JPWO2005082855A1 - 新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（２） - Google Patents

新規ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体（２） Download PDF

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Abstract

下記一般式で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、優れた肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）阻害作用を有し、かつ抗腫瘍作用、血管新生阻害作用または癌転移抑制作用を示す化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を提供する。 （式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基などを意味する。Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基などを意味する。Ｒ８は、水素原子などを意味する。Ｒ９ｂは、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基などを意味する。Ｖ１は、酸素原子などを意味する。Ｖ２は、酸素原子または硫黄原子を意味する。Ｗは、式−ＣＨ２−で表される基などを意味する。Ｘは、式−ＣＨ＝で表される基または窒素原子などを意味する。Ｙは、酸素原子などを意味する。）

Description

本発明は、肝細胞増殖因子受容体阻害作用、抗腫瘍作用、血管新生阻害作用、癌転移抑制作用などを有する新規なピリジン誘導体およびピリミジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物に関する。
膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、卵巣癌など種々の腫瘍において、肝細胞増殖因子受容体（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；以下、「ＨＧＦＲ」と略す）の過剰発現が報告されている（非特許文献１）。これら腫瘍細胞に発現したＨＧＦＲは、恒常的に、または肝細胞増殖因子（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ；以下、「ＨＧＦ」と略す）に刺激されて、細胞内領域のチロシンキナーゼ自己リン酸化を起こすため、癌悪性化（異常増殖、浸潤または転移能亢進）に関与しているものと考えられている。
また、ＨＧＦＲは、血管内皮細胞にも発現しており、ＨＧＦがＨＧＦＲを刺激し、血管内皮細胞の増殖および遊走を促進するため、腫瘍血管新生に関与することが報告されている（非特許文献２）。
さらに、ＨＧＦ拮抗ペプチドであるＮＫ４が、ＨＧＦ−ＨＧＦＲシグナルを遮断することにより、癌細胞の浸潤を抑制し、腫瘍血管新生を阻害することが報告されている（非特許文献３、４）。
したがって、ＨＧＦＲ阻害作用を有する化合物は、抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用であることが期待される。
ＨＧＦＲ阻害作用を有する低分子化合物を開示した文献として、特許文献１、２および３がある。しかしながら、特許文献１に記載されている化合物はインドリノン誘導体、特許文献２に記載されている化合物はキノリンおよびキナゾリン誘導体、特許文献３に記載されている化合物はイミダゾール誘導体であり、これらの特許文献に記載の化合物は、本発明に係るピリジンおよびピリミジン誘導体とは明らかに構造が異なる。
一方、本発明に係る化合物に構造が類似するピリジンおよびピリミジン誘導体が、特許文献４に開示されている。しかしながら、特許文献４には、本発明に係る化合物は記載されておらず、また、特許文献４に開示された化合物のＨＧＦＲ阻害作用についても開示されていない。
国際公開第０２／０９６３６１号パンフレット 国際公開第０３／０００６６０号パンフレット 国際公開第０３／０８７０２６号パンフレット 国際公開第０２／３２８７２号パンフレット Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｐｏｒｔｓ，５，１０１３−１０２４（１９９８） Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６７，２５７−２７９（１９９５） Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，８４，８６４−８７３（２００１） Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．，９４，３２１−３２７（２００３）
本発明の目的は、生体内におけるＨＧＦＲを介した細胞の異常増殖、形態変化および運動能亢進を抑制することにより抗腫瘍作用、血管新生阻害作用または癌転移抑制作用を示す化合物を探索し見出すことにある。
本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で表される新規なピリジン誘導体およびピリミジン誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物を合成することに成功するとともに、これらの化合物もしくはその塩またはそれらの水和物が優れたＨＧＦＲ阻害作用を有し、かつ抗腫瘍作用、血管新生阻害作用または癌転移抑制作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は
［１］ 一般式
Figure 2005082855
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ａ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
［置換基群ｂ］
Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
（式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基。
ただし、置換基群ｂに記載の各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオ基。）で表される基を意味する。
ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ９ｂは、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９ｂは、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｖ１およびＶ２は、同一または異なって、酸素原子または硫黄原子を意味する。
Ｗは、単結合または式−Ｃ（ＲＷ１）（ＲＷ２）−（式中、ＲＷ１およびＲＷ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基または式−Ｎ（ＲＹ）−（式中、ＲＹは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［２］ Ｒ１が、上記［１］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［３］ Ｒ１が、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｄ］
アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。
［４］ Ｒ１が、上記［１］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［５］ Ｒ１が、式
Figure 2005082855
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基または
Figure 2005082855
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
ただし、上記式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される基は、上記［１］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［６］ Ｒ１が、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、アゼパン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、ジアゼパン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、チオモルホリン−４−イル基または１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
ただし、上記各基は、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｅ］
ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５（式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基。
ただし、置換基群ｅに記載の各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
［７］ Ｒ１が、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、ジアゼパン−１−イル基またはモルホリン−４−イル基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
ただし、上記各基は、下記置換基群ｅ’から選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｅ’］
メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基。
ただし、置換基群ｅ’に記載の各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
［８］ Ｒ１が、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基またはピペリジン−１−イル基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
ただし、アゼチジン−１−イル基は、下記置換基群ｅ’’’から選ばれる置換基を有していてもよく、ピロリジン−１−イル基およびピペリジン−１−イル基は、下記置換基群ｅ’’’から選ばれる置換基を有する。
［置換基群ｅ’’’］
ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ジメチルアミノメチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基。
［９］ Ｒ１が、式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記［１］に記載のＲ１１ａおよびＲ１１ｂと同意義を意味する。）で表される基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１０］ Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
Figure 2005082855
（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは上記［１］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１１］ Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、上記［６］に記載の置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１２］ Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｅ’’から選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｅ’’］
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基。
ただし、置換基群ｅ’’に記載の各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［１３］ Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｅ’’’’から選ばれる置換基を有する。）で表される基である［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［置換基群ｅ’’’’］
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基。
［１４］ Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である［１］〜［１３］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１５］ Ｒ８が、水素原子である［１］〜［１４］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１６］ Ｖ１が、酸素原子である［１］〜［１５］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１７］ Ｘが、式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基である［１］〜［１６］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１８］ Ｘが、窒素原子である［１］〜［１６］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［１９］ Ｙが、酸素原子である［１］〜［１８］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［２０］ Ｗが、式−Ｃ（ＲＷ１）（ＲＷ２）−（式中、ＲＷ１およびＲＷ２は、上記［１］に記載のＲＷ１およびＲＷ２と同意義を意味する。）で表される基であり、かつＶ２が、酸素原子である［１］〜［１９］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［２１］ Ｗが、式−ＣＨ２−で表される基であり、かつＶ２が、酸素原子である［１］〜［１９］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
［２２］ Ｒ９ｂが、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−５〜１０員ヘテロアリールアミノ基またはモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基である［１］〜［２１］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
ただし、Ｒ９ｂは、上記［１］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［２３］ Ｒ９ｂが、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基またはモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である［１］〜［２１］のいずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
ただし、Ｒ９ｂは、上記［１］に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［２４］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。
［２５］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する肝細胞増殖因子受容体阻害剤。
［２６］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する血管新生阻害剤。
［２７］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗腫瘍剤。
［２８］ 腫瘍が、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍または卵巣癌である［２７］記載の抗腫瘍剤。
［２９］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する癌転移抑制剤、
［３０］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投与して、肝細胞増殖因子受容体阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方法。
［３１］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投与して、血管新生阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方法。
［３２］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投与して、腫瘍を予防または治療する方法。
［３３］ 腫瘍が、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍または卵巣癌である［３２］記載の方法。
［３４］ ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理学的有効量を投与して、癌転移を予防または治療する方法。
［３５］ 肝細胞増殖因子受容体阻害剤の製造のための、［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
［３６］ 血管新生阻害剤の製造のための、［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
［３７］ 抗腫瘍剤の製造のための、［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
［３８］ 腫瘍が、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍または卵巣癌である［３７］記載の使用。および
［３９］ 癌転移抑制剤の製造のための、［１］記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
を提供する。
以下に、本明細書において記載する記号、用語等の定義等を示して、本発明を詳細に説明する。
本明細書中においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。したがって、本発明の化合物には、分子内に不斉炭素原子を有し光学活性体およびラセミ体が存在することがありうるが、本発明においては一方に限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもよい。そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物が包含される。
また、本発明に係る化合物が生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて生じる化合物（いわゆる代謝物）、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて本発明に係る化合物を生成する化合物（いわゆるプロドラッグ）も本発明の特許請求の範囲に包含される。
「塩」とは、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩などがあげられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。
無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩があげられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩があげられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基（ｎ−プロピル基）、２−プロピル基（ｉ−プロピル基）、２−メチル−１−プロピル基（ｉ−ブチル基）、２−メチル−２−プロピル基（ｔ−ブチル基）、１−ブチル基（ｎ−ブチル基）、２−ブチル基（ｓ−ブチル基）、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、２−メチル−１−ブチル基、３−メチル−１−ブチル基、２−メチル−２−ブチル基、３−メチル−２−ブチル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、２−メチル−１−ペンチル基、３−メチル−１−ペンチル基、４−メチル−１−ペンチル基、２−メチル−２−ペンチル基、３−メチル−２−ペンチル基、４−メチル−２−ペンチル基、２−メチル−３−ペンチル基、３−メチル−３−ペンチル基、２，３−ジメチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−１−ブチル基、２，２−ジメチル−１−ブチル基、２−エチル−１−ブチル基、３，３−ジメチル−２−ブチル基、２，３−ジメチル−２−ブチル基などがあげられる。
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数２ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、エテニル基（ビニル基）、１−プロペニル基、２−プロペニル基（アリル基）、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などがあげられる。
「Ｃ３−６アルケニル基」とは、二重結合を１個有する、炭素数３ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、２−プロペニル基（アリル基）、２−ブテニル基、３−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基などがあげられる。
「Ｃ２−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数２ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などがあげられる。
「Ｃ３−６アルキニル基」とは、三重結合を１個有する、炭素数３ないし６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、２−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、具体例としては、メチレン基、１，２−エチレン基、１，１−エチレン基、１，３−プロピレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基などがあげられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、炭素数が３ないし１０個の単環または二環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基、ビシクロ［２．１．０］ペンチル基、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル基、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル基（ノルボルニル基）、ビシクロ［３．３．０］オクチル基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［２．２．２］オクチル基、ビシクロ［４．３．０］ノニル基、ビシクロ［３．３．１］ノニル基、ビシクロ［４．４．０］デシル基（デカリル基）、ビシクロ［３．３．２］デシル基などがあげられる。
「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数が６ないし１０個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、インデニル基、アズレニル基、ヘプタレニル基などがあげられる。
「ヘテロ原子」とは、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を意味する。
「５〜１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子の数が５ないし１０個であり、環を構成する原子中に１ないし５個のヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、フラザニル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、イミダゾピリジル基、イミダゾチアゾリル基、イミダゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ピロロヒリジル基、チエノピリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、チエノフリル基などがあげられる。
「５〜１０員ヘテロアリール基」の好適な例としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基をあげることができる。
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」とは、
（１）環を構成する原子の数が３ないし１０個であり、
（２）環を構成する原子中に１ないし２個のヘテロ原子を含有し、
（３）環中に二重結合を１ないし２個含んでいてもよく、
（４）環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を１ないし３個含んでいてもよい、
（５）単環式またはニ環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。具体例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、オキシラニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の好適な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基をあげることができる。
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」とは、
（１）環を構成する原子の数が４ないし１０個であり、
（２）環を構成する原子中に１ないし２個のヘテロ原子を含有し、
（３）環中に二重結合を１ないし２個含んでいてもよく、
（４）環中にカルボニル基、スルフィニル基またはスルホニル基を１ないし３個含んでいてもよい、
（５）単環式またはニ環式である非芳香族性の環式基を意味し、環を構成する原子中に窒素原子を含有する場合、窒素原子から結合手が出ていてもよい。具体例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、アゾカニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、ジアゾカニル基、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、オキセタニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロチオピラニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基などがあげられる。
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の好適な例としては、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、１，１−ジオキソチオモルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基をあげることができる。
「Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基、シクロノニルメチル基、シクロデシルメチル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチル基（ノルボルニルメチル基）、ビシクロ［４．４．０］デシルメチル基（デカリルメチル基）などがあげられる。
「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、ベンジル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、フェネチル基、１−ナフチルエチル基、２−ナフチルエチル基などがあげられる。
「５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、トリアゾリルメチル基、テトラゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルメチル基、イソチアゾリルメチル基、フラザニルメチル基、チアジアゾリルメチル基、オキサジアゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピラジニルメチル基、ピリダジニルメチル基、ピリミジニルメチル基、トリアジニルメチル基、フリルエチル基、チエニルエチル基、ピロリルエチル基、イミダゾリルエチル基、トリアゾリルエチル基、テトラゾリルエチル基、チアゾリルエチル基、ピラゾリルエチル基、オキサゾリルエチル基、イソオキサゾリルエチル基、イソチアゾリルエチル基、フラザニルエチル基、チアジアゾリルエチル基、オキサジアゾリルエチル基、ピリジルエチル基、ピラジニルエチル基、ピリダジニルエチル基、ピリミジニルエチル基、トリアジニルエチル基などがあげられる。
「５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基」の好適な例としては、フリルメチル基、チエニルメチル基、ピロリルメチル基、イミダゾリルメチル基、チアゾリルメチル基、ピラゾリルメチル基、オキサゾリルメチル基、イソオキサゾリルメチル基、イソチアゾリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリミジニルメチル基、フリルエチル基、チエニルエチル基、ピロリルエチル基、イミダゾリルエチル基、チアゾリルエチル基、ピラゾリルエチル基、オキサゾリルエチル基、イソオキサゾリルエチル基、イソチアゾリルエチル基、ピリジルエチル基、ピリミジニルエチル基をあげることができる。
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」中の任意の水素原子を、上記定義「３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、具体例としては、アジリジニルメチル基、アゼチジニルメチル基、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、アゼパニルメチル基、アゾカニルメチル基、ピペラジニルメチル基、ジアゼパニルメチル基、ジアゾカニルメチル基、モルホリニルメチル基、チオモルホリニルメチル基、１，１−ジオキソチオモルホリニルメチル基、オキシラニルメチル基、オキセタニルメチル基、テトラヒドロフリルメチル基、テトラヒドロピラニルメチル基、ジオキサニルメチル基、テトラヒドロチエニルメチル基、テトラヒドロチオピラニルメチル基、オキサゾリジニルメチル基、チアゾリジニルメチル基、アジリジニルエチル基、アゼチジニルエチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、アゼパニルエチル基、アゾカニルエチル基、ピペラジニルエチル基、ジアゼパニルエチル基、ジアゾカニルエチル基、モルホリニルエチル基、チオモルホリニルエチル基、１，１−ジオキソチオモルホリニルエチル基、オキシラニルエチル基、オキセタニルエチル基、テトラヒドロフリルエチル基、テトラヒドロピラニルエチル基、ジオキサニルエチル基、テトラヒドロチエニルエチル基、テトラヒドロチオピラニルエチル基、オキサゾリジニルエチル基、チアゾリジニルエチル基などがあげられる。
「３〜１０員非芳香族ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基」の好適な例としては、アゼチジニルメチル基、ピロリジニルメチル基、ピペリジニルメチル基、アゼパニルメチル基、ピペラジニルメチル基、ジアゼパニルメチル基、モルホリニルメチル基、チオモルホリニルメチル基、テトラヒドロフリルメチル基、アゼチジニルエチル基、ピロリジニルエチル基、ピペリジニルエチル基、アゼパニルエチル基、ピペラジニルエチル基、ジアゼパニルエチル基、モルホリニルエチル基、チオモルホリニルエチル基、テトラヒドロフリルエチル基をあげることができる。
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的としては、メトキシ基、エトキシ基、１−プロポキシ基（ｎ−プロポキシ基）、２−プロポキシ基（ｉ−プロポキシ基）、２−メチル−１−プロポキシ基（ｉ−ブトキシ基）、２−メチル−２−プロポキシ基（ｔ−ブトキシ基）、１−ブトキシ基（ｎ−ブトキシ基）、２−ブトキシ基（ｓ−ブトキシ基）、１−ペンチルオキシ基、２−ペンチルオキシ基、３−ペンチルオキシ基、２−メチル−１−ブトキシ基、３−メチル−１−ブトキシ基、２−メチル−２−ブトキシ基、３−メチル−２−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−プロポキシ基、１−ヘキシルオキシ基、２−ヘキシルオキシ基、３−ヘキシルオキシ基、２−メチル−１−ペンチルオキシ基、３−メチル−１−ペンチルオキシ基、４−メチル−１−ペンチルオキシ基、２−メチル−２−ペンチルオキシ基、３−メチル−２−ペンチルオキシ基、４−メチル−２−ペンチルオキシ基、２−メチル−３−ペンチルオキシ基、３−メチル−３−ペンチルオキシ基、２，３−ジメチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−１−ブトキシ基、２，２−ジメチル−１−ブトキシ基、２−エチル−１−ブトキシ基、３，３−ジメチル−２−ブトキシ基、２，３−ジメチル−２−ブトキシ基などがあげられる。
「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、１−プロピルチオ基（ｎ−プロピルチオ基）、２−プロピルチオ基（ｉ−プロピルチオ基）、２−メチル−１−プロピルチオ基（ｉ−ブチルチオ基）、２−メチル−２−プロピルチオ基（ｔ−ブチルチオ基）、１−ブチルチオ基（ｎ−ブチルチオ基）、２−ブチルチオ基（ｓ−ブチルチオ基）、１−ペンチルチオ基、２−ペンチルチオ基、３−ペンチルチオ基、２−メチル−１−ブチルチオ基、３−メチル−１−ブチルチオ基、２−メチル−２−ブチルチオ基、３−メチル−２−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−プロピルチオ基、１−ヘキシルチオ基、２−ヘキシルチオ基、３−ヘキシルチオ基、２−メチル−１−ペンチルチオ基、３−メチル−１−ペンチルチオ基、４−メチル−１−ペンチルチオ基、２−メチル−２−ペンチルチオ基、３−メチル−２−ペンチルチオ基、４−メチル−２−ペンチルチオ基、２−メチル−３−ペンチルチオ基、３−メチル−３−ペンチルチオ基、２，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−１−ブチルチオ基、２，２−ジメチル−１−ブチルチオ基、２−エチル−１−ブチルチオ基、３，３−ジメチル−２−ブチルチオ基、２，３−ジメチル−２−ブチルチオ基などがあげられる。
「Ｃ３−６アルケニルオキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルケニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体的には例えば、２−プロペニルオキシ基（アリルオキシ基）、２−ブテニルオキシ基、３−ブテニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ヘキセニルオキシ基などがあげられる。
「Ｃ３−６アルニルチオ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルケニル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、具体例としては、２−プロペニルチオ基（アリルチオ基）、２−ブテニルチオ基、３−ブテニルチオ基、ペンテニルチオ基、ヘキセニルチオ基などがあげられる。
「Ｃ３−６アルキニルオキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルキニル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、２−プロピニルオキシ基、２−ブチニルオキシ基、３−ブチニルオキシ基、ペンチニルオキシ基、ヘキシニルオキシ基などがあげられる。
「Ｃ３−６アルキニルチオ基」とは、上記定義「Ｃ３−６アルキニル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、２−プロピニルチオ基、２−ブチニルチオ基、３−ブチニルチオ基、ペンチニルチオ基、ヘキシニルチオ基などがあげられる。
「Ｃ３−１０シクロアルコキシ基」とは、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、シクロプロポキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基などがあげられる。
「Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基」とは、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、シクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘプチルチオ基、シクロオクチルチオ基などがあげられる。
「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フェノキシ基、１−ナフトキシ基、２−ナフトキシ基、インデニルオキシ基、アズレニルオキシ基、ヘプタレニルオキシ基などがあげられる。
「Ｃ６−１０アリールチオ基」とは、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基、インデニルチオ基、アズレニルチオ基、ヘプタレニルチオ基などがあげられる。
「５〜１０員ヘテロアリールオキシ基」とは、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、ピロリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、イソオキサゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、チアジアゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピラジニルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、トリアジニルオキシ基などがあげられる。
「５〜１０員ヘテロアリールチオ基」とは、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、フリルチオ基、チエニルチオ基、ピロリルチオ基、イミダゾリルチオ基、トリアゾリルチオ基、チアゾリルチオ基、ピラゾリルチオ基、オキサゾリルチオ基、イソオキサゾリルチオ基、イソチアゾリルチオ基、フラザニルチオ基、チアジアゾリルチオ基、オキサジアゾリルチオ基、ピリジルチオ基、ピラジニルチオ基、ピリダジニルチオ基、ピリミジニルチオ基、トリアジニルチオ基などがあげられる。
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基」とは、上記定義「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の末端に酸素原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、アゼチジニルオキシ基、ピロリジニルオキシ基、ピペリジニルオキシ基、アゼパニルオキシ基、アゾカニルオキシ基、ピペラジニルオキシ基、ジアゼパニルオキシ基、ジアゾカニルオキシ基、モルホリニルオキシ基、チオモルホリニルオキシ基、１，１−ジオキソチオモルホリニルオキシ基、オキセタニルオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、テトラヒドロチエニルオキシ基、テトラヒドロチオピラニルオキシ基などがあげられる。
「４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基」とは、上記定義「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」の末端に硫黄原子が結合した基であることを意味し、具体例としては、アゼチジニルチオ基、ピロリジニルチオ基、ピペリジニルチオ基、アゼパニルチオ基、アゾカニルチオ基、ピペラジニルチオ基、ジアゼパニルチオ基、ジアゾカニルチオ基、オキセタニルチオ基、テトラヒドロフリルチオ基、テトラヒドロピラニルチオ基、テトラヒドロチエニルチオ基、テトラヒドロチオピラニルチオ基などがあげられる。
「モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、１−プロピルアミノ基（ｎ−プロピルアミノ基）、２−プロピルアミノ基（ｉ−プロピルアミノ基）、２−メチル−１−プロピルアミノ基（ｉ−ブチルアミノ基）、２−メチル−２−プロピルアミノ基（ｔ−ブチルアミノ基）、１−ブチルアミノ基（ｎ−ブチルアミノ基）、２−ブチルアミノ基（ｓ−ブチルアミノ基）、１−ペンチルアミノ基、２−ペンチルアミノ基、３−ペンチルアミノ基、２−メチル−１−ブチルアミノ基、３−メチル−１−ブチルアミノ基、２−メチル−２−ブチルアミノ基、３−メチル−２−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−プロピルアミノ基、１−ヘキシルアミノ基、２−ヘキシルアミノ基、３−ヘキシルアミノ基、２−メチル−１−ペンチルアミノ基、３−メチル−１−ペンチルアミノ基、４−メチル−１−ペンチルアミノ基、２−メチル−２−ペンチルアミノ基、３−メチル−２−ペンチルアミノ基、４−メチル−２−ペンチルアミノ基、２−メチル−３−ペンチルアミノ基、３−メチル−３−ペンチルアミノ基、２，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２，２−ジメチル−１−ブチルアミノ基、２−エチル−１−ブチルアミノ基、３，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基、２，３−ジメチル−２−ブチルアミノ基などがあげられる。
「モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ３−１０シクロアルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、シクロプロピルアミノ基、シクロブチルアミノ基、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、シクロオクチルアミノ基などがあげられる。
「モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「Ｃ６−１０アリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、フェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基、インデニルアミノ基、アズレニルアミノ基、ヘプタレニルアミノ基などがあげられる。
「モノ−５〜１０員ヘテロアリールアミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「５〜１０員ヘテロアリール基」で置換した基を意味し、具体例としては、フリルアミノ基、チエニルアミノ基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルアミノ基、トリアゾリルアミノ基、テトラゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ基、ピラゾリルアミノ基、オキサゾリルアミノ基、イソオキサゾリルアミノ基、イソチアゾリルアミノ基、フラザニルアミノ基、チアジアゾリルアミノ基、オキサジアゾリルアミノ基、ピリジルアミノ基、ピラジニルアミノ基、ピリダジニルアミノ基、ピリミジニルアミノ基、トリアジニルアミノ基などがあげられる。
「モノ−５〜１０員ヘテロアリールアミノ基」の好適な例としては、フリルアミノ基、チエニルアミノ基、ピロリルアミノ基、イミダゾリルアミノ基、チアゾリルアミノ基、ピラゾリルアミノ基、オキサゾリルアミノ基、イソオキサゾリルアミノ基、イソチアゾリルアミノ基、ピリジルアミノ基、ピリミジニルアミノ基をあげることができる。
「モノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基」とは、アミノ基中の１個の水素原子を、上記定義「４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基」で置換した基を意味し、具体例としては、アゼチジニルアミノ基、ピロリジニルアミノ基、ピペリジニルアミノ基、アゼパニルアミノ基、アゾカニルアミノ基、ピペラジニルアミノ基、ジアゼパニルアミノ基、ジアゾカニルアミノ基、モルホリニルアミノ基、チオモルホリニルアミノ基、１，１−ジオキソチオモルホリニルアミノ基、オキセタニルアミノ基、テトラヒドロフリルアミノ基、テトラヒドロピラニルアミノ基、テトラヒドロチエニルアミノ基、テトラヒドロチオピラニルアミノ基などがあげられる。
「モノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基」の好適な例としては、ピロリジニルアミノ基、ピペリジニルアミノ基、アゼパニルアミノ基、ピペラジニルアミノ基、ジアゼパニルアミノ基、モルホリニルアミノ基、チオモルホリニルアミノ基、テトラヒドロフリルアミノ基をあげることができる。
「ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の２個の水素原子を、それぞれ同一のまたは異なる、上記定義「Ｃ１−６アルキル基」で置換した基を意味し、具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−プロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｉ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｓ−ブチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−プロピル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｉ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｓ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−ｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ基などがあげられる。
以下に、上記一般式（Ｉ）で示される、本発明に係る化合物における各置換基について説明する。
［Ｒ１の意義］
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）
ただし、Ｒ１は、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
Ｒ１の好適な例としては、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記のＲ１１ａおよびＲ１１ｂと同意義を意味する。）で表される基があげられる（ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
Ｒ１のより好適な例としては、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、式
Figure 2005082855
（式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基、式
Figure 2005082855
（式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基（ただし、上記式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される基は、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）または式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
Figure 2005082855
（式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基があげられる。
Ｒ１のさらに好適な例としては、Ｃ１−６アルキル基、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、アゼパン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、ジアゼパン−１−イル基、モルホリン−４−イル基、チオモルホリン−４−イル基、１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基または式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基（ただし、上記各基は、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよい。）があげられる。
Ｒ１の特に好適な例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジン−１−イル基、ピペラジン−１−イル基、ジアゼパン−１−イル基、モルホリン−４−イル基（ただし、上記各基は、下記置換基群ｅ’から選ばれる置換基を有していてもよい。）または式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｅ’’から選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基があげられる。
Ｒ１の最も好適な例としては、アゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基またはピペリジン−１−イル基（ただし、アゼチジン−１−イル基は、下記置換基群ｅ’’’から選ばれる置換基を有していてもよく、ピロリジン−１−イル基およびピペリジン−１−イル基は、下記置換基群ｅ’’’から選ばれる置換基を有する。）または式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｅ’’’’から選ばれる置換基を有する。）で表される基があげられる。
［置換基群ａの意義］
置換基群ａは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基からなる群を意味する。
［置換基群ｂの意義］
置換基群ｂは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３（式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなる群を意味する。
ただし、置換基群ｂに記載の各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｃの意義］
置換基群ｃは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオ基からなる群を意味する。
［置換基群ｄの意義］
置換基群ｄは、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基からなる群を意味する。
［置換基群ｅの意義］
置換基群ｅは、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５（式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。
Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基からなる群を意味する。
ただし、置換基群ｅに記載の各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
［置換基群ｅ’の意義］
置換基群ｅ’は、メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基を意味する。
ただし、置換基群ｅ’に記載の各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
［置換基群ｅ’’の意義］
置換基群ｅ’’は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基を意味する。
ただし、置換基群ｅ’’に記載の各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
［置換基群ｅ’’’の意義］
置換基群ｅ’’’’は、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ジメチルアミノメチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基を意味する。
［置換基群ｅ’’’’の意義］
置換基群ｅ’’’’は、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基を意味する。
［Ｒ２およびＲ３の意義］
Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
［Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の意義］
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の好適な例としては、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはトリフルオロメチル基があげられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のより好適な例としては、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基があげられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のさらに好適な例としては、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチル基があげられる。
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、１）全て水素原子である場合、２）全て水素原子以外の置換基である場合、３）水素原子または水素原子以外の置換基である場合のいずれでもよいが、好適にはＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７のうち、２ないし４個が水素原子である。
なお、式
Figure 2005082855
で表される基の好適な例としては、式
Figure 2005082855
で表される基があげられる。
［Ｒ８の意義］
Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ８の好適な例としては、水素原子があげられる。
［Ｒ９ｂの意義］
Ｒ９ｂは、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
ただし、Ｒ９ｂは、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
［Ｖ１の意義］
Ｖ１は、酸素原子または硫黄原子を意味する。
Ｖ１の好適な例としては、酸素原子があげられる。
［Ｖ２の意義］
Ｖ２は、酸素原子または硫黄原子を意味する。
［Ｗの意義］
Ｗは、単結合または式−Ｃ（ＲＷ１）（ＲＷ２）−（式中、ＲＷ１およびＲＷ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｗの好適な例としては、式−ＣＨ２−で表される基があげられる。
上記ＷおよびＶ２の組み合わせとして、好ましくは、Ｗが、
式−Ｃ（ＲＷ１）（ＲＷ２）−（式中、ＲＷ１およびＲＷ２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基であり、かつＶ２が、酸素原子である組み合わせであり、より好ましくは、
Ｗが、式−ＣＨ２−で表される基であり、かつＶ２が、酸素原子である組み合わせである。
Ｗが、式−Ｃ（ＲＷ１）（ＲＷ２）−（式中、ＲＷ１およびＲＷ２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基であり、かつＶ２が、酸素原子である場合、Ｒ９ｂの好適な例としては、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−５〜１０員ヘテロアリールアミノ基またはモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基があげられる（ただし、Ｒ９ｂは、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
Ｒ９ｂのより好適な例としては、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基またはモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基があげられる（ただし、Ｒ９ｂは、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
Ｒ９ｂのさらに好適な例としては、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基またはモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基があげられる（ただし、Ｒ９ｂは、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
［置換基群ｆ］
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
Ｒ９ｂの特に好適な例としては、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、フェニルアミノ基があげられる（ただし、Ｒ９ｂは、上記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
［Ｘの意義］
Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。
Ｘの好適な例としては、式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基または窒素原子があげられる。
Ｘのより好適な例としては、式−ＣＨ＝で表される基または窒素原子があげられる。
［Ｙの意義］
Ｙは、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基または式−Ｎ（ＲＹ）−（式中、ＲＹは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。
Ｙの好適な例としては、酸素原子または式−ＮＨ−で表される基があげられる。
Ｙのより好適な例としては、酸素原子があげられる。
一般式（Ｉ）で示される、本発明に係る化合物として、好ましくは下記式（Ｉ−１）で表される化合物をあげることができる。
Figure 2005082855
Ｒ１およびＸは、上記一般式（Ｉ）におけるＲ１およびＸの各意義と同一である。
［Ｗ１０の意義］
Ｗ１０は、式
Figure 2005082855
（式中、左端の結合手は、−ＮＨ−と結合し、右端の結合手は、Ｒ９０と結合する。）で表される基を意味する。
［Ｒ４０、Ｒ５０およびＲ６０の意義］
Ｒ４０、Ｒ５０およびＲ６０は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
Ｒ４０、Ｒ５０およびＲ６０の好適な例としては、Ｒ４０、Ｒ５０およびＲ６０が、同一または異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチル基であり、
Ｒ４０、Ｒ５０およびＲ６０のより好適な例としては、Ｒ４０およびＲ５０が水素原子、フッ素原子、塩素原子またはメチル基であり、Ｒ６０が水素原子である。
［Ｒ９０の意義］
Ｒ９０は、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、モノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、モノ−５〜１０員ヘテロアリールアミノ基またはモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基を意味する。ただし、Ｒ９０は、下記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。
［置換基群ｆ］
ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基。
Ｒ９０の好適な例としては、モノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基またはモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基があげられる（ただし、Ｒ９０は、上記置換基群ｔから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
Ｒ９０のより好適な例としては、シクロペンチルアミノ基、シクロヘキシルアミノ基、シクロヘプチルアミノ基、フェニルアミノ基があげられる（ただし、Ｒ９０は、上記置換基群ｆから選ばれる置換基を有していてもよい。）。
一般式（Ｉ）における好ましい化合物として、当該化合物における上記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ｂ、Ｖ１、Ｖ２、Ｗ、ＸおよびＹの各態様を選択し、それらを任意に組み合わせた化合物をあげることができる。
一般式（Ｉ−１）における好ましい化合物として、当該化合物における上記Ｒ１、Ｒ４０、Ｒ５０、Ｒ６０、Ｒ９０、Ｗ１０およびＸの各態様を選択し、それらを任意に組み合わせた化合物をあげることができる。
なお、「置換基群から選ばれる置換基を有していてもよい」とは、置換基群に記載された置換基から任意に選択される１ないし３個の置換基を有していてもよいことを意味する。
本発明に係る化合物は、ＨＧＦＲチロシンキナーゼ阻害作用を有し（薬理試験例１および３）、ＨＧＦＲ活性化に基づくヒト癌細胞の増殖を阻害する（薬理試験例２）。また、本発明に係る化合物は、ヒト癌細胞の遊走を阻害する（薬理試験例４）。さらに本発明に係る化合物は、ＨＧＦ−ＨＧＦＲシグナルを介した血管内皮細胞の増殖を阻害する（薬理試験例７）。
膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、卵巣癌および血液癌などにおいて、ＨＧＦＲの過剰発現と癌悪性化（異常増殖、浸潤および転移能亢進）の関与が報告されている（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５４，５７７５−５７７８（１９９４）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，１８９，２２７−２３２（１９９２）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，７，１８１−１８５（１９９２）、Ｃａｎｃｅｒ，８２，１５１３−１５２０（１９９８）、Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，１５４，２９３−２９８（１９９５）、Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，５３，３９２−３９７（１９９６）、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１４，２３４３−２３５０（１９９９）、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５７，５３９１−５３９８（１９９７）、Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５，１８７−１９１（１９９９）、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９，１８１−１８７（２００３））。
また、血管内皮細胞上のＨＧＦＲ活性化により、腫瘍血管新生が促進されることが報告されている（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６７，２５７−２７９（１９９５））。
したがって、優れたＨＧＦＲ阻害作用を有する、本発明に係る化合物は、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍および卵巣癌など種々の腫瘍に対する抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用である。
［一般製造方法］
本発明の化合物は、以下に記載する方法により製造することができる。ただし、本発明の化合物の製造方法は、これらに限定されるものではない。
［製造方法１］中間体（１ｍ）および（１ｎ）の製造方法
［製造方法１−Ａ］２−アミノピリジンまたは６−アミノピリミジン誘導体とフェノール、チオフェノールまたはアニリン誘導体とのカップリングを経由する中間体（１ｍ）および（１ｎ）の製造方法
Figure 2005082855
（式中、Ｙ１は、酸素原子、硫黄原子または式−Ｎ（ＲＹ１）−（式中、ＲＹ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）を意味する。Ｌ１は、脱離基を意味する。Ｒ１０１はＣ１−６アルキル基またはベンジル基を意味する。Ｒ１０２は，Ｃ１−６アルキル基、ベンジル基または２−（トリメチルシリル）エチル基を意味する。Ｒ８０は、Ｃ１−６アルキル基を意味する。Ｐは、アミノ基の保護基を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
化合物（１ａ）としては、例えば４−ニトロピコリン酸エステル、４−クロロピコリン酸エステル、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エステルなどがあげられる。４−ニトロピコリン酸エステルおよび４−クロロピコリン酸エステルは、市販の４−ニトロピコリン酸および４−クロロピコリン酸のエステル化反応によって得ることができる（製造例１１１参照）。６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エステルのうち、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸メチルエステルは、Ｕｋｒ．Ｋｉｈｍ．Ｚｈ．，１９８２，Ｖｏｌ．４８，ｐ．６７に記載されている（ＣＡＳ Ｎｏ．６６２７−２２−１）。また、６−クロロピリミジン−４−カルボン酸エステルは、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１，１３０（１９６４）に記載の方法に準じて製造することもできる。
化合物（１ｄ）としては、例えば２−アミノ−４−クロロピリジン、４−アミノ−６−クロロピリミジンなどの市販品があげられる。また、化合物（１ｄ）は、化合物（１ａ）を出発原料として、以下の＜工程１Ａ−１＞、＜工程１Ａ−２＞および＜工程１Ａ−３＞を経由して製造することもできる。
化合物（１ｆ）としては、例えばｐ−メチルアミノフェノール スルフェート、Ｎ−メチル−１，４−フェニレンジアミン ジヒドロクロリドなどの市販品があげられる。
化合物（１ｅ）は、化合物（１ｆ）の式Ｒ８０ＮＨ−で表される基を保護することにより得ることができる。一般的なアミノ基の保護反応を用いることができる。例えば、化合物（１ｆ）とエチル クロロホルメート、メチル クロロホルメート、ベンジル クロロホルメート、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネートまたは無水トリフルオロ酢酸などとの反応により、化合物（１ｅ）を得ることができる。
化合物（１ｇ）としては、例えばアセトアミノフェン、Ｎ−（ヒドロキシフェニル）ホルムアミド、４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）フェノール、４−トリフルオロアセトアミドフェノール、４−アセトアミドチオフェノール、４−（メチルカルバミル）アニリン、４−（ｔ−ブチルカルバミル）アニリンなどの市販品があげられる。
化合物（１ｈ）としては、例えば４−ニトロフェノール、２−クロロ−４−ニトロフェノール、２−フルオロ−４−ニトロフェノール、３−フルオロ−４−ニトロフェノール、３−メチル−４−ニトロフェノール、４−ニトロチオフェノール、４−ニトロアニリン、２−メトキシ−４−ニトロアニリンなどの市販品があげられる。
化合物（１ｉ）としては、例えば４−アミノフェノール、４−アミノ−３−クロロフェノール ヒドロクロリド、４−アミノ−２，５−ジメチルフェノール、４−アミノ−２，６−ジクロロフェノール、５−アミノ−２−ヒドロキシベンゾニトリル、４−アミノチオフェノール、ｐ−フェニレンジアミン、２，５−ジアミノアニソール スルフェートなどの市販品があげられる。
また、上記各化合物は、市販品から公知の方法で製造することもできる。
＜工程１Ａ−１＞
本工程は、化合物（１ａ）から化合物（１ｂ）を得る工程である。塩基を用いた加水分解反応などを用いることができる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどの無機塩基を用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水などを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−２＞
本工程は、化合物（１ｂ）の化合物（１ｃ）への転位反応の工程である。化合物（１ｂ）にアジ化ジフェニルホスホリルおよびトリエチルアミン存在下、式Ｒ１０２−ＯＨで表されるアルコールを反応させると化合物（１ｃ）を得ることができる。Ｒ１０２の好適な例としては、ｔ−ブチル基、ベンジル基、２−（トリメチルシリル）エチル基などがあげられる。溶媒は、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコールのほか、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、トルエンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−３＞
本工程は、化合物（１ｃ）から脱カルバメート反応により化合物（１ｄ）を得る工程である。通常アミノ基の脱保護反応に用いる条件、具体的には例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を用いる脱保護反応、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどを用いる脱保護反応などを用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−４＞＜工程１Ａ−６＞＜工程１Ａ−７＞＜工程１Ａ−９＞＜工程１Ａ−１０＞
本工程は、化合物（１ｄ）と化合物（１ｅ）、（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｈ）または（１ｉ）とのカップリング反応により、それぞれ化合物（１ｊ）、（１ｎ）、（１ｋ）、（１ｌ）または（１ｍ）を得る工程である。溶媒としては、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、２−エトキシエタノール、クロロベンゼンなどを用いることができる。反応系内に、塩基または酸を加えても良く、具体的には例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基またはピリジン塩酸塩、塩酸などの酸を用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−５＞
本工程は、化合物（１ｊ）の脱保護により化合物（１ｎ）を得る工程である。通常アミノ基の脱保護反応に用いる条件を用いることができる。具体的には例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を用いる脱保護反応、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどを用いる脱保護反応などが適用できる。また、保護基がベンジルオキシカルボニル基であり、かつＲ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれでもない場合は、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどを触媒とする接触水素添加反応による脱保護反応なども用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−８＞
本工程は、化合物（１ｋ）の脱保護により化合物（１ｍ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞と同様の条件を用いることができる。
＜工程１Ａ−１１＞
本工程は、化合物（１ｌ）のニトロ基を還元し、化合物（１ｍ）を得る工程である。一般的に利用されるニトロ基からアミノ基への還元反応に用いられる条件、具体的には例えば、鉄−塩化アンモニウム、もしくは鉄−酢酸などによる還元が適用できる。Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ１０が塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のいずれでもない場合は、水酸化パラジウムまたはパラジウム炭素を触媒とした接触水素添加反応なども用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどが使用できる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−１２＞
本工程は、化合物（１ｍ）のアルキル化により、化合物（１ｎ）を得る工程である。アルデヒドまたはケトンとの還元的アミノ化反応により、水素原子をＣ１−６アルキル基へと変換することができる。この際還元剤として、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどを用いることができ、溶媒として、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどを用いることができる。
また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（１６），２６８３（１９９１）に記載の、ベンゾトリアゾール誘導体を経由してこれを水素化ホウ素ナトリウムなどで還元する方法なども用いることができる。具体的には例えば、化合物（１ｍ）と１−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ベンゾトリアゾールとの反応により得られる、ベンゾトリアゾール−１−イルメチルアニリン誘導体を水素化ホウ素ナトリウムで還元することで、Ｒ８０がメチル基である化合物（１ｎ）を得ることができる。ベンゾトリアゾール−１−イルメチルアニリン誘導体を得る工程では、溶媒として、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはアルコールとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸、水との混合溶媒などを用いることができる。反応温度は−５℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。水素化ホウ素ナトリウムによる還元の工程では、溶媒として、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールもしくはエタノールなどのアルコールまたはアルコールとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの混合溶媒などを用いることができる。反応温度は−５℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ａ−１３＞
本工程は、化合物（１ｋ）のアルキル化により化合物（１ｊ）を得る、（１ｊ）の別途製造方法である。炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、ハロゲン化アルキルなどを反応させて、化合物（１ｊ）を得ることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
［製造方法１−Ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エステルまたはピリミジン−６−カルボン酸エステルとフェノール、チオフェノールまたはアニリン誘導体とのカップリングを経由する、中間体（１ｎ）の製造方法
Figure 2005082855
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程１Ｂ−１＞＜工程１Ｂ−２＞＜工程１Ｂ−３＞＜工程１Ｂ−４＞＜工程１Ｂ−５＞
本工程は、化合物（１ａ）と化合物（１ｆ）、（１ｇ）、（１ｅ）、（１ｉ）または（１ｈ）とのカップリング反応により、それぞれ化合物（１ｏ）、（１ｐ）、（１ｓ）、（１ｒ）または（１ｑ）を得る工程である。＜工程１Ａ−４＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−６＞
本工程は、化合物（１ｏ）のアミノ基を保護し、化合物（１ｓ）を得る工程である。一般的なアミノ基の保護反応を用いることができる。具体的には例えば、エチル クロロホルメート、メチル クロロホルメート、ベンジル クロロホルメート、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート、無水トリフルオロ酢酸などとの反応を用いることができる。反応系内に、塩基を加えてもよく、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトン、水、ジオキサンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程１Ｂ−７＞
本工程は、化合物（１ｐ）をアルキル化し、化合物（１ｓ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１３＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−８＞
本工程は、化合物（１ｒ）をアルキル化し、化合物（１ｏ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１２＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−９＞
本工程は、化合物（１ｒ）のアミノ基を保護し、化合物（１ｐ）を得る工程である。＜工程１Ｂ−６＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１０＞
本工程は、化合物（１ｑ）のニトロ基を還元し、化合物（１ｒ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１１＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１１＞
本工程は、化合物（１ｐｓ）（化合物（１ｐｓ）は、［製造方法１−Ｂ］に記載の化合物（１ｐ）および化合物（１ｓ）を意味する。）から化合物（１ｔ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１２＞
本工程は、化合物（１ｔ）から化合物（１ｕ）を得る工程である。＜工程１Ａ−２＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１３＞
本工程は、化合物（１ｕ）の２箇所の保護基「Ｒ１０２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」および「Ｐ」を脱保護し、化合物（１ｎ）を得る工程である。保護基の種類に応じて、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸を用いる脱保護反応、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を用いる脱保護反応、テトラブチルアンモニウムフルオライドなどを用いる脱保護反応、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどを触媒とする接触水素添加反応による脱保護反応などを適宜組み合わせて行うことにより、化合物（１ｎ）を得ることができる。
＜工程１Ｂ−１４＞＜工程１Ｂ−１６＞
本工程は、化合物（１ｕ）の２箇所の保護基「Ｒ１０２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」および「Ｐ」のうち、１箇所のみを脱保護し、それぞれ化合物（１ｖ）または（１ｗ）を得る工程である。２箇所の保護基「Ｒ１０２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−」と「Ｐ」が異なる場合にのみ適用できる。具体的には例えば、式Ｒ１０２−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基が２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基であり、Ｐがベンジルオキシカルボニル基の場合、テトラブチルアンモニウムフルオライドによる脱保護反応または接触水素添加反応による脱保護反応により、１箇所の保護基のみを選択的に脱保護することができる。
＜工程１Ｂ−１５＞
本工程は、化合物（１ｖ）を脱保護し、化合物（１ｎ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞に記載の方法を用いることができる。
＜工程１Ｂ−１７＞
本工程は、化合物（１ｗ）を脱保護し、化合物（１ｎ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞に記載の方法を用いることができる。
［製造方法２］４位と、２位または６位にそれぞれ脱離基Ｌ１およびＬ２を有するピリジンまたはピリミジン誘導体（２ａ）からの、中間体（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）、（１ｎ）の別途製造方法
Figure 2005082855
（式中、Ｌ２は、脱離基を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
化合物（２ａ）としては、例えば４，６−ジクロロピリミジン、２−クロロ−４−ニトロピリジン、２，４−ジクロロピリジンなどの市販品があげられる。また、化合物（２ａ）は、市販品から公知の方法で製造することもできる。
＜工程２−１＞＜工程２−２＞＜工程２−３＞＜工程２−４＞＜工程２−５＞
本工程は、化合物（２ａ）と化合物（１ｈ）、（１ｉ）、（１ｇ）、（１ｅ）または（１ｆ）とのカップリングにより、それぞれ化合物（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）を得る工程である。（２ａ）においては、Ｌ１はＬ２より反応性の高い置換基が好ましい。具体的には例えば、Ｌ１はニトロ基、Ｌ２は塩素原子の組み合わせなどがこれに相当する。本工程には、＜工程１Ａ−４＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−６＞
本工程は、化合物（２ｂ）のニトロ基を還元し、化合物（２ｃ）を得る工程である。一般的に利用される、ニトロ基からアミノ基への還元反応に用いられる条件を用いることができる。具体的には例えば、鉄−塩化アンモニウム、または鉄−酢酸などによる還元などを用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが使用できる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程２−７＞
本工程は、化合物（２ｃ）のアミノ基を保護し、化合物（２ｄ）を得る工程である。＜工程１Ｂ−６＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−８＞
本工程は、化合物（２ｄ）をアルキル化し、化合物（２ｅ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１３＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−９＞
本工程は、化合物（２ｆ）のアミノ基を保護し、化合物（２ｅ）を得る工程である。＜工程１Ｂ−６＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−１０＞
本工程は、化合物（２ｃ）をアルキル化し、化合物（２ｆ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１２＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程２−１１＞＜工程２−１２＞＜工程２−１３＞＜工程２−１４＞＜工程２−１５＞
本工程は、化合物（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）または（２ｆ）の脱離基Ｌ２をアミノ基に変換し、それぞれ化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）を得る工程である。本工程は、封管中で、例えばアンモニア−エタノール溶液などを用いて行うことができる。反応温度は加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から１００時間である。
［製造方法３］式（ＸＩ）で表される中間体の製造方法
Figure 2005082855
（式中、Ｗ１は、単結合、式−Ｃ（ＲＷ１）（ＲＷ２）−（式中、ＲＷ１およびＲＷ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基または式−ＮＨ−基で表される基を意味する。）を意味する。Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ９は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
［製造方法３−Ａ］式（ＸＩ）で表される中間体のうち、Ｖ２が硫黄原子、Ｗ１が式−ＮＨ−で表される基、Ｒ９がＲ９ａである中間体（３ａ）の製造方法
Figure 2005082855
（式中、Ｒ９ａは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する炭素原子から、結合手が出ているものに限る）、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基（ただし、Ｒ９ａは、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。なお、Ｒ９ａ中の置換基として、水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含まれる場合、これらの基が適切な保護基で保護されていてもよい。）を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程３Ａ−１＞
本工程は、化合物（１ｍｎ）（化合物（１ｍｎ）は、上記［製造方法１−Ａ］に記載の化合物（１ｍ）および化合物（１ｎ）を意味する。以下、同じ。）より、アシルチオウレア誘導体（３ａ）を得る工程である。本反応には例えば、式Ｒ９ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＣＳで表されるアシルイソチオシアネートを、化合物（１ｍｎ）と反応させる方法などが用いられる。反応系内に、カンファースルホン酸などの酸を加えることもできる。溶媒としては、トルエン−メタノール混合溶媒、トルエン−エタノール混合溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどを使用できる。反応温度は室温から加熱還流温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。Ｒ９ａ中の水酸基、一級アミノ基または二級アミノ基が保護されている場合は、以後最終物に到るまでのいずれかの工程で、これらの脱保護を適宜行うことができる。
なお、式Ｒ９ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＣＳで表されるアシルイソチオシアネートは、式Ｒ９ａ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃｌで表される酸クロライドとチオシアン酸カリウムとの反応により得るこができる。溶媒としては、アセトニトリル、酢酸エチルなどが用いられる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から１００時間である。
＜工程３Ａ−２＞
本工程は、化合物（１ｗ）から化合物（３ｂ）を得る工程である。＜工程３Ａ−１＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３Ａ−３＞
本工程は、化合物（３ｂ）の脱保護により化合物（３ａ）を得る工程である。
＜工程１Ａ−５＞と同様の方法を用いることができる。
［製造方法３−Ｂ］式（ＸＩ）で表される中間体のうち、Ｖ２が酸素原子、Ｗ１が式−ＮＨ−で表される基、Ｒ９がＲ９ａである中間体（３ｆ）の製造方法
Figure 2005082855
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程３Ｂ−１＞
本工程は、化合物（１ｍｎ）より、アシルウレア誘導体（３ｆ）を得る工程である。例えば式Ｒ９ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＣＯで表されるアシルイソシアネートを、化合物（１ｎ）と反応させる方法などを用いることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが使用できる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。Ｒ９ａ中の水酸基、一級アミノ基または二級アミノ基が保護されている場合は、以後最終物に到るまでのいずれかの工程で、これらの脱保護を適宜行うことができる。
なお、式Ｒ９ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＣＯで表されるアシルイソシアネートは、式Ｒ９ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２で表される酸アミドとオギザリル クロリドとの反応により得ることができる。溶媒としては、１，２−ジクロロエタンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１時間から１００時間である。
＜工程３Ｂ−２＞
本工程は、化合物（１ｗ）より、アシルウレア誘導体（３ｇ）を得る工程である。＜工程３Ｂ−１＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３Ｂ−３＞
本工程は、化合物（３ｇ）の脱保護により化合物（３ｆ）を得る工程である。
＜工程１Ａ−５＞と同様の方法を用いることができる。
［製造方法３−Ｃ］式（ＸＩ）で表される中間体のうち、Ｖ２が酸素原子、Ｗ１がＷ２（式中、Ｗ２は、単結合、式−Ｃ（ＲＷ１）（ＲＷ２）−（式中、ＲＷ１およびＲＷ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基、Ｒ９がＲ９ｂである中間体（３ｏ）の製造方法
Figure 2005082855
（式中、Ｒ１０３は、Ｃ１−６アルキル基またはベンジル基を意味する。Ｒ９ｂは３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基（ただし、Ｒ９ｂは、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。なお、Ｒ９ｂ中の置換基として、水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含まれる場合、これらの基が適切な保護基で保護されていてもよい。）を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。
化合物（３ｋ）としては、例えばベンジル マロネート、モノ−ベンジル ２−フルオロマロネートなどの市販品があげられる。
化合物（３ｌ）としては、例えばエチル マロニルクロライド、メチル マロニルクロライド、エチル オギザリルクロライド、メチル オギザリルクロライドなどの市販品があげられる。
また、上記各化合物は、市販品から公知の方法で製造することもできる。
＜工程３Ｃ−１＞
本工程は、化合物（３ｋ）と式Ｒ９ｂ−Ｈで表されるアミンもしくはその塩との縮合反応により、化合物（３ｍ）を得る工程である。カルボン酸とアミンの一般的な縮合反応を用いることができる。具体的には例えば、溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどを用い、縮合剤として、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程３Ｃ−２＞
本工程は、化合物（３ｌ）と式Ｒ９ｂ−Ｈで表されるアミンまたはその塩との縮合反応により、化合物（３ｍ）を得る工程である。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程３Ｃ−３＞
本工程は、化合物（３ｍ）から化合物（３ｎ）を得る工程である。塩基を用いた加水分解反応を用いることができる。塩基としては、水酸化リチウムなどを用いることができる。なお、Ｒ１０３がベンジル基で、かつＲ９ｂ上に置換基として塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを含まない場合は、パラジウム炭素、水酸化パラジウムなどを触媒とした接触水素添加反応なども用いることができる。溶媒としては、メタノール、エタノール、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程３Ｃ−４＞
本工程は、化合物（１ｍｎ）と化合物（３ｎ）の縮合反応により、化合物（３ｏ）を得る工程である。縮合剤として、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程３Ｃ−５＞＜工程３Ｃ−６＞＜工程３Ｃ−１０＞
本工程は、化合物（１ｗ）、（１ｏｒ）（化合物（１ｏｒ）は、上記［製造方法１−Ｂ］に記載の化合物（１ｏ）および化合物（１ｒ）を意味する。以下、同じ。）または（２ｆ）より、それぞれ化合物（３ｐ）、（３ｑ）または（３ｓ）を得る工程である。＜工程３Ｃ−４＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３Ｃ−７＞
本工程は、化合物（３ｑ）から化合物（３ｒ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３Ｃ−８＞
本工程は、化合物（３ｒ）の化合物（３ｐ）への転位反応の工程である。＜工程１Ａ−２＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３Ｃ−９＞
本工程は、化合物（３ｐ）の脱保護により化合物（３ｏ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３Ｃ−１１＞
本工程は、化合物（３ｓ）の脱離基Ｌ２をアミノ基に変換し、化合物（３ｏ）得る工程である。＜工程２−１１＞と同様の方法を用いることができる。
［製造方法３−Ｄ］式（ＸＩ）で表される中間体のうち、Ｖ２が酸素原子、Ｗ１が式−ＮＨ−で表される基、Ｒ９がＲ９ｂである中間体（３ｔ）の合成方法
Figure 2005082855
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程３Ｄ−１＞
本工程は、化合物（１ｍｎ）から化合物（３ｔ）を得る工程である。化合物（１ｍｎ）をＮ−（クロロカルボニル）イソシアネートまたはフェニル イソシアネートホルメートと反応させ、ついで式Ｒ９ｂ−Ｈで表されるアミンと反応させる方法などが用いられる。ジイソプロピルアミン，トリエチルアミンなどの塩基を用いてもよい。溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどが用いられる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程３Ｄ−２＞
本工程は、化合物（１ｗ）から化合物（３ｕ）を得る工程である。＜工程３Ｄ−１＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程３Ｄ−３＞
本工程は、化合物（３ｕ）の脱保護により化合物（３ｔ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞と同様の方法を用いることができる。
なお、Ｒ９ｂで表される基が置換基としてアミノ基または水酸基などを有する場合、またはＹ１が式−ＮＨ−で表される基の場合などは、この工程の前のいずれかの工程で保護反応を、この工程の後のいずれかの工程で脱保護反応を適宜行うことができる。
［製造方法４］製造方法３−Ｃにおける各種中間体合成の別法
Figure 2005082855
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程４−１＞＜工程４−４＞＜工程４−７＞＜工程４−１０＞
本工程は、化合物（１ｍｎ）、（１ｗ）、（１ｏｒ）または（２ｆ）と化合物（３ｋ）との縮合反応により、それぞれ化合物（４ａ）、（４ｃ）、（４ｅ）または（４ｇ）を得る工程である。＜工程３Ｃ−４＞と同様の方法を用いることができる。
＜工程４−２＞＜工程４−５＞＜工程４−８＞＜工程４−１１＞
本工程は、化合物（４ａ）、（４ｃ）、（４ｅ）または（４ｇ）からそれぞれ化合物（４ｂ）、（４ｄ）、（４ｆ）または（４ｈ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１＞と同様の方法を用いることができる。ただし、＜工程４−５＞および＜工程４−８＞においては、ピリジン２位アミノ基またはカルボキシル基の保護基が脱保護されない条件で、脱保護を行う。具体的には例えば、Ｒ１０１またはＲ１０２がＣ１−６アルキル基または２−（トリメチルシリル）エチル基で、Ｒ１０３がベンジル基の場合、接触水素添加反応を行うことで、化合物（４ｄ）または（４ｆ）を得ることができる。
＜工程４−３＞＜工程４−６＞＜工程４−９＞＜工程４−１２＞
本工程は、化合物（４ｂ）、（４ｄ）、（４ｆ）または（４ｈ）と、式Ｒ９ｂ−Ｈで表されるアミンまたはその塩との縮合反応により、それぞれ化合物（３ｏ）、（３ｐ）、（３ｑ）または（３ｓ）を得る工程である。＜工程３Ｃ−１＞と同様の方法を用いることができる。
［製造方法５］中間体（５ｆ）の製造方法
Figure 2005082855
（式中、ＲＷ３は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
化合物（５ａ）は、式ＲＷ３−ＮＨで表されるアミンとフェニル クロロホルメートまたはフェニル クロロチオノホルメートより、ＷＯ０２／３２８７２（製造方法１６、製造例３１６−１もしくは製造例３１６−２）に記載の方法またはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０００，６５（１９），６２３７に記載の方法に準じて製造することができる。なお、式ＲＷ３−ＮＨで表されるアミンは、市販品を用いることができる。
化合物（５ｂ）は、式Ｒ９ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨで表されるカルボン酸と塩化チオニルなどとの反応により得ることができる。なお、式Ｒ９ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨで表されるカルボン酸は、市販品を用いることができる。
＜工程５−１＞
本工程は、化合物（５ｂ）を用いたアシル化により、化合物（５ａ）から化合物（５ｃ）を得る工程である。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどを用いることができる。水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を用いてもよい。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程５−２＞＜工程５−３＞
本工程は、化合物（１ｍｎ）または（１ｗ）と、化合物（５ｃ）との反応により、それぞれ化合物（５ｆ）または（５ｇ）を得る工程である。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランなどを用いることができる。水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を適宜用いてもよい。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
なお、Ｒ９ａで表される基が置換基としてアミノ基または水酸基などを有する場合、またはＹ１が式−ＮＨ−で表される基の場合などは、この工程の前のいずれかの工程で保護反応を、以後のいずれかの工程で脱保護反応を適宜行うことができる。
＜工程５−４＞
本工程は、化合物（５ｇ）の脱保護により化合物（５ｆ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞と同様の方法を用いることができる。
［製造方法６］中間体（６ｃ）の製造方法
Figure 2005082855
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
化合物（６ａ）は、式ＲＷ３−ＮＨで表されるアミンと式Ｒ９ｂ−Ｈで表されるアミンとのウレア形成反応により得ることができる。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１１８９（１９９７）に記載の方法に準じて製造することができる。式ＲＷ３−ＮＨで表されるアミンおよび式Ｒ９ｂ−Ｈで表されるアミンは、市販品を用いることができる。
＜工程６−１＞
本工程は、化合物（６ａ）から化合物（６ｂ）を得る工程である。試薬としてフェニル クロロホルメートまたはフェニル クロロチオノホルメートを用いる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどを用いることができる。水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を用いてもよい。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程６−２＞＜工程６−３＞
本工程は、化合物（１ｍｎ）または（１ｗ）と、化合物（６ｂ）との反応により、それぞれ化合物（６ｃ）または（６ｄ）を得る工程である。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランなどを用いることができる。水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を適宜用いてもよい。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
なお、Ｒ９ｂで表される基が置換基としてアミノ基または水酸基などを有する場合、またはＹ１が式−ＮＨ−で表される基の場合などは、この工程の前のいずれかの工程で保護反応を、以後のいずれかの工程で脱保護反応を適宜行うことができる。
＜工程６−４＞
本工程は、化合物（６ｄ）の脱保護により化合物（６ｃ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞と同様の方法を用いることができる。
［製造方法７］式（ＸＩＩ）で表される中間体の製造方法
Figure 2005082855
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
［製造方法７−Ａ］式（ＸＩＩ）で表される中間体のうち、Ｒ１がＲ１ａである中間体（７ｅ）の製造方法
Figure 2005082855
（式中、Ｒ１ａは、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基（Ｒ１ａは上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。なお、Ｒ１ａ中の置換基として、水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含まれる場合、これらの基が適切な保護基で保護されていてもよい。）を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程７Ａ−１＞＜工程７Ａ−２＞＜工程７Ａ−３＞＜工程７Ａ−４＞＜工程７Ａ−５＞
本工程は、化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）からそれぞれ化合物（７ａ）、（７ｂ）、（７ｃ）、（７ｄ）または（７ｅ）を得る工程である。例えば、式Ａｒ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃｌで表される化合物、式Ａｒ−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｃｌで表される化合物（式中、Ａｒは、ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいフェニル基を意味する。）などを用いて、化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）をカルバミン酸エステルまたはカルバミン酸チオエステル誘導体とした後、アミンと反応させる方法を用いることができる。あるいは、化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）にカルバメート誘導体、チオカルバメート誘導体、イソシアネート誘導体、イソチオシアネート誘導体を反応させ、対応するウレア誘導体、チオウレア誘導体に変換することもできる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロベンゼンなどを用いることができる。また、これらの溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。塩基を用いることもでき、具体的には例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
なお、上記工程後、Ｒ１ａ上の置換基変換を行うため、一般に用いられている酸化反応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護基導入反応、脱保護反応、加水分解反応などを以後の適切な工程で適宜行うこともできる。具体的には例えば、化合物（１ｌ）、（１ｋ）または（１ｊ）とケトンまたはアルデヒドを有するアミンとを反応させた後、さらにアミンとの還元的アミノ化反応により、Ｒ１ａ上にアミン側鎖を導入する方法などが当てはまる。この際還元剤としてシアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどを用いることができる。溶媒としては、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどを用いることができる。あるいは、化合物（１ｌ）、（１ｋ）または（１ｊ）とエステルを有するアミンとを反応させて得られる化合物のエステル部分を、含水エタノール中で水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基によりエステルを加水分解した後、縮合剤を用いてアミド誘導体に変換することもできる。この際溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどを用いることができる。縮合剤としては１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートを使うことができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
＜工程７Ａ−６＞
本工程は、化合物（７ａ）の還元により、化合物（７ｂ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１１＞と同様に行うことができる。
＜工程７Ａ−７＞
本工程は、化合物（７ｂ）のアミノ基を保護し、化合物（７ｃ）を得る工程である。＜工程１Ｂ−６＞と同様に行うことができる。
＜工程７Ａ−８＞
本工程は、化合物（７ｃ）のアルキル化により、化合物（７ｄ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１３＞と同様に行うことができる。
＜工程７Ａ−９＞
本工程は、化合物（７ｄ）の脱保護により、化合物（７ｅ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞と同様に行うことができる。
＜工程７Ａ−１０＞
本工程は、化合物（７ｂ）のアルキル化により、化合物（７ｅ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１２＞と同様に行うことができる。
［製造方法７−Ｂ］式（ＸＩＩ）で表される中間体のうち、Ｒ１がＲ１ｂである中間体（７ｊ）の製造方法
Figure 2005082855
（式中、Ｒ１ｂは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ３−１０シクロアルキルＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する炭素原子から、結合手が出ているものに限る）、５〜１０員ヘテロアリールＣ１−６アルキル基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環Ｃ１−６アルキル基（Ｒ１ｂは、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。なお、Ｒ１ｂ中の置換基として、水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含まれる場合、これらの基が適切な保護基で保護されていてもよい。）を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程７Ｂ−１＞＜工程７Ｂ−２＞＜工程７Ｂ−３＞＜工程７Ｂ−４＞＜工程７Ｂ−５＞
本工程は、化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）よりそれぞれ化合物（７ｆ）、（７ｇ）、（７ｈ）、（７ｉ）または（７ｊ）を得る工程である。具体的には、化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）とカルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物、チオカルボン酸ハロゲン化物などを反応させる方法、あるいは化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）とカルボン酸とを、例えば（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートなどの縮合剤存在下、反応させる方法を用いることにより、化合物（７ｆ）、（７ｇ）、（７ｈ）、（７ｉ）または（７ｊ）を得ることができる。また、チオアミド誘導体を得るには、アミド誘導体合成後、ローソン試薬（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，１９９０，ＶＩＩ，３７２、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，５５（１４），４４８４）などを用いてチオアミド誘導体へ変換することもできる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロベンゼンなどを用いることができる。塩基を用いることもでき、具体的には例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
なお、上記工程後、Ｒ１ｂ上の置換基変換を行うため、上記［製造方法７−Ａ］の＜工程７Ａ−１＞に記載の方法と同様に、一般に用いられている酸化反応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護基導入反応、脱保護反応、加水分解反応などを以後の適切な工程で適宜行うこともできる。
＜工程７Ｂ−６＞
本工程は、化合物（７ｆ）の還元により、化合物（７ｇ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１１＞と同様に行うことができる。
＜工程７Ｂ−７＞
本工程は、化合物（７ｇ）のアミノ基を保護し、化合物（７ｈ）を得る工程である。＜工程１Ｂ−６＞と同様に行うことができる。
＜工程７Ｂ−８＞
本工程は、化合物（７ｈ）のアルキル化により、化合物（７ｉ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１３＞と同様に行うことができる。
＜工程７Ｂ−９＞
本工程は、化合物（７ｉ）の脱保護により、化合物（７ｊ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞と同様に行うことができる。
＜工程７Ｂ−１０＞
本工程は、化合物（７ｇ）のアルキル化により、化合物（７ｊ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１２＞と同様に行うことができる。
［製造方法７−Ｃ］式（ＸＩＩ）で表される中間体のうち、Ｒ１がＲ１ｃである中間体（７ｏ）の製造方法
Figure 2005082855
（式中、Ｒ１ｃは、Ｃ１−６アルコキシ基（Ｒ１ｃは、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。なお、Ｒ１ｃ中の置換基として、水酸基または一級もしくは二級アミノ基が含まれる場合、これらの基が適切な保護基で保護されていてもよい。）を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程７Ｃ−１＞＜工程７Ｃ−２＞＜工程７Ｃ−３＞＜工程７Ｃ−４＞＜工程７Ｃ−５＞
本工程は、化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）からそれぞれ化合物（７ｋ）、（７ｌ）、（７ｍ）、（７ｎ）または（７ｏ）を得る工程である。化合物（１ｌ）、（１ｍ）、（１ｋ）、（１ｊ）または（１ｎ）とクロル炭酸エステル、クロル炭酸チオエステル、ジアルキル ジカーボネートなどと反応させて、化合物（７ｋ）、（７ｌ）、（７ｍ）、（７ｎ）または（７ｏ）を得ることができる。塩基を用いることもでき、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロベンゼンなどを用いることができる。また、これらの溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
なお、上記工程後、Ｒ１ｃ上の置換基変換を行うため、上記［製造方法７−Ａ］の＜工程７Ａ−１＞に記載の方法と同様に、一般に用いられている酸化反応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護基導入反応、脱保護反応、加水分解反応などを以後の適切な工程で適宜行うこともできる。
＜工程７Ｃ−６＞
本工程は、化合物（７ｋ）の還元により、化合物（７ｌ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１１＞と同様に行うことができる。
＜工程７Ｃ−７＞
本工程は、化合物（７ｌ）のアミノ基を保護し、化合物（７ｍ）を得る工程である。＜工程１Ｂ−６＞と同様に行うことができる。
＜工程７Ｃ−８＞
本工程は、化合物（７ｍ）のアルキル化により、化合物（７ｎ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１３＞と同様に行うことができる。
＜工程７Ｃ−９＞
本工程は、化合物（７ｎ）の脱保護により、化合物（７ｏ）を得る工程である。＜工程１Ａ−５＞と同様に行うことができる。
＜工程７Ｃ−１０＞
本工程は、化合物（７ｌ）のアルキル化により、化合物（７ｏ）を得る工程である。＜工程１Ａ−１２＞と同様に行うことができる。
［製造方法８］式（Ｉ）で表される本発明の化合物の製造方法
Figure 2005082855
（式中、各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
Figure 2005082855
（式中、Ｙ２は、スルフィニル基またはスルホニル基を意味する。その他各記号は上記定義と同意義を意味する。）
＜工程８−１＞
本工程は、化合物（８ａ）、すなわち上記中間体（ＸＩ）から本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得る工程である。
１）Ｒ１またはＲ９ｂに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれない場合で、かつＹ１が式−ＮＨ−で表される基以外の基である場合
（方法１）式Ａｒ−ＯＣ（＝Ｏ）−Ｃｌで表される化合物、式Ａｒ−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｃｌで表される化合物（式中、Ａｒは、上記定義と同意義を意味する。）などを用いて、化合物（８ａ）をカルバミン酸エステルまたはカルバミン酸チオエステル誘導体とした後、アミンと反応させて、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。または、化合物（８ａ）にカルバメート誘導体、チオカルバメート誘導体、イソシアネート誘導体、イソチオシアネート誘導体を反応させ、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）に変換することもできる。溶媒としては、クロロホルム、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロベンゼンなどを用いることができる。また、これらの溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。塩基を用いることもでき、具体的には例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
（方法２）化合物（８ａ）とカルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸無水物、チオカルボン酸ハロゲン化物などを反応させて、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。または、化合物（８ａ）とカルボン酸とを、例えば（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートなどの縮合剤存在下反応させて、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、クロロホルム、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロベンゼンなどを用いることができる。塩基を用いることもでき、具体的には例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウ厶、水素化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
（方法３）化合物（８ａ）とクロル炭酸エステル、クロル炭酸チオエステル、ジアルキル ジカーボネートなどとを反応させて、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。塩基を用いることもでき、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロベンゼンなどを用いることができる。また、これらの溶媒と水との混合溶媒を用いることもできる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
２）Ｒ１またはＲ９ｂに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれる場合、あるいはＹ１が式−ＮＨ−で表される基の場合
これらの置換基を適宜保護した後に上記反応を行い、その後適宜脱保護することにより、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。
３）また、これらの工程の後に、Ｒ１またはＲ９ｂ上の置換基変換を行うため、上記［製造方法７−Ａ］の＜工程７Ａ−１＞に記載の方法と同様に、一般に用いられている酸化反応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護反応、脱保護反応、加水分解反応などを適宜行うこともできる。
＜工程８−２＞
本工程は、化合物（８ｂ）、すなわち上記中間体（ＸＩＩ）から本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得る工程である。
１）Ｒ１またはＲ９ｂに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれない場合で、かつＹ１が式−ＮＨ−で表される基以外の基である場合
（方法１）化合物（８ｂ）とアシルイソチオシアネートとを反応させて、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。反応系内に、カンファースルホン酸などの酸を加えることもできる。溶媒としては、トルエン−メタノール混合溶媒、トルエン−エタノール混合溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどを使用できる。反応温度は室温から加熱還流温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
（方法２）化合物（８ｂ）とアシルイソシアネートとを反応させて、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどが使用できる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
（方法３）化合物（８ｂ）と化合物（３ｎ）の縮合反応により、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。縮合剤としては、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
（方法４）化合物（８ｂ）をＮ−（クロロカルボニル）イソシアネートまたはフェニル イソシアネートホルメートと反応させ、ついでアミンと反応させて、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンなどの塩基を用いてもよい。溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフランなどが用いられる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
（方法５）化合物（８ｂ）と化合物（６ｂ）との反応により、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフランなどを用いることができる。水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基を適宜用いてもよい。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
（方法６）Ｒ１、Ｒ９ｂまたはＲ１０にアルコキシカルボニル基が含まれない場合、化合物（８ｂ）と化合物（３ｋ）とを縮合反応させた後、得られた化合物のＲ１０３を脱保護し、次いでアミンまたはその塩との縮合反応を行うことにより、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。
化合物（８ｂ）と化合物（３ｋ）との縮合反応では、縮合剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
Ｒ１０３の脱保護では、塩基を用いた加水分解反応などを用いることができる。
アミンまたはその塩との縮合反応では、カルボン酸とアミンの一般的な縮合反応を用いることができる。具体的には例えば、溶媒として、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどを用い、縮合剤として、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートなどを用いることができる。トリエチルアミンなどの有機塩基を適宜用いることもできる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
２）Ｒ１またはＲ９ｂに水酸基または一級もしくは二級のアミノ基が含まれる場合、あるいはＹ１が式−ＮＨ−で表される基の場合
これらの置換基を必要に応じて保護した後に上記反応を行い、その後適宜脱保護することにより、本発明の化合物（Ｉ−Ａ）を得ることができる。
３）また、これらの工程の後に、Ｒ１またはＲ９ｂ上の置換基変換を行うため、上記［製造方法７−Ａ］の＜工程７Ａ−１＞に記載の方法と同様に、一般に用いられている酸化反応、還元反応、エステル形成反応、アミド形成反応、保護反応、脱保護反応、加水分解反応などを適宜行うこともできる。
＜工程８−３＞
本工程は、本発明の化合物（Ｉ−Ｂ）を本発明の化合物（Ｉ−Ｃ）へ酸化する工程である。酸化剤としては、過酸化水素、過酢酸、メタ過ヨウ素酸塩、３−クロロ過安息香酸などを用いることができ、溶媒としては、メタノール、水、ジクロロメタン、クロロホルムなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から３０時間である。
［製造方法９］
上記中間体（１ｄ）のうち、Ｘが式−Ｃ（Ｒ１０ｂ）＝で表される基である場合の各中間体の製造方法
Figure 2005082855
（式中、Ｌ３は塩素原子または臭素原子を意味する。Ｘ１０１は、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。Ｒ１０ｂは、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基または式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。Ｒ１０ ｄは、Ｃ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１０ｅは、水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味する。Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇおよびＲ１０ｈは、同一または異なって水素原子またはＣ１−４アルキル基を意味するが、Ｒ１０ｆ、Ｒ１０ｇおよびＲ１０ｈの炭素数の和は０以上４以下である。Ｒ１０ｋは、Ｃ１−６アルキル基を意味する。その他各記号は、上記定義と同意義を意味する。）
＜工程９−１＞
本工程は、化合物（９ａ）の５位をクロロ化、ブロモ化またはヨード化し、化合物（９ｂ）を得る工程である。例えばヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミド、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミドなどのハロゲン化剤を用いることができる。溶媒としては例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、アセトニトリルを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から４８時間である。
＜工程９−２＞
本工程は、化合物（９ｂ）のＸ１０１をシアノ基に変換し、化合物（９ｃ）を得る工程である。シアノ化を行う際、Ｌ３とＸ１０１の組み合わせとしては、Ｌ３が塩素原子のときはＸ１０１はヨウ素原子または臭素原子が好ましく、Ｌ３が臭素原子のときはＸ１０１はヨウ素原子が好ましい。例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、化合物（９ｂ）に対して０．５当量から０．６当量のシアン化亜鉛、あるいは化合物（９ｂ）に対して１．０当量から１．２当量のシアン化カリウムまたはトリメチルシリルシアニドを用いる。溶媒としては例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフランを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から１０時間である。
＜工程９−３＞
本工程は、化合物（９ｃ）から化合物（９ｄ）を得る工程である。炭酸カリウムなどの無機塩基と過酸化水素水により加水分解する方法などを用いることができる。溶媒としてジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は０℃から加熱還流温度であり、反応時間は１０分から１０時間である。また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１，３７４７（２０００）に記載の、ポタシウム トリメチルシラノレート存在下、トルエン、テトラヒドロフランなどの溶媒中で加熱還流する方法なども用いることができる。反応時間は１０分から６０時間である。
＜工程９−４＞
本工程は、化合物（９ｂ）から化合物（９ｅ）を得る工程である。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒存在下、（１−エトキシビニル）トリブチルチンなどを反応させる方法を用いることができる。反応液中にリチウム クロライドなどの塩を添加しても良い。溶媒として、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
なお、上記方法を補完する文献としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３（１４），５１５９（１９９７）があげられる。
＜工程９−５＞
本工程は、化合物（９ｂ）から化合物（９ｆ）を得る工程である。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、一酸化炭素と式Ｒ１０ｄ−ＯＨで表されるアルコールを反応させる方法を用いることができる。反応液中にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基を添加してもよい。溶媒として、式Ｒ１０ａ−ＯＨで表されるアルコール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
なお、上記方法を補完する文献としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２５（５１），５９３９（１９８４）があげられる。
＜工程９−６＞
本工程は、化合物（９ｂ）から化合物（９ｇ）を得る工程である。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、化合物（９ｂ）とアセチレン誘導体を反応させることにより、化合物（９ｇ）を得ることができる。反応系内に、トリエチルアミンなどの有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を添加してもよい。また、一価のハロゲン化銅を共存させてもよい。溶媒として、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリルなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
＜工程９−７＞
本工程は、化合物（９ｂ）から化合物（９ｈ）を得る工程である。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、化合物（９ｂ）とトリアルキルビニルチン誘導体を反応させることにより、化合物（９ｈ）を得ることができる。反応系内に、ヘキサメチルホスホラミドなどを添加してもよい。溶媒として、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
なお、上記方法を補完する文献としては、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５３（１４），５１５９（１９９７）があげられる。
＜工程９−８＞
本工程は、化合物（９ｂ）から化合物（９ｋ）を得る工程である。Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，６７（８），２３２９（１９９４）に記載の、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒およびギ酸ナトリウム存在下、一酸化炭素を反応させる方法などを用いることができる。溶媒として、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
＜工程９−９＞
本工程は、化合物（９ｂ）から化合物（９ｍ）を得る工程である。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６（２０），６０５（２００１）に記載の、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、アルキルマグネシウムハライドと塩化亜鉛（ＩＩ）より調製した試薬を反応させる方法などを用いることができる。溶媒として、テトラヒドロフランなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。また、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，３７（１４），２４０９−２４１２（１９９６）に記載の、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）などのパラジウム触媒存在下、テトラアルキルチンを反応させる方法なども用いることができる。溶媒として、トルエンなどを用いることができる。反応温度は室温から加熱還流の温度であり、反応時間は１０分から６０時間である。
なお、上記＜工程９−１＞から＜工程９−９＞と同様の反応は、［製造方法１］から［製造方法８］に記載した各種中間体からの、ピリジン５位（Ｒ１０）の置換基変換反応においても適宜応用することができる。
「脱離基」としては、通常、有機合成上脱離基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、具体的には例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；ニトロ基；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などのアリールスルホニルオキシ基；アセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などのアルカノイルオキシ基などがあげられる。
アミノ基の保護基としては、通常、有機合成上アミノ基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、具体的には例えばホルミル基、アセチル基、クロロアセチル基、ジクロロアセチル基、プロピオニル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基、チエニルアセチル基などの置換または非置換のアシル基；例えばｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、４−ニトロベンジルオキシカルボニル基などの置換または非置換のベンジルオキシカルボニル基；例えばメチル基、ｔ−ブチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などの置換または非置換のアルキル基；例えばトリチル基、４−メトキシベンジル基、４−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基などの置換ベンジル基；例えばピバロイルオキシメチル基などのアルキルカルボニルオキシアルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのアルキルシリル基；例えばトリメチルシリルメトキシメチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリルメトキシメチル基、ｔ−ブチルジメチルシリルエトキシメチル基などのアルキルシリルアルコキシアルキル基などをあげることができる。
これらの保護基の脱保護は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
水酸基の保護基としては、通常、有機合成上水酸基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、具体的には例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などのアルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基などのアルコキシメチル基；テトラヒドロピラニル基；例えばベンジル基、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基、トリチル基などの置換または非置換のベンジル基；例えばアリル基などのアルケニル基；例えばホルミル基、アセチル基などのアシル基などがあげられる。
これらの保護基の脱保護は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
カルボキシル基の保護基としては、通常、有機合成上カルボキシル基の保護基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基、２−ヨードエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基などの置換または非置換のアルキル基；例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、ｉ−ブトキシメチル基のようなアルコキシメチル基；例えばブチリルオキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基などのアシルオキシメチル基；例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基などのアルコキシカルボニルオキシエチル基；例えばベンジル基、４−メトキシベンジル基、２−ニトロベンジル基、４−ニトロベンジル基などの置換または非置換のベンジル基などをあげることができる。
これらの保護基の脱保護は、使用した保護基の種類に応じ、加水分解、還元など常法により行うことができる。
なお、上記記載の保護基のほか、Ｇｒｅｅｎｅ ら著”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第２版、ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．に記載の保護基を用いることもできる。
以上が本発明に係る化合物（Ｉ）の製造方法の代表例であるが、本発明の化合物の製造における出発原料、各種試薬は、塩または水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよく、いずれも出発原料、用いる溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。
本発明に係る化合物（Ｉ）が遊離体（フリー体）として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）が形成していてもよい塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ）が化合物（Ｉ）の塩または水和物として得られる場合、前記の化合物（Ｉ）の遊離体に、常法に従って変換することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ）および本発明に係る化合物（Ｉ）について得られる種々の異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）は、通常の分離手段、例えば再結晶、ジアステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィーなど）を用いることにより精製し、単離することができる。
本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、上記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤などをあげることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウムなどをあげることができ、
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴールなどをあげることができ、
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカなどをあげることができ、
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムなどをあげることができる。
上記着色剤としては、例えば三ニ酸化鉄、黄色三ニ酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキなど、医薬品に添加することが許可されているものをあげることができ、
上記矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末などをあげることができ、
上記乳化剤または界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステルなどをあげることができ、
上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミドなどをあげることができ、
上記懸濁化剤としては、上記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子をあげることができ、
上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトールなどをあげることができ、
上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液をあげることができ、
上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などをあげることができ、
上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどを挙げることができる。
上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものをあげることができる。
上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものをあげることができる。
また、上記製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；例えば坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤をあげることができる。
上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
本発明に係る化合物を医薬として使用する場合、その使用量は症状や年齡により異なるが、通常、経口剤の場合には、０．１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは１ｍｇないし２ｇ）、外用剤の場合には、０．０１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは０．１ｍｇないし２ｇ）、注射剤の場合には、０．０１ｍｇないし１０ｇ（好ましくは０．１ｍｇないし２ｇ）を１日に１回投与または２ないし４回に分けて使用する。
本発明に係る化合物は、例えば、以下の製造例および実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明の化合物は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
製造例および実施例中、特に記載がない場合には、精製用シリカゲルとしてＹＭＣ ＳＩＬ−６０−４００／２３０Ｗを用いた
。 また、ＬＣ−ＭＳ精製条件として特記しない限りは、以下に記載の条件を用いた。
ＯＤＳカラム（ＷａｋｏｐａｋＲ Ｃｏｍｂｉ ＯＤＳ Ｃｏｌｕｍｎ，またはＹＭＣ Ｃｏｍｂｉ ＯＤＳ−Ａ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ Ａ液 ０．１％トリフルオロ酢酸−水、Ｂ液 ０．１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ ３０ｍＬ／ｍｉｎ
Ｓｔｏｐ Ｔｉｍｅ １０ｍｉｎ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ
０．００ｍｉｎ Ａ：９９％，Ｂ：１％
８．００ｍｉｎ Ａ：２０％，Ｂ：８０％
８．２０ｍｉｎ Ａ：０％，Ｂ：１００％
（製造例１） フェニルアセチルイソシアネート ０．５Ｍヘキサン溶液
窒素雰囲気下、フェニルアセタミド（１．８１ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１５０ｍＬ）懸濁液に、室温でオキザリル クロリド（３．５１ｍＬ，４０．２ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下に濃縮し、ここにｎ−ヘキサン（２６．８ｍＬ）を加え、ソニケーションをかけた。この上清（黄色溶液部分）を表題試薬として以後の反応に用いた。
（製造例２） Ｎ−（３−フルオロフェニル）マロニック アシド メチルエステル
窒素雰囲気下、クロロカルボニルアセティック アシド メチルエステル（５．００ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（５．５８ｍｌ）、４−フルオロアニリン（３．７９ｍｌ）を氷冷水浴下で加え、室温に昇温して４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ塩酸で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより表記化合物（８．０２ｇ，定量的）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４９（２Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），６．９９−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ）９．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例３） Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド メチルエステル（８．０２ｇ）をエタノール（８０ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム−水和物（３．１９ｇ）を加えて３時間３０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（８４ｍｌ）を加え、エタノールを減圧留去した。残渣を塩析下、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）を加えて懸濁させた後、固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（７．０６ｇ，９４％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：３．４０（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５８（２Ｈ，ｍ）．
（製造例４） Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）マロニック アシド メチルエステル
窒素雰囲気下、クロロカルボニルアセティック アシド メチルエステル（１．００ｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．１２ｍｌ）、２，４−ジフルオロアニリン（０．８２ｍｌ）を氷冷水浴下で加え、室温に昇温して３時間４０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．５６ｍｌ）、２，４−ジフルオロアニリン（０．３９ｍｌ）を追加し、室温にて一晩攪拌した。トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）、２，４−ジフルオロアニリン（０．１７ｍｌ）を追加し、室温にて３時間攪拌した。トリエチルアミン（０．２５ｍｌ）、２，４−ジフルオロアニリン（０．１７ｍｌ）を追加し、室温にて１時間２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ塩酸で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製した。溶媒留去して得られた残渣にジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）を加えて懸濁させた後、固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（１．１４ｇ，６８．４％）を淡紫色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５３（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．８２−６．９４（２Ｈ，ｍ），８．１８−８．２９（１Ｈ，ｍ），９．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例５） Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）マロニック アシド
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）マロニック アシド メチルエステル（１．１４ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（４１７ｍｇ）を加えて３時間３０分間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（２０ｍｌ）を加え、エタノールを減圧留去した。残渣を塩析下、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）を加えて懸濁させた後、固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（１．０１ｇ，９４．５％）を淡紫色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４０−３．４８（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．８５−８．００（１Ｈ，ｍ），９．９８（１Ｈ，ｓ）．
（製造例６） Ｎ−（４−フルオロベンジル）オキザリック アシド エチルエステル
窒素雰囲気下、４−フルオロベンジルアミン（１．２５２ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（２．６ｍｌ）、エチル クロロオキザレート（１．４ｍｌ）を滴下し、室温にて３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製することにより表記化合物（１．８５１ｇ，８２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０１−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｂｒ）．
（製造例７） Ｎ−（４−フルオロベンジル）オキザリック アシド
Ｎ−（４−フルオロベンジル）オキザラミド エチルエステル（１．８５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）−水（５ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（６７１ｍｇ）を加えて室温にて３０分間攪拌した。反応液に２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加えた後、メタノールを減圧留去し、残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジエチルエーテル−ヘキサンを加えて結晶を析出させた。結晶をろ取、通気乾燥することにより、表記化合物（１．３４６ｇ，８３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．００−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｂｒ）．
（製造例８） Ｎ−（２−フェニルエチル）オキザリック アシド エチルエステル
窒素雰囲気下、２−フェニルエチルアミン（９７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（１．８７ｍｌ）、エチル クロロオキザレート（１．０ｍｌ）を滴下し、室温にて１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表記化合物粗生成物（１．８３ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｂｒ），７．１９−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
（製造例９） Ｎ−（２−フェニルエチル）オキザリック アシド
Ｎ−（２−フェニルエチル）オキザラミド エチルエステル粗生成物（１．８３ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）−水（５ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（６７１ｍｇ）を加えて室温にて１時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジエチルエーテル−ヘキサン（１：５、６０ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１．３２７ｇ）を白色粉末として得た。
（製造例１０） Ｎ−（３−フェニルプロピル）オキザリック アシド エチルエステル
窒素雰囲気下、３−フェニルプロピルアミン（１．１４ｍｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（１．８７ｍｌ）、エチル クロロオキザレート（１．０ｍｌ）を滴下し、室温にて４０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表記化合物粗生成物（２．０６ｇ）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．１７−７．３２（５Ｈ，ｍ）．
（製造例１１） Ｎ−（３−フェニルプロピル）オキザリック アシド
Ｎ−（３−フェニルプロピル）オキザラミド エチルエステル粗精製物（２．０６ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）−水（５ｍｌ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（６７１ｍｇ）を加えて室温にて１時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣にジエチルエーテル−ヘキサン（１：５、６０ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１．５７９ｇ）を白色粉末として得た。
（製造例１２） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ジフルオロマロニック アシド
ジエチル ジフルオロマロネート（１９６ｍｇ）をトルエン（２ｍｌ）に溶解させ、４−フルオロアニリン（０．１ｍｌ）を加えて一晩加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、１Ｎ塩酸（２．５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた褐色個体の残渣（１８８ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）−水（０．５ｍｌ）に溶解させ、室温にて水酸化リチウム一水和物（４２ｍｇ）を加えて１時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、酢酸エチルと水で分配した。水層に１Ｎ塩酸（１．５ｍｌ）を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、減圧乾燥することにより、Ｎ−（４−フルオロフェニル）−ジフルオロマロニック アシド粗生成物（１１６ｍｇ）を白色粉末として得た。
（製造例１３） Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミン
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（１０．０ｍＬ）とトリエチルアミン（１０．０ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下クロロギ酸メチル（５．１５ｍＬ）を滴下した。室温で３０分間攪拌後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を再度酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、淡黄色油状物（８．９０ｇ，ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８９）を得た。この残渣をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、氷冷攪拌下、水素化アルミニウムリチウム（２．００ｇ，０．８２６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。窒素雰囲気下、これを室温で１５分間攪拌後、６５℃で１．５時間攪拌した。反応液を氷冷し、水（２．０ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）、水（１０．０ｍＬ）を加え、氷浴中１時間攪拌した。不溶物をろ別、テトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を減圧濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物（９．２ｇ，７２．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５１（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１４） メチル−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミン
１−（３−アミノプロピル）−４−メチルピペラジン（１．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．５３ｍＬ）を加え、氷冷攪拌下、クロロギ酸メチル（０．８１１ｍｌ）を滴下した。室温で１８時間攪拌後、反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。さらに水層を減圧濃縮し、ここで得られた残渣にテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、不溶物をろ別した。ろ液を先の残渣と合わせて減圧濃縮し、残渣（５４９ｍｇ）を得た。この残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム（１０７ｍｇ）を徐々に加えた。窒素雰囲気下、これを３０分間室温で攪拌し、さらに６５℃で２時間加熱攪拌した。反応液を氷冷し、水（０．１１ｍＬ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１１ｍＬ）、水（０．５５ｍＬ）を順次加え、氷浴中１時間攪拌した。不溶物をろ別、ろ物をテトラヒドロフランで洗浄後、ろ液を減圧濃縮し、黄色油状物として表題化合物の粗体（１．６３ｇ，２６．３％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１５） ２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン
２−アミノ−４−クロロピリジン（８．００ｇ）をＮ−メチルピロリドン（６５ｍｌ）に溶解させ、２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１９．５５ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４３．３６ｍｌ）を加えて１６０℃にて４１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。水層を酢酸エチルで再抽出後、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（３．０２ｇ，２０％）を乳白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０５−８．１５（２Ｈ，ｍ）．
（製造例１６） ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（２．７１ｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（２．２７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（２．０５ｍｌ）を滴下した後、室温にて２５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（フェノキシカルボニルアミノ）ピリジン粗生成物（５．００ｇ）を得た。この粗生成物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解させ、ピロリジン（３．６４ｍｌ）を室温にて加えて１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：４〜酢酸エチル）により精製することにより、表記化合物（２．９２７ｇ，７８％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（４Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７−８．１５（３Ｈ，ｍ）．
（製造例１７） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（２．９２７ｇ）にエタノール（１００ｍｌ）−水（２０ｍｌ）を加えて溶解させた後、電解鉄粉（３．０ｇ）、塩化アンモニウム（６．０ｇ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）を加えて攪拌した。不溶物をセライトを通してろ過し、酢酸エチル、水で洗浄した。ろ液の有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加えて懸濁させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（２．３７８ｇ，８９％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．５０−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例１８） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１８７ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１８８ｍｌ）を滴下した後、室温にて２０分間攪拌した。この反応液にさらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（６０９ｍｇ）を室温にて加えて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にメタノール（１０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えて溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、系内を水素置換して一晩攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製することにより、表記化合物（２１４ｍｇ，７１％）を無色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０３−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．４０−６．６０（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例１９） ２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン
２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（２４９ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１９ｍｌ）を滴下した後、室温にて１５分間攪拌した。この反応液に２Ｍジメチルアミン−メタノール溶液（４．０ｍｌ）を加えて２日間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）により精製することにより、表記化合物（２１９ｍｇ，６８％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０３（６Ｈ，），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．０６−８．１６（３Ｈ，ｍ）．
（製造例２０） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］ピリジン
２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（２１８ｍｇ）にエタノール（２０ｍｌ）−水（５ｍｌ）を加えて溶解させた後、電解鉄粉（２５０ｍｇ）、塩化アンモニウム（５００ｍｇ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）を加えて攪拌した。不溶物をセライトを通してろ過し、酢酸エチル、水で洗浄した。ろ液の有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にジエチルエーテル−ヘキサンを加えて懸濁させた。結晶をろ取、通気乾燥することにより、表記化合物（１８０ｍｇ，９１％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０２（６Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｂｒ），６．４０−６．６０（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例２１） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（メチルアミノ）カルボニルアミノ］ピリジン
２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（３７４ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（７．５ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．３１４ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．２８２ｍｌ）を滴下した後、室温にて１０分間攪拌した。この反応液に２Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（７．５ｍｌ）を加えて２日間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣（１０２８ｍｇ）をエタノール（２０ｍｌ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）−水（５ｍｌ）に溶解させ、電解鉄粉（５００ｍｇ）、塩化アンモニウム（１．０ｇ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、不溶物をセライトろ過し、酢酸エチルと水で洗浄した。ろ液の有機層を分取して、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル−ヘキサンを加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（３２１．７ｍｇ，２工程７８％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１６（１Ｈ，ｍ），６．４０−６．６０（３Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２２） ２−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン
２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１．２４６ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え、系内を水素置換して６日間攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、エタノールで洗浄後、ろ液を減圧濃縮して表記化合物（１．１８２ｇ，定量的）を褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例２３） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］マロナミド
窒素雰囲気下、２−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン（１．１４ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（９８６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６９７ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２．２１ｇ）を室温にて加え、２３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製することにより表記化合物（９３７ｍｇ，４７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５５（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．００−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２４） ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１２４．６ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．１０５ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０９４ｍｌ）を滴下した後、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２５ｍｌ）に溶解させ、４−ヒドロキシピペリジン（２５３ｍｇ）を室温にて加えて２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：４〜酢酸エチル）により精製することにより、表記化合物（１６９ｍｇ，９０％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．９６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．２７−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８−８．２０（３Ｈ，ｍ）．
（製造例２５） ２−アミノ−４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン
窒素雰囲気下、アセトニトリル（３０ｍｌ）に２−フェニルアセチル クロリド（０．４８１ｍｌ）を溶解させた後、５０℃にてチオシアン酸カリウム（７０７ｍｇ）を加え、同温で１．５時間攪拌した。アセトニトリルを減圧留去した後、トルエン（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて２５分間攪拌した。トルエン層（１２ｍｌ）を２−アミノ−４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン（４００ｍｇ）／エタノール（１０ｍｌ）溶液に室温にて加え、１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮した後、残渣にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて結晶を析出させ、ヘキサン（５０ｍｌ）で希釈してろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（２９８ｍｇ，４１％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７５（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２６） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロニック アシド ベンジルエステル
窒素雰囲気下、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（３５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解させ、マロニック アシド モノベンジルエステル（５１．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．４６３ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１．４７ｇ）を５０℃にて加え、同温で３０分間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：４）により精製することにより表記化合物（５４５．７ｍｇ，定量的）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５（４Ｈ，ｍ），３．４３（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．０６−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．６２−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２７） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロニック アシド
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロニック アシド ベンジルエステル（５４６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）−メタノール（１５ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（２３６ｍｇ）を加え、系内を水素置換して一時間攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより表記化合物（３５４．４ｍｇ、７９．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），３．００−３．８０（７Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２８−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，５．６Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２８） ３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解させ、室温でトリエチルアミン（０．３３６ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．３０２ｍｌ）を滴下した後、３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させ、室温でＮ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン（０．４６７ｍｌ）を加え、４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。溶媒を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより表記化合物（２４５ｍｇ，７５．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．９８（５Ｈ，ｍ），４．０９−４．２２（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２６−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（１Ｈ，ｍ），８．０６−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．１３−８．１９（２Ｈ，ｍ）．
（製造例２９） ３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（２４３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）−メタノール（６ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（１２８ｍｇ）を加え、系内を水素置換して３時間攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製し、減圧濃縮することにより表記化合物（１７５ｍｇ、７８．０％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３８（３Ｈ，ｍ），２．８２−３．０２（５Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），４．０８−４．２６（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，８．４Ｈｚ），６．４７−６．６６（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３０） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（２−フル オロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３３５ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、氷浴攪拌下クロロギ酸フェニル（０．２２６ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン（６０６ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間４５分攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルろ過（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，ヘキサン：酢酸エチル＝３：１〜１：１）し、黄色油状物として表記化合物（５０３ｍｇ，１００％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３１） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア（５０３ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。触媒をろ別し、メタノールで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色油状物として表記化合物（４６７ｍｇ，８５．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．２９（２Ｈ，ｍ），５．４３（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．４７−６．５１（２Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．
（製造例３２） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（２−フルオ ロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（４００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．４５５ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に、氷浴攪拌下クロロギ酸フェニル（０．３０７ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（６０６ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間４５分攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）により精製することにより、淡黄色油状物として表記化合物（６５３ｍｇ，８３．８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３３） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア（５４７ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１２時間攪拌した。触媒をろ別し、メタノールで洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し、黄色油状物として表記化合物（３１６ｍｇ，６２．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｍ），５．４５（２Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．４７−６．５２（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｍ），９．０８（１Ｈ，ｓ）．
（製造例３４） １−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フ ルオロフェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア
４−フルオロフェニル酢酸（１６９ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（６５１ｍｇ，５．４８ｍｍｏｌ）に溶解し、１００℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、塩化チオニルを減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、チオシアン酸カリウム（２１３ｍｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（１６０ｍｇ，０．９１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５９．５時間攪拌した。反応液を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し、淡黄色粉末として表記化合物（８４．６ｍｇ，２８％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３５） ４−メチルピペラジン−１−カルボン酸 ［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（３００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３３５ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、氷浴攪拌下クロロギ酸フェニル（０．２２６ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）、１−メチルピペラジン（５３７ｕＬ，４．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物として表記化合物（４５０ｍｇ，７５．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４３（４Ｈ，ｍ），３．５１（４Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６−８．１３（３Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３６） ４−メチルピペラジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸 ［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（３３９ｍｇ，０．９０３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、黄色油状物として表記化合物（１９６ｍｇ，６２．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４１（４Ｈ，ｍ），３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，２．４，８．８Ｈｚ），６．４７−６．５１（２Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例３７） ｔ−ブチル ４−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（４００ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（５５４ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６７３ｍＬ，４．８３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１．０７ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６．５時間攪拌した。Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（５５４ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．６７３ｍＬ，４．８３ｍｍｏｌ），ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１．０７ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で３時間攪拌した。さらにＢｏｃ−イソニペコチン酸（５５４ｍｇ，２．４２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．６７３ｍＬ，４．８３ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１．０７ｇ，２．４２ｍｍｏｌ）を追加し、室温で３日間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）に付し、黄色油状物として表記化合物の粗体（５４８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３８） ｔ−ブチル ４−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート粗体（５４８ｍｇ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＢＷ−３００，、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル）に付し、原料と目的物の混合物を得た。この混合物を再度メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、黄色油状物として表記化合物（１８５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，２．４，８．４Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例３９） ｔ−ブチル ４−｛４−［２−フルオロ−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イルカルバモイル｝ピペリジン−１ −カルボキシレート
ｔ−ブチル ４−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、フェニルアセチルイソシアネート ０．５Ｍヘキサン溶掖（１．９ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ、製造例１）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、黄色油状物として標題化合物（６０ｍｇ，４３．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），１．６２−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１０−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．７１（１Ｈ，ｓ）．
（製造例４０） ｔ−ブチル ４−（４−｛２−フルオロ−４−［３−（４−フルオロフェニル）アセチルチオウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
１−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア（８４．６ｍｇ，０．２０４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（９３．５ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８５３ｍＬ，０．６１２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１８０ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で８８時間攪拌した。Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（９３．５ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８５３ｍＬ，０．６１２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１８０ｍｇ，０．４０８ｍｍｏｌ）を追加し、室温で３２．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＢＷ−３００，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）に付し、淡黄色油状物として表記化合物の粗体（５４８ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例４１） ２−アミノ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン
２−アミノ−４−クロロピリジン（２．５７ｇ）をジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）に溶解させ、２−クロロ−４−ニトロフェノール（６．９４ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４ｍｌ）を加えて１６０℃にて６日間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）により精製することにより、表記化合物（５７４ｍｇ，１１％）を褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５３（２Ｈ，ｂｒ），６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
（製造例４２） ４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
２−アミノ−４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（５７４ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．６０２ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．５４２ｍｌ）を滴下した後、室温にて１０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（フェノキシカルボニルアミノ）ピリジン粗生成物（１．２７２ｇ）を得た。この粗生成物（６３７．３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６．５ｍｌ）に溶解させ、ピロリジン（１．０６ｍｌ）を室温にて加えて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にエタノール（２０ｍｌ）−水（５ｍｌ）を加えて溶解させた後、電解鉄粉（５００ｍｇ）、塩化アンモニウム（１ｇ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、不溶物をセライトを通してろ別し、ろ物を酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）、水で洗浄した。ろ液の有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製することにより、表記化合物（２２７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｂｒ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例４３） ４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
４−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（フェノキシカルボニルアミノ）ピリジン粗生成物（６３４．８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６．５ｍｌ）に溶解させ、モルホリン（０．９４２ｍｌ）を室温にて加えて一晩攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にエタノール（２０ｍｌ）−水（５ｍｌ）を加えて溶解させた後、電解鉄粉（５００ｍｇ）、塩化アンモニウム（１ｇ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、不溶物をセライトを通してろ過し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）、水で洗浄した。ろ液の有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製することにより、表記化合物（２８３．３ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４０−３．８０（１０Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．９５−６．９９（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（製造例４４） ４−アミノ−６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン
４−アミノ−６−クロロピリミジン（６４８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させ、２−クロロ−４−ニトロフェノール（１．７３６ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．４８ｍｌ）を加えて１６０℃にて一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（２３０ｍｇ，１７％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．００（２Ｈ，ｂｒ），６．１０（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
（製造例４５） ４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−６−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン
窒素雰囲気下、４−アミノ−６−（２−クロロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（２３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．２４ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．２１６ｍｌ）を滴下した後、室温にて１時間攪拌した。ピロリジン（０．５０７ｍｌ）を加えてさらに１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣にエタノール（２０ｍｌ）−水（５ｍｌ）を加えて溶解させた後、電解鉄粉（４００ｍｇ）、塩化アンモニウム（８００ｍｇ）を加えて２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、不溶物をセライトを通してろ過し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）、水で洗浄した。ろ液の有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチル）により精製し、表記化合物（１４５．５ｍｇ，５１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．０５（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（製造例４６） ４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン
反応容器に２−アミノ−４−クロロピリジン（５．０ｇ）、Ｎ−メチルピロリドン（４０ｍｌ）、２−ヒドロキシ−５−ニトロトルエン（１１．９ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０．１ｇ）を入れ、窒素雰囲気下、１５０℃で５日間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応液を減圧下に濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温にて終夜攪拌した。反応液にテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）を加えて分配した。水層をジエチルエーテル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。析出した固体をジエチルエーテルに懸濁させた後、ろ取した。固体をジエチルエーテル：酢酸エチル＝１：１で洗浄後、通気乾燥し、黄色固体として表記化合物（４．３６ｇ，４５．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２８（３Ｈ，ｓ），５．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．０４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例４７） モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（１．００ｇ，４．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．１４ｍｌ，８．１６ｍｍｏｌ）を加え、氷浴攪拌下クロロギ酸フェニル（０．７６８ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌した。氷浴攪拌下クロロギ酸フェニル（０．２５２ｍｌ）を追加し、さらに３０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８．９ｍｌ）、モルホリン（１．４２ｍｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝１：１（１５０ｍｌ）−水（１００ｍｌ）で分配した。水層を酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝１：１で抽出後、あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１〜酢酸エチル）で精製した。粗精製画分を濃縮して得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、無色固体として表記化合物（７７２ｍｇ，５２．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．４１（４Ｈ，ｍ），３．５４（４Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），９．３８（１Ｈ，ｓ）．
（製造例４８） モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（７７５ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に電解鉄粉（５０５ｍｇ）、塩化アンモニウム（９６７ｍｇ）、水（１０ｍｌ）を加え、９０℃で２０分間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応液の不溶物をろ別し、ろ物を水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで順次洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝１：１（２００ｍｌ）−水（１００ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣に酢酸エチル（５ｍｌ）を加えて懸濁させた後、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加えて希釈した。固体をろ取し、通気乾燥し、無色粉末として表記化合物（１８４ｍｇ，２６．１％）を得た。母液を濃縮した残渣にジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加えて懸濁させた後、固体をろ取し、通気乾燥することにより、さらに淡黄色粉末として表記化合物（２０７ｍｇ，２９．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９４（３Ｈ，ｓ），３．３８（４Ｈ，ｍ），３．５４（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｍ），６．４２−６．４８（３Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．
（製造例４９） ピロリジン−１−カルボン酸 ［４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．１４ｍｌ）を加え、氷浴攪拌下クロロギ酸フェニル（０．７６８ｍｌ，６．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、１．５時間攪拌した。氷浴攪拌下クロロギ酸フェニル（０．２５２ｍｌ）を追加し、０．５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）、ピロリジン（１．３６ｍｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１〜酢酸エチル）で精製し、淡黄色固体として表記化合物（９８８ｍｇ，７０．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８１（４Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．３５（４Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｓ）．
（製造例５０） ピロリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
ピロリジン−１−カルボン酸 ［４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（７７５ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に電解鉄粉（５０５ｍｇ）、塩化アンモニウム（９６７ｍｇ）、水（１０ｍｌ）を加え、９０℃で３０分間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、不溶物をろ別した。ろ物を水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで順次洗浄後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣に酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、室温に放置した。固体が析出した後、ここにジエチルエーテル（３０ｍｌ）加え、室温で２時間攪拌した。固体をろ取し、通気乾燥することにより、粉末として表記化合物（４６７ｍｇ，６６．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），３．３４（４Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｍ），６．４２−６．４５（２Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
（製造例５１） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア
４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミンとトリエチルアミン（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍｌ）に、氷浴冷却下にクロロギ酸フェニル（０．３８４ｍｌ，４．０８ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣にジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（１．２８ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物として表題化合物（７９４ｍｇ，９６．９％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例５２） １−［４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレア
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア（７９４ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）溶液に電解鉄粉（４４２ｍｇ）、塩化アンモニウム（８４７ｍｇ）、水（１０ｍｌ）を加え、９０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製し、表題化合物（１１０ｍｇ，１５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｍ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｍ），５．０３（２Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例５３） １−［４−（３−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−エチルウレア
ＷＯ０２／３２８７２に開示された２−アミノ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン（７０７ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．５２３ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．４７０ｍｌ）を滴下した後、徐々に室温まで攪拌下に昇温した。６時間後、反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製し、４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−フェノキシカルボニルアミノピリジン（９２０ｍｇ）を粗精製物として得た。この粗精製物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）に溶解させ、２Ｍエチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（４．５ｍｌ）を加え、室温にて２３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にヘキサン−酢酸エチル（５：１）を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（２９８ｍｇ，３２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３７（２Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ），６．７８−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例５４） ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
ＷＯ０２／３２８７２に開示された２−アミノ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン（４７１ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．３４８ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．３１３ｍｌ）を滴下した後、徐々に室温まで昇温して一晩攪拌した。この反応液にピロリジン（２ｍｌ）を加えて、さらに一日攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にヘキサン−酢酸エチル（５：１）を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（２３２ｍｇ，３５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（４Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例５５） １−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−ジエチルウレア
ＷＯ０２／３２８７２に開示された２−アミノ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン（２３６ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１８８ｍｌ）を滴下した後、徐々に室温まで昇温して一晩攪拌した。この反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン（０．５ｍｌ）を加えて、さらに一日攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）を加えて懸濁させた後、溶媒留去した。残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（１２１．５ｍｇ，３６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．３６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例５６） ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
ＷＯ０２／３２８７２に開示された２−アミノ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン（２３６ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１８８ｍｌ）を滴下した後、徐々に室温まで昇温して一晩攪拌した。この反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、モルホリン（０．５ｍｌ）を加えて、さらに一日攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル−ヘキサンを加えて懸濁させた後、溶媒留去した。残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（１７２ｍｇ，４９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４９−３．５１（４Ｈ，ｍ），３．７２−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４９（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００−８．１０（２Ｈ，ｍ）．
（製造例５７） ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
ＷＯ０２／３２８７２に開示された２−アミノ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン（２３６ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１８８ｍｌ）を滴下した後、室温にて１．５時間攪拌した。この反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、１−メチルピペラジン（０．５５５ｍｌ）を加えて、さらに一日攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９６：５）により精製して表記化合物（２３４ｍｇ，６５％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３５−２．５０（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例５８） ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−｛１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
ＷＯ０２／３２８７２に開示された２−アミノ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン（４７１ｍｇ）を窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解させ、室温にてトリエチルアミン（０．５２３ｍｌ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５７３ｍｇ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１１０６ｍｇ）を加え、２．５時間攪拌した。トリエチルアミン（０．５２３ｍｌ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（５７３ｍｇ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１１０６ｍｇ）を追加し、さらに一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）により精製後、残渣にジエチルエーテル−ヘキサンを加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（６４４ｍｇ，７２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１０−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例５９） ４−｛３−クロロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオ ウレイド］−フェノキシ｝−２−｛［１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−カルボニルアミノ｝ピリジン
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−｛１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（４４７ｍｇ）に室温にて０．１１Ｍフェニルアセチルイソチオシアネート−アセトニトリル溶液（４７ｍｌ）を加え、一晩攪拌した。不溶物をろ別後、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（５２７ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（９Ｈ，ｓ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），４．００−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）．
（製造例６０） ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−（エトキシカルボニルアミノ）ピリジン
ＷＯ０２／３２８７２に開示された２−アミノ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン（２３５．７ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）、クロロギ酸エチル（０．１４３ｍｌ）を滴下した後、室温にて９時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により精製して４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−（ビスエトキシカルボニル）アミノピリジン（１９０ｍｇ，５０％）を無色油状物として得た。この４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−（ビスエトキシカルボニル）アミノピリジン（１９０ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を室温にて加えて１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：２）を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（１２１ｍｇ，７９％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．０３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例６１） １−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−シクロプロピルウレア
ＷＯ０２／３２８７２に開示された２−アミノ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン（２３６ｍｇ）とシクロプロピルアミンから製造例５３に準じた手法により表記化合物（１４６ｍｇ，４６％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．４０−０．６０（２Ｈ，ｍ），０．７０−０．８０（２Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｍ），４．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．６Ｈｚ），６．７０−７．００（４Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２０−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例６２） １−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］ウレア
ＷＯ０２／３２８７２に開示された２−アミノ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン（２３６ｍｇ）と２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルアミンから製造例５３に準じた手法により表記化合物（１５４．７ｍｇ，４１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｍ），３．４２（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４３（１Ｈ，ｍ），６．７０−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例６３） ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ］ピリジン
ＷＯ０２／３２８７２に開示された２−アミノ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン（２３６ｍｇ）と４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジンから製造例５３に準じた手法により表記化合物（１３７．８ｍｇ，３３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（製造例６４） ４−（４−｛３−クロロ−４−［２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）アセチルアミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ｔ−ブチルエステル
窒素雰囲気下、４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−｛１−［（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（１９６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（２６０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１８４ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（５８４ｍｇ）を５０℃にて加えて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（２３４．１ｍｇ，８５．２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３９（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６０−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８５−６．９８（３Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６７（１Ｈ，ｓ），９．９２（１Ｈ，ｓ）．
（製造例６５） ピロリジン−１−カルボチオイック アシド ［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
窒素雰囲気下、ＷＯ０２／３２８７２に開示された２−アミノ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン（２５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下、トリエチルアミン（０．１８５ｍｌ）、クロロチオギ酸フェニル（０．１８４ｍｌ）を滴下した後、室温にて２．５時間攪拌した。反応液に氷水浴冷却下、トリエチルアミン（０．０７４ｍｌ）、クロロチオギ酸フェニル（０．０７３ｍｌ）を追加した後、室温にて４０分間攪拌した。反応液にピロリジン（０．５３０ｍｌ）を加え、一晩攪拌した。ピロリジン（０．５３０ｍｌ）を追加し、１時間攪拌した。さらに反応液を４０℃に昇温して３５分間攪拌後、５０℃に昇温させ、２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（７３．２ｍｇ，１９．８％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．３０（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｍ）．
（製造例６６） １−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン− ２−イル］−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ウレア
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（７５０ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４４４ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。これを氷冷し、クロロギ酸フェニル（０．３９９ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間４５分攪拌した。氷冷下に、トリエチルアミン（０．２２２ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（０．２００ｍＬ）を追加し、４０分間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（０．１００ｍＬ）を追加し、４０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、３−（モルホリン−４−イル）プロピルアミン（２．３２ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた固体を酢酸エチルに懸濁させた。固体をろ取、酢酸エチルで洗浄し、通気乾燥することにより、無色粉末として表記化合物（３５９ｍｇ，０．８８４ｍｍｏｌ，２７．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５９（２Ｈ，ｍ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３２（４Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．４Ｈｚ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），５．３６−５．３９（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８２−６．８９（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例６７） １−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−［３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロピル］ウレア
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（７６０ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４４４ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。これを氷冷し、クロロギ酸フェニル（０．３９９ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で４時間４５分攪拌した。トリエチルアミン（０．２２２ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（０．２００ｍＬ）を追加し、４０分間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（０．１００ｍＬ）を追加し、室温で４０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロピルアミン（２．３２ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１〜２０：３）により精製した。粗精製画分を濃縮し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１〜２０：３）で精製し、無色粉末として表記化合物（６９１ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，５１．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５７（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２４−２．４５（１０Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．８２−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．０４（１Ｈ，ｓ）．
（製造例６８） ピペリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（７５０ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４４４ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。これを氷冷し、クロロギ酸フェニル（０．３９９ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３．５時間攪拌した。氷冷下にトリエチルアミン（０．４４４ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（０．３９９ｍＬ）を追加して１５分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍＬ）、ピペリジン（１．６ｍＬ）を加え、室温で５．５時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍＬ）、ピペリジン（１．０ｍＬ）を加え、室温で３６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮して得られた固体をジエチルエーテルに懸濁した。固体をろ取し、通気乾燥することにより、淡黄色固体として表記化合物（４６２ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，４１．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４４（４Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），３．３８（４Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．６Ｈｚ），６．８６−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例６９） アゼチジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（７５０ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４４４ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。これを氷冷し、クロロギ酸フェニル（０．３９９ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間攪拌した。氷冷下にトリエチルアミン（０．２２２ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（０．２００ｍＬ）を追加して４０分間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（０．１００ｍＬ）を追加して３０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、アゼチジン塩酸塩（１．４９ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．６６ｍＬ，１９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮して得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、無色粉末として表記化合物（４９２ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ，４８．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１２（２Ｈ，ｍ），３．９３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．３７（２Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．８Ｈｚ），６．８３−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例７０） １−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレア
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（７５０ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４４４ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。これを氷冷し、クロロギ酸フェニル（０．３９９ｍＬ，４．７７ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間攪拌した。トリエチルアミン（０．２２２ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（０．２００ｍＬ）を追加して４０分間攪拌した。さらにトリエチルアミン（０．１１１ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（０．１００ｍＬ）を追加して３０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、３−（ジエチルアミノ）プロピルアミン（２．４９ｍＬ，１５．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣を減圧乾燥することにより、淡黄色固体として表記化合物（６４５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ，５１．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｍ），５．３９（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８４−６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
（製造例７１） ４−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン
２−アミノ−４−クロロピリジン（２．５０ｇ，１９．４ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（２０ｍＬ）溶液に、３−メチル−４−ニトロフェノール（５．９４ｇ，３８．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１３．５ｍＬ，７７．５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１５０℃で攪拌した。室温まで冷却後、反応液中のジイソプロピルエチルアミンを減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）−１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝２０／１）により精製することにより、褐色固体として表記化合物（１．６４ｇ，３４．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．５４（３Ｈ，ｓ），５．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例７２） モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
窒素雰囲気下、４−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（５５３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．４７１ｍＬ，３．３８ｍｍｍｏｌ）を加えた。これを氷冷し、クロロギ酸フェニル（０．４２４ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）、モルホリン（０．７８６ｍＬ，９．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、電解鉄粉（５０５ｍｇ，９．０４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９６７ｍｇ，１８．１ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）を加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製し、褐色油状物として表記化合物（２８３ｍｇ，３８．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０５（３Ｈ，ｓ），３．３９（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．６３−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．
（製造例７３） ピロリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
窒素雰囲気下、４−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（５５３ｍｇ，２．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．４７１ｍＬ，３．３８ｍｍｍｏｌ）を加えた。これを氷冷し、クロロギ酸フェニル（０．４２４ｍＬ，３．３８ｎｎｏｌ）を加え、２０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）、ピロリジン（０．７５３ｍＬ，９．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮した。残渣をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、電解鉄粉（５０５ｍｇ，９．０４ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９６７ｍｇ，１８．１ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）を加え、８０℃で２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、不溶物をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝１０／１）により精製し、オレンジ色粉末として表記化合物（２７７ｍｇ，３９．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），３．３０（４Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．６３−６．７０（２Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｓ）．
（製造例７４） ４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン
４−（３−メチル−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（１．６４ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１４．５時間攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製し、褐色固体として表記化合物（７６５ｍｇ，５３．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１４（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（製造例７５） Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（７６５ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（７７０ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４４ｍＬ，３．９１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１．７３ｇ，３．９１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）で分配した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝２０／１〜１０／１）に付した。粗精製物にエタノール（０．５ｍｌ）、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて懸濁させた後、固体をろ取した。ろ物をジエチルエーテルで洗浄し、通気乾燥することにより、淡黄色粉末として標題化合物（８０５ｍｇ，５７．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２５（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．９４（２Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例７６） ４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン
２−アミノ−４−クロロピリジン（２．０ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリドン（１６ｍＬ）溶液に、５−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾトリフルオリド（４．８５ｇ，２３．４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（８．１５ｍＬ，４６．８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１５０℃で６２時間加熱攪拌した。室温まで冷却後、反応液中のジイソプロピルエチルアミンを減圧下に留去した。残渣を酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝１：１（３００ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン／酢酸エチル＝１／２〜酢酸エチル〜酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製した。粗精製物をさらにシリカゲルろ過（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ）に付した。ろ液を濃縮して得られた固体をジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１に懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、褐色固体として表記化合物（７６０ｍｇ，１６．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．０５（１Ｈ，ｓ），６．１５（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
（製造例７７） ４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン
４−（４−ニトロ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（４００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１４６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１０時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製し、褐色油状物として表記化合物（２０１ｍｇ，５５．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．１９（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（製造例７８） Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−トリフルオロメチルフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
４−（４−アミノ−３−トリフルオロメチルフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（２０１ｍｇ，０．７４７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（２２１ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１５６ｍＬ，１．１２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４９６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製し、褐色油状物として表記化合物（３３５ｍｇ，１７．６％）を得た
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５８（２Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），７．０１−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ）．７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｓ），９．６８（１Ｈ，ｓ）．
（製造例７９） １−ベンジルオキシ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（１５．７１ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解させ、６０℃にて炭酸カリウム（１６．５９ｇ）、ベンジルブロミド（１４．２７ｍｌ）を加えて３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣（３５．０９ｇ）をメタノール（２００ｍｌ）に溶解させ、炭酸カリウム（２７．６４ｇ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣にジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加えて攪拌した。析出した結晶をろ取し、通気乾燥することにより、淡黄色結晶として表記化合物（２１．１０ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９３（３Ｈ，ｓ），５．１４（２Ｈ，ｓ）６．５６−６．６２（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
（製造例８０） ４−アミノ−３−メトキシフェノール
１−ベンジルオキシ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン（１１．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）−メタノール（１００ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（５．０ｇ）を加え、系内を水素置換して一晩攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、エタノールで順次洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより、褐色粉末として表記化合物（５．８８ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．８２（３Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
（製造例８１） ２−アミノ−４−（４−アミノ−３−メトキシフェノキシ）ピリジン
４−アミノ−３−メトキシフェノール（５．８８ｇ）をジメチルスルホキシド（８０ｍｌ）に攪拌下に溶解させ、窒素気流下に６０％水素化ナトリウム（１．６ｇ）を徐々に加えた。２０分間攪拌後、２−アミノ−４−クロロピリジン（２．５７ｇ）を加えて１６０℃にて８時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（１．５６ｇ，３４％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７７（２Ｈ，ｂｒ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｂｒ），５．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．５２−６．５６（２Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，８．０Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例８２） ２−アミノ−４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン
窒素雰囲気下、２−フェニルアセチル クロリド（０．１９８ｍｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（２９２ｍｇ）を加え、同温で３．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、２−アミノ−４−（４−アミノ−３−メトキシフェノキシ）ピリジン（２３１．３ｍｇ）を加え、さらに２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）により精製することにより表記化合物（１５８ｍｇ，３９％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｓ），５．１３（２Ｈ，ｂｒ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．３０−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（製造例８３） ベンジル Ｎ−（４−アミノフェニル）カルバメート
窒素雰囲気下、１，４−ジアミノベンゼン（１．０８１ｇ）をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に攪拌下に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（２．０１ｍｌ）、クロロギ酸ベンジル（１．７１ｍｌ）を滴下し、徐々に室温まで昇温した。７時間後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルに懸濁させた後、固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（１．０９３ｇ，４５％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１８（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６０−６．７０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ）．
（製造例８４） ベンジル Ｎ−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］カルバメート
６−アミノ−４−クロロピリミジン（２５９ｍｇ）を２−エトキシエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、ベンジル Ｎ−（４−アミノフェニル）カルバメート（５３３ｍｇ）、２Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加えて１２０℃にて一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（３１３．１ｍｇ，４７％）を乳白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５９（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），５．７２（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０−７．５０（７Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ）．
（製造例８５） ベンジル Ｎ−｛４−［６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝カルバメート
ベンジル Ｎ−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］カルバメート（３１３ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．７８ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．３５ｍｌ）を滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。この反応液にピロリジン（１．０ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加えて、室温でさらに一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製することにより、表記化合物（２１０ｍｇ，５２％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（４Ｈ，ｍ），５．２０（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８−７．４７（１０Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
（製造例８６） ４−（４−アミノフェニルアミノ）−６−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン
ベンジル Ｎ−｛４−［６−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノピリミジン−４−イルアミノ］フェニル｝カルバメート（２１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）−メタノール（６ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、系内を水素置換して５時間攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、テトラヒドロフラン、エタノールで順次洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣にヘキサン−酢酸エチルを加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（１０３ｍｇ，７１％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６８−６．７１（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．
（製造例８７） ベンジル Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルアミノ）フェニル］カルバメート
２−アミノ−４−クロロピリジン（２５７ｍｇ）を２−エトキシエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、ベンジル Ｎ−（４−アミノフェニル）カルバメート（５３３ｍｇ）、ピリジン ヒドロクロリド（４６２ｍｇ）を加えて１２０℃にて一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣に酢酸エチル−ヘキサンを加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表記化合物（３２１．５ｍｇ，４８％）を淡褐色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．２８（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２１（２Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（製造例８８） ４−（４−アミノフェニルアミノ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
ベンジル Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルアミノ）フェニル］カルバメート（３２１ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．８０３ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．３６ｍｌ）を滴下した後、室温にて１時間攪拌した。この反応液にピロリジン（０．８ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加えて、室温でさらに一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣（９５０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５．０ｍｌ）に溶解させ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加えて１００℃にて３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製することにより、表記化合物（１１６ｍｇ，４１％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），５．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３１（１Ｈ，ｍ），６．６５−６．７５（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９−７．０３（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（製造例８９） ６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン
２−フルオロ−４−ニトロフェノール（１．７３６ｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に溶解させ、水素化ナトリウム（４００ｍｇ）を加え２０分間攪拌した。その後、４−アミノ−６−クロロピリミジン（６４８ｍｇ）を加えて１００℃にて４５分間攪拌した。反応液を１２０℃まで加温し１時間２５分攪拌した。その後、反応液を１４０℃まで加温し一晩攪拌した。室温まで冷却後、反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加え攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（７ｍｌ）−ヘキサン（３．５ｍｌ）を加え懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（２０１ｍｇ，１６．０％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：６．０２（１Ｈ，ｍ），７．０６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．１０−８．１９（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１０Ｈｚ）．
（製造例９０） ピロリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
４−アミノ−６−（２−フルオロー４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．１１２ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１００ｍｌ）を滴下した後、１．５時間攪拌した。反応液にピロリジン（０．３１３ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精製した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより表記化合物（９６．６ｍｇ，６９．５％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０２（４Ｈ，ｍ），３．５１（４Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０７−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｍ）．
（製造例９１） ピロリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
ピロリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（６１０ｍｇ）にエタノール（１５ｍｌ）−水（３ｍｌ）を加えて溶解させた後、電解鉄粉（６１０ｍｇ）、塩化アンモニウム（１．２０ｇ）を加えて３０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）を加えて攪拌した後、不溶物をセライトを通してろ別した。ろ物を酢酸エチル、水で洗浄した。ろ液の有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより、表記化合物（４９５ｍｇ，８８．６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９（４Ｈ，ｍ），３．４８（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｍ），６．４４−６．５３（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ）．
（製造例９２） モルホリン−４−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（８９ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．０９９ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０８９ｍｌ）を滴下した後、室温で４５分間攪拌した。反応液にモルホリン（０．２４９ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより表記化合物（８０．２ｍｇ，６２．０％）を無色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７７（４Ｈ，ｍ），７．３６−７−４４（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．０６−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｍ）．
（製造例９３） モルホリン−４−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−ピリミジン−４−イル］アミド
モルホリン−４−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（１０７ｍｇ）にエタノール（５ｍｌ）−水（１ｍｌ）を加えて溶解させた後、電解鉄粉（１１０ｍｇ）、塩化アンモニウム（２２０ｍｇ）を加えて３０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）を加えて攪拌した。不溶物をセライトを通してろ別し、ろ物を酢酸エチル、水で洗浄した。ろ液の有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより、表記化合物（８２．４ｍｇ，８５．２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５２（４Ｈ，ｍ），３．７４（６Ｈ，ｍ），６．４２−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｍ）．
（製造例９４） ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（３００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．３３５ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．３０１ｍｌ）を滴下した後、室温にて４５分間攪拌した。反応液にピペリジン（０．４４６ｍｌ）を加え、室温で４５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより表記化合物（２７５．４ｍｇ，６３．５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．７６（４Ｈ，ｍ），３．５０（６Ｈ，ｍ），７．３８−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），８．０６−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
（製造例９５） ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（２７３ｍｇ）にエタノール（１５ｍｌ）−水（３ｍｌ）を加えて溶解させた後、電解鉄粉（２７５ｍｇ）、塩化アンモニウム（５５０ｍｇ）を加えて３０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）を加えて攪拌した。不溶物をセライトを通してろ別し、ろ物を酢酸エチル、水で洗浄した。ろ液の有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより、表記化合物（２３５．８ｍｇ，９４．１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（６Ｈ，ｍ），３．４７（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４５（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５６（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｍ）．
（製造例９６） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，１−ジメチルウレア
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（５００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下、トリエチルアミン（０．４１８ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．３７６ｍｌ）を滴下した後、室温で１時間１０分攪拌した。氷水浴冷却下、トリエチルアミン（０．１３９ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１２５ｍｌ）を追加して３０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．１３９ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１２５ｍｌ）を更に追加して３０分間攪拌した。反応液に２Ｍジメチルアミン（メタノール溶液）（５．０ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（３７８．９ｍｇ，５９．０％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０８（６Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１１（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例９７） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，−１−ジメチルウレア
３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，１−ジメチルウレア（２２７ｍｇ）にエタノール（１５ｍｌ）−水（３ｍｌ）を加えて溶解させた後、電解鉄粉（２３０ｍｇ）、塩化アンモニウム（４６０ｍｇ）を加えて３０分間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）を加えて攪拌した。不溶物をセライトを通してろ過し、酢酸エチル、水で洗浄した。ろ液の有機層を分取し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテル（４ｍｌ）−ヘキサン（４ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（１７２ｍｇ，８３．４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０５（６Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４５（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
（製造例９８） Ｎ−｛４−［６−［３，３−ジメチルウレイド］ピリミジン−４−イルオキシ］−３−フルオロフェニル｝マロニック アシド ベンジルエステル
窒素雰囲気下、３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，１−ジメチルウレア（９２．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、マロニック アシド モノベンジルエステル（１８４．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３２ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４１９ｍｇ）を５０℃にて加えて、同温で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより表記化合物（１１９．４ｍｇ，８０．８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０６（６Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），７．１２−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），９．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例９９） Ｎ−｛４−［６−（３，３−ジメチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ］−３−フルオロフェニル｝マロニック アシド
Ｎ−｛４−［６−［３，３−ジメチルウレイド］ピリミジン−４−イルオキシ］−３−フルオロフェニル｝マロニック アシド ベンジルエステル（１１９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）−メタノール（３ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（５４ｍｇ）を加え、系内を水素置換して１時間攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（７６．８ｍｇ，７９．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９４（６Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１８−３．５４（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例１００） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛６−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロニック アシド ベンジルエステル
窒素雰囲気下、ピロリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（２９０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させ、マロニック アシド モノベンジルエステル（５３４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３８３ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１．２２ｇ）を５０℃にて加え３０分間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより表記化合物（５２３．７ｍｇ，定量的）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００（４Ｈ，ｍ），３．４９（４Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３９（４Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３４（１Ｈ，ｍ），９．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例１０１） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛６−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロニック アシド
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛６−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロニック アシド ベンジルエステル（４３０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）−メタノール（１３ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（１９１ｍｇ）を加え、系内を水素置換して３０分間攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）を加え懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（３６１．５ｍｇ，定量的）を淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８３（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１０−３．５０（７Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｍ），９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例１０２） ［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボキシリック アシド ［６−（４−ニトロ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（４０ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０４５ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０４０ｍｌ）を滴下した後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（１０８ｍｇ）を加えて１０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより表記化合物（４３．９ｍｇ，６１．７％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３６−１．８２（８Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．５２（６Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｍ），４．１５（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），８．１１（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｍ）．
（製造例１０３） ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０５６ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０５０ｍｌ）を滴下した後、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させ、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（１２３ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）により精製した。溶媒を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミドを粗精製物として得た。この粗精製物（８６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）−メタノール（２ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（４３ｍｇ）を加え、系内を水素置換して一晩攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより表記化合物（５３．５ｍｇ、６６．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３１（２Ｈ，ｍ），１．６６（４Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ），５．３０−５．４２（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｍ），９．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例１０４） ３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ウレア
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（８ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．３３６ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．３０２ｍｌ）を室温で滴下した後、３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミン（０．３００ｍｌ）を加え、室温で一晩攪拌した。Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミン（０．２００ｍｌ）を追加した後、室温で１日攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）により精製した。溶媒を減圧濃縮することにより３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ウレアを粗精製物として得た。この粗精製物（３５７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（８ｍｌ）−メタノール（８ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（１７０ｍｇ）を加え、系内を水素置換して２時間攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル−ヘキサン（２：１）を加え懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（９１．０ｍｇ、２７．３％）を淡黄色粉末として得た。１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６６（４Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．６４−３．８０（２Ｈ，ｍ），６．３９−６．５３（３Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２，５．６Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例１０５） ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック アシド フェニルエステル
窒素雰囲気下、６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（４００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．６６９ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．６０２ｍｌ）を加えた後、反応液を室温まで昇温させて１０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した後、目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（４ｍｌ）−ヘキサン（４ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表題化合物（３９６ｍｇ，６６．８％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１４−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．０６−８．１８（２Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｎｅｇ．）：３６９［Ｍ−Ｈ］−．
（製造例１０６） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック アシド フェニルエステル（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）に溶解させた。攪拌下に１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（０．２３６ｍｌ）を加え、２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア粗生成物（２１８ｍｇ）を得た。この粗生成物（２１８ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（１１５ｍｇ）を加え、系内を水素置換して３時間攪拌した。触媒をろ過し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）−ヘキサン（４ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表題化合物（９１．０ｍｇ，４５％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５６−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝３．６，１２，１２．４Ｈｚ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．００（５Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１８（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１０７） ４−アミノ−３−フロオロフェノール
３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２０ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（６．０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４．５時間攪拌した。触媒をろ別し、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮し、淡黄色固体として表記化合物（１６．１ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：４．３８（２Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１０．４Ｈｚ），８．７８（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１０８） ４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン
窒素気流下、水素化ナトリウム（１．１ｇ）をジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）に懸濁させ、室温攪拌下に、国際公開第０２／３２８７２号パンフレット記載の４−クロロ−２−ピリジナミン（２．９ｇ）、ついで４−アミノ−３−フルオロフェノール（３．６ｇ，２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下、１５０℃で９時間攪拌した。室温まで冷却後、反応液に１０％アンモニア水（１５０ｍＬ）と酢酸エチル（３５０ｍＬ）を加えて分配した。有機層を１０％アンモニア水（１５０ｍＬ）で２回洗浄した。あわせた水層を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で再抽出した。あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水（１００ｍＬ）で２回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。粗精製画分を濃縮し、再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、紫色固体として表題化合物（１．３ｇ，２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．１１（２Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），５．８７（２Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１０．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１０９） モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３１８ｍＬ）を加えた。氷冷攪拌下クロロギ酸フェニル（０．３５７ｍＬ，２．２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１時間２０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）、モルホリン（０．９９４ｍＬ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。得られた固体に酢酸エチル：ジエチルエーテル（１：１０）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、ろ物をジエチルエーテルで洗浄した。ろ物を通気乾燥することにより、淡赤色粉末として表記化合物（４８ｍｇ，６．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４０（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），５．１６（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．８Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，９．４，９．４Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．４，９．４Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１１０） ピロリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．２２３ｍＬ）を加え、氷冷攪拌下クロロギ酸フェニル（０．２００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。残渣に室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ピロリジン（０．６６７ｍＬ）を加え、室温で２１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、紫色油状物として表記化合物（９４ｍｇ，１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），３．３１（４Ｈ，ｍ），５．１５（２Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．８Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１１１） メチル ４−クロロピリジン−２−カルボキシレート
塩化チオニル（５００ｍＬ）を室温で攪拌し、ピコリン酸（２００ｇ）を徐々に加えた。窒素雰囲気下、反応液を８５℃で２０分間攪拌した。さらに１００℃で１５７時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、塩化チオニルを減圧留去した。氷冷下、残渣にメタノール（５００ｍＬ）をゆっくりと加えた。氷冷浴中１時間攪拌した後、室温で１７．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝２：１（１．０Ｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で２回抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣にヘキサン（２００ｍＬ）、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加えて、室温で１３時間攪拌した。析出した個体をろ取、ろ物をヘキサン（１００ｍＬ）−ジエチルエーテル（２０ｍＬ）混合溶媒で２回洗浄した。ろ物を通気乾燥することにより、淡黄色固体として表題化合物（１８２ｍｇ，６５．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．９９（３Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
（製造例１１２） メチル ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート
メチル ４−クロロピリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ）、３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２０２ｍｇ）、クロロベンゼン（０．６ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下１２０℃で２時間２０分攪拌した。反応液を室温まで冷却後、固化した反応混合物を少量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させ、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）に付した。目的物画分を濃縮し、淡黄色固体として表記化合物（９４ｍｇ，２７．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．８９（３Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例１１３） メチル ４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート
メチル ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（２００ｍｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下、室温で４．５時間攪拌した。触媒をろ別、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、褐色油状物として表題化合物の粗体（１８１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９８（３Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｍ），６．７８−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例１１４） メチル ４−｛３−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）アセトアミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシレート
メチル ４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（１７９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液にＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（２０２ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４５３ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で２１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和食塩水（５０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、目的物画分を濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させた後、ろ取した。ろ物を通気乾燥し、淡褐色粉末として表題化合物（９６．３ｍｇ，３１．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．５９（２Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０，８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．１４（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１１５） ４−｛３−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）アセトアミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸
メチル ４−｛３−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）アセトアミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボキシレート（９６．３ｍｇ）のエタノール（２．０ｍＬ）溶液に、水（０．５０ｍＬ）、水酸化リチウム一水和物（１５．７ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を加えた後、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加えた後、分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後した。溶媒留去して得られた固体をヘキサンに懸濁させてろ取した。ろ物を通気乾燥し、淡黄色固体として表記化合物の粗体（９９．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．６０（２Ｈ，ｓ），７．０８−７．１１（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１１６−１） ２−（トリメチルシリル）エチル （４−｛３−フルオロ −４−［２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）アセチルアミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）カルバメート
（製造例１１６−２） Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
４−｛３−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）アセトアミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−カルボン酸（９３．２ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０７５９ｍＬ，０．５４５ｍｍｏｌ）、２−（トリメチルシリル）エタノール（０．０３４４ｍＬ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温でジフェニルホスホリルアジド（０．０５１７ｍＬ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素雰囲気下、室温で３０分間、１１０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製することにより、２−（トリメチルシリル）エチル （４−｛３−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）アセチルアミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）カルバメート（製造例１１６−１）（２４．０ｍｇ，２０．３％）とＮ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド（製造例１１６−２）（３１．２ｍｇ，３５．９％）をそれぞれ得た。
（製造例１１６−１）１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０２（９Ｈ，ｓ），０．９９−１．０３（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．１８−４．２３（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．０Ｈｚ），６．８６−６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，４．８Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例１１６−２）１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６１（２Ｈ，ｓ），４，６５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，６．０Ｈｚ），６．２９−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｓ）、９．４９（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１１６−２）の別途合成法を以下に記載する。
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液にＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（１８９ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４２４ｍｇ）を加え、室温で攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和食塩水（８０ｍｌ）に分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出後、あわせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、褐色結晶として表題化合物（１８２ｍｇ，６６．１％）を得た。
（製造例１１７） メチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート
メチル ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（８５１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（３０９ｍｇ、パラジウムとして２０％含有）を加え、水素雰囲気下室温で２．５時間攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を液量約２０ｍｌまで減圧下に濃縮した。ここに水（１５ｍＬ）、アセトン（３０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（７７１ｍｇ）を加え、氷冷浴中で攪拌した。ここに塩化ベンジルオキシカルボニル（０．４４９ｍｌ）を滴下し、室温で４時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和食塩水（１００ｍＬ）を加えて分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、淡黄色結晶として表記化合物（７３８ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９８（３Ｈ，ｓ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９３（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．４Ｈｚ），７．３６−７．４４（５Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋，４１９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例１１８） ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸
メチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボキシレート（１．０２ｇ）をエタノール（２５ｍＬ）−メタノール（５０ｍＬ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）混合溶媒に溶解させ、水（７．５ｍＬ）を加えた。室温で攪拌下、ここに水酸化リチウム一水和物（１８５ｍｇ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）を加えた後、減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチル（１００ｍＬ）−テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）混合溶媒を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた固体をジエチルエーテル（２０ｍＬ）−ヘキサン（２０ｍＬ）混合溶媒に懸濁させた。固体をろ取し、ろ物を通気乾燥することにより、淡褐色固体として表記化合物（８４６ｍｇ，８６．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：５．１８（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４６（８Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１１９−１） ベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート
（製造例１１９−２） ２−（トリメチルシリル）エチル ［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメート
４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェニル）ピリジン−２−カルボン酸（２．８５ｇ）のＮ−メチルピロリドン（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（２．５９ｍｌ），２−（トリメチルシリル）エタノール（１．２８ｍｌ）を加え、さらにジフェニルホスホリルアジド（２．５９ｍｌ）を加えた。窒素雰囲気下、室温で１時間、９０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。二つの目的物画分をそれぞれ濃縮した。黄色固体として２−（トリメチルシリル）エチル ［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメート（製造例１１９−２；７４７ｍｇ，２０．２％）、褐色固体としてベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（製造例１１９−１；６１８ｍｇ，２３．５％）を得た。
（製造例１１９−２）；
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．０６（９Ｈ，ｍ），１．０３（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．５９−６．６４（１Ｈ，ｍ），６．６６−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：５２０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例１１９−１）；
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．４９（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．８４−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ：３５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１２０） ベンジル ｛４−［２−（３，３−ジメチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ］−２−フルオロフェニル｝カルバメート
ベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（１６３ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１２８ｍＬ，０．９１８ｍｍｏｌ）を加え、クロロギ酸フェニル（０．０８７２ｍＬ，０．６９５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）、ジメチルアミン塩酸塩（１８８ｍｇ，２．３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３８６ｍＬ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、淡黄色粉末として目的物（１６５ｍｇ，４７．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０２（６Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．８７−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋，４４７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例１２１） １−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア
２−（トリメチルシリル）エチル ［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメート（２２２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（７．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（７１．２ｍｇ）を入れ、水素雰囲気下、室温で２５時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ物をメタノール（５．０ｍＬ）で洗浄した。別容器に、４−フルオロフェニル酢酸（１０３ｍｇ）、塩化チオニル（０．４４８ｍＬ）を加え、９０℃で３０分間攪拌し、これを減圧下濃縮した。残渣をアセトニトリル（５．０ｍＬ）に溶解させ、チオシアン酸カリウム（１３０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。この反応液を、室温で、先のろ液に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和食塩水（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）に溶解させた後、１Ｍテトラブチルアンモニウム フロリド−テトラヒドロフラン溶液（０．８９１ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、１Ｍテトラブチルアンモニウム フロリド−テトラヒドロフラン溶液（０．１ｍＬ）を追加し、室温で３０分間攪拌した。さらに１Ｍテトラブチルアンモニウム フロリド−テトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）を追加し、室温で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和食塩水（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製し、淡黄色油状物として目的物（７５．４ｍｇ，４３．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７３（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｍ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，２．０Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．８Ｈｚ），６．８８−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．４，５．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｍ），８．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１２１）の別途合成法を以下に記載する。
４−フルオロフェニル酢酸（４８２ｍｇ）を塩化チオニル（１．０９ｍＬ）に溶解し、６０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、塩化チオニル（１．０９ｍＬ）を減圧下濃縮し、残渣をトルエンで共沸した。残渣をアセトニトリル（３４．２ｍＬ）に溶解し、チオシアン酸カリウム（６０７ｍｇ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシピリジン−２−イルアミン（５００ｍｇ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、褐色油状物として表題化合物の粗体（９４５ｍｇ，粗収率４２．９％）を得た。この粗体（２２０ｍｇ）にエタノール（０．５ｍｌ）−ジエチルエーテル（２．５ｍｌ）を加え、結晶を析出させた。これをろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、通気乾燥することにより、淡褐色結晶として表記化合物（４２ｍｇ）を得た。
（製造例１２２） １−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−３−フェニルアセチルチオウレア
２−（トリメチルシリル）エチル ［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメート（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（８５．６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２５時間攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を２０ｍＬになるまで濃縮した。別容器に、２−フェニルアセチル クロリド（０．０８６２ｍＬ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液、チオシアン酸カリウム（１１７ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間攪拌した後、室温まで冷却した。ここに、先の濃縮したろ液を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和食塩水（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物（２５０ｍｇ）を得た。この淡黄色油状物をテトラヒドロフラン（０．８０ｍＬ）に溶解し、１Ｍテトラブチルアンモニウム フロリド−テトラヒドロフラン溶液（０．８０４ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。１Ｍテトラブチルアンモニウム フロリド−テトラヒドロフラン溶液（０．８０４ｍＬ）を追加して、室温でさらに３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（６０ｍｌ）と飽和食塩水（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、無色粉末として表記化合物（５８．９ｍｇ，３７．％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７５（２Ｈ，ｓ），４．８３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．８８−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２５−８．２９（１Ｈ，ｍ），８．８７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１２２）の別途合成法を以下に記載する。
２−フェニルアセチル クロリド（０．３７８ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液にチオシアン酸カリウム（５８３ｍｇ，６．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、５０℃で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（４３８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１３時間攪拌した。反応液を水（５０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、褐色油状物として表題化合物（２７１ｍｇ，３４．２％）を得た。
（製造例１２３） ベンジル （２−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバメート
ベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１９７ｍＬ）を加え、クロロギ酸フェニル（０．１０７ｍＬ）を滴下し、室温で１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）、１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（０．３２９ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製し、淡黄色粉末として表記化合物（１１７ｍｇ，４０．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．９２（５Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．８５−６．９２（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋，５３０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例１２４） ３−［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
ベンジル （２−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバメート（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（４６．２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１８時間攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、４０ｍＬになるまで濃縮し、淡黄色の溶液として目的物のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）を得た。反応は定量的に進行したものとして、次反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋，３９６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例１２５） ２−アミノ−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン
２−アミノ−４−クロロピリジン（２．００ｇ）をＮ−メチルピロリドン（３１．８ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、４−ニトロフェノール（６．５１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５．９ｍｌ）を加えて１５０℃にて３日間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３２ｍｌ）で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（７６４ｍｇ，２１．２％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．５４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．１１（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｍ）．
（製造例１２６） ピロリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
２−アミノ−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン（４９０ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．８８６ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．７９８ｍｌ）を滴下した後、２０分攪拌した。反応液にピロリジン（１．４２ｍｌ）を加え、４０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（６３９ｍｇ，９１．８％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９８（４Ｈ，ｍ），３．４６（４Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｍ）．
（製造例１２７） ピロリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
ピロリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（６３６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１８ｍｌ）−メタノール（１８ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（４１２ｍｇ）を加え、系内を水素置換して一晩攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）−ヘキサン（１０ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、吸引乾燥することにより表記化合物（５２４．９ｍｇ、９０．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５（４Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｍ）．
（製造例１２８） ３−［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチルウレア
２−アミノ−４−（ニトロフェノキシ）ピリジン（７６１ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）に溶解させ、氷水浴冷却下、トリエチルアミン（１．１６ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（１．０５ｍｌ）を滴下した後３０分攪拌した。反応液に２Ｎジメチルアミン（メタノール溶液）（６．９５ｍｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：５）により精製した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（６０９ｍｇ，７２．５％）を褐色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０３（６Ｈ，ｓ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｍ）．
（製造例１２９） ３−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチルウレア
３−［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチルウレア（６０７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）−メタノール（２０ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（２３６ｍｇ）を加え、系内を水素置換して一晩攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、減圧乾燥することにより表記化合物（５２９．５ｍｇ、９６．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０１（６Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（製造例１３０） ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバミック アシド フェニルエステル
２−アミノ−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン（６００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．０９ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．９７９ｍｌ）を滴下した後、２０分攪拌した。反応液にモルホリン（１．８１ｍｌ）を加え、２５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテルを加え懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（８５４ｍｇ，９３．８％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１４−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例１３１） モルホリン−４−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバミック アシド フェニルエステル（２５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（７ｍｌ）に溶解させ、モルホリン（０．１８７ｍｌ）を加えた後、一晩攪拌した。反応液にモルホリン（０．１８７ｍｌ）を追加し、２時間１５分間攪拌した。反応液を５０℃まで昇温し、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮、減圧乾燥することにより表記化合物（１５２ｍｇ，６１．９％）を褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４９（４Ｈ，ｍ），３．７３（４Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｍ）．
（製造例１３２） モルホリン−４−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
モルホリン−４−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（２２７ｍｇ）にエタノール（１０ｍｌ）−水（２ｍｌ）を加えて溶解させた後、電解鉄粉（１５０ｍｇ）、塩化アンモニウム（３００ｍｇ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（１：１）を加えて攪拌した。不溶物をセライトを通してろ過し、酢酸エチル、水で洗浄した。ろ液の有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（６ｍｌ）−ヘキサン（１２ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（８１．３ｍｇ，５９．３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４８（４Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７１（４Ｈ，ｍ），６．４４−６．５６（１Ｈ，ｍ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９９（１Ｈ，ｍ）．
（製造例１３３） ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバミック アシド フェニルエステル（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させ、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（１４８ｍｇ）を加えた後、５０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：８）により精製した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミドを粗生成物として得た。
４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１１７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）−メタノール（３ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（６１ｍｇ）を加え、系内を水素置換して一晩攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）−ヘキサン（２ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（５９．５ｍｇ、５４．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２７（２Ｈ，ｍ），１．６６（４Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．４６（４Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｍ），５．０４−５．１５（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例１３４） ４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバミック アシド フェニルエステル（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させ、４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（１４４ｍｇ）を加えた後、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：８）により精製し、溶媒を減圧濃縮、減圧乾燥することにより４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミドを粗生成物として得た。
４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１２１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）−メタノール（３ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（６１ｍｇ）を加え、系内を水素置換して一晩攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）−ヘキサン（２ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（８４．８ｍｇ、７５．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３８−１．７８（８Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５４（５Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１２（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．６６−６．７６（２Ｈ，ｍ），６．８６−６．９４（２Ｈ，ｍ），１．２０（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例１３５） ３−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］− １−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバミック アシド フェニルエステル（１５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン（０．１８６ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（４０ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）で分配し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより３−［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（１１７．７ｍｇ，７１．５％）を粗精製物として得た。
３−［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレアをテトラヒドロフラン（４ｍｌ）−メタノール（４ｍｌ）に溶解後、窒素雰囲気攪拌下、１０％パラジウム炭素（６５ｍｇ）を加え、系内を水素置換して一晩攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧下濃縮することにより表記化合物（１１３．５ｍｇ，定量的）を無色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５−１．３２（１Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．９６（６Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２０（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１３６） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（４− ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（１６９ｍｇ）にメタノール（５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（５ｍｌ）を加えて溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）を加え、系内を水素置換して２時間攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより、表記化合物（１６８ｍｇ，定量的）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８０−４．００（３Ｈ，ｍ），６．４０−６．５５（３Ｈ，ｍ），６．９０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（製造例１３７） モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（１．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下トリエチルアミン（１．１２ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．９０６ｍｌ）を加え、これを氷冷下１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）、モルホリン（１．４ｍｌ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍｌ）、水（１００ｍｌ）を加えてこれを分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮して得られた固体をジエチルエーテル（５０ｍｌ）に懸濁させた。この固体をろ取し、通気乾燥することにより、淡黄色粉末として表記化合物（９４１ｍｇ，６４．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４２（４Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．４Ｈｚ），９．４４（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１３８） モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（９４１ｍｇ）のエタノール（５０ｍｌ）懸濁液に、水（１０ｍｌ）、電解鉄粉（５８１ｍｇ）、塩化アンモニウム（１．１１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍｌ）を加え、９０℃で３０分間加熱攪拌した。室温まで冷却後、不溶物をろ別した。ろ物を水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドで順次洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）を加えてこれを分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、淡黄色油状物として表記化合物（７５９ｍｇ，８７．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４０（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），５．４４（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．０Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１３９） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−（３−ジエチルアミノプロピル）−１−メチルウレア
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．０６９７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６２７ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミン（１１５ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１〜酢酸エチル：エタノール＝１９：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（５５．７ｍｇ，６６．２％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０８（６Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ），１１．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例１４０） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−（３−ジエチルアミノプロピル）−１−メチルウレア
３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−（３−ジエチルアミノプロピル）−１−メチルウレア（５４．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）−メタノール（２ｍｌ）に溶解させた。反応液に１０％パラジウム炭素（２７．２ｍｇ）を加え、反応系内を水素置換した後、一晩攪拌した。反応系内を窒素置換後、触媒をろ別し、メタノールで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより表記化合物（３４．３ｍｇ，６８．６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．６７（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４５（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
（製造例１４１） ベンジル （２−フルオロ−４−｛２−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フ ェニル）カルバメート
ベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（２３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．５０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１８１ｍｌ）を加え、氷浴攪拌下クロロギ酸フェニル（０．１２３ｍＬ）を滴下し、１０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（３０１ｍｇ）を加え、室温で１１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製し、淡黄色粉末として表記化合物（１６５ｍｇ，４７．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．９３（４Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．８５−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１４２） ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
ベンジル （２−フルオロ−４−｛２−［（４−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバメート（９１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（３６．４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で３．５時間攪拌した。ここにエタノール（５．０ｍｌ）を加え、水素雰囲気下室温でさらに１．５時間時間攪拌した。触媒をろ別し、少量のテトラヒドロフランで洗浄し、表記化合物のテトラヒドロフラン溶液を得た。これを乾固直前まで濃縮した。精製せずに次の反応に用いた。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１） ピロリジン−１−カルボキシリック アシド ｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミド
窒素雰囲気下、２−フェニルアセチル クロリド（０．０７９ｍｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（１１６．６ｍｇ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン（７６．０ｍｇ）−アセトニトリル（３ｍｌ）溶液を加え、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）により精製した。目的物画分を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（３ｍｌ）−ヘキサン（３ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表題化合物（５３．８ｍｇ，４５．３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００（４Ｈ，ｍ），３．４９（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），７．４２−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｍ），１２．４３（１Ｈ，ｓ）．
（実施例２） モルホリン−４−カルボキシリック アシド ｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミド
窒素雰囲気下、２−フェニルアセチル クロリド（０．０６４ｍｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（９４．８ｍｇ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、モルホリン−４−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（６５．０ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液を加え、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：醉酸エチル＝１：４）により精製した。目的物画分を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（３ｍｌ）−ヘキサン（３ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（５４．４ｍｇ，５４．６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５３（４Ｈ，ｍ），３．７５（６Ｈ，ｍ），７．４２−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｍ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）．
（実施例３） ピロリジン−１−カルボキシリック アシド［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
窒素雰囲気下、２−（４−フルオロフェニル）アセチル クロリド（１３５ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（１５２ｍｇ）を加え、同温で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン（９９．６ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液を加え、１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣にジエチルエーテル（５ｍｌ）−ヘキサン（５ｍｌ）を加えて懸濁させた後、固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１１１．８ｍｇ，６９．５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８３（４Ｈ，ｍ），３．４１（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），７．４６−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例４） モルホリン−４−カルボキシリック アシド［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
窒素雰囲気下、２−（４−フルオロフェニル）アセチル クロリド（１０３ｍｇ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（１１６ｍｇ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン（７９．５ｍｇ）−アセトニトリル（３ｍｌ）溶液を加え、１０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）により精製した。目的物画分を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（５ｍｌ）−ヘキサン（５ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（７１．９ｍｇ，５６．９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．５３（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），３．７５（４Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．（実施例５） ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミド
窒素雰囲気下、２−フェニルアセチル クロリド（０．０６８ｍｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（１００ｍｇ）を加え、同温で１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、ピペリジン−１−カルボキシリック アシド［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（１１４ｍｇ）−アセトニトリル（３ｍｌ）溶液を加え、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製した。目的物画分を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（５ｍｌ）−ヘキサン（５ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（８８．８ｍｇ，５０．８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．７４（６Ｈ，ｍ），３．４８（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例６） ピペリジン−１−カルボキシリック アシド［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
窒素雰囲気下、２−（４−フルオロフェニル）アセチル クロリド（９２ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（１０４ｍｇ）を加え、同温にて１．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、ピペリジン−１−カルボキシリック アシド［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（１１８ｍｇ）−アセトニトリル（３ｍｌ）溶液を加え、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製した。目的物画分を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（５ｍｌ）−ヘキサン（５ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（９８．４ｍｇ，５２．５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２−１．７４（６Ｈ，ｍ），３．４８（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例７） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，１−ジメチルウレア
窒素雰囲気下、２−（４−フルオロフェニル）アセチル クロリド（１４８ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（１６７ｍｇ）を加え、同温で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、１−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−６−イル］−３−ジメチルウレア（１００ｍｇ）−アセトニトリル（３ｍｌ）溶液を加え、４０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製した。目的物画分を濃縮し、ジエチルエーテル（１．５ｍｌ）−ヘキサン（１．５ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１２５．７ｍｇ，７５．３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９５（６Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｍ），９．６０（１Ｈ，ｓ），１１．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例８） ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド） フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミド
窒素雰囲気下、２−フェニルアセチル クロリド（０．０５３ｍｌ）をアセトニトリル（４ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（７７．７ｍｇ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮し、得られた残渣に４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（４９．０ｍｇ）−アセトニトリル（５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝１９：１）により精製した。得られた粗精製物を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝１９：１）により精製し、目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（０．５ｍｌ）−ヘキサン（１．０ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（８．１ｍｇ，１１．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８１（４Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．５９（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例９） ピロリジン−１−カルボキシリック アシド［４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
窒素雰囲気下、２−（４−フルオロフェニル）アセチル クロリド（７２．５ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（８１．６ｍｇ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、４−（４−アミノフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（５０ｍｇ）−アセトニトリル（３ｍｌ）溶液を加え、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）により精製した。目的物画分を濃縮し、ジエチルエーテル（０．５ｍｌ）−ヘキサン（１．５ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１５．８ｍｇ，１９．１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９６（４Ｈ，ｍ），３．４５（４Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（４Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｍ），１２．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１０） ４−｛２−クロロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
窒素雰囲気下、２−フェニルアセチル クロリド（０．７３ｍｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（１０７ｍｇ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（１２２ｍｇ）−アセトニトリル（５ｍｌ）溶液を加え、１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣に少量のジエチルエーテルを加えて結晶を析出させた。結晶を含む懸濁液を少量のヘキサンで希釈した。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（６６．７ｍｇ，３６％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８５（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｓ），１１．８１（１Ｈ，ｓ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１１） ４−｛２−クロロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
窒素雰囲気下、２−フェニルアセチル クロリド（０．９３ｍｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（１３７ｍｇ）を加え、同温で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（１６４ｍｇ）−アセトニトリル（５ｍｌ）溶液を加え、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣にヘキサン／酢酸エチル（１／５）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１１５ｍｇ，４７％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．２０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．３０（１Ｈ，ｓ），１１．８１（１Ｈ，ｓ），１２．４３（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１２） ４−｛２−クロロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオ ウレイド］フェノキシ｝−６−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン
窒素雰囲気下、２−フェニルアセチル クロリド（０．８６ｍｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（１２７ｍｇ）を加え、同温で３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−６−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン（１４５ｍｇ）−アセトニトリル（５ｍｌ）溶液を加え、１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣にジエチルエーテル／ヘキサン（１／２）を加えて懸濁させた後、固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１２２ｍｇ，５５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８、００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｓ），１１．８０（１Ｈ，ｓ），１２．３９（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１３） ４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
窒素雰囲気下、２−（４−フルオロフェニル）アセティック アシド（６９４ｍｇ）に塩化チオニル（２．０ｍｌ）を加えて５０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を窒素雰囲気下、アセトニトリル（１００ｍｌ）に溶解させた後、５０℃にてチオシアン酸カリウム（８７５ｍｇ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（９４９ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜１：３）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（８３４．５ｍｇ，５４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．６０（５Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｓ），１１．８０（１Ｈ，ｓ），１２．４７（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１４） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
窒素雰囲気下、２−フェニルアセチル クロリド（１００ｍｇ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解させ、５０℃にてチオシアン酸カリウム（１２６ｍｇ）を加え、同温で１．５時間攪拌した。４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（４１ｍｇ）−アセトニトリル（４ｍｌ）溶液を加え、さらに２．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣に少量のジエチルエーテルを加えて結晶を析出させた。結晶を含む懸濁液を少量のヘキサンで希釈した。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（２１．４ｍｇ，３４％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．５０−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），１１．８１（１Ｈ，ｓ），１２．５０（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１５） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
窒素雰囲気下、２−フェニルアセチル クロリド（０．１８０ｍｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解させ、５０℃にてチオシアン酸カリウム（１９７ｍｇ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣に酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて３０分間攪拌した。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた２−フェニルアセチルイソチオシアネートをトルエン（５ｍｌ）−エタノール（５ｍｌ）溶液とした。この溶液に４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（１６８ｍｇ）を加え、一晩攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣にジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１０６ｍｇ，４２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．２０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｓ），１１．８１（１Ｈ，ｓ），１２．４９（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１６） ２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−シクロヘキシルアセチルチオ）ウレイド］フェノキシ｝ ピリジン
窒素雰囲気下、２−シクロヘキシルアセチル クロリド（８０ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、５０℃にてチオシアン酸カリウム（９７ｍｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］ピリジン（５８ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えて結晶を析出させた。結晶を含む懸濁液をヘキサン（２０ｍｌ）で希釈した後、結晶をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（４５．６ｍｇ，４８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８０−１．８０（１１Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８９（６Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ），１１．５４（１Ｈ，ｓ），１２．６８（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１７） ２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−ノルボルナンアセチルチオ）ウレイド］フェノキシ｝ピリジン
窒素雰囲気下、２−ノルボルナンアセティック アシド（６６ｍｇ）を塩化チオニル（０．５ｍｌ）に溶解させ、５０℃にて１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して２−ノルボルナンアセチル クロリド粗生成物を得た。窒素雰囲気下、２−ノルボルナンアセチル クロリド粗生成物をアセトニトリル（５ｍｌ）に溶解させ、５０℃にてチオシアン酸カリウム（８４ｍｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］ピリジン（５０ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣にジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えて結晶を析出させた。結晶を含む懸濁液をヘキサン（１０ｍｌ）で希釈した。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（３９．７ｍｇ，４８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．６０−２．３０（１３Ｈ，ｍ），２．９０（６Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ），１１．５４（１Ｈ，ｓ），１２．６５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋１］＋．
（実施例１８） モルホリン−４−カルボン酸 ｛４−［３−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
１−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（２−フェニルアセチル）チオウレア（２７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１４２ｍＬ）を加えた後、氷冷攪拌下クロロギ酸フェニル（０．１６０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下３０分間攪拌した。この溶液のうち４．０ｍｌを減圧下に濃縮した。ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）、モルホリン（０．９８９ｍＬ，１．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）−水（４０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、得られた固体にジエチルエーテルを加えて懸濁させた。固体をろ取し、ろ物をジエチルエーテルで洗浄した後、通気乾燥することにより、淡褐色粉末として表題化合物（４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４１（４Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｓ），１２．２４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋１］＋．
（実施例１９） ピペリジン−１−カルボン酸 （４−｛３−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）アミド
１−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−３−（２−フェニルアセチル）チオウレア（２７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１４２ｍＬ）を加えた後、氷冷攪拌下クロロギ酸フェニル（０．１６０ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下３０分間攪拌した。この溶液を３等分し、溶媒を減圧下濃縮した。ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）、ピペリジン（０．１１２ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ）−水（４０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、得られた固体にジエチルエーテルを加えて懸濁させた。固体をろ取し、ろ物をジエチルエーテルで洗浄した後、通気乾燥することにより、淡褐色粉末として表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４５（４Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），３．３９（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），１１．８７（１Ｈ，ｓ），１２．２３（１Ｈ，ｓ）．
（実施例２０） ピロリジン−１−カルボン酸 ｛４−［３−フルオロ−４−（ ３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
２−フェニルアセチル クロリド（０．０５４ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４．３ｍＬ）溶液に室温でチオシアン酸カリウム（８３ｍｇ）を加えた後、窒素雰囲気下６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を氷浴にて冷却し、ピロリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（９０ｍｇ）のアセトニトリル（４．０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温まで昇温して３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、得られた固体にジエチルエーテルを加えて懸濁させた。固体をろ取し、ろ物をジエチルエーテルで洗浄した後、通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（１８ｍｇ，１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８１（４Ｈ，ｍ），３．３６（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｓ），１２．２４（１Ｈ，ｓ）．
（実施例２１） モルホリン−４−カルボン酸 ｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にフェニルアセチルイソチオシアネート（４２ｍｇ）を加え、室温で２２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、得られた固体にジエチルエーテルを加えて懸濁させた。固体をろ取し、ろ物をジエチルエーテルで洗浄した後、通気乾燥することにより、無色固体として表題化合物（２２ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ，２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４０（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３６（６Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），９．３２（１Ｈ，ｓ），１１．８１（１Ｈ，ｓ），１２．４９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２２） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
１−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．１０１ｍＬ）を加えた後、氷冷攪拌下にクロロギ酸フェニル（０．０４５４ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチル−１，３−プロパンジアミン（１５１ｍｇ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）で精製し、目的物画分を濃縮した。得られた残渣をさらにＬＣ−ＭＳにて精製した。目的物画分を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。これを酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、淡黄色油状物として表題化合物（２．７ｍｇ，１．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０９（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．３４（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．００−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．２０−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｎｅｇ．）：５８３［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例２３） モルホリン−４−カルボン酸 ｛４−［２−メチル−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル−）アミド
２−フェニルアセチル クロリド（０．０５２３ｍＬ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液にチオシアン酸カリウム（３５．６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（８０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下室温で２１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（４０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテル（４ｍＬ）−エタノール（０．８ｍＬ）に懸濁させた。固体をろ取し、ジエチルエーテルでろ物を洗浄し、通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（３８ｍｇ，３１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１０（３Ｈ，ｓ），３．３９（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２８−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．６０−７．６４（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｓ），１１．７２（１Ｈ，ｓ），１２．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｎｅｇ．）：５０４［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例２４） モルホリン−４−カルボン酸 （４−｛２−メチル−４−［３−（４−フルオロフェニル）アセチルチオウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）アミド
２−（４−フルオロフェニル）アセチル クロリド（６３．２ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液にチオシアン酸カリウム（３５．６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、モルホリン−４−カルボン酸［４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（８０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（６０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝２：５〜酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、得られた油状物にジエチルエーテルを加えた後、再度減圧下に濃縮することにより固体を得た。得られた固体をジエチルエーテル（４ｍＬ）−エタノール（０．４ｍＬ）に懸濁させた後、固体をろ取した。ろ物をジエチルエーテルで洗浄した後、通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（１４ｍｇ，１１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１０（３Ｈ，ｓ），３．３９（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８，８．８Ｈｚ），７．６０−７．６６（２Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｓ），１１．７２（１Ｈ，ｓ），１２．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｎｅｇ．）：５２２［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例２５） ピロリジン−１−カルボン酸 ｛４−［２−メチル−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
２−フェニルアセチル クロリド（０．０５４９ｍＬ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）溶液にチオシアン酸カリウム（３７．３ｍｇ，０．３８４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、ピロリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（８０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下で２１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（４０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（４ｍＬ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、ろ物を通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（５１ｍｇ，４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），３．３３（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６６（１Ｈ，ｓ），１１．７２（１Ｈ，ｓ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｎｅｇ．）：４８８［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例２６） ピロリジン−１−カルボン酸 （４−｛２−メチル−４−［３−（４−フルオロフェニル）アセチルチオウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−アミド
２−（４−フルオロフェニル）アセチル クロリド（６６．３ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液にチオシアン酸カリウム（３７．３ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下５０℃で１時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、ピロリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（８０ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（６０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えた後、再度減圧下に濃縮することにより固体を得た。得られた固体をジエチルエーテル（４ｍＬ）−エタノール（０．４ｍＬ）に懸濁させた後、固体をろ取した。ろ物をジエチルエーテルで洗浄した後、通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（１５ｍｇ，１１．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），２．１０（３Ｈ，ｓ），３．３３（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０，８．４Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５９−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１１．７１（１Ｈ，ｓ），１２．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｎｅｇ．）：５０６［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例２７） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝−１−メチルウレア
窒素雰囲気下、２−フェニルアセチル クロリド（０．０３２ｍｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（４６．６ｍｇ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え３０分間攪拌した。有機層を分取した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をトルエン（１ｍｌ）−エタノール（１ｍｌ）に溶解させた後、３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−（３−ジエチルアミノプロピル）−１−メチルウレアのトルエン（１．５ｍｌ）−エタノール（１．５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下で加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）により精製した。粗精製物画分を濃縮した後、得られた残渣を再びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）により精製した。目的物画分を濃縮し、減圧乾燥することにより表題化合物（６．０ｍｇ，１２．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．６８（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．５２（９Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２８） ３−｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
窒素雰囲気下、２−フェニルアセチル クロリド（０．０３２ｍｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（４６．６ｍｇ）を加え、同温にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え３０分間攪拌した。有機層を分取した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣にトルエン（１ｍｌ）−エタノール（１ｍｌ）を加えて溶液とした。窒素雰囲気下、３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（４０．０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解させ、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（２４．９ｍｇ）を加えて５分間攪拌した。この反応液に、先に合成した２−フェニルアセチルイソチオシアネートのトルエン−エタノール溶液（２ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（０．５ｍｌ）−ヘキサン（１．０ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１０．３ｍｇ，１７．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｍ），２．８４−３．００（５Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２９） ３−｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ウレア
窒素雰囲気下、２−フェニルアセチル クロリド（０．０３２ｍｌ）をアセトニトリル（３ｍｌ）に溶解させ、６０℃にてチオシアン酸カリウム（４６．６ｍｇ）を加え、同温で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え３０分間攪拌した。有機層を分取した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣にアセトニトリル（２ｍｌ）を加えて溶液とした。窒素雰囲気下、３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ウレア（５０．０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（２７．９ｍｇ）を加え５分間攪拌した。この反応液に、先に合成した２−フェニルアセチルイソチオシアネートのアセトニトリル溶液（２ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５〜１：８）により精製し、目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（１．５ｍｌ）−ヘキサン（１．５ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（３５．０ｍｇ，４９．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１（４Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．６９（４Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３０） １−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝ウレア
１−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−３−フェニルアセチルチオウレア（５０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．３ｍｌ）に攪拌下に溶解させた後、窒素雰囲気、氷水浴冷却下にＮ−メチルモルホリン（０．０４０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０４０ｍｌ）を順次加え、室温に昇温して１０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝カルバミック アシド フェニルエステルを粗生成物として得た。この粗生成物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍｌ）に溶解させ、室温にて、Ｎ−メチルモルホリン（０．１００ｍｌ）、４−アミノ−１−メチルピペリジン（１０１ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１５ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：エタノール＝９：１）により精製し、目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（１ｍｌ）−ヘキサン（２ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（６７．６ｍｇ，５６．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｍ），３．７２−３．８５（３Ｈ，ｍ），６．１３（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．４６（７Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．４４（２Ｈ，ｍ），１２．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３１） １−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−｛４−［４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝ウレア
３−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（６０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に攪拌下に溶解させた後、窒素雰囲気下、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（３９．３ｍｇ）を加え５分間攪拌した。フェニルアセチルイソチオシアネート（トルエン溶液、１．８２Ｍ，０．０７４ｍｌ）を加え、さらに１．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル）により精製し、粗精製画分を濃縮した。得られた残渣をＬＣ−ＭＳにて精製し、目的物画分を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：エタノール＝９：１）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（０．３ｍｌ）−ヘキサン（０．１ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表題化合物（２．０ｍｇ，２．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．９６（５Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．７２（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３２） ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛４−［３−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミドをエタノール（３．０ｍＬ）に溶解させ、ここに、（Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（７５．５ｍｇ）を加えて室温で１５分間攪拌した。ここにフェニルアセチルイソチオシアネート（４５．５ｍｇ）−トルエン（３．０ｍＬ）溶液を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル）で精製し、目的物画分を濃縮した。得られた固体にジエチルエーテル（３ｍＬ）、ヘキサン（３ｍＬ）を順次加えて懸濁させた。固体をろ取、ろ物をジエチルエーテル（１ｍＬ）で洗浄し、通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（１７．８ｍｇ，１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２８（２Ｈ，ｍ），１．６６（４Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２４−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２５（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３３） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−｛４−［３−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１−メチルウレア
窒素雰囲気下、１−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−３−フェニルアセチルチオウレア（６９．４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０４８８ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（０．０３２９ｍＬ）を順次加え、室温で１０分間攪拌した後、反応液を減圧下濃縮した。ここにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミン（１０１ｍｇ）を加え、室温で１０．５時間攪拌した。反応液を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、目的物画分を濃縮した。得られた固体にジエチルエーテル（１ｍＬ）、ヘキサン（１ｍＬ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（１５．８ｍｇ，１５．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｍ），２．６５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３４） ３−｛４−［３−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１−（１−メチル ピペリジン−４−イル）ウレア
製造例１２４で合成した ３−［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレアのテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）を乾固直前まで濃縮した後、エタノール（３．０ｍＬ）を加えた。この溶液に、（Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（４８．１ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。フェニルアセチルイソチオシアネート（２９ｍｇ）−トルエン（３．０ｍＬ）溶液を加え、さらに室温で２．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（１ｍＬ）、ヘキサン（５ｍＬ）を加えて懸濁させた。１０分間静置した後、上清を除去し、残った溶媒を減圧留去した。得られた固体を減圧乾燥し、無色粉末として表題化合物（２０．５ｍｇ，３４．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．９３（５Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．９０−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋，５７３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３５） ３−［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチルウレア
窒素雰囲気下、１−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア（２６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０１７５ｍＬ）、クロロギ酸フェニル（０．０１１８ｍＬ）を順次加え、室温で１０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（０．０８７３ｍＬ），ジメチルアミン塩酸塩（２５．６ｍｇ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応液に水（３０ｍＬ）、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した後、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、粗精製画分を濃縮した。得られた残渣を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、目的物画分を濃縮した。得られた淡黄色固体（８３．７ｍｇ）を酢酸エチル（１ｍＬ）−ヘキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、固体をろ取し、通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（４．８ｍｇ，１５．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０３（６Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｎｅｇ．）：４８４［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例３６） ４−｛４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
窒素雰囲気下、アセトニトリル（２．０ｍｌ）に２−フェニルアセチルクロリド（０．０４０ｍｌ）を溶解させた後、５０℃にてチオシアン酸カリウム（６０ｍｇ）を加え、同温で３時間攪拌した。アセトニトリルを減圧留去した後、残渣にトルエン（２．０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加えて１５分間攪拌した。トルエン層（０．７ｍｌ）を４−（４−アミノフェノキシ）−２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（２７ｍｇ）と（Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（３２ｍｇ）のエタノール（１．０ｍｌ）溶液に室温にて加え、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧下に濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物（１７．２ｍｇ，４４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０３（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５０−８．７０（１Ｈ，ｂｒ），１２．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋１］＋
（実施例３７） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
２−アミノ−４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にＮ−メチルモルホリン（０．０８０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０８０ｍｌ）を滴下した後、室温に昇温して２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−メチルモルホリン（０．２ｍｌ）、４−オキソピペリジン塩酸塩−水和物（２７２ｍｇ）を室温にて加えて２３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧下に濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物（８３．１ｍｇ，６３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．７６−３．８３（４Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１２．４６（１Ｈ，ｓ）．
（実施例３８） ２−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン
４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（３８ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液に、室温にてジメチルアミン塩酸塩（１５ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を加えて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧下に濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物（２２．８ｍｇ，５７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｂｒ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋１］＋
（実施例３９） ２−｛［４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン
４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（３８ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液に、室温にてアゼチジン塩酸塩（１７ｍｇ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４０ｍｇ）を加えて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧下に濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物（３１．９ｍｇ，７８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），３．００−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｂｒ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋１］＋
（実施例４０） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
２−アミノ−４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン（６６．６ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にＮ−メチルモルホリン（０．０４６２ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０５２７ｍｌ）を順次滴下した後、室温に昇温して１５分間攪拌した。溶媒留去して得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）に溶解させた後、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（１３６ｍｇ）を室温にて加えて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を減圧下に濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（４６．３ｍｇ，４８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（４Ｈ，ｍ），１．９０−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．９５−４．０５（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５−７．４７（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋１］＋．
（実施例４１） ３−｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（５０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解させた後、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（６２．３ｍｇ）を加え５分間攪拌した。ここにフェニルアセチルイソチオシアネート（トルエン溶液、０．３５５Ｍ，０．５６５ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；酢酸エチル）により精製した後、目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（０．５ｍｌ）−ヘキサン（２．０ｍｌ）を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表題化合物（１２．４ｍｇ，１６．８％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．６０−３．１０（５Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｍ），７．００−７．６０（８Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１１Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４２） １，１−ジメチル−３−｛４−［４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル］ウレア
窒素雰囲気下、２−フェニルアセトアミド（１４９ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解させた後、オキザリル クロリド（０．１７５ｍｌ）を加えて１１０℃にて一晩攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．４ｍｌ）に溶解させた後、３−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチルウレア（１００ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）により精製した。粗精製画分を減圧下に濃縮した後、残渣を酢酸エチルと１Ｎ塩酸で分配した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して、粗生成物を再度、酢酸エチルと１Ｎ塩酸で分配した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して、粗生成物をさらに、酢酸エチルと１Ｎ塩酸で分配した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して、粗生成物をもう一度、酢酸エチルと１Ｎ塩酸で分配した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣に少量の酢酸エチルと少量のヘキサンを加え、結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（８．１ｍｇ，５．１％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８８（６Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５６（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例４３） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）ウレイド］フェノキシ｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
窒素雰囲気下、２−フェニルアセトアミド（１２８ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解させた後、オキザリル クロリド（０．１０３ｍｌ）を加えて１２０℃にて一晩攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．２ｍｌ）に溶解させ、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（１００ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣に酢酸エチル（２ｍｌ）−ヘキサン（１０ｍｌ）を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１１３ｍｇ，７５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ），１１．０４（１Ｈ，ｓ）．
（実施例４４） ２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）ウレイド］フェノキシ｝ピリジン
窒素雰囲気下、２−フェニルアセトアミド（１２６ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解させた後、オキザリル クロリド（０．１０１ｍｌ）を加えて１１０℃にて一晩攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解させ、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］ピリジン（９０ｍｇ）を加え、２０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）により精製し、目的物画分を濃縮した。残渣に酢酸エチル（１．５ｍｌ）を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（３６．３ｍｇ，２６％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０１（６Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｍ），７．００−７．８０（１０Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ）．
（実施例４５） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）ウレイド］フェノキシ｝−２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
窒素雰囲気下、２−フェニルアセトアミド（２０３ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）に溶解させた後、オキザリル クロリド（０．１７４ｍｌ）を加えて１２０℃にて一晩攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶解させ、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（２９５ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９８：２）により精製した。目的物画分を減圧下に濃縮し、得られた褐色粉末状の残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ塩酸（５ｍｌ）で抽出した。水層に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して中和した後、一晩攪拌した。析出した固体をろ取し、水で洗浄した後、６０℃にて温風乾燥することにより、表題化合物（１１６ｍｇ，２８％）を淡桃色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．９０−４．０５（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．５９−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）．
（実施例４６） ピロリジン−１−カルボン酸 ｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミド
窒素雰囲気下、２−フェニルアセタミド（９０５ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン懸濁液（９０ｍＬ）にオキザリル クロリド（１．７５ｍＬ，２０．１ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣にヘキサン（１３．４ｍｌ）を加え、フェニルアセチルイソシアネートのヘキサン溶液を調整した。窒素雰囲気下、ピロリジン−１−カルボン酸 ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍｌ）溶液に上記フェニルアセチルイソシアネートのヘキサン溶液（上清０．９４８ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。得られた固体に酢酸エチル（１．０ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、通気乾燥することにより、淡黄色粉末として表題化合物（４７．１ｍｇ，７８．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８３（４Ｈ，ｍ），３．４０（４Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），７．２５−７．３６（７Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．３８（１Ｈ，ｓ），１０．５６（１Ｈ，ｓ），１１．０１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋，５０１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例４７） ピロリジン−１−カルボン酸 ｛４−［３−クロロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
ピロリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（２０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解させ、フェニルアセチルイソシアネート ヘキサン溶液（０．０１９ｍＬ、製造例１）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルと水を加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた固体を酢酸エチル：メタノール＝１：１に懸濁させた後、固体をろ取し、ろ物をメタノールで洗浄後、通気乾燥することにより、淡黄色粉末として表題化合物（１０ｍｇ，３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７８（４Ｈ，ｍ），３．３６（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．２Ｈｚ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ），１１．０４（１Ｈ，ｓ），１１．１８（１Ｈ，ｓ）．
（実施例４８） モルホリン−４−カルボン酸 ｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（５４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液にフェニルアセチルイソシアネート ヘキサン溶液（０．９７２ｍＬ，製造例１）を加え、室温で２５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁させた後、固体をろ取した。ろ物を酢酸エチルで洗浄し、通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（９．５ｍｇ，１２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４０（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．２７−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８，１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例４９） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１−メチルウレア
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液にフェニルアセチルイソシアネート ヘキサン溶液（３．４ｍＬ，製造例１）を加え、窒素雰囲気下，室温で３０分間攪拌した。フェニルアセチルイソシアネート ヘキサン溶液（１．０ｍＬ，製造例１）を追加し、室温でさらに３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒（１：１，２００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；酢酸エチル）で精製した。粗精製画分を濃縮して得られた残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解させ、１Ｎ 水酸化ナトリウム水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣にジエチルエーテル（３ｍｌ）、ヘキサン（３ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取した。ろ物をジエチルエーテルで洗浄し、通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（８．３ｍｇ，５．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６７（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２７−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．６０（１Ｈ，ｓ），１１．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５０） ４−メチルピペラジン−１−カルボン酸 ｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
４−メチルピペラジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．３ｍＬ）溶液に、フェニルアセチルイソシアネート ヘキサン溶液（１．４ｍＬ、製造例１）を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、得られた粗体にジエチルエーテルを加え、析出した固体をろ取した。ろ物をジエチルエーテルで洗浄し、通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（５５．２ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１６（３Ｈ，ｓ），２．２５（４Ｈ，ｍ），３．４０（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２７−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ），１１．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５１） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，１−ジメチルウレア
窒素雰囲気下、２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（１２５ｍｇ）を１，２−ジクロロエタン（９ｍｌ）に溶解させた後、オキザリル クロリド（０．１０ｍｌ）を加えて１１０℃にて一晩攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣を、窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させ、３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１，１−ジメチルウレア（９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液を加え、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：３）により精製した。目的物画分を濃縮後、得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）−ヘキサン（１ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表題化合物（７２．４ｍｇ，４９．８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０６（６Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５０−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．５８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｎｅｇ．）：４６９［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例５２） ３−｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
窒素雰囲気下、３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（５０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた後、フェニルアセチルイソシアネート トルエン溶液（０．８０ｍｌ、０．５Ｍトルエン溶液、製造例１）を加え、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；酢酸エチル：エタノール＝９：１）により精製し、目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（１ｍｌ）−ヘキサン（０．５ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（６３．１ｍｇ，８８．１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８４−２．９４（５Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５８−７．７４（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５３） ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸｛４−［３−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−アミド
ベンジル ２−［フルオロ−４−（２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート（１６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（３２．９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で２５時間攪拌した。水素を窒素に置換した後、テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）、１０％パラジウム炭素（３２．９ｍｇ）を追加し、水素雰囲気下、室温でさらに２時間時間攪拌した。触媒をろ別し、少量（４ｍＬ）のテトラヒドロフランで触媒を洗浄した。 得られたろ液にフェニルアセチルイソシアネート（１．８４ｍＬ，ヘキサン溶液、製造例１）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。フェニルアセチルイソシアネート（１．８４ｍＬ，ヘキサン溶液、製造例１）を追加し、さらに１時間攪拌した。反応液に 酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和食塩水（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、目的物画分を濃縮した。得られた淡赤色固体（９４ｍｇ）をジエチルエーテル（３ｍＬ）に懸濁させた後、固体をろ取した。ろ物をジエチルエーテルで洗浄後、通気乾燥することにより、淡赤色粉末として表題化合物（７５．４ｍｇ，４３．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２８（２Ｈ，ｍ），１．６６（４Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．４６（４Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２６−７．３９（７Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｍ），９．２１（１Ｈ，ｓ），１０．７６（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５４） ３−｛４−［３−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１，１−ジメチルウレア
ベンジル ｛４−［２−（３，３−ジメチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ］−２−フルオロフェニル｝カルバメート（８６．９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム炭素（２１．８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２５時間攪拌した。触媒をろ別し、触媒を少量のテトラヒドロフランで洗浄した。得られたろ液にフェニルアセチルイソシアネート（１．２３ｍＬ，ヘキサン溶液、製造例１）を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、目的物画分を濃縮した。得られた単黄色固体（８３．７ｍｇ）に酢酸エチル（１ｍＬ）−ジエチルエーテル（３ｍＬ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、無色粉末として目的物（４８．０ｍｇ，５１．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９０（６Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２２−７．４６（７Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｍ），８．１８（１Ｈ，ｍ），８．９２（１Ｈ，ｓ），１０．７６（１Ｈ，ｓ），１１．１７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例５５） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（モルホリン−４７−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（１０６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（１８９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３４ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４２４ｍｇ）を５０℃にて加え、同温で１時間３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：エタノール＝１９：１）により精製した。目的物画分を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（５ｍｌ）−ヘキサン（５ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１１６ｍｇ，７０．６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３７−３．４１（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６０（４Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例５６） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（４７．８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（８９．３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６３ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ）を５０℃にて加え、同温で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、さらに一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：エタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（２８．７ｍｇ，３８．４％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９２（４Ｈ，ｍ），３．３９（４Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２，６．０Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．６２（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例５７） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（２，４−ジフルオロフェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）マロニック アシド（５１．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０３３ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１０５ｍｇ）を５０℃にて加え、同温で３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜１：３）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル−ヘキサン（３：１）を加えて懸濁させた後、固体をろ取した。得られた固体をさらに酢酸エチル（１ｍｌ）に懸濁させた後、ろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１２．５ｍｇ，１５．４％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），３．３１（４Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．２Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｍ），１０．５３（１Ｈ，ｍ）．
（実施例５８） Ｎ−（２−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロニック アシド（２０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させ、室温にて２−フルオロフェニルアミン（０．０１０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０１４ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４４ｍｇ）を加え、３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（１ｍｌ）−へキサン（１ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１５．３ｍｇ，６２．１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），３．２６−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１０−７．２３（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例５９） Ｎ−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロニック アシド（２０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させ、室温にて２，６−ジフルオロアニリン（０．０１０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０１４ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４４ｍｇ）を加え、３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（１ｍｌ）−ヘキサン（１ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１１．４ｍｇ，４４．７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），３．２６−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｍ），９．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例６０） Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロニック アシド（２０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させ、室温にて２−メトキシフェニルアミン（０．０１１ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０１４ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４４ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（１ｍｌ）−ヘキサン（１ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１５．０ｍｇ，５９．１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５（４Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，８．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０５−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例６１） Ｎ−シクロヘプチル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）−アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロニック アシド（２０．８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させ、室温にてシクロヘプチルアミン（０．０１０ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０１４ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４６ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（１ｍｌ）−ヘキサン（１ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１９．７ｍｇ，７６．６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．７４（１０Ｈ，ｍ），１．９５（６Ｈ，ｍ），３．２８（２Ｈ，ｓ），３．４４（４Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例６２） Ｎ−（２−クロロ−４−｛２−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、モルホリン−４−カルボキシリック アシド［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（９３．２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、５０℃にてＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（１０５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０７４ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２３６ｍｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液にＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（５２．６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２７ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１１８ｍｇ）を追加し、さらに２時間４５分攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にヘキサン（２０ｍｌ）−酢酸エチル（２ｍｌ）を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（７７．１ｍｇ，５４．７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３６−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｍ），７．１７（３Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｍ），９．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例６３） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−クロロ−４−（２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］マロナミド
窒素雰囲気下、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１２９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、５０℃にてＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（１８３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３０ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４１１ｍｇ）を加え、５時間３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、２日間攪拌した。反応液を酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：エタノール＝４９：１）により精製した。粗精製画分を濃縮して得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：エタノール＝１９：１）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（６４．７ｍｇ，３５．１％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．２０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．６５（４Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９７（２Ｈ，ｍ），６．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），７．１０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例６４） Ｎ−（２−クロロ−４−｛２−［（アゼチジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、アゼチジン−１−カルボキシリック アシド［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、５０℃にてＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（１８６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３１ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（４１７ｍｇ）を加え、同温で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１２８ｍｇ，８１．７％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０８−２．２０（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），３．９４（４Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１４−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例６５） Ｎ−（２−クロロ−４−｛２−［（ピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、ピペリジン−１−カルボキシリック アシド［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、５０℃にてＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（１７１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１２１ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３８３ｍｇ）を加え、同温で１時間３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：エタノール＝４９：１）により精製した。粗精製画分を濃縮して得られた残渣をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：エタノール＝４９：１）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（５ｍｌ）−ヘキサン（５ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１２３ｍｇ，８１．３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８６（２Ｈ，ｍ），１．２４（２Ｈ，ｍ），１．４５（４Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），７．１４−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例６６） Ｎ−（２−クロロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、ピロリジン−１−カルボキシリック アシド［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（７９．６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶解させ、５０℃にてＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（１４２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１００ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（３１８ｍｇ）を加え、同温で２時間３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（５ｍｌ）−ヘキサン（５ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（９４．５ｍｇ，７６．９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８１（４Ｈ，ｍ），３．２７−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例６７） Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（９９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、５０℃にてＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（１７６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１２４ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（３９４ｍｇ）を加え、同温にて３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：エタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテルを加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１０２．９ｍｇ，６７．７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０−７．５７（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例６８） Ｎ−（３−クロロ−４−｛２−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、４−（４−アミノ−２−クロロフェノキシ）−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（１１９ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、５０℃にてＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（２０２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１４３ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４５２ｍｇ）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：エタノール＝１９：１）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１０６．１ｍｇ，５８．９％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３９（４Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．２７（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例６９） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、４−（４−アミノフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（３０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させ、５０℃にてＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（５９．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４２ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１３４ｍｇ）を加え、同温で３０分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）−ヘキサン（２ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（４０．４ｍｇ，８３．４％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｍ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）．
（実施例７０） Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジメチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、１−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３，３−ジメチルウレア（３０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させ、５０℃にてＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（６５．１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４６ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１４６ｍｇ）を加え、同温にて１時間３０分攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：５〜１：８）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）−ヘキサン（２ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（４３．４ｍｇ，８７．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８９（６Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，６．０Ｈｚ），７．１５（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）．
（実施例７１） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛２−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、４−（４−アミノフェノキシ）−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（３０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させ、室温にてＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（３０．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２７ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（８５ｍｇ）を加え一晩攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）により精製後、目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（１ｍｌ）−ヘキサン（１ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（４５．９ｍｇ，９７．５％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．４０（４Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．０８−７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例７２） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−カルボニルアミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］マロナミド
窒素雰囲気下、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（７８．６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（７７．６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０５５ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１７４ｍｇ）を室温にて加え、２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５〜９：１）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣に酢酸エチル／ヘキサン（１／５）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（３３．３ｍｇ，２９％）を淡桃色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．９０−４．０５（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．
（実施例７３） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝−３−フルオロフェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］ピリジン（２２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させ、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（４５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０３２ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ）を室温にて加え、５０℃で１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９：１）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル／ヘキサン（１／２）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（２９ｍｇ，８２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．００（６Ｈ，ｓ），３．４７（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９６−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｓ），９．５３（１Ｈ，ｓ）．
（実施例７４） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（２−アセチルアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］マロナミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］マロナミド（２０．６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．０４３ｍｌ）、塩化アセチル（０．０１１ｍｌ）を室温にて滴下して一晩攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加えて攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより表題化合物（９．３ｍｇ，４１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１７（３Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８８−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｍ），８．３５（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例７５） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（２−プロピオ ニルアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］マロナミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］マロナミド（２０．２ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．０４２ｍｌ）、塩化プロピオニル（０．０１３ｍｌ）を室温にて滴下して一晩攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加えて攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物（９．０ｍｇ，３９％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），８．００−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例７６） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（２−イソブチリルアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］マロナミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］マロナミド（２０．１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．０４０ｍｌ）、塩化イソブチリル（０．００８ｍｌ）を室温にて滴下して１時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加えて攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物（１１．７ｍｇ，４９％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５３（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，３．２Ｈｚ），６．８９−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），８．００−８．２０（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例７７） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ］−２−フルオロフェニル｝マロナミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］マロナミド（２１．３ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．０３０ｍｌ）、シクロプロパンカルボニル クロリド（０．０１０ｍｌ）を室温にて滴下して１時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）とメタノール（１．０ｍｌ）を加えて攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより表題化合物（９．６ｍｇ，３９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８０−１．６０（５Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｍ），６．９３−７．０８（４Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．１２−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｍ）．
（実施例７８） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−フルオロ−４−［（｛［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝アミノ）ピリジル−４−イルオキシ］フェニル｝マロナミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］マロナミド（１７．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．０１５ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０１３ｍｌ）を室温にて滴下して３０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解させた後、室温にて４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン（８０ｍｇ）を加えて２３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣に酢酸エチル（２．５ｍｌ）を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表題化合物（１０．４ｍｇ，４１％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０−３．５０（１７Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｍ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例７９） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［２−（シクロプロパンカルボニルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ］−３−フルオロフェニル｝マロナミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］マロナミド（３４ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）に溶解させ、窒素雰囲気下、トリエチルアミン（０．０４７ｍｌ）、塩化シクロプロパンカルボニル（０．０１６ｍｌ）を室温にて滴下して１時間攪拌した。反応液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）とメタノール（１．０ｍｌ）を加えて攪拌した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物画分を濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより表題化合物（２１．１ｍｇ，５３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８０−１．６０（５Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．３０（１Ｈ，ｓ）．
（実施例８０） Ｎ−（２−フルオロ−４−｛２−［（モルホリン−４−カルボニ ル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（４８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液にＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（４８ｍｇ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（９６ｍｇ）を加え、５０℃で２．５時間、ついで室温５６時間攪拌した。ここにＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシッド（４８ｍｇ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（９６ｍｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、さらに３．３時間攪拌した。Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（４８ｍｇ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（９６ｍｇ）を追加した後、５０℃で２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をＬＣ−ＭＳにて精製し、目的物画分を濃縮した。濃縮後の残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させた後、ろ取し、ろ物をジエチルエーテルで洗浄し、通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（１５ｍｇ，２１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３７（２Ｈ，ｓ），３．４０（４Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）．
（実施例８１） Ｎ−（２−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）−マロナミド
Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．４ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０２１ｍＬ）を加え、氷水浴冷却下にクロロギ酸フェニル（０．０１８９ｍＬ）を滴下し、２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）懸濁液に，氷水浴冷却下にピロリジン（０．０２５１ｍＬ）を加え、室温まで昇温して１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製した。目的物画分を濃縮した。得られた残渣をさらにシリカゲルろ過（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ）に付した。ろ液を減圧下濃縮した後、残渣にヘキサン（３ｍｌ），ジエチルエーテル（１ｍｌ），エタノール（１滴）を加えて懸濁させた後、固体をろ取し、通気乾燥することにより、淡赤色粉末として表題化合物（１２．３ｍｇ，３３．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８１（４Ｈ，ｍ），３．３３（４Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６２（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例８２） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］マロナミド
Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド（２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０１４ｍＬ）を加え、氷水浴冷却下にクロロギ酸フェニル（０．０１２６ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８ｍＬ）、４（１−ピロリジニル）ピペリジン（３１ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、得られた固体をヘキサン（３ｍｌ），ジエチルエーテル（１ｍｌ）に懸濁させた後、ろ取し、淡黄色粉末として表題化合物（５．０ｍｇ，１７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２６（２Ｈ，ｍ），１．６６（４Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．４６（４Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，６．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例８３） Ｎ−（４−｛２−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−メチルウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ）を加え、氷水浴冷却下にクロロギ酸フェニル（０．０２２ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）懸濁液に、氷水浴冷却下にＮ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミン（５４．３ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）で精製した。粗精製画分を濃縮し、残渣をさらにＬＣ−ＭＳにて精製した後、目的物画分を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、減圧下に濃縮し、残渣を減圧乾燥することにより淡褐色粉末として表題化合物（４．１ｍｇ，８．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．７０（６Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．０９（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例８４） Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジメチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ］−２−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド（３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．８ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０２４５ｍＬ）を加え、氷水浴冷却下にクロロギ酸フェニル（０．０２２１ｍＬ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．４ｍＬ）懸濁液にジメチルアミン（０．１７５ｍＬ，２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で５時間攪拌した。ジエチルアミン塩酸塩（３５．８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ）を追加し、さらに室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルろ過（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ）に付した。ろ液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮して得られた固体をエタノール（０．５ｍｌ）−ジエチルエーテル（２．５ｍｌ）に懸濁させた後、ろ取し、通気乾燥することにより、淡赤色固体として表題化合物（１２．４ｍｇ，３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．８９（６Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９２（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｎｅｇ）．：４６８［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例８５） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［２−メチル−４−（２−｛［（４−ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）−フェニル］マロナミド
Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０９０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ）を加え、氷水浴冷却下にクロロギ酸フェニル（０．０３７８ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）懸濁液に４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（９３ｍｇ）を加え、室温で５時間攪拌した。 反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これをシリカゲルろ過（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ）し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にエタノール（０．５ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１ｍｌ）−ジエチルエーテル（５ｍｌ）を加えて懸濁させ、固体をろ取した。ろ物をジエチルエーテルで洗浄し、通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（６２．４ｍｇ，７１．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．５４（２Ｈ，ｍ），１．６６（４Ｈ，ｍ），１．７４−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２，８６（２Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．９７（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例８６） Ｎ−｛４−［２−（３，３−ジメチルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ］−２−メチルフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド（６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．０９０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．０４２ｍＬ）を加え、氷水浴冷却下にクロロギ酸フェニル（０．０３８ｍＬ）を加え、２０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した。得られた残渣のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）懸濁液にジエチルアミン塩酸塩（６１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０６ｍＬ）を加え、室温で７時間２０分攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた固体をエタノール（０．５ｍｌ）−ジエチルエーテル（５ｍｌ）に懸濁させた。固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄し、通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（５２．７ｍｇ，７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．８９（６Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，２，８．４Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８７（１Ｈ，ｓ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例８７） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロナミド
ピロリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、室温にてＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（１８９ｍｇ），トリエチルアミン（０．５ｍＬ），（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４２５ｍｇ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、得られた固体を酢酸エチルに懸濁させた。固体をろ取し、ろ物をジエチルエーテルで洗浄し、通気乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（７０ｍｇ，４５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８１（４Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．３５（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，９．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）．
（実施例８８） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（２−メチル−４−｛２−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェ ニル）マロナミド
モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）溶液に、室温にてＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（１８０ｍｇ），トリエチルアミン（０．５ｍＬ），（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４０４ｍｇ）を加え、５０℃で５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去した後、析出した結晶を酢酸エチルに懸濁させ、ろ別した。ろ液を再度濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、得られた固体をジエチルエーテルに懸濁させた。固体をろ取し、ろ物をジエチルエーテルで洗浄し、通気乾燥することにより、淡黄色粉末として表題化合物（１３ｍｇ，８．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．４０（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．５５（４Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｓ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）．
（実施例８９） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（３０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させ、室温にてＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（３１．７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２２ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（７１ｍｇ）を加え、３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；酢酸エチル：エタノール＝９：１）により精製した。目的物画分を濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（１ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（１５．０ｍｇ，３３．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．８６（５Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４８−７．６２（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例９０） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロナミド
３−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（２０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解させ、室温にてＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（２２．３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０１６ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４９．８ｍｇ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、飽和食塩水（１０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：エタノール＝９：１）により精製した。目的物画分を濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（２ｍｌ）−ヘキサン（２ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（２１．３ｍｇ，７０．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８７（５Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６８（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．８７−９．１２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例９１） Ｎ−（２−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
窒素雰囲気下、３−［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（４０．５ｍｇ）−テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液（製造例１２４）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）を加えた後、テトラヒドロフランを減圧下に留去した。濃縮された溶液に室温でＮ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（４２．６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０３０ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（９５．５ｍｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）で分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）、水（１５ｍｌ）、飽和食塩水（１５ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：エタノール＝９５：５）により精製した。目的物画分を濃縮後、得られた残渣にジエチルエーテル（１ｍｌ）とヘキサン（２ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより表題化合物（２９．１ｍｇ，４８．８％）を淡緑黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．００（５Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｍ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例９２） Ｎ−（２−フルオロ−４−｛２−［（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド（１７．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０１５４ｍＬ）を加え、氷水浴冷却下にクロロギ酸フェニル（０．００８３３ｍＬ）を滴下し、１０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、１−メチルホモピペラジン（０．０１９３ｍＬ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた固体をヘキサン：ジエチルエーテル＝１：１（３．０ｍＬ）に懸濁させた後、ろ取した。ろ物を通気乾燥することにより、淡黄色粉末として表題化合物（１０．２ｍｇ，４２．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２５（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２４（３Ｈ，ｓ），２．４５（２Ｈ，ｍ），３．５１（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例９３） Ｎ−［２−フルオロ−４−（２−｛３−メチル−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−プロピル］ウレイド｝ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド（１７．６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０１５４ｍＬ）を加え、氷水浴冷却下にクロロギ酸フェニル（０．００８３３ｍＬ）を滴下し、１０分間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）、メチル−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミン（６７．１ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。メチル−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミン（３４．５ｍｇ）を追加し、室温でさらに３時間攪拌した。さらにメチル−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］アミン（３４．５ｍｇ）を追加し、室温で２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラム（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、得られた残渣に酢酸エチル（０．５ｍＬ）、ヘキサン（２．５ｍＬ）を加えて懸濁させた。固体が沈殿した後、上清を除去し、残った溶媒を減圧下に留去した。残渣を減圧乾燥することにより、無色粉末として表題化合物（４６．７ｍｇ，１２．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．６８（２Ｈ，ｍ），２．１１−２．６０（１１Ｈ，ｍ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．３１（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），７，２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）．
Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７８（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．７８（１１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．３８（４Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．６Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
以下に記載された実施例は、実施例１〜９３に記載された方法に準じて合成された。
（実施例９４） ピロリジン−１−カルボチオイック アシド｛４−［３−クロロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
２−フェニルアセチル クロリド（０．０６７ｍｌ）、チオシアン酸カリウム（９９．１ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）チオカルボニルアミノ］ピリジン（９９．６ｍｇ）より表題化合物（１５．７ｍｇ，１４．６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５（４Ｈ，ｍ），３．４０−４．１０（６Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．２Ｈｚ），７．２０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｍ），８．３６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｍ），１２．４２（１Ｈ，ｓ）．
（実施例９５） ４−｛３−クロロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
２−フェニルアセチル クロリド（０．２ｍｌ）、チオシアン酸カリウム（２９２ｍｇ）、４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（１６６ｍｇ）より、表題化合物（８８．８ｍｇ，３５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｓ），１１．８８（１Ｈ，ｓ），１２．３６（１Ｈ，ｓ）．
（実施例９６） ４−｛３−クロロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
２−フェニルアセチル クロリド（１２５ｍｇ）、チオシアン酸カリウム（１５７ｍｇ）、４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（５６．２ｍｇ）より、表題化合物（３４．３ｍｇ，４１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．３０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２０−７．５０（８Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｓ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）．
（実施例９７） ４−｛４−［３−（２−シクロプロピルアセチル）チオウレイド］−２−フルオロフェノキシ｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
２−シクロプロピルアセティック アシド（１１４．２ｍｇ）、オキザリル クロリド（０．１０５ｍｌ）、チオシアン酸カリウム（２２２ｍｇ）、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（１０３ｍｇ）より、表題化合物（６１．９ｍｇ，４２％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．１５−０．２５（２Ｈ，ｍ），０．４０−０．６０（２Ｈ，ｍ），１．０２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．３０−７．６０（３Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７４（１Ｈ，ｓ），１１．５１（１Ｈ，ｓ），１２．６６（１Ｈ，ｓ）．
（実施例９８） ４−｛４−［３−（３−エトキシプロピオニル）チオウレイド ］フェノキシ｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
３−エトキシプロピオニック アシド（５０ｍｇ）、塩化チオニル（０．５ｍｌ）、チオシアン酸カリウム（８１ｍｇ）、４−（４−アミノフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（５０ｍｇ）より、表題化合物（１０．２ｍｇ，１３％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．７０（８Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．７２−７．７５（２Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｓ），１１．５０（１Ｈ，ｓ），１２．５１（１Ｈ，ｓ）．
（実施例９９） ピペリジン−１−カルボン酸 ｛４−［３−クロロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
ピペリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（５２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、０．１Ｍフェニルアセチルイソチオシアネート アセトニトリル溶液（７．５ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）より、無色粉末として表題化合物（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，２５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４５（４Ｈ，ｍ），１．５４（２Ｈ，ｍ），３．３９（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｓ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１００） アゼチジン−１−カルボン酸 ｛４−［３−クロロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
アゼチジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（４８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、０．１Ｍフェニルアセチルイソチオシアネート アセトニトリル溶液（７．５ｍｌ，０．７５ｍｍｏｌ）より、無色粉末として表題化合物（２７ｍｇ，０．０５４ｍｍｏｌ，３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１３（２Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），３．９５（４Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｓ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１０１） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア
１−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］−３−［（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレア（１００ｍｇ）、クロロギ酸フェニル（０．０４５４ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−プロパンジアミン（０．１５１ｍｌ）より、無色粉末として表題化合物（０．８ｍｇ，０．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．９８（２Ｈ，ｍ），３．０７（６Ｈ，ｍ），３．３１（２Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．６Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．４Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），７．１９−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．４Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），１２．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１０２） １−メチルピペリジン−４−カルボン酸 （４−｛２−フルオロ−４−［３−（４−フルオロフェニル）アセチルチオウレイド］−フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−アミド
ｔ−ブチル ４−（４−｛２−フルオロ−４−［３−（４−フルオロフェニル）アセチルチオウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−イルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３８．８ｍｇ，０．０６２ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５０ｍｌ）からピペリジン−４−カルボン酸 （４−｛２−フルオロ−４−［３−（４−フルオロフェニル）アセチルチオウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）アミド粗生成物を得た（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６）。この粗生成物、３７％ホルマリン水溶液（０．０２３１ｍｌ）、酢酸（０．０１４２ｍｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６．３ｍｇ）より、無色粉末として表題化合物（１．１ｍｇ，３．２９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），２．６７（１Ｈ，ｍ），２．７６（３Ｈ，ｍ），２．８４−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１２．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１０．７６（１Ｈ，ｓ），１１．８１（１Ｈ，ｓ），１２．４７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１０３） モルホリン−４−カルボン酸 ｛４−［３−メチル−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
２−フェニルアセチル クロリド（０．０３８ｍｌ）、チオシアン酸カリウム（５８ｍｇ）、モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（６６ｍｇ）より、淡褐色固体として表題化合物（７．０ｍｇ，６．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．１９（３Ｈ，ｓ），３．４１（４Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｍ），９．２７（１Ｈ，ｍ），１１．７４（１Ｈ，ｓ），１２．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｎｅｇ．）：５０４［Ｍ−Ｈ］−．
（実施例１０４） ピロリジン−１−カルボン酸 ｛４−［３−メチル−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
２−フェニルアセチル クロリド（０．０３８ｍｌ）、チオシアン酸カリウム（５８ｍｇ）、ピロリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（６２ｍｇ）より、無色粉末として表題化合物（１８ｍｇ，１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８１（４Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．３５（４Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７３（１Ｈ，ｓ），１２．０４（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１０５） ４−｛３−クロロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）ピリジン
２−アミノ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン（４７１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３８４ｍｌ）、シクロプロパンカルボン酸（０．２２ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１２１６ｍｇ）より、４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）ピリジン粗生成物（６３ｍｇ）を得た。この粗生成物（６３ｍｇ）、２−フェニルアセチル クロリド（９７ｍｇ）、チオシアン酸カリウム（１２２ｍｇ）より、表題化合物（３０．６ｍｇ，２工程 ６．４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．８７（２Ｈ，ｍ），１．２５（２Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．９１（１Ｈ，ｓ），１１．９１（１Ｈ，ｓ），１２．４０（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１０６） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−シクロプロピルアセチル）ウレイド］フェノキシ｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
２−シクロプロピルアセトアミド（１２４ｍｇ）、オキザリル クロリド（０．１０９ｍｌ）、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（７９ｍｇ）より表題化合物（８．５ｍｇ，７．７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．１７−０．２１（２Ｈ，ｍ），０．４７−０．５２（２Ｈ，ｍ），１．０３（１Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３０−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１０．７０−１０．７４（２Ｈ，ｍ）．
（実施例１０７） ４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ウレイド｝フェノキシ）−２−［（メチルアミノ）カルボニルアミノ］ピリジン
２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（１５３．２ｍｇ）、オキザリル クロリド（０．１１０ｍｌ）、４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（メチルアミノ）カルボニルアミノ］ピリジン（１０７ｍｇ）より、表題化合物（９．８ｍｇ，５．６％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．４１（６Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１５（１Ｈ，ｓ），１０．５８（１Ｈ，ｓ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１０８） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝ウレア
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア（１００ｍｇ，０．２６６ｍｍｏｌ）、フェニルアセチルイソシアネート０．５Ｍヘキサン溶液（３．４ｍｌ，製造例１）より、無色粉末として表題化合物（２７．１ｍｇ，１９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４６（６Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．４１（７Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１１（１Ｈ，ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１０９） １−メチルピペリジン−４−カルボン酸 ｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
ｔ−ブチル ４−｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イルカルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．５０ｍｌ）からピペリジン−４−カルボン酸 ｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド粗生成物を得た。（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２）。この粗生成物、３７％ホルマリン水溶液（０．０３７６ｍｌ，０．５０５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０２３１ｍｌ，０．４０４ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４２．８ｍｇ，０．２０２ｍｍｏｌ）より、無色粉末として表題化合物（５１．１ｍｇ，２２．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４９−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１０．５１（１Ｈ，ｓ），１０．６２（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１１０） ピロリジン−１−カルボン酸 ｛４−［３−メチル−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
ピロリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−３−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１００ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）、フェニルアセチルイソシアネート（２．０ｍｌ，１．０ｍｍｏｌ，０．５Ｍヘキサン溶液、製造例１）より、無色粉末として表題化合物（６．８ｍｇ，４．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），３．３４（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），７，４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８，０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ），１１．０４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１１１） モルホリン−４−カルボン酸 ｛４−［２−メチル−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（８０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、フェニルアセチルイソシアネート（０．５Ｍヘキサン溶液）（２．０ｍｌ）より、無色粉末として表題化合物（１０．５ｍｇ，８．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０７（３Ｈ，ｓ），３．３９（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ），１０．９７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１１２） ピロリジン−１−カルボン酸 ｛４−［２−メチル−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ」ピリジン−２−イル｝アミド
ピロリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（８０ｍｇ，０．２５６ｍｍｏｌ）、フェニルアセチルイソシアネート（０．５Ｍヘキサン溶液）（２．０ｍｌ）より、無色粉末として表題化合物（１１．３ｍｇ，９．３２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），３．３２（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３−７．３８（６Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ），１０．９６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１１３） Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ’−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン−４−イルオキ シ｝フェニル）オキザラミド
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３２ｍｌ）、Ｎ−（４−フルオロベンジル）オキザリック アシド（１８７ｍｇ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４１９ｍｇ）より表題化合物（７４．４ｍｇ，４８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），９．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１１．０３（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１１４） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［２−（２，２−ジメチルプロピオニルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ］−２−フルオロフェニル｝マロナミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］マロナミド（２０．０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２０ｍｌ）、塩化ピバロイル（０．００９ｍｌ）より表題化合物（３．７ｍｇ，１５％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２９（９Ｈ，ｓ），３．５７（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１１５） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛２−［（２−ジメチルアミノ）アセチルアミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝−２−フルオロフェニル）マロナミド
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］マロナミド（５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８８ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（６５ｍｇ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２７８ｍｇ）より表題化合物（８．６ｍｇ，１４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３７（６Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｓ），３．５５（２Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１１６） （４−｛３−フルオロ−４−［２−（４−フルオロフェニルカルバモイル）アセチルアミノ］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）カルバミック アシド メチルエステル
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］マロナミド（１１．３ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０１６ｍｌ）、クロロギ酸メチル（０．００４４ｍｌ）より表題化合物（５．０ｍｇ，３９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：３．５９（２Ｈ，ｓ），３．６３（３Ｈ，ｓ），６．６８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｍ），１０．１１（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ），１０．２９（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１１７） Ｎ−（４−｛２−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−メチルウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア（５０ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（７６．３ｍｇ），トリエチルアミン（０．０５３９ｍｌ），（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１７１ｍｇ）より、淡黄色粉末として表題化合物（３１ｍｇ，４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ），７．３０−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１０．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１１８） Ｎ−（４−｛２−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア（５０ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（７８．７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１７６ｍｇ）より、淡黄色粉末として表題化合物（３１ｍｇ，４２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．４３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．８Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），７．３１−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ），１０．５１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１１９） Ｎ−（４−｛２−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−メチルウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝−２−メチルフェニル）−Ｎ ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４２ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０３８ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミン（９３．１ｍｇ）より、無色粉末として表題化合物（７．４ｍｇ，８．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５３（２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．３１（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，９．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，９．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．６４（１Ｈ，ｓ），１０．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１２０） Ｎ−［４−（−２−アセトアミノピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
Ｎ−［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−メチルフェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド（６０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２７ｍｌ）、塩化アセチル（０．０５３ｍｌ）より、無色結晶として表題化合物（３３．７ｍｇ，５１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０４（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，８．６Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７，６２−７，６６（３Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．６５（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１０．５３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１２１） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メチル−４−｛２−［（モルホリン−４−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フ ェニル）マロナミド
モルホリン−４−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（５０ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（９０ｍｇ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ）（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２０２ｍｇ）より、無色粉末として表題化合物（１４ｍｇ，１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．０８（３Ｈ，ｓ），３．３９（４Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），３．５３（４Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｓ），７．５１（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．２０（１Ｈ，ｓ），１０．２３（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１２２） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−メチル−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロナミド
ピロリジン−１−カルボン酸 ［４−（４−アミノ−２−メチルフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（５０ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（９５ｍｇ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２１２ｍｇ）より、無色粉末として表題化合物（２７ｍｇ，３４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，ｓ），３．２２（４Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．６０−７．６５（３Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ），１０．２３（２Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１２３） Ｎ−（４−｛２−［３−（３−ジエチルアミノエチル）ウレ イド］ピリジン−４−イルオキシ｝−２−クロロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（２−ジエチルアミノエチル）ウレア（９５．９ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０６ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３３７ｍｇ）より表題化合物（７９．７ｍｇ，５６．３％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４９−２．５２（６Ｈ，ｍ），３．１９−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，７Ｈｚ），７．９９−８．０１（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），９．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０５（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１２４） −Ｎ−（２−クロロ−４−｛２−［３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）ウレア（１００ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（１４６ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０３ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（３２８ｍｇ）より表題化合物（９０．１ｍｇ，６２．４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５９（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．４０（６Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５５−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９９−８．０６（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．１３（１Ｈ，ｓ），１０．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１２５） Ｎ−［２−クロロ−４−（２−｛３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ウレイド｝ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピル］ウレア（１００ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（１５１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０７ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（３３９ｍｇ）より表題化合物（７９．７ｍｇ，５５．８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５８（２Ｈ，ｍ），２．１８（３Ｈ，ｍ），２．２２−２．４８（１０Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．１２（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｍ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１２６） Ｎ−［−２−クロロ−４−（２−｛３−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］ウレイド｝ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１−［４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（３−ジエチルアミノプロピル）ウレア（１００ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（１５１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１０７ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（３３９ｍｇ）より表題化合物（７０．９ｍｇ，４８．７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（６Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，５．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６０−７．６５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．３１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１２７） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（ピリジン−２−イル）マロナミド
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロニック アシド（７０．０ｍｇ）、２−アミノピリジン（１６．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０３６３ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１１６．０ｍｇ）より表題化合物（１１．９ｍｇ，１４．３％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），３．３１（４Ｈ，ｍ），３．６１（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｍ），８．１０（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ），１０．６８（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１２８） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（チオフェン−２−イル）マロナミド
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロニック アシド（７０．０ｍｇ）、チオフェン−２−イルアミン（６９．４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０９７ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（７７．０ｍｇ）より表題化合物（５０．１ｍｇ，５９．５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），３．２５−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．５２（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，３．６Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，５．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．２Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｓ），１０．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１２９） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルマロナミド
Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロニック アシド（７０．０ｍｇ）、メチルフェニルアミン（０．０２８３ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０２４３ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（７７．０ｍｇ）より表題化合物（４５．４ｍｇ，５３．１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５（４Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），３．４４（４Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１０．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１３０） Ｎ−｛４−［６−（３，３−ジメチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
Ｎ−｛４−［６−（３，３−ジメチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ］−３−フルオロフェニル｝マロニック アシド（３６．０ｍｇ）、４−フルオロフェニルアミン（０．０１４ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０１３ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４２．２ｍｇ）より表題化合物（３３．２ｍｇ，７４．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０５（６Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１３１） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−４−｛６−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロナミド
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン（５０ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（９３．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６６ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−べンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２１０ｍｇ）より表題化合物（６８．０ｍｇ，８６．７％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８３（４Ｈ，ｍ），３．３２−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｓ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１３２） Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−（３−フルオロ−４−｛６−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］−ピリミジン−４−イルオキシ｝−フェニル）マロナミド
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン（５０ｍｇ）、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）マロニック アシド（１０２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０６６ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（２１０ｍｇ）より表題化合物（７４．３ｍｇ，９１．４％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８３（４Ｈ，ｂｒｓ），３．４１（４Ｈ，ｂｒｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｍ），７．３４（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｓ），９．４０（１Ｈ，ｓ），１０．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１３３） Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛４−［６−（３，３−ジメチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ］−３−フルオロフェニル｝マロナミド
１−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−６−イル］−３−ジメチルウレア（３０ｍｇ）、Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）マロニックアシド（６６．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４３ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１３７ｍｇ）より表題化合物（５．４ｍｇ，１０．７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９４（６Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｍ），９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１３４） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［３−フルオロ−４−（６−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］マロナミド
４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（３０ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（６６ｍｇ）より表題化合物（３１．０ｍｇ，７１．４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９６（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．５８（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２，１２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１３５） Ｎ−（４−｛６−［（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボキシリックアシド［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（４３ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（２１ｍｇ）より［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボキシリックアシド［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミドを粗生成物として得た。これと、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（３８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２７ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（８５ｍｇ）より表題化合物（２８．８ｍｇ，５０．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（２Ｈ，ｍ），１．２６（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．７８（５Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１３６） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−［４−（２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］マロナミド
４−（４−アミノフェノキシ）−２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（３０ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（３１ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０１６ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（６９ｍｇ）より表題化合物（２２．６ｍｇ，５１．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７９（４Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．６６（５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．９８−９．１８（２Ｈ，ｍ）．
（実施例１３７） Ｎ−（４−｛２−［（［１，４’］ビピペリジニル−１’−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド］
４−（４−アミノフェノキシ）−２−｛［４−（ピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（３０ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２１ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（６７ｍｇ）より表題化合物（３７．９ｍｇ，８６．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８８（２Ｈ，ｍ），１．２７（２Ｈ，ｍ），１．３５−１．７５（５Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．４４−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９４−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．６４（５Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．０１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１３８） Ｎ−（４−｛２−［３−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−メチルウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバミックアシド フェニルエステル（６０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−Ｎ’−メチルプロパン−１，３−ジアミン（９８．６ｍｇ）より３−［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−（３−ジエチルアミノプロピル）−１−メチルウレアを粗生成物として得た。この化合物（６９ｍｇ）を１０％パラジウム炭素（７２ｍｇ）を用いて接触水素添加反応を行い、３−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−（３−ジエチルアミノプロピル）−１−メチルウレアを粗生成物として得た。この化合物（６３．５ｍｇ）、Ｎ−（４−フルオロフェニル）マロニック アシド（６７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０４８ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１５１ｍｇ）より表題化合物（３７．９ｍｇ，８６．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．０６（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．５１（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５５（１Ｈ，ｍ），６．９８（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，５．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２１（２Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１３９） Ｎ−｛４−［６−（３，３−ジメチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
Ｎ−｛４−［６−（３，３−ジメチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ］−３−フルオロフェニル｝マロニック アシド（３６．０ｍｇ）、４−フルオロフェニルアミン（０．０１４ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０１３ｍｌ）、（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリ（ジメチルアミノ）］ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（４２．２ｍｇ）より表題化合物（３３．２ｍｇ，７４．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０５（６Ｈ，ｓ），３．５３（２Ｈ，ｓ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｍ），８．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１４０） １−（４−｛３−クロロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−３−ジエチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｓ），１２．３７（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１４１） ４−｛３−クロロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．４５（４Ｈ，ｍ），３．４９−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９９−７．０７（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．６０（７Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｎａ］＋
（実施例１４２） ４−｛３−クロロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），６．７１（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．５４（１Ｈ，ｓ），１１．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１４３） ４−｛３−クロロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−（エトキシカルボニルアミノ）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８４（２Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），７．２８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１０．２３（１Ｈ，ｓ），１１．９１（１Ｈ，ｓ），１２．３９（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１４４） ４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．３５（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１４５） ４−｛３−メトキシ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４０−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），３．６５−３．７５（４Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．
（実施例１４６） ４−｛４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェニル｝アミノ−６−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリミジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８０−２．００（４Ｈ，ｍ），３．００−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），９．５５（１Ｈ，ｓ），１１．６５（１Ｈ，ｓ），１０．３１（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１４７） ２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］−４−｛２−フルオロ−３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル）アセチルチオ］ウレイドフェノキシ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０４（９Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｓ），２．９０（６Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．３６−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．９４（１Ｈ，ｓ），１１．４７（１Ｈ，ｓ），１２．７２（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１４８） １−｛４−［３−クロロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−３−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５９（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３６（６Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｍ），８．０９（２Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｓ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１４９） １−｛４−［３−クロロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−３−［３−（１−メチルピペラジン−４−イル）プロピル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５７（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．２９（１０Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３５（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｓ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１５０） １−｛４−［３−クロロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−３−（３−ジエチルアミノプロ ピル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９４（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５５（２Ｈ，ｍ），２．４４（６Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３６（４Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０９（３Ｈ，ｍ），９．１９（１Ｈ，ｓ），１１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１５１） ３−［４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１，１−ジメチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．００（６Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．２４（５Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（実施例１５２） １−（４−｛３−クロロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−３−エチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．００−８．１０（２Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｓ），１１．８９（１Ｈ，ｓ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１５３） モルホリン−４−カルボン酸 ｛４−［３−メチル−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２２（３Ｈ，ｓ），３．４１（４Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２７−７．３７（５Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１５４） １−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−｛４−［２−メチル−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．９３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４３（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０７（１Ｈ，ｓ），１０．５０（１Ｈ，ｓ），１０．９７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１５５） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−ジフルオロマロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９４（６Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．７２−７．７６（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｍ），１１．０５（１Ｈ，ｓ），１１．１４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ Ｍａｓｓ：４８８［Ｍ＋１］＋
（実施例１５６） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝−フェニル）−Ｎ’−（２−フェニルエチル）オキザラミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０１（６Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｂｒ），７．６５（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１５７） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［（ジメチルアミノ）カルボニルアミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（３−フェニルプロピル）オキザラミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．９６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０１（６Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（８Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．３２（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１５８） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛［２−（ピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝−２−トリフルオロメチルフェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８８（４Ｈ，ｍ），３．３７（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋，５６８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１５９） Ｎ−｛４−［２−（シクロプロピルカルボニルアミノ）ピリジン−４−イルオキシ］−２−トリフルオロメチルフェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．７８（４Ｈ，ｍ），１．２３（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１０．０３（１Ｈ，ｓ），１０．２７（１Ｈ，ｓ），１０．９０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋，５３９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１６０） Ｎ−｛２−クロロ−４−［２−（３−シクロプロピルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４０−０．４２（２Ｈ，ｍ），０．６１−０．６４（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．５６（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６１−７．６４（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．０６（１Ｈ，ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１６１） Ｎ−（２−クロロ−４−｛２−［（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｍ），３．７８（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１３−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），１０．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５２（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１６２） Ｎ−シクロプロピル−Ｎ’−（３−フルオロ−４−｛２−［（ピロリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：０．４２（２Ｈ，ｍ），０．６３（２Ｈ，ｍ），１．８０（４Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｍ），３．２１（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．４５（４Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｓ），１０．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１６３） Ｎ−｛４−［６−（３，３−ジメチルウレイド）ピリミジン−４−イルオキシ］−３−フルオロフェニル｝−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルマロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０６（６Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，ｓ），３．３５（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４５−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｍ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１６４） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛６−［（ピロリジン−１−カルボ ニル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−メチル−Ｎ’−フェニルマロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．８３（４Ｈ，ｂｒｓ），３．２１（５Ｈ，ｂｒｓ），３．２５−３．５５（４Ｈ，ｍ），７．１０−７．５５（８Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例１６５） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ’−（４−｛２−［（ピロリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン−４−イルアミノ｝フェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），３．２０−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｍ），７．００−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．７０（５Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），１０．１３（１Ｈ，ｓ），１０．２３（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１６６） １−｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］カルバミック アシドフェニルエステル（１９０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解させた後、４−アミノ−１−メチルピペリジン（１７６ｍｇ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加え、４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去して、１−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（２００ｍｇ）を粗精製物として得た。この粗精製物（２００ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）−テトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（１０９ｍｇ）を加えた。系内を水素置換して一晩攪拌後、系内を窒素置換した。触媒をろ過後、エタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮後、得られた残渣にジエチルエーテル（２．５ｍｌ）−ヘキサン（５．０ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、１−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（１８３ｍｇ）を粗精製物として得た。
窒素雰囲気下、２−フェニルアセチル クロリド（３６．６ｍｇ）にチオシアン酸カリウム（５３．８ｍｇ）とアセトニトリル（３ｍｌ）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液に酢酸エチル（２０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。この溶液を分配した後、分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去してフェニルアセチルイソチオシアネートを黄色油状物として得た。
１−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（５０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解させた後、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（６４．６ｍｇ）を加え５分間攪拌した。ここにフェニルアセチルイソチオシアネート−トルエン（１．５ｍｌ）溶液を加え４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ，溶出液；酢酸エチル）により精製後、目的物画分を濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（０．５ｍｌ）−ヘキサン（２．０ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取し、通気乾燥することにより、表題化合物（１３．５ｍｇ，１８．１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７４（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９６（１Ｈ，ｍ），１２．４７（１Ｈ，ｓ），
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
製造例２９に記載の化合物は、以下の方法でも合成できる。
（製造例２９） ３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
（３−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバミック アシドベンジルエステル（３８．７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）とメタノール（１．５ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素（１６ｍｇ）を加えた。反応系内を水素置換し、室温で５時間攪拌した。触媒をろ別した後、触媒をメタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより、粗生成物の表題化合物（２８．５ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２９−１） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド メチルエステル 二塩酸塩
４−クロロピリジン−２−カルボキシリック アシド メチルエステル（３０ｇ）と２−フルオロ−４−ニトロフェノール（４１．２ｇ）をクロロベンゼン（２４ｍｌ）に溶解させ、これを窒素雰囲気下１２０℃で４時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、メタノール（１００ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を酢酸エチル（３００ｍｌ）と１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣にエタノール（２００ｍｌ）を加え、３０分間授拌した。固体をろ取した後、得られたろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＹＭＣ、ＳＩＬ−６０−４００／２３０Ｗ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、得られた固体を上記固体と合わせることにより４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド メチルエステル（２０．０ｇ、４０．０％）を淡褐色固体として得た。
上記精製物（９．９０ｇ）をメタノール（３４０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（３４０ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気攪拌下、２０％水酸化パラジウム炭素（２．４ｇ）を加え、反応系内を水素置換し、１６時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（４．１８ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮することにより粗生成物の表題化合物（１１．５ｇ）を淡黄色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６３［Ｍ＋Ｈ］＋
（製造例２９−２） ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド メチルエステル
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリックアシド メチルエステル（１１．５ｇ）をアセトン（３４０ｍｌ）と水（１７０ｍｌ）に溶解させた。その後、反応液に炭酸水素ナトリウム（１７．３ｇ）を加え、氷水浴冷却下、ベンジル クロロホルメート（９．７９ｍｌ）を加え、１５分間攪拌した。反応液を室温まで昇温した後、２時間攪拌した。反応液に氷水浴冷却下、ベンジル クロロホルメート（２．４５ｍｌ）をさらに加え、１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣に酢酸エチル（５００ｍｌ）と飽和食塩水（２００ｍｌ）を加えて分配した。分取した有機層を水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた固体に酢酸エチル（５０ｍｌ）とヘキサン（３０ｍｌ）を加え、懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（９．６ｇ、７０．６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．９５−４．１０（３Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｍ）．
（製造例２９−３） ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド
４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド メチルエステル（１０．７ｇ）をメタノール（４５０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解させた後、水（７５ｍｌ）と水酸化リチウム（１．３６ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）を加えた後、反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル（５００ｍｌ）を加えて分配後、析出した固体をろ取した。得られた固体を水とヘキサンで洗浄した後、通気乾燥した。ここで得られたろ液の有機層を水（１００ｍｌ×２）、飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた固体を水とヘキサンで洗浄し、通気乾燥した。この固体を先に得られた固体と合わせ、６０℃で一晩乾燥することにより、表題化合物（９．５３ｇ、９２．３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．５８（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２９−４） ［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバミックアシド ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド（５００ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下に室温でトリエチルアミン（０．４５７ｍｌ）、ジフェニルホスホリル アジド（０．３１０ｍｌ）を加え、１．５時間攪拌した。反応液を３０℃まで昇温させ１時間攪拌した後、４０℃で４５分間攪拌した。その後、反応液を５０℃まで昇温させ３０分間攪拌した後、反応液を６０℃まで昇温させ３０分間攪拌した。反応液を７０℃まで昇温させ３０分間攪拌した後、８０℃で３０分間攪拌した。反応液を９０℃まで昇温させ１．５時間攪拌した後、反応液を室温まで冷却し１５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。有機層を水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝３：２）により精製した。目的物画分を減圧濃縮した後、得られた残渣にジエチルエーテル（３ｍｌ）とヘキサン（３ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより、表題化合物（２７７ｍｇ、４６．６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（９Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４８（７Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２９−５） ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］カルバミック アシド ベンジルエステル
４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（３０ｍｌ）に、氷水浴冷却下で［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバミック アシド ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１０ｍｇ）を加えた。反応液を室温まで昇温させた後、１６時間攪拌した。反応液にジエチルエーテル（１０ｍｌ）と５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、３０分間攪拌した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２）により精製した後、目的物画分を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（４ｍｌ）とヘキサン（６ｍｌ）を加えて析出している固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより、表題化合物（４６．６ｍｇ，１１．７％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３５（２Ｈ，ｂｒｓ），５．１９（２Ｈ，ｍ），６．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．６９（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｍ），１０．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２９−６） （３−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバミック アシド ベンジルエステル
［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−３−フルオロフェニル］カルバミック アシド ベンジルエステル（４１ｍｇ）を窒素雰囲気下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解後、氷水浴冷却攪拌下にトリエチルアミン（０．０４８５ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（０．０５４５ｍｌ）を加えた。反応液を室温に戻し、３０分間攪拌した。反応液にメチル−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン（０．０６７５ｍｌ）を加え、２０時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：３〜１：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより表題化合物（３８．７ｍｇ、６５．７％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｎｅｇ．）（ｍ／ｚ）：５０６［Ｍ−Ｈ］−．
製造例１１８に記載の化合物は、以下の方法でも合成できる。
（製造例１１８） ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボン酸
エチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（７．５１ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）、水（２０ｍｌ）に懸濁させ、室温で水酸化リチウム（６５７ｍｇ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。反応液を氷冷下で攪拌し、ここに１Ｎ塩酸（６０ｍｌ）を加えた。５分間攪拌後、反応液を濃縮した。濃縮後、反応液中に析出した結晶をろ取し、この結晶を水で洗浄した。結晶を酢酸エチル−テトラヒドロフランに溶解し、これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の溶液を減圧濃縮した。得られた沈殿をヘキサンに懸濁させて、これをろ取した。この固体を乾燥し、淡黄色固体として表題化合物（５．０４ｇ，７２．０％）を得た。
（製造例１１８−１） エチル ４−クロロピリジン−２−カルボキシレート
４−クロロピリジン−２−カルボキシリック アシド（３９．４ｇ）と塩化チオニル（６４ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下１００℃で６時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した。これを減圧濃縮し、トルエンで共沸した。氷冷攪拌しているエタノールにこの残渣を少しずつ加えた。反応液を室温で２５．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮し、褐色油状物として表題化合物（３８．８ｇ、８３．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
（製造例１１８−２） エチル ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート
エチル ４−クロロピリジン−２−カルボキシレート（１９．４ｇ）に３−フルオロ−４−ニトロフェノール（２４．７ｇ）、クロロベンゼン（７．０ｍｌ）を加え、これを窒素雰囲気下１２０℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した。ここに酢酸エチル（４００ｍｌ）、飽和炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）を加え、これを室温で２７時間攪拌した。攪拌を止め、水層を分離した。有機層に再び飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、これを室温で２日間攪拌した。攪拌を止め、水層を分離した。水層を酢酸エチル（３００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、これを飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝２：１〜１：１〜酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、褐色油状物として表題化合物（１２．９ｇ、４０．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９７−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例１１８−３） エチル ４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート
エチル ４−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシレート（８．５６ｇ）のエタノール（１５０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（１．０ｇ）を入れ、水素雰囲気下室温で反応液を９．５時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１４ｍｌ）を加え、これを濃縮した。乾固する前に濃縮を止めた。これに水（７５ｍｌ）、アセトン（１５０ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（１１．８ｇ）を加えた。これを氷冷下で攪拌し、ベンジルオキシカルボニル クロリド（６．００ｍｌ）を加えた。反応液を室温で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル）で精製した。目的物画分を減圧濃縮した。得られた固体にヘキサンを加え、固体を懸濁させた。しばらく静置した後、上清をピペットで取り除いた。この残渣を乾燥して、淡黄色固体として表題化合物（７．５１ｇ，６５．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（３Ｈ，ｍ），４．４５−４．５２（２Ｈ，ｍ），５．２４（２Ｈ，ｓ），６．８７−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
製造例１１９−１に記載の化合物は、以下の方法でも合成できる。
（製造例１１９−１） ベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート
４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１２０ｍｌ）氷浴上で冷却した。ここに攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメート（３．９２ｇ）を加え、氷浴上で１０分間攪拌した。その後、反応液を室温で３．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。ここに酢酸エチル（１５０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を加え、分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。あわせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮した。得られた結晶をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒（５：１）に懸濁させた。結晶をろ取、ヘキサン−酢酸エチル混合溶媒（５：１）で洗浄した。これを室温で吸引乾燥し、淡黄色結晶として表題化合物（２．９３ｇ、９５．９％）を得た。
（製造例１１９−３） ｔｅｒｔ−ブチル ［４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバメート
４−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−カルボキシリック アシド（５．０４ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍｌ）懸濁液に、室温で、トリエチルアミン（４．６ｍｌ）を加えて攪拌した。ここに室温でジフェニルホスホリル アジド（３．１３ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。その後，９０℃で３０分、１００℃で４時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した。ここに、酢酸エチル（２５ｍｌ）を加え、氷冷下、反応液を３０分間攪拌した。析出した結晶をろ取し、これをジエチルエーテルで洗浄した。これを室温で１時間通気乾燥し、無色結晶として表題化合物（３．９２ｇ、６５．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．４２（９Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，１１．２Ｈｚ），７．３５−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，ｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１６７） ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミド
窒素雰囲気下、４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（４０ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解させた後、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（２２．３ｍｇ）を加え５分間攪拌した。ここにフェニルアセチルイソチオシアネート（３４．１ｍｇ）−アセトニトリル（０．５ｍｌ×３）を加え、３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した後、目的物画分を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（１．５ｍｌ）とヘキサン（１．５ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより、表題化合物（３３．５ｍｇ，６１．８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２２−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．５５（８Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１６７−１） ４−（アゼチジン−１−イル）−１−ベンジルピペリジン 二塩酸塩
アゼチジン塩酸塩（２．３５ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（３．５１ｍｌ）を加えた。ここに１−ベンジル−４−ピペリドン（３．７１ｍｌ）、酢酸（２．２９ｍｌ）を加え、氷冷浴上で攪拌した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６．３６ｇ）、ジクロロエタン（６０ｍｌ）を加え、室温で３．３時間攪拌した。反応液に、発泡が収まるまで炭酸ナトリウムを加え、その後、水（５０ｍｌ）、酢酸エチル（３００ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）を加えて分配した。水層を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を集め，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮し、淡褐色油状物を得た。これをジエチルエーテル（２０ｍｌ）−ヘキサン（２０ｍｌ）に溶解し、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１１ｍｌ）を加えた。析出した固体をろ取、ヘキサンで洗浄した。これを通気乾燥し、白色固体として表題化合物の粗生成物（６．５５ｇ、定量的）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１６７−２） ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン 二塩酸塩
４−（アゼチジン−１−イル）−１−ベンジルピペリジン 二塩酸塩の粗生成物（６．５５ｇ）の２−プロパノール（５０ｍｌ）−水（５０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（６００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２３時間攪拌した。触媒をろ別、２−プロパノールで洗浄し、ろ液を濃縮した。残渣にエタノール（１０ｍｌ）−ヘキサン（５０ｍｌ）を加えて沈殿を懸濁させた。これをろ取し、１０ｍｌのエタノールで洗浄した。ろ取した沈殿を通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（４．２６ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２５（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｍ），２．８６−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６０（１Ｈ，ｍ），４．２２（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１６７−３） ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．２７８ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１７６ｍｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）、４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン二塩酸塩（６８１ｍｇ）を加え、室温で１０時間攪拌した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、淡黄色固体として表題化合物の粗精製物（３６４ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１６７−４） ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド（６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）アミド（３６４ｍｇ）のメタノール溶液（２０ｍｌ）に、１０％パラジウム炭素（８５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１２時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。得られた固体を酢酸エチルに懸濁させ、これをジエチルエーテルで希釈した。固体をろ取、ジエチルエーテルで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０９（２Ｈ，ｍ），１．５７（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１５（１Ｈ，ｍ），３．０５（６Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），５．３８（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．２Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１３．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１６８） ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ｛４−［３−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
ベンジル ［４−（２−｛［４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（１２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、１０％パラジウム炭素（２６．２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。触媒をろ別、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）で洗浄した。このうちの７ｍｌを乾固直前まで濃縮した。この残渣のエタノール（３．０ｍｌ）溶液に、室温で２−フェニルアセチルイソチオシアネート（３２．８ｍｇ）のトルエン（３．０ｍｌ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳにて精製した。目的物画分を濃縮後、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体にヘキサンを加え、これを懸濁させた。これをろ取、ヘキサンで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（８．９ｍｇ、１２．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１６（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），３．３０（４Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１０．８Ｈｚ），７．２６−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋，５８５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例１６８−１） ベンジル （４−｛２−［（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバメート
ベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（１０３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．０８１４ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６４１ｍｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液を濃縮した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）、４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン 二塩酸塩（２４９ｍｇ）を加え、室温で１０．５時間攪拌した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物（１２８ｍｇ、８４．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（２Ｈ，ｍ），１．６９（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｍ），３．１８（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．８Ｈｚ），６．８４−６．８９（３Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１６９） ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボキシリック アシド ｛４−［３−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
ベンジル （４−｛２−［（４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバメート（１０１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、１０％パラジウム炭素（２１．２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。触媒をろ別、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）で洗浄し、４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミドのテトラヒドロフラン溶液（１４ｍｌ）を得た。このうちの７ｍｌを乾固直前まで濃縮した。この残渣のエタノール（３．０ｍｌ）溶液に、室温で２−フェニルアセチル イソチオシアネート（２６．４ｍｇ）のトルエン（３．０ｍｌ）溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（６０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製した。得られた固体をヘキサンに懸濁させてろ取した。これをヘキサンで洗浄した。これをＬＣ−ＭＳ（溶出液；アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸系）にて精製した。目的物画分を濃縮後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮し、白色粉末として表題化合物（８．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．３７−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．４７（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，１１．０Ｈｚ），７．２６−７．３６（６Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋，５７３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例１６９−１） ４−ジメチルアミノ−１−ベンジルピペリジン 二塩酸塩
ジメチルアミン 塩酸塩（１１．０ｇ）のジクロロエタン（３００ｍｌ）懸濁液に１−ベンジル−４−ピペリドン（２０ｍｌ）、酢酸（６．１５ｍｌ）を加え、氷冷浴上で攪拌した。ここに、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．３ｇ）を加え、氷浴上２０分間攪拌した後、室温で５．５時間攪拌した。反応液に水（２００ｍｌ）を加えた。さらにここに炭酸ナトリウムを水層が弱アルカリ性となるまで加えて、室温で１０分間攪拌した。これを分配し、水層を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテル（１００ｍｌ）、４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（５９．５ｍｌ）を加えた。これをジエチルエーテル（５０ｍｌ）、ヘキサン（５０ｍｌ）で希釈後、固体をろ取した。ろ取した固体をジエチルエーテルで洗浄した。これを通気乾燥し、淡褐色固体として表題化合物の粗生成物（３０．０ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１６９−２） ４−ジメチルアミノピペリジン 二塩酸塩
４−ジメチルアミノ−１−ベンジルピペリジン 二塩酸塩粗生成物（３０．０ｇ）の２−プロパノール（３００ｍｌ）−水（３００ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（２．０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２２時間攪拌した。触媒をろ別し、２−プロパノールで洗浄した。ろ液を濃縮した。得られた結晶をエタノール（５０ｍｌ）に懸濁させた。これをジエチルエーテル（５０ｍｌ）で希釈した。結晶をろ取し、これをメタノール（１０ｍｌ）で洗浄した。これを通気乾燥し、無色結晶として表題化合物（１６．４ｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．９４−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．３５（２Ｈ，ｍ），２．８９（６Ｈ，ｓ），３．０６−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６２（３Ｈ，ｍ）．
（製造例１６９−３） ベンジル（４−｛２−［（４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバメート
ベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（１０３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に、室温でトリエチルアミン（０．０８１４ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０６４１ｍｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液を減圧濃縮したものに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）、４−ジメチルアミノピペリジン 二塩酸塩（２３５ｍｇ）を加え、室温で攪拌した。反応液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ）に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物（１０１ｍｇ，６８．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１５（２Ｈ，ｍ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．８５−６．９３（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋，５３０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１７０） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
窒素雰囲気下、３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（７０．３ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解させた後、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（４３．７ｍｇ）を加え５分間攪拌した。ここに０．２４Ｍ ２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（１．０２ｍｌ）を加え、１７．５時間攪拌した。その後、反応液に０．２４Ｍ ２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．３ｍｌ）をさらに加え，３０分間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：８）により精製した後、目的物画分を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（１ｍｌ）とヘキサン（２ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより、表題化合物（３９．４ｍｇ，３６．８％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７３（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１７１） ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（８９．３ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（５５．３ｍｇ）を加え５分間攪拌した。次いで、０．２４Ｍ ２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．４ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。その後、反応液に０．２４Ｍ ２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．４ｍｌ）をさらに加え、１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝８：１）により精製した後、目的物画分を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（０．５ｍｌ）とヘキサン（４．０ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより、表題化合物（２４．９ｍｇ，１８．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１２（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１７２） ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
窒素雰囲気下、２−（４−フルオロフェニル）アセチル クロライド（５８ｍｇ）にチオシアン酸カリウム（６５．３ｍｇ）とアセトニトリル（４ｍｌ）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え３０分間攪拌した。この溶液を分配した後、分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することにより、粗生成物の２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネートを黄色油状物として得た。
４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（７０ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解させた後、窒素雰囲気下、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（４３ｍｇ）を加え５分間攪拌した。ここに２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−アセトニトリル（０．５ｍｌ×３）を加え２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５）により精製した後、目的物画分を減圧濃縮した。得られた残渣にジエチルエーテル（０．５ｍｌ）とヘキサン（４ｍｌ）を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより、表題化合物（３６．９ｍｇ，３７．８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．２０（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．８０−４．００（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１７３） ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
窒素雰囲気下、（４−フルオロフェニル）アセチルクロライド（３４５ｍｇ）にチオシアン酸カリウム（３８８ｍｇ）とアセトニトリル（２０ｍｌ）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液を減圧濃縮した後、得られた残渣にトルエン（１０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて２０分間攪拌し、０．２Ｍ ２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート−トルエン溶液を調製した。
粗精製物の４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリックアシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（８８．４ｍｇ）をエタノール（３ｍｌ）に懸濁させた後、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（５１．３ｍｇ）を加え５分間攪拌した。ここに０．２Ｍ ２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（１．３ｍｌ）を加え６２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：９）により精製した。目的物画分を濃縮した後、得られた残渣にジエチルエーテル（１ｍｌ）とヘキサン（１．５ｍｌ）を加えて懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより、表題化合物（４４．７ｍｇ，３４％）を淡桃色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（２Ｈ，ｍ），１．８１（４Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．５９（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０３（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１７３−１） ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（１５０ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．２５１ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（０．２２６ｍｌ）を加えた。反応液を室温に戻し、３０分間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣に４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（３７０ｍｇ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）を加えた後、１５．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて分配した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより、粗精製物の４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（８８．４ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
上記粗精製物（８８．４ｍｇ）にメタノール（６ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６ｍｌ）を加えて溶解させた後、窒素雰囲気下に１０％パラジウム炭素（１２８ｍｇ）を加えた。反応系内を水素置換して３時間攪拌した後、反応系内を窒素置換した。触媒をろ過した後、エタノールで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：エタノール＝１９：１）により精製した後、目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の表題化合物（８８．４ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１７４） ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
窒素雰囲気下、室温で２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（２８２ｍｇ）に１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）を加えた。反応液を攪拌下で、１１０℃まで昇温させた後、反応液にオギザリルクロライド（０．２０１ｍｌ）を加え、１４．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、反応液を減圧濃縮した。
窒素雰囲気下、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５ｍｌ）を加えた後、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリックアシド ［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（２４５ｍｇ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ×３）を加え、１．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５〜１：８）により精製した。目的物画分を減圧濃縮した後、得られた残渣にジエチルエーテル（３．０ｍｌ）とヘキサン（３．０ｍｌ）を加えて固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（１７１．２ｍｇ、４８．３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７９（４Ｈ，ｍ），１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０２−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．２１−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５５−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．１３（２Ｈ，ｍ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１７５） ３−［６−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
ベンジル Ｎ−（２−フルオロ−４−｛６−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリミジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバメート（１８９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させた。２０％水酸化パラジウム炭素（１０４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で１０時間攪拌した。触媒をろ別し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、３−［６−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア粗体を無色油状物として得た［ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋］。
３−［６−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア粗体と（＋）−１０−カンファースルホン酸（８６．２ｍｇ）のエタノール（２．５ｍｌ）溶液に２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２Ｍ，３．４ｍｌ）を室温にて加え、４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮し、得られた残渣にジエチルエーテル（２．０ｍｌ）を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより、表題化合物（２１．０ｍｇ、１０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９８（５Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．３５−８．４２（２Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例１７５−１） ４−クロロ−６−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン
窒素雰囲気下、２，６−ジクロロピリミジン（５．０ｇ）と３−フルオロ−４−ニトロフェノール（６．１１ｇ）を室温にて１−メチル−２−ピロリジノン（２５ｍｌ）に溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミン（６．８１ｍｌ）を加えて５０℃にて１３時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水で分配した。分離した有機層を水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、１０％硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣に酢酸エチル（２５ｍｌ）を加えて結晶を析出させた。結晶をろ取し、通気乾燥することにより表記化合物（２．６１ｇ、３０％）を白色結晶として得た。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣にジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加えて攪拌した。析出した結晶をろ取し、ジエチルエーテル（５ｍｌｘ２）で洗浄し、通気乾燥することにより表題化合物（３．９８ｇ、４４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．８Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１７５−２） ４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−６−クロロピリミジン
室温にて４−クロロ−６−（３−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（９．７２６ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解させた後、水（５０ｍｌ）、塩化アンモニウム（２０ｇ）、電解鉄粉（１０ｇ）を加えて１００℃にて１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した。セライトを通じて不溶物をろ去し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチルと水で分配した。分離した有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（８．２０４ｇ、９５％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．７６（２Ｈ，ｂｒ），６．７４−６．９０（４Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１７５−３） ４−アミノ−６−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリミジン
４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）−６−クロロピリミジン（２．２５ｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）、７Ｎアンモニア−メタノール溶液（５０ｍｌ）に溶解させ、封管中、１３０℃で３日間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄した。水層を酢酸エチルで一度再抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：３〜酢酸エチル）により精製し、表題化合物（０．７３ｇ、３５％）を紫色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６９（２Ｈ，ｂｒ），４．８１（２Ｈ，ｂｒ），５．８０（１Ｈ，ｓ），６．７０−６．８６（３Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１７５−４） ベンジル Ｎ−［４−（６−アミノピリミジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート
４−アミノ−６−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリミジン（７３０ｍｇ）をアセトン（６０ｍｌ）−水（３０ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却下に炭酸水素ナトリウム（３３５ｍｇ）、ベンジル クロロホルメート（０．５５０ｍｌ）を加えて同温にて攪拌した。３．５時間後、炭酸水素ナトリウム（１４０ｍｇ）、ベンジル クロロホルメート（０．１２０ｍｌ）を追加して、さらに１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル（５０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて攪拌した。有機層を分離し、少量の飽和食塩水で洗浄した後、有機層を減圧濃縮した。残渣に酢酸エチル（２５ｍｌ）を加えて攪拌した。析出した不溶物をろ去し、酢酸エチル（５ｍｌｘ３）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜１：４）により精製し、表題化合物（５１４ｍｇ、４４％）を淡褐色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：４．８６（２Ｈ，ｂｒｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），５．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ），８．２８（１Ｈ，ｓ）．
（製造例１７５−５） ベンジル Ｎ−（２−フルオロ−４−｛６−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリミジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバメート
フェニル Ｎ−［６−（４−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバメート粗体（３５８ｍｇ）に室温にて１−メチル−４−メチルアミノピペリジン（０．３５５ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液を加えて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。分離した有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製し、表題化合物（１８９．４ｍｇ）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０４−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．００（５Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．１６（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．
（実施例１７６） ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシ リック アシド ［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
ベンジル ［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート（１５５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（４０．７ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１３時間攪拌した。反応液に２０％水酸化パラジウム炭素（８１．４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温でさらに３．５時間攪拌した。触媒をろ別、これをテトラヒドロフランで洗浄し、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミドのテトラヒドロフラン溶液（２２ｍｌ）を得た（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋）。このうちの１１ｍｌにエタノール（４．０ｍｌ）、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（６７．４ｍｇ）を加え、室温で５分間攪拌した。ここに室温で２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート ０．２Ｍトルエン溶液（０．８７０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート ０．２Ｍトルエン溶液（０．４００ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート ０．２Ｍトルエン溶液（０．４００ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。さらに２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート ０．２Ｍトルエン溶液（０．７００ｍｌ）を加え、室温で４５分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル）で精製した。目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳ（溶出液；水−アセトニトリル系、トリフルオロ酢酸添加）で精製した。目的物画分を一部減圧濃縮し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、目的物の粗生成物（２４．５ｍｇ、２８．４％）を得た。ここにジエチルエーテル：ヘプタン＝１：１を加えて固化させた。固体をこれに懸濁させてろ取し、結晶をヘキサンで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（１５．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），２．５８（４Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｍ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１７７） ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
ベンジル ［４−（２−｛［４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（１２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、１０％パラジウム炭素（２６．２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。触媒をろ別、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）で洗浄し、４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミドのテトラヒドロフラン溶液（約１４ｍｌ）を得た（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋）。これを一部減圧濃縮し４．５ｍｌにしたもののうちの１．５ｍｌにエタノール（１．０ｍｌ）、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（３６．４ｍｇ）を加え、室温で５分間攪拌した。ここに室温で２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート ０．２Ｍトルエン溶液（０．５８８ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）で精製した。目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳ（溶出液；水−アセトニトリル系、トリフルオロ酢酸添加）で精製した。目的物画分を濃縮し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、目的物の粗生成物（１５．５ｍｇ）を得た。この粗生成物にヘキサン（１ｍｌ）を加えて固化させた。固体をこれに懸濁させてろ取し、これをヘキサンで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（１１．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２３−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．７４（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．２４（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．９２（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２９（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｓ），１２．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１７８） ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
ベンジル ［４−（２−｛［４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（１２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）に、１０％パラジウム炭素（２６．２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間攪拌した。触媒をろ別、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）で洗浄し、４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミドのテトラヒドロフラン溶液（約１４ｍｌ）を得た（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋）。これを一部減圧濃縮し４．５ｍｌにしたもののうちの３．０ｍｌに室温で２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソシアネート（０．２５Ｍテトラヒドロフラン溶液、１．５７ｍｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液に室温で２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソシアネート（０．２５Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．８９ｍｌ）を加え、室温で０．５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：２〜酢酸エチル）で精製した。目的物を含む画分を減圧濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳ（溶出液；水−アセトニトリル系、トリフルオロ酢酸添加）で精製した。目的物画分を一部減圧濃縮し、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、目的物の粗生成物（３０．３ｍｇ）を得た。ここにジエチルエーテル（１ｍｌ）、ヘキサン（１ｍｌ）、アセトン（０．２ｍｌ）を加えて析出した固体を懸濁させた。固体をろ取し、これをジエチルエーテルで洗浄した。これを通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（１１．３ｍｇ、２４．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．８７−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｍ），１０．７２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１７９） ４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン（１０５ｍｇ）と（＋）−１０−カンファースルホン酸（６５ｍｇ）のエタノール（２．５ｍｌ）溶液に２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２Ｍ，２．２ｍｌ）を室温にて加え、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：ヘプタン＝２：１〜酢酸エチル）により精製し、表題化合物（６０．５ｍｇ、３８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．２９−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例１７９−１） ４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリ ジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１２５ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．１６７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５０ｍｌ）を滴下した。室温にて１２分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に窒素雰囲気下、室温にて（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン 二塩酸塩（５０３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（０．８４１ｍｌ）を加えて３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：ヘプタン＝２：１〜酢酸エチル）により精製することにより表題化合物（１２４ｍｇ、６１％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例１７９−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１２４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させた。２０％水酸化パラジウム炭素（８６ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより表題化合物（１０５ｍｇ、９１％）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例１８０） ４−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン（１１８ｍｇ）と（＋）−１０−カンファースルホン酸（７０．６ｍｇ）のエタノール（３．０ｍｌ）溶液に２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２Ｍ，３．０ｍｌ）を室温にて加え、２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：ヘプタン＝４：１）により精製し、表題化合物（７０．０ｍｇ、４０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１８０−１） ４−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１２５ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．１６７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５０ｍｌ）を滴下した。室温にて１０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に窒素雰囲気下、室温にて４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン 二塩酸塩（５３８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（０．８４１ｍｌ）を加えて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｊｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：ヘプタン＝２：１〜酢酸エチル）により精製することにより表題化合物（１３６ｍｇ、６５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．７２（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．０６−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（製造例１８０−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１３６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させた。２０％水酸化パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより表題化合物（１１８ｍｇ、９４％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１８１） ４−｛［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン（１５０ｍｇ）と（＋）−１０−カンファースルホン酸（１７３ｍｇ）のエタノール（３．５ｍｌ）溶液に２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２Ｍ，３．５ｍｌ）を室温にて加え、２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製し、表題化合物（８４．８ｍｇ、３８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２６（６Ｈ，ｓ），２．４２−２．５８（８Ｈ，ｍ），３．５２−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．０９−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１８１−１） ４−｛［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１２５ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．１７４ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５７ｍｌ）を滴下した。室温にて２０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に窒素雰囲気下、室温にて１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン（３９３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液を加えて２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製することにより表題化合物（１６７ｍｇ、７７％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２６（６Ｈ，ｓ），２．４０−２．６０（８Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．０７−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（製造例１８１−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−｛［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１６７ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１６ｍｌ）に溶解させた。２０％水酸化パラジウム炭素（１０８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより表題化合物（１５０ｍｇ、９７％）を淡黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１８２） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル） チオウレイド］フェノキシ｝−２−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（８５ｍｇ）と（＋）−１０−カンファースルホン酸（９２ｍｇ）のエタノール（２．０ｍｌ）溶液に２−フェニルアセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２Ｍ，２．０ｍｌ）を室温にて加え、２５分間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９５：５）により精製し、表題化合物（３０．５ｍｇ、２５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９５（５Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３６−２．７０（８Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０４−４．１６（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１８２−１） ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．１４０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１２６ｍｌ）を滴下した。室温にて２０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に窒素雰囲気下、室温にて４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン（３６８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）溶液を加えて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９５：５）により精製することにより表題化合物（１３８ｍｇ、７５％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４０−３．００（１０Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．００−８．２０（３Ｈ，ｍ）．
（製造例１８２−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（１３８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解させた。２０％水酸化パラジウム炭素（８９ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物（８５ｍｇ、６６％）を淡黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１８３） １−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４− イル］−３−［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシピリジン−２−イル）−１−メチルウレア
ベンジル ［４−（２−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチルウレイド｝ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（５１．３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（２０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で６時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液を濃縮し、淡黄色油状物として３−［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。これをエタノール（０．６８ｍｌ）に溶解し、ここに（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（４０．１ｍｇ）を加え、室温で５分間攪拌した。ここに２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート（０．２Ｍトルエン溶液、０．６８２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。ここに２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート（０．２Ｍトルエン溶液、１．２４ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート（０．２Ｍトルエン溶液、０．２０５ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート（０．２Ｍトルエン溶液、０．２０５ｍｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳ（溶出液；アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸系）で精製した。目的物画分を濃縮し、残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣にヘキサン：酢酸エチル＝５：１を加えて固体を沈殿させた。これをろ取、ヘキサンで洗浄、乾燥し、淡黄色粉末として表題化合物（８．５ｍｇ、１４．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．４９（４Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｍ），１２．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１８３−１） ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（５．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン（２．９７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．８９ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（５．２７ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で４６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（４００ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、これを分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、これを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮し、無色結晶として表題化合物（８．０３ｇ、定量的）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１８３−２） Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン 三塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（７０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０．５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌した。ここに水素化リチウムアルミニウム（２８０ｍｇ）を加え、氷浴上で１５分間、室温で１５分間攪拌した。窒素雰囲気下、反応液を１００℃で８時間加熱還流した。反応液を氷冷した。ここに水（０．２８０ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２８０ｍｌ）、水（０．８４０ｍｌ）を順次加え、これを１時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１．２３ｍｌ）を加えた。これを濃縮し、淡黄色結晶として表題化合物（６７３ｍｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．１９（２Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８９（６Ｈ，ｓ），３．０２−３．１３（３Ｈ，ｍ），３．２６（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１８３−３） ベンジル ［４−（２−｛３−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチルウレイド｝ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート
ベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（１１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１２７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１００ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）−飽和食塩水（３０ｍｌ）に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを減圧濃縮した。残渣に、Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン 三塩酸塩（６７３ｍｇ）にテトラヒドロフラン（６．０ｍｌ）、トリエチルアミン（２．０ｍｌ）を加えてできた懸濁液（４ｍｌ）を加え、これを室温で２７時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。ここに飽和食塩水を加えたものを酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、白色固体を得た。ここにメタノール（３ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル−飽和食塩水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳ（溶出液；アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸系）で精製した。目的物画分をそれぞれ濃縮した。残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、無色油状物として表題化合物（５１．３ｍｇ、２８．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．４８（４Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．８５−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１８４） １−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチルウレア
３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア（１１０ｍｇ）のエタノール（２．０ｍｌ）溶液に（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１０１ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。ここに２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート（３．０６ｍｌ、０．２５Ｍ トルエン溶液）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。得られた固体にジエチルエーテル：ヘキサン＝１：１を加え、これを懸濁させた。沈殿をろ取、ジエチルエーテルでこれを洗浄し、淡黄色粉末として表題化合物（５０．５ｍｇ、３１．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．５１（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２７［Ｍ＋Ｈ］＋
（製造例１８４−１） Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（７０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０．５ｍｌ）溶液を窒素雰囲気下氷冷攪拌した。ここに水素化リチウムアルミニウム（２８０ｍｇ）を加え、氷浴上で１５分間、室温で１５分間攪拌した。窒素雰囲気下、反応液を１００℃で１１時間加熱還流した。反応液を氷冷した。ここに水（２．８ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．８ｍｌ）、水（１４．０ｍｌ）を順次加え、これを２時間攪拌した。不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、黄色油状物として表題化合物（４．６５ｇ、定量的）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．４３（２Ｈ，ｍ），１．８７−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．３１−２．５０（７Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１８４−２） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．２６６ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．２２１ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮した。残渣にＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．０ｍｌ）、Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン（５９３ｍｇ）を加え、これを室温で８時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて、室温で５時間攪拌した。ここに飽和食塩水を加えたものを酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。得られた固体にジエチルエーテル−ヘキサン（１：１）を加え、固体を懸濁させたのち、上清を取り除いた。これを乾燥し、淡黄色粉末として表題化合物（２４０ｍｇ、６５．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．５２（４Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０６（２Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．０８−８．２４（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１８４−３） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア
３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア（２４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（１８．３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５．５時間攪拌した。触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、黄色アモルファスとして表題化合物（２２０ｍｇ、９８．０％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１８５） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（１６４ｍｇ）と（＋）−１０−カンファースルホン酸（８５ｍｇ）のエタノール（４．０ｍｌ）溶液に２−フェニルアセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２Ｍ，４．０ｍｌ）を室温にて加え、１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９５：５）により精製し、表題化合物（１２７ｍｇ、５７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（８Ｈ，ｍ），２．２５−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１８５−１） ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．１４０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１２６ｍｌ）を滴下した。室温にて２０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に窒素雰囲気下、室温にて４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン（４１２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液を加えて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９５：５）により精製することにより表題化合物（１６８ｍｇ、９１％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（８Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．００−８．２０（３Ｈ，ｍ）．
（製造例１８５−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（１６８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させた。２０％水酸化パラジウム炭素（１０３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物（１６４ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１８６） ４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミド
窒素雰囲気下、４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（８８ｍｇ）にテトラヒドロフラン（２ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）を加えた後、１０％パラジウム炭素（４５ｍｇ）を加えて反応系内を水素置換し、９時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物の４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（９０ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
窒素雰囲気下、上記粗生成物（８１．６ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解した後、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（４９ｍｇ）を加え５分間攪拌した。反応液に０．５Ｍ ２−フェニルアセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．６３ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜２：３）により精製した。目的物画分を減圧濃縮した後、得られた残渣にジエチルエーテル（１．０ｍｌ）とヘキサン（３．０ｍｌ）を加え懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（３４．０ｍｇ、２８．６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．５６（３Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０９（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１８７） ４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミド
窒素雰囲気下、４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（９４ｍｇ）にテトラヒドロフラン（２ｍｌ）とメタノール（２ｍｌ）を加えた後、１０％パラジウム炭素（４６ｍｇ）を加えて反応系内を水素置換し、９時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物の４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（９１ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
窒素雰囲気下、粗生成物（８１ｍｇ）をエタノール（１ｍｌ）に溶解した後、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（５１ｍｇ）を加え５分間攪拌した。反応液に０．５Ｍ ２−フェニルアセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．６５１ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：５〜酢酸エチル）により精製した。目的物画分を減圧濃縮した後、得られた残渣にジエチルエーテル（１．０ｍｌ）とヘキサン（３．０ｍｌ）を加え固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（４７．８ｍｇ、３７．９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２７（６Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５３（６Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），７．１５−７．５２（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１８８） ２−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセ チル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン
４−（４−アミノフェノキシ）−２−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（７９ｍｇ）と（＋）−１０−カンファースルホン酸（４９．７ｍｇ）のエタノール（３．０ｍｌ）溶液に２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２Ｍ，３．０ｍｌ）を室温にて加え、一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：ヘプタン＝４：１）により精製し、表題化合物（３６．５ｍｇ、３０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．００−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１８８−１） ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
２−アミノ−４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）ピリジン（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．１１８ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１０６ｍｌ）を滴下した。室温にて１５分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に窒素雰囲気下、室温にて４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン 二塩酸塩（４５６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（０．５９１ｍｌ）を加えて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：ヘプタン＝２：１〜酢酸エチル）により精製することにより表題化合物（１２２ｍｇ、７１％）を淡黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１８８−２） ４−（４−アミノフェノキシ）−２−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（１２２ｍｇ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解させた。１０％パラジウム炭素（１２３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で３日間攪拌した。触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより表題化合物（７９ｍｇ、７１％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１８９） ４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
ベンジル ｛４−［２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イルオキシ］−２−フルオロフェニル｝カルバメート（１３５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、室温で水素雰囲気下８時間攪拌した。触媒をろ別し、溶媒３ｍｌになるまで濃縮し、４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシリックアシド ［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミドの粗生成物を得た（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋）。ここにエタノール（３．０ｍｌ）、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（６８．３ｍｇ）を加えた。これを室温で１０分間攪拌後、２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート（０．２Ｍトルエン溶液、３．１５ｍｌ）を加え、室温で攪拌した。３０分後、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート（０．２Ｍトルエン溶液、４．２６ｍｌ）を加え、室温で３．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて室温で２時間攪拌した後、分配した。水層を酢酸エチルで抽出後、集めた有機層を飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮した。これにジエチルエーテル、ヘキサンを加え、析出した沈殿（４１．３ｍｇ）をろ取した。この粉末から１２ｍｇを除いた２９．３ｍｇを再度シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を集めて濃縮した。これにジエチルエーテル、ヘキサンを加え、析出した沈殿をろ取した。これを通気乾燥し、白色粉末として表題化合物（１２．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｍ），２．１１（６Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．１３−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｍ），８．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１８９−１） ｔｅｒｔ−ブチル ３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボキシレート
１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン（３．４５ｇ）のメタノール（１７５ｍｌ）溶液に２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（２１．９ｍｌ）、酢酸（１．７３ｍｌ）、１０％パラジウム炭素（２．１５ｇ）を加え、室温で水素雰囲気下１４時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、無色油状物として表題化合物（４．０７ｇ、１０１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｍ），２．１７（６Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｍ），３．９１（２Ｈ，ｍ）．
（製造例１８９−２） Ｎ−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン 三塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボキシレート（７．００ｇ）を氷冷攪拌し、ここにトリフルオロ酢酸（２１．６ｍｌ）を加え、氷浴上３０分間、さらに室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、褐色油状物として３−（ジメチルアミノ）アゼチジン 二トリフルオロ酢酸塩の粗生成物（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。これをジクロロメタン（３５０ｍｌ）に溶解し、１−ベンジル−４−ピペリドン（６．４９ｍｌ）を加え、室温で１０分間攪拌した。これを氷冷し、ここにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．１ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を濃縮した。残渣に酢酸エチル（３００ｍｌ）、飽和食塩水、炭酸カリウムを加えて室温で２０分間攪拌後、これを分配した。水層を酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝１：１で抽出した。有機層を合わせ、乾燥後の有機層に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２６．３ｍｌ）を加えた。これを濃縮し、無色結晶として表題化合物の粗生成物（１４．１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１８９−３） Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アミン 三塩酸塩
Ｎ−［１−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン 三塩酸塩の粗生成物（１４．１ｇ）の２−プロパノール（３８０ｍｌ）−水（３８０ｍｌ）溶液に１０％パラジウム炭素（５．０ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１２時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、無色結晶として表題化合物の粗生成物（１０．７ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１８９−４） ベンジル ｛４−［２−（｛４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボニル｝アミノ）ピリジン−４−イルオキシ］−２−フルオロフェニル｝カルバメート
ベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（１５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（６．６４ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１６９ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１３３ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で２３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）、ジメチル−［１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アミン三塩酸塩（４９８ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２００ｍｌ）を加え、これを室温で１２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。ここに飽和食塩水を加えたものを酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１９：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、淡黄色固体として表題化合物（１１８ｍｇ、４９．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．８５−６．９１（３Ｈ，ｍ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１９０） ２−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミン｝−４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン
４−（４−アミノフェノキシ）−２−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（２１４ｍｇ）と（＋）−１０−カンファースルホン酸（１０５ｍｇ）のエタノール（４．０ｍｌ）溶液に２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２５Ｍ，３．０ｍｌ）を室温にて加え、４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９７：３）により精製し、表題化合物（５８．６ｍｇ、１９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（８Ｈ，ｍ），２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５１（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６７−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１９０−１） ２−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン
２−アミノ−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１１６ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．１７５ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５７ｍｌ）を滴下した。室温にて３０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に窒素雰囲気下、室温にて４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液を加えて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９７：３）により精製することにより表題化合物（２４３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（８Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），２．７５−３．００（４Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２５−８．３０（２Ｈ，ｍ）．
（製造例１９０−２） ４−（４−アミノフェノキシ）−２−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
２−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン（２４３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）に溶解させた。２０％水酸化パラジウム炭素（１４０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物（２１４ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１９１） ４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）−２−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
４−（４−アミノフェノキシ）−２−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン（１４９ｍｇ）と（＋）−１０−カンファースルホン酸（１５２ｍｇ）のエタノール（４．０ｍｌ）溶液に２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２５Ｍ，３．０ｍｌ）を室温にて加え、３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝９８：２〜９７：３）により精製し、表題化合物（８８．２ｍｇ、４０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４０−３．００（１０Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６７−７．７０（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１９１−１） ２−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン
２−アミノ−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１１６ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．１７５ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５７ｍｌ）を滴下した。室温にて３０分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に窒素雰囲気下、室温にて４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍｌ）溶液を加えて一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝１００：０〜９７：３）により精製することにより表題化合物（１６３ｍｇ、７４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４０−３．００（１０Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２５−８．３０（２Ｈ，ｍ）．
（製造例１９１−２） ４−（４−アミノフェノキシ）−２−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
２−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン（１６３ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させた。２０％水酸化パラジウム炭素（１０４ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表題化合物（１４９ｍｇ、９８％）を淡黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１９２） ４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン（９８ｍｇ）と（＋）−１０−カンファースルホン酸（７９ｍｇ）のエタノール（２．０ｍｌ）溶液に２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２５Ｍ，２．０ｍｌ）を室温にて加え、３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９７：３）により精製し、表題化合物（６５．２ｍｇ、４６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．４０−３．００（１０Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１９２−１） ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．１３９ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１２５ｍｌ）を滴下した。室温にて１５分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に窒素雰囲気下、室温にて４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン（４４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）溶液を加えて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９７：３）により精製することにより表題化合物（１０４ｍｇ、５７％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４０−３．００（１０Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．０７−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（製造例１９２−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン（１０４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解させた。２０％水酸化パラジウム炭素（７０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（９８ｍｇ、定量的）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１９３） ４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン（１３４ｍｇ）と（＋）−１０−カンファースルホン酸（１０９ｍｇ）のエタノール（３．０ｍｌ）溶液に２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２５Ｍ，２．５ｍｌ）を室温にて加え、３．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９８：２）により精製した。目的物画分を濃縮し、表題化合物（６０．７ｍｇ、３１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１９３−１） ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１００ｍｇ）を窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２ｍｌ）に溶解させた。氷水浴冷却下にトリエチルアミン（０．１３９ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１２５ｍｌ）を滴下した。室温にて１５分間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に窒素雰囲気下、室温にて４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（４４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）溶液を加えて２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９７：３）により精製することにより表題化合物（１４５ｍｇ、７９％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（４Ｈ，ｍ），７．３５−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．０７−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（製造例１９３−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン（１４５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解させた。２０％水酸化パラジウム炭素（１００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で一晩攪拌した。触媒をろ別し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより表記化合物（１３４ｍｇ、９９％）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１９４） １−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
３−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア（１２１ｍｇ）のエタノール（２．０ｍｌ）溶液に（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１１９ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。ここに、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート（２．３４ｍｌ、０．２５Ｍトルエン溶液）を加え、室温で５０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物を含む画分を集めて濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳ（溶出液；アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸系）で精製した。目的物画分を濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。これを酢酸エチル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、白色粉末として表題化合物（２６．３ｍｇ、１４．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．１０（２Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０８−７．１６（４Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．６９（２Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１９４−１） １−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア
４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（１１６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）に、室温でトリエチルアミン（０．２０９ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５７ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮した。残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．０ｍｌ）、Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン（４６３ｍｇ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて１５分間攪拌した後、これを分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物（１８６ｍｇ、８４．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．４０−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１９４−２） ３−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア
１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア（１８６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１２時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液を濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物（１２１ｍｇ、６９．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．４２−２．５１（４Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９７−３．０４（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１９５） ４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（９１．５ｍｇ）のエタノール（２．０ｍｌ）溶液に（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（９０．７ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。ここに、２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート（１．２８ｍｌ、０．２５Ｍトルエン溶液）を加え、室温で５０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物を含む画分を集めて濃縮した。残渣をＬＣ−ＭＳ（溶出液；アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸系）で精製した。目的物画分を集めて濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。これを酢酸エチル抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、得られた沈殿をジエチルエーテル−ヘキサンに懸濁させた後、これをろ取した。これをジエチルエーテルで洗浄した。これを吸引乾燥し、白色粉末として表題化合物（１４．２ｍｇ、１０．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．３３（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｓ），１２．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋，６２８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例１９５−１） ４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（１１６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０ｍｌ）に、室温でトリエチルアミン（０．２０９ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５７ｍｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮した。残渣にトリエチルアミン（０．６９７ｍｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−［１−（ピペリジン−４−イル）アゼチジン−３−イル］アミン 三塩酸塩（５．０ｍｌ、０．５Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液）、水（０．２ｍｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて１５分間攪拌した後、これを分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物（１１２ｍｇ、５０．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９１（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１９５−２） ４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（１１２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１２時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液を濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物（９１．５ｍｇ、８７．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１２（６Ｈ，ｓ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８２−２．８７（３Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５５（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１９６） ４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（３１．８ｍｇ）のエタノール（１．５ｍｌ）溶液に（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（２９．４ｍｇ）を加え、これを室温で１０分間攪拌した。ここに２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート−トルエン溶液（０．２５Ｍ，０．６３４ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液−酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、残渣をＬＣ−ＭＳ（溶出液；アセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸系）で精製した。目的物画分を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、白色粉末として表題化合物（８．０ｍｇ、１６．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３６（４Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１９６−１） １−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン 三塩酸塩
１−ベンジルピペラジン（０．５００ｍｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン（４９５ｍｌ）、酢酸（０．１８２ｍｌ）を加え、室温で５分間攪拌した。ここに１０％パラジウム炭素（３０８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１５時間攪拌した。触媒をろ別した。残渣を酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、４−ベンジル−１−（１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−イル）ピペラジンの粗生成物を得た（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋）。これをテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。ここに氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム（２１９ｍｇ）を加えた。窒素雰囲気下氷浴上で１５分間、室温で１５分間攪拌した後、１００℃で３．５時間加熱還流した。反応液を氷冷した。ここに水（０．２２ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２２ｍｌ）、水（１．１ｍｌ）を加え、氷浴上で１時間攪拌した。不溶物をろ別した。ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（２．１７ｍｌ）を加え、これを濃縮し、４−ベンジル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン 三塩酸塩の粗生成物（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。これを水（２５ｍｌ）、２−プロパノール（２５ｍｌ）に溶解させた。ここに１０％パラジウム炭素（６１５ｍｇ）を加え、これを水素雰囲気下室温で１２時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液を濃縮し、白色固体として表題化合物の粗生成物（３８２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１９６−２） ４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（０．１６７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１２６ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、ここにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）、１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン 三塩酸塩（３８２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．６６９ｍｌ）、水（０．３０ｍｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて、室温で２０分間攪拌した。これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、黄色アモルファスとして表題化合物（６９．１ｍｇ、４０．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３４−２．３８（７Ｈ，ｍ），２．９１−３．０２（３Ｈ，ｍ），３．５１−３．５８（６Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１９６−３） ４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（６９．１ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液に２０％水酸化パラジウム（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で７時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液を濃縮し、黄色油状物として表題化合物（３１．８ｍｇ、６４．２％）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１９７） １−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−３−［６−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチルウレア
３−［６−（４−アミノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレアの粗生成物（１１９ｍｇ）のエタノール（３．０ｍｌ）溶液に（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１２７ｍｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。ここに２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート（４．０８ｍｌ、０．２５Ｍ トルエン溶液）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、酢酸エチル（３０ｍｌ）に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝２０：１〜１０：１）で精製した。目的物画分を濃縮し、残渣をＬＣ−ＭＳ（水−アセトニトリル−トリフルオロ酢酸系）で精製した。目的物画分を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この有機層を濃縮した。得られた固体にジエチルエーテルを加えてこれを懸濁させた。沈殿をろ取し、これを乾燥し、白色粉末として表題化合物（１２．４ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４６（６Ｈ，ｂｒｓ），２．６２（４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．２２（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１９７−１） １−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−［６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］ウレア
６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（７５．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）溶液に室温でトリエチルアミン（０．１１２ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０８９ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍｌ）、Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン（３４１ｍｇ）を加え、室温で４６時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル：ヘキサン＝１：３に懸濁させた。上清を取り除き、残りを乾燥し、黄色粉末として表題化合物（１３１ｍｇ、９１．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．０４（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１９７−２） ３−［６−（４−アミノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア
１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−［６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］ウレア（１３１ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）溶液に２０％水酸化パラジウム炭素（５１．８ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１０．５時間攪拌した。触媒をろ別し、触媒をメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮し、黄色油状物として表題化合物の粗生成物（１２２ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１９８） ４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミド
窒素雰囲気下、４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（４９ｍｇ）をエタノール（２ｍｌ）に溶解した後、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（５３ｍｇ）を加え５分間攪拌した。反応液に０．２５Ｍ ２−フェニルアセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．６８４ｍｌ）を加え１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：８）により精製した。目的物画分を減圧濃縮した後、得られた残渣にジエチルエーテル（１．０ｍｌ）とヘキサン（１．５ｍｌ）を加え固体を懸濁させた。固体をろ取した後、通気乾燥することにより表題化合物（５．８ｍｇ、８．４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８１（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．６５（１０Ｈ，ｍ），２．６６（２Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），７．００−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４４（１Ｈ，ｍ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１９８−１） ４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
窒素雰囲気下、６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍｌ）に溶解させた後、氷水浴冷却攪拌下にトリエチルアミン（０．１６７ｍｌ）とクロロギ酸フェニル（０．１５１ｍｌ）を加えた。反応液を室温まで昇温させ３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧留去した後、得られた残渣にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）を加えた後、１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン（２９５ｍｇ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ×３）を加え、１８時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）、水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル〜酢酸エチル：エタノール＝１９：１）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の表題化合物（１３０ｍｇ、７０．７％）を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．８０（１２Ｈ，ｍ），３．５６（４Ｈ，ｍ），７．３４−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｍ）．
（製造例１９８−２） ４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
窒素雰囲気下、粗精製物の４−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（１２９ｍｇ）にテトラヒドロフラン（３ｍｌ）とメタノール（３ｍｌ）を加えた後、１０％パラジウム炭素（６０ｍｇ）を加えて反応系内を水素置換し、４．５時間攪拌した。反応系内を窒素置換した後、触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル：メタノール＝１９：１）により精製した後、目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の表題化合物（９８．４ｍｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７９（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．６０（１０Ｈ，ｍ），２．６０−２．６９（２Ｈ，ｍ），３．５４（４Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４４（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｍ）．
（実施例１９９） １−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
粗精製物の１−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（７３．９ｍｇ）、０．２Ｍ ２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（１．６ｍｌ）より、表題化合物（５０．２ｍｇ，４４．１％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４１（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．７２（２Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），９．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例１９９−１） １−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（８０ｍｇ）より、粗精製物の表題化合物（７３．９ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２００） ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
粗精製物の４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリックアシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（６５．３ｍｇ）、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（７９．４ｍｇ）、０．２Ｍ ２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２ｍｌ）より、表題化合物（１５．３ｍｇ，１５．５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１８−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．６５（４Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．８６（２Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．１０−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．７２（１Ｈ，ｍ），１２．３７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２００−１） ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］カルバミック アシド フェニルエステル（７５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン（９８．６ｍｇ）より合成した４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（８７．６ｍｇ）より粗精製物の表題化合物（６５．３ｍｇ）を黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２０１） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ウレア
３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ウレア（９０ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（５３．３ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．１Ｍ，３ｍｌ）より表題化合物（２３．０ｍｇ、１７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２０１−１） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ウレア
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１４０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１２５ｍｌ）、（３Ｓ）−１−メチル−３−メチルアミノピロリジン 二塩酸塩（４６８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）溶液、トリエチルアミン（０．７ｍｌ）より表題化合物（９３ｍｇ、６０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．００（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．０７（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｍ），４．１０（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．０７−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（製造例２０１−２） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ウレア
３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ウレア（９３ｍｇ）より、表題化合物（９０ｍｇ、定量的）を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２０２） （１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（４２．７ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（２７．６ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．１Ｍ，１．５ｍｌ）より表題化合物（４８．２ｍｇ、７３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７７（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７３（１Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｍ），３．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），３．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６２（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．５４（１Ｈ，ｍ），７．００−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２０２−１） （１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１３９ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１２５ｍｌ）（１Ｓ，４Ｓ）−２−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（３５９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．２ｍｌ）溶液より表題化合物（９５ｍｇ、６１％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９２（１Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｂｒ），７．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｓ），８．０８−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
（製造例２０２−２） （１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
（１Ｓ，４Ｓ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（９５ｍｇ）より、表題化合物（４２．７ｍｇ、４９％）を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２０３） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−１−イル）ウレア
３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（５７．０ｍｇ）、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（３５．３ｍｇ）、２−（２−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート粗生成物より表題化合物（１５．３ｍｇ、１７．７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１−５０−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．０４（５Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２０４） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（３−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（５７．５ｍｇ）、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（３５．８ｍｇ）２−（３−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート粗生成物より表題化合物（１５．３ｍｇ、１７．４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．８２（２Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．０２（５Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２０５） ４−メチルピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フオロ−４−｛３−［２−（４−フオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
４−メチルピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（１１９ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（７９．９ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．１Ｍ，４．５ｍｌ）より、表題化合物（６５ｍｇ、３５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．５０（４Ｈ，ｍ），３．５２−３．５８（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２０５−１） ４−メチルピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１２５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１８０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１６０ｍｌ）、１−メチルピペラジン（０．４２４ｍｌ）より、表題化合物（１３５．５ｍｇ、７２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４５−２．４９（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．５９（４Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｓ），８．０８−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
（製造例２０５−２） ４−メチルピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
４−メチルピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（１３５ｍｇ）より、表題化合物（１１９ｍｇ、９６％）を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２０６） １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチルウレア
３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−メチルウレア（１１１ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（７２．５ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．１Ｍ，４．０ｍｌ）より表題化合物（３５．４ｍｇ、２１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．３４−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２０６−１） １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチルウレア
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１２０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５０ｍｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ´−トリメチル−１，３−プロパンジアミン（０．４５ｍｌ）より表題化合物（１２８ｍｇ、６８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．３５−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４４（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．０６−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（製造例２０６−２） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−（３−ジメチルアミノプロピル）−１−メチルウレア
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチルウレア（１２８ｍｇ）より、表題化合物（１１１ｍｇ）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２０７） ３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）アセチル］チオウレイド｝フェノキン）ピリミジン−４−イル］アミド
３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（９０．３ｍｇ）より合成した３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸 ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９５［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（８．５ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート（０．２Ｍトルエン溶液、１．１２ｍｌ）より、白色粉末として表題化合物（８．３ｍｇ、６．５３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４（４Ｈ，ｍ），２．５２（４Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．０１（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：（ｎｅｇ．）：５６６［Ｍ−Ｈ］−．
（製造例２０７−１） ３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２０９ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５０ｍｌ）、３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン 二トリフルオロ酢酸塩（１．０６ｇ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）より、淡黄色アモルファスとして表題化合物（９０．３ｍｇ、３７．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８（４Ｈ，ｍ），２．５３（４Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．０８−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２０８） ３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（８８ｍｇ）より合成した３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド粗生成物（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｎａ］＋）の１／２量、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（２５．８ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート（０．２Ｍトルエン溶液、０．５５６ｍｌ）より、白色粉末として表題化合物（２２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０（６Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２０８−１） ３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（１５０ｍｇ）、クロロギ酸フェニル（０．１５０ｍｌ）、３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン 二トリフルオロ酢酸塩の粗体（１．２８ｇ）、トリエチルアミンより、淡黄色アモルファスとして表題化合物（８８．０ｍｇ、３９．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２１（６Ｈ，ｓ），３．１８（１Ｈ，ｍ），３．９７（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２０９） ４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４ −フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン（９５．３ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（５７．５ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．１Ｍ，３．３ｍｌ）より表題化合物（４１．４ｍｇ、２９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７２（１Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．２９−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５０（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２０９−１） ４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１２５ｍｇ）、クロロギ酸フェニル（０．１５０ｍｌ）、（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン 二塩酸塩（６０３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍｌ）溶液とトリエチルアミンより表題化合物（１１２ｍｇ、５５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．０５−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．３０−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５２（１Ｈ，ｍ），３．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，９．６Ｈｚ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．０７−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（製造例２０９−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１１２ｍｇ）より表題化合物（９５．３ｍｇ、９２％）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２１０） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］ウレア
３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］ウレア（１６２ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（９７．１ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．１Ｍ，５．６ｍｌ）より、表題化合物（７６．８ｍｇ、３２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（１Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４８（１Ｈ，ｍ），２．６６（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１４．８Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２１０−１） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｓ）−（１−メチルピロリジン− ３−イル）メチル］ウレア
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１２５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５０ｍｌ）、（３Ｒ）−１−メチル−３−（メチルアミノメチル）ピロリジン（４４９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３．５ｍｌ）より表題化合物（１７４ｍｇ、８６％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２１０−２） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］ウレア
３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｓ）−（１−メチルピロリジン−３−イル）メチル］ウレア（１７４ｍｇ）より、表題化合物（１６３ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２１１） ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
窒素雰囲気下、４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（２２６ｍｇ）、１．０Ｍ ２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１．７ｍｌ）より表題化合物（９８．９ｍｇ、３０．３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８０（４Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），２．５８（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．０２（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５６−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２１２） ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
ベンジル （４−｛２−［（４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバメート（１２２ｍｇ）より合成した４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボキシリックアシド ［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド粗生成物（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋）の１／２量、（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸（５５．８ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート ０．２Ｍトルエン溶液（１．１２ｍｌ）より、白色粉末として表題化合物（１８．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．８８（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．４０（１Ｈ，ｍ），２．９１（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９３−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２１３） ４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェ ニル）アセチル］ウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
ベンジル ［２−フルオロ−４−（２−｛［４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート（１５５ｍｇ）より合成した４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋）の１／２量、２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソシアネート １．０Ｍ トルエン溶液（０．６３５ｍｌ）より、淡黄色粉末として表題化合物（２．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３０（１Ｈ，ｍ），２．６４（４Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．８７−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０７−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２１４） ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（３−フルオロ−４−｛３−７［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ウレイド｝フェノキシ｝ピリジン−２−イル］アミド
ベンジル （４−｛２−［（４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバメート（１２２ｍｇ）より合成した４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボキシリックアシド ［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋）の１／２量、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソシアネート １．０Ｍ トルエン溶液（０．３６０ｍｌ）より、表題化合物（０．５５ｍｇ、０．８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４２−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３３（６Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．８５−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６９（３Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｍ），１０．１３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋，５７５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２１５） １−［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
ベンジル （２−フルオロ−４−｛２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバメート粗生成物（９７．０ｍｇ）より合成した１−［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレアの１／２量、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（５１．６ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート （０．２Ｍトルエン溶液、０．８３３ｍｌ）より、白色粉末として表題化合物（１８．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｍ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｍ），９．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２１５−１） ベンジル （２−フルオロ−４−｛２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバメート
ベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（２．１ｇ）、トリエチルアミン（２．４９ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（１．６４ｍｌ）を用いて得られた反応中間体の１／６量と４−アミノ−１−メチルピペリジン（５６６ｍｇ）より、淡黄色油状物として表題化合物の粗生成物（９７ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２１６） ４−｛［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン
４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン（１３０ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（７８．５ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２Ｍ，２．７５ｍｌ）より、表題化合物（８８．９ｍｇ、４７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２１６−１） ４−｛［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン
４−アミノ−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１２５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５０ｍｌ）、（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン（０．３３０ｍｌ）より、表題化合物（１３２ｍｇ、６８％）を淡黄色粉末として得た。
（製造例２１６−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−｛［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１３２ｍｇ）より、表題化合物（１３０ｍｇ）を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２１７） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ウレア
３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ウレア（１３５ｍｇ）より合成した、３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ウレア（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋）、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１４２ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート（０．２Ｍトルエン溶液、３．４２ｍｌ）より、白色粉末として表題化合物（４３．８ｍｇ、２３．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９６（４Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｍ），２．５７（４Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），１１．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２１７−１） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］ウレア
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（１２０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３３４ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１８１ｍｌ）、メチル−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）アミン（３４１ｍｇ）より、淡黄色結晶として表題化合物（１３５ｍｇ，６７．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９６（４Ｈ，ｍ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．５８（４Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），８．０７−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），１１．６４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２１８） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］ウレア
３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］ウレア（１０４ｍｇ）より合成した３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］ウレア（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋，３９７［Ｍ＋Ｎａ］＋）、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１４２ｍｇ）、（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート ０．２Ｍトルエン溶液、２．７３ｍｌ）より、白色粉末として表題化合物（１２．９ｍｇ、８．８１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（２Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．２９（４Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），１２．３６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２１８−１） ｔｅｒｔ−ブチル （３−アゼチジン−１−イル−３−オキソプロピル）カルバメート
トリエチルアミン（４．４２ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液にアゼチジン塩酸塩（２．９６ｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。ここにＢｏｃ−ｂｅｔａ−ＡＬＡ−ＯＨ（５．００ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．５９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５．３５ｇ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液を酢酸エチル−飽和食塩水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。これを減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１）で精製した。目的物画分を減圧濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物（５．９９ｇ、９９．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．２８（４Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｍ），５．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２１８−２） メチル−（３−アゼチジン−１−イルプロピル）アミン
ｔｅｒｔ−ブチル （３−アゼチジン−１−イル−３−オキソプロピル）カルバメート（５．９９ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、水素化リチウムアルミニウム（２．９８ｇ）を徐々に加えた。窒素雰囲気下、これを１５分間氷浴上、４５分間室温で攪拌した。その後、窒素雰囲気下８０℃で８時間加熱攪拌した。さらに、窒素雰囲気下、反応液を１００℃で３４時間加熱還流した。その後、反応液を氷冷した。ここに攪拌下、水（２．９８ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．９８ｍｌ）、水（８．９４ｍｌ）を順次加え、これを室温で３日間攪拌した。不溶物をろ別した。ろ液を減圧濃縮し、褐色油状物として表題化合物（２．７８ｇ、８２．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５２（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．５９（２Ｈ，ｍ），３．１５（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２１８−３） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［３−（アゼチジン−１−イル）プロピル］ウレア
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（１２０ｍｇ、トリエチルアミン（０．３３４ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１８１ｍｌ）、メチル−（３−アゼチジン−１−イルプロピル）アミン（３４１ｍｇ）より、表題化合物（１０４ｍｇ、５３．６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（２Ｈ，ｍ），２．２７（２Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９１（３Ｈ，ｓ），３．３０（４Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，９．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．０７−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１２．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２１９） （３Ｓ）−３−ジメチルアミノメチルピロリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
ベンジル （４−｛２−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノメチルピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル）カルバメートの粗生成物（１２８ｍｇ）より合成した（３Ｓ）−３−ジメチルアミノメチルピロリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノ−３−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（５８．５ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート（１．８９ｍｌ、０．２Ｍ トルエン溶液）より、白色粉末として表題化合物（１７．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０（１Ｈ，ｍ），２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．４７（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｍ），３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１１（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ），１２．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２１９−１） ベンジル ［（４−｛２−［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノメチルピロリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）− ２−フルオロフェニル］カルバメート
ベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（３００ｍｇ）、クロロギ酸フェニル（０．２６６ｍｌ）（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン 二塩酸塩（４．２５ｍｌ、１．０Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液）、トリエチルアミンより、表題化合物の粗生成物（１２８ｍｇ）を得た。
（実施例２２０） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチル］ウレア
３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチル］ウレア（７６ｍｇ）より合成した３−［６−（４−アミノ−２−フルオロ−フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチル］ウレア（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋）、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（３０．８ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネートより、淡黄色粉末として表題化合物（１３．４ｍｇ、１２．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５９（４Ｈ，ｍ），１．８１（４Ｈ，ｍ），２．５６（６Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１２（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２０−１） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチ ル］ウレア
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（８０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６６ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１２４ｍｌ）、メチル−［４−（ピロリジン−１−イル）ブチル］アミン（２５０ｍｇ）より、淡黄色結晶として表題化合物（７６ｍｇ，５４．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５４−１．７２（４Ｈ，ｍ），１．８０（４Ｈ，ｍ），２．５２（６Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２２１） １−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチルウレア
１−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチルウレア（１３５ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム炭素（５０ｍｇ）、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（９９ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネートより、白色粉末として表題化合物（４１．３ｍｇ、２２．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．８４（６Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．４Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２１−１） ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（３−ジメチルアミノプロピオニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピオン酸 塩酸塩（１．４６ｇ）、トリエチルアミン（１．４５ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．９３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（２．１９ｇ）を加え、窒素雰囲気下室温で２７．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した後、これを分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、これを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を減圧濃縮し、淡黄色結晶として表題化合物（２．９６ｇ、定量的）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２１−２） Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン
ｔｅｒｔ−ブチル ［１−（３−ジメチルアミノプロピオニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（２．７３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を氷冷攪拌し、ここに水素化リチウムアルミニウム（１．０４ｇ）を徐々に加えた。これを窒素雰囲気下氷浴上で１５分間、室温で１５分間攪拌した。その後、窒素雰囲気下７時間加熱還流した。反応液を氷冷し、ここに、水（１．０ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）、水（５．０ｍｌ）を順次加え、氷浴上で攪拌した。不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物（１．５１ｇ、８３．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２−１．４２（２Ｈ，ｍ），１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２８（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．２４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２００［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２１−３） １−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチルウレア
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（１２０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１９１ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５０ｍｌ）、Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン（４７８ｍｇ）より、淡黄色粉末として表題化合物（１３５ｍｇ、５９．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３−１．８６（６Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２３（６Ｈ，ｓ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０３−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２２２） １−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
ベンジル ［４−（２−｛３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−３−メチルウレイド｝ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（２０６ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム炭素（５０ｍｇ）、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１１６ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート（０．２Ｍトルエン溶液、２．６７ｍｌ）より、白色粉末として表題化合物（５１．３ｍｇ、２２．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．８５（６Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．３３−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｍ），１２．３０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２２−１） ベンジル ［４−（２−｛３−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−３−メチルウレイド｝ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート
ベンジル ［４−（２−アミノピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］カルバメート（１５０ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６９ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１３３ｍｌ）、Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン（４２４ｍｇ）より、表題化合物を淡黄色油状物（２０６ｍｇ、８３．８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．７４（６Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２６−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，Ｓ），３．００（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，Ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８５−６．９０（３Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３４−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２２３） １−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−３−｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１−メチルウレア
３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア（１００ｍｇ）、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１１６ｍｇ）、２−フェニルアセチルイソチオシアネート（０．２Ｍ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液、１．７４ｍｌ）より、白色粉末として表題化合物（１９．４ｍｇ、１３．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．４８（４Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２３−１） ３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５２ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．２５２ｍｌ）、Ｎ−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン（５９５ｍｇ）より、表題化合物（２９６ｍｇ、８０．０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．４７（４Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２３−２） ３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア
３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア（２９６ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム炭素（７０ｍｇ）より、黄色油状物として表題化合物（２６０ｍｇ、９３．９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．２７−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１５（１Ｈ，ｍ），６．４２−６．４５（１Ｈ，ｍ），６．４８−６．５３（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２２４） １−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［１−（２−ジメチルアミノエチル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア（１００ｍｇ）、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（１１６ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネートより、白色粉末として表題化合物（１９．２ｍｇ、１３．２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３６（６Ｈ，ｓ），２．５４（４Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．０３（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１０−７．３６（７Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２２５） １−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレアの粗生成物（１０２ｍｇ）、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（９０．４ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート（１，８３ｍｌ、０．２５Ｍトルエン溶液）より、白色粉末として表題化合物（１２．８ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６７（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９３（４Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），２．４３（６Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１０−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（４Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），１２−４１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２５−１） ３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア
４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（２００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．２５２ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．２５２ｍｌ）、Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン（５９５ｍｇ）より、白色粉末として表題化合物（２２６ｍｇ、５９．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．８４（６Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．３５（４Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２５−２） ３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピ リジン−２−イル］−１−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア
３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア（２２６ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム炭素（７０ｍｇ）より、淡黄色油状物として表題化合物（２０５ｍｇ、９６．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．３１−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｍ），６．４９−６．５２（３Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２２６） ４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド（１４４ｍｇ）より合成した４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミドの粗生成物（６８．６ｍｇ）、Ｄ−１０−カンファースルホン酸（７６．４ｍｇ）、０．２５Ｍ ２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（１．３１ｍｌ）より表題化合物（２０．５ｍｇ、２０．４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．４２（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２６−１） （２−［１，４］ジアゼパン−１−イルエチル）ジメチルアミン 三塩酸塩
窒素雰囲気下、［１，４］ジアゼパン−１−カルボキシリック アシド ベンジルエステル（２ｍｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加えた後、炭酸カリウム（６．６７ｇ）と２−ジメチルアミノエチルクロライド（１．６７ｇ）を室温にて加えた。反応液を７０℃まで昇温させ、２時間攪拌した。その後、反応液を８０℃まで昇温させ、１時間攪拌した。反応液に２−ジメチルアミノエチルクロライド（４２０ｍｇ）をさらに加え、２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した。反応液を酢酸エチル（１００ｍｌ）と飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）で分配した。分取した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＮＨ、溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝４：１）により精製した。目的物画分を減圧濃縮することにより粗精製物の４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボキシリック アシド ベンジルエステル（７２４ｍｇ、２４．５％）を淡黄色油状物として得た。
上記粗精製物（７２４ｍｇ）にメタノール（７２ｍｌ）を加えた後、窒素雰囲気下、２０％水酸化パラジウム（１．０７ｇ）を加え、加圧水素添加装置にて４時間攪拌した。系内を窒素置換した後、触媒をろ別した。メタノール洗浄した後にろ液を濃縮した。残渣に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（４．１５ｍｌ）を加えて攪拌した。攪拌下、反応系内を減圧し、過剰の塩酸を留去した。溶媒を減圧留去した後、得られた残渣を減圧乾燥することにより表題化合物（６６０ｍｇ、９９．２％）を褐色固体として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２６−２） ４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イルアミン（１００ｍｇ）、テトラヒドロフラン（４ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５１ｍｌ）、（２−［１，４］ジアゼパン−１−イルエチル）ジメチルアミン 三塩酸塩（３３７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍｌ）より、表題化合物（１４４ｍｇ、８０．３％）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２２７） １−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペリジン−４−イル］−３−［４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
３−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−１−メチルウレア（１０４ｍｇ）、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（９６．４ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチル イソチオシアネート（１．９５ｍｌ、０．２５Ｍトルエン溶液）より、白色粉末として表題化合物（２６．４ｍｇ、１７．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．９４（６Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．２６（６Ｈ，ｓ），２．３５（４Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１５（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．０９−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．６９（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１２．２８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２７−１） １−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア
４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルアミン（９２．５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１６７ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１５７ｍｌ）、Ｎ−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−Ｎ−メチルアミン（３１９ｍｇ）より、淡黄色油状物として表題化合物（１４０ｍｇ、７６．７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．８０（６Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．２２（６Ｈ，ｓ），２．２６−２．３１（２Ｈ，ｍ），２．３４−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２７−２） ３−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）−ピペリジン−４−イール］−１−メチルウレア
１−［１−（３−ジメチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−１−メチル−３−［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア（１４０ｍｇ）、１０％パラジウム炭素（１００ｍｇ）より、淡黄色油状物として表題化合物（１０４ｍｇ、７９．４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．８２（６Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．６２（６Ｈ，ｓ），２．３２−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．０１（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２２８） ３−［６−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
３−［６−（４−アミノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア（１３１ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（８１ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２５Ｍ，３．０ｍｌ）より、表題化合物（４６．３ｍｇ、２３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０５（５Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．６９−７．７４（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２８−１） １−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−［６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］ウレア
４−アミノ−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１５０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１３５ｍｌ）、１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジン（３３１ｍｇ）より表題化合物（１６０ｍｇ、９６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−２．００（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．００（５Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．１４−８．３３（２Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（製造例２２８−２） ３−［６−（４−アミノフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−３−［６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］ウレア（１６０ｍｇ）、２０３％水酸化パラジウム炭素（１２０ｍｇ）より表題化合物（１３２ｍｇ、９０％）を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２２９） ４−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン
４−（４−アミノフェノキシ）−６−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン（１２０ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（７１．５ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２５Ｍ，２．６ｍｌ）より、表題化合物（４６ｍｇ、２５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．７５（１Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．４５（８Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．６９−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２２９−１） ４−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］−カルボニルアミノ｝−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン
４−アミノ−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１００ｍｇ）、クロロギ酸フェニル（０．１３５ｍｌ）、４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン 二塩酸塩（４６４ｍｇ）、トリエチルアミン（１．０６ｍｌ）より、表題化合物（１３７ｍｇ、７９％）を淡黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．７３（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．２８−８．３３（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（製造例２２９−２） ４−（４−アミノフェノキシ）−６−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１３７ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム炭素（１００ｍｇ）より、表題化合物（１２０ｍｇ、９５％）を白色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２３０） ４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−（４−アミノフェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン（１３３ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（１３５ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２５Ｍ，２．６ｍｌ）より、表題化合物（４５．３ｍｇ、２３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４０−３．００（１０Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．２０（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．６９−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２３０−１） ４−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン
４−アミノ−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１５０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１３５ｍｌ）、４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン（４００ｍｇ）より、表題化合物（１４８ｍｇ、７８％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４０−３．００（１０Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），７−２７−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．２９−８．３２（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（製造例２３０−２） ４−（４−アミノフェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−｛［４−（１−メチルピペラジン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１４８ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム炭素（１００ｍｇ）より、表題化合物（１３３ｍｇ、９７％）を淡黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２３１） ４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝−フェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−（４−アミノフェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン（１３１ｍｇ）、（＋）−１０−カンファースルホン酸（１３３ｍｇ）、２−（４−フルオロフェニル）アセチルイソチオシアネート−トルエン溶液（０．２５Ｍ，２．６ｍｌ）より、表題化合物（４４．３ｍｇ、２３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．２６−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．４８−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．３５（７Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．６９−７．７３（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２３１−１） ４−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラ ジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン
４−アミノ−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１００ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１５０ｍｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１３５ｍｌ）、４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン（４５２ｍｇ）より、表題化合物（１４２ｍｇ、７５％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（４Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．２８−８．３３（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（製造例２３１−２） ４−（４−アミノフェノキシ）−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
４−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（４−ニトロフェノキシ）ピリミジン（１４２ｍｇ）、２０％水酸化パラジウム炭素（１００ｍｇ）より、表題化合物（１３１ｍｇ、９９％）を淡黄色粉末として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２３２） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−２．０７（４Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．７６（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｓ），３．８１（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２３３） Ｎ−（４−｛２−［（４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝−３−フルオロフェニル）−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５（２Ｈ，ｍ），１．８６（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），４．０７（２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．４５−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２３４） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）ウレイド］フェノキシ｝−２−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｓ），３．７６−３．８３（４Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｍ），７．００−７．６５（１１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｍ），１０．５８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２３４−１） ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０−２．７０（４Ｈ，ｍ），３．７０−３．９０（４Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１０−８．３０（３Ｈ，ｍ）．
（製造例２３４−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−［（４−オキソピペリジン−１−イル）カルボニルアミノ］ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５０−２．６０（４Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７９−３．８３（４Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．５０−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｂｒ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｍ）．
（実施例２３５） ２−｛［４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）ウレイド］フェノキシ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．３５（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．６９（１０Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．５７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２３６） ２−｛［４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）ウレイド］フェノキシ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．４５（８Ｈ，ｍ），７．５５−７．６５（２Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ），１０．６０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２３７） ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボキシリック アシド ｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０（２Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４８（５Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２３７−１） ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボキシリックアシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４９（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１１（２Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２３８） Ｎ−（２−フルオロ−４−｛２−［３−（１−メチルピペリ ジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３４−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｍ），３．４８（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，７．６Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，８．６Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），９．０３（１Ｈ，ｓ），１０．１１（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２３９） Ｎ−［４−（２−｛［４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボニル］アミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）−２−フルオロフェニル］−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．０６（２Ｈ，ｍ），１．５５（２Ｈ，ｍ），１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１２（１Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０５（４Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，７．４Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，９．２Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２４０） Ｎ−（４−｛２−［（４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．１８−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），２．１５（６Ｈ，ｓ），２．２３（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），４．０９（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，７．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，９．０Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ），１０．１０（１Ｈ，ｓ），１０．２５（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２４１） ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボキシリック アシド ｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミド １Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．７８（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３３（６Ｈ，ｂｒｓ），２．３０−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．９６（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｍ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．５５−７．６６（３Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２４２） ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３２（２Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｍ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），３．８９（２Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．５８−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３３（１Ｈ，ｍ），１０．５７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２４３） ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ｛４−［３−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．１５（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０９（２Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．３１（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．０８（２Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），７．２６−７．３６（６Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２４４） ４−ジメチルアミノピペリジン−１−カルボキシリック アシド ｛４−［３−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．４０（２Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１８（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），７．２６−７．３６（６Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２４５） ２−｛［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］−フェノキシ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４７（６Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２４５−１） ２−｛［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．７６（１Ｈ，ｍ），３，２３（１Ｈ，ｍ），３．４１（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｍ），７．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０９−８．１７（３Ｈ，ｍ）．
（製造例２４５−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．７３（１Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（３Ｈ，ｍ），６．４２−６．５５（３Ｈ，ｍ），６．９０−７．００（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（実施例２４６） ２−｛［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン
（製造例２４６−１） ２−｛［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｎｅｇ．）：３８８［Ｍ−Ｈ］−．
（製造例２４６−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
（実施例２４７） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ´−［３−フルオロ−４−（２−｛［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８４（１Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９５−７．０５（３Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５４（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例２４８） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ´−［３−フルオロ−４−（２−｛［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン−４−イルオキシ）フェニル］マロナミド
（実施例２４９） ２−｛［（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチ ル）ウレイド］フェノキシ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８６（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．７３（１Ｈ，ｍ），３．２０（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｍ），３．６５（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．５９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２５０） ２−｛［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）ウレイド］フェノキシ｝ピリジン
（実施例２５１） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ）−２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．１５（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２５１−１） ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８−８．１６（３Ｈ，ｍ）．
（製造例２５１−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．２０（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．８０（６Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｍ），６．４７−６．５３（２Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（実施例２５２） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
（製造例２５２−１） ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２５２−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
（実施例２５３） Ｎ−（４−｛２−［（３−ジメチルアミノアゼチジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝−２−フルオロフェニル）−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１８（６Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｍ），４．０４（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｍ），８．６７（１Ｈ，ｓ），８．７８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋，５４７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２５４） ４−｛［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｎｅｇ．）：５５４［Ｍ−Ｈ］−．
（製造例２５４−１） ４−｛［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８５（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．０８−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
（製造例２５４−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８９（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（４Ｈ，ｍ），６．３０−６．５５（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ）．
（実施例２５５） ３−（４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７６−１．８４（４Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ），２．４６−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．６４−２．７４（３Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．９３（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４６（７Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１２．４２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２５５−１） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２Ｓ）−オキシラニルメチルアミン
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％、８８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に室温にて懸濁させ、攪拌下にＮ−メチルベンジルアミン（０．２８４ｍｌ）を滴下した。１時間後、（２Ｒ）−グリシジル トシレート（４５７ｍｇ）を加え、室温で一晩、５０℃で７．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製することにより、表記化合物（２２５ｍｇ、６４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），７．２０−７−４０（５Ｈ，ｍ）．
（製造例２５５−２） （２Ｒ）−１−（ベンジルメチルアミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）−２−プロパノール
窒素雰囲気下、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２Ｓ）−オキシラニルメチルアミン（３１８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）に室温にて溶解させた後、攪拌下にピロリジン（１．５ｍｌ）を滴下した。室温で一晩、７０℃で一晩攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル）により精製することにより、表記化合物（４２０ｍｇ、９５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．３７−２．６５（８Ｈ，ｍ），３．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．８７（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
（製造例２５５−３） （２Ｓ）−１−（メチルアミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）−２−プロパノール
（２Ｒ）−１−（ベンジルメチルアミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）−２−プロパノール（４２０ｍｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解させた。１０％水酸化パラジウム炭素（４６０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で４．５時間攪拌した。触媒をろ別し、メタノールで洗浄した。ろ液、洗液をあわせて減圧下に濃縮し、得られた残渣を減圧乾燥することにより、表記化合物（２３２ｍｇ、８７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７５−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．３４（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（３Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ）．
（製造例２５５−４） ３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，１２．０Ｈｚ），２．４０−２．６０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（３Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９３（１Ｈ，ｍ），６．４０−６．６０（３Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（実施例２５６） ３−（４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−１−メチルウレア
（製造例２５６−１） Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２Ｒ）−オキシラニルメチルアミン
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（６０％、２２０ｍｇ）、Ｎ−メチルベンジルアミン（０．７１０ｍｌ）、（２Ｓ）−グリシジル トシレート（１．１４ｇ）から、表記化合物（５３４ｍｇ、６０％）を無色油状物として得た。
（製造例２５６−２） （２Ｓ）−１−（ベンジルメチルアミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）−２−プロパノール
窒素雰囲気下、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−（２Ｒ）−オキシラニルメチルアミン（５３３ｍｇ）から、表記化合物（７１８ｍｇ、９６％）を無色油状物として得た。
（製造例２５６−３） （２Ｒ）−１−（メチルアミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）−２−プロパノール
（２Ｓ）−１−（ベンジルメチルアミノ）−３−（ピロリジン−１−イル）−２−プロパノール（７１８ｍｇ）から、表記化合物（４１８ｍｇ、９１％）を無色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２５６−４） ３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−１−メチルウレア
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２５７） Ｎ−（３−フルオロ−４−｛２−［３−メチル−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ’−フェニルマロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０１（２Ｈ，ｍ），２．２５（３Ｈ，ｓ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．９０（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．０８−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．５６（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２５８） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．７３（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（７Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（ｎｅｇ．）：５９１［Ｍ−Ｈ］−．
（製造例２５８−１） ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８５−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（４Ｈ，ｍ），４．００−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２０−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６−８．１８（３Ｈ，ｍ）．
（製造例２５８−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．３９（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（６Ｈ，ｍ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｍ），６．４８−６．５６（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（実施例２５９） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）ウレイド］フェノキシ｝−２−｛［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．４５（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０５−４．１５（２Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．２１（１Ｈ，ｓ），１０．６１（１Ｈ，ｓ），１１．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２６０） Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ´−（２−フルオロ−４−｛２−［（３−ピロリジン−１−イルアゼチジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３（４Ｈ，ｍ），２．５０（４Ｈ，ｍ），３．３５（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．８Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｍ），７．０４（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．２６（１Ｈ，ｍ），８．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−Ｍｓ：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋，５７３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２６１） ３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシリック アシド ｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレ イド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３（４Ｈ，ｍ），２．５１（４Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｓ），１２．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−Ｍｓ：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２６１−１） ３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．８４（４Ｈ，ｍ），２．５６（４Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５−８．１９（２Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１０．２Ｈｚ）．
（製造例２６１−２） ３−（ピロリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３（４Ｈ，ｍ），２．５０（４Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），３．９６（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｍ），６．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（実施例２６２） Ｎ−（２−フルオロ−４−｛２−［（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）−Ｎ´−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．６０（２Ｈ，ｓ），３．９１−３．９４（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｍ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｍ），９．９１（１Ｈ，ｓ），９．９７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋，５２０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２６３） ３−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（２−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．８８（４Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．２６（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２６４） ３−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５７−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，５．６Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．１０−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２６５） ３−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（２−メトキシフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０１（３Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２６６） ３−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（３−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２６７） ４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）−６−｛［（３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７８−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１７（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．３４（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．６２−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２６７−１） ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−６−｛［（３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８０−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８５（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．８Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），８．０８−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．
（製造例２６７−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［（３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニルア ミノ｝ピリミジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２６８） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ウレア
（製造例２６８−１） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ウレア
（製造例２６８−２） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｒ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ウレア
（実施例２６９） ３−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）アセチル］−チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７９（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８２−３．００（５Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｍ），６．７５−７．８８（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｍ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２７０） ３−（４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−ｏ−トルイルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．７７（２Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８０−２．９８（５Ｈ，ｍ），３．７７（２Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．０２−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｍ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２７１） ３−（４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−ｍ−トルイルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．０８（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．８０−３．１０（５Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２７２） ４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）−６−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７５−２．１８（７Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），７．００−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２７２−１） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［（２Ｒ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６３（１Ｈ，ｍ），１．７７−２．１６（７Ｈ，ｍ），２．４９（１Ｈ，ｍ），２．５５−２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７０−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１２．８７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２７３） ３−メチルイミダゾリジン−１−カルボキシリック アシド［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６１（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．００−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２７３−１） １−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−３−（２−メチルアミノエチル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４９（３Ｈ，ｓ），２．８３（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．１５（２Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．８５（１Ｈ，ｂｒ）．
（製造例２７３−２） １−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−３−（２−メチルアミノエチル）ウレア
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２７３−３） ３−メチルイミダゾリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
１−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−３−（２−メチルアミノエチル）ウレア（５６．８ｍｇ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解させた後、パラホルムアルデヒド（５９ｍｇ）を加えて、８０℃で１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で分配した。有機層を分離した後、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｆｕｊｉ Ｓｉｌｙｓｉａ ＮＨ、溶出液；酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝９５：５）により精製することにより表記化合物（２２．４ｍｇ、３８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（実施例２７４） ３−（４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−ｐ−トルイルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１−メチル−１ −（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１６（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），７．１５−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２７５） １−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４１（６Ｈ，ｓ），２．５８−２．６４（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），３．３２−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２７５−１） １−（２−ジメチルアミノエチル）−３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４２（６Ｈ，ｓ），２．６０−２．６３（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．３６−３．３９（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．０７−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（製造例２７５−２） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−（２−ジメチルアミノエチル）−１−メチルウレア
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２７６） １−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．３８（７Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５０−８．８０（２Ｈ，ｍ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２７６−１） １−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２０−２．４６（５Ｈ，ｍ），２．５０−３．６０（６Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．７１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２７６−２） １−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．３６（２Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｍ），５．４４（１Ｈ，ｍ），６．３８−６．４７（１Ｈ，ｍ），６．４８−６．６０（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９９（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２７７） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェノキシ）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７５（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），３．６３（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１２（２Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８４（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２７７−１） １−ベンズヒドリルアゼチジン−３−カルボキシリックアシド メチルアミド
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−カルボキシリック アシド（６５４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（１．６３ｇ）、塩酸メチルアミン（２４８ｍｇ）を加え、室温で６１．５時間攪拌した。 反応液を酢酸エチル−水に分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）で精製した。目的物画分を濃縮し、黄色結晶として表題化合物（５０９ｍｇ、７４．１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｂｒ），７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３９（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋，３０３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２７７−２） ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルカルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート
１−ベンズヒドリルアゼチジン−３−カルボキシリック アシド メチルアミドの粗体（２．７２ｇ）のメタノール（２００ｍｌ）溶液に塩酸（３．０ｍｌ）、２０％水酸化パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え，水素雰囲気下（０．４０ＭＰａ）５時間攪拌した。触媒をろ別、メタノールで洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加え、しばらく放置した後、上清をピペットで取り除いた。この残りをさらに溶媒留去し、アゼチジン−３−カルボキシリック アシド メチルアミド 塩酸塩の粗体を得た（ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１５［Ｍ＋Ｈ］＋）。この粗体に水（２０ｍｌ）を加えて氷冷攪拌し、ここにテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ジカルボネート（２．３４ｇ）、炭酸水素ナトリウム（２．２５ｇ）を加え、室温でこれを１２．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（２００ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘプタン：酢酸エチル＝１：１〜１：２〜酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝１０：１〜５：１）で精製し、無色結晶として表題化合物（６９６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３（９Ｈ，ｓ），２．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．１４（４Ｈ，ｍ），５．５３（１Ｈ，ｂｒ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２７７−３） Ｎ−メチル−Ｎ−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル］アミン 二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルカルバモイルアゼチジン−１−カルボキシレート（６９６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を氷浴上で攪拌し、ここに水素化リチウムアルミニウム（２９６ｍｇ）を徐々に加えた。窒素雰囲気下、これを氷浴上で５分間攪拌し、次いで室温で５分間攪拌した。さらに、反応液を窒素雰囲気下６５℃で１時間攪拌した後、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、ここにテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加えた。これを氷浴上で攪拌し、ここに水素化リチウムアルミニウム（２９６ｍｇ）を徐々に加えた。窒素雰囲気下、これを５分間氷浴上で攪拌し、次いで５分間室温で攪拌した後、７時間加熱還流した。反応液を氷浴上で攪拌し、ここに水（０．６０ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６０ｍｌ）、水（１．８ｍｌ）を順次加えた。反応液を氷浴上で１時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１．６ｍｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。 得られた結晶を乾燥し、無色結晶として表題化合物（５５２ｍｇ、９０．８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：２．７１（３Ｈ，ｓ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．３０（２Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２７７−４） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（１−メチルアゼチジン−３−イル）メチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），３．０５（５Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｓ），８．０８−８．１４（３Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２７８） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］− １−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．７１（３Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２７８−１） ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルアミノアゼチジン−１−カルボキシレート
１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン（２４０ｍｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、塩酸メチルアミン（１．４２ｇ）、１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で６０時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液に再度１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え、室温で水素雰囲気下（０．４０ＭＰａ）９時間攪拌した。触媒をろ別し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル、炭酸カリウムを加え、これを分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、淡黄色油状物として表題化合物の粗生成物（２１６ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６４（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｍ）．
（製造例２７８−２） メチル−（１−メチルアゼチジン−３−イル）アミン二塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチルアミノアゼチジン−１−カルボキシレート粗生成物（６２７ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液を氷冷上で攪拌し、ここに水素化リチウムアルミニウム（２５６ｍｇ）を徐々に加えた。窒素雰囲気下、これを５分間氷浴上で攪拌し、次いで５分間室温で攪拌した後、８０℃で５時間攪拌した。 反応液を氷浴上で攪拌し、ここに水（０．２５６ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２５６ｍｌ）、水（０．７６８ｍｌ）を加えた。これを氷浴上で２時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル（１．６ｍｌ）を加えた。溶媒を留去し、淡黄色油状物として表題化合物の粗生成物（３９５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２７８−３） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４９（３Ｈ，ｓ），２．８４（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｍ），３．９４（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．０８−８．１４（３Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋，３９９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２７９） ４−｛［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５５−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．５０（７Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．７９（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｍ），７．００−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．１２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２７９−１） ４−｛［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノメチル）ピロリ ジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｍ），２．４０−２．４８（７Ｈ，ｍ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１３．２Ｈｚ），３．３９（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．０７−８．１３（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），１３．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２７９−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−６−｛［（２Ｒ）−２−（ジメチルアミノメチル）ピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリミジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２８０） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（２Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６８（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），２．４１（１Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｍ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２８０−１） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（２Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．５３（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｓ），８．０６−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
（製造例２８０−２） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（２Ｒ）−（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル］ウレア
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２８１） ３−［６−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．０４（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｓ），８．３４−８．３９（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２８１−１） ベンジル Ｎ−［２−フルオロ−４−（６−｛３−メチル−３−［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］ウレイド｝ピリミジン−４−イルオキシ）フェニル］カルバメート
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９９（１Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｍ），２．３０−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．２４（１Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（実施例２８２） ４−｛［（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−６−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９１（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４５（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．８０（４Ｈ，ｍ），６．９０−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．３６−８．４２（２Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２８２−１） ベンジル Ｎ−（４−｛６−［（３Ｓ）−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イルカルボニル）アミノ］ピリミジン−４−イルオキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバメート
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９０（１Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．７８（１Ｈ，ｍ），３．２５（１Ｈ，ｍ），３．４６（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．９０（２Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｍ），６．９２−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３３−７．４５（５Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）．
（実施例２８３） ３−（６−｛２−フルオロ−４−［３−（２−ｏ−トルイルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝ピリミジン−４−イル）−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−３．００（１７Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３４（２Ｈ，ｍ），１２．４５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２８４） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝−フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．８０（５Ｈ，ｍ），１．９９（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３６（３Ｈ，ｍ），２．８４−３．００（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１４（３Ｈ，ｍ），３．２２−３．３４（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．５４（７Ｈ，ｍ），７．６８−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８２−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．３０−８．４３（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．６６（１Ｈ，ｍ），１２．３４−１２．５６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２８４−１） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イルメチル）ウレア
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２８５） １−（１−エチルピペリジン−４−イル）−３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（３Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６０−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），８．２９−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４８（１Ｈ，ｍ），１２．３０−１２．５０（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２８５−１） Ｎ−（１−エチルピペリジン−４−イル）−Ｎ−メチルアミン
４０％メチルアミン−メタノール溶液（１．２６ｇ）にアセトニトリル（１５０ｍｌ）、１−エチル−４−ピペリドン（２．０ｍｌ）、酢酸（０．９３２ｍｌ）を加えた後、ソジウムトリアセトキシボロハイドライド（６．５９ｇ）を加え、１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えた後、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（２０ｍｌ）を加えて懸濁させた後、固体をろ別し、メタノール（２０ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた残渣にテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を加え懸濁させた。固体をろ別し、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物の表記化合物（３．３３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２８５−２） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−（１−エチルピペリジン−４−イル）−１−メチルウレア
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２８６） １−シクロプロピル−３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．８９（１Ｈ，ｍ），０．９８（２Ｈ，ｍ），１．０８（２Ｈ，ｍ），１．０２−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．１２（４Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｍ），７．００−７．４２（６Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｍ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２８６−１） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−シクロプロピル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２８７） １−エチル−３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８（３Ｈ，ｍ），１．６０−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．４８（３Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．１６（１Ｈ，ｍ），７．００−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｍ），１２．３７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２８８） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．４，１２．０，１２．８Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２８８−１） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６１（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．０Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ），８．１２（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｓ）．
（実施例２８９） ３−［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９３（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０９−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｍ），８．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２９０） ３−［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３（４Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８９（３Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），４．２０（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，５．８Ｈｚ），６．８７−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．１５（２Ｈ，ｍ），１０．６６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋，５７５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２９１） １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８３（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．６３（８Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７２（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｍ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．２９（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｍ），８．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２９１−１） ベンジル （４−｛２−［３−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−メチルウレイド］ピリジン−４−イルオキシ｝−２−フルオロフェニル）カルバメート
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７４（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），６．８３−６．８９（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋，５１８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２９２） １−［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ウレイド｝フェノキン）ピリジン−２−イル］−３−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．３８（２Ｈ，ｍ），１．７８（２Ｈ，ｍ），２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．５８（２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．８Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），７．３５−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｍ），９．０２（１Ｈ，ｓ），１０．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２９３） １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７７（２Ｈ，ｍ），２．３２（６Ｈ，ｂｒｓ），２．３７（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．４０（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．８Ｈｚ），６．８５−６．９０（２Ｈ，ｍ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（３Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｍ），１０．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２９４） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオ ロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−イソプロピル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：０．６０−５．５０（２１Ｈ，ｍ），６．９０−７．７５（８Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｍ），１２．３８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２９５） Ｎ−｛３−フルオロ−４−［２−（３−メチル−３−フェニルウレイド）ピリジン−４−イルオキシ］フェニル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）マロナミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．２７（３Ｈ，ｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），６．９６−７．０８（３Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３３（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２９５−１） ３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−フェニルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３１（３Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３６（３Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４９（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｍ）．
（製造例２９５−２） ３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−フェニルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３１（３Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４２−６．５７（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．４７（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２９６） Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセタミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８７（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３２（５Ｈ，ｍ），２．８２−２．９２（２Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．３０（６Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１０．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２９６−１） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
２−アミノ−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン（４００ｍｇ）を窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）に溶解させた。室温にて２−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］アセティック アシド（４８７ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３３５ｍｌ）、ＢＯＰ試薬（１．０６ｇ）を加えた。６０℃にて３時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水で分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘプタン＝１：２〜１：１）により精製することにより表題化合物（３２８ｍｇ，４３％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．５５−１−７５（２Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１０−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（製造例２９６−２） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６７［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２９６−３） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２９７） Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（モルホリン−４−イル）アセタミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５６−２．６４（４Ｈ，ｍ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．７６−３．８２（４Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２９７−１） Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（モルホリン−４−イル）アセタミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６０−２．６５（４Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），３．７８−３．８２（４Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１０−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２９７−２） Ｎ−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（モルホリン−４−イル）アセタミド
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２９８） Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．７０（８Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例２９８−１） Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（３Ｈ，ｓ），２．４０−２．８０（８Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１９−８．１７（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．６６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例２９８−２） Ｎ−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）アセタミド
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例２９９） ４−メチルピペラジン−１−カルボキシリック アシド［４−（３−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．４４（４Ｈ，ｍ），３．５２（４Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２９（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−Ｍｓ：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋，５６３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例２９９−１） ベンジル（２−フルオロ−４−｛２−［（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）アミノ］ピリジン−４−イルオキシ｝フェニル）カルバメート
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３１（３Ｈ，ｓ），２．４２（４Ｈ，ｍ），３．５１（４Ｈ，ｍ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．８Ｈｚ），６．８５−６．９５（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４４（６Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−Ｍｓ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋，５０２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３００） ３−［４−［２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ］ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−フェニルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３１（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０−７．３３（７Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４８（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３０１） １−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．０８−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２，４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例３０１−１） １−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．８２（４Ｈ，ｍ），２．１２（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１６−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０２−８．２６（３Ｈ，ｍ）．
（製造例３０１−２） １−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｓ），２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８９（１Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｍ），４．７５（１Ｈ，ｍ），６．５０−６．６０（３Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３０２） ３−［６−［２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−チオウレイド｝フェノキシ］ピリミジン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３１（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例３０２−１） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピ リミジン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３３（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２０−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８，１１（２Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例３０２−２） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−（４−メトキシフェニル）−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．３０（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），６．４８（２Ｈ，ｍ），６．９０−７．０２（３Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３０３） １−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．００（６Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），６．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．００−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．１９−７．３６（５Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｍ），８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例３０３−１） ３−［６−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０１（６Ｈ，ｓ），３．３１（３Ｈ，ｓ），６．７５（２Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．１０（２Ｈ，ｍ），８．２２（１Ｈ，ｓ）．
（製造例３０３−２） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．００（６Ｈ，ｓ），３．２９（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４５（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１２．０Ｈｚ），６．７４（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６７（１Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３０４） １−（２−シアノエチル）−３−｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２０（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．５８（８Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３０４−１） ３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−（２−シアノエチル）−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．２０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０７−８．１９（３Ｈ，ｍ）．
（製造例３０４−２） ３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−（２−シアノエチル）−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．１９（３Ｈ，ｓ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４６（１Ｈ，ｍ），６．５２（２Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（実施例３０５） ４−アセチルピペラジン−１−カルボキシリック アシド｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１３（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．６５（６Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例３０５−１） ４−アセチルピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．１３（３Ｈ，ｓ），３．４３−３．６０（６Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．８Ｈｚ），６．４８−６．５４（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
（実施例３０６） Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセタミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例３０６−１） Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセタミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０９−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例３０６−２） Ｎ−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）アセタミド
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３０７） Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−２ −（１−メチルピペリジン−４−イル）アセタミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（５Ｈ，ｍ），２．７８−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３０７−１） ｔｅｒｔ−ブチル ４−｛［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イルカルバモイル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０２（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例３０８） ２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（フェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．５０−２．６０（６Ｈ，ｍ），３．５０−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１６−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例３０８−１） ２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−カルボニルアミノ｝−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．４０−２．７０（６Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２６−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．００−８．１６（３Ｈ，ｍ）．
（製造例３０８−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３０９） ２−｛［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（フェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）−ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２６（６Ｈ，ｓ），２．４０−２．５６（８Ｈ，ｍ），３．４８−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３０９−１） ２−｛［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（−２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２５（６Ｈ，ｓ），２．４０−２．５５（８Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５−８．１６（３Ｈ，ｍ）．
（製造例３０９−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３１０） Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）アセタミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（３Ｈ，ｍ），２．２９（６Ｈ，ｓ），２．９０−２．９８（２Ｈ，ｍ），３．０９（２Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（６Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｍ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３１０−１） Ｎ−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（４−メチルアミノピペリジン−１−イル）アセタ ミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．９０（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（３Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｓ），２．９０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１０−８．１４（２Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例３１０−２） Ｎ−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−２−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イル）アセタミド
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３１１） ２−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（フェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．６５（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１５（２Ｈ，ｍ），２．２０（６Ｈ，ｓ），２．８０−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．００−４．１０（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３１１−１） ２−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−１．３０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．２１（６Ｈ，ｓ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．００−８．２０（３Ｈ，ｍ）．
（製造例３１１−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［４−（ジメチルアミノメチル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３１２） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．００（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．１６（３Ｈ，ｍ），７．１７−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例３１２−１） ３−［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｒ）−１−メチルピペリジン−３−イル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．８４（４Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，１０．８Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．００−４．１０（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ）．
（実施例３１３） ３−［６−（４−｛３−［２−（４−クロロフェニル）アセチル］チオウレイド｝−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６９（２Ｈ，ｍ），１．８３（２Ｈ，ｍ），２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８５−３．０４（５Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．２１（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．３６（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｍ），１２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３１４） １−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．６９−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．６２（１Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｍ），３．１９（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｓ），３．９２（１Ｈ，ｍ），４．４８（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２０［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３１５） ４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２８（６Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．４４−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．７０（４Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｍ），７．００−７．５２（８Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｍ），１２．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３１５−１） ４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２８（６Ｈ，ｓ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．５９（４Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．２８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０６−８．１９（３Ｈ，ｍ）．
（実施例３１６） ３−［６−（４−｛３−［２−（３−クロロフェニル）アセチル］チオウレイド｝−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５８−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８１（２Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｍ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．８６−３．００（５Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（５Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３１７） ３−［６−（４−｛３−［２−（２−クロロフェニル）アセチル］チオウレイド｝−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．１０−２．２５（６Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｂｒｓ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．２３（１Ｈ，ｍ），７．０８−７．４９（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３１８） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニルアミノ）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．１０−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３１８−１） ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ］ピペリジン−１−イル｝カル ボニルアミノ）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．９０（２Ｈ，ｍ），２．２７（３Ｈ，ｓ），２．６０−２．７０（３Ｈ，ｍ），２．８０−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．００−４．２０（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５−８．１６（３Ｈ，ｍ）．
（製造例３１８−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−（｛４−［（２−ヒドロキシエチル）−メチル−アミノ］ピペリジン−１−イル｝カルボニルアミノ）ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３１９） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−（｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニルアミノ）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３１９−１） ２−（｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニルアミノ）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．１０（３Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｍ），４．２０（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５−８．１５（３Ｈ，ｍ）．
（製造例３１９−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−（｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニルアミノ）ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３２０） ４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４３（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．６８（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），４．１３（２Ｈ，ｓ），６．５６（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．５２（７Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９０（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例３２０−１） ４−（２−メトキシアセチル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．４３（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．７５（８Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０５−８．２４（３Ｈ，ｍ）．
（実施例３２１） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−｛［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．４５（１Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｍ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３２１−１） ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−｛［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２０−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．２６（１Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．４６（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．００−８．２０（３Ｈ，ｍ）．
（製造例３２１−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［４−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３２２） ３−［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］−１−メチル−１−［（３Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４７−１．８０（４Ｈ，ｍ），２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１６（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｍ），２．８１（１Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｍ），７．００−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３２３） ３−｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０２（３Ｈ，ｓ），３．４４−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．４８（８Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３２３−１） ３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０３（３Ｈ，ｓ），３．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．１６（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３２４） ３−｛６−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリミジン−４−イル｝−１−（２−メトキシエチル）−１−メチルウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：３．０４（３Ｈ，ｓ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），７．１８−７．４９（８Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３２５） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−（｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニルアミノ）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．１０−２．４０（３Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０５（３Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３４（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（製造例３２５−１） ２−（｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニルアミノ）−４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３２５−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−（｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］ピペリジン−１−イル｝カルボニルアミノ）ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３２６） ４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−フェニルアセチル）チオウレイド］フェノキシ｝−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１−５０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．５０（８Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｍ），１２．４４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３２６−１） ４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−２．００（５Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．２０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．０８−８．１６（３Ｈ，ｍ）．
（製造例３２６−２） ４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）−２−｛［ ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３２７） ２−｛［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．２５（６Ｈ，ｓ），２．４０−２．５６（８Ｈ，ｍ），３．４８−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６０−７．７５（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３２７−１） ４−（４−アミノ−３−クロロフェノキシ）−２−｛［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３２７−２） ４−（４−アミノフェノキシ）−２−｛［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３２８） ４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３２８−１） ４−［３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−ニト ロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．７６（２Ｈ，ｍ），２．１３（６Ｈ，ｓ），２．３１（１Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｓ），８．１１（２Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３２９） ４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）−２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．５０−２．０５（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８５−３．００（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１０−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．６０−７．７５（３Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３２９−１） ２−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝−４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ （ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．７０−２．００（６Ｈ，ｍ），２．２０−２．３０（１Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．５５−２．６５（４Ｈ，ｍ），２．８０−３．００（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．６０（４Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２５−８．３０（２Ｈ，ｍ）．
（製造例３２９−２） ４−（４−アミノフェノキシ）−２−｛［４−（１−メチ ルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］カルボニルアミノ｝ピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３３０） ３−｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−１−メチル−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．９１（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９３（３Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１４−７．５０（９Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１１．４６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋，６２８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例３３０−１） ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
１−Ｂｏｃ−アゼチジン−３−オン（１．００ｇ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（１．１７ｇ）をメタノール（５０ｍｌ）に溶解し，ここに酢酸（０．３６８ｍｌ）、１０％パラジウム炭素（１．０ｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１２時間攪拌した。反応液を水素雰囲気下（０．４ＭＰａ）室温で４時間攪拌した。触媒をろ別した。ろ液を減圧濃縮した。ここに酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後の有機層を濃縮した。得られた結晶をジエチルエーテル−ヘキサンに懸濁させた。これをろ取し、ヘキサンで洗浄した。これを通気乾燥し、無色結晶として表題化合物（１．２１ｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３３０−２） メチル−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］アミン 三塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノピペリジン−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２５ｍｌ）に、氷浴上、水素化リチウムアルミニウム（２１６ｍｇ）を加え、氷浴上で０．５時間攪拌した。反応液を８０℃で４時間攪拌した。反応液を氷浴上で冷却した。ここに攪拌下、水（０．２１６ｍｌ）、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２１６ｍｌ）、水（１．０８ｍｌ）を加え、氷浴上で３時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液に４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液（１．４３ｍｌ）を加えた。これを濃縮し、淡黄色固体として表題化合物の粗生成物（５５５ｍｇ）を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３３０−３） ３−［４−（２−フルオロ−４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ウレア
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３３０−４） ３−［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ウレア
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋，４５１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３３１） ３−（４−｛４−［３−（４−フルオロフェニル）アセチルチオウレイド］フェノキシ｝ピリジン−２−イル）−１−メチル−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），４．１８（１Ｈ，ｍ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．８Ｈｚ），７．０４−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．７０（３Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋，６２８［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（製造例３３１−１） １−メチル−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．９８（６Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．９３（８Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３３１−２） ３−［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］−１−メチル−１−［１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペリジン−４−イル］ウレア
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６４−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．１８（５Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），４．１８（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋，４３３［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３３２） （３Ｓ）−３−ジメチルアミノメチルピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］−チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．７４（３Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），３．１４（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．８０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３３２−１） （３Ｓ）−３−ジメチルアミノメチルピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４４−１．８８（４Ｈ，ｍ），１．９０−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（６Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），３．８７（１Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｍ），６．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，２．８Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｍ），１０．６４（１Ｈ，ｍ）．
（実施例３３３） （３Ｒ）−３−ジメチルアミノメチルピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］ア ミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４６−１．７２（３Ｈ，ｍ），１．８０（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．３１（６Ｈ，ｓ），２．６１（１Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｍ），４．３０（１Ｈ，ｍ），７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３３３−１） （３Ｒ）−３−ジメチルアミノメチルピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４３−１．８６（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０８（２Ｈ，ｍ），２．３０（６Ｈ，ｍ），２．６０（１Ｈ，ｍ），２．８３（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｍ），３．８３−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．２７（１Ｈ，ｍ），６．４０−６．５５（２Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｍ），１０．６４（１Ｈ，ｍ）．
（実施例３３４） ４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボキシリック アシド ｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝−アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２４（６Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．７０（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．００−７．５３（８Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４５（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３３４−１） ４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．９３（２Ｈ，ｍ），２．２５（６Ｈ，ｓ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６９（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．４Ｈｚ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｍ），６．９６（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｍ）．
（実施例３３５） （３Ｓ）−３−ジメチルアミノメチルピペリジン−１−カルボキシリック アシド ｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２６（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２３（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３１（３Ｈ，ｍ），７．４２（３Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３３５−１） （３Ｓ）−３−ジメチルアミノメチルピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２５−１．５０（３Ｈ，ｍ），１．７６（１Ｈ，ｍ），１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２７（６Ｈ，ｓ），２．５３（１Ｈ，ｍ），２．９９（１Ｈ，ｍ），３．２６（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．８２（３Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｍ），６．２５−６．６０（３Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），９．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
（実施例３３６） （３Ｒ）−３−ジメチルアミノメチルピペリジン−１−カルボキシリック アシド ｛４−［２−フルオロ−４−（３−フェニルアセチルチオウレイド）フェノキシ］ピリジン−２−イル｝アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２７（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｍ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．２８（６Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｍ），３．２４（１Ｈ，ｍ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３２（３Ｈ，ｍ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１２．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３３６−１） （３Ｒ）−３−ジメチルアミノメチルピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノ−２−フルオロフェノキシ）ピ リジン−２−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２８−２．０８（６Ｈ，ｍ），２．３２（６Ｈ，ｓ），２．５７（１Ｈ，ｍ），３．０８（１Ｈ，ｍ），３．３７（１Ｈ，ｍ），３．５９（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｍ），３．９１（１Ｈ，ｍ），６．３８−６．５８（４Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｍ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）．
（実施例３３７） ４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３３（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｍ），３．５１（４Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｍ），７．１２（４Ｈ，ｍ），７．２０−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｓ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２７（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３３７−１） ４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２．３２−２．３８（７Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｍ），３．５２（６Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，５．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３３７−２） ４−（１−メチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン− １−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８３［Ｍ＋Ｈ］＋，４０５［Ｍ＋Ｎａ］＋．
（実施例３３８） ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．２４−１．２７（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），２．０６（２Ｈ，ｍ），２．２１（１Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．９０（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．０Ｈｚ），７．０８−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），１２．２６（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３３８−１） ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−ニトロフェノキシ）ピリジン−２−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．３１（２Ｈ，ｍ），１．７２（２Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１９（４Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（製造例３３８−２） ４−（アゼチジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシリック アシド ［４−（４−アミノフェノキシ）ピリジン−２−イル］ア ミド
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３３９） ４−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ピペラジン−１−カルボキシリック アシド ［６−（２−フルオロ−４−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］チオウレイド｝フェノキシ）ピリミジン−４−イル］アミド
１Ｈ−ＮＭＲ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．８１（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．６７（１０Ｈ，ｍ），２．６８（２Ｈ，ｍ），３．５５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．００−７．５２（７Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，１１．６Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４９（１Ｈ，ｍ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：６２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
［薬理試験例］
本発明に係る化合物の生化学的活性および医薬としての作用効果（肝細胞増殖因子受容体阻害活性、抗腫瘍活性、血管新生阻害活性および癌転移抑制活性）は、以下の方法に従い評価した。
なお、以下の薬理試験例で使用される略号または用語の一覧を下記に示す。
＜略号一覧＞
ＨＧＦＲ（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、肝細胞増殖因子受容体）
ＤＮＡ（Ｄｅｏｘｙｒｉｂｏｎｕｃｌｅｉｃ ａｃｉｄ、デオキシリボ核酸）
ｈｕｍａｎ ｐｌａｃｅｎｔａ（ヒト胎盤）
ＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｃｈａｉｎ ｒｅａｃｔｉｏｎ）
ＶＥＧＦＲ２（Ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ２、血管内皮増殖因子受容体２）
ＦＧＦＲ１（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ１、線維芽細胞増殖因子受容体１）
ＰＤＧＦＲβ（Ｐｌａｔｅｌｅｔ ｄｅｒｉｖｅｄ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒβ、血小板由来増殖因子受容体β）
ＥＧＦＲ（Ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、上皮増殖因子受容体）
ＦＢＳ（Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ、ウシ胎児血清）
ＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ、リン酸緩衝生理食塩水）
Ｔｒｉｓ（Ｔｒｉｓ（ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ａｍｉｎｏｍｅｔｈａｎｅ、トリス（緩衝液））
ＰＭＳＦ（Ｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｎｙｌ ｆｌｕｏｒｉｄｅ、フェニルメチルスルホニルフルオライド）
ＮＰ−４０（Ｎｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、ノニデットＰ−４０）
ＥＧＴＡ（Ｏ，Ｏ−Ｂｉｓ（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−Ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ、グリコールエーテルジアミン四酢酸）
ＳＤＳ（Ｓｏｄｉｕｍ Ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｌｆａｔｅ、ドデシル硫酸ナトリウム）
ＢＳＡ（Ｂｏｖｉｎｅ Ｓｅｒｕｍ Ａｌｂｕｍｉｎ、牛血清アルブミン）
Ｈｅｐｅｓ（Ｎ−［２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ］ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ−Ｎ’−［２−ｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ］、ヘペス（緩衝液））
ＡＴＰ（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ５’−Ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ、アデノシン５’−三リン酸）
ＥＤＴＡ（Ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ、エチレンジアミン四酢酸）
ＨＴＲＦ（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、時間分解蛍光）
ＨＲＰ（Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ、ホースラディッシュペルオキシダーゼ）
ＥＬＩＳＡ（Ｅｎｚｙｍｅ−ｌｉｎｋｅｄ ｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔ ａｓｓａｙ、酵素免疫抗体法）
ＨＧＦ（Ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ、肝細胞増殖因子）
ＨＢＳＳ（Ｈａｎｋ’ Ｓ Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、ハンクス平衡塩）
Ｍ Ｔ Ｔ（ ３−［４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙ１］−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍｂｒｏｍｉｄｅ；Ｔｈｉａｚｏｌｙｌ ｂｌｕｅ）
ＥＧＭ−２（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ Ｍｅｄｉｕｍ−２）
薬理試験例１：受容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用
１．受容体型チロシンキナーゼのクローニングおよび組換えバキュロウイルス溶液の調製
ＨＧＦＲ（Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｊ０２９５８）の細胞質ドメインは、リジン９７４から始まり、かつ終止コドンを含む１．３ｋｂのＤＮＡフラグメントであり、Ｐａｒｋら（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８４（１８）、６３７９−６３８３、１９８７）により記載されている。このＤＮＡフラグメントを、ｈｕｍａｎ ｐｌａｃｅｎｔａｌ ｃＤＮＡ ｌｉｂｒａｒｙ（クロンテック社より購入）から、２種類のプライマー（配列番号１：５’−ＣＣＧＧＣＣＧＧＡＴＣＣＡＡＡＡＡＧＡＧＡＡＡＧＣＡＡＡＴＴＡＡＡ−３’および配列番号２：５’−ＴＴＡＡＴＴＣＴＧＣＡＧＣＴＡＴＧＡＴＧＴＣＴＣＣＣＡＧＡＡＧＧＡ−３’、インビトロジェン社より購入）によりＰＣＲ法（ＴａＫａＲａ Ｅｘ ＴａｑＴＭ Ｋｉｔ、ＴａＫａＲａより購入）を用いて単離した。このＤＮＡフラグメントをバキュロウイルストランスプレースベクター（ｐＦａｓｔＢａｃＴＭ−ＨＴ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社より購入））にクローニングし、組み換え構築物を得た。これを昆虫細胞（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ９（Ｓｆ９））にトランスフェクトし、ＨＧＦＲ組み換えバキュロウイルス溶液を調製した（組み換えバキュロウイルスの調製は、標準テキスト（Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃ Ｂａｃｕｌｏｖｉｒｕｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社）に見出される）。他の受容体型チロシンキナーゼのクローニングおよび組換えバキュロウイルス溶液は、上記の方法においてＨＧＦＲの代わりに、リジン７９１から開始する細胞質フラグメント（ＶＥＧＦＲ２、Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｌ０４９４７）、リジン３９８から開始する細胞質フラグメント（ＦＧＦＲ１、Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｘ５２８３３）またはリジン５５８から開始する細胞質フラグメント（ＰＤＧＦＲβ、Ｇｅｎｂａｎｋ取得番号Ｍ２１６１６）を用いて調製した。なお、ＥＧＦＲはＳｉｇｍａ社（製品番号Ｅ−２６４５）より購入した。
２．受容体型チロシンキナーゼの発現および精製
２％ＦＢＳを含むＳＦ−９００ＩＩ培地（インビトロジェン社より購入）に懸濁したＳｆ９細胞（３ｘ１０８個）に、上述したＨＧＦＲ組み換えバキュロウイルス溶液（４ｍｌ）を加えて、２７℃で４８時間振蕩培養した。このＨＧＦＲ組み換えバキュロウイルス感染細胞を４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を８０ｍｌの氷冷したＰＢＳに懸濁し、４℃にて１０００ｒｐｍで５分間遠心して、上清を取り除いた。沈殿した感染細胞を４０ｍｌの氷冷したＬｙｓｉｓ Ｂｕｆｆｅｒ（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１００ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭＰＭＳＦ、１％（ｖ／ｖ）ＮＰ−４０）に懸濁した。この懸濁液を４℃にて１２０００ｒｐｍで３０分間遠心して、上清を得た。
この上清を３０ｍｌのＢｕｆｆｅｒ Ａ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、５００ｍＭ ＫＣｌ、２０ｍＭイミダゾール、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）で平衡化したＮｉ−ＮＴＡアガロースカラム（３ｍｌ、キアゲン社より購入）に加えた。このカラムを３０ｍｌのＢｕｆｆｅｒ Ａ、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ Ｂ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、１Ｍ ＫＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ Ａで順次洗浄した。次いで、これに、６ｍｌのＢｕｆｆｅｒ Ｃ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール １００ｍＭ ＫＣｌ、１００ｍＭ イミダゾール、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール）を加えて溶出液を得た。この溶出液を透析膜（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社より購入）に入れ、１リットルの透析バッファー（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１ｍＭ ジチオスレイトール、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．１ｍＭ ＥＧＴＡ）で４℃にて一晩中透析した後、使用するまで−８０℃に保存した。透析後の溶出液の一部をＳＤＳ電気泳動に供し、クマジーブリリアントブルー染色において分子量約６０ｋＤａに検出されるリコンビナント蛋白質（Ｈｉｓ６−ＨＧＦＲ、Ｎ末にヒスチジン６個を融合させたＨＧＦＲの細胞質ドメイン）を、ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ社より購入）を標準物質として蛋白を定量した。ＶＥＧＦＲ２の細胞質ドメイン、ＦＧＦＲ１の細胞質ドメインまたはＰＤＧＦＲβの細胞質ドメインについても同様の方法を用いて、Ｎ末にヒスチジン６個を融合させたそれぞれのリコンビナント蛋白質（Ｈｉｓ６−ＶＥＧＦＲ２、Ｈｉｓ６−ＦＧＦＲ１またはＨｉｓ６−ＰＤＧＦＲβ）を得た。
３．ＨＧＦＲチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
９６ウェル丸底プレート（ＮＵＮＣ社より購入、製品番号１６３３２０）の各ウェルに、１０μｌのキナーゼ反応液（２００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、８０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１６ｍＭ ＭｎＣｌ２、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４）、２５０ｎｇのビオチン結合ポリ（Ｇｌｕ４：Ｔｙｒ１）（ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）、日本シェーリング社より購入）（蒸留水で１５倍希釈したものを６μｌ）、３０ｎｇのＨｉｓ６−ＨＧＦＲ（０．４％ＢＳＡ溶液で６０倍希釈したものを１０μｌ）およびジメチルスルホキシドに溶解させた被験物質（０．１％ ＢＳＡで１００倍希釈したものを４μｌ）を加えて、全量を３０μｌにした。そこに、蒸留水で希釈した４μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ社より購入）を１０μｌ加えて、３０℃で１０分間インキュベーションした後、１０μｌの５００ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）（和光純薬工業より購入）を加えてキナーゼ反応溶液を得た。
チロシンリン酸化ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）の検出は、Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ｔｉｍｅ−Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ（ＨＴＲＦ）法を用いた（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２６９、９４−１０４、１９９９）。すなわち、２０μｌの上記キナーゼ反応溶液および３０μｌの希釈溶液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ ＭｎＣｌ２、０．５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、０．１％ＢＳＡ、１００ｍＭ ＥＤＴＡ）を９６ウェル黒色ハーフプレート（ＣＯＳＴＡＲ社より購入、製品番号３６９４）の各ウエルに加えた。各ウェルにユーロピウムクリプテートをラベルした抗ホスホチロシン抗体（Ｅｕ（Ｋ）−ＰＹ２０、日本シェーリング社より購入）７．５ｎｇ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．５Ｍ ＫＦ、０．１％ ＢＳＡで２５０倍希釈したものを２５μｌ）およびＸＬ６６５をラベルしたストレプトアビジン（ＸＬ６６５−ＳＡ、日本シェーリング社より購入）２５０ｎｇ（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．０）、０．５Ｍ ＫＦ、０．１％ ＢＳＡで６２．５倍希釈したものを２５μｌ）を加えて、直ちにディスカバリーＨＴＲＦマイクロプレートアナライザー（パッカード社製）で、各ウエルの励起波長３３７ｎｍで照射した時の６６５ｎｍおよび６２０ｎｍの蛍光強度を測定した。Ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）のチロシンリン酸化率は、日本シェーリング社のＨＴＲＦ標準実験法テキストに記載されているｄｅｌｔａＦ％値を用いて算出した。すなわち、被験物質を加えずＨｉｓ６−ＨＧＦＲを加えたウェルのｄｅｌｔａＦ％値を１００％、被験物質およびＨｉｓ６−ＨＧＦＲを加えていないウェルのｄｅｌｔａＦ％値を０％として、被験物質を加えた各ウェルのｄｅｌｔａＦ％値の比率（％）を求めた。この比率（％）によりＨＧＦＲキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算出し、表１に示した。
Figure 2005082855
 ４．ＨＧＦＲ以外の受容体型チロシンキナーゼ活性に対する阻害作用の測定
ＶＥＧＦＲ２、ＦＧＦＲ１またはＥＧＦＲチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用は、ＨＧＦＲの代わりに、それぞれＨｉｓ６−ＶＥＧＦＲ２を１５ｎｇ、Ｈｉｓ６−ＦＧＦＲ１を１５ｎｇまたはＥＧＦＲを２３ｎｇ用いて、上述したＨＧＦＲチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用と同様の方法で測定した。
一方、ＰＤＧＦＲβチロシンキナーゼ活性に対する阻害作用は、５０ｎｇのＨｉｓ６−ＰＤＧＦＲβを用いて、上述した方法でキナーゼ反応液を得た後、以下の方法でチロシンリン酸化ｂｉｏｔｉｎ−ｐｏｌｙ（ＧＴ）を検出して評価した。
９６−ｗｅｌｌ ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ−ｃｏａｔｅｄ ｐｌａｔｅ（ＰＩＥＲＣＥ社より購入、製品番号１５１２９）の各ウェルに、３４μｌのキナーゼ反応液および１６μｌの希釈溶液を加えて、室温で３０分間インキュベーションした。その後、各ウェルを１５０μｌの洗浄液（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０、０．１％ ＢＳＡ）で３回洗浄し、抗ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ（ＰＹ２０）−ＨＲＰ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ（Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社より購入、製造番号Ｐ−１１６２５）７０μｌ（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０、１％ ＢＳＡで２０００倍に希釈）を加えて、室温で１時間インキュベーションした。その後、各ウェルを１５０μｌの洗浄液で３回洗浄して、１００μｌのＴＭＢ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（フナコシ社より購入、製造番号５０−５０７７−０３）を加えた。これを室温で１０分間インキュベーション後、各ウェルに１００μｌの１Ｍ リン酸を加えて、直ちにプレートリーダーＭＴＰ−５００（コロナ電気社製）により４５０ｎｍの吸光度を測定した。被験物質を加えずＨｉｓ６−ＰＤＧＦＲβを加えたウェルの吸光度を１００％、被験物質およびＨｉｓ６−ＰＤＧＦＲβを加えていないウェルの吸光度を０％として、被験物質を加えた各ウェルの吸光度率（％）を求めた。この吸光度率（％）によりＰＤＧＦＲβキナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な被験物質の濃度（ＩＣ５０）を算出した。
薬理試験例２：ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）に対する増殖阻害作用
ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）を、１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社より購入）に懸濁した。その細胞懸濁液（１×１０４個／ｍｌ）を細胞培養用９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ社より購入、製品番号１６７００８）に０．１ｍｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。培養後、各ウェルに１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した被検物質を０．１ｍｌ加えて、更に５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で３日間培養した。培養後、各ウェルにＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ＤＯＪＩＮＤＯ社より購入、製品番号３４３−０７６２３）を１０μｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で約１．５時間インキュベーションした。インキュベーション後、測定波長を４５０ｎｍ、対照波長を６６０ｎｍとして、各ウェルの吸光度をプレートリーダーＭＴＰ−５００（コロナ電気社製）を用いて測定した。被検物質を加えていないウェルの吸光度に対する被検物質を加えた各ウェルの吸光度の比率（％）を求め、この比率から細胞増殖を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を求め、表２に示した。
Figure 2005082855
 薬理試験例３：ＥＬＩＳＡ法を用いるＨＧＦＲ自己リン酸化阻害作用
１．細胞抽出液の調整
ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）を、１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社より購入）に懸濁した。その細胞懸濁液（１×１０５個／ｍｌ）を細胞培養用９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ社より購入、製品番号１６７００８）に０．１ｍｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。培養後、各ウェルから上清を取り除き、０．０５ｍｌの１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地を加えた。そこに、ジメチルスルホキシドに溶解させた被検物質（１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で希釈）を０．０５ｍｌ加えて、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１時間培養した。各ウェルから上清を取り除き、各ウェルをＰＢＳ １５０μｌで洗浄し、そこへ可溶化緩衝液（５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％（ｖ／ｖ）グリセロール、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ ＮａＦ、１ｍＭ ＰＭＳＦ、１０μｇ／ｍｌ Ａｐｒｏｔｉｎｉｎ、５０μｇ／ｍｌ Ｌｅｕｐｅｐｔｉｎ、１μｇ／ｍｌ Ｐｅｐｓｔａｔｉｎ Ａ、１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４）を１００μｌ加えた。このプレートを４℃で１時間振蕩して、細胞抽出液を調製した。
２．抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ抗体固相化プレートの作製
ＥＬＩＳＡ用９６ウェルプレート（ＣＯＳＴＡＲ社より購入、製品番号３３６９）に５０μｇ／ｍｌの抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ抗体（ＰＹ２０、Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ社より購入、製品番号Ｐ−１１１２０）を含む６０ｍＭ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ９．６）を５０μｌ加えた。このプレートを４℃で一晩インキュベーションした。
３．ＨＧＦＲ自己リン酸化阻害作用の測定
２．で調製したプレートの各ウェルを２００μｌのＰＢＳで３回洗浄し、そこに１５０μｌの３％ ＢＳＡ／ＰＢＳを加えて室温で２時間インキュベーションした。各ウェルを２００μｌのＰＢＳで３回洗浄して、そこに上述した細胞抽出液を５０μｌ加えて、４℃で一晩インキュベーションした。インキュベーション後、各ウェルを２５０μｌの洗浄液（０．１％ ＢＳＡ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０）で３回洗浄し、反応液（１％ ＢＳＡ、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ−２０）で２０００倍希釈した抗ＨＧＦＲ抗体（ｈ−Ｍｅｔ（Ｃ−１２）、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚより購入、製品番号ｓｃ−１０）を７０μｌ加えた。これを室温で１時間インキュベーションして、２５０μｌの洗浄液で３回洗浄した後、反応液で２０００倍希釈したペルオキシダーゼ標識抗ウサギＩｇ抗体（Ｃｅｌｌ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社より購入、製品番号７０７４）を７０μｌ加えた。さらに、それを室温で１時間インキュベーションして、各ウェルを２５０μｌの洗浄液で３回洗浄した後、７０μｌのＴＭＢ Ｍｅｍｂｒａｎｅ Ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（フナコシ社より購入、製造番号５０−５０７７−０３）を加えた。これを室温で１０分間インキュベーション後、各ウェルに７０μｌの１Ｍ リン酸を加えて、直ちにプレートリーダーＭＴＰ−５００（コロナ電気社製）で４５０ｎｍの吸光度を測定した。被検物質を添加していない細胞抽出液を加えたウェルの吸光度を１００％のＨＧＦＲ自己リン酸化活性、５０μｌの可溶化緩衝液を添加したウェルの吸光度を０％のＨＧＦＲ自己リン酸化活性として、各ウェルのＨＧＦＲ自己リン酸化活性（％）を求めた。被検物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合におけるＨＧＦＲ自己リン酸化活性（％）を求め、被検物質のＨＧＦＲ自己リン酸化活性を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を求め、表３に示した。
Figure 2005082855
 薬理試験例４：ヒト膵癌細胞（ＳＵＩＴ−２）に対する遊走阻害作用
ヒト膵癌細胞（ＳＵＩＴ−２）を１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（Ｓｉｇｍａ社より購入）に懸濁し、細胞懸濁液（８×１０５個／ｍｌ）を調製した。Ｔｒａｎｓｗｅｌｌ（ＣＯＳＴＡＲ社より購入、製造番号３４２２）の下層に６００μｌの１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地を加えた。その上層に上述した５０μｌの細胞懸濁液および２５μｌのジメチルスルホキシドに溶解させた被検物質（１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で希釈）を加えて５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で１時間培養した。培養後、各Ｔｒａｎｓｗｅｌｌの上層に１％ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地で２８０ｎｇ／ｍｌに希釈したヒト組換え型肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、和光純薬工業より購入、製品番号２２９４９）を２５μｌ加えて、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で２４時間培養した。下層の各ウェルに接着した細胞数を位相差顕微鏡（２００倍率）で５視野計測し、その接着細胞数の平均を算出した。被検物質を加えずＨＧＦを加えたウェルの接着細胞数の平均を１００％の細胞遊走活性、被検物質およびＨＧＦを加えていないウェルの接着細胞数の平均を０％の細胞遊走活性として各ウェルの細胞遊走活性率（％）を求めた。被検物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合における細胞遊走活性率（％）を求め、被検物質の細胞遊走活性を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を求め、表４に示した。
Figure 2005082855
 薬理試験例５：ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）に対する腫瘍増殖阻害作用
ヒト胃癌細胞（ＭＫＮ−４５）を、ＨＢＳＳ（ＧＩＢＣＯ ＢＲＬ社より購入）に懸濁した。その細胞懸濁液（５×１０７個／ｍｌ）を７週齢の雌ＢＡＬＢ／ｃ（ｎｕ／ｎｕ）マウスの右脇腹皮下部に０．１ｍｌの容量で移植した。マウスのＭＫＮ−４５細胞移植部の腫瘍体積が１００−２００ｍｍ３になった時点で、各群の腫瘍体積の平均が均一になるようにマウスの群分けを行い、０．５％メチルセルロース、塩酸−ブドウ糖混合溶液（０．１Ｎ塩酸：５％ブドウ糖溶液＝１：９）、またはジメチルスルホキシド−Ｔｗｅｅｎ−ブドウ糖混合溶液（ジメチルスルホキシド：Ｔｗｅｅｎ８０：５％ブドウ糖溶液（被験物質と等モルの塩酸を含んでいる）＝７：１３：８０）に懸濁した被験物質を１日２回連日マウスに経口投与した。被験物質の投与を開始してから５日目に腫瘍体積を測定した。腫瘍体積はノギスで腫瘍の長径と短径を計測し、１／２×（長径×短径×短径）で計算した。なお、コントロール群（溶媒投与群）は１群１０匹、被験物質投与群は１群５匹で行った。コントロール群の腫瘍体積に対する被験物質投与群の腫瘍体積の割合を被験物質の腫瘍増殖率（％）とし、表５に示した。
Figure 2005082855
 薬理試験例６：肝細胞増殖因子刺激による血管内皮細胞のｓａｎｄｗｉｃｈ ｔｕｂｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ（管腔形成）に対する阻害作用
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は報告されている方法（新生化学実験講座“細胞培養技術”、ｐ．１９７−２０２）に従って単離し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）においてＥＧＭ−２培地（クロネティクス社より購入）を用い、コンフルエントになるまで培養した。
Ｃｏｌｌａｇｅｎ：５ｘＲＰＭＩ１６４０：再構成用緩衝液（以上、新田ゼラチンより購入）の７：２：１の氷冷混合液を、２４ウェルプレートの各ウェルに０．４ｍｌ加えた。それを５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で４０分間インキュベーションしてゲル化させた後、各ウェルに１０ｎｇ／ｍｌ ＥＧＦを加えた内皮細胞培養用無血清培地（ＳＦＭ、ＧＩＢＣＯ ＲＢＬ社より購入）で希釈したＨＵＶＥＣの細胞懸濁液を１ｍｌ（細胞数は使用するＨＵＶＥＣのロットによって多少異なるが、１〜１．２×１０５個の細胞を用いた）加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。各ウェルの上清を取り除き、そこにｃｏｌｌａｇｅｎ：５ｘＲＰＭＩ１６４０：再構成用緩衝液（以上、新田ゼラチン社より購入）の７：２：１の氷冷混合液を０．４ｍｌずつ重層し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で４時間インキュベーションして各ウェルをゲル化させた。上層に血管新生因子である３０ｎｇ／ｍｌ ＨＧＦ（Ｒ＆Ｄ社より購入）と希釈した被検物質を含むＳＦＭの溶液を１．５ｍｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で培養した。被検物質添加後４日目に各ウェルの上清を取り除き、そこにＰＢＳに溶解した３．３ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴ（Ｓｉｇｍａ社より購入）溶液を０．４ｍｌ加えて、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で約２時間培養した。各ウェルのｃｏｌｌａｇｅｎゲル内に形成された管腔（ｔｕｂｅ）をＭＴＴにより染色し、その管腔像をコンピューター（マッキントッシュ）に取り込み、管腔の全長を画像解析ソフト「血管新生定量ソフトウェア」（クラボウ社より購入）により求めた。被検物質を加えていないウェル内に形成された管腔の全長に対する、被検物質を加えたウェル内に形成された管腔の全長の比を％表示で求め、この比の値から各被検物質が管腔の形成を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を求め、表６に示した。
Figure 2005082855
 薬理試験例７：肝細胞増殖因子刺激による血管内皮細胞増殖に対する阻害作用
ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）は報告されている方法（新生化学実験講座“細胞培養技術”、ｐ．１９７−２０２）に従って単離し、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）においてＥＧＭ−２培地（クロネティクス社より購入）を用い、コンフルエントになるまで培養した。
ＨＵＶＥＣを、２％ＦＢＳを含む内皮細胞培養用無血清培地（ＳＦＭ、ギブコ社より購入）に懸濁した。その細胞懸濁液（２×１０４個／ｍｌ）を細胞培養用９６ウェルプレート（ＮＵＮＣ社より購入、製品番号１６７００８）に０．１ｍｌ／ｗｅｌｌ加え、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で一晩培養した。培養後、各ウェルに５０μｌの２％ＦＢＳを含む内皮細胞培養用無血清培地で希釈した被検物質および５０μｌの２％ＦＢＳを含む内皮細胞培養用無血清培地で１２０ｎｇ／ｍｌに希釈したＨＧＦ（Ｒ＆Ｄ社より購入）を加えて、５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で培養した。被検物質添加後３日目に１０μｌのＣｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ Ｋｉｔ−８（ＤＯＪＩＮＤＯ社より購入、製品番号３４３−０７６２３）を１０μｌ各ウェルに加え、そのプレートを５％ＣＯ２インキュベーター中（３７℃）で約２時間インキュベーションした。インキュベーション後、測定波長を４５０ｎｍ、対照波長を６６０ｎｍとし、各ウェルの吸光度をプレートリーダーＭＴＰ−５００（コロナ電気社製）を用いて測定した。被検物質を加えずにＨＧＦを加えたウェルの吸光度を１００％の細胞増殖活性、被検物質およびＨＧＦを加えていないウェルの吸光度を０％の細胞増殖活性として、各ウェルの細胞増殖活性率（％）を求めた。被検物質の濃度を数段階に変えて、それぞれの場合における細胞増殖活性率（％）を求め、被検物質の細胞増殖活性を５０％阻害するのに必要な被検物質の濃度（ＩＣ５０）を求め、表７に示した。
Figure 2005082855
 以上の製造例および実施例において得られた化合物の構造式を、以下の表８〜表３９に示す。
Figure 2005082855
Figure 2005082855
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Figure 2005082855
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Figure 2005082855
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Figure 2005082855
Figure 2005082855
Figure 2005082855
Figure 2005082855
本発明に係る化合物は、優れたＨＧＦＲ阻害作用を有し、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍および卵巣癌など種々の腫瘍に対する抗腫瘍剤、血管新生阻害剤または癌転移抑制剤として有用である。

Claims (29)

  1. 一般式
    Figure 2005082855
    （式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ１−６アルコキシ基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。ただし、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、下記置換基群ａまたは下記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
    ［置換基群ａ］
    ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基およびオキソ基。
    ［置換基群ｂ］
    Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ３−６アルケニルオキシ基、Ｃ３−６アルキニルオキシ基、Ｃ３−１０シクロアルコキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、５〜１０員ヘテロアリールオキシ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環オキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ３−６アルケニルチオ基、Ｃ３−６アルキニルチオ基、Ｃ３−１０シクロアルキルチオ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、５〜１０員ヘテロアリールチオ基、４〜１０員非芳香族ヘテロ環チオ基および式−Ｔ１−Ｔ２−Ｔ３
    （式中、Ｔ１は、単結合またはＣ１−６アルキレン基を意味する。
    Ｔ２は、カルボニル基、スルフィニル基、スルホニル基、式−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−Ｏ−で表される基、式−Ｏ−ＳＯ２−で表される基、式−ＮＲＴ１−で表される基、式−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＴ１−で表される基、式−ＮＲＴ１−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−ＳＯ２−ＮＲＴ１−で表される基または式−ＮＲＴ１−ＳＯ２−で表される基を意味する。
    Ｔ３は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−６アルケニル基、Ｃ３−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基または４〜１０員非芳香族ヘテロ環式基を意味する。
    ＲＴ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、下記置換基群ｃから選ばれる置換基を有していてもよい。
    ［置換基群ｃ］
    ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、５〜１０員ヘテロアリール基、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオ基。）で表される基を意味する。
    ただし、Ｒ１は、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
    Ｒ２およびＲ３は、水素原子を意味する。
    Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基を意味する。
    Ｒ８は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
    Ｒ９ｂは、３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基（ただし、環を構成する原子中に窒素原子が必ず含まれ、かつ窒素原子から、結合手が出ているものに限る）または式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記定義と同意義を意味する）で表される基で表される基を意味する。
    ただし、Ｒ９ｂは、上記置換基群ａまたは上記置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。
    Ｖ１およびＶ２は、同一または異なって、酸素原子または硫黄原子を意味する。
    Ｗは、単結合または式−Ｃ（ＲＷ１）（ＲＷ２）−（式中、ＲＷ１およびＲＷ２は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基を意味する。）で表される基を意味する。
    Ｘは、式−Ｃ（Ｒ１０）＝（式中、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、式−ＣＯ−Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、上記定義と同意義を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基または窒素原子を意味する。
    Ｙは、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基または式−Ｎ（ＲＹ）−（式中、ＲＹは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）
    で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  2. Ｒ１が、上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  3. Ｒ１が、下記置換基群ｄから選ばれる置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    ［置換基群ｄ］
    アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基およびジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基。
  4. Ｒ１が、上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい３〜１０員非芳香族ヘテロ環式基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  5. Ｒ１が、上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
    Figure 2005082855
    （式中、ａは、１ないし４の整数を意味する。）で表される基もしくは上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい式
    Figure 2005082855
    （式中、ｂは、１ないし３の整数を意味する。Ｚは、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ−（式中、ＲＺは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  6. Ｒ１が、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基、下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよいチオモルホリン−４−イル基または下記置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよい１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    ［置換基群ｅ］
    ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、シアノ基、ホルミル基、オキソ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ジアゼパニル基および式−Ｔ４−Ｔ５（式中、Ｔ４は、カルボニル基またはスルホニル基を意味する。Ｔ５は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基を意味する。）で表される基からなり、上記各基は、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
  7. Ｒ１が、下記置換基群ｅ’から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｅ’から選ばれる置換基を有していてもよいピロリジン−１−イル基、下記置換基群ｅ’から選ばれる置換基を有していてもよいピペリジン−１−イル基、下記置換基群ｅ’から選ばれる置換基を有していてもよいピペラジン−１−イル基、下記置換基群ｅ’から選ばれる置換基を有していてもよいジアゼパン−１−イル基または下記置換基群ｅ’から選ばれる置換基を有していてもよいモルホリン−４−イル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    ［置換基群ｅ’］
    メチル基、エチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、水酸基、メチル基、ジメチルアミノ基、アゼチジニル基またはピロリジニル基を有していてもよい。
  8. Ｒ１が、下記置換基群ｅ’’’から選ばれる置換基を有していてもよいアゼチジン−１−イル基、下記置換基群ｅ’’’から選ばれる置換基を有するピロリジン−１−イル基または下記置換基群ｅ’’’から選ばれる置換基を有するピペリジン−１−イル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    ［置換基群ｅ’’’］
    ジメチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ジメチルアミノメチル基、アゼチジン−１−イルメチル基、ピロリジン−１−イルメチル基およびピペリジン−１−イルメチル基。
  9. Ｒ１が、式−ＮＲ１１ａＲ１１ｂ（式中、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、上記請求項１に記載のＲ１１ａおよびＲ１１ｂと同意義を意味する。）で表される基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  10. Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｃＲ１１ｄ（式中、Ｒ１１ｃは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｄは、Ｃ１−６アルキル基または式
    Figure 2005082855
    （式中、ｃは、１ないし３の整数を意味する。Ｚ１は、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルホニル基または式−ＮＲＺ１−（式中、ＲＺ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。）で表される基を意味する。）で表される基を意味する。ただし、Ｒ１１ｄは上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  11. Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｅＲ１１ｆ（式中、Ｒ１１ｅは、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。Ｒ１１ｆは、Ｃ１−６アルキル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｆは、上記請求項６に記載の置換基群ｅから選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  12. Ｒ１が、式−ＮＲ１１ｇＲ１１ｈ（式中、Ｒ１１ｇは、水素原子またはメチル基を意味する。Ｒ１１ｈは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基またはテトラヒドロピラン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｈは、下記置換基群ｅ’’から選ばれる置換基を有していてもよい。）で表される基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    ［置換基群ｅ’’］
    メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、アセチル基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、アゼチジニル基、ピロリジニル基およびピペラジニル基からなり、上記各基は、メチル基またはジメチルアミノ基を有していてもよい。
  13. Ｒ１が、式−Ｎ（ＣＨ３）Ｒ１１ｉ（式中、Ｒ１１ｉは、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ピロリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基を意味する。ただし、Ｒ１１ｉは、下記置換基群ｅ’’’’から選ばれる置換基を有する。）で表される基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
    ［置換基群ｅ’’’’］
    ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基および１−メチルアゼチジン−３−イル基。
  14. Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基である請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  15. Ｒ８が、水素原子である請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  16. Ｖ１が、酸素原子である請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  17. Ｘが、式−Ｃ（Ｒ１０ａ）＝（式中、Ｒ１０ａは、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基を意味する。）で表される基である請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  18. Ｘが、窒素原子である請求項１〜１６のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  19. Ｙが、酸素原子である請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  20. Ｗが、式−Ｃ（ＲＷ１）（ＲＷ２）−（式中、ＲＷ１およびＲＷ２は、上記請求項１に記載のＲＷ１およびＲＷ２と同意義を意味する。）で表される基であり、かつＶ２が、酸素原子である請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  21. Ｗが、式−ＣＨ２−で表される基であり、かつＶ２が、酸素原子である請求項１〜１９のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  22. Ｒ９ｂが、上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基、上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基、上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−５〜１０員ヘテロアリールアミノ基もしくは上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−４〜１０員非芳香族ヘテロ環アミノ基である請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  23. Ｒ９ｂが、上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ３−１０シクロアルキルアミノ基もしくは上記請求項１に記載の置換基群ａまたは置換基群ｂから選ばれる置換基を有していてもよいモノ−Ｃ６−１０アリールアミノ基である請求項１〜２１のいずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
  24. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する医薬組成物。
  25. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する肝細胞増殖因子受容体阻害剤。
  26. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する血管新生阻害剤。
  27. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する抗腫瘍剤。
  28. 腫瘍が、膵臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍または卵巣癌である請求項２７記載の抗腫瘍剤。
  29. 請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有する癌転移抑制剤。
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