CN1906166A - 新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物(1) - Google Patents

新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物(1) Download PDF

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Abstract

下述通式表示的化合物或其盐或它们的水合物具有优异的肝细胞生长因子受体(HGFR)抑制作用，且显示抗肿瘤作用、血管生成抑制作用或癌转移抑制作用。式中，R1表示C1－6烷基等。R2及R3表示氢原子。R4、R5、R6及R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1－6烷基等。R8表示氢原子等。R9表示C1－6烷基等。V1表示氧原子等。V2表示氧原子或硫原子。W表示式－NH－表示的基团等。X表示式－CH＝表示的基团或氮原子等。Y表示氧原子等。

Description

新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物(1)
技术领域
本发明涉及具有肝细胞生长因子受体拮抗作用、抗肿瘤作用、血管生成抑制作用、癌转移抑制作用等的新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物或其盐或它们的水合物。
背景技术
据报道，胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌等各种肿瘤均出现肝细胞生长因子受体(Hepatocyte growth factor receptor；以下简称为“HGFR”)过度表达(非专利文献1)。由于上述肿瘤细胞中表达的HGFR固定不变或被肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor；以下简称为“HGF”)刺激而引起细胞内区域的酪氨酸激酶自磷酸化，因此认为其与癌的恶化(异常增殖、浸润或转移能力亢进)有关。
另外，还有报道显示HGFR也在血管内皮细胞内表达，HGF刺激HGFR，促进血管内皮细胞的增殖及游走，因此与肿瘤血管生成有关(非专利文献2)。
而且，还有报道指出作为HGF拮抗肽的NK4阻断HGF-HGFR信号，从而抑制癌细胞浸润，抑制肿瘤血管生成(非专利文献3、4)。
因此，期待具有HGFR抑制作用的化合物用作抗肿瘤剂、血管生成抑制剂或癌转移抑制剂。
作为公开了具有HGFR抑制作用的低分子化合物的文献，有专利文献1、2及3。但是，专利文献1中记载的化合物是吲哚酮衍生物、专利文献2中记载的化合物是喹啉及喹唑啉衍生物，专利文献3中记载的化合物是咪唑衍生物，上述专利文献中记载的化合物与本发明的吡啶及嘧啶衍生物显然具有不同的结构。
另外，与本发明化合物结构类似的吡啶及嘧啶衍生物被专利文献4公开。但是，在专利文献4中并未记载本发明的化合物，另外，专利文献4中公开的化合物的HGFR抑制作用也并未被公开。
专利文献1：国际公开第02/096361号说明书
专利文献2：国际公开第03/000660号说明书
专利文献3：国际公开第03/087026号说明书
专利文献4：国际公开第02/32872号说明书
非专利文献1：Oncology Reports， 5，1013-1024(1998)
非专利文献2：Advances in Cancer Research， 67，257-279(1995)
非专利文献3：British Journal of Cancer， 84，864-873(2001)
非专利文献4：Cancer Sci.， 94，321-327(2003)
发明内容
本发明的目的在于研究并发现通过抑制生物体内由HGFR引起的细胞异常增殖、形态变化及运动能力亢进而显示出抗肿瘤作用、血管生成抑制作用或癌转移抑制作用的化合物。
本发明人等鉴于上述情况进行反复深入的研究，结果成功地合成出下述通式(I)表示的新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物或其盐或它们的水合物，同时发现上述化合物或其盐或它们的水合物具有优异的HGFR抑制作用，且表现出抗肿瘤作用、血管生成抑制作用或癌转移抑制作用，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述方案：
[1]下述通式(I)表示的化合物或其盐或它们的水合物，
(式中，R1表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基或式-NR11aR11b(式中，R11a及R11b相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基。其中，R11a及R11b可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b的取代基。
[取代基组a]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基及氧基(oxo group)。
[取代基组b]
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基及式-T1-T2-T3表示的基团
(式中，T1表示单键或C1-6亚烷基。
T2表示羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或式-NRT1-SO2-表示的基团。
T3表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基。
RT1表示氢原子或C1-6烷基。)。
其中，取代基组b中记载的各基团可以具有选自下述取代基组c的取代基。
[取代基组c]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基。)
其中，R1可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b的取代基。
R2及R3表示氢原子。
R4、R5、R6及R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团(式中，R12表示氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。)
R8表示氢原子或C1-6烷基。
R9表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、5～10元杂芳基C1-6烷基、3～10元非芳香族杂环C1-6烷基或式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a及R11b表示与上述定义相同的含义。)。
其中，R9可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b的取代基。
V1及V2相同或不同，表示氧原子或硫原子。
W表示式-N(RW3)-表示的基团(式中，RW3表示氢原子或C1-6烷基)。
X表示式-C(R10)＝表示的基团(式中，R10表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基团(式中，R12表示与上述定义相同的含义))或氮原子。
Y表示氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或式-N(RY)-表示的基团(式中，RY表示氢原子或C1-6烷基))。
[2][1]记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为可以具有选自上述[1]中记载的取代基组a或取代基组b的取代基的C1-6烷基。
[3][1]记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为可以具有选自下述取代基组d的取代基的C1-6烷基。
[取代基组d]
氨基、单-C1-6烷基氨基及二-C1-6烷基氨基。
[4][1]记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为可以具有选自上述[1]中记载的取代基组a或取代基组b的取代基的3～10元非芳香族杂环基。
[5][1]记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为式(II)表示的基团或式(III)表示的基团，
Figure A20058000176000131
(式中，a表示1～4的整数。)
(式中，b表示1～3的整数。Z表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ-表示的基团(式中，RZ表示氢原子或C1-6烷基))。
其中，上述式(II)及式(III)表示的基团可以具有选自上述[1]中记载的取代基组a或取代基组b的取代基。
[6][1]记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、哌嗪-1-基、二氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基或1，1-二氧代硫代吗啉-4-基。
其中，上述各基团可以具有选自下述取代基组e的取代基。
[取代基组e]
卤原子、羟基、巯基、氰基、甲酰基、氧基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基及式-T4-T5表示的基团(式中，T4表示羰基或磺酰基。T5表示C1-6烷基、C3-10环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。)。
其中，取代基组e中记载的各基团可以被羟基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代。
[7][1]记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、二氮杂环庚烷-1-基或吗啉-4-基。
其中，上述各基团可以具有选自下述取代基组e’的取代基。
[取代基组e’]
甲基、乙基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基。
其中，取代基组e’中记载的各基团可以被羟基、甲基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代。
[8][1]记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a及R11b表示与上述[1]中记载的R11a及R11b相同的含义)。
[9][1]记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为式-NR11cR11d表示的基团(式中，R11c表示氢原子或C1-6烷基，R11d表示C1-6烷基或下式表示的基团，其中，R11d可以具有选自上述[1]中记载的取代基组a或取代基组b的取代基)。
(式中，c为1～3的整数。Z1表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ1-表示的基团(式中，RZ1表示氢原子或C1-6烷基。))
[10][1]记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为式-NR11eR11f表示的基团(式中，R11e表示氢原子或C1-6烷基。R11f表示C1-6烷基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基。其中，R11f可以具有选自上述[6]中记载的取代基组e的取代基。)。
[11][1]记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为式-NR11gR11h表示的基团(式中，R11g表示氢原子或甲基。R11h表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基。其中，R11h可以具有选自下述取代基组e”的取代基。)。
[取代基组e”]
甲基、乙基、正丙基、乙酰基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基及哌嗪基。
其中，取代基组e”中记载的各基团可以被甲基或二甲基氨基取代。
[12][1]～[11]中的任一项记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R4、R5、R6及R7相同或不同，表示氢原子、卤原子或C1-6烷基。
[13][1]～[12]中的任一项记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R8为氢原子。
[14][1]～[13]中的任一项记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，V1为氧原子。
[15][1]～[14]中的任一项记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，X为式-C(R10a)＝表示的基团(式中，R10a表示氢原子、卤原子或氰基。。
[16][1]～[14]中的任一项记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，X为氮原子。
[17][1]～[16]中的任一项记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，Y为氧原子。
[18][1]～[17]中的任一项记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，V2为硫原子。
[19][1]～[17]中的任一项记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，W为式-NH-表示的基团，且V2为硫原子。
[20][1]～[17]中的任一项记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，V2为氧原子。
[21][1]～[17]中的任一项记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，W为式-NH-表示的基团，且V2为氧原子。
[22][1]～[21]中的任一项记载的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9为C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、5～10元杂芳基C1-6烷基或3～10元非芳香族杂环C1-6烷基。
其中，R9表示可以具有选自上述[1]中记载的取代基组a或取代基组b的取代基。
[23][1]～[21]中的任一项记载的化合物或其盐或它们的水合物，R9为C3-10环烷基C1-6烷基或C6-10芳基C1-6烷基。
其中，R9表示可以具有选自上述[1]中记载的取代基组a或取代基组b的取代基。
[24]一种药物组合物，含有[1]记载的化合物或其盐或它们的水合物。
[25]一种肝细胞生长因子受体拮抗剂，含有[1]记载的化合物或其盐或它们的水合物。
[26]含有[1]记载的化合物或其盐或它们的水合物的血管生成抑制剂。
[27]含有[1]记载的化合物或其盐或它们的水合物的抗肿瘤剂。
[28][27]记载的抗肿瘤剂，肿瘤为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤或卵巢癌。
[29]含有[1]记载的化合物或其盐或它们的水合物的癌转移抑制剂、
[30]肝细胞生长因子受体拮抗作用有效的疾患的予防或治疗方法，包括给予药理学有效量的[1]记载的化合物或其盐或它们的水合物。
[31]血管生成抑制作用有效的疾患的予防或治疗方法，包括给予药理学有效量的[1]记载的化合物或其盐或它们的水合物。
[32]肿瘤的予防或治疗方法，包括给予药理学有效量的[1]记载的化合物或其盐或它们的水合物。
[33][32]记载的方法，肿瘤为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤或卵巢癌。
[34]癌转移的予防或治疗方法，包括给予药理学有效量的[1]记载的化合物或其盐或它们的水合物。
[35][1]记载的化合物或其盐或它们的水合物在制备肝细胞生长因子受体拮抗剂中的应用。
[36][1]记载的化合物或其盐或它们的水合物在制备血管生成抑制剂中的应用。
[37][1]记载的化合物或其盐或它们的水合物在制备抗肿瘤剂中的应用。
[38][37]记载的应用，肿瘤为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤或卵巢癌。
[39][1]记载的化合物或其盐或它们的水合物在制备癌转移抑制剂中的应用。
下面给出本说明书中记载的符号、用语等的定义等，详细地说明本发明。
本说明书中，为了表达上的方便，化合物的结构式有时以一定的异构体的形式表示，但是，本发明的化合物在结构上存在的全部几何异构体、基于手性碳原子的光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体及异构体混合物均包括在本发明的范围内，并不限定于为了表达上的方便而用一定的结构式来表示的化合物，本发明化合物可以为任一种异构体，也可以为混合物。因此，本发明的化合物的分子内含有手性碳原子，可以存在光学活性体及消旋体，本发明并不限定于其中之一，均包含在本发明内。另外，也存在结晶多形，同样不限定于其中之一，可以仅为任一种晶型，也可以为结晶型混合物。本发明的化合物中包括无水物和水合物。
本发明的化合物在生物体内经氧化、还原、水解、结合等代谢生成的化合物(所谓代谢物)、在生物体内经氧化、还原、水解、结合等代谢生成本发明化合物的化合物(所谓前药)也包括在本发明的权利要求的范围内。
所谓“盐”，例如可以举出与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与酸性或碱性氨基酸形成的盐等，其中，优选药理学允许的盐。
作为与无机酸形成的盐的优选例，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的盐。作为与有机酸形成的盐的优选例，例如可以举出与乙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、硬脂酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等形成的盐。
作为与无机碱形成的盐的优选例，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土类金属盐，铝盐、铵盐等。作为与有机碱形成的盐的优选例，例如可以举出与二乙胺、二乙醇胺、甲葡胺、N，N-二苄基乙二胺等形成的盐。
作为与酸性氨基酸形成的盐的优选例，例如可以举出与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。作为与碱性氨基酸形成的盐的优选例，例如可以举出与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。
“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-6烷基”是指碳原子数为1～6个的直链状或支链状的烷基，作为具体例，可以举出甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(仲丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2，2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3，3-二甲基-2-丁基、2，3-二甲基-2-丁基等。
“C2-6链烯基”是指含有1个双键、碳原子数为2～6个的直链状或支链状的链烯基，作为具体例，可以举出乙烯基(乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“C3-6链烯基”是指含有1个双键、碳原子数为3～6个的直链状或支链状的链烯基，作为具体例，可以举出2-丙烯基(烯丙基)、2-丁烯基、3-丁烯基、戊烯基、己烯基等。
“C2-6炔基”是指含有1个三键、碳原子数为2～6个的直链状或支链状的炔基，作为具体例，可以举出乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“C3-6炔基”是指含有1个三键、碳原子数为3～6个的直链状或支链状的炔基，作为具体例，可以举出2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基、己炔基等。
“C1-6亚烷基”是指从上述定义的“C1-6烷基”中进一步除去任意1个氢原子衍生的二价基团，作为具体例，可以举出亚甲基、1，2-亚乙基、1，1-亚乙基、1，3-亚丙基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基等。
“C3-10环烷基”是指碳原子数为3～10个的单环或二环的饱和脂肪族烃基，作为具体例，可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、二环[2.1.0]戊基、二环[3.1.0]己基、二环[2.1.1]己基、二环[4.1.0]庚基、二环[2.2.1]庚基(冰片基)、二环[3.3.0]辛基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[3.3.1]壬基、二环[4.4.0]癸基(十氢化萘基)、二环[3.3.2]癸基等。
“C6-10芳基”是指碳原子数为6～10个的芳香族烃环式基，作为具体例，可以举出苯基、1-萘基、2-萘基、茚基、薁基、庚搭烯基等。
“杂原子”是指氮原子、氧原子或硫原子。
“5～10元杂芳基”是指构成环的原子数为5～10个、构成环的原子中含有1～5个杂原子的芳香族环式基，作为具体例，可以举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、呋咱基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、嘌呤基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、噌啉基、喹唑啉、2，3-二氮杂萘基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡啶并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、噻吩并呋喃基等。
作为“5～10元杂芳基”的优选例，可以举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基。
“3～10元非芳香族杂环基”是指
(1)构成环的原子的数量为3～10个，
(2)构成环的原子中有1～2个杂原子，
(3)环中可以包含1～2个双键，
(4)环中可以包含1～3个羰基、亚磺酰基或磺酰基，
(5)单环式或二环式非芳香族环式基；构成环的原子中含有氮原子的情况下，也可以在氮原子上有结合部位。作为具体例，可以举出吖啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、氧杂环丙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基等。
作为“3～10元非芳香族杂环基”的优选例，可以举出吖啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
“4～10元非芳香族杂环基”是指
(1)构成环的原子的数量为4～10个、
(2)构成环的原子中含有1～2个杂原子、
(3)环中可以含有1～2个双键、
(4)环中可以含有1～3个羰基、亚磺酰基或磺酰基、
(5)单环式或二环式非芳香族环式基；构成环的原子中含有氮原子的情况下，可以在氮原子上有结合部位。作为具体例，可以举出氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、二氮杂环辛烷基、二氮杂二环[2.2.1]庚基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二噁烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、噁唑烷基、噻唑烷基等。
作为“4～10元非芳香族杂环基”的优选例，可以举出氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代硫代吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
“C3-10环烷基C1-6烷基”是指上述定义的“C1-6烷基”中的任意氢原子被上述定义的“C3-10环烷基”取代的基团，作为具体例，可以举出环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、环辛基甲基、环壬基甲基、环癸基甲基、二环[2.2.1]庚基甲基(冰片基甲基)、二环[4.4.0]癸基甲基(十氢化萘基甲基)等。
“C6-10芳基C1-6烷基”是指上述定义的“C1-6烷基”中的任意氢原子被上述定义的“C6-10芳基”取代的基团，作为具体例，可以举出苄基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、苯乙基、1-萘基乙基、2-萘基乙基等。
“5～10元杂芳基C1-6烷基”是指上述定义的“C1-6烷基”中的任意氢原子被上述定义的“5～10元杂芳基”取代的基团，作为具体例，可以举出呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、三唑基甲基、四唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、异噻唑基甲基、呋咱基甲基、噻二唑基甲基、噁二唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、哒嗪基甲基、嘧啶基甲基、三嗪基甲基、呋喃基乙基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、咪唑基乙基、三唑基乙基、四唑基乙基、噻唑基乙基、吡唑基乙基、噁唑基乙基、异噁唑基乙基、异噻唑基乙基、呋咱基乙基、噻二唑基乙基、噁二唑基乙基、吡啶基乙基、吡嗪基乙基、哒嗪基乙基、嘧啶基乙基、三嗪基乙基等。
作为“5～10元杂芳基C1-6烷基”的优选例，可以举出呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基甲基、咪唑基甲基、噻唑基甲基、吡唑基甲基、噁唑基甲基、异噁唑基甲基、异噻唑基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、呋喃基乙基、噻吩基乙基、吡咯基乙基、咪唑基乙基、噻唑基乙基、吡唑基乙基、噁唑基乙基、异噁唑基乙基、异噻唑基乙基、吡啶基乙基、嘧啶基乙基。
“3～10元非芳香族杂环C1-6烷基”是指上述定义的“C1-6烷基”中的任意氢原子被上述定义的“3～10元非芳香族杂环基”取代的基团，作为具体例，可以举出吖啶基甲基、氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、氮杂环庚烷基甲基、氮杂环辛烷基甲基、哌嗪基甲基、二氮杂环庚烷基甲基、二氮杂环辛烷基甲基、吗啉基甲基、硫代吗啉基甲基、1，1-二氧代硫代吗啉基甲基、氧杂环丙烷基甲基、氧杂环丁烷基甲基、四氢呋喃基甲基、四氢吡喃基甲基、二噁烷基甲基、四氢噻吩基甲基、四氢噻喃基甲基、噁唑烷基甲基、噻唑烷基甲基、吖啶基乙基、氮杂环丁烷基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、氮杂环庚烷基乙基、氮杂环辛烷基乙基、哌嗪基乙基、二氮杂环庚烷基乙基、二氮杂环辛烷基乙基、吗啉基乙基、硫代吗啉基乙基、1，1-二氧代硫代吗啉基乙基、氧杂环丙烷基乙基、氧杂环丁烷基乙基、四氢呋喃基乙基、四氢吡喃基乙基、二噁烷基乙基、四氢噻吩基乙基、四氢噻喃基乙基、噁唑烷基乙基、噻唑烷基乙基等。
作为“3～10元非芳香族杂环C1-6烷基”的优选例，可以举出氮杂环丁烷基甲基、吡咯烷基甲基、哌啶基甲基、氮杂环庚烷基甲基、哌嗪基甲基、二氮杂环庚烷基甲基、吗啉基甲基、硫代吗啉基甲基、四氢呋喃基甲基、氮杂环丁烷基乙基、吡咯烷基乙基、哌啶基乙基、氮杂环庚烷基乙基、哌嗪基乙基、二氮杂环庚烷基乙基、吗啉基乙基、硫代吗啉基乙基、四氢呋喃基乙基。
“C1-6烷氧基”是指上述定义的“C1-6烷基”末端键合有氧原子的基团，作为具体例，可以举出甲氧基、乙氧基、1-丙氧基(正丙氧基)、2-丙氧基(异丙氧基)、2-甲基-1-丙氧基(异丁氧基)、2-甲基-2-丙氧基(叔丁氧基)、1-丁氧基(正丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2，2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2，3-二甲基-1-丁氧基、3，3-二甲基-1-丁氧基、2，2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3，3-二甲基-2-丁氧基、2，3-二甲基-2-丁氧基等。
“C1-6烷硫基”是指上述定义的“C1-6烷基”末端键合有硫原子的基团，作为具体例，可以举出甲硫基、乙硫基、1-丙硫基(正丙硫基)、2-丙硫基(异丙硫基)、2-甲基-1-丙硫基(异丁硫基)、2-甲基-2-丙硫基(叔丁硫基)、1-丁硫基(正丁硫基)、2-丁硫基(仲丁硫基)、1-戊硫基、2-戊硫基、3-戊硫基、2-甲基-1-丁硫基、3-甲基-1-丁硫基、2-甲基-2-丁硫基、3-甲基-2-丁硫基、2，2-二甲基-1-丙硫基、1-己硫基、2-己硫基、3-己硫基、2-甲基-1-戊硫基、3-甲基-1-戊硫基、4-甲基-1-戊硫基、2-甲基-2-戊硫基、3-甲基-2-戊硫基、4-甲基-2-戊硫基、2-甲基-3-戊硫基、3-甲基-3-戊硫基、2，3-二甲基-1-丁硫基、3，3-二甲基-1-丁硫基、2，2-二甲基-1-丁硫基、2-乙基-1-丁硫基、3，3-二甲基-2-丁硫基、2，3-二甲基-2-丁硫基等。
“C3-6链烯氧基”是指上述定义的“C3-6链烯基”末端键合有氧原子的基团，具体而言，例如可以举出2-丙烯氧基(烯丙氧基)、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等。
“C3-6链烯硫基”是指上述定义的“C3-6链烯基”末端键合有硫原子的基团，作为具体例，可以举出2-丙烯硫基(烯丙硫基)、2-丁烯硫基、3-丁烯硫基、戊烯硫基、己烯硫基等。
“C3-6炔氧基”是指上述定义的“C3-6炔基”末端键合有氧原子的基团，作为具体例，可以举出2-丙炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、戊炔氧基、己炔氧基等。
“C3-6炔硫基”是指上述定义的“C3-6炔基”的末端键合有硫原子的基团，作为具体例，可以举出2-丙炔硫基、2-丁炔硫基、3-丁炔硫基、戊炔硫基、己炔硫基等。
“C3-10环烷氧基”是指上述定义的“C3-10环烷基”的末端键合有氧原子的基团，作为具体例，可以举出环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
“C3-10环烷硫基”是指上述定义的“C3-10环烷基”的末端键合有硫原子的基团，作为具体例，可以举出环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基、环辛硫基等。
“C6-10芳氧基”是指上述定义的“C6-10芳基“的末端键合有氧原子的基团，作为具体例，可以举出苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基、茚氧基、薁氧基、庚搭烯氧基等。
“C6-10芳硫基”是指上述定义的“C6-10芳基”的末端键合有硫原子的基团，作为具体例，可以举出苯硫基、1-萘硫基、2-萘硫基、茚硫基、薁硫基、庚搭烯硫基等。
“5～10元杂芳氧基”是指上述定义的“5～10元杂芳基”的末端键合有氧原子的基团，作为具体例，可以举出呋喃基氧基、噻吩基氧基、吡咯基氧基、咪唑基氧基、三唑基氧基、噻唑基氧基、吡唑基氧基、噁唑基氧基、异噁唑基氧基、异噻唑基氧基、呋咱基氧基、噻二唑基氧基、噁二唑基氧基、吡啶基氧基、吡嗪基氧基、哒嗪基氧基、嘧啶基氧基、三嗪基氧基等。
“5～10元杂芳硫基”是指上述定义的“5～10元杂芳基”的末端键合有硫原子的基团，作为具体例，可以举出呋喃基硫基、噻吩基硫基、吡咯基硫基、咪唑基硫基、三唑基硫基、噻唑基硫基、吡唑基硫基、噁唑基硫基、异噁唑基硫基、异噻唑基硫基、呋咱基硫基、噻二唑基硫基、噁二唑基硫基、吡啶基硫基、吡嗪基硫基、哒嗪基硫基、嘧啶基硫基、三嗪基硫基等。
“4～10元非芳香族杂环氧基”是指上述定义的“4～10元非芳香族杂环基”的末端键合有氧原子的基团，作为具体例，可以举出氮杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、氮杂环庚烷基氧基、氮杂环辛烷基氧基、哌嗪基氧基、二氮杂环庚烷基氧基、二氮杂环辛烷基氧基、吗啉基氧基、硫代吗啉基氧基、1，1-二氧代硫代吗啉基氧基、氧杂环丁烷基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、四氢噻吩基氧基、四氢噻喃基氧基等。
“4～10元非芳香族杂环硫基”是指上述定义的“4～10元非芳香族杂环基”的末端键合有硫原子的基团，作为具体例，可以举出氮杂环丁烷基硫基、吡咯烷基硫基、哌啶基硫基、氮杂环庚烷基硫基、氮杂环辛烷基硫基、哌嗪基硫基、二氮杂环庚烷基硫基、二氮杂环辛烷基硫基、氧杂环丁烷基硫基、四氢呋喃基硫基、四氢吡喃基硫基、四氢噻吩基硫基、四氢噻喃基硫基等。
“单-C1-6烷基氨基”是指氨基中的1个氢原子被上述定义的“C1-6烷基”取代的基团，作为具体例，可以举出甲基氨基、乙基氨基、1-丙基氨基(正丙基氨基)、2-丙基氨基(异丙基氨基)、2-甲基-1-丙基氨基(异丁基氨基)、2-甲基-2-丙基氨基(叔丁基氨基)、1-丁基氨基(正丁基氨基)、2-丁基氨基(仲丁基氨基)、1-戊基氨基、2-戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丙基氨基、1-己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-1-戊基氨基、3-甲基-1-戊基氨基、4-甲基-1-戊基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、2-甲基-3-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2，3-二甲基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-1-丁基氨基、2，2-二甲基-1-丁基氨基、2-乙基-1-丁基氨基、3，3-二甲基-2-丁基氨基、2，3-二甲基-2-丁基氨基等。
“单-C3-10环烷基氨基”是指氨基中的1个氢原子被上述定义的“C3-10环烷基”取代的基团，作为具体例，可以举出环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、环己基氨基、环庚基氨基、环辛基氨基等。
“单-C6-10芳基氨基”是指氨基中的1个氢原子被上述定义的“C6-10芳基”取代的基团，作为具体例，可以举出苯基氨基、1-萘基氨基、2-萘基氨基、茚基氨基、薁基氨基、庚搭烯基氨基等。
“单-5～10元杂芳基氨基”是指氨基中的1个氢原子被上述定义的“5～10元杂芳基”取代的基团，作为具体例，可以举出呋喃基氨基、噻吩基氨基、吡咯基氨基、咪唑基氨基、三唑基氨基、四唑基氨基、噻唑基氨基、吡唑基氨基、噁唑基氨基、异噁唑基氨基、异噻唑基氨基、呋咱基氨基、噻二唑基氨基、噁二唑基氨基、吡啶基氨基、吡嗪基氨基、哒嗪基氨基、嘧啶基氨基、三嗪基氨基等。
作为“单-5～10元杂芳基氨基”的优选例，可以举出呋喃基氨基、噻吩基氨基、吡咯基氨基、咪唑基氨基、噻唑基氨基、吡唑基氨基、噁唑基氨基、异噁唑基氨基、异噻唑基氨基、吡啶基氨基、嘧啶基氨基。
“单-4～10元非芳香族杂环氨基”是指氨基中的1个氢原子被上述定义的“4～10元非芳香族杂环基”取代的基团，作为具体例，可以举出氮杂环丁烷基氨基、吡咯烷基氨基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基氨基、氮杂环辛烷基氨基、哌嗪基氨基、二氮杂环庚烷基氨基、二氮杂环辛烷基氨基、吗啉基氨基、硫代吗啉基氨基、1，1-二氧代硫代吗啉基氨基、氧杂环丁烷基氨基、四氢呋喃基氨基、四氢吡喃基氨基、四氢噻吩基氨基、四氢噻喃基氨基等。
作为“单-4～10元非芳香族杂环氨基”的优选例，可以举出吡咯烷基氨基、哌啶基氨基、氮杂环庚烷基氨基、哌嗪基氨基、二氮杂环庚烷基氨基、吗啉基氨基、硫代吗啉基氨基、四氢呋喃基氨基。
“二-C1-6烷基氨基”是指氨基中的2个氢原子分别被相同或不同的上述定义的“C1-6烷基”取代的基团，作为具体例，可以举出N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二-正丙基氨基、N，N-二-异丙基氨基、N，N-二-正丁基氨基、N，N-二-异丁基氨基、N，N-二-仲丁基氨基、N，N-二-叔丁基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-正丙基-N-甲基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-正丁基-N-甲基氨基、N-异丁基-N-甲基氨基、N-仲丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基等。
下面对上述通式(I)表示的本发明化合物中的各取代基进行说明。
[R1的含义]
R1为C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基或式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a及R11b相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基。其中，R11a及R11b可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b的取代基。)
其中，R1可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b的取代基。
作为R1的优选例，可以举出可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b的取代基的C1-6烷基、可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b的取代基的3～10元非芳香族杂环基、式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a及R11b表示与上述的R11a及R11b相同的含义)(其中，R11a及R11b可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b的取代基。)。
作为R1的更优选例，可以举出可以具有选自下述取代基组d的取代基的C1-6烷基、式II表示的基团、
Figure A20058000176000281
(式中，a表示1～4的整数。)
式III表示的基团、
(式中，b表示1～3的整数。Z表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ-表示的基团(式中，RZ表示氢原子或C1-6烷基)。)(其中，上述式(II)及式(III)表示的基团可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b的取代基。)
或式-NR11cR11d表示的基团(式中，R11c表示氢原子或C1-6烷基。R11d为C1-6烷基或式IV表示的基团
Figure A20058000176000283
(式中，c为1～3的整数。Z1表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ1-表示的基团(式中，RZ1表示氢原子或C1-6烷基。)。)。其中，R11d可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b的取代基。)。
作为R1的进一步优选例，可以举出C1-6烷基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环庚烷-1-基、哌嗪-1-基、二氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、1，1-二氧代硫代吗啉-4-基或式-NR11eR11f表示的基团(式中，R11e表示氢原子或C1-6烷基。R11f表示C1-6烷基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基。其中，R11f可以具有选自下述取代基组e的取代基。)(其中，上述各基团可以具有选自下述取代基组e的取代基。)。
作为R1的特别优选例，可以举出氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、二氮杂环庚烷-1-基、吗啉-4-基(其中，上述各基团可以具有选自下述取代基组e’的取代基)或式-NR11gR11h表示的基团(式中，R11g表示氢原子或甲基。R11h表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基。其中，R11h可以具有选自下述取代基组e”的取代基。)。
作为R1的最优选例，可以举出从下式表示的基团中选择的任一个基团。
Figure A20058000176000301
[取代基组a的含义]
取代基组a表示下述基团组成的组：卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基及氧基。
[取代基组b的含义]
取代基组b表示下述基团组成的组：C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基及式-T1-T2-T3表示的基团(式中，T1表示单键或C1-6亚烷基，
T2表示羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或式-NRT1-SO2-表示的基团；
T3表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基；
RT1表示氢原子或C1-6烷基。)。
其中，取代基组b中记载的各基团可以具有选自下述取代基组c的取代基。
[取代基组c的含义]
取代基组c表示下述基团组成的组：卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基。
[取代基组d的含义]
取代基组d表示下述基团组成的组：氨基、单-C1-6烷基氨基及二-C1-6烷基氨基。
[取代基组e的含义]
取代基组e表示下述基团组成的组：卤原子、羟基、巯基、氰基、甲酰基、氧基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基及式-T4-T5表示的基团(式中，T4表示羰基或磺酰基；
T5表示C1-6烷基、C3-10环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。)。
其中，取代基组e中记载的各基团可以被羟基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代。
[取代基组e’的含义]
取代基组e’表示甲基、乙基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基。
其中，取代基组e’中记载的各基团可以具有羟基、甲基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基。
[取代基组e”的含义]
取代基组e”表示甲基、乙基、正丙基、乙酰基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基及哌嗪基。
其中，取代基组e”中记载的各基团可以被甲基或二甲基氨基取代。
[R2及R3的含义]
R2及R3表示氢原子。
[R4、R5、R6及R7的含义]
R4、R5、R6及R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团(式中，R12表示氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基。)。
作为R4、R5、R6及R7的优选例，可以举出氢原子、卤原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基或三氟甲基。
作为R4、R5、R6及R7的更优选例，可以举出氢原子、卤原子或C1-6烷基。
作为R4、R5、R6及R7的进一步优选例，可以举出氢原子、氟原子、氯原子或甲基。
R4、R5、R6及R7可以1)全部为氢原子、2)全部为氢原子以外的取代基、3)为氢原子或氢原子以外的取代基，优选使R4、R5、R6及R7中的2～4个为氢原子。
另外，作为下式
Figure A20058000176000331
表示的基团的优选例，可以举出下式表示的基团。
[R8的含义]
R8表示氢原子或C1-6烷基。
作为R8的优选例，可以举出氢原子。
[R9的含义]
R9表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、5～10元杂芳基C1-6烷基、3～10元非芳香族杂环C1-6烷基或式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a及R11b表示与上述定义相同的含义)。
其中，R9可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b的取代基。
[V1的含义]
V1表示氧原子或硫原子。
作为V1的优选例，可以举出氧原子。
[V2的含义]
V2表示氧原子或硫原子。
[W的含义]
W表示式-N(RW3)-表示的基团(式中，RW3表示氢原子或C1-6烷基)。
作为W的优选例，可以举出式-NH-表示的基团。
作为上述W及V2的组合，优选
1)W为式-N(RW3)-表示的基团(式中，RW3表示与上述定义相同的含义)、V2为硫原子的组合；
2)W为式-N(RW3)-表示的基团(式中，RW3表示与上述定义相同的含义)、V2为氧原子的组合；
更优选
1)W为式-NH-表示的基团、V2为硫原子的组合；
2)W为式-NH-表示的基团、V2为氧原子的组合。
作为R9的优选例，可以举出C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、5～10元杂芳基C1-6烷基或3～10元非芳香族杂环C1-6烷基(式中，R9可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b的取代基)。
作为R9的更优选例，可以举出C3-10环烷基C1-6烷基或C6-10芳基C1-6烷基(式中，R9可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b的取代基)。
作为R9的进一步优选例，可以举出C3-10环烷基C1-6烷基或C6-10芳基C1-6烷基(式中，R9可以具有选自下述取代基组f的取代基)。
[取代基组f]
卤原子、三氟甲基、氰基、C1-6烷基及C1-6烷氧基。
作为R9的特别优选例，可以举出环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、降莰烷-2-基甲基、苯甲基(其中，R9可以具有选自上述取代基组f的取代基)。
[X的含义]
X表示式-C(R10)＝表示的基团(式中，R10表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基团(式中，R12表示与上述定义相同的含义))或氮原子。
作为X的优选例，可以举出式-C(R10a)＝表示的基团(式中，R10a表示氢原子、卤原子或氰基)或氮原子。
作为X的更优选例，可以举出式-CH＝表示的基团或氮原子。
[Y的含义]
Y表示氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或式-N(RY)-表示的基团(式中，RY表示氢原子或C1-6烷基)。
作为Y的优选例，可以举出氧原子或式-NH-表示的基团。
作为Y的更优选例，可以举出氧原子。
作为通式(I)表示的本发明化合物，优选下述式(I-1)表示的化合物。
Figure A20058000176000351
R1及X的含义与上述通式(I)的R1及X的各含义相同。
[W10的含义]
W10表示下式表示的基团。
(式中，左端的键合部位键合-NH-，右端的键合部位键合R90。)
[R40、R50及R60的含义]
R40、R50及R60相同或不同，表示氢原子、卤原子或C1-6烷基。
作为R40、R50及R60的优选例，R40、R50及R60相同或不同，表示氢原子、氟原子、氯原子或甲基，
作为R40、R50及R60的更优选例，R40及R50为氢原子、氟原子、氯原子或甲基，R60为氢原子。
[R90的含义]
R90表示C1-6烷基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或5～10元杂芳基C1-6烷基。其中，R90可以具有选自下述取代基组f的取代基。
[取代基组f]
卤原子、三氟甲基、氰基、C1-6烷基及C1-6烷氧基。
作为R90的优选例，可以举出C3-10环烷基C1-6烷基或C6-10芳基C1-6烷基(其中，R90可以具有选自上述取代基组f的取代基)。
作为R90的更优选例，可以举出环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基、降莰烷-2-基甲基、苯甲基(其中，R90可以具有选自上述取代基组f的取代基)。
作为通式(I)的优选化合物，可以举出选择该化合物中的上述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、V1、V2、W、X及Y的各形式、任意组合而成的化合物。
作为通式(I-1)的优选化合物，可以举出选择该化合物中的上述R1、R40、R50、R60、R90、W10及X的各形式、任意组合而成的化合物。
作为通式(I)或通式(I-1)的优选化合物，具体而言，可以举出下述实施例中记载的化合物：实施例3、实施例13、实施例22、实施例28、实施例38、实施例39、实施例52、实施例100、实施例170、实施例172、实施例174、实施例178、实施例179、实施例180、实施例181、实施例182、实施例183、实施例184、实施例185、实施例188、实施例189、实施例190、实施例191、实施例192、实施例193、实施例194、实施例195、实施例196、实施例201、实施例208、实施例209、实施例219、实施例221、实施例223、实施例224、实施例225、实施例245、实施例246、实施例250、实施例254、实施例258、实施例261、实施例281、实施例285、实施例288、实施例289、实施例290、实施例301、实施例309、实施例311、实施例312、实施例314、实施例322、实施例326、实施例327、实施例329、实施例330、实施例331、实施例334、实施例335、实施例337、实施例339、实施例340、实施例341、实施例342、实施例343、实施例344、实施例345、实施例346、实施例347、实施例349、实施例353、实施例354、实施例362、实施例364、实施例373、实施例376、实施例377、实施例381、实施例383、实施例387、实施例389、实施例390、实施例391、实施例392、实施例393、实施例394、实施例395、实施例396、实施例397及实施例398。
另外，“可以具有选自取代基组的取代基”是指可以具有从取代基组记载的取代基中任意选择的1～3个取代基。
本发明的化合物具有HGFR酪氨酸激酶抑制作用(药理试验例1及3)，抑制基于HGFR活性化的人癌细胞的增殖(药理试验例2)、在生物体内显示肿瘤增殖抑制作用(药理试验例5)。另外，本发明的化合物抑制人癌细胞的游走(药理试验例4)。而且本发明的化合物抑制由HGF-HGFR信号引发的血管内皮细胞的增殖及管腔形成(药理试验例6及7)。
据报道，胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤、卵巢癌及血液癌等出现HGFR的过度表达和癌恶性化(异常增殖、浸润及转移能力亢进)(Cancer Research， 54，5775-5778(1994)；Biochemical and Biophysical Research Communication，189，227-232(1992)；Oncogene， 7，181-185(1992)；Cancer， 82，1513-1520(1998)；J.Urology， 154，293-298(1995)；Oncology， 53，392-397(1996)；Oncogene， 14，2343-2350(1999)；Cancer Research， 57，5391-5398(1997)；Pathology Oncology Research， 5，187-191(1999)；ClinicalCancer Research， 9，181-187(2003))。
另外，据报道，血管内皮细胞上的HGFR活性化促进肿瘤血管生成(Advances in Cancer Research， 67，257-279(1995))。
因此，具有优异的HGFR抑制作用的本发明化合物作为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤及卵巢癌等各种肿瘤的抗肿瘤剂、血管生成抑制剂或癌转移抑制剂是有用的。
具体实施方式
[一般制备方法]
本发明的化合物可以用下述方法制备。但是，本发明化合物的制备方法并不限定于此。
[制备方法1]中间体(1m)及(1n)的制备方法
[制备方法1-A]经由2-氨基吡啶或6-氨基嘧啶衍生物和苯酚、苯硫酚或苯胺衍生物的偶联制备中间体(1m)及(1n)的方法。
Figure A20058000176000391
(式中，Y1表示氧原子、硫原子或式-N(RY1)-(式中，RY1表示氢原子或C1-6烷基)。L1表示脱离基团。R101表示C1-6烷基或苄基。R102表示C1-6烷基、苄基或2-(三甲基甲硅烷基)乙基。R80表示C1-6烷基。P表示氨基的保护基团。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
作为化合物(1a)，例如可以举出4-硝基吡啶甲酸酯、4-氯吡啶甲酸酯、6-氯嘧啶-4-羧酸酯等。4-硝基吡啶甲酸酯及4-氯吡啶甲酸酯可以通过市售的4-硝基吡啶甲酸及4-氯吡啶甲酸的酯化反应得到(参见制备例111)。6-氯嘧啶-4-羧酸酯中，6-氯嘧啶-4-羧酸甲酯记载于Ukr.Kihm.Zh.，1982，Vol.48，p.67(CAS No.6627-22-1)。6-氯嘧啶-4-羧酸酯也可以基于J.Heterocycl.Chem.，1，130(1964)中记载的方法制备。
作为化合物(1d)，例如可以举出2-氨基-4-氯吡啶、4-氨基-6-氯嘧啶等市售品。化合物(1d)也可以将化合物(1a)作为起始原料，经由下述<步骤1A-1>、<步骤1A-2>及<步骤1A-3>制备。
作为化合物(1f)，例如可以举出对甲基氨基苯酚硫酸盐、N-甲基-1，4-苯二胺二盐酸盐等市售品。
化合物(1e)可以通过保护化合物(1f)的式R80NH-表示的基团而得到。可以使用普通的氨基保护反应。例如可以举出使化合物(1f)与氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸苄基酯、二碳酸二叔丁基酯或三氟乙酸酐等反应得到化合物(1e)。
作为化合物(1g)，例如可以举出对乙酰氨基酚、N-(羟苯基)甲酰胺、4-(N-叔丁氧基羰基氨基)苯酚、4-三氟乙酰胺基苯酚、4-乙酰胺基苯硫酚、4-(甲基氨基甲酰基)苯胺、4-(叔丁基氨基甲酰基)苯胺等市售品。
作为化合物(1h)，例如可以举出4-硝基苯酚、2-氯-4-硝基苯酚、2-氟-4-硝基苯酚、3-氟-4-硝基苯酚、3-甲基-4-硝基苯酚、4-硝基苯硫酚、4-硝基苯胺、2-甲氧基-4-硝基苯胺等市售品。
作为化合物(1i)，例如可以举出4-氨基苯酚、4-氨基-3-氯苯酚盐酸盐、4-氨基-2，5-二甲基苯酚、4-氨基-2，6-二氯苯酚、5-氨基-2-羟基苯甲腈、4-氨基苯硫酚、对苯二胺、2，5-二氨基苯甲醚硫酸盐等市售品。
另外，上述各化合物也可以使用市售品根据公知方法进行制备。
<步骤1A-1>
本步骤是由化合物(1a)得到化合物(1b)的步骤。可以利用使用碱的水解反应等。作为碱，可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等无机碱。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水等。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤1A-2>
本步骤是化合物(1b)向化合物(1c)的转位反应的步骤。在叠氮磷酸二苯酯及三乙胺的存在下，使化合物(1b)与式R102-OH表示的醇反应，可以得到化合物(1c)。作为R102的优选例，可以举出叔丁基、苄基、2-(三甲基甲硅烷基)乙基等。溶剂可以使用叔丁醇、苄基醇，除此之外，还可以使用N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲苯等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤1A-3>
本步骤是由化合物(1c)经脱氨基甲酸酯反应得到化合物(1d)的步骤。可以采用通常氨基的脱保护反应中使用的条件，具体而言，例如有使用盐酸、三氟乙酸等酸的脱保护反应、使用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱的脱保护反应、使用四丁基氟化铵等的脱保护反应等。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤1A-4><步骤1A-6><步骤1A-7><步骤1A-9><步骤1A-10>
本步骤是通过化合物(1d)和化合物(1e)、(1f)、(1g)、(1h)或(1i)的偶联反应分别得到化合物(1j)、(1n)、(1k)、(1l)或(1m)的步骤。作为溶剂，可以使用N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、2-乙氧基乙醇、氯苯等。可以在反应体系内加入碱或酸，具体而言，例如可以使用三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱或吡啶盐酸盐、盐酸等酸。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤1A-5>
本步骤是化合物(1j)脱保护得到化合物(1n)的步骤。可以使用通常氨基的脱保护反应中使用的条件。具体而言，例如可以适用使用盐酸、三氟乙酸等酸的脱保护反应、使用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱的脱保护反应、使用四丁基氟化铵等的脱保护反应等。另外，保护基团为苄氧基羰基，且R4、R5、R6、R7及R10并非氯原子、溴原子、碘原子之一时，也可以为利用以钯碳、氢氧化钯等为催化剂的接触氢化反应的脱保护反应等。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤1A-8>
本步骤是经化合物(1k)的脱保护得到化合物(1m)的步骤。可以采用与<步骤1A-5>相同的条件。
<步骤1A-11>
本步骤是还原化合物(1l)的硝基得到化合物(1m)的步骤。可以适用通常利用的将硝基还原为氨基的反应中使用的条件，具体而言，例如为使用铁-氯化铵、或铁-乙酸等的还原。R4、R5、R6、R7及R10并非氯原子、溴原子、碘原子之一时，也可以采用以氢氧化钯或钯碳为催化剂的接触氢化反应等。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、四氢呋喃等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤1A-12>
本步骤是通过化合物(1m)的烷基化得到化合物(1n)的步骤。可以通过与醛或酮的还原氨基化反应，将氢原子转换为C1-6烷基。作为此时的还原剂，可以使用氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等，作为溶剂，可以使用甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等。
另外，也可以使用Tetrahedron，47(16)，2683(1991)中记载的经由苯并三唑衍生物、将其用硼氢化钠等还原的方法等。具体而言，例如可以将化合物(1m)和1-(羟甲基)-1H-苯并三唑反应得到的苯并三唑-1-基甲基苯胺衍生物用硼氢化钠还原，得到R80为甲基的化合物(1n)。在得到苯并三唑-1-基甲基苯胺衍生物的步骤中，作为溶剂，可以使用甲醇或乙醇等醇或醇与N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、水的混合溶剂等。反应温度为-5℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。在用硼氢化钠还原的步骤中，作为溶剂，可以使用四氢呋喃、二噁烷、甲醇或乙醇等醇或醇与N，N-二甲基甲酰胺的混合溶剂等。反应温度为-5℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤1A-13>
本步骤是通过化合物(1k)的烷基化得到化合物(1j)的(1j)其他制备方法。可以在碳酸钾、氢化钠等碱存在下，使卤代烷基等反应，得到化合物(1j)。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
[制备方法1-B]经过吡啶-2-羧酸酯或嘧啶-6-羧酸酯与苯酚、苯硫酚或苯胺衍生物的偶联制备中间体(1n)的方法。
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤1B-1><步骤1B-2><步骤1B-3><步骤1B-4><步骤1B-5>
本步骤是通过化合物(1a)与化合物(1f)、(1g)、(1e)、(1i)或(1h)的偶联反应分别得到化合物(1o)、(1p)、(1s)、(1r)或(1q)的步骤。可以采用与<步骤1A-4>相同的方法。
<步骤1B-6>
本步骤是保护化合物(1o)的氨基得到化合物(1s)的步骤。可以采用普通的氨基保护反应。具体而言，例如可以采用与氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸苄基酯、二碳酸二叔丁基酯、三氟乙酸酐等的反应。可以在反应体系内加入碱，可以使用吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、丙酮、水、二噁烷等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤1B-7>
本步骤是将化合物(1p)烷基化得到化合物(1s)的步骤。可以采用与<步骤1A-13>相同的方法。
<步骤1B-8>
本步骤是将化合物(1r)烷基化得到化合物(1o)的步骤。可以采用与<步骤1A-12>相同的方法。
<步骤1B-9>
本步骤是保护化合物(1r)的氨基得到化合物(1p)的步骤。可以采用与<步骤1B-6>相同的方法。
<步骤1B-10>
本步骤是将化合物(1q)的硝基还原得到化合物(1r)的步骤。可以采用与<步骤1A-11>相同的方法。
<步骤1B-11>
本步骤是由化合物(1ps)(化合物(1ps)是指[制备方法1-B]中记载的化合物(1p)及化合物(1s))得到化合物(1t)的步骤。可以采用与<步骤1A-1>相同的方法。
<步骤1B-12>
本步骤是由化合物(1t)得到化合物(1u)的步骤。可以采用与<步骤1A-2>相同的方法。
<步骤1B-13>
本步骤是将化合物(1u)的2个部位的保护基团“R102-O-C(＝O)-”及“P”脱保护得到化合物(1n)的步骤。可以根据保护基团的种类，适当组合使用盐酸、三氟乙酸等酸的脱保护反应、使用氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱的脱保护反应、使用四丁基氟化铵等的脱保护反应、采用以钯碳、氢氧化钯等为催化剂的接触氢化反应的脱保护反应等，得到化合物(1n)。
<步骤1B-14><步骤1B-16>
本步骤是仅将化合物(1u)的2个部位的保护基团“R102-O-C(＝O)-”及“P”中的1个部位脱保护分别得到化合物(1v)或(1w)的步骤。仅适用2个部位的保护基团“R102-O-C(＝O)-”和“P”不同的情况。具体而言，例如在式R102-O-C(＝O)-表示的基团为2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、P为苄氧基羰基的情况下，进行使用四丁基氟化铵的脱保护反应或通过接触氢化反应的脱保护反应，可以仅将1个部位的保护基团选择性脱保护。
<步骤1B-15>
本步骤是将化合物(1v)脱保护得到化合物(1n)的步骤。可以采用<步骤1A-5>中记载的方法。
<步骤1B-17>
本步骤是将化合物(1w)脱保护得到化合物(1n)的步骤。可以采用<步骤1A-5>中记载的方法。
[制备方法2]由在4位和2位或6位分别具有脱离基团L1及L2的吡啶或嘧啶衍生物(2a)制备中间体(1l)、(1m)、(1k)、(1j)、(1n)的其他制备方法。
Figure A20058000176000471
(式中，L2表示脱离基团。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
作为化合物(2a)，例如可以举出4，6-二氯嘧啶、2-氯-4-硝基吡啶、2，4-二氯吡啶等市售品。另外，化合物(2a)也可以由市售品按照公知方法进行制备。
<步骤2-1><步骤2-2><步骤2-3><步骤2-4><步骤2-5>
本步骤是经化合物(2a)和化合物(1h)、(1i)、(1g)、(1e)或(1f)的偶联分别得到化合物(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或(2f)的步骤。在(2a)中，L1优选为比L2反应性高的取代基。具体而言，例如有L1为硝基、L2为氯原子的组合等。本步骤中可以采用与<步骤1A-4>相同的方法。
<步骤2-6>
本步骤是将化合物(2b)的硝基还原得到化合物(2c)的步骤。可以采用通常利用的将硝基还原为氨基的反应中使用的条件。具体而言，例如可以进行使用铁-氯化铵或铁-乙酸等的还原等。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤2-7>
本步骤是保护化合物(2c)的氨基得到化合物(2d)的步骤。可以采用与<步骤1B-6>相同的方法。
<步骤2-8>
本步骤是将化合物(2d)烷基化得到化合物(2e)的步骤。可以采用与<步骤1A-13>相同的方法。
<步骤2-9>
本步骤是保护化合物(2f)的氨基得到化合物(2e)的步骤。可以采用与<步骤1B-6>相同的方法。
<步骤2-10>
本步骤是将化合物(2c)烷基化得到化合物(2f)的步骤。可以采用与<步骤1A-12>相同的方法。
<步骤2-11><步骤2-12><步骤2-13><步骤2-14><步骤2-15>
本步骤是将化合物(2b)、(2c)、(2d)、(2e)或(2f)的脱离基团L2转变为氨基分别得到化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)的步骤。本步骤是在封闭管中例如可以使用氨-乙醇溶液等进行。反应温度为加热回流的温度，反应时间为10分钟～100小时。
[制备方法3]式(XI)表示的中间体的制备方法
(式中，W1表示单键、式-C(RW1)(RW2)-表示的基团(式中，RW1及RW2相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基)或式-NH-基表示的基团)。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
[制备方法3-A]式(XI)表示的中间体中，V2为硫原子、W1为式-NH-表示的基团、R9为R9a的中间体(3a)的制备方法
Figure A20058000176000491
(式中，R9a表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基(但是仅限于构成环的碳原子上存在键合部位的基团)、5～10元杂芳基C1-6烷基、3～10元非芳香族杂环C1-6烷基(其中，R9a可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b的取代基。另外，作为R9a中的取代基包含羟基或伯胺基或仲胺基的情况下，可以将上述基团用适当的保护基团保护。)。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤3A-1>
本步骤是由化合物(1mn)(化合物(1mn)是指上述[制备方法1-A]中记载的化合物(1m)及化合物(1n)，下同)得到酰基硫脲衍生物(3a)的步骤。本反应中例如可以采用使式R9a-C(＝O)-NCS表示的酰基异硫氰酸酯与化合物(1mn)反应的方法等。也可以在反应体系内加入樟脑磺酸等酸。作为溶剂，可以使用甲苯-甲醇混合溶剂、甲苯-乙醇混合溶剂、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。反应温度为室温～加热回流温度，反应时间为10分钟～30小时。R9a中的羟基、伯胺基或仲胺基被保护的情况下，可以在随后的直至得到最终产物的任-步骤中适当地进行脱保护。
需要说明的是，式R9a-C(＝O)-NCS表示的酰基异硫氰酸酯可以通过式R9a-C(＝O)-Cl表示的酰基氯和硫氰酸钾的反应而得到。作为溶剂，可以使用乙腈、乙酸乙酯等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～100小时。
<步骤3A-2>
本步骤是由化合物(1w)得到化合物(3b)的步骤。可以采用与<步骤3A-1>相同的方法。
<步骤3A-3>
本步骤是将化合物(3b)脱保护而得到化合物(3a)的步骤。可以采用与<步骤1A-5>相同的方法。
[制备方法3-B]式(XI)表示的中间体中，V2为氧原子、W1为式-NH-表示的基团、R9为R9a的中间体(3f)的制备方法
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤3B-1>
本步骤是由化合物(1mn)得到酰基脲衍生物(3f)的步骤。例如可以采用使式R9a-C(＝O)-NCO表示的酰基异氰酸酯与化合物(1n)反应的方法等。作为溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。R9a中的羟基、伯胺基或仲胺基被保护的情况下，可以在随后的直至得到最终产物的任一步骤中适当进行脱保护。
需要说明的是，式R9a-C(＝O)-NCO表示的酰基异氰酸酯可以通过式R9a-C(＝O)-NH2表示的酰胺与草酰氯的反应而得到。作为溶剂，可以使用1，2-二氯乙烷等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为1小时～100小时。
<步骤3B-2>
本步骤是由化合物(1w)得到酰基脲衍生物(3g)的步骤。可以采用与<步骤3B-1>相同的方法。
<步骤3B-3>
本步骤是将化合物(3g)脱保护得到化合物(3f)的步骤。可以采用与<步骤1A-5>相同的方法。
[制备方法3-C]式(XI)表示的中间体中，V2为氧原子、W1为W2表示的基团(式中，W2表示单键、式-C(RW1)(RW2)-表示的基团(式中，RW1及RW2相同或不同，表示氢原子、卤原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基))、R9为R9b的中间体(3o)的制备方法
(式中，R103表示C1-6烷基或苄基。R9b表示3～10元非芳香族杂环基(但是，仅限于构成环的原子中包含氮原子、且氮原子上有成键部位的基团)或式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a及R11b表示与上述定义相同的含义)(其中，R9b可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b的取代基。需要说明的是，作为R9b中的取代基包含羟基、伯胺基或仲胺基的情况下，可以将上述基团用适当的保护基团保护。)。其他各符号表示与上述定义相同的含义。
作为化合物(3k)，例如可以举出丙二酸苄基酯、2-氟丙二酸单苄基酯等市售品。
作为化合物(3l)，例如可以举出乙基丙二酰氯、甲基丙二酰氯、乙基草酰氯、甲基草酰氯等市售品。
另外，上述各化合物也可以由市售品按照公知方法进行制备。
<步骤3C-1>
本步骤是通过化合物(3k)与式R9b-H表示的胺或其盐的缩合反应得到化合物(3m)的步骤。可以采用羧酸和胺的普通缩合反应。具体而言，例如，作为溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，作为缩合剂，可以使用羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。也可以适当使用三乙胺等有机碱。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤3C-2>
本步骤是通过化合物(3l)与式R9b-H表示的胺或其盐的缩合反应得到化合物(3m)的步骤。作为溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷等。也可以适当使用三乙胺等有机碱。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤3C-3>
本步骤是由化合物(3m)得到化合物(3n)的步骤。可以使用碱的水解反应。作为碱，可以使用氢氧化锂等。需要说明的是，R103为苄基、且R9b上不含有氯原子、溴原子、碘原子等作为取代基的情况下，也可以采用以钯碳、氢氧化钯等为催化剂的接触氢化反应等。作为溶剂，可以使用甲醇、乙醇、水、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯等。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤3C-4>
本步骤是由化合物(1mn)和化合物(3n)的缩合反应得到化合物(3o)的步骤。作为缩合剂，可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。也可以适当使用三乙胺等有机碱。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤3C-5><步骤3C-6><步骤3C-10>
本步骤是化合物(1w)、(1or)(化合物(1or)是指上述[制备方法1-B]中记载的化合物(1o)及化合物(1r)，下同)或(2f)分别得到化合物(3p)、(3q)或(3s)的步骤。可以采用与<步骤3C-4>相同的方法。
<步骤3C-7>
本步骤是由化合物(3q)得到化合物(3r)的步骤。可以采用与<步骤1A-1>相同的方法。
<步骤3C-8>
本步骤是由化合物(3r)向化合物(3p)的转位反应的步骤。可以采用与<步骤1A-2>相同的方法。
<步骤3C-9>
本步骤是将化合物(3p)脱保护得到化合物(3o)的步骤。可以采用与<步骤1A-5>相同的方法。
<步骤3C-11>
本步骤是将化合物(3s)的脱离基团L2转变为氨基得到化合物(3o)的步骤。可以采用与<步骤2-11>相同的方法。
[制备方法3-D]式(XI)表示的中间体中，V2为氧原子、W1为式-NH-表示的基团、R9为R9b的中间体(3t)的合成方法
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤3D-1>
本步骤是由化合物(1mn)得到化合物(3t)的步骤。可以采用使化合物(1mn)与N-(氯羰基)异氰酸酯或异氰酸酯甲酸苯酯(phenyl isocyanateformate)反应，然后与式R9b-H表示的胺反应的方法等。也可以使用二异丙胺、三乙胺等碱。作为溶剂，可以使用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃等。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤3D-2>
本步骤是由化合物(1w)得到化合物(3u)的步骤。可以采用与<步骤3D-1>相同的方法。
<步骤3D-3>
本步骤是将化合物(3u)脱保护得到化合物(3t)的步骤。可以采用与<步骤1A-5>相同的方法。
需要说明的是，R9b表示的基团含有氨基或羟基等作为取代基的情况下，或Y1为式-NH-表示的基团等情况下，可以在该步骤之前的任一步骤适当进行保护反应，在该步骤后的任一步骤适当进行脱保护反应。
[制备方法4]制备方法3-C中的各种中间体的其他合成方法
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤4-1><步骤4-4><步骤4-7><步骤4-10>
本步骤是通过化合物(1mn)、(1w)、(1or)或(2f)与化合物(3k)的缩合反应分别得到化合物(4a)、(4c)、(4e)或(4g)的步骤。可以采用与<步骤3C-4>相同的方法。
<步骤4-2><步骤4-5><步骤4-8><步骤4-11>
本步骤是由化合物(4a)、(4c)、(4e)或(4g)分别得到化合物(4b)、(4d)、(4f)或(4h)的步骤。可以采用与<步骤1A-1>相同的方法。其中，<步骤4-5>及<步骤4-8>中，在吡啶2位氨基或羧基的保护基团不被脱保护的条件下，进行脱保护。具体而言，例如，在R101或R102为C1-6烷基或2-(三甲基甲硅烷基)乙基、R103为苄基的情况下，可以进行接触氢化反应得到化合物(4d)或(4f)。
<步骤4-3><步骤4-6><步骤4-9><步骤4-12>
本步骤是通过化合物(4b)、(4d)、(4f)或(4h)与式R9b-H表示的胺或其盐的缩合反应分别得到化合物(3o)、(3p)、(3q)或(3s)的步骤。可以采用与<步骤3C-1>相同的方法。
[制备方法5]中间体(5f)的制备方法
Figure A20058000176000561
(式中，RW3表示氢原子或C1-6烷基。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
化合物(5a)可以使用式RW3-NH表示的胺和氯甲酸苯酯或氯硫代甲酸苯酯，基于WO02/32872(制备方法16、制备例316-1或制备例316-2)中记载的方法或J.Org.Chem.，2000，65(19)，6237中记载的方法进行制备。需要说明的是式RW3-NH表示的胺可以使用市售品。
化合物(5b)可以通过式R9a-C(＝O)-OH表示的羧酸和亚硫酰氯等的反应而得到。需要说明的是，式R9a-C(＝O)-OH表示的羧酸可以使用市售品。
<步骤5-1>
本步骤是通过使用化合物(5b)的酰基化由化合物(5a)得到化合物(5c)的步骤。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯等。也可以使用氢化钠、吡啶、三乙胺等碱。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤5-2><步骤5-3>
本步骤是通过化合物(1mn)或(1w)与化合物(5c)的反应分别得到化合物(5f)或(5g)的步骤。作为溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃等。可以适当使用氢化钠、吡啶、三乙胺等碱。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
需要说明的是，R9a表示的基团作为取代基具有氨基或羟基等的情况下、或Y1为式-NH-表示的基团等情况下，可以在该步骤之前的任一步骤适当进行保护反应，在之后的任一步骤适当进行脱保护反应。
<步骤5-4>
本步骤是将化合物(5g)脱保护得到化合物(5f)的步骤。可以采用与<步骤1A-5>相同的方法。
[制备方法6]中间体(6c)的制备方法
Figure A20058000176000571
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。)
化合物(6a)由式RW3-NH表示的胺和式R9b-H表示的胺的成脲反应而得到。可以基于Synthesis，1189(1997)中记载的方法制备。式RW3-NH表示的胺及式R9b-H表示的胺可以使用市售品。
<步骤6-1>
本步骤是由化合物(6a)得到化合物(6b)的步骤。作为试剂，可以使用氯甲酸苯酯或氯硫代甲酸苯酯。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯、氯苯等。可以使用氢化钠、吡啶、三乙胺等碱。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤6-2><步骤6-3>
本步骤是通过化合物(1mn)或(1w)与化合物(6b)的反应分别得到化合物(6c)或(6d)的步骤。作为溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃等。可以适当使用氢化钠、吡啶、三乙胺等碱。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
需要说明的是，R9b表示的基团具有氨基或羟基等作为取代基的情况下、或Y1为式-NH-表示的基团等情况下，可以在该步骤之前的任一步骤适当进行保护反应，在之后的任一步骤适当进行脱保护反应
Figure A20058000176000581
<步骤6-4>
本步骤是将化合物(6d)脱保护得到化合物(6c)的步骤。可以采用与<步骤1A-5>相同的方法。
[制备方法7]式(XII)表示的中间体的制备方法
Figure A20058000176000582
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。)
[制备方法7-A]式(XII)表示的中间体中，R1为R1a的中间体(7e)的制备方法
Figure A20058000176000591
(式中，R1a表示3～10元非芳香族杂环基(但是，仅限于构成环的原子中包含氮原子、且氮原子上有成键部位的基团)或式-NR11aR11b表示的基团(式中，R11a及R11b表示与上述定义相同的含义)(R1a可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b的取代基。需要说明的是，R1a中的取代基包含羟基或伯胺基或仲胺基时，可以将上述基团用适当的保护基团保护。)。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤7A-1><步骤7A-2><步骤7A-3><步骤7A-4><步骤7A-5>
本步骤是由化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)分别得到化合物(7a)、(7b)、(7c)、(7d)或(7e)的步骤。例如可以采用使用式Ar-OC(＝O)-Cl表示的化合物、式Ar-OC(＝S)-Cl表示的化合物(式中，Ar表示可以具有1或2个选自卤原子、甲基、甲氧基及硝基的取代基的苯基)等，将化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)制成氨基甲酸酯或氨基甲酸硫酯衍生物后，使其与胺反应的方法。或者也可以使化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)与氨基甲酸酯衍生物、硫代氨基甲酸酯衍生物、异氰酸酯衍生物、异硫氰酸酯衍生物反应，将其转换成对应的脲衍生物、硫脲衍生物。作为溶剂，可以使用氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯等。另外，也可以使用上述溶剂与水的混合溶剂。也可以使用碱，具体而言，例如可以举出吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠等无机碱。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
需要说明的是，上述步骤后，为了进行R1a上的取代基变换，可以在随后的适当步骤中适当进行通常采用的氧化反应、还原反应、成酯反应、成酰胺反应、保护基团导入反应、脱保护反应、水解反应等。具体而言，例如可以采用使化合物(1l)、(1k)或(1j)与具有酮或醛的胺反应后，再与胺进行还原氨基化反应，从而在R1a上导入胺侧链的方法等。作为此时的还原剂，可以使用氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。作为溶剂，可以使用甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷等。或者、将化合物(1l)、(1k)或(1j)与具有酯的胺反应得到的化合物的酯部分在含水乙醇中与氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等碱反应进行酯水解后，使用缩合剂将其转换为酰胺衍生物。作为此时的溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。作为缩合剂，可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
<步骤7A-6>
本步骤是将化合物(7a)还原得到化合物(7b)的步骤。可以与<步骤1A-11>同样地进行。
<步骤7A-7>
本步骤是保护化合物(7b)的氨基得到化合物(7c)的步骤。可以与<步骤1B-6>同样地进行。
<步骤7A-8>
本步骤是将化合物(7c)烷基化得到化合物(7d)的步骤。可以与<步骤1A-13>同样地进行。
<步骤7A-9>
本步骤是将化合物(7d)脱保护得到化合物(7e)的步骤。可以与<步骤1A-5>同样地进行。
<步骤7A-10>
本步骤是将化合物(7b)烷基化得到化合物(7e)的步骤。可以与<步骤1A-12>同样地进行。
[制备方法7-B]式(XII)表示的中间体中，R1为R1b的中间体(7j)的制备方法
(式中，R1b表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基(但是仅限于构成环的碳原子上存在键合部位)、5～10元杂芳基C1-6烷基、3～10元非芳香族杂环C1-6烷基(R1b可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b的取代基。需要说明的是，R1b中的取代基包含羟基或伯胺基或仲胺基的情况下，可以将上述基团用适当的保护基团保护)。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤7B-1><步骤7B-2><步骤7B-3><步骤7B-4><步骤7B-5>
本步骤是由化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)分别得到化合物(7f)、(7g)、(7h)、(7i)或(7j)的步骤。具体而言，可以采用使化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)与羧酸卤化物、羧酸酐、硫代羧酸卤化物等反应的方法、或使化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)与羧酸例如在(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等缩合剂的存在下反应的方法得到化合物(7f)、(7g)、(7h)、(7i)或(7j)。另外，为了得到硫代酰胺衍生物，也可以在酰胺衍生物合成后，使用Lawesson′s试剂(Org.Synth.，1990，VII，372、J.Org.Chem.，1990，55(14)，4484)等将其转换为硫代酰胺衍生物。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯等。也可以使用碱，具体而言，例如可以举出吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
需要说明的是，上述步骤后，为了进行R1b上的取代基变换，可以与上述[制备方法7-A]的<步骤7A-1>中记载的方法同样地在随后的适当步骤中适当进行通常使用的氧化反应、还原反应、成酯反应、成酰胺反应、保护基团导入反应、脱保护反应、水解反应等。
<步骤7B-6>
本步骤是将化合物(7f)还原得到化合物(7g)的步骤。可以与<步骤1A-11>同样地进行。
<步骤7B-7>
本步骤是保护化合物(7g)的氨基得到化合物(7h)的步骤。可以与<步骤1B-6>同样地进行。
<步骤7B-8>
本步骤是将化合物(7h)烷基化得到化合物(7i)的步骤。可以与<步骤1A-13>同样地进行。
<步骤7B-9>
本步骤是将化合物(7i)脱保护得到化合物(7j)的步骤。可以与<步骤1A-5>同样地进行。
<步骤7B-10>
本步骤是将化合物(7g)烷基化得到化合物(7j)的步骤。可以与<步骤1A-12>同样地进行。
[制备方法7-C]式(XII)表示的中间体中，R1为R1c的中间体(7o)的制备方法
(式中，R1c为C1-6烷氧基(R1c可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b的取代基。需要说明的是，R1c中的取代基包含羟基或伯胺基或仲胺基的情况下、可以将上述基团用适当的保护基团保护)。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤7C-1><步骤7C-2><步骤7C-3><步骤7C-4><步骤7C-5>
本步骤是由化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1h)分别得到化合物(7k)、(7l)、(7m)、(7n)或(7o)的步骤。可以使化合物(1l)、(1m)、(1k)、(1j)或(1n)与氯甲酸酯、氯甲酸硫酯、二碳酸二烷基酯等反应得到化合物(7k)、(7l)、(7m)、(7n)或(7o)。也可以使用碱，可以使用吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠等无机碱。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯等。另外，也可以使用上述溶剂与水的混合溶剂。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
需要说明的是，上述步骤后，为了进行R1c上的取代基变换，可以与上述[制备方法7-A]的<步骤7A-1>中记载的方法同样地在随后的适当步骤适当进行通常采用的氧化反应、还原反应、成酯反应、成酰胺反应、保护基团导入反应、脱保护反应、水解反应等。
<步骤7C-6>
本步骤是将化合物(7k)还原得到化合物(7l)的步骤。可以与<步骤1A-11>同样地进行。
<步骤7C-7>
本步骤是将化合物(7l)的氨基保护得到化合物(7m)的步骤。可以与<步骤1B-6>同样地进行。
<步骤7C-8>
本步骤是将化合物(7m)烷基化得到化合物(7n)的步骤。可以与<步骤1A-13>同样地进行。
<步骤7C-9>
本步骤是将化合物(7n)脱保护得到化合物(7o)的步骤。可以与<步骤1A-5>同样地进行。
<步骤7C-10>
本步骤是将化合物(7l)烷基化得到化合物(7o)的步骤。可以与<步骤1A-12>同样地进行。
[制备方法8]式(I)表示的本发明的化合物的制备方法
Figure A20058000176000651
(式中，各符号表示与上述定义相同的含义。)
Figure A20058000176000652
(式中，Y2表示亚磺酰基或磺酰基。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤8-1>
本步骤是由化合物(8a)、即上述中间体(XI)得到本发明的化合物(I-A)的步骤。
1)R1或R9中不包含羟基或伯胺基或仲胺基的情况下、且Y1为式-NH-表示的基团以外的基团的情况下
(方法1)可以使用式Ar-OC(＝O)-Cl表示的化合物、式Ar-OC(＝S)-Cl表示的化合物(式中，Ar表示与上述定义相同的含义)等，将化合物(8a)制成氨基甲酸酯或氨基甲酸硫酯衍生物后，使其与胺反应，得到本发明的化合物(I-A)。或者使化合物(8a)与氨基甲酸酯衍生物、硫代氨基甲酸酯衍生物、异氰酸酯衍生物、异硫氰酸酯衍生物反应，转换为本发明的化合物(I-A)。作为溶剂，可以使用氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯等。另外，也可以使用上述溶剂与水的混合溶剂。也可以使用碱，具体而言，例如可以举出吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢氧化钠等无机碱。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
(方法2)可以使化合物(8a)与羧酸卤化物、羧酸酐、硫代羧酸卤化物等反应，得到本发明的化合物(I-A)。或者使化合物(8a)与羧酸例如在(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等缩合剂的存在下反应，得到本发明的化合物(I-A)。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、氯仿、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯等。也可以使用碱，具体而言，例如可以使用吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机碱。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
(方法3)可以使化合物(8a)与氯甲酸酯、氯甲酸硫酯、二烷基二碳酸酯等反应得到本发明的化合物(I-A)。也可以使用碱，可以使用吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠等无机碱。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、氯仿、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯苯等。另外，也可以使用上述溶剂与水的混合溶剂。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
2)R1或R9中包含羟基或伯胺基或仲胺基的情况下、或Y1为式-NH-表示的基团的情况下
将上述取代基适当保护后进行上述反应，然后适当脱保护，可以得到本发明的化合物(I-A)。
3)另外，在上述步骤后，为了进行R1或R9上的取代基变换，可以与上述[制备方法7-A]的<步骤7A-1>中记载的方法同样地适当进行通常采用的氧化反应、还原反应、成酯反应、成酰胺反应、保护反应、脱保护反应、水解反应等。
<步骤8-2>
本步骤是由化合物(8b)、即上述中间体(XII)得到本发明的化合物(I-A)的步骤。
1)R1或R9中不包含羟基或伯胺基或仲胺基的情况下、且Y1为式-NH-表示的基团以外的基团的情况下
(方法1)可以使化合物(8b)与酰基异硫氰酸酯反应得到本发明的化合物(I-A)。也可以在反应体系内加入樟脑磺酸等酸。作为溶剂，可以使用甲苯-甲醇混合溶剂、甲苯-乙醇混合溶剂、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。反应温度为室温～加热回流温度，反应时间为10分钟～30小时。
(方法2)可以使用化合物(8b)与酰基异氰酸酯反应得到本发明的化合物(I-A)。作为溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
(方法3)可以通过化合物(8b)与化合物(3n)的缩合反应得到本发明的化合物(I-A)。作为缩合剂，可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。也可以适当使用三乙胺等有机碱。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
(方法4)可以使化合物(8b)与N-(氯羰基)异氰酸酯或异氰酸酯甲酸苯酯反应，然后使其与胺反应得到本发明的化合物(I-A)。可以使用二异丙胺、三乙胺等碱。作为溶剂，可以使用二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃等。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
(方法5)可以通过化合物(8b)和化合物(6b)的反应得到本发明的化合物(I-A)。作为溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃等。可以适当使用氢化钠、吡啶、三乙胺等碱。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
(方法6)R1、R9或R10中不包含烷氧基羰基的情况下，可以使化合物(8b)与化合物(3k)发生缩合反应后，将得到的化合物的R103脱保护，然后与胺或其盐进行缩合反应，得到本发明的化合物(I-A)。
在化合物(8b)和化合物(3k)的缩合反应中，作为缩合剂，可以使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。也可以适当使用三乙胺等有机碱。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
R103的脱保护中可以采用使用碱的水解反应等。
在胺或其盐的缩合反应中，可以采用使用羧酸和胺的普通缩合反应。具体而言，例如，作为溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，作为缩合剂，可以使用羰基二咪唑、二环己基碳二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(三(二甲基氨基))鏻六氟磷酸盐等。也可以适当使用三乙胺等有机碱。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
2)R1或R9中包含羟基或伯胺基或仲胺基的情况下、或Y1为式-NH-表示的基团的情况下
根据需要将上述取代基保护后进行上述反应，然后适当进行脱保护，可以得到本发明的化合物(I-A)。
3)另外，在上述步骤后，为了进行R1或R9上的取代基变换，可以与上述[制备方法7-A]的<步骤7A-1>中记载的方法同样地适当进行通常采用的氧化反应、还原反应、成酯反应、成酰胺反应、保护反应、脱保护反应、水解反应等。
<步骤8-3>
本步骤是将本发明的化合物(I-B)氧化成本发明的化合物(I-C)的步骤。作为氧化剂，可以使用过氧化氢、过乙酸、偏高碘酸盐、3-氯过苯甲酸等，作为溶剂，可以使用甲醇、水、二氯甲烷、氯仿等。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～30小时。
[制备方法9]
上述中间体(1d)中，X为式-C(R10b)＝表示的基团时各中间体的制备方法
Figure A20058000176000691
(式中，L3表示氯原子或溴原子。X101表示氯原子、溴原子或碘原子。R10b表示卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基或式-CO-R12表示的基团(式中，R12表示与上述定义相同的含义)。R10d表示C1-6烷基。R10e表示氢原子或C1-4烷基。R10f、R10g及R10h相同或不同，表示氢原子或C1-4烷基，R10f、R10g及R10h的碳原子数之和为0～4。R10k表示C1-6烷基。其他各符号表示与上述定义相同的含义。)
<步骤9-1>
本步骤是将化合物(9a)的5位氯化、溴化或碘化得到化合物(9b)的步骤。例如可以举出碘、N-碘琥珀酰亚胺、溴、N-溴琥珀酰亚胺、N-氯琥珀酰亚胺等卤化剂。作为溶剂，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、乙腈。反应温度为0℃～加热回流的温度，反应时间为10分钟～48小时。
<步骤9-2>
本步骤是将化合物(9b)的X101转换为氰基得到化合物(9c)的步骤。进行氰基化时，作为L3和X101的组合，L3为氯原子时X101优选为碘原子或溴原子，L3为溴原子时X101优选为碘原子。例如可以在四(三苯基膦)钯(O)、二氯二(三苯基膦)钯(II)等钯催化剂的存在下，使用相对于化合物(9b)为0.5当量～0.6当量的氰化锌、或相对于化合物(9b)为1.0当量～1.2当量的氰化钾或三甲基甲硅烷基氰化物。作为溶剂，例如可以使用N，N-二甲基甲酰胺、二噁烷、四氢呋喃。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～10小时。
<步骤9-3>
本步骤是由化合物(9c)得到化合物(9d)的步骤。可以采用使用碳酸钾等无机碱和双氧水进行水解的方法等。作为溶剂，可以使用二甲基亚砜等。反应温度为0℃～加热回流温度，反应时间为10分钟～10小时。另外，可以采用Tetrahedron Lett.，41，3747(2000)中记载的在三甲基硅醇钾存在下、在甲苯、四氢呋喃等溶剂中进行加热回流的方法等。反应时间为10分钟～60小时。
<步骤9-4>
本步骤由化合物(9b)得到化合物(9e)的步骤。可以采用在二氯二(三苯基膦)钯(II)、四(三苯基膦)钯(O)等钯催化剂的存在下与(1-乙氧基乙烯基)三丁基锡等反应的方法。可以在反应液中添加氯化锂等盐。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～60小时。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出Tetrahedron，53(14)，5159(1997)。
<步骤9-5>
本步骤是由化合物(9b)得到化合物(9f)的步骤。可以采用在二氯二(三苯基膦)钯(II)等钯催化剂的存在下使一氧化碳与式R10d-OH表示的醇反应的方法。可以在反应液中添加三乙胺、二异丙基乙胺等碱。作为溶剂，可以使用式R10a-OH表示的醇、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～60小时。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出Tetrahedron Lett.，25(51)，5939(1984)。
<步骤9-6>
本步骤是由化合物(9b)得到化合物(9g)的步骤。可以在二氯二(三苯基膦)钯(II)等钯催化剂的存在下，使化合物(9b)与乙炔衍生物反应得到化合物(9g)。可以在反应体系内添加三乙胺等有机碱、碳酸钾、氢氧化钠等无机碱。另外，也可以共存一价的卤化铜。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、甲苯、苯、乙腈等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～60小时。
<步骤9-7>
本步骤是由化合物(9b)得到化合物(9h)的步骤。可以在二氯二(三苯基膦)钯(II)等钯催化剂的存在下，使化合物(9b)与三烷基乙烯基锡衍生物反应得到化合物(9h)。可以在反应体系内添加六甲基磷酰胺等。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～60小时。
需要说明的是，作为补充上述方法的文献，可以举出Tetrahedron，53(14)，5159(1997)。
<步骤9-8>
本步骤是由化合物(9b)得到化合物(9k)的步骤。可以采用Bull.Chem.Soc.Jpn.，67(8)，2329(1994)中记载的、在二氯二(三苯基膦)钯(II)等钯催化剂及甲酸钠的存在下、使其与一氧化碳反应的方法等。作为溶剂，可以使用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～60小时。
<步骤9-9>
本步骤是由化合物(9b)得到化合物(9m)的步骤。可以采用J.Org.Chem.，66(20)，605(2001)中记载的、在二氯二(三苯基膦)钯(II)等钯催化剂的存在下、使其与由烷基卤化镁和氯化锌(II)调制的试剂反应的方法等。作为溶剂，可以使用四氢呋喃等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～60小时。另外，也可以采用Tetrahedron Lett.，37(14)，2409-2412(1996)中记载的、在二氯二(三苯基膦)钯(II)等钯催化剂的存在下使其与四烷基锡反应的方法等。作为溶剂，可以使用甲苯等。反应温度为室温～加热回流的温度，反应时间为10分钟～60小时。
需要说明的是，与上述<步骤9-1>～<步骤9-9>相同的反应也可以适当用于[制备方法1]～[制备方法8]中记载的各种中间体的吡啶5位(R10)的取代基变换反应。
作为“脱离基团”，只要是通常有机合成中作为脱离基团已知的基团，就可以为任何基团，没有特别限定，具体而言，例如可以举出氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；硝基；甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等烷基磺酰氧基；苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基；乙酰氧基、三氟乙酰氧基等烷酰氧基等。
作为氨基的保护基团，只要是通常在有机合成中作为氨基的保护基团已知的基团，就可以为任何基团，没有特别限定，具体而言，例如可以举出甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、丙酰基、苯乙酰基、苯氧基乙酰基、噻吩基乙酰基等取代或非取代的酰基；例如可以举出叔丁氧基羰基等烷氧基羰基；例如可以举出苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基等取代或非取代的苄氧基羰基；例如可以举出甲基、叔丁基、2，2，2-三氯乙基等取代或非取代的烷基；例如可以举出三苯甲基、4-甲氧基苄基、4-硝基苄基、二苯基甲基等取代苄基；例如可以举出新戊酰氧基甲基等烷基羰氧基烷基；例如可以举出三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等烷基甲硅烷基；例如可以举出三甲基甲硅烷基甲氧基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基甲氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基乙氧基甲基等烷基甲硅烷基烷氧基烷基等。
上述保护基团的脱保护可以根据使用的保护基团的种类采用水解、还原等常规方法来进行。
作为羟基的保护基团，只要是通常在有机合成中作为羟基的保护基团已知的基团，就可以为任何基团，没有特别限定，具体而言，例如可以举出三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等烷基甲硅烷基；例如可以举出甲氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基等烷氧基甲基；四氢吡喃基；例如可以举出苄基、4-甲氧基苄基、2，4-二甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、三苯甲基等取代或非取代的苄基；例如可以举出烯丙基等链烯基；例如可以举出甲酰基、乙酰基等酰基等。
上述保护基团的脱保护可以根据使用的保护基团的种类采用水解、还原等常规方法来进行。
作为羧基的保护基团，只要是通常在有机合成中作为羧基的保护基团已知的基团，就可以为任何基团，没有特别限定，例如可以举出甲基、乙基、异丙基、叔丁基、2-碘乙基、2，2，2-三氯乙基等取代或非取代的烷基；例如可以举出甲氧基甲基、乙氧基甲基、异丁氧基甲基之类烷氧基甲基；例如可以举出丁酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基等酰氧基甲基；例如可以举出1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基等烷氧基羰氧基乙基；例如可以举出苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基等取代或非取代的苄基等。
上述保护基团的脱保护可以根据使用的保护基团的种类采用水解、还原等常规方法来进行。
需要说明的是，除了上述记载的保护基团外，还可以使用Greene等著“Protective Groups in Organic Synthesis”、第2版、JOHNWILEY & SONS，INC.中记载的保护基团。
以上给出本发明化合物(I)的制备方法的代表例，本发明化合物的制备中的起始原料、各种试剂也可以形成盐或水合物或溶剂合物，均因起始原料、使用的溶剂等而不同，另外，只要不抑制反应即可，没有特别限定。所使用的溶剂也因起始原料、试剂等而异，另外，只要不抑制反应、并能在某种程度上溶解起始物质即可，没有特别限定。
得到本发明化合物(I)的游离体(自由体)的情况下，可以按照常规方法转变成上述化合物(I)可以形成的盐或它们的水合物的状态。
以化合物(I)的盐或水合物的形式得到本发明化合物(I)的情况下，按照常规方法转变为上述化合物(I)的游离体。
本发明化合物(I)及本发明化合物(I)的各种异构体(例如可以举出几何异构体、光学异构体等)可以通过通常的分离方法、例如重结晶、非对映异构体盐法、酶分级法、各种色谱法(例如可以举出薄层色谱法、柱色谱法、气相色谱法等)进行提纯、分离。
将本发明的化合物用作药物的情况下，通常使用将本发明的化合物与适当的添加剂混和制成的制剂。但是，并未否定本发明的化合物可以以原体形式直接用作药物。
作为上述添加剂，可以举出药物中通常使用的赋形剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮化剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂、吸收促进剂等，也可以根据需要适当组合使用。
作为上述赋形剂，例如可以举出乳糖、白糖、葡萄糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、淀粉、α化淀粉、糊精、结晶纤维素、轻质硅酸酐、硅酸铝、硅酸钙、硅酸铝镁、磷酸氢钙等。
作为上述粘合剂，例如可以举出聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、阿拉伯树胶、黄蓍胶、明胶、紫胶、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇等。
作为上述润滑剂，例如可以举出硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂富马酸钠、滑石、聚乙二醇、胶态二氧化硅等。
作为上述崩解剂，例如可以举出结晶纤维素、琼脂、明胶、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、糊精、果胶、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
作为上述着色剂，可以举出三氧化二铁、黄色三氧化二铁、洋红、焦糖、β-胡萝卜素、氧化钛、滑石、磷酸核黄素钠、黄铝色淀等允许添加到药物品中的物质。
作为上述矫味矫嗅剂，可以举出可可粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、冰片、桂皮粉等。
作为上述乳化剂或表面活性剂，可以举出硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、单硬脂酸甘油、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。
作为上述助溶剂，可以举出聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、聚山梨醇酯80、烟酰胺等。
作为上述悬浮化剂，除了上述表面活性剂外，还可以举出聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等亲水性高分子。
作为上述等渗剂，可以举出葡萄糖、氯化钠、甘露醇、山梨醇等。
作为上述缓冲剂，可以举出磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等缓冲液。
作为上述防腐剂，可以举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苄基醇、苯乙醇、脱氢乙酸、山梨酸等。
作为上述抗氧化剂，可以举出亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育酚等。
作为上述稳定化剂，可以举出药物中通常使用的物质。
作为上述吸收促进剂，可以举出药物中通常使用的物质。
作为上述制剂，可以举出片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、糖浆剂、含片剂、吸入剂之类口服制剂；栓剂、软膏剂、眼膏剂、透皮剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、药胶布(Pap)剂、洗剂之类外用制剂或注射剂。
上述口服制剂适当组合上述添加剂制成制剂。需要说明的是，也可以根据需要对其表面进行包衣。
上述外用剂可以适当组合上述添加剂、特别是赋形剂、粘合剂、矫味矫嗅剂、乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮化剂、等渗剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂或吸收促进剂制成制剂。
上述注射剂可以适当组合上述添加剂、特别是乳化剂、表面活性剂、助溶剂、悬浮化剂、等渗剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定化剂或吸收促进剂制成制剂。
将本发明的化合物作为药物使用的情况下，其使用量因症状或年龄不同而不同，通常，口服制剂的情况下，可以为0.1mg～10g(优选1mg～2g)，外用制剂的情况下，可以为0.01mg～10g(优选0.1mg～2g)，注射剂的情况下，可以为0.01mg～10g(优选0.1mg～2g)，1日给药1次，或分2至4次进行给药。
[实施例]
本发明的化合物例如可以利用下述制备例及实施例中记载的方法进行制备。但是，下述实施例仅为示例，本发明的化合物在任何情况下均不受下述具体例的限制。
制备例及实施例中除非特别说明，使用YMC SIL-60-400/230W表示提纯用硅胶。
另外，作为LC-MS提纯条件，除非特别说明，采用以下记载的条件。
ODS柱(WakopakR Combi ODS Column，或YMC Combi ODS-A)
溶剂A液0.1％三氟乙酸-水、B液0.1％三氟乙酸-乙腈
流速30mL/min
保留时间10min
梯度
0.00min A：99％，B：1％
8.00min A：20％，B：80％
8.20min A：0％，B：100％
(制备例1)异氧酸苯乙酰基酯0.5M己烷溶液
在氮气氛围中，在苯基乙酰胺(1.81g，13.4mmol)的1，2-二氯乙烷(150mL)悬浮液中，室温下加入草酰氯(3.51mL，40.2mmol)，110℃下搅拌一夜。将反应液冷却至室温后，减压下浓缩，在其中加入正己烷(26.8mL)，进行超声波处理。将上清液(黄色溶液部分)作为标题试剂，用于以后的反应。
(制备例2)N-(4-氟苯基)丙二酸甲酯
在氮气氛围中，将氯羰基乙酸甲酯(5.00g)溶于四氢呋喃(100ml)，冰水浴下加入三乙胺(5.58ml)、4-氟苯胺(3.79ml)，升至室温，搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯和1N盐酸进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，减压干燥，得到标题化合物(8.02g，定量)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.49(2H，s)，3.81(3H，s)，6.99-7.10(2H，m)，7.50-7.55(2H，m)，9.19(1H，brs).
(制备例3)N-(4-氟苯基)丙二酸
使N-(4-氟苯基)丙二酸甲酯(8.02g)溶于乙醇(80ml)，加入氢氧化锂一水合物(3.19g)，搅拌3小时30分钟。在反应液中加入1N盐酸(84ml)，减压蒸馏除去乙醇。对残渣进行盐析后，用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)进行萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，在得到的残渣中加入乙醚-己烷(1∶1)，使其悬浮后，滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(7.06g，94％)的淡褐色粉末。
1H-NMR Spectrum(CD3OD)δ(ppm)：3.40(2H，s)，7.02-7.07(2H，m)，7.50-7.58(2H，m).
(制备例4)N-(2，4-二氟苯基)丙二酸甲酯
在氮气氛围中，使氯羰基乙酸甲酯(1.00g)溶解在四氢呋喃(20ml)中，冰水浴中加入三乙胺(1.12ml)、2，4-二氟苯胺(0.82ml)，升至室温，搅拌3小时40分钟。追加三乙胺(0.56ml)、2，4-二氟苯胺(0.39ml)，室温下搅拌一夜。追加三乙胺(0.25ml)、2，4-二氟苯胺(0.17ml)，室温下搅拌3小时。追加三乙胺(0.25ml)、2，4-二氟苯胺(0.17ml)，室温下搅拌1小时20分钟。将反应液用乙酸乙酯和1N盐酸进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙醚-己烷(1∶1)，使其悬浮后，滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(1.14g，68.4％)的淡紫色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.53(2H，s)，3.83(3H，s)，6.82-6.94(2H，m)，8.18-8.29(1H，m)，9.42(1H，brs).
(制备例5)N-(2，4-二氟苯基)丙二酸
使N-(2，4-二氟苯基)丙二酸甲酯(1.14g)溶解在乙醇(10ml)中，加入氢氧化锂一水合物(417mg)，搅拌3小时30分钟。在反应液中加入1N盐酸(20ml)，减压蒸馏除去乙醇。对残渣进行盐析，用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)进行萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，在得到的残渣中加入乙醚-己烷(1∶1)使其悬浮后，滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(1.01g，94.5％)的淡紫色固体。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.33(1H，brs)，3.40-3.48(2H，m)，7.02-7.20(1H，m)，7.28-7.45(1H，m)，7.85-8.00(1H，m)，9.98(1H，s).
(制备例6)N-(4-氟苄基)草酸乙酯
在氮气氛围中，使4-氟苄基胺(1.252g)溶解在四氢呋喃(30ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(2.6ml)、氯草酸乙酯(1.4ml)，室温下搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用水、1N盐酸、水、饱和食盐水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯，得到标题化合物(1.851g，82％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，4.35(2H，q，J＝7.2Hz)，4.49(2H，d，J＝6.4Hz)，7.01-7.07(2H，m)，7.25-7.30(2H，m)，7.39(1H，br).
(制备例7)N-(4-氟苄基)草酸
将N-(4-氟苄基)草酰胺乙酯(1.85g)溶解在甲醇(20ml)-水(5ml)中，加入氢氧化锂一水合物(671mg)，室温下搅拌30分钟。在反应液中加入2N盐酸(10ml)后，减压蒸馏除去甲醇，将残渣用乙酸乙酯和水进行分层。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入乙醚-己烷，使结晶析出。过滤结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(1.346g，83％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：4.51(2H，d，J＝6.0Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.57(1H，br).
(制备例8)N-(2-苯基乙基)草酸乙酯
在氮气氛围中，将2-苯基乙胺(970mg)溶解在四氢呋喃(30ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(1.87ml)、氯草酸乙酯(1.0ml)，室温下搅拌1小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用水、1N盐酸、水、饱和食盐水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物粗产物(1.83g)的黄色油状物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，2.88(2H，t，J＝7.2Hz)，3.61(2H，q，J＝7.2Hz)，4.33(2H，q，J＝7.2Hz)，7.13(1H，br)，7.19-7.35(5H，m).
(制备例9)N-(2-苯基乙基)草酸
将N-(2-苯基乙基)草酰胺乙酯粗产物(1.83g)溶解在甲醇(20ml)-水(5ml)中，加入氢氧化锂一水合物(671mg)，室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去甲醇，在残渣中加入1N盐酸(50ml)后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入乙醚-己烷(1∶5、60ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(1.327g)的白色粉末。
(制备例10)N-(3-苯基丙基)草酸乙酯
在氮气氛围中，将3-苯基丙胺(1.14ml)溶解在四氢呋喃(30ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(1.87ml)、氯草酸乙酯(1.0ml)，室温下搅拌40分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用水、1N盐酸、水、饱和食盐水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物粗产物(2.06g)的黄色油状物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，1.92(2H，quint，J＝7.2Hz)，2.68(2H，t，J＝7.2Hz)，3.38(2H，q，J＝7.2Hz)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，7.10(1H，br)，7.17-7.32(5H，m).
(制备例11)N-(3-苯基丙基)草酸
将N-(3-苯基丙基)草酰胺乙酯粗提纯物(2.06g)溶解在甲醇(20ml)-水(5ml)中，加入氢氧化锂一水合物(671mg)，室温下搅拌1小时。减压蒸馏除去甲醇，在残渣中加入1N盐酸(50ml)后，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入乙醚-己烷(1∶5、60ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(1.579g)的白色粉末。
(制备例12)N-(4-氟苯基)-二氟丙二酸
将二氟丙二酸二乙酯(196mg)溶解在甲苯(2ml)中，加入4-氟苯胺(0.1ml)，加热回流一夜。将反应液放冷至室温，加入1N盐酸(2.5ml)后，用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的褐色固体残渣(188mg)溶解在乙醇(2ml)-水(0.5ml)中，室温下加入氢氧化锂一水合物(42mg)，搅拌1小时。减压蒸馏除去乙醇，用乙酸乙酯和水进行分层。在水层中加入1N盐酸(1.5ml)，调成酸性后，用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥。将溶剂蒸馏除去，减压干燥，得到N-(4-氟苯基)-二氟丙二酸粗产物(116mg)的白色粉末。
(制备例13)N，N-二乙基-N’-甲基丙烷-1，3-二胺
在N，N-二乙基-1，3-丙二胺(10.0mL)和三乙胺(10.0mL)的四氢呋喃(150mL)溶液中，冰冷却下滴加氯甲酸甲酯(5.15mL)。室温下搅拌30分钟后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)，进行分层。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。将残渣再次溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用碳酸钾干燥后，减压下浓缩，得到淡黄色油状物(8.90g，ESI-MS(m/z)：189)。将该残渣溶解在四氢呋喃(200mL)中，冰冷却搅拌下缓慢地加入氢化铝锂(2.00g，0.826mmol)。在氮气氛围中，将其在室温下搅拌15分钟后，65℃下搅拌1.5小时。将反应液冰冷却，加入水(2.0mL)、5N氢氧化钠水溶液(2.0mL)、水(10.0mL)，冰浴中搅拌1小时。滤除不溶物，用四氢呋喃洗涤，将滤液减压浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物(9.2g，72.3％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.01(6H，t，J＝7.0Hz)，1.65(2H，m)，2.42(3H，s)，2.47(2H，t，J＝7.0Hz)，2.51(4H，q，J＝7.0Hz)，2.62(2H，t，J＝7.0Hz).
ESI-MS(m/z)：145[M+H]+.
(制备例14)甲基-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺
在1-(3-氨基丙基)-4-甲基哌嗪(1.50g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺(1.53mL)，冰冷却搅拌下滴加氯甲酸甲酯(0.811ml)。室温下搅拌18小时后，使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。再将水层减压浓缩，此处在得到的残渣中加入四氢呋喃(100mL)，滤除不溶物。将滤液与之前的残渣合并，减压浓缩，得到残渣(549mg)。将该残渣溶解在四氢呋喃(10mL)中，冰冷却搅拌下缓慢加入氢化锂铝(107mg)。在氮气氛围中，将其在室温下搅拌30分钟，再在65℃下加热搅拌2小时。将反应液冰冷却，依次加入水(0.11mL)、5N氢氧化钠水溶液(0.11mL)、水(0.55mL)，冰浴中搅拌1小时。滤除不溶物，将滤出物用四氢呋喃洗涤后，将滤液减压浓缩，得到黄色油状的标题化合物的粗产物(1.63g，26.3％)。
ESI-MS(m/z)：172[M+H]+.
(制备例15)2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
将2-氨基-4-氯吡啶(8.00g)溶解在N-甲基吡咯烷酮(65ml)中，加入2-氟-4-硝基苯酚(19.55g)、N，N-二异丙基乙胺(43.36ml)，在160℃下搅拌41小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)和2N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯反萃取后，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙酸乙酯，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(3.02g，20％)的乳白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：4.52(2H，brs)，6.05(1H，d，J＝1.6Hz)，6.30(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.20-7.30(1H，m)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.05-8.15(2H，m).
(制备例16)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶
将2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(2.71g)在氮气氛围中，溶解在四氢呋喃(60ml)中，在冰水浴冷却下滴加三乙胺(2.27ml)、氯甲酸苯酯(2.05ml)后，室温下搅拌25分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(苯氧基羰基氨基)吡啶粗产物(5.00g)。将该粗产物溶解在四氢呋喃(50ml)中，室温下加入吡咯烷(3.64ml)，搅拌1小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶4～乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(2.927g，78％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.90-2.00(4H，m)，3.40-3.50(4H，m)，6.65(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.12(1H，brs)，7.27-7.33(1H，m)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07-8.15(3H，m).
(制备例17)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶
在4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(2.927g)中加入乙醇(100ml)-水(20ml)，使其溶解后，加入电解铁粉(3.0g)、氯化铵(6.0g)，加热回流1小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)，进行搅拌。将不溶物通过硅藻土进行过滤，用乙酸乙酯、水洗涤。分离出滤液的有机层，依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入乙酸乙酯-己烷使其悬浮。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(2.378g，89％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.90-2.00(4H，m )，3.30-3.50(4H，m)，3.73(2H，s)，6.45(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.50-6.60(2H，m)，6.96(1H，m)，7.03(1H，brs)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例18)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
将2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(187mg)在氮气氛围中，溶解在四氢呋喃(4ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.21ml)、氯甲酸苯酯(0.188ml)后，室温下搅拌20分钟。室温下在该反应液中进一步加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)、4-(吡咯烷-1-基)哌啶(609mg)，搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯和水进行分层，将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入甲醇(10ml)-四氢呋喃(10ml)，使其溶解后，在氮气氛围中加入10％钯碳(200mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌一夜。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(214mg，71％)的无色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.60(2H，m)，1.70-1.90(4H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.19(1H，m)，2.50-2.60(4H，m)，2.96(2H，m)，3.74(2H，brs)，4.03-4.10(2H，m)，6.40-6.60(3H，m)，6.96(1H，m)，7.23(1H，brs)，7.58(1H，s)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例19)2-[(二甲基氨基)羰基氨基]-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
将2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(249mg)在氮气氛围中，溶解在四氢呋喃(5ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.21ml)、氯甲酸苯酯(0.19ml)后，室温下搅拌15分钟。在该反应液中加入2M二甲基胺-甲醇溶液(4.0ml)，搅拌2日。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(219mg，68％)的淡黄色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.03(6H，s)，6.64(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.30(2H，m)，7.51(1H，d，J＝5.6Hz)，8.05-8.16(3H，m).
(制备例20)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(二甲基氨基)羰基氨基]吡啶
在2-[(二甲基氨基)羰基氨基]-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(218mg)中加入乙醇(20ml)-水(5ml)，使其溶解后，加入电解铁粉(250mg)、氯化铵(500mg)，加热回流1小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)，进行搅拌。将不溶物通过硅藻土进行过滤，用乙酸乙酯、水洗涤。分离出滤液的有机层，依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，在残渣中加入乙醚-己烷，使其悬浮。过滤结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(180mg，91％)的淡黄色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.02(6H，s)，3.77(2H，br)，6.40-6.60(3H，m)，6.96(1H，m)，7.20(1H，brs)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例21)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(甲基氨基)羰基氨基]吡啶
将2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(374mg)在氮气氛围中，溶解在四氢呋喃(7.5ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.314ml)、氯甲酸苯酯(0.282ml)后，室温下搅拌10分钟。在该反应液中加入2M甲基胺-四氢呋喃溶液(7.5ml)，搅拌2日。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层，将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣(1028mg)溶解在乙醇(20ml)-N，N-二甲基甲酰胺(5ml)-水(5ml)中，加入电解铁粉(500mg)、氯化铵(1.0g)，加热回流2小时。将反应液冷却至室温后，对不溶物进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯和水洗涤。将滤液的有机层分层，依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚-己烷，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(321.7mg，2步骤78％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.91(3H，d，J＝4.4Hz)，3.79(2H，brs)，6.16(1H，m)，6.40-6.60(3H，m)，6.93(1H，m)，7.68(1H，brs)，7.96(1H，d，J＝6.0Hz)，9.14(1H，brs).
(制备例22)2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶
将2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(1.246g)溶解在甲醇(20ml)-四氢呋喃(10ml)中，在氮气氛围中加入10％钯碳(1.0g)，对体系内进行氢气置换，搅拌6日。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用乙醇洗涤后，将滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.182g，定量)的褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.77(2H，brs)，4.37(2H，brs)，5.92(1H，d，J＝2.4Hz)，6.27(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.43(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，6.93(1H，m)，7.91(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例23)N-(4-氟苯基)-N’-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]丙二酰胺
在氮气氛围中，将2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶(1.14g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中，室温下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(986mg)、三乙胺(0.697ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(2.21g)，搅拌23小时。将反应液用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)和饱和碳酸氢钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(937mg，47％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.55(2H，s)，4.43(2H，s)，5.94(1H，d，J＝2.4Hz)，6.28(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.00-7.30(4H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.72(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，7.94(1H，d，J＝5.6Hz)，8.54(1H，brs)，9.29(1H，brs).
(制备例24)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基氨基]吡啶
将2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(124.6mg)在氮气氛围中，溶解在四氢呋喃(2.5ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.105ml)、氯甲酸苯酯(0.094ml)后，室温下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.25ml)中，室温下加入4-羟基哌啶(253mg)，搅拌2小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶4～乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(169mg，90％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.70(2H，m)，1.90-1.96(2H，m)，3.20-3.29(2H，m)，3.70-3.85(2H，m)，3.96(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.27-7.36(2H，m)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08-8.20(3H，m).
(制备例25)2-氨基-4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶
在氮气氛围中，在乙腈(30ml)中溶解2-苯基乙酰氯(0.481ml)后，50℃下加入硫氰酸钾(707mg)，相同温度下搅拌1.5小时。减压蒸馏除去乙腈后，加入甲苯(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，搅拌25分钟。将甲苯层(12ml)在室温下加入2-氨基-4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶(400mg)/乙醇(10ml)溶液中，搅拌1小时。减压浓缩反应液，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩后，在残渣中加入乙醚(10ml)，使结晶析出，用己烷(50ml)稀释，过滤，进行通风干燥，得到标题化合物(298mg，41％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.75(2H，s)，4.43(2H，brs)，5.95(1H，d，J＝2.4Hz)，6.29(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.16(1H，m)，7.30-7.47(6H，m)，7.85(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，7.95(1H，d，J＝5.6Hz)，8.51(1H，brs)，12.43(1H，brs).
(制备例26)N-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酸苄基酯
在氮气氛围中，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(350mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，50℃下加入丙二酸单苄基酯(51.0mg)、三乙胺(0.463ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(1.47g)，相同温度下搅拌30分钟。将反应液在室温下冷却后，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶4)提纯，得到标题化合物(545.7mg，定量)的黄色油状物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.95(4H，m)，3.43(4H，m)，3.52(2H，s)，5.24(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.06-7.26(3H，m)，7.32-7.46(5H，m)，7.62-7.78(2H，m)，8.03(1H，d，J＝6.0Hz)，9.38(1H，brs).
(制备例27)N-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酸
将N-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酸苄基酯(546mg)溶解在四氢呋喃(15ml)-甲醇(15ml)中后，在氮气氛围中加入10％钯碳(236mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌1小时。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，减压干燥，得到标题化合物(354.4mg、79.3％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，3.00-3.80(7H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.28-7.45(2H，m)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.4，13Hz)，8.10(1H，dd，J＝0.4，5.6Hz)，8.69(1H，brs)，10.6(1H，brs).
(制备例28)3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(200mg)在氮气氛围中，溶解在四氢呋喃(8ml)中，室温下滴加三乙胺(0.336ml)、氯甲酸苯酯(0.302ml)后，搅拌30分钟。减压浓缩反应液，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，室温下加入N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺(0.467ml)，搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将溶剂减压浓缩，减压干燥，得到标题化合物(245mg，75.5％)的黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.70(2H，m)，1.79(2H，m)，2.04-2.13(2H，m)，2.29(3H，s)，2.88-2.98(5H，m)，4.09-4.22(1H，m)，6.66(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.26-7.35(1H，m)，7.74-7.78(1H，m)，8.06-8.13(2H，m)，8.13-8.19(2H，m).
(制备例29)3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
将3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(243mg)溶解在四氢呋喃(6ml)-甲醇(6ml)中后，在氮气氛围中加入10％钯碳(128mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌3小时。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯，减压浓缩得到标题化合物(175mg、78.0％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.70(2H，m)，1.78(2H，m)，1.98-2.18(2H，m)，2.20-2.38(3H，m)，2.82-3.02(5H，m)，3.75(2H，m)，4.08-4.26(1H，m)，6.45(1H，dd，J＝3.2，8.4Hz)，6.47-6.66(2H，m)，6.97(1H，m)，7.17(1H，brs)，7.65(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS(m/z)：374[M+H]+.
(制备例30)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
在4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(300mg，1.2mmol)和三乙胺(0.335mL，2.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，冰浴搅拌下滴加氯甲酸苯酯(0.226mL，1.8mmol)，搅拌0.5小时。减压浓缩反应液，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)、N，N-二乙基-N’-甲基-1，3-丙二胺(606mg，4.2mmol)，室温下搅拌4小时45分钟。在反应液中加入乙酸乙酯(150ml)后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，对得到的残渣进行硅胶过滤(富士Silysia NH，己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)，得到黄色油状的标题化合物(503mg，100％)。
ESI-MS(m/z)：420[M+H]+.
(制备例31)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
在1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲(503mg，1.20mmol)的甲醇(40ml)-四氢呋喃(20ml)溶液中加入10％钯碳(200mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌12小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤后，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯，得到黄色油状的标题化合物(467mg，85.6％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.97(6H，t，J＝7.2Hz)，1.68(2H，m)，2.36(2H，m)，2.52(4H，m)，2.80(3H，s)，3.29(2H，m)，5.43(2H，m)，6.40(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，6.47-6.51(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，9.33(1H，s).
(制备例32)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]脲
在4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(400mg，1.61mmol)和三乙胺(0.455mL，3.26mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，冰浴搅拌下滴加氯甲酸苯酯(0.307mL，2.45mmol)，搅拌0.5小时。减压浓缩反应液后，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)、N，N-二乙基-1，3-丙二胺(606mg，4.2mmol)，室温下搅拌1小时45分钟。在反应液中加入乙酸乙酯(150ml)后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)提纯，得到淡黄色油状的标题化合物(653mg，83.8％)。
ESI-MS(m/z)：406[M+H]+.
(制备例33)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]脲
在1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]脲(547mg，1.35mmol)的甲醇(40ml)-四氢呋喃(20ml)溶液中加入10％钯碳(200mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌12小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤后，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯，得到黄色油状的标题化合物(316mg，62.3％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.94(6H，t，J＝7.0Hz)，1.53(2H，m)，2.38(2H，m)，2.43(4H，q，J＝7.0Hz)，3.14(2H，m)，5.45(2H，m)，6.41(1H，d，J＝8.4Hz)，6.47-6.52(2H，m)，6.84(1H，s)，6.95(1H，m)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，8.11(1H，m)，9.08(1H，s).
(制备例34)1-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[(4-氟苯基)乙酰基]硫脲
将4-氟苯基乙酸(169mg，1.1mmol)溶解在亚硫酰氯(651mg，5.48mmol)中，100℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将亚硫酰氯在减压下浓缩。将残渣加入在乙腈(10mL)中，加入硫氰酸钾(213mg，2.19mmol)，50℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基胺(160mg，0.912mmol)，室温下搅拌59.5小时。将反应液用水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士silysiaNH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯，得到淡黄色粉末状标题化合物(84.6mg，28％)。
ESI-MS(m/z)：415[M+H]+.
(制备例35)4-甲基哌嗪-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(300mg，1.2mmol)和三乙胺(0.335mL，2.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中，冰浴搅拌下滴加氯甲酸苯酯(0.226mL，1.8mmol)，搅拌1小时。减压浓缩反应液，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)、1-甲基哌嗪(537uL，4.84mmol)，室温下搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯(150ml)后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)提纯，得到淡黄色油状的标题化合物(450mg，75.3％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.31(3H，s)，2.43(4H，m)，3.51(4H，m)，6.62(1H，dd，J＝2.0，6.0H)，7.26-7.31(1H，m)，7.48(1H，m)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06-8.13(3H，m).
ESI-MS(m/z)：376[M+H]+.
(制备例36)4-甲基哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在4-甲基哌嗪-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(339mg，0.903mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入10％钯碳(100mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌2小时。滤除催化剂，将滤液减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)提纯，得到黄色油状的标题化合物(196mg，62.8％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.30(3H，s)，2.41(4H，m)，3.50(4H，m)，3.79(2H，brs)，6.43(1H，ddd，J＝1.2，2.4，8.8Hz)，6.47-6.51(2H，m)，6.93(1H，m)，7.48(1H，m)，7.56(1H，m)，7.98(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例37)叔丁基4-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸酯
在4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(400mg，1.61mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(16mL)溶液中，加入Boc-异哌啶甲酸(554mg，2.42mmol)、三乙胺(0.673mL，4.83mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(1.07g，2.42mmol)，室温下搅拌6.5小时。追加Boc-异哌啶甲酸(554mg，2.42mmol)、三乙胺(0.673mL，4.83mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(1.07g，2.42mmol)，室温下搅拌3小时。再追加Boc-异哌啶甲酸(554m g，2.42mmol)、三乙胺(0.673mL，4.83mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(1.07g，2.42mmol)，室温下搅拌3日。在反应液中加入乙酸乙酯(150ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，对得到的残渣进行硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)，得到黄色油状的标题化合物的粗产物(548mg)。
ESI-MS(m/z)：461[M+H]+.
(制备例38)叔丁基4-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸酯
在叔丁基4-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸酯粗产物(548mg)的甲醇(50mL)溶液中加入10％钯碳(100mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌2小时。滤除催化剂，将滤液减压浓缩，对残渣进行硅胶柱层析(富士Silysia BW-300、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯)，得到原料和目标物的混合物。将该混合物再次溶解在甲醇(50mL)中，加入10％钯碳(100mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌2小时。滤除催化剂，将滤液减压浓缩。对得到的残渣进行硅胶过滤，将滤液减压浓缩，得到黄色油状的标题化合物(185mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.45(9H，s)，1.62-1.73(2H，m)，1.82-1.86(2H，m)，2.37(1H，m)，2.74(2H，m)，4.14(2H，m)，6.45(1H，ddd，J＝1.4，2.4，8.4Hz)，6.51(1H，m)，6.61(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.94(1H，m)，7.26(1H，d，J＝1.2H)，7.88(1H，brs)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.67(1H，brs).
(制备例39)叔丁基4-{4-[2-氟-(3-苯基乙酰脲基)苯氧基]吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
在叔丁基4-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基]哌啶-1-羧酸酯(100mg，0.232mmol)的四氢呋喃(4mL)溶液中加入异氰酸苯乙酰基酯0.5M己烷溶液(1.9mL，0.93mmol、制备例1)，在氮气氛围中，室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)进行分层。将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯，得到黄色油状的标题化合物(60mg，43.7％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.44(9H，s)，1.62-1.73(2H，m)，1.85(2H，m)，2.41(1H，m)，2.75(2H，m)，3.76(2H，s)，4.14(2H，m)，6.61(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.10-7.18(2H，m)，7.30-7.41(5H，m)，7.66(1H，dd，J＝2.8，11.8Hz)，7.81(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝6.0Hz)，8.64(1H，s)，9.10(1H，s)，10.71(1H，s).
(制备例40)叔丁基4-(4-{2-氟-4-[3-(4-氟苯基)乙酰基硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯
在1-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[(4-氟苯基)乙酰基]硫脲(84.6mg，0.204mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入Boc-异哌啶甲酸(93.5mg，0.408mmol)、三乙胺(0.0853mL，0.612mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(180mg，0.408mmol)，室温下搅拌88小时。追加Boc-异哌啶甲酸(93.5mg，0.408mmol)、三乙胺(0.0853mL，0.612mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(180mg，0.408mmol)，室温下搅拌32.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)、四氢呋喃(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，进行分层。将有机层用1N氢氧化钠水溶液(30mL)、饱和食盐水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，对得到的残渣进行硅胶柱层析(富士Silysia BW-300，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)，得到淡黄色油状的标题化合物的粗产物(548mg)。
ESI-MS(m/z)：648[M+Na]+.
(制备例41)2-氨基-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡啶
使2-氨基-4-氯吡啶(2.57g)溶解在二甲基亚砜(30ml)中，加入2-氯-4-硝基苯酚(6.94g)、N，N-二异丙基乙胺(14ml)，在160℃下搅拌6日。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(574mg，11％)的褐色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：4.53(2H，br)，6.04(1H，d，J＝2.4Hz)，6.30(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.19(1H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.40(1H，d，J＝2.4Hz).
(制备例42)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶
将2-氨基-4-(2-氯-4-硝基苯氧基)吡啶(574mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(10ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.602ml)、氯甲酸苯酯(0.542ml)后，室温下搅拌10分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-(苯氧基羰基氨基)吡啶粗产物(1.272g)。将该粗产物(637.3mg)溶解在四氢呋喃(6.5ml)中，室温下加入吡咯烷(1.06ml)，搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙醇(20ml)-水(5ml)，使其溶解后，加入电解铁粉(500mg)、氯化铵(1g)，加热回流1小时。将反应液冷却至室温后，将不溶物通过硅藻土进行过滤，将滤出物用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)、水洗涤。分离出滤液的有机层，依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(227mg)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.90-2.00(4H，m)，3.40-3.50(4H，m)，3.70(2H，br)，6.48(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.59(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，6.77(1H，d，J＝2.8Hz)，6.96(1H，d，J＝8.8Hz)，7.04(1H，brs)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例43)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-[(吗啉-4-基)羰基氨基]吡啶
将4-(2-氯-4-硝基苯氧基)-2-(苯氧基羰基氨基)吡啶粗产物(634.8mg)溶解在四氢呋喃(6.5ml)中，室温下加入吗啉(0.942ml)，搅拌一夜。减压蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙醇(20ml)-水(5ml)，使其溶解后，加入电解铁粉(500mg)、氯化铵(1g)，加热回流1小时。将反应液冷却至室温后，将不溶物通过硅藻土进行过滤，用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)、水洗涤。分离出滤液的有机层，依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(283.3mg)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.40-3.80(10H，m)，6.49(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.61(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，6.79(1H，d，J＝2.8Hz)，6.95-6.99(2H，m)，7.55(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz).
(制备例44)4-氨基-6-(2-氯-4-硝基苯氧基)嘧啶
将4-氨基-6-氯嘧啶(648mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入2-氯-4-硝基苯酚(1.736g)、N，N-二异丙基乙胺(3.48ml)，在160℃下搅拌一夜。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入乙酸乙酯(10ml)，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(230mg，17％)的淡黄色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：5.00(2H，br)，6.10(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.22(1H，s)，8.38(1H，d，J＝2.8Hz).
(制备例45)4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-6-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]嘧啶
在氮气氛围中，将4-氨基-6-(2-氯-4-硝基苯氧基)嘧啶(230mg)溶解在四氢呋喃(5ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.24ml)、氯甲酸苯酯(0.216ml)后，室温下搅拌1小时。加入吡咯烷(0.507ml)，再搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙醇(20ml)-水(5ml)，使其溶解后，加入电解铁粉(400mg)、氯化铵(800mg)，加热回流2小时。将反应液冷却至室温后，将不溶物通过硅藻土进行过滤，用乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)、水洗涤。分离出滤液的有机层，依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶4～乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(145.5mg，51％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.90-2.05(4H，m)，3.40-3.55(4H，m)，3.70(2H，brs)，6.60(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.77(1H，d，J＝2.4Hz)，6.98(1H，d，J＝5.6Hz)，7.15(1H，brs)，7.60(1H，d，J＝0.8Hz)，8.37(1H，d，J＝0.8Hz).
(制备例46)4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺
在反应容器中放入2-氨基-4-氯吡啶(5.0g)、N-甲基吡咯烷酮(40ml)、2-羟基-5-硝基甲苯(11.9g)、二异丙基乙胺(20.1g)，在氮气氛围中，150℃下加热搅拌5日。冷却至室温后，将反应液在减压下浓缩。在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，室温下终夜搅拌。在反应液中加入四氢呋喃(200ml)，进行分层。将水层用乙醚(100ml)萃取。将有机层用饱和食盐水(100ml×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压下浓缩。将析出的固体悬浮在乙醚中后，进行过滤。将固体用乙醚∶乙酸乙酯＝1∶1洗涤后，通风干燥，得到标题化合物(4.36g，45.7％)的黄色固体，。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.28(3H，s)，5.89(1H，d，J＝2.0Hz)，6.04(2H，brs)，6.19(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.87(1H，d，J＝5.6Hz)，8.14(1H，d，J＝2.8，8.8Hz)，8.29(1H，d，J＝2.8Hz).
ESI-MS(m/z)：246[M+H]+.
(制备例47)吗啉-4-羧酸[4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(1.00g，4.08mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入三乙胺(1.14ml，8.16mmol)，冰浴搅拌下滴加氯甲酸苯酯(0.768ml)，搅拌1小时。冰浴搅拌下追加氯甲酸苯酯(0.252ml)，再搅拌30分钟。将反应液在减压下浓缩。在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(18.9ml)、吗啉(1.42ml)，室温下搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1(150ml)-水(100ml)进行分层。将水层用乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1萃取后，将合并的有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～乙酸乙酯)提纯。将粗提纯级分浓缩，将得到的残渣再次用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯，得到标题化合物(772mg，52.8％)的无色固体。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.29(3H，s)，3.41(4H，m)，3.54(4H，m)，6.67(1H，m)，7.27(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，m)，8.15(1H，d，J＝8.8Hz)，8.20(1H，d，J＝5.6Hz)，8.32(1H，s)，9.38(1H，s).
(制备例48)吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在吗啉-4-羧酸[4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(775mg)的乙醇(50ml)溶液中加入电解铁粉(505mg)、氯化铵(967mg)、水(10ml)，90℃下加热搅拌20分钟。冷却至室温后，滤出反应液的不溶物，将滤出物依次用水、N，N-二甲基甲酰胺洗涤。将滤液减压浓缩，将残渣用乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1(200ml)-水(100ml)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙酸乙酯(5ml)，使其悬浮后，加入乙醚(30ml)，进行稀释。滤出固体，通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(184mg，26.1％)。在母液浓缩得到的残渣中加入乙醚(30ml)，使其悬浮后，滤出固体，进行通风干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(207mg，29.3％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.94(3H，s)，3.38(4H，m)，3.54(4H，m)，5.01(2H，m)，6.42-6.48(3H，m)，6.72(1H，d，J＝8.8Hz)，7.23(1H，s)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz)，9.13(1H，s).
(制备例49)吡咯烷-1-羧酸[4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(1.00g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入三乙胺(1.14ml)，冰浴搅拌下滴加氯甲酸苯酯(0.768ml，6.12mmol)，搅拌1.5小时。冰浴搅拌下追加氯甲酸苯酯(0.252ml)，搅拌0.5小时。减压浓缩反应液，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)、吡咯烷(1.36ml)，室温下搅拌0.5小时。将反应液用乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～乙酸乙酯)提纯，得到淡黄色固体状标题化合物(988mg，70.7％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.81(4H，m)，2.29(3H，s)，3.35(4H，m)，6.66(1H，m)，7.27(1H，d，J＝9.0Hz)，7.53(1H，s)，8.15(1H，m)，8.18(1H，d，J＝5.6Hz)，8.32(1H，m)，9.31(1H，s).
(制备例50)吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在吡咯烷-1-羧酸[4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(775mg)的乙醇(50ml)溶液中加入电解铁粉(505mg)、氯化铵(967mg)、水(10ml)，90℃下加热搅拌30分钟。将反应液冷却至室温，滤除不溶物。将滤出物依次用水、N，N-二甲基甲酰胺洗涤后，将滤液减压浓缩。将残渣用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙酸乙酯(10ml)，在室温下放置。析出固体后，在其中加入乙醚(30ml)，室温下搅拌2小时。滤出固体，进行通风干燥，得到粉末状标题化合物(467mg，66.2％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，1.94(3H，s)，3.34(4H，m)，5.01(2H，m)，6.42-6.45(2H，m)，6.49(1H，d，J＝2.4Hz)，6.72(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.54(1H，s).
(制备例51)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]脲
在4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺和三乙胺(500mg)的四氢呋喃溶液(50ml)中冰浴冷却下滴加氯甲酸苯酯(0.384ml，4.08mmol)，搅拌0.5小时。将反应液在减压下浓缩后，在残渣中加入二甲基甲酰胺(20ml)、N，N-二乙基-1，3-丙二胺(1.28ml)，室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯(150ml)和水(100ml)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)提纯，得到淡黄色油状的标题化合物(794mg，96.9％)。
ESI-MS(m/z)：402[M+H]+.
(制备例52)1-[4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]-3-(3-二乙基氨基丙基)脲
在1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(2-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]脲(794mg)的乙醇(50ml)溶液中加入电解铁粉(442mg)、氯化铵(847mg)、水(10ml)，90℃下加热搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，滤除不溶物，将滤液在减压下浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯(100ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯，得到标题化合物(110mg，15％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝7.2Hz)，1.53(2H，m)，1.93(3H，s)，2.38(2H，m)，2.43(4H，q，J＝7.2Hz)，3.12(2H，m)，5.03(2H，m)，6.39(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.44(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.49(1H，d，J＝2.4Hz)，6.72(2H，m)，7.97(1H，d，J＝6.0Hz)，8.22(1H，brs)，9.04(1H，s).
ESI-MS(m/z)：372[M+H]+.
(制备例53)1-[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-乙基脲
将WO02/32872中公开的2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶(707mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(15ml)中，在冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.523ml)、氯甲酸苯酯(0.470ml)后，搅拌下缓慢地升至室温。6小时后，使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)提纯，得到4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-苯氧基羰基氨基吡啶(920mg)的粗提纯物。将该粗提纯物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(9ml)中，加入2M乙胺-四氢呋喃溶液(4.5ml)，室温下搅拌23小时。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入己烷-乙酸乙酯(5∶1)，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(298mg，32％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，3.37(2H，m)，4.05(2H，s)，6.11(1H，s)，6.45(1H，dd，J＝2.8，6.0Hz)，6.78-6.85(2H，m)，7.03(1H，d，J＝2.8Hz)，7.98(1H，d，J＝6.0Hz)，9.21(1H，brs).
(制备例54)4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶
将WO02/32872中公开的2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶(471mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(10ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.348ml)、氯甲酸苯酯(0.313ml)后，缓慢地升至室温，搅拌一夜。在该反应液中加入吡咯烷(2ml)，再搅拌一日。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入己烷-乙酸乙酯(5∶1)，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(232mg，35％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.90-2.00(4H，m)，3.40-3.55(4H，m)，4.00(2H，s)，6.48(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.01(1H，brs)，7.04(1H，d，J＝2.8Hz)，7.67(1H，d，J＝2.0Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例55)1-[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-二乙基脲
将WO02/32872中公开的2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶(236mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(10ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.21ml)、氯甲酸苯酯(0.188ml)后，缓慢地升至室温，搅拌一夜。在该反应液中加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)、N，N-二乙胺(0.5ml)，再搅拌一日。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚-己烷(1∶1)，使其悬浮后，蒸馏除去溶剂。将残渣减压干燥，得到标题化合物(121.5mg，36％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.22(6H，t，J＝6.8Hz)，3.36(4H，q，J＝6.8Hz)，4.01(2H，brs)，6.46(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.04(1H，d，J＝2.4Hz)，7.12(1H，brs)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例56)4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-[(吗啉-4-基)羰基氨基]吡啶
将WO02/32872中公开的2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶(236mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(10ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.21ml)、氯甲酸苯酯(0.188ml)后，缓慢地升至室温，搅拌一夜。在该反应液中加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)、吗啉(0.5ml)，再搅拌一日。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚-己烷，使其悬浮后，蒸馏除去溶剂。将残渣减压干燥，得到标题化合物(172mg，49％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.49-3.51(4H，m)，3.72-3.80(4H，m)，4.02(2H，brs)，6.49(1H，m)，6.79(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，6.86(1H，m)，7.05(1H，m)，7.58(1H，brs)，8.00-8.10(2H，m).
(制备例57)4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基氨基]吡啶
将WO02/32872中公开的2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶(236mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(10ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.21ml)、氯甲酸苯酯(0.188ml)后，室温下搅拌1.5小时。在该反应液中加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)、1-甲基哌嗪(0.555ml)，再搅拌一日。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(234mg，65％)的淡褐色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.32(3H，s)，2.35-2.50(4H，m)，3.40-3.60(4H，m)，4.02(2H，brs)，6.48(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.04(1H，d，J＝2.4Hz)，7.26(1H，m)，7.58(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例58)4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-{1-[(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]羰基氨基}吡啶
将WO02/32872中公开的2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶(471mg)在氮气氛围中溶解在N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中，室温下加入三乙胺(0.523ml)、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(573mg)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(1106mg)，搅拌2.5小时。追加三乙胺(0.523ml)、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸(573mg)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(1106mg)，再搅拌一夜。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)提纯后，在残渣中加入乙醚-己烷，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(644mg，72％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.46(9H，s)，1.60-1.80(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.37(1H，m)，2.60-2.90(2H，m)，4.03(2H，brs)，4.10-4.30(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.04(1H，d，J＝2.4Hz)，7.76(1H，m)，7.92(1H，brs)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例59)4-{3-氯-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]羰基氨基}吡啶
在4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-{1-[(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]羰基氨基}吡啶(447mg)中室温下加入0.11M异硫氰酸苯乙酰基酯-乙腈溶液(47ml)，搅拌一夜。滤除不溶物后，将滤液减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)提纯，将残渣减压干燥，得到标题化合物(527mg)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.46(9H，s)，1.60-1.80(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.40(1H，m)，2.60-2.90(2H，m)，3.77(2H，s)，4.00-4.30(2H，m)，6.23(1H，m)，7.04(1H，m)，7.20-7.50(6H，m)，7.87(1H，m)，8.07(1H，brs)，8.13(1H，m)，8.38(1H，d，J＝8.8Hz)，8.61(1H，brs)，12.45(1H，s).
(制备例60)4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-(乙氧基羰基氨基)吡啶
将WO02/32872中公开的2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶(235.7mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(10ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.21ml)、氯甲酸乙酯(0.143ml)后，室温下搅拌9小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)提纯，得到4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-(二乙氧基羰基)氨基吡啶(190mg，50％)的无色油状物。将该4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-(二乙氧基羰基)氨基吡啶(190mg)溶解在乙醇(5ml)中，室温下加入1N氢氧化钠水溶液(1.0ml)，搅拌15分钟。将反应液用乙酸乙酯和水进行分层后，将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，加入乙醚-己烷(1∶2)，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(121mg，79％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，4.03(2H，brs)，4.21(2H，q，J＝7.2Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.53(1H，brs)，8.09(1H，d，J＝5.6Hz)，8.18(1H，brs).
(制备例61)1-[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-环丙基脲
由WO02/32872中公开的2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶(236mg)和环丙胺，利用基于制备例53的方法，得到标题化合物(146mg，46％)的淡褐色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：0.40-0.60(2H，m)，0.70-0.80(2H，m)，2.71(1H，m)，4.05(2H，brs)，6.46(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.70-7.00(4H，m)，7.03(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20-7.25(1H，m)，7.96(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例62)1-[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]脲
由WO02/32872中公开的2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶(236mg)和2-(N，N-二乙基氨基)乙胺，利用基于制备例53的方法，得到标题化合物(154.7mg，41％)的无色油状物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.04(6H，t，J＝6.4Hz)，2.58(4H，q，J＝6.4Hz)，2.64(2H，m)，3.42(2H，m)，4.07(2H，brs)，6.43(1H，m)，6.70-7.25(5H，m)，7.97(1H，d，J＝5.6Hz)，9.33(1H，brs).
(制备例63)4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基羰基氨基]吡啶
由WO02/32872中公开的2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶(236mg)和4-(吡咯烷-1-基)哌啶，利用基于制备例53的方法，得到标题化合物(137.8mg，33％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.30(2H，m)，1.40-1.60(2H，m)，1.70-1.80(4H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.21(1H，m)，2.50-2.70(4H，m)，2.97(2H，m)，4.01(2H，brs)，6.47(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，6.85(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.04(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz).
(制备例64)4-(4-{3-氯-4-[2-(4-氟苯基氨基甲酰基)乙酰基氨基]苯氧基}吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在氮气氛围中，将4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-{1-[(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]羰基氨基}吡啶(196mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，50℃下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(260mg)、三乙胺(0.184ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(584mg)，搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，将得到的残渣减压干燥，得到标题化合物(234.1mg，85.2％)的无色油状物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.55-1.70(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.35-2.50(1H，m)，2.60-2.75(2H，m)，3.62(2H，m)，4.07(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.85-6.98(3H，m)，7.10(1H，m)，7.43-7.52(2H，m)，7.78(1H，m)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.23(1H，d，J＝8.8Hz)，9.18(1H，brs)，9.67(1H，s)，9.92(1H，s).
(制备例65)吡咯烷-1-硫代羧酸[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在氮气氛围中，将WO02/32872中公开的2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶(250mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(5ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.185ml)、氯硫代甲酸苯酯(0.184ml)后，室温下搅拌2.5小时。冰水浴冷却下在反应液中追加三乙胺(0.074ml)、氯硫代甲酸苯酯(0.073ml)后，室温下搅拌40分钟。在反应液中加入吡咯烷(0.530ml)，搅拌一夜。追加吡咯烷(0.530ml)，搅拌1小时。再将反应液升至40℃，搅拌35分钟后，升至50℃，搅拌2.5小时。将反应液用乙酸乙酯和水进行分层后，将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶3)提纯。将目标物级分浓缩，将得到的残渣减压干燥，得到标题化合物(73.2mg，19.8％)的无色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.80-2.30(4H，m)，3.62(2H，m)，3.84(2H，m)，4.02(2H，m)，6.14(1H，m)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.09(1H，d，J＝2.8Hz)，7.67(1H，m)，8.04(1H，m)，8.23(1H，m).
(制备例66)1-[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-(3-吗啉-4-基丙基)脲
将4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基胺(750mg，3.18mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，加入三乙胺(0.444mL，4.77mmol)。将其冰冷却，滴加氯甲酸苯酯(0.399mL，4.77mmol)，室温下搅拌4小时45分钟。冰冷却下追加三乙胺(0.222mL)、氯甲酸苯酯(0.200mL)，搅拌40分钟。再追加三乙胺(0.111mL)、氯甲酸苯酯(0.100mL)，搅拌40分钟。将反应液在减压下浓缩后，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、3-(吗啉-4-基)丙胺(2.32mL，15.9mmol)，室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)进行分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的固体悬浮在乙酸乙酯中。滤出固体，用乙酸乙酯洗涤，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(359mg，0.884mmol，27.8％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.59(2H，m)，2.28(2H，m)，2.32(4H，m)，3.15(2H，dd，J＝6.4，6.4Hz)，3.56(4H，t，J＝4.4Hz)，5.36-5.39(2H，m)，6.47(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.82-6.89(3H，m)，7.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.11(1H，brs)，9.06(1H，s).
ESI-MS(m/z)：406[M+H]+.
(制备例67)1-[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-[3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙基]脲
将4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基胺(750mg，3.18mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，加入三乙胺(0.444mL，4.77mmol)。将其冰冷却，滴加氯甲酸苯酯(0.399mL，4.77mmol)，室温下搅拌4小时45分钟。追加三乙胺(0.222mL)、氯甲酸苯酯(0.200mL)，搅拌40分钟。再追加三乙胺(0.111mL)、氯甲酸苯酯(0.100mL)，室温下搅拌40分钟。将反应液在减压下浓缩后，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙胺(2.32mL，15.9mmol)，室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)进行分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士silysia NH，乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1～20∶3)提纯。将粗提纯级分浓缩，再用硅胶柱层析(富士silysia NH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1～20∶3)提纯，得到无色粉末状标题化合物(691mg，1.65mmol，51.9％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.57(2H，m)，2.13(3H，s)，2.24-2.45(10H，m)，3.13(2H，m)，5.38(2H，m)，6.47(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.82-6.91(3H，m)，7.08(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝6.0Hz)，8.11(1H，d，J＝6.0Hz)，9.04(1H，s).
(制备例68)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
将4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基胺(750mg，3.18mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，加入三乙胺(0.444mL，4.77mmol)。将其冰冷却，滴加氯甲酸苯酯(0.399mL，4.77mmol)，室温下搅拌3.5小时。冰冷却下追加三乙胺(0.444mL)、氯甲酸苯酯(0.399mL)，搅拌15分钟。加入N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)、哌啶(1.5mL)，室温下搅拌5.5小时。减压浓缩反应液，加入N，N-二甲基甲酰胺(4.0mL)、哌啶(1.0mL)，室温下搅拌36小时。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，将得到的固体悬浮在乙醚中。滤出固体，进行通风干燥，得到淡黄色固体状标题化合物(462mg，1.33mmol，41.9％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.44(4H，m)，1.54(2H，m)，3.38(4H，m)，5.37(2H，s)，6.49(1H，dd，J＝2.2，5.6Hz)，6.86-6.89(2H，m)，7.07(1H，d，J＝2.0Hz)，7.31(1H，d，J＝2.2Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，9.05(1H，s).
ESI-MS(m/z)：347[M+H]+.
(制备例69)氮杂环丁烷-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
将4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基胺(750mg，3.18mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，加入三乙胺(0.444mL，4.77mmol)。将其冰冷却，滴加氯甲酸苯酯(0.399mL，4.77mmol)，室温下搅拌5小时。冰冷却下追加三乙胺(0.222mL)、氯甲酸苯酯(0.200mL)，搅拌40分钟。再追加三乙胺(0.111mL)、氯甲酸苯酯(0.100mL)，搅拌30分钟。减压浓缩反应液，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、氮杂环丁烷盐酸盐(1.49g，15.9mmol)、三乙胺(2.66mL，19.1mmol)，室温下搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)、再加入饱和碳酸氢钠水溶液，进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，将得到的固体悬浮在乙醚中。滤出固体，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(492mg，1.54mmol，48.5％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.12(2H，m)，3.93(4H，t，J＝7.8Hz)，5.37(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，6.83-6.89(2H，m)，7.07(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.8Hz)，8.99(1H，s).
ESI-MS(m/z)：318[M+H]+.
(制备例70)1-[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-(3-二乙基氨基丙基)脲
将4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基胺(750mg，3.18mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，加入三乙胺(0.444mL，4.77mmol)。将其冰冷却，滴加氯甲酸苯酯(0.399mL，4.77mmol)，室温下搅拌5小时。追加三乙胺(0.222mL)、氯甲酸苯酯(0.200mL)，搅拌40分钟。再追加三乙胺(0.111mL)、氯甲酸苯酯(0.100mL)，搅拌30分钟。减压浓缩反应液，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、3-(二乙基氨基)丙胺(2.49mL，15.9mmol)，室温下搅拌3小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50mL)和水(20mL)、再加入饱和碳酸氢钠水溶液，进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣减压干燥，得到淡黄色固体状标题化合物(645mg，1.65mmol，51.8％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝7.2Hz)，1.53(2H，m)，2.38(2H，t，J＝7.2Hz)，2.43(4H，q，J＝7.2Hz)，3.14(2H，m)，5.39(2H，s)，6.47(1H，dd，J＝2.2，6.0Hz)，6.80(1H，d，J＝2.2Hz)，6.84-6.89(2H，m)，7.08(1H，d，J＝2.2Hz)，8.00(1H，d，J＝6.0Hz)，8.19(1H，brs)，9.07(1H，s).
(制备例71)4-(3-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺
在2-氨基-4-氯吡啶(2.50g，19.4mmol)的N-甲基吡咯烷酮(20mL)溶液中加入3-甲基-4-硝基苯酚(5.94g，38.8mmol)、二异丙基乙胺(13.5mL，77.5mmol)，氮气氛围中150℃下进行搅拌。冷却至室温后，在减压下蒸馏除去反应液中的二异丙基乙胺。将残渣用乙酸乙酯(150ml)-1N氢氧化钠水溶液(50ml)进行分层。将水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷/乙酸乙酯＝1/2～乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝20/1)提纯，得到褐色固体状标题化合物(1.64g，34.4％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.54(3H，s)，5.98(1H，d，J＝2.4Hz)，6.07(2H，brs)，6.23(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.14(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.25(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，d，J＝5.6Hz)，8.10(1H，d，J＝8.8Hz).
ESI-MS(m/z)：246[M+H]+.
(制备例72)吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在氮气氛围中，在4-(3-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(553mg，2.26mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三乙胺(0.471mL，3.38mmol)。将其冰冷却，加入氯甲酸苯酯(0.424mL，3.38mmol)，搅拌20分钟。将反应液在减压下浓缩后，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)、吗啉(0.786mL，9.02mmol)，室温下搅拌11小时。将反应液用乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣溶解在乙醇(20mL)中，加入电解铁粉(505mg，9.04mmol)、氯化铵(967mg，18.1mmol)、水(5mL)，80℃下加热搅拌2小时。冷却至室温后，滤除不溶物，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷/乙酸乙酯＝1/1～乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提纯，得到褐色油状标题化合物(283mg，38.1％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.05(3H，s)，3.39(4H，m)，3.55(4H，m)，4.85(2H，m)，6.48(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.63-6.70(2H，m)，6.73(1H，s)，7.29(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，9.13(1H，s).
(制备例73)吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在氮气氛围中，在4-(3-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(553mg，2.26mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入三乙胺(0.471mL，3.38mmol)。将其冰冷却，加入氯甲酸苯酯(0.424mL，3.38nnol)，搅拌20分钟。减压浓缩反应液，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(8.0mL)、吡咯烷(0.753mL，9.02mmol)，室温下搅拌10分钟。将反应液用乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将残渣溶解在乙醇(20mL)中，加入电解铁粉(505mg，9.04mmol)、氯化铵(967mg，18.1mmol)、水(5mL)，80℃下加热搅拌2小时。冷却至室温后，滤除不溶物，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷/乙酸乙酯＝1/1～乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝10/1)提纯，得到橙色粉末状标题化合物(277mg，39.2％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，2.05(3H，s)，3.30(4H，m)，4.85(2H，m)，6.46(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.63-6.70(2H，m)，6.73(1H，d，J＝2.4Hz)，7.39(1H，d，J＝2.0Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.54(1H，s).
(制备例74)4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-基胺
在4-(3-甲基-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(1.64g，6.69mmol)的甲醇(75mL)溶液中加入10％钯碳(300mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌14.5小时。滤除催化剂后，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯，得到褐色固体状标题化合物(765mg，53.1％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.14(3H，s)，3.45(2H，brs)，4.47(2H，brs)，5.87(1H，d，J＝2.0Hz)，6.23(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.65(1H，d，J＝8.4Hz)，6.74(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，6.77(1H，d，J＝2.8Hz)，7.85(1H，d，J＝6.0Hz).
(制备例75)N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-基胺(765mg，3.55mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(15.0mL)溶液中加入N-(4-氟苯基)丙二酸(770mg，3.91mmol)、三乙胺(0.544mL，3.91mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(1.73g，3.91mmol)，室温下搅拌13小时。将反应液用乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)进行分层。将有机层用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，对得到的残渣进行硅胶柱层析(乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝20/1～10/1)。在粗提纯物中加入乙醇(0.5ml)、乙醚(10ml)，使其悬浮后，滤出固体。将滤出物用乙醚洗涤，进行通风干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(805mg，57.5％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.25(3H，s)，3.52(2H，s)，5.81(1H，d，J＝2.0Hz)，5.94(2H，s)，6.14(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.02(1H，d，J＝2.0Hz)，7.17(2H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.54(1H，d，J＝8.8Hz)，7.63(2H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，7.79(1H，d，J＝6.0Hz)，9.62(1H，s)，10.26(1H，s).
ESI-MS(m/z)：395[M+H]+.
(制备例76)4-(4-硝基-3-三氟甲基苯氧基)吡啶-2-基胺
在2-氨基-4-氯吡啶(2.0g，15.6mmol)的N-甲基吡咯烷酮(16mL)溶液中加入5-羟基-2-硝基三氟甲苯(4.85g，23.4mmol)、二异丙基乙胺(8.15mL，46.8mmol)，在氮气氛围中、150℃下加热搅拌62小时。冷却至室温后，将反应液中的二异丙基乙胺在减压下蒸馏除去。将残渣用乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1(300ml)和1N氢氧化钠水溶液(100ml)进行分层。将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；庚烷/乙酸乙酯＝1/2～乙酸乙酯～乙酸乙酯/甲醇＝20/1)提纯。再对粗提纯物进行硅胶过滤(富士Silysia NH)。浓缩滤液，使得到的固体悬浮在乙醚∶己烷＝1∶1中。滤出固体，进行通风干燥，得到褐色固体状标题化合物(760mg，16.3％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：6.05(1H，s)，6.15(2H，s)，6.30(1H，m)，7.61(1H，d，J＝9.2Hz)，7.77(1H，s)，7.93(1H，m)，8.26(1H，d，J＝9.2Hz).
(制备例77)4-(4-氨基-3-三氟甲基苯氧基)吡啶-2-基胺
在4-(4-硝基-3-三氟甲基苯氧基)吡啶-2-基胺(400mg，1.34mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入10％钯碳(146mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌10小时。滤除催化剂，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯)提纯，得到褐色油状标题化合物(201mg，55.4％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：4.27(2H，brs)，4.56(2H，brs)，5.85(1H，d，J＝2.4Hz)，6.19(1H，m)，6.74(1H，d，J＝8.6Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝6.0Hz).
(制备例78)N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-三氟甲基苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在4-(4-氨基-3-三氟甲基苯氧基)吡啶-2-基胺(201mg，0.747mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入N-(4-氟苯基)丙二酸(221mg，1.12mmol)、三乙胺(0.156mL，1.12mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(496mg，1.12mmol)，室温下搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯，得到褐色油状标题化合物(335mg，17.6％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.58(2H，s)，4.71(2H，brs)，5.95(1H，d，J＝2.0Hz)，6.28(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，7.01-7.04(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.8Hz)，7.50-7.54(2H，m).7.93(1H，d，J＝6.0Hz)，8.22(1H，d，J＝8.4Hz)，9.27(1H，s)，9.68(1H，s).
(制备例79)1-苄氧基-3-甲氧基-4-硝基苯
将3-氟-4-硝基苯酚(15.71g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中，60℃下加入碳酸钾(16.59g)、苄基溴(14.27ml)，搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和水进行分层。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣(35.09g)溶解在甲醇(200ml)中，加入碳酸钾(27.64g)，加热回流1小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩。将残渣用乙酸乙酯和水进行分层。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。溶剂蒸馏除去后，在残渣中加入乙醚(200ml)，进行搅拌。滤出析出的结晶，进行通风干燥，得到淡黄色结晶状标题化合物(21.10g，81％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.93(3H，s)，5.14(2H，s)，6.56-6.62(2H，m)，7.30-7.50(5H，m)，8.00(1H，d，J＝9.2Hz).
(制备例80)4-氨基-3-甲氧基苯酚
将1-苄氧基-3-甲氧基-4-硝基苯(11.0g)溶解在四氢呋喃(100ml)-甲醇(100ml)中后，在氮气氛围中加入10％钯碳(5.0g)，对体系内进行氢气置换，搅拌一夜。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，依次用四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醇洗涤。将滤液减压浓缩，减压干燥，得到褐色粉末状标题化合物(5.88g、定量)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.82(3H，s)，6.27(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，6.41(1H，d，J＝2.4Hz)，6.59(1H，d，J＝8.0Hz).
(制备例81)2-氨基-4-(4-氨基-3-甲氧基苯氧基)吡啶
搅拌下将4-氨基-3-甲氧基苯酚(5.88g)溶解在二甲基亚砜(80ml)中，氮气流下缓慢地加入60％氢化钠(1.6g)。搅拌20分钟后，加入2-氨基-4-氯吡啶(2.57g)，在160℃下搅拌8小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和水进行分层。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(1.56g，34％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.77(2H，br)，3.83(3H，s)，4.34(2H，br)，5.91(1H，d，J＝2.0Hz)，6.28(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.52-6.56(2H，m)，6.70(1H，dd，J＝0.4，8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例82)2-氨基-4-{3-甲氧基-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶
在氮气氛围中，使2-苯基乙酰氯(0.198ml)溶解在乙腈(10ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(292mg)，相同温度下搅拌3.5小时。将反应液冷却至室温后，加入2-氨基-4-(4-氨基-3-甲氧基苯氧基)吡啶(231.3mg)，再搅拌2小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)提纯，得到标题化合物(158mg，39％)的淡褐色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.71(3H，s)，3.77(2H，s)，5.13(2H，br)，5.86(1H，d，J＝2.4Hz)，6.25(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.54(1H，d，J＝2.4Hz)，6.67(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.30-7.45(6H，m)，7.70(1H，brs)，7.82(1H，d，J＝6.0Hz)，8.35(1H，d，J＝8.8Hz).
(制备例83)苄基N-(4-氨基苯基)氨基甲酸酯
在氮气氛围中，搅拌下使1，4-二氨基苯(1.081g)溶解在四氢呋喃(50ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(2.01ml)、氯甲酸苄基(1.71ml)，缓慢地升至室温。7小时后，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯。将目标物级分浓缩，将得到的残渣悬浮在己烷-乙酸乙酯中后，滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(1.093g，45％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.56(2H，brs)，5.18(2H，s)，6.45(1H，brs)，6.60-6.70(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.30-7.50(5H，m).
(制备例84)苄基N-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)苯基]氨基甲酸酯
使6-氨基-4-氯嘧啶(259mg)溶解在2-乙氧基乙醇(10ml)中，加入苄基N-(4-氨基苯基)氨基甲酸酯(533mg)、2N盐酸(2ml)，120℃下搅拌一夜。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙酸乙酯-己烷使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(313.1mg，47％)的乳白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：4.59(2H，brs)，5.22(2H，s)，5.72(1H，m)，6.53(1H，brs)，6.69(1H，brs)，7.20(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.50(7H，m)，8.20(1H，s).
(制备例85)苄基N-{4-[6-(吡咯烷-1-基羰基)氨基嘧啶-4-基氨基]苯基}氨基甲酸酯
将苄基N-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氨基)苯基]氨基甲酸酯(313mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(10ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.78ml)、氯甲酸苯酯(0.35ml)后，室温下搅拌30分钟。在该反应液中加入吡咯烷(1.0ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，室温下再搅拌一夜。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(210mg，52％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.90-2.00(4H，m)，3.40-3.50(4H，m)，5.20(2H，s)，6.73(1H，brs)，6.75(1H，brs)，6.95(1H，brs)，7.28-7.47(10H，m)，8.28(1H，d，J＝1.2Hz).
(制备例86)4-(4-氨基苯基氨基)-6-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]嘧啶
将苄基N-{4-[6-(吡咯烷-1-基羰基)氨基嘧啶-4-基氨基]苯基)氨基甲酸酯(210mg)溶解在四氢呋喃(5ml)-甲醇(5ml)中后，在氮气氛围中加入10％钯碳(200mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌5小时。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用四氢呋喃、乙醇依次洗涤。将滤液减压浓缩，在残渣中加入己烷-乙酸乙酯，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(103mg，71％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.90-2.00(4H，m)，3.30-3.50(4H，m)，3.64(2H，brs)，6.55(1H，brs)，6.68-6.71(2H，m)，6.90(1H，brs)，7.10(2H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，s)，8.24(1H，s).
(制备例87)苄基N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氨基)苯基]氨基甲酸酯
将2-氨基-4-氯吡啶(257mg)溶解在2-乙氧基乙醇(10ml)中，加入苄基N-(4-氨基苯基)氨基甲酸酯(533mg)、吡啶盐酸盐(462mg)，120℃下搅拌一夜。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙酸乙酯-己烷使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(321.5mg，48％)的淡褐色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：4.28(2H，brs)，5.21(2H，s)，5.76(1H，s)，5.95(1H，m)，6.17(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.66(1H，brs)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.45(7H，m)，7.79(1H，d，J＝6.0Hz).
(制备例88)4-(4-氨基苯基氨基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶
将苄基N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氨基)苯基]氨基甲酸酯(321mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(10ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.803ml)、氯甲酸苯酯(0.36ml)后，室温下搅拌1小时。在该反应液中加入吡咯烷(0.8ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，室温下再搅拌一夜。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣(950mg)溶解在二甲基亚砜(5.0ml)中，加入5N氢氧化钠水溶液(1.0ml)，100℃下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和水进行分层。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(116mg，41％)的淡黄色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.90-2.00(4H，m)，3.40-3.50(4H，m)，3.64(2H，brs)，5.82(1H，brs)，6.31(1H，m)，6.65-6.75(2H，m)，6.90(1H，brs)，6.99-7.03(2H，m)，7.53(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80(1H，d，J＝6.0Hz).
(制备例89)6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺
将2-氟-4-硝基苯酚(1.736g)溶解在二甲基亚砜(10ml)中，加入氢化钠(400mg)搅拌20分钟。然后，加入4-氨基-6-氯嘧啶(648mg)，100℃下搅拌45分钟。将反应液升至120℃，搅拌1小时25分钟。然后，将反应液升至140℃，搅拌一夜。冷却至室温后，在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(10ml)，搅拌，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提纯。将溶剂减压浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(7ml)-己烷(3.5ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(201mg，16.0％)的淡褐色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：6.02(1H，m)，7.06(2H，brs)，7.60(1H，dd，J＝8.0，8.8Hz)，8.04(1H，m)，8.10-8.19(1H，m)，8.30(1H，dd，J＝2，10Hz).
(制备例90)吡咯烷-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
将4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(100mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(3ml)中，滴加三乙胺(0.112ml)、氯甲酸苯酯(0.100ml)后，搅拌1.5小时。在反应液中加入吡咯烷(0.313ml)，搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，减压干燥，得到标题化合物(96.6mg，69.5％)的黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.02(4H，m)，3.51(4H，m)，7.22(1H，m)，7.41(1H，m)，7.81(1H，d，J＝1.2Hz)，8.07-8.15(2H，m)，8.32(1H，m).
(制备例91)吡咯烷-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在吡咯烷-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(610mg)中加入乙醇(15ml)-水(3ml)，使其溶解后，加入电解铁粉(610mg)、氯化铵(1.20g)，加热回流30分钟。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)，搅拌后，将不溶物通过硅藻土滤出。将滤出物用乙酸乙酯、水洗涤。分离出滤液的有机层，依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶5)提纯。将目标物级分减压浓缩，减压干燥，得到标题化合物(495mg，88.6％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.99(4H，m)，3.48(4H，m)，3.74(2H，m)，6.43(1H，m)，6.44-6.53(1H，m)，6.94(1H，m)，7.17(1H，m)，7.63(1H，s)，8.37(1H，s).
(制备例92)吗啉-4-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
将4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(89mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(3ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.099ml)、氯甲酸苯酯(0.089ml)后，室温下搅拌45分钟。在反应液中加入吗啉(0.249ml)，室温下搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩，减压干燥，得到标题化合物(80.2mg，62.0％)的无色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.55(4H，m)，3.77(4H，m)，7.36-7.44(2H，m)，7.74(1H，d，J＝0.8Hz)，8.06-8.16(2H，m)，8.33(1H，m).
(制备例93)吗啉-4-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在吗啉-4-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(107mg)中加入乙醇(5ml)-水(1ml)，使其溶解后，加入电解铁粉(110mg)、氯化铵(220mg)，加热回流30分钟。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)，进行搅拌。将不溶物通过硅藻土滤出，将滤出物用乙酸乙酯、水洗涤。分离出滤液的有机层，依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩，减压干燥，得到标题化合物(82.4mg，85.2％)的黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.52(4H，m)，3.74(6H，m)，6.42-6.48(1H，m)，6.50(1H，m)，6.97(1H，m)，7.52(1H，m)，7.66(1H，m)，8.37(1H，m).
(制备例94)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
将4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(300mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(5ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.335ml)、氯甲酸苯酯(0.301ml)后，室温下搅拌45分钟。在反应液中加入哌啶(0.446ml)，室温下搅拌45分钟。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、1N氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)提纯。将目标物级分减压浓缩，减压干燥，得到淡黄色油状的标题化合物(275.4mg，63.5％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.54-1.76(4H，m)，3.50(6H，m)，7.38-7.48(2H，m)，7.74(1H，s)，8.06-8.16(2H，m)，8.32(1H，s).
(制备例95)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(273mg)中加入乙醇(15ml)-水(3ml)，使其溶解后，加入电解铁粉(275mg)、氯化铵(550mg)，加热回流30分钟。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)，进行搅拌。将不溶物通过硅藻土滤出，将滤出物用乙酸乙酯、水洗涤。分离出滤液的有机层，依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶5)提纯。将目标物级分减压浓缩，减压干燥，得到标题化合物(235.8mg，94.1％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.63(6H，m)，3.47(4H，m)，3.74(2H，brs)，6.45(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝2，12Hz)，6.97(1H，m)，7.36(1H，brs)，7.56(1H，m)，8.36(1H，m).
(制备例96)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1，1-二甲基脲
将4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(500mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(10ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.418ml)、氯甲酸苯酯(0.376ml)后，室温下搅拌1小时10分钟。冰水浴冷却下追加三乙胺(0.139ml)、氯甲酸苯酯(0.125ml)，搅拌30分钟。再追加三乙胺(0.139ml)、氯甲酸苯酯(0.125ml)，搅拌30分钟。在反应液中加入2M二甲基胺(甲醇溶液)(5.0ml)，室温下搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，在得到的残渣中加入乙醚，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(378.9mg，59.0％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.08(6H，s)，7.41(2H，m)，7.77(1H，brs)，8.11(2H，m)，8.32(1H，brs).
(制备例97)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1，1-二甲基脲
在3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1，1-二甲基脲(227mg)中加入乙醇(15ml)-水(3ml)，使其溶解后，加入电解铁粉(230mg)、氯化铵(460mg)，加热回流30分钟。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)，进行搅拌。将不溶物通过硅藻土进行过滤，用乙酸乙酯、水洗涤。分离出滤液的有机层，依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)提纯。将目标物级分减压浓缩，在残渣中加入乙醚(4ml)-己烷(4ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(172mg，83.4％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.05(6H，m)，3.74(2H，brs)，6.45(1H，m)，6.50(1H，m)，6.97(1H，m)，7.32(1H，brs)，7.60(1H，d，J＝1.2Hz)，8.37(1H，d，J＝1.2Hz).
(制备例98)N-{4-[6-[3，3-二甲基脲基]嘧啶-4-基氧基]-3-氟苯基}丙二酸苄基酯
在氮气氛围中，将3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1，1-二甲基脲(92.0mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，50℃下加入丙二酸单苄基酯(184.0mg)、三乙胺(0.132ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(419mg)，相同温度下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶5)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到标题化合物(119.4mg，80.8％)的无色油状物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.06(6H，s)，3.53(2H，s)，5.24(2H，s)，7.12-7.25(2H，m)，7.35-7.46(6H，m)，7.65(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝2，12Hz)，8.34(1H，s)，9.32(1H，brs).
(制备例99)N-{4-[6-(3，3-二甲基脲基)嘧啶-4-基氧基]-3-氟苯基}丙二酸
将N-{4-[6-[3，3-二甲基脲基]嘧啶-4-基氧基]-3-氟苯基}丙二酸苄基酯(119mg)溶解在四氢呋喃(3ml)-甲醇(3ml)中，使其溶解后，在氮气氛围中加入10％钯碳(54mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌1小时。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，加入乙醚-己烷(1∶1)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(76.8mg，79.8％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.94(6H，s)，3.17(1H，brs)，3.18-3.54(2H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.36(1H，d，J＝1.2Hz)，7.74(1H，m)，8.39(1H，d，J＝1.2Hz)，9.56(1H，brs)，10.6(1H，brs).
(制备例100)N-(3-氟-4-{6-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]嘧啶-4-基氧基}苯基)丙二酸苄基酯
在氮气氛围中，将吡咯烷-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(290mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，50℃下加入丙二酸单苄基酯(534mg)、三乙胺(0.383ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(1.22g)，搅拌30分钟。将反应液在室温下冷却后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物(523.7mg，定量)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.00(4H，m)，3.49(4H，m)，3.53(2H，s)，5.24(2H，s)，7.10-7.25(3H，m)，7.39(4H，m)，7.68(2H，m)，8.02(1H，brs)，8.34(1H，m)，9.33(1H，brs).
(制备例101)N-(3-氟-4-{6-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]嘧啶-4-基氧基}苯基)丙二酸
将N-(3-氟-4-{6-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]嘧啶-4-基氧基}苯基)丙二酸苄基酯(430mg)溶解在四氢呋喃(13ml)-甲醇(13ml)中后，在氮气氛围中加入10％钯碳(191mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌30分钟。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，加入乙醚-己烷(1∶1)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(361.5mg，定量)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.83(4H，brs)，3.10-3.50(7H，m)，7.32(2H，m)，7.45(1H，s)，7.74(1H，m)，8.39(1H，m)，9.40(1H，brs)，10.50(1H，brs).
(制备例102)[1，4’]二哌啶基-1’-羧酸[6-(4-硝基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
将4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(40mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(2ml)中，滴加三乙胺(0.045ml)、氯甲酸苯酯(0.040ml)后，室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液后，将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，加入4-(哌啶-1-基)哌啶(108mg)，搅拌10分钟。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2)提纯。将目标物级分减压浓缩，减压干燥，得到标题化合物(43.9mg，61.7％)的黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.36-1.82(8H，m)，1.92(2H，m)，2.52(5H，m)，2.94(2H，m)，4.15(2H，m)，7.41(1H，m)，7.46(1H，m)，7.73(1H，m)，8.11(2H，m)，8.32(1H，m).
(制备例103)4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
将4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(50mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(3ml)中，滴加三乙胺(0.056ml)、氯甲酸苯酯(0.050ml)后，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液，将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶(123mg)，室温下搅拌2小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶5)提纯。将溶剂减压浓缩，减压干燥，得到4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺的粗提纯物。将该粗提纯物(86mg)溶解在四氢呋喃(2ml)-甲醇(2ml)中后，在氮气氛围中加入10％钯碳(43mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌一夜。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩得到标题化合物(53.5mg、66.8％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.31(2H，m)，1.66(4H，m)，1.81(2H，m)，2.14(1H，m)，2.47(4H，m)，2.92(2H，m)，3.97(2H，m)，5.30-5.42(2H，m)，6.37(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，6.46(1H，m)，6.94(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.23(1H，m)，8.37(1H，m)，9.75(1H，brs).
(制备例104)3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]脲
将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(200mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(8ml)中，室温下滴加三乙胺(0.336ml)、氯甲酸苯酯(0.302ml)后，搅拌30分钟。减压浓缩反应液，将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入N-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺(0.300ml)，室温下搅拌一夜。追加N-甲基-N-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺(0.200ml)后，室温下搅拌1日。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯。将溶剂减压浓缩得到3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]脲的粗提纯物。将该粗提纯物(357mg)溶解在四氢呋喃(8ml)-甲醇(8ml)中后，在氮气氛围中加入10％钯碳(170mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌2小时。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚-己烷(2∶1)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(91.0mg、27.3％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.65(2H，m)，1.77(2H，m)，2.33(3H，s)，2.39(2H，t，J＝6.0Hz)，2.50(2H，brs)，2.66(4H，m)，2.90(3H，s)，3.38(2H，t，J＝6.0Hz)，3.64-3.80(2H，m)，6.39-6.53(3H，m)，6.95(1H，m)，7.56(1H，s)，8.00(1H，d，J＝1.2，5.6Hz)，9.30(1H，brs).
(制备例105)[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯
在氮气氛围中，将6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(400mg)溶解在四氢呋喃(16ml)中。冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.669ml)、氯甲酸苯酯(0.602ml)后，将反应液升至室温，搅拌10分钟。在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯后，将目标物级分浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(4ml)-己烷(4ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(396mg，66.8％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：7.14-7.25(2H，m)，7.26-7.35(1H，m)，7.38-7.48(3H，m)，7.72(1H，d，J＝0.8Hz)，8.06-8.18(2H，m)，8.49(1H，d，J＝0.8Hz)，8.93(1H，brs).
ESI-MS(m/z)(neg.)：369[M-H]-.
(制备例106)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
将[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯(200mg)溶解在四氢呋喃(16ml)中。搅拌下加入1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.236ml)，搅拌20分钟。将反应液用乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，得到3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲粗产物(218mg)。将该粗产物(218mg)溶解在甲醇(5ml)-四氢呋喃(5ml)中后，在氮气氛围中加入10％钯碳(115mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌3小时。过滤催化剂，用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(2ml)-己烷(4ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(91.0mg，45％)的黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.56-1.74(2H，m)，1.80(2H，ddd，J＝3.6，12，12.4Hz)，2.07(2H，m)，2.30(3H，s)，2.86-3.00(5H，m)，3.74(2H，brs)，4.18(1H，m)，6.45(1H，m)，6.51(1H，m)，6.98(1H，m)，7.29(1H，brs)，7.61(1H，m)，8.34(1H，m).
ESI-MS(m/z)：375[M+H]+.
(制备例107)4-氨基-3-氟苯酚
在3-氟-4-硝基苯酚(20g)的乙醇(200mL)-四氢呋喃(125mL)溶液中加入10％钯碳(6.0g)，在氢气氛围中、室温下搅拌4.5小时。滤除催化剂，用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩，得到淡黄色固体状标题化合物(16.1g，100％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：4.38(2H，m)，6.34(1H，m)，6.43(1H，m)，6.59(1H，dd，J＝8.4，10.4Hz)，8.78(1H，s).
(制备例108)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基胺
氮气流下、将氢化钠(1.1g)悬浮在二甲基亚砜(60mL)中，室温搅拌下，加入国际公开第02/32872号说明书记载的4-氯-2-氨基吡啶(2.9g)，然后加入4-氨基-3-氟苯酚(3.6g，28mmol)，氮气流下、150℃下搅拌9小时。冷却至室温后，在反应液中加入10％氨水(150mL)和乙酸乙酯(350mL)，进行分层。将有机层用10％氨水(150mL)洗涤2次。再将合并的水层用乙酸乙酯(150mL)萃取。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤2次后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将粗提纯级分浓缩，再用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到紫色固体状标题化合物(1.3g，26％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.11(2H，s)，5.76(1H，d，J＝2.0Hz)，5.87(2H，s)，6.09(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.69(1H，m)，6.80(1H，dd，J＝8.8，10.0Hz)，6.88(1H，dd，J＝4.4，11.8Hz)，7.75(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS(m/z)：220[M+H]+.
(制备例109)吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基胺(500mg)的四氢呋喃(23mL)溶液中加入三乙胺(0.318mL)。冰冷却搅拌下加入氯甲酸苯酯(0.357mL，2.28mmol)，氮气氛围中搅拌1小时20分钟。减压浓缩反应液。在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(20mL)、吗啉(0.994mL)，室温下搅拌8小时。将反应液用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)进行分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。在得到的固体中加入乙酸乙酯∶乙醚(1∶10)，使其悬浮。滤出固体，将滤出物用乙醚洗涤。对滤出物进行通风干燥，得到淡红色粉末状标题化合物(48mg，6.3％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.40(4H，m)，3.55(4H，m)，5.16(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，6.74(1H，ddd，J＝2.4，9.4，9.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝9.4，9.4Hz)，6.93(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝5.8Hz)，9.19(1H，s).
(制备例110)吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基胺(500mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺(0.223mL)，冰冷却搅拌下加入氯甲酸苯酯(0.200mL)，氮气氛围中搅拌2小时。减压浓缩反应液。室温下在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(10mL)、吡咯烷(0.667mL)，室温下搅拌21小时。将反应液用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到紫色油状标题化合物(94mg，13％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，3.31(4H，m)，5.15(2H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，6.72(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，6.81(1H，m)，6.92(1H，dd，J＝2.2，12.0Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.8Hz)，8.61(1H，s).
(制备例111)甲基4-氯吡啶-2-羧酸酯
将亚硫酰氯(500mL)在室温下搅拌，缓慢地加入吡啶甲酸(200g)。在氮气氛围中，将反应液在85℃下搅拌20分钟。再在100℃下搅拌157小时。将反应液冷却至室温后，将亚硫酰氯减压蒸馏除去。冰冷却下、在残渣中缓慢地加入甲醇(500mL)。冰浴中搅拌1小时后，室温下搅拌17.5小时。减压浓缩反应液后，将残渣在乙酸乙酯∶四氢呋喃＝2∶1(1.0L)和1N氢氧化钠水溶液(500mL)中进行分层。将水层用乙酸乙酯(500mL)萃取2次。将合并的有机层用饱和食盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入己烷(200mL)、乙醚(40mL)，室温下搅拌13小时。滤出析出的固体，将滤出物用己烷(100mL)-乙醚(20mL)混合溶剂洗涤2次。对滤出物进行通风干燥，得到淡黄色固体状标题化合物(182mg，65.2％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.99(3H，s)，7.83(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)，8.09(1H，d，J＝2.0Hz)，8.70(1H，d，J＝5.2Hz).
(制备例112)甲基4-(3-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸酯
将甲基4-氯吡啶-2-羧酸酯(200mg)、3-氟-4-硝基苯酚(202mg)、氯苯(0.6mL)的混合物在氮气氛围中120℃下搅拌2小时20分钟。将反应液冷却至室温后，将固化后的反应混合物溶解在少量的N，N-二甲基甲酰胺中，对其进行硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)。将目标物级分浓缩，得到淡黄色固体状标题化合物(94mg，27.5％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.89(3H，s)，7.25(1H，m)，7.45(1H，dd，J＝1.6，5.6Hz)，7.58(1H，m)，7.71(1H，d，J＝1.6Hz)，8.29(1H，m)，8.72(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例113)甲基4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酯
在甲基4-(3-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸酯(200mg)的甲醇(40mL)溶液中加入10％钯碳，在氢气氛围中、室温下搅拌4.5小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤，将滤液在减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，得到褐色油状标题化合物的粗产物(181mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.98(3H，s)，6.71(1H，m)，6.78-6.85(2H，m)，6.98(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.56(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例114)甲基4-{3-氟-4-[2-(4-氟苯基氨基甲酰基)乙酰氨基]苯氧基}吡啶-2-羧酸酯
在甲基4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酯(179mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入N-(4-氟苯基)丙二酸(202mg，1.02mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(453mg，1.02mmol)，在氮气氛围中，室温下搅拌21小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和食盐水(50ml)进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯，将目标物级分浓缩。将得到的固体悬浮在乙醚中后过滤。将滤出物通风干燥，得到淡褐色粉末状标题化合物(96.3mg，31.9％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.59(2H，s)，3.86(3H，s)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.36(1H，m)，7.49(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(1H，d，J＝5.0，8.8Hz)，8.09(1H，m)，8.61(1H，d，J＝5.6Hz)，10.14(1H，s)，10.26(1H，s).
(制备例115)4-{3-氟-4-[2-(4-氟苯基氨基甲酰基)乙酰氨基]苯氧基}吡啶-2-羧酸
在甲基4-{3-氟-4-[2-(4-氟苯基氨基甲酰基)乙酰氨基]苯氧基}吡啶-2-羧酸酯(96.3mg)的乙醇(2.0mL)溶液中加入水(0.50mL)、氢氧化锂一水合物(15.7mg)，室温下搅拌4小时。在反应液中加入1N盐酸(30mL)后，在减压下浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯(100mL)-四氢呋喃(100mL)后，进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后。蒸馏除去溶剂，将得到的固体悬浮在己烷中，过滤。将滤出物通风干燥，得到淡黄色固体状标题化合物的粗产物(99.5mg)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.60(2H，s)，7.08-7.11(1H，m)，7.17(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.37(2H，dd，J＝2.4，11.4Hz)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(2H，dd，J＝5.2，9.2Hz)，8.09(1H，m)，8.60(1H，d，J＝5.6Hz)，10.15(1H，s)，10.27(1H，s).
(制备例116-1)2-(三甲基甲硅烷基)乙基(4-{3-氟-4-[2-(4-氟苯基氨基甲酰基)乙酰基氨基]苯氧基}吡啶-2-基)氨基甲酸酯
(制备例116-2)N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在4-{3-氟-4-[2-(4-氟苯基氨基甲酰基)乙酰氨基]苯氧基}吡啶-2-羧酸(93.2mg，0.218mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中加入三乙胺(0.0759mL，0.545mmol)、2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(0.0344mL，0.240mmol)。室温下加入叠氮磷酸二苯酯(0.0517mL，0.240mmol)后，在氮气氛围中，室温下搅拌30分钟、110℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯，分别得到2-(三甲基甲硅烷基)乙基(4-{3-氟-4-[2-(4-氟苯基氨基甲酰基)乙酰基氨基]苯氧基}吡啶-2-基)氨基甲酸酯(制备例116-1)(24.0mg，20.3％)和N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺(制备例116-2)(31.2mg，35.9％)。
(制备例116-1)1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：0.02(9H，s)，0.99-1.03(2H，m)，3.59(2H，s)，4.18-4.23(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝1.6，6.0Hz)，6.86-6.90(2H，m)，6.98(2H，dd，J＝4.4，4.8Hz)，7.51(2H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，7.58(1H，d，J＝1.6Hz)，8.14(1H，d，J＝6.0Hz)，8.20(1H，m)，9.07(1H，brs)，9.25(1H，brs)，9.43(1H，brs).
(制备例116-2)1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.61(2H，s)，4，65(2H，brs)，5.95(1H，d，J＝2.2Hz)，6.26(1H，dd，J＝2.2，6.0Hz)，6.29-6.88(2H，m)，6.97-7.02(2H，m)，7.49(2H，m)，7.90(1H，d，J＝6.0Hz)，8.12(1H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，9.34(1H，s)、9.49(1H，s).
(制备例116-2)的其他合成法如下所述。
在4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基胺(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入N-(4-氟苯基)丙二酸(189mg)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(424mg)，室温下进行搅拌。将反应液在乙酸乙酯(100ml)和饱和食盐水(80ml)中进行分层。将水层用乙酸乙酯(50ml)萃取后，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到褐色结晶状标题化合物(182mg，66.1％)。
(制备例117)甲基4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯基)吡啶-2-羧酸酯
在甲基4-(3-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸酯(851mg)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入氢氧化钯(309mg、含有20％的钯)，在氢气氛围中、室温下搅拌2.5小时。滤除催化剂，用四氢呋喃洗涤。将滤液在减压下浓缩至液体量约20ml。在其中加入水(15mL)、丙酮(30mL)、碳酸钠(771mg)，冰浴中进行搅拌。在其中滴加苄氧基碳酰氯(0.449ml)，室温下搅拌4小时。将反应液在减压下浓缩后，在残渣中加入乙酸乙酯(200mL)和饱和食盐水(100mL)，进行分层。将水层用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，得到淡黄色结晶状标题化合物(738mg，64％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.98(3H，s)，5.24(2H，s)，6.87-6.93(2H，m)，6.99(1H，m)，7.01(1H，dd，J＝2.4，5.4Hz)，7.36-7.44(5H，m)，6.40(1H，d，J＝2.4Hz)，8.20(1H，m)，8.59(1H，d，J＝5.4Hz).
ESI-MS(m/z)：397[M+H]+，419[M+Na]+.
(制备例118)4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯基)吡啶-2-羧酸
将甲基4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯基)吡啶-2-羧酸酯(1.02g)溶解在乙醇(25mL)-甲醇(50mL)-N，N-二甲基甲酰胺(7.5mL)混合溶剂中，加入水(7.5mL)。室温搅拌下、在其中加入氢氧化锂一水合物(185mg)，室温下搅拌1.5小时。在反应液中加入1N盐酸(30mL)后，在减压下浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯(100mL)-四氢呋喃(100mL)混合溶剂，进行分层。将有机层用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的固体悬浮在乙醚(20mL)-己烷(20mL)混合溶剂中。滤出固体，对滤出物进行通风干燥，得到淡褐色固体状标题化合物(846mg，86.1％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：5.18(2H，s)，7.08(1H，m)，7.23(1H，m)，7.24-7.46(8H，m)，7.75(1H，m)，8.59(1H，d，J＝5.6Hz)，9.59(1H，s).
(制备例119-1)苄基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯
(制备例119-2)2-(三甲基甲硅烷基)乙基[4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸酯
在4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯基)吡啶-2-羧酸(2.85g)的N-甲基吡咯烷酮(30ml)溶液中加入三乙胺(2.59ml)、2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(1.28ml)，再加入叠氮磷酸二苯酯(2.59ml)。在氮气氛围中，室温下搅拌1小时、90℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将2种目标物级分分别浓缩。得到黄色固体状2-(三甲基甲硅烷基)乙基[4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸酯(制备例119-2；747mg，20.2％)、褐色固体状苄基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(制备例119-1；618mg，23.5％)。
(制备例119-2)；
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：0.06(9H，m)，1.03(2H，m)，4.24(2H，m)，5.23(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.59-6.64(1H，m)，6.66-6.93(3H，m)，7.34-7.42(5H，m)，7.61(1H，m)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，8.15(1H，m).
ESI-MS：520[M+Na]+.
(制备例119-1)；
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：4.49(2H，m)，5.23(2H，s)，5.95(1H，d，J＝2.0Hz)，6.26(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.84-6.90(2H，m)，7.00(1H，m)，7.34-7.42(5H，m)，7.94(1H，d，J＝6.0Hz)，8.10(1H，m).
ESI-MS：354[M+H]+.
(制备例120)苄基{4-[2-(3，3-二甲基脲基)吡啶-4-基氧基]-2-氟苯基}氨基甲酸酯
在苄基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(163mg，0.461mmol)的四氢呋喃(4.50mL)溶液中加入三乙胺(0.128mL，0.918mmol)，滴加氯甲酸苯酯(0.0872mL 0.695mmol)，室温下搅拌10分钟。将反应液在减压下浓缩后，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)、二甲基胺盐酸盐(188mg，2.31mmol)、三乙胺(0.386mL)，室温下搅拌8小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，进行分层。将有机层用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯，得到淡黄色粉末状目标物(165mg，47.5％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.02(6H，s)，5.22(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.87-6.90(3H，m)，7.20(1H，m)，7.25-7.42(5H，m)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝6.0Hz)，8.12(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：425[M+H]+，447[M+Na]+.
(制备例121)1-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲
在2-(三甲基甲硅烷基)乙基[4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸酯(222mg)的四氢呋喃(7.0mL)溶液中加入10％钯碳(71.2mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌25小时。滤除催化剂，将滤出物用甲醇(5.0mL)洗涤。在其他容器中加入4-氟苯基乙酸(103mg)、亚硫酰氯(0.448mL)，90℃下搅拌30分钟，将其减压浓缩。将残渣溶解在乙腈(5.0mL)中，加入硫氰酸钾(130mg，1.34mmol)，50℃下搅拌1小时。将该反应液在室温下加入到上述滤液中，室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和食盐水(30ml)，进行分层。将有机层用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解在四氢呋喃(5.0mL)中后，加入1M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(0.891mL)，室温下搅拌30分钟。将反应液浓缩，追加1M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(0.1mL)，室温下搅拌30分钟。再追加1M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(0.5mL)，室温下搅拌一夜。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和食盐水(30ml)，进行分层。将有机层用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯，得到淡黄色油状的目标物(75.4mg，43.5％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.73(2H，s)，4.52(2H，m)，6.02(1H，dd，J＝0.4，2.0Hz)，6.31(1H，dd，J＝2.0，5.8Hz)，6.88-6.92(2H，m)，7.08-7.13(2H，m)，7.27-7.31(2H，m)，7.98(1H，dd，J＝0.4，5.8Hz)，8.26(1H，m)，8.98(1H，brs)，12.30(1H，s).
ESI-MS(m/z)：415[M+H]+.
(制备例121)的其他合成法如下所述。
将4-氟苯基乙酸(482mg)溶解在亚硫酰氯(1.09mL)中，60℃下搅拌1小时。冷却至室温后，将亚硫酰氯(1.09mL)减压浓缩，将残渣用甲苯共沸。将残渣溶解在乙腈(34.2mL)中，加入硫氰酸钾(607mg)，50℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基吡啶-2-基胺(500mg)，室温下搅拌18小时。将反应液用水(50ml)和乙酸乙酯(100ml)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到褐色油状标题化合物的粗产物(945mg，粗收率42.9％)。在该粗产物(220mg)中加入乙醇(0.5ml)-乙醚(2.5ml)，使结晶析出。将其滤出，用乙醚洗涤，进行通风干燥，得到淡褐色结晶状标题化合物(42mg)。
(制备例122)1-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-苯乙酰基硫脲
在2-(三甲基甲硅烷基)乙基[4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸酯(200mg)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入10％钯碳(85.6mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌25小时。滤除催化剂，用四氢呋喃洗涤。将滤液浓缩至20mL。在其他容器中加入2-苯基乙酰氯(0.0862mL)的乙腈(10mL)溶液、硫氰酸钾(117mg)，在氮气氛围中，60℃下搅拌2小时后，冷却至室温。在其中加入上述浓缩后的滤液，室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和食盐水(30ml)，进行分层。将有机层用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯)提纯，得到淡黄色油状物(250mg)。将该淡黄色油状物溶解在四氢呋喃(0.80mL)中，加入1M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(0.804mL)，室温下搅拌30分钟。追加1M四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液(0.804mL)，室温下再搅拌30分钟。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和食盐水(30ml)，进行分层。将有机层用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯，得到无色粉末状标题化合物(58.9mg，37％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.75(2H，s)，4.83(2H，brs)，6.00(1H，d，J＝2.4Hz)，6.32(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.88-6.93(2H，m)，7.26-7.45(5H，m)，7.93(1H，d，J＝6.0Hz)，8.25-8.29(1H，m)，8.87(1H，brs)，12.34(1H，s).
ESI-MS(m/z)：397[M+H]+.
(制备例122)的其他合成法如下所述。
在2-苯基乙酰氯(0.378mL，3.00mmol)的乙腈(30mL)溶液中加入硫氰酸钾(583mg，6.00mmol)，在氮气氛围中，50℃下搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温后，加入4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基胺(438mg，2.00mmol)，室温下搅拌13小时。将反应液用水(50mL)和乙酸乙酯(100mL)进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到褐色油状标题化合物(271mg，34.2％)。
(制备例123)苄基(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酸酯
在苄基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(200mg)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入三乙胺(0.197mL)，滴加氯甲酸苯酯(0.107mL)，室温下搅拌10分钟。减压浓缩反应液后，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)、1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(0.329mL)，室温下搅拌18小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，进行分层。将有机层用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯，得到淡黄色粉末状标题化合物(117mg，40.7％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.63-1.67(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.04-2.11(2H，m)，2.28(3H，s)，2.88-2.92(5H，m)，4.17(1H，m)，5.23(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.85-6.92(3H，m)，7.22(1H，m)，7.34-7.44(5H，m)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.12(1H，m).
ESI-MS(m/z)：508[M+H]+，530[M+Na]+.
(制备例124)3-[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
在苄基(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酸酯(110mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入10％钯碳(46.2mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌18小时。滤除催化剂，用四氢呋喃洗涤。将滤液用无水硫酸钠干燥后，浓缩至40mL，得到淡黄色溶液状的目标物的四氢呋喃溶液(40mL)。定量进行反应，用于下一个反应。
ESI-MS(m/z)：374[M+H]+，396[M+Na]+.
(制备例125)2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶
使2-氨基-4-氯吡啶(2.00g)溶解在N-甲基吡咯烷酮(31.8ml)中，在氮气氛围中，加入4-硝基苯酚(6.51g)、N，N-二异丙基乙胺(15.9ml)，150℃下搅拌3日。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液(32ml)进行分层。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶5)提纯。将目标物级分减压浓缩，将残渣减压干燥，得到标题化合物(764mg，21.2％)的褐色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：4.54(2H，brs)，6.11(1H，s)，6.35(1H，m)，7.17(2H，m)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(2H，m).
(制备例126)吡咯烷-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
将2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶(490mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(10ml)中，滴加三乙胺(0.886ml)、氯甲酸苯酯(0.798ml)后，搅拌20分钟。在反应液中加入吡咯烷(1.42ml)，搅拌40分钟。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶3)提纯。将目标物级分减压浓缩，将残渣减压干燥，得到标题化合物(639mg，91.8％)的褐色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.98(4H，m)，3.46(4H，m)，6.65(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.08(1H，brs)，7.19(2H，m)，7.84(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(2H，m).
(制备例127)吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
将吡咯烷-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(636mg)溶解在四氢呋喃(18ml)-甲醇(18ml)中后，在氮气氛围中加入10％钯碳(412mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌一夜。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，加入乙醚(10ml)-己烷(10ml)，使其悬浮。滤出固体，吸引干燥得到标题化合物(524.9mg、90.7％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.95(4H，m)，3.44(4H，m)，3.64(2H，brs)，6.48(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.69(2H，m)，6.90(2H，m)，6.95(1H，m)，7.66(1H，m)，7.99(1H，m).
(制备例128)3-[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1，1-二甲基脲
将2-氨基-4-(硝基苯氧基)吡啶(761mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(14ml)中，冰水浴冷却下滴加三乙胺(1.16ml)、氯甲酸苯酯(1.05ml)后，搅拌30分钟。在反应液中加入2N二甲基胺(甲醇溶液)(6.95ml)，搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶5)提纯。将溶剂减压浓缩，将残渣减压干燥，得到标题化合物(609mg，72.5％)的褐色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.03(6H，s)，6.65(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.19(2H，m)，7.21(1H，m)，7.80(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(2H，m).
(制备例129)3-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1，1-二甲基脲
将3-[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1，1-二甲基脲(607mg)溶解在四氢呋喃(20ml)-甲醇(20ml)中后，在氮气氛围中加入10％钯碳(236mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌一夜。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，减压干燥，得到标题化合物(529.5m g、96.7％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.01(6H，m)，3.64(2H，brs)，6.48(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.70(2H，m)，6.90(2H，m)，7.11(1H，brs)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.99(1H，d，J＝6.0Hz).
(制备例130)[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯
将2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶(600mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(12ml)中，滴加三乙胺(1.09ml)、氯甲酸苯酯(0.979ml)后，搅拌20分钟。在反应液中加入吗啉(1.81ml)，搅拌25分钟。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，在得到的残渣中加入乙醚，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(854mg，93.8％)的褐色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：6.73(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.14-7.24(4H，m)，7.32-7.46(3H，m)，7.71(1H，d，J＝2.0Hz)，8.27(2H，m)，8.32(1H，d，J＝5.6Hz)，9.07(1H，brs).
(制备例131)吗啉-4-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
将[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯(250mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(7ml)中，加入吗啉(0.187ml)后，搅拌一夜。在反应液中追加吗啉(0.187ml)，搅拌2小时15分钟。将反应液升至50℃，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶5)提纯。将目标物级分减压浓缩、减压干燥，得到标题化合物(152mg，61.9％)的褐色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.49(4H，m)，3.73(4H，m)，6.66(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.19(1H，m)，7.21(1H，m)，7.29(1H，brs)，7.75(1H，m)，8.17(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(1H，m)，8.30(1H，m).
(制备例132)吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在吗啉-4-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(227mg)中加入乙醇(10ml)-水(2ml)，使其溶解后，加入电解铁粉(150mg)、氯化铵(300mg)，加热回流1小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯-四氢呋喃(1∶1)，进行搅拌。将不溶物通过硅藻土进行过滤，用乙酸乙酯、水洗涤。分离出滤液的有机层，用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(6ml)-己烷(12ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(81.3mg，59.3％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.48(4H，m)，3.65(2H，brs)，3.71(4H，m)，6.44-6.56(1H，m)，6.71(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，brs)，7.57(1H，brs)，7.99(1H，m).
(制备例133)4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
将[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯(100mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(2ml)中，加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶(148mg)后，搅拌50分钟。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶8)提纯。将溶剂减压浓缩，将残渣减压干燥，得到4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺的粗产物。
将4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(117mg)溶解在四氢呋喃(3ml)-甲醇(3ml)中后，在氮气氛围中加入10％钯碳(61mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌一夜。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(2ml)-己烷(2ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(59.5mg、54.7％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.27(2H，m)，1.66(4H，m)，1.78(2H，m)，2.11(1H，m)，2.46(4H，m)，2.85(2H，m)，3.96(2H，m)，5.04-5.15(2H，m)，6.46(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.60(2H，d，J＝8.8Hz)，6.80(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，9.06(1H，brs).
(制备例134)4-(哌啶-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
将[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯(100mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(2ml)中，加入4-(哌啶-1-基)哌啶(144mg)后，搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶8)提纯，将溶剂减压浓缩、减压干燥，得到4-(哌啶-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺的粗产物。
将4-(哌啶-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(121mg)溶解在四氢呋喃(3ml)-甲醇(3ml)中后，在氮气氛围中加入10％钯碳(61mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌一夜。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(2ml)-己烷(2m1)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(84.8mg、75.2％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.38-1.78(8H，m)，1.86(2H，m)，2.38-2.54(5H，m)，2.85(2H，m)，3.65(2H，brS)，4.12(2H，m)，6.48(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.66-6.76(2H，m)，6.86-6.94(2H，m)，7.20(1H，m)，7.57(1H，m)，7.99(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例135)3-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
将[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯(150mg)在氮气氛围中溶解在N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中，加入N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)胺(0.186ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(40ml)-饱和氯化铵水溶液(10ml)进行分层，将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到3-[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(117.7mg，71.5％)的粗提纯物。
将3-[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲溶解在四氢呋喃(4ml)-甲醇(4ml)中后，氮气氛围中搅拌下加入10％钯碳(65mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌一夜。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压下浓缩，得到标题化合物(113.5mg，定量)的无色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.32(1H，m)，1.77(2H，m)，2.08(2H，m)，2.29(3H，s)，2.84-2.96(6H，m)，3.65(2H，brs)，4.20(1H，m)，6.48(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.70(2H，m)，6.90(2H，m)，7.14(1H，brs)，7.62(1H，m)，8.00(1H，d，J＝6.0Hz).
ESI-MS(m/z)：356[M+H]+.
(制备例136)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基氨基]吡啶
在4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基氨基]吡啶(169mg)中加入甲醇(5ml)-四氢呋喃(5ml)，使其溶解后，在氮气氛围中加入10％钯碳(200mg)，对体系内进行氢气置换，搅拌2小时。对体系内进行氮气置换后，过滤催化剂，用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(168mg，定量)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.70(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.74(2H，brs)，3.80-4.00(3H，m)，6.40-6.55(3H，m)，6.90-7.30(2H，m)，7.58(1H，s)，8.01(1H，d，J＝6.0Hz).
(制备例137)吗啉-4-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(1.00g)的四氢呋喃(50ml)溶液中，冰冷却、搅拌下加入三乙胺(1.12ml)、氯甲酸苯酯(0.906ml)，将其在冰冷却下搅拌1小时。减压浓缩反应液。在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(16ml)、吗啉(1.4ml)，室温下搅拌4.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯(150ml)、水(100ml)，使其分层。将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水、1N盐酸、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其减压浓缩，将得到的固体悬浮在乙醚(50ml)中。滤出该固体，进行通风干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(941mg，64.8％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.42(4H，m)，3.56(4H，m)，6.77(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，m)，8.23(1H，d，J＝5.8Hz)，8.43(1H，dd，J＝2.4，10.4Hz)，9.44(1H，s).
(制备例138)吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在吗啉-4-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(941mg)的乙醇(50ml)悬浮液中加入水(10ml)、电解铁粉(581mg)、氯化铵(1.11g)、N，N-二甲基甲酰胺(0.75ml)，90℃下加热搅拌30分钟。冷却至室温后，滤除不溶物。将滤出物依次用水、N，N-二甲基甲酰胺洗涤，将滤液减压浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯(100ml)、水(100ml)，使其分层。将水层用乙酸乙酯萃取。将收集的有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH，洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物(759mg，87.8％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.40(4H，m)，3.55(4H，m)，5.44(2H，m)，6.40(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，6.49(1H，dd，J＝2.4，13.0Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.95(1H，m)，7.32(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，9.20(1H，s).
(制备例139)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-(3-二乙基氨基丙基)-1-甲基脲
将6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(50mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(2ml)中。冰水浴冷却下加入三乙胺(0.0697ml)、氯甲酸苯酯(0.0627ml)，室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，在得到的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)、N，N-二乙基-N’-甲基丙烷-1，3-二胺(115mg)，室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～乙酸乙酯∶乙醇＝19∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩，将残渣减压干燥，得到标题化合物(55.7mg，66.2％)的黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.08(6H，m)，1.82(2H，m)，2.51(2H，t，J＝6.0Hz)，2.68(4H，q，J＝7.2Hz)，2.94(3H，s)，3.41(2H，t，J＝6.0Hz)，7.39(1H，m)，7.56(1H，s)，8.10(2H，m)，8.29(1H，s)，11.70(1H，brs).
(制备例140)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-(3-二乙基氨基丙基)-1-甲基脲
将3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-(3-二乙基氨基丙基)-1-甲基脲(54.0mg)溶解在四氢呋喃(2ml)-甲醇(2ml)中。在反应液中加入10％钯碳(27.2mg)，对反应体系内进行氢取代后，搅拌一夜。对反应体系内进行氮取代后，滤出催化剂，用甲醇洗涤后，将滤液减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到标题化合物(34.3mg，68.6％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.07(6H，t，J＝7.2Hz)，1.79(2H，m)，2.49(2H，t，J＝6Hz)，2.67(4H，q，J＝7.2Hz)，2.91(3H，m)，3.39(2H，m)，3.70(2H，brs)，6.45(1H，m)，6.49(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，6.97(1H，m)，7.20-7.30(1H，m)，7.40(1H，m)，8.33(1H，m).
ESI-MS(m/z)：391[M+H]+
(制备例141)苄基(2-氟-4-{2-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酸酯
在苄基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(230mg)的四氢呋喃(6.50ml)溶液中加入三乙胺(0.181ml)，冰浴搅拌下滴加氯甲酸苯酯(0.123mL)，搅拌10分钟。减压浓缩反应液。加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)、4-(1-吡咯烷基)哌啶(301mg)，室温下搅拌11小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，进行分层。将有机层用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯，得到淡黄色粉末状标题化合物(165mg，47.5％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.27(2H，m)，1.47-1.56(2H，m)，1.93(4H，m)，2.20(1H，m)，2.57(4H，m)，3.00(2H，m)，4.02(2H，m)，5.23(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.85-6.91(3H，m)，7.34-7.44(5H，m)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.12(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：534[M+H]+.
(制备例142)4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在苄基(2-氟-4-{2-[(4-吡咯烷-1-基哌啶-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酸酯(91mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入10％钯碳(36.4mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌3.5小时。在其中加入乙醇(5.0ml)，在氢气氛围中、室温下再搅拌1.5小时。滤除催化剂，用少量的四氢呋喃洗涤，得到标题化合物的四氢呋喃溶液。将其浓缩至几乎干燥固化。不经提纯即用于随后的反应。
ESI-MS(m/z)：400[M+H]+.
(实施例1)吡咯烷-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰氯(0.079ml)溶解在乙腈(3ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(116.6mg)，相同温度下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]嘧啶(76.0mg)-乙腈(3ml)溶液，搅拌1小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(3ml)-己烷(3ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(53.8mg，45.3％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.00(4H，m)，3.49(4H，m)，3.74(2H，s)，7.42-7.50(8H，m)，7.71(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，8.83(1H，m)，8.51(1H，m)，12.43(1H，s).
(实施例2)吗啉-4-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰氯(0.064ml)溶解在乙腈(3ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(94.8mg)，相同温度下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，加入吗啉-4-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(65.0mg)的乙腈(3ml)溶液，搅拌1小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(3ml)-己烷(3ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(54.4mg，54.6％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.53(4H，m)，3.75(6H，m)，7.42-7.50(8H，m)，7.64(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.34(1H，m)，8.51(1H，m)，12.44(1H，s).
(实施例3)吡咯烷-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在氮气氛围中，将2-(4-氟苯基)乙酰氯(135mg)溶解在乙腈(5ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(152mg)，相同温度下搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温后，加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]嘧啶(99.6mg)的乙腈(3ml)溶液，搅拌15分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)提纯。将目标物级分浓缩，在残渣中加入乙醚(5ml)-己烷(5ml)，使其悬浮后，滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(111.8mg，69.5％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.83(4H，m)，3.41(4H，m)，3.83(2H，m)，7.18(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.46-7.50(4H，m)，7.50(1H，s)，7.88(1H，d，J＝12.4Hz)，8.40(1H，s)，9.43(1H，brs)，11.79(1H，brs)，12.39(1H，brs).
(实施例4)吗啉-4-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在氮气氛围中，将2-(4-氟苯基)乙酰氯(103mg)溶解在乙腈(3ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(116mg)，相同温度下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-[(吗啉-4-基)羰基氨基]嘧啶(79.5mg)-乙腈(3ml)溶液，搅拌10分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(5ml)-己烷(5ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(71.9mg，56.9％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.53(4H，m)，3.71(2H，m)，3.75(4H，m)，7.12(2H，m)，7.22(1H，m)，7.25-7.34(2H，m)，7.36(1H，d，J＝7.6Hz)，7.43(1H，brs)，7.65(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.34(1H，s)，8.57(1H，brs)，12.40(1H，brs).
(实施例5)哌啶-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰氯(0.068ml)溶解在乙腈(5ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(100mg)，相同温度下搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温后，加入哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(114mg)-乙腈(3ml)溶液，搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(5ml)-己烷(5ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(88.8mg，50.8％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.54-1.74(6H，m)，3.48(4H，m)，3.74(2H，s)，7.18-7.50(8H，m)，7.64(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，s)，8.50(1H，brs)，12.43(1H，brs).
(实施例6)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在氮气氛围中，将2-(4-氟苯基)乙酰氯(92mg)溶解在乙腈(5ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(104mg)，相同温度下搅拌1.5小时。将反应液冷却至室温后，加入哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(118mg)-乙腈(3ml)溶液，搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(5ml)-己烷(5ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(98.4mg，52.5％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.52-1.74(6H，m)，3.48(4H，m)，3.71(2H，s)，7.05-7.15(2H，m)，7.22(1H，m)，7.25-7.32(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.64(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，8.33(1H，s)，8.55(1H，brs)，12.39(1H，brs).
(实施例7)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1，1-二甲基脲
在氮气氛围中，将2-(4-氟苯基)乙酰氯(148mg)溶解在乙腈(5ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(167mg)，相同温度下搅拌5小时。将反应液冷却至室温后，加入1-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-6-基]-3-二甲基脲(100mg)-乙腈(3ml)溶液，搅拌40分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提纯。将目标物级分浓缩，得到乙醚(1.5ml)-己烷(1.5ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(125.7mg，75.3％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.95(6H，s)，3.83(2H，s)，7.19(2H，m)，7.30-7.50(5H，m)，7.88(1H，m)，8.40(1H，m)，9.60(1H，s)，11.79(1H，brs)，12.41(1H，brs).
(实施例8)4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰氯(0.053ml)溶解在乙腈(4ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(77.7mg)，相同温度下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂减压浓缩，氮气氛围中，在得到的残渣中加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(49.0mg)-乙腈(5ml)溶液，室温下搅拌1小时。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)提纯。将得到的粗提纯物再用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)提纯，将目标物级分浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(0.5ml)-己烷(1.0ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(8.1mg，11.5％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.48-1.70(2H，m)，1.81(4H，m)，1.97(2H，m)，2.25(1H，m)，2.59(4H，m)，3.04(2H，m)，3.70-3.80(2H，m)，4.03(2H，m)，7.18-7.50(8H，m)，7.63(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.33(1H，s)，8.49(1H，brs)，12.43(1H，brs).
(实施例9)吡咯烷-1-羧酸[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在氮气氛围中，将2-(4-氟苯基)乙酰氯(72.5mg)溶解在乙腈(2ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(81.6mg)，相同温度下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入4-(4-氨基苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(50mg)-乙腈(3ml)溶液，搅拌1小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将溶剂在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶3)提纯。将目标物级分浓缩，得到乙醚(0.5ml)-己烷(1.5ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(15.8mg，19.1％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.96(4H，m)，3.45(4H，m)，3.70(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.01(1H，brs)，7.11(4H，m)，7.29(2H，m)，7.68(2H，m)，7.73(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.57(1H，m)，12.26(1H，brs).
(实施例10)4-{2-氯-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰氯(0.73ml)溶解在乙腈(5ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(107mg)，相同温度下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，加入4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(122mg)-乙腈(5ml)溶液，搅拌1.5小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶4～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在残渣中加入少量的乙醚，使结晶析出。将含有结晶的悬浮液用少量的己烷进行稀释。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(66.7mg，36％)的淡黄色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.75-1.85(4H，m)，3.20-3.40(4H，m)，3.83(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.20-7.30(6H，m)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.68(1H，s)，11.81(1H，s)，12.44(1H，s).
(实施例11)4-{2-氯-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-[(吗啉-4-基)羰基氨基]吡啶
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰氯(0.93ml)溶解在乙腈(5ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(137mg)，相同温度下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，加入4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-[(吗啉-4-基)羰基氨基]吡啶(164mg)-乙腈(5ml)溶液，搅拌1小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶4～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在残渣中加入己烷/乙酸乙酯(1/5)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(115mg，47％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.30-3.40(4H，m)，3.50-3.60(4H，m)，3.83(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.20-7.40(7H，m)，7.64(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，8.09(1H，d，J＝2.8Hz)，8.14(1H，d，J＝6.0Hz)，9.30(1H，s)，11.81(1H，s)，12.43(1H，s).
(实施例12)4-{2-氯-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-6-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]嘧啶
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰氯(0.86ml)溶解在乙腈(5ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(127mg)，相同温度下搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，加入4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-6-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]嘧啶(145mg)-乙腈(5ml)溶液，搅拌1.5小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提纯。将目标物级分浓缩，在残渣中加入乙醚/己烷(1/2)，使其悬浮后，滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(122mg，55％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-1.90(4H，m)，3.20-3.40(4H，m)，3.83(2H，s)，7.20-7.40(6H，m)，7.48(1H，d，J＝0.8Hz)，7.59(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz)，8.39(1H，d，J＝0.8Hz)，9.41(1H，s)，11.80(1H，s)，12.39(1H，s).
(实施例13)4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶
在氮气氛围中，在2-(4-氟苯基)乙酸(694mg)中加入亚硫酰氯(2.0ml)，50℃下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，将得到的残渣在氮气氛围中溶解在乙腈(100ml)中后，50℃下加入硫氰酸钾(875mg)，相同温度下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(949mg)，搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，将得到的残渣用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶3)提纯。将目标物级分浓缩，在残渣中加入乙醚(20ml)，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(834.5mg，54％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.70-1.90(4H，m)，3.20-3.40(4H，m)，3.83(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.18(2H，m)，7.30-7.60(5H，m)，7.98(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.73(1H，s)，11.80(1H，s)，12.47(1H，s).
(实施例14)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰氯(100mg)溶解在乙腈(2ml)中，50℃下加入硫氰酸钾(126mg)，相同温度下搅拌1.5小时。加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(41mg)-乙腈(4ml)溶液，再搅拌2.5小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)提纯。将目标物级分浓缩，在残渣中加入少量的乙醚，使结晶析出。将含有结晶的悬浮液用少量的己烷进行稀释。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(21.4mg，34％)的淡黄色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMS0-d6)δ(ppm)：1.70-1.90(4H，m)，3.20-3.40(4H，m)，3.83(2H，s)，6.60(1H，m)，7.20-7.40(6H，m)，7.50-7.60(2H，m)，7.99(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.75(1H，s)，11.81(1H，s)，12.50(1H，s).
(实施例15)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基氨基]吡啶
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰氯(0.180ml)溶解在乙腈(20ml)中，50℃下加入硫氰酸钾(197mg)，相同温度下搅拌2小时。减压浓缩反应液后，在残渣中加入乙酸乙酯(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，搅拌30分钟。分离有机层，用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的2-苯基乙酰基异硫氰酸酯制成甲苯(5ml)-乙醇(5ml)溶液。在该溶液中加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基氨基]吡啶(168mg)，搅拌一夜。减压浓缩反应液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯。将目标物级分浓缩，在残渣中加入乙醚(20ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(106mg，42％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.40(2H，m)，1.60-1.80(2H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.64(1H，m)，3.70-3.85(2H，m)，3.83(2H，s)，4.68(1H，d，J＝4.4Hz)，6.58(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.20-7.40(7H，m)，7.50(1H，m)，8.00(1H，m)，8.13(1H，d，J＝6.0Hz)，9.22(1H，s)，11.81(1H，s)，12.49(1H，s).
(实施例16)2-[(二甲基氨基)羰基氨基]-4-{2-氟-4-[3-(2-环己基乙酰基硫代)脲基]苯氧基}吡啶
在氮气氛围中，将2-环己基乙酰氯(80mg)溶解在乙腈(5ml)中，50℃下加入硫氰酸钾(97mg)，相同温度下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(二甲基氨基)羰基氨基]吡啶(58mg)，搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)提纯。将目标物级分浓缩，在残渣中加入乙醚(10ml)，使结晶析出。将含有结晶的悬浮液用己烷(20ml)进行稀释后，滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(45.6mg，48％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.80-1.80(11H，m)，2.36(2H，d，J＝6.8Hz)，2.89(6H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.36-7.43(2H，m)，7.53(1H，dd，J＝1.2，8.8Hz)，8.03(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.94(1H，s)，11.54(1H，s)，12.68(1H，s).
(实施例17)2-[(二甲基氨基)羰基氨基]-4-{2-氟-4-[3-(2-降莰烷乙酰基硫代)脲基]苯氧基}吡啶
在氮气氛围中，将2-降莰烷乙酸(66mg)溶解在亚硫酰氯(0.5ml)中，50℃下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，得到2-降莰烷乙酰氯粗产物。在氮气氛围中，将2-降莰烷乙酰氯粗产物溶解在乙腈(5ml)中，50℃下加入硫氰酸钾(84mg)，相同温度下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(二甲基氨基)羰基氨基]吡啶(50mg)，搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)提纯。将目标物级分浓缩，在残渣中加入乙醚(5ml)，使结晶析出。将含有结晶的悬浮液用己烷(10ml)进行稀释。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(39.7mg，48％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.60-2.30(13H，m)，2.90(6H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.36-7.43(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.94(1H，s)，11.54(1H，s)，12.65(1H，s).
ESI-MS(m/z)：486[M+1]+.
(实施例18)吗啉-4-羧酸{4-[3-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在1-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-(2-苯乙酰基)硫脲(270mg)的四氢呋喃(12mL)溶液中加入三乙胺(0.142mL)后，冰冷却搅拌下加入氯甲酸苯酯(0.160mL)，氮气氛围中搅拌30分钟。将4.0ml该溶液减压浓缩。在其中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)、吗啉(0.989mL，1.14mmol)，室温下搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯(40mL)-水(40mL)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的固体中加入乙醚，使其悬浮。滤出固体，将滤出物用乙醚洗涤后，进行通风干燥，得到淡褐色粉末状标题化合物(42mg)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.41(4H，m)，3.56(4H，m)，3.83(2H，s)，6.63(1H，dd，J＝2.2，5.6Hz)，7.05(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.35(6H，m)，7.46(1H，m)，8.02(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，8.17(1H，d，J＝5.6Hz)，9.33(1H，s)，11.88(1H，s)，12.24(1H，s).
ESI-MS(m/z)：510[M+1]+.
(实施例19)哌啶-1-羧酸(4-{3-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基)酰胺
在1-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-(2-苯乙酰基)硫脲(270mg)的四氢呋喃(12mL)溶液中加入三乙胺(0.142mL)后，冰冷却搅拌下加入氯甲酸苯酯(0.160mL)，氮气氛围中搅拌30分钟。将该溶液分成3等分，将溶剂减压浓缩。在其中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)、哌啶(0.112mL)，室温下搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯(40mL)-水(40mL)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的固体中加入乙醚，使其悬浮。滤出固体，将滤出物用乙醚洗涤后，进行通风干燥，得到淡褐色粉末状标题化合物(50mg)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.45(4H，m)，1.54(2H，m)，3.39(4H，m)，3.83(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.03(1H，m)，7.24-7.36(6H，m)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，m)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，9.19(1H，s)，11.87(1H，s)，12.23(1H，s).
(实施例20)吡咯烷-1-羧酸{4-[3-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
室温下在2-苯基乙酰氯(0.054mL，0.43mmol)的乙腈(4.3mL)溶液中加入硫氰酸钾(83mg)后，氮气氛围中、60℃下搅拌1.5小时。将反应液在冰浴中冷却，加入吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(90mg)的乙腈(4.0mL)溶液。将反应液升至室温，搅拌3小时。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的固体中加入乙醚，使其悬浮。滤出固体，将滤出物用乙醚洗涤后，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(18mg，13％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.81(4H，m)，3.36(4H，m)，3.83(2H，s)，6.62(1H，d，J＝5.6Hz)，7.04(1H，m)，7.25-7.36(6H，m)，7.57(1H，s)，8.02(1H，m)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，8.75(1H，s)，11.88(1H，s)，12.24(1H，s).
(实施例21)吗啉-4-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中加入异硫氰酸苯乙酰基酯(42mg)，室温下搅拌22小时。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的固体中加入乙醚，使其悬浮。滤出固体，将滤出物用乙醚洗涤后，进行通风干燥，得到无色固体状标题化合物(22mg，0.043mmol，29％)。
1H-NMR Spectrum(DMS O-d6)δ(ppm)：3.40(4H，m)，3.55(4H，m)，3.83(2H，s)，6.61(1H，d，J＝5.8Hz)，7.30(1H，m)，7.36(6H，m)，7.51(1H，d，J＝9.6Hz)，7.99(1H，m)，8.14(1H，d，J＝5.8Hz)，9.32(1H，s)，11.81(1H，s)，12.49(1H，s).
ESI-MS(m/z)：510[M+H]+.
(实施例22)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
在1-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[(4-氟苯基)乙酰基]硫脲(100mg)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺(0.101mL)后，冰冷却搅拌下加入氯甲酸苯酯(0.0454mL)，氮气氛围中搅拌10分钟。减压浓缩反应液后，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)、N，N-二乙基-N’-甲基-1，3-丙二胺(151mg)，室温下搅拌2.5小时。将反应液用乙酸乙酯(150mL)进行稀释后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)提纯，将目标物级分浓缩。将得到的残渣再用LC-MS提纯。将目标物级分浓缩，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，调成碱性。将其用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到淡黄色油状的标题化合物(2.7mg，1.9％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.09(6H，m)，1.60-1.90(2H，m)，2.06(2H，m)，2.75(4H，m)，2.88(3H，s)，3.34(2H，m)，3.65(2H，s)，6.44(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.00-7.09(3H，m)，7.20-7.26(3H，m)，7.47(1H，m)，7.80(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，7.99(1H，d，J＝6.0Hz)，8.96(1H，brs)，12.36(1H，s).
ESI-MS(m/z)(neg.)：583[M-H]-.
(实施例23)吗啉-4-羧酸{4-[2-甲基-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在2-苯基乙酰氯(0.0523mL)的乙腈(5.0mL)溶液中加入硫氰酸钾(35.6mg)，在氮气氛围中、50℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，加入吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(80mg)、N，N-二甲基甲酰胺(1mL)，氮气氛围中、室温下搅拌21小时。将反应液用乙酸乙酯(100mL)和水(40mL)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，将得到的固体悬浮在乙醚(4mL)-乙醇(0.8mL)中。滤出固体，用乙醚将滤出物洗涤，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(38mg，31％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.10(3H，s)，3.39(4H，m)，3.55(4H，m)，3.82(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.36(6H，m)，7.60-7.64(2H，m)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，9.24(1H，s)，11.72(1H，s)，12.43(1H，s).
ESI-MS(m/z)(neg.)：504[M-H]-.
(实施例24)吗啉-4-羧酸(4-{2-甲基-4-[3-(4-氟苯基)乙酰基硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基)酰胺
在2-(4-氟苯基)乙酰氯(63.2mg)的乙腈(30mL)溶液中加入硫氰酸钾(35.6mg)，氮气氛围中、50℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，加入吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(80mg)，在氮气氛围中搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯(100mL)和水(60mL)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝2∶5～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的油状物中加入乙醚后，再在减压下浓缩，得到固体。将得到的固体悬浮在乙醚(4mL)-乙醇(0.4mL)中后，滤出固体。将滤出物用乙醚洗涤后，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(14mg，11％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.10(3H，s)，3.39(4H，m)，3.55(4H，m)，3.82(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.10(1H，d，J＝8.4Hz)，7.18(2H，m)，7.31(1H，d，J＝2.4Hz)，7.38(2H，dd，J＝5.8，8.8Hz)，7.60-7.66(2H，m)，8.11(1H，d，J＝6.0Hz)，9.24(1H，s)，11.72(1H，s)，12.40(1H，s).
ESI-MS(m/z)(neg.)：522[M-H]-.
(实施例25)吡咯烷-1-羧酸{4-[2-甲基-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在2-苯基乙酰氯(0.0549mL)的乙腈(5.0mL)溶液中加入硫氰酸钾(37.3mg，0.384mmol)，氮气氛围中50℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，加入吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(80mg)，在氮气氛围中搅拌21小时。将反应液用乙酸乙酯(100mL)和水(40mL)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(4mL)，使其悬浮。滤出固体，对滤出物进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(51mg，41％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，2.11(3H，s)，3.33(4H，m)，3.83(2H，s)，6.49(1H，d，J＝5.6Hz)，7.00(1H，d，J＝9.0Hz)，7.30(1H，m)，7.35(4H，m)，7.42(1H，s)，7.61(1H，s)，7.64(1H，d，J＝9.0Hz)，8.09(1H，d，J＝5.6Hz)，8.66(1H，s)，11.72(1H，s)，12.44(1H，s).
ESI-MS(m/z)(neg.)：488[M-H]-.
(实施例26)吡咯烷-1-羧酸(4-{2-甲基-4-[3-(4-氟苯基)乙酰基硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基)酰胺
在2-(4-氟苯基)乙酰氯(66.3mg)的乙腈(30mL)溶液中加入硫氰酸钾(37.3mg)，氮气氛围中、50℃下加热搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，加入吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(80mg)，在氮气氛围中搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯(100mL)和水(60mL)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在残渣中加入乙醚后，再在减压下浓缩得到固体。将得到的固体悬浮在乙醚(4mL)-乙醇(0.4mL)中后，滤出固体。将滤出物用乙醚洗涤后，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(15mg，11.5％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，2.10(3H，s)，3.33(4H，m)，3.82(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，7.18(2H，m)，7.38(2H，dd，J＝6.0，8.4Hz)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.59-7.65(2H，m)，8.09(1H，d，J＝5.6Hz)，8.65(1H，s)，11.71(1H，s)，12.41(1H，s).
ESI-MS(m/z)(neg.)：506[M-H]-.
(实施例27)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}-1-甲基脲
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰氯(0.032ml)溶解在乙腈(3ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(46.6mg)，相同温度下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟。分离有机层后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解在甲苯(1ml)-乙醇(1ml)中后，在氮气氛围中加入3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-(3-二乙基氨基丙基)-1-甲基脲的甲苯(1.5ml)-乙醇(1.5ml)溶液，室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯和水进行分层后，将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯。浓缩粗提纯物级分后，将得到的残渣再用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯。将目标物级分浓缩，减压干燥，得到标题化合物(6.0mg，12.5％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.07(6H，t，J＝6.8Hz)，1.80(2H，m)，2.50(2H，t，J＝5.6Hz)，2.68(4H，m)，2.92(3H，s)，3.40(2H，t，J＝5.6Hz)，3.74(2H，s)，7.15-7.52(9H，m)，7.84(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.30(1H，s)，8.43(1H，brs)，12.40(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：568[M+H]+.
(实施例28)3-{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰氯(0.032ml)溶解在乙腈(3ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(46.6mg)，相同温度下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟。分离有机层后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入甲苯(1ml)-乙醇(1ml)，制成溶液。在氮气氛围中，将3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(40.0mg)溶解在乙醇(1ml)中，加入D-10-樟脑磺酸(24.9mg)，搅拌5分钟。在该反应液中加入上述合成的2-苯基乙酰基异硫氰酸酯的甲苯-乙醇溶液(2ml)，室温下搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(0.5ml)-己烷(1.0ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(10.3mg，17.5％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.70(2H，m)，1.79(2H，m)，2.10(2H，m)，2.29(3H，m)，2.84-3.00(5H，m)，3.75(2H，m)，4.18(1H，m)，6.54(1H，m)，7.19(2H，m)，7.20-7.50(6H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.49(1H，brs)，12.44(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：551[M+H]+.
(实施例29)3-{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-1-甲基-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]脲
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰氯(0.032ml)溶解在乙腈(3ml)中，60℃下加入硫氰酸钾(46.6mg)，相同温度下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟。分离有机层后，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙腈(2ml)，制成溶液。在氮气氛围中，将3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]脲(50.0mg)溶解在乙醇(1ml)中，加入D-10-樟脑磺酸(27.9mg)，搅拌5分钟。在该反应液中加入上述合成的2-苯基乙酰基异硫氰酸酯的乙腈溶液(2ml)，在氮气氛围中，室温下搅拌一夜。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～1∶8)提纯，将目标物级分浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1.5ml)-己烷(1.5ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(35.0mg，49.1％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.61(4H，m)，1.78(2H，m)，2.35(3H，s)，2.40(2H，t，J＝6.0Hz)，2.69(4H，m)，2.89(3H，s)，3.39(2H，t，J＝6.0Hz)，3.74(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.16(1H，m)，7.26(1H，s)，7.31(3H，m)，7.34-7.48(3H，m)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.55(1H，brs)，12.43(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：594[M+H]+.
(实施例30)1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}脲
搅拌下将1-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-苯乙酰基硫脲(50mg)溶解在四氢呋喃(1.3ml)中后，氮气氛围、冰水浴冷却下依次滴加N-甲基吗啉(0.040ml)、氯甲酸苯酯(0.040ml)，升至室温，搅拌10分钟。将反应液用乙酸乙酯(15ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、水(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}氨基甲酸苯酯的粗产物。将该粗产物溶解在N、N-二甲基甲酰胺(1.3ml)中，室温下加入N-甲基吗啉(0.100ml)、4-氨基-1-甲基哌啶(101mg)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(15ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、水(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝9∶1)提纯，将目标物级分浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1ml)-己烷(2ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(67.6mg，56.2％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.72(2H，m)，2.01(2H，m)，2.19(2H，m)，2.29(3H，s)，2.73(2H，m)，3.72-3.85(3H，m)，6.13(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.16(1H，m)，7.27-7.46(7H，m)，7.89(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，9.44(2H，m)，12.58(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：537[M+H]+.
(实施例31)1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-{4-[4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}脲
搅拌下将3-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(60mg)溶解在乙醇(1ml)中后，在氮气氛围中，加入D-10-樟脑磺酸(39.3mg)，搅拌5分钟。加入异硫氰酸苯乙酰基酯(甲苯溶液、1.82M，0.074ml)，再搅拌1.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，进行分层后，将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯)提纯，将粗提纯级分浓缩。将得到的残渣用LC-MS提纯，将目标物级分浓缩。在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。分离有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝9∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(0.3ml)-己烷(0.1ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(2.0mg，2.2％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.45-1.63(2H，m)，1.78(2H，m)，2.09(2H，m)，2.29(3H，s)，2.88-2.96(5H，m)，3.75(2H，s)，4.18(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.11(2H，m)，7.18(1H，brs)，7.32(2H，m)，7.37-7.47(3H，m)，7.66-7.72(3H，m)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.44(1H，brs)，12.30(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：533[M+H]+.
(实施例32)4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸{4-[3-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
将4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺溶解在乙醇(3.0mL)中，在其中加入(S)-(+)-10-樟脑磺酸(75.5mg)，室温下搅拌15分钟。在其中加入异硫氰酸苯乙酰基酯(45.5mg)-甲苯(3.0mL)溶液，室温下搅拌2.5小时。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)进行分层。将有机层用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯)提纯，将目标物级分浓缩。在得到的固体中依次加入乙醚(3mL)、己烷(3mL)，使其悬浮。滤出固体，将滤出物用乙醚(1mL)洗涤，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(17.8mg，18％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.28(2H，m)，1.66(4H，m)，1.79(2H，m)，2.13(1H，m)，2.47(4H，m)，2.87(2H，m)，3.83(2H，s)，3.97(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.03(1H，d，J＝9.2Hz)，7.24-7.38(6H，m)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，m)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，9.25(1H，s)，11.88(1H，brs)，12.23(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：577[M+H]+.
(实施例33)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-{4-[3-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-1-甲基脲
在氮气氛围中，在1-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-苯乙酰基硫脲(69.4mg)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中依次加入三乙胺(0.0488mL)、氯甲酸苯酯(0.0329mL)，室温下搅拌10分钟后，减压浓缩反应液。在其中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、N，N-二乙基-N’-甲基丙烷-1，3-二胺(101mg)，室温下搅拌10.5小时。将反应液用水(30mL)和乙酸乙酯(50ml)进行分层。将有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯，将目标物级分浓缩。在得到的固体中加入乙醚(1mL)、己烷(1mL)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(15.8mg，15.9％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.06(6H，t，J＝7.2Hz)，1.77(2H，m)，2.49(2H，m)，2.65(4H，q，J＝7.2Hz)，2.90(3H，s)，3.39(2H，m)，3.75(2H，s)，6.48(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.89(2H，m)，7.31-7.45(5H，m)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，m)，8.52(1H，brs)，12.29(1H，s).
ESI-MS(m/z)：567[M+H]+.
(实施例34)3-{4-[3-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
将制备例124中合成的3-[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲的四氢呋喃溶液(20mL)浓缩至几乎干燥固化后，加入乙醇(3.0mL)。在该溶液中加入(S)-(+)-10-樟脑磺酸(48.1mg)，室温下搅拌15分钟。加入异硫氰酸苯乙酰基酯(29mg)-甲苯(3.0mL)溶液，再在室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水(30ml)，进行分层。将有机层用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯，将目标物级分浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1mL)、己烷(5mL)，使其悬浮。静置10分钟后，除去上清液，减压蒸馏除去残留的溶剂。将得到的固体减压干燥，得到无色粉末状标题化合物(20.5mg，34.2％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.82(4H，m)，2.05-2.11(2H，m)，2.29(3H，s)，2.88-2.93(5H，m)，3.76(2H，s)，4.17(1H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.90-6.93(2H，m)，7.17(1H，brs)，7.31-7.33(2H，m)，7.37-7.46(3H，m)，7.75(1H，d，J＝2.0Hz)，8.31(1H，m)，8.47(1H，brs)，12.33(1H，s).
ESI-MS(m/z)：551[M+H]+，573[M+Na]+.
(实施例35)3-[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1，1-二甲基脲
在氮气氛围中，在1-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲(26mg)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中依次加入三乙胺(0.0175mL)、氯甲酸苯酯(0.0118mL)，室温下搅拌10分钟。减压浓缩反应液后，将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入三乙胺(0.0873mL)，二甲基胺盐酸盐(25.6mg)，室温下搅拌24小时。在反应液中加入水(30mL)、乙酸乙酯(50mL)，室温下搅拌4小时后，分离有机层。将有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯，将粗提纯级分浓缩。将得到的残渣再用硅胶柱层析(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯，将目标物级分浓缩。将得到的淡黄色固体(83.7mg)悬浮在乙酸乙酯(1mL)-己烷(3mL)中，滤出固体，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(4.8mg，15.8％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.03(6H，s)，3.72(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.92(2H，m)，7.12(2H，m)，7.21(1H，m)，7.21-7.28(2H，m)，7.73(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，m)，8.33(1H，m)，8.54(1H，brs)，11.29(1H，s).
ESI-MS(m/z)(neg.)：484[M-H]-.
(实施例36)4-{4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
在氮气氛围中，在乙腈(2.0ml)中溶解2-苯基乙酰氯(0.040ml)后，50℃下加入硫氰酸钾(60mg)，相同温度下搅拌3小时。减压蒸馏除去乙腈后，在残渣中加入甲苯(2.0ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(2.0ml)，搅拌15分钟。室温下将甲苯层(0.7ml)加入到4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(27mg)和(S)-(+)-10-樟脑磺酸(32mg)的乙醇(1.0ml)溶液中，搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压下浓缩，将残渣减压干燥，得到标题化合物(17.2mg，44％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.45-1.60(2H，m)，1.70-1.90(4H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.23(1H，m)，2.50-2.65(4H，m)，2.97(2H，m)，3.74(2H，s)，4.03(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30-7.50(6H，m)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.50-8.70(1H，br)，12.31(1H，s).
ESI-MS(m/z)：559[M+1]+
(实施例37)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基氨基]吡啶
将2-氨基-4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶(100mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(2.5ml)中。冰水浴冷却下滴加N-甲基吗啉(0.080ml)、氯甲酸苯酯(0.080ml)后，升至室温，搅拌20分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中，室温下加入N-甲基吗啉(0.2ml)、4-氧代哌啶盐酸盐一水合物(272mg)，搅拌23小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压下浓缩，将残渣减压干燥，得到标题化合物(83.1mg，63％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.40-2.60(4H，m)，3.75(2H，s)，3.76-3.83(4H，m)，6.57(1H，m)，7.20-7.45(8H，m)，7.64(1H，s)，7.91(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.48(1H，s)，12.46(1H，s).
(实施例38)2-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶
室温下在4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基氨基]吡啶(38mg)的二氯甲烷(2.0ml)溶液中加入二甲基胺盐酸盐(15mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(40mg)，搅拌一夜。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯。将目标物级分减压下浓缩，将残渣减压干燥，得到标题化合物(22.8mg，57％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.55(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.28(6H，s)，2.34(1H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.74(2H，s)，4.05-4.15(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.45(8H，m)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.51(1H，br)，12.44(1H，s).
ESI-MS(m/z)：551[M+1]+
(实施例39)2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶
室温下在4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基氨基]吡啶(38mg)的二氯甲烷(2.0ml)溶液中加入氮杂环丁烷盐酸盐(17mg)、三乙酰氧基硼氢化钠(40mg)，搅拌一夜。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯。将目标物级分减压浓缩，将残渣减压干燥，得到标题化合物(31.9mg，78％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.80(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.19(1H，m)，3.00-3.07(2H，m)，3.10-3.20(4H，m)，3.74(2H，s)，3.80-3.95(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.45(8H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.51(1H，br)，12.44(1H，s).
ESI-MS(m/z)：563[M+1]+
(实施例40)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
在氮气氛围中将2-氨基-4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶(66.6mg)溶解在四氢呋喃(2.0ml)中。冰水浴冷却下滴加N-甲基吗啉(0.0462ml)、氯甲酸苯酯(0.0527ml)后，升至室温，搅拌15分钟。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)中后，室温下加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶(136mg)，搅拌2小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯。将目标物级分减压浓缩，将残渣减压干燥，得到标题化合物(46.3mg，48％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.60(2H，m)，1.75-1.85(4H，m)，1.90-1.96(2H，m)，2.20(1H，m)，2.50-2.60(4H，m)，2.97(2H，m)，3.74(2H，s)，3.95-4.05(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15-7.47(8H，m)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.47(1H，brs)，12.43(1H，s).
ESI-MS(m/z)：577[M+1]+.
(实施例41)3-{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
将3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(50mg)溶解在乙醇(1ml)中后，加入D-10-樟脑磺酸(62.3mg)，搅拌5分钟。在其中加入异硫氰酸苯乙酰基酯(甲苯溶液、0.355M，0.565ml)，搅拌1小时。在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，进行分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；乙酸乙酯)提纯后，将目标物级分浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(0.5ml)-己烷(2.0ml)，使固体悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(12.4mg，16.8％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.72(2H，m)，1.81(2H，m)，2.11(2H，m)，2.31(3H，s)，2.60-3.10(5H，m)，3.74(2H，s)，4.19(1H，m)，7.00-7.60(8H，m)，7.68(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2，11Hz)，8.34(1H，s)，8.45(1H，brs)，12.43(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：552[M+H]+.
(实施例42)1，1-二甲基-3-{4-[4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}脲
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰胺(149mg)溶解在1，2-二氯乙烷(10ml)中后，加入草酰氯(0.175ml)，110℃下搅拌一夜。减压浓缩反应液，在氮气氛围中，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3.4ml)中后，加入3-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1，1-二甲基脲(100mg)，搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)提纯。将粗提纯级分减压浓缩后，将残渣用乙酸乙酯和1N盐酸进行分层。在水层中加入1N氢氧化钠水溶液，调成碱性后，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将粗产物再用乙酸乙酯和1N盐酸进行分层。在水层中加入1N氢氧化钠水溶液，调成碱性后，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将粗产物再用乙酸乙酯和1N盐酸进行分层。在水层中加入1N氢氧化钠水溶液，调成碱性后，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将粗产物再次用乙酸乙酯和1N盐酸进行分层。在水层中加入1N氢氧化钠水溶液，调成碱性后，用乙酸乙酯萃取。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入少量的乙酸乙酯和少量的己烷，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(8.1mg，5.1％)的淡黄色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.88(6H，s)，3.73(2H，brs)，6.56(1H，m)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25-7.45(6H，m)，7.60(2H，d，J＝8.4Hz)，8.09(1H，d，J＝5.6Hz)，8.86(1H，brs)，10.52(1H，brs)，10.98(1H，brs).
(实施例43)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰胺(128mg)溶解在1，2-二氯乙烷(10ml)中后，加入草酰氯(0.103ml)，120℃下搅拌一夜。减压浓缩反应液，在氮气氛围中，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3.2ml)中，加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(100mg)，搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)提纯。将目标物级分浓缩，在残渣中加入乙酸乙酯(2ml)-己烷(10ml)，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(113mg，75％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.70-1.90(4H，m)，3.20-3.40(4H，m)，3.74(2H，s)，6.60(1H，m)，7.20-7.50(8H，m)，7.77(1H，m)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，8.70(1H，s)，10.61(1H，s)，11.04(1H，s).
(实施例44)2-[(二甲基氨基)羰基氨基]-4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}吡啶
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰胺(126mg)溶解在1，2-二氯乙烷(10ml)中后，加入草酰氯(0.101ml)，110℃下搅拌一夜。减压浓缩反应液，在氮气氛围中，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中，加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(二甲基氨基)羰基氨基]吡啶(90mg)，搅拌20分钟。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)提纯，将目标物级分浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯(1.5ml)，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(36.3mg，26％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.01(6H，s)，3.75(2H，s)，6.53(1H，m)，7.00-7.80(10H，m)，8.04(1H，m)，8.20(1H，s)，10.61(1H，s).
(实施例45)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}-2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
在氮气氛围中，将2-苯基乙酰胺(203mg)溶解在1，2-二氯乙烷(20ml)中后，加入草酰氯(0.174ml)，120℃下搅拌一夜。将反应液在减压下浓缩，在氮气氛围中，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，加入4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(295mg)，搅拌1小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)提纯。将目标物级分减压浓缩，将得到的褐色粉末状残渣溶解在乙酸乙酯(10ml)中，用1N盐酸(5ml)萃取。在水层中滴加1N氢氧化钠水溶液进行中和后，搅拌一夜。滤出析出的固体，用水洗涤后，60℃下温风干燥，得到标题化合物(116mg，28％)的淡桃色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.60(2H，m)，1.60-1.80(4H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.20(1H，m)，2.50-2.60(4H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.75(2H，s)，3.90-4.05(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.45(8H，m)，7.59-7.64(2H，m)，7.78(1H，s)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，10.57(1H，s).
(实施例46)吡咯烷-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
在氮气氛围中，在2-苯基乙酰胺(905mg，6.7mmol)的二氯乙烷悬浮液(90mL)中加入草酰氯(1.75mL，20.1mmol)，110℃下搅拌12小时。将反应液冷却至室温后，在减压下浓缩。在得到的残渣中加入己烷(13.4ml)，调制异氰酸苯乙酰基酯的己烷溶液。在氮气氛围中，在吡咯烷-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(40mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0ml)溶液中加入上述异氰酸苯乙酰基酯的己烷溶液(上清液0.948m1)，室温下搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)进行分层。将有机层用无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂。在得到的固体中加入乙酸乙酯(1.0ml)，使其悬浮。滤出固体，用乙醚洗涤后，进行通风干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(47.1mg，78.1％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.83(4H，m)，3.40(4H，m)，3.73(2H，s)，7.25-7.36(7H，m)，7.44(1H，s)，7.69(1H，m)，8.37(1H，dd，J＝1.2Hz)，9.38(1H，s)，10.56(1H，s)，11.01(1H，s).
ESI-MS(m/z)：479[M+H]+，501[M+Na]+.
(实施例47)吡咯烷-1-羧酸{4-[3-氯-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
将吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(20mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中，加入异氰酸苯乙酰基酯己烷溶液(0.019mL、制备例1)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入乙酸乙酯和水，进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的固体悬浮在乙酸乙酯∶甲醇＝1∶1中后，滤出固体，将滤出物用甲醇洗涤后，进行通风干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(10mg，34％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.78(4H，m)，3.36(4H，m)，3.74(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.26-7.35(5H，m)，7.42(1H，d，J＝2.4Hz)，7.47(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，8.30(1H，d，J＝9.2Hz)，8.69(1H，s)，11.04(1H，s)，11.18(1H，s).
(实施例48)吗啉-4-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(54mg)的N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)溶液中加入异氰酸苯乙酰基酯己烷溶液(0.972mL，制备例1)，室温下搅拌25小时。将反应液用乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，将得到的固体悬浮在乙酸乙酯中后，滤出固体。将滤出物用乙酸乙酯洗涤，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(9.5mg，12％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.40(4H，m)，3.55(4H，m)，3.74(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.27-7.40(8H，m)，7.77(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8，13(1H，d，J＝5.6Hz)，9.28(1H，s)，10.61(1H，s)，11.05(1H，s).
ESI-MS(m/z)：516[M+Na]+.
(实施例49)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-1-甲基脲
在1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲(100mg)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入异氰酸苯乙酰基酯己烷溶液(3.4mL，制备例1)，氮气氛围中，室温下搅拌30分钟。追加异氰酸苯乙酰基酯己烷溶液(1.0mL，制备例1)，室温下再搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯-四氢呋喃混合溶剂(1∶1，200mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)进行分层。将有机层用1N氢氧化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将粗提纯级分浓缩，将得到的残渣溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用1N氢氧化钠水溶液洗涤，将有机层用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙醚(3ml)、己烷(3ml)，滤出析出的固体。将滤出物用乙醚洗涤，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(8.3mg，5.9％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.97(6H，t，J＝7.2Hz)，1.67(2H，m)，2.35(2H，m)，2.52(4H，m)，2.79(3H，s)，3.28(2H，m)，3.74(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.27-7.40(8H，m)，7.76(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，10.60(1H，s)，11.04(1H，s).
ESI-MS(m/z)：551[M+H]+.
(实施例50)4-甲基哌嗪-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在4-甲基哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(80mg)的四氢呋喃(2.3mL)溶液中加入异氰酸苯乙酰基酯己烷溶液(1.4mL、制备例1)，在氮气氛围中，室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)进行分层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的粗产物中加入乙醚，滤出析出的固体。将滤出物用乙醚洗涤，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(55.2mg，47％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.25(4H，m)，3.40(4H，m)，3.74(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.27-7.40(8H，m)，7.76(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，9.23(1H，s)，10.60(1H，s)，11.04(1H，s).
ESI-MS(m/z)：507[M+H]+
(实施例51)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1，1-二甲基脲
在氮气氛围中，将2-(4-氟苯基)乙酰胺(125mg)溶解下1，2-二氯乙烷(9ml)中后，加入草酰氯(0.10ml)，110℃下搅拌一夜。减压浓缩反应液，在氮气氛围中，将得到的残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，加入3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1，1-二甲基脲(90mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液，搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)提纯。将目标物级分浓缩后，在得到的残渣中加入乙醚(2ml)-己烷(1ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(72.4mg，49.8％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.06(6H，m)，3.72(2H，s)，7.10(2H，m)，7.16(2H，m)，7.20-7.40(3H，m)，7.50-7.70(2H，m)，8.34(2H，brs)，10.58(1H，brs).
ESI-MS(m/z)(neg.)：469[M-H]-.
(实施例52)3-{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
在氮气氛围中，将3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(50.0mg)溶解在四氢呋喃(2ml)中后，加入异氰酸苯乙酰基酯甲苯溶液(0.80ml、0.5M甲苯溶液、制备例1)，搅拌1小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；乙酸乙酯∶乙醇＝9∶1)提纯，将目标物级分浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1ml)-己烷(0.5ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(63.1mg，88.1％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.62(2H，m)，1.70-1.84(2H，m)，2.05(2H，m)，2.28(3H，s)，2.84-2.94(5H，m)，3.76(2H，s)，4.16(1H，m)，6.52(1H，m)，7.08-7.19(3H，m)，7.30(2H，m)，7.34-7.46(3H，m)，7.58-7.74(3H，m)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz)，10.57(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：535[M+H]+.
(实施例53)4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸{4-[3-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在苄基2-[氟-4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基]氨基甲酸酯(165mg)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入10％钯碳(32.9mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌25小时。将氢氢置换为氮气后，追加四氢呋喃(5.0mL)、10％钯碳(32.9mg)，在氢气氛围中、室温下再搅拌2小时。滤除催化剂，用少量(4mL)的四氢呋喃洗涤催化剂。在得到的滤液中加入异氰酸苯乙酰基酯(1.84mL，己烷溶液、制备例1)，在氮气氛围中，室温下搅拌1小时。追加异氰酸苯乙酰基酯(1.84mL，己烷溶液、制备例1)，再搅拌1小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和饱和食盐水(30ml)，进行分层。将有机层用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯，将目标物级分浓缩。使得到的淡红色固体(94mg)悬浮在乙醚(3mL)中后，滤出固体。将滤出物用乙醚洗涤后，进行通风干燥，得到淡红色粉末状标题化合物(75.4mg，43.5％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.28(2H，m)，1.66(4H，m)，1.78(2H，m)，2.12(1H，m)，2.46(4H，m)，2.86(2H，m)，3.75(2H，s)，3.97(2H，m)，6.58(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.02(1H，d，J＝9.2Hz)，7.26-7.39(7H，m)，8.12(1H，d，J＝5.6Hz)，8.17(1H，m)，9.21(1H，s)，10.76(1H，s)，11.17(1H，s).
ESI-MS(m/z)：561[M+H]+.
(实施例54)3-{4-[3-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-1，1-二甲基脲
在苄基{4-[2-(3，3-二甲基脲基)吡啶-4-基氧基]-2-氟苯基}氨基甲酸酯(86.9mg)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入10％钯碳(21.8mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌25小时。滤除催化剂，将催化剂用少量的四氢呋喃洗涤。在得到的滤液中加入异氰酸苯乙酰基酯(1.23mL，己烷溶液、制备例1)，在氮气氛围中，室温下搅拌1小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)和水(30ml)，进行分层。将有机层用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯，将目标物级分浓缩。在得到的淡黄色固体(83.7mg)中加入乙酸乙酯(1mL)-乙醚(3mL)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到无色粉末状目标物(48.0mg，51.9％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.90(6H，s)，3.75(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.22-7.46(7H，m)，8.12(1H，m)，8.18(1H，m)，8.92(1H，s)，10.76(1H，s)，11.17(1H，s).
ESI-MS(m/z)：474[M+Na]+.
(实施例55)N-(3-氟-4-{2-[(吗啉-4-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(吗啉-47-基)羰基氨基]吡啶(106mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，50℃下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(189mg)、三乙胺(0.134ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(424mg)，相同温度下搅拌1小时30分钟。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝19∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(5ml)-己烷(5ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(116mg，70.6％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.37-3.41(4H，m)，3.50(2H，m)，3.52-3.60(4H，m)，6.62(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.17(2H，m)，7.30-7.45(3H，m)，7.63(2H，dd，J＝5.2，8.8Hz)，7.83(1H，m)，8.12(1H，d，J＝6.0Hz)，9.29(1H，s)，10.27(1H，brs)，10.52(1H，brs).
(实施例56)N-(4-氟苯基)-N’-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(47.8mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，50℃下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(89.3mg)、三乙胺(0.063ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(200mg)，相同温度下搅拌1小时。将反应液冷却至室温，再搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝95∶5)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚-己烷(1∶1)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(28.7mg，38.4％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.92(4H，m)，3.39(4H，m)，3.47(2H，m)，6.74(1H，d，J＝2，6.0Hz)，6.90(2H，m)，7.07(1H，m)，7.23(2H，m)，7.51(2H，m)，7.56(1H，m)，7.62(1H，d，J＝10.8Hz)，8.09(1H，d，J＝6.0Hz)，9.62(1H，s)，10.08(1H，brs).
(实施例57)N-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(2，4-二氟苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(50mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，50℃下加入N-(2，4-二氟苯基)丙二酸(51.0mg)、三乙胺(0.033ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(105mg)，相同温度下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶3)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚-己烷(3∶1)，使其悬浮后，滤出固体。将得到的固体再悬浮在乙酸乙酯(1ml)中后，过滤，进行通风干燥，得到标题化合物(12.5mg，15.4％)的淡褐色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，3.31(4H，m)，3.59(2H，m)，6.61(1H，d，J＝5.6Hz)，7.09(1H，m)，7.20-7.45(3H，m)，7.47(1H，s)，7.82(1H，d，J＝12.8Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.0，15.2Hz)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，8.70(1H，s)，10.06(1H，m)，10.53(1H，m).
(实施例58)N-(2-氟苯基)-N’-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将N-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酸(20.0mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，室温下加入2-氟苯基胺(0.010ml)、三乙胺(0.014ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(44mg)，搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(1ml)-己烷(1ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(15.3mg，62.1％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，3.26-3.44(4H，m)，3.61(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.10-7.23(2H，m)，7.24-7.32(1H，m)，7.35(1H，d，J＝8.8Hz)，7.39(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.0Hz)，7.82(1H，dd，J＝2.4，12.8Hz)，7.99(1H，m)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，8.70(1H，s)，10.05(1H，brs)，10.51(1H，brs).
(实施例59)N-(2，6-二氟苯基)-N’-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将N-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酸(20.0mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，室温下加入2，6-二氟苯胺(0.010ml)、三乙胺(0.014ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(44mg)，搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(1ml)-己烷(1ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(11.4mg，44.7％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，3.26-3.42(4H，m)，3.56(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.18(2H，m)，7.25-7.44(3H，m)，7.47(1H，d，J＝2.4Hz)，7.83(1H，dd，J＝2.4，13.2Hz)，8.10(1H，d，J＝6.0Hz)，8.70(1H，m)，9.96(1H，brs)，10.52(1H，brs).
(实施例60)N-(2-甲氧基苯基)-N’-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将N-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酸(20.0mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，室温下加入2-甲氧基苯基胺(0.011ml)、三乙胺(0.014ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(44mg)，搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(1ml)-己烷(1ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(15.0mg，59.1％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.95(4H，m)，3.44(4H，m)，3.55(2H，brs)，3.90(3H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.90(1H，dd，J＝1.2，8.0Hz)，6.99(1H，m)，7.01(1H，brs)，7.05-7.18(2H，m)，7.23(1H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(1H，dd，J＝2.8，12Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.31(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，8.54(1H，brs)，9.64(1H，brs).
(实施例61)N-环庚基-N’-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将N-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酸(20.8mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，室温下加入环庚基胺(0.010ml)、三乙胺(0.014ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(46mg)，搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(1ml)-己烷(1ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(19.7mg，76.6％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.74(10H，m)，1.95(6H，m)，3.28(2H，s)，3.44(4H，m)，3.99(1H，m)，6.16(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.03(1H，brs)，7.12(1H，m)，7.22(1H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.4，12Hz)，8.03(1H，d，J＝6.0Hz)，9.85(1H，brs).
(实施例62)N-(2-氯-4-{2-[(吗啉-4-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(93.2mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，50℃下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(105mg)、三乙胺(0.074ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(236mg)，相同温度下搅拌1小时。在反应液中追加N-(4-氟苯基)丙二酸(52.6mg)、三乙胺(0.027ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(118mg)，再搅拌2小时45分钟。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入己烷(20ml)-乙酸乙酯(2ml)，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(77.1mg，54.7％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.36-3.44(4H，m)，3.55(4H，m)，3.61(2H，m)，6.63(1H，m)，7.17(3H，m)，7.41(2H，m)，7.62(2H，m)，7.99(1H，m)，8.14(1H，m)，9.31(1H，brs)，10.06(1H，brs)，10.31(1H，brs).
(实施例63)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氯-4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
在氮气氛围中，将4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(129mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，50℃下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(183mg)、三乙胺(0.130ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(411mg)，搅拌5小时30分钟。将反应液冷却至室温，搅拌2日。将反应液用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶乙醇＝49∶1)提纯。将粗提纯级分浓缩，将得到的残渣再用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝19∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(64.7mg，35.1％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(2H，t，J＝7Hz)，1.20-1.35(2H，m)，1.65(4H，m)，1.78(2H，m)，2.12(1H，m)，2.46(2H，m)，2.86(2H，m)，3.61(2H，brs)，3.97(2H，m)，6.32(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，7.10-7.25(3H，m)，7.41(2H，m)，7.63(2H，m)，7.99(1H，m)，8.13(1H，d，J＝6.0Hz)，9.21(1H，s)，10.06(1H，brs)，10.31(1H，brs).
(实施例64)N-(2-氯-4-{2-[(氮杂环丁烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将氮杂环丁烷-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(100mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，50℃下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(186mg)、三乙胺(0.131ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(417mg)，相同温度下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙醚，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(128mg，81.7％)的淡褐色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.08-2.20(2H，m)，3.61(2H，m)，3.94(4H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.14-7.25(3H，m)，7.42(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(2H，m)，8.00(1H，m)，8.12(1H，d，J＝6.0Hz)，9.10(1H，brs)，10.05(1H，brs)，10.30(1H，brs).
(实施例65)N-(2-氯-4-{2-[(哌啶-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(100mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，50℃下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(171mg)、三乙胺(0.121ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(383mg)，相同温度下搅拌1小时30分钟。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶乙醇＝49∶1)提纯。将粗提纯级分浓缩，将得到的残渣再用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝49∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(5ml)-己烷(5ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(123mg，81.3％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.86(2H，m)，1.24(2H，m)，1.45(4H，m)，1.54(2H，m)，3.61(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，7.14-7.25(3H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.63(2H，dd，J＝5.2，9.2Hz)，7.99(1H，d，J＝9.2Hz)，8.13(1H，d，J＝6.0Hz)，9.16(1H，s)，10.06(1H，brs)，10.31(1H，brs).
(实施例66)N-(2-氯-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(79.6mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中，50℃下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(142mg)、三乙胺(0.100ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(318mg)，相同温度下搅拌2小时30分钟。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(5ml)-己烷(5ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(94.5mg，76.9％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.81(4H，m)，3.27-3.42(4H，m)，3.61(2H，m)，6.61(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15-7.25(3H，m)，7.42(1H，d，J＝2.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(2H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，8.00(1H，d，J＝8.8Hz)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.72(1H，s)，10.05(1H，s)，10.31(1H，brs).
(实施例67)N-(3-氯-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(99mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，50℃下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(176mg)、三乙胺(0.124ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(394mg)，相同温度下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝95∶5)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(102.9mg，67.7％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.65(4H，m)，3.32-3.44(4H，m)，3.46(2H，m)，6.74(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.92(2H，m)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40-7.57(4H，m)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，9.41(1H，brs)，9.92(1H，brs).
(实施例68)N-(3-氯-4-{2-[(吗啉-4-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将4-(4-氨基-2-氯苯氧基)-2-[(吗啉-4-基)羰基氨基]吡啶(119mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，50℃下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(202mg)、三乙胺(0.143ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(452mg)，相同温度下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝19∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚-己烷(1∶1)，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(106.1mg，58.9％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.39(4H，m)，3.50(2H，m)，3.55(4H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.17(2H，m)，7.32(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.63(2H，m)，8.01(1H，d，J＝2.4Hz)，8.12(1H，d，J＝6.0Hz)，9.27(1H，s)，10.27(1H，brs)，10.50(1H，brs).
(实施例69)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将4-(4-氨基苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(30mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，50℃下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(59.5mg)、三乙胺(0.042ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(134mg)，相同温度下搅拌30分钟。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(2ml)-己烷(2ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(40.4mg，83.4％)的淡褐色固体。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，3.30-3.40(4H，m)，3.48(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15(4H，m)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(2H，dd，J＝5.2，8.8Hz)，7.69(2H，d，J＝9.2Hz)，8.09(1H，s)，8.65(1H，s)，10.25(1H，m)，10.31(1H，s).
(实施例70)N-{4-[2-(3，3-二甲基脲基)吡啶-4-基氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将1-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-3，3-二甲基脲(30mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，50℃下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(65.1mg)、三乙胺(0.046ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(146mg)，相同温度下搅拌1小时30分钟。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶5～1∶8)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(2ml)-己烷(2ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(43.4mg，87.4％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.89(6H，s)，3.48(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.8，6.0Hz)，7.15(4H，m)，7.37(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(2H，dd，J＝5.2，9.2Hz)，7.69(2H，d，J＝9.2Hz)，8.09(1H，d，J＝6.0Hz)，8.85(1H，s)，10.26(1H，s)，10.31(1H，s).
(实施例71)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{2-[(吗啉-4-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将4-(4-氨基苯氧基)-2-[(吗啉-4-基)羰基氨基]吡啶(30mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，室温下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(30.0mg)、三乙胺(0.027ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(85mg)，搅拌一夜。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)提纯后，将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(1ml)-己烷(1ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(45.9mg，97.5％)的淡褐色固体。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.40(4H，m)，3.47(2H，s)，3.55(4H，m)，6.58(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.08-7.24(4H，m)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.58-7.66(2H，m)，7.70(2H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝6.0Hz)，9.23(1H，brs)，10.25(1H，brs)，10.31(1H，brs).
(实施例72)N-(4-氟苯基)-N’-[3-氟-4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
在氮气氛围中，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(78.6mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中，室温下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(77.6mg)、三乙胺(0.055ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(174mg)，搅拌2小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5～9∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙酸乙酯/己烷(1/5)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(33.3mg，29％)的淡桃色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-1.40(2H，m)，1.60-1.70(4H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.12(1H，m)，2.40-2.60(4H，m)，2.86(2H，m)，3.50(2H，s)，3.90-4.05(2H，m)，6.59(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.16(2H，m)，7.30-7.40(3H，m)，7.60-7.70(2H，m)，7.82(1H，m)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，9.19(1H，s)，10.26(1H，s)，10.51(1H，s).
(实施例73)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{[2-(二甲基氨基)羰基氨基]吡啶-4-基氧基}-3-氟苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(二甲基氨基)羰基氨基]吡啶(22mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，室温下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(45mg)、三乙胺(0.032ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(100mg)，50℃下搅拌1.5小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚/己烷(1/2)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(29mg，82％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.00(6H，s)，3.47(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.96-7.01(2H，m)，7.11(1H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.56(1H，d，J＝2.4Hz)，7.67(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.08(1H，d，J＝6.0Hz)，9.03(1H，s)，9.53(1H，s).
(实施例74)N-(4-氟苯基)-N’-[4-(2-乙酰基氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]丙二酰胺
将N-(4-氟苯基)-N’-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]丙二酰胺(20.6mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中，在氮气氛围中，室温下滴加三乙胺(0.043ml)、乙酰氯(0.011ml)，搅拌一夜。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.5ml)，搅拌后，用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，将残渣减压干燥，得到标题化合物(9.3mg，41％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.17(3H，s)，3.60(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.88-6.93(2H，m)，7.00-7.05(2H，m)，7.51-7.56(2H，m)，7.80(1H，s)，8.12(1H，d，J＝5.6Hz)，8.24(1H，m)，8.35(1H，m)，9.04(1H，brs)，9.22(1H，brs).
(实施例75)N-(4-氟苯基)-N’-[4-(2-丙酰基氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]丙二酰胺
将N-(4-氟苯基)-N’-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]丙二酰胺(20.2mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中，在氮气氛围中，室温下滴加三乙胺(0.042ml)、丙酰氯(0.013ml)，搅拌一夜。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.5ml)，搅拌后，用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，将残渣减压干燥，得到标题化合物(9.0mg，39％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.6Hz)，2.40(2H，q，J＝7.6Hz)，3.58(2H，s)，6.62(1H，m)，6.89-6.92(2H，m)，7.00-7.05(2H，m)，7.50-7.57(2H，m)，7.81(1H，s)，8.00-8.20(2H，m)，8.25(1H，m)，8.90(1H，brs，9.11(1H，brs).
(实施例76)N-(4-氟苯基)-N’-[4-(2-异丁酰基氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]丙二酰胺
将N-(4-氟苯基)-N’-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]丙二酰胺(20.1mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中，在氮气氛围中，室温下滴加三乙胺(0.040ml)、异丁酰氯(0.008ml)，搅拌1小时。在反应液中加入将1N氢氧化钠水溶液(1.0ml)，搅拌后，用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，将残渣减压干燥，得到标题化合物(11.7mg，49％)的淡褐色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.21(3H，d，J＝6.8Hz)，1.23(3H，d，J＝6.8Hz)，2.53(1H，m)，3.60(2H，s)，6.64(1H，dd，J＝2.0，3.2Hz)，6.89-6.92(2H，m)，7.00-7.04(2H，m)，7.40-7.60(2H，m)，7.82(1H，s)，8.00-8.20(2H，m)，8.25(1H，m)，9.07(1H，brs)，9.23(1H，brs).
(实施例77)N-(4-氟苯基)-N’-{4-[2-(环丙基羰基氨基)吡啶-4-基氧基]-2-氟苯基}丙二酰胺
将N-(4-氟苯基)-N’-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]丙二酰胺(21.3mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中，在氮气氛围中，室温下滴加三乙胺(0.030ml)、环丙基甲酰氯(0.010ml)，搅拌1小时。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.0ml)和甲醇(1.0ml)，搅拌后，用乙酸乙酯萃取。将有机层在减压下浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，将残渣减压干燥，得到标题化合物(9.6mg，39％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：0.80-1.60(5H，m)，3.56(2H，s)，6.61(1H，m)，6.93-7.08(4H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.79(1H，s)，8.12-8.17(2H，m)，8.28(1H，m)，8.57(1H，m)，8.79(1H，m).
(实施例78)N-(4-氟苯基)-N’-{2-氟-4-[({[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基}氨基)吡啶基-4-基氧基]苯基}丙二酰胺
将N-(4-氟苯基)-N’-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]丙二酰胺(17.0mg)溶解在四氢呋喃(1.0ml)中，在氮气氛围中，室温下滴加三乙胺(0.015ml)、氯甲酸苯酯(0.013ml)，搅拌30分钟。减压浓缩反应液，将残渣溶解在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中后，室温下加入4-(哌啶-1-基)哌啶(80mg)，搅拌23小时。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用水、饱和氯化铵水溶液、饱和食盐水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，在得到的残渣中加入乙酸乙酯(2.5ml)，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(10.4mg，41％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20-3.50(17H，m)，3.59(2H，s)，4.20-4.30(2H，m)，6.64(1H，m)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15-7.27(3H，m)，7.40(1H，s)，7.50-7.70(2H，m)，8.03(1H，m)，8.15(1H，m)，9.39(1H，brs)，10.13(1H，brs)，10.32(1H，brs).
(实施例79)N-(4-氟苯基)-N’-{4-[2-(环丙基羰基氨基)吡啶-4-基氧基]-3-氟苯基}丙二酰胺
将N-(4-氟苯基)-N’-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]丙二酰胺(34mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中，在氮气氛围中，室温下滴加三乙胺(0.047ml)、环丙基羰基氯(0.016ml)，搅拌1小时。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(1.5ml)和甲醇(1.0ml)，搅拌后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和氯化钠水溶液依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，将残渣减压干燥，得到标题化合物(21.1mg，53％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：0.80-1.60(5H，m)，3.52(2H，s)，6.64(1H，m)，7.01-7.26(4H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.70-7.80(2H，m)，8.12(1H，d，J＝5.6Hz)，8.22(1H，s)，8.74(1H，s)，9.30(1H，s).
(实施例80)N-(2-氟-4-{2-[(吗啉-4-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(48mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶液中加入N-(4-氟苯基)丙二酸(48mg)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(96mg)，50℃下搅拌2.5小时、然后室温下搅拌56小时。在其中加入N-(4-氟苯基)丙二酸(48mg)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(96mg)，50℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温，再搅拌3.3小时。追加N-(4-氟苯基)丙二酸(48mg)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(96mg)后，50℃下搅拌2.5小时。将反应液在乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)中进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用LC-MS提纯，将目标物级分浓缩。在浓缩后的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下浓缩。将得到的固体悬浮在乙醚中后，过滤，将滤出物用乙醚洗涤，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(15mg，21％)。
1H-NMR Spectrum(DMS O-d6)δ(ppm)：3.37(2H，s)，3.40(4H，m)，3.56(4H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.01(1H，m)，7.19(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(2H，dd，J＝5.2，8.8Hz)，8.03(1H，m)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，9.29(1H，s)，10.11(1H，s)，10.27(1H，s).
(实施例81)N-(2-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺(30mg)的四氢呋喃(2.4mL)溶液中加入三乙胺(0.021mL)，冰水浴冷却下滴加氯甲酸苯酯(0.0189mL)，搅拌20分钟。减压浓缩反应液。在残渣的N，N-二甲基甲酰胺(1.2mL)悬浮液中，冰水浴冷却下加入吡咯烷(0.0251mL)，升至室温，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和1N氢氧化钠水溶液(30ml)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩。对得到的残渣再次进行硅胶过滤(富士Silysia NH)。将滤液减压浓缩后，在残渣中加入己烷(3ml)、乙醚(1ml)、乙醇(1滴)，使其悬浮后，滤出固体，进行通风干燥，得到淡红色粉末状标题化合物(12.3mg，33.0％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.81(4H，m)，3.33(4H，m)，3.58(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，7.00(1H，m)，7.17(2H，m)，7.24(1H，m)，7.50(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(2H，m)，8.03(1H，m)，8.12(1H，d，J＝5.8Hz)，8.71(1H，s)，10.10(1H，s)，10.25(1H，s).
ESI-MS(m/z)：496[M+H]+.
(实施例82)N-(4-氟苯基)-N’-[2-氟-4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
在N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺(20mg)的四氢呋喃(1.6mL)溶液中加入三乙胺(0.014mL)，冰水浴冷却下滴加氯甲酸苯酯(0.0126mL)，搅拌30分钟。减压浓缩反应液后，加入N，N-二甲基甲酰胺(0.8mL)、4-(1-吡咯烷基)哌啶(31mg)，室温下搅拌1小时。将反应液在乙酸乙酯(50ml)和1N氢氧化钠水溶液(30ml)中进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯。将目标物级分浓缩，将得到的固体悬浮在己烷(3ml)、乙醚(1ml)中后，进行过滤，得到淡黄色粉末状标题化合物(5.0mg，17％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.26(2H，m)，1.66(4H，m)，1.79(2H，m)，2.12(1H，m)，2.46(4H，m)，2.86(2H，m)，3.58(2H，s)，3.97(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝1.6，6.0Hz)，7.01(1H，m)，7.17(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，7.63(2H，dd，J＝5.2，8.8Hz)，8.03(1H，m)，8.12(1H，d，J＝6.0Hz)，9.02(1H，s)，10.11(1H，s)，10.27(1H，s).
ESI-MS(m/z)：579[M+H]+.
(实施例83)N-(4-{2-[3-(3-二乙基氨基丙基)-3-甲基脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺(35mg)的四氢呋喃(2.8mL)溶液中加入三乙胺(0.025mL)，冰水浴冷却下滴加氯甲酸苯酯(0.022mL)，搅拌30分钟。将反应液在减压下浓缩。在得到的残渣的N，N-二甲基甲酰胺(1.4mL)悬浮液中，冰水浴冷却下滴加N，N-二乙基-N’-甲基丙烷-1，3-二胺(54.3mg)，室温下搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和1N氢氧化钠水溶液(30ml)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)提纯。将粗提纯级分浓缩，将残渣再用LC-MS提纯后，将目标物级分浓缩。在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤后，减压下浓缩，将残渣减压干燥，得到淡褐色粉末状标题化合物(4.1mg，8.2％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.00(6H，t，J＝6.8Hz)，1.70(2H，m)，2.35-2.70(6H，m)，2.83(3H，s)，3.30(2H，m)，3.58(2H，s)，6.57(1H，m)，7.00(1H，m)，7.17(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝2.6，11.4Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(2H，dd，J＝5.2，8.8Hz)，8.03(1H，m)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，10.09(1H，s)，10.25(1H，s).
ESI-MS(m/z)：569[M+H]+.
(实施例84)N-{4-[2-(3，3-二甲基脲基)吡啶-4-基氧基]-2-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺(35mg)的四氢呋喃(2.8mL)溶液中加入三乙胺(0.0245mL)，冰水浴冷却下滴加氯甲酸苯酯(0.0221mL)，搅拌30分钟。将反应液在减压下浓缩。在得到的残渣的N，N-二甲基甲酰胺(1.4mL)悬浮液中加入二甲基胺(0.175mL，2.0M四氢呋喃溶液)，室温下搅拌5小时。追加二乙胺盐酸盐(35.8mg)、三乙胺(0.2mL)，再在室温下搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和1N氢氧化钠水溶液(30ml)进行分层。将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，对得到的残渣进行硅胶过滤(富士Silysia NH)。将滤液减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；己烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，将得到的固体悬浮在乙醇(0.5ml)-乙醚(2.5ml)中后，进行过滤，进行通风干燥，得到淡红色固体状标题化合物(12.4mg，30％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.89(6H，s)，3.58(2H，s)，6.61(1H，m)，7.01(1H，m)，7.17(2H，m)，7.24(1H，m)，7.43(1H，s)，7.63(2H，m)，8.03(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.92(1H，s)，10.10(1H，s)，10.26(1H，s).
ESI-MS(m/z)(neg.)：468[M-H]-.
(实施例85)N-(4-氟苯基)-N’-[2-甲基-4-(2-{[(4-吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
在N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺(60mg)的四氢呋喃(6ml)-N，N-二甲基甲酰胺(0.090ml)溶液中加入三乙胺(0.042mL)，冰水浴冷却下加入氯甲酸苯酯(0.0378mL)，搅拌20分钟。将反应液在减压下浓缩。在得到的残渣的N，N-二甲基甲酰胺(2.4mL)悬浮液中加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(93mg)，室温下搅拌5小时。将反应混合物用乙酸乙酯(50ml)和1N氢氧化钠水溶液(30ml)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。对其进行硅胶过滤(富士Silysia NH)，将滤液减压浓缩。在残渣中加入乙醇(0.5ml)后，加入乙酸乙酯(1ml)-乙醚(5ml)，使其悬浮，滤出固体。将滤出物用乙醚洗涤，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(62.4mg，71.4％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.22-1.54(2H，m)，1.66(4H，m)，1.74-1.83(2H，m)，2.13(1H，m)，2.26(3H，s)，2.47(4H，m)，2，86(2H，m)，3.52(2H，s)，3.97(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.96(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.17(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.37(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(2H，dd，J＝5.2，8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，9.16(1H，s)，9.64(1H，s)，10.27(1H，s).
ESI-MS(m/z)：575[M+H]+.
(实施例86)N-{4-[2-(3，3-二甲基脲基)吡啶-4-基氧基]-2-甲基苯基}-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺(60mg)的四氢呋喃(6ml)-N，N-二甲基甲酰胺(0.090ml)溶液中加入三乙胺(0.042mL)，冰水浴冷却下加入氯甲酸苯酯(0.038mL)，搅拌20分钟。减压浓缩反应液。在得到的残渣的N，N-二甲基甲酰胺(2.4mL)悬浮液中加入二乙胺盐酸盐(61mg)、三乙胺(0.106mL)，室温下搅拌7小时20分钟。将反应溶液用乙酸乙酯(50ml)和1N氢氧化钠水溶液(30ml)进行分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的固体悬浮在乙醇(0.5ml)-乙醚(5ml)中。滤出固体，用乙醚洗涤，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(52.7mg，75％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.26(3H，s)，2.89(6H，s)，3.52(2H，s)，6.56(1H，d，J＝5.6Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，7.05(1H，s)，7.17(2H，dd，J＝8.4，8.4Hz)，7.39(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(2H，dd，J＝5，2，8.4Hz)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，8.87(1H，s)，9.65(1H，s)，10.27(1H，s).
ESI-MS(m/z)：466[M+H]+.
(实施例87)N-(4-氟苯基)-N’-(2-甲基-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
室温下在吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入N-(4-氟苯基)丙二酸(189mg)、三乙胺(0.5mL)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(425mg)，50℃下搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，将得到的固体悬浮在乙酸乙酯中。滤出固体，将滤出物用乙醚洗涤，进行通风干燥，得到无色粉末状标题化合物(70mg，45％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.81(4H，m)，2.26(3H，s)，3.35(4H，m)，3.52(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝2.0Hz)，7.17(2H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.48(1H，d，J＝2.8Hz)，7.58(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，dd，J＝5.3，9.0Hz)，8.09(1H，d，J＝6.0Hz)，8.65(1H，s)，9.64(1H，s)，10.26(1H，s).
(实施例88)N-(4-氟苯基)-N’-(2-甲基-4-{2-[(吗啉-4-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
室温下在吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(100mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶液中加入N-(4-氟苯基)丙二酸(180mg)、三乙胺(0.5mL)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(404mg)，50℃下搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，将析出的结晶悬浮在乙酸乙酯中，过滤。将滤液再次浓缩，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，将得到的固体悬浮在乙醚中。滤出固体，将滤出物用乙醚洗涤，进行通风干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(13mg，8.4％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.26(3H，s)，3.40(4H，m)，3.52(2H，s)，3.55(4H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.05(1H，d，J＝2.4Hz)，7.17(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.63(2H，dd，J＝5.2，8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，9.24(1H，s)，9.64(1H，s)，10.26(1H，s).
(实施例89)N-(3-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，将3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(30.0mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，室温下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(31.7mg)、三乙胺(0.022ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(71mg)，搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液、水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH，洗脱液；乙酸乙酯∶乙醇＝9∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(1ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(15.0mg，33.8％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.68(2H，t，J＝7Hz)，1.74(2H，m)，1.96(2H，t，J＝11.6Hz)，2.23(3H，s)，2.86(5H，m)，3.49(2H，m)，4.05(1H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，7.02(2H，m)，7.11(1H，m)，7.21(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.36(1H，m)，7.48-7.62(3H，m)，7.68(1H，m)，8.08(1H，d，J＝6.0Hz)，8.89(1H，brs)，9.42(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：553[M+H]+.
(实施例90)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
将3-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(20mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中，室温下加入N-(4-氟苯基)丙二酸(22.3mg)、三乙胺(0.016ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(49.8mg)，搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、水(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝9∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(2ml)-己烷(2ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(21.3mg，70.8％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.68(2H，m)，1.75(2H，m)，1.99(2H，t，J＝12Hz)，2.25(3H，s)，2.87(5H，m)，3.48(2H，s)，4.09(1H，m)，6.58(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，7.02(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.8Hz)，7.20(1H，brs)，7.53(2H，m)，7.56-7.68(3H，m)，8.06(1H，d，J＝6.0Hz)，8.87-9.12(2H，m).
ESI-MS(m/z)：557[M+Na]+.
(实施例91)N-(2-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在氮气氛围中，在3-[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(40.5mg)-四氢呋喃(20mL)溶液(制备例124)中加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)后，在减压下蒸馏除去四氢呋喃。室温下在浓缩的溶液中加入N-(4-氟苯基)丙二酸(42.6mg)、三乙胺(0.030ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(95.5mg)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(30ml)和饱和氯化铵水溶液(15ml)进行分层。将有机层依次用饱和氯化铵水溶液(15ml)、水(15ml)、饱和食盐水(15ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝95∶5)提纯。将目标物级分浓缩后，在得到的残渣中加入乙醚(1ml)和己烷(2ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(29.1mg，48.8％)的淡绿黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.48-1.71(2H，m)，1.78(2H，m)，2.07(2H，m)，2.29(3H，s)，2.80-3.00(5H，m)，3.55(2H，m)，4.16(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，m)，7.21(1H，brs)，7.53(2H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝6.0Hz)，8.26(1H，m)，8.63(1H，brs)，8.80(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：553[M+H]+.
(实施例92)N-(2-氟-4-{2-[(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺(17.6mg)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入三乙胺(0.0154mL)，冰水浴冷却下滴加氯甲酸苯酯(0.00833mL)，搅拌10分钟。将反应液在减压下浓缩。在得到的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、1-甲基高哌嗪(0.0193mL)，室温下搅拌8小时。将反应液用乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)进行分层。将有机层用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的固体悬浮在己烷∶乙醚＝1∶1(3.0mL)中后，过滤。对滤出物进行通风干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(10.2mg，42.8％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.25(2H，m)，1.78(2H，m)，2.24(3H，s)，2.45(2H，m)，3.51(4H，m)，3.58(2H，m)，6.61(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.02(1H，m)，7.17(2H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.25(1H，dd，J＝2.4，8.0Hz)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(2H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，8.04(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.82(1H，s)，10.10(1H，s)，10.26(1H，s).
ESI-MS(m/z)：539[M+H]+.
(实施例93)N-[2-氟-4-(2-{3-甲基-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]脲基}吡啶-4-基氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
在N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺(17.6mg)的四氢呋喃(2.0mL)溶液中加入三乙胺(0.0154mL)，冰水浴冷却下滴加氯甲酸苯酯(0.00833mL)，搅拌10分钟。将反应液在减压下浓缩。在得到的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.0mL)、甲基-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺(67.1mg)，室温下搅拌3小时。追加甲基-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺(34.5mg)，室温下再搅拌3小时。再追加甲基-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]胺(34.5mg)，室温下搅拌2.5小时。将反应液用乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)进行分层。将有机层用饱和食盐水(30mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱(富士Silysia NH，洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入乙酸乙酯(0.5mL)、己烷(2.5mL)，使其悬浮。固体沉淀后，除去上清液，将剩余的溶剂在减压下蒸馏除去。将残渣减压干燥，得到无色粉末状标题化合物(46.7mg，12.4％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.68(2H，m)，2.11-2.60(11H，m)，2.81(3H，s)，3.31(4H，m)，3.58(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.01(1H，m)，7.17(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7，24(1H，dd，J＝2.8，7.6Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(2H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，9.47(1H，brs)，10.10(1H，s)，10.26(1H，s).
H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.78(2H，m)，2.26-2.78(11H，m)，2.89(3H，s)，3.38(4H，m)，3.55(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.2，5.6Hz)，6.88(2H，m)，7.01(2H，m)，7.51-7.57(3H，m)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20(1H，m)，9.07(1H，s)，9.13(1H，s).
ESI-MS(m/z)：596[M+H]+.
以下记载的实施例基于实施例1～93中记载的方法合成。
(实施例94)吡咯烷-1-硫代羧酸{4-[3-氯-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
由2-苯基乙酰氯(0.067ml)、硫氰酸钾(99.1mg)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)硫代羰基氨基]吡啶(99.6mg)，得到标题化合物(15.7mg，14.6％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.05(4H，m)，3.40-4.10(6H，m)，6.62(1H，m)，7.09(1H，dd，J＝2.8，9.2Hz)，7.20-7.50(6H，m)，7.72(1H，m)，8.11(1H，m)，8.36(2H，dd，J＝9.2Hz)，8.55(1H，m)，12.42(1H，s).
(实施例95)4-{3-氯-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶
由2-苯基乙酰氯(0.2ml)、硫氰酸钾(292mg)、4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(166mg)，得到标题化合物(88.8mg，35％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.70-1.90(4H，m)，3.20-3.40(4H，m)，3.82(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.18(1H，m)，7.20-7.40(5H，m)，7.43(1H，d，J＝3.2Hz)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝8.8Hz)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.74(1H，s)，11.88(1H，s)，12.36(1H，s).
(实施例96)4-{3-氯-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-[(吗啉-4-基)羰基氨基]吡啶
由2-苯基乙酰氯(125mg)、硫氰酸钾(157mg)、4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-[(吗啉-4-基)羰基氨基]吡啶(56.2mg)，得到标题化合物(34.3mg，41％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.30-3.40(4H，m)，3.50-3.60(4H，m)，3.84(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.20-7.50(8H，m)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz)，9.33(1H，s)，11.90(1H，s)，12.38(1H，s).
(实施例97)4-{4-[3-(2-环丙基乙酰基)硫脲基]-2-氟苯氧基}-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶
由2-环丙基乙酸(114.2mg)、草酰氯(0.105ml)、硫氰酸钾(222mg)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(103mg)，得到标题化合物(61.9mg，42％)的淡黄色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.15-0.25(2H，m)，0.40-0.60(2H，m)，1.02(1H，m)，1.80-1.90(4H，m)，2.38(2H，d，J＝7.2Hz)，3.20-3.40(4H，m)，6.61(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.30-7.60(3H，m)，8.03(1H，m)，8.13(1H，d，J＝6.0Hz)，8.74(1H，s)，11.51(1H，s)，12.66(1H，s).
(实施例98)4-{4-[3-(3-乙氧基丙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶
由3-乙氧基丙酸(50mg)、亚硫酰氯(0.5ml)、硫氰酸钾(81mg)、4-(4-氨基苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(50mg)，得到标题化合物(10.2mg，13％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.11(3H，t，J＝7.2Hz)，1.70-1.90(4H，m)，2.70-2.75(2H，m)，3.20-3.70(8H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.18-7.21(2H，m)，7.52(1H，s)，7.72-7.75(2H，m)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.72(1H，s)，11.50(1H，s)，12.51(1H，s).
(实施例99)哌啶-1-羧酸{4-[3-氯-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
由哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(52mg，0.15mmol)、0.1M异硫氰酸苯乙酰基酯乙腈溶液(7.5ml，0.75mmol)，得到无色粉末状标题化合物(20mg，0.038mmol，25％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.45(4H，m)，1.54(2H，m)，3.39(4H，m)，3.84(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.6，8.8Hz)，7.29(1H，m)，7.33-7.38(4H，m)，7.45(2H，m)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，9.19(1H，s)，11.90(1H，s)，12.38(1H，s).
ESI-MS(m/z)：524[M+H]+.
(实施例100)氮杂环丁烷-1-羧酸{4-[3-氯-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
由氮杂环丁烷-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(48mg，0.15mmol)、0.1M异硫氰酸苯乙酰基酯乙腈溶液(7.5ml，0.75mmol)，得到无色粉末状标题化合物(27mg，0.054mmol，36％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.13(2H，m)，3.84(2H，s)，3.95(4H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，7.27(1H，m)，7.35(4H，m)，7.45(1H，d，J＝2.8Hz)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，d，J＝8.4Hz)，8.14(1H，d，J＝6.0Hz)，9.13(1H，s)，11.90(1H，s)，12.38(1H，s).
(实施例101)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(2-氟-4-{3-[(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]脲
由1-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]-3-[(4-氟苯基)乙酰基]硫脲(100mg)、氯甲酸苯酯(0.0454ml)、N，N-二乙基-1，3-丙二胺(0.151ml)，得到无色粉末状标题化合物(0.8mg，0.6％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.26(6H，t，J＝7.2Hz)，1.98(2H，m)，3.07(6H，m)，3.31(2H，m)，3.68(2H，s)，6.64(1H，dd，J＝2.0，6.6Hz)，7.05(2H，dd，J＝8.4，8.4Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.19-7.25(3H，m)，7.35(1H，m)，7.86(1H，d，J＝6.6Hz)，7.94(1H，dd，J＝2.2，11.4Hz)，8.41(1H，brs)，8.74(1H，s)，12.04(1H，brs)，12.46(1H，s).
ESI-MS(m/z)：571[M+H]+.
(实施例102)1-甲基哌啶-4-羧酸(4-{2-氟-4-[3-(4-氟苯基)乙酰基硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基)酰胺
由叔丁基4-(4-{2-氟-4-[3-(4-氟苯基)乙酰基硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(38.8mg，0.062mmol)和三氟乙酸(0.50ml)得到哌啶-4-羧酸(4-{2-氟-4-[3-(4-氟苯基)乙酰基硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基)酰胺粗产物(ESI-MS(m/z)：526)。由该粗产物、37％福尔马林水溶液(0.0231ml)、乙酸(0.0142ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(26.3mg)，得到无色粉末状标题化合物(1.1mg，3.29％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.70-1.83(2H，m)，1.99(2H，m)，2.67(1H，m)，2.76(3H，m)，2.84-2.98(2H，m)，3.45(2H，m)，3.83(2H，s)，6.74(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.18(2H，m)，7.36-7.42(3H，m)，7.53(1H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00(1H，dd，J＝2.2，12.2Hz)，8.23(1H，d，J＝6.0Hz)，10.76(1H，s)，11.81(1H，s)，12.47(1H，s).
ESI-MS(m/z)：540[M+H]+.
(实施例103)吗啉-4-羧酸{4-[3-甲基-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
由2-苯基乙酰氯(0.038ml)、硫氰酸钾(58mg)、吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(66mg)，得到淡褐色固体状标题化合物(7.0mg，6.9％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.19(3H，s)，3.41(4H，m)，3.56(4H，m)，3.83(2H，s)，6.57(1H，m)，7.01(1H，d，J＝8.4Hz)，7.10(1H，s)，7.30(1H，m)，7.35(4H，m)，7.44(1H，m)，7.65(1H，m)，8.14(1H，m)，9.27(1H，m)，11.74(1H，s)，12.04(1H，s).
ESI-MS(m/z)(neg.)：504[M-H]-.
(实施例104)吡咯烷-1-羧酸{4-[3-甲基-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
由2-苯基乙酰氯(0.038ml)、硫氰酸钾(58mg)、吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(62mg)，得到无色粉末状标题化合物(18mg，18％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.81(4H，m)，2.19(3H，s)，3.35(4H，m)，3.83(2H，s)，6.55(1H，m)，7.01(1H，m)，7.10(1H，s)，7.28-7.36(5H，m)，7.53(1H，s)，7.66(1H，m)，8.12(1H，d，J＝6.0Hz)，8.70(1H，brs)，11.73(1H，s)，12.04(1H，s).
(实施例105)4-{3-氯-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-(环丙基羰基氨基)吡啶
由2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶(471mg)、三乙胺(0.384ml)、环丙烷甲酸(0.22ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(1216mg)，得到4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-(环丙基羰基氨基)吡啶粗产物(63mg)。由该粗产物(63mg)、2-苯基乙酰氯(97mg)、硫氰酸钾(122mg)，得到标题化合物(30.6mg，2步骤6.4％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.87(2H，m)，1.25(2H，m)，1.99(1H，m)，3.85(2H，s)，6.71(1H，m)，7.21(1H，m)，7.22-7.40(5H，m)，7.48(1H，d，J＝3.2Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.23(1H，d，J＝5.6Hz)，10.91(1H，s)，11.91(1H，s)，12.40(1H，s).
(实施例106)4-{2-氟-4-[3-(2-环丙基乙酰基)脲基]苯氧基}-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶
由2-环丙基乙酰胺(124mg)、草酰氯(0.109ml)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(79mg)，得到标题化合物(8.5mg，7.7％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.17-0.21(2H，m)，0.47-0.52(2H，m)，1.03(1H，m)，1.70-1.90(4H，m)，2.29(2H，d，J＝7.2Hz)，3.20-3.40(4H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.30-7.48(3H，m)，7.79(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，8.70(1H，s)，10.70-10.74(2H，m).
(实施例107)4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)-2-[(甲基氨基)羰基氨基]吡啶
由2-(4-氟苯基)乙酰胺(153.2mg)、草酰氯(0.110ml)、4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(甲基氨基)羰基氨基]吡啶(107mg)，得到标题化合物(9.8mg，5.6％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.67(3H，d，J＝4.4Hz)，3.75(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.91(1H，s)，7.15-7.41(6H，m)，7.77(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.82(1H，m)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，9.15(1H，s)，10.58(1H，s)，11.03(1H，s).
(实施例108)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}脲
由1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]脲(100mg，0.266mmol)、异氰酸苯乙酰基酯0.5M己烷溶液(3.4ml，制备例1)，得到无色粉末状标题化合物(27.1mg，19％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝7.0Hz)，1.53(2H，m)，2.35-2.46(6H，m)，3.13(2H，m)，3.74(2H，s)，6.55(1H，d，J＝5.6Hz)，6.90(1H，s)，7.27-7.41(7H，m)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，8.01(1H，m)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，9.11(1H，s)，10.61(1H，s)，11.05(1H，s).
ESI-MS(m/z)：537[M+H]+.
(实施例109)1-甲基哌啶-4-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
由叔丁基4-{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基氨基甲酰基}哌啶-1-羧酸酯(60mg，0.101mmol)和三氟乙酸(0.50ml)，得到哌啶-4-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺粗产物。(ESI-MS(m/z)：492)。由该粗产物、37％福尔马林水溶液(0.0376ml，0.505mmol)、乙酸(0.0231ml，0.404mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(42.8mg，0.202mmol)，得到无色粉末状标题化合物(51.1mg，22.5％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.49-1.61(2H，m)，1.67(2H，m)，1.80(2H，m)，2.13(3H，s)，2.39(1H，m)，2.76(2H，m)，3.74(2H，s)，6.71(1H，m)，7.25-7.42(7H，m)，7.64(1H，d，J＝1.6Hz)，7.78(1H，m)，8.19(1H，d，J＝6.0Hz)，10.51(1H，s)，10.62(1H，s)，11.05(1H，s).
ESI-MS(m/z)：506[M+H]+.
(实施例110)吡咯烷-1-羧酸{4-[3-甲基-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
由吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基-3-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(100mg，0.32mmol)、异氰酸苯乙酰基酯(2.0ml，1.0mmol，0.5M己烷溶液、制备例1)，得到无色粉末状标题化合物(6.8mg，4.5％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，2.22(3H，s)，3.34(4H，m)，3.75(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.4，8.4Hz)，7.07(1H，d，J＝2.4Hz)，7.27-7.37(5H，m)，7，46(1H，d，J＝2.4Hz)，8，01(1H，d，J＝8.4Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.64(1H，s)，10.48(1H，s)，11.04(1H，s).
ESI-MS(m/z)：474[M+H]+.
(实施例111)吗啉-4-羧酸{4-[2-甲基-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
由吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(80mg，0.24mmol)、异氰酸苯乙酰基酯(0.5M己烷溶液)(2.0ml)，得到无色粉末状标题化合物(10.5mg，8.8％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.07(3H，s)，3.39(4H，m)，3.55(4H，m)，3.73(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.35(6H，m)，7.46(1H，d，J＝9.2Hz)，7.50(1H，s)，8.09(1H，d，J＝5.6Hz)，9.21(1H，s)，10.49(1H，s)，10.97(1H，s).
ESI-MS(m/z)：512[M+Na]+.
(实施例112)吡咯烷-1-羧酸{4-[2-甲基-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
由吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(80mg，0.256mmol)、异氰酸苯乙酰基酯(0.5M己烷溶液)(2.0ml)，得到无色粉末状标题化合物(11.3mg，9.32％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，2.07(3H，s)，3.32(4H，m)，3.74(2H，s)，6.49(1H，d，J＝6.0Hz)，7.04(1H，d，J＝9.0Hz)，7.23-7.38(6H，m)，7.45(1H，d，J＝9.0Hz)，7.50(1H，s)，8.07(1H，d，J＝6.0Hz)，8.62(1H，s)，10.49(1H，s)，10.96(1H，s).
ESI-MS(m/z)：496[M+Na]+.
(实施例113)N-(4-氟苄基)-N’-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)草酰胺
由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶(100mg)、三乙胺(0.132ml)、N-(4-氟苄基)草酸(187mg)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(419mg)，得到标题化合物(74.4mg，48％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.70-1.90(4H，m)，3.20-3.40(4H，m)，4.38(2H，d，J＝6.0Hz)，6.61(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.16(2H，m)，7.34-7.40(3H，m)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.78(1H，d，J＝8.8Hz)，7.97(1H，m)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，8.70(1H，s)，9.63(1H，t，J＝6.0Hz)，11.03(1H，s).
(实施例114)N-(4-氟苯基)-N’-{4-[2-(2，2-二甲基丙酰基氨基)吡啶-4-基氧基]-2-氟苯基}丙二酰胺
由N-(4-氟苯基)-N’-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]丙二酰胺(20.0mg)、三乙胺(0.020ml)、新戊酰氯(0.009ml)，得到标题化合物(3.7mg，15％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.29(9H，s)，3.57(2H，s)，6.63(1H，m)，6.90-6.93(2H，m)，7.02-7.07(2H，m)，7.51-7.55(2H，m)，7.85(1H，d，J＝2.4Hz)，8.03(1H，s)，8.13(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(1H，m)，8.69(1H，brs)，8.90(1H，brs).
(实施例115)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{2-[(2-二甲基氨基)乙酰基氨基]吡啶-4-基氧基}-2-氟苯基)丙二酰胺
由N-(4-氟苯基)-N’-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]丙二酰胺(50mg)、三乙胺(0.088ml)、N，N-二甲基甘氨酸(65mg)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(278mg)，得到标题化合物(8.6mg，14％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.37(6H，s)，3.06(2H，s)，3.55(2H，s)，6.63(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.93(2H，d，J＝8.8Hz)，7.05(2H，m)，7.30-7.55(2H，m)，7.87(1H，m)，8.17(1H，d，J＝5.6Hz)，8.29(1H，m)，8.57(1H，brs)，8.79(1H，brs)，9.69(1H，brs).
(实施例116)(4-{3-氟-4-[2-(4-氟苯基氨基甲酰基)乙酰基氨基]苯氧基}吡啶-2-基)氨基甲酸甲酯
由N-(4-氟苯基)-N’-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]丙二酰胺(11.3mg)、三乙胺(0.016ml)、氯甲酸甲酯(0.0044ml)，得到标题化合物(5.0mg，39％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：3.59(2H，s)，3.63(3H，s)，6.68(1H，m)，7.00-7.30(4H，m)，7.41(1H，s)，7.50-7.70(2H，m)，8.05(1H，m)，8.16(1H，m)，10.11(1H，s)，10.26(1H，s)，10.29(1H，s).
(实施例117)N-(4-{2-[3-(3-二乙基氨基丙基)-3-甲基脲基]吡啶-4-基氧基}-3-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
由1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲(50mg)、N-(4-氟苯基)丙二酸(76.3mg)、三乙胺(0.0539ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(171mg)，得到淡黄色粉末状标题化合物(31mg，42％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.97(6H，t，J＝7.0Hz)，1.68(2H，m)，2.31-2.60(6H，m)，2.79(3H，s)，3.28(2H，m)，3.49(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.17(2H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.30-7.41(3H，m)，7.63(2H，dd，J＝5.2，9.2Hz)，7.82(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.07(1H，d，J＝6.0Hz)，10.21(1H，brs)，10.26(1H，s)，10.50(1H，s).
(实施例118)N-(4-{2-[3-(3-二乙基氨基丙基)脲基]吡啶-4-基氧基}-3-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
由1-(3-二乙基氨基丙基)-3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]脲(50mg)、N-(4-氟苯基)丙二酸(78.7mg)、三乙胺(0.2ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(176mg)，得到淡黄色粉末状标题化合物(31mg，42％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝6.8Hz)，1.53(2H，m)，2.37(2H，m)，2.43(4H，q，J＝6.8Hz)，3.13(2H，m)，3.49(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，6.89(1H，d，J＝2.4Hz)，7.17(2H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.31-7.41(2H，m)，7.63(2H，dd，J＝5.0，8.8Hz)，7.83(1H，dd，J＝2.4，13.0Hz)，8.01(1H，m)，8.05(1H，d，J＝5.8Hz)，9.10(1H，s)，10.26(1H，s)，10.51(1H，s).
ESI-MS(m/z)：555[M+H]+.
(实施例119)N-(4-{2-[3-(3-二乙基氨基丙基)-3-甲基脲基]吡啶-4-基氧基}-2-甲基苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
由N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺(60mg)、三乙胺(0.042ml)、氯甲酸苯酯(0.038ml)、N，N-二乙基-N’-甲基丙烷-1，3-二胺(93.1mg)，得到无色粉末状标题化合物(7.4mg，8.6％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.97(6H，t，J＝7.0Hz)，1.68(2H，m)，2.26(3H，s)，2.36(2H，m)，2.53(2H，m)，2.80(3H，s)，3.31(4H，m)，3.52(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.96(1H，d，J＝2.4，8.8Hz)，7.04(1H，d，J＝2.4Hz)，7.17(2H，dd，J＝9.2，9.2Hz)，7.35(1H，d，J＝2.4Hz)，7.57(1H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，dd，J＝5.2，9.2Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，9.64(1H，s)，10.02(1H，brs)，10.27(1H，s).
ESI-MS(m/z)：565[M+H]+.
(实施例120)N-[4-(2-乙酰氨基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
由N-[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-甲基苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺(60mg)、三乙胺(0.027ml)、乙酰氯(0.053ml)，得到无色结晶状标题化合物(33.7mg，51％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.04(3H，s)，2.26(3H，s)，3.53(2H，s)，6.64(1H，d，J＝5.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.2Hz)，7.07(1H，s)，7.17(2H，dd，J＝8.6，8.6Hz)，7.58(1H，d，J＝8.2Hz)，7，62-7，66(3H，m)，8.17(1H，d，J＝5.6Hz)，9.65(1H，s)，10.27(1H，s)，10.53(1H，s).
ESI-MS(m/z)：459[M+Na]+.
(实施例121)N-(4-氟苯基)-N’-(3-甲基-4-{2-[(吗啉-4-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
由吗啉-4-羧酸[4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(50mg)、N-(4-氟苯基)丙二酸(90mg)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(202mg)，得到无色粉末状标题化合物(14mg，18％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.08(3H，s)，3.39(4H，m)，3.47(2H，s)，3.53(4H，m)，6.51(1H，m)，7.05(1H，d，J＝9.2Hz)，7.16(2H，dd，J＝9.0，9.0Hz)，7.26(1H，s)，7.51(1H，m)，7.61-7.65(3H，m)，8.09(1H，d，J＝6.0Hz)，9.20(1H，s)，10.23(2H，s).
ESI-MS(m/z)：508[M+H]+.
(实施例122)N-(4-氟苯基)-N’-(3-甲基-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
由吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(50mg)、N-(4-氟苯基)丙二酸(95mg)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(212mg)，得到无色粉末状标题化合物(27mg，34％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，2.08(3H，s)，3.22(4H，m)，3.47(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝8.8Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.4Hz)，7.51(2H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.60-7.65(3H，m)，8.07(1H，d，J＝6.0Hz)，8.61(1H，s)，10.23(2H，s).
ESI-MS(m/z)：492[M+H]+.
(实施例123)N-(4-{2-[3-(3-二乙基氨基乙基)脲基]吡啶-4-基氧基}-2-氯苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
由1-[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-(2-二乙基氨基乙基)脲(95.9mg)、N-(4-氟苯基)丙二酸(150mg)、三乙胺(0.106ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(337mg)，得到标题化合物(79.7mg，56.3％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.00(6H，t，J＝7.2Hz)，2.49-2.52(6H，m)，3.19-3.21(2H，m)，3.61(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.91(1H，s)，7.10-7.25(3H，m)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.63(2H，dd，J＝5，7Hz)，7.99-8.01(1H，m)，8.07(1H，d，J＝6.0Hz)，8.20(1H，m)，9.24(1H，brs)，10.05(1H，s)，10.30(1H，s).
(实施例124)N-(2-氯-4-{2-[3-(3-吗啉-4-基丙基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
由1-[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-(3-吗啉-4-基丙基)脲(100mg)、N-(4-氟苯基)丙二酸(146mg)、三乙胺(0.103ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(328mg)，得到标题化合物(90.1mg，62.4％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.59(2H，m)，2.22-2.40(6H，m)，3.15(2H，m)，3.56(4H，m)，3.62(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.94(1H，m)，7.10-7.25(3H，m)，7.43(1H，d，J＝2.8Hz)，7.55-7.70(2H，m)，7.99-8.06(2H，m)，8.08(1H，d，J＝6.0Hz)，9.13(1H，s)，10.05(1H，brs)，10.30(1H，brs).
(实施例125)N-[2-氯-4-(2-{3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]脲基}吡啶-4-基氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
由1-[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]脲(100mg)、N-(4-氟苯基)丙二酸(151mg)、三乙胺(0.107ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(339mg)，得到标题化合物(79.7mg，55.8％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.58(2H，m)，2.18(3H，m)，2.22-2.48(10H，m)，3.14(2H，m)，3.61(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.94(1H，m)，7.10-7.25(3H，m)，7.43(1H，d，J＝2.0Hz)，7.60-7.70(2H，m)，8.01(2H，m)，8.08(1H，d，J＝6.0Hz)，9.12(1H，s)，10.06(1H，m)，10.30(1H，brs).
(实施例126)N-[2-氯-4-(2-{3-[3-(二乙基氨基)丙基]脲基}吡啶-4-基氧基)苯基]-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
由1-[4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶-2-基]-3-(3-二乙基氨基丙基)脲(100mg)、N-(4-氟苯基)丙二酸(151mg)、三乙胺(0.107ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(339mg)，得到标题化合物(70.9mg，48.7％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.94(6H，m)，1.55(2H，m)，2.46(3H，m)，3.15(2H，m)，3.23(3H，m)，3.62(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝2，5.6Hz)，6.92(1H，m)，7.15-7.20(3H，m)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.60-7.65(2H，dd，J＝4.8，8.8Hz)，8.00(1H，m)，8.07(2H，m)，9.14(1H，s)，10.06(1H，brs)，10.31(1H，brs).
(实施例127)N-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(吡啶-2-基)丙二酰胺
由N-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酸(70.0mg)、2-氨基吡啶(16.4mg)、三乙胺(0.0363ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(116.0mg)，得到标题化合物(11.9mg，14.3％)的淡褐色固体。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，3.31(4H，m)，3.61(2H，m)，6.60(1H，m)，7.12(1H，m)，7.35(2H，m)，7.46(1H，s)，7.81(2H，m)，8.10(2H，m)，8.33(1H，m)，8.70(1H，s)，10.49(1H，s)，10.68(1H，s).
(实施例128)N-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(噻吩-2-基)丙二酰胺
由N-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酸(70.0mg)、噻吩-2-基胺(69.4mg)、三乙胺(0.097ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(77.0mg)，得到标题化合物(50.1mg，59.5％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80(4H，m)，3.25-3.42(4H，m)，3.52(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.71(1H，dd，J＝1.2，3.6Hz)，6.86(1H，dd，J＝3.6，5.6Hz)，6.97(1H，dd，J＝1.2，5.6Hz)，7.19(2H，m)，7.47(1H，d，J＝2.0Hz)，7.82(1H，dd，J＝2.0，13.2Hz)，8.11(1H，d，J＝6.0Hz)，8.70(1H，s)，10.54(1H，brs)，11.40(1H，brs).
(实施例129)N-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-甲基-N’-苯基丙二酰胺
由N-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酸(70.0mg)、甲基苯基胺(0.0283ml)、三乙胺(0.0243ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(77.0mg)，得到标题化合物(45.4mg，53.1％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.95(4H，m)，3.22(2H，s)，3.35(3H，s)，3.44(4H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，7.12(2H，m)，7.16-7.30(3H，m)，7.36-7.60(3H，m)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝2.4，12Hz)，8.03(1H，d，J＝6.0Hz)，10.39(1H，brs).
(实施例130)N-{4-[6-(3，3-二甲基脲基)嘧啶-4-基氧基]-3-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
由N-{4-[6-(3，3-二甲基脲基)嘧啶-4-基氧基]-3-氟苯基}丙二酸(36.0mg)、4-氟苯基胺(0.014ml)、三乙胺(0.013ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(42.2mg)，得到标题化合物(33.2mg，74.0％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.05(6H，s)，3.53(2H，s)，7.04(2H，m)，7.17(1H，m)，7.23(1H，m)，7.38(1H，brs)，7.46-7.56(2H，m)，7.63(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.35(1H，m)，8.82(1H，brs)，9.25(1H，brs).
(实施例131)N-(4-氟苯基)-N’-(3-氟-4-{6-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]嘧啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]嘧啶(50mg)、N-(4-氟苯基)丙二酸(93.5mg)、三乙胺(0.066ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(210mg)，得到标题化合物(68.0mg，86.7％)的淡褐色固体。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.83(4H，m)，3.32-348(4H，m)，3.49(2H，s)，7.17(2H，m)，7.34(2H，m)，7.45(1H，s)，7.63(2H，dd，J＝5，9Hz)，7.77(1H，m)，8.39(1H，s)，9.39(1H，brs)，10.26(1H，brs)，10.47(1H，brs).
(实施例132)N-(2，4-二氟苯基)-N’-(3-氟-4-{6-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]嘧啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]嘧啶(50mg)、N-(2，4-二氟苯基)丙二酸(102mg)、三乙胺(0.066ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(210mg)，得到标题化合物(74.3mg，91.4％)的淡褐色固体。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.83(4H，brs)，3.41(4H，brs)，3.58(2H，s)，7.08(1H，m)，7.34(3H，m)，7.46(1H，s)，7.76(1H，m)，7.93(1H，m)，8.40(1H，s)，9.40(1H，s)，10.04(1H，brs)，10.47(1H，brs).
(实施例133)N-(2，4-二氟苯基)-N’-{4-[6-(3，3-二甲基脲基)嘧啶-4-基氧基]-3-氟苯基}丙二酰胺
由1-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-6-基]-3-二甲基脲(30mg)、N-(2，4-二氟苯基)丙二酸(66.5mg)、三乙胺(0.043ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(137mg)，得到标题化合物(5.4mg，10.7％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.94(6H，s)，3.58(2H，s)，7.09(1H，m)，7.25-7.42(4H，m)，7.76(1H，m)，7.92(1H，m)，8.40(1H，m)，9.57(1H，brs)，10.04(1H，brs)，10.47(1H，brs).
(实施例134)N-(4-氟苯基)-N’-[3-氟-4-(6-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}嘧啶-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
由4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(30mg)、N-(4-氟苯基)丙二酸(30mg)、三乙胺(0.021ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(66mg)，得到标题化合物(31.0mg，71.4％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.45-1.60(2H，m)，1.80(4H，m)，1.96(2H，m)，2.18-2.28(1H，m)，2.58(4H，m)，3.04(2H，m)，3.53(2H，s)，4.02(2H，m)，7.05(2H，m)，7.16(1H，m)，7.20(1H，m)，7.43(1H，brs)，7.51(2H，m)，7.58(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝2，12Hz)，8.34(1H，m)，8.76(1H，brs)，9.20(1H，brs).
(实施例135)N-(4-{6-[([1，4’]二哌啶基-1’-羰基)氨基]嘧啶-4-基氧基}-3-氟苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
由[1，4’]二哌啶基-1’-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(43mg)、10％钯碳(21mg)，得到[1，4’]二哌啶基-1’-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺的粗产物。由该粗产物与N-(4-氟苯基)丙二酸(38mg)、三乙胺(0.027ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(85mg)，得到标题化合物(28.8mg，50.2％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：0.89(2H，m)，1.26(2H，m)，1.38-1.78(5H，m)，1.90(2H，m)，2.44-2.62(4H，m)，2.92(2H，m)，3.53(2H，s)，4.14(2H，m)，7.05(2H，m)，7.17(1H，m)，7.23(1H，m)，7.44(1H，brs)，7.51(2H，m)，7.60(1H，s)，7.70(1H，m)，8.34(1H，brs)，8.72(1H，brs)，9.18(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：594[M+H]+.
(实施例136)N-(4-氟苯基)-N’-[4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
由4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(30mg)、N-(4-氟苯基)丙二酸(31mg)、三乙胺(0.016ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(69mg)，得到标题化合物(22.6mg，51.3％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50(2H，m)，1.79(4H，m)，1.92(2H，m)，2.20(1H，m)，2.56(4H，m)，2.96(2H，m)，3.51(2H，m)，3.98(2H，m)，6.58(1H，m)，6.96-7.10(4H，m)，7.33(1H，m)，7.44-7.66(5H，m)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz)，8.98-9.18(2H，m).
(实施例137)N-(4-{2-[([1，4’]二哌啶基-1’-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
由4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(30mg)、N-(4-氟苯基)丙二酸(30mg)、三乙胺(0.021ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(67mg)，得到标题化合物(37.9mg，86.9％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：0.88(2H，m)，1.27(2H，m)，1.35-1.75(5H，m)，1.85(2H，m)，2.36-2.54(4H，m)，2.85(2H，m)，3.44-3.54(2H，m)，4.09(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.94-7.10(4H，m)，7.30(1H，m)，7.45-7.64(5H，m)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz)，9.01(2H，brs).
(实施例138)N-(4-{2-[3-(3-二乙基氨基丙基)-3-甲基脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
由[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]羧酸苯酯(60mg)、N，N-二乙基-N’-甲基丙烷-1，3-二胺(98.6mg)，得到3-[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-(3-二乙基氨基丙基)-1-甲基脲的粗产物。使用10％钯碳(72mg)对该化合物(69mg)进行接触氢化反应，得到3-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1-(3-二乙基氨基丙基)-1-甲基脲的粗产物。由该化合物(63.5mg)、N-(4-氟苯基)丙二酸(67mg)、三乙胺(0.048ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(151mg)，得到标题化合物(37.9mg，86.9％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.06(6H，t，J＝7.2Hz)，1.78(2H，m)，2.51(2H，m)，2.60-2.73(4H，m)，2.86(3H，s)，3.38(2H，t，J＝6.4Hz)，3.48(2H，brs)，6.55(1H，m)，6.98(2H，m)，7.04(2H，m)，7.43(1H，brs)，7.46-7.62(4H，m)，7.71(1H，dd，J＝3.2，5.6Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，9.21(2H，brs).
(实施例139)N-{4-[6-(3，3-二甲基脲基)嘧啶-4-基氧基]-3-氟苯基}-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
由N-{4-[6-(3，3-二甲基脲基)嘧啶-4-基氧基]-3-氟苯基}丙二酸(36.0mg)、4-氟苯基胺(0.014ml)、三乙胺(0.013ml)、(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)[三(二甲基氨基)]鏻六氟磷酸盐(42.2mg)，得到标题化合物(33.2mg，74.0％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.05(6H，s)，3.53(2H，s)，7.04(2H，m)，7.17(1H，m)，7.23(1H，m)，7.38(1H，brs)，7.46-7.56(2H，m)，7.63(1H，m)，7.70(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.35(1H，m)，8.82(1H，brs)，9.25(1H，brs).
(实施例140)1-(4-{3-氯-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基)-3-二乙基脲
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.05(6H，t，J＝7.2Hz)，3.20-3.60(4H，m)，3.84(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.53(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz)，8.77(1H，s)，11.90(1H，s)，12.37(1H，s).
(实施例141)4-{3-氯-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基氨基]吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.32(3H，s)，2.40-2.45(4H，m)，3.49-3.54(4H，m)，3.81(2H，s)，6.48(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.99-7.07(2H，m)，7.20-7.60(7H，m)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.41(1H，d，J＝8.8Hz)，8.51(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：561[M+Na]+
(实施例142)4-{3-氯-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-[(1-甲基哌啶-4-基)羰基氨基]吡啶
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.50-1.90(6H，m)，2.13(3H，s)，2.41(1H，m)，2.75-2.79(2H，m)，3.85(2H，s)，6.71(1H，m)，7.20-7.40(6H，m)，7.48(1H，m)，7.74(1H，m)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，8.23(1H，d，J＝5.6Hz)，10.54(1H，s)，11.90(1H，brs)，12.39(1H，brs).
(实施例143)4-{3-氯-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-(乙氧基羰基氨基)吡啶
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.20(3H，t，J＝7.2Hz)，3.84(2H，s)，4.10(2H，q，J＝7.2Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.28-7.40(5H，m)，7.44(1H，d，J＝2.0Hz)，7.48(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.18(1H，d，J＝5.6Hz)，10.23(1H，s)，11.91(1H，s)，12.39(1H，s).
(实施例144)4-{3-甲氧基-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶
1H-NMR Spectrum(DMS0-d6)δ(ppm)：1.70-1.90(4H，m)，3.20-3.40(4H，m)，3.75(2H，s)，3.83(3H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.67(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20-7.40(6H，m)，7.49(1H，d，J＝2.4Hz)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，m)，8.64(1H，s)，9.35(1H，s).
(实施例145)4-{3-甲氧基-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-[(吗啉-4-基)羰基氨基]吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.40-3.50(4H，m)，3.70(3H，s)，3.65-3.75(4H，m)，3.77(2H，s)，6.49(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.58(1H，d，J＝2.4Hz)，6.67(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.23(1H，brs)，7.30-7.45(6H，m)，7.59(1H，brs)，7.70(1H，brs)，8.01(1H，d，J＝6.0Hz)，8.36(1H，d，J＝8.8Hz).
(实施例146)4-{4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯基}氨基-6-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]嘧啶
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.80-2.00(4H，m)，3.00-3.60(4H，m)，3.81(2H，s)，7.20-7.50(6H，m)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.64(2H，d，J＝8.8Hz)，8.32(1H，s)，8.74(1H，s)，9.55(1H，s)，11.65(1H，s)，10.31(1H，s).
(实施例147)2-[(二甲基氨基)羰基氨基]-4-{2-氟-3-[2-(叔丁基)乙酰基硫代]脲基苯氧基}吡啶
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.04(9H，s)，2.38(2H，s)，2.90(6H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.36-7.43(2H，m)，7.54(1H，m)，8.05(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，8.13(1H，d，J＝6.0Hz)，8.94(1H，s)，11.47(1H，s)，12.72(1H，s).
(实施例148)1-{4-[3-氯-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-3-[3-(吗啉-4-基)丙基]脲
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.59(2H，m)，2.27-2.36(6H，m)，3.16(2H，m)，3.56(4H，m)，3.85(2H，s)，6.56(1H，d，J＝5.6Hz)，7.00(1H，s)，7.21(1H，d，J＝9.2Hz)，7.29(1H，m)，7.35(4H，m)，7.47(1H，s)，8.02(1H，m)，8.09(2H，m)，9.17(1H，s)，11.91(1H，brs)，12.39(1H，brs).
(实施例149)1-{4-[3-氯-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-3-[3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙基]脲
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.57(2H，m)，2.13(3H，s)，2.29(10H，m)，3.14(2H，m)，3.85(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.20(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.29(1H，m)，7.35(4H，m)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，8.01(1H，m)，8.09(1H，d，J＝8.8Hz)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，9.16(1H，s)，11.91(1H，brs)，12.39(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：596[M+H]+.
(实施例150)1-{4-[3-氯-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-3-(3-二乙基氨基丙基)脲
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.94(6H，t，J＝7.0Hz)，1.55(2H，m)，2.44(6H，m)，3.15(2H，m)，3.85(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.98(1H，d，J＝2.4Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.30(1H，m)，7.36(4H，m)，7.47(1H，d，J＝2.8Hz)，8.09(3H，m)，9.19(1H，s)，11.91(1H，brs)，12.39(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：569[M+H]+.
(实施例151)3-[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1，1-二甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.00(6H，s)，3.71(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.03(2H，m)，7.06-7.24(5H，m)，7.32(2H，m)，7.47(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.0Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz).
(实施例152)1-(4-{3-氯-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基)-3-乙基脲
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.04(3H，t，J＝7.2Hz)，3.12(2H，m)，3.82(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.99(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.20-7.40(5H，m)，7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.92(1H，brs)，8.00-8.10(2H，m)，9.13(1H，s)，11.89(1H，s)，12.38(1H，s).
(实施例153)吗啉-4-羧酸{4-[3-甲基-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.22(3H，s)，3.41(4H，m)，3.55(4H，m)，3.75(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.4Hz)，7.00(1H，d，J＝8.4Hz)，7.07(1H，d，J＝2.4Hz)，7.27-7.37(5H，m)，8.01(1H，d，J＝9.2Hz)，8.10(1H，d，J＝5.4Hz)，9.23(1H，s)，10.48(1H，s)，11.05(1H，s).
ESI-MS(m/z)：512[M+Na]+.
(实施例154)1-(3-二乙基氨基丙基)-3-{4-[2-甲基-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}脲
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.93(6H，t，J＝7.2Hz)，1.53(2H，m)，2.06(3H，s)，2.38(2H，m)，2.43(4H，q，J＝7.2Hz)，3.13(2H，m)，3.73(2H，s)，6.44(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.78(1H，d，J＝2.0Hz)，7.04(1H，d，J＝8.8Hz)，7.24-7.37(5H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.51(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.11(1H，brs)，9.07(1H，s)，10.50(1H，s)，10.97(1H，s).
ESI-MS(m/z)：533[M+H]+.
(实施例155)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{[2-(二甲基氨基)羰基氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-二氟丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.94(6H，s)，6.90(1H，m)，7.11(1H，m)，7.20-7.31(4H，m)，7.72-7.76(2H，m)，7.86-7.89(2H，m)，8.20(1H，m)，11.05(1H，s)，11.14(1H，s).
ESI Mass：488[M+1]+
(实施例156)N-(3-氟-4-{2-[(二甲基氨基)羰基氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(2-苯基乙基)草酰胺
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：2.91(2H，t，J＝7.2Hz)，3.01(6H，s)，3.65(2H，q，J＝7.2Hz)，6.54(1H，m)，7.10-7.40(8H，m)，7.59(1H，br)，7.65(1H，s)，7.77(1H，m)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，9.34(1H，brs).
(实施例157)N-(3-氟-4-{2-[(二甲基氨基)羰基氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(3-苯基丙基)草酰胺
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.96(2H，quint，J＝7.2Hz)，2.71(2H，t，J＝7.2Hz)，3.01(6H，s)，3.42(2H，q，J＝7.2Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.40(8H，m)，7.53(1H，m)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.78(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，9.32(1H，s).
(实施例158)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{[2-(吡咯烷-1-基羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}-2-三氟甲基苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.88(4H，m)，3.37(4H，m)，3.49(2H，s)，6.46(1H，d，J＝5.4Hz)，6.94(2H，m)，7.10(1H，m)，7.20(1H，m)，7.29(1H，s)，7.43(2H，dd，J＝4.8，8.0Hz)，7.64(1H，s)，7.97(1H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝5.4Hz)，8.81(1H，s)，9.21(1H，s).
ESI-MS(m/z)：546[M+H]+，568[M+Na]+.
(实施例159)N-{4-[2-(环丙基羰基氨基)吡啶-4-基氧基]-2-三氟甲基苯基}-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.78(4H，m)，1.23(1H，m)，3.56(2H，s)，6.73(1H，d，J＝5.4Hz)，7.16(2H，m)，7.49-7.63(4H，m)，7.68(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，d，J＝5.4Hz)，10.03(1H，s)，10.27(1H，s)，10.90(1H，s).
ESI-MS(m/z)：517[M+H]+，539[M+Na]+.
(实施例160)N-{2-氯-4-[2-(3-环丙基脲基)吡啶-4-基氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.40-0.42(2H，m)，0.61-0.64(2H，m)，2.53-2.56(1H，m)，3.62(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.01(1H，m)，7.14-7.20(3H，m)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)，7.61-7.64(3H，m)，8.01(1H，d，J＝9.2Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，9.03(1H，s)，10.06(1H，s)，10.30(1H，s).
(实施例161)N-(2-氯-4-{2-[(1-甲基哌啶-4-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.48-1.62(2H，m)，1.68(2H，m)，1.80(2H，m)，2.12(3H，s)，2.39(1H，m)，2.58(1H，m)，2.76(2H，m)，3.78(1H，m)，6.71(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.13-7.23(3H，m)，7.43(1H，m)，7.55-7.72(3H，m)，7.96(1H，m)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，9.71(1H，d，J＝12Hz)，10.32(1H，brs)，10.52(1H，s).
(实施例162)N-环丙基-N’-(3-氟-4-{2-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：0.42(2H，m)，0.63(2H，m)，1.80(4H，m)，2.65(1H，m)，3.21(2H，m)，3.25-3.45(4H，m)，6.59(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.33(2H，m)，7.46(1H，d，J＝2.4Hz)，7.81(1H，dd，J＝2.4，13Hz)，8.10(1H，d，J＝5.6Hz)，8.18(1H，d，J＝4.0Hz)，8.69(1H，s)，10.41(1H，brs).
(实施例163)N-{4-[6-(3，3-二甲基脲基)嘧啶-4-基氧基]-3-氟苯基}-N’-甲基-N’-苯基丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.06(6H，s)，3.22(2H，s)，3.35(3H，s)，7.10-7.30(4H，m)，7.32(1H，brs)，7.38-7.45(1H，m)，7.45-7.52(2H，m)，7.64(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.35(1H，m)，10.40(1H，brs).
(实施例164)N-(3-氟-4-{6-[(吡咯烷-1-羰基)氨基]嘧啶-4-基氧基}苯基)-N’-甲基-N’-苯基丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.83(4H，brs)，3.21(5H，brs)，3.25-3.55(4H，m)，7.10-7.55(8H，m)，7.68(1H，m)，8.39(1H，brs)，9.39(1H，brs)，10.19(1H，brs).
(实施例165)N-(4-氟苯基)-N’-(4-{2-[(吡咯烷-1-基)羰基氨基]吡啶-4-基氨基}苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.70-1.90(4H，m)，3.20-3.40(4H，m)，3.45(2H，s)，6.47(1H，m)，7.00-7.20(4H，m)，7.40-7.70(5H，m)，7.83(1H，d，J＝6.0Hz)，8.16(1H，s)，8.63(1H，s)，10.13(1H，s)，10.23(1H，s).
(实施例166)1-{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲
将[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]氨基甲酸苯酯(190mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中后，加入4-氨基-1-甲基哌啶(176mg)-N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)进行分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到1-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲(200mg)的粗提纯物。将该粗提纯物(200mg)溶解在甲醇(5ml)-四氢呋喃(5ml)中后，在氮气氛围中加入10％钯碳(109mg)。对体系内进行氢气置换，搅拌一夜后，对体系内进行氮气置换。滤出催化剂后，用乙醇洗涤。将滤液减压浓缩后，在得到的残渣中加入乙醚(2.5ml)-己烷(5.0ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到1-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲(183mg)的粗提纯物。
在氮气氛围中，在2-苯基乙酰氯(36.6mg)中加入硫氰酸钾(53.8mg)和乙腈(3ml)，60℃下搅拌2小时。将反应液放冷至室温后，在反应液中加入乙酸乙酯(20ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，搅拌30分钟。将该溶液进行分层后，将分离出的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到异硫氰酸苯乙酰基酯的黄色油状物。
将1-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲(50mg)溶解在乙醇(1ml)中后，加入D-10-樟脑磺酸(64.6mg)，搅拌5分钟。在其中加入异硫氰酸苯乙酰基酯-甲苯(1.5ml)溶液，搅拌4小时。在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，进行分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH，洗脱液；乙酸乙酯)提纯后，将目标物级分浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(0.5ml)-己烷(2.0ml)，使其悬浮。滤出固体，进行通风干燥，得到标题化合物(13.5mg，18.1％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.62(2H，m)，1.95-2.10(2H，m)，2.20(2H，m)，2.29(3H，s)，2.74(2H，m)，3.76(2H，s)，3.80(1H，m)，6.27(1H，s)，7.20(1H，m)，7.25-7.52(6H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，7.93(1H，brs)，8.38(1H，s)，8.73(1H，brs)，8.96(1H，m)，12.47(1H，s).
ESI-MS(m/z)：538[M+H]+.
制备例29中记载的化合物也可以按照下述方法合成。
(制备例29)3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
将(3-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酸苄基酯(38.7mg)溶解在四氢呋喃(1.5ml)和甲醇(1.5ml)中后，在氮气氛围中，加入10％钯碳(16mg)。对反应体系内进行氢气置换，室温下搅拌5小时。滤出催化剂后，用甲醇洗涤催化剂。将滤液减压浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物(28.5mg)粗产物。
ESI-MS(m/z)：374[M+H]+.
(制备例29-1)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酯二盐酸盐
将4-氯吡啶-2-羧酸甲酯(30g)和2-氟-4-硝基苯酚(41.2g)溶解在氯苯(24ml)中，将其在氮气氛围中、120℃下搅拌4小时。将反应液恢复至室温后，加入甲醇(100ml)，搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用乙酸乙酯(300ml)和1N氢氧化钠水溶液(150ml)进行分层。将分离出的有机层用1N氢氧化钠水溶液(100ml)、饱和食盐水(150ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，在得到的残渣中加入乙醇(200ml)，搅拌30分钟。滤出固体后，将得到的滤液用硅胶柱层析(YMC、SIL-60-400/230W、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩，将得到的固体与上述固体合并，得到4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(20.0g、40.0％)的淡褐色固体。
将上述提纯物(9.90g)溶解在甲醇(340ml)和四氢呋喃(340ml)中后，氮气氛围中搅拌下、加入20％氢氧化钯碳(2.4g)，对反应体系内进行氢气置换，搅拌16小时。对反应体系内进行氮气置换后，滤出催化剂，用甲醇洗涤。滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(4.18ml)后，减压浓缩得到标题化合物(11.5g)的淡黄色固体状粗产物。
ESI-MS(m/z)：263[M+H]+
(制备例29-2)4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酯
将4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(11.5g)溶解在丙酮(340ml)和水(170ml)中。然后，在反应液中加入碳酸氢钠(17.3g)，冰水浴冷却下加入氯甲酸苄基酯(9.79ml)，搅拌15分钟。将反应液升至室温后，搅拌2小时。冰水浴冷却下、在反应液中进一步加入氯甲酸苄基酯(2.45ml)，搅拌18小时。减压浓缩反应液后，在得到的残渣中加入乙酸乙酯(500ml)和饱和食盐水(200ml)，进行分层。将分离出的有机层用水(100ml)、饱和食盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，在得到的固体中加入乙酸乙酯(50ml)和己烷(30ml)，使其悬浮。滤出固体后，进行通风干燥，得到标题化合物(9.6g、70.6％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.95-4.10(3H，m)，5.23(2H，m)，6.84(1H，m)，7.00(1H，m)，7.11(2H，m)，7.34-7.50(5H，m)，7.56(1H，m)，7.62(1H，m)，8.59(1H，m).
(制备例29-3)4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸
将4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸甲酯(10.7g)溶解在甲醇(450ml)、N，N-二甲基甲酰胺(150ml)中后，加入水(75ml)和氢氧化锂(1.36g)，室温下搅拌1小时。加入1N盐酸(100ml)后，减压浓缩反应液，加入乙酸乙酯(500ml)，分层后，滤出析出的固体。将得到的固体用水和己烷洗涤后，通风干燥。将此处得到的滤液的有机层用水(100ml×2)、饱和食盐水(200ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的固体用水和己烷洗涤，通风干燥。将该固体与之前得到的固体合并，在60℃下干燥一夜，得到标题化合物(9.53g、92.3％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.32(1H，brs)，5.19(2H，s)，7.21(1H，m)，7.25-7.58(8H，m)，7.64(1H，d，J＝12.8Hz)，8.59(1H，d，J＝5.6Hz)，10.18(1H，brs).
(制备例29-4)[4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]羧酸叔丁基酯
将4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸(500mg)溶解在叔丁基醇(5ml)中后，在氮气氛围中、室温下加入三乙胺(0.457ml)、叠氮磷酸二苯酯(0.310ml)，搅拌1.5小时。将反应液升至30℃，搅拌1小时后，40℃下搅拌45分钟。然后，将反应液升至50℃，搅拌30分钟后，将反应液升至60℃，搅拌30分钟。将反应液升至70℃，搅拌30分钟后，80℃下搅拌30分钟。将反应液升至90℃，搅拌1.5小时后，将反应液冷却至室温，搅拌15小时。使反应液在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中分层。将有机层依次用水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝3∶2)提纯。将目标物级分减压浓缩后，在得到的残渣中加入乙醚(3ml)和己烷(3ml)，使其悬浮。滤出固体后，进行通风干燥，得到标题化合物(277mg、46.6％)的淡黄色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.49(9H，s)，5.22(2H，s)，6.46(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.77(1H，brs)，6.99-7.14(2H，m)，7.28-7.48(7H，m)，7.52(1H，m)，8.06(1H，d，J＝6.0Hz).
ESI-MS(m/z)：476[M+Na]+.
(制备例29-5)[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]氨基甲酸苄基酯
冰水浴冷却下，在4N盐酸-乙酸乙酯溶液(30ml)中加入[4-(4-苄氧基羰基氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁基酯(510mg)。将反应液升至室温后，搅拌16小时。在反应液中加入乙醚(10ml)和5N氢氧化钠水溶液(1ml)，搅拌30分钟。将分离出的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2)提纯后，将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(4ml)和己烷(6ml)，使析出的固体悬浮。滤出固体后，进行通风干燥，得到标题化合物(46.6mg，11.7％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.35(2H，brs)，5.19(2H，m)，6.14(1H，brs)，6.69(1H，m)，7.30-7.52(6H，m)，7.66(1H，m)，7.83(1H，m)，7.97(1H，m)，10.24(1H，brs).
(制备例29-6)(3-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酸苄基酯
在氮气氛围中，将[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-3-氟苯基]氨基甲酸苄基酯(41mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中后，冰水浴冷却、搅拌下加入三乙胺(0.0485ml)和氯甲酸苯酯(0.0545ml)。将反应液恢复至室温，搅拌30分钟。在反应液中加入甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺(0.0675ml)，搅拌20小时。将反应液用乙酸乙酯(30ml)和饱和氯化铵水溶液(20ml)进行分层。将分离出的有机层用饱和氯化铵水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶3～1∶5)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到标题化合物(38.7mg、65.7％)的无色油状物。
ESI-MS(neg.)(m/z)：506[M-H]-.
制备例118中记载的化合物也可以按照下述方法合成。
(制备例118)4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸
使乙基4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酯(7.51g)悬浮在乙醇(100ml)、水(20ml)中，室温下加入氢氧化锂(657mg)。将反应液在室温下搅拌1小时。将反应液在冰冷却下搅拌，在其中加入1N盐酸(60ml)。搅拌5分钟后，将反应液浓缩。浓缩后，滤出反应液中析出的结晶，将该结晶用水洗涤。将结晶溶解在乙酸乙酯-四氢呋喃中，将其用无水硫酸钠干燥。将干燥后的溶液减压浓缩。将得到的沉淀悬浮在己烷中，将其滤出。将该固体干燥，得到淡黄色固体状标题化合物(5.04g，72.0％)。
(制备例118-1)乙基4-氯吡啶-2-羧酸酯
将4-氯吡啶-2-羧酸(39.4g)和亚硫酰氯(64ml)的混合物在氮气氛围中、100℃下加热搅拌6小时。将反应液冷却至室温。将其减压浓缩，用甲苯共沸。在冰冷却搅拌的乙醇中每次少量加入该残渣。将反应液在室温下搅拌25.5小时。减压浓缩反应液。在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩，得到褐色油状标题化合物(38.8g、83.6％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.46(3H，t，J＝7.2Hz)，4.50(2H，q，J＝7.2Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，8.67(1H，d，J＝5.2Hz).
(制备例118-2)乙基4-(3-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸酯
在乙基4-氯吡啶-2-羧酸酯(19.4g)中加入3-氟-4-硝基苯酚(24.7g)、氯苯(7.0ml)，将其在氮气氛围中、120℃下加热搅拌4小时。将反应液冷却至室温。在其中加入乙酸乙酯(400ml)、饱和碳酸钠水溶液(400ml)，将其在室温下搅拌27小时。停止搅拌，将水层分离。在有机层中再加入饱和碳酸钠水溶液，将其在室温下搅拌2日。停止搅拌，将水层分离。将水层用乙酸乙酯(300ml)萃取。合并有机层，将其用饱和食盐水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝2∶1～1∶1～乙酸乙酯)提纯。浓缩目标物级分，得到褐色油状标题化合物(12.9g、40.2％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.45(3H，t，J＝7.2Hz)，4.49(2H，q，J＝7.2Hz)，6.97-7.01(2H，m)，7.16(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，8.20(1H，m)，8.76(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS(m/z)：329[M+Na]+.
(制备例118-3)乙基4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸酯
在乙基4-(3-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-羧酸酯(8.56g)的乙醇(150ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(1.0g)，在氢气氛围中、室温下将反应液搅拌9.5小时。滤出催化剂。滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(14ml)，将其浓缩。在干燥固化前停止浓缩。在其中加入水(75ml)、丙酮(150ml)、碳酸氢钠(11.8g)。将其在冰冷却下搅拌，加入苄氧基甲酰氯(6.00ml)。将反应液在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液。将残渣用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩。在得到的固体中加入己烷，使固体悬浮。静置一段时间后，用移液管除去上清液。将该残渣干燥，得到淡黄色固体状标题化合物(7.51g，65.4％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.43(3H，m)，4.45-4.52(2H，m)，5.24(2H，s)，6.87-6.92(2H，m)，6.99(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.35-7.45(6H，m)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19(1H，m)，8.60(1H，d，J＝5.6Hz).
制备例119-1中记载的化合物也可以用下述方法合成。
(制备例119-1)苄基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯
将4N盐酸-乙酸乙酯溶液(120ml)在冰浴中冷却。搅拌下、在其中加入叔丁基[4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸酯(3.92g)，冰浴中搅拌10分钟。然后，将反应液在室温下搅拌3.5小时。减压浓缩反应液。在其中加入乙酸乙酯(150ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(70ml)，进行分层。将水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。将合并的有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩。将得到的结晶悬浮在己烷-乙酸乙酯混合溶剂(5∶1)中。过滤结晶，用己烷-乙酸乙酯混合溶剂(5∶1)洗涤。将其在室温下吸引干燥，得到淡黄色结晶状标题化合物(2.93g、95.9％)。
(制备例119-3)叔丁基[4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸酯
室温下、在4-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-羧酸(5.04g)的叔丁醇(50ml)悬浮液中加入三乙胺(4.6ml)，进行搅拌。室温下在其中加入叠氮磷酸二苯酯(3.13ml)，氮气氛围中、室温下搅拌30分钟。然后，在90℃下加热搅拌30分钟、在100℃下加热搅拌4小时。将反应液冷却至室温。在其中加入乙酸乙酯(25ml)，冰冷却下、将反应液搅拌30分钟。滤出析出的结晶，将其用乙醚洗涤。室温下通风干燥1小时，得到无色结晶状标题化合物(3.92g、65.5％)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.42(9H，s)，5.17(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝2.2，11.2Hz)，7.35-7.42(6H，m)，7.70(1H，m)，8.14(1H，d，J＝5.6Hz)，9.53(1H，s)，9.83(1H，s).
(实施例167)4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
在氮气氛围中，将4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(40mg)溶解在乙醇(1ml)中后，加入D-10-樟脑磺酸(22.3mg)，搅拌5分钟。在其中加入异硫氰酸苯乙酰基酯(34.1mg)-乙腈(0.5ml×3)，搅拌30分钟。在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，进行分层，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯后，将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1.5ml)和己烷(1.5ml)，使其悬浮。滤出固体后，进行通风干燥，得到标题化合物(33.5mg，61.8％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.22-1.50(2H，m)，1.74(2H，m)，2.07(2H，m)，2.25(1H，m)，3.11(2H，m)，3.20(4H，m)，3.74(2H，s)，3.89(2H，m)，7.08-7.55(8H，m)，7.62(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.33(1H，m)，8.41(1H，brs)，12.42(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：564[M+H]+.
(制备例167-1)4-(氮杂环丁烷-1-基)-1-苄基哌啶二盐酸盐
在氮杂环丁烷盐酸盐(2.35g)的四氢呋喃(60ml)悬浮液中加入三乙胺(3.51ml)。在其中加入1-苄基-4-哌啶酮(3.71ml)、乙酸(2.29ml)，冰浴中进行搅拌。在其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.36g)、二氯乙烷(60ml)，室温下搅拌3.3小时。在反应液中加入碳酸钠直至停止发泡，然后，加入水(50ml)、乙酸乙酯(300ml)、饱和食盐水(50ml)，进行分层。将水层用乙酸乙酯(200ml)萃取。收集有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩，得到淡褐色油状物。将其溶解在乙醚(20ml)-己烷(20ml)中，加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(11ml)。滤出析出的固体，用己烷洗涤。将其通风干燥，得到白色固体状标题化合物的粗产物(6.55g、定量)。
ESI-MS(m/z)：231[M+H]+.
(制备例167-2)4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶二盐酸盐
在4-(氮杂环丁烷-1-基)-1-苄基哌啶二盐酸盐的粗产物(6.55g)的2-丙醇(50ml)-水(50ml)溶液中加入10％钯碳(600mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌23小时。滤出催化剂，用2-丙醇洗涤，浓缩滤液。在残渣中加入乙醇(10ml)-己烷(50ml)，使沉淀悬浮。过滤，用10ml的乙醇洗涤。将滤出的沉淀通风干燥，得到白色粉末状标题化合物(4.26g)。
1H-NMR Spectrum(CD3OD)δ(ppm)：1.70-1.80(2H，m)，2.25(2H，m)，2.49(2H，m)，2.86-3.12(2H，m)，3.55(2H，m)，3.60(1H，m)，4.22(4H，m).
ESI-MS(m/z)：141[M+H]+.
(制备例167-3)4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
室温下在6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(200mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三乙胺(0.278ml)、氯甲酸苯酯(0.176ml)，室温下搅拌15分钟。将反应液用乙酸乙酯(60ml)、水(50ml)进行分层。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)、三乙胺(1.0ml)、4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶二盐酸盐(681mg)，室温下搅拌10小时。在1N氢氧化钠水溶液(50ml)、乙酸乙酯(100ml)中将反应液分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到淡黄色固体状标题化合物的粗提纯物(364mg)。
ESI-MS(m/z)：417[M+H]+.
(制备例167-4)4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸(6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基)酰胺(364mg)的甲醇溶液(20ml)中加入10％钯碳(85mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌12小时。滤除催化剂，将滤液减压浓缩。将得到的固体悬浮在乙酸乙酯中，将其用乙醚进行稀释。滤出固体，用乙醚洗涤。通风干燥，得到白色粉末状标题化合物(160mg)。
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.09(2H，m)，1.57(2H，m)，1.90(2H，m)，2.15(1H，m)，3.05(6H，m)，3.79(2H，m)，5.38(2H，m)，6.37(1H，dd，J＝2.4，8.2Hz)，6.46(1H，dd，J＝2.4，13.2Hz)，6.93(1H，m)，7.22(1H，d，J＝1.0Hz)，8.37(1H，d，J＝1.0Hz)，9.71(1H，m).
ESI-MS(m/z)：387[M+H]+.
(实施例168)4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸{4-[3-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在苄基[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(128mg)的四氢呋喃溶液(10ml)中加入10％钯碳(26.2mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌16小时。滤出催化剂，用四氢呋喃(4ml)洗涤。将其中的7ml浓缩至几乎干燥固化。室温下在该残渣的乙醇(3.0ml)溶液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(32.8mg)的甲苯(3.0ml)溶液，室温下搅拌2小时。在乙酸乙酯(60ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中使反应液分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯。将目标物级分浓缩。将残渣用LC-MS提纯。将目标物级分浓缩后，在饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯中使其分层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在得到的固体中加入己烷，使其悬浮。过滤，用己烷洗涤。通风干燥，得到白色粉末状标题化合物(8.9mg、12.9％)。
1H-NMR Spectrum(CD3OD)δ(ppm)：1.16(2H，m)，1.80(2H，m)，2.11(2H，m)，2.37(1H，m)，2.91(2H，m)，3.30(4H，m)，3.76(2H，s)，4.09(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.97(1H，m)，7.05(1H，dd，J＝2.4，10.8Hz)，7.26-7.35(6H，m)，7.49(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝6.0Hz)，8.27(1H，m).
ESI-MS(m/z)：563[M+H]+，585[M+Na]+.
(制备例168-1)苄基(4-{2-[(4-氮杂环丁烷-1-基哌啶-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}-2-氟苯基)氨基甲酸酯
室温下在苄基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(103mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入三乙胺(0.0814ml)、氯甲酸苯酯(0.0641ml)，室温下搅拌15分钟。将反应液浓缩。在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)、三乙胺(1.0ml)、4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶二盐酸盐(249mg)，室温下搅拌10.5小时。在1N氢氧化钠水溶液(50ml)、乙酸乙酯(100ml)中使反应液分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物(128mg、84.4％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.26(2H，m)，1.69(2H，m)，2.06(2H，m)，2.19(1H，m)，3.01(2H，m)，3.18(4H，m)，3.90(2H，m)，5.22(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝2.0，5.8Hz)，6.84-6.89(3H，m)，6.99(1H，s)，7.33-7.41(5H，m)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝5.8Hz)，8.11(1H，m).
ESI-MS(m/z)：520[M+H]+.
(实施例169)4-二甲基氨基哌啶-1-羧酸{4-[3-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在苄基(4-{2-[(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}-2-氟苯基)氨基甲酸酯(101mg)的四氢呋喃溶液(10ml)中加入10％钯碳(21.2mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌16小时。滤出催化剂，用四氢呋喃(4ml)洗涤，得到4-二甲基氨基哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺的四氢呋喃溶液(14ml)。将其中的7ml浓缩至几乎干燥固化。室温下在该残渣的乙醇(3.0ml)溶液中加入2-苯乙酰基异硫氰酸酯(26.4mg)的甲苯(3.0ml)溶液，室温下搅拌2小时。在乙酸乙酯(60ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中使反应液分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯。将得到的固体悬浮在己烷中，过滤。用己烷洗涤。用LC-MS(洗脱液；乙腈-水-三氟乙酸系)提纯。将目标物级分浓缩后，在饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯中使残渣分层。将有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层，得到白色粉末状标题化合物(8.4mg)。
1H-NMR Spectrum(CD3OD)δ(ppm)：1.37-1.47(2H，m)，1.92(2H，m)，2.31(6H，s)，2.47(1H，m)，2.88(2H，m)，3.76(2H，s)，4.20(2H，m)，6.40(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.97(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝2.6，11.0Hz)，7.26-7.36(6H，m)，7.49(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(1H，d，J＝6.0Hz)，8.27(1H，m).
ESI-MS(m/z)：551[M+H]+，573[M+Na]+.
(制备例169-1)4-二甲基氨基-1-苄基哌啶二盐酸盐
在二甲基胺盐酸盐(11.0g)的二氯乙烷(300ml)悬浮液中加入1-苄基-4-哌啶酮(20ml)、乙酸(6.15ml)，冰浴中搅拌。在其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(34.3g)，冰浴中搅拌20分钟后，室温下搅拌5.5小时。在反应液中加入水(200ml)。再在其中加入碳酸钠至水层为弱碱性，室温下搅拌10分钟。使其分层，用乙酸乙酯萃取水层。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩。在残渣中加入乙醚(100ml)、4N盐酸-乙酸乙酯溶液(59.5ml)。将其用乙醚(50ml)、己烷(50ml)稀释后，滤出固体。将滤出的固体用乙醚洗涤。通风干燥，得到淡褐色固体状标题化合物的粗产物(30.0g)。
ESI-MS(m/z)：219[M+H]+.
(制备例169-2)4-二甲基氨基哌啶二盐酸盐
在4-二甲基氨基-1-苄基哌啶二盐酸盐粗产物(30.0g)的2-丙醇(300ml)-水(300ml)溶液中加入10％钯碳(2.0g)，在氢气氛围中、室温下搅拌22小时。滤除催化剂，用2-丙醇洗涤。浓缩滤液。将得到的结晶悬浮在乙醇(50ml)中。用乙醚(50ml)稀释。滤出结晶，用甲醇(10ml)洗涤。通风干燥，得到无色结晶状标题化合物(16.4g)。
1H-NMR Spectrum(CD3OD)δ(ppm)：1.94-2.05(2H，m)，2.35(2H，m)，2.89(6H ，s)，3.06-3.16(2H，m)，3.52-3.62(3H，m).
(制备例169-3)苄基(4-{2-[(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}-2-氟苯基)氨基甲酸酯
室温下在苄基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(103mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入三乙胺(0.0814ml)、氯甲酸苯酯(0.0641ml)，室温下搅拌15分钟。在减压浓缩后的反应液中加入N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)、三乙胺(1.0ml)、4-二甲基氨基哌啶二盐酸盐(235mg)，室温下进行搅拌。在1N氢氧化钠水溶液(50ml)、乙酸乙酯(100ml)中使反应液分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物(101mg，68.1％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.27-1.55(2H，m)，1.86(2H，m)，2.27(6H，s)，2.34(1H，m)，2.87(2H，m)，4.09-4.15(2H，m)，5.22(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.85-6.93(3H，m)，7.06(1H，brs)，7.33-7.41(4H，m)，7.51(1H，brs)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.11(1H，m).
ESI-MS(m/z)：508[M+H]+，530[M+Na]+.
(实施例170)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
在氮气氛围中，将3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(70.3mg)溶解在乙醇(2ml)中后，加入D-10-樟脑磺酸(43.7mg)，搅拌5分钟。在其中加入0.24M 2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(1.02ml)，搅拌17.5小时。然后，再在反应液中加入0.24M 2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.3ml)，搅拌30分钟。在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，进行分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶8)提纯后，将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1ml)和己烷(2ml)，使其悬浮。滤出固体后，进行通风干燥，得到标题化合物(39.4mg，36.8％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.73(2H，m)，1.81(2H，m)，2.12(2H，m)，2.31(3H，s)，2.93(3H，s)，2.96(2H，m)，3.72(2H，s)，4.20(1H，m)，7.13(2H，m)，7.17-7.42(5H，m)，7.69(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，8.35(1H，m)，8.48(1H，brs)，12.39(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：570[M+H]+.
(实施例171)4-二甲基氨基哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
将4-二甲基氨基哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(89.3mg)溶解在乙醇(2ml)中后，在氮气氛围中，加入D-10-樟脑磺酸(55.3mg)，搅拌5分钟。然后，加入0.24M 2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.4ml)，搅拌1小时。然后，再在反应液中加入0.24M 2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.4ml)，搅拌1小时。在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，进行分层，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝8∶1)提纯后，将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(0.5ml)和己烷(4.0ml)，使其悬浮。滤出固体后，进行通风干燥，得到标题化合物(24.9mg，18.4％)的白色固体。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50(2H，m)，1.91(2H，m)，2.30(6H，s)，2.38(1H，m)，2.96(2H，m)，3.71(2H，brs)，4.12(2H，m)，7.12(2H，m)，7.16-7.50(5H，m)，7.63(1H，s)，7.86(1H，m)，8.33(1H，s)，8.46(1H，brs)，12.38(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：570[M+H]+.
(实施例172)4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在氮气氛围中，在2-(4-氟苯基)乙酰氯(58mg)中加入硫氰酸钾(65.3mg)和乙腈(4ml)，60℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，搅拌30分钟。使该溶液分层后，用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤分离出的有机层，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯的黄色油状粗产物。
将4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(70mg)溶解在乙醇(2ml)中后，在氮气氛围中，加入D-10-樟脑磺酸(43mg)，搅拌5分钟。在其中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-乙腈(0.5ml×3)，搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，进行分层，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将滤液减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5)提纯后，将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(0.5ml)和己烷(4ml)，使固体悬浮。滤出固体后，进行通风干燥，得到标题化合物(36.9mg，37.8％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.23-1.40(2H，m)，1.63-1.84(2H，m)，2.07(2H，m)，2.25(1H，m)，3.11(2H，m)，3.20(4H，m)，3.71(2H，s)，3.80-4.00(2H，m)，7.12(2H，m)，7.18-7.50(5H，m)，7.62(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.33(1H，s)，8.49(1H，brs)，12.38(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：582[M+H]+.
(实施例173)4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在氮气氛围中，在(4-氟苯基)乙酰氯(345mg)中加入硫氰酸钾(388mg)和乙腈(20ml)，60℃下搅拌2小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩反应液后，在得到的残渣中加入甲苯(10ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，搅拌20分钟，调制0.2M2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液。
将粗提纯物的4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(88.4mg)悬浮在乙醇(3ml)中后，加入D-10-樟脑磺酸(51.3mg)，搅拌5分钟。在其中加入0.2M 2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(1.3ml)，搅拌62小时。在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，进行分层，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶9)提纯。将目标物级分浓缩后，在得到的残渣中加入乙醚(1ml)和己烷(1.5ml)，使其悬浮。滤出固体后，进行通风干燥，得到标题化合物(44.7mg，34％)的淡桃色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.27(2H，m)，1.81(4H，m)，1.97(2H，m)，2.24(1H，m)，2.59(4H，m)，3.04(2H，m)，3.71(2H，brs)，4.03(2H，m)，7.12(2H，m)，7.18-7.32(3H，m)，7.33-7.46(2H，m)，7.63(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.33(1H，m)，8.48(1H，brs)，12.38(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：596[M+H]+.
(制备例173-1)4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在氮气氛围中将6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(150mg)溶解在四氢呋喃(6ml)中后，冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.251ml)和氯甲酸苯酯(0.226ml)。将反应液恢复至室温，搅拌30分钟后，减压浓缩反应液。在得到的残渣中加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶(370mg)-N，N-二甲基甲酰胺(6ml)，搅拌15.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)、饱和氯化铵水溶液(20ml)，进行分层。将有机层用饱和氯化铵水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(88.4mg)的淡黄色油状粗提纯物。
在上述粗提纯物(88.4mg)中加入甲醇(6ml)和四氢呋喃(6ml)，使其溶解后，在氮气氛围中加入10％钯碳(128mg)。对反应体系内进行氢气置换，搅拌3小时后，对反应体系内进行氮气置换。将催化剂过滤后，用乙醇洗涤，将滤液减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶乙醇＝19∶1)提纯后，将目标物级分减压浓缩，得到标题化合物(88.4mg)的黄色油状粗提纯物。
ESI-MS(m/z)：401[M+H]+.
(实施例174)4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在氮气氛围中、室温下，在2-(4-氟苯基)乙酰胺(282mg)中加入1，2-二氯乙烷(20ml)。搅拌下将反应液升至110℃后，在反应液中加入草酰氯(0.201ml)，搅拌14.5小时。将反应液冷却至室温后，减压浓缩反应液。
在氮气氛围中，在得到的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(4.5ml)后，加入4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(245mg)-N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml×3)，搅拌1.5小时。将反应液用乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)进行分层。将分离出的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～1∶8)提纯。将目标物级分减压浓缩后，在得到的残渣中加入乙醚(3.0ml)和己烷(3.0ml)，使固体悬浮。滤出固体后，进行通风干燥，得到标题化合物(171.2mg、48.3％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.44-1.66(2H，m)，1.79(4H，m)，1.93(2H，m)，2.20(1H，m)，2.57(4H，m)，2.96(2H，m)，3.72(2H，s)，4.01(2H，m)，6.23(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.02-7.40(4H，m)，7.21-7.34(3H，m)，7.55-7.66(2H，m)，7.94-8.13(2H，m)，10.55(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：579[M+H]+.
(实施例175)3-[6-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
将苄基N-(2-氟-4-{6-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]嘧啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酸酯(189mg)溶解在四氢呋喃(20ml)中。加入20％氢氧化钯碳(104mg)，在氢气氛围中搅拌10小时。滤除催化剂，用乙酸乙酯洗涤。合并滤液、洗涤液，减压下浓缩，得到3-[6-(4-氨基-3-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲粗产物的无色油状物[ESI-MS(m/z)：375[M+H]+]。
室温下在3-[6-(4-氨基-3-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲粗产物和(+)-10-樟脑磺酸(86.2mg)的乙醇(2.5ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.2M，3.4ml)，搅拌4小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(2.0ml)，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(21.0mg、10％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.72(2H，m)，1.74-1.88(2H，m)，2.04-2.16(2H，m)，2.31(3H，s)，2.86-2.98(5H，m)，3.72(2H，s)，4.18(1H，m)，6.95-7.05(2H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.20-7.40(3H，m)，7.62(1H，d，J＝0.8Hz)，8.35-8.42(2H，m)，8.48(1H，brs)，12.32(1H，brs).
(制备例175-1)4-氯-6-(3-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
在氮气氛围中，室温下将2，6-二氯嘧啶(5.0g)和3-氟-4-硝基苯酚(6.11g)溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(25ml)中后，加入二异丙基乙胺(6.81ml)，50℃下搅拌13小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和水进行分层。将分离出的有机层依次用水、1N氢氧化钠水溶液、水、10％硫酸氢钾水溶液、饱和食盐水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，在残渣中加入乙酸乙酯(25ml)，使结晶析出。滤出结晶，进行通风干燥，得到标题化合物(2.61g、30％)的白色结晶。将滤液减压浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(30ml)，进行搅拌。滤出析出的结晶，用乙醚(5ml×2)洗涤，进行通风干燥，得到标题化合物(3.98g、44％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：7.09(1H，s)，7.14(1H，m)，7.20(1H，m)，8.20(1H，dd，J＝8.8，8.8Hz)，8.62(1H，s).
(制备例175-2)4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氯嘧啶
室温下将4-氯-6-(3-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(9.726g)溶解在乙醇(100ml)-N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中后，加入水(50ml)、氯化铵(20g)、电解铁粉(10g)，100℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温。通过硅藻土滤除不溶物，用乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩后，将残渣用乙酸乙酯和水进行分层。将分离出的有机层依次用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣减压干燥，得到标题化合物(8.204g、95％)的淡黄色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.76(2H，br)，6.74-6.90(4H，m)，8.60(1H，s).
(制备例175-3)4-氨基-6-(4-氨基-3-氟苯氧基)嘧啶
将4-(4-氨基-3-氟苯氧基)-6-氯嘧啶(2.25g)溶解在四氢呋喃(25ml)、7N氨-甲醇溶液(50ml)中，在封闭管中、130℃下加入3日。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液进行分层。将分离出的有机层用饱和食盐水溶液洗涤。再将水层用乙酸乙酯反萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3～乙酸乙酯)提纯，得到紫色固体状标题化合物(0.73g、35％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.69(2H，br)，4.81(2H，br)，5.80(1H，s)，6.70-6.86(3H，m)，8.29(1H，s)
(制备例175-4)苄基N-[4-(6-氨基嘧啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯
将4-氨基-6-(4-氨基-3-氟苯氧基)嘧啶(730mg)溶解在丙酮(60ml)-水(30ml)中后，冰水浴冷却下滴加碳酸氢钠(335mg)、氯甲酸苄基酯(0.550ml)，相同温度下进行搅拌。3.5小时后，追加碳酸氢钠(140mg)、氯甲酸苄基酯(0.120ml)，再搅拌1小时。减压浓缩反应液，在残渣中加入乙酸乙酯(50ml)-四氢呋喃(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，进行搅拌。分离有机层，用少量的饱和食盐水溶液洗涤后，将有机层减压浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯(25ml)，进行搅拌。滤除析出的不溶物，用乙酸乙酯(5ml×3)洗涤。将滤液减压浓缩，将得到的残渣用硅胶柱层析(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～1∶4)提纯，得到标题化合物(514mg、44％)的淡褐色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：4.86(2H，brs)，5.23(2H，s)，5.86(1H，d，J＝0.8Hz)，6.86(1H，brs)，6.90-6.95(2H，m)，7.30-7.45(5H，m)，8.13(1H，m)，8.28(1H，s).
(制备例175-5)苄基N-(2-氟-4-{6-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]嘧啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酸酯
室温下在苯基N-[6-(4-苄氧基羰基氨基-3-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-N-(苯氧基羰基)氨基甲酸酯粗产物(358mg)中加入1-甲基-4-甲基氨基哌啶(0.355ml)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液，搅拌2小时。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将分离出的有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(189.4mg)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.90(4H，m)，2.04-2.14(2H，m)，2.30(3H，s)，2.80-3.00(5H，m)，4.18(1H，m)，5.23(2H，s)，6.88(1H，m)，6.92-6.96(2H，m)，7.29(1H，brs)，7.30-7.45(5H，m)，7.58(1H，s)，8.16(1H，m)，8.38(1H，s).
(实施例176)4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在苄基[2-氟-4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基]氨基甲酸酯(155mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(40.7mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌13小时。在反应液中加入20％氢氧化钯碳(81.4mg)，在氢气氛围中、室温下再搅拌3.5小时。滤出催化剂，用四氢呋喃洗涤，得到4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺的四氢呋喃溶液(22ml)(ESI-MS(m/z)：400[M+H]+)。在其中的11ml中加入乙醇(4.0ml)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(67.4mg)，室温下搅拌5分钟。室温下在其中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯0.2M甲苯溶液(0.870ml)，室温下搅拌1小时。加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯0.2M甲苯溶液(0.400ml)，室温下搅拌2小时。加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯0.2M甲苯溶液(0.400ml)，室温下搅拌2小时。再加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯0.2M甲苯溶液(0.700ml)，室温下搅拌45分钟。使反应液在饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其减压浓缩，用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯)提纯。将含有目标物的级分减压浓缩。将残渣用LC-MS(洗脱液；水-乙腈系、添加三氟乙酸)提纯。将目标物级分部分减压浓缩，使其在饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩，得到目标物的粗产物(24.5mg、28.4％)。在其中加入乙醚∶庚烷＝1∶1，使其固化。使固体悬浮在其中，过滤，用己烷洗涤结晶。通风干燥，得到白色粉末状标题化合物(15.4mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.48-1.58(2H，m)，1.80(4H，m)，1.94(2H，m)，2.22(1H，m)，2.58(4H，m)，2.98(2H，m)，3.72(2H，s)，4.02(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09-7.14(2H，m)，7.25-7.32(3H，m)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08(2H，d，J＝6.0Hz)，8.32(1H，m)，12.30(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：595[M+H]+.
(实施例177)4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在苄基[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(128mg)的四氢呋喃溶液(10ml)中加入10％钯碳(26.2mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌16小时。滤出催化剂，用四氢呋喃(4ml)洗涤，得到4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺的四氢呋喃溶液(约14ml)(ESI-MS(m/z)：386[M+H]+)。将其部分减压浓缩，得到4.5ml溶液，在其中的1.5ml溶液中加入乙醇(1.0ml)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(36.4mg)，室温下搅拌5分钟。室温下，在其中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯0.2M甲苯溶液(0.588ml)，室温下搅拌2小时。使反应液在饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯中分层。将有机层用无水硫酸钠干燥。将其减压浓缩，用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)提纯。将含有目标物的级分减压浓缩。将残渣用LC-MS(洗脱液；水-乙腈体系、添加三氟乙酸)提纯。将目标物级分浓缩，将其在饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩，得到目标物的粗产物(15.5mg)。在该粗产物中加入己烷(1ml)，使其固化。使固体悬浮在其中，过滤，用己烷洗涤。通风干燥，得到白色粉末状标题化合物(11.0mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.23-1.47(2H，m)，1.74(2H，m)，2.08(2H，m)，2.26(1H，m)，3.04(2H，m)，3.24(4H，m)，3.72(2H，s)，3.92(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.91(2H，d，J＝9.2Hz)，7.11(2H，m)，7.29(3H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.32(1H，m)，8.64(1H，s)，12.29(1H，s).
ESI-MS(m/z)：581[M+H]+.
(实施例178)4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在苄基[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(128mg)的四氢呋喃溶液(10ml)中加入10％钯碳(26.2mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌16小时。滤出催化剂，用四氢呋喃(4ml)洗涤，得到4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺的四氢呋喃溶液(约14ml)(ESI-MS(m/z)：386[M+H]+)。将其部分减压浓缩，得到4.5ml溶液，在其中的3.0ml溶液中，室温下加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(0.25M四氢呋喃溶液、1.57ml)，室温下搅拌0.5小时。室温下在反应液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯(0.25M四氢呋喃溶液、0.89ml)，室温下搅拌0.5小时。使反应液在饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯中分层。将有机层用无水硫酸钠干燥。将其减压浓缩，用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶2～乙酸乙酯)提纯。将含有目标物的级分减压浓缩。将残渣用LC-MS(洗脱液；水-乙腈系、添加三氟乙酸)提纯。将目标物级分部分减压浓缩，将其在饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将有机层减压浓缩，得到目标物的粗产物(30.3mg)。在其中加入乙醚(1ml)、己烷(1ml)、丙酮(0.2ml)，使析出的固体悬浮。滤出固体，用乙醚洗涤。通风干燥，得到白色粉末状标题化合物(11.3mg、24.2％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.33(2H，m)，1.68-1.73(2H，m)，2.06(2H，m)，2.21(1H，m)，3.03(2H，m)，3.19(4H，m)，3.73(2H，s)，3.90(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.87-6.92(2H，m)，7.08(2H，m)，7.26-7.34(3H，m)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz)，8.15(1H，m)，8.90(1H，m)，10.72(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：565[M+H]+.
(实施例179)4-{[(3S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[(3S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}嘧啶(105mg)和(+)-10-樟脑磺酸(65mg)的乙醇(2.5ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.2M，2.2ml)，搅拌1小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1～乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(60.5mg、38％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.72(1H，m)，2.10(1H，m)，2.25(6H，s)，2.29-2.32(2H，m)，2.50(1H，m)，3.20(1H，m)，3.40-3.70(3H，m)，3.71(2H，s)，7.10-7.40(7H，m)，7.70(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.32(1H，s)，8.44(1H，brs)，12.38(1H，brs).
(制备例179-1)4-{[(3S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
在氮气氛围中将4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(125mg)溶解在四氢呋喃(2ml)中。冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.167ml)、氯甲酸苯酯(0.150ml)。室温下搅拌12分钟后，减压蒸馏除去溶剂。在氮气氛围中、室温下，在得到的残渣中加入(3S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷二盐酸盐(503mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液和三乙胺(0.841ml)，搅拌3.5小时。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1～乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(124mg、61％)的无色油状物。
ESI-MS(m/z)：427[M+Na]+.
(制备例179-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[(3S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}嘧啶
将4-{[(3S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(124mg)溶解在四氢呋喃(15ml)中。加入20％氢氧化钯碳(86mg)，在氢气氛围中搅拌一夜。滤除催化剂，用四氢呋喃洗涤。合并滤液、洗涤液，减压下浓缩，将得到的残渣减压干燥，得到淡黄色油状的标题化合物(105mg、91％)。
ESI-MS(m/z)：397[M+Na]+.
(实施例180)4-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}嘧啶(118mg)和(+)-10-樟脑磺酸(70.6mg)的乙醇(3.0ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.2M，3.0ml)，搅拌2小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶庚烷＝4∶1)提纯，得到标题化合物(70.0mg、40％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.40(2H，m)，1.70(1H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.10-2.15(2H，m)，2.22(6H，s)，2.85-3.00(2H，m)，3.71(2H，s)，4.05-4.15(2H，m)，7.10-7.40(7H，m)，7.64(1H，d，J＝0.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，d，J＝0.8Hz)，8.49(1H，brs)，12.38(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：584[M+H]+.
(制备例180-1)4-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
在氮气氛围中将4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(125mg)溶解在四氢呋喃(2ml)中。冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.167ml)、氯甲酸苯酯(0.150ml)。室温下搅拌10分钟后，减压蒸馏除去溶剂。在氮气氛围中、室温下，在得到的残渣中加入4-(二甲基氨基甲基)哌啶二盐酸盐(538mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液和三乙胺(0.841ml)，搅拌2小时。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1～乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(136mg、65％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.40(2H，m)，1.72(1H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.22(6H，s)，2.90-3.00(2H，m)，4.05-4.15(2H，m)，7.41(1H，m)，7.45(1H，brs)，7.73(1H，d，J＝0.8Hz)，8.06-8.16(2H，m)，8.32(1H，d，J＝0.8Hz).
(制备例180-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}嘧啶
将4-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(136mg)溶解在四氢呋喃(15ml)中。加入20％氢氧化钯碳(100mg)，在氢气氛围中搅拌一夜。滤除催化剂，用四氢呋喃洗涤。合并滤液、洗涤液，减压下浓缩，将得到的残渣减压干燥，得到标题化合物(118mg、94％)的无色油状物。
ESI-MS(m/z)：389[M+H]+.
(实施例181)4-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}嘧啶(150mg)和(+)-10-樟脑磺酸(173mg)的乙醇(3.5ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.2M，3.5ml)，搅拌2小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(84.8mg、38％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.26(6H，s)，2.42-2.58(8H，m)，3.52-3.60(4H，m)，3.71(2H，s)，7.09-7.40(7H，m)，7.63(1H，d，J＝0.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.33(1H，d，J＝0.8Hz)，8.49(1H，brs)，12.38(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：599[M+H]+.
(制备例181-1)4-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
在氮气氛围中将4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(125mg)溶解在四氢呋喃(2ml)中。冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.174ml)、氯甲酸苯酯(0.157ml)。室温下搅拌20分钟后，减压蒸馏除去溶剂。在氮气氛围中、室温下，在得到的残渣中加入1-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪(393mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液，搅拌2.5小时。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(167mg、77％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.26(6H，s)，2.40-2.60(8H，m)，3.50-3.60(4H，m)，7.39-7.45(2H，m)，7.73(1H，d，J＝0.8Hz)，8.07-8.15(2H，m)，8.32(1H，d，J＝0.8Hz).
(制备例181-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}嘧啶
将4-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(167mg)溶解在四氢呋喃(16ml)中。加入20％氢氧化钯碳(108mg)，在氢气氛围中搅拌一夜。滤除催化剂，用四氢呋喃洗涤。合并滤液、洗涤液，减压下浓缩，将得到的残渣减压干燥，得到标题化合物(150mg、97％)的淡黄色粉末。
ESI-MS(m/z)：404[M+H]+.
(实施例182)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(85mg)和(+)-10-樟脑磺酸(92mg)的乙醇(2.0ml)溶液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.2M，2.0ml)，搅拌25分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2～95∶5)提纯，得到标题化合物(30.5mg、25％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.95(5H，m)，2.28(3H，s)，2.36-2.70(8H，m)，2.89(2H，m)，3.74(2H，s)，4.04-4.16(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.50(8H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.47(1H，brs)，12.44(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：606[M+H]+.
(制备例182-1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
在氮气氛围中将2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(100mg)溶解在四氢呋喃(2ml)中。冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.140ml)、氯甲酸苯酯(0.126ml)。室温下搅拌20分钟后，减压蒸馏除去溶剂。在氮气氛围中、室温下，在得到的残渣中加入4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶(368mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)溶液，搅拌一夜。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2～95∶5)提纯，得到标题化合物(138mg、75％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.60-2.00(5H，m)，2.28(3H，s)，2.40-3.00(10H，m)，4.00-4.20(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.20-7.40(2H，m)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00-8.20(3H，m).
(制备例182-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(138mg)溶解在四氢呋喃(30ml)中。加入20％氢氧化钯碳(89mg)，在氢气氛围中搅拌一夜。滤除催化剂，用四氢呋喃洗涤。合并滤液、洗涤液，减压下浓缩，将得到的残渣减压干燥，得到标题化合物(85mg、66％)的淡黄色粉末。
ESI-MS(m/z)：429[M+H]+.
(实施例183)1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-3-[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基吡啶-2-基)-1-甲基脲
在苄基[4-(2-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基脲基}吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(51.3mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(20mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌6小时。滤除催化剂。浓缩滤液，得到淡黄色油状的3-[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲(ESI-MS(m/z)：431[M+H]+)。将其溶解在乙醇(0.68ml)中，在其中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(40.1mg)，室温下搅拌5分钟。在其中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(0.2M甲苯溶液、0.682ml)，室温下搅拌1小时。在其中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(0.2M甲苯溶液、1.24ml)，室温下搅拌1小时。再加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(0.2M甲苯溶液、0.205ml)，室温下搅拌1小时。再加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(0.2M甲苯溶液、0.205ml)，室温下搅拌3小时。使反应液在乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用LC-MS(洗脱液；乙腈-水-三氟乙酸体系)提纯。将目标物级分浓缩，使残渣在乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。在得到的残渣中加入己烷∶乙酸乙酯＝5∶1，使固体沉淀。过滤，用己烷洗涤、干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(8.5mg、14.9％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.65(2H，m)，1.79(2H，m)，2.12(2H，m)，2.29(6H，s)，2.49(4H，m)，2.89(3H，s)，3.01(2H，m)，3.72(2H，s)，4.17(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，m)，7.23-7.31(3H，m)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.09(1H，d，J＝6.0Hz)，8.32(1H，m)，12.30(1H，s).
ESI-MS(m/z)：626[M+H]+.
(制备例183-1)叔丁基[1-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯
在4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(5.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液中加入N，N-二甲基甘氨酸(2.97g)、1-羟基苯并三唑(3.89g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(5.27g)，氮气氛围中、室温下搅拌46小时。在反应液中加入乙酸乙酯(400ml)、饱和食盐水(200ml)、1N氢氧化钠水溶液(50ml)，室温下搅拌30分钟后，使其分层。将水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层，将其依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩，得到无色结晶状标题化合物(8.03g、定量)。
ESI-MS(m/z)：286[M+H]+.
(制备例183-2)N-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺三盐酸盐
在氮气氛围中，冰冷却下搅拌叔丁基[1-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯(702mg)的四氢呋喃(10.5ml)溶液。在其中加入氢化锂铝(280mg)，冰浴中搅拌15分钟、室温下搅拌15分钟。在氮气氛围中，将反应液在100℃下加热回流8小时。将反应液冰冷却。在其中依次加入水(0.280ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.280ml)、水(0.840ml)，将其搅拌1小时。滤除不溶物，滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(1.23ml)。将其浓缩，得到淡黄色结晶状标题化合物(673mg、定量)。
1H-NMR Spectrum(CD3OD)δ(ppm)：1.70-1.80(2H，m)，2.07(2H，m)，2.19(2H，m)，2.70(3H，s)，2.73(2H，m)，2.89(6H，s)，3.02-3.13(3H，m)，3.26(2H，m).
ESI-MS(m/z)：186[M+H]+.
(制备例183-3)苄基[4-(2-{3-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-3-甲基脲基}吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯
在苄基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(113mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入三乙胺(0.127ml)、氯甲酸苯酯(0.100ml)，氮气氛围中、室温下搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯(50ml)-饱和食盐水(30ml)中分层。将有机层用无水硫酸钠干燥，将其减压浓缩。在N-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺三盐酸盐(673mg)中加入四氢呋喃(6.0ml)、三乙胺(2.0ml)，将得到的悬浮液(4ml)加入到残渣中，室温下搅拌27小时。在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)、1N氢氧化钠水溶液(10ml)，室温下搅拌5小时。在其中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层，依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到白色固体。在其中加入甲醇(3ml)、5N氢氧化钠水溶液(1ml)，室温下搅拌1小时。使反应液在乙酸乙酯-饱和食盐水中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩。将残渣用LC-MS(洗脱液；乙腈-水-三氟乙酸系)提纯。将目标物级分分别浓缩。使残渣在乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，得到无色油状的标题化合物(51.3mg、28.4％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64(2H，m)，1.78(2H，m)，2.11(2H，m)，2.27(6H，s)，2.48(4H，m)，2.88(3H，s)，3.01(2H，m)，4.16(1H，m)，5.23(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.85-6.91(3H，m)，7.20(1H，s)，7.33-7.43(5H，m)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.12(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：565[M+H]+.
(实施例184)1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基脲
在3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲(110mg)的乙醇(2.0ml)溶液中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(101mg)，室温下搅拌15分钟。在其中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(3.06ml、0.25M甲苯溶液)，室温下搅拌1小时。使反应液在饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、乙酸乙酯(30ml)中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在得到的固体中加入乙醚∶己烷＝1∶1，使其悬浮。滤出沉淀，用乙醚将其洗涤，得到淡黄色粉末状标题化合物(50.5mg、31.6％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.69(2H，m)，1.83(2H，m)，2.15(2H，m)，2.30(6H，s)，2.51(4H，m)，2.92(3H，s)，3.05(2H，m)，3.71(2H，s)，4.19(1H，m)，7.10(2H，m)，7.20-7.37(5H，m)，7.68(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，8.34(1H，s)，8.50(1H，brs)，12.38(1H，s).
ESI-MS(m/z)：627[M+H]+
(制备例184-1)N-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺
在氮气氛围中，冰冷却下搅拌叔丁基[1-(2-二甲基氨基乙酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯(702mg)的四氢呋喃(10.5ml)溶液。在其中加入氢化锂铝(280mg)，冰浴中搅拌15分钟、室温下搅拌15分钟。在氮气氛围中，将反应液在100℃下加热回流11小时。将反应液冰冷却。在其中依次加入水(2.8ml)、5N氢氧化钠水溶液(2.8ml)、水(14.0ml)，搅拌2小时。滤除不溶物。浓缩滤液，得到黄色油状的标题化合物(4.65g、定量)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.34-1.43(2H，m)，1.87-1.90(2H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.25(6H，s)，2.31-2.50(7H，m)，2.90(2H，m)，3.14-3.27(1H，m).
ESI-MS(m/z)：186[M+H]+.
(制备例184-2)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲
在6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(200mg)的四氢呋喃(10.0ml)溶液中加入三乙胺(0.266ml)、氯甲酸苯酯(0.221ml)，氮气氛围中、室温下搅拌30分钟。将反应液浓缩。在残渣中加入N、N-二甲基甲酰胺(6.0ml)、N-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺(593mg)，室温下搅拌8小时。在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)、1N氢氧化钠水溶液(10ml)，室温下搅拌5小时。在其中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层，依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在得到的固体中加入乙醚-己烷(1∶1)，使固体悬浮后，除去上清液。将其干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(240mg、65.0％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.67(2H，m)，1.85(2H，m)，2.15(2H，m)，2.30(6H，s)，2.52(4H，m)，2.94(3H，s)，3.06(2H，m)，4.20(1H，m)，7.36(1H，s)，7.42(1H，m)，7.77(1H，d，J＝0.8Hz)，8.08-8.24(2H，m)，8.33(1H，d，J＝0.8Hz).
ESI-MS(m/z)：462[M+H]+.
(制备例184-3)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲
在3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲(240mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(18.3mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌15.5小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到黄色非晶态标题化合物(220mg、98.0％)。
ESI-MS(m/z)：432[M+H]+.
(实施例185)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(164mg)和(+)-10-樟脑磺酸(85mg)的乙醇(4.0ml)溶液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.2M，4.0ml)，搅拌1小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2～95∶5)提纯，得到标题化合物(127mg、57％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(8H，m)，2.25-2.40(2H，m)，2.49(1H，m)，2.75-2.90(4H，m)，3.70(1H，m)，3.74(2H，s)，4.05-4.20(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.50(8H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.53(1H，brs)，12.44(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：607[M+H]+.
(制备例185-1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
在氮气氛围中将2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(100mg)溶解在四氢呋喃(2ml)中。冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.140ml)、氯甲酸苯酯(0.126ml)。室温下搅拌20分钟后，减压蒸馏除去溶剂。在氮气氛围中、室温下，在得到的残渣中加入4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶(412mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液，搅拌一夜。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2～95∶5)提纯，得到标题化合物(168mg、91％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(8H，m)，2.31(2H，m)，2.52(1H，m)，2.70-2.95(4H，m)，3.70(1H，m)，4.00-4.20(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.20-7.40(2H，m)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00-8.20(3H，m).
(制备例185-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(168mg)溶解在四氢呋喃(20ml)中。加入20％氢氧化钯碳(103mg)，在氢气氛围中搅拌一夜。滤除催化剂，用四氢呋喃洗涤。合并滤液、洗涤液，减压下浓缩，将得到的残渣减压干燥，得到标题化合物(164mg)的淡黄色粉末。
ESI-MS(m/z)：430[M+H]+.
(实施例186)4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
在氮气氛围中，在4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(88mg)中加入四氢呋喃(2ml)和甲醇(2ml)后，加入10％钯碳(45mg)，对反应体系内进行氢气置换，搅拌9小时。对反应体系内进行氮气置换后，滤出催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，得到4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(90mg)的淡黄色非晶态粗产物。
在氮气氛围中，将上述粗产物(81.6mg)溶解在乙醇(1ml)中后，加入D-10-樟脑磺酸(49mg)，搅拌5分钟。在反应液中加入0.5M 2-苯基乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.63ml)，搅拌1小时。使反应液在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～2∶3)提纯。将目标物级分减压浓缩后，在得到的残渣中加入乙醚(1.0ml)和己烷(3.0ml)，使其悬浮。滤出固体后，进行通风干燥，得到标题化合物(34.0mg、28.6％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.56(3H，m)，1.85(2H，m)，2.14(2H，t，J＝7.2Hz)，2.22(6H，s)，2.93(2H，m)，3.74(2H，brs)，4.09(2H，m)，7.16-7.50(8H，m)，7.64(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.33(1H，m)，8.44(1H，brs)，12.43(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：566[M+H]+.
(实施例187)4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
在氮气氛围中，在4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(94mg)中加入四氢呋喃(2ml)和甲醇(2ml)后，加入10％钯碳(46mg)，对反应体系内进行氢气置换，搅拌9小时。对反应体系内进行氮气置换后，滤出催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，得到4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(91mg)的淡黄色非晶态粗产物。
在氮气氛围中，将粗产物(81mg)溶解在乙醇(1ml)中后，加入D-10-樟脑磺酸(51mg)，搅拌5分钟。在反应液中加入0.5M2-苯基乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.651ml)，搅拌1小时。使反应液在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩后，在得到的残渣中加入乙醚(1.0ml)和己烷(3.0ml)，使固体悬浮。滤出固体后，进行通风干燥，得到标题化合物(47.8mg、37.9％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.27(6H，s)，2.46(2H，m)，2.53(6H，m)，3.55(4H，m)，3.74(2H，s)，7.15-7.52(8H，m)，7.63(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，8.33(1H，m)，8.43(1H，brs)，12.42(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：581[M+H]+.
(实施例188)2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(79mg)和(+)-10-樟脑磺酸(49.7mg)的乙醇(3.0ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.2M，3.0ml)，搅拌一夜。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶庚烷＝4∶1)提纯，得到标题化合物(36.5mg、30％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.20(2H，m)，1.50-1.90(3H，m)，2.10-2.15(2H，m)，2.21(6H，s)，2.80-2.95(2H，m)，3.71(2H，s)，4.00-4.15(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.40(7H，m)，7.60-7.70(3H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.63(1H，brs)，12.27(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：565[M+H]+.
(制备例188-1)4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
在氮气氛围中将2-氨基-4-(4-氨基-3-氯苯氧基)吡啶(100mg)溶解在四氢呋喃(2ml)中。冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.118ml)、氯甲酸苯酯(0.106ml)。室温下搅拌15分钟后，减压蒸馏除去溶剂。在氮气氛围中，室温下在得到的残渣中加入4-(二甲基氨基甲基)哌啶二盐酸盐(456mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)溶液和三乙胺(0.591ml)，搅拌一夜。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶庚烷＝2∶1～乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(122mg、71％)的淡黄色粉末。
ESI-MS(m/z)：404[M+H]+.
(制备例188-2)4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
将4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(122mg)溶解在甲醇(15ml)中。加入10％钯碳(123mg)，在氢气氛围中搅拌3日。滤出催化剂，用甲醇洗涤。合并滤液、洗涤液，减压下浓缩，将得到的残渣减压干燥，得到标题化合物(79mg、71％)的无色油状物。
ESI-MS(m/z)：370[M+H]+.
(实施例189)4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-羧酸[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在苄基{4-[2-({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-羰基}氨基)吡啶-4-基氧基]-2-氟苯基}氨基甲酸酯(135mg)的四氢呋喃(10.0ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(50mg)，室温下在氢气氛围中搅拌8小时。滤除催化剂，浓缩至溶剂为3ml，得到4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺的粗产物(ESI-MS(m/z)：429[M+H]+)。在其中加入乙醇(3.0ml)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(68.3mg)。将其在室温下搅拌10分钟后，加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(0.2M甲苯溶液、3.15ml)，室温下搅拌。30分钟后，加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(0.2M甲苯溶液、4.26ml)，室温下搅拌3.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，室温下搅拌2小时后，进行分层。将水层用乙酸乙酯萃取后，将收集的有机层用饱和食盐水溶液洗涤。将其用无水硫酸钠干燥，浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在其中加入乙醚、己烷，过滤析出的沉淀(41.3mg)。将从该粉末中减去12mg得到的29.3mg粉末再次用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。收集目标物级分，浓缩。在其中加入乙醚、己烷，过滤析出的沉淀。通风干燥，得到白色粉末状标题化合物(12.8mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.35(2H，m)，1.71(2H，m)，2.11(6H，s)，2.26(1H，m)，2.84(3H，m)，3.06(2H，m)，3.49(2H，m)，3.72(2H，s)，3.88(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.91(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(2H，m)，7.13-7.31(3H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.32(1H，m)，8.64(1H，brs)，12.29(1H，s).
ESI-MS(m/z)：624[M+H]+.
(制备例189-1)叔丁基3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸酯
在1-Boc-氮杂环丁烷-3-酮(3.45g)的甲醇(175ml)溶液中加入2M二甲基胺-四氢呋喃溶液(21.9ml)、乙酸(1.73ml)、10％钯碳(2.15g)，室温下在氢气氛围中搅拌14小时。滤除催化剂，将滤液减压浓缩。使残渣在乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩，得到无色油状标题化合物(4.07g、101％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.43(9H，m)，2.17(6H，s)，3.01(1H，m)，3.79(2H，m)，3.91(2H，m).
(制备例189-2)N-[1-(1-苄基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]-N，N-二甲基胺三盐酸盐
冰冷却下搅拌叔丁基3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(7.00g)，在其中加入三氟乙酸(21.6ml)，冰浴中搅拌30分钟、再在室温下搅拌1.5小时。浓缩反应液，得到褐色油状3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷二三氟乙酸盐的粗产物(ESI-MS(m/z)：101[M+H]+)。将其溶解在二氯甲烷(350ml)中，加入1-苄基-4-哌啶酮(6.49ml)，室温下搅拌10分钟。将其冰冷却，在其中加入三乙酰氧基硼氢化钠(11.1g)，室温下搅拌2小时。将反应液浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯(300ml)、饱和食盐水、碳酸钾，室温下搅拌20分钟后，使其分层。将水层用乙酸乙酯∶四氢呋喃＝1∶1萃取。将有机层合并，在干燥后的有机层中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(26.3ml)。将其浓缩，得到无色结晶状标题化合物的粗产物(14.1g)。
ESI-MS(m/z)：274[M+H]+.
(制备例189-3)N，N-二甲基-N-[1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]胺三盐酸盐
在N-[1-(1-苄基哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]-N，N-二甲基胺三盐酸盐的粗产物(14.1g)的2-丙醇(380ml)-水(380ml)溶液中加入10％钯碳(5.0g)，在氢气氛围中、室温下搅拌12小时。滤出催化剂。将滤液减压浓缩，得到无色结晶状标题化合物的粗产物(10.7g)。
ESI-MS(m/z)：184[M+H]+.
(制备例189-4)苄基{4-[2-({4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-羰基}氨基)吡啶-4-基氧基]-2-氟苯基}氨基甲酸酯
在苄基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(150mg)的四氢呋喃(6.64ml)溶液中加入三乙胺(0.169ml)、氯甲酸苯酯(0.133ml)，氮气氛围中、室温下搅拌23小时。减压浓缩反应液。在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)、二甲基-[1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]胺三盐酸盐(498mg)、三乙胺(0.200ml)，将其在室温下搅拌12小时。在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)、1N氢氧化钠水溶液(10ml)，室温下搅拌1小时。在其中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取。将水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层，依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到淡黄色固体状标题化合物(118mg、49.3％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.26-1.35(2H，m)，1.73(2H，m)，2.12(6H，s)，2.25(1H，m)，2.83(3H，m)，3.05(2H，m)，3.49(2H，m)，3.88(2H，m)，5.23(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.85-6.91(3H，m)，7.23-7.26(2H，m)，7.35-7.42(4H，m)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz)，8.14(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：563[M+H]+.
(实施例190)2-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(214mg)和(+)-10-樟脑磺酸(105mg)的乙醇(4.0ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M，3.0ml)，搅拌4小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0～97∶3)提纯，得到标题化合物(58.6mg、19％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(8H，m)，2.32(2H，m)，2.51(1H，m)，2.75-2.95(4H，m)，3.60-3.80(3H，m)，4.05-4.20(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.40(7H，m)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.67-7.70(2H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.50(1H，brs)，12.26(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：607[M+H]+.
(制备例190-1)2-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-(4-硝基苯氧基)吡啶
在氮气氛围中将2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶(116mg)溶解在四氢呋喃(2.5ml)中。冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.175ml)、氯甲酸苯酯(0.157ml)。室温下搅拌30分钟后，减压蒸馏除去溶剂。在氮气氛围中，室温下在得到的残渣中加入4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液，搅拌一夜。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0～97∶3)提纯，得到淡黄色油状的标题化合物(243mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(8H，m)，2.33(2H，m)，2.52(1H，m)，2.75-3.00(4H，m)，3.71(1H，m)，4.00-4.20(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15-7.30(3H，m)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz)，8.25-8.30(2H，m).
(制备例190-2)4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
将2-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-(4-硝基苯氧基)吡啶(243mg)溶解在四氢呋喃(25ml)中。加入20％氢氧化钯碳(140mg)，在氢气氛围中搅拌一夜。滤除催化剂，用四氢呋喃洗涤。合并滤液、洗涤液，减压下浓缩，将得到的残渣减压干燥，得到标题化合物(214mg)的淡黄色粉末。
ESI-MS(m/z)：412[M+H]+.
(实施例191)4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(149mg)和(+)-10-樟脑磺酸(152mg)的乙醇(4.0ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M，3.0ml)，搅拌3小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2～97∶3)提纯，得到标题化合物(88.2mg、40％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(5H，m)，2.34(3H，s)，2.40-3.00(10H，m)，3.71(2H，s)，4.05-4.20(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.40(7H，m)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.67-7.70(2H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.47(1H，brs)，12.26(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：606[M+H]+.
(制备例191-1)2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-(4-硝基苯氧基)吡啶
在氮气氛围中将2-氨基-4-(4-硝基苯氧基)吡啶(116mg)溶解在四氢呋喃(2.5ml)中。冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.175ml)、氯甲酸苯酯(0.157ml)。室温下搅拌30分钟后，减压蒸馏除去溶剂。在氮气氛围中，室温下在得到的残渣中加入4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶(500mg)的N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)溶液，搅拌一夜。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝100∶0～97∶3)提纯，得到淡黄色油状的标题化合物(163mg、74％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(5H，m)，2.31(3H，s)，2.40-3.00(10H，m)，4.00-4.20(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15-7.30(3H，m)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，8.25-8.30(2H，m).
(制备例191-2)4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
将2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-(4-硝基苯氧基)吡啶(163mg)溶解在四氢呋喃(20ml)中。加入20％氢氧化钯碳(104mg)，在氢气氛围中搅拌一夜。滤除催化剂，用四氢呋喃洗涤。合并滤液、洗涤液，减压下浓缩，将得到的残渣减压干燥，得到标题化合物(149mg、98％)的淡黄色粉末。
ESI-MS(m/z)：411[M+H]+.
(实施例192)4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}嘧啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}嘧啶(98mg)和(+)-10-樟脑磺酸(79mg)的乙醇(2.0ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M，2.0ml)，搅拌3.5小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)提纯，得到标题化合物(65.2mg、46％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(5H，m)，2.30(3H，s)，2.40-3.00(10H，m)，3.71(2H，s)，4.00-4.20(2H，m)，7.10-7.40(7H，m)，7.62(1H，d，J＝0.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.33(1H，d，J＝0.8Hz)，8.64(1H，brs)，12.40(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：625[M+H]+.
(制备例192-1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}嘧啶
在氮气氛围中将4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(100mg)溶解在四氢呋喃(2ml)中。冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.139ml)、氯甲酸苯酯(0.125ml)。室温下搅拌15分钟后，减压蒸馏除去溶剂。在氮气氛围中，室温下在得到的残渣中加入4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶(440mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)溶液，搅拌2小时。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)提纯，得到淡黄色油状的标题化合物(104mg、57％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(5H，m)，2.34(3H，s)，2.40-3.00(10H，m)，4.00-4.20(2H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.73(1H，d，J＝0.8Hz)，8.07-8.15(2H，m)，8.32(1H，d，J＝0.8Hz).
(制备例192-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}嘧啶
将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}嘧啶(104mg)溶解在四氢呋喃(15ml)中。加入20％氢氧化钯碳(70mg)，在氢气氛围中搅拌一夜。滤除催化剂，用四氢呋喃洗涤。合并滤液、洗涤液，减压下浓缩，将得到的残渣减压干燥，得到淡黄色油状的标题化合物(98mg、定量)。
ESI-MS(m/z)：430[M+H]+.
(实施例193)4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}嘧啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}嘧啶(134mg)和(+)-10-樟脑磺酸(109mg)的乙醇(3.0ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M，2.5ml)，搅拌3.5小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)提纯。将目标物级分浓缩，得到标题化合物(60.7mg、31％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-2.10(6H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.55-2.65(4H，m)，2.90-3.10(2H，m)，3.50-3.60(4H，m)，3.71(2H，s)，7.10-7.40(7H，m)，7.63(1H，d，J＝0.8Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.33(1H，d，J＝0.8Hz)，8.44(1H，brs)，12.38(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：625[M+H]+.
(制备例193-1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}嘧啶
在氮气氛围中将4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(100mg)溶解在四氢呋喃(2ml)中。冰水浴冷却下滴加三乙胺(0.139ml)、氯甲酸苯酯(0.125ml)。室温下搅拌15分钟后，减压蒸馏除去溶剂。在氮气氛围中，室温下在得到的残渣中加入4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(440mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)溶液，搅拌2小时。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)提纯，得到淡黄色油状的标题化合物(145mg、79％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.60-2.00(6H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.28(3H，s)，2.55-2.65(4H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.40-3.60(4H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.73(1H，d，J＝0.8Hz)，8.07-8.15(2H，m)，8.32(1H，d，J＝0.8Hz).
(制备例193-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}嘧啶
将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}嘧啶(145mg)溶解在四氢呋喃(20ml)中。加入20％氢氧化钯碳(100mg)，在氢气氛围中搅拌一夜。滤除催化剂，用四氢呋喃洗涤。合并滤液、洗涤液，减压下浓缩，将得到的残渣减压干燥，得到淡黄色油状的标题化合物(134mg、99％)。
ESI-MS(m/z)：430[M+H]+.
(实施例194)1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-3-[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
在3-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲(121mg)的乙醇(2.0ml)溶液中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(119mg)，室温下搅拌10分钟。在其中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(2.34ml、0.25M甲苯溶液)，室温下搅拌50分钟。使反应液在乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。收集含有目标物的级分，浓缩。将残渣用LC-MS(洗脱液；乙腈-水-三氟乙酸系)提纯。将目标物级分浓缩，在得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将其用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩得到白色粉末状标题化合物(26.3mg、14.8％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64(2H，m)，1.78(2H，m)，2.10(2H，m)，2.28(6H，s)，2.47(4H，m)，2.88(3H，s)，3.10(2H，m)，3.70(2H，s)，4.16(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.08-7.16(4H，m)，7.20(1H，brs)，7.25-7.31(2H，m)，7.66-7.69(2H，m)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.82(1H，brs)，12.28(1H，s).
ESI-MS(m/z)：608[M+H]+.
(制备例194-1)1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]脲
室温下在4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(116mg)的四氢呋喃溶液(5.0ml)加入三乙胺(0.209ml)、氯甲酸苯酯(0.157ml)，氮气氛围中、室温下搅拌30分钟。将反应液浓缩。在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(2.0ml)、N-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺(463mg)，室温下搅拌6小时。在反应液中加入乙酸乙酯、1N氢氧化钠水溶液，搅拌15分钟后，使其分层。将水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层，将其用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物(186mg、84.1％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.65(2H，m)，1.79(2H，m)，2.10(2H，m)，2.25(6H，s)，2.40-2.50(4H，m)，2.90(3H，s)，3.01(2H，m)，4.15(1H，m)，6.65(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，7.25(1H，brs)，7.80(1H，d，J＝2.4Hz)，8.17(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(2H，d，J＝9.2Hz).
ESI-MS(m/z)：443[M+H]+.
(制备例194-2)3-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲
在1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]脲(186mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(50mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌12小时。滤出催化剂。浓缩滤液，得到淡黄色油状的标题化合物(121mg、69.8％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64(2H，m)，1.78(2H，m)，2.10(2H，m)，2.26(6H，s)，2.42-2.51(4H，m)，2.87(3H，s)，2.97-3.04(2H，m)，4.18(1H，m)，6.48(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，brs)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.99(1H，d，J＝6.0Hz).
ESI-MS(m/z)：413[M+H]+.
(实施例195)4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-羧酸[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(91.5mg)的乙醇(2.0ml)溶液中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(90.7mg)，室温下搅拌10分钟。在其中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(1.28ml、0.25M甲苯溶液)，室温下搅拌50分钟。使反应液在乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。收集含有目标物的级分，浓缩。将残渣用LC-MS(洗脱液；乙腈-水-三氟乙酸系)提纯。收集目标物级分，浓缩，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将其用乙酸乙酯进行萃取，将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，使得到的沉淀悬浮在乙醚-己烷中后，过滤。用乙醚洗涤。吸引干燥，得到白色粉末状标题化合物(14.2mg、10.5％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.31(2H，m)，1.72(2H，m)，2.16(6H，s)，2.33(1H，m)，2.94(3H，m)，3.04(2H，m)，3.56(2H，m)，3.71(2H，s)，3.90(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.12(4H，m)，7.26-7.31(3H，m)，7.63-7.69(3H，m)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz)，8.55(1H，s)，12.26(1H，s).
ESI-MS(m/z)：606[M+H]+，628[M+Na]+.
(制备例195-1)4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
室温下在4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(116mg)的四氢呋喃溶液(5.0ml)中加入三乙胺(0.209ml)、氯甲酸苯酯(0.157ml)，氮气氛围中、室温下搅拌30分钟。将反应液浓缩。在残渣中加入三乙胺(0.697ml)、N，N-二甲基-N-[1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]胺三盐酸盐(5.0ml、0.5M N，N-二甲基甲酰胺溶液)、水(0.2ml)，室温下搅拌6小时。在反应液中加入乙酸乙酯、1N氢氧化钠水溶液，搅拌15分钟后，使其分层。将水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层，用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物(112mg、50.9％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.32(2H，m)，1.71-1.77(2H，m)，2.12(6H，s)，2.27(1H，m)，2.84(3H，m)，3.07(2H，m)，3.48-3.53(2H，m)，3.85-3.91(2H，m)，6.40(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.09(1H，m)，7.18(2H，d，J＝9.2Hz)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(2H，d，J＝9.2Hz).
ESI-MS(m/z)：441[M+H]+.
(制备例195-2)4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(112mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(50mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌12小时。滤出催化剂。浓缩滤液，得到淡黄色油状的标题化合物(91.5mg、87.8％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.30(2H，m)，1.70-1.78(2H，m)，2.12(6H，s)，2.26(1H，m)，2.82-2.87(3H，m)，3.02(2H，m)，3.48-3.55(2H，m)，3.90(2H，m)，6.47(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.69(2H，d，J＝8.8Hz)，6.89(2H，d，J＝8.8Hz)，7.40(1H，brs)，7.55(1H，m)，7.96(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS(m/z)：411[M+H]+.
(实施例196)4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(31.8mg)的乙醇(1.5ml)溶液中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(29.4mg)，室温下搅拌10分钟。在其中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M，0.634ml)，室温下搅拌30分钟。使反应液在饱和碳酸氢钠水溶液-乙酸乙酯中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，残渣用LC-MS(洗脱液；乙腈-水-三氟乙酸系)提纯。将目标物级分浓缩，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，得到白色粉末状标题化合物(8.0mg、16.9％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.36(4H，m)，2.43(3H，s)，3.03(3H，m)，3.55(4H，m)，3.62(2H，m)，3.71(2H，s)，7.12(2H，m)，7.21(1H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.34-7.39(2H，m)，7.63(1H，d，J＝0.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，d，J＝0.8Hz)，8.59(1H，brs)，12.39(1H，s).
ESI-MS(m/z)：597[M+H]+.
(制备例196-1)1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪三盐酸盐
在1-苄基哌嗪(0.500ml)的甲醇(25ml)溶液中加入1-Boc-氮杂环丁烷-3-酮(495ml)、乙酸(0.182ml)，室温下搅拌5分钟。在其中加入10％钯碳(308mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌15小时。滤出催化剂。使残渣在乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，得到4-苄基-1-(1-Boc-氮杂环丁烷-3-基)哌嗪的粗产物(ESI-MS(m/z)：332[M+H]+)。将其溶解在四氢呋喃(10ml)中。冰冷却搅拌下在其中加入氢化锂铝(219mg)。氮气氛围中、冰浴中搅拌15分钟、室温下搅拌15分钟后，100℃下加热回流3.5小时。将反应液冰冷却。在其中加入水(0.22ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.22ml)、水(1.1ml)，冰浴中搅拌1小时。滤除不溶物。滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(2.17ml)，浓缩得到4-苄基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪三盐酸盐的粗产物(ESI-MS(m/z)：246[M+H]+)。将其溶解在水(25ml)、2-丙醇(25ml)中。在其中加入10％钯碳(615mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌12小时。滤出催化剂。浓缩滤液，得到白色固体状标题化合物的粗产物(382mg)。
ESI-MS(m/z)：156[M+H]+.
(制备例196-2)4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(100mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入三乙胺(0.167ml)、氯甲酸苯酯(0.126ml)，室温下搅拌30分钟。将反应液浓缩，在其中加入N、N-二甲基甲酰胺(3.0ml)、1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪三盐酸盐(382mg)、三乙胺(0.669ml)、水(0.30ml)，室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯、1N氢氧化钠水溶液，室温下搅拌20分钟。将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到黄色非晶态标题化合物(69.1mg、40.0％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.34-2.38(7H，m)，2.91-3.02(3H，m)，3.51-3.58(6H，m)，7.42(1H，m)，7.51(1H，brs)，7.73(1H，d，J＝1.2Hz)，8.11(2H，m)，8.32(1H，d，J＝1.2Hz).
ESI-MS(m/z)：432[M+H]+.
(制备例196-3)4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(69.1mg)的四氢呋喃溶液中加入20％氢氧化钯(150mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌7小时。滤出催化剂。浓缩滤液，得到黄色油状的标题化合物(31.8mg、64.2％)。
ESI-MS(m/z)：402[M+H]+.
(实施例197)1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-3-[6-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基脲
在3-[6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲的粗产物(119mg)的乙醇(3.0ml)溶液中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(127mg)，室温下搅拌15分钟。在其中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(4.08ml、0.25M甲苯溶液)，室温下搅拌2小时。使反应液在饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)、乙酸乙酯(30ml)中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，将残渣用LC-MS(水-乙腈-三氟乙酸系)提纯。将目标物级分浓缩，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥。浓缩有机层。在得到的固体中加入乙醚，使其悬浮。滤出沉淀，将其干燥，得到白色粉末状标题化合物(12.4mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.86(2H，m)，2.20(2H，m)，2.46(6H，brs)，2.62(4H，m)，2.92(3H，s)，3.07(2H，m)，3.71(2H，s)，4.22(1H，m)，7.12(2H，m)，7.17(2H，d，J＝8.8Hz)，7.26-7.31(5H，m)，7.59(1H，s)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，s)，8.46(1H，brs)，12.27(1H，s).
ESI-MS(m/z)：609[M+H]+.
(制备例197-1)1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-[6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]脲
室温下在6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(75.0mg)的四氢呋喃(4.0ml)溶液中加入三乙胺(0.112ml)、氯甲酸苯酯(0.089ml)，室温下搅拌30分钟。将反应液浓缩，在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(3.0ml)、N-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺(341mg)，室温下搅拌46小时。在反应液中加入乙酸乙酯(30ml)、1N氢氧化钠水溶液(20ml)，室温下搅拌1小时。将反应液进行分层。将水层用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩。使得到的固体悬浮在乙醚∶己烷＝1∶3中。除去上清液，将剩余部分干燥，得到黄色粉末状标题化合物(131mg、91.4％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.66(2H，m)，1.80(2H，m)，2.12(2H，m)，2.26(6H，s)，2.47(4H，m)，2.90(3H，s)，3.04(2H，m)，4.17(1H，m)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.42(1H，brs)，7.70(1H，s)，8.30(2H，d，J＝9.0Hz)，8.39(1H，s).
ESI-MS(m/z)：444[M+H]+.
(制备例197-2)3-[6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲
在1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-[6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]脲(131mg)的四氢呋喃(10.0ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(51.8mg)，在氢气氛围中、室温下搅拌10.5小时。滤除催化剂，将催化剂用甲醇洗涤。浓缩滤液，得到黄色油状的标题化合物的粗产物(122mg)。
ESI-MS(m/z)：414[M+H]+.
(实施例198)4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
在氮气氛围中，将4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(49mg)溶解在乙醇(2ml)中后，加入D-10-樟脑磺酸(53mg)，搅拌5分钟。在反应液中加入0.25M 2-苯基乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.684ml)，搅拌1小时。使反应液在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶8)提纯。将目标物级分减压浓缩后，在得到的残渣中加入乙醚(1.0ml)和己烷(1.5ml)，使固体悬浮。滤出固体后，进行通风干燥，得到标题化合物(5.8mg、8.4％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.81(4H，m)，2.40-2.65(10H，m)，2.66(2H，m)，3.55(4H，m)，3.74(2H，s)，7.00-7.45(8H，m)，7.64(1H，brs)，7.86(1H，dd，J＝2.0，11.6Hz)，8.33(1H，brs)，8.44(1H，m)，12.42(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：607[M+H]+.
(制备例198-1)4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在氮气氛围中，将6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(100mg)溶解在四氢呋喃(3ml)中后，冰水浴冷却搅拌下加入三乙胺(0.167ml)和氯甲酸苯酯(0.151ml)。将反应液升至室温，搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)中分层。将分离出的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶液后，在得到的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)后，加入1-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪(295mg)-N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml×3)，搅拌18小时。使反应液在乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵水溶液(30ml)中分层。将分离出的有机层依次用饱和氯化铵水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶液后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝19∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩得到标题化合物(130mg、70.7％)的淡褐色油状粗提纯物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.80(4H，m)，2.40-2.80(12H，m)，3.56(4H，m)，7.34-7.50(2H，m)，7.73(1H，s)，8.11(2H，m)，8.32(1H，m).
(制备例198-2)4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在氮气氛围中，在4-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(129mg)的粗提纯物中加入四氢呋喃(3ml)和甲醇(3ml)后，加入10％钯碳(60mg)，对反应体系内进行氢气置换，搅拌4.5小时。对反应体系内进行氮气置换后，滤出催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)提纯后，将目标物级分减压浓缩，得到标题化合物(98.4mg)的淡黄色非晶态粗提纯物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.79(4H，m)，2.45-2.60(10H，m)，2.60-2.69(2H，m)，3.54(4H，m)，3.73(2H，brs)，6.44(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.8，12.0Hz)，6.98(1H，m)，7.32(1H，m)，7.55(1H，m)，8.36(1H，m).
(实施例199)1-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲
由1-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲(73.9mg)的粗提纯物、0.2M 2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(1.6ml)，得到标题化合物(50.2mg，44.1％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.41(2H，m)，1.80(2H，m)，2.03(2H，m)，2.15(3H，m)，2.52-2.72(2H，m)，3.49(1H，m)，3.83(2H，s)，7.18(3H，m)，7.26(2H，m)，7.30-7.50(4H，m)，7.88(1H，m)，8.37(1H，s)，9.48(1H，brs)，11.78(1H，m).
ESI-MS(m/z)：556[M+H]+.
(制备例199-1)1-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲
由1-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲(80mg)，得到标题化合物(73.9mg)的黄色油状粗提纯物。
ESI-MS(m/z)：361[M+H]+.
(实施例200)4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
由4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(65.3mg)的粗提纯物、D-10-樟脑磺酸(79.4mg)、0.2M 2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.2ml)，得到标题化合物(15.3mg，15.5％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.18-1.36(4H，m)，1.65(4H，m)，1.78(2H，m)，2.12(1H，m)，2.38-2.60(2H，m)，2.86(2H，m)，3.82(2H，s)，3.96(2H，m)，6.56(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.10-7.29(4H，m)，7.30-7.56(3H，m)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)，8.12(1H，d，J＝5.6Hz)，9.19(1H，brs)，11.72(1H，m)，12.37(1H，m).
ESI-MS(m/z)：577[M+H]+.
(制备例200-1)4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
由4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(87.6mg)得到标题化合物(65.3mg)的黄色油状粗提纯物，4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺是由[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]氨基甲酸苯酯(75mg)与N，N-二甲基甲酰胺(3ml)、4-(吡咯烷-1-基)哌啶(98.6mg)合成的。
ESI-MS(m/z)：382[M+H]+.
(实施例201)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]脲
由3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]脲(90mg)、(+)-10-樟脑磺酸(53.3mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.1M，3ml)，得到标题化合物(23.0mg、17％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.99(1H，m)，2.13(1H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.44(3H，s)，3.05(1H，m)，3.08(3H，s)，3.24(1H，m)，3.71(2H，s)，4.12(1H，m)，7.10-7.40(7H，m)，7.71(1H，d，J＝0.8Hz)，7.84(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.34(1H，d，J＝0.8Hz)，8.42(1H，brs)，12.36(1H，brs).
(制备例201-1)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]脲
由4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(100mg)、三乙胺(0.140ml)、氯甲酸苯酯(0.125ml)、(3S)-1-甲基-3-甲基氨基吡咯烷二盐酸盐(468mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)溶液、三乙胺(0.7ml)，得到标题化合物(93mg、60％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.00(1H，m)，2.14(1H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.46(3H，s)，3.07(1H，m)，3.09(3H，s)，3.27(1H，m)，4.10(1H，m)，7.39(1H，m)，7.81(1H，d，J＝0.8Hz)，8.07-8.14(2H，m)，8.33(1H，d，J＝0.8Hz).
(制备例201-2)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]脲
由3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]脲(93mg)，得到标题化合物(90mg、定量)的白色粉末。
ESI-MS(m/z)：361[M+H]+.
(实施例202)(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
由(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(42.7mg)、(+)-10-樟脑磺酸(27.6mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.1M，1.5ml)，得到标题化合物(48.2mg、73％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.77(1H，m)，1.97(1H，m)，2.44(3H，s)，2.73(1H，m)，2.93(1H，m)，3.33(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，3.53(1H，brs)，3.62(1H，m)，3.71(2H，s)，4.54(1H，m)，7.00-7.40(7H，m)，7.69(1H，d，J＝0.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，d，J＝0.8Hz)，8.43(1H，brs)，12.38(1H，brs).
(制备例202-1)(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
由4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(100mg)、三乙胺(0.139ml)、氯甲酸苯酯(0.125ml)(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷(359mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.2ml)溶液，得到标题化合物(95mg、61％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.78(1H，m)，1.98(1H，m)，2.45(3H，s)，2.76(1H，m)，2.92(1H，m)，3.35(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，3.54(1H，s)，3.63(1H，m)，4.56(1H，br)，7.14(1H，brs)，7.41(1H，m)，7.79(1H，s)，8.08-8.15(2H，m)，8.32(1H，s).
(制备例202-2)(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
由(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(95mg)，得到标题化合物(42.7mg、49％)的白色粉末。
ESI-MS(m/z)：359[M+H]+.
(实施例203)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(2-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
由3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(57.0mg)、D-10-樟脑磺酸(35.3mg)、2-(2-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯粗产物，得到标题化合物(15.3mg、17.7％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.76(2H，m)，1.81(2H，m)，2.12(2H，m)，2.31(3H，s)，2.86-3.04(5H，m)，3.77(2H，s)，4.20(1H，m)，7.08-7.50(7H，m)，7.68(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.34(1H，s)，8.63(1H，brs)，12.36(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：592[M+Na]+.
(实施例204)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(3-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
由3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(57.5mg)、D-10-樟脑磺酸(35.8mg)、2-(3-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯粗产物，得到标题化合物(15.3mg、17.4％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.62-1.75(2H，m)，1.82(2H，m)，2.12(2H，m)，2.31(3H，s)，2.85-3.02(5H，m)，3.77(2H，s)，4.20(1H，m)，7.10-7.50(7H，m)，7.68(1H，d，J＝1.2Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，8.34(1H，d，J＝1.2Hz)，8.59(1H，brs)，12.35(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：592[M+Na]+.
(实施例205)4-甲基哌嗪-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
由4-甲基哌嗪-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(119mg)、(+)-10-樟脑磺酸(79.9mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.1M，4.5ml)，得到标题化合物(65mg、35％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.34(3H，s)，2.42-2.50(4H，m)，3.52-3.58(4H，m)，3.71(2H，s)，7.10-7.40(7H，m)，7.63(1H，d，J＝0.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，d，J＝0.8Hz)，8.45(1H，brs)，12.38(1H，brs).
(制备例205-1)4-甲基哌嗪-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
由4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(125mg)、三乙胺(0.180ml)、氯甲酸苯酯(0.160ml)、1-甲基哌嗪(0.424ml)，得到标题化合物(135.5mg、72％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.35(3H，s)，2.45-2.49(4H，m)，3.55-3.59(4H，m)，7.39-7.44(2H，m)，7.73(1H，s)，8.08-8.15(2H，m)，8.32(1H，s).
(制备例205-2)4-甲基哌嗪-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
由4-甲基哌嗪-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(135mg)，得到标题化合物(119mg、96％)的白色粉末。
ESI-MS(m/z)：369[M+Na]+.
(实施例206)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基脲
由3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-甲基脲(111mg)、(+)-10-樟脑磺酸(72.5mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.1M，4.0ml)，得到标题化合物(35.4mg、21％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.72-1.82(2H，m)，2.30(6H，s)，2.34-2.42(2H，m)，2.92(3H，s)，3.36-3.44(2H，m)，3.71(2H，s)，7.10-7.40(7H，m)，7.52(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.32(1H，s)，8.44(1H，brs)，12.36(1H，brs).
(制备例206-1)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基脲
由4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(120mg)、三乙胺(0.167ml)、氯甲酸苯酯(0.150ml)、N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺(0.45ml)，得到标题化合物(128mg、68％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.75-1.85(2H，m)，2.31(6H，s)，2.35-2.41(2H，m)，2.94(3H，s)，3.40-3.44(2H，m)，7.40(1H，m)，7.60(1H，d，J＝0.8Hz)，8.06-8.13(2H，m)，8.31(1H，d，J＝0.8Hz).
(制备例206-2)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-(3-二甲基氨基丙基)-1-甲基脲
由1-(3-二甲基氨基丙基)-3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基脲(128mg)，得到标题化合物(111mg)的无色油状物。
ESI-MS(m/z)：363[M+H]+.
(实施例207)3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
使用由3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(90.3mg)合成的3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(ESI-MS(m/z)：395[M+Na]+)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(8.5mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(0.2M甲苯溶液、1.12ml)，得到白色粉末状标题化合物(8.3mg、6.53％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.84(4H，m)，2.52(4H，m)，3.39(1H，m)，3.71(2H，s)，4.01(2H，m)，4.13(2H，m)，6.89(1H，s)，7.12(2H，m)，7.21(2H，m)，7.29(1H，m)，7.36(1H，m)，7.65(1H，d，J＝0.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.33(1H，d，J＝0.8Hz)，8.47(1H，s)，12.38(1H，s).
ESI-MS(m/z)：(neg.)：566[M-H]-.
(制备例207-1)3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
由6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(150mg)、三乙胺(0.209ml)、氯甲酸苯酯(0.150ml)、3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷二三氟乙酸盐(1.06g)、三乙胺(1.0ml)，得到淡黄色非晶态标题化合物(90.3mg、37.4％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.68(4H，m)，2.53(4H，m)，3.39(1H，m)，4.03(2H，m)，4.16(2H，m)，7.06(1H，s)，7.41(1H，m)，7.55(1H，d，J＝0.8Hz)，8.08-8.14(2H，m)，8.32(1H，d，J＝0.8Hz).
ESI-MS(m/z)：425[M+Na]+.
(实施例208)3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
使用由3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(88mg)合成的3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺粗产物(ESI-MS(m/z)：369[M+Na]+)的1/2量、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(25.8mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(0.2M甲苯溶液、0.556ml)，得到白色粉末状标题化合物(22mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.20(6H，s)，3.16(1H，m)，3.71(2H，s)，3.95(2H，m)，4.09(2H，m)，6.97(1H，s)，7.09(2H，m)，7.21(2H，m)，7.26-7.37(2H，m)，7.66(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，s)，8.74(1H，brs)，12.41(1H，s).
ESI-MS(m/z)：564[M+Na]+.
(制备例208-1)3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
由6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(150mg)、氯甲酸苯酯(0.150ml)、3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷二三氟乙酸盐的粗产物(1.28g)、三乙胺，得到淡黄色非晶态标题化合物(88.0mg、39.0％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.21(6H，s)，3.18(1H，m)，3.97(2H，m)，4.12(2H，m)，7.00(1H，s)，7.41(1H，m)，7.76(1H，s)，8.11(2H，m)，8.32(1H，s).
ESI-MS(m/z)：398[M+Na]+.
(实施例209)4-{[(3R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶
由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[(3R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}嘧啶(95.3mg)、(+)-10-樟脑磺酸(57.5mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.1M，3.3ml)，得到标题化合物(41.4mg、29％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.72(1H，m)，2.10(1H，m)，2.25(6H，s)，2.29-2.32(2H，m)，2.50(1H，m)，3.20(1H，m)，3.40-3.70(3H，m)，3.71(2H，s)，7.10-7.40(7H，m)，7.70(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.32(1H，s)，8.44(1H，brs)，12.38(1H，brs).
(制备例209-1)4-{[(3R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
由4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(125mg)、氯甲酸苯酯(0.150ml)、(3R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷二盐酸盐(603mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3.5ml)溶液和三乙胺，得到标题化合物(112mg、55％)的无色油状物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.05-2.25(2H，m)，2.26(6H，s)，2.30-2.32(2H，m)，2.52(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝3.2，9.6Hz)，3.48(1H，m)，3.60-3.70(2H，m)，7.23(1H，brs)，7.41(1H，m)，7.79(1H，d，J＝0.8Hz)，8.07-8.14(2H，m)，8.31(1H，d，J＝0.8Hz).
(制备例209-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[(3R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}嘧啶
由4-{[(3R)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(112mg)，得到淡黄色油状的标题化合物(95.3mg、92％)。
ESI-MS(m/z)：375[M+H]+.
(实施例210)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]脲
由3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]脲(162mg)、(+)-10-樟脑磺酸(97.1mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.1M，5.6ml)，得到标题化合物(76.8mg、32％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.48(1H，m)，2.01(1H，m)，2.21(1H，m)，2.32(1H，m)，2.38(3H，s)，2.48(1H，m)，2.66(1H，m)，2.98(3H，s)，3.02-3.20(2H，m)，3.49(1H，dd，J＝11.2，14.8Hz)，3.71(2H，s)，7.10-7.40(7H，m)，7.61(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，s)，8.48(1H，brs)，12.37(1H，brs).
(制备例210-1)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]脲
由4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(125mg)、三乙胺(0.167ml)、氯甲酸苯酯(0.150ml)、(3R)-1-甲基-3-(甲基氨基甲基)吡咯烷(449mg)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(3.5ml)，得到标题化合物(174mg、86％)的无色油状物。
ESI-MS(m/z)：427[M+Na]+.
(制备例210-2)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]脲
由3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3S)-(1-甲基吡咯烷-3-基)甲基]脲(174mg)，得到淡黄色油状的标题化合物(163mg)。
ESI-MS(m/z)：375[M+H]+.
(实施例211)4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在氮气氛围中，由4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(226mg)、1.0M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-N，N-二甲基甲酰胺溶液(1.7ml)，得到标题化合物(98.9mg、30.3％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.68(2H，m)，1.80(4H，m)，1.97(2H，m)，2.24(1H，m)，2.58(4H，m)，3.04(2H，m)，3.72(2H，s)，4.02(2H，m)，7.10(2H，m)，7.14-7.21(2H，m)，7.24-7.34(2H，m)，7.38(1H，brs)，7.56-7.66(2H，m)，7.96(1H，brs)，8.34(1H，brs)，10.53(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：602[M+Na]+.
(实施例212)4-二甲基氨基哌啶-1-羧酸[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
使用由苄基(4-{2-[(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}-2-氟苯基)氨基甲酸酯(122mg)合成的4-二甲基氨基哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺粗产物(ESI-MS(m/z)：374[M+H]+)的1/2量、(1S)-(+)-樟脑磺酸(55.8mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯0.2M甲苯溶液(1.12ml)，得到白色粉末状标题化合物(18.5mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.42-1.53(2H，m)，1.88(2H，m)，2.30(6H，s)，2.40(1H，m)，2.91(2H，m)，3.72(2H，s)，4.12(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.91(2H，d，J＝8.4Hz)，6.93-7.14(2H，m)，7.25-7.31(2H，m)，7.37(1H，brs)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝6.0Hz)，8.32(1H，m)，8.79(1H，brs)，12.31(1H，s).
ESI-MS(m/z)：569[M+H]+.
(实施例213)4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
使用由苄基[2-氟-4-(2-{[4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)苯基]氨基甲酸酯(155mg)合成的4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(ESI-MS(m/z)：400[M+H]+)的1/2量、2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯1.0M甲苯溶液(0.635ml)，得到淡黄色粉末状标题化合物(2.6mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.55(2H，m)，1.82(4H，m)，1.95(2H，m)，2.30(1H，m)，2.64(4H，m)，2.96(2H，m)，3.73(2H，s)，4.04(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.87-6.92(2H，m)，7.07-7.12(2H，m)，7.26-7.32(2H，m)，7.62(2H，d，J＝2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.15(1H，m)，8.23(1H，s)，10.66(1H，s).
ESI-MS(m/z)：579[M+H]+.
(实施例214)4-二甲基氨基哌啶-1-羧酸[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
使用由苄基(4-{2-[(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}-2-氟苯基)氨基甲酸酯(122mg)合成的4-二甲基氨基哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(ESI-MS(m/z)：374[M+H]+)的1/2量、2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯1.0M甲苯溶液(0.360ml)，得到标题化合物(0.55mg、0.83％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.42-1.55(2H，m)，1.90(2H，m)，2.33(6H，s)，2.43(1H，m)，2.90(2H，m)，3.73(2H，s)，4.13(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.85-6.92(2H，m)，7.11(2H，m)，7.29(2H，m)，7.45-7.69(3H，m)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.16(1H，m)，10.13(1H，s).
ESI-MS(m/z)：553[M+H]+，575[M+Na]+.
(实施例215)1-[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲
使用由苄基(2-氟-4-{2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酸酯粗产物(97.0mg)合成的1-[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲的1/2量、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(51.6mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(0.2M甲苯溶液、0.833ml)，得到白色粉末状标题化合物(18.5mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.58-1.70(2H，m)，1.98-2.06(2H，m)，2.18(1H，m)，2.30(3H，s)，2.75(2H，m)，3.76(3H，s)，3.81(1H，m)，6.18(1H，d，J＝2.0Hz)，6.55(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.90(2H，m)，7.10(2H，m)，7.28-7.33(2H，m)，8.08(1H，d，J＝6.0Hz)，8.30(1H，m)，9.43(1H，brs)，12.38(1H，s).
ESI-MS(m/z)：555[M+H]+.
(制备例215-1)苄基(2-氟-4-{2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酸酯
由使用苄基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(2.1g)、三乙胺(2.49ml)、氯甲酸苯酯(1.64ml)得到的反应中间体的1/6量和4-氨基-1-甲基哌啶(566mg)，得到标题化合物的淡黄色油状粗产物(97mg)。
ESI-MS(m/z)：494[M+H]+.
(实施例216)4-{[(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶
由4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}嘧啶(130mg)、(+)-10-樟脑磺酸(78.5mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.2M，2.75ml)，得到标题化合物(88.9mg、47％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.92(1H，m)，2.21(1H，m)，2.30(6H，s)，2.78(1H，m)，3.26(1H，m)，3.40-3.52(1H，m)，3.64-3.84(2H，m)，3.72(2H，s)，7.10-7.40(7H，m)，7.70(1H，d，J＝0.8Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.34(1H，d，J＝0.8Hz)，8.44(1H，brs)，12.39(1H，brs).
(制备例216-1)4-{[(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
由4-氨基-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(125mg)、三乙胺(0.167ml)、氯甲酸苯酯(0.150ml)、(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷(0.330ml)，得到标题化合物(132mg、68％)的淡黄色粉末。
(制备例216-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}嘧啶
由4-{[(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶(132mg)，得到标题化合物(130mg)的白色粉末。
ESI-MS(m/z)：383[M+Na]+.
(实施例217)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]脲
使用由3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]脲(135mg)合成的3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]脲(ESI-MS(m/z)：389[M+H]+)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(142mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(0.2M甲苯溶液、3.42ml)，得到白色粉末状标题化合物(43.8mg、23.3％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.78(2H，m)，1.96(4H，m)，2.50(2H，m)，2.57(4H，m)，2.93(3H，s)，3.43(2H，m)，3.71(2H，s)，7.12(2H，m)，7.21(1H，m)，7.25-7.35(3H，m)，7.51(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.28(1H，s)，8.51(1H，s)，11.54(1H，brs)，12.36(1H，s).
ESI-MS(m/z)：584[M+H]+.
(制备例217-1)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[3-(吡咯烷-1-基)丙基]脲
由6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(120mg)、三乙胺(0.334ml)、氯甲酸苯酯(0.181ml)、甲基-(3-吡咯烷-1-基丙基)胺(341mg)，得到淡黄色结晶状标题化合物(135mg，67.2％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.80(2H，m)，1.96(4H，m)，2.52(2H，t，J＝6.0Hz)，2.58(4H，m)，2.94(3H，s)，3.45(2H，t，J＝6.0Hz)，7.40(1H，m)，7.60(1H，s)，8.07-8.13(2H，m)，8.26(1H，s)，11.64(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：419[M+H]+.
(实施例218)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基]脲
使用由3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基]脲(104mg)合成的3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基]脲(ESI-MS(m/z)：375[M+H]+，397[M+Na]+)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(142mg)、(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯0.2M甲苯溶液、2.73ml)，得到白色粉末状标题化合物(12.9mg、8.81％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.63(2H，m)，2.26(2H，m)，2.46(2H，m)，2.89(3H，s)，3.29(4H，m)，3.37(2H，m)，3.71(2H，s)，7.12(2H，m)，7.29-7.35(4H，m)，7.52(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.35(1H，s)，8.48(1H，s)，12.36(1H，s).
ESI-MS(m/z)：570[M+H]+.
(制备例218-1)叔丁基(3-氮杂环丁烷-1-基-3-氧代丙基)氨基甲酸酯
在三乙胺(4.42ml)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入氮杂环丁烷盐酸盐(2.96g)，室温下搅拌10分钟。在其中加入Boc-beta-ALA-OH(5.00g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(7.59g)、1-羟基苯并三唑(5.35g)，室温下搅拌3日。使反应液在乙酸乙酯-饱和食盐水中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其减压浓缩。残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到淡黄色油状的标题化合物(5.99g、99.4％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.43(9H，s)，2.28(4H，m)，3.37(2H，m)，4.03(2H，m)，4.12(2H，m)，5.27(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：251[M+Na]+.
(制备例218-2)甲基-(3-氮杂环丁烷-1-基丙基)胺
冰冷却搅拌下、在叔丁基(3-氮杂环丁烷-1-基-3-氧代丙基)氨基甲酸酯(5.99g)的四氢呋喃(150ml)溶液中缓慢地加入氢化锂铝(2.98g)。在氮气氛围中，将其在冰浴中搅拌15分钟、室温下搅拌45分钟。然后，在氮气氛围中、80℃下加热搅拌8小时。再在氮气氛围中，将反应液在100℃下加热回流34小时。然后，将反应液冰冷却。搅拌下，在其中依次加入水(2.98ml)、5N氢氧化钠水溶液(2.98ml)、水(8.94ml)，将其在室温下搅拌3日。滤除不溶物。将滤液减压浓缩，得到褐色油状标题化合物(2.78g、82.8％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.52(2H，m)，2.05(2H，m)，2.41(3H，s)，2.43(2H，m)，2.59(2H，m)，3.15(4H，m).
ESI-MS(m/z)：129[M+H]+.
(制备例218-3)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[3-(氮杂环丁烷-1-基)丙基]脲
由6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(120mg、三乙胺(0.334ml)、氯甲酸苯酯(0.181ml)、甲基-(3-氮杂环丁烷-1-基丙基)胺(341mg)，得到标题化合物(104mg、53.6％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.65(2H，m)，2.27(2H，m)，2.47(2H，t，J＝6.0Hz)，2.91(3H，s)，3.30(4H，m)，3.38(2H，t，J＝5.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝7.0，9.0Hz)，7.61(1H，s)，8.07-8.13(2H，m)，8.34(1H，s)，12.56(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：405[M+H]+.
(实施例219)(3S)-3-二甲基氨基甲基吡咯烷-1-羧酸[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
使用由苄基(4-{2-[(3S)-3-二甲基氨基甲基吡咯烷-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基)氨基甲酸酯的粗产物(128mg)合成的(3S)-3-二甲基氨基甲基吡咯烷-1-羧酸[4-(4-氨基-3-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(58.5mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(1.89ml、0.2M甲苯溶液)，得到白色粉末状标题化合物(17.5mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.70(1H，m)，2.08(1H，m)，2.24(6H，s)，2.28(2H，m)，2.47(1H，m)，3.17(1H，m)，3.43(1H，m)，3.54-3.68(2H，m)，3.72(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.11(3H，m)，7.26-7.31(2H，m)，7.76(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07(1H，d，J＝6.0Hz)，8.32(1H，m)，8.67(1H，s)，12.29(1H，s).
ESI-MS(m/z)：569[M+H]+.
(制备例219-1)苄基[(4-{2-[(3S)-3-二甲基氨基甲基吡咯烷-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯
由苄基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(300mg)、氯甲酸苯酯(0.266ml)、(3S)-3-(二甲基氨基甲基)吡咯烷二盐酸盐(4.25ml、1.0M N，N-二甲基甲酰胺溶液)、三乙胺，得到标题化合物的粗产物(128mg)。
(实施例220)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[4-(吡咯烷-1-基)丁基]脲
使用由3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[4-(吡咯烷-1-基)丁基]脲(76mg)合成的3-[6-(4-氨基-2-氟-苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[4-(吡咯烷-1-基)丁基]脲(ESI-MS(m/z)：403[M+H]+)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(308mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯，得到淡黄色粉末状标题化合物(13.4mg、12.7％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.59(4H，m)，1.81(4H，m)，2.56(6H，m)，3.04(3H，s)，3.39(2H，m)，3.71(2H，s)，7.12(3H，m)，7.19-7.31(3H，m)，7.35(1H，m)，7.57(1H，brs)，7.68(1H，d，J＝1.2Hz)，7.85(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，d，J＝1.2Hz)，12.38(1H，s).
ESI-MS(m/z)：598[M+H]+.
(制备例220-1)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[4-(吡咯烷-1-基)丁基]脲
由6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(80mg)、三乙胺(0.166ml)、氯甲酸苯酯(0.124ml)、甲基-[4-(吡咯烷-1-基)丁基]胺(250mg)，得到淡黄色结晶状标题化合物(76mg，54.9％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.54-1.72(4H，m)，1.80(4H，m)，2.52(6H，m)，3.04(3H，m)，3.40(2H，m)，7.41(1H，m)，7.74(1H，brs)，7.78(1H，s)，8.11(2H，m)，8.32(1H，s).
ESI-MS(m/z)：433[M+H]+.
(实施例221)1-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氢基)嘧啶-4-基]-1-甲基脲
由1-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基脲(135mg)、20％氢氧化钯碳(50mg)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(99mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯，得到白色粉末状标题化合物(41.3mg、22.7％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.58-1.84(6H，m)，2.07(2H，m)，2.23(6H，s)，2.29(2H，m)，2.37(2H，m)，2.92(3H，s)，3.03(2H，m)，3.71(2H，s)，4.18(1H，s)，7.12(2H，m)，7.22(1H，m)，7.26-7.31(3H，m)，7.36(2H，m)，7.68(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.4Hz)，8.34(1H，s)，12.38(1H，s).
ESI-MS(m/z)：641[M+H]+.
(制备例221-1)叔丁基[1-(3-二甲基氨基丙酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯
在4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(1.9g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入N，N-二甲基氨基丙酸盐酸盐(1.46g)、三乙胺(1.45ml)、1-羟基苯并三唑(1.93g)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(2.19g)，氮气氛围中、室温下搅拌27.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯(200ml)、饱和食盐水(50ml)、1N氢氧化钠水溶液(50ml)，室温下搅拌30分钟后，使其分层。将水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层，将其依次用1N氢氧化钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层减压浓缩，得到淡黄色结晶状标题化合物(2.96g、定量)。
ESI-MS(m/z)：300[M+H]+.
(制备例221-2)N-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺
冰冷却下搅拌叔丁基[1-(3-二甲基氨基丙酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸酯(2.73g)的四氢呋喃(30ml)溶液，在其中缓慢地加入氢化锂铝(1.04g)。在氮气氛围中，将其在冰浴中搅拌15分钟、室温下搅拌15分钟。然后，在氮气氛围中加热回流7小时。将反应液冰冷却，在其中依次加入水(1.0ml)、5N氢氧化钠水溶液(1.0ml)、水(5.0ml)，在冰浴中搅拌。滤除不溶物。浓缩滤液，得到淡黄色油状的标题化合物(1.51g、83.2％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.32-1.42(2H，m)，1.67(2H，m)，1.89(2H，m)，1.98(2H，m)，2.22(6H，s)，2.28(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.43(3H，s)，2.90(2H，m)，3.16-3.24(1H，m).
ESI-MS(m/z)：200[M+H]+.
(制备例221-3)1-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基脲
由6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(120mg)、三乙胺(0.191ml)、氯甲酸苯酯(0.150ml)、N-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺(478mg)，得到淡黄色粉末状标题化合物(135mg、59.1％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.63-1.86(6H，m)，2.08(2H，m)，2.23(6H，s)，2.29(2H，t，J＝7.0Hz)，2.38(2H，t，J＝7.8Hz)，2.94(3H，s)，3.03(2H，m)，4.18(1H，m)，7.40-7.43(2H，m)，7.78(1H，d，J＝1.2Hz)，8.03-8.14(2H，m)，8.33(1H，d，J＝1.2Hz).
ESI-MS(m/z)：476[M+H]+.
(实施例222)1-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-3-[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
由苄基[4-(2-{3-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-3-甲基脲基}吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(206mg)、20％氢氧化钯碳(50mg)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(116mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(0.2M甲苯溶液、2.67ml)，得到白色粉末状标题化合物(51.3mg、22.5％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.62-1.85(6H，m)，2.07(2H，m)，2.27(6H，s)，2.33-2.40(4H，m)，2.90(3H，s)，3.01(2H，m)，3.72(2H，s)，4.17(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，m)，7.14-7.31(4H，m)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，8.09(1H，d，J＝5.6Hz)，8.33(1H，m)，12.30(1H，s).
ESI-MS(m/z)：640[M+H]+.
(制备例222-1)苄基[4-(2-{3-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-3-甲基脲基}吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯
由苄基[4-(2-氨基吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]氨基甲酸酯(150mg)、三乙胺(0.169ml)、氯甲酸苯酯(0.133ml)、N-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺(424mg)，得到标题化合物的淡黄色油状物(206mg、83.8％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.62-1.74(6H，m)，2.02(2H，m)，2.22(6H，s)，2.26-2.38(4H，m)，2.89(3H，S)，3.00(2H，m)，4.16(1H，m)，5.23(2H，S)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.85-6.90(3H，m)，7.21(1H，brs)，7.34-7.42(5H，m)，7.68(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.12(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：579[M+H]+.
(实施例223)1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-3-{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-1-甲基脲
由3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲(100mg)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(116mg)、2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(0.2M N，N-二甲基甲酰胺溶液、1.74ml)，得到白色粉末状标题化合物(19.4mg、13.8％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64(2H，m)，1.78(2H，m)，2.11(2H，m)，2.28(6H，s)，2.48(4H，m)，2.88(3H，s)，3.01(2H，m)，3.74(2H，s)，4.16(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.17(2H，m)，7.30-7.45(6H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.06(1H，d，J＝6.0Hz)，8.69(1H，brs)，12.45(1H，s).
ESI-MS(m/z)：608[M+H]+.
(制备例223-1)3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲
由4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(200mg)、三乙胺(0.252ml)、氯甲酸苯酯(0.252ml)、N-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺(595mg)，得到标题化合物(296mg、80.0％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.63(2H，m)，1.79(2H，m)，2.10(2H，m)，2.26(6H，s)，2.47(4H，m)，2.88(3H，s)，3.01(2H，m)，4.14(1H，m)，6.65(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.23(1H，brs)，7.30(1H，m)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(2H，m)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS(m/z)：461[M+H]+.
(制备例223-2)3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲
由3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲(296mg)、20％氢氧化钯碳(70mg)，得到黄色油状的标题化合物(260mg、93.9％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.63(2H，m)，1.72-1.82(2H，m)，2.10(2H，m)，2.26(6H，s)，2.27-2.50(4H，m)，2.85(3H，s)，3.00(2H，m)，3.75(2H，brs)，4.15(1H，m)，6.42-6.45(1H，m)，6.48-6.53(2H，m)，6.95(1H，m)，7.21(1H，m)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz).
ESI-MS(m/z)：431[M+H]+.
(实施例224)1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-3-[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
由3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲(100mg)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(116mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯，得到白色粉末状标题化合物(19.2mg、13.2％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.65(2H，m)，1.72-1.90(2H，m)，2.14(2H，m)，2.36(6H，s)，2.54(4H，m)，2.88(3H，s)，3.03(2H，m)，3.72(2H，s)，4.18(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.10-7.36(7H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.06(1H，d，J＝6.0Hz)，8.57(1H，brs)，12.40(1H，s).
ESI-MS(m/z)：626[M+H]+.
(实施例225)1-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-3-[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
由3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲的粗产物(102mg)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(90.4mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(1，83ml、0.25M甲苯溶液)，得到白色粉末状标题化合物(12.8mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.67(2H，m)，1.83-1.93(4H，m)，2.14(2H，m)，2.43(6H，s)，2.46(2H，m)，2.57(2H，m)，2.89(3H，s)，3.05(2H，m)，3.73(2H，s)，4.19(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.10-7.20(4H，m)，7.27-7.35(4H，m)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.06(1H，d，J＝6.0Hz)，12.41(1H，s).
ESI-MS(m/z)：640[M+H]+.
(制备例225-1)3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲
由4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(200mg)、三乙胺(0.252ml)、氯甲酸苯酯(0.252ml)、N-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺(595mg)，得到白色粉末状标题化合物(226mg、59.3％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.84(6H，m)，2.05(2H，m)，2.26(6H，s)，2.35(4H，m)，2.90(3H，s)，3.01(2H，m)，4.15(1H，m)，6.65(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.25(1H，brs)，7.30(1H，m)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.11(2H，m)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS(m/z)：475[M+H]+.
(制备例225-2)3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲
由3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲(226mg)、20％氢氧化钯碳(70mg)，得到淡黄色油状的标题化合物(205mg、96.8％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.78(4H，m)，2.05(2H，m)，2.25(6H，s)，2.31-2.38(4H，m)，2.88(3H，s)，3.00(2H，m)，3.75(2H，m)，4.16(1H，m)，6.49-6.52(3H，m)，6.95(1H，m)，7.27(1H，m)，7.64(1H，d，J＝2.0Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS(m/z)：445[M+H]+.
(实施例226)4-(2-二甲基氨基乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
使用由4-(2-二甲基氨基乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(144mg)合成的4-(2-二甲基氨基乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺的粗产物(68.6mg)、D-10-樟脑磺酸(76.4mg)、0.25M 2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(1.31ml)，得到标题化合物(20.5mg、20.4％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.95(2H，m)，2.25(6H，s)，2.42(2H，m)，2.64(2H，m)，2.71(2H，m)，2.80(2H，m)，3.59(2H，m)，3.64(2H，m)，3.71(2H，s)，7.12(2H，m)，7.16-7.38(5H，m)，7.68(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.33(1H，m)，8.49(1H，brs)，12.38(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：613[M+H]+.
(制备例226-1)(2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基乙基)二甲基胺三盐酸盐
在氮气氛围中，在[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯(2ml)中加入N，N-二甲基甲酰胺(20ml)后，室温下加入碳酸钾(6.67g)和2-二甲基氨基乙基氯(1.67g)。将反应液升至70℃，搅拌2小时。然后，将反应液升至80℃，搅拌1小时。在反应液中再加入2-二甲基氨基乙基氯(420mg)，搅拌2小时。将反应液冷却至室温。使反应液在乙酸乙酯(100ml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)中分层。将分离出的有机层依次用饱和氯化铵水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH、洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到4-(2-二甲基氨基乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸苄基酯(724mg、24.5％)的淡黄色油状粗提纯物。
在上述粗提纯物(724mg)中加入甲醇(72ml)后，在氮气氛围中，加入20％氢氧化钯(1.07g)，在加压氢化装置中搅拌4小时。对体系内进行氮气置换后，滤出催化剂。用甲醇洗涤后，浓缩滤液。在残渣中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(4.15ml)，进行搅拌。搅拌下、将反应体系内减压，蒸馏除去过剩的盐酸。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣减压干燥，得到标题化合物(660mg、99.2％)的褐色固体。
ESI-MS(m/z)：172[M+H]+.
(制备例226-2)4-(2-二甲基氨基乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
由6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(100mg)、四氢呋喃(4ml)、氯甲酸苯酯(0.151ml)、(2-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基乙基)二甲基胺三盐酸盐(337mg)、三乙胺(0.167ml)，得到淡黄色油状的标题化合物(144mg、80.3％)。
ESI-MS(m/z)：448[M+H]+.
(实施例227)1-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-3-[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
由3-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲(104mg)、(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(96.4mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(1.95ml、0.25M甲苯溶液)，得到白色粉末状标题化合物(26.4mg、17.4％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.62-1.94(6H，m)，2.05(2H，m)，2.26(6H，s)，2.35(4H，m)，2.89(3H，s)，3.00(2H，m)，3.71(2H，s)，4.15(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.09-7.13(4H，m)，7.18(1H，s)，7.26-7.31(3H，m)，7.67-7.69(3H，m)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，12.28(1H，s).
ESI-MS(m/z)：622[M+H]+.
(制备例227-1)1-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]脲
由4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(92.5mg)、三乙胺(0.167ml)、氯甲酸苯酯(0.157ml)、N-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-N-甲基胺(319mg)，得到淡黄色油状的标题化合物(140mg、76.7％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.62-1.80(6H，m)，2.04(2H，m)，2.22(6H，s)，2.26-2.31(2H，m)，2.34-2.39(2H，m)，2.90(3H，s)，3.00(2H，m)，4.15(1H，m)，6.65(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.19(2H，d，J＝9.0Hz)，7.25(1H，brs)，7.81(1H，d，J＝2.4Hz)，8.17(1H，d，J＝6.0Hz)，8.27(2H，d，J＝9.0Hz).
ESI-MS(m/z)：457[M+H]+.
(制备例227-2)3-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲
由1-[1-(3-二甲基氨基丙基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]脲(140mg)、10％钯碳(100mg)，得到淡黄色油状的标题化合物(104mg、79.4％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.82(6H，m)，2.06(2H，m)，2.62(6H，s)，2.32-2.40(4H，m)，2.71(2H，brs)，2.88(3H，s)，3.01(2H，m)，4.17(1H，m)，6.48(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，brs)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz)，7.98(1H，d，J＝6.0Hz).
ESI-MS(m/z)：427[M+H]+.
(实施例228)3-[6-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
由3-[6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲(131mg)、(+)-10-樟脑磺酸(81mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M，3.0ml)，得到标题化合物(46.3mg、23％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.60-2.00(4H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.33(3H，s)，2.90-3.05(5H，m)，3.71(2H，s)，4.21(1H，m)，7.10-7.35(7H，m)，7.59(1H，d，J＝0.8Hz)，7.69-7.74(2H，m)，8.37(1H，d，J＝0.8Hz)，8.44(1H，brs)，12.27(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：552[M+H]+.
(制备例228-1)1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]脲
由4-氨基-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶(100mg)、三乙胺(0.150ml)、氯甲酸苯酯(0.135ml)、1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶(331mg)，得到标题化合物(160mg、96％)的无色油状物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.60-2.00(4H，m)，2.09-2.16(2H，m)，2.32(3H，s)，2.80-3.00(5H，m)，4.20(1H，m)，7.29-7.38(3H，m)，7.70(1H，d，J＝0.8Hz)，8.14-8.33(2H，m)，8.39(1H，d，J＝0.8Hz).
(制备例228-2)3-[6-(4-氨基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
由1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-3-[6-(4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]脲(160mg)、20％氢氧化钯碳(120mg)，得到标题化合物(132mg、90％)的白色粉末。
ESI-MS(m/z)：357[M+H]+.
(实施例229)4-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-6-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶
由4-(4-氨基苯氧基)-6-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}嘧啶(120mg)、(+)-10-樟脑磺酸(71.5mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M，2.6ml)，得到标题化合物(46mg、25％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.30(2H，m)，1.75(1H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.10-2.45(8H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.71(2H，s)，4.00-4.20(2H，m)，7.10-7.35(7H，m)，7.54(1H，d，J＝0.8Hz)，7.69-7.73(2H，m)，8.36(1H，d，J＝0.8Hz)，8.44(1H，brs)，12.27(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：566[M+H]+.
(制备例229-1)4-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶
由4-氨基-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶(100mg)、氯甲酸苯酯(0.135ml)、4-(二甲基氨基甲基)哌啶二盐酸盐(464mg)、三乙胺(1.06ml)，得到标题化合物(137mg、79％)的淡黄色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.30(2H，m)，1.73(1H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.24(6H，s)，2.80-3.00(2H，m)，4.00-4.20(2H，m)，7.29-7.33(2H，m)，7.39(1H，brs)，7.67(1H，d，J＝0.8Hz)，8.28-8.33(2H，m)，8.38(1H，d，J＝0.8Hz).
(制备例229-2)4-(4-氨基苯氧基)-6-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}嘧啶
由4-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶(137mg)、20％氢氧化钯碳(100mg)，得到标题化合物(120mg、95％)的白色粉末。
ESI-MS(m/z)：371[M+H]+.
(实施例230)4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}嘧啶
由4-(4-氨基苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}嘧啶(133mg)、(+)-10-樟脑磺酸(135mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M，2.6ml)，得到标题化合物(45.3mg、23％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(5H，m)，2.33(3H，s)，2.40-3.00(10H，m)，3.71(2H，s)，4.05-4.20(2H，m)，7.10-7.40(7H，m)，7.54(1H，d，J＝0.8Hz)，7.69-7.73(2H，m)，8.37(1H，d，J＝0.8Hz)，8.45(1H，brs)，12.27(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：607[M+H]+.
(制备例230-1)4-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶
由4-氨基-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶(100mg)、三乙胺(0.150ml)、氯甲酸苯酯(0.135ml)、4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶(400mg)，得到淡黄色油状的标题化合物(148mg、78％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(5H，m)，2.31(3H，s)，2.40-3.00(10H，m)，4.00-4.20(2H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.41(1H，brs)，7.65(1H，d，J＝0.8Hz)，8.29-8.32(2H，m)，8.38(1H，d，J＝0.8Hz).
(制备例230-2)4-(4-氨基苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}嘧啶
由4-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶(148mg)、20％氢氧化钯碳(100mg)，得到标题化合物(133mg、97％)的淡黄色粉末。
ESI-MS(m/z)：412[M+H]+.
(实施例231)4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}嘧啶
由4-(4-氨基苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}嘧啶(131mg)、(+)-10-樟脑磺酸(133mg)、2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M，2.6ml)，得到标题化合物(44.3mg、23％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-2.00(6H，m)，2.26-2.36(4H，m)，2.54-2.64(4H，m)，2.90-3.04(2H，m)，3.48-3.56(4H，m)，3.71(2H，s)，7.10-7.35(7H，m)，7.54(1H，d，J＝0.8Hz)，7.69-7.73(2H，m)，8.37(1H，d，J＝0.8Hz)，8.44(1H，brs)，12.27(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：607[M+H]+.
(制备例231-1)4-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶
由4-氨基-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶(100mg)、三乙胺(0.150ml)、氯甲酸苯酯(0.135ml)、4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪(452mg)，得到淡黄色油状的标题化合物(142mg、75％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.60-2.00(6H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.50-2.70(4H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.40-3.60(4H，m)，7.29-7.34(2H，m)，7.37(1H，brs)，7.66(1H，d，J＝0.8Hz)，8.28-8.33(2H，m)，8.38(1H，d，J＝0.8Hz).
(制备例231-2)4-(4-氨基苯氧基)-6-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}嘧啶
由4-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-6-(4-硝基苯氧基)嘧啶(142mg)、20％氢氧化钯碳(100mg)，得到标题化合物(131mg、99％)的淡黄色粉末。
ESI-MS(m/z)：412[M+H]+.
(实施例232)N-(3-氟-4-{2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-2.07(4H，m)，2.24(2H，m)，2.32(3H，s)，2.76(2H，m)，3.63(2H，s)，3.81(1H，m)，6.27(1H，m)，6.66(1H，dd，J＝1.2，6.0Hz)，7.01(2H，m)，7.14(1H，m)，7.28(1H，m)，7.54(2H，m)，7.67(1H，m)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.35(1H，brs)，9.35(1H，brs)，9.72(2H，m).
ESI-MS(m/z)：539[M+H]+.
(实施例233)N-(4-{2-[(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}-3-氟苯基)-N′-(4-氟苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.45(2H，m)，1.86(2H，m)，2.28(6H，s)，2.34(1H，m)，2.90(2H，m)，3.49(2H，s)，4.07(2H，m)，6.59(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.03(2H，m)，7.13(1H，m)，7.16-7.40(2H，m)，7.45-7.60(3H，m)，7.70(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.06(1H，d，J＝6.0Hz)，8.68(1H，brs)，9.24(1H，s).
ESI-MS(m/z)：553[M+H]+.
(实施例234)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}-2-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基氨基]吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.40-2.60(4H，m)，3.76(2H，s)，3.76-3.83(4H，m)，6.54(1H，m)，7.00-7.65(11H，m)，8.04(1H，m)，10.58(1H，s).
ESI-MS(m/z)：528[M+Na]+.
(制备例234-1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基氨基]吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.40-2.70(4H，m)，3.70-3.90(4H，m)，6.67(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.33(1H，m)，7.48(1H，brs)，7.73(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10-8.30(3H，m).
(制备例234-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-[(4-氧代哌啶-1-基)羰基氨基]吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.50-2.60(4H，m)，3.76(2H，brs)，3.79-3.83(4H，m)，6.45(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.50-6.52(1H，m)，6.90-7.00(1H，m)，7.43(1H，br)，7.61(1H，brs)，8.03(1H，m).
(实施例235)2-{[4-(二甲基氨基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.60(2H，m)，1.80-2.00(2H，m)，2.28(6H，s)，2.35(1H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.75(2H，s)，4.00-4.20(2H，m)，6.53(1H，m)，7.10-7.69(10H，m)，7.70(1H，s)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，10.57(1H，s).
ESI-MS(m/z)：535[M+H]+.
(实施例236)2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.35(2H，m)，1.60-1.80(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.20(1H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.10-3.20(4H，m)，3.75(2H，s)，3.80-3.95(2H，m)，6.52(1H，m)，7.05-7.45(8H，m)，7.55-7.65(2H，m)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.11(1H，s)，10.60(1H，s).
ESI-MS(m/z)：547[M+H]+.
(实施例237)4-二甲基氨基哌啶-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50(2H，m)，1.91(2H，m)，2.30(6H，s)，2.39(1H，m)，2.96(2H，m)，3.74(2H，s)，4.12(2H，m)，7.21(1H，m)，7.28-7.32(2H，m)，7.32-7.48(5H，m)，7.63(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.33(1H，m)，8.40(1H，brs)，12.42(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：552[M+H]+.
(制备例237-1)4-二甲基氨基哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.49(2H，m)，1.90(2H，m)，2.30(6H，m)，2.37(1H，m)，2.95(2H，m)，3.73(2H，brs)，4.11(2H，m)，6.45(1H，m)，6.50(1H，m)，6.97(1H，m)，7.32(1H，brs)，7.56(1H，s)，8.37(1H，s).
ESI-MS(m/z)：375[M+H]+.
(实施例238)N-(2-氟-4-{2-[3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.34-1.44(2H，m)，1.78(2H，m)，2.03(2H，m)，2.15(3H，s)，2.58(2H，m)，3.48(1H，m)，3.58(2H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.01(2H，m)，7.17(2H，m)，7.25(1H，dd，J＝2.4，7.6Hz)，7.63(2H，dd，J＝5.0，8.6Hz)，7.91(1H，m)，8.04(1H，m)，8.09(1H，d，J＝6.0Hz)，9.03(1H，s)，10.11(1H，s)，11.26(1H，s).
ESI-MS(m/z)：539[M+H]+.
(实施例239)N-[4-(2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羰基]氨基}吡啶-4-基氧基)-2-氟苯基]-N′-(4-氟苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.06(2H，m)，1.55(2H，m)，1.90(2H，m)，2.12(1H，m)，2.98(2H，m)，3.05(4H，m)，3.58(2H，s)，3.79(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.00(1H，m)，7.17(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝2.6，7.4Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(2H，dd，J＝5.4，9.2Hz)，8.03(1H，m)，8.12(1H，d，J＝5.2Hz)，9.17(1H，s)，10.10(1H，s)，10.25(1H，s).
ESI-MS(m/z)：565[M+H]+.
(实施例240)N-(4-{2-[(4-二甲基氨基哌啶-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}-2-氟苯基)-N′-(4-氟苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.18-1.31(2H，m)，1.72(2H，m)，2.15(6H，s)，2.23(1H，m)，2.75(2H，m)，3.58(2H，s)，4.09(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)，7.01(1H，m)，7.17(2H，m)，7.24(1H，dd，J＝2.8，7.6Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(2H，dd，J＝5.0，9.0Hz)，8.03(1H，m)，8.13(1H，d，J＝5.2Hz)，9.21(1H，s)，10.10(1H，s)，10.25(1H，s).
ESI-MS(m/z)：553[M+H]+.
(实施例241)4-二甲基氨基哌啶-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.78(2H，m)，1.92(2H，m)，2.33(6H，brs)，2.30-2.52(1H，m)，2.96(2H，m)，3.75(2H，s)，4.13(2H，m)，7.10-7.20(2H，m)，7.29(2H，m)，7.32-7.46(4H，m)，7.55-7.66(3H，m)，8.34(1H，s)，10.55(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：536[M+H]+.
(实施例242)4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.32(2H，m)，1.73(2H，m)，2.07(2H，m)，2.24(1H，m)，3.11(2H，m)，3.19(4H，m)，3.75(2H，s)，3.89(2H，m)，7.15(2H，m)，7.22-7.46(6H，m)，7.58-7.65(2H，m)，7.80(1H，brs)，8.33(1H，m)，10.57(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：548[M+H]+.
(实施例243)4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸{4-[3-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
1H-NMR Spectrum(CD3OD)δ(ppm)：1.15(2H，m)，1.78(2H，m)，2.09(2H，m)，2.34(1H，m)，2.90(2H，m)，3.31(4H，m)，3.72(2H，s)，4.08(2H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.0，5.8Hz)，6.95(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，7.26-7.36(6H，m)，8.08(1H，d，J＝5.8Hz)，8.20(1H，m).
ESI-MS(m/z)：547[M+H]+.
(实施例244)4-二甲基氨基哌啶-1-羧酸{4-[3-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
1H-NMR Spectrum(CD3OD)δ(ppm)：1.40(2H，m)，1.92(2H，m)，2.30(6H，s)，2.43(1H，m)，2.87(2H，m)，3.72(2H，s)，4.18(2H，m)，6.61(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，6.95(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，7.26-7.36(6H，m)，8.09(1H，d，J＝5.8Hz)，8.21(1H，m).
ESI-MS(m/z)：535[M+H]+.
(实施例245)2-{[(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}-4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.86(1H，m)，2.17(1H，m)，2.27(6H，s)，2.74(1H，m)，3.21(1H，m)，3.41(1H，m)，3.65(1H，m)，3.70-3.80(1H，m)，3.74(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00(1H，s)，7.18(1H，m)，7.30-7.47(6H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.49(1H，brs)，12.44(1H，s).
ESI-MS(m/z)：537[M+H]+.
(制备例245-1)2-{[(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.91(1H，m)，2.19(1H，m)，2.28(6H，s)，2.76(1H，m)，3.23(1H，m)，3.41(1H，m)，3.60-3.80(2H，m)，6.67(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.83(1H，m)，7.10(1H，brs)，7.78(1H，d，J＝2.4Hz)，8.09-8.17(3H，m).
(制备例245-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.86(1H，m)，2.17(1H，m)，2.27(6H，s)，2.73(1H，m)，3.21(1H，m)，3.40(1H，m)，3.65(1H，m)，3.70-3.80(3H，m)，6.42-6.55(3H，m)，6.90-7.00(2H，m)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz).
(实施例246)2-{[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}-4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶
(制备例246-1)2-{[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
ESI-MS(m/z)(neg.)：388[M-H]-.
(制备例246-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}吡啶
(实施例247)N-(4-氟苯基)-N′-[3-氟-4-(2-{[(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}吡啶-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.84(1H，m)，2.14(1H，m)，2.24(6H，s)，2.74(1H，m)，3.19(1H，m)，3.38(1H，m)，3.48(2H，s)，3.61(1H，m)，3.67(1H，m)，6.66(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.95-7.05(3H，m)，7.11(1H，m)，7.22(1H，m)，7.49-7.54(2H，m)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，7.66(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.08(1H，d，J＝8.8Hz)，8.93(1H，brs)，9.47(1H，brs).
(实施例248)N-(4-氟苯基)-N′-[3-氟-4-(2-{[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}吡啶-4-基氧基)苯基]丙二酰胺
(实施例249)2-{[(3R)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}-4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.86(1H，m)，2.17(1H，m)，2.27(6H，s)，2.73(1H，m)，3.20(1H，m)，3.40(1H，m)，3.65(1H，m)，3.73(1H，m)，3.75(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.01(1H，s)，7.10-7.20(2H，m)，7.29-7.45(5H，m)，7.64(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.93(1H，brs)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，10.59(1H，s).
ESI-MS(m/z)：521[M+H]+.
(实施例250)2-{[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}-4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}吡啶
(实施例251)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-{[(2S)-2-羟甲基吡咯烷-1-基]羰基氨基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.70(1H，m)，1.90-2.10(3H，m)，3.40-3.80(4H，m)，3.75(2H，s)，4.15(1H，m)，6.52(1H，m)，7.10-7.50(8H，m)，7.89(1H，m)，8.06(1H，m)，8.45(1H，brs)，12.45(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：524[M+H]+.
(制备例251-1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-{[(2S)-2-羟甲基吡咯烷-1-基]羰基氨基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.69(1H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.06(1H，m)，3.40-3.80(4H，m)，4.14(1H，m)，6.62(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.30(1H，m)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08-8.16(3H，m).
(制备例251-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[(2S)-2-羟甲基吡咯烷-1-基]羰基氨基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.66(1H，m)，1.90-2.20(3H，m)，3.40-3.80(6H，m)，4.15(1H，m)，6.45(1H，m)，6.47-6.53(2H，m)，6.95(1H，m)，7.63(1H，brs)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz).
(实施例252)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-{[(2R)-2-羟甲基吡咯烷-1-基]羰基氨基}吡啶
(制备例252-1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-{[(2R)-2-羟甲基吡咯烷-1-基]羰基氨基}吡啶
ESI-MS(m/z)：399[M+Na]+.
(制备例252-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[(2R)-2-羟甲基吡咯烷-1-基]羰基氨基}吡啶
(实施例253)N-(4-{2-[(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}-2-氟苯基)-N′-(4-氟苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.18(6H，s)，3.13(1H，m)，3.55(2H，s)，3.90(2H，m)，4.04(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.81(1H，s)，6.91(2H，d，J＝9.6Hz)，7.04(2H，m)，7.53(2H，m)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，m)，8.67(1H，s)，8.78(1H，s).
ESI-MS(m/z)：525[M+H]+，547[M+Na]+.
(实施例254)4-{[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.92(1H，m)，2.21(1H，m)，2.30(6H，s)，2.78(1H，m)，3.26(1H，m)，3.40-3.52(1H，m)，3.64-3.84(2H，m)，3.72(2H，s)，7.10-7.40(7H，m)，7.70(1H，d，J＝0.8Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.34(1H，d，J＝0.8Hz)，8.44(1H，brs)，12.39(1H，brs).
ESI-MS(m/z)(neg.)：554[M-H]-.
(制备例254-1)4-{[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.92(1H，m)，2.21(1H，m)，2.30(6H，s)，2.80(1H，m)，3.28(1H，m)，3.47(1H，m)，3.60-3.85(2H，m)，7.19(1H，s)，7.42(1H，m)，7.80(1H，d，J＝1.2Hz)，8.08-8.15(2H，m)，8.33(1H，d，J＝1.2Hz).
(制备例254-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}嘧啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.89(1H，m)，2.20(1H，m)，2.30(6H，s)，2.77(1H，m)，3.25(1H，m)，3.44(1H，m)，3.60-3.90(4H，m)，6.30-6.55(2H，m)，6.97(1H，m)，7.12(1H，s)，7.61(1H，s)，8.37(1H，s).
(实施例255)3-(4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基)-1-[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.76-1.84(4H，m)，2.37(1H，dd，J＝4.0，12.0Hz)，2.46-2.56(2H，m)，2.64-2.74(3H，m)，3.00(3H，s)，3.32-3.44(2H，m)，3.74(2H，s)，3.93(1H，m)，6.49(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.16(1H，m)，7.30-7.46(7H，m)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz)，7.88(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，12.42(1H，s).
ESI-MS(m/z)：581[M+H]+.
(制备例255-1)N-苄基-N-甲基-N-(2S)-氧杂环丙烷甲基胺
在氮气氛围中，室温下使氢化钠(60％、88mg)悬浮在四氢呋喃(5ml)中，搅拌下滴加N-甲基苄基胺(0.284ml)。1小时后，加入(2R)-甲苯磺酸缩水甘油酯(457mg)，室温下搅拌一夜，50℃下搅拌7.5小时。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(225mg、64％)的无色油状物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.33(3H，s)，2.36(1H，m)，2.49(1H，m)，2.72-2.79(2H，m)，3.12(1H，m)，3.52(1H，d，J＝13.2Hz)，3.67(1H，d，J＝13.2Hz)，7.20-7.40(5H，m).
(制备例255-2)(2R)-1-(苄基甲基氨基)-3-(吡咯烷-1-基)-2-丙醇
在氮气氛围中，室温下将N-苄基-N-甲基-N-(2S)-氧杂环丙烷甲基胺(318mg)溶解在四氢呋喃(3.5ml)中后，搅拌下滴加吡咯烷(1.5ml)。室温下搅拌一夜、70℃下搅拌一夜。将反应液在减压下浓缩后，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(420mg、95％)的无色油状物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.74-1.80(4H，m)，2.25(3H，s)，2.37-2.65(8H，m)，3.52(1H，d，J＝13.2Hz)，3.63(1H，d，J＝13.2Hz)，3.87(1H，m)，7.20-7.40(5H，m).
(制备例255-3)(2S)-1-(甲基氨基)-3-(吡咯烷-1-基)-2-丙醇
将(2R)-1-(苄基甲基氨基)-3-(吡咯烷-1-基)-2-丙醇(420mg)溶解在甲醇(10ml)中。加入10％氢氧化钯碳(460mg)，在氢气氛围中搅拌4.5小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤。合并滤液、洗涤液，减压下浓缩，将得到的残渣减压干燥，得到标题化合物(232mg、87％)的无色油状物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.75-1.85(4H，m)，2.34(1H，m)，2.40-2.60(3H，m)，2.46(3H，s)，2.60-2.75(4H，m)，3.82(1H，m).
(制备例255-4)3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-[(2R)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.70-1.90(4H，m)，2.37(1H，dd，J＝4.0，12.0Hz)，2.40-2.60(2H，m)，2.60-2.80(3H，m)，3.01(3H，s)，3.30-3.50(2H，m)，3.72(2H，brs)，3.93(1H，m)，6.40-6.60(3H，m)，6.95(1H，m)，7.53(1H，d，J＝1.6Hz)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz).
(实施例256)3-(4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基)-1-[(2S)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-1-甲基脲
(制备例256-1)N-苄基-N-甲基-N-(2R)-氧杂环丙烷甲基胺
在氮气氛围中，由氢化钠(60％、220mg)、N-甲基苄基胺(0.710ml)、(2S)-甲萃磺酸缩水甘油酯(1.14g)得到标题化合物(534mg、60％)的无色油状物。
(制备例256-2)(2S)-1-(苄基甲基氨基)-3-(吡咯烷-1-基)-2-丙醇
在氮气氛围中，由N-苄基-N-甲基-N-(2R)-氧杂环丙烷甲基胺(533mg)得到标题化合物(718mg、96％)的无色油状物。
(制备例256-3)(2R)-1-(甲基氨基)-3-(吡咯烷-1-基)-2-丙醇
由(2S)-1-(苄基甲基氨基)-3-(吡咯烷-1-基)-2-丙醇(718mg)得到标题化合物(418mg、91％)的无色油状物。
ESI-MS(m/z)：159[M+H]+.
(制备例256-4)3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-[(2S)-2-羟基-3-(吡咯烷-1-基)丙基]-1-甲基脲
ESI-MS(m/z)：404[M+H]+.
(实施例257)N-(3-氟-4-{2-[3-甲基-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N’-苯基丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.80(4H，m)，2.01(2H，m)，2.25(3H，s)，2.87(3H，s)，2.90(2H，m)，3.51(2H，s)，4.10(1H，m)，6.60(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.08-7.20(2H，m)，7.20-7.30(2H，m)，7.34(2H，m)，7.56(2H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.07(1H，d，J＝6.0Hz)，8.75(1H，brs)，9.48(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：535[M+H]+.
(实施例258)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.55(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.38(1H，m)，2.50-2.60(4H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.70-3.73(4H，m)，3.74(2H，s)，4.05-4.15(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.16(1H，m)，7.30-7.45(7H，m)，7.61(1H，s)，7.89(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.71(1H，brs)，12.46(1H，s).
ESI-MS(m/z)(neg.)：591[M-H]-.
(制备例258-1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.43-1.60(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.39(1H，m)，2.50-2.60(4H，m)，2.85-2.97(2H，m)，3.65-3.80(4H，m)，4.00-4.15(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.20-7.36(2H，m)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06-8.18(3H，m).
(制备例258-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.45-1.60(2H，m)，1.80-1.95(2H，m)，2.39(1H，m)，2.50-2.60(4H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.65-3.80(6H，m)，4.05-4.15(2H，m)，6.46(1H，m)，6.48-6.56(2H，m)，6.96(1H，m)，7.21(1H，brs)，7.58(1H，d，J＝1.6Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz).
(实施例259)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}-2-{[4-(吗啉-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.45(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.31(1H，m)，2.40-2.50(4H，m)，2.70-2.80(2H，m)，3.50-3.60(4H，m)，3.74(2H，s)，4.05-4.15(2H，m)，6.58(1H，m)，7.20-7.50(8H，m)，7.76(1H，d，J＝12.0Hz)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，9.21(1H，s)，10.61(1H，s)，11.05(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：577[M+H]+.
(实施例260)N-(4-氟苯基)-N′-(2-氟-4-{2-[(3-吡咯烷-1-基氮杂环丁烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.83(4H，m)，2.50(4H，m)，3.35(1H，m)，3.55(2H，s)，3.96(2H，m)，4.10(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，6.81(1H，s)，6.91(2H，m)，7.04(2H，m)，7.53(2H，m)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝5.8Hz)，8.26(1H，m)，8.72(1H，brs)，8.81(1H，brs).
ESI-Ms：551[M+H]+，573[M+Na]+.
(实施例261)3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.83(4H，m)，2.51(4H，m)，3.36(1H，m)，3.74(2H，s)，3.96(2H，m)，4.08(2H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，6.83(1H，s)，7.17(1H，m)，7.30-7.46(5H，m)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.8，11.8Hz)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz)，8.59(1H，s)，12.44(1H，s).
ESI-Ms：549[M+H]+.
(制备例261-1)3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CD3OD)δ(ppm)：1.84(4H，m)，2.56(4H，m)，3.36(1H，m)，3.93(2H，m)，4.13(2H，m)，6.71(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.0，8.8Hz)，7.57(1H，d，J＝2.4Hz)，8.15-8.19(2H，m)，8.25(1H，dd，J＝2.8，10.2Hz).
(制备例261-2)3-(吡咯烷-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.83(4H，m)，2.50(4H，m)，3.36(1H，m)，3.73(2H，s)，3.96(2H，m)，4.07(2H，m)，6.44(1H，m)，6.49(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.75(1H，brs)，6.95(1H，m)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00(1H，d，J＝6.0Hz).
(实施例262)N-(2-氟-4-{2-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.60(2H，s)，3.91-3.94(2H，m)，4.24(2H，m)，4.60(1H，m)，5.09(1H，m)，6.52(1H，d，J＝5.6Hz)，6.89(2H，m)，7.01(2H，m)，7.19(1H，s)，7.59(2H，dd，J＝4.0，7.6Hz)，7.67(1H，s)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.23(1H，m)，9.91(1H，s)，9.97(1H，s).
ESI-MS(m/z)：498[M+H]+，520[M+Na]+.
(实施例263)3-[4-(2-氟-4-{3-[2-(2-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.88(4H，m)，2.08(2H，m)，2.28(3H，s)，2.88(3H，s)，2.92(2H，m)，3.77(2H，s)，4.17(1H，m)，6.54(1H，m)，7.10-7.26(4H，m)，7.27-7.47(3H，m)，7.69(1H，m)，7.90(1H，m)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.65(1H，brs)，12.37(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：569[M+H]+.
(实施例264)3-[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-甲氧基苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.57-1.70(2H，m)，1.76(2H，m)，2.08(2H，m)，2.29(3H，s)，2.88(3H，s)，2.92(2H，m)，3.69(2H，s)，3.84(3H，s)，4.17(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.8，5.6Hz)，6.96(2H，dd，J＝2.8，8.8Hz)，7.10-7.31(4H，m)，7.35(1H，m)，7.69(1H，brs)，7.89(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，8.06(1H，m)，8.44(1H，brs)，12.46(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：581[M+H]+.
(实施例265)3-[4-(2-氟-4-{3-[2-(2-甲氧基苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.66(2H，m)，1.77(2H，m)，2.08(2H，m)，2.29(3H，s)，2.88(3H，s)，2.92(2H，m)，3.72(2H，s)，4.01(3H，s)，4.17(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.01(3H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.31-7.40(2H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，brs)，9.41(1H，brs)，12.36(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：581[M+H]+.
(实施例266)3-[4-(2-氟-4-{3-[2-(3-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.70(2H，m)，1.77(2H，m)，2.07(2H，m)，2.28(3H，s)，2.88(3H，s)，2.92(2H，m)，3.73(2H，s)，4.16(1H，m)，6.55(1H，m)，7.00-7.13(3H，m)，7.30(2H，m)，7.32-7.46(2H，m)，7.68(1H，m)，7.88(1H，m)，8.06(1H，m)，8.60(1H，brs)，12.38(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：569[M+H]+.
(实施例267)4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)-6-{[(3S)-3-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}嘧啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.78-1.90(4H，m)，1.99(1H，m)，2.17(1H，m)，2.50-2.63(4H，m)，2.83(1H，m)，3.34(1H，m)，3.47(1H，m)，3.62-3.78(2H，m)，3.71(2H，s)，7.10-7.40(7H，m)，7.70(1H，d，J＝0.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，d，J＝0.8Hz)，8.47(1H，brs)，12.38(1H，brs).
(制备例267-1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-{[(3S)-3-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}嘧啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.80-1.85(4H，m)，2.01(1H，m)，2.19(1H，m)，2.50-2.65(4H，m)，2.85(1H，m)，3.37(1H，m)，3.47(1H，m)，3.71(1H，m)，6.92(1H，m)，7.42(1H，dd，J＝7.6，8.8Hz)，8.02(1H，s)，8.08-8.15(2H，m)，8.33(1H，s).
(制备例267-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[(3S)-3-(吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}嘧啶
ESI-MS(m/z)：387[M+H]+.
(实施例268)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]脲
(制备例268-1)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]脲
(制备例268-2)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]脲
(实施例269)3-[4-(2-氟-4-{3-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.72(2H，m)，1.79(2H，m)，2.00-2.16(2H，m)，2.30(3H，s)，2.82-3.00(5H，m)，3.72(2H，s)，3.85(3H，s)，4.17(1H，m)，6.55(1H，m)，6.75-7.88(3H，m)，7.05-7.42(4H，m)，7.69(1H，m)，7.90(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.07(1H，d，J＝6.0Hz)，8.55(1H，m)，12.44(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：581[M+H]+.
(实施例270)3-(4-{2-氟-4-[3-(2-邻甲苯基乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基)-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.72(2H，m)，1.77(2H，m)，2.08(2H，m)，2.29(3H，s)，2.36(3H，s)，2.80-2.98(5H，m)，3.77(2H，s)，4.17(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.02-7.40(7H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，7.80(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.06(1H，d，J＝6.0Hz)，8.39(1H，m)，12.47(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：565[M+H]+.
(实施例271)3-(4-{2-氟-4-[3-(2-间甲苯基乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基)-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.90(4H，m)，2.08(2H，m)，2.29(3H，s)，2.39(3H，s)，2.80-3.10(5H，m)，3.70(2H，s)，4.17(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.50(7H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.59(1H，brs)，12.47(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：565[M+H]+.
(实施例272)4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)-6-{[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}嘧啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.63(1H，m)，1.75-2.18(7H，m)，2.49(1H，m)，2.55-2.65(2H，m)，2.70-2.95(3H，m)，3.37(1H，m)，3.70(2H，s)，3.79(1H，m)，3.93(1H，m)，7.00-7.40(7H，m)，7.58(1H，d，J＝0.8Hz)，7.83(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.28(1H，d，J＝0.8Hz)，8.44(1H，brs)，12.35(1H，brs).
(制备例272-1)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[(2R)-2-(吡咯烷-1-基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}嘧啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.63(1H，m)，1.77-2.16(7H，m)，2.49(1H，m)，2.55-2.65(2H，m)，2.70-2.95(3H，m)，3.37(1H，m)，3.70(2H，brs)，3.78(1H，m)，3.93(1H，m)，6.42(1H，m)，6.45(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，6.97(1H，m)，7.50(1H，d，J＝0.8Hz)，8.31(1H，d，J＝0.8Hz)，12.87(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：401[M+H]+.
(实施例273)3-甲基咪唑烷-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.44(3H，s)，2.90-3.02(2H，m)，3.52-3.61(2H，m)，3.71(2H，s)，4.14(2H，s)，7.00-7.40(7H，m)，7.61(1H，d，J＝0.8Hz)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.34(1H，d，J＝0.8Hz)，8.57(1H，brs)，12.39(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：550[M+Na]+.
(制备例273-1)1-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-3-(2-甲基氨基乙基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.49(3H，s)，2.83(2H，m)，3.50(2H，m)，6.63(1H，brs)，7.41(1H，m)，8.09-8.15(2H，m)，8.37(1H，s)，8.85(1H，br).
(制备例273-2)1-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-3-(2-甲基氨基乙基)脲
ESI-MS(m/z)：321[M+H]+.
(制备例273-3)3-甲基咪唑烷-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
将1-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-3-(2-甲基氨基乙基)脲(56.8mg)溶解在四氢呋喃(5ml)中后，加入多聚甲醛(59mg)，80℃下搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯和2N氢氧化钠水溶液进行分层。将有机层分离后，用水、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(22.4mg、38％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.44(3H，d，J＝2.8Hz)，2.98(2H，m)，3.57(2H，m)，3.73(2H，brs)，4.13(2H，d，J＝2.8Hz)，6.46(1H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，6.96(1H，m)，7.05(1H，brs)，7.61(1H，d，J＝0.8Hz)，8.37(1H，d，J＝0.8Hz).
(实施例274)3-(4-{2-氟-4-[3-(2-对甲苯基乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基)-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.65(2H，m)，1.72(2H，m)，2.07(2H，m)，2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，2.88(3H，s)，2.92(2H，m)，3.71(2H，s)，4.16(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，7.15-7.30(6H，m)，7.34(1H，m)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，8.06(1H，d，J＝6.0Hz)，8.44(1H，brs)，12.45(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：565[M+H]+.
(实施例275)1-(2-二甲基氨基乙基)-3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.41(6H，s)，2.58-2.64(2H，m)，3.00(3H，s)，3.32-3.40(2H，m)，3.71(2H，s)，7.10-7.40(7H，m)，7.48(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，s)，8.44(1H，brs)，12.36(1H，brs).
(制备例275-1)1-(2-二甲基氨基乙基)-3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.42(6H，s)，2.60-2.63(2H，m)，3.01(3H，s)，3.36-3.39(2H，m)，7.40(1H，m)，7.57(1H，d，J＝0.8Hz)，8.07-8.13(2H，m)，8.31(1H，d，J＝0.8Hz).
(制备例275-2)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-(2-二甲基氨基乙基)-1-甲基脲
ESI-MS(m/z)：371[M+Na]+.
(实施例276)1-[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.32(3H，s)，2.36(2H，m)，2.65(2H，m)，2.77(2H，m)，3.05(2H，m)，3.71(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.38(7H，m)，7.73(1H，m)，7.88(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，8.50-8.80(2H，m)，12.40(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：556[M+H]+.
(制备例276-1)1-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.20-2.46(5H，m)，2.50-3.60(6H，m)，6.65(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.40(2H，m)，7.81(1H，m)，8.10(1H，m)，8.14(1H，d，J＝2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝5.6Hz)，8.71(1H，m).
ESI-MS(m/z)：413[M+Na]+.
(制备例276-2)1-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-3-(4-甲基哌嗪-1-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.32(3H，s)，2.36(2H，m)，2.64(2H，m)，2.77(2H，m)，3.04(2H，m)，3.75(2H，m)，5.44(1H，m)，6.38-6.47(1H，m)，6.48-6.60(2H，m)，6.91-6.99(1H，m)，7.70(1H，m)，8.07(1H，d，J＝12.0Hz)，8.60(1H，m).
ESI-MS(m/z)：383[M+Na]+.
(实施例277)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.35(3H，s)，2.75(1H，m)，3.04(3H，s)，3.07(2H，m)，3.39(2H，m)，3.63(2H，m)，3.71(2H，s)，7.12(2H，s)，7.21(1H，m)，7.28(2H，m)，7.35(1H，s)，7.68(1H，s)，7.84(2H，m)，8.34(1H，s)，8.54(1H，brs)，12.38(1H，s).
ESI-MS(m/z)：556[M+H]+.
(制备例277-1)1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸甲基酰胺
在1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸(654mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4.0ml)溶液中加入三乙胺(1.0ml)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(1.63g)、盐酸甲基胺(248mg)，室温下搅拌61.5小时。使反应液在乙酸乙酯-水中分层。将有机层用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层浓缩后，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分浓缩，得到黄色结晶状标题化合物(509mg、74.1％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.85(3H，d，J＝4.8Hz)，3.11(1H，m)，3.35(2H，m)，3.45(2H，m)，4.51(1H，s)，6.10(1H，br)，7.21(2H，m)，7.29(4H，m)，7.39(4H，d，J＝7.6Hz).
ESI-MS(m/z)：281[M+H]+，303[M+Na]+.
(制备例277-2)叔丁基3-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸酯
在1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-羧酸甲基酰胺的粗产物(2.72g)的甲醇(200ml)溶液中加入盐酸(3.0ml)、20％氢氧化钯碳(1.0g)，在氢气氛围中(0.40MPa)搅拌5小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤，将滤液减压浓缩。在残渣中加入己烷，放置一段时间后，用移液管除去上清液。再蒸馏除去剩余部分的溶剂，得到氮杂环丁烷-3-羧酸甲基酰胺盐酸盐的粗产物(ESI-MS(m/z)：115[M+H]+)。在该粗产物中加入水(20ml)，冰冷却下搅拌，在其中加入四氢呋喃(10ml)、二碳酸二叔丁基酯(2.34g)、碳酸氢钠(2.25g)，室温下搅拌12.5小时。使反应液在乙酸乙酯(200ml)、饱和食盐水(50ml)中分层。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～1∶2～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1～5∶1)提纯，得到无色结晶状标题化合物(696mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.43(9H，s)，2.85(3H，d，J＝4.8Hz)，3.15(1H，m)，4.01-4.14(4H，m)，5.53(1H，br).
ESI-MS(m/z)：237[M+Na]+.
(制备例277-3)N-甲基-N-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]胺二盐酸盐
冰浴中搅拌叔丁基3-甲基氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸酯(696mg)的四氢呋喃(10ml)溶液，在其中缓慢地加入氢化锂铝(296mg)。在氮气氛围中，将其在冰浴中搅拌5分钟，然后在室温下搅拌5分钟。再将反应液在氮气氛围中、65℃下搅拌1小时后，加热回流3小时。将反应液冷却至室温，在其中加入四氢呋喃(10ml)。将其在冰浴中搅拌，在其中缓慢地加入氢化锂铝(296mg)。在氮气氛围中，将其在冰浴中搅拌5分钟，然后在室温下搅拌5分钟后，加热回流7小时。将反应液在冰浴中搅拌，在其中依次加入水(0.60ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.60ml)、水(1.8ml)。将反应液在冰浴中搅拌1小时。滤除不溶物，滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(1.6ml)，减压蒸馏除去溶剂。干燥得到的结晶，得到无色结晶状标题化合物(552mg、90.8％)。
1H-NMR Spectrum(CD3OD)δ(ppm)：2.71(3H，s)，2.94(3H，s)，3.30(2H，m)，3.38(2H，m)，4.11(2H，m)，4.30(2H，m).
ESI-MS(m/z)：115[M+H]+.
(制备例277-4)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基]脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.34(3H，s)，2.72(1H，m)，3.05(5H，m)，3.35(2H，m)，3.65(2H，m)，7.41(1H，m)，7.77(1H，s)，8.08-8.14(3H，m)，8.33(1H，s).
ESI-MS(m/z)：391[M+H]+.
(实施例278)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.50(3H，s)，2.85(2H，m)，2.93(3H，s)，3.71(3H，m)，3.93(1H，m)，4.13(1H，m)，7.10(2H，m)，7.22(1H，m)，7.26-7.36(3H，m)，7.54(1H，m)，7.52-7.87(2H，m)，8.42(1H，s)，8.55(1H，brs)，12.38(1H，s).
ESI-MS(m/z)：542[M+H]+.
(制备例278-1)叔丁基3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸酯
在1-Boc-氮杂环丁烷-3-酮(240mg)的甲醇(20ml)溶液中加入盐酸甲基胺(1.42g)、10％钯碳(1.0g)，在氢气氛围中、室温下搅拌60小时。滤出催化剂。再在滤液中加入10％钯碳(1.0g)，室温下在氢气氛围中(0.40MPa)搅拌9小时。滤除催化剂，将滤液减压浓缩。在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯、碳酸钾，使其分层。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到标题化合物的淡黄色油状粗产物(216mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.44(9H，s)，2.38(3H，s)，3.50(1H，m)，3.64(2H，m)，4.07(2H，m).
(制备例278-2)甲基-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)胺二盐酸盐
冰冷却下搅拌叔丁基3-甲基氨基氮杂环丁烷-1-羧酸酯粗产物(627mg)的四氢呋喃(20ml)溶液，在其中缓慢地加入氢化锂铝(256mg)。在氮气氛围中，将其在冰浴中搅拌5分钟，然后在室温下搅拌5分钟后，80℃下搅拌5小时。将反应液在冰浴中搅拌，在其中加入水(0.256ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.256ml)、水(0.768ml)。将其在冰浴中搅拌2小时。滤除不溶物，滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(1.6ml)。蒸馏除去溶剂，得到标题化合物的淡黄色油状粗产物(395mg)。
ESI-MS(m/z)：101[M+H]+.
(制备例278-3)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.49(3H，s)，2.84(2H，m)，2.95(3H，s)，3.73(1H，m)，3.94(1H，m)，4.14(1H，m)，7.41(1H，m)，7.96(1H，s)，8.08-8.14(3H，m)，8.41(1H，s).
ESI-MS(m/z)：377[M+H]+，399[M+Na]+.
(实施例279)4-{[(2R)-2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.55-1.65(1H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.09(1H，m)，2.30-2.50(7H，m)，2.63(1H，m)，3.37(1H，m)，3.71(2H，s)，3.79(1H，m)，3.93(1H，m)，7.00-7.40(6H，m)，7.56(1H，s)，7.84(1H，m)，8.33(1H，s)，8.70(1H，brs)，12.38(1H，brs)，13.12(1H，brs).
(制备例279-1)4-{[(2R)-2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64(1H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.14(1H，m)，2.40-2.48(7H，m)，2.65(1H，dd，J＝10.0，13.2Hz)，3.39(1H，m)，3.82(1H，m)，3.96(1H，m)，7.41(1H，m)，7.69(1H，d，J＝0.8Hz)，8.07-8.13(2H，m)，8.32(1H，d，J＝0.8Hz)，13.32(1H，brs).
(制备例279-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-6-{[(2R)-2-(二甲基氨基甲基)吡咯烷-1-基]羰基氨基}嘧啶
ESI-MS(m/z)：375[M+H]+.
(实施例280)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(2R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.68(1H，m)，1.76-1.88(2H，m)，1.97(1H，m)，2.41(1H，m)，2.49(3H，s)，2.77(1H，m)，3.02(3H，s)，3.16-3.28(2H，m)，3.50(1H，m)，3.71(2H，s)，7.10-7.40(7H，m)，7.49(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，s)，8.42(1H，brs)，12.36(1H，brs).
(制备例280-1)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(2R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64-2.08(4H，m)，2.38-2.46(2H，m)，2.50(3H，s)，2.80(1H，m)，3.03(3H，s)，3.25(1H，m)，3.53(1H，m)，7.40(1H，m)，7.59(1H，s)，8.06-8.14(2H，m)，8.32(1H，s).
(制备例280-2)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(2R)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲基]脲
ESI-MS(m/z)：397[M+Na]+.
(实施例281)3-[6-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.99(1H，m)，2.13(1H，m)，2.32-2.45(2H，m)，2.45(3H，s)，3.05(1H，m)，3.07(3H，s)，3.25(1H，m)，3.72(2H，s)，4.10(1H，m)，6.97-7.04(2H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.20-7.35(3H，m)，7.67(1H，s)，8.34-8.39(2H，m)，8.50(1H，brs)，12.30(1H，brs).
(制备例281-1)苄基N-[2-氟-4-(6-{3-甲基-3-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]脲基}嘧啶-4-基氧基)苯基]氨基甲酸酯
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.99(1H，m)，2.13(1H，m)，2.30-2.40(2H，m)，2.44(3H，s)，3.05(1H，m)，3.07(3H，s)，3.24(1H，m)，4.13(1H，m)，5.23(2H，s)，6.86(1H，m)，6.90-6.95(2H，m)，7.20-7.45(6H，m)，7.62(1H，d，J＝0.8Hz)，8.14(1H，m)，8.38(1H，d，J＝0.8Hz).
(实施例282)4-{[(3S)-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]羰基氨基}-6-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.91(1H，m)，2.20(1H，m)，2.29(6H，s)，2.78(1H，m)，3.26(1H，m)，3.45(1H，m)，3.60-3.80(4H，m)，6.90-7.05(2H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.20-7.40(3H，m)，7.64(1H，d，J＝0.8Hz)，8.36-8.42(2H，m)，8.50(1H，brs)，12.32(1H，brs).
(制备例282-1)苄基N-(4-{6-[(3S)-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基)氨基]嘧啶-4-基氧基}-2-氟苯基)氨基甲酸酯
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.90(1H，m)，2.20(1H，m)，2.29(6H，s)，2.78(1H，m)，3.25(1H，m)，3.46(1H，m)，3.60-3.90(2H，m)，5.23(2H，s)，6.88(1H，m)，6.92-6.96(2H，m)，7.13(1H，brs)，7.33-7.45(5H，m)，7.60(1H，d，J＝0.8Hz)，8.17(1H，m)，8.37(1H，d，J＝0.8Hz).
(实施例283)3-(6-{2-氟-4-[3-(2-邻甲苯基乙酰基)硫脲基]苯氧基}嘧啶-4-基)-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.20-3.00(17H，m)，3.76(2H，m)，4.19(1H，m)，7.18-7.50(7H，m)，7.68(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.34(2H，m)，12.45(1H，m).
ESI-MS(m/z)：566[M+H]+.
(实施例284)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基甲基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.80(5H，m)，1.99(2H，m)，2.20-2.36(3H，m)，2.84-3.00(2H，m)，3.02-3.14(3H，m)，3.22-3.34(2H，m)，3.68-3.80(2H，m)，7.03-7.54(7H，m)，7.68-7.80(1H，m)，7.82-7.96(1H，m)，8.30-8.43(1H，m)，8.46-8.66(1H，m)，12.34-12.56(1H，m).
ESI-MS(m/z)：584[M+H]+.
(制备例284-1)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基甲基)脲
ESI-MS(m/z)：389[M+H]+.
(实施例285)1-(1-乙基哌啶-4-基)-3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10(3H，t，J＝7.2Hz)，1.70(2H，m)，1.78(2H，m)，2.05(2H，m)，2.43(2H，m)，2.88-2.96(3H，m)，3.05(2H，m)，3.68-3.78(2H，m)，4.19(1H，m)，7.02-7.16(2H，m)，7.17-7.50(5H，m)，7.60-7.75(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，8.29-8.40(1H，m)，8.48(1H，m)，12.30-12.50(1H，m).
ESI-MS(m/z)：584[M+H]+.
(制备例285-1)N-(1-乙基哌啶-4-基)-N-甲基胺
在40％甲基胺-甲醇溶液(1.26g)中加入乙腈(150ml)、1-乙基-4-哌啶酮(2.0ml)、乙酸(0.932ml)后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(6.59g)，搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)后，减压浓缩反应液。在得到的残渣中加入甲醇(20ml)，使其悬浮后，将固体滤出，用甲醇(20ml)洗涤。将滤液减压浓缩后，在得到的残渣中加入四氢呋喃(50ml)，使其悬浮。将固体滤出，用四氢呋喃(100ml)洗涤。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(3.33g)的淡黄色油状粗产物。
ESI-MS(m/z)：143[M+H]+.
(制备例285-2)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-(1-乙基哌啶-4-基)-1-甲基脲
ESI-MS(m/z)：389[M+H]+.
(实施例286)1-环丙基-3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：0.89(1H，m)，0.98(2H，m)，1.08(2H，m)，1.02-1.90(2H，m)，2.12(4H，m)，2.34(3H，s)，2.99(2H，m)，3.72(2H，s)，4.10(1H，m)，7.00-7.42(6H，m)，7.71(1H，s)，7.86(1H，m)，8.26(1H，s)，8.36(1H，m)，8.51(1H，brs)，12.39(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：596[M+H]+.
(制备例286-1)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-环丙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
ESI-MS(m/z)：401[M+H]+.
(实施例287)1-乙基-3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.28(3H，m)，1.60-1.88(4H，m)，1.98-2.20(2H，m)，2.24-2.48(3H，m)，2.95(2H，m)，3.32(2H，m)，3.64-3.76(2H，m)，4.16(1H，m)，7.00-7.16(2H，m)，7.16-7.46(5H，m)，7.70(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.34(1H，m)，8.46(1H，m)，12.37(1H，m).
ESI-MS(m/z)：606[M+Na]+.
(实施例288)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(四氢吡喃-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64(2H，m)，1.80(2H，ddd，J＝4.4，12.0，12.8Hz)，2.94(3H，s)，3.51(2H，m)，3.71(2H，s)，4.06(2H，dd，J＝4.4，11.6Hz)，4.47(1H，m)，7.12(2H，m)，7.18-7.40(5H，m)，7.68(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，8.35(1H，m)，8.47(1H，brs)，12.38(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：579[M+Na]+.
(制备例288-1)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(四氢吡喃-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.61(2H，m)，1.81(2H，m)，2.95(3H，s)，3.52(2H，m)，4.07(2H，dd，J＝4.8，12.0Hz)，4.47(1H，m)，7.20-7.52(2H，m)，7.78(1H，s)，8.12(2H，m)，8.34(1H，s).
(实施例289)3-[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.66(2H，m)，1.80(2H，m)，2.10(2H，m)，2.30(3H，s)，2.89(3H，s)，2.93(2H，m)，3.72(2H，s)，4.18(1H，m)，6.58(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.09-7.14(2H，m)，7.24-7.32(3H，m)，7.74(1H，d，J＝2.4Hz)，8.09(1H，d，J＝6.0Hz)，8.32(1H，m)，8.80(1H，brs)，12.31(1H，s).
ESI-MS(m/z)：569[M+H]+.
(实施例290)3-[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.83(4H，m)，2.15(2H，m)，2.34(3H，s)，2.89(3H，s)，2.99(2H，m)，3.73(2H，s)，4.20(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.2，5.8Hz)，6.87-6.92(2H，m)，7.06-7.12(2H，m)，7.22-7.28(3H，m)，7.69(1H，d，J＝2.2Hz)，8.56(1H，d，J＝5.8Hz)，8.15(2H，m)，10.66(1H，s).
ESI-MS(m/z)：553[M+H]+，575[M+Na]+.
(实施例291)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.83(2H，m)，2.37-2.63(8H，m)，2.93(3H，s)，3.42(3H，t，J＝6.0Hz)，3.72(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.89(2H，m)，7.11(2H，m)，7.29(3H，m)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，8.27(1H，m)，8.71(1H，brs)，12.27(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：557[M+H]+.
(制备例291-1)苄基(4-{2-[3-(3-二甲基氨基丙基)-3-甲基脲基]吡啶-4-基氧基}-2-氟苯基)氨基甲酸酯
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.74(2H，m)，2.28(6H，s)，2.35(2H，t，J＝6.0Hz)，2.88(3H，s)，3.40(3H，t，J＝6.0Hz)，5.23(2H，s)，6.43(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，6.83-6.89(3H，m)，7.35-7.42(5H，m)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.10(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：496[M+H]+，518[M+Na]+.
(实施例292)1-[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm)：1.38(2H，m)，1.78(2H，m)，2.02(2H，m)，2.15(3H，s)，2.58(2H，m)，3.47(1H，m)，3.75(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.03(1H，m)，7.17(2H，m)，7.29(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，7.35-7.38(2H，m)，7.86(1H，brs)，8.08(1H，d，J＝5.8Hz)，8.17(1H，m)，9.02(1H，s)，10.73(1H，brs)，11.16(1H，s).
ESI-MS(m/z)：539[M+H]+.
(实施例293)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.77(2H，m)，2.32(6H，brs)，2.37(2H，m)，2.89(3H，s)，3.40(2H，m)，3.73(2H，s)，6.46(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，6.85-6.90(2H，m)，7.10(2H，m)，7.27-7.35(3H，m)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，7.99(1H，m)，8.06(1H，d，J＝5.8Hz)，8.12(1H，m)，10.62(1H，s).
ESI-MS(m/z)：541[M+H]+.
(实施例294)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-异丙基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：0.60-5.50(21H，m)，6.90-7.75(8H，m)，7.85(1H，m)，8.33(1H，m)，8.49(1H，m)，12.38(1H，m).
ESI-MS(m/z)：598[M+H]+.
(实施例295)N-{3-氟-4-[2-(3-甲基-3-苯基脲基)吡啶-4-基氧基]苯基}-N’-(4-氟苯基)丙二酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.27(3H，s)，3.51(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，6.96-7.08(3H，m)，7.14(1H，m)，7.19-7.33(3H，m)，7.34-7.42(1H，m)，7.43-7.58(4H，m)，7.66(1H，d，J＝2.4Hz)，7.71(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，7.98(1H，d，J＝5.6Hz)，8.90(1H，brs)，9.40(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：554[M+Na]+.
(制备例295-1)3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-苯基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.31(3H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.10(1H，m)，7.25-7.36(3H，m)，7.40(1H，m)，7.49(2H，m)，7.82(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.13(2H，m).
(制备例295-2)3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-苯基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.31(3H，s)，3.75(2H，brs)，6.42-6.57(3H，m)，6.96(1H，m)，7.00(1H，m)，7.27-7.33(2H，m)，7.36(1H，m)，7.47(2H，m)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS(m/z)：375[M+Na]+.
(实施例296)N-[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.50(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.87(1H，m)，1.96-2.06(2H，m)，2.22-2.32(5H，m)，2.82-2.92(2H，m)，3.73(2H，s)，6.59(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.30(6H，m)，7.64(1H，dd，J＝2.0，12.0Hz)，7.79(1H，m)，7.90(1H，m)，7.94(1H，brs)，8.09(1H，d，J＝5.6Hz)，10.56(1H，brs).
(制备例296-1)叔丁基4-{[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基]甲基}哌啶-1-羧酸酯
在氮气氛围中，将2-氨基-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶(400mg)溶解在二甲基甲酰胺(4.0ml)中。室温下加入2-[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]乙酸(487mg)、三乙胺(0.335ml)、BOP试剂(1.06g)。60℃下搅拌3小时。使反应液在乙酸乙酯和水中分层。分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将残渣用硅胶柱层析(洗脱液；乙酸乙酯∶庚烷＝1∶2～1∶1)提纯，得到标题化合物(328mg，43％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.50(2H，m)，1.45(9H，s)，1.55-1.75(2H，m)，2.02(1H，m)，2.28-2.30(2H，m)，2.60-2.80(2H，m)，4.00-4.20(2H，m)，6.71(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.32(1H，m)，7.88(1H，d，J＝2.0Hz)，8.01(1H，brs)，8.10-8.16(2H，m)，8.20(1H，d，J＝5.6Hz).
(制备例296-2)叔丁基4-{[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基]甲基}哌啶-1-羧酸酯
ESI-MS(m/z)：467[M+Na]+.
(制备例296-3)叔丁基4-{[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基]甲基}哌啶-1-羧酸酯
ESI-MS(m/z)：646[M+Na]+.
(实施例297)N-[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.56-2.64(4H，m)，3.13(2H，s)，3.72(2H，s)，3.76-3.82(4H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.40(6H，m)，7.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.17(1H，d，J＝5.6Hz)，8.48(1H，brs)，9.52(1H，brs)，12.41(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：564[M+Na]+.
(制备例297-1)N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.60-2.65(4H，m)，3.14(2H，s)，3.78-3.82(4H，m)，6.72(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.32(1H，m)，7.92(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10-8.16(2H，m)，8.26(1H，d，J＝5.6Hz)，9.61(1H，brs).
(制备例297-2)N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-2-(吗啉-4-基)乙酰胺
ESI-MS(m/z)：369[M+Na]+.
(实施例298)N-[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.32(3H，s)，2.44-2.70(8H，m)，3.12(2H，s)，3.72(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.40(6H，m)，7.87(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.17(1H，d，J＝5.6Hz)，8.48(1H，brs)，9.57(1H，brs)，12.41(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：555[M+H]+.
(制备例298-1)N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.33(3H，s)，2.40-2.80(8H，m)，3.14(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.32(1H，m)，7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，8.19-8.17(2H，m)，8.27(1H，d，J＝5.6Hz)，9.66(1H，brs).
(制备例298-2)N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
ESI-MS(m/z)：382[M+Na]+.
(实施例299)4-甲基哌嗪-1-羧酸[4-(3-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.32(3H，s)，2.44(4H，m)，3.52(4H，m)，3.72(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.92(2H，d，J＝9.2Hz)，7.10(2H，m)，7.28(2H，m)，7.31(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，d，J＝2.0Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.33(1H，m)，8.65(1H，brs)，12.29(1H，s).
ESI-Ms：541[M+H]+，563[M+Na]+.
(制备例299-1)苄基(2-氟-4-{2-[(4-甲基哌嗪-1-羰基)氨基]吡啶-4-基氧基}苯基)氨基甲酸酯
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.31(3H，s)，2.42(4H，m)，3.51(4H，m)，5.23(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.0，5.8Hz)，6.85-6.95(3H，m)，7.34-7.44(6H，m)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，8.04(1H，d，J＝2.0Hz)，8.13(1H，brs).
ESI-Ms：480[M+H]+，502[M+Na]+.
(实施例300)3-[4-[2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基]吡啶-2-基]-1-甲基-1-苯基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.31(3H，s)，3.72(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.03(1H，brs)，7.10-7.33(7H，m)，7.38(2H，m)，7.48(2H，m)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，7.97(1H，d，J＝6.0Hz)，8.57(1H，brs)，12.41(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：548[M+H]+.
(实施例301)1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.90(4H，m)，2.12(3H，s)，2.59(1H，m)，2.87(3H，m)，3.16(1H，m)，3.72(2H，s)，3.89(1H，m)，4.46(1H，m)，4.76(1H，m)，6.57(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.08-7.40(7H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.07(1H，d，J＝5.6Hz)，8.60(1H，brs)，12.42(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：619[M+Na]+.
(制备例301-1)1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.44-1.82(4H，m)，2.12(3H，s)，2.59(1H，m)，2.89(3H，s)，3.16(1H，m)，3.89(1H，m)，4.44(1H，m)，4.76(1H，m)，6.67(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.16-7.44(2H，m)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02-8.26(3H，m).
(制备例301-2)1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.30-1.90(4H，m)，2.11(3H，s)，2.59(1H，m)，2.86(3H，m)，3.16(1H，m)，3.76(2H，brs)，3.89(1H，m)，4.46(1H，m)，4.75(1H，m)，6.50-6.60(3H，m)，6.96(1H，m)，7.23(1H，m)，7.62(1H，m)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS(m/z)：424[M+Na]+.
(实施例302)3-[6-[2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基]嘧啶-4-基]-1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.31(3H，s)，3.71(2H，s)，3.85(3H，s)，6.99(2H，m)，7.12(2H，m)，7.18-7.40(7H，m)，7.74(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.24(1H，s)，8.51(1H，brs)，12.38(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：601[M+Na]+.
(制备例302-1)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.33(3H，s)，3.86(3H，s)，7.01(2H，m)，7.19(1H，brs)，7.20-7.37(2H，m)，7.41(1H，m)，7.84(1H，s)，8.11(2H，m)，8.23(1H，s).
ESI-MS(m/z)：436[M+Na]+.
(制备例302-2)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-(4-甲氧基苯基)-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.30(3H，s)，3.73(2H，brs)，3.85(3H，s)，6.48(2H，m)，6.90-7.02(3H，m)，7.09(1H，m)，7.18-7.30(2H，m)，7.66(1H，m)，8.27(1H，m).
ESI-MS(m/z)：406[M+Na]+.
(实施例303)1-(4-二甲基氨基苯基)-3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.00(6H，s)，3.29(3H，s)，3.71(2H，s)，6.74(2H，d，J＝8.8Hz)，7.00-7.18(4H，m)，7.19-7.36(5H，m)，7.75(1H，m)，7.85(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.23(1H，m)，8.54(1H，brs)，12.38(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：614[M+Na]+.
(制备例303-1)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-(4-二甲基氨基苯基)-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.01(6H，s)，3.31(3H，s)，6.75(2H，m)，7.14(2H，m)，7.28(1H，m)，7.41(1H，m)，7.85(1H，s)，8.10(2H，m)，8.22(1H，s).
(制备例303-2)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-(4-二甲基氨基苯基)-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.00(6H，s)，3.29(3H，s)，3.73(2H，brs)，6.45(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.8，12.0Hz)，6.74(2H，m)，6.97(1H，m)，7.13(2H，m)，7.19(1H，brs)，7.67(1H，m)，8.27(1H，m).
ESI-MS(m/z)：419[M+Na]+.
(实施例304)1-(2-氰基乙基)-3-{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.67(2H，t，J＝6.4Hz)，3.20(3H，s)，3.66(2H，t，J＝6.4Hz)，3.75(2H，s)，6.56(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.58(8H，m)，7.65(1H，m)，7.91(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.08(1H，d，J＝5.6Hz)，8.54(1H，brs)，12.46(1H，m).
ESI-MS(m/z)：507[M+H]+.
(制备例304-1)3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-(2-氰基乙基)-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.67(2H，t，J＝6.4Hz)，3.22(3H，s)，3.66(2H，t，J＝6.4Hz)，6.66(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.20-7.40(2H，m)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，8.07-8.19(3H，m).
(制备例304-2)3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-(2-氰基乙基)-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.67(2H，t，J＝6.4Hz)，3.19(3H，s)，3.66(2H，t，J＝6.4Hz)，3.76(2H，brs)，6.46(1H，m)，6.52(2H，m)，6.96(1H，m)，7.26(1H，m)，7.60(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝6.0Hz).
(实施例305)4-乙酰基哌嗪-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.13(3H，s)，3.44-3.65(6H，m)，3.69(2H，m)，3.75(2H，s)，6.56(1H，m)，7.10-7.50(8H，m)，7.61(1H，brs)，7.90(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.54(1H，brs)，12.45(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：573[M+Na]+.
(制备例305-1)4-乙酰基哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.13(3H，s)，3.43-3.60(6H，m)，3.68(2H，m)，3.76(2H，brs)，6.45(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，6.48-6.54(2H，m)，6.98(1H，m)，7.34(1H，brs)，7.57(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz).
(实施例306)N-[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.60-1.75(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.11(2H，s)，3.72(2H，s)，3.78(1H，m)，6.62(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.40(6H，m)，7.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.17(1H，d，J＝5.6Hz)，8.47(1H，brs)，9.62(1H，brs)，12.41(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：578[M+Na]+.
(制备例306-1)N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.65-1.80(2H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.12(2H，s)，3.79(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.32(1H，m)，7.92(1H，d，J＝2.4Hz)，8.09-8.16(2H，m)，8.26(1H，d，J＝5.6Hz)，9.70(1H，brs).
(制备例306-2)N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-2-(4-羟基哌啶-1-基)乙酰胺
ESI-MS(m/z)：383[M+Na]+.
(实施例307)N-[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-2-(1-甲基哌啶-4-基)乙酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.28-1.40(2H，m)，1.70-1.80(2H，m)，1.86(1H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.20-2.30(5H，m)，2.78-2.88(2H，m)，3.72(2H，s)，6.61(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.40(6H，m)，7.83(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，7.94(1H，brs)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，8.52(1H，brs)，12.42(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：554[M+H]+.
(制备例307-1)叔丁基4-{[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基氨基甲酰基]甲基}哌啶-1-羧酸酯
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.30(2H，m)，1.45(9H，s)，1.70-1.80(2H，m)，2.02(1H，m)，2.25-2.30(2H，m)，2.60-2.80(2H，m)，3.72(2H，s)，4.00-4.20(2H，m)，6.61(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.40(6H，m)，7.82(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.02(1H，brs)，8.11(1H，d，J＝5.6Hz)，8.49(1H，brs)，12.42(1H，brs).
(实施例308)2-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-4-(2-氟-4-{3-[2-(苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.50-2.60(6H，m)，3.50-3.56(4H，m)，3.62-3.68(2H，m)，3.75(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.16-7.50(8H，m)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.51(1H，brs)，12.44(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：575[M+Na]+.
(制备例308-1)2-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.40-2.70(6H，m)，3.40-3.60(4H，m)，3.66(2H，t，J＝5.6Hz)，6.65(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.26-7.35(2H，m)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00-8.16(3H，m).
(制备例308-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶
ESI-MS(m/z)：398[M+Na]+.
(实施例309)2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-4-(2-氟-4-{3-[2-(苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.26(6H，s)，2.40-2.56(8H，m)，3.48-3.56(4H，m)，3.75(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.50(8H，m)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.48(1H，brs)，12.44(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：580[M+H]+.
(制备例309-1)2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.25(6H，s)，2.40-2.55(8H，m)，3.45-3.55(4H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.26-7.40(2H，m)，7.71(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05-8.16(3H，m).
(制备例309-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶
ESI-MS(m/z)：403[M+H]+.
(实施例310)N-[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-2-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)乙酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.70(2H，m)，1.78-1.86(2H，m)，2.10-2.28(3H，m)，2.29(6H，s)，2.90-2.98(2H，m)，3.09(2H，s)，3.72(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.40(6H，m)，7.86(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz)，8.48(1H，m)，9.60(1H，brs)，12.40(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：583[M+H]+.
(制备例310-1)N-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-2-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)乙酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.90(4H，m)，2.10-2.28(3H，m)，2.30(6H，s)，2.90-3.00(2H，m)，3.11(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.30(1H，m)，7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10-8.14(2H，m)，8.26(1H，d，J＝5.6Hz)，9.70(1H，brs).
(制备例310-2)N-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-2-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)乙酰胺
ESI-MS(m/z)：388[M+H]+.
(实施例311)2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-(2-氟-4-{3-[2-(苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.20(2H，m)，1.65(1H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.10-2.15(2H，m)，2.20(6H，s)，2.80-2.95(2H，m)，3.74(2H，s)，4.00-4.10(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.17(1H，m)，7.20-7.50(7H，m)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.53(1H，brs)，12.44(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：565[M+H]+.
(制备例311-1)2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.30(2H，m)，1.60-1.90(3H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.21(6H，s)，2.80-3.00(2H，m)，4.00-4.20(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.26-7.40(2H，m)，7.72(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00-8.20(3H，m).
(制备例311-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
ESI-MS(m/z)：388[M+H]+.
(实施例312)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.85(4H，m)，2.00(1H，m)，2.16(1H，m)，2.31(3H，s)，2.74(1H，m)，2.82(1H，m)，2.96(3H，s)，3.72(2H，s)，4.10(1H，m)，7.06-7.16(3H，m)，7.17-7.32(3H，m)，7.35(1H，m)，7.69(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，s)，8.62(1H，brs)，12.39(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：592[M+Na]+.
(制备例312-1)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3R)-1-甲基哌啶-3-基]脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.43-1.84(4H，m)，1.97(1H，m)，2.11(1H，m)，2.30(3H，s)，2.74(1H，m)，2.81(1H，dd，J＝3.6，10.8Hz)，2.94(3H，s)，3.73(2H，brs)，4.00-4.10(1H，m)，6.45(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，6.50(1H，m)，6.97(1H，m)，7.22-7.27(1H，m)，7.61(1H，s)，8.36(1H，s).
(实施例313)3-[6-(4-{3-[2-(4-氯苯基)乙酰基]硫脲基}-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.69(2H，m)，1.83(2H，m)，2.14(2H，m)，2.32(3H，s)，2.85-3.04(5H，m)，3.71(2H，s)，4.21(1H，m)，7.18-7.31(3H，m)，7.36(2H，m)，7.37-7.44(2H，m)，7.68(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，8.34(1H，m)，8.55(1H，m)，12.36(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：586[M+H]+.
(实施例314)1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-1.68(2H，m)，1.69-1.85(2H，m)，2.13(3H，s)，2.62(1H，m)，2.90(3H，m)，3.19(1H，m)，3.72(2H，s)，3.92(1H，m)，4.48(1H，m)，4.79(1H，m)，7.12(2H，m)，7.18-7.32(3H，m)，7.34-7.40(2H，m)，7.70(1H，m)，7.87(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.35(1H，s)，8.60(1H，brs)，12.40(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：620[M+Na]+.
(实施例315)4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.28(6H，s)，3.13(2H，s)，3.44-3.60(4H，m)，3.62-3.70(4H，m)，3.75(2H，s)，6.56(1H，m)，7.00-7.52(8H，m)，7.62(1H，s)，7.90(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.06(1H，m)，8.59(1H，m)，12.46(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：594[M+H]+.
(制备例315-1)4-(2-二甲基氨基乙酰基)哌嗪-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.28(6H，s)，3.13(2H，s)，3.59(4H，m)，3.68(4H，m)，6.65(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.28-7.35(1H，m)，7.38(1H，m)，7.70(1H，d，J＝2.0Hz)，8.06-8.19(3H，m).
(实施例316)3-[6-(4-{3-[2-(3-氯苯基)乙酰基]硫脲基}-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.58-1.74(2H，m)，1.81(2H，m)，2.11(2H，m)，2.30(3H，s)，2.86-3.00(5H，m)，3.88(2H，s)，4.19(1H，m)，7.21(1H，m)，7.30-7.42(5H，m)，7.49(1H，m)，7.68(1H，m)，7.92(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.34(1H，s)，8.60(1H，brs)，12.37(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：608[M+Na]+.
(实施例317)3-[6-(4-{3-[2-(2-氯苯基)乙酰基]硫脲基}-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-2.25(6H，m)，2.34(3H，brs)，2.93(3H，s)，3.00(2H，m)，3.71(2H，s)，4.23(1H，m)，7.08-7.49(7H，m)，7.69(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.35(1H，m)，8.56(1H，brs)，12.36(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：608[M+Na]+.
(实施例318)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-({4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基]哌啶-1-基}羰基氨基)吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.85(4H，m)，2.26(3H，s)，2.55-2.70(3H，m)，2.85(2H，m)，3.56(2H，m)，3.75(2H，s)，4.10-4.20(2H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.50(8H，m)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.50(1H，brs)，12.44(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：581[M+H]+.
(制备例318-1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-({4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基]哌啶-1-基}羰基氨基)吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.60(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，2.27(3H，s)，2.60-2.70(3H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.55-3.59(2H，m)，4.00-4.20(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.20-7.40(2H，m)，7.71(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05-8.16(3H，m).
(制备例318-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-({4-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基]哌啶-1-基}羰基氨基)吡啶
ESI-MS(m/z)：404[M+H]+.
(实施例319)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-({4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}羰基氨基)吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(5H，m)，2.10-2.40(3H，m)，2.60(1H，m)，2.76(1H，m)，2.90-3.05(3H，m)，3.74(2H，s)，3.90-4.10(2H，m)，4.34(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.50(8H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.53(1H，brs)，12.44(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：593[M+H]+.
(制备例319-1)2-({4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}羰基氨基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.35-1.55(2H，m)，1.70-1.95(3H，m)，2.10-2.40(3H，m)，2.60(1H，m)，2.76(1H，m)，2.90-3.10(3H，m)，3.99(1H，m)，4.20(1H，m)，4.36(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.20-7.40(2H，m)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05-8.15(3H，m).
(制备例319-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-({4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}羰基氨基)吡啶
ESI-MS(m/z)：416[M+H]+.
(实施例320)4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.43(3H，s)，3.44-3.62(6H，m)，3.68(2H，m)，3.75(2H，s)，4.13(2H，s)，6.56(1H，m)，7.18(1H，m)，7.22-7.52(7H，m)，7.61(1H，brs)，7.90(1H，m)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.55(1H，brs)，12.46(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：603[M+Na]+.
(制备例320-1)4-(2-甲氧基乙酰基)哌嗪-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.43(3H，s)，3.46-3.75(8H，m)，4.13(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.31(1H，m)，7.39(1H，brs)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.05-8.24(3H，m).
(实施例321)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-{[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.40(2H，m)，1.65-1.80(2H，m)，2.25(1H，m)，2.85-2.90(2H，m)，3.00-3.10(2H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.74(2H，s)，3.80-3.95(2H，m)，4.45(1H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.50(8H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.50(1H，m)，12.43(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：579[M+H]+.
(制备例321-1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-{[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.40(2H，m)，1.60-1.80(2H，m)，2.26(1H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.00-3.15(2H，m)，3.60-3.70(2H，m)，3.80-3.90(2H，m)，4.46(1H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.20-7.40(2H，m)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.00-8.20(3H，m).
(制备例321-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
ESI-MS(m/z)：402[M+H]+.
(实施例322)3-[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.47-1.80(4H，m)，2.01(1H，m)，2.16(1H，m)，2.31(3H，s)，2.72(1H，m)，2.81(1H，m)，2.96(3H，m)，3.71(2H，s)，4.09(1H，m)，7.00-7.42(7H，m)，7.69(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.33(1H，m)，8.49(1H，brs)，12.38(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：570[M+H]+.
(实施例323)3-{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-1-(2-羟基乙基)-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.02(3H，s)，3.44-3.60(3H，m)，3.74(2H，s)，3.85(2H，t，J＝4.8Hz)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.16(1H，m)，7.27-7.48(8H，m)，7.57(1H，brs)，7.89(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.61(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：498[M+H]+.
(制备例323-1)3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-(2-羟基乙基)-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.03(3H，s)，3.35(1H，brs)，3.52(2H，t，J＝4.8Hz)，3.87(2H，t，J＝4.8Hz)，6.61(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.31(1H，m)，7.65(1H，m)，8.05-8.16(4H，m).
ESI-MS(m/z)：373[M+Na]+.
(实施例324)3-{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}-1-(2-甲氧基乙基)-1-甲基脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：3.04(3H，s)，3.48(3H，s)，3.52(2H，t，J＝4.4Hz)，3.62(2H，t，J＝4.4Hz)，3.74(2H，s)，7.18-7.49(8H，m)，7.53(1H，s)，7.85(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.35(1H，m)，8.43(1H，brs)，12.41(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：535[M+Na]+.
(实施例325)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-({4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}羰基氨基)吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(5H，m)，2.10-2.40(3H，m)，2.60(1H，m)，2.76(1H，m)，2.90-3.05(3H，m)，3.74(2H，s)，3.90-4.10(2H，m)，4.34(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.50(8H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.53(1H，brs)，12.44(1H，brs).
(制备例325-1)2-({4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}羰基氨基)-4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶
ESI-MS(m/z)：446[M+H]+.
(制备例325-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-({4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]哌啶-1-基}羰基氨基)吡啶
ESI-MS(m/z)：416[M+H]+.
(实施例326)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-2.00(6H，m)，2.20-2.45(4H，m)，2.50-2.65(4H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.45-3.55(4H，m)，3.74(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.50(8H，m)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.50(1H，m)，12.44(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：606[M+H]+.
(制备例326-1)4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.70-2.00(5H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.26(3H，s)，2.55-2.60(4H，m)，2.80-3.00(3H，m)，3.40-3.60(4H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.20-7.40(2H，m)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08-8.16(3H，m).
(制备例326-2)4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶
ESI-MS(m/z)：429[M+H]+.
(实施例327)2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.25(6H，s)，2.40-2.56(8H，m)，3.48-3.56(4H，m)，3.71(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.40(7H，m)，7.60-7.75(3H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.56(1H，brs)，12.26(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：580[M+H]+.
(制备例327-1)4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶
ESI-MS(m/z)：419[M+H]+.
(制备例327-2)4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶
ESI-MS(m/z)：385[M+H]+.
(实施例328)4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
ESI-MS(m/z)：625[M+H]+.
(制备例328-1)4-[3-(二甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基]哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.31-1.39(2H，m)，1.76(2H，m)，2.13(6H，s)，2.31(1H，m)，2.86(3H，m)，3.14(2H，m)，3.50(2H，m)，3.90(2H，m)，7.41(1H，m)，7.50(1H，m)，7.72(1H，s)，8.11(2H，m)，8.31(1H，s).
ESI-MS(m/z)：460[M+H]+.
(实施例329)4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-2.05(6H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.50-2.65(4H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.40-3.60(4H，m)，3.71(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.40(7H，m)，7.60-7.75(3H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.50(1H，brs)，12.26(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：606[M+H]+.
(制备例329-1)2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-4-(4-硝基苯氧基)吡啶
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.70-2.00(6H，m)，2.20-2.30(1H，m)，2.28(3H，s)，2.55-2.65(4H，m)，2.80-3.00(2H，m)，3.40-3.60(4H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15-7.40(3H，m)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，8.25-8.30(2H，m).
(制备例329-2)4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶
ESI-MS(m/z)：411[M+H]+.
(实施例330)3-{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-1-甲基-1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.77(4H，m)，1.91(2H，m)，2.39(3H，s)，2.81(2H，m)，2.88(3H，s)，2.93(3H，m)，3.57(2H，m)，3.74(2H，s)，4.17(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.14-7.50(9H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.90(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，11.46(1H，s).
ESI-MS(m/z)：606[M+H]+，628[M+Na]+.
(制备例330-1)叔丁基3-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯
将1-Boc-氮杂环丁烷-3-酮(1.00g)、4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶(1.17g)溶解在甲醇(50ml)中，在其中加入乙酸(0.368ml)、10％钯碳(1.0g)，在氢气氛围中、室温下搅拌12小时。将反应液在氢气氛围中(0.4MPa)室温下搅拌4小时。滤出催化剂。将滤液减压浓缩。在其中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，使其分层。将水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层，将其用饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层浓缩。使得到的结晶悬浮在乙醚-己烷中。过滤，用己烷洗涤。将其通风干燥，得到无色结晶状标题化合物(1.21g)。
ESI-MS(m/z)：356[M+H]+.
(制备例330-2)甲基-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]胺三盐酸盐
冰浴中、在叔丁基3-(4-叔丁氧基羰基氨基哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(675mg)的四氢呋喃溶液(25ml)中加入氢化锂铝(216mg)，冰浴中搅拌0.5小时。将反应液在80℃下搅拌4小时。将反应液在冰浴中冷却。搅拌下，在其中加入水(0.216ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.216ml)、水(1.08ml)，冰浴中搅拌3小时。滤除不溶物，滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液(1.43ml)。将其浓缩，得到标题化合物的淡黄色固体状粗产物(555mg)。
ESI-MS(m/z)：184[M+H]+.
(制备例330-3)3-[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]脲
ESI-MS(m/z)：459[M+H]+.
(制备例330-4)3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]脲
ESI-MS(m/z)：429[M+H]+，451[M+Na]+.
(实施例331)3-(4-{4-[3-(4-氟苯基)乙酰基硫脲基]苯氧基}吡啶-2-基)-1-甲基-1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.62-1.78(4H，m)，1.92(2H，m)，2.44(3H，s)，2.81(2H，m)，2.89(3H，s)，3.00(3H，m)，3.65(2H，m)，3.71(2H，s)，4.18(1H，m)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.8Hz)，7.04-7.18(4H，m)，7.25-7.31(3H，m)，7.66-7.70(3H，m)，8.06(1H，d，J＝5.8Hz)，8.64(1H，brs)，12.27(1H，s).
ESI-MS(m/z)：606[M+H]+，628[M+Na]+.
(制备例331-1)1-甲基-1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]-3-[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.98(6H，m)，2.34(3H，s)，2.79-2.93(8H，m)，3.51(2H，m)，4.17(1H，m)，6.65(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.18(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(1H，brs)，7.80(1H，d，J＝2.0Hz)，8.17(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(2H，d，J＝9.0Hz).
ESI-MS(m/z)：441[M+H]+.
(制备例331-2)3-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基-1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]脲
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.77(4H，m)，1.92(2H，m)，2.39(3H，s)，2.81(2H，m)，2.95(3H，s)，3.18(5H，m)，3.60(2H，m)，4.18(1H，m)，6.48(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.70(2H，d，J＝8.8Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.30(1H，brs)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.98(1H，d，J＝5.6Hz).
ESI-MS(m/z)：411[M+H]+，433[M+Na]+.
(实施例332)(3S)-3-二甲基氨基甲基哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.43-1.74(3H，m)，1.80(1H，m)，1.92-2.08(2H，m)，2.31(6H，s)，2.61(1H，m)，2.82(1H，m)，3.14(1H，m)，3.71(2H，s)，3.89(1H，m)，4.30(1H，m)，7.12(2H，m)，7.21(1H，m)，7.25-7.31(2H，m)，7.34(1H，m)，7.46(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.33(1H，s)，8.51(1H，brs)，10.80(1H，brs)，12.37(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：584[M+H]+.
(制备例332-1)(3S)-3-二甲基氨基甲基哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.44-1.88(4H，m)，1.90-2.09(2H，m)，2.23-2.35(6H，m)，2.60(1H，m)，2.84(1H，m)，3.16(1H，m)，3.71(2H，m)，3.87(1H，m)，4.27(1H，m)，6.43(1H，dd，J＝1.2，2.8Hz)，6.50(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，6.97(1H，m)，7.39(1H，m)，8.36(1H，m)，10.64(1H，m).
(实施例333)(3R)-3-二甲基氨基甲基哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.46-1.72(3H，m)，1.80(1H，m)，1.94-2.10(2H，m)，2.31(6H，s)，2.61(1H，m)，2.82(1H，m)，3.15(1H，m)，3.71(2H，s)，3.89(1H，m)，4.30(1H，m)，7.12(2H，m)，7.21(1H，m)，7.24-7.40(3H，m)，7.46(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.32(1H，s)，8.51(1H，brs)，10.79(1H，brs)，12.34(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：584[M+H]+.
(制备例333-1)(3R)-3-二甲基氨基甲基哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.43-1.86(4H，m)，1.95-2.08(2H，m)，2.30(6H，m)，2.60(1H，m)，2.83(1H，m)，3.15(1H，m)，3.71(2H，m)，3.83-3.79(2H，m)，4.27(1H，m)，6.40-6.55(2H，m)，6.97(1H，m)，7.38(1H，m)，10.64(1H，m).
(实施例334)4-(2-二甲基氨基乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.93(2H，m)，2.24(6H，m)，2.41(2H，t，J＝7.2Hz)，2.63(2H，t，J＝7.2Hz)，2.70(2H，m)，2.77(2H，m)，3.57(2H，m)，3.62(2H，m)，3.75(2H，s)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.53(8H，m)，7.70(1H，m)，7.90(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.53(1H，brs)，12.45(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：594[M+H]+.
(制备例334-1)4-(2-二甲基氨基乙基)-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.93(2H，m)，2.25(6H，s)，2.41(2H，t，J＝7.2Hz)，2.63(2H，t，J＝7.2Hz)，2.69(2H，m)，2.77(2H，m)，3.56(2H，m)，3.60(2H，m)，3.74(2H，brs)，6.44(1H，dd，J＝2.8，8.4Hz)，6.49(1H，d，J＝2.8Hz)，6.52(1H，m)，6.96(1H，m)，7.19(1H，m)，7.64(1H，m)，8.01(1H，m).
(实施例335)(3S)-3-二甲基氨基甲基哌啶-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.26(1H，m)，1.36-1.56(2H，m)，1.78(1H，m)，1.95(2H，m)，2.28(6H，s)，2.55(1H，m)，2.95(1H，m)，3.23(1H，m)，3.70(1H，m)，3.74(2H，s)，4.05(1H，m)，6.48(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15(1H，m)，7.31(3H，m)，7.42(3H，m)，7.55(1H，d，J＝2.0Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.56(1H，brs)，9.72(1H，brs)，12.42(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：565[M+H]+.
(制备例335-1)(3S)-3-二甲基氨基甲基哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.50(3H，m)，1.76(1H，m)，1.94(2H，m)，2.27(6H，s)，2.53(1H，m)，2.99(1H，m)，3.26(1H，m)，3.50-3.82(3H，m)，4.01(1H，m)，6.25-6.60(3H，m)，6.93(1H，m)，7.51(1H，m)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，9.53(1H，brs).
(实施例336)(3R)-3-二甲基氨基甲基哌啶-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.27(1H，m)，1.36-1.60(2H，m)，1.78(1H，m)，1.95(2H，m)，2.28(6H，s)，2.55(1H，m)，2.95(1H，m)，3.24(1H，m)，3.70(1H，m)，3.74(2H，s)，4.05(1H，m)，6.48(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.15(1H，m)，7.32(3H，m)，7.41(3H，m)，7.54(1H，d，J＝2.4Hz)，7.87(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，8.61(1H，brs)，9.73(1H，brs)，12.42(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：565[M+H]+.
(制备例336-1)(3R)-3-二甲基氨基甲基哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.28-2.08(6H，m)，2.32(6H，s)，2.57(1H，m)，3.08(1H，m)，3.37(1H，m)，3.59(1H，m)，3.72(2H，m)，3.91(1H，m)，6.38-6.58(4H，m)，6.95(1H，m)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz).
(实施例337)4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.33(4H，m)，2.40(3H，s)，2.98(3H，m)，3.51(4H，m)，3.57(2H，m)，3.71(2H，s)，6.55(1H，m)，7.12(4H，m)，7.20-7.38(3H，m)，7.63(1H，s)，7.69(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，d，J＝1.6Hz)，8.60(1H，brs)，12.27(1H，s).
ESI-MS(m/z)：578[M+H]+.
(制备例337-1)4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.32-2.38(7H，m)，2.93(3H，m)，3.52(6H，m)，6.65(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.19(2H，d，J＝9.2Hz)，7.36(1H，m)，7.75(1H，d，J＝2.4Hz)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(2H，d，J＝9.2Hz).
ESI-MS(m/z)：413[M+H]+.
(制备例337-2)4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
ESI-MS(m/z)：383[M+H]+，405[M+Na]+.
(实施例338)4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.24-1.27(2H，m)，1.72(2H，m)，2.06(2H，m)，2.21(1H，m)，3.04(2H，m)，3.19(4H，m)，3.71(2H，s)，3.90(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，7.08-7.13(4H，m)，7.24-7.31(3H，m)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)，7.68(2H，d，J＝8.8Hz)，8.04(1H，d，J＝6.0Hz)，8.62(1H，brs)，12.26(1H，s).
ESI-MS(m/z)：563[M+H]+.
(制备例338-1)4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.31(2H，m)，1.72(2H，m)，2.07(2H，m)，2.22(1H，m)，3.06(2H，m)，3.19(4H，m)，3.89(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.19(2H，d，J＝9.2Hz)，7.29(1H，brs)，7.74(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，8.28(2H，d，J＝9.2Hz).
ESI-MS(m/z)：398[M+H]+.
(制备例338-2)4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
ESI-MS(m/z)：368[M+H]+.
(实施例339)4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.81(4H，m)，2.45-2.67(10H，m)，2.68(2H，m)，3.55(4H，t，J＝4.8Hz)，3.71(2H，s)，7.00-7.52(7H，m)，7.64(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.33(1H，brs)，8.49(1H，m)，12.38(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：625[M+H]+.
(实施例340)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(66.2mg)的四氢呋喃(4.0ml)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M，1.5ml)，搅拌一夜。将反应液减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)提纯，得到标题化合物(49.5mg、55％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.95(5H，m)，2.32(3H，s)，2.40-2.80(8H，m)，2.88(2H，m)，3.75(2H，s)，4.04-4.15(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.45(8H，m)，7.58-7.65(2H，m)，7.68(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，10.57(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：590[M+H]+.
(实施例341)4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶(811mg)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M，17ml)，搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)提纯。将含有目标物的级分减压浓缩，在得到的残渣中加入乙酸乙酯(8ml)和己烷(16ml)，使结晶悬浮。滤出结晶，通风干燥，得到标题化合物(629mg、61％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-2.10(6H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.50-2.60(4H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.45-3.55(4H，m)，3.75(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.45(8H，m)，7.55-7.70(3H，m)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，10.57(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：590[M+H]+.
(实施例342)2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}吡啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(62.7mg)的四氢呋喃(4.0ml)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M，1.6ml)，搅拌一夜。将反应液减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(48.0mg、54％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.20(2H，m)，1.65(1H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.10-2.15(2H，m)，2.23(6H，s)，2.80-2.90(2H，m)，3.75(2H，s)，4.00-4.10(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.45(8H，m)，7.60-7.65(2H，m)，8.03(1H，brs)，8.30(1H，d，J＝5.6Hz)，10.58(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：549[M+H]+.
(实施例343)4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(71mg)的四氢呋喃(2.0ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-四氢呋喃溶液(0.25M，1.65ml)，搅拌3日。将反应液减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)提纯，得到标题化合物(7.1mg、7.1％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.95(5H，m)，2.36(3H，s)，2.40-2.80(8H，m)，2.88(2H，m)，3.73(2H，s)，4.04-4.15(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(7H，m)，7.57-7.62(2H，m)，7.86(1H，m)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，10.53(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：608[M+H]+.
(实施例344)4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(86.9mg)的四氢呋喃(2.5ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-四氢呋喃溶液(0.25M，2.12ml)，搅拌3日。将反应液减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)提纯，得到标题化合物(22.5mg、18％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.95(5H，m)，2.34(3H，s)，2.40-2.80(8H，m)，2.88(2H，m)，3.72(2H，s)，4.05-4.15(2H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.35(7H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.58(1H，d，J＝2.4Hz)，7.78(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，10.43(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：590[M+H]+.
(实施例345)4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶(81.2mg)的四氢呋喃(2.0ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-四氢呋喃溶液(0.25M，1.9ml)，搅拌3日。将反应液减压浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3～95∶5)提纯，得到标题化合物(9.7mg、8.5％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-2.10(6H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.50-2.60(4H，m)，2.90-3.10(2H，m)，3.45-3.55(4H，m)，3.73(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(7H，m)，7.59-7.70(2H，m)，7.77(1H，m)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，10.53(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：608[M+H]+.
(实施例346)4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶(834mg)的四氢呋喃(45ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-乙酸乙酯溶液(0.25M，15ml)，搅拌3.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)提纯。将含有目标物的级分减压浓缩，在得到的残渣中加入乙酸乙酯(8ml)和己烷(16ml)，使结晶悬浮。滤出结晶，通风干燥，得到标题化合物(546mg、49％)的白色结晶。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-2.02(6H，m)，2.22-2.34(4H，m)，2.54-2.62(4H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.44-3.54(4H，m)，3.72(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(7H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(1H，brs)，10.47(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：590[M+H]+.
(实施例347)2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(61.1mg)的四氢呋喃(2.0ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-四氢呋喃溶液(0.25M，1.6ml)，搅拌3日。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(13.3mg、15％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.25(2H，m)，1.65(1H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.10-2.30(8H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.72(2H，s)，4.00-4.10(2H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.10-7.30(7H，m)，7.59-7.64(2H，m)，7.95(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，10.54(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：567[M+H]+.
(实施例348)2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(61.8mg)的四氢呋喃(2.0ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-四氢呋喃溶液(0.25M，1.7ml)，搅拌3日。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(32.6mg、36％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.15-1.25(2H，m)，1.65(1H，m)，1.70-1.80(2H，m)，2.10-2.30(8H，m)，2.80-2.90(2H，m)，3.72(2H，s)，4.00-4.10(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(7H，m)，7.50-7.54(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，7.94(1H，m)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，10.44(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：549[M+H]+.
(实施例349)4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
在氮气氛围中，将6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(200mg)溶解在四氢呋喃(8ml)中后，冰水浴冷却搅拌下加入三乙胺(0.334ml)和氯甲酸苯酯(0.301ml)。将反应液升至室温，搅拌1.5小时。将反应液用乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分层。将分离出的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(8ml)后，加入4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二盐酸盐(771mg)和三乙胺(0.896ml)，搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)分层。将分离出的有机层依次用饱和氯化铵水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到淡黄色油状的4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(350mg)。
将4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(350mg)溶解在四氢呋喃(8ml)和甲醇(8ml)中，加入10％钯碳(162mg)，氢气氛围中搅拌6小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)提纯后，将目标物级分减压浓缩，得到4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(201.4mg)的淡黄色泡状粗提纯物。
氮气氛围中、将4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(100mg)溶解在乙醇(1ml)中后，加入(S)-(+)-10-樟脑磺酸(56mg)，搅拌5分钟。在反应液中加入0.25M 2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(1.45ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)提纯。将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1.5ml)和己烷(2.0ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(32.7mg)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.40(1H，m)，1.50-1.75(2H，m)，1.78(4H，m)，1.89(2H，m)，2.35(2H，d，J＝7.2Hz)，2.49(4H，m)，2.92(2H，m)，3.71(2H，s)，4.09(2H，m)，7.00-7.45(7H，m)，7.64(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，m)，8.53(1H，brs)，12.38(1H，brs).
ESI-MS：610[M+H]+.
(实施例350)4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
氮气氛围中、将4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(100mg)溶解在乙醇(1ml)中后，加入(S)-(+)-10-樟脑磺酸(56mg)，搅拌5分钟。在反应液中加入0.25M苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(1.45ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)提纯。将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1.5ml)和己烷(2.0ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(37.6mg、26.4％)的淡黄色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.40(1H，m)，1.40-1.72(2H，m)，1.78(4H，m)，1.89(2H，m)，2.34(2H，d，J＝7.2Hz)，2.48(4H，m)，2.92(2H，m)，3.74(2H，brs)，4.09(2H，m)，7.00-7.53(8H，m)，7.64(1H，m)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，m)，8.48(1H，brs)，12.42(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：592[M+H]+.
(实施例351)4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
将4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(81mg)溶解在乙醇(1ml)中后，加入(S)-(+)-10-樟脑磺酸(44mg)，搅拌5分钟。在反应液中加入0.25M 2-苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(1.14ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～1∶10～乙酸乙酯)提纯后，将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1.5ml)和己烷(3.0ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(61.1mg、53.3％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.21-1.40(1H，m)，1.53(2H，m)，1.93(2H，m)，2.30(3H，s)，2.47(4H，m)，2.61(4H，m)，2.95(2H，m)，3.74(2H，s)，4.12(2H，m)，7.10-7.50(8H，m)，7.62(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，s)，8.45(1H，brs)，12.42(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：607[M+H]+.
(实施例352)4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
将4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(110mg)溶解在乙醇(1ml)中后，加入(S)-(+)-樟脑磺酸(60mg)，搅拌5分钟。在反应液中加入0.25M 2-苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(1.54ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5～1∶10～乙酸乙酯)提纯后，将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1.5ml)和己烷(3.0ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(24.3mg、15.6％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.21-1.35(1H，m)，1.50-1.72(2H，m)，1.78(2H，m)，1.96(2H，m)，2.27(3H，s)，2.61(4H，m)，2.92(2H，m)，3.53(4H，m)，3.74(2H，m)，7.10-7.50(8H，m)，7.63(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，s)，8.46(1H，brs)，12.42(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：607[M+H]+.
(实施例353)1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-3-{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}-1-甲基脲
室温下、在3-[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲(61mg)的四氢呋喃(3.0ml)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.2M、1.70ml)，室温下搅拌9.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液，使其分层。将水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在残渣中加入乙醚(1ml)、己烷(1ml)。滤出析出的沉淀。将其通风干燥，得到白色粉末状标题化合物(17.8mg、21％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.66(2H，m)，1.79(2H，m)，2.12(2H，m)，2.28(6H，s)，2.49(4H，m)，2.88(3H，s)，3.01(2H，m)，3.76(2H，s)，4.16(1H，m)，6.52(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.10-7.44(8H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.79(1H，brs)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，10.57(1H，s).
ESI-MS(m/z)：592[M+H]+.
(实施例354)1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-3-[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]-1-甲基脲
室温下、在3-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲(154mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-四氢呋喃溶液(0.25M、3.73ml)，室温下搅拌10.5小时。使反应液在乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在残渣中加入乙醚(1.0ml)、己烷(1.0ml)，滤出析出的沉淀。通风干燥，得到白色粉末状标题化合物(29.8mg、13.5％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.66(2H，m).1.79(2H，m)，2.11(2H，m)，2.27(6H，s)，2.48(4H，m)，2.87(3H，s)，3.01(2H，m)，3.72(2H，s)，4.16(1H，m)，6.51(1H，d，J＝5.6Hz)，7.05-7.11(5H，m)，7.29(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，s)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.33(1H，brs)，10.47(1H，s).
ESI-MS(m/z)：592[M+H]+.
(实施例355)3-{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}-1-甲基-1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]脲
在3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]脲(68.0mg)的乙醇(2.0ml)溶液中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(70.2mg)，室温下搅拌10分钟。在其中加入2-苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M、1.91ml)，室温下搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝25∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在残渣中加入乙醚(2ml)，滤出析出的沉淀。将其用乙醚洗涤，通风干燥，得到白色粉末状标题化合物(12.9mg、13.4％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.68-1.98(6H，m)，2.40(3H，s)，2.85(2H，m)，2.92-3.00(6H，m)，3.59(2H，m)，3.74(2H，s)，4.20(1H，m)，7.21(1H，m)，7.29-7.46(7H，m)，7.67(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.34(1H，s)，8.50(1H，br)，12.43(1H，s).
ESI-MS(m/z)：607[M+H]+.
(制备例355-1)甲基-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]胺
冰浴中搅拌下，在叔丁基3-[4-(叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基]氮杂环丁烷-1-羧酸酯(2.49g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入氢化锂铝(930mg)，氮气氛围中冰浴下搅拌10分钟、室温下搅拌10分钟。将反应液在氮气氛围中加热回流1.5小时。将反应液冰冷却。在其中依次加入水(0.93ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.93ml)、水(4.65ml)，室温下搅拌24小时。滤出不溶物，用乙酸乙酯洗涤。将滤液浓缩，得到淡黄色油状标题化合物(1.07g、83.4％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.35(2H，m)，1.82-1.90(4H，m)，2.35(3H，s)，2.43(3H，s)，2.71(2H，m)，2.88(3H，m)，3.52(2H，m)，3.68(1H，m).
ESI-MS(m/z)：184[M+H]+.
(制备例355-2)3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]脲
在6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(250mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中依次加入三乙胺(0.307ml)、氯甲酸苯酯(0.264ml)，室温下搅拌30分钟。将反应液浓缩。在其中加入N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)、甲基-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]胺(1.07g)，室温下搅拌36小时。使反应液在乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液中分层。将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将干燥后的有机层浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯。将目标物级分浓缩。使得到的粉末悬浮在己烷(5ml)中。过滤，通风干燥，得到黄色粉末状标题化合物(193mg、42.0％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.68-1.83(4H，m)，1.95(2H，m)，2.36(3H，s)，2.85-2.97(8H，m)，3.53(2H，m)，4.20(1H，m)，7.34(1H，brs)，7.42(1H，m)，7.77(1H，m)，8.08-8.14(2H，m)，8.33(1H，m).
ESI-MS(m/z)：460[M+H]+.
(制备例355-3)3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]脲
在3-[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]脲(193mg)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(590mg)，氢气氛围中室温下搅拌6.5小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，得到淡黄色固体状标题化合物(136mg、75.4％)。
ESI-MS(m/z)：430[M+H]+.
(实施例356)4-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
室温下、在4-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(60mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-四氢呋喃溶液(0.25M、1.75ml)，室温下搅拌0.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，室温下搅拌0.5小时。用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥。将其浓缩。将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在得到的固体中加入乙醚(1ml)、己烷(2ml)，使其悬浮。过滤。将其用乙醚∶己烷＝1∶2洗涤。通风干燥，得到白色粉末状标题化合物(23.2mg、27％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.27-1.35(2H，m)，1.73(2H，m)，2.14(6H，s)，2.31(1H，m)，2.90(3H，m)，3.04(2H，m)，3.52(2H，m)，3.72(2H，s)，3.89(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，7.05-7.12(4H，m)，7.23(1H，m)，7.29(2H，m)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz)，8.09(1H，brs)，10.45(1H，s).
ESI-MS(m/z)：590[M+H]+，612[M+Na]+.
(实施例357)2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(67.8mg)的四氢呋喃(2.5ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-四氢呋喃溶液(0.25M，2.2ml)，搅拌2小时。室温下追加2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-四氢呋喃溶液(0.25M，1.5ml)。6小时后，室温下追加2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-四氢呋喃溶液(0.25M，1.85ml)、二异丙基乙基胺(0.322ml)，搅拌2日。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，将其分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)提纯。将目标物级分减压浓缩后，在残渣中加入乙酸乙酯(1ml)，使固体悬浮。滤出固体，通风干燥，得到标题化合物(17.0mg、17％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.35(2H，m)，1.60-1.75(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.19(1H，m)，3.03(2H，m)，3.16-3.20(4H，m)，3.72(2H，s)，3.85-3.95(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.35(7H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.33(1H，brs)，10.47(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：547[M+H]+.
(实施例358)2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-{4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(75.2mg)的四氢呋喃(4.0ml)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M，1.83ml)，搅拌一夜。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)提纯，得到标题化合物(48.5mg、46％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-1.95(5H，m)，2.32(3H，s)，2.40-2.75(8H，m)，2.88(2H，m)，3.75(2H，s)，4.06-4.16(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.21(1H，brs)，7.25-7.45(5H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，7.67(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，10.47(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：572[M+H]+.
(实施例359)2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-4-{4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶(80.7mg)的四氢呋喃(4.0ml)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M，1.96ml)，搅拌一夜。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(73.7mg、66％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-2.10(6H，m)，2.20-2.36(4H，m)，2.50-2.60(4H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.44-3.54(4H，m)，3.75(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.17(1H，brs)，7.26-7.45(5H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(1H，m)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，10.47(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：572[M+H]+.
(实施例360)2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-{4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(60.6mg)的四氢呋喃(4.0ml)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M，1.64ml)，搅拌一夜。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，使其分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯)提纯，得到标题化合物(59.5mg、68％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.25(2H，m)，1.65(1H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.22(6H，s)，2.87(2H，m)，3.75(2H，s)，4.00-4.10(2H，m)，6.49(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.21(1H，brs)，7.25-7.45(5H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，7.94(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，10.49(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：531[M+H]+.
(实施例361)2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-{4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(62.8mg)的四氢呋喃(4.0ml)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M，1.71ml)，搅拌一夜。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，使其分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)提纯，得到标题化合物(50.0mg、55％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.20-1.45(2H，m)，1.65-1.75(2H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.20(1H，m)，3.03(2H，m)，3.14-3.24(4H，m)，3.75(2H，s)，3.85-3.95(2H，m)，6.49(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.17(1H，brs)，7.25-7.45(5H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，7.69(1H，m)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz)，10.46(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：529[M+H]+.
(实施例362)2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶(84.3mg)的四氢呋喃(2.5ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-四氢呋喃溶液(0.25M，5.02ml)、二异丙基乙基胺(0.218ml)，搅拌一夜。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，使其分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(34.0mg、28％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.29(6H，s)，2.40-2.58(8H，m)，3.44-3.54(4H，m)，3.73(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.35(7H，m)，7.59-7.63(2H，m)，8.00-8.10(2H，m)，10.56(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：604[M+Na]+.
(实施例363)2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶(86.7mg)的四氢呋喃(2.5ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-四氢呋喃溶液(0.25M，5.4ml)、二异丙基乙基胺(0.235ml)，搅拌一夜。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，使其分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(36.2mg、29％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.30(6H，s)，2.40-2.58(8H，m)，3.44-3.54(4H，m)，3.72(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.30(7H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，7.91(1H，m)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，10.44(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：586[M+Na]+.
(实施例364)2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-4-{2-氟-4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}吡啶
室温下在4-(4-氨基-2-氟苯氧基)-2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶(87.4mg)的四氢呋喃(4.5ml)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M，2.2ml)，搅拌一夜。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，使其分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(82mg、67％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.27(6H，s)，2.40-2.54(8H，m)，3.46-3.56(4H，m)，3.75(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.45(8H，m)，7.55-7.65(2H，m)，7.87(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，10.58(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：564[M+H]+.
(实施例365)2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-4-{4-[3-(2-苯乙酰基)脲基]苯氧基}吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶(97.2mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M，2.6ml)，搅拌一夜。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，使其分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝95∶5)提纯，得到标题化合物(100mg、72％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.28(6H，s)，2.42-2.56(8H，m)，3.46-3.54(4H，m)，3.75(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.18(1H，brs)，7.25-7.45(5H，m)，7.50-7.55(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.4Hz)，7.77(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，10.48(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：546[M+H]+.
(实施例366)2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-{4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌嗪-4-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(130mg)和(+)-10-樟脑磺酸(138mg)的乙醇(3.0ml)溶液中加入2-苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M，2.5ml)，搅拌3小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)提纯，得到标题化合物(48.5mg、26％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(5H，m)，2.30(3H，s)，2.40-2.94(10H，m)，3.74(2H，s)，4.05-4.16(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.09-7.15(2H，m)，7.22(1H，brs)，7.30-7.45(5H，m)，7.67(1H，d，J＝2.4Hz)，7.69-7.70(2H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.46(1H，brs)，12.30(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：588[M+H]+.
(实施例367)2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-4-{4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶(153mg)和(+)-10-樟脑磺酸(162mg)的乙醇(4.0ml)溶液中加入2-苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M，2.93ml)，搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)提纯，得到标题化合物(71.8mg、33％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.50-2.05(6H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.50-2.65(4H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.44-3.54(4H，m)，3.75(2H，s)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.09-7.15(2H，m)，7.19(1H，brs)，7.30-7.46(5H，m)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，7.67-7.70(2H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.45(1H，brs)，12.30(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：588[M+H]+.
(实施例368)2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}-4-{4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-基]羰基氨基}吡啶(137mg)和(+)-10-樟脑磺酸(151mg)的乙醇(3.5ml)溶液中加入2-苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M，2.73ml)，搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝98∶2)提纯，得到标题化合物(86.5mg、45％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.27(6H，s)，2.40-2.56(8H，m)，3.48-3.56(4H，m)，3.74(2H，s)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.08-7.13(2H，m)，7.19(1H，brs)，7.30-7.46(5H，m)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，7.66-7.70(2H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.48(1H，brs)，12.30(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：562[M+H]+.
(实施例369)2-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-{4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(4-羟基哌啶-1-基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(131mg)和(+)-10-樟脑磺酸(70mg)的乙醇(3.0ml)溶液中加入2-苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M，2.54ml)，搅拌2日。将反应液用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝97∶3)提纯。将含有目标物的级分减压浓缩，在得到的残渣中加入乙酸乙酯(1ml)-己烷(3ml)，使其悬浮。滤出固体，通风干燥，得到标题化合物(46.5mg、25％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.40-2.00(8H，m)，2.25-2.45(2H，m)，2.51(1H，m)，2.75-2.95(4H，m)，3.70(1H，m)，3.74(2H，s)，4.05-4.20(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.09-7.13(2H，m)，7.26-7.50(6H，m)，7.64(1H，d，J＝2.4Hz)，7.66-7.71(2H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.51(1H，brs)，12.31(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：589[M+H]+.
(实施例370)4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
氮气氛围中、将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(160mg)溶解在四氢呋喃(7ml)中后，冰水浴冷却搅拌下加入三乙胺(0.268ml)和氯甲酸苯酯(0.242ml)。将反应液升至室温，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分层。将分离出的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，在得到的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(7ml)后，加入4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二盐酸盐(619mg)、三乙胺(0.716ml)，搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)分层。将分离出的有机层依次用饱和氯化铵水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(290mg)的淡黄色油状粗提纯物。
氮气氛围中、在4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(290mg)中加入四氢呋喃(7ml)和甲醇(7ml)后，加入10％钯碳(139mg)，搅拌10小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯)提纯后，将目标物级分减压浓缩，得到白色泡状4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(270mg)。
氮气氛围中、将4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(50mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中后，加入0.25M苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(1.45ml)，搅拌64.5小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩。使得到的残渣悬浮在乙醚(3ml)和己烷(3ml)中。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(49.6mg)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.35(2H，m)，1.55-1.75(1H，m)，1.77(4H，m)，1.84(2H，m)，2.32(2H，d，J＝7.2Hz)，2.47(4H，m)，2.86(2H，m)，3.75(2H，s)，4.06(2H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.07-7.20(2H，m)，7.20-7.50(6H，m)，7.57-7.68(2H，m)，7.94(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，10.58(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：575[M+H]+.
(实施例371)4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸{4-[4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
氮气氛围中、将4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(160mg)溶解在四氢呋喃(7ml)中后，冰水浴冷却搅拌下加入三乙胺(0.289ml)和氯甲酸苯酯(0.260ml)。将反应液升至室温，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分层。将分离出的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，在得到的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(8ml)。加入4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶二盐酸盐(668mg)和三乙胺(0.772ml)，搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)分层。将分离出的有机层依次用饱和氯化铵水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(295mg)的淡黄色油状粗提纯物。
氮气氛围中、将4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(295mg)溶解在四氢呋喃(7ml)和甲醇(7ml)中，加入10％钯碳(147mg)，在氢气氛围中搅拌10小时。对反应体系内进行氮气置换后，滤出催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯)提纯后，将目标物级分减压浓缩，得到白色泡状4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(233.7mg)。
氮气氛围中、将4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(50mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中后，加入0.25M 2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(1.45ml)，搅拌64.5小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(3ml)和己烷(3ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(49.1mg)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.08-1.33(2H，m)，1.55-1.73(1H，m)，1.77(4H，m)，1.84(2H，m)，2.31(2H，d，J＝7.2Hz)，2.46(4H，m)，2.86(2H，m)，3.75(2H，s)，4.06(2H，m)，6.49(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.16-7.48(6H，m)，7.52(2H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.99(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz)，10.49(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：557[M+H]+.
(实施例372)1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-3-{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}-1-甲基脲
在3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲(110mg)的乙醇(2.0ml)溶液中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(101mg)，室温下搅拌15分钟。在其中加入2-苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M、3.06ml)，室温下搅拌2小时。使反应液在乙酸乙酯(30ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)中分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将有机层浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在得到的固体中加入乙醚∶己烷＝1∶1，使其悬浮。进行过滤，用乙醚洗涤，得到淡黄色粉末状标题化合物(25.3mg、16.3％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64-1.90(4H，m)，2.15(2H，m)，2.30(6H，s)，2.52(4H，m)，2.92(3H，s)，3.05(2H，m)，3.74(2H，s)，4.19(1H，m)，7.19-7.46(8H，m)，7.68(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.0，11.6Hz)，8.34(1H，s)，8.51(1H，brs)，12.43(1H，s).
ESI-MS(m/z)：609[M+H]+.
(实施例373)4-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在4-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(156mg)的乙醇(5.0ml)溶液中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(152mg)，室温下搅拌15分钟。在其中加入2-苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M、4.37ml)，室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)。分离有机层。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(5ml)、己烷(5ml)，使析出的沉淀悬浮。将其过滤，用己烷洗涤，通风干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(56.6mg、25.7％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.35(4H，m)，1.72(2H，m)，2.13(6H，s)，2.27(1H，m)，2.85(3H，m)，3.05(2H，m)，3.74(2H，s)，3.88(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.18(1H，m)，7.24(1H，m)，7.30-7.46(6H，m)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.51(1H，s)，12.43(1H，s).
ESI-MS(m/z)：606[M+H]+、628[M+Na]+.
(制备例373-1)4-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
室温下在4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(140mg)的四氢呋喃溶液(7.0ml)中依次加入三乙胺(0.172ml)、氯甲酸苯酯(0.141ml)，氮气氛围中室温下搅拌30分钟。将反应液浓缩。在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(5.0ml)、三乙胺(0.940ml)、N、N-二甲基-N-[1-(哌啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]胺三盐酸盐(658mg)、水(0.050ml)，室温下搅拌2日。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(30ml)，室温下搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)萃取。将水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士SilysiaNH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到淡黄色油状标题化合物(258mg、100％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.25-1.35(4H，m)，1.73(2H，m)，2.13(6H，s)，2.27(1H，m)，2.83-2.89(3H，m)，3.04(2H，m)，3.87(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.30(1H，m)，7.43(1H，brs)，7.69(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08-8.16(3H，m).
ESI-MS(m/z)：459[M+H]+、481[M+Na]+.
(制备例373-2)4-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在4-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(258mg)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(198mg)，氢气氛围中室温下搅拌12小时。滤出催化剂，将其用四氢呋喃∶甲醇＝1∶1洗涤。将滤液浓缩，得到黄色非晶态标题化合物(236mg、97.8％)。
ESI-MS(m/z)：429[M+H]+、451[M+Na]+.
(实施例374)4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸{4-[4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(130mg)的乙醇(6.0ml)-四氢呋喃(6.0ml)溶液中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(150mg)，室温下搅拌15分钟。在其中加入2-苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M、4.08ml)，室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)。分离有机层。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(5ml)、己烷(10ml)，使析出的沉淀悬浮。将其过滤，用己烷洗涤、通风干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(44.3mg、23.3％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.32-2.38(7H，m)，2.93(3H，m)，3.50(6H，m)，3.75(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.46(7H，m)，7.65-7.71(3H，m)，8.06(1H，d，J＝5.6Hz)，12.32(1H，s).
ESI-MS(m/z)：560[M+H]+.
(实施例375)4-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在4-(3-二甲基氨基氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(78mg)的四氢呋喃(6.0ml)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M、1.82ml)，室温下搅拌11小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝100∶7)提纯。将目标物级分浓缩。在残渣中加入乙醚(2ml)、己烷(2ml)，使析出的沉淀悬浮。过滤沉淀，用乙醚洗涤，通风干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(34.9mg、33％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.29(4H，m)，1.72(2H，m)，2.12(6H，s)，2.26(1H，m)，2.85(3H，m)，3.04(2H，m)，3.75(2H，s)，3.87(2H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.10-7.17(2H，m)，7.25(1H，brs)，7，30(2H，m)，7.35-7.44(3H，m)，7.59(1H，d，J＝2.4Hz)，7.62(1H，dd，J＝2.0，12.0Hz)，7.89(1H，m)，8.03(1H，d，J＝6.0Hz)，10.58(1H，s).
ESI-MS(m/z)：590[M+H]+、612[M+Na]+.
(实施例376)4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(100mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-乙酸乙酯溶液(0.25M、2.61ml)，室温下搅拌4.5小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝100∶7)提纯。将目标物级分浓缩。在残渣中加入乙醚，使析出的沉淀悬浮。过滤沉淀，用乙醚洗涤，通风干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(70.4mg、48.0％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.32(4H，m)，2.36(3H，s)，2.93(3H，m)，3.50(6H，m)，3.72(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.05-7.11(4H，m)，7.26-7.31(3H，m)，7.53(2H，d，J＝8.4Hz)，7.59(1H，m)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.58(1H，m)，10.50(1H，s).
ESI-MS(m/z)：562[M+H]+.
(实施例377)4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(37mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M、0.849ml)，室温下搅拌11小时。在反应液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M、0.300ml)、四氢呋喃(10ml)，室温下搅拌3小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在残渣中加入乙醚(2ml)、己烷(2ml)，使析出的沉淀悬浮。过滤沉淀，用乙醚洗涤，通风干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(11.9mg、23％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.32(4H，m)，2.40(3H，s)，2.98(3H，m)，3.46-3.52(6H，m)，3.76(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.10-7.14(2H，m)，7.26-7.31(3H，m)，7.35-7.44(3H，m)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝2.0，12.0Hz)，7.88(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，10.58(1H，s).
ESI-MS(m/z)：562[M+H]+.
(制备例377-1)4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
室温下在4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(70.0mg)的四氢呋喃溶液(3.5ml)中依次加入三乙胺(0.0862ml)、氯甲酸苯酯(0.0705ml)，氮气氛围中室温下搅拌30分钟。将反应液浓缩。在残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(2.5ml)、三乙胺(0.470ml)、1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪三盐酸盐(329mg)、水(0.025ml)，室温下搅拌2日。在反应液中加入1N氢氧化钠水溶液(30ml)，室温下搅拌5小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)萃取。将水层用乙酸乙酯萃取。收集有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯。将目标物级分浓缩，得到淡黄色油状标题化合物(121mg、92.6％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.32-2.37(7H，m)，2.89-3.00(3H，m)，3.48-3.52(6H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.28-7.38(2H，m)，7.70(1H，d，J＝2.4Hz)，8.08-8.15(3H，m).
ESI-MS(m/z)：431[M+H]+、453[M+Na]+.
(制备例377-2)4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(121mg)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入20％氢氧化钯碳(91.3mg)，氢气氛围中室温下搅拌12小时。滤出催化剂，将其用四氢呋喃∶甲醇＝1∶1洗涤。将滤液浓缩，得到黄色非晶态标题化合物(113mg、100％)。
ESI-MS(m/z)：401[M+H]+、423[M+Na]+.
(实施例378)4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸{4-[4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(100mg)的四氢呋喃(5.0ml)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M、2.61ml)，室温下搅拌11小时。在反应液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M、1.00ml)、四氢呋喃(10ml)，室温下搅拌3小时。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在残渣中加入乙醚(10ml)，使析出的沉淀悬浮。过滤沉淀，用乙醚洗涤，通风干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(62.3mg、43.9％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.32(4H，m)，2.37(3H，s)，2.94(3H，m)，3.50(6H，m)，3.75(2H，s)，6.52(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，brs)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37-7.44(3H，m)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，d，J＝2.0Hz)，7.92(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz)，10.49(1H，s).
ESI-MS(m/z)：544[M+H]+.
(实施例379)1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-{4-[4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}脲
在3-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲(96mg)的乙醇(5.0ml)溶液中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(103mg)，室温下搅拌15分钟。在其中加入2-苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M、2.80ml)，室温下搅拌4小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)。分离有机层。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(5ml)、己烷(25ml)，使析出的沉淀悬浮在其中。过滤沉淀，用乙醚洗涤，通风干燥，得到白色粉末状标题化合物(57.4mg、42％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.64(2H，m)，1.78(2H，m)，2.11(2H，m)，2.26(6H，s)，2.46(4H，m)，2.88(3H，s)，3.01(2H，m)，3.74(2H，s)，4.17(1H，m)，6.54(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，m)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36-7.45(3H，m)，7.69(3H，m)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.52(1H，brs)，12.30(1H，s).
ESI-MS(m/z)：590[M+H]+.
(实施例380)1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基-3-{4-[4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}脲
在3-[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]-1-[1-(2-二甲基氨基乙基)哌啶-4-基]-1-甲基脲(96mg)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M、2.33ml)，室温下搅拌2.5小时。在反应液中加入2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.25M、0.800ml)，室温下搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分层。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝100∶7)提纯。将目标物级分浓缩。将其减压干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(64.5mg、48％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.62-1.82(4H，m)，2.10(2H，m)，2.25(6H，s)，2.45(4H，m)，2.87(3H，s)，3.00(2H，m)，3.75(2H，s)，4.16(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(1H，s)，7.30-7.43(5H，m)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，d，J＝2.0Hz)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，8.21(1H，brs)，10.51(1H，s).
ESI-MS(m/z)：574[M+H]+.
(实施例381)4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
在4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(76mg)的乙醇(2.0ml)溶液中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(83.9mg)，室温下搅拌15分钟。在其中加入2-苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M、2.28ml)，室温下搅拌2小时。在反应液中加入乙酸乙酯(50ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)。分离有机层。将水层用乙酸乙酯萃取。合并有机层，将其用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(5ml)，使析出的结晶悬浮。将其过滤，用己烷洗涤，通风干燥，得到无色结晶状标题化合物(32.1mg、29％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δppm)：2.33(4H，m)，2.37(3H，s)，2.94(3H，m)，3.45-3.52(6H，m)，3.75(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.18(1H，m)，7.22(1H，m)，7.30-7.46(6H，m)，7.63(1H，d，J＝2.4Hz)，7.89(1H，dd，J＝2.4，12.0Hz)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.50(1H，brs)，12.44(1H，s).
ESI-MS(m/z)：578[M+H]+.
(实施例382)2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}-4-{4-[3-(2-苯乙酰基)硫脲基]苯氧基}吡啶
室温下在4-(4-氨基苯氧基)-2-{[4-(二甲基氨基甲基)哌啶-1-基]羰基氨基}吡啶(105.6mg)和(+)-10-樟脑磺酸(62mg)的乙醇(2.5ml)溶液中加入2-苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M，2.5ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，将残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶庚烷＝1∶1～4∶1)提纯，得到标题化合物(70.2mg、46％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.25(2H，m)，1.69(1H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.10-2.20(2H，m)，2.23(6H，s)，2.80-2.95(2H，m)，3.74(2H，s)，4.00-4.15(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.08-7.13(2H，m)，7.20-7.50(6H，m)，7.65(1H，d，J＝2.4Hz)，7.67-7.71(2H，m)，8.04(1H，d，J＝5.6Hz)，8.46(1H，brs)，12.30(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：547[M+H]+.
(实施例383)4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
在4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(40.0mg)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-乙酸乙酯溶液(0.25M、1.60ml)，室温下搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，搅拌15分钟。分离出有机层，将其用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1～10∶1)提纯。将目标物级分浓缩，使得到的固体悬浮在乙醚(1ml)-己烷(1ml)中。将其过滤，用乙醚洗涤，通风干燥，得到淡黄色粉末状标题化合物(18.5mg、31.9％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.32(4H，m)，2.41(3H，s)，2.98(3H，m)，3.45-3.51(4H，m)，3.58(2H，m)，3.73(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.07-7.17(4H，m)，7.26-7.31(3H，m)，7.58-7.66(2H，m)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.56(1H，brs)，10.61(1H，s).
ESI-MS(m/z)：580[M+H]+.
(实施例384)4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
将4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(69mg)溶解在四氢呋喃(2ml)和甲醇(2ml)中，加入10％钯碳(36mg)，氢气氛围中搅拌5小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，得到4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(64mg)的淡黄色油状粗产物。
氮气氛围中、将4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(30mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中后，加入0.25M 2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.901ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)提纯后，将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1.5ml)和己烷(3ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(14.0mg)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.05-1.35(2H，m)，1.51(1H，m)，1.75(2H，m)，2.07(2H，m)，2.29(2H，d，J＝7.2Hz)，2.84(2H，m)，3.17(4H，m)，3.75(2H，s)，4.03(2H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.05-7.20(2H，m)，7.20-7.50(6H，m)，7.54-7.69(2H，m)，7.91(1H，brs)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，10.58(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：561[M+H]+.
(制备例384-1)4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(60mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(3ml)中后，冰水浴冷却搅拌下加入三乙胺(0.101ml)和氯甲酸苯酯(0.0908ml)。将反应液恢复至室温，搅拌1.5小时。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)分层。将分离出的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)后，加入4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶二盐酸盐(192mg)和三乙胺(0.235ml)，搅拌8小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)分层。将分离出的有机层用饱和氯化铵水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到标题化合物(34mg)的淡黄色油状粗提纯物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.05-1.48(2H，m)，1.48-1.65(1H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.08(2H，m)，2.30(2H，d，J＝6.8Hz)，2.86(2H，m)，3.19(4H，m)，4.04(2H，m)，6.63(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.22-7.40(1H，m)，7.49-7.58(1H，m)，7.68-7.74(1H，m)，8.06-8.18(3H，m).
(实施例385)4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸{4-[4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
将4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(33mg)溶解在四氢呋喃(1ml)和甲醇(1ml)中，加入10％钯碳(17mg)，氢气氛围中搅拌5小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤后，将滤液减压浓缩，得到4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(31mg)的淡黄色油状粗产物。
氮气氛围中、将4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(31mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中后，加入0.25M 2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(0.982ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1.5ml)和己烷(3ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(28.0mg、63.1％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.08-1.38(2H，m)，1.52(1H，m)，1.75(2H，m)，2.07(2H，m)，2.29(2H，d，J＝7.2Hz)，2.84(2H，m)，3.18(4H，m)，3.75(2H，s)，4.05(2H，m)，6.49(1H，dd，J＝2.0，6.0Hz)，7.00-7.10(2H，m)，7.15-7.48(6H，m)，7.48-7.58(2H，m)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz)，7.90(1H，brs)，8.02(1H，d，J＝6.0Hz)，10.48(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：543[M+H]+.
(制备例385-1)4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
将4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(60mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(3ml)中后，冰水浴冷却搅拌下加入三乙胺(0.109ml)和氯甲酸苯酯(0.0975ml)。将反应液恢复至室温，搅拌1.5小时。将反应液用乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分层。将分离出的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)后，加入4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶二盐酸盐(207mg)和三乙胺(0.254ml)，搅拌7小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)分层。将分离出的有机层用饱和氯化铵水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到标题化合物(70.4mg)的淡黄色固体状粗提纯物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.08-1.29(2H，m)，1.53(1H，m)，1.78(2H，m)，2.07(2H，m)，2.30(2H，d，J＝6.8Hz)，2.87(2H，m)，3.18(4H，m)，4.05(2H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，7.14-7.22(2H，m)，7.29(1H，m)，7.76(1H，d，J＝2.0Hz)，8.15(1H，d，J＝5.6Hz)，8.27(2H，m).
(实施例386)4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
氮气氛围中、将4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(36.2mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中后，加入0.25M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-乙酸乙酯溶液(1.14ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1.5ml)和己烷(3ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(23.4mg、44.0％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.08-1.40(2H，m)，1.45-1.62(1H，m)，1.68-1.78(2H，m)，2.10(2H，m)，2.30(2H，d，J＝6.8Hz)，2.89(2H，m)，3.19(4H，m)，3.73(2H，s)，3.96-4.12(2H，m)，6.51(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.00-7.18(4H，m)，7.20-7.48(3H，m)，7.48-7.56(2H，m)，7.61(1H，d，J＝2.4Hz)，8.03(1H，d，J＝6.0Hz)，8.18(1H，brs)，10.47(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：561[M+H]+.
(实施例387)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
氮气氛围中、将4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(71mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中后，加入0.25M 2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(2.05ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1.5ml)和己烷(3ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(63.0mg、64.0％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.00-2.14(2H，m)，2.35(2H，m)，2.40-2.62(6H，m)，3.21(4H，m)，3.30-3.60(4H，m)，3.75(2H，s)，6.46-6.60(1H，m)，7.00-7.20(3H，m)，7.20-7.50(5H，m)，7.52-7.70(2H，m)，7.95(1H，m)，8.03(1H，d，J＝5.6Hz)，10.59(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：576[M+H]+.
(制备例387-1)(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酸乙酯
氮气氛围中、将1-(乙氧基羰基甲基)哌嗪(5.1g)溶解在四氢呋喃(300ml)中，冰水浴冷却下、在其中加入三乙胺(8.25ml)和苯甲酰氯(3.44ml)。将反应液升至室温，搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)分层。将分离出的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤后，用硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状标题化合物(8.19g、定量)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.28(3H，t，J＝7.2Hz)，2.20-2.85(4H，m)，3.26(2H，m)，3.48(2H，m)，3.85(2H，m)，4.19(2H，m)，7.41(5H，m).
(制备例387-2)1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酮
在(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酸乙酯(8.19g)中加入甲醇(300ml)和水(50ml)后，冰水浴冷却下、加入氢氧化锂(1.34g)，搅拌10分钟。将反应液升至室温，搅拌24小时。加入1N盐酸(55.9ml)后，将反应液减压下浓缩，在得到的残渣中加入乙醇(200ml)。通过硅藻土滤除析出的不溶物。将滤液减压浓缩，得到(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酸(8.6g)的白色固体状粗产物。
氮气氛围中、室温下在(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酸(2g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(80ml)后，依次加入氮杂环丁烷盐酸盐(1.51g)、三乙胺(4.49ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(3.09g)、1-羟基苯并三唑(2.18g)，室温下搅拌66小时。在反应液中加入乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)，使其分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH，洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩，在得到的残渣中加入乙醚(10ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(731.5mg)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.40-2.80(6H，m)，3.03(2H，s)，3.47(2H，m)，3.83(2H，m)，4.06(2H，m)，4.22(2H，m)，7.30-7.50(5H，m).
(制备例387-3)1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-4-苄基哌嗪
氮气氛围中、使氢化铝锂(405mg)在冰水浴冷却搅拌下悬浮在四氢呋喃(10ml)中后，加入1-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)乙酮(730mg)和四氢呋喃(5ml×3)。将反应液在60℃下搅拌3小时。将反应液放冷至室温后，加入水(0.4ml)、5N氢氧化钠水溶液(0.4ml)、水(1.2ml)，搅拌13小时。通过硅藻土过滤反应液的不溶物，将其用乙酸乙酯(100ml)洗涤。减压蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(687mg)的淡黄色油状粗产物。
ESI-MS(m/z)：260[M+H]+.
(制备例387-4)1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪三盐酸盐
将1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]-4-苄基哌嗪(687mg)溶解在甲醇(30ml)中，在其中加入20％氢氧化钯碳(372mg)，氢加压下(0.4MPa)下搅拌10小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤。在滤液中加入4N盐酸-乙酸乙酯(1.33ml)，搅拌。搅拌下、将体系内减压，蒸馏除去过剩的盐酸。减压蒸馏除去溶剂，得到淡褐色油状标题化合物(736mg、定量)。
ESI-MS(m/z)：170[M+H]+.
(制备例387-5)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
将4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(60mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(3ml)中后，冰水浴冷却搅拌下加入三乙胺(0.101ml)和氯甲酸苯酯(0.0908ml)。将反应液恢复至室温，搅拌25分钟。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)分层。将分离出的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)后，加入1.0M 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪三盐酸盐-甲醇溶液(0.819ml)和三乙胺(0.343ml)，搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵水溶液(30ml)分层。将分离出的有机层用饱和氯化铵水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到标题化合物(114mg)的淡黄色油状粗提纯物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.00-2.15(2H，m)，2.30-2.42(2H，m)，2.43-2.65(6H，m)，3.13-3.28(4H，m)，3.40-3.56(4H，m)，6.64(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.06-7.42(2H，m)，7.66-7.75(1H，m)，8.04-8.20(3H，m).
(制备例387-6)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
将4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[4-(2-氟-4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(114mg)溶解在四氢呋喃(3ml)和甲醇(3ml)中，加入10％钯碳(55mg)，氢气氛围中搅拌22小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤后，将滤液减压浓缩。得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶乙醇＝9∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到标题化合物(71mg)的淡黄色油状粗产物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.08(2H，m)，2.35(2H，m)，2.38-2.62(6H，m)，3.21(4H，m)，3.40-3.58(4H，m)，3.74(2H，m)，6.36-6.59(3H，m)，6.95(1H，m)，7.06-7.42(1H，m)，7.50-7.65(1H，m)，8.01(1H，d，J＝5.6Hz).
(实施例388)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸{4-[4-(3-苯乙酰基脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
氮气氛围中、将4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(36.3mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中后，加入0.25M 2-苯乙酰基异氰酸酯-己烷溶液(1.1ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)提纯后。将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(3.0ml)和己烷(1.5ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(28.6mg、56.0％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.00-2.14(2H，m)，2.35(2H，m)，2.46(4H，m)，2.56(2H，m)，3.21(4H，m)，3.30-3.60(4H，m)，3.75(2H，s)，6.50(1H，m)，7.06(2H，m)，7.15-7.50(7H，m)，7.53(1H，m)，7.60(1H，m)，7.90-8.10(2H，m)，10.49(1H，brs)
ESI-MS(m/z)：558[M+H]+.
(制备例388-1)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
将4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基胺(60mg)在氮气氛围中溶解在四氢呋喃(3ml)中后，冰水浴冷却搅拌下加入三乙胺(0.109ml)和氯甲酸苯酯(0.0975ml)。将反应液恢复至室温，搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)分层。将分离出的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)后，加入1.0M 1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪三盐酸盐-甲醇溶液(0.884ml)和三乙胺(0.261ml)，搅拌4小时。用乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵水溶液(30ml)分层。将分离出的有机层用饱和氯化铵水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到标题化合物(122mg)的淡黄色固体状粗提纯物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.95-2.15(2H，m)，2.27-2.75(8H，m)，3.05-3.30(4H，m)，3.40-3.60(4H，m)，6.64(1H，dd，J＝1.6，5.6Hz)，7.00-7.40(3H，m)，7.75(1H，d，J＝1.6Hz)，8.16(1H，d，J＝5.6Hz)，8.20-8.32(2H，m).
(制备例388-2)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
将4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[4-(4-硝基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(122mg)溶解在四氢呋喃(3ml)和甲醇(3ml)中。加入10％钯碳(61mg)，在氢气氛围中搅拌22小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤后，将滤液减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶乙醇＝9∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到标题化合物(70mg)的淡黄色油状粗产物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.08(2H，m)，2.35(2H，m)，2.40-2.62(6H，m)，3.20(4H，m)，3.40-3.56(4H，m)，3.65(2H，m)，6.48(1H，dd，J＝1.6，5.6Hz)，6.66-6.75(2H，m)，6.85-6.96(2H，m)，7.17(1H，m)，7.57(1H，m)，7.99(1H，d，J＝5.6Hz).
(实施例389)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
氮气氛围中、将4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(32.4mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中后，加入0.25M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-乙酸乙酯溶液(0.98ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)提纯后，将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(1.5ml)和己烷(1.5ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(9.2mg、19.6％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.00-2.14(2H，m)，2.32-2.41(2H，m)，2.42-2.52(4H，m)，2.52-2.64(2H，m)，3.22(4H，m)，3.34-3.60(4H，m)，3.72(2H，s)，6.51(1H，dd，J＝2.0，5.6Hz)，6.95-7.16(5H，m)，7.16-7.40(2H，m)，7.45-7.57(2H，m)，7.60(1H，d，J＝2.0Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.06(1H，m)，10.45(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：576[M+H]+.
(实施例390)4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
氮气氛围中、将4-(吡咯烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(50mg)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)中后，加入0.25M 2-(4-氟苯基)乙酰基异氰酸酯-乙酸乙酯溶液(1.51ml)，搅拌17小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)分层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙酸乙酯(1.5ml)和己烷(1.5ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(45.7mg、63.1％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.08-1.35(2H，m)，1.50-1.70(1H，m)，1.77(4H，m)，1.84(2H，m)，2.32(2H，m)，2.47(4H，m)，2.86(2H，m)，3.72(2H，s)，4.06(2H，m)，6.50(1H，dd，J＝1.6，5.6Hz)，7.04-7.20(5H，m)，7.20-7.38(2H，m)，7.40-7.58(2H，m)，7.61(1H，d，J＝1.6Hz)，8.02(1H，d，J＝5.6Hz)，8.21(1H，m)，10.46(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：575[M+H]+.
(实施例391)3-(6-{2-氟-4-[3-(4-氟苯基)乙酰基硫脲基]苯氧基}嘧啶-4-基)-1-甲基-1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]脲
在3-[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]-1-甲基-1-[1-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基]脲(68.0mg)的乙醇(2.0ml)溶液中加入(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(70.2mg)，室温下搅拌10分钟。在其中加入2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.25M、1.91ml)，室温下搅拌30分钟。使反应液在乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中分层。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。将其浓缩，残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝25∶1)提纯。将目标物级分浓缩。在残渣中加入乙醚(2ml)、己烷(2ml)，滤出析出的沉淀。将其用乙醚洗涤，通风干燥，得到白色粉末状标题化合物(10.9mg、11.0％)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.67-1.99(6H，m)，2.50(3H，s)，2.84(2H，m)，2.93(3H，s)，3.03(3H，m)，3.67(2H，m)，3.72(2H，s)，4.20(1H，m)，7.12(2H，m)，7.22(1H，m)，7.26-7.30(3H，m)，7.36(1H，m)，7.67(1H，s)，8.24(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.34(1H，s)，8.50(1H，br)，12.39(1H，s).
ESI-MS(m/z)：625[M+H]+.
(实施例392)4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
氮气氛围中、将4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(111mg)溶解在乙醇(3ml)中后，加入(S)-(+)-10-樟脑磺酸(65mg)，搅拌5分钟。在反应液中加入0.25M 2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(1.66ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶8～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(4ml)和己烷(4ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(81.5mg)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.38(2H，m)，1.40-1.75(1H，m)，1.82(2H，m)，2.11(2H，m)，2.36(2H，m)，2.91(2H，m)，3.24(4H，m)，3.71(2H，s)，4.07(2H，m)，7.12(2H，m)，7.12-7.42(5H，m)，7.63(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.33(1H，s)，8.46(1H，brs)，12.38(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：596[M+H]+.
(制备例392-1)4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
氮气氛围中、将6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(200mg)溶解在四氢呋喃(8ml)中后，冰水浴冷却搅拌下加入三乙胺(0.335ml)和氯甲酸苯酯(0.300ml)。将反应液升至室温，搅拌30分钟。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)分层。将分离出的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)后，加入4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶二盐酸盐(600mg)和三乙胺(0.781ml)，搅拌7小时。将反应液用乙酸乙酯(100ml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)分层。将分离出的有机层依次用饱和氯化铵水溶液(50ml)、水(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶8～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到标题化合物(340mg)的淡黄色油状粗提纯物。
ESI-MS(m/z)：431[M+H]+.
(制备例392-2)4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
将4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(340mg)溶解在四氢呋喃(8ml)和甲醇(8ml)中，加入10％钯碳(170mg)，在氢气氛围中搅拌13小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤。将滤液减压浓缩，得到淡黄色固体状标题化合物(221mg)。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.05-1.40(2H，m)，1.45-1.70(1H，m)，1.70-1.95(2H，m)，2.08(2H，m)，2.59(2H，d，J＝6.4Hz)，2.89(2H，m)，3.20(4H，m)，3.60-3.85(2H，m)，4.06(2H，m)，6.44(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.8，11.6Hz)，6.97(1H，m)，7.31(1H，brs)，7.55(1H，m)，8.36(1H，m).
ESI-MS(m/z)：401[M+H]+.
(实施例393)4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸{6-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]嘧啶-4-基}酰胺
氮气氛围中、将4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(110mg)溶解在乙醇(3ml)中后，加入(S)-(+)-10-樟脑磺酸(64mg)，搅拌5分钟。在反应液中加入0.25M苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(1.65ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶8～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(4ml)和己烷(4ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(76.1mg)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.10-1.40(2H，m)，1.59(1H，m)，1.81(2H，m)，2.11(2H，m)，2.35(2H，m)，2.90(2H，m)，3.24(4H，m)，3.74(2H，s)，4.07(2H，m)，7.10-7.50(8H，m)，7.63(1H，s)，7.86(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.33(1H，s)，8.44(1H，brs)，12.42(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：578[M+H]+.
(实施例394)4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
氮气氛围中、将4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(143mg)溶解在乙醇(4ml)中后，加入(S)-(+)-10-樟脑磺酸(131mg)，搅拌5分钟。在反应液中加入0.25M 2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(2.25ml)，搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶8～乙酸乙酯)提纯。将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(4ml)和己烷(4ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(74.0mg，34.2％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.05-1.35(2H，m)，1.40-1.70(1H，m)，1.70-1.90(2H，m)，2.11(2H，m)，2.34(2H，m)，2.85(2H，m)，3.23(4H，m)，3.71(2H，s)，3.95-4.15(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.00-7.16(4H，m)，7.18(1H，m)，7.19-7.40(2H，m)，7.55-7.75(3H，m)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.50(1H，brs)，12.26(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：577[M+H]+.
(实施例395)4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
氮气氛围中、将4-(氮杂环丁烷-1-基甲基)哌啶-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(127mg)溶解在乙醇(3ml)中后，加入(S)-(+)-10-樟脑磺酸(148mg)，搅拌5分钟。在反应液中加入0.25M苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(1.91ml)，搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶8～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝95∶5)提纯。将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(3ml)和己烷(3ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(104.1mg、56.8％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：1.08-1.45(2H，m)，1.55(1H，m)，1.76(2H，m)，2.09(2H，m)，2.32(2H，m)，2.84(2H，m)，3.22(4H，m)，3.74(2H，s)，4.04(2H，m)，6.53(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.10-7.50(8H，m)，7.63(1H，m)，7.89(1H，dd，J＝2.4，11.2Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.52(1H，brs)，12.44(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：577[M+H]+.
(实施例396)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[6-(2-氟-4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
氮气氛围中、将4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(31mg)溶解在乙醇(1ml)中后，加入(S)-(+)-10-樟脑磺酸(47mg)，搅拌5分钟。在反应液中加入0.25M 2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.448ml)，搅拌15小时。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶8～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝95∶5)提纯。将目标物级分减压浓缩。将得到的残渣用LC-MS提纯。浓缩提纯后的级分后，将残渣用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和乙酸乙酯(50ml)分层。将有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到无色油状标题化合物(0.9mg)。
ESI-MS(m/z)：611[M+H]+.
(制备例396-1)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
氮气氛围中、将6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基胺(60mg)溶解在四氢呋喃(3ml)中后，冰水浴冷却搅拌下加入三乙胺(0.100ml)和氯甲酸苯酯(0.0903ml)。将反应液升至室温，搅拌20分钟。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)分层。将分离出的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。在得到的残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺(3ml)后，加入1-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪三盐酸盐(214mg)和三乙胺(0.234ml)，搅拌6小时。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和氯化铵水溶液(30ml)分层。将分离出的有机层依次用饱和氯化铵水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到标题化合物(110mg)的淡黄色油状粗提纯物。
ESI-MS(m/z)：446[M+H]+.
(制备例396-2)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[6-(4-氨基-2-氟苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺
将4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[6-(2-氟-4-硝基苯氧基)嘧啶-4-基]酰胺(110mg)溶解在四氢呋喃(3ml)和甲醇(3ml)中，加入10％钯碳(53mg)，氢气氛围中搅拌16.5小时。滤出催化剂，用甲醇洗涤后，将滤液减压浓缩。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士Silysia NH、洗脱液；乙酸乙酯∶乙醇＝95∶5～90∶10)提纯。将目标物级分减压浓缩，得到标题化合物(32.4mg)的黄色油状粗提纯物。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.14(2H，m)，2.43(2H，m)，2.51(4H，m)，2.55-2.80(2H，m)，3.32(4H，m)，3.53(4H，m)，3.73(2H，s)，6.45(1H，m)，6.50(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，6.90-7.02(1H，m)，7.36(1H，m)，7.55(1H，m)，8.36(1H，m).
ESI-MS(m/z)：438[M+Na]+.
(实施例397)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸{4-[2-氟-4-(3-苯乙酰基硫脲基)苯氧基]吡啶-2-基}酰胺
氮气氛固中、将4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基-2-氟苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(60mg)溶解在乙醇(1.5ml)中后，加入(S)-(+)-10-樟脑磺酸(101mg)，搅拌5分钟。在反应液中加入0.25M苯乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.87ml)，搅拌13小时。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶8～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝95∶5)提纯。将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(2ml)和己烷(2ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(37.2mg、43.4％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.14(2H，m)，2.41(2H，m)，2.48(4H，m)，2.62(2H，m)，3.31(4H，m)，3.50(4H，m)，3.74(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.4，6.0Hz)，7.10-7.50(8H，m)，7.62(1H，m)，7.89(1H，dd，J＝2.4，11.6Hz)，8.05(1H，d，J＝6.0Hz)，8.48(1H，brs)，12.44(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：592[M+H]+.
(实施例398)4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[4-(4-{3-[2-(4-氟苯基)乙酰基]硫脲基}苯氧基)吡啶-2-基]酰胺
氮气氛围中、将4-[2-(氮杂环丁烷-1-基)乙基]哌嗪-1-羧酸[4-(4-氨基苯氧基)吡啶-2-基]酰胺(63mg)溶解在乙醇(1.5ml)中后，加入(S)-(+)-10-樟脑磺酸(111mg)，搅拌5分钟。在反应液中加入0.25M 2-(4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯-甲苯溶液(0.954ml)，搅拌13.5小时。将反应液用乙酸乙酯(50ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)分层。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)、水(30ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱层析(富士SILYSIA NH，洗脱液；庚烷∶乙酸乙酯＝1∶8～乙酸乙酯～乙酸乙酯∶乙醇＝95∶5)提纯。将目标物级分减压浓缩。在得到的残渣中加入乙醚(2ml)和己烷(2ml)，使其悬浮。滤出固体后，通风干燥，得到标题化合物(34.1mg，36.2％)的白色粉末。
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm)：2.15(2H，m)，2.42(2H，m)，2.48(4H，m)，2.63(2H，m)，3.33(4H，m)，3.50(4H，m)，3.71(2H，s)，6.54(1H，dd，J＝2.4，5.6Hz)，7.05-7.15(4H，m)，7.19(1H，brs)，7.23-7.40(2H，m)，7.64(1H，m)，7.65-7.75(2H，m)，8.05(1H，d，J＝5.6Hz)，8.52(1H，brs)，12.26(1H，brs).
ESI-MS(m/z)：592[M+H]+.
[药理试验例]
本发明化合物的生化活性及作为药物的作用效果(肝细胞生长因子受体拮抗活性、抗肿瘤活性、血管生成抑制活性及癌转移抑制活性)按照以下的方法进行评价。
需要说明的是，以下的药理试验例中使用的省略符号或技术用语一览表如下所示。
<省略符号一览表>
HGFR(Hepatocyte growth factor receptor、肝细胞生长因子受体)
DNA(Deoxyribonucleic acid、脱氧核糖核酸)
human placenta(人胎盘)
PCR(Polymerase chain reaction)
VEGFR2(Vascular endothelial growth factor receptor2、血管内皮增殖因子受体2)
FGFR1(Fibroblast growth factor receptor1、纤维芽细胞增殖因子受体1)
PDGFRβ(Platelet derived growth factor receptorβ、来源于血小板的增殖因子受体β)
EGFR(Epidermal growth factor receptor、上皮增殖因子受体)
FBS(Fetal bovine serum、胎牛血清)
PBS(Phosphate buffered saline、磷酸缓冲生理盐水)
Tris(Tris(hydroxymethyl)aminomethane、三(缓冲液))
PMSF(Phenylmethylsulfonyl fluoride、苯甲基磺酰氟)
NP-40(Nonidet P-40、诺纳德P-40)
EGTA(O，O-Bis(2-aminoethyleneglycol)-N，N，N’，N’-Tetraacetic acid、乙二醇醚二胺四乙酸)
SDS(Sodium Dodecylsulfate、十二烷基硫酸钠)
BSA(Bovine Serum Albumin、牛血清白蛋白)
Hepes(N-[2-Hydroxyethyl]piperazine-N’-[2-ethanesulfonic acid]、Hepes(缓冲液))
ATP(Adenosine 5’-Triphosphate、腺苷5’-三磷酸)
EDTA(Ethylenediaminetetraacetic acid、乙二胺四乙酸)
HTRF(HomogenousTime-Resolved Fluorescence、时间分解荧光)
HRP(Horseradish peroxidase、辣根过氧化物酶)
ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay、酶免疫抗体法)
HGF(Hepatocyte growth factor、肝细胞生长因子)
HBSS(Hank’S Balanced Salt Solution、Hank’s平衡盐)
MTT(3-[4，5-Dimethylthiazol-2-yl]-2，5-diphenyltetrazoliumbromide；Thiazolyl blue)
EGM-2(Endothelial Cell Growth Medium-2)
药理试验例1：对受体型酪氨酸激酶活性的抑制作用
1.受体型酪氨酸激酶的克隆及重组杆状病毒溶液的调制
HGFR(Genbank提取编号J02958)的细胞质部分是一段1.3kb的DNA片段，始于赖氨酸974，且包含终止密码子，被Park等(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.84(18)、6379-6383、1987)公开。使用2种引物(序列编号1：5’-CCGGCCGGATCCAAAAAGAGAAAGCAAATTAAA-3’及序列编号2：5’-TTAATTCTGCAGCTATGATGTCTCCCAGAAGGA-3’、由Invitrogen社购入)，采用PCR法(TaKaRa ExTaqTM Kit、由TaKaRa购入)，由human placental cDNA library(由Clontech社购入)分离出该DNA片段。将该DNA片段克隆到杆状病毒变位媒介物(transplace vector)(pFastBacTM-HT(由GIBCO BRL社购入))中，得到重组构筑物。将其转染到昆虫细胞(Spodopterafrugiperda9(Sf9))中，调制HGFR重组杆状病毒溶液(重组杆状病毒的调制参见标准教科书(Bac-to-Bac Baculovirus ExpressionSystem(GIBCO BRL社))。其他受体型酪氨酸激酶的克隆及重组杆状病毒溶液可以使用始于赖氨酸791的细胞质片段(VEGFR2、Genbank提取编号L04947)、始于赖氨酸398的细胞质片段(FGFR1、Genbank提取编号X52833)或始于赖氨酸558的细胞质片段(PDGFRβ、Genbank提取编号M21616)代替上述方法中的HGFR进行调制。需要说明的是，EGFR由Sigma社(产品编号E-2645)购入。
2.受体型酪氨酸激酶的表达及提纯
在悬浮于包含2％FBS的SF-900II培养基(由Invitrogen社购入)中的Sf9细胞(3×108个)中，加入上述HGFR重组杆状病毒溶液(4ml)，27℃下振荡培养48小时。将该HGFR重组杆状病毒感染细胞在4℃下以1000rpm的转速离心5分钟，除去上清液。将沉淀的感染细胞悬浮在80ml冰冷却的PBS中，4℃下以1000rpm的转速离心5分钟，除去上清液。使沉淀的感染细胞悬浮在40ml冰冷却的Lysis Buffer(50mM Tris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、100mM KCl、1mM PMSF、1％(v/v)NP-40)中。将该悬浮液在4℃下以12000rpm的转速离心30分钟，得到上清液。
将该上清液加入到用30ml的Buffer A(20mMTris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、500mM KCl、20mM咪唑、10％(v/v)丙三醇)平衡后的Ni-NTA琼脂糖柱(3ml、由Qiagen社购入)中。将该柱依次用30ml的Buffer A、6ml的Buffer B(20mMTris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、1M KCl、10％(v/v)丙三醇)、6ml的Buffer A洗涤。然后，在其中加入6ml的Buffer C(20mMTris-HCl(pH8.5)、5mM 2-巯基乙醇、100mM KCl、100mM咪唑、10％(v/v)丙三醇)，得到洗脱液。将洗脱液放入透析膜(由Spectrum Laboratories社购入)中，4℃下用1L透析缓冲液(20mMTris-HCl(pH7.5)、10％(v/v)丙三醇、1mM二硫苏糖醇、0.1mM Na3VO4、0.1mM EGTA)透析一夜后，在-80℃下保持至使用前。对透析后的洗脱液中的一部分进行SDS电泳，以在考马斯亮蓝染色中检出的分子量约60kDa的重组蛋白质(His6-HGFR、N末端融合有6个组氨酸的HGFR的细胞质部分)、BSA(由Sigma社购入)作为标准物质，对蛋白进行定量。对VEGFR2的细胞质部分、FGFR1的细胞质部分或PDGFRβ的细胞质部分，也采用相同的方法，得到N末端融合有6个组氨酸的各重组蛋白质(His6-VEGFR2、His6-FGFR1或His6-PDGFRβ)。
3.对HGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用的测定
在96孔圆底板(由NUNC社购入、产品编号163320)的各孔中，加入10μl的激酶反应液(200mM Hepes(pH7.4)、80mMMgCl2、16mM MnCl2、2mM Na3VO4)、250ng的生物素键合聚合物(Glu4:Tyr1)(biotin-poly(GT)、由日本Schering社购入)(用蒸馏水稀释15倍的稀释液6μl)、30ng的His 6-HGFR(用0.4％BSA溶液稀释60倍的稀释液10μl)及溶解在二甲基亚砜中的待检物质(用0.1％BSA稀释100倍的稀释液4μl)，使总量为30μl。在其中加入用蒸馏水稀释后的4μM ATP(由Sigma社购入)10μl，30℃下培养10分钟后，加入10μl的500mM EDTA(pH8.0)(由和光纯药工业购入)，得到激酶反应溶液。
酪氨酸磷酸化biotin-poly(GT)的检测采用Homogenous Time-Resolved Fluorescence(HTRF)法(Analytical Biochemistry、269、94-104、1999)。即，将20μl的上述激酶反应溶液及30μl的稀释溶液(50mM Hepes(pH7.4)、20mM MgCl2、4mM MnCl2、0.5mM Na3VO4、0.1％BSA、100mM EDTA)加入到96孔黑色半板(由COSTAR社购入、产品编号3694)的各孔中。在各孔中加入经铕穴合物标记的抗酪氨酸磷酸化抗体(Eu(K)-PY20、由日本Schering社购入)7.5ng(用20mM Hepes(pH7.0)、0.5M KF、0.1％BSA稀释250倍的稀释液25μl)及用XL665标记的链霉抗生物素(XL665-SA、由日本Schering社购入)250ng(用20mM Hepes(pH7.0)、0.5M KF、0.1％BSA稀释62.5倍的稀释液25μl)，立刻用Discovery HTRF微板分析器(Packard社制)测定以337nm的激发波长对各孔进行照射时在665nm及620nm处的荧光强度。Biotin-poly(GT)的酪氨酸磷酸化率使用日本Schering社的HTRF标准实验法手册中记载的deltaF％值算出。即，以不加待检物质、而是加入His 6-HGFR的孔的deltaF％值为100％，以未添加待检物质及His6-HGFR的孔的deltaF％值为0％，求出添加待检物质的各孔的deltaF％值的比率(％)。由该比率(％)计算将HGFR激酶活性抑制50％必需的待检物质的浓度(IC50)，示于表1。
表1
  实施例编号   IC50(μM)   实施例编号   IC50(μM)   实施例编号   IC50(μM)
  3   0.071   85   0.096   290   0.13
  4   0.03   86   0.055   301   0.028
  6   0.06   89   0.038   309   0.054
  7   0.018   92   0.078   311   0.048
  8   0.083   93   0.093   312   0.048
  9   0.053   100   0.2   314   0.031
  11   0.088   170   0.066   322   0.043
  13   0.11   172   0.064   326   0.13
  15   ＜0.03   174   0.074   327   0.075
  16   0.056   178   0.063   329   0.064
  17   0.064   179   0.025   330   0.05
  22   0.11   180   0.038   331   0.084
  24   0.054   181   0.041   334   0.12
  28   0.075   182   0.07   335   0.11
  38   0.026   183   0.16   337   0.15
  39   0.05   184   0.13   339   0.13
  43   0.083   185   0.047   340   0.077
  44   0.045   188   0.13   341   0.1
  45   0.091   189   0.11   342   0.059
  46   0.045   190   0.06   343   0.12
  47   0.1   191   0.057   344   0.11
  48   0.056   192   0.04   345   0.12
  49   0.21   193   0.052   346   0.1
  50   0.19   194   0.062   347   0.062
  51   0.018   195   0.057   349   0.087
  52   0.073   196   0.057   353   0.18
  54   0.043   201   0.05   354   0.16
  56   0.056   208   0.05   362   0.13
  57   0.048   209   0.065   364   0.097
  59   0.1   219   0.042   373   0.077
  60   0.049   221   0.17   376   0.065
  61   ＜0.03   223   0.058   377   0.068
  64   0.059   224   0.088   381   0.083
  65   0.087   225   0.079   383   0.094
  67   0.067   245   0.081   387   0.12
  71   0.025   246   0.079   389   0.13
  74   0.033   250   0.068   390   0.12
  75   0.054   254   0.083   391   0.083
  76   0.1   258   0.1   392   0.055
  77   0.013   261   0.1   393   0.056
  78   0.13   281   0.028   394   0.045
  82   0.066   285   0.051   395   0.047
  83   0.082   288   0.016   397   0.055
  84   0.012   289   0.067   398   0.047
4.对HGFR以外的受体型酪氨酸激酶活性的抑制作用的测定
对VEGFR2、FGFR1或EGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用如下测定：分别使用15ng His6-VEGFR2、15ng His6-FGFR1或23ngEGFR代替HGFR，采用与上述对HGFR酪氨酸激酶活性的抑制作用相同的方法进行测定。
另外，对PDGFRβ酪氨酸激酶活性的抑制作用如下评价：使用50ng的His 6-PDGFRβ，采用上述方法得到激酶反应液后，采用以下的方法测定酪氨酸磷酸化biotin-poly(GT)检测，进行评价。
在被覆了链霉抗生物素的96孔板(由PIERCE社购入、产品编号15129)的各孔中加入34μl的激酶反应液及16μl的稀释溶液，室温下培养30分钟。然后，将各孔用150μl的洗涤液(20mM Tris-HCl(pH7.6)、137mM NaCl、0.05％Tween-20、0.1％BSA)洗涤3次，加入抗酪氨酸磷酸化(PY20)-HRP结合物(由Transduction Laboratories社购入、制备编号P-11625)70μl(用20mM Tris-HCl(pH7.6)、137mM NaCl、0.05％Tween-20、1％BSA稀释2000倍)，室温下培养1小时。然后，将各孔用150μl的洗涤液洗涤3次，加入100μl的TMB Membrane Peroxidase Substrate(由Funakoshi社购入、制备编号50-5077-03)。将其在室温下培养10分钟后，在各孔中加入100μl的1M磷酸，立刻用平板读取器MTP-500(Corona电气社制)测定450nm的吸光度。以未添加待检物质、而添加了His 6-PDGFRβ的孔的吸光度为100％，以未添加待检物质及His 6-PDGFRβ的孔的吸光度为0％，求出添加了待检物质的各孔的吸光度率(％)。由该吸光度率(％)算出将PDGFRβ激酶活性抑制50％所必需的待检物质的浓度(IC50)。
药理试验例2：对人胃癌细胞(MKN-45)的增殖抑制作用
将人胃癌细胞(MKN-45)悬浮在含有1％FBS的RPMI1640培养基(由Sigma社购入)中。将该细胞悬浮液(1×104个/ml)以0.1ml/well加入到细胞培养用96孔板(由NUNC社购入、产品编号167008)中，在5％CO2培养器中(37℃)培养一夜。培养后，在各孔中加入0.1ml用含有1％FBS的RPMI1640培养基稀释的待检物质，再在5％CO2培养器中(37℃)培养3日。培养后，在各孔中加入Cell Counting Kit-8(由DOJINDO社购入、产品编号343-07623)10μl，在5％CO2培养器中(37℃)培养约1.5小时。培养后，设定测定波长为450nm、对照波长为660nm，使用平板读取器MTP-500(Corona电气社制)测定各孔的吸光度。求出添加了待检物质的各孔的吸光度相对于未添加待检物质的孔的吸光度的比率(％)，由该比率求出将细胞增殖抑制50％所必需的待检物质的浓度(IC50)，示于表2。
表2
  实施例编号   IC50(μM)   实施例编号   IC50(μM)
  3   0.04   45   0.14
  9   0.033   48   0.057
  11   0.18   50   0.16
  13   0.023   52   0.063
  15   0.048   56   0.14
  17   0.57   77   0.11
  22   0.033   82   0.12
  24   0.18   85   0.63
  28   0.0058   89   0.086
  43   0.035   92   0.57
  44   0.064
药理试验例3：使用ELISA法的HGFR自磷酸化抑制作用
1.细胞萃取液的调制
将人胃癌细胞(MKN-45)悬浮在包含1％FBS的RPMI1640培养基(由Sigma社购入)中。将该细胞悬浮液(1×105个/ml)以0.1ml/well加入到细胞培养用96孔板(由NUNC社购入、产品编号167008)中，在5％CO2培养器中(37℃)培养一夜。培养后，除去各孔中的上清液，加入0.05ml包含1％FBS的RPMI1640培养基。在其中加入0.05ml溶解在二甲基亚砜中的待检物质(用包含1％FBS的RPMI1640培养基稀释)，在5％CO2培养器中(37℃)培养1小时。除去各孔中的上清液，将各孔用PBS 150μl洗涤，在其中加入100μl可溶化缓冲液(50mM Hepes(pH7.4)、150mM NaCl、10％(v/v)丙三醇、1％Triton X-100、1.5mM MgCl2、1mM EDTA(pH8.0)、100mM NaF、1mM PMSF、10μg/ml Aprotinin、50μg/mlLeupeptin、1μg/ml Pepstatin A、1mM Na3VO4)。将该板在4℃下振荡1小时，调制细胞萃取液。
2.抗酪氨酸磷酸化抗体固相化板的制作
在ELISA用96孔板(由COSTAR社购入、产品编号3369)中加入50μl包含50μg/ml的抗酪氨酸磷酸化抗体(PY20、由Transduction Laboratory社购入、产品编号P-11120)的60mMbicarbonate buffer(pH9.6)。将该板在4℃下培养一夜。
3.HGFR自磷酸化抑制作用的测定
将2.中调制的板的各孔用200μl的PBS洗涤3次，在其中加入150μl的3％BSA/PBS，室温下培养2小时。将各孔用200μl的PBS洗涤3次，在其中加入50μl上述细胞萃取液，4℃下培养一夜。培养后，将各孔用250μl的洗涤液(0.1％BSA、20mMTris-HCl(pH7.6)、137mM NaCl、0.05％Tween-20)洗涤3次，加入70μl用反应液(1％BSA、20mM Tris-HCl(pH7.6)、137mM NaCl、0.05％Tween-20)稀释了2000倍的抗HGFR抗体(h-Met(C-12)、由Santa Cruz购入、产品编号sc-10)。将其在室温下培养1小时，用250μl的洗涤液洗涤3次后，加入70μl用反应液稀释了2000倍的过氧化物酶标记抗兔子Ig抗体(由Cell signaling社购入、产品编号7074)。再将其在室温下培养1小时，将各孔用250μl的洗涤液洗涤3次后，加入70μl的TMB Membrane PeroxidaseSubstrate(由Funakoshi社购入、制备编号50-5077-03)。将其在室温下培养10分钟后，在各孔中加入70μl的1M磷酸，立刻用平板读取器MTP-500(Corona电气社制)测定450nm的吸光度。以加入未添加待检物质的细胞萃取液的孔的吸光度为100％HGFR自磷酸化活性、以添加了50μl的可溶化缓冲液的孔的吸光度为0％HGFR自磷酸化活性，求出各孔的HGFR自磷酸化活性(％)。分数阶段改变待检物质的浓度，求出各孔的HGFR自磷酸化活性(％)，求得将待检物质的HGFR自磷酸化活性抑制50％所需的待检物质的浓度(IC50)，示于表3。
表3
  实施例编号   IC50(μM)   实施例编号   IC50(μM)
  3   0.02   45   0.35
  9   0.02   48   0.26
  11   0.043   50   0.28
  13   0.0068   52   0.34
  15   0.013   56   0.13
  17   0.12   77   0.11
  22   ＜0.03   82   0.088
  24   0.069   85   0.59
  28   0.019   89   0.049
  43   0.059   92   0.54
  44   0.35
药理试验例4：对人胰腺癌细胞(SUIT-2)游走的抑制作用
将人胰腺癌细胞(SUIT-2)悬浮在包含1％FBS的RPMI1640培养基(由Sigma社购入)中，调制细胞悬浮液(8×105个/ml)。在Transwell(由COSTAR社购入、制备编号3422)的下层加入600μl的包含1％FBS的RPMI1640培养基。在其上层加入上述50μl的细胞悬浮液及25μl溶解在二甲基亚砜中的待检物质(用包含1％FBS的RPMI1640培养基稀释)，在5％CO2培养器中(37℃)培养1小时。培养后，在各Transwell的上层中加入25μl用包含1％FBS的RPMI1640培养基稀释成280ng/ml的人重组型肝细胞生长因子(HGF、由和光纯药工业购入、产品编号22949)，在5％CO2培养器中(37℃)培养24小时。用相位差显微鏡(200倍率)在5个视野内测定下层的各孔中粘附的细胞数，计算粘附细胞数的平均值。以未添加待检物质、而添加了HGF的孔的粘附细胞数平均值为100％细胞游走活性、以未添加待检物质及HGF的孔的粘附细胞数的平均值为0％细胞游走活性，求出各孔的细胞游走活性率(％)。分数阶段改变待检物质的浓度，求出各孔的细胞游走活性率(％)，求出将待检物质的细胞游走活性抑制50％所需的待检物质的浓度(IC50)，示于表4。
表4
  实施例编号   IC50(μM)
  3   0.05
  13   0.0032
  56   0.038
药理试验例5：对人胃癌细胞(MKN-45)的肿瘤增殖抑制作用
将人胃癌细胞(MKN-45)悬浮在HBSS(由GIBCO BRL社购入)中。将该细胞悬浮液(5×107个/ml)以0.1ml的容量移植到7周龄的雌BALB/c(nu/nu)小鼠的右肋腹皮下部。在小鼠的MKN-45细胞移植部的肿瘤体积达到100-200mm3时，将小鼠分组，使各组的肿瘤体积平均值均匀，每日2次、连续多日对小鼠口服给予悬浮在0.5％甲基纤维素、盐酸-葡萄糖混合溶液(0.1N盐酸∶5％葡萄糖溶液＝1∶9)、或二甲基亚砜-Tween-葡萄糖混合溶液(二甲基亚砜∶Tween80∶5％葡萄糖溶液(含有待检物质和等摩尔的盐酸)＝7∶13∶80)中的待检物质。开始给予待检物质后第5天测定肿瘤体积。肿瘤体积通过用游标卡尺测定肿瘤的长径和短径，按1/2×(长径×短径×短径)进行计算。需要说明的是，对照组(溶剂给药组)每组10只，待检物质给药组每组5只。以待检物质给药组的肿瘤体积相对于对照组的肿瘤体积的比例为待检物质的肿瘤增殖率(％)，示于表5。
表5
  实施例编号   剂量(mg/kg/次)   肿瘤增殖率(％)
  3   30   69
  3   100   37
  13   10   68
  13   30   47
  13   100   26
药理试验例6：对肝细胞生长因子刺激导致的血管内皮细胞的管腔形成(sandwich tube formation)的抑制作用
按报道的方法(新生化学实验讲座“细胞培养技术”、p.197-202)分离人脐带静脉内皮细胞(HUVEC)，在5％CO2培养器中(37℃)，使用EGM-2培养基(由Clonetics社购入)，培养至融合。
将0.4ml胶原：5xRPMI1640：重组用缓冲液(以上物质由新田Gelatin购入)的7∶2∶1的冰冷却混合液加入到24孔板的各孔中。将其在5％CO2培养器中(37℃)培养40分钟，使其凝胶化后，在各孔中加入1ml用添加了10ng/ml EGF的内皮细胞培养用无血清培养基(SFM、由GIBCORBL社购入)稀释的HUVEC的细胞悬浮液(细胞数因使用的HUVEC批次不同而各异，但是使用1～1.2×105个细胞)，在5％CO2培养器中(37℃)培养一夜。除去各孔中的上清液，在其中按0.4ml叠层胶原：5xRPMI1640：重组用缓冲液(以上物质由新田Gelatin社购入)的7∶2∶1的冰冷却混合液，在5％CO2培养器中(37℃)培养4小时，使各孔凝胶化。在上层加入1.5ml含有作为血管生成因子的30ng/ml HGF(由R&D社购入)和稀释后的待检物质的SFM溶液，在5％CO2培养器中(37℃)进行培养。添加待检物质后第4天，除去各孔中的上清液，在其中加入0.4ml溶解在PBS中的3.3mg/ml MTT(由Sigma社购入)溶液，在5％CO2培养器中(37℃)培养约2小时。将各孔的胶原凝胶内形成的管腔(tube)用MTT染色，将该管腔像输入计算机(Macintosh)，用画像解析软件“血管生成定量软件”(由Kurabo社购入)求出管腔的全长。求出添加待检物质的孔内形成的管腔的全长相对于未添加待检物质的孔内形成的管腔的全长之比，用％表示，由该比值求出将管腔的形成抑制50％抑制所需的各待检物质浓度(IC50)，示于表6。
表6
  实施例编号   IC50(μM)
  13   0.13
药理试验例7：对由肝细胞生长因子刺激导致的血管内皮细胞增殖的抑制作用
按照报告的方法(新生化学实验讲座“细胞培养技术”、p.197-202)分离人脐带静脉内皮细胞(HUVEC)，在5％CO2培养器中(37℃)，使用EGM-2培养基(由Clonetics社购入)，培养至融合。
将HUVEC悬浮在含有2％FBS的内皮细胞培养用无血清培养基(SFM、由GIBCO社购入)中。将该细胞悬浮液(2×104个/ml)以0.1ml/well加入到细胞培养用96孔板(由NUNC社购入、产品编号167008)中，在5％CO2培养器中(37℃)培养一夜。培养后，在各孔中加入50μl用含有2％FBS的内皮细胞培养用无血清培养基稀释的待检物质及50μl用包含2％FBS的内皮细胞培养用无血清培养基稀释成120ng/ml的HGF(由R&D社购入)，在5％CO2培养器中(37℃)培养。添加待检物质后第3日，在各孔中添加10μl的CellCounting Kit-8(由DOJINDO社购入、产品编号343-07623)，将该板在5％CO2培养器中(37℃)培养约2小时。培养后，使测定波长为450nm、对照波长为660nm，使用平板读取器MTP-500(Corona电气社制)测定各孔的吸光度。以未添加待检物质、而是添加了HGF的孔的吸光度为100％细胞增殖活性、以未添加待检物质及HGF的孔的吸光度为0％细胞增殖活性，求出各孔的细胞增殖活性率(％)。分数阶段改变待检物质的浓度，求出各孔的细胞增殖活性率(％)，求出将待检物质的细胞增殖活性抑制50％所需的待检物质的浓度(IC50)，示于表7。
表7
  实施例编号   IC50(μM)
  3   0.19
  13   0.073
以上的制备例及实施例中得到的化合物的结构式如下表8～表45所示。
表8
表9
Figure A20058000176004591
表10
Figure A20058000176004601
表11
表12
Figure A20058000176004621
表13
Figure A20058000176004631
表14
Figure A20058000176004641
表15
表16
Figure A20058000176004661
表17
表18
Figure A20058000176004681
表19
Figure A20058000176004691
表20
表21
Figure A20058000176004711
表22
Figure A20058000176004712
表23
Figure A20058000176004721
表24
Figure A20058000176004731
表25
表26
Figure A20058000176004751
表27
Figure A20058000176004761
表28
Figure A20058000176004771
表29
表30
Figure A20058000176004791
表31
Figure A20058000176004801
表32
Figure A20058000176004811
表33
Figure A20058000176004821
表34
Figure A20058000176004831
表35
表36
Figure A20058000176004851
表37
Figure A20058000176004861
表38
表39
表40
表41
表42
Figure A20058000176004911
表43
Figure A20058000176004921
表44
Figure A20058000176004931
表45
Figure A20058000176004932
产业上的可利用性
本发明的化合物具有优异的HGFR抑制作用，作为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤及卵巢癌等各种肿瘤的抗肿瘤剂、血管生成抑制剂或癌转移抑制剂是有用的。
序列表
<110>卫材株式会社
<120>新型吡啶衍生物及嘧啶衍生物(1)
<130>FP04-0338-00
<160>2
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>33
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>一种人工合成的引物序列
<400>1
ccggccggat ccaaaaagag aaagcaaatt aaa                                   33
<210>2
<211>33
<212>DNA
<213>人工
<220>
<223>一种人工合成的引物序列
<400>2
ttaattctgc agctatgatg tctcccagaa gga                                   33

Claims (29)

1.通式I表示的化合物或其盐或它们的水合物，
Figure A2005800017600002C1
式中，R1表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基或式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a及R11b相同或不同，表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，其中，R11a及R11b可以具有选自下述取代基组a或下述取代基组b的取代基，
[取代基组a]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基及氧基，
[取代基组b]
C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6～10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基、C3-6链烯氧基、C3-6炔氧基、C3-10环烷氧基、C6-10芳氧基、5～10元杂芳氧基、4～10元非芳香族杂环氧基、C1-6烷硫基、C3-6链烯硫基、C3-6炔硫基、C3-10环烷硫基、C6-10芳硫基、5～10元杂芳硫基、4～10元非芳香族杂环硫基及式-T1-T2-T3表示的基团，
式中，T1表示单键或C1-6亚烷基，
T2表示羰基、亚磺酰基、磺酰基、式-C(＝O)-O-表示的基团、式-O-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-O-表示的基团、式-O-SO2-表示的基团、式-NRT1-表示的基团、式-C(＝O)-NRT1-表示的基团、式-NRT1-C(＝O)-表示的基团、式-SO2-NRT1-表示的基团或式-NRT1-SO2-表示的基团，
T3表示氢原子、C1-6烷基、C3-6链烯基、C3-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基或4～10元非芳香族杂环基，
RT1表示氢原子或C1-6烷基，
上述各基团可以具有选自下述取代基组c的取代基，
[取代基组c]
卤原子、羟基、巯基、硝基、氰基、氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、C1-6烷氧基及C1-6烷硫基，
其中，R1可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b的取代基，
R2及R3表示氢原子，
R4、R5、R6及R7相同或不同，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、式-CO-R12表示的基团，式中，R12表示氢原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基，
R8表示氢原子或C1-6烷基，
R9表示C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、C6-10芳基、C3-10环烷基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基、5～10元杂芳基、3～10元非芳香族杂环基、5～10元杂芳基C1-6烷基、3～10元非芳香族杂环C1-6烷基或式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a及R11b表示与上述定义相同的含义，
其中，R9可以具有选自上述取代基组a或上述取代基组b的取代基，
V1及V2相同或不同，表示氧原子或硫原子，
W表示式-N(RW3)-表示的基团，式中，RW3表示氢原子或C1-6烷基，
X表示式-C(R10)＝表示的基团，式中，R10表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、式-CO-R12表示的基团，式中，R12表示与上述定义相同的含义，
Y表示氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基或式-N(RY)-表示的基团，式中，RY表示氢原子或C1-6烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中R1为可以具有选自上述权利要求1中记载的取代基组a或取代基组b的取代基的C1-6烷基。
3.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为可以具有选自下述取代基组d的取代基的C1-6烷基，
[取代基组d]
氨基、单-C1-6烷基氨基及二-C1-6烷基氨基。
4.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为可以具有选自上述权利要求1中记载的取代基组a或取代基组b的取代基的3～10元非芳香族杂环基。
5.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为可以具有选自上述权利要求1中记载的取代基组a或取代基组b的取代基的式II表示的基团或可以具有选自上述权利要求1中记载的取代基组a或取代基组b的取代基的式III表示的基团，
式中，a表示1～4的整数，
Figure A2005800017600004C2
式中，b表示1～3的整数，Z表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ-表示的基团，式中，RZ表示氢原子或C1-6烷基。
6.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中R1为可以具有选自下述取代基组e的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e的取代基的哌啶-1-基、可以具有选自下述取代基组e的取代基的氮杂环庚烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e的取代基的哌嗪-1-基、可以具有选自下述取代基组e的取代基的二氮杂环庚烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e的取代基的吗啉-4-基、可以具有选自下述取代基组e的取代基的硫代吗啉-4-基或可以具有选自下述取代基组e的取代基的1，1-二氧代硫代吗啉-4-基，
[取代基组e]
卤原子、羟基、巯基、氰基、甲酰基、氧基、C1-6烷基、C3-10环烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、二氮杂环庚烷基及式-T4-T5表示的基团，式中，T4表示羰基或磺酰基，T5表示C1-6烷基、C3-10环烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、羟基、C1-6烷氧基、氨基、单-C1-6烷基氨基或二-C1-6烷基氨基，
上述各基团可以被羟基、C1-6烷基、二-C1-6烷基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代。
7.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1表示可以具有选自下述取代基组e’的取代基的氮杂环丁烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e’的取代基的吡咯烷-1-基、可以具有选自下述取代基组e’的取代基的哌啶-1-基、可以具有选自下述取代基组e’的取代基的哌嗪-1-基、可以具有选自下述取代基组e’的取代基的二氮杂环庚烷-1-基或可以具有选自下述取代基组e’的取代基的吗啉-4-基，
[取代基组e’]
甲基、乙基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基及哌嗪基，上述各基团可以被羟基、甲基、二甲基氨基、氮杂环丁烷基或吡咯烷基取代。
8.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为式-NR11aR11b表示的基团，式中，R11a及R11b表示与上述权利要求1中所述的R11a及R11b相同的含义。
9.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1表示式-NR11cR11d表示的基团，式中，R11c表示氢原子或C1-6烷基，R11d表示C1-6烷基或式IV表示的基团，其中，R11d可以具有选自上述权利要求1中所述的取代基组a或取代基组b的取代基，
Figure A2005800017600006C1
式中，c为1～3的整数，Z1表示氧原子、硫原子、羰基、磺酰基或式-NRZ1-表示的基团，式中，RZ1表示氢原子或C1-6烷基。
10.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1表示式-NR11eR11f表示的基团，式中，R11e表示氢原子或C1-6烷基，R11f表示C1-6烷基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，其中，R11f可以具有选自上述权利要求6中记载的取代基组e的取代基。
11.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R1为式-NR11gR11h表示的基团，式中，R11g表示氢原子或甲基，R11h表示正丙基、正丁基、吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基或四氢吡喃-4-基，其中，R11h可以具有选自下述取代基组e”的取代基，
[取代基组e”]
甲基、乙基、正丙基、乙酰基、二甲基氨基、二乙基氨基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基及哌嗪基，上述各基团可以被甲基或二甲基氨基取代。
12.权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R4、R5、R6及R7相同或不同，表示氢原子、卤原子或C1-6烷基。
13.权利要求1～12中的任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R8为氢原子。
14.权利要求1～13中的任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，V1为氧原子。
15.权利要求1～14中的任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，X为式-C(R10a)＝表示的基团，式中，R10a表示氢原子、卤原子或氰基。
16.权利要求1～14中的任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，X为氮原子。
17.权利要求1～16中的任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，Y为氧原子。
18.权利要求1～17中的任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，V2为硫原子。
19.权利要求1～17中的任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，W为式-NH-表示的基团，且V2为硫原子。
20.权利要求1～17中的任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，V2为氧原子。
21.权利要求1～17中的任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，W为式-NH-表示的基团，且V2为氧原子。
22.权利要求1～21中的任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9为可以具有选自上述权利要求1中记载的取代基组a或取代基组b的取代基的C1-6烷基、可以具有选自上述权利要求1中记载的取代基组a或取代基组b的取代基的C3-10环烷基、可以具有选自上述权利要求1中记载的取代基组a或取代基组b的取代基的C3-10环烷基C1-6烷基、可以具有选自上述权利要求1中记载的取代基组a或取代基组b的取代基的C6-10芳基C1-6烷基、可以具有选自上述权利要求1中记载的取代基组a或取代基组b的取代基的5～10元杂芳基C1-6烷基或可以具有选自上述权利要求1中记载的取代基组a或取代基组b的取代基的3～10元非芳香族杂环C1-6烷基。
23.权利要求1～21中的任一项所述的化合物或其盐或它们的水合物，其中，R9为可以具有选自上述权利要求1中记载的取代基组a或取代基组b的取代基的C3-10环烷基C1-6烷基或可以具有选自上述权利要求1中记载的取代基组a或取代基组b的取代基的C6-10芳基C1-6烷基。
24.一种药物组合物，含有权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物。
25.一种肝细胞生长因子受体拮抗剂，含有权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物。
26.一种血管生成抑制剂，含有权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物。
27.一种抗肿瘤剂，含有权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物。
28.权利要求27所述的抗肿瘤剂，其中，肿瘤为胰腺癌、胃癌、大肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肾癌、脑肿瘤或卵巢癌。
29.一种癌转移抑制剂，含有权利要求1所述的化合物或其盐或它们的水合物。
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