KR100799535B1 - 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(2) - Google Patents
신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체(2) Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물이 우수한 간세포 증식 인자 수용체(HGFR) 저해 작용을 가지며, 또한 항종양 작용, 혈관 신생 저해 작용 또는 암전이 억제 작용을 나타내는 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
화학식 I
상기 화학식에서, R1은 C1-6 알킬기 등을 의미하고, R2 및 R3은 수소 원자를 의미하며, R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 등을 의미하고, R8은 수소 원자 등을 의미하며, R9b는 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기 등을 의미하고, V1은 산소 원자 등을 의미하며, V2는 산소 원자 또는 황 원자를 의미하고, W는 화학식 -CH2-로 표시되는 기 등을 의미하며, X는 화학식 -CH=로 표시되는 기 또는 질소 원자 등을 의미하고, Y는 산소 원자 등을 의미한다.
Description
본 발명은 간세포 증식 인자 수용체 저해 작용, 항종양 작용, 혈관 신생 저해 작용, 암전이 억제 작용 등을 갖는 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체 또는 이의 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다.
췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양, 난소암 등 여러 가지 종양에 있어서, 간세포 증식 인자 수용체(Hepatocyte growth factor receptor; 이하, 「HGFR」이라 약칭함)의 과잉 발현이 보고되어 있다(비특허 문헌1). 이들 종양 세포에 발현된 HGFR은 항상, 또는 간세포 증식 인자(Hepatocyte growth factor; 이하, 「HGF」라고 약칭함)의 자극을 받아 세포내 영역의 티로신 키나아제 자기 인산화를 일으키기 때문에, 암 악성화(이상 증식, 침윤 또는 전이능 항진)에 관여하고 있는 것으로 생각되고 있다.
또한, HGFR은 혈관 내피 세포에도 발현되고 있고, HGF가 HGFR을 자극하여 혈관 내피 세포의 증식 및 유주(遊走)를 촉진시키기 때문에, 종양 혈관 신생에 관여하는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 2).
또한, HGF 길항 펩티드인 NK4가 HGF-HGFR 시그널을 차단함으로써, 암세포의 침윤을 억제하고, 종양 혈관 신생을 저해하는 것이 보고되어 있다(비특허 문헌 3, 4).
따라서, HGFR 저해 작용을 갖는 화합물은 항종양제, 혈관 신생 저해제 또는 암전이 억제제로서 유용할 것으로 기대된다.
HGFR 저해 작용을 갖는 저분자 화합물을 개시한 문헌으로서, 특허 문헌 1, 2 및 3이 있다. 그러나, 특허 문헌 1에 기재되어 있는 화합물은 인돌리논 유도체, 특허 문헌 2에 기재되어 있는 화합물은 퀴놀린 및 퀴나졸린 유도체, 특허 문헌 3에 기재되어 있는 화합물은 이미다졸 유도체로서, 이들 특허 문헌에 기재된 화합물은 본 발명에 따른 피리딘 및 피리미딘 유도체와는 분명히 구조가 다르다.
한편, 본 발명에 따른 화합물과 구조가 유사한 피리딘 및 피리미딘 유도체가 특허 문헌 4에 개시되어 있다. 그러나, 특허 문헌 4에는 본 발명에 따른 화합물은 기재되어 있지 않고, 또한, 특허 문헌 4에 개시된 화합물의 HGFR 저해 작용에 대해서도 개시되어 있지 않다.
특허 문헌 1: 국제 공개 제02/096361호 팜플렛
특허 문헌 2: 국제 공개 제03/000660호 팜플렛
특허 문헌 3: 국제 공개 제03/087026호 팜플렛
특허 문헌 4: 국제 공개 제02/32872호 팜플렛
비특허 문헌 1: Oncology Reports, 5, 1013-1024(1998)
비특허 문헌 2: Advances in Cancer Research, 67, 257-279(1995)
비특허 문헌 3: British Journal of Cancer, 84, 864-873(2001)
비특허 문헌 4: Cancer Sci., 94, 321-327(2003)
발명의 개시
본 발명의 목적은 생체 내에서의 HGFR를 통한 세포의 이상 증식, 형태 변화 및 운동능 항진을 억제함으로써 항종양 작용, 혈관 신생 저해 작용 또는 암전이 억제 작용을 나타내는 화합물을 탐색하여 발견하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 사정을 감안하여 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 화학식 I로 표시되는 신규 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체 또는 이의 염 또는 이들의 수화물을 합성하는 것에 성공하는 동시에, 이들 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물이 우수한 HGFR 저해 작용을 가지며, 또한 항종양 작용, 혈관 신생 저해 작용 또는 암전이 억제 작용을 나타내는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 [1] 내지 [39]를 제공한다.
[1] 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
상기 화학식에서, R1은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클 로알킬기, C6-10 아릴기, C1-6 알콕시기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기 또는 화학식-NR11aR11b{식 중, R11a 및 R11b는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-6 알케닐기, C3-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, C1-6 알콕시기, 5∼10원 헤테로아릴기 또는 4∼10원 비방향족 헤테로환식 기를 의미하며, 단, R11a 및 R11b는 하기 치환기군 a 또는 하기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 a]
할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 니트로기, 시아노기 및 옥소기.
[치환기군 b]
C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기, C1-6 알콕시기, C3-6 알케닐옥시기, C3-6 알키닐옥시기, C3-10 시클로알콕시기, C6-10 아릴옥시기, 5∼10원 헤테로아릴옥시기, 4∼10원 비방향족 헤테로환 옥시기, C1-6 알킬티오기, C3-6 알케닐티오기, C3-6 알키닐티오기, C3-10 시클로알킬티오기, C6-10 아릴티오기, 5∼10원 헤테로아릴티오기, 4∼10원 비방향족 헤테로환 티오기 및 화학식-T1-T2-T3(식 중, T1은 단일 결합 또는 C1-6 알킬렌기를 의미하고, T2는 카르보닐기, 설피닐기, 설포닐기, 화학식 -C(=O)-O-로 표시되는 기, 화학식-O-C(=O)-로 표시되는 기, 화학식-SO2-O-로 표시되는 기, 화학식-O-SO2-로 표시되는 기, 화학식 -NRT1-로 표시되는 기, 화학식 -C(=O)-NRT1-로 표시되는 기, 화학식 -NRT1-C(=O)-로 표시되는 기, 화학식 -SO2-NRT1-로 표시되는 기 또는 화학식 -NRT1-SO2-로 표시되는 기를 의미하며, T3은 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-6 알케닐기, C3-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기 또는 4∼10원 비방향족 헤테로환식 기를 의미하고, RT1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)으로 표시되는 기이고,
단, 치환기군 b에 기재한 각 기는 하기 치환기군 c로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 c]
할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기, C1-6 알콕시기 및 C1-6 알킬티오기.}로 표시되는 기를 의미하고,
단, R1은 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋으며,
R2 및 R3은 수소 원자를 의미하고,
R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, 화학식 -CO-R12(식 중, R12는 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 또는 디-C1-6 알킬아미노기를 의미함)로 표시되는 기를 의미하며,
R8은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하고,
R9b는 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자가 반드시 포함되고, 또한 질소 원자로부터, 결합손(結合手)이 나와 있는 것에 한함) 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기를 의미하며,
단, R9b는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고,
V1 및 V2는 동일하거나 또는 상이하며, 산소 원자 또는 황 원자를 의미하며,
W는 단일 결합 또는 화학식 -C(RW1)(RW2)-(식 중, RW1 및 RW2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기를 의미함)로 표시되는 기를 의미하고,
X는 화학식 -C(R10)=[식 중, R10은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 화학식 -CO-R12(식 중, R12는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기를 의미함]으로 표시되는 기 또는 질소 원자를 의미하며,
Y는 산소 원자, 황 원자, 설피닐기, 설포닐기 또는 화학식 -N(RY)-(식 중, RY는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
[2] R1이 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기인 [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[3] R1이 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기인 [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[치환기군 d]
아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 및 디-C1-6 알킬아미노기.
[4] R1이 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기인 [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[5] R1이 하기 화학식 II로 표시되는 기 또는 하기 화학식 III으로 표시되는 기인 [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
상기 화학식들에서, a는 1 내지 4의 정수를 의미하고, b는 1 내지 3의 정수를 의미하며, Z는 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 설포닐기 또는 화학식 -NRZ-(식 중, RZ는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
단, 상기 화학식 II 및 화학식 III으로 표시되는 기는 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
[6] R1이 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 아제판-1-일기, 피페라진-1-일기, 디아제판-1-일기, 모르폴린-4-일기, 티오모르폴린-4-일기 또 는 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일기인 [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
단, 상기 각 기는 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 e]
할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 시아노기, 포르밀기, 옥소기, C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐 및 화학식 -T4-T5(식 중, T4는 카르보닐기 또는 설포닐기를 의미하고, T5는 C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 수산기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 또는 디-C1-6 알킬아미노기를 의미함)로 표시되는 기.
단, 치환기군 e에 기재한 각 기는 수산기, C1-6 알킬기, 디-C1-6 알킬아미노기, 아제티디닐기 또는 피롤리디닐기를 갖고 있어도 좋다.
[7] R1이 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 디아제판-1-일기 또는 모르폴린-4-일기인 [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
단, 상기 각 기는 하기 치환기군 e’로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 e’]
메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기 및 피페라지닐기.
단, 치환기군 e’에 기재한 각 기는 수산기, 메틸기, 디메틸아미노기, 아제티디닐기 또는 피롤리디닐기를 갖고 있어도 좋다.
[8] R1이 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기 또는 피페리딘-1-일기인 [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
단, 아제티딘-1-일기는 하기 치환기군 e’’’로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 피롤리딘-1-일기 및 피페리딘-1-일기는 하기 치환기군 e’’’로부터 선택되는 치환기를 갖는다.
[치환기군 e’’’]
디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 디메틸아미노메틸기, 아제티딘-1-일메틸기, 피롤리딘-1-일메틸기 및 피페리딘-1-일메틸기.
[9] R1이 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 [1]에 기재된 R11a 및 R11b와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 기인 [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[10] R1이 화학식 -NR11cR11d[식 중, R11c는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하고, R11d는 C1-6 알킬기 또는 하기 화학식 IV로 표시되는 기를 의미하며, 단, R11d는 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기인 [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
상기 화학식에서, c는 1 내지 3의 정수를 의미하고, Z1은 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 설포닐기 또는 화학식 -NRZ1-(식 중, RZ1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
[11] R1이 화학식 -NR11eR11f(식 중, R11e는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하고, R11f는 C1-6 알킬기, 피롤리딘-3-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기 또는 테트라히드로피란-4-일기를 의미하며, 단, R11f는 상기 [6]에 기재된 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기인 [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[12] R1이 화학식 -NR11gR11h(식 중, R11g는 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고, R11h는 n-프로필기, n-부틸기, 피롤리딘-3-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기 또는 테트라히드로피란-4-일기를 의미하며, 단, R11h는 하기 치환기군 e’’로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기인 [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[치환기군 e’’]
메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아세틸기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 및 피페라지닐기.
단, 치환기군 e’’에 기재한 각 기는 메틸기 또는 디메틸아미노기를 갖고 있어도 좋다.
[13] R1이 화학식 -N(CH3)R11i(식 중, R11i는 n-프로필기, n-부틸기, 피롤리딘-3-일기 또는 피페리딘-4-일기를 의미하고, 단, R11i는 하기 치환기군 e’’’’로부터 선택되는 치환기를 가짐)로 표시되는 기인 [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[치환기군 e’’’’]
디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디메틸아미노에틸기, 디메틸아미노프로필기 및 1-메틸아제티딘-3-일기.
[14] R4, R5, R6 및 R7이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기인 [1] 내지 [13] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[15] R8이 수소 원자인 [1] 내지 [14] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[16] V1이 산소 원자인 [1] 내지 [15] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[17] X가 화학식 -C(R10a)=(식 중, R10a는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노기를 의미함)로 표시되는 기인 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[18] X가 질소 원자인 [1] 내지 [16] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[19] Y가 산소 원자인 [1] 내지 [18] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[20] W가 화학식 -C(RW1)(RW2)-(식 중, RW1 및 RW2는 상기 [1]에 기재된 RW1 및 RW2와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 기이며, 또한 V2가 산소 원자인 [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[21] W가 화학식 -CH2-로 표시되는 기이며, 또한 V2가 산소 원자인 [1] 내지 [19] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
[22] R9b가 모노-C1-6 알킬아미노기, 모노-C3-10 시클로알킬아미노기, 모노-C6-10 아릴아미노기, 모노-5∼10원 헤테로아릴아미노기 또는 모노-4∼10원 비방향족 헤테로환 아미노기인 [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
단, R9b는 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
[23] R9b가 모노-C3-10 시클로알킬아미노기 또는 모노-C6-10 아릴아미노기인 [1] 내지 [21] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
단, R9b는 상기 [1]에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
[24] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물을 함유하는 의약 조성물.
[25] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물을 함유하는 간세포 증식 인자 수용체 저해제.
[26] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물을 함유하는 혈 관 신생 저해제.
[27] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물을 함유하는 항종양제.
[28] 종양이 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양 또는 난소암인 [27]에 기재된 항종양제.
[29] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물을 함유하는 암전이 억제제,
[30] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물의 약리학적 유효량을 투여하여 간세포 증식 인자 수용체 저해 작용이 유효한 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
[31] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물의 약리학적 유효량을 투여하여 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
[32] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물의 약리학적 유효량을 투여하여 종양을 예방 또는 치료하는 방법.
[33] 종양이 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양 또는 난소암인 [32]에 기재된 방법.
[34] [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물의 약리학적 유효량을 투여하여 암전이를 예방 또는 치료하는 방법.
[35] 간세포 증식 인자 수용체 저해제의 제조를 위한, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물의 사용.
[36] 혈관 신생 저해제의 제조를 위한, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물의 사용.
[37] 항종양제의 제조를 위한, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물의 사용.
[38] 종양이 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양 또는 난소암인 [37]에 기재된 사용.
[39] 암전이 억제제의 제조를 위한, [1]에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물의 사용.
이하에, 본 명세서에 있어서 기재하는 기호, 용어 등의 정의 등을 나타내어 본 발명을 상세히 설명한다.
본 명세서 중에서는 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 생기는 모든 기하이성체, 비대칭탄소에 기초한 광학이성체, 입체이성체, 호변이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하며, 편의상으로 식을 기재하는 것에 한정되지 않고, 어느 한쪽의 이성체라도 좋으며, 혼합물이라도 좋다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 분자 내에 비대칭탄소 원자를 가지며 광학활성체 및 라세미체가 존재하는 것이 있을 수 있지만, 본 발명에 있어서는 한쪽에 한정되지 않고, 모두가 포함된다. 또한, 결정 다형이 존재하는 경우도 있지만, 마찬가지로 한정되지 않으며, 어느 하나의 결정 형태가 단일이어도 좋고, 결정 형태 혼합물이어도 좋다. 그리고, 본 발명에 따른 화합물에는 무수물과 수화물이 포함된다.
또한, 본 발명에 따른 화합물이 생체 내에서 산화, 환원, 가수분해, 포합(抱合) 등의 대사를 받아 생기는 화합물(소위 대사물), 생체 내에서 산화, 환원, 가수분해, 포합 등의 대사를 받아 본 발명에 따른 화합물을 생성하는 화합물(소위 프로드러그)도 본 발명의 특허청구범위에 포함된다.
「염」이란 예컨대 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 산성 또는 염기성 아미노산과의 염 등을 들 수 있고, 그 중에서도 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
무기 산과의 염의 적합한 예로서는 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 유기 산과의 염의 적합한 예로서는 예컨대 아세트산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 젖산, 스테아르산, 벤조산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 염을 들 수 있다.
무기 염기와의 염의 적합한 예로서는 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 암모늄염 등을 들 수 있다. 유기 염기와의 염의 적합한 예로서는 예컨대 디에틸아민, 디에탄올아민, 메글루민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 들 수 있다.
산성 아미노산과의 염의 적합한 예로서는 예컨대 아스파라긴산, 글루타민산 등과의 염을 들 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 적합한 예로서는 예컨대 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있다.
「할로겐 원자」란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
「C1-6 알킬기」란 탄소수 1 내지 6개의 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 의미하며, 구체예로서는 메틸기, 에틸기, 1-프로필기(n-프로필기), 2-프로필기(i-프로필기), 2-메틸-1-프로필기(i-부틸기), 2-메틸-2-프로필기(t-부틸기), 1-부틸기(n-부틸기), 2-부틸기(s-부틸기), 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기 등을 들 수 있다.
「C2-6 알케닐기」란 이중 결합을 1개 갖는 탄소수 2 내지 6개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐기를 의미하며, 구체예로서는 에테닐기(비닐기), 1-프로페닐기, 2-프로페닐기(알릴기), 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
「C3-6 알케닐기」란 이중 결합을 1개 갖는 탄소수 3 내지 6개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐기를 의미하며, 구체예로서는 2-프로페닐기(알릴기), 2-부테닐기, 3-부테닐기, 펜테닐기, 헥세닐기 등을 들 수 있다.
「C2-6 알키닐기」란 삼중 결합을 1개 갖는 탄소수 2 내지 6개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐기를 의미하며, 구체예로서는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.
「C3-6 알키닐기」란 삼중 결합을 1개 갖는 탄소수 3 내지 6개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐기를 의미하며, 구체예로서는 2-프로피닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬렌기」란 상기 정의된 「C1-6 알킬기」로부터 임의의 수소 원자를 1개 더 제외하고 유도되는 2가의 기를 의미하며, 구체예로서는 메틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,1-에틸렌기, 1,3-프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.
「C3-10 시클로알킬기」란 탄소수가 3 내지 10개의 단환 또는 이환의 포화지방족 탄화수소기를 의미하고, 구체예로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 시클로노닐기, 시클로데실기, 비시클로[2.1.0]펜틸기, 비시클로[3.1.0]헥실기, 비시클로[2.1.1]헥실기, 비시클로[4.1.0]헵틸기, 비시클로[2.2.1]헵틸기(노르보르닐기), 비시클로[3.3.0]옥틸기, 비시클로[3.2.1]옥틸기, 비시클로[2.2.2]옥틸기, 비시클로[4.3.0]노닐기, 비시클로[3.3.1]노닐기, 비시클로[4.4.0]데실기(데카릴기), 비시클로[3.3.2]데실기 등을 들 수 있다.
「C6-10 아릴기」란 탄소수가 6 내지 10개의 방향족 탄화수소환식 기를 의미하며, 구체예로서는 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 인데닐기, 아줄레닐기, 헵타레닐기 등을 들 수 있다.
「헤테로 원자」란 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다.
「5∼10원 헤테로아릴기」란 고리를 구성하는 원자의 수가 5 내지 10개이고, 고리를 구성하는 원자 중에 1 내지 5개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족성 환식 기를 의미하며, 구체예로서는 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 피리딜기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 트리아지닐기, 푸리닐기, 푸테리디닐기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 나프틸리디닐기, 퀴녹살리닐기, 신놀리닐기, 퀴나졸리닐기, 프탈라지닐기, 이미다조피리딜기, 이미다조티아졸릴기, 이미다조옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 피롤로피리딜기, 티에노피리딜기, 플로피리딜기, 벤조티아디아졸릴기, 벤조옥사디아졸릴기, 피리도피리미디닐기, 벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 티에노푸릴기 등을 들 수 있다.
「5∼10원 헤테로아릴기」의 적합한 예로서는 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 티아졸릴기, 피라졸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기를 들 수 있다.
「3∼10원 비방향족 헤테로환식 기」란,
(1) 고리를 구성하는 원자의 수가 3 내지 10개이고,
(2) 고리를 구성하는 원자 중에 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하고,
(3) 고리 중에 이중 결합을 1 내지 2개 함유하고 있어도 좋으며,
(4) 고리 중에 카르보닐기, 설피닐기 또는 설포닐기를 1 내지 3개 함유하고 있어도 좋은,
(5) 단환식 또는 이환식인 비방향족성 환식 기를 의미하고, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자를 함유하는 경우, 질소 원자로부터 결합손이 나와 있어도 좋다. 구체예로서는 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 디아조카닐기, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 옥시라닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 디옥사닐기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기 등을 들 수 있다.
「3∼10원 비방향족 헤테로환식 기」의 적합한 예로서는 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기를 들 수 있다.
「4∼10원 비방향족 헤테로환식 기」란,
(1) 고리를 구성하는 원자의 수가 4 내지 10개이고,
(2) 고리를 구성하는 원자 중에 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하고,
(3) 고리 중에 이중 결합을 1 내지 2개 함유하고 있어도 좋으며,
(4) 고리 중에 카르보닐기, 설피닐기 또는 설포닐기를 1 내지 3개 함유하고 있어도 좋은,
(5) 단환식 또는 이환식인 비방향족성 환식 기를 의미하고, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자를 함유하는 경우, 질소 원자로부터 결합손이 나와 있어도 좋다. 구체예로서는 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐, 디아조카닐기, 디아자비시클로[2.2.1]헵틸기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 옥세타닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기, 디옥사닐기, 테트라히드로티에닐기, 테트라히드로티오피라닐기, 옥사졸리디닐기, 티아졸리디닐기 등을 들 수 있다.
「4∼10원 비방향족 헤테로환식 기」의 적합한 예로서는, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐기, 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로피라닐기를 들 수 있다.
「C3-10 시클로알킬 C1-6 알킬기」란 상기 정의된 「C1-6 알킬기」 중의 임의의 수소 원자를 상기 정의된 「C3-10 시클로알킬기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예 로서는 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 시클로헵틸메틸기, 시클로옥틸메틸기, 시클로노닐메틸기, 시클로데실메틸기, 비시클로[2.2.1]헵틸메틸기(노르보르닐메틸기), 비시클로[4.4.0]데실메틸기(데카릴메틸기) 등을 들 수 있다.
「C6-10 아릴 C1-6 알킬기」란 상기 정의된 「C1-6 알킬기」 중의 임의의 수소 원자를 상기 정의된 「C6-10 아릴기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 벤질기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기, 페네틸기, 1-나프틸에틸기, 2-나프틸에틸기 등을 들 수 있다.
「5∼10원 헤테로아릴 C1-6 알킬기」란 상기 정의된 「C1-6 알킬기」 중의 임의의 수소 원자를 상기 정의된 「5∼10원 헤테로아릴기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 푸릴메틸기, 티에닐메틸기, 피롤릴메틸기, 이미다졸릴메틸기, 트리아졸릴메틸기, 테트라졸릴메틸기, 티아졸릴메틸기, 피라졸릴메틸기, 옥사졸릴메틸기, 이소옥사졸릴메틸기, 이소티아졸릴메틸기, 푸라자닐메틸기, 티아디아졸릴메틸기, 옥사디아졸릴메틸기, 피리딜메틸기, 피라지닐메틸기, 피리다지닐메틸기, 피리미디닐메틸기, 트리아지닐메틸기, 푸릴에틸기, 티에닐에틸기, 피롤릴에틸기, 이미다졸릴에틸기, 트리아졸릴에틸기, 테트라졸릴에틸기, 티아졸릴에틸기, 피라졸릴에틸기, 옥사졸릴에틸기, 이소옥사졸릴에틸기, 이소티아졸릴에틸기, 푸라자닐에틸기, 티아디아졸릴에틸기, 옥사디아졸릴에틸기, 피리딜에틸기, 피라지닐에틸기, 피리다지닐에틸기, 피리미디닐에틸기, 트리아지닐에틸기 등을 들 수 있다.
「5∼10원 헤테로아릴 C1-6 알킬기」의 적합한 예로서는 푸릴메틸기, 티에닐메틸기, 피롤릴메틸기, 이미다졸릴메틸기, 티아졸릴메틸기, 피라졸릴메틸기, 옥사졸릴메틸기, 이소옥사졸릴메틸기, 이소티아졸릴메틸기, 피리딜메틸기, 피리미디닐메틸기, 푸릴에틸기, 티에닐에틸기, 피롤릴에틸기, 이미다졸릴에틸기, 티아졸릴에틸기, 피라졸릴에틸기, 옥사졸릴에틸기, 이소옥사졸릴에틸기, 이소티아졸릴에틸기, 피리딜에틸기, 피리미디닐에틸기를 들 수 있다.
「3∼10원 비방향족 헤테로고리 C1-6 알킬기」란 상기 정의된 「C1-6 알킬기」 중의 임의의 수소 원자를 상기 정의된 「3∼10원 비방향족 헤테로환식 기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 아지리디닐메틸기, 아제티디닐메틸기, 피롤리디닐메틸기, 피페리디닐메틸기, 아제파닐메틸기, 아조카닐메틸기, 피페라지닐메틸기, 디아제파닐메틸기, 디아조카닐메틸기, 모르폴리닐메틸기, 티오모르폴리닐메틸기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐메틸기, 옥시라닐메틸기, 옥세타닐메틸기, 테트라히드로푸릴메틸기, 테트라히드로피라닐메틸기, 디옥사닐메틸기, 테트라히드로티에닐메틸기, 테트라히드로티오피라닐메틸기, 옥사졸리디닐메틸기, 티아졸리디닐메틸기, 아지리디닐에틸기, 아제티디닐에틸기, 피롤리디닐에틸기, 피페리디닐에틸기, 아제파닐에틸기, 아조카닐에틸기, 피페라지닐에틸기, 디아제파닐에틸기, 디아조카닐에틸기, 모르폴리닐에틸기, 티오모르폴리닐에틸기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐에틸기, 옥시라닐에틸기, 옥세타닐에틸기, 테트라히드로푸릴에틸기, 테트라히드로피라닐에틸기, 디옥사닐에틸기, 테트라히드로티에닐에틸기, 테트라히드로티오피라닐에틸기, 옥사졸리디닐에틸기, 티아졸리디닐에틸기 등을 들 수 있다.
「3∼10원 비방향족 헤테로고리 C1-6 알킬기」의 적합한 예로서는 아제티디닐메틸기, 피롤리디닐메틸기, 피페리디닐메틸기, 아제파닐메틸기, 피페라지닐메틸기, 디아제파닐메틸기, 모르폴리닐메틸기, 티오모르폴리닐메틸기, 테트라히드로푸릴메틸기, 아제티디닐에틸기, 피롤리디닐에틸기, 피페리디닐에틸기, 아제파닐에틸기, 피페라지닐에틸기, 디아제파닐에틸기, 모르폴리닐에틸기, 티오모르폴리닐에틸기, 테트라히드로푸릴에틸기를 들 수 있다.
「C1-6 알콕시기」란 상기 정의된 「C1-6 알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하며, 구체적으로는 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기(n-프로폭시기), 2-프로폭시기(i-프로폭시기), 2-메틸-1-프로폭시기(i-부톡시기), 2-메틸-2-프로폭시기(t-부톡시기), 1-부톡시기(n-부톡시기), 2-부톡시기(s-부톡시기), 1-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부톡시기, 3-메틸-1-부톡시기, 2-메틸-2-부톡시기, 3-메틸-2-부톡시기, 2,2-디메틸-1-프로폭시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜틸옥시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜틸옥시기, 2-메틸-2-펜틸옥시기, 3-메틸-2-펜틸옥시기, 4-메틸-2-펜틸옥시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-1-부톡시기, 2,2-디메틸-1-부톡시기, 2-에틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-2-부톡시기, 2,3-디메틸-2-부톡시기 등을 들 수 있다.
「C1-6 알킬티오기」란 상기 정의된 「C1-6 알킬기」의 말단에 황 원자가 결합한 기인 것을 의미하며, 구체예로서는 메틸티오기, 에틸티오기, 1-프로필티오기(n-프로필티오기), 2-프로필티오기(i-프로필티오기), 2-메틸-1-프로필티오기(i-부틸티오기), 2-메틸-2-프로필티오기(t-부틸티오기), 1-부틸티오기(n-부틸티오기), 2-부틸티오기(s-부틸티오기), 1-펜틸티오기, 2-펜틸티오기, 3-펜틸티오기, 2-메틸-1-부틸티오기, 3-메틸-1-부틸티오기, 2-메틸-2-부틸티오기, 3-메틸-2-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-프로필티오기, 1-헥실티오기, 2-헥실티오기, 3-헥실티오기, 2-메틸-1-펜틸티오기, 3-메틸-1-펜틸티오기, 4-메틸-1-펜틸티오기, 2-메틸-2-펜틸티오기, 3-메 틸-2-펜틸티오기, 4-메틸-2-펜틸티오기, 2-메틸-3-펜틸티오기, 3-메틸-3-펜틸티오기, 2,3-디메틸-1-부틸티오기, 3,3-디메틸-1-부틸티오기, 2,2-디메틸-1-부틸티오기, 2-에틸-1-부틸티오기, 3,3-디메틸-2-부틸티오기, 2,3-디메틸-2-부틸티오기 등을 들 수 있다.
「C3-6 알케닐옥시기」란 상기 정의된 「C3-6 알케닐기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하며, 구체적으로는 예컨대, 2-프로페닐옥시기(알릴옥시기), 2-부테닐옥시기, 3-부테닐옥시기, 펜테닐옥시기, 헥세닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C3-6 알케닐티오기」란 상기 정의된 「C3-6 알케닐기」의 말단에 황 원자가 결합한 기인 것을 의미하며, 구체예로서는, 2-프로페닐티오기(알릴티오기), 2-부테닐티오기, 3-부테닐티오기, 펜테닐티오기, 헥세닐티오기 등을 들 수 있다.
「C3-6 알키닐옥시기」란 상기 정의된 「C3-6 알키닐기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하며, 구체예로서는 2-프로피닐옥시기, 2-부티닐옥시기, 3-부티닐옥시기, 펜티닐옥시기, 헥시닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C3-6 알키닐티오기」란 상기 정의된 「C3-6 알키닐기」의 말단에 황 원자가 결합한 기인 것을 의미하며, 구체예로서는 2-프로피닐티오기, 2-부티닐티오기, 3-부티닐티오기, 펜티닐티오기, 헥시닐티오기 등을 들 수 있다.
「C3-10 시클로알콕시기」란 상기 정의된 「C3-10 시클로알킬기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하며, 구체예로서는 시클로프로폭시기, 시클로부 톡시기, 시클로펜틸옥시기, 시클로헥실옥시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
「C3-10 시클로알킬티오기」란 상기 정의된 「C3-10 시클로알킬기」의 말단에 황 원자가 결합한 기인 것을 의미하며, 구체예로서는 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기, 시클로헵틸티오기, 시클로옥틸티오기 등을 들 수 있다.
「C6-10 아릴옥시기」란 상기 정의된 「C6-10 아릴기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하며, 구체예로서는 페녹시기, 1-나프톡시기, 2-나프톡시기, 인데닐옥시기, 아줄레닐옥시기, 헵타레닐옥시기 등을 들 수 있다.
「C6-10 아릴티오기」란 상기 정의된 「C6-10 아릴기」의 말단에 황 원자가 결합한 기인 것을 의미하며, 구체예로서는 페닐티오기, 1-나프틸티오기, 2-나프틸티오기, 인데닐티오기, 아줄레닐티오기, 헵타레닐티오기 등을 들 수 있다.
「5∼10원 헤테로아릴옥시기」란 상기 정의된 「5∼10원 헤테로아릴기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하며, 구체예로서는 푸릴옥시기, 티에닐옥시기, 피롤릴옥시기, 이미다졸릴옥시기, 트리아졸릴옥시기, 티아졸릴옥시기, 피라졸릴옥시기, 옥사졸릴옥시기, 이소옥사졸릴옥시기, 이소티아졸릴옥시기, 푸라자닐옥시기, 티아디아졸릴옥시기, 옥사디아졸릴옥시기, 피리딜옥시기, 피라지닐옥시기, 피리다지닐옥시기, 피리미디닐옥시기, 트리아지닐옥시 등을 들 수 있다.
「5∼10원 헤테로아릴티오기」란 상기 정의된 「5∼10원 헤테로아릴기」의 말단에 황 원자가 결합한 기인 것을 의미하며, 구체예로서는 푸릴티오기, 티에닐티오기, 피롤릴티오기, 이미다졸릴티오기, 트리아졸릴티오기, 티아졸릴티오기, 피라졸릴티오기, 옥사졸릴티오기, 이소옥사졸릴티오기, 이소티아졸릴티오기, 푸라자닐티오기, 티아디아졸릴티오기, 옥사디아졸릴티오기, 피리딜티오기, 피라지닐티오기, 피리다지닐티오기, 피리미디닐티오기, 트리아지닐티오기 등을 들 수 있다.
「4∼10원 비방향족 헤테로환 옥시기」란 상기 정의된 「4∼10원 비방향족 헤테로환식 기」의 말단에 산소 원자가 결합한 기인 것을 의미하며, 구체예로서는 아제티디닐옥시기, 피롤리디닐옥시기, 피페리디닐옥시기, 아제파닐옥시기, 아조카닐옥시기, 피페라지닐옥시기, 디아제파닐옥시기, 디아조카닐옥시기, 모르폴리닐옥시기, 티오모르폴리닐옥시기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐옥시기, 옥세타닐옥시기, 테트라히드로푸릴옥시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 테트라히드로티에닐옥시기, 테트라히드로티오피라닐옥시기 등을 들 수 있다.
「4∼10원 비방향족 헤테로환 티오기」란 상기 정의된 「4∼10원 비방향족 헤테로환식 기」의 말단에 황 원자가 결합한 기인 것을 의미하며, 구체예로서는 아제티디닐티오기, 피롤리디닐티오기, 피페리디닐티오기, 아제파닐티오기, 아조카닐티오기, 피페라지닐티오기, 디아제파닐티오기, 디아조카닐티오기, 옥세타닐티오기, 테트라히드로푸릴티오기, 테트라히드로피라닐티오기, 테트라히드로티에닐티오기, 테트라히드로티오피라닐티오기 등을 들 수 있다.
「모노-C1-6 알킬아미노기」란 아미노기 중의 1개의 수소 원자를 상기 정의된 「C1-6 알킬기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 1-프로필아미노기(n-프로필아미노기), 2-프로필아미노기(i-프로필아미노기), 2-메틸-1-프로필아미노기(i-부틸아미노기), 2-메틸-2-프로필아미노기(t-부틸아미노기), 1-부틸아미노기(n-부틸아미노기), 2-부틸아미노기(s-부틸아미노기), 1-펜틸아미노기, 2-펜틸아미노기, 3-펜틸아미노기, 2-메틸-1-부틸아미노기, 3-메틸-1-부틸아미노기, 2-메틸-2-부틸아미노기, 3-메틸-2-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-프로필아미노기, 1-헥실아미노기, 2-헥실아미노기, 3-헥실아미노기, 2-메틸-1-펜틸아미노기, 3-메틸-1-펜틸아미노기, 4-메틸-1-펜틸아미노기, 2-메틸-2-펜틸아미노기, 3-메틸-2-펜틸아미노기, 4-메틸-2-펜틸아미노기, 2-메틸-3-펜틸아미노기, 3-메틸-3-펜틸아미노기, 2,3-디메틸-1-부틸아미노기, 3,3-디메틸-1-부틸아미노기, 2,2-디메틸-1-부틸아미노기, 2-에틸-1-부틸아미노기, 3,3-디메틸-2-부틸아미노기, 2,3-디메틸-2-부틸아미노기 등을 들 수 있다.
「모노-C3-10 시클로알킬아미노기」란 아미노기 중의 1개의 수소 원자를 상기 정의된 「C3-10 시클로알킬기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기, 시클로헵틸아미노기, 시클로옥틸아미노기 등을 들 수 있다.
「모노-C6-10 아릴아미노기」란 아미노기 중의 1개의 수소 원자를 상기 정의된 「C6-10 아릴기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 페닐아미노기, 1-나프틸아 미노기, 2-나프틸아미노기, 인데닐아미노기, 아줄레닐아미노기, 헵타레닐아미노기 등을 들 수 있다.
「모노-5∼10원 헤테로아릴아미노기」란 아미노기 중의 1개의 수소 원자를 상기 정의된 「5∼10원 헤테로아릴기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 푸릴아미노기, 티에닐아미노기, 피롤릴아미노기, 이미다졸릴아미노기, 트리아졸릴아미노기, 테트라졸릴아미노기, 티아졸릴아미노기, 피라졸릴아미노기, 옥사졸릴아미노기, 이소옥사졸릴아미노기, 이소티아졸릴아미노기, 푸라자닐아미노기, 티아디아졸릴아미노기, 옥사디아졸릴아미노기, 피리딜아미노기, 피라지닐아미노기, 피리다지닐아미노기, 피리미디닐아미노기, 트리아지닐아미노기 등을 들 수 있다.
「모노-5∼10원 헤테로아릴아미노기」의 적합한 예로서는 푸릴아미노기, 티에닐아미노기, 피롤릴아미노기, 이미다졸릴아미노기, 티아졸릴아미노기, 피라졸릴아미노기, 옥사졸릴아미노기, 이소옥사졸릴아미노기, 이소티아졸릴아미노기, 피리딜아미노기, 피리미디닐아미노기를 들 수 있다.
「모노-4∼10원 비방향족 헤테로환 아미노기」란 아미노기 중의 1개의 수소 원자를 상기 정의된 「4∼10원 비방향족 헤테로환식 기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 아제티디닐아미노기, 피롤리디닐아미노기, 피페리디닐아미노기, 아제파닐아미노기, 아조카닐아미노기, 피페라지닐아미노기, 디아제파닐아미노기, 디아조카닐아미노기, 모르폴리닐아미노기, 티오모르폴리닐아미노기, 1,1-디옥소티오모르폴리닐아미노기, 옥세타닐아미노기, 테트라히드로푸릴아미노기, 테트라히드로피라닐아미노기, 테트라히드로티에닐아미노기, 테트라히드로티오피라닐아미노기 등을 들 수 있다.
「모노-4∼10원 비방향족 헤테로환 아미노기」의 적합한 예로서는 피롤리디닐아미노기, 피페리디닐아미노기, 아제파닐아미노기, 피페라지닐아미노기, 디아제파닐아미노기, 모르폴리닐아미노기, 티오모르폴리닐아미노기, 테트라히드로푸릴아미노기를 들 수 있다.
「디-C1-6 알킬아미노기」란 아미노기 중의 2개의 수소 원자를 각각 동일하거나 또는 상이한 상기 정의된 「C1-6 알킬기」로 치환한 기를 의미하며, 구체예로서는 N,N-디메틸아미노기, N,N-디에틸아미노기, N,N-디-n-프로필아미노기, N,N-디-i-프로필아미노기, N,N-디-n-부틸아미노기, N,N-디-i-부틸아미노기, N,N-디-s-부틸아미노기, N,N-디-t-부틸아미노기, N-에틸-N-메틸아미노기, N-n-프로필-N-메틸아미노기, N-i-프로필-N-메틸아미노기, N-n-부틸-N-메틸아미노기, N-i-부틸-N-메틸아미노기, N-s-부틸-N-메틸아미노기, N-t-부틸-N-메틸아미노기 등을 들 수 있다.
이하에, 상기 화학식 I로 표시되는 본 발명에 따른 화합물에 있어서의 각 치환기에 대해서 설명한다.
[R1의 의의]
R1은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, C1-6 알콕시기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-6 알케닐기, C3-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, C1-6 알콕시기, 5∼10원 헤테로아릴기 또는 4∼10원 비방향족 헤테로환식 기를 의미하고, 단, R11a 및 R11b는 하기 치환기군 a 또는 하기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기를 의미하고,
단, R1은 하기 치환기군 a 또는 하기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
R1의 적합한 예로서는 하기 치환기군 a 또는 하기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, 하기 치환기군 a 또는 하기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기, 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기한 R11a 및 R11b와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 기를 들 수 있다(단, R11a 및 R11b는 하기 치환기군 a 또는 하기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음).
R1의 보다 적합한 예로서는 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기, 하기 화학식 II로 표시되는 기, 하기 화학식 III으로 표시되는 기(단, 상기 화학식 II 및 화학식 III으로 표시되는 기는 하기 치환기군 a 또는 하기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음) 또는 화학식 -NR11cR11d(식 중, R11c는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하고, R11d는 C1-6 알킬기 또는 하기 화학식 IV로 표시되는 기를 의미하며, 단, R11d는 하기 치환기군 a 또는 하기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기를 들 수 있다.
화학식 II
화학식 III
화학식 IV
상기 화학식들에서, a는 1 내지 4의 정수를 의미하고, b는 1 내지 3의 정수를 의미하며, Z는 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 설포닐기 또는 화학식 -NRZ-(식 중, RZ는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미하고, c는 1 내지 3의 정수를 의미하며, Z1은 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 설포닐기 또는 화학식 -NRZ1-(식 중, RZ1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
R1의 더욱 적합한 예로서는 C1-6 알킬기, 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 아제판-1-일기, 피페라진-1-일기, 디아제판-1-일기, 모르폴린-4-일기, 티오모르폴린-4-일기, 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일기 또는 화학식 -NR11eR11f(식 중, R11e는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하고, R11f는 C1-6 알킬기, 피롤리딘-3-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기 또는 테트라히드로피란-4-일기를 의미하며, 단, R11f는 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기(단, 상기 각 기는 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)를 들 수 있다.
R1의 특히 적합한 예로서는 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기, 피페리딘-1-일기, 피페라진-1-일기, 디아제판-1-일기, 모르폴린-4-일기(단, 상기 각 기는 하기 치환기군 e’로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음) 또는 화학식 -NR11gR11h(식 중, R11g는 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고, R11h는 n-프로필기, n-부틸기, 피롤리딘-3-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기 또는 테트라히드로피란-4-일기를 의미하며, 단, R11h는 하기 치환기군 e’’로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋 음)로 표시되는 기를 들 수 있다.
R1의 가장 적합한 예로서는 아제티딘-1-일기, 피롤리딘-1-일기 또는 피페리딘-1-일기(단, 아제티딘-1-일기는 하기 치환기군 e’’’로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 피롤리딘-1-일기 및 피페리딘-1-일기는 하기 치환기군 e’’’로부터 선택되는 치환기를 가짐) 또는 화학식 -N(CH3)R11i(식 중, R11i는 n-프로필기, n-부틸기, 피롤리딘-3-일기 또는 피페리딘-4-일기를 의미하며, 단, R11i는 하기 치환기군 e’’’’로부터 선택되는 치환기를 가짐)로 표시되는 기를 들 수 있다.
[치환기군 a의 의의]
치환기군 a는 할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 니트로기, 시아노기 및 옥소기로 이루어진 군을 의미한다.
[치환기군 b의 의의]
치환기군 b는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기, C1-6 알콕시기, C3-6 알케닐옥시기, C3-6 알키닐옥시기, C3-10 시클로알콕시기, C6-10 아릴옥시기, 5∼10원 헤테로아릴옥시기, 4∼10원 비방향족 헤테로환 옥시기, C1-6 알킬티오기, C3-6 알케닐티오기, C3-6 알키닐티오기, C3-10 시클로알킬티오기, C6-10 아릴티오기, 5∼10원 헤테로아릴티오기, 4∼10원 비방향족 헤테로환 티오기 및 화학식 -T1-T2-T3(식 중, T1은 단일 결합 또는 C1-6 알킬렌기를 의미하고,
T2는 카르보닐기, 설피닐기, 설포닐기, 화학식 -C(=O)-O-로 표시되는 기, 화학식 -O-C(=O)-로 표시되는 기, 화학식 -SO2-O-로 표시되는 기, 화학식 -O-SO2-로 표시되는 기, 화학식 -NRT1-로 표시되는 기, 화학식 -C(=O)-NRT1-로 표시되는 기, 화학식 -NRT1-C(=O)-로 표시되는 기, 화학식 -SO2-NRT1-로 표시되는 기 또는 화학식 -NRT1-SO2-로 표시되는 기를 의미하고,
T3은 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-6 알케닐기, C3-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기 또는 4∼10원 비방향족 헤테로환식 기를 의미하고,
RT1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기로 이루어진 군을 의미한다.
단, 치환기군 b에 기재한 각 기는 하기 치환기군 c로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 c의 의의]
치환기군 c는 할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기, C1-6 알콕시기 및 C1-6 알킬티오기로 이루어지는 군을 의미한다.
[치환기군 d의 의의]
치환기군 d는 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 및 디-C1-6 알킬아미노기로 이루어지는 군을 의미한다.
[치환기군 e의 의의]
치환기군 e는 할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 시아노기, 포르밀기, 옥소기, C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐 및 화학식 -T4-T5(식 중, T4는 카르보닐기 또는 설포닐기를 의미하고,
T5는 C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 수산기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 또는 디-C1-6 알킬아미노기를 의미함)로 표시되는 기로 이루어진 군을 의미한다.
단, 치환기군 e에 기재한 각 기는 수산기, C1-6 알킬기, 디-C1-6 알킬아미노기, 아제티디닐기 또는 피롤리디닐기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 e’의 의의]
치환기군 e’는 메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기 및 피페라지닐기를 의미한다.
단, 치환기군 e’에 기재한 각 기는 수산기, 메틸기, 디메틸아미노기, 아제티디닐기 또는 피롤리디닐기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 e’’의 의의]
치환기군 e’’는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아세틸기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 및 피페라지닐기를 의미한다.
단, 치환기군 e’’에 기재한 각 기는 메틸기 또는 디메틸아미노기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 e’’’의 의의]
치환기군 e’’’’는 디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 디메틸아미노메틸기, 아제티딘-1-일메틸기, 피롤리딘-1-일메틸기 및 피페리딘-1-일메틸기를 의미한다.
[치환기군 e’’’’의 의의]
치환기군 e’’’’는 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디메틸아미노에틸기, 디메틸아미노프로필기 및 1-메틸아제티딘-3-일기를 의미한다.
[R2 및 R3의 의의]
R2 및 R3은 수소 원자를 의미한다.
[R4, R5, R6 및 R7의 의의]
R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, 화학식 -CO-R12(식 중, R12는 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 또는 디-C1-6 알킬아미노기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
R4, R5, R6 및 R7의 적합한 예로서는 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기 또는 트리플루오로메틸기를 들 수 있다.
R4, R5, R6 및 R7의 보다 적합한 예로서는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기를 들 수 있다.
R4, R5, R6 및 R7의 더욱 적합한 예로서는 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기를 들 수 있다.
R4, R5, R6 및 R7은 1) 전부 수소 원자인 경우, 2) 전부 수소 원자 이외의 치환기인 경우, 3) 수소 원자 또는 수소 원자 이외의 치환기인 경우 중 어느 하나라도 좋지만, 적합하게는 R4, R5, R6 및 R7 중 2 내지 4개가 수소 원자이다.
또한, 화학식 
으로 표시되는 기의 적합한 예로서는 화학식 
으로 표시되는 기를 들 수 있다.
[R8의 의의]
R8은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다.
R8의 적합한 예로서는 수소 원자를 들 수 있다.
[R9b의 의의]
R9b는 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자가 반드시 함유되며, 또한 질소 원자로부터, 결합손이 나와 있는 것에 한함) 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 정의한 바와 같음)로 표시되는 기를 의미한다.
단, R9b는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
[V1의 의의]
V1은 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다.
V1의 적합한 예로서는 산소 원자를 들 수 있다.
[V2의 의의]
V2는 산소 원자 또는 황 원자를 의미한다.
[W의 의의]
W는 단일 결합 또는 화학식 -C(RW1)(RW2)-(식 중, RW1 및 RW2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
W의 적합한 예로서는 화학식 -CH2-로 표시되는 기를 들 수 있다.
상기 W 및 V2의 조합으로서, 바람직하게는, W가 화학식 -C(RW1)(RW2)-(식 중, RW1 및 RW2는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기이며, 또한 V2가 산소 원자인 조합이고, 보다 바람직하게는, W가 화학식 -CH2-로 표시되는 기이며, 또한 V2가 산소 원자인 조합이다.
W가 화학식 -C(RW1)(RW2)-(식 중, RW1 및 RW2는 상기 정의된 바와 같음)로 표시 되는 기이며, 또한 V2가 산소 원자인 경우, R9b의 적합한 예로서는 모노-C1-6 알킬아미노기, 모노-C3-10 시클로알킬아미노기, 모노-C6-10 아릴아미노기, 모노-5∼10원 헤테로아릴아미노기 또는 모노-4∼10원 비방향족 헤테로환 아미노기를 들 수 있다(단, R9b는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음).
R9b의 보다 적합한 예로서는 모노-C3-10 시클로알킬아미노기 또는 모노-C6-10 아릴아미노기를 들 수 있다(단, R9b는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음).
R9b의 더욱 적합한 예로서는 모노-C3-10 시클로알킬아미노기 또는 모노-C6-10 아릴아미노기를 들 수 있다(단, R9b는 하기 치환기군 f로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음).
[치환기군 f]
할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기.
R9b의 특히 적합한 예로서는 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기, 시클로헵틸아미노기, 페닐아미노기를 들 수 있다(단, R9b는 상기 치환기군 f로부터 선택 되는 치환기를 갖고 있어도 좋음).
[X의 의의]
X는 화학식 -C(R10)=[식 중, R10은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 화학식 -CO-R12(식 중, R12는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기를 의미함]로 표시되는 기 또는 질소 원자를 의미한다.
X의 적합한 예로서는 화학식 -C(R10a)=(식 중, R10a는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노기를 의미함)로 표시되는 기 또는 질소 원자를 들 수 있다.
X의 보다 적합한 예로서는 화학식 -CH=로 표시되는 기 또는 질소 원자를 들 수 있다.
[Y의 의의]
Y는 산소 원자, 황 원자, 설피닐기, 설포닐기 또는 화학식 -N(RY)-(식 중, RY는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다.
Y의 적합한 예로서는 산소 원자 또는 화학식 -NH-로 표시되는 기를 들 수 있다.
Y의 보다 적합한 예로서는 산소 원자를 들 수 있다.
화학식 I로 표시되는 본 발명에 따른 화합물로서 바람직하게는 하기 화학식 I-1로 표시되는 화합물을 들 수 있다.
R1 및 X는 상기 화학식 I에 있어서의 R1 및 X의 각 의의와 동일하다.
[W10의 의의]
W10은 화학식 
(식 중, 좌단의 결합손은 -NH-와 결합하고, 우단의 결합손은 R90과 결합함)으로 표시되는 기를 의미한다.
[R40, R50 및 R60의 의의]
R40, R50 및 R60은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다.
R40, R50 및 R60의 적합한 예로서는 R40, R50 및 R60이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이고,
R40, R50 및 R60의 보다 적합한 예로서는 R40 및 R50이 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자 또는 메틸기이며, R60이 수소 원자이다.
[R90의 의의]
R90은 모노-C1-6 알킬아미노기, 모노-C3-10 시클로알킬아미노기, 모노-C6-10 아릴아미노기, 모노-5∼10원 헤테로아릴아미노기 또는 모노-4∼10원 비방향족 헤테로환 아미노기를 의미한다. 단, R90은 하기 치환기군 f로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.
[치환기군 f]
할로겐 원자, 트리플루오로메틸기, 시아노기, C1-6 알킬기 및 C1-6 알콕시기.
R90의 적합한 예로서는 모노-C3-10 시클로알킬아미노기 또는 모노-C6-10 아릴아미노기를 들 수 있다(단, R90은 상기 치환기군 f로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음).
R90의 보다 적합한 예로서는 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기, 시클로헵틸아미노기, 페닐아미노기를 들 수 있다(단, R90은 상기 치환기군 f로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음).
화학식 I에 있어서의 바람직한 화합물로서, 이 화합물에 있어서의 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9b, V1, V2, W, X 및 Y의 각 태양을 선택하여 이들을 임의로 조합한 화합물을 들 수 있다.
화학식 I-1에 있어서의 바람직한 화합물로서, 이 화합물에 있어서의 상기 R1, R40, R50, R60, R90, W10 및 X의 각 태양을 선택하여 이들을 임의로 조합한 화합물을 들 수 있다.
또한, 「치환기군으로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음」이란 치환기군에 기재된 치환기로부터 임의로 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 갖고 있어도 좋은 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 HGFR 티로신 키나아제 저해 작용을 가지며(약리 시험예 1 및 3), HGFR 활성화에 기초한 인간 암세포의 증식을 저해한다(약리 시험예 2). 또한, 본 발명에 따른 화합물은 인간 암세포의 유주를 저해한다(약리 시험예 4). 또한, 본 발명에 따른 화합물은 HGF-HGFR 시그널을 통한 혈관 내피 세포의 증식을 저해한다(약리 시험예 7).
췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양, 난소암 및 혈액암 등에 있어서, HGFR의 과잉 발현과 암 악성화(이상 증식, 침윤 및 전이능 항진)의 관여가 보고되고 있다(Cancer Research, 54, 5775-5778(1994), Biochemical and Biophysical Research Communication, 189, 227-232(1992), Oncogene, 7, 181-185(1992), Cancer, 82, 1513-1520(1998), J. Urology, 154, 293-298(1995), Oncology, 53, 392-397(1996), Oncogene, 14, 2343-2350(1999), Cancer Research, 57, 5391-5398(1997), Pathology Oncology Research, 5, 187-191(1999), Clinical Cancer Research, 9, 181-187(2003)).
또한, 혈관 내피 세포상의 HGFR 활성화에 의해 종양 혈관 신생이 촉진되는 것이 보고되어 있다(Advances in Cancer Research, 67, 257-279(1995)).
따라서, 우수한 HGFR 저해 작용을 갖는 본 발명에 따른 화합물은 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양 및 난소암 등 여러 가지 종양에 대한 항종양제, 혈관 신생 저해제 또는 암전이 억제제로서 유용하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
[일반 제조 방법]
본 발명의 화합물은 이하에 기재하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 본 발명의 화합물의 제조 방법은 이들에 한정되는 것은 아니다.
[제조 방법 1] 중간체 (1m) 및 (1n)의 제조 방법
[제조 방법 1-A] 2-아미노피리딘 또는 6-아미노피리미딘 유도체와 페놀, 티오페놀 또는 아닐린 유도체와의 커플링을 경유하는 중간체 (1m) 및 (1n)의 제조 방법
상기 식 중, Y1은 산소 원자, 황 원자 또는 화학식 -N(RY1)-(식 중, RY1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)을 의미한다. L1은 이탈기를 의미한다. R101은 C1-6 알킬기 또는 벤질기를 의미한다. R102는 C1-6 알킬기, 벤질기 또는 2-(트리메틸실 릴)에틸기를 의미한다. R80은 C1-6 알킬기를 의미한다. P는 아미노기의 보호기를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (1a)로서는 예컨대 4-니트로피콜린산에스테르, 4-클로로피콜린산에스테르, 6-클로로피리미딘-4-카르복실산에스테르 등을 들 수 있다. 4-니트로피콜린산에스테르 및 4-클로로피콜린산에스테르는 시판되고 있는 4-니트로피콜린산 및 4-클로로피콜린산의 에스테르화 반응에 의해 얻을 수 있다(제조예 111 참조). 6-클로로피리미딘-4-카르복실산에스테르 중, 6-클로로피리미딘-4-카르복실산 메틸에스테르는 문헌(Ukr. Kihm. Zh., 1982, Vol. 48, p.67)에 기재되어 있다(CAS No. 6627-22-1). 또한, 6-클로로피리미딘-4-카르복실산에스테르는 문헌[J. Heterocycl. Chem., 1,130(1964)]에 기재된 방법에 따라 제조할 수도 있다.
화합물 (1d)로서는 예컨대 2-아미노-4-클로로피리딘, 4-아미노-6-클로로피리미딘 등의 시판품을 들 수 있다. 또한, 화합물 (1d)는 화합물 (1a)를 출발 원료로 하여 이하의 <공정 1A-1>, <공정 1A-2> 및 <공정 1A-3>을 경유하여 제조할 수도 있다.
화합물 (1f)로서는 예컨대 p-메틸아미노페놀설페이트, N-메틸-1,4-페닐렌디아민 디히드로클로라이드 등의 시판품을 들 수 있다.
화합물 (1e)는 화합물 (1f)의 화학식 R80NH-로 표시되는 기를 보호함으로써 얻을 수 있다. 일반적인 아미노기의 보호 반응을 이용할 수 있다. 예컨대, 화합물 (1f)와 에틸 클로로포르메이트, 메틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트, 디-t-부틸 디카르보네이트 또는 무수 트리플루오로아세트산 등과의 반응에 의해 화합물 (1e)를 얻을 수 있다.
화합물 (1g)로서는 예컨대 아세트아미노펜, N-(히드록시페닐)포름아미드, 4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)페놀, 4-트리플루오로아세트아미드페놀, 4-아세트아미드티오페놀, 4-(메틸카르바밀)아닐린, 4-(t-부틸카르바밀)아닐린 등의 시판품을 들 수 있다.
화합물 (1h)로서는 예컨대 4-니트로페놀, 2-클로로-4-니트로페놀, 2-플루오로-4-니트로페놀, 3-플루오로-4-니트로페놀, 3-메틸-4-니트로페놀, 4-니트로티오페놀, 4-니트로아닐린, 2-메톡시-4-니트로아닐린 등의 시판품을 들 수 있다.
화합물 (1i)로서는 예컨대 4-아미노페놀, 4-아미노-3-클로로페놀 히드로클로라이드, 4-아미노-2,5-디메틸페놀, 4-아미노-2,6-디클로로페놀, 5-아미노-2-히드록시벤조니트릴, 4-아미노티오페놀, p-페닐렌디아민, 2,5-디아미노아니솔 설페이트 등의 시판품을 들 수 있다.
또한, 상기 각 화합물은 시판품으로부터 공지의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
<공정 1A-1>
본 공정은 화합물 (1a)로부터 화합물 (1b)를 얻는 공정이다. 염기를 이용한 가수분해 반응 등을 이용할 수 있다. 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이 다.
<공정 1A-2>
본 공정은 화합물 (1b)의 화합물 (1c)로의 전위 반응의 공정이다. 화합물 (1b)에 아지드화 디페닐포스포릴 및 트리에틸아민 존재하에 화학식 R102-OH로 표시되는 알코올을 반응시키면 화합물 (1c)를 얻을 수 있다. R102의 적합한 예로서는 t-부틸기, 벤질기, 2-(트리메틸실릴)에틸기 등을 들 수 있다. 용매는 t-부탄올, 벤질알코올 이외에 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 톨루엔 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1A-3>
본 공정은 화합물 (1c)로부터 탈카르바메이트 반응에 의해 화합물 (1d)를 얻는 공정이다. 통상 아미노기의 탈보호 반응에 이용하는 조건, 구체적으로는 예컨대 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하는 탈보호 반응, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 이용하는 탈보호 반응, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등을 이용하는 탈보호 반응 등을 이용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1A-4> <공정 1A-6> <공정 1A-7> <공정 1A-9> <공정 1A-10>
본 공정은 화합물 (1d)와 화합물 (1e), (1f), (1g), (1h) 또는 (1i)와의 커플링 반응에 의해 각각 화합물 (1j), (1n), (1k), (1l) 또는 (1m)을 얻는 공정이 다. 용매로서는 N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 2-에톡시에탄올, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 반응계 내에 염기 또는 산을 첨가하여도 좋고, 구체적으로는 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기 염기 또는 피리딘 염산염, 염산 등의 산을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1A-5>
본 공정은 화합물 (1j)의 탈보호에 의해 화합물 (1n)을 얻는 공정이다. 통상 아미노기의 탈보호 반응에 이용하는 조건을 이용할 수 있다. 구체적으로는 예컨대 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하는 탈보호 반응, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 이용하는 탈보호 반응, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등을 이용하는 탈보호 반응 등을 적용할 수 있다. 또한, 보호기가 벤질옥시카르보닐기이며, 또한 R4, R5, R6, R7 및 R10이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 중 어느 것도 아닌 경우는 팔라듐탄소, 수산화팔라듐 등을 촉매로 하는 접촉 수소 첨가 반응에 의한 탈보호 반응 등도 이용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1A-8>
본 공정은 화합물 (1k)의 탈보호에 의해 화합물 (1m)을 얻는 공정이다.
<공정 1A-5>와 동일한 조건을 이용할 수 있다.
<공정 1A-11>
본 공정은 화합물 (1l)의 니트로기를 환원하여 화합물 (1m)을 얻는 공정이다. 일반적으로 이용되는 니트로기로부터 아미노기로의 환원 반응에 이용되는 조건, 구체적으로는 예컨대 철-염화암모늄 또는 철-아세트산 등에 의한 환원을 적용할 수 있다. R4, R5, R6, R7 및 R10이 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 중 어느 것도 아닌 경우는, 수산화팔라듐 또는 팔라듐탄소를 촉매로 한 접촉 수소 첨가 반응 등도 이용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산에틸, 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1A-12>
본 공정은 화합물 (1m)의 알킬화에 의해 화합물 (1n)을 얻는 공정이다. 알데히드 또는 케톤과의 환원적 아미노화 반응에 의해 수소 원자를 C1-6 알킬기로 변환할 수 있다. 이 때, 환원제로서 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등을 이용할 수 있고, 용매로서 메탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등을 이용할 수 있다.
또한, 문헌[Tetrahedron, 47(16), 2683(1991)]에 기재된 벤조트리아졸 유도체를 경유하여 이것을 수소화붕소나트륨 등으로 환원하는 방법 등도 이용할 수 있다. 구체적으로는 예컨대 화합물 (1m)과 1-(히드록시메틸)-1H-벤조트리아졸과의 반 응에 의해 얻어지는 벤조트리아졸-1-일메틸아닐린 유도체를 수소화붕소나트륨으로 환원함으로써, R80이 메틸기인 화합물 (1n)을 얻을 수 있다. 벤조트리아졸-1-일메틸아닐린 유도체를 얻는 공정에서는, 용매로서 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올 또는 알코올과 N,N-디메틸포름아미드, 아세트산, 물과의 혼합 용매 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 -5℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다. 수소화붕소나트륨에 의한 환원의 공정에서는 용매로서 테트라히드로푸란, 디옥산, 메탄올 또는 에탄올 등의 알코올 또는 알코올과 N,N-디메틸포름아미드와의 혼합 용매 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 -5℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1A-13>
본 공정은 화합물 (1k)의 알킬화에 의해 화합물 (1j)를 얻는 (1j)의 별도 제조 방법이다. 탄산칼륨, 수소화나트륨 등의 염기 존재하에 할로겐화알킬 등을 반응시켜 화합물 (1j)를 얻을 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
[제조 방법 1-B] 피리딘-2-카르복실산에스테르 또는 피리미딘-6-카르복실산에스테르와 페놀, 티오페놀 또는 아닐린 유도체와의 커플링을 경유하는 중간체 (1n)의 제조 방법
식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 1B-1> <공정 1B-2> <공정 1B-3> <공정 1B-4> <공정 1B-5>
본 공정은 화합물 (1a)와 화합물 (1f), (1g), (1e), (1i) 또는 (1h)와의 커플링 반응에 의해 각각 화합물 (1o), (1p), (1s), (1r) 또는 (1q)를 얻는 공정이 다. <공정 1A-4>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-6>
본 공정은 화합물 (1o)의 아미노기를 보호하여 화합물 (1s)를 얻는 공정이다. 일반적인 아미노기의 보호 반응을 이용할 수 있다. 구체적으로는 예컨대 에틸 클로로포르메이트, 메틸 클로로포르메이트, 벤질 클로로포르메이트, 디-t-부틸 디카르보네이트, 무수 트리플루오로아세트산 등과의 반응을 이용할 수 있다. 반응계 내에 염기를 첨가하여도 좋고, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 아세톤, 물, 디옥산 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 1B-7>
본 공정은 화합물 (1p)를 알킬화하여 화합물 (1s)를 얻는 공정이다. <공정 1A-13>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-8>
본 공정은 화합물 (1r)을 알킬화하여 화합물 (1o)를 얻는 공정이다. <공정 1A-12>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-9>
본 공정은 화합물 (1r)의 아미노기를 보호하여 화합물 (1p)를 얻는 공정이다. <공정 1B-6>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-10>
본 공정은 화합물 (1q)의 니트로기를 환원하여 화합물 (1r)을 얻는 공정이다. <공정 1A-11>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-11>
본 공정은 화합물 (1ps)(화합물 (1ps)는 [제조 방법 1-B]에 기재된 화합물 (1p) 및 화합물 (1s)를 의미함)로부터 화합물 (1t)를 얻는 공정이다. <공정 1A-1>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-12>
본 공정은 화합물 (1t)로부터 화합물 (1u)를 얻는 공정이다. <공정 1A-2>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-13>
본 공정은 화합물 (1u)의 2개소의 보호기「R102-O-C(=O)-」 및 「P」를 탈보호하여 화합물 (1n)을 얻는 공정이다. 보호기의 종류에 따라 염산, 트리플루오로아세트산 등의 산을 이용하는 탈보호 반응, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기를 이용하는 탈보호 반응, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등을 이용하는 탈보호 반응, 팔라듐탄소, 수산화팔라듐 등을 촉매로 하는 접촉 수소 첨가 반응에 의한 탈보호 반응 등을 적절하게 조합하여 행함으로써, 화합물 (1n)을 얻을 수 있다.
<공정 1B-14> <공정 1B-16>
본 공정은 화합물 (1u)의 2개소의 보호기「R102-O-C(=O)-」 및 「P」 중, 1개소만을 탈보호하여 각각 화합물 (1v) 또는 (1w)를 얻는 공정이다. 2개소의 보호기 「R102-O-C(=O)-」와 「P」가 다른 경우에만 적용할 수 있다. 구체적으로는 예컨대 화학식 R102-O-C(=O)-로 표시되는 기가 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐기이고, P가 벤질옥시카르보닐기인 경우, 테트라부틸암모늄플루오라이드에 의한 탈보호 반응 또는 접촉 수소 첨가 반응에 의한 탈보호 반응에 의해, 1개소의 보호기만을 선택적으로 탈보호할 수 있다.
<공정 1B-15>
본 공정은 화합물 (1v)를 탈보호하여 화합물 (1n)을 얻는 공정이다. <공정 1A-5>에 기재한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 1B-17>
본 공정은 화합물 (1w)를 탈보호하여 화합물 (1n)을 얻는 공정이다. <공정 1A-5>에 기재한 방법을 이용할 수 있다.
[제조 방법 2]
4 위치와, 2 위치 또는 6 위치에 각각 이탈기 L1 및 L2를 갖는 피리딘 또는 피리미딘 유도체 (2a)로부터의 중간체 (1l), (1m), (1k), (1j), (1n)의 별도 제조 방법
식 중, L2는 이탈기를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (2a)로서는 예컨대 4,6-디클로로피리미딘, 2-클로로-4-니트로피리딘, 2,4-디클로로피리딘 등의 시판품을 들 수 있다. 또한, 화합물 (2a)는 시판품으로부터 공지의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
<공정 2-1> <공정 2-2> <공정 2-3> <공정 2-4> <공정 2-5>
본 공정은 화합물 (2a)와 화합물 (1h), (1i), (1g), (1e) 또는 (1f)와의 커플링에 의해 각각 화합물 (2b), (2c), (2d), (2e) 또는 (2f)를 얻는 공정이다. (2a)에 있어서는 L1은 L2보다 반응성이 높은 치환기가 바람직하다. 구체적으로는 예컨대, L1은 니트로기, L2는 염소 원자의 조합 등이 이것에 해당한다. 본 공정에는 <공정 1A-4>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 2-6>
본 공정은 화합물 (2b)의 니트로기를 환원하여 화합물 (2c)를 얻는 공정이 다. 일반적으로 이용되는 니트로기로부터 아미노기로의 환원 반응에 이용되는 조건을 이용할 수 있다. 구체적으로는 예컨대, 철-염화암모늄, 또는 철-아세트산 등에 의한 환원 등을 이용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 2-7>
본 공정은 화합물 (2c)의 아미노기를 보호하여 화합물 (2d)를 얻는 공정이다. <공정 1B-6>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 2-8>
본 공정은 화합물 (2d)를 알킬화하여 화합물 (2e)을 얻는 공정이다. <공정 1A-13>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 2-9>
본 공정은 화합물 (2f)의 아미노기를 보호하여 화합물 (2e)을 얻는 공정이다. <공정 1B-6>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 2-10>
본 공정은 화합물 (2c)를 알킬화하여 화합물 (2f)를 얻는 공정이다. <공정 1A-12>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 2-11> <공정 2-12> <공정 2-13> <공정 2-14> <공정 2-15>
본 공정은 화합물 (2b), (2c), (2d), (2e) 또는 (2f)의 이탈기 L2를 아미노 기로 변환하여 각각 화합물 (1l), (1m), (1k), (1j) 또는 (1n)을 얻는 공정이다. 본 공정은 밀봉관 중에서 예컨대 암모니아-에탄올 용액 등을 이용하여 행할 수 있다. 반응 온도는 가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼100시간이다.
[제조 방법 3] 하기 화학식 XI로 표시되는 중간체의 제조 방법
상기 화학식에서, W1은 단일 결합, 화학식 -C(RW1)(RW2)-(식 중, RW1 및 RW2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기를 의미함)로 표시되는 기 또는 화학식 -NH-기로 표시되는 기를 의미하고, R9는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, C3-10 시클로알킬 C1-6 알킬기, C6-10 아릴 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기, 5∼10원 헤테로아릴 C1-6 알킬기, 3∼10원 비방향족 헤테로고리 C1-6 알킬기 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기를 의미하며, 단, R9는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
[제조 방법 3-A] 화학식 XI로 표시되는 중간체 중, V2가 황 원자, W1이 화학식 -NH-로 표시되는 기, R9가 R9a인 중간체 (3a)의 제조 방법
식 중, R9a는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, C3-10 시클로알킬 C1-6 알킬기, C6-10 아릴 C1-6 알킬기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 탄소 원자로부터 결합손이 나와 있는 것에 한함), 5∼10원 헤테로아릴 C1-6 알킬기, 3∼10원 비방향족 헤테로고리 C1-6 알킬기(단, R9a는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다. 또한, R9a 중의 치환기로서 수산기 또는 1급 또는 2급 아미노기가 함유되는 경우, 이들 기가 적절한 보호기로 보호되어 있어도 좋음)를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 3A-1>
본 공정은 화합물 (1mn)(화합물 (1mn)은 상기 [제조 방법 1-A]에 기재된 화 합물 (1m) 및 화합물 (1n)을 의미한다. 이하, 동일함)로부터, 아실티오우레아 유도체 (3a)를 얻는 공정이다. 본 반응에는 예컨대 화학식 R9a-C(=O)-NCS로 표시되는 아실이소티오시아네이트를 화합물 (1mn)과 반응시키는 방법 등이 이용된다. 반응계 내에 캠퍼설폰산 등의 산을 첨가할 수도 있다. 용매로서는 톨루엔-메탄올 혼합 용매, 톨루엔-에탄올 혼합 용매, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다. R9a 중의 수산기, 1급 아미노기 또는 2급 아미노기가 보호되어 있는 경우는, 이후 최종물에 이르기까지의 어느 한 공정에서 이들 탈보호를 적절하게 행할 수 있다.
또한, 화학식 R9a-C(=O)-NCS로 표시되는 아실이소티오시아네이트는 화학식 R9a-C(=O)-Cl로 표시되는 산 클로라이드와 티오시안산칼륨과의 반응에 의해 얻을 수 있다. 용매로서는 아세토니트릴, 아세트산에틸 등이 이용된다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼100시간이다.
<공정 3A-2>
본 공정은 화합물 (1w)로부터 화합물 (3b)를 얻는 공정이다. <공정 3A-1>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 3A-3>
본 공정은 화합물 (3b)의 탈보호에 의해 화합물 (3a)를 얻는 공정이다. <공 정 1A-5>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
[제조 방법 3-B] 화학식 XI로 표시되는 중간체 중, V2가 산소 원자, W1이 화학식 -NH-로 표시되는 기, R9가 R9a인 중간체 (3f)의 제조 방법
식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 3B-1>
본 공정은 화합물 (1mn)로부터 아실우레아 유도체 (3f)를 얻는 공정이다. 예컨대 화학식 R9a-C(=O)-NCO로 표시되는 아실이소시아네이트를 화합물 (1n)과 반응시키는 방법 등을 이용할 수 있다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다. R9a 중의 수산기, 1급 아미노기 또는 2급 아미노기가 보호되어 있는 경우는, 이후 최종물에 이르기까지의 어느 한 공정에서 이들 탈보호를 적절하게 행할 수 있다.
또한, 화학식 R9a-C(=O)-NCO로 표시되는 아실이소시아네이트는 화학식 R9a- C(=O)-NH2로 표시되는 산 아미드와 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 얻을 수 있다. 용매로서는 1,2-디클로로에탄 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 1시간∼100시간이다.
<공정 3B-2>
본 공정은 화합물 (1w)로부터, 아실우레아 유도체(3g)를 얻는 공정이다. <공정 3B-1>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 3B-3>
본 공정은 화합물 (3g)의 탈보호에 의해 화합물 (3f)를 얻는 공정이다. <공정 1A-5>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
[제조 방법 3-C] 화학식 XI로 표시되는 중간체 중, V2가 산소 원자, W1이 W2[식 중, W2는 단일 결합, 화학식-C(RW1)(RW2)-(식 중, RW1 및 RW2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기를 의미함)로 표시되는 기를 의미함]로 표시되는 기, R9가 R9b인 중간체 (3o)의 제조 방법
식 중, R103은 C1-6 알킬기 또는 벤질기를 의미한다. R9b는 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자가 반드시 함유되고, 또한 질소 원자로부터 결합손이 나와 있는 것에 한함) 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기(단, R9b는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다. 또한, R9b 중의 치환기로서 수산기 또는 1급 또는 2급 아미노기가 함유되는 경우, 이들 기가 적절한 보호기로 보호되어 있어도 좋음)를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (3k)로서는 예컨대 벤질 말로네이트, 모노-벤질 2-플루오로말로네애 트 등의 시판품을 들 수 있다.
화합물 (3l)로서는 예컨대 에틸 말로닐클로라이드, 메틸 말로닐클로라이드, 에틸 옥살릴클로라이드, 메틸 옥살릴클로라이드 등의 시판품을 들 수 있다.
또한, 상기 각 화합물은 시판품으로부터 공지의 방법에 의해 제조할 수도 있다.
<공정 3C-1>
본 공정은 화합물 (3k)와 화학식 R9b-H로 표시되는 아민 또는 이의 염과의 축합 반응에 의해 화합물 (3m)을 얻는 공정이다. 카르복실산과 아민의 일반적인 축합 반응을 이용할 수 있다. 구체적으로는 예컨대 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 이용하고, 축합제로서 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등을 이용할 수 있다. 트리에틸아민 등의 유기 염기를 적절하게 이용할 수도 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 3C-2>
본 공정은 화합물 (3l)과 화학식 R9b-H로 표시되는 아민 또는 이의 염과의 축합 반응에 의해 화합물 (3m)을 얻는 공정이다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄 등을 이용할 수 있다. 트리에틸아민 등의 유기 염기를 적절하게 이용할 수도 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반 응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 3C-3>
본 공정은 화합물 (3m)로부터 화합물 (3n)을 얻는 공정이다. 염기를 이용한 가수분해 반응을 이용할 수 있다. 염기로서는 수산화리튬 등을 이용할 수 있다. 또한, R103이 벤질기이며, 또한 R9b 상에 치환기로서 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 함유하지 않는 경우는, 팔라듐탄소, 수산화팔라듐 등을 촉매로 한 접촉 수소 첨가 반응 등도 이용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 에탄올, 물, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 3C-4>
본 공정은 화합물 (1mn)과 화합물 (3n)의 축합 반응에 의해 화합물 (3o)를 얻는 공정이다. 축합제로서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등을 이용할 수 있다. 트리에틸아민 등의 유기 염기를 적절하게 이용할 수도 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 3C-5> <공정 3C-6> <공정 3C-10>
본 공정은 화합물 (1w), (1or)(화합물 (1or)은 상기 [제조 방법 1-B]에 기재된 화합물 (1o) 및 화합물 (1r)을 의미한다. 이하, 동일함) 또는 (2f)로부터 각각 화합물 (3p), (3q) 또는 (3s)를 얻는 공정이다. <공정 3C-4>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 3C-7>
본 공정은 화합물 (3q)로부터 화합물 (3r)을 얻는 공정이다. <공정 1A-1>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 3C-8>
본 공정은 화합물 (3r)의 화합물 (3p)로의 전위 반응의 공정이다. <공정 1A-2>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 3C-9>
본 공정은 화합물 (3p)의 탈보호에 의해 화합물 (3o)를 얻는 공정이다. <공정 1A-5>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 3C-11>
본 공정은 화합물 (3s)의 이탈기 L2를 아미노기로 변환하여 화합물 (3o)를 얻는 공정이다. <공정 2-11>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
[제조 방법 3-D] 화학식 XI로 표시되는 중간체 중, V2가 산소 원자, W1이 화학식 -NH-로 표시되는 기, R9가 R9b인 중간체 (3t)의 합성 방법
식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 3D-1>
본 공정은 화합물 (1mn)으로부터 화합물 (3t)를 얻는 공정이다. 화합물 (1mn)을 N-(클로로카르보닐)이소시아네이트 또는 페닐 이소시아네이트포르메이트와 반응시키고, 이어서 화학식 R9b-H로 표시되는 아민과 반응시키는 방법 등이 이용된다. 디이소프로필아민, 트리에틸아민 등의 염기를 이용하여도 좋다. 용매로서는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란 등이 이용된다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 3D-2>
본 공정은 화합물 (1w)로부터 화합물 (3u)를 얻는 공정이다. <공정 3D-1>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 3D-3>
본 공정은 화합물 (3u)의 탈보호에 의해 화합물 (3t)를 얻는 공정이다. <공정 1A-5>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
또한, R9b로 표시되는 기가 치환기로서 아미노기 또는 수산기 등을 갖는 경 우, 또는 Y1이 화학식 -NH-로 표시되는 기의 경우 등은, 이 공정 전의 어느 한 공정에서 보호 반응을, 이 공정 후의 어느 한 공정에서 탈보호 반응을 적절하게 행할 수 있다.
[제조 방법 4] 제조 방법 3-C에서의 각종 중간체 합성의 다른 방법
식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 4-1> <공정 4-4> <공정 4-7> <공정 4-10>
본 공정은 화합물 (1mn), (1w), (1or) 또는 (2f)와 화합물 (3k)와의 축합 반응에 의해 각각 화합물 (4a), (4c), (4e) 또는 (4g)를 얻는 공정이다. <공정 3C-4>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
<공정 4-2> <공정 4-5> <공정 4-8> <공정 4-11>
본 공정은 화합물 (4a), (4c), (4e) 또는 (4g)로부터 각각 화합물 (4b), (4d), (4f) 또는 (4h)를 얻는 공정이다. <공정 1A-1>과 동일한 방법을 이용할 수 있다. 단, <공정 4-5> 및 <공정 4-8>에 있어서는 피리딘 2 위치 아미노기 또는 카르복실기의 보호기가 탈보호되지 않는 조건에서 탈보호를 행한다. 구체적으로는 예컨대 R101 또는 R102가 C1-6 알킬기 또는 2-(트리메틸실릴)에틸기이고, R103이 벤질기인 경우, 접촉 수소 첨가 반응을 행함으로써 화합물 (4d) 또는 (4f)를 얻을 수 있다.
<공정 4-3> <공정 4-6> <공정 4-9> <공정 4-12>
본 공정은 화합물 (4b), (4d), (4f) 또는 (4h)와, 화학식 R9b-H로 표시되는 아민 또는 이의 염과의 축합 반응에 의해 각각 화합물 (3o), (3p), (3q) 또는 (3s)를 얻는 공정이다. <공정 3C-1>과 동일한 방법을 이용할 수 있다.
[제조 방법 5] 중간체 (5f)의 제조 방법
식 중, RW3은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (5a)는 화학식 RW3-NH로 표시되는 아민과 페닐 클로로포르메이트 또는 페닐 클로로티오노포르메이트로부터, WO02/32872(제조 방법 16, 제조예 316-1 또는 제조예 316-2)에 기재된 방법 또는 문헌[J. Org. Chem., 2000, 65(19), 6237]에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 또한, 화학식 RW3-NH로 표시되는 아민은 시판품을 이용할 수 있다.
화합물 (5b)는 화학식 R9a-C(=O)-OH로 표시되는 카르복실산과 염화티오닐 등과의 반응에 의해 얻을 수 있다. 또한, 화학식 R9a-C(=O)-OH로 표시되는 카르복실산은 시판품을 이용할 수 있다.
<공정 5-1>
본 공정은 화합물 (5b)를 이용한 아실화에 의해 화합물 (5a)로부터 화합물 (5c)를 얻는 공정이다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기를 이용하여도 좋다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 5-2> <공정 5-3>
본 공정은 화합물 (1mn) 또는 (1w)와, 화합물 (5c)와의 반응에 의해 각각 화합물 (5f) 또는 (5g)를 얻는 공정이다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란 등을 이용할 수 있다. 수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기를 적절하게 이용하여도 좋다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
또한, R9a로 표시되는 기가 치환기로서 아미노기 또는 수산기 등을 갖는 경우, 또는 Y1가 화학식 -NH-로 표시되는 기의 경우 등은, 이 공정 전의 어느 한 공정에서 보호 반응을, 이후의 어느 한 공정에서 탈보호 반응을 적절하게 행할 수 있다.
<공정 5-4>
본 공정은 화합물 (5g)의 탈보호에 의해 화합물 (5f)를 얻는 공정이다. <공정 1A-5>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
[제조 방법 6] 중간체 (6c)의 제조 방법
식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
화합물 (6a)는 화학식 RW3-NH로 표시되는 아민과 화학식 R9b-H로 표시되는 아 민과의 우레아 형성 반응에 의해 얻을 수 있다. 문헌[Synthesis, 1189(1997)]에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다. 화학식 RW3-NH로 표시되는 아민 및 화학식 R9b-H로 표시되는 아민은 시판품을 이용할 수 있다.
<공정 6-1>
본 공정은 화합물 (6a)로부터 화합물 (6b)를 얻는 공정이다. 시약으로서 페닐 클로로포르메이트 또는 페닐 클로로티오노포르메이트를 이용한다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기를 이용하여도 좋다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 6-2> <공정 6-3>
본 공정은 화합물 (1 mn) 또는 (1w)와, 화합물 (6b)와의 반응에 의해 각각 화합물 (6c) 또는 (6d)를 얻는 공정이다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란 등을 이용할 수 있다. 수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기를 적절하게 이용하여도 좋다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
또한, R9b로 표시되는 기가 치환기로서 아미노기 또는 수산기 등을 갖는 경우, 또는 Y1이 화학식 -NH-로 표시되는 기의 경우 등은, 이 공정 전의 어느 한 공정에서 보호 반응을, 이후의 어느 한 공정에서 탈보호 반응을 적절하게 행할 수 있다.
<공정 6-4>
본 공정은 화합물 (6d)의 탈보호에 의해 화합물 (6c)를 얻는 공정이다. <공정 1A-5>와 동일한 방법을 이용할 수 있다.
[제조 방법 7] 하기 화학식 XII로 표시되는 중간체의 제조 방법
상기 화학식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
[제조 방법 7-A] 화학식 XII로 표시되는 중간체 중, R1이 R1a인 중간체 (7e)의 제조 방법
식 중, R1a는 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 원자 중 에 질소 원자가 반드시 함유되고, 또한 질소 원자로부터, 결합손이 나와 있는 것에 한함) 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기(R1a는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 또한, R1a 중의 치환기로서 수산기 또는 1급 또는 2급 아미노기가 함유되는 경우, 이들 기가 적절한 보호기로 보호되어 있어도 좋음)를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 7A-1> <공정 7A-2> <공정 7A-3> <공정 7A-4> <공정 7A-5>
본 공정은 화합물(1l), (1m), (1k), (1j) 또는 (1n)으로부터 각각 화합물(7a), (7b), (7c), (7d) 또는 (7e)를 얻는 공정이다. 예컨대, 화학식 Ar-OC(=O)-Cl로 표시되는 화합물, 화학식 Ar-OC(=S)-Cl로 표시되는 화합물(식 중, Ar은 할로겐 원자, 메틸기, 메톡시기 및 니트로기로부터 선택되는 치환기를 1 또는 2개 갖고 있어도 좋은 페닐기를 의미함) 등을 이용하여, 화합물 (1l), (1m), (1k), (1j) 또는 (1n)을 카르바민산에스테르 또는 카르바민산티오에스테르 유도체로 한 후, 아민과 반응시키는 방법을 이용할 수 있다. 또는 화합물 (1l), (1m), (1k), (1j) 또는 (1n)에 카르바메이트 유도체, 티오카르바메이트 유도체, 이소시아네이트 유도체, 이소티오시아네이트 유도체를 반응시켜, 대응하는 우레아 유도체, 티오우레아 유도체로 변환할 수도 있다. 용매로서는 클로로포름, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 또한, 이들 용매와 물과의 혼합 용매를 이용할 수도 있다. 염기를 이용할 수도 있고, 구체적으로 는 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
또한, 상기 공정 후, R1a 상의 치환기 변환을 행하기 위해, 일반적으로 이용되고 있는 산화 반응, 환원 반응, 에스테르 형성 반응, 아미드 형성 반응, 보호기 도입 반응, 탈보호 반응, 가수분해 반응 등을 이후의 적절한 공정에서 적절하게 행할 수도 있다. 구체적으로는 예컨대 화합물 (1l), (1k) 또는 (1j)와 케톤 또는 알데히드를 갖는 아민을 반응시킨 후, 추가로 아민과의 환원적 아미노화 반응에 의해 R1a 상에 아민 측쇄를 도입하는 방법 등이 적합하다. 이 때, 환원제로서 시아노수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등을 이용할 수 있다. 용매로서는 메탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등을 이용할 수 있다. 또는 화합물 (1l), (1k) 또는 (1j)와 에스테르를 갖는 아민을 반응시켜 얻어지는 화합물의 에스테르 부분을, 함수 에탄올 중에서 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기에 의해 에스테르를 가수분해한 후, 축합제를 이용하여 아미드 유도체로 변환할 수도 있다. 이 때, 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 이용할 수 있다. 축합제로서는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
<공정 7A-6>
본 공정은 화합물 (7a)의 환원에 의해 화합물 (7b)를 얻는 공정이다. <공정 1A-11>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 7A-7>
본 공정은 화합물 (7b)의 아미노기를 보호하여 화합물 (7c)를 얻는 공정이다. <공정 1B-6>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 7A-8>
본 공정은 화합물 (7c)의 알킬화에 의해 화합물 (7d)를 얻는 공정이다. <공정 1A-13>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 7A-9>
본 공정은 화합물 (7d)의 탈보호에 의해 화합물 (7e)를 얻는 공정이다. <공정 1A-5>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 7A-10>
본 공정은 화합물 (7b)의 알킬화에 의해 화합물 (7e)를 얻는 공정이다. <공정 1A-12>과 동일하게 행할 수 있다.
[제조 방법 7-B] 화학식 XII로 표시되는 중간체 중, R1이 R1b인 중간체 (7j)의 제조 방법
식 중, R1b는 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, C3-10 시클로알킬 C1-6 알킬기, C6-10 아릴 C1-6 알킬기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 탄소 원자로부터 결합손이 나와 있는 것에 한함), 5∼10원 헤테로아릴 C1-6 알킬기, 3∼10원 비방향족 헤테로고리 C1-6 알킬기(R1b는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 또한, R1b 중의 치환기로서 수산기 또는 1급 또는 2급 아미노기가 함유되는 경우, 이들 기가 적절한 보호기로 보호되어 있어도 좋음)를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 7B-1> <공정 7B-2> <공정 7B-3> <공정 7B-4> <공정 7B-5>
본 공정은 화합물 (1l), (1m), (1k), (1j) 또는 (1n)으로부터 각각 화합물 (7f), (7g), (7h), (7i) 또는 (7j)를 얻는 공정이다. 구체적으로는 화합물 (1l), (1m), (1k), (1j) 또는 (1n)과 카르복실산 할로겐화물, 카르복실산 무수물, 티오카르복실산 할로겐화물 등을 반응시키는 방법, 또는 화합물 (1l), (1m), (1k), (1j) 또는 (1n)과 카르복실산을 예컨대 (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등의 축합제 존재하에 반응시키는 방법을 이용함으로써, 화합물 (7f), (7g), (7h), (7i) 또는 (7j)를 얻을 수 있다. 또한, 티오아미드 유도체를 얻기 위해서는 아미드 유도체 합성 후, 로손 시약[문헌(Org. Synth., 1990, VII, 372, J. Org. Chem., 1990, 55(14), 4484] 등을 이용하여 티오아미드 유도체로 변환할 수도 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 클로로포름, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 염기를 이용할 수도 있고, 구체적으로는 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
또한, 상기 공정 후, R1b 상의 치환기 변환을 행하기 위해, 상기 [제조 방법 7-A]의 <공정 7A-1>에 기재한 방법과 마찬가지로, 일반적으로 이용되고 있는 산화 반응, 환원 반응, 에스테르 형성 반응, 아미드 형성 반응, 보호기 도입 반응, 탈보호 반응, 가수분해 반응 등을 이후의 적절한 공정에서 적절하게 행할 수도 있다.
<공정 7B-6>
본 공정은 화합물 (7f)의 환원에 의해 화합물 (7g)을 얻는 공정이다. <공정 1A-11>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 7B-7>
본 공정은 화합물 (7g)의 아미노기를 보호하여 화합물 (7h)를 얻는 공정이다. <공정 1B-6>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 7B-8>
본 공정은 화합물 (7h)의 알킬화에 의해 화합물 (7i)를 얻는 공정이다. <공정 1A-13>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 7B-9>
본 공정은 화합물 (7i)의 탈보호에 의해 화합물 (7j)를 얻는 공정이다. <공정 1A-5>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 7B-10>
본 공정은 화합물 (7g)의 알킬화에 의해 화합물 (7j)를 얻는 공정이다. <공정 1A-12>와 동일하게 행할 수 있다.
[제조 방법 7-C] 화학식 XII로 표시되는 중간체 중, R1이 R1c인 중간체 (7o)의 제조 방법
식 중, R1c는 C1-6 알콕시기(R1c는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고, 또한, R1c 중의 치환기로서 수산기 또는 1급 또는 2급 아미노기가 함유되는 경우, 이들 기가 적절한 보호기로 보호되어 있어도 좋음)를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 7C-1> <공정 7C-2> <공정 7C-3> <공정 7C-4> <공정 7C-5>
본 공정은 화합물 (1l), (1m), (1k), (1j) 또는 (1n)으로부터 각각 화합물 (7k), (7l), (7m), (7n) 또는 (7o)를 얻는 공정이다. 화합물 (1l), (1 m), (1k), (1j) 또는 (1n)과 클로로탄산에스테르, 클로로탄산티오에스테르, 디알킬디카르보네이트 등과 반응시켜 화합물 (7k), (7l), (7m), (7n) 또는 (7o)를 얻을 수 있다. 염기를 이용할 수 있고, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸 설폭시드, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 또한, 이들 용매와 물과의 혼합 용매를 이용할 수도 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
또한, 상기 공정 후, R1c 상의 치환기 변환을 행하기 위해, 상기 [제조 방법 7-A]의 <공정 7A-1>에 기재한 방법과 마찬가지로, 일반적으로 이용되고 있는 산화 반응, 환원 반응, 에스테르 형성 반응, 아미드 형성 반응, 보호기 도입 반응, 탈보호 반응, 가수분해 반응 등을 이후의 적절한 공정에서 적절하게 행할 수도 있다.
<공정 7C-6>
본 공정은 화합물 (7k)의 환원에 의해 화합물 (7l)을 얻는 공정이다. <공정 1A-11>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 7C-7>
본 공정은 화합물 (7l)의 아미노기를 보호하여 화합물 (7m)을 얻는 공정이다. <공정 1B-6>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 7C-8>
본 공정은 화합물 (7m)의 알킬화에 의해 화합물 (7n)을 얻는 공정이다. <공정 1A-13>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 7C-9>
본 공정은 화합물 (7n)의 탈보호에 의해 화합물 (7o)를 얻는 공정이다. <공정 1A-5>과 동일하게 행할 수 있다.
<공정 7C-10>
본 공정은 화합물 (7l)의 알킬화에 의해 화합물 (7o)를 얻는 공정이다. <공정 1A-12>과 동일하게 행할 수 있다.
[제조 방법 8] 하기 화학식 I로 표시되는 본 발명의 화합물의 제조 방법
화학식 I
상기 화학식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
식 중, Y2는 설피닐기 또는 설포닐기를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 8-1>
본 공정은 화합물 (8a), 즉 상기 중간체 (XI)로부터 본 발명의 화합물 (I-A) 를 얻는 공정이다.
1) R1 또는 R9b에 수산기 또는 1급 또는 2급의 아미노기가 함유되지 않는 경우에, 또한 Y1이 화학식 -NH-로 표시되는 기 이외의 기인 경우
(방법 1) 화학식 Ar-OC(=O)-Cl로 표시되는 화합물, 화학식 Ar-OC(=S)-Cl로 표시되는 화합물(식 중, Ar은 상기 정의된 바와 같음) 등을 이용하여 화합물 (8a)를 카르바민산에스테르 또는 카르바민산티오에스테르 유도체로 한 후, 아민과 반응시켜 본 발명의 화합물 (I-A)를 얻을 수 있다. 또는, 화합물 (8a)에 카르바메이트 유도체, 티오카르바메이트 유도체, 이소시아네이트 유도체, 이소티오시아네이트 유도체를 반응시켜 본 발명의 화합물 (I-A)로 변환할 수도 있다. 용매로서는 클로로포름, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 또한, 이들 용매와 물과의 혼합 용매를 이용할 수도 있다. 염기를 이용할 수도 있고, 구체적으로는 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
(방법 2) 화합물 (8a)와 카르복실산 할로겐화물, 카르복실산 무수물, 티오카르복실산 할로겐화물 등을 반응시켜, 본 발명의 화합물 (I-A)를 얻을 수 있다. 또는, 화합물 (8a)와 카르복실산을 예컨대 (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등의 축합제 존재하에 반응시켜, 본 발명의 화합물 (I-A)를 얻을 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 클로로포름, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 염기를 이용할 수도 있고, 구체적으로는 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
(방법 3) 화합물 (8a)와 클로로탄산에스테르, 클로로탄산티오에스테르, 디알킬 디카르보네이트 등을 반응시켜 본 발명의 화합물 (I-A)를 얻을 수 있다. 염기를 이용할 수도 있고, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 이용할 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 클로로포름, 디클로로에탄, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 또한, 이들 용매와 물과의 혼합 용매를 이용할 수도 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
2) R1 또는 R9b에 수산기 또는 1급 또는 2급의 아미노기가 함유되는 경우, 또는 Y1이 화학식 -NH-로 표시되는 기의 경우
이들 치환기를 적절하게 보호한 후에 상기 반응을 행하고, 그 후 적절하게 탈보호함으로써, 본 발명의 화합물 (I-A)를 얻을 수 있다.
3) 또한, 이들 공정 후에 R1 또는 R9b 상의 치환기 변환을 행하기 위해, 상기 [제조 방법 7-A]의 <공정 7A-1>에 기재한 방법과 마찬가지로, 일반적으로 이용되고 있는 산화 반응, 환원 반응, 에스테르 형성 반응, 아미드 형성 반응, 보호 반응, 탈보호 반응, 가수분해 반응 등을 적절하게 행할 수도 있다.
<공정 8-2>
본 공정은 화합물 (8b), 즉 상기 중간체 (XII)로부터 본 발명의 화합물 (I-A)를 얻는 공정이다.
1) R1 또는 R9b에 수산기 또는 1급 또는 2급의 아미노기가 함유되지 않는 경우에, 또한 Y1이 화학식 -NH-로 표시되는 기 이외의 기인 경우
(방법 1) 화합물 (8b)와 아실이소티오시아네이트를 반응시켜 본 발명의 화합물 (I-A)를 얻을 수 있다. 반응계 내에 캠퍼설폰산 등의 산을 첨가할 수도 있다. 용매로서는 톨루엔-메탄올 혼합 용매, 톨루엔-에탄올 혼합 용매, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
(방법 2) 화합물 (8b)와 아실이소시아네이트를 반응시켜 본 발명의 화합물 (I-A)를 얻을 수 있다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
(방법 3) 화합물 (8b)와 화합물 (3n)의 축합 반응에 의해 본 발명의 화합물 (I-A)를 얻을 수 있다. 축합제로서는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이 미드 염산염, (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등을 이용할 수 있다. 트리에틸아민 등의 유기 염기를 적절하게 이용할 수도 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
(방법 4) 화합물 (8b)를 N-(클로로카르보닐)이소시아네이트 또는 페닐 이소시아네이트포르메이트와 반응시키고, 이어서 아민과 반응시켜 본 발명의 화합물 (I-A)를 얻을 수 있다. 디이소프로필아민, 트리에틸아민 등의 염기를 이용하여도 좋다. 용매로서는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라히드로푸란 등이 이용된다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
(방법 5) 화합물 (8b)와 화합물 (6b)와의 반응에 의해 본 발명의 화합물 (I-A)를 얻을 수 있다. 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란 등을 이용할 수 있다. 수소화나트륨, 피리딘, 트리에틸아민 등의 염기를 적절하게 이용하여도 좋다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
(방법 6) R1, R9b 또는 R10에 알콕시카르보닐기가 함유되지 않는 경우, 화합물 (8b)와 화합물 (3k)를 축합 반응시킨 후, 얻어진 화합물의 R103을 탈보호하고, 계속해서 아민 또는 이의 염과의 축합 반응을 행함으로써, 본 발명의 화합물 (I-A)를 얻을 수 있다.
화합물 (8b)와 화합물 (3k)와의 축합 반응에서는, 축합제로서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등을 이용할 수 있다. 트리에틸아민 등의 유기 염기를 적절하게 이용할 수도 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
R103의 탈보호에서는 염기를 이용한 가수분해 반응 등을 이용할 수 있다.
아민 또는 이의 염과의 축합 반응에서는, 카르복실산과 아민의 일반적인 축합 반응을 이용할 수 있다. 구체적으로는 예컨대 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 이용하고, 축합제로서 카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트 등을 이용할 수 있다. 트리에틸아민 등의 유기 염기를 적절하게 이용할 수도 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
2) R1 또는 R9b에 수산기 또는 1급 또는 2급의 아미노기가 함유되는 경우, 또는 Y1이 화학식 -NH-로 표시되는 기의 경우
이들 치환기를 필요에 따라 보호한 후에 상기 반응을 행하고, 그 후 적절하게 탈보호함으로써, 본 발명의 화합물 (I-A)를 얻을 수 있다.
3) 또한, 이들 공정 후에, R1 또는 R9b 상의 치환기 변환을 행하기 위해, 상기 [제조 방법 7-A]의 <공정 7A-1>에 기재한 방법과 마찬가지로, 일반적으로 이용되고 있는 산화 반응, 환원 반응, 에스테르 형성 반응, 아미드 형성 반응, 보호 반응, 탈보호 반응, 가수분해 반응 등을 적절하게 행할 수도 있다.
<공정 8-3>
본 공정은 본 발명의 화합물 (I-B)를 본 발명의 화합물 (I-C)로 산화하는 공정이다. 산화제로서는 과산화수소, 과아세트산, 메타과요오드산염, 3-클로로과벤조산 등을 이용할 수 있고, 용매로서는 메탄올, 물, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼30시간이다.
[제조 방법 9] 상기 중간체 (1d) 중, X가 화학식 -C(R10b)=로 표시되는 기인 경우의 각 중간체의 제조 방법
식 중, L3은 염소 원자 또는 브롬 원자를 의미한다. X101은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다. R10b는 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기 또는 화학식 -CO-R12(식 중, R12는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기를 의미한다. R10d는 C1-6 알킬기를 의미한다. R10e는 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 의미한다. R10f, R10g 및 R10h는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 의미하지만, R10f, R10g 및 R10h의 탄소수의 합은 0 이상 4 이하이다. R10k는 C1-6 알킬기를 의미한다. 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
<공정 9-1>
본 공정은 화합물 (9a)의 5 위치를 클로로화, 브로모화 또는 요오드화하여 화합물 (9b)를 얻는 공정이다. 예컨대 요오드, N-요오드숙신이미드, 브롬, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등의 할로겐화제를 이용할 수 있다. 용매로서는 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 디클로로메탄, 아세토니트릴을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼48시간이다.
<공정 9-2>
본 공정은 화합물 (9b)의 X101을 시아노기로 변환하여 화합물 (9c)를 얻는 공정이다. 시아노화를 행할 때, L3과 X101의 조합으로서는 L3이 염소 원자일 때는 X101 은 요오드 원자 또는 브롬 원자가 바람직하고, L3이 브롬 원자일 때는 X101은 요오드 원자가 바람직하다. 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매 존재하에 화합물 (9b)에 대하여 0.5 당량∼0.6 당량의 시안화아연, 또는 화합물 (9b)에 대하여 1.0 당량∼1.2 당량의 시안화칼륨 또는 트리메틸실릴시아니드를 이용한다. 용매로서는 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼10시간이다.
<공정 9-3>
본 공정은 화합물 (9c)로부터 화합물 (9d)를 얻는 공정이다. 탄산칼륨 등의 무기 염기와 과산화수소수에 의해 가수분해하는 방법 등을 이용할 수 있다. 용매로서 디메틸설폭시드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 0℃∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼10시간이다. 또한, 문헌[Tetrahedron Lett., 41, 3747(2000)]에 기재된 칼륨 트리메틸실라놀레이트 존재하에 톨루엔, 테트라히드로푸란 등의 용매 중에서 가열 환류하는 방법 등도 이용할 수 있다. 반응 시간은 10분∼60시간이다.
<공정 9-4>
본 공정은 화합물 (9b)로부터 화합물 (9e)를 얻는 공정이다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 등의 팔라듐 촉매 존재하에 (1-에톡시비닐)트리부틸틴 등을 반응시키는 방법을 이용할 수 있다. 반응액 중에 리튬 클로라이드 등의 염을 첨가하여도 좋다. 용매로서 테트라히드로 푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼60시간이다.
또한, 상기 방법을 보완하는 문헌으로서는 문헌[Tetrahedron, 53(14), 5159(1997)]을 들 수 있다.
<공정 9-5>
본 공정은 화합물 (9b)로부터 화합물 (9f)를 얻는 공정이다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매 존재하에 일산화탄소와 화학식 R10d-OH로 표시되는 알코올을 반응시키는 방법을 이용할 수 있다. 반응액 중에 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기를 첨가하여도 좋다. 용매로서 화학식 R10a-OH로 표시되는 알코올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼60시간이다.
또한, 상기 방법을 보완하는 문헌으로서는 문헌[Tetrahedron Lett., 25(51), 5939(1984)]을 들 수 있다.
<공정 9-6>
본 공정은 화합물 (9b)로부터 화합물 (9g)를 얻는 공정이다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매 존재하에 화합물 (9b)와 아세틸렌 유도체를 반응시킴으로써, 화합물 (9g)를 얻을 수 있다. 반응계 내에 트리에틸아민 등의 유기 염기, 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기를 첨가하여도 좋다. 또 한, 1가의 할로겐화구리를 공존시켜도 좋다. 용매로서 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼60시간이다.
<공정 9-7>
본 공정은 화합물 (9b)로부터 화합물 (9h)를 얻는 공정이다. 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매 존재하에 화합물 (9b)와 트리알킬비닐틴 유도체를 반응시킴으로써, 화합물 (9h)를 얻을 수 있다. 반응계 내에 헥사메틸포스포라미드 등을 첨가하여도 좋다. 용매로서 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼60시간이다.
또한, 상기 방법을 보완하는 문헌으로서는 문헌[Tetrahedron, 53(14), 5159(1997)]을 들 수 있다.
<공정 9-8>
본 공정은 화합물 (9b)로부터 화합물 (9k)을 얻는 공정이다. 문헌[Bull. Chem. Soc. Jpn., 67(8), 2329(1994)]에 기재된 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매 및 포름산나트륨 존재하에 일산화탄소를 반응시키는 방법 등을 이용할 수 있다. 용매로서 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼60시간이다.
<공정 9-9>
본 공정은 화합물 (9b)로부터 화합물 (9m)을 얻는 공정이다. 문헌[J. Org. Chem., 66(20), 605(2001)]에 기재된 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매 존재하에 알킬마그네슘할라이드와 염화아연(II)으로부터 조제한 시약을 반응시키는 방법 등을 이용할 수 있다. 용매로서 테트라히드로푸란 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류 온도이며, 반응 시간은 10분∼60시간이다. 또한, 문헌[Tetrahedron Lett., 37(14), 2409-2412(1996)]에 기재된 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 등의 팔라듐 촉매 존재하에 테트라알킬틴을 반응시키는 방법 등도 이용할 수 있다. 용매로서 톨루엔 등을 이용할 수 있다. 반응 온도는 실온∼가열 환류의 온도이며, 반응 시간은 10분∼60시간이다.
또한, 상기 <공정 9-1>로부터 <공정 9-9>와 동일한 반응은 [제조 방법 1] 내지 [제조 방법 8]에 기재된 각종 중간체로부터의 피리딘 5 위치(R10)의 치환기 변환 반응에 있어서도 적절하게 응용할 수 있다.
「이탈기」로서는 통상 유기 합성상 이탈기로서 알려져 있는 기라면 어떠한 기라도 좋으며 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예컨대 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 니트로기; 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, 에탄설포닐옥시기 등의 알킬설포닐옥시기; 벤젠설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 등의 아릴설포닐옥시기; 아세톡시기, 트리플루오로아세톡시기 등의 알카노일옥시기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는 통상 유기 합성상 아미노기의 보호기로서 알려져 있는 기라면 어떠한 기라도 좋으며 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 클로로아세틸기, 디클로로아세틸기, 프로피오닐기, 페닐아세틸기, 페녹시아세틸기, 티에닐아세틸기 등의 치환 또는 비치환의 아실기; 예컨대 T-부톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기; 예컨대 벤질옥시카르보닐기, 4-니트로벤질옥시카르보닐기 등의 치환 또는 비치환의 벤질옥시카르보닐기; 예컨대 메틸기, t-부틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기 등의 치환 또는 비치환의 알킬기; 예컨대 트리틸기, 4-메톡시벤질기, 4-니트로벤질기, 디페닐메틸기 등의 치환 벤질기; 예컨대 피발로일옥시메틸기 등의 알킬카르보닐옥시알킬기; 예컨대 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 알킬실릴기; 예컨대 트리메틸실릴메톡시메틸기, 트리메틸실릴에톡시메틸기, t-부틸디메틸실릴메톡시메틸기, t-부틸디메틸실릴에톡시메틸기 등의 알킬실릴알콕시알킬기 등을 들 수 있다.
이들 보호기의 탈보호는 사용한 보호기의 종류에 따라 가수분해, 환원 등의 통상적인 방법에 의해 행할 수 있다.
수산기의 보호기로서는, 통상, 유기 합성상 수산기의 보호기로서 알려져 있는 기라면 어떠한 기라도 좋으며 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예컨대 트리메틸실릴기, t-부틸디메틸실릴기 등의 알킬실릴기; 예컨대 메톡시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸기 등의 알콕시메틸기; 테트라히드로피라닐기; 예컨대 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,4-디메톡시벤질기, 2-니트로벤질기, 4-니트로벤질기, 트리틸기 등의 치환 또는 비치환의 벤질기; 예컨대 알릴기 등의 알케닐기; 예컨대 포르밀기, 아세 틸기 등의 아실기 등을 들 수 있다.
이들 보호기의 탈보호는 사용한 보호기의 종류에 따라 가수분해, 환원 등의 통상적인 방법에 의해 행할 수 있다.
카르복실기의 보호기로서는, 통상, 유기 합성상 카르복실기의 보호기로서 알려져 있는 기라면 어떠한 기라도 좋으며 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메틸기, 에틸기, i-프로필기, t-부틸기, 2-요오드에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기 등의 치환 또는 비치환의 알킬기; 예컨대 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, i-부톡시메틸기와 같은 알콕시메틸기; 예컨대 부티릴옥시메틸기, 피발로일옥시메틸기 등의 아실옥시메틸기; 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸기, 1-에톡시카르보닐옥시에틸기 등의 알콕시카르보닐옥시에틸기; 예컨대 벤질기, 4-메톡시벤질기, 2-니트로벤질기, 4-니트로벤질기 등의 치환 또는 비치환의 벤질기 등을 들 수 있다.
이들 보호기의 탈보호는 사용한 보호기의 종류에 따라 가수분해, 환원 등의 통상적인 방법에 의해 행할 수 있다.
또한, 상기 기재된 보호기 이외에 문헌(Greene 등, "Protective Groups in Organic Synthesis", 제2판, JOHN WILEY & SONS, INC.)에 기재된 보호기를 이용할 수도 있다.
이상이 본 발명에 따른 화합물 (I)의 제조 방법의 대표예이지만, 본 발명의 화합물의 제조에 있어서의 출발 원료, 각종 시약은 염 또는 수화물 또는 용매화물을 형성하고 있어도 좋고, 모두 출발 원료, 이용하는 용매 등에 의해 다르며, 또한 반응을 저해하지 않는 한, 특별히 한정되지 않는다. 이용하는 용매에 대해서도 출 발 원료, 시약 등에 따라 다르며, 또한 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화합물 (I)이 유리체(프리체)로서 얻어지는 경우, 상기한 화합물 (I)이 형성되어 있어도 좋은 염 또는 이들 수화물의 상태로 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (I)이 화합물 (I)의 염 또는 수화물로서 얻어지는 경우, 상기한 화합물 (I)의 유리체로 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 (I) 및 본 발명에 따른 화합물 (I)에 대해서 얻어지는 여러 가지 이성체(예컨대 기하이성체, 광학이성체 등)는 통상의 분리 수단, 예컨대 재결정, 부분입체이성체염법, 효소 분할법, 여러 가지 크로마토그래피(예컨대 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 등)를 이용함으로써 정제하여 단리할 수 있다.
본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 통상, 본 발명의 화합물과 적당한 첨가제를 혼화하여 제제화한 것을 사용한다. 단, 상기는 본 발명의 화합물을 원체(原體) 그대로 의약으로서 사용하는 것을 부정하는 것은 아니다.
상기 첨가제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미 교취제, 유화제, 계면 활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수 촉진제 등을 들 수 있고, 소망에 따라 이들을 적절하게 조합하여 사용할 수도 있다.
상기 부형제로서는 예컨대 젖당, 백당, 포도당, 콘스타치, 만니톨, 소르비 톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘 등을 들 수 있고,
상기 결합제로서는 예컨대 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있으며,
상기 활택제로서는 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드실리카 등을 들 수 있고,
상기 붕괴제로서는 예컨대 결정 셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다.
상기 착색제로서는 예컨대 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 카르민, 카라멜, β-카로틴, 산화티탄, 탈크, 인산리보플라빈나트륨, 황색 알루미늄레이크 등, 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것을 들 수 있고,
상기 교미 교취제로서는 코코아 분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피분말 등을 들 수 있으며,
상기 유화제 또는 계면 활성제로서는 예컨대 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아르산글리세린, 자당 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르 등을 들 수 있고,
상기 용해 보조제로서는 예컨대 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 벤조산벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 폴리솔베이트 80, 니코틴산아미드 등을 들 수 있으며,
상기 현탁화제로서는 상기 계면 활성제 이외에 예컨대 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자를들 수 있고,
상기 등장화제로서는 예컨대 포도당, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있으며,
상기 완충제로서는 예컨대 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액을 들 수 있고,
상기 방부제로서는 예컨대 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 디히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있으며,
상기 항산화제로서는 예컨대 아황산염, 아스코르빈산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.
상기 안정화제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.
상기 흡수 촉진제로서는 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.
또한, 상기 제제로서는 예컨대 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로치제, 흡입제와 같은 경구제; 예컨대 좌제, 연고제, 안연고제, 테이프제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제와 같은 외용제 또는 주사제를 들 수 있다.
상기 경구제는 상기 첨가제를 적절하게 조합하여 제제화한다. 또한, 필요에 따라 이들 표면을 코팅하여도 좋다.
상기 외용제는 상기 첨가제 중 특히 부형제, 결합제, 교미 교취제, 유화제, 계면 활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수 촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.
상기 주사제는 상기 첨가제 중 특히 유화제, 계면 활성제, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수 촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.
본 발명에 따른 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 그 사용량은 증상이나 연령에 따라 다르지만, 통상, 경구제의 경우에는. 0.1 ㎎ 내지 10 g(바람직하게는 1 ㎎ 내지 2 g), 외용제의 경우에는 0.01 ㎎ 내지 10 g(바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 2 g), 주사제의 경우에는, 0.01 ㎎ 내지 10 g(바람직하게는 0.1 ㎎ 내지 2 g)를 1일 1회 투여 또는 2 내지 4회로 나누어 사용한다.
본 발명에 따른 화합물은 예컨대 이하의 제조예 및 실시예에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 이들은 예시적인 것으로서, 본 발명의 화합물은 어떠한 경우도 이하의 구체예로 제한되는 것은 아니다.
제조예 및 실시예 중, 특별히 기재가 없는 경우에는, 정제용 실리카겔로서 YMC SIL-60-400/230W를 이용하였다.
또한, LC-MS 정제 조건으로서 특기하지 않는 한, 이하에 기재된 조건을 이용하였다.
ODS 컬럼(WakopakR Combi ODS Column, 또는 YMC Combi ODS-A)
용매 A액 0.1% 트리플루오로아세트산-물, B액 0.1% 트리플루오로아세트산-아세토니트릴
유속 30 ㎖/분
정지 시간 10 분
구배
0.00 분 A: 99%, B: 1%
8.00 분 A: 20%, B: 80%
8.20 분 A: 0%, B: 100%
(제조예 1) 페닐아세틸이소시아네이트 0.5M 헥산 용액
질소 분위기하에서 페닐아세트아미드(1.81 g, 13.4 mmol)의 1,2-디클로로에탄 (150 ㎖) 현탁액에 실온에서 옥살릴 클로라이드(3.51 ㎖, 40.2 mmol)를 첨가하여 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에 농축하고, 여기에 n-헥산(26.8 ㎖)을 첨가하여 소니케이션을 걸었다. 이 상청(황색 용액 부분)을 표제 시약으로서 이후의 반응에 이용하였다.
(제조예 2) N-(4-플루오로페닐)말론산 메틸에스테르
질소 분위기하에서 클로로카르보닐아세트산 메틸에스테르(5.00 g)를 테트라히드로푸란(100 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(5.58 ㎖), 4-플루오로아닐린(3.79 ㎖)을 빙냉수욕하에서 첨가하고, 실온으로 승온하여 4시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1N 염산에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(8.02 g, 정량적)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.49(2H, s), 3.81(3H, s), 6.99-7.10(2H, m), 7.50-7.55(2H, m), 9.19(1H, brs).
(제조예 3) N-(4-플루오로페닐)말론산
N-(4-플루오로페닐)말론산 메틸에스테르(8.02 g)를 에탄올(80 ㎖)에 용해시키고, 수산화리튬-수화물(3.19 g)을 첨가하여 3시간 30분간 교반하였다. 반응액에 1N 염산(84 ㎖)을 첨가하여 에탄올을 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 염석(salting-out)하에 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르-헥산(1:1)을 첨가하여 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(7.06 g, 94%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CD3OD) δ(ppm): 3.40(2H, s), 7.02-7.07(2H, m), 7.50-7.58(2H, m).
(제조예 4) N-(2,4-디플루오로페닐)말론산 메틸에스테르
질소 분위기하에서 클로로카르보닐아세트산 메틸에스테르(1.00 g)를 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.12 ㎖), 2,4-디플루오로아닐 린(0.82 ㎖)을 빙냉수욕하에서 첨가하여 실온으로 승온하여 3시간 40분간 교반하였다. 트리에틸아민(0.56 ㎖), 2,4-디플루오로아닐린(0.39 ㎖)을 추가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 트리에틸아민(0.25 ㎖), 2,4-디플루오로아닐린(0.17 ㎖)을 추가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 트리에틸아민(0.25 ㎖), 2,4-디플루오로아닐린(0.17 ㎖)을 추가하여 실온에서 1시간 20분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1N 염산에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르-헥산(1:1)을 첨가하여 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(1.14 g, 68.4%)을 담자색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.53(2H, s), 3.83(3H, s), 6.82-6.94(2H, m), 8.18-8.29(1H, m), 9.42(1H, brs).
(제조예 5) N-(2,4-디플루오로페닐)말론산
N-(2,4-디플루오로페닐)말론산 메틸에스테르(1.14 g)를 에탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 수산화리튬-수화물(417 ㎎)을 첨가하여 3시간 30분간 교반하였다. 반응액에 1N 염산(20 ㎖)을 첨가하여 에탄올을 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 염석하에 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르-헥산(1:1) 을 첨가하여 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(1.01 g, 94.5%)을 담자색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.33(1H, brs), 3.40-3.48(2H, m), 7.02-7.20(1H, m), 7.28-7.45(1H, m), 7.85-8.00(1H, m), 9.98(1H, s).
(제조예 6) N-(4-플루오로벤질)옥살산 에틸에스테르
질소 분위기하에서 4-플루오로벤질아민(1.252 g)을 테트라히드로푸란(30 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(2.6 ㎖), 에틸 클로로옥살레이트(1.4 ㎖)를 적하하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 물, 1N 염산, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(1.851 g, 82%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 4.35(2H, q, J=7.2Hz), 4.49(2H, d, J=6.4Hz), 7.01-7.07(2H, m), 7.25-7.30(2H, m), 7.39(1H, br).
(제조예 7) N-(4-플루오로벤질)옥살산
N-(4-플루오로벤질)옥살아미드 에틸에스테르(1.85 g)를 메탄올(20 ㎖)-물(5 ㎖)에 용해시키고, 수산화리튬-수화물(671 ㎎)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하 였다. 반응액에 2N 염산(10 ㎖)을 첨가한 후, 메탄올을 감압 증류 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 디에틸에테르-헥산을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(1.346 g, 83%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 4.51(2H, d, J=6.0Hz), 7.00-7.10(2H, m), 7.20-7.30(2H, m), 7.57(1H, br).
(제조예 8) N-(2-페닐에틸)옥살산 에틸에스테르
질소 분위기하에서 2-페닐에틸아민(970 ㎎)을 테트라히드로푸란(30 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(1.87 ㎖), 에틸 클로로옥살레이트(1.0 ㎖)를 적하하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 물, 1N 염산, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 표기 화합물 조생성물(1.83 g)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.38(3H, t, J=7.2Hz), 2.88(2H, t, J=7.2Hz), 3.61(2H, q, J=7.2Hz), 4.33(2H, q, J=7.2Hz), 7.13(1H, br), 7.19-7.35(5H, m).
(제조예 9) N-(2-페닐에틸)옥살산
N-(2-페닐에틸)옥살아미드 에틸에스테르 조생성물(1.83 g)을 메탄올(20 ㎖)-물(5 ㎖)에 용해시키고, 수산화리튬-수화물(671 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 메탄올을 감압 증류 제거하고, 잔류물에 1N 염산(50 ㎖)을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 디에틸에테르-헥산(1:5, 60 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(1.327 g)을 백색 분말로서 얻었다.
(제조예 10) N-(3-페닐프로필)옥살산 에틸에스테르
질소 분위기하에서 3-페닐프로필아민(1.14 ㎖)을 테트라히드로푸란(30 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(1.87 ㎖), 에틸 클로로옥살레이트(1.0 ㎖)를 적하하여 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 물, 1N 염산, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 표기 화합물 조생성물(2.06 g)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 1.92(2H, quint, J=7.2Hz), 2.68(2H, t, J=7.2Hz), 3.38(2H, q, J=7.2Hz), 4.34(2H, q, J=7.2Hz), 7.10(1H, br), 7.17-7.32(5H, m).
(제조예 11) N-(3-페닐프로필)옥살산
N-(3-페닐프로필)옥살아미드 에틸에스테르 조정제물(2.06 g)을 메탄올(20 ㎖)-물(5 ㎖)에 용해시키고, 수산화리튬-수화물(671 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 메탄올을 감압 증류 제거하고, 잔류물에 1N 염산(50 ㎖)을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 디에틸에테르-헥산(1:5, 60 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(1.579 g)을 백색 분말로서 얻었다.
(제조예 12) N-(4-플루오로페닐)-디플루오로말론산
디에틸 디플루오로말로네이트(196 ㎎)를 톨루엔(2 ㎖)에 용해시키고, 4-플루오로아닐린(0.1 ㎖)을 첨가하여 밤새 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 방냉하여 1N 염산(2.5 ㎖)을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 갈색 개체의 잔류물(188 ㎎)을 에탄올(2 ㎖)-물(0.5 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 수산화리튬-수화물(42 ㎎)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 에탄올을 감압 증류 제거하고, 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 수층에 1N 염산(1.5 ㎖)을 첨가하여 산성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 감압 건조시킴으로써, N-(4-플루오로페닐)-디플루오로말론산 조생성물(116 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
(제조예 13) N,N-디에틸-N’-메틸프로판-1,3-디아민
N,N-디에틸-1,3-프로판디아민(10.0 ㎖)과 트리에틸아민(10.0 ㎖)의 테트라히드로푸란(150 ㎖) 용액에, 빙냉하에 클로로포름산메틸(5.15 ㎖)을 적하하였다. 실 온에서 30분간 교반한 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 재차 아세트산에틸(200 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하여 담황색 유상물(8.90 g, ESI-MS(m/z): 189)을 얻었다. 이 잔류물을 테트라히드로푸란(200 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 교반하에 수소화알루미늄리튬(2.00 g, 0.826 mmol)을 서서히 첨가하였다. 질소 분위기하에 이것을 실온에서 15분간 교반한 후, 65℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 물(2.0 ㎖), 5N 수산화나트륨 수용액(2.0 ㎖), 물(10.0 ㎖)을 첨가하여 빙욕 중에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하여 테트라히드로푸란으로 세정하고, 여액을 감압 농축하여 담황색 유상물로서 표제 화합물(9.2 g, 72.3%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.01(6H, t, J=7.0Hz), 1.65(2H, m), 2.42(3H, s), 2.47(2H, t, J=7.0Hz), 2.51(4H, q, J=7.0Hz), 2.62(2H, t, J=7.0Hz).
ESI-MS(m/z): 145[M+H]+.
(제조예 14) 메틸-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아민
1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진(1.50 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 트리에틸아민(1.53 ㎖)을 첨가하고, 빙냉 교반하에 클로로포름산메틸(0.811 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 18시간 교반한 후, 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시켜 감압하에 농축하였다. 수층을 더 감압 농축하고, 여기서 얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란(100 ㎖)을 첨가하여 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 이전의 잔류물과 합하여 감압 농축하고, 잔류물(1549 ㎎)을 얻었다. 이 잔류물을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 빙냉 교반하에 수소화리튬알루미늄(107 ㎎)을 서서히 첨가하였다. 질소 분위기하에 이것을 30분간 실온에서 교반하고, 65℃에서 2시간 더 가열 교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 물(0.11 ㎖), 5N 수산화나트륨 수용액(0.11 ㎖), 물(0.55 ㎖)을 순차 첨가하여 빙욕 중에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하여 여과물을 테트라히드로푸란으로 세정한 후, 여액을 감압 농축하고, 황색 유상물로서 표제 화합물의 조체(粗體)(1.63 g, 26.3%)를 얻었다.
ESI-MS(m/z): 172[M+H]+.
(제조예 15) 2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘
2-아미노-4-클로로피리딘(8.00 g)을 N-메틸피롤리돈(65 ㎖)에 용해시키고, 2-플루오로-4-니트로페놀(19.55 g), N,N-디이소프로필에틸아민(43.36 ㎖)을 첨가하여 160℃에서 41시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1)과 2N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 재추출한 후, 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸)에 의해 정제 하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(3.02 g, 20%)을 유백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 4.52(2H, brs), 6.05(1H, d, J=1.6Hz), 6.30(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.20-7.30(1H, m), 8.02(1H, d, J=5.6Hz), 8.05-8.15(2H, m).
(제조예 16) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(2.71 g)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(60 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(2.27 ㎖), 클로로포름산페닐(2.05 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 25분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-(페녹시카르보닐아미노)피리딘 조생성물(5.00 g)을 얻었다. 이 조생성물을 테트라히드로푸란(50 ㎖)에 용해시키고, 피롤리딘(3.64 ㎖)을 실온에서 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래 피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼1:4∼아세트산에틸)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(2.927 g, 78%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.90-2.00(4H, m), 3.40-3.50(4H, m), 6.65(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.12(1H, brs), 7.27-7.33(1H, m), 7.78(1H, d, J=2.4Hz), 8.07-8.15(3H, m).
(제조예 17) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(2.927 g)에 에탄올(100 ㎖)-물(20 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 전해 철가루(3.0 g), 염화암모늄(6.0 g)을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1)을 첨가하여 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 아세트산에틸, 물로 세정하였다. 여액의 유기층을 분취하여 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 아세트산에틸-헥산을 첨가하여 현탁시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(2.378 g, 89%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.90-2.00(4H, m), 3.30-3.50(4H, m), 3.73(2H, s), 6.45(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.50-6.60(2H, m), 6.96(1H, m), 7.03(1H, brs), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 8.00(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 18) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(187 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(4 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.21 ㎖), 클로로포름산페닐(0.188 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 20분간 교반하였다. 이 반응액에 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(609 ㎎)을 실온에서 더 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하여 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 메탄올(10 ㎖)-테트라히드로푸란(10 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(200 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 밤새 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(214 ㎎, 71%)을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.60(2H, m), 1.70-1.90(4H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.19(1H, m), 2.50-2.60(4H, m), 2.96(2H, m), 3.74(2H, brs), 4.03-4.10(2H, m), 6.40-6.60(3H, m), 6.96(1H, m), 7.23(1H, brs), 7.58(1H, s), 8.01(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 19) 2-[(디메틸아미노)카르보닐아미노]-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘
2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(249 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.21 ㎖), 클로로포름산페닐(0.19 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 15분간 교반하였다. 이 반응액에 2M 디메틸아민-메탄올 용액(4.0 ㎖)을 첨가하여 2일간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:3∼아세트산에틸)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(219 ㎎, 68%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.03(6H, s), 6.64(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.30(2H, m), 7.51(1H, d, J=5.6Hz), 8.05-8.16(3H, m).
(제조예 20) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(디메틸아미노)카르보닐아미노]피리딘
2-[(디메틸아미노)카르보닐아미노]-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(218 ㎎)에 에탄올(20 ㎖)-물(5 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 전해 철가루(250 ㎎), 염화암모늄(500 ㎎)을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1)을 첨가하여 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 아세트산에틸, 물로 세정하였다. 여액의 유기층을 분취하여 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물에 디에틸에테르-헥산을 첨가하여 현탁시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(180 ㎎, 91%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.02(6H, s), 3.77(2H, br), 6.40-6.60(3H, m), 6.96(1H, m), 7.20(1H, brs), 7.63(1H, d, J=2.0Hz), 8.01(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 21) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(메틸아미노)카르보닐아미노]피리딘
2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(374 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(7.5 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.314 ㎖), 클로로포름산페닐(0.282 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 이 반응액에 2M 메틸아민-테트라히드로푸란 용액(7.5 ㎖)을 첨가하여 2일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하여 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물(1028 ㎎)을 에탄올(20 ㎖)-N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)-물(5 ㎖)에 용해시키고, 전해 철가루(500 ㎎), 염화암모늄(1.0 g)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 불용물을 셀라이트 여과하고, 아세트산에틸과 물로 세정하였다. 여액의 유기층을 분취하여 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용 매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:3∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르-헥산을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(321.7 ㎎, 2 공정 78%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.91(3H, d, J=4.4Hz), 3.79(2H, brs), 6.16(1H, m), 6.40-6.60(3H, m), 6.93(1H, m), 7.68(1H, brs), 7.96(1H, d, J=6.0Hz), 9.14(1H, brs).
(제조예 22) 2-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘
2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(1.246 g)을 메탄올(20 ㎖)-테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(1.0 g)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 6일간 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 에탄올로 세정한 후, 여액을 감압 농축하여 표기 화합물(1.182 g, 정량적)을 갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.77(2H, brs), 4.37(2H, brs), 5.92(1H, d, J=2.4Hz), 6.27(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.43(1H, m), 6.51(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 6.93(1H, m), 7.91(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 23) N-(4-플루오로페닐)-N’-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루 오로페닐]말론아미드
질소 분위기하에서 2-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘(1.14 g)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해시키고, N-(4-플루오로페닐)말론산(986 ㎎), 트리에틸아민(0.697 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(2.21 g)를 실온에서 첨가하여 23시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1)과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(937 ㎎, 47%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.55(2H, s), 4.43(2H, s), 5.94(1H, d, J=2.4Hz), 6.28(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.00-7.30(4H, m), 7.50-7.54(2H, m), 7.72(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 7.94(1H, d, J=5.6Hz), 8.54(1H, brs), 9.29(1H, brs).
(제조예 24) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(124.6 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2.5 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아 민(0.105 ㎖), 클로로포름산페닐(0.094 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1.25 ㎖)에 용해시키고, 4-히드록시피페리딘(253 ㎎)을 실온에서 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼1:4∼아세트산에틸)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(169 ㎎, 90%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.70(2H, m), 1.90-1.96(2H, m), 3.20-3.29(2H, m), 3.70-3.85(2H, m), 3.96(1H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.27-7.36(2H, m), 7.70(1H, d, J=2.4Hz), 8.08-8.20(3H, m).
(제조예 25) 2-아미노-4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘
질소 분위기하에서 아세토니트릴(30 ㎖)에 2-페닐아세틸 클로라이드(0.481 ㎖)를 용해시킨 후, 50℃에서 티오시안산칼륨(707 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 1.5시간 교반하였다. 아세토니트릴을 감압 증류 제거한 후, 톨루엔(20 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 25분간 교반하였다. 톨루엔층(12 ㎖)을 2-아미노-4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘(400 ㎎)/에탄올(10 ㎖) 용액에 실온에서 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축한 후, 잔류물에 디에틸에테르(10 ㎖)를 첨가하여 결정을 석출시키고, 헥산(50 ㎖)으로 희석하여 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(298 ㎎, 41%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.75(2H, s), 4.43(2H, brs), 5.95(1H, d, J=2.4Hz), 6.29(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.16(1H, m), 7.30-7.47(6H, m), 7.85(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 7.95(1H, d, J=5.6Hz), 8.51(1H, brs), 12.43(1H, brs).
(제조예 26) N-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론산 벤질에스테르
질소 분위기하에서 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(350 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 용해시키고, 말론산 모노벤질에스테르(51.0 ㎎), 트리에틸아민(0.463 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.47 g)를 50℃에서 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼1:4)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(545.7 ㎎, 정량적)을 황 색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.95(4H, m), 3.43(4H, m), 3.52(2H, s), 5.24(2H, s), 6.55(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.06-7.26(3H, m), 7.32-7.46(5H, m), 7.62-7.78(2H, m), 8.03(1H, d, J=6.0Hz), 9.38(1H, brs).
(제조예 27) N-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론산
N-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론산 벤질에스테르(546 ㎎)를 테트라히드로푸란(15 ㎖)-메탄올(15 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(236 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 1시간 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(354.4 ㎎, 79.3%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 3.00-3.80(7H, m), 6.60(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.28-7.45(2H, m), 7.46(1H, d, J=2.4Hz), 7.78(1H, dd, J=2.4, 13Hz), 8.10(1H, dd, J=0.4, 5.6Hz), 8.69(1H, brs), 10.6(1H, brs).
(제조예 28) 3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(200 ㎎)을 질소 분위기하에 서 테트라히드로푸란(8 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(0.336 ㎖), 클로로포름산페닐(0.302 ㎖)을 적하한 후, 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민(0.467 ㎖)을 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(245 ㎎, 75.5%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.70(2H, m), 1.79(2H, m), 2.04-2.13(2H, m), 2.29(3H, s), 2.88-2.98(5H, m), 4.09-4.22(1H, m), 6.66(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.26-7.35(1H, m), 7.74-7.78(1H, m), 8.06-8.13(2H, m), 8.13-8.19(2H, m).
(제조예 29) 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(243 ㎎)를 테트라히드로푸란(6 ㎖)-메탄올(6 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(128 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 3시간 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하고, 감압 농축함으로써 표기 화합물(175 ㎎, 78.0%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.70(2H, m), 1.78(2H, m), 1.98-2.18(2H, m), 2.20-2.38(3H, m), 2.82-3.02(5H, m), 3.75(2H, m), 4.08-4.26(1H, m), 6.45(1H, dd, J=3.2, 8.4Hz), 6.47-6.66(2H, m), 6.97(1H, m), 7.17(1H, brs), 7.65(1H, d, J=2.0Hz), 8.03(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS(m/z): 374[M+H]+.
(제조예 30) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(300 ㎎, 1.2 mmol)과 트리에틸아민(0.335 ㎖, 2.4 mmol)의 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액에, 빙욕 교반하에 클로로포름산페닐(0.226 ㎖, 1.8 mmol)을 적하하여 0.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(6.0 ㎖), N,N-디에틸-N’-메틸-1,3-프로판디아민(606 ㎎, 4.2 mmol)을 첨가하여 실온에서 4시간 45분 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(150 ㎖)을 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 여과(후지 실리시아 NH, 헥산:아세트산에틸=3:1∼1:1)하여 황색 유상물로서 표기 화합물(503 ㎎, 100%)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 420[M+H]+.
(제조예 31) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아(503 ㎎, 1.20 mmol)의 메탄올(40 ㎖)-테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(200 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 12시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 메탄올로 세정한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하여 황색 유상물로서 표기 화합물(467 ㎎, 85.6%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.97(6H, t, J=7.2Hz), 1.68(2H, m), 2.36(2H, m), 2.52(4H, m), 2.80(3H, s), 3.29(2H, m), 5.43(2H, m), 6.40(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 6.47-6.51(2H, m), 6.94(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 8.02(1H, d, J=5.6Hz), 9.33(1H, s).
(제조예 32) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]우레아
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(400 ㎎, 1.61 mmol)과 트리에틸아민(0.455 ㎖, 3.26 mmol)의 테트라히드로푸란(40 ㎖) 용액에 빙욕 교반하에 클로로포름산페닐(0.307 ㎖, 2.45 mmol)을 적하하여 0.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖), N,N-디에틸-1,3-프로판디아민(606 ㎎, 4.2 mmol)을 첨가하여 실온에서 1시간 45분 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(150 ㎖)을 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸)에 의해 정제함으로써, 담황색 유상물로서 표기 화합물(653 ㎎, 83.8%)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 406[M+H]+.
(제조예 33) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]우레아
1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]우레아(547 ㎎, 1.35 mmol)의 메탄올(40 ㎖)-테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(200 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 12시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 메탄올로 세정한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)에 의해 정제하여 황색 유상물로서 표기 화합물(316 ㎎, 62.3%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.94(6H, t, J=7.0Hz), 1.53(2H, m), 2.38(2H, m), 2.43(4H, q, J=7.0Hz), 3.14(2H, m), 5.45(2H, m), 6.41(1H, d, J=8.4Hz), 6.47-6.52(2H, m), 6.84(1H, s), 6.95(1H, m), 8.01(1H, d, J=5.6Hz), 8.11(1H, m), 9.08(1H, s).
(제조예 34) 1-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
4-플루오로페닐아세트산(169 ㎎, 1.1 mmol)을 염화티오닐(651 ㎎, 5.48 mmol)에 용해하여 100℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 염화티오닐을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴(10 ㎖)에 용해하고, 티오시안산칼륨(213 ㎎, 2.19 mmol)을 첨가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일아민(160 ㎎, 0.912 mmol)을 첨가하여 실온에서 59.5시간 교반하였다. 반응액을 물(50 ㎖)과 아세트산에틸(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)에 의해 정제하여 담황색 분말로서 표기 화합물(84.6 ㎎, 28%)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 415[M+H]+.
(제조예 35) 4-메틸피페라진-1-카르복실산 [4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(300 ㎎, 1.2 mmol)과 트리에틸아민(0.335 ㎖, 2.4 mmol)의 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액에 빙욕 교반하에 클로로포름산페닐(0.226 ㎖, 1.8 mmol)을 적하하여 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(6.0 ㎖), 1-메틸피페라진(537 uL, 4.84 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(150 ㎖)을 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸)로 정제하여 담황색 유상물로서 표기 화합물(450 ㎎, 75.3%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.31(3H, s), 2.43(4H, m), 3.51(4H, m), 6.62(1H, dd, J=2.0, 6.0 H), 7.26-7.31(1H, m), 7.48(1H, m), 7.69(1H, d, J=2.0Hz), 8.06-8.13(3H, m).
ESI-MS(m/z): 376[M+H]+.
(제조예 36) 4-메틸피페라진-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드
4-메틸피페라진-1-카르복실산 [4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(339 ㎎, 0.903 mmol)의 메탄올(30 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(100 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸)로 정제하여 황색 유상물로서 표기 화합물(196 ㎎, 62.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.30(3H, s), 2.41(4H, m), 3.50(4H, m), 3.79(2H, brs), 6.43(1H, ddd, J=1.2, 2.4, 8.8Hz), 6.47-6.51(2H, m), 6.93(1H, m), 7.48(1H, m), 7.56(1H, m), 7.98(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 37) t-부틸 4-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(400 ㎎, 1.61 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(16 ㎖) 용액에 Boc-이소니페코틴산(554 ㎎, 2.42 mmol), 트리에틸아민(0.673 ㎖, 4.83 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.07 g, 2.42 mmol)를 첨가하여 실온에서 6.5시간 교반하였다. Boc-이소니페코틴산(554 ㎎, 2.42 mmol), 트리에틸아민(0.673 ㎖, 4.83 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.07 g, 2.42 mmol)를 추가하여 실온에서 3시간 교반하였다. Boc-이소니페코틴산(554 ㎎, 2.42 mmol), 트리에틸아민(0.673 ㎖, 4.83 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.07 g, 2.42 mmol)를 더 추가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(150 ㎖)을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸)로 처리하여 황색 유상물로서 표기 화합물의 조체(548 ㎎)를 얻었다.
ESI-MS(m/z): 461[M+H]+.
(제조예 38) t-부틸 4-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트
t-부틸 4-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트 조체(548 ㎎)의 메탄올(50 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(100 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 BW-300, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸)로 처리하여 원료와 목적물의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 재차 메탄올(50 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(100 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 여과하고, 여액을 감압하에 농축하여 황색 유상물로서 표기 화합물(185 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.45(9H, s), 1.62-1.73(2H, m), 1.82-1.86(2H, m), 2.37(1H, m), 2.74(2H, m), 4.14(2H, m), 6.45(1H, ddd, J=1.4, 2.4, 8.4Hz), 6.51(1H, m), 6.61(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.94(1H, m), 7.26(1H, d, J=1.2 H), 7.88(1H, brs), 8.05(1H, d, J=6.0Hz), 8.67(1H, brs).
(제조예 39) t-부틸 4-{4-[2-플루오로-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트
t-부틸 4-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일카르바모일]피페리딘- 1-카르복실레이트(100 ㎎, 0.232 mmol)의 테트라히드로푸란(4 ㎖) 용액에 페닐아세틸이소시아네이트 0.5M 헥산 용액(1.9 ㎖, 0.93 mmol, 제조예 1)을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨수(50 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하여 황색 유상물로서 표제 화합물(60 ㎎, 43.7%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.44(9H, s), 1.62-1.73(2H, m), 1.85(2H, m), 2.41(1H, m), 2.75(2H, m), 3.76(2H, s), 4.14(2H, m), 6.61(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.10-7.18(2H, m), 7.30-7.41(5H, m), 7.66(1H, dd, J=2.8, 11.8Hz), 7.81(1H, d, J=2.4Hz), 8.08(1H, d, J=6.0Hz), 8.64(1H, s), 9.10(1H, s), 10.71(1H, s).
(제조예 40) t-부틸 4-(4-{2-플루오로-4-[3-(4-플루오로페닐)아세틸티오우레이도]페녹시}피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트
1-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아(84.6 ㎎, 0.204 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 Boc-이소니페코틴산(93.5 ㎎, 0.408 mmol), 트리에틸아민(0.0853 ㎖, 0.612 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(180 ㎎, 0.408 mmol)를 첨가하여 실온에서 88시간 교반하였다. Boc-이소니페코틴 산(93.5 ㎎, 0.408 mmol), 트리에틸아민(0.0853 ㎖, 0.612 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(180 ㎎, 0.408 mmol)를 추가하여 실온에서 32.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖), 테트라히드로푸란(50 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액(30 ㎖), 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 BW-300, 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸)로 처리하여 담황색 유상물로서 표기 화합물의 조체(548 ㎎)를 얻었다.
ESI-MS(m/z): 648[M+Na]+.
(제조예 41) 2-아미노-4-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리딘
2-아미노-4-클로로피리딘(2.57 g)을 디메틸설폭시드(30 ㎖)에 용해시키고, 2-클로로-4-니트로페놀(6.94 g), N,N-디이소프로필에틸아민(14 ㎖)을 첨가하여 160℃에서 6일간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(574 ㎎, 11%)을 갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 4.53(2H, br), 6.04(1H, d, J=2.4Hz), 6.30(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.19(1H, d, J=8.8Hz), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.16(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.40(1H, d, J=2.4Hz).
(제조예 42) 4-(4-아미노-2-클로로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
2-아미노-4-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리딘(574 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.602 ㎖), 클로로포름산페닐(0.542 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 4-(2-클로로-4-니트로페녹시)-2-(페녹시카르보닐아미노)피리딘 조생성물(1.272 g)을 얻었다. 이 조생성물(637.3 ㎎)을 테트라히드로푸란(6.5 ㎖)에 용해시키고, 피롤리딘(1.06 ㎖)을 실온에서 첨가하여 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 에탄올(20 ㎖)-물(5 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 전해 철가루(500 ㎎), 염화암모늄(1 g)을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과 분별하고, 여과물을 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1), 물로 세정하였다. 여액의 유기층을 분취하여 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(227 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.90-2.00(4H, m), 3.40-3.50(4H, m), 3.70(2H, br), 6.48(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.59(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 6.77(1H, d, J=2.8Hz), 6.96(1H, d, J=8.8Hz), 7.04(1H, brs), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 8.01(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 43) 4-(4-아미노-2-클로로페녹시)-2-[(모르폴린-4-일)카르보닐아미노]피리딘
4-(2-클로로-4-니트로페녹시)-2-(페녹시카르보닐아미노)피리딘 조생성물(634.8 ㎎)을 테트라히드로푸란(6.5 ㎖)에 용해시키고, 모르폴린(0.942 ㎖)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 에탄올(20 ㎖)-물(5 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 전해 철가루(500 ㎎), 염화암모늄(1 g)을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1), 물로 세정하였다. 여액의 유기층을 분취하여 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(283.3 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.40-3.80(10H, m), 6.49(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.61(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 6.79(1H, d, J=2.8Hz), 6.95-6.99(2H, m), 7.55(1H, brs), 8.02(1H, d, J=6.0Hz).
(제조예 44) 4-아미노-6-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리미딘
4-아미노-6-클로로피리미딘(648 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 2-클로로-4-니트로페놀(1.736 g), N,N-디이소프로필에틸아민(3.48 ㎖)을 첨가하여 160℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 아세트산에틸(10 ㎖)을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(230 ㎎, 17%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 5.00(2H, br), 6.10(1H, s), 7.38(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.22(1H, s), 8.38(1H, d, J=2.8Hz).
(제조예 45) 4-(4-아미노-2-클로로페녹시)-6-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리미딘
질소 분위기하에서 4-아미노-6-(2-클로로-4-니트로페녹시)피리미딘(230 ㎎)을 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.24 ㎖), 클로로포름산페닐(0.216 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 피롤리딘(0.507 ㎖)을 첨가하여 1시간 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 탄산 수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 에탄올(20 ㎖)-물(5 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 전해 철가루(400 ㎎), 염화암모늄(800 ㎎)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1), 물로 세정하였다. 여액의 유기층을 분취하여 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:4∼아세트산에틸)에 의해 정제하여 표기 화합물(145.5 ㎎, 51%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.90-2.05(4H, m), 3.40-3.55(4H, m), 3.70(2H, brs), 6.60(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.77(1H, d, J=2.4Hz), 6.98(1H, d, J=5.6Hz), 7.15(1H, brs), 7.60(1H, d, J=0.8Hz), 8.37(1H, d, J=0.8Hz).
(제조예 46) 4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민
반응 용기에 2-아미노-4-클로로피리딘(5.0 g), N-메틸피롤리돈(40 ㎖), 2-히드록시-5-니트로톨루엔(11.9 g), 디이소프로필에틸아민(20.1 g)을 넣고, 질소 분위기하, 150℃에서 5일간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응액에 테트라히드로푸란(200 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 수층을 디에틸에테르(100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수(100 ㎖×2)로 세정 하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 석출한 고체를 디에틸에테르에 현탁시킨 후, 여과하여 취하였다. 고체를 디에틸에테르:아세트산에틸=1:1로 세정한 후, 통기 건조시켜 황색 고체로서 표기 화합물(4.36 g, 45.7%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.28(3H, s), 5.89(1H, d, J=2.0Hz), 6.04(2H, brs), 6.19(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.23(1H, d, J=8.8Hz), 7.87(1H, d, J=5.6Hz), 8.14(1H, d, J=2.8, 8.8Hz), 8.29(1H, d, J=2.8Hz).
ESI-MS(m/z): 246[M+H]+.
(제조예 47) 모르폴린-4-카르복실산 [4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드
4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(1.00 g, 4.08 mmol)의 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액에 트리에틸아민(1.14 ㎖, 8.16 mmol)을 첨가하고, 빙욕 교반하에 클로로포름산페닐(0.768 ㎖)을 적하하여 1시간 교반하였다. 빙욕 교반하에 클로로포름산페닐(0.252 ㎖)을 추가하여 30분간 더 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(18.9 ㎖), 모르폴린(1.42 ㎖)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸:테트라히드로푸란=1:1(150 ㎖)-물(100 ㎖)에 분배하였다. 수층을 아세트산에틸:테트라히드로푸란=1:1로 추출한 후, 합한 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후 지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=2:1∼1:1∼아세트산에틸)로 정제하였다. 조정제 분획을 농축하여 얻어진 잔류물을 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하여 무색 고체로서 표기 화합물(772 ㎎, 52.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.29(3H, s), 3.41(4H, m), 3.54(4H, m), 6.67(1H, m), 7.27(1H, d, J=8.8Hz), 7.43(1H, m), 8.15(1H, d, J=8.8Hz), 8.20(1H, d, J=5.6Hz), 8.32(1H, s), 9.38(1H, s).
(제조예 48) 모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드
모르폴린-4-카르복실산 [4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(775 ㎎)의 에탄올(50 ㎖) 용액에 전해 철가루(505 ㎎), 염화암모늄(967 ㎎), 물(10 ㎖)을 첨가하여 90℃에서 20분간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액의 불용물을 여과 분별하고, 여과물을 물, N,N-디메틸포름아미드로 순차 세정하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸:테트라히드로푸란=1:1(200 ㎖)-물(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(5 ㎖)을 첨가하여 현탁시킨 후, 디에틸에테르(30 ㎖)를 첨가하여 희석하였다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시켜 무색 분말로서 표기 화합물(184 ㎎, 26.1%)을 얻었다. 모액을 농축한 잔류물에 디에틸에테르(30 ㎖)를 첨가하여 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써, 담황색 분말로서 표기 화합물(207 ㎎, 29.3%)을 더 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.94(3H, s), 3.38(4H, m), 3.54(4H, m), 5.01(2H, m), 6.42-6.48(3H, m), 6.72(1H, d, J=8.8Hz), 7.23(1H, s), 8.04(1H, d, J=6.0Hz), 9.13(1H, s).
(제조예 49) 피롤리딘-1-카르복실산 [4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드
4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(1.00 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액에 트리에틸아민(1.14 ㎖)을 첨가하고, 빙욕 교반하에 클로로포름산페닐(0.768 ㎖, 6.12 mmol)을 적하하여 1.5시간 교반하였다. 빙욕 교반하에 클로로포름산페닐(0.252 ㎖)을 추가하여 0.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖), 피롤리딘(1.36 ㎖)을 첨가하여 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(150 ㎖)과 물(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=2:1∼1:1∼아세트산에틸)로 정제하여 담황색 고체로서 표기 화합물(988 ㎎, 70.7%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.81(4H, m), 2.29(3H, s), 3.35(4H, m), 6.66(1H, m), 7.27(1H, d, J=9.0Hz), 7.53(1H, s), 8.15(1H, m), 8.18(1H, d, J=5.6Hz), 8.32(1H, m), 9.31(1H, s).
(제조예 50) 피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드
피롤리딘-1-카르복실산 [4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(775 ㎎)의 에탄올(50 ㎖) 용액에 전해 철가루(505 ㎎), 염화암모늄(967 ㎎), 물(10 ㎖)을 첨가하여 90℃에서 30분간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켜 불용물을 여과 분별하였다. 여과물을 물, N,N-디메틸포름아미드로 순차 세정한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸(100 ㎖)과 물(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(10 ㎖)을 첨가하여 실온에 방치하였다. 고체가 석출된 후, 여기에 디에틸에테르(30 ㎖)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써, 분말로서 표기 화합물(467 ㎎, 66.2%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 1.94(3H, s), 3.34(4H, m), 5.01(2H, m), 6.42-6.45(2H, m), 6.49(1H, d, J=2.4Hz), 6.72(1H, d, J=8.4Hz), 7.33(1H, d, J=2.4Hz), 8.02(1H, d, J=5.6Hz), 8.54(1H, s).
(제조예 51) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]우레아
4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민과 트리에틸아민(500 ㎎)의 테트라히드로푸란 용액(50 ㎖)에 빙욕 냉각하에 클로로포름산페닐(0.384 ㎖, 4.08 mmol)을 적하하여 0.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔류물에 디메틸포름아미드(20 ㎖), N,N-디에틸-1,3-프로판디아민(1.28 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(150 ㎖)과 물(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸)로 정제하여 담황색 유상물로서 표제 화합물(794 ㎎, 96.9%)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 402[M+H]+.
(제조예 52) 1-[4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]-3-(3-디에틸아미노프로필)우레아
1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(2-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]우레아(794 ㎎)의 에탄올(50 ㎖) 용액에 전해 철가루(442 ㎎), 염화암모늄(847 ㎎), 물(10 ㎖)을 첨가하여 90℃에서 1시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 불용물을 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(100 ㎖)을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸 ∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하여 표제 화합물(110 ㎎, 15%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm) : 0.93(6H, t, J=7.2Hz), 1.53(2H, m), 1.93(3H, s), 2.38(2H, m), 2.43(4H, q, J=7.2Hz), 3.12(2H, m), 5.03(2H, m), 6.39(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.44(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.49(1H, d, J=2.4Hz), 6.72(2H, m), 7.97(1H, d, J=6.0Hz), 8.22(1H, brs), 9.04(1H, s).
ESI-MS(m/z): 372[M+H]+.
(제조예 53) 1-[4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-3-에틸우레아
WO02/32872에 개시된 2-아미노-4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘(707 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.523 ㎖), 클로로포름산페닐(0.470 ㎖)을 적하한 후, 서서히 실온까지 교반하에 승온하였다. 6시간 후, 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=3:2)에 의해 정제하여 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-페녹시카르보닐아미노피리딘(920 ㎎)을 조정제물로서 얻었다. 이 조정제물을 N,N-디메틸포름아미드(9 ㎖)에 용해시키고, 2M 에틸아민-테트라히드로푸란 용액(4.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 23시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무 수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 헥산-아세트산에틸(5:1)을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(298 ㎎, 32%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 3.37(2H, m), 4.05(2H, s), 6.11(1H, s), 6.45(1H, dd, J=2.8, 6.0Hz), 6.78-6.85(2H, m), 7.03(1H, d, J=2.8Hz), 7.98(1H, d, J=6.0Hz), 9.21(1H, brs).
(제조예 54) 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
WO02/32872에 개시된 2-아미노-4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘(471 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.348 ㎖), 클로로포름산페닐(0.313 ㎖)을 적하한 후, 서서히 실온까지 승온하여 밤새 교반하였다. 이 반응액에 피롤리딘(2 ㎖)을 첨가하여 하루 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 헥산-아세트산에틸(5:1)을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(232 ㎎, 35%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.90-2.00(4H, m), 3.40-3.55(4H, m), 4.00(2H, s), 6.48(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 6.86(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.01(1H, brs), 7.04(1H, d, J=2.8Hz), 7.67(1H, d, J=2.0Hz), 8.01(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 55) 1-[4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-3-디에틸우레아
WO02/32872에 개시된 2-아미노-4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘(236 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.21 ㎖), 클로로포름산페닐(0.188 ㎖)을 적하한 후, 서서히 실온까지 승온하여 밤새 교반하였다. 이 반응액에 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖), N,N-디에틸아민(0.5 ㎖)을 첨가하여 하루 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르-헥산(1:1)을 첨가하여 현탁시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(121.5 ㎎, 36%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.22(6H, t, J=6.8Hz), 3.36(4H, q, J=6.8Hz), 4.01(2H, brs), 6.46(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 6.85(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.04(1H, d, J=2.4Hz), 7.12(1H, brs), 7.66(1H, d, J=2.4Hz), 8.01(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 56) 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-[(모르폴린-4-일)카르보닐아미노]피리딘
WO02/32872에 개시된 2-아미노-4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘(236 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.21 ㎖), 클로로포름산페닐(0.188 ㎖)을 적하한 후, 서서히 실온까지 승온하여 밤새 교반하였다. 이 반응액에 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖), 모르폴린(0.5 ㎖)을 첨가하여 하루 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르-헥산을 첨가하여 현탁시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(172 ㎎, 49%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.49-3.51(4H, m), 3.72-3.80(4H, m), 4.02(2H, brs), 6.49(1H, m), 6.79(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 6.86(1H, m), 7.05(1H, m), 7.58(1H, brs), 8.00-8.10(2H, m).
(제조예 57) 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보 닐아미노]피리딘
WO02/32872에 개시된 2-아미노-4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘(236 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.21 ㎖), 클로로포름산페닐(0.188 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 이 반응액에 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖), 1-메틸피페라진(0.555 ㎖)을 첨가하여 하루 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하여 표기 화합물(234 ㎎, 65%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.32(3H, s), 2.35-2.50(4H, m), 3.40-3.60(4H, m), 4.02(2H, brs), 6.48(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 6.86(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.04(1H, d, J=2.4Hz), 7.26(1H, m), 7.58(1H, d, J=2.4Hz), 8.01(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 58) 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-{1-[(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르보닐아미노}피리딘
WO02/32872에 개시된 2-아미노-4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘(471 ㎎)을 질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 트리에틸아민(0.523 ㎖), 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(573 ㎎), (1H- 1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1106 ㎎)를 첨가하여 2.5시간 교반하였다. 트리에틸아민(0.523 ㎖), 1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산(573 ㎎), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1106 ㎎)를 추가하여 밤새 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 헥산= 2:1)에 의해 정제한 후, 잔류물에 디에틸에테르-헥산을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(644 ㎎, 72%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.46(9H, s), 1.60-1.80(2H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.37(1H, m), 2.60-2.90(2H, m), 4.03(2H, brs), 4.10-4.30(2H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.79(1H, d, J=8.8Hz), 6.85(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.04(1H, d, J=2.4Hz), 7.76(1H, m), 7.92(1H, brs), 8.07(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 59) 4-{3-클로로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-{[1-(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르보닐아미노}피리딘
4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-{1-[(t-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]카르보닐아미노}피리딘(447 ㎎)에 실온에서 0.11M 페닐아세틸이소티오시아네이트아세토니트릴 용액(47 ㎖)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 불용물을 여과 분별한 후, 여액 을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸:헥산=1:1)에 의해 정제하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물(527 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.46(9H, s), 1.60-1.80(2H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.40(1H, m), 2.60-2.90(2H, m), 3.77(2H, s), 4.00-4.30(2H, m), 6.23(1H, m), 7.04(1H, m), 7.20-7.50(6H, m), 7.87(1H, m), 8.07(1H, brs), 8.13(1H, m), 8.38(1H, d, J=8.8Hz), 8.61(1H, brs), 12.45(1H, s).
(제조예 60) 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-(에톡시카르보닐아미노)피리딘
WO02/32872에 개시된 2-아미노-4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘(235.7 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.21 ㎖), 클로로포름산에틸(0.143 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 9시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸:헥산=1:1)에 의해 정제하여 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-(비스에톡시카르보닐)아미노피리딘(190 ㎎, 50%)을 무색 유상물로서 얻었다. 이 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-(비스에톡시카르보닐)아미노피리딘(190 ㎎)을 에탄올(5 ㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(1.0 ㎖)을 실온에서 첨가하여 15분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 디에틸에테르-헥산(1:2)을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(121 ㎎, 79%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.30(3H, t, J=7.2Hz), 4.03(2H, brs), 4.21(2H, q, J=7.2Hz), 6.50(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.79(1H, d, J=8.8Hz), 6.86(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.05(1H, d, J=2.4Hz), 7.53(1H, brs), 8.09(1H, d, J=5.6Hz), 8.18(1H, brs).
(제조예 61) 1-[4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-3-시클로프로필우레아
WO02/32872에 개시된 2-아미노-4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘(236 ㎎)과 시클로프로필아민으로부터 제조예 53에 준한 방법에 의해 표기 화합물(146 ㎎, 46%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 0.40-0.60(2H, m), 0.70-0.80(2H, m), 2.71(1H, m), 4.05(2H, brs), 6.46(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.70-7.00(4H, m), 7.03(1H, d, J=2.4Hz), 7.20-7.25(1H, m), 7.96(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 62) 1-[4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-3-[2-(N,N-디에틸아미노)에틸]우레아
WO02/32872에 개시된 2-아미노-4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘(236 ㎎) 과 2-(N,N-디에틸아미노)에틸아민으로부터 제조예 53에 준한 방법에 의해 표기 화합물(154.7 ㎎, 41%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.04(6H, t, J=6.4Hz), 2.58(4H, q, J=6.4Hz), 2.64(2H, m), 3.42(2H, m), 4.07(2H, brs), 6.43(1H, m), 6.70-7.25(5H, m), 7.97(1H, d, J=5.6Hz), 9.33(1H, brs).
(제조예 63) 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일카르보닐아미노]피리딘
WO02/32872에 개시된 2-아미노-4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘(236 ㎎)과 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘으로부터 제조예 53에 준한 방법에 의해 표기 화합물(137.8 ㎎, 33%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.20-1.30(2H, m), 1.40-1.60(2H, m), 1.70-1.80(4H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.21(1H, m), 2.50-2.70(4H, m), 2.97(2H, m), 4.01(2H, brs), 6.47(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 6.85(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.04(1H, d, J=2.4Hz), 7.57(1H, d, J=2.4Hz), 8.00(1H, d, J=8.8Hz).
(제조예 64) 4-(4-{3-클로로-4-[2-(4-플루오로페닐카르바모일)아세틸아미노]페녹시}피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실산 t-부틸에스테르
질소 분위기하에서 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-{1-[(t-부톡시카르보닐) 피페리딘-4-일]카르보닐아미노}피리딘(196 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, N-(4-플루오로페닐)말론산(260 ㎎), 트리에틸아민(0.184 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(584 ㎎)를 50℃에서 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:3∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(234.1 ㎎, 85.2%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.39(9H, s), 1.55-1.70(2H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.35-2.50(1H, m), 2.60-2.75(2H, m), 3.62(2H, m), 4.07(2H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.85-6.98(3H, m), 7.10(1H, m), 7.43-7.52(2H, m), 7.78(1H, m), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.23(1H, d, J=8.8Hz), 9.18(1H, brs), 9.67(1H, s), 9.92(1H, s).
(제조예 65) 피롤리딘-1-카르보티오산 [4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]아미드
질소 분위기하, WO02/32872에 개시된 2-아미노-4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘(250 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시키고, 빙수 욕 냉각하에 트리에틸아민(0.185 ㎖), 클로로티오포름산페닐(0.184 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 빙수욕 냉각하에서 트리에틸아민(0.074 ㎖), 클로로티오포름산페닐(0.073 ㎖)을 추가한 후, 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액에 피롤리딘(0.530 ㎖)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 피롤리딘(0.530 ㎖)을 추가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 40℃로 승온하여 35분간 더 교반한 후, 50℃로 승온시켜 2.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(73.2 ㎎, 19.8%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.80-2.30(4H, m), 3.62(2H, m), 3.84(2H, m), 4.02(2H, m), 6.14(1H, m), 6.80(1H, d, J=8.8Hz), 6.90(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.09(1H, d, J=2.8Hz), 7.67(1H, m), 8.04(1H, m), 8.23(1H, m).
(제조예 66) 1-[4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-3-(3-모르폴린-4-일프로필)우레아
4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일아민(750 ㎎, 3.18 mmol)을 테트라히드로푸란(30 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.444 ㎖, 4.77 mmol)을 첨가하였다. 이것을 빙냉하고, 클로로포름산페닐(0.399 ㎖, 4.77 mmol)을 적하하여 실온에서 4 시간 45분 교반하였다. 빙냉하에 트리에틸아민(0.222 ㎖), 클로로포름산페닐(0.200 ㎖)을 추가하여 40분간 교반하였다. 트리에틸아민(0.111 ㎖), 클로로포름산페닐(0.100 ㎖)을 더 추가하여 40분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), 3-(모르폴린-4-일)프로필아민(2.32 ㎖, 15.9 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 물(20 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 아세트산에틸에 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 아세트산에틸로 세정하고, 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표기 화합물(359 ㎎, 0.884 mmol, 27.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.59(2H, m), 2.28(2H, m), 2.32(4H, m), 3.15(2H, dd, J=6.4, 6.4Hz), 3.56(4H, t, J=4.4Hz), 5.36-5.39(2H, m), 6.47(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.82-6.89(3H, m), 7.08(1H, d, J=2.4Hz), 8.02(1H, d, J=5.6Hz), 8.11(1H, brs), 9.06(1H, s).
ESI-MS(m/z): 406[M+H]+.
(제조예 67) 1-[4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-3-[3-(1-메틸피페라진-4-일)프로필]우레아
4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일아민(750 ㎎, 3.18 mmol)을 테트라히드로푸란(30 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.444 ㎖, 4.77 mmol)을 첨가하였다. 이것을 빙냉하고, 클로로포름산페닐(0.399 ㎖, 4.77 mmol)을 적하하여 실온에서 4 시간 45분 교반하였다. 트리에틸아민(0.222 ㎖), 클로로포름산페닐(0.200 ㎖)을 추가하여 40분간 교반하였다. 트리에틸아민(0.111 ㎖), 클로로포름산페닐(0.100 ㎖)을 추가하여 실온에서 40분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), 3-(1-메틸피페라진-4-일)프로필아민(2.32 ㎖, 15.9 mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 물(20 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1∼20:3)에 의해 정제하였다. 조정제 분획을 농축하고, 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1∼20:3)로 정제하여 무색 분말로서 표기 화합물(691 ㎎, 1.65 mmol, 51.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.57(2H, m), 2.13(3H, s), 2.24-2.45(10H, m), 3.13(2H, m), 5.38(2H, m), 6.47(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.82-6.91(3H, m), 7.08(1H, d, J=2.4Hz), 8.01(1H, d, J=6.0Hz), 8.11(1H, d, J=6.0Hz), 9.04(1H, s).
(제조예 68) 피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]아미드
4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일아민(750 ㎎, 3.18 mmol)을 테트라 히드로푸란(30 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.444 ㎖, 4.77 mmol)을 첨가하였다. 이것을 빙냉하고, 클로로포름산페닐(0.399 ㎖, 4.77 mmol)을 적하하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 빙냉하에 트리에틸아민(0.444 ㎖), 클로로포름산페닐(0.399 ㎖)을 추가하여 15분간 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(6.0 ㎖), 피페리딘(1.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 5.5시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, N,N-디메틸포름아미드(4.0 ㎖), 피페리딘(1.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 36시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 고체를 디에틸에테르에 현탁하였다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써, 담황색 고체로서 표기 화합물(462 ㎎, 1.33 mmol, 41.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.44(4H, m), 1.54(2H, m), 3.38(4H, m), 5.37(2H, s), 6.49(1H, dd, J=2.2, 5.6Hz), 6.86-6.89(2H, m), 7.07(1H, d, J=2.0Hz), 7.31(1H, d, J=2.2Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 9.05(1H, s).
ESI-MS(m/z): 347[M+H]+.
(제조예 69) 아제티딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]아미드
4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일아민(750 ㎎, 3.18 mmol)을 테트라 히드로푸란(30 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.444 ㎖, 4.77 mmol)을 첨가하였다. 이것을 빙냉하고, 클로로포름산페닐(0.399 ㎖, 4.77 mmol)을 적하하여 실온에서 5시간 교반하였다. 빙냉하에 트리에틸아민(0.222 ㎖), 클로로포름산페닐(0.200 ㎖)을 추가하여 40분간 교반하였다. 트리에틸아민(0.111 ㎖), 클로로포름산페닐(0.100 ㎖)을 더 추가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), 아제티딘 염산염(1.49 g, 15.9 mmol), 트리에틸아민(2.66 ㎖, 19.1 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 물(20 ㎖), 추가로 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 고체를 디에틸에테르에 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표기 화합물(492 ㎎, 1.54 mmol, 48.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.12(2H, m), 3.93(4H, t, J=7.8Hz), 5.37(2H, m), 6.50(1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 6.83-6.89(2H, m), 7.07(1H, d, J=2.4Hz), 7.42(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.8Hz), 8.99(1H, s).
ESI-MS(m/z): 318[M+H]+.
(제조예 70) 1-[4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-3-(3-디에틸아미 노프로필)우레아
4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일아민(750 ㎎, 3.18 mmol)을 테트라히드로푸란(30 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(0.444 ㎖, 4.77 mmol)을 첨가하였다. 이것을 빙냉하고, 클로로포름산페닐(0.399 ㎖, 4.77 mmol)을 적하하여 실온에서 5시간 교반하였다. 트리에틸아민(0.222 ㎖), 클로로포름산페닐(0.200 ㎖)을 추가하여 40분간 교반하였다. 트리에틸아민(0.111 ㎖), 클로로포름산페닐(0.100 ㎖)을 더 추가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), 3-(디에틸아미노)프로필아민(2.49 ㎖, 15.9 mmol)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 물(20 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액을 더 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 담황색 고체로서 표기 화합물(645 ㎎, 1.65 mmol, 51.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.93(6H, t, J=7.2Hz), 1.53(2H, m), 2.38(2H, t, J=7.2Hz), 2.43(4H, q, J=7.2Hz), 3.14(2H, m), 5.39(2H, s), 6.47(1H, dd, J=2.2, 6.0Hz), 6.80(1H, d, J=2.2Hz), 6.84-6.89(2H, m), 7.08(1H, d, J=2.2Hz), 8.00(1H, d, J=6.0Hz), 8.19(1H, brs), 9.07(1H, s).
(제조예 71) 4-(3-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민
2-아미노-4-클로로피리딘(2.50 g, 19.4 mmol)의 N-메틸피롤리돈(20 ㎖) 용액에 3-메틸-4-니트로페놀(5.94 g, 38.8 mmol), 디이소프로필에틸아민(13.5 ㎖, 77.5 mmol)을 첨가하여 질소 분위기하, 150℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액 중의 디이소프로필에틸아민을 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸(150 ㎖)-1N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖)에 분배하였다. 수층을 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산/아세트산에틸=1/2∼아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=20/1)에 의해 정제함으로써, 갈색 고체로서 표기 화합물(1.64 g, 34.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.54(3H, s), 5.98(1H, d, J=2.4Hz), 6.07(2H, brs), 6.23(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.14(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.25(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, d, J=5.6Hz), 8.10(1H, d, J=8.8Hz).
ESI-MS(m/z): 246[M+H]+.
(제조예 72) 모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노-3-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드
질소 분위기하에서 4-(3-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(553 ㎎, 2.26 mmol)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.471 ㎖, 3.38 mmmol)을 첨가하였다. 이것을 빙냉하고, 클로로포름산페닐(0.424 ㎖, 3.38 mmol)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(8.0 ㎖), 모르폴린(0.786 ㎖, 9.02 mmol)을 첨가하여 실온에서 11시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(60 ㎖)과 물(60 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염 수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올(20 ㎖)에 용해하고, 전해 철가루(505 ㎎, 9.04 mmol), 염화암모늄(967 ㎎, 18.1 mmol), 물(5 ㎖)을 첨가하여 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 불용물을 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산/아세트산에틸=1/1∼아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=10/1)에 의해 정제하여 갈색 유상물로서 표기 화합물(283 ㎎, 38.1%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.05(3H, s), 3.39(4H, m), 3.55(4H, m), 4.85(2H, m), 6.48(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.63-6.70(2H, m), 6.73(1H, s), 7.29(1H, d, J=2.4Hz), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 9.13(1H, s).
(제조예 73) 피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드
질소 분위기하에서 4-(3-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(553 ㎎, 2.26 mmol)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.471 ㎖, 3.38 mmmol)을 첨가하였다. 이것을 빙냉하고, 클로로포름산페닐(0.424 ㎖, 3.38 mmol)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(8.0 ㎖), 피롤리딘(0.753 ㎖, 9.02 mmol)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(60 ㎖)과 물(60 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에탄올(20 ㎖)에 용해하고, 전해 철가루(505 ㎎, 9.04 mmol), 염화암모늄(967 ㎎, 18.1 mmol), 물(5 ㎖)을 첨가하여 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 불용물을 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산/아세트산에틸=1/1∼아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=10/1)에 의해 정제하여 오렌지색 분말로서 표기 화합물(277 ㎎, 39.2%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 2.05(3H, s), 3.30(4H, m), 4.85(2H, m), 6.46(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.63-6.70(2H, m), 6.73(1H, d, J=2.4Hz), 7.39(1H, d, J=2.0Hz), 8.02(1H, d, J=5.6Hz), 8.54(1H, s).
(제조예 74) 4-(4-아미노-3-메틸페녹시)피리딘-2-일아민
4-(3-메틸-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(1.64 g, 6.69 mmol)의 메탄올(75 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(300 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 14.5시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별한 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하여 갈색 고체로서 표기 화합물(765 ㎎, 53.1%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.14(3H, s), 3.45(2H, brs), 4.47(2H, brs), 5.87(1H, d, J=2.0Hz), 6.23(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.65(1H, d, J=8.4Hz), 6.74(1H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 6.77(1H, d, J=2.8Hz), 7.85(1H, d, J=6.0Hz).
(제조예 75) N-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
4-(4-아미노-3-메틸페녹시)피리딘-2-일아민(765 ㎎, 3.55 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(15.0 ㎖) 용액에 N-(4-플루오로페닐)말론산(770 ㎎, 3.91 mmol), 트리에틸아민(0.544 ㎖, 3.91 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.73 g, 3.91 mmol)를 첨가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(200 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(80 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=20/1∼10/1)로 처리하였다. 조정제물에 에탄올(0.5 ㎖), 디에틸에테르(10 ㎖)를 첨가하여 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하였다. 여과물을 디에틸에테르로 세정하고, 통기 건조시킴으로써, 담황색 분말로서 표제 화합물(805 ㎎, 57.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.25(3H, s), 3.52(2H, s), 5.81(1H, d, J=2.0Hz), 5.94(2H, s), 6.14(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.94(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.02(1H, d, J=2.0Hz), 7.17(2H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 7.54(1H, d, J=8.8Hz), 7.63(2H, dd, J=5.0, 9.0Hz), 7.79(1H, d, J=6.0Hz), 9.62(1H, s), 10.26(1H, s).
ESI-MS(m/z): 395[M+H]+.
(제조예 76) 4-(4-니트로-3-트리플루오로메틸페녹시)피리딘-2-일아민
2-아미노-4-클로로피리딘(2.0 g, 15.6 mmol)의 N-메틸피롤리돈(16 ㎖) 용액에 5-히드록시-2-니트로벤조트리플루오라이드(4.85 g, 23.4 mmol), 디이소프로필에틸아민(8.15 ㎖, 46.8 mmol)을 첨가하여 질소 분위기하, 150℃에서 62시간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액 중의 디이소프로필에틸아민을 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 아세트산에틸:테트라히드로푸란=1:1(300 ㎖)과 1N 수산화나트륨 수용액(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄/아세트산에틸=1/2∼아세트산에틸∼아세트산에틸/메탄올=20/1)로 정제하였다. 조정제물을 실리카겔 여과(후지 실리시아 NH)로 더 처리하였다. 여액을 농축하여 얻어진 고체를 디에틸에테르:헥산=1:1에 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써, 갈색 고체로서 표기 화합물(760 ㎎, 16.3%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 6.05(1H, s), 6.15(2H, s), 6.30(1H, m), 7.61(1H, d, J=9.2Hz), 7.77(1H, s), 7.93(1H, m), 8.26(1H, d, J=9.2Hz).
(제조예 77) 4-(4-아미노-3-트리플루오로메틸페녹시)피리딘-2-일아민
4-(4-니트로-3-트리플루오로메틸페녹시)피리딘-2-일아민(400 ㎎, 1.34 mmol)의 메탄올(20 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(146 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온 에서 10시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)로 정제하여 갈색 유상물로서 표기 화합물(201 ㎎, 55.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 4.27(2H, brs), 4.56(2H, brs), 5.85(1H, d, J=2.4Hz), 6.19(1H, m), 6.74(1H, d, J=8.6Hz), 6.99(1H, dd, J=2.4, 8.6Hz), 7.13(1H, d, J=2.4Hz), 7.85(1H, d, J=6.0Hz).
(제조예 78) N-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-트리플루오로메틸페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
4-(4-아미노-3-트리플루오로메틸페녹시)피리딘-2-일아민(201 ㎎, 0.747 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 N-(4-플루오로페닐)말론산(221 ㎎, 1.12 mmol), 트리에틸아민(0.156 ㎖, 1.12 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(496 ㎎, 1.12 mmol)를 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 물(50 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)에 의해 정제하여 갈색 유상물로서 표기 화합물(335 ㎎, 17.6%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.58(2H, s), 4.71(2H, brs), 5.95(1H, d, J=2.0Hz), 6.28(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.01-7.04(2H, m), 7.25(1H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 7.36(1H, d, J=2.8Hz), 7.50-7.54(2H, m), 7.93(1H, d, J=6.0Hz), 8.22(1H, d, J=8.4Hz), 9.27(1H, s), 9.68(1H, s).
(제조예 79) 1-벤질옥시-3-메톡시-4-니트로벤젠
3-플루오로-4-니트로페놀(15.71 g)을 N,N-디메틸포름아미드(150 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 탄산칼륨(16.59 g), 벤질브로마이드(14.27 ㎖)를 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물(35.09 g)을 메탄올(200 ㎖)에 용해시키고, 탄산칼륨(27.64 g)을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물에 디에틸에테르(200 ㎖)를 첨가하여 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써, 담황색 결정으로서 표기 화합물(21.10 g, 81%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.93(3H, s), 5.14(2H, s), 6.56-6.62(2H, m), 7.30-7.50(5H, m), 8.00(1H, d, J=9.2Hz).
(제조예 80) 4-아미노-3-메톡시페놀
1-벤질옥시-3-메톡시-4-니트로벤젠(11.0 g)을 테트라히드로푸란(100 ㎖)-메 탄올(100 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(5.0 g)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 밤새 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 테트라히드로푸란, 아세트산에틸, 에탄올로 순차 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써, 갈색 분말로서 표기 화합물(5.88 g, 정량적)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.82(3H, s), 6.27(1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 6.41(1H, d, J=2.4Hz), 6.59(1H, d, J=8.0Hz).
(제조예 81) 2-아미노-4-(4-아미노-3-메톡시페녹시)피리딘
4-아미노-3-메톡시페놀(5.88 g)을 디메틸설폭시드(80 ㎖)에 교반하에서 용해시키고, 질소 기류하에 60% 수소화나트륨(1.6 g)을 서서히 첨가하였다. 20분간 교반한 후, 2-아미노-4-클로로피리딘(2.57 g)을 첨가하여 160℃에서 8시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=9:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(1.56 g, 34%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.77(2H, br), 3.83(3H, s), 4.34(2H, br), 5.91(1H, d, J=2.0Hz), 6.28(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.52-6.56(2H, m), 6.70(1H, dd, J=0.4, 8.0Hz), 7.90(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 82) 2-아미노-4-{3-메톡시-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘
질소 분위기하에서 2-페닐아세틸 클로라이드(0.198 ㎖)를 아세토니트릴(10 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(292 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 3.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 2-아미노-4-(4-아미노-3-메톡시페녹시)피리딘(231.3 ㎎)을 첨가하여 2시간 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=9:1)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(158 ㎎, 39%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.71(3H, s), 3.77(2H, s), 5.13(2H, br), 5.86(1H, d, J=2.4Hz), 6.25(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.54(1H, d, J=2.4Hz), 6.67(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.30-7.45(6H, m), 7.70(1H, brs), 7.82(1H, d, J=6.0Hz), 8.35(1H, d, J=8.8Hz).
(제조예 83) 벤질 N-(4-아미노페닐)카르바메이트
질소 분위기하에서 1,4-디아미노벤젠(1.081 g)을 테트라히드로푸란(50 ㎖)에 교반하에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(2.01 ㎖), 클로로포름산벤질(1.71 ㎖)을 적하하여 서서히 실온까지 승온하였다. 7시간 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물을 헥산-아세트산에틸에 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(1.093 g, 45%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.56(2H, brs), 5.18(2H, s), 6.45(1H, brs), 6.60-6.70(2H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.30-7.50(5H, m).
(제조예 84) 벤질 N-[4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)페닐]카르바메이트
6-아미노-4-클로로피리미딘(259 ㎎)을 2-에톡시에탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 벤질 N-(4-아미노페닐)카르바메이트(533 ㎎), 2N 염산(2 ㎖)을 첨가하여 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸-헥산을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(313.1 ㎎, 47%)을 유백색 결정 으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 4.59(2H, brs), 5.22(2H, s), 5.72(1H, m), 6.53(1H, brs), 6.69(1H, brs), 7.20(2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.50(7H, m), 8.20(1H, s).
(제조예 85) 벤질 N-{4-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노피리미딘-4-일아미노]페닐}카르바메이트
벤질 N-[4-(6-아미노피리미딘-4-일아미노)페닐]카르바메이트(313 ㎎)를 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.78 ㎖), 클로로포름산페닐(0.35 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 이 반응액에 피롤리딘(1.0 ㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)를 첨가하여 실온에서 밤새 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(210 ㎎, 52%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.90-2.00(4H, m), 3.40-3.50(4H, m), 5.20(2H, s), 6.73(1H, brs), 6.75(1H, brs), 6.95(1H, brs), 7.28-7.47(10H, m), 8.28(1H, d, J=1.2Hz).
(제조예 86) 4-(4-아미노페닐아미노)-6-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리미딘
벤질 N-{4-[6-(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노피리미딘-4-일아미노]페닐}카르바메이트(210 ㎎)를 테트라히드로푸란(5 ㎖)-메탄올(5 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(200 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 5시간 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 테트라히드로푸란, 에탄올로 순차 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 잔류물에 헥산-아세트산에틸을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(103 ㎎, 71%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.90-2.00(4H, m), 3.30-3.50(4H, m), 3.64(2H, brs), 6.55(1H, brs), 6.68-6.71(2H, m), 6.90(1H, brs), 7.10(2H, d, J=8.4Hz), 7.33(1H, s), 8.24(1H, s).
(제조예 87) 벤질 N-[4-(2-아미노피리딘-4-일아미노)페닐]카르바메이트
2-아미노-4-클로로피리딘(257 ㎎)을 2-에톡시에탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 벤질 N-(4-아미노페닐)카르바메이트(533 ㎎), 피리딘 히드로클로라이드(462 ㎎)를 첨가하여 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에 틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸-헥산을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(321.5 ㎎, 48%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 4.28(2H, brs), 5.21(2H, s), 5.76(1H, s), 5.95(1H, m), 6.17(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.66(1H, brs), 7.12(2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.45(7H, m), 7.79(1H, d, J=6.0Hz).
(제조예 88) 4-(4-아미노페닐아미노)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
벤질 N-[4-(2-아미노피리딘-4-일아미노)페닐]카르바메이트(321 ㎎)를 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.803 ㎖), 클로로포름산페닐(0.36 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응액에 피롤리딘(0.8 ㎖)과 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)를 첨가하여 실온에서 밤새 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물(950 ㎎)을 디메틸설폭시드(5.0 ㎖)에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 수용액(1.0 ㎖)을 첨가하여 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에 틸:메탄올=95:5)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(116 ㎎, 41%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.90-2.00(4H, m), 3.40-3.50(4H, m), 3.64(2H, brs), 5.82(1H, brs), 6.31(1H, m), 6.65-6.75(2H, m), 6.90(1H, brs), 6.99-7.03(2H, m), 7.53(1H, d, J=2.4Hz), 7.80(1H, d, J=6.0Hz).
(제조예 89) 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민
2-플루오로-4-니트로페놀(1.736 g)을 디메틸설폭시드(10 ㎖)에 용해시키고, 수소화나트륨(400 ㎎)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 그 후, 4-아미노-6-클로로피리미딘(648 ㎎)을 첨가하여 100℃에서 45분간 교반하였다. 반응액을 120℃까지 가온하여 1시간 25분 교반하였다. 그 후, 반응액을 140℃까지 가온하여 밤새 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 교반하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(7 ㎖)-헥산(3.5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(201 ㎎, 16.0%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 6.02(1H, m), 7.06(2H, brs), 7.60(1H, dd, J=8.0, 8.8Hz), 8.04(1H, m), 8.10-8.19(1H, m), 8.30(1H, dd, J=2, 10Hz).
(제조예 90) 피롤리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(100 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.112 ㎖), 클로로포름산페닐(0.100 ㎖)을 적하한 후, 1.5시간 교반하였다. 반응액에 피롤리딘(0.313 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=2:1)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(96.6 ㎎, 69.5%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.02(4H, m), 3.51(4H, m), 7.22(1H, m), 7.41(1H, m), 7.81(1H, d, J=1.2Hz), 8.07-8.15(2H, m), 8.32(1H, m).
(제조예 91) 피롤리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
피롤리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미 드(610 ㎎)에 에탄올(15 ㎖)-물(3 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 전해 철가루(610 ㎎), 염화암모늄(1.20 g)을 첨가하여 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1)을 첨가하여 교반한 후, 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과 분별하였다. 여과물을 아세트산에틸, 물로 세정하였다. 여액의 유기층을 분취하여 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물(495 ㎎, 88.6%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.99(4H, m), 3.48(4H, m), 3.74(2H, m), 6.43(1H, m), 6.44-6.53(1H, m), 6.94(1H, m), 7.17(1H, m), 7.63(1H, s), 8.37(1H, s).
(제조예 92) 모르폴린-4-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(89 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.099 ㎖), 클로로포름산페닐(0.089 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응액에 모르폴린(0.249 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용 액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(80.2 ㎎, 62.0%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.55(4H, m), 3.77(4H, m), 7.36-7.44(2H, m), 7.74(1H, d, J=0.8Hz), 8.06-8.16(2H, m), 8.33(1H, m).
(제조예 93) 모르폴린-4-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
모르폴린-4-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(107 ㎎)에 에탄올(5 ㎖)-물(1 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 전해 철가루(110 ㎎), 염화암모늄(220 ㎎)을 첨가하여 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1)을 첨가하여 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과 분별하고, 여과물을 아세트산에틸, 물로 세정하였다. 여액의 유기층을 분취하여 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물(82.4 ㎎, 85.2%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.52(4H, m), 3.74(6H, m), 6.42-6.48(1H, m), 6.50(1H, m), 6.97(1H, m), 7.52(1H, m), 7.66(1H, m), 8.37(1H, m).
(제조예 94) 피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(300 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.335 ㎖), 클로로포름산페닐(0.301 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 45분간 교반하였다. 반응액에 피페리딘(0.446 ㎖)을 첨가하여 실온에서 45분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 1N 수산화나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=3:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(275.4 ㎎, 63.5%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.54-1.76(4H, m), 3.50(6H, m), 7.38-7.48(2H, m), 7.74(1H, s), 8.06-8.16(2H, m), 8.32(1H, s).
(제조예 95) 피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(273 ㎎)에 에탄올(15 ㎖)-물(3 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 전해 철가루(275 ㎎), 염화암모늄(550 ㎎)을 첨가하여 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1)을 첨가하여 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과 분별하고, 여과물을 아세트산에틸, 물로 세정하였다. 여액의 유기층을 분취하여 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물(235.8 ㎎, 94.1%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.63(6H, m), 3.47(4H, m), 3.74(2H, brs), 6.45(1H, m), 6.50(1H, dd, J=2, 12Hz), 6.97(1H, m), 7.36(1H, brs), 7.56(1H, m), 8.36(1H, m).
(제조예 96) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1,1-디메틸우레아
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(500 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.418 ㎖), 클로로포름산페닐(0.376 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 1시간 10분 교반하였다. 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.139 ㎖), 클로로포름산페닐(0.125 ㎖)을 추가하여 30분간 교반하였다. 트리에틸아민(0.139 ㎖), 클로로포름산페닐(0.125 ㎖)을 더 추가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 2M 디메틸아민(메탄올 용액)(5.0 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(378.9 ㎎, 59.0%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.08(6H, s), 7.41(2H, m), 7.77(1H, brs), 8.11(2H, m), 8.32(1H, brs).
(제조예 97) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1,1-디메틸우레아
3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1,1-디메틸우레아(227 ㎎)에 에탄올(15 ㎖)-물(3 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 전해 철가루(230 ㎎), 염화암모늄(460 ㎎)을 첨가하여 30분간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1)을 첨가하여 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 아세트산에틸, 물로 세정하였다. 여액의 유기층을 분취하여 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산 에틸=1:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르(4 ㎖)-헥산(4 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(172 ㎎, 83.4%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.05(6H, m), 3.74(2H, brs), 6.45(1H, m), 6.50(1H, m), 6.97(1H, m), 7.32(1H, brs), 7.60(1H, d, J=1.2Hz), 8.37(1H, d, J=1.2Hz).
(제조예 98) N-{4-[6-[3,3-디메틸우레이도]피리미딘-4-일옥시]-3-플루오로페닐}말론산 벤질에스테르
질소 분위기하에서 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1,1-디메틸우레아(92.0 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 말론산 모노벤질에스테르(184.0 ㎎), 트리에틸아민(0.132 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(419 ㎎)를 50℃에서 첨가하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 표기 화합물(119.4 ㎎, 80.8%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.06(6H, s), 3.53(2H, s), 5.24(2H, s), 7.12-7.25(2H, m), 7.35-7.46(6H, m), 7.65(1H, s), 7.68(1H, dd, J=2, 12Hz), 8.34(1H, s), 9.32(1H, brs).
(제조예 99) N-{4-[6-(3,3-디메틸우레이도)피리미딘-4-일옥시]-3-플루오로페닐}말론산
N-{4-[6-[3,3-디메틸우레이도]피리미딘-4-일옥시]-3-플루오로페닐}말론산 벤질에스테르(119 ㎎)를 테트라히드로푸란(3 ㎖)-메탄올(3 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(54 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 1시간 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 디에틸에테르-헥산(1:1)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(76.8 ㎎, 79.8%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.94(6H, s), 3.17(1H, brs), 3.18-3.54(2H, m), 7.44-7.48(2H, m), 7.36(1H, d, J=1.2Hz), 7.74(1H, m), 8.39(1H, d, J=1.2Hz), 9.56(1H, brs), 10.6(1H, brs).
(제조예 100) N-(3-플루오로-4-{6-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리미딘-4-일옥시}페닐)말론산 벤질에스테르
질소 분위기하에서 피롤리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시) 피리미딘-4-일]아미드(290 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해시키고, 말론산 모노벤질에스테르(534 ㎎), 트리에틸아민(0.383 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.22 g)를 50℃에서 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 표기 화합물(523.7 ㎎, 정량적)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.00(4H, m), 3.49(4H, m), 3.53(2H, s), 5.24(2H, s), 7.10-7.25(3H, m), 7.39(4H, m), 7.68(2H, m), 8.02(1H, brs), 8.34(1H, m), 9.33(1H, brs).
(제조예 101) N-(3-플루오로-4-{6-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리미딘-4-일옥시}페닐)말론산
N-(3-플루오로-4-{6-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리미딘-4-일옥시}페닐)말론산 벤질에스테르(430 ㎎)를 테트라히드로푸란(13 ㎖)-메탄올(13 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(191 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 30분간 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 디에틸에테르-헥산(1:1)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(361.5 ㎎, 정량적)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.83(4H, brs), 3.10-3.50(7H, m), 7.32(2H, m), 7.45(1H, s), 7.74(1H, m), 8.39(1H, m), 9.40(1H, brs), 10.50(1H, brs).
(제조예 102) [1,4’]비피페리디닐-1’-카르복실산 [6-(4-니트로-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(40 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.045 ㎖), 클로로포름산페닐(0.040 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘(108 ㎎)을 첨가하여 10분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(43.9 ㎎, 61.7%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.36-1.82(8H, m), 1.92(2H, m), 2.52(5H, m), 2.94(2H, m), 4.15(2H, m), 7.41(1H, m), 7.46(1H, m), 7.73(1H, m), 8.11(2H, m), 8.32(1H, m).
(제조예 103) 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(50 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.056 ㎖), 클로로포름산페닐(0.050 ㎖)을 적하한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해시키고, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(123 ㎎)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:5)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드를 조정제물로서 얻었다. 이 조정제물(86 ㎎)을 테트라히드로푸란(2 ㎖)-메탄올(2 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(43 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 밤새 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 표기 화합 물(53.5 ㎎, 66.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.31(2H, m), 1.66(4H, m), 1.81(2H, m), 2.14(1H, m), 2.47(4H, m), 2.92(2H, m), 3.97(2H, m), 5.30-5.42(2H, m), 6.37(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 6.46(1H, m), 6.94(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.23(1H, m), 8.37(1H, m), 9.75(1H, brs).
(제조예 104) 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레아
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(200 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(8 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.336 ㎖), 클로로포름산페닐(0.302 ㎖)을 실온에서 적하한 후, 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하여 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, N-메틸-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아민(0.300 ㎖)을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. N-메틸-N-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아민(0.200 ㎖)을 추가한 후, 실온에서 하루 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄: 아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 농축함으로써 3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레아를 조정제물로서 얻었다. 이 조정제물(357 ㎎)을 테트라히드로푸란(8 ㎖)-메탄올(8 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(170 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 2시간 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄: 아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르-헥산(2:1)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(91.0 ㎎, 27.3%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.65(2H, m), 1.77(2H, m), 2.33(3H, s), 2.39(2H, t, J=6.0Hz), 2.50(2H, brs), 2.66(4H, m), 2.90(3H, s), 3.38(2H, t, J=6.0Hz), 3.64-3.80(2H, m), 6.39-6.53(3H, m), 6.95(1H, m), 7.56(1H, s), 8.00(1H, d, J=1.2, 5.6Hz), 9.30(1H, brs).
(제조예 105) [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]카르밤산 페닐에스테르
질소 분위기하에서 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(400 ㎎)을 테트라히드로푸란(16 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.669 ㎖), 클로로포름산페닐(0.602 ㎖)을 첨가한 후, 반응액을 실온까지 승온시켜 10분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖ ), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제한 후, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(4 ㎖)-헥산(4 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(396 ㎎, 66.8%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 7.14-7.25(2H, m), 7.26-7.35(1H, m), 7.38-7.48(3H, m), 7.72(1H, d, J=0.8Hz), 8.06-8.18(2H, m), 8.49(1H, d, J=0.8Hz), 8.93(1H, brs).
ESI-MS(m/z) (neg.): 369[M-H]-.
(제조예 106) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]카르밤산 페닐에스테르(200 ㎎)를 테트라히드로푸란(16 ㎖)에 용해시켰다. 교반하에 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘(0.236 ㎖)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아 조생성물(218 ㎎)을 얻었 다. 이 조생성물(218 ㎎)을 메탄올(5 ㎖)-테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(115 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 3시간 교반하였다. 촉매를 여과하고, 에탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2 ㎖)-헥산(4 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(91.0 ㎎, 45%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.56-1.74(2H, m), 1.80(2H, ddd, J=3.6, 12, 12.4Hz), 2.07(2H, m), 2.30(3H, s), 2.86-3.00(5H, m), 3.74(2H, brs), 4.18(1H, m), 6.45(1H, m), 6.51(1H, m), 6.98(1H, m), 7.29(1H, brs), 7.61(1H, m), 8.34(1H, m).
ESI-MS(m/z): 375[M+H]+.
(제조예 107) 4-아미노-3-플루오로페놀
3-플루오로-4-니트로페놀(20 g)의 에탄올(200 ㎖)-테트라히드로푸란(125 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(6.0 g)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 에탄올로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축하여 담황색 고체로서 표기 화합물(16.1 g, 100%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 4.38(2H, m), 6.34(1H, m), 6.43(1H, m), 6.59(1H, dd, J=8.4, 10.4Hz), 8.78(1H, s).
(제조예 108) 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일아민
질소 기류하에서 수소화나트륨(1.1 g)을 디메틸설폭시드(60 ㎖)에 현탁시키고, 실온 교반하에 국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재된 4-클로로-2-피리딘아민(2.9 g), 이어서 4-아미노-3-플루오로페놀(3.6 g, 28 mmol)을 첨가하여 질소 기류하, 150℃에서 9시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응액에 10% 암모니아수(150 ㎖)와 아세트산에틸(350 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 10% 암모니아수(150 ㎖)로 2회 세정하였다. 합한 수층을 아세트산에틸(150 ㎖)로 재추출하였다. 합한 유기층을 포화 탄산수소나트륨수(100 ㎖)로 2회 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 조정제 분획을 농축하여 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 보라색 고체로서 표제 화합물(1.3 g, 26%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 5.11(2H, s), 5.76(1H, d, J=2.0Hz), 5.87(2H, s), 6.09(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.69(1H, m), 6.80(1H, dd, J=8.8, 10.0Hz), 6.88(1H, dd, J=4.4, 11.8Hz), 7.75(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS(m/z): 220[M+H]+.
(제조예 109) 모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드
4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일아민(500 ㎎)의 테트라히드로푸 란(23 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.318 ㎖)을 첨가하였다. 빙냉 교반하에 클로로포름산페닐(0.357 ㎖, 2.28 mmol)을 첨가하여 질소 분위기하에서 1시간 20분 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖), 모르폴린(0.994 ㎖)을 첨가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 물(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 얻어진 고체에 아세트산에틸:디에틸에테르(1:10)를 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 여과물을 디에틸에테르로 세정하였다. 여과물을 통기 건조시킴으로써, 담적색 분말로서 표기 화합물(48 ㎎, 6.3%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.40(4H, m), 3.55(4H, m), 5.16(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 6.74(1H, ddd, J=2.4, 9.4, 9.4Hz), 6.82(1H, dd, J=9.4, 9.4Hz), 6.93(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 7.32(1H, d, J=2.4Hz), 8.07(1H, d, J=5.8Hz), 9.19(1H, s).
(제조예 110) 피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드
4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일아민(500 ㎎)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.223 ㎖)을 첨가하고, 빙냉 교반하에 클로로포름 산페닐(0.200 ㎖)을 첨가하여 질소 분위기하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖), 피롤리딘(0.667 ㎖)을 첨가하여 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 물(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 보라색 유상물로서 표기 화합물(94 ㎎, 13%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 3.31(4H, m), 5.15(2H, m), 6.51(1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 6.72(1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 6.81(1H, m), 6.92(1H, dd, J=2.2, 12.0Hz), 7.42(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.8Hz), 8.61(1H, s).
(제조예 111) 메틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트
염화티오닐(500 ㎖)을 실온에서 교반하고, 피콜린산(200 g)을 서서히 첨가하였다. 질소 분위기하에서 반응액을 85℃에서 20분간 교반하였다. 100℃에서 157시간 더 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 염화티오닐을 감압 증류 제거하였다. 빙냉하에서 잔류물에 메탄올(500 ㎖)을 천천히 첨가하였다. 빙냉욕 중에서 1시간 교반한 후, 실온에서 17.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물을 아세트산에틸:테트라히드로푸란=2:1(1.0 ℓ)로 1N 수산화나트륨 수용액(500 ㎖)에 분배하였다. 수층을 아세트산에틸(500 ㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수(500 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 헥산(200 ㎖), 디에틸에테르(40 ㎖)를 첨가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하고, 여과물을 헥산(100 ㎖)-디에틸에테르(20 ㎖) 혼합 용매로 2회 세정하였다. 여과물을 통기 건조시킴으로써, 담황색 고체로서 표제 화합물(182 ㎎, 65.2%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm) : 3.99(3H, s), 7.83(1H, dd, J=2.0, 5.2Hz), 8.09(1H, d, J=2.0Hz), 8.70(1H, d, J=5.2Hz).
(제조예 112) 메틸 4-(3-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트
메틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트(200 ㎎), 3-플루오로-4-니트로페놀(202 ㎎), 클로로벤젠(0.6 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하, 120℃에서 2시간 20분 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 고화한 반응 혼합물을 소량의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 이것을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 처리하였다. 목적물 분획을 농축하여 담황색 고체로서 표기 화합물(94 ㎎, 27.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.89(3H, s), 7.25(1H, m), 7.45(1H, dd, J=1.6, 5.6Hz), 7.58(1H, m), 7.71(1H, d, J=1.6Hz), 8.29(1H, m), 8.72(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 113) 메틸 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트
메틸 4-(3-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트(200 ㎎)의 메탄올(40 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 4.5시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하여 메탄올로 세정하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 갈색 유상물로서 표제 화합물의 조체(181 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.98(3H, s), 6.71(1H, m), 6.78-6.85(2H, m), 6.98(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.61(1H, d, J=2.4Hz), 8.56(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 114) 메틸 4-{3-플루오로-4-[2-(4-플루오로페닐카르바모일)아세트아미노]페녹시}피리딘-2-카르복실레이트
메틸 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트(179 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 N-(4-플루오로페닐)말론산(202 ㎎, 1.02 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(453 ㎎, 1.02 mmol)를 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 포화 식염수(50 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래 피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하고, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르에 현탁시킨 후, 여과하여 취하였다. 여과물을 통기 건조시켜 담갈색 분말로서 표제 화합물(96.3 ㎎, 31.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.59(2H, s), 3.86(3H, s), 7.10(1H, d, J=8.8Hz), 7.17(2H, m), 7.25(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.36(1H, m), 7.49(1H, d, J=2.4Hz), 7.63(1H, d, J=5.0, 8.8Hz), 8.09(1H, m), 8.61(1H, d, J=5.6Hz), 10.14(1H, s), 10.26(1H, s).
(제조예 115) 4-{3-플루오로-4-[2-(4-플루오로페닐카르바모일)아세트아미노]페녹시}피리딘-2-카르복실산
메틸 4-{3-플루오로-4-[2-(4-플루오로페닐카르바모일)아세트아미노]페녹시}피리딘-2-카르복실레이트(96.3 ㎎)의 에탄올(2.0 ㎖) 용액에 물(0.50 ㎖), 수산화리튬-수화물(15.7 ㎎)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산 (30 ㎖)을 첨가한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(100 ㎖)-테트라히드로푸란(100 ㎖)을 첨가한 후, 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 헥산에 현탁시켜 여과하여 취하였다. 여과물을 통기 건조시켜 담황색 고체로서 표기 화합물의 조체(99.5 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.60(2H, s), 7.08-7.11(1H, m), 7.17(2H, m), 7.25(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.37(2H, dd, J=2.4, 11.4Hz), 7.50(1H, d, J=2.4Hz), 7.63(2H, dd, J=5.2, 9.2Hz), 8.09(1H, m), 8.60(1H, d, J=5.6Hz), 10.15(1H, s), 10.27(1H, s).
(제조예 116-1) 2-(트리메틸실릴)에틸 (4-{3-플루오로-4-[2-(4-플루오로페닐카르바모일)아세틸아미노]페녹시}피리딘-2-일)카르바메이트
(제조예 116-2) N-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
4-{3-플루오로-4-[2-(4-플루오로페닐카르바모일)아세트아미노]페녹시}피리딘-2-카르복실산(93.2 ㎎, 0.218 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.0759 ㎖, 0.545 mmol), 2-(트리메틸실릴)에탄올(0.0344 ㎖, 0.240 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 디페닐포스포릴아지드(0.0517 ㎖, 0.240 mmol)를 첨가한 후, 질소 분위기하, 실온에서 30분간, 110℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸(100 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제함으로써, 2-(트리메틸실릴)에틸 (4-{3-플루오로-4-[2-(4-플루오로페닐카르바모일)아세틸아미노]페녹시}피리딘-2-일)카르바메이트(제조예 116-1)(24.0 ㎎, 20.3%)와 N-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드(제조예 116-2)(31.2 ㎎, 35.9%)를 각각 얻었다.
(제조예 116-1) 1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 0.02(9H, s), 0.99-1.03(2H, m), 3.59(2H, s), 4.18-4.23(2H, m), 6.53(1H, dd, J=1.6, 6.0Hz), 6.86-6.90(2H, m), 6.98(2H, dd, J=4.4, 4.8Hz), 7.51(2H, dd, J=4.8, 8.8Hz), 7.58(1H, d, J=1.6Hz), 8.14(1H, d, J=6.0Hz), 8.20(1H, m), 9.07(1H, brs), 9.25(1H, brs), 9.43(1H, brs).
(제조예 116-2) 1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.61(2H, s), 4.65(2H, brs), 5.95(1H, d, J=2.2Hz), 6.26(1H, dd, J=2.2, 6.0Hz), 6.29-6.88(2H, m), 6.97-7.02(2H, m), 7.49(2H, m), 7.90(1H, d, J=6.0Hz), 8.12(1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 9.34(1H, s), 9.49(1H, s).
(제조예 116-2)의 별도 합성법을 이하에 기재한다.
4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일아민(100 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 N-(4-플루오로페닐)말론산(189 ㎎), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(424 ㎎)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 포화 식염수(80 ㎖)에 분배하였다. 수층을 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출한 후, 합한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 갈색 결정으로서 표제 화합물(182 ㎎, 66.1%)을 얻었다.
(제조예 117) 메틸 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페닐)피리딘-2-카르복실레이트
메틸 4-(3-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트(851 ㎎)의 테트라히드로푸란(200 ㎖) 용액에 수산화팔라듐(309 ㎎, 팔라듐으로서 20% 함유)을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액을 액량 약 20 ㎖까지 감압하에 농축하였다. 여기에 물(15 ㎖), 아세톤(30 ㎖), 탄산나트륨(771 ㎎)을 첨가하여 빙냉욕 중에서 교반하였다. 여기에 염화벤질옥시카르보닐(0.449 ㎖)을 적하하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔류물에 아세트산에틸(200 ㎖)과 포화 식염수(100 ㎖)를 첨가하여 분배하였다. 수층을 아세트산에틸(50 ㎖×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수(50 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 담황색 결정으로서 표기 화합물(738 ㎎, 64%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.98(3H, s), 5.24(2H, s), 6.87-6.93(2H, m), 6.99(1H, m), 7.01(1H, dd, J=2.4, 5.4Hz), 7.36-7.44(5H, m), 6.40(1H, d, J=2.4Hz), 8.20(1H, m), 8.59(1H, d, J=5.4Hz).
ESI-MS(m/z): 397[M+H]+, 419[M+Na]+.
(제조예 118) 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페닐)피리딘-2-카르복실산
메틸 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페닐)피리딘-2-카르복실레이트(1.02 g)를 에탄올(25 ㎖)-메탄올(50 ㎖)-N,N-디메틸포름아미드(7.5 ㎖) 혼합 용매에 용해시키고, 물(7.5 ㎖)을 첨가하였다. 실온에서 교반하에 여기에 수산화리튬-수화물(185 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응액에 1N 염산(30 ㎖)을 첨가한 후, 감압하에 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(100 ㎖)-테트라히드로푸란(100 ㎖) 혼합 용매를 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(50 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 디에틸에테르(20 ㎖)-헥산(20 ㎖) 혼합 용매에 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 여과물을 통기 건조시킴으로써, 담갈색 고체로서 표기 화합물(846 ㎎, 86.1%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 5.18(2H, s), 7.08(1H, m), 7.23(1H, m), 7.24-7.46(8H, m), 7.75(1H, m), 8.59(1H, d, J=5.6Hz), 9.59(1H, s).
(제조예 119-1) 벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트
(제조예 119-2) 2-(트리메틸실릴)에틸 [4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]카르바메이트
4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페닐)피리딘-2-카르복실산(2.85 g) 의 N-메틸피롤리돈(30 ㎖) 용액에 트리에틸아민(2.59 ㎖), 2-(트리메틸실릴)에탄올(1.28 ㎖)을 첨가하고, 디페닐포스포릴아지드(2.59 ㎖)를 더 첨가하였다. 질소 분위기하, 실온에서 1시간, 90℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸(100 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 2개의 목적물 분획을 각각 농축하였다. 황색 고체로서 2-(트리메틸실릴)에틸 [4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]카르바메이트(제조예 119-2; 747 ㎎, 20.2%), 갈색 고체로서 벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(제조예 119-1; 618 ㎎, 23.5%)를 얻었다.
(제조예 119-2);
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 0.06(9H, m), 1.03(2H, m), 4.24(2H, m), 5.23(2H, s), 6.54(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.59-6.64(1H, m), 6.66-6.93(3H, m), 7.34-7.42(5H, m), 7.61(1H, m), 8.10(1H, d, J=5.6Hz), 8.15(1H, m).
ESI-Ms: 520[M+Na]+.
(제조예 119-1);
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 4.49(2H, m), 5.23(2H, s), 5.95(1H, d, J=2.0Hz), 6.26(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.84-6.90(2H, m), 7.00(1H, m), 7.34-7.42(5H, m), 7.94(1H, d, J=6.0Hz), 8.10(1H, m).
ESI-Ms: 354[M+H]+.
(제조예 120) 벤질 {4-[2-(3,3-디메틸우레이도)피리딘-4-일옥시]-2-플루오로페닐}카르바메이트
벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(163 ㎎, 0.461 mmol)의 테트라히드로푸란(4.50 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.128 ㎖, 0.918 mmol)을 첨가하고, 클로로포름산페닐(0.0872 ㎖, 0.695 mmol)을 적하하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖), 디메틸아민 염산염(188 ㎎, 2.31 mmol), 트리에틸아민(0.386 ㎖)을 첨가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 물(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하여 담황색 분말로서 목적물(165 ㎎, 47.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.02(6H, s), 5.22(2H, s), 6.51(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.87-6.90(3H, m), 7.20(1H, m), 7.25-7.42(5H, m), 7.66(1H, d, J=2.0Hz), 8.03(1H, d, J=6.0Hz), 8.12(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 425[M+H]+, 447[M+Na]+.
(제조예 121) 1-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아
2-(트리메틸실릴)에틸 [4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]카르바메이트(222 ㎎)의 테트라히드로푸란(7.0 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(71.2 ㎎)를 넣어 수소 분위기하, 실온에서 25시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 여과물을 메탄올(5.0 ㎖)로 세정하였다. 별도의 용기에 4-플루오로페닐아세트산(103 ㎎), 염화티오닐(0.448 ㎖)을 첨가하여 90℃에서 30분간 교반하고, 이것을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴(5.0 ㎖)에 용해시키고, 티오시안산칼륨(130 ㎎, 1.34 mmol)을 첨가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 이 반응액을 실온에서 이전의 여액에 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 식염수(30 ㎖)를 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란(5.0 ㎖)에 용해시킨 후, 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드-테트라히드로푸란 용액(0.891 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드-테트라히드로푸란 용액(0.1 ㎖)을 추가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드-테트라히드로푸란 용액(0.5 ㎖)을 더 추가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 식염수(30 ㎖)를 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하여 담황색 유상물로서 목적물(75.4 ㎎, 43.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm) : 3.73(2H, s), 4.52(2H, m), 6.02(1H, dd, J=0.4, 2.0Hz), 6.31(1H, dd, J=2.0, 5.8Hz), 6.88-6.92(2H, m), 7.08-7.13(2H, m), 7.27-7.31(2H, m), 7.98(1H, dd, J=0.4, 5.8Hz), 8.26(1H, m), 8.98(1H, brs), 12.30(1H, s).
ESI-MS(m/z): 415[M+H]+.
(제조예 121)의 별도 합성법을 이하에 기재한다.
4-플루오로페닐아세트산(482 ㎎)을 염화티오닐(1.09 ㎖)에 용해하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 염화티오닐(1.09 ㎖)을 감압하에 농축하고, 잔류물을 톨루엔으로 공비(共沸)하였다. 잔류물을 아세토니트릴(34.2 ㎖)에 용해하고, 티오시안산칼륨(607 ㎎)을 첨가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시피리딘-2-일아민(500 ㎎)을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액을 물(50 ㎖)과 아세트산에틸(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에 틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 갈색 유상물로서 표제 화합물의 조체(945 ㎎, 조수율 42.9%)를 얻었다. 이 조체(220 ㎎)에 에탄올(0.5 ㎖)-디에틸에테르(2.5 ㎖)를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 이것을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정하여 통기 건조시킴으로써, 담갈색 결정으로서 표기 화합물(42 ㎎)을 얻었다.
(제조예 122) 1-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-페닐아세틸티오우레아
2-(트리메틸실릴)에틸 [4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]카르바메이트(200 ㎎)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(85.6 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 25시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액을 20 ㎖가 될 때까지 농축하였다. 별도의 용기에 2-페닐아세틸 클로라이드(0.0862 ㎖)의 아세토니트릴(10 ㎖) 용액, 티오시안산칼륨(117 ㎎)을 첨가하여 질소 분위기하, 60℃에서 2시간 교반한 후, 실온까지 냉각시켰다. 여기에, 이전의 농축한 여액을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 식염수(30 ㎖)를 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸)로 정제하여 담황색 유상물(250 ㎎)을 얻었다. 이 담황색 유상물을 테트라히드로푸란(0.80 ㎖)에 용해하고, 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드-테트라히드로푸란 용액(0.804 ㎖)을 첨가하여 실온에 서 30분간 교반하였다. 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드-테트라히드로푸란 용액(0.804 ㎖)을 추가하여 실온에서 30분간 더 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 식염수(30 ㎖)를 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하여 무색 분말로서 표기 화합물(58.9 ㎎, 37%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.75(2H, s), 4.83(2H, brs), 6.00(1H, d, J=2.4Hz), 6.32(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.88-6.93(2H, m), 7.26-7.45(5H, m), 7.93(1H, d, J=6.0Hz), 8.25-8.29(1H, m), 8.87(1H, brs), 12.34(1H, s).
ESI-MS(m/z): 397[M+H]+.
(제조예 122)의 별도 합성법을 이하에 기재한다.
2-페닐아세틸 클로라이드(0.378 ㎖, 3.00 mmol)의 아세토니트릴(30 ㎖) 용액에 티오시안산칼륨(583 ㎎, 6.00 mmol)을 첨가하여 질소 분위기하, 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일아민(438 ㎎, 2.00 mmol)을 첨가하여 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액을 물(50 ㎖)과 아세트산에틸(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 갈색 유상물로서 표제 화합물(271 ㎎, 34.2%)을 얻었다.
(제조예 123) 벤질 (2-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)카르바메이트
벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(200 ㎎)의 테트라히드로푸란(5.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.197 ㎖)을 첨가하고, 클로로포름산페닐(0.107 ㎖)을 적하하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖), 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘(0.329 ㎖)을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 물(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하여 담황색 분말로서 표기 화합물(117 ㎎, 40.7%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.63-1.67(2H, m), 1.72-1.82(2H, m), 2.04-2.11(2H, m), 2.28(3H, s), 2.88-2.92(5H, m), 4.17(1H, m), 5.23(2H, s), 6.52(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.85-6.92(3H, m), 7.22(1H, m), 7.34-7.44(5H, m), 7.68(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=6.0Hz), 8.12(1H, m).
ESI-MS(m/z): 508[M+H]+, 530[M+Na]+.
(제조예 124) 3-[4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
벤질 (2-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)카르바메이트(110 ㎎)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(46.2 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 18시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 40 ㎖가 될 때까지 농축하여 담황색의 용액으로서 목적물인 테트라히드로푸란 용액(40 ㎖)을 얻었다. 반응은 정량적으로 진행한 것으로서, 다음 반응에 이용하였다.
ESI-MS(m/z): 374[M+H]+, 396[M+Na]+.
(제조예 125) 2-아미노-4-(4-니트로페녹시)피리딘
2-아미노-4-클로로피리딘(2.00 g)을 N-메틸피롤리돈(31.8 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기하에서 4-니트로페놀(6.51 g), N,N-디이소프로필에틸아민(15.9 ㎖)을 첨가하여 150℃에서 3일간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액(32 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼1:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표 기 화합물(764 ㎎, 21.2%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 4.54(2H, brs), 6.11(1H, s), 6.35(1H, m), 7.17(2H, m), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.27(2H, m).
(제조예 126) 피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드
2-아미노-4-(4-니트로페녹시)피리딘(490 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.886 ㎖), 클로로포름산페닐(0.798 ㎖)을 적하한 후, 20분 교반하였다. 반응액에 피롤리딘(1.42 ㎖)을 첨가하여 40분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(639 ㎎, 91.8%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.98(4H, m), 3.46(4H, m), 6.65(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.08(1H, brs), 7.19(2H, m), 7.84(1H, d, J=2.4Hz), 8.16(1H, d, J=5.6Hz), 8.28(2H, m).
(제조예 127) 피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미 드
피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(636 ㎎)를 테트라히드로푸란(18 ㎖)-메탄올(18 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(412 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 밤새 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 디에틸에테르(10 ㎖)-헥산(10 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 흡인 건조시킴으로써 표기 화합물(524.9 ㎎, 90.7%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.95(4H, m), 3.44(4H, m), 3.64(2H, brs), 6.48(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.69(2H, m), 6.90(2H, m), 6.95(1H, m), 7.66(1H, m), 7.99(1H, m).
(제조예 128) 3-[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아
2-아미노-4-(니트로페녹시)피리딘(761 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(14 ㎖)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(1.16 ㎖), 클로로포름산페닐(1.05 ㎖)을 적하한 후, 30분 교반하였다. 반응액에 2N 디메틸아민(메탄올 용액)(6.95 ㎖)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:5)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으 로써 표기 화합물(609 ㎎, 72.5%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.03(6H, s), 6.65(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.19(2H, m), 7.21(1H, m), 7.80(1H, d, J=2.4Hz), 8.16(1H, d, J=5.6Hz), 8.28(2H, m).
(제조예 129) 3-[4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아
3-[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아(607 ㎎)를 테트라히드로푸란(20 ㎖)-메탄올(20 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(236 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 밤새 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(529.5 ㎎, 96.7%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.01(6H, m), 3.64(2H, brs), 6.48(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.70(2H, m), 6.90(2H, m), 7.11(1H, brs), 7.61(1H, d, J=2.0Hz), 7.99(1H, d, J=6.0Hz).
(제조예 130) [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]카르밤산 페닐에스테르
2-아미노-4-(4-니트로페녹시)피리딘(600 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(12 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(1.09 ㎖), 클로로포름산페닐(0.979 ㎖)을 적하한 후, 20분 교반하였다. 반응액에 모르폴린(1.81 ㎖)을 첨가하여 25분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(854 ㎎, 93.8%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 6.73(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.14-7.24(4H, m), 7.32-7.46(3H, m), 7.71(1H, d, J=2.0Hz), 8.27(2H, m), 8.32(1H, d, J=5.6Hz), 9.07(1H, brs).
(제조예 131) 모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드
[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]카르밤산 페닐에스테르(250 ㎎)를 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(7 ㎖)에 용해시키고, 모르폴린(0.187 ㎖)을 첨가한 후, 밤새 교반하였다. 반응액에 모르폴린(0.187 ㎖)을 추가하여 2시간 15분간 교반하였다. 반응액을 50℃까지 승온하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축, 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(152 ㎎, 61.9%)을 갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.49(4H, m), 3.73(4H, m), 6.66(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.19(1H, m), 7.21(1H, m), 7.29(1H, brs), 7.75(1H, m), 8.17(1H, d, J=5.6Hz), 8.28(1H, m), 8.30(1H, m).
(제조예 132) 모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드
모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(227 ㎎)에 에탄올(10 ㎖)-물(2 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 전해 철가루(150 ㎎), 염화암모늄(300 ㎎)을 첨가하여 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1)을 첨가하여 교반하였다. 불용물을 셀라이트를 통과시켜 여과하고, 아세트산에틸, 물로 세정하였다. 여액의 유기층을 분취하여 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(6 ㎖)-헥산(12 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(81.3 ㎎, 59.3%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.48(4H, m), 3.65(2H, brs), 3.71(4H, m), 6.44-6.56(1H, m), 6.71(2H, d, J=8.8Hz), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.21(1H, brs), 7.57(1H, brs), 7.99(1H, m).
(제조예 133) 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드
[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]카르밤산 페닐에스테르(100 ㎎)를 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시키고, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(148 ㎎)을 첨가한 후, 50분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼1:8)에 의해 정제하였다. 용매를 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드를 조생성물로서 얻었다.
4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(117 ㎎)를 테트라히드로푸란(3 ㎖)-메탄올(3 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(61 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 밤새 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2 ㎖)-헥산(2 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(59.5 ㎎, 54.7%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.27(2H, m), 1.66(4H, m), 1.78(2H, m), 2.11(1H, m), 2.46(4H, m), 2.85(2H, m), 3.96(2H, m), 5.04-5.15(2H, m), 6.46(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.60(2H, d, J=8.8Hz), 6.80(2H, d, J=8.8Hz), 7.29(1H, d, J=2.0Hz), 8.03(1H, d, J=5.6Hz), 9.06(1H, brs).
(제조예 134) 4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드
[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]카르밤산 페닐에스테르(100 ㎎)를 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시키고, 4-(피페리딘-1-일)피페리딘(144 ㎎)을 첨가한 후, 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼1:8)에 의해 정제하고, 용매를 감압 농축, 감압 건조시킴으로써 4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드를 조생성물로서 얻었다.
4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(121 ㎎)를 테트라히드로푸란(3 ㎖)-메탄올(3 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(61 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 밤새 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2 ㎖)-헥산(2 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(84.8 ㎎, 75.2%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.38-1.78(8H, m), 1.86(2H, m), 2.38-2.54(5H, m), 2.85(2H, m), 3.65(2H, brs), 4.12(2H, m), 6.48(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.66-6.76(2H, m), 6.86-6.94(2H, m), 7.20(1H, m), 7.57(1H, m), 7.99(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 135) 3-[4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]카르밤산 페닐에스테르(150 ㎎)를 질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(4 ㎖)에 용해시키고, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아민(0.186 ㎖)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(40 ㎖)-포화 염화암모늄 수용액(10 ㎖)에 분배하여 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 3-[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(117.7 ㎎, 71.5%)를 조정제물로서 얻었다.
3-[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아 를 테트라히드로푸란(4 ㎖)-메탄올(4 ㎖)에 용해한 후, 질소 분위기 교반하에 10% 팔라듐탄소(65 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 밤새 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압하에 농축함으로써 표기 화합물(113.5 ㎎, 정량적)을 무색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.25-1.32(1H, m), 1.77(2H, m), 2.08(2H, m), 2.29(3H, s), 2.84-2.96(6H, m), 3.65(2H, brs), 4.20(1H, m), 6.48(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.70(2H, m), 6.90(2H, m), 7.14(1H, brs), 7.62(1H, m), 8.00(1H, d, J=6.0Hz).
ESI-MS(m/z): 356[M+H]+.
(제조예 136) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(169 ㎎)에 메탄올(5 ㎖)-테트라히드로푸란(5 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(200 ㎎)를 첨가하여 계 내를 수소 치환하여 2시간 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여액을 감압 농축함으로써, 표기 화합물(168 ㎎, 정량적)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.70(2H, m), 1.80-2.00(2H, m), 3.10-3.30(2H, m), 3.74(2H, brs), 3.80-4.00(3H, m), 6.40-6.55(3H, m), 6.90-7.30(2H, m), 7.58(1H, s), 8.01(1H, d, J=6.0Hz).
(제조예 137) 모르폴린-4-카르복실산 [4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(1.00 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액에 빙냉 교반하에 트리에틸아민(1.12 ㎖), 클로로포름산페닐(0.906 ㎖)을 첨가하여 이것을 빙냉하에 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(16 ㎖), 모르폴린(1.4 ㎖)을 첨가하여 실온에서 4.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(150 ㎖), 물(100 ㎖)을 첨가하여 이것을 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수, 1N 염산, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 감압 농축하여 얻어진 고체를 디에틸에테르(50 ㎖)에 현탁시켰다. 이 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써, 담황색 분말로서 표기 화합물(941 ㎎, 64.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.42(4H, m), 3.56(4H, m), 6.77(1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 7.51(1H, d, J=2.4Hz), 7.59(1H, d, J=2.4Hz), 8.19(1H, m), 8.23(1H, d, J=5.8Hz), 8.43(1H, dd, J=2.4, 10.4Hz), 9.44(1H, s).
(제조예 138) 모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘 -2-일]아미드
모르폴린-4-카르복실산 [4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(941 ㎎)의 에탄올(50 ㎖) 현탁액에 물(10 ㎖), 전해 철가루(581 ㎎), 염화암모늄(1.11 g), N,N-디메틸포름아미드(0.75 ㎖)를 첨가하여 90℃에서 30분간 가열 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 불용물을 여과 분별하였다. 여과물을 물, N,N-디메틸포름아미드로 순차 세정하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(100 ㎖), 물(100 ㎖)을 첨가하여 이것을 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 모은 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 담황색 유상물로서 표기 화합물(759 ㎎, 87.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.40(4H, m), 3.55(4H, m), 5.44(2H, m), 6.40(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 6.49(1H, dd, J=2.4, 13.0Hz), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.95(1H, m), 7.32(1H, d, J=2.4Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 9.20(1H, s).
(제조예 139) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-(3-디에틸아미노프로필)-1-메틸우레아
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(50 ㎎)을 질소 분위기하에 서 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.0697 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0627 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖), N,N-디에틸-N’-메틸프로판-1,3-디아민(115 ㎎)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=2:1∼1:1∼아세트산에틸:에탄올=19:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(55.7 ㎎, 66.2%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.08(6H, m), 1.82(2H, m), 2.51(2H, t, J=6.0Hz), 2.68(4H, q, J=7.2Hz), 2.94(3H, s), 3.41(2H, t, J=6.0Hz), 7.39(1H, m), 7.56(1H, s), 8.10(2H, m), 8.29(1H, s), 11.70(1H, brs).
(제조예 140) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-(3-디에틸아미노프로필)-1-메틸우레아
3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-(3-디에틸아미노프로필)-1-메틸우레아(54.0 ㎎)를 테트라히드로푸란(2 ㎖)-메탄올(2 ㎖)에 용해시켰다. 반응액에 10% 팔라듐탄소(27.2 ㎎)를 첨가하여 반응계 내를 수소 치환한 후, 밤새 교반하였다. 반응계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과 분별하고, 메탄올로 세정한 후, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 표기 화합물(34.3 ㎎, 68.6%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.07(6H, t, J=7.2Hz), 1.79(2H, m), 2.49(2H, t, J=6Hz), 2.67(4H, q, J=7.2Hz), 2.91(3H, m), 3.39(2H, m), 3.70(2H, brs), 6.45(1H, m), 6.49(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 6.97(1H, m), 7.20-7.30(1H, m), 7.40(1H, m), 8.33(1H, m).
ESI-MS(m/z): 391[M+H]+
(제조예 141) 벤질 (2-플루오로-4-{2-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)카르바메이트
벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(230 ㎎)의 테트라히드로푸란(6.50 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.181 ㎖)을 첨가하고, 빙욕 교반하에 클로로포름산페닐(0.123 ㎖)을 적하하여 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖), 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(301 ㎎)을 첨가하여 실온에서 11시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 물(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸 ∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하여 담황색 분말로서 표기 화합물(165 ㎎, 47.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.27(2H, m), 1.47-1.56(2H, m), 1.93(4H, m), 2.20(1H, m), 2.57(4H, m), 3.00(2H, m), 4.02(2H, m), 5.23(2H, s), 6.50(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.85-6.91(3H, m), 7.34-7.44(5H, m), 7.62(1H, d, J=2.0Hz), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.12(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 534[M+H]+.
(제조예 142) 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드
벤질 (2-플루오로-4-{2-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)카르바메이트(91 ㎎)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(36.4 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 여기에 에탄올(5.0 ㎖)을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 1.5시간 더 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 소량의 테트라히드로푸란으로 세정하여 표기 화합물의 테트라히드로푸란 용액을 얻었다. 이것을 건고(乾固) 직전까지 농축하였다. 정제하지 않고서 다음 반응에 이용하였다.
ESI-MS(m/z): 400[M+H]+.
(실시예 1) 피롤리딘-1-카르복실산 {6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레 이도)페녹시]피리미딘-4-일}아미드
질소 분위기하에서 2-페닐아세틸 클로라이드(0.079 ㎖)를 아세토니트릴(3 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(116.6 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리미딘(76.0 ㎎)-아세토니트릴(3 ㎖) 용액을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:4)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(3 ㎖)-헥산(3 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(53.8 ㎎, 45.3%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.00(4H, m), 3.49(4H, m), 3.74(2H, s), 7.42-7.50(8H, m), 7.71(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 8.83(1H, m), 8.51(1H, m), 12.43(1H, s).
(실시예 2) 모르폴린-4-카르복실산 {6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}아미드
질소 분위기하에서 2-페닐아세틸 클로라이드(0.064 ㎖)를 아세토니트릴(3 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(94.8 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 모르폴린-4-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(65.0 ㎎)의 아세토니트릴(3 ㎖) 용액을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:4)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(3 ㎖)-헥산(3 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(54.4 ㎎, 54.6%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.53(4H, m), 3.75(6H, m), 7.42-7.50(8H, m), 7.64(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.34(1H, m), 8.51(1H, m), 12.44(1H, s).
(실시예 3) 피롤리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
질소 분위기하에서 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(135 ㎎)를 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(152 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리미딘(99.6 ㎎)의 아세토니트릴(3 ㎖) 용액을 첨가하여 15분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산 수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르(5 ㎖)-헥산(5 ㎖)을 첨가하여 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(111.8 ㎎, 69.5%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.83(4H, m), 3.41(4H, m), 3.83(2H, m), 7.18(2H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.46-7.50(4H, m), 7.50(1H, s), 7.88(1H, d, J=12.4Hz), 8.40(1H, s), 9.43(1H, brs), 11.79(1H, brs), 12.39(1H, brs).
(실시예 4) 모르폴린-4-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
질소 분위기하에서 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(103 ㎎)를 아세토니트릴(3 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(116 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-[(모르폴린-4-일)카르보닐아미노]피리미딘(79.5 ㎎)-아세토니트릴(3 ㎖) 용액을 첨가하여 10분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸 =1:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(5 ㎖)-헥산(5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(71.9 ㎎, 56.9%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.53(4H, m), 3.71(2H, m), 3.75(4H, m), 7.12(2H, m), 7.22(1H, m), 7.25-7.34(2H, m), 7.36(1H, d, J=7.6Hz), 7.43(1H, brs), 7.65(1H, s), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.34(1H, s), 8.57(1H, brs), 12.40(1H, brs).
(실시예 5) 피페리딘-1-카르복실산 {6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}아미드
질소 분위기하에서 2-페닐아세틸 클로라이드(0.068 ㎖)를 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(100 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(114 ㎎)-아세토니트릴(3 ㎖) 용액을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(5 ㎖)-헥산(5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(88.8 ㎎, 50.8%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.54-1.74(6H, m), 3.48(4H, m), 3.74(2H, s), 7.18-7.50(8H, m), 7.64(1H, s), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.33(1H, s), 8.50(1H, brs), 12.43(1H, brs).
(실시예 6) 피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
질소 분위기하에서 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(92 ㎎)를 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(104 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(118 ㎎)-아세토니트릴(3 ㎖) 용액을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(5 ㎖)-헥산(5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(98.4 ㎎, 52.5%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.52-1.74(6H, m), 3.48(4H, m), 3.71(2H, s), 7.05-7.15(2H, m), 7.22(1H, m), 7.25-7.32(2H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.64(1H, s), 7.86(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 8.33(1H, s), 8.55(1H, brs), 12.39(1H, brs).
(실시예 7) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1,1-디메틸우레아
질소 분위기하에서 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(148 ㎎)를 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(167 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 1-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-6-일]-3-디메틸우레아(100 ㎎)-아세토니트릴(3 ㎖) 용액을 첨가하여 40분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 디에틸에테르(1.5 ㎖)-헥산(1.5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(125.7 ㎎, 75.3%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.95(6H, s), 3.83(2H, s), 7.19(2H, m), 7.30-7.50(5H, m), 7.88(1H, m), 8.40(1H, m), 9.60(1H, s), 11.79(1H, brs), 12.41(1H, brs).
(실시예 8) 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 {6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}아미드
질소 분위기하에서 2-페닐아세틸 클로라이드(0.053 ㎖)을 아세토니트릴(4 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(77.7 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켜 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물에 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(49.0 ㎎)-아세토니트릴(5 ㎖) 용액을 질소 분위기하에서 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=19:1)에 의해 정제하였다. 얻어진 조정제물을 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=19:1)에 의해 정제하고, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(0.5 ㎖)-헥산(1.0 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(8.1 ㎎, 11.5%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.48-1.70(2H, m), 1.81(4H, m), 1.97(2H, m), 2.25(1H, m), 2.59(4H, m), 3.04(2H, m), 3.70-3.80(2H, m), 4.03(2H, m), 7.18-7.50(8H, m), 7.63(1H, s), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.33(1H, s), 8.49(1H, brs), 12.43(1H, brs).
(실시예 9) 피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
질소 분위기하에서 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(72.5 ㎎)을 아세토니트릴(2 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(81.6 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 4-(4-아미노페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(50 ㎎)-아세토니트릴(3 ㎖) 용액을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 디에틸에테르(0.5 ㎖)-헥산(1.5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(15.8 ㎎, 19.1%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.96(4H, m), 3.45(4H, m), 3.70(2H, s), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.01(1H, brs), 7.11(4H, m), 7.29(2H, m), 7.68(2H, m), 7.73(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.57(1H, m), 12.26(1H, brs).
(실시예 10) 4-{2-클로로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-[(피 롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
질소 분위기하에서 2-페닐아세틸 클로라이드(0.73 ㎖)을 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(107 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 4-(4-아미노-2-클로로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(122 ㎎)-아세토니트릴(5 ㎖) 용액을 첨가하여 1.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:4∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물에 소량의 디에틸에테르를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 함유하는 현탁액을 소량의 헥산으로 희석하였다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(66.7 ㎎, 36%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.75-1.85(4H, m), 3.20-3.40(4H, m), 3.83(2H, s), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.20-7.30(6H, m), 7.45(1H, d, J=2.4Hz), 7.63(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.10(1H, d, J=2.4Hz), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 8.68(1H, s), 11.81(1H, s), 12.44(1H, s).
(실시예 11) 4-{2-클로로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-[(모르폴린-4-일)카르보닐아미노]피리딘
질소 분위기하에서 2-페닐아세틸 클로라이드(0.93 ㎖)를 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(137 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 4-(4-아미노-2-클로로페녹시)-2-[(모르폴린-4-일)카르보닐아미노]피리딘(164 ㎎)-아세토니트릴(5 ㎖) 용액을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:4∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물에 헥산/아세트산에틸(1/5)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(115 ㎎, 47%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.30-3.40(4H, m), 3.50-3.60(4H, m), 3.83(2H, s), 6.56(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.20-7.40(7H, m), 7.64(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 8.09(1H, d, J=2.8Hz), 8.14(1H, d, J=6.0Hz), 9.30(1H, s), 11.81(1H, s), 12.43(1H, s).
(실시예 12) 4-{2-클로로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-6-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리미딘
질소 분위기하에서 2-페닐아세틸 클로라이드(0.86 ㎖)를 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(127 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 4-(4-아미노-2-클로로페녹시)-6-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리미딘(145 ㎎)-아세토니트릴(5 ㎖) 용액을 첨가하여 1.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르/헥산(1/2)을 첨가하여 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(122 ㎎, 55%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80-1.90(4H, m), 3.20-3.40(4H, m), 3.83(2H, s), 7.20-7.40(6H, m), 7.48(1H, d, J=0.8Hz), 7.59(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.00(1H, d, J=2.4Hz), 8.39(1H, d, J=0.8Hz), 9.41(1H, s), 11.80(1H, s), 12.39(1H, s).
(실시예 13) 4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
질소 분위기하에서 2-(4-플루오로페닐)아세트산(694 ㎎)에 염화티오닐(2.0 ㎖)을 첨가하여 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 질소 분위기하, 아세토니트릴(100 ㎖)에 용해시킨 후, 50℃에서 티오시안산칼륨(875 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(949 ㎎)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼1:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르(20 ㎖)를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(834.5 ㎎, 54%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.70-1.90(4H, m), 3.20-3.40(4H, m), 3.83(2H, s), 6.60(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.18(2H, m), 7.30-7.60(5H, m), 7.98(1H, m), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 8.73(1H, s), 11.80(1H, s), 12.47(1H, s).
(실시예 14) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
질소 분위기하에서 2-페닐아세틸 클로라이드(100 ㎎)를 아세토니트릴(2 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 티오시안산칼륨(126 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 1.5시간 교반하였다. 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(41 ㎎)-아세토니트릴(4 ㎖) 용액을 첨가하여 2.5시간 더 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매 를 감압 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:4)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물에 소량의 디에틸에테르를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 함유하는 현탁액을 소량의 헥산으로 희석하였다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(21.4 ㎎, 34%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.70-1.90(4H, m), 3.20-3.40(4H, m), 3.83(2H, s), 6.60(1H, m), 7.20-7.40(6H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.99(1H, m), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 8.75(1H, s), 11.81(1H, s), 12.50(1H, s).
(실시예 15) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
질소 분위기하에서 2-페닐아세틸 클로라이드(0.180 ㎖)을 아세토니트릴(20 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 티오시안산칼륨(197 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔류물에 아세트산에틸(20 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 유기층을 분취하여 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 2-페닐아세틸이소티오시아네이트를 톨루엔(5 ㎖)-에탄올(5 ㎖) 용액으로 하였다. 이 용액에 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(168 ㎎)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에 틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르(20 ㎖)를 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(106 ㎎, 42%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.20-1.40(2H, m), 1.60-1.80(2H, m), 3.00-3.20(2H, m), 3.64(1H, m), 3.70-3.85(2H, m), 3.83(2H, s), 4.68(1H, d, J=4.4Hz), 6.58(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.20-7.40(7H, m), 7.50(1H, m), 8.00(1H, m), 8.13(1H, d, J=6.0Hz), 9.22(1H, s), 11.81(1H, s), 12.49(1H, s).
(실시예 16) 2-[(디메틸아미노)카르보닐아미노]-4-{2-플루오로-4-[3-(2-시클로헥실아세틸티오)우레이도]페녹시}피리딘
질소 분위기하에서 2-시클로헥실아세틸 클로라이드(80 ㎎)을 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 티오시안산칼륨(97 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(디메틸아미노)카르보닐아미노]피리딘(58 ㎎)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르(10 ㎖)를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 함유하는 현탁액을 헥산(20 ㎖)으로 희석한 후, 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(45.6 ㎎, 48%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.80-1.80(11H, m), 2.36(2H, d, J=6.8Hz), 2.89(6H, s), 6.61(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.36-7.43(2H, m), 7.53(1H, dd, J=1.2, 8.8Hz), 8.03(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 8.94(1H, s), 11.54(1H, s), 12.68(1H, s).
(실시예 17) 2-[(디메틸아미노)카르보닐아미노]-4-{2-플루오로-4-[3-(2-노르보난아세틸티오)우레이도]페녹시}피리딘
질소 분위기하에서 2-노르보난아세트산(66 ㎎)을 염화티오닐(0.5 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 2-노르보난아세틸 클로라이드 조생성물을 얻었다. 질소 분위기하에서 2-노르보난아세틸 클로라이드 조생성물을 아세토니트릴(5 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 티오시안산칼륨(84 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(디메틸아미노)카르보닐아미노]피리딘(50 ㎎)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:4)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르(5 ㎖)를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 함유하는 현탁액을 헥산(10 ㎖)으로 희석하였다. 결정을 여과하여 취 하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(39.7 ㎎, 48%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.60-2.30(13H, m), 2.90(6H, s), 6.61(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.36-7.43(2H, m), 7.52(1H, d, J=8.8Hz), 8.03(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 8.94(1H, s), 11.54(1H, s), 12.65(1H, s).
ESI-MS(m/z): 486[M+1]+.
(실시예 18) 모르폴린-4-카르복실산 {4-[3-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
1-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-페닐아세틸)티오우레아(270 ㎎)의 테트라히드로푸란(12 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.142 ㎖)을 첨가한 후, 빙냉 교반하에 클로로포름산페닐(0.160 ㎖)을 첨가하여 질소 분위기하에서 30분간 교반하였다. 이 용액 중 4.0 ㎖를 감압하에 농축하였다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖), 모르폴린(0.989 ㎖, 1.14 mmol)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(40 ㎖)-물(40 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 고체에 디에틸에테르를 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 여과물을 디에틸에테르로 세정한 후, 통기 건조시킴으로써, 담갈색 분말로서 표제 화합 물(42 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.41(4H, m), 3.56(4H, m), 3.83(2H, s), 6.63(1H, dd, J=2.2, 5.6Hz), 7.05(1H, d, J=8.8Hz), 7.25-7.35(6H, m), 7.46(1H, m), 8.02(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 8.17(1H, d, J=5.6Hz), 9.33(1H, s), 11.88(1H, s), 12.24(1H, s).
ESI-MS(m/z): 510[M+1]+.
(실시예 19) 피페리딘-1-카르복실산 (4-{3-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘-2-일)아미드
1-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-(2-페닐아세틸)티오우레아(270 ㎎)의 테트라히드로푸란(12 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.142 ㎖)을 첨가한 후, 빙냉 교반하에 클로로포름산페닐(0.160 ㎖)을 첨가하여 질소 분위기하에서 30분간 교반하였다. 이 용액을 3등분하고, 용매를 감압하에 농축하였다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖), 피페리딘(0.112 ㎖)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(40 ㎖)-물(40 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 고체에 디에틸에테르를 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 여과물을 디에틸에테르로 세정한 후, 통기 건조시킴으로써, 담갈색 분말로서 표제 화합물(50 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.45(4H, m), 1.54(2H, m), 3.39(4H, m), 3.83(2H, s), 6.60(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.03(1H, m), 7.24-7.36(6H, m), 7.46(1H, d, J=2.4Hz), 8.01(1H, m), 8.15(1H, d, J=5.6Hz), 9.19(1H, s), 11.87(1H, s), 12.23(1H, s).
(실시예 20) 피롤리딘-1-카르복실산 {4-[3-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
2-페닐아세틸 클로라이드(0.054 ㎖, 0.43 mmol)의 아세토니트릴(4.3 ㎖) 용액에 실온에서 티오시안산칼륨(83 ㎎)을 첨가한 후, 질소 분위기하, 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 빙욕에서 냉각하고, 피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드(90 ㎎)의 아세토니트릴(4.0 ㎖) 용액을 첨가하였다. 반응액을 실온까지 승온하여 3시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 고체에 디에틸에테르를 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 여과물을 디에틸에테르로 세정한 후, 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(18 ㎎, 13%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.81(4H, m), 3.36(4H, m), 3.83(2H, s), 6.62(1H, d, J=5.6Hz), 7.04(1H, m), 7.25-7.36(6H, m), 7.57(1H, s), 8.02(1H, m), 8.15(1H, d, J=5.6Hz), 8.75(1H, s), 11.88(1H, s), 12.24(1H, s).
(실시예 21) 모르폴린-4-카르복실산 {4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드(50 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 페닐아세틸이소티오시아네이트(42 ㎎)를 첨가하여 실온에서 22시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 고체에 디에틸에테르를 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 여과물을 디에틸에테르로 세정한 후, 통기 건조시킴으로써, 무색 고체로서 표제 화합물(22 ㎎, 0.043 mmol, 29%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.40(4H, m), 3.55(4H, m), 3.83(2H, s), 6.61(1H, d, J=5.8Hz), 7.30(1H, m), 7.36(6H, m), 7.51(1H, d, J=9.6Hz), 7.99(1H, m), 8.14(1H, d, J=5.8Hz), 9.32(1H, s), 11.81(1H, s), 12.49(1H, s).
ESI-MS(m/z): 510[M+H]+.
(실시예 22) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
1-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아(100 ㎎)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.101 ㎖)을 첨가한 후, 빙냉 교반하에 클로로포름산페닐(0.0454 ㎖)을 첨가하여 질소 분위기하에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖), N,N-디에틸-N’-메틸-1,3-프로판디아민(151 ㎎)을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(150 ㎖)로 희석한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸)로 정제하고, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 LC-MS로 더 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 하였다. 이것을 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 담황색 유상물로서 표제 화합물(2.7 ㎎, 1.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.09(6H, m), 1.60-1.90(2H, m), 2.06(2H, m), 2.75(4H, m), 2.88(3H, s), 3.34(2H, m), 3.65(2H, s), 6.44(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.00-7.09(3H, m), 7.20-7.26(3H, m), 7.47(1H, m), 7.80(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 7.99(1H, d, J=6.0Hz), 8.96(1H, brs), 12.36(1H, s).
ESI-MS(m/z) (neg.): 583[M-H]-.
(실시예 23) 모르폴린-4-카르복실산 {4-[2-메틸-4-(3-페닐아세틸티오우레이 도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
2-페닐아세틸 클로라이드(0.0523 ㎖)의 아세토니트릴(5.0 ㎖) 용액에 티오시안산칼륨(35.6 ㎎)을 첨가하여 질소 분위기하, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드(80 ㎎), N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)를 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 21시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 물(40 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 고체를 디에틸에테르(4 ㎖)-에탄올(0.8 ㎖)에 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 여과물을 세정하여 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(38 ㎎, 31%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.10(3H, s), 3.39(4H, m), 3.55(4H, m), 3.82(2H, s), 6.51(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.4Hz), 7.28-7.36(6H, m), 7.60-7.64(2H, m), 8.11(1H, d, J=5.6Hz), 9.24(1H, s), 11.72(1H, s), 12.43(1H, s).
ESI-MS(m/z)(neg.): 504[M-H]-.
(실시예 24) 모르폴린-4-카르복실산 (4-{2-메틸-4-[3-(4-플루오로페닐)아세틸티오우레이도]페녹시}피리딘-2-일)아미드
2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(63.2 ㎎)의 아세토니트릴(30 ㎖) 용액에 티오시안산칼륨(35.6 ㎎)을 첨가하여 질소 분위기하, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드(80 ㎎)를 첨가하여 질소 분위기하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 물(60 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=2:5∼아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 유상물에 디에틸에테르를 첨가한 후, 재차 감압하에 농축함으로써 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 디에틸에테르(4 ㎖)-에탄올(0.4 ㎖)에 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하였다. 여과물을 디에틸에테르로 세정한 후, 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(14 ㎎, 11%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.10(3H, s), 3.39(4H, m), 3.55(4H, m), 3.82(2H, s), 6.51(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.10(1H, d, J=8.4Hz), 7.18(2H, m), 7.31(1H, d, J=2.4Hz), 7.38(2H, dd, J=5.8, 8.8Hz), 7.60-7.66(2H, m), 8.11(1H, d, J=6.0Hz), 9.24(1H, s), 11.72(1H, s), 12.40(1H, s).
ESI-MS(m/z) (neg.): 522[M-H]-.
(실시예 25) 피롤리딘-1-카르복실산 {4-[2-메틸-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
2-페닐아세틸 클로라이드(0.0549 ㎖)의 아세토니트릴(5.0 ㎖) 용액에 티오시안산칼륨(37.3 ㎎, 0.384 mmol)을 첨가하여 질소 분위기하, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드(80 ㎎)를 첨가하여 질소 분위기하에서 21시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 물(40 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(4 ㎖)를 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 여과물을 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(51 ㎎, 41%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 2.11(3H, s), 3.33(4H, m), 3.83(2H, s), 6.49(1H, d, J=5.6Hz), 7.00(1H, d, J=9.0Hz), 7.30(1H, m), 7.35(4H, m), 7.42(1H, s), 7.61(1H, s), 7.64(1H, d, J=9.0Hz), 8.09(1H, d, J=5.6Hz), 8.66(1H, s), 11.72(1H, s), 12.44(1H, s).
ESI-MS(m/z)(neg.):488[M-H]-.
(실시예 26) 피롤리딘-1-카르복실산 (4-{2-메틸-4-[3-(4-플루오로페닐)아세틸티오우레이도]페녹시}피리딘-2-일)아미드
2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(66.3 ㎎)의 아세토니트릴(30 ㎖) 용액에 티오시안산칼륨(37.3 ㎎)을 첨가하여 질소 분위기하, 50℃에서 1시간 가열 교반 하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드(80 ㎎)를 첨가하여 질소 분위기하에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 물(60 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:3∼아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물에 디에틸에테르를 첨가한 후, 재차 감압하에 농축함으로써 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 디에틸에테르(4 ㎖)-에탄올(0.4 ㎖)에 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하였다. 여과물을 디에틸에테르로 세정한 후, 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(15 ㎎, 11.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 2.10(3H, s), 3.33(4H, m), 3.82(2H, s), 6.50(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.8Hz), 7.18(2H, m), 7.38(2H, dd, J=6.0, 8.4Hz), 7.42(1H, d, J=2.4Hz), 7.59-7.65(2H, m), 8.09(1H, d, J=5.6Hz), 8.65(1H, s), 11.71(1H, s), 12.41(1H, s).
ESI-MS(m/z)(neg.): 506[M-H]-.
(실시예 27) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-{6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}-1-메틸우레아
질소 분위기하에서 2-페닐아세틸 클로라이드(0.032 ㎖)를 아세토니트릴(3 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(46.6 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 30분간 교반하였다. 유기층을 분취한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 톨루엔(1 ㎖)-에탄올(1 ㎖)에 용해시킨 후, 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-(3-디에틸아미노프로필)-1-메틸우레아의 톨루엔(1.5 ㎖)-에탄올(1.5 ㎖) 용액을 질소 분위기하에 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배한 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하였다. 조정제물 분획을 농축한 후, 얻어진 잔류물을 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(6.0 ㎎, 12.5%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.07(6H, t, J=6.8Hz), 1.80(2H, m), 2.50(2H, t, J=5.6Hz), 2.68(4H, m), 2.92(3H, s), 3.40(2H, t, J=5.6Hz), 3.74(2H, s), 7.15-7.52(9H, m), 7.84(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.30(1H, s), 8.43(1H, brs), 12.40(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 568[M+H]+.
(실시예 28) 3-{4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘- 2-일}-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
질소 분위기하에서 2-페닐아세틸 클로라이드(0.032 ㎖)를 아세토니트릴(3 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(46.6 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 30분간 교반하였다. 유기층을 분취한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 톨루엔(1 ㎖)-에탄올(1 ㎖)을 첨가하여 용액으로 하였다. 질소 분위기하에서 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(40.0 ㎎)를 에탄올(1 ㎖)에 용해시키고, D-10-캠퍼설폰산(24.9 ㎎)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 이 반응액에 먼저 합성한 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 톨루엔-에탄올 용액(2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(0.5 ㎖)-헥산(1.0 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(10.3 ㎎, 17.5%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.70(2H, m), 1.79(2H, m), 2.10(2H, m), 2.29(3H, m), 2.84-3.00(5H, m), 3.75(2H, m), 4.18(1H, m), 6.54(1H, m), 7.19(2H, m), 7.20-7.50(6H, m), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.49(1H, brs), 12.44(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 551[M+H]+.
(실시예 29) 3-{4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}-1-메틸-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레아
질소 분위기하에서 2-페닐아세틸 클로라이드(0.032 ㎖)를 아세토니트릴(3 ㎖)에 용해시키고, 60℃에서 티오시안산칼륨(46.6 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 30분간 교반하였다. 유기층을 분취한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 아세토니트릴(2 ㎖)을 첨가하여 용액으로 하였다. 질소 분위기하에서 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레아(50.0 ㎎)를 에탄올(1 ㎖)에 용해하고, D-10-캠퍼설폰산(27.9 ㎎)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 이 반응액에 먼저 합성한 2-페닐아세틸이소티오시아네이트의 아세토니트릴 용액(2 ㎖)을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔 류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5∼1:8)에 의해 정제하고, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1.5 ㎖)-헥산(1.5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(35.0 ㎎, 49.1%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.61(4H, m), 1.78(2H, m), 2.35(3H, s), 2.40(2H, t, J=6.0Hz), 2.69(4H, m), 2.89(3H, s), 3.39(2H, t, J=6.0Hz), 3.74(2H, s), 6.50(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.16(1H, m), 7.26(1H, s), 7.31(3H, m), 7.34-7.48(3H, m), 7.60(1H, d, J=2.4Hz), 7.88(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.55(1H, brs), 12.43(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 594[M+H]+.
(실시예 30) 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-{4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}우레아
1-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-페닐아세틸티오우레아(50 ㎎)를 테트라히드로푸란(1.3 ㎖)에 교반하에 용해시킨 후, 질소 분위기, 빙수욕 냉각하에 N-메틸모르폴린(0.040 ㎖), 클로로포름산페닐(0.040 ㎖)을 순차 첨가하여 실온으로 승온하여 10분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(15 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ㎖), 물(10 ㎖), 포화 식염수(10 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 {4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹 시]피리딘-2-일}카르밤산 페닐에스테르를 조생성물로서 얻었다. 이 조생성물을 N,N-디메틸포름아미드(1.3 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 N-메틸모르폴린(0.100 ㎖), 4-아미노-1-메틸피페리딘(101 ㎎)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(15 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ㎖), 물(10 ㎖), 포화 식염수(10 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:에탄올=9:1)에 의해 정제하고, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1 ㎖)-헥산(2 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(67.6 ㎎, 56.2%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.72(2H, m), 2.01(2H, m), 2.19(2H, m), 2.29(3H, s), 2.73(2H, m), 3.72-3.85(3H, m), 6.13(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.16(1H, m), 7.27-7.46(7H, m), 7.89(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=6.0Hz), 9.44(2H, m), 12.58(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 537[M+H]+.
(실시예 31) 1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-{4-[4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}우레아
3-[4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(60 ㎎)를 에탄올(1 ㎖)에 교반하에 용해시킨 후, 질소 분위기하에서 D-10-캠퍼설폰 산(39.3 ㎎)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 페닐아세틸이소티오시아네이트(톨루엔 용액, 1.82M, 0.074 ㎖)를 첨가하여 1.5시간 더 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸)에 의해 정제하고, 조정제 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 LC-MS로 정제하고, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 분취하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:에탄올=9:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(0.3 ㎖)-헥산(0.1 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(2.0 ㎎, 2.2%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.45-1.63(2H, m), 1.78(2H, m), 2.09(2H, m), 2.29(3H, s), 2.88-2.96(5H, m), 3.75(2H, s), 4.18(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.11(2H, m), 7.18(1H, brs), 7.32(2H, m), 7.37-7.47(3H, m), 7.66-7.72(3H, m), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.44(1H, brs), 12.30(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 533[M+H]+.
(실시예 32) 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 {4-[3-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드를 에탄올(3.0 ㎖)에 용해시키고, 여기에 (S)-(+)-10-캠퍼설폰산 (75.5 ㎎)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 페닐아세틸이소티오시아네이트(45.5 ㎎)-톨루엔(3.0 ㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸)로 정제하고, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 고체에 디에틸에테르(3 ㎖), 헥산(3 ㎖)을 순차 첨가하여 현탁시켰다. 고체을 여과하여 취하고, 여과물을 디에틸에테르(1 ㎖)로 세정하여 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(17.8 ㎎, 18%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.28(2H, m), 1.66(4H, m), 1.79(2H, m), 2.13(1H, m), 2.47(4H, m), 2.87(2H, m), 3.83(2H, s), 3.97(2H, m), 6.60(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.03(1H, d, J=9.2Hz), 7.24-7.38(6H, m), 7.45(1H, d, J=2.4Hz), 8.01(1H, m), 8.15(1H, d, J=5.6Hz), 9.25(1H, s), 11.88(1H, brs), 12.23(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 577[M+H]+.
(실시예 33) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-{4-[3-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}-1-메틸우레아
질소 분위기하에서 1-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-페닐아세틸티오우레아(69.4 ㎎)의 테트라히드로푸란(2.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.0488 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0329 ㎖)을 순차 첨가하여 실온에서 10분간 교반한 후, 반응액을 감압하에 농축하였다. 여기에 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖), N,N-디에틸-N’-메틸프로판-1,3-디아민(101 ㎎)을 첨가하여 실온에서 10.5시간 교반하였다. 반응액을 물(30 ㎖)과 아세트산에틸(50 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하고, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 고체에 디에틸에테르(1 ㎖), 헥산(1 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(15.8 ㎎, 15.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.06(6H, t, J=7.2Hz), 1.77(2H, m), 2.49(2H, m), 2.65(4H, q, J=7.2Hz), 2.90(3H, s), 3.39(2H, m), 3.75(2H, s), 6.48(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.89(2H, m), 7.31-7.45(5H, m), 7.61(1H, d, J=2.4Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 8.27(1H, m), 8.52(1H, brs), 12.29(1H, s).
ESI-MS(m/z): 567[M+H]+.
(실시예 34) 3-{4-[3-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
제조예 124에서 합성한 3-[4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아의 테트라히드로푸란 용액(20 ㎖)을 건고 직전까지 농축한 후, 에탄올(3.0 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액에 (S)-(+)-10-캠퍼설폰산(48.1 ㎎)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 페닐아세틸이소티오시아네이트(29 ㎎)-톨루엔(3.0 ㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 2.5시간 더 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨수(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하고, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1 ㎖), 헥산(5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 10분간 정치한 후, 상청을 제거하고, 남은 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 감압 건조시키고, 무색 분말로서 표제 화합물(20.5 ㎎, 34.2%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.64-1.82(4H, m), 2.05-2.11(2H, m), 2.29(3H, s), 2.88-2.93(5H, m), 3.76(2H, s), 4.17(1H, m), 6.56(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.90-6.93(2H, m), 7.17(1H, brs), 7.31-7.33(2H, m), 7.37-7.46(3H, m), 7.75(1H, d, J=2.0Hz), 8.31(1H, m), 8.47(1H, brs), 12.33(1H, s).
ESI-MS(m/z): 551[M+H]+, 573[M+Na]+.
(실시예 35) 3-[4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아
질소 분위기하에서 1-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아(26 ㎎)의 테트라히드로푸란(2.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.0175 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0118 ㎖)을 순차 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.0873 ㎖), 디메틸아민 염산염(25.6 ㎎)을 첨가하여 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액에 물(30 ㎖), 아세트산에틸(50 ㎖)을 첨가하여 실온에서 4시간 교반한 후, 유기층을 분취하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하고, 조정제 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하고, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 담황색 고체(83.7 ㎎)를 아세트산에틸(1 ㎖)-헥산(3 ㎖)에 현탁시키고, 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(4.8 ㎎, 15.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm) : 3.03(6H, s), 3.72(2H, s), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.92(2H, m), 7.12(2H, m), 7.21(1H, m), 7.21-7.28(2H, m), 7.73(1H, d, J=2.4Hz), 8.08(1H, m), 8.33(1H, m), 8.54(1H, brs), 11.29(1H, s).
ESI-MS(m/z) (neg.): 484[M-H]-.
(실시예 36) 4-{4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
질소 분위기하에서 아세토니트릴(2.0 ㎖)에 2-페닐아세틸 클로라이드(0.040 ㎖)를 용해시킨 후, 50℃에서 티오시안산칼륨(60 ㎎)을 첨가하여 같은 온도에서 3시간 교반하였다. 아세토니트릴을 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 톨루엔(2.0 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(2.0 ㎖)을 첨가하여 15분간 교반하였다. 톨루엔층(0.7 ㎖)을 4-(4-아미노페녹시)-2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘(27 ㎎)과 (S)-(+)-10-캠퍼설폰산(32 ㎎)의 에탄올(1.0 ㎖) 용액에 실온에서 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압하에 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(17.2 ㎎, 44%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.45-1.60(2H, m), 1.70-1.90(4H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.23(1H, m), 2.50-2.65(4H, m), 2.97(2H, m), 3.74(2H, s), 4.03(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.11(2H, d, J=8.8Hz), 7.30-7.50(6H, m), 7.64(1H, d, J=2.4Hz), 7.68(2H, d, J=8.8Hz), 8.03(1H, d, J=5.6Hz), 8.50-8.70(1H, br), 12.31(1H, s).
ESI-MS(m/z): 559[M+1]+
(실시예 37) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-[(4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
2-아미노-4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘(100 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 N-메틸모르폴린(0.080 ㎖), 클로로포름산페닐(0.080 ㎖)을 적하한 후, 실온으로 승온하여 20분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖)에 용해시키고, N-메틸모르폴린(0.2 ㎖), 4-옥소피페리딘 염산염-수화물(272 ㎎)을 실온에서 첨가하여 23시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아 세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압하에 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(83.1 ㎎, 63%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.40-2.60(4H, m), 3.75(2H, s), 3.76-3.83(4H, m), 6.57(1H, m), 7.20-7.45(8H, m), 7.64(1H, s), 7.91(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 8.48(1H, s), 12.46(1H, s).
(실시예 38) 2-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘
4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-[(4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(38 ㎎)의 디클로로메탄(2.0 ㎖) 용액에 실온에서 디메틸아민 염산염(15 ㎎), 수소화트리아세톡시붕소나트륨(40 ㎎)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압하에 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(22.8 ㎎, 57%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.55(2H, m), 1.80-1.95(2H, m), 2.28(6H, s), 2.34(1H, m), 2.85-2.95(2H, m), 3.74(2H, s), 4.05-4.15(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.45(8H, m), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.51(1H, br), 12.44(1H, s).
ESI-MS(m/z): 551[M+1]+
(실시예 39) 2-{[4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘
4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-[(4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(38 ㎎)의 디클로로메탄(2.0 ㎖) 용액에 실온에서 아제티딘 염산염(17 ㎎), 수소화트리아세톡시붕소나트륨(40 ㎎)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압하에 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(31.9 ㎎, 78%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.80(4H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.19(1H, m), 3.00-3.07(2H, m), 3.10-3.20(4H, m), 3.74(2H, s), 3.80-3.95(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.45(8H, m), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 7.88(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.51(1H, br), 12.44(1H, s).
ESI-MS(m/z): 563[M+1]+
(실시예 40) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
2-아미노-4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘(66.6 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2.0 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 N-메틸모르폴린(0.0462 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0527 ㎖)을 순차 적하한 후, 실온으로 승온하여 15분간 교반하였다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖)에 용해시킨 후, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(136 ㎎)을 실온에서 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압하에 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물(46.3 ㎎, 48%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.60(2H, m), 1.75-1.85(4H, m), 1.90-1.96(2H, m), 2.20(1H, m), 2.50-2.60(4H, m), 2.97(2H, m), 3.74(2H, s), 3.95-4.05(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15-7.47(8H, m), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.47(1H, brs), 12.43(1H, s).
ESI-MS(m/z): 577[M+1]+.
(실시예 41) 3-{6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(50 ㎎)를 에탄올(1 ㎖)에 용해시킨 후, D-10-캠퍼설폰산(62.3 ㎎)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 여기에 페닐아세틸이소티오시아네이트(톨루엔 용액, 0.355M, 0.565 ㎖)를 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제한 후, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(0.5 ㎖)-헥산(2.0 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(12.4 ㎎, 16.8%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.30-1.72(2H, m), 1.81(2H, m), 2.11(2H, m), 2.31(3H, s), 2.60-3.10(5H, m), 3.74(2H, s), 4.19(1H, m), 7.00-7.60(8H, m), 7.68(1H, s), 7.86(1H, dd, J=2, 11Hz), 8.34(1H, s), 8.45(1H, brs), 12.43(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 552[M+H]+.
(실시예 42) 1,1-디메틸-3-{4-[4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}우레아
질소 분위기하에서 2-페닐아세트아미드(149 ㎎)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 용해시킨 후, 옥살릴 클로라이드(0.175 ㎖)을 첨가하여 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(3.4 ㎖)에 용해시킨 후, 3-[4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아(100 ㎎)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:3)에 의해 정제하였다. 조정제 분획을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 아세트산에틸과 1N 염산에 분배하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 조생성물을 재차 아세트산에틸과 1N 염산에 분배하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 조생성물을 아세트산에틸과 1N 염산으로 더 분배하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 조생성물을 한번 더 아세트산에틸과 1N 염산에 분배하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 소량의 아세트산에틸과 소량의 헥산을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(8.1 ㎎, 5.1%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.88(6H, s), 3.73(2H, brs), 6.56(1H, m), 7.11(2H, d, J=8.4Hz), 7.25-7.45(6H, m), 7.60(2H, d, J=8.4Hz), 8.09(1H, d, J=5.6Hz), 8.86(1H, brs), 10.52(1H, brs), 10.98(1H, brs).
(실시예 43) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)우레이도]페녹시}-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
질소 분위기하에서 2-페닐아세트아미드(128 ㎎)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 용해시킨 후, 옥살릴 클로라이드(0.103 ㎖)를 첨가하여 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(3.2 ㎖)에 용해시키고, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(100 ㎎)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어 진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸(2 ㎖)-헥산(10 ㎖)을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(113 ㎎, 75%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.70-1.90(4H, m), 3.20-3.40(4H, m), 3.74(2H, s), 6.60(1H, m), 7.20-7.50(8H, m), 7.77(1H, m), 8.10(1H, d, J=5.6Hz), 8.70(1H, s), 10.61(1H, s), 11.04(1H, s).
(실시예 44) 2-[(디메틸아미노)카르보닐아미노]-4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)우레이도]페녹시}피리딘
질소 분위기하에서 2-페닐아세트아미드(126 ㎎)를 1,2-디클로로에탄(10 ㎖)에 용해시킨 후, 옥살릴 클로라이드(0.101 ㎖)를 첨가하여 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)에 용해시키고, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(디메틸아미노)카르보닐아미노]피리딘(90 ㎎)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:3)에 의해 정제하고, 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(1.5 ㎖)을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(36.3 ㎎, 26%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.01(6H, s), 3.75(2H, s), 6.53(1H, m), 7.00-7.80(10H, m), 8.04(1H, m), 8.20(1H, s), 10.61(1H, s).
(실시예 45) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)우레이도]페녹시}-2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
질소 분위기하에서 2-페닐아세트아미드(203 ㎎)를 1,2-디클로로에탄(20 ㎖)에 용해시킨 후, 옥살릴 클로라이드(0.174 ㎖)를 첨가하여 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해시키고, 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘(295 ㎎)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=98:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압하에 농축하고, 얻어진 갈색 분말상의 잔류물을 아세트산에틸(10 ㎖)에 용해하여 1N 염산(5 ㎖)으로 추출하였다. 수층에 1N 수산화나트륨 수용액을 적하하여 중화한 후, 밤새 교반하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하여 물로 세정한 후, 60℃에서 온풍 건조시킴으로써, 표제 화합물(116 ㎎, 28%)을 엷은 분홍색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.60(2H, m), 1.60-1.80(4H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.20(1H, m), 2.50-2.60(4H, m), 2.90-3.00(2H, m), 3.75(2H, s), 3.90-4.05(2H, m), 6.52(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.45(8H, m), 7.59-7.64(2H, m), 7.78(1H, s), 8.03(1H, d, J=5.6Hz), 10.57(1H, s).
(실시예 46) 피롤리딘-1-카르복실산 {6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}아미드
질소 분위기하에서 2-페닐아세트아미드(905 ㎎, 6.7 mmol)의 디클로로에탄 현탁액(90 ㎖)에 옥살릴 클로라이드(1.75 ㎖, 20.1 mmol)를 첨가하여 110℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물에 헥산(13.4 ㎖)을 첨가하여 페닐아세틸이소시아네이트의 헥산 용액을 조정하였다. 질소 분위기하에서 피롤리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(40 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 상기 페닐아세틸이소시아네이트의 헥산 용액(상청 0.948 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 고체에 아세트산에틸(1.0 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 통기 건조시킴으로써, 담황색 분말로서 표제 화합물(47.1 ㎎, 78.1%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.83(4H, m), 3.40(4H, m), 3.73(2H, s), 7.25-7.36(7H, m), 7.44(1H, s), 7.69(1H, m), 8.37(1H, dd, J=1.2Hz), 9.38(1H, s), 10.56(1H, s), 11.01(1H, s).
ESI-MS(m/z): 479[M+H]+, 501[M+Na]+.
(실시예 47) 피롤리딘-1-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]아미드(20 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖)에 용해시키고, 페닐아세틸이소시아네이트 헥산 용액(0.019 ㎖, 제조예 1)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 아세트산에틸:메탄올=1:1에 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하고, 여과물을 메탄올로 세정한 후, 통기 건조시킴으로써, 담황색 분말로서 표제 화합물(10 ㎎, 34%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.78(4H, m), 3.36(4H, m), 3.74(2H, s), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.17(1H, dd, J=2.4, 9.2Hz), 7.26-7.35(5H, m), 7.42(1H, d, J=2.4Hz), 7.47(1H, d, J=2.4Hz), 8.10(1H, d, J=5.6Hz), 8.30(1H, d, J=9.2Hz), 8.69(1H, s), 11.04(1H, s), 11.18(1H, s).
(실시예 48) 모르폴린-4-카르복실산 {4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이 도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드(54 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖) 용액에 페닐아세틸이소시아네이트 헥산 용액(0.972 ㎖, 제조예 1)을 첨가하여 실온에서 25시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 물(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸에 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하였다. 여과물을 아세트산에틸로 세정하고, 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(9.5 ㎎, 12%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.40(4H, m), 3.55(4H, m), 3.74(2H, s), 6.61(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.27-7.40(8H, m), 7.77(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 9.28(1H, s), 10.61(1H, s), 11.05(1H, s).
ESI-MS(m/z): 516[M+Na]+.
(실시예 49) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-{4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}-1-메틸우레아
1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아(100 ㎎)의 테트라히드로푸란(2.0 ㎖) 용액에 페닐아세틸이소시아네이 트 헥산 용액(3.4 ㎖, 제조예 1)을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 30분간 교반하였다. 페닐아세틸이소시아네이트 헥산 용액(1.0 ㎖, 제조예 1)을 추가하여 실온에서 30분간 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼합 용매(1:1, 200 ㎖)와 포화 탄산수소나트륨 수용액(15 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)로 정제하였다. 조정제 분획을 농축하여 얻어진 잔류물을 아세트산에틸(100 ㎖)에 용해시켜 1N 수산화나트륨수로 세정하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(3 ㎖), 헥산(3 ㎖)을 첨가하여 석출한 고체를 여과하여 취하였다. 여과물을 디에틸에테르로 세정하고, 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(8.3 ㎎, 5.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.97(6H, t, J=7.2Hz), 1.67(2H, m), 2.35(2H, m), 2.52(4H, m), 2.79(3H, s), 3.28(2H, m), 3.74(2H, s), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.27-7.40(8H, m), 7.76(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 10.60(1H, s), 11.04(1H, s).
ESI-MS(m/z): 551[M+H]+.
(실시예 50) 4-메틸피페라진-1-카르복실산 {4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
4-메틸피페라진-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드(80 ㎎)의 테트라히드로푸란(2.3 ㎖) 용액에 페닐아세틸이소시아네이트 헥산 용액(1.4 ㎖, 제조예 1)을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 조체에 디에틸에테르를 첨가하고, 석출한 고체를 여과하여 취하였다. 여과물을 디에틸에테르로 세정하고, 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(55.2 ㎎, 47%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.16(3H, s), 2.25(4H, m), 3.40(4H, m), 3.74(2H, s), 6.59(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.27-7.40(8H, m), 7.76(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.11(1H, d, J=5.6Hz), 9.23(1H, s), 10.60(1H, s), 11.04(1H, s).
ESI-MS(m/z): 507[M+H]+
(실시예 51) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1,1-디메틸우레아
질소 분위기하에서 2-(4-플루오로페닐)아세트아미드(125 ㎎)를 1,2-디클로로에탄(9 ㎖)에 용해시킨 후, 옥살릴 클로라이드(0.10 ㎖)를 첨가하여 110℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해시키고, 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1,1-디메틸우레아(90 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 용액을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축한 후, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2 ㎖)-헥산(1 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(72.4 ㎎, 49.8%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.06(6H, m), 3.72(2H, s), 7.10(2H, m), 7.16(2H, m), 7.20-7.40(3H, m), 7.50-7.70(2H, m), 8.34(2H, brs), 10.58(1H, brs).
ESI-MS(m/z) (neg.): 469[M-H]-.
(실시예 52) 3-{4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
질소 분위기하에서 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(50.0 ㎎)를 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시킨 후, 페닐아세틸이소시아네이트 톨루엔 용액(0.80 ㎖, 0.5M 톨루엔 용액, 제조예 1)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수 용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:에탄올=9:1)에 의해 정제하고, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1 ㎖)-헥산(0.5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(63.1 ㎎, 88.1%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.62(2H, m), 1.70-1.84(2H, m), 2.05(2H, m), 2.28(3H, s), 2.84-2.94(5H, m), 3.76(2H, s), 4.16(1H, m), 6.52(1H, m), 7.08-7.19(3H, m), 7.30(2H, m), 7.34-7.46(3H, m), 7.58-7.74(3H, m), 8.04(1H, d, J=6.0Hz), 10.57(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 535[M+H]+.
(실시예 53) 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 {4-[3-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
벤질 2-[플루오로-4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]아미노}피리딘-4-일옥시)페닐]카르바메이트(165 ㎎)의 테트라히드로푸란(5.0 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(32.9 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 25시간 교반하였다. 수소를 질소로 치환한 후, 테트라히드로푸란(5.0 ㎖), 10% 팔라듐탄소(32.9 ㎎)를 추가하여 수소 분위기하, 실온에서 2시간 더 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 소량(4 ㎖)의 테트라히드로푸란으로 촉매를 세정하였다. 얻어진 여액에 페닐아세틸이 소시아네이트(1.84 ㎖, 헥산 용액, 제조예 1)를 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 1시간 교반하였다. 페닐아세틸이소시아네이트(1.84 ㎖, 헥산 용액, 제조예 1)를 추가하여 1시간 더 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 식염수(30 ㎖)를 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하고, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 담적색 고체(94 ㎎)를 디에틸에테르(3 ㎖)에 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하였다. 여과물을 디에틸에테르로 세정한 후, 통기 건조시킴으로써, 담적색 분말로서 표제 화합물(75.4 ㎎, 43.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.28(2H, m), 1.66(4H, m), 1.78(2H, m), 2.12(1H, m), 2.46(4H, m), 2.86(2H, m), 3.75(2H, s), 3.97(2H, m), 6.58(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.02(1H, d, J=9.2Hz), 7.26-7.39(7H, m), 8.12(1H, d, J=5.6Hz), 8.17(1H, m), 9.21(1H, s), 10.76(1H, s), 11.17(1H, s).
ESI-MS(m/z): 561[M+H]+.
(실시예 54) 3-{4-[3-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}-1,1-디메틸우레아
벤질 {4-[2-(3,3-디메틸우레이도)피리딘-4-일옥시]-2-플루오로페닐}카르바메이트(86.9 ㎎)의 테트라히드로푸란(5.0 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(21.8 ㎎)를 첨 가하여 수소 분위기하, 실온에서 25시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 촉매를 소량의 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 얻어진 여액에 페닐아세틸이소시아네이트(1.23 ㎖, 헥산 용액, 제조예 1)를 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(50 ㎖)과 물(30 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하고, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 단황색 고체(83.7 ㎎)에 아세트산에틸(1 ㎖)-디에틸에테르(3 ㎖)를 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 목적물(48.0 ㎎, 51.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm) : 2.90(6H, s), 3.75(2H, s), 6.60(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.03(1H, d, J=8.8Hz), 7.22-7.46(7H, m), 8.12(1H, m), 8.18(1H, m), 8.92(1H, s), 10.76(1H, s), 11.17(1H, s).
ESI-MS(m/z): 474[M+Na]+.
(실시예 55) N-(3-플루오로-4-{2-[(모르폴린-4-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(모르폴린-47-일)카르보닐아미노]피리딘(106 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, N-(4-플루오로페닐)말론산(189 ㎎), 트리에틸아민(0.134 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1- 일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(424 ㎎)를 50℃에서 첨가하여 같은 온도에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:에탄올=19:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(5 ㎖)-헥산(5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(116 ㎎, 70.6%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.37-3.41(4H, m), 3.50(2H, m), 3.52-3.60(4H, m), 6.62(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.17(2H, m), 7.30-7.45(3H, m), 7.63(2H, dd, J=5.2, 8.8Hz), 7.83(1H, m), 8.12(1H, d, J=6.0Hz), 9.29(1H, s), 10.27(1H, brs), 10.52(1H, brs).
(실시예 56) N-(4-플루오로페닐)-N’-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(47.8 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, N-(4-플루오로페닐)말론산(89.3 ㎎), 트리에틸아민(0.063 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(200 ㎎)를 50℃에서 첨가하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켜 밤새 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:에탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르-헥산(1:1)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(28.7 ㎎, 38.4%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.92(4H, m), 3.39(4H, m), 3.47(2H, m), 6.74(1H, d, J=2, 6.0Hz), 6.90(2H, m), 7.07(1H, m), 7.23(2H, m), 7.51(2H, m), 7.56(1H, m), 7.62(1H, d, J=10.8Hz), 8.09(1H, d, J=6.0Hz), 9.62(1H, s), 10.08(1H, brs).
(실시예 57) N-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(2,4-디플루오로페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(50 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, N-(2,4-디플루오로페닐)말론산(51.0 ㎎), 트리에틸아민(0.033 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(105 ㎎)를 50℃에서 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼1:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르-헥산(3:1)을 첨가하여 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸(1 ㎖)에 더 현탁시킨 후, 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(12.5 ㎎, 15.4%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 3.31(4H, m), 3.59(2H, m), 6.61(1H, d, J=5.6Hz), 7.09(1H, m), 7.20-7.45(3H, m), 7.47(1H, s), 7.82(1H, d, J=12.8Hz), 7.94(1H, dd, J=8.0, 15.2Hz), 8.11(1H, d, J=5.6Hz), 8.70(1H, s), 10.06(1H, m), 10.53(1H, m).
(실시예 58) N-(2-플루오로페닐)-N’-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 N-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론산(20.0 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 2-플루오로페닐아민(0.010 ㎖), 트리에틸아민(0.014 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(44 ㎎)를 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액 에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1 ㎖)-헥산(1 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(15.3 ㎎, 62.1%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 3.26-3.44(4H, m), 3.61(2H, s), 6.60(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.10-7.23(2H, m), 7.24-7.32(1H, m), 7.35(1H, d, J=8.8Hz), 7.39(1H, m), 7.46(1H, dd, J=2.0Hz), 7.82(1H, dd, J=2.4, 12.8Hz), 7.99(1H, m), 8.11(1H, d, J=5.6Hz), 8.70(1H, s), 10.05(1H, brs), 10.51(1H, brs).
(실시예 59) N-(2,6-디플루오로페닐)-N’-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 N-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론산(20.0 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 2,6-디플루오로아닐린(0.010 ㎖), 트리에틸아민(0.014 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(44 ㎎)를 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정 하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1 ㎖)-헥산(1 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(11.4 ㎎, 44.7%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 3.26-3.42(4H, m), 3.56(2H, s), 6.60(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.18(2H, m), 7.25-7.44(3H, m), 7.47(1H, d, J=2.4Hz), 7.83(1H, dd, J=2.4, 13.2Hz), 8.10(1H, d, J=6.0Hz), 8.70(1H, m), 9.96(1H, brs), 10.52(1H, brs).
(실시예 60) N-(2-메톡시페닐)-N’-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 N-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론산(20.0 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 2-메톡시페닐아민(0.011 ㎖), 트리에틸아민(0.014 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(44 ㎎)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:5∼아세트산 에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1 ㎖)-헥산(1 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(15.0 ㎎, 59.1%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.95(4H, m), 3.44(4H, m), 3.55(2H, brs), 3.90(3H, s), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.90(1H, dd, J=1.2, 8.0Hz), 6.99(1H, m), 7.01(1H, brs), 7.05-7.18(2H, m), 7.23(1H, m), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 7.75(1H, dd, J=2.8, 12Hz), 8.05(1H, d, J=6.0Hz), 8.31(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 8.54(1H, brs), 9.64(1H, brs).
(실시예 61) N-시클로헵틸-N’-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 N-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론산(20.8 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 시클로헵틸아민(0.010 ㎖), 트리에틸아민(0.014 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(46 ㎎)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테 르(1 ㎖)-헥산(1 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(19.7 ㎎, 76.6%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.74(10H, m), 1.95(6H, m), 3.28(2H, s), 3.44(4H, m), 3.99(1H, m), 6.16(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.03(1H, brs), 7.12(1H, m), 7.22(1H, m), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 7.73(1H, dd, J=2.4, 12Hz), 8.03(1H, d, J=6.0Hz), 9.85(1H, brs).
(실시예 62) N-(2-클로로-4-{2-[(모르폴린-4-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]아미드(93.2 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(105 ㎎), 트리에틸아민(0.074 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(236 ㎎)를 첨가하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 N-(4-플루오로페닐)말론산(52.6 ㎎), 트리에틸아민(0.027 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(118 ㎎)를 추가하여 2시간 45분 더 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸 =1:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 헥산(20 ㎖)-아세트산에틸(2 ㎖)을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(77.1 ㎎, 54.7%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.36-3.44(4H, m), 3.55(4H, m), 3.61(2H, m), 6.63(1H, m), 7.17(3H, m), 7.41(2H, m), 7.62(2H, m), 7.99(1H, m), 8.14(1H, m), 9.31(1H, brs), 10.06(1H, brs), 10.31(1H, brs).
(실시예 63) N-(4-플루오로페닐)-N’-[2-클로로-4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]아미노}피리딘-4-일옥시)페닐]말론아미드
질소 분위기하에서 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]아미드(129 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(183 ㎎), 트리에틸아민(0.130 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(411 ㎎)를 첨가하여 5시간 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켜 2일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:에탄올=49:1)에 의해 정제하였다. 조정제 분획을 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:에탄올=19:1)에 의 해 더 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(64.7 ㎎, 35.1%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.09(2H, t, J=7Hz), 1.20-1.35(2H, m), 1.65(4H, m), 1.78(2H, m), 2.12(1H, m), 2.46(2H, m), 2.86(2H, m), 3.61(2H, brs), 3.97(2H, m), 6.32(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.10-7.25(3H, m), 7.41(2H, m), 7.63(2H, m), 7.99(1H, m), 8.13(1H, d, J=6.0Hz), 9.21(1H, s), 10.06(1H, brs), 10.31(1H, brs).
(실시예 64) N-(2-클로로-4-{2-[(아제티딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 아제티딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]아미드(100 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(186 ㎎), 트리에틸아민(0.131 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(417 ㎎)를 첨가하여 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(128 ㎎, 81.7%)을 담갈색 분말 로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.08-2.20(2H, m), 3.61(2H, m), 3.94(4H, m), 6.60(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.14-7.25(3H, m), 7.42(1H, d, J=2.8Hz), 7.51(1H, d, J=2.4Hz), 7.63(2H, m), 8.00(1H, m), 8.12(1H, d, J=6.0Hz), 9.10(1H, brs), 10.05(1H, brs), 10.30(1H, brs).
(실시예 65) N-(2-클로로-4-{2-[(피페리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]아미드(100 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(171 ㎎), 트리에틸아민(0.121 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(383 ㎎)를 첨가하여 같은 온도에서 1시간 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:에탄올=49:1)에 의해 정제하였다. 조정제 분획을 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:에탄올=49:1)에 의해 더 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(5 ㎖)-헥산(5 ㎖)을 첨가하여 현탁시 켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(123 ㎎, 81.3%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.86(2H, m), 1.24(2H, m), 1.45(4H, m), 1.54(2H, m), 3.61(2H, m), 6.60(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.14-7.25(3H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.63(2H, dd, J=5.2, 9.2Hz), 7.99(1H, d, J=9.2Hz), 8.13(1H, d, J=6.0Hz), 9.16(1H, s), 10.06(1H, brs), 10.31(1H, brs).
(실시예 66) N-(2-클로로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]아미드(79.6 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(142 ㎎), 트리에틸아민(0.100 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(318 ㎎)를 첨가하여 같은 온도에서 2시간 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(5 ㎖)-헥산(5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(94.5 ㎎, 76.9%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.81(4H, m), 3.27-3.42(4H, m), 3.61(2H, m), 6.61(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15-7.25(3H, m), 7.42(1H, d, J=2.8Hz), 7.51(1H, d, J=2.4Hz), 7.63(2H, dd, J=4.8, 8.8Hz), 8.00(1H, d, J=8.8Hz), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 8.72(1H, s), 10.05(1H, s), 10.31(1H, brs).
(실시예 67) N-(3-클로로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 4-(4-아미노-2-클로로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(99 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(176 ㎎), 트리에틸아민(0.124 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(394 ㎎)를 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:에탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(102.9 ㎎, 67.7%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.65(4H, m), 3.32-3.44(4H, m), 3.46(2H, m), 6.74(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.92(2H, m), 7.11(2H, d, J=8.8Hz), 7.40-7.57(4H, m), 7.74(1H, d, J=2.4Hz), 8.11(1H, d, J=5.6Hz), 9.41(1H, brs), 9.92(1H, brs).
(실시예 68) N-(3-클로로-4-{2-[(모르폴린-4-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 4-(4-아미노-2-클로로페녹시)-2-[(모르폴린-4-일)카르보닐아미노]피리딘(119 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(202 ㎎), 트리에틸아민(0.143 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(452 ㎎)를 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:에탄올=19:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르-헥산(1:1)을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(106.1 ㎎, 58.9%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.39(4H, m), 3.50(2H, m), 3.55(4H, m), 6.57(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.17(2H, m), 7.32(2H, m), 7.56(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.63(2H, m), 8.01(1H, d, J=2.4Hz), 8.12(1H, d, J=6.0Hz), 9.27(1H, s), 10.27(1H, brs), 10.50(1H, brs).
(실시예 69) N-(4-플루오로페닐)-N’-(4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 4-(4-아미노페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(30 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(59.5 ㎎), 트리에틸아민(0.042 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(134 ㎎)를 첨가하여 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2 ㎖)-헥산(2 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(40.4 ㎎, 83.4%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 3.30-3.40(4H, m), 3.48(2H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15(4H, m), 7.46(1H, d, J=2.0Hz), 7.63(2H, dd, J=5.2, 8.8Hz), 7.69(2H, d, J=9.2Hz), 8.09(1H, s), 8.65(1H, s), 10.25(1H, m), 10.31(1H, s).
(실시예 70) N-{4-[2-(3,3-디메틸우레이도)피리딘-4-일옥시]페닐}-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 1-[4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]-3,3-디메틸우레아(30 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해시키고, 50℃에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(65.1 ㎎), 트리에틸아민(0.046 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(146 ㎎)를 첨가하여 같은 온도에서 1시간 30분 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:5∼1:8)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2 ㎖)-헥산(2 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(43.4 ㎎, 87.4%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.89(6H, s), 3.48(2H, s), 6.56(1H, dd, J=2.8, 6.0Hz), 7.15(4H, m), 7.37(1H, d, J=2.0Hz), 7.63(2H, dd, J=5.2, 9.2Hz), 7.69(2H, d, J=9.2Hz), 8.09(1H, d, J=6.0Hz), 8.85(1H, s), 10.26(1H, s), 10.31(1H, s).
(실시예 71) N-(4-플루오로페닐)-N’-(4-{2-[(모르폴린-4-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 4-(4-아미노페녹시)-2-[(모르폴린-4-일)카르보닐아미노]피리딘(30 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(30.0 ㎎), 트리에틸아민(0.027 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(85 ㎎)를 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:3∼아세트산에틸)에 의해 정제한 후, 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1 ㎖)-헥산(1 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(45.9 ㎎, 97.5%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.40(4H, m), 3.47(2H, s), 3.55(4H, m), 6.58(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.08-7.24(4H, m), 7.35(1H, d, J=2.4Hz), 7.58-7.66(2H, m), 7.70(2H, d, J=2.4Hz), 8.11(1H, d, J=6.0Hz), 9.23(1H, brs), 10.25(1H, brs), 10.31(1H, brs).
(실시예 72) N-(4-플루오로페닐)-N’-[3-플루오로-4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘-4-일옥시)페닐]말론아미드
질소 분위기하에서 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘(78.6 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시키고, N-(4-플루오로페닐)말론산(77.6 ㎎), 트리에틸아민(0.055 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(174 ㎎)를 실온에서 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5∼9:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸/헥산(1/5)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(33.3 ㎎, 29%)을 엷은 분홍색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.20-1.40(2H, m), 1.60-1.70(4H, m), 1.70-1.80(2H, m), 2.12(1H, m), 2.40-2.60(4H, m), 2.86(2H, m), 3.50(2H, s), 3.90-4.05(2H, m), 6.59(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.16(2H, m), 7.30-7.40(3H, m), 7.60-7.70(2H, m), 7.82(1H, m), 8.11(1H, d, J=5.6Hz), 9.19(1H, s), 10.26(1H, s), 10.51(1H, s).
(실시예 73) N-(4-플루오로페닐)-N’-(4-{[2-(디메틸아미노)카르보닐아미노]피리딘-4-일옥시}-3-플루오로페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(디메틸아미노)카르보닐아미노]피리딘(22 ㎎)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해시키고, N-(4-플루오로페닐)말론산(45 ㎎), 트리에틸아민(0.032 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(100 ㎎)를 실온에서 첨가하여 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=9:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르/헥산(1/2)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(29 ㎎, 82%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.00(6H, s), 3.47(2H, s), 6.66(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.96-7.01(2H, m), 7.11(1H, m), 7.20-7.30(2H, m), 7.50-7.54(2H, m), 7.56(1H, d, J=2.4Hz), 7.67(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.08(1H, d, J=6.0Hz), 9.03(1H, s), 9.53(1H, s).
(실시예 74) N-(4-플루오로페닐)-N’-[4-(2-아세틸아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]말론아미드
N-(4-플루오로페닐)-N’-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]말론아미드(20.6 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기하에 트리에틸아민(0.043 ㎖), 염화아세틸(0.011 ㎖)을 실온에서 적하하여 밤새 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.5 ㎖)을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(9.3 ㎎, 41%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.17(3H, s), 3.60(2H, s), 6.62(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.88-6.93(2H, m), 7.00-7.05(2H, m), 7.51-7.56(2H, m), 7.80(1H, s), 8.12(1H, d, J=5.6Hz), 8.24(1H, m), 8.35(1H, m), 9.04(1H, brs), 9.22(1H, brs).
(실시예 75) N-(4-플루오로페닐)-N’-[4-(2-프로피오닐아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]말론아미드
N-(4-플루오로페닐)-N’-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]말론 아미드(20.2 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기하에 트리에틸아민(0.042 ㎖), 염화프로피오닐(0.013 ㎖)을 실온에서 적하하여 밤새 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.5 ㎖)을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(9.0 ㎎, 39%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.21(3H, t, J=7.6Hz), 2.40(2H, q, J=7.6Hz), 3.58(2H, s), 6.62(1H, m), 6.89-6.92(2H, m), 7.00-7.05(2H, m), 7.50-7.57(2H, m), 7.81(1H, s), 8.00-8.20(2H, m), 8.25(1H, m), 8.90(1H, brs), 9.11(1H, brs).
(실시예 76) N-(4-플루오로페닐)-N’-[4-(2-이소부티릴아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]말론아미드
N-(4-플루오로페닐)-N’-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]말론아미드(20.1 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기하에 트리에틸아민(0.040 ㎖), 염화이소부티릴(0.008 ㎖)을 실온에서 적하하여 1시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.0 ㎖)을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(11.7 ㎎, 49%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.21(3H, d, J=6.8Hz), 1.23(3H, d, J=6.8Hz), 2.53(1H, m), 3.60(2H, s), 6.64(1H, dd, J=2.0, 3.2Hz), 6.89-6.92(2H, m), 7.00-7.04(2H, m), 7.40-7.60(2H, m), 7.82(1H, s), 8.00-8.20(2H, m), 8.25(1H, m), 9.07(1H, brs), 9.23(1H, brs).
(실시예 77) N-(4-플루오로페닐)-N’-{4-[2-(시클로프로판카르보닐아미노)피리딘-4-일옥시]-2-플루오로페닐}말론아미드
N-(4-플루오로페닐)-N’-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]말론아미드(21.3 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기하에 트리에틸아민(0.030 ㎖), 시클로프로판카르보닐 클로라이드(0.010 ㎖)를 실온에서 적하하여 1시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.0 ㎖)과 메탄올(1.0 ㎖)을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하에 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(9.6 ㎎, 39%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 0.80-1.60(5H, m), 3.56(2H, s), 6.61(1H, m), 6.93-7.08(4H, m), 7.50-7.55(2H, m), 7.79(1H, s), 8.12-8.17(2H, m), 8.28(1H, m), 8.57(1H, m), 8.79(1H, m).
(실시예 78) N-(4-플루오로페닐)-N’-{2-플루오로-4-[({[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐}아미노)피리딜-4-일옥시]페닐}말론아미드
N-(4-플루오로페닐)-N’-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]말론아미드(17.0 ㎎)를 테트라히드로푸란(1.0 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기하에 트리에틸아민(0.015 ㎖), 클로로포름산페닐(0.013 ㎖)을 실온에서 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖)에 용해시킨 후, 실온에서 4-(피페리딘-1-일)피페리딘(80 ㎎)을 첨가하여 23시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(2.5 ㎖)을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(10.4 ㎎, 41%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.20-3.50(17H, m), 3.59(2H, s), 4.20-4.30(2H, m), 6.64(1H, m), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 7.15-7.27(3H, m), 7.40(1H, s), 7.50-7.70(2H, m), 8.03(1H, m), 8.15(1H, m), 9.39(1H, brs), 10.13(1H, brs), 10.32(1H, brs).
(실시예 79) N-(4-플루오로페닐)-N’-{4-[2-(시클로프로판카르보닐아미노)피리딘-4-일옥시]-3-플루오로페닐}말론아미드
N-(4-플루오로페닐)-N’-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]말론아미드(34 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖)에 용해시키고, 질소 분위기하에 트리에틸아민(0.047 ㎖), 염화시클로프로판카르보닐(0.016 ㎖)을 실온에서 적하하여 1시간 교반하였다. 반응액에 1N 수산화나트륨 수용액(1.5 ㎖)과 메탄올(1.0 ㎖)을 첨가하여 교반한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화염화나트륨 수용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(21.1 ㎎, 53%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 0.80-1.60(5H, m), 3.52(2H, s), 6.64(1H, m), 7.01-7.26(4H, m), 7.50-7.55(2H, m), 7.70-7.80(2H, m), 8.12(1H, d, J=5.6Hz), 8.22(1H, s), 8.74(1H, s), 9.30(1H, s).
(실시예 80) N-(2-플루오로-4-{2-[(모르폴린-4-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드(48 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖) 용액에 N-(4-플루오로페닐)말론산(48 ㎎), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(96 ㎎)를 첨가하여 50℃에서 2.5시간, 이어서 실온에서 56시간 교반하였다. 여기에 N-(4-플루오로페닐)말론산(48 ㎎), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리 (디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(96 ㎎)를 첨가하여 50℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켜 3.3시간 더 교반하였다. N-(4-플루오로페닐)말론산(48 ㎎), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(96 ㎎)를 추가한 후, 50℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 LC-MS로 정제하여 목적물 분획을 농축하였다. 농축후의 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르에 현탁시킨 후, 여과하여 취하고, 여과물을 디에틸에테르로 세정하여 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(15 ㎎, 21%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.37(2H, s), 3.40(4H, m), 3.56(4H, m), 6.63(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.01(1H, m), 7.19(2H, m), 7.25(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 7.40(1H, d, J=2.4Hz), 7.62(2H, dd, J=5.2, 8.8Hz), 8.03(1H, m), 8.14(1H, d, J=5.6Hz), 9.29(1H, s), 10.11(1H, s), 10.27(1H, s).
(실시예 81) N-(2-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
N-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드(30 ㎎)의 테트라히드로푸란(2.4 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.021 ㎖)을 첨가 하고, 빙수욕 냉각하에 클로로포름산페닐(0.0189 ㎖)을 적하하여 20분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 잔류물의 N,N-디메틸포름아미드(1.2 ㎖) 현탁액에 빙수욕 냉각하에 피롤리딘(0.0251 ㎖)을 첨가하여 실온까지 승온하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 1N 수산화나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 여과(후지 실리시아 NH)로 더 처리하였다. 여액을 감압하에 농축한 후, 잔류물에 헥산(3 ㎖), 디에틸에테르(1 ㎖), 에탄올(1방울)을 첨가하여 현탁시킨 후, 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써, 담적색 분말로서 표제 화합물(12.3 ㎎, 33.0%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.81(4H, m), 3.33(4H, m), 3.58(2H, s), 6.61(1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 7.00(1H, m), 7.17(2H, m), 7.24(1H, m), 7.50(1H, d, J=2.4Hz), 7.62(2H, m), 8.03(1H, m), 8.12(1H, d, J=5.8Hz), 8.71(1H, s), 10.10(1H, s), 10.25(1H, s).
ESI-MS(m/z): 496[M+H]+.
(실시예 82) N-(4-플루오로페닐)-N’-[2-플루오로-4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]아미노}피리딘-4-일옥시)페닐]말론아미드
N-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론 아미드(20 ㎎)의 테트라히드로푸란(1.6 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.014 ㎖)을 첨가하고, 빙수욕 냉각하에 클로로포름산페닐(0.0126 ㎖)을 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, N,N-디메틸포름아미드(0.8 ㎖), 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(31 ㎎)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 1N 수산화나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 고체를 헥산(3 ㎖), 디에틸에테르(1 ㎖)에 현탁시킨 후, 여과하여 취하여 담황색 분말로서 표제 화합물(5.0 ㎎, 17%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.26(2H, m), 1.66(4H, m), 1.79(2H, m), 2.12(1H, m), 2.46(4H, m), 2.86(2H, m), 3.58(2H, s), 3.97(2H, m), 6.60(1H, dd, J=1.6, 6.0Hz), 7.01(1H, m), 7.17(2H, m), 7.24(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 7.63(2H, dd, J=5.2, 8.8Hz), 8.03(1H, m), 8.12(1H, d, J=6.0Hz), 9.02(1H, s), 10.11(1H, s), 10.27(1H, s).
ESI-MS(m/z): 579[M+H]+.
(실시예 83) N-(4-{2-[3-(3-디에틸아미노프로필)-3-메틸우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
N-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론 아미드(35 ㎎)의 테트라히드로푸란(2.8 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.025 ㎖)을 첨가하고, 빙수욕 냉각하에 클로로포름산페닐(0.022 ㎖)을 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물의 N,N-디메틸포름아미드(1.4 ㎖) 현탁액에 빙수욕 냉각하에 N,N-디에틸-N’-메틸프로판-1,3-디아민(54.3 ㎎)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 1N 수산화나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헥산:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸)로 정제하였다. 조정제 분획을 농축하고, 잔류물을 LC-MS로 더 정제한 후, 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 농축하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써 담갈색 분말로서 표제 화합물(4.1 ㎎, 8.2%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.00(6H, t, J=6.8Hz), 1.70(2H, m), 2.35-2.70(6H, m), 2.83(3H, s), 3.30(2H, m), 3.58(2H, s), 6.57(1H, m), 7.00(1H, m), 7.17(2H, m), 7.23(1H, dd, J=2.6, 11.4Hz), 7.39(1H, d, J=2.4Hz), 7.63(2H, dd, J=5.2, 8.8Hz), 8.03(1H, m), 8.10(1H, d, J=5.6Hz), 10.09(1H, s), 10.25(1H, s).
ESI-MS(m/z): 569[M+H]+.
(실시예 84) N-{4-[2-(3,3-디메틸우레이도)피리딘-4-일옥시]-2-플루오로페 닐}-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
N-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드(35 ㎎)의 테트라히드로푸란(2.8 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.0245 ㎖)을 첨가하고, 빙수욕 냉각하에 클로로포름산페닐(0.0221 ㎖)을 적하하여 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물의 N,N-디메틸포름아미드(1.4 ㎖) 현탁액에 디메틸아민(0.175 ㎖, 2.0M 테트라히드로푸란 용액)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 디에틸아민 염산염(35.8 ㎎), 트리에틸아민(0.2 ㎖)을 추가하여 실온에서 2시간 더 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 1N 수산화나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 여과(후지 실리시아 NH)로 처리하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헥산:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 고체를 에탄올(0.5 ㎖)-디에틸에테르(2.5 ㎖)에 현탁시킨 후, 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써, 담적색 고체로서 표제 화합물(12.4 ㎎, 30%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.89(6H, s), 3.58(2H, s), 6.61(1H, m), 7.01(1H, m), 7.17(2H, m), 7.24(1H, m), 7.43(1H, s), 7.63(2H, m), 8.03(1H, m), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 8.92(1H, s), 10.10(1H, s), 10.26(1H, s).
ESI-MS(m/z) (neg).: 468[M-H]-.
(실시예 85) N-(4-플루오로페닐)-N’-[2-메틸-4-(2-{[(4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]아미노}피리딘-4-일옥시)페닐]말론아미드
N-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드(60 ㎎)의 테트라히드로푸란(6 ㎖)-N,N-디메틸포름아미드(0.090 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.042 ㎖)을 첨가하고, 빙수욕 냉각하에 클로로포름산페닐(0.0378 ㎖)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물의 N,N-디메틸포름아미드(2.4 ㎖) 현탁액에 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(93 ㎎)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸(50 ㎖)과 1N 수산화나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 실리카겔 여과(후지 실리시아 NH)하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물에 에탄올(0.5 ㎖)을 첨가한 후, 아세트산에틸(1 ㎖)-디에틸에테르(5 ㎖)를 첨가하여 현탁시키고, 고체를 여과하여 취하였다. 여과물을 디에틸에테르로 세정하고, 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(62.4 ㎎, 71.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.22-1.54(2H, m), 1.66(4H, m), 1.74-1.83(2H, m), 2.13(1H, m), 2.26(3H, s), 2.47(4H, m), 2.86(2H, m), 3.52(2H, s), 3.97(2H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.96(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.05(1H, d, J=2.4Hz), 7.17(2H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.37(1H, d, J=2.4Hz), 7.57(1H, d, J=8.4Hz), 7.64(2H, dd, J=5.2, 8.8Hz), 8.10(1H, d, J=5.6Hz), 9.16(1H, s), 9.64(1H, s), 10.27(1H, s).
ESI-MS(m/z): 575[M+H]+.
(실시예 86) N-{4-[2-(3,3-디메틸우레이도)피리딘-4-일옥시]-2-메틸페닐}-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
N-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드(60 ㎎)의 테트라히드로푸란(6 ㎖)-N,N-디메틸포름아미드(0.090 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.042 ㎖)을 첨가하고, 빙수욕 냉각하에 클로로포름산페닐(0.038 ㎖)을 첨가하여 20분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물의 N,N-디메틸포름아미드(2.4 ㎖) 현탁액에 디에틸아민 염산염(61 ㎎), 트리에틸아민(0.106 ㎖)을 첨가하여 실온에서 7시간 20분 교반하였다. 반응 용액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 1N 수산화나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 에탄올(0.5 ㎖)-디에틸에테르(5 ㎖)에 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하여 디에틸에테르로 세정하고, 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(52.7 ㎎, 75%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.26(3H, s), 2.89(6H, s), 3.52(2H, s), 6.56(1H, d, J=5.6Hz), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.05(1H, s), 7.17(2H, dd, J=8.4, 8.4Hz), 7.39(1H, s), 7.57(1H, d, J=8.4Hz), 7.64(2H, dd, J=5,2, 8.4Hz), 8.10(1H, d, J=5.6Hz), 8.87(1H, s), 9.65(1H, s), 10.27(1H, s).
ESI-MS(m/z): 466[M+H]+.
(실시예 87) N-(4-플루오로페닐)-N’-(2-메틸-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드(100 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 실온에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(189 ㎎), 트리에틸아민(0.5 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(425 ㎎)를 첨가하여 50℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(60 ㎖)과 물(60 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 고체를 아세트산에틸에 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 여과물을 디에틸에테르로 세정하여 통기 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(70 ㎎, 45%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.81(4H, m), 2.26(3H, s), 3.35(4H, m), 3.52(2H, s), 6.55(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.97(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.05(1H, d, J=2.0Hz), 7.17(2H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 7.48(1H, d, J=2.8Hz), 7.58(1H, d, J=8.8Hz), 7.64(2H, dd, J=5.3, 9.0Hz), 8.09(1H, d, J=6.0Hz), 8.65(1H, s), 9.64(1H, s), 10.26(1H, s).
(실시예 88) N-(4-플루오로페닐)-N’-(2-메틸-4-{2-[(모르폴린-4-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노-3-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드(100 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액에 실온에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(180 ㎎), 트리에틸아민(0.5 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(404 ㎎)를 첨가하여 50℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(60 ㎖)과 물(60 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거한 후, 석출한 결정을 아세트산에틸에 현탁시켜 여과 분별하였다. 여액을 재차 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 고체를 디에틸에테르에 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 여과물을 디에틸에테르로 세정하여 통기 건조시킴으로써, 담황색 분말로서 표제 화합물(13 ㎎, 8.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.26(3H, s), 3.40(4H, m), 3.52(2H, s), 3.55(4H, m), 6.57(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.97(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.05(1H, d, J=2.4Hz), 7.17(2H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.39(1H, d, J=2.4Hz), 7.57(1H, d, J=8.4Hz), 7.63(2H, dd, J=5.2, 8.8Hz), 8.11(1H, d, J=5.6Hz), 9.24(1H, s), 9.64(1H, s), 10.26(1H, s).
(실시예 89) N-(3-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(30.0 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(31.7 ㎎), 트리에틸아민(0.022 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(71 ㎎)를 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 염화암모늄 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:에탄올=9:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1 ㎖)를 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(15.0 ㎎, 33.8%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.68(2H, t, J=7Hz), 1.74(2H, m), 1.96(2H, t, J=11.6Hz), 2.23(3H, s), 2.86(5H, m), 3.49(2H, m), 4.05(1H, m), 6.63(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.02(2H, m), 7.11(1H, m), 7.21(1H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.36(1H, m), 7.48-7.62(3H, m), 7.68(1H, m), 8.08(1H, d, J=6.0Hz), 8.89(1H, brs), 9.42(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 553[M+H]+.
(실시예 90) N-(4-플루오로페닐)-N’-(4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
3-[4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(20 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖)에 용해시키고, 실온에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(22.3 ㎎), 트리에틸아민(0.016 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(49.8 ㎎)를 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ㎖), 물(10 ㎖), 포화 식염수(10 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:에탄올=9:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2 ㎖)-헥산(2 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(21.3 ㎎, 70.8%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.68(2H, m), 1.75(2H, m), 1.99(2H, t, J=12Hz), 2.25(3H, s), 2.87(5H, m), 3.48(2H, s), 4.09(1H, m), 6.58(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.02(2H, m), 7.08(2H, d, J=8.8Hz), 7.20(1H, brs), 7.53(2H, m), 7.56-7.68(3H, m), 8.06(1H, d, J=6.0Hz), 8.87-9.12(2H, m).
ESI-MS(m/z): 557[M+Na]+.
(실시예 91) N-(2-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
질소 분위기하에서 3-[4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(40.5 ㎎)-테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액(제조예 124)에 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)를 첨가한 후, 테트라히드로푸란을 감압하에 증류 제거하였다. 농축된 용액에 실온에서 N-(4-플루오로페닐)말론산(42.6 ㎎), 트리에틸아민(0.030 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(95.5 ㎎)를 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(15 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(15 ㎖), 물(15 ㎖), 포화 식염수(15 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:에탄올=95:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축한 후, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1 ㎖)와 헥산(2 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(29.1 ㎎, 48.8%)을 엷은 녹황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.48-1.71(2H, m), 1.78(2H, m), 2.07(2H, m), 2.29(3H, s), 2.80-3.00(5H, m), 3.55(2H, m), 4.16(1H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.05(2H, m), 7.21(1H, brs), 7.53(2H, m), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 8.08(1H, d, J=6.0Hz), 8.26(1H, m), 8.63(1H, brs), 8.80(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 553[M+H]+.
(실시예 92) N-(2-플루오로-4-{2-[(4-메틸-[1,4]디아제판-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
N-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드(17.6 ㎎)의 테트라히드로푸란(2.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.0154 ㎖)을 첨가하고, 빙수욕 냉각하에 클로로포름산페닐(0.00833 ㎖)을 적하하여 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖), 1-메틸호모피페라진(0.0193 ㎖)을 첨가하여 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 물(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 고체를 헥산:디에틸에테르=1:1(3.0 ㎖)로 현탁시킨 후, 여과하여 취하였다. 여과물을 통기 건조시킴으로써, 담황색 분말로서 표제 화합물(10.2 ㎎, 42.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.25(2H, m), 1.78(2H, m), 2.24(3H, s), 2.45(2H, m), 3.51(4H, m), 3.58(2H, m), 6.61(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.02(1H, m), 7.17(2H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 7.25(1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 7.48(1H, d, J=2.4Hz), 7.63(2H, dd, J=5.0, 9.0Hz), 8.04(1H, m), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 8.82(1H, s), 10.10(1H, s), 10.26(1H, s).
ESI-MS(m/z): 539[M+H]+.
(실시예 93) N-[2-플루오로-4-(2-{3-메틸-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레이도}피리딘-4-일옥시)페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
N-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드(17.6 ㎎)의 테트라히드로푸란(2.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.0154 ㎖)을 첨가하고, 빙수욕 냉각하에 클로로포름산페닐(0.00833 ㎖)을 적하하여 10분간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하였다. 얻어진 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ㎖), 메틸-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아민(67.1 ㎎)을 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 메틸-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아민(34.5 ㎎)을 추가하여 실온에서 3시간 더 교반하였다. 메틸-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]아민(34.5 ㎎)을 더 추가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 물(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수(30 ㎖×3)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)으로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(0.5 ㎖), 헥산(2.5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체가 침전된 후, 상청을 제거하고, 남은 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 무색 분말로서 표제 화합물(46.7 ㎎, 12.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.68(2H, m), 2.11-2.60(11H, m), 2.81(3H, s), 3.31(4H, m), 3.58(2H, s), 6.59(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.01(1H, m), 7.17(2H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.24(1H, dd, J=2.8, 7.6Hz), 7.42(1H, d, J=2.0Hz), 7.63(2H, dd, J=4.8, 8.8Hz), 8.03(1H, d, J=5.6Hz), 8.10(1H, d, J=5.6Hz), 9.47(1H, brs), 10.10(1H, s), 10.26(1H, s).
H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.78(2H, m), 2.26-2.78(11H, m), 2.89(3H, s), 3.38(4H, m), 3.55(2H, s), 6.52(1H, dd, J=2.2, 5.6Hz), 6.88(2H, m), 7.01(2H, m), 7.51-7.57(3H, m), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.20(1H, m), 9.07(1H, s), 9.13(1H, s).
ESI-MS(m/z): 596[M+H]+.
이하에 기재된 실시예는 실시예 1 내지 실시예 93에 기재된 방법에 준하여 합성되었다.
(실시예 94) 피롤리딘-1-카르보티오산 {4-[3-클로로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
2-페닐아세틸 클로라이드(0.067 ㎖), 티오시안산칼륨(99.1 ㎎), 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)티오카르보닐아미노]피리딘(99.6 ㎎)으로부터 표제 화합물(15.7 ㎎, 14.6%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.05(4H, m), 3.40-4.10(6H, m), 6.62(1H, m), 7.09(1H, dd, J=2.8, 9.2Hz), 7.20-7.50(6H, m), 7.72(1H, m), 8.11(1H, m), 8.36(2H, dd, J=9.2Hz), 8.55(1H, m), 12.42(1H, s).
(실시예 95) 4-{3-클로로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
2-페닐아세틸 클로라이드(0.2 ㎖), 티오시안산칼륨(292 ㎎), 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(166 ㎎)으로부터 표제 화합물(88.8 ㎎, 35%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.70-1.90(4H, m), 3.20-3.40(4H, m), 3.82(2H, s), 6.59(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.18(1H, m), 7.20-7.40(5H, m), 7.43(1H, d, J=3.2Hz), 7.53(1H, d, J=2.0Hz), 8.04(1H, d, J=8.8Hz), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 8.74(1H, s), 11.88(1H, s), 12.36(1H, s).
(실시예 96) 4-{3-클로로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-[(모르폴린-4-일)카르보닐아미노]피리딘
2-페닐아세틸 클로라이드(125 ㎎), 티오시안산칼륨(157 ㎎), 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-[(모르폴린-4-일)카르보닐아미노]피리딘(56.2 ㎎)으로부터 표제 화합물(34.3 ㎎, 41%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.30-3.40(4H, m), 3.50-3.60(4H, m), 3.84(2H, s), 6.62(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.20-7.50(8H, m), 8.06(1H, d, J=8.8Hz), 8.16(1H, d, J=5.6Hz), 9.33(1H, s), 11.90(1H, s), 12.38(1H, s).
(실시예 97) 4-{4-[3-(2-시클로프로필아세틸)티오우레이도]-2-플루오로페녹시}-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
2-시클로프로필아세트산(114.2 ㎎), 옥살릴 클로라이드(0.105 ㎖), 티오시안산칼륨(222 ㎎), 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(103 ㎎)로부터 표제 화합물(61.9 ㎎, 42%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.15-0.25(2H, m), 0.40-0.60(2H, m), 1.02(1H, m), 1.80-1.90(4H, m), 2.38(2H, d, J=7.2Hz), 3.20-3.40(4H, m), 6.61(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.30-7.60(3H, m), 8.03(1H, m), 8.13(1H, d, J=6.0Hz), 8.74(1H, s), 11.51(1H, s), 12.66(1H, s).
(실시예 98) 4-{4-[3-(3-에톡시프로피오닐)티오우레이도]페녹시}-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
3-에톡시프로피온산(50 ㎎), 염화티오닐(0.5 ㎖), 티오시안산칼륨(81 ㎎), 4-(4-아미노페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(50 ㎎)으로부터 표제 화합물(10.2 ㎎, 13%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.11(3H, t, J=7.2Hz), 1.70-1.90(4H, m), 2.70-2.75(2H, m), 3.20-3.70(8H, m), 6.60(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.18-7.21(2H, m), 7.52(1H, s), 7.72-7.75(2H, m), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 8.72(1H, s), 11.50(1H, s), 12.51(1H, s).
(실시예 99) 피페리딘-1-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]아미드(52 ㎎, 0.15 mmol), 0.1M 페닐아세틸이소티오시아네이트 아세토니트릴 용액(7.5 ㎖, 0.75 mmol)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(20 ㎎, 0.038 mmol, 25%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.45(4H, m), 1.54(2H, m), 3.39(4H, m), 3.84(2H, s), 6.59(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.19(1H, dd, J=2.6, 8.8Hz), 7.29(1H, m), 7.33-7.38(4H, m), 7.45(2H, m), 8.06(1H, d, J=8.8Hz), 8.15(1H, d, J=5.6Hz), 9.19(1H, s), 11.90(1H, s), 12.38(1H, s).
ESI-MS(m/z): 524[M+H]+.
(실시예 100) 아제티딘-1-카르복실산 {4-[3-클로로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
아제티딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]아미드(48 ㎎, 0.15 mmol), 0.1M 페닐아세틸이소티오시아네이트 아세토니트릴 용액(7.5 ㎖, 0.75 mmol)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(27 ㎎, 0.054 mmol, 36%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.13(2H, m), 3.84(2H, s), 3.95(4H, m), 6.60(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.19(1H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 7.27(1H, m), 7.35(4H, m), 7.45(1H, d, J=2.8Hz), 7.56(1H, d, J=2.0Hz), 8.07(1H, d, J=8.4Hz), 8.14(1H, d, J=6.0Hz), 9.13(1H, s), 11.90(1H, s), 12.38(1H, s).
(실시예 101) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(2-플루오로-4-{3-[(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]우레아
1-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]-3-[(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레아(100 ㎎), 클로로포름산페닐(0.0454 ㎖), N,N-디에틸-1,3-프로판디아민(0.151 ㎖)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(0.8 ㎎, 0.6%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.26(6H, t, J=7.2Hz), 1.98(2H, m), 3.07(6H, m), 3.31(2H, m), 3.68(2H, s), 6.64(1H, dd, J=2.0, 6.6Hz), 7.05(2H, dd, J=8.4, 8.4Hz), 7.15(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.19-7.25(3H, m), 7.35(1H, m), 7.86(1H, d, J=6.6Hz), 7.94(1H, dd, J=2.2, 11.4Hz), 8.41(1H, brs), 8.74(1H, s), 12.04(1H, brs), 12.46(1H, s).
ESI-MS(m/z): 571[M+H]+.
(실시예 102) 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 (4-{2-플루오로-4-[3-(4-플루오로페닐)아세틸티오우레이도]페녹시}피리딘-2-일)아미드
t-부틸 4-(4-{2-플루오로-4-[3-(4-플루오로페닐)아세틸티오우레이도]페녹시} 피리딘-2-일카르바모일)피페리딘-1-카르복실레이트(38.8 ㎎, 0.062 mmol)와 트리플루오로아세트산(0.50 ㎖)으로부터 피페리딘-4-카르복실산 (4-{2-플루오로-4-[3-(4-플루오로페닐)아세틸티오우레이도]페녹시}피리딘-2-일)아미드 조생성물을 얻었다(ESI-MS(m/z): 526). 이 조생성물, 37% 포르말린 수용액(0.0231 ㎖), 아세트산(0.0142 ㎖), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(26.3 ㎎)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(1.1 ㎎, 3.29%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.70-1.83(2H, m), 1.99(2H, m), 2.67(1H, m), 2.76(3H, m), 2.84-2.98(2H, m), 3.45(2H, m), 3.83(2H, s), 6.74(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.18(2H, m), 7.36-7.42(3H, m), 7.53(1H, m), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 8.00(1H, dd, J=2.2, 12.2Hz), 8.23(1H, d, J=6.0Hz), 10.76(1H, s), 11.81(1H, s), 12.47(1H, s).
ESI-MS(m/z): 540[M+H]+.
(실시예 103) 모르폴린-4-카르복실산 {4-[3-메틸-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
2-페닐아세틸 클로라이드(0.038 ㎖), 티오시안산칼륨(58 ㎎), 모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노-3-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드(66 ㎎)로부터, 담갈색 고체로서 표제 화합물(7.0 ㎎, 6.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.19(3H, s), 3.41(4H, m), 3.56(4H, m), 3.83(2H, s), 6.57(1H, m), 7.01(1H, d, J=8.4Hz), 7.10(1H, s), 7.30(1H, m), 7.35(4H, m), 7.44(1H, m), 7.65(1H, m), 8.14(1H, m), 9.27(1H, m), 11.74(1H, s), 12.04(1H, s).
ESI-MS(m/z)(neg.): 504[M-H]-.
(실시예 104) 피롤리딘-1-카르복실산 {4-[3-메틸-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
2-페닐아세틸 클로라이드(0.038 ㎖), 티오시안산칼륨(58 ㎎), 피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드(62 ㎎)로부터 무색 분말로서 표제 화합물(18 ㎎, 18%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.81(4H, m), 2.19(3H, s), 3.35(4H, m), 3.83(2H, s), 6.55(1H, m), 7.01(1H, m), 7.10(1H, s), 7.28-7.36(5H, m), 7.53(1H, s), 7.66(1H, m), 8.12(1H, d, J=6.0Hz), 8.70(1H, brs), 11.73(1H, s), 12.04(1H, s).
(실시예 105) 4-{3-클로로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-(시클로프로필카르보닐아미노)피리딘
2-아미노-4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘(471 ㎎), 트리에틸아민(0.384 ㎖), 시클로프로판카르복실산(0.22 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1216 ㎎)로부터 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-(시클로프로필카르보닐아미노)피리딘 조생성물(63 ㎎)을 얻었다. 이 조생성물(63 ㎎), 2-페닐아세틸 클로라이드(97 ㎎), 티오시안산칼륨(122 ㎎)으로부터 표제 화합물(30.6 ㎎, 2 공정 6.4%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.87(2H, m), 1.25(2H, m), 1.99(1H, m), 3.85(2H, s), 6.71(1H, m), 7.21(1H, m), 7.22-7.40(5H, m), 7.48(1H, d, J=3.2Hz), 7.72(1H, d, J=2.0Hz), 8.08(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, d, J=5.6Hz), 10.91(1H, s), 11.91(1H, s), 12.40(1H, s).
(실시예 106) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-시클로프로필아세틸)우레이도]페녹시}-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
2-시클로프로필아세트아미드(124 ㎎), 옥살릴 클로라이드(0.109 ㎖), 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(79 ㎎)으로부터 표제 화합물(8.5 ㎎, 7.7%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.17-0.21(2H, m), 0.47-0.52(2H, m), 1.03(1H, m), 1.70-1.90(4H, m), 2.29(2H, d, J=7.2Hz), 3.20-3.40(4H, m), 6.60(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.30-7.48(3H, m), 7.79(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.11(1H, d, J=5.6Hz), 8.70(1H, s), 10.70-10.74(2H, m).
(실시예 107) 4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레이도}페녹시)-2-[(메틸아미노)카르보닐아미노]피리딘
2-(4-플루오로페닐)아세트아미드(153.2 ㎎), 옥살릴 클로라이드(0.110 ㎖), 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(메틸아미노)카르보닐아미노]피리딘(107 ㎎)으로부터 표제 화합물(9.8 ㎎, 5.6%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.67(3H, d, J=4.4Hz), 3.75(2H, s), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.91(1H, s), 7.15-7.41(6H, m), 7.77(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.82(1H, m), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 9.15(1H, s), 10.58(1H, s), 11.03(1H, s).
(실시예 108) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-{4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}우레아
1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]우레아(100 ㎎, 0.266 mmol), 페닐아세틸이소시아네이트 0.5M 헥산 용액(3.4 ㎖, 제조예 1)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(27.1 ㎎, 19%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.93(6H, t, J=7.0Hz), 1.53(2H, m), 2.35-2.46(6H, m), 3.13(2H, m), 3.74(2H, s), 6.55(1H, d, J=5.6Hz), 6.90(1H, s), 7.27-7.41(7H, m), 7.78(1H, d, J=8.8Hz), 8.01(1H, m), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 9.11(1H, s), 10.61(1H, s), 11.05(1H, s).
ESI-MS(m/z): 537[M+H]+.
(실시예 109) 1-메틸피페리딘-4-카르복실산 {4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
t-부틸 4-{4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일카르바모일}피페리딘-1-카르복실레이트(60 ㎎, 0.101 mmol)와 트리플루오로아세트산(0.50 ㎖)으로부터 피페리딘-4-카르복실산 {4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드 조생성물을 얻었다. (ESI-MS(m/z): 492). 이 조생성물, 37% 포르말린 수용액(0.0376 ㎖, 0.505 mmol), 아세트산(0.0231 ㎖, 0.404 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(42.8 ㎎, 0.202 mmol)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(51.1 ㎎, 22.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.49-1.61(2H, m), 1.67(2H, m), 1.80(2H, m), 2.13(3H, s), 2.39(1H, m), 2.76(2H, m), 3.74(2H, s), 6.71(1H, m), 7.25-7.42(7H, m), 7.64(1H, d, J=1.6Hz), 7.78(1H, m), 8.19(1H, d, J=6.0Hz), 10.51(1H, s), 10.62(1H, s), 11.05(1H, s).
ESI-MS(m/z): 506[M+H]+.
(실시예 110) 피롤리딘-1-카르복실산 {4-[3-메틸-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드(100 ㎎, 0.32 mmol), 페닐아세틸이소시아네이트(2.0 ㎖, 1.0 mmol, 0.5M 헥산 용액, 제조예 1)로부터 무색 분말로서 표제 화합물(6.8 ㎎, 4.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 2.22(3H, s), 3.34(4H, m), 3.75(2H, s), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.99(1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.07(1H, d, J=2.4Hz), 7.27-7.37(5H, m), 7.46(1H, d, J=2.4Hz), 8.01(1H, d, J=8.4Hz), 8.08(1H, d, J=5.6Hz), 8.64(1H, s), 10.48(1H, s), 11.04(1H, s).
ESI-MS(m/z): 474[M+H]+.
(실시예 111) 모르폴린-4-카르복실산 {4-[2-메틸-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드(80 ㎎, 0.24 mmol), 페닐아세틸이소시아네이트(0.5M 헥산 용액)(2.0 ㎖)로부터 무색 분말로서 표제 화합물(10.5 ㎎, 8.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.07(3H, s), 3.39(4H, m), 3.55(4H, m), 3.73(2H, s), 6.51(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.04(1H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.35(6H, m), 7.46(1H, d, J=9.2Hz), 7.50(1H, s), 8.09(1H, d, J=5.6Hz), 9.21(1H, s), 10.49(1H, s), 10.97(1H, s).
ESI-MS(m/z): 512[M+Na]+.
(실시예 112) 피롤리딘-1-카르복실산 {4-[2-메틸-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드(80 ㎎, 0.256 mmol), 페닐아세틸이소시아네이트(0.5M 헥산 용액)(2.0 ㎖)로부터 무색 분말로서 표제 화합물(11.3 ㎎, 9.32%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 2.07(3H, s), 3.32(4H, m), 3.74(2H, s), 6.49(1H, d, J=6.0Hz), 7.04(1H, d, J=9.0Hz), 7.23-7.38(6H, m), 7.45(1H, d, J=9.0Hz), 7.50(1H, s), 8.07(1H, d, J=6.0Hz), 8.62(1H, s), 10.49(1H, s), 10.96(1H, s).
ESI-MS(m/z): 496[M+Na]+.
(실시예 113) N-(4-플루오로벤질)-N’-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)옥살아미드
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘(100 ㎎), 트리에틸아민(0.132 ㎖), N-(4-플루오로벤질)옥살산(187 ㎎), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(419 ㎎)로부터 표제 화합물(74.4 ㎎, 48%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.70-1.90(4H, m), 3.20-3.40(4H, m), 4.38(2H, d, J=6.0Hz), 6.61(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.16(2H, m), 7.34-7.40(3H, m), 7.46(1H, d, J=2.0Hz), 7.78(1H, d, J=8.8Hz), 7.97(1H, m), 8.11(1H, d, J=5.6Hz), 8.70(1H, s), 9.63(1H, t, J=6.0Hz), 11.03(1H, s).
(실시예 114) N-(4-플루오로페닐)-N’-{4-[2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)피리딘-4-일옥시]-2-플루오로페닐}말론아미드
N-(4-플루오로페닐)-N’-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]말론아미드(20.0 ㎎), 트리에틸아민(0.020 ㎖), 염화피발로일(0.009 ㎖)로부터 표제 화합물(3.7 ㎎, 15%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.29(9H, s), 3.57(2H, s), 6.63(1H, m), 6.90-6.93(2H, m), 7.02-7.07(2H, m), 7.51-7.55(2H, m), 7.85(1H, d, J=2.4Hz), 8.03(1H, s), 8.13(1H, d, J=5.6Hz), 8.28(1H, m), 8.69(1H, brs), 8.90(1H, brs).
(실시예 115) N-(4-플루오로페닐)-N’-(4-{2-[(2-디메틸아미노)아세틸아미노]피리딘-4-일옥시}-2-플루오로페닐)말론아미드
N-(4-플루오로페닐)-N’-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]말론아미드(50 ㎎), 트리에틸아민(0.088 ㎖), N,N-디메틸글리신(65 ㎎), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(278 ㎎)로부터 표제 화합물(8.6 ㎎, 14%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.37(6H, s), 3.06(2H, s), 3.55(2H, s), 6.63(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.05(2H, m), 7.30-7.55(2H, m), 7.87(1H, m), 8.17(1H, d, J=5.6Hz), 8.29(1H, m), 8.57(1H, brs), 8.79(1H, brs), 9.69(1H, brs).
(실시예 116) (4-{3-플루오로-4-[2-(4-플루오로페닐카르바모일)아세틸아미노]페녹시}피리딘-2-일)카르밤산 메틸에스테르
N-(4-플루오로페닐)-N’-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]말론아미드(11.3 ㎎), 트리에틸아민(0.016 ㎖), 클로로포름산메틸(0.0044 ㎖)로부터 표제 화합물(5.0 ㎎, 39%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 3.59(2H, s), 3.63(3H, s), 6.68(1H, m), 7.00-7.30(4H, m), 7.41(1H, s), 7.50-7.70(2H, m), 8.05(1H, m), 8.16(1H, m), 10.11(1H, s), 10.26(1H, s), 10.29(1H, s).
(실시예 117) N-(4-{2-[3-(3-디에틸아미노프로필)-3-메틸우레이도]피리딘-4-일옥시}-3-플루오로페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아(50 ㎎), N-(4-플루오로페닐)말론산(76.3 ㎎), 트리에틸아민(0.0539 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(171 ㎎)로부터 담황색 분말로서 표제 화합물(31 ㎎, 42 %)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.97(6H, t, J=7.0Hz), 1.68(2H, m), 2.31-2.60(6H, m), 2.79(3H, s), 3.28(2H, m), 3.49(2H, s), 6.55(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.17(2H, dd, J=9.2, 9.2Hz), 7.30-7.41(3H, m), 7.63(2H, dd, J=5.2, 9.2Hz), 7.82(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.07(1H, d, J=6.0Hz), 10.21(1H, brs), 10.26(1H, s), 10.50(1H, s).
(실시예 118) N-(4-{2-[3-(3-디에틸아미노프로필)우레이도]피리딘-4-일옥 시}-3-플루오로페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
1-(3-디에틸아미노프로필)-3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]우레아(50 ㎎), N-(4-플루오로페닐)말론산(78.7 ㎎), 트리에틸아민(0.2 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(176 ㎎)로부터 담황색 분말로서 표제 화합물(31 ㎎, 42%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.93(6H, t, J=6.8Hz), 1.53(2H, m), 2.37(2H, m), 2.43(4H, q, J=6.8Hz), 3.13(2H, m), 3.49(2H, s), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 6.89(1H, d, J=2.4Hz), 7.17(2H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.31-7.41(2H, m), 7.63(2H, dd, J=5.0, 8.8Hz), 7.83(1H, dd, J=2.4, 13.0Hz), 8.01(1H, m), 8.05(1H, d, J=5.8Hz), 9.10(1H, s), 10.26(1H, s), 10.51(1H, s).
ESI-MS(m/z): 555[M+H]+.
(실시예 119) N-(4-{2-[3-(3-디에틸아미노프로필)-3-메틸우레이도]피리딘-4-일옥시}-2-메틸페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
N-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드(60 ㎎), 트리에틸아민(0.042 ㎖), 클로로포름산페닐(0.038 ㎖), N,N-디에틸-N’-메틸프로판-1,3-디아민(93.1 ㎎)으로부터 무색 분말로서 표제 화합물(7.4 ㎎, 8.6%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.97(6H, t, J=7.0Hz), 1.68(2H, m), 2.26(3H, s), 2.36(2H, m), 2.53(2H, m), 2.80(3H, s), 3.31(4H, m), 3.52(2H, s), 6.50(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.96(1H, d, J=2.4, 8.8Hz), 7.04(1H, d, J=2.4Hz), 7.17(2H, dd, J=9.2, 9.2Hz), 7.35(1H, d, J=2.4Hz), 7.57(1H, d, J=8.8Hz), 7.64(2H, dd, J=5.2, 9.2Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 9.64(1H, s), 10.02(1H, brs), 10.27(1H, s).
ESI-MS(m/z): 565[M+H]+.
(실시예 120) N-[4-(2-아세트아미노피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
N-[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-메틸페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드(60 ㎎), 트리에틸아민(0.027 ㎖), 염화아세틸(0.053 ㎖)로부터 무색 결정으로서 표제 화합물(33.7 ㎎, 51%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.04(3H, s), 2.26(3H, s), 3.53(2H, s), 6.64(1H, d, J=5.6Hz), 6.99(1H, d, J=8.2Hz), 7.07(1H, s), 7.17(2H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 7.58(1H, d, J=8.2Hz), 7.62-7.66(3H, m), 8.17(1H, d, J=5.6Hz), 9.65(1H, s), 10.27(1H, s), 10.53(1H, s).
ESI-MS(m/z): 459[M+Na]+.
(실시예 121) N-(4-플루오로페닐)-N’-(3-메틸-4-{2-[(모르폴린-4-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
모르폴린-4-카르복실산 [4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드(50 ㎎), N-(4-플루오로페닐)말론산(90 ㎎), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(202 ㎎)로부터 무색 분말로서 표제 화합물(14 ㎎, 18%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.08(3H, s), 3.39(4H, m), 3.47(2H, s), 3.53(4H, m), 6.51(1H, m), 7.05(1H, d, J=9.2Hz), 7.16(2H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 7.26(1H, s), 7.51(1H, m), 7.61-7.65(3H, m), 8.09(1H, d, J=6.0Hz), 9.20(1H, s), 10.23(2H, s).
ESI-MS(m/z): 508[M+H]+.
(실시예 122) N-(4-플루오로페닐)-N’-(3-메틸-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-메틸페녹시)피리딘-2-일]아미드(50 ㎎), N-(4-플루오로페닐)말론산(95 ㎎), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(212 ㎎)로부터 무색 분말로서 표제 화합물(27 ㎎, 34%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 2.08(3H, s), 3.22(4H, m), 3.47(2H, s), 6.50(1H, dd, J=8.8Hz), 7.04(1H, dd, J=8.8Hz), 7.16(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 7.36(1H, d, J=2.4Hz), 7.51(2H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.60- 7.65(3H, m), 8.07(1H, d, J=6.0Hz), 8.61(1H, s), 10.23(2H, s).
ESI-MS(m/z): 492[M+H]+.
(실시예 123) N-(4-{2-[3-(3-디에틸아미노에틸)우레이도]피리딘-4-일옥시}-2-클로로페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
1-[4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-3-(2-디에틸아미노에틸)우레아(95.9 ㎎), N-(4-플루오로페닐)말론산(150 ㎎), 트리에틸아민(0.106 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(337 ㎎)로부터 표제 화합물(79.7 ㎎, 56.3%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.00(6H, t, J=7.2Hz), 2.49-2.52(6H, m), 3.19-3.21(2H, m), 3.61(2H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.91(1H, s), 7.10-7.25(3H, m), 7.43(1H, d, J=2.4Hz), 7.63(2H, dd, J=5, 7Hz), 7.99-8.01(1H, m), 8.07(1H, d, J=6.0Hz), 8.20(1H, m), 9.24(1H, brs), 10.05(1H, s), 10.30(1H, s).
(실시예 124) N-(2-클로로-4-{2-[3-(3-모르폴린-4-일프로필)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
1-[4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-3-(3-모르폴린-4-일프로필)우레아(100 ㎎), N-(4-플루오로페닐)말론산(146 ㎎), 트리에틸아민(0.103 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(328 ㎎)로부터 표제 화합물(90.1 ㎎, 62.4%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.59(2H, m), 2.22-2.40(6H, m), 3.15(2H, m), 3.56(4H, m), 3.62(2H, m), 6.57(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.94(1H, m), 7.10-7.25(3H, m), 7.43(1H, d, J=2.8Hz), 7.55-7.70(2H, m), 7.99-8.06(2H, m), 8.08(1H, d, J=6.0Hz), 9.13(1H, s), 10.05(1H, brs), 10.30(1H, brs).
(실시예 125) N-[2-클로로-4-(2-{3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레이도}피리딘-4-일옥시)페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
1-[4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-3-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필]우레아(100 ㎎), N-(4-플루오로페닐)말론산(151 ㎎), 트리에틸아민(0.107 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(339 ㎎)로부터 표제 화합물(79.7 ㎎, 55.8%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.58(2H, m), 2.18(3H, m), 2.22-2.48(10H, m), 3.14(2H, m), 3.61(2H, m), 6.57(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.94(1H, m), 7.10-7.25(3H, m), 7.43(1H, d, J=2.0Hz), 7.60-7.70(2H, m), 8.01(2H, m), 8.08(1H, d, J=6.0Hz), 9.12(1H, s), 10.06(1H, m), 10.30(1H, brs).
(실시예 126) N-[2-클로로-4-(2-{3-[3-(디에틸아미노)프로필]우레이도}피리딘-4-일옥시)페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
1-[4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘-2-일]-3-(3-디에틸아미노프로필)우레아(100 ㎎), N-(4-플루오로페닐)말론산(151 ㎎), 트리에틸아민(0.107 ㎖), (1H- 1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(339 ㎎)로부터 표제 화합물(70.9 ㎎, 48.7%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.94(6H, m), 1.55(2H, m), 2.46(3H, m), 3.15(2H, m), 3.23(3H, m), 3.62(2H, m), 6.57(1H, dd, J=2, 5.6Hz), 6.92(1H, m), 7.15-7.20(3H, m), 7.43(1H, d, J=2.4Hz), 7.60-7.65(2H, dd, J=4.8, 8.8Hz), 8.00(1H, m), 8.07(2H, m), 9.14(1H, s), 10.06(1H, brs), 10.31(1H, brs).
(실시예 127) N-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(피리딘-2-일)말론아미드
N-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론산(70.0 ㎎), 2-아미노피리딘(16.4 ㎎), 트리에틸아민(0.0363 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(116.0 ㎎)로부터 표제 화합물(11.9 ㎎, 14.3%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 3.31(4H, m), 3.61(2H, m), 6.60(1H, m), 7.12(1H, m), 7.35(2H, m), 7.46(1H, s), 7.81(2H, m), 8.10(2H, m), 8.33(1H, m), 8.70(1H, s), 10.49(1H, s), 10.68(1H, s).
(실시예 128) N-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(티오펜-2-일)말론아미드
N-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말 론산(70.0 ㎎), 티오펜-2-일아민(69.4 ㎎), 트리에틸아민(0.097 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(77.0 ㎎)로부터 표제 화합물(50.1 ㎎, 59.5%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80(4H, m), 3.25-3.42(4H, m), 3.52(2H, m), 6.60(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.71(1H, dd, J=1.2, 3.6Hz), 6.86(1H, dd, J=3.6, 5.6Hz), 6.97(1H, dd, J=1.2, 5.6Hz), 7.19(2H, m), 7.47(1H, d, J=2.0Hz), 7.82(1H, dd, J=2.0, 13.2Hz), 8.11(1H, d, J=6.0Hz), 8.70(1H, s), 10.54(1H, brs), 11.40(1H, brs).
(실시예 129) N-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-메틸-N’-페닐말론아미드
N-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론산(70.0 ㎎), 메틸페닐아민(0.0283 ㎖), 트리에틸아민(0.0243 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(77.0 ㎎)로부터 표제 화합물(45.4 ㎎, 53.1%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.95(4H, m), 3.22(2H, s), 3.35(3H, s), 3.44(4H, m), 6.53(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.12(2H, m), 7.16-7.30(3H, m), 7.36-7.60(3H, m), 7.68(1H, d, J=2.0Hz), 7.73(1H, dd, J=2.4, 12Hz), 8.03(1H, d, J=6.0Hz), 10.39(1H, brs).
(실시예 130) N-{4-[6-(3,3-디메틸우레이도)피리미딘-4-일옥시]-3-플루오로페닐}-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
N-{4-[6-(3,3-디메틸우레이도)피리미딘-4-일옥시]-3-플루오로페닐}말론산(36.0 ㎎), 4-플루오로페닐아민(0.014 ㎖), 트리에틸아민(0.013 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(42.2 ㎎)로부터 표제 화합물(33.2 ㎎, 74.0%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.05(6H, s), 3.53(2H, s), 7.04(2H, m), 7.17(1H, m), 7.23(1H, m), 7.38(1H, brs), 7.46-7.56(2H, m), 7.63(1H, m), 7.70(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.35(1H, m), 8.82(1H, brs), 9.25(1H, brs).
(실시예 131) N-(4-플루오로페닐)-N’-(3-플루오로-4-{6-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리미딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리미딘(50 ㎎), N-(4-플루오로페닐)말론산(93.5 ㎎), 트리에틸아민(0.066 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(210 ㎎)로부터 표제 화합물(68.0 ㎎, 86.7%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.83(4H, m), 3.32-3.48(4H, m), 3.49(2H, s), 7.17(2H, m), 7.34(2H, m), 7.45(1H, s), 7.63(2H, dd, J=5.9Hz), 7.77(1H, m), 8.39(1H, s), 9.39(1H, brs), 10.26(1H, brs), 10.47(1H, brs).
(실시예 132) N-(2,4-디플루오로페닐)-N’-(3-플루오로-4-{6-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리미딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리미딘(50 ㎎), N-(2,4-디플루오로페닐)말론산(102 ㎎), 트리에틸아민(0.066 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(210 ㎎)로부터 표제 화합물(74.3 ㎎, 91.4%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.83(4H, brs), 3.41(4H, brs), 3.58(2H, s), 7.08(1H, m), 7.34(3H, m), 7.46(1H, s), 7.76(1H, m), 7.93(1H, m), 8.40(1H, s), 9.40(1H, s), 10.04(1H, brs), 10.47(1H, brs).
(실시예 133) N-(2,4-디플루오로페닐)-N’-{4-[6-(3,3-디메틸우레이도)피리미딘-4-일옥시]-3-플루오로페닐}말론아미드
1-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-6-일]-3-디메틸우레아(30 ㎎), N-(2,4-디플루오로페닐)말론산(66.5 ㎎), 트리에틸아민(0.043 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(137 ㎎)로부터 표제 화합물(5.4 ㎎, 10.7%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.94(6H, s), 3.58(2H, s), 7.09(1H, m), 7.25-7.42(4H, m), 7.76(1H, m), 7.92(1H, m), 8.40(1H, m), 9.57(1H, brs), 10.04(1H, brs), 10.47(1H, brs).
(실시예 134) N-(4-플루오로페닐)-N’-[3-플루오로-4-(6-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]아미노}피리미딘-4-일옥시)페닐]말론아미드
4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(30 ㎎), N-(4-플루오로페닐)말론산(30 ㎎), 트리에틸아민(0.021 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(66 ㎎)로부터 표제 화합물(31.0 ㎎, 71.4%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.45-1.60(2H, m), 1.80(4H, m), 1.96(2H, m), 2.18-2.28(1H, m), 2.58(4H, m), 3.04(2H, m), 3.53(2H, s), 4.02(2H, m), 7.05(2H, m), 7.16(1H, m), 7.20(1H, m), 7.43(1H, brs), 7.51(2H, m), 7.58(1H, s), 7.70(1H, dd, J=2, 12Hz), 8.34(1H, m), 8.76(1H, brs), 9.20(1H, brs).
(실시예 135) N-(4-{6-[([1,4’]비피페리디닐-1’-카르보닐)아미노]피리미딘-4-일옥시}-3-플루오로페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
[1,4’]비피페리디닐-1’-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(43 ㎎), 10% 팔라듐탄소(21 ㎎)로부터 [1,4’]비피페리디닐-1’-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드를 조생성물로서 얻었다. 이것과, N-(4-플루오로페닐)말론산(38 ㎎), 트리에틸아민(0.027 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이 트(85 ㎎)로부터 표제 화합물(28.8 ㎎, 50.2%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 0.89(2H, m), 1.26(2H, m), 1.38-1.78(5H, m), 1.90(2H, m), 2.44-2.62(4H, m), 2.92(2H, m), 3.53(2H, s), 4.14(2H, m), 7.05(2H, m), 7.17(1H, m), 7.23(1H, m), 7.44(1H, brs), 7.51(2H, m), 7.60(1H, s), 7.70(1H, m), 8.34(1H, brs), 8.72(1H, brs), 9.18(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 594[M+H]+.
(실시예 136) N-(4-플루오로페닐)-N’-[4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]아미노}피리딘-4-일옥시)페닐]말론아미드
4-(4-아미노페녹시)-2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘(30 ㎎), N-(4-플루오로페닐)말론산(31 ㎎), 트리에틸아민(0.016 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(69 ㎎)로부터 표제 화합물(22.6 ㎎, 51.3%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50(2H, m), 1.79(4H, m), 1.92(2H, m), 2.20(1H, m), 2.56(4H, m), 2.96(2H, m), 3.51(2H, m), 3.98(2H, m), 6.58(1H, m), 6.96-7.10(4H, m), 7.33(1H, m), 7.44-7.66(5H, m), 8.04(1H, d, J=6.0Hz), 8.98-9.18(2H, m).
(실시예 137) N-(4-{2-[([1,4’]비피페리디닐-1’-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
4-(4-아미노페녹시)-2-{[4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘(30 ㎎), N-(4-플루오로페닐)말론산(30 ㎎), 트리에틸아민(0.021 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(67 ㎎)로부터 표제 화합물(37.9 ㎎, 86.9%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm):0.88(2H, m), 1.27(2H, m), 1.35-1.75(5H, m), 1.85(2H, m), 2.36-2.54(4H, m), 2.85(2H, m), 3.44-3.54(2H, m), 4.09(2H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.94-7.10(4H, m), 7.30(1H, m), 7.45-7.64(5H, m), 8.04(1H, d, J=6.0Hz), 9.01(2H, brs).
(실시예 138) N-(4-{2-[3-(3-디에틸아미노프로필)-3-메틸우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]카르밤산 페닐에스테르(60 ㎎), N,N-디에틸-N’-메틸프로판-1,3-디아민(98.6 ㎎)으로부터 3-[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-(3-디에틸아미노프로필)-1-메틸우레아를 조생성물로서 얻었다. 이 화합물(69 ㎎)을 10% 팔라듐탄소(72 ㎎)를 이용하여 접촉 수소 첨가 반응을 행하여 3-[4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]-1-(3-디에틸아미노프로필)-1-메틸우레아를 조생성물로서 얻었다. 이 화합물(63.5 ㎎), N-(4-플루오로페닐)말론산(67 ㎎), 트리에틸아민(0.048 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(151 ㎎)로부터 표제 화합물(37.9 ㎎, 86.9%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.06(6H, t, J=7.2Hz), 1.78(2H, m), 2.51(2H, m), 2.60-2.73(4H, m), 2.86(3H, s), 3.38(2H, t, J=6.4Hz), 3.48(2H, brs), 6.55(1H, m), 6.98(2H, m), 7.04(2H, m), 7.43(1H, brs), 7.46-7.62(4H, m), 7.71(1H, dd, J=3.2, 5.6Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 9.21(2H, brs).
(실시예 139) N-{4-[6-(3,3-디메틸우레이도)피리미딘-4-일옥시]-3-플루오로페닐}-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
N-{4-[6-(3,3-디메틸우레이도)피리미딘-4-일옥시]-3-플루오로페닐}말론산(36.0 ㎎), 4-플루오로페닐아민(0.014 ㎖), 트리에틸아민(0.013 ㎖), (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)[트리(디메틸아미노)]포스포늄 헥사플루오로포스페이트(42.2 ㎎)로부터 표제 화합물(33.2 ㎎, 74.0%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.05(6H, s), 3.53(2H, s), 7.04(2H, m), 7.17(1H, m), 7.23(1H, m), 7.38(1H, brs), 7.46-7.56(2H, m), 7.63(1H, m), 7.70(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.35(1H, m), 8.82(1H, brs), 9.25(1H, brs).
(실시예 140) 1-(4-{3-클로로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘-2-일)-3-디에틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.05(6H, t, J=7.2Hz), 3.20-3.60(4H, m), 3.84(2H, s), 6.61(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.20(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.20-7.40(5H, m), 7.45(1H, d, J=2.4Hz), 7.53(1H, s), 8.06(1H, d, J=8.8Hz), 8.16(1H, d, J=5.6Hz), 8.77(1H, s), 11.90(1H, s), 12.37(1H, s).
(실시예 141) 4-{3-클로로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-[(4-메틸피페라진-1-일)카르보닐아미노]피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.32(3H, s), 2.40-2.45(4H, m), 3.49-3.54(4H, m), 3.81(2H, s), 6.48(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.99-7.07(2H, m), 7.20-7.60(7H, m), 7.68(1H, d, J=2.4Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 8.41(1H, d, J=8.8Hz), 8.51(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 561[M+Na]+
(실시예 142) 4-{3-클로로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)카르보닐아미노]피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.50-1.90(6H, m), 2.13(3H, s), 2.41(1H, m), 2.75-2.79(2H, m), 3.85(2H, s), 6.71(1H, m), 7.20-7.40(6H, m), 7.48(1H, m), 7.74(1H, m), 8.07(1H, d, J=8.8Hz), 8.23(1H, d, J=5.6Hz), 10.54(1H, s), 11.90(1H, brs), 12.39(1H, brs).
(실시예 143) 4-{3-클로로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-(에톡시카르보닐아미노)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.20(3H, t, J=7.2Hz), 3.84(2H, s), 4.10(2H, q, J=7.2Hz), 6.66(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.22(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.28-7.40(5H, m), 7.44(1H, d, J=2.0Hz), 7.48(1H, d, J=2.4Hz), 8.08(1H, d, J=8.8Hz), 8.18(1H, d, J=5.6Hz), 10.23(1H, s), 11.91(1H, s), 12.39(1H, s).
(실시예 144) 4-{3-메톡시-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.70-1.90(4H, m), 3.20-3.40(4H, m), 3.75(2H, s), 3.83(3H, s), 6.56(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.67(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 6.90(1H, d, J=2.4Hz), 7.20-7.40(6H, m), 7.49(1H, d, J=2.4Hz), 7.95(1H, d, J=8.8Hz), 8.09(1H, m), 8.64(1H, s), 9.35(1H, s).
(실시예 145) 4-{3-메톡시-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-[(모르폴린-4-일)카르보닐아미노]피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.40-3.50(4H, m), 3.70(3H, s), 3.65-3.75(4H, m), 3.77(2H, s), 6.49(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.58(1H, d, J=2.4Hz), 6.67(1H, dd, J=2.0, 8.8Hz), 7.23(1H, brs), 7.30-7.45(6H, m), 7.59(1H, brs), 7.70(1H, brs), 8.01(1H, d, J=6.0Hz), 8.36(1H, d, J=8.8Hz).
(실시예 146) 4-{4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페닐}아미노-6-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리미딘
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.80-2.00(4H, m), 3.00-3.60(4H, m), 3.81(2H, s), 7.20-7.50(6H, m), 7.51(2H, d, J=8.8Hz), 7.64(2H, d, J=8.8Hz), 8.32(1H, s), 8.74(1H, s), 9.55(1H, s), 11.65(1H, s), 10.31(1H, s).
(실시예 147) 2-[(디메틸아미노)카르보닐아미노]-4-{2-플루오로-3-[2-(tert-부틸)아세틸티오]우레이도페녹시}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.04(9H, s), 2.38(2H, s), 2.90(6H, s), 6.61(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.36-7.43(2H, m), 7.54(1H, m), 8.05(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 8.13(1H, d, J=6.0Hz), 8.94(1H, s), 11.47(1H, s), 12.72(1H, s).
(실시예 148) 1-{4-[3-클로로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}-3-[3-(모르폴린-4-일)프로필]우레아
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.59(2H, m), 2.27-2.36(6H, m), 3.16(2H, m), 3.56(4H, m), 3.85(2H, s), 6.56(1H, d, J=5.6Hz), 7.00(1H, s), 7.21(1H, d, J=9.2Hz), 7.29(1H, m), 7.35(4H, m), 7.47(1H, s), 8.02(1H, m), 8.09(2H, m), 9.17(1H, s), 11.91(1H, brs), 12.39(1H, brs).
(실시예 149) 1-{4-[3-클로로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}-3-[3-(1-메틸피페라진-4-일)프로필]우레아
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.57(2H, m), 2.13(3H, s), 2.29(10H, m), 3.14(2H, m), 3.85(2H, s), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.99(1H, d, J=2.4Hz), 7.20(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.29(1H, m), 7.35(4H, m), 7.47(1H, d, J=2.8Hz), 8.01(1H, m), 8.09(1H, d, J=8.8Hz), 8.10(1H, d, J=5.6Hz), 9.16(1H, s), 11.91(1H, brs), 12.39(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 596[M+H]+.
(실시예 150) 1-{4-[3-클로로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}-3-(3-디에틸아미노프로필)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.94(6H, t, J=7.0Hz), 1.55(2H, m), 2.44(6H, m), 3.15(2H, m), 3.85(2H, s), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.98(1H, d, J=2.4Hz), 7.21(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.30(1H, m), 7.36(4H, m), 7.47(1H, d, J=2.8Hz), 8.09(3H, m), 9.19(1H, s), 11.91(1H, brs), 12.39(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 569[M+H]+.
(실시예 151) 3-[4-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1,1-디메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.00(6H, s), 3.71(2H, s), 6.51(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.03(2H, m), 7.06-7.24(5H, m), 7.32(2H, m), 7.47(2H, m), 7.60(1H, d, J=2.0Hz), 8.02(1H, d, J=5.6Hz).
(실시예 152) 1-(4-{3-클로로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘-2-일)-3-에틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.04(3H, t, J=7.2Hz), 3.12(2H, m), 3.82(2H, s), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.99(1H, s), 7.18(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.20-7.40(5H, m), 7.45(1H, d, J=2.4Hz), 7.92(1H, brs), 8.00-8.10(2H, m), 9.13(1H, s), 11.89(1H, s), 12.38(1H, s).
(실시예 153) 모르폴린-4-카르복실산 {4-[3-메틸-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.22(3H, s), 3.41(4H, m), 3.55(4H, m), 3.75(2H, s), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.4Hz), 7.00(1H, d, J=8.4Hz), 7.07(1H, d, J=2.4Hz), 7.27-7.37(5H, m), 8.01(1H, d, J=9.2Hz), 8.10(1H, d, J=5.4Hz), 9.23(1H, s), 10.48(1H, s), 11.05(1H, s).
ESI-MS(m/z): 512[M+Na]+.
(실시예 154) 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-{4-[2-메틸-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}우레아
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm) : 0.93(6H, t, J=7.2Hz), 1.53(2H, m), 2.06(3H, s), 2.38(2H, m), 2.43(4H, q, J=7.2Hz), 3.13(2H, m), 3.73(2H, s), 6.44(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.78(1H, d, J=2.0Hz), 7.04(1H, d, J=8.8Hz), 7.24-7.37(5H, m), 7.46(1H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.51(1H, d, J=2.8Hz), 8.02(1H, d, J=5.6Hz), 8.11(1H, brs), 9.07(1H, s), 10.50(1H, s), 10.97(1H, s).
ESI-MS(m/z): 533[M+H]+.
(실시예 155) N-(4-플루오로페닐)-N’-(4-{[2-(디메틸아미노)카르보닐아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-디플루오로말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.94(6H, s), 6.90(1H, m), 7.11(1H, m), 7.20-7.31(4H, m), 7.72-7.76(2H, m), 7.86-7.89(2H, m), 8.20(1H, m), 11.05(1H, s), 11.14(1H, s).
ESI 질량: 488[M+1]+
(실시예 156) N-(3-플루오로-4-{2-[(디메틸아미노)카르보닐아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(2-페닐에틸)옥살아미드
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 2.91(2H, t, J=7.2Hz), 3.01(6H, s), 3.65(2H, q, J=7.2Hz), 6.54(1H, m), 7.10-7.40(8H, m), 7.59(1H, br), 7.65(1H, s), 7.77(1H, m), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 9.34(1H, brs).
(실시예 157) N-(3-플루오로-4-{2-[(디메틸아미노)카르보닐아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(3-페닐프로필)옥살아미드
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.96(2H, quint, J=7.2Hz), 2.71(2H, t, J=7.2Hz), 3.01(6H, s), 3.42(2H, q, J=7.2Hz), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.40(8H, m), 7.53(1H, m), 7.66(1H, d, J=2.4Hz), 7.78(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 9.32(1H, s).
(실시예 158) N-(4-플루오로페닐)-N’-(4-{[2-(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}-2-트리플루오로메틸페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.88(4H, m), 3.37(4H, m), 3.49(2H, s), 6.46(1H, d, J=5.4Hz), 6.94(2H, m), 7.10(1H, m), 7.20(1H, m), 7.29(1H, s), 7.43(2H, dd, J=4.8, 8.0Hz), 7.64(1H, s), 7.97(1H, d, J=8.8Hz), 7.99(1H, d, J=5.4Hz), 8.81(1H, s), 9.21(1H, s).
ESI-MS(m/z): 546[M+H]+, 568[M+Na]+.
(실시예 159) N-{4-[2-(시클로프로필카르보닐아미노)피리딘-4-일옥시]-2-트리플루오로메틸페닐}-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.78(4H, m), 1.23(1H, m), 3.56(2H, s), 6.73(1H, d, J=5.4Hz), 7.16(2H, m), 7.49-7.63(4H, m), 7.68(1H, s), 7.76(1H, d, J=8.4Hz), 8.22(1H, d, J=5.4Hz), 10.03(1H, s), 10.27(1H, s), 10.90(1H, s).
ESI-MS(m/z): 517[M+H]+, 539[M+Na]+.
(실시예 160) N-{2-클로로-4-[2-(3-시클로프로필우레이도)피리딘-4-일옥시]페닐}-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.40-0.42(2H, m), 0.61-0.64(2H, m), 2.53-2.56(1H, m), 3.62(2H, m), 6.57(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.01(1H, m), 7.14-7.20(3H, m), 7.43(1H, d, J=2.4Hz), 7.61-7.64(3H, m), 8.01(1H, d, J=9.2Hz), 8.08(1H, d, J=5.6Hz), 9.03(1H, s), 10.06(1H, s), 10.30(1H, s).
(실시예 161) N-(2-클로로-4-{2-[(1-메틸피페리딘-4-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.48-1.62(2H, m), 1.68(2H, m), 1.80(2H, m), 2.12(3H, s), 2.39(1H, m), 2.58(1H, m), 2.76(2H, m), 3.78(1H, m), 6.71(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.13-7.23(3H, m), 7.43(1H, m), 7.55-7.72(3H, m), 7.96(1H, m), 8.15(1H, d, J=5.6Hz), 9.71(1H, d, J=12Hz), 10.32(1H, brs), 10.52(1H, s).
(실시예 162) N-시클로프로필-N’-(3-플루오로-4-{2-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 0.42(2H, m), 0.63(2H, m), 1.80(4H, m), 2.65(1H, m), 3.21(2H, m), 3.25-3.45(4H, m), 6.59(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.33(2H, m), 7.46(1H, d, J=2.4Hz), 7.81(1H, dd, J=2.4, 13Hz), 8.10(1H, d, J=5.6Hz), 8.18(1H, d, J=4.0Hz), 8.69(1H, s), 10.41(1H, brs).
(실시예 163) N-{4-[6-(3,3-디메틸우레이도)피리미딘-4-일옥시]-3-플루오로 페닐}-N’-메틸-N’-페닐말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.06(6H, s), 3.22(2H, s), 3.35(3H, s), 7.10-7.30(4H, m), 7.32(1H, brs), 7.38-7.45(1H, m), 7.45-7.52(2H, m), 7.64(1H, s), 7.73(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.35(1H, m), 10.40(1H, brs).
(실시예 164) N-(3-플루오로-4-{6-[(피롤리딘-1-카르보닐)아미노]피리미딘-4-일옥시}페닐)-N’-메틸-N’-페닐말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.83(4H, brs), 3.21(5H, brs), 3.25-3.55(4H, m), 7.10-7.55(8H, m), 7.68(1H, m), 8.39(1H, brs), 9.39(1H, brs), 10.19(1H, brs).
(실시예 165) N-(4-플루오로페닐)-N’-(4-{2-[(피롤리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘-4-일아미노}페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.70-1.90(4H, m), 3.20-3.40(4H, m), 3.45(2H, s), 6.47(1H, m), 7.00-7.20(4H, m), 7.40-7.70(5H, m), 7.83(1H, d, J=6.0Hz), 8.16(1H, s), 8.63(1H, s), 10.13(1H, s), 10.23(1H, s).
(실시예 166) 1-{6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]카르밤산 페닐에스테르(190 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해시킨 후, 4-아미노-1-메틸피페리딘(176 ㎎)-N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)를 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 1-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(200 ㎎)를 조정제물로서 얻었다. 이 조정제물(200 ㎎)을 메탄올(5 ㎖)-테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(109 ㎎)를 첨가하였다. 계 내를 수소 치환하여 밤새 교반후, 계 내를 질소 치환하였다. 촉매를 여과한 후, 에탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2.5 ㎖)-헥산(5.0 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써, 1-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(183 ㎎)를 조정제물로서 얻었다.
질소 분위기하에서 2-페닐아세틸 클로라이드(36.6 ㎎)에 티오시안산칼륨(53.8 ㎎)과 아세토니트릴(3 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 방냉한 후, 반응액에 아세트산에틸(20 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 용액을 분배한 후, 분취한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 페닐아세틸이소티오시아네이트를 황색 유상물로서 얻었다.
1-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일) 우레아(50 ㎎)를 에탄올(1 ㎖)에 용해시킨 후, D-10-캠퍼설폰산(64.6 ㎎)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 여기에 페닐아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(1.5 ㎖) 용액을 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제한 후, 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(0.5 ㎖)-헥산(2.0 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(13.5 ㎎, 18.1%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.62(2H, m), 1.95-2.10(2H, m), 2.20(2H, m), 2.29(3H, s), 2.74(2H, m), 3.76(2H, s), 3.80(1H, m), 6.27(1H, s), 7.20(1H, m), 7.25-7.52(6H, m), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 7.93(1H, brs), 8.38(1H, s), 8.73(1H, brs), 8.96(1H, m), 12.47(1H, s).
ESI-MS(m/z): 538[M+H]+.
제조예 29에 기재된 화합물은 이하의 방법으로도 합성할 수 있다.
(제조예 29) 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
(3-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥 시}페닐)카르밤산 벤질에스테르(38.7 ㎎)를 테트라히드로푸란(1.5 ㎖)과 메탄올(1.5 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(16 ㎎)를 첨가하였다. 반응계 내를 수소 치환하여 실온에서 5시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별한 후, 촉매를 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축함으로써, 조생성물의 표제 화합물(28.5 ㎎)을 담황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 374[M+H]+.
(제조예 29-1) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸에스테르 이염산염
4-클로로피리딘-2-카르복실산 메틸에스테르(30 g)와 2-플루오로-4-니트로페놀(41.2 g)을 클로로벤젠(24 ㎖)에 용해시키고, 이것을 질소 분위기하, 120℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 되돌린 후, 메탄올(100 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸(300 ㎖)과 1N 수산화나트륨 수용액(150 ㎖)에 분배하였다. 분취한 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액(100 ㎖), 포화 식염수(150 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 에탄올(200 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 고체를 여과하여 취한 후, 얻어진 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(YMC, SIL-60-400/230W, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 얻어진 고체를 상기 고체와 합함으로써 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸에스테르(20.0 g, 40.0%) 를 담갈색 고체로서 얻었다.
상기 정제물(9.90 g)을 메탄올(340 ㎖)과 테트라히드로푸란(340 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기 교반하에 20% 수산화팔라듐탄소(2.4 g)를 첨가하여 반응계 내를 수소 치환하여 16시간 교반하였다. 반응계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과 분별하고, 메탄올로 세정하였다. 여액에 4N 염산-아세트산에틸(4.18 ㎖)을 첨가한 후, 감압 농축함으로써 조생성물의 표제 화합물(11.5 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 263[M+H]+
(제조예 29-2) 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸에스테르
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸에스테르(11.5 g)를 아세톤(340 ㎖)과 물(170 ㎖)에 용해시켰다. 그 후, 반응액에 탄산수소나트륨(17.3 g)을 첨가하고, 빙수욕 냉각하에서 벤질 클로로포르메이트(9.79 ㎖)를 첨가하여 15분간 교반하였다. 반응액을 실온까지 승온한 후, 2시간 교반하였다. 반응액에 빙수욕 냉각하에서 벤질 클로로포르메이트(2.45 ㎖)를 더 첨가하여 18시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 아세트산에틸(500 ㎖)과 포화 식염수(200 ㎖)를 첨가하여 분배하였다. 분취한 유기층을 물(100 ㎖), 포화 식염수(200 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 고체에 아세트산에틸(50 ㎖)과 헥산(30 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(9.6 g, 70.6%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.95-4.10(3H, m), 5.23(2H, m), 6.84(1H, m), 7.00(1H, m), 7.11(2H, m), 7.34-7.50(5H, m), 7.56(1H, m), 7.62(1H, m), 8.59(1H, m).
(제조예 29-3) 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산
4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산 메틸에스테르(10.7 g)를 메탄올(450 ㎖), N,N-디메틸포름아미드(150 ㎖)에 용해시킨 후, 물(75 ㎖)과 수산화리튬(1.36 g)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 1N 염산(100 ㎖)을 첨가한 후, 반응액을 감압 농축하고, 아세트산에틸(500 ㎖)을 첨가하여 분배한 후, 석출한 고체를 여과하여 취하였다. 얻어진 고체를 물과 헥산으로 세정한 후, 통기 건조시켰다. 여기서 얻어진 여액의 유기층을 물(100 ㎖×2), 포화 식염수(200 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 고체를 물과 헥산으로 세정하고, 통기 건조시켰다. 이 고체를 먼저 얻어진 고체와 합하여 60℃에서 밤새 건조시킴으로써, 표제 화합물(9.53 g, 92.3%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.32(1H, brs), 5.19(2H, s), 7.21(1H, m), 7.25-7.58(8H, m), 7.64(1H, d, J=12.8Hz), 8.59(1H, d, J=5.6Hz), 10.18(1H, brs).
(제조예 29-4) [4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]카르밤산 tert-부틸에스테르
4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산(500 ㎎)을 tert-부틸알코올(5 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에 실온에서 트리에틸아민(0.457 ㎖), 디페닐포스포릴 아지드(0.310 ㎖)를 첨가하여 1.5시간 교반하였다. 반응액을 30℃까지 승온시켜 1시간 교반한 후, 40℃에서 45분간 교반하였다. 그 후, 반응액을 50℃까지 승온시켜 30분간 교반한 후, 반응액을 60℃까지 승온시켜 30분간 교반하였다. 반응액을 70℃까지 승온시켜 30분간 교반한 후, 80℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 90℃까지 승온시켜 1.5시간 교반한 후, 반응액을 실온까지 냉각하여 15시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 물(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=3:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(3 ㎖)와 헥산(3 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(277 ㎎, 46.6%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.49(9H, s), 5.22(2H, s), 6.46(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.77(1H, brs), 6.99-7.14(2H, m), 7.28-7.48(7H, m), 7.52(1H, m), 8.06(1H, d, J=6.0Hz).
ESI-MS(m/z): 476[M+Na]+.
(제조예 29-5) [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]카르밤산 벤질에스테르
4N 염산-아세트산에틸 용액(30 ㎖)에 빙수욕 냉각하에서 [4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]카르밤산 tert-부틸에스테르(510 ㎎)를 첨가하였다. 반응액을 실온까지 승온시킨 후, 16시간 교반하였다. 반응액에 디에틸에테르(10 ㎖)와 5N 수산화나트륨 수용액(1 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 분취한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2)에 의해 정제한 후, 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(4 ㎖)와 헥산(6 ㎖)을 첨가하여 석출되고 있는 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(46.6 ㎎, 11.7%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.35(2H, brs), 5.19(2H, m), 6.14(1H, brs), 6.69(1H, m), 7.30-7.52(6H, m), 7.66(1H, m), 7.83(1H, m), 7.97(1H, m), 10.24(1H, brs).
(제조예 29-6) (3-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)카르밤산 벤질에스테르
[4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-3-플루오로페닐]카르밤산 벤질에스테르(41 ㎎)를 질소 분위기하에서 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖)에 용해한 후, 빙수욕 냉각 교반하에 트리에틸아민(0.0485 ㎖)과 클로로포름산페닐(0.0545 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 30분간 교반하였다. 반응액에 메틸-(1-메틸피페리딘-4-일)아민(0.0675 ㎖)을 첨가하여 20시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖)에 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=2:3∼1:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 표제 화합물(38.7 ㎎, 65.7%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(neg.)(m/z): 506[M-H]-.
제조예 118에 기재된 화합물은 이하의 방법으로도 합성할 수 있다.
(제조예 118) 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산
에틸 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트(7.51 g)를 에탄올(100 ㎖), 물(20 ㎖)에 현탁시켜, 실온에서 수산화리튬(657 ㎎)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙냉하에서 교반하고, 여기에 1N 염산(60 ㎖)을 첨가하였다. 5분간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 농축한 후, 반응액 중에 석출된 결정을 여과하여 취하고, 이 결정을 물로 세정하였다. 결정을 아세트산에틸-테트라히드로푸란에 용해하고, 이것을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 용액을 감압 농축하였다. 얻어진 침전을 헥산에 현탁시켜 이것을 여과하여 취하였다. 이 고체를 건조시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(5.04 g, 72.0%)을 얻었다.
(제조예 118-1) 에틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트
4-클로로피리딘-2-카르복실산(39.4 g)과 염화티오닐(64 ㎖)의 혼합물을 질소 분위기하, 100℃에서 6시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 이것을 감압 농축하여 톨루엔으로 공비하였다. 빙냉 교반하고 있는 에탄올에 이 잔류물을 조금씩 첨가하였다. 반응액을 실온에서 25.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 감압 농축하여 갈색 유상물로서 표제 화합물(38.8 g, 83.6%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.46(3H, t, J=7.2Hz), 4.50(2H, q, J=7.2Hz), 7.49(1H, dd, J=2.0, 5.2Hz), 8.15(1H, d, J=2.0Hz), 8.67(1H, d, J=5.2Hz).
(제조예 118-2) 에틸 4-(3-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트
에틸 4-클로로피리딘-2-카르복실레이트(19.4 g)에 3-플루오로-4-니트로페놀(24.7 g), 클로로벤젠(7.0 ㎖)을 첨가하여 이것을 질소 분위기하, 120℃에서 4시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 여기에 아세트산에틸(400 ㎖), 포화 탄산나트륨 수용액(400 ㎖)을 첨가하여 이것을 실온에서 27시간 교반하였다. 교반을 멈추고, 수층을 분리하였다. 유기층에 다시 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하여 이것을 실온에서 2일간 교반하였다. 교반을 멈추고, 수층을 분리하였다. 수층을 아세트산에틸(300 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이것을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이것을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=2:1∼1:1∼아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 갈색 유상물로서 표제 화합물(12.9 g, 40.2%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.45(3H, t, J=7.2Hz), 4.49(2H, q, J=7.2Hz), 6.97-7.01(2H, m), 7.16(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.79(1H, d, J=2.4Hz), 8.20(1H, m), 8.76(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS(m/z): 329[M+Na]+.
(제조예 118-3) 에틸 4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트
에틸 4-(3-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-카르복실레이트(8.56 g)의 에탄올(150 ㎖) 용액에 20% 수산화팔라듐탄소(1.0 g)를 넣고, 수소 분위기하, 실온에서 반응액을 9.5시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 여액에 4N 염산-아세트산에틸 용액(14 ㎖)을 첨가하여 이것을 농축하였다. 건고되기 전에 농축을 멈추었다. 이것에 물(75 ㎖), 아세톤(150 ㎖), 탄산수소나트륨(11.8 g)을 첨가하였다. 이것을 빙냉하에서 교반하고, 벤질옥시카르보닐 클로라이드(6.00 ㎖)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 감압 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 고체에 헥산을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 잠시 정치한 후, 상청을 피펫으로 제거하였다. 이 잔류물을 건조시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(7.51 g, 65.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.43(3H, m), 4.45-4.52(2H, m), 5.24(2H, s), 6.87-6.92(2H, m), 6.99(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.35-7.45(6H, m), 7.65(1H, d, J=2.4Hz), 8.19(1H, m), 8.60(1H, d, J=5.6Hz).
제조예 119-1에 기재된 화합물은 이하의 방법으로도 합성할 수 있다.
(제조예 119-1) 벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트
4N 염산-아세트산에틸 용액(120 ㎖)을 빙욕상에서 냉각시켰다. 여기에 교반하에 tert-부틸 [4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]카르바메이트(3.92 g)를 첨가하여 빙욕상에서 10분간 교반하였다. 그 후, 반응액을 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 여기에 아세트산에틸(150 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(70 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 수층을 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 결정을 헥산-아세트산에틸 혼합 용매(5:1)에 현탁시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 헥산-아세트산에틸 혼합 용매(5:1)로 세정하였다. 이것을 실온에서 흡인 건조시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물(2.93 g, 95.9%)을 얻었다.
(제조예 119-3) tert-부틸 [4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]카르바메이트
4-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-카르복실산(5.04 g)의 tert-부탄올(50 ㎖) 현탁액에 실온에서 트리에틸아민(4.6 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 여기에 실온에서 디페닐포스포릴 아지드(3.13 ㎖)를 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 30분간 교반하였다. 그 후, 90℃에서 30분, 100℃에서 4시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 여기에, 아세트산에틸(25 ㎖)을 첨가하여 빙냉하에서 반응액을 30분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 이 것을 디에틸에테르로 세정하였다. 이것을 실온에서 1시간 통기 건조시켜 무색 결정으로서 표제 화합물(3.92 g, 65.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ(ppm): 1.42(9H, s), 5.17(2H, s), 6.62(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.01(1H, dd, J=2.2, 8.8Hz), 7.21(1H, dd, J=2.2, 11.2Hz), 7.35-7.42(6H, m), 7.70(1H, m), 8.14(1H, d, J=5.6Hz), 9.53(1H, s), 9.83(1H, s).
(실시예 167) 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 {6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}아미드
질소 분위기하에서 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(40 ㎎)를 에탄올(1 ㎖)에 용해시킨 후, D-10-캠퍼설폰산(22.3 ㎎)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 여기에 페닐아세틸이소티오시아네이트(34.1 ㎎)-아세토니트릴(0.5 ㎖×3)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제한 후, 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1.5 ㎖)와 헥산(1.5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(33.5 ㎎, 61.8%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.22-1.50(2H, m), 1.74(2H, m), 2.07(2H, m), 2.25(1H, m), 3.11(2H, m), 3.20(4H, m), 3.74(2H, s), 3.89(2H, m), 7.08-7.55(8H, m), 7.62(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.33(1H, m), 8.41(1H, brs), 12.42(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 564[M+H]+.
(제조예 167-1) 4-(아제티딘-1-일)-1-벤질피페리딘 이염산염
아제티딘 염산염(2.35 g)의 테트라히드로푸란(60 ㎖) 현탁액에 트리에틸아민(3.51 ㎖)을 첨가하였다. 여기에 1-벤질-4-피페리돈(3.71 ㎖), 아세트산(2.29 ㎖)을 첨가하여 빙냉욕상에서 교반하였다. 여기에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(6.36 g), 디클로로에탄(60 ㎖)을 첨가하여 실온에서 3.3시간 교반하였다. 반응액에 발포가 진정될 때까지 탄산나트륨을 첨가하고, 그 후, 물(50 ㎖), 아세트산에틸(300 ㎖), 포화 식염수(50 ㎖)를 첨가하여 분배하였다. 수층을 아세트산에틸(200 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 모아 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 감압 농축하여 담갈색 유상물을 얻었다. 이것을 디에틸에테르(20 ㎖)-헥산(20 ㎖)에 용해하고, 4N 염산-아세트산에틸 용액(11 ㎖)을 첨가하였다. 석출한 고체를 여과하여 취하여 헥산으로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물의 조생성물(6.55 g, 정량적)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 231[M+H]+.
(제조예 167-2) 4-(아제티딘-1-일)피페리딘 이염산염
4-(아제티딘-1-일)-1-벤질피페리딘 이염산염의 조생성물(6.55 g)의 2-프로판올(50 ㎖)-물(50 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(600 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 23시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하여 2-프로판올로 세정하고, 여액을 농축하였다. 잔류물에 에탄올(10 ㎖)-헥산(50 ㎖)을 첨가하여 침전을 현탁시켰다. 이것을 여과하여 취하고, 10 ㎖의 에탄올로 세정하였다. 여과하여 취한 침전을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(4.26 g)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD) δ(ppm): 1.70-1.80(2H, m), 2.25(2H, m), 2.49(2H, m), 2.86-3.12(2H, m), 3.55(2H, m), 3.60(1H, m), 4.22(4H, m).
ESI-MS(m/z): 141[M+H]+.
(제조예 167-3) 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(200 ㎎)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 실온에서 트리에틸아민(0.278 ㎖), 클로로포름산페닐(0.176 ㎖)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(60 ㎖), 물(50 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 농축하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖), 트리에틸아민(1.0 ㎖), 4-(아제티딘-1- 일)피페리딘 이염산염(681 ㎎)을 첨가하여 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 1N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖), 아세트산에틸(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 담황색 고체로서 표제 화합물의 조정제물(364 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 417[M+H]+.
(제조예 167-4) 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 (6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일)아미드(364 ㎎)의 메탄올 용액(20 ㎖)에 10% 팔라듐탄소(85 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 12시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 고체를 아세트산에틸에 현탁시키고, 이것을 디에틸에테르로 희석하였다. 고체를 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(160 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ(ppm): 1.09(2H, m), 1.57(2H, m), 1.90(2H, m), 2.15(1H, m), 3.05(6H, m), 3.79(2H, m), 5.38(2H, m), 6.37(1H, dd, J=2.4, 8.2Hz), 6.46(1H, dd, J=2.4, 13.2Hz), 6.93(1H, m), 7.22(1H, d, J=1.0Hz), 8.37(1H, d, J=1.0Hz), 9.71(1H, m).
ESI-MS(m/z): 387[M+H]+.
(실시예 168) 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 {4-[3-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
벤질 [4-(2-{[4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]아미노}피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(128 ㎎)의 테트라히드로푸란 용액(10 ㎖)에 10% 팔라듐탄소(26.2 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 16시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하여 테트라히드로푸란(4 ㎖)으로 세정하였다. 이 중의 7 ㎖를 건고 직전까지 농축하였다. 이 잔류물의 에탄올(3.0 ㎖) 용액에 실온에서 2-페닐아세틸이소티오시아네이트(32.8 ㎎)의 톨루엔(3.0 ㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(60 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 잔류물을 LC-MS로 정제하였다. 목적물 분획을 농축한 후, 이것을 포화 탄산수소나트륨 수용액-아세트산에틸에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였다. 얻어진 고체에 헥산을 첨가하여 이것을 현탁시켰다. 이것을 여과하여 취하고, 헥산으로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(8.9 ㎎, 12.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD) δ(ppm): 1.16(2H, m), 1.80(2H, m), 2.11(2H, m), 2.37(1H, m), 2.91(2H, m), 3.30(4H, m), 3.76(2H, s), 4.09(2H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.97(1H, m), 7.05(1H, dd, J=2.4, 10.8Hz), 7.26-7.35(6H, m), 7.49(1H, d, J=2.4Hz), 8.11(1H, d, J=6.0Hz), 8.27(1H, m).
ESI-MS(m/z): 563[M+H]+, 585[M+Na]+.
(제조예 168-1) 벤질 (4-{2-[(4-아제티딘-1-일피페리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}-2-플루오로페닐)카르바메이트
벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(103 ㎎)의 테트라히드로푸란(5.0 ㎖) 용액에 실온에서 트리에틸아민(0.0814 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0641 ㎖)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖), 트리에틸아민(1.0 ㎖), 4-(아제티딘-1-일)피페리딘 이염산염(249 ㎎)을 첨가하여 실온에서 10.5시간 교반하였다. 반응액을 1N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖), 아세트산에틸(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 담황색 유상물로서 표제 화합물(128 ㎎, 84.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.26(2H, m), 1.69(2H, m), 2.06(2H, m), 2.19(1H, m), 3.01(2H, m), 3.18(4H, m), 3.90(2H, m), 5.22(2H, s), 6.50(1H, dd, J=2.0, 5.8Hz), 6.84-6.89(3H, m), 6.99(1H, s), 7.33-7.41(5H, m), 7.62(1H, d, J=2.0Hz), 8.03(1H, d, J=5.8Hz), 8.11(1H, m).
ESI-MS(m/z): 520[M+H]+.
(실시예 169) 4-디메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 {4-[3-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
벤질 (4-{2-[(4-디메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}-2-플루오로페닐)카르바메이트(101 ㎎)의 테트라히드로푸란 용액(10 ㎖)에 10% 팔라듐탄소(21.2 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 16시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하여 테트라히드로푸란(4 ㎖)으로 세정하고, 4-디메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드의 테트라히드로푸란 용액(14 ㎖)을 얻었다. 이 중의 7 ㎖를 건고 직전까지 농축하였다. 이 잔류물의 에탄올(3.0 ㎖) 용액에 실온에서 2-페닐아세틸이소티오시아네이트(26.4 ㎎)의 톨루엔(3.0 ㎖) 용액을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(60 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1)로 정제하였다. 얻어진 고체를 헥산에 현탁시켜 여과하여 취하였다. 이것을 헥산으로 세정하였다. 이것을 LC-MS(용출액; 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산계)로써 정제하였다. 목적물 분획을 농축한 후, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액-아세트산에틸에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 농축하여 백색 분말로서 표제 화합물(8.4 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD) δ(ppm): 1.37-1.47(2H, m), 1.92(2H, m), 2.31(6H, s), 2.47(1H, m), 2.88(2H, m), 3.76(2H, s), 4.20(2H, m), 6.40(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.97(1H, m), 7.04(1H, dd, J=2.6, 11.0Hz), 7.26-7.36(6H, m), 7.49(1H, d, J=2.4Hz), 8.11(1H, d, J=6.0Hz), 8.27(1H, m).
ESI-MS(m/z): 551[M+H]+, 573[M+Na]+.
(제조예 169-1) 4-디메틸아미노-1-벤질피페리딘 이염산염
디메틸아민 염산염(11.0 g)의 디클로로에탄(300 ㎖) 현탁액에 1-벤질-4-피페리돈(20 ㎖), 아세트산(6.15 ㎖)을 첨가하여 빙냉욕상에서 교반하였다. 여기에, 트리아세톡시수소화붕소나트륨(34.3 g)을 첨가하여 빙욕상에서 20분간 교반한 후, 실온에서 5.5시간 교반하였다. 반응액에 물(200 ㎖)을 첨가하였다. 여기에 탄산나트륨을 수층이 약알칼리성이 될 때까지 더 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 이것을 분배하고, 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 모은 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물에 디에틸에테르(100 ㎖), 4N 염산-아세트산에틸 용액(59.5 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 디에틸에테르(50 ㎖), 헥산(50 ㎖)으로 희석한 후, 고체를 여과하여 취하였다. 여과하여 취한 고체를 디에틸에테르로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 담갈색 고체로서 표제 화합물의 조생성물(30.0 g)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 219[M+H]+.
(제조예 169-2) 4-디메틸아미노피페리딘 이염산염
4-디메틸아미노-1-벤질피페리딘 이염산염 조생성물(30.0 g)의 2-프로판올(300 ㎖)-물(300 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(2.0 g)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 22시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 2-프로판올로 세정하였다. 여액을 농축하였다. 얻어진 결정을 에탄올(50 ㎖)에 현탁시켰다. 이것을 디에틸에테르(50 ㎖)로 희석하였다. 결정을 여과하여 취하고, 이것을 메탄올(10 ㎖)로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 무색 결정으로서 표제 화합물(16.4 g)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD) δ(ppm): 1.94-2.05(2H, m), 2.35(2H, m), 2.89(6H, s), 3.06-3.16(2H, m), 3.52-3.62(3H, m).
(제조예 169-3) 벤질 (4-{2-[(4-디메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}-2-플루오로페닐)카르바메이트
벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(103 ㎎)의 테트라히드로푸란(5.0 ㎖) 용액에 실온에서 트리에틸아민(0.0814 ㎖), 클로로포름산페닐(0.0641 ㎖)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 반응액을 감압 농축시킨 것에 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖), 트리에틸아민(1.0 ㎖), 4-디메틸아미노피페리딘 이염산염(235 ㎎)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 반응액을 1N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖), 아세트산에틸(100 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 담황색 유상물로서 표제 화합물(101 ㎎, 68.1%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.27-1.55(2H, m), 1.86(2H, m), 2.27(6H, s), 2.34(1H, m), 2.87(2H, m), 4.09-4.15(2H, m), 5.22(2H, s), 6.51(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.85-6.93(3H, m), 7.06(1H, brs), 7.33-7.41(4H, m), 7.51(1H, brs), 7.63(1H, d, J=2.0Hz), 8.03(1H, d, J=5.6Hz), 8.11(1H, m).
ESI-MS(m/z): 508[M+H]+, 530[M+Na]+.
(실시예 170) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
질소 분위기하에서 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(70.3 ㎎)를 에탄올(2 ㎖)에 용해시킨 후, D-10-캠퍼설폰산(43.7 ㎎)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 여기에 0.24M 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(1.02 ㎖)을 첨가하여 17.5시간 교반하였다. 그 후, 반응액에 0.24M 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.3 ㎖)을 더 첨가하여 30분간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:8)에 의해 정제한 후, 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1 ㎖)와 헥산(2 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(39.4 ㎎, 36.8%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.73(2H, m), 1.81(2H, m), 2.12(2H, m), 2.31(3H, s), 2.93(3H, s), 2.96(2H, m), 3.72(2H, s), 4.20(1H, m), 7.13(2H, m), 7.17-7.42(5H, m), 7.69(1H, m), 7.87(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 8.35(1H, m), 8.48(1H, brs), 12.39(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 570[M+H]+.
(실시예 171) 4-디메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
4-디메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(89.3 ㎎)를 에탄올(2 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에서 D-10-캠퍼설폰산(55.3 ㎎)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 계속해서, 0.24M 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.4 ㎖)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 그 후, 반응액에 0.24M 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.4 ㎖)을 더 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트 륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=8:1)에 의해 정제한 후, 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(0.5 ㎖)와 헥산(4.0 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(24.9 ㎎, 18.4%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50(2H, m), 1.91(2H, m), 2.30(6H, s), 2.38(1H, m), 2.96(2H, m), 3.71(2H, brs), 4.12(2H, m), 7.12(2H, m), 7.16-7.50(5H, m), 7.63(1H, s), 7.86(1H, m), 8.33(1H, s), 8.46(1H, brs), 12.38(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 570[M+H]+.
(실시예 172) 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
질소 분위기하에서 2-(4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(58 ㎎)에 티오시안산칼륨(65.3 ㎎)과 아세토니트릴(4 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 30분간 교반하였다. 이 용액을 분배한 후, 분취한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거함으로써, 조생성물의 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트를 황색 유상물로서 얻었다.
4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(70 ㎎)를 에탄올(2 ㎖)에 용해시킨 후, 질소 분위기하에서 D-10-캠퍼설폰산(43 ㎎)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 여기에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-아세토니트릴(0.5 ㎖×3)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5)에 의해 정제한 후, 목적물 분획을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(0.5 ㎖)와 헥산(4 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(36.9 ㎎, 37.8%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.23-1.40(2H, m), 1.63-1.84(2H, m), 2.07(2H, m), 2.25(1H, m), 3.11(2H, m), 3.20(4H, m), 3.71(2H, s), 3.80-4.00(2H, m), 7.12(2H, m), 7.18-7.50(5H, m), 7.62(1H, s), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.33(1H, s), 8.49(1H, brs), 12.38(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 582[M+H]+.
(실시예 173) 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
질소 분위기하에서 (4-플루오로페닐)아세틸 클로라이드(345 ㎎)에 티오시안산칼륨(388 ㎎)과 아세토니트릴(20 ㎖)을 첨가하여 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 톨루엔(10 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 20분간 교반하고, 0.2M 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액을 조제하였다.
조정제물의 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(88.4 ㎎)를 에탄올(3 ㎖)에 현탁시킨 후, D-10-캠퍼설폰산(51.3 ㎎)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 여기에 0.2M 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(1.3 ㎖)을 첨가하여 62시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖), 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:9)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축한 후, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1 ㎖)와 헥산(1.5 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(44.7 ㎎, 34%)을 엷은 분홍색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.27(2H, m), 1.81(4H, m), 1.97(2H, m), 2.24(1H, m), 2.59(4H, m), 3.04(2H, m), 3.71(2H, brs), 4.03(2H, m), 7.12(2H, m), 7.18-7.32(3H, m), 7.33-7.46(2H, m), 7.63(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.33(1H, m), 8.48(1H, brs), 12.38(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 596[M+H]+.
(제조예 173-1) 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(150 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(6 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.251 ㎖)과 클로로포름산페닐(0.226 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 되돌려 30분간 교반한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(370 ㎎)-N,N-디메틸포름아미드(6 ㎖)를 첨가한 후, 15.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖), 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(20 ㎖), 물(20 ㎖), 포화 식염수(20 ㎖)로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써, 조정제물의 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(88.4 ㎎)를 담황색 유상물로서 얻었다.
상기 조정제물(88.4 ㎎)에 메탄올(6 ㎖)과 테트라히드로푸란(6 ㎖)을 첨가하여 용해시킨 후, 질소 분위기하에 10% 팔라듐탄소(128 ㎎)를 첨가하였다. 반응계 내를 수소 치환하여 3시간 교반한 후, 반응계 내를 질소 치환하였다. 촉매를 여과한 후, 에탄올로 세정하고, 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:에탄올=19:1)에 의해 정제한 후, 목적물 분획을 감압 농축함으로써 조정제물의 표제 화합물(88.4 ㎎)을 황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 401[M+H]+.
(실시예 174) 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
질소 분위기하, 실온에서 2-(4-플루오로페닐)아세트아미드(282 ㎎)에 1,2-디클로로에탄(20 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 교반하에서 110℃까지 승온시킨 후, 반응액에 옥살릴클로라이드(0.201 ㎖)를 첨가하여 14.5시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 반응액을 감압 농축하였다.
질소 분위기하에서 얻어진 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(4.5 ㎖)를 첨가한 후, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드(245 ㎎)-N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖×3)를 첨가하여 1.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(200 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)에 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화 식염수(100 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5∼1:8)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(3.0 ㎖)와 헥산(3.0 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(171.2 ㎎, 48.3%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.44-1.66(2H, m), 1.79(4H, m), 1.93(2H, m), 2.20(1H, m), 2.57(4H, m), 2.96(2H, m), 3.72(2H, s), 4.01(2H, m), 6.23(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.02-7.40(4H, m), 7.21-7.34(3H, m), 7.55-7.66(2H, m), 7.94-8.13(2H, m), 10.55(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 579[M+H]+.
(실시예 175) 3-[6-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
벤질 N-(2-플루오로-4-{6-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리미딘-4-일옥시}페닐)카르바메이트(189 ㎎)를 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해시켰다. 20% 수산화팔라듐탄소(104 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 10시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여액, 세정액을 함께 감압하에 농축시켜 3-[6-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아 조체를 무색 유상물로서 얻었다[ESI-MS(m/z): 375[M+H]+].
3-[6-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘 -4-일)우레아 조체와 (+)-10-캠퍼설폰산(86.2 ㎎)의 에탄올(2.5 ㎖) 용액에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.2M, 3.4 ㎖)을 실온에서 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하고, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(2.0 ㎖)를 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(21.0 ㎎, 10%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.64-1.72(2H, m), 1.74-1.88(2H, m), 2.04-2.16(2H, m), 2.31(3H, s), 2.86-2.98(5H, m), 3.72(2H, s), 4.18(1H, m), 6.95-7.05(2H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.20-7.40(3H, m), 7.62(1H, d, J=0.8Hz), 8.35-8.42(2H, m), 8.48(1H, brs), 12.32(1H, brs).
(제조예 175-1) 4-클로로-6-(3-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘
질소 분위기하에서 2,6-디클로로피리미딘(5.0 g)과 3-플루오로-4-니트로페놀(6.11 g)을 실온에서 1-메틸-2-피롤리디논(25 ㎖)에 용해시킨 후, 디이소프로필에틸아민(6.81 ㎖)을 첨가하여 50℃에서 13시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 분리한 유기층을 물, 1N 수산화나트륨 수용액, 물, 10% 황산수소칼륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황 산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물에 아세트산에틸(25 ㎖)을 첨가하여 결정을 석출시켰다. 결정을 여과하여 취하고, 통기 건조시킴으로써 표기 화합물(2.61 g, 30%)을 백색 결정으로서 얻었다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(30 ㎖)를 첨가하여 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하여 디에틸에테르(5 ㎖×2)로 세정하고, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(3.98 g, 44%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 7.09(1H, s), 7.14(1H, m), 7.20(1H, m), 8.20(1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 8.62(1H, s).
(제조예 175-2) 4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-6-클로로피리미딘
실온에서 4-클로로-6-(3-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(9.726 g)을 에탄올(100 ㎖)-N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)에 용해시킨 후, 물(50 ㎖), 염화암모늄(20 g), 전해 철가루(10 g)를 첨가하여 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 셀라이트를 통하여 불용물을 여과 제거하고, 아세트산에틸로 세정하였다. 여액을 감압 농축한 후, 잔류물을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 분리한 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물(8.204 g, 95%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.76(2H, br), 6.74-6.90(4H, m), 8.60(1H, s).
(제조예 175-3) 4-아미노-6-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리미딘
4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)-6-클로로피리미딘(2.25 g)을 테트라히드로푸란(25 ㎖), 7N 암모니아-메탄올 용액(50 ㎖)에 용해시키고, 밀봉관 중, 130℃에서 3일간 가열하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 1N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 분리한 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 수층을 아세트산에틸로 한번 재추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:3∼아세트산에틸)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.73 g, 35%)을 보라색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.69(2H, br), 4.81(2H, br), 5.80(1H, s), 6.70-6.86(3H, m), 8.29(1H, s).
(제조예 175-4) 벤질 N-[4-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트
4-아미노-6-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리미딘(730 ㎎)을 아세톤(60 ㎖)-물(30 ㎖)에 용해시킨 후, 빙수욕 냉각하에 탄산수소나트륨(335 ㎎), 벤질 클로로포르메이트(0.550 ㎖)를 첨가하여 같은 온도에서 교반하였다. 3.5시간 후, 탄산수소나트륨(140 ㎎), 벤질 클로로포르메이트(0.120 ㎖)를 추가하여 1시간 더 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸(50 ㎖)-테트라히드로푸 란(100 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 유기층을 분리하여 소량의 포화 식염수로 세정한 후, 유기층을 감압 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(25 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 석출한 불용물을 여과 제거하고, 아세트산에틸(5 ㎖×3)로 세정하였다. 여액을 감압 농축하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼1:4)에 의해 정제하여 표제 화합물(514 ㎎, 44%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm):4.86(2H, brs), 5.23(2H, s), 5.86(1H, d, J=0.8Hz), 6.86(1H, brs), 6.90-6.95(2H, m), 7.30-7.45(5H, m), 8.13(1H, m), 8.28(1H, s).
(제조예 175-5) 벤질 N-(2-플루오로-4-{6-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리미딘-4-일옥시}페닐)카르바메이트
페닐 N-[6-(4-벤질옥시카르보닐아미노-3-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트 조체(358 ㎎)에 실온에서 1-메틸-4-메틸아미노피페리딘(0.355 ㎖)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖) 용액을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 분리한 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물(189.4 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.60-1.90(4H, m), 2.04-2.14(2H, m), 2.30(3H, s), 2.80-3.00(5H, m), 4.18(1H, m), 5.23(2H, s), 6.88(1H, m), 6.92-6.96(2H, m), 7.29(1H, brs), 7.30-7.45(5H, m), 7.58(1H, s), 8.16(1H, m), 8.38(1H, s).
(실시예 176) 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
벤질 [2-플루오로-4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]아미노}피리딘-4-일옥시)페닐]카르바메이트(155 ㎎)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 20% 수산화팔라듐탄소(40.7 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액에 20% 수산화팔라듐탄소(81.4 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 3.5시간 더 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 이것을 테트라히드로푸란으로 세정하여 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드의 테트라히드로푸란 용액(22 ㎖)을 얻었다(ESI-MS(m/z): 400[M+H]+). 이 중의 11 ㎖에 에탄올(4.0 ㎖), (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(67.4 ㎎)을 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 여기에 실온에서 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트 0.2M 톨루엔 용액(0.870 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트 0.2M 톨루엔 용액(0.400 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트 0.2M 톨루엔 용액(0.400 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 2-(4-플 루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트 0.2M 톨루엔 용액(0.700 ㎖)을 더 첨가하여 실온에서 45분간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액-아세트산에틸에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하였다. 잔류물을 LC-MS(용출액; 물-아세토니트릴계, 트리플루오로아세트산 첨가)로 정제하였다. 목적물 분획을 일부 감압 농축하고, 이것을 포화 탄산수소나트륨 수용액-아세트산에틸에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고, 목적물의 조생성물(24.5 ㎎, 28.4%)을 얻었다. 여기에 디에틸에테르:헵탄=1:1을 첨가하여 고화시켰다. 고체를 이것에 현탁시켜 여과하여 취하고, 결정을 헥산으로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(15.4 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.48-1.58(2H, m), 1.80(4H, m), 1.94(2H, m), 2.22(1H, m), 2.58(4H, m), 2.98(2H, m), 3.72(2H, s), 4.02(2H, m), 6.56(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 7.09-7.14(2H, m), 7.25-7.32(3H, m), 7.68(1H, d, J=2.4Hz), 8.08(2H, d, J=6.0Hz), 8.32(1H, m), 12.30(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 595[M+H]+.
(실시예 177) 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(3-플루오로-4- {3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
벤질 [4-(2-{[4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]아미노}피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(128 ㎎)의 테트라히드로푸란 용액(10 ㎖)에 10% 팔라듐탄소(26.2 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 16시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하여 테트라히드로푸란(4 ㎖)으로 세정하고, 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드의 테트라히드로푸란 용액(약 14 ㎖)을 얻었다(ESI-MS(m/z): 386[M+H]+). 이것을 일부 감압 농축하여 4.5㎖로 한 것 중의 1.5 ㎖에 에탄올(1.0 ㎖), (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(36.4 ㎎)을 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 여기에 실온에서 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트 0.2M 톨루엔 용액(0.588 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액-아세트산에틸에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하였다. 잔류물을 LC-MS(용출액; 물-아세토니트릴계, 트리플루오로아세트산 첨가)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 이것을 포화 탄산수소나트륨 수용액-아세트산에틸에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고, 목적물의 조생성물(15.5 ㎎)을 얻었다. 이 조생성물에 헥산(1 ㎖)을 첨가하여 고화시켰다. 고체를 이것에 현탁시켜 여과하여 취하고, 이것을 헥 산으로 세정하였다. 이것을 통기 건조하고, 백색 분말로서 표제 화합물(11.0 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.23-1.47(2H, m), 1.74(2H, m), 2.08(2H, m), 2.26(1H, m), 3.04(2H, m), 3.24(4H, m), 3.72(2H, s), 3.92(2H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.91(2H, d, J=9.2Hz), 7.11(2H, m), 7.29(3H, m), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 8.32(1H, m), 8.64(1H, s), 12.29(1H, s).
ESI-MS(m/z): 581[M+H]+.
(실시예 178) 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
벤질 [4-(2-{[4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]아미노}피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(128 ㎎)의 테트라히드로푸란 용액(10 ㎖)에 10% 팔라듐탄소(26.2 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 16시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하여 테트라히드로푸란(4 ㎖)으로 세정하고, 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드의 테트라히드로푸란 용액(약14 ㎖)을 얻었다(ESI-MS(m/z): 386[M+H]+). 이것을 일부 감압 농축하여 4.5 ㎖로 한 것 중의 3.0 ㎖에 실온에서 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트(0.25M 테트라히드로푸란 용액, 1.57 ㎖)를 첨가하여 실온에서 0.5시간 교반 하였다. 반응액에 실온에서 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트(0.25M 테트라히드로푸란 용액, 0.89 ㎖)를 첨가하여 실온에서 0.5시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액-아세트산에틸에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 감압 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:2∼아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 감압 농축하였다. 잔류물을 LC-MS(용출액; 물-아세토니트릴계, 트리플루오로아세트산 첨가)로 정제하였다. 목적물 분획을 일부 감압 농축하고, 이것을 포화 탄산수소나트륨 수용액-아세트산에틸에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하여 목적물의 조생성물(30.3 ㎎)을 얻었다. 여기에 디에틸에테르(1 ㎖), 헥산(1 ㎖), 아세톤(0.2 ㎖)을 첨가하여 석출한 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취하고, 이것을 디에틸에테르로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(11.3 ㎎, 24.2%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.24-1.33(2H, m), 1.68-1.73(2H, m), 2.06(2H, m), 2.21(1H, m), 3.03(2H, m), 3.19(4H, m), 3.73(2H, s), 3.90(2H, m), 6.52(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.87-6.92(2H, m), 7.08(2H, m), 7.26-7.34(3H, m), 7.62(1H, d, J=2.0Hz), 8.04(1H, d, J=6.0Hz), 8.15(1H, m), 8.90(1H, m), 10.72(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 565[M+H]+.
(실시예 179) 4-{[(3S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[(3S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘(105 ㎎)과 (+)-10-캠퍼설폰산(65 ㎎)의 에탄올(2.5 ㎖) 용액에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.2M, 2.2 ㎖)을 실온에서 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:헵탄=2:1∼아세트산에틸)에 의해 정제하여 표제 화합물(60.5 ㎎, 38%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.72(1H, m), 2.10(1H, m), 2.25(6H, s), 2.29-2.32(2H, m), 2.50(1H, m), 3.20(1H, m), 3.40-3.70(3H, m), 3.71(2H, s), 7.10-7.40(7H, m), 7.70(1H, s), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.32(1H, s), 8.44(1H, brs), 12.38(1H, brs).
(제조예 179-1) 4-{[(3S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(125 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.167 ㎖), 클로로포름산페닐(0.150 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 12분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 질소 분위기하, 실온에서 (3S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘 이염산염(503 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖) 용액과 트리에틸아민(0.841 ㎖)을 첨가하여 3.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:헵탄=2:1∼아세트산에틸)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(124 ㎎, 61%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 427[M+Na]+.
(제조예 179-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[(3S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-{[(3S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(124 ㎎)을 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해시켰다. 20% 수산화팔라듐탄소(86 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액, 세정액을 함께 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(105 ㎎, 91%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 397[M+Na]+.
(실시예 180) 4-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-6- (2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘(118 ㎎)과 (+)-10-캠퍼설폰산(70.6 ㎎)의 에탄올(3.0 ㎖) 용액에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.2M, 3.0 ㎖)을 실온에서 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:헵탄=4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(70.0 ㎎, 40%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.10-1.40(2H, m), 1.70(1H, m), 1.80-1.90(2H, m), 2.10-2.15(2H, m), 2.22(6H, s), 2.85-3.00(2H, m), 3.71(2H, s), 4.05-4.15(2H, m), 7.10-7.40(7H, m), 7.64(1H, d, J=0.8Hz), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.33(1H, d, J=0.8Hz), 8.49(1H, brs), 12.38(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 584[M+H]+.
(제조예 180-1) 4-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(125 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.167 ㎖), 클로로포름산페닐(0.150 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 10분간 교반한 후, 용매 를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 질소 분위기하, 실온에서 4-(디메틸아미노메틸)피페리딘 이염산염(538 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖) 용액과 트리에틸아민(0.841 ㎖)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:헵탄=2:1∼아세트산에틸)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(136 ㎎, 65%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.20-1.40(2H, m), 1.72(1H, m), 1.80-1.90(2H, m), 2.10-2.20(2H, m), 2.22(6H, s), 2.90-3.00(2H, m), 4.05-4.15(2H, m), 7.41(1H, m), 7.45(1H, brs), 7.73(1H, d, J=0.8Hz), 8.06-8.16(2H, m), 8.32(1H, d, J=0.8Hz).
(제조예 180-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(136 ㎎)을 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해시켰다. 20% 수산화팔라듐탄소(100 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액, 세정액을 함께 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(118 ㎎, 94%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 389[M+H]+.
(실시예 181) 4-{[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리미딘(150 ㎎)과 (+)-10-캠퍼설폰산(173 ㎎)의 에탄올(3.5 ㎖) 용액에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.2M, 3.5 ㎖)을 실온에서 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물(84.8 ㎎, 38%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.26(6H, s), 2.42-2.58(8H, m), 3.52-3.60(4H, m), 3.71(2H, s), 7.09-7.40(7H, m), 7.63(1H, d, J=0.8Hz), 7.86(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.33(1H, d, J=0.8Hz), 8.49(1H, brs), 12.38(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 599[M+H]+.
(제조예 181-1) 4-{[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(125 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.174 ㎖), 클로로포름산페닐(0.157 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 20분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 질소 분위기하, 실온에서 1-(2-디메틸아미노에틸)피페라진(393 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖) 용액을 첨가하여 2.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(167 ㎎, 77%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.26(6H, s), 2.40-2.60(8H, m), 3.50-3.60(4H, m), 7.39-7.45(2H, m), 7.73(1H, d, J=0.8Hz), 8.07-8.15(2H, m), 8.32(1H, d, J=0.8Hz).
(제조예 181-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-{[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(167 ㎎)을 테트라히드로푸란(16 ㎖)에 용해시켰다. 20% 수산화팔라듐탄소(108 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액, 세정액을 함께 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(150 ㎎, 97%)을 담황색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 404[M+H]+.
(실시예 182) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘(85 ㎎)과 (+)-10-캠퍼설폰산(92 ㎎)의 에탄올(2.0 ㎖) 용액에 2-페닐아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.2M, 2.0 ㎖)을 실온에서 첨가하여 25분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=98:2∼95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물(30.5 ㎎, 25%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.95(5H, m), 2.28(3H, s), 2.36-2.70(8H, m), 2.89(2H, m), 3.74(2H, s), 4.04-4.16(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.50(8H, m), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.47(1H, brs), 12.44(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 606[M+H]+.
(제조예 182-1) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(100 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.140 ㎖), 클로로포름산페닐(0.126 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 20분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 질소 분위기하, 실온에서 4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘(368 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖) 용액을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=98:2∼95:5)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(138 ㎎, 75%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.60-2.00(5H, m), 2.28(3H, s), 2.40-3.00(10H, m), 4.00-4.20(2H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.20-7.40(2H, m), 7.70(1H, d, J=2.4Hz), 8.00-8.20(3H, m).
(제조예 182-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘(138 ㎎)을 테트라히드로푸란(30 ㎖)에 용해시켰다. 20% 수 산화팔라듐탄소(89 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액, 세정액을 함께 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(85 ㎎, 66%)을 담황색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 429[M+H]+.
(실시예 183) 1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-3-[4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시피리딘-2-일)-1-메틸우레아
벤질 [4-(2-{3-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-3-메틸우레이도}피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(51.3 ㎎)의 테트라히드로푸란(5.0 ㎖) 용액에 20% 수산화팔라듐탄소(20 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 6시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 여액을 농축하여 담황색 유상물로서 3-[4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아(ESI-MS(m/z): 431[M+H]+)를 얻었다. 이것을 에탄올(0.68 ㎖)에 용해하고, 여기에 (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(40.1 ㎎)을 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 여기에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(0.2M 톨루엔 용액, 0.682 ㎖)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 여기에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(0.2M 톨루엔 용액, 1.24 ㎖)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(0.2M 톨루엔 용액, 0.205 ㎖)를 더 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오 시아네이트(0.2M 톨루엔 용액, 0.205 ㎖)를 더 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였다. 잔류물을 LC-MS(용출액; 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산계)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 헥산:아세트산에틸=5:1을 첨가하여 고체를 침전시켰다. 이것을 여과하여 취하고, 헥산으로 세정, 건조시켜 담황색 분말로서 표제 화합물(8.5 ㎎, 14.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.65(2H, m), 1.79(2H, m), 2.12(2H, m), 2.29(6H, s), 2.49(4H, m), 2.89(3H, s), 3.01(2H, m), 3.72(2H, s), 4.17(1H, m), 6.57(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 7.11(2H, m), 7.23-7.31(3H, m), 7.74(1H, d, J=2.4Hz), 8.09(1H, d, J=6.0Hz), 8.32(1H, m), 12.30(1H, s).
ESI-MS(m/z): 626[M+H]+.
(제조예 183-1) tert-부틸 [1-(2-디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-일]카르바메이트
4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘(5.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(70 ㎖) 용액에 N,N-디메틸글리신(2.97 g), 1-히드록시벤조트리아졸(3.89 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(5.27 g)을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 46시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(400 ㎖), 포화 식염 수(200 ㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 이것을 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 이것을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 감압 농축하고, 무색 결정으로서 표제 화합물(8.03 g, 정량적)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 286[M+H]+.
(제조예 183-2) N-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-N-메틸아민 삼염산염
tert-부틸 [1-(2-디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-일]카르바메이트(702 ㎎)의 테트라히드로푸란(10.5 ㎖) 용액을 질소 분위기하에 빙냉 교반하였다. 여기에 수소화리튬알루미늄(280 ㎎)을 첨가하여 빙욕상에서 15분간, 실온에서 15분간 교반하였다. 질소 분위기하에 반응액을 100℃에서 8시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하였다. 여기에 물(0.280 ㎖), 5N 수산화나트륨 수용액(0.280 ㎖), 물(0.840 ㎖)을 순차 첨가하고, 이것을 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여액에 4N 염산-아세트산에틸 용액(1.23 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 농축하여 담황색 결정으로서 표제 화합물(673 ㎎, 정량적)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD) δ(ppm): 1.70-1.80(2H, m), 2.07(2H, m), 2.19(2H, m), 2.70(3H, s), 2.73(2H, m), 2.89(6H, s), 3.02-3.13(3H, m), 3.26(2H, m).
ESI-MS(m/z): 186[M+H]+.
(제조예 183-3) 벤질 [4-(2-{3-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-3-메틸우레이도}피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트
벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(113 ㎎)의 테트라히드로푸란(5.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.127 ㎖), 클로로포름산페닐(0.100 ㎖)을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)-포화 식염수(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 이것을 감압 농축하였다. 잔류물에, N-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-N-메틸아민 삼염산염(673 ㎎)에 테트라히드로푸란(6.0 ㎖), 트리에틸아민(2.0 ㎖)을 첨가하여 생성된 현탁액(4 ㎖)을 첨가하고, 이것을 실온에서 27시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 여기에 포화 식염수를 첨가한 것을 아세트산에틸로 추출하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 백색 고체를 얻었다. 여기에 메탄올(3 ㎖), 5N 수산화나트륨 수용액(1 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-포화 식염수에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조 시켰다. 이것을 농축하였다. 잔류물을 LC-MS(용출액; 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산계)로 정제하였다. 목적물 분획을 각각 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하여 무색 유상물로서 표제 화합물(51.3 ㎎, 28.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.64(2H, m), 1.78(2H, m), 2.11(2H, m), 2.27(6H, s), 2.48(4H, m), 2.88(3H, s), 3.01(2H, m), 4.16(1H, m), 5.23(2H, s), 6.52(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.85-6.91(3H, m), 7.20(1H, s), 7.33-7.43(5H, m), 7.68(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=6.0Hz), 8.12(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 565[M+H]+.
(실시예 184) 1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸우레아
3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아(110 ㎎)의 에탄올(2.0 ㎖) 용액에 (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(101 ㎎)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(3.06 ㎖, 0.25M 톨루엔 용액)를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ㎖), 아세트산에틸(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시 켰다. 건조시킨 후의 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 고체에 디에틸에테르:헥산=1:1을 첨가하여 이것을 현탁시켰다. 침전을 여과하여 취하고, 디에틸에테르로 이것을 세정하여 담황색 분말로서 표제 화합물(50.5 ㎎, 31.6%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.69(2H, m), 1.83(2H, m), 2.15(2H, m), 2.30(6H, s), 2.51(4H, m), 2.92(3H, s), 3.05(2H, m), 3.71(2H, s), 4.19(1H, m), 7.10(2H, m), 7.20-7.37(5H, m), 7.68(1H, s), 7.86(1H, dd, J=2.4, 7.6Hz), 8.34(1H, s), 8.50(1H, brs), 12.38(1H, s).
ESI-MS(m/z): 627[M+H]+
(제조예 184-1) N-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-N-메틸아민
tert-부틸 [1-(2-디메틸아미노아세틸)피페리딘-4-일]카르바메이트(702 ㎎)의 테트라히드로푸란(10.5 ㎖) 용액을 질소 분위기하에 빙냉 교반하였다. 여기에 수소화리튬알루미늄(280 ㎎)을 첨가하여 빙욕상에서 15분간, 실온에서 15분간 교반하였다. 질소 분위기하에 반응액을 100℃에서 11시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하였다. 여기에 물(2.8 ㎖), 5N 수산화나트륨 수용액(2.8 ㎖), 물(14.0 ㎖)을 순차 첨가하여 이것을 2시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 농축하여 황색 유상물로서 표제 화합물(4.65 g, 정량적)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.34-1.43(2H, m), 1.87-1.90(2H, m), 2.02-2.08(2H, m), 2.25(6H, s), 2.31-2.50(7H, m), 2.90(2H, m), 3.14-3.27(1H, m).
ESI-MS(m/z): 186[M+H]+.
(제조예 184-2) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(200 ㎎)의 테트라히드로푸란(10.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.266 ㎖), 클로로포름산페닐(0.221 ㎖)을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(6.0 ㎖), N-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-N-메틸아민(593 ㎎)을 첨가하여 이것을 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 여기에 포화 식염수를 첨가한 것을 아세트산에틸로 추출하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 얻어진 고체에 디에틸에테르-헥산(1:1)을 첨가하여 고체를 현탁시킨 후, 상청을 제거하였다. 이것을 건조시켜 담황색 분말로서 표제 화합물(240 ㎎, 65.0%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.67(2H, m), 1.85(2H, m), 2.15(2H, m), 2.30(6H, s), 2.52(4H, m), 2.94(3H, s), 3.06(2H, m), 4.20(1H, m), 7.36(1H, s), 7.42(1H, m), 7.77(1H, d, J=0.8Hz), 8.08-8.24(2H, m), 8.33(1H, d, J=0.8Hz).
ESI-MS(m/z): 462[M+H]+.
(제조예 184-3) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아
3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아(240 ㎎)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액에 20% 수산화팔라듐탄소(18.3 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 15.5시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 농축하여 황색 비결정으로서 표제 화합물(220 ㎎, 98.0%)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 432[M+H]+.
(실시예 185) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-{[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘(164 ㎎)과 (+)-10-캠퍼설폰산(85 ㎎)의 에탄올(4.0 ㎖) 용액에 2-페닐아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.2M, 4.0 ㎖)을 실온에서 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수 용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=98:2∼95:5)에 의해 정제하여 표제 화합물(127 ㎎, 57%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-2.00(8H, m), 2.25-2.40(2H, m), 2.49(1H, m), 2.75-2.90(4H, m), 3.70(1H, m), 3.74(2H, s), 4.05-4.20(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.50(8H, m), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.53(1H, brs), 12.44(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 607[M+H]+.
(제조예 185-1) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-{[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(100 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.140 ㎖), 클로로포름산페닐(0.126 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 20분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 질소 분위기하, 실온에서 4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘(412 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖) 용액을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시 아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=98:2∼95:5)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(168 ㎎, 91%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-2.00(8H, m), 2.31(2H, m), 2.52(1H, m), 2.70-2.95(4H, m), 3.70(1H, m), 4.00-4.20(2H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.20-7.40(2H, m), 7.70(1H, d, J=2.4Hz), 8.00-8.20(3H, m).
(제조예 185-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-{[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘(168 ㎎)을 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해시켰다. 20% 수산화팔라듐탄소(103 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액, 세정액을 함께 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(164 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 430[M+H]+.
(실시예 186) 4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-카르복실산 {6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}아미드
질소 분위기하에서 4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(88 ㎎)에 테트라히드로푸란(2 ㎖)과 메탄올(2 ㎖)을 첨가한 후, 10% 팔라듐탄소(45 ㎎)를 첨가하여 반응계 내를 수소 치 환하여 9시간 교반하였다. 반응계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과 분별하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축함으로써 조생성물의 4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(90 ㎎)를 담황색 비결정으로서 얻었다.
질소 분위기하에서 상기 조생성물(81.6 ㎎)을 에탄올(1 ㎖)에 용해한 후, D-10-캠퍼설폰산(49 ㎎)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 반응액에 0.5M 2-페닐아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.63 ㎖)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖), 물(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1∼2:3)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1.0 ㎖)와 헥산(3.0 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(34.0 ㎎, 28.6%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.56(3H, m), 1.85(2H, m), 2.14(2H, t, J=7.2Hz), 2.22(6H, s), 2.93(2H, m), 3.74(2H, brs), 4.09(2H, m), 7.16-7.50(8H, m), 7.64(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.33(1H, m), 8.44(1H, brs), 12.43(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 566[M+H]+.
(실시예 187) 4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-카르복실산 {6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}아미드
질소 분위기하에서 4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(94 ㎎)에 테트라히드로푸란(2 ㎖)과 메탄올(2 ㎖)을 첨가한 후, 10% 팔라듐탄소(46 ㎎)를 첨가하여 반응계 내를 수소 치환하여 9시간 교반하였다. 반응계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과 분별하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축함으로써 조생성물의 4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(91 ㎎)를 담황색 비결정으로서 얻었다.
질소 분위기하에서 조생성물(81 ㎎)을 에탄올(1 ㎖)에 용해한 후, D-10-캠퍼설폰산(51 ㎎)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 반응액에 0.5M 2-페닐아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.651 ㎖)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖), 물(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:5∼아세트산에틸)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1.0 ㎖)와 헥산(3.0 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(47.8 ㎎, 37.9%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.27(6H, s), 2.46(2H, m), 2.53(6H, m), 3.55(4H, m), 3.74(2H, s), 7.15-7.52(8H, m), 7.63(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 8.33(1H, m), 8.43(1H, brs), 12.42(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 581[M+H]+.
(실시예 188) 2-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘
4-(4-아미노페녹시)-2-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘(79 ㎎)과 (+)-10-캠퍼설폰산(49.7 ㎎)의 에탄올(3.0 ㎖) 용액에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.2M, 3.0 ㎖)을 실온에서 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:헵탄=4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물(36.5 ㎎, 30%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.10-1.20(2H, m), 1.50-1.90(3H, m), 2.10-2.15(2H, m), 2.21(6H, s), 2.80-2.95(2H, m), 3.71(2H, s), 4.00-4.15(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.40(7H, m), 7.60-7.70(3H, m), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.63(1H, brs), 12.27(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 565[M+H]+.
(제조예 188-1) 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
2-아미노-4-(4-아미노-3-클로로페녹시)피리딘(100 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.118 ㎖), 클로로포름산페닐(0.106 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 질소 분위기하, 실온에서 4-(디메틸아미노메틸)피페리딘 이염산염(456 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(4.0 ㎖) 용액과 트리에틸아민(0.591 ㎖)을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:헵탄=2:1∼아세트산에틸)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(122 ㎎, 71%)을 담황색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 404[M+H]+.
(제조예 188-2) 4-(4-아미노페녹시)-2-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르 보닐아미노}피리딘(122 ㎎)을 메탄올(15 ㎖)에 용해시켰다. 10% 팔라듐탄소(123 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 3일간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 메탄올로 세정하였다. 여액, 세정액을 함께 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(79 ㎎, 71%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 370[M+H]+.
(실시예 189) 4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실산 [4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
벤질 {4-[2-({4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐}아미노)피리딘-4-일옥시]-2-플루오로페닐}카르바메이트(135 ㎎)의 테트라히드로푸란(10.0 ㎖) 용액에 20% 수산화팔라듐탄소(50 ㎎)를 첨가하여 실온에서 수소 분위기하에 8시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 용매 3 ㎖가 될 때까지 농축하여 4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드의 조생성물을 얻었다(ESI-MS(m/z): 429[M+H]+). 여기에 에탄올(3.0 ㎖), (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(68.3 ㎎)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 10분간 교반한 후, 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(0.2M 톨루엔 용액, 3.15 ㎖)를 첨가하여 실온에서 교반하였다. 30분 후, 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(0.2M 톨루엔 용액, 4.26 ㎖)를 첨가하여 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 실온 에서 2시간 교반한 후, 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출한 후, 모은 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 이것을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하였다. 이것에 디에틸에테르, 헥산을 첨가하여 석출한 침전(41.3 ㎎)을 여과하여 취하였다. 이 분말로부터 12 ㎎을 제외한 29.3 ㎎을 재차 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 모아 농축하였다. 이것에 디에틸에테르, 헥산을 첨가하여 석출한 침전을 여과하여 취하였다. 이것을 통기 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(12.8 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.24-1.35(2H, m), 1.71(2H, m), 2.11(6H, s), 2.26(1H, m), 2.84(3H, m), 3.06(2H, m), 3.49(2H, m), 3.72(2H, s), 3.88(2H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.91(2H, d, J=8.8Hz), 7.11(2H, m), 7.13-7.31(3H, m), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 8.32(1H, m), 8.64(1H, brs), 12.29(1H, s).
ESI-MS(m/z): 624[M+H]+.
(제조예 189-1) tert-부틸 3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실레이트
1-Boc-아제티딘-3-온(3.45 g)의 메탄올(175 ㎖) 용액에 2M 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액(21.9 ㎖), 아세트산(1.73 ㎖), 10% 팔라듐탄소(2.15 g)를 첨가 하여 실온에서 수소 분위기하에 14시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물을 아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하여 무색 유상물로서 표제 화합물(4.07 g, 101%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.43(9H, m), 2.17(6H, s), 3.01(1H, m), 3.79(2H, m), 3.91(2H, m).
(제조예 189-2) N-[1-(1-벤질피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]-N,N-디메틸아민 삼염산염
tert-부틸 3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실레이트(7.00 g)를 빙냉 교반하고, 여기에 트리플루오로아세트산(21.6 ㎖)을 첨가하여 빙욕상에서 30분간, 실온에서 1.5시간 더 교반하였다. 반응액을 농축하여 갈색 유상물로서 3-(디메틸아미노)아제티딘 이트리플루오로아세트산염의 조생성물(ESI-MS(m/z): 101[M+H]+)을 얻었다. 이것을 디클로로메탄(350 ㎖)에 용해하고, 1-벤질-4-피페리돈(6.49 ㎖)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 이것을 빙냉하고, 여기에 트리아세톡시수소화붕소나트륨(11.1 g)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 잔류물에 아세트산에틸(300 ㎖), 포화 식염수, 탄산칼륨을 첨가하여 실온에서 20분간 교반한 후, 이것을 분배하였다. 수층을 아세트산에틸:테트라히드로푸란=1:1로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조시킨 후의 유기층에 4N 염산-아세트산에틸 용액(26.3 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 농축하여 무색 결정으로서 표제 화합물의 조생 성물(14.1 g)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 274[M+H]+.
(제조예 189-3) N,N-디메틸-N-[1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]아민 삼염산염
N-[1-(1-벤질피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]-N,N-디메틸아민 삼염산염의 조생성물(14.1 g)의 2-프로판올(380 ㎖)-물(380 ㎖) 용액에 10% 팔라듐탄소(5.0 g)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 12시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 여액을 감압 농축하여 무색 결정으로서 표제 화합물의 조생성물(10.7 g)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 184[M+H]+.
(제조예 189-4) 벤질 {4-[2-({4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르보닐}아미노)피리딘-4-일옥시]-2-플루오로페닐}카르바메이트
벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(150 ㎎)의 테트라히드로푸란(6.64 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.169 ㎖), 클로로포름산페닐(0.133 ㎖)을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 23시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖), 디메틸-[1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]아민 삼염산염(498 ㎎), 트리에틸아민(0.200 ㎖)을 첨가하여 이것을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(10 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 여기에 포화 식염수를 첨가한 것을 아세트산에틸로 추출하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기 층을 모아 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=19:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 담황색 고체로서 표제 화합물(118 ㎎, 49.3%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.26-1.35(2H, m), 1.73(2H, m), 2.12(6H, s), 2.25(1H, m), 2.83(3H, m), 3.05(2H, m), 3.49(2H, m), 3.88(2H, m), 5.23(2H, s), 6.50(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.85-6.91(3H, m), 7.23-7.26(2H, m), 7.35-7.42(4H, m), 7.61(1H, d, J=2.4Hz), 8.04(1H, d, J=6.0Hz), 8.14(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 563[M+H]+.
(실시예 190) 2-{[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘
4-(4-아미노페녹시)-2-{[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘(214 ㎎)과 (+)-10-캠퍼설폰산(105 ㎎)의 에탄올(4.0 ㎖) 용액에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.25M, 3.0 ㎖)을 실온에서 첨가하여 4시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=100:0∼ 97:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(58.6 ㎎, 19%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-2.00(8H, m), 2.32(2H, m), 2.51(1H, m), 2.75-2.95(4H, m), 3.60-3.80(3H, m), 4.05-4.20(2H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.40(7H, m), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 7.67-7.70(2H, m), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.50(1H, brs), 12.26(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 607[M+H]+.
(제조예 190-1) 2-{[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-(4-니트로페녹시)피리딘
2-아미노-4-(4-니트로페녹시)피리딘(116 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.175 ㎖), 클로로포름산페닐(0.157 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 질소 분위기하, 실온에서 4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘(500 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖) 용액을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=100:0∼97:3)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(243 ㎎)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-2.00(8H, m), 2.33(2H, m), 2.52(1H, m), 2.75-3.00(4H, m), 3.71(1H, m), 4.00-4.20(2H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15-7.30(3H, m), 7.75(1H, d, J=2.4Hz), 8.16(1H, d, J=5.6Hz), 8.25-8.30(2H, m).
(제조예 190-2) 4-(4-아미노페녹시)-2-{[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
2-{[4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-(4-니트로페녹시)피리딘(243 ㎎)을 테트라히드로푸란(25 ㎖)에 용해시켰다. 20% 수산화팔라듐탄소(140 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액, 세정액을 함께 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(214 ㎎)을 담황색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 412[M+H]+.
(실시예 191) 4-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)-2-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
4-(4-아미노페녹시)-2-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘(149 ㎎)과 (+)-10-캠퍼설폰산(152 ㎎)의 에탄올(4.0 ㎖) 용액에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.25M, 3.0 ㎖)을 실온에서 첨가하여 3시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액 에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=98:2∼97:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(88.2 ㎎, 40%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-2.00(5H, m), 2.34(3H, s), 2.40-3.00(10H, m), 3.71(2H, s), 4.05-4.20(2H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.40(7H, m), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 7.67-7.70(2H, m), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.47(1H, brs), 12.26(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 606[M+H]+.
(제조예 191-1) 2-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-(4-니트로페녹시)피리딘
2-아미노-4-(4-니트로페녹시)피리딘(116 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2.5 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.175 ㎖), 클로로포름산페닐(0.157 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 질소 분위기하, 실온에서 4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘(500 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(5.0 ㎖) 용액을 첨가하여 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=100:0∼97:3)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(163 ㎎, 74%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-2.00(5H, m), 2.31(3H, s), 2.40-3.00(10H, m), 4.00-4.20(2H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15-7.30(3H, m), 7.75(1H, d, J=2.4Hz), 8.15(1H, d, J=5.6Hz), 8.25-8.30(2H, m).
(제조예 191-2) 4-(4-아미노페녹시)-2-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
2-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-(4-니트로페녹시)피리딘(163 ㎎)을 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해시켰다. 20% 수산화팔라듐탄소(104 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액, 세정액을 함께 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 표제 화합물(149 ㎎, 98%)을 담황색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 411[M+H]+.
(실시예 192) 4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘(98 ㎎)과 (+)-10-캠퍼설폰산(79 ㎎)의 에탄올(2.0 ㎖) 용액에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.25M, 2.0 ㎖)을 실온에서 첨가하여 3.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=97:3)에 의해 정제하여 표제 화합물(65.2 ㎎, 46%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-2.00(5H, m), 2.30(3H, s), 2.40-3.00(10H, m), 3.71(2H, s), 4.00-4.20(2H, m), 7.10-7.40(7H, m), 7.62(1H, d, J=0.8Hz), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.33(1H, d, J=0.8Hz), 8.64(1H, brs), 12.40(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 625[M+H]+.
(제조예 192-1) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(100 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.139 ㎖), 클로로포름산페닐(0.125 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 질소 분위기하, 실온에서 4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘(440 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(4.0 ㎖) 용액을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=97:3)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(104 ㎎, 57%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-2.00(5H, m), 2.34(3H, s), 2.40-3.00(10H, m), 4.00-4.20(2H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.73(1H, d, J=0.8Hz), 8.07-8.15(2H, m), 8.32(1H, d, J=0.8Hz).
(제조예 192-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘(104 ㎎)을 테트라히드로푸란(15 ㎖)에 용해시켰다. 20% 수산화팔라듐탄소(70 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액, 세정액을 함께 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(98 ㎎, 정량적)을 담황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 430[M+H]+.
(실시예 193) 4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일] 카르보닐아미노}피리미딘(134 ㎎)과 (+)-10-캠퍼설폰산(109 ㎎)의 에탄올(3.0 ㎖) 용액에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.25M, 2.5 ㎖)을 실온에서 첨가하여 3.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=98:2)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 표제 화합물(60.7 ㎎, 31%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-2.10(6H, m), 2.20-2.40(4H, m), 2.55-2.65(4H, m), 2.90-3.10(2H, m), 3.50-3.60(4H, m), 3.71(2H, s), 7.10-7.40(7H, m), 7.63(1H, d, J=0.8Hz), 7.87(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.33(1H, d, J=0.8Hz), 8.44(1H, brs), 12.38(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 625[M+H]+.
(제조예 193-1) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(100 ㎎)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해시켰다. 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(0.139 ㎖), 클로로포름산페닐(0.125 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 15분간 교반한 후, 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물에 질소 분위기하, 실온에서 4-(1-메틸피 페리딘-4-일)피페라진(440 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(4.0 ㎖) 용액을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=97:3)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(145 ㎎, 79%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.60-2.00(6H, m), 2.20-2.30(1H, m), 2.28(3H, s), 2.55-2.65(4H, m), 2.80-3.00(2H, m), 3.40-3.60(4H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.73(1H, d, J=0.8Hz), 8.07-8.15(2H, m), 8.32(1H, d, J=0.8Hz).
(제조예 193-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리미딘(145 ㎎)을 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해시켰다. 20% 수산화팔라듐탄소(100 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란으로 세정하였다. 여액, 세정액을 함께 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표기 화합물(134 ㎎, 99%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 430[M+H]+.
(실시예 194) 1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-3-[4-(4-{3-[2-(4- 플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
3-[4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]-1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아(121 ㎎)의 에탄올(2.0 ㎖) 용액에 (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(119 ㎎)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 여기에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(2.34 ㎖, 0.25M 톨루엔 용액)를 첨가하여 실온에서 50분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물을 함유하는 분획을 모아 농축하였다. 잔류물을 LC-MS(용출액; 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산계)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 얻어진 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 이것을 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하여 백색 분말로서 표제 화합물(26.3 ㎎, 14.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.64(2H, m), 1.78(2H, m), 2.10(2H, m), 2.28(6H, s), 2.47(4H, m), 2.88(3H, s), 3.10(2H, m), 3.70(2H, s), 4.16(1H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.08-7.16(4H, m), 7.20(1H, brs), 7.25-7.31(2H, m), 7.66-7.69(2H, m), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.82(1H, brs), 12.28(1H, s).
ESI-MS(m/z): 608[M+H]+.
(제조예 194-1) 1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-3-[4-(4- 니트로페녹시)피리딘-2-일]우레아
4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(116 ㎎)의 테트라히드로푸란 용액(5.0 ㎖)에 실온에서 트리에틸아민(0.209 ㎖), 클로로포름산페닐(0.157 ㎖)을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ㎖), N-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-N-메틸아민(463 ㎎)을 첨가하여 실온에서 6시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 15분간 교반한 후, 이것을 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 이것을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 담황색 유상물로서 표제 화합물(186 ㎎, 84.1%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.65(2H, m), 1.79(2H, m), 2.10(2H, m), 2.25(6H, s), 2.40-2.50(4H, m), 2.90(3H, s), 3.01(2H, m), 4.15(1H, m), 6.65(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.18(2H, d, J=9.2Hz), 7.25(1H, brs), 7.80(1H, d, J=2.4Hz), 8.17(1H, d, J=5.6Hz), 8.27(2H, d, J=9.2Hz).
ESI-MS(m/z): 443[M+H]+.
(제조예 194-2) 3-[4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]-1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아
1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-3-[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]우레아(186 ㎎)의 테트라히드로푸란(5.0 ㎖) 용액에 20% 수산화팔라듐탄소(50 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 12시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 여액을 농축하여 담황색 유상물로서 표제 화합물(121 ㎎, 69.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.64(2H, m), 1.78(2H, m), 2.10(2H, m), 2.26(6H, s), 2.42-2.51(4H, m), 2.87(3H, s), 2.97-3.04(2H, m), 4.18(1H, m), 6.48(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.70(2H, d, J=8.8Hz), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.21(1H, brs), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 7.99(1H, d, J=6.0Hz).
ESI-MS(m/z): 413[M+H]+.
(실시예 195) 4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드(91.5 ㎎)의 에탄올(2.0 ㎖) 용액에 (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(90.7 ㎎)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 여기에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(1.28 ㎖, 0.25M 톨루엔 용액)를 첨가하여 실온에서 50분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물을 포함하는 분획을 모아 농축하였다. 잔류물을 LC-MS(용출액; 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산계)로 정제하였다. 목적물 분획을 모아 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 이것을 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하고, 얻어진 침전을 디에틸에테르-헥산에 현탁시킨 후, 이것을 여과하여 취하였다. 이것을 디에틸에테르로 세정하였다. 이것을 흡인 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(14.2 ㎎, 10.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.31(2H, m), 1.72(2H, m), 2.16(6H, s), 2.33(1H, m), 2.94(3H, m), 3.04(2H, m), 3.56(2H, m), 3.71(2H, s), 3.90(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.12(4H, m), 7.26-7.31(3H, m), 7.63-7.69(3H, m), 8.04(1H, d, J=6.0Hz), 8.55(1H, s), 12.26(1H, s).
ESI-MS(m/z): 606[M+H]+, 628[M+Na]+.
(제조예 195-1) 4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드
4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(116 ㎎)의 테트라히드로푸란 용액(5.0 ㎖)에 실온에서 트리에틸아민(0.209 ㎖), 클로로포름산페닐(0.157 ㎖)을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하였다. 잔류물에 트리에틸아민(0.697 ㎖), N,N-디메틸-N-[1-(피페리딘-4-일)아제티딘-3-일]아민 삼염산염(5.0 ㎖, 0.5M N,N-디메틸포름아미드 용액), 물(0.2 ㎖)을 첨가하여 실온에서 6 시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 15분간 교반한 후, 이것을 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 이것을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 담황색 유상물로서 표제 화합물(112 ㎎, 50.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.32(2H, m), 1.71-1.77(2H, m), 2.12(6H, s), 2.27(1H, m), 2.84(3H, m), 3.07(2H, m), 3.48-3.53(2H, m), 3.85-3.91(2H, m), 6.40(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.09(1H, m), 7.18(2H, d, J=9.2Hz), 7.74(1H, d, J=2.0Hz), 8.15(1H, d, J=5.6Hz), 8.27(2H, d, J=9.2Hz).
ESI-MS(m/z): 441[M+H]+.
(제조예 195-2) 4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드
4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(112 ㎎)의 테트라히드로푸란(5.0 ㎖) 용액에 20% 수산화팔라듐탄소(50 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 12시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 여액을 농축하여 담황색 유상물로서 표제 화합물(91.5 ㎎, 87.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.30(2H, m), 1.70-1.78(2H, m), 2.12(6H, s), 2.26(1H, m), 2.82-2.87(3H, m), 3.02(2H, m), 3.48-3.55(2H, m), 3.90(2H, m), 6.47(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.69(2H, d, J=8.8Hz), 6.89(2H, d, J=8.8Hz), 7.40(1H, brs), 7.55(1H, m), 7.96(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS(m/z): 411[M+H]+.
(실시예 196) 4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(31.8 ㎎)의 에탄올(1.5 ㎖) 용액에 (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(29.4 ㎎)을 첨가하여 이것을 실온에서 10분간 교반하였다. 여기에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.25M, 0.634 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액-아세트산에틸에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하여 잔류물을 LC-MS(용출액; 아세토니트릴-물-트리플루오로아세트산계)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하여 백색 분말로서 표제 화합물(8.0 ㎎, 16.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.36(4H, m), 2.43(3H, s), 3.03(3H, m), 3.55(4H, m), 3.62(2H, m), 3.71(2H, s), 7.12(2H, m), 7.21(1H, m), 7.26-7.30(2H, m), 7.34-7.39(2H, m), 7.63(1H, d, J=0.8Hz), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.33(1H, d, J=0.8Hz), 8.59(1H, brs), 12.39(1H, s).
ESI-MS(m/z): 597[M+H]+.
(제조예 196-1) 1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진 삼염산염
1-벤질피페라진(0.500 ㎖)의 메탄올(25 ㎖) 용액에 1-Boc-아제티딘-3-온(495 ㎖), 아세트산(0.182 ㎖)을 첨가하여 실온에서 5분간 교반하였다. 여기에 10% 팔라듐탄소(308 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 15시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 잔류물을 아세트산에틸-포화 탄산수소나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하여 4-벤질-1-(1-Boc-아제티딘-3-일)피페라진의 조생성물을 얻었다(ESI-MS(m/z): 332[M+H]+). 이것을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해하였다. 여기에 빙냉 교반하에 수소화리튬알루미늄(219 ㎎)을 첨가하였다. 질소 분위기하, 빙욕상에서 15분간, 실온에서 15분간 교반한 후, 100℃에서 3.5시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하였다. 여기에 물(0.22 ㎖), 5N 수산화나트륨 수용액(0.22 ㎖), 물(1.1 ㎖)을 첨가하여 빙욕상에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하였다. 여액에 4N 염산-아세트산에틸 용액(2.17 ㎖)을 첨가하여 이것을 농축하고, 4-벤질-1-(1-메 틸아제티딘-3-일)피페라진 삼염산염의 조생성물(ESI-MS(m/z): 246[M+H]+)을 얻었다. 이것을 물(25 ㎖), 2-프로판올(25 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 10% 팔라듐탄소(615 ㎎)를 첨가하여 이것을 수소 분위기하, 실온에서 12시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 여액을 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물의 조생성물(382 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 156[M+H]+.
(제조예 196-2) 4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(100 ㎎)의 테트라히드로푸란(5.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(0.167 ㎖), 클로로포름산페닐(0.126 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 여기에 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖), 1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진 삼염산염(382 ㎎), 트리에틸아민(0.669 ㎖), 물(0.30 ㎖)을 첨가하여 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸, 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 농축하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 황색 비결정으로서 표제 화합물(69.1 ㎎, 40.0%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.34-2.38(7H, m), 2.91-3.02(3H, m), 3.51-3.58(6H, m), 7.42(1H, m), 7.51(1H, brs), 7.73(1H, d, J=1.2Hz), 8.11(2H, m), 8.32(1H, d, J=1.2Hz).
ESI-MS(m/z): 432[M+H]+.
(제조예 196-3) 4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(69.1 ㎎)의 테트라히드로푸란 용액에 20% 수산화팔라듐(150 ㎎)을 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 7시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 여액을 농축하여 황색 유상물로서 표제 화합물(31.8 ㎎, 64.2%)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 402[M+H]+.
(실시예 197) 1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-3-[6-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸우레아
3-[6-(4-아미노페녹시)피리미딘-4-일]-1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아의 조생성물(119 ㎎)의 에탄올(3.0 ㎖) 용액에 (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(127 ㎎)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 여기에 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(4.08 ㎖, 0.25M 톨루엔 용액)를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액(10 ㎖), 아세트산에틸(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=20:1∼10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물을 LC-MS(물-아세토니트릴-트리플루오로아세트산계)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 이것을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이 유기층을 농축하였다. 얻어진 고체에 디에틸에테르를 첨가하여 이것을 현탁시켰다. 침전을 여과하여 취하고, 이것을 건조시켜 백색 분말로서 표제 화합물(12.4 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.86(2H, m), 2.20(2H, m), 2.46(6H, brs), 2.62(4H, m), 2.92(3H, s), 3.07(2H, m), 3.71(2H, s), 4.22(1H, m), 7.12(2H, m), 7.17(2H, d, J=8.8Hz), 7.26-7.31(5H, m), 7.59(1H, s), 7.71(2H, d, J=8.8Hz), 8.38(1H, s), 8.46(1H, brs), 12.27(1H, s).
ESI-MS(m/z): 609[M+H]+.
(제조예 197-1) 1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-3-[6-(4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]우레아
6-(4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(75.0 ㎎)의 테트라히드로푸란(4.0 ㎖) 용액에 실온에서 트리에틸아민(0.112 ㎖), 클로로포름산페닐(0.089 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ㎖), N-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-N-메틸아민(341 ㎎)을 첨가하여 실온에서 46시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(30 ㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 분배하였다. 수층을 아세트산에틸(50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 농축하였다. 얻어진 고체를 디에틸에테르:헥산=1:3에 현탁시켰다. 상청을 제거하고, 나머지를 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물(131 ㎎, 91.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.66(2H, m), 1.80(2H, m), 2.12(2H, m), 2.26(6H, s), 2.47(4H, m), 2.90(3H, s), 3.04(2H, m), 4.17(1H, m), 7.31(2H, d, J=9.0Hz), 7.42(1H, brs), 7.70(1H, s), 8.30(2H, d, J=9.0Hz), 8.39(1H, s).
ESI-MS(m/z): 444[M+H]+.
(제조예 197-2) 3-[6-(4-아미노페녹시)피리미딘-4-일]-1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아
1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸-3-[6-(4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]우레아(131 ㎎)의 테트라히드로푸란(10.0 ㎖) 용액에 20% 수산화팔라듐탄소(51.8 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 10.5시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 촉매를 메탄올로 세정하였다. 여액을 농축하여 황색 유상물로서 표제 화합물의 조생성물(122 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 414[M+H]+.
(실시예 198) 4-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페라진-1-카르복실산 {6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}아미드
질소 분위기하에서 4-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페라진-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(49 ㎎)를 에탄올(2 ㎖)에 용해한 후, D-10-캠퍼설폰산(53 ㎎)을 첨가하여 5분간 교반하였다. 반응액에 0.25M 2-페닐아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.684 ㎖)을 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖), 물(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:8)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 디에틸에테르(1.0 ㎖)와 헥산(1.5 ㎖)을 첨가하여 고체를 현탁시켰다. 고체를 여과하여 취한 후, 통기 건조시킴으로써 표제 화합물(5.8 ㎎, 8.4%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.81(4H, m), 2.40-2.65(10H, m), 2.66(2H, m), 3.55(4H, m), 3.74(2H, s), 7.00-7.45(8H, m), 7.64(1H, brs), 7.86(1H, dd, J=2.0, 11.6Hz), 8.33(1H, brs), 8.44(1H, m), 12.42(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 607[M+H]+.
(제조예 198-1) 4-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페라진-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
질소 분위기하에서 6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(100 ㎎)을 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 용해시킨 후, 빙냉욕 냉각 교반하에 트리에틸아민(0.167 ㎖)과 클로로포름산페닐(0.151 ㎖)을 첨가하였다. 반응액을 실온까지 승온시켜 30분간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(30 ㎖), 물(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖)를 첨가한 후, 1-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페라진(295 ㎎)-N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖×3)를 첨가하여 18시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(50 ㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(30 ㎖)에 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(30 ㎖), 물(30 ㎖), 포화 식염수(30 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용액을 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸:에탄올=19:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 조정제물의 표제 화합물(130 ㎎, 70.7%)을 담갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.80(4H, m), 2.40-2.80(12H, m), 3.56(4H, m), 7.34-7.50(2H, m), 7.73(1H, s), 8.11(2H, m), 8.32(1H, m).
(제조예 198-2) 4-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페라진-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
질소 분위기하에서 조정제물의 4-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]피페라진-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(129 ㎎)에 테트라히드로푸란(3 ㎖)과 메탄올(3 ㎖)을 첨가한 후, 10% 팔라듐탄소(60 ㎎)를 첨가하여 반응계 내를 수소 치환하여 4.5시간 교반하였다. 반응계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과 분별하고, 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸:메탄올=19:1)에 의해 정제한 후, 목적물 분획을 감압 농축함으로써 조정제물의 표제 화합물(98.4 ㎎)을 담황색 비결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.79(4H, m), 2.45-2.60(10H, m), 2.60-2.69(2H, m), 3.54(4H, m), 3.73(2H, brs), 6.44(1H, m), 6.50(1H, dd, J=2.8, 12.0Hz), 6.98(1H, m), 7.32(1H, m), 7.55(1H, m), 8.36(1H, m).
(실시예 199) 1-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
조정제물의 1-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(73.9 ㎎), 0.2M 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(1.6 ㎖)으로부터 표제 화합물(50.2 ㎎, 44.1%)을 담황색 분말로서 얻었 다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.41(2H, m), 1.80(2H, m), 2.03(2H, m), 2.15(3H, m), 2.52-2.72(2H, m), 3.49(1H, m), 3.83(2H, s), 7.18(3H, m), 7.26(2H, m), 7.30-7.50(4H, m), 7.88(1H, m), 8.37(1H, s), 9.48(1H, brs), 11.78(1H, m).
ESI-MS(m/z): 556[M+H]+.
(제조예 199-1) 1-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(80 ㎎)로부터 조정제물의 표제 화합물(73.9 ㎎)을 황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 361[M+H]+.
(실시예 200) 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
조정제물의 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드(65.3 ㎎), D-10-캠퍼설폰산(79.4 ㎎), 0.2M 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.2 ㎖)으로부터 표제 화합물(15.3 ㎎, 15.5%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.18-1.36(4H, m), 1.65(4H, m), 1.78(2H, m), 2.12(1H, m), 2.38-2.60(2H, m), 2.86(2H, m), 3.82(2H, s), 3.96(2H, m), 6.56(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.10-7.29(4H, m), 7.30-7.56(3H, m), 7.71(2H, d, J=8.8Hz), 8.12(1H, d, J=5.6Hz), 9.19(1H, brs), 11.72(1H, m), 12.37(1H, m).
ESI-MS(m/z): 577[M+H]+.
(제조예 200-1) 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드
[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]카르밤산 페닐에스테르(75 ㎎)를 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(98.6 ㎎)으로부터 합성한 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드(87.6 ㎎)로부터 조정제물의 표제 화합물(65.3 ㎎)을 황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 382[M+H]+.
(실시예 201) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]우레아
3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]우레아(90 ㎎), (+)-10-캠퍼설폰산(53.3 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.1M, 3 ㎖)으로부터 표제 화합물(23.0 ㎎, 17%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.99(1H, m), 2.13(1H, m), 2.30-2.40(2H, m), 2.44(3H, s), 3.05(1H, m), 3.08(3H, s), 3.24(1H, m), 3.71(2H, s), 4.12(1H, m), 7.10-7.40(7H, m), 7.71(1H, d, J=0.8Hz), 7.84(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.34(1H, d, J=0.8Hz), 8.42(1H, brs), 12.36(1H, brs).
(제조예 201-1) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]우레아
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(100 ㎎), 트리에틸아민(0.140 ㎖), 클로로포름산페닐(0.125 ㎖), (3S)-1-메틸-3-메틸아미노피롤리딘 이염산염(468 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖) 용액, 트리에틸아민(0.7 ㎖)으로부터 표제 화합물(93 ㎎, 60%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.00(1H, m), 2.14(1H, m), 2.35-2.45(2H, m), 2.46(3H, s), 3.07(1H, m), 3.09(3H, s), 3.27(1H, m), 4.10(1H, m), 7.39(1H, m), 7.81(1H, d, J=0.8Hz), 8.07-8.14(2H, m), 8.33(1H, d, J=0.8Hz).
(제조예 201-2) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]우레아
3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]우레아(93 ㎎)로부터 표제 화합물(90 ㎎, 정량적)을 백색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 361[M+H]+.
(실시예 202) (1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(42.7 ㎎), (+)-10-캠퍼설폰산(27.6 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.1M, 1.5 ㎖)으로부터 표제 화합물(48.2 ㎎, 73%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.77(1H, m), 1.97(1H, m), 2.44(3H, s), 2.73(1H, m), 2.93(1H, m), 3.33(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 3.53(1H, brs), 3.62(1H, m), 3.71(2H, s), 4.54(1H, m), 7.00-7.40(7H, m), 7.69(1H, d, J=0.8Hz), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.33(1H, d, J=0.8Hz), 8.43(1H, brs), 12.38(1H, brs).
(제조예 202-1) (1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(100 ㎎), 트리에틸아민(0.139 ㎖), 클로로포름산페닐(0.125 ㎖), (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄(359 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(3.2 ㎖) 용액으로부터 표제 화합물(95 ㎎, 61%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.78(1H, m), 1.98(1H, m), 2.45(3H, s), 2.76(1H, m), 2.92(1H, m), 3.35(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 3.54(1H, s), 3.63(1H, m), 4.56(1H, br), 7.14(1H, brs), 7.41(1H, m), 7.79(1H, s), 8.08-8.15(2H, m), 8.32(1H, s).
(제조예 202-2) (1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
(1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(95 ㎎)로부터 표제 화합물(42.7 ㎎, 49%)을 백색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 359[M+H]+.
(실시예 203) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(57.0 ㎎), D-10-캠퍼설폰산(35.3 ㎎), 2-(2-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트 조생성물로부터 표제 화합물(15.3 ㎎, 17.7%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.76(2H, m), 1.81(2H, m), 2.12(2H, m), 2.31(3H, s), 2.86-3.04(5H, m), 3.77(2H, s), 4.20(1H, m), 7.08- 7.50(7H, m), 7.68(1H, s), 7.87(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.34(1H, s), 8.63(1H, brs), 12.36(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 592[M+Na]+.
(실시예 204) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(3-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(57.5 ㎎), D-10-캠퍼설폰산(35.8 ㎎), 2-(3-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트 조생성물로부터 표제 화합물(15.3 ㎎, 17.4%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.62-1.75(2H, m), 1.82(2H, m), 2.12(2H, m), 2.31(3H, s), 2.85-3.02(5H, m), 3.77(2H, s), 4.20(1H, m), 7.10-7.50(7H, m), 7.68(1H, d, J=1.2Hz), 7.87(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 8.34(1H, d, J=1.2Hz), 8.59(1H, brs), 12.35(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 592[M+Na]+.
(실시예 205) 4-메틸피페라진-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
4-메틸피페라진-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(119 ㎎), (+)-10-캠퍼설폰산(79.9 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티 오시아네이트-톨루엔 용액(0.1M, 4.5 ㎖)으로부터 표제 화합물(65 ㎎, 35%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.34(3H, s), 2.42-2.50(4H, m), 3.52-3.58(4H, m), 3.71(2H, s), 7.10-7.40(7H, m), 7.63(1H, d, J=0.8Hz), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.33(1H, d, J=0.8Hz), 8.45(1H, brs), 12.38(1H, brs).
(제조예 205-1) 4-메틸피페라진-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(125 ㎎), 트리에틸아민(0.180 ㎖), 클로로포름산페닐(0.160 ㎖), 1-메틸피페라진(0.424 ㎖)으로부터 표제 화합물(135.5 ㎎, 72%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.35(3H, s), 2.45-2.49(4H, m), 3.55-3.59(4H, m), 7.39-7.44(2H, m), 7.73(1H, s), 8.08-8.15(2H, m), 8.32(1H, s).
(제조예 205-2) 4-메틸피페라진-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
4-메틸피페라진-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(135 ㎎)로부터 표제 화합물(119 ㎎, 96%)을 백색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 369[M+Na]+.
(실시예 206) 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루 오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸우레아
3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-(3-디메틸아미노프로필)-1-메틸우레아(111 ㎎), (+)-10-캠퍼설폰산(72.5 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.1M, 4.0 ㎖)으로부터 표제 화합물(35.4 ㎎, 21%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.72-1.82(2H, m), 2.30(6H, s), 2.34-2.42(2H, m), 2.92(3H, s), 3.36-3.44(2H, m), 3.71(2H, s), 7.10-7.40(7H, m), 7.52(1H, s), 7.83(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.32(1H, s), 8.44(1H, brs), 12.36(1H, brs).
(제조예 206-1) 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸우레아
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(120 ㎎), 트리에틸아민(0.167 ㎖), 클로로포름산페닐(0.150 ㎖), N,N,N’-트리메틸-1,3-프로판디아민(0.45 ㎖)으로부터 표제 화합물(128 ㎎, 68%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.75-1.85(2H, m), 2.31(6H, s), 2.35-2.41(2H, m), 2.94(3H, s), 3.40-3.44(2H, m), 7.40(1H, m), 7.60(1H, d, J=0.8Hz), 8.06-8.13(2H, m), 8.31(1H, d, J=0.8Hz).
(제조예 206-2) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-(3-디메 틸아미노프로필)-1-메틸우레아
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸우레아(128 ㎎)로부터 표제 화합물(111 ㎎)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 363[M+H]+.
(실시예 207) 3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페녹시)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(90.3 ㎎)로부터 합성한 3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(ESI-MS(m/z): 395[M+Na]+), (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(8.5 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(0.2M 톨루엔 용액, 1.12 ㎖)로부터 백색 분말로서 표제 화합물(8.3 ㎎, 6.53%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.84(4H, m), 2.52(4H, m), 3.39(1H, m), 3.71(2H, s), 4.01(2H, m), 4.13(2H, m), 6.89(1H, s), 7.12(2H, m), 7.21(2H, m), 7.29(1H, m), 7.36(1H, m), 7.65(1H, d, J=0.8Hz), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.33(1H, d, J=0.8Hz), 8.47(1H, s), 12.38(1H, s).
ESI-MS(m/z): (neg.): 566[M-H]-.
(제조예 207-1) 3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4- 니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(150 ㎎), 트리에틸아민(0.209 ㎖), 클로로포름산페닐(0.150 ㎖), 3-(피롤리딘-1-일)아제티딘 이트리플루오로아세트산염(1.06 g), 트리에틸아민(1.0 ㎖)으로부터 담황색 비결정으로서 표제 화합물(90.3 ㎎, 37.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.68(4H, m), 2.53(4H, m), 3.39(1H, m), 4.03(2H, m), 4.16(2H, m), 7.06(1H, s), 7.41(1H, m), 7.55(1H, d, J=0.8Hz), 8.08-8.14(2H, m), 8.32(1H, d, J=0.8Hz).
ESI-MS(m/z): 425[M+Na]+.
(실시예 208) 3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(88 ㎎)로부터 합성한 3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드 조생성물(ESI-MS(m/z): 369[M+Na]+)의 1/2량, (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(25.8 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(0.2M 톨루엔 용액, 0.556 ㎖)로부터 백색 분말로서 표제 화합물(22 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.20(6H, s), 3.16(1H, m), 3.71(2H, s), 3.95(2H, m), 4.09(2H, m), 6.97(1H, s), 7.09(2H, m), 7.21(2H, m), 7.26-7.37(2H, m), 7.66(1H, s), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.33(1H, s), 8.74(1H, brs), 12.41(1H, s).
ESI-MS(m/z): 564[M+Na]+.
(제조예 208-1) 3-디메틸아미노아제티딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(150 ㎎), 클로로포름산페닐(0.150 ㎖), 3-(피롤리딘-1-일)아제티딘 이트리플루오로아세트산염의 조체(1.28 g), 트리에틸아민으로부터 담황색 비결정으로서 표제 화합물(88.0 ㎎, 39.0%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.21(6H, s), 3.18(1H, m), 3.97(2H, m), 4.12(2H, m), 7.00(1H, s), 7.41(1H, m), 7.76(1H, s), 8.11(2H, m), 8.32(1H, s).
ESI-MS(m/z): 398[M+Na]+.
(실시예 209) 4-{[(3R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[(3R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘(95.3 ㎎), (+)-10-캠퍼설폰산(57.5 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.1M, 3.3 ㎖)으로부터 표제 화합 물(41.4 ㎎, 29%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.72(1H, m), 2.10(1H, m), 2.25(6H, s), 2.29-2.32(2H, m), 2.50(1H, m), 3.20(1H, m), 3.40-3.70(3H, m), 3.71(2H, s), 7.10-7.40(7H, m), 7.70(1H, s), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.32(1H, s), 8.44(1H, brs), 12.38(1H, brs).
(제조예 209-1) 4-{[(3R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(125 ㎎), 클로로포름산페닐(0.150 ㎖), (3R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘 이염산염(603 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(3.5 ㎖) 용액과 트리에틸아민으로부터 표제 화합물(112 ㎎, 55%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.05-2.25(2H, m), 2.26(6H, s), 2.30-2.32(2H, m), 2.52(1H, m), 3.22(1H, dd, J=3.2, 9.6Hz), 3.48(1H, m), 3.60-3.70(2H, m), 7.23(1H, brs), 7.41(1H, m), 7.79(1H, d, J=0.8Hz), 8.07-8.14(2H, m), 8.31(1H, d, J=0.8Hz).
(제조예 209-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[(3R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-{[(3R)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오 로-4-니트로페녹시)피리미딘(112 ㎎)으로부터 표제 화합물(95.3 ㎎, 92%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 375[M+H]+.
(실시예 210) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]우레아
3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]우레아(162 ㎎), (+)-10-캠퍼설폰산(97.1 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.1M, 5.6 ㎖)으로부터 표제 화합물(76.8 ㎎, 32%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.48(1H, m), 2.01(1H, m), 2.21(1H, m), 2.32(1H, m), 2.38(3H, s), 2.48(1H, m), 2.66(1H, m), 2.98(3H, s), 3.02-3.20(2H, m), 3.49(1H, dd, J=11.2, 14.8Hz), 3.71(2H, s), 7.10-7.40(7H, m), 7.61(1H, s), 7.85(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.33(1H, s), 8.48(1H, brs), 12.37(1H, brs).
(제조예 210-1) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]우레아
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(125 ㎎), 트리에틸아민(0.167 ㎖), 클로로포름산페닐(0.150 ㎖), (3R)-1-메틸-3-(메틸아미노메틸)피롤리딘(449 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드 용액(3.5 ㎖)으로부터 표제 화합물(174 ㎎, 86%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 427[M+Na]+.
(제조예 210-2) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]우레아
3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3S)-(1-메틸피롤리딘-3-일)메틸]우레아(174 ㎎)로부터 표제 화합물(163 ㎎)을 담황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 375[M+H]+.
(실시예 211) 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
질소 분위기하에서 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(226 ㎎), 1.0M 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트-N,N-디메틸포름아미드 용액(1.7 ㎖)으로부터 표제 화합물(98.9 ㎎, 30.3%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.68(2H, m), 1.80(4H, m), 1.97(2H, m), 2.24(1H, m), 2.58(4H, m), 3.04(2H, m), 3.72(2H, s), 4.02(2H, m), 7.10(2H, m), 7.14-7.21(2H, m), 7.24-7.34(2H, m), 7.38(1H, brs), 7.56-7.66(2H, m), 7.96(1H, brs), 8.34(1H, brs), 10.53(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 602[M+Na]+.
(실시예 212) 4-디메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 [4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
벤질 (4-{2-[(4-디메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}-2-플루오로페닐)카르바메이트(122 ㎎)로부터 합성한 4-디메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드 조생성물(ESI-MS(m/z): 374[M+H]+)의 1/2량, (1S)-(+)-캠퍼설폰산(55.8 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트 0.2M 톨루엔 용액(1.12 ㎖)으로부터 백색 분말로서 표제 화합물(18.5 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.42-1.53(2H, m), 1.88(2H, m), 2.30(6H, s), 2.40(1H, m), 2.91(2H, m), 3.72(2H, s), 4.12(2H, m), 6.57(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.91(2H, d, J=8.4Hz), 6.93-7.14(2H, m), 7.25-7.31(2H, m), 7.37(1H, brs), 7.68(1H, d, J=2.0Hz), 8.08(1H, d, J=6.0Hz), 8.32(1H, m), 8.79(1H, brs), 12.31(1H, s).
ESI-MS(m/z): 569[M+H]+.
(실시예 213) 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
벤질 [2-플루오로-4-(2-{[4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]아미노}피 리딘-4-일옥시)페닐]카르바메이트(155 ㎎)로부터 합성한 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드(ESI-MS(m/z): 400[M+H]+)의 1/2량, 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 1.0M 톨루엔 용액(0.635 ㎖)으로부터 담황색 분말로서 표제 화합물(2.6 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.55(2H, m), 1.82(4H, m), 1.95(2H, m), 2.30(1H, m), 2.64(4H, m), 2.96(2H, m), 3.73(2H, s), 4.04(2H, m), 6.52(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.87-6.92(2H, m), 7.07-7.12(2H, m), 7.26-7.32(2H, m), 7.62(2H, d, J=2.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.15(1H, m), 8.23(1H, s), 10.66(1H, s).
ESI-MS(m/z): 579[M+H]+.
(실시예 214) 4-디메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 [4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
벤질 (4-{2-[(4-디메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}-2-플루오로페닐)카르바메이트(122 ㎎)로부터 합성한 4-디메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드(ESI-M S(m/z): 374[M+H]+)의 1/2량, 2-(4-플루오로페닐)아세틸 이소시아네이트 1.0M 톨루엔 용액(0.360 ㎖)으로부터 표제 화합물(0.55 ㎎, 0.83%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.42-1.55(2H, m), 1.90(2H, m), 2.33(6H, s), 2.43(1H, m), 2.90(2H, m), 3.73(2H, s), 4.13(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.85-6.92(2H, m), 7.11(2H, m), 7.29(2H, m), 7.45-7.69(3H, m), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.16(1H, m), 10.13(1H, s).
ESI-MS(m/z): 553[M+H]+, 575[M+Na]+.
(실시예 215) 1-[4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
벤질 (2-플루오로-4-{2-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)카르바메이트 조생성물(97.0 ㎎)로부터 합성한 1-[4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아의 1/2량, (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(51.6 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(0.2M 톨루엔 용액, 0.833 ㎖)로부터 백색 분말로서 표제 화합물(18.5 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.58-1.70(2H, m), 1.98-2.06(2H, m), 2.18(1H, m), 2.30(3H, s), 2.75(2H, m), 3.76(3H, s), 3.81(1H, m), 6.18(1H, d, J=2.0Hz), 6.55(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.90(2H, m), 7.10(2H, m), 7.28-7.33(2H, m), 8.08(1H, d, J=6.0Hz), 8.30(1H, m), 9.43(1H, brs), 12.38(1H, s).
ESI-MS(m/z): 555[M+H]+.
(제조예 215-1) 벤질 (2-플루오로-4-{2-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)카르바메이트
벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(2.1 g), 트리에틸아민(2.49 ㎖), 클로로포름산페닐(1.64 ㎖)을 이용하여 얻어진 반응 중간체의 1/6량과 4-아미노-1-메틸피페리딘(566 ㎎)으로부터 담황색 유상물로서 표제 화합물의 조생성물(97 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 494[M+H]+.
(실시예 216) 4-{[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘
4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘(130 ㎎), (+)-10-캠퍼설폰산(78.5 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.2M, 2.75 ㎖)으로부터 표제 화합물(88.9 ㎎, 47%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.92(1H, m), 2.21(1H, m), 2.30(6H, s), 2.78(1H, m), 3.26(1H, m), 3.40-3.52(1H, m), 3.64-3.84(2H, m), 3.72(2H, s), 7.10-7.40(7H, m), 7.70(1H, d, J=0.8Hz), 7.87(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.34(1H, d, J=0.8Hz), 8.44(1H, brs), 12.39(1H, brs).
(제조예 216-1) 4-{[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘
4-아미노-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(125 ㎎), 트리에틸아민(0.167 ㎖), 클로로포름산페닐(0.150 ㎖), (3R)-3-디메틸아미노피롤리딘(0.330 ㎖)으로부터 표제 화합물(132 ㎎, 68%)을 담황색 분말로서 얻었다.
(제조예 216-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-{[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘(132 ㎎)으로부터 표제 화합물(130 ㎎)을 백색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 383[M+Na]+.
(실시예 217) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페녹시)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]우레아
3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]우레아(135 ㎎)로부터 합성한 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]우레아(ESI-MS(m/z): 389[M+H]+), (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(142 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(0.2M 톨루엔 용액, 3.42 ㎖)로부터 백색 분말로서 표제 화합물(43.8 ㎎, 23.3%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.78(2H, m), 1.96(4H, m), 2.50(2H, m), 2.57(4H, m), 2.93(3H, s), 3.43(2H, m), 3.71(2H, s), 7.12(2H, m), 7.21(1H, m), 7.25-7.35(3H, m), 7.51(1H, s), 7.84(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.28(1H, s), 8.51(1H, s), 11.54(1H, brs), 12.36(1H, s).
ESI-MS(m/z): 584[M+H]+.
(제조예 217-1) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]우레아
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(120 ㎎), 트리에틸아민(0.334 ㎖), 클로로포름산페닐(0.181 ㎖), 메틸-(3-피롤리딘-1-일프로필)아민(341 ㎎)으로부터 담황색 결정으로서 표제 화합물(135 ㎎, 67.2%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.80(2H, m), 1.96(4H, m), 2.52(2H, t, J=6.0Hz), 2.58(4H, m), 2.94(3H, s), 3.45(2H, t, J=6.0Hz), 7.40(1H, m), 7.60(1H, s), 8.07-8.13(2H, m), 8.26(1H, s), 11.64(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 419[M+H]+.
(실시예 218) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페녹시)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[3-(아제티딘-1-일)프로필]우레아
3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[3-(아제티딘-1-일)프로필]우레아(104 ㎎)로부터 합성한 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[3-(아제티딘-1-일)프로필]우레아(ES I-MS(m/z): 375[M+H]+, 397[M+Na]+), (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(142 ㎎), (4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(0.2M 톨루엔 용액, 2.73 ㎖)으로부터 백색 분말로서 표제 화합물(12.9 ㎎, 8.81%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.63(2H, m), 2.26(2H, m), 2.46(2H, m), 2.89(3H, s), 3.29(4H, m), 3.37(2H, m), 3.71(2H, s), 7.12(2H, m), 7.29-7.35(4H, m), 7.52(1H, s), 7.85(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.35(1H, s), 8.48(1H, s), 12.36(1H, s).
ESI-MS(m/z): 570[M+H]+.
(제조예 218-1) tert-부틸 (3-아제티딘-1-일-3-옥소프로필)카르바메이트
트리에틸아민(4.42 ㎖)의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 아제티딘 염산염(2.96 g)을 첨가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 여기에 Boc-beta-ALA-OH(5.00 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(7.59 g), 1-히드록시벤조트리아졸(5.35 g)을 첨가하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-포화 식염수에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 이것을 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1)로 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축하여 담황색 유상물로서 표제 화합물(5.99 g, 99.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.43(9H, s), 2.28(4H, m), 3.37(2H, m), 4.03(2H, m), 4.12(2H, m), 5.27(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 251[M+Na]+.
(제조예 218-2) 메틸-(3-아제티딘-1-일프로필)아민
tert-부틸 (3-아제티딘-1-일-3-옥소프로필)카르바메이트(5.99 g)의 테트라히드로푸란(150 ㎖) 용액에 빙냉 교반하에 수소화리튬알루미늄(2.98 g)을 서서히 첨가하였다. 질소 분위기하에 이것을 15분간 빙욕상에서, 45분간 실온에서 교반하였다. 그 후, 질소 분위기하, 80℃에서 8시간 가열 교반하였다. 질소 분위기하에 반응액을 100℃에서 34시간 더 가열 환류하였다. 그 후, 반응액을 빙냉하였다. 여기에 교반하에서 물(2.98 ㎖), 5N 수산화나트륨 수용액(2.98 ㎖), 물(8.94 ㎖)을 순차 첨가하고, 이것을 실온에서 3일간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 감압 농축하여 갈색 유상물로서 표제 화합물(2.78 g, 82.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.52(2H, m), 2.05(2H, m), 2.41(3H, s), 2.43(2H, m), 2.59(2H, m), 3.15(4H, m).
ESI-MS(m/z): 129[M+H]+.
(제조예 218-3) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[3-(아제티딘-1-일)프로필]우레아
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(120 ㎎), 트리에틸아민(0.334 ㎖), 클로로포름산페닐(0.181 ㎖), 메틸-(3-아제티딘-1-일프로필)아민(341 ㎎)으로부터 표제 화합물(104 ㎎, 53.6%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.65(2H, m), 2.27(2H, m), 2.47(2H, t, J=6.0Hz), 2.91(3H, s), 3.30(4H, m), 3.38(2H, t, J=5.6Hz), 7.41(1H, dd, J=7.0, 9.0Hz), 7.61(1H, s), 8.07-8.13(2H, m), 8.34(1H, s), 12.56(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 405[M+H]+.
(실시예 219) (3S)-3-디메틸아미노메틸피롤리딘-1-카르복실산 [4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
벤질 (4-{2-[(3S)-3-디메틸아미노메틸피롤리딘-1-카르보닐]아미노}피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐)카르바메이트의 조생성물(128 ㎎)로부터 합성한 (3S)-3-디메틸아미노메틸피롤리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-3-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드, (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(58.5 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(1.89 ㎖, 0.2M 톨루엔 용액)로부터 백색 분말로서 표제 화합물(17.5 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.70(1H, m), 2.08(1H, m), 2.24(6H, s), 2.28(2H, m), 2.47(1H, m), 3.17(1H, m), 3.43(1H, m), 3.54-3.68(2H, m), 3.72(2H, s), 6.55(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.11(3H, m), 7.26-7.31(2H, m), 7.76(1H, d, J=2.0Hz), 8.07(1H, d, J=6.0Hz), 8.32(1H, m), 8.67(1H, s), 12.29(1H, s).
ESI-MS(m/z): 569[M+H]+.
(제조예 219-1) 벤질 [(4-{2-[(3S)-3-디메틸아미노메틸피롤리딘-1-카르보닐] 아미노}피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트
벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(300 ㎎), 클로로포름산페닐(0.266 ㎖) (3S)-3-(디메틸아미노메틸)피롤리딘 이염산염(4.25 ㎖, 1.0M N,N-디메틸포름아미드 용액), 트리에틸아민로부터 표제 화합물의 조생성물(128 ㎎)을 얻었다.
(실시예 220) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[4-(피롤리딘-1-일)부틸]우레아
3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[4-(피롤리딘-1-일)부틸]우레아(76 ㎎)로부터 합성한 3-[6-(4-아미노-2-플루오로-페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[4-(피롤리딘-1-일)부틸]우레아(ESI-MS(m/z): 403[M+H]+), (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(30.8 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트로부터 담황색 분말로서 표제 화합물(13.4 ㎎, 12.7%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.59(4H, m), 1.81(4H, m), 2.56(6H, m), 3.04(3H, s), 3.39(2H, m), 3.71(2H, s), 7.12(3H, m), 7.19-7.31(3H, m), 7.35(1H, m), 7.57(1H, brs), 7.68(1H, d, J=1.2Hz), 7.85(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.33(1H, d, J=1.2Hz), 12.38(1H, s).
ESI-MS(m/z): 598[M+H]+.
(제조예 220-1) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1- [4-(피롤리딘-1-일)부틸]우레아
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(80 ㎎), 트리에틸아민(0.166 ㎖), 클로로포름산페닐(0.124 ㎖), 메틸-[4-(피롤리딘-1-일)부틸]아민(250 ㎎)으로부터 담황색 결정으로서 표제 화합물(76 ㎎, 54.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.54-1.72(4H, m), 1.80(4H, m), 2.52(6H, m), 3.04(3H, m), 3.40(2H, m), 7.41(1H, m), 7.74(1H, brs), 7.78(1H, s), 8.11(2H, m), 8.32(1H, s).
ESI-MS(m/z): 433[M+H]+.
(실시예 221) 1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸우레아
1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸우레아(135 ㎎), 20% 수산화팔라듐탄소(50 ㎎), (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(99 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트로부터 백색 분말로서 표제 화합물(41.3 ㎎, 22.7%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.58-1.84(6H, m), 2.07(2H, m), 2.23(6H, s), 2.29(2H, m), 2.37(2H, m), 2.92(3H, s), 3.03(2H, m), 3.71(2H, s), 4.18(1H, s), 7.12(2H, m), 7.22(1H, m), 7.26-7.31(3H, m), 7.36(2H, m), 7.68(1H, s), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.4Hz), 8.34(1H, s), 12.38(1H, s).
ESI-MS(m/z): 641[M+H]+.
(제조예 221-1) tert-부틸 [1-(3-디메틸아미노프로피오닐)피페리딘-4-일]카르바메이트
4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘(1.9 g)의 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖) 용액에 N,N-디메틸아미노프로피온산 염산염(1.46 g), 트리에틸아민(1.45 ㎖), 1-히드록시벤조트리아졸(1.93 g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(2.19 g)을 첨가하여 질소 분위기하, 실온에서 27.5시간 교반하였다. 반응액에 아세트산에틸(200 ㎖), 포화 식염수(50 ㎖), 1N 수산화나트륨 수용액(50 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 이것을 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 이것을 1N 수산화나트륨 수용액, 계속해서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 감압 농축하여 담황색 결정으로서 표제 화합물(2.96 g, 정량적)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 300[M+H]+.
(제조예 221-2) N-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-N-메틸아민
tert-부틸 [1-(3-디메틸아미노프로피오닐)피페리딘-4-일]카르바메이트(2.73 g)의 테트라히드로푸란(30 ㎖) 용액을 빙냉 교반하고, 여기에 수소화리튬알루미늄(1.04 g)을 서서히 첨가하였다. 이것을 질소 분위기하, 빙욕상에서 15분간, 실온에서 15분간 교반하였다. 그 후, 질소 분위기하에 7시간 가열 환류하였다. 반응액 을 빙냉하고, 여기에 물(1.0 ㎖), 5N 수산화나트륨 수용액(1.0 ㎖), 물(5.0 ㎖)을 순차 첨가하여 빙욕상에서 교반하였다. 불용물을 여과 분별하였다. 여액을 농축하여 담황색 유상물로서 표제 화합물(1.51 g, 83.2%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.32-1.42(2H, m), 1.67(2H, m), 1.89(2H, m), 1.98(2H, m), 2.22(6H, s), 2.28(2H, m), 2.32-2.38(2H, m), 2.43(3H, s), 2.90(2H, m), 3.16-3.24(1H, m).
ESI-MS(m/z): 200[M+H]+.
(제조예 221-3) 1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸우레아
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(120 ㎎), 트리에틸아민(0.191 ㎖), 클로로포름산페닐(0.150 ㎖), N-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-N-메틸아민(478 ㎎)으로부터 담황색 분말로서 표제 화합물(135 ㎎, 59.1%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.63-1.86(6H, m), 2.08(2H, m), 2.23(6H, s), 2.29(2H, t, J=7.0Hz), 2.38(2H, t, J=7.8Hz), 2.94(3H, s), 3.03(2H, m), 4.18(1H, m), 7.40-7.43(2H, m), 7.78(1H, d, J=1.2Hz), 8.03-8.14(2H, m), 8.33(1H, d, J=1.2Hz).
ESI-MS(m/z): 476[M+H]+.
(실시예 222) 1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-3-[4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
벤질 [4-(2-{3-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-3-메틸우레이도}피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(206 ㎎), 20% 수산화팔라듐탄소(50 ㎎), (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(116 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(0.2M 톨루엔 용액, 2.67 ㎖)로부터 백색 분말로서 표제 화합물(51.3 ㎎, 22.5%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.62-1.85(6H, m), 2.07(2H, m), 2.27(6H, s), 2.33-2.40(4H, m), 2.90(3H, s), 3.01(2H, m), 3.72(2H, s), 4.17(1H, m), 6.57(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.12(2H, m), 7.14-7.31(4H, m), 7.74(1H, d, J=2.0Hz), 8.09(1H, d, J=5.6Hz), 8.33(1H, m), 12.30(1H, s).
ESI-MS(m/z): 640[M+H]+.
(제조예 222-1) 벤질 [4-(2-{3-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-3-메틸우레이도}피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트
벤질 [4-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]카르바메이트(150 ㎎), 트리에틸아민(0.169 ㎖), 클로로포름산페닐(0.133 ㎖), N-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-N-메틸아민(424 ㎎)으로부터 표제 화합물을 담황색 유상물(206 ㎎, 83.8%)로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.62-1.74(6H, m), 2.02(2H, m), 2.22(6H, s), 2.26-2.38(4H, m), 2.89(3H, S), 3.00(2H, m), 4.16(1H, m), 5.23(2H, S), 6.52(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.85-6.90(3H, m), 7.21(1H, brs), 7.34-7.42(5H, m), 7.68(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.12(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 579[M+H]+.
(실시예 223) 1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-3-{4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}-1-메틸우레아
3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아(100 ㎎), (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(116 ㎎), 2-페닐아세틸이소티오시아네이트(0.2M N,N-디메틸포름아미드 용액, 1.74 ㎖)로부터 백색 분말로서 표제 화합물(19.4 ㎎, 13.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.64(2H, m), 1.78(2H, m), 2.11(2H, m), 2.28(6H, s), 2.48(4H, m), 2.88(3H, s), 3.01(2H, m), 3.74(2H, s), 4.16(1H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.17(2H, m), 7.30-7.45(6H, m), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.06(1H, d, J=6.0Hz), 8.69(1H, brs), 12.45(1H, s).
ESI-MS(m/z): 608[M+H]+.
(제조예 223-1) 3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-[1-(2-디 메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(200 ㎎), 트리에틸아민(0.252 ㎖), 클로로포름산페닐(0.252 ㎖), N-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-N-메틸아민(595 ㎎)으로부터 표제 화합물(296 ㎎, 80.0%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.63(2H, m), 1.79(2H, m), 2.10(2H, m), 2.26(6H, s), 2.47(4H, m), 2.88(3H, s), 3.01(2H, m), 4.14(1H, m), 6.65(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.23(1H, brs), 7.30(1H, m), 7.75(1H, d, J=2.4Hz), 8.11(2H, m), 8.16(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS(m/z): 461[M+H]+.
(제조예 223-2) 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아
3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아(296 ㎎), 20% 수산화팔라듐탄소(70 ㎎)로부터 황색 유상물로서 표제 화합물(260 ㎎, 93.9%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.63(2H, m), 1.72-1.82(2H, m), 2.10(2H, m), 2.26(6H, s), 2.27-2.50(4H, m), 2.85(3H, s), 3.00(2H, m), 3.75(2H, brs), 4.15(1H, m), 6.42-6.45(1H, m), 6.48-6.53(2H, m), 6.95(1H, m), 7.21(1H, m), 7.64(1H, d, J=2.4Hz), 8.02(1H, d, J=6.0Hz).
ESI-MS(m/z): 431[M+H]+.
(실시예 224) 1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-3-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-[1-(2-디메틸아미노에틸)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아(100 ㎎), (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(116 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트로부터 백색 분말로서 표제 화합물(19.2 ㎎, 13.2%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.65(2H, m), 1.72-1.90(2H, m), 2.14(2H, m), 2.36(6H, s), 2.54(4H, m), 2.88(3H, s), 3.03(2H, m), 3.72(2H, s), 4.18(1H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.10-7.36(7H, m), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.06(1H, d, J=6.0Hz), 8.57(1H, brs), 12.40(1H, s).
ESI-MS(m/z): 626[M+H]+.
(실시예 225) 1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-3-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아의 조생성물(102 ㎎), (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(90.4 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(1.83 ㎖, 0.25M 톨루엔 용액)로부터 백색 분말로서 표제 화합물(12.8 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.67(2H, m), 1.83-1.93(4H, m), 2.14(2H, m), 2.43(6H, s), 2.46(2H, m), 2.57(2H, m), 2.89(3H, s), 3.05(2H, m), 3.73(2H, s), 4.19(1H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.10-7.20(4H, m), 7.27-7.35(4H, m), 7.64(1H, d, J=2.4Hz), 7.90(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.06(1H, d, J=6.0Hz), 12.41(1H, s).
ESI-MS(m/z): 640[M+H]+.
(제조예 225-1) 3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아
4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(200 ㎎), 트리에틸아민(0.252 ㎖), 클로로포름산페닐(0.252 ㎖), N-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-N-메틸아민(595 ㎎)으로부터 백색 분말로서 표제 화합물(226 ㎎, 59.3%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.60-1.84(6H, m), 2.05(2H, m), 2.26(6H, s), 2.35(4H, m), 2.90(3H, s), 3.01(2H, m), 4.15(1H, m), 6.65(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.25(1H, brs), 7.30(1H, m), 7.75(1H, d, J=2.4Hz), 8.11(2H, m), 8.16(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS(m/z): 475[M+H]+.
(제조예 225-2) 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아
3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아(226 ㎎), 20% 수산화팔라듐탄소(70 ㎎)로부터 담황색 유상물로서 표제 화합물(205 ㎎, 96.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.64-1.78(4H, m), 2.05(2H, m), 2.25(6H, s), 2.31-2.38(4H, m), 2.88(3H, s), 3.00(2H, m), 3.75(2H, m), 4.16(1H, m), 6.49-6.52(3H, m), 6.95(1H, m), 7.27(1H, m), 7.64(1H, d, J=2.0Hz), 8.01(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS(m/z): 445[M+H]+.
(실시예 226) 4-(2-디메틸아미노에틸)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
4-(2-디메틸아미노에틸)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드(144 ㎎)로부터 합성한 4-(2-디메틸아미노에틸)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드의 조생성물(68.6 ㎎), D-10-캠퍼설폰산(76.4 ㎎), 0.25M 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(1.31 ㎖)으로부터 표제 화합물(20.5 ㎎, 20.4%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.95(2H, m), 2.25(6H, s), 2.42(2H, m), 2.64(2H, m), 2.71(2H, m), 2.80(2H, m), 3.59(2H, m), 3.64(2H, m), 3.71(2H, s), 7.12(2H, m), 7.16-7.38(5H, m), 7.68(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.33(1H, m), 8.49(1H, brs), 12.38(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 613[M+H]+.
(제조예 226-1) (2-[1,4]디아제판-1-일에틸)디메틸아민 삼염산염
질소 분위기하에서 [1,4]디아제판-1-카르복실산 벤질에스테르(2 ㎖)에 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)를 첨가한 후, 탄산칼륨(6.67 g)과 2-디메틸아미노에틸 클로라이드(1.67 g)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 70℃까지 승온시켜 2시간 교반하였다. 그 후, 반응액을 80℃까지 승온시켜 1시간 교반하였다. 반응액에 2-디메틸아미노에틸클로라이드(420 ㎎)를 더 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시켰다. 반응액을 아세트산에틸(100 ㎖)과 포화 염화암모늄 수용액(50 ㎖)에 분배하였다. 분취한 유기층을 포화 염화암모늄 수용액(50 ㎖), 물(50 ㎖), 포화 식염수(50 ㎖)로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 헵탄:아세트산에틸=4:1)에 의해 정제하였다. 목적물 분획을 감압 농축함으로써 조정제물의 4-(2-디메틸아미노에틸)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 벤질에스테르(724 ㎎, 24.5%)를 담황색 유상물로서 얻었다.
상기 조정제물(724 ㎎)에 메탄올(72 ㎖)을 첨가한 후, 질소 분위기하에서 20% 수산화팔라듐(1.07 g)을 첨가하여 가압 수소 첨가 장치에 의해 4시간 교반하였다. 계 내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과 분별하였다. 메탄올 세정한 후에 여액을 농축하였다. 잔류물에 4N 염산-아세트산에틸 용액(4.15 ㎖)을 첨가하여 교반하였다. 교반하에 반응계 내를 감압하고, 과잉의 염산을 증류 제거하였다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써 표제 화합물(660 ㎎, 99.2%)을 갈색 고체로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 172[M+H]+.
(제조예 226-2) 4-(2-디메틸아미노에틸)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일아민(100 ㎎), 테트라히드로푸란(4 ㎖), 클로로포름산페닐(0.151 ㎖), (2-[1,4]디아제판-1-일에틸)디메틸아민 삼염산염(337 ㎎), 트리에틸아민(0.167 ㎖)으로부터 표제 화합물(144 ㎎, 80.3%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 448[M+H]+.
(실시예 227) 1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-3-[4-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
3-[4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]-1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아(104 ㎎), (1S)-(+)-10-캠퍼설폰산(96.4 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트(1.95 ㎖, 0.25M 톨루엔 용액)로부터 백색 분말로서 표제 화합물(26.4 ㎎, 17.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.62-1.94(6H, m), 2.05(2H, m), 2.26(6H, s), 2.35(4H, m), 2.89(3H, s), 3.00(2H, m), 3.71(2H, s), 4.15(1H, m), 6.55(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.09-7.13(4H, m), 7.18(1H, s), 7.26-7.31(3H, m), 7.67-7.69(3H, m), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 12.28(1H, s).
ESI-MS(m/z): 622[M+H]+.
(제조예 227-1) 1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-1-메틸-3-[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]우레아
4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일아민(92.5 ㎎), 트리에틸아민(0.167 ㎖), 클로로포름산페닐(0.157 ㎖), N-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-N-메틸아민(319 ㎎)으로부터 담황색 유상물로서 표제 화합물(140 ㎎, 76.7%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.62-1.80(6H, m), 2.04(2H, m), 2.22(6H, s), 2.26-2.31(2H, m), 2.34-2.39(2H, m), 2.90(3H, s), 3.00(2H, m), 4.15(1H, m), 6.65(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.19(2H, d, J=9.0Hz), 7.25(1H, brs), 7.81(1H, d, J=2.4Hz), 8.17(1H, d, J=6.0Hz), 8.27(2H, d, J=9.0Hz).
ESI-MS(m/z): 457[M+H]+.
(제조예 227-2) 3-[4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]-1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-1-메틸우레아
1-[1-(3-디메틸아미노프로필)피페리딘-4-일]-1-메틸-3-[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]우레아(140 ㎎), 10% 팔라듐탄소(100 ㎎)로부터 담황색 유상물로서 표제 화합물(104 ㎎, 79.4%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.64-1.82(6H, m), 2.06(2H, m), 2.62(6H, s), 2.32-2.40(4H, m), 2.71(2H, brs), 2.88(3H, s), 3.01(2H, m), 4.17(1H, m), 6.48(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.70(2H, d, J=8.8Hz), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.25(1H, brs), 7.62(1H, d, J=2.0Hz), 7.98(1H, d, J=6.0Hz).
ESI-MS(m/z): 427[M+H]+.
(실시예 228) 3-[6-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
3-[6-(4-아미노페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아(131 ㎎), (+)-10-캠퍼설폰산(81 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.25M, 3.0 ㎖)으로부터 표제 화합물(46.3 ㎎, 23%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.60-2.00(4H, m), 2.10-2.20(2H, m), 2.33(3H, s), 2.90-3.05(5H, m), 3.71(2H, s), 4.21(1H, m), 7.10-7.35(7H, m), 7.59(1H, d, J=0.8Hz), 7.69-7.74(2H, m), 8.37(1H, d, J=0.8Hz), 8.44(1H, brs), 12.27(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 552[M+H]+.
(제조예 228-1) 1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-[6-(4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]우레아
4-아미노-6-(4-니트로페녹시)피리미딘(100 ㎎), 트리에틸아민(0.150 ㎖), 클로로포름산페닐(0.135 ㎖), 1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘(331 ㎎)으로부터 표제 화합물(160 ㎎, 96%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.60-2.00(4H, m), 2.09-2.16(2H, m), 2.32(3H, s), 2.80-3.00(5H, m), 4.20(1H, m), 7.29-7.38(3H, m), 7.70(1H, d, J=0.8Hz), 8.14-8.33(2H, m), 8.39(1H, d, J=0.8Hz).
(제조예 228-2) 3-[6-(4-아미노페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)-3-[6-(4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]우레아(160 ㎎), 20% 수산화팔라듐탄소(120 ㎎)로부터 표제 화합물(132 ㎎, 90%)을 백색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 357[M+H]+.
(실시예 229) 4-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘
4-(4-아미노페녹시)-6-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미 노}피리미딘(120 ㎎), (+)-10-캠퍼설폰산(71.5 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.25M, 2.6 ㎖)으로부터 표제 화합물(46 ㎎, 25%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.10-1.30(2H, m), 1.75(1H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.10-2.45(8H, m), 2.85-3.00(2H, m), 3.71(2H, s), 4.00-4.20(2H, m), 7.10-7.35(7H, m), 7.54(1H, d, J=0.8Hz), 7.69-7.73(2H, m), 8.36(1H, d, J=0.8Hz), 8.44(1H, brs), 12.27(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 566[M+H]+.
(제조예 229-1) 4-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(4-니트로페녹시)피리미딘
4-아미노-6-(4-니트로페녹시)피리미딘(100 ㎎), 클로로포름산페닐(0.135 ㎖), 4-(디메틸아미노메틸)피페리딘 이염산염(464 ㎎), 트리에틸아민(1.06 ㎖)으로부터 표제 화합물(137 ㎎, 79%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.10-1.30(2H, m), 1.73(1H, m), 1.80-1.90(2H, m), 2.10-2.20(2H, m), 2.24(6H, s), 2.80-3.00(2H, m), 4.00-4.20(2H, m), 7.29-7.33(2H, m), 7.39(1H, brs), 7.67(1H, d, J=0.8Hz), 8.28-8.33(2H, m), 8.38(1H, d, J=0.8Hz).
(제조예 229-2) 4-(4-아미노페녹시)-6-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1- 일]카르보닐아미노}피리미딘
4-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(4-니트로페녹시)피리미딘(137 ㎎), 20% 수산화팔라듐탄소(100 ㎎)로부터 표제 화합물(120 ㎎, 95%)을 백색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 371[M+H]+.
(실시예 230) 4-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-(4-아미노페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘(133 ㎎), (+)-10-캠퍼설폰산(135 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.25M, 2.6 ㎖)으로부터 표제 화합물(45.3 ㎎, 23%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-2.00(5H, m), 2.33(3H, s), 2.40-3.00(10H, m), 3.71(2H, s), 4.05-4.20(2H, m), 7.10-7.40(7H, m), 7.54(1H, d, J=0.8Hz), 7.69-7.73(2H, m), 8.37(1H, d, J=0.8Hz), 8.45(1H, brs), 12.27(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 607[M+H]+.
(제조예 230-1) 4-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(4-니트로페녹시)피리미딘
4-아미노-6-(4-니트로페녹시)피리미딘(100 ㎎), 트리에틸아민(0.150 ㎖), 클로로포름산페닐(0.135 ㎖), 4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘(400 ㎎)으로부터 표제 화합물(148 ㎎, 78%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-2.00(5H, m), 2.31(3H, s), 2.40-3.00(10H, m), 4.00-4.20(2H, m), 7.27-7.33(2H, m), 7.41(1H, brs), 7.65(1H, d, J=0.8Hz), 8.29-8.32(2H, m), 8.38(1H, d, J=0.8Hz).
(제조예 230-2) 4-(4-아미노페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-{[4-(1-메틸피페라진-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(4-니트로페녹시)피리미딘(148 ㎎), 20% 수산화팔라듐탄소(100 ㎎)로부터 표제 화합물(133 ㎎, 97%)을 담황색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 412[M+H]+.
(실시예 231) 4-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-(4-아미노페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리미딘(131 ㎎), (+)-10-캠퍼설폰산(133 ㎎), 2-(4-플루오로페닐)아세틸이소티오시아네이트-톨루엔 용액(0.25M, 2.6 ㎖)으로부터 표제 화합물(44.3 ㎎, 23%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-2.00(6H, m), 2.26-2.36(4H, m), 2.54-2.64(4H, m), 2.90-3.04(2H, m), 3.48-3.56(4H, m), 3.71(2H, s), 7.10-7.35(7H, m), 7.54(1H, d, J=0.8Hz), 7.69-7.73(2H, m), 8.37(1H, d, J=0.8Hz), 8.44(1H, brs), 12.27(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 607[M+H]+.
(제조예 231-1) 4-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}-6-(4-니트로페녹시)피리미딘
4-아미노-6-(4-니트로페녹시)피리미딘(100 ㎎), 트리에틸아민(0.150 ㎖), 클로로포름산페닐(0.135 ㎖), 4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진(452 ㎎)으로부터 표제 화합물(142 ㎎, 75%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.60-2.00(6H, m), 2.20-2.40(4H, m), 2.50-2.70(4H, m), 2.80-3.00(2H, m), 3.40-3.60(4H, m), 7.29-7.34(2H, m), 7.37(1H, brs), 7.66(1H, d, J=0.8Hz), 8.28-8.33(2H, m), 8.38(1H, d, J=0.8Hz).
(제조예 231-2) 4-(4-아미노페녹시)-6-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
4-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}-6-(4-니트로페녹시)피리미딘(142 ㎎), 20% 수산화팔라듐탄소(100 ㎎)로부터 표제 화합물(131 ㎎, 99%)을 담황색 분말로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 412[M+H]+.
(실시예 232) N-(3-플루오로-4-{2-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-2.07(4H, m), 2.24(2H, m), 2.32(3H, s), 2.76(2H, m), 3.63(2H, s), 3.81(1H, m), 6.27(1H, m), 6.66(1H, dd, J=1.2, 6.0Hz), 7.01(2H, m), 7.14(1H, m), 7.28(1H, m), 7.54(2H, m), 7.67(1H, m), 8.05(1H, d, J=6.0Hz), 8.35(1H, brs), 9.35(1H, brs), 9.72(2H, m).
ESI-MS(m/z): 539[M+H]+.
(실시예 233) N-(4-{2-[(4-디메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}-3-플루오로페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.45(2H, m), 1.86(2H, m), 2.28(6H, s), 2.34(1H, m), 2.90(2H, m), 3.49(2H, s), 4.07(2H, m), 6.59(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.03(2H, m), 7.13(1H, m), 7.16-7.40(2H, m), 7.45-7.60(3H, m), 7.70(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.06(1H, d, J=6.0Hz), 8.68(1H, brs), 9.24(1H, s).
ESI-MS(m/z): 553[M+H]+.
(실시예 234) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)우레이도]페녹시}-2-[(4-옥 소피페리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.40-2.60(4H, m), 3.76(2H, s), 3.76-3.83(4H, m), 6.54(1H, m), 7.00-7.65(11H, m), 8.04(1H, m), 10.58(1H, s).
ESI-MS(m/z): 528[M+Na]+.
(제조예 234-1) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-[(4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.40-2.70(4H, m), 3.70-3.90(4H, m), 6.67(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.33(1H, m), 7.48(1H, brs), 7.73(1H, d, J=2.4Hz), 8.10-8.30(3H, m).
(제조예 234-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-[(4-옥소피페리딘-1-일)카르보닐아미노]피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.50-2.60(4H, m), 3.76(2H, brs), 3.79-3.83(4H, m), 6.45(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.50-6.52(1H, m), 6.90-7.00(1H, m), 7.43(1H, br), 7.61(1H, brs), 8.03(1H, m).
(실시예 235) 2-{[4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)우레이도]페녹시}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.60(2H, m), 1.80-2.00(2H, m), 2.28(6H, s), 2.35(1H, m), 2.80-3.00(2H, m), 3.75(2H, s), 4.00-4.20(2H, m), 6.53(1H, m), 7.10-7.69(10H, m), 7.70(1H, s), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 10.57(1H, s).
ESI-MS(m/z): 535[M+H]+.
(실시예 236) 2-{[4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)우레이도]페녹시}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.20-1.35(2H, m), 1.60-1.80(2H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.20(1H, m), 2.95-3.05(2H, m), 3.10-3.20(4H, m), 3.75(2H, s), 3.80-3.95(2H, m), 6.52(1H, m), 7.05-7.45(8H, m), 7.55-7.65(2H, m), 8.02(1H, d, J=5.6Hz), 8.11(1H, s), 10.60(1H, s).
ESI-MS(m/z): 547[M+H]+.
(실시예 237) 4-디메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 {6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50(2H, m), 1.91(2H, m), 2.30(6H, s), 2.39(1H, m), 2.96(2H, m), 3.74(2H, s), 4.12(2H, m), 7.21(1H, m), 7.28-7.32(2H, m), 7.32-7.48(5H, m), 7.63(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.33(1H, m), 8.40(1H, brs), 12.42(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 552[M+H]+.
(제조예 237-1) 4-디메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.49(2H, m), 1.90(2H, m), 2.30(6H, m), 2.37(1H, m), 2.95(2H, m), 3.73(2H, brs), 4.11(2H, m), 6.45(1H, m), 6.50(1H, m), 6.97(1H, m), 7.32(1H, brs), 7.56(1H, s), 8.37(1H, s).
ESI-MS(m/z): 375[M+H]+.
(실시예 238) N-(2-플루오로-4-{2-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ(ppm): 1.34-1.44(2H, m), 1.78(2H, m), 2.03(2H, m), 2.15(3H, s), 2.58(2H, m), 3.48(1H, m), 3.58(2H, m), 6.57(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.01(2H, m), 7.17(2H, m), 7.25(1H, dd, J=2.4, 7.6Hz), 7.63(2H, dd, J=5.0, 8.6Hz), 7.91(1H, m), 8.04(1H, m), 8.09(1H, d, J=6.0Hz), 9.03(1H, s), 10.11(1H, s), 11.26(1H, s).
ESI-MS(m/z): 539[M+H]+.
(실시예 239) N-[4-(2-{[4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르보닐]아미노}피리딘-4-일옥시)-2-플루오로페닐]-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ(ppm): 1.06(2H, m), 1.55(2H, m), 1.90(2H, m), 2.12(1H, m), 2.98(2H, m), 3.05(4H, m), 3.58(2H, s), 3.79(2H, m), 6.60(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.00(1H, m), 7.17(2H, m), 7.24(1H, dd, J=2.6, 7.4Hz), 7.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.63(2H, dd, J=5.4, 9.2Hz), 8.03(1H, m), 8.12(1H, d, J=5.2Hz), 9.17(1H, s), 10.10(1H, s), 10.25(1H, s).
ESI-MS(m/z): 565[M+H]+.
(실시예 240) N-(4-{2-[(4-디메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ(ppm): 1.18-1.31(2H, m), 1.72(2H, m), 2.15(6H, s), 2.23(1H, m), 2.75(2H, m), 3.58(2H, s), 4.09(2H, m), 6.60(1H, dd, J=2.0, 5.2Hz), 7.01(1H, m), 7.17(2H, m), 7.24(1H, dd, J=2.8, 7.6Hz), 7.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.63(2H, dd, J=5.0, 9.0Hz), 8.03(1H, m), 8.13(1H, d, J=5.2Hz), 9.21(1H, s), 10.10(1H, s), 10.25(1H, s).
ESI-MS(m/z): 553[M+H]+.
(실시예 241) 4-디메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 {6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.78(2H, m), 1.92(2H, m), 2.33(6H, brs), 2.30-2.52(1H, m), 2.96(2H, m), 3.75(2H, s), 4.13(2H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.29(2H, m), 7.32-7.46(4H, m), 7.55-7.66(3H, m), 8.34(1H, s), 10.55(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 536[M+H]+.
(실시예 242) 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 {6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.32(2H, m), 1.73(2H, m), 2.07(2H, m), 2.24(1H, m), 3.11(2H, m), 3.19(4H, m), 3.75(2H, s), 3.89(2H, m), 7.15(2H, m), 7.22-7.46(6H, m), 7.58-7.65(2H, m), 7.80(1H, brs), 8.33(1H, m), 10.57(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 548[M+H]+.
(실시예 243) 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 {4-[3-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD) δ(ppm): 1.15(2H, m), 1.78(2H, m), 2.09(2H, m), 2.34(1H, m), 2.90(2H, m), 3.31(4H, m), 3.72(2H, s), 4.08(2H, m), 6.60(1H, dd, J=2.0, 5.8Hz), 6.95(1H, m), 7.04(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 7.26-7.36(6H, m), 8.08(1H, d, J=5.8Hz), 8.20(1H, m).
ESI-MS(m/z): 547[M+H]+.
(실시예 244) 4-디메틸아미노피페리딘-1-카르복실산 {4-[3-플루오로-4-(3-페닐아세틸우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD) δ(ppm): 1.40(2H, m), 1.92(2H, m), 2.30(6H, s), 2.43(1H, m), 2.87(2H, m), 3.72(2H, s), 4.18(2H, m), 6.61(1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 6.95(1H, m), 7.04(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 7.26-7.36(6H, m), 8.09(1H, d, J=5.8Hz), 8.21(1H, m).
ESI-MS(m/z): 535[M+H]+.
(실시예 245) 2-{[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.86(1H, m), 2.17(1H, m), 2.27(6H, s), 2.74(1H, m), 3.21(1H, m), 3.41(1H, m), 3.65(1H, m), 3.70-3.80(1H, m), 3.74(2H, s), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00(1H, s), 7.18(1H, m), 7.30-7.47(6H, m), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.49(1H, brs), 12.44(1H, s).
ESI-MS(m/z): 537[M+H]+.
(제조예 245-1) 2-{[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-4- (2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.91(1H, m), 2.19(1H, m), 2.28(6H, s), 2.76(1H, m), 3.23(1H, m), 3.41(1H, m), 3.60-3.80(2H, m), 6.67(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.83(1H, m), 7.10(1H, brs), 7.78(1H, d, J=2.4Hz), 8.09-8.17(3H, m).
(제조예 245-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.86(1H, m), 2.17(1H, m), 2.27(6H, s), 2.73(1H, m), 3.21(1H, m), 3.40(1H, m), 3.65(1H, m), 3.70-3.80(3H, m), 6.42-6.55(3H, m), 6.90-7.00(2H, m), 7.65(1H, d, J=2.4Hz), 8.01(1H, d, J=5.6Hz).
(실시예 246) 2-{[(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘
(제조예 246-1) 2-{[(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘
ESI-MS(m/z)(neg.):388[M-H]-.
(제조예 246-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
(실시예 247) N-(4-플루오로페닐)-N'-[3-플루오로-4-(2-{[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘-4-일옥시)페닐]말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.84(1H, m), 2.14(1H, m), 2.24(6H, s), 2.74(1H, m), 3.19(1H, m), 3.38(1H, m), 3.48(2H, s), 3.61(1H, m), 3.67(1H, m), 6.66(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.95-7.05(3H, m), 7.11(1H, m), 7.22(1H, m), 7.49-7.54(2H, m), 7.59(1H, d, J=2.4Hz), 7.66(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.08(1H, d, J=8.8Hz), 8.93(1H, brs), 9.47(1H, brs).
(실시예 248) N-(4-플루오로페닐)-N'-[3-플루오로-4-(2-{[(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘-4-일옥시)페닐]말론아미드
(실시예 249) 2-{[(3R)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)우레이도]페녹시}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.86(1H, m), 2.17(1H, m), 2.27(6H, s), 2.73(1H, m), 3.20(1H, m), 3.40(1H, m), 3.65(1H, m), 3.73(1H, m), 3.75(2H, s), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.01(1H, s), 7.10-7.20(2H, m), 7.29-7.45(5H, m), 7.64(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 7.66(1H, d, J=2.4Hz), 7.93(1H, brs), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 10.59(1H, s).
ESI-MS(m/z): 521[M+H]+.
(실시예 250) 2-{[(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)우레이도]페녹시}피리딘
(실시예 251) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2- {[(2S)-2-히드록시메틸피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.60-1.70(1H, m), 1.90-2.10(3H, m), 3.40-3.80(4H, m), 3.75(2H, s), 4.15(1H, m), 6.52(1H, m), 7.10-7.50(8H, m), 7.89(1H, m), 8.06(1H, m), 8.45(1H, brs), 12.45(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 524[M+H]+.
(제조예 251-1) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-{[(2S)-2-히드록시메틸피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.69(1H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.06(1H, m), 3.40-3.80(4H, m), 4.14(1H, m), 6.62(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.30(1H, m), 7.75(1H, d, J=2.4Hz), 8.08-8.16(3H, m).
(제조예 251-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[(2S)-2-히드록시메틸피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.66(1H, m), 1.90-2.20(3H, m), 3.40-3.80(6H, m), 4.15(1H, m), 6.45(1H, m), 6.47-6.53(2H, m), 6.95(1H, m), 7.63(1H, brs), 8.01(1H, d, J=5.6Hz).
(실시예 252) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-{[(2R)-2-히드록시메틸피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
(제조예 252-1) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-{[(2R)-2-히드록시메틸피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
ESI-MS(m/z): 399[M+Na]+.
(제조예 252-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[(2R)-2-히드록시메틸피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
(실시예 253) N-(4-{2-[(3-디메틸아미노아제티딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}-2-플루오로페닐)-N'-(4-플루오로페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.18(6H, s), 3.13(1H, m), 3.55(2H, s), 3.90(2H, m), 4.04(2H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.81(1H, s), 6.91(2H, d, J=9.6Hz), 7.04(2H, m), 7.53(2H, m), 7.65(1H, d, J=2.4Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.27(1H, m), 8.67(1H, s), 8.78(1H, s).
ESI-MS(m/z): 525[M+H]+, 547[M+Na]+.
(실시예 254) 4-{[(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.92(1H, m), 2.21(1H, m), 2.30(6H, s), 2.78(1H, m), 3.26(1H, m), 3.40-3.52(1H, m), 3.64-3.84(2H, m), 3.72(2H, s), 7.10-7.40(7H, m), 7.70(1H, d, J=0.8Hz), 7.87(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.34(1H, d, J=0.8Hz), 8.44(1H, brs), 12.39(1H, brs).
ESI-MS(m/z)(neg.): 554[M-H]-.
(제조예 254-1) 4-{[(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.92(1H, m), 2.21(1H, m), 2.30(6H, s), 2.80(1H, m), 3.28(1H, m), 3.47(1H, m), 3.60-3.85(2H, m), 7.19(1H, s), 7.42(1H, m), 7.80(1H, d, J=1.2Hz), 8.08-8.15(2H, m), 8.33(1H, d, J=1.2Hz).
(제조예 254-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.89(1H, m), 2.20(1H, m), 2.30(6H, s), 2.77(1H, m), 3.25(1H, m), 3.44(1H, m), 3.60-3.90(4H, m), 6.30-6.55(2H, m), 6.97(1H, m), 7.12(1H, s), 7.61(1H, s), 8.37(1H, s).
(실시예 255) 3-(4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘-2-일)-1-[(2R)-2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.76-1.84(4H, m), 2.37(1H, dd, J=4.0, 12.0Hz), 2.46-2.56(2H, m), 2.64-2.74(3H, m), 3.00(3H, s), 3.32-3.44(2H, m), 3.74(2H, s), 3.93(1H, m), 6.49(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.16(1H, m), 7.30-7.46(7H, m), 7.57(1H, d, J=2.4Hz), 7.88(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.08(1H, d, J=5.6Hz), 12.42(1H, s).
ESI-MS(m/z): 581[M+H]+.
(제조예 255-1) N-벤질-N-메틸-N-(2S)-옥시라닐메틸아민
질소 분위기하에서 수소화나트륨(60%, 88 ㎎)을 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 실온에서 현탁시키고, 교반하에 N-메틸벤질아민(0.284 ㎖)을 적하하였다. 1시간 후, (2R)-글리시딜 토실레이트(457 ㎎)를 첨가하여 실온에서 밤새, 50℃에서 7.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(225 ㎎, 64%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.33(3H, s), 2.36(1H, m), 2.49(1H, m), 2.72-2.79(2H, m), 3.12(1H, m), 3.52(1H, d, J=13.2Hz), 3.67(1H, d, J=13.2Hz), 7.20-7.40(5H, m).
(제조예 255-2) (2R)-1-(벤질메틸아미노)-3-(피롤리딘-1-일)-2-프로판올
질소 분위기하에서 N-벤질-N-메틸-N-(2S)-옥시라닐메틸아민(318 ㎎)을 테트라히드로푸란(3.5 ㎖)에 실온에서 용해시킨 후, 교반하에 피롤리딘(1.5 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 밤새, 70℃에서 밤새 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(420 ㎎, 95%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.74-1.80(4H, m), 2.25(3H, s), 2.37-2.65(8H, m), 3.52(1H, d, J=13.2Hz), 3.63(1H, d, J=13.2Hz), 3.87(1H, m), 7.20-7.40(5H, m).
(제조예 255-3) (2S)-1-(메틸아미노)-3-(피롤리딘-1-일)-2-프로판
올(2R)-1-(벤질메틸아미노)-3-(피롤리딘-1-일)-2-프로판올(420 ㎎)을 메탄올(10 ㎖)에 용해시켰다. 10% 수산화팔라듐탄소(460 ㎎)를 첨가하여 수소 분위기하에서 4.5시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 메탄올로 세정하였다. 여액, 세정액을 함께 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물(232 ㎎, 87%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.75-1.85(4H, m), 2.34(1H, m), 2.40-2.60(3H, m), 2.46(3H, s), 2.60-2.75(4H, m), 3.82(1H, m).
(제조예 255-4) 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-[(2R)-2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.70-1.90(4H, m), 2.37(1H, dd, J=4.0, 12.0Hz), 2.40-2.60(2H, m), 2.60-2.80(3H, m), 3.01(3H, s), 3.30-3.50(2H, m), 3.72(2H, brs), 3.93(1H, m), 6.40-6.60(3H, m), 6.95(1H, m), 7.53(1H, d, J=1.6Hz), 8.04(1H, d, J=6.0Hz).
(실시예 256) 3-(4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}피 리딘-2-일)-1-[(2S)-2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-1-메틸우레아
(제조예 256-1) N-벤질-N-메틸-N-(2R)-옥시라닐메틸아민
질소 분위기하에서 수소화나트륨(60%, 220 ㎎), N-메틸벤질아민(0.710 ㎖), (2S)-글리시딜 토실레이트(1.14 g)로부터 표기 화합물(534 ㎎, 60%)을 무색 유상물로서 얻었다.
(제조예 256-2) (2S)-1-(벤질메틸아미노)-3-(피롤리딘-1-일)-2-프로판올
질소 분위기하에서 N-벤질-N-메틸-N-(2R)-옥시라닐메틸아민(533 ㎎)으로부터 표기 화합물(718 ㎎, 96%)을 무색 유상물로서 얻었다.
(제조예 256-3) (2R)-1-(메틸아미노)-3-(피롤리딘-1-일)-2-프로판올
(2S)-1-(벤질메틸아미노)-3-(피롤리딘-1-일)-2-프로판올(718 ㎎)로부터 표기 화합물(418 ㎎, 91%)을 무색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 159[M+H]+.
(제조예 256-4) 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-[(2S)-2-히드록시-3-(피롤리딘-1-일)프로필]-1-메틸우레아
ESI-MS(m/z): 404[M+H]+.
(실시예 257) N-(3-플루오로-4-{2-[3-메틸-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레이도]피리딘-4-일옥시}페닐)-N’-페닐말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.80(4H, m), 2.01(2H, m), 2.25(3H, s), 2.87(3H, s), 2.90(2H, m), 3.51(2H, s), 4.10(1H, m), 6.60(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.08-7.20(2H, m), 7.20-7.30(2H, m), 7.34(2H, m), 7.56(2H, m), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 7.71(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.07(1H, d, J=6.0Hz), 8.75(1H, brs), 9.48(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 535[M+H]+.
(실시예 258) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-{[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.55(2H, m), 1.85-1.95(2H, m), 2.38(1H, m), 2.50-2.60(4H, m), 2.85-2.95(2H, m), 3.70-3.73(4H, m), 3.74(2H, s), 4.05-4.15(2H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.16(1H, m), 7.30-7.45(7H, m), 7.61(1H, s), 7.89(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.71(1H, brs), 12.46(1H, s).
ESI-MS(m/z)(neg.): 591[M-H]-.
(제조예 258-1) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-{[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.43-1.60(2H, m), 1.85-1.95(2H, m), 2.39(1H, m), 2.50-2.60(4H, m), 2.85-2.97(2H, m), 3.65-3.80(4H, m), 4.00-4.15(2H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.20-7.36(2H, m), 7.69(1H, d, J=2.0Hz), 8.06-8.18(3H, m).
(제조예 258-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.45-1.60(2H, m), 1.80-1.95(2H, m), 2.39(1H, m), 2.50-2.60(4H, m), 2.85-2.95(2H, m), 3.65-3.80(6H, m), 4.05-4.15(2H, m), 6.46(1H, m), 6.48-6.56(2H, m), 6.96(1H, m), 7.21(1H, brs), 7.58(1H, d, J=1.6Hz), 8.01(1H, d, J=5.6Hz).
(실시예 259) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)우레이도]페녹시}-2-{[4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.30-1.45(2H, m), 1.65-1.80(2H, m), 2.31(1H, m), 2.40-2.50(4H, m), 2.70-2.80(2H, m), 3.50-3.60(4H, m), 3.74(2H, s), 4.05-4.15(2H, m), 6.58(1H, m), 7.20-7.50(8H, m), 7.76(1H, d, J=12.0Hz), 8.11(1H, d, J=5.6Hz), 9.21(1H, s), 10.61(1H, s), 11.05(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 577[M+H]+.
(실시예 260) N-(4-플루오로페닐)-N'-(2-플루오로-4-{2-[(3-피롤리딘-1-일아제티딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.83(4H, m), 2.50(4H, m), 3.35(1H, m), 3.55(2H, s), 3.96(2H, m), 4.10(2H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 6.81(1H, s), 6.91(2H, m), 7.04(2H, m), 7.53(2H, m), 7.65(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=5.8Hz), 8.26(1H, m), 8.72(1H, brs), 8.81(1H, brs).
ESI-Ms: 551[M+H]+, 573[M+Na]+.
(실시예 261) 3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실산 {4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.83(4H, m), 2.51(4H, m), 3.36(1H, m), 3.74(2H, s), 3.96(2H, m), 4.08(2H, m), 6.55(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 6.83(1H, s), 7.17(1H, m), 7.30-7.46(5H, m), 7.66(1H, d, J=2.0Hz), 7.89(1H, dd, J=2.8, 11.8Hz), 8.04(1H, d, J=6.0Hz), 8.59(1H, s), 12.44(1H, s).
ESI-Ms: 549[M+H]+.
(제조예 261-1) 3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실산 [4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD) δ(ppm): 1.84(4H, m), 2.56(4H, m), 3.36(1H, m), 3.93(2H, m), 4.13(2H, m), 6.71(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.49(1H, dd, J=8.0, 8.8Hz), 7.57(1H, d, J=2.4Hz), 8.15-8.19(2H, m), 8.25(1H, dd, J=2.8, 10.2Hz).
(제조예 261-2) 3-(피롤리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.83(4H, m), 2.50(4H, m), 3.36(1H, m), 3.73(2H, s), 3.96(2H, m), 4.07(2H, m), 6.44(1H, m), 6.49(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 6.53(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.75(1H, brs), 6.95(1H, m), 7.61(1H, d, J=2.4Hz), 8.00(1H, d, J=6.0Hz).
(실시예 262) N-(2-플루오로-4-{2-[(3-히드록시아제티딘-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)-N'-(4-플루오로페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.60(2H, s), 3.91-3.94(2H, m), 4.24(2H, m), 4.60(1H, m), 5.09(1H, m), 6.52(1H, d, J=5.6Hz), 6.89(2H, m), 7.01(2H, m), 7.19(1H, s), 7.59(2H, dd, J=4.0, 7.6Hz), 7.67(1H, s), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.23(1H, m), 9.91(1H, s), 9.97(1H, s).
ESI-MS(m/z): 498[M+H]+, 520[M+Na]+.
(실시예 263) 3-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(2-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.88(4H, m), 2.08(2H, m), 2.28(3H, s), 2.88(3H, s), 2.92(2H, m), 3.77(2H, s), 4.17(1H, m), 6.54(1H, m), 7.10-7.26(4H, m), 7.27-7.47(3H, m), 7.69(1H, m), 7.90(1H, m), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.65(1H, brs), 12.37(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 569[M+H]+.
(실시예 264) 3-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-메톡시페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.57-1.70(2H, m), 1.76(2H, m), 2.08(2H, m), 2.29(3H, s), 2.88(3H, s), 2.92(2H, m), 3.69(2H, s), 3.84(3H, s), 4.17(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.8, 5.6Hz), 6.96(2H, dd, J=2.8, 8.8Hz), 7.10-7.31(4H, m), 7.35(1H, m), 7.69(1H, brs), 7.89(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 8.06(1H, m), 8.44(1H, brs), 12.46(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 581[M+H]+.
(실시예 265) 3-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(2-메톡시페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.66(2H, m), 1.77(2H, m), 2.08(2H, m), 2.29(3H, s), 2.88(3H, s), 2.92(2H, m), 3.72(2H, s), 4.01(3H, s), 4.17(1H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.01(3H, m), 7.13-7.20(2H, m), 7.31-7.40(2H, m), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, brs), 9.41(1H, brs), 12.36(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 581[M+H]+.
(실시예 266) 3-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(3-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.70(2H, m), 1.77(2H, m), 2.07(2H, m), 2.28(3H, s), 2.88(3H, s), 2.92(2H, m), 3.73(2H, s), 4.16(1H, m), 6.55(1H, m), 7.00-7.13(3H, m), 7.30(2H, m), 7.32-7.46(2H, m), 7.68(1H, m), 7.88(1H, m), 8.06(1H, m), 8.60(1H, brs), 12.38(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 569[M+H]+.
(실시예 267) 4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)-6-{[(3S)-3-(피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.78-1.90(4H, m), 1.99(1H, m), 2.17(1H, m), 2.50-2.63(4H, m), 2.83(1H, m), 3.34(1H, m), 3.47(1H, m), 3.62-3.78(2H, m), 3.71(2H, s), 7.10-7.40(7H, m), 7.70(1H, d, J=0.8Hz), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.33(1H, d, J=0.8Hz), 8.47(1H, brs), 12.38(1H, brs).
(제조예 267-1) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-6-{[(3S)-3-(피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.80-1.85(4H, m), 2.01(1H, m), 2.19(1H, m), 2.50-2.65(4H, m), 2.85(1H, m), 3.37(1H, m), 3.47(1H, m), 3.71(1H, m), 6.92(1H, m), 7.42(1H, dd, J=7.6, 8.8Hz), 8.02(1H, s), 8.08-8.15(2H, m), 8.33(1H, s).
(제조예 267-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[(3S)-3-(피롤리딘-1-일)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
ESI-MS(m/z): 387[M+H]+.
(실시예 268) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]우레아
(제조예 268-1) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]우레아
(제조예 268-2) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3R)-1-메틸피롤리딘-3-일]우레아
(실시예 269) 3-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(3-메톡시페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.72(2H, m), 1.79(2H, m), 2.00-2.16(2H, m), 2.30(3H, s), 2.82-3.00(5H, m), 3.72(2H, s), 3.85(3H, s), 4.17(1H, m), 6.55(1H, m), 6.75-7.88(3H, m), 7.05-7.42(4H, m), 7.69(1H, m), 7.90(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.07(1H, d, J=6.0Hz), 8.55(1H, m), 12.44(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 581[M+H]+.
(실시예 270) 3-(4-{2-플루오로-4-[3-(2-o-톨일아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘-2-일)-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.72(2H, m), 1.77(2H, m), 2.08(2H, m), 2.29(3H, s), 2.36(3H, s), 2.80-2.98(5H, m), 3.77(2H, s), 4.17(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.02-7.40(7H, m), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 7.80(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.06(1H, d, J=6.0Hz), 8.39(1H, m), 12.47(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 565[M+H]+.
(실시예 271) 3-(4-{2-플루오로-4-[3-(2-m-톨일아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘-2-일)-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.90(4H, m), 2.08(2H, m), 2.29(3H, s), 2.39(3H, s), 2.80-3.10(5H, m), 3.70(2H, s), 4.17(1H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.50(7H, m), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.59(1H, brs), 12.47(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 565[M+H]+.
(실시예 272) 4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도} 페녹시)-6-{[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.63(1H, m), 1.75-2.18(7H, m), 2.49(1H, m), 2.55-2.65(2H, m), 2.70-2.95(3H, m), 3.37(1H, m), 3.70(2H, s), 3.79(1H, m), 3.93(1H, m), 7.00-7.40(7H, m), 7.58(1H, d, J=0.8Hz), 7.83(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.28(1H, d, J=0.8Hz), 8.44(1H, brs), 12.35(1H, brs).
(제조예 272-1) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[(2R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.63(1H, m), 1.77-2.16(7H, m), 2.49(1H, m), 2.55-2.65(2H, m), 2.70-2.95(3H, m), 3.37(1H, m), 3.70(2H, brs), 3.78(1H, m), 3.93(1H, m), 6.42(1H, m), 6.45(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 6.97(1H, m), 7.50(1H, d, J=0.8Hz), 8.31(1H, d, J=0.8Hz), 12.87(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 401[M+H]+.
(실시예 273) 3-메틸이미다졸리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.44(3H, s), 2.90-3.02(2H, m), 3.52-3.61(2H, m), 3.71(2H, s), 4.14(2H, s), 7.00-7.40(7H, m), 7.61(1H, d, J=0.8Hz), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.34(1H, d, J=0.8Hz), 8.57(1H, brs), 12.39(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 550[M+Na]+.
(제조예 273-1) 1-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-3-(2-메틸아미노에틸)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.49(3H, s), 2.83(2H, m), 3.50(2H, m), 6.63(1H, brs), 7.41(1H, m), 8.09-8.15(2H, m), 8.37(1H, s), 8.85(1H, br).
(제조예 273-2) 1-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-3-(2-메틸아미노에틸)우레아
ESI-MS(m/z): 321[M+H]+.
(제조예 273-3) 3-메틸이미다졸리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
1-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-3-(2-메틸아미노에틸)우레아(56.8 ㎎)를 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해시킨 후, 파라포름알데히드(59 ㎎)를 첨가하여 80℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 후, 아세트산에틸과 2N 수산화나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 분리한 후, 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(후지 실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=95:5)에 의해 정제함으로써, 표기 화합물(22.4 ㎎, 38%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.44(3H, d, J=2.8Hz), 2.98(2H, m), 3.57(2H, m), 3.73(2H, brs), 4.13(2H, d, J=2.8Hz), 6.46(1H, m), 6.51(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 6.96(1H, m), 7.05(1H, brs), 7.61(1H, d, J=0.8Hz), 8.37(1H, d, J=0.8Hz).
(실시예 274) 3-(4-{2-플루오로-4-[3-(2-p-톨일아세틸)티오우레이도]페녹시}피리딘-2-일)-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.65(2H, m), 1.72(2H, m), 2.07(2H, m), 2.28(3H, s), 2.38(3H, s), 2.88(3H, s), 2.92(2H, m), 3.71(2H, s), 4.16(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.15-7.30(6H, m), 7.34(1H, m), 7.69(1H, d, J=2.0Hz), 7.89(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 8.06(1H, d, J=6.0Hz), 8.44(1H, brs), 12.45(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 565[M+H]+.
(실시예 275) 1-(2-디메틸아미노에틸)-3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.41(6H, s), 2.58-2.64(2H, m), 3.00(3H, s), 3.32-3.40(2H, m), 3.71(2H, s), 7.10-7.40(7H, m), 7.48(1H, s), 7.84(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.33(1H, s), 8.44(1H, brs), 12.36(1H, brs).
(제조예 275-1) 1-(2-디메틸아미노에틸)-3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.42(6H, s), 2.60-2.63(2H, m), 3.01(3H, s), 3.36-3.39(2H, m), 7.40(1H, m), 7.57(1H, d, J=0.8Hz), 8.07-8.13(2H, m), 8.31(1H, d, J=0.8Hz).
(제조예 275-2) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-(2-디메틸아미노에틸)-1-메틸우레아
ESI-MS(m/z): 371[M+Na]+.
(실시예 276) 1-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.32(3H, s), 2.36(2H, m), 2.65(2H, m), 2.77(2H, m), 3.05(2H, m), 3.71(2H, s), 6.60(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.38(7H, m), 7.73(1H, m), 7.88(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 8.11(1H, d, J=5.6Hz), 8.50-8.80(2H, m), 12.40(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 556[M+H]+.
(제조예 276-1) 1-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.20-2.46(5H, m), 2.50-3.60(6H, m), 6.65(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.40(2H, m), 7.81(1H, m), 8.10(1H, m), 8.14(1H, d, J=2.4Hz), 8.21(1H, d, J=5.6Hz), 8.71(1H, m).
ESI-MS(m/z): 413[M+Na]+.
(제조예 276-2) 1-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-3-(4-메틸피페라진-1-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.32(3H, s), 2.36(2H, m), 2.64(2H, m), 2.77(2H, m), 3.04(2H, m), 3.75(2H, m), 5.44(1H, m), 6.38-6.47(1H, m), 6.48-6.60(2H, m), 6.91-6.99(1H, m), 7.70(1H, m), 8.07(1H, d, J=12.0Hz), 8.60(1H, m).
ESI-MS(m/z): 383[M+Na]+.
(실시예 277) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페녹시)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(1-메틸아제티딘-3-일)메틸]우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.35(3H, s), 2.75(1H, m), 3.04(3H, s), 3.07(2H, m), 3.39(2H, m), 3.63(2H, m), 3.71(2H, s), 7.12(2H, s), 7.21(1H, m), 7.28(2H, m), 7.35(1H, s), 7.68(1H, s), 7.84(2H, m), 8.34(1H, s), 8.54(1H, brs), 12.38(1H, s).
ESI-MS(m/z): 556[M+H]+.
(제조예 277-1) 1-벤즈히드릴아제티딘-3-카르복실산 메틸아미드
1-벤즈히드릴아제티딘-3-카르복실산(654 ㎎)의 N,N-디메틸포름아미드(4.0 ㎖) 용액에 트리에틸아민(1.0 ㎖), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.63 g), 염산메틸아민(248 ㎎)을 첨가하여 실온에서 61.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸-물에 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 농축한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)로 정제하였다. 목적물 분획을 농축하여 황색 결정으로서 표제 화합물(509 ㎎, 74.1%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.85(3H, d, J=4.8Hz), 3.11(1H, m), 3.35(2H, m), 3.45(2H, m), 4.51(1H, s), 6.10(1H, br), 7.21(2H, m), 7.29(4H, m), 7.39(4H, d, J=7.6Hz).
ESI-MS(m/z): 281[M+H]+, 303[M+Na]+.
(제조예 277-2) tert-부틸 3-메틸카르바모일아제티딘-1-카르복실레이트
1-벤즈히드릴아제티딘-3-카르복실산 메틸아미드의 조체(2.72 g)의 메탄올(200 ㎖) 용액에 염산(3.0 ㎖), 20% 수산화팔라듐탄소(1.0 g)를 첨가하여 수소 분위기하에(0.40 MPa) 5시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하여 메탄올로 세정하 고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물에 헥산을 첨가하여 잠시 방치한 후, 상청을 피펫으로 제거하였다. 이 나머지를 더 용매 증류 제거하여 아제티딘-3-카르복실산 메틸아미드 염산염의 조체를 얻었다(ESI-MS(m/z): 115[M+H]+). 이 조체에 물(20 ㎖)을 첨가하여 빙냉 교반하고, 여기에 테트라히드로푸란(10 ㎖), 디-tert-부틸 디카르보네이트(2.34 g), 탄산수소나트륨(2.25 g)을 첨가하여 실온에서 이것을 12.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸(200 ㎖), 포화 식염수(50 ㎖)에 분배하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 헵탄:아세트산에틸=1:1∼1:2∼아세트산에틸∼아세트산에틸:메탄올=10:1∼5:1)로 정제하여 무색 결정으로서 표제 화합물(696 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.43(9H, s), 2.85(3H, d, J=4.8Hz), 3.15(1H, m), 4.01-4.14(4H, m), 5.53(1H, br).
ESI-MS(m/z): 237[M+Na]+.
(제조예 277-3) N-메틸-N-[(1-메틸아제티딘-3-일)메틸]아민 이염산염
tert-부틸 3-메틸카르바모일아제티딘-1-카르복실레이트(696 ㎎)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액을 빙욕상에서 교반하고, 여기에 수소화리튬알루미늄(296 ㎎)을 서서히 첨가하였다. 질소 분위기하에서 이것을 빙욕상에서 5분간 교반하고, 계속해서 실온에서 5분간 교반하였다. 또한, 반응액을 질소 분위기하, 65℃에서 1시 간 교반한 후, 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 여기에 테트라히드로푸란(10 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 빙욕상에서 교반하고, 여기에 수소화리튬알루미늄(296 ㎎)을 서서히 첨가하였다. 질소 분위기하에서 이것을 5분간 빙욕상에서 교반하고, 계속해서 5분간 실온에서 교반한 후, 7시간 가열 환류하였다. 반응액을 빙욕상에서 교반하고, 여기에 물(0.60 ㎖), 5N 수산화나트륨 수용액(0.60 ㎖), 물(1.8 ㎖)을 순차 첨가하였다. 반응액을 빙욕상에서 1시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여액에 4N 염산-아세트산에틸(1.6 ㎖)을 첨가하여 용매를 감압 증류 제거하였다. 얻어진 결정을 건조시켜 무색 결정으로서 표제 화합물(552 ㎎, 90.8%)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(CD3OD) δ(ppm): 2.71(3H, s), 2.94(3H, s), 3.30(2H, m), 3.38(2H, m), 4.11(2H, m), 4.30(2H, m).
ESI-MS(m/z): 115[M+H]+.
(제조예 277-4) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(1-메틸아제티딘-3-일)메틸]우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.34(3H, s), 2.72(1H, m), 3.05(5H, m), 3.35(2H, m), 3.65(2H, m), 7.41(1H, m), 7.77(1H, s), 8.08-8.14(3H, m), 8.33(1H, s).
ESI-MS(m/z): 391[M+H]+.
(실시예 278) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸아제티딘-3-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.50(3H, s), 2.85(2H, m), 2.93(3H, s), 3.71(3H, m), 3.93(1H, m), 4.13(1H, m), 7.10(2H, m), 7.22(1H, m), 7.26-7.36(3H, m), 7.54(1H, m), 7.52-7.87(2H, m), 8.42(1H, s), 8.55(1H, brs), 12.38(1H, s).
ESI-MS(m/z): 542[M+H]+.
(제조예 278-1) tert-부틸 3-메틸아미노아제티딘-1-카르복실레이트
1-Boc-아제티딘-3-온(240 ㎎)의 메탄올(20 ㎖) 용액에 염산메틸아민(1.42 g), 10% 팔라듐탄소(1.0 g)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 60시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 여액에 재차 10% 팔라듐탄소(1.0 g)를 첨가하여 실온에서 수소 분위기하에(0.40 MPa) 9시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸, 탄산칼륨을 첨가하여 이것을 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 담황색 유상물로서 표제 화합물의 조생성물(216 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.44(9H, s), 2.38(3H, s), 3.50(1H, m), 3.64(2H, m), 4.07(2H, m).
(제조예 278-2) 메틸-(1-메틸아제티딘-3-일)아민 이염산염
tert-부틸 3-메틸아미노아제티딘-1-카르복실레이트 조생성물(627 ㎎)의 테트라히드로푸란(20 ㎖) 용액을 빙냉상에서 교반하고, 여기에 수소화리튬알루미늄(256 ㎎)을 서서히 첨가하였다. 질소 분위기하에서 이것을 5분간 빙욕상에서 교반하고, 계속해서 5분간 실온에서 교반한 후, 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 빙욕상에서 교반하고, 여기에 물(0.256 ㎖), 5N 수산화나트륨 수용액(0.256 ㎖), 물(0.768 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 빙욕상에서 2시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여액에 4N 염산-아세트산에틸(1.6 ㎖)을 첨가하였다. 용매를 증류 제거하여 담황색 유상물로서 표제 화합물의 조생성물(395 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 101[M+H]+.
(제조예 278-3) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸아제티딘-3-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.49(3H, s), 2.84(2H, m), 2.95(3H, s), 3.73(1H, m), 3.94(1H, m), 4.14(1H, m), 7.41(1H, m), 7.96(1H, s), 8.08-8.14(3H, m), 8.41(1H, s).
ESI-MS(m/z): 377[M+H]+, 399[M+Na]+.
(실시예 279) 4-{[(2R)-2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.55-1.65(1H, m), 1.75-1.90(2H, m), 2.09(1H, m), 2.30-2.50(7H, m), 2.63(1H, m), 3.37(1H, m), 3.71(2H, s), 3.79(1H, m), 3.93(1H, m), 7.00-7.40(6H, m), 7.56(1H, s), 7.84(1H, m), 8.33(1H, s), 8.70(1H, brs), 12.38(1H, brs), 13.12(1H, brs).
(제조예 279-1) 4-{[(2R)-2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.64(1H, m), 1.80-1.90(2H, m), 2.14(1H, m), 2.40-2.48(7H, m), 2.65(1H, dd, J=10.0, 13.2Hz), 3.39(1H, m), 3.82(1H, m), 3.96(1H, m), 7.41(1H, m), 7.69(1H, d, J=0.8Hz), 8.07-8.13(2H, m), 8.32(1H, d, J=0.8Hz), 13.32(1H, brs).
(제조예 279-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-6-{[(2R)-2-(디메틸아미노메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}피리미딘
ESI-MS(m/z): 375[M+H]+.
(실시예 280) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(2R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.68(1H, m), 1.76-1.88(2H, m), 1.97(1H, m), 2.41(1H, m), 2.49(3H, s), 2.77(1H, m), 3.02(3H, s), 3.16- 3.28(2H, m), 3.50(1H, m), 3.71(2H, s), 7.10-7.40(7H, m), 7.49(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.33(1H, s), 8.42(1H, brs), 12.36(1H, brs).
(제조예 280-1) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(2R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.64-2.08(4H, m), 2.38-2.46(2H, m), 2.50(3H, s), 2.80(1H, m), 3.03(3H, s), 3.25(1H, m), 3.53(1H, m), 7.40(1H, m), 7.59(1H, s), 8.06-8.14(2H, m), 8.32(1H, s).
(제조예 280-2) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(2R)-(1-메틸피롤리딘-2-일)메틸]우레아
ESI-MS(m/z): 397[M+Na]+.
(실시예 281) 3-[6-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.99(1H, m), 2.13(1H, m), 2.32-2.45(2H, m), 2.45(3H, s), 3.05(1H, m), 3.07(3H, s), 3.25(1H, m), 3.72(2H, s), 4.10(1H, m), 6.97-7.04(2H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.20-7.35(3H, m), 7.67(1H, s), 8.34-8.39(2H, m), 8.50(1H, brs), 12.30(1H, brs).
(제조예 281-1) 벤질 N-[2-플루오로-4-(6-{3-메틸-3-[(3S)-1-메틸피롤리딘-3-일]우레이도}피리미딘-4-일옥시)페닐]카르바메이트
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.99(1H, m), 2.13(1H, m), 2.30-2.40(2H, m), 2.44(3H, s), 3.05(1H, m), 3.07(3H, s), 3.24(1H, m), 4.13(1H, m), 5.23(2H, s), 6.86(1H, m), 6.90-6.95(2H, m), 7.20-7.45(6H, m), 7.62(1H, d, J=0.8Hz), 8.14(1H, m), 8.38(1H, d, J=0.8Hz).
(실시예 282) 4-{[(3S)-3-디메틸아미노피롤리딘-1-일]카르보닐아미노}-6-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.91(1H, m), 2.20(1H, m), 2.29(6H, s), 2.78(1H, m), 3.26(1H, m), 3.45(1H, m), 3.60-3.80(4H, m), 6.90-7.05(2H, m), 7.09-7.15(2H, m), 7.20-7.40(3H, m), 7.64(1H, d, J=0.8Hz), 8.36-8.42(2H, m), 8.50(1H, brs), 12.32(1H, brs).
(제조예 282-1) 벤질 N-(4-{6-[(3S)-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일카르보닐)아미노]피리미딘-4-일옥시}-2-플루오로페닐)카르바메이트
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.90(1H, m), 2.20(1H, m), 2.29(6H, s), 2.78(1H, m), 3.25(1H, m), 3.46(1H, m), 3.60-3.90(2H, m), 5.23(2H, s), 6.88(1H, m), 6.92-6.96(2H, m), 7.13(1H, brs), 7.33-7.45(5H, m), 7.60(1H, d, J=0.8Hz), 8.17(1H, m), 8.37(1H, d, J=0.8Hz).
(실시예 283) 3-(6-{2-플루오로-4-[3-(2-o-톨일아세틸)티오우레이도]페녹시}피리미딘-4-일)-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.20-3.00(17 H, m), 3.76(2H, m), 4.19(1H, m), 7.18-7.50(7H, m), 7.68(1H, m), 7.87(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.34(2H, m), 12.45(1H, m).
ESI-MS(m/z): 566[M+H]+.
(실시예 284) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.20-1.80(5H, m), 1.99(2H, m), 2.20-2.36(3H, m), 2.84-3.00(2H, m), 3.02-3.14(3H, m), 3.22-3.34(2H, m), 3.68-3.80(2H, m), 7.03-7.54(7H, m), 7.68-7.80(1H, m), 7.82-7.96(1H, m), 8.30-8.43(1H, m), 8.46-8.66(1H, m), 12.34-12.56(1H, m).
ESI-MS(m/z): 584[M+H]+.
(제조예 284-1) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일메틸)우레아
ESI-MS(m/z): 389[M+H]+.
(실시예 285) 1-(1-에틸피페리딘-4-일)-3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.10(3H, t, J=7.2Hz), 1.70(2H, m), 1.78(2H, m), 2.05(2H, m), 2.43(2H, m), 2.88-2.96(3H, m), 3.05(2H, m), 3.68-3.78(2H, m), 4.19(1H, m), 7.02-7.16(2H, m), 7.17-7.50(5H, m), 7.60-7.75(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 8.29-8.40(1H, m), 8.48(1H, m), 12.30-12.50(1H, m).
ESI-MS(m/z): 584[M+H]+.
(제조예 285-1) N-(1-에틸피페리딘-4-일)-N-메틸아민
40% 메틸아민-메탄올 용액(1.26 g)에 아세토니트릴(150 ㎖), 1-에틸-4-피페리돈(2.0 ㎖), 아세트산(0.932 ㎖)을 첨가한 후, 나트륨트리아세톡시보로하이드라이드(6.59 g)를 첨가하여 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액(20 ㎖)을 첨가한 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔류물에 메탄올(20 ㎖)을 첨가하여 현탁시킨 후, 고체를 여과 분별하고, 메탄올(20 ㎖)로 세정하였다. 여액을 감압 농축한 후, 얻어진 잔류물에 테트라히드로푸란(50 ㎖)을 첨가하여 현탁시켰다. 고체를 여과 분별하고, 테트라히드로푸란(100 ㎖)으로 세정하였다. 여액을 감압 농축함으로써 조생성물의 표기 화합물(3.33 g)을 담황색 유상물로서 얻었다.
ESI-MS(m/z): 143[M+H]+.
(제조예 285-2) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-(1-에틸피페리딘-4-일)-1-메틸우레아
ESI-MS(m/z): 389[M+H]+.
(실시예 286) 1-시클로프로필-3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm):0.89(1H, m), 0.98(2H, m), 1.08(2H, m), 1.02-1.90(2H, m), 2.12(4H, m), 2.34(3H, s), 2.99(2H, m), 3.72(2H, s), 4.10(1H, m), 7.00-7.42(6H, m), 7.71(1H, s), 7.86(1H, m), 8.26(1H, s), 8.36(1H, m), 8.51(1H, brs), 12.39(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 596[M+H]+.
(제조예 286-1) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-시클로프로필-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
ESI-MS(m/z): 401[M+H]+.
(실시예 287) 1-에틸-3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.28(3H, m), 1.60-1.88(4H, m), 1.98-2.20(2H, m), 2.24-2.48(3H, m), 2.95(2H, m), 3.32(2H, m), 3.64-3.76(2H, m), 4.16(1H, m), 7.00-7.16(2H, m), 7.16-7.46(5H, m), 7.70(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.34(1H, m), 8.46(1H, m), 12.37(1H, m).
ESI-MS(m/z): 606[M+Na]+.
(실시예 288) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(테트라히드로피란-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.64(2H, m), 1.80(2H, ddd, J=4.4, 12.0, 12.8Hz), 2.94(3H, s), 3.51(2H, m), 3.71(2H, s), 4.06(2H, dd, J=4.4, 11.6Hz), 4.47(1H, m), 7.12(2H, m), 7.18-7.40(5H, m), 7.68(1H, s), 7.87(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 8.35(1H, m), 8.47(1H, brs), 12.38(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 579[M+Na]+.
(제조예 288-1) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(테트라히드로피란-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.61(2H, m), 1.81(2H, m), 2.95(3H, s), 3.52(2H, m), 4.07(2H, dd, J=4.8, 12.0Hz), 4.47(1H, m), 7.20-7.52(2H, m), 7.78(1H, s), 8.12(2H, m), 8.34(1H, s).
(실시예 289) 3-[4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.66(2H, m), 1.80(2H, m), 2.10(2H, m), 2.30(3H, s), 2.89(3H, s), 2.93(2H, m), 3.72(2H, s), 4.18(1H, m), 6.58(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.09-7.14(2H, m), 7.24-7.32(3H, m), 7.74(1H, d, J=2.4Hz), 8.09(1H, d, J=6.0Hz), 8.32(1H, m), 8.80(1H, brs), 12.31(1H, s).
ESI-MS(m/z): 569[M+H]+.
(실시예 290) 3-[4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.83(4H, m), 2.15(2H, m), 2.34(3H, s), 2.89(3H, s), 2.99(2H, m), 3.73(2H, s), 4.20(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.2, 5.8Hz), 6.87-6.92(2H, m), 7.06-7.12(2H, m), 7.22-7.28(3H, m), 7.69(1H, d, J=2.2Hz), 8.56(1H, d, J=5.8Hz), 8.15(2H, m), 10.66(1H, s).
ESI-MS(m/z): 553[M+H]+, 575[M+Na]+.
(실시예 291) 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-[4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.83(2H, m), 2.37-2.63(8H, m), 2.93(3H, s), 3.42(3H, t, J=6.0Hz), 3.72(2H, s), 6.51(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.89(2H, m), 7.11(2H, m), 7.29(3H, m), 7.65(1H, d, J=2.4Hz), 8.27(1H, m), 8.71(1H, brs), 12.27(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 557[M+H]+.
(제조예 291-1) 벤질 (4-{2-[3-(3-디메틸아미노프로필)-3-메틸우레이도]피리딘-4-일옥시}-2-플루오로페닐)카르바메이트
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.74(2H, m), 2.28(6H, s), 2.35(2H, t, J=6.0Hz), 2.88(3H, s), 3.40(3H, t, J=6.0Hz), 5.23(2H, s), 6.43(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 6.83-6.89(3H, m), 7.35-7.42(5H, m), 7.61(1H, d, J=2.4Hz), 8.05(1H, d, J=6.0Hz), 8.10(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 496[M+H]+, 518[M+Na]+.
(실시예 292) 1-[4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-3-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼(DMSO-d6) δ(ppm): 1.38(2H, m), 1.78(2H, m), 2.02(2H, m), 2.15(3H, s), 2.58(2H, m), 3.47(1H, m), 3.75(2H, s), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 7.00(1H, d, J=2.4Hz), 7.03(1H, m), 7.17(2H, m), 7.29(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 7.35-7.38(2H, m), 7.86(1H, brs), 8.08(1H, d, J=5.8Hz), 8.17(1H, m), 9.02(1H, s), 10.73(1H, brs), 11.16(1H, s).
ESI-MS(m/z): 539[M+H]+.
(실시예 293) 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-[4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.77(2H, m), 2.32(6H, brs), 2.37(2H, m), 2.89(3H, s), 3.40(2H, m), 3.73(2H, s), 6.46(1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 6.85-6.90(2H, m), 7.10(2H, m), 7.27-7.35(3H, m), 7.61(1H, d, J=2.4Hz), 7.99(1H, m), 8.06(1H, d, J=5.8Hz), 8.12(1H, m), 10.62(1H, s).
ESI-MS(m/z): 541[M+H]+.
(실시예 294) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-이소프로필-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm):0.60-5.50(21H, m), 6.90-7.75(8H, m), 7.85(1H, m), 8.33(1H, m), 8.49(1H, m), 12.38(1H, m).
ESI-MS(m/z): 598[M+H]+.
(실시예 295) N-{3-플루오로-4-[2-(3-메틸-3-페닐우레이도)피리딘-4-일옥시]페닐}-N’-(4-플루오로페닐)말론아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.27(3H, s), 3.51(2H, s), 6.59(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 6.96-7.08(3H, m), 7.14(1H, m), 7.19-7.33(3H, m), 7.34-7.42(1H, m), 7.43-7.58(4H, m), 7.66(1H, d, J=2.4Hz), 7.71(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 7.98(1H, d, J=5.6Hz), 8.90(1H, brs), 9.40(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 554[M+Na]+.
(제조예 295-1) 3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-페닐우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.31(3H, s), 6.61(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.10(1H, m), 7.25-7.36(3H, m), 7.40(1H, m), 7.49(2H, m), 7.82(1H, d, J=2.0Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.13(2H, m).
(제조예 295-2) 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-페닐우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.31(3H, s), 3.75(2H, brs), 6.42-6.57(3H, m), 6.96(1H, m), 7.00(1H, m), 7.27-7.33(2H, m), 7.36(1H, m), 7.47(2H, m), 7.70(1H, d, J=2.4Hz), 7.91(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS(m/z): 375[M+Na]+.
(실시예 296) N-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.30-1.50(2H, m), 1.70-1.80(2H, m), 1.87(1H, m), 1.96-2.06(2H, m), 2.22-2.32(5H, m), 2.82-2.92(2H, m), 3.73(2H, s), 6.59(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.30(6H, m), 7.64(1H, dd, J=2.0, 12.0Hz), 7.79(1H, m), 7.90(1H, m), 7.94(1H, brs), 8.09(1H, d, J=5.6Hz), 10.56(1H, brs).
(제조예 296-1) tert-부틸 4-{[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일카르바모일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
2-아미노-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘(400 ㎎)을 질소 분위기하에서 디메틸포름아미드(4.0 ㎖)에 용해시켰다. 실온에서 2-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]아세트산(487 ㎎), 트리에틸아민(0.335 ㎖), BOP 시약(1.06 g)을 첨가하였다. 60℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸과 물에 분배하였다. 유기층을 분리하여 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸:헵탄=1:2∼1:1)에 의해 정제함으로써, 표제 화합물(328 ㎎, 43%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.20-1.50(2H, m), 1.45(9H, s), 1.55-1.75(2H, m), 2.02(1H, m), 2.28-2.30(2H, m), 2.60-2.80(2H, m), 4.00-4.20(2H, m), 6.71(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.32(1H, m), 7.88(1H, d, J=2.0Hz), 8.01(1H, brs), 8.10-8.16(2H, m), 8.20(1H, d, J=5.6Hz).
(제조예 296-2) tert-부틸 4-{[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일카르바모일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
ESI-MS(m/z): 467[M+Na]+.
(제조예 296-3) tert-부틸 4-{[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세 틸]우레이도}페녹시)피리딘-2-일카르바모일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
ESI-MS(m/z): 646[M+Na]+.
(실시예 297) N-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.56-2.64(4H, m), 3.13(2H, s), 3.72(2H, s), 3.76-3.82(4H, m), 6.63(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.40(6H, m), 7.86(1H, d, J=2.4Hz), 7.91(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.17(1H, d, J=5.6Hz), 8.48(1H, brs), 9.52(1H, brs), 12.41(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 564[M+Na]+.
(제조예 297-1) N-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.60-2.65(4H, m), 3.14(2H, s), 3.78-3.82(4H, m), 6.72(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.32(1H, m), 7.92(1H, d, J=2.4Hz), 8.10-8.16(2H, m), 8.26(1H, d, J=5.6Hz), 9.61(1H, brs).
(제조예 297-2) N-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드
ESI-MS(m/z): 369[M+Na]+.
(실시예 298) N-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.32(3H, s), 2.44-2.70(8H, m), 3.12(2H, s), 3.72(2H, s), 6.62(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.40(6H, m), 7.87(1H, d, J=2.4Hz), 7.91(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.17(1H, d, J=5.6Hz), 8.48(1H, brs), 9.57(1H, brs), 12.41(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 555[M+H]+.
(제조예 298-1) N-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.33(3H, s), 2.40-2.80(8H, m), 3.14(2H, s), 6.72(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.32(1H, m), 7.93(1H, d, J=2.4Hz), 8.19-8.17(2H, m), 8.27(1H, d, J=5.6Hz), 9.66(1H, brs).
(제조예 298-2) N-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
ESI-MS(m/z): 382[M+Na]+.
(실시예 299) 4-메틸피페라진-1-카르복실산 [4-(3-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.32(3H, s), 2.44(4H, m), 3.52(4H, m), 3.72(2H, s), 6.57(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.92(2H, d, J=9.2Hz), 7.10(2H, m), 7.28(2H, m), 7.31(1H, d, J=2.0Hz), 7.69(1H, d, J=2.0Hz), 8.08(1H, d, J=5.6Hz), 8.33(1H, m), 8.65(1H, brs), 12.29(1H, s).
ESI-Ms: 541[M+H]+, 563[M+Na]+.
(제조예 299-1) 벤질 (2-플루오로-4-{2-[(4-메틸피페라진-1-카르보닐)아미노]피리딘-4-일옥시}페닐)카르바메이트
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.31(3H, s), 2.42(4H, m), 3.51(4H, m), 5.23(2H, s), 6.52(1H, dd, J=2.0, 5.8Hz), 6.85-6.95(3H, m), 7.34-7.44(6H, m), 7.63(1H, d, J=2.0Hz), 8.04(1H, d, J=2.0Hz), 8.13(1H, brs).
ESI-Ms: 480[M+H]+, 502[M+Na]+.
(실시예 300) 3-[4-[2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시]피리딘-2-일]-1-메틸-1-페닐우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.31(3H, s), 3.72(2H, s), 6.52(1H, dd, J=2.4, 6.0Hz), 7.03(1H, brs), 7.10-7.33(7H, m), 7.38(2H, m), 7.48(2H, m), 7.75(1H, d, J=2.4Hz), 7.91(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 7.97(1H, d, J=6.0Hz), 8.57(1H, brs), 12.41(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 548[M+H]+.
(실시예 301) 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.10-1.90(4H, m), 2.12(3H, s), 2.59(1H, m), 2.87(3H, m), 3.16(1H, m), 3.72(2H, s), 3.89(1H, m), 4.46(1H, m), 4.76(1H, m), 6.57(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.08-7.40(7H, m), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 7.91(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.07(1H, d, J=5.6Hz), 8.60(1H, brs), 12.42(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 619[M+Na]+.
(제조예 301-1) 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.44-1.82(4H, m), 2.12(3H, s), 2.59(1H, m), 2.89(3H, s), 3.16(1H, m), 3.89(1H, m), 4.44(1H, m), 4.76(1H, m), 6.67(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.16-7.44(2H, m), 7.75(1H, d, J=2.4Hz), 8.02-8.26(3H, m).
(제조예 301-2) 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.30-1.90(4H, m), 2.11(3H, s), 2.59(1H, m), 2.86(3H, m), 3.16(1H, m), 3.76(2H, brs), 3.89(1H, m), 4.46(1H, m), 4.75(1H, m), 6.50-6.60(3H, m), 6.96(1H, m), 7.23(1H, m), 7.62(1H, m), 8.02(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS(m/z): 424[M+Na]+.
(실시예 302) 3-[6-[2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시]피리미딘-4-일]-1-(4-메톡시페닐)-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.31(3H, s), 3.71(2H, s), 3.85(3H, s), 6.99(2H, m), 7.12(2H, m), 7.18-7.40(7H, m), 7.74(1H, s), 7.85(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.24(1H, s), 8.51(1H, brs), 12.38(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 601[M+Na]+.
(제조예 302-1) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-(4-메톡시페닐)-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.33(3H, s), 3.86(3H, s), 7.01(2H, m), 7.19(1H, brs), 7.20-7.37(2H, m), 7.41(1H, m), 7.84(1H, s), 8.11(2H, m), 8.23(1H, s).
ESI-MS(m/z): 436[M+Na]+.
(제조예 302-2) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-(4-메톡시페닐)-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.30(3H, s), 3.73(2H, brs), 3.85(3H, s), 6.48(2H, m), 6.90-7.02(3H, m), 7.09(1H, m), 7.18-7.30(2H, m), 7.66(1H, m), 8.27(1H, m).
ESI-MS(m/z): 406[M+Na]+.
(실시예 303) 1-(4-디메틸아미노페닐)-3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.00(6H, s), 3.29(3H, s), 3.71(2H, s), 6.74(2H, d, J=8.8Hz), 7.00-7.18(4H, m), 7.19-7.36(5H, m), 7.75(1H, m), 7.85(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.23(1H, m), 8.54(1H, brs), 12.38(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 614[M+Na]+.
(제조예 303-1) 3-[6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]-1-(4-디메틸아미노페닐)-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.01(6H, s), 3.31(3H, s), 6.75(2H, m), 7.14(2H, m), 7.28(1H, m), 7.41(1H, m), 7.85(1H, s), 8.10(2H, m), 8.22(1H, s).
(제조예 303-2) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-(4-디메 틸아미노페닐)-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.00(6H, s), 3.29(3H, s), 3.73(2H, brs), 6.45(1H, m), 6.50(1H, dd, J=2.8, 12.0Hz), 6.74(2H, m), 6.97(1H, m), 7.13(2H, m), 7.19(1H, brs), 7.67(1H, m), 8.27(1H, m).
ESI-MS(m/z): 419[M+Na]+.
(실시예 304) 1-(2-시아노에틸)-3-{4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.67(2H, t, J=6.4Hz), 3.20(3H, s), 3.66(2H, t, J=6.4Hz), 3.75(2H, s), 6.56(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.58(8H, m), 7.65(1H, m), 7.91(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.08(1H, d, J=5.6Hz), 8.54(1H, brs), 12.46(1H, m).
ESI-MS(m/z): 507[M+H]+.
(제조예 304-1) 3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-(2-시아노에틸)-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.67(2H, t, J=6.4Hz), 3.22(3H, s), 3.66(2H, t, J=6.4Hz), 6.66(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.20-7.40(2H, m), 7.72(1H, d, J=2.0Hz), 8.07-8.19(3H, m).
(제조예 304-2) 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-(2-시아노에틸)-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.67(2H, t, J=6.4Hz), 3.19(3H, s), 3.66(2H, t, J=6.4Hz), 3.76(2H, brs), 6.46(1H, m), 6.52(2H, m), 6.96(1H, m), 7.26(1H, m), 7.60(1H, brs), 8.03(1H, d, J=6.0Hz).
(실시예 305) 4-아세틸피페라진-1-카르복실산 {4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.13(3H, s), 3.44-3.65(6H, m), 3.69(2H, m), 3.75(2H, s), 6.56(1H, m), 7.10-7.50(8H, m), 7.61(1H, brs), 7.90(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.54(1H, brs), 12.45(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 573[M+Na]+.
(제조예 305-1) 4-아세틸피페라진-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.13(3H, s), 3.43-3.60(6H, m), 3.68(2H, m), 3.76(2H, brs), 6.45(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 6.48-6.54(2H, m), 6.98(1H, m), 7.34(1H, brs), 7.57(1H, brs), 8.02(1H, d, J=6.0Hz).
(실시예 306) N-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.60-1.75(2H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.35-2.45(2H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.11(2H, s), 3.72(2H, s), 3.78(1H, m), 6.62(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.40(6H, m), 7.86(1H, d, J=2.4Hz), 7.91(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.17(1H, d, J=5.6Hz), 8.47(1H, brs), 9.62(1H, brs), 12.41(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 578[M+Na]+.
(제조예 306-1) N-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.65-1.80(2H, m), 1.90-2.10(2H, m), 2.30-2.45(2H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.12(2H, s), 3.79(2H, s), 6.72(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.32(1H, m), 7.92(1H, d, J=2.4Hz), 8.09-8.16(2H, m), 8.26(1H, d, J=5.6Hz), 9.70(1H, brs).
(제조예 306-2) N-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)아세트아미드
ESI-MS(m/z): 383[M+Na]+.
(실시예 307) N-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이 도}페녹시)피리딘-2-일]-2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.28-1.40(2H, m), 1.70-1.80(2H, m), 1.86(1H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.20-2.30(5H, m), 2.78-2.88(2H, m), 3.72(2H, s), 6.61(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.40(6H, m), 7.83(1H, d, J=2.4Hz), 7.91(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 7.94(1H, brs), 8.11(1H, d, J=5.6Hz), 8.52(1H, brs), 12.42(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 554[M+H]+.
(제조예 307-1) tert-부틸 4-{[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일카르바모일]메틸}피페리딘-1-카르복실레이트
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.10-1.30(2H, m), 1.45(9H, s), 1.70-1.80(2H, m), 2.02(1H, m), 2.25-2.30(2H, m), 2.60-2.80(2H, m), 3.72(2H, s), 4.00-4.20(2H, m), 6.61(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.40(6H, m), 7.82(1H, d, J=2.4Hz), 7.91(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.02(1H, brs), 8.11(1H, d, J=5.6Hz), 8.49(1H, brs), 12.42(1H, brs).
(실시예 308) 2-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}-4-(2-플루오로-4-{3-[2-(페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.50-2.60(6H, m), 3.50-3.56(4H, m), 3.62-3.68(2H, m), 3.75(2H, s), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.16-7.50(8H, m), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 7.90(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.51(1H, brs), 12.44(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 575[M+Na]+.
(제조예 308-1) 2-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.40-2.70(6H, m), 3.40-3.60(4H, m), 3.66(2H, t, J=5.6Hz), 6.65(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.26-7.35(2H, m), 7.70(1H, d, J=2.4Hz), 8.00-8.16(3H, m).
(제조예 308-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리딘
ESI-MS(m/z): 398[M+Na]+.
(실시예 309) 2-{[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}-4-(2-플루오로-4-{3-[2-(페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.26(6H, s), 2.40-2.56(8H, m), 3.48-3.56(4H, m), 3.75(2H, s), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.50(8H, m), 7.64(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.48(1H, brs), 12.44(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 580[M+H]+.
(제조예 309-1) 2-{[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.25(6H, s), 2.40-2.55(8H, m), 3.45-3.55(4H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.26-7.40(2H, m), 7.71(1H, d, J=2.4Hz), 8.05-8.16(3H, m).
(제조예 309-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리딘
ESI-MS(m/z): 403[M+H]+.
(실시예 310) N-[4-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]-2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)아세트아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.70(2H, m), 1.78-1.86(2H, m), 2.10-2.28(3H, m), 2.29(6H, s), 2.90-2.98(2H, m), 3.09(2H, s), 3.72(2H, s), 6.62(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.40(6H, m), 7.86(1H, d, J=2.4Hz), 7.90(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.16(1H, d, J=5.6Hz), 8.48(1H, m), 9.60(1H, brs), 12.40(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 583[M+H]+.
(제조예 310-1) N-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)아세트아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.90(4H, m), 2.10-2.28(3H, m), 2.30(6H, s), 2.90-3.00(2H, m), 3.11(2H, s), 6.72(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.30(1H, m), 7.93(1H, d, J=2.4Hz), 8.10-8.14(2H, m), 8.26(1H, d, J=5.6Hz), 9.70(1H, brs).
(제조예 310-2) N-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-2-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)아세트아미드
ESI-MS(m/z): 388[M+H]+.
(실시예 311) 2-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-4-(2-플루오로-4-{3-[2-(페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.10-1.20(2H, m), 1.65(1H, m), 1.75-1.85(2H, m), 2.10-2.15(2H, m), 2.20(6H, s), 2.80-2.95(2H, m), 3.74(2H, s), 4.00-4.10(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.17(1H, m), 7.20-7.50(7H, m), 7.64(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.53(1H, brs), 12.44(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 565[M+H]+.
(제조예 311-1) 2-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}-4- (2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.10-1.30(2H, m), 1.60-1.90(3H, m), 2.10-2.20(2H, m), 2.21(6H, s), 2.80-3.00(2H, m), 4.00-4.20(2H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.26-7.40(2H, m), 7.72(1H, d, J=2.4Hz), 8.00-8.20(3H, m).
(제조예 311-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[4-(디메틸아미노메틸)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
ESI-MS(m/z): 388[M+H]+.
(실시예 312) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.85(4H, m), 2.00(1H, m), 2.16(1H, m), 2.31(3H, s), 2.74(1H, m), 2.82(1H, m), 2.96(3H, s), 3.72(2H, s), 4.10(1H, m), 7.06-7.16(3H, m), 7.17-7.32(3H, m), 7.35(1H, m), 7.69(1H, s), 7.85(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.33(1H, s), 8.62(1H, brs), 12.39(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 592[M+Na]+.
(제조예 312-1) 3-[6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3R)-1-메틸피페리딘-3-일]우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.43-1.84(4H, m), 1.97(1H, m), 2.11(1H, m), 2.30(3H, s), 2.74(1H, m), 2.81(1H, dd, J=3.6, 10.8Hz), 2.94(3H, s), 3.73(2H, brs), 4.00-4.10(1H, m), 6.45(1H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 6.50(1H, m), 6.97(1H, m), 7.22-7.27(1H, m), 7.61(1H, s), 8.36(1H, s).
(실시예 313) 3-[6-(4-{3-[2-(4-클로로페닐)아세틸]티오우레이도}-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.69(2H, m), 1.83(2H, m), 2.14(2H, m), 2.32(3H, s), 2.85-3.04(5H, m), 3.71(2H, s), 4.21(1H, m), 7.18-7.31(3H, m), 7.36(2H, m), 7.37-7.44(2H, m), 7.68(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 8.34(1H, m), 8.55(1H, m), 12.36(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 586[M+H]+.
(실시예 314) 1-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-1.68(2H, m), 1.69-1.85(2H, m), 2.13(3H, s), 2.62(1H, m), 2.90(3H, m), 3.19(1H, m), 3.72(2H, s), 3.92(1H, m), 4.48(1H, m), 4.79(1H, m), 7.12(2H, m), 7.18-7.32(3H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.70(1H, m), 7.87(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.35(1H, s), 8.60(1H, brs), 12.40(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 620[M+Na]+.
(실시예 315) 4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-카르복실산 {4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.28(6H, s), 3.13(2H, s), 3.44-3.60(4H, m), 3.62-3.70(4H, m), 3.75(2H, s), 6.56(1H, m), 7.00-7.52(8H, m), 7.62(1H, s), 7.90(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.06(1H, m), 8.59(1H, m), 12.46(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 594[M+H]+.
(제조예 315-1) 4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.28(6H, s), 3.13(2H, s), 3.59(4H, m), 3.68(4H, m), 6.65(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.28-7.35(1H, m), 7.38(1H, m), 7.70(1H, d, J=2.0Hz), 8.06-8.19(3H, m).
(실시예 316) 3-[6-(4-{3-[2-(3-클로로페닐)아세틸]티오우레이도}-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.58-1.74(2H, m), 1.81(2H, m), 2.11(2H, m), 2.30(3H, s), 2.86-3.00(5H, m), 3.88(2H, s), 4.19(1H, m), 7.21(1H, m), 7.30-7.42(5H, m), 7.49(1H, m), 7.68(1H, m), 7.92(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.34(1H, s), 8.60(1H, brs), 12.37(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 608[M+Na]+.
(실시예 317) 3-[6-(4-{3-[2-(2-클로로페닐)아세틸]티오우레이도}-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-(1-메틸피페리딘-4-일)우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.10-2.25(6H, m), 2.34(3H, brs), 2.93(3H, s), 3.00(2H, m), 3.71(2H, s), 4.23(1H, m), 7.08-7.49(7H, m), 7.69(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.2Hz), 8.35(1H, m), 8.56(1H, brs), 12.36(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 608[M+Na]+.
(실시예 318) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-({4-[(2-히드록시에틸)-메틸-아미노]피페리딘-1-일}카르보닐아미노)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.85(4H, m), 2.26(3H, s), 2.55-2.70(3H, m), 2.85(2H, m), 3.56(2H, m), 3.75(2H, s), 4.10-4.20(2H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.50(8H, m), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 7.90(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.50(1H, brs), 12.44(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 581[M+H]+.
(제조예 318-1) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-({4-[(2-히드록시에틸)-메 틸-아미노]피페리딘-1-일}카르보닐아미노)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-1.60(2H, m), 1.70-1.90(2H, m), 2.27(3H, s), 2.60-2.70(3H, m), 2.80-2.90(2H, m), 3.55-3.59(2H, m), 4.00-4.20(2H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.20-7.40(2H, m), 7.71(1H, d, J=2.4Hz), 8.05-8.16(3H, m).
(제조예 318-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-({4-[(2-히드록시에틸)-메틸-아미노]피페리딘-1-일}카르보닐아미노)피리딘
ESI-MS(m/z): 404[M+H]+.
(실시예 319) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-({4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐아미노)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-2.00(5H, m), 2.10-2.40(3H, m), 2.60(1H, m), 2.76(1H, m), 2.90-3.05(3H, m), 3.74(2H, s), 3.90-4.10(2H, m), 4.34(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.50(8H, m), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.53(1H, brs), 12.44(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 593[M+H]+.
(제조예 319-1) 2-({4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐아미노)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.35-1.55(2H, m), 1.70-1.95(3H, m), 2.10-2.40(3H, m), 2.60(1H, m), 2.76(1H, m), 2.90-3.10(3H, m), 3.99(1H, m), 4.20(1H, m), 4.36(1H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.20-7.40(2H, m), 7.70(1H, d, J=2.4Hz), 8.05-8.15(3H, m).
(제조예 319-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-({4-[(3R)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐아미노)피리딘
ESI-MS(m/z): 416[M+H]+.
(실시예 320) 4-(2-메톡시아세틸)피페라진-1-카르복실산 {4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.43(3H, s), 3.44-3.62(6H, m), 3.68(2H, m), 3.75(2H, s), 4.13(2H, s), 6.56(1H, m), 7.18(1H, m), 7.22-7.52(7H, m), 7.61(1H, brs), 7.90(1H, m), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.55(1H, brs), 12.46(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 603[M+Na]+.
(제조예 320-1) 4-(2-메톡시아세틸)피페라진-1-카르복실산 [4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.43(3H, s), 3.46-3.75(8H, m), 4.13(2H, s), 6.66(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.31(1H, m), 7.39(1H, brs), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 8.05-8.24(3H, m).
(실시예 321) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-{[4-(3-히드록시아제티딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.20-1.40(2H, m), 1.65-1.80(2H, m), 2.25(1H, m), 2.85-2.90(2H, m), 3.00-3.10(2H, m), 3.60-3.70(2H, m), 3.74(2H, s), 3.80-3.95(2H, m), 4.45(1H, m), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.50(8H, m), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.50(1H, m), 12.43(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 579[M+H]+.
(제조예 321-1) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-{[4-(3-히드록시아제티딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.20-1.40(2H, m), 1.60-1.80(2H, m), 2.26(1H, m), 2.80-3.00(2H, m), 3.00-3.15(2H, m), 3.60-3.70(2H, m), 3.80-3.90(2H, m), 4.46(1H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.20-7.40(2H, m), 7.69(1H, d, J=2.4Hz), 8.00-8.20(3H, m).
(제조예 321-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[4-(3-히드록시아제티딘-1-일)피페리딘-1-일]카르보닐아미노}피리딘
ESI-MS(m/z): 402[M+H]+.
(실시예 322) 3-[6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]-1-메틸-1-[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.47-1.80(4H, m), 2.01(1H, m), 2.16(1H, m), 2.31(3H, s), 2.72(1H, m), 2.81(1H, m), 2.96(3H, m), 3.71(2H, s), 4.09(1H, m), 7.00-7.42(7H, m), 7.69(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.33(1H, m), 8.49(1H, brs), 12.38(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 570[M+H]+.
(실시예 323) 3-{4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}-1-(2-히드록시에틸)-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.02(3H, s), 3.44-3.60(3H, m), 3.74(2H, s), 3.85(2H, t, J=4.8Hz), 6.52(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.16(1H, m), 7.27-7.48(8H, m), 7.57(1H, brs), 7.89(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.61(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 498[M+H]+.
(제조예 323-1) 3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-(2-히드록시에틸)-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.03(3H, s), 3.35(1H, brs), 3.52(2H, t, J=4.8Hz), 3.87(2H, t, J=4.8Hz), 6.61(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.31(1H, m), 7.65(1H, m), 8.05-8.16(4H, m).
ESI-MS(m/z): 373[M+Na]+.
(실시예 324) 3-{6-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리미딘-4-일}-1-(2-메톡시에틸)-1-메틸우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 3.04(3H, s), 3.48(3H, s), 3.52(2H, t, J=4.4Hz), 3.62(2H, t, J=4.4Hz), 3.74(2H, s), 7.18-7.49(8H, m), 7.53(1H, s), 7.85(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.35(1H, m), 8.43(1H, brs), 12.41(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 535[M+Na]+.
(실시예 325) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-({4-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐아미노)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.40-2.00(5H, m), 2.10-2.40(3H, m), 2.60(1H, m), 2.76(1H, m), 2.90-3.05(3H, m), 3.74(2H, s), 3.90-4.10(2H, m), 4.34(1H, m), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.50(8H, m), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.53(1H, brs), 12.44(1H, brs).
(제조예 325-1) 2-({4-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐아미노)-4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘
ESI-MS(m/z): 446[M+H]+.
(제조예 325-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-({4-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]피페리딘-1-일}카르보닐아미노)피리딘
ESI-MS(m/z): 416[M+H]+.
(실시예 326) 4-{2-플루오로-4-[3-(2-페닐아세틸)티오우레이도]페녹시}-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-2.00(6H, m), 2.20-2.45(4H, m), 2.50-2.65(4H, m), 2.85-2.95(2H, m), 3.45-3.55(4H, m), 3.74(2H, s), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.50(8H, m), 7.63(1H, d, J=2.4Hz), 7.89(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.50(1H, m), 12.44(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 606[M+H]+.
(제조예 326-1) 4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.70-2.00(5H, m), 2.20-2.30(1H, m), 2.26(3H, s), 2.55-2.60(4H, m), 2.80-3.00(3H, m), 3.40-3.60(4H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.20-7.40(2H, m), 7.70(1H, d, J=2.4Hz), 8.08-8.16(3H, m).
(제조예 326-2) 4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리딘
ESI-MS(m/z): 429[M+H]+.
(실시예 327) 2-{[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}-4-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.25(6H, s), 2.40-2.56(8H, m), 3.48-3.56(4H, m), 3.71(2H, s), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.40(7H, m), 7.60-7.75(3H, m), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.56(1H, brs), 12.26(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 580[M+H]+.
(제조예 327-1) 4-(4-아미노-3-클로로페녹시)-2-{[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리딘
ESI-MS(m/z): 419[M+H]+.
(제조예 327-2) 4-(4-아미노페녹시)-2-{[4-(2-디메틸아미노에틸)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리딘
ESI-MS(m/z): 385[M+H]+.
(실시예 328) 4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일] 아미드
ESI-MS(m/z): 625[M+H]+.
(제조예 328-1) 4-[3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일]피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.31-1.39(2H, m), 1.76(2H, m), 2.13(6H, s), 2.31(1H, m), 2.86(3H, m), 3.14(2H, m), 3.50(2H, m), 3.90(2H, m), 7.41(1H, m), 7.50(1H, m), 7.72(1H, s), 8.11(2H, m), 8.31(1H, s).
ESI-MS(m/z): 460[M+H]+.
(실시예 329) 4-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.50-2.05(6H, m), 2.20-2.40(4H, m), 2.50-2.65(4H, m), 2.85-3.00(2H, m), 3.40-3.60(4H, m), 3.71(2H, s), 6.54(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.10-7.40(7H, m), 7.60-7.75(3H, m), 8.04(1H, d, J=5.6Hz), 8.50(1H, brs), 12.26(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 606[M+H]+.
(제조예 329-1) 2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}-4-(4-니트로페녹시)피리딘
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.70-2.00(6H, m), 2.20-2.30(1H, m), 2.28(3H, s), 2.55-2.65(4H, m), 2.80-3.00(2H, m), 3.40-3.60(4H, m), 6.64(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15-7.40(3H, m), 7.75(1H, d, J=2.4Hz), 8.15(1H, d, J=5.6Hz), 8.25-8.30(2H, m).
(제조예 329-2) 4-(4-아미노페녹시)-2-{[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일]카르보닐아미노}피리딘
ESI-MS(m/z): 411[M+H]+.
(실시예 330) 3-{4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}-1-메틸-1-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일]우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.64-1.77(4H, m), 1.91(2H, m), 2.39(3H, s), 2.81(2H, m), 2.88(3H, s), 2.93(3H, m), 3.57(2H, m), 3.74(2H, s), 4.17(1H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.14-7.50(9H, m), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 7.90(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 11.46(1H, s).
ESI-MS(m/z): 606[M+H]+, 628[M+Na]+.
(제조예 330-1) tert-부틸 3-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
1-Boc-아제티딘-3-온(1.00 g), 4-(tert-부톡시카르보닐아미노)피페리딘(1.17 g)을 메탄올(50 ㎖)에 용해하고, 여기에 아세트산(0.368 ㎖), 10% 팔라듐탄소(1.0 g)를 첨가하여 수소 분위기하, 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 수소 분위기하(0.4 MPa), 실온에서 4시간 교반하였다. 촉매를 여과 분별하였다. 여액을 감압 농축하였다. 여기에 아세트산에틸, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 이것을 분배하였다. 수층을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 모아 이것을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 건조시킨 후의 유기층을 농축하였다. 얻어진 결정을 디에틸에테르-헥산에 현탁시켰다. 이것을 여과하여 취하고, 헥산으로 세정하였다. 이것을 통기 건조시켜 무색 결정으로서 표제 화합물(1.21 g)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 356[M+H]+.
(제조예 330-2) 메틸-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일]아민 삼염산염
tert-부틸 3-(4-tert-부톡시카르보닐아미노피페리딘-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트(675 ㎎)의 테트라히드로푸란 용액(25 ㎖)에 빙욕상에서 수소화리튬알루미늄(216 ㎎)을 첨가하고, 빙욕상에서 0.5시간 교반하였다. 반응액을 80℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 빙욕상에서 냉각시켰다. 여기에 교반하에 물(0.216 ㎖), 5N 수산화나트륨 수용액(0.216 ㎖), 물(1.08 ㎖)을 첨가하여 빙욕상에서 3시간 교반하였다. 불용물을 여과 분별하고, 여액에 4N 염산-아세트산에틸 용액(1.43 ㎖)을 첨가하였다. 이것을 농축하여 담황색 고체로서 표제 화합물의 조생성물(555 ㎎)을 얻었다.
ESI-MS(m/z): 184[M+H]+.
(제조예 330-3) 3-[4-(2-플루오로-4-니트로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일]우레아
ESI-MS(m/z): 459[M+H]+.
(제조예 330-4) 3-[4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일]우레아
ESI-MS(m/z): 429[M+H]+, 451[M+Na]+.
(실시예 331) 3-(4-{4-[3-(4-플루오로페닐)아세틸티오우레이도]페녹시}피리딘-2-일)-1-메틸-1-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일]우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.62-1.78(4H, m), 1.92(2H, m), 2.44(3H, s), 2.81(2H, m), 2.89(3H, s), 3.00(3H, m), 3.65(2H, m), 3.71(2H, s), 4.18(1H, m), 6.55(1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 7.04-7.18(4H, m), 7.25-7.31(3H, m), 7.66-7.70(3H, m), 8.06(1H, d, J=5.8Hz), 8.64(1H, brs), 12.27(1H, s).
ESI-MS(m/z): 606[M+H]+, 628[M+Na]+.
(제조예 331-1) 1-메틸-1-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일]-3-[4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.64-1.98(6H, m), 2.34(3H, s), 2.79-2.93(8H, m), 3.51(2H, m), 4.17(1H, m), 6.65(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.18(2H, d, J=9.0Hz), 7.26(1H, brs), 7.80(1H, d, J=2.0Hz), 8.17(1H, d, J=5.6Hz), 8.27(2H, d, J=9.0Hz).
ESI-MS(m/z): 441[M+H]+.
(제조예 331-2) 3-[4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]-1-메틸-1-[1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일]우레아
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.64-1.77(4H, m), 1.92(2H, m), 2.39(3H, s), 2.81(2H, m), 2.95(3H, s), 3.18(5H, m), 3.60(2H, m), 4.18(1H, m), 6.48(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 6.70(2H, d, J=8.8Hz), 6.90(2H, d, J=8.8Hz), 7.30(1H, brs), 7.61(1H, d, J=2.0Hz), 7.98(1H, d, J=5.6Hz).
ESI-MS(m/z): 411[M+H]+, 433[M+Na]+.
(실시예 332) (3S)-3-디메틸아미노메틸피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.43-1.74(3H, m), 1.80(1H, m), 1.92-2.08(2H, m), 2.31(6H, s), 2.61(1H, m), 2.82(1H, m), 3.14(1H, m), 3.71(2H, s), 3.89(1H, m), 4.30(1H, m), 7.12(2H, m), 7.21(1H, m), 7.25-7.31(2H, m), 7.34(1H, m), 7.46(1H, s), 7.84(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.33(1H, s), 8.51(1H, brs), 10.80(1H, brs), 12.37(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 584[M+H]+.
(제조예 332-1) (3S)-3-디메틸아미노메틸피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.44-1.88(4H, m), 1.90-2.09(2H, m), 2.23-2.35(6H, m), 2.60(1H, m), 2.84(1H, m), 3.16(1H, m), 3.71(2H, m), 3.87(1H, m), 4.27(1H, m), 6.43(1H, dd, J=1.2, 2.8Hz), 6.50(1H, dd, J=2.8, 11.6Hz), 6.97(1H, m), 7.39(1H, m), 8.36(1H, m), 10.64(1H, m).
(실시예 333) (3R)-3-디메틸아미노메틸피페리딘-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.46-1.72(3H, m), 1.80(1H, m), 1.94-2.10(2H, m), 2.31(6H, s), 2.61(1H, m), 2.82(1H, m), 3.15(1H, m), 3.71(2H, s), 3.89(1H, m), 4.30(1H, m), 7.12(2H, m), 7.21(1H, m), 7.24-7.40(3H, m), 7.46(1H, s), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.32(1H, s), 8.51(1H, brs), 10.79(1H, brs), 12.34(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 584[M+H]+.
(제조예 333-1) (3R)-3-디메틸아미노메틸피페리딘-1-카르복실산 [6-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리미딘-4-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.43-1.86(4H, m), 1.95-2.08(2H, m), 2.30(6H, m), 2.60(1H, m), 2.83(1H, m), 3.15(1H, m), 3.71(2H, m), 3.83-3.79(2H, m), 4.27(1H, m), 6.40-6.55(2H, m), 6.97(1H, m), 7.38(1H, m), 10.64(1H, m).
(실시예 334) 4-(2-디메틸아미노에틸)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 {4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.93(2H, m), 2.24(6H, m), 2.41(2H, t, J=7.2Hz), 2.63(2H, t, J=7.2Hz), 2.70(2H, m), 2.77(2H, m), 3.57(2H, m), 3.62(2H, m), 3.75(2H, s), 6.53(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.00-7.53(8H, m), 7.70(1H, m), 7.90(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.53(1H, brs), 12.45(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 594[M+H]+.
(제조예 334-1) 4-(2-디메틸아미노에틸)-[1,4]디아제판-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.93(2H, m), 2.25(6H, s), 2.41(2H, t, J=7.2Hz), 2.63(2H, t, J=7.2Hz), 2.69(2H, m), 2.77(2H, m), 3.56(2H, m), 3.60(2H, m), 3.74(2H, brs), 6.44(1H, dd, J=2.8, 8.4Hz), 6.49(1H, d, J=2.8Hz), 6.52(1H, m), 6.96(1H, m), 7.19(1H, m), 7.64(1H, m), 8.01(1H, m).
(실시예 335) (3S)-3-디메틸아미노메틸피페리딘-1-카르복실산 {4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.26(1H, m), 1.36-1.56(2H, m), 1.78(1H, m), 1.95(2H, m), 2.28(6H, s), 2.55(1H, m), 2.95(1H, m), 3.23(1H, m), 3.70(1H, m), 3.74(2H, s), 4.05(1H, m), 6.48(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15(1H, m), 7.31(3H, m), 7.42(3H, m), 7.55(1H, d, J=2.0Hz), 7.87(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.05(1H, d, J=5.6Hz), 8.56(1H, brs), 9.72(1H, brs), 12.42(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 565[M+H]+.
(제조예 335-1) (3S)-3-디메틸아미노메틸피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.25-1.50(3H, m), 1.76(1H, m), 1.94(2H, m), 2.27(6H, s), 2.53(1H, m), 2.99(1H, m), 3.26(1H, m), 3.50-3.82(3H, m), 4.01(1H, m), 6.25-6.60(3H, m), 6.93(1H, m), 7.51(1H, m), 8.01(1H, d, J=5.6Hz), 9.53(1H, brs).
(실시예 336) (3R)-3-디메틸아미노메틸피페리딘-1-카르복실산 {4-[2-플루오로-4-(3-페닐아세틸티오우레이도)페녹시]피리딘-2-일}아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.27(1H, m), 1.36-1.60(2H, m), 1.78(1H, m), 1.95(2H, m), 2.28(6H, s), 2.55(1H, m), 2.95(1H, m), 3.24(1H, m), 3.70(1H, m), 3.74(2H, s), 4.05(1H, m), 6.48(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.15(1H, m), 7.32(3H, m), 7.41(3H, m), 7.54(1H, d, J=2.4Hz), 7.87(1H, dd, J=2.4, 12.0Hz), 8.06(1H, d, J=5.6Hz), 8.61(1H, brs), 9.73(1H, brs), 12.42(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 565[M+H]+.
(제조예 336-1) (3R)-3-디메틸아미노메틸피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노-2-플루오로페녹시)피리딘-2-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.28-2.08(6H, m), 2.32(6H, s), 2.57(1H, m), 3.08(1H, m), 3.37(1H, m), 3.59(1H, m), 3.72(2H, m), 3.91(1H, m), 6.38-6.58(4H, m), 6.95(1H, m), 7.52(1H, d, J=2.0Hz), 8.01(1H, d, J=5.6Hz).
(실시예 337) 4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.33(4H, m), 2.40(3H, s), 2.98(3H, m), 3.51(4H, m), 3.57(2H, m), 3.71(2H, s), 6.55(1H, m), 7.12(4H, m), 7.20-7.38(3H, m), 7.63(1H, s), 7.69(2H, d, J=8.8Hz), 8.05(1H, d, J=1.6Hz), 8.60(1H, brs), 12.27(1H, s).
ESI-MS(m/z): 578[M+H]+.
(제조예 337-1) 4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.32-2.38(7H, m), 2.93(3H, m), 3.52(6H, m), 6.65(1H, dd, J=2.4, 5.6Hz), 7.19(2H, d, J=9.2Hz), 7.36(1H, m), 7.75(1H, d, J=2.4Hz), 8.16(1H, d, J=5.6Hz), 8.28(2H, d, J=9.2Hz).
ESI-MS(m/z): 413[M+H]+.
(제조예 337-2) 4-(1-메틸아제티딘-3-일)피페라진-1-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드
ESI-MS(m/z): 383[M+H]+, 405[M+Na]+.
(실시예 338) 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리딘-2-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.24-1.27(2H, m), 1.72(2H, m), 2.06(2H, m), 2.21(1H, m), 3.04(2H, m), 3.19(4H, m), 3.71(2H, s), 3.90(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.0, 6.0Hz), 7.08-7.13(4H, m), 7.24-7.31(3H, m), 7.63(1H, d, J=2.0Hz), 7.68(2H, d, J=8.8Hz), 8.04(1H, d, J=6.0Hz), 8.62(1H, brs), 12.26(1H, s).
ESI-MS(m/z): 563[M+H]+.
(제조예 338-1) 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-니트로페녹시)피리딘-2-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.31(2H, m), 1.72(2H, m), 2.07(2H, m), 2.22(1H, m), 3.06(2H, m), 3.19(4H, m), 3.89(2H, m), 6.64(1H, dd, J=2.0, 5.6Hz), 7.19(2H, d, J=9.2Hz), 7.29(1H, brs), 7.74(1H, d, J=2.0Hz), 8.15(1H, d, J=5.6Hz), 8.28(2H, d, J=9.2Hz).
ESI-MS(m/z): 398[M+H]+.
(제조예 338-2) 4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-카르복실산 [4-(4-아미노페녹시)피리딘-2-일]아미드
ESI-MS(m/z): 368[M+H]+.
(실시예 339) 4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-카르복실산 [6-(2-플루오로-4-{3-[2-(4-플루오로페닐)아세틸]티오우레이도}페녹시)피리미딘-4-일]아미드
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 1.81(4H, m), 2.45-2.67(10H, m), 2.68(2H, m), 3.55(4H, t, J=4.8Hz), 3.71(2H, s), 7.00-7.52(7H, m), 7.64(1H, m), 7.86(1H, dd, J=2.4, 11.6Hz), 8.33(1H, brs), 8.49(1H, m), 12.38(1H, brs).
ESI-MS(m/z): 625[M+H]+.
[약리 시험예]
본 발명에 따른 화합물의 생화학적 활성 및 의약으로서의 작용 효과(간세포 증식 인자 수용체 저해 활성, 항종양 활성, 혈관 신생 저해 활성 및 암전이 억제 활성)는 이하의 방법에 따라 평가하였다.
또한, 이하의 약리 시험예에서 사용되는 약호 또는 용어의 일람을 하기에 나타낸다.
<약호 일람>
HGFR(Hepatocyte growth factor receptor, 간세포 증식 인자 수용체)
DNA(Deoxyribonucleic acid, 디옥시리보핵산)
human placenta(인간 태반)
PCR(Polymerase chain reaction)
VEGFR2(Vascular endothelial growth factor receptor 2, 혈관 내피 증식 인자 수용체 2)
FGFR1(Fibroblast growth factor receptor 1, 선유아 세포 증식 인자 수용체 1)
PDGFRβ(Platelet derived growth factor receptor β, 혈소판 유래 증식 인자 수용체 β)
EGFR(Epidermal growth factor receptor, 상피 증식 인자 수용체)
FBS(Fetal bovine serum, 우태아 혈청)
PBS(Phosphate buffered saline, 인산 완충 생리 식염수)
Tris(Tris(hydroxymethyl)aminomethane, 트리스(완충액))
PMSF(Phenylmethylsulfonyl fluoride, 페닐메틸설포닐플루오라이드)
NP-40(Nonidet P-40, 노니데트 P-40)
EGTA(O, O-Bis(2-aminoethyleneglycol)-N,N,N’,N’-Tetraacetic acid, 글리콜에테르디아민사아세트산)
SDS(Sodium Dodecylsulfate, 도데실황산나트륨)
BSA(Bovine Serum Albumin, 소 혈청 알부민)
Hepes(N-[2-Hydroxyethyl]piperazine-N’-[2-ethanesulfonic acid], 헤페스(완충액))
ATP(Adenosine 5’-Triphosphate, 아데노신5’-삼인산)
EDTA(Ethylenediaminetetraacetic acid, 에틸렌디아민사아세트산)
HTRF(Homogenous Time-Resolved Fluorescence, 시간 분해 형광)
HRP(Horseradish peroxidase, 양고추냉이 퍼옥시다제)
ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay, 효소 면역 항체법)
HGF(Hepatocyte growth factor, 간 세포 증식 인자)
HBSS(Hank’S Balanced Salt Solution, 행크스 평형 염)
MTT(3-[4,5-Dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide; Thiazolyl blue)
EGM-2(Endothelial Cell Growth Medium-2)
약리 시험예 1: 수용체형 티로신 키나아제 활성에 대한 저해 작용
1. 수용체형 티로신 키나아제의 클로닝 및 재조합 바큘로바이러스 용액의 조제
HGFR(Genbank 취득 번호 J02958)의 세포질 도메인은 리신 974로부터 시작되고, 또한 종지 코돈을 포함하는 1.3 kb의 DNA 프래그먼트로서, Park 등(Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 84(18), 6379-6383, 1987)에 의해 기재되어 있다. 이 DNA 프래그먼트를 human placental cDNA library(클론텍사로부터 구입)로부터 2종류의 프라이머(배열 번호 1: 5’-CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGCAAATTAAA-3’ 및 배열 번호 2: 5’-TTAATTCTGCAGCTATGATGTCTCCCAGAAGGA-3’, 인비트로젠사로부터 구입)에 의해 PCR법(TaKaRa Ex TaqTM Kit, 다카라로부터 구입)을 이용하여 단리하였다. 이 DNA 프래그먼트를 바큘로바이러스 트랜스플레이스 벡터(pFastBacTM-HT(깁코 BRL사로부터 구입))에 클로닝하여 재조합 구축물을 얻었다. 이것을 곤충 세포(Spodoptera frugiperda9(Sf9))에 트랜스펙트하여, HGFR 재조합 바큘로바이러스 용액을 조제하였다(재조합 바큘로바이러스의 조제는 표준 텍스트(Bac-To-Bac Baculovirus Expression System(깁코 BRL사)에 발견됨). 다른 수용체형 티로신 키나아제의 클로닝 및 재조합 바큘로바이러스 용액은 상기한 방법에 있어서 HGFR 대신에 리신 791로부터 개시하는 세포질 프래그먼트(VEGFR2, Genbank 취득 번호 L04947), 리신 398로부터 개시하는 세포질 프래그먼트(FGFR1, Genbank 취득 번호 X52833) 또는 리신 558로부터 개시하는 세포질 프래그먼트(PDGFRβ, Genbank 취득 번호 M21616)를 이용하여 조제하였다. 또한, EGFR는 시그마사(제품 번호 E-2645)로부터 구입하였다.
2. 수용체형 티로신 키나아제의 발현 및 정제
2% FBS를 함유하는 SF-900II 배지(인비트로젠사로부터 구입)에 현탁한 Sf9 세포(3×108개)에 전술한 HGFR 재조합 바큘로바이러스 용액(4 ㎖)을 첨가하여 27℃에서 48시간 진탕(振蕩) 배양하였다. 이 HGFR 재조합 바큘로바이러스 감염 세포를 4℃에서 1000 rpm으로 5분간 원심하여 상청을 제거하였다. 침전된 감염 세포를 80 ㎖의 빙냉한 PBS에 현탁하고, 4℃에서 1000 rpm으로 5분간 원심하여 상청을 제거하였다. 침전된 감염 세포를 40 ㎖의 빙냉한 Lysis Buffer(50 mM Tris-HCl(pH 8.5), 5 mM 2-머캅토에탄올, 100 mM KCl, 1 mM PMSF, 1%(v/v)NP-40)에 현탁하였다. 이 현탁액을 4℃에서 12000 rpm으로 30분간 원심하여 상청을 얻었다.
이 상청을 30 ㎖의 Buffer A(20 mM Tris-HCl(pH 8.5), 5 mM 2-머캅토에탄올, 500 mM KCl, 20 mM 이미다졸, 10%(v/v) 글리세롤)로 평형화한 Ni-NTA 아가로오스 컬럼(3 ㎖, 키아젠사로부터 구입)에 첨가하였다. 이 컬럼을 30 ㎖의 Buffer A, 6 ㎖의 Buffer B(20 mM Tris-HCl(pH 8.5), 5 mM 2-머캅토에탄올, 1M KCl, 10%(v/v) 글리세롤), 6 ㎖의 Buffer A로 순차 세정하였다. 계속해서, 여기에 6 ㎖의 Buffer C(20 mM Tris-HCl(pH 8.5), 5 mM 2-머캅토에탄올, 100 mM KCl, 100 mM 이미다졸, 10%(v/v) 글리세롤)를 첨가하여 용출액을 얻었다. 이 용출액을 투석막(스펙트럼 래버러토리스사로부터 구입)에 넣고, 1ℓ의 투석 완충액(20 mM Tris-HCl(pH 7.5), 10%(v/v) 글리세롤, 1 mM 디티오트레이톨, 0.1 mM Na3VO4, 0.1 mM EGTA)로 4℃에서 밤새 중투석한 후, 사용할 때까지 -80℃로 보존하였다. 투석후의 용출액의 일부를 SDS 전기 영동에 제공하고, 쿠마시브릴리언트 블루 염색에 있어서 분자량 약 60 kD로 검출되는 리콤비넌트 단백질(His6-HGFR, N 말단에 히스티딘 6개를 융합시킨 HGFR의 세포질 도메인)을, BSA(시그마사로부터 구입)를 표준 물질로서 단백을 정량하였다. VEGFR2의 세포질 도메인, FGFR1의 세포질 도메인 또는 PDGFRβ의 세포질 도메인에 대해서도 같은 방법을 이용하여, N 말단에 히스티딘 6개를 융합시킨 각각의 리콤비넌트 단백질(His6-VEGFR2, His6-FGFR1 또는 His6-PDGFRβ)을 얻었다.
3. HGFR 티로신 키나아제 활성에 대한 저해 작용의 측정
96웰 둥근 바닥 플레이트(NUNC사로부터 구입, 제품 번호 163320)의 각 웰에 10 ㎕의 키나아제 반응액(200 mM Hepes(pH 7.4), 80 mM MgCl2, 16 mM MnCl2, 2 mM Na3VO4), 250 ng의 비오틴 결합 폴리(Glu4:TyR1)(biotin-poly(GT), 니혼셰링사로부터 구입)(증류수로 15배 희석한 것을 6 ㎕), 30 ng의 His6-HGFR(0.4% BSA 용액으로 60배 희석한 것을 10 ㎕) 및 디메틸설폭시드에 용해시킨 피검 물질(0.1% BSA로 100배 희석한 것을 4 ㎕)을 첨가하여 전량을 30 ㎕로 하였다. 거기에, 증류수로 희석한 4 μM ATP(시그마사로부터 구입)을 10 ㎕ 첨가하여 30℃에서 10분간 배양 후, 10 ㎕의 500 mM EDTA(pH 8.0)(와코쥰야쿠고교로부터 구입)를 첨가하여 키나아제 반응 용액을 얻었다.
티로신인산화 biotin-poly(GT)의 검출은 시간 분해 형성(Homogenous Time-Resolved Fluorescence, HTRF)법을 이용하였다(Analytical Biochemistry, 269, 94-104, 1999). 즉, 20 ㎕의 상기 키나아제 반응 용액 및 30 ㎕의 희석 용액(50 mM Hepes(pH 7.4), 20 mM MgCl2, 4 mM MnCl2, 0.5 mM Na3VO4, 0.1% BSA, 100 mM EDTA)을 96웰 흑색 하프 플레이트(코스타사로부터 구입, 제품 번호 3694)의 각 웰에 첨가하였다. 각 웰에 유로퓸크립테이트를 라벨링한 항포스포티로신 항체(Eu(K)-PY20, 니혼셰링사로부터 구입) 7.5 ng(20 mM Hepes(pH 7.0), 0.5 M KF, 0.1% BSA로 250배 희석한 것을 25 ㎕) 및 XL665를 라벨링한 스트렙트아비딘(XL665-SA, 니혼셰링사로부터 구입) 250 ng(20 mM Hepes(pH 7.0), 0.5 M KF, 0.1% BSA로 62.5배 희석한 것을 25 ㎕)을 첨가하여 즉시 디스커버리 HTRF 마이크로 플레이트 분석기(팩커드사 제조)로 각 웰의 여기 파장 337 ㎚로 조사했을 때의 665 ㎚ 및 620 ㎚의 형광 강도를 측정하였다. Biotin-poly(GT)의 티로신 인산화율은 니혼셰링사의 HTRF 표준 실험법 텍스트에 기재되어 있는 deltaF% 값을 이용하여 산출하였다. 즉, 피검 물질을 첨가하지 않고 His6-HGFR을 첨가한 웰의 deltaF% 값을 100%, 피검 물질 및 His6-HGFR을 첨가하지 않은 웰의 deltaF% 값을 0%로 하여, 피검 물질을 첨가한 각 웰의 deltaF% 값의 비율(%)을 구하였다. 이 비율(%)에 의해 HGFR 키나아제 활성을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도(IC50)를 산출하여 표 1에 나타내었다.
4. HGFR 이외의 수용체형 티로신 키나아제 활성에 대한 저해 작용의 측정
VEGFR2, FGFR1 또는 EGFR 티로신 키나아제 활성에 대한 저해 작용은 HGFR 대신에 각각 His6-VEGFR2를 15 ng, His6-FGFR1을 15 ng 또는 EGFR를 23 ng 이용하여, 전술한 HGFR 티로신 키나아제 활성에 대한 저해 작용과 동일한 방법으로 측정하였다.
한편, PDGFRβ 티로신 키나아제 활성에 대한 저해 작용은 50 ng의 His6-PDGFRβ를 이용하여, 전술한 방법으로 키나아제 반응액을 얻은 후, 이하의 방법으로 티로신인산화 biotin-poly(GT)를 검출하여 평가하였다.
96웰 스트렙트아비딘-코팅된 플레이트(피어스사로부터 구입, 제품 번호 15129)의 각 웰에 34 ㎕의 키나아제 반응액 및 16 ㎕의 희석 용액을 첨가하여 실온에서 30분간 배양하였다. 그 후, 각 웰을 150 ㎕의 세정액(20 mM Tris-HCl(pH 7.6), 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 0.1% BSA)으로 3회 세정하고, 항포스포티로신(PY20)-HRP 컨쥬게이트(트랜스덕션 래버러토리스사로부터 구입, 제조 번호 P-11625) 70 ㎕(20 mM Tris-HCl(pH 7.6), 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 1% BSA로 2000배로 희석)를 첨가하여 실온에서 1시간 배양하였다. 그 후, 각 웰을 150 ㎕의 세정액으로 3회 세정하고, 100 ㎕의 TMB 막 퍼옥시다제 기질(후나코시사로부터 구입, 제조 번호 50-5077-03)을 첨가하였다. 이것을 실온에서 10분간 배양 후, 각 웰에 100 ㎕의 1M 인산을 첨가하고, 즉시 플레이트 리더 MTP-500(코로나덴키사 제조)에 의해 450 ㎚의 흡광도를 측정하였다. 피검 물질을 첨가하지 않고 His6-PDGFRβ를 첨가한 웰의 흡광도를 100%, 피검 물질 및 His6-PDGFRβ를 첨가하지 않은 웰의 흡광도를 0%로 하여, 피검 물질을 첨가한 각 웰의 흡광도율(%)을 구하였다. 이 흡광도율(%)에 의해 PDGFRβ 키나아제 활성을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도(IC50)를 산출하였다.
약리 시험예 2: 인간 위암 세포(MKN-45)에 대한 증식 저해 작용
인간 위암 세포(MKN-45)를 1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지(시그마사로부터 구입)에 현탁하였다. 그 세포 현탁액(1×104개/㎖)을 세포 배양용 96웰 플레이트(NUNC사로부터 구입, 제품 번호 167008)에 0.1 ㎖/웰 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 밤새 배양하였다. 배양 후, 각 웰에 1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지로 희석한 피검 물질을 0.1 ㎖ 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 3일간 더 배양하였다. 배양 후, 각 웰에 셀 카운팅 키트-8(도진도사로부터 구입, 제품 번호 343-07623)을 10 ㎕ 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 약 1.5시간 배양하였다. 배양 후, 측정 파장을 450 ㎚, 대조 파장을 660 ㎚로 하고, 각 웰의 흡광도를 플레이트 리더 MTP-500(코로나덴키사 제조)을 이용하여 측정하였다. 피검 물질을 첨가하지 않은 웰의 흡광도에 대한 피검 물질을 첨가한 각 웰의 흡광도의 비율(%)을 구하고, 이 비율로부터 세포 증식을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도(IC50)를 구하여 표 2에 나타내었다.
약리 시험예 3: ELISA법을 이용한 HGFR 자기 인산화 저해 작용
1. 세포 추출액의 조제
인간 위암 세포(MKN-45)를 1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지(시그마사로부터 구입)에 현탁하였다. 그 세포 현탁액(1×105개/㎖)을 세포 배양용 96웰 플레이트(NUNC사로부터 구입, 제품 번호 167008)에 0.1 ㎖/웰 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 밤새 배양하였다. 배양 후, 각 웰로부터 상청을 제거하고, 0.05 ㎖의 1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지를 첨가하였다. 거기에, 디메틸설폭시드에 용해시킨 피검 물질(1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지로 희석)을 0.05 ㎖ 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 중(37℃)에서 1시간 배양하였다. 각 웰로부터 상청을 제거하고, 각 웰을 PBS150 ㎕로 세정하고, 거기에 가용화 완충액(50 mM Hepes(pH 7.4), 150 mM NaCl, 10%(v/v) 글리세롤, 1% Triton X-100, 1.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA(pH 8.0), 100 mM NaF, 1 mM PMSF, 10 ㎍/㎖ 아프로티닌, 50 ㎍/㎖ 류펩틴, 1 ㎍/㎖ 펩스타틴 A, 1 mM Na3VO4)을 100 ㎕ 첨가하였다. 이 플레이트를 4℃에서 1시간 진탕하여 세포 추출액을 조제하였다.
2. 항포스포-티로신 항체 고상화 플레이트의 제작
ELISA용 96웰 플레이트(코스타사로부터 구입, 제품 번호 3369)에 50 ㎍/㎖의 항포스포-티로신 항체(PY20, 트랜스덕션 래버러토리사로부터 구입, 제품 번호 P-11120)를 함유하는 60 mM 중탄산 완충액(pH 9.6)를 50 ㎕ 첨가하였다. 이 플레이트를 4℃에서 밤새 배양하였다.
3. HGFR 자기 인산화 저해 작용의 측정
2.에서 조제한 플레이트의 각 웰을 200 ㎕의 PBS로 3회 세정하고, 거기에 150 ㎕의 3% BSA/PBS를 첨가하여 실온에서 2시간 배양하였다. 각 웰을 200 ㎕의 PBS로 3회 세정하고, 거기에 전술한 세포 추출액을 50 ㎕ 첨가하여 4℃에서 밤새 배양하였다. 배양 후, 각 웰을 250 ㎕의 세정액(0.1% BSA, 20 mM Tris-HCl(pH 7.6), 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20)으로 3회 세정하고, 반응액(1% BSA, 20 mM Tris-HCl(pH 7.6), 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20)으로 2000배 희석한 항HGFR 항체(h-Met(C-12), 산타 크루즈로부터 구입, 제품 번호 sc-10)를 70 ㎕ 첨가하였다. 이것을 실온에서 1시간 배양하여 250 ㎕의 세정액으로 3회 세정한 후, 반응액으로 2000배 희석한 퍼옥시다제 표식 항 토끼 Ig 항체(셀 시그널링사로부터 구입, 제품 번호 7074)를 70 ㎕ 첨가하였다. 또한, 그것을 실온에서 1시간 배양하고, 각 웰을 250 ㎕의 세정액으로 3회 세정한 후, 70 ㎕의 TMB 막 퍼옥시다제 기질(후나코시사로부터 구입, 제조 번호 50-5077-03)를 첨가하였다. 이것을 실온에서 10분간 배양 후, 각 웰에 70 ㎕의 1M 인산을 첨가하고, 즉시 플레이트 리더 MTP-500(코로나덴키사 제조)으로 450 ㎚의 흡광도를 측정하였다. 피검 물질을 첨가하지 않는 세포 추출액을 첨가한 웰의 흡광도를 100%의 HGFR 자기 인산화 활성, 50 ㎕의 가용화 완충액을 첨가한 웰의 흡광도를 0%의 HGFR 자기 인산화 활성으로 하여, 각 웰의 HGFR 자기 인산화 활성(%)을 구하였다. 피검 물질의 농도를 여러 단계로 바꾸어 각각의 경우에 있어서의 HGFR 자기 인산화 활성(%)을 구하고, 피검 물질의 HGFR 자기 인산화 활성을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도(IC50)를 구하여 표 3에 나타내었다.
약리 시험예 4: 인간 췌장암 세포(SUIT-2)에 대한 유주 저해 작용
인간 췌장암 세포(SUIT-2)를 1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지(시그마사로부터 구입)에 현탁하여 세포 현탁액(8×105개/㎖)을 조제하였다. 트랜스웰(코스타사로부터 구입, 제조 번호 3422)의 하층에 600 ㎕의 1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지를 첨가하였다. 그 상층에 전술한 50 ㎕의 세포 현탁액 및 25 ㎕의 디메틸설폭시드에 용해시킨 피검 물질(1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지로 희석)을 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 1시간 배양하였다. 배양 후, 각 트랜스웰의 상층에 1% FBS를 함유하는 RPMI1640 배지로 280 ng/㎖로 희석한 인간 재조합형 간세포 증식 인자(HGF, 와코쥰야쿠고교로부터 구입, 제품 번호 22949)를 25 ㎕ 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 24시간 배양하였다. 하층의 각 웰에 접착한 세포 수를 위상차 현미경(200배율)으로 5시야 계측하고, 그 접착 세포 수의 평균을 산출하였다. 피검 물질을 첨가하지 않고 HGF를 첨가한 웰의 접착 세포 수의 평균을 100%의 세포 유주 활성, 피검 물질 및 HGF를 첨가하지 않은 웰의 접착 세포 수의 평균을 0%의 세포 유주 활성으로 하여 각 웰의 세포 유주 활성률(%)을 구하였다. 피검 물질의 농도를 여러 단계로 바꾸어 각각의 경우에 있어서의 세포 유주 활성률(%)을 구하고, 피검 물질의 세포 유주 활성을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도(IC50)를 구하여 표 4에 나타내었다.
약리 시험예 5: 인간 위암 세포(MKN-45)에 대한 종양 증식 저해 작용
인간 위암 세포(MKN-45)를 HBSS(깁코 BRL사로부터 구입)에 현탁하였다. 그 세포 현탁액(5×107개/㎖)을 7주령의 암컷 BALB/c(nu/nu) 마우스의 우측 옆구리 피하부에 0.1 ㎖의 용량으로 이식하였다. 마우스의 MKN-45 세포 이식부의 종양 체적이 100-200 ㎣가 된 시점에서, 각 군의 종양 체적의 평균이 균일해지도록 마우스의 군 분류를 행하고, 0.5% 메틸셀룰로오스, 염산-포도당 혼합 용액(0.1N 염산: 5% 포도당 용액=1:9), 또는 디메틸설폭시드-Tween-포도당 혼합 용액(디메틸설폭시드: Tween80: 5% 포도당 용액(피검 물질과 등몰의 염산을 함유하고 있음)=7:13:80)에 현탁한 피검 물질을 1일 2회 연일 마우스에게 경구 투여하였다. 피검 물질의 투여를 시작하고 나서 5일째에 종양 체적을 측정하였다. 종양 체적은 캘리퍼스로 종양의 긴 직경과 짧은 직경을 계측하고, 1/2×(긴 직경×짧은 직경×짧은 직경)으로 계산하였다. 또한, 대조군(용매 투여군)은 1군 10마리, 피검 물질 투여군은 1군 5마리로 행하였다. 대조군의 종양 체적에 대한 피검 물질 투여군의 종양 체적의 비율을 피검 물질의 종양 증식률(%)로 하여 표 5에 나타내었다.
약리 시험예 6: 간세포 증식 인자 자극에 의한 혈관 내피 세포의 관강
형성(sandwich tube formation)에 대한 저해 작용
인간 제대정맥 내피 세포(HUVEC)는 보고되어 있는 방법(신세이카가꾸 실험 강좌 “세포배양기술”, p. 197-202)에 따라 단리하고, 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 EGM-2 배지(크로네틱스사로부터 구입)를 이용하여 컨플루언트가 될 때까지 배양하였다.
콜라겐:5×RPMI1640:재구성용 완충액(이상, 닛타젤라틴으로부터 구입)의 7:2:1의 빙냉 혼합액을 24웰 플레이트의 각 웰에 0.4 ㎖ 첨가하였다. 그것을 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 40분간 배양하여 겔화시킨 후, 각 웰에 10 ng/㎖ EGF를 첨가한 내피 세포 배양용 무혈청 배지(SFM, 깁코 BRL사로부터 구입)로 희석한 HUVEC의 세포 현탁액을 1 ㎖(세포 수는 사용하는 HUVEC의 로트에 따라 다소 상이하지만, 1∼1.2×105개의 세포를 이용함) 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 밤새 배양하였다. 각 웰의 상청을 제거하고, 거기에 콜라겐:5×RPMI1640:재구성용 완충액(이상, 닛타젤라틴사로부터 구입)의 7:2:1의 빙냉 혼합액을 0.4 ㎖씩 중층하고, 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 4시간 배양하여 각 웰을 겔화시켰다. 상층에 혈관 신생 인자인 30 ng/㎖ HGF(R&D사로부터 구입)로 희석한 피검 물질을 함유하는 SFM의 용액을 1.5 ㎖ 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 배양하였다. 피검 물질 첨가 후 4일째에 각 웰의 상청을 제거하고, 거기에 PBS에 용해한 3.3 ㎎/㎖ MTT(시그마사로부터 구입) 용액을 0.4 ㎖ 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 약 2시간 배양하였다. 각 웰의 콜라겐 겔 내에 형성된 관강(管腔; tube)을 MTT에 의해 염색하고, 그 관강 상을 컴퓨터(매킨토시)에 스캔하여 관강의 전체 길이를 화상 해석 소프트 「혈관 신생 정량 소프트웨어」(크라보우사로부터 구입)에 의해 구하였다. 피검 물질을 첨가하지 않은 웰 내에 형성된 관강의 전체 길이에 대한 피검 물질을 첨가한 웰 내에 형성된 관강의 전체 길이의 비를 % 표시로 구하고, 이 비의 값으로부터 각 피검 물질이 관강의 형성을 50% 저해하는 데 필요한 농도(IC50)를 구하여 표 6에 나타내었다.
약리 시험예 7: 간세포 증식 인자 자극에 의한 혈관 내피 세포 증식에 대한 저해 작용
인간 제대정맥 내피 세포(HUVEC)는 보고되어 있는 방법(신세이카가꾸 실험 강좌 “세포배양기술”, p.197-202)에 따라 단리하고, 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 EGM-2 배지(크로네틱스사로부터 구입)를 이용하여 컨플루언트가 될 때까지 배양하였다.
HUVEC를 2% FBS를 함유하는 내피 세포 배양용 무혈청 배지(SFM, 깁코사로부터 구입)에 현탁하였다. 그 세포 현탁액(2×104개/㎖)을 세포 배양용 96웰 플레이트(NUNC사로부터 구입, 제품 번호 167008)에 0.1 ㎖/웰 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 밤새 배양하였다. 배양 후, 각 웰에 50 ㎕의 2% FBS를 함유하는 내피 세포 배양용 무혈청 배지로 희석한 피검 물질 및 50 ㎕의 2% FBS를 함유하는 내피 세포 배양용 무혈청 배지로 120 ng/㎖로 희석한 HGF(R&D사로부터 구입)을 첨가하고, 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 배양하였다. 피검 물질 첨가 후 3일째에 10 ㎕의 셀 카운팅 키트-8(도진도사로부터 구입, 제품 번호 343-07623)을 10 ㎕ 각 웰에 첨가하여 그 플레이트를 5% CO2 인큐베이터 안(37℃)에서 약 2시간 배양하였다. 배양 후, 측정 파장을 450 ㎚, 대조 파장을 660 ㎚로 하여, 각 웰의 흡광도를 플레이트 리더 MTP-500(코로나덴키사 제조)을 이용하여 측정하였다. 피검 물질을 첨가하지 않고서 HGF를 첨가한 웰의 흡광도를 100%의 세포 증식 활성, 피검 물질 및 HGF를 첨가하지 않은 웰의 흡광도를 0%의 세포 증식 활성으로 하여, 각 웰의 세포 증식 활성률(%)을 구하였다. 피검 물질의 농도를 여러 단계로 바꾸어 각각의 경우에 있어서의 세포 증식 활성률(%)을 구하고, 피검 물질의 세포 증식 활성을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도(IC50)를 구하여 표 7에 나타내었다.
이상의 제조예 및 실시예에 있어서 얻어진 화합물의 구조식을 이하의 표 8 내지 표 39에 도시한다.
본 발명에 따른 화합물은 우수한 HGFR 저해 작용을 가지며, 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양 및 난소암 등 여러 가지 종양에 대한 항종양제, 혈관 신생 저해제 또는 암전이 억제제로서 유용하다.
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Claims (29)
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.화학식 I
상기 화학식에서, R1은 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, C1-6 알콕시기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기 또는 화학식 -NR11aR11b{식 중, R11a 및 R11b는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-6 알케닐기, C3-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, C1-6 알콕시기, 5∼10원 헤테로아릴기 또는 4∼10원 비방향족 헤테로환식 기를 의미하며, 단, R11a 및 R11b는 하기 치환기군 a 또는 하기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.[치환기군 a]할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 니트로기, 시아노기 및 옥소기.[치환기군 b]C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기, C1-6 알콕시기, C3-6 알케닐옥시기, C3-6 알키닐옥시기, C3-10 시클로알콕시기, C6-10 아릴옥시기, 5∼10원 헤테로아릴옥시기, 4∼10원 비방향족 헤테로환 옥시기, C1-6 알킬티오기, C3-6 알케닐티오기, C3-6 알키닐티오기, C3-10 시클로알킬티오기, C6-10 아릴티오기, 5∼10원 헤테로아릴티오기, 4∼10원 비방향족 헤테로환 티오기 및 화학식 -T1-T2-T3(식 중, T1은 단일 결합 또는 C1-6 알킬렌기를 의미하고, T2는 카르보닐기, 설피닐기, 설포닐기, 화학식 -C(=O)-O-로 표시되는 기, 화학식 -O-C(=O)-로 표시되는 기, 화학식 -SO2-O-로 표시되는 기, 화학식 -O-SO2-로 표시되는 기, 화학식 -NRT1-로 표시되는 기, 화학식 -C(=O)-NRT1-로 표시되는 기, 화학식 -NRT1-C(=O)-로 표시되는 기, 화학식 -SO2-NRT1-로 표시되는 기 또는 화학식 -NRT1-SO2-로 표시되는 기를 의미하며, T3은 수소 원자, C1-6 알킬기, C3-6 알케닐기, C3-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기 또는 4∼10원 비방향족 헤테로환식 기를 의미하고, RT1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)으로 표시되는 기로 이루어지고, 상기 각 기는 하기 치 환기군 c로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋다.[치환기군 c]할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 니트로기, 시아노기, 옥소기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-10 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기, C1-6 알콕시기 및 C1-6 알킬티오기.}로 표시되는 기를 의미하고,단, R1은 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋으며,R2 및 R3은 수소 원자를 의미하고,R4, R5, R6 및 R7은 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 트리플루오로메틸기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, 화학식 -CO-R12(식 중, R12는 수소 원자, 수산기, C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 또는 디-C1-6 알킬아미노기를 의미함)로 표시되는 기를 의미하며,R8은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하고,R9b는 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기(단, 고리를 구성하는 원자 중에 질소 원자가 반드시 포함되고, 또한 질소 원자로부터, 결합손(結合手)이 나와 있는 것에 한함) 또는 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기를 의미하며,단, R9b는 상기 치환기군 a 또는 상기 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋고,V1 및 V2는 동일하거나 또는 상이하며, 산소 원자 또는 황 원자를 의미하고,W는 단일 결합 또는 화학식 -C(RW1)(RW2)-(식 중, RW1 및 RW2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 또는 C1-6 알콕시기를 의미함)로 표시되는 기를 의미하며,X는 화학식 -C(R10)=[식 중, R10은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, 화학식 -CO-R12(식 중, R12는 상기 정의된 바와 같음)로 표시되는 기를 의미함]으로 표시되는 기 또는 질소 원자를 의미하고,Y는 산소 원자, 황 원자, 설피닐기, 설포닐기 또는 화학식 -N(RY)-(식 중, RY는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다. - 제1항에 있어서, R1이 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
- 제1항에 있어서, R1이 하기 치환기군 d로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 C1-6 알킬기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.[치환기군 d]아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 및 디-C1-6 알킬아미노기.
- 제1항에 있어서, R1이 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 3∼10원 비방향족 헤테로환식 기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
- 제1항에 있어서, R1이 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 하기 화학식 II로 표시되는 기 또는 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 하기 화학식 III으로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물:화학식 II
화학식 III
상기 화학식들에서, a는 1 내지 4의 정수를 의미하고, b는 1 내지 3의 정수를 의미하며, Z는 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 설포닐기 또는 화학식 -NRZ-(식 중, RZ는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다. - 제1항에 있어서, R1이 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제티딘-1-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤리딘-1-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘-1-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제판-1-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페라진-1-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 디아제판-1-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모르폴린- 4-일기, 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 티오모르폴린-4-일기 또는 하기 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 1,1-디옥소티오모르폴린-4-일기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.[치환기군 e]할로겐 원자, 수산기, 머캅토기, 시아노기, 포르밀기, 옥소기, C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기, 디-C1-6 알킬아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 디아제파닐 및 화학식 -T4-T5(식 중, T4는 카르보닐기 또는 설포닐기를 의미하고, T5는 C1-6 알킬기, C3-10 시클로알킬기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 수산기, C1-6 알콕시기, 아미노기, 모노-C1-6 알킬아미노기 또는 디-C1-6 알킬아미노기를 의미함)로 표시되는 기로 이루어지고, 상기 각 기는 수산기, C1-6 알킬기, 디-C1-6 알킬아미노기, 아제티디닐기 또는 피롤리디닐기를 갖고 있어도 좋다.
- 제1항에 있어서, R1이 하기 치환기군 e’로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제티딘-1-일기, 하기 치환기군 e’로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피롤리딘-1-일기, 하기 치환기군 e’로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 피페리딘-1-일기, 하기 치환기군 e’로부터 선택되는 치환기를 갖고 있 어도 좋은 피페라진-1-일기, 하기 치환기군 e’로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 디아제판-1-일기 또는 하기 치환기군 e’로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모르폴린-4-일기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.[치환기군 e’]메틸기, 에틸기, 디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기 및 피페라지닐기로 이루어지고, 상기 각 기는 수산기, 메틸기, 디메틸아미노기, 아제티디닐기 또는 피롤리디닐기를 갖고 있어도 좋다.
- 제1항에 있어서, R1이 하기 치환기군 e’’’로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 아제티딘-1-일기, 하기 치환기군 e’’’로부터 선택되는 치환기를 갖는 피롤리딘-1-일기 또는 하기 치환기군 e’’’로부터 선택되는 치환기를 갖는 피페리딘-1-일기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.[치환기군 e’’’]디메틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 디메틸아미노메틸기, 아제티딘-1-일메틸기, 피롤리딘-1-일메틸기 및 피페리딘-1-일메틸기.
- 제1항에 있어서, R1이 화학식 -NR11aR11b(식 중, R11a 및 R11b는 상기 제1항에 기재된 R11a 및 R11b와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
- 제1항에 있어서, R1이 화학식 -NR11cR11d(식 중, R11c는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하고, R11d는 C1-6 알킬기 또는 하기 화학식 IV로 표시되는 기를 의미하며, 단, R11d는 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.화학식 IV
상기 화학식에서, c는 1 내지 3의 정수를 의미하고, Z1은 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 설포닐기 또는 화학식 -NRZ1-(식 중, RZ1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미한다. - 제1항에 있어서, R1이 화학식 -NR11eR11f(식 중, R11e는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하고, R11f는 C1-6 알킬기, 피롤리딘-3-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기 또는 테트라히드로피란-4-일기를 의미하며, 단, R11f는 상기 제6항에 기재된 치환기군 e로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
- 제1항에 있어서, R1이 화학식 -NR11gR11h(식 중, R11g는 수소 원자 또는 메틸기를 의미하고, R11h는 n-프로필기, n-부틸기, 피롤리딘-3-일기, 피페리딘-3-일기, 피페리딘-4-일기 또는 테트라히드로피란-4-일기를 의미하며, 단, R11h는 하기 치환기군 e’’로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋음)로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.[치환기군 e’’]메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아세틸기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기 및 피페라지닐기로 이루어지고, 상기 각 기는 메틸기 또는 디메틸아미노기를 갖고 있어도 좋다.
- 제1항에 있어서, R1이 화학식 -N(CH3)R11i(식 중, R11i는 n-프로필기, n-부틸기, 피롤리딘-3-일기 또는 피페리딘-4-일기를 의미하고, 단, R11i는 하기 치환기군 e’’’’로부터 선택되는 치환기를 가짐)로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.[치환기군 e’’’’]디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디메틸아미노에틸기, 디메틸아미노프로필기 및 1-메틸아제티딘-3-일기.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6 및 R7이 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C1-6 알킬기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 수소 원자인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, V1이 산소 원자인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X가 화학식 -C(R10a)=(식 중, R10a는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 시아노기를 의미함)로 표시되는 기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, X가 질소 원자인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 산소 원자인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, W가 화학식 -C(RW1)(RW2)-(식 중, RW1 및 RW2는 상기 제1항에 기재된 RW1 및 RW2와 동일한 의미를 가짐)로 표시되는 기이며, 또한 V2가 산소 원자인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, W가 화학식 -CH2-로 표시되는 기이며, 또한 V2가 산소 원자인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R9b가 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C1-6 알킬아미노기, 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C3-10 시클로알킬아미노기, 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C6-10 아릴아미노기, 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-5∼10원 헤테로아릴아미노기 또는 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-4∼10원 비방향족 헤테로환 아미노기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R9b가 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C3-10 시클로알킬아미노기 또는 상기 제1항에 기재된 치환기군 a 또는 치환기군 b로부터 선택되는 치환기를 갖고 있어도 좋은 모노-C6-10 아릴아미노기인 것인 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물.
- 삭제
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- 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물을 함유하는 혈관 신생 저해제.
- 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물을 함유하는 항종양제.
- 제27항에 있어서, 종양이 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양 또는 난소암인 것인 항종양제.
- 제1항에 기재된 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물을 함유하는 암전이 억제제.
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