), 8. 50 (1H， b r s)， 1 2. 26
( 1 H, b r s ).
E S I一 MS (m/z) : 607 [M+H] +.
(製造例 190— 1) 2— {[4- (4ーヒ ドロキシピペリジン _ 1一ィル) ピ ペリジン一 1一ィル] 力ノレボニルアミノ} 一 4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジ ン
2—アミノー 4— (4一二トロフエノキシ） ピリジン （1 1 6m g) を窒素雰囲気 下、 テトラヒドロフラン （2. 5m l ) に溶解させた。 氷水浴冷却下にトリェチル ァミン （0. 1 75m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 57 m 1 ) を滴下した。 室温にて 30分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に窒素雰囲気下 、 室温にて 4— (4—ヒ ドロキシピペリジン一 1—ィル） ピペリジン （50 Omg ) の N， N—ジメチルホルムアミド （5. Om l ) 溶液を加えて一晚攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、溶出液； 酢酸ェチル：メタノール- 100 : 0~97 : 3) により精製することにより表題 化合物 （ 243 m g ) を淡黄色油状物として得た。
^-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 40— 2. 0 0 (8Η， m)， 2. 33 (2Η, m), 2. 52 ( 1 H, m), 2. 75-3. 0
0 (4H， m)， 3. 71 (1H， m), 4. 00— 4. 20 (2H， m) , 6. 6 4 (1H, d d, J = 2. 4， 5. 6Hz), 7. 1 5— 7. 30 (3 H, m) ' 7 . 75 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 8. 16 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz), 8 . 25— 8. 30 (2H， m).
_ (製造例 1 90— 2) —4— (4—アミノフエノキシ） 一 2— {[4— （4—ヒド 口キシピぺリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ ピリジ 2— {[4- (4—ヒ ドロキシピペリジン一 1一ィル） ピぺリジンー 1一ィル] 力 ノレボ二/レアミノ } 一 4一 （4—ニトロフエノキシ） ピリジン (243mg) をテト ラヒドロフラン （25m l ) に溶解させた。 2◦%水酸化パラジウム炭素 （140 mg) を加え、 水素雰囲気下で一晚攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒドロフラン で洗浄した。 ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥する ことにより、 表題化合物 （214mg) を淡黄色粉末として得た。
E S I -MS (m/z ) : 41 2 [M+H] +.
(実施例 191) 4— (4 - { 3 - [2— (4—フルオロフヱニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） 一 2— {[4— ( 1—メチルビペラジン一 4一ィル) ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン
4— (4—アミノフエノキシ） 一2— {[4— (1ーメチルビペラジン一 4一^ fル ) ピペリジン一 1—ィル] 力ルポニルァミノ } ピリジン （149mg) と （+ ) — 10—カンファースルホン酸 （1 52mg) のエタノール （4. Om l ) 溶液に 2 一 （4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 (0. 2
5M, 3. 0m l ) を室温にて加え、 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒留去し、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、溶出液；酢酸 ェチル：メタノール = 98 ： 2〜97 ： 3).により精製し、 表題化合物 （88. 2 mg, 40%) を白色粉末として得た。
1 H-NMR . S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 40— 2. 0 0 (5H， m), 2. 34 (3H， s), 2. 40-3. 00 ( 10 H， m), 3. 71 (2H， s)， 4. 05-4. 20 (2H， m)' 6. 54 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6Hz), 7. 10-7. 40 (7H, m) ' 7. 63 ( 1 H, d， J
=2. 4Hz), 7. 67-7. 70 (2H， m), 8. 04 (1 H, d, J = 5. 6Ηζ)' 8. 47 (1 H, b r s)， 1 2. 26 ( 1 H， b r s).
E S I -MS (m/ z) : 606 [M+ H] +.
(製造例 191— 1) 2- {[4— (1ーメチルビペラジン一 4—ィル) ピペリ ジン一 1—ィノレ] カノレポニノレアミノ } 一 4一 （4—ニトロフエノキシ） ピリジン 2—アミノー 4— (4—ニトロフエノキシ) ピリジン （1 16m g) を窒素雰囲気 下、 テトラヒドロフラン （2. 5m l ) に溶解させた。 氷水浴冷却下にトリェチル ァミン （0. 175m l)、 クロロギ酸フエニル （0. 1 57m l ) を滴下した。 室温にて 30分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に窒素雰囲気下 、 室温にて 4一 （1ーメチルビペラジン一 4一ィル） ピぺリジン （500mg) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5. Om 1 ) 溶液を加えてー晚攪拌した。 反応液 を酢酸ェチルと水で分配した。 有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液、飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、溶出液；酢酸 ェチノレ：メタノール =100 ： 0〜97 ： 3) により精製することにより表題化合 物 （ 163 m g、 74 °/0) を淡黄色油状物として得た。
XH— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 40-2. 0 0 (5H, m), 2. 31 ( 3 H， s)， 2. 40— 3. 00 (l OH, m) , 4. 00-4. 20 (2 H, m), 6. 64 (1H， d d， J = 2. 4, 5. 6Hz) , 7. 15-7. 30 (3H， m), 7. 75 (1H， d, J = 2. 4Hz)， 8. 15 (1H, d， J = 5. 6Hz), 8. 25— 8. 30 (2H, m) .
(製造例 1 91— 2) 4— (4一アミノフエノキシ) 一 2— {[4— （1—メチ ルビペラジン一 4一ィル) ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン 2— {[4— (1—メチルビペラジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボ ニルァミノ } -4- (4一二トロフエノキシ) ピリジン (163mg) をテトラヒ ドロフラン （20m l ) に溶解させた。 20%水酸化パラジウム炭素 （104mg ) を加え、 水素雰囲気下で一晩攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒドロフランで洗 浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥すること により、 表題化合物 （ 149 m g、 98%) を淡黄色粉末として得た。
E S I一 MS (m/z) : 41 1 [M+H] +.
(実施例 1 92) 4一 （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4—フルオロフ ニ ル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） 一6— {[4一 (1—メチルビペラジ ン一 4一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリミジン
4一 (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) 一 6— {[4一 ( 1ーメチノレピペラ ジン一 4一ィル） ピペリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリミジン (98 m g) と （+) — 10—カンファースルホン酸 （79mg) のエタノール （2. Om 1 )溶液に 2— （4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネートートノレェン 溶液 （0. 25 M, 2. Om l) を室温にて加え、 3. 5時間攪拌した。 反応液を 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト'リゥムで乾燥した。 溶媒留去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fu j i S i 1 y s i a N H、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ^ >ル= 97 : 3) により精製し、 表 題化合物 （65. 2 m g、 46%) を白色粉末として得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 40— 2. 0 0 (5 H, m)， 2. 30 ( 3 H, s), 2. 40— 3. 00 ( 10 H, m), 3. 71 (2H, s)， 4. 00-4. 20 (2H， m) ' 7. 10-7. 40 (7H， m)， 7. 62 (1H， d， J = 0. 8Hz)， 7. 86 ( 1 H, d d， J = 2. 4 ， 1 1. 6Hz)， 8. 33 (1H, d, J = 0. 8Hz), 8. 64 ( 1 H， b r s), 1 2. 40 (1H， b r s).
E S I -M S (m/ z ) : 625 [M+ H] +.
(製造例 1 92— 1) 4— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一 6— {[ 4- (1ーメチルビペラジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1—ィル] _カルボニルアミ ノ} ピリミジン 4一アミノー 6— （2—フルォロ一 4—二トロフエノキシ) ピリミジン (100m g) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2m l ) に溶解させた。 氷水浴冷却下 にトリエチノレアミン （0. 1 39m 1 )、 クロロギ酸フエ二ノレ （0. 1 25m l ) を滴下した。 室温にて 15分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に 窒素雰囲気下、 室温にて 4一 （1—メチルビペラジン一 4一ィル） ピぺリジン （4 4 Omg) の N， N—ジメチルホルムアミド （4. Om l ) 溶液を加えて 2時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶 液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i l y s i a NH 、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 97： 3 ) により精製すること により表題化合物 （ 104 m g、 57%) を淡黄色油状物として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm)： 1. 40— 2. 0 0 (5H, m)， 2. 34 (3H， s), 2. 40-3. 00 ( 1 OH, m)， 4. 00-4. 20 (2H， m), 7. 35— 7. 45 (2H， m), 7. 73 ( 1 H, d， J = 0. 8Hz), 8. 07-8. 1 5 (2H, m) , 8. 32 ( 1 H, d， J =0. 8 H z).
(製造例 1 92-2) 4一 （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {[ 4— (1—メチルビペラジン一 4—ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルアミ ノ} ピリミジン
4— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） 一6— {[4— （1—メチノレビペラ ジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリミジン （1 04 mg) をテ卜ラヒドロフラン （15m 1 ) に溶解させた。 20%水酸化パラジウム 炭素 （7 Omg) を加え、 水素雰囲気下で一晚攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラヒ ドロフランで洗浄した。 ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減 圧乾燥することにより表記化合物 （ 98 m g、 定量的） を淡黄色油状物として得た E S I一 MS (m/z) : 4 3 0 [M+H] +.
(実施例 1 9 3) 4— （2〜フルオロー 4一 { 3 - [2 - (4—フルオロフェニ ル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ) 一 6— {[4— (1—メチルビペリジ ンー4一ィル） ピペラジン一 1—ィル Ί カルボニルァミノ } ピリミジン
4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一6— {[4— （1ーメチルピペリ ジン一 4—ィル） ピぺラジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリミジン （1 3 4 m g) と （+) — 1 0—カンファースルホン酸 （1 0 9m g) のエタノーノレ （3. Om l )溶液に 2— （4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トル ェン溶液 (0. 2 5 M， 2. 5m l ) を室温にて加え、 3. 5時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 9 8 ： 2) により精 製した。 目的物画分を濃縮し、 表題化合物 （6 0. 7mg、 3 1 %) を白色粉末と して得た。
XH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 5 0 - 2. 1 0 (6H， m), 2. 2 0- 2. 4 0 (4H， m) , 2. 5 5 - 2. 6 5 (4H， m ), 2. 9 0— 3. 1 0 (2H, m), 3. 5 0— 3. 6 0 (4H， m)， 3. 7 1
(2H, s)， 7. 1 0 - 7. 40 (7H, m), 7. 6 3 ( 1 H， d， J = 0. 8 H z ), 7. 8 7 ( 1 H， d d， ] = 2. 4， 1 1. 6 H z), 8. 3 3 ( 1 H, d , J =0. 8 H z), 8. 44 ( 1 H, b r s)， 1 2. 3 8 ( 1 H， b r s ). E S I -MS (m/z) : 6 2 5 [M+H] +.
(製造例 1 9 3— 1 ) 4— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） 一 6— {[ 4一 （1ーメチルピペリジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1ーィル Ίカルボニルアミ ノ} ピリミジン
4—アミノー 6— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ) ピリミジン ( 1 0 0m g) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （2m l) に溶解させた。 氷水浴冷却下 にトリエチルァミン （0. 139m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 25m l ) を滴下した。 室温にて 15分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に 窒素雰囲気下、 室温にて 4一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ピぺラジン （4 4 Omg) の N， N—ジメチルホルムアミド （4. Om l) 溶液を加えて 2時間攪 拌した。反応液を酢酸ェチルと水で分配した。有機層を 1 N水酸化ナトリゥム水溶 液、飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し た後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル = 97 ： 3 ) により精製する ことにより表題化合物 （145mg、 79 %) を淡黄色油状物として得た。
iH— NMR S ρ e c t r urn (CDC 13) δ (p pm) : 1. 60— 2. 00
(6H， m), 2. 20-2. 30 ( 1 H, m), 2. 28 (3H， s), 2. 55 一 2. 65 (4H, m)， 2. 80— 3. 00 (2H，. m)， 3. 40-3. 60 ( 4H, m), 7. 35-7. 45 (2H, m)， 7. 73 ( 1 H， d, J = 0. 8 H z), 8. 07-8. 1 5 (2H， m) ' 8. 32 (1H， d， J =0. 8Hz).
(製造例 1 93-2) 4— (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {「 4- (1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1ーィノレ] カルボ-ルアミ ノ} ピリミジン
4— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） 一6— {[4— （1—メチルピペリ ジン一 4—イスレ） ピぺラジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリミジン （145 mg) をテトラヒドロフラン （20ml ) に溶解させた。 20%水酸化パラジウム 炭素 （1 O Omg) を加え、 水素雰囲気下で一晩攪拌した。 触媒をろ別し、 テトラ ヒドロフランで洗浄した。 ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を 減圧乾燥することにより表記化合物 （1 34mg、 99 %) を淡黄色油状物として 得た。
E S I一 M S (m/ z) ： 430 [M+ H] +. (実施例 1 9 4) 1— [1一 （2—ジメチルァミノェチル） ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 3— [4— (4- { 3 - [2- (4一フルオロフェニル） ァセチル] チォゥ レイ ド） フエノキシ） ピリジン一 2—ィル Ί 一 1ーメチノレゥレア
3— [4— (4一アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] — 1— [1— (2—ジ メチルアミノエチル） ピペリジン一 4一ィル] 一 1ーメチルゥレア ( 1 2 1 mg) のエタノール (2. Om l ) 溶液に （1 S) — ( + ) 一 1 0—カンファースルホン 酸 （1 1 9mg) を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 ここに、 2— （4—フノレオ口 フエニル) ァセチルイソチオシァネート (2. 34m 1、 0. 2 5Mトルエン溶液 ) を加え、室温で 5 0分間攪件した。 反応液を齚酸ェチルー飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液に分配した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル：メタノール = 2 0 : 1 - 1 0 : 1) で精製した。 目的物を含む画 分を集めて濃縮した。残渣を L C一 MS (溶出液；ァセトニトリル一水—トリフル ォロ酢酸系） で精製した。 目的物画分を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加えた。 これを酢酸ェチル抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、 白色粉末として表題化合物 （2 6 . 3 m g、 1 4. 8%) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p pm)： 1. 64 (2H, m )， 1. 7 8 (2H， m)， 2. 1 0 (2 H， m) , 2. 2 8 (6 H， s )， 2. 4 7
(4H， m), 2. 8 8 (3H， s )， 3. 1 0 ( 2 H， m)， 3. 7 0 (2H， s ), 4. 1 6 ( 1 H, m)， 6. 5 5 ( 1 H， d d， ] = 2. 4, 5. 6 H z ), 7 . 0 8 - 7. 1 6 (4H, m)， 7. 2 0 ( 1 H， b r s )， 7. 2 5 - 7. 3 1 ( 2H, m), 7. 6 6- 7. 6 9 (2H， m) , 8. 0 6 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z )， 8. 8 2 ( 1 H， b r s )， 1 2. 2 8 ( 1 H， s ).
E S I — M S (m/ z) : 6 0 8 [M+ H] +.
(製造例 1 9 4- 1) 1ー 「1— (2—ジメチルァミノェチル） ピぺリジン一 4 ーィノレ] —1ーメチノレ一 3— [4- (4一二 トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ ] ゥレア
4一 （4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—^ fルァミン (116mg) のテトラ ヒ ドロフラン溶液 （5. Om 1 ) に、 室温でトリェチルァミン （0. 209m l) 、 クロロギ酸フエニル （0. 157m l) を加え、 窒素雰囲気下室温で 30分間攪 拌した。 反応液を濃縮した。 残渣に N， N—ジメチルホルムアミド （2. Om l) 、 N— [1— (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4—ィル] 一 N—メチル ァミン （463mg) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 1N 水酸化ナトリゥム水溶液を加えて 15分間攪拌した後、 これを分配した。水層を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 これを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (F u j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 20 ： 1〜10 1) で精製した。 目的物面分を濃縮し、 淡黄色油状物として表題 化合物 （ 186 m g、 84. 1 %) を得た。
JH-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ ( ρ m) ： 1. 65 (2H， m )， 1. 79 (2Η， m), 2. 10 (2Η， m), 2. 25 (6 Η, s)， 2. 40 一 2. 50 (4H， m), 2. 90 (3H， s)， 3. 01 (2 H, m) , 4. 15 (1 H, m), 6. 65 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 5. 6Hz), 7. 18 (2H , d, J = 9. 2H z), 7. 25 (1H， b r s)， 7. 80 (1H, d， J = 2 . 4Hz)， 8. 17 (1H， d, J = 5. 6Hz), 8. 27 (2H， d， J = 9 . 2Hz).
E S I -M S (m/ z) : 443 [M+ H] +.
—(製造例 194一— 2) — 3—— [4— (4一アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル
1 - [1 - (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1ーメチ
[1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4 _ィル] 一 1ーメチルー 3— [4一 （4—ニトロフエノキシ） ピリジン一2—ィル] ゥレア （186mg) のテトラヒドロフラン （5. Om l ) 溶液に 20 %水酸化パラジウム炭素 （50m g) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 2時間攪拌した。 触媒をろ別した。 ろ液を濃縮 し、 淡黄色油状物として表題化合物 （121mg、 69. 8%) を得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p m)： 1. 64 (2H， m )， 1. 78 (2H, m), 2. 10 (2 H, m), 2. 26 (6H， s)， 2. 42 一 2. 5 1 (4H, m), 2. 87 (3H, s), 2. 97— 3. 04 (2H, m) , 4. 18 (1H, m)， 6. 48 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 6. 0Hz)， 6. 70 (2 H, d， J = 8. 8Hz), 6. 90 (2H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 21 ( 1 H, b r s), 7. 62 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz)， 7. 99 ( 1 H， d' J = 6. OH z).
E S I—MS (mノ z) : 41 3 [M+H] +.
(実施例 1 95) 4— [3— (ジメチルァミノ) ァゼチジン一 1 _ィル] ピペリ ジン一 1一カルボキシリック ァシド [4— (4一 { 3 - [2— (4—フルォロ フエニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4一 [3— （ジメチルァミノ） ァゼチジン一 1一ィル] ピぺリジン一 1一カルボキ シリック ァシド [4一 （4一アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] アミ ド
(91. 5mg) のエタノール （2. Om l) 溶液に （1 S) ― ( + ) ー10—力 ンファースルホン酸 （90. 7mg) を加え、 室温で 10分間攪拌した。 ここに、 2— （4—フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネート （1. 28m l、 0 . 25 Mトルエン溶液） を加え、 室温で 50分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル— 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に分配した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥し 、濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、 酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 20： 1〜 10 ·· 1 ) で精製 した。 目的物を含む画分を集めて濃縮した。 残渣を LC— MS (溶出液；ァセトニ -トリル一水一トリフルォロ酢酸系） で精製した。 目的物画分を集めて濃縮し、 残渣 に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた。 これを酢酸ェチル抽出し、有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無永硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、得られた沈殿 をジェチルエーテル一へキサンに懸濁させた後、 これをろ取した。 これをジェチル エーテルで洗浄した。 これを吸引乾燥し、 白色粉末として表題化合物 （14. 2m g、 10. 5%) を得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 3 1 (2H， m ), 1. 72 (2H， m)， 2. 16 (6H， s), 2. 33 ( 1 H， m)， 2. 94 (3H， m), 3. 04 (2H, m)， 3. 56 (2H， m), 3. 71 (2H， s ), 3. 90 (2H， m), 6. 53 (1H， d d， J = 2. 4， 6. 0 H z ), 7
. 12 (4H, m), 7. 26— 7. 31 (3H, m), 7. 63-7. 69 (3 H , m)， 8. 04 (1H， d， J = 6. 0Hz), 8. 55 (1H， s), 12. 2 6 (1H， s).
E S I一 MS (m/z) : 606 [M+H] +, 628 [M+N a] +.
(製造例 1 95— 1) 4- [3- (ジメチルァミノ） ァゼチジン一 1—ィル] ピ ペリジン一 1一カルボキシリック ァシド [4一 （4一二トロフエノキシ） ピリ ジン一 2 _ィル] アミ ド
4 - (4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （1 16mg) のテトラ ヒドロフラン溶液 （ 5. 0ml) に、 室温でトリェチルァミン （ 0. 209m l ) 、 クロロギ酸フエ-ル （0. 157m l) を加え、 窒素雰囲気下室温で 30分間攪 拌した。 反応液を濃縮した。 残渣にトリエチルァミン （0. 697m l)、 N， N 一ジメチルー N— [1一 (ピペリジン一4 _ィル) ァゼチジン— 3—ィル] ァミン 三塩酸塩 （5. Om l、 0. 5M N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液）、 水 （0 . 2m l ) を加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 1N水酸化ナト リゥム水溶液を加えて 1 5分間攪拌した後、 これを分配した。水層を酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を集め、 これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 ： 1〜 10 : 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 淡黄色油状物として表題化合物 （1 12 m g、 50. 9%) を得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 32 (2H， m
)， 1. 71-1. 77 (2H， m), 2. 1 2 (6H， s)， 2. 27 ( 1 H， m )， 2. 84 (3H， m), 3. 07 (2H, m) , 3. 48-3. 53 (2H, m ), 3. 85-3. 91 (2H， m), 6. 40 ( 1 H, d d， J = 2. 0， 5. 6 Hz), 7. 09 ( 1 H, m), 7. 18 (2 H, d, J = 9. 2H z), 7. 74 (1 H, d, J = 2. 0Hz), 8. 15 (l H, d， J = 5. 6Hz)， 8. 27
(2H， d, J = 9. 2H z).
E S I一 MS (m/z) : 441 [M+H] +.
(製造例 1 95— 2) 4- [3- (ジメチルァミノ'） ァゼチジン一 1—ィル] ピ ペリジン一 1一カルボキシリック ァシド [4一 （4一アミノフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] アミ ド
4- [3- (ジメチルァミノ） ァゼチジン一 1一ィル] ピぺリジン一 1一カルボキ シリック ァシド [4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—^ fル] アミ ド (1 12mg) のテトラヒドロフラン （5. 0m l ) 溶液に 20%水酸化パラジゥ ム炭素 （5 Omg) を加え、水素雰囲気下室温で 12時間攪拌した。 触媒をろ別し た。 ろ液を濃縮し、 淡黄色油状物として表題化合物 （91. 5mg、 87. 8%) を得た。
^-NMR . S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ pm) ： 1. 30 (2H, m
)， 1. 70一 1. 78 (2Η' m) , 2. 1 2 (6H， s), 2. 26 (1 H, m
)' 2. 82 —2. 87 (3Η， m) ' 3. 02 (2H, m)， 3 · 48一 3 . 55
(2H, m) ， 3. 90 (2Η, m), 6. 47 (1H， d d, J = :2. 4， 5. 6
Hz), 6. 69 (2H, d， J =8. 8Hz)， 6. 8 9 (2H, d， J = 8. 8 H z), 7. 40 ( 1H， b r s)， 7. 5 5 ( 1 H， m) ' 7. 96 (1 H， d, J = 5. 6 H z).
E S I -MS (m/z) : 4 1 1 [M+H] +.
(実施例 1 96) 4— (1一メチルァゼチジン _ 3—ィル) ピぺラジン一 1—力 ノレボキシリック ァシド [6— （2—フノレオロー 4一 { 3 - [2— （4—フノレオ 口フエニル） ァセチル] チォゥレイド} フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ 上
4— (1一メチルァゼチジン一 3 _ィル) ピぺラジン一 1一力 4^ポキシリック ァ シド [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリミジン一 4—ィル] ァ ミ ド （3 1. 8 m g) のエタノーノレ （1. 5m l ) 溶液に （1 S) - ( + ) — 1 0 一カンファースルホン酸 （2 9. 4mg) を加え、 これを室温で 1 0分間攪拌した 。 ここに 2— (4—フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネー.トートノレェン 溶液 （0. 25 M， 0. 6 34m l ) を加え、 室温で' 30分間攪拌した。 反応液を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液一酢酸ェチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、 残渣を LC一 MS (溶出液 ；ァセトニトリル一水一トリフルォロ酢酸系） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた。 これを酢酸ェチルで抽出した。有 機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、 白色 粉末として表題化合物 （8. Omg、 1 6. 9%) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm)： 2. 3 6 (4H, m
), 2. 43 (3H, s)， 3. 0 3 (3H, m) , 3. 5 5 (4H, m) , 3. 6 2 (2H， m),. 3. 7 1 (2H， s)， 7. 1 2 (2H， m), 7. 2 1 ( 1 H, m )， 7. 2 6-7. 30 (2H， m)， 7. 34- 7. 3 9 (2 H, m)， 7. 6 3 (1 H， d， J = 0. 8H z), 7. 86 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 1 1. 2H z), 8. 3 3 (1 H, d， J =0. 8Hz), 8. 5 9 ( 1 H， b r s), 1 2.
3 9 (1 H， s). E S I一 M S (m/ z ) : 5 9 7 [M+ H] +.
(製造例 1 9 6— 1) 1— （1一メチルァゼチジン _ 3—ィル） ピぺラジン 三 塩酸塩
1—ベンジルピペラジン （0. 5 00m l ) のメタノーノレ （2 5m l ) 溶液に 1一 B o c—ァゼチジン一 3—オン （4 9 5m 1 )、 酢酸 （0. 1 8 2m l ) を加え、 室温で 5分間攪拌した。 ここに 1 0 %パラジゥム炭素 （ 3 0 8 m g ) を加え、 水素 雰囲気下室温で 1 5時間攪拌した。触媒をろ別した。残渣を酢酸ェチルー飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 これを濃縮し、 4一べンジルー 1一 （ 1—B o c—ァゼチジン一 3一ィル) ピぺラジンの粗生成物を得た (E S I一 MS (m/ z ) ： 3 3 2 [M+
H] +)。 これをテトラヒドロフラン （1 0m l ) に溶角 した。 ここに氷冷攙拌下、 水素化リチウムアルミニウム （2 1 9mg) を加えた。 窒素雰囲気下氷浴上で 1 5 分間、 室温で 1 5分間攪拌した後、 1 00 °Cで 3. 5 '時間加熱還流した。 反応液を 氷冷した。 ここに水 （0. 2 2πι 1 )、 5 Ν水酸化ナトリウム水溶液 （0. 2 2m 1 )、 水 （1. 1 m l ) を加え、 氷浴上で 1時間攪拌した。 不溶物をろ別した。 ろ 液に 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （2. 1 7m l ) を加え、 これを濃縮し、 4一ベン ジルー 1一 （ 1ーメチルァゼチジン一 3—ィル） ピペラジン 三塩酸塩の粗生成物 (E S I -MS (m/z) : 2 4 6 [M+H] +) を得た。 これを水 (2 5 m l ),
2—プロパノール （2 5m l ) に溶解させた。 ここに 1 0%パラジウム炭素 （6 1 5mg) を加え、 これを水素雰囲気下室温で 1 2時間攪拌した。 触媒をろ別した。 ろ液を濃縮し、 白色固体として表題化合物の粗生成物 （3 8 2;mg) を得た。 E S I -MS. (m/z ) : 1 5 6 [M+H] +.
(製造例 1 9 6— 2) 4— ( 1ーメチルァゼチジン一 3—ィル) ピぺラジン一 1 一力ルポキシリ ック ァシド [6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リミジン一 4—ィル] アミ ド
6— （2—フノレオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィルァミン （1 0 Om g) のテトラヒ ドロフラン （5. Om 1 ) 溶液にトリェチルァミン （0. 1 6 7m 1)、 クロロギ酸フエニル （0. 1 2 6 m l ) を加え、 室温で 3 0分間攪拌し た。 反応液を濃縮し、 ここに N、 N—ジメチルホルムアミ ド （3. Om l )、 1一
(1—メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン 三塩酸塩 （3 8 2mg)、 トリ ェチルァミン （0. 6 6 9m l )、 水 （0. 3 0m l ) を加え、 室温で 2. 5時間 攪拌した。 反応液に酢酸ェチル、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えて、 室温で 2 0分間攪拌した。 これを酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 これを濃縮し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 2 0 : 1 - 1 0 : 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 黄色ァモル ファスとして表題化合物 （6 9. lmg、 4 0. 0%) を得た。
^-NMR S ρ e c t r urn (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 34 - 2. 3 8
(7 H， m), 2. 9 1 - 3. 0 2 (3 H, m)， 3. 5 1 - 3. 5 8 (6 H， m) , 7. 4 2 ( 1 H, m), 7. 5 1 ( 1 H, b r s )， 7. 7 3 (1 H， d, J = 1 . 2 H z), 8. 1 1 (2 H， m), 8. 3 2 ( 1 H， d， J = 1. 2H z ).
E S I -MS (m/z) : 4 3 2 [M+H] +.
(製造例 1 9 6— 3) 4— （1一メチルァゼチジン _ 3—ィル） ピぺラジン一 1 一カルボキシリ ック ァシド [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リミジン一 4一ィル] アミ ド
4— (1一メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン一 1—カ^/ボキシリック 了 シド [6— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一4—ィル] ァ ミ ド （6 9. l mg) のテトラヒ ドロフラン溶液に 2 0%水酸化パラジウム （1 5 Omg) を加え、 水素雰囲気下室温で 7時間攪拌した。 触媒をろ別した。 ろ液を濃 縮し、 黄色油状物として表題化合物 （3 1. 8m g、 64. 2%) を得た。
E S I— M S (m/ z ) ： 40 2 [M+ H] +.
—(実施例 1 9 7) 1 - [ 1 - (2—ジメチルァミノェチル) ピぺリジン一 4ーィ ル Ί - 3 - [6 - (4 - { 3—「2——（4一フルオロフェニル） ァセチノレ]チォウレ イド } フエノキシ） ピリミジン一 4ーィズレ] — 1ーメチルゥレア
3— [6— （4一アミノフエノキシ） ピリミジン一 4一^ fル] - 1 - [1一 （2— ジメチルアミノエチル) ピぺリジン一 4一ィル] 一 1ーメチルゥレアの粗生成物 ( 1 1 9mg) のエタノール (3. Om 1 ) 溶液に （1 S) — （+) — 10—力ンフ アースルホン酸 （1 27mg) を加え、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 2— （4 ーフ /レオ口フエ二ノレ）ァセチルイソチオシァネート （4. 08m 1、 0. 25M ト ルェン溶液） を加え、室温で 2時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液 （10m l)、 酢酸ェチル （30m l ) に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の有機層を濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェ チル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 ： 1〜 10 ： 1 ) で精製した。 目的物画分を 濃縮し、残渣を LC一 MS (水ーァセトニトリル一ドリフルォロ酢酸系） で精製し た。 目的物画分を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 これを酢 酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 この有機層を濃縮 した。得られた固体にジェチルエーテルを加えてこれを懸濁させた。沈殿をろ取し 、 これを乾燥し、 白色粉末として表題化合物 （12. 4mg) を得た。
— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ ρ m) ： 1. 86 (2Η， m ), 2. 20 (2Η， m)， 2. 46 (6Η, b r s)， 2. 62 (4H， m)， 2. 92 (3H， s)， 3. 07 (2H， m)' 3. 71 (2H， s)， 4. 22 ( 1 H , m)， 7. 12 (2H， m), 7. 17 (2H， d， J =8. 8Hz), 7. 26 -7. 31 (5H， m), 7. 59 (l H, s)， 7. 71 (2H, d, J = 8. 8 Hz), 8. 38 ( 1 H, s), 8. 46 (1 H， b r s)， 1 2. 27 ( 1 H, s )·
E S I一 M S (mZ z)： 609 [M+ H] +.
—(製造例 1 97— 1) — 1— [1ー （2—ジメチルァミノェチル） ピぺリジン一 4 JP2005/003701 一ィル] 一 1ーメチノレ一 3一 [6 - (4—二トロフエノキシ) ピリ ミジン一 4一^ ( ル] ゥレア
6— （4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィルァミン （75. Omg) のテ トラヒ ドロフラン （4. Om l ) 溶液に室温でトリェチルァミン （ 0. 1 1 2m l ), クロロギ酸フエニル （0. 089m l ) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反 応液を濃縮し、 残渣に N， N—ジメチルホルムアミド （3. Om l)、 N— [1 - (2—ジメチルアミノエチル） ピペリジン一 4—ィル] 一 N—メチルァミン (34 lmg) を加え、 室温で 46時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （30m l )、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （20m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を 分配した。 水層を酢酸ェチル（50m l ) で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、濃縮した。 得られた固体をジェチルエーテル：へキサン = 1 ： 3に懸 濁させた。 上清を取り除き、残りを乾燥し、黄色粉末として表題化合物 （13 1m g、 91. 4%) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 66 (2H, m )， 1. 80 (2H， m), 2. 12 (2 H, m) , 2. 26 (6H, s)， 2. 47
(4H， m), 2. 90 (3H, s)， 3. 04 (2H, m)， 4. 17 ( 1 H， m )， 7. 31 (2H， d， J = 9. 0Hz)， 7. 42 ( 1 H， b r s), 7. 70
( 1 H, s)， 8. 30 (2H, d， J = 9. 0Hz)， 8. 39 ( 1 H, s ). E S I一 MS (m/ z) ： 444 [M+H] +.
(製造例 197-2) 3— [6— （4一アミノフエノキシ） ピリミジン一 4ーィ ル] 一 1一 [1— ( 2ージメチルアミノエチル) ピぺリジン一 4一ィル] 一 1ーメ チノレゥレア .
1ー [1— (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] _1ーメチノレ一 3- [6- (4—二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] ゥレア （1 3 lmg ) のテトラヒドロフラン （10. Om l) 溶液に 20%水酸ィ匕パラジウム炭素 （5
1. 8mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 10. 5時間攪拌した。 触媒をろ別し、 05003701 触媒をメタノールで洗浄した。 ろ液を濃縮し、黄色油状物として表題化合物の粗生 成物 （ 122 m g ) を得た。
E S I -MS (m/ z) ： 414 [M+ H] +.
(実施例 198) 4— [2— (ピロリジン一 1一ィル) ェチル] ピぺラジン一 1 —カルボキシリ ック ァシド { 6 - [2—フルオロー 4— (3—フエニノレアセチ ルチオウレイ ド） フエノキシ] ピリ ミジン一 4—ィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 [2— （ピロリジン一 1一ィル） ェチル] ピぺラジン一 1一力 ノレボキシリ ック ァシド [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミ ジン一 4一ィル] アミド （49mg) をエタノール （2m l ) に溶解した後、 D— 10—カンファースルホン酸 （53mg) を加え 5分間攪拌した。 反応液に 0. 2 5M 2—フエニルァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液（0. 684m l ) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50m l ) と飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液（30m l) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (3 0m l )、 水 （30m l)、 飽和食塩水 (30ml ) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェ チル = 1 ： 8) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した後、 得られた残渣にジ ェチルエーテル （1. Om l) とへキサン （1. 5m l ) を加え固体を懸濁させた 。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合物 （5. 8m g、 8. 4% ) を白色粉末として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 8 1 (4H, m )， 2. 40-2. 65 (1 OH, m) , 2. 66 (2H， m), 3. 55 (4H， m)， 3. 74 (2H, s)， 7. 00— 7. 45 (8H， m), 7. 64 (1H， b r s)， 7. 86 (1H， d d, J = 2. 0, 11. 6 Hz), 8. 33 ( 1 H, b r s)， 8. 44 ( 1 H, m) , 12, 42 ( 1 H, b r s).
E S I -MS (m/z) : 607 [M+H] +. (製造例 198— 1) 4- [2- (ピロリジン一 1一ィル） ェチル Ί ピぺラジン 一 1_カルポキシリック ァシド 「6—（2—フルオロー 4一二トロフエノキシ ) ピリ ミジン _ 4一ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 6— （2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピリミジン一 4ーィ ルァミン （l O Omg) をテトラヒドロフラン （3m l ) に溶解させた後、 氷水浴 冷却攪拌下にトリェチルァミン （0. 1 67m l) とクロロギ酸フエニル （0. 1 51m l ) を加えた。 反応液を室温まで昇温させ 30分間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチル （50m l) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (30m l ) で分配した。 分 取した有機層を飽和炭酸水素ナドリゥム水溶液（30m l)、 水 （30m l)、 飽和 食塩水 (30ml) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶液を減 圧留去した後、得られた残渣に N, N—ジメチルホルムアミド （3m l ) を加えた 後、 1一 [2— （ピロリジン一 1—ィズレ） ェチル] ピぺラジン （295mg) —N ， N—ジメチルホルムアミド （0. 5m l X 3) を加え、 18時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチル （50m l) と飽和塩化アンモニゥム水溶液 （30ml ) で分配し た。 分取した有機層を飽和塩化ァンモ -ゥム水溶液 （30m l)、 水 （30m l ) 、 飽和食塩水 (30m l ) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶 液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル：エタノール =1 9 ： 1) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮 することにより粗精製物の表題化合物 （ 130 m g、 70. 7%) を淡褐色油状物 として得た。
— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ ρ m) ： 1. 80 (4Η, m )， 2. 40-2. 80 (1 2Η, m), 3. 56 (4H， m) , 7. 34-7. 5 0 (2H， m), 7. 73 (1 H, s), 8. 1 1 (2H， m) ' 8. 32 (l H, m) -
—(製造例 1 98— 2) 4— [2— (ピロリジン一 1一ィル) ェチル] ピぺラジン 一 1一カルボキシリ ック ァシド 「6— （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ ) ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 粗精製物の 4一 [2— （ピロリジン一 1一ィル） ェチル] ピペラジ ンー 1—力ノレボキシリック ァシド [6— (2—フノレオロー 4—ニトロフエノキ シ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド ( 1 29mg) にテトラヒ ドロフラン (3m l ) とメタノール (3m l) を加えた後、 10%パラジウム炭素 (6 Omg) を加え て反応系内を水素置換し、 4. 5時間攪拌した。 反応系内を窒素置換した後、 触媒 をろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i l y s i a NH、溶出液；酢酸ェ チル：メタノール =19 ： 1) により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮すること により粗精製物の表題化合物 （98. 4mg) を淡黄色アモルファスとして得た。 XH— NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 79 (4H, m )' 2. 45-2. 60 (1 OH, m) ' 2. 60-2. 69 (2H， m) , 3. 5 4 (4H， m), 3. 73 (2H, b r s ), 6. 44 (1 H, m), 6. 50 ( 1 H， d d, J = 2. 8, 1 2. OH z), 6. 98 ( 1 H, m)， 7. 32 ( 1 H, m)， 7. 55 (1H， m)， 8. 36 (1H， m).
(実施例 1 99) 1 - [6 - (2—フスレオ口一 4一 { 3 - [2— (4—フノレオ口 フエ-ル） ァセチル] チォゥレイ ド} フエノキシ) ピリ ミジン一 4一ィル] 一 3—
( 1ーメチルピペリジン _ 4一ィル) ゥレア
粗精製物の 1一 [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一 ィル] 一 3— (1—メチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア (73. 9mg)、 0. 2M 2― (4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネートートルエン溶液
(1. 6m l ) より、表題化合物 （50. 2m g， 44. 1 %) を淡黄色粉末とし て得た。
^-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 41 (2H, m ), 1. 80 (2H， m), 2. 03 (2H， m) ' 2. 15 ( 3 H， m), 2. 52 一 2. 72 (2H， m)， 3. 49 (l H, m), 3. 83 (2H， s)， 7. 18 (3H, m)， 7. 26 (2H, m), 7. 30-7. 50 (4H, m) , 7. 88 (1 H, m), 8. 37 ( 1 H, s ), 9. 48 (1H, b r s), 1 1. 78 (
1H, m).
ES I— M S (m/ z) : 556 [M+ H] +.
(製造例 199— 1) 1— [6— (4—アミノー 2—フルォロフエノキシ) ピリ ミジン一 4—ィル] 一 3— （1—メチルビペリジンー4一ィル） ゥレア
1 - [6 - (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィノレ] - 3 一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア （80mg) より、 粗精製物の表題 化合物 （73. 9mg) を黄色油状物として得た。
E S I -MS (m/z) : 361 [M+H] +.
(実施例 200) 4— （ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド [4一 （4— { 3 - [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル] チ ォゥレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
粗精製物の 4— (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—カルボキシリ ック ァ シド [4一 （4一アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （65. 3 m g)、 D— 10—カンファースノレホン酸 （79. 4mg)、 0. 2M 2— （4ーフ ルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 2ml) より 、 表題化合物 （15. 3mg, 15. 5%) を白色粉末として得た。
^-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 18-1. 36
(4H, m)， 1. 65 (4H， m) ' 1. 78 (2H， m) ' 2. 12 (1 H， m), 2. 38-2. 60 (2H， m) , 2. 86 (2H, m), 3. 8 2 (2H, s ), 3. 96 (2H， m), 6. 56 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 5. 6Hz)， 7. 10-7. 29 (4H， m) , 7. 30— 7. 56 (3H, m), 7. 71 (2H, d, J = 8. 8Hz), 8. 12 (1H， d, J = 5.
6Hz), 9. 19 (1H， b r s)， 1 1. 72 (1H， m)， 12. 37 (1 H, m).
E S I -M S (mZ z ) ： 5 7 7 [M+ H] +.
(製造例 2 00— 1) 4— （ピロリジン一 1一ィル） ピペリジン一 1—カルボキ シリック ァシド [4一 （4一アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
[4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 力ルバミック ァシド フ ェニルエステル (7 5m g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （3m 1 )、 4 - ( ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン （9 8. 6mg) より合成した 4一 （ピロリジ ン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック. ァシド [4一 （4一二トロ フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （8 7. 6mg) より粗精製物の表題化 合物 （6 5. 3m g) を黄色油状物として得た。
E S I一 MS (m/z ) : 3 8 2 [M+H] +.
(実施例 2 0 1) 3— [6- (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルォロ フエ-ル） ァセチノレ] チォウレイド） フエノキシ） ビリ ミジン一 4一ィル] 一 1— メチル一 1一 [(3 S) — 1一メチルピロリジン一 3—ィル] ゥレア
3— [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] - 1 ーメチルー 1一 [( 3 S) 一 1一メチルピロリジン一 3—ィル] ゥレア (9 Om g )、 （+) — 1 0—カンファースルホン酸 （5 3. 3mg)、 2— （4ーフノレオロフ ェニル) ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 1M， 3m l ) より表 題化合物 （2 3. Om g, 1 7%) を白色結晶として得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p m) ： 1. 9 9 ( 1 H， m), 2. 1 3 (1 H, m)， 2. 3 0- 2. 40 ( 2 H, m) , 2. 44 (3 H, s)， 3. 0 5 ( 1 H, m)， 3. 0 8 ( 3 H, s)， 3. 24 (1 H, m)， 3. 7 1 (2 H， s)， 4. 1 2 (1 H, m)， 7. 1 0— 7. 40 (7H, m)， 7. 7 1 ( 1 H， d， J = 0. 8H z), 7. 8 4 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 1 1. 2 H z), 8. 34 ( 1 H， d， J = 0. 8 H z), 8. 4 2 ( 1 H， b r s ), 1 2
. 3 6 ( 1 H, b r s ). (製造例 20
ミジン一 4—ィル] _一 1一メチルー 1一 [(3 S) — 1一メチルピロリジン一 3— ィル] ゥレア
4—アミノー 6— (2—フルォロ一 4—二トロフエノキシ） ピリ ミジン （100m g)、 トリェチルァミン （0. 140m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 25m l
)、 (3 S) 一 1—メチルー 3—メチルァミノピロリジン 二塩酸塩 (468mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2. 5m l) 溶液、 トリェチルァミン （0. 7 m l ) より表題化合物 （93mg、 60%) を白色結晶として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 00 (1H， m), 2. 14 ( 1 H, m) , 2. 35-2. 45 (2H, m) , 2. 46 (3H， s), 3. 07 (1 H, m), 3. 09 (3H， s)， 3. 27 ( 1 H， m) , 4. 1 0 (1H， m)， 7. 39 ( 1 H, m), 7. 81 ( 1 H， d, J = 0. 8Hz), 8. 07-8. 14 (2H， m), 8. 33 ( 1 H， d, J =0. 8H z).
(製造例 201 -2) 3— [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一^ ル] 一 1—メチルー 1一 [(3 S) — 1—メチルピロリジン一 3— ィル] ゥレア.
3- [6- (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] 一 1 一メチルー 1一 [(3 S) 一 1—メチルピロリジン一 3—ィル] ゥレア (93mg ) より、 表題化合物 （90mg、 定量的） を白色粉末として得た。
E S I一 MS (m/z) : 361 [M+H] +.
(実施例 202) (I S, 4 S) 一 5—メチルー 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1 ]ヘプタン一 2—力ルポキシリ ック ァシド [6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピ リ ミジン一 4一ィル] アミ ド
(1 S， 4 S) — 5—メチルー 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一
2—カルボキシリック ァシド [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド （42. 7mg)、 （+) — 10—カンファースルホ ン酸 (27. 6mg)、 2― (4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネー トートルエン溶液 （0. 1M， 1. 5m l ) より表題化合物 （48. 2mg、 73 %) を白色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 77 ( 1 Η， m), 1. 97 (1Η, m)， 2. 44 (3H， s)， 2. 73 ( 1 H, m), 2. 9
3 ( 1 H, m), 3. 33 ( 1 H， d d， J =2. 4， 8. 8Hz), 3. 53 ( 1 H， b r s ), 3. 62 ( 1 H, m), 3. 7 1 (2H， s)， 4. 54 (1H， m )， 7. 00-7. 40 (7H, m)， 7. 6 9 (1H， d, J = 0. 8Hz), 7 . 86 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 1 1. 2 Hz), 8. 33 ( 1 H, d， J = 0 . 8 H z), 8. 43 (1H， b r s)， 1 2. 38 (1H, b r s).
(製造例 202— 1) (1 S， 4 S) —5—メチルー 2， 5—ジァザビシクロ 「 2. 2. 1] ヘプタン一 2—カルボキシリ ック アジド [6— （2—フルオロー
4 _ニトロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] アミ ド
4—アミノー 6— （2—フルオロー 4—二トロフエノキシ） ピリミジン （100m g)、 トリェチルァミン （0. 1 39m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 125m l ) (1 S， 4 S) —2—メチル一2， 5一ジァザビシク口 [2. 2. 1 ] ヘプタン (3 59111 £) の：^， N—ジメチルホルムアミド （3. 2m l) 溶液より表題化合 物 （95mg、 61%) を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 78 ( 1 H, m)， 1. 98 (1H， m), 2. 45 (3H, s), 2. 76 ( 1 H， m), 2. 9 2 (lH， m), 3. 35 (1H， d d， J = 2. 4, 8. 8Hz)， 3.' 54 ( 1 H， s)， 3. 63 (1H， m), 4. 56 ( 1 H, b r)， 7. 14 ( 1 H, b r s)， 7. 41 (1 H, m)， 7. 79 (1 H, s), 8. 08— 8. 1 5 (2H， m), 8. 32 (1H， s).
—(製造例 202— 2) —(I S, 4 S) —5—メチル一2， —5—ジァザビシクロ [ 2. 2. 1 ] ヘプタン一 2—カルボキシリック ァシド [6— (4—アミノー 2 一フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド
(I S, 4 S) 一 5—メチル一2， 5一ジァザビシク口 [2. 2. 1 ] ヘプタン一 2—カルボキシリック ァシド [6— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ) ピリミジン一 4一ィル] アミ ド （9 5mg) より、 表題化合物 （4 2. 7 m g、 4 9%) を白色粉末として得た。
E S I一 M S {m/ z ) ： 3 5 9 [M+ H] +.
(実施例 2 0 3) 3 - [6 - (2—フルオロー 4一 { 3 - [2 - ( 2—フノレオ口 フエニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ) ピリミジン一 4一ィル] — 1— メチル一 1— ( 1ーメチルビペリジン一 4ニイル） ゥレア
3— [6— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] - 1 ーメチルー 1一 ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル) ゥレア (5 7. Omg)、 D 一 1 0—カンファースノレホン酸 (3 5. 3m g)、 2— ( 2—フノレオロフェニノレ） ァセチルイソチオシァネート粗生成物より表題化合物 （1 5. 3m g、 1 7. 7 % ) を白色粉末として得た。
'H-NMR S p e c t r urn (CD C 1 a) δ (p p m) ： 1. 5 0一 1. 7 6
(2H， m), 1. 8 1 (2H, m), 2. 1 2 (2H， m)' 2. 3 1 (3 H, s
), 2. 8 6 - - 3. 04 (5 H, m), 3. 7 7 (2 H， s ), 4. 2 0 ( 1 H， m
), 7. 0 8 - - 7. 5 0 (7H, m), 7. 6 8 ( 1 H, s ), 7. 8 7 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 1 1. 6H z ), 8. 3 4 ( 1 H, s)， 8. 6 3 ( 1 H, b r s
), 1 2. 3 6 ( 1 H， b r s ).
E S I一 MS. (m/z) : 5 9 2 [M+N a] +.
(実施例 2 04) 3 - [6 - (2—フルォロ _ 4— { 3 - [2— （3—フ /レオ口 フエニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 1— メチルー 1一 （ 1—メチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
3 - [6 - (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] ― 1 一メチル _1一 ( 1ーメチルビペリジン一 4—ィル) ゥレア (57. 5mg)、 D 一 10—カンファースノレホン酸 （35. 8mg) 2— （3—フノレオロフェニノレ） ァ セチルイソチオシァネート粗生成物より表題化合物 （1 5. 3mg、 1 7. 4%) を白色粉末として得た。
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 62— 1. 75
(2 Η, m)， 1. 82 (2 Η, m)， 2. 1 2 (2Η, m), 2. 3 1 (3 H, s )， 2. 85-3. 02 (5 H, m)， 3. 77 (2H, s)， 4. 20 ( 1 H, m )， 7. 10-7. 50 (7H, m), 7. 68 (1H， d， J = 1. 2Hz)， 7 . 87 (1 H, d d, ] = 2. 8, 1 1. 6 H z), 8. 34 ( 1 H, d， J = 1 . 2Hz)， 8. 59 ( 1 H, b r s), 12. 35 ( 1 H, b r s).
E S I一 MS (mノ z ) : 592 [M+N a ] +.
(実施例 205) 4—メチルビペラジン一 1一力ルポキシリック ァシド [6 一 (2—フスレオロー 4— { 3 - [2— (4—フスレオ口フエ二ノレ） ァセチノレ] チォゥ レイド） フエノキシ） ピリミジン一 4—ィノレ] アミ ド
4ーメチルビペラジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— (4—アミノー 2
—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド （1 19mg)、 （+) — 1 0—カンファースノレホン酸 （79. 9mg)s 2- (4—フルオロフェニル） ァセ チルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 1M, 4. 5m l) より、 表題化合 物 （65mg、 35%) を白色粉末として得た。
^-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 34 (3H， s)， 2, 42-2. 50 (4H， m)， 3. 52— 3. 58 (4H, m), 3. 7 1 (2H， s.)， 7. 10-7. 40 (7H, m) , 7. 63 (1H, d， J = 0. 8Hz), 7. 86 (1 H, d d， J = 2. 4, 1 1. 2Hz)， 8. 33 ( 1 H， d， J = 0. 8Hz)， 8. 45 ( 1 H, b r s), 1 2. 38 ( 1 H, b r s). (製造例 205— 1) 4—メチルビペラジン一 1一カルボキシリック ァシド
[6- (2—フノレオ口一 4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] アミ ド 4一アミノー 6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピリミジン ( 1 25m g)、 トリエチルァミン （0. 1 80m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 60m l
)、 1ーメチルビペラジン （0. 424ml ) より、 表題化合物 （1 35. 5 m g
、 72%) を白色粉末として得た。
aH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 35 (3H， s)， 2. 45- 2. 49 (4H， m), 3. 55- 3. 59 (4H, m) , 7. 3
9-7. 44 (2H， m), 7. 73 (l H, s)， 8. 08— 8. 15 (2H， m
)， 8. 32 ( 1 H, s).
(製造例 205— 2) 4—メチルビペラジン一 1—カルボキシリック ァシド
[6- (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリミジン一 4一ィル] アミ ド
4ーメチルピペラジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— （2—フルォ口一
4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド （135mg) より、 表題 化合物 （1 1 9mg、 96%) を白色粉末として得だ。
E S I一 MS (m ） : 369 [M+N a] +.
(実施例 206) 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— [6- ( 2—フル オロー 4— {3— [2 - (4—フルオロフェニル） ァセチノレ] チォウレイド } フエ ノキシ） ピリミジン一 4一ィル: 1 _1ーメチルゥレア
3— [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4ーィノレ] 一 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） _1ーメチルゥレア （1 1 lmg)、 （ + ) - 1 0—カンファースノレホン酸 （72. 5mg)、 2— （4ーフノレオロフェニノレ） ァセ チルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 1M， 4. Om l ) より表題化合物
(35. 4m.g、 21%) を白色粉末として得た。
^-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 72- 1. 8 2 (2H， m)， 2. 30 (6 H, s), 2. 34- 2. 42 (2H， m), 2. 9 2 (3H， s), 3. 36- 3. 44 (2H, m) ' 3. 71 (2H, s)， 7. 1
0— 7. 40 (7H， m), 7. 52 (l H, s)， 7. 83 (1H， d d， J = 2 . 4， 1 1. 2Hz)， 8. 32 (1H, s)， 8. 44 ( 1 H, b r s)， 12.
36 (1 H, b r s ).
(製造例 206— 1) 1— （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— [6 - (2- フノレオロー 4一-トロフエノキシ） ピリミジン一 4ーィノレ] 一 1ーメチ ゥレア 4一アミノー 6— (2—フルオロー 4—二トロフエノキシ） ピリミジン (1 20m g)、 トリェチルァミン （0· 167m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 50m l )、 Ν， Ν， Ν '—トリメチル一 1， 3—プロパンジァミン (0. 45m l ) より 表題化合物 （128mg、 68%) を白色結晶として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p m) ： 1. 75— 1. 8 5 (2H, m)， 2. 3 1 (6 H, s)， 2. 35— 2. 41 (2H， ni)， 2. 9
4 (3H， s), 3. 40-3. 44 (2H, m), 7. 40 ( 1 H, m) , 7. 6
0 (1H， d， J = 0. 8Hz)， 8. 06— 8. 1 3 (2H， m) , 8. 31 (1 H, d， J = 0. 8H z).
(製造例 206- 2) 3— [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] —1— ( 3—ジメチルァミノプロピル) 一 1—メチルゥレア
1一 ( 3—ジメチノレアミノプロピル) - 3 - [6— (2—フルオロー 4一二トロフ エノキシ） ピリミジン一 4一ィル] —1ーメチルゥレア （128mg) より、 表題 化合物 （1 1 lmg) を無色油状物として得た。
E S I一 MS (m/ z) ： 363 [M+H] +. ·
(実施例 207) 3- (ピロリジン一 1一ィル） ァゼチジン一 1一力ルポキシ リック ァシド [6— (2—フルオロー 4一 {3— [2— （4ーフノレオロフエノ キシ） ァセチル] チォウレイド） フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド 3— （ピロリジン一 1—ィル） ァゼチジン一 1—カルボキシリック ァシド [6 一 （2—フルオロー 4—二トロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] アミ ド （90 . 3mg) より合成した 3— (ピロリジン一 1一ィル） ァゼチジン一 1—カルボン 酸 [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4ーィノレ] アミ ド （E S I -MS (m/z) : 3 9 5 [M+N a] +)、 （I S) — （ + ) — 1 0—力 ンファースノレホン酸 (8. 5mg), 2— （4一フルオロフェニノレ） ァセチノレイソ チオシァネート （0. 2Mトルエン溶液、 1. 1 2m l ) より、 白色粉末として表 題化合物 （ 8. 3 m g、 6. 5 3 °/。） を得た。
'H-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 84 (4 H, m )' 2. 5 2 (4H， m), 3. 3 9 ( 1 H， m) , 3. 7 1 (2H， s )， 4. 0 1
(2H, m)， 4. 1 3 (2 H, m), 6. .8 9 ( 1 H, s ), 7. 1 2 (2H， m ), 7. 2 1 (2H， m)， 7. 2 9 ( 1 H， m) ' 7. 3 6 ( 1 H, m) , 7. 6 5
(1 H, d， J = 0. 8H z), 7. 8 6 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 1 1. 6 H z)， 8. 3 3 (1 H, d， J = 0. 8 H z )， 8. 4 7 ( 1 H， s ), 1 2. 3 8
(1 H, s ).
E S I -MS (m/z) ： (n e g.) : 5 6 6 [M— H] -.
(製造例 2 0 7— 1 ) 3 - (ピロリジン一 1一ィル) ァゼチジン一 1—カルポキ シリック ァシド [6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド
6 - (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4—イノレアミン （1 5 0m g)、 トリェチルァミン （0. 209m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 5 0 m l )、 3— （ピロリジン一 1一ィル） ァゼチジン 二トリフルォロ酢酸塩 （1. 0 6 g)、 トリェチルァミン （1. 0m l ) より、 淡黄色アモルファスとして表題 化合物 （9 0. 3 m g、 3 7. 4%) を得た。
^— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 6 8 (4H, m )， 2. 5 3 ズ 4H, m), 3. 3 9 (1 H， m) , 4. 0 3 (2H, m) , 4. 1 6 (2 H， m), 7. 0 6 (1 H, s )， 7. 4 1 ( 1 H， m), 7. 5 5 ( 1 H， d , J = 0. 8 H z), 8. 0 8 - 8. 1 4 (2 H, m), 8. 3 2 ( 1 H, d , J = 0. 8 H z ).
E S I一 MS (m/ z) : 4 2 5 [M+N a] +. (実施例 208) — 3—ジメチルアミノアゼチジン一 1—カルボキシリック ァシ ド [6 - (2—フルオロー 4一 { 3 - Γ2- (4ーフノレオロフェニノレ） ァセチノレ ] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4一^ fル] アミ ド
3—ジメチ^/アミノアゼチジン一 1—カルボキシリック ァシド [6— （2—フ ルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] アミ ド （88mg) より 合成した 3—ジメチルアミノアゼチジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ) ピリミジン一 4—ィル]アミド粗生成物 (E S I一 MS (m/z) : 369 [M+N a] +) の lZ2量、 （I S) 一 ( + ) — 10—カンファースノレホン酸 (25. 8mg)、 2— （4ーフノレオロフェニノレ） ァセチル ィソチオシァネート (0. 2 Mトルエン溶液、 0. 556m l ) より、 白色粉末として表題化合物 （22mg) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 2. 20 (6Η， s )， 3. 16 (lH， m)， 3. 71 (2H, s)， 3. 95 ( 2 H, m)， 4. 09
(2H， m), 6. 97 ( 1 H， s), 7. 09 (2H， m), 7. 21 (2H， m )， 7. 26- 7. 37 (2H， m) ' 7. 66 ( 1 H, s), 7. 86 ( 1 H， d d， J = 2. 4, 1 1. 2Hz)， 8. 33 ( 1 H， s)， 8. 74 (1H, b r s )， 1 2. 41 (1 H， s).
E S I— M S (mZ z ) : 564 [M+ N a ] +.
(製造例 208- 1) 3—ジメチルアミノアゼチジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピリミジンー4一ィル] アミド
6 - (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一イノレアミン （1 5 Omg)、 クロロギ酸フエニル （0. 1 50m l)、 3— （ピロリジン一 1 _ィル） ァゼチジン 二トリフルォロ酢酸塩の粗体 （1. 28 g)、 トリェチルァミンより 、 淡黄色アモルファスとして表題化合物 （88. Omg、 39. 0%) を得た。 ^-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 21 (6H, s ), 3. 1 8 ( l H， m)， 3. 9 7 (2H, m) , 4. 1 2 (2 H, m), 7. 0 0 ( 1 H, s ), 7. 4 1 ( 1 H, m), 7. 7 6 ( 1 H, s)， 8. 1 1 (2H， m ), 8. 3 2 ( 1 H， s ).
E S I—MS (mZ z ) ： 3 9 8 [M+N a] +.
(実施例 2 0 9) 4— {[(3 R) 一 3— (ジメチルアミノメチル) ピロリジン一 1ーィノレ] カノレポニノレアミノ } 一 6— （2—フノレオロー 4一 { 3 - [2 - (4—フ ルオロフェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン
4一 (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) - 6 - {[(3 R) 一 3— (ジメチノレ アミノメチル) ピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ ミジン (9 5. 3 m g)、 ( + ) - 1 0一カンファースルホン酸 (5 7. 5m g)、 2 - (4—フルォ 口フエニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 1M, 3. 3 m 1 ) より表題化合物 （4 1. 4mg、 2 9%) を白色粉末として得た。
aH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 7 2 ( 1 H, m)， 2. 1 0 (1 H' m)， 2. 2 5 (6 H, s )， 2. 2 9 - 2. 3 2 (2 H， m)， 2. 50 (1 H, m) , 3. 2 0 ( 1 H, m )， 3. 40 - 3. 7 0 (3 H， m)， 3. 7 1 (2 H， s ), 7. 1 0- 7. 40 (7H, m), 7. 7 0 ( 1 H, s )' 7. 8 6 ( 1 H， d d， J = 2. 4， 1 1. 2H z )， 8. 3 2 ( 1 H， s )
, 8. 44 ( 1 H, b r s ) , 1 2. 3 8 ( 1 H， b r s ).
(製造例 2 0 9 - 1) —4一 {[(3 R) 一 3— (ジメチルァミノメチル） ピロリジ ンー 1一ィル] 力ルポニルァミノ } - 6 - ( 2—フ /レオロー 4一二トロフエノキシ
) ピリ ミジン
4一アミノー 6— （2—フルオロー 4—二トロフエノキシ） ピリ ミジン （1 2 5m g)、 クロロギ酸フエニル （0. 1 5 0m l )、 (3 R) — 3— （ジメチルアミノメ チル） ピロリジン 二塩酸塩 (6 0 3m g) の N， N—ジメチルホルムアミド （3 . 5m l ) 溶液とトリェチルァミンより表題化合物 （ 1 1 2 m g、 5 5%) を無色 油状物として得た。 JH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 05— 2. 2 5 (2H, m), 2. 26 (6H, s), 2. 30-2. 32 (2H， m)， 2. 5
2 (1H, m), 3. 22 ( 1 H, d d, J = 3. 2, 9. 6 H z), 3. 48 (1 H, m), 3. 60— 3. 70 (2H, m)， 7. 23 (l H, b r s)， 7. 41
(1H, m)， 7. 79 (l H, d， J = 0. 8H z), 8. 07— 8. 14 (2H
, m)， 8. 31 (1H， d, J = 0. 8Hz).
(製造例 209— 2) 4— (4—ァミノ _2—フルォロフエノキシ) —6— {「 (3 R) —3— (ジメチルアミノメチル) ピロリジン一 1—ィル] カルボニルアミ ノ} ピリミジン
4一 {[(3 R) -3- (ジメチルアミノメチル) ピロリジン一 1一ィル] カノレポ二 ノレアミノ} - 6 - (2—フノレオロー 4—二トロフエノキシ) ピリミジン (1 1 2m g ) より表題化合物 （95. 3mgs 92%) を淡黄色油状物として得た。
E S I -MS (m/z) : 375 [M+H] +.
(実施例 210) 3— [6— (2—フルオロー 4— { 3 - [2— （4—フノレオ口 フエニル） ァセチル] チォゥレイド} フエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] — 1— メチル一 1一 [(3 S) - ( 1一メチルピロリジン一 3—ィル) メチル] ゥレア
3 - [6— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] ― 1 ーメチル一 1一 [(3 S) 一 ( 1—メチルピロリジン一 3—ィル) メチル] ゥレア
(162mg)、 （+) — 10_カンファースルホン酸 （97. lmg)、 2— (4 —フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 1M, 5 . 6 ml) より、 表題化合物 （76. 8mg、 32%) を白色粉末として得た。 'H-NMR. S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 48 ( 1 H, m), 2. 01 (1H， m), 2. 21 (1H， m)， 2. 32 ( 1 H, m), 2. 3 8 (3H, s)， 2. 48 (1H， m), 2. 66 (1H， m), 2. 98 (3H， s)， 3. 02-3. 20 (2H， m), 3. 49 (1H， d d， J = 1 1. 2, 1 4. 8Hz), 3. 71 (2H， s)， 7. 10— 7. 40 (7H, m) ' 7. 61 ( 1 H, s ), 7. 8 5 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 1 1. 2 H z), 8. 3 3 ( 1 H, s ), 8. 4 8 ( 1 H, b r s)， 1 2. 3 7 ( 1 H, b r s ).
(製造例 2 1 0 - 1) 3— [6— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ) ピリ ミジン一 4ーィノレ] 一 1—メチルー 1一 [(3 S) 一 ( 1—メチルピロリジン一 3 —ィノレ） メチル] ゥレア
4—ァミノ一 6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン （1 2 5m g)、 トリェチルァミン （0. 1 6 7m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 5 0m l )、 (3 R) 一 1ーメチルー 3— (メチルアミノメチル) ピロリジン (4 4 9mg) の N， N—ジメチルホルムアミド溶液 （3. 5m l ) より表題化合物 （1 74 m g 、 8 6 %) を無色油状物として得た。
E S I一 MS (m/z) : 4 2 7 [M+N a] +.
(製造例 2 1 0- 2) 3 - [6 - (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィノレ] — 1—メチグレー 1— [( 3 S) 一 （1—メチノレピロリジン一 3 —ィル） メチル] ゥレア ·
3 - [6 - (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4 ル] 一 1
—メチルー 1— [(3 S) - ( 1—メチルピロリジン一 3—ィル） メチル] ゥレア
( 1 74mg) より、 表題化合物 （1 6 3mg) を淡黄色油状物として得た。 E S I一 M S ( / z ) ： 3 7 5 [M+ H] +.
(実施例 2 1 1) 4- (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一力ルポキシリ ック ァシド [6— （2—フノレオ口一 4一 { 3 - [2— (4—フノレオロフェニノレ
) ァセチル] ウレイ ド） フエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （ピロリジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一力ルポキシリ ック ァシド [6— (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド （2 2 6m g)、 1. 0M 2— (4—フルオロフェニル） ァセチルイソシ ァネート一 N， N—ジメチルホルムアミド溶液 （1. 7m l ) より表題化合物 （9 8. 9m g, 3 0. 3%) を白色粉末として得た。 XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 50— 1. 68 (2H, m), 1. 80 (4H， m) , 1. 97 (2H， m) , 2. 24 ( 1 H, m
), 2. 58 (4H， m), 3. 04 (2H, m)， 3. 72 ( 2 H, s)， 4. 02 (2H, m), 7. 10 (2H， m), 7. 14— 7. 21 (2H， m)， 7. 24 -7. 34 (2H, m), 7. 38 (1H， b r s ), 7. 56-7. 66 ( 2 H， m), 7. 96 ( 1 H, b r s), 8. 34 ( 1 H， b r s), 10. 53 ( 1 H, b r s ).
E S I -MS (m/z) : 602 [M+N a] +.
(実施例 21 2) 4—ジメチルアミノビペリジン一 1一カルボキシリック ァシ ド [4 - (3—フノレオ口一4— { 3 - [2— （4—フノレオロフェニノレ） ァセチノレ
] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
ベンジル （4— {2- [(4ージメチルアミノビペリジン一 1—力ルポニル） ァ ミノ] ピリジン一4—ィルォキシ } _2—フルオロフェニル） 力ルバメート （1 2 2mg)より合成した 4ージメチルァミノピぺリジン一 1一カルボキシリック ァ シド [4- (4一アミノー 3—フルオロフエノキシ) ピリジン一 2—ィル] アミ ド粗生成物 （ES I— MS (m/z) : 374 [M+H] +) の 1 / 2量、 （1 S) 一 （+ ) —カンファースルホン酸 （55. 8mg)、 2— （4一フルオロフェニル ) ァセチル イソチオシァネート 0. 2Mトルエン溶液 (1. 1 2m l ) より、 白色粉末として表題化合物 （1 8. 5mg) を得た。
'H-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 42— 1. 53
(2 H, m), 1. 88 (2H， m), 2. 30 (6 H, s)， 2. 40 (1H， m )， 2. 91 (2H， m)， 3. 72 (2H, s)， 4. 12 ( 2 H, m) , 6. 57 (1H， d d， J = 2. 0, 6. 0Hz)， 6. 91 (2H， d, J = 8. 4Hz ), 6. 93-7. 14 (2H， m)， 7. 25-7. 31 (2H, m)， 7. 37 (1H， b r s), 7. 68 ( 1 H， d， J = 2. OH z), 8. 08 ( 1 H， d，
J = 6. OHz)' 8. 32 (1H， m)， 8. 79 ( 1 H， b r s), 1 2. 31 (1H, s).
E S I一 MS (m/ z ) : 56 9 [M+H] +.
(実施例 2 1 3) 4— (ピロリジン一 1—ィル) ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [4— (3—フルオロー 4— { 3— [2— （4—フルオロフェニル ) ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
ベンジル [2—フルオロー 4— (2 - {[4一 (ピロリジン一 1ーィノレ) ピペリ ジン一 1—カルボニル] アミノ} ピリジン一 4一ィルォキシ) フエ二ノレ] カルバメ ート （155mg) より合成した 4— (ピロリジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一 カルボキシリ ック ァシド [4— (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] アミ ド (E S I -MS (m/z) : 400 [M+H] +) の 1/2 量、 2— （4ーフノレオロフェニル） ァセチノレ イソシァネー ト 1. 0M トノレエ ン溶液 (0. 635m l ) より、 淡黄色粉末として表題化合物 （2. 6mg) を得 た。
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm)： 1. 55 (2H, m ), 1. 82 (4H, m), 1. 95 ( 2 H, m) , 2. 30 (1H, m)， 2. 64
(4H， m), 2. 96 (2H, m)， 3. 73 (2H， s)， 4. 04 (2 H, m )， 6. 52 (1H， d d, J = 2. 0， 5. 6H z), 6. 87-6. 92 (2H , m), 7. 07- 7. 1 2 (2H, m) , 7. 26— 7. 32 (2H, m) , 7. 62 (2H， d, J = 2. 0Hz), 8. 05 ( 1 H， d， J = 5. 6Hz), 8. 1 5 (lH， m)， 8. 23 (1H， s)， 10. 66 (1 H, s).
E S I -MS (mZ z) : 579 [M+ H] +.
(実施例 21.4) 4—ジメチルアミノビペリジン一 1—カルボキシリ ック ァシ ド [4— (3—フルオロー 4 _ {3- [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル ] ウレイ ド） フエノキシ） _ピリジン一 2——ィル]—ァミ ド
ベンジル (4 - { 2― [(4—ジメチルァミノピぺリジン一 1—カノレポ二ノレ) ァ ミノ] ピリジン一4—ィルォキシ } 一 2—フルオロフェニル） 力ルバメート （1 2 2mg)より合成した 4—ジメチルァミノピぺリジン一 1一カルボキシリック 了 シド [4 - (4一アミノー 3—フルオロフエノキシ) ピリジン一 2—ィル] アミ ド （E S I -MS (m/z) : 374 [M+H] +) の 1 Z 2量、 2— (4一フルォ 口フエニル） ァセチルイソシァネート 1. 0M トルエン溶液 （0. 360m l ) より、 表題化合物 （0. 55mg、 0. 83 %) を得た。
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 42— 1. 55 (2H, m)， 1. 90 (2H， m)， 2. 33 (6H, s), 2. 43 (1H， m
), 2. 90 (2 H, m)， 3. 73 (2 H, s ), 4. 13 ( 2 H, m), 6. 53 (1H， d d， J = 2. 0， 5. 6 H z), 6. 85-6. 92 (2H, m) , 7.
1 1 (2H, m), 7. 29 (2H, m)， 7. 45— 7. 69 (3 H, m), 8.
05 (1 H, d, J = 5. 6Hz), 8. 16 (1H， m) ' 10. 13 ( 1 H， s
)·
E S I -MS (m/z) : 553 [M+H] +， 575 [M+N a] +.
(実施例 21 5) 1— [4— （3—フルオロー 4— { 3— [2— (4一フルォロ フエ二 Λ^) アセチ^^] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] - 3 - ( 1—メチルビペリジン一 4一ィル) ゥレア
ベンジノレ (2—フルォロ一 4— { 2 - [3— (1—メチルピペリジン一 4—ィル ) ウレイド] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエニル) 力ルバメート粗生成物 (97 . Omg) より合成した 1一 [4— (4—ァミノ一 3—フルオロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] 一 3_ (1—メチルビペリジン一 4一ィル） ゥレアの 1Z2量、 (I S) ― (+) — 10—カンファース/レホン酸 (51. 6mg)、 2 - (4—フ ルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネート （0. 2Mトルエン溶液、 0. 833m l ) より、 白色粉末として表題化合物 （1 8. 5mg) を得た。
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 58— 1. 70 (2H, m)， 1. 98-2. 06 (2H， m)， 2. 18 (1 H, m) , 2. 30 (3H, s), 2. 75 (2H， m)， 3. 76 (3H， s)， 3. 81 ( 1 H, m ), 6. 18 (1H， d, ] = 2. 0Hz)， 6. 55 ( 1 H, d d， J = 2. 0， 6. OH z), 6. 90 (2 H, m) , 7. 10 (2 H, m), 7. 2.8— 7. 33
(2H， m), 8. 08 (1H, d, J = 6. 0Hz), 8. 30 ( 1 H, m) ' 9 . 43 (1H， b r s)， 12. 38 ( 1 H, s ).
ES I— M S (m/ z ) : 555 [M+ H] +.
(製造例 21 5— 1) ベンジル （2—フルオロー 4一 { 2— [3— （1ーメチ ルビペリジン一 4ーィノレ) ウレイ ド] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエニル） カル バメート
ベンジル [4一 （2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） ー2—フルオロフェニ ル] 力ルバメート （2. l g)、 トリェチルァミン （2. 49m l )、 クロ口ギ酸フ ェニル （1. 64m l ) を用いて得られた反応中間体の 1ノ6量と 4一アミノー 1 ーメチルビペリジン （ 566 m g ) より、淡黄色油状物として表題ィ匕合物の粗生成 物 （ 97 m g ) を得た。
E S I—MS (m/z) : 494 [M+H] +.
(実施例 216) 4— {[(3 R) — 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル] 力 7レボ二/レアミノ } 一 6— （2—フノレオロー 4_ { 3 - [2 - (4ーフノレ才ロフエ ニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン
4一 （4ーァミノ _ 2—フルオロフエノキシ） _6— {[(3 R) 一 3—ジメチルァ ミノピロリジン一 1一^ fル] カルボニルァミノ） ピリ ミジン （1 30mg)、 ( + ) 一 10—カンファースルホン酸 （78. 5mg)、 2— （4一フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 2M, 2. 75m l ) より、 表 題化合物 （ 8.8. 9mg, 47 %) を白色粉末として得た。
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 92 ( 1 H， m)， 2. 21 (1 H, m), 2. 30 ( 6 H， s)， 2. 78 ( 1 H, m)' 3. 2 6 ( 1 H, m), 3. 40-3. 52 (1H， m) , 3. 64— 3. 84 ( 2 H， m
)， 3. 72 (2H， s), 7. 10-7. 40 (7H， m), 7. 70 ( 1 H, d T/JP2005/003701
， J = 0. 8Hz), 7. 87 (1 H, d d, J = 2. 4， 1 1. 2Hz)， 8. 3 4 ( 1 H, d， J =0. 8Hz), 8. 44 (1 H, b r s), 1 2. 39 (1H， b r s ).
(製造例 216- 1) 4一 {[(3R) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1—ィ ル] カルボニルァミノ } ー6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピリミジ ン
4—アミノー 6— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリミジン （1 25m g)、 トリェチルァミン （0. 1 67m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 50m l )、 (3 R) 一 3—ジメチルァミノピロリジン （0. 330ml ) より、 表題化合物 ( 1 32 m g、 68%) を淡黄色粉末として得た。
(製造例 216— 2) 4 - (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {[ (3 R) - 3ージメチルァミノピロリジン一 1一^ fル] 力ルポニルァミノ } ピリミ ジン
4一 {[(3 R) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } —6— （2—フルォロ一 4—二トロフエノキシ） ピリミジン （1 32mg) より、 表題化合物 （130mg) を白色粉末として得た。
E S I一 M S (m/ z ) ： 383 [M+ N a ] +.
(実施例 217) 3- [6- (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (4—フルォロ フエノキシ） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] ー 1 —メチルー 1一 [3— （ピロリジン一 1一ィル） プロピル] ゥレア
3— [6— (2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] 一 1 一メチル一 1.一 [3— （ピロリジン一 1一ィル） プロピル] ゥレア （1 35mg) より合成した、 3— [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 1ーメチルー 1一 [3— （ピロリジン一 1一ィル） プロピル] ゥレア
(E S I— MS (m/z) : 389 [M+H] +)、 （I S) — （ + ) _ 10—カンフ アースルホン酸 ( 142m g)、 2― (4一フル才ロフエニル) ァセチル イソチ オシァネート （0. 2Mトルエン溶液、 3. 42m l) より、 白色粉末として表題 化合物 （43. 8 m g、 23. 3%) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 78 (2H, m )' 1. 96 (4H, m), 2. 50 (2H, m)， 2. 57 (4H, m), 2. 93
(3H, s)， 3. 43 (2H, m)， 3. 71 (2H， s)， 7. 1 2 (2H， m ), 7. 21 (1 H, m), 7. 25— 7. 35 (3 H, m) , 7. 5 1 ( 1 H， s )， 7. 84 (1 H, d d, J = 2. 4, 1 1. 6Hz)， 8. 28 ( 1 H， s)， 8. 51 (1H， s)， 1 1. 54 ( 1 H, b r s ), 12. 36 (1H， s ). E S I -MS (m/z) : 584 [M + H] +.
(製造例 21 7- 1) 3— [6— (2—フルォロ _ 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1—メチルー 1_ [3 - (ピロリジン一 1—ィル） プロピル ] ゥレア
6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィルァミン （12 0 m g )、 トリェチルァミン （0. 334m l)、 クロ口ギ酸フェ二ノレ (0. 1 81m 1 )、 メチルー （3—ピロリジン一 1ーィルプロピル） ァミン （341mg) より 、 淡黄色結晶として表題化合物 （1 35mg, 67. 2%) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 80 (2Η, m ), 1. 96 (4H, m), 2.52 (2H, , J = 6. 0Hz), 2. 58 (4H， m), 2. 94 (3H， s), 3. 45 (2H, t , J = 6. OH z), 7. 40 ( 1 H, m), 7. 60 (1H， s)， 8. 07— 8. 13 (2H， m)， 8. 26 ( 1H， s)， 1 1. 64 (1 H, b r s ).
E S I -M S. (m/ z) : 419 [M+ H] +.
(実施例 218) 3- [6- (2—フルオロー 4— { 3 - [2— （4一フルォロ フエノキシ） ァセチノレ] チォウレイド） フエノキシ） ピリミジン一 4—ィノレ] — 1 —メチルー 1— [3— （ァゼチジン一 1一ィル） プロピル Ί ゥレア
3— [6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4ーィノレ] 一 ーメチルー 1一 [3— （ァゼチジン一 1一ィル） プロピル] ゥレア （1 04mg) より合成した 3— [6 - (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4 一ィル] 一 1ーメチル一 1一 [3 - (ァゼチジン一 1一ィル) プロピル] ゥレア ( E S I一 MS (m/z) : 3 7 5 [M+H] +, 3 9 7 [M+N a] +)、 （I S) — ( + ) — 1 0—カンファースノレホン酸（ 1 4 2m g)、 （4ーフノレオロフェニノレ） ァ セチノレ ィソチオシァネート 0. 2Mトルエン溶液、 2. 7 3m l ) より、 白色 粉末として表題化合物 （1 2. 9mg、 8. 8 1 %) を得た。
一 NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 3 (2 H, m ), 2. 2 6 (2H, ra), 2. 4 6 (2 H， m)， 2. 8 9 ( 3 H, s ), 3. 2 9 (4H， m), 3. 3 7 ( 2 H, m), 3. 7 1 ( 2 H, s ), 7. 1 2 (2 H， m
), 7. 2 9- 7. 3 5 (4H, m), 7. 5 2 ( 1 H， s)， 7. 8 5 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 1 1. 6H z ), 8. 3 5 ( 1 H, s)， 8. 48 ( 1 H， s)， 1 2. 3 6 ( 1 H, s ).
E S I一 M S (m/ z) : 5 7 0 [M+H] +.
(製造例 2 1 8— 1 ) t e r t一ブチル (3—ァゼチジン一 1一イノレー 3—ォ キソプロピル） 力ルバメート
トリェチルァミン （4. 4 2m l ) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液にァゼチ ジン塩酸塩 (2. 9 6 g) を加え、 室温で 1 0分間攪拌した。 ここに B o c— b e t a -ALA-OH (5. 00 g)、 1—ェチル一 3— （3—ジメチルァミノプロ ピル） カルボジィミド塩酸塩 (7. 5 9 g )、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾール
(5. 3 5 g) を加え、 室温で 3日間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー飽和食塩水 に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これ を減圧濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル：メタノール = 1 0 ： 1 ) で精製した。 目的物画分を減圧濃縮し、 淡黄色油状物として表題化合物 （5. 9 9 g、 9 9. 4%) を得た。
'H-NMR S p e c t r urn (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 4 3 (9H, s ), 2. 28 (4H, m), 3. 37 (2H， m) , 4. 03 ( 2 H, m), 4. 1 2
(2H， m), 5. 27 (1 H, b r s ).
E S I -MS (m/z) : 25 1 [M+N a] +.
(製造例 218— 2) メチル一 （ 3 _ァゼチジン _ 1ーィルプロピル） ァミン t e r tーブチノレ （3—ァゼチジン一 1—イノレー 3—ォキソプロピノレ） カノレバメ ート （5. 99 g) のテトラヒドロフラン （150m l) 溶液に、 氷冷攪拌下、 水 素化リチウムアルミニウム (2. 98 g) を徐々に加えた。 窒素雰囲気下、 これを
1 5分間氷浴上、 45分間室温で攪拌した。 その後、 窒素雰囲気下 80°Cで 8時間 加熱攪拌した。 さらに、 窒素雰囲気下、反応液を 100°Cで 34時間加熱還流した 。 その後、 反応液を氷冷した。 ここに攪拌下、 水 （2. 98m l ), 5 N水酸化ナ トリゥム水溶液 （2. 98m l )、 水 （8. 94m l) を順次加え、 これを室温で
3日間攪拌した。 不溶物をろ別した。 ろ液を減圧濃縮し、褐色油状物として表題化 合物 （ 2. 78 g、 82. 8%) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm)： 1. 52 (2H, m )， 2. 05 (2H， m)， 2. 41 (3 H, s)， 2. 43 (2H， m) ' 2. 59
(2H， m) , 3. 1 5 (4H， m).
E S I—MS (m/z) : 129 [M + H] +.
(製造例 218-3) 3- [6- (2—フルォロ一 4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] — 1—メチル一 1一 [3— （ァゼチジン一 1ーィノレ） プロピル ] ゥレア
6 - (2—フノレオロー 4 _二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィルァミン （1 2 Omg、 トリエチルァミン （0.334m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 8 1m 1)、 メチルー （3—ァゼチジン一 1—ィルプロピル） ァミン （341mg) より 、 表題化合物 （ 104 m g、 53. 6%) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) : l. 65 (2H， m )' 2. 27 (2H， m), 2. 47 (2H， t， J = 6. OH z ), 2. 9 1 (3 H, s ), 3. 3 0 (4H, m), 3. 3 8 (2 H, t， J = 5. 6 H z), 7. 4 1 (1 H, d d， J = 7. 0, 9. O H z ), 7. 6 1 (1 H, s)， 8. 0 7— 8 . 1 3 (2 H, m)， 8. 34 (1 H, s)， 1 2. 5 6 ( 1 H， b r s ).
E S I —MS (m z) : 4 0 5 [M+H] +.
(実施例 2 1 9) (3 S) — 3—ジメチルァミノメチルピロリジン一 1一力ノレボ キシリック ァシド [4一 （3—フルオロー 4 _ { 3— [2— （4—フノレオロフ ェニル） ァセチノレ] チォウレイド } フエノキシ) ピリジン _ 2—ィル] アミ ド ベンジル （4一 { 2 - [(3 S) _ 3—ジメチルァミノメチルピロリジン一 1一 カルボニル] ァミノ） ピリジン一 4ーィ /レオキシ） 一 2—フルオロフェニノレ） 力ノレ バメートの粗生成物 ( 1 2 8 rag) より合成した (3 S) 一 3—ジメチノレアミノメ チルピロリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4— (4—アミノー 3—フル オロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド、 （I S) — （ + ) 一 1 0—カンフ アースノレホン酸 (5 8. 5m g)、 2 - (4—フルオロフェニル） ァセチノレ イソ チオシァネート （1. 8 9m l、 0. 2M トルエン溶液） より、 白色粉末として 表題化合物 （1 7. 5mg) を得た。
— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm)： 1. 7 0 ( 1 H, m )， 2. 0 8 ( 1 H, m), 2. 24 (6H, s)， 2. 2 8 (2H， m) , 2. 4 7 ( 1 H， m), 3. 1 7 ( 1 H， m), 3. 4 3 ( 1 H， m)， 3. 54— 3. 6 8 (2H, m), 3. 7 2 (2H, s)， 6. 5 5 ( 1 H, d d， J = 2. 0， 6. 0 H z), 6. 9 2 (2H， d， J = 8. 8 H z)， 7. 1 1 (3 H, m) , 7. 2 6 - 7. 3 1 (2 H, m), 7. 7 6 ( 1 H, d， J = 2. 0H z), 8. 0 7 ( 1 H ， d, J = 6. OH z), 8. 3 2 ( 1 H, m) , 8. 6 7 ( 1 H， s)， 1 2. 2 9 ( 1 H， s ).
E S I一 MS (m/ z) : 5 6 9 [M+H] +.
(製造例 2 1 9— 1 ) ベンジル [(4一 { 2— [(3 S) _ 3—ジメチルァミノ メチルピロリジン一 1一カルボニル Ίアミ ノ} ピリジン一 4 _ィルォキシ） 一 2— フル^ _口フエ二ノレ 1 カールノ メート
ベンジル [4一 （2—アミノビリジン一 4—ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニ ル] 力ルバメート （30 Omg)、 クロロギ酸フエニル （0. 266m l ) (3 S) — 3— (ジメチルァミノメチル） ピロリジン 二塩酸塩 （4. 25m l、 1. 0M N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液）、 トリェチルァミンより、 表題化合物の粗生 成物 （ 1 28 m g ) を得た。
(実施例 220) 3- [6- (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4—フノレオ口 フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン _ 4一ィル] — 1一 メチルー 1_ [4一 （ピロリジン一 1一ィル） ブチル] ゥレア
3— [6 - (2—フルオロー 4—二トロフエノキシ) ピリ ミジン一 4一ィノレ] - 1
—メチル一1— [4一 (ピロリジン一 1一^ fル） プチル] ゥレア (76mg) より 合成した 3— [6- (4—アミノー 2—フルオローフエノキシ） ピリ ミジン一 4一 ィル] ー1_メチルー 1— [4一 （ピロリジン一 1一ィル） プチル] ゥレア （ES I -MS (m/z) : 403 [M+H] +)、 (1 S) 一 (+) - 10—カンファース ノレホン酸 （30. 8mg)、 2— (4—フノレオロフェニノレ） ァセチノレ イソチオシ ァネートより、 淡黄色粉末として表題化合物 （13. 4m g、 1 2. 7%) を得た
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 59 (4H, m ), 1. 81 (4H， m), 2. 56 (6H， m)， 3. 04 (3 H, s), 3. 39 (2H, m), 3. 71 (2H, s)， 7. 1 2 (3H， m)， 7. 1 9— 7. 3 1
(3H, m), 7. 35 ( 1 H， m)， 7. 57 ( 1 H， b r s)， 7. 68 (1 H ， d, J = L 2Hz), 7. 85 (1H， d d, J = 2. 4, 1 1. 2Hz), 8 . 33 (1H， d， J = 1. 2H z), 1 2. 38 ( 1 H， s).
E S I一 MS (m/z) : 598 [M+H] +.
(製造例 220-1) 3— [6— ( 2 _フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル， 一 1ーメチルー 1_ 「4—— (ピロリジン一 1一ィル） _ブチル 1 ゥレア
6 - (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン〜 4一ィルァミン （8 0 m g)、 トリェチルァミン （0. 1 6 6m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 24m
1)、 メチルー [4一 (ピロリジン一 1一ィル) ブチル] ァミン (2 5 Om g) よ り、 淡黄色結晶として表題化合物 （7 6mg， 54. 9%) を得た。
XH-NMR S p e c t r u m (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 5 4— 1. 7 2
(4H, m)， 1. 8 0 (4H， m), 2. 5 2 (6 H, m)， 3. 04 (3 H, m ), 3. 40 (2H， m)， 7. 4 1 ( l H， m)， 7. 74 (l H, b r s ), 7. 7 8 ( 1 H， s ), 8. 1 1 (2 H， m)， 8. 3 2 ( 1 H， s ).
E S I— MS (mZ z) : 4 3 3 [M+H] +.
(実施例 2 2 1) 1— [ 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4 - ィル] 一 3— [6— (2—フルオロー 4— { 3 - [2— (4—フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 1—メチ■；レウレ T
1 - [1 - (3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 3— [6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル]一 1—メチルゥ レア （1 3 5mg)、 2 0%水酸化パラジウム炭素 （50mg)、 （I S) — ( + ) 一 1 0—カンファースノレホン酸 (9 9mg)、 2一 (4—フノレオロフェニノレ） ァセ チル イソチオシァネートより、 白色粉末として表題化合物 （4 1. 3m g、 2 2 . 7%) を得た。
'H-NMR S p e c t r urn (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 5 8— 1. 8 4 (6 H, ),. 2. 0 7 (2 H， m), 2. 2 3 (6 H， s ), 2. 2 9 (2 H, m )， 2. 3 7 (2H， ni)， 2. 9 2 (3 H, s)， 3. 0 3 ( 2 H, m) , 3. 7 1 (2 H, s)， 4. 1 8 ( 1 H， s)， 7. 1 2 (2H， m) , 7. 2 2 ( 1 H， m ), 7. 2 6 - 7. 3 1 (3 H, m), 7. 3 6 (2 H， m), 7. 6 8 (1 H, s
)， 7. 8 6 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 1 1. 4H z), 8. 3 4 ( 1 H, s ), 1 2. 38 (1 H, s ).
E S I -MS (m/ z) : 641 [M+H] +.
(製造例 221— 1) t e r t—ブチル [ 1— ( 3—ジメチルァミノプロピオ 二ル） ピペリジンー 4ーィノレ] カノレバメート
4一 （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） ピぺリジン （1. 9 g) の N， N— ジメチルホルムアミド （30m l) 溶液に、 N， N—ジメチルァミノプロピオン酸 塩酸塩 （1. 46 g)、 トリェチルァミン （1. 45m l )、 1ーヒドロキシベンゾ トリァゾール （1. 93 g)、 1—ェチルー 3 （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド 塩酸塩 (2. 1 9 g) を加え、 窒素雰囲気下室温で 27. 5時間 攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （ 200 m 1 )、 飽和食塩水 （ 50 m 1 )、 1 N水酸 化ナトリゥム水溶液 (50m l) を加え、 室温で 30分間攪拌した後、 これを分配 した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 これを 1 N水酸化ナトリウム 水溶液、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の有 機層を減圧濃縮し、 淡黄色結晶として表題化合物 （2. 96 g、 定量的） を得た。 E S I一 M S (m/ z ) ： 300 [M+ H] +.
(製造例 221— 2) N— [1一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) ピぺリジン一 4ーィ /レ] 一 N—メチルァミン
t e r t—プチル [ 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピオニル） ピペリジン一 4 - ィル] カルバメート （2. 73 g) のテトラヒドロフラン （30m l ) 溶液を氷冷 攪拌し、 ここに水素化リチウムアルミニウム （1. 04 g) を徐々に加えた。 これ を窒素雰囲気下氷浴上で 1 5分間、室温で 15分間攪拌した。 その後、 窒素雰囲気 下 7時間加熱還流した。 反応液を氷冷し、 ここに、 水 （ 1. 0 m 1 )、 5 N水酸化 ナトリウム水溶液 (1. Om l )、 水 （5. Om l ) を順次加え、 氷浴上で攪拌し た。 不溶物をろ別した。 ろ液を濃縮し、 淡黄色油状物として表題化合物 （1. 51 g、 83. 2%) を得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 32- 1. 42 (2H， m)， 1. 6 7 (2H, m)， 1. 8 9 (2H, m)， 1. 9 8 (2H， m )， 2. 22 (6 H, s), 2. 2 8 (2H， m), 2. 3 2- 2. 3 8 (2H, m ), 2. 43 (3 H, s)， 2. 9 0 ( 2 H， m) , 3. 1 6 - 3. 24 ( 1 H, m ).
E S I— MS (m/z) : 200 [M+H] +.
(製造例 2 2 1— 3) 1— [1— (3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 3— [6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4 ーィノレ] — 1ーメチルゥレア
6— (2—フノレオロー 4—二トロフ ノキシ) ピリミジン一 4一イノレアミン ( 1 2 Omg)、 トリエチルァミン （0. 1 9 lm 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 50 m l)、 N- [1— (3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4—ィル] —N ーメチルァミン （478mg) より、 淡黄色粉末として表題化合物 （1 3 5mg、 5 9. 1 %) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 6 3— 1. 8 6 (6H， m)， 2. 08 (2H, m) ' 2. 2 3 (6 H, s)， 2. 2 9 (2H, t
， J = 7. OHz)， 2. 3 8 (2H， t， J = 7. 8H z)， 2. 94 (3H, s )， 3. 03 (2H， m), 4. 1 8 ( 1 H, m), 7. 40- 7. 43 (2H, m ), 7. 78 (1 H, d， J = 1. 2H z), 8. 0 3- 8. 1 4 (2H， m)， 8 . 33 (1 H， d, J = 1. 2H z).
E S I -MS (m/z) : 476 [M+H] +.
(実施例 2 2 2) 1 - [1 - (3ージメチルァミノプロピル） ピペリジン一 4 - ィノレ] 一 3— [4- (3—フノレオロー 4一 { 3 - [2— （4—フノレ才ロフエ二ノレ） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1ーメチルゥレア ベンジル [4— (2— { 3— [1— (3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン ― 4—ィル] 一 3ーメチノレゥレイド} ピリジン一 4—イノレオキシ) 一 2—フノレオ口 フエニル] 力ルバメート （206mg)、 20%水酸ィ匕パラジウム炭素 （50mg )、 ( 1 S) 一 ( + ) 一 1 0—カンファースルホン酸 ( 1 1 6m g)、 2一 (4ーフ ルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネート （0. 2Mトルエン溶液、 2. 6 7m l ) より、 白色粉末として表題化合物 （5 1. 3mg、 2 2. 5 %) を得た。
— NMR S p e c t r urn (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 2 - 1. 8 5 (6 H, m), 2. 0 7 (2H， m)， 2. 2 7 (6 H， s)， 2. 3 3 - 2. 4 0
(4H, m), 2. 9 0 (3 H， s)， 3. 0 1 (2H, m), 3. 7 2 ( 2H， s ), 4. 1 7 ( 1 H， m), 6. 5 7 ( 1 H, d d， J = 2. 0， 5. 6 H z ), 6 . 9 2 (2 H, d， J = 8. 8 H z ), 7. 1 2 (2H, m), 7. 1 4— 7. 3 1
(4 H, m), 7. 74 (1 H， d， J = 2. OH z)' 8. 0 9 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z), 8. 3 3 (l H, m), 1 2. 3 0 ( 1 H， s ).
E S I -MS (m/ z) : 6 4 0 [M+H] +·
(製造例 2 2 2 - 1) ベンジル [4一 （2— { 3 - [1— (3—ジメチルァミ ノプロピル） ピぺリジン一 4—ィル] - 3ーメチルゥレイ ド} ピリジン一 4 fル ォキシ） 一 2—フスレオ口フエ二ノレ] 力ノレパメート
ベンジノレ [4— (2—アミノビリジン一 4一ィルォキシ） 一 2—フルオロフェニ ル] 力ルバメート （1 5 Omg)、 トリェチルァミン （0. 1 6 9m l )、 クロロギ 酸フエニル （0. 1 3 3m l )、 N- [1 - ( 3—ジメチルァミノプロピル） ピぺ リジン一 4一ィル] —N—メチルァミン （4 24mg). より、 表題化合物を淡黄色 油状物 （ 2 0 6 m g、 8 3. 8%) として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 6 2 - 1. 74
(6 Η， m)， 2. 0 2 (2Η， m) , 2. 2 2 (6 Η, s )， 2. 2 6— 2. 3 8
(4Η， m),. 2. 8 9 (3 Η, S)， 3. 0 0 (2Η, m), 4. 1 6 ( 1 H， m )， 5. 2 3 (2 H, S)， 6. 5 2 ( 1 H， d d， J = 2. 4， 5. 6 H z ), 6 . 8 5 - 6. 9 0 (3H, m), 7. 2 1 ( 1 H, b r s ), 7. 3 4- 7. 4 2 ( 5 H， m), 7. 6 8 (1 H， d， J = 2. 4 H z ), 8. 0 5 ( 1 H， d， J = 5
. 6 H z), 8. 1 2 (1 H, b r s ). E S I一 M S (m/ z ) : 579 [M+ H] +.
(実施例 223) 1一 [1— (2—ジメチルアミノエチル) ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 3— {4— [2—フルォロ一 4一 (3—フエニルァセチルチオゥレイ ド） フ エノキシ] ピリジン— 2—ィル } 一 1ーメチルゥレア
3— [4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1一 [1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] 一 1—メチルゥレア (10 Omg), (I S) — （+) — 10—カンファースルホン酸 （1 16mg；)、
2—フエニルァセチルイソチオシァネート （0·. 2M N, N—ジメチノレホノレムァ ミド溶液、 1. 74ml) より、 白色粉末として表題化合物 （19. 4mg、 1 3 . 8%) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p m) ： 1. 64 ( 2 H, m ), 1. 78 (2H， m)， 2. 1 1 (2H， m), 2. 28 ( 6 H, s)， 2. 48
(4H， m)， 2. 88 (3H, s)， 3. 01 (2H, m) , 3. 74 (2H， s )， 4. 1 6 (1 H, m), 6. 55 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 6. OHz), 7 . 1 7 (2H, m), 7. 30— 7. 45 (6H， m) ' 7. 67 (1H, d， J = 2. 4Hz)' 7. 89 (1 H, d d, J = 2. 4， 1 1. 6Hz)， 8. 06 (1 H， d, J = 6. OHz), 8. 69 (1 H, b r s), 12. 45 ( 1 H, s). E S I一 M S (m/ z) : 608 [M+ H] +.
(製造例 223- 1) 3— [4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] 一 1_ [1— (2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 1—メチルゥレア
4一 （2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ） ピリジン _ 2—ィルァミン （200 mg)s トリェチルァミン （0. 252m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 252m 1)、 N— [1一 (2—ジメチルアミノエチル) ピぺリジン一 4一ィル] — N—メ チルァミン （595m g) より、 表題化合物 （296m g、 80. 0 %) を得た。
二 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 63 (2H, m )， 1. 79 (2H, m), 2. 10 (2H， m) , 2. 26 (6H， s)， 2. 47 (4H， m), 2. 88 (3 H, s), 3. 0 1 (2H， m), 4. 14 (1H, m )' 6. 65 (1H, d d, J = 2. 4, 5. 6 Hz), 7. 23 (1 H， b r s) , 7. 30 (1 H, m), 7. 75 (1H， d, J = 2. 4H z), 8. 1 1 (2H ， m)， 8. 1 6 (1H, d, J = 5. 6 H z).
E S I一 M S (m/ z) : 46 1 [M+ H] +.
—(製造例 223 - 2) 3— _「4ー_(4ーアミノー 2—フルオロフエノキシ） _ピリ ジン一 2—ィル Ί 一 1一 [1— (2—ジメチルアミノエチル） ピペリジン一 4ーィ
3— [4— (2—フノレオロー 4—二トロフエノキシ) ピリジン一 2—ィノレ]
[1 - (2—ジメチルアミノエチル) ピぺリジン一 4一ィル] 一
(296mg)、 20%水酸化パラジウム炭素 （ 70 m g ) より、 黄色油状物とし て表題化合物 （ 260 m g、 93. 9%) を得た。
Η— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1 63 (2H， m ), 1. 72- 1. 82 (2 H, m) , 2. 1 0 ( 2 H, m) , 2, 26 (6H， s )' 2. 27-2. 50 (4H， m) ' 2, 85 (3H, s), 3 , 00 (2 H, m )， 3. 75 (2H， b r s), 4. 15 ( 1 H， m) , 6. 42 6. 45 ( 1 H , m)> 6. 48-6. 53 (2H， m), 6. 95 (1H， m) : 7. 21 ( 1 H ， m), 7. 64 (1 H, d, J = 2. 4Hz), 8. 02 (1 H d, J = 6. 0 Hz).
E S I一 MS (m/ z) : 431 [M+H] +.
(実施例 224) 1— [1— (2—ジメチルアミノエチル) ピぺリジン一 4ーィ ル] —3— 「4— (2—フルオロー 4— { 3 - Γ 2 - (4一フルオロフェニル） _ァ セチル] チォウレイ ド } フエノキシ）—ピリジン一 2—ィル]—一
3— [4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] - 1 - 「1一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺリジン一 4—ィル] — 1- (100mg)、 （I S) — （ + ) —10—カンファースルホン酸 （1 1 6mg)、 2 - (4—フルオロフェニル） ァセチルイソチオシァネートより、 白色粉末として 表題化合物 （19. 2 m g、 1 3. 2%) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 65 (2H, m )' 1. 72- 1. 90 (2H， m), 2. 14 (2H， m), 2. 36 (6H， s )' 2. 54 (4H, m)， 2. 88 (3 H, s), 3. 03 (2H, m) , 3. 72
(2H, s)， 4. 18 (1H， m), 6. 55 (1H， d d， J = 2. 4， 6. 0 Hz), 7. 10- 7. 36 (7H, m) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 2. 4H z) ， 7. 89 (1H， d d， J = 2. 4， 1 1. 6Hz)， 8. 06 ( 1 H, d， J =6. 0Hz), 8. 57 (1 H, b r s), 12. 40 (1H， s ).
E S I一 MS (mZz) : 626 [M+H] +.
(実施例 225) 1 - [1 - (3ージメチルァミノプロピル） ピペリジン一 4一 ィノレ] —3— [4― (2—フノレオロー 4— { 3 - [2 - (4—フノレ才ロフエ二ノレ） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] —1ーメチルゥレア 3— [4- (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ) ピリジン一2—ィル] - 1 -
[1 - (3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4 _ィル] —1—メチノレウレ ァの粗生成物 （102mg)、 （I S) - ( + ) - 10—カンファースルホン酸 （9 0. 4mg)、 2 - (4一フルオロフェニル） ァセチル ィソチオシァネート ( 1 , 83m l、 0. 25Mトルエン溶液） より、 白色粉末として表題化合物 （1 2. 8mg) を得た。
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 67 (2H, m )， 1. 83— 1. 93 (4H， m)， 2. 14 (2H， m) , 2. 43 (6H， s )， 2. 46 (2H， m), 2. 57 (2H, m), 2. 89 ( 3 H, s), 3. 05 (2H， m), 3. 73 (2H, s), 4. 1 9 ( 1 H, m), 6. 55 ( 1 H， d d， J = 2. 4， 6. 0Hz), 7. 10-7. 20 (4H, m), 7. 27-7. 35 (4H, m), 7. 64 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz), 7. 90 (1H， d d , J = 2. 4， 1 1, 6Hz), 8. 06 ( 1 H, d， J = 6. 0Hz), 1 2. 4 1 (1H, s).
E S I -MS (m/z) : 640 [M+H] +.
(製造例 225— 1) 3— [4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] 一 1一 [1一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) ピぺリジン一 4一 ィル] 一 1ーメチルゥレア
4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （200 mg)s トリェチノレァミン （0. 252m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 252m 1)、 N- [1一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) ピぺリジン一 4一ィル] -N- メチルァミン （595mg) より、 白色粉末として表題化合物 （226mg、 59 . 3%) を得た。
ー NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 60— 1. 84 (6H， m), 2. 05 (2H, m), 2. 26 (6H, s), 2. 35 (4H， m
)， 2. 90 (3 H, s ), 3. 01 (2H， m), 4. 15 ( 1 H， m)， 6. 65 (1H， d d, J = 2. 4， 5. 6Hz), 7. 25 ( 1 H, b r s), 7. 30 (
1 H, m), 7. 75 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 8, 1 1 (2H, m) , 8.
16 (1H， d, J = 5. 6Hz).
E S I一 MS (m/ z) : 475 [M+H] +.
(製造例 225-2) 3— [4一 (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリ ジン一 2—ィノレ] 一 1一 「1— (3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4— ィル] 一 1ーメチルゥレア
3— [4一 （.2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] — 1一 [ 1一 ( 3—ジメチルァミノプロピル) ピペリジン一 4一ィル] 一 1一メチルウレ ァ （226mg)、 20%水酸化パラジウム炭素 （70mg) より、 淡黄色油状物 として表題化合物 （ 205 m g、 96. 8%) を得た。
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p p m) ： 1. 64— 1. 78 (4H， m), 2. 0 5 (2H, m) , 2. 2 5 (6 H, s ), 2. 3 1— 2. 3 8 (4 H, m)， 2. 8 8 (3 H， s)， 3. 0 0 (2H, m)， 3. 7 5 (2H, m )， 4. 1 6 ( 1 H, m), 6. 4 9— 6. 5 2 (3H, m), 6. 9 5 (1 H, m )， 7. 2 7 ( 1 H, m)， 7. 6 4 ( 1 H, d， J = 2. OH z ), 8. 0 1 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z).
E S I -MS (m/z ) : 44 5 [M+H] +.
(実施例 2 2 6) 4— （2—ジメチノレアミノェチ /レ） 一 [1 , 4] ジァゼパン一 1一カルボキシリック ァシド [6— （2—フルオロー 4一 { 3 _ [2— (4— フルオロフェエル） ァセチル] チォゥレイド} フエノキシ） ピリミジン一 4ーィル ] ァミ ド
4一 （2—ジメチノレアミノエチル） 一 [ 1 , 4] ジァゼパン一 1一力ノレボキシリツ ク ァシド [6— （2—フノレオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4ーィ ル] アミ ド （ 1 44 m g ) より合成した 4一 (2—ジメチルァミノェチル) 一 [ 1 ， 4] ジァゼパン一 1一カルボキシリック ァシド [6— (4—アミノー 2—フ ルオロフエノキシ） ピリミジン—4—ィル] アミ ドの粗生成物 （6 8. 6mg)、
D— 1 0—カンファースノレホン酸 （ 7 6. 4mg)、 0. 2 5M 2— （4—フノレ オロフェニル） ァセチルイソチオシァネート一トルエン溶液（ 1. 3 1 m l ) より 表題化合物 （2 0. 5mg、 2 0. 4%) を白色粉末として得た。
H-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( p m) ： 1. 9 5 (2 Η, m )， 2. 2 5 (6 H, s)， 2. 4 2 (2 H, m) , 2. 6 4 (2H, m), 2. 7 1
(2H， m), 2. 8 0 (2 H， m)， 3. 5 9 (2H, m), 3. 64 (2H， m ), 3. 7 1 (2H, s), 7. 1 2 (2 H, m), 7. 1 6— 7. 3 8 (5 H， m )， 7. 6 8 ( 1 H， m), 7. 8 6 ( 1 H， d d， J = 2. 4， 1 1. 6 H z), 8. 3 3 ( 1 H， m)， 8. 4 9 ( 1 H, b r s ), 1 2. 3 8 ( 1 H, b r s ). E S I — M S (m/ z ) : 6 1 3 [M+ H] +.
J製造例 2 2 6— 1 ) (2 - 「1 4] ジァゼパン一 1—ィルェチル） ジメチル ァミン 三塩酸塩
窒素雰囲気下、 [1, 4] ジァゼパン一 1一カルボキシリック ァシド ベンジル エステル (2m l ) に N, N—ジメチルホルムアミド (20ml ) を加えた後、 炭 酸カリウム （6. 67 g) と 2—ジメチルアミノエチルクロライド （ 1. 6 7 g) を室温にて加えた。 反応液を 70°Cまで昇温させ、 2時間攪拌した。 その後、 反応 液を 80°Cまで昇温させ、 1時間攪拌した。反応液に 2—ジメチルァミノェチルク 口ライド （420mg) をさらに加え、 2時間攪拌した。 反応液を室温まで冷却し た。 反応液を酢酸ェチル （100ml ) と飽和塩化アンモニゥム水溶液 （50m l ) で分配した。 分取した有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （5 Ora l )、 水 （ 50 m 1 )、 飽和食塩水 （50ml) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィー （FUJ I S I LYS I A NH、 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル =4 ： 1 ) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の 4一 （2—ジ メチルアミノエチル）一 [ 1， 4]ジァゼパン一 1—カルボキシリック ァシド ベ ンジルエステル （724mg、 24. 5%) を淡黄色油状物として得た。
上記粗精製物 （724mg) にメタノール （72m l) を加えた後、 窒素雰囲気下 、 20%水酸化パラジウム （1. 07 g) を加え、加圧水素添加装置にて 4時間攪 拌した。 系内を窒素置換した後、触媒をろ別した。 メタノール洗浄した後にろ液を 濃縮した。 残渣に 4 N塩酸—酢酸ェチル溶液 （ 4. 1 5m l) を加えて攪拌した。 攪拌下、反応系内を減圧し、過剰の塩酸を留去した。 溶媒を减圧留去した後、得ら れた残渣を減圧乾燥することにより表題化合物 （ 660 m g、 99. 2%) を褐色 固体として得た。
E S I— M S (m/ z) ： 172 [M+ H] +.
(製造例 226— 2) 4— (2—ジメチルアミノエチル) — [1, 4] ジァゼパ ンー 1一力ルポキシリック—ァシド—[6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキ ピリミジン一 4一ィル」 了 6 - (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィルァミン ( 1 0 Omg)、 テトラヒドロフラン （4m l )、 クロロギ酸フエ二ノレ （0. 1 5 1 m l ) 、 (2 - [ 1, 4] ジァゼパン一 1一ィルェチル） ジメチルァミン 三塩酸塩 ( 3 3
7 m g )、 トリェチルァミン （0. 1 6 7m l ) より、 表題化合物 （ 1 44 m g、
8 0. 3%) を淡黄色油状物として得た。
E S I -MS (m/ z ) ： 44 8 [M+H] +.
(実施例 2 2 7) 1— [ 1— (3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4 - ィル] — 3— [4— （4一 { 3 - [2— (4ーフノレオロフェニノレ) ァセチノレ] チォ ウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1ーメチルゥレア
3— [4— (4—アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1一 [ 1— (3—ジ メチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4ーィル ] 一 1—メチルゥレア （1 04mg )、 （I S) - (+) — 1 0—カンファースルホン酸 （9 6. 4mg)、 2— (4— フノレオロフエニスレ） ァセチノレ イソチオシァネー ト （ 1. 9 5m l、 0. 2 5Mト ルェン溶液） より、 白色粉末として表題化合物 （2 6. 4m g、 1 7. 4%) を得 た。
XH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 6 2— 1. 9 4
(6Η, m)， 2. 0 5 (2 H, m), 2. 2 6 (6 H， s)， 2. 3 5 (4 H, m ), 2. 8 9 (3 H, s ), 3. 0 0 (2H， ) , 3. 7 1 (2H， s)， 4. 1 5
( 1 H, m)f 6. 5 5 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 5. 6 H z), 7. 0 9 - 7. 1 3 (4H， m), 7. 1 8 (1 H, s)， 7. 2 6— 7. 3 1 (3 H, m) ' 7. 6 7 - 7. 6 9 (3 H， m) , 8. 0 6 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z)， 1 2. 2 8
( 1 H， s )..
E S I -MS (m/z ) : 6 2 2 [M+H] +.
(製造例 2 2 7 - 1 ) 1一 [ 1— (3—ジメチルァミノプロピル） ピペリジン一 4—ィル Ί一 1—メチル一3— [4— (4—ニトロフエノキシ） ピリジン _ 2—ィ ル Ί ゥレア 4— (4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン ( 9 2. 5mg)、 トリ ェチルァミン （0. 1 6 7m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 5 7m l)、 N— [ 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一 4一ィル] —N—メチルァミン (3 1 9mg) より、 淡黄色油状物として表題化合物 （1 4 Om g、 7 6. 7 %) を得た。
XH-NMR S p e c t r urn (CDC 1 3) δ p pm) ： 1. 6 2 - 1 - 8 0
(6 H， m)， 2 . 04 (2 H, m), 2. 2 2 (6 H, s)， 2. 2 6 - 2 • 3 1
(2 H, m), 2 . 34 - - 2. 3 9 (2H, m) , 2. 9 0 (3 H, s ), 3 0 0
(2 H， m)， 4 . 1 5 ( 1 H， m), 6. 6 5 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 6 . 0
H z), 7. 1 9 ( 2 H, d， J = 9. OH z) , 7. 2 5 ( 1 Η, b r s ) J 7.
8 1 ( 1 H, d， J = 2 . 4H z), 8. 1 7 ( 1 Η， d， J = 6 . 0 H z )， 8.
2 7 (2H， d， J = 9 . 0H z ).
E S I -MS (m/z) : 4 5 7 [M+H] +.
(製造例 2 2 7 - - 2) 3一 [4 - (4—アミノフエノキシ） ピリジン一 2 ―ィノレ
] - i - [1 - (3—ジメチルァミノプロピル) ピペリジン一 4一ィル] 一 1ーメ
1 - [1 - (3—ジメチルァミノプロピル） ピぺリジン一4—ィル] 一 1一メチル — 3— [4— （4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] ゥレア （1 4 Om g )、 1 0%パラジウム炭素 （l O Ora g) より、 淡黄色油状物として表題化合物 （ 1 04 m g、 7 9. 4%) を得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC l 3) δ ( p m) ： 1. 6 4— 1. 8 2 (6 Η, m), 2. 0 6 (2 Η, m), 2. 6 2 (6 Η, s)， 2. 3 2— 2. 40 (4 Η， m), 2. 7 1 (2Η， b r s)， 2. 8 8 (3 Η， s ), 3. 0 1 (2 Η , m), 4. 1 7 ( 1 Η, m), 6. 4 8 ( 1 Η， d d, J = 2. 0， 6. O H z ) ， 6. 70 (2H， d， J = 8. 8 H z ), 6. 9 0 (2 H， d , J = 8. 8 H z ), 7. 2 5 ( 1 H， b r s)， 7. 6 2 ( 1 H, d， J = 2. 0H z)， 7. 9 8 ( 1 H， d, J = 6. O H z).
E S I一 MS (m/ z ) : 4 2 7 [M+H] +.
(実施例 2 2 8) 3— [6— （4一 { 3 - [2— （4一フルオロフェニル） ァセ チル] チォゥレイ ド} フエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1ーメチルー 1― ( 1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ゥレア
3— [6— （4—アミノフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] ― 1ーメチル一 1― ( 1ーメチノレビペリジン一 4一ィル） ゥレア （1 3 l mg)、 ( + ) - 1 0一力ンフ アースルホン酸 (8 1 m g)、 2― (4—フルオロフェニル） ァセチルイソチオシ ァネート一トルエン溶液 （0. 2 5M, 3. 0m l ) より、 表題化合物 （4 6. 3 m g、 2 3 %) を白色結晶として得た。
'H-NMR S p e c t r u m (CDC 1 3) δ (p p m) ： 1. 6 0 - 2.
0 (4H, m), 2. 1 0 - 2. 2 0 (2H, m), 2. 3 3 ( 3 H, s ), 2.
0 - 3. 0 5 (5 H, m), 3. 7 1 (2H, s), 4. 2 1 ( 1 H, m)， 7.
0 - 7. 3 5 (7H， m), 7. 5 9 (1 H, d， J = 0. 8 H z)， 7. 6 9
. 74 (2H， m)， 8. 3 7 (1 H, d， J =0. 8H z)， 8. 4 4 ( 1 11. r s)， 1 2. 2 7 ( 1 H， b r s ).
E S I一 MS (m/z ) : 5 5 2 [M+H] +.
—(製造例 2 2 8— 1) — 1—メチル一 1一 （ 1—メチルピぺリジン一 4—ィル） -
3— [6— (4—二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィル] ゥレア
4一アミノー 6— （4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン （1 0 0mg)、 トリェチ 7レアミン （0. 1 5 0m 1 )、 クロロギ酸フエ二/レ (0. 1 3 5m l ), 1ーメチノレ 一 4一 （メチルァミノ） ピぺリジン （ 3 3 1 m g ) より表題化合物 （ 1 6 0 m g、 9 6%) を無色油状物として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 6 0— 2. 0 0 (4H， m)， 2. 0 9- 2. 1 6 (2H, m) , 2. 3 2 ( 3 H， s)， 2. 8 0- 3. 00 (5 H, m), 4. 2 0 (1 H， m) , 7. 2 9— 7. 3 8 ( 3 H, m )' 7. 70 (1H, d, J = 0. 8 H z), 8. 14—8. 33 (2H, m) , 8 . 39 (1 H, d， J = 0. 8 H z).
(製造例 228— 2) 3 - [6 - (4一アミノフエノキシ） ピリミジン一 4ーィ ル Ί 一 1—メチルー 1一 ( 1ーメチノレピペリジン一 4 ル) ゥレア
1—メチル一 1一 （1ーメチルピペリジン一 4一ィル） 一3— [6— (4—ニトロ フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] ゥレア （160mg)、 20%水酸化パラジ ゥム炭素 （1 2 Omg) より表題化合物 （1 32mg、 90%) を白色粉末として 得た。
E S I -M S { / z ) ： 357 [M+ H] +.
(実施例 229) 4- {[4- (ジメチルアミノメチル) ピぺリジン一 1ーィノレ ] カルボニノレアミノ } — 6— (4— { 3 - [2- (4一フルオロフェニル） ァセチ ル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン
4— (4—アミノフエノキシ） - 6 - {[4一 (ジメチルアミノメチル) ピペリジ ンー 1一ィル] カノレポニノレアミノ } ピリミジン （12 Omg)、 (+) 一 10—カン ファースルホン酸 (71. 5mg)、 2 - (4ーフノレオロフェニル） ァセチノレイソ チオシァネート—トルエン溶液 （0. 25M, 2. 6m l) より、 表題化合物 （4 6 m g、 25%) を白色粉末として得た。
'H— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 10— 1. 3 0 (2H， m), 1. 75 ( 1 H, m)， 1. 80-2. 00 (2H， m) , 2. 1 0— 2. 45 (8H， m), 2. 85-3. 00 (2H， m)， 3. 71 (2H, s )， 4. 00-4. 20 (2H, m), 7. 1 0-7. 35 (7 H, m) , 7. 54 (1H， d, . J =0. 8H z), 7. 69- 7. 73 (2H, m), 8. 36 ( 1 H , d， J = 0. 8H z), 8. 44 (1H， b r s), 1 2. 27 (1H， b r s)
E S I -MS (m/z) : 566 [M+H] +.
(製造例 229 - 1 ) _4 - {[4- (ジメチルァミノメチル） ピぺリジン一 1一 ィル Ί カルボニルァミノ }_— 6— _( 4一二トロフエノキシ）—ピリミジン
4一アミノー 6— (4—二トロフエノキシ） ピリミジン （1 0 0mg)、 クロロギ 酸フエニル （0. 1 3 5m l)、 4一 （ジメチルアミノメチル） ピぺリジン 二塩 酸塩 （4 64mg)、 トリェチルァミン （1. 0 6m l ) より、 表題化合物 （1 3 7 m g、 7 9 %) を淡黄色結晶として得た。
aH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 1 0 - 1. 3 0 (2H, m), 1. 7 3 (1 H, m)， 1. 8 0— 1. 9 0 (2 H， m), 2. 1 0 - 2. 2 0 (2H， m)， 2. 24 (6 H, s)， 2. 8 0 - 3. 00 (2H, m )， 4. 00 -4. 20 (2H， m)， 7. 2 9 - 7. 3 3 (2 H, m) , 7. 3 9 ( 1 H, b r s ), 7. 6 7 ( 1 H, d， J = 0. 8 H z), 8. 2 8— 8. 3 3 ( 2H, m), 8. 3 8 ( 1 H， d, J = 0. 8 H z).
(製造例 2 2 9— 2) 4— (4—アミノフエノキシ） 一 6— {[4— （ジメチル アミノメチル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリミジン
4- {[4一 （ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1—ィノレ] 力ルポニルァミノ } - 6 - (4一二トロフエノキシ） ピリミジン （1 3 7mg)、 2 0%水酸化パラ ジゥム炭素 （l O Omg) より、 表題化合物 （1 20m g、 9 5 %) を白色粉末と して得た。
E S I -MS (m/ z) ： 3 7 1 [M+ H] +.
(実施例 2 3 0) 4- (4 - { 3 - [2- (4一フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） 一6— {[4— （1—メチルビペラジン一 4—ィル） ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリミジン
4— (4一アミノフエノキシ） 一 6— {[4— (1ーメチルビペラジン一 4ーィノレ ) ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリミジン （1 3 3m g)、 （ + ) — 1 0 _カンファースノレホン酸 （1 3 5m g)、 2— （4—フノレオロフェニノレ） ァセ チルイソチォシァネート一トルエン溶液 （0. 2 5M, 2. 6m l ) より、 表題化 合物 （4 5. 3m g、 2 3 %) を白色粉末として得た。 XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 40-2. 0 0 (5H, m), 2. 33 (3H, s)， 2. 40-3. 00 ( 10 H, m), 3. 71 (2H, s)， 4. 05-4. 20 (2H， m)， 7. 10— 7. 40 (7H, m)， 7. 54 (1 H, d, J = 0. 8Hz)， 7. 69-7. 73' (2H, m)， 8. 37 (1H， d， J = 0. 8Hz)， 8. 45 ( 1 H, b r s)， 12. 27 ( 1 H, b r s).
E S I—MS (m/ z) : 607 [M+H] +.
(製造例 230— 1) 4- {[4— (1—メチルビペラジン一 4一ィル） ピペリ ジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } - 6 - (4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン 4ーァミノ一 6— (4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン （100mg)、 トリェチ ルァミン （0. 1 5 Om 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 1 35m l)、 4一 （1一 メチルビペラジン一 4一ィル） ピぺリジン （40 Omg) より、 表題化合物 （14 8 m g、 78%) を淡黄色油状物として得た。 '
1 H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 40— 2. 0 0 (5H， m), 2. 31 (3 H, s), 2. 40— 3. 00 (1 OH, m) ' 4. 00-4. 20 (2H， m)， 7. 27-7. 33 (2H， m), 7. 41 ( 1 H, b r s)， 7. 65 (1H， d, J =0. 8Hz)， 8. 29-8. 32 (2H， m ), 8. 38 (1H， d， J = 0. 8 H z).
(製造例 230— 2) 4— (4—アミノフエノキシ） 一 6— {[4- (1—メチ ピぺラジン一 4ーィノレ） ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリ ミジン 4一 {[4- (1ーメチルビペラジン一 4一ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボ ニルァミノ } -6- (4—ニトロフエノキシ） ピリ ミジン （148mg)、 20% 水酸化パラジウム炭素 （10 Omg) より、 表題化合物 （1 33mg、 97%) を 淡黄色粉末として得た。
E S I -MS (m/ z ) ： 41 2 [M+H] +.
—(実施例 231) — 4— （4一 { 3 - [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ）—一 6— _{「4一 ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル) ピペラジン一 1一ィル]—カルボニルァミノ } ピリミジン
4― (4—アミノフエノキシ) 一 6— {[4— (1—メチルビペリジン一 4ーィル ) ピぺラジン一 1ーィノレ] カルボニルァミノ } ピリミジン （1 31mg；)、 （ + ) — 10_カンファースルホン酸 ( 1 33m g)、 2一 (4—フスレオ口フエ二ノレ） ァセ チルイソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 25M, 2. 6ml ) より、 表題化 合物 （44. 3mg、 23%) を白色粉末として得た。
ΧΗ-ΝΜΚ S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 50— 2. 0 0 (6H， m), 2. 26— 2. 36 (4H， m) , 2. 54-2. 64 (4H, m )， 2. 90— 3. 04 (2H, m), 3. 48- 3. 56 (4H， m)， 3. 71
(2H， s)， 7. 10-7. 35 (7H， m)， 7. 54 (1H， d， J = 0. 8 Hz), 7. 69- 7. 73 (2H， m) , 8. 37 (1 H, d， J = 0. 8 H z) ， 8. 44 (1 H, b r s)， 12. 27 (1H， b r s).
E S I -MS (m/ z) ： 607 [M+H] +.
(製造例 231— 1) 4— {[4— (1—メチルビペリジン一 4—ィル） ピペラ ジン— 1—ィル] 力ルポニノレアミノ } -6- (4—ニトロフエノキシ） ピリミジン 4—アミノー 6— (4—二トロフエノキシ） ピリミジン （100mg)、 トリェチ ノレアミン （0. 1 50m l)、 クロ口ギ酸フェ二ノレ （0. 1 35m l )、 4一 （1— メチルビペリジン一 4一ィル） ピぺラジン （452m g) より、 表題化合物 （14 2 m g、 75 %) を淡黄色油状物として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 60-2. 0 0 (6Η, m), 2. 20-2. 40 (4H， m), 2. 50-2. 70 (4H, m ), 2. 80-3. 00 (2H， m), 3. 40— 3. 60 (4H， m)， 7. 29 -7. 34 (2H， m), 7. 37 (1H， b r s), 7. 66 (1H， d, J = 0 . 8Hz)， 8. 28-8. 33 (2H, m) , 8. 38 (1H， d, J = 0. 8 H z). (製造例 23 1— 2) 4— (4—アミノフエノキシ） 一 6— {[4一 （1ーメチ ルビペリジン一 4ーィノレ) ピペラジン一 1ーィノレ] 力 ボニルアミノ} ピリミジン
4一 {[4一 （1—メチルビペリジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1—ィル] カルボ ニルァミノ） -6- (4—ニトロフエノキシ） ピリミジン （142mg)、 20% 水酸化パラジウム炭素 （10 Omg) より、 表題化合物 （1 3 lmg、 99%) を 淡黄色粉末として得た。
E S I -MS (m/ z) ： 41 2 [M+H] +.
(実施例 232) N— (3—フルオロー 4一 { 2 - [3— (1—メチルビペリジ ン一 4ーィノレ） ウレイ ド] ピリジン一 4ーィ /レオキシ } フエ二ノレ） -N " - (4— フルオロフェニノレ) マロナミ ド
H— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 50— 2. 07 (4H， m), 2. 24 (2H， m), 2. 32 (3H， s), 2. 76 (2H， m
)' 3. 63 (2H， s), 3. 81 (1H, m), 6. 27 ( 1 H, m), 6. 66 (1 H, d d， J = 1. 2， 6. OHz), 7. 01 (2H, m), 7. 14 (l H
， m), 7. 28 (1 H, m), 7. 54 (2H, m)， 7. 67 (l H, m)， 8.
05 (1H， d, J = 6. OHz), 8. 35 ( 1 H， b r s), 9. 35 ( 1 H， b r s)， 9. 72 (2H， m).
E S I -MS (m/ z ) : 539 [M+ H] +.
(実施例 233) N— （4一 {2- [(4ージメチルアミノビペリジン一 1一力 ルポニル） ァミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } —3—フルオロフヱニル） 一 N 一 (4ーフノレオロフェニル) マロナミド
^-NMR. S p e c t r um (CDC 13) δ ( ρ m) ： 1. 45 (2Η, m )， 1. 86 (2Η， m)， 2. 28 (6Η， s)， 2. 34 ( 1 Η, m)， 2. 90 (2H, m), 3. 49 (2H， s)， 4. 07 (2H， m), 6. 59 (1H， d d， J = 2. 4， 6. OHz), 7. 03 ( 2 H， m), 7. 1 3 (1 H, m)， 7 . 16-7. 40 (2H， m)， 7. 45- 7. 60 (3 H, m) , 7. 70 (1 H ， d d, J = 2. 4, 1 2. OHz), 8. 06 (1H， d， J = 6. OHz)， 8 . 68 (1 H, b r s)， 9. 24 ( 1 H, s ).
E S I一 MS (m/ z) : 553 [M+H] +.
(実施例 234) 4— { 2—フルオロー 4一 [3— (2—フエ二ルァセチル) ゥ レイド] フエノキシ } -2- [(4ーォキソピペリジン一 1一ィル） カノレボニノレア ミノ] ピリジン
— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 40— 2. 6 0 (4H， m)， 3. 76 (2H， s)， 3. 76-3. 83 (4H， m), 6. 5 4 (1H， m), 7. 00-7. 65 ( 1 1 H, m) ' 8. 04 ( 1 H, m)， 10 . 58 ( 1 H， s ).
E S I一 MS (m/z) : 528 [M+N a] +.
(製造例 234— 1) 4— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一 2— [( 4—ォキソピペリジン一 1—ィル） カルボ-ルァミノ] ピリジン
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 40-2. 7 0 (4H， m)， 3. 70-3. 90 (4H， m)， 6. 67 (1H, d d， J = 2 . 4， 5. 6 H z ) , 7. 33 (1H, m)， 7. 48 (1H， b r s)， 7. 73
(1H, d， J = 2. 4Hz)， 8. 10— 8. 30 (3 H, m).
(製造例 234— 2) 4— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一2— [( 4ーォキソピペリジン一 1一ィル) カルボニルァミノ] ピリジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) : 2. 50-2. 6 0 (4Η， m)， 3. 76 (2Η, b r s)， 3. 79— 3. 83 (4H, m) ' 6 . 45 (1H， d d， J =2. 4， 5. 6H z), 6. 50— 6. 52 ( 1 H, m )， 6. 90— 7. 00 (1H， m), 7. 43 (1H, b r), 7. 61 ( 1 H， b r s)， 8. 03 (1 H, m) .
—(実施例 235 ) — 2— {[4- (ジメチルァミノ) ピぺリジン一 1一ィル] カル ボニルアミノ} —4一 {2—フルオロー 4— [3— ('2—フエ二ルァセチル） ウレ ィ ド] フエノキシ } ピリジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 4 0 - 1. 6 0 (2H, m)， 1. 8 0 - 2. 0 0 (2H, m) , 2. 2 8 (6H, s ), 2. 3 5 ( 1 H, m), 2. 8 0- 3. 0 0 (2H， m) , 3 · 7 5 (2H, s )， 4 · 0 0-4. 2 0 (2H， m), 6. 5 3 ( 1 H, m) , 7. 1 0- 7. 6 9 ( 1 0 H, m), 7. 7 0 ( 1 H， s), 8. 04 (1 H， d, J = 5. 6 H z), 1 0. 5 7
(1 H, s ).
E S I一 M S {m/ z ) : 5 3 5 [M+ H] +.
(実施例 2 3 6) 2— {[4 - (ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1ーィル ] カルボニルァミノ } 一 4— { 2—フルォロ一 4— [3— (2—フエニノレアセチノレ ) ウレイ ド] フエノキシ } ピリジン
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 2 0— 1. 3 5 (2H， m)， 1. 6 0- 1. 80 (2 H， m) , 2. 00— 2. 1 0 (2H， m )， 2. 2 0 ( 1 H, m)， 2. 9 5 - 3. 0 5 (2H， m), 3. 1 0 - 3. 2 0 (4H， m), 3. 7 5 (2 H, s )， 3. 8 0— 3. 9 5 (2H, m), 6. 5 2 (1 H, m), 7. 0 5 - 7. 4 5 (8H, ) , 7. 5 5— 7. 6 5 (2H, m) ， 8. 0 2 ( 1 H， d， J = 5. 6H z)， 8. 1 1 ( 1 H， s)， 1 0. 6 0 ( 1 H, s ).
E S I -M S (m/ z) : 5 4 7 [M+ H] +.
(実施例 2 3 7) 4—ジメチルアミノビペリジン一 1一カルボキシリ ック ァシ ド { 6— [2—フルオロー 4— (3—フエニルァセチルチオゥレイ ド) フエノキ シ] ピリ ミジン一 4ーィル } アミ ド
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 5 0 ( 2 Η, m) ， 1. 9 1 (2 H, m), 2. 3 0 (6H， s )， 2. 3 9 ( 1 H， m) , 2. 9 6 (2 H' m)， 3. 7 4 (2 H, s ), 4. 1 2 (2 H， m) , 7. 2 1 ( 1 H， m ), 7. 2 8 - 7. 3 2 (2 H, m), 7. 3 2 - 7. 4 8 (5 H, m)， 7. 6 3 ( 1 H， m), 7. 8 6 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 1 1. 6 H z), 8. 3 3 ( 1 H, m), 8. 4 0 ( 1 H, b r s ), 1 2. 4 2 ( 1 H， b r s ).
E S I -MS (m/z) : 5 5 2 [M+H] +.
(製造例 2 3 7 - 1 ) 4—ジメチルァミノピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [6— (4一アミノー 2 _フルオロフエノキシ) ピリミジン一 4—ィル] アミ ド
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm)： 1. 4 9 (2 H, m
), 1. 9 0 (2 H， m), 2. 3 0 (6 H, m) , 2. 3 7 ( 1 H, m), 2. 9 5 (2 H, m)， 3. 7 3 (2 H, b r s ), 4. 1 1 (2 H, m) , 6. 4 5 (1 H ， m)' 6. 5 0 ( 1 H, m) , 6. 9 7 ( 1 H, m) , 7. 3 2 ( 1 H， b r s )
, 7. 5 6 ( 1 H， s)， 8. 3 7 ( 1 H， s ).
E S I —MS (m/z) : 3 7 5 [M+H] +.
(実施例 2 3 8) N- (2—フルオロー 4— { 2— [3 - ( 1ーメチルビペリジ ン— 4—ィノレ） ウレイ ド] ピリジン一 4一イノレオキシ } フエニル） -N ' - (4— フルオロフェニノレ) マロナミ ド
^-NMR S e c t r um (DMS O— d 6) δ (p pm)： 1. 3 4 - 1.
44 (2 H， m)， 1. 7 8 (2H， m), 2. 0 3 (2H， m) , 2. 1 5 (3 H
， s ), 2. 5 8 (2H， m), 3. 4 8 ( 1 H, m) , 3. 5 8 (2H, m) , 6.
5 7 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 6. 0H z)， 7. 0 1 (2H, m) , 7. 1 7 ( 2 H， m)， 7. 2 5 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 7. 6 H z), 7. 6 3 (2 H， d d, J = 5. 0， 8. 6 H z)， 7. 9 1 ( 1 H， m)， 8. 04 ( 1 H， m)，
8. 0 9 ( 1 H， d， J = 6. OH z), 9. 0 3 ( 1 H, s ), 1 0. 1 1 ( 1 H
' s)， 1 1. 2 6 ( 1 H, s ).
E S I -MS ( / z) : 5 3 9 [M+H] +.
—(実施例 2 3 9) — N— [4一 （2— {[4一 （ァゼチジン一 1一ィル） ピベリジ ン一 1—カルボニル] _ァミノ } ピリジン一 4—イノレオキシ） 一 2—フルオロフェニ ノレ Ί -Ν ' - (4ーフノレ才ロフエ二ノレ） マロナミ ド
'H-NMR Sp e c t r um (DMS O - d 6) δ (p pm) ： 1. 06 (2 H , m), 1. 55 (2H, m), 1. 90 (2H， m), 2. 1 2 (1H， m)， 2. 98 (2H， m)， 3. 05 (4H, m) , 3. 58 (2H, s)， 3. 79 (2 H , m)， 6. 60 (1H, d d, J = 2. 0， 5. 6Hz), 7. 00 ( 1 H, m) ， 7. 1 7 (2H， m), 7. 24 (1H， d d， J = 2. 6， 7. 4Hz), 7. 40 (1 H, d, J = 2. OH z), 7. 63 (2H， d d, J = 5. 4, 9. 2 Hz), 8. 03 (1H, m)， 8. 12 ( 1 H, d, J = 5. 2Hz), 9. 1 7
( 1 H, s)， 10. 10 (1 H, s)， 10. 25 (1 H, s ).
E S I一 MS (m/z) : 565 [M + H] +.
(実施例 240) N— (4- { 2 - [(4—ジメチルアミノビペリジン一 1—力 ノレボ二/レ） ァミノ] ピリジン一 4一イノレオキシ } - 2—フノレオロフェニノレ) -N " 一 （4ーフノレオロフェニル） マロナミ ド
'H-NMR S p e c t r um (DMS O- d 6) 8 ( p p m) ： 1. 1 8- 1. 31 (2H， m), 1. 72 (2H， m) , 2. 15 (6H, s)， 2. 23 (l H , m), 2. 75 (2H, m), 3. 58 (2H， s)， 4. 09 (2H， m) , 6. 60 (1H， d d， J = 2. 0， 5. 2Hz)， 7. 01 (1H, m) ' 7. 17 ( 2H, m)， 7. 24 (1H, d d， J = 2. 8, 7. 6Hz), 7. 40 (1H, d， J = 2. 0Hz), 7. 63 (2H， d d， J = 5. 0， 9. 0Hz)， 8. 0 3 (1H, m), 8. 13 ( 1 H， d， J = 5. 2H z), 9. 21 (1H, s), 10. 10 (1H， s)， 10. 25 (1H, s ).
E S I -MS. (m/z) : 553 [M+H] +.
(実施例 241) 4—ジメチルアミノビペリジン一 1一カルボキシリック ァシ ド {6- [2—フルオロー 4一 (3—フエニルァセチルウレイド） フエノキシ] ピリミジン一 4—ィル } アミ ド1 H— NMR S e c t r um (CDC 13) δ ( p pm) ： 1. 40-1. 78 (2H， m)， 1. 92 (2H， m)> 2. 33 (6 H, b r s)， 2. 3 0— 2. 5 2 ( 1 H, m), 2. 9 6 (2 H, m) , 3. 7 5 (2 H, s ), 4. 1 3 (2 H, m)， 7. 1 0— 7. 2 0 (2H, m), 7. 2 9 (2 H, m)， 7. 3 2 - 7. 4 6 (4H, m), 7. 5 5 - 7. 6 6 (3 H, m)
， 8. 3 4 ( 1 H， s ), 1 0. 5 5 ( 1 H, b r s ).
E S I— M S (m/ z) : 5 3 6 [M+ H] +.
(実施例 24 2) 4一 （ァゼチジン— 1一ィル） ピぺリジン— 1一カルボキシリ ック ァシド { 6— [2—フルオロー 4 - (3—フエニルァセチルウレイ ド） フ エノキシ] ピリ ミジン一 4—ィル } アミ ド
4H— NMR S p e c t r urn (CD C 1 3) δ (p pm) ： 1. 3 2 (2 H， m ), 1. 7 3 (2H, m)， 2. 0 7 (2H, m) , 2. 24 ( 1 H, m) , 3. 1 1
(2H, m), 3. 1 9 (4 H, m), 3. 7 5 (2H，. s)， 3. 8 9 (2 H， m )， 7. 1 5 (2H， m)， 7. 2 2 - 7. 4 6 (6 H, m)， 7. 5 8 - 7. 6 5
(2 H, m), 7. 80 ( 1 H， b r s ), 8. 3 3 (1 H, m) , 1 0. 5 7 (1 H， b r s ).
E S I—MS (m/z) : 5 4 8 [M+H] +.
(実施例 24 3) 4— (ァゼチジン一 1一^ ル） ピぺリジン一 1—カルボキシリ ック ァシド {4 _ [3—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチルウレイ ド） フ エノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
aH-NMR S p e c t r um (CD3OD) δ (ρ pm) ： 1. 1 5 (2H， m )， 1. 7 8 (2H, m), 2. 0 9 ( 2 H, m), 2. 34 ( 1 H, m)， 2. 90 (2H， m), 3. 3 1 (4H, m)， 3. 7 2 ( 2 H， s)， 4. 0 8 (2 H, m ), 6. 6 0 ( 1 H， d d, J = 2. 0， 5. 8H z), 6. 9 5 ( 1 H， m) , 7 . 04 ( 1 H, d d， J = 2. 8， 1 1. 6 H z), 7. 2 6— 7. 3 6 (6 H, m)' 8. 0 8 ( 1 H， d, J = 5. 8 H z)， 8. 2 0 ( 1 H， m) ·
E S I — M S ( / z) : 54 7 [M+ H] +.
一 (実施例 2 44) _4ージメチルァミノピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシ _ {4 _丁 3—フルオロー 4一 (3 _フエ二ルァセチルゥレイド) フエノキシ] ピリジン _ 2—ィル } アミ ド
XH-NMR S e c t r um (CD3OD) δ (ρ pm)： 1. 4 0 (2Η， m ), 1. 9 2 (2Η， m)， 2. 3 0 (6 Η, s ), 2. 4 3 ( 1 Η， m), 2. 8 7 (2Η， m), 3. 7 2 (2Η， s)， 4. 1 8 (2 Η， m) , 6. 6 1 ( 1 Η， d d， J = 2. 4, 5. 8 H z), 6. 9 5 ( 1 H， m) , 7. 04 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 1 1. 2H z ), 7. 2 6 - 7. 3 6 (6 H, m) , 8. 0 9 ( 1 H, d , J = 5. 8 H z), 8. 2 1 (1 H, m).
E S I -MS (mZ z) : 5 3 5 [M+ H] +.
(実施例 24 5) 2 - {[(3 R) — 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } -4 - { 2—フルオロー 4— [3 - (2—フエニルァセチノレ） チォウレイド] フエノキシ } ピリジン
^-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ '( p m)： 1. 8 6 ( 1 Η， m)， 2. 1 7 (1 Η, m)， 2. 2 7 (6 Η, s)， 2. 74 ( 1 H, m)， 3. 2 1 ( 1 H， m), 3. 4 1 (1 H， m)， 3. 6 5 ( 1 H， m), 3. 7 0 - 3. 8 0 ( l H， m)， 3. 74 (2H， s)， 6. 5 6 (1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6H z), 7. 00 (1 H， s)， 7. 1 8 ( 1 H， m) , 7. 3 0— 7. 4 7 (6 H， m)， 7. 6 9 (1 H， d， J = 2. 4H z ), 7. 8 9 ( 1 H， d d， J = 2 . 4， 1 2. 0H z), 8. 0 5 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z)， 8. 4 9 ( 1 H, b r s), 1 2. 44 (1 H, s ).
E S I一 M S (m/ z) : 5 3 7 [M+ H] +.
(製造例 24.5— 1) 2 - {[(3 R) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1ーィ ノレ] カルボニルァミノ } 一 4— (2—フルオロー 4—二トロフエノキシ) ピリジン ^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm)： 1. 9 1 ( 1 H, m), 2. 1 9 ( 1 H， m), 2. 2 8 (6 H， s)， 2. 7 6 ( 1 H, m)， 3. 2
3 ( 1 H, m), 3. 4 1 ( 1 H， m), 3. 6 0— 3. 8 0 (2 H， m)， 6. 6 7 (1H, d d， J = 2. 4, 5. 6Hz)， 6. 83 ( 1 H, m), 7. 10 (1 H, b r s), 7. 78 ( 1 H， d， J = 2. 4H z), 8. 09-8. 1 7 (3 H , m).
(製造例 245— 2) 4— (4一アミノー 2_フルオロフエノキシ) —2— {[ (3 R) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ） ピリジ
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p p m) ： 1. 86 ( 1 H， m), 2. 17 (1 H, m), 2. 27 ( 6 H, s)， 2. 73 ( 1 H, m), 3. 2 1 (1H， m)， 3. 40 (l H, m)， 3. 65 (l H, m) , 3. 70— 3. 8 0 (3H， m), 6. 42— 6. 55 (3 H, m)， 6. 90— 7. 00 (2 H, m
), 7. 65 (1H， d， J = 2. 4Hz), 8. 01 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z ).
(実施例 246) 2— {[(3 S) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル] 力ルポニルァミノ } -4- {2—フルオロー 4一 [3- (2—フエ二ルァセチル） チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン
(製造例 246— 1) 2- {[(3 S) — 3—ジメチルァミノピロリジン一 1—ィ ノレ] カノレボニルァミノ } —4一 （2—フ 7レオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン E S I -MS (m/z) (n e g.) ： 388 [M— H] -.
(製造例 246— 2) 4— (4—アミノー 2_フルオロフエノキシ） ー 2— {[ (3 S) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジ ：
(実施例 24.7) N— （4一フルオロフェニル） 一 T—[3—フルオロー 4一 (2- {[ (3R) — 3—ジメチルァミノピロリジン一 1—ィル]力ルポニルァミノ
} ピリジン一4—ィルォキシ） フエニル]マロナミ ド
JH-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 84 ( 1 H, m), 2. 14 (1 H, m)， 2. 24 (6 H, s)， 2. 74 ( 1 H, m) ' 3, 1 9 (1H， m), 3. 38 ( 1 H, m) , 3. 48 (2H， s), 3. 6 1 ( 1 H， m) , 3 · 67 (1 H， m), 6. 66 (1H， d d, J = 2. 4， 5. 6Hz)，
6. 95- -7. 05 ( 3 H, m), 7. 1 1 (1 H, m)， 7. 22 ( 1 H, m)，
7. 49- -7. 54 (2H， m)， 7. 59 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz), 7. 6
6 (1 H, d d, J = 2. 4， 1 2. 0Hz)， 8. 08 (1H， d， J = 8. 8
Hz), 8. 93 (1 H, b r s ), 9. 47 ( 1 H, b r s).
(実施例 248) N- (4—フノレオロフェニノレ） 一 N ' -[ 3—フルオロー 4一
(2 - {[ (3 S) ― 3ージメチルァミノピロリジン一 1一ィル]カルボニルァミノ
} ピリジン一 4一 •ィルォキシ） フエニル]マロナミド
(実施例 249) 2— {[(3 R) —3—ジメチルァへノピロリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } 一 4一 { 2—フ 7レ才ロー 4一 [3 (2—フエ二ルァセチル） ウレイド] フエノキシ } ピリジン
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p p m) ： 1. 86 ( 1 Η， m)， 2. 1 7 (1 Η, m), 2. 27 (6Η， s), 2. 73 ( 1 Η, m) , 3. 2 0 (1Η, m), 3. 40 ( 1 H, m), 3. 65 ( 1 H， m) , 3. 73 ( 1 H， m)， 3. 75 (2 H, s)， 6. 54 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6Hz)， 7. 01 (1H， s)， 7. 10-7. 20 (2H, m)， 7. 29— 7. 45 (5 H， m), 7. 64 (1H， d d， J = 2. 4, 12. 0Hz), 7. 66 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz)， 7. 93 (1H， b r s), 8. 04 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz), 10. 59 ( 1 H, s).
E S I -MS (m/ z) : 521 [M+H] +.
(実施例 250) 2— {[(3 S) 一 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } —4一 {2—フルォロ一 4— [3— (2—フエ二ルァセチル） ウレイド] フエノキシ } ピリジン
(実施例 251) 4- { 2—フルオロー 4一 [3— (2—フエ二ルァセチル) チ ォゥレイド] フエノキシ } — 2— {[(2 S) — 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン一 1ーィノレ] カルボニルァミノ } ピリジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 0— 1. 7 0 (1 H， m), 1. 9 0 - 2. 1 0 (3 H， m) , 3. 40 - 3. 8 0 (4 H, m), 3. 7 5 (2H, s)， 4. 1 5 ( 1 H， m), 6. 5 2 (1 H, m), 7. 1 0 - 7. 5 0 (8H, m), 7. 8 9 ( 1 H， m) , 8. 0 6 ( 1 H， m) ' 8. 4
5 (1 H， b r s)， 1 2. 4 5 ( 1 H， b r s ).
E S I -MS (m/z) : 5 2 4 [M+H] +.
(製造例 2 5 1— 1 ) 4— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一 2— {[ (2 S) — 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ ジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 9 ( 1 H, m)， 1. 9 0- 2. 00 (2 H, m), 2. 0 6 (1 H， m), 3. 4 0- 3. 8 0 (4H， m)， 4. 1 4 ( 1 H, m) , 6. 6 2 (1 H， d d， J = 2. 4， 5. 6 H z)， 7. 3 0 ( 1 H, m), 7. 7 5 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z)， 8. 0 8 - 8. 1 6 (3H, m) .
(製造例 2 5 1— 2) 4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一2— {[ (2— S) 一 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ ジン
'H-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 6 ( 1 H, m), 1. 9 0— 2. 20 (3 H, m)， 3. 4 0— 3. 8 0 (6H, m)， 4. 1
5 ( 1 H, m), 6. 4 5 ( 1 H, m), 6. 4 7 - 6. 5 3 (2H， m) , 6. 9 5 ( 1 H, m), 7. 6 3 ( 1 H, b r s ), 8. 0 1 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z ).
(実施例 2 5 2) 4— { 2—フルオロー 4一 [3 - (2—フエ二ルァセチル） チ ォゥレイ ド] フエノキシ } - 2 - {[(2 R) 一 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン一 ーィル 1_カルボニルァミノ }—ピリジン (製造例 2 5 2— 1 ) 4— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一 2— {[ (2 R) _ 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ ジン
E S I一 M S (mZ z ) ： 3 9 9 [M+ N a ] +.
(製造例 2 5 2— 2) 4— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一2— {[
(2 R) 一 2—ヒ ドロキシメチルピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ） ピリ ジン
(実施例 2 5 3) N— (4 - { 2— [(3—ジメチルアミノアゼチジン一 1一力 ルポニル） アミソ] ピリジン一 4一イノレオキシ } 一 2—フルオロフェニノレ） 一N一 一 （4一フスレオ口フエニル） マロナミ ド
'H-NMR S p e c t r u m (CDC 1 3) δ ( p m) ： 2. 1 8 (6 H, s )， 3. 1 3 (1 H, m), 3. 5 5 (2H， s)， 3. 9 0 ( 2 H, m)， 4. 04 (2H， m), 6. 5 5 (1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6H z), 6. 8 1 ( 1 H ， s)， 6. 9 1 (2 H， d， J = 9. 6 H z), 7. 04 (2 H， ) , 7. 5 3 (2H， m)， 7. 6 5 ( 1 H， d， J = 2. 4H z ), 8. 0 6 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z), 8. 2 7 (1 H， m), 8. 6 7 ( 1 H, s )， 8. 7 8 ( 1 H， s ) -
E S I一 M S (m/ z ) : 5 2 5 [M+ H] +， 5 4 7 [M+ N a ] +.
(実施例 2 54) 4— {[( 3 S) — 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル] 力ルポニルァミノ } 一 6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フルオロフェ ニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 9 2 ( 1 H， m), 2. 2 1 ( 1 H, m), 2. 3 0 (6 H, s ), 2. 7 8 ( 1 H， m)， 3. 2 6 ( 1 H, m), 3. 4 0- 3. 5 2 ( 1 H， m)， 3. 6 4- 3. 8 4 (2 H, m )， 3. 7 2 (2 H， s ), 7. 1 0— 7. 4 0 (7H， m) , 7. 7 0 ( 1 H, d
， J =0. 8H z), 7. 8 7 ( 1 H， d d， J = 2. 4， 1 1. 2H z), 8. 3 4 ( 1 H, d, J = 0. 8Hz), 8. 44 (1H， b r s), 1 2. 3 9 ( 1 H, b r s ) .
E S I -MS (m/z) (n e g.) ： 5 54 [M— H] ―.
(製造例 2 54- 1) 4- {[(3 S) — 3—ジメチルァミノピロリジン一 1ーィ ル] カルボニルァミノ } 一 6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジ — NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm)： 1. 9 2 ( 1 H, m), 2. 2 1 (1 H， m)， 2. 30 ( 6 H, s)， 2. 80 ( 1 H, m) , 3. 2 8 ( 1 H, m), 3. 47 (1 H, m)， 3. 60— 3. 8 5 (2H， m)， 7. 1 9 (1 H， s)， 7. 42 (1 H, m)， 7. 8 0 ( 1 H, d, J = 1. 2Hz)，
8. 08-8. 1 5 (2H， m), 8. 3 3 ( 1 H, d, J = 1. 2H z).
(製造例 2 54— 2) 4— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一6— {[ (3 S) — 3—ジメチルァミノピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリ ミ ジン
aH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 8 9 ( 1 H， m)， 2. 20 (1H, m), 2. 30 (6H， s)， 2. 7 7 (1H, m) , 3. 2
5 (1 H， m)t 3. 44 (1 H， m)， 3'. 60— 3. 90 (4H， ni)， 6. 3 0- 6. 5 5 (2H， m), 6. 9 7 ( 1 H, m) , 7. 1 2 ( 1 H， s), 7. 6 1 (1 H, s), 8. 3 7 (1 H, s).
(実施例 2 5 5) 3- (4- { 2—フルオロー 4— [3 - (2—フエニノレアセチ ル） チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル） - 1 - [(2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3— （ピロ'リジン一 1一ィル） プロピル] 一 1ーメチルゥレア
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 76— 1. 8 4 (4H， m), 2. 3 7 (1 H， d d， J = 4. 0, 1 2. 0Hz)， 2. 46— 2. 5 6 (2H， m), 2. 64— 2. 74 (3H， m), 3. 00 (3 H, s)，
3. 3 2- 3. 44 (2H, m) ' 3. 74 (2H， s), 3. 9 3 ( 1 H， m), 6. 4 9 (1 H， d d， J = 2. 4, 5. 6 H z), 7. 1 6 ( 1 H, m)， 7. 3 0 - 7. 4 6 (7H， m), 7. 5 7 (l H, d , J = 2. 4 H z)， 7. 8 8 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 1 2. OH z), 8. 0 8 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z) , 1 2. 4 2 ( 1 H, s ).
E S I -M S ( / z) : 5 8 1 [M+ H] +.
(製造例 2 5 5— 1 ) N—ベンジルー N—メチルー N— (2 S) —ォキシラニル メチノレアミン
窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム （ 6 0 %、 8 8 m g ) をテトラヒドロフラン （ 5 m 1 ) に室温にて懸濁させ、 攪拌下に N—メチルベンジルァミン （0. 2 8 4m l ) を滴下した。 1 時間後、 （2 R) —グリシジル トシレート （4 5 7mg) を加 え、 室温でー晚、 5 0 °Cで 7. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配し た。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留 去した後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） に より精製することにより、 表記化合物 （2 2 5mg、 6 4%) を無色油状物として 得た。
'H-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm)： 2. 3 3 (3 H, s ), 2. 3 6 (l H， m)， 2. 4 9 ( 1 H, m)， 2. 7 2— 2. 7 9 (2 H， m)， 3. 1 2 ( 1 H, m), 3. 5 2 ( l H, d, J = 1 3. 2 H z ), 3. 6 7 ( 1 H, d， J = 1 3. 2 H z), 7. 2 0 - 7. 40 (5H, m) .
(製造例 2 5 5— 2) (2 R) 一 1一 （ベンジルメチルァミノ） 一 3— （ピロリ ジン一 1—ィル） 一 2—プロパノール
窒素雰囲気下、 N—ベンジル一 N—メチルー N— (2 S) —ォキシラニルメチルァ ミン （3 1 8mg) をテトラヒドロフラン （3. 5m l ) に室温にて溶解させた後 、 攪拌下にピロリジン （1. 5m l ) を滴下した。 室温でー晚、 70°Cで一晚攪拌 した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (F u j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル） により精製することに より、 表記化合物 （ 420 m g、 95%) を無色油状物として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 74— 1. 8 0 (4H, m)， 2. 25 (3 H, s)， 2. 37— 2. 65 (8 H, m), 3. 5 2 (1 H, d， J = 13. 2Hz)， 3. 63 ( 1 H, d, J = 13. 2H z), 3 . 87 ( 1 H, m), 7. 20-7. 40 (5H， m).
(製造例 255— 3) (2 S) - 1 - (メチノレアミノ) —3— （ピロリジン一 1 j JV) 一 2—プロパノール
(2 R) - 1 - (ベンジルメチルァミノ） 一 3— （ピロリジン一 1一ィル） 一2— プロパノール （42 Omg) をメタノール （1 Om 1 ) に溶解させた。 10 %水酸 化パラジウム炭素 （46 Omg) を加え、 水素雰囲気下で 4. 5時間攪拌した。 触 媒をろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液、 洗液をあわせて減圧下に濃縮し、 得ら れた残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物 （ 232 m g、 87%) を無色油 状物として得た。
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 75— 1. 8
5 (4Η， m), 2. 34 ( 1 Η, m), 2. 40-2. 60 (3Η, m) , 2. 4
6 (3H， s), 2. 60-2. 75 (4H， m) , 3. 82 ( 1 H， m) .
(製造例 255-4) 3— [4— (4一アミノー 2 _フルオロフエノキシ) ピリ ジン一 2—イスレ] - 1 - [(2 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3 - (ピロリジン一 1—ィ ル） プロピル] ― 1ーメチルゥレア
'H-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 70— 1, 9 0 (4Η， m)， 2. 37 (1Η, d d， J =4. 0， 12. OH z), 2. 40—
2. 60 (2H， m), 2. 60- 2. 80 (3H, m)， 3. 01 (3H, s)，
3. 30-3. 50 (2H, m) , 3. 72 (2H, b r s)， 3. 93 (1H, m ), 6. 40-6. 60 (3H， m)， 6. 95 (1H， m) , 7. 53 ( 1 H， d ， J = 1. 6Hz)， 8. 04 (1 H, d, J = 6. OH z).
—(実施例 256)—3—一 (4— { 2—フルオロー 4一 [3— (2—フエニノレアセチ ル） チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル) 一 1一 [(2 S) — 2—ヒ ドロキシー 3— (ピロリジン一 1ーィノレ） プロピノレ] 一 1ーメチノレゥレア
(製造例 256— 1) N—べンジルー N—メチルー N— (2 R) 一ォキシラニル メチルァミン
窒素雰囲気下、 水素化ナトリウム (60%、 22 Omg)、 N_メチルベンジルァ ミン （0. 710m l)、 (2 S) —グリシジル トシレート （1. 14 g) から、 表記化合物 （534mg、 60%) を無色油状物として得た。
(製造例 256— 2) (2 S) — 1一 (ベンジルメチルァミノ) 一 3— (ピロリ ジン一 1—ィル) 一 2一プロノヽ。ノ一ノレ
窒素雰囲気下、 N—ベンジルー N—メチルー N— (2 R) ーォキシラニルメチルァ ミン （533mg) から、 表記化合物 （718mg、 96%) を無色油状物として 得た。 -
(製造例 256_3) (2R) — 1— (メチルァミノ） 一3— （ピロリジン一 1 —ィル） ― 2一プロ/ ノ一ノレ
(2 S) 一 1— (ベンジルメチルァミノ) - 3 - (ピロリジン一 1—ィル) - 2 - プロパノール （718m g) から、 表記化合物 （418m g、 91%) を無色油状 物として得た。
E S I—MS (m/ z) ： 1 59 [M+H] +.
(製造例 256—4) 3— [4— (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] 一 1— [(2 S) —2—ヒ ドロキシー 3— （ピロリジン一 1ーィ ル） プロピル] 一 1ーメチルゥレア
E S I -MS. (m/ z) ： 404 [M + H] +.
(実施例 257) N- (3—フルオロー 4— {2- [3—メチル一3— （1—メ チルピぺリジンー4一ィル） ウレイ ド] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエ二ノレ） 一 N' —フエ二ノレマロナミ ド
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ m) ： 1. 50— 1. 80 (4H， m), 2. 01 (2H, m), 2. 25 (3 H, s), 2. 87 (3H, s )， 2. 90 (2H， m), 3. 5 1 (2H, s)， 4. 10 ( 1 H， m) , 6. 60
(1 H, d d， J = 2. 4, 6. OH z), 7. 08— 7. 20 (2H, m) , 7. 20- 7. 30 (2H, m)， 7. 34 (2 H, m), 7. 56 (2H， m), 7. 62 (1 H, d， J = 2. 4H z), 7. 71 (1H, d d， J = 2. 4, 1 2. 0Hz)， 8. 07 (1H， d, J = 6. 0Hz), 8. 75 ( 1 H， b r s), 9 . 48 ( 1 H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 535 [M+H] +.
(実施例 258) 4— { 2—フルオロー 4一 [3 - (2—フエ二ルァセチル） チ ォゥレイ ド] フエノキシ } - 2 - {[4一 （モルホリン一 4一ィル） ピぺリジン一 1—ィノレ] カルボニルァミノ） ピリジン
^— NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 40— 1. 5 5 (2 H, m), 1. 85— 1. 95 (2H, m), 2. 38 ( 1 H， m)， 2. 5 0-2. 60 (4H, m), 2. 85-2. 95 (2H, m), 3. 70— 3. 73 (4H， m), 3. 74 (2H， s)， 4. 05— 4. 1 5 (2H, m) , 6. 54 (1H， d d， J = 2. 4， 5. 6H z), 7. 16 ( 1 H， m), 7. 30— 7. 45 (7H, m), 7. 61 ( 1 H， s)， 7. 89 ( 1 H， d d， J = 2. 4， 1 1. 2Hz), 8. 05 (1 H, d， J = 5. 6Hz), 8. 71 ( 1 H, b r s) ■， 12. 46 (1 H， s).
E S I一 MS (m/z) (n e g.) : 591 [M— H] -.
(製造例 258— 1) 4— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） 一 2— {[ 4— (モルホリン一 4一ィル） ピぺリジン一 1—ィル] 力ルポニルァミノ） ピリジ
XH-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 43— 1. 6 0 (2 H, m), 1. 85- 1. 95 (2 H, m), 2. 39 ( 1 H, m)， 2. 5 0-2. 60 (4H， m)， 2. 85-2. 97 (2H, m)， 3. 65— 3. 80 (4H, m)， 4. 00-4. 15 (2H, m), 6. 64 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 5. 6Hz)， 7. 20- 7. 36 (2H, m), 7. 69 (1H， d, ] = 2 . OH z), 8. 06— 8. 18 (3H, m).
(製造例 258— 2) 4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一2— {「 4一 （モ^^ホリン一 4一ィル） ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジ ン
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p p m)： 1. 45— 1. 6
0 (2Η， m), 1. 80- 1. 95 (2Η， m), 2. 39 ( 1 Η, m) , 2. 5
0-2. 60 (4Η， m)， 2, 85- 2. 95 (2Η， m)， 3. 65-3. 80 (6 Η, m), 4. 05— 4. 15 (2 Η, m), 6. 46 ( 1 Η， m) , 6. 48
-6. 56 (2Η， m), 6. 96 ( 1 Η， m)， 7. 21 ( 1 Η, b r s), 7.
58 (1 Η, d, J = 1. 6Ηζ)， 8. 01 ( 1 Η, d， J = 5. 6Hz). (実施例 259)' 4— { 2—フルオロー 4— [3_ (2—フエ二ルァセチル） ゥ レイ ド] フエノキシ } —2— {[4— (モルホリン一 4—ィル） ピぺリジン一 1— ィル] カルボニルァミノ } ピリジン
iH— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm)： 1. 30-1.
45 (2H， m), 1. 65- 1. 80 (2H， m), 2. 31 ( 1 H， m) , 2.
40-2. 50 (4H， m), 2. 70-2. 80 (2H， m), 3. 50— 3. 6
0 (4H， m), 3. 74 (2H， s)， 4. 05— 4. 15 (2H, m) , 6. 5 8 (1 H， m), 7. 20— 7. 50 (8H， m)， 7. 76 ( 1 H, d, J = 12
. 0Hz)， 8. 1 1 (1H， d， J = 5. 6Hz)， 9. 21 (1 H, s)， 10
. 61 (1H， s)， 1 1. 05 (1H， b r s).
E S I一 MS (m/ z) : 577 [M+H] +.
(実施例 260) N- (4一フルオロフェニル） 一 N '— （2—フルオロー 4一 —{2—丄 (3—ピロリジン二 1—ィルァゼチジン一 1—力ルポニル） ァミノ] ピリ ジン一 4ーィルォキシ } フエニル) —マロナミ ド ^-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) : l . 8 3 (4H, m )， 2. 50 (4H, m), 3. 3 5 ( 1 H， m)， 3. 5 5 (2 H， s)， 3. 9 6 (2H， m)， 4. 1 0 (2 H， m) , 6. 5 5 (1 H， d d， J = 2. 4， 5. 8 H z), 6. 8 1 ( 1 H, s)， 6. 9 1 (2H, m), 7. 04 (2H, m) , 7. 5 3 (2H, m), 7. 6 5 ( 1 H， d， J = 2. 4H z)， 8. 0 5 ( 1 H， d，
J = 5. 8 H z)， 8. 2 6 ( 1 H, m), 8. 7 2 ( 1 H, b r s ), 8. 8 1 ( 1 H， b r s ).
E S I一 M s : 5 5 1 [M+H] +, 5 7 3 [M+N a] +.
(実施例 2 6 1) 3— （ピロリジン一 1一ィル） ァゼチジン一 1一力ルポキシリ ック ァシド { 4- [2—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチルチオゥレイド
) フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミド
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 8 3 (4H, m
), 2. 5 1 (4H, m)， 3. 3 6 ( 1 H， m)， 3. 74 (2H， s)， 3. 9 6 (2H， m), 4. 0 8 (2 H， m), 6. 5 5 (1 H, d d， J = 2. 0， 6. 0 H z), 6. 8 3 (1 H, s)， 7. 1 7 (1 H, m) , 7. 3 0 - 7. 4 6 (5 H
, m), 7. 6 6 (1 H, d， J = 2. OH z), 7. 8 9 ( 1 H， d d， J = 2.
8， 1 1. 8 H z), 8. 04 ( 1 H, d， J = 6. OH z), 8. 5 9 ( 1 H, s
)， 1 2. 44 ( 1 H, s ).
E S I一 Ms : 5 4 9 [M+H] +.
(製造例 26 1— 1) 3 - (ピロリジン一 1一ィル） ァゼチジン— 1一カルボキ シリック ァシド [4一 （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2 一ィル] アミド
aH-NMR S p e c t r um ,(CD3OD) δ (ρ pm) ： 1. 84 (4Η， m )， 2. 5 6 (4Η， m)， 3. 3 6 ( 1 Η, m) ' 3. 9 3 ( 2 Η， m) , 4. 1 3 (2Η， m)， 6. 7 1 ( 1 Η， d d， J = 2. 4， 5. 6 H z), 7. 4 9 ( 1 H
， d d， J =8. 0, 8. 8 H z ), 7. 5 7 ( 1 H, d， J = 2. 4H z), 8. 1 5-8. 1 9 (2H, m), 8. 25 ( 1 H， d d, 1 = 2. 8, 10. 2H z ).
(製造例 26 1— 2) 3- (ピロリジン一 1一ィル） ァゼチジン _1一カルボキ シリック ァシド [4 - (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2 一ィル] アミ ド
^-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 83 (4H， m )， 2. 50 (4H， m)， 3. 36 (1H， m) , 3. 73 ( 2 H， s), 3. 96 (2H, m)， 4. 07 (2H, m), 6. 44 (1 H, m) ' 6. 49 (1H, d d, J = 2. 8， 1 1. 6 H z), 6. 53 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 6. OH z)， 6. 75 (1 H, b r s), 6. 95 ( 1 H, m), 7. 6 1 (1 H， d， J
=2. 4H z), 8. 00 (1H, d， J = 6. OH z).
(実施例 262) N— （2—フルオロー 4— {2- [( 3—ヒ ドロキシァゼチジ ンー 1一力ノレボニノレ) ァミノ] ピリジン一 4—ィルォキシ } フエニル) 一 Ν '— ( 4ーフノレ才口フエ二ノレ） マロナミド
^-NMR S p e c t r urn (CDC 13) δ (p pm) ： 3. 60 (2H， s
)， 3. 91-3. 94 (2H， m)， 4. 24 (2H， m) , 4. 60 ( 1 H, m ), 5. 09 (1 H, m), 6. 52 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz)， 6. 89 (2 H, m), 7. 01 (2H, m), 7. 1 9 ( 1 H， s), 7. 5 9 (2H, d d， J =4. 0， 7. 6Hz), 7. 67 ( 1 H， s)， 8. 05 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz), 8. 23 ( 1 H, m) , 9. 91 ( 1 H， s)， 9. 97 (1H， s ).
E S I -MS (m/z) : 498 [M+H] +， 520 [M+N a] +.
(実施例 26.3) 3— [4— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (2—フル才ロ フエニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ) ピリジン一 2—ィル] 一 1ーメ チル一1— ( 1ーメチルビペリジン一 4一^ ル） ゥレア
一 NMR S e c r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 40— 1. 88 (
4H, m), 2. 08 (2H， m), 2. 28 ( 3 H， s), 2. 88 (3H, s)， 2 . 92 (2H, m), 3. 77 (2H， s)， 4. 1 7 (1H， m), 6 - 54 (l H ， m)， 7. 10- 7. 26 (4H， m), 7. 27— 7. 47 (3H， m)， 7. 69 ( 1 H, m), 7. 90 ( 1 H, m) , 8. 06 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z) ， 8. 65 (1H， b r s)， 12. 37 (1H, b r s).
ES I— M S (m/ z) ： 569 [M+ H] +.
(実施例 264) 3— [4一 （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4ーメ トキシ フエニル） ァセチル] チォゥレイ フエノキシ） ピリジン一2—ィル] — 1ーメ チルー 1一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
— NMR S e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 57- 1. 70 (2H， m), 1. 76 (2 H, m)， 2. 08 (2 H, m)， 2. 29 (3H, s
)， 2. 88 (3H， s), 2. 92 (2H, m)， 3. 69 (2 H, s), 3. 84 (3H， s), 4. 17 (1H， m)， 6. 54 (1H， d d, J = 2. 8， 5. 6
Hz), 6. 96 (2H, d d, J = 2. 8， 8. 8Hz), 7. 10— 7. 3 1 (
4H， m) ， 7. 35 (1H, m), 7. 69 (l H, b r s), 7. 89 ( 1 H, d d， J = 2. 8， 1 1. 6 H z), 8. 06 ( 1 H, m), 8. 44 (1H， b r s)， 1 2. 46 ( 1 H, b r s).
E S I -MS (m ） : 581 [M+H] +.
(実施例 265) 3- [4- (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （2—メ トキシ フエ二ノレ） ァセチル] チォウレイ ド） フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1ーメ チル一 1一 ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル) ゥレア
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 66 (2 H, m
), 1. 77 (2H, m)， 2. 08 (2H, m), 2. 29 ( 3 H， s), 2. 88 (3H， s)， 2. 92 (2H， m), 3. 72 (2H， s), 4. 01 (3 H, s
), 4. 1 7 (1H, m)， 6. 53 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6Hz)， 7 . 01 (3H, m), 7. 13-7. 20 (2 H, m), 7. 31— 7. 40 (2 H
， m), 7. 69 (1H， d, J = 2. 4H z), 7. 89 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 12. 0Hz), 8. 05 (1H， b r s ), 9. 41 ( 1 H， b r s), 12
. 36 (1H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 581 [M+H] +.
(実施例 266) 3- [4- (2—フルオロー 4一 { 3— [2— （3—フルォロ フエニル） ァセチル] チォウレイド） フエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] 一 1—メ チル一 1― ( 1—メチル ぺリジン一 4ーィノレ） ゥレア
'H-NMR S p e c t r um (CD C 13) δ ( ρ m) ： 1. 50-1. 70 (2Η， m), 1. 77 (2Η, m), 2. 07 (2Η, m) , 2. 28 (3H， s
)， 2. 88 (3H， s)， 2. 92 (2H， m) ' 3. 73 ( 2 H, s), 4. 16 (1H, m), 6. 55 ( 1 H, m), 7. 00— 7. 13 (3H, m) , 7. 30 (2H, m), 7. 32-7. 46 (2H， m)， 7. 68 (1H, m) , 7. 88 (1H， m), 8. 06 (1H， m)， 8. 60 ( 1 H， b r s), 1 2. 38 (1
H， b r s )·
E S I— M S (m/ z ) : 569 [M+ H] +·
(実施例 267) 4— (2—フノレオ口一 4— { 3— [2— (4—フノレオロフェニ ル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） 一 6— {[(3 S) -3- (ピロリジン — 1—ィル） ピロリジン一 1—ィル] カルボニルァミ-ノ } ピリミジン
^-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p.pm) ： 1. 78— 1. 9 0 (4H， m), 1. 99 ( 1 H, m) , 2. 1 7 ( 1 H， m)， 2. 50-2. 6 3 (4H， m), 2. 83 ( 1 H， m), 3. 34 (1 H, m), 3. 47 ( 1 H， m)， 3. 62- 3. 78 (2H, m) , 3. 71 (2H, s)， 7. 10— 7. 4 0 (7H， m), 7. 70 ( 1 H， d, J = 0. 8Hz), 7. 86 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 1 1. 2Hz), 8. 33 (1H， d， J = 0. 8 H z), 8. 47 ( 1H， b r s), 12. 38 ( 1 H， b r s).
—(製造例 267— 1)— 4一— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一6— J!
( 3 S ) - 3— _ (ピロリジン一 1—ィル） ピロリジン一 1一ィル]—カルボ-ルアミ ノ } ピリミジン
:H-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 8 0— 1. 8 5 (4H, m), 2. 0 1 ( 1 H m), 2. 1 9 (1 H, m), 2. 5 0 - 2. 6 5 (4H, m)， 2. 8 5 ( 1 H m)， 3. 3 7 (1 H， m), 3. 4 7 ( 1 H, m), 3. 7 1 ( 1 H， m), 6. 9 2 ( 1 H, m)， 7. 4 2 ( 1 H， d d， J =
7. 6， 8. 8 H z ), 8. 0 2 ( 1 H， s )， 8. 0 8 - 8. 1 5 (2 H， m)，
8. 3 3 ( 1 H, s ).
(製造例 2 6 7— 2) 4— (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ) 一 6— {[ ( 3 S) — 3— （ピロリジン一 1一ィル） ピロリジン一 1一ィル] カルボニルアミ ノ} ピリミジン
E S I -MS (m/z) : 3 8 7 [M+H] +.
—(実施例 2 6 8) —3— 「6— (2—フルオロー 4— { 3 - [2— (4—フルォロ フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ) ピリ ミジン一 4—ィル] 一 1一 メチルー 1一 [(3 R) 一 1—メチルピロリジン一 3 fル] ゥレア
(製造例 2 6 8 - 1) 3— [6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピリ ミジン一 4—ィル] ,ー 1ーメチルー 1一 [( 3 R) — 1—メチルピロリジン一 3一 ィル] ゥレア
(製造例 2 6 8— 2) 3— [6— (4—アミノー 2—フノレオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィノレ] 一 1一メチル一 1— [( 3 R) — 1一メチルピロリジン一 3一 ィル] ゥレア
(実施例 2 6 9) 3— [4— (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (3—メ トキシ フエニル） ァセチル] チォゥレイ ド} フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1ーメ チルー 1一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ゥレア
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 5 0 - 1. 7 2
(2 H， m)， 1. 7 9 ( 2 H, m) , 2. 00— 2. 1 6 (2 H, m), 2. 3 0 (3 H, s ), 2. 8 2— 3. 0 0 (5 H, m) , 3. 7 2 (2 H， s )， 3. 8 5 (3 H， s)， 4. 1 7 (l H， m)， 6. 5 5 ( 1 H, m), 6. 7 5 - 7. 8 8 (3 H, ), 7. 0 5 - 7. 4 2 (4H， m), 7. 6 9 ( 1 H， m), 7. 9 0 (1 H, d d, 1 = 2. 4, 1 1. 6 H z)， 8. 0 7 (1 H, d, J = 6. O H z ) ， 8. 5 5 ( 1 H, m), 1 2. 44 ( 1 H, b r s ).
E S I一 MS (m/ z ) : 5 8 1 [M+H] +.
(実施例 2 7 0) 3 - (4 - { 2—フルオロー 4— [3 - (2— o— トノレィルァ セチル） チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル） 一 1一メチル一 1一 （ 3ーメチルビペリジン一 4一ィル) ゥレア
'H-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 5 0— 1. 7 2 (2 H， m), 1. 7 7 (2H, m), 2. 0 8 (2H, m) , 2. 2 9 (3 H, s
)， 2. 3 6 (3 H, s)， 2. 8 0- 2. 9 8 (5 H， m) , 3. 7 7 (2 H, s )， 4. 1 7 (1 H, m), 6. 5 4 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 6. 0 H z)， 7 . 0 2- 7. 4 0 (7H， m)， 7. 6 9 ( 1 H， d, J = 2. 4H z), 7. 8 0 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 1 2. O H z), 8. 0 6 ( 1 H, d, J = 6. OH z)， 8. 3 9 (1 H， m), 1 2. 4 7 ( 1 H， b r s ).
E S I一 MS (m/ z ) : 5 6 5 [M+H] +.
(実施例 2 7 1) 3— （4一 { 2—フ /レオ口一 4— [3— (2 -m- トノレイノレア セチル） チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル） 一 1 _メチル一 1一 （ 1—メチノレビペリジン一 4—ィル） ゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 5 0 - 1. 9 0
(4 Η， m), 2. 08 (2Η， m), 2. 2 9 (3Η， s)， 2. 3 9 (3 Η， s ), 2. 8 0 - 3. 1 0 (5 Η， m)， 3. 7 0 (2Η, s)， 4. 1 7 ( 1 H, m ), 6. 5 5 (1 H, d d, J = 2. 4, 5. 6 H z), 7. 0 0— 7. 5 0 (7H ， m), 7. 6 9 ( 1 H, d, J = 2. 4H z)， 7. 8 9 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 1 1. 6 H z)， 8. 0 6 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z), 8. 5 9 ( 1 H， b r s ), 1 2. 4 7 (1 H, b r s ). E S I -M S (m/ z) : 565 [M+ H] +.
—(実施例 272) 4一 (2—フルオロー 4— { 3 - [2— （4一フルオロフヱ二 ル）—ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） 一6— {[(2 R) 一 2: (ピロリジン
— 1一イノレメチル） ピロリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリミジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 63 ( 1 H, m), 1. 75-2. 18 (7H, m)， 2. 49 ( 1 H, m) , 2. 55— 2. 6 5 (2H， m), 2. 70-2. 95 (3H， m) , 3. 37 ( 1 H, m) , 3. 7 0 (2H， s)， 3. 79 ( 1 H, m) , 3. 93 (1H, m), 7. 00— 7. 4 0 (7H， m), 7. 58 (1 H, d， J = 0. 8Hz), 7. 83 (1H， d d， J = 2. 4， 1 1. 2H z), 8. 28 (1H， d， J = 0. 8Hz), 8. 44 ( 1H, b r s), 12. 35 (1H, b r s).
(製造例 272— 1) 4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) 一 6— {[ (2 R) 一 2— （ピロリジン一 1一ィルメチル） ピロ'リジン一 1一ィル] カルボ二 ルァミノ } ピリミジン
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 63 ( 1 H， m), 1. 77-2. 16 (7H, m) , 2. 49 ( 1 H, m), 2. 55— 2. 6 5 (2H, m), 2. 70— 2. 95 (3H， m), 3. 37 ( 1 H,. m) , 3. 7 0 (2H, b r s), 3. 78 ( 1 H, m)， 3. 93 ( 1 H， m), 6. 42 (1 H， m)， 6. 45 (1H， d d， J = 2. 8， 1 1. 6H z), 6. 97 ( 1 H, m), 7. 50 (1H， d, J = 0. 8H z), 8. 31 ( 1 H, d， J = 0. 8H z)， 12. 87 (1H, b r s).
E S I -MS. (m/z) : 401 [M+H] +.
(実施例 273) 3—メチルイミダゾリジン一 1—カルボキシリック ァシド [6— (2—フルオロー 4— { 3 - [2— (4一フルオロフェニル) ァセチノレ] チ ォゥレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4一^ fル] アミ ド
— NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 44 (3 H, s)， 2. 90— 3. 02 (2H， m) , 3. 52— 3. 61 (2H， m), 3. 7 1 (2H， s)， 4. 14 (2H， s), 7. 00— 7. 40 (7H, m), 7. 6 1 (1 H, d, J = 0. 8Hz)， 7. 86 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 1 1. 2
Hz), 8. 34 (1H， d， J = 0. 8H z), 8. 57 ( 1 H， b r s)， 1 2
. 39 (1 H, b r s).
E S I一 M S (m/ z) : 550 [M+ N a ] +.
(製造例 273- 1) 1- [6- (2—フルォロ一 4—二トロフエノキシ) ピリ ミジン一 4一ィル] —3— (2—メチルアミノエチル） ゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CD C 13) δ (ρ pm) ： 2. 49 (3Η， s)， 2. 83 (2Η， m), 3. 50 ( 2 Η, m) , 6. 63 ( 1 Η, b r s), 7 . 41 (1Η， m), 8. 09-8. 1 5 (2Η， m), 8. 37 (1Η， s), 8 . 85 (1 Η， b r).
(製造例 273- 2) 1— [6— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] —3— (2—メチルアミノエチル） ゥレア
E S I—MS (m/z) : 321 [M+H] +.
(製造例 273— 3) 3—メチルイミダゾリジン一 1一力ルポキシリ ック ァシ ド [6— (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] アミ 上
1一 [6— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリ ミジン一 4 _ィル] —3 一 （2—メチルアミノエチル） ゥレア （56. 8mg) をテトラヒ ドロフラン （5 m l ) に溶解させた後、 パラホルムアルデヒド （59mg) を加えて、 80°Cで 1 時間攪拌した.。反応液を室温まで冷却した後、酢酸ェチルと 2 N水酸化ナトリウム 水溶液で分配した。 有機層を分離した後、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （F u j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メ タノール =95 ： 5) により精製することにより表記化合物 （22. 4mg、 38 %) を白色粉末として得た。
^-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm)： 2. 44 (3 H， d， 1 = 2. 8 H z ), 2. 9 8 ( 2H, m) , 3. 5 7 (2 H, m) , 3. 7 3 ( 2 H, b r s)， 4. 1 3 (2 H， d， J = 2. 8 H z ), 6. 4 6 ( 1 H, m), 6. 5 1 (1 H， d d, J = 2. 4, 1 2. OH z), 6. 9 6 (1 H, m) ' 7.
0 5 ( 1 H, b r s ), 7. 6 1 ( 1 H, d, J = 0. 8 H z ), 8. 3 7 ( 1 H， d, J = 0. 8 H z).
(実施例 2 74) 3 - (4— { 2 _フルオロー 4一 [3 - (2 - p -トルィルァ セチル） チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル) — 1—メチルー 1 _ ( 1—メチノレビペリジン一4—ィル） ゥレア
一 NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p p m)： 1. 6 5 (2 Η, m ), 1. 7 2 (2H， m)， 2. 0 7 (2 H, m)， 2. 2 8 (3 H， s)， 2. 3 8 (3H, s)， 2. 8 8 (3H， s)， 2. 9 2 (2 H, m), 3. 7 1 (2 H, s )， 4. 1 6 ( 1 H， m), 6. 54 (l H, d d, J = 2. 0， 6. 0 H z ), 7 . 1 5 - 7. 3 0 (6 H, m), 7. 34 ( l H， m)， 7. 6 9 ( 1 H， d， J =
2. OH z), 7. 8 9 ( 1 H， d d, J = 2. 8, 1 1. 6 H z)， 8. 0 6 ( 1 H， d， J = 6. OH z), 8. 44 (1 H, b r s), 1 2. 4 5 ( 1 H, b r s ). .
E S I -MS (m/z ) : 5 6 5 [M+H] +,
(実施例 2 7 5) 1 - (2—ジメチルアミノエチル） 一3— [6— （2—フルォ 口 _4一 { 3 - [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレイ ド} フエノ キシ） ピリミジン一 4—ィル] 一 1—メチノレゥレア
H-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 2. 4 1 (6 Η， s)， 2. 5 8- 2. 6 4 (2 Η， m) , 3. 0 0 (3Η, s ), 3. 3 2— 3. 4 0 (2Η， m)， 3. 7 1 (2 Η， s)， 7. 1 0 - 7. 40 (7 Η, m) , 7. 4
8 (1 H， s)， 7. 84 (1 H, d d， J = 2. 4， 1 1. 2H z), 8. 3 3 ( 1 H, s )， 8. 44 (1 H， b r s )， 1 2. 3 6 ( 1 H， b r s ).
(製造例 2 7 5— 1 ) 1 - (2—ジメチルァミノェチル） 一 3— 「6— （2—フ ルオロー 4_ニトロフエノキシ） ピリミジンー4ーィ ^] — 1—メチノレゥレア — NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm)： 2. 4 2 (6 H, s )， 2. 6 0- 2. 6 3 (2H， m), 3. 0 1 (3 H, s )， 3. 3 6— 3. 3
9 (2 H, m)， 7. 4 0 ( 1 H, m)， 7. 5 7 (1 H， d， J = 0. 8 H z), 8. 0 7 - 8. 1 3 (2 H， m) , 8. 3 1 (1 H， d， J = 0. 8 H z ).
(製造例 2 7 5— 2) 3— [6— (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ) ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1一 (2—ジメチルアミノエチノレ) 一 1ーメチノレゥレア E S I -MS (m/ z) : 3 7 1 [M+N a] +.
(実施例 2 7 6) 1— [4— （2—フルオロー 4 _ { 3 - [2— （4—フルォロ フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ) ピリジン一 2—ィノレ] — 3— ( 4ーメチルビペラジン一 1—ィル） ゥレア
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 2. 3 2 ( 3 Η, s ), 2. 3 6 (2Η， m), 2. 6 5 (2Η， m), 2. 7 7 (2 Η， m) , 3. 0 5
(2 Η, m)， 3. 7 1 (2Η, s), 6. 60 (1 H， d d, J = 2. 4， 5. 6 H z ), 7. 00- 7. 3 8 (7 H, m), 7. 7 3 ( 1 H, m)， 7. 8 8 ( l H ， d d， J = 2. 8， 1 1. 6 H z), 8. 1 1 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z), 8 . 5 0 - 8. 8 0 (2 H, m)， 1 2. 40 ( 1 H, b r s ).
E S I -MS (m/ z) : 5 5 6 [M+H] +.
(製造例 2 7 6— 1 ) 1 - [4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] 一 3— （4ーメチルビペラジン一 1—ィル） ゥレア
— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m)： 2. 2 0— 2. 4 6 (5 Η， m)， 2. 5 0- 3. 6 0 (6Η， m)， 6. 6 5 ( 1 Η， d d, J = 2. 4， 5. 6H z)， 7. 1 0 - 7. 40 (2 H, m), 7. 8 1 ( 1 H， m), 8.
1 0 ( 1 H, m)， 8. 1 4 ( 1 H， d, J = 2. 4H z), 8. 2 1 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z), 8. 71 (1 H, m).
E S I -MS (m/z) : 413 [M + N a] +.
(製造例 276— 2)' 1— [4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] —3— (4—メチルビペラジン一 1一ィル) ゥレア
XH-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm)： 2. 32 (3H， s
)， 2. 36 (2H， m)， 2. 64 (2 H, m)， 2. 77 (2 H, m) , 3. 04 (2 H, in), 3. 75 (2H, m)， 5. 44 ( 1 H， m), 6. 38— 6. 47 (1 H, m)， 6. 48-6. 60 (2H， m)， 6. 91-6. 99 (1H， m)
， 7. 70 (1 H, m), 8. 07 ( 1 H， d， J = 12. OH z ), 8. 60 ( 1
H， m).
E S I -MS (m/z) : 383 [M+N a] +.
(実施例 277) 3— [6— （2—フルオロー 4一 {3— [2— （4一フルォロ フエノキシ） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） 'ピリ ミジン _ 4一ィル] - 1 一メチル一 1一 [( 1一メチルァゼチジン一 3—ィル) メチル] ゥレア
'H-NMR S ρ e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 35 ( 3 H, s ), 2. 75 (1H， m)， 3. 04 (3H, s), 3. 07 (2H， m) , 3. 39
(2H， m)， 3. 63 (2H， m)， 3. 71 (2H， s)， 7. 12 (2H， s ), 7. 21 (1H， m), 7. 28 (2H， m), 7. 35 ( 1 H, s)， 7. 68
( 1 H, s)， 7. 84 (2H, m), 8. 34 ( 1 H， s)， 8. 54 ( 1 H， b r s)， 12. 38 (1H, s).
E S I -MS (m/z) : 556 [M+H] +.
(製造例 277- 1) 1 _ベンズヒ ドリルァゼチジン一 3—カルボキシリ ック ァシド メチルアミ ド
1一べンズヒ ドリルァゼチジン一 3—力ルポキシリ ック ァシド （654m g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （4. 0m l ) 溶液に、 トリェチルァミン （1. 0 m l )、 ベンゾトリァゾールー 1一^ fルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニ ゥム へキサフルォロホスフェート （1. 6 3 g)、 塩酸メチルァミン （24 8m g) を加え、 室温で 6 1. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルー水に分配し た。 有機層を飽和食; ^水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥後の有機 層を濃縮後、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル） で精製した。 目的物画分を濃縮し、 黄色結晶として表題化合物 （5 0 9mg、 7 4 . 1 %) を得た。
'H-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p m) ： 2. 8 5 (3 H， d ， J = 4. 8 H z)， 3. 1 1 ( 1 H， m)， 3. 3 5 (2H， m) , 3. 4 5 ( 2 H, m), 4. 5 1 (1 H, s )， 6. 1 0 ( 1 H, b r), 7. 2 1 (2 H， m) , 7. 2 9 (4H， m), 7. 3 9 (4H， d， J = 7. 6H z ).
E S I一 M S (m/ z) : 2 8 1 [M+ H] +， 3 0 3 [M+ N a ] +.
(製造例 2 7 7 - 2) t e r t一ブチル 3—メチルカルバモイルァゼチジン— 1一力ノレボキシレート
1—ベンズヒドリルァゼチジン一 3—カルボキシリック ァシド メチルアミ ド の粗体 （2. 7 2 g) のメタノール （2 00m l ) 溶液に塩酸 （3. 0m l ), 2 0%水酸化パラジウム炭素 （1. O g) を加え， 水素雰囲気下 （0. 4 0MP a) 5時間攪拌した。 触媒をろ別、 メタノールで洗浄し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に へキサンを加え、 しばらく放置した後、 上清をピペットで取り除いた。 この残りを さらに溶媒留去し、 ァゼチジン一 3—カルボキシリック ァシド メチルアミ ド 塩酸塩の粗体を得た （E S I -MS (m/z ) : 1 1 5 [M+H] +)。 この粗体に 水 （2 0m l ) を加えて氷冷攪拌し、 ここにテトラヒドロフラン （1 0m l )、 ジ — t e r t—ブチル ジカルボネート （2. 3 4 g)、 炭酸水素ナトリウム （2. 2 5 g) を加え、 室温でこれを 1 2. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （2 0 0m l )、 飽和食塩水 （5 0m l ) に分配した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；ヘプ タン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜 1： 2〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ノレ = 1 0 : 1 〜5 ： 1) で精製し、 無色結晶として表題化合物 （696mg) を得た。
JH-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (ρ m) ： 1. 43 (9Η， s )' 2. 85 (3Η, d, J =4. 8Hz), 3. 15 (1 H, m), 4. 01—4 . 14 (4H， m), 5. 53 (1 H, b r).
Figure imgf000420_0001
(製造例 277— 3) N—メチルー N— [(1一メチルァゼチジン一 3—ィル) メチル] ァミン 二塩酸塩
t e r t -ブチル 3ーメチルカルバモイルァゼチジン一 1一カルボキシレート (696mg) のテトラヒドロフラン （10m l ) 溶液を氷浴上で攪拌し、 ここに 水素化リチウムアルミニウム (296mg) を徐々に加えた。 窒素雰囲気下、 これ を氷浴上で 5分間攪持し、次いで室温で 5分間攪拌した。 さらに、反応液を窒素雰 囲気下 65 °Cで 1時間攪拌した後、 3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し 、 ここにテトラヒドロフラン （10ml) を加えた。 'これを氷浴上で攪拌し、 ここ に水素化リチウムアルミニウム (296mg) を徐々に加えた。 窒素雰囲気下、 こ れを 5分間氷浴上で攪拌し、次いで 5分間室温で攪摔した後、 7時間加熱還流した 。 反応液を氷浴上で攪拌し、 ここに水 （0. 60m l)、 5 N水酸化ナトリウム水 溶液 （0. 60ml )、 水 （1. 8ml) を順次加えた。 反応液を氷浴上で 1時間 攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液に 4N塩酸一酢酸ェチル （1. 6m l) を加え、 溶媒を減圧留去した。 得られた結晶を乾燥し、 無色結晶として表題化合物 （55 2 m g、 90. 8 %) を得た。
XH-NMR S e c t r um (CD3OD) δ (ρ pm) ： 2. 71 (3Η， s )， 2. 94 (3Η， s ), 3. 30 (2Η, m)， 3. 38 (2H, m) , 4. 1 1
(2H, m), 4. 30 (2H, m) .
E S I -MS (m/z) : 1 1 5 [M+H] +.
(製造例 277-4) 3- [6- (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピリ ミジン一 4—ィル] 一 1ーメチル一 1一 — [( 1一メチルァゼチジン一 3—ィル) メ チル] ゥレア
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 34 (3 H, s )， 2. 72 (1 H, m , 3. 05 (5H, m), 3. 3 5 (2H, m) , 3. 6 5
(2H, m), 7. 4 1 ( 1 H, m) , 7. 7 7 ( 1 H, s), 8. 08— 8. 1 4
(3H， m), 8. 3 3 ( 1 H， s).
E S I— M S (m/ z) : 3 9 1 [M+ H] +.
—(実施例 27 8) —3— [6— （2—フルオロー 4— { 3 - [2— (4—フルォロ フエニル） ァセチル] チォウレイド }_フエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] 一 1一 メチル一 1― (1 - -メチルァゼチジン一 3—ィル) ゥレア
:H-NMR S p e c t r urn (CDC 13) δ ( p m) ： 2. 5 0 (3 H， s
), 2. 8 5 (2H; ' m), 2. 93 (3H， s), 3. 7 1 (3H, m) , 3. 9 3
(1 H, m)， 4. 1 3 ( 1 H, m), 7. 1 0 ( 2 H， m), 7 - 2 2 (1 H, m
)' 7. 26- -7. 36 (3H， m), 7. 54 ( 1 H， m) , 7. 5 2- - 7. 8 7
(2H, m), 8. 42 (1 H, s )， 8. 5 5 ( 1 H， b r s ), 1 2. 3 8 (1
H， s).
E S I -MS (m/ / z) ： 54 2 [M+H] +.
(製造例 2 78— 1) t e r t—ブチル 3 _メチルアミノアゼチジン一 1 _力 ボキシレート
1— B o c—ァゼチジン一 3—オン （24 Omg) のメタノール (20m l ) 溶液 に、 塩酸メチルァミン （1. 42 g)、 1 0%パラジウム炭素 （1. O g) を加え 、水素雰囲気下室温で 60時間攪拌した。 触媒をろ別した。 ろ液に再度 1 0%パラ ジゥム炭素 （1. O g) を加え、 室温で水素雰囲気下 （0. 40MP a) 9時間攪 拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧濃縮した。 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 酢酸ェチル、炭酸カリウムを加え、 これを分配した。 水層を酢酸ェチルで抽出 した。 あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、淡黄色油状物 として表題化合物の粗生成物 （2 1 6mg) を得た。 ^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 44 (9 H, s ), 2. 38 (3H, s)， 3. 50 ( 1 H, m) , 3. 64 (2H, m) , 4. 07 (2H, m).
(製造例 278— 2) メチルー （1一メチルァゼチジン一 3—ィル） ァミン 二 t e r t一ブチル 3—メチルアミノアゼチジン一 1—カルボキシレート粗生成 物 （627mg) のテトラヒドロフラン （20m l) 溶液を氷冷上で攪拌し、 ここ に水素化リチウムアルミニウム (256mg) を徐々に加えた。 窒素雰囲気下、 こ れを 5分間氷浴上で攪拌し、次いで 5分間室温で攪拌した後、 80 °Cで 5時間攪拌 した。 反応液を氷浴上で攪拌し、 ここに水 （ 0. 256 m 1 )、 5 N水酸化ナトリ ゥム水溶液 (0. 256m l)、 水 （0. 768m l) を加えた。 これを氷浴上で 2時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液に 4 N塩酸一酢酸ェチル （ 1. 6m l ) を 加えた。 溶媒を留去し、 淡黄色油状物として表題化合物の粗生成物 （395mg) を得た。
E S I— M S (m/ z) ： 101 [M+ H] +.
(製造例 278— 3) 3— [6— (2—フルオロー 4—二トロフエノキシ) ピリ ミジン—4·^ル Ί一 1ーメチノレ一1一 ( 1ーメチノレアゼチジン一 3—ィノレ) ウレ T
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 49 (3H， s ), 2. 84 (2H, m)， 2. 95 ( 3 H， s)， 3. 73 ( 1 H， m) , 3. 94
(1H， m), 4. 14 (1 H, m), 7. 41 ( 1 H， m), 7. 96 ( 1 H, s ), 8. 08-8. 14 (3H， m), 8. 41 ( 1 H, s ).
E S I一 M S (m/ z) : 377 [M+ H] +， 399 [M+ N a ] +.
(実施例 279) 4— {[(2 R) -2- (ジメチルアミノメチル） ピロリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } —6— (2—フルオロー 4— {3— 「2——(4—フ ルオロフェニル） ァセチル] チォウレイド） フエノキシ） ピリミジン !H-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 55— 1. 6 5 (1H， m), 1. 75- 1. 90 (2H, m)， 2. 09 ( 1 H， m), 2. 3 0— 2. 50 (7H, m), 2. 63 (1H， m), 3. 37 ( 1 H, m) , 3. 7 1 (2H, s)， 3. 79 (1 H, m), 3. 93 ( 1 H， m), 7. 00-7. 4 0 (6H, m), 7. 56 ( 1 H, s), 7. 84 ( 1 H， m), 8. 33 ( 1 H， s), 8. 70 (1 H, b r s), 12. 38 (1H， b r s), 1 3. 1 2 (1 H , b r s).
(製造例 279— 1) 4一 {[(2R) -2- (ジメチルアミノメチル) ピロリジ ンー 1—ィノレ] カノレポ二ノレアミノ } 一 6— （2—フノレオロー 4一二トロフエノキシ ) ピリミジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 64 ( 1 H, m), 1. 80- 1. 90 (2H， m)， 2. 14 (lH， m), 2. 40— 2. 4 8 (7H, m), 2. 65 (1H, d d， J = 10. 0, 1 3. 2Hz)， 3. 39 ( 1 H, m), 3. 82 ( 1 H， m), 3. 96 (1 H， m), 7. 41 (1H， m )， 7. 69 (1 H, d， J = 0. 8Hz), 8. 07-8. 1 3 (2H， m) , 8 . 32 ( 1 H, d， J = 0. 8Hz)， 13. 32 (1 H, b r s).
(製造例 279— 2) 4— (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一 6— {[ (2 R) -2- (ジメチノレアミノメチノレ) ピロリジン一 1一ィル] カルボニルアミ ノ} ピリミジン
E S I一 MS (m/z) : 375 [M+H] +.
(実施例 280) 3- [6- (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4ーフノレオ口 フエ二ノレ） ァセチノレ] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4ーィノレ] - 1 - メチル一 1一 [(2R) — (1一メチルピロリジン _ 2—ィル) メチル] ゥレア 'H-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 68 ( 1 H， m), 1. 76- 1. 88 (2H， m) ' 1. 97 ( 1 H, m) , 2. 41 ( 1 H， m), 2. 49 (3H， s)， 2. 77 ( 1 H， m) , 3. 02 (3H， s)， 3. 1 6-3. 28 (2H, m), 3. 50 (1H， m) , 3. 71 (2H， s), 7. 1 0-7. 40 (7H， m), 7. 49 (1H, d d， J = 2. 4, 1 1. 2Hz) ， 8. 33 (1 H, s), 8. 42 ( 1 H, b r s)， 12. 36 (l H, b r s) (製造例 280-1) 3— [6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピリ ミジン一 4一ィル] _1_メチノレー 1— [(2 R) 一 ( 1—メチルピロリジン一 2 —ィル） メチル] ゥレア
^— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 64-2. 0 8 (4H, m), 2. 38-2. 46 (2H, m), 2. 50 ( 3 H， s)， 2. 8 0 (1H, m), 3. 03 (3H， s), 3. 25 ( 1 H, m)， 3. 53 ( 1 H, m), 7. 40 ( 1 H, m)， 7. 59 ( 1 H, s)， 8. 06-8. 14 (2H, m), 8. 32 (1H， s).
(製造例 280— 2) 3 - [6— (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ) ピリ ミジン一 4—ィル] — 1一メチル一 1— [(2R) ― (1—メチルピロリジン一 2 一ィル） メチル] ゥレア
E S I -MS (m/z) : 397 [M+N a] +.
(実施例 281) 3- [6- (3—フルオロー 4一 {3— [2- (4一フルォロ フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン一 4ーィノレ] - 1 - メチル一 1— [(3 S) — 1 _メチルピロリジン一 3—ィル] ゥレア
XH-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 99 ( 1 H， m), 2. 1 3 ( 1 H, m), 2. 32— 2. 45 (2 H, m) , 2. 45 (3 H, s)， 3. 05 (1H, m), 3. 07 (3 H, s), 3. 25 ( 1 H, m) , 3. 7 2 (2H， s), 4. 10 (1H， m)， 6. 97-7. 04 (2H， m) , 7. 0 9-7. 14 (2H, m)， 7. 20— 7. 35 (3H, m) ' 7. 67 ( 1 H, s ), 8. 34-8. 39 (2H， m)， 8. 50 ( 1 H， b r s), 12. 30 ( 1
H， b r s). (製造例 28 1— 1) ベンジル N- 「2—フルオロー 4— (6— { 3—メチル —3— [ ( 3 S ) 一 1—メチルピロリジン一 3—ィル] ウレイ ド } ピリ ミジン一 4 —イノレオキシ） フエニル] カノレバメート
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 99 (1H, m), 2. 1 3 (1 H， m)， 2. 30— 2. 40 (2H， m) , 2. 44 (3H， s)， 3. 05 (1 H, m), 3. 07 (3H， s), 3. 24 ( 1 H, m) , 4. 1 3 ( 1 H, m), 5. 23 (2H， s)， 6. 86 ( 1 H, m) , 6. 90— 6. 9 5 (2H, m), 7. 20- 7. 45 (6H, m), 7. 62 ( 1 H, d, J = 0. 8Hz), 8. 14 ( 1 H, m), 8. 38 ( 1 H, d， J = 0. 8 H z ).
(実施例 282) 4- {[(3 S) _ 3—ジメチルァミノピロリジン一 1—ィノレ] カノレポニノレアミノ } —6— (3—フノレオ口一 4一 { 3 - [2— (4—フノレオロフェ 二ノレ） ァセチノレ] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリミジン
ー NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 91 (1H， m)， 2. 20 (1H， m), 2. 29 (6H， s), 2. 78 (1H， m) , 3. 2 6 (1H， m), 3. 45 (1H， m), 3. 60— 3. 80 (4H， m) , 6. 9
0-7. 05 (2H， m), 7. 09-7. 1 5 (2 H, m), 7. 20-7. 40 (3H， m), 7. 64 (1 H, d， J = 0. 8Hz)， 8. 36-8. 42 (2H , m), 8. 50 (1H， b r s ), 12. 32 (1 H, b r s).
(製造例 282— 1) ベンジル N_ (4— {6- [(3 S) 一 (3—ジメチノレ ァミノピロリジン一 1—ィルカルボニル） ァミノ] _ピリ ミジン一 4ーィルォキシ } 一 2—フノレ才ロフエ-ル） カノレバメート
XH-NMR S p e c t r u m (CDC 13) δ (p P m) ： 1. 90 (1H， m), 2. 20 ( 1 H, m), 2. 29 (6 H， s ), 2. 78 (ΙΗ' m) , 3. 2
5 (1H， m)， 3. 46 ( 1H, m), 3. 60— 3. 90 (2H, m)， 5. 2
3 (2H， s), 6. 88 ( 1H, m), 6. 92- 6. 96 (2H， m) , 7. 1
3 (1H， b r s), 7. 33- 7. 45 (5H, m)， 7. 60 ( 1 H, d, J = 0. 8 H z), 8. 17 ( 1 H, m)， 8. 37 (1 H, d, J =0. 8 H z).
(実施例 283) 3- (6- { 2—フルオロー 4一 [3— （2—。—トルィルァ セチル） チォウレイド] フエノキシ } ピリミジン一 4—ィル） 一 1一メチル一 1一
(1ーメチノレビペリジン一 4—ィル) ゥレア
XH-NMR S e c t r um (CDC 13) δ ( p m) "： 1. 20— 3. 00
( 1 7Η, m), 3. 76 (2H, m), 4. 1 9 ( 1 H， m), 7. 18— 7. 5 0 (7H, m), 7. 68 (1 H, m), 7. 87 (1H， d d， J = 2. 4， 1 1 . 6Hz)， 8. 34 (2H， m)， 12. 45 ( 1 H, m).
E S I -MS (m z) ： 566 [M+ H] +.
(実施例 284) 3— [6 - (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (4—フルォロ フエニル） ァセチノレ] チォウレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4 _ィル] — 1— メチノ 一 1一 （ 1ーメチルビペリジン一 4—ィルメチル） ゥレア
— NMR S e c t r um (CD C 13) δ ( · ρ m) ： 1. 20— 1. 80
(5Η， m)， 1. 99 (2Η, m), 2. 20— 2. 36 (3Η， m), 2. 84 —3. 00 (2Η， m), 3. 02-3. 14 (3Η， m)， 3. 22— 3. 34 ( 2Η, m)， 3. 68— 3. 80 (2H， m) , 7. 03— 7. 54 (7H, m), 7. 68-7. 80 (1H, m) , 7. 82—7. 96 ( 1 H, m), 8. 30— 8 . 43 (1 H, m), 8. 46— 8. 66 ( 1 H， m), 1 2. 34— 1 2. 56 ( 1H, m).
E S I一 MS (m/z) : 584 [M+H] +.
(製造例 284—1) 3— [6— (4ーァミノ一 2—フルォロフエノキシ) ピリ ミジン一 4ーィノレ] — 1—メチル一 1— (1ーメチルピペリジン一 4—ィルメチル ) ゥレア
E S I一 M S (m z) ： 389 [M+ H] +.
—(実施例 285) —1——（1ーェチルビペリジン一 4—ィル） —3— [6— （2— フ レオロー 4— { 3 - [2— （4一フルオロフェ-ノレ） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリ ミジンー4一ィル] 一 _
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ pmj ： 1. 10 (3Η， t , 1 = 7. 2Hz), 1. 70 (2H， m)， 1. 78 (2Η， m), 2. 05 (2 Η, m), 2. 43 (2Η, m)， 2. 88- 2. 96 ( 3 Η, m) , 3. 05 (2 Η, m), 3. 68-3. 78 (2 Η, m) , 4. 1 9 (1Η， m) ' 7. 02— 7 . 16 (2Η， m)， 7. 1 7-7. 50 (5Η， m) , 7. 60— 7. 75 ( 1 Η , m), 7. 86 ( 1 Η, d d, ] = 2. 8 , 1 1. 6 Η ζ ), 8. 29-8. 40
(1Η， m)， 8. 48 (1Η， m), 12. 30— 1 2. 50 (1Η, m) .
Ε S I一 MS (m/z) : 584 [M+H] +.
(製造例 285— 1) N- (1ーェチルビペリジン一 4一ィル） 一 N—メチルァ ミン
40 %メチルァミン一メタノール溶液 （ 1. 26 g ) にァセトニトリル （1 50m 1 )、 1ーェチルー 4—ピペリ ドン （2. Om 1 )、 酢酸 （0. 932m l ) を加え た後、 ソジゥムトリァセトキシポロハイドライド （6. 59 g) を加え、 1時間攪 拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （20m l ) を加えた後、 反応液 を減圧濃縮した。 得られた残渣にメタノール （20m l ) を加えて懸濁させた後、 固体をろ別し、 メタノール （20m l) で洗浄した。 ろ液を減圧濃縮した後、 得ら れた残渣にテトラヒドロフラン （50ml ) を加え懸濁させた。 固体をろ別し、 テ トラヒドロフラン （100m l) で洗浄した。 ろ液を減圧濃縮することにより粗生 成物の表記化合物 (3. 33 g) を淡黄色油状物として得た。
E S I -M S (m/ z ) ： 143 [M+ H] +.
(製造例 285— 2) 3— [6— （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィ /レ] 一 1一 （1—ェチノレビペリジン一4—ィ レ） 一 1ーメチノレウレ T
E S I -MS (m/ z ) ： 389 [M+H] +.
—(実施例 286) ― 1—シクロプロピル一 3— [6- (2—フルオロー 4—」3— 「2— （4—フルオロフェニル） ァセチル Ίチォゥレイ ド} フエノキシ） ピリ ミジ - 4—ィル Ί 一 1一 （1—メチルビペリジン一4—ィル） ゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ ( p m) ： 0. 8 9 (1 Η， m ), 0. 9 8 (2Η, m), 1. 0 8 (2H, m) , 1. 0 2— 1. 9 0 (2H， m )， 2. 1 2 (4H, m), 2. 3 4 ( 3H, s)， 2. 9 9 (2 H， m) , 3. 7 2
(2 H, s)， 4. 1 0 ( 1 H， m), 7. 0 0- 7. 4 2 (6 H, m), 7. 7 1 ( 1 H, s)， 7. 8 6 ( 1 H， m)， 8. 2 6 ( 1 H, s ), 8. 3 6 ( 1 H， m )， 8. 5 1 ( 1 H， b r s ), 1 2. 3 9 ( 1 H, b r s ).
E S I — M S (m/ z) : 5 9 6 [M+ H] +.
(製造例 2 8 6 - 1) 3— [6— （4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1—シクロプロピル一 1一 (1ーメチルビペリジン一 4ーィ ル） ゥレア
E S I一 M S (m/ z ) ： 4 0 1 [M+ H] +.
(実施例 2 8 7) 1—ェチル一3— [6 - (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— ( 4一フルオロフェニル） ァセチノレ] チォゥレイ ド} フエノキシ） ピリ ミジン一 4一 ィル] 一 1一 ( 1ーメチノレビペリジン一 4ーィノレ) ゥレア
XH— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 2 8 (3 Η, m ), 1. 6 0— 1. 8 8 (4Η, m)， 1. 9 8 - 2. 2 0 (2H， m) , 2. 24 — 2. 4 8 (3H， m)， 2. 9 5 (2H, m) , 3. 3 2 (2 H, m), 3. 6 4 — 3. 7 6 (2 H, m), 4. 1 6 ( 1 H， m) , 7. 00 - 7. 1 6 (2 H, m) ， 7. 1 6 - 7. 46 (5 H, m)， 7. 7 0 ( 1 H， m), 7. 8 6 ( 1 H， d d ， ] = 2. 4， 1 1. 2 H z), 8. 34 ( 1 H, m)， 8. 4 6 ( 1 H， m) , 1 2. 3 7 ( 1 H， m).
E S I -MS (m/z) : 6 0 6 [M+N a ] +.
(実施例 2 8 8)— 3 _ 「6— _( 2—フルオロー 4— { 3— _[ 2— （4一フルォロ フエ二ル）—ァセチル] チォウレイ ドにフエノキシ）—ピリミジン一 4一ィル] - 1 - メチル一1—— (テトラヒドロピラン一 4一ィル） ゥレア
'H-NMR S e c t r um (CD C 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 4 (2 H, m )， 1. 8 0 (2H, d d d, J =4. 4， 1 2. 0, 1 2. 8 H z), 2. 9 4 ( 3 H， s )， 3. 5 1 (2 H, m) ' 3. 7 1 (2H, s )， 4. 0 6 (2 H, d d ， J =4. 4， 1 1. 6H z ), 4. 4 7 ( 1 H, m), 7. 1 2 (2 H， m)， 7 . 1 8 - 7. 40 (5 H, m)， .7. 6 8 ( 1 H, s )， 7. 8 7 ( 1 H, d d， J = 2. 8， 1 1. 6 H z), 8. 3 5 ( 1 H, m)， 8. 4 7 ( 1 H, b r s ), 1 2. 3 8 ( 1 H, b r s).
E S I -MS (m/z) : 5 7 9 [M+N a] +.
—(製造例 2 8 8— 1)—3— [6 - (2—フルオロー 4 _ニトロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1ーメチル一 1一 （テトラヒドロピラン一 4—ィル） ゥレア
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 1. 6 1 (2 Η, m
)， 1. 8 1 (2H， m), 2. 9 5 (3H， s ), 3. 5 2 (2 H, m)， 4,, 0 7
(2H， d d, J = 4. 8， 1 2. OH z), 4. 4 7 ( 1 H, m) , 7. 2 0 - 7
. 5 2 (2H， m)， 7. 7 8 (1 H, s ), 8. 1 2 (2H， m) ' 8. 3 4 ( 1
H, s ).
(実施例 2 8 9) 3— [4— ( 3—フルオロー 4一 { 3 - [2— (4 - —フルォロ フェニ^ ァセチノレ] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ」 一 1ーメ チル一 1— ( 1—メチノレビペリジン一 4ーィノレ） ゥレア
XH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ ( p p m) ： 1. 6 6 (2 Η, m
)， 1. 8 0 (2H， m), 2. 1 0 (2H， m), 2. 3 0 ( 3 H, s )， 2. 8 9 (3 H, s ), 2. 9 3 (2H， m), 3. 7 2 (2H, s ), 4. 1 8 ( 1 H， m
), 6. 5 8 (1 H， d d, J = 2. 4， 6. 0H z )， 6. 9 2 (2H， d， J =
8. 8 H z ), 7. 0 9- 7. 1 4 (2 H, m) ' 7. 24- 7. 3 2 (3 H， m) ， 7. 74 (1 H, d, J = 2. 4 H z), 8. 0 9 (1 H, d， J = 6. O H z
), 8. 3 2 (1 H, m), 8. 8 0 ( 1 H， b r s ), 1 2. 3 1 ( 1 H, s ). E S I一 MS (m/z) : 569 [M+H] +.
(実施例 290) _3- [4- (3—フルオロー 4一 {3- [2— (4一フルォロ フエニル) ァセチノレ] ウレイド } フエノキシ) ピリシン一 2 _ィル] — 1一メチル
- 1 - (1ーメチノレピペリジン一 4一ィル） ゥレア
^-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 83 (4H, m ), 2. 1 5 (2H, m), 2. 34 (3 H, s), 2. 89 (3H， s), 2. 99 (2 H, m)， 3. 73 (2H， s)， 4. 20 (1H， m), 6 · 54 (1H， d d， J = 2. 2， 5. 8Hz)， 6. 87- 6. 92 (2H， m)， 7. 06-7. 12 (2 H, m)， 7. 22— 7. 28 (3 H, m), 7. 69 ( 1 H, d, J = 2 . 2H z), 8. 56 (1 H, d, J = 5. 8Hz)， 8. 15 (2H, m) , 10 . 66 (1 H, s).
E S I -MS (m/z) : 553 [M+H] +， 575 [M+N a] +.
(実施例 291) 1— （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— [ 4— (3 -フル オロー 4一 { 3 - [2 - (4—フルオロフェニノレ） ァセチノレ] チォゥレイド} フエ ノキシ） ピリジン— 2—ィル] 一 1ーメチルゥレア
:H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 83 (2H, m )， 2. 37— 2. 63 (8H， m), 2. 93 (3H， s)， 3. 42 (3H， t , J -= 6. OH z), 3. 72 (2H， s)， 6. 51 (1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6Hz), 6. 89 (2H， m), 7. 1 1 (2H， m) , 7. 29 (3 H, m )， 7. 65 (1H, d, J = 2. 4Hz)， 8. 27 ( 1 H, m), 8. 71 (1 H, b r s), 1 2. 27 (l H, b r s ).
E S I -MS (m/ z) : 557 [M+H] +.
(製造例 291— 1) ベンジル （4— {2- [3— (3—ジメチルァミノプロ ピ /レ） - 3—メチルゥレイド] ピリジン一 4—ィ /レオキシ } 一 2—フノレオロフェニ ル） 力/レバメート
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 74 (2H, m ), 2. 28 (6H, s), 2. 35 (2H, t , J = 6. OH z ), 2. 88 (3
H， s)， 3. 40 (3 H, t , J = 6. 0 H z ) , 5. 23 (2 H, s)， 6. 4
3 (1H， d d, J = 2. 4, 6. OH z), 6. 83-6. 89 (3 H, m) , 7
. 35- 7. 42 (5H， m)， 7. 61 (1H, d, J = 2. 4Hz), 8. 05 (1 H, d, J = 6. OHz), 8. 10 (1H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 496 [M+H] +， 518 [M+N a] +.
(実施例 292) 1— [4— (3—フルオロー 4— { 3 - [2— （4一フルォロ フエニル） ァセチル] ウレイド） フエノキシ） ピリジン _ 2—ィル] —3— ( 1 - メチルビペリジン一 4—ィル) ゥレア
^-NMR S p e c t r um (DM SO- d 6) δ (p pm)： 1. 38 (2H
， m), 1, 78 (2H, m)， 2. 02 (2H, m)， 2. 1 5 (3H， s)， 2.
58 (2H, m), 3. 47 (1 H, m), 3. 75 (2H， s)， 6. 55 ( l H
， d d, J = 2. 4， 5. 8Hz)， 7. 00 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz)， 7.
03 (1H， m)， 7. 17 ( 2 H， m) , 7. 29 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 1 1. 6Hz), 7. 35-7. 38 (2H， m)， 7. 86 (1H, b r s), 8.
08 (1H， d, J = 5. 8Hz), 8. 17 (1 H, m)， 9. 02 ( 1 H， s )
， 10. 73 (1H， b r s), 1 1. 1 6 ( 1 H, s).
E S I—MS (mZ z) : 539 [M+H] +.
(実施例 293) 1 - (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3— [4一 （3—フル オロー 4— { 3 - [2— （4—フルオロフェニル) ァセチル] ウレイド } フエノキ シ） ピリジン一 2—ィル] 一 1ーメチルゥレア
XH-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 77 (2Η, m ), 2. 32 (6H, b r s), 2. 37 (2H， m) , 2. 89 (3H, s)， 3. 40 (2H， m)， 3. 73 ( 2 H, s)， 6. 46 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 5 . 8Hz)， 6. 85-6. 90 (2H， m) , 7. 10 (2H, m)， 7. 27—
7. 35 (3H, m)， 7. 61 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz), 7. 99 ( 1 H， m)， 8. 06 (1H， d， J = 5. 8Hz), 8. 1 2 ( 1 H， m)， 10. 62 (1H, s).
E S I一 MS (m/z) : 541 [M+H] +.
(実施例 294) 3— 「6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (4一フルォロ フエニル） ァセチル チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] — 1一 イソプロピル一 1一 〔1ーメチルビペリジン一 4ーィノレ） ゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 0. 60— 5. 50
(21 H, m), 6. 90-7. 75 (8H， m)， 7. 85 ( 1 H， m) , 8. 3 3 ( 1 H, m)， 8. 49 ( 1 H， m) , 12. 38 ( 1 H, m).
E S I一 MS (m, z) : 598 [M+H] +.
(実施例 295) N— { 3—フルオロー 4一 [2- ( 3—メチルー 3—フエ二ノレ ウレイ ド） ピリジン一 4一イノレオキシ] フエニノレ} 一 N， 一 （4—フノレオロフェニ ノレ) マロナミ ド、
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 3. 27 (3 Η, s )， 3. 51 (2Η， s)， 6. 59 (1Η, d d， J = 2. 4， 5. 6 H z) ， 6. 96-7. 08 (3H, m), 7. 14 ( 1 H, m) , 7. 19-7. 33 ( 3H， m), 7. 34-7. 42 (1H， m) , 7. 43-7. 58 (4H， m) , 7. 66 (1 H, d， J = 2. 4H z), 7. 71 (1H， d d， J = 2. 4， 1 2. OH z), 7. 98 (1H， d， J = 5. 6Hz)， 8. 90 ( 1 H， b r s) ， 9. 40 (1 H, b r s).
E S I -M S (m/ z) : 554 [M+ N a ] + .
(製造例 295— 1) 3— [4_ (2—フルオロー 4一二トロフヱノキシ） ピリ ジン一 2—ィ /レ] — 1ーメチノレー 1一フエニノレゥレア
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 3. 31 (3 H, s ), 6. 61 (1H， d d, J = 2. 0， 5. 6Hz), 7. 10 ( 1 H, m)， 7 . 25-7. 36 (3H， m), 7. 40 (1H, m) , 7. 49 (2H, m) , 7 . 82 (1H， d， J = 2. OH z), 8. 06 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z), 8 . 1 3 (2H， m).
(製造例 295 - 2) 3_ [4— （4—アミノー 2—フルォロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィノレ] 一 1ーメチノレー 1一フエニルゥレア
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 3. 3 1 (3H， s ), 3. 75 (2H， b r s), 6 - 42— 6. 57 (3H, m)， 6. 96 ( 1 H , m), 7. 00 (1H, m), 7. 27- 7. 33 (2H， m)， 7. 36 (l H , m), 7. 47 (2H， m) , 7. 70 ( 1 H, d， J = 2. 4H z), 7. 91
(1 H， d, J = 5. 6Hz).
E S I— M S (m/ z)： 375 [M+ N a ] +.
(実施例 296) N- [4— (2—フルオロー 4一 {3— [2— (4—フルォロ フエニル） ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル〕 一 2— (1 - メチルビペリジン一 4一ィル) ァセタミ ド
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 30— 1. 5 0 (2H， m)， 1. 70- 1. 80 (2H, m) , 1. 87 ( 1 H, m)， 1. 9 6— 2, 06 (2H， m)， 2. 22-2. 32 (5H， m)， 2. 82— 2. 92
(2Hr m), 3. 73 (2H, s)， 6. 59 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6 Hz), 7. 10-7. 30 (6H， m), 7. 64 (1H， d d, J = 2. 0， 1 2. 0Hz)， 7. 79 (1 H, m), 7. 90 ( 1 H, m), 7. 94 ( 1 H， b r s)， 8. 09 (1H， d, J = 5. 6Hz), 10. 56 ( 1 H, b r s).
(製造例 296— 1) t e r t—プチノレ 4一 { [4一 （ 2—フルオロー 4一二 トロフエノキシ） ピリジン一 2—イ^^カ/レバモイノレ] メチノレ } ピぺリジン一 1—力 ノレボキシレート
2—アミノー 4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピリジン (40 Omg ) を窒素雰囲気下、 ジメチルホルムアミド （4. Om l ) に溶解させた。 室温にて 2— 「1— (t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺリジンー4一ィル] ァセテイツ ク ァシド （ 487 m g )、 トリェチルァミン （0. 335m l )、 BO P試薬 ( 1 . 06 g) を加えた。 60°Cにて 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと水で分配 した。 有機層を分離し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶出液；酢酸ェチル：ヘプタン = 1 ： 2-1 ： 1) により精製 することにより表題化合物 （ 328 m g， 43%) を淡黄色粉末として得た。 ^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 20- 1. 5 0 (2H， m), 1. 45 (9 H, s), 1. 55— 1. 75 (2H, m) , 2. 0
2 ( 1 H, m), 2 · 28-2. 30 ( 2 H, m), 2. 60— 2. 80 (2 H, m )， 4. 00-4. 20 (2H, m), 6. 71 (1H， d d， J = 2. 0， 5. 6 Hz), 7. 32 (lH， m)， 7. 88 ( 1 H, d, J = 2. OH z), 8. 01
(1H， b r s)， 8. 10-8. 16 (2H, m), 8. 20 (1H， d, J = 5 . 6H z).
(製造例 296— 2) t e r t—プチル 4一 {[4一 （4—アミノー 2—フル オロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルカルバモイル] メチル } ピぺリジン一 1—力 ルポキシレート
ES I一 MS (m/z) : 467 [M+N a] +.
(製造例 296— 3) t e r t—ブチル 4一 { [ 4— ( 2—フルオロー 4一 {
3— [2— （4一フルオロフェ -ル） ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） ピリジン 一 2—ィルカルバモイノレ] メチル } ピぺリジン一 1一力ノレボキシレート
E S I -M S (m/ z) ： 646 [M+ N a ] +.
(実施例 29.7) N- [4- (2—フルオロー 4一 {3— [2— (4一フル才ロ フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 2— ( モルホリン一 4一ィル） ァセタミ ド
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 56— 2. 6
4 (4H, m)， 3. 1 3 (2 H, s)， 3. 72 (2H， s)， 3. 76-3. 8 2 (4H, m)， 6. 63 (1H, d d， J = 2. 4， 5. 6Hz), 7. 10— 7 . 40 (6H, m), 7. 86 (1H， d, J = 2. 4Hz), 7. 9 1 ( 1 H, d d, 1 = 2. 4， 1 2. 0Hz), 8. 17 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz), 8. 4 8 (1 H, b r s)， 9. 52 (1 H, b r s)， 12. 41 ( 1 H， b r s). E S I一 MS (m/z) : 564 [M+N a] +.
(製造例 297- 1) N- [4- (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピリ ジン一2—ィル] - 2 - (モルホリン— 4—ィル) ァセタミ ド
'H-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 60-2. 6 5 (4H， m), 3. 1.4 (2H, s)， 3. 78— 3. 82 (4H, m), 6. 7 2 (1H， d d, J = 2. 4， 5. 6Hz)， 7. 32 ( 1 H, m), 7. 92 (1 H, d, J = 2. 4H z), 8. 10-8. 16 (2H， m)， 8. 26 ( 1 H, d ， J = 5. 6H z), 9. 6 1 (1H， b r s).
(製造例 297— 2) N- [4一 （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリ ジン一 2—^ Q \ —2— (モノレホリン一 4ーィ /レ） ァセタミ.ド
E S I—MS (m/z) : 369 [M+N a] +.
(実施例 298) N— [4- (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (4—フノレオ口 フエ-ル). ァセチル] チォゥレイ ド} フエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] 一 2— （ 4ーメチルピペラジン一 1一ィル） ァセタミ ド
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) : 2. 32 (3 H ， s)， 2. 44-2. 70 (8H， m) , 3. 12 (2H， s)， 3. 72 (2H ， s)， 6. 62 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6H z), 7. 10— 7. 40 ( 6H, m), 7. 87 (1H, d, J = 2. 4H z), 7. 91 (1 H, d d， J = 2. 4, 1 2. OH z), 8. 17 (1H， d, J = 5. 6H z), 8. 48 ( 1 H ， b r s), 9. 57 (1H， b r s), 12. 41 ( 1 H， b r s).
E S I— M S (m/ z) : 555 [M+ H] +.
—(製造例 298— 1) —N— 「4一 （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル Ί 一 2— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル) ァセタミ ド
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 33 (3H， s), 2. 40- 2. 80 (8 H, m), 3. 14 (2H, s), 6. 72 (1 H， d d, J = 2. 4, 5. 6H z), 7. 32 (1H， m), 7. 93 (1H， d， J =2. 4Hz), 8. 1 9— 8. 17 (2H, m), 8. 27 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz), 9. 66 ( 1 H, b r s).
(製造例 298— 2) N— [4一 （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] _2— （4ーメチルビペラジン一 1一ィル） ァセタミ ド
E S I -MS (m/ z) ： 382 [M+N a ] +.
(実施例 299) 4—メチルビペラジン一 1 _カルボキシリック ァシド [4 一 （3—フルオロー 4— { 3 - [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル] チォゥ レイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミド
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 32 (3 H, s ), 2. 44 (4H， m), 3. 52 (4H, m), 3. 72 ( 2 H, s)， 6. 57 ( 1 H, d d， J = 2. 0, 5. 6 H z), 6. 92 (2H， d， J = 9. 2H z )， 7. 10 (2H， m)， 7. 28 (2H， m), 7. 3 1 ( 1 H， d， J = 2. OH z), 7. 69 (1 H, d， J = 2. OH z), 8. 08 ( 1 H， d， J = 5. 6Hz)， 8. 33 ( 1 H, m)， 8. 65 ( 1 H, b r s), 1 2. 29 (1H， s).
E S I -Ms : 541 [M+H] +, 563 [M+N a] +.
(製造例 299— 1) ベンジル （2—フルオロー 4— {2- [(4ーメチルビ ペラジン一 1 _カルボニル) ァミノ] ピリジン一 4ーィルォキシ } フエニル） カル バメート
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 2. 31 (3Η, s )， 2. 42 (4H， m), 3. 5 1 (4H， m), 5. 23 (2H, s)， 6. 52 (1H， d d, J = 2. 0， 5. 8Hz)， 6. 85— 6. 95 (3H， m), 7. 5003701
34-7. 44 (6H， m) , 7. 63 (1 H, d, J = 2. OH z), 8. 04 ( 1H， d, J = 2. OH z ), 8. 13 (1H， b r s).
E S I一 M s : 480 [M+H] +, 502 [M+N a ] +.
(実施例 300) 3 - [4一 [2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4ーフノレオ口 フエニル） ァセチル] チォゥレイ ド} フエノキシ] ピリジン一 2—ィル， 一 1ーメ チノレー 1一フエニノ
fi— NMR S p e c t r um (CDC 1 δ (p pm) ： 3. 31 (3 H, s ), 3. 72 (2H， s)， 6. 52 (l H, d d， J = 2. 4， 6. 0Hz), 7 . 03 (1 H, b r s), 7. 10-7. 33 (7H， m), 7. 38 (2H, m) ， 7. 48 (2H， m), 7. 75 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz)， 7. 91 (l H ， d d, J = 2. 4, 1 1. 6Hz)， 7. 97 (1H, d, J = 6. 0Hz), 8 . 57 (1H, b r s), 12. 41 (1H, b r s).
E S I—MS (m/z) : 548 [M+H] +.
(実施例 301) 1 - (1一ァセチルビペリジン一 4一ィル） 一3— [4— (2 ーフノレオロー 4— { 3 - [2— (4—フルオロフェニル) ァセチノレ] チォゥレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1ーメチルゥレア
^-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 10— 1. 90 (4H, m), 2. 12 (3H， s), 2. 59 (1H， m), 2. 87 (3H， m ), 3. 1 6 (1 H, m), 3. 72 (2H， s)， 3. 89 ( 1 H, m)， 4. 46 (1 H, m), 4. 76 ( 1 H, m)， 6. 57 (l H, d d， J = 2. 4， 5. 6 Hz), 7. 08- 7. 40 (7H, m), 7. 67 (l H, d, J = 2. 4H z) ， 7. 9 1 (1H， d d, J = 2. 4， 1 1. 2Hz), 8. 07 ( 1 H， d， J =5. 6H z), 8. 60 (1 H, b r s), 12. 42 (1H， b r s).
E S I—MS (m/z) : 61 9 [M+N a] +.
一 (製造例 301— 1) —1— (1—ァセチルビペリジン一 4一ィル) 一 3— 「4一
(2—フ /レオロー 4一-トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィ レ] ― 1—メチノレウレ T
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 44— 1. 82 (4H, m), 2. 1 2 (3 H, s)， 2. 59 (1H， m), 2. 89 (3 H, s) ， 3. 1 6 (1 H, m), 3. 89 (1 H, m), 4. 44 ( 1 H, m), 4. 76 (1H， m), 6. 67 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6Hz)， 7. 1 6-7.
44 (2 H, m), 7. 75 ( 1 H, d, J = 2. 4H z), 8. 02-8. 26 ( 3H， m).
(製造例 301—2) 1— (1—ァセチルビペリジン一 4一^ fル） ー3— [4一 (4一アミノー 2—フノレオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] 一 1—メチノレウレ T
— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 30— 1. 90 (4H， m), 2. 1 1 (3H， s)， 2. 59 ( 1 H, m) , 2. 86 (3 H, m ), 3. 16 (1H， m), 3. 76 (2H， b r s), 3. 89 (l H, m) , 4. 46 ( 1 H, m)， 4. 75 (1 H, m), 6. 50— 6. 60 (3 H, m) , 6. 96 (1 H, m)， 7. 23 (1 H, m) , 7. 62 ( 1 H, m)， 8. 02 (l H
， d， J = 5. 6H z).
E S I一 MS (m/z) : 424 [M+N a] +.
(実施例 302) 3- [6- [2—フルオロー 4— { 3 - [2 - (4一フルォロ フエ二ノレ） ァセチ /レ] チォゥレイド} フエノキシ] ピリミジン一 4ーィノレ] - 1 - (4ーメ トキシフエニル) 一 1ーメチルゥレア
'H-NMR S p e c t r um (CD C 13) δ (ρ pm) ： 3. 31 (3Η， s
)， 3. 71 (2Η, s)， 3. 85 (3H， s ), 6. 99 ( 2 H， m)， 7. 1 2 (2H, m), 7. 18-7. 40 (7H， m) , 7. 74 ( 1 H， s)， 7. 85 (1H， d d， J = 2. 4， 1 1. 2H z), 8. 24 ( 1 H, s)， 8. 5 1 (1 H, b r s), 12. 38 ( 1 H, b r s).
ES I— MS (m/z) : 601 [M+N a] +. (製造例 302— 1)— 3— [6 - (2-フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] — 1— (4—メ トキシフエニル) 一 1—メチルゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ p m) ： 3. 33 (3 Η, s )， 3. 86 (3Η, s ), 7. 01 (2H, m) ' 7. 19 ( 1 H, b r s ), 7.
20- 7. 37 (2H, m), 7. 41 (1H， m)， 7. 84 ( 1 H， s), 8. 1 1 (2H, m), 8. 23 (1H， s).
E S I一 MS (m/z) : 436 [M+N a] +.
(製造例 302— 2) 3— [6- (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリ ミジン一 4一ィル] - 1 - (4—メ トキシフエニル) 一 1—メチルゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 3. 30 (3 Η, s )' 3. 73 (2Η， b r s ), 3. 85 (3 H, s), 6. 48 (2H, m)， 6. 90-7. 02 (3H， m), 7. 09 (1 H, m)， 7. 18— 7. 30 (2 H, m), 7. 66 ( 1 H, m) ' 8. 27 (1H， m). '
E S I一 M S (m/ z ) : 406 [M+ N a ] +.
(実施例 303) 1 - (4ージメチルァミノフエニル) 一 3— [6 - (2—フノレ オロー 4一 { 3 - [2 - (4一フルオロフェニノレ） ァセチル] チォウレイド } フエ ノキシ） ピリミジン一 4一ィル] 一 1ーメチルゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ ρ m) ： 3. 00 (6 Η, s )' 3. 29 (3Η， s), 3. 71 (2Η, s), 6. 74 (2Η, d， J = 8. 8Hz)， 7. 00-7. 1 8 (4H， m) , 7. 19— 7. 36 (5H， m)， 7 . 75 (1 H, m)， 7. 85 (1H, d d, J = 2. 4, 1 1. 2Hz), 8. 2
3 (1H， m), 8. 54 ( 1 H, b r s), 1 2. 38 (l H, b r s ).
E S I—MS (m/z) : 6 14 [M+N a] +.
(製造例 303— 1) 3- [6- (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ) ピリ ミジン一 4—ィル] — 1 (4—ジメチルァミノフエニル） 一 1—メチルゥレア
H-NMR S e c t r um (CD C 13) δ (p pm) ： 3. 01 (6 H, s 1
)， 3. 31 (3H, s), 6. 75 (2H, m) , 7. 14 (2H， m), 7. 28 (1 H, m), 7. 41 (1H， m)， 7. 85 (l H, s)， 8. 10 (2H, m
)， 8. 22 ( 1 H, s).
(製造例 303— 2) 3 - [6 - (4ーァミノ一 2—フノレオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィノレ] — 1一— (4ージメチレアミノフエ二/レ） 一 1一.
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 3. 00 (6 Η, s ), 3. 29 (3Η， s), 3. 73 (2Η， b r s)， 6. 45 (1 Η, m) , 6. 50 (1 Η, d d， J = 2. 8， 12. OH ζ), 6. 74 (2H， m)， 6. 97 (1H， m), 7. 1 3 (2H， m), 7. 1 9 ( 1 H, b r s)， 7. 67 (1 H , m)， 8. 27 (1 H， m) .
E S I一 MS (m/z) : 41 9 [M+N a ] +.
一 (実施例 304) —1— (2—シァノエチル） 一 3— {4- [2—フルオロー 4—
(3—フエニルァセチルチオゥレイ ド） フエノキシ] 'ピリジン一 2—ィル }—一 1一
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ ρ m) ： 2. 67 (2Η, t ， J = 6. 4H z), 3. 20 (3H， s)， 3. 66 (2H, t, J = 6. 4Hz ), 3. 75 (2H， s)， 6. 56 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 5. 6Hz), 7 . 10-7. 58 (8 H, m), 7. 65 (1H， m), 7. 91 (1 H, d d， J =2. 4， 1 2. 0Hz)， 8. 08 (1H， d， J = 5. 6 H z), 8. 54 ( 1 H, b r s), 12. 46 (l H, m) .
E S I—MS (m/ z) : 507 [M+H] +.
(製造例 304-1) — 3_ [4— (2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ）—ピリ ジン一 2—ィル] —1— (2—シァノエチル） 一
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 2. 67 (2 Η, t ， J = 6. 4Hz)， 3. 22 (3 H, s)， 3. 66 (2H， t， J = 6. 4H z )， 6. 66 (1H， d d， J = 2. 0， 5. 6 H z), 7. 20— 7. 40 (2H , m), 7. 72 (1 H, d， J = 2. OH z), 8. 07-8. 1 9 (3H， m)
(製造例 304-2) 3- [4一 (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリ ジン一 2—ィル] — 1— (2—シァノエチル) — 1ーメチルゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ ρ m) ： 2. 67 (2Η， t ， J = 6. 4Hz), 3. 19 (3 H, s)， 3. 66 ( 2 H, t， J = 6. 4H z ), 3. 76 (2 H, b r s)， 6. 46 ( 1 H, m) ' 6. 52 (2H, m), 6. 96 (1 H, m), 7. 26 (1H， m) ' 7. 60 ( 1 H, b r s)， 8. 03 ( 1H, d， J = 6. 0Hz).
(実施例 305) 4—ァセチルビペラジン一 1一カルボキシリ ック ァシド { 4— —フルオロー 4一 (3—フエニノレアセチノレチォゥレイ ド) フエノキシ Ί ピ リジン一 2—ィル } アミ ド
JH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 2. 1 3 (3 H' s
), 3. 44-3. 65 (6H, m), 3. 69 (2H， m), 3. 75 (2H, s
)， 6. 56 (1 H, m) ， . 1 0-7. 50 (8H, m), 7. 61 (1 H， b r s )， 7. 90 (1 H, d d, J = 2. 4, 1 1. 6 Hz), 8. 06 (1 H， d
， J = 5. 6Hz)， 8. 54 (1H, b r s)， 12. 45 (1 H, b r s).
E S I -MS (m/z) : 573 [M+N a]
(製造例 305— 1)— 4—ァセチルビペラジン一 1—カルボキシリ ック ァシド
[4— (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド 'H-NMR S p e c t r um (CD C 13) δ (ρ m) ： 2. 1 3 (3Η, s ), 3. 43-3. 60 (6H， m) , 3. 68 (2H, m), 3. 76 (2H， b r s)， 6. 45 (1H， d d， J = 2. 4， 8. 8Hz), 6. 48-6. 54 ( 2H， m)， 6. 98 ( 1 H， m) ' 7. 34 ( 1 H, b r s)， 7. 57 ( 1 H, b r s)， 8. 02 (1H, d, J = 6. OH z).
—(実施例 306)— N_「4— _( 2—フルオロー 4— { 3 - [2— （4一フルォロ フエニル） ァセチル Ίチォウレイド } フエノキシ) ピリジン一 2—ィノレ] ー2— （ 4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） ァセタミ ド
Η— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 60- 1. 75 (2H， m), 1. 90-2. 00 (2H, m) , 2. 35— 2. 45 (2H, m), 2. 80- 2. 90 (2H, m)， 3. 1 1 (2H， s)， 3. 72 (2H, s)， 3. 78 (1 H, m), 6. 62 (1H, d d, J = 2. 4, 5. 6Hz), 7. 10-7. 40 (6 H, m), 7. 86 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz), 7. 9 1 (1H， d d, J = 2. 4， 12. 0Hz), 8. 17 (1H, d， J = 5. 6 Hz), 8. 47 ( 1 H, b r s ), 9. 62 ( 1 H， b r s), 12. 41 (l H , b r s).
E S I -MS (m/z) : 578 [M+N a] +.
(製造例 306- 1) N- [4- (2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] 一 2— （4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） ァセタミ ド ^— NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 65— 1, 8
0 (2H， m)， 1. 90-2. 10 (2H, m), 2. 30-2. 45 (2H, m )， 2. 80-2. 90 (2 H, m)， 3. 1 2 (2H， s), 3. 79 (2 H, s )， 6. 72 (1H， d d, J = 2. 4， 5. 6H z), 7. 32 (lH， m)， 7 . 92 (1 H, d， J = 2. 4Hz)， 8. 09-8. 16 (2H, m)， 8. 26
(1H， d， J = 5. 6Hz)， 9. 70 ( 1 H, b r s).
(製造例 306— 2) N— [4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] —2— (4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル) ァセタミ ド E S I一 MS. (m/z) : 383 [M+N a] +.
(実施例 307) N- [4一 （2—フルォロ _4一 {3— [2— (4一フル才ロ フエニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 2— (
1ーメチノレピペリジン一 4一ィル） ァセタミ ド
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ ρπα) ： 1. 28- 1. 4 0 (2H， m)， 1. 70- 1. 80 (2H， m), 1. 86 ( 1 H， m)， 1. 9 0-2. 00 (2H, m)， 2. 20— 2. 30 (5H, m)， 2. 78-2. 88 (2H， m), 3. 72 (2H, s), 6. 61 ( 1 H， d d， J = 2. 4, 5. 6 Hz), 7. 10-7. 40 (6H, m) , 7. 83 ( 1 H， d， J = 2. 4H z) , 7. 91 (1 H, d d, J = 2. 4, 12. OHz), 7. 94 (l H, b r s
)， 8. 1 1 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz)， 8. 52 ( 1 H， b r s), 12. 4 2 (1 H, b r s).
E S I一 M S (m/ z) ： 554 [M+ H] +.
(製造例 307-1) t e r t—ブチル 4一 { [ 4— (2 -フルォロ一 4一 { 3— [2— （4—フルオロフェニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリ ジン一 2—ィノレカノレバモイノレ] メチノレ） ピペリジン一 1一力ノレボキシレート XH-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 10— 1. 3 0 (2H, m), 1. 45 (9H， s), 1. 70— i. 80 (2H, m), 2. 0 2 ( 1 H, m), 2. 25-2. 30 (2H， m)， 2. 60— 2. 80 (2 H, m )， 3. 72 (2H， s), 4. 00— 4. 20 (2H, m), 6. 61 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6 Hz), 7. 10-7. 40 (6H, m) , 7. 82 ( 1 H , d， J = 2. 4Hz), 7. 91 (1H， d d, J = 2. 4， 12. OHz), 8 . 02 (1H， b r s), 8. 1 1 (1H， d, J = 5. 6 H z), 8. 49 ( 1 H ， b r s), 1 2. 42 ( 1 H, b r s).
(実施例 308) 2— {[4- (2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1—ィル
] 力ルポニルァミノ } 一 4— (2—フルォロ _4一 { 3 - [2— (フエニル） ァセ チル] チォゥ.レイド } フエノキシ） ピリジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 50— 2. 6 0 (6H， m)， 3. 50-3. 56 (4H， m)， 3. 62-3. 68 (2H， m ), 3. 75 (2H, s), 6. 55 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 5. 6Hz), 7
. 1 6-7. 50 (8H， m), 7. 63 (1 H, d， J = 2. 4Hz), 7. 90 (1H， d d， J = 2. 4， 1 1. 6Hz)， 8. 05 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z)， 8. 5 1 (1H， b r s)， 1 2. 44 ( 1 H， b r s).
E S I一 MS (m/z) : 575 [M + N a] +.
(製造例 308— 1) 2- {[4- (2—ヒ ドロキシェチノレ) ピぺラジン一 1― ィノレ] カノレポニルァミノ } -4- (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジ 一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 40— 2. 7 0 (6H， m)， 3. 40-3. 60 (4H， m), 3. 66 ( 2 H， t， J = 5. 6Hz)， 6. 65 (1 H, d d, J = 2. 4, 5. 6H z), 7. 26— 7. 35 (2H, m), 7. 70 (1 H, d, J = 2. 4Hz), 8. 00-8. 1 6 (3 H , m).
(製造例 308— 2) 4— （4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一2— {[
4一 （2—ヒドロキシェチル） ピぺラジン一 1一ィル] 力ルポニルァミノ } ピリジ ン
E S I -MS (m/z) : 398 [M+N a] +.
(実施例 309) 2— {[4一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1— ィル] カルボニルァミノ） —4— (2—フルオロー 4— { 3 - [2— （フエニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン
H— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 26 (6 H, s)， 2. 40— 2. 56 (8H， m)， 3. 48— 3. 56 (4H， m)， 3. 7
5 (2H， s)， 6. 54 (1H， d d， J = 2. 4， 5. 6Hz)， 7. 10— 7 . 50 (8H, m), 7. 64 (l H, d， J = 2. 4Hz), 7. 89 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 1 1. 6Hz)， 8. 05 ( 1 H， d， J = 5. 6H z), 8. 4 8 (1H， b r s), 1 2. 44 ( 1 H, b r s).
E S I -M S (m/ z) : 580 [M+ H] +.
—(製造例 309— 1) 2— {[4— (2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1ーィ /レ] カノレボニノレアミノ } - 4 - (2—フノレオ口一 4一二トロフエノキシ） ピ リジン
XH-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 25 (6 H, s)， 2. 40-2. 55 (8H, m) , 3. 45— 3. 5.5 (4H， m) , 6. 6 4 (1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6Hz)， 7. 26— 7. 40 (2H， m), 7
. 71 (1H， d, J = 2. 4Hz), 8. 05-8. 16 (3H, m) ·
(製造例 309— 2) 4— （4一アミノー 2—フノレオロフエノキシ） 一 2— {[ 4一 (2—ジメチルアミノエチル) ピぺラジン一 1—ィル] カルポニルアミノレピ リジン
E S I— M S ( / z) ： 403 [M+ H] +.
(実施例 310) N- [4一 （2—フルォロ一 4一 { 3 - [2— （4—フルォロ フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 2— ( 4ージメチルアミノビペリジン一 1一ィル） ァセタミ ド
aH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 50— 1. 7 0 (2H， m), 1. 78- 1. 86 (2H， m)， 2. 10— 2. 28 (3H, m ), 2. 29 (6H， s)， 2. 90-2. 98 (2H， m) ' 3. 09 ( 2 H， s )， 3. 72 (2H， s)， 6. 62 (1H， d d， J = 2. 4， 5. 6 H z), 7 . 10— 7. 40 (6H， m)， 7. 86 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz)， 7. 90 (1H， d d, J = 2. 4， 12. 0Hz)， 8. 16 (1H， d， J = 5. 6 H z)， 8. 48 (1 H, m)， 9. 60 (1H， b r s)， 1 2. 40 ( 1 H, b r s). ,
E S I一 MS. (m/z) : 583 [M+H] +.
(製造例 310— 1) N— [4— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] 一 2— （4—ジメチルアミノビペリジン一 1一ィル） ァセタミ ド XH-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 50— 1. 9
0 (4H， m), 2. 10-2. 28 (3H, m), 2. 30 (6H， s), 2. 9 0-3. 00 (2H， m)， 3. 11 (2H， s), 6. 72 (1H, d d, J = 2 . 4, 5. 6Hz), 7. 30 (1 H, m)， 7. 93 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz )， 8. 10-8. 14 (2H， m), 8. 26 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z), 9 . 70 (1 H, b r s ).
(製造例 3 10— 2) — N— [4— （4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] 一 2— （4—ジメチルァミノピノ 11ジン-ー 1一ィル） ァセタミ ド
E S I一 M S (mノ z )： 388 [M+ H] +.
(実施例 31 1) 2— {[4一 (ジメチノレアミノ f メチル) ピペリジン一 1ーィル
] カノレポニノレアミノ } —4一 (2—フルオロー 4- - {3- [2— （フエニル） ァセ チル] チォゥレイ ド} フエノキシ) ピリジン
XH-NMR S e c t r um (CDC 13) δ ( p m)： 1. 10— 1. 2
0 (2Η， m)， 1. 65 ( 1 Η， m), 1. 75— 1. 85 (2Η， m), 2. 1
0-2. 1 5 (2Η, m), 2. 20 (6 H, s)， 2. 80-2. 95 (2 H, m
)， 3. 74 (2H, s), 4. 00-4. 10 (2H, m), 6. 53 (1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6Hz), 7. 17 ( 1 H， m), 7. 20-7. 50 (7H
， m), 7. 64 (1 H， d, J = 2. 4Hz), 7. 89 (1H， d d, J = 2.
4, 12. OH z), 8. 05 ( 1 H， d, J = 5. 6Hz), 8. 53 ( 1 H, b r s), 12. 44 ( 1 H, b r s ).
E S I—MS (m/ z) : 565 [M+H] +.
(製造例 31 1— 1) 2— {[4- (ジメチルアミノメチル) ピぺリジン一 1— ィル] 力ルポニルァミノ } —4一 （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジ ン
^-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm)： 1. 10— 1. 3 0 (2H， m)， 1. 60— 1. 90 (3H， m)， 2. 10-2. 20 (2H， m )， 2. 21 (6H， s)， 2. 80— 3. 00 (2H， m), 4. 00— 4. 20
(2H， m), 6. 64 ( 1 H， d d， J = 2. 4, 5. 6Hz), 7. 26-7. 3701
4 0 (2H， m), 7. 7 2 ( 1 H, d, J = 2. 4H z)， 8. 0 0 - 8. 2 0 ( 3 H， m).
(製造例 3 1 1 - 2) 4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一2— {[ 4 - (ジメチルァミノメチル) ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジ
E S I一 M S (m/ z ) ： 3 8 8 [M+ H] +.
(実施例 3 1 2) 3— [6— （2—フルオロー 4— { 3 - [2— (4一フルォロ フエニル） ァセチル] チォゥレイド} フエノキ'シ） ピリミジン一 4一^ fル] 一 1— メチル _ 1一 [(3 R) — 1—メチルビペリジン一 3—ィル] ゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 5 0— 1. 8 5
(4H, m), 2. 0 0 ( 1 H, m), 2. 1 6 (1 H, m)， 2. 3 1 (3 H， s )， 2. 74 ( 1 H, m), 2. 8 2 ( 1 H, m), 2. 9 6 ( 3 H， s)， 3. 7 2
(2H， s)， 4. 1 0 ( 1 H, m), 7. 0 6 - 7. 1 6 ( 3 H, m) ' 7. 1 7 - 7. 3 2 (3 H, m), 7. 3 5 ( 1 H, m) , 7. 6 9 ( 1 H， s ), 7. 8 5 ( 1 H, d d， J = 2. 4, 1 1. 2H z), 8. 3 3 ( 1 H， s)， 8. 6 2 (1
H, b r s)， 1 2. 3 9 ( 1 H, b r s).
E S I一 MS (m/z ) : 5 9 2 [M+N a] +.
(製造例 3 1 2 - 1 ) 3— [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリ ミジン一 4一ィル] — 1—メチル一 1一 [(3 R) — 1—メチルビペリジン一 3— ィル] ゥレア
'H-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 4 3— 1. 8 4
(4Η， m)， 1. 9 7 (1 Η, m), 2. 1 1 ( 1 H， m)， 2. 3 0 (3 H, s )， 2. 74 ( 1 H, m), 2. 8 1 (1 H, d d， J = 3. 6， 1 0. 8 H z)， 2. 94 (3H, s ), 3. 7 3 (2H， b r s), 4. 0 0 -4. 1 0 ( 1 H， m ), 6. 4 5 ( 1 H， d d, J = 2. 8, 8. 4H z), 6. 5 0 ( 1 H, m) , 6
. 9 7 (1 H， m), 7. 2 2 - 7. 2 7 ( 1 H， m), 7. 6 1 ( 1 H， s ), 8 36 (1 H， s).
(実施例 313) — 3— 「6— （4一— {3— [2- (4一クロ口フエ二ノレ） ァセチ ル] チォゥレイド} —2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル， 一 1ーメ チル一 1 _ ( 1ーメチノレビペリジン一 4一ィル) ゥレア
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 69 (2H, m) , 1. 83 (2Η, m)， 2. 14 (2Η, m) , 2. 32 (3H， s)， 2. 85 一 3. 04 (5H， m), 3. 71 (2H, s)， 4. 21 ( 1 H, m)， 7. 18 -7. 31 (3H, m), 7. 36 (2H, m) , 7. 37— 7. 44 (2H, m) , 7. 68 (1H， m), 7. 86 ( 1 H, d d， J = 2. 8， 1 1. 6H z)， 8 . 34 (1 H, m), 8. 55 (1H， m)， 12. 36 (1 H, b r s).
E S I一 MS (m/ z) : 586 [M+H] +.
(実施例 314) 1 - (1一ァセチルビペリジン一 4一^ fル） 一 3— [6— (2 一フルォロ一 4— { 3 - [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレイド } フエノキシ） ピリミジン一 4一イスレ] 一 1ーメチルゥレア
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 50— 1. 68 (2Η， m), 1. 69- 1. 85 (2Η， m)， 2. 13 ( 3 H, s)， 2. 62 (1H, m)， 2. 90 (3H， m)， 3. 1 9 (1H， m) ' 3. 72 (2H， s
)， 3. 92 (1H, m), 4. 48 (1H, m) , 4. 79 ( 1 H, m) , 7. 1 2 (2H， m), 7. 18-7. 32 (3H, m) , 7. 34— 7. 40 (2H, m)
， 7. 70 (1H, m), 7. 87 (1H， d d, J = 2. 4， 1 1. 6 H z), 8
. 35 (1H, s)， 8. 60 (1H， b r s), 12. 40 (1H， b r s).
E S I -MS (m/z) : 620 [M+N a] +.
(実施例 315) 4- (2—ジメチルアミノアセチル） ピぺラジンー 1一カルボ キシリック ァシド (4- [2—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチルチオゥ レイド） フエノキシ] ピリジン一 2 ^レ} アミ ド
aH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ pm) ： 2. 28 (6 Η, s )， 3. 1 3 (2 H， s)， 3. 4 4 - 3. 6 0 (4H， m)， 3. 6 2— 3. 7 0 (4 H, m), 3. 7 5 (2 H, s ), 6. 5 6 ( 1 H, m)， 7. 0 0— 7. 5 2 (8 H, m), 7. 6 2 (1 H, s)， 7. 9 0 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 1 1.
6 H z ), 8. 0 6 (1 H, m), 8. 5 9 ( 1 H, m), 1 2. 4 6 ( 1 H， b r s ).
E S I一 MS (m/ z ) : 5 9 4 [M+H] +.
(製造例 3 1 5 - 1) 4— ( 2—ジメチルァミノァセチル） ピぺラジン一 1—力 ルポキシリック ァシド [4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピリ.ジ ン一 2 _ィル] アミ ド
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 2 8 (6 H, s ) ,
3. 1 3 (2H, s ) , 3. 5 9 (4 H, m) , 3. 6 8 (4H， m)， 6. 6 5 ( 1 H, d d， J = 2. 0， 5. 6 H z), 7. 2 8— 7. 3 5 ( 1 H, m), 7. 3 8 (1 H, m), 7. 7 0 ( 1 H, d, J = 2. 0H z ), 8. 0 6— 8. 1 9 (3 H, m ).
(実施例 3 1 6) 3— [6— （4— { 3— [2— (3—クロロフエニル) ァセチ ノレ] チォゥレイ ド} 一 2—フノレオロフエノキシ） ピリ ミジン _ 4一ィル] 一 1ーメ チルー 1一 ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル) ゥレア
— NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p pm) ： 1. 5 8— 1. 7 4 (2H， m)， 1. 8 1 (2 H, m), 2. 1 1 (2H, m) , 2. 3 0 (3 H, s )， 2. 8 6 - 3. 0 0 (5 H， m), 3. 8 8 (2 H， s)， 4. 1 9 ( 1 H, m
), 7. 2 1 ( 1 H， m)， 7. 3 0- 7. 4 2 (5 H， m) ' 7. 4 9 ( 1 H， m ), 7. 6 8 ( l H， m)， 7. 9 2 (1 H, d d， J = 2. 4， 1 1. 6 H z ), 8. 34 ( 1 H， s)， 8. 6 0 ( 1 H， b r s)， 1 2. 3 7 ( 1 H, b r s ). E S I —MS (m/z) : 6 0 8 [M+N a] +.
—(実施例 3 1 7) — 3— 「6— （4一 { 3— [2— （2—クロ口フエニル） ァセチ ル] チォウレイドし _ 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィルっ ー 1ーメ チルー 1一 ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル) ゥレア
一 NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 1. 1 0 - 2. 2 5 (6 H, m), 2. 3 4 (3 H， b r s ), 2. 9 3 (3 H， s )， 3. 0 0 (2 H ， m), 3. 7 1 (2H， s)， 4. 2 3 ( 1 H, m), 7. 0 8— 7. 4 9 (7H ， m), 7. 6 9 ( 1 H, m), 7. 8 6 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 1 1. 2H z ), 8. 3 5 (1 H， m), 8. 5 6 (1 H， b r s), 1 2. 3 6 ( 1 H， b r s ).
E S I一 M S (mZ z ) : 6 0 8 [M+ N a ] +.
(実施例 3 1 8) 4 - { 2—フルオロー 4一 [3 - (2—フエ二ルァセチル） チ ォゥレイ ド] フエノキシ } — 2— ({ 4 _ [(2—ヒ ドロキシェチル） ーメチルーァ ミノ] ピぺリジン一 1—ィル } カノレボニノレアミノ） ピリジン
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 40- 1. 8 5 (4H， m), 2. 2 6 (3 H， s)， 2. 5 5— 2. 7 0 (3 H， m), 2. 8 5 (2H， m), 3. 5 6 (2 H, m), 3. 7 5 (2H, s)， 4. 1 0- 4. 2 0 (2 H, m)， 6. 5 4 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 5. 6 H z), 7. 1 0— 7 . 5 0 (8 H, m), 7. 6 3 ( 1 H， d, J = 2. 4H z), 7. 9 0 (1 H， d d, J = 2. 4， 1 2. OH z), 8. 0 5 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z)， 8. 5 0 (1 H, b r s ), 1 2. 44 ( 1 H, b r s ).
E S I一 MS (m/z ) : 5 8 1 [M+H] +.
(製造例 3 1 8— 1 ) 4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） 一 2— ({ 4 - [(2—ヒ ドロキシェチル） ーメチルーァミノ] ピぺリジン一 1ーィル } カル ボニノレァミノ） ピリジン
ー NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 4 0— 1. 6 0 (2H, m)， 1. 7 0- 1. 9 0 (2H， m), 2. 2 7 ( 3H, s ), 2. 6 0 - 2. 7 0 (3 H, m)， 2. 8 0- 2. 9 0 ( 2 H, m), .3. 5 5— 3. 5 9 (2H， m), 4. 0 0— 4. 2 0 (2H, m) , 6. 6 4 ( 1 H， d d， J = 2. 4， 5. 6 H z ), 7. 20 - 7. 40 (2H, m) , 7. 7 1 (1 H, d, J = 2 . 4H z), 8. 0 5 - 8. 1 6 (3 H, m).
(製造例 3 1 8— 2) 4 - (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ) 一 2— ({
4一 [(2—ヒ ドロキシェチル） 一メチル一ァミノ] ピペリジン一 1ーィル } カル ボュノレアミノ） ピリジン
E S I— M S (m/ z ) ： 4 04 [M+ H] +.
(実施例 3 1 9) 4— { 2—フルオロー 4 _[3— (2—フエ二ルァセチル） チ ォゥレイ ド]フエノキシ } - 2 - ({4 - [(3 R) — 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1—ィル] ピぺリジン一 1ーィル } カルボニルァミノ） ピリジン
JH-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ ρ m) ： 1. 4 0— 2. 0
0 (5 Η, m), 2. 1 0- 2. 4 0 (3Η， m) , 2. 6 0 ( 1 Η, m)， 2. 7 6 ( 1 Η, m), 2. 90— 3. 0 5 (3Η， m)， 3. 74 (2Η， s)， 3. 9 0-4. 1 0 (2 Η， m)， 4. 34 ( 1 Η， m), 6. 5 4 ( 1 Η, d d, ] = 2 . 4， 5. 6 H z), 7. 1 0 - 7. 5 0 (8Η, m), 7. 6 2 ( 1 Η， d， J = 2. 4H z), 7. 8 9 ( 1 H, d d, J =2. 4， 1 2. O H z), 8. 0 5 ( 1
H, d, J = 5. 6 H z)， 8. 5 3 ( 1 H, b r s ), 1 2. 44 (l H, b r s ).
E S I —MS (m/z ) : 5 9 3 [M+H] +.
(製造例 3 1 9 - 1) 2— ({ 4_ [(3 R) — 3—ヒドロキシピロリジン一 1— ィル] ピぺリジン一 1ーィル } カルボニルァミノ） 一4一 （2—フルオロー 4一二 トロフエノキシ） ピリジン
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p p m) ： 1. 3 5— 1. 5
5 (2 Η, Ι )， 1. 7 0— 1. 9 5 (3 Η, m) , 2. 1 0- 2. 40 (3 Η, m )， 2. 6 0 ( 1 Η, m), 2. 7 6 ( 1 Η， m) , 2. 9 0 - 3. 1 0 (3 Η, m )， 3. 9 9 ( 1 Η， m), 4. 2 0 ( 1 Η， m)， 4. 3 6 ( 1 Η， m)， 6. 6 4 ( 1 Η， d d， J = 2. 4, 5. 6 Η ζ), 7. 2 0— 7. 4 0 (2 Η, m)， 7. 70 (1 H, d, ] = 2. 4H z), 8. 05-8. 15 (3 H, m) ·
(製造例 31 9— 2) _4- (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一 2— （{
4一 [(3 R) 一 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1—ィノレ] ピぺリジン一 1一イノレ} カノレポニノレアミノ） ピリジン
E S I -M S (m/ z) ： 416 [M+ H] +.
(実施例 320) 4— (2—メ トキシァセチル) ピぺラジン一 1—カルボキシリ ック ァシド {4 - [2—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチルチオゥレイ ド ) フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド .
^-NMR S p.e c t r urn (CDC 13) δ (p pm) ： 3. 43 (3H， s ), 3. 44-3. 62 (6 H, m), 3. 68 (2H, m), 3. 75 (2H， s
)， 4. 13 (2H, s), 6. 56 (1H, m), 7. 18 ( 1 H, m)， 7. 22 -7. 52 (7H, m), 7. 61 (l H, b r s), 7. 90 ( l H, m)， 8. 06 (1H， d， J = 5. 6Hz), 8. 55 (1 H, b r s), 1 2. 46 ( l H ， b r s).
ES I一 MS (m/z) : 603 [M+N a] +.
(製造例 320— 1) 4— (2—メ トキシァセチル) ピペラジン一 1一カルボキ シリック ァシド [4— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2 一ィル] アミ ド
— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 3. 43 (3 Η, s ), 3. 46- 3. 75 (8Η， m)， 4. 1 3 (2Η， s), 6. 66 ( 1 Η， d d， J = 2. 4， 5. 6Hz), 7. 31 (1H， m) , 7. 39 (1H， b r s) ， 7. 69 (1H， d， J = 2. 4Hz), 8. 05— 8. 24 (3 H, m) .
(実施例 321) 4- { 2—フルオロー 4一 [3- (2—フエ二ルァセチル) チ ォゥレイ ド] フエノキシ } 一 2— {[4- (3—ヒ ドロキシァゼチジン一 1ーィル ) ピペリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン
'H-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 20— 1. 4 0 (2 H, m)， 1 · 6 5 - 1. 8 0 (2H, m)， 2. 2 5 ( 1 H， m) , 2. 8 5— 2. 9 0 (2H， m), 3. 0 0二 3. 1 0 (2 H, m)， 3. 6 0 - 3. 7 0
(2H, m)， 3. 74 (2 H， s)， 3. 8 0— 3. 9 5 (2 H, m)， 4. 4 5
( 1 H, m), 6. 5 3 ( 1 H, d d , J = 2. 4, 5. 6 H z)， 7. 1 0 - 7. 5 0 (8 Hf m)， 7. 6 2 (1 H, d, J = 2. 4H z), 7. 8 9 ( 1 H， d d
， J = 2. 4, 1 1. 6 H z), 8. 04 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z ), 8. 5 0
( 1 H, m)， 1 2. 4 3 ( 1 H， b r s ).
E S I一 M S (m/ z) : 5 7 9 [M+ H] +·
(製造例 3 2 1— 1 ) 4— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） 一 2— {[ 4一 ( 3—ヒ ドロキシァゼチジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1ーィノレ] カルボニル アミノ } ピリジン
aH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 2 0— 1. 4 0 (2 H, m), 1. 6 0 - 1. 8 0 (2H, m) , 2. 2 6 ( 1 H， m) , 2. 8 0— 3. 0 0 (2H， m)， 3. 0 0- 3. 1 5 (2H, m) , 3. 6 0— 3. 7 0 (2 H， m), 3. 8 0— 3. 9 0 (2 H， m)' 4. 4 6 ( 1 H， m) , 6. 6 4
( 1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6 H z)， 7. 20 - 7. 4 0 (2H， m), 7. 6 9 ( 1 H， d, J = 2. 4H z)， 8. 00— 8. 2 0 (3 H， m) .
(製造例 3 2 1— 2) 4— (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[ 4— (3—ヒ ドロキシァゼチジン一 1ーィノレ） ピぺリジン一 1ーィノレ] カノレポ二ノレ アミノ } ピリジン
E S I一 M S (m/ z) ： 4 0 2 [M+ H] +.
(実施例 3 2 2) 3— [6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4—フノレオ口 フエニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] 一 1— メチル一 1'— [(3 S) — 1ーメチルビペリジン一 3—ィル] ゥレア
一 NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (p p m) ： 1. 4 7 - 1. 8 0
(4H， m), 2. 0 1 ( 1 H, m)， 2. 1 6 ( 1 H, m), 2. 3 1 (3 H， s )， 2. 72 (1H, m), 2. 81 ( 1 H， m) , 2. 96 ( 3 H， m)， 3. 71 (2H， s), 4. 09 (1H， m), 7. 00- 7. 42 (7H， m) , 7. 69 (1H, m), 7. 86 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 1 1. 6Hz), 8. 33 (1
H， m), 8. 49 ( 1 H, b r s)， 1 2. 38 (1H， b r s ).
E S I -MS (m/z) : 570 [M+H] +.
j実施例 323) —3— {4- [2—フルオロー 4— ( 3—フエニルァセチルチオ ウレイ ド） フエノキシ]—ピリジン一 2—ィル } - ( 2—ヒ ドロキシェチノレ）—一
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 3. 02 (3 Η, s ), 3. 44-3. 60 (3Η， m)， 3. 74 (2Η, s)， 3. 85 (2H， t ， J =4. 8 H z ), 6. 52 (1 H, d d , J = 2. 4, 5. 6Hz)， 7. 16
(lH， m)， 7. 27-7. 48 (8H, m) , 7. 57 ( 1 H, b r s), 7. 89 (1 H, d d， J = 2. 4， 1 1. 6Hz)， 8： 05 (1H， d , J = 5. 6Hz), 8. 6 1 (1 H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 498 [M+H] +.
(製造例 323— 1) 3— [4— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] - 1 - (2—ヒ ドロキシェチル） - 1ーメチルゥレア
:H-NMR S p e c t r um (CDC l J δ (ρ ρ m) ： 3. 03 (3 Η, s )， 3. 35 (1Η， b r s), 3. 52 (2Η, t, J =4. 8Hz)， 3. 87
(2 H, t, J =4. 8Hz)， 6. 61 ( 1 H， d d， J = 2. 4， 5. 6 H z )' 7. 31 (1H, m), 7. 65 (1 H, m) , 8. 05-8. 16 (4H， m )-
E S I -MS (m/z) : 373 [M+N a] +. .
(実施例 324) 3- {6- [2—フルオロー 4一 （ 3—フエニルァセチルチオ ウレイ ド） フエノキシ] ピリミジン一 4ーィル } 一 1— _(2—メ トキシェチル） 一 XH-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 3. 04 (3 H, s ), 3. 48 (3H, s), 3. 52 (2H， t， J =4. 4Hz), 3. 62 (2 H， t, J =4. 4H z), 3. 74 (2H, s)， 7. 18-7. 49 (8 H, m )， 7. 53 (1H, s), 7. 85 ( 1 H， d d， J = 2. 4， 1 1. 6 Hz), 8. 35 (1 H， m)， 8. 43 (1H， b r s), 1 2. 41 ( 1 H, b r s).
E S I一 MS (m/ z ) : 535 [M+N a] +.
(実施例 325) 4- { 2—フルオロー 4一 [3— (2—フエ二ルァセチル) チ ォゥレイ ド]フエノキシ } —2— ({4— [(3 S) 一 3—ヒ ドロキシピロリジン一 1一ィル] ピぺリジン一 1ーィル } カルボニルァミノ） ピリジン
2H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 40— 2. 0
0 (5 H, m)， 2. 10-2. 40 (3H， m) , 2. 60 ( 1 H， m) , 2. 7 6 ( 1 H, m), 2. 90-3. 05 (3H， m), 3. 74 ( 2 H, s)， 3. 9 0-4. 10 (2H, m)， 4. 34 (1H, m) , 6. 54 ( 1 H, d d, J = 2 . 4， 5. 6 H z), 7. 10-7. 50 (8H, m), 7. 62 (1 H, d， J = 2. 4Hz), 7. 89 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 1 2. OH z), 8. 05 ( 1
H， d， J = 5. 6 H z), 8. 53 ( 1 H, b r s), 12. 44 ( 1 H， b r s )-
(製造例 325- 1) 2— ({4— [(3 S) — 3—ヒドロキシピロリジン一 1― ィル] ピぺリジン一 1ーィル } カルボニノレアミノ） 一 4_ (2—フルオロー 4一二 トロフヱノキシ） ピリジン
E S I—MS (m/z) : 446 [M+H] +.
(製造例 325-2) 4— (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一2— ({ 4— [(3 S) —3—ヒ ドロキシピロリジン一 1—ィル] ピぺリジン一 1—ィル } カルボニルァミノ） ピリジン
E S I -MS (m/ z) ： 41 6 [M+H] +.
—(実施例 326) —4— { 2—フルオロー 4一 [3- (2—フエ二ルァセチル） チ ォゥレイド Ί フエノキシ } - 2 - {[4- (1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ピ ペラジン一 1一ィル] 力ルポニルァミノ } _ピリジン
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p m) ： 1. 5 0 - 2. 0 0 (6 H， m)， 2. 2 0 - 2. 4 5 (4H, m)， 2. 5 0— 2. 6 5 (4H, m )， 2. 8 5 - 2. 9 5 (2 H, m), 3. 4 5— 3. 5 5 (4H, m)， 3. 7 4
(2 H, s), 6. 54 (1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6 H z), 7. 1 0 - 7. 5 0 (8 H, m)， 7. 6 3 ( 1 H, d， J = 2. 4H z)， 7. 8 9 ( 1 H， d d ， 1 = 2. 4, 1 1. 6 H z)， 8. 04 ( 1 H， d， J = 5. 6 H z), 8. 5 0
( 1 H, m), 1 2. 44 ( 1 H, b r s ).
E S I -MS (m/ z) : 6 0 6 [M+H] +.
(製造例 3 2 6— 1 ) 4— (2—フルオロー 4—二トロフエノキシ) 一 2— {[
4 - ( ーメチルビペリジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1—ィノレ] カルポニルアミ ノ} ピリジン
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 7 0 - 2. 0 0 (5 H， m), 2. 2 0 - 2. 3 0 (1 H， m) , 2. 2 6 (3 H， s )， 2. 5
5— 2. 60 (4H, m)， 2. 8 0- 3. 0 0 (3 H， m) , 3. 40— 3· 6 0 (4H， m)， 6. 64 (1 H， d d, J = 2. 4， 5. 6 H z), 7. 2 0— 7.
4 0 (2 H, m), 7. 7 0 ( 1 H， d, J = 2. 4H z ), 8. 0 8— 8. 1 6 ( 3 H， m).
(製造例 3 2 6— 2) 4— （4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） 一 2— {[ 4 - ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルアミ ノ} ピリジン
E S I一 M S (mZ z) ： 4 2 9 [M+ H] +.
(実施例 3 2 7) 2— {[4— ( 2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1一 ィル] カルボニルァミノ } — 4— (4一 { 3— [2— (4—フルオロフェニル） ァ セチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 25 (6 H, s)， 2. 40-2. 56 (8H， m) , 3. 48- 3. 56 (4H， m) , 3. 7 1 (2H， s ), 6. 54 (1H， d d , J = 2. 4, 5. 6Hz), 7. 10— 7 . 40 (7H, m), 7. 60-7. 75 (3H， m) , 8. 04 (1 H, d， J = 5. 6 H z), 8. 56 (1H， b r s), 1 2. 26 ( 1 H， b r s).
E S I一 M S (m/ z) : 580 [M+ H] +.
(製造例 327— 1) 4— （4—アミノー 3—クロロフエノキシ） 一2— {[4 一 ( 2—ジメチルァミノェチル) ピぺラジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリ ジン
E S I -M S (m/ z ) ： 41 9 [M+ H] +.
(製造例 327— 2) 4— (4—アミノフエノキシ） 一2— {[4— (2—ジメ チルアミノエチル） ピぺラジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン
E S I一 M S (m/ z) ： 385 [M+ H] +.
(実施例 328) 4_ [3— （ジメチルァミノ） ァゼチジン一 1 _ィル] ピペリ ジン一 1一力ルポキシリック ァシド [6— (2—フルオロー 4 _ { 3— [2—
(4一フルオロフェニル） ァセチル] チォゥレイド} フエノキシ） ピリミジン一 4 —ィル] アミド
E S I -M S (m/ z ) ： 625 [M+ H] +.
(製造例 328— 1) 4— [3— (ジメチノレアミノ) ァゼチジン一 1—ィル] ピ ペリジン一 1—カルボキシリック ァシド [6— (2—フ /レオ口一4—ニトロフ エノキシ） ピリミジン一 4—ィル] アミド
^-NMR S p e c t r urn (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 31— 1. 39 (2H， m).， 1. 76 (2H， m), 2. 1 3 (6 H, s)， 2. 31 ( 1 H, m
)， 2. 86 (3H， m)， 3. 14 (2H, m) , 3. 50 (2H, m), 3. 90 (2H, m), 7. 41 ( 1 H, m), 7. 50 ( 1 H, m), 7. 72 ( 1 H, s
), 8. 1 1 (2H, m)， 8. 31 (1 H， s). E S I一 M S (m/ z) : 460 [M+ H] +.
(実施例 329) 4一 (4— { 3 - [2— （4—フルオロフ ιニル） ァセチル] チォウレイド } フエノキシ） 一2— {[4- ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル) ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン
^- MR Sp e c t r um (CD C 13) δ (ρ pm)： 1. 50— 2. 0
5 (6 Η, m), 2. 20-2. 40 (4Η， m) , 2. 50— 2. 65 (4Η, m )， 2. 85— 3. 00 (2Η， m), 3. 40— 3. 60 (4Η, m), 3. 7 1 (2H, s)， 6. 54 (1H， d d, J = 2. 4， 5. 6Hz)， 7. 10— 7. 40 (7H, m), 7. 60-7. 75 (3H， m)， 8. 04 ( 1 H, d， J = 5 . 6Hz), 8. 50 (1H， b r s ), 12. 26 ( 1 H, b r s ).
E S I -MS (m/z) : 606 [M+H] +.
(製造例 329— 1) 2- {[4一 (1ーメチルビペリジン一 4一ィル) ピペラ ジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } —4— (4—ニトロフエノキシ） ピリジン 一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm)： 1. 70—2. 0 0 (6 H, m), 2. 20-2. 30 (1H, m), 2. 28 ( 3 H, s), 2. 5
5—2. 65 (4H， m)， 2. 80-3. 00 (2H， m)， 3. 40— 3. 60 (4H， m)， 6. 64 (1H， d d, J = 2. 4， 5. 6Hz)， 7. 1 5-7. 40 (3H， m)， 7. 75 (1 H, d, J = 2. 4H z), 8. 15 (1H， d, J = 5. 6 H z ), 8. 25- 8. 30 (2H， m) .
(製造例 329— 2) 4— （4一アミノフエノキシ） 一 2— {[4— (1—メチ ルピぺリジン一 4—ィル） ピペラジン一 1 ル] カルボニルァミノ） ピリジン E S I— M S (m/ z )： 41 1 [M+ H] +.
(実施例 330) 3- {4- [2—フルオロー 4一 (3—フエニルァセチルチオ ゥレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } 一 1ーメチルー 1一 [1— ( 1—メ チルァゼチジン一 3—ィル) ピぺリジン一 4一ィル] ゥレア
aH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm)： 1. 64— 1. 77 (4H， m), 1. 91 (2H， m), 2. 39 (3H, s), 2. 8 1 (2H, m ), 2. 88 (3H， s)， 2. 93 (3H， m) , 3. 57 (2H， m) , 3. 74
(2H， s), 4. 17 (1 H, m), 6. 55 ( 1 H, d d, 1 = 2. 4, 5. 6 Hz), 7. 14—7. 50 (9H, m), 7. 67 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz) , 7. 90 (1 H, d d， J = 2. 4, 1 1. 6Hz), 8. 06 ( 1 H， d， J
=5. 6Hz), 1 1. 46 (1H， s).
E S I—MS (mZz) : 606 [M+H] +， 628 [M+N a] +.
(製造例 330- 1) t e r t一ブチル 3— (4— t e r t—ブトキシカルポ ニノレアミノピペリジン一 1一ィル） ァゼチジン一 1—力ノレボキシレート
1— B o c—ァゼチジン _ 3—オン （1. 00 g)、 4 _ ( t e r t—ブトキシカ ルボニルァミノ） ピペリジン （1. 17 g) をメタノール （50ml ) に溶解し， ここに酢酸 （0. 368m l )、 10%パラジウム炭素 （1. O g) を加え、 水素 雰囲気下室温で 1 2時間攪拌した。 反応液を水素雰囲気下 （0. 4MP a) 室温で 4時間攪拌した。 触媒をろ別した。 ろ液を減圧濃縮した。 ここに酢酸ェチル、 飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 これを分配した。水層を酢酸ェチルで抽出した 。 有機層を集め、 これを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾 燥後の有機層を濃縮した。得られた結晶をジェチルエーテル一へキサンに懸濁させ た。 これをろ取し、 へキサンで洗浄した。 これを通気乾燥し、 無色結晶として表題 化合物 (1. 21 g) を得た。
E S I—MS (m ） : 356 [M+H] +.
(製造例 330— 2) メチル一 [ 1— ( 1ーメチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺ リジン一 4一ィル] ァミン 三塩酸塩
t e r t—プチル 3—（4一 t e r t—プトキシカルボニルァミノピぺリジン一 1一ィル) ァゼチジン一 1—カルボキシレート (675m g) のテトラヒドロフラ ン溶液 (25m l ) に、 氷浴上、 水素化リチウムアルミニウム (21 6mg) をカロ え、 氷浴上で 0. 5時間攪持した。 反応液を 80°Cで 4時間攪拌した。 反応液を氷 浴上で冷却した。 ここに攪拌下、 水 （0. 2 1 6m l )、 5 N水酸化ナトリウム水 溶液 （0. 2 1 6m l )、 水 （1. 0 8m l ) を加え、 氷浴上で 3時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 ろ液に 4 N塩酸一酢酸ェチル溶液 （1. 4 3m l ) を加えた。 こ れを濃縮し、 淡黄色固体として表題化合物の粗生成物 （5 5 5mg) を得た。 E S I一 MS (m/ z ) ： 1 8 4 [M+H] +.
(製造例 3 3 0 - 3) 3— [4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ジン一 2—ィル] 一 1—メチル一 1一 [1— ( 1一メチルァゼチジン一 3一^ fル） ピぺリジン一 4ーィノレ] ゥレア
E S I一 MS (m/z) : 4 5 9 [M+H] +.
(製造例 3 3 0— 4) 3 - [4- (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリ ジン一 2—ィノレ] 一 1ーメチノレー 1— [1— ( 1一メチルァゼチジン一 3—ィノレ） ピぺリジン_一 4一ィル] ゥレア
E S I -MS (m/ z) : 4 2 9 [M+H] +, 4 5 1 [M+N a] +.
(実施例 3 3 1 ) 3— （4— { 4- [3 - (4一フルオロフェニル） ァセチルチ ォゥレイ ド] フエノキシ } ピリジン一 2—ィル） 1ーメチル一 1ー [1 - (1 - メチルァゼチジン一 3—ィル) ピぺリジン一 4一ィル] ゥレア
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 2 - 1. 7 8 (4H， m)， 1. 9 2 (2 H， m)， 2. 44 (3 H, s ), 2. 8 1 (2H， m
)， 2. 8 9 (3 H， s)， 3. 00 (3 H, m) , 3. 6 5 ( 2 H， m), 3. 7 1 (2H， s ), 4. 1 8 ( 1 H, m), 6. 5 5 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 5. 8
H z), 7. 04 - 7. 1 8 (4H， m), 7. 2 5— 7. 3 1 (3 H, m) , 7.
6 6 - 7. 7 0 (3 H， m)， 8. 0 6 (1 H， d, J = 5. 8 H z), 8. 64 (
1 H, b r s)， 1 2. 2 7 ( 1 H, s ).
E S I -MS (m/z) : 6 0 6 [M+H] +， 6 2 8 [M+N a] +.
(製造例 3 3 1 - 1 ) — 1ーメチル一 1一 [ 1— ( 1—メチルァゼチジン一— 3ーィ ル） ピぺリジン一 4—ィル] _— 3— 「4— _(4—二トロフエノキシ) ピリジン一 2 ニイ—ル Ί ゥレア
XH-NMR S p e c t r urn (CDC 1 3) δ ( p p m) : 1. 6 4— 1. 9 8 (6 H, m), 2. 34 (3 H， s ), 2. 7 9 - 2. 9 3 (8 H， m), 3. 5 1 (2 H， m), 4. 1 7 ( 1 H, m)， 6. 6 5 ( 1 H, d d， J = 2. 0， 5. 6
H z), 7. 1 8 (2H， d， J = 9. 0H z ), 7. 2 6 (1 H， b r s)， 7.
8 0 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z), 8. 1 7 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z), 8.
2 7 (2 H, d， J = 9. 0H z ).
E S I — MS (m/z) : 44 1 [M+H] +.
(製造例 3 3 1 - 2) 3— [4一 (4一アミノフエノキシ) ピリジン一 2—ィル _- 1一メチル一 1— [1 - (1一メチルァゼチジン一3—ィル） ピぺリジン一 4
—ィル] ゥレア
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 6 4 - 1. 7 7 (4H， m), 1. 9 2 (2 H， m), 2. 3 9 (3 H, s )， 2. 8 1 (2H， m
)， 2. 9 5 (3H， s ), 3. 1 8 (5 H， m) , 3. 6 0 (2 H, m) , 4. 1 8 (1 H， m)， 6. 4 8 ( 1 H， d d， J = 2. 0, 5. 6 H z ), 6. 7 0 (2 H
， d， J = 8. 8H z), 6. 9 0 (2H， d， J = 8. 8H z), 7. 3 0 ( 1 H
， b r s ), 7. 6 1 (1 H, d, J = 2. OH z), 7. 9 8 ( 1 H, d， J = 5
. 6 H z).
E S I —MS (m/ z) : 4 1 1 [M+H] +， 4 3 3 [M+N a ] +.
(実施例 3 3 2) (3 S) 一 3—ジメチルアミノメチルビペリジン一 1一カルボ キシリック ァシド [6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (4一フルオロフ ェニル） ァセチル] チォゥレイド} フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ ド XH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 4 3— 1. 7 4
(3 H， m), 1. 8 0 ( 1 H, m)， 1. 9 2- 2. 0 8 (2 H, m)， 2. 3 1 ( 6 H， s ), 2. 6 1 ( 1 H, m), 2. 8 2 ( 1 H， m), 3. 1 4 ( 1 H, m), 3 . 7 1 (2H， s )， 3. 8 9 ( 1 H， m), 4. 3 0 ( 1 H， m)， 7. 1 2 (2 H， m), 7. 21 (1 H, m) ' 7. 25- 7. 3 1 (2H, m), 7. 34 (1 H, m), 7. 46 (1 H, s), 7. 84 (1H， d d, J = 2. 4, 1 1. 6H z ), 8. 33 ( 1 H, s)， 8. 51 ( 1 H, b r s), 10. 80 ( 1 H， b r s)， 12. 37 (1 H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 584 [M+H] +.
(製造例 332- 1) (3 S) 一 3—ジメチルァミノメチルピペリジン一 1一力 ルポキシリ ック ァシド [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミ ジン一 4一ィル] アミ ド
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 44-1. 88 (4Η， m), 1. 90-2. 09 (2Η， m)， 2. 23- 2. 35 (6 Η, m)
, 2. 60 (1 Η, m)， 2. 84 ( 1 Η， m) , 3. 16 ( 1 Η, πα), 3. 71 (2Η, m), 3. 87 (1Η， m), 4. 27 ( 1 Η， m), 6. 43 ( 1 Η, d d， J = 1. 2， 2. 8Hz), 6. 50 ( 1 Η， d d， J = 2. 8, 1 1. 6Η ζ), 6. 97 (1Η， m), 7. 39 (1Η， m)， 8. 36 ( 1 Η， m) , 10.
64 (1 Η， m).
(実施例 333) (3 R) 一 3—ジメチルアミノメチルビペリジン一 1—カルボ キシリック ァシド [6— (2—フノレオ口一4— {3— [2— (4—フノレオロフ ェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン _4一ィル] アミ ド XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ p m) ： 1. 46-1. 72 (3Η， m), 1. 80 (1Η, m), 1. 94— 2. 10 (2H, m), 2. 31 (6 H, s ), 2. 61 (1H, m), 2. 82 ( 1 H, m), 3. 15 (1H， m ), 3. 71 (2H， s), 3. 89 ( 1 H, m)， 4. 30 (1 H, m) , 7. 1 2 (2H， m)， 7. 21 (l H, m), 7. 24-7. 40 (3H, m), 7. 46 (1H， s)， 7. 86 ( 1 H, d d, ] = 2. 4， 1 1. 6H z), 8. 32 ( 1 H， s)， 8. 51 (1H， b r s), 10. 79 ( 1 H, b r s), 1 2. 34 ( 1 H, b r s). E S I—MS (m/ z) : 5 8 4 [M+H] +·
(製造例 3 3 3— 1 ) (3 R) _ 3—ジメチルアミノメチルビペリジン一 1一力 ルポキシリック ァシド [6— (4—アミノー 2—フ オロフエノキシ） ピリミ ジン— 4—ィル] アミ ド
XH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 4 3— 1. 8 6 ( 4H， m)， 1. 9 5— 2. 0 8 (2 H, m) , 2. 3 0 (6 H, m), 2. 6 0 ( 1 H, m), 2. 8 3 ( 1 H， m), 3. 1 5 ( 1 H， m) , 3. 7 1 (2H， m)， 3. 8 3 - 3. 7 9 (2H, m), 4. 2 7 ( 1 H， m) , 6. 4 0- 6. 5 5 (2 H， m), 6. 9 7 (1 H， m), 7. 3 8 ( 1 H, m) , 1 0. 64 ( 1 H， m)
(実施例 3 34) 4- (2—ジメチルアミノエチル) 一 [1， 4] ジァゼパン一 1一カルボキシリック ァシド {4ー [2—フルオロー 4— (3—フエ二ルァセ チルチオウレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ ρ m) ： 1. 9 3 (2 Η, m )， 2. 24 (6 Η， m), 2. 4 1 (2Η， t , J = 7. 2 Η ζ ), 2. 6 3 (2 Η， t， ] = 7. 2 Η ζ)， 2. 7 0 (2Η， m)， 2. 7 7 ( 2 Η, m) , 3. 5 7 (2Η， m)， 3. 6 2 (2 Η, m) ' 3. 7 5 (2 Η， s)， 6. 5 3 ( 1 Η， d d， J = 2. 4, 5. 6 Η ζ ), 7. 00 - 7. 5 3 (8 Η， m) , 7. 70 (1 Η， m), 7. 9 0 (1 Η, d d, J = 2. 4, 1 1. 6 Η ζ)， 8. 0 6 ( 1 Η， d, J = 5. 6Η ζ)， 8. 5 3 (1 Η， b r s), 1 2. 4 5 ( 1 H， b r s ). E S I -M S (m/ z) : 5 9 4 [M+ H] +.
(製造例 3 3 4— 1) 4— （ 2—ジメチルァミノェチル） 一 [ 1 , 4 ] ジァゼパ ンー 1—カルボキシリック ァシド [4一 （4—ァミノ一 2—フルオロフエノキ シ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
'H-NMR S p e c t r um (CDC I 3) δ (p pm) ： 1. 9 3 (2 H， m )， 2. 2 5 (6 H, s)， 2. 4 1 (2H, t , J = 7. 2H z ), 2. 6 3 (2 H， t， J = 7. 2H z)， 2. 6 9 (2H, m)， 2. 7 7 (2 H， m) , 3. 5 6 (2H, m), 3. 6 0 (2 H, m), 3. 74 (2 H, b r s ), 6. 44 ( 1 H, d d， J = 2. 8 , 8. 4H z), 6. 4 9 ( 1 H， d, J = 2. 8 H z), 6 . 5 2 ( 1 H, m), 6. 9 6 (1 H, m), 7. 1 9 (1 H， m), 7. 6 4 ( 1 H， m), 8. 0 1 (1 H， m).
(実施例 3 3 5) (3 S) — 3—ジメチルァミノメチルピぺリジン一 1—カルボ キシリック ァシド { 4 - [2—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチルチオゥ レイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 2 6 ( 1 Η, m ), 1. 3 6 - 1. 5 6 (2 Η, m), 1. 7 8 ( 1 Η, m), 1. 9 5 (2 Η, m
), 2. 2 8 (6 Η, s ), 2. 5 5 (1 Η, m) , 2. 9 5 ( 1 Η， m) , 3. 2 3 ( 1 Η， m), 3. 7 0 ( 1 Η, m), 3. 74 (2Η， s ), 4. 0 5 ( 1 Η， m ')， 6. 4 8 (1 Η， d d, J = 2. 4， 5. 6 Η ζ ) , 7. 1 5 ( 1 Η, m) , 7 . 3 1 ( 3Η, m), 7. 4 2 (3 Η， m), 7. 5 5 ( 1 Η, d， J = 2. ΟΗ ζ ), 7. 8 7 ( 1 Η， d d, J = 2. 4， 1 1. 6 Η ζ)， 8. 0 5 ( 1 Η， d, J
= 5. 6 H z), 8. 5 6 ( 1 Η, b r s ), 9. 7 2 ( 1 Η, b r s ), 1 2. 4 2 (1 Η, b r s ). 一
E S I一 MS (m/ z) : 5 6 5 [M+H] +.
(製造例 3 3 5— 1) (3 S) 一 3—ジメチルアミノメチルビペリジン一 1—力 ルボキシリック ァシド [4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジ ンー 2—ィル] アミド
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 2 5— 1. 5 0 (3 H， m), 1. 7 6 ( 1 H， m) ' 1. 9 4 (2 H, m), 2. 2 7 (6 H， s ), 2. 5 3 (1 H， m), 2. 9 9 ( 1 H， m)， 3. 2 6 ( 1 H, m)， 3. 5 0 一 3. 8 2 (3H， m) , 4. 0 1 ( 1 H， m), 6. 2 5— 6. 6 0 (3 H, m)
， 6. 9 3 (1 H， m)， 7. 5 1 ( 1 H， m)， 8. 0 1 ( 1 H， d, J = 5. 6 Hz), 9. 53 (1 H, b r s ).
(実施例 336) (3R) — 3—ジメチルァミノメチルピぺリジン一 1一カルボ キシリック ァシド { 4 - [2—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチルチオゥ レイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
^-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 27 ( 1 H, m
)， 1. 36— 1. 60 (2H, m)， 1. 78 ( 1 H， m)， 1. 95 (2H, m )， 2. 28 (6 H, s)， 2. 55 (1 H, m), 2. 95 ( 1 H， m) , 3. 24
(1H， m)， 3. 70 (1H, m), 3. 74 (2H， s ), 4. 05 ( 1 H, m ), 6. 48 (1H， d d, J = 2. 4, 5. 6Hz), 7. 1 5 ( 1 H, m) , 7 . 32 (3H, m), 7. 41 (3H， m), 7. 54 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz
)， 7, 87 (1H， d d， J = 2. 4, 1 2. OH z), 8. 06 ( 1 H, d, J =5. 6Hz), 8. 61 (1 H, b r s)， 9. 73 (1H， b r s), 12. 4 2 ( 1 H， b r s ).
E S I一 MS (m/ z) : 565 [M+H] +.
(製造例 336— 1) (3R) -3—ジメチルァミノメチルピペリジン一 1一力 ルボキシリック ァシド [4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジ ン一 2—ィル] アミド
:H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 28— 2. 08 (6H， m), 2. 32 (6 H, s)， 2. 57 ( 1 H， m) ' 3. 08 ( 1 H， m )， 3. 37 (1 H, m), 3. 59 ( 1 H, m), 3. 72 (2H, m)， 3. 91
(1H， m), 6. 38-6. 58 (4H， m) , 6. 95 ( 1 H， m), 7. 52 (1 H, d, J = 2. 0Hz), 8. 01 (1 H, d, J = 5. 6Hz).
(実施例 337) 4— （1—メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン一 1一力 ルボキシリック ァシド [4一 (4 - { 3 - [2 - (4一フルオロフェニノレ） ァ セチル] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 33 (4H, m 3701
), 2. 40 (3H, s), 2. 9 8 (3H, m) , 3. 5 1 (4H， m) ' 3. 5 7 (2H， m), 3. 7 1 (2H, s), 6. 5 5 ( 1 H， m), 7. 1 2 (4H， m
), 7. 20- 7. 38 (3H, m), 7. 6 3 (1 H, s ), 7. 6 9 (2H， d
, J = 8. 8 Hz)， 8. 05 (1 H, d， J = 1. 6Hz), 8 6 0 ( 1 H, b r s)， 1 2. 2 7 (1 H, s).
E S I一 M S (mノ z) : 578 [M+ H] +.
(製造例 3 3 7— 1) 4一 （1一メチルァゼチジン一 3—ィル) ピぺラジン一 1
—カルボキシリック ァシド [4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィ ル] アミ ド
XH-NMR S p e c r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 3 2— 2. 3 8 (7H, m), 2. 9 3 (3H， m), 3. 5 2 (6 H, m)， 6. 6 5 (1 H， d d， J = 2. 4， 5. 6Hz), 7. 1 9 (2H， d， J = 9. 2H z), 7. 3 6 (1 H, m), 7. 75 (1H， d, J = 2. 4 H z )', 8. 1 6 ( 1 H, d, J =
5. 6Hz), 8. 28 (2H, d, J = 9. 2Hz).
E S I一 MS (m/z) : 41 3 [M+H] +.
(製造例 3 3 7— 2) 4— （1一メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジンー 1 一力ルポキシリック ァシド [4— (4一アミノフエノキシ） ピリジン一 2—^ f ル] アミ ド
E S I一 MS (mXz) : 383 [M+H] +, 40 5 [M+N a] +.
(実施例 3 38) 4— （ァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1 _カルボキシリ ック ァシド [4一 (4- { 3 - [2 - (4一フル才ロフエニル) ァセチル] チ ォゥレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミド
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 24- 1. 2 7 (2H， m), 1. 72 (2H， m), 2. 0 6 (2H, m), 2. 2 1 ( 1 H， m
)， 3. 04 (2 H, m)， 3. 1 9 (4H， m)， 3. 7 1 ( 2 H， s)， 3. 9 0 (2H， m), 6. 5 3 ( 1 H, d d， J = 2. 0， 6. 0Hz), 7. 08- 7. 1 3 (4H, m), 7. 24— 7. 3 1 (3 H, m), 7. 6 3 ( 1 H, d， J - 2 . 0Hz), 7. 6 8 (2H, d, J = 8. 8H z), 8. 04 (1 H， d， J = 6 . 0Hz), 8. 6 2 (1 H, b r s)， 1 2. 26 ( 1 H， s).
E S I -M S {m/ z) : 5 6 3 [M+ H] +.
(製造例 338— 1) 4— （ァゼチジン一 1一ィル） ピペリジン一 1一力ルポキ シリック ァシド [4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン一2—ィル] アミ ド 'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 3 1 (2Η, m )， 1. 7 2 (2H, m), 2. 0 7 (2H， m)， 2. 2 2 ( 1 H, m) , 3. 06
(2H, m), 3. 1 9 (4H， m), 3. 8 9 (2H, m) , 6. 64 (1 H， d d， J = 2. 0， 5. 6H z)， 7. 1 9 (2H， d， J = 9. 2Hz), 7. 2 9
(1H， b r s)， 7. 74 ( 1 H， d, J = 2. OH z), 8. 1 5 (1 H， d， J = 5. 6Hz)， 8. 28 (2H, d， J = 9. 2H z).
E S I一 M S (m/ z) : 3 9 8 [M+ H] +.
(製造例 3 38_2) 4— (ァゼチジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1—カルボキ シリック ァシド [4一 （4—アミノフエノキシ） ピリジン一2—ィル] アミ ド
E S I一 MS (m/z) : 36 8 [M+H] +.
(実施例 339) 4— （2—ピロリジン一 1一ィルェチル） ピぺラジン一 1一力 ル―ボキシリック ァシド [6— （2—フルオロー 4一 { 3— [2— (4—フルォ 口フエニル） ァセチル] チォゥレイド} フエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミ _K
XH-NMR S p e c t r urn (CDC 1 3) δ (p pm) : 1. 8 1 (4H， m )， 2. 4 5- 2. 6 7 (1 OH, m), 2. 6 8 (2H， m), 3. 5 5 (4H, t, J =4. 8Hz)， 3. 7 1 (2H， s), 7. 00- 7. 5 2 ( 7 H, m) , 7. 64 (1 H， m), 7. 86 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 1 1. 6 H z ), 8. 33 (1 H, b r s)， 8. 49 ( 1 H, m)， 1 2. 3 8 (1 H, b r s).
E S I一 MS {m/ z ) : 6 25 [M+H] +. (実施例 34 0) 4一 { 2—フルォロ一 4一 「3— ( 2一フエニノレアセチノレ）—ゥ レイ ド] フエノキシ }—一 2— {[4一 ( 1—メチルピ^ラ _ ^ン _一 4一ィル) ピペリ ジン一 1ーィル Ί カルボ-ルァミノ } ピリジン
4一 (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) 一 2— {[4ー ( 1ーメチノレビペラ ジン一 4一ィル） ピペリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン (6 6. 2 m g) のテトラヒ ドロフラン （4. Om 1 ) 溶液に 2—フエニルァセチル イソシ ァネート一へキサン溶液 （0. 2 5M, 1. 5 m 1 ) を室温にて加え、 ー晚攪拌し た。 反応液を減圧濃縮し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （F u j i
5 i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 7 ： 3 ) により精製 し、 表題化合物 （4 9. 5mg、 5 5 %) を白色粉末として得た。
— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 40 - 1. 9 5 (5 H， m), 2. 3 2 (3 H, s), 2. 40 - 2. 8 0 (8H， m) , 2. 8 8 (2 H, m), 3. 7 5 (2 H， s ), 4. 04 - 4. 1 5 (2H， m)， 6. 5 2 ( 1 H， d d, J = 2. 4， 5. 6H z)， 7. 1 0 - 7. 4 5 (8 H， m) , 7 . 58 - 7. 6 5 (2H， m) , 7. 6 8 (1 H, b r s)， 8. 0 3 ( l H, d，
J =5. 6H z), 1 0. 5 7 ( 1 H， b r s).
E S I -MS (m/z) : 5 9 0 [M+H] +.
(実施例 34 1 ) 4— { 2—フルオロー 4— [3 _ (2—フエ二ルァセチル） ゥ レイ ド] フエノキシ } — 2— {[4 - ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ピペラ ジン一 1—ィル] 力ルポニルァミノ } ピリジン
4― (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ) — 2— {[4- ( 1ーメチノレビペリ ジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （8 1 1 m g) のテトラヒ ドロフラン (5 0m l )溶液に 2—フエニルァセチル ィソシァネ 一トーへキサン溶液 （0. 2 5M， 1 7m l ) を室温にて加え、 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、溶出液；醉酸ェチル 〜酢酸ェチル：メタノール = 9 7 ： 3) により精製した。 目的物を含む画分を減圧 濃縮して得られた残渣に酢酸ェチル （8m l ) とへキサン （1 6m l ) を加えて結 晶を懸濁させた。 結晶をろ取し、 通気乾燥することにより、表題化合物 （6 2 9m g、 6 1 %) を白色結晶として得た。
aH-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ ( p m) ： 1. 5 0 - 2. 1 0 (6 Η， m), 2. 2 0- 2. 4 0 (4 Η, m) , 2. 5 0- 2. 6 0 (4Η, m )， 2. 9 0— 3. 00 (2Η, m)， 3. 4 5 - 3. 5 5 (4H， m) , 3. 7 5
(2H， s ), 6. 5 2 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6 H z )， 7. 1 0— 7. 4 5 (8 H， m), 7. 5 5 - 7. 7 0 (3 H， m) , 8. 0 3 ( 1 H， d, J = 5 . 6 H z), 1 0. 5 7 ( 1 H, b r s ).
E S I—MS (m/z) : 5 90 [M+H] +.
(実施例 3 4 2) 2— {[4一 (ジメチルアミノメチル) ピぺリジン一 1—ィル ] カノレボニルァミノ } -4- { 2—フルオロー 4一 [3 - (2—フエニノレアセチノレ ) ウレイ ド] フエノキシ } ピリジン
4一 (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ) — 2— {[4 - (ジメチルアミノメ チル） ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （6 2. 7m g) のテ トラヒ ドロフラン （4. Om 1 )溶液に 2—フエニルァセチル イソシァネート一 へキサン溶液 （0. 2 5 M， 1. 6m l ) を室温にて加え、 ー晚攪拌した。 反応液 を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（F u j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル） により精製し、 表題化合物 （4 8. Omg、
54 %) を白色粉末として得た。
— NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 1 0— 1. 2 0 (2H, m), 1. 6 5 (1 H， m), 1. 7 5— 1. 8 5 (2H, m) , 2. 1 0— 2. 1 5 (2H， m), 2. 2 3 (6 H， s ), 2. 8 0— 2. 9 0 (2 H, m )' 3. 7 5 (2H， s )， 4. 0 0— 4. 1 0 (2H, m)， 6. 5 2 ( 1 H, d d, J = 2, 4, 5. 6Hz), 7. 10-7. 45 (8H, m) , 7. 60-7. 65 (2H， m), 8. 03 (1 H, b r s)， 8. 30 (1H， d， J = 5. 6 H z), 10. 58 (1 H, b r s ).
E S I一 M S (mZ z) ： 549 [M+ H] +.
(実施例 343) 4- (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— （4一フスレオ口フエ二 ル） ァセチノレ] ウレイ ド } フエノキシ) 一 2— {[4— (1ーメチルビペラジン一 4—ィル） ピぺリジン一 1—ィル] 力ルポニルァミノ } ピリジン
4— (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） —2- {[4— ( 1—メチルビペラ ジン一 4—ィル） ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン (71 m g ) のテトラヒ ドロフラン （2. 0m l ) 溶液に 2— （4—フルオロフェニル） ァセ チル イソシァネートーテトラヒ ドロフラン溶液 （0. 25M, 1. 65m l ) を 室温にて加え、 3日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタ ノール =.97 ： 3) により精製し、 表題化合物 (7. lmg、 7. 1%) を白色粉 末として得た。
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 40— 1. 9 5 (5H， m)， 2. 36 (3H， s ), 2. 40-2. 80 (8H， m) , 2. 8 8 (2H, m)， 3. 73 (2H， s)， 4. 04— 4. 15 (2H, m) , 6. 5 2 (1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6Hz), 7. 00-7. 30 (7H, m)， 7 . 57-7. 62 (2H, m), 7. 86 (1H， m), 8. 03 ( 1 H, d， J =
5. 6Hz), 10. 53 (1H, b r s ).
E S I— M S (m/ z) : 608 [M+ H] +.
(実施例 344) 4— (4- { 3 - [2— （4—フルオロフェニル） ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） 一 2— {[4- ( 1ーメチルビペラジン一 4一ィル) ピぺ リジン一 1—ィル]—カルボニルァミノ }—ピリジン
4一 (4一アミノフエノキシ) 一 2— {[4 - ( 1—メチルビペラジン一 4一^ fル ) ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （86. 9mg) のテトラ ヒ ドロフラン （2. 5ml ) 溶液に 2— （4一フルオロフェニル） ァセチル イソ シァネートーテトラヒドロフラン溶液 （0. 25M, 2. 12m l) を室温にて加 え、 3日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （Fu j i S i l y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 9
7： 3) により精製し、 表題化合物 （22. 5mg、 18%) を白色粉末として得 た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m)： 1. 40-1. 9 5 (5Η， m), 2. 34 (3Η， s)， 2. 40-2. 80 (8Η, m) , 2. 8 8 (2H， m), 3. 72 (2H, s ), 4. 05-4. 1 5 (2H, m) , 6. 5
1 (1H， d d， J = 2. 4, 5. 6H z), 7. 00— 7. 35 (7H， m) , 7 . 50— 7. 54 (2H， m)， 7. 58 ( 1 H, d, J = 2. 4Hz)， 7. 78 (1H， b r s)， 8. 02 ( 1 H, d, J = 5. 6Hz), 10. 43 (1H， b r s).
ES I一 MS (m/z) : 590 [M+H] +.
(実施例 345) 4— （2—フルオロー 4— { 3 - [2— （4—フルオロフヱ二 ル） ァセチル] ウレイド } フエノキシ） 一 2— {[4— （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボ-ルァミノ } ピリジン
4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一2— {[4— （1—メチルビペリ ジン一 4一^ fル） ピぺラジン一 1ーィル] カルボニルァミノ } ピリジン （81. 2 mg) のテトラヒドロフラン （2. Om l) 溶液に 2— （4一フルオロフェニル） ァセチル イソシァネートーテトラヒドロフラン溶液 （0. 25M， 1. 9m l ) を室温にて加え、 3日間攪抨した。 反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （Fu j i S i l y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル：メ タノール =97 ： 3〜95： 5) により精製し、 表題化合物 （9. 7 m g、 8. 5 %) を白色粉末として得た。 XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 50-2. 1 0 (6H, m)， 2. 20-2. 40 (4H， m) , 2. 50— 2. 60 (4H, m ), 2. 90-3. 10 (2H， m)， 3. 45-3. 55 (4H, m), 3. 73 (2H, s)， 6. 52 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6H z), 7. 00-7. 30 (7H， m), 7. 59— 7. 70 (2H, m) , 7. 77 (1H， m)， 8.
03 (1 H, d, J = 5. 6 H z), 10. 53 ( 1 H, b r s).
E S I—MS (mZ z) : 608 [M+H] +.
(実施例 346) 4— （4一 { 3 - [2- (4一フルオロフェニル） ァセチノレ] ウレイ ド } フエノキシ） 一 2— {[4- ( 1ーメチルビペリジン一 4—ィル） ピぺ ラジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン
4 - (4一アミノフエノキシ) 一 2— {[4 - (1—メチルピペリジン一 4ーィル ) ピぺラジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン (834mg) のテトラヒ ドロフラン （45m】） 溶液に 2— （4—フルオロフェニル） ァセチル イソシァ ネート一酢酸ェチル溶液 （0. 25M， 15m l) を室温にて加え、 3. 5時間攪 拌した。 反応液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 -無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fu j i S i 1 y s i a NH、溶出 液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノールニ 97 ： 3 ) により精製した。 目的物を 含む画分を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸ェチル （8m l ) とへキサン （16m 1 ) を加えて結晶を懸濁させた。 結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表題化 合物 （ 546 m g、 49%) を白色結晶として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 50— 2. 0 2 (6H， m), 2. 22— 2. 34 (4H， m) , 2. 54— 2. 62 (4H， m )， 2. 88-2. 96 (2H， m)， 3. 44-3. 54 (4 H, m) , 3. 72 (2H， s)， 6. 51 ( 1 H, d d， J = 2. 4， 5. 6Hz)， 7. 00— 7.
30 (7H， m)， 7. 50— 7. 54 (2H， m) , 7. 60 (1H, d, J = 2 . 4H z), 8. 02 (1H， d, J = 5. 6Hz), 8. 27 ( 1 H， b r s)， 10. 47 (1 H, b r s).
E S I一 MS (m/z) : 590 [M+H] +.
(実施例 347) 2- {[4一 (ジメチノレアミノメチル) ピぺリジン一 1ーィノレ ] カノレポニノレアミノ } -4- (2—フスレオロー 4一 {3— [2— (4—フルオロフ ェニル） ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） ピリジン
4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） 一2— {[4- (ジメチノレアミノメ チル） ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （6 1. lmg) のテ トラヒ ドロフラン（2. Om l )溶液に 2— （4一フルオロフェニル） ァセチノレ ィ ソシァネートーテトラヒ ドロフラン溶液 （0. 25M， 1. 6m l ) を室温にて加 え、 3日間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え て分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル） により精製し、 表題化合物 （1 3. 3mg 1 5%) を白色粉末として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ pm) ： 1. 10- 1. 2 5 (2H， m), 1. 65 ( 1 H, m), 1. 75— 1. 90 (2H， m) , 2. 1 0-2. 30 (8H, m), 2. 80-2. 90 (2H, m), 3. 72 (2H， s )， 4. 00-4. 10 (2H， m)， 6. 52 (1H， d d， J = 2. 4， 5. 6 Hz), 7. 10-7. 30 (7H， m)， 7. 59-7. 64 (2H， m) , 7.
95 (1 H, b r s), 8. 03 (1H， d, J = 5. 6Hz), 10. 54 (1 H , b r s).
E S I—MS (m/ z) : 567 [M+ H] +.
(実施例 348) 2— {[4- (ジメチルアミノメチル) ピぺリジン一 1ーィル 1 カルボニルァミノ } -4- (4— {3- [2— (4—フルオロフェニル） ァセチ ル] _ウレイ ド } フエノキシ） ピリジン 4一 （4—アミノフエノキシ） 一 2— {[4一 （ジメチルアミノメチル） ピベリジ ンー 1ーィノレ] カノレポニノレアミノ } ピリジン （6 1. 8mg) のテトラヒ ドロフラ ン （2. Om l ) 溶液に 2一 (4—フルオロフェニル） ァセチル ィソシァネート ーテトラヒドロフラン溶液 （0. 2 5M, 1. 7m l ) を室温にて加え、 3日間攪 拌した。 反応液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、溶出 液；酢酸ェチル） により精製し、 表題化合物 ぐ 3 2. 6mg、 3 6 %) を白色粉末 として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 1 5 - 1. 2
5 (2 H， m)， 1. 6 5 ( 1 H， m) , 1. 7 0— 1. 8 0 (2H, m) , 2. 1 0- 2. 3 0 (8 H, m), 2. 8 0— 2. 9 0 (2H， m), 3. 7 2 (2 H, s )， 4. 0 0— 4. 1 0 (2 H， m), 6. 5 0 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 5. 6 H z), 7. 00 - 7. 3 0 (7H， m), 7. 5 0— 7. 54 (2H， m), 7. 6 0 ( 1 H， d, J = 2. 4H z ), 7. 9 4 (1 H， m) , 8. 0 2 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z ) , 1 0. 44 (1 H, b r s ).
E S I一 MS (m/z) : 54 9 [M+H] +.
(実施例 3 4 9) 4- (ピロリジン一 1—ィルメチル） ピぺリジン一 1一カルボ キシリック ァシド [6— （2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (4—フルオロフ ェニル） ァセチル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリ ミジン一 4 Tル] アミ ド 窒素雰囲気下、 6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィ ルァミン （2.0 Omg) をテトラヒドロフラン （8m l ) に溶解させた後、 氷水浴 冷却攪拌下にトリェチルァミン （0. 3 3 4m l ) とクロロギ酸フエニル （0. 3 0 1 m l ) を加えた。 反応液を室温まで昇温させ 1. 5時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチル （2 0 0m l ) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 0m l ) で分配した 。 分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （5 0m l)、 水 （5 0m l ) 、 飽和食塩水 （100m l) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に N, N—ジメチルホルムアミド （8m l ) を 加えた後、 4一 （ピロリジン一 1一ィルメチル） ピぺリジン 二塩酸塩 （771m g) とトリエチルァミン （0. 896m l ) を加えて 4時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチル （100m l) と飽和塩化ァンモニゥム水溶液 （50m l) で分配した。 分取した有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液 （ 50 m 1 )、 水 （ 50 m 1 )、 飽和 食塩水 (50m l) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (FU J I S I LY S I A NH， 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチノレ） に より精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより 4一 （ピロリジン一 1ーィル メチノレ） ピぺリジン一 1一力ノレボキシリック ァシド [6一 （2—フルオロー 4 一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4ーィノレ] アミ ド （35 Omg) を淡黄色油状 物として得た。
4一 （ピロリジン一 1 _イノレメチル） ピぺリジン一 1—カルボキシリック ァシド [6— （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] アミ ド （
350mg) をテトラヒドロフラン （8m l) とメタノール （8m l ) に溶解させ 、 10%パラジウム炭素 （162mg) を加えて水素雰囲気下 6時間攪拌した。 触 媒をろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （FU J I S I LYS I A NH， 溶出液；酢酸 ェチル：メタノール =9 ： 1) により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮すること により粗精製物の 4一 （ピロリジン一 1一ィルメチル） ピペリジン一 1一カルボキ シリック ァシド [6— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4一ィル] アミド （201. 4 m g ) を淡黄色泡状物として得た。
窒素雰囲気下、 4一 （ピロリジン一 1一ィルメチル） ピペリジン一 1—カルボキシ リック ァシド [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4 —ィル] アミド （l O Omg) をエタノール （1m l ) に溶解した後、 （S) - ( + ) 一 10—カンファースルホン酸 （56mg) を加え 5分間攪拌した。 反応液に 0. 25M 2— (4—フルオロフ ニル） ァセチル イソチオシァネートートノレ ェン溶液 （ 1. 45m l ) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （30m l ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （20m l ) で分配した。 有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液 （20m l )、 水 （20ml)、 飽和食塩水 (20m l) で洗浄 した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を シリカゲルカラムク口マトグラフィー（FU J I S I LYS I A NH，溶出液 ；ヘプタン：酢酸ェチル =1 ： 3) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル (1. 5m l ) とへキサン (2. Om l) を加え 懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合物 （32. 7 m g) を淡黄色粉末として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC】 3) δ ( ρ m) ： 1. 10— 1. 40 ( 1 Η, m)， 1. 50-1. 75 (2Η， m) ' 1. 78 (4Η， m), 1. 89 (2Η， m)， 2. 35 (2Η, d， J = 7. 2Hz)， 2. 49 (4H， m) , 2 . 92 (2H， m), 3. 71 (2H， s)， 4. 09 (2H， m)， 7. 00— 7
. 45 (7H, m), 7. 64 ( 1 H, m), 7. 86 (1H, d d, J = 2. 4，
1 1. 2H z), 8. 33 (1H， m), 8. 53 ( 1 H， b r s)， 1 2. 38 (
1 H， b r s).
E S I一 MS : 610 [M+H] +.
(実施例 350) 4— （ピロリジン一 1一ィルメチル） ピぺリジン一 1一力ノレボ キシリック ァシド { 6 - [2—フルオロー 4— (3—フエニノレアセチノレチォゥ レイド） フエノキシ] ピリミジン一 4ーィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 4— (ピロリジン一 1一ィルメチル） ピぺリジン一 1一カルボキシ リック ァシド [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4 一ィル] アミド （l O Omg) をエタノール （1m l) に溶解した後、 （S) — ( + ) — 10—カンファースルホン酸（56mg) を加え 5分間攪拌した。 反応液に 0. 2 5M フエニルァセチル ィソチオシァネートートルエン溶液 （ 1 · 4 5m 1 ) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （3 0m l ) と飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 (20m l ) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 20m l )、 水 （2 0m l )、 飽和食塩水 （2 0m l ) で順次洗浄した後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （FU J I S I LYS I A NH, 溶出液；ヘプタン：酢酸ェ チルニ 1 ： 3) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェ チルエーテル （1. 5m l ) とへキサン （2. 0m l ) を加え懸濁させた。 固体を ろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合物 （3 7. 6m g、 2 6. 4%) を 淡黄色粉末として得た。
JH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 1. 1 0— 1. 4 0 (1 H, m), 1. 40 - 1. 7 2 (2H, m), 1. 78 (4 H, m), 1. 8 9 (2 H, m)， 2. 34 (2 H， d， J = 7. 2H z), 2. 4 8 (4 H, m) , 2 . 9 2 (2H， m)， 3. 74 (2 H, b r s)， 4. 0 9 (2 H, m)， 7. 0 0 - 7. 5 3 (8H, m), 7. 6 4 ( 1 H， m), 7. 8 6 ( 1 H, d d， J = 2.
4， 1 1. 2H z)， 8. 3 3 ( 1 H， m)， 8. 48 ( 1 H, b r s)， 1 2. 4 2 ( 1 H, b r s).
E S I -MS { / z ) : 5 9 2 [M+H] +.
(実施例 3 5 1) 4— （4ーメチルビペラジン _ 1一ィル） ピぺリジン一 1—力 ノレボキシリック ァシド { 6— [2—フルオロー 4— ( 3—フエ二ルァセチルチ ォゥレイ ド） フエノキシ] ピリ ミジン一 4ーィル } アミ ド
4一 （4—メチ /レビペラジン一 1—ィノレ） ピぺリジン一 1—カノレポキシリ ック ァ シド [6— (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] ァ ミド （8 l mg) をエタノーノレ (1 m l ) に溶解した後、 （S) — ( + ) 一 1 0— カンファースルホン酸 （44mg) を加え、 5分間攪拌した。 反応液に 0. 2 5M 2—フエニルァセチル イソチオシァネート—トルエン溶液 （ 1. 1 4m l ) を加 5003701 え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（30m l) と飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 （20m 1 ) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (2 Om l )、 水 （ 20 m 1 )、 飽和食塩水 （20m l ) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （FU J I S I LYS I A NH， 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 5〜1 ： 10〜酢酸ェチル） により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル (1. 5ml ) とへキサン （3. Om l ) を加え 懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合物 （6 1. lm g、 53. 3%) を白色粉末として得た。
'H-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 21 - 1. 40
(1 H, m), 1. 53 (2H, m), 1. 9 3 (2H, m) , 2. 30 (3 H, s ), 2. 47 (4H, m)， 2. 61 (4H， m) , 2. 95 (2H, m) , 3. 74 (2H, s), 4. 12 (2 H, m), 7. 10—7. 50 (8 H, m) , 7. 62 (1 H, s)， 7. 86 (1H， d d， J = 2. 4， 1 1. 2Hz), 8. 33 (1 H， s)， 8. 45 (1H， b r s)， 12. 42 ( 1 H， b r s).
E S I -MS (m/z) : 607 [M+H] +.
(実施例 352) 4— (1—メチルビペリジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1—力 ノレボキシリック ァシド {6— [2—フルオロー 4一 （3—フエ-ノレァセチルチ ォゥレイド） フエノキシ] ピリミジン一 4ーィル } アミド
4一 （1ーメチルビペリジン一 4一ィル） ピぺラジン一 1一カルボキシリック ァ シド [6— （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリミジン一 4一^ fル] ァ ミド （l l Omg) をエタノール （lm l) に溶解した後、 （S) — （ + ) —カン ファースルホン酸 （6 Omg) を加え、 5分間攪拌した。 反応液に 0. 25M 2 一フエ-ルァセチル イソチオシァネート一トルエン溶液（1. 54m l ) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （30m l ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液 （20m l ) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (20m l ) 、 水 （20m l)、 飽和食塩水 (20ml ) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （FUJ I S I LYS I A NH， 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 5〜1 ： 10〜酢酸ェチル） により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル （1. 5m l ) とへキサン （3. Om l ) を加え 懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合物 （24. 3m g、 1 5. 6%) を白色粉末として得た。
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm)： 1. 21— 1. 35 ( 1 H, m), 1. 50- 1. 72 (2 H, m)， 1. 78 (2H， m) ' 1. 96 (2H, m), 2. 27 (3H， s)， 2. 6 1 (4H， m)， 2. 92 (2H, m
), 3. 53 (4H， m)， 3. 74 (2H, m), 7. 10-7. 50 (8H, m
), 7. 63 (1H, s)， 7. 86 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 1 1. 2 H z ),
8. 33 (1H， s)， 8. 46 ( 1 H, b r s)， 12. 42 (1 H, b r s).
E S I一 M S (mZ z) : 607 [M+ H] +·
(実施例 353) 1— [1— (2—ジメチルァミノェチル) ピぺリジン一 4ーィ ル] —3— {4- [2—フルオロー 4一 （3—フエ二ルァセチルゥレイド） フエノ キシ] ピリジン一 2—ィル } 一 1ーメチルゥレア
3— [4— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] 一 1— [1 - (2-ジメチルアミノエチル） ピペリジン一 4一^ fル] 一 1—メチノレゥレア (61 m g) のテトラヒドロフラン （3. Om 1 ) 溶液に、 室温で、 2—フエニル ァセチル イソシァネート一へキサン溶液 （0. 2M、 1. 70m l) を加え、 室 温で 9. 5時間攪拌した。 反応液に酢酸ヱチル、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加え、 これを分配した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集めてこれを飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 これを濃縮し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH， 溶出液；酢酸ェ チル〜酢酸ェチル：メタノール = 10： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮した。 残渣にジェチルエーテル （ 1 m 1 )、 へキサン （1m l) を加えた。 析出した沈殿 をろ取した。 これを通気乾燥し、 白色粉末として表記化合物 （17. 8mg、 21 %) を得た。
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 66 (2H, m )， 1. 79 (2H, m), 2. 12 (2H, m) ' 2. 28 ( 6 H, s)， 2. 49
(4H， m), 2. 88 (3 H, s)， 3. 01 (2H， m) , 3. 76 (2H, s )， 4. 16 (1H， m)， 6. 52 ( 1 H, d d， J = 2. 0, 5. 6Hz), 7 . 10-7. 44 (8H， m), 7. 60— 7. 65 ( 2 H, m) , 7. 79 (1 H ， b r s), 8. 04 (1 H, d, J = 5. 6Hz), 10. 57 (1 H, s). E S I -MS (m/z) : 592 [M+H] +.
(実施例 354) 1 - [1 - (2—ジメチルアミノエチル) ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 3— [4一 （4一 { 3 - [2— （4一フルオロフェニル） ァセチル] ゥレイ ド} フエノキシ） ピリジン一 2—^ fル] — 1ーメチルゥレア
3— [4— (4—アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] —1— [1— (2—ジ メチノレアミノエチノレ） ピぺリジン一 4—ィノレ] 一 1—メチルゥレア （1 54mg) のテトラヒドロフラン （5. 0m l) 溶液に、 室温で、 2— （4—フルオロフェニ ル） ァセチル イソシァネートーテトラヒドロフラン溶液 （0. 25M、 3. 73 ml) を加え、 室温で 10. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル、 飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 ： 1) で精製.した。 目的物画分を濃縮した。 残渣にジェチルエーテル （1. Om l )、 へキサン （1. Oml ) を加え、 析出した沈殿をろ取した。 これを通気乾燥し 、 白色粉末として表記化合物 （29. 8 m g、 1 3. 5%) を得た。
^-NMR Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 66 (2H， m ). 1. 79 (2H, m)， 2. 1 1 (2H， m) , 2. 27 (6H， s ), 2. 48 (4H， m)， 2. 87 (3H， s)， 3. 01 (2H， m)， 3. 72 (2H, s ), 4. 16 (1 H, m)， 6. 5 1 (l H, d， J = 5. 6 H z ), 7. 05— 7 . 1 1 (5 H, m)， 7. 29 (2H， m)， 7. 53 (2H， d， J = 8. 8Hz )， 7. 66 (1H， s ), 8. 03 (1H， d, J = 5. 6Hz)， 8. 33 ( 1 H, b r s), 10. 47 ( 1 H, s).
E S I一 MS (m/z) : 592 [M+H] +.
(実施例 355) 3- {6- [2—フルオロー 4一 ( 3—フエニルァセチルチオ ゥレイ ド） フエノキシ] ピリミジン一 4ーィル } 一 1ーメチノレー 1— [1— (1 - メチルァゼチジン一 3—ィル) ピぺリジン一 4—ィノレ] ゥレア
3— [6— （4—アミノー 2—フノレオロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] - 1 一メチル一 1_ [ 1 - ( 1ーメチノレアゼチジン一 3 ίル) ピペリジン一 4ーィノレ ] ゥレア （68. Omg) のエタノール （2. Om l ) 溶液に、 （1 S) — （ + ) 一 10—カンファースルホン酸 （70. 2mg) を加え、 室温で 10分間攪拌した 。 ごこに、 2— 7ェニルァセチル イソチオシァネート—トルエン溶液 （0. 25 M、 1. 91m l) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50 m 1 ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （20m l) に分配した。 有機層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 これを濃縮し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （富士シリシァ NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル ：メタノール =25 : 1) で精製した。 目的物画分を濃縮した。 残渣にジェチルェ 一テル （2m l) を加え、析出した沈殿をろ取した。 これをジェチルエーテルで洗 浄、 通気乾燥し、 白色粉末として表記化合物 （1 2. 9mg、 13. 4%) を得た 一画 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.68—1.98 (6H， m), 2.40 (3H, s), 2.85 (2H, m)，
2.92-3.00 (6H, m), 3.59 (2H, m), 3.74 (2H, s), 4.20 (1H, m), 7.21 (1H， m), 7.29-7.46 (7H, m), 7.67 (1H, s)， 7.86 (1H, dd, J=2.4, 11.6 Hz)， 8.34 (1H, s),
8.50 (1H， br), 12.43 (1H, s). 5003701
E S I -M S (m/ z ) : 607 [M+ H] +.
(製造例 355- 1) メチルー 「 1一 （ 1一メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺ リジン一 4一ィル] ァミン
氷浴上で攪拌下、 t e r t—ブチル 3— [4— (t e r t—ブトキシカルボニル ァミノ） ピぺリジン一 1一ィル] ァゼチジン一 1一カルボキシレート (2. 49 g
) のテトラヒドロフラン （100m l) 溶液に水素化リチウムアルミニウム （93 Omg) を加え、 窒素雰囲気下氷浴上で 10分間、 室温で 10分間攪持した。 反応 液を窒素雰囲気下 1. 5時間加熱還流した。 反応液を氷冷した。 ここに水 （0. 9 3m l ), 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 （0. 93m l )、 水 （4. 65m l ) を順 次加え、室温で 24時間攪拌した。 不溶物をろ別し、 これを酢酸ェチルで洗浄した 。 ろ液を濃縮し、 淡黄色油状物として表記化合物 （1. 07 g、 83. 4%) を得 た。
XH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.35 (2H， m), 1.82—1.90 (4Η' m)， 2.35 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.71 (2H， m)， 2.88 (3H, ra) , 3.52 (2H, m)， 3.68 (1H， m) . ES I— MS (m/z) : 184 [M+H] +.
(製造例 355— 2) 3— [6— （2—フルォロ _4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1ーメチノレー 1— [ 1 - ( 1一メチルァゼチジン一 3—ィル ) ピぺリジン一 4—ィル] ゥレア
6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4 fルァミン （25 Omg) のテトラヒドロフラン （1 Om 1 ) 溶液にトリェチルァミン （0. 307 m 1 )、 クロ口ギ酸フエ-ル （ 0. 264m l ) を順次加え、 室温で 30分間攪拌 した。 反応液を濃縮した。 ここに、 N， N—ジメチルホルムアミド （5. Om l ) 、 メチルー [1— ( 1—メチルァゼチジン一 3—ィル) ピペリジン— 4一ィル] ァ ミン （1. 07 g) を加え、 室温で 36時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと 1 N 水酸化ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 乾燥後の有機層を濃縮し、残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （富士シリシァ NH、溶出液；酢酸ェチル 〜酢酸ェチル：メタノール: = 20 : 1) で精製した。 目的物画分を濃縮した。 得ら れた粉末をへキサン （5m l) に懸濁させた。 これをろ取、 通気乾燥し、 黄色粉末 として表記化合物 （193mg、 42. 0%) を得た。
¾-N R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.68—1.83 (4H, m), 1.95 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.85-2.97 (8H, m), 3.53 (2H， m), 4.20 (1H， m), 7.34 (1H, brs), 7.42 (1H， m)， 7.77 (1H, m), 8.08—8.14 (2H, m), 8.33 (1H, m).
E S I—MS (m/z) : 460 [M+H] +·
(製造例 355-3) 3- [6- (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリ ミジン一 4一ィル] 一 1一メチル一 1— [1一 ( 1ーメチノレアゼチジン一 3—ィノレ ) ピペリジン一 4—ィル] ゥレア
3— [6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] — 1 ーメチノレー 1一 [1— ( 1ーメチノレアゼチジン一 3—ィノレ） ピぺリジン一 4ーィ /レ ] ゥレア （1 93mg) のテトラヒドロフラン （100m l ) 溶液に、 20 %水酸 化パラジウム炭素 （590mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 6. 5時間攪拌した 。 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を濃縮し、淡黄色固体として表記化 合物 （ 1 36 m g、 75. 4%) を得た。
E S I— M S (m/ z) ： 430 [M+ H] +.
(実施例 356) 4- (3—ジメチルアミノアゼチジン一 1一ィル) ピぺリジン 一 1一カルボキシリック ァシド [4一 （4一 { 3— [2— （4—フルオロフェ ニル） ァセチル] ウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4一 （3—ジメチルアミノアゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1—力ルポキシリ ック ァシド [4— (4一アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （6 Omg) のテトラヒドロフラン （5. Om l ) 溶液に、 室温で、 2— （4一フルォ 口フエニル） ァセチル イソシァネートーテトラヒ ドロフラン溶液 （0. 25M、 1. 75m 1 ) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （20m l ) を加え、 室温で 0. 5時間攪拌した。 これを酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Fu j i S i 1 y s i a NH：、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノール = 10 : 1) で精 製した。 目的物画分を濃縮した。 得られた固体にジェチルエーテル （1m l )、 へ キサン （2m l ) を加えてこれを懸濁させた。 これをろ取した。 これをジェチルェ 一テル：へキサン =1 ； 2で洗浄した。 これを通気乾燥し、 白色粉末として表記化 合物 （23. 2m g、 27%) を得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 27— 1. 35 (2H， m), 1. 73 (2H， m)， 2. 14 (6 H, s), 2. 3 1 ( 1 H， m ), 2. 90 (3H, m), 3. 04 (2H， m)， 3. 52 ( 2 H, m) , 3. 72 (2H, s)， 3. 89 (2H， m), 6. 50 (1H， d d， J = 2. 0， 6. 0 Hz), 7. 05-7. 12 (4H, m) , 7. 23 (1H， m) , 7. 29 (2 H ， m), 7. 53 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 59 ( 1 H, d， J = 2. 0 Hz), 8. 02 (1H, d, J = 6. OH z), 8. 09 ( 1 H, b r s), 10 . 45 (1 H, s).
E S I一 MS (m/z) : 590 [M+H] +， 612 [M+N a] +.
(実施例 357) 2— {[4- (ァゼチジン一 1 _ィル） ピぺリジン一 1—ィル ] カルボニルァミノ } 一 4一 (4- {3- [2- (4一フルオロフェニル） ァセチ ノレ] ウレイ ド } フエノキシ） ピリジン
4— (4一アミノフエノキシ） ー2— {[4- (ァゼチジン一 1—ィル） ピベリジ ンー 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （67. 8mg) のテトラヒ ドロフラ ン （2. 5m l ) 溶液に 2— （4一フルオロフェニル） ァセチル イソシァネート —テトラヒドロフラン溶液 （0. 25M, 2. 2ml ) を室温にて加え、 2時間攪 拌した。 2— （4一フルオロフェニル） ァセチル イソシァネート一テトラヒ ドロ フラン溶液 （0. 25 M， 1. 5ml) を室温にて追加した。 6時間後、 2— （4 一フルオロフェニル） ァセチル ィソシァネートーテトラヒ ドロフラン溶液 (0. 25M, 1. 85 m 1)、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 3 22m l ) を室温 にて追加し、 2日間攪拌した。反応液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール = 97 ： 3) によ り精製した。 目的物画分を減圧濃縮した後、 残渣に酢酸ェチル （1m l ) を加えて 固体を懸濁させた。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （1 7. 0 m g、 17%) を白色粉末として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 20— 1.
35 (2H， m), 1. 60- 1. 75 (2H， m), 2. 00— 2. 10 (2 H, m), 2. 19 (1H， m), 3. 03 (2H, m), 3. 16-3. 20 (4H, m), 3. 72 (2H， s)， 3. 85— 3. 95 (2H， m)， 6. 50 ( 1 H, d d, J =2. 4, 5. 6Hz)， 7. 00— 7. 35 (7H, m), 7. 50— 7 . 55 (2H, m), 7. 59 ( 1 H， d, 1 = 2. 4Hz)， 8. 02 ( 1 H， d
, J =5. 6Hz)， 8. 33 (1H, b r s), 10. 47 (1H, b r s). E S I一 MS (m/ z ) : 547 [M+H] +.
(実施例 358) 2- {[4- ( 1ーメチルビペラジン _ 4—ィル） ピぺリジン 一 1一ィル] カルボエノレアミノ } —4— {4一 [3— （2—フエ二ルァセチル） ゥ レイ ド] フエノキシ } ピリジン
4― (4一アミノフエノキシ) - 2 - {[4— (1ーメチルビペラジン一4—ィル ) ピぺリジン一1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （75. 2mg) のテトラ ヒ ドロフラン （4. Om 1 )溶液に 2—フエニルァセチル イソシァネート一へキ サン溶液 （0. 25M， 1. 83m l ) を室温にて加え、 ー晚攪拌した。 反応液に 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分配した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリ力ゲル力ラ ムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜 酢酸ェチル：メタノ一ル= 98 : 2) により精製し、 表題化合物 （4 8. 5 m g、 46%) を白色粉末として得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm)： 1. 40- 1. 9 5 (5H， m)， 2. 3 2 (3 H, s)， 2. 40- 2. 7 5 (8H， m)， 2. 8
8 (2H， m), 3. 7 5 (2H， s), 4. 06- 4. 1 6 (2H, m), 6. 5 0 (1 H， d d, J = 2. 4, 5. 6H z)， 7. 00- 7. 1 0 (2H， m) , 7 . 2 1 (1 H， b r s), 7. 2 5- 7. 4 5 (5 H, m) , 7. 50- 7. 5 5 ( 2H, m), 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 2. 4H z), 7. 6 7 (1 H, b r s ), 8. 0 2 (1 H， d， J = 5. 6Hz)， 1 0. 47 (1 H, b r s).
E S I一 M S (m/ z ) : 5 72 [M+ H] +.
(実施例 3 5 9) 2- {[4— ( 1ーメチルビペリジン一 4一ィル) ピぺラジン 一 1一ィル] カルボニルァミノ } —4— {4— [3— （2—フエ二ルァセチル） ゥ レイ ド] フエノキシ } ピリジン
4一 （4—アミノフエノキシ） 一2— {[4— (1—メチルビペリジン一 4—ィノレ
) ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （80. 7mg) のテトラ ヒドロフラン （4. Om 1 )溶液に 2—フエニルァセチル イソシァネート一へキ サン溶液 （0. 2 5M, 1. 96m l ) を室温にて加え、 一晚攪拌した。 反応液に 酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分配した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜 酢酸ェチル：メタノール = 9 5 : 5) により精製し、 表題化合物 （7 3. 7m g、 66%) を白色粉末として得た。
'H-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm)： 1. 50- 2. 1 0 (6 H, m), 2. 20- 2. 36 (4H， m), 2. 50- 2. 6 0 (4H, m
)， 2. 90— 3. 00 (2H， m), 3. 44 - 3. 54 (4H， m), 3. 7 5 (2H, s)， 6. 50 (1 H, d d, J = 2. 4, 5. 6 H z), 7. 00- 7. 1 0 (2H, m), 7. 1 7 (1 H， b r s)， 7. 26- 7. 4 5 (5H, m), 7. 50- 7. 5 5 (2H, m), 7. 60 ( 1 H, d, J = 2. 4H z), 7. 7 5 (1 H, m), 8. 0 2 (1 H, d, J = 5. 6H z), 10. 4 7 ( 1 H， b r s ).
E S I一 M S (m z) : 5 72 [M+ H] +.
(実施例 36 0) 2— {[4— (ジメチルアミノメチル） ピぺリジン一 1ーィル ] カルボニルァミノ } —4一 {4— [3— (2—フエ二ルァセチル) ウレイ ド] フ エノキシ } ピリジン
4一 （4一アミノフエノキシ） 一 2— {[4- (ジメチノレアミノメチノレ） ピペリジ ンー 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （60. 6mg) のテトラヒ ドロフラ ン （4. Om 1 ) 溶液に 2—フエニルァセチル イソシァネート一へキサン溶液 （ 0. 25M, 1. 64m l ) を室温にて加え、 一晚攙拌した。 反応液に酢酸ェチノレ と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル） により精製 し、 表題化合物 （59. 5 m g、 68%) を白色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm)： 1. 1 0- 1. 2 5 (2H, m), 1. 6 5 (1H， m), 1. 7 5— 1. 8 5 (2H, m), 2. 1 0— 2. 20 ( 2H, m), 2. 2 2 (6 H, s)， 2. 8 7 ( 2 H， m), 3. 7
5 (2H, s), 4. 00— 4. 1 0 (2H, m)， 6. 4 9 (1 H， d d， J = 2 . 4， 5. 6H z), 7. 00- 7. 1 0 (2H， m)， 7. 2 1 (1 H， b r s ) , 7. 2 5- 7. 45 (5H， m)， 7. 50- 7. 5 5 (2H， m)， 7. 6 1 ( 1 H, d， J = 2. 4H z), 7. 94 (1H， b r s), 8. 02 (1 H， d， J =5. 6H z)， 1 0. 49 ( 1 H， b r s).
E S I -MS (m/z) : 5 3 1 [M+H] +. (実施例 3 6 1)— 2— {[4— (ァゼチジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1ーィル
] カルボニルァミノ } -4- {4一 L 3 - (2—フエ二ルァセチル) ウレイ ド] フ エノキシ } ピリジン
4一 （4—アミノフエノキシ） 一 2— {[4— (ァゼチジン一 1一ィル） ピベリジ ンー 1一ィル] カノレポ二/レアミノ } ピリジン (6 2. 8mg) のテトラヒ ドロフラ ン （4. Om 1 ) 溶液に 2—フエニルァセチル イソシァネート一へキサン溶液 （ 0. 25 M， 1. 7 1m l ) を室温にて加え、 一晚攪拌した。 反応液に酢酸ェチル と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル ： メタノール = 9 8 ： 2) により精製し、 表題化合物 (50. Omg、 5 5%) を 白色粉末として得た。
— NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ' ( p p m) ： 1. 20- 1. 45 (2H， m), 1. 6 5 - 1 · 75 (2H， m)， 2. 00 - 2. 1 0 (2H， m)， 2. 20 (1 H， m)， 3. 03 (2H, m), 3. 14- 3. 24 (4H， m), 3. 75 (2 H, s)， 3. 8 5- 3. 9 5 (2H， m) , 6. 4 9 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6Hz)， 7. 00- 7. 1 0 (2H， m) ' 7. 1 7 (1 H， b r s)， 7. 2 5- 7. 45 (5H, m) , 7. 50- 7. 5 5 (2H， m) , 7. 60 (1 H， d， 1 = 2. 4Hz), 7. 6 9 (1 H， m), 8. 0 1 ( 1 H ， d， J = 5. 6H z), 1 0. 46 ( 1 H， b r s).
E S I一 MS (m/z) : 5 2 9 [M+H] +.
(実施例 3 6 2) 2— {[4— (2—ジメチルアミノエチル) ピぺラジン一 1一 ィノレ] カルボニルァミノ } -4- (2—フルオロー 4一 { 3 - [2— (4—フルォ 口フエニル） ァセチル] ウレイ ド } フエノキシ） ピリジン
4 - (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ) 一 2— {[4一 (2—ジメチルアミ ノエチル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ） ピリジン （84. 3mg) のテトラヒ ドロフラン (2. 5 m 1 ) 溶液に 2— （4一フルオロフェニル） ァセチ ル イソシァネートーテトラヒ ドロフラン溶液 （0. 25M, 5. 02 m l)、 ジ ィソプロピルェチルァミン （ 0. 218m l) を室温にて加え、 一 B免攪拌した。 反 応液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分配した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェ チル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 95 ： 5) により精製し、 表題化合物 （34. 0 m g、 28%) を白色粉末として得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 2. 29 (6 H ， s)， 2. 40-2. 58 (8 H, m)， 3. 44— 3. 54 (4H, m) , · 3. 73 (2H， s ), 6. 54 ( 1 H， d d , J = 2. 4， 5. 6 H z), 7. 00- 7. 35 (7H， m)， 7. 59— 7. 63 (2H, m) , 8. 00-8. 10 (2 H, m), 10. 56 (1H, b r s).
E S I -MS (m/z) : 604 [M+N a] +.
(実施例 363) 2- {[4一 (2—ジメチルアミノエチル) ピペラジン一 1一 ィル] カルボニルァミノ } —4— (4一 { 3 - [2— (4—フルオロフェニル） ァ セチル] ウレイ ド } フエノキシ） ピリジン
4一 （4一アミノフエノキシ） 一2— {[4— （2—ジメチルアミノエチル） ピぺ ラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （86. 7mg) のテトラヒ ドロ フラン （2. 5ml) 溶液に 2— (4—フルオロフェニル） ァセチル イソシァネ 一ト一テトラヒ ドロフラン溶液 （0. 25M, 5. 4m 1 )、 ジイソプロピルェチ ルァミン （0.. 235m l) を室温にて加え、 一晚攪拌した。 反応液に酢酸ェチル と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し 、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル ：メタノ一ル= 95 : 5) により精製し、 表題化合物 （36. 2 m g、 29%) を 白色粉末として得た。
一 NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 3 0 (6 H, s)， 2. 40 - 2. 5 8 (8 H， m) , 3. 44- 3. 5 4 (4H, m), 3. 7 2 (2H， s ), 6. 5 2 ( 1 H, d d , J = 2. 4， 5. 6 H z), 7. 0 0— 7 · 3 0 (7 H, m)， 7. 5 0— 7. 5 5 (2H， m)， 7. 6 0 ( 1 H, d， J =
2. 4H z)， 7. 9 1 ( 1 H， m) , 8. 0 2 (1 H, d, J = 5. 6 H z ), 1 0. 44 ( 1 H, b r s ).
E S I一 M S (m/ z) ： 5 8 6 [M+ N a ] +.
(実施例 3 64) 2— {[4 _ ( 2—ジメチルアミノエチル) ピぺラジン一 1— ィル] カルボニル'アミノ} —4一 { 2—フルオロー 4一 [3— (2—フエニノレアセ チル） ウレイド] フエノキシ } ピリジン
4— (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ) 一 2— {[4 _ ( 2—ジメチルアミ ノエチル） ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （8 7. 4mg) のテトラヒドロフラン （4. 5m 1 )溶液に 2—フエニルァセチル イソシァネー トーへキサン溶液 (0. 2 5M, 2. 2m l ) を室温にて加え、 一晚攪拌した。 反 応液に酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分配した。有機層を飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェ チル〜酢酸ェチル：メタノール 9 5 : 5) により精製し、 表題化合物 （ 8 2 m g 、 67%) を白色粉末として得た。
^-NMR S e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 2 7 (6H, s ), 2. 40 - 2. 54 (8 H, m), 3. 46— 3. 5 6 (4H， m) , 3. 7 5 (2 H, s)， 6. 5 2 (1 H， d d , J = 2. 4， 5. 6 H z), 7. 0 0— 7 . 4 5 (8 H， m), 7. 5 5 - 7. 6 5 (2H, m) , 7. 8 7 ( 1 H, b r s ) , 8. 0 3 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z)， 1 0. 5 8 ( 1 H， b r s ).
E S I一 M S (mZ z) : 5 6 4 [M+ H] +· (実施例 3 6 5) 2— {[4一 （2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1一 ィル] カルボニルァミノ } -4- { 4_ [3- (2—フエ二ルァセチル) ウレイド ] フエノキシ } ピリジン
4 - (4一アミノフエノキシ） 一2— {[4一 (2—ジメチルアミノエチル) ピぺ ラジン一 1ーィノレ] 力 レボニルァミノ } ピリジン （9 7. 2mg) のテトラヒ ドロ フラン （5m l ) 溶液に 2_フエニルァセチル イソシァネート一へキサン溶液 （ 0. 2 5M, 2. 6m 1 ) を室温にて加え、 ー晚攪拌した。 反応液に酢酸ェチルと 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー （F u j i S i l y s i a NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル： メタノールニ 9 5 ： 5) により精製し、 表題化合物 （ 1 0 0 m g、 7 2%) を白色 粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 2 8 (6 H, s)， 2. 4 2 - 2. 5 6 (8 H, m) , 3. 4 6— 3. 5 4 (4H, m) , 3. 7 5 (2 H， s)， 6. 5 0 (1 H， d d， } = 2. 4， 5. 6H z)， 7. 0 0— 7
. 1 0 (2H， m), 7. 1 8 ( 1 H， b r s)， 7. 2 5 - 7. 4 5 (5 H, m) ， 7. 5 0- 7. 5 5 (2H， m)， 7. 6 0 (1 H， d , J = 2. 4H z ), 7. 7 7 ( 1 H， b r s)， 8. 0 2 (1 H, d， J = 5. 6 H z), 1 0. 4 8 ( l H ， b r s ).
E S I -MS (m/ z) ： 54 6 [M+H] +.
(実施例 3 6 6) 2— {[4- ( 1ーメチルビペラジン一 4一ィル） ピぺリジン — 1—ィル] カルボニルァミノ } -4- {4- [3 - (2—フエ二ルァセチル） チ ォゥレイド] フエノキシ } ピリジン
4一 （4一アミノフエノキシ） 一2— {[4 - ( 1ーメチルビペラジン一 4ーィル ) ピぺリジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン ( 1 3 Omg) と (+ ) ―
1 0—カンファース/レホン酸 （1 3 8m g) のエタノール （3. Om 1 ) 溶液に 2 一フエニルァセチル イソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 25M, 2. 5m 1) を室温にて加え、 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムク口 マトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェ チル：メタノール = 98 ： 2) により精製し、 表題化合物 （48. 5mg、 26% ) を白色粉末として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 40— 2. 0 0 (5 H, m), 2. 30 (3 H, s)， 2. 40— 2. 94 (l OH, m), 3. 74 (2H， s)， 4. 05-4. 16 (2H, m) ' 6. 53 ( 1 H, d d， J > . 4, 5. 6 H z), 7. 09-7. 1 5 (2H， m) , 7. 22 ( 1 H, b r s )， 7. 30— 7. 45 (5H， m), 7. 67 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz)， 7 . 69-7. 70 (2H, m), 8. 04 ( 1 H， d， J = 5. 6Hz), 8. 46 (1H， b r s), 12. 30 (1 H, b r s).
ES I— MS (m/ z) : 588 [M+H] +.
(実施例 367) 2— {[4一 ( 1ーメチルピぺリジン一 4一ィル) ピぺラジン 一 1一ィル] カルボニルァミノ） -4- {4- [3— (2—フエ二ルァセチル) チ ォゥレイ ド] フエノキシ } ピリジン
4一 （4一アミノフエノキシ） 一 2— {[4一 （ 1—メチルビペリジン一 4—ィノレ ) ピぺラジン一 1一ィル] カルボニルァミノ } ピリジン （153mg) と （+ )
1 0—カンファース 7レホン酸 ( 162m g) のエタノー/レ （4. Om l) 溶液に 2 一フエニルァセチル ィソチオシァネートートルエン溶液 （0. 25M, 2. 93 m l) を室温にて加え、 3時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリ力ゲルカラムク 口マトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸 ェチル：メタノール =98 : 2) により精製し、 表題化合物 （71. 8mg、 33 %) を白色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 50-2. 0 5 (6 Η, m), 2. 20-2. 40 (4Η, m), 2. 50-2. 65 (4H， m )， 2. 85-3. 00 (2H, m)， 3. 44-3. 54 (4H, m) ' 3. 75
(2H, s), 6. 53 ( 1 H, d d, J = 2. 4， 5. 6 H z )， 7. 09-7. 1 5 (2H, m), 7. 19 ( 1 H, b r s), 7. 30— 7. 46 (5 H, m) , 7. 65 (1 H, d， J = 2. 4Hz)， 7. 67— 7. 70 (2H， m) , 8. 0 4 (1 H, d， J = 5. 6Hz)， 8. 45 (1H, b r s)， 12. 30 (1H， b r s ).
E S I一 M S (m/ z) : 588 [M+ H] +.
(実施例 368) 2— {[4_ (2—ジメチルアミノエチル） ピぺラジン一 1一 ィル] カルボニルァミノ } -4- {4_ [3- (2—フエ-ルァセチル） チォウレ ィド] フエノキシ } ピリジン
4一 （4一アミノフエノキシ） 一 2— {[4 - (2—ジメチルアミノエチル） ピぺ ラジン一 1ーィノレ] カノレポ二/レアミノ } ピリジン （137mg) と （+) — 10— カンファースノレホン酸 (15 Img) のエタノーノレ （3. 5m l ) 溶液に 2—フエ ニルァセチル イソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 25M, 2. 73m l) を室温にて加え、 3時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し 、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル ：メタノール =98 : 2) により精製し、 表題化合物 （86. 5mg、 45%) を 白色粉末として得た。
'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 27 (6H， s)， 2. 40-2. 56 (8H， m), 3. 48— 3. 56 (4H， m) , 3. 7 4 (2H， s)， 6. 53 (1H， d d, J = 2. 4， 5. 6 H z), 7. 08— 7 . 13 (2H, m), 7. 19 (1 H, b r s), 7. 30— 7. 46 (5 H, m) ， 7. 65 (1 H, d， J = 2. 4Hz)， 7. 66-7. 70 (2H， m) , 8. 04 (1 H, d, J = 5. 6Hz), 8. 48 (1 H, b r s), 12. 30 (l H , b r s).
E S I一 MS (m/z ) : 562 [M+H] +.
(実施例 369) 2- {[4- (4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル） ピペリ ジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } -4- {4— [3— (2—フエニルァセチル ) チォウレイ ド] フエノキシ } ピリジン
4一 (4一アミノフエノキシ) —2— {[4一 (4ーヒドロキシピペリジン一 1一 ィル） ピぺリジン一 1—ィル] カルボニルァミノ } ピリジン (13 lmg) と (+ ) 一 10—カンファースルホン酸 （7 Omg) のエタノール （3. Om l) 溶液に 2—フエ二/レアセチル イソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 25M， 2. 5 4m l ) を室温にて加え、 2日間攪拌した。反応液を酢酸エチ^^と飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル〜酢 酸ェチル：メタノ一ル= 97 ： 3 ) により精製した。 目的物を含む画分を減圧濃縮 して得られた残渣に酢酸ェチル（1ml) —へキサン （3ml) を加えて懸濁させ た。 固体をろ取し、 通気乾燥することにより、 表題化合物 （46. 5mg、 25% ) を白色粉末として得た。
ΧΗ-ΝΜΚ Sp e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 40— 2. 0 0 (8H， m), 2. 25-2. 45 (2H， m) , 2. 51 ( 1 H， m) , 2. 7 5-2. 95 (4H, m), 3. 70 ( 1 H, m)， 3. 74 ( 2 H, s)， 4. 0 5— 4. 20 (2H， m)， 6. 53 (1H， d d， J = 2. 4， 5. 6Hz), 7
. 09-7. 13 (2H， m), 7. 26— 7. 50 (6 H, m) ' 7. 64 ( 1 H ， d, J = 2. 4Hz), 7. 66-7. 71 (2H， m) , 8. 04 (1H, d, J = 5. 6Hz)， 8. 51 (1H， b r s), 12. 31 (l H, b r s).
E S I一 MS (mZz) : 589 [M+H] +.
(実施例 370) 4— (ピロリジン一 1一ィルメチル) ピぺリジン一 1一カルボ キシリック ァシド {4— [2—フルオロー 4一 （3—フエエルァセチノレゥレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—イノレ} アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ ァミン （160mg) をテトラヒドロフラン （7 m l ) に溶解させた後、 氷水浴冷 却攪拌下にトリェチルァミン （0. 268ml ) とクロ口ギ酸フエニル （ 0 · 24 2m l) を加えた。 反応液を室温まで昇温させ 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ノレ （20 Om 1 ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (5 Oml ) で分配した。 分取 した有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50m l )、水 （50m l)、 飽和食 塩水 (100m l) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した後、 得られた残渣に N, N—ジメチルホルムアミド (7m l ) を加えた 後、 4一 （ピロリジン一 1 _ィルメチル） ピぺリジン 二塩酸塩 （6 1 9mg)、 トリェチルァミン （ 0. 716 m 1 ) を加えて 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ル （10 Om l ) と飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 （5 Oml) で分配した。 分取し た有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （50m l)、 水 （50m l)、 飽和食塩水 (50m l) で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FU J I S I L YS I A NH， 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル二 1 ： 1〜酢酸ェチル） により精 製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の 4— (ピロリジン一 1一 ィルメチル） ピぺリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4一 （2—フルォロ —4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （29 Omg) を淡黄色油 状物として得た。
窒素雰囲気下、 4一 （ピロリジン一 1一ィルメチル） ピぺリジン一 1一力ルポキシ リック ァシド [4— (2—フルオロー 4一-トロフエノキシ） ピリジン一 2— ィル] アミ ド (29 Omg) にテトラヒドロフラン (7m l ) とメタノール (7m 1 ) を加えた後、 10%パラジウム炭素 （1 39mg) を加え、 10時間攪拌した 。 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （FU J I S I LYS I A NH, 溶出液； 酢酸ェチル） により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮することにより 4一 （ピロ リジン一 1一ィルメチル） ピぺリジン一 1—カルポキシリック ァシド [4一 （ 4一アミノ - 2—フルオロフエノキシ) ピリジン一 2—ィル] アミ ド （27 Omg ) を白色泡状物として得た。
窒素雰囲気下、 4一 （ピロリジン一 1一ィルメチル） ピぺリジン— 1—カルボキシ リック ァシド [4一 （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2— ィル] アミ ド (5 Omg) を N, N—ジメチルホルムアミ ド (1. 5m l ) に溶解 した後、 0. 25M フエニルァセチル イソシァネ一トーへキサン溶液 （1. 4 5m l ) を加え 64. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100m l) と飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液 (50m l) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （50ml)、 水 （50ml)、 飽和食塩水 (50m l) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （FU J I S I LYS IA NH， 溶出液；酢酸ェチ ル） により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣をジェチルエーテ ル （3m l) とへキサン （3ml ) に懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥す ることにより表題化合物 （49. 6mg) を白色粉末として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC l 3) δ ( p m) ： 1. 10— 1. 35 (2Η， m)， 1. 55- 1. 75 ( 1 Η， m)， 1. 77 (4 Η, m), 1. 84 (2Η, m), 2. 32 (2H， d, J = 7. 2Hz), 2. 47 (4H， m) , 2 . 86 (2H, m)， 3. 75 ( 2 H, s)， 4. 06 (2H， m) , 6. 51 (1 H， d d, J = 2. 4, 5. 6H z), 7. 07-7. 20 (2H， m)， 7. 20 -7. 50 (6H， m), 7. 57-7. 68 (2H， m)， 7. 94 (1H， b r s)， 8. 03 (1H, d, J = 5. 6Hz), 10. 58 ( 1 H， b r s).
E S I一 M S (m/ z) : 575 [M+ H] +.
(実施例 371) 4— (ピロリジン一 1—ィルメチル) ピぺリジン一 1一カルボ キシリック ァシド {4一 [4一 （3—フエニルァセチルウレイド） フエノキシ ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2 _ィルァミン （1 60 mg) をテトラヒドロフラン （7m l) に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下にトリ ェチルァミン （0. 289m l) とクロロギ酸フエ二ノレ （0. 260m l ) をカロえ た。 反応液を室温まで昇温させ 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（200m l ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50m l) で分配した。 分取した有機層を飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50m l)、 水 （50m l )、 飽和食塩水 (100m 1 ) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣に N， N—ジメチルホルムアミド （8ml) を加えた。 4一 （ピロリ ジン一 1一ィルメチル） ピぺリジン 二塩酸塩（668m g) と トリエチルァミン ( 0. 772m l) を加えて 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100m l ) と飽和塩化アンモニゥム水溶液（50m l) で分配した。 分取した有機層を飽和塩 化アンモニゥム水溶液 (5 Om 1 )N 水 （5 Om 1 )、 飽和食塩水 （50m l) で順 次洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJ I S I LYS I A NH 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画 分を減圧濃縮することにより粗精製物の 4一 （ピロリジン一 1一ィルメチル） ピぺ リジン一 1一力ルポキシリック ァシド [4— (4—ニトロフエノキシ） ピリジ ンー 2—ィル] アミド （295mg) を淡黄色油状物として得た。
窒素雰囲気下、 4_ (ピロリジン一 1一ィルメチル） ピペリジン一 1一カルボキシ リック ァシド [4一 （4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （ 295mg) をテトラヒ ドロフラン （7m l ) とメタノール （7m l) に溶解させ 、 10%パラジウム炭素 （147mg) を加えて水素雰囲気下 10時間攪拌した。 反応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃 縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FUJ I S I L YS IA NH, 溶出液；酢酸ェチル） により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮 することにより 4一 (ピロリジン— 1一ィルメチル） ピペリジン一 1—カルボキシ リック ァシド [4— (4—アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （ 233. 7mg) を白色泡状物として得た。
窒素雰囲気下、 4- (ピロリジン一 1—ィルメチル) ピぺリジン一 1一カルボキシ リック ァシド [4— (4一アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （ 5 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミド （1. 5m l ) に溶解した後、 0. 2 5M 2—フエニノレアセチノレ ィソシァネートーへキサン溶液 （ 1 - 45m l ) を 加え 64. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100ml ) と飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶友 (50m l ) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (5 Om 1 )、 水 （5 Om 1 )、 飽和食塩水 （50m l) で洗浄した後、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口 マトグラフィー （FUJ I S I LYS I A NH， 溶出液；酢酸ェチル） により 精製した。 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテノレ （3m l ) とへキサン （3m l) を加え懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥すること により表題化合物 （49. lmg) を白色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ pm) ： 1. 08— 1. 33 (2Η, m),. 1. 55- 1. 73 ( 1 H， m)， 1. 77 (4H， m) , 1. 84 (2H， m)， 2. 31 (2H， d， J = 7. 2Hz)， 2. 46 (4H, m) , 2 . 86 (2H， m)， 3. 75 (2H， s), 4. 06 (2H， m)， 6. 49 (1 H, d d， J = 2. 4, 6. OH z), 7. 00—7. 10 (2H， m)， 7. 16
-7. 48 (6 H, m), 7. 52 (2H， m) ' 7. 62 (l H, d， J = 2. 4 Hz), 7. 99 (1H, b r s)， 8. 02 (1H, d， J = 6. OH z), 10 . 49 (1 H， b r s).
E S I -M S (m/ z ) : 557 [M+ H] +.
(実施例 372) 1— [1 _ (2—ジメチルァミノェチル） ピぺリジン一 4ーィ ル；] —3— { 6 - [2—フルォ t?_4一 （3—フエニルァセチルチオウレイド） フ エノキシ] ピリミジン _4ーィル } — 1—メチルゥレア
3— [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ) ピリミジン一 4一ィル] - 1 一 [1- (2-ジメチルアミノエチル） ピぺリジン- 4-ィル] 一 1ーメチノレゥレア （
1 1 Omg) のエタノール （2. 0m l) 溶液に （1 S) — （+) — 10—カンフ アースルホン酸 （10 lmg) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 ここに 2—フエ ニルァセチル イソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 25M、 3. 06m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （30m l) と飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液 （10m l) に分配した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （富士シリシァ NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノール: = 20
: 1-10 : 1) で精製した。 目的物画分を濃縮した。 得られた固体にジェチルェ 一テル：へキサン =1 ： 1を加え、 これを懸濁させた。 これをろ取、 ジェチルエー テルでこれを洗浄し、 淡黄色粉末として表記化合物 （25. 3 m g、 1 6. 3%) を得た。
—雇 R Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.64-1.90 (4H, m), 2.15 (2H， m)， 2.30 (6H， s),
2.52 (4H, m), 2.92 (3H， s), 3.05 (2H, m), 3.74 (2H， s)， 4.19 (1H， m), 7.19-7.46 (8H, m), 7.68 (1H, s)， 7.86 (1H, dd, J=2.0, 11.6 Hz), 8.34 (1H， s)， 8.51 (1H, brs), 12. 3 (1H, s).
E S I -M S (m/ z ) : 609 [M+ H] +.
(実施例 373) 4 _ (3—ジメチルアミノアゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン
—1—カルボキシリック ァシド ί4— 「2—フルオロー 4— (3—フエニルァ セチルチオウレイド） フエノキシ] ピリジンー2—ィル } アミ ド
4 - (3—ジメチルアミノアゼチジン一 1—ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィ ル] アミド （ 1 56 m g ) のェタノール （ 5. Om l ) 溶液に、 （ 1 S ) — （ + ) - 1 0_カンファースルホン酸 （1 5 2mg) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 ここに 2—フエニルァセチノレ イソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 2 5MN 4. 3 7m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50m l ) 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20m l ) を加えた。 有機層を分離した。 水層 を酢酸ェチルで抽出した。 有機層をあわせ、 これを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。 これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （富士シリシァ NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 : 1) で精製した 。 目的物画分を濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル （5m 1)、 へキサン (5m l ) を加え、析出した沈殿を懸濁させた。 これをろ取、 へキサンで洗浄、 通 気.乾燥し、 淡黄色粉末として表記化合物 （5 6. 6m g、 2 5. 7%) を得た。 一匪 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.25-1.35 (4H, m), 1.72 (2H, m), 2.13 (6H, s)， 2.27 (IH, m), 2.85 (3H, m), 3.05 (2H， m)， 3.74 (2H, s), 3.88 (2H， ra), 6.53 (IH, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.18 (IH, m), 7.24 (1H， m), 7.30-7. 6 (6H, m), 7.62 (IH, d, J=2.4 Hz), 7.89 (IH, dd, J=2.4, 11.6 Hz), 8.05 (1H， d, J=5.6 Hz) , 8.51 (1H， s), 12.43 (1H， s).
E S I—MS (m/z) : 606 [M+H] +、 6 28 [M+N a] +.
(製造例 3 7 3— 1) 4— （3—ジメチルァミノァゼチジン一 1一ィル） ピペリ ジン一 1—カノレボキシリック ァシド [4一 （2—フノレオロー 4—ニトロフエノ キシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド '
4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルアミン (1 40 mg) のテトラヒドロフラン溶液 （ 7. 0m l ) に、 室温でトリェチルァミン （ 0 . 1 7 2m l ), クロロギ酸フエニル （0. 14 1m l ) を順次加え、 ¾素雰囲気 下室温で 30分間攪拌した。 反応液を濃縮した。 残渣に N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （5. Om l )、 トリェチルァミン （0. 940m 1 )、 N、 N—ジメチルー N - [1- (ピペリジン— 4一ィル） ァゼチジン一 3—ィル] ァミン 三塩酸塩 （6 58mg)、 水 （0. 050m l ) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 反応液に 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液 (30m l) を加えて、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を 酢酸ェチル（100ml) で抽出した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集 め、 これを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （富士シリシァ N H、溶出液；酢酸ェ チル〜酢酸ェチル：メタノール = 2◦ ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 淡 黄色油状物として表記化合物 ( 258 m g、 100%) を得た。
XH-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.25—1.35 (4H, m), 1.73 (2H, m), 2.13 (6H， s), 2.27 (IH, m), 2.83-2.89 (3H， m)， 3.04 (2H, m), 3.87 (2H, m) , 6.64 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.30 (1H， m), 7.43 (1H， brs), 7.69 (1H， d, J=2.4 Hz) , 8.08-8.16 (3H, m).
ES I -MS (m/z) : 459 [M + H] +、 481 [M+N a] +.
(製造例 373— 2) 4— (3—ジメチルアミノアゼチジンー1一ィル） ピペリ ジン一 1一カルボキシリック ァシド [4— (4—アミノー 2—フノレオロフエノ キシ） ピリジン一 2—ィノレ] アミ ド
4一 （3—ジメチルアミノアゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [4— (2—フルオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィ ル] アミド （258mg) のテトラヒドロフラン （50m l ) 溶液に 20 %水酸化 パラジウム炭素 （198mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 2時間攪拌した。 触 媒をろ別し、 これをテトラヒドロフラン：メタノール =1 ： 1で洗浄した。 ろ液を 濃縮し、 黄色アモルファスとして表記化合物 （236mg、 97. 8%) を得た。 E S I一 MS (m/z) : 429 [M+H] +、 451 [M+N a] +.
(実施例 374) 4— （1一メチルァゼチジン _ 3—ィル） ピペラジン一 1一力 5003701
ルポキシリック ァシド {4一 [4一 （3—フエエルァセチルチオウレイド） フ エノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
4一 （ 1一メチルァゼチジン一 3—ィル) ピぺラジン一 1一力ノレボキシリック ァ シド [4一 (4一アミノフエノキシ) ピリジン一 2—ィル] アミ ド （1 30mg ) のエタノール （6. Ora l ) ーテトラヒドロフラン （6. Om l) 溶液に、 （1 S) — ( + ) — 1 0—カンファースルホン酸 （1 5 Omg) を加え、 室温で 1 5分 間攪拌した。 ここに 2—フエニルァセチル イソチオシァネート一トルエン溶液（ 0. 25M、 4. 08m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル (5 Om l )s 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20m l) を加えた。 有機層を分 離した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層をあわせ、 これを飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （富士シリシァ NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 : 1 ) で精製した。 目的物画分を濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル （5m l )、 へキサン （10ml ) を加え、 析出した沈殿を懸濁させた。 これをろ取、 へキ サンで洗浄、 通気乾燥し、 淡黄色粉末として表記化合物 （44. 3mg、 23. 3 %) を得た。
ー删 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.32-2.38 (7H, m) , 2.93 (3H, m) , 3.50 (6H, m) , 3.75 (2H, s), 6.55 (1H， dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 7.12 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.23-7.46 (7H, tn)， 7.65—7.71 (3H, ra), 8.06 (1H， d, J=5.6 Hz), 12.32 (1H， s) .
E S I -MS (m/z) : 560 [M+H] +.
(実施例 375) 4— ( 3—ジメチルァミノァゼチジン一 1一ィル） ピぺリジン 一 1一カルボキシリック ァシド {4一 [2—フルオロー 4ー （3—フエニルァ セチルウレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
4 - (3—ジメチルアミノアゼチジン一 1—ィル） ピペリジン一 1一カルボキシリ ック ァシド [4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィ ル] アミド （78mg) のテトラヒドロフラン （6. Om l ) 溶液に、 2—フエ二 ルァセチル イソシァネート一へキサン溶液 （◦. 25M、 1. 82m l ) を加え 、室温で 1 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 に分配した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層をあわせ、 これを飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 これを濃縮し、残渣をシリ力ゲルカラム クロマトグラフィー （富士シリシァ NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノール = 10 0 : 7) で精製した。 目的物画分を濃縮した。 残渣にジェチ エーテノレ （2m l ) 、 へキサン （2ml ) を加え、 析出した沈殿を懸濁させた。 沈殿をろ取、 ジェチル エーテルで洗浄、 通気乾燥し、 淡黄色粉末として表記化合物 （34. 9mg、 33 %) を得た。
¾- MR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.29 (4H， m), 1.72 (2H, m), 2.12 (6H， s)， 2.26
(1H, m), 2.85 (3H, m)， 3.04 (2H, ra), 3.75 (2H, s), 3.87 (2H， m)， 6.51 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 7.10-7.17 (2H, m)， 7.25 (1H, brs), 7, 30 (2H, ra), 7.35-7.44 (3H, m), 7.59 (1H, d, J=2.4 Hz) , 7.62 (1H, dd, J=2.0, 12.0 Hz), 7.89 (1H, ra), 8.03 (1H, d， J=6.0 Hz) , 10.58 (1H， s).
ES I -MS (m/z) : 590 [M+H] +、 612 [M+N a] +.
(実施例 376) 4— ( 1一メチルァゼチジン一 3—ィル) ピぺラジン一 1—力 ルボキシリック ァシド [4一 （4— {3— [2— （4一フルオロフェニル） 了 セチル] ウレイド） フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
4— (1一メチルァゼチジンー3—ィル） ピぺラジン一 1一力ルポキシリック ァ シド [4— (4—アミノフエノキシ） ピリジン _ 2—ィル] アミド （10 Omg
) のテトラヒ ドロフラン （5. Om l) 溶液に、 2— （4一フルオロフェニル） ァ セチル ィ シァネート一酢酸ェチル溶液 （0. 25M、 2. 61m l ) を加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 に分配した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層をあわせ、 これを飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （富士シリシァ NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 0 : 7) で精製した。 目的物画分を濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析 出した沈殿を懸濁させた。 沈殿をろ取、 ジェチルエーテルで洗浄、 通気乾燥し、 淡 黄色粉末として表記化合物 (70. 4 m g、 48. 0 %) を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.32 (4H, m), 2.36 (3H, s)， 2.93 (3H， m)， 3.50 (6H， m), 3.72 (2H, s), 6.52 (1H， dd, J=2.0, 5.6 Hz), 7.05—7.11 (4H， ra),
7.26-7.31 (3H, m), 7.53 (2H， d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H， m)， 8.03 (1H, d， J=5.6 Hz), 8.58 (1H， m), 10.50 (1H, s).
E S I -MS (m/z) : 56 2 [M+H] +.
(実施例 3 77) 4— (1—メチルァゼチジン一 3—^ fル） ピぺラジン一 1—力 ルポキシリック ァシド {4ー [2—フルオロー 4ー （3—フエ二ルァセチルゥ レイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
4— (1ーメチノレアゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン一 1一力ノレポキシリック ァ シド [4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] アミ ド （3 7mg) のテトラヒドロフラン （5. Om l ) 溶液に、 2—フエニルァセチ ル イソシァネート一へキサン溶液 （0. 25M、 0. 84 9m l ) を加え、 室温 で 1 1時間攪拌した。反応液に 2—フエニルァセチル イソシァネート一へキサン 溶液 (0. 25 M、 0. 300m l )、 テトラヒドロフラン （1 0m l ) をカロえ、 室温で 3時間攪拌した。反応液を齚酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に分 配した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層をあわせ、 これを飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （富士シリシァ NH、溶出液；酢酸ェチル：メタノ一ル= 1 0 : 1 ) で精製した。 目的物画分を濃縮した。 残渣にジェチルエーテル (2m 1)、 へキ サン （2m l ) を加え、 を加え、析出した沈殿を懸濁させた。 沈殿をろ取、 ジェチ ルエーテルで洗浄、 通気乾燥し、 淡黄色粉末として表記ィ匕合物 （1 1. 9mg、 2 3%) を得た。
-雇 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.32 (4H, m) , 2.40 (3H, s) , 2.98 (3H, m) , 003701
3.46-3.52 (6H， m), 3.76 (2H, s)， 6.52 (1H， dd, J=2.0, 5.6 Hz), 7.10-7.14 (2H, m)， 7.26-7.31 (3H， ra), 7.35-7. 4 (3H, ra), 7.59 (1H， d， J=2.0 Hz) , 7.63 (1H, dd, J=2.0, 12.0 Hz), 7.88 (1H, brs), 8.03 (1H, d， J=5.6 Hz) , 10.58 (1H， s). E S I -M S (m/ z ) : 562 [M+ H] +.
(製造例 377— 1) 4— (1—メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン一 1 一カルボキシリック ァシド [4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピ リジン一 2 _ィル] アミ ド
4一 (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピリジン一 2—イノレアミン (70. Omg) のテトラヒドロフラン溶液 （ 3. 5m l ) に、 室温でトリェチルァミン （ 0. 0862m 1 )、 クロロギ酸フエニル （0. 0705m l ) を順次カ卩え、 窒素 雰囲気下室温で 30分間攪拌した。 反応液を濃縮した。 残渣に N， N—ジメチルホ ルムアミ ド （2. 5 m 1 )、 トリェチルァミン （0. 470m l )、 1— (1—メチ ルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン 三塩酸塩 （329mg)、 水 （0. 025 m 1 ) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 反応液に 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 （ 3 Oml ) を加えて、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (100m l) で 抽出した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を集め、 これを飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （富士シリシァ NH、 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノー ル =20 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 淡黄色油状物として表記化合物
(12 Img, 92. 6%) を得た。
一 NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.32-2.37 (7H, ra), 2.89—3.00 (3H, m), 3.48-3.52 (6H， m), 6.64 (1H, dd, J=2. , 6.0 Hz), 7.28—7.38 (2H， m), 7.70 (1H, d， J=2.4 Hz), 8.08-8.15 (3H, m).
E S I—MS (m/z) : 43 1 [M+H] 十、 453 [M+N a] +.
—(製造例 377— 2) —4— （1一メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン一 1
—カルボキシリック—ァシド — 「4_ (4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピ リジン一 2—ィル] アミ ド
4一 （ 1ーメチノレアゼチジン一 3—ィ/レ） ピぺラジン一 1一力ノレポキシリック ァ シド [4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （121mg) のテトラヒドロフラン （50m l ) 溶液に 20 %水酸化パラジゥ ム炭素 （9 1. 3mg) を加え、 水素雰囲気下室温で 12時間攪拌した。 触媒をろ 別し、 これをテトラヒドロフラン：メタノール = 1 ： 1で洗浄した。 ろ液を濃縮し 、 黄色アモルファスとして表記化合物 （1 1 3mg、 100%) を得た。
E S I一 MS (m/z) : 401 [M+H] +、 423 [M+N a] +.
(実施例 378) 4— ( 1一メチルァゼチジン一 3—ィル) ピぺラジン一 1一力 ルポキシリック ァシド {4一 [4一 （3—フエニルァセチルウレイド） フエノ キシ] ピリジンー2—ィル } アミ ド
4一 （1ーメチ /レアゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン一 1一カルボキシリック ァ シド [4一 (4ーァミノフエノキシ) ピリジン一 2—ィル] アミ ド ( 10 Omg ) のテトラヒドロフラン （5. Om l ) 溶液に、 2—フエニルァセチル イソシァ ネート一へキサン溶液 （0. 25M、 2. 61m l) を加え、 室温で 1 1時間攪拌 した。 反応液に 2—フエニルァセチル イソシァネート一へキサン溶液 （0. 25 M、 1. 00m 1 )、 テトラヒドロフラン （10m 1 ) を加え、 室温で 3時間攪拌 した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に分配した。水層を酢 酸ェチルで抽出した。 有機層をあわせ、 これを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( 富士シリシァ N H、 溶出液；酢酸ェチル：メタノ一ル= 10 : 1) で精製した。 目 的物画分を濃縮した。 残渣にジェチルエーテル （1 Om l) を加え、析出した沈殿 を懸濁させた。 沈殿をろ取、 ジェチルエーテルで洗浄、通気乾燥し、 淡黄色粉末と して表記化合物 （62. 3 m g、 43. 9%) を得た。
—雇 R Spectrum (CDC13) δ (ppm): 2.32 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.94 (3H, m), 3.50 (6H, m), 3.75 (2H， s)， 6.52 (1H， dd, J=2.0, 6.0 Hz), 7.06 (2H， d, 8.8 Hz)， P T/JP2005/003701
7.22 (1H, brs)， 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.37-7.44 (3H, ra), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.0 Hz) , 7.92 (1H, brs), 8.02 (1H, d, J=6.0 Hz) , 10.49 (1H， s).
E S I -MS (m/ z) ： 544 [M+H] +.
(実施例 379) 1- [1- (2—ジメチルアミノエチル) ピぺリジン一 4ーィ ル] 一 1ーメチルー 3— {4- [4一 （3—フエニルァセチルチオウレイ ド） フエ ノキシ] ピリジン一 2—ィル } ゥレア
3- [4- (4一アミノフエノキシ） ピリジン一 2—^ fル] 一 1一 [1一 （2—ジ メチノレアミノェチノレ） ピぺリジン一 4—イスレ] 一 1—メチノレゥレア (96mg) の エタノーノレ (5. Om l ) 溶液に、 （1 S) — （ + ) — 10—カンファースノレホン 酸（103mg) を加え、 室温で 15分間攪拌した。 ここに 2—フエ-ルァセチル イソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 25M、 2. 80m l) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （5 Om 1 )、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液 （20m l ) を加えた。 有機層を分離した。 水層を酢酸ェチルで抽出した。 有機 層をあわせ、 これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを 濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （富士シリシァ NH、溶出液 ；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 : 1) で精製した。 目的物画分を濃 縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル （5m 1)、 へキサン （25m l ) を加 え、析出した沈殿をこれに懸濁させた。 沈殿をろ取、 ジェチルエーテルで洗浄、 通 気乾燥し、 白色粉末として表記化合物 （57. 4mg, 42%) を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.64 (2H, ra), 1.78 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.26 (6H, s)， 2.46 (4H, m), 2.88 (3H， s)， 3.01 (2H, m), 3.74 (2H, s)， 4.17 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8 Hz)， 7.17 (1H， ra), 7.31 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.36-7.45 (3H, m), 7.69 (3H, m), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.52 (1H, brs), 12.30 (1H, s).
E S I一 M S (m/ z) : 590 [M+ H] +. (実施例 380) 1— 「1一 （2—ジメチルァミノェチル） ピぺリジン一 4ーィ ル Ί一 1ーメチルー 3— {4- [4— (3—フエ二ルァセチルゥレイ ド） フエノキ シ Ί ピリジン一 2—ィル } ゥレア
3— [4— (4一アミノフエノキシ) ピリジン一 2—ィル] - 1 - [1一 (2—ジ メチルアミノエチル） ピぺリジン一 4一ィル] — 1ーメチルゥレア (96m g) の テトラヒ ドロフラン （10m l )溶液に、 2—フエニルァセチル イソシァネート 一へキサン溶液 （0. 25M、 2. 33m l ) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した 。 反応液に 2—フエニルァセチル イソシァネ一トーへキサン溶液 （0. 25M、 0. 800ml) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルと飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液に分配した。水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層をあわ せ、 これを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （富士シリシァ NH、溶出液；酢酸ェ チル：メタノール =100 : 7) で精製した。 目的物画分を濃縮した。 これを減圧 乾燥し、 淡黄色粉末として表記化合物 （64. 5mg、 48%) を得た。
^- MR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 1.62-1.82 (4H, ra), 2.10 (2H， m) , 2.25 (6H, s)， 2.45 (4H, m), 2.87 (3H, s)， 3.00 (2H, m), 3.75 (2H, s)， 4.16 (1H， m) , 6.50 (1H， dd, J=2.0, 5.6 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.8 Hz) , 7.17 (1H, s), 7.30—7.43 (5H, m), 7.53 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (1H, d， J=2.0 Hz) , 8.03 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.21 (1H， brs), 10.51 (1H， s).
E S I -MS (m/ z) : 574 [M+H]
(実施例 381) 4— ( 1—メチルァゼチジン一 3—ィル) ピぺラジン一 1—力 ルポキシリツ.ク ァシド {4- [2—フルオロー 4— (3—フエ二ルァセチルチ ォゥレイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
4一 （1—メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン一 1一カルボキシリック 了 シド [4— (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （76mg) のエタノール （2. 0m l) 溶液に、 （1 S) — ( + ) 一 10—力 ンファースルホン酸 （83. 9mg) を加え、 室温で 1 5分間攪拌した。 ここに 2 一フエニルァセチル イソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 25M、 2. 28 m l ) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチル （50m l )、 飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液 (20m l) を加えた。 有機層を分離した。 水層を酢酸ェ チルで抽出した。 有機層をあわせ、 これを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (富士 シリシァ NH、 溶出液；酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 : 1) で精製した。 目的物 画分を濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル （5m l) を加え、 析出した結 晶を懸濁させた。 これをろ取、 へキサンで洗浄、通気乾燥し、 無色結晶として表記 化合物 （32. 1 m g、 29%) を得た。
— NMR Spectrum (CDC13) δ ppra)： 2.33 (4H, m) , 2.37 (3H， s) , 2.94 (3H, m) , 3.45-3.52 (6H， ra), 3.75 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz) , 7.18 (1H， m), 7.22 (1H, m), 7.30-7. 6 (6H, m), 7.63 (1H, d， J=2.'4 Hz), 7.89 (1H, dd, J-2.4, 12.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.50 (1H， brs), 12.44 (1H, s).
E S I一 MS (m/z) : 578 [M+H] +.
(実施例 382) 2— {[4一 (ジメチルアミノメチル) ピぺリジン一 1—ィル ] カルボニルァミノ } -4- {4- [3— （2—フエ二ルァセチル） チォウレイ ド ] フエノキシ } ピリジン .
4一 （4一アミノフエノキシ） 一2— {[4一 （ジメチルアミノメチル） ピぺリジ ン一 1—ィル] カルボ-ルアミノ} ピリジン （105. 6mg) と （+ ) — 10— カンファースルホン酸 (62mg) のエタノール （2. 5m 1 ) 溶液に 2—フエ- ルァセチル イソチオシァネート一トルエン溶液 （0. 25M, 2. 5m l) を室 温にて加え、 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （F u j i S i 1 y s i a NH、溶出液；酢酸ェチル：ヘプタン= 1 ： 1-4 : 1) により精製し、 表題化合物 （70. 2mg、 46%) を白色粉末とし て得た。
XH-NMR S e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 1. 10— 1. 2 5 (2Η, m), 1. 69 (1H， m), 1. 75- 1. 90 (2H， m) , 2. 1 0-2. 20 (2H， m), 2. 23 (6H， s)， 2. 80-2. 95 (2H， m
), 3. 74 (2H, s), 4. 00-4. 1 5 ( 2 H， m)， 6. 53 ( 1 H， d d， J = 2. 4, 5. 6Hz), 7. 08— 7. 13 (2H, m), 7. 20— 7. 50 (6H， m)， 7. 65 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz)， 7. 67-7. 71 ( 2 H, m)， 8. 04 (1H， d, J = 5. 6 H z), 8. 46 ( 1 H, b r s ), 1 2. 30 (1H, b r s).
E S I— M S (m/ z) ： 547 [M+ H] +.
(実施例 383) 4— (1—メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン一 1—力 ルポキシリック ァシド [4一 （2—フルォロ一 4一 { 3 - [2 - (4—フルォ 口フユ二ノレ） ァセチル] ウレイ ド） フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド' 4一 （ 1 _メチルァゼチジン一 3—ィル） ピぺラジン一 1一カルボキシリック ァ シド [4 - (4一アミノー 2 _フルォロフエノキシ) ピリジン一 2—ィル] ァミ ド （40. Omg) のテトラヒ ドロフラン （1 5m l) 溶液に、 2 _ ( 4—フルォ 口フエニル） ァセチル イソシァネート一酢酸ェチル溶液 （0. 25M、 1. 60 m l ) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を 加えて、 1 5分間攪拌した。 有機層を分取し、 これを無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 これを濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （富士シリシァ NH、 溶 出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 20 ： 1〜 10 ： 1 ) で精製した。 目的物画分を濃縮し、 得られた固体をジェチルエーテル （1m l ) —へキサン （1 m 1 ) に懸濁させた。 これをろ取、 ジェチルエーテルで洗浄、 通気乾燥し、 淡黄色 粉末として表記化合物 （18. 5m g、 31. 9%) を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.32 (4H, ra)， 2.41 (3H， s)， 2.98 (3H, m), 3.45-3.51 (4H, m), 3.58 (2H, m)， 3.73 (2H， s)， 6.55 (1H, dd， J=2.0, 5.6 Hz), 7.07-7.17 (4H, m), 7.26-7.31 (3H, ra), 7.58-7.66 (2H， m)， 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.56 (1H, brs), 10.61 (1H, s).
E S I -MS (m/z) : 580 [M+H] +.
(実施例 384) 4— (ァゼチジン _1一ィルメチル） ピぺリジン一 1一カルボ キシリック ァシド {4- [2—フルオロー 4— (3—フエ二ルァセチルゥレイ ド） フエノキシ] ピリジン _ 2—ィル } アミ ド
4― (ァゼチジン一 1一ィルメチル) ピぺリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4— (2—フノレオ口一 4一二トロフエノキシ） ピリジン一2—ィル] アミ ド （6 9mg) をテトラヒドロフラン （2ml) とメタノール (2m l ) に溶解させ、 1 0%パラジウム炭素 （36mg) を加え、水素雰囲気下 5時間攪拌した。 触媒をろ 別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物の 4— (ァ ゼチジン一 1一ィルメチル） ピペリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン— 2—ィル] アミ ド (64mg ) を淡黄色油状物として得た。
窒素雰囲気下、 4- (ァゼチジン一 1一ィルメチル) ピぺリジン一 1—カルボキシ リック ァシド [4一 （4一アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジンー2— ィル] アミド （30mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1m l) に溶解した 後、 0. 25M 2—フエ-ルァセチル イソシァネート一へキサン溶液 （0. 9 01m l) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100ml) と飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液（50m l) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （5 O.m 1 )、 水 （5 Om 1 )、 飽和食塩水 (50m l) で洗浄した後、 無水 硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （FU J I S I LYS I A NH， 溶出液；酢酸ェチル 〜酢酸ェチル：メタノール =9： 1) により精製した後、 目的物画分を減圧濃縮し た。 得られた残渣にジェチルエーテル （1. 5m l) とへキサン （3m l) を加え 2005/003701 懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合物 （1 4. Om g) を白色粉末として得た。
'H-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ ρ m) ： 1. 0 5— 1. 3 5 (2Η， m), 1. 5 1 ( 1 Η, m) , 1. 7 5 (2 Η, m) , 2. 0 7 (2 Η， m ), 2. 2 9 (2Η， df J = 7. 2Η ζ), 2. 84 (2 Η， m), 3. 1 7 (4
Η, m), 3. 7 5 (2 Η, s ), 4. 0 3 (2Η, m), 6. 5 1 ( 1 H， d d， J = 2. 0, 5. 6 H z ), 7. 0 5 - 7. 2 0 (2 H, m), 7. 2 0 - 7. 5 0 (6H， m)， 7. 5 4 - 7. 6 9 (2H， m) , 7. 9 1 ( 1 H， b r s ), 8.
0 3 ( 1 H， d, J = 5. 6 H z), 1 0. 5 8 (1 H, b r s ).
E S I— M S (m/ z) : 5 6 1 [M+ H] +,
(製造例 3 8 4— 1) 4— （ァゼチジン一 1一イノレメチル） ピペリジン一 1一力 ルポキシリック ァシド [4— (2—フズレオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジ ンー 2—ィル] アミ ド
4一 (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン— 2—ィルァミン (6 0m g) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （3m l ) に溶解後、 氷水浴冷却攪拌下 にトリエチノレアミン （0. 1 0 1m l ) とクロロギ酸フエ二ノレ (0. 0 9 0 8m l ) を加えた。 反応液を室温に戻し、 1. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （5 Om l ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (3 0m l ) で分配した。 分取した有機 層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （3 0m l )、 水 （3 0m l )、 飽和食塩水 ( 3 Om l ) で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した
。 得られた残渣に N， N—ジメチルホルムアミド（3m 1 )を加えた後、 4一 （ァゼ チジン一 1一ィルメチル） ピぺリジン 二塩酸塩 （1 9 2m g)と トリェチルアミ ン （0. 2 3 5ra l ) を加え 8時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (1 0 0m l ) と飽和塩化アンモニゥム水溶液（50m l ) で分配した。 分取した有機層を飽和塩 化ァンモニゥム水溶液 （5 0m l )、 水 （5 0m l )、 飽和食塩水 （5 0m l ) で洗 浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH, 溶出液； ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧 濃縮することにより粗精製物の表記化合物（ 34 m g ) を淡黄色油状物として得た
XH-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 0 5— 1. 4 8 (2 Η, m), 1. 4 8— 1. 6 5 ( 1 H， m) , 1. 7 0— 1. 8 5 (2H， m) ， 2. 0 8 (2 H, m), 2. 3 0 (2H， d， J = 6. 8 H z), 2. 8 6 (2 H ， m), 3. 1 9 (4H, m)， 4. 04 (2 H, m) , 6. 6 3 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 5 , 6 H z), 7. 2 2— 7. 40 (l H， m), 7. 4 9— 7. 5 8 ( 1 H， m)， 7. 6 8 - 7. 74 (1 H, m) , 8. 0 6 - 8. 1 8 (3 H， m) . (実施例 3 8 5) 4一 （ァゼチジン一 1一ィルメチル) ピぺリジン一 1一カルボ キシリック ァシド {4— [4一 (3—フエ二ルァセチルゥレイド) フエノキシ ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
4一 （ァゼチジン一 1一ィルメチル） ピぺリジン一 1—カルボキシリック ァシド [4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—^ fル] アミ ド （3 3mg) をテト ラヒ ドロフラン （1 m l ) とメタノール （1 m l ) に溶解させ、 1 0%パラジウム 炭素 （1 7mg) を加え、 水素雰囲気下 5時間攪拌した。 触媒をろ別し、 メタノー ルで洗浄後、ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物の 4— (ァゼチジン一 1ーィ ルメチル） ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [4一 （4ーァミノフエ ノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] アミド （3 1 mg) を淡黄色油状物として得た。 窒素雰囲気下、 4_ (ァゼチジン一 1一ィルメチル） ピぺリジン一 1一カルボキシ リックァシド [4一 (4 _アミノフエノキシ) ピリジン一 2—ィル] アミ ド （3 lm g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド（l m 1 ) に溶解した後、 0. 2 5M 2 一フエニルァセチル イソシァネート一へキサン溶液 （0. 9 8 2m l ) を加え 1 時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （1 00m l ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液 （5 0m l ) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （5 0m l ) 、 水 （5 0m l)、 飽和食塩水 （5 0m l ) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （FU J I S I LYS I A NH, 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メ タノール = 9 ： 1) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣に ジェチルエーテル （1. 5m l ) とへキサン （3m l ) を加え懸濁させた。 固体を ろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合物 （2 8. Omg、 6 3. 1 %) を 白色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CD C 1 3) δ (ρ pm) ： 1. 0 8— 1. 3 8 (2Η， m), 1. 5 2 ( 1 Η， m), 1. 7 5 (2 Η, m), 2. 0 7 (2H， m )， 2. 2 9 (2H, d， J = 7. 2 H z ), 2. 84 (2H， m), 3. 1 8 (4
H， m), 3. 7 5 (2H, s)， 4. 0 5 (2H， m), 6. 4 9 ( 1 H， d d,
J = 2. 0， 6. OH z)' 7. 00- 7. 1 0 (2H， m) , 7. 1 5— 7. 4 8 (6H, m), 7. 4 8 - 7. 5 8 (2H， m)， 7. 6 1 (1 H, d, J = 2. 0
H z), 7. 9 0 ( 1 H, b r s)， 8. 0 2 (1 H， d, J = 6. OH z), 1 0 . 4 8 (1 H， b r s ).
E S I -MS (m/ z ) : 5 4 3 [M+ H] +.
(製造例 3 8 5— 1) 4— （ァゼチジン一 1—ィルメチル） ピペリ.ジン一 1一力 ノレボキシリック ァシド [4一 （4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2 ノレ] アミ ド
4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （6 0mg) を窒素雰囲 気下、 テトラヒドロフラン （3m l ) に溶解後、氷水浴冷却攪拌下にトリェチルァ ミン （0. 1.0 9m 1 ) とクロロギ酸フエニル （0. 0 9 7 5m l ) を加えた。 反 応液を室温に戻し、 1. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （20 0m l ) と飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （5 0m l ) で分配した。 分取した有機層を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液 （5 Om 1 )、 水 （5 Om 1 )、 飽和食塩水 （1 0 0m l ) で 順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。 得られた 残渣に N, N—ジメチルホルムアミド (3m l) を加えた後、 4 - (ァゼチジン一 1一ィルメチル） ピぺリジン 二塩酸塩 （207mg) と トリエチルァミン （0. 254m l ) を加え 7時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100m l ) と飽和塩 化アンモニゥム水溶液（50m l) で分配した。 分取した有機層を飽和塩化アンモ ニゥム水溶液 （5 Om 1 )、 水 （5 Om 1 )、 飽和食塩水 (50m l) で洗浄した後 、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH，溶出液；ヘプタン ：酢酸ェチル = 1 ： 1〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧濃縮する ことにより粗精製物の表題化合物 （70. 4mg) を淡黄色固体として得た。 'H-NMR S e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 1. 08— 1. 29 (2Η, m), 1. 53 (l H, m) , 1. 78 (2H, m) , 2. 07 (2H， m )， 2. 30 (2H, d， J = 6. 8Hz)， 2. 87 (2H, m)， 3. 18 (4 H， m)， 4. 05 (2H, m), 6. 64 ( 1 H, d'd, J = 2. 0， 5. 6Hz ), 7. 14-7. 22 (2H, m)， 7. 29 ( 1 H， m), 7. 76 ( 1 H， d ， J = 2. OH z), 8, 15 (1 H, d, J = 5. 6Hz)， 8. 27 (2H， m )·
(実施例 386) 4— (ァゼチジン一 1一ィルメチル） ピペリジン一 1—カルボ キシリック ァシド [4一 (4- { 3 - [2— (4—フルオロフェニル） ァセチ ル] ウレイド） フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 4— (ァゼチジン一 1—ィルメチル） ピぺリジン— 1—カルボキシ リックァシド [4一 （4一アミノフエノキシ） ピリジン _2—ィル] アミ ド （3 6. 2mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1m l) に溶解した後、 0. 25 M 2— (4—フルオロフェニル） ァセチル イソシァネート一酢酸ェチル溶液 （ 1. 14m l ) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100m l) と飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液 (50m l) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 （50m l )、 水 （50m l)、 飽和食塩水 (50m l) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （FUJ I S I LYS I A NH， 溶出液；酢酸ェチ ル〜酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮し た。 得られた残渣にジェチルエーテル （1. 5m l ) とへキサン （3m l ) を加え 懸濁させた。 固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物 （23. 4m g、 44. 0%) を白色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 1. 08— 1. 40 (2H, m)， 1. 45- 1. 62 (l H, m), 1. 68— 1. 78 (2H, m) , 2. 10 (2H, m)， 2. 30 (2H， d, J = 6. 8Hz), 2. 89 (2H ， m), 3. 19 (4H, m), 3. 73 (2H, s)， 3. 96-4. 1 2 (2H ， m)， 6. 51 (1 H, d d， J = 2. 4, 6. 0Hz)， 7. 00— 7. 18 ( 4H， m)， 7. 20— 7. 48 (3H, m) , 7. 48-7. 56 (2 H, m)， 7. 61 (1H, d, J = 2. 4Hz)， 8. 03 ( H, d, J = 6. OH z) , 8. 18 (1H， b r s), 10. 47 (1H， b r s).
E S I一 M S (m/ z ) ： 561 [M+ H] +·
(実施例 387) 4— [ 2— (ァゼチジン一 1—ィル） ェチル] ピペラジン一 1 一カルボキシリック ァシド {4— [2—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチ ルゥレイド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 4— [2— （ァゼチジン— 1一ィル） ェチル] ピぺラジン一 1一力 ルボキシリックァシド [4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジ ンー 2 _ィル] アミ ド
(7 Img) を N， N—ジメチルホルムアミド （2m l ) に溶解した後、 0. 25 M 2—フエニルァセチル イソシァネート一へキサン溶液 （2. 05m l) を加 え 1時間攪拌した。反応液を酢酸ェチル（100m l) と飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 （50m l ) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （5 Om
1 )、 水 （ 50 m 1 )、 飽和食塩水 （50m l) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラ フィー （FUJ I S I LYS I A NH, 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メ タノール =9 ： 1) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣に ジェチルエーテル （1. 5m l) とへキサン （3m l) を加え懸濁させた。 固体を ろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合物 （63. Omg、 64. 0%) を 白色粉末として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p p m) ： 2. 00— 2. 14 (2Η， m), 2. 35 (2Η, m), 2. 40— 2. 62 (6H， m), 3. 2 1 (4H， m)， 3. 30- 3. 60 (4H， m), 3. 75 (2H, s ), 6. 46 一 6. 60 ( 1 H, m), 7. 00— 7. 20 (3H， m), 7. 20— 7. 50 (
5H， m)， 7. 52- 7. 70 (2H， m) , 7. 95 (1 H, m), 8. 03 (
1 H, d, J = 5. 6 H z), 10. 59 (1H， b r s).
E S I -MS (m/ z) : 576 [M+ H] +.
(製造例 387— 1) (4—ベンゾィルビペラジン一 1—ィノレ）ァセティック ァ シド ェチノレエステノレ
窒素雰囲気下、 1一 (エトキシカルボニルメチル） ピぺラジン (5. 1 g) をテト ラヒドロフラン （300ml) に溶解させ、 氷水浴冷却下、 ここにトリェチルァミ ン （8. 25m l ) とべンゾイルク口ライド （3. 44m l) を加えた。 反応液を 室温まで昇温させ、 4時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル（200m l ) と飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液（100m l) で分配した。 分取した有機層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液 (100ml), 水 （10 Om 1 )、 飽和食塩水 (100m l ) で洗浄した後、硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、表記 化合物 （8. 19 g、 定量的） を無色油状物として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( ρ m) ： 1. 28 (3Η， t ， J = 7. 2Hz), 2. 20-2. 85 (4H, m) , 3. 26 (2H， m), 3 . 48 (2H, m), 3. 85 (2H， m)， 4. 19 (2H， m)， 7. 41 (5 H， m).
(製造例 387— 2) 1— （ァゼチジン一 1一ィル） 一 2— (4一べンゾィルビ ペラジン一 1一ィル） エタノン
(4一べンゾィルビペラジン一 1—ィル）ァセティック ァシド ェチルエステル (8. 1 9 g) にメタノール （300m l ) と水 （50m l ) を加えた後、 氷水 浴冷却下、 水酸化リチウム （1. 34 g) を加え 10分間攪拌した。 反応液を室温 まで昇温させ、 24時間攪拌した。 1N塩酸 （55. 9m l) を加えた後、 反応液 を減圧下濃縮し、得られた残渣にエタノール （200m l ) を加えた。 析出した不 溶物をセライトを通じてろ去した。 ろ液を減圧濃縮することにより、 粗生成物の （ 4一べンゾィルビペラジン一 1一ィル） ァセティック ァシド （8. 6 g) を白色 固体として得た。
窒素雰囲気下、室温で （4一べンゾィルビペラジン一 1一ィル） ァセティック ァ シド （2 g) に N， N—ジメチルホルムアミ ド （80m l) を加えた後、 ァゼチジ ン 塩酸塩 （1. 51 g)、 トリェチルァミン （4. 49m l ), 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド 塩酸塩 (3. 09 g )、 1ーヒ ドロキシベンゾトリァゾール（ 2. 18 g ) を順次加え、 室温で 66時間攪拌した 。 反応液に酢酸ェチル （100m l) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (5 Om l ) を加えて分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50m l)、 水 （ 50ml)、 飽和食塩水 （50m l ) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去することにより、得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィー （Fu j i S i 1 y s i a NH， 溶出液；酢酸ェチル） で精製し た。 目的物画分を減圧濃縮することにより得られた残渣にジェチルエーテル（ 10 m l ) を加えて懸濁させた。 固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合 物 （73 1. 5mg) を白色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm) ： 2. 40-2. 80
(6 H, m)， 3. 03 (2H, s)， 3. 47 (2H, m), 3. 83 (2H, m )， 4. 06 (2H, m)， 4. 22 (2H, m)， 7. 30-7. 50 (5 H, m )·
(製造例 387— 3) 1— 「2_ (ァゼチジン一 1—ィル） ェチル] 一 4一ベン ジルピペラジン
窒素雰囲気下、水素化アルミニゥムリチウム （405mg) を氷水浴冷却攪拌下で テトラヒドロフラン （10m l) に懸濁させた後、 1一 （ァゼチジン一 1一ィル） — 2— (4一べンゾィルビペラジン一 1一ィル） エタノン (73 Omg) とテトラ ヒドロフラン （5m l X 3) を加えた。 反応液を 60でで 3時間攪拌した。 反応液 を室温まで放冷した後、 水 （0. 4m 1)、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 4 m l )、 水 （1. 2ml) を加え、 1 3時間攪拌した。 反応液の不溶物をセライト を通じてろ別し、 これを酢酸ェチル（100m l) で洗浄した。 溶媒を減圧留去す ることにより粗生成物の表題化合物 (687mg) を淡黄色油状物として得た。 E S I—MS (m/z) : 260 [M+H] +.
(製造例 387— 4) 1一 [2— （ァゼチジン一1—ィル） ェチル] ピぺラジン 三塩酸塩
1一 [2— (ァゼチジン一 1ーィノレ) ェチノレ] 一 4—ベンジノレピぺラジン (687 mg) をメタノール（30m l) に溶解させ、 ここに 20 %水酸化パラジウム炭素 (372mg) を加え、 水素加圧下 （0. 4MP a) で 10時間攪拌した。 触媒を ろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液に 4 N塩酸一酢酸ェチル （1. 33m l ) を 加えて攪拌した。 攪拌下、 系内を減圧し、過剰の塩酸を留去した。 溶媒を減圧留去 することにより表題化合物 （ 736 m g、 定量的） を淡褐色油状物として得た。
E S I—MS (m/z) : 1 70 [M+H] +.
(製造例 387— 5) 4— [2— (ァゼチジン一 1一ィル） ェチル] ピぺラジン 一 1一カノレポキシリック ァシド [4— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ ) ピリジン _ 2—ィル] アミ ド
4一 （2—フルォロ一 4—ニトロフエノキシ） ピリジン一 2—ィルァミン （60m g ) を窒素雰囲気下、 テトラヒドロフラン （3m l ) に溶解後、 氷水浴冷却攪拌下 にトリェチルァミン （0. 1 0 1 m l ) とクロロギ酸フエニル (0. 0 9 0 8m l ) を加えた。 反応液を室温に戻し、 2 5分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （5 0 m 1 ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （3 0m l ) で分配した。 分取した有機層 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (3 0m l ), 水 （3 Om 1 )、 飽和食塩水 (3 0 m l ) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に N, N—ジメチルホルムアミド（3m l )を加えた後、 1. 0M 1 一 [ 2— （ァゼチジン一 1一^ fル） ェチル] ピペラジン 三塩酸塩一メタノール溶 液 （0. 8 1 9m l ) とトリェチルァミン （0. 3 4 3m l ) を加え 4時間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチル （5 0m l ) と飽和塩化アンモニゥム水溶液 （3 0m l ) で分配した。 分取した有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （3 0m l)、 水 （3 Om 1 )、 飽和食塩水 （3 0m l ) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した 。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FU J I S I LYS I A NH,溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 : 1 ) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の表記化合 物 （1 1 4mg) を淡黄色油状物として得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 0 0— 2. 1 5 (2 H, m)， 2. 3 0 - 2. 4 2 (2 H, ) , 2. 4 3 - 2. 6 5 (6 H， m)
， 3. 1 3 - 3. 28 (4H， m), 3. 4 0— 3. 5 6 (4H, m) ' 6. 64 ( 1 H， d d, J = 2. 4, 5. 6 H z), 7. 0 6 - 7. 4 2 (2H， m) , 7. 6
6 - 7. 7 5 (1 H, m)， 8. 04 - 8. 2 0 (3 H， m) .
(製造例 3 8 7— 6) 4— [2 _ (ァゼチジン一 1一ィル） ェチル] ピぺラジン
—1—カルボキシリック _ァシド—[4一 （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ
) ピリジン一 2—^ fル」 アミド
4一 [2 - (ァゼチジン一 1一ィル) ェチル] ピぺラジン一 1一力ルポキシリック ァシド [4一 （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィノレ] JP2005/003701 アミド ( 1 1 4m g) をテトラヒ ドロフラン (3m l ) とメタノール (3m l ) に 溶解させ、 1 0%パラジウム炭素 （5 5m g) を加え、 水素雰囲気下 2 2時間攪拌 した。 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（F u j i S i 1 y s i a NH、溶出液 ；酢酸ェチル：エタノール = 9 ： 1) で精製した。 目的物画分を減圧濃縮すること により粗生成物の表題化合物 （ 7 1 m g ) を淡黄色油状物として得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 1 3) δ (p pm) ： 2. 0 8 (2 H， m )， 2. 3 5 (2H, m), 2. 3 8 - 2. 6 2 (6H， m) ' 3. 2 1 (4H， m ), 3. 4 0- 3. 5 8 (4H， m), 3. 74 (2 H， m) , 6. 3 6 - 6. 5 9 (3H, m), 6. 9 5 ( 1 H， m) , 7. 0 6 - 7. 4 2 ( 1 H, m), 7. 5 0
- 7. 6 5 (1 H， m), 8. 0 1 ( 1 H, d， J = 5. 6 H z).
(実施例 3 8 8) 4— [2— (ァゼチジン一 1一ィル) ェチル] ピぺラジン一 1 一力ルポキシリック ァシド {4_ [4一 （3—フエニルァセチルウレイド） フ エノキシ] ピリジン一 2—イノレ} アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 [2— （ァゼチジン一 1一ィル） ェチル] ピぺラジン一 1一力 ルポキシリックァシド [4一 (4一アミノフエノキシ) ピリジン一 2—ィル] アミド （3 6. 3mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1 m l ) に溶解した後 、 0. 2 5M 2—フエニルァセチル イソシァネート一へキサン溶液 （ 1. lm 1 ) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （1 0 0m l ) と飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液（50m l ) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (5 0m l )、 水 （5 0m l )、 飽和食塩水 (5 0m l ) で洗浄した後、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （FU J I S I LY S I A NH， 溶出液；酢酸ェチル〜酢酸 ェチル：メタノール = 9 ： 1) により精製した後。 目的物画分を減圧濃縮した。 得 られた残渣にジェチルエーテル （3. 0m l ) とへキサン （1. 5m l ) を加え懸 濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合物 （2 8. 6m g 、 56. 0%) を白色粉末として得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m) ： 2. 00— 2. 14 (2H， m), 2. 35 (2H, m), 2. 46 (4H, m) , 2. 56 (2H, m
), 3. 21 (4H， m), 3. 30-3. 60 (4H， m), 3. 75 (2H, s )， 6. 50 ( 1 H, m), 7. 06 (2 H, m)， 7. 15-7. 50 ( 7 H, m
)， 7. 53 (1 H, m), 7. 60 (1H， m), 7. 90-8. 10 (2H, m
)， 10. 49 (1 H, b r s ).
E S I— M S (m/ z) : 558 [M+ H] +.
(製造例 388— 1) 4- [2- (ァゼチジン一 1—ィル) ェチル] ピぺラジン 一 1—カルボキシリック ァシド [4一 （4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2 一ィル] アミド
4一 (4一二トロフエノキシ) ピリジン一 2—ィルァミン (6 Omg) を窒素雰囲 気下、 テトラヒドロフラン （3ml) に溶解後、 氷水浴冷却攪拌下にトリェチルァ ミン （0. 109ml) とクロロギ酸フエ-ル （0. 0975ml') を加えた。 反 応液を室温に戻し、 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50m 1 ) と飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液 （30ml) で分配した。 分取した有機層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液 （30m l)、 水 （30ml)、 飽和食塩水 (30ml) で順次洗 浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣に N, N—ジメチルホルムアミ ド（3m 1)を加えた後、 1. 0M 1— [2— (ァゼ チジン一 1—ィル） ェチル] ピペラジン 三塩酸塩ーメタノール溶液 （ 0. 884 ml) とトリェチルァミン （0. 261ml) を加え 4時間攪拌した。 酢酸ェチル (50ml) と飽和塩化アンモニゥム水溶液 （30m l) で分配した。 分取した有 機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液 （30ml)、 水 （30ml)、 飽和食塩水 （3 Oml) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FU J I S I LYS I A N H,溶出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 ： 1 ) により精製した。 目 的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の表記化合物（ 122 m g ) を淡黄色 固体として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p pm)： 1. 95— 2. 1 5 (2H， m), 2. 27- 2. 75 (8 H, m)， 3. 05- 3. 30 (4H， m) ， 3. 40-3. 60 (4H， m) , 6. 64 ( 1 H， d d， J = 1. 6， 5. 6 Hz), 7. 00-7. 40 (3H, m), 7. 75 ( 1 H， d, J = 1. 6Hz) , 8. 16 (1 H, d， J = 5. 6Hz), 8. 20-8. 32 (2H， m) .
(製造例 388— 2) 4— [2— （ァゼチジン一 1—ィル） ェチル] ピぺラジン —1—カルボキシリック ァシド [4一 (4一アミノフエノキシ) ピリジン一 2 —ィル] アミ ド
4一 [2 - (ァゼチジン一 1ーィノレ） ェチノレ] ピペラジン一 1一力ノレポキシリック ァシド [4— (4一二トロフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （1 22 mg) をテトラヒドロフラン （3m l) とメタノール （3ml) に溶解させた。 1 0%パラジウム炭素 （6 lmg) を加え、 水素雰囲気下 22時間攪拌した。 触媒を ろ別し、 メタノールで洗浄後、 ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （F u j i S i l y s i a NH、溶出液；酉乍酸ェチル ：エタノール =9： 1) で精製した。 目的物画分を減圧濃縮することにより粗生成 物の表題化合物 （70mg) を淡黄色油状物として得た。
一 NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (p p m)： 2. 08 (2H, m )， 2. 35 (2H, m), 2. 40— 2. 62 (6 H, m) , 3. 20 (4H， m )' 3. 40-3. 56 (4H， m), 3. 65 (2H, m), 6 - 48 ( 1 H, d d, J = 1. 6， 5. 6Hz), 6. 66— 6. 75 (2H， m) , 6. 85— 6. 96 (2H， m)， 7. 1 7 (1H, m) , 7. 57 ( 1 H, m), 7. 99 ( 1 H , d， J = 5. 6Hz).
—(実施例 389)— 4— [2— （ァゼチジン一 1—ィル） ェチル] ピぺラジン一 1 一カルボキシリック―ァシド —[4— (4一 { 3 - [2 - (4一フルオロフェニル 窒素雰囲気下、 4一 [2- (ァゼチジン一 1—ィル） ェチル] ピぺラジン一 1一力 ルポキシリック ァシド [4- (4—アミノフエノキシ) ピリジン一 2—ィル ：] アミ ド （32. 4mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1m l) に溶解した 後、 0. 25M 2— （4一フルオロフェニル） ァセチル. イソシァネート一酢酸 ェチル溶液 （ 0. 98 m 1 ) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100 m 1 ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （50m l ) で分配した。 有機層を飽和炭 酸水素ナトリゥム水溶液 (50m 1 )、 水 （5 Om 1 )、 飽和食塩水 (50m l ) で 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FU J I S I LYS I A NH, 溶 出液；酢酸ェチル〜酢酸ェチル：メタノ一ル= 9 ： 1 ) により精製した後、 目的物 画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル （1. 5ml) とへキサン
(1. 5m l ) を加え懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表 題化合物 （ 9. 2 m g、 19. 6%) を白色粉末として得た。
XH-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ ( p m) ： 2. 00— 2. 14
(2H， m)， 2. 32-2. 41 (2H, m), 2. 42— 2. 52 (4H， m) ， 2. 52-2. 64 (2H, m), 3. 22 (4H， m) , 3. 34— 3. 60 ( 4 H, m)， 3. 72 (2H， s ), 6. 51 ( 1 H， d d， J = 2. 0， 5. 6 H z)， 6. 95-7. 1 6 (5 H, m), 7. 1 6-7. 40 (2H， m), 7. 4 5-7. 57 (2H, m), 7. 60 (1H， d, J = 2. OH z), 8. 02 ( 1 H, d， J = 5. 6Hz), 8. 06 (1H, m)， 10. 45 (1H， b r s). E S I一 MS. (m/ z) : 576 [M+H] +.
(実施例 390) 4— (ピロリジン一 1一ィルメチル) ピペリジン一 1一カルボ キシリック ァシド [4一 （4— {3- [2— （4—フルオロフェニル） ァセチ ル] ウレイド } フエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 4— (ピロリジン一 1—ィルメチル） ピぺリジン一 1一カルボキシ リック ァシド [4一 （4ーァミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィル] アミ ド （ 5 Omg) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （1. 5m l ) に溶解した後、 0. 2 5M 2— ( 4—フルォ口フエニル） ァセチノレ ィソシァネート一酢酸ェチル溶液 ( 1. 51ml) を加え、 1 7時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （100m l ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (5 Om l) で分酉&した。 有機層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液 （50ml )、 水 （50m l)、 飽和食塩水 (50m l ) で洗浄し た後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （FU J I S I LYS I A NH， 溶出液；酢 酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチ ル （1. 5m l) とへキサン （1. 5m l ) を加え懸濁させた。 固体をろ取した後 、 通気乾燥することにより表題化合物 （45. 7m g、 63. 1%) を白色粉末と して得た。
^-NMR S p e c t r um (CDC 13) δ (ρ pm)： 1. 08— 1. 35 (2Η, m), 1. 50-1. 70 (1 H, m)， 1. 77 (4H, m)， 1. 84 (2H, m), 2. 32 (2H， m), 2. 47 (4H， m) , 2. 86 (2 H， m
)， 3. 72 (2H， s)， 4. 06 (2H， m), 6. 50 ( 1 H, d d， J = 1 . 6, 5. 6Hz), 7. 04-7. 20 (5H， m), 7. 20-7. 38 (2H , m), 7. 40-7. 58 (2H, m), 7. 61 ( 1 H, d, J = 1. 6 H z) ， 8. 02 (1 H, d, J = 5. 6Hz)， 8. 21 ( 1 H, m), 10. 46 (1 H, b r s).
E S I -M S (m/ z) : 575 [M+ H] +.
(実施例 39.1) 3- (6- { 2—フルオロー 4— [3— （4一フルオロフェニ ル） ァセチルチオウレイド] フエノキシ } ピリミジンー4一ィル） 一 1ーメチルー 1— [1一 (1一メチルァゼチジン一 3—ィル) ピぺリジン一 4—ィル] ゥレア 3— [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン— 4一ィル] ― 1
—メチルー 1一 [1一 （ 1一メチルァゼチジン一 3—ィノレ） ピぺリジン一 4一ィ レ ] ゥレア （68. Omg) のエタノール （2. Om l) 溶液に、 （I S) — （ + ) 一 10—カンファースルホン酸 （70. 2mg) を加え、 室温で 10分間攪拌した 。 ここに、 2 - (4一フルオロフェニル） ァセチル ィソチオシァネートートルェ ン溶液 （0. 25M、 1. 91m l) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を 齚酸ェチル （50m l ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (20m l) に分配した 。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 これを濃縮し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （富士シリシァ NH、溶出液；酢酸ェ チル〜酢酸ェチル：メタノール： = 25 ： 1) で精製した。 目的物画分を濃縮した。 残渣にジェチルエーテノレ (2m 1)、 へキサン （2m l) を加え、 析出した沈殿を ろ取した。'これをジェチルエーテルで洗浄、 通気乾燥し、 白色粉末として表記化合 物 （10. 9 m g、 1 1. 0%) を得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.67—1.99 (6H, m), 2.50 (3H, s), 2.84 (2H， m), 2.93 (3H, s), 3.03 (3H， m), 3.67 (2H, m), 3.72 (2H, s), 4.20 (1H, m) , 7.12 (2H, m), 7.22 (1H， ra) , 7.26-7.30 (3H, ra), 7.36 (1H, ra), 7.67 (1H, s), 8.24 (1H, dd, J=2.4, 11.6 Hz), 8.34 (1H, s)， 8.50 (1H, br), 12.39 (1H， s). E S I -MS (m/z) : 625 [M+H] +.
(実施例 392) 4— (ァゼチジン一 1一ィルメチル） ピペリジン一 1一カルボ キシリック ァシド [6— （2—フルオロー 4— { 3— [2 _ (4—フノレオ口 フエニル） ァセチノレ] チォゥレイ ド} フエノキシ） ピリ ミジン一 4—ィル] アミ ド 窒素雰囲気下、 4— (ァゼチジン— 1一ィルメチル） ピぺリジン一 1一カルボキシ リ ック ァシド [6 - (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリ ミジン一 4一ィル] アミド （l l lmg) をエタノール （3m l ) に溶解した後、 （S) —
(+ ) — 10—カンファースルホン酸 （65mg) を加え 5分間攪拌した。 反応液 に 0. 25M 2— (4—フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネートート ルェン溶液 （ 1. 66m l) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50m 1 ) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (30m l) で分配した。 有機層を飽和炭酸 003701 水素ナトリゥム水溶液 （30m l )、 水 （30m l)、 飽和食塩水 （30m l ) で順 次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （FU J I S I LYS I A NH, 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 8〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画 分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル （4m 1 ) とへキサン （4m 1) を加え懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合物 （ 8 1. 5mg) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) 8 ( pm)： 1.10-1.38 (2H, m), 1.40-1.75 (1H, ra), 1.82 (2H， m)， 2.11 (2H， m), 2.36 (2H, m)， 2.91 (2H， m), 3.24 (4H, m), 3.71 (2H, s), 4.07 (2H, ra), 7.12 (2H, m), 7.12-7.42 (5H, ra), 7.63 (1H， s), 7.86 (1H, dd, J=2.4,
11.6 Hz), 8.33 (1H， s), 8.46 (1H， brs), 12.38 (1H, brs).
E S I一 MS (m/z) : 596 [M+H] +.
(製造例 392— 1) 4一 （ァゼチジン _ 1—ィルメチル) ピぺリジン一 1一力 ノレボキシリック ァシド [6— (2—フルオロー 4一二トロフエノキシ) ピリミ ジン一 4—ィル] アミド
窒素雰囲気下、 6— (2—フルォロ一 4一二トロフエノキシ) ピリミジン一 4—ィ ルァミン （20 Omg) をテトラヒドロフラン （8m l) に溶解させた後、 氷水浴 冷却攪拌下にトリェチルァミン （0. 335m l) とクロロギ酸フエニル （0· 3 00m l ) を加えた。 反応液を室温まで昇温させ 30分間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチル （50m l) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 (30m l ) で分配した。 分 取した有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 30 m 1 )、 水 （ 30 m 1 )、 飽和 食塩水 (30ml) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した。 得られた残渣に N， N—ジメチルホルムアミド （3ml) を加えた後 、 4- (ァゼチジン一 1—ィルメチル） ピぺリジン 二塩酸塩 （600mg) とト リェチルァミン （ 0. 781 m 1 ) を加えて 7時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル (100m l ) と飽和塩化アンモニゥム水溶液 (50m l) で分配した。 分取した 有機層を飽和塩ィ匕ァンモニゥム水溶液 （5 0m l )、 水 （5 0m l )、 飽和食塩水 ( 5 0m l ) で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し た後、得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（FU J I S I LY S I A NH, 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル = 1 ： 8〜酢酸ェチル） により精製 した。 目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の表題化合物 （3 4 Omg) を淡黄色油状物として得た。
E S I -MS (m/ z) ： 4 3 1 [M+H] +.
(製造例 3 9 2— 2) 4— (ァゼチジン一 1一ィルメチル） ピぺリジン一 1一力 ルポキシリック ァシド [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミ ジン一 4一ィル] アミ ド
4一 (ァゼチジン一 1一ィルメチル) ピぺリジン一 1一カルボキシリック ァシド [6— (2—フルオロー 4—二トロフエノキシ） ピリミジン一 4ーィノレ] アミ ド （ 34 Omg) をテトラヒドロフラン （8m 1 ) とメタノール （8m 1 ) に溶解させ 、 1 0%パラジウム炭素 （1 7 Omg) を加えて水素雰囲気下 1 3時間攪拌した。 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄した。 ろ液を減圧濃縮することにより表題化合物
(2 2 l m g) を淡黄色固体として得た。
¾— NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.05-1.40 (2H, m), 1.45—1.70 (1H, m),
I.70-1.95 (2H, m), 2.08 (2H， m), 2.59 (2H， d, J=6.4 Hz) , 2.89 (2H, m), 3.20 (4H, m), 3.60-3.85 (2H, m)， 4.06 (2H, m)， 6.44 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.8，
II.6 Hz), 6.97 (1H， m), 7.31 (1H， brs), 7.55 (1H, m), 8.36 (1H, m).
E S I— M S (m/ z) : 40 1 [M+ H] +.
(実施例 3 9.3) 4- (ァゼチジン一 1一イノレメチノレ) ピぺリジン一 1一カルボ キシリック ァシド { 6— [2—フルオロー 4一 （3—フエニルァセチルチオゥ レイド） フエノキシ] ピリミジン一 4ーィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （ァゼチジン一 1一ィルメチル） ピぺリジン一 1一カルボキシ リック ァシド [6— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリミジン一 4 一ィル] アミ ド （l l Omg) をエタノール （3m l) に溶解した後、 （S) — ( + ) 一 10—カンファースルホン酸 （64mg) を加え 5分間攪拌した。 反応液に 0. 25M フエニルァセチル イソチオシァネート一トルエン溶液 （ 1. 65m 1 ) を加え 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50m l) と飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 (3 Om l) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （ 30m l)、 水 （30m l)、 飽和食塩水 （30m l ) で順次洗浄した後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （FU J I S I LYS I A NH， 溶出液；ヘプタン：酢酸ェ チル =1 ： 8〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した。 得られ た残渣にジェチルエーテル （4m l) とへキサン （4m l) を加え懸濁させた。 固 体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物 （76. lmg) を白色粉末 として得た。
-腿 Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.10-1.40 (2H, m),'l.59 (1H, m), 1.81 (2H， m), 2.11 (2H, m), 2.35 (2H， m), 2.90 (2H, m), 3.24 (4H, m)， 3.74 (2H， s) , 4.07 (2H, ra), 7.10-7.50 (8H， m)， 7.63 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J=2.4, 11.2 Hz), 8.33 (1H, s), 8.44 (1H, brs), 12.42 (1H, brs).
E S I -MS (m/z) : 578 [M+H] +.
(実施例 394) 4— （ァゼチジン一 1一ィルメチル） ピぺリジン一 1一カルボ キシリック ァシド [4— (4一 {3— [2— (4一フル才ロフエニル) ァセチ ル] チォウレイ ド } フエノキシ） ピリジンー2—ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （ァゼチジン _ 1一ィルメチル） ピぺリジン一 1一力ルポキシ リ ック ァシド [4— (4—アミノフエノキシ） ピリジンー2—ィル] アミ ド （ 143mg) をエタノール （4m l ) に溶解した後、 （S) — ( + ) — 10—カン ファ一スルホン酸（ 1 31 m g ) を力卩え 5分間攪拌した。 反応液に 0. 25 M 2 一 （4一フルオロフェニル） ァセチル イソチオシァネート一トルエン溶液 (2. 25m l ) を加え 1時間攪拌した。 反応液 ¾r酢酸ェチル（50m l ) と飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液（3 0m l ) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 （3 0m l )、 水 （3 0m l )、 飽和食塩水 （3 0m l ) で順次洗浄した後、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （FU J I S I LYS I A NH， 溶出液；ヘプタン ：酢酸ェチル = 1 ： 8〜酢酸ェチル） により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した 。 得られた残渣にジェチルエーテル （4m l ) とへキサン （4m l ) を加え懸濁さ せた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより表題化合物 （74. Om g， 3 4. 2%) を白色粉末として得た。 '
一雇 R Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.05-1.35 (2H， m)， 1.40-1.70 (1H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.11 (2H, m), 2.34 (2H, ra) , 2.85 (2H, ra), 3.23 (4H， m) , 3.71 (2H, s)， 3.95-4.15 (2H, ra), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 7.00-7.16 (4H, m), 7.18 (1H， ra), 7.19-7.40 (2H, m), 7.55-7.75 (3H, m)， 8.05 (1H, d， J=6.0 Hz), 8.50 (1H, brs), 12.26 (1H， brs).
E S I—MS (m/z) : 5 7 7 [M+H] +.
(実施例 3 9 5) 4- (ァゼチジン一 1—イノレメチノレ） ピペリジン一 1一カノレポ キシリック ァシド { 4 - [2—フルオロー 4— (3—フエニルァセチノレチォゥ レイ ド） フエノキシ] ピリジン一 2—ィル } アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 （ァゼチジン— 1一ィルメチル） ピぺリジン一 1一力ルポキシ リ ック ァシド [4— (4—アミノー 2—フルオロフエノキシ） ピリジン一 2— ィル] アミド （1 2 7mg) をエタノール （3m l ) に溶解した後、 （S) — ( +
) 一 1 0—カンファースルホン酸（1 4 8mg) を加え 5分間攪拌した。 反応液に 0. 2 5M 7ェニルァセチノレ ィソチオシァネ一ト一 トルエン溶液 （ 1. 9 1 m 1 ) を加え 1 2時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （5 0m l ) と飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液 (3 0m l ) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 ( 3 0m l )、 水 （3 0m l )、 飽和食塩水 （3 0m l ) で順次洗浄した後、 無水硫 酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （FUJ I S I LYS I A NH， 溶出液；ヘプタン：酢酸 ェチル =1 ： 8〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：エタノール = 95 ： 5) により精製し た。 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル （3m l) とへ キサン （3m l) を加え懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥することにより 表題化合物 （104. 1 m g、 56. 8%) を白色粉末として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 1.08—1.45 (2H, m), 1.55 (1H, m)， 1.76 (2H, m), 2.09 (2H, ra), 2.32 (2H, ra), 2.84 (2H, m), 3.22 (4H, m), 3.74 (2H, s)， 4.04 (2H, ra), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 7.10 7.50 (8H， m), 7.63 (1H, ra), 7.89 (1H, dd, J=2. A, 11.2 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz) , 8.52 (1H, brs), 12.44 (1H, brs) .
E S I -MS (m/z) : 577 [M+H] +.
(実施例 396) 4_ [2— （ァゼチジン一 1—ィル） ェチル] ピぺラジン一 1 一カルボキシリック ァシド [6— (2—フルオロー 4— { 3 - [2— (4—フ ルオロフェニル） ァセチル] チォウレイド） フエノキシ） ピリミジン一 4—ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 4- [2— (ァゼチジン一 1—ィル） ェチル] ピぺラジン一 1一力 ボキシリック ァシド [6— (4—ァミノ一 2—フルオロフエノキシ） ピリミ ジン一 4—ィル] アミ ド （31mg) をエタノール （1m l) に溶解した後、 （S ) ― (+ ) — 10—カンファースルホン酸 （47 nig) を加え 5分間攪拌した。 反 応液に 0. 25M 2— (4—フルオロフェニル） ァセチル ィソチオシァネート 一トルエン溶液（0. 448m l ) を加え 15時間攪拌した。 反応液を醉酸ェチル (50m l ) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （30m l) で分配した。 有機層を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （30m l)、 水 （30m l )、 飽和食塩水 （30m 1 ) で順次洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FU J I S I LYS I A NH， 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル 1 ： 8〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：エタノ ール =95 : 5) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣を L C— MSにて精製した。精製後のフラクションを濃縮した後、残渣を飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液 （30m l) と酢酸ェチル （ 50 Hi 1 ) で分配した。 有機層を飽 和食塩水 （30m l) で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去 することにより、 表題化合物 （0. 9m g) を無色油状物として得た。
E S I一 M S (m/ z) ： 61 1 [M+ H] +.
(製造例 396— 1) 4— [2— (ァゼチジン一 1一ィル) ェチル] ピぺラジン 一 1—カルボキシリック ァシド [6— （2—フノレオ口一4—ニトロフエノキシ ) ピリ ミジン一 4一ィル] アミ ド
窒素雰囲気下、 6— （2—フルオロー 4一二トロフエノキシ） ピリ ミジン一 4ーィ ルァミン （6 Omg) をテトラヒドロフラン （3m l) に溶解させた後、 氷水浴冷 却攪拌下にトリェチルァミン （0. 100m l) とクロロギ酸フエ二ノレ （0. 09
03m l ) を加えた。反応液を室温まで昇温させ 20分間攪拌した。 反応液を酢酸 ェチル （50m l) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （30m l ) で分配した。 分 取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （30m l)、 水 （30m l)、飽和 食塩水 （30m l) で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減 圧留去した。 得られた残渣に N， N—ジメチルホルムアミド （3m l ) を加えた後 、 1— [2— （ァゼチジン一 1—ィル） ェチル] ピぺラジン 三塩酸塩 （214m g) とトリエチルァミン （0. 234m l) を加えて 6時間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチル （50m l ) と飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 (30m l ) で分配した。 分 取した有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液 （30m l)、水 （30m l )、 飽和食 塩水 (3 Oml ) で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FU J I S
1 LYS I A NH, 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル- 1 ： 1〜酢酸ェチル〜酢酸 ェチル：メタノール =9 ： 1) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮することに より粗精製物の表題化合物 （1 1 Omg) を淡黄色油状物として得た。 E S I—MS (mZ z) ： 446 [M+H] +.
(製造例 396— 2) 4— [2— （ァゼチジン _ 1ーィノレ） ェチル] ピぺラジン 一 1一カルボキシリック ァシド [6— （4—アミノー 2—フルオロフエノキシ ) ピリミジン一 4一ィル] アミ ド
4一 [2— （ァゼチジン一 1一ィル） ェチル] ピぺラジン一 1—カルボキシリック ァシド [6— （2—フノレオロー 4—ニトロフエノキシ） ピリミジン一 4ーィノレ] アミ ド （l l Omg) をテトラヒドロフラン （3m l ) とメタノール (3m l ) に 溶解させ、 10%パラジウム炭素 （53ing) を加え、 水素雰囲気下 16. 5時間 攪拌した。 触媒をろ別し、 メタノールで洗浄後、 ろ液を減圧濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （F u j i S i 1 y s i a NH、溶 出液；酢酸ェチル：ェタノ一ル= 95 : 5〜 90 : 10) で精製した。 目的物画分 を減圧濃縮することにより粗精製物の表題化合物 （32. 4mg) を黄色油状物と して得た。
H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppm)： 2.14 (2H， ra), 2. 3 (2H， m), 2.51 (4H， m)， 2.55-2.80 (2H, m), 3.32 (4H, m), 3.53 (4H, m), 3.73 (2H, s) , 6.45 (1H， m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 11.6 Hz), 6.90—7.02 (1H, m), 7.36 (1H, m), 7.55 (1H, m), 8.36 (1H， ra).
E S I -MS (mZ z) : 438 [M+Na] +.
(実施例 397) 4— [2- (ァゼチジン一 1一ィル) ェチル] ピぺラジン一 1 一力ルポキシリック ァシド {4— [2—フルオロー 4ー （3—フエニルァセチ ルチオウレイド） フエノキシ 1 ピリジン一 2—ィル } アミ ド
窒素雰囲気下.、 4一 [2- (ァゼチジン一 1一ィル） ェチノレ] ピぺラジン一 1一力 ルポキシリック ァシド [4一 (4ーァミノ一 2—フルオロフエノキシ) ピリ ジン一2—ィル] アミド （60mg) をエタノール （1. 5m l) に溶解した後、 (S) 一 （+) — 10—カンファースルホン酸 （10 lmg) を加え 5分間攪拌し た。反応液に 0. 25M フエニルァセチル ィソチオシァネート一トルエン溶液 (0. 87m l) を加え 13時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （50m l ) と飽 和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （30ml) で分配した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リゥム水溶液 (3 Om 1)、 水 （3 Om 1 )、 飽和食塩水 （30m l ) で順次洗浄し た後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （FUJ I S I LYS I A NH, 溶出液；へ プタン：酢酸ェチル = 1 ： 8〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：ェタノ一ル= 95 : 5) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェチルエーテル （ 2m l) とへキサン （2m l ) を加え懸濁させた。 固体をろ取した後、 通気乾燥す ることにより表題化合物 （37. 2m g、 43. 4%) を白色粉末として得た。 'H-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 2.14 (2H, m)， 2.41 (2H， m), 2.48 (4H, m), 2.62 (2H, m), 3.31 (4H, m), 3.50 (4H, m), 3.74 (2H, s), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 7.10-7.50 (8H, m), 7.62 (1H， m), 7.89 (1H, dd, J=2.4, 11.6 Hz), 8.05 (1H， d, J=6. O Hz)， 8.48 (1H， brs), 12.44 (1H, brs).
E S I— M S (m/ z) : 592 [M+ H] +·
(実施例 398) 4— [2— (ァゼチジン一 1一ィル) ェチル] ピぺラジン一 1 一カルボキシリック ァシド [4— (4— { 3 - [2— (4—フルオロフェニル ) ァセチノレ] チォウレイド } フエノキシ） ピリジン一2—イスレ] アミ ド
窒素雰囲気下、 4一 [2- (ァゼチジン一 1一ィル) ェチル] ピぺラジン一 1一力 ルポキシリック ァシド [4一 （4—アミノフエノキシ） ピリジン一 2—ィグレ ] アミド （63mg) をエタノール （1. 5m l ) に溶解した後、 （S) — （+) — 10—カンファースルホン酸（1 1 lmg) を加え 5分間攪拌した。 反応液に 0 . 25M 2— （4—フノレオロフェニル） ァセチノレ イソチオシァネー トー トノレェ ン溶液 （0. 954m l ) を加え 13. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチル （5 Om l) と飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 （30m l ) で分配した。 有機層を飽和 炭酸水素ナトリゥム水溶液 （30m l)、 水 （30m l )、 飽和食塩水 （30m l) で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、.得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（FU J I S I LYS I A N H， 溶出液；ヘプタン：酢酸ェチル: = 1 ： 8〜酢酸ェチル〜酢酸ェチル：エタノー ル =95 ： 5) により精製した。 目的物画分を減圧濃縮した。 得られた残渣にジェ チルエーテル （2m l ) とへキサン （2m l) を加え懸濁させた。 固体をろ取した 後、 通気乾燥することにより表題化合物 （34. lmg, 36. 2%) を白色粉末 として得た。
¾-NMR Spectrum (CDC13) δ (ppra)： 2.15 (2H, m), 2.42 (2H, m), 2.48 (4H, m)， 2.63 (2H, m), 3.33 (4H, m), 3.50 (4H, m), 3.71 (2H, s), 6.54 (1H, dd， J=2. , 5.6 Hz), 7.05-7.15 (4H, m), 7.19 (1H, brs), 7.23—7.40 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz) , 8.52 (1H， brs), 12.26 (1H, brs).
E S I— M S (mZ z) : 592 [M+ H] +.
[薬理試験例]
本発明に係る化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果（肝細胞増殖因 子受容体阻害活性、抗腫瘍活性、 血管新生阻害活性および癌転移抑制活性） は、 以 下の方法に従い評価した。
なお、 以下の薬理試験例で使用される略号または用語の一覧を下記に示す。 <略号一覧 >
HGFR (He p a t o c y t e g r ow t h f a c t o r r e c e p t o r、 肝細胞増殖因子受容体）
DNA (De o x y r i b o nu c l e i c a c i d, デォキシリポ核酸） h uma n p l a c e n t a (ヒ卜胎盤)
PCR (P o l yme r a s e c h a i n r e a c t i o n)
VEGFR2 (Va s c u 1 a r e n d o t h e l i a l g r ow t h f a c t o r r e c e p t o r 2, 血管内皮増殖因子受容体 2 )
FGFR 1 (F i b r o b l a s t g r ow t h f a c t o r r e c e.p t o r 1, 線維芽細胞増殖因子受容体 1 )
1
PDGFR j3 (P l a t e l e t d e r i v e d g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r /3、 血小板由来增殖因子受容体 j3 )
EGFR (E p i d e r m a 1 g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r ぶ
、 上皮増殖因子受容体）
F B S (F e t a l b o v i n e s e r um, ゥシ胎児血清）
P B S (P h o s p h a t e b u f f e r e d s a l i n e、 リン酸緩衝生理 食塩水）
T r i s (T r i s h y d r o x yme t h y 1 ) a m i n om e t h a n e、 トリス（緩衝液））
PMS F (P h e n y I me t h y 1 s u 1 f o n y 1 f l u o r i d e、 フエ ニノレメチノレスノレホニノレフノレオライド）
NP-4 0 (N o n i d e t P— 40、 ノニデット P— 4 0)
EGTA (O, O— B i s (2— a m i n o e t h y l e n e g l y c o l ) — N ， N， N'， N' 一 T e t r a a c e t i c a c i d, グリコールエーテルジァ ミン四酢酸）
SD S (S o d i um D o d e c y l s u l f a t e, ドデシノレ硫酸ナトリウム )
B S A (B o V i n e' S e r um A 1 b u m i n 、 牛血清アルブミン）
H e p e s (N ― [2一 Hy d r o x y e t h y 1 ] p i p e r a z i n e— N? a n e s u 1 f o n i c a c i d]ヽ へぺス（緩衝液)）
AT P (A d e n o s i n e 55 ~T r i P h o s p h a t e s アデノシン 5 '
—三リン酸）.
EDTA (E t h y 1 e n e d i a m i n e t e t r a a c e t i c a c i d、 エチレンジァミン四酢酸）
HTRF (Homo g e n o u s T i m e— R e s o l v e d F l u o r e s c e n c e、 時間分解蛍光） H R P (Ho r s e r a d i s h p e r o x i d a s e、 ホースラディッシュ ペルォキシダーゼ）
EL I SA (En z yme— 1 i n k e d I mm un o s o r b e n t a s. s a y、 酵素免疫抗体法）
HGF (He p a t o c y t e g r ow t h f a c t o r、 肝細胞増殖因子）
HB S S (Ha n k' S B a l a n c e d S a l t S o l u t i o n、 ノヽン タス平衡塩）
M T T ( 3- [4, 5-Dimethylthiazol-2-yl]-2, 5-diphenyltetrazolium bromide； Thiazolyl blue) - E GM— 2 (En d o t h e l i a l C e l l Gr ow t h Me d i um—
2)
薬理試験例 1 ：受容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用
1.受容体型チロシンキナーゼのクローニングおよび組換えバキュロウィルス溶液 の調製
HGFR (G e n b a n k取得番号 J 02958) の細胞質ドメインは、 リジン
974力、ら 台まり、かつ終止コドンを含む 1. 3 k bの DNAフラグメントであり 、 P a r kら （P r o c. N t l . Ac a d. S c i . U. S. A. 8_4. (18 )、 6379— 6383、 1 987) により記載されている。 この DNAフラグメ ント ¾r、 h uma n p l a c e n t a l c DNA l i b r a r y (クロンテ ック社より購入） から、 2種類のプライマー （配列番号 1 ： 5' — CCGGCCG
ー3，、 インビトロジェン社より購入） により PCR法 （Ta Ka R a Ex T a q™ i t, T a Ka Raより購入） を用いて単離した。 この DNAフラグ メントをバキュロウィルス トランスプレースベクター （p F a s t B a c™-H
T (G I BCO BRL社より購入)） にクローニングし、 組み換え構築物を得た 。 これを昆虫細胞 (S p o d o p t e r a f r u g i p e r d a 9 (S f 9)) にトランスフエク トし、 HGFR組み換えバキュロウィルス溶液を調製した （組み 換えバキュロウィルスの調製は、標準テキスト （B a c— t o— B a c B a c u l o v i r u s E x p r e s s i o n S y s t em (G I BCO BR L社) に見出される）。 他の受容体型チ口シンキ^ "一ゼのクローニングおよび組換えバキ ュロウィルス溶液は、上記の方法において HGFRの代わりに、 リジン 7 9 1から 開始する細胞質フラグメント （VEGFR 2、 G e n b a n k取得番号 L 04 94 7)、 リジン 3 9 8から開始する細胞質フラグメント （FGFR 1、 G e n b a n k取得番号 X 5 28 3 3) またはリジン 5 58から開始する細胞質フラグメント （ PDGFR i3、 G e n b a n k取得番号 M2 1 6 1 6) を用いて調製した。 なお、 EGFRは S i gma社 （製品番号 E - 2645) より購入した。
2. 受容体型チロシンキナーゼの発現および精製
2 % F B Sを含む S F— 900 II培地 （インビトロジェン社より購入） に懸濁 した S f 9細胞 （3 X 1 08個） に、 上述した HGFR組み換えバキュロウィルス 溶液 （4m l ) を加えて、 27 °Cで 48時間振蕩培養した。 この HGFR組み換え バキュロウィルス感染細胞を 4 °Cにて 1 000 r で 5分間遠心して、上清を取 り除いた。沈殿した感染細胞を 8 Om 1の氷冷した PB Sに懸濁し、 4°Cにて 1 0 00 r pmで 5分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を 4 Om 1の 氷冷した Ly s i s B u f f e r (5 0 mM T r i s—HC l (pH8. 5) 、 5mM 2—メルカプトエタノール、 l O OmM KC 1ヽ 1 mM PMS F、 1 % (v/v) NP-40) に懸濁した。 この懸濁液を 4°Cにて 1 2000 r pm で 30分間遠心して、 上清を得た。
この上清を 3 Om lの B u f f e r A (2 OmM T r i s— HC 1 (p H 8 . 5)、 5mM 2—メルカプトエタノール、 5 O OmM KC 1、 2 OmM ィ ミダゾール、 1 0% (v/v) グリセロール） で平衡ィ匕した N i— NTAァガロー スカラム （3m 1、 キアゲン社より購入） に加えた。 このカラムを 3 Om 1の B u f f e r A、 6m lの B u f f e r B (20 mM T r i s _HC l (p H 8 . 5)、 5mM 2—メルカプトエタノール、 1M KC 1、 1 0% (v/v) グ リセロール）、 6m lの B u f f e r Aで順次洗浄した。 次いで、 これに、 6m 1の B u f f e r C (20 mM T r i s— HC 1 (ρΗ8. 5)、 5 mM 2 ーメノレカプトエタノーノレ、 l O OmM KC 1、 1 0 OmM イミダゾーノレ、 1 0 % (v/v) グリセロール） を加えて溶出液を得た。 この溶出液を透析膜 （S p e c t r um L a b o r a t o r i e s社より購入） に入れ、 1リツトノレの透析バ ッファー （2 OmM T r i s -HC 1 (p H 7. 5)、 1 0% (v/v) グリセ ロースレ、 ImM ジチオスレィトール、 0. 1 mM Na 3V04、 0. 1 mM E GTA) で 4 °Cにて一晩中透析した後、使用するまで一 80°Cに保存した。 透析後 の溶出液の一部を SDS電気泳動に供し、クマジープリリアントブルー染色におい て分子量約 60 kD aに検出されるリコンビナント蛋白質 （H i s 6— HGFR、 N末にヒスチジン 6個を融合させた HGFRの細胞質ドメイン） を、 B SA (S i gm a社より購入） を標準物質として蛋白を定量した。 VEGFR 2の細胞質ドメ イン、 FGFR 1の細胞質ドメインまたは PDGFR /3の細胞質ドメインについて も同様の方法を用いて、 N末にヒスチジン 6個を融合させたそれぞれのリコンビナ ント蛋白質（H i s 6 -VEGFR 2S H i s 6 -FGFR 1または H i s 6 -P ΌGFR ) を得た。
3. H G F Rチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
96ゥヱル丸底プレート （NUNC社より購入、製品番号 1 6 3 3 20) の各ゥ エルに、 1 0 μ 1のキナーゼ反応液 （20 OmM He p e s (pH7. 4)、 8 OmM Mg.C l 2、 1 6mM MnC l 2、 2mM N a 3V04)、 2 5 0 n gの ピオチン結合ポリ （G l u 4 : Ty r l) (b i o t i n-p o l y (GT)、 日本 シエーリング社より購入） （蒸留水で 1 5倍希釈したものを 6 /i l)、 30 n gの H i s 6— HGFR (0. 4%B S A溶液で 60倍希釈したものを 1 0 μ 1 ) および ジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質（0. 1% B S Αで 1 00倍希釈し たものを 4 μ 1 ) を加えて、全量を 30 μ 1にした。 そこに、 蒸留水で希釈した 4 ATP (S i gma社より購入） を 10 μ 1加えて、 30でで 10分間ィン キュベーシヨンした後、 10 ^ 1の500111^ EDTA (ρΗ8. 0) (和光純 薬工業より購入） を加えてキナーゼ反応溶液を得た。
チロシンリン酸ィ匕 b i o t i n— p o l y (GT) の検出は、 Homo g e n o u s T ime— Re s o l v e d F l u o r e s c e n c e (HT R F)法を 用いた （An a l y t i c a l B i o c h em i s t r y、 269、 94— 10 4、 1 999)。 すなわち、 20 1の上記キナーゼ反応溶液および 30 μ 1の希 釈溶液 （ 50 mM He p e s (pH7. 4)、 20 mM M g C 12、 4 mM M nC l 2、 0. 5mM Na3V04、 0. 1%B SA、 100 mM EDTA) を 96ゥヱル黒色ハーフプレート （CO STAR社より購入、製品番号 36 94) の 各ウエノレに加えた。各ゥエルにユーロピウムクリプテートをラベルした抗ホスホチ 口シン抗体 （Eu (K) —PY20、 日本シヱーリング社より購入） 7. 5 n g ( 2 OmM He p e s (pH7. 0)、 0. 5M KF、 0. 1 % 83 で25 0倍希釈したものを 25 ^ 1 )および XL 665をラベルしたストレプトアビジン (XL 665— SA、 日本シエーリング社より購入） 250 n g (2 OmM He p e s ( H 7. 0)、 0. 5M KF、 0. 1% 83 で62. 5倍希釈した ものを 25 μ 1 ) を加えて、直ちにディスカバリー HTRFマイクロプレートアナ ライザ一 （パッカード社製） で、各ゥエルの励起波長 337 nmで照射した時の 6 65 nmぉょぴ 620 n mの蛍光強度を測定した。 B i o t i n— p o l y (GT ) のチロシンリン酸化率は、 曰本シヱーリング社の HTRF標準実験法テキストに 記載されている d e l t a F%値を用いて算出した。すなわち、被験物質を加えず H i s 6— HGFRを加えたゥエルの d e 1 t a F %値を 100 %、被験物質およ ぴ H i s 6— HGFRを加えていないゥエルの d e 1 t a F %値を 0 %として、被 験物質を加えた各ゥエルの d e 1 t a F° /。値の比率 （％) を求めた。 この比率 （％ ) により HG F Rキナーゼ活性を 50 %阻害するのに必要な被験物質の濃度（ I C 1
5。） を算出し、 表 1に示した。
表 1
Figure imgf000541_0001
4. HGF R以外の受容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
VEGFR2、FGFR 1または E G F Rチロシンキ "一ゼ活性に対する阻害作 用は、 HGFRの代わりに、 それぞれ H i s 6— VEGFR2を 15 n g、 H i s 6— FGFR lを 15 n gまたは EGFRを 23 n g用いて、上述した HG F Rチ 口シンキナーゼ活性に対する阻害作用と同様の方法で測定した。
一方、 PDGFR ]3チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用は、 5 O n gの H i s 6-PDGFR i3を用いて、上述した方法でキナーゼ反応液を得た後、以下の方 法でチロシンリン酸化 b i o t i n-p o 1 y (GT) を検出して評価した。
96— we l l s t r e p t a v i d i n— c o a t e d 1 a t e (P I ERCE社より購入、製品番号 15129) の各ゥエルに、 34 μ 1のキナーゼ反 応液および 16 μ 1の希釈溶液を加えて、室温で 30分間インキュベーションした 。 その後、 各ゥエルを 1 50 1の洗浄液 （2 OmM T r i s -HC 1 (pH 7 . 6 )、 137 mM Na C l、 0. 05% Twe e n— 20、 0. 1% B S A) で 3回洗浄し、抗 p h o s p h o t y r o s i n e (PY20) —HRP c o n j u g a t e ^f r a n s du c t i o n L a b o r a t o r l e s社より 購入、 製造番号 P— 1 1625) 70 μ 1 (20 mM Τ r i s -HC 1 (p H 7 . 6)、 137mM Na C l、 0. 05 % Twe e n— 20、 1% B SAで 2000倍に希釈） を加えて、室温で 1時間インキュベーションした。 その後、 各 ゥエルを 150 ; 1の洗浄液で 3回洗浄して、 100 μ 1の TMB Memb r a n e P e r o x i d a s e Su b s t r a t e (フナコシ社より購入、製造番 号 50— 5077— 03) を加えた。 これを室温で 10分間インキュベーション後 、各ゥエグレに Ι Ο Ομ Ιの 1M リン酸を加えて、直ちにプレートリーダー ΜΤ Ρ -500 (コロナ電気社製） により 450 nmの吸光度を測定した。被験物質を加 えず H i s 6 -PDGFR ]3を加えたゥエルの吸光度を 100%、被験物質および H i s 6 -P.DGFR j3を加えていないゥエルの吸光度を 0 %として、被験物質を 加えた各ゥエルの吸光度率 （％) を求めた。 この吸光度率 （％) により PDGFR キナーゼ活性を 50%阻害するのに必要な被験物質の濃度 （I C50) を算出し た。
薬理試験例 2 ： ヒト胃癌細胞 (MKN-45) に対する増殖阻害作用 ヒト胃癌細胞 （MKN— 45) を、 1%FB Sを含む RPMI 1640培地 （S i g m a社より購入） に懸濁した。 その細胞懸濁液 （1 X 104個/ m 1 ) を細胞 培養用 96ゥエルプレート （NUNC社より購入、 製品番号 1 67008) に 0. lm l /we 1 1力 Bえ、 5 °/o C〇 2インキュベータ一中 （37°C) で一晚培養した 。培養後、各ゥエルに 1 %F B Sを含む R PM 1 1640培地で希釈した被検物質 を 0. lm l加えて、 更に 5 %C〇2インキュベータ一中 （37°C) で 3日間培養 した。 培養後、各ゥエルに C e l l Co un t i n g K i t— 8 (D〇 J I N DO社より購入、 製品番号 343— 07623) を 10 1加え、 5%C02イン キュベータ一中 （37°C) で約 1. 5時間インキュベーションした。 インキュベー ション後、 測定波長を 450 nm、 対照波長を 660 nmとして、各ゥエルの吸光 度をプレートリーダー MTP— 500 (コロナ電気社製） を用いて測定した。被検 物質を加えていないゥエルの吸光度に対する被検物質を加えた各ゥエルの吸光度 の比率（％) を求め、 この比率から細胞増殖を 50°/0(5且害するのに必要な被検物質 の濃度 （I C50) を求め、 表 2に示した。
表 2
Figure imgf000543_0001
薬理試験例 3.: E L I S Α法を用いる HG F R自己リン酸化阻害作用
1. 細胞抽出液の調製
ヒト胃癌細胞 （MKN— 45) を、 l。/oFB Sを含む RPMI 1640培地 （S i g m a社より購入） に懸濁した。 その細胞懸濁液 （1 X 105個/ m 1 ) を細胞 培養用 96ゥエルプレート （NUNC社より購入、 製品番号 167008) に 0. l m 1 /w e 1 1加え、 5 %C O 2インキュベータ一中 （3 7°C) でー晚培養した 。 培養後、各ゥヱルから上清を取り除き、 0. 0 5m lの 1 %F B Sを含む R PM 1 1 6 4 0培地を加えた。 そこに、 ジメチルスルホキシドに溶解させた被検物質 （ 1 %F B Sを含む R PM I 1 6 4 0培地で希釈） を 0. 0 5 m l加えて、 5 %CO 2インキュベータ一中 （3 7°C) で 1時間培養した。 各ゥエルから上清を取り除き 、各ゥエルを P B S 1 5 0 // 1で洗浄し、 そこへ可溶化緩衝液（ 5 0 mM H e p e s (p H 7. 4)、 1 5 0 mM N a C 1、 1 0% (v/v) グリセ口ール、 1 % T r i t o n X— 1 00、 1. 5 mM Mg C 1 2、 1 mM EDTA ( p H 8. 0)、 1 0 OmM N a F、 1 mM PMS F、 1 0 g /m 1 A p r o t i n i n 5 0 /i g/m l L e u p e p t i n 1 x g/m l P e p s t a t i n A、 1 mM N a 3 V04) を 1 0 0 1力 tlえた。 このプレートを 4°C で 1時間振蕩して、 細胞抽出液を調製した。
2. trip h o s p h o - t y r o s i n e抗体固相化プレートの作製
E L I S A用 9 6ゥヱルプレート （COS TAR社より購入、製品番号 3 3 6 9 ) に 5 0 μ g /m 1の抗 p h o s p h o - t y r o s i n e抗体（ P Y 2 0、 T r a n s d u c t i o n L a b o r a t o r y社より購入、製品番号 P - 1 1 1 2 0 ) を含む 6 0 mM b i c a r b o n a t e b u f f e r (p H 9. 6) を 5 0 μ 1加えた。 このプレートを 4°Cでー晚インキュベーションした。
3. HGF R自己リン酸化阻害作用の測定
2. で調製したプレートの各ゥエルを 20 0 μ Iの PB Sで 3回洗浄し、そこに 1 5 0 1 の 3% B SA/P Β を加えて室温で 2時間インキュベーションし た。各ゥエルを 20 0 μ 1の P B Sで 3回洗浄して、そこに上述した細胞抽出液を 5 0 μ 1加えて、 4 °Cでー晚インキュベーションした。 インキュベーション後、各 ゥェ,レを 2 5 0 1の洗浄液 （0. 1 % B S A、 2 0 mM T r i s— H C 1 ( p H 7. 6)、 1 3 7mM N a C I、 0. 0 5 % T w e e n— 2 0 ) で 3回洗 浄し、 反応液 （l 0/o B SA、 2 OmM T r i s -HC 1 (p H 7. 6)、 1 3 7mM N a C K 0. 0 5 % T w e e n— 2 0) で 2 000倍希釈した抗 HG FR抗体 （h— Me t (C- 1 2), S a n a C r u zより購入、 製品番号 s c一 1 0) を 7 0 μ 1加えた。 これを室温で 1時間インキュベーションして、 2 5 0 μ 1の洗浄液で 3回洗浄した後、反応液で 2 0 00倍希釈したペルォキシダーゼ 標識抗ゥサギ I g抗体（C e 1 1 S i g n a 1 i n g社より購入、製品番号 7 0 7 4) を 7 0 μ 1カ卩えた。 さらに、 それを室温で 1時間インキュベーションして、 各ゥエルを 2 5 0 1の洗浄液で 3回洗浄した後、 7 0 μ 1の TMB Me mb r a n e P e r o x i d a s e S u b s t r a t e (フナコシ社より購入、製造 番号 5 0- 5 0 7 7 - 0 3) を加えた。 これを室温で 1 0分間インキュベーション 後、各ゥエルに 7 0 μ 1の 1M リン酸を加えて、直ちにプレートリーダー MT P
— 5 0 0 (コロナ電気社製） で 4 5 0 nmの吸光度を測定した。 被検物質を添加し ていない細胞抽出液を加えたゥエルの吸光度を 1 0 0%の HGF R自己リン酸化 活性、 5 0 μ 1の可溶化緩衝液を添加したゥエルの吸光度を 0 %の HG F R自己リ ン酸ィ匕活性として、 各ゥエルの HGFR自己リン酸ィ匕活性 (%) を求めた。 被検物 質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合における HG F R自己リン酸化活个生 ( %) を求め、被検物質の HG F R自己リン酸化活性を 50 %阻害するのに必要な被 検物質の濃度 （I C50) を求め、 表 3に示した。
表 3
Figure imgf000545_0001
薬理試験例 4 ： ヒト藤癌細胞 （SU I Τ— 2) に対する遊走阻害作用 ヒト瞎癌細胞 （SU I T— 2) を 1 %FB Sを含む RPMI 1 640培地 （S i g m a社より購入） に懸濁し、 細胞懸濁液 （8 X 105個 Zm 1 ) を調製した。 T r a n s w e 1 1 (C O S T AR社より購入、製造番号 3422) の下層に 600 μ 1の 1%FB Sを含む RPMI 1640培地を加えた。その上層に上述した 50 μ 1の細胞懸濁液および 25 μ 1のジメチルスルホキシドに溶解させた被検物質 (1 %FB Sを含む RPM I 1640培地で希釈） を加えて 5 % C O 2インキュべ 一ター中 （37°C) で 1時間培養した。 培養後、各 T r a n s w e 1 1の上層に 1 % F B Sを含む R PM 1 1 640培地で 280 n g/m 1に希釈したヒト組換え 型肝細胞増殖因子 （HGF、 和光純薬工業より購入、 製品番号 22949) を 25 μ 1加えて、 5%C02インキュベータ一中 （37°C) で 24時間培養した。 下層 の各ゥ ルに接着した細胞数を位相差顕微鏡（200倍率） で 5視野計測し、 その 接着細胞数の平均を算出した。被検物質を加えず HG Fを加えたゥエルの接着細胞 数の平均を 100%の細胞遊走活性、被検物質おょぴ HGFを加えていないゥエル の接着細胞数の平均を 0 %の細胞遊走活性として各ゥエルの細胞遊走活性率 （％) を求めた。被検物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合における細胞遊走活 性率 （％) を求め、被検物質の細胞遊走活性を 50%阻害するのに必要な被検物質 の濃度 U C50) を求め、 表 4に示した。
表 4
Figure imgf000546_0001
薬理試験例 5. ： ヒト胃癌細胞 （ΜΚΝ— 45) に対する腫瘍增殖阻害作用
ヒ ト胃癌細胞 （ΜΚΝ—45) を、 HBS S (G I B CO BRL社より購入） に懸濁した。 その細胞懸濁液 （5X 107個 m l ) を 7週齢の雌 BALBZc ( n u/n u) マウスの右脇腹皮下部に 0. lm 1の容量で移植した。 マウスの MK N-45細胞移植部の腫瘍体積が 100— 200 mm3になった時点で、 各群の腫 瘍体積の平均が均一になるようにマウスの群分けを行い、 0. 5%メチルセルロー ス、 塩酸ーブドウ糖混合溶液 （0. 1N塩酸： 5 %プドウ糖溶液 =1 ： 9)、 また はジメチルスルホキシドー T we e n—ブドウ糖混合溶液（ジメチルスルホキシド ： Twe e n 80 ： 5%ブドウ糖溶液 （被験物質と等モルの塩酸を含んでいる） = 7 : 13 : 80) に懸濁した被験物質を 1日 2回連日マウスに経口投与した。 被験 物質の投与を開始してから 5日目に腫瘍体積を測定した。腫瘍体積はノギスで腫瘍 の長径と短径を計測し、 1Z2 X (長径 X短径 X短径） で計算した。 なお、 コント 口ール群 （溶媒投与群） は 1群 10匹、 被験物質投与群は 1群 5匹で行った。 コン トロール群の腫瘍体積に対する被験物質投与群の腫瘍体積の割合を被験物質の腫 瘍増殖率 （％) とし、 表 5に示した。
表 5
Figure imgf000547_0001
薬理試験例 6：肝細胞増殖因子刺激による血管内皮細胞の s a n dw i c h t u b e f o rma t i on (管腔形成） に対する阻害作用
ヒト臍帯静脈内皮細胞 （HUVEC) は報告されている方法 （新生化学実験講座 "細胞培養技術"、 . 1 97-202) に従って単離し、 5%C〇2インキュベー ター中 （37°C) において EGM— 2培地 （クロネテイクス社より購入） を用い、 コンフルェントになるまで培養した。
Co l l a.g e n : 5 xRPM 1 1640 :再構成用緩衝液 （以上、 新田ゼラチ ンより購入） の 7 ： 2 ： 1の氷冷混合液を、 24ゥエルプレートの各ゥエルに 0. 4m l加えた。 それを 5%C〇2インキュベータ一中 （37°C) で 40分間インキ ュベーシヨンしてゲル化させた後、各ゥエルに 10 n g/m 1 EGFを加えた内 皮細胞培養用無血清培地（SFM、 G I BCO RBL社より購入） で希釈した H UVECの細胞懸濁液を 1 m 1 (細胞数は使用する HU V E Cのロットによって多 少異なるが、 1〜1. 2 X 105個の細胞を用いた） 加え、 5%C〇2インキュべ 一ター中 （37°C) で一晚培養した。 各ゥエルの上清を取り除き、 そこに c o 1 1 a g e n : 5 xRPMI 1640 :再構成用緩衝液 （以上、 新田ゼラチン社より購 入） の 7 ： 2 ： 1の氷冷混合液を 0. 4m lずつ重層し、 5 % C O 2ィンキュベー ター中 （37°C) で 4時間インキュベーションして各ゥエルをゲル化させた。 上層 に血管新生因子である 30 n g/m 1 HGF (R&D社より購入） と希釈した被 検物質を含む S FMの溶液を 1. 51111加ぇ、 5%。02ィンキュべーター中 （3 7°C) で培養した。被検物質添加後 4日目に各ゥエルの上清を取り除き、 そこに P BSに溶解した 3. 3 m g /m 1 MT T ( S i g m a社より購入） 溶液を 0. 4 m l加えて、 5%C02インキュ ーター中 （37°C) で約 2時間培養した。 各ゥ エルの c o 1 1 a g e nゲル内に形成された管腔（t u b e) を MTTにより染色 し、 その管腔像をコンピューター （マッキントッシュ） に取り込み、 管腔の全長を 画像解析ソフト 「血管新生定量ソフトゥヱァ」 （クラボウ社より購入） により求め た。被検物質を加えていないゥエル内に形成された管腔の全長に対する、被検物質 を加えたゥエル内に形成された管腔の全長の比を％表示で求め、この比の値から各 被検物質が管腔の形成を 50%阻害するのに必要な濃度 （I C5。） を求め、 表 6 に示した。
表 6
Figure imgf000548_0001
薬理試験例 7 ：肝細胞増殖因子刺激による血管内皮細胞増殖に対する阻害作用 ヒ ト臍帯静脈内皮細胞 （HUVEC) は報告されている方法 （新生化学実験講座 "細胞培養技術"、 - 1 97-202) に従って単離し、 5%C02インキュベー ター中 （37°C) において EGM— 2培地 （クロネテイクス社より購入） を用い、 コンフルェントになるまで培養した。 HU V E Cを、 2 °/。 F B Sを含む内皮細胞培養用無血清培地 （ S FM、 ギブコ社 より購入） に懸濁した。 その細胞懸濁液 （2 X I 04個 m l ) を細胞培養用 9 6 ゥエルプレート （NUNC社より購入、 製品番号 1 6 7008) に 0. 1 m 1 /w e 1 1加え、 5%C02インキュベータ一中 （3 7°C) でー晚培養した。 培養後、 各ゥエルに 5 0 // 1 の 2%FB Sを含む内皮細胞培養用無血清培地で希釈した被 検物質および 5 0 μ 1の 2%FB Sを含む内皮細胞培養用無血清培地で 1 2 0 η gZm 1に希釈した HGF (R&D社より購入） を加えて、 50/0CO2インキュべ 一ター中 （3 7°C) で培養した。 被検物質添加後 3日目に 1 0 1の C e l l C o u n t i n g K i t— 8 (DO J I NDO社より購入、製品番号 34 3— 07 6 2 3) を 1 0 μ 1各ゥエルに加え、 そのプレートを 5%C02インキュベーター 中 （3 7°C) で約 2時間インキュベーションした。 インキュベーション後、 測定波 長を 450 nm、対照波長を 6 60 nmとし、各ゥエルの吸光度をプレートリーダ 一 MTP— 500 (コロナ電気社製） を用いて測定し'た。被検物質を加えずに HG Fを加えたゥエルの吸光度を 1 00 %の細胞増殖活性、被検物質および HG Fを加 えていないゥヱルの吸光度を 0 %の細胞増殖活性として、各ゥヱルの細胞増殖活性 率 （％) を求めた。 被検物質の濃度を数段階に変えて、 それぞれの場合における細 胞増殖活性率（％) を求め、被検物質の細胞増殖活性を 50%阻害するのに必要な 被検物質の濃度 （I C50) を求め、 表 7に示した。
表 7
Figure imgf000549_0001
以上の製造例および実施例において得られた化合物の構造式を、以下の表 8〜表 4 5に示す。 - 8
Figure imgf000550_0001
製造例 1 製造例 2 製造例 3 製造例 4
Figure imgf000550_0002
造例 5 製造例 6 製造例 7 製造例 8
Figure imgf000550_0003
製造例 9 製造例 1 0 製造例 1 1 製造例 1 2 H
Figure imgf000550_0004
製造例 1 3 製造例 1 4 製造例 1 5 製造例 1 6 一 NH2 叉 N
製造例 1 7
Figure imgf000550_0005
Figure imgf000550_0006
製造例 2 製造例 2 2
Figure imgf000550_0007
【表 9】
Figure imgf000551_0001
【表 1 οϊ
Figure imgf000552_0001
2005/003701
【表 1 1】
Figure imgf000553_0001
【表 1 2】 一、 Βπ
製造例 1 1 8 製造例 119 製造例 1 製造例 120 製造例 1 25 製造例 126 製造例 1 27 製造例 128
Figure imgf000554_0001
製造例 129 製造例 1 30 製造例 13 製造例 132
Figure imgf000554_0002
製造例 1 33 製造例 134 製造例 1 35 製造例 136
Figure imgf000554_0003
製造例 137 製造例 138 製造例 139 製造例 140 【表 13】
H N ,NH2 o
人ン
、
製造例 14 製造例 142 A O
【表 14】
Figure imgf000556_0001
【表 1 5】
Figure imgf000557_0001
実施例 2 8 実施例 2 9 実施例 3 0
Figure imgf000557_0002
実施例 4 3 実施例 4 4 実施例 4 5 実施例 4 6
【表 1 6】
Figure imgf000558_0001
【表 1 7】
Figure imgf000559_0001
【表 1 8]
Figure imgf000560_0001
実施例 1 17 実施例: 実施例:
Figure imgf000560_0002
【表 1 9】
Figure imgf000561_0001
【表 2 0】
Figure imgf000562_0001
【表 21】
Figure imgf000563_0001
S造例 29— 1 製造例 29— 2 製造例 29— 3
Figure imgf000563_0002
製造例 29— 5 製造例 29_6
【表 22】
ο
Figure imgf000563_0003
製造例 11 製造例 118— 2 製造例 118— 3
【表 2 3】
Figure imgf000564_0001
【表 24】
製造例 188— Ί 製造例 188— 2
製造例 1Β9— 製造例 189— 2
製造例 189— 3 製造例 189— 4
Figure imgf000565_0001
製造例 190— 1 製造例 190— 2 製造例 191—1 製造例 191—2
Figure imgf000565_0002
製造例 192—1 製造例 192— 2 製造例 193-1 製造例 193— 2
Figure imgf000565_0003
製造例 194 製造例 Ί 94— 2 製造例 195— 1 製造例 195— 2
、Ν
Figure imgf000565_0004
製造例 196— 3 製造例 Ί 97 1 製造例 196— 2 — 1 製造例 Ί 96— Γ Λ Γ 5 ΛΝ 、
11 ュ 1
Figure imgf000565_0005
k ン
製造例 197— 2 製造例 198— 製造例 Ί 98—2 製造例 199— 1 【表 2 5】
Figure imgf000566_0001
製造例 200— 1 製造例 201— 1 製造例 201 -2 製造例 202— 1
Figure imgf000566_0002
製造例 202— 2 製造例 205— 1 製造例 205— 2 製造例 206— 1
Figure imgf000566_0003
製造例 206— 2 製造例 207— 1 製造例 208- 製造例 209—1
Figure imgf000566_0004
製造例 209— 2 製造例 210—1 製造例 210— 2 製造例 215—1
；
Figure imgf000566_0005
製造例 216 製造例 21 6-2 製造例 217—1 製造例 218—1
Figure imgf000566_0006
製造例 218- 製造例 218— 3 製造例 219— 1 製造例 220 1
Figure imgf000566_0007
【表 2 6】
Figure imgf000567_0001
製造例 223— 1 製造例 223— 2 製造例 225-1 製造例 225-
Figure imgf000567_0002
N V
1 H
製造例 226-1 製造例 226- 製造例 227一 1 製造例 227— 2
Figure imgf000567_0003
製造例 228 Ί 製造例 228— 2 製造例 229— 1 製造例 229— 2
Figure imgf000567_0004
製;告例 230— 1 製;告例 230— 2 製造例 231—Ί 製造例 231— 2
Figure imgf000567_0005
製造例 234- 製造例 234— 2 製造例 237- 1 製造例 245 - Ί 製造例 245— 2
Figure imgf000567_0006
製造例 246- 製造例 246— £ 製造例 251—1 製造例 25Ί— 2
Figure imgf000567_0007
製造例 252 Ί 製造例 252— 2 製造例 254- 製造例 254— 2 【表 2 7 ]
Figure imgf000568_0001
製造例 255- 製造例 255— 2 製造例 255— 3 製造例 255-
Figure imgf000568_0002
製造例 256- 製造例 256— 2 製造例 256- 製造例 256— 4
Figure imgf000568_0003
製造例 258— 1 製造例 258— 2 製造例 261― 1 製造例 261— 2
Figure imgf000568_0004
製造例 267— 1 製造例 267— 2 製造例 268-1 製造例 268— 2
Figure imgf000568_0005
製造例 272- 製造例 273— 1 製造例 273— 2 製造例 273— 3
Figure imgf000568_0006
製造例 277— 1 製造例 2 2 製造例 277— 3 製造例 277— 4 【表 2 8】
Figure imgf000569_0001
【表 2 9】
Figure imgf000570_0001
造例 302— 1 製造例 302— 2 製造例 303— 製造例 303— 2
Figure imgf000570_0002
製造例 304— 製造例 304— 2 製造例 305— 1 製造例 306—1
Figure imgf000570_0003
製造例 309 製造例 309— 2 製造例 310- 製造例 310-
Figure imgf000570_0004
製造例 31 Ί— 1 製造例 31 Ί— 2 製造例 312—1 製造例 315—1
Figure imgf000570_0005
製造例 318—1 製造例 318— 2 製造例 319—1 製造例 319— 2
、0^γΝン
Figure imgf000570_0006
製造例 320— 1 製造例 321 - 製造例 321 -2 製造例 323- 【表 3 0】
Figure imgf000571_0001
【表 3 1】
Figure imgf000572_0001
【表 3 2】
Figure imgf000573_0001
【表 3 3】
実施例 212 実施例 213 実施例 214 実施例 215 実施例 216 実施例 217 実施例 219 実施例 220
Figure imgf000574_0001
実施例 224 実施例 225 実施例 226
Figure imgf000574_0002
実施例 227 実施例 228 実施例 229 【表 3 4】
Figure imgf000575_0001
【表 3 5】
Figure imgf000576_0001
実施例 25 Ί 実施例 252 実施例 253
Figure imgf000576_0002
実施例 254 実施例 255 宾施例 256 o
Figure imgf000576_0003
案施例 263 実施例 264 実施例 265
Figure imgf000576_0004
実施例 266 実施例 267 実施例 268 【表 3 6】
Figure imgf000577_0001
実施例 269 実施例 270 実施例 271
Figure imgf000577_0002
実施例 275 実施例 276 実施例 277
Figure imgf000577_0003
実施例 278 実施例 279 実施例 280
Figure imgf000577_0004
実施例 281 実施例 282 実施例 283
Figure imgf000577_0005
実施例 284 実施例 285 実施例 286 7】
Figure imgf000578_0001
【表 3 8】
Figure imgf000579_0001
実施例 308 実施例 309 実施例 310
Figure imgf000579_0002
実施例 311 実施例 312 実施例 313
Figure imgf000579_0003
実施例 317 実施例 318 実施例 319
Figure imgf000579_0004
実施例 320 実施例 321 実施例 322 【表 3 9】
儿 o
NH
HN
HN V。 実施例 329 実施例 330 実施例 331
、 A o
V" »T"N儿
'
実施例 332 実施例 333 実施例 334
N
Figure imgf000580_0001
実施例 335 実施例 336 実施例 337
Figure imgf000580_0002
実施例 338 実） 【表 40】
Figure imgf000581_0001
製造例 355-1 製造例 355-2
N〜cno
Figure imgf000581_0002
製造例 385- 1 製造例 387- 1 製造例 387-2 製造例 387- 3
Figure imgf000581_0003
製造例 387- 4 製造例 387 - 5 製造例 387 - 6 製造例 388-1
Figure imgf000581_0004
製造例 388 - 2
【表 4 1 】
Figure imgf000582_0001
実施例 346 実施例 347 実施例 348
Figure imgf000582_0002
実施例 349 実施例 350 実施例 351
Figure imgf000582_0003
【表 4 2】
Figure imgf000583_0001
【表 4 3】
Figure imgf000584_0001
実施例 382 実施例 383 実施例 384
Figure imgf000584_0002
実施例 385 実施例 386 実施例 387
Figure imgf000584_0003
実施例 388 実施例 389 実施例 390
Figure imgf000584_0004
実施例 391 【表 4 4】
Figure imgf000585_0001
製造例 392-1 製造例 392-2 製造例 396-1 製造例 396- 2
【表 4 5】
Figure imgf000585_0002
実施例 392 実施例 393 実施例 394
Figure imgf000585_0003
施例 395 実施例 396 実施例 3
Figure imgf000585_0004
産業上の利用可能性
本発明に係る化合物は、 優れた H G F R阻害作用を有し、 藤臓癌、 胃癌、 大腸癌 、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫瘍および卵巣癌など種々の腫瘍に対する抗腫 瘍剤、 血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用である。

Claims

R 言青求の範囲
Figure imgf000586_0001
(式中、 R1は、 — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2 6アルキニル基 、 Cg-i。シクロアルキノレ基、 Cs— i。ァリール基、 C 6アルコキシ基、 5〜： L 0 員へテロアリール基、 3〜 1 0員非芳香族へテ口環式基または式— N R 11 A R 11 b (式中、 尺113ぉょび1 1115は、 同一または異なって、 水素原子、 アルキ ル基、 C3 6アルケニル基、 C3_6アルキニル基、 — 。シクロアルキル基、 C6
-10ァリール基、 6アルコキシ基、 5〜10員へテロアリール基または 4〜 1 0員非芳香族へテロ環式基を意味する。 ただし、 Rl l aおよび Rl l bは、 下記 置換基群 aまたは下記置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい。
[置換基群 a 1
ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 ニトロ基、 シァノ基およびォキソ基。
[置換基群 b]
C 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3_10シクロア ルキル基、 C6 。ァリール基、 5〜10員へテロアリール基、 3〜 10員非芳香 族へテロ環式基、 d 6アルコキシ基、 C3_6アルケニルォキシ基、 C3 6アルキ ニルォキシ基、 C3 10シクロアルコキシ基、 C 6 。ァリールォキシ基、 5〜1 0員へテロァリールォキシ基、 4〜10員非芳香族へテロ環ォキシ基、 ァ ルキルチオ基、 C3_6アルケニルチオ基、 C3_6アルキニルチオ基、 。シク 口アルキルチオ基、 C 6 Qァリ一ルチオ基、 5〜 1 0員へテロアリ一ルチオ基、 4〜 10員非芳香族へテロ環チォ基および式一 T1一 T2— T 3 (式中、 T1は、 単結合または C 6アルキレン基を意味する。
T2は、 カルボニル基、 スルフィニル基、 スルホニル基、 式一c (=o) 一〇 一で表される基、 式一 o— c (=o) 一で表される基、 式一 s〇2— o—で表さ れる基、 式一 O— S〇2—で表される基、 式一 NRT1—で表される基、 式一 C ( =0) 一 NRT1—で表される基、 式一 NRT1— C (=0) 一で表される基、 式一
S02— NRT1—で表される基または式ーNRT1_S02—で表される基を意味 する。
T3は、 水素原子、 6アルキル基、 C3— 5アルケニル基、 C3_6アルキニル 基、 じ 。シクロアルキル基、 C6— 。ァリール基、 5〜10員へテロアリール 基または 4〜10員非芳香族へテロ環式基を意味する。
RT1は、水素原子または C^sアルキル基を意味する。）で表される基からなり 、 上記各基は、 下記置換基群 cから選ばれる置換基を有していてもよい。
[置換基群 c ] '
ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 ニトロ基、 シァノ基、 ォキソ基、 アルキル基、 C 2— 6アルケニル基、 C2_6アルキニル基、 C3_1 Qシクロアルキル 基、 C6— i。ァリール基、 5〜 10員へテロアリール基、 3〜10員非芳香族へテ 口環式基、 アルコキシ基および C -6アルキルチオ基。） で表される基を意 味する。
ただし、 R1は、 上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を 有していてもよい。
R 2および R 3は、 水素原子を意味する。
R4、 R5、 R 6および R 7は、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 トリフルォロメチル基、 アルキル基、 C2_6アルケニ ル基、 C2_6アルキニル基、 C — 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ一 — 6アルキ ルァミノ基、 ジー アルキルアミノ基、 式一 CO— R12 (式中、 R12は、 水 素原子、 水酸基、 6アルキル基、 C^ 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ一じ 一 6アルキルアミノ基またはジー アルキルアミノ基を意味する。）で表される 基を意味する。
R 8は、 水素原子または Cュ— 6アルキル基を意味する。
R9は、 — 6アルキル基、 C2— 6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 C3一 10 シクロアルキル基、じ 。ァリール基、 Cg-i。シクロアルキル アルキル基 C6— i。ァリール Ci— 6アルキル基、 Ci— sアルコキシ基、 5 10員へテロァ リール基、 3 1 0員非芳香族へテロ環式基、 5 10員へテロアリール アルキル基、 3~10員非芳香族へテロ環 Ci— 6アルキル基または式一 NR113 Rl lb (式中、 Rl l aおよび Rl lbは、 上記定義と同意義を意味する。） で表され る基を意味する。 .
ただし、 R9は、 上記置換基群 aまたは上記置換基群 bから選ばれる置換基を 有していてもよい。
V1および V2は、 同一または異なって、 酸素原子または硫黄原子を意味する。 Wは、 式一N (RW3) - (式中、 RW3は、 水素原子または C 6アルキル基を 意味する。） で表される基を意味する。
Xは、 式一 C (R10) = (式中、 R1 Qは、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基 C — 6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2— 6アルキニル基、 式—CO— R1 2 (式中、 R12は、 上記定義と同意義を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基または窒素原子を意味する。
Yは、 酸素原子、 硫黄原子、 スルフィニル基、 スルホニル基または式一 N (R
Ύ) - (式中、 RYは、 水素原子または Ci-eアルキル基を意味する。） で表される 基を意味する。）
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
2. R1が、 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれ る置換基を有していてもよい C i _6アルキル基である請求項 1記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物。
3 . R 1が、 下記置換基群 dから選ばれる置換基を有していてもよい — 6 アルキル基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 d ]
アミノ基、 モノー C ^ sアルキルアミノ基およびジー C — 6アルキルアミノ基。
4 . R 1が、 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれ る置換基を有していてもよい 3〜1 0員非芳香族へテロ環式基である請求項 1記 載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
5 . R 1が、 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれ る置換基を有していてもよい式
Figure imgf000589_0001
(式中、 aは、 1ないし 4の整数を意味する。） で表される基もしくは上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい 式
Figure imgf000589_0002
(式中、 bは、 1ないし 3の整数を意味する。 Zは、 酸素原子、 硫黄原子、 カル ポニル基、 スルホニル基または式一N R Z— (式中、 R zは、 水素原子または C _ 6アルキル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基である請求 項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
6 . R 1が、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよいァゼチ ジン一 1ーィル基、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよいピロ リジン一 1ーィル基、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよいピ ペリジン一 1—ィル基、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよい ァゼパン一 1—ィル基、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよい ピぺラジン一 1ーィル基、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していてもよ いジァゼパン一 1ーィル基、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していても よいモルホリン一 4—ィル基、 下記置換基群 eから選ばれる置換基を有していて もよ 1/、チオモルホリン— 4一ィル基または下記置換基群 eから選ばれる置換基を 有していてもよい 1 , 1—ジォキソチオモルホリン一 4ーィル基である請求項 1 記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 e ]
ハロゲン原子、 水酸基、 メルカプト基、 シァノ基、 ホルミル基、 ォキソ基、
6アルキル基、 C 0シクロアルキル基、 C — 6アルコキシ基、 アミノ基、 モノ 一 C卜 6アルキルアミノ基、 ジー C 6アルキルアミノ基、 ァゼチジニル基、 ピ ロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル基、 ジァゼパニル基および式一 τ
4一 T 5 (式中、 T 4は、 カルボニル基またはスルホ -ル基を意味する。 T 5は、
C ^ eアルキル基、 C g - i。シクロアルキル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基 、 ピペリジニル基、 水酸基、 C アルコキシ基、 アミノ基、 モノー — 6アル キルアミノ基またはジ一 C - 6アルキルアミノ基を意味する。）で表される基から なり、 上記各基は、 水酸基、 C卜 6アルキル基、 ジ— アルキルアミノ基、 ァゼチジュル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
7 . R 1が、 下記置換基群 e， から選ばれる置換基を有していてもよいァゼ チジン _ 1ーィル基、 下記置換基群 e ' から選ばれる置換基を有していてもよい ピロリジン一 1ーィル基、 下記置換基群 e ' から選ばれる置換基を有していても よいピぺリジン一 1—ィル基、 下記置換基群 e ' から選ばれる置換基を有してい てもよぃピペラジン一 1ーィル基、 下記置換基群 e ' から選ばれる置換基を有し ていてもよいジァゼパン一 1—ィル基または下記置換基群 e ' から選ばれる置換 基を有していてもよいモルホリン一 4ーィル基である請求項 1記載の化合物もし くはその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 e ' ]
メチル基、 ェチル基、 ジメチルァミノ基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピ ペリジニル基およびピペラジニル基からなり、 上記各基は、 水酸基、 メチル基、 .ジメチルァミノ基、 ァゼチジュル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
8. R1が、 式一 NRl l aRl l b (式中、 Rl l aおよび Rl l bは、 上記請求項 1に記載の Rl l aおよび Rl lbと同意義を意味する。） で表される基である請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
9. R1が、 式一 NRl l cRl l d (式中、 R11。は、 水素原子または — 6ァ ルキル基を意味する。 Rl l dは、 アルキル基または式
Figure imgf000591_0001
(式中、 cは、 1ないし 3の整数を意味する。 Z1は、 酸素原子、 硫黄原子、 力 ルポニル基、 スルホニル基または式一 NRZ1— (式中、 RZ1は、 水素原子または ◦ アルキル基を意味する。） で表される基を意味する。） で表される基を意味 する。 ただし、 Rl l dは上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 から 選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である請求項 1記載の化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物。
10. R1が、 式一 NRl leRI l f (式中、 Rl leは、 水素原子または C — 6ァ ルキル基を意味する。 Rl l fは、 6アルキル基、 ピロリジン一 3—ィル基、 ピぺリジン一 3—ィル基、 ピぺリジン一 4一ィル基またはテトラヒドロピラン一 4一ィル基を意味する。 ただし、 Rl l fは、 上記請求項 6に記載の置換基群 eか ら選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である請求項 1記載の化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 1. R1が、 式一NRl l gRl lh (式中、 Rl l gは、 水素原子またはメチル 基を意味する。 Rl lhは、 η—プロピル基、 .η—プチル基、 ピロリジン一 3—ィ ル基、 ピぺリジン一 3—ィル基、 ピぺリジン一 4一ィル基またはテトラヒドロピ ラン一 4—ィル基を意味する。 ただし、 Rl l hは、 下記置換基群 e '' から選ばれ る置換基を有していてもよい。）で表される基である請求項 1記載の化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。
[置換基群 e" ]
メチル基、 ェチル基、' n—プロピル基、 ァセチル基、 ジメチルァミノ基、 ジェチ ルァミノ基、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、 上記各基は、 メチル基またはジメチルァミノ基を有していてもよい。
1 2. R4、 R5、 R 6および R 7が、 同一または異なって、 水素原子、 ハロゲ ン原子または アルキル基である請求項 1〜1 1のいずれか 1項記載の化合 物もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 3. R8が、 水素原子である請求項 1〜1 2のいずれか 1項記載の化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物。
14. V1が、 酸素原子である請求項 1〜 1 3のいずれか 1項記載の化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物。
1 5. Xが、 式一 C (R10a) = (式中、 R10'3は、 水素原子、 ハロゲン原 子またはシァノ基を意味する。）で表される基である請求項 1〜14のいずれか 1 項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
16. Xが、 窒素原子である請求項 1〜14のいずれか 1項記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
1 7. Yが、 酸素原子である請求項 1〜1 6のいずれか 1項記載の化合物も しくはその塩またはそれらの水和物。
18. V2が、 硫黄原子である請求項 1〜1 7のいずれか 1項記載の化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物。
19. Wが、 式— NH—で表される基であり、 かつ V2が、 硫黄原子である 請求項 1〜 1 7のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。
20. V2が、 酸素原子である請求項 1〜 1 7のいずれか 1項記載の化合物 もしくはその塩またはそれらの水和物。
21. Wが、 式一 NH—で表される基であり、 かつ V2が、 酸素原子である 請求項 1〜 1 7のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和 物。
22. R9が、 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ば れる置換基を有していてもよい アルキル基、 上記請求項 1に記載の置換基 群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい C 3— 10シクロア ルキル基、 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換 基を有していてもよい。 。シクロアルキル。 6アルキル基、 上記請求項 1に 記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を有していてもよい C6 一 10ァリール _6アルキル基、 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基 群 bから選ばれる置換基を有していてもよい 5〜10員へテロァリール — 6ァ ルキル基もしくは上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれ る置換基を有していてもよい 3〜10員非芳香族へテロ環じ ^アルキル基であ る請^項 1〜 2 1のいずれか 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水 和物。
23. R9が、 上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ば れる置換基を有していてもよい C 3^ 0シク口アルキル C -6アルキル基もしく は上記請求項 1に記載の置換基群 aまたは置換基群 bから選ばれる置換基を有し ていてもよい C 6— 。ァリ一ル〇 6アルキル基である請求項 1〜 2 1のいずれ か 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
24. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有す る医薬組成物。
25. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有す る肝細胞増殖因子受容体阻害剤。
26. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有す る血管新生阻害剤。
2 7 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有す る抗腫瘍剤。'
2 8 . 腫瘍が、 臓癌、 胃癌、 大腸癌、 乳癌、 前立腺癌、 肺癌、 腎癌、 脳腫 瘍または卵巣癌である請求項 2 7記載の抗腫瘍剤。
2 9 . 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有す る癌転移抑制剤。
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