CN1457339A - 趋化因子受体结合性杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

公开了用于靶向趋化因子受体的新颖化合物。这些化合物是复杂的叔胺。

Description

趋化因子受体结合性杂环化合物
技术领域
本发明一般涉及新颖化合物、药物组合物及其用途。本发明更具体的涉及与趋化因子受体(包括CXCR4和CCR5)结合的新颖杂环化合物，显示抗靶细胞被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的保护作用。
发明背景
已描述了约40种人趋化因子，其至少部分是通过调节一种复合物，重叠在刺激剂应答中对于淋巴细胞运动、白细胞外渗(extravasation)和组织浸润重要的一组生物活性(见例如：P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，7：1-18，1998；Baggiolini，M.，Nature 392565-568(1998)；Locati等，Annu.Rev.Med.50：425-440(1999))。这些趋化性细胞因子或趋化因子由一组约8-10kDa的蛋白质组成。趋化因子似乎共有相同的结构模板，由4个与维持三级结构的保守半胱氨酸组成。有两种主要的趋化因子亚类：“CC”或β-趋化因子和“CXC”或α-趋化因子。这些趋化因子的受体根据构成受体天然配体的趋化因子分类。β-趋化因子的受体称为“CCR”，而α-趋化因子的受体称为“CXCR”。
认为趋化因子是引发和维持炎症中主要的介体(见Humana Press(1999)出版的疾病中的趋化因子，C.Herbert编；Murdoch等，Blood 95：3032-3043(2000))。更具体的，已发现趋化因子在调节内皮细胞功能，包括血管生成中的增殖、迁移和分化，受伤后内皮生成中起到了重要作用(Gupta等，J.Biolog.Chem.7：4282-4287(1998)；Volin等，Biochem.Biophys Res.Commun.242：46-53(1998))。已在人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病原学中提到了两种特异性趋化因子。
在大部分情况下，HIV最初通过它的gp120衣壳蛋白与靶细胞的CD4受体结合。似乎在gp120中发生构型变化，导致它随后与趋化因子受体，如CCR-5的结合(Wyatt等，Science，280：1884-1888(1998)；Rizzuto等，Science 280：1949-1953(1998)；Berger等，Annu.Rev.Immunol.17：657-700(1999))。在感染中随后增加的HIV-1分离物与CXCR-4趋化因子受体结合。
HIV与CD4最初结合后，导致病毒-细胞融合(由趋化因子受体家族的成员介导，不同成员作为HIV-1巨噬细胞向性(M-向性)和T细胞向性(T-向性)分离物的融合辅助因子)(Carroll等，Science，276：273-276(1997)；Feng等，Science272：872-877(1996)；Bleul等，Nature 382：829-833(1996)；Oberlin等，Nature 382，833-835(1996)；Cocchi等，Science 270：1811-1815(1995)；Dragic等，Nature381：667-673(1996)；Deng等，Nature 381：661-666(1996)；Alkhatib等，Science272：1955-1958(1996))。在病人内的感染过程中，似乎HIV颗粒大部分从M-向性变为更具攻击性的T-向性病毒表型(Blaak等，Proc.Natl.Acad.Sci.97：1269-1274(2000)；Miedema等，Immune.Rev.，140：35(1994)；Simmonds等，J.Virol.70：8355-8360(1996)；Tersmette等，J.Virol.62：2026-2032(1988)；Connor，R.I.，Ho，D.D.J.Virol.68：4400-4408(1994)；Schuitemaker等，J.Virol.66：1354-1360(1992))。M-向性病毒表型与病毒在与CCR-5受体结合后进入细胞的能力有关，而T-向性病毒表型与病毒与CXCR-4受体结合并膜融合后病毒进入细胞有关。临床观察提示CCR-5或CCXR-4基因突变的病人似乎对HIV感染具有抗性或较不敏感。(Liu等，Cell 86：367-377(1996)；Samson等，Nature 382：722-725(1996)；Michael等，NatureMed.3：338-340(1997)；Michael等，J.Virol.72：6040-6047(1998)；Obien等，Lancet349：1219(1997)；Zhang等，AIDS Res.Hum.Retroviruses 13：1357-1366(1997)；rana等，J.Virol.71：3219-3227(1997)；Theodorou等，Lancet 349：1219-1220(1997))。尽管报道了对HIV的趋化因子受体的数目介导进入细胞，CCR5和CXCR4似乎是各种主要临床HIV-1株所用的唯一生理学上相关的共同受体(Zhang等，J.Virol.72：9307-9312(1998)；Zhang等，J.Virol.73：3443-3448(1999)；Simmonds等，J.Virol.72：8453-8457(1988))。利用CXCR4的T-向性病毒的融合和进入受到了天然CXC-趋化因子基质细胞衍生因子-1的抑制，而利用CCR5的M-向性病毒的融合和进入受到了天然CC-趋化因子，即活化后可调节的，正常T细胞表达并可能分泌的因子(RANTES)和巨噬细胞炎症蛋白(MIP-1α和β)的抑制。
近来提出除了作为HIV进入的辅助因子，病毒相关gp120与CXCR4的直接结合是CD8+T细胞凋亡和由于诱导神经元细胞凋亡引起的AIDS相关痴呆的可能原因(Hesselgesser等，“大脑中的趋化因子和趋化因子受体”于Chemokines inDisease，Humana Press(1999)出版，C.Herbert编；Herbein等，Nature 395：189-194(1998)；Buttini等，Nature Med，4：441-446(1998)；Ohagen等，J.Virol.73：897-906(1999)；Biard-Piechaczyk等，Virology 268：329-344(2000)；Sanders等，J.Neuroscience Res.59：671-679(2000)；Bajetto等，J.Neurochem.73：2348-2357(1999)；Zheng等，J.Virol.73：8256-8267(1 999))。
然而，趋化因子受体与其天然配体的结合似乎不仅是HIV感染的介体，而是起到了更具进化和中心的作用。天然配体，前B细胞生长刺激因子/基质细胞衍生因子(PBSF/SDF-1)与CXCR4趋化因子受体的结合提供了一种重要的信号机制：CXCR4或SDF-1敲除小鼠显示小脑、心脏和胃肠道紊乱，并在子宫内死亡(Zou等，Nature，393：591-594(1998)；Tachibana等，Nature 393：591-594(1998)；Nagasawa等，Nature 382：635-638(1996))。CXCR4缺陷型小鼠也显示造血功能缺陷(Nagasawa等，Nature 382：635-638(1996))；表达CXCR4的淋巴细胞和造血祖细胞向SDF-1迁移似乎对于维持B细胞谱系和将CD34+祖细胞定位在骨髓中是重要的(Bleul等，J.Exp.Med.187：753-762(1998)；Viardot等，Ann.Hematol.77：195-197(1998)；Auiti等，J.Exp.Med.185：111-120(1997)；Peled等，Science 283：845-848(1999)；Qing等，Immunity 10：463-471(1999)；Lataillade等，Blood 95：756-768(1999)；Ishii等，J.Immunol.163：3612-3620(1999)；Maekawa等，Internal Medicine 39：90-100(2000)；Fedyk等，J.Leukocyte Biol.66：667-673(1999)；Peled等，Blood95：3289-3296(2000))。
SDF-1与CXCR4结合提供的信号还在肿瘤细胞增殖和与肿瘤生长有关的血管生成的调控中起到了重要作用(见Humana Press(1999)出版的疾病中的趋化因子，B.J.Rollins编；Arenburg等，J.Leukocyte Biol.62：554-562(1997)；Moore等，J.Invest.Med.46：113-120(1998)；Moore等，Trends cardiovasc.Med.8：51-58(1998)；Seghal等，J.Surg.Oncol.69：99-104(1998))；已知的血管生成生长因子VEG-F和bFGF上调内皮细胞中的CXCR4水平，而SDF-1可在体内减少肿瘤血管生成(Salcedo等，Am.j.Pathol.154：1125-1135(1990))；表达CXCR4的白血病细胞迁移并吸附于表达SDF-1的淋巴结和骨髓基质细胞(Burger等人，Blood 94：3658-3667(1999)；Arai等人，Eur.J.Haematol.64：323-332(2000)；Bradstock等人，Leukemia14：882-888(2000))。
SDF-1与CXCR4的结合已涉及到动脉粥样硬化(Abi-Younes等人，Circ.Res.86：131-138(2000))、肾异体移植排斥(Eitner等人，Transplantation 66：1551-1557(1998))、哮喘和过敏性呼吸道炎症(Yssel等人，Clinical和Experimenatl Allergy28：104-109(1998)；Gonzalo等人，J.Immunol.165：499-508(2000))、阿尔茨海默病(Xia等人，J.Neurovirology 5：32-41(1999))和关节炎(Nanki等人，J.Immunol.164：5010-5014(2000))的发病机理。
为了更好地了解趋化因子和它们受体间的关系，最近通过用单克隆抗体或小分子进行了实验，来阻断HIV通过CXCR4趋化因子受体的融合、进入和复制，这可能提出了一种有用的治疗性策略。(Schols等人，J.Exp.Med.186：1383-1388(1997)；Schols等人，Antiviral Research 35：147-156(1997)；Bridger等人，Med.Chem.42：3971-3981(1999)；Bridger等人，“作为HIV抑制剂的二环酰胺(bicyclam)衍生物”，抗病毒药物的设计发展，卷3，第161-229页，JAI press出版(1999)，E.DeClercq编辑)。小分子(如二环酰胺(bicyclam))表现为对CXCR-4而非CCR-5的特异性结合(Donzella等人，Nature Medicine，4：72-77(1998))。这些实验证明干扰体外HIV进入和膜融合到靶细胞。最近，二环酰胺还表现出抑制利用CXCR4进入的猫免疫缺陷病毒(FIV)的融合和复制(Egberink等人，J.Virol.73：6346-6352(1999))。
其它实验显示二环酰胺剂量-依赖性地抑制125I标记的SDF-1与CXCR4的结合和响应SDF-1的信号转导(由细胞内钙的增加显示)。因此，二环酰胺还具有作为基质衍生的因子或SDF-1α(CXCR4的天然趋化因子)结合而产生的信号转导的拮抗剂的功能。二环酰胺还抑制未受HIV感染的细胞内的HIV gp120(包膜)-诱导的细胞程序死亡(Blanco等人，Antimmicrobial Agents和Chemother，44：51-56(2000))。
美国专利No.5,583,131、No.5,698,546和No.5,817,807(本文将它们全部纳入作为参考)，公开了在体外测试中具有抗HIV-1和HIV-2活性的环状化合物。随后在共同申请的美国专利申请系列号09/111,895和美国专利申请系列号60/172,153中发现并进一步公开这些化合物以及其它结构较不复杂的化合物通过与在免疫系统某些细胞表面表达的趋化因子受体CXCR4和/或CCR5的结合，显示抗HIV活性。这种竞争性结合保护这些靶细胞不受利用CXCR-4受体侵入的HIV感染。另外，这些化合物拮抗CXCR4的天然配体(即趋化因子基质细胞衍生的因子1α(SDF-1))的结合、信号传导和趋化作用。进一步还发现这些新颖化合物通过体外与CCR5受体的结合保护靶细胞免受HIV感染。
另外，美国专利申请系列号09/495,298中公开了在上述文献中所描述的环状多胺抗病毒药具有增加白细胞产生的作用并表现出抗病毒特性。因此，这些药物可用于控制化疗的副作用、提高骨髓移植的成功率、加速伤口愈合和烧伤的治疗、以及在白血病中抵抗细菌感染。
最近，在PCT/CA00/00321中公开了一系列杂环化合物，它们通过与在免疫系统某些细胞表面表达的趋化因子受体CXCR4和CCR5的结合，显示抗HIV活性。这种竞争性结合保护这些靶细胞不受利用CXCR-4或CCR5受体侵入的HIV感染。另外，这些化合物拮抗CXCR4的天然配体(即趋化因子基质细胞衍生的因子1α(SDF-1))和/或CCR5的天然配体(趋化因子RANTES)的结合、信号传导和趋化作用。
因此，我们公开了以和先前公开的大环化合物(见表1的比较实施例)类似的方式，通过与趋化因子受体(包括CXCR4和CCR-5)结合，显示对靶细胞HIV感染的保护作用的新颖化合物。
上述文献的引证并不作为对上文所述的为相关的已有领域的认可。所陈述的这些文献的日期或表述都是基于本申请人所能获得的信息，并不构成对这些文献的日期或内容正确性的任何承认。另外本文将本申请所引用的所有文献都全部纳入作为参考。
发明简述
本发明提供了新颖化合物，它们与趋化因子受体结合并干涉其天然配体与其结合。当将这些化合物用作药剂时，显示保护靶细胞免受HIV感染的作用。本发明其它实施例是用作趋化因子受体拮抗剂或促效剂的化合物，和与这些化合物抑制趋化因子与其受体结合的能力相关的生物活性。
本发明的化合物是式1-4，包括其药物学上可接受的盐及其前药形式。式(I)的化合物具有式：
Figure A0181562700101
其中：
环A可任选的含有一个选自N、O和S的杂原子；
虚线代表可任选的不饱和；
R1、R2和R3是无干扰的取代基；
k是0-4；
m是0-2；
L1是1.5-10_的连接头；
X是取代或未取代的C或N；或O或S；
Ar是芳基的残基；
各n分别是0-2；
各R分别是H或烷基(1-6C)；和
Y是芳族或杂芳族或其它杂环基团。
优选式1的化合物不包括下列化合物：
AMD7186：N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD7208：N-(1-甲基吡咯-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD7222：N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8780：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(反-2-氨基环己基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)，
AMD8931：N-(2-吡啶基甲基)-N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8821：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-呋喃基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8828：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8835：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8836：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-噻吩基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8839：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(反-2-氨基环戊基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8841：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-噻唑基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8751：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8887：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8728：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-吡咯基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8907：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8926：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8927：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD 8929：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(1H)-5-氮杂苯并咪唑-2-基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，和
AMD8764：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-苯并噁唑基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
这些化合物公开于专利申请PCT/CA00/00321。
式2的化合物是式：
Figure A0181562700121
其中：
R、m、n、Ar和各Y如式1定义；
各Z分别是CR2、NR、O或S，条件是仅两个Z可以不是CR2；和
L2是1.5-8_的接头。
式3的化合物是式：
其中W1是单环(5-6元)或稠合的双环(8-12元)的取代或未取代的环系统，含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
W2是H，或选自可任选取代的C1-6烷基；被可任选取代的芳族或杂环基团取代的C0-6烷基；可任选取代的C0-6烷基氨基或C3-7环烷基氨基；和可任选取代的羰基或磺酰基；
Ar、R和n如式1定义，和
Figure A0181562700131
是取代或未取代的5-元环，含有1-2个选自N、O和S的杂原子。式4的化合物是式
Figure A0181562700132
其中：
W1和W2如式3定义，Ar、R和n如式1定义；和
Figure A0181562700133
代表10元的稠合环系统，可任选的含有1或2个选自N、O和S的杂原子。
可任选取代的基团如下文定义。
本发明的一个方面是一种药物组合物，它含有治疗有效量的式1-4的化合物。另一个方面是一种治疗人体或其它哺乳动物身体疾病的方法，包括施用所述药物组合物。另一个方面是一种封闭或影响趋化因子受体与其天然配体结合的方法，包括使所述趋化因子受体与有效量的式1-4的化合物接触。
另一个方面是使用式1-4的化合物制造治疗疾病的药物，其中封闭或影响趋化因子受体与其天然配体的结合是有利的，包括例如，配制一种组合物，它含有治疗有效量的式1-4的化合物。本发明包括一种保护靶细胞具有的趋化因子受体(其与致病因子的结合导致疾病或病变)的方法，包括对哺乳动物个体施用药物组合物，它含有治疗有效量的式1-4的化合物。
本发明还包括“前药”形式，即化合物的受保护形式，它在施给病人后释放化合物。例如，该化合物可带有保护基，它通过在体液(如血液)中水解而分开，从而释放活性化合物，或在体液中被氧化或还原，从而释放该化合物。前药的讨论可在“Smith和Williams′Introduction to the Principles of Drug Design”，H.J.Smith，Wright，第二版，London 1988中找到。
酸加成盐是药物学上可接受的，如和无机碱形成的盐、和有机碱形成的盐、和无机酸形成的盐、和有机酸形成的盐、和碱性或酸性氨基酸形成的盐等也在本发明的范围之内。与无机碱形成的盐包括与碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如钙、镁等)、铝、铵等形成的盐。与有机碱形成的盐包括与三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、N，N′-二苄基亚乙基二胺等形成的盐。与无机酸形成的盐的例子包括和盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。与有机酸形成的盐包括与甲酸、草酸、乙酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等形成的酸。与碱性氨基酸形成的盐的例子包括与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的例子包括与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。现在所称的无毒性必须根据未经处理的感染病人的预后来加以考虑。
实施本发明的模式
本发明针对式1-4的化合物，它们能用作调节趋化因子受体活性的药剂。这些趋化因子受体包括(但不限制于)CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8和CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR-4和CXCR5。
本发明提供了新颖的式1-4的化合物，它显示对靶细胞有抵抗HIV感染的保护作用，其方式是与趋化因子受体特异性结合，影响天然配体或趋化因子与靶细胞的受体，例如CXCR4和/或CCR5的结合。
在另一个实施例中，式1-4的化合物可以用作药剂，影响趋化因子受体，如CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8和CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR-4和CXCR5，其中所述趋化因子受体作为重要的调节剂已与许多人类炎症、免疫调节疾病和癌症联系起来。因此，调节这些趋化因子受体活性的化合物可用于治疗或预防这些疾病。
本文所用的术语“调节剂”包括拮抗剂、促效剂、部分拮抗剂和/或部分促效剂、抑制剂和活化剂。在本发明的优选例中，式1-4的化合物显示了通过抑制HIV与靶细胞的趋化因子受体如CXCR4和/或CCR5的结合，对HIV感染起保护作用，它包括使靶细胞与一定量的化合物接触，该化合物有效抑制病毒与趋化因子受体的结合。
术语“治疗有效量”指主题化合物的量，该量能够在研究人员、兽医、医生或其它临床专家所关注的细胞、组织、器官、系统、动物或人类中引起生物或药物应答。应答可以是预防性和/或治疗性的。
术语“给药”和或“施用”主题化合物应理解成意味着对需要治疗的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
抑制趋化因子受体的化合物可用于治疗与血细胞生成相关的疾病，这些疾病包括(但不限制于)控制化疗后的副作用、提高骨髓抑制的成功率、加速伤口的愈合和烧伤的治疗、以及在白血病中抵抗细菌感染。
抑制趋化因子受体活性和功能的化合物也可用于治疗与炎症相关的疾病，这些疾病包括(但不限制于)炎症或过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、超敏性肺部疾病、超敏性肺炎、嗜酸细胞性肺炎，迟发型超敏反应、间质性肺病(ILD)(如原发性囊性纤维病变、或与类风湿性关节炎相关的ILD、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、Sjogren综合征、多肌炎或皮肌炎)；全身性过敏反应或超敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏；自身免疫病，如类风湿性关节炎、牛皮癣、系统性红斑狼疮、重症肌无力、初期糖尿病；肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎(throiditis)、移植排斥，包括同种异体移植排斥或抑制物抗宿主病；炎症性肠道疾病，如Crohn病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；牛皮癣(包括T细胞介导的牛皮癣)和炎症性皮肤病如皮炎、湿疹、特应性皮炎、变应性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(如坏死性、皮肤、和超敏性脉管炎)；嗜酸细胞性肌炎(myotis)，嗜酸细胞性筋膜炎；和癌症。
激活或促进趋化因子受体功能的化合物可用于治疗与免疫抑制相关的疾病，如个体经受化疗、放疗、增强伤口愈合和烧伤治疗、自身免疫病或其他药物治疗(如皮质类甾醇治疗)，或与用于自身免疫病和同种异体移植/移植排斥治疗的导致免疫抑制的传统药结合；由于受体功能的先天缺陷或其他原因导致的免疫抑制；和感染性疾病，如寄生虫病，包括但不限于蠕虫感染，如线虫(round worm)；蛲虫、蛔虫、钩虫、类圆线虫、旋毛虫、丝虫、吸虫、内脏蠕虫、内脏幼虫移行(如弓蛔虫)、嗜酸性细胞胃肠炎(如异尖线虫、鼠润肠线虫(Phocanema spp.))、皮肤幼虫移行(巴西钩虫(Ancylostona braziliense))、犬钩虫(Ancylostoma canium))、导致疟疾的原生动物间日疟原虫(Plasmodium vivax)、人巨细胞病毒、松鼠猴疱疹病毒(Herpesvirus saimiri)、和Kaposi肉瘤肝病毒，也称为人肝病毒8，和痘病毒触染性软疣病毒(Moluscum contagiosum)。
式I-4的化合物可与其它任何药物组合物联用，这种联合治疗可以用于调节趋化因子活性，从而预防和治疗与血细胞生成、炎症、自身免疫、炎症、皮肤病、癌症、炎症性肠道疾病和免疫调节性疾病。
还考虑了本发明可以与一种或多种用于预防或治疗HIV的药物联合。这些药物的例子包括：
(1)核苷酸反转录酶抑制剂，如叠氮胸苷、地丹诺辛、拉米夫定、扎西他宾、阿巴卡韦、斯塔夫定、阿得弗韦(adefovir)、阿得弗韦二新戊酯(adefovir dipivoxil)、福西夫定妥多酯(fozivudine todoxil)等；
(2)非核苷酸反转录酶抑制剂(包括具有如伊米诺卡(imminocal)、奥替普拉等的抗氧化活性的药物)，如奈韦拉平、地拉夫定、埃弗韦恩、洛韦利得(loviride)、伊米诺卡、奥替普拉等；和
(3)蛋白酶抑制剂如沙奎那韦、利托那韦、印地那韦、那非那韦、安泼那韦、帕利那韦(palinavir)、拉西那韦(lasinavir)等。
将理解本发明的式1-4化合物与HIV药剂的联合范围不限于(1)、(2)和/或(3)，但原则上包括任何对治疗HIV有用的药物组合物的联合。另外，在这些联合中本发明的化合物和其他HIV药剂可分别或联合施用。另外，一种药剂的施用可在另一种药剂施用之前、之中或之后。
本发明式1-4的化合物可通过口、胃肠外(如肌肉内、隔膜内、静脉内、脑池内注射或滴注、皮下注射或植入)，通过吸入喷剂、鼻部、阴道、直肠、舌下或外用的施药途径，单独或一起以合适的剂量单位制剂(含有常规无毒性药物学上可接受的载体、佐剂和适用于各施药途径的运载体)施用。
式1-4的化合物都是活性的，并用于治疗动物，包括小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫和猴。本发明的化合物用于人也是有效的。
本发明式1-4的化合物可形成水合物或溶剂化物，它们包括在本发明的范围内。本发明式1-4的化合物可以区域异构体、构型异构体、构象异构体或非对应异构体的形式和这些异构体形式的混合物存在，它们都包括在通式中。如果需要，可以用已知的分离和纯化方法分离各异构体。当本发明式1-4化合物是外消旋酒石酸盐时，它可通过旋光拆开分离成(S)-化合物和(R)-化合物，各光学异构体及其混合物包括在本发明的范围内。
本发明还涉及药物组合物，含有药物学上可接受的载体或稀释剂，和有效量的式1-4化合物。可单独施用式1的化合物，或作为和药物学可接受的载体(如固态制剂，如片剂、胶囊、丸剂、粉末等；液态制剂如糖浆、针剂等)的混合物口服或非口服施用。非口服制剂的例子包括针剂、滴剂、栓剂、子宫托。
在治疗或预防时，需要调节趋化因子受体的情况下，合适的剂量水平通常是每日约0.01-500毫克/公斤病人体重，可单剂或多剂施用。优选的剂量水平是每日约0.1-250毫克/公斤。应理解任何具体病人的具体剂量水平和剂量频率可变化，并将依赖于各种因素，包括所用特定化合物的活性，该化合物作用的代谢稳定性和长度、年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药模式和时间、排泄速率、药物联合、具体情况的严重程度、和经受治疗的病人。
本发明还提供了与趋化因子受体结合并干扰其天然配体的结合的新颖化合物。本发明的化合物可用作显示保护靶细胞免受HIV感染作用的药物。本发明的化合物还可用作趋化因子受体，以及其他与这些化合物抑制趋化因子与其受体结合的能力有关的生物活性的拮抗剂或促效剂。
在式1-4中，R代表的烷基可以是直链或支链或可以是环状的，可任选的被1-2个选自卤素、羟基和烷氧基的取代基取代。优选各R是H或低级直链烷基，优选甲基。
Ar是芳基或杂芳基，是5-12元的单环或稠合环系统。Ar的示范性例子包括苯、萘、二氢萘、四氢萘、吡啶、喹啉、异喹啉、咪唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯和吲哚。优选例包括亚苯基、亚吡啶基或亚吡啶，更优选仲型，优选亚苯基。
当式1-4的化合物含有“可任选取代”的元素时，这些取代基如下：
可任选的取代基可以是卤素、硝基、氰基、羧酸，可任选取代的烷基、链烯基或环烷基，可任选取代的羟基、可任选取代的巯基，可任选取代的氨基或酰基，可任选取代的羧酸酯、氨基甲酸酯、羧酰胺或磺酰胺基团，可任选取代的芳基或杂环基。
卤素的例子包括氟、氯、溴、碘等，氟和氯是优选的。
可任选取代的烷基的例子包括C1-10烷基，包括甲基、乙基、丙基等，可任选取代的链烯基的例子包括C2-10链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等，而可任选取代的环烷基包括C3-10环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。就此而言，C1-6烷基、链烯基和环烷基是优选的。可任选取代基还可以是可任选取代的芳烷基(如苯基C1-4烷基)或杂烷基，例如苯基甲基(苄基)、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。杂环基可以是含有1-4个杂原子的5或6元环。
可任选取代的羟基和巯基的例子包括可任选取代的烷基(如C1-10烷基)，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等，优选(C1-6)烷基；可任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可任选取代的芳烷基(如苯基C1-4烷基，如苄基、苯乙基等)。当存在两个邻接羟基或巯基取代基时，杂原子可以通过亚烷基，如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)连接。例子包括甲二氧基、乙二氧基等。也可包含硫-醚氧化物如亚砜和砜。
其他可任选取代的羟基例子包括可任选取代C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)和可任选取代的芳族和杂环羰基，包括苯甲酰基、吡啶羰基等。
可任选取代的氨基上的取代基可以彼此结合形成环状氨基(如5-6元环状氨基等，如四氢吡咯、哌嗪、哌啶、吡咯烷、吗啉、硫代吗啉、吡咯、咪唑等)。所述环状氨基可以具有取代基，取代基的例子包括卤素(如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、可任选卤化的C1-4烷基(如三氟甲基、甲基、乙基等)，可任选卤化的C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)，C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基等)，C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)，优选取代基的数目是1-3。
氨基可被取代一次或两次(形成仲胺或叔胺)，取代可用可任选取代的烷基，包括C1-10烷基(如甲基、乙基和丙基等)；可任选取代的链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等；或可任选取代的环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。就此而言，C1-6烷基、链烯基和环烷基是优选的。胺基还可用芳基或杂环基、芳烷基(如苯基C1-4烷基)或杂烷基(如苯基、吡啶、苯基甲基(苄基)、苯乙基、吡啶甲基、吡啶乙基等)取代。杂环基团可以是含有1-4个杂原子的5或6元环。“可任选取代氨基”的可任选取代基，与上面定义的“可任选取代的环氨基”的那些相同。
氨基可被可任选的C2-4烷酰基(如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基等)取代，或C1-4烷基磺酰基(如甲磺酰基、乙磺酰基等)或羰基或磺酰基取代的芳环或杂环取代，如苯磺酰基、苯甲酰基、吡啶磺酰基、吡啶羰基等。杂环如上定义。
可任选取代的酰基的例子包括羰基或与氢结合的磺酰基；可任选取代的烷基(如C1-10烷基，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选低级(C1-6)烷基)；可任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可任选取代的链烯基(如C2-10链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基等，优选低级(C2-6)链烯基等)；可任选取代的环链烯基(如C3-7环链烯基等，如2-环戊烯基、2-环己烯基、2-环戊烯基甲基、2-环己烯基甲基等)、可任选的5-6元单环芳基(如苯基、吡啶基等)。
可任选取代的羧酸酯基(酯基)的例子包括可任选取代的烷基(如C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，优选低级(C1-6)烷基等)；可任选取代的环烷基(如C3-7环烷基等，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)；可任选取代的链烯基(如C2-10链烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己基等，优选低级(C2-6)链烯基等)；可任选取代的环链烯基(如C3-7环链烯基等，如2-环己烯基甲基等)、可任选的芳基(如苯基、萘基等)和C1-4芳基，例如苄基、苯乙基等。还包括甲氧基甲基、甲氧基乙基等。
可任选取代的羧酰胺和磺酰胺基团的例子是与上文限定的“可任选取代的氨基”的胺定义相同的。
可任选取代的芳基或杂环基的例子包括苯基、萘基或5或6元含有1-4个杂原子的杂环。可任选的取代基与上述的本质上是相同的。
在上述式1和2中，Y是5-11元的可任选取代的环状或双环，例如6元杂芳基，例如含有杂芳基的杂环或芳基。可任选取代的芳基的例子包括苯和萘，或二氢萘和四氢萘。可任选取代的杂环基的例子包括5-6元饱和、部分饱和或芳族杂环，它含有1-4个杂原子，选自氮、氧和硫。杂环可以是吡啶、喹啉、异喹啉、咪唑、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯、吲哚、二氢吲哚、吲唑、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、哌啶、哌嗪、四氢喹啉、四氢异喹啉、吡唑、噻吩、异噁唑、异噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、吗啉、硫代吗啉、吡唑烷、咪唑烷、咪唑啉、四氢吡喃、二氢吡喃、苯并吡喃、二噁烷、二噻蒽、四氢呋喃、四氢噻吩、二氢呋喃、二氢噻吩等。含有杂环的氮和硫的氧化物也包括在本发明中。稠合或非稠合的芳族环或杂环的可任选取代基与上述的是相同的。
在上述式1中，含有环A的可任选取代的环系统是二氢喹啉、四氢喹啉、吡喃基吡啶、二氢吡喃基吡啶、噻喃基吡啶、二氢噻喃基吡啶、二氢萘啶、四氢萘啶。含硫的杂环氧化物也包括在本发明中。在上述含有环A的环系统中，可任选的氮原子可被氢、取代的烷基、链烯基、环烷基或芳基取代，或可以是羧酰胺、氨基甲酸酯或磺酰胺的氮原子。优选m是m＝1，优选环A是饱和的。最优选的实施例是四氢喹啉。
在上述式1中，X可以是CH(吡咯)、O(噁唑)、S(噻唑)、NH或NR(咪唑)，其中R是C1-6烷基或酰基、磺酰基。在式1中，两个邻近的R1和/或R2和R3可以连接形成可任选取代的稠合的5-7元环。稠合环系统的例子包括但不限于吲哚、四氢吲哚、苯并咪唑、四氢苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、苯并噁唑、四氢苯并噁唑、苯并噻唑、四氢苯并噻唑。从R2和R3得到的优选的环系统包括苯并噻唑和苯并咪唑。
式1中含有环A的稠合环系统上的允许的取代基数目是0-4，优选0-2。取代基(R1)如上所述。优选取代基是卤素(氟、氯等)、硝基、氰基、羟基、巯基、氨基、羧基、羧酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基、羧酰胺基、可任选卤化的C1-4烷基、可任选卤化的C1-4烷氧基(例如三氟甲氧基等)、C2-4烷酰基(例如乙酰基、丙酰基等)或芳酰基、C1-4烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺酰基等)、可任选取代的芳基或杂环基。所述基团上的取代基的数目(如上列出作为可任选取代基)优选是0-3，更优选0-1。
上述可任选取代基也示范性说明了取代基R2和R3，优选例包括R1的优选例。R2和R3也可以分别是氢。R2R3的优选例是其中取代基共价连接，形成苯环。因此，与L1偶联的环系统的优选例包括苯并咪唑、吲哚、苯并噁唑和苯并噻唑。
在式1中，L1是接头，将N与含有X的5-元环的结合原子隔开1.5-10_。结合原子优选是2位；然而，如式中所示，可使用另外的结合位置。优选4或5位，其中取代基R2或R3之一(例如可能)，存在于2位。通常L1接头包括共价键、1-6元，优选1-4，更优选1-2的链烯基或杂链烯基链。杂链烯基中的杂原子可以是N、O或S，优选是N。L1的优选例是-CH2-。
在式2中，L2将环A1的结合原子与N分隔1.5-8_的距离。典型的接头与L1所述的类似。
对于式2中的环A1，优选例中仅一个Z不是CR2，优选是NR。这里的R的优选例是H和低级烷基，尤其是甲基。尤其优选的m是1。
与L2偶联的Y的优选例是单环芳基/杂芳基环，例如苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基或稠合的环，例如苯并基团等。
在式3和4的化合物中，作为W1的优选例包括的是苯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻吩基和稠合的环系统，优选包括杂原子，包括部分饱和的系统；所有上述可以是如上所述被取代的。取代基的优选数目对于单环是0-2，对于稠合环的例子是0-4，更优选0-3。尤其是优选稠合的环系统，它包括式1的环A和式2的单环A1。
在式3和4中，W2的优选形式是H、包括芳族或杂芳族取代基的取代基。还优选式2中的烷基取代基。尤其优选的是包括式1的(所述环)的取代基。
在式3中，环B优选是咪唑、噻唑、吡咯，它们可以被1-2个取代基取代，这些取代基通常是低级烷基、三氟甲基、低级烷氧基、苯基(可任选的通过磺酰基或羰基偶联，和可任选被取代)，或卤素。
在式4中，环系统CD优选是9元环，包括至少一个杂原子。通常杂原子是S或N。CD系统优选被0-2，优选0-1个取代基取代，这些取代基优选是上面关于环B所述的取代基。
L1是接头，将
Figure A0181562700211
的C原子与N隔开1.5-10_。典型的接头包括共价键、1-6，优选1-4，更优选1-2个原子的链烯基或杂链烯基链。杂原子可以是O、S或N，优选N。
在上述式2中，A1代表的可任选取代的环烷基或杂环的例子包括但不限于环戊基、环己基、环庚基、四氢呋喃、四氢噻吩(硫杂环戊烷)、四氢吡喃、四氢噻喃(硫己环)、氧杂环庚三烯、噻庚英、吡咯烷、哌啶等。环己基是优选的。
本发明的式I的新颖化合物可以配制成药物组合物，它可根据常规临床实践，外用、透皮，包括静脉内；口腔；和通过任何其它标准药物学给药途径施给哺乳动物个体。
现在一般描述了本发明，参考下列实施例可进一步良好的理解本发明。它们是为了说明，除非特别指出。母案申请PCT/CA00/00321公开了下列化合物：
AMD7186：N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
AMD7208：N-(1-甲基吡咯-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
AMD7222：N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
AMD8780：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(反-2-氨基环己基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)
AMD8931：N-(2-吡啶基甲基)-N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺.
AMD8821：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-呋喃基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
AMD8828：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
AMD8835：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺
AMD8836：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-噻吩基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
AMD8839：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(反-2-氨基环戊基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
AMD8841：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-噻唑基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
AMD8751：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
AMD8887：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
AMD8728：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-吡咯基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺。
AMD8907：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
AMD8926：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
AMD8927：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
AMD8929：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(1H)-5-氮杂苯并咪唑-2-基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
AMD8764：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-苯并噁唑基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
在优选例中，以上述术语描述了式1-4的化合物，但条件是该组化合物不包括上述列出的这些。本文公开的是式1-4的其它化合物，例如下面实施例中所述的那些。
实验
中间物8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉、8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉、N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺和N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺如Bridger等，PCT国际申请PCT/CA/00/00321所述的方法制备。
通用方法
用于合成下列实施例的氯甲基苯并咪唑衍生物是通过取代的邻苯二胺与氯乙酸根据文献方法反应制备的(Phillips，M.A.J.Chem.Soc.1928，2393；Goker，H.；Kus，C.Arch.Pharm.(Weinheim)1995，328，425-430)。
从邻苯二胺制备2-氯甲基苯并咪唑衍生物的通用方法：
合适取代的邻苯二胺(1.0mmol)和氯乙酸(3.0-5.0mmol)在4N HCl(10mL)中回流3-16小时。冷却后，用饱和的碳酸钠水溶液将混合物中和到pH约6。然后通过过滤或用合适的有机溶剂，例如乙酸乙酯萃取，分离沉淀的产物。沉淀的取代的2-氯甲基苯并咪唑在下一步中不经进一步纯化使用，或可通过快速层析技术进一步纯化。
在所需的取代的邻苯二胺不能购得的情况下，可通过两步亲核氨化合适的取代的硝基苯衍生物，然后还原，来制备中间物二胺。
亲核氨化硝基苯，以形成2-氨基硝基苯的通用方法：
用文献方法(Seko，S.；Kawamura，N.J.Org.Chem.1996，61，442-443)，将取代的硝基苯(10mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(1.04g，12.5mmol)的DMF(6ml)溶液缓慢加到0℃的叔丁醇钾(3.36g，30mmol)和氯化亚铜(I)(200mg，2.0mmol)的DMF(20ml)溶液中。然后搅拌得到的深红色溶液，逐渐温至室温5-16个小时(用分析级薄层色谱监测)。然后用饱和NH4Cl淬灭反应，用二氯甲烷萃取。然后用无水MgSO4干燥合并的有机组分并浓缩：然后在硅胶(20-50％乙酸乙酯的己烷溶液)上柱层析纯化剩余物，得到异构体氨基-硝基苯的混合物，包括所需的l-硝基-2-氨基异构体。
将2-氨基硝基苯还原成邻苯二胺的通用方法：
在取代的2-氨基硝基苯(5mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入10％钯碳(100mg)。然后将得到的悬液置于1atm氢气下，室温搅拌3小时。然后在反应物中加入硅藻土，将内容物滤过硅藻土栓。然后浓缩滤液得到接近定量产率的所需的取代的邻苯二胺。
为了制备所需的氯甲基苯并噁唑和氯甲基苯并噻唑衍生物，使用了下列方法：
分别从2-氨基硫代苯酚或2-氨基苯酚制备2-氯甲基苯并噻唑或2-氯甲基苯并噁唑的通用方法：
用文献方法(Addison，A.W.；Nageswara Rao，T.；Wahlgren，C.G.J.Heterocyclic Chem.1983，20，1481-1484)，将取代的2-氨基苯酚(或2-氨基噻吩(5mmol))与氯乙酸(940mg，10mmol)在多磷酸(5ml)中混合，然后将粘性混合物在120℃加热3小时。然后冷却反应物，用水(约20ml)稀释，然后用碳酸钾中和到pH约7。然后用乙酸乙酯萃取混合物，然后用MgSO4干燥合并的有机组分。然后在硅胶(50％乙酸乙酯的己烷溶液)上柱层析纯化剩余物，得到所需的2-氯甲基苯并噁唑(或2-氯甲基苯并噻唑)。
用2-氯甲基-苯并噻唑衍生物烷基化N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二胺的通用方法
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二胺的制备
在取代的2-氯甲基苯并咪唑(1.0mmol)的DMF(8ml)溶液中加入N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二胺(572mg，1.25mmol)，然后加入二异丙基乙胺(1.5mmol，0.27ml)。然后将得到的混合物在80℃加热3-16小时，用分析级薄层层析监测。冷却后，用饱和的氯化铵溶液洗涤反应物，然后用乙酸乙酯萃取。然后用MgSO4干燥合并的有机组分，并真空浓缩得到油，它们在硅胶(2-10％MeOH的CH2Cl2)上柱层析纯化，得到所需的烷基化产物。
通用方法A：用NaBH3CN直接还原性胺化
在搅拌的胺(1当量)的无水甲醇(浓度～0.1M)中，在室温下一步加入羰基化合物(～1-2当量)。一旦羰基溶解(～5分钟)，一步加入NaBH3CN(～2-4当量)，室温搅拌得到的溶液。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(20毫升/毫摩尔胺)和盐水或1.0M NaOH水溶液(10毫升/毫摩尔胺)。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升/毫摩尔胺)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有机层并浓缩。层析纯化粗材料。
通用方法B：用NaBH(OAc)3直接还原氨化
在搅拌的胺(1当量)的CH2Cl2(浓度～0.2M)溶液中加入羰基化合物(～1-2当量)、冰醋酸(0-2当量)和NaBH(OAc)3(～1.5-3当量)，室温搅拌得到生成物溶液。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液或1.0M NaOH水溶液(10毫升/毫摩尔胺)。分离相，用CH2Cl2(3×10毫升/毫摩尔胺)抽提水相。用(Na2SO4)干燥合并的有机相并浓缩。层析纯化粗材料。
通用方法C：2-硝基苯磺酰基(nosyl)的去保护
在搅拌的2-硝基苯磺酰基保护好的胺(1当量)的无水CH3CN(或DMF)溶液(浓度～0.05M)中，室温下加入苯硫酚(4-8当量)，然后加入粉末状K2CO3(8-12当量)。室温(或50℃)搅拌得到的亮黄色溶液1-24小时。减压除去溶剂，在剩余物中加入CH2Cl2(10毫升/毫摩尔胺)和水(2毫升/毫摩尔胺)。分离相，用CH2Cl2(3×5毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并得到的有机层，并浓缩。层析纯化粗材料得到游离碱。
其他后处理：过滤反应混合物，浓缩得到黄色油，用层析在碱性氧化铝上纯化(洗脱液CH2Cl2然后20∶1的CH2Cl2-CH3OH)，得到无色油状游离碱。
通用方法D：用饱和HBr(g)在乙酸中形成盐
在游离碱的冰醋酸(或二噁烷)(2毫升)溶液中加入HBr(g)的乙酸(或二噁烷)饱和溶液(2毫升)。然后加入大量乙醚(25毫升)沉淀固体，使它沉淀到烧瓶底部，倒出上清液。用乙醚倾析(3×25毫升)洗涤固体，真空除去剩下的痕量溶剂。对于其他纯化(当需要时)，可将固体溶于甲醇，并用大量乙醚重复沉淀。通过倾析用乙醚洗涤固体，然后真空(0.1托)干燥固体得到所需化合物。
通用方法E：醇与甲磺酰氯的反应
在搅拌的醇(1当量)和Et3N(1.5-2当量)的CH2Cl2(或THF)(浓度约0.1M当量)的溶液中，在室温下(或0℃)加入甲磺酰氯(约15当量)，在室温下搅拌0.5-1小时。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液或饱和NH4Cl(10ml/mmol醇)水溶液。分离相，用CH2Cl2(3×10ml/mmol胺)抽提水相。用(Na2SO4)干燥合并的有机相，在减压下浓缩。粗材料用层析纯化或不经纯化用于N-烷基化的步骤。
通用方法F：SEM去保护
在SEM保护的化合物(1当量)搅拌的溶液中加入6N HCl(30ml/mol)，剩余溶液在50℃搅拌指定时间。溶液用水稀释(50ml/mmol)，用NaHCO3中和并用EtOAc抽提(3×100ml/mmol)。干燥(Na2SO4)合并的有机相，并浓缩。层析纯化粗材料。
实施例1
Figure A0181562700251
AMD8936：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5-三氟甲基-1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
将4-三氟甲基-1，2，-苯二胺(880mg，5.0mmol)和氯乙酸(940mg，10mmol)的混合物在4N HCl(10ml)中回流16小时，在后处理和层析后得到紫色粉末状的5-三氟甲基-2-氯甲基苯并咪唑(380mg，32％)：1H NMR(CDCl3)4.86(s，2H)，7.52(dd，1H，J＝8.5，1.0Hz)，7.67(d，1H，J＝8.5Hz)，7.90(br s，1H)，10.0(br s，1H)。
80℃在DMF(8ml)中搅拌5-三氟甲基-2-氯甲基苯并咪唑(200mg，0.865mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(440mg，0.96mmol)和二异丙基乙胺(0.25ml，1.44mmol)的溶液16小时，在后处理和层析后得到淡黄色泡沫状的所需的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5-三氟甲基-1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二胺(128mg，23％)。1H NMR(CDCl3)1.40(s，9H)，2.04(m，2H)，2.27(m，1H)，2.71(m，1H)，2.82-2.88(m，2H)，3.72(s，2H)，3.95(d，1H，J＝16.3Hz)，4.04(dd，1H，J＝5.8，6.3Hz)，4.07(d，1H，J＝16.3Hz)，4.37(br s，2H)，4.44(m，2H)，7.06(br s，2H)，7.14-7.26(m，5H)，7.24(m，2H)，7.45(d，2H，J＝6Hz)，7.62(dd，1H，J＝5.4，6.1Hz)，8.44(d，1H，J＝5.4Hz)，8.80(m，1H)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到米色固态的AMD9836(110mg)。1H NMR(D2O)1.71-1.79(m，1H)，2.08-2.19(m，2H)，2.29-2.35(m，1H)，2.41-3.45(m，1H)，3.01-3.03(m，2H)，3.68(dd，2H，J＝14.1，13.2Hz)，3.82(dd，2H，J＝17.4，8.1Hz)，4.04(s，2H)，4.47(d，1H，J＝16.5Hz)，4.65(d，1H，J＝16.5Hz)，4.73(m，1H)；7.00(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.39(d，2H，J＝8.1Hz)，7.48(dd，1H，J＝6.3，4.8Hz)，7.70(s，2H)，7.88-7.94(m，3H)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.54(d，1H，J＝5.4Hz)，8.75(d，1H，J＝5.7Hz).13CNMR(D2O)20.99，27.84，49.07，50.11，50.32，56.69，63.35，66.47，113.4(m)，115.09，123.59，126.23(2C)，126.36，128.53，130.06(2C)，130.23，130.99，132.38，138.24，139.69，141.08，142.58，147.45，148.01，148.36，150.79，154.64，161.19.ES-MS m/z557(M+H)。C32H31N6F3·4.3HBr·4.3H2O的分析计算值：C，39.22；H，4.51；N，8.58；Br，34.92。实测值：C，38.93；H，4.32；N，8.49；Br，35.21。
实施例2
Figure A0181562700271
AMD8927：N-(2-吡啶甲基)-N′-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
将4，5-二甲基-1，2-苯二胺(680mg，5.0mmol)和氯乙酸(940mg，10mmol)的混合物在4N HCl(10ml)中回流16小时，在后处理和层析后得到米色粉末状5-三氟甲基-2-氯甲基苯并咪唑(530mg，54％)。1H NMR(CDCl3)1.25(br s，1 2.39(s，6H)，4.83(s，2H)，7.36(br s，2H)。
80℃在DMF(8ml)中搅拌5-二甲基-2-氯甲基苯并咪唑(195mg，1.0mmol)、N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(543mg，1.0mmol)和二异丙基乙胺(0.26ml，1.50mmol)的溶液16小时，在后处理和层析后得到淡黄色泡沫状的所需的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5-二甲基-1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二胺(280mg，39％)。
用通用方法C：用硫代苯酚(0.160mL，1.56mmol)和碳酸钾(270mg，1.95mmol)在乙腈(8ml)中处理N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5-二甲基-1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二胺(280mg，0.39mmol)，经后处理和层析得到N-(2-吡啶甲基)-N′-(5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(181mg，90％)。1H NMR(CDCl3)1.53(m，1H)，1.92(m，1H)，2.16(m，1H)，2.25(s，6H)，2.89-3.01(m，2H)，3.36(br s，4H)，3.53(dd，2H，J＝16.8，11.4Hz)，3.66(s，1H)，3.81(s，2H)，3.88(m，1H)，7.08-7.30(m，10H)，7.68(t，1H，J＝6.4Hz)，8.48(d，1H，J＝5.4Hz)，8.52(d，1H，J＝5.9Hz)。
用通用方法D：将上述材料转化成氢溴酸盐，得到米色固态的AMD9827(188mg)。1H NMR(D2O)1.89(m，1H)，2.20(s，6H)，2.28(m，2H)，2.41(m，1H)，3.02(m，2H)，3.54(s，2H)，3.79(m，2H)，3.87(s，2H)，4.36(d，1H，J＝16.8Hz)，4.57(d，1H，J＝16.8Hz)，4.71(m，1H)，7.04(d，2H，J＝7.5Hz)，7.21(d，2H，J＝7.5Hz)，7.29(s，2H)，7.63(d，1H，J＝7.8Hz)，7.72(t，1H，J＝6.4Hz)，7.93(t，1H，J＝6.8Hz)，8.19(t，1H，J＝7.8Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.67(d，1H，J＝4.8Hz)，8.74(d，1H，J＝5.1Hz).13C NMR(D2O)14.52，19.81(2C)，20.44，27.85，44.66，50.14，56.76，63.31，66.46，113.43(2C)，116.12，126.49，129.00(2C)，129.71，130.11(2C)，130.61，138.86(2C)，136.74(2C)，138.23，139.68，141.03，142.83，147.42，147.93，148.29，150.33，150.81.ES-MS m/z 517(M+H)。C33H36N6·4.1HBr·1.6H2O·1.1HOAc的分析计算值：C，44.82；H，5.10；N，8.91；Br，34.73。实测值：C，44.67；H，5.08；N，8.88；Br，34.89。
实施例3
AMD8937：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备。
将4-氟-1，2-苯二胺(630mg，5.0mmol)和氯乙酸(940mg，10mmol)的混合物在4N HCl(10ml)中回流16小时，在后处理和层析后得到紫色粉末状5-氟-2-氯甲基苯并咪唑(330mg，36％)。1H NMR(CDCl3)4.80(s，2H)，7.00(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.24(d，1H，J＝8.2Hz)，7.50(dd，1H，J＝2.9，1.9Hz)，10.0(br s，1H)。
80℃在DMF(8ml)中搅拌5-氟-2-氯甲基苯并咪唑(158mg，0.86mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(440mg，0.96mmol)和二异丙基乙胺(0.25ml，1.44mmol)的溶液16小时，在后处理和层析后得到淡黄色泡沫状的所需的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5-二甲基-1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(146mg，28％)。1HNMR(CDCl3)1.40(s，9H)，1.72(m，1H)，2.08(m，1H)，2.26(m，1H)，2.70-2.96(m，3H)，3.71(s，2H)，3.94(d，1H，J＝16.9Hz)，4.04(m，2H)，4.38-4.49(m，4H)，6.94(m，1H)，7.06-7.33(m，11H)，8.44(d，1H，J＝4.8Hz)，8.68(d，1H，J＝5.1Hz)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到米色固态的AMD8937(171mg)。1H NMR(D2O)1.87(m，1H)，2.04(m，2H)，2.28(m，1H)，2.99(m，2H)，3.76(dd，2H，J＝12.6，8.1Hz)，3.89(s，2H)，.4.22(s，2H)，4.50(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，4.73(m，1H)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.10(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.23(d，2H，J＝16.5Hz)，7.33(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.53(dd，1H，J＝9.3，4.5Hz)，7.66(d，1H，J＝7.8Hz)，7.71(dd，1H，J＝6.9，5.7Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.8，6.9Hz)，8.18(dt，1H，J＝7.8，1.8Hz)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.65(d，1H，J＝4.8Hz)，8.73(d，1H，J＝5.1Hz).  13C NMR(D2O).20.44，20.92，48.93，50.20，50.46，57.31，63.14，115.52，120.22，126.12，126.34，126.49，126.99，130.02，130.27(2C)，130.94(2C)，138.25，139.14，139.66，141.03，141.19，142.98，145.22，147.15，149.30，151.91，153.62，160.48.ES-MS m/z 507(M+H)。C31H31N6F·4.1HBr·1.6H2O·0.8HOAc的分析计算值：C，42.78；H，4.57；N，9.18；Br，35.79。实测值：C，42.75；H，4.38；N，9.20；Br，35.74。
实施例4
AMD9365：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(4，5-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备。
将3，4-二甲基-1，2，-苯二胺(680mg，5.0mmol)和氯乙酸(940mg，10mmol)的混合物在4N HCl(10ml)中回流16小时，在后处理和层析后得到米色粉末状的4，5-二甲基-2-氯甲基苯并咪唑(760mg，78％)：1H NMR(CDCl3)2.39(s，3H)，2.49(s，3H)，4.81(s，2H)，7.09(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35(d，1H，J＝8.1Hz)，7.49(br s，1H)。
70℃在DMF(8ml)中搅拌4，5-二甲基-2-氯甲基苯并咪唑(146mg，0.75mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(458mg，1.0mmol)和二异丙基乙胺(0.26ml，1.5mmol)的溶液36小时，在后处理和层析后得到淡黄色泡沫状的所需的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(4，5-二甲基-1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(236mg，51％)。1H NMR(CDCl3)1.37(s，9H)，1.77(m，2H)，2.00(m，2H)，2.24(m，1H)，2.24(s，3H)，2.54(s，3H)，2.67(m，1H)，3.67(s，2H)，3.88(d，1H，J＝8.1Hz)，4.05(m，1H)，4.15(d，1H，J＝8.1Hz)，4.33-4.46(m，4H)，6.95-7.05(m，6H)，7.29-7.38(m，5H)，8.66(d，1H，J＝4.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.1Hz)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到米色固态的AMD9365(201mg)。1H NMR(D2O).1.89(m，1H)，2.20(s，3H)，2.30s(s，3H)，2.26-2.39(m，3H)，3.02(m，2H)，3.69(s，2H)，3.75(d，1H，J＝6.9 Hz)，3.80(d，1H，J＝6.9Hz)，3.99(s，2H)，4.40(d，1H，J＝16.2Hz)，4.58(d，1H，J＝16.2Hz)，4.75(m，1H)，7.00(d，2H，J＝8.1Hz)，7.12-7.26(m，4H)，7.36(m，1H)，7.55(dd，1H，J＝7.8，5.6Hz)，7.93(dd，1H，J＝5.7，4，8Hz)，8.03(m，1H)，8.40(d，1H，J＝8.1Hz)，8.73(d，1H，J＝4.1Hz)，8.74(d，1H，J＝4.6Hz).13C NMR(D2O).13.28，18.87，20.46，20.85，27.86，47.35，50.15，50.64，58.85，63.35，110.60，122.31，126.15，127.86，128.06，128.50，127.78，129.34，130.07(2C)，130.78(2C)，133.15，135.09，138.52，139.65，141.04，144.73，145.78，146.67，148.27，150.62，150.78.ES-MS m/z517(M+H)。C33H36N6·4.2HBr·3.2H2O的分析计算值：C，43.36；H，5.14；N，9.19；Br，36.71。实测值：C，43.40；H，5.03；N，8.87；Br，36.71。
实施例5
AMD9344：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(4-三氟甲基-1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在氯化亚铜(I)(200mg，2mmol)和叔丁醇钾(3.36g，30mmol)的存在下，在DMF(25ml)中使3-硝基苯并三氟(1.91g，10mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐(1.04g，12.5mmol)反应，在后处理和层析后得到橙色粉末状2-氨基-3-三氟甲基硝基苯(330mg，16％)。1H NMR(CDCl3)7.37(t，1H，J＝8.1Hz)，7.97(d，1H，J＝8.1Hz)，8.41(d，1H，J＝8.1Hz)，8.75(br s，2H)。
在10％钯碳(30mg)的存在下，在甲醇(20ml)中氢化2-氨基-3-三氟甲基硝基苯(330mg，1.60mmol)，在后处理后得到3-三氟甲基-1，2-苯二胺(282mg，100％)：1HNMR(CDCl3)3.38(br s，4H)，6.35-6.73(m，3H)。
在4N HCl(8ml)中回流3-三氟甲基-1，2-苯二胺(282mg，1.60mmol)和氯乙酸(450mg，4.8mmol)的混合物16小时，在后处理和层析后得到紫色粉末状4-三氟甲基-2-氯甲基苯并咪唑(45mg，48％)：1H NMR(CDCl3)4.88(s，2H)，7.37(t，1H，J＝7.8Hz)，7.55(d，1H，J＝7.8Hz)，7.84(d，1H，J＝7.8Hz)。
80℃在DMF(8ml)中搅拌4-三氟甲基-2-氯甲基苯并咪唑(145mg，0.78mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(440mg，0.96mmol)和二异丙基乙胺(0.21ml，1.17mmol)16小时，在后处理和层析后得到淡黄色泡沫状的所需的N-叔丁氧基羰基-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(4-三氟甲基-1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(81mg，16％)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到米色固态的AMD9344(77mg)。1H NMR(D2O)1.90(m，1H)，2.20-2.35(m，2H)，2.43(m，1H)，3.03(m，2H)，3.73(s，2H)，3.78(d，1H，J＝13.5Hz)，3.85(d，1H，J＝13.5Hz)，4.06(s，2H)，4.50(d，1H，J＝16.5Hz)，4.67(d，1H，J＝16.5Hz)，4.70(m，1H)，7.00(d，2H，J＝7.5Hz)，7.21(d，2H，J＝7.5Hz)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.53(t，2H，J＝7.8Hz)，7.92(d，1H，J＝7.2Hz)，7.97(d，1H，J＝7.2Hz)，8.40(d，1H，J＝8.1Hz)，8.58(d，1H，J＝4.8Hz)，8.75(d，1H，J＝5.7Hz).13C NMR(D2O).14.53，20.93，27.86，30.68，48.93，50.27，55.65，63.33，114.3(m)，118.51，124.41，126.16，126.28，126.43，126.60，129.94，130.21(2C)，130.95(2C)，131.77，138.22，139.67，141.07，142.83，147.19，147.98，148.29，150.70，154.05.ES-MS m/z 557(M+H)。C32H31N6F3·4.3HBr·1.5H2O·1.25HOAc的分析计算值：C，42.18；H，4.41；N，8.55；Br，32.54。实测值：C，42.13；H，4.38；N，8.50；Br，32.62。
实施例6
Figure A0181562700311
AMD9419：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5-羧甲基-1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在0.5N HCl(10ml)中回流4-羧甲基-1，2-苯二胺(833mg，5.0mmol)和氯乙酸(940mg，10mmol)的混合物16小时，在后处理和层析后得到米色粉末状5-羧甲基-2-氯甲基苯并咪唑(224mg，20％)。1H NMR(CDCl3).4.87(s，2H)，6.68(d，1H，J＝7.1Hz)，8.00(d，1H，J＝7.1Hz)，8.34(s，1H)。
70℃在DMF(8ml)中搅拌5-羧甲基-2-氯甲基苯并咪唑(224mg，1.0mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(458mg，1.0mmol)和二异丙基乙胺(0.26ml，1.5mmol)的溶液16小时，在后处理和层析后得到淡黄色泡沫状的N-叔丁氧基羰基-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5-羧甲基-1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(116mg，22％)。1H NMR(CDCl3)
1.40(s，9H)，1.77(m，1H)，2.04(m，2H)，2.22(m，1H)，2.75-2.90(m，2H)，3.71(s，2H)，3.88(s，2H)，3.88(s，3H)，3.93(m，2H)，3.98(d，1H，J＝7.8Hz)，4.01(m，1H)，4.19(d，1H，J＝7.8Hz)，7.21(dd，1H，J＝5.8，4.7Hz)，7.21(d，2H，J＝7.8Hz)，7.33(d，2H，J＝7.8Hz)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)，7.57(m，2H)，7.90(d，1H，J＝8.1Hz)，8.55(d，1H，J＝4.8Hz)，8.71(d，1H，J＝4.8Hz)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到米色固态的AMD9419(38mg)。1H NMR(D2O).1.91(m，1H)，2.30(m，2H)，2.43(m，1H)，3.04(m，2H)，3.74(s，2H)，3.78(s，2H)，3.88(s，3H)，4.51(d，1H，J＝16.8Hz)，4.69(d，1H，J＝16.8Hz)，4.71(m，1H)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(d，2H，J＝8.1Hz)，7.40(m，1H)，7.64(d，1H，J＝9.0Hz)，7.94(m，3H)，8.19(s，1H)，8.40(d，1H，J＝8.1Hz)，8.61(d，1H，J＝4.8Hz)，8.78(d，1H，J＝5.8Hz).13C NMR(D2O).20.42，21.00，27.84，48.91，50.16，50.40，53.30，56.66，63.38，114.21.116.01，126.05，126.23，127.51，127.95，130.22(2C)，130.49，131.07，133.70，135.33，138.19，139.70，141.09，142.23，146.21，147.72，148.36，150.67，151.69，154.78，168.21.ES-MS m/z 547(M+H)。C33H34N6O2·4.2HBr·2.1H2O·1.2HOAc的分析计算值：C，42.67；H，4.77；N，8.43；Br，33.68。实测值：C，42.57；H，4.93；N，8.39；Br，33.86。
实施例7
Figure A0181562700321
AMD9420：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(4-羟基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
将3-羟基-1，2-苯二胺(620mg，5.0mmol)和氯乙酸(2.35g，25mmol)的混合物在0.5N HCl(10ml)中回流16小时，在后处理和层析后得到米色粉末状4-羟基-2-氯甲基苯并咪唑(120mg，13％)。1H NMR(CD3OD)4.82(s，2H)，6.76(d，1H，J＝7.8Hz)，6.99(d，1H，J＝7.8Hz)，7.15(t，1H，J＝7.8Hz)。
70℃在DMF(8ml)中搅拌4-羟基-2-氯甲基苯并咪唑(120mg，0.65mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(443mg，0.97mmol)和二异丙基乙胺(0.26ml，1.50mmol)的溶液16小时，在后处理和层析后得到粘性黄色油状的所需的N-叔丁氧基羰基-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(4-羟基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(108mg，28％)。1H NMR(CDCl3)1.40(s，9H)，1.64(m，1H)，2.00(m，3H)，2.22(m，2H)，3.61-3.77(m，4H)，3.85-3.91(m，3H)，3.91-4.40(m，4H)，6.99(br s，1H)，7.02(d，2H，J＝7.8Hz)，7.13(d，2H，J＝7.8Hz)，7.21-7.48(m，7H)，8.40(br s，1H)，8.55(d，1H，J＝4.8Hz)，8.67(d，1H，J＝5.1Hz)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到米色固态的AMD9420(69mg)。1H NMR(D2O)1.85(m，1H)，2.19(m，2H)，2.42(m，2H)，3.02(m，2H)，3.86(m，4H)，4.08(s，2H)，4.41(d，1H，J＝16.5Hz)，4.61(d，1H，J＝16.5Hz)，4.71(m，1H)，6.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.01(d，1H，J＝8.7Hz)，7.05(d，2H，J＝7.8Hz)，7.15(t，1H，J＝8.1Hz)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，7.49(d，1H，J＝8.1Hz)，7.60(dd，1H，J＝7.8，5.1Hz)，7.91(dd，1H，J＝6.8，4.7Hz)，8.03(t，1H，J＝7.8Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.61(d，1H，J＝5.1Hz)，8.74(d，1H，J＝5.7Hz).13C NMR(D2O)20.43，20.84，27.86，40.09，50.13，60.62，57.73，63.24，105.11，110.87，121.31，126.12，127.21，127.71，129.93，130.19(2C)，130.83(2C)，132.35，134.45，138.33，138.39，139.69，141.01，144.57，145.03，145.89，148.26，150.84.ES-MSm/z 505(M+H)。C31H32N6O·4.1HBr·4.8H2O的分析计算值：C，40.35；H，4.99；N，9.11；Br，35.50。实测值：C，40.54；H，4.91；N，8.81；Br，35.30。
实施例8
AMD8938：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(苯并噁唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
将2-氨基苯酚(545mg，5.0mmol)和氯乙酸(940mg，10mmol)的混合物在多磷酸(5ml)中120℃加热3小时，在后处理和层析后得到淡黄色结晶状2-氯甲基苯并噁唑(260mg，31％)。1H NMR(CDCl3)4.75(s)，7.34(m，2H)，7.54(m，1H)，7.73(m，1H).13C NMR(CDCl3)36.79，111.30，129.95，125.23，126.38，141.22，151.54，161.21。
80℃在DMF(8ml)中搅拌2-氯甲基苯并噁唑(182mg，1.09mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(400mg，0.873mmol)和二异丙基乙胺(0.225ml，1.3mmol)的溶液16小时，在后处理和层析后得到粘性黄色油状的所需的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(苯并噁唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二胺(230mg，45％)。1H NMR(CDCl3)1.40(s)，1.47(s，总of 9H)，1.47(m，1H)，2.00-2.09(m，3H)，2.68-2.77(m，2H)，3.88(d，1H，J＝12.4Hz)，4.01-4.06(m，2H)，4.15(dd，1H，J＝6.4，5.1Hz)，4.24(d，1H，J＝12.4Hz)，4.33-4.49(m，4H)，7.04(m，1H)，7.08-7.28(m，7H)，7.39(d，2H，J＝7.8Hz)，7.47(m，1H)，7.59(m，2H)，8.39(d，1H，J＝5.4Hz)，8.55(d，1H，J＝4.9Hz)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到米色固态的AMD8938(220mg)。1H NMR(D2O)1.13(m，1H)，2.03(m，2H)，2.11(m，1H)，2.91(br s，2H)，3.92-3.97(m，4H)，4.04(s，2H)，4.58-4.72(m，3H)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，7.33(m，2H)，7.45(d，2H，J＝7.8Hz)，7.46-7.50(m，2H)，7.63(t，1H，J＝6.8Hz)，7.91(m，1H)，8.13(d，1H，J＝8.1Hz)，8.41(m，1H)，8.51(d，1H，J＝5.7Hz)，8.75(d，1H，J＝4.8Hz).13C NMR(D2O)21.01，27.43，47.30，49.34，51.78，53.36，55.19，60.33，116.85，121.00，124.54，125.51，125.67，128.23，128.75，129.86，129.97(2C)，130.91(2C)，131.08，131.49，138.33，140.14，143.95，145.12，145.30，146.38，147.63，150.26，171.28.ES-MS m/z 491(M+H)。C31H31N5O·4 HBr·1 H2O·1HOAc的分析计算值：C，44.47；H，4.64；N，7.86；Br，35.86。实测值：C，44.63；H，4.77；N，7.87；Br，35.63。
实施例9
Figure A0181562700351
AMD8971：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5-苯甲酰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
将4-二氨基二苯甲酮(2.26g，0.0106mol)和氯乙酸(2.05g，0.022mol)的混合物在4M HCl中回流搅拌16小时。冷却混合物至室温，用饱和Na2CO3(60ml，pH)和乙酸乙酯(60ml)稀释。分离相，用乙酸乙酯(2×50ml)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并浓缩得到橙色固态的5-苯甲酰基-2-氯甲基苯并咪唑(1.58g)。1H NMR(CDCl3)4.88(s，2H)，7.46-7.51(m，2H)，7.57-7.62(m，2H)，7.80-7.85(m，3H)，8.08(br s，1H)。
80℃在DMF(4ml)中搅拌5-苯甲酰基-2-氯甲基苯并咪唑(284mg，1.05mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(476mg，1.04mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.36ml，2.08mmol)的溶液16小时。然后冷却反应物，减压浓缩并用CH2Cl2(35ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(40ml)稀释。分离相并用CH2Cl2(2×25ml)洗涤两次。用饱和碳酸氢钠水溶液(1×40ml)洗涤合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩。在硅胶(96∶4 CH2Cl2/MeOH)上快速层析纯化，得到橙色油状的所需烷基化产物(468mg，65％)。
用通用方法D：将上述油(37mg，0.063mmol)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间体固体，得到米色固态的AMD8971(63mg，94％)。1H NMR(D2O)1.80-1.96(m，1H)，2.19-2.31(m，2H)，2.41-2.46(m，1H)，3.01-3.04(m，2H)，3.77(s，2H)，3.79(d，1H，J＝12.9Hz)，3.87(d，1H，J＝12.9Hz)，4.12(s，2H)，4.50(d，1H，J＝16.8Hz)，4.69(d，1H，J＝16.8Hz)，4.78-4.80(m，1H，与HOD重叠)，7.06(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，2H，J＝8.1Hz)，7.52-7.62(m，4H)，7.65-7.77(m，5H)，7.90-7.94(m，2H)，8.07(td，1H，J＝7.8，1.2Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.57(d，1H，J＝4.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.3Hz)；13C NMR(D2O)20.44，21.01，27.85，48.96，50.22，50.42，56.70，63.37，114.17，116.73，126.21(2碳)，126.32，128.48，129.16(2碳)，130.06，130.21(2碳)，130.26，130.81(2碳)，131.06(2碳)，133.48，134.40，135.16，136.48，138.23，139.71，141.09，142.50，147.43，147.96，148.37，150.67，154.81，199.02.ES-MS m/z 593(M+H)。C38H36N6O·4.0HBr·2.0H2O的分析计算值：C，47.92；H，4.66；N，8.82；Br，33.56。实测值：C，47.98；H，4.58；N，8.55；Br，33.45。
实施例10
Figure A0181562700361
AMD8932：N-(2-吡啶基甲基)-N′-[(1H)-4-氮杂苯并咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：使1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-(1H)-4-氮杂苯并咪唑-2-甲醛(如Whitten，J.P.；Matthews，D.P.；McCarthy，J.R.J.Org.Chem.1986，51，1891-1894.所述制备)(0.206g，0.74mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.427g，0.93mmol)与NaBH(OAc)3(0.427g，0.93mmol)在CH2Cl2(7.5ml)中反应19小时，然后在硅胶(2mm板，40∶1∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到0.570g黄色油。将油溶于CH2Cl2(4ml)，并用三氟乙酸(2ml)处理。得到的溶液在室温下搅拌19小时，然后减压浓缩。剩余物溶于CH2Cl2(20ml)，用NaOH(10M，约20ml)处理，直到水相为碱性(pH14)。分离相，用CH2Cl2(3×20ml)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。在硅胶(2mm板，30∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到米白色固体状的0.100g(28％)标题化合物的游离碱。
用通用方法D：将米白色固体(0.100g)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/醚中重新沉淀出中间物固体，得到白色固态的AMD8932(0.151g)。1H NMR(D2O)1.76-1.90(m，1H)，2.16-2.27(m，2H)，2.38-2.44(m，1H)，2.96-2.99(m，2H)，3.85(s，2H)，4.01(s，2H)，4.35(d，1H，J＝16.2Hz)，4.36(s，2H)，4.52(d，1H，J＝16.2Hz)，4.65(dd，1H，J＝6.3，7.5Hz)，7.11(d，2H，J＝8.1Hz)，7.28(d，2H，J＝7.8Hz)，7.63(dd，1H，J＝5.7，8.1Hz)，7.73-7.77(m，2H)，7.83(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.24(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.5Hz)，8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.37(d，1H，J＝8.1Hz)，8.46(d，1H，J＝4.8Hz)，8.67(d，2H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.49，20.64，27.76，48.63，50.81，51.32，56.21，61.94，120.15，125.85，126.75，126.77，128.44，129.16，129.79，130.20(2碳)，131.03(2碳)，138.63，138.88，139.43，140.71，143.90，145.94，146.45，147.45，147.88，151.34，160.34；ES-MS m/z 490(M+H)。C30H31N7·4.4HBr·2.0H2O的分析计算值：C，40.87；H，.4.50；N，11.12；Br，39.88。实测值：C，40.79；H，4.51；N，11.00；Br，39.95。
实施例11
Figure A0181562700371
AMD8933：N-(2-吡啶基甲基)-N′-[5-氯-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在Bridger等，PCT国际申请PCT/CA00/00321中用SEM-Cl保护苯并咪唑，随后用DMF甲酰化的通用方法
1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-5-氯-1H-苯并咪唑-2-甲醛
用N，N-二异丙基乙胺(0.60ml，3.44mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(0.50ml，2.83mmol)处理5-氯-1H-苯并咪唑(0.345g，2.26mmol)的无水DMF(11ml)溶液。得到的溶液在80℃加热75分钟。在水相后处理后，分离0.631g橙色油，不经进一步纯化使用。用叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，2.00ml)处理油(0.631g)的无水THF(22ml)的冰冷(-40℃)溶液。溶液变成深红色。20分钟后，在反应混合物中加入DMF(0.50ml，6.46mmol)，得到的溶液温至室温过夜。水相后处理，然后在硅胶(25∶1 CH2Cl2-MeOH)上柱层析纯化粗材料，得到0.470(67％)黄色油状1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-5-氯-1H-苯并咪唑-2-甲醛。该物质的1H NMR分析表明是1∶1的区域异构体混合物。1H NMR(CDCl3)0.08-0.02(m，9H)，0.86-0.93(m，2H)，3.51-3.58(m，2H)，6.00 & 6.02(s，s，2H总)，7.40-7.48(m，2H)，7.58-7.66(m，1H)，7.84-7.93(m，1H)，10.09 & 10.10(s，s，1H总)。
用通用方法B：使1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-5-氯-1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.448g，1.44mmol)和N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.425g，0.78mmol)和NaBH(OAc)3(0.515g，2.43mmol)在CH2Cl2(7.5ml)中反应21小时，然后在硅胶(20∶1∶1 CH2Cl2-含有2％NH4OH的MeOH)上柱层析纯化粗材料得到0.500g黄色固体。
用通用方法C：用硫代苯酚(0.37ml，3.60mmol)和K2CO3(0.911g，6.59mmol)在CH3CN(12ml)中处理上述(0.500g)黄色固体。在硅胶(20∶1 CH2Cl2-MeOH然后20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)上柱层析纯化粗材料得到0.322g所需的米白色泡沫状产物。
用通用方法D：将上述泡沫(0.322g)溶于冰醋酸(4ml)，用HBr饱和乙酸(5ml)处理。收集得到的氢溴酸盐，在CH2Cl2(20ml)和10N NaOH(5ml)之间分配。用CH2Cl2(3×10ml)萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并减压浓缩，得到白色固态的粗游离胺。在硅胶(2mm板40∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)上径向层析纯化粗胺，得到白色固态的0.113g(28％)标题化合物的游离碱。
用通用方法D：将游离碱(0.133g)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD8933(0.160g)。1H NMR(D2O)1.70-1.96(m，1H)，2.18-2.30(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，3.02(br s，2H)，3.76-3.89(m，4H)，4.17(s，2H)，4.44(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，4.73-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.06(d，2H，J＝7.8Hz)，7.21(d，2H，J＝7.8Hz)，7.38(dd，1H，J＝1.5，8.7Hz)，7.51(d，1H，J＝8.7Hz)，7.61-7.71(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.15(ddd，1H，J＝8.1，7.8，1.2Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.66(d，1H，J＝5.1Hz)，8.67(d，2H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.43，20.97，27.84，49.13，50.28(2碳)，56.68，63.31，113.92，115.22，126.21，126.27，126.33，127.25，129.29，130.03，130.22(2碳)，130.94(2碳)，131.20，131.88，138.21，139.68，141.06，142.46，147.61，148.19，148.33，150.71，153.08；ES-MS m/z 523(M+H)。C31H31N6Cl·4.0HBr·1.6H2O的分析计算值：C，42.53；H，.4.40；N，9.60；Cl，4.05；Br，36.50。实测值：C，42.46；H，4.38；N，9.32；Cl，4.08；Br，36.77。
实施例12
AMD8968：N-(2-吡啶基甲基)-N′-[5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(游离碱)
在4N HCl(5ml)中回流加热4-甲氧基-1，2-苯二胺二盐酸盐(1.125g，5.33mmol)和氯乙酸(1.006g，10.65mmol)的混合物。水相后处理后分离到0.90g橙色固体，在下一步中不经进一步纯化使用。
80℃在DMF(10ml)中搅拌2-氯甲基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(0.202g，1.03mmol)、N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.558g，1.03mmol)和N，N′-二异丙基乙胺(0.60ml，3.44mmol)的溶液20小时，浓缩混合物并在CH2Cl2(30ml)和盐水(10ml)之间分配剩余物。分离相，并用CH2Cl2(2×10ml)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。在硅胶(25∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上柱层析纯化粗材料，得到所需的黄色油状叔胺(0.315g)。
用通用方法C：用硫代苯酚(0.30mL，2.92mmol)和K2CO3(0.638g，4.61mmol)在CH3CN(9ml)中处理黄色油。在硅胶(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上柱层析纯化粗材料得到0.123g(23％)黄色油状的标题化合物AMD8968。1H NMR(CDCl3)1.61-1.74(m，1H)，1.96-2.29(m，3H)，2.71(dt，1H，J＝16.5，7.5Hz)，2.85(ddd，1H，J＝16.5，10.5，4.8Hz)，3.72(s，2H)，3.75(s，2H)，3.84-3.95(m，6H)，4.04-4.14(m，2H)，6.83(br s，1H)，7.01(br s，1H)，7.10-7.28(m，5H)，7.34-7.43(m，3H)，7.51(br d，1H，J＝8.4Hz)，7.59(td，1H，J＝7.5，1.8Hz)，8.52(d，1H，J＝4.8Hz)，8.68(d，2H，J＝3.9Hz)；13C NMR(CDCl3)21.38，23.28，29.24，48.47，53.17，53.71，54.45，55.89，60.08，121.87，122.18，122.32，128.21，128.63，134.70，136.37，137.15，138.07，139.01，146.95，149.25，155.67，155.78，157.53，159.74；ES-MS m/z 519(M+H)。C32H34N6O·0.4CH2Cl2·0.4H2O的分析计算值：C，69.51；H，.6.41；N，15.01。实测值：C，69.22；H，6.43；N，14.85。
实施例13
Figure A0181562700391
AMD9336：N-(2-吡啶基甲基)-N′-[4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4，-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
2-氯甲基-4-甲氧基-1H-苯并咪唑
将3-硝基苯胺(1.550g，10.12mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐(1.078g，12.91mmol)的DMF(15ml)悬液加到叔丁醇钾(5.870g，52.30mmol)和氯化亚铜(I)(0.200g，2.02mmol)的DMF(35ml)中。除去冷却浴并在室温下搅拌得到的浆液6小时。将反应混合物倾倒入饱和NH4Cl(50ml)水溶液，用CH2Cl2(4×50ml)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物并浓缩。在硅胶(2mm板，5∶1己烷-乙酸乙酯)上柱层析纯化粗材料，得到红色固态的0.860g(50％)2-氨基-3-甲氧基-硝基苯。1H NMR(CDCl3)3.92(s，3H)，6.44(br s，2H)，6.61(dd，1H，J＝9.0，9.0Hz)，6.88(d，1H，J＝9.0Hz)，7.74(d，1H，J＝9.0Hz)。
在钯(10wt％活性炭(0.163g))上氢化2-氨基-3-甲氧基-1-硝基苯(0.860g，5.11mmol)的MeOH(50ml)的溶液。得到的粗3-甲氧基-1，2-苯二胺与氯乙酸(0.953g，10.08mmol)在回流的4N HCl(10ml)中反应过夜。在水相后处理后，分离0.87g作为红棕色固体的2-氯甲基-4-甲氧基-1H-苯并咪唑，在下一步中不经进一步纯化使用。
80℃加热粗2-氯甲基-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(0.209g)、N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.588g，1.08mmol)和N，N′-二异丙基乙胺(0.56ml，3.21mmol)的DMF(11ml)溶液19小时。浓缩混合物并在CH2Cl2(20ml)和盐水(10ml)之间分配剩余物。分离相，并用CH2Cl2(3×10ml)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。在硅胶(30∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上柱层析纯化粗材料，得到黄色油状的所需叔胺(0.359g)。
用通用方法C和D：用硫代苯酚(0.37ml，3.60mmol)和K2CO3(0.742g，5.36mmol)在CH3CN(10ml)中处理黄色油。在硅胶(20∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上柱层析纯化粗材料，然后在硅胶(2mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上径向层析纯化，得到0.073(13％)白色固态的标题化合物的游离碱。将游离碱(0.073g)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9336(0.098g)。1H NMR(D2O)1.81-1.95(m，1H)，2.18-2.27(m，2H)，2.41-2.45(m，1H)，3.02(br s，2H)，3.76-3.87(m，4H)，3.94(s，3H)，4.12(s，2H)，4.41(d，1H，J＝16.5Hz)，4.60(d，1H，J＝16.5Hz)，4.73-4.78(m，1H，与HOD重叠)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.04(d，2H，J＝7.8Hz)，7.09(d，1H，J＝8.1Hz)，7.20(d，2H，J＝7.8Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.1，8.4Hz)，7.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.69(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，7.91(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.16(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.5Hz)，8.38(d，1H，J＝7.5Hz)，8.66(d，1H，J＝5.1Hz)，8.74(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.45，20.93，27.85，48.96，50.17，50.31，56.67，56.75，63.34，105.83，107.01，121.37，126.12，126.24，126.35，127.82，129.92，130.10(2碳)，130.84(2碳)，131.91，138.27，139.68，141.03，142.51，147.22，147.49，148.26(2碳)，150.79，150.88；ES-MS m/z 519(M+H)。C32H34N6O·4.0HBr·3.0H2O的分析计算值：C，42.88；H，.4.95；N，9.38；Br，35.66。实测值：C，42.94；H，4.90；N，9.22；Br，35.63。
实施例14
Figure A0181562700411
AMD9368：N-(2-吡啶基甲基)-N′-[4-苯基-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
2-氯甲基-4-苯基-1H-苯并咪唑
将2-硝基联苯(2.061g，10.34mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐(1.088g，13.02mmol)的DMF(15ml)悬液加到叔丁醇钾(5.933g，53.40mmol)和氯化亚铜(I)(0.246g，2.48mmol)的DMF(35ml)0℃溶液中。除去冷却浴并在室温下搅拌得到的浆液20小时。将反应混合物倾倒入饱和NH4Cl(50ml)水溶液，用CH2Cl2(4×50ml)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物并浓缩。在硅胶(4∶1己烷-乙酸乙酯然后2∶1己烷-乙酸乙酯)上柱层析纯化粗材料，得黄色油状的0.600g(27％)2-氨基-6-苯基-硝基苯。1H NMR(CDCl3)4.99(br s，2H)，6.70(dd，1H，J＝7.2，1.2Hz)，6.80(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.29-7.41(m，6H)。
在钯(10wt％活性炭(0.121g))上氢化(30psi)2-氨基-6-苯基-硝基苯(0.600g，2.80mmol)的MeOH(28ml)的溶液。得到的粗3-苯基-1，2-苯二胺与氯乙酸(0.537g，5.68mmol)在回流的4N HCl(6ml)中反应过夜。在正常后处理后，分离0.63g(92％)作为棕色固体的2-氯甲基-4-苯基-1H-苯并咪唑，在下一步中不经进一步纯化使用。
80℃加热粗2-氯甲基-4-苯基-1H-苯并咪唑(0.249g)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.468g，1.02mmol)和N，N′-二异丙基乙胺(0.55ml，3.15mmol)的DMF(10ml)溶液17小时。浓缩混合物并在CH2Cl2(30ml)和盐水(10ml)之间分配剩余物。分离相，并用CH2Cl2(3×10ml)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。在硅胶(25∶1 CH2Cl2-CH3OH含有2％NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到0.121g(20％)黄色固态的所需叔胺。
用通用方法D：将黄色固体转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到(0.130g)白色固态的AMD9368。1HNMR(D2O)1.81-1.95(m，1H)，2.17-2.29(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，3.01(br s，2H)，3.73-3.83(m，4H)，4.12(s，2H)，4.43(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.74-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.97(d，2H，J＝7.8Hz)，7.15(d，2H，J＝7.8Hz)，7.34(d，1H，J＝6.6Hz)，7.43-7.68(m，9H)，7.91(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.11(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.5Hz)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.61(d，1H，J＝4.8Hz)，8.71(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.43，20.91，27.84，48.97，50.22，50,23，56.67，63.44，112.86，126.12，126.28，126.36，127.11，128.79，129.55，129.85，129.97，130.81，131.14，135.71，138.24，139.67，141.07，142.36，147.52，148.24，148.27，150.76，152.38；ES-MS m/z 565(M+H)。C37H36N6·4.0HBr·2.7H2O的分析计算值：C，47.43；H，.4.88；N，8.97；Br，34.11。实测值：C，47.42；H，4.89；N，8.77；Br，34.08。
实施例15
AMD9387：N-(2-吡啶基甲基)-N′-[4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
3，6-二甲氧基-1，2-苯二胺
将2，5-二甲氧基硝基苯(1.831g，10.00mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐(1.086g，13.01mmol)的DMF(15ml)悬液加到叔丁醇钾(5.84g，52.04mmol)和氯化亚铜(I)(0.198g，2.00mmol)的DMF(35ml)0℃溶液中。除去冷却浴并在室温下搅拌得到的浆液23小时。将反应混合物倾倒入饱和NH4Cl(50ml)水溶液，用CH2Cl2(4×50ml)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物并浓缩。在硅胶(5∶1己烷-乙酸乙酯然后3∶1己烷-乙酸乙酯)上柱层析纯化粗材料，得到0.400g橙色油。将油溶于MeOH(10ml)，在钯(10wt％活性炭(0.088g))上氢化(1atm)混合物。混合物真空滤过硅藻土，用甲醇洗涤滤饼。减压从滤液中除去溶剂，获得的油在硅胶(2∶1己烷-乙酸乙酯)上柱层析纯化，得到0.179g(11％)黄色油状的3，6-二甲氧基-1，2-苯二甲胺。1H NMR(CDCl3)3.52(br s，4H)，3.81(s，6H)，6.31(s，2H)。
在回流的4N HCl(6ml)中使3，6-二甲氧基-1，2-苯二胺与氯乙酸(0.537g)反应过夜。在水相后处理后，分离0.371g橙色固体，在下一步中不经进一步纯化使用。80℃在DMF(10ml)中加热粗2-氯甲基-4，7-二甲氧基-1H-苯并咪唑(0.371g)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.460g，1.00mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.55ml)23小时。浓缩混合物并在CH2Cl2(40ml)和盐水(10ml)之间分配剩余物。分离相，用CH2Cl2(3×10ml)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物并浓缩。硅胶(50∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)柱层析纯化粗材料，然后用硅胶(40∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)径向层析纯化，得到0.092g(17％)黄色油状的所需叔胺。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，然后从甲醇/乙醚重新沉淀出中间物固体，得到白色固态的AMD9387(0.089g)。1HNMR(D2O)1.80-1.96(m，1H)，2.17-2.29(m，2H)，2.38-2.45(m，1H)，3.02(br s，2H)，3.75-3.82(m，4H)，3.88(s，6H)，4.06(s，2H)，4.38(d，1H，J＝16.2Hz)，4.59(d，1H，J＝16.2Hz)，4.73-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.77(s，2H)，7.02(d，2H，J＝8.1Hz)，7.18(d，2H，J＝8.1Hz)，7.54(d，1H，J＝7.8Hz)，7.62(dd，1H，J＝5.4，7.2Hz)，7.91(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.07(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.5Hz)，8.38(d，1H，J＝7.5Hz)，8.63(d，1H，J＝4.5Hz)，8.73(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)20.44，20.90，27.85，49.35，50.11，56.79，56.99，63.45，107.44，122.62，125.77，125.95，126.11，129.90，129.99，130.80，138.27，139.65，141.07，141.37，148.23，148.31，148.91，150.62，150.77；ES-MS m/z 549(M+H)。C33H36N6O2·4.0HBr·3.6H2O的分析计算值：C，42.29；H，.5.08；N，8.97；Br，34.10。实测值：C，42.37；H，5.03；N，8.82；Br，34.06。
实施例16
AMD8969：N-(2-吡啶基甲基)-N′-(苯并噻唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在多磷酸(5ml)中120℃搅拌2-氨基硫代苯酚(630mg，5.0mmol)和氯乙酸(945mg，10mmol)的混合物2小时，在后处理和层析后得到无色结晶状的2-氯甲基苯并噻唑(260mg，28％)。1H NMR(CDCl3)δ4.95(s，2H)，7.45(t，1H，J＝6Hz)，7.51(t，1H，J＝6Hz)，7.90(d，1H，J＝9Hz)，8.03(d，1H，J＝6Hz)。
80℃在DMF(12ml)中搅拌2-氯甲基苯并噻唑(260mg，1.4mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(713mg，1.56mmol)和二异丙基乙胺(0.38ml，2.1mmol)的溶液64小时，在后处理和层析后得到淡棕色泡沫状的所需的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(苯并噻唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二胺(400mg，47％)。1H NMR(CDCl3)δ 1.45(m，9H)，1.65(m，1H)，1.87(m，1H)，1.94(m，1H)，2.26(m，1H)，2.74(m，2H)，3.83(d，1H，J＝15Hz)，3.98(d，1H，J＝18Hz)，4.09(m，1H)，4.24(d，1H，J＝12Hz)，4.43(s，2H)，4.54(s，2H)，4.59(s，1H)，7.05(m，3H)，7.21(m，3H)，7.31(t，3H，J＝7.0Hz)，7.35(t，1H，J＝7.5Hz)，7.53(d，2H，J＝9Hz)，7.57(m，1H)，7.89(t，1H，J＝7.5Hz)，8.51(t，1H，J＝6.5Hz)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到淡黄色固态AMD8969(0.42g)。1H NMR(D2O)1.67-1.79(m，1H)，2.04-2.19(m，2H)，2.26-2.35(m，1H)，2.91(d，2H)，3.94(m，2H)，4.18(s，2H)，4.23(t，2H，J＝8.7Hz)，4.27(s，2H)，4.48(dd，1H，J＝6.0，10.2Hz)，7.27(d，2H J＝7.8Hz)，7.31(t，1H J＝7.2Hz)，7.42(t，1H，J＝8.4Hz)，7.47(d，2H，J＝7.8Hz)，7.68(m，3H)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.89(d，1H，J＝7.8Hz)，8.17(m，2H)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz)，8.66(d，1H，J＝5.5Hz)；13C NMR(D2O)20.38，27.73，47.41，51.44，53.35，55.91，59.91，66.46，120.85，123.15，125.73，126.85，127.97(2碳)，128.27，129.69，130.65(2碳)，131.02(2碳)，133.58，139.03，139.53，140.55，144.45，145.69，146.93，147.61，148.37，151.31，174.26.ES-MS m/z 506(M+H)。C31H31N5S·4.0HBr·2.3H2O的分析计算值：C，42.76；H，4.58；N，8.04；Br，36.71。实测值：C，42.75；H，4.55；N，7.84；Br，36.70。
实施例17
AMD8970：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(6-甲基苯并噁唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在多磷酸(5ml)中120℃搅拌2-氨基5-甲基苯酚(616mg，5.0mmol)和氯乙酸(945mg，10mmol)的混合物2小时，在后处理和层析后得到黄色液态的2-氯甲基-5-甲基苯并噁唑(340mg，37％)。1H NMR(CDCl3)δ2.50(s，3H)，4.74(s，2H)，7.18(d，1H，J＝6Hz)，7.35(s，1H)，7.60(d，1H，J＝9Hz)。
80℃在DMF(15ml)中搅拌2-氯甲基-5-甲基苯并噁唑(340mg，1.9mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(940mg，2.06mmol)和二异丙基乙胺(0.50ml，2.8mmol)的溶液16小时，在后处理和层析后得到淡棕色泡沫状的所需的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(6-甲基苯并噁唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二胺(700mg，61％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，9H)，1.67(m，2H)，1.96(m，1H)，2.06(m，1H)，2.47(s，3H)，2.68(m，1H)，2.76(m，1H)，3.88(d，1H，J＝15Hz)，4.01(d，1H，J＝15Hz)，4.04(d，1H，J＝15Hz)，4.17(m，1H)，4.27(d，1H，J＝15Hz)，4.39(s，2H)，4.50(s，2H)，7.03(m，2H)，7.11(m，4H)，7.31(s，2H)，7.40(d，2H，J＝9Hz)，7.51(d，1H，J＝6Hz)，7.60(t，1H)，8.43(d，1H，J＝4Hz)，8.51(d，1H，J＝5Hz)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到淡黄色固态AMD8970(0.77g)。1H NMR(D2O)1.67-1.81(m，1H)，2.09-2.19(m，2H)，2.22-2.30(m，1H)，2.36(s，3H)，2.89(d，2H，J＝5.1Hz)，3.97(s，1H)，4.02(d，2H)，4.08(s，1H)，4.17(s，2H)，4.38(s，2H)，4.49(dd，1H，J＝6.0，10.5Hz)，7.06(d，1H，J＝8.2Hz)，7.25(d，2H J＝8.4Hz)，7.30(s，1H)，7.33(d，1H J＝4.5Hz)，7.46(d，2H，J＝8.1Hz)，7.61(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83(d，1H，J＝7.8Hz)，8.12(d，1H，J＝8.1Hz)，8.32(dt，1H，J＝1.8，7.8Hz)，8.49(d，1H，J＝5.7Hz)，8.72(dd，1H，J＝2.0，5.9Hz)；13C NMR(D2O)20.73，27.43，46.88，47.48，51.50，53.31，55.20，60.43，61.99，117.13，121.56，124.08，125.28，128.11，128.48，129.86，130.82(2碳)，131.10，138.40，139.50，140.13，141.76，144.40，145.49，146.26，146.67，147.15，149.07，149.98，151.12，175.37.ES-MS m/z 504(M+H)。C32H33N5O·4.5HBr·2.3H2O的分析计算值：C，42.27；H，4.67；N，7.70；Br，39.55。实测值：C，42.17；H，4.70；N，7.46；Br，39.70。
实施例18
AMD8988：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在多磷酸(5ml)中回流2-氨基-4-三氟甲基硫代苯酚(1.25g，5.0mmol)和氯乙酸(945mg，10mmol)的混合物16小时，在后处理和层析后得到无色固态的2-氯甲基-5-三氟甲基苯并噻唑(740mg，59％)。1H NMR(CDCl3)δ4.97(s，2H)，7.67(d，1H，J＝9Hz)，8.02(d，1H，J＝9Hz)，8.29(d，1H)。
80℃在DMF(15ml)中搅拌2-氯甲基-5-三氟甲基苯并噻唑(740mg，2.94mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(1.48g，3.23mmol)和二异丙基乙胺(0.80ml，4.4mmol)的溶液16小时，在后处理和层析后得到淡黄色泡沫状的所需的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5-三氟甲基苯并噻唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(550mg，28％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44(m，9H)，1.67(m，1H)，1.87(m，1H)，1.94(m，1H)，2.28(m，1H)，2.75(m，2H)，3.84(d，1H，J＝12Hz)，4.00(d，1H，J＝15Hz)，4.09(m，1H)，4.24(d，1H，J＝15Hz)，4.43(s，2H)，4.54(s，2H)，4.60(d，1H，J＝15Hz)，7.08(m，3H)，7.22(m，3H)，7.33(d，1H，J＝9Hz)，7.52(d，2H，J＝9Hz)，7.57(d，1H，J＝9Hz)，7.97(d，1H，J＝9Hz)，8.14(s，1H)，8.52(m，2H)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到淡黄色固态AMD8988(0.19g)。1H NMR(D2O)1.63-1.77(m，1H)，2.00-2.14(m，2H)，2.20-2.30(m，1H)，2.88(brd，2H)，3.81(s，2H)，4.07(d，2H，J＝15.2Hz)，4.20(s，2H)，4.39(dd，1H)，4.47(s，2H)，7.28(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43(d，2H J＝7.8Hz)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68(t，1H J＝6.9Hz)，7.91(t，2H，J＝7.8Hz)，7.96(s，2H)，8.17(d，1H，J＝8.1Hz)，8.42(t，1H，J＝8.0Hz)，8.52(d，1H，J＝5.4Hz)，8.73(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)14.54，20.35，27.67，47.41，51.50，53.78，55.60，59.14，66.43，119.09，123.66，125.64，128.00(2碳)，128.34(2碳)，129.60，130.65(2碳)，130.86(2碳)，138.45，139.04，139.53，140.41，144.35，145.58，147.03，147.48，151.15，151.51，174.82.ES-MS m/z 575(M+H)。C32H30F3N5S·3.9HBr·1.8H2O·0.4(CH3CH2)2O的分析计算值：C，42.42；H，4.40；N，7.36；Br，32.76。实测值：C，42.38；H，4.23；N，7.21；Br，32.73。
实施例19
AMD9337：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(吲哚-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(游离碱)的制备
用氢化锂铝(1.0M的己烷溶液，6.4ml，6.4mmol)滴加5分钟，0℃处理吲哚-2-羧酸(514mg，3.2mmol)的无水THF(20ml)溶液。在后处理后得到橙色粉末状2-羟甲基吲哚(300mg，64％)。1H NMR(CDCl3)δ1.90(br s，1H)，4.82(s，2H)，6.41(s，1H)，7.11(t，1H，J＝7.5Hz)，7.19(t，1H，J＝7.5Hz)，7.34(d，1H，J＝8.1Hz)，7.59(d，1H，J＝7.8Hz)，8.37(br s，1H)。
在室温下，用5μm活化的二氧化锰(790mg，9.1mmol)在室温下处理2-羟甲基吲哚(135mg，0.91mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液5小时。在后处理后得到棕色固态的所需吲哚-2-甲醛(85mg，62％)。1H NMR(CDCl3)δ7.19(t，1H，J＝7.5Hz)，7.29(s，1H)，7.43(m，2H)，7.75(d，1H，J＝7.5Hz)，9.04(br s，1H)，9.86(s，1H)。
用通用方法B：在二氯甲烷(6ml)中搅拌吲哚-2-甲醛(85mg，0.58mmol)、N-(2-硝基苯基磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(320mg，0.58mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(170mg，0.81mmol)16小时，在后处理和层析后得到棕色泡沫状的N-(2-吡啶基甲基)-N’-(吲哚-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(30mg，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.65(m，1H)，1.90(m，1H)，2.02(m，1H)，2.18(m，1H)，2.70(m，1H)，2.82(m，1H)，3.57(d，1H，J＝15Hz)，3.70(d，1H，J＝15Hz)，3.80(d，2H，J＝15Hz)，4.00(m，1H)，4.52(d，2H，J＝3Hz)，4.59(s，2H)，6.25(s，1H)，6.95(m，1H)，7.05(m，3H)，7.09(m，2H)，7.18(d，1H，J＝7.0Hz)，7.27(d，4H，J＝6Hz)，7.33(m，3H)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，7.81(d，1H，J＝8.5Hz)，8.33(d，1H，J＝4.5Hz)，8.68(d，1H，J＝5.0Hz)。
用通用方法C：用硫代苯酚(0.1ml，0.9mmol)和碳酸钾(0.15g，1.1mmol)的无水乙腈(2ml)处理上述固体(0.15g，0.22mmol)，在层析后得到淡黄色固态的AMD9337(55mg)。1H NMR(CDCl3)1.63-1.72(m，1H)，1.85-1.95(m，1H)，1.97-2.09(m，1H)，2.12-2.22(m，1H)，2.68(d，1H，J＝16.2Hz)，2.77-2.90(m，1H)，3.65(d，1H，J＝13.5Hz)，3.78(s，2H)，3.80(d，1H，J＝14.1Hz)，3.85(s，2H)，3.90(s，2H)，4.05(dd，1H，J＝5.7，9.0Hz)，6.24(s，1H)，7.02(t，1H，J＝7.5Hz)，7.11(t，2H，J＝7.2Hz)，7.13(t，2H，J＝7.2Hz)，7.27(d，3H，J＝7.8Hz)，7.37(dd，1H，J＝12.3，13.8Hz)，7.41(d，3H，J＝8.1Hz)，7.45(dd，1H，J＝8.1，8.4Hz)，7.61(dt，1H，J＝1.8，7.5Hz)，8.55(d，1H，J＝7.2)，8.63(d，1H，J＝7.2Hz)；13C NMR(CDCl3)21.09，23.69，29.15，47.41，53.25，53.82，54.48，59.15，99.14，110.98，118.85，119.65，120.57，121.89(2碳)，122.35，128.15(2碳)，128.68(2碳)，128.85，134.44，135.89，136.40，136.86，138.77(2碳)，139.11，147.01，149.25，158.04，159.78.ES-MS m/z 488(M+H)。C32H33N5的分析计算值：C，77.11；H，6.92；N，14.05。实测值：C，77.02；H，6.82；N，13.75.
实施例20
Figure A0181562700481
AMD9338：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(4-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在4N盐酸(6ml)中回流2-氨基-3-甲基苯胺(826mg，6.8mmol)和氯乙酸(1.03g，10.9mmol)的混合物2小时，后处理后，得到棕色固态的2-氯甲基-4-甲基苯并咪唑(781mg，64％)。1H NMR(CDCl3)δ2.59(s，3H)，4.85(s，2H)，7.07(d，1H，J＝6Hz)，7.17(t，1H，J＝7.5Hz)，7.42(d，1H，J＝9Hz)。
80℃在DMF(5ml)中搅拌2-氯甲基-4-甲基苯并咪唑(150mg，0.83mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(480mg，1.0mmol)和二异丙基乙胺(0.22ml，1.25mmol)的溶液16小时，在后处理和层析后得到淡棕色泡沫状的所需的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(4-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(100mg，25％)。1H NMR(CDCl3)δ1.39(br s，9H)，1.74(br，3H)，2.06(m，2H)，2.25(m，1H)，2.65(d，2H，J＝15Hz)，2.85(m，1H)，3.71(s，2H)，3.95(d，1H，J＝15Hz)，4.08(m，1Hz)，4.21(d，1H，J＝18Hz)，4.44(m，4H)，6.99(m，1H，J＝9Hz)，7.02-7.18(br m，7H)，7.33(d，2H，J＝9Hz)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz)，7.49(d，1H，J＝7.5Hz)，8.44(d，1H，J＝4Hz)，8.70(d，1H，J＝3Hz)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到白色固态的AMD9338(0.10g)。1H NMR(D2O)1.82-1.95(m，1H)，2.17-2.31(m，2H)，2.42(s，3H)，2.43(m，1H)，3.03(brd，2H)，3.72(d，2H，J＝3.6Hz)，3.81(d，2H，J＝7.2Hz)，3.98(s，2H)，4.42(dd，1H，J＝16.2Hz)，4.61(d，1H，J＝17.5Hz)，4.75(m，1H)，7.00(d，2H，J＝8.1Hz)，7.11(d，1H J＝7.5Hz)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.24(d，1H J＝7.5Hz)，7.35(d，1H，J＝8.4Hz)，7.42(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53(dd，1H，J＝5.7，7.2Hz)，7.92(dt，1H，J＝2.1，6.6Hz)，7.96(dt，1H，J＝1.5，7.8Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝7.8Hz)，8.74(d，1H，J＝7.2Hz)；13C NMR(D2O)16.33，20.46，20.90，27.87，48.25，50.23，50.49，56.87，63.42，111.24，124.69，126.15，126.75，127.06(3碳)，129.78，130.06(2碳)，130.23，130.38，130.83(2碳)，138.44，139.65，141.05，144.45，146.12，147.07，148.29，150.80，151.16.ES-MS m/z 503(M+H)。C32H34N6·4.1HBr·3.1H2O的分析计算值：C，43.17；H，5.02；N，9.44；Br，36.80。实测值：C，43.36；H，4.97；N，9.33；Br，36.58。
实施例21
AMD9345：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(4-氟苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在4N盐酸(1.5ml)中回流2-氨基-3-氟苯胺(130mg，1.0mmol)和氯乙酸(190mg，2.0mmol)的混合物16小时，后处理和层析后，得到棕色固态的2-氯甲基-4-氟苯并咪唑(89mg，47％)。1H NMR(CDCl3)δ4.86(s，2H)，7.00(m，1H)，7.17(m，1H)，7.25(d，1H，J＝9Hz)。
80℃在DMF(5ml)中搅拌2-氯甲基-4-氟苯并咪唑(89mg，0.5mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(270mg，0.59mmol)和二异丙基乙胺(0.13ml，0.71mmol)的溶液16小时，在后处理和层析后得到淡棕色泡沫状的所需的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶甲基)-N′-(4-氟苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(25mg，9％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(m，9H)，1.69(m，1H)，2.05(m，2H)，2.25(m，1H)，2.72(m，1H)，2.83(m，1H)，3.73(d，2H，J＝6Hz)，4.00(d，1H，J＝15Hz)，4.07(m，1H)，4.17(d，1H，J＝9Hz)，4.24(d，1H，J＝9Hz)，4.38(s，2H)，4.47(d，1H，J＝12Hz)，6.90(m，1H)，7.07-7.15(m，7H)，7.26(t，2H，J＝7Hz)，7.44(d，1H，J＝9Hz)，7.50(m，1H)，8.44(d，1H，J＝4.5Hz)，8.69(d，1H，J＝5.5Hz)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到淡黄色固态的AMD9345(0.02g)。1H NMR(D2O)1.82-1.95(m，1H)，2.17-2.31(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，3.02(br d，2H)，3.81(s，2H)，3.82(d，2H，J＝9.0Hz)，4.03(s，2H)，4.45(d，1H，J＝16.8Hz)，4.63(d，1H，J＝16.8Hz)，4.79(m，1H)，7.05(d，2H，J＝7.8Hz)，7.12(t，1H J＝9.3Hz)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，7.30(m，1H)，7.34(s，1H)，7.39(d，1H，J＝7.8Hz)，7.48(t，1H，J＝6.2Hz)，7.91(t，2H，J＝7.2Hz)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)，8.56(d，1H，J＝4.8Hz)，8.72(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.44，20.95，27.85，49.38，50.27(2碳)，56.65，63.26，110.12，111.81，112.17，114.22，125.81，126.14(2碳)，130.21(3碳)，130.94(2碳)，138.23，139.65，141.04，141.79，142.74，147.94，148.30，148.63，150.73，152.82，155.19.ES-MS m/z 507(M+H)。C31H31N6F·3.9HBr·3.5H2O的分析计算值：C，42.06；H，4.77；N，9.49；Br，35.20。实测值：C，42.06；H，4.56；N，9.19；Br，35.16。
实施例22
Figure A0181562700501
AMD9383：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(4-溴苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在氯化亚铜(I)(0.59g，6mmol)和叔丁醇钾(10.1g，90mmol)的存在下，在DMF(75ml)中使3-溴硝基苯(6.06g，30mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐(3.13g，37.5mmol)反应。在水相后处理和层析后得到橙色粉末状2-氨基-3溴硝基苯(0.36g，6％)。1H NMR(CDCl3)δ6.60(t，1H，J＝9Hz)，7.70(d，1H，J＝9Hz)，8.14(d，1H，J＝9Hz)。
将上述粉末(036g，1.66mmol)溶于甲醇(17ml)并用铁粉(0.93g，16.6mmol)和浓盐酸(6.8ml)在0℃处理30分钟。在后处理后，得到暗绿色固态的2-氨基-3-溴苯胺(0.25g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ6.62(d，2H，J＝9Hz)，6.97(t，1H，J＝9Hz)。
在4N盐酸(1.5ml)中回流2-氨基-3-溴苯胺(245mg，1.3mmol)和氯乙酸(250mg，2.6mmol)的混合物16小时，在后处理和层析后得到棕色固态的4-溴-2-氯甲基苯并咪唑(160mg，50％)。1H NMR(CDCl3)δ4.89(s，2H)，7.15(t，1H，J＝6Hz)，7.44(d，1H，J＝6Hz)，7.69(d，1H，J＝9Hz)，8.53(br，1H)。
80℃在DMF(10ml)中搅拌4-溴-2-氯甲基苯并咪唑(250mg，1.0mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(584mg，1.25mmol)和二异丙基乙胺(0.27ml，1.5mmol)16小时，在后处理和层析后得到淡棕色泡沫状的所需的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(4-溴苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(50mg，7％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，9H)，1.65(m，1H)，2.05(m，2H)，2.26(m，1H)，2.75(m，1H)，2.86(m，1H)，3.72(d，2H，J＝9Hz)，3.95(d，1H，J＝15Hz)，4.08(m，1H)，4.26(d，1H，J＝15Hz)，4.37(s，2H)，4.48(d，2H，J＝15Hz)，7.00-7.30(m，6H)，7.31(m，3H)，7.45(t，2H，J＝7.0Hz)，7.5(d，1H，J＝7.5Hz)，8.41(d，1H，J＝4.5Hz)，8.88(d，1H，J＝5.5Hz)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到淡黄色固态的AMD9383(0.02g)。1H NMR(D2O)1.82-1.95(m，1H)，2.17-2.31(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，3.02(brd，2H)，3.77(d，2H，J＝2.4Hz)，3.81(d，2H，J＝6.9Hz)，4.13(s，2H)，4.44(d，1H，J＝16.2Hz)，4.63(d，1H，J＝16.2Hz)，4.79(m，1H)，7.02(d，2H，J＝8.1Hz)，7.18(d，2H，J＝8.1Hz)，7.30(t，1H，J＝8.1Hz)，7.55(t，1H，J＝7.8Hz)，7.56(d，2H，J＝8.1Hz)，7.61(t，1H，J＝6.1Hz)，7.92(t，1H，J＝6.9Hz)，8.06(dt，1H，J＝1.5，8.0Hz)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，8.62(d，1H，J＝4.8Hz)，8.74(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)20.41，20.91，27.84，49.44，50.16(2碳)，63.50(2碳)，105.55，113.34，125.73，125.96，126.16，127.83，129.54，130.15(3碳)，138.80(3碳)，131.24，138.35，139.63，141.08，141.54，148.13，148.28，148.76，150.75，152.80.ES-MS m/z 569(M+H)。C31H31N6Br·4.4HBr·4.4H2O的分析计算值：C，37.13；H，4.44；N，8.38；Br，43.03。实测值：C，37.23；H，4.18；N，8.30；Br，42.84。
实施例23
AMD9333：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(1H-苯并咪唑-2-基)乙-1-基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
2-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑
在4N HCl(13ml)中回流1，2-苯二胺(1.3g，12.0mmol)和3-氯丙酸(2.0g，18.5mmol)的混合物16小时，得到白色固态的标题化合物(700mg，32％)。1H NMR(CD3OD)3.35(t，2H，J＝6.8Hz)，4.00(t，2H，J＝6.8Hz)，7.18-7.25(m，2H)，7.49-7.55(m，2H)；ES-MS m/z 181.0(M+H)。
N-(叔丁氧基羰基)-2-(2-氯乙基)-苯并咪唑
在2-(2-氯乙基)-1H-苯并咪唑(205mg，1.13mmol)的DMF(8ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.42ml，2.41mmol)和二羧酸二叔丁酯(272mg，1.24mmol)。得到的溶液在室温下，N2下搅拌16小时并浓缩。用300ml乙酸乙酯稀释剩余物，用饱和的NaHCO3、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，在硅胶(50％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液)上柱层析纯化剩余物，得到白色固态的标题化合物(183mg，57％)。1HNMR(CDCl3)1.73(s，9H)，3.69(t，2H，J＝7.4Hz)，4.05(t，2H，J＝7.4Hz)，7.30-7.36(m，2H)，7.68-7.74(m，1H)，7.90-7.95(m，1H)；ES-MS m/z 281.0(M+H)。
在N2下，在CH3CN(2ml)中加热回流N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(143mg，0.31mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-2-(2-氯乙基)-苯并咪唑(83mg、0.29mmol)、NaI(2mg)和二异丙基乙胺(0.1ml，0.57mmol)的混合物24小时。用200ml乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂并在硅胶上快速层析，然后在硅胶(1mm板)上径向层析，使用3∶3∶94 CH3OH-NH3 H2O-CH2Cl2纯化剩余物，得到白色固态的所需中间物(88mg，43％)。1H NMR(CDCl3)1.44(br，d，9H)，1.61(s，9H)，1.84-1.95(m，2H)，2.05-2.08(m，1H)，2.67-2.75(m，2H)，3.13-3.14(m，1H)，3.41-3.45(m，4H)，3.72(d，1H，J＝15Hz)，3.97(d，1H，J＝15Hz)，4.12-4.17(m，1H)，4.39(d，2H，J＝6.0Hz)，4.50(d，2H，J＝12Hz)，7.00-7.22(m，6H)，7.25-7.30(m，4H)，7.64-7.73(m，2H)，7.88-7.92(m，1H)，8.44(d，1H)，8.52(d，1H)；ES-MS m/z 703.5(M+H)。
用通用方法D：将上述中间物转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到白色固态的AMD9333。1H NMR(D2O)1.77-1.84(m，1H)，1.99-2.14(m，2H)，2.32-2.34(m，1H)，2.93(s，2H)，3.07-3.13(m，1H)，3.36-3.48(m，3H)，3.73(s，2H)，4.02(d，1H，J＝12.9Hz)，4.10(d，1H，J＝13.2Hz)，4.42-4.44(br，3H)，7.16(d，2H，J＝8.1Hz)，7.28(d，2H，J＝7.8Hz)，7.47-7.53(m，2H)，7.58-7.64(m，2H)，7.73-7.76(m，3H)，8.23(d，2H，J＝7.8Hz)，8.37(d，1H，J＝4.8Hz)，8.65(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(D2O)20.50，26.74，27.80，48.97，49.32，51.11，54.56，59.30，114.08，125.65，126.56，129.84，130.59，139.31，139.52，140.64，143.10，146.78，147.49，152.02；ES-MS m/z 503.2(M+H)；(C32H34N6)·4.0(HBr)·2.0(H2O)的分析计算值：C，44.57；H，4.91；N，9.75；Br，37.06。实测值：C，44.33；H，5.03；N，9.52；Br，37.35。
实施例24
AMD9334：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙-1-基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙-1-醇
在4N HCl(13ml)中回流1，2-苯二胺(1.0g，12.0mmol)和4-氯丁酸(1.5g，15.17mmol)的混合物16小时，得到白色固态的标题化合物(900mg，50％)。1H NMR(CD3OD)2.04-2.08(m，2H)，2.97(t，2H，J＝7.8Hz)，5.64(t，2H，J＝6.6Hz)，7.15-7.21(m，2H)，7.47-7.49(m，2H)；ES-MS m/z 177.1(M+H)。
3-(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基)-丙-1-醇
在3-(1H-苯并咪唑-2-基)丙-1-醇(249mg，1.41mmol)的DMF(7ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.50ml，2.80mmol)和二羧酸二叔丁酯(307mg，1.41mmol)。得到的溶液在室温下，N2下搅拌16小时并浓缩。用300ml乙酸乙酯稀释剩余物，用饱和的NaHCO3、盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，在硅胶(50％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液)上柱层析纯化剩余物，得到纯白色固态的标题化合物(372mg，95％)。1H NMR(CDCl3)1.72(s，9H)，2.14-2.22(m，2H)，3.37(t，2H，J＝6.9Hz)，3.80(t，2H，J＝5.7)，7.28-7.34(m，2H)，7.66-7.70(m，1H)，7.87-7.9 1(m，1H)；ES-MS m/z 277.1(M+H)。
3-(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基)丙醛
在3-(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基)丙-1-醇(186mg，0.67mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入Dess-Martin试剂(314mg，0.74mmol)，得到的混合物用300ml乙酸乙酯进一步稀释，用1N NaOH、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂并用硅胶(20％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液)快速层析剩余物，得到纯白色固态的标题化合物(141mg，76％)。1H NMR(CDCl3)1.72(s，9H)，3.13(t，2H，J＝6.8Hz)，3.52(t，2H，J＝6.8Hz)，7.28-7.34(m，2H)，7.66-7.67(m，1H)，7.87-7.91(m，1H)，9.97(s，1H)。
用通用方法B：使3-(1-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基)-丙醛(141mg，0.51mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(235mg，0.512mmol)、乙酸(0.05ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(326mg，1.54mmol)在THF(5ml)中，在室温下，N2中反应40分钟，然后用硅胶(2mm板，3∶3∶94CH3OH-NH3 H2O-CH2Cl2，)径向层析粗材料纯化，得到白色泡沫状的所需中间物(320mg，87％)。1H NMR(CDCl3)1.44(d，9H，J＝23.1Hz)，1.67(s，9H)，1.84-2.05(m，6H)，2.65-2.74(m，3H)，2.89-2.98(m，1H)，3.10-3.23(m，2H)，3.65(d，1H，J＝14.4Hz)，3.93(d，1H，J＝14.4Hz)，4.05-4.10(m，1H)，4.40(br，d，2H)，4.50(br，d，2H)，6.98(dd，1H，J＝4.5，7.8Hz)，7.08-7.15(m，3H)，7.25-7.28(m，4H)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，7.59-7.66(m，2H)，7.68-7.91(m，1H)，8.43(d，1H，J＝3.6Hz)，8.51(d，1H，J＝4.2Hz)；ES-MS m/z 717.6(M+H)。
通用方法D：将上述N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[3-[3-(叔丁氧基羰基)-苯并咪唑-2-基]丙-1-基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到白色固态的AMD9334。1HNMR(D2O)1.71-1.81(m，1H)，2.06-2.13(m，3H)，2.21-2.41(m，2H)，2.81(s，2H)，2.88-2.97(m，1H)，3.15(ddd，2H，J＝6.6，7.2，7.2Hz)，3.23-3.29(m，1H)，4.07(d，1H，J＝13.5Hz)，4.16(d，1H，J＝13.5Hz)，4.31(s，2H)，3.63(br，3H)，7.32-7.43(m，3H)，7.45-7.54(m，4H)，7.59-7.63(m，2H)，7.75(d，1H，J＝7.8Hz)，8.00(ddd，1H，J＝0.9，8.1，5.7Hz)，8.05(d，1H，J＝8.1Hz)，8.41(d，1H，J＝5.1Hz)，8.52(ddd，1H，J＝1.5，8.1，8.1Hz)，8.77-8.79(m，1H)；13C NMR(D2O)20.38，20.84，23.86，23.96，27.43，47.58，50.08，51.58，55.22，61.36，114.03，124.98，126.62，128.06，128.42，130.62，131.11，131.48，134.56，137.35，142.22，144.35，145.58，147.14，149.78，152.20；ES-MS m/z517.3(M+H)；(C33H36N6)·4.8(HBr)·3.0(H2O)·.4(C4H10O)的分析计算值：C，42.03；H，5.18；N，8.50；Br，38.79。实测值：C，41.98；H，5.08；N，8.34；Br，38.78。
实施例25
Figure A0181562700541
AMD8931：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(游离碱)的制备
用下列通用方法合成了官能化的咪唑衍生物：
溴化芳基酮的通用方法：
在79℃的搅拌的酮(1当量)、乙酸(1当量)的水(约4.2M)的溶液中从加样漏斗缓慢(经过2小时)加入溴(1.15当量)。搅拌得到的溶液直到溶液褪色。加入水(约0.12ml/mmol酮)。冷却混合物至室温，用Na2CO3中和。从水相分离出油，用CH2Cl2(3×10ml/mmol)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩。重新接近或硅胶层析纯化粗材料。
2-溴-1-苯基-乙酮的制备
苯乙酮(5.0g，42.00mmol)、乙酸(2.4ml，42.00mmol)和溴(2.5ml，48.00mmol)反应，然后从冷EtOAc/己烷中重结晶，得到白色结晶状的标题化合物(3.4g，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.47(s，2H)，7.51(d，2H，J＝7.5Hz)，7.63(t，1H，J＝7.5Hz)，8.00(d，2H，J＝7.2Hz)。
从溴酮制备咪唑的通用方法
在溴-酮(1当量)的搅拌悬液中在室温下加入甲酰胺(约7当量)。170℃搅拌得到的溶液指定的时间(约4小时)。加入CHCl3(10ml/mmol)，用H2O洗涤溶液。用CHCl3(3×5ml/mmol)萃取水层，干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩。重结晶或层析纯化粗材料。
4-苯基咪唑的制备
使2-溴-1-苯基-苯乙酮(3.4g，17.09mmol)和甲酰胺(4.3ml/107/64mmol)反应，然后在硅胶(EtOAc)上层析，得到黄色固态的标题化合物(902mg，37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，7.36(s，1H)，7.40(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，7.72-7.75(m，3H)。
咪唑的SEM保护的通用方法
在NaH(1当量)的搅拌悬液中，在室温下滴加咪唑(1.03当量)、无水DMF溶液(约0.6M)。在室温下搅拌得到的溶液指定的时间(约1.5小时)，加入SEMCl(1.09当量)。搅拌溶液指定的时间(约1小时)。加入水(约2mL/mmol咪唑)，用EtOAc(3×10ml/mmol咪唑)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩。硅胶层析粗材料。
4-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的制备
使4-苯基咪唑(400mg，2.78mmol)、NaH(60％，108mg，2.70mmol)和SEMCl(520微升/2.94mmol)反应，然后在(硅胶己烷/EtOAc1∶1)上柱层析得到黄色油状的标题化合物(500mg/67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.92(t，2H，J＝9.0Hz)，3.54(t，2H，J＝9.0Hz)，5.27(s，2H)，7.17(s，1H)，7.37-7.47(m，3H)，7.56(d，2H，J＝9.0Hz)，7.68(s，1H).ES-MS m/z 275(M+H)。
从SEM-保护的咪唑制备2-甲醛咪唑衍生物的通用方法
在SEM-保护的咪唑(1当量)的无水THF(约0.2M)的搅拌溶液中，在-40℃加入2.5M正丁基锂己烷溶液(1.3当量)。在-40℃继续搅拌指定时间(1-4小时)后，加入饱和NH4Cl溶液(约3ml/mmol咪唑)，用EtOAC(3×60ml/mmol咪唑)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩。层析纯化粗材料。
4-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的制备
在-40℃使4-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(380mg，1.39mmol)、2.5M正丁基锂(720微升，1.80mmol)和DMF(323微升，4.17mmol)反应4小时，得到黄色油状的标题化合物(411mg，98％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.93(t，2H，J＝9.0Hz)，3.61(t，2H，J＝9.0Hz)，5.83(s，2H)，7.26-7.46(m，3H)，7.65(s，1H)，7.83(d，2H，J＝9.0Hz)，9.89(s，1H)。
用通用方法B：使N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(244mg，0.45mmol)、4-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(150mg，0.50mmol)和NaBH(OAc)3(286mg，1.35mmol)在室温下反应1小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱层析，得到黄色泡沫状的N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[4-苯基-1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(266mg，71％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.82(dd，2H，J＝9.0，9.0Hz)，1.59-1.61(m，2H)，1.99-2.03(m，2H)，2.67-2.72(m，2H)，3.32-3.39(m，2H)，3.66(d，1H，J＝15.0Hz)，3.83-4.03(m，4H)，4.50(s，2H)，4.51(s，2H)，5.45(d，1H，J＝12.0Hz)，5.73(d，1H，J＝12.0Hz)，6.97-7.35(m，12H)，7.49-7.71(m，6H)，7.90(d，1H，J＝9.0Hz)，8.30(d，1H，J＝4.2Hz)，8.50(d，1H，J＝4.2Hz).ES-MS m/z 830(M+H)。
通用方法E：SEM-去保护
在SEM保护的化合物(1当量)搅拌的溶液中加入6N HCl(30ml/mol)，得到的溶液在50℃搅拌指定时间。溶液用水稀释(50ml/mmol)，用NaHCO3中和并用EtOAc抽提(3×100ml/mmol)。干燥(Na2SO4)合并的有机相，并浓缩。层析纯化粗材料。
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
用通用方法E：使N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[4-苯基-1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(190mg，0.23mmol)和6N HCl(6.0ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱层析得到黄色泡沫状的标题化合物(141mg，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.65-1.66(m，1H)，2.01-2.05(m，2H)，2.21-2.23(m，1H)，2.69-2.85(m，2H)，3.59(br s，2H)，3.64(d，1H，J＝16.2Hz)，4.06(d，2H，J＝16.2Hz)，4.44-4.49(m，2H)，4.56(br s，2H)，6.70-7.06(m，3H)，7.19-7.22(m，5H)，7.33-7.53(m，8H)，7.66-7.83(m，3H)，8.32(d，1H，J＝4.2Hz)，8.63(d，1H，J＝4.2Hz).ES-MS m/z 700(M+H)。
用通用方法C：使N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(135mg，0.19mmol)、硫代苯酚(57μL，0.56mmol)和K2CO3(128mg，0.93mmol)在室温下反应4小时，然后在硅胶(Chormatotron，1mm板，CH2Cl2-MeOH-NH4OH 48∶1∶1)上径向层析得到白色泡沫状的AMD8931(61mg，61％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-1.71(m，1H)，1.75-2.03(m，2H)，2.22-2.23(m，2H)，2.68-2.89(m，2H)，3.68(br s，2H)，3.76(br s，2H)，3.82(br s，1H)，3.87(br s，2H)，4.06(d，2H，J＝16.2Hz)，7.10-7.42(m，13H)，7.59(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.72(br s，2H)，8.53(d，1H，J＝3.6Hz)，8.63(br s，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ21.29，23.18，29.26，47.99，53.19.53.64，54.48，59.75，121.85，122.12，122.32，124.52，126.12，128.15，128.57，134.67，136.36，137.06，138.29，138.97，147.09.149.23，157.71，159.79.ES-MS m/z 515(M+H)。C33H34N6·0.9H2O的分析计算值：C，74.66；H，6.80；N，15.83。实测值：C，74.53；H，6.61；N，15.86。
实施例26
AMD8939：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(游离碱)的制备
4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑的制备
使2-溴-1-苯基-(4-甲氧基-苯基)乙酮(3.0g，13.00mmol)和甲酰胺(3.63ml，92.00mmol)反应，然后从冷EtOAc重结晶，得到黄色固态的标题化合物(1.4g，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.81(s，3H)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.29(s，1H)，7.61(d，2H，J＝8.7Hz)，7.68(s，1H)。
4-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的制备
使4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(610mg，3.51mmol)、NaH(60％，136mg，3.40mmol)和SEMCl(656微升，3.71mmol)反应，然后在硅胶(己烷/EtOAc1∶1)上柱层析得到黄色固态的标题化合物(654mg，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)主要异构体：δ0.00(s，9H)，0.93(t，2H，J＝7.5Hz)，3.52(t，2H，J＝7.5Hz)，3.83(s，3H)，5.28(s，2H)，6.94(d，2H，J＝9.0Hz)，7.24(s，1H)，7.60(s，1H)，7.72(d，2H，J＝9.0 Hz)；次要异构体：δ0.00(s，9H)，0.92(t，2H，J＝7.5Hz)，3.54(t，2H，J＝7.5Hz)，3.85(s，3H)，5.23(s，2H)，6.98(d，2H，J＝9.0Hz)，7.09(s，1H)，7.47(d，2H，J＝9.0Hz)，7.65(s，1H).ES-MS m/z 305(M+H)。
5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的制备
在-40℃使4-(4-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(400mg，1.32mmol)、2.5M正丁基锂(684微升，1.71mmol)和DMF(306微升，3.95mmol)反应2小时，然后在硅胶(EtOAc/己烷9∶1)上柱层析，得到粉红色油状的标题化合物(337mg，77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.94(t，2H，J＝7.5Hz)，3.61(t，2H，J＝7.5Hz)，3.85(s，3H)，5.81(s，2H)，6.97(d，2H，J＝9.0Hz)，7.56(s，1H)，7.75(d，2H，J＝9.0Hz)，9.87(s，1H)。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-[4-[4-甲氧基苯基]-1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
在室温下使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(188mg，0.41mmol)、5-(4-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(150mg，0.45mmol)和NaBH(OAc)3(261mg，1.23mmol)反应1小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99∶1∶1)上柱层析，得到黄色泡沫状的标题化合物(276mg，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.81(dd，2H，J＝9.0，9.0Hz)，1.25-1.40(m，1H)，1.57(s，9H)，1.96-1.98(m，2H)，1.99-2.02(m，1H)，2.52-2.70(m，2H)，3.34(dd，2H，J＝12.0，9.0Hz)，3.78(d，1H，J＝15.0Hz)，3.81(s，3H)，3.88(d，1H，J＝15.0Hz)，3.96(d，2H，J＝3Hz)，4.01-4.05(m，1H)，4.39(br s，2H)，4.49(br s，2H)，5.48(d，1H，J＝12.0Hz)，5.77(d，1H，J＝12.0Hz)，6.88(d，2H，J＝9.0Hz)，7.05-7.15(m，6H)，7.30-7.33(m，3H)，7.61(s，1H)，7.63(d，2H，J＝9.0 Hz)，8.51-8.55(m，2H).ES-MS m/z 775(M+H)。
用通用方法E：
使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[4-[4-甲氧基-苯基]-1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(120mg，0.16mmol)和6N HCl(4.1ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱层析纯化粗产物得到黄色泡沫状的AMD8939(69mg，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-1.69(m，1H)，1.99-2.05(m，2H)，2.20-2.21(m，2H)，2.66-2.83(m，2H)，3.67(br s，2H)，3.75(br s，2H)，3.81(s，3H)，3.87(br s，2H)，4.01(br s，1H)，4.07(br s，1H)，6.90(d，2H，J＝6.3Hz)，7.09-7.40(m，9H)，7.55-7.64(m，3H)，8.51(d，1H，J＝4.5Hz)，8.61(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ21.69，23.57，29.66，48.41，53.59，54.06，54.87，55.68，60.12，114.45，122.26，122.50，122.72，126.04，128.55，128.98，135.06，136.77，137.45，138.73，139.33，147.47，149.63，149.85，158.12，158.61，160.17.ES-MS m/z 545(M+H)。C34H36N6O·1.1H2O的分析计算值：C，72.34；H，6.82；N，14.89。实测值：C，72.31；H，6.71；N，14.89。
实施例27
AMD8985：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(游离碱)的制备
4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑的制备
使2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮(3.0g，12.30mmol)和甲酰胺(3.1ml，77.40mmol)，然后在硅胶(EtOAc/MeOH 49∶1)上柱层析，得到黄色固态的标题化合物(178mg，8％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(s，1H)，7.78(s，1H)，7.97(d，2H，J＝9.0Hz)，8.27(d，2H，J＝9.0Hz).ES-MS m/z 190(M+H)。
5-(4-硝基苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的制备
使4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑(160mg，0.85mmol)、NaH(60％，33mg，0.82mmol)和SEMCl(158微升，0.89mmol)反应，然后在硅胶(己烷/EtOAc3∶2)上柱层析得到黄色固态的标题化合物(170mg，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.94(t，2H，J＝7.5Hz)，3.55(t，2H，J＝7.5Hz)，5.33(s，2H)，7.50(s，1H)，7.69(s，1H)，7.94(d，2H，J＝6.0Hz)，8.26(d，2H，J＝6.0Hz)。
4-(4-硝基苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的制备
在-40℃使4-(4-硝基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(170mg，0.53mmol)、0.53M LDA(1ml，0.53mmol)和DMF(232微升，1.60mmol)反应4小时，然后在硅胶(EtOAc/己烷9∶1)上柱层析，得到黄色油状的标题化合物(55mg，30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.95(t，2H，J＝9.0Hz)，3.63(t，2H，J＝9.0Hz)，5.82(s，2H)，7.79(s，1H)，7.98(d，2H，J＝9.0Hz)，8.27(d，2H，J＝9Hz)，9.89(s，1H)。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[4-[4-硝基苯基]-1-[(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
在室温下使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(87mg，0.19mmol)、5-(4-硝基苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(55mg，0.16mmol)和NaBH(OAc)3(121mg，0.57mmol)反应2小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱层析纯化粗产物，得到黄色泡沫状的标题化合物(57mg，45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.81-0.90(m，2H)，1.26-1.41(m，1H)，1.55(s，9H)，1.96-1.98(m，2H)，1.98-2.04(m，1H)，2.52-2.70(m，2H)，3.34-3.37(m，2H)，3.69(d，1H，J＝15.0Hz)，3.85(d，1H，J＝12.0Hz)，4.02(br s，2H)，4.04-4.06(m，1H)，4.37(br s，2H)，4.46(br s，2H)，5.53(d，1H，J＝6.0Hz)，5.76(d，1H，J＝6.0Hz)，6.92-7.27(m，9H)，7.61-7.63(m，1H)，7.84(d，2H，J＝9.0Hz)，8.19(d，2H，J＝9.0Hz)，8.51-8.53(m，2H).ES-MS m/z 790(M+H)。
用通用方法E：
使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[4-[4-硝基-苯基]-1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(57mg，0.07mmol)和6N HCl(1.9ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH98∶1∶1)上柱层析纯化粗产物得到黄色泡沫状的AMD8939(31mg，77％)。1H NMR(300MHz，丙酮-d6)δ1.68-172.(m，1H)，2.25-2.28(m，2H)，2.69-2.93(m，4H)，3.70(br s，2H)，3.74(br s，2H)，3.78(br s，2H)，3.79-3.40(m，2H)，4.05(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，7.15(dd，1H，J＝6.2，6.2Hz)，7.24(d，4H，J＝7.8Hz)，7.37(d，4H，J＝8.1Hz)，7.53(d，1H，J＝7.5Hz)，7.66(m，1H)，7.79(br s，1H)，7.99(d，2H，J＝8.7Hz)，8.17(d，1H，J＝7.8Hz)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)，8.80(br s，1H)；13C NMR(75.5MHz，丙酮-d6)δ19.90，22.51，25.68，49.37，53.92，55.09，55.43，61.31，116.22，122.89，123.03，123.44，125.12，125.76，129.15，129.74，136.11，137.38，138.48，139.67，140.96，146.77，148.24，150.19，151.35，159.05，161.87.ES-MS m/z 560(M+H)。C33H33N7O2·1.0H2O的分析计算值：C，68.61；H，6.11；N，16.97。实测值：C，68.65；H，5.99；N，16.66。
实施例28
Figure A0181562700611
AMD8989：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(4-甲基-5-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(游离碱)的制备
4-甲基-5-苯基-1H-咪唑的制备
使2-溴-1-苯基-丙-1-酮(3.0g，14.00mmol)和甲酰胺(3.9ml，99.00mmol)反应，然后从冷EtOAc重结晶，得到黄色固态的标题化合物(1.97g，88％)。1H NMR(300MHz，MD3OD)δ2.40(s，3H)，7.28(t，1H，J＝7.5Hz)，7.42(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，7.55(d，2H，J＝9.0Hz)，7.76(s，1H).ES-MS m/z 159(M+H)。
4-甲基-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的制备
使4-甲基-5-苯基-1H-咪唑(400mg，2.53mmol)、NaH(60％，98mg，2.46mmol)和SEMCl(474微升，2.68mmol)反应，然后在硅胶(己烷/EtOAc3∶2)上柱层析得到黄色固态的标题化合物(323mg，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.92(t，2H，J＝7.5Hz)，2.47(s，3H)，3.52(t，2H，J＝7.5Hz)，5.26(s，2H)，7.26-7.27(m，1H)，7.41(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，7.57(s，1H)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz)。
4-甲基-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的制备
在-40℃使4-甲基-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(187mg，0.65mmol)、2.5M正丁基锂(338μL，0.84mmol)和DMF(151微升，1.95mmol)反应2小时，得到黄色油状的标题化合物(199mg，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.94(t，2H，J＝7.5Hz)，2.54(s，3H)，3.61(t，2H，J＝7.5Hz)，5.88(s，2H)，7.33-7.38(m，1H)，7.46(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，7.68(d，2H，J＝6.0Hz)，9.82(s，1H)。
4-甲基-5-苯基-1H-咪唑的制备
使2-溴-1-苯基-丙-1-酮(3.0g，14.00mmol)和甲酰胺(3.9ml，99.00mmol)反应，然后从冷EtOAc重结晶，得到黄色固态的标题化合物(1.97g，88％)。1H NMR(300MHz，MD3OD)δ2.40(s，3H)，7.28(t，1H，J＝7.5Hz)，7.42(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，7.55(d，2H，J＝9.0Hz)，7.76(s，1H).ES-MS m/z 159(M+H)。
4-甲基-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的制备
使4-甲基-5-苯基-1H-咪唑(400mg，2.53mmol)、NaH(60％，98mg，2.46mmol)和SEMCl(474微升，2.68mmol)反应，然后在硅胶(己烷/EtOAc3∶2)上柱层析得到黄色固态的标题化合物(323mg，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.00(s，9H)，0.92(t，2H，J＝7.5Hz)，2.47(s，3H)，3.52(t，2H，J＝7.5Hz)，5.26(s，2H)，7.26-7.27(m，1H)，7.41(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，7.57(s，1H)，7.68(d，2H，J＝9.0Hz)。
4-甲基-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的制备
在-40℃使4-甲基-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(187mg，0.65mmol)、2.5M正丁基锂(338μL，0.84mmol)和DMF(151微升，1.95mmol)反应2小时，得到黄色油状的标题化合物(199mg，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.94(t，2H，J＝7.5Hz)，2.54(s，3H)，3.61(t，2H，J＝7.5Hz)，5.88(s，2H)，7.33-7.38(m，1H)，7.46(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，7.68(d，2H，J＝6.0Hz)，9.82(s，1H)。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[4-甲基-5-苯基-1-[(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
用通用方法B：
在室温下使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(229mg，0.50mmol)、4-甲基-5-苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(190mg，0.60mmol)和NaBH(OAc)3(318mg，1.50mmol)反应1小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱层析纯化粗产物，得到黄色泡沫状的标题化合物(108mg，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.77(dd，2H，J＝7.5Hz)，1.25-1.41(m 1H)，1.58(br s，3H)，1.64(br s，3H)，1.68(br s，3H)，2.00-2.04(m，2H)，2.08-2.1 8(m，1H)，2.24(s，3H)，2.63-2.80(m，2H)，3.23(m，2H)，3.69(d，1H，J＝15.0Hz)，3.84(d，1H，J＝15.0Hz)，3.97(m，2H)，4.04-4.10(m，1H)，4.39(s，2H)，4.48(s，2H)，5.35(d，1H，J＝9.0Hz)，5.78(d，1H，J＝12.0Hz)，7.06-7.38(m，11H)，7.55-7.61(m，2H)，7.61-7.64(m，1H)，8.51(d，1H，J＝5.1Hz)，8.55(d，1H，J＝3.9Hz)。
用通用方法E：
使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[4-甲基-5-苯基-1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(108mg，0.14mmol)和6N HCl(4.0ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 48∶1∶1)上柱层析纯化粗产物得到黄色泡沫状的AMD8989(57mg，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-1.70(m，1H)，2.00-2.04(m，2H)，2.20-2.21(m，1H)，2.44(s，3H)，2.65-2.83(m，2H)，3.67(br s，2H)，3.75(br s，2H)，3.81(br s，1H)，3.87(br s，2H)，3.92(d，1H，J＝16.2Hz)，4.09-4.14(m，1H)，7.10-7.13(m，2H)，7.20-7.28(m，4H)，7.32-7.39(m，6H)，7.58-7.63(m，3H)，8.51(d，1H，J＝4.5Hz)，8.61(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ21.75，23.64，29.68，48.36，53.60，54.02，54.89，60.16，122.26，122.51，122.72，126.02，126.38，128.55，128.95，135.06，136.76，137.42，138.77，139.33，147.40，147.99，149.63，158.15，160.19.ES-MSm/z 529(M+H)。C34H36N6·1.4H2O的分析计算值：C，73.72；H，7.06；N，15.17。实测值：C，73.67；H，6.79；N，14.98。
实施例29
AMD8990：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5-叔丁基-1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(游离碱)的制备
5-叔丁基-1H-咪唑的制备
使1-溴-3，3-二甲基-丁-2-酮(3.0g，16.80mmol)和甲酰胺(4.7ml，117.20mmol)反应，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 94∶3∶3)上层析，得到黄色泡沫状的标题化合物(450mg，21％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.29(s，9H)，6.77(s，1H)，7.57，(s，1H).ES-MS m/z 125(M+H)。
5-叔丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的制备
使5-叔丁基-1H-咪唑(423mg，3.41mmol)、NaH(60％，132mg，3.31mmol)和SEMCl(639微升，3.61mmol)反应，然后在硅胶(己烷/EtOAc3∶2)上柱层析得到黄色油状的标题化合物(500mg，57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ主要异构体：0.00(s，9H)，0.89(t，2H，J＝7.5Hz)，1.29(s，9H)，3.47(t，2H，J＝7.5Hz)，5.19(s，2H)，6.73(s，1H)，7.50(s，1H)。
5-叔丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的制备
在-40℃使5-叔丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(276mg，1.09mmol)、2.5M正丁基锂(567微升，1.42mmol)和DMF(253微升，3.27mmol)反应2小时，得到黄色固态的标题化合物(304mg，99％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.91(t，2H，J＝9.0Hz)，1.33(s，9H)，3.57(t，2H，J＝7.5Hz)，5.72(s，2H)，7.10(s，1H)，9.80(s，1H)。
N-(叔丁氧基羰基)N-(2-吡啶基甲基)-N′-[5-叔丁基-1-[(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
用通用方法B：
在室温下使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(271mg，0.59mmol)、5-叔丁基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(200mg，0.71mmol)和NaBH(OAc)3(375mg，1.77mmol)反应1小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱层析纯化粗产物，得到黄色泡沫状的标题化合物(265mg，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.80(dd，2H，J＝9.0，9.0Hz)，1.21(br s，5H)，1.25(br s，4H)，1.41(br s，5H)，1.49(br s，4H)，1.91-1.95(m，2H)，2.01-2.10(m，1H)，2.62-2.82(m，2H)，3.28-3.33(m，2H)，3.53(d，1H，J＝14.4Hz)，3.79-4.00(m，3H)，4.40(s，2H)，4.48(s，2H)，5.27(s，2H)，5.41(d，1H，J＝10.8Hz)，5.66(d，1H，J＝10.8Hz)，7.01-7.05(m，1H)，7.11-7.15(m，3H)，7.23-7.26(m，3H)，7.30-7.33(m，2H)，7.62(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，8.52(br s，2H)。
用通用方法E：
使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[5-叔丁基-1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(260mg，0.36mmol)和6N HCl(10.0ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH98∶1∶1)上柱层析纯化粗产物得到黄色泡沫状的AMD8939(31mg，77％)。
实施例30
AMD8999：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(游离碱)的制备
2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基酮的制备
使1-(3-甲氧基-苯基)乙基酮(5.0g，33.30mmol)、乙酸(1.9ml，33.30mmol)和溴(1.9ml，38.30mmol)反应，然后从冷EtOAc/己烷重结晶得到黄色粉末状的标题化合物(2.5g，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 3.87(s，3H)，4.46(s，2H)，7.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.1，8.1Hz)，7.52(s，1H)，7.56(d，1H，J＝7.5Hz)。
5-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑的制备
使2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基酮(2.5g，10.90mmol)和甲酰胺(3.1ml，76.40mmol)反应，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 48∶1∶1)上层析，得到白色固态的标题化合物(820mg，43％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.83(s，3H)，6.78-6.82(m，1H)，7.26-7.28(m，3H)，7.42(s，1H)，7.72(s，1H)。
5-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的制备
使5-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑(500mg，2.87mmol)、NaH(60％，112mg，2.79mmol)和SEMCl(598微升，3.35mmol)反应，然后在硅胶(己烷/EtOAc3∶2)上柱层析得到棕色油状的标题化合物(505mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.93(t，2H，J＝7.5Hz)，3.52(t，2H，J＝9.0Hz)，3.87(s，3H)，5.30(s，2H)，6.80-6.83(m，1H)，7.26-7.39(m，3H)，7.40(s，1H)，7.63(s，1H)。
5-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的制备
在-40℃使5-(3-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(470mg，1.55mmol)、2.5M正丁基锂(800微升，2.00mmol)和DMF(479微升，6.18mmol)反应2小时，然后在硅胶(EtOAc/己烷9∶1)上柱层析，得到黄色油状的标题化合物(111mg，22％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 0.00(s，9H)，0.95(t，2H，J＝9.0Hz)，3.61(t，2H，J＝9.0Hz)，3.89(s，3H)，5.8s(s，2H)，6.90(d，2H，J＝9.0Hz)，7.34-7.42(m，3H)，9.89(s，1H)。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[5-[3-甲氧基苯基]-1-[(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
用通用方法B：
在室温下使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(166mg，0.36mmol)、5-(3-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(100mg，0.30mmol)和NaBH(OAc)3(191mg，0.90mmol)反应1小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198∶1∶1)上柱层析纯化粗产物，得到黄色泡沫状的标题化合物(156mg，67％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.82(dd，2H，J＝10.5，7.5Hz)，1.24-1.25(m，1H)，1.45(d，9H)，1.90-2.08(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，2.63-2.83(m，2H)，3.30-3.37(m，2H)，3.67(d，1H，J＝14.4Hz)，3.84(s，3H)，3.91-3.92(m，1H)，3.97(br s，2H)，4.02-4.04(m，1H)，4.39(br s，2H)，4.49(br s，2H)，5.49(d，1H，J＝10.8Hz)，5.78(d，1H，J＝9.0Hz)，6.74-6.78(m，1H)，7.05-7.34(m，12H)，7.61(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.6Hz)，8.45-8.56(m，2H)。
用通用方法E：
使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[5-[3-甲氧基-苯基]-1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(156mg，0.20mmol)和6N HCl(5.7ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 48∶1∶1)上柱层析纯化粗产物得到黄色泡沫状的AMD8999(103mg，94％)。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ1.67-1.71(m，1H)，2.23-2.24(m，2H)，2.69-2.74(m，2H)，2.85-2.88(m，2H)，3.68-3.79(m，7H)，3.80(s，3H)，3.94(d，1H，J＝15.0Hz)，4.02-4.07(m，1H)，6.72(d，1H，J＝6.9Hz)，7.21-7.44(m，12H)，7.52(d，1H，J＝9.0Hz)，7.66(ddd，1H，J＝7.5，7.5，1.5Hz)，8.45(d，1H，J＝4.5Hz)，8.67(br s，1H)；13C NMR(75.5MHz，CD3COCD3)δ22.50，25.44，49.36，53.98，55.00，55.50，61.10，110，92，112.64，117.91，122.89，123.04，123.41，129.14，129.74，130.62，136.10，137.39，138.41，139.81，140.92，148.28，150.19，159.16，161.37，161.90.ES-MS m/z 545(M+H)。C34H36N6O·0.9H2O的分析计算值：C，72.81；H，6.79；N，14.98。实测值：C，71.81；H，6.79；N，14.83。
实施例31
Figure A0181562700661
AMD9321：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(4-(4-bi苯基)-1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(游离碱)的制备
4-(4-联苯基)-1H-咪唑的制备
使1-(4-联苯基)-2-溴-乙基酮(3.0g，10.90mmol)和甲酰胺(3.1ml，76.30mmol)反应，然后从冷EtOAc中重结晶，得到黄色固态的标题化合物(1.4g，59％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.32-7.34(m，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.62-7.65(m，4H)，7.76-7.79(m，3H).ES-MS m/z 221(M+H)。
4-(4-联苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的制备
使4-(4-联苯基)-1H-咪唑(400mg，1.82mmol)、NaH(60％，71mg，1.77mmol)和SEMCl(341微升，1.92mmol)反应，然后在硅胶(己烷/EtOAc3∶2)上柱层析得到黄色固态的标题化合物(358mg，58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.94(t，2H，J＝8.3Hz)，3.54(t，2H，J＝8.1Hz)，5.31(s，2H)，7.26(s，1H)，7.27-7.38(m，2H)，7.45(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，7.64(d，4H，J＝8.1Hz)，7.87(d，2H，J＝8.1Hz)。
5-(4-联苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的制备
在-40℃使5-(4-联苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(282mg，0.81mmol)、2.5M正丁基锂(420微升，1.05mmol)和DMF(249微升，3.22mmol)反应2小时，然后在硅胶(EtOAc/己烷9∶1)上柱层析，得到黄色固态的标题化合物(192mg，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.96(t，2H，J＝7.5Hz)，3.63(t，2H，J＝7.5Hz)，5.84(s，2H)，7.26-7.36(m，1H)，7.44-7.49(m，2H)，7.64-7.69(m，5H)，7.92(d，2H，J＝9.0Hz)，9.91(s，1H)。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[5-(4-联苯基)-1-[(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
用通用方法B：
在室温下使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(194mg，0.42mmol)、5-(4-联苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(192mg，0.51mmol)和NaBH(OAc)3(267mg，1.26mmol)反应2小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198∶1∶1)上柱层析纯化粗产物，得到黄色泡沫状的标题化合物(267mg，77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.82(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，1.22-1.25(m，1H)，1.44(d，9H)，1.93-2.00(m，2H)，2.14-2.18(m，1H)，3.32-3.39(m，2H)，3.69(d，1H，J＝14.4Hz)，3.99(d，1H，J＝14.4Hz)，3.99(d，2H，J＝4.2Hz)，4.03-4.09(m，1H)，4.39(br s，2H)，4.49(brs，2H)，5.51(d，1H，J＝9.0Hz)，5.80(d，1H，J＝9.0Hz)，7.04-7.34(m，10H)，7.43(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，7.57-7.63(m，5H)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，8.51(d，1H，J＝3.9Hz)，8.55(d，1H，J＝4.2Hz).ES-MS m/z 821(M+H)。
用通用方法E：
使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[5-(4-联苯基)-1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(250mg，0.31mmol)和6N HCl(8.6ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH48∶1∶1)上柱层析纯化粗产物得到黄色泡沫状的AMD9321(89mg，49％)。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ1.60-1.69(m，1H)，2 04-2.22(m，1H)，2.68-2.91(m，4H)，3.71(br s，2H)，3.73(br s，2H)，3.81-3.85(m，4H)，3.93-4.06(m，2H)，7.17-7.88(m，20H)，8.50(br s，1H)，8.75(br s，1H)；13C NMR(75.5MHz，CD3COCD3)δ22.54，25.67，49.48，54.04，54.72，55.13，55.54，61.10，113.05，122.90，123.05，123.36，125.50，126.13，127.77，127.98，128.20，128.70，129.15，129.76，130.07，136.03，136.31，137.40，138.37，139.84，140.92，141.77，148.25，150.20，159.16，161.92.ES-MS m/z 591(M+H)。C39H38N6·0.9H2O的分析计算值：C，77.17；H，6.61；N，13.85。实测值：C，77.16；H，6.62；N，13.75。
实施例32
Figure A0181562700681
AMD9335：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(游离碱)的制备
2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基酮的制备
使1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙基酮(5g，28.70mmol)、乙酸(1.6ml，28.70mmol)和溴(1.7ml，33.30mmol)反应，然后从冷EtOAc/己烷中重结晶得到黄色粉末状的标题化合物(1.9g，26％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.84(t，4H，J＝6.6Hz)，2.80-2.85(m，4H)，4.61(s，2H)，7.19(d，1H，J＝8.7Hz)，7.70-7.78(m，2H).ES-MS m/z253(M+H)。
5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1H-咪唑的制备
使2-溴-1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙基酮(1.9g，7.6mmol)和甲酰胺(2.1ml，53mmol)反应，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH19∶1)上层析，得到棕色泡沫状的标题化合物(603mg，42％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.80-1.84(m，4H)，2.76-2.80(m，4H)，7.03(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32(s，1H)，7.37(br s，2H)，7.68(s，1H)。
5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的制备
使5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1H-咪唑(387mg，1.95mmol)、NaH(60％，76mg，1.89mmol)和SEMCl(474微升，2.28mmol)反应，然后在硅胶(己烷/EtOAc3∶2)上柱层析得到棕色油状的标题化合物(321mg，52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.92(t，2H，J＝9.0Hz)，1.80-1.83(m，4H)，2.77-2.81(m，4H)，3.51(t，2H，J＝9.0Hz)，5.28(s，2H)，7.08(d，1H，J＝9.0Hz)，7.29(s，1H)，7.48(d，1H，J＝6.0Hz)，7.54(s，1H)，7.61(s，1H)。
5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的制备
在-40℃使5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(268mg，0.82mmol)、2.5M正丁基锂(424微升，1.06mmol)和DMF(253微升，3.27mmol)反应2小时，然后在硅胶(EtOAc/己烷9∶1)上柱层析，得到黄色油状的标题化合物(166mg，57％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.94(t，2H，J＝7.5Hz)，1.80-1.85(m，4H)，2.80-2.83(m，4H)，3.60(t，2H，J＝9.0Hz)，5.81(s，2H)，7.13(d，1H，J＝6.0Hz)，7.51(d，1H，J＝6.0Hz)，7.57(s，1H)，7.60(s，1H).9.88(s，1H)。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-[(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
在室温下使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(178mg，0.39mmol)、5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(166mg，0.47mmol)和NaBH(OAc)3(247mg，1.16mmol)反应1小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱层析纯化粗产物，得到黄色泡沫状的标题化合物(230mg，74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.81(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，1.25-1.30(m，1H)，1.41(s，3H)，1.48(s，3H)，1.57(s，3H)，1.60-1.78(m，4H)，1.95-1.98(m，3H)，2.68-2.78(m，6H)，3.29-3.33(m，2H)，3.67(d，1H，J＝15.0Hz)，3.89(d，1H，J＝9.0Hz)，3.96(d，2H，J＝9.0Hz)，3.97-4.01m，1H)，4.39(brs，1H)，4.49(br s，2H)，5.48(d，1H，J＝12.0Hz)，5.80(d，1H，J＝9.0 Hz)，7.00-7.15(m，7H)，7.30-7.34(m，4H)，7.46(s，1H)，7.61(ddd，1H，J＝7.65，7.65，1.5Hz)，8.51-8.54(m，2H).ES-MS m/z 799(M+H)。
用通用方法E：
使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[5-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(230mg，0.29mmol)和6N HCl(8.0ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 48∶1∶1)上柱层析纯化粗产物得到黄色泡沫状的AMD9335(144mg，87％)。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ1.62-1.75(m，1H)，1.95-1.99(m，5H)，2.03-2.07(m，2H)，2.69-2.74(m，7H)，3.71(br s，2H)，3.72-3.77(m，3H)，3.80(br s，2H)，3.94(d，1H，J＝15.9Hz)，4.02-4.06(m，1H)，6.99(d，1H，J＝9.0Hz)，7.19-7.21(m，1H)，7.24-7.39(m，3H)，7.44-7.50(m，8H)，7.64(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.5Hz)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)，8.67(d，1H，J＝3Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3COCD3)δ22.52，24.51，25.28，49.40，53.94，55.00，55.43，61.08，122.93，123.07，123.42，125.98，129.16，129.75，130.42，132.67，135.77，136.12，137.41，138.00，138.42，139.85，140.80，148.29，149.81，150.20，159.16，161.81.ES-MS m/z 569(M+H)。C37H40N6·1.0H2O的分析计算值：C，75.74；H，7.21；N，14.32。实测值：C，75.68；H，6.96；N，14.08。
实施例33
Figure A0181562700701
AMD9340：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[5-(3-溴-2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(游离碱)的制备
2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙基酮的制备
使1-(2-甲氧基-苯基)乙基酮(5g，33mmol)、乙酸(1.9ml，33mmol)和溴(1.97ml，38mmol)反应，然后从冷EtOAc/己烷重结晶得到黄色粉末状的标题化合物(1.5g，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.95(s，3H)，4.56(s，2H)，6.90(d，1H，J＝8.7Hz)，7.60(dd，1H，J＝6.6，2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.4Hz)。
5-(3-溴-2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑的制备
使2-溴-1-(3-溴-2-甲氧基-苯基)-乙基酮(1.5g，4.87mmol)和甲酰胺(1.35ml，3.41mmol)反应，然后从冷EtOAc/己烷重结晶，得到白色固态的标题化合物(532mg，43％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ3.92(s，3H)，6.97(d，1H，J＝8.7Hz)，7.31(dd，1H，J＝8.7，2.4Hz)，7.58(s，1H)，7.71(s，1H)，8.02(d，1H，J＝2.1Hz)。
5-(3-溴-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的制备
使5-(3-溴-2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑(539mg，3.10mmol)、NaH(60％，120mg，3.00mmol)和SEMCl(751微升，3.61mmol)反应，然后在硅胶(己烷/EtOAc3∶2)上柱层析得到棕色油状的标题化合物(485mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.93(t，2H，J＝7.5Hz)，3.52(t，2H，J＝7.5Hz)，3.93(s，3H)，5.31(s，2H)，6.82(d，1H，J＝6.0Hz)，7.31(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，7.63(s，1H)，7.66(s，1H)，8.36(d，1H，J＝2.1Hz).ES-MS m/z 385(M+H)。
5-(3-溴-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的制备
在-40℃使5-(3-溴-2-甲氧基-苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(485mg，1.26mmol)、2.5M正丁基锂(828微升，2.07mmol)和DMF(494微升，6.38mmol)反应2小时，然后在硅胶(EtOAc/己烷9∶1)上柱层析，得到黄色油状的标题化合物(240mg，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.94(t，2H，J＝9.0Hz)，3.61(t，2H，J＝7.5Hz)，3.93(s，3H)，5.83(s，2H)，6.86(d，1H，J＝9.0Hz)，7.38(dd，1H，J＝9.0，3.0Hz)，7.94(s，1H)，8.38(d，1H，J＝3.0Hz)，9.89(s，1H).ES-MS m/z 413(M+H)。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[5-[3-溴-2-甲氧基-苯基]-1-[(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
用通用方法B：
在室温下使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(193mg，0.42mmol)、5-(3-溴-2-甲氧基苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(190mg，0.46mmol)和NaBH(OAc)3(267mg，1.26mmol)反应1.5小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱层析纯化粗产物，得到黄色泡沫状的标题化合物(171mg，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.81(dd，2H，J＝10.5，7.5Hz)，1.45(d，9H)，1.61-1.76(m，1H)，1.89-2.13(m，3H)，2.63-2.83(m，2H)，3.30-3.34(m，2H)，3.68(d，1H，J＝14.1Hz)，3.87(s，3H)，3.90-3.92(m，1H)，3.96(br s，2H)，4.02(dd，1H，J＝9.8，6.5Hz)，4.39(br s，2H)，4.49(br s，2H)，5.52(d，1H，J＝9.0Hz)，6.76(d，1H，J＝8.7Hz)，6.76(d，1H，J＝8.7Hz)，7.11-7.32(m，9H)，7.50(s，1H)，7.60(ddd，1H，J＝7.5，7.5，1.8Hz)，8.28(d，1H，J＝2.4Hz)，8.50(d，1H，J＝4.5Hz)，8.55(d，1H，J＝5.7Hz)。
用通用方法E：
使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[5-(3-溴-2-甲氧基苯基)-1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(170mg，0.20mmol)和6N HCl(6.0ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 48∶1∶1)上柱层析纯化粗产物得到白色泡沫状的AMD9340(112mg，90％)。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ1.64-1.71(m，1H)，1.96-2.06(m，2H)，2.20-2.24(m，1H)，2.66-2.91(m，3H)，3.72(br s，2H)，3.78(br s，2H)，3.80(s，3H)，3.89(brs，1H)，3.94(brs，3H)，4.01(dd，1H，J＝8.9，6.5Hz)，6.95(d，1H，J＝8.7Hz)，7.18-7.25(m，6H)，7.36-7.41(m，3H)，7.48(d，1H，J＝7.5Hz)，7.62-7.65(m，2H)，8.26(br s，1H)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)，8.66(d，1H，J＝3.9Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3COCD3)δ22.51，25.38，49.33，53.98，55.06，55.48，56.40，61.06，113，88，114.19，122.89，123.05，123.36，129.15，129.73，136.04，137.39，138.38，139.80，140.89，148.31，149.26，150.19，156.19，159.11，161.88.ES-MS m/z 625(M+H)。C34H35N6OBr·0.3H2O的分析计算值：C，64.92；H，5.70；N，13.36；Br，12.70。实测值：C，64.97；H，5.71；N，13.11，Br，12.61。
实施例34
Figure A0181562700721
AMD9360：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(4，5-联苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(游离碱)的制备
4，5-联苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的制备
使4，5-联苯基-1H-咪唑(300mg，1.36mmol)、NaH(60％，55mg，1.36mmol)和SEMCl(289微升，1.63mmol)反应，然后在硅胶(己烷/EtOAc3∶2)上柱层析得到白色固态的标题化合物(304mg，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.88(t，2H，J＝7.5Hz)，3.46(t，2H，J＝9.0Hz)，5.12(s，2H)，7.27-7.38(m，3H)，7.40-1.52(m，7H)，7.75(s，1H)。
4，5-联苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的制备
在-40℃使4，5-联苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(304mg，0.87mmol)、2.5M正丁基锂(452微升，1.13mmol)和DMF(269微升，3.48mmol)反应1小时，得到黄色固态的标题化合物(257mg，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.89(t，2H，J＝9.0Hz)，3.58(t，2H，J＝7.5Hz)，5.61(s，2H)，7.26(br s，5H)，7.47(br s，5H)，9.95(s，1H)。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[4，5-联苯基-1-[(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
用通用方法B：
在室温下使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(257mg，0.56mmol)、4，5-联苯基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(231mg，0.61mmol)和NaBH(OAc)3(353mg，1.67mmol)反应1小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱层析纯化粗产物，得到白色泡沫状的标题化合物(231mg，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.67(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，1.43(d，9H)，1.60-1.70(m，1H)，2.03-2.09(m，3H)，2.65-2.73(m，2H)，3.09-3.72(m，2H)，3.79(d，1H，J＝15.0Hz)，4.00(d，1H，J＝15.0Hz)，4.05-4.19(m，3H)，4.37(d，2H，J＝4.8Hz)，4.46(brs，2H)，5.33(d，1H，J＝12.0Hz)，5.48(d，1H，J＝9.0Hz)，7.05-7.19(m，11H)，7.30-7.37(m，7H)，7.60(td，1H，J＝5.7，1.8Hz)，8.50-8.52(m，2H).ES-MS m/z 821(M+H)。
用通用方法E：
使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[4，5-联苯基-1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(223mg，0.27mmol)和6N HCl(9.0ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH48∶1∶1)上柱层析纯化粗产物得到白色泡沫状的AMD9360(123mg，77％)。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ1.74-1.77(m，1H)，212-2.19(m，1H)，2.27(br s，1H)，2.70-2.90(m，4H)，3.69(br s，2H)，3.73(br s，2H)，3.79(br s，3H)，4.05(d，1H，J＝16.5Hz)，4.16(t，1H，J＝7.2Hz)，7.15-7.65(m，20H)，8.44(br s，1H)，8.57(d，1H，J＝3.3Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3COCD3)δ22.50，24.94，49.21，53.93，54.75，55.48，61.52，122.87，123.03，123.60，128.61，129.16，129.73，136.30，137.38，138.58，139.77，141.00，148.18，149.86，150.18，159.10，161.89.ES-MS m/z 591(M+H)。C39H38N6·0.7H2O的分析计算值：C，77.63；H，6.58；N，13.93。实测值：C，77.52；H，6.49；N，14.01。
实施例35
Figure A0181562700741
AMD8998：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
4-三氟甲基-1H-咪唑的制备
使3-溴-1，1，1-三氟丙酮(3.50g，18.3mmol)和甲酰胺(4.40ml，111mmol)在170℃加热3小时。在水(30ml)和EtOAc(100ml)之间分配混合物。用水(3×30ml)和盐水(15ml)洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)并浓缩。获得作为棕色固体(308mg，12％)的标题化合物，在下一步中不经进一步纯化使用。1H NMR(CD3OD)7.58(s，1H)，7.81(s，1H)。
4-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的制备
使4-三氟甲基-1H-咪唑(301mg，2.21mmol)、95％NaH(61mg，2.4mmol)和SEMCl(406微升，2.44mmol)反应，得到棕色油状的标题化合物，在下一步中不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3)0.00(s，9H)，0.93(m，2H)，3.51(m，2H)，5.30(s，2H)，7.39(s，1H)，7.64(s，1H)。
4-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的制备
在-40℃使4-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(590mg，2.2mmol)、2.3M正丁基锂(1，3mL，3.0mmol)和DMF(0.51mL，6.6mmol)，然后在硅胶(10％EtOAc/己烷)上纯化粗产物，得到黄色油状的标题化合物(92mg，14％经两步)。1H NMR(CDCl3)0.02(s，9H)，0.95(m，2H)，3.60(m，2H)，5.79(s，2H)，7.28(s，1H)，7.67(s，1H)，9.86(s，1H)。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[4-三氟甲基-1-[(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
使4-三氟甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(87mg，0.30mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(145mg，0.316mmol)、乙酸(0.017mL，0.30mmol)和NaBH(OAc)3(188mg，0.887mmol)反应15小时，然后在硅胶(100∶3∶0.2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上纯化粗产物，得到黄色油状的标题化合物(168mg，77％)。1H NMR(CDCl3)-0.07(s，9H)，0.81(m，2H)，1.46(m，9H)，1.68(m，1H)，1.97(m，2H)，2.16(m，1H)，2.74(m，2H)，3.32(m，2H)，3.64(d，1H，J＝14Hz)，3.79(d，1H，J＝14Hz)，3.98(m，3H)，4.44(m，4H)，5.47(d，1H，J＝11Hz)，5.67(d，1H，J＝11Hz)，7.03-7.35(m，9H)，7.63(m，1H)，8.51(m，2H)。
将上述中间物(162mg，0.220mmol)溶于三氟乙酸(4ml)，室温搅拌19小时然后浓缩。将剩余物溶于EtOAc(25ml)，用饱和NaHCO3(水相)(2×15ml)和盐水(5ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩。在硅胶(100∶3∶0.2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上层析纯化粗材料得到无色油(66mg，59％)。
用通用方法D：将上述无色油(61mg，0.12mmol)转化成氢溴酸盐，得到无色固态的AMD8998(81mg，77％)。1H NMR(D2O)1.83(m，1H)，2.20(m，2H)，2.34(m，1H)，2.97(m，2H)，3.80(m，2H)，4.26(d，1H，J＝16Hz)，4.29(s，2H)，4.40(d，1H，J＝16Hz)，4.56(s，2H)，4.63(m，1H)，7.24(d，2H，J＝7.8Hz)，7.32(d，2H，J＝7.8Hz)，7.67(s，1H)，7.85(m，2H)，7.92(d，1H，J＝8.4Hz)，8.32(d，1H，J＝8.1Hz)，8.39(m，1H)，8.62(d，1H，J＝5.4Hz)，8.74(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)20.44，20.64，27.78，48.19，49.73，51.33，56.23，62.31，120.46，125.98，127.42，127.55，129.94，130.81，138.61，139.48，140.76，145.38，145.54，146.55，148.07，148.65，150.94.ES-MS m/z507(M+H)。(C28H29N6F3)4.0(HBr)2.2(H2O)的分析计算值：C，38.66；H，4.33；N，9.66；Br，36.74。实测值：C，38.67；H，4.37；N，9.44；Br，36.75。
实施例36
AMD8991：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
4-(4-氟苯基)-1H-咪唑的制备
使2-溴-4′-氟苯乙酮(4.000g，18.4mmol)和甲酰胺(4.40ml，111mmol)在170℃加热3小时。在水(50ml)和CH3Cl(25ml)之间分配混合物。用CHCl3(3×15ml)萃取水相并浓缩。在硅胶(EtOAc)上柱层析纯化粗材料，获得作为黄色结晶(581mg，19％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3)7.06(m，2H)，7.24(s，1H)，7.67(m，3H)。
4-(4-氟苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑的制备
使4-(4-氟苯基)-1H-咪唑(573mg，3.53mmol)、95％NaH(100mg，4.0mmol)和SEMCl(650微升，3.90mmol)反应，然后在硅胶(50％EtOAc/己烷)上纯化粗材料得到黄色结晶状的标题化合物(695mg，67％)。1H NMR(CDCl3)-0.01(s，9H)，0.93(m，2H)，3.52(m，2H)，5.29(s，2H)，7.07(m，2H)，7.28(s，1H)，7.62(s，1H)，7.75(m，2H)。
4-(4-氟苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛的制备
在-40℃使4-(4-氟苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(688mg，2.35mmol)、1.5M正丁基锂(2.0mL，3.0mmol)和DMF(0.55mL，7.1mmol)反应，得到棕色油状的标题化合物，在下一步中不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3)
0.00(s，9H)，0.95(m，2H)，3.61(m，2H)，5.82(s，2H)，7.12(m，2H)，7.28(s，1H)，7.59(s，1H)，7.80(m，2H)，9.88(s，1H)。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-[[4-(4-氟苯基)-1-[(2-三甲基甲硅烷基)-乙氧基]甲基]-咪唑-2-基甲基]-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
使4-(4-氟苯基)-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-甲醛(285mg，0.889mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(315mg，0.687mmol)、乙酸(0.04mL，0.70mmol)和NaBH(OAc)3(420mg，1.98mmol)反应2小时，然后在硅胶(100∶3∶0.2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上纯化粗产物，得到黄色油状的标题化合物(334mg，64％经两步)。1H NMR(CDCl3)-0.07(s，9H)，0.82(m，2H)，1.45(m，9H)，1.66(m，1H)，1.99(m，2H)，2.14(m，1H)，2.73(m，2H)，3.34(m，2H)，3.67(d，1H，J＝14Hz)，3.87(d，1H，J＝14Hz)，3.97(m，2H)，4.05(m，1H)，4.43(m，4H)，5.48(d，1H，J＝11Hz)，5.76(d，1H，J＝11Hz)，6.98-7.16(m，8H)，7.30(m，3H)，7.63(m，3H)，8.53(m，2H)。
将上述油(324mg，0.425mmol)的三氟乙酸(4ml)溶液，室温搅拌67小时然后浓缩。将剩余物溶于EtOAc(30ml)，用饱和NaHCO3(水相)(2×15ml)和盐水(5ml)洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩。在硅胶(100∶3∶0.2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上层析纯化粗材料得到黄色泡沫(142mg，63％)。
用通用方法D：将上述黄色泡沫(135mg，0.253mmol)转化成氢溴酸盐，得到无色固态的AMD8991(190mg，84％)。1H NMR(D2O)1.87(m，1H)，2.21(m，2H)，2.41(m，1H)，3.00(m，2H)，3.76-3.98(m，4H)，4.25(s，2H)，4.27(d，1H，J＝16Hz)，4.44(d，1H，J＝16Hz)，4.71(m，1H)，7.17(m，6H)，7.40(m，3H)，7.66(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(m，1H)，7.89(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.22(m，1H)，8.36(d，1H，J＝7.8Hz)，8.66(d，1H，J＝5.4Hz)，8.71(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.47，20.75，27.83，48.08，49.48，50.86，56.69，62.98，114.57，116.64，116.93，122.70，126.08，127.31，127.37，127.99，128.10，129.50，130.57，130.65，132.67，138.95，139.59，140.92，145.06，145.52，145.75，146.59，148.20，150.88，161.69，164.98.ES-MS m/z 533(M+H)。(C33H33N6F)3.9(HBr)2.4(H2O)的分析计算值：C，44.46；H，4.71；N，9.43；Br，34.96。实测值：C，44.44；H，4.77；N，9.25；Br，35.15。
实施例37
AMD9366：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(苯并咪唑-1-基)乙-1-基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
将苯并咪唑(590mg，5.0mmol)和3-溴-1，2-丙二醇(0.52ml，6.0mmol)溶于无水乙腈(50ml)，加入干燥的碳酸钾(2.07g，15mmol)。然后加热回流溶液3天。在冷却后，过滤混合物并浓缩滤液，得到淡黄色固态的所需的N-苯并咪唑基-1，2-丙二醇(0.66g，69％)。1H NMR(CDCl3)δ3.60(m，2H)，3.78(m，2H)，4.17(m，1H)，4.27(m，2H)，7.25(m，2H)，7.42(d，1H，J＝6Hz)，7.67(d，1H，J＝6Hz)，7.87(s，1H)。
将上述的中间物N-苯并咪唑基-1，2-丙二醇(0.66g，3.4mmol)溶于水(25ml)，并用过碘酸钠(0.88g，4.1mmol)处理，并搅拌1，5小时。然后用二氯甲烷萃取溶液，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到2-(苯并咪唑-1-基)-乙醛(0.22g，1.4mmol)，立即在下一步中不经进一步纯化使用。
用通用方法B：在二氯甲烷(20ml)中搅拌2-(苯并咪唑-1-基)乙醛(0.22g，2.0mmol)、N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(780mg，1.7mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(590mg，2.8mmol)64小时，在后处理和层析后得到棕色泡沫状的N-(叔丁氧基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(苯并咪唑-1-基)乙-1-基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(25mg，2.5％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，9H)，1.63(t，2H，J＝7.5Hz)，1.88(m，1H)，1.98(m，1H)，2.64(br d，2H)，3.00(m，1H)，3.25(m，1H)，3.76(d，2H，J＝12 Hz)，3.95(m，4H)，4.41(s，2H)，4.52(s，2H)，7.02(m，2H)，7.18(m，5H)，7.27(m，4H)，7.62(t，1H)，7.75(d，1H，J＝7.5Hz)，7.90(s，1H)，8.46(d，1H，J＝3Hz)，8.53(d，1H，J＝4.5Hz)。
用通用方法D：将上述剩余物转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到淡黄色固态的AMD9366(0.03g)。1H NMR(D2O)1.66-1.75(m，1H)，1.98-2.07(m，2H)，2.23-2.28(m，1H)，2.89(br d，2H)，3.10-3.21(m，1H)，3.35(d，1H，J＝14.4Hz)，3.82(d，1H，J＝13.2Hz)，3.92(d，1H，J＝13.2Hz)，4.28(s，2H)，4.35(t，1H，J＝8.4Hz)，4.43(d，2H，J＝7.2Hz)，4.63(br，2H)，7.3 1(d，2H，J＝7.5Hz)，7.38(d，2H J＝7.5Hz)，7.42(s，2H)，7.50-7.61(m，2H)，7.63-7.73(m，2H)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)，8.03-8.11(br，1H)，8.15(d，2H，J＝7.8Hz)，8.62-8.67(br，1H)，9.25(s，1H)；13C NMR(D2O)20.32，20.45，27.71，46.15，48.78，48.91，51.38，54.89，58.62，112.90，115.31，125.46，126.80，127.56，130.03，130.59，130.74，130.98，139.23(2碳)，140.83，143.93，146.45，147.30，147.55，151.37.ES-MS m/z 503(M+H)。C32H34N6·5.4HBr·4.7H2O·1.1CH3CO2H的分析计算值：C，37.68；H，4.92；N，7.71；Br，39.57。实测值：C，37.70；H，4.85；N，7.74；Br，39.50。
实施例38
AMD9382：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[3-(苯并咪唑-1-基)丙-1-基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用4-二甲氨基吡啶(0.24g，2.0mmol)处理3-溴丙醇(1.39g，10.0mmol)、乙酸酐(1.23ml，13.0mmol)和三乙胺(2.09ml，15mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，在室温搅拌2.5小时。然后用饱和氯化铵酸化混合物(25ml)，用二氯甲烷(2×25ml)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到黄色油状的乙基-3-溴丙酸酯(1.29g，71％)。1H NMR(CDCl3)δ2.05(s，3H)，2.15(qn，2H，J＝6Hz)，3.46(t，2H，J＝6Hz)，4.20(t，2H，J＝6Hz)。
在无水乙腈(60ml)中合并3-溴丙酸乙酯(1.29g，7.1mmol)、苯并咪唑(0.70g，5.9mmol)和碳酸钾(2.44g，17.7mmol)，加热回流3天。水相后处理得到3-(苯并咪唑-1-基)丙酸乙酯(1.17g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ2.02(s，3H)，2.26(m，2H)，4.10(t，2H，J＝6Hz)，4.30(t，2H，J＝6Hz)，7.28(br，2H)，7.33(br，1H)，7.84(br，1H)，7.94(br，1H)，7.60(br，1H)。
将乙基-3-(苯并咪唑-1-基)丙酸酯(590mg，2.7mmol)溶于无水甲醇(13ml)，用碳酸钾(0.75g，5.4mmol)处理并搅拌过夜。在用氯化铵后处理后得到棕色液态的3-(苯并咪唑-1-基)-丙醇(0.22g，49％)。1H NMR(CDCl3)δ2.11(qn，2H，J＝6Hz)，2.57(br，1H)，3.61(t，2H，J＝6Hz)，4.38(t，2H，J＝6Hz)，7.27(m，2H)，7.45(d，1H，J＝6Hz)，7.80(d，1H，J＝7.5Hz)，7.93(s，1H)。
将3-(苯并咪唑-1-基)丙-1-醇(100mg，0.57mmol)溶于二氯甲烷(6ml)，并用过碘酸钠(290mg，0.68mmol)处理。搅拌5小时后，用碳酸氢钠(10ml)、乙酸乙酯(10ml)、硫代硫酸钠(2g)处理混合物，然后用乙酸乙酯萃取(2×10ml)萃取。合并有机相，并用盐水(15ml)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到黄色油状的所需的3-(苯并咪唑-1-基)丙醛(81mg，80％)。1H NMR(CDCl3)δ3.09(t，2H，J＝6Hz)，4.54(t，2H，J＝6Hz)，7.32(m，2H)，7.38(m，1H)，7.80(d，1H，J＝6Hz)，8.00(s，1H)，9.81(s，1H)。
用通用方法B：在室温下，在甲醇(2.5ml)中搅拌3-(苯并咪唑-1-基)丙醛(75mg，0.43mmol)，N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(200mg，0.43mmol)和氰基硼氢化钠(38mg，0.60mmol)16小时，在后处理和层析后得到棕色泡沫状的N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(N-(苯并咪唑-2-基)丙-1-基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(25 mg，10％)。1H NMR(CDCl3)δ1.39(m，9H)，1.70(m，1H)，1.89(m，4H)，2.08(m，1H)，2.70(m，3H)，2.81(m，1H)，3.60(d，1H，J＝12Hz)，3.82(d，1H，J＝12Hz)，4.05(m，2H)，4.26(m，1H)，4.44(s，2H)，4.54(s，2H)，7.03(m，1H)，7.20(m，6H)，7.33(d，2H，J＝4.5Hz)，7.40(d，2H，J＝6Hz)，7.63(t，1H，J＝6Hz)，7.69(s，1H)，7.75(d，1H，J＝6Hz)，8.51(m，2H)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到淡黄色固态的AMD9382(0.04g)。1H NMR(D2O)1.66-1.75(m，1H)，1.87-2.00(m，1H)，2.01-2.11(m，1H)，2.13-2.26(m，1H)，2.28-3.37(br，2H)，2.70-2.81(br，3H)，3.25(dt，1H，J＝5.1，12.0Hz)，4.10(d，1H，J＝13.5Hz)，4.22(d，1H，J＝13.2Hz)，4.30(s，2H)，4.34(s，2H)，4.34-4.56(m，3H)，7.38(d，3H，J＝7.8Hz)，7.47(d，2H，J＝7.8Hz)，7.62-7.67(m，4H)，7.71-7.81(m，3H)，8.10(t，1H，J＝7.8Hz)，8.26(d，1H，J＝4.8Hz)，8.63(d，1H，J＝5.1Hz)，9.13(s，1H)；13C NMR(D2O)  20.30，20.78，26.70，27.37，44.70，48.60，48.81，51.27，55.43，61.69，113.09，115.34，124.91，126.89(2碳)，127.37，127.70，130.83，131.01(3碳)，131.34(3碳)，134.58，137.26，140.37，142.12，144.01，144.22，146.42，147.45，149.93.ES-MS  m/z 517(M+H)。C33H36N6·5.4HBr·3.9H2O·0.2CH3CO2H的分析计算值：C，38.73；H，4.86；N，8.11；Br，41.65。实测值：C，38.91；H，5.05；N，8.12；Br，41.58。
实施例39
AMD9410：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基)-1，4-苯二甲胺的制备
2-溴-3-丁-3-烯氧基-吡啶
在三苯膦(903mg，3.44mmol)、3-丁烯-1-醇(0.25ml，2.88mmol)和2-溴-3-吡啶醇(500mg，2.87mmol)的THF(26ml)溶液中，在0℃滴加氮杂二羧酸二乙酯(0.50ml，3.14mmol)。除去冰浴，在N2下，50℃搅拌混合物18小时。用乙酸乙酯(300ml)稀释反应混合物，用饱和NaHCO3，然后用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂并在硅胶上用10％乙酸乙酯的己烷溶液快速层析，纯化剩余物，得到淡黄色固体的标题化合物(514mg，78％)1H NMR(CDCl3)2.58-2.66(m，2H)，4.08(t，2H，J＝6.9Hz)，5.13-5.24(m，2H)，5.87-5.98(m，1H)，7.10-7.14(m，1H)，7.18-7.22(m，1H)，7.97(dd，1H，J＝1.5，6.0Hz)。
4-亚甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶
在反应试管中装入2-溴-3-丁-烯氧基-吡啶(106mg，0.45mmol)、三苯膦(35mg，0.133mmol)、乙酸钯(10mg，0.044mmol)、乙酸钾(223mg，2.27mmol)、氯化四乙铵水合物(151mg，0.91mmol)和脱气的DMF(2ml)。用橡皮隔膜密封试管，然后用氩气冲洗内容物数次，用盖子密封。混合物在氩气下110℃加热18小时，冷却到室温，然后用200ml乙酸乙酯稀释。用饱和NaHCO3，然后用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂在硅胶上用5％乙酸乙酯的己烷溶液快速层析纯化剩余物，得到白色固态的标题化合物(35mg，52％)。1H NMR(CDCl3)2.79-2.84(m，2H)，4.25(t，2H，J＝5.7Hz)，5.06-5.08(m，1H)，6.19(d，1H，J＝1.6Hz)，7.08-7.17(m，2H)，8.20(dd，1H，J＝1.6，4.7Hz)；ES-MS m/z 148.0(M+H)。
4-羟甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-醇
在4-亚甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶(247mg，1.69mmol)和N-氧化4-甲基吗啉(608mg，5.03mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入四氧化锇(2.5wt％的2-甲基-2-丙醇溶液，0.4ml，0.03mmol)。在N2下室温搅拌混合物24小时，用200ml乙酸乙酯稀释，滤过硅藻土板。蒸发溶剂并在硅胶上用3∶3∶94CH3OH-NH3 H2O-CH2Cl2快速层析纯化剩余物，得到白色固态的标题化合物(276mg，90％)。1H NMR(CD3OD)2.00(ddd，1H，J＝3.0，5.1，14.1Hz)，2.32(ddd，1H，J＝5.1，9.6，14.4Hz)，3.84(d，1H，J＝11.1Hz)，3.95(d，1H，J＝11.1Hz)，4.30-4.36(m，2H)，7.21-7.23(m，2H)，8.13(dd，1H，J＝3.0，3.0Hz)；ES-MS m/z 182.0(M+H)。
2，3-二氢-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-酮
在4-羟甲基-3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-醇(276mg，1.52mmol)的H2O(2ml)溶液中加入过碘酸钠(649mg，3.04mmol)。在室温下搅拌得到的混合物2小时，然后用大体积乙酸乙酯稀释，然后干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂并在硅胶上用20％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液快速层析纯化剩余物，得到白色固态的标题化合物(126mg，74％)。1H NMR(CDCl3)2.97(t，2H，J＝6.6Hz)，4.61(t，2H，J＝6.6Hz)，7.36-7.43(m，2H)，8.44(dd，1H，J＝2.1，12.6Hz)；ES-MS m/z 150.1(M+H)。
N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基)-1，4-苯二甲胺
用通用方法B：使2，3-二氢-吡喃并[3，2-b]吡啶基-4-酮(45mg，0.30mmol)、N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基)-1，4-苯二甲胺(137mg，0.33mmol)、乙酸(0.05ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(189mg，0.90mmol)在THF(5ml)中50℃反应40分钟，然后用硅胶(2mm板，3∶3∶94 CH3OH-NH3 H2O-CH2Cl2，)径向层析粗材料纯化粗材料，得到白色泡沫状的标题化合物(107mg，66％)。1H NMR(CDCl3)1.99-2.09(m，1H)，2.18-2.21(m，1H)，3.83-3.95(m，3H)，4.13-4.22(m，1H)，4.34-4.41(m，1H)，4.58(s，2H)，4.59(s，2H)，7.06-7.15(m，6H)，7.20-7.24(m，2H)，7.51-7.57(m，2H)，7.61-7.67(m，2H)，7.94(d，1H，J＝8.0Hz)，8.14(dd，1H，J＝2.1，3.9Hz)，8.40(d，1H)；ES-MS m/z 546.1(M+H)。
用通用方法C：使N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基)-1，4-苯二甲胺(96mg，0.17mmol)、硫代苯酚(0.037mlL，0.36mmol)和K2CO3(73mg，0.54mmol)在室温下，N2下在DMF(1.5ml)中反应4小时，然后在硅胶(1mm板，3∶3∶94 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上径向层析得到AMD9410(55mg，87％)。1H NMR(CDCl3)2.01-2.22(m，2H)，2.34(br，s，2H)，3.81(s，2H)，3.88-3.99(m，5H)，4.14-4.20(m，1H)，4.33-4.38(m，1H)，7.03-7.16(m，3H)，7.26-7.37(m，5H)，7.62(ddd，1H，J＝1.5，7.5，7.8Hz)，8.13(dd，1H，J＝1.8，4.2Hz)，8.53(d，1H)；13C NMR(CDCl3)28.15，51.85，53.62，53.93，54.85，63.94，122.33，122.75，123.86，124.47，128.67，128.78，136.82，139.20，139.48，141.79，144.85，149.71，151.72，160.11；ES-MS m/z 361.2(M+H)；(C22H24N4O)·.3(H2O)的分析计算值：C，72.22；H，6.78；N，15.31。实测值：C，72.19；H，6.71；N，15.16.
实施例40
AMD9418：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1-H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基)-1，4-苯二甲胺的制备
用通用方法B：使2，3-二氢-吡喃并[3，2-b]吡啶基-4-酮(126mg，0.84mmol)、N-(叔丁氧基)-N-(2-吡啶基)-1，4-苯二甲胺(303mg，0.92mmol)、乙酸(0.4ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(534mg，2.50mmol)在THF(8ml)中室温下，N2中反应40分钟，然后用硅胶(2mm板，3∶3∶94 CH3OH-NH3 H2O-CH2Cl2)径向层析粗材料纯化粗材料，得到白色的标题化合物(290mg，74％)。1H NMR(CDCl3)1.44(br，d，9H)，2.08-2.22(m，2H)，3.89(d，1H，J＝13.2Hz)，3.99(d，1H，J＝13.2Hz)，4.16-4.22(m，1H)，4.33-4.38(m，1H)，4.39-4.44(m，5H)，7.05-7.19(m，6H)，7.32(d，2H，J＝8.1Hz)，7.63(ddd，1H，J＝1.8，7.5，7.8Hz)，8.14(dd，1H，J＝1.8，4.2Hz)，8.51(d，1H，J＝4.2Hz)；ES-MS m/z 461.1(M+H)。
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-[[1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基- 苯并咪唑-2-基甲基]-N’-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基)-1，4-苯二甲胺
用通用方法B：使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基)-1，4-苯二甲胺(270mg，0.59mmol)、1-[(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-苯并咪唑-2-甲醛(174mg，0.63mmol)、乙酸(0.2ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(400mg，1.88mmol)在THF(6.3ml)中室温下，N2中反应40分钟，然后用硅胶(2mm板，3∶3∶94 CH3OH-NH3 H2O-CH2Cl2)径向层析纯化粗材料，得到淡黄色泡沫状的标题化合物(209mg，78％产率，63％转化率)。1H NMR(CDCl3)0.15(s，6H)，0.74(dd，2H，J＝8.1，8.1Hz)，1.45(br，d，9H)，2.17-2.22(m，1H)，2.35-2.40(m，1H)，3.26(dd，2H，J＝8.1，8.1Hz)，3.64(d，1H，J＝14.1Hz)，3.86(d，1H，J＝14.1Hz)，4.03-4.18(m，3H)，4.27(d，1H，J＝13.2Hz)，4.33-4.38(m，3H)，4.44-4.47(m，2H)，5.64(d，1H，J＝11.1Hz)，5.96(d，1H，J＝12.3Hz)，7.06(d，2H，J＝3.0Hz)，7.11-7.15(m，3H)，7.17-7.22(m，3H)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.38-7.42(m，1H)，7.61(ddd，1H，J＝1.5，7.8，7.8Hz)，7.66-7.71(m，1H)，8.29(dd，1H，J＝3.0，3.0Hz)，8.50(d，1H)；ES-MS m/z 721.6(M+H)。
用通用方法E：使N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N′-{[1-(2-三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-苯并咪唑-2-基甲基)-N′-(3，4-二氢-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶基-1，4-苯二甲胺(209mg，0.29mmol)和6N HCl(3ml)在50℃，N2下反应3小时，然后在硅胶(2mm板，3∶3∶94 CH3OH-NH3 H2O-CH2Cl2)上径向层析纯化粗材料得到淡黄色油状的标题化合物(130mg，93％)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到AMD9418。1H NMR(D2O)2.55-2.70(m，2H)，3.80(s，2H)，3.86(s，2H)，4.11(s，2H)，4.41-4.7 1(m，4H)，4.95(dd，1H，J＝6.6，9.6Hz)，7.04(d，2H，J＝7.8Hz)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，7.33-7.36(m，2H)，7.51-7.54(m，2H)，7.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.67(dd，1H，J＝5.7，6.9Hz)，7.88-7.93(m，1H)，8.04(d，1H，J＝8.7Hz)，8.14(dd，1H，J＝6.9，7.5Hz)，8.53(d，1H，J＝5.4Hz)，8.64(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(D2O)20.31，49.09，49.78，50.35，56.54，58.86，67.40，113.90，126.15，126.28，126.67，127.80，130.24，130.42，130.91，135.09，135.45，137.91，138.38，142.38，147.54，148.27，151.66，156.19；ES-MS m/z491.2(M+H)；(C30H30N6O)·3.8(HBr)·2.4(H2O)的分析计算值：C，42.83；H，4.62；N，9.99；Br，36.09。实测值：C，42.99；H，4.57；N，9.90；Br，35.95。
实施例41
Figure A0181562700831
AMD9361：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮
如Bridger等，PCT国际申请PCT/CA00/00321所述制备8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉。在8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉(1.37g，9.18mmol)的无水CH2Cl2(50ml)的搅拌溶液中一步加入活化的二氧化锰(85％纯度，7.51g，73.5mmol)。得到的不均匀混合物剧烈搅拌4天，此时黑色浆液滤过硅藻土块，用CH2Cl2(3×50ml)洗涤。浓缩合并的滤液得到1.15g(85％)米白色固态的标题化合物。该物质在下一步中不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3)2.17-2.25(m，2H)，2.82(t，2H，J＝6Hz)，3.04(t，2H，J＝6Hz)，7.39(dd，1H，J＝9,5Hz)，7.66(dt，1H，J＝9,1Hz)，8.71(dd，1H，J＝5,1Hz)；13C NMR(CDCl3)22.2，28.6，39.2，126.6，137.3，140.4，147.6，148.6，196.5。
8-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-酮
将3.0M溴化甲基镁的THF(6.80ml，20.4mmol)的溶液滴加到冷的(0℃)6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(2.00g，13.6mmol)的无水CH2Cl2(50ml)的搅拌的溶液中，得到的溶液在0℃搅拌1小时，然后缓慢温至室温，并再搅拌1小时。小心加入饱和的NH4Cl水溶液(50ml)，分离相。用CH2Cl2(3×50ml)萃取水层，干燥(MgSO4)合并的有机抽提物并浓缩。快速层析(硅胶，EtOAc)粗材料得到0.80g(40％回收)起始材料和1.06g(48％)白色晶状固态的标题化合物。1H NMR(CDCl3)1.53(s，3H)，1.67-1.83(m，1H)，1.85-2.06(m，3H)，2.78-2.83(m，2H)，3.77(br s，1H)，7.09(dd，1H，J＝8,4Hz)，7.38(dt，1H，J＝8,1Hz)，8.40(dd，1H，J＝4,1Hz)；13C NMR(CDCl3)19.7，28.7，30.3，36.8，70.6，122.1，130.5，136.8，146.9，160.8。
8-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基胺
在8-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇(1.06g，6.49mmol)的无水CH2Cl2(30ml)的冰冷(0℃)的搅拌溶液中，加入三乙胺(2.0ml，14mmol)，然后加入甲磺酰氯(80ml，10.3mmol)。得到的混合物在0℃搅拌1小时，然后缓慢温至室温，再搅拌1小时。加入饱和的NaHCO3(30ml)水溶液，分离相。用CH2Cl2(3×30ml)萃取水层，干燥(MgSO4)合并的有机抽提物并浓缩(注意：得到的甲磺酸酯相对不稳定，应在制备后立即使用)。得到的淡黄色油吸收入无水DMF(15ml)，加入固态叠氮化钠(844mg，13.0mmol)；然后加热悬液至60℃，剧烈搅拌3小时。然后，冷却反应混合物至室温，用CH2Cl2(30ml)稀释，并倒入饱和的NaHCO3水溶液(50ml)。分离相，用CH2Cl2(3×30ml)萃取水层，然后用盐水(20ml)洗涤合并的有机抽提物一次，干燥(MgSO4)并真空浓缩(需要减压约0.5Torr以除去所有痕量的DMF)。快速层析(硅胶4∶1己烷-EtOAc)粗产物得到1g淡黄色油，1H NMR和MS分析显示是59∶20∶21的8-甲基-5，6-二氢喹啉、8-亚甲基-5，6，7，8-四氢-喹啉和8-叠氮基-8-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉的混合物。将该物质吸收入无水MeOH(20ml)，用氮气冲洗，然后加入10％钯碳(100mg)；在Parr振荡器上氢化(5psi)混合物5小时。粗材料滤过硅藻土饼，用MeOH洗涤(3×20ml)，然后浓缩合并的洗液。快速层析(硅胶，20∶2∶1CHCl3-MeOH-NH4OH)粗材料得到180mg(17％)淡黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3)1.46(s，3H)，1.82-1.89(m，3H)，1.90-2.03(m，3H)，2.77-2.81(m，2H)，7.04(dd，1H，J＝9,5Hz)，7.35(dt，1H，J＝9,1Hz)，8.42(dd，1H，J＝5,1Hz)；13C NMR(CDCl3)19.6，29.5，30.9，38.6，52.3，121.4，130.3，136.7，147.1，163.1.ES-MS m/z 163(M+H)。
N-(2-吡啶基甲基)-N’-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(AMD9361) 的制备
用通用方法B：使用下列量的试剂和溶剂：NaBH(OAc)3(127mg，0.60mmol)，CH2Cl2(3ml)，将8-甲基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基胺(44mg，0.30mmol)和4-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醛(97mg，0.30mmol)转化成相应的还原性胺化加合物。在此反应时间是18小时。径向层析(2mm板，20∶2∶1CHCl3-MeOH-NH4OH)纯化粗材料得到121mg(89％)无色油状的N-叔丁氧基羰基-N-(2-吡啶基甲基)-N′-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺。
用通用方法D：将上述中间物(121mg，0.26mmol)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到89mg(79％)白色固态的AMD9361。1H NMR(D2O)1.84(s，3H)，2.02-2.11(m，2H)，2.27-2.35(m，1H)，2.44-2.53(m，1H)，2.93-3.08(m，2H)，4.02(d，1H，J＝12Hz)，4.30(d，1H，J＝12Hz)，4.50(s，2H)，4.75(s，2H)，7.50-7.60(m，5H)，7.93(dd，1H，J＝8,1Hz)，8.05-8.10(m，1H)，8.15(d，1H，J＝8Hz)，8.57-8.63(m，2H)，8.87(br d，1H，J＝6Hz)；13C NMR(D2O)18.5，25.7，27.8，31.2，46.2，47.7，51.7，62.6，125.5，128.1，128.4，131.3，131.6，133.1，136.4，142.2，144.4，145.6，146.4，147.1，150.6.ES-MS m/z 373(M+H)。C24H28N4·4.6HBr·1.8H2O的分析计算值：C，37.09；H，4.69；N，7.21；Br，47.30。实测值：C，36.99；H，4.68；N，6.99；Br，47.43。
实施例42
AMD9405：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(游离碱)的制备
2-氯甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑
在2-氯甲基-苯并咪唑(1.89g，11.4mmol)的无水THF(57ml)的搅拌溶液中通过针筒在室温下，氮气下加入N，N-二异丙基乙胺(3.00ml，17.2mmol)和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.90ml，10.8mmol)。搅拌混合物3天，此时真空除去溶剂。将剩余物吸收入100mlCH2Cl2，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤并真空浓缩，得到黄色油状的粗产物。快速层析(硅胶，100∶2∶1 CH2Cl2-甲醇-氢氧化铵)纯化得到2.17g(65％)黄色油状的标题化合物，它放置后固化。1HNMR(CDCl3)δ-0.06(s，9H)，0.92(t，2H，J＝7.5Hz)，3.57(t，2H，J＝7.5Hz)，4.91(s，2H)，5.65(s，2H)，7.31-7.36(m，2H)，7.50(d，1H，J＝7.5Hz)，7.78(d，1H，J＝7.5Hz)。
N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉 基)-1，4-苯二甲胺(AMD9405)
使N-叔丁氧基羰基-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(120mg，0.26mmol)，2-氯甲基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并噻唑(234mg，0.79mmol)和二异丙基乙胺(229μL，1.31mmol)在DMF(2.6mL)90℃反应18小时，然后径向层析(2mm板，20∶2∶1 CHCl3-MeOH-NH4OH)纯化粗材料，得到90mg(48％)无色油状的N-叔丁氧基羰基-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(8-甲基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺。
将上述化合物吸收至无水CH2Cl2(1mL)，加入三氟乙酸(1mL)然后搅拌混合物18小时。此时真空除去溶剂，将剩余物溶于无水MeOH(3mL)，加入无水K2CO3(87mg，0.63mmol)。得到的悬液搅拌2小时，然后真空除去溶剂，将剩余物溶于CHCl3(5mL)。将物质滤过硅藻土饼，用CHCl3(3×10mL)洗涤，然后浓缩合并的洗液。径向层析(1mm板，50∶1∶1 CHCl3-MeOH-NH4OH)纯化粗材料得到36mg(57％)米白色泡沫状的AMD9405。1H NMR(CDCl3)1.60(s，3H)，1.79-1.93(m，2H)，2.01-2.12(m，2H)，2.26(td，1H，J＝12,3Hz)，2.81-2.87(m，2H)，3.62(d，1H，J＝15Hz)，3.64(s，2H)，3.74(s，2H)，3.82(d，1H，J＝15Hz)，3.98(d，1H，J＝18Hz)，4.35(d，1H，J＝18Hz)，7.08-7.22(m，10H)，7.42-7.46(m，2H)，7.53(br s，1H)，7.62(td，1H，J＝8,2Hz)，8.54(br d，1H，J＝5Hz)，8.61(dd，1H，J＝5,2Hz)；13C NMR(CDCl3)20.7，28.1，29.6，33.8，47.1，52.9，54.2，54.5，62.8，121.8，122.0，122.4，127.9，128.7，133.8，136.3，137.7，138.3，138.6，146.7，149.2，157.1，159.8，161.9.ES-MS m/z 503(M+H)。C32H34N6·0.6H2O·1.4C2H6O的分析计算值：C，72.32；H，7.60；N，14.54。实测值：C，72.67；H，7.21；N，14.14。
实施例43
Figure A0181562700871
AMD9412：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-溴-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
如Zimmerman等(Zimmerman，S.C.；Zeng，Z.；Wu，W.；Reichert，D.E.J.Am.Chem.Soc.1991，113，183-196)所述的方法制备了2-溴-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇。
在2-溴-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇(500mg，2.36mmol)的无水CH2Cl2(10mL)的冰冷(0℃)搅拌的溶液中加入三乙胺(0.72mL，5.2mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.35mL，3.6mmol)。得到的混合物在0℃搅拌1小时，然后缓慢温至室温，再搅拌1小时。加入饱和的NaHCO3(30mL)水溶液并分离相。用CH2Cl2(3×30mL)抽提水相，并干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，浓缩，得到605mg(88％)橙色固态的2-溴-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基甲磺酸酯。
将上述物质(216mg，0.74mmol)吸收入无水DMSO(6mL)和三乙胺(0.40mL，3.7mmol)加入N-叔丁氧基羰基-N-(2-吡啶基甲基)-1，4-苯二甲胺(244mg，0.74mmol)。80℃搅拌混合物18小时，此时将反应物冷却至室温，并用CH2Cl2(150mL)稀释；用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤得到的溶液，干燥(MgSO4)并浓缩。径向层析(硅胶，20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化粗材料得到175mg(44％)淡黄色油状的N-叔丁氧基羰基-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-溴-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺。
用通用方法D：将上述中间物(40mg，0.074mmol)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到33mg(57％)白色固态的标题化合物。1H NMR(D2O)1.81-1.89(m，1H)，1.99-2.11(m，2H)，2.44-2.50(m，1H)，2.82-2.85(m，2H)，4.44(br s，2H)，4.49(s，2H)，4.57(dd，1H)，J＝10,6Hz)，7.52(d，1H，J＝8Hz)，7.57(d，1H，J＝8Hz)，7.60(d，2H，J＝10Hz)，7.64(d，2H，J＝10Hz)，7.98(dd，1H，J＝6，7Hz)，8.04(d，1H，J＝8Hz)，8.50(td，1H，J＝8,1Hz)，8.82(d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(D2O)22.2，27.4，29.5，50.6(2peaks)，54.1，59.5，130.2，130.4，131.3，133.7，133.8，134.2，135.7，136.9，141.1，144.3，147.6，148.6，148.9，153.3.ES-MS m/z 437(M+H)。C23H25BrN4·3.8HBr·2.1H2O的分析计算值：C，35.30；H，4.25；N，7.16；Br，49.00。实测值：C，35.50；H，4.44；N，6.90；Br，48.88。
实施例44
AMD9343：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[1H-苯并咪唑-2-基甲基]-N’-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
8-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉
用制备8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉的相同方法(见Bridger等，PCT国际申请PCT/CA00/00321)从8-羟基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉(如Uchida，M.；Morita，S.；Chihiro，M.；Kanbe，T.；Yamasaki，K.；Yabuuchi，Y.；Nakagawa，K.Chem.Pharm.Bull.1989，37，1517-1523所述制备)以68％产率制备了8-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉：1H NMR(CDCl3)1.59-2.15(m，6H)，2.60-2.65(m，2H)，3.84(s，3H)，3.95(dd，1H，J＝6.0，9.0Hz)，6.61(d，1H，J＝6.0Hz).8.32(d，1H，J＝6.0Hz)；13C NMR(CDCl3)19.53，22.89，31.94，51.57，55.62，104.04，120.94，148.52，160.42，163.71；ES-MS m/z 179(M+H)。
N-(2-吡啶基甲基)-N-(2-硝基苯磺酰基)-N’-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
用通用方法B：使8-氨基-4-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉(0.860g，4.83mmol)和N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(2-硝基苯磺酰基)-2-(氨基甲基)吡啶(PCT国际申请PCT/CA00/00321)(1.981g，4.82mmol)和NaBH(OAc)3(1.555g，7.34mmol)在CH2Cl2(24mL)中反应21小时，然后在硅胶(20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)上柱层析纯化粗材料，得到1.68g(61％)白色固态的标题化合物。1H NMR(CDCl3)1.64-1.80(m，2H)，1.97-2.23(m，2H)，2.56-2.73(m，2H)，3.75-3.93(m，6H)，4.57(s，2H)，4.60(s，2H)，6.62(d，1H，J＝5.7Hz).7.07-7.12(m，3H)，7.21-7.27(m，3H)，7.52-7.57(m，2H)，7.60-7.65(m，2H)，7.93(d，1H，J＝7.8Hz)，8.3 1(d，1H，J＝5.7Hz)；8.42(d，1H，J＝7.2Hz)；
80℃加热N-(2-吡啶基甲基)-N-(2-硝基苯磺酰基)-N’-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.337g，0.621mmol)，叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并噻唑(0.302g，1.13mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.3mL，1.725mmol)的CH3CN(6mL)5天。在硅胶上(2mm板，20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)径向层析纯化粗材料，得到0.360克褐色固态的烷基化材料。
用通用方法C：用硫代苯酚(0.30mL，2.92mmol)和K2CO3(0.664g，4.81mmol)的CH3CN(9mL)处理上述褐色固体(0.360g)。在硅胶(20∶1 CH2Cl2-MeOH然后20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)上柱层析纯化粗材料得到0.098g(30％)标题化合物的游离碱，和0.052g(14％)N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(叔丁氧基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-N’-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺。
用通用方法D：将N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-(叔丁氧基羰基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-N’-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.052g)转化成相应的氢溴酸盐，同时去除BOC基团保护。从甲醇/乙醚重新沉淀纯化盐，得到橙棕色固态的AMD9343(0.055g)。1H NMR(D2O)1.75-1.84(m，1H)，2.09-2.21(m，2H)，2.34-2.39(m，1H)，2.58-2.69(m，1H)，2.88(br d，1H，J＝16.5Hz)，3.74-3.86(m，4H)，4.12(s，3H)，4.18(s，2H)，4.40(d，1H，J＝16.5Hz)，4.58(d，1H，J＝16.5Hz)，4.65(dd，1H，J＝6.6，9.9Hz)，7.04(d，2H，J＝7.8Hz)，7.23(d，2H，J＝7.8Hz)，7.37(dd，2H，J＝6.0，3.0Hz)，7.42(d，1H，J＝6.9Hz)，7.53(dd，2H，J＝6.0，3.0Hz)，7.70(d，1H，J＝7.8Hz)，7.76(dd，1H，J＝6.3，6.3Hz)，8.24(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.2Hz)，8.64(d，1H，J＝6.9Hz)，8.68(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)19.77，20.61，21.83，48.65，50.03，50.49，56.65，58.18，62.92，107.71，113.89(2碳)，126.61(2碳)，126.70，128.63，129.93，130.19(2碳)，130.45，130.90(2碳)，138.41，141.43(2碳)，143.49(2碳)，146.79，147.64，149.67，151.86，171.08；ES-MS m/z 519(M+H)。C32H34N6O·4.0HBr·4.2H2O的分析计算值：C，41.87；H，.5.09；N，9.15；Br，34.82。实测值：C，41.84；H，4.79；N，9.02；Br，34.85。
实施例45
Figure A0181562700891
AMD9358：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
N-(2-吡啶基甲基)-N’-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺
用通用方法C：用硫代苯酚(0.35mL，3.41mmol)和K2CO3(0.757g，5.48mmol)的CH3CN(10mL)溶液处理N-(2-吡啶基甲基)-N-(2-硝基苯磺酰基)-N’-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.269g，0.50mmol)。在硅胶(2mm板，20∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上径向层析纯化粗材料得到0.158g(82％)黄色油状的标题化合物。1H NMR(CDCl3)1.61-1.80(m，2H)，1.98-2.17(m，2H)，2.56-2.70(m，2H)，3.79-3.83(m，6H)，3.88-3.98(m，4H)，6.60(d，1H，J＝5.7Hz).7.15(dd，1H，J＝5.1，6.9Hz)，7.23-7.41(m，5H)7.63(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.8Hz)，8.30(d，1H，J＝5.7Hz)；8.55(d，1H，J＝3.9Hz)；
用通用方法D：将游离碱(0.051g，0.13mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9358(0.078g)。1H NMR(D2O)1.80-1.97(m，1H)，2.04-2.22(m，2H)，2.48-2.55(m，1H)，2.64-2.76(m，1H)，2.90-2.98(m，1H)，4.13(s，3H)，4.42(s，2H)，4.43(d，1H，J＝12.9Hz)，4.57(s，2H)，4.61(d，1H，J＝12.9Hz)，4.87(dd，1H，J＝3.3，3.6Hz)，7.49(d，1H，J＝7.2Hz)，7.54-7.62(m，4H)，7.76-7.85(m，2H)，8.27(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.8Hz)，8.59(d，1H，J＝6.9Hz)，8.71(dd，1H，J＝5.4，0.9Hz)；13C NMR(D2O)15.03，21.07，23.35，49.07，50.18，51.28，53.53，58.51，109.11，126.81(2碳)，129.20，131.30(2碳)，131.48(2碳)，131.99，132.32，141.80，143.11，143.80，146.67，147.63，171.67；ES-MS m/z 389(M+H)。C24H28N4O·4.0HBr·2.6H2O的分析计算值：C，37.98；H，.4.94；N，7.38；Br，42.11。实测值：C，38.15；H，4.93；N，7.26；Br，41.97。
实施例46
AMD9359：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-1H-喹诺-4-酮-8-基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用改良的通用方法D：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(4-甲氧基-5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.102g，0.26mmol)溶于冰醋酸(2mL)，用HBr饱和的乙酸(2mL)处理并加热回流22小时。冷却反应混合物至室温。以常规方法沉淀盐，得到0.166g米色固态的标题化合物AMD9359。1H NMR(D2O)1.80-1.96(m，1H)，2.06-2.22(m，2H)，2.47-2.53(m，1H)，2.61-2.73(m，1H)，2.83-2.98(m，1H)，4.10-4.45(m，3H)，4.58-4.62(m，3H)，4.79-4.83(m，1H，与HOD重叠)，7.20(d，1H，J＝6.6Hz)，7.55-7.62(m，4H)，7.79-7.88(m，2H)，8.28-8.36(m，2H)，8.72(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)15.15，21.03，23.47，48.87，50.13，51.32，53.61，113.04，126.98，127.02，128.07，131.30(2碳)，131.46(2碳)，132.03，132.24，141.54，142.25，144.26，146.34，147.34，172.04；ES-MS m/z 375(M+H)。C23H26N4O·4.0HBr·2.4H2O的分析计算值：C，37.26；H，.4.73；N，7.56；Br，43.11。实测值：C，37.47；H，4.71；N，7.56；Br，42.81。
实施例47
Figure A0181562700911
AMD9460：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-1H-喹诺-2-酮-8-基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
8-氨基-5，6，7，8-四氢-2-喹诺酮
根据Meidert等，German Patent DE 78-2840437所述的方法改良：在3，4，5，6，7，8-六氢-2(1H)-喹诺酮(5.18g，34.3mmol)的1，2-二氯乙烷(52mL)的温(35℃)溶液中用针筒泵加入(经4小时)溴(15.61g，97.67mmol)的1，2-二氯乙烷(45mL)溶液。加完溴后，剩余混合物温至60℃，混合物维持在该温度10分钟，使氢溴酸气体逸出。反应混合物冷却至室温，用氮气气流吹洗溶液1小时。浓缩混合物真空干燥过夜。得到的橙色胶状固体溶于CH2Cl2(100mL)，用饱和NaHCO3(50mL)水溶液处理，直到石蕊试纸显示碱性(pH～8)。分离相，用CH2Cl2(3×50mL)萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩。在硅胶(10∶1 CH2Cl2-MeOH然后4∶1CH2Cl2-MeOH)上柱层析纯化粗材料，得到8.64g米白色固体。
将固体溶于DMF(135mL)，用NaN3(5.07g，78.00mmol)处理，60℃加热2天。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(270mL)，盐水(135mL)和水(85mL)稀释。分离相，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取水相。用盐水(4×50mL)洗涤合并的有机抽提物，干燥(MgSO4)并浓缩。在硅胶(10∶1 CH2Cl2-MeOH)上柱层析纯化粗材料，得到4.90g棕色糊。在下一步中不经进一步纯化使用。
将棕色糊溶于MeOH(100mL)并在钯碳(10wt％，0.503g)上氢化(30psi)。混合物真空滤过硅藻土，用甲醇洗涤滤饼。减压蒸发合并的滤液，在硅胶(10∶1CH2Cl2-MeOH然后10∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)上柱层析纯化，得到0.731g(10％)蓝色固态的8-氨基-5，6，7，8-四氢-2-喹诺酮。1H NMR(CDCl3)1.53-1.71(m，2H)，1.83-1.90(m.1H)，2.03-2.09(m，1H)，2.38-2.65(m，2H)，3.79(dd，1H，J＝5.7，6.9Hz)，6.39(d，1H，J＝9.0Hz).7.17(d，1H，J＝9.0Hz)；13C NMR(CDCl3)20.15，26.27，32.78，47.49，114.44，118.30，143.60，144.99，164.28；ES-MS m/z 165(M+H)。
用通用方法B：使8-氨基-5，6，7，8-四氢-2-喹诺酮(0.600g，3.66mmol)和N-[1-亚甲基-4-(甲醛)亚苯基]-N-(叔丁氧基羰基)-2-(氨基甲基)吡啶(1.062g，3.23mmol)与NaBH(OAc)3(1.566g，7.38mmol)在CH2Cl2(18mL)中反应16小时，然后在硅胶(20∶1CH2Cl2-MeOH，然后20∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)上柱层析纯化粗材料得到1.09g(71％)白色固态的N-(2-吡啶基甲基)-N-(叔丁氧基羰基)-N’-(5，6，7，8-四氢-1H-喹诺-2-酮-8-基)-1，4-苯二甲胺。
用通用方法D：将上述白色固体(0.101g)转化成氢溴酸盐，然后除去BOC-保护基，然后从甲醇/乙醚重沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9460(0.113g)。1H NMR(D2O)1.86-1.92(m，2H)，2.11-2.21(m，1H)，2.27-2.35(m，1H)，2.54-2.74(m，2H)，4.38(d，1H，J＝13.2Hz)，4.41(s，2H)，4.48(d，1H，J＝13.2Hz)，4.52(dd，1H，J＝4.5，4.5Hz)，4.57(s，2H)，6.60(d，1H，J＝9.0Hz)，7.51-7.64(m，5H)，7.77-7.85(m，2H)，8.26-8.31(m，1H)，8.72(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(D2O)17.27，23.93，25.39，48.90，49.21，51.27，53.80，120.35，122.23，126.87，131.24，131.28，132.08，132.51，134.73，144.04，145.98，146.48，147.49，164.26；ES-MS m/z 375(M+H)。C23H26N4O·4.0HBr·2.0H2O的分析计算值：C，37.63；H，.4.67；N，7.63；Br，43.53。实测值：C，37.73；H，4.74；N，7.53；Br，43.37。
实施例48
Figure A0181562700921
AMD9542：(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(4-{[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-胺(氢溴酸盐)的制备
(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-醇的制备：
用甲醇钠(11.70g，217mmol)处理3-溴喹啉(22.54g，108mmol)的无水DMF(110mL)溶液，80℃搅拌16小时。然后浓缩反应混合物，将剩余物置于乙酸乙酯(300ml)和水(60ml)中。分离有机层，用盐水(2×60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并在硅胶(乙酸乙酯/己烷；1∶3)上柱层析纯化，得到3-甲氧基喹啉(1.06g，6％)。1H NMR(CDCl3)δ3.95(s，3H)，7.38(d，1H，J＝1.5Hz)，7.54(m，2H)，7.72(d，1H，J＝7.5Hz)，8.04(d，1H，J＝7.5Hz)，8.67(d，1H，J＝1.5Hz)。
在3-甲氧基喹啉(1.06g，6.7mmol)的TFA(22mL)溶液中，在N2下加入氧化铂(225mg，1.3mmol)，60℃用氢气冒泡通过悬液16小时。然后冷却混合物至室温，用10N NaOH中和到pH12，并用CH2Cl2(3×50mL)萃取。干燥(MgSO4)有机提取物，过滤并浓缩，在硅胶(乙酸乙酯/己烷；1∶2)上纯化，得到所需的3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉(0.95g，87％)。1H NMR(CDCl3)δ1.77(m，2H)，1.85(m，2H)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，2.85(t，2H，J＝6.0Hz)，3.81(s，3H)，6.88(d，1H，J＝1.5Hz)，8.07(d，1H，J＝1.5Hz)。
在3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉(0.95g，5.8mmol)的乙酸(12mL)溶液中加入过氧化氢(30％，0.60mL，5.8mmol)，反应物在70℃加热4小时。加入第二等份的过氧化氢(30％，0.60mL，5.8mmol)，70℃搅拌溶液16小时。减压浓缩混合物，得到所需的黄色晶态的N-氧化盐，在下一步中不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3)δ1.77(m，2H)，1.85(m，2H)，2.75(t，2H，J＝6.0Hz)，2.90(t，2H，J＝6.0Hz)，3.80(s，3H)，6.76(d，1H，J＝1.5Hz)，8.12(d，1H，J＝1.5Hz)。
将上述N-氧化物的乙酸酐溶液(4.76mL，50.5mmol)在90℃加热4.5小时。减压浓缩混合物，将得到的粗棕色油立即用于下一步反应，不经过纯化。1H NMR(CDCl3)δ1.83(m，2H)，2.09(s，3H)，2.11(m，2H)，2.80(m，3H)，3.84(s，3H)，5.95(t，1H，J＝4.5Hz)，6.95(d，1H，J＝1.5Hz)，8.22(d，1H，J＝1.5Hz)。
用K2CO3处理8-乙酰基-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉的无水MeOH(6mL)，室温搅拌16小时。加入水(15ml)，用CH2Cl2(2×20mL)萃取混合物。用(MgSO4)干燥有机相，过滤，浓缩并在硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)上柱层析纯化，得到棕色油状的(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-醇(0.68 g，65％3步)。1H NMR(CDCl3)δ1.81(m，2H)，2.00(m，1H)，2.20(m，1H)，2.78(m，2H)，3.83(s，3H)，3.95(s，1H(OH))，4.70(t，1H，J＝7.5Hz)，6.93(d，1H，J＝3.0Hz)，8.12(d，1H，J＝3.0Hz)。
根据通用方法E：在(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-醇(0.66g，3.7mmol)和三乙胺(0.87mL，6.3mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.45mL，3.7mmol)，室温搅拌混合物1小时。得到的粗甲磺酸酯(0.55g)在下一步中不经进一步纯化使用。
在上述粗材料(0.55g)的无水DMF(10mL)溶液中加入叠氮化钠(0.50g，7.4mmol)，混合物60℃加热16小时。浓缩反应混合物，用盐水(4mL)和EtOAc(10mL)稀释。用盐水(2×5mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并在硅胶(3％MeOH/CH2Cl2)上柱层析纯化，得到所需的(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-叠氮化物(0.33g，55％)。1H NMR(CDCl3)δ1.81(m，1H)，2.00(m，3H)，2.80(m，2H)，3.84(s，3H)，4.69(t，1H，J＝4.5Hz)，6.93(d，1H，J＝1.5Hz)，8.20(d，1H，J＝1.5Hz).
在(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-叠氮化物(0.33g，1.6mmol)的MeOH(16mL)溶液中加入钯碳(10％，50mg)，在一个大气压的氢气下搅拌反应混合物4小时。混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤滤饼，洗脱液中真空除去溶剂，得到黄色油状的粗(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(0.28g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ1.75(m，2H)，1.97(m，1H)，2.17(m，1H)，2.77(m，2H)，3.81(s，3H)，3.98(t，1H，J＝4.5Hz)，6.88(d，1H，J＝1.5Hz)，8.12(d，1H，J＝1.5Hz)。
用通用方法B：在(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(0.27g，1.5mmol)和4-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醛(如Bridger et al，US专利申请USSN 09/535,314所述制备)(0.57g，1.7mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.48g，2.3mmol)，混合物室温搅拌16小时。在硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)上柱层析纯化粗材料得到{4-[(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-甲基]-苄基}-吡啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(0.43g，58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，9H)，1.77(m，2H)，2.00(m，1H)，2.12(m，1H)，2.77(m，2H)，3.80(m，1H)，3.81(s，3H)，3.85(d，1H，J＝12.0Hz)，3.95(d，1H，J＝12.0Hz)，4.44(br s，2H)，4.55(br s，2H)，6.88(d，1H，J＝1.5Hz)，7.15(m，2H)，7.23(br s，2H)，7.34(d，2H，J＝6.0Hz)，7.62(t，1H，J＝7.5Hz)，8.11(d，1H，J＝1.5Hz)，8.52(d，1H，J＝6.0Hz)。
用通用方法D：将上述材料(60 mg)转化成氢溴酸盐得到白色固态的AMD9542(0.069g)。1H NMR(D2O)1.86(m，1H)，1.97(m，1H)，2.14(m，1H)，2.35(m，1H)，2.87(m，2H)，3.87(s，3H)，4.40(s，4H)，4.52(s，2H)，4.55(m，1H)，7.39(d，1H，J＝2.1Hz)，7.55(m，4H)，7.71(m，2H)，8.19(m，2H)，8.67(m，1H，J＝4.8 Hz)；13C NMR(D2O)18.17，24.89，27.55，48.67，48.78，51.37，55.79，56.66，125.28，127.09，127.17，131.19(2C)，131.27(2C)，131.92，132.76，134.36，137.93，139.19，144.61，146.07，147.15，156.80.ES-MS m/z 389(M+H)。C24H28N4O·4.0HBr·2.6H2O的分析计算值：C，38.06；H，4.95；N，7.40；Br，41.97。实测值：C，38.13；H，5.04；N，7.14；Br，42.01。
实施例49
AMD9543：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-(4-{[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-胺(氢溴酸盐)的制备
在{4-[(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基氨基)-甲基]-苄基}-吡啶-2-基甲基-氨基甲酸叔丁酯(81mg，0.17mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.05mL，0.18mmol)和碘化钾(10mg，0.04mmol)的无水CH3CN(2mL)的溶液中加入(N-叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并噻唑(50mg，0.18mmol)，反应物在60℃搅拌16小时。在硅胶(5％MeOH/CH2Cl2)上柱层析纯化粗产物得到所需的淡黄色固态的2-{[{4-[(叔丁氧基羰基-吡啶-2-基甲基-氨基)-甲基]-苄基}-(3-甲氧基-5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(69mg，58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(m，9H)，1.67(m，9H)，1.70(m，1H)，1.97(m，2H)，2.17(m，1H)，2.65(m，1H)，2.78(m，1H)，3.78(d，1H，J＝15.0Hz)，3.80(s，3H)，4.28(m，4H)，4.40(m，1H)，4.60(s，2H)，6.79(d，1H，J＝1.5Hz)，6.90(m，2H)，7.13(m，2H)，7.18(d，4H，J＝6.0Hz)，7.59(d，2H，J＝6.0Hz)，7.68(m，1H)，8.16(d，1H，J＝1.5Hz)，8.51(d，1H，J＝2.0Hz).
用通用方法D：将上述固体转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护得到白色固态的AMD9543(0.064g)。1H NMR(D2O)1.85(m，1H)，2.18(m，2H)，2.38(m，1H)，2.99(m，2H)，3.78(s，3H)，3.79(m，1H)，4.00(s，3H)，4.01(s，2H)，4.41(d，1H，J＝16.8Hz)，4.59(d，1H，J＝16.8Hz)，4.66(m，1H)，7.02(d，2H，J＝8.1Hz)，7.20(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33(m，2H)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51(m，2H)，7.55(d，1H，J＝8.1Hz)，7.99(m，2H)，8.42(d，1H，J＝2.7Hz)，8.60(d，1H，J＝4.2Hz)；13CNMR(D2O)20.53，21.10，28.22，49.24，50.02，50.30，56.54，57.47，62.77，113.86(2C)，125.94，126.13，126.61(2C)，127.00，130.04，130.17(3C)，130.44，130.83(2C)，132.03，138.35，141.88，141.96，143.06，147.83，148.53，151.53，157.35.ES-MS m/z519(M+H)。C32H34N6O·4.0HBr·2.9H2O的分析计算值：C，42.94；H，4.93；N，9.39；Br，35.78。实测值：C，42.96；H，4.79；N，9.39；Br，35.78。
实施例50
Figure A0181562700961
AMD9522：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[2-(3-{[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮的制备：
Figure A0181562700962
在8-羟基-5，6，7，8-四氢喹啉(13.96g，93.6mmol)的无水CH2Cl2(400mL)的搅拌的溶液中加入活化的二氧化锰(85％purity，82.22g，804mmol)。搅拌得到的不均匀混合物18小时，此时将黑色浆液滤过硅藻土饼，并用CH2Cl2(3×50mL)洗涤。浓缩合并的洗出物。浓缩合并的洗出物得到11.27g(82％)淡黄色固态的标题化合物，它在下一步中不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3)δ2.17-2.25(m，2H)，2.82(t，2H，J＝7Hz)，3.04(t，2H，J＝6Hz)，7.37(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.66(dd，1H，J＝9，1Hz)，8.71(dd，1H，J＝6，1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.2，28.6，39.2，126.6，137.3，140.5，147.6，148.6，196.5.ES-MS m/z 148(M+H)。
2-(3-{[(吡啶-2-基甲基)-2-硝基苯磺酰基氨基]-甲基}-苯基)-乙基胺的制备：
Figure A0181562700963
3-{[(吡啶-2-基甲基)-N-(2-硝基苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苄基醇的制备：
在2-氨基甲基吡啶(2.05mL，20.0mmol)的CH3CN(80mL)溶液中加入K2CO3(4.14g，30.0mmol)，然后加入2-硝基苯磺酰氯(4.88g，22.0mmol)，在室温下搅拌反应物3小时。减压浓缩混合物用CH2Cl2(40mL)和饱和的NH4Cl水溶液(40mL)稀释。分离相，用CH2Cl2(2×20mL)萃取水相，干燥(Na28O4)合并的有机相，过滤并浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，19∶1然后9∶1)上柱层析纯化粗材料，得到硝基苯磺酰基保护的胺(5.07g，86％)。1H NMR(CDCl3)：δ4.43(d，2H，J＝6Hz)，6.63(br s，1H)，7.14(dd，1H，J＝9,6Hz)，7.25(d，1H，J＝6Hz)，7.61-7.69(m，3H)，7.87(d，1H，J＝9Hz)，8.07(d，1H，J＝9Hz)，8.39(d，1H，J＝5.7Hz)。
在上述硝基苯磺酰基保护的胺(1.47g，5.00mmol)的CH3CN(60mL)溶液中加入K2CO3(1.38g，10.0mmol)和3-溴甲基苯甲酸甲酯(1.14g，5.00mmol)，50℃搅拌混合物过夜。减压浓缩混合物用CH2Cl2(40mL)和饱和的NH4Cl水溶液(40mL)稀释。分离相，用CH2Cl2(2×20mL)萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，19∶1)上柱层析纯化粗材料得到烷基化物质(2.18g，98％)。1H NMR(CDCl3)：δ3.89(s，3H)，4.61(s，2H)，4.66(s，2H)，7.12(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.21-7.34(m，2H)，7.43(d，1H，J＝9Hz)，7.54-7.58(m，2H)，7.67(d，2H，J＝3.9Hz)，7.73(s，1H)，7.88(d，1H，J＝9Hz)，7.99(d，1H，J＝9Hz)，8.41(d，1H，J＝5.7Hz)。
在上述酯(2.18g，4.94mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中在-78℃加入DIBAL-H(15mL，1.0M于CH2Cl2，15mmol)的溶液，-78℃搅拌反应物1.5小时。用饱和的酒石酸钾钠溶液(30mL)淬灭混合物，剧烈搅拌二相混合物过夜。分离相，干燥(MgSO4)有机层，过滤，浓缩并在硅胶(CH2Cl2/MeOH，19∶1)上柱层析纯化，得到所需的标题醇(1.90g，92％)。1H NMR(CDCl3)：δ4.57(s，2H)，4.59(s，2H)，7.08-7.12(m，2H)，7.20-7.26(m，4H)，7.54-7.59(m，2H)，7.68(d，2H，J＝3Hz)，7.98(d，1H，J＝9Hz)，8.39(d，1H，J＝5.7Hz)。
在3-{[(吡啶-2-基甲基)-N-(2-硝基苯磺酰基)-氨基]-甲基}-苄基醇(1.06g，2.57mmol)的搅拌的CH2Cl2(30mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.25mL，3.34mmol)和三乙胺(0.54mL，3.85mmol)，得到的悬液在室温下搅拌2小时。用氯化铵水溶液(1×30mL)洗涤混合物，干燥(Na2SO4)有机层并减压浓缩。在下一步中不经进一步纯化立即使用甲磺酸酯，作为1M的THF(2.5mL)储液。
在上述(1.1mL的1M THF储液，1.1mmol)的苯(15mL)和水(5mL)加入氰化钠(294mg，6mmol)和溴化十六烷基三甲铵(91mg，0.25mmol)。反应物在80℃加热并搅拌过夜。冷却后，用乙酸乙酯(3×15mL)萃取反应物。干燥(Na2SO4)合并的有机组分，减压浓缩，并在硅胶(CH2Cl2/MeOH，19∶1)上柱层析纯化得到黄色油状的所需的腈(364mg，78％)。1H NMR(CDCl3)3.64(s，2H)，4.59(s，4H)，7.20(m，6H)，7.57(m，2H)，7.67(m，2H)，7.97(d，2H，J＝6.1Hz)，8.48(d，1H，J＝5.1Hz)。
在上述腈(364mg，0.863mmol)的THF(15mL)溶液中加入硼烷(5mL的1MTHF溶液，5mmol)，50℃加热混合物3小时。冷却反应物，用MeOH(5mL)淬灭并在室温搅拌30分钟。然后减压浓缩混合物，用1N HCl(10mL)稀释并在50℃加热1小时。冷却混合物，用15％NaOH(至pH约12)稀释并用CH2Cl2(3×15mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机组分，减压浓缩，在硅胶(CH2Cl2/MeOH，19∶1)上柱层析纯化，得到黄色泡沫状的标题胺(160mg，38％)。1H NMR(CDCl3)2.84(t，2H，J＝6.8Hz)，3.02(m，2H)，3.67(m，2H(NH2))，4.57(s，4H)，6.99-7.16(m，6H)，7.57-7.71(m，4H)，8.01(d，1H，J＝8.1Hz)，8.48(d，1H，J＝4.9Hz)。
用通用方法B：在2-(3-{[(吡啶-2-基甲基)-2-硝基苯磺酰基氨基]-甲基}-苯基)-乙基胺(255mg，0.6mmol)和6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(110mg，0.75mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(190mg，0.9mmol)。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，19∶1)上柱层析纯化粗剩余物，得到N-烷基化产物(192mg，57％)。1HNMR(CDCl3)1.78-1.99(m，4H)，2.71-2.89(m，6H)，3.78(t，1H，J＝5.8Hz)，4.56(s，2H)，4.61(s，2H)，6.94-7.08(m，6H)，7.13(s，1H，J＝5.8Hz)，7.28(d，1H，J＝8.1Hz)，7.55(m，2H)，7.64(m，2H)，7.93(d，1H，J＝8.1Hz)，8.28(d，1H，J＝5.2Hz)，8.40(d，1H，J＝4.9Hz)。
使上述材料(192mg，0.345mmol)与N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并噻唑(133mg，0.5mmol)在CH3CN(4mL)中，在N，N-二异丙胺(0.09mL，0.5mmol)的存在下60℃反应16小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，10∶1)上柱层析纯化得到淡色泡沫状N-(叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[2-(3-{[(吡啶-2-基甲基)-2-硝基苯磺酰基氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(160mg，59％)。
用通用方法C：在上述材料(160mg，0.203mmol)的无水CH3CN(5mL)溶液中加入硫代苯酚(0.08mL，0.8mmol)和碳酸钾(140mg，1.01mmol)，室温搅拌混合物2小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，85∶15)上柱层析纯化粗产物，得到淡色泡沫状的游离胺(34mg，33％)。1H NMR(CDCl3)1.41(s，9H)，1.73(m，1H)，1.89(dq，1H，J＝12.6，2.4Hz)，2.02(m，1H)，2.21(m，1H)，2.68(dd，2H，J＝13.8，6.3Hz)，2.83(m，2H)，2.92(m，2H)，3.71(s，2H)，3.86(s，2H)，4.08(m，1H)，4.11(d，2H，J＝7.1Hz)，6.89(dt，1H，J＝3.9，1.5Hz)，7.01(s，1H)，7.10-7.20(m，6H)，7.25(d，1H，J＝6.0Hz)，7.39(d，1H，J＝7.8Hz)，7.58(m，2H)，7.61(dt，J＝7.5，1.5Hz)，8.45(d，1H，J＝4.2Hz)，8.53(d，1H，J＝4.3Hz)。
用通用方法D：将上述泡沫(34mg)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC-保护剂，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀出中间物固体，得到白色固态的AMD9522(28mg)。1HNMR(D2O).1.83(m，1H)，2.14(t，1H，J＝13.5Hz)，2.36(m，1H)，2.78(m，3H)，2.87(m，1H)，2.99(m，2H)，3.19(m，1H)，3.84(m，2H)，4.33(m，3H)，4.54(m，2H)，6.82(d，1H，J＝9.0Hz)，7.14-7.34(m，3H)，7.58(m，4H)，7.70(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝6.9，5.8Hz)，8.06(m，1H)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.49(d，1H，J＝5.1Hz)，8.60(m，1H).13C NMR(D2O)20.44，20.85，27.70，34.39，48.86，49.28，51.08，52.80，62.01，114.26，125.89，126.55，126.96，128.48，129.94，130.04，130.43，130.74，130.89，139.24，140.49，140.76，143.25，146.87，147.82，148.15，150.90，151.71.ES-MS m/z 503(M+H)；(C32H34N6×4HBr×3.8H2O)的分析计算值：C，42.96；H，5.14；N，9.39；Br35.72。实测值：C，43.22；H，4.93；N，9.39；Br，35.38。
实施例51
Figure A0181562700991
AMD9611：N-(苯并噁唑-2-基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用N-烷基化方法：在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(128mg，0.32mmol)和三乙胺(100ul，0.72mmol)的THF(5mL)的搅拌的溶液中加入2-氯苯并噁唑(50uL，0.44mmol)，回流搅拌混合物16小时。在硅胶(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，125∶1∶1)上径向层析纯化粗材料得到黄色泡沫状的所需的胺(83mg，37％)。
用通用方法D：将上述泡沫(83mg，0.16mmol)转化成转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9611(105mg，82％)。1HNMR(D2O)1.79-1.96(m，1H)，2.14-2.32(m，2H)，2.36-2.48(m，1H)，2.98-3.06(m，2H)，3.73(d，1H，J＝12.2Hz)，3.82(d，1H，J＝12.6Hz)，4.20(s，2H)，4.43(d，1H，J＝16.6Hz)，4.60(d，1H，J＝16.7Hz)，7.02(d，2H，J＝8.0Hz)，7.10-7.20(m，4H)，7.31-7.46(m，5H)，7.53(d，1H，J＝7.9Hz)，7.90(dd，1H，J＝7.9，5.8Hz)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.74(d，1H，J＝5.8Hz).13C NMR(D2O)20.44，20.91，27.83，45.70，50.25，56.67，63.30，111.27，113.11，113.53(2碳)，124.83，126.06，126.21(2碳)，126.64，128.07(2碳)，130.35，130.65(2碳)，135.63，136.43，139.62(2碳)，140.98，148.24(2碳)，150.85，151.87.ES-MS m/z 515(M+H)。C32H30N6O·3.0HBr·2.1H2O的分析计算值：C，48.33；H，4.72；N，10.57；Br，30.15。实测值：C，48.47；H，4.70；N，10.40；Br，30.05。
实施例52
Figure A0181562701001
AMD9718：双[N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)]-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
在8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(0.312g，2.1mmol)的无水MeOH(10mL)的搅拌的溶液中加入对苯二甲醛(0.142g，1.05mmol)，混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩反应混合物用1H NMR分析亚胺形成。在剩余物的无水MeOH/CH2Cl2(1∶1，12mL)溶液中加入硼氢化钠(80mg，2.1mmol)，混合物在室温下搅拌过夜(见通用方法XX)。获得黄色油状的所需二聚物(0.345g，83％)，在下一步中不经进一步纯化使用
用通用烷基化方法：在二聚物(0.193g，0.48mmol)的无水CH3CN(5mL)的搅拌的溶液中加入1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并噻唑(0.260g，0.97 mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.34mL，1.9mmol)和碘化钾(12mg，0.048mmol)。在氩气下，60℃搅拌混合物过夜。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，97∶3然后96∶4和93∶7)上柱层析纯化粗材料得到烷基化的产物(0.218g，53％)。
将纯化的材料溶于CH2Cl2(2.5mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌得到的混合物2.5小时。用CH2Cl2(20mL)稀释反应混合物，然后真空浓缩，以除去任何过量的三氟乙酸。用CH2Cl2(25mL)和2N NaOH(25mL)稀释浓缩物，用CH2Cl2(2×15mL)萃取水层，分离相并干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并真空浓缩。在1mm TLC级硅胶板(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)上径向层析得到去保护的物质(56mg，34％)。
用通用方法D：将上述游离胺(56mg，0.085mmol)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护得到米白色固态的AMD9718(68mg)。1H NMR(D2O)1.70-1.91(br m，1H)，1.99-2.22(br m，2H)，2.23-2.38(br m，1H)，2.95-3.13(br m，3H)，3.34(dd，1H，J＝12.9，8.1Hz)，4.16(t，1H，J＝16.2Hz)，4.41(dd，1H，J＝16.5，6.0Hz)，4.56(d，1H，J＝8.7Hz)，6.69(d，2H，J＝3.9Hz)，7.18(dd，2H，J＝7.8，4.5Hz)，7.33-7.50(m，2H)，7.95(t，1H，J＝6.9Hz)，8.42(d，1H，J＝8.1Hz)，8.72(d，1H，J＝5.7Hz；13C NMR(D2O)19.04，19.43，26.53，48.31，48.52，54.48，60.99，61.09，112.48，124.90，125.06，128.15，129.22，134.75，134.84，139.74，147.02，149.49，149.56，150.22，150.29；ES-MS m/z 659(M+H)。C42H42N8·4.0HBr·3.7H2O的分析计算值：C，48.08；H，5.13；N，10.68；Br，30.46。实测值：C，48.27；H，5.09；N，10.48；Br，30.29。
实施例53
Figure A0181562701011
AMD9381：N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
在8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(24.3g，164mmol)的二氯甲烷(600mL)的搅拌的溶液中，在室温下加入4-氰基苯甲醛(21.5g，164mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(45g，210mmol)。在42小时后，用1N NaOH(250mL)淬灭反应。分离相并用盐水(200mL)洗涤有机相一次，干燥(Na2SO4)并浓缩。在硅胶(5％CH3OH/CH2Cl2)上快速纯化粗材料，得到30.9g(72％)淡黄色固态的N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-4-氰基苄胺。
将上述材料(30.1g，114mmol)与N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并噻唑(30.5g，114mmol)在DMF中，在N，N-二异丙基乙胺的存在下反应，在硅胶(3％CH3OH/CH2Cl2)上快速层析纯化粗材料，得到38.0g(67％)淡橙色泡沫状的N-(N-(叔丁氧基羰基)苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-4-氰基苄胺。
将上述中间物(35g，70.9mmol)溶于NH3饱和的甲醇，用Raney镍处理，并在Parr振荡器上，50psi H2下振摇16小时。混合物滤过硅藻土521，浓缩并在硅胶(5％CH3OH/CH2Cl2)上快速层析得到25.1g(90％)黄色粉末状N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(AMD9381)。1H NMR(CDCl3)δ1.63-1.74(m，1H)，1.98-2.06(m，2H)，2.24-2.30(m，1H)，2.67-2.91(m，2H)，3.69(s，2H)，3.75(s，2H)，3.91-4.17(m，3H)，7.14-7.19(m，5H)，7.33(d，2H，J＝7.5Hz)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz)，7.54-7.58(m，2H)，8.69(d，1H，J＝4.2Hz).13C NMR(CDCl3)δ21.66，23.57，29.53，44.85，49.00，54.06，60.93，115.15，115.26，122.09(2)，122.66，128.46(2)，129.36(2)，135.21，137.71，137.78，138.75，138.95，147.12，155.90，157.35.ES-MS m/z 398(M+H)。C25H27N5·0.6H2O·0.4CH2Cl2的分析计算值：C，68.98H，6.61；N，15.83。实测值：C，69.34；H，6.67；N，15.82。
实施例54
AMD9398：N-(5-丁基-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.1258g，0.316mmol)和5-正丁基吡啶-2-甲醛(0.0603g，0.294mmol)与NaBH(OAc)3(0.0942g，0.444mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中反应。径向层析(2mm TLC板，50∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化粗材料得到0.0713g(45％)of AMD9398(游离碱)。
用通用方法D：将游离碱转化成0.1009g(84％)of AMD9398.1H NMR(D2O)0.86(t，3H，J＝7.4Hz)，1.28(六重峰，2H，J＝7.4Hz)，1.59(五重峰，2H，J＝7.4Hz)，1.80-1.98(m，1H)，2.15-2.33(m，2H)，2.36-2.50(m，1H)，2.74(t，2H，J＝7.4Hz)，2.99-3.08(m，2H)，3.74-3.90(m，4H)，4.18(s，2H)，4.63(d，1H，J＝16.8Hz)，4.44(d，1H，J＝16.2Hz)，7.02(d，2H，J＝7.9Hz)，7.21(d，2H，J＝7.9Hz)，7.36(dd，2H，J＝6.4，3.3Hz)，7.54(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.64(d，1H，J＝8.3Hz)，7.92(t，1H，J＝6.9Hz)，8.14(dd，1H，J＝3.8，1.5Hz)，8.39(d，1H，J＝7.9Hz)，8.54(s，1H)，8.76(d，1H，J＝5.6Hz).13C NMR(D2O)13.46，20.44，20.95，21.84，27.85，31.94，32.49，48.08，50.19，50.51，56.68，63.24，113.90(2碳)，126.15，126.60(2碳)，126.77，129.96，130.18(2碳)，130.46(2碳)，130.90(2碳)，138.19，139.70，141.04，143.03，144.12，144.19，145.66，148.32，150.78，151.78.ES-MS m/z 545(M+H)。C35H40N6·4.0HBr·2.9H2O的分析计算值：C，45.66；H，5.45；N，9.13；Br，34.72。实测值：C，45.58；H，5.43；N，9.00；Br，34.80。
实施例55
Figure A0181562701031
AMD9399：N-(3-羟基-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
3-羟基吡啶-2-甲醛的制备
在3-羟基吡啶甲酸(5.0570g，36.35mmol)的无水THF(150mL)的搅拌的溶液中，室温下加入BH3·THF(1.0M，145mL，145mmol)。70℃加热混合物，搅拌20小时，然后溶液冷却至室温。小心加入无水CH3OH(40mL)，70℃加热混合物6小时。浓缩混合物，加入额外的CH3OH(20mL)。第二次蒸发溶液得到5.82g亮黄色泡沫。
将上述泡沫在室温下溶于CH2Cl2(150mL)和CH3OH(3mL)用MnO2(～85％，40.59g，397mmol)处理。搅拌混合物64小时，然后滤过硅藻土。浓缩滤液，快速层析(50g二氧化硅，5∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化剩余物，得到1.43g(32％)黄色晶状的3-羟基吡啶-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)d 7.38(d，1H，J＝8.5Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.7，4.4Hz)，8.37(dd，1H，J＝3.8，1.3Hz)，10.08(s，1H)，10.74(s，1H)。
用通用方法B：使N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.1244g，0.313mmol)和3-羟基吡啶-2-甲醛(0.0342g，0.278mmol)与NaBH(OAc)3(0.0854g，0.403mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中反应。径向层析(2mm TLC板，50∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化粗产物，得到0.0811g(58％)AMD9399(游离碱)。
用通用方法D：将上述游离碱转化成相应的氢溴酸盐，得到0.1218g(87％)白色固态的AMD9399。1H NMR(D2O)1.80-1.98(m，1H)，2.15-2.33(m，2H)，2.36-2.50(m，1H)，2.99-3.07(m，2H)，3.74-3.89(m，4H)，3.93-4.05(m，2H)，4.63(d，1H，J＝16.7Hz)，4.45(d，1H，J＝16.7Hz)，7.04(d，2H，J＝7.7Hz)，7.22(d，2H，J＝7.9Hz)，7.31(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.52(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.65-7.82(m，2H)，7.92(dd，1H，J＝7.9，6.1Hz)，8.18(dd，1H，J＝4.8，1.3)，8.39(d，1H，J＝7.9Hz)，8.76(d，1H，J＝4.8Hz).13C NMR(D2O)20.46，20.98，27.87，44.33，50.24，50.41，56.71，63.32，113.91(2碳)，126.15，126.52(2碳)，128.60，129.56，130.04(2碳)，130.33，130.44(2碳)，130.92(2碳)，134.19，136.59，138.19，139.71，141.07，148.34，150.77，151.88，154.70.ES-MS m/z 505(M+H)。C31H32N6O·4.0HBr·2.4H2O的分析计算值：C，42.72；H，4.72；N，9.64；Br，36.67。实测值：C，42.75；H，4.74；N，9.39；Br，36.74。
实施例56
AMD9402：N-(3-甲基-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
2-(羟甲基)-3-甲基吡啶的制备
在2，3-二甲基吡啶(4.8363g，45.13mmol)的冰醋酸(30mL)的搅拌的溶液中，在室温下加入30％H2O2(4.6mL)，将得到的溶液加热至70℃。6小时后，冷却反应混合物至室温，然后减压浓缩。用CHCl3(100mL)溶解剩余物，用固态Na2CO3(14.12g)处理。1小时后，滗出上清液，用温CHCl3(3×50mL)洗涤剩余物。过滤合并的上清液，浓缩，得到黄色固态的4.6951g。将固体溶于乙酸酐(38mL)，过夜90℃加热。混合物冷却至室温，浓缩，将粗产物滤过二氧化硅栓(33g二氧化硅，乙酸乙酯)，得到6.13g橙色油状的2-乙酰氧基甲基-3-甲基-吡啶。
在上述油(6.13g，37.1mmol)的无水CH3OH(75mL)的搅拌溶液中加入K2CO3(10.30g，74.5mmol)。搅拌混合物2-小时，然后加入蒸馏水(50ml)以溶解K2CO3。用CHCl3(4×100mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩，得到3.26g(59％)棕色固态的2-(羟甲基)-3-甲基吡啶。1H NMR(CDCl3)2.21(s，3H)，4.68(s，2H)，7.15(dd，1H，J＝7.4，4.7Hz)，7.46(d，1H，J＝6.9Hz)，8.40(d，1H，J＝4.7Hz)。
3-甲基吡啶-2-甲醛的制备
在2-(羟甲基)-3-甲基吡啶(1.08g，8.77mmol)的无水CH2Cl2(45mL)的搅拌的溶液中，在室温下加入MnO2(8.09g，79.1mmol)。混合物搅拌21小时，然后滤过硅藻土。浓缩滤液，得到0.68g(64％)3-甲基吡啶-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)2.66(s，3H)，7.39(dd，1H，J＝8.3，4.3Hz)，7.63(d，1H，J＝7.9Hz)，8.66(d，1H，J＝3.3Hz)，10.19(s，1H)。在下一步中不经进一步纯化使用。
用通用方法B：使N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.1281g，0.322mmol)和3-甲基吡啶-2-甲醛(0.0376g，0.310mmoll)与NaBH(OAc)3(0.0877g，0.414 mmol)在CH2Cl2(2.5mL)中反应。径向层析(2mm TLC板，50∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化粗材料，然后第二次径向层析(1mm TLC板，75∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)得到0.0791g(51％)AMD9402(游离碱)。
用通用方法D：将游离碱转化成相应的氢溴酸盐，得到0.1541g(98％)AMD9402。1H NMR(D2O)1.82-1.98(m，1H)，2.16-2.35(m，2H)，2.28(s，3H)，2.39-2.51(m，1H)，3.00-3.08(m，2H)，3.77-3.91(m，4H)，4.17(s，2H)，4.44(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.2Hz)，7.07(d，2H，J＝7.7Hz)，7.24(d，2H，J＝7.7Hz)，7.39(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.55(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.0，5.1Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.9，5.9Hz)，8.39(d，1H，J＝7.1Hz)，8.49(d，1H，J＝3.9Hz)，8.76(d，1H，J＝4.9Hz).13C NMR(D2O)17.30，20.44，20.93，27.85，46.24，50.15，50.59，56.68，63.19，113.88(2碳)，126.16(2碳)，126.64(2碳)，130.12，130.24(2碳)，130.47，130.90(2碳)，135.86，138.25，139.69，141.03，144.17，144.31，145.91，148.30，150.80，151.76.ES-MS m/z 503(M+H)。C32H34N6·4.0HBr·2.8H2O的分析计算值：C，43.84；H，5.01；N，9.59；Br，36.45。实测值：C，43.81；H，5.10；N，9.45；Br，36.58。
实施例57
Figure A0181562701051
AMD9411：N-(6-溴-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
6-溴吡啶-2-甲醛的制备
在6-溴吡啶甲酸(0.4998g，2.47mmol)的无水THF(13mL)的搅拌溶液中，在室温下加入BH3·THF(1.0M，10.0mL，10.0mmol)。然后搅拌反应物19小时，用无水CH3OH(9mL)淬灭，70℃加热20小时。浓缩澄清溶液，加入甲醇(20mL)，再次蒸发混合物(重复3次)。快速层析(31g二氧化硅，49∶1 CH2Cl2∶CH3OH)纯化剩余物得到0.2218g黄色油。
将黄色油溶于CH2Cl2(10mL)用MnO2(～85％，0.9306g，10.7mmol)处理。室温下搅拌悬液63小时，然后40℃搅拌3小时。悬液滤过硅藻土并浓缩快速层析(7g二氧化硅，99∶1 CH2Cl2∶CH3OH)纯化得到的橙色剩余物，得到0.0655g(19％)橙色结晶状固态6-溴吡啶-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)：δ7.74(m，2H)，7.93(dd，J＝3Hz，9Hz，1H)，10.01(s，1H)。
用通用方法B：使N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.0847g，0.213mmol)和6-溴吡啶-2-甲醛(0.0379g，0.204mmol)与NaBH(OAc)3(0.0637g，0.301mmol)在CH2Cl2(5mL)中反应。径向层析(2mm TLC板，100∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化粗材料得到0.0666g(58％)AMD9411(游离碱)。
用通用方法D：将游离碱转化成相应的氢溴酸盐，得到0.0835g(82％)ofAMD9411。1H NMR(D2O)1.82-1.97(m，1H)，2.16-2.33(m，2H)，2.39-2.49(m，1H)，2.99-3.09(m，2H)，3.70-3.88(m，4H)，3.96(s，2H)，4.44(d，1H，J＝16.7Hz)，4.63(d，1H，J＝16.6Hz)，7.03(d，2H，J＝8.1Hz)，7.22(d，2H，J＝8.0Hz)，7.30-7.36(m，3H)，7.54(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.62(d，1H，J＝7.5Hz)，7.72(t，1H，J＝7.9Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.9，6.1Hz)，8.39(d，1H，J＝7.0Hz)，8.76(d，1H，J＝4.4Hz).13CNMR(D2O)20.48，20.93，27.85，49.62，49.97，50.21，56.69，63.27，113.88(2碳)，123.31，126.13，126.62(2碳)，129.10，130.19(2碳)，130.28，130.45，130.81(2碳)，138.06，139.68，141.06(2碳)，141.65，148.31(2碳)，150.74，151.75，151.85.ES-MSm/z 569(M+H).。C31H31N6Br·3.4HBr·1.5H2O的分析计算值：C，42.81；H，4.33；N，9.66；Br，40.43。实测值：C，42.93；H，4.49；N，9.37；Br，40.30。
实施例58
Figure A0181562701061
AMD9421：N-(6-羟基-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
6-羟基吡啶-2-甲醛的制备
在6-羟基吡啶甲酸(0.5236g，3.76mmol)的无水THF(20mL)的搅拌的溶液中，在室温下加入BH3·THF(1.0M，19.0mL，19.0mmol)。混合物加热到65℃，一边搅拌17小时。将混合物冷却到室温，并加入无水CH3OH(20mL)。混合物再在65℃加热3.5小时，然后浓缩。再加入CH3OH(10mL)，再次浓缩混合物，得到0.5465g黄色固体。在下一步中不经进一步纯化使用。
将上述黄色固体(0.4451g，3.62mmol)溶于吡啶(30ml)用MnO2(～85％，3.21g，31.4mmol)处理。搅拌混合物19小时，然后滤过硅藻土，并用CHCl3洗涤滤饼。浓缩滤液得到绿色油，通过快速层析纯化(12g二氧化硅，19∶1 CH2Cl2∶CH3OH)，得到0.1487g(34％)白色固态的6-羟基吡啶-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)6.79(dd，1H，J＝6.6，1.3Hz)，6.90(dd，1H，J＝9.1，1.4)，7.56(dd，1H，J＝9.2，6.6Hz)，9.26(br s，1H)，9.55(s，1H)。
用通用方法B：使N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.1186g，0.298mmol)和6-羟基吡啶-2-甲醛(0.0333g，0.270mmol)与NaBH(OAc)3(0.0881g，0.415mmol)在CH2Cl2(5mL)中反应。径向层析(2mm TLC板，50∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化粗材料，然后第二次径向层析(1mm TLC板，75∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)得到0.0522g(38％)AMD9421(游离碱)。
用通用方法D：将游离碱转化成相应的氢溴酸盐，得到0.0715g(80％)白色固态的AMD9421。1H NMR(D2O)1.85-1.99(m，1H)，2.16-2.33(m，2H)，2.39-2.49(m，1H)，3.00-3.09(m，2H)，3.75-3.90(m，6H)，4.45(d，1H，J＝16.2Hz)，4.63(d，1H，J＝16.7Hz)，6.52(d，1H，J＝6.6Hz)，6.64(d，1H，J＝9.1Hz)，7.02(d，2H，J＝7.9Hz)，7.23(d，2H，J＝7.9Hz)，7.39(dd，2H，J＝6.4，3.3Hz)，7.55(dd，2H，J＝6.1，3.1Hz)，7.67(dd，1H，J＝9.2，7.0Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.9，6.1Hz)，8.40(d，1H，J＝7.9Hz)，8.76(d，1H，J＝4.8Hz).13C NMR(D2O)20.43，20.94，27.84，46.89，50.15，50.33，56.68，63.26，111.50，113.92(2碳)，120.61，126.13，126.57(2碳)，129.91，130.18(2碳)，130.46，130.88(2碳)，137.82，138.23，138.68，141.06，143.79(2碳)，148.32，150.77，151.84，165.35.ES-MS m/z 505(M+H)。C31H32N6O·3.8HBr·2.6H2O的分析计算值：C，43.35；H，4.81；N，9.78；Br，35.35。实测值：C，43.54；H，4.73；N，9.69；Br，35.05。
实施例59
AMD9422：N-(3-丙氧基-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
3-正丙氧基吡啶-2-甲醛的制备
在3-正丙氧基吡啶甲酸正丙酯(0.1209g，0.541mmol)的无水CH2Cl2(5mL)的搅拌的溶液中，在-78℃加入DIBAL-H(1.0M，2.5mL，2.5mmol)。-78℃搅拌混合物1小时，然后在室温下搅拌3小时。将混合物倒入饱和酒石酸钠钾水溶液(15mL)中，用CH2Cl2(15mL)稀释并剧烈搅拌65小时。分离相用CH2Cl2(3×20mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩，得到黄色油。将黄色油溶于CH2Cl2(5mL)用MnO2(～85％，0.4549g，4.45mmol)处理。搅拌混合物19小时，然后滤过硅藻土。浓缩滤液得到0.1014g橙色油状的3-正丙氧基吡啶-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)d1.09(t，3H，J＝7.4Hz)，1.91(六重峰，2H，J＝7.1Hz)，4.07(t，2H，J＝6.6Hz)，7.38-7.47(m，2H)，8.39(dd，2H，J＝4.4，1.4Hz)，10.43(s，1H)。
用通用方法B：使N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.1211g，0.305mmol)和3-正丙氧基吡啶-2-甲醛(0.0470g，0.285mmol)与NaBH(OAc)3(0.0850g，0.401mmol)在CH2Cl2(5mL)中反应。径向层析(2mm TLC板，75∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化粗材料，得到0.0476g(31％)白色固态的AMD9422(游离碱)。
用通用方法D：将游离碱转化成相应的氢溴酸盐，得到0.0669g(82％)白色粉末状的AMD9422。1H NMR(D2O)0.91(t，3H，J＝7.5Hz)，1.74(六重峰，2H，J＝7.1Hz)，1.84-1.98(m，1H)，2.16-2.33(m，2H)，2.40-2.51(m，1H)，3.00-3.09(m，2H)，3.75-3.94(m，6H)，4.08(t，2H，J＝6.6Hz)，4.46(d，1H，J＝16.8Hz)，4.65(d，1H，J＝17.1Hz)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，7.22-7.29(m，4H)，7.51(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.6，4.9Hz)，7.72(d，1H，J＝8.8Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.0，7.0Hz)，8.19(d，1H J＝5.1Hz)，8.41(d，1H，J＝8.0Hz)，8.77(d，1H，J＝5.7Hz).13C NMR(D2O)14.96，25.26，25.79，26.93，32.68，49.79，55.02(2碳)，61.65，68.21，76.28，118.63(2碳)，128.93，130.97，131.32(2碳)，132.52(2碳)，134.83(2碳)，135.20，135.72(2碳)，142.40，143.01，143.48，144.51，145.91，153.16，155.56，156.73，159.68.ES-MS m/z 547(M+H)。C34H38N6O·4.0HBr·3.4H2O的分析计算值：C，43.84；H，5.28；N，9.02；Br，34.31。实测值：C，43.71；H，5.19；N，8.91；Br，34.52。
实施例60
Figure A0181562701081
AMD9425：N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：使N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.1135g，0.286mmol)和6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮(0.0415g，0.282mmol)与NaBH(OAc)3(0.0858g，0.404mmol)在CH2Cl2(5mL)中反应。径向层析(2mm TLC板，75∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化粗材料得到0.0716g(48％)无色薄膜状的AMD9425(游离碱)。
用通用方法D：将游离碱转化成相应的氢溴酸盐，得到0.1090g(85％)白色粉末状AMD9425。1H NMR(D2O)1.74-2.07(m，4H)，2.11-2.32(m，3H)，2.38-2.49(m，1H)，2.85-2.93(m，2H)，3.00-3.08(m，2H)，3.76-3.89(m，4H)，4.01-4.10(m，1H)，4.08(t，2H，J＝6.6Hz)，4.45(dd，1H，J＝16.6，4.0Hz)，4.63(d，1H，J＝16.6Hz)，7.09(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27-7.34(m，2H)，7.48-7.56(m，3H)，7.86-7.94(m，2H)，8.39(d，1H，J＝8.0Hz)，8.49(br s，1H)，8.76(d，1H，J＝5.8Hz).13C NMR(D2O)18.30，20.43，20.94，24.28，27.17，27.84，47.68，50.21，55.33，56.68，63.29，113.78(2碳)，125.65，126.11，126.55(2碳)，130.04(2碳)，130.41，130.90(2碳)，136.55，136.58，138.05，139.67，141.03，141.99，145.80，145.87，148.29，150.78，151.85.ES-MS m/z 529(M+H)。C34H36N6·4.5HBr·2.7H2O的分析计算值：C，43.38；H，4.91；N，8.93；Br，38.19。实测值：C，43.39；H，5.06；N，8.89；Br，38.13。
实施例61
AMD9437：N-(4，6-二甲基-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
2-乙酰氧基甲基-4，6-二甲基吡啶和4-乙酰氧基甲基-2，6-二甲基吡啶的制备
在2，4，6-三甲基吡啶(3.22g，26.6mmol)的冰醋酸(21mL)的搅拌的溶液中，在室温下加入30％H2O2(3.0mL)，加热得到的溶液至70℃。6小时后，冷却反应混合物至室温，再加入H2O2(3.0mL)，70℃加热溶液过夜。将反应混合物冷却到室温，减压浓缩。将剩余物溶于CHCl3(50mL)，用固态Na2CO3(9.9g)处理。1小时后，滗出上清液，用温CHCl3(3×75mL)洗涤剩余物。过滤合并的上清液并浓缩，得到2.43g黄色油。将油溶于乙酸酐(22.5ml)，90℃加热过夜。冷却混合物至室温并浓缩。快速层析(40g硅胶，2∶1己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，得到1.05g(24％)2-乙酰氧基甲基-4，6-二甲基吡啶：1H NMR(CDCl3)2.31(s，3H)，2.35(s，3H)，2.51(s，3H)，5.14(s，2H)，6.92(s，1H)，6.97(s，1H)；和0.35g(8％)of 4-乙酰氧基甲基-2，5-二甲基吡啶：1H NMR(CDCl3)2.15(s，3H)，2.53(s，6H)，5.04(s，2H)，6.92(s，2H)。
4，6-二甲基吡啶-2-甲醛的制备
在2-乙酰氧基甲基-4，6-二甲基吡啶(1.05g，6.28mmol)的无水CH3OH(50mL)搅拌的溶液中，在室温下加入K2CO3(1.89g，13.7mmol)。搅拌混合物19小时然后倒到蒸馏水(25mL)中，用CHCl3(4×30mL)萃取溶液。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩，得到0.45g黄色固体。将固体溶于CH2Cl2(20mL)，并用MnO2(～85％，2.94g，28.7mmol)处理。搅拌21小时后，混合物滤过硅藻土。浓缩滤液得到0.28g黄色油，它是所需的醛(74％)和中间物醇(26％)的混合物。总产率是24％。4，6-二甲基吡啶-2-甲醛：1H NMR(CDCl3)2.39(s，3H)，2.61(s，3H)，7.20(s，1H)，7.60(s，1H)，10.02(s，1H)。
2，6-二甲基吡啶-4-甲醛的制备
在4-乙酰氧基甲基-2，5-二甲基吡啶(0.35g，2.09mmol)的无水CH3OH(25mL)的搅拌的溶液中，在室温下加入K2CO3(0.77g，5.57mmol)。搅拌混合物19小时然后倒到蒸馏水(20mL)中。用CHCl3(4×30mL)萃取混合物，干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩，得到0.24g白色固体。将该固体溶于CH2Cl2(20mL)用MnO2(～85％，1.56g，15.3mmol)处理。搅拌21小时后，混合物滤过硅藻土。浓缩滤液得到0.150g(53％)黄色油状的2，6-二甲基吡啶-4-甲醛。.1H NMR(CDCl3)2.63(s，6H)，7.36(s，2H)，10.01(s，1H)。
用通用方法B：使N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.1200g，0.302mmol)和4，6-二甲基吡啶-2-甲醛(0.0510g，0.282mmol)与NaBH(OAc)3(0.0827g，0.390mmol)在CH2Cl2(5mL)中反应。径向层析(2mm TLC板，75∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化粗材料得到0.0689g(47％)白色泡沫状的AMD9437(游离碱)。
用通用方法D：将游离碱转化成相应的氢溴酸盐，得到0.1067g(88％)白色泡沫状的AMD9437。1H NMR(D2O)1.83-1.99(m，1H)，2.18-2.35(m，2H)，2.40-2.60(m，4H)，2.67(s，3H)，3.01-3.11(m，2H)，3.79-3.93(m，4H)，4.30(s，2H)，4.46(d，1H，J＝16.6Hz)，4.65(d，1H，J＝16.6Hz)，7.07(d，2H，J＝7.5Hz)，7.26(d，2H，J＝7.8Hz)，7.45(dd，2H，J＝6.4，3.3Hz)，7.55-7.68(m，4H)，7.95(t，1H，J＝7.5Hz)，8.32(d，1H，J＝8.0Hz)，8.78(d，1H，J＝5.6Hz).13C NMR(D2O)20.87，21.76，22.24，23.16，29.16，48.07，51.41，52.15，57.99，64.48，115.27(2碳)，127.45，127.66，127.94(2碳)，130.40，131.06，131.61(2碳)，131.83，132.23(2碳)，139.72，141.01，142.36，144.65，149.63(2碳)，152.09，153.04，156.68，162.58.ES-MS m/z 517(M+H)。C33H36N6·4.0HBr·3.6H2O的分析计算值：C，43.49；H，5.26；N，9.28；Br，35.31。实测值：C，43.88；H，5.01；N，9.21；Br，35.24。
实施例62
AMD9438：N-(2，6-二甲基-4-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：使N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.1276g，0.321mmol)与2，6-二甲基吡啶-4-甲醛(0.0420g，0.311mmol)和NaBH(OAc)3(0.0919g，0.434mmol)在CH2Cl2(5mL)中反应。径向层析(2mm TLC板，75∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化粗材料，然后第二次径向层析(1mm TLC板，100∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化粗材料，得到0.0493g(31％)白色固态的AMD9438(游离碱)。
用通用方法D：将游离碱转化成相应的氢溴酸盐，得到0.0767g(88％)白色粉末状的AMD9438。1H NMR(D2O)1.83-2.00(m，1H)，2.18-2.36(m，2H)，2.42-2.52(m，1H)，2.71(s，6H)，3.02-3.10(m，2H)，3.80-3.94(m，4H)，4.16(s，2H)，4.47(d，1H，J＝16.7Hz)，4.66(d，1H，J＝16.4Hz)，7.09(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，7.45(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.54-7.62(m，4H)，7.95(dd，1H，J＝7.7，6.1Hz)，8.42(d，1H，J＝7.8Hz)，8.78(d，1H，J＝5.4Hz).13C NMR(D2O)19.24(2碳)，20.44，20.93，27.85，48.62，50.13，50.77，56.68，63.18，113.95(2碳)，125.10(2碳)，126.12，126.62(2碳)，129.78，130.40(2碳)，130.52(2碳)，130.89，138.36，139.69，141.04，148.29(2碳)，150.40，150.79，151.77，154.54.ES-MS m/z 517(M+H)。C33H36N6·4.0HBr·4.1H2O的分析计算值：C，43.36；H，5.31；N，9.19；Br，34.96。实测值：C，43.50；H，5.30；N，8.99；Br，34.74。
实施例63
AMD9439：N-(3-异喹啉基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
异喹啉-3-甲醛的制备
在异喹啉-3-羧酸(0.3179g，1.84mmol)的无水THF(10mL)的搅拌溶液中，在室温下加入BH3·THF(1.0M，7.5mL，7.5mmol)。搅拌混合物17小时，加入无水CH3OH(10mL)，反应物在75℃加热并搅拌24小时。浓缩混合物并用无水CH3OH(3×10mL)处理剩余物，每次蒸发除去溶剂。柱层析(12g硅胶，19∶1 CH2Cl2∶CH3OH)纯化粗产物，得到0.0359g白色薄膜状的3-(羟甲基)异喹啉。将固体溶于无水CH2Cl2(5mL)，用MnO2(～85％，0.2978g，2.91mmol)处理并搅拌19小时，然后滤过硅藻土。浓缩滤液得到0.0252g(9％)黄色油状的异喹啉-3-甲醛。1H NMR(CDCl3)d7.73-7.82(m，2H)，7.97-8.07(m，2H)，8.37(s，1H)，9.36(s，1H)，10.25(s，1H)。
用通用方法B：使N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.0666g，0.168mmol)和异喹啉-3-甲醛(0.0252g，0.159mmol)和NaBH(OAc)3(0.0481g，0.227mmol)在CH2Cl2(5mL)中反应。径向层析(2mm TLC板，100∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化粗材料，得到0.0455g(53％)白色固态的AMD9439(游离碱)。
用通用方法D，将游离碱转化成相应的氢溴酸盐，得到0.0720g(92％)白色粉末状的AMD9439。1H NMR(D2O)1.80-1.96(m，1H)，2.14-2.31(m，2H)，2.37-2.47(m，1H)，3.65(d，1H，J＝12.8Hz)，3.78(d，1H，J＝12.7Hz)，3.84(s，2H)，4.28(s，2H)，4.41(d，1H，J＝16.2Hz)，4.60(d，1H，J＝16.6Hz)，4.70-4.75(m，1H)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz)，7.15(d，2H，J＝7.9Hz)，7.29(dd，2H，J＝6.3，3.2Hz)，7.52(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.85，(t，1H，J＝7.5Hz)，7.93(dd，1H，J＝8.2，5.9Hz)，7.98-8.08(m，3H)，8.27(d，1H，J＝8.4Hz)，8.40(d，1H，J＝6.7Hz)，8.75(d，1H，J＝4.3Hz)，9.43(s，1H).13C NMR(D2O)20.41，20.91，27.84，48.89，50.13，50.32，56.53，63.09，113.88(2碳)，125.22，126.15，126.57(2碳)，127.65，127.87，129.71(2碳)，130.11，130.44(2碳)，130.75，130.89，135.37，137.54，138.07，138.34，139.68，141.05，148.32(2碳)，150.77，151.35(2碳)，151.74.  ES-MS m/z 539(M+H)。C35H34N6·4.0HBr·3.6H2O的分析计算值：C，45.34；H，4.91；N，9.06；Br，34.47。实测值：C，45.39；H，4.99；N，8.96；Br，34.35。
实施例64
Figure A0181562701131
AMD9440：N-(4-甲氧基-2-喹啉基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
4-甲氧基喹啉-2-甲醛的制备
在4-甲氧基喹啉-2-羧酸(0.3069g，1.78mmol)的无水THF(9mL)的搅拌溶液中在0℃加入BH3·THF。使混合物温至室温，搅拌6.5小时。加入无水CH3OH(10mL)将混合物在70℃加热17小时然后浓缩。得到的粗剩余物溶于甲醇(20mL)并浓缩(重复3次)，快速层析(20g二氧化硅，39∶1 CH2Cl2∶CH3OH)纯化得到0.23g橙色油。
将上述油溶于CH2Cl2(7mL)，用MnO2(～85％，1.0956g，12.6mmol)在室温下处理。搅拌悬液63小时，然后滤过硅藻土。浓缩滤液得到0.17g(51％)黄色固态的4-甲氧基喹啉-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)：δ 4.13(s，3H)，7.39(s，1H)，7.64(dd，J＝6Hz，9Hz，1H)，7.80(dd，J＝6Hz，9Hz，1H)，8.18(d，J＝6Hz，1H)，8.26(d，J＝6Hz，1H)，10.16(s，1H)。
用通用方法B：使N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.1133g，0.285mmol)和4-甲氧基喹啉-2-甲醛(0.0490g，0.262mmol)和NaBH(OAc)3(0.0831g，0.392mmol)在CH2Cl2(5mL)中反应。径向层析(2mm TLC板，100∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化粗材料，得到0.0520g(35％)白色泡沫状的AMD9440(游离碱)。
用通用方法D：将游离碱转化成相应的氢溴酸盐，得到0.0762g(86％)白色泡沫状的AMD9440。1H NMR(D2O)1.80-1.94(m，1H)，2.12-2.27(m，2H)，2.99-3.07(m，1H)，3.48(d，1H，J＝12.7Hz)，3.68(d，1H，J＝12.7Hz)，3.94(s，2H)，4.20(s，3H)，4.35(d，1H，J＝16.7Hz)，4.50(s，2H)，4.56(d，1H，J＝15.3Hz)，4.64-4.72(m，1H)，7.02(q，4H，J＝7.5Hz)，7.28(s，1H)，7.40(dd，2H，J＝6.1，3.1Hz)，7.55(dd，2H，J＝6.6，3.1Hz)，7.65，(t，1H，J＝7.5Hz)，7.88-7.98(m，3H)，8.22(d，1H，J＝8.3Hz)，8.40(d，1H，J＝7.0Hz)，8.72(d，1H，J＝4.4Hz).13C NMR(D2O)20.39，20.83，27.84，48.10，49.94，51.08，56.23，58.70，62.70，102.55，113.96(2碳)，120.53，121.18，123.39，126.19，126.70(2碳)，129.44，129.71，130.42(2碳)，130.52(2碳)，135.37，138.29，139.69，140.20，141.06，148.34(2碳)，149.99，150.74，151.52，169.78.ES-MS m/z569(M+H)。C36H36N6O·4.0HBr·4.1H2O的分析计算值：C，44.75；H，5.03；N，8.70；Br，33.08。实测值：C，44.99；H，5.04；N，8.52；Br，32.82。
实施例65
Figure A0181562701141
AMD9455：N-(3-甲氧基-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
3-甲氧基吡啶-2-甲醛的制备
在3-羟基吡啶甲酸(0.7122g，5.1mmol)的CH3OH(32mL)的搅拌溶液中，在室温下加入浓H2SO4(4mL)。混合物回流加热18小时然后浓缩。用饱和Na2CO3(45mL)溶液稀释剩余物并用CH2Cl2(4×30mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩得到0.73g白色粉末状的3-羟基吡啶甲酸甲酯。
将粉末(0.55g，3.6mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(25mL)，并用K2CO3(0.6218g，4.4mmol)，然后用CH3I(0.63mL，10.1mmol)处理，搅拌混合物2小时，然后浓缩，得到亮黄色固体。将固体溶于CH2Cl2(25mL)，用盐水(25mL)洗涤。用CH2Cl2(4×20mL)萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相并浓缩，得到粗棕色糖浆，快速层析纯化(20g二氧化硅，39∶1 CH2Cl2∶CH3OH)，得到0.4547g黄色油状的3-甲氧基吡啶甲酸甲酯。
在上述油(0.40g，2.4mmol)的无水THF(5mL)的搅拌的溶液中在0℃加入BH3·THF(1.0M，9.6mL，9.6mmol)。在室温下搅拌混合物17小时，此时加入另外4当量的BH3·THF。再搅拌得到的混合物4小时然后用无水CH3OH(25mL)淬灭。浓缩混合物，用CH3OH(25mL)稀释并回流17小时，再浓缩一次。将得到的剩余物溶于甲醇(15mL)并浓缩(重复3次)，得到黄色油。快速层析(24g二氧化硅，49∶1 CH2Cl2∶CH3OH)纯化油，得到0.0843g 3-甲氧基吡啶甲酸甲酯(17％)和2-(羟甲基)-3-甲氧基吡啶(83％，如NMR所示)的混合物。
将该混合物溶于CH2Cl2(6mL)，用MnO2(0.4743g，5.5mmol)处理。在室温下搅拌悬液63小时然后滤过硅藻土。浓缩滤液得到0.0800g无色油(50％3-甲氧基吡啶-2-甲醛和50％3-甲氧基吡啶甲酸甲酯)。在硅胶上柱层析纯化混合物得到所需的3-甲氧基吡啶-2-甲醛(10％总产量，经4步)：1H NMR(CDCl3)：δ3.98(s，3H)，7.39(m，2H)，8.40(d，1H，J＝3.6Hz)，10.30(s，1H)。
用通用方法B：使N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.131g，0.330mmol)和3-甲氧基吡啶-2-甲醛(0.0400g，0.292mmol)和NaBH(OAc)3(0.0850g，0.401mmol)在CH2Cl2(10mL)中反应。径向层析(2mm TLC板，75∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)纯化粗物质得到0.0728g(48％)白色泡沫状AMD9455(游离碱)。
用通用方法D：将游离碱转化成相应的氢溴酸盐，得到0.1102g(88％)白色粉末状AMD9455。1H NMR(D2O)1.85-1.99(m，1H)，2.18-2.35(m，2H)，2.41-2.52(m，1H)，3.02-3.09(m，2H)，3.78-3.98(m，9H)，4.47(d，1H，J＝16.6Hz)，4.66(d，1H，J＝16.7Hz)，7.06(d，2H，J＝7.9Hz)，7.23-7.31(m，4H)，7.53(dd，2H，J＝6.1，3.1Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.8，5.2Hz)，7.77，d 1H，J＝8.2Hz)，7.94(dd，1H，J＝7.8，5.9Hz)，8.21(d，1H，J＝5.0Hz)，8.41(d，1H，J＝7.9Hz)，8.78(d，1H，J＝5.3Hz).13C NMR(D2O)20.46，20.99，27.87，45.09，50.22(2碳)，56.68(2碳)，63.36，113.84(2碳)，123.81，126.15，126.51(2碳)，127.98，130.00(2碳)，130.41，130.88(2碳)，137.28，138.14，138.41，139.71(2碳)，141.08，148.35(2碳)，150.75，151.91，155.54.ES-MSm/z 519(M+H)。C32H34N6O·4.0HBr·2.6H2O的分析计算值：C，43.23；H，4.90；N，9.45；Br，35.95。实测值：C，43.40；H，4.81；N，9.35；Br，35.76。
实施例66
Figure A0181562701151
AMD9481：N-[1-(2-吡啶基)乙-1-基]-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：使2-乙酰基吡啶(46mg，0.4mmol)和N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(150mg，0.4mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(120mg，0.57mmol)在室温下在二氯甲烷(5mL)中反应16小时，在后处理和层析后得到所需的薄片状的白色固态N-[1-(2-吡啶基)乙-1-基]-N’-(N-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(18mg，9.5％)。1H NMR(CDCl3)δ1.35(m，3H)，1.69(m，1H)，2.05(m，2H)，2.24(m，2H)，2.73(m，1H)，2.84(m，1H)，3.52(d，2H，J＝15Hz)，3.70(s，1H)，3.85(q，1H，J＝5Hz)，3.95(d，1H，J＝18Hz)，4.06(m，1H)，4.15(d，1H，J＝15Hz)，7.12-7.21(m，6H)，7.31(d，1H，J＝7Hz)，7.34(d，3H，J＝9Hz)，7.41(d，1H，J＝9Hz)，7.53(br，1H)，7.59(m，2H)，8.53(d，1H，J＝4Hz)，8.67(d，1H，J＝5Hz)。
用通用方法D：将上述固体转化成相应的氢溴酸盐得到白色固态的AMD9481(0.02g)。1H NMR(D2O)1.56(m，3H)，1.90(m，1H)，2.23(m，2H)，2.43(m，1H)，3.04(br d，2H)，3.43(m，1H)，3.62(m，1H)，3.83(d，2H，J＝8.4Hz)，4.31(m，1H)，4.42(dd，1H，J＝5.7，16.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.2Hz)，4.79(m，1H)，6.95(d，2H，J＝7.8Hz)，7.18(dd，2H，J＝2.7，8.1Hz)，7.37(d，1H，J＝3Hz)，7.40(d，1H，J＝3.6Hz)，7.47(m，1H)，7.50-7.60(m，3H)，7.94(t，1H，J＝6.9Hz)，8.01(br t，1H，J＝7.8Hz)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，8.64(d，1H，J＝7.8 Hz)，8.77(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(D2O)18.31，20.43，20.92，27.83，48.58，50.18，56.65，57.65，63.22，113.84(3碳)，123.87，125.45，126.12，126.59(3碳)，129.88(3碳)，130.47，130.78，137.94，139.67，140.28，141.03，148.29，149.18，150.80，151.78，153.86.ES-MS m/z 503(M+H)。C32H34N6·4.0HBr·3.5H2O的分析计算值：C，43.22；H，5.10；N，9.45；Br，35.94。实测值：C，43.36；H，4.98；N，9.07；Br，35.88。
实施例67
Figure A0181562701161
AMD9388：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：在N-(2-硝基苯磺酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(1.55g，2.83mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-氨基乙醛(0.500g，3.14mmol)的CH2Cl2(15mL)的搅拌溶液中加入NaBH(OAc)3(0.908g，4.28mmol)，在室温下搅拌混合物16小时。水相后处理得到黄色泡沫(2.05g)，在下一步中不经进一步纯化使用。
将上述泡沫(2.05g)溶于CH2Cl2(4mL)，用三氟乙酸(2mL)处理，搅拌混合物2天。后处理后得到深色泡沫(1.65g)。在粗胺(0.830g)和三乙胺(0.34mL，2.5mmol)的CH2Cl2(7.5mL)搅拌溶液中在0℃加入2-硝基苯磺酰氯(0.380g，1.7mmol)的CH2Cl2(7.5mL)溶液，搅拌混合物1.5小时。用CH2Cl2(10mL)和盐水(15mL)稀释反应物，分离相。用CH2Cl2(2×10mL)洗涤水相，干燥(Na2SO4)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4)上柱层析纯化得到的棕色泡沫，得到黄色泡沫状的所需的硝基苯磺酰基保护的胺(0.890mg，81％，经3步)。
在上述泡沫(0.890mg，1.15mmol)和1-(叔丁氧基羰基)-2-(氯甲基)苯并噻唑(0.462g，1.73mmol)的CH3CN(7mL)溶液中加入粉末状K2CO3(0.409g，2.96mmol)，在室温下搅拌混合物过夜，然后在50℃搅拌23小时。减压浓缩混合物并用CH2Cl2(25mL)和水(25mL)稀释。分离相并用CH2Cl2(2×10mL)洗涤水相。干燥(Na2SO4)合并的有机提取物，过滤并减压浓缩。得到的橙色泡沫(1.36g)在下一步中不经进一步纯化使用。
将上述泡沫(0.588g)溶于CH2Cl2(4mL)，用三氟乙酸(2mL)处理，搅拌混合物2小时。然后对得到的中间物(0.521g)进行硝基苯磺酰基去保护，使用通用方法C：
使上述泡沫(0.521g)的溶液与硫代苯酚(0.6mL，5.84mmol)和K2CO3(1.11g，8.04mmol)反应，混合物在室温搅拌2.5小时。在硅胶(20∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上柱层析纯化得到的橙色油，得到黄色泡沫状的所需的游离碱(219mg，35％经3步)。
用通用方法D：将游离碱(0.219g，0.306mmol)转化成相应的氢溴酸盐，得到淡黄色固态的AMD9388(0.336g)。1H NMR(D2O)1.70-1.78(m，1H)，2.04-2.14(m，2H)，2.30-2.35(m，1H)，2.89-2.92(m，2H)，3.09-3.13(m，1H)，3.22-3.38(m，3H)，3.83(s，2H)，3.99(d，1H，J＝13.2Hz，412(d，1H，J＝13.2Hz)，4.36(S，2H)，4.36-4.43(m，1H)，4.56(d，1H，J＝15.3Hz)，4.64(d，1H，J＝15.3Hz)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.41(d，2H，J＝8.1Hz，7.52-7.56(m，2H)，7.61-7.75(m，5H)，8.10(td，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.14(d，1H，J＝8.1Hz)，8.47(d，1H，J＝4.5Hz)，8.62(d，1H，J＝5.1Hz)；13CNMR(D2O)19.95，20.48，27.68，41.90，46.81，48.33，48.85，5 1.30，54.70，59.83，115.01(2碳)，125.57，127.23，127.36，127.51(2碳)，130.06，130.87(4碳)，132.11(2碳)，139.09，139.60，140.17，142.34，145.02，145.75，146.84，147.24，151.53.ES-MSm/z 532(M+H)。C33H37N7·5.1HBr·3.3H2O的分析计算值：C，39.49；H，4.89；N，9.77；Br，40.60。实测值：C，39.44；H，4.68；N，9.46；Br，40.75.
实施例68
Figure A0181562701181
AMD9495：N-(2-羟基苯基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(147mg，0.37mmol)和水杨醛(0.04mL，0.38mmol)的CH2Cl2(5mL)的搅拌溶液中加入NaBH(OAc)3(100mg，0.47mmol)，得到的混合物在室温下搅拌16小时。在硅胶(2mm板，75∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上径向层析纯化粗材料得到白色泡沫状游离胺(100mg，54％)。
用通用方法D：将上述泡沫(51mg，0.063mmol)转化成氢溴酸盐然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9495(75mg，95％)。1H NMR(D2O)
1.80-1.97(m，1H)，2.19-2.33(m，2H)，2.41-2.44(m，1H)，3.01-3.04(m，2H)，3.59(d，1H，J＝13.2Hz)，3.65(d，1H，J＝13.22Hz)，3.70(s，2H)，3.78(d，1H，J＝12.9Hz)，3.86(d，1H，J＝12.9Hz)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.65(d，1H，J＝16.5Hz)，4.69-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.95(d，2H，J＝7.5Hz)，7.02(d，2H，J＝7.5Hz)，7.14(d，1H，J＝6.9Hz)，7.21-7.25(m，4H)，7.35(t，1H，J＝7.5Hz)，7.46-7.50(m，2H)，7.93(t，1H，J＝6.6Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.45，21.00，27.87，46.32，49.30，50.33，56.73，63.42，113.78(2碳)，115.84，117.50，120.93，126.14，126.58(2碳)，129.81(2碳)，130.34，130.56，130.85(2碳)，131.97，132.17，137.79，139.70(2碳)，141.05，148.32，150.77，151.89，155.37.ES-MS m/z 504(M+H)。C32H33N5O·3.0HBr·1.9H2O的分析计算值：C，49.24；H，5.14；N，8.97；Br，30.71。实测值：C，49.28；H，5.23；N，8.80；Br，30.71.
实施例69
Figure A0181562701191
AMD9507：N-(3-乙氧基-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)。
3-氟吡啶1-氧化物的制备
在3-氟吡啶(2.2mL，25.6mmol)的冰醋酸(18mL)溶液中加入30重量％过氧化氢的水溶液(2.7mL，24mmol)，并在70℃搅拌反应混合物3小时。然后再加入一份过氧化氢(2.7mL，24mmol)，在70℃再搅拌17小时。减压浓缩混合物，用CHCl3(35mL)和固态Na2CO3(2.8g)稀释得到的粗产物。混合物放置1小时，然后用滤纸滗出有机层。用CHCl3(25mL)稀释剩余的固体，在水浴中将混合物加热至60℃，然后用滤纸滗出有机层。该萃取过程重复8次。合并滤液并浓缩，得到黄色固态的标题化合物(2.77g，96％crude yield)。1H NMR(CDCl3)：δ7.06-7.12(m，1H)，7.26(dd，1H，J＝15.3，6.6Hz)，8.09(d，1H，J＝6.6Hz)，8.14-8.23(m，1H)。
3-氟-2-吡啶甲腈的制备
在3-氟吡啶1-氧化物(1.21g，10.7mmol)的CH3CN(10mL)溶液中加入Et3N(4.4mL，31.6mmol)，然后是TMSCN(4.3mL，32.2mmol)，回流搅拌反应物6.5小时。用CH2Cl2(100mL)稀释混合物，用饱和NaHCO3(50mL)水溶液洗涤。用CH2Cl2(3×40mL)萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并浓缩得到粗暗红色油。在硅胶上(CH2Cl2/MeOH，98∶2)柱层析纯化粗材料，得到黄色固态的标题化合物(1.01g，77％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.58-7.67(m，2H)，8.54-8.57(m，1H)。
3-乙氧基吡啶甲酸的制备
在3-氟-2-吡啶甲腈(0.99g，8.1mmol)的H2O(3.1mL)和EtOH(3.1mL)的溶液中加入固态NaOH颗粒(3.24g，81mmol)，100℃搅拌反应物2小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(30mL)稀释并用Et2O(2×15mL)洗涤。用1N HCl(81mL，pH 3-4)酸化水相，并用CH2Cl2/EtOAc(20×30mL)的2∶1混合物萃取，得到黄色粉末状固态的所需酸(0.58g，43％)。1H NMR(CDCl3+CD3OD)：δ1.39(t，3H，J＝7.0Hz)，4.10(q，2H，J＝7.0)，7.42-7.53(m，2H)，8.20-8.21(m，1H)。
3-乙氧基-2-羟甲基吡啶的制备
在3-乙氧基吡啶甲酸(0.202g，1.21mmol)的无水THF(1mL)溶液中加入BH3·THF(1.0Min THF，5.0mL，5.0mmol)，在室温下搅拌反应混合物2.5小时。然后用甲醇(20mL)淬灭混合物，回流搅拌4小时并减压浓缩。将得到的粗产物溶于甲醇(3×15mL)并浓缩，得到橙色固态的所需的粗醇(0.231g)。1H NMR(CDCl3)：δ1.46(t，3H，J＝7.0Hz)，4.07(q，2H，J＝7.0Hz)，4.74(s，2H)，7.09-7.20(m，2H)，8.14(d，1H，J＝4.5Hz)。
3-乙氧基-2-吡啶甲醛的制备
在上述粗醇(0.231g)的CH2Cl2(5.4mL)溶液中加入活化的二氧化锰(IV)(0.963g，11.1mmol)，在室温下搅拌反应混合物15小时。得到的黑色悬液滤过硅藻土，用CH2Cl2洗涤滤饼。减压蒸发合并的滤液得到黄色糖浆(0.12g)。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，98∶2)上柱层析纯化粗材料，得到澄清油状的标题化合物(0.063g，34％经两步)。1H NMR(CDCl3)：δ1.49(t，3H，J＝7.0Hz)，4.21(q，2H，J＝7.0Hz)，7.38(d，1H，J＝8.6Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.6，4.4Hz)，8.35(d，1H，J＝4.4Hz)，10.39(s，1H).
用通用方法B：在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(145mg，0.37mmol)和3-乙氧基-2-吡啶甲醛(54mg，0.36mmol)的CH2Cl2(5mL)搅拌溶液中加入NaBH(OAc)3(110mg，0.52mmol)，得到的混合物在室温下搅拌2.5天。在硅胶(2mm板，75∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到白色泡沫状游离胺(87mg，44％)。
用通用方法D：将上述泡沫(77mg，0.14mmol)转化成氢溴酸盐然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9507(110mg，95％)。1H NMR(D2O)1.35(t，3H，J＝6.9Hz)，1.86-1.90(m，1H)，2.17-2.26(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，3.01-3.03(m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.6Hz)，3.83(d，1H，J＝12.6Hz)，3.87(d，1H，J＝13.8Hz)，3.93(d，1H，J＝13.8Hz)，3.95(d，1H，J＝14.1Hz)，4.08(d，1H，J＝14.1Hz)，4.26(q，2H，J＝6.9Hz)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，)，4.64(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.06(d，2H，J＝7.5Hz)，7.25(d，2H，J＝7.5Hz)，7.29(dd，2H，J＝6,3Hz)，7.51(dd，2H，J＝6,3Hz)，7.89-7.93(m，2H)，8.06(d，1H，J＝9Hz)，8.29(d，1H，J＝5.4Hz)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13CNMR(D2O)11.94，18.27，18.82，25.70，41.00，48.03，48.42，54.61，61.14，64.96，111.74(2碳)，123.99，124.31(2碳)，126.61，127.48，127.85(2碳)，128.21，128.82(2碳)，132.40，133.11，136.17，137.54(2碳)，138.88，146.17(2碳)，148.51，149.70，154.06.ES-MS m/z 533(M+H)。C33H36N6O·4.0HBr·2.8H2O的分析计算值：C，43.71；H，5.07；N，9.27；Br，35.25。实测值：C，43.65；H，5.12；N，9.12；Br，35.41。
实施例70
Figure A0181562701211
AMD9508：N-(1-氧-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)。
2-羟甲基-吡啶1-氧化物的制备
在2-吡啶甲醇(1.3mL，13.5mmol)的乙酸(冰醋酸，9mL)溶液中加入30％的过氧化氢水溶液(1.4mL，12mmol)，反应物在70℃搅拌2小时。然后加入第二份过氧化氢，混合物在70℃再搅拌15小时。浓缩反应物，用CHCl3(20mL)和固体Na2CO3(1.56g)再稀释粗剩余物，搅拌1小时，然后通过滤纸滗出有机层。用CHCl3(20mL)稀释剩余的固体，在水浴中60℃加热混合物，然后再次通过滤纸滗出有机层。该方法重复8次。合并滤液并浓缩得到白色粉末状固态的氧化物。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，92∶8)上柱层析纯化，得到(1.08g，64％)。1H NMR(CDCl3)：δ4.84(s，2H)，7.35-7.50(m，3H)，8.32(d，1H，J＝6Hz)。
2-吡啶甲醛1-氧化物的制备
在2-羟甲基-吡啶1-氧化物(0.23g，1.84mmol)的CHCl3(8mL)中加入活化的氧化锰(IV)(1.48g，17.0mmol)，在室温下搅拌反应物4小时。然后将黑色悬液滤过硅藻土，用CHCl3(100mL)洗涤滤饼。减压浓缩合并的滤液，得到黄色油(0.22g)。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，95∶5)上柱层析纯化粗产物得到所需的醛(0.046g，20％，但基于回收的起始物质是66％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.6-7.7(m，3H)，7.76(dd，1H，J＝7.5，1.8Hz)，8.20(d，1H，J＝6Hz)，10.56(s，1H)。
用通用方法A：在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(155mg，0.39mmol)和2-吡啶甲醛1-氧化物(45mg，0.37mmol)的MeOH(4.5mL)的搅拌的溶液中，加入NaCNBH3(50mg，0.8mmol)，得到的混合物在室温下搅拌16小时。在硅胶(2mm板，75∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到白色泡沫状的游离胺(71mg，38％)。
用通用方法D：将上述泡沫(71mg，0.14mmol)转化成氢溴酸盐然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到淡黄色固态的AMD9508(75mg，95％)。1H NMR(D2O)1.85-1.93(m，1H)，2.18-2.31(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，3.02-3.04(m，2H)，3.76(d，1H，J＝12.6Hz)，3.82(s，2H)，3.84(d，1H，J＝12.6Hz)，3.90(s，2H)，4.45(d，1H，J＝16.8Hz)，4.64(d，1H，J＝16.8Hz)，4.75-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.04(d，2H，J＝7.8Hz)，7.21(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27(dd，2H，J＝6,3Hz)，7.51(dd，2H，J＝6,3Hz)，7.56-7.68(m，3H)，7.93(dd，1H，J＝7.5，6Hz)，8.28(d，1H，J＝6Hz)，8.40(d，1H，J＝8.1Hz)，8.77(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.44，20.98，27.86，45.81，49.95，50.27，56.68，63.37，113.84(2碳)，126.15，126.46(2碳)，128.56，129.45，129.81(2碳)，130.40，130.90(2碳)，132.02，138.11，139.71(2碳)，140.03(2碳)，141.06，148.34(2碳)，150.75，151.92.ES-MS m/z 505(M+H)。C31H32N6O·4.0HBr·2.2H2O的分析计算值：C，42.90；H，4.69；N，9.68；Br，36.83。实测值：C，43.06；H，4.84；N，9.55；Br，36.73。
实施例71
AMD9540：N-(3-溴-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)。
3-溴-2-吡啶甲醛的制备：
在3-溴-2-甲基吡啶(如Guthikonda，R.N.；Cama，L.D.；Quesada，M.；Woods，M.F.；Salzmann，T.N.；Christensen，B.G.J.Med.Chem.1987，30，871-880所述制备)(249mg，1.45mmol)的二噁烷(2mL)溶液中加入氧化铯(IV)(212mg，1.91mmol)，回流搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物并在硅胶(己烷/ether，3∶1)上柱层析纯化得到淡黄色固态的标题化合物(78mg，29％)。1H NMR(CDCl3)：δ 7.38(dd，1H，J＝9，6Hz)，8.05(d，1H，J＝9Hz)，8.76(d，1H，J＝3Hz)，10.25(s，1H).
用通用方法B：在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(170mg，0.43mmol)和3-溴-2-吡啶甲醛(78mg，0.42mmol)的CH2Cl2(7mL)搅拌溶液中加入NaBH(OAc)3(152mg，0.72mmol)，得到的混合物在室温下搅拌过周末。在硅胶(2mm板，75∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上径向纯化粗材料，得到白色泡沫状的游离胺(143mg，44％)。
用通用方法D：将上述泡沫(106mg，0.19mmol)转化成氢溴酸盐然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到淡黄色固态的AMD9540(140mg，86％)。1H NMR(D2O)1.86-1.90(m，1H)，2.17-2.30(m，2H)，2.40-2.45(m，1H)，3.01-3.03(br m，2H)，3.77(d，1H，J＝12.6Hz)，3.83(s，2H)，3.85(d，1H，J＝12.6Hz)，4.07(s，2H)，4.44(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.66-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.07(d，2H，J＝7.8Hz)，7.23(d，2H，J＝8.1Hz)，7.31(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.52(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.91(dd，2H，J＝7.8，6.3Hz)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)，8.50(d，1H，J＝4.8Hz)，8.76(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(D2O)20.46，20.95，27.86，49.33，50.08，50.24，56.69，63.22，113.86，120.28，125.83，126.13，126.61，130.30，130.32，130.40，130.86，138.08，139.71，141.02，141.91，148.12，148.31，149.04，150.77，151.78.ES-MS m/z 569(M+H)。C31H31N6Br·3.3HBr·2.1H2O的分析计算值：C，42.68；H，4.45；N，9.63；Br，39.39。实测值：C，42.68；H，4.45；N，9.30；Br，39.44。
实施例72
Figure A0181562701231
AMD9565：N-(3-氰基-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐).
3-氰基-2-甲基吡啶的制备：
在脱气的二噁烷(5mL)中的3-氰基-2-氯-吡啶(422mg，3.05mmol)，甲基硼酸(209mg，3.49mmol)和K2CO3(1.22g，8.83mmol)的混合物中，在氮气下，加入Pd(PPh3)4(222mg，0.19mmol)，混合物回流搅拌过周末。冷却反应物至室温，用CH2Cl2(20mL)稀释并滤过硅藻土，用CH2Cl2和MeOH洗涤滤饼。真空浓缩滤液，并在硅胶(己烷/乙酸乙酯，9∶1然后4∶1)上柱层析纯化，得到白色固态的所需产物(166mg，46％)。1H NMR(CDCl3)：δ2.78(s，3H)，7.25(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.90(dd，1H，J＝6,3Hz)，8.69(d，1H，J＝3Hz).
3-氰基-2-吡啶甲醛的制备
在3-氰基-2-甲基吡啶(166mg，1.41mmol)的二噁烷(3mL)溶液中加入水(0.2mL)和氧化铯(IV)(228mg，2.05mmol)回流搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，在硅胶(己烷/乙醚，3∶1然后1∶1)上柱层析纯化，得到淡黄色固态的标题化合物(18mg，10％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.69(dd，1H，J＝9,6Hz)，8.20(d，1H，J＝9Hz)，9.00(d，1H，J＝3Hz)，10.13(s，1H)。
用通用方法B：在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(60mg，0.15mmol)和3-氰基-2-吡啶甲醛(18mg，0.14mmol)的CH2Cl2(4mL)的搅拌溶液中，加入NaBH(OAc)3(45mg，0.21mmol)，混合物在室温搅拌5小时。在硅胶(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，75∶1∶1然后50∶1∶1)上径向层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状的游离胺(29mg，45％)。
用通用方法D：将上述泡沫(29mg，0.057mmol)转化成氢溴酸盐然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到淡黄色固态的AMD9565(46mg，92％)。1H NMR(D2O)1.86-1.90(m，1H)，2.17-2.28(m，2H)，2.35-2.41(m，1H)，3.01-3.03(br m，2H)，3.76(d，1H，J＝12.6Hz)，3.85(d，1H，J＝12.6Hz)，4.40(s，2H)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.56(s，2H)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.02(d，2H，J＝7.8Hz)，7.07(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.23(d，2H，J＝7.8Hz)，7.44(dd，2H，J＝6,3Hz)，7.75(dd，1H，J＝7.8，5.1Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.2，6.6Hz)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，8.44(d，1H，J＝8.1Hz)，8.76(d，1H，J＝6Hz)，8.90(d，1H，J＝5.1Hz)；13CNMR(D2O)20.44，20.98，27.86，48.70，50.40，56.76(2碳)，63.50，113.54，123.64，124.92，126.12，126.27，128.39，130.29，130.97，133.07，133.55，136.96，139.67，141.06，148.31，150.80，152.08，154.43，160.94，161.16.ES-MS m/z 514(M+H)。C32H31N7·3.7HBr·4.1H2O的分析计算值：C，43.34；H，4.88；N，11.06；Br，33.34。实测值：C，43.59；H，4.81；N，10.92；Br，33.09。
实施例73
AMD9604：N-(3-叔丁基硫代-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐).
2-(3-叔丁基硫代)吡啶基乙酸甲酯的制备：
在3-溴-2-甲基吡啶(Guthikonda，R.N.；Cama，L.D.；Quesada，M.；Woods，M.F.；Salzmann，T.N.；Christensen，B.G.J. Med.Chem.1987，30，871-880所述制备)(1.102g，6.41mmol)的乙酸(10mL)溶液中加入30％wt的过氧化氢水溶液(2mL)，混合物温至70℃过夜。然后加入另一份过氧化氢(1mL)，70℃再搅拌混合物4小时然后冷却至室温并减压浓缩。用CHCl3(25mL)和固态Na2CO3(1.8g)稀释得到的剩余物，使混合物放置1h，偶尔搅拌。然后过滤溶液，用CHCl3(4×20mL)萃取剩余的Na2CO3固体。浓缩合并的CHCl3抽提物得到粗N-氧化物(1.29g)，在下一步中不经进一步纯化使用。
在上述的N-氧化物(1.29g，6.4mmol)的DMF(20mL)溶液中加入2-甲基-2-丙硫醇(2.10g，19.0mmol)的钠盐，80℃搅拌得到的悬液1小时，然后在室温下过夜。减压浓缩混合物，用乙酸乙酯(100mL)稀释。用盐水(3×75mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。得到的粗黄色油(1.02g)在下一步中不经进一步纯化使用。
将上述粗N-氧化物(1.02g)的乙酸酐(5mL)溶液在80℃加热2天。然后将混合物冷却到室温，用CH2Cl2(15mL)和MeOH(3mL)稀释，并减压浓缩。用CH2Cl2(40mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)稀释剩余物，分离相并用CH2Cl2(2×25mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩。在硅胶(己烷/EtOAc，4∶1)上柱层析纯化得到标题化合物(0.66g，43％经3步)。1H NMR(CDCl3)
1.33(s，9H)，2.16(s，3H)，5.52(s，2H)，7.26(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.87(d，1H，J＝9Hz)，8.62(d，1H，J＝6Hz)。
3-(叔丁基硫代)吡啶-2-甲醛的制备：
在上述乙酸酯(0.284g，1.20mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入粉末状K2CO3(0.335g，2.43mmol)，混合物在室温搅拌3小时。用CH2Cl2(40mL)和水(30mL)稀释反应物。分离相，用CH2Cl2(2×20mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩。得到的醇(0.22g)在下一步中不经进一步纯化使用。
在上述醇(0.22g)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入活化的MnO2(1.221g，14.2mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。反应混合物滤过硅藻土，用CH2Cl2洗涤滤饼。减压从滤液中除去溶剂，在硅胶(己烷/EtOAc，3∶1)上柱层析纯化得到的粗黄色油，得到黄色油状的所需的醛(0.14g，60％经2步)。1H NMR(CDCl3)1.34(s，9H)，7.48(dd，1H，J＝9，6Hz)，8.00(d，1H，J＝9Hz)，8.83(d，1H，J＝6Hz)，10.78(s，1H)。
用通用方法B：在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(81mg，0.20mmol)和3-(叔丁基硫代)吡啶-2-甲醛(40mg，0.21mmol)的CH2Cl2(5mL)搅拌溶液中加入NaBH(OAc)3(60mg，0.28mmol)，在室温下搅拌混合物3小时。在硅胶(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，75∶1∶1然后50∶1∶1)上径向层析纯化粗材料得到黄色泡沫状的所需的胺(43mg，37％)。
用通用方法D：将上述泡沫(25mg，0.043mmol)转化成氢溴酸盐然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9604(39mg，98％)。1H NMR(D2O)1.15(s，9H)，186-1.91(m，1H)，2.18-2.26(m，2H)，2.41-2.46(m，1H)，3.02-3.04(br m，2H)，3.77(d，1H，J＝12.6Hz)，3.79(s，2H)，3.85(d，1H，J＝12.6Hz)，4.35(s，2H)，4.41(d，1H，J＝16.5Hz)，4.61(d，1H，J＝16.5Hz)，4.70-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.04(d，2H，J＝7.8Hz)，7.21(d，2H，J＝7.8Hz)，7.36-7.44(m，3H)，7.55(dd，2H，J＝6,3Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，7.95(dd，1H，J＝7.8，1.5Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.56(dd，1H，J＝4.8，1.5Hz)，8.75(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)20.44，20.85，27.83，30.32，48.53，49.39，49.98(2碳)，56.57，62.94，113.89，124.82，126.14，126.67，129.00，130.25，130.37，130.49，130.73，138.08，139.70，141.04，148.16，148.32，149.45，150.79，151.66，154.45.ES-MS m/z 577(M+H)。C35H40N6S·3.7HBr·2H2O的分析计算值：C，46.08；H，5.27；N，9.21；Br，32.41。实测值：C，46.16；H，5.15；N，8.99；Br，32.33。
实施例74
Figure A0181562701261
AMD9602：N-(2-氟苄基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
将2-氟苯甲醛(0.05mL，0.5mmol)与N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(200mg，0.529mmol)在室温下在MeOH(5mL)中缩合1小时，得到的亚胺用硼氢化钠(38mg，1.0mmol)还原2小时(见通用方法A和B)。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，95∶5)上柱层析纯化粗剩余物，得到浅色泡沫状的烷基化的产物(215mg，81％)。1H NMR(CDCl3)1.65(m，1H)，1.99(m，1H)，2.24(m，1H)，2.71(m，2H)，3.47(s，2H)，3.63(d，2H，J＝5.1Hz)，3.68(s，2H)，3.78(s，2H)，3.95(d，1H，J＝16.1Hz)，4.02(m，1H)，4.12(d，1H，J＝16.1Hz)，6.99(t，1H，J＝9.0Hz)，7.07(t，1H，J＝7.4Hz)，7.17(m，6H)，7.29(dd，1H，J＝7.4，1.2Hz)，7.35-7.42(m，3H)，7.55(br s，2H)，8.60(d，1H，J＝5.8Hz)。
用通用方法D：将上述泡沫(110mg，0.2mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9602(115mg)。1H NMR(D2O)1.90(m，1H)，2.25(m，2H)，2.43(m，1H)，3.04(m，2H)，3.74(s，2H)，3.79(d，1H，J＝12.3Hz)，3.82(s，2H)，3.87(d，1H，J＝12.3Hz)，4.46(d，1H，J＝16.8Hz)，4.64(d，1H，J＝16.8Hz)，4.78(m，1H)，7.03(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27(m，8H)，7.51(m，3H)，7.94(dd，1H，J＝5.8，8.1Hz)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，8.77(d，1H，J＝5.7Hz).13C NMR(D2O)20.44，21.08，27.85，44.01，49.70，50.27，56.70，63.36，113.85(2C)，116.21(d，JC-F＝21.0Hz)，118.04(d，JC-F＝14.9Hz)，125.48，126.13，126.59(2C)，129.92(2C)，130.39，130.88(2C)，132.56，132.80(d，JC-F＝8.2Hz)，137.94，139.69，141.04，148.31，151.32(d，JC-F＝83.6Hz)，161.03(d，JC-F＝247Hz)..ES-MS m/z 506(M+H)；(C32H32N5F×2HBr×3H2O)的分析计算值：C，49.00；H，5.01；N，8.93；Br 30.56。实测值：C，49.37；H，4.89；N，8.77；Br，30.21。
实施例75
AMD9621：N-(2，6-二氟苄基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐).(氢溴酸盐)。
2，6-二氟苯甲醛(79mg，0.56mmol)和N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(217mg，0.55mmol)在无水MeOH(5mL)中室温下缩合1.5小时，用硼氢化钠(45mg，1.19mmol)还原得到的亚胺1小时(见通用方法A和B)。在硅胶(4mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1然后50∶1∶1)上径向层析纯化粗材料，得到白色泡沫状的游离胺(234mg，81％)。
用通用方法D：将上述泡沫(134mg，0.26mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9621(165mg，81％)。1HNMR(D2O)1.86-1.91(m，1H)，2.18-2.27(m，2H)，2.41-2.46(m，1H)，3.01-3.03(brm，2H)，3.72(d，1H，J＝12.3Hz)，3.75(s，2H)，3.79(s，2H)，3.85(d，1H，J＝12.3Hz)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.64(d，1H，J＝16.5Hz)，4.76-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.02-7.10(m，4H)，7.24(d，2H，J＝7.5Hz)，7.31(dd，2H，J＝6,3Hz)，7.46-7.56(m，3H)，7.92(dd，1H，J＝7.2，6.6Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.47，21.01，27.88，37.55，49.84，50.28，56.69，63.33，107.10(t，2JC-F＝19.1Hz)，112.36(d，2JC-F＝23.6Hz)，113.89，126.15，126.56，129.88，130.21，130.40，130.94，133.42(t，3JC-F＝10.6Hz)，137.96，139.72，141.04，148.33，150.76，151.89，161.55(dd，1JC-F＝248.2Hz，3JC-F＝26.4Hz).ES-MS m/z 524(M+H)。C32H31N5F2·3.0HBr·1.7H2O的分析计算值：C，48.23；H，4.73；N，8.79；Br，30.08。实测值：C，48.25；H，4.82；N，8.76；Br，30.02。
实施例76
Figure A0181562701281
AMD9674：N-(3-甲基亚磺酰氨基-吡啶-2-基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
3-甲基亚磺酰氨基-2-吡啶甲醛的制备：
在Parr瓶中，在2-甲基-3-硝基吡啶(如Liu，M.-C.；Lin，T.-S.；Sartorelli，A.C.Synthetic Comm.1990，20，2965-2970所述制备)(5.21g，37.7mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入10％钯炭(521mg)，在35psi氢气下在Parr氢化器中氢化混合物1小时。产物混合物滤过硅藻土，从洗脱液中真空除去溶剂得到棕色固态的2-甲基-3氨基吡啶(4.00g，99％)。
在上述固体(998mg，9.33mmol)的THF(46mL)溶液中，在室温下加入三乙胺(1.95mL，14.0mmol)和甲磺酰氯(0.65mL，8.40mmol)，搅拌混合物过夜。用CH2Cl2(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(25mL)稀释混合物，用CH2Cl2(3×15mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩。在硅胶(EtOAc/MeOH，19∶1)上柱层析纯化得到的棕色油，得到所需的3-甲基亚磺酰氨基-2-甲基吡啶(310mg，18％)和一些双磺酰基化的产物(484mg，20％)。3-甲基亚磺酰氨基-2-甲基吡啶：1H NMR(CDCl3)2.58(s，3H)，3.05(s，3H)，6.37(br s，1H，N H)，7.20(dd，1H，J＝9,6Hz)，7.81(dd，1H，J＝9,3Hz)，8.38(dd，1H，J＝6,3Hz)。
在3-甲基亚磺酰氨基-2-甲基吡啶(310mg，1.66mmol)的二噁烷(8mL)溶液中加入水(0.8mL)和氧化硒(IV)(241mg，2.17mmol)，回流搅拌混合物过夜。减压浓缩反应混合物，在硅胶(己烷/乙酸乙酯，1∶1)上柱层析纯化，得到标题化合物(278mg，83％)。1H NMR(CDCl3)3.14(s，3H)，7.53(dd，1H，J＝9,6Hz)，8.16(dd，1H，J＝9,3Hz)，8.53(dd，1H，J＝6,3Hz)，10.09(s，1H)，10.41(br s，1H，N H)。
3-甲基亚磺酰氨基-2-吡啶甲醛(0.100mL，0.50mmol)与N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(204mg，0.51mmol)在室温下在无水MeOH(5mL)中缩合17小时，用硼氢化钠(38mg，1.00mmol)还原得到的亚胺1小时(见通用方法A和B)。径向层析(2mm TLC板，CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，50∶1∶1)纯化粗产物，然后碱性氧化铝快速层析(8g氧化铝，CH2Cl2/CH3OH，60∶1)得到泡沫状的烷基化的胺(59mg，20％)。
用通用方法D：将上述泡沫(59mg)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到固态的AMD9674(74mg，78％)。1H NMR(D2O)1.81-1.96(m，1H)，2.14-2.34(m，2H)，2.37-2.48(m，1H)，2.99-3.06(m，2H)，3.08(s，3H)，3.74-3.87(m，4H)，4.17(s，2H)，4.43(d，1H，J＝16.2Hz)，4.61(d，1H，J＝16.2Hz)，7.03(d，2H，J＝7.7Hz)，7.21(d，2H，J＝7.6Hz)，7.36(dd，2H，J＝6.3，3.1Hz)，7.46-7.57(m，3H)，7.79，(d，1H，J＝7.8Hz)，7.90(t，1H，J＝6.8Hz)，8.38(d，1H，J＝8.4Hz)，8.54(d，1H，J＝4.8Hz)，8.74(d，1H，J＝5.8Hz).13C NMR(D2O)d 20.43，20.86，27.83，39.32，46.80，50.08，56.59，63.06，113.86(2碳)，125.61，126.10，126.61(2碳)，130.21(2碳)，130.47，130.77(2碳)，136.73，138.05，139.66，141.01，148.28(2碳)，148.73(2碳)，149.49，150.81，151.74.ES-MS m/z 582(M+H)。C32H35N7SO2·4.0HBr·2.1H2O的分析计算值：C，40.75；H，4.62；N，10.39；S，3.40；Br，33.89。实测值：C，40.81；H，4.56；N，10.31；S，3.33；Br，33.75。
实施例77
AMD9682：N-((亚甲基-2，3-二氧)苯甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
3-(亚甲基二氧)苯甲醛(0.100mL，0.50mmol)与N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(226mg，0.59mmol)在室温下在无水MeOH(2.5mL)中缩合2小时，用硼氢化钠(43mg，1.14mmol)还原得到的亚胺18小时(见通用方法A和B)。在硅胶上柱层析纯化粗产物，得到白色固态的标题化合物(57mg，19％)。1H NMR(CDCl3)1.97-2.08(m，2H)，2.23-2.29(m，1H)，2.69-2.86(m，2H)，3.07(br s，2H)，3.73(s，2H)，3.74(s，4H)，3.96(d，1H，J＝17.1Hz)，4.08(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz，4.17(d，1H，J＝16.8Hz)，5.91(s，2H)，6.7-6.77(m，5H)，7.15-7.21(m，6H)，7.34(s，1H)，7.37(s，1H)，7.43(d，1H，J＝7.2Hz)，7.21-7.81(m，1H)，7.32-7.92(m，1H)，8.69(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.79，23.78，29.63，47.73，48.90，53.08，54.12，60.62，101.12，107.84，121.85，121.91(2C)，122.64(2C)，128.62(2C)，129.04(2C)，135.12，137.60，138.47，139.18，145.90，147.31，147.58，156.70，157.86；ES-MS m/z 532(M+H)。C31H32N6·0.9H2O的分析计算值：C，72.35；H，6.40；N，12.78。实测值：C，72.40；H，6.16；N，12.54。
实施例78
AMD9683：N-苄基-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
将苯甲醛(0.5mL，4.92mmol)与N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(170mg，0.428mmol)在室温下在无水MeOH(3mL)中缩合17小时，用硼氢化钠(329mg，8.70mmol)还原得到的亚胺1小时(见通用方法A和B)。用快速层析(14g二氧化硅，30∶1∶1 EtOAc/CH3OH/NH4OH)纯化粗产物，然后径向层析(2mm TLC板，100∶1∶1 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH)得到泡沫状的N-烷基化的产物(54mg，26％)。
用通用方法D：将上述泡沫(68mg，81％)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀出中间物固体，固态的AMD9683(68mg，81％)。1H NMR (D2O)1.81-1.96(m，1H)，2.15-2.33(m，2H)，2.37-2.49(m，1H)，2.98-3.07(m，2H)，3.66(s，2H)，3.76-3.88(m，4H)，4.44(d，1H，J＝16.6Hz)，4.63(d，1H，J＝16.6Hz)，7.00(d，2H，J＝7.9Hz)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.30-7.34(m，2H)，7.45-7.52(m，5H)，7.92(dd，1H，J＝7.6，6.1Hz)，8.39(d，1H，J＝7.9Hz)，8.76(d，1H，J＝5.3Hz).13C(D2O)20.44，20.97，27.85，49.59，50.27，50.64，56.72，63.37，113.85(2碳)，126.13，126.62(2碳)，129.71(2碳)，130.02(2碳)，130.21，130.36(2碳)，130.43，130.57，130.73，130.86(2碳)，137.93，139.70，141.04，148.30(2碳)，150.79，151.57.ES-MS m/z 488(M+H)。C32H33N5·3.2HBr·0.6H2O的分析计算值：C，50.75；H，4.98；N，9.25；Br，33.76。实测值：C，50.66；H，5.18；N，9.23；Br，33.92。
实施例79
Figure A0181562701311
AMD9544：N-(3-氯-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
3-氯-吡啶-2-甲醛的制备：
在TMEDA(660μL，2.58mmol)的乙醚(20 mL)溶液中在-78℃加入正丁基锂的乙醚溶液(2.5M，1.76mL，4.40mmol)。-78℃30分钟后，加入3-氯吡啶(419μL，4.40mmol)。-78℃再两个小时后，加入DMF(375μL，4.84mmol)。-78℃再两个小时后，用饱和NaHCO3(20mL)淬灭反应，用乙醚(4×15mL)萃取，干燥(Na28O4)，过滤并真空浓缩，得到粗油。在硅胶(己烷∶EtOAc 4∶1)上柱层析纯化，得到晶状固态的标题化合物(168mg，27％)。1H NMR(CDCl3)7.45(dd，1H，J＝8.3，4.4Hz)，7.83(dd，1H，J＝4.8，1.4Hz)，8.70(dd，1H，J＝4.8，1.5Hz)，10.28(s，1H)。
用通用方法B：在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(171mg，0.43mmol)和3-氯-吡啶-2-甲醛(56mg，0.40mmol)的CH2Cl2(5mL)的搅拌溶液中，加入NaBH(OAc)3(123mg，0.58mmol)，在室温下搅拌混合物22小时。在硅胶(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，200∶1∶1)上径向层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状的所需胺(94mg，45％)。
用通用方法D：将上述泡沫(94mg，0.18mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9544(138mg，90％)。1H NMR(D2O)1.81-1.98(m，1H)，2.16-2.34(m，2H)，2.39-2.50(m，1H)，3.00-3.08(m，2H)，3.76-3.91(m，4H)，4.12(s，2H)，4.46(d，1H，J＝16.2Hz)，4.65(d，1H，J＝16.7Hz)，7.09(d，2H，J＝7.9Hz)，7.25(d，2H，J＝7.9Hz)，7.34(dd，2H，J＝6.4，2.8Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.0，4.9Hz)，7.55(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.90(d，1H，J＝8.0Hz)，7.94(d，1H，J＝5.8Hz)，8.40(d，1H，J＝8.0Hz)，8.49(d，1H，J＝4.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.7Hz).13C NMR(D2O)20.46，20.96，27.86，47.54，50.13，20.24，56.70，63.26，133.86(2碳)，125.74，126.13，126.61(2碳)，130.27(2碳)，130.42，130.86(2碳)，138.09，138.69(2碳)，139.70，141.03，147.70(2碳)，147.84，148.31(2碳)，150.79，151.81.ES-MS m/z 523(M+H)。C31H31N6Cl·3.5HBr·2.4H2O的分析计算值：C，43.83；H，4.66；N，9.89；Cl，4.17；Br，32.92。实测值：C，43.88；H，4.58；N，9.63；Cl，4.16；Br，32.82。
实施例80
Figure A0181562701321
AMD9545：N-(3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(133mg，0.34mmol)和3-氯-5-(三氟甲基)-吡啶-2-甲醛(66mg，0.32mmol)的CH2Cl2(5mL)的搅拌溶液中加入NaBH(OAc)3(93mg，0.44mmol)，在室温下搅拌混合物16小时。在硅胶(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，75∶1∶1)上径向层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状的所需胺(48mg，26％)。
用通用方法D：将上述泡沫(48mg，0.081mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9545(42mg，58％)。1H NMR(D2O)1.82-1.98(m，1H)，2.14-2.34(m，2H)，2.99-3.07(m，2H)，3.74-3.89(m，4H)，4.26(s，2H)，4.45(d，1H，J＝16.3Hz)，4.63(d，1H，J＝16.3Hz)，7.06(d，2H，J＝7.7Hz)，7.22(d，2H，J＝7.7Hz)，7.37(dd，2H，J＝6.3，3.2Hz)，7.55(dd，2H，J＝6.3，3.2Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.9，6.1Hz)，8.26(s，1H)，8.39(d，1H，J＝6.9Hz)，8.76(d，1H，J＝4.4Hz)，8.80(s，1H).13C NMR(D2O)20.44，20.92，27.84，47.65，50.25(2碳)，56.64，63.20，113.87(2碳)，126.11，126.57(2碳)，130.15，130.34(2碳)，130.52，130.78(2碳)，135.85(2碳)，138.17，139.69，141.07，144.42(2碳)，148.26，150.83，151.82，152.29.ES-MS m/z 591(M+H)。C31H32N6O·2.9HBr·3.3H2O的分析计算值：C，43.42；H，4.50；N，9.49；Cl，4.01；Br，26.18。实测值：C，43.53；H，4.35；N，9.37；Cl，3.97；Br，25.98。
实施例81
AMD9658：N-(3-硝基-吡啶-2-基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(582mg，1.46mmol)和3-硝基-吡啶-2-甲醛(208mg，1.37mmol)的CH2Cl2(5mL)的搅拌溶液中，加入NaBH(OAc)3(407mg，1.92mmol)，在室温下搅拌混合物19小时。在硅胶(20∶1 CH2Cl2∶CH3OH)上柱层析纯化粗材料，然后在硅胶(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，150∶1∶1)上径向层析，得到苯二甲胺起始物质的混合物与所需胺的混合物。
为了促进纯化，用二碳酸二叔丁酯(147mg，0.674mmol)处理上述反应获得的混合物(205mg)的THF(10mL)，TEA(7滴)和蒸馏水(7滴)的溶液。1.5小时后，将反应物倒到盐水(35mL)上，用EtOAc(3×30mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到双BOC保护的粗产物。硅胶(40∶1∶1 CH2Cl2∶CH3OH∶NH4OH)上柱层析纯化，然后在硅胶(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，75∶1∶1)上径向层析纯化，得到淡黄色油状的所需保护的胺(107mg，38％)。
用通用方法D：将上述油(56mg，0.076mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9658(56mg，87％)。1H NMR(D2O)1.79-1.96(m，1H)，2.15-2.33(m，2H)，2.38-2.49(m，1H)，2.99-3.06(m，2H)，3.77-3.89(m，4H)，4.45(d，1H，J＝16.7Hz)，4.55(s，2H)，4.63(d，1H，J＝16.6Hz)，7.10(d，2H，J＝7.8Hz)，7.24(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36(dd，2H，J＝6.4，3.4Hz)，7.54(dd，2H，J＝6.1，3.0Hz)，7.70(dd，1H，J＝8.4，4.8Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.9，6.2Hz)，8.39(d，1H，J＝7.9Hz)，8.64(d，1H，J＝8.4Hz)，8.75(d，1H，J＝5.6Hz)，8.85(d，1H，J＝4.8Hz).13C NMR(D2O)20.44，20.92，27.84，49.29，50.24，56.66，63.20，113.67(2碳)，125.30，126.11，126.55(2碳)，130.34(2碳)，130.49，130.84(2碳)，134.86，138.16，139.67，141.02，146.60，148.29，150.81，151.80，153.84.ES-MS m/z534(M+H)。C31H31N7O2·3.2HBr·3.0H2O的分析计算值：C，43.98；H，4.79；N，11.58；Br，30.20。实测值：C，44.05；H，4.80；N，11.35；Br，30.15。
实施例82
Figure A0181562701341
AMD9538：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(3-氟-吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺
根据还原性胺化B的通用方法，用下列量的试剂和溶剂将(4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(190mg，0.48mmol)和3-氟-2-甲酰基吡啶(如Marsais，F.；Qeuguiner，G.Tetrahedron，1983，39，2009-2021所述制备)(60mg，0.48mmol)转化成相应的还原性胺化产物：三乙酰氧基硼氢化钠(203mg，0.96mmol)，CH2Cl2(4mL)。在此反应时间是18小时。径向层析(硅胶，1mm板，50∶2∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)纯化粗材料，得到185mg(72％)白色泡沫状AMD9538。1H NMR(CDCl3)1.43-1.47(m，1H)，2.00-2.05(m，2H)，2.16-2.28(m，2H)，3.71(s，2H)，3.76(s，2H)，3.94-3.95(m，2H)，3.95(d，1H，J＝16Hz)，4.08(dd，1H，J＝9,6Hz)，4.16(d，1H，J＝16Hz)，7.13-7.29(m，8H)，7.34(s，1H)，7.36(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝8,1Hz)，7.50-7.52(m，1H)，7.63-7.65(m，1H)，8.33(dt，1H，J＝5,1Hz)，8.67(dd，1H，J＝5,1Hz)；13C NMR(CDCl3)21.4，23.2，29.2，47.8，48.5，53.1，53.7，60.1，110.9，118.7，121.2，121.7，122.1，122.4，122.7，123.2，128.2，128.6，137.7，137.2，138.0，138.9，144.8，146.9，156.2，157.4.ES-MS m/z 507(M+H)。C31H31N6F·1.4H2O的分析计算值：C，70.01；H，6.41；N，15.80。实测值：C，70.01；H，6.32；N，15.57。
实施例83
AMD9539：N-(3-氟-4-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺的制备
3-氟-吡啶4-甲醛的制备：
在TMEDA(389uL，2.58mmol)的THF(10mL)的溶液中在-78℃加入正丁基锂的THF(2.5M，1.03mL，2.58mmol)溶液。在-78℃30分钟后，加入3-氟吡啶(221μL，2.57mmol)。-78℃另两个小时后，加入DMF(219μL，2.83mmol)。-78℃另两个小时后，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭反应，用乙醚(4×15mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到粗油。在硅胶(己烷∶EtOAc 4∶1)上柱层析纯化剩余物，得到淡黄色油状的标题化合物(120mg，37％)。1H NMR(CDCl3)7.68(t，1H，J＝5.2Hz)，8.62(d，1H，J＝4.7Hz)，8.70(s，1H)，10.42(s，1H)。
用通用方法B：在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(111mg，0.28mmol)和3-氟-吡啶-4-甲醛(35mg，0.28mmol)的CH2Cl2(4mL)搅拌溶液中加入NaBH(OAc)3(159mg，0.75mmol)，在室温下搅拌混合物3小时。在硅胶(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，75∶1∶1)上径向层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状的所需的胺(56.4mg，40％)。1H NMR(CDCl3)1.59-1.71(m，1H)，1.94-2.09(m，2H)，2.20-2.31(m，1H)，2.65-2.91(m，2H)，3.69(s，2H)，3.71(s，2H)，3.80(s，2H)，3.95(d，1H，J＝16.7Hz)，4.08(dd，1H，J＝8.9，6.6Hz)  4.16(d，1H，J＝16.7Hz)，7.14-7.20(m，5H)，7.31-7.44(m，4H)，7.46-7.66(m，2H)，8.33(d，1H，J＝4.8Hz)，8.35(d，1H，J＝1.6Hz)，8.67(d，1H，J＝3.2Hz).13C NMR(CDCl3)21.78，23.66，29.63，45.60，48.94，53.30，54.45，60.73，121.95，122.67，122.79(J＝18.2Hz)，124.39，128.47(2碳)，129.18(2碳)，135.21，137.69(2碳)，137.82，138.14，138.69，138.86，146.14，146.21，147.29(2碳)，156.57，157.76，158.50(J＝254.5Hz).ES-MSm/z 507(M+H)。C31H31N6F·1.0H2O·0.4CH2Cl2的分析计算值：C，67.51；H，6.10；N，15.04。实测值：C，67.32；H，6.21；N，14.69。
实施例84
AMD9614：N-(3-溴-吡啶-4-基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
3-溴-吡啶-4-甲醛的制备：
在TMEDA(1.91mL，12.7mmol)和LDA(12.7mmol)的乙醚(50mL)的搅拌溶液中，在-78℃加入3-溴-吡啶(1.22mL，12.7mmol)。-78℃60分钟后，加入DMF(1.08mL，13.9mmol)，使混合物温至室温。在室温下1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)淬灭反应，用CH2Cl2(4×15mL)萃取，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩得到粗油。在硅胶(己烷∶EtOAc 4∶1)上柱层析纯化，得到晶状固态的标题化合物(1.2g，51％)。1H NMR(CDCl3)7.70(d，1H，J＝4.8Hz)，8.71(d，1H，J＝4.8Hz)，8.91(s，1H)，10.36(s，1H)。
用通用方法B：在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(183mg，0.46mmol)和3-溴-吡啶-4-甲醛(82mg，0.44mmol)inCH2Cl2(5mL)的搅拌溶液中，加入NaBH(OAc)3(143mg，0.68mmol)，在室温下搅拌混合物23小时。在硅胶(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，150∶1∶1)上径向层析纯化粗材料，得到无色油状的所需胺(42mg，17％)。
用通用方法D：将上述泡沫(42mg，0.074mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9614(68mg，99％)。1H NMR(D2O)1.80-1.97(m，1H)，2.14-2.32(m，2H)，2.38-2.49(m，1H)，2.99-3.07(m，2H)，3.77-3.93(m，4H)，3.98(d，1H，J＝15.0Hz)，4.04(d，1H，J＝15.0Hz)，4.45(d，1H，J＝16.7Hz)，4.64(d，1H，J＝16.7Hz)，7.09(d，2H，J＝8.0Hz)，7.26(d，2H，J＝8.0)，7.35(dd，2H，J＝6.2，3.1Hz)，7.54(dd，2H，J＝6.2，3.0Hz)，7.62(d，1H，J＝5.1Hz)，7.92(dd，1H，J＝6.7，6.7Hz)，8.39(d，1H，J＝7.9Hz)，8.63(d，1H，J＝5.4Hz)，8.76(d，1H，J＝5.3Hz)，8.88(s，1H).13C NMR(D2O)20.44，20.97，27.86，48.58，50.17，50.64，56.72，63.29，113.92(2碳)，123.56，126.14(2碳)，126.61，126.78，129.70，130.32(2碳)，130.44，130.97(2碳)，138.35，139.35，139.70，141.06，144.81，145.91，148.33，149.37，150.76，151.86.ES-MS m/z 569(M+H)。C31H31N6Br·4.0HBr·2.3H2O的分析计算值：C，39.92；H，4.28；N，9.01；Br，42.84。实测值：C，39.88；H，4.18；N，8.90；Br.42.94。
实施例85
AMD9597：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(2-氟-吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
2-氟-吡啶-3-甲醛的制备：
Figure A0181562701372
将2-氟吡啶(306mg，3.15mmol)的THF(1mL)溶液加入到-78℃的二异丙酰胺基锂的THF(0.20M，17mL，3.4mmol)溶液中。在-78℃搅拌溶液4小时，然后滴加DMF(0.73mL，9.4mmol)，并在-78℃持续搅拌2.5小时。加入饱和的NH4Cl(水溶液)(2mL)，将混合物温至室温。用EtOAc(20mL)稀释混合物。用饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)和盐水(10mL)洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩。在硅胶(10％EtOAc/己烷)上层析纯化粗材料，得到黄色液态的标题化合物(58mg，15％)。1H NMR(CDCl3)7.39(m，1H)，8.32(m，1H)，8.48(m，1H)，10.33(s，1H)。
用通用方法B：在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(178mg，0.448mmol)，2-氟-吡啶-3-甲醛(56mg，0.448mmol)和AcOH(0.026mL，0.45mmol)的THF(4.5mL)的搅拌溶液中，加入NaBH(OAc)3(285mg，1.34mmol)，在室温下搅拌混合物1.5小时。在硅胶(400∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上柱层析纯化粗材料，得到无色的油(117mg)。
用通用方法D：将上述油(113mg，0.223mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到无色固态的AMD9597(145mg，39％)。1H NMR(D2O)1.89(m，1H)，2.24(m，2H)，2.44(m，1H)，3.02(m，2H)，3.71-3.90(m，6H)，4.45(d，1H，J＝17Hz)，4.64(d，1H，J＝17Hz)，4.79(m，1H)，7.03(d，2H，J＝8.1Hz)，7.24(d，2H，J＝7.8Hz)，7.31(m，2H)，7.39(m，1H)，7.51(m，2H)，7.91(m，2H)，8.24(dd，1H，J＝5.0，1.4Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(D2O)20.45，20.99，27.87，43.58，50.03，50.26，56.70，63.33，113.91，123.19，126.15，126.55，130.01，130.12，130.43，130.93，138.07，139.71，141.06，144.80，144.85，148.33，149.15，149.32，150.77，151.91.ES-MS m/z 507(M+H)。C31H31N6F·3.6HBr·3.9H2O的分析计算值：C，42.89；H，4.92；N，9.68；Br，33.13。实测值：C，42.94；H，4.96；N，9.54；Br，33.08。
实施例86
Figure A0181562701381
AMD9598：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(2-甲硫烷基(sulfanyl)-吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
(2-甲硫烷基-吡啶-3-基)-甲醇的制备：
在2-(甲基硫代)吡啶甲酸(1.00g，5.91mmol)加入BH3·THF(1.0M/THF，15mL，15mmol)，80℃加热混合物24小时。小心的在室温下加入甲醇(30mL)，真空浓缩溶液。在硅胶(20％EtOAc/己烷)上纯化粗材料，得到无色晶状的标题化合物(278mg，30％)。1H NMR(CDCl3)1.99(t，1H，J＝6.0Hz)，2.61(s，3H)，4.70(d，2H，J＝6.0Hz)，7.04(dd，1H，J＝6，3Hz)，7.62(d，1H，J＝6Hz)，8.40(d，1H，J＝3Hz)。
2-甲硫烷基-吡啶-3-甲醛：
在(2-甲硫烷基-吡啶-3-基)-甲醇(278mg，1.79mmol)的CH2Cl2(10mL)的溶液中加入活化的MnO2(85％，1.83g，17.9mmol)，在室温下搅拌悬液18小时。混合物滤过硅藻土，从滤液中减压除去溶剂。在硅胶(10％EtOAc/己烷)上层析纯化粗材料得到无色晶状的标题化合物(202mg，74％)。1H NMR(CDCl3)2.61(s，3H)，7.17(dd，1H，J＝9,6Hz)，8.00(dd，1H，J＝9,3Hz)，8.62(dd，1H，J＝6,3Hz)，10.24(s，1H)。
用通用方法B：在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(200mg，0.503mmol)，2-甲硫烷基-吡啶-3-甲醛(77mg，0.503mmol)和AcOH(0.03mL，0.52mmol)的THF(5mL)搅拌溶液中，加入NaBH(OAc)3(320mg，1.51mmol)，在室温下搅拌混合物1.5小时。在硅胶(400∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上柱层析纯化粗材料得到无色泡沫(94mg)。
用通用方法D：将上述泡沫(75mg，0.14mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到无色固态的AMD9598(89mg，23％)。1H NMR(D2O)1.89(m，1H)，2.26(m，2H)，2.45(m，1H)，2.72(s，3H)，3.04(m，2H)，3.78-3.97(m，6H)，4.46(d，1H，J＝17Hz)，4.65(d，1H，J＝17Hz)，4.79(m，1H)，7.09(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(d，2H，J＝7.8Hz)，7.35(m，2H)，7.54(m，3H)，7.92(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.01(dd，1H，J＝7.8，1.2Hz)，8.39(d，1H，J＝7.5Hz)，8.52(dd，1H，J＝1.2Hz)，8.77(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)14.40，20.46，21.01，27.88，45.97，50.21，50.47，56.75，63.30，113.94，122.23，126.16，126.60，127.98，129.82，130.20，130.44，130.98，138.26，139.74，141.07，143.86，146.19，148.35，150.75，151.85，158.77.ES-MSm/z 535(M+H)。C32H34N6S·4.2HBr·4.4H2O的分析计算值：C，40.30；H，4.97；N，8.81；S，3.36；Br，35.18。实测值：C，40.40；H，4.79；N，8.71；S，3.24；Br，35.01。
实施例87
AMD9625：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(吡嗪-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
吡嗪-2-羧酸甲酯的制备：
Figure A0181562701401
将2-吡嗪羧酸(2.00g，16.1mmol)和H2SO4(催化剂)的MeOH(50mL)溶液回流加热45分钟，然后真空浓缩。在EtOAc(40mL)和饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)分配剩余物。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(10mL)洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到无色结晶(1.32g，59％)。1H NMR(CDCl3)4.04(s，3H)，8.72(dd，1H，J＝2.4，1.2Hz)，8.77(d，1H，J＝2.4Hz)，9.32(d，1H，J＝1.2Hz)。
吡嗪-2-甲醛的制备：
Figure A0181562701402
在吡嗪-2-羧酸甲酯(1.00g，7.24mmol)的THF(20mL)的溶液中，在-78℃经40分钟加入LiAlH4(1.0M/THF，3.62mL，3.62mmol)，-78℃搅拌溶液20分钟。滴加乙酸(1.0mL，17mmol)，使溶液温至室温，然后真空浓缩。剩余物在2.5NHCl(水溶液)(7mL)和CHCl3(10mL)之间分配。用H2O(5mL)稀释水相，用CHCl3(6×7mL)萃取。用饱和NaHCO3(水溶液)洗涤合并的抽提物，然后干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到橙色油(740mg，95％)。1H NMR(CDCl3)8.77(m，1H)，8.82(d，1H，J＝3Hz)，9.19(d，1H，J＝3Hz)，10.16(s，1H).
用通用方法B：  在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(302mg，0.760mmol)和吡嗪-2-甲醛(100mg，0.925mmol)的THF(8mL)的搅拌溶液中，加入NaBH(OAc)3(258mg，1.22mmol)，在室温下搅拌混合物1.5小时。在硅胶(300∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上柱层析纯化粗材料，得到无色油(81mg)。
用通用方法D：将上述油(76mg，0.16mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到无色固态的AMD9625(108mg，17％)。1H NMR(D2O)1.88(m，1H)，2.24(m，2H)，2.42(m，1H)，3.01(m，2H)，3.75-3.87(m，4H)，4.09(s，2H)，4.44(d，1H，J＝17Hz)，4.63(d，1H，J＝17Hz)，4.79m，1H)，7.03(d，2H，J＝8.1Hz)，7.21(d，2H，J＝7.8Hz)，7.34(m，2H)，7.52(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)，8.49(s，1H)，8.57(d，1H，J＝2.7Hz)，8.67(m，1H)，8.75(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)19.53，20.03，26.94，47.04，49.23，49.32，55.76，62.32，112.97，125.21，125.68，129.20，129.34，129.50，129.94，137.20，138.78，140.10，143.07，143.66，144.49，146.71，147.38，149.84，150.87.ES-MS m/z 490(M+H)。C30H31N7·4.0HBr·3.7H2O的分析计算值：C，40.95；H，4.86；N，11.14；Br，36.32。实测值：C，40.97；H，4.88；N，10.84；Br，36.48。
实施例88
AMD11087：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(1H-吡唑-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)。
用通用方法B：将吡唑-3-甲醛(26.6mg，0.28mmol)和(4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(110mg，0.28mmol)的MeOH(2.0mL)的溶液在室温下过夜搅拌。加入NaBH4(21.2mg，0.56mmol)，再搅拌得到的混合物15分钟。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)上柱层析纯化得到白色泡沫状的所需的胺(80mg，60％)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到白色固态的AMD11087。1H NMR(D2O)δ1.90-1.96(m，1H)，2.20-2.32(m，2H)，2.42-2.46(m，1H)，3.03(br s，2H)，3.62-3.71(m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.6Hz)，3.86(d，1H，J＝12.9Hz)，3.91(s，2H)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.64(d，1H，J＝16.8Hz)，4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.42(d，1H，J＝2.4Hz)，6.99(d，2H，J＝8.1Hz)，7.22(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33-7.36(m，2H)，7.51-7.54(m，2H)，7.77(d，1H，J＝2.4Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.8，6.3Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.46，20.99，27.87，43.14，49.46，50.29，56.72，63.33，106.44，113.88，126.15，126.63，130.00，130.41，130.44，130.86，132.08，137.95，139.71，141.04，142.06，148.32，150.77，151.82.ES-MS m/z478.3(M+H)。C29H31N7·4.0HBr·2.3H2O·0.4C4H10O的分析计算值：C，42.13；H，5.04；N，11.24；Br，36.64。实测值：C，42.19；H，4.87；N，11.23；Br，36.56。
实施例89
AMD11095：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-([(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)。
用通用方法B：将2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(27.7mg，0.25mmol)和(4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(100mg，0.25mmol)的MeOH(2.0mL)溶液在室温下搅拌过夜。加入NaBH4(18.9mg，0.50mmol)，得到的混合物再搅拌15分钟。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，200∶3∶3)上柱层析纯化粗黄色泡沫，得到白色泡沫状的所需胺(65mg，53％)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐得到白色固态的AMD11095。1HNMR(D2O)δ1.92-1.95(m，1H)，2.23-2.34(m，2H)，2.45-2.49(m，1H)，2.62(s，3H)，3.04-3.06(m，2H)，3.73-3.92(m，4H)，4.12(s，2H)，4.48(d，1H，J＝16.5Hz)，4.66(d，1H，J＝16.8Hz)，4.80(m，1H，与HOD重叠)，7.06(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(d，2H，J＝8.1Hz)，7.44-7.50(m，3H)，7.57-7.61(m，2H)，7.95(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.42(d，1H，J＝7.8Hz)，8.79(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ11.27，20.46，20.95，27.86，39.87，49.96，50.18，56.68，63.16，113.98，120.81，122.40，126.13，126.61，130.02，130.10，130.51，130.91，138.21，139.71，141.02，146.73，148.30，150.78，151.77.ES-MS m/z 492.3(M+H)。C30H33N7·4.0HBr·2.8H2O·0.3C4H10O的分析计算值：C，42.20；H，5.18；N，11.04；Br，35.99。实测值：C，42.14；H，5.07；N，11.01；Br，36.14.
实施例90
AMD 11096：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)。
用通用方法B：将1-甲基-2-咪唑甲醛(27.5mg，0.25mmol)和(4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(100mg，0.25mmol)的MeOH(2.0mL)溶液在室温下搅拌过夜。加入NaBH4(37.5，0.75mmol)，得到的混合物再搅拌15分钟。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1)上柱层析纯化粗白色泡沫，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，200∶3∶2)上径向层析，得到白色泡沫状的所需胺(83mg，67％)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到白色固态的AMD11096。1H NMR(D2O)δ1.85-1.98(m，1H)，2.22-2.33(m，2H)，2.44-2.48(m，1H)，3.04-3.06(m，2H)，3.81-3.92(m，7H)，4.47(d，1H，J＝16.5Hz)，4.50(s，2H)，4.66(d，1H，J＝16.5Hz)，4.80(m，1H，与HOD重叠)，7.08(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27(d，2H，J＝7.8Hz)，7.47-7.52(m，4H)，7.58-7.62(m，2H)，7.94(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，8.78(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.45，20.93，27.85，35.42，38.33，50.10，50.93，56.66，63.10，113.98，121.09，125.76，126.13，126.66，129.78，130.14，130.52，130.98，136.55，138.43，139.70，141.02，148.30，150.77，151.67.ES-MS m/z492.3(M+H)。C30H33N7·3.9HBr·1.7H2O的分析计算值：C，43.01；H，4.85；N，11.70；Br，37.19。实测值：C，42.85；H，4.77；N，11.51；Br，37.45。
实施例91
AMD9566：3-[(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄氨基)-甲基]-1H-吡啶-2-酮(氢溴酸盐)的制备
3-羟甲基-吡啶-2-醇的制备
在2-羟基烟酸(1.01g，7.26mmol)的THF(2mL)悬液中加入BH3·THF(1.0min THF，18mL，18mmol)，混合物在80℃加热18小时。加入MeOH(2mL)，再在80℃加热混合物2小时，然后冷却至室温，并减压浓缩。将得到的粗糖浆反复溶于MeOH(5mL)并浓缩(3x)。在硅胶(20∶1-CH2Cl2∶MeOH)上柱层析纯化，得到白色固态的所需醇(260mg，29％)。1H NMR(CD3OD)δ4.50(s，2H)，6.43(t，1H，J＝6.6Hz)，7.34(d，1H，J＝4.5Hz)，7.65(d，1H，J＝6.3Hz)。
2-羟基-吡啶-3-甲醛的制备：
在上述二醇(260mg，2.05mmol)的CH2Cl2(10mL)和MeOH(0.5mL)溶液中加入MnO2(85％，2.23g，21.8mmol)，40℃搅拌得到的悬液过夜。用CH2Cl2/MeOH(2∶1)稀释反应混合物，滤过硅藻土，用CH2Cl2洗涤滤饼。减压浓缩滤液，在硅胶(50∶1-CH2Cl2∶MeOH)上柱层析纯化，得到亮黄色固态的所需醛(66mg，41％)。1H NMR(CDCl3)δ6.52(t，1H，J＝6.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝6.0，3.0Hz)，8.15(dd，1H，J＝6.0，3.0Hz)，10.16(s，1H)。
用通用方法B：在2-羟基-吡啶-3-甲醛(65mg，0.53mmol)，N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(211mg，0.53mmol)和AcOH(30μL，0.53mmol)的THF(5mL)的搅拌溶液中加入NaBH(OAc)3(337mg，1.59mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在硅胶(90∶5∶1 -CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)上柱层析纯化粗黄色泡沫(320mg)，然后在硅胶(98∶1∶1 -CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH然后48∶1∶1-CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)上径向层析，得到无色糖浆状的所需产物(139mg，52％)。
用通用方法D：将上述糖浆转化成氢溴酸盐，得到白色固态的AMD9566。1HNMR(CD3OD)δ1.82-1.99(m，1H)，2.19-2.34(m，2H)，2.40-2.50(m，1H)，3.03-3.07(m，2H)，3.79(s，2H)，3.83-3.94(m，4H)，4.42(d，H，J＝16.2Hz)，4.61(d，1H，J＝16.5Hz)，4.67-4.74(m，1H)，6.43(t，1H，J＝6.6Hz)，7.26(d，2H，J＝8.1Hz)，7.49-7.56(m，3H)，7.59-7.66(m，3H)，7.71-7.75(m，2H)，7.92-7.97(m，1H)，8.37-8.40(m，1H)，8.69-8.99(m，1H)；13C NMR(CD3OD)δ21.91(2碳)，29.25，48.13，50.59，51.30，57.74，62.75，108.42，115.32，123.13，127.30，127.95，131.40，132.23，132.38，132.61，138.08，139.11，141.73，142.16，145.22，149.42，152.07，152.91，164.77.ES-MS m/z 505.3(M+H)。C31H32N6O·3.0HBr·4.4H2O的分析计算值：C，45.93；H，5.45；N，10.37；Br，29.57。实测值：C，46.06；H，5.22；N，10.19；Br，29.46。
实施例92
AMD9567：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(2-甲基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
(2-甲基-吡啶-3-基)-甲醇的制备
在2-甲基烟酸(1.00g，7.29mmol)中加入BH3·THF(1.0m in THF，18mL，18mmol)，得到的混合物80℃加热20小时。加入MeOH(6mL)，混合物80℃加热2小时，然后冷却到室温，减压浓缩。将得到的粗糖浆反复溶于MeOH(5mL)并浓缩(3x).在硅胶(4∶1-EtOAc∶己烷)上柱层析得到白色固态的所需的醇(700mg，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.96(t，1H，J＝5.4Hz)，2.73(s，3H)，4.81(d，2H，J＝5.4Hz)，7.32(dd，1H，J＝7.8，6.3Hz)，8.03(d，1H，J＝7.8Hz)，8.73(d，1H，J＝5.7Hz).
在上述醇(270mg，2.19mmol)CH2Cl2(10mL)的溶液中加入MnO2(85％，2.24g，21.9mmol)，40℃搅拌得到的悬液过夜。用CH2Cl2稀释反应混合物，滤过硅藻土，用CH2Cl2洗涤滤饼。减压浓缩滤液得到黄色糖浆状的所需的醛(66mg，41％)，它在下一步中不经进一步纯化使用。
用通用方法B：在2-甲基-吡啶-3-甲醛(75mg，0.62mmol)，N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(246mg，0.62mmol)和AcOH(40μL，0.62mmol)的THF(6.2mL)的搅拌溶液中加入NaBH(OAc)3(394mg，1.86mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在硅胶(200∶3∶1-CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)上柱层析纯化粗白色泡沫(280mg)，得到无色糖浆状的所需的产物(116mg，37％)。
用通用方法D：将上述糖浆转化成氢溴酸盐得到白色固态的AMD9567。1HNMR(D2O)δ1.93-2.00(m，1H)，2.18-2.32(m，1H)，2.35-2.52(m，1H)，2.82(s，3H)，3.01-3.10(m，2H)，3.87(d，1H，J＝12.9Hz)，3.94(d，1H，J＝13.2Hz)，4.18(s，2H)，4.42-4.70(m，3H)，4.63(d，1H，J＝16.2Hz)，4.71(m，1H)，7.42(d，2H，J＝8.1Hz)，7.54(dd，2H，J＝6.3，3.0Hz)，7.64(d，2H，J＝7.8Hz)，7.77(dd，2H，J＝6.0，3.0Hz)，7.89-7.95(m，2H)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.65(d，1H，J＝8.1 Hz)，8.73(dd，1H，J＝5.7，1.2Hz)，8.97(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ19.65，21.98，22.19，29.31，47.33，50.27(与CD3OD重叠)，52.51，57.46，62.49，115.38，126.34，127.11，127.92，131.98，132.12，132.18，132.48(2碳)，139.62，141.83，142.16，144.15，148.57，148.73，152.56，153.08，156.44.ES-MS m/z 503.3(M+H)。C32H34N6·3.8HBr· 5.2H2O的分析计算值：C，42.53；H，5.38；N，9.30；Br，33.60。实测值：C，42.43；H，5.30；N，8.94；Br，33.88.
实施例93
AMD9666：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(2-氯-吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(盐酸盐)的制备
在2-氯烟酸(500mg，3.17mmol)的THF(10mL)的悬液中加入BH3·THF(1.0min THF，25mL，25mmol)，65℃加热混合物18小时。将混合物冷却到室温，缓慢加入MeOH(～4mL)，减压浓缩溶液。将得到的粗混合物部分溶于6N HCl，80℃加热4小时，然后冷却到室温。加入H2O(10mL)，用Et2O(4×20mL)洗涤水层。用NaOH(固体)然后用1N NaOH将水层中和到碱性pH(pH＞10)，用NaHCO3(固体)饱和并用CH2Cl2(4×50mL)洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物并减压浓缩，得到白色固态的所需的醇(350mg，77％)，在下一步中不经进一步纯化使用。
在上述醇(340mg，2.37mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液中，加入MnO2(85％，2.42g，23.7mmol)，40℃搅拌得到的悬液过夜，用CH2Cl2稀释反应混合物，滤过硅藻土和用CH2Cl2洗涤滤饼。减压浓缩滤液得到白色固态的所需的醛(207mg，60％)，在下一步中不经进一步纯化使用。
用通用方法B：在上述醛(50mg，0.35mmol)和N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(140mg，0.35mmol)的THF(3.5mL)搅拌溶液中加入NaBH(OAc)3(223mg，1.05mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在硅胶(125∶1∶1-CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)上柱层析纯化粗白色泡沫，得到无色糖浆状的所需的产物(140mg，76％)。
用通用方法D：将上述糖浆转化成盐酸盐得到亮绿色固态的AMD9666。1HNMR(CD3OD)δ1.81-1.97(m，1H)，2.18-2.32(m，2H)，2.42-2.53(m，1H)，3.00-3.06(m，2H)，3.85(d，1H，J＝12.9Hz)，3.93(d，1H，J＝12.9Hz)，4.06(s，2H)，4.15(s，2H)，4.41(d，1H，J＝16.5Hz)，4.59(d，1H，J＝16.5Hz)，4.64-4.67(m，1H)，7.32(d，2H，J＝8.1Hz)，7.45-7.53(m，3H)，7.68-7.77(m，4H)，7.94-8.01(m，2H)，8.37-8.44(m，2H)，8.94(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(CD3OD)δ21.86，21.91，29.26，48.56-50.27(2碳与CD3OD重叠)，52.10，57.63，62.45，115.32，125.18，127.34，127.87，128.12，128.83，131.71，132.01，132.38，132.60，139.42，141.72，142.12，143.08，194.25，152.16，152.28，152.86，152.99.ES-MS m/z 523.4(M+H)。C31H31N6Cl·3.0HCl·3.7H2O·0.5C4H10O的分析计算值：C，53.84；H，6.35；N，11.42；Cl，19.26。实测值：C，54.00；H，6.16；N，11.33；Cl，19.03.
实施例94
AMD9644：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[1-(2-甲氧基-苯基)-乙基氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：在1-(2-甲氧基-苯基)-乙基酮(69μL，0.50mmol)，N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(200mg，0.50mmol)和AcOH(0.10mL，1.4mmol)的THF(5mL)的搅拌溶液中加入NaBH(OAc)3，在室温下搅拌混合物48小时。在硅胶(100∶1∶1 -CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)上柱层析纯化粗亮黄色泡沫(267mg)，然后在硅胶(100∶1∶1-CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)上径向层析，得到白色泡沫状的所需的产物(83mg，27％)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐得到白色泡沫状的AMD9644。1HNMR(CD3OD)δ1.56(d，3H，J＝6.9Hz)，1.85-1.97(m，1H)，2.20-2.35(m，2H)，2.40-2.52(m，1H)，3.03-3.12(m，2H)，3.56-3.62(m，1H)，3.59(dd，1H，J＝13.2，7.2Hz)，3.75(dd，1H，J＝13.5，1.8Hz)，3.83-3.95(m，5H)，4.28-4.34(m，1H)，4.45(dd，1H，J＝16.2，3.9Hz)，4.61(d，1H，J＝16.2Hz)，4.69-4.74(m，1H)，7.02-7.15(m，4H)，7.27(ddd，1H，J＝5.7，4.2，1.5Hz)，7.41-7.47(m，3H)，7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.72(dd，2H，J＝6.0，3.0Hz)，7.97(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.42(d，1H，J＝7.8Hz)，9.01(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ18.33，21.93(2碳)，29.25，50.44，55.54，55.60，56.63，57.75，62.69，113.04，115.25，122.88，124.86，127.29，127.88，130.34，131.43，132.21，132.42，132.54，132.64，139.03，141.75，142.18，149.43，152.05，152.90，158.74.ES-MSm/z 532.4(M+H)。C34H37N5O·2.9HBr·2.7H2O的分析计算值：C，50.11；H，5.60；N，8.59；Br，28.43；O，7.26。实测值：C，50.28；H，5.63；N，8.36；Br，28.44；O，7.35.
实施例95
AMD9673：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(1H-吲哚-3-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
用通用方法B：40℃在MeOH(5ml)中搅拌1H-吲哚-3-甲醛(73mg，0.50mmol)和N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(200mg，0.50mmol)4小时。加入NaBH4(38mg，1.0mmol)，得到的混合物在室温下再搅拌15分钟。在硅胶(200∶1∶1-EtOAc∶MeOH∶NH4OH)上柱层析纯化粗白色泡沫，得到白色泡沫状的AMD9673(80mg，31％)。1H NMR(CDCl3)δ1.59-1.75(m，1H)，1.81-2.09(m，2H)，2.16-2.30(m，1H)，2.64-2.76(m，1H)，2.76-2.91(m，1H)，3.69(s，2H)，3.78(s，2H)，3.92-3.98(m，3H)，4.04-4.09(m，1H)，4.15(d，1H，J＝16.5Hz)，7.02-7.07(m，2H)，7.11-7.21(m，6H)，7.25-7.34(m，3H)，7.41(d，1H，J＝7.2Hz)，7.54-7.57(m，3H)，8.68(d，1H，J＝3.9Hz)，8.75(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.74，23.88，29.60，44.05，48.89，52.95，54.06，60.72，111.68，113.70，119.08，119.77，121.97，122.30，122.66，123.71，127.40，128.84，129.07，135.15，136.70，137.66，138.60(2碳)，147.27，156.70，157.79.ES-MS m/z 532.4(M-C9H8N)。C34H34N6·0.7H2O·0.2CH2Cl2的分析计算值：C，73.84；H，6.49；N，15.11。实测值：C，73.95；H，6.60；N，14.81.
实施例96
AMD9692：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(1H-吲哚-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
(1H-吲哚-2-基)甲醇的制备：
在0℃，将LiA1H4(1.0m的THF溶液，5.0mL，5.0mmol)缓慢加到吲哚-2-羧酸(403mg，2.5mmol)的无水THF(18mL)溶液中。得到的黄色溶液温至室温，搅拌18小时。加入MeOH(0.5mL)，减压浓缩溶液(3x)。将得到的橙色糖浆部分溶于CHCl3(150mL)，用H2O(10mL)和NH4Cl(10mL)连续洗涤。用CHCl3(2×25mL)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物并减压浓缩。在硅胶(100％CH2Cl2)上柱层析纯化，得到黄色固态的所需的醇(250mg，68％)。1H NMR(CDCl3)δ4.84(s，2H)，6.42(d，1H，J＝0.9Hz)，7.11-7.20(m，2H)，7.36(d，1H，J＝7.5Hz)，7.59(d，1H，J＝7.5Hz)，8.31(br s，1H)。
在上述醇(250mg，1.70mmol)的CH2Cl2(8.5mL)溶液中加入MnO2(85％，1.74g，17.0mmol)，在室温搅拌得到的溶液4小时。用CH2Cl2稀释反应混合物，滤过硅藻土和用CH2Cl2洗涤滤饼。减压浓缩滤液得到橙色-粉红色固态的所需的醛(120mg，41％)，在下一步中不经进一步纯化使用。
用通用方法B：1H-吲哚-2-甲醛(73mg，0.50mmol)和N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(200mg，0.50mmol)在室温下在MeOH(5mL)中搅拌4.5小时。加入NaBH4(38mg，1.0mmol)，得到的混合物再搅拌15分钟。在硅胶(200∶1∶1-EtOAc∶MeOH∶NH4OH，然后100∶1∶1-EtOAc∶MeOH∶NH4OH)柱层析纯化得到褐色泡沫状的AMD9692(180mg，68％)。1HNMR(CDCl3)δ1.60-1.78(m，1H)，1.97-2.11(m，2H)，2.21-2.34(m，1H)，2.65-2.79(m，1H)，2.79-2.95(m，1H)，3.70(s，2H)，3.74(s，2H)，3.89(s，2H)，3.97(d，1H，J＝16.8Hz)，4.05-4.14(m，1H)，4.18(d，1H，J＝16.8Hz)，6.31(s，1H)，7.04-7.23(m，7H)，7.30(d，1H，J＝8.1Hz)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43(d，1H，J＝7.2Hz)，7.53(d，2H，7.2Hz)，7.65(d，1H，J＝7.5Hz)，8.59(br s，1H)，8.71(d，1H，J＝3.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.58，22.65，28.42，45.21，47.76，51.92，52.97，59.60，99.48，109.96(2碳)，117.87，118.67，119.25，120.51(2碳)，121.47，127.35，127.66，127.93，133.96，135.21，136.45，136.77，137.40，137.91，146.12，155.53，156.63.ES-MS m/z 527.4(M+H)。C34H34N6·0.9H2O的分析计算值：C，75.22；H，6.65；N，15.48。实测值：C，75.20；H，6.58；N，15.12.
实施例97
AMD9618：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：在N-(叔丁氧基羰基)D-脯氨醛(0.121g，0.61mmol)的无水CH2Cl2(9mL)的搅拌溶液中，加入N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.236g，0.59mmol)在室温下，搅拌混合物40分钟。在得到的反应混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.174g，0.82mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在2mmTLC级硅胶板(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1)上径向层析纯化和分离粗材料，得到单极一烷基化(77mg，23％)和极性较小的二烷基化(70mg，21％)产物，它们都是白色泡沫。
用通用方法D：将上述单极性一烷基化胺(77mg，0.13mmol)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到白色固态的AMD9618(46mg)。1H NMR(D2O)1.63-1.89(m，1H)，1.91-2.12(br m，4H)，2.15-2.32(m，3H)，2.37-2.48(br m，1H)，2.98-3.06(m，2H)，3.20-3.37(m，4H)，3.72(s，2H)，3.75-3.85(m，3H)，4.42(d，1H，J＝16.5Hz)，4.61(d，1H，J＝16.5Hz)，7.03(d，2H，J＝7.8Hz)，7.22(d，2H，J＝7.8Hz)，7.46-7.52(m，2H)，7.53-7.60(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝7.8，1.8Hz)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)，8.74(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.43，20.89，23.17，27.83，28.98，46.51，47.50，50.04，51.08，56.56，56.65，63.06，113.93，126.10，126.68，129.89，130.22，130.56，130.84，138.32，139.68，141.00，148.25，150.82，151.64；ES-MS m/z 481(M+H)。C30H36N6·4.0HBr·3.5H2O的分析计算值：C，41.54；H，5.46；N，9.69；Br，36.85。实测值：C，41.67；H，5.39；N，9.61；Br，36.78.
实施例98
AMD9619：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-{4-[(双-吡咯烷-2-基甲基-氨基)-甲基]-苄基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)
用通用方法D：将上述极性较小的二烷基化胺(70mg，0.092mmol)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护得到白色固态的AMD9619(42mg)。1H NMR(D2O)1.50-1.64(m，2H)，1.74-1.83(m，2H)，1.84-2.07(br m，4H)，2.08-2.47(br m，10H)，3.00-3.06(m，2H)，3.18-3.31(m，5H)，3.38(s，2H)，3.64-3.88(m，5H)，4.48(d，1H，J＝16.8Hz)，4.65(d，1H，J＝16.5Hz)，6.92(d，2H，J＝7.8Hz)，7.20(d，2H，J＝7.2Hz)，7.45-7.52(m，2H)，7.57-7.63(m，2H)，7.93(t，1H，J＝7.2Hz)，8.40(d，1H，J＝8.1Hz)，8.78(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.47，20.99，23.18，27.88，28.07，29.15，45.60，53.87，53.93，57.39，63.45，63.52，114.04，114.07，126.12，126.73，130.33，130.37，130.53，130.58，136.02，136.06，139.69，141.08，148.34，150.83，152.46；ES-MS m/z 564(M+H)。C35H45N7·4.9HBr·3.8H2O的分析计算值：C，40.87；H，5.63；N，9.53；Br，39.06。实测值：C，40.86；H，5.62；N，9.30；Br，38.06.
实施例99
AMD9669：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(吡咯烷-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
在N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.23 1g，0.58mmol)的无水MeOH(5.5mL)的搅拌溶液中，加入N-(叔丁氧基羰基)L-脯氨醛(0.116g，0.58mmol)，在室温下搅拌混合物2.5小时。减压浓缩反应混合物，高真空1小时。将得到的剩余物溶于无水MeOH(5mL)，在得到的溶液中加入硼氢化钠(44mg，1.16mmol)，搅拌0.5小时(见通用方法XX)。在2mm TLC级硅胶板(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1然后50∶1∶1)硅胶板上径向层析纯化，得到无色油状的所需的产物(0.151g，45％)。
用通用方法D：将上述游离胺(151mg，0.26mmol)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到米白色固态的AMD9669(188mg)。1H NMR(D2O)1.60-1.76(m，1H)，1.78-2.13(br m，4H)，2.14-2.35(m，3H)，2.36-2.48(br m，1H)，2.98-3.04(m，2H)，3.20-3.37(m，4H)，3.71(s，2H)，3.75-3.90(m，3H)，4.42(d，1H，J＝16.5Hz)，4.60(d，1H，J＝16.5Hz)，7.02(d，2H，J＝7.8Hz)，7.21(d，2H，J＝7.5Hz)，7.45-7.52(m，2H)，7.52-7.59(m，2H)，7.90(t，1H，J＝6.6Hz)，8.37(d，1H，J＝8.1Hz)，8.73(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.25，20.71，27.65，28.80，46.33，47.31，49.86，50.89，56.38，62.88，113.75，125.92，126.51，129.71，130.04，130.35，130.66，138.13，139.49，140.83，148.09，150.63，151.44；ES-MS m/z 481(M+H)。C30H36N6·4.0HBr·2.5H2O的分析计算值：C，42.42；H，5.34；N，9.89；Br，37.63。实测值：C，42.54；H，5.30；N，9.75；Br，37.53。
实施例100
AMD9668：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
在1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-2-甲酰基-苯并咪唑(如Bridger等，US专利申请USSN 09/535,314所述制备)(0.150g，0.54mmol)的无水MeOH(2.5mL)的搅拌溶液中，在氩气下加入N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(0.215g，0.54mmol)的无水MeOH(2.5mL)溶液。在室温下搅拌混合物1.5小时，然后减压浓缩，用1HNMR分析。将得到的剩余物溶于无水MeOH(5mL)，在得到的溶液中加入硼氢化钠(41mg，1.08mmol)，搅拌反应混合物16小时(见通用方法XX)。在2mm TLC级硅胶板(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1然后50∶1∶1)上径向层析纯化粗产物，得到黄色油状的所需的产物(0.165g，47％)。
将上述物质(0.110g，0.17mmol)溶于无水CH2Cl2(2mL)，滴加三氟乙酸(1mL)。得到的混合物在室温下搅拌过夜。用CH2Cl2(15mL)稀释反应混合物，然后真空浓缩。用CH2Cl2(20mL)和1N NaOH(20mL)稀释得到的剩余物，用CH2Cl2(2×15mL)萃取水层，分离相并干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并真空浓缩。在1mm TLC极硅胶板(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1然后75∶1∶1和50∶1∶1)上径向层析纯化粗材料，得到无色油状的所需的产物(45mg，51％)。
用通用方法D：将上述游离胺(45mg，0.085mmol)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到白色固态的AMD9668(68mg)。1H NMR(D2O)1.75-1.94(br m，1H)，2.11-2.30(m，2H)，2.30-2.45(br m，1H)，3.01(br s，2H)，3.60(d，1H，J＝12Hz)，3.73(d，1H，J＝12.6Hz)，3.87(s，2H)，4.37(d，1H，J＝16.2Hz)，4.49(s，2H)，4.57(d，1H，J＝16.5Hz)，6.98(d，2H，J＝7.5Hz)，7.09(d，2H，J＝7.5Hz)，7.26-7.40(m，2H)，7.40-7.49(m，2H)，7.49-7.6 1(m，2H)，7.59-7.73(m，2H)，7.9 1(t，1H，J＝7.2Hz)，8.38(d，1H，J＝7.8Hz)8.72(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.39，20.85，27.82，41.56，50.02，50.83，56.41，62.92，113.91(2碳)，115.01(2碳)，126.15，126.60(4碳)，129.78，129.92(2碳)，130.45，130.65(2碳)，133.25，138.19，139.67，141.04，142.99，148.31，150.75，151.62；ES-MS m/z 528(M+H)。C29H33N5O·3.0HBr·2.0H2O的分析计算值：C，43.69；H，4.80；N，10.81；Br，35.23。实测值：C，43.80；H，4.80；N，10.57；Br，35.09。
实施例101
Figure A0181562701511
AMD9574：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(3-甲硫烷基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
Figure A0181562701512
3-甲硫烷基-吡啶-2-甲醛的制备
在冷的(-78℃)TMEDA(0.60mL，4.0mmol)的无水乙醚(15ml)的搅拌溶液中加入2.5MnBuLi的己烷溶液(1.6mL，4.0mmol)。-78℃搅拌得到的混合物30分钟，此时滴加3-(甲基硫代)吡啶(如Trecourt，F.；Breton，G.；Bonnet，V.；Mongin，F.；Marsais，F.；Queguiner，G.Tetrahedron 2000，56，1349-1360所述制备)(500mg，4.0mmol)的无水乙醚(5mL)溶液。-78℃搅拌得到的红/橙色溶液2小时，然后滴加纯DMF(0.31mL，4.4mmol)，继续再搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，然后分离相并用CH2Cl2(3×30mL)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，并真空浓缩。快速层析(硅胶，4∶1己烷-EtOAc)纯化粗物质，得到119mg(19％)的3-甲硫烷基-吡啶-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)2.45(s，3H)，7.42(dd，1H，J＝8，5Hz)，7.67(d，1H，J＝9Hz)，8.50-8.52(m，1H)，10.14(s，1H)。
根据通用方法B：用下列量的试剂和溶剂将(4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(122mg，0.31mmol)和3-甲硫烷基-吡啶-2-甲醛(47mg，0.31mmol)转化成相应的还原性胺化产物：三乙酰氧基硼氢化钠(130mg，0.62mmol)，CH2Cl2(3mL)。此时反应时间是18小时。径向层析纯化获得的粗材料(硅胶，1mm板，50∶2∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到48mg(29％)白色泡沫状的AMD9574。1H NMR(CDCl3)1.66-1.74(m，1H)，1.87-2.08(m，3H)，2.22-2.26(m，1H)，2.37(s，3H)，2.70-2.74(m，1H)，2.82-2.85(m，1H)，3.73(s，2H)，3.79(s，2H)，3.93(s，2H)，3.96(d，1H，J＝16Hz)，4.07(dd，1H，J＝9，6Hz)，4.17(d，1H，J＝16Hz)，7.12(dd，1H，J＝11,7Hz)，7.16-7.25(m，6H)，7.35(d，2H，J＝8Hz)，7.41(dt，2H，J＝8,1Hz)，7.50-7.52(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，8.29(dd，1H，J＝5，1Hz)，8.69(dd，1H，J＝5,1Hz)；13C NMR(CDCl3)15.1，21.4，23.3，29.2，48.5，51.9，53.3，53.7，60.0，110.9，118.7，121.2，121.6，122.1，128.2，128.5，132.6，133.8，134.6，137.1，137.9，139.2，144.7，146.9，156.2，156.4，157.5.ES-MS m/z 535(M+H)。C32H34N6S.0.4CH2Cl2·0.2H2O的分析计算值：C，68.00；H，6.20；N，14.68；S，5.60。实测值：C，68.40；H，6.42；N，14.31；S，5.42.
实施例102
Figure A0181562701531
AMD9612：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4{[(3-甲亚磺酰基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
3-甲亚磺酰基-吡啶-2-甲醛的制备：
在冷的(0℃)3-甲硫烷基-吡啶-2-甲醛(如AMD9574所述制备)(280mg，1.83mmol)的MeOH(20mL)和水(2mL)的混合物的搅拌溶液中，加入固态过硫酸氢钾制剂(oxone)(2.25g，3.66mmol)，搅拌得到的不均匀混合物5小时。此时，用CH2Cl2(50mL)稀释反应混合物，然后滤过硅藻土，用CH2Cl2(3×20mL)洗涤，浓缩并真空干燥。快速层析(硅胶，4∶1己烷-EtOAc)剩余物，得到70mg(23％)3-甲磺酰基-吡啶-2-甲醛。1H NMR(CDCl3)2.86(s，3H)，7.81(dd，1H，J＝8,5Hz)，8.66-8.69(m，1H)，8.90(d，1H，J＝3Hz)，10.12(s，1H)。
根据通用方法B：用下列量的试剂和溶剂，将(4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(164mg，0.41mmol)和3-甲亚磺酰基-吡啶-2-甲醛(70mg，0.41mmol)转化成相应的还原性胺化产物：三乙酰氧基硼氢化钠(175mg，0.82mmol)，CH2Cl2(4mL)。在此反应时间是18小时。径向层析纯化获得的粗材料(硅胶，1mm板，50∶2∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到80mg(34％)白色泡沫状AMD9612。1H NMR(CDCl3)1.66-1.70(m，1H)，2.00-2.07(m，4H)，2.23-2.25(m，1H)，2.73-2.82(m，5H)，3.70(s，2H)，2.72(s，2H)，3.91(s，2H)，3.94(d，1H，J＝15Hz)，4.07(dd，1H，J＝9,6Hz)，4.17(dd，1H，J＝15Hz)，7.14-7.24(m，5H)，7.34-7.37(m，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.50-7.52(m，1H)，7.60-7.61(m，1H)，8.33(dt，1H，J＝8,1Hz)，8.57(d，1H，J＝5Hz)，8.70(d，1H，J＝5Hz)；13C NMR(CDCl3)21.3，23.4，29.1，43.6，48.4，52.5，53.3，53.6，60.2，121.4，122.2，123.6，128.2，128.7，132.2，134.7，137.2，138.2，138.3，141.9，146.9，150.6，155.4，156.2，157.3.ES-MS m/z 551(M+H)。C32H34N6OS·1.3CH4O·0.3H2O的分析计算值：C，66.91；H，6.71；N，14.06；S，5.36。实测值：C，66.88；H，6.39；N，13.93；S，5.26。
实施例103
Figure A0181562701541
AMD9624：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(3-甲氧基-吡嗪-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
根据通用方法B：用下列量的试剂和溶剂，将(4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(118mg，0.30mmol)和3-甲氧基吡嗪甲醛(如Lepretre，A.；Turck，A.；Ple，N.；Knochel，P.；Queguiner，G.Tetrahedron 1999，56，265-273所述制备)(41mg，0.30mmol)转化成相应的还原性胺化产物：三乙酰氧基硼氢化钠(126mg，0.60mmol)，CH2Cl2(3mL)。在此反应时间是18小时。径向层析纯化获得的粗材料(硅胶，1mm板，50∶2∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)得到36mg(23％)白色泡沫状AMD9624。1H NMR(CDCl3)1.68-1.72(m，1H)，2.00-2.08(m，3H)，2.22-2.26(m，1H)，2.70-2.74(m，1H)，2.84-2.87(m，1H)，3.72(s，2H)，3.78(s，2H)，3.89(s，2H)，3.91(s，3H)，3.95(d，1H，J＝16Hz)，4.07(dd，1H，J＝9，6Hz)，4.17(d，1H，J＝16Hz)，7.14-7.23(m，5H)，7.36(d，2H，J＝8Hz)，7.42(dd，1H，J＝8，1Hz)，7.50-7.53(m，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.92(d，1H，J＝3Hz)，8.02(d，1H，J＝3Hz)，8.68(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)21.4，23.3，29.2，48.5，49.0，53.2，53.4，53.7，60.1，110.9，118.7，121.5，122.2，128.2，128.6，134.7，135.4，137.1，138.0，138.7，139.0，145.2，146.9，156.3，157.4，158.1.ES-MS m/z 542(M+Na)。C31H33N7O·0.4C4H8O2·1.8H2O的分析计算值：C，66.67；H，6.83；N，16.69。实测值：C，66.31；H，6.44；N，16.39。
实施例104
Figure A0181562701551
AMD9675：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-{[(嘧啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
根据烷基化的通用方法：用下列量的试剂和溶剂，将(4-氨基甲基-苄基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(300mg，0.76mmol)和2-(氯甲基)嘧啶(如Sakamoto，T.；Kaneda，S.；Hama，Y.；Yoshizawa，H.；Yamanaka，H.Heterocycles1983，20，991-994所述制备)(88mg，0.68mmol)转化成相应的烷基化产物：二异丙基乙胺(260μL，1.37mmol)，CH3CN(4mL)。在此反应时间是24h，而反应温度是40℃。快速层析纯化得到的粗材料(硅胶，20∶2∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到约2∶1的一和二-烷基化产物的混合物；我们分离了这些证明有问题的化合物。因此，将混合物吸收于THF(4mL)，加入水(2滴)和二甲酸二叔丁酯(436mg，2.0mmol)。搅拌得到的溶液2小时，然后真空浓缩，并滤过硅藻土芯(用20∶2∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH洗脱)。径向层析(硅胶，1mm板，50∶2∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)粗材料，得到约120mg一和二-BOC-保护的一-烷基化产物的混合物。将混合物吸收入纯TFA(1mL)，搅拌30分钟。小心加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，用CH2Cl2(3×10mL)萃取得到的混合物，然后干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，并真空浓缩。径向层析纯化获得的粗材料(硅胶，1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)，得到35mg(9％)白色固态的AMD9675。1H NMR(CDCl3)1.68-1.72(m，1H)，2.00-2.06(m，2H)，2.24-2.35(m，2H)，2.70-2.74(m，1H)，2.84-2.87(m，1H)，3.72(s，2H)，3.92(s，2H)，3.95(d，1H，J＝16Hz)，4.02(s，2H)，4.07(dd，1H，J＝9,6Hz)，4.17(d，1H，J＝16Hz)，7.10(t，1H，J＝5Hz)，7.15-7.24(m，5H)，7.35(d，2H，J＝8Hz)，7.42(d，1H，J＝8Hz)，7.58(br s，2H)，8.63(d，2H，J＝5Hz)，8.68(dd，1H，J＝5，1Hz)；13C NMR(CDCl3)21.4，23.2，29.2，48.5，53.2，53.7，54.9，60.1，110.9，118.7，119.0，121.4，122.2，128.3，128.6，134.7，137.1，138.0，138.9，146.9，156.2，156.9，157.4，168.9.  ES-MS m/z 490(M+H)。C30H31N7·0.1CH2Cl2·1.1H2O的分析计算值：C，69.80；H，6.50；N，18.93。实测值：C，69.75；H，6.35；N，19.28。
实施例105
AMD9679：N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，3-苯二甲胺的制备
在8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(6.43g，43mmol)的CH2Cl2(450mL)的搅拌溶液中，在室温下加入3-氰基苯甲醛(5.69g，43mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(17.0g，80mmol)，搅拌混合物16小时。用1N NaOH(200mL)淬灭反应，并分离相。干燥(Na2SO4)有机相，并减压浓缩，得到黄色油(11.7g)，在硅胶(97∶3 CH2Cl2/CH3OH)上快速层析纯化，得到淡黄色固态的N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-3-氰基苄胺(9.10g，81％)。
用烷基化的通用方法：使上述物质(4.17g，15.8mmol)、碘化钾(130mg，0.80mmol)和N，N-二异丙基乙胺(5.2mL，30mmol)的CH3CN(160mL)溶液与N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并噻唑(如An，H.；Wang，T.；Mohan，V.；Griffey，R.H.；Cook，P.DTetrahedron 1998，54，3999-4012所述制备)(4.22g，15.8mmol)反应。在硅胶(1∶1EtOAc/己烷)上快速层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状的烷基化产物(6.86g，88％)。
在Parr瓶中，在上述材料(6.86g，13.9mmol)的NH3饱和甲醇(100mL)溶液中加入Raney镍(约1克)，在50psi氢下，在Parr氢化器中，氢化混合物17小时。产物混合物滤过硅藻土521，并从洗脱液中真空除去溶剂。在硅胶(5％CH2Cl2/CH3OH/NH4OH，19∶1∶0然后18∶1∶1)上快速层析纯化粗材料得到黄色泡沫状固体AMD9679(4.36g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ1.58-1.75(m，1H)，1.96-2.09(m，2H)，2.24-2.30(m，1H)，2.70-2.94(m，2H)，3.74(s，2H)，3.78(s，2H)，3.94-4.20(m，3H)，7.07(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15-7.21(m，4H)，7.30(d，1H，J＝7.5Hz)，7.36(s，1H)，7.43(d，1H，J＝7.5Hz)，7.47(s br，2H)，8.67(d，1H，J＝4.2Hz).13C NMR(CDCl3)δ21.77，23.70，29.65，46.47，49.12，54.51，60.78，121.93(2)，122.65，126.45，127.61，127.98，128.83，135.23，137.70，140.08，142.72，147.27，156.35，157.72.ES-MS m/z398(M+H)。C25H27N5·1.0H2O·0.23CH2Cl2的分析计算值：C，69.65；H，6.82；N，16.10。实测值：C，69.57；H，6.91；N，16.30。
实施例106
Figure A0181562701571
AMD9590：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3-{[(5-丁基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
用还原性胺化通用方法B：使(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(155mg，0.39mmol)，5-丁基-吡啶-2-甲醛(64mg，0.39mmol)，NaBH(OAc)3(248mg，1.17mmol)，和AcOH(200uL)在室温下反应1小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH 199∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状的标题化合物(67mg，32％)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到白色粉末状的AMD9590。1H NMR(300MHz，D2O)δ0.85(t，3H，J＝7.2Hz)，1.23-1.30(m，2H)，1.53-1.60(m，2H)，1.75-2.00(m，1H)，2.18-2.27(m，2H)，2.41-2.42(m，1H)，2.72(t，2H，J＝7.5Hz)，3.02(br s，2H)，3.77(d，1H，J＝12.9Hz)，3.85(d，1H，J＝12.9Hz)，3.88(s，2H)，4.36(s，2H)，4.40(d，1H，J＝16.5Hz)，4.60(d，1H，J＝16.5Hz)，4.72-4.74(m，1H)，6.85(d，1H，J＝7.8Hz)，7.14(t，2H，J＝7.8Hz)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.45-7.49(m，2H)，7.51-7.56(m，2H)，7.67(d，1H，J＝8.1Hz)，7.90(dd，1H，J＝8.1，6.3Hz)，8.13(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，8.38(d，1H，J＝7.5Hz)，8.51(d，1H，J＝1.8Hz)，8.75(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ13.45，20.44，20.89，21.83，27.85，31.91，32.38，48.09，49.88，50.84，56.66，62.88，113.86，126.13，126.80，126.90，129.60，129.96，130.20，130.45，131.28，131.68，137.62，139.76，140.99，143.09，143.93，144.47，145.34，148.30，150.72，151.56.ES-MS m/z 545(M+H)。C35H40N6·3.9(HBr)·3.9H2O·0.1(C4H10O)的分析计算值：C，45.33；H，5.66；N，8.96；Br，33.22；实测值：C，45.53；H，5.65；N，8.95；Br，32.86。
实施例107
Figure A0181562701581
AMD9599：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3-{[(2，6-二氯-吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
用通用方法B：使(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(90mg，0.23mmol)，2，6-二氯-吡啶-4-甲醛(40mg，0.23mmol)，和NaBH(OAc)3(97mg，0.46mmol)在室温下反应4小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH 199∶1∶1)上柱层析纯化，得到白色粉末状的标题化合物(57mg，45％)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐得到白色粉末状的AMD9599。1HNMR(300MHz，D2O)δ1.80-2.00(m，1H)，2.18-2.30(m，2H)，2.40-2.44(m，1H)，3.01(br s，2H)，3.72-3.86(m，4H)，4.11(s，2H)，4.38(d，1H，J＝16.2Hz)，4.58(d，1H，J＝16.2Hz)，4.70-4.73(m，1H)，6.84(d，1H，J＝7.5Hz)，7.05(s，1H)，7.14(t，1H，J＝7.8Hz)，7.27(d，1H，J＝7.8Hz)，7.31(s，2H)，7.44-7.47(m，2H)，7.50-7.55(m，2H)，7.90(dd，1H，J＝7.5，5.7Hz)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.74(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ20.44，20.86，27.85，48.19，49.84，50.62，56.53，62.76，113.88，124.21，126.10，126.66，129.60，129.89，130.23，130.68，131.26，131.65，137.59，139.79，140.95，146.49，148.18，150.80，151.61.ES-MS m/z 557(M+H)。C31H30N6Cl2·2.9(HBr)·2.8H2O的分析计算值：C，44.19；H，4.61；N，9.97；Cl，8.42；Br，27.50；实测值：C，44.37；H，4.43；N，9.91；Cl，8.33；Br，27.21。
实施例108
Figure A0181562701582
AMD 9600：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3-{[(2，6-二甲氧基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
用通用方法B：使(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(144mg，0.36mmol)，2，6-二甲氧基-吡啶-4-甲醛(60mg，0.36mmol)，和NaBH(OAc)3(153mg，0.72mmol)在室温下反应19小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH 199∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状的AMD9600(100mg，51％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.66-1.70(m，1H)，2.00-2.10(m，4H)，2.26-2.30(m，1H)，2.74-2.85(m，2H)，3.66(s，2H)，3.69(s，2H)，3.73(s，2H)，3.91(s，6H)，3.96(d，1H，J＝16.5Hz)，4.04-4.13(m，1H)，4.18(d，1H，J＝16.5Hz)，6.30(s，2H)，7.08(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15-7.20(m，4H)，7.41-7.44(m，2H)，7.56(br s，2H)，8.68(d，1H，J＝5.2Hz)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ21.78，23.59，29.66，49.06，52.23，53.24，53.92，54.47，60.66，100.57，121.97，122.67，127.43，127.76，128.70，128.81，135.23，137.71，139.95，140.11，147.33，155.26，156.38，157.68，163.86.ES-MS m/z 549(M+H)。C33H36N6O2·1.0(H2O)的分析计算值：C，69.94；H，6.76；N，14.83；O，8.47；实测值：C，69.75；H，6.67；N，14.45；O，8.41。
实施例109
AMD9616：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3-{[(4，6-二甲基-吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：使(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(150mg，0.38mmol)，4，6-二甲基-吡啶-2-甲醛(52mg，0.38mmol)，和NaBH(OAc)3(160mg，0.76mmol)在室温下反应18小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH 199∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状的标题化合物(129mg，66％)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到白色粉末状的AMD9616。1H NMR(300MHz，D2O)δ1.89-2.05(m，1H)，2.02-2.32(m，2H)，2.44-2.47(m，1H)，2.51(s，3H)，2.63(s，3H)，3.03(br s，2H)，3.85(dd，2H，J＝24.33，12.9Hz)，3.96(s，2H)，4.42-4.46(m，3H)，4.62(d，1H，J＝17.4Hz)，6.88(d，1H，J＝7.5Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.8，7.5Hz)，7.22(s，1H)，7.32(d，1H，J＝7.5Hz)，7.48-7.63(m，6H)，7.92(dd，1H，J＝7.2，6.3Hz)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，8.78(d，1H，J＝5.4Hz)，13C NMR(75.5MHz，D2O)δ19.55，20.46，20.89，21.89，27.86，46.81，49.86，51.15，56.66，63.84，113.89，126.11，126.48，126.80，129.10，129.71，129.94，130.45，131.44，131.83，137.70，139.80，140.97，143.24，148.28，150.68，151.51，155.22，161.32.ES-MS m/z 517(M+H)。C33H36N6·3.7(HBr)·2.6(H2O)的分析计算值：C，45.93；H，5.24；N，9.74；Br，34.26；实测值：C，45.89；H，5.17；N，9.41；Br，34.39。
实施例110
AMD9617：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3-{[(2，6-二甲基-吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
用通用方法B：使(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(150mg，0.38mmol)，2，6-二甲基-吡啶-4-甲醛(52mg，0.38mmol)，和NaBH(OAc)3(160mg，0.76mmol)在室温下反应18小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH 199∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状的标题化合物(125mg，64％)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到白色粉末状的AMD9617。1H NMR(300MHz，D2O)δ1.88-1.90(m，1H)，2.20-2.33(m，2H)，2.43-2.46(m，1H)，2.68(s，6H)，3.03(br s，2H)，3.81-3.88(m，3H)，3.92(s，2H)，4.32(s，2H)，4.43(d，1H，J＝16.2Hz)，4.62(d，1H，J＝16.2Hz)，6.89(d，1H，J＝7.5Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.8，7.5Hz)，7.25(s，1H)，7.33(d，1H，J＝7.5Hz)，7.48-7.58(m，6H)，7.91(dd，1H，J＝7.5，6.0Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.79(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ18.34，19.51，19.94，26.91，47.89，48.93，50.14，55.70，61.88，112.94，124.26，125.15，125.82，128.84，128.92，129.16，129.54，130.60，130.84，136.70，138.86，140.00，147.31，149.39，149.74，150.60，153.49.ES-MS m/z 517(M+H)。C33H36N6·3.8(HBr)·3.8(H2O)的分析计算值：C，44.40；H，5.35；N，9.42；Br，34.02；实测值：C，44.35；H，5.15；N，9.17；Br，34.04。
实施例111
AMD9626：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基氨基)-甲基]-吡啶-3-醇的制备
用通用方法B：使(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(158mg，0.40mmol)，3-羟基-吡啶-2-甲醛(49mg，0.40mmol)，和NaBH(OAc)3(101mg，0.48mmol)在室温下反应48小时，然后在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 194∶3∶3)上柱层析，得到白色泡沫状的AMD9626(98mg，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.72-1.73(m，1H)，2.00-2.08(m，2H)，2.26-2.31(m，1H)，2.75-2.86(m，2H)，3.72(d，1H，J＝3.6Hz)，3.77(s，2H)，3.98(d，1H，J＝16.5Hz)，4.08-4.11(m，1H)，4.14(s，1H)，4.16(s，2H)，7.08(dd，1H，J＝7.2，5.1Hz)，7.10-7.22(m，6H)，7.28-7.30(m，1H)，7.42(d，1H，J＝7.8Hz)，7.46(s，1H)，7.50-7.51(m，1H)，7.61(br s，1H)，8.05(dd，1H，J＝4.2，1.5Hz)，8.69-8.70(m，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ21.84，24.21，29.63，49.28，53.30，54.57，61.05，111.46，119.07，121.74，122.65，123.67，123.96，127.65，128.34，128.99，135.08，137.61，138.36，140.27，140.42，143.83，147.45，155.12，156.49，157.77.ES-MS m/z 505(M+H)。C31H32N6O·0.7(CH2Cl2)·1.4(H2O)的分析计算值：C，64.61；H，6.19；N，14.26；O，6.52；实测值：C，64.50；H，5.92；N，14.12；O，6.55。
实施例112
Figure A0181562701612
AMD9627：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-{3-[(1-吡啶-2-基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
用通用方法B：使(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(150mg，0.38mmol)，1-吡啶-2-基-乙基酮(42uL，0.38mmol)，NaBH(OAc)3(97mg，0.46mmol)和AcOH(150uL)在室温下反应18小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH 199∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状标题化合物(101mg，53％)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到白色粉末状AMD9627。1HNMR(300MHz，D2O)δ1.60(d，3H，J＝6.9Hz)，1.75-2.06(m，1H)，2.20-2.24(m，2H)，2.28-2.40(m，1H)，3.03(br s，2H)，3.49-3.55(m，1H)，3.69(d，1H，J＝13.2Hz)，3.82(dd，2H，J＝20.4，13.2Hz)，4.36-4.43(m，1H)，4.58(d，1H，J＝16.5Hz)，4.73-4.76(m，1H)，6.79(d，1H，J＝7.5Hz)，6.99(s，1H)，7.13(dd，1H，J＝7.8，7.5Hz)，7.27(d，1H，J＝7.5Hz)，7.42-7.52(m，4H)，7.57(d，1H，J＝7.8Hz)，7.62(ddd，1H，J＝6.3，6.3，0.9Hz)，7.93(dd，1H，J＝6.9，6.6Hz)，8.08(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.63-8.65(m，1H)，8.75(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ18.36，20.43，20.87，27.83，49.07，49.86，56.65，57.52，62.93，113.79，124.22，125.87，126.11，126.73，129.37，129.88，130.41，130.56，130.99，131.46，137.55，139.68，141.00，141.40，148.28，148.37，150.73，151.54，153.34.ES-MS m/z 503(M+H)。C32H34N6·3.6(HBr)·3.4(H2O)的分析计算值：C，44.94；H，5.23；N，9.83；Br，33.64；实测值：C，44.94；H，5.00；N，9.61；Br，33.61。
实施例113
AMD9628：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-{3-[(1-噻吩-3-基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-胺的制备
用通用方法B：使(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(150mg，0.38mmol)，3-乙酰基噻吩(48mg，0.38mmol)，NaBH(OAc)3(104mg，0.49mmol)，和AcOH(150uL)在室温下反应48小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH 199∶1∶1)上柱层析，得到白色泡沫状的标题化合物(87mg，46％)。
用通用方法D：将上述泡沫转化成氢溴酸盐，得到白色粉末状AMD9628。1HNMR(300MHz，D2O)δ1.59(d，3H，J＝6.9Hz)，1.90-1.99(m，1H)，2.20-2.28(m，2H)，2.42-2.50(m，1H)，3.03(br s，2H)，3.25(dd，1H，J＝13.2，6.6Hz)，3.47-3.56(m，1H)，3.77-3.87(m，2H)，4.35-4.47(m，2H)，4.59(d，1H，J＝16.5Hz)，4.73-4.81(m，1H)，6.74(d，1H，J＝6.9Hz)，6.87-6.88(m，1H)，7.13-7.18(m，2H)，7.26(d，1H，J＝7.5Hz)，7.44-7.51(m，4H)，7.54-7.55(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.93(dd，1H，J＝7.2，6.6Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.72-8.75(m，1H)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ18.68，20.43，20.88，27.82，48.34，49.91，53.81，56.69，63.01，113.80，126.10，126.26，126.57，126.76，128.69，129.09，129.86，130.48，130.70，130.79，130.99，131.25，136.48，137.50，139.67，140.98，148.23，150.77，151.59.ES-MS m/z 508(M+H)。C31H33N5S·2.9(HBr)·2.7(H2O)的分析计算值：C，47.07；H，5.26；N，8.85；S，4.05；Br，29.30；实测值：C，46.95；H，5.20；N，8.61；S，3.71；Br，29.62。
实施例114
AMD9667：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3-{[(4-氯-吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
用通用方法B：使(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(133mg，0.33mmol)，4-氯-吡啶-2-甲醛(47mg，0.33mmol)，NaBH4(25mg，0.66mmol)在室温下反应36小时，然后在硅胶(EtOAc/MeOH/NH4OH 199∶1∶1)上柱层析，得到白色粉末状的标题化合物(118mg，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.63-1.66(m，1H)，1.94-2.04(m，2H)，2.24-2.26(m，1H)，2.65-2.86(m，2H)，3.72(s，2H)，3.75(s，2H)，3.82(s，2H)，3.97(d，1H，J＝16.5Hz)，4.04-4.09(m，1H)，4.17(d，1H，J＝16.2Hz)，7.09-7.20(m，6H)，7.28-7.30(m，2H)，7.38(d，1H，J＝7.5Hz)，7.48(s，1H)，7.55(br s，2H)，8.41(d，1H，J＝5.1Hz)，8.64(d，1H，J＝3.6Hz)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ19.59，21.47，27.45，46.97，5 1.54，52.14，52.25，58.44，110.29，116.63，119.72，120.43，120.55，120.82，125.28，125.55，126.56，126.73，133.00，135.47，137.80，137.92，142.68，145.10，148.27，154.19，155.53，159.79.ES-MS m/z 523(M+H)。C31H31N6Cl·1.0(H2O)的分析计算值：C，68.81；H，6.15；N，15.53；Cl，6.55；实测值：C，68.82；H，5.99；N，15.50；Cl，6.74。
实施例115
Figure A0181562701641
AMD9665：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3-{[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：使吡啶-2-甲醛(17.7uL，0.19mmol)，(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(74mg，0.19mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(36mg，0.22mmol)在MeOH(1.8mL)中，N2下室温下反应18小时，然后在硅胶(2∶2∶96 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上径向层析纯化粗材料，得到白色粉末状的标题化合物(61mg，67％)。
用通用方法D：用乙酸/HBr溶液将上述泡沫(61mg，0.12mmol)转化成氢溴酸盐，然后从乙醚中重新沉淀出盐，得到白色固态的AMD9665。1H NMR (CD3OD)
        -2.02(m，1H)，2.21-2.32(m，2H)，2.48-2.53(m，1H)，3.02-3.15(m，2H)，3.85(d，1H，J＝12.9Hz)，3.94(d，1H，J＝12.9Hz)，4.29-4.63(m，6H)，4.71(dd，1H，J＝5.7，10.8Hz)，7.17-7.21(m，2H)，7.43-7.46(m，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.69-7.87(m，4H)，7.97(dd，1H，J＝6，7.8Hz)，8.17(s，1H)，8.17-8.20(m，1H)；8.41(dd，1H，J＝1.2，7.5Hz)，8.75(d，1H，J＝5.1Hz)，9.06(dd，1H，J＝1.2，5.4Hz)；13CNMR(CD3OD)δ21.72，21.87，两个峰与甲醇重叠，52.25，57.69，62.22，115.29，127.21，128.04，130.60，131.19，132.31，132.57，132.95，133.88，138.73，142.07，143.22，148.49，149.43，151.98，152.66；ES-MS m/z 490.3(M+H)  ；(C31H29N5O)·3.7(HBr)·4.0(H2O)的分析计算值：C，43.29；H，5.12；N，9.77；Br，34.37。实测值：C，43.21；H，4.99；N，9.65；Br，34.50。
实施例116
Figure A0181562701651
AMD9672：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-{3-[(1-苯基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：使乙酰苯酮(40mg，0.34mmol)，(3-氨基甲基-苄基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(134mg，0.34mmol)在MeOH(2mL)中60℃，在N2下反应过夜，加入硼氢化钠(25mg，0.66mmol)后，搅拌2分钟，然后在硅胶(2∶2∶96 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上层析纯化粗材料，得到白色泡沫状的标题化合物(41mg，24％)。
用通用方法D：用乙酸/HBr溶液将上述泡沫(41mg，0.08mmol)转化成氢溴酸盐，然后从乙醚中重沉淀，得到白色固态的AMD9672。1H NMR(CD3OD)(t，3H，J＝6.6Hz)，1.89-1.98(m，1H)，2.23-2.27(m，2H)，2.48(b，1H)，3.06(b，2H)，3.69-4.09(m，4H)，4.36-4.66(m，4H)，6.98(d，1H，J＝7.2Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.1，7.1Hz)，7.38(d，1H，J＝6.9Hz)，7.50-7.58(m，7H)，7.73-7.76(m，2H)，7.98(dd，1H，J＝3.5，3.5Hz)，8.07(s，1H)，8.41(d，1H，J＝7.5Hz)，9.04(s，1H)；13C NMR(CD3OD)δ20.35，21.75，21.88，29.24，两个峰，与甲醇重叠，57.59，60.62，62.18，115.28，127.19，128.00，129.50，130.55，130.90，131.01，131.26，132.33，133.34，133.48，137.82，138.65，142.07，149.32，152.10，152.78；ES-MS m/z 502.3(M+H)；(C33H35N5)·3(HBr)·2.3(H2O)的分析计算值：C，50.44；H，5.46；N，8.91；Br，30.50。实测值：C，50.74；H，5.35；N，8.73；Br，30.24。
实施例117
Figure A0181562701652
AMD9686：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3-{[(1-苯基-乙基)-吡啶-2-基甲基-氨基]-甲基}-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：使吡啶-2-甲醛(22mg，0.20mmol，(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-{3-[(1-苯基-乙基氨基)-甲基]-苄基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(101mg，0.20mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(58mg，0.26mmol)在CH2Cl2(2 mL)在室温下，N2下反应20小时，然后在硅胶(2∶2∶96 CH3OH-NH3 H2O-CH2Cl2)上层析纯化粗材料，得到白色泡沫状的标题化合物(60mg，50％)。
用通用方法D：用乙酸/HBr溶液将上述泡沫(60mg，0.10mmol)转化成氢溴酸盐，然后从乙醚中重新沉淀出盐，得到白色固态的AMD9686。1H NMR(CD3OD)
1.91(d，3H，J＝6.6Hz)，1.98-2.01(m，1H)，2.23-2.30(m，2H)，2.45-2.49(m，1H)，3.01-3.06(m，2H)，3.30(s，1H)，3.70-3.76(m，1H)，3.84(d，1H，J＝12.3Hz)，4.16-4.66(m，7H)，6.99(d，2H，J＝4.2Hz)，7.18(b，1H)，7.29(b，2H)，7.44-7.45(m，3H)，7.48-7.53(m，2H)，7.65-7.66(m，3H)，7.74-7.77(m，2H)，7.98-8.03(m，1H)，8.09(s，1H)，8.31(s，1H)，8.42(d，1H，J＝7.8Hz)，9.08(dd，1H，J＝5.5，5.5Hz)；13CNMR(CD3OD)δ16.95，17.30，21.77，21.88，29.23，54.14，57.64，58.28，58.56，62.34，67.03，67.29，115.27，125.70，127.27，128.01，130.36，130.78，130.97，131.49，131.70，132.26，132.51，132.79，134.44，134.51，136.55，138.32，141.03，141.96，142.19，148.45，149.49，151.98，152.76；ES-MS m/z 593.4(M+H)；(C38H38N6)·3.9(HBr)·1.3(H2O)·0.6(C4H10O)的分析计算值：C，50.43；H，5.29；N，8.73；Br，32.39。实测值：C，50.45；H，5.32；N，8.71；Br，32.35。
实施例118
AMD9740：2-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基氨基)-苯酚(氢溴酸盐)的制备
4-羟甲基苯甲醛的制备：
在氢化容器中混合对苯二甲醛(30.02g，224mmol)，甲醇(200mL)，活性炭中的钯(10％，3.02g)和2-(氨基甲基)吡啶(2.3mL，22mol，0.01mol当量)，反应混合物在Parr氢化器上，在40psi氢下振摇2.5小时。混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤滤饼和从洗脱液中真空除去溶剂。在硅胶(EtOAc/己烷，1∶1)上柱层析纯化粗产物，得到白色固态的标题化合物(23.8g，78％)。1H NMR(CDCl3)4.80(s，2H)，7.53(d，2H，J＝9Hz)，7.87(d，2H，J＝9Hz)，10.00(s，1H)。
4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛的制备：
在8-氨基-5，6，7，8-四氢喹啉(5.56g，37.5mmol)的无水MeOH(150mL)的搅拌溶液中，在氩气下加入4-羟甲基苯甲醛(7.22g，52.5mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在得到的溶液中分成三份，经45分钟加入硼氢化钠(2.85g，75mmol)，搅拌反应混合物24小时，得到淡黄色油，在下一步中不经进一步纯化使用(见通用方法A和B)。
在上述油(7.64g)的无水CH3CN(100mL)的搅拌溶液中，加入N，N-二异丙基乙胺(10mL，57mmol)，碘化钾(0.24g，1.4mmol)和1-N-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并噻唑(7.98g，29.9mmol)的CH3CN(50mL)溶液。混合物在氩气下，在60℃搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用CH2Cl2(100mL)稀释，用饱和氯化铵水溶液(150mL)洗涤。用CH2Cl2(2×50mL)萃取水层，干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤，并真空浓缩。
将上述粗材料的CH2Cl2/三氟乙酸(2∶1，30mL)溶液在室温下搅拌3小时。用CH2Cl2(30mL)稀释反应混合物并真空浓缩。用CH2Cl2(50mL)稀释剩余物，用1NNaOH(50mL)洗涤。用CH2Cl2(2×30mL)萃取水层，干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并真空浓缩得到棕色泡沫。得到的醇在下一步中不经进一步纯化使用。
在上述醇(9.29g)的无水CH2Cl2(200mL)的搅拌溶液中，加入MnO2(20.3g，233mmol)，在室温下搅拌混合物4小时。然后在室温下，加入另一份MnO2(8.5g，97.8mmol)，搅拌混合物过夜。反应混合物滤过硅藻土板，用CHCl3洗涤滤饼，得到的滤液真空浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，97∶3然后96∶4)上柱层析纯化粗产物，得到淡黄色固态的醛(5.08g，34％，经5步)。1H NMR(CDCl3)1.56-1.74(br m，2H)，1.92-2.09(m，2H)，2.28-2.32(m，1H)，2.70-2.94(m，2H)，3.84(s，2H)，3.94(d，1H，J＝16.5Hz)，4.08-4.14(m，1H)，4.23(d，1H，J＝16.5Hz)，7.18-7.26(m，4H)，7.45(d，1H，J＝7.8Hz)，7.56(d在m内，4H，J＝13.5Hz)，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)，8.72(d，1H，J＝4.2Hz)，9.92(s，1H).ES-MS m/z 397(M+H)。
用通用方法B：4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(190mg，0.48mmol)和2-氨基苯酚(65mg，0.60mmol)的THF(5mL)和乙酸(0.25mL)的搅拌溶液中加入NaBH(OAc)3(147mg，0.69mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶4∶1)上柱层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状的所需的产物(157mg，67％)。
用通用方法D：将上述泡沫(54mg，0.11mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到玫瑰色固态的AMD9740(72mg，86％)。1H NMR(D2O)1.87-1.92(m，1H)，2.18-2.25(m，2H)，2.39-2.42(m，1H)，3.02-3.04(m，2H)，3.77(d，1H，J＝12.6Hz)，3.83(d，1H，J＝12.6Hz)，3.96(d，1H，J＝13.5Hz)，4.01(d，1H，J＝13.5Hz)，4.40(d，1H，J＝16.5Hz)，4.59(d，1H，J＝16.5Hz)，4.69-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.79(t，1H，J＝7.8Hz)，6.86-6.96(m，4H)，7.13(d，2H，J＝7.8Hz)，7.24(t，1H，J＝7.8Hz)，7.48(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.57(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.8，6Hz)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，8.75(d，1H，J＝5.5Hz)；13C NMR(D2O)20.46，20.88，27.83，49.94，52.87，56.61，62.93，113.92，117.17，120.82，121.63，124.30，126.12，126.71，130.48，131.37，137.93，139.66，140.99，148.28，150.06，150.82，151.61.ES-MS m/z 490(M+H)。C31H31N5O·3.0HBr·1.8H2O的分析计算值：C，48.79；H，4.96；N，9.18；Br，31.20。实测值：C，49.13；H，4.91；N，8.80；Br，30.82。
实施例119
AMD9744：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-{4-[(1H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-苄基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B在4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(199mg，0.50mmol)和3-氨基吡唑e(60mg，0.72mmol)的THF(5mL)和乙酸(0.2mL)的搅拌溶液中加入NaBH(OAc)3(166mg，0.78mmol)，得到的混合物在室温下搅拌2.5天。在硅胶(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1然后50∶1∶1)上径向层析纯化粗材料，得到白色泡沫状的所需胺(52mg，23％)。
用通用方法D：将上述泡沫(43mg，0.093mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到灰色固态的AMD9744(54mg，78％)。1H NMR(D2O)1.91-1.94(m，1H)，2.22-2.34(m，2H)，2.41-2.46(m，1H)，3.04-3.05(m，2H)，3.77(d，1H，J＝12.6Hz)，3.84(d，1H，J＝12.6Hz)，3.90(s，2H)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.64(d，1H，J＝16.5Hz)，4.74-4.79(m，1H，与HOD重叠)，5.70(s，1H)，6.94(d，2H，J＝7.8Hz)，7.15(d，2H，J＝7.8Hz)，7.47(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.57(dd，2H，J＝6，3Hz)，7.72(s，1H)，7.91(dd，1H，J＝7.2，6.6Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.75(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.48，20.91，27.85，47.20，50.33，56.62，63.19，113.76，126.04，126.52，127.59，130.46，135.53，135.80，137.40，139.61，140.91，148.20，150.92，151.40，151.87.ES-MS m/z 464(M+H)。C28H29N7·3.1HBr·1.6H2O的分析计算值：C，45.25；H，4.79；N，13.19；Br，33.33。实测值：C，45.55；H，4.83；N，12.92；Br，32.98。
实施例120
AMD9703：(S)-5-[(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基氨基)-甲基]-吡咯烷-2-酮(氢溴酸盐)的制备
(S)-5-(氨基甲基)-2-吡咯烷酮的制备：
在(S)-5-(羟甲基)-2-吡咯烷酮对甲苯磺酸酯(1.358g，5.04mmol)和叠氮化钠(1.65g，25.4mmol)的DMF(5mL)的悬液中加入氢化钠(25mg，1.04mmol)，60℃搅拌混合物过夜。真空浓缩反应物，然后重新溶于CH2Cl2(40mL)和盐水(40mL)。用CH2Cl2(2×25mL)萃取水相，分离相并干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤。得到的粗油(1.07g)在下一步中不经纯化使用。
在上述叠氮化物(0.57g)的MeOH(10mL)的溶液中加入活性炭中的钯(10％，100mg)，氢化混合物(Parr氢化器，45psi)3小时。反应混合物滤过硅藻土，用甲醇和CH2Cl2洗涤滤饼。减压蒸发合并的滤液，得到澄清油状的标题化合物(0.368g，63％经2步)。1H NMR(CDCl3)1.27(br s，2H)，1.73-1.78(m，1H)，2.18-2.27(m，1H)，2.33-2.39(m，2H)，2.65(dd，1H，J＝12，9Hz)，2.87(dd，1H，J＝12，3Hz)，3.64-3.70(m，1H)，6.52(br s，1H)。
将4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(192mg，0.48mmol)与(S)-5-(氨基甲基)-2-吡咯烷酮(92mg，0.79mmol)在无水MeOH(5mL)中在室温下缩合2.5小时，用硼氢化钠(48mg，1.27mmol)还原得到的胺1小时(见通用方法A和B)。在硅胶(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1然后25∶1∶1)上径向层析纯化粗材料，得到白色泡沫状的游离胺(227mg，95％)。
用通用方法D：将上述泡沫(146mg，0.30mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9703(186mg，75％)。1HNMR(D2O)1.72-1.90(m，2H)，2.20-2.43(m，6H)，2.94(d，2H，J＝6Hz)，3.01-3.03(br m，2H)，3.71(s，2H)，3.79(d，1H，J＝12.6Hz)，3.87(d，1H，J＝12.6Hz)，3.94-4.00(m，1H)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.64(d，1H，J＝16.5Hz)，4.75-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.04(d，2H，J＝7.8Hz)，7.23(d，2H，J＝7.8Hz)，7.49(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.58(dd，2H，J＝6.3，3Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.5，6.3Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)18.31，18.80，22.35，25.71，27.48，48.01，48.69，48.89，49.51，54.52，60.97，111.81，123.99，124.55，127.97，128.08，128.34，128.68，135.96，137.56，138.87，146.15，148.63，149.55，179.87.ES-MS m/z 495(M+H)。C30H34N6O·3.5HBr·1.3H2O·0.5C4H10O的分析计算值：C，45.85；H，5.42；N，10.02；Br，33.36。实测值：C，45.70；H，5.36；N，9.96；Br，33.59。
实施例121
AMD9751：3-[(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苄基氨基)-甲基]-哌啶-2-酮(氢溴酸盐)的制备
HN3的CHCl3溶液的制备
在NaN3的H2O(10mL)的冰冷溶液中加入CHCl3(10mL)，然后滴加1N H2SO4(5mL)。在0℃剧烈搅拌二相混合物30分钟，然后转移到分液漏斗中，分离层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并用于下一步反应。
3-(氨基甲基)-2-哌啶酮的制备：
在3-(羟甲基)-2-哌啶酮(如Altman，J.；Ben-Ishai，D.Tetrahedron：Asymmetry1993，4，91-100所述制备)(0.438g，3.39mmol)和三苯膦(0.97g，3.70mmol)的THF(10mL)的悬液中加入上述HN3的CHCl3溶液(5mL，5mmol)。混合物冷却至0℃，滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.65mL，4.1mmol)。在室温下搅拌反应物过夜，然后真空浓缩并在硅胶(CHCl3/MeOH，96∶4)上柱层析纯化，得到白色固态的所需叠氮化物(0.183g，35％)。
在上述叠氮化物(85mg，0.55mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入活性炭中的钯(10％，28mg)，在氢气(1大气压)下搅拌混合物2天。反应混合物滤过硅藻土，用甲醇和CH2Cl2洗涤滤饼。减压蒸发合并的滤液，得到澄清油状的标题化合物(68mg，96％)。
将4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(147mg，0.37mmol)was与3-(氨基甲基)-2-哌啶酮(68mg，0.53mmol)在无水MeOH(5mL)中，在室温下缩合2小时，用硼氢化钠(50mg，1.32mmol)还原得到的亚胺过夜(见通用方法A和B)。在硅胶(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，50∶1∶1)上径向层析纯化粗材料，得到白色泡沫状的游离胺(115mg，61％)。
用通用方法D：将上述泡沫(95mg，0.19mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到黄色固态的AMD9751(134mg，83％)。1H NMR(D2O)1.38-1.45(m，1H)，1.62-1.79(m，1H)，1.84-1.90(m，3H)，2.24-2.30(m，2H)，2.42-2.46(m，1H)，2.57-2.62(m，1H)，2.86-2.89(m，1H)，2.95-3.03(m，3H)，3.19-3.25(m，2H)，3.65-3.76(m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.9Hz)，3.86(d，1H，J＝12.9Hz)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.65(d，1H，J＝16.5Hz)，4.74-4.79(m，1H，与HOD重叠)，7.03(d，2H，J＝7.8Hz)，7.24(d，2H，J＝7.8Hz)，7.49(dd，2H，J＝6，3.3Hz)，7.58(dd，2H，J＝6，3.3Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.2，6.6Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.77(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)20.49，20.93，20.98，24.32，27.89，36.68，41.75，48.22，50.07，50.27，56.68，63.20，113.99，126.16，126.73(2碳)，129.92(2碳)，130.49，130.90(2碳)，137.99，139.73(2碳)，141.02，148.32(2碳)，150.80，151.78，174.97.ES-MS m/z 509(M+H)。C31H36N6O·3.5HBr·1.9H2O·0.5C4H10O的分析计算值：C，45.92；H，5.64；N，9.74；Br，32.40。实测值：C，45.81；H，5.50；N，9.69；Br，32.54。
实施例122
AMD9678：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基甲基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：在1，2，3，4-四氢异喹啉(49mg，0.37mmol)，4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(140mg，0.34mmol)，和AcOH0.020mL，0.35mmol)的THF(3.5mL)的搅拌溶液中，加入NaBH(OAc)3(94mg，0.44mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。在硅胶(500∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上柱层析纯化粗材料，得到无色泡沫(137mg)。
用通用方法D：将上述泡沫(131mg，0.255mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到无色固态的AMD9678(171mg，64％)。1HNMR(D2O)1.90(m，1H)，2.18-2.54(m，4H)，3.03(m，4H)，3.42-3.66(m，2H)，3.83(m，2H)，4.01(m，2H)，4.15(dd，1H，J＝15，6Hz)，4.49(dd，1H，J＝17，3.6Hz)，4.67(d，1H，J＝17Hz)，4.78(m，1H)，7.11(m，5H)，7.30(m，5H)，7.48(m，2H)，7.93(m，1H)，8.40(d，1H，J＝8.1Hz)，8.79(m，1H)；13C NMR(D2O)20.45，21.02，25.17，27.88，49.07，50.48，52.17，56.79，58.15，63.49，113.64，126.16，126.64，127.24，127.43，127.54，127.77，128.91，129.22，130.27，130.88，131.85，138.59，139.74，141.09，148.34，150.73，151.94.ES-MS m/z 514(M+H)。C34H35N5·3.1HBr·2.8H2O的分析计算值：C，50.11；H，5.40；N，8.59；Br，30.39。实测值：C，49.94；H，5.30；N，8.44；Br，30.56。
实施例123
AMD9684：(S)-吡咯烷e-2-羧酸4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺(氢溴酸盐)的制备
在N’-(1H)苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(148mg，0.37mmol)的无水CH2Cl2(5mL)的搅拌溶液中，加入N-(叔丁氧基羰基)L-脯氨酸(88mg，0.41mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.13mL，0.75mmol)，1-羟基苯并三唑水合物(68mg，0.50mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺HCl(EDC)(99mg，0.52mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。用CH2Cl2(25mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释反应混合物，分离水相，用CH2Cl2(2×15mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并真空蒸发，得到白色泡沫状的粗产物。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4)上柱层析纯化，得到白色泡沫状的所需的酰胺(214mg，85％)。
用通用方法D：将上述泡沫(185mg，0.31mmol)转化成氢溴酸盐，同时除去N-叔丁氧基羰基保护基，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9684(208mg，83％)。1H NMR(D2O)1.86-2.03(m，4H)，2.18-2.24(m，2H)，2.36-2.42(m，2H)，3.00-3.02(br m，2H)，3.33-3.38(m，2H)，3.70-3.81(m，3H)，3.86-3.93(m，1H)，4.28(t，1H，J＝7.2Hz)，4.41(d，1H，J＝16.5Hz)，4.59(d，1H，J＝16.5Hz)，4.70-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.81(d，2H，J＝7.8Hz)，7.10(d，2H，J＝7.8Hz)，7.48(dd，2H，J＝6.6，3.3Hz)，7.56(dd，2H，J＝6.6，3.3Hz)，7.89(dd，1H，J＝7.5，6.3Hz)，8.36(d，1H，J＝8.1Hz)，8.72(d，1H，J＝6Hz)；13C NMR(D2O)20.46，20.85，24.19，27.83，30.23，42.75，46.91，50.18，56.56，60.10，63.05，113.83，126.02，126.61，127.24，130.38，130.52，135.63，137.64，139.59，140.88，148.17，150.92，151.80，169.57.ES-MS m/z 495(M+H)。C30H34N6O·3.1HBr·1.9H2O·0.3C4H10O的分析计算值：C，46.73；H，5.52；N，10.48；Br，30.89。实测值：C，46.79；H，5.42；N，10.42；Br，30.73。
实施例124
AMD 9705：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-苯甲醛的制备：
用通用方法B：使4-羟甲基苯甲醛(4.05g，29.8mmol)和2-氨基嘧啶(1.43g，15.0mmol)与NaBH(OAc)3(9.11g，43.0mmol)的CH2Cl2(75mL)溶液和冰醋酸(3.5mL)反应18小时，然后在硅胶(25∶1 CH2Cl2-CH3OH)上柱层析纯化粗材料，得到1.50g白色固体。将上述固体(1.50g)溶于CH2Cl2(75mL)，用活化的MnO2(6.10g，70.1mmol)处理，在室温下搅拌过夜。混合物滤过硅藻土，用CH2Cl2洗涤滤饼。减压从滤液中除去溶剂，在硅胶(50∶1 CH2Cl2-CH3OH)上柱层析纯化粗材料，得到白色固态的标题化合物(0.57g，18％来自2-氨基嘧啶)。1H NMR(CDCl3)4.75(d，2H，J＝6.3Hz)，5.78(brs，1H)，6.58(t，1H，J＝4.8Hz)，7.51(d，2H，J＝7.8Hz)，7.85(d，2H，J＝7.8Hz)，8.28(d，2H，J＝4.8Hz)，9.99(s，1H)；
用通用方法B：使4-(嘧啶-2-基氨基甲基)-苯甲醛(0.142g，0.66mmol)和(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(0.171g，0.45mmol)与NaBH(OAc)3(0.230g，1.08mmol)在CH2Cl2(5mL)中反应44小时，然后在硅胶(2mm板，10∶1 CH2Cl2-CH3OH，然后25∶1∶1 CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到白色固态的所需叔胺(0.118g，45％)。
用通用方法D：将白色固体(118mg)转化成氢溴酸盐，同时除去BOC-保护性基团，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀出中间物固体，得到白色固态的AMD9705(125mg)。1H NMR(D2O)1.82-1.97(m，1H)，2.20-2.32(m，2H)，2.39-2.48(m，1H)，3.04(br s，2H)，3.76(d，1H，J＝12.3Hz)，3.83(d，1H，J＝12.3Hz)，4.17(s，2H)，4.44(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，4.73-4.79(m，1H，与HOD重叠)，6.96(d，2H，J＝7.8Hz)，7.01(t，2H，J＝5.4Hz)，7.14(d，2H，J＝7.8Hz)，7.41(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.54(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.5，6.0Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.50(d，1H，J＝5.1Hz)，8.74(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)20.47，20.90，44.13，50.24，56.65，63.21，110.74，113.74，126.05，126.48，127.60，130.44，135.87，136.91，139.60，140.95，148.22，150.93，151.91；ES-MS m/z 476(M+H)。
C29H29N7·3.0HBr·1.8H2O的分析计算值：C，46.40；H，4.78；N，13.06；Br，31.93。实测值：C，46.47；H，4.79；N，12.83；Br，31.99。
实施例125
AMD9693：{4-[(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-甲基]-苄基}-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
用通用方法A：在4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(140mg，0.34mmol)和2-氨基苯并噻唑(45mg，0.0.34mmol)的MeOH(4mL)溶液中加入NaBH3CN(64mg，1.1mmol)，在室温下搅拌混合物20小时。在硅胶(200∶1∶1-EtOAc∶MeOH∶NH4OH)上柱层析纯化粗黄色泡沫，然后在硅胶(100∶1∶1-CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)上径向层析，得到白色固态的AMD9693(26mg，15％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.74(m，1H)，1.87-2.05(m，2H)，2.10-2.20(m，1H)，2.63-2.75(m，1H)，2.75-2.90(m，1H)，3.54(s，2H)，3.86(d，1H，J＝16.8Hz)，4.03-4.16(m，2H)，4.24-4.35(m，2H)，5.44(br s，1H)，6.88-6.91(m，4H)，7.10-7.19(m，7H)，7.42(d，1H，J＝7.5Hz)，7.54(br s，2H)，8.65(d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.16，24.26，29.10，46.66，48.40，53.29，60.62，111.39(br)，118.11(br)，120.13，121.81，122.37，127.22，128.57，133.86，134.79，137.41，138.17，143.78，146.67，155.56，156.41，157.20.ES-MS m/z 514.4(M+H)。C32H31N7·0.8CH2Cl2·0.4C4H8O2的分析计算值：C，66.98；H，5.85；N，15.90。实测值：C，67.14；H，5.66；N，15.87。
实施例126
Figure A0181562701741
AMD9704：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(4-苯基氨基甲基-苄基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
根据通用方法A：用下列量的试剂和溶剂，将4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(200mg，0.50mmol)和苯胺(46μL，0.50mmol)转化成相应的还原性胺化产物：氰基硼氢化钠(47mg，0.75mmol)，MeOH(3mL)。在此反应时间是18小时。将剩余物吸收于MeOH(3mL)，加入硼氢化钠(38mg，1.0mmol)还原任何未反应的起始材料。搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)，然后分离相并用CH2Cl2(3×10mL)抽提水层。干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，并真空浓缩。径向层析纯化获得的粗材料(硅胶，1mm板，50∶2∶1CH2Cl2-MeOH-NH4OH)得到49mg(22％)白色泡沫状AMD9704。1H NMR(CDCl3)1.68-1.72(m，1H)，2.02-2.09(m，2H)，2.25-2.27(m，1H)，2.71-2.75(m，1H)，2.83-2.87(m，1H)，3.74(s，2H)，3.91-3.93(m，1H)，3.97(d，1H，J＝16Hz)，4.10(dd，1H，J＝9,6Hz)，4.16-4.23(m，3H)，6.59(dd，2H，J＝9,1Hz)，6.71(t，1H，J＝7Hz)，7.12-7.24(m，7H)，7.38(d，2H，J＝8Hz)，7.43(dd，1H，J＝8,1Hz)，7.51-7.53(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)，8.71(dd，1H，J＝5,1Hz)；13C NMR(CDCl3)21.3，23.4，29.2，47.9，48.5，53.6，60.3，110.9，112.7，117.3，118.7，121.3，121.6，122.2，127.4，128.8，129.2，134.6，137.1，138.3，146.9，148.1，156.3，157.4.ES-MS m/z 474(M+H)。C31H31N5·0.9H2O的分析计算值：C，76.01；H，6.75；N，14.30。实测值：C，76.04；H，6.57；N，14.18。
实施例127
AMD9741：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-{4-[(1H-咪唑-2-基氨基)-甲基]-苄基}-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺的制备
在2-氨基咪唑硫酸酯(150mg，0.57mmol)的无水MeOH(10mL)的悬液中加入过量K2CO3。18小时后，用CH2Cl2(40mL)稀释反应混合物，滤过硅藻土，用CH2Cl2洗涤滤饼。减压浓缩滤液得到棕色糖浆(150mg)，它在下一步中不经进一步纯化使用。
用通用方法A：在4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(200mg，0.49mmol)和上述胺(41mg，0.49mmol)的MeOH(5mL)的搅拌溶液中加入NaBH3CN(94.3mg，1.5mmol)，在室温下搅拌混合物5天。在硅胶(100∶1∶1-CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH)上柱层析纯化粗黄色泡沫，得到棕色固态的AMD9741(26mg，15％)(22mg，10％)。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.76(m，1H)，1.92-2.09(m，2H)，2.17-2.27(m，1H)，2.68-2.76(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.64(s，2H)，3.89(d，1H，J＝16.5Hz)，4.05-4.14(m，2H)，4.22(s，2H)，4.39(br s，1H)，6.54(s，2H)，7.06(d，2H，J＝7.8Hz)，7.15-7.20(m，3H)，7.25(d，2H，J＝6.9Hz)，7.43(d，1H，J＝7.8Hz)，7.54(br s，2H)，8.67(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.22，21.83，27.12，45.73，46.41，51.49，58.49，11 1.83，112.90，115.59，119.64，120.29，125.33，126.71，132.76，135.33，135.86，136.22，144.75，148.75，154.19，155.23.ES-MS m/z464.3(M+H)。C28H29N7·1.4CH2Cl2的分析计算值：C，60.62；H，5.50；N，16.83。实测值：C，60.53；H，5.48；N，16.94。
实施例128
Figure A0181562701751
AMD9458：[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-甲醇的制备：
Figure A0181562701752
用通用方法B：使4-羟甲基-苯甲醛(1.01g，7.42mmol)，2-氨基吡啶(697mg，7.42mmol)，乙酸(0.5mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.2g，14.8mmol)的THF(20mL)在室温下，在N2下反应40分钟，然后在50℃反应1小时，然后在硅胶(2∶2∶96CH3OH-NH3 H2O-CH2Cl2，上层析纯化粗材料，得到白色泡沫状的标题化合物(1.17g，74％)。
4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯甲醛的制备：
Figure A0181562701761
在草酰氯(0.9ml，10.32mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中，在-78℃加入DMSO(1.5ml，21.11mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液，-78℃搅拌混合物20分钟，然后滴加[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯基]-甲醇(1.1g，5.13mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液。继续搅拌2小时，滴加Et3N(2.9ml，21.30mmol)。除去冷却浴，继续搅拌3小时，用300mL乙酸乙酯稀释混合物，用饱和NaHCO3，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，在硅胶(30％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液)快速层析纯化剩余物，得到纯白色固态的标题化合物(335mg，31％)。
用通用方法B：使4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苯甲醛(335mg，1.58mmol)，5，6，7，8-四氢喹啉-8-基胺(235mg，1.58mmol)，乙酸(0.2mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，4.74mmol)的THF(10mL)在室温下，在N2下反应40分钟，然后在硅胶(1∶1∶98CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上层析纯化粗材料，得到白色泡沫状的标题化合物(485mg，86％)。
用通用方法D：用乙酸/HBr溶液将上述泡沫(30mg，0.084mmol)转化成氢溴酸盐，然后从乙醚重新沉淀盐，得到白色固态的AMD9458。1H NMR(D2O)
    -2.07(m，2H)，2.30-2.36(m，2H)，2.88-3.07(m，2H)，4.40(d，1H，J＝12.6Hz)，4.50(d，1H，J＝13.2Hz)，4.64(s，2H)，6.88(dd，1H，J＝6.8，6.8Hz)，7.00(d，1H，J＝9Hz)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(d，2H，J＝8.4Hz)，7.68(dd，1H，J＝5.7，7.5Hz)，7.77(d，1H，J＝6.6Hz)，7.87(ddd，1H，J＝1.5，5.7，9Hz)，8.09(d，1H，J＝7.8Hz)，8.57(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(D2O)17.71，24.43，27.12，45.23，49.36，55.32，113.36，126.37，128.40，130.43，130.95，135.53，137.89，144.20，144.52，145.94，152.99；ES-MS m/z 345.2(M+H)；(C22H24N4)·3.3(HBr)·.6(H2O)·.4(C4H10O)：C，43.48；H，5.02；N，8.59；Br，40.45。实测值：C，43.29；H，5.32；N，8.69；Br，40.82.
实施例129
AMD9496：(苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：使1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(243mg，0.88mmol)，[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(315mg，0.87mmol)，乙酸(0.2mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(553mg，2.61mmol)在THF(9mL)中在室温下，N2下反应40分钟，然后在硅胶(1∶1∶98 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上层析纯化粗材料，得到白色泡沫状的标题化合物(315mg，60％)。
用通用方法F：使[4-(吡啶-2-基氨基甲基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-胺(315mg，0.52mmol)，6NHCl溶液(5ml)在50℃反应3小时，然后在硅胶(1∶1∶98 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上层析纯化粗材料，得到白色泡沫状标题化合物(215mg，87％)。
用通用方法D：将上述泡沫(50mg，0.11mmol)转化成氢溴酸盐用乙酸/HBr溶液，然后从乙醚重新沉淀盐，得到AMD9496。1H NMR(D2O) 1.77-1.90(m，1H)，2.14-2.26(m，2H)，2.35-2.40(m，1H)，2.96-2.98(m，2H)，3.67(d，1H，J＝12.6Hz)，3.75(d，1H，J＝12.6Hz)，4.02(s，2H)，4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.56(d，1H，J＝16.5Hz)，4.68-4.74(m，1H)，6.76(d，1H，J＝9.3Hz)，6.84(dd，1H，J＝6.75，6.75Hz)，6.9l(d，2H，J＝7.8Hz)，7.10(d，2H，J＝7.8Hz)，7.32-7.37(m，2H)，7.47-7.5l(m，2H)，7.69(d，1H，J＝6.3Hz)，7.79-7.87(m，2H)，8.31(d，1H，J＝7.5Hz)，8.70(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)
Figure A0181562701773
20.49，20.92，27.86，44.65，50.29，56.57，63.07，112.95，113.28，113.80，126.00，126.41，127.43，130.59，135.54，135.97，136.06，139．71，140.83，144.59，148.08，150.94，l51.88，152.59；ES-MS m/z 475.4(M+H)；(C30H30N6)·3.0(HBr)·1.8(H2O)：C，48.08；H，4.92；N，11.21；Br，31.97。实测值：C，48.01；H，4.91；N，11.06；Br，32.07。
实施例130
Figure A0181562701781
AMD9670：(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(5，8-二氢-6H-[1，7]萘基吡啶-7-基甲基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺(氢溴酸盐)的制备
N-苄基-2-[2-(羟甲基)-吡啶-3-基]-乙酰胺的制备
Figure A0181562701782
在乙基-2-[2-(乙酰氧基甲基)-吡啶-3-基]-乙酸酯(从2-甲基烟酸如Y.Sato et al.，Chem.Pharm.Bull.；EN.1960，8，427所述制备)(2.37g，10mmol)的EtOH(50mL)搅拌溶液中加入KOH(3g，53mmol)回流搅拌混合物过夜。冷却混合物，减压浓缩并用盐水(5mL)和CH2Cl2(25mL)稀释。用CH2Cl2(2×20mL)萃取水相，分离相并干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并浓缩得到乙基-2-[2-(羟甲基)-吡啶-3-基]-乙酸酯(1.03g，52％)。
在上述产物(97mg，0.5mmol)中加入苯甲酰胺(107mg，1.0mmol)，150℃加热得到的溶液8小时。冷却反应物，真空浓缩在硅胶(CH2Cl2/MeOH，10∶1)上层析纯化，得到标题化合物(105mg，88％)。1H NMR(CDCl3)3.55(s，2H)，4.41(d，1H，J＝5.7Hz)，4.59(br s，1H(OH))，4.75(s，2H)，6.04(br s，1H(NH))，7.28(m，6H)，7.61(d，1H，J＝5.8Hz)，8.47(d，1H，J＝4.9Hz)。
5，6，7，8-四氢-[1，7]-萘基吡啶的制备：
在N-苄基-2-[2-(羟甲基)-吡啶-3-基]-乙酰胺(357mg，1.5mmol)的THF(2mL)溶液中，加入硼烷的THF(5mL的1.0M溶液，5mmol)溶液，50℃加热反应物3小时。冷却反应物，用MeOH(5mL)淬灭，并在50℃加热1小时。冷却得到的混合物，减压浓缩，用3N HCl(5mL)稀释，80℃加热6小时。冷却后，加入15％NaOH水溶液，直到获得碱性pH(pH＝13)，用CH2Cl2(3×10mL)萃取混合物。分离相，干燥(Na2SO4)有机组分，减压浓缩并在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶10∶1)上柱层析纯化，得到黄色油状的苄基-2-[2-(羟甲基)-吡啶-3-基]-乙基胺(86mg，41％)。1HNMR(CDCl3)2.75(t，2H，J＝6.8Hz)，2.88(t，2H，J＝6.8Hz)，4.75(s，2H)，7.18-7.34(m，6H)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，8.43(d，1H，J＝4.9Hz).ES-MS m/z 243(M+H)。
在三苯膦(150mg，0.62mmol)的CH2Cl2(10mL)的搅拌溶液中，在0℃加入溴(0.075mL，1.5mmol)，然后加入苄基-2-[2-(羟甲基)-吡啶-3-基]-乙基胺(150mg，0.62mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，在室温下搅拌反应物过夜。然后减压浓缩混合物，在硅胶(CH2Cl2/MeOH，20∶1)上柱层析纯化，得到白色粉末状的所需的苄基保护的产物(106mg，76％)。1H NMR(CDCl3)3.14(m，4H)，4.09(s，2H)，4.15(s，2H)，7.13(t，1H，J＝6.6Hz)，7.19(m，3H)，7.36(d，1H，J＝6.6Hz)，7.46(m，2H)，8.35(d，1H，J＝5.2Hz).ES-MS m/z 225(M+H)。
在Parr瓶中，上述固体(106mg，0.473mmol)的MeOH(20mL)和AcOH(5mL)的溶液中加入10％钯炭(106mg)，在50psi氢气下，在Parr氢化器中氢化上述混合物16小时。产物混合物滤过硅藻土，从洗脱液中真空除去溶剂。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，10∶1)上柱层析纯化得到的剩余物，得到黄色结晶状的标题化合物(54mg，85％)，5，6，7，8-四氢-[1，7]-萘基吡啶。1H NMR(CDCl3)  3.14(t，2H，J＝6.8Hz)，3.40(t，2H，J＝6.8Hz)，4.35(s，2H)，7.34(dd，1H，J＝8.1，5.2Hz)，7.63(d，1H，J＝8.1Hz)，8.41(d，1H，J＝5.2Hz)。
用通用方法A：在5，6，7，8-四氢-[1，7]-萘基吡啶(40mg，0.3mmol)和4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲醛(70mg，0.141mmol)的MeOH(8mL)的溶液中，加入NaBH3CN(50mg，0.8mmol)混合物，室温搅拌16小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，10∶1)上柱层析纯化，得到烷基化的产物(48mg，55％)，(1H-N-叔丁氧基羰基-苯并咪唑-2-基甲基)-[4-(5，8-二氢-6H-[1，7]萘基吡啶-7-基甲基)-苄基]-(5，6，7，8-四氢喹啉-8-基)-胺。1H NMR(CDCl3).1.44(s，9H)，1.88(m，1H)，2.01(m，4H)，2.51(t，2H，J＝6.8Hz)，2.77(m，2H)，2.79(t，2H，J＝6.8Hz)，3.49(m，2H)，3.62(m，3H)，4.33(t，1H，J＝5.8Hz)，4.63(s，2H)，6.98(m，2H)，7.14-7.22(m，6H)，7.31(m，2H)，7.55(d，1H，J＝8.1Hz)，7.64(d，1H，J＝5.8Hz)，8.36(d，1H，J＝4.8Hz)，8.44(d，1H，J＝5.1Hz)。
用通用方法D：将上述物质(34mg，0.055mmol)转化成氢溴酸盐同时除去BOC-保护性基团，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀出中间物固体，得到白色固态的AMD9670(36mg)。1H NMR(D2O)1.88(m，1H)，2.21(m，2H)，2.43(m，1H)，3.01(m，2H)，3.13(br s，4H)，3.85(dd，2H，J＝12.6，12.3Hz)，4.09(s，2H)，4.17(s，2H)，4.48(d，1H，J＝17.4Hz)，4.66(d，1H，J＝17.4Hz)，4.86(m，1H)，7.14(d，2H，J＝8.1Hz)，7.21(dd，2H，J＝6.1，3.3Hz)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.51(dd，2H，J＝6.0，3.1Hz)，7.65(dd，1H，J＝8.1，5.4Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.04(d，1H，J＝7.8Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.53(d，1H，J＝4.2Hz)，8.77(d，1H，J＝5.1Hz).13CNMR(D2O)20.97，24.04，27.85，48.24，50.33，51.48，57.22，58.78，63.41，113.73(2C)，125.69，126.15，126.53(2C)，127.41，130.04，130.39，131.00(2C)，130.55，131.76(2C)，138.92，139.70，141.12，142.64，145.42，148.34，152.50，156.69.ES-MS m/z515(M+H)；(C33H34N6×4HBr×1.6H2O×1.4HOAc)：C，45.20；H，4.96；N，8.84；Br33.60。实测值：C，45.45；H，5.03；N，8.86；Br，33.26。
实施例131
Figure A0181562701801
AMD9407：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[1H-苯并咪唑-2-基甲基)]-N’-[反-2-(N-苯基氨基)环己基]-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
2-[N-(叔丁氧基羰基)]氨基-环己酮的制备
在反-2-氨基环己醇盐酸盐(1.69g，11.1mmol)和三乙胺(3.1mL，22.2mmol)的THF(25mL)悬液中，加入二甲酸二叔丁酯(2.78g，12.7mmol)，混合物在室温搅拌5小时。用乙酸乙酯(10mL)和水(30mL)稀释反应物。分离相，用乙酸乙酯(2×25mL)洗涤水相。用盐水(1×30mL)洗涤合并的有机抽提物，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。得到的白色固体(2.39g)在下一步中不经进一步纯化使用。
在上述醇(0.620g)和粉末状3_分子筛(0.550g)的CH2Cl2(7mL)悬液中，加入N-氧化4-甲基吗啉(0.505g，4.32mmol)和过钌酸四丙铵(0.070g，0.20mmol)，搅拌混合物2小时。减压浓缩反应物，柱层析通过硅胶栓(乙酸乙酯)纯化，得到澄清油状的标题化合物(0.542g，88％经2步)。1H NMR(CDCl3)1.44(br s，9H)，1.58-1.87(m，4H)，2.08-2.17(m，1H)，2.32-2.43(m，1H)，2.48-2.62(m，2H)，4.19-4.27(m，1H)，5.48(br s，1H，N H)；13C NMR(D2O)23.85，27.10，27.65，28.04，35.59，40.80，58.85，155.00，207.30.
反-N-苯基-环己烷-1，2-二胺的制备
在2-[N-(叔丁氧基羰基)]氨基-环己酮(0.785g，3.69mmol，苯胺(0.68mL，7.46mmol)和冰醋酸(0.22mL)的THF(10mL)溶液中，加入NaBH(OAc)3(1.173g，5.53mmol)，60℃搅拌混合物过夜。冷却反应物至室温，用CH2Cl2(60mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。用CH2Cl2(2×25mL)洗涤水相，干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩。在硅胶(己烷/EtOAc，9∶1)上快速层析纯化和分离得到的棕色油，得到低极性顺-N-苯基-N’-(叔丁氧基羰基)-环己烷-1，2-二胺异构体(0.095g，9％)和高极性反-N-苯基-N’-(叔丁氧基羰基)-环己烷-1，2-二胺异构体(0.412g，39％)。它们都是淡黄色固体。
将上述反式异构体(0.223g，0.77mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，用三氟乙酸(2mL)处理，混合物搅拌过夜。减压浓缩反应物，然后用CH2Cl2(45mL)和1N NaOH(35mL)稀释。分离相，用CH2Cl2(2×30mL)洗涤水相。干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩，得到黄色油状的反-N-苯基-环己烷-1，2-二胺(0.138g)。1H NMR(CDCl3)1.21-1.36(m，4H)，1.45-1.55(m，3H)，1.73-1.76(m，2H)，1.97-2.01(m，1H)，2.12-2.16(m，1H)，2.52(td，1H，J＝9.6，2.7Hz)，2.95(td，1H，J＝9.6，3.3Hz)，6.66-6.72(m，3H)，7.17(td，2H，J＝7.5，1.8Hz)。
1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-苯并咪唑-2-甲醛
在苯并噻唑(2.00g，16.9mmol)的无水DMF(25mL)的搅拌溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(7.3mL，42.2mmol)，然后加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(3.3mL，18.6mmol)，80℃加热得到的溶液4小时。通过硅胶栓(CH2Cl2/MeOH，19∶1)纯化粗棕色油，得到橙色油状的1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-苯并噻唑(3.19g，76％)。1H NMR(CDCl3)-0.05(s，9H)，0.90(t，2H，J＝9Hz)，3.51(t，2H，J＝9Hz)，5.55(s，2H)，7.32-7.37(m，2H)，7.55(br d，1H，J＝6Hz)，7.83(br d，1H，J＝6Hz)，7.98(s，1H)。
在冰冷的(-40℃)，1-(2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)-苯并噻唑(0.678g，2.73mmol)的无水THF(10mL)的搅拌溶液中加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(1.4mL，3.5mmol)。反应混合物变成深红色。30分钟后，在反应混合物中加入DMF(1.3mL，16.8mmol)，使得到的溶液在室温下保温过夜。常规后处理后，得到的黄色油在还原性胺化步骤中不经纯化使用。1H NMR(CDCl3))-0.05(s，9H)，0.90(t，2H，J＝9Hz)，3.56(t，2H，J＝9Hz)，6.05(s，2H)，7.43-7.53(m，2H)，7.66(d，1H，J＝6Hz)，7.95(d，1H，J＝6Hz)，10.13(s，1H)。
用通用方法B：在反-N-苯基-环己烷-1，2-二胺(0.137g，0.72mmol)和4-[[N-(-叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醛(0.239g，0.66mmol)的CH2Cl2(10mL)的搅拌溶液中，加入NaBH(OAc)3(0.229g，1.08mmol)，在室温下搅拌混合物4.5小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4)上快速层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状的保护的胺(0.198g)。
在上述泡沫(0.198g)和1-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-苯并咪唑-2-甲醛(0.110g，0.40mmol)的MeOH(4mL)溶液中，加入NaBH3CN(0.036g，0.57mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，98∶2然后96∶4)上快速层析纯化粗材料，得到淡黄色油状的所需苯并咪唑衍生物(0.211g，42％经2步)。
同时BOC和SEM去保护：60℃搅拌上述油(0.211g，0.28mmol)的5MHCl/THF(5∶1，12mL)溶液4小时。冷却反应物至室温，用10N NaOH(15mL，pH＞10)稀释，用CH2Cl2(3×25mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并减压浓缩。径向层析(2mm板，CH2Cl2/MeOH，96∶4)纯化粗棕色油，得到澄清的无色油状的标题化合物(0.050g，34％)。
用通用方法D：将上述游离碱(0.050g，0.094mmol)用HBr(气体)饱和的MeOH(2ml)转化成氢溴酸盐，得到米白色固态的AMD9407(0.080g)。1H NMR(D2O)
1.21-1.61(m，3H)，1.61-1.78(m，2H)，1.87-2.00(m，2H)，2.27-2.32(m，1H)，3.29(td，1H，J＝10.5，2.4Hz)，3.85(s，2H)，3.85-3.98(m，2H)，4.21-4.41(m，2H)，4.26(s，2H)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，7.07(d，2H，J＝8.1Hz)，7.31(d，2H，J＝8.1Hz)，7.35-7.39(m，2H)，7.46-7.52(m，4H)，7.58-7.63(m，3H)，7.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.81(dd，1H，J＝7.8，15.7Hz)，8.30(td，1H，J＝8.1，1.5Hz)，8.70(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)23.67，24.09，24.48，27.94，48.45(2碳)，50.62(2碳)，62.23(2碳)，113.88(2碳)，124.06(2碳)，126.63(2碳)，126.96(2碳)，129.93，130.32(2碳)，130.52(2碳)，130.69，130.91(2碳)，130.98(2碳)，132.87，138.49，144.19，146.31，147.25，151.50.ES-MS m/z 531(M+H)。C34H38N6·4.1HBr·3.5H2O的分析计算值：C，44.12；H，5.35；N，9.08；Br，35.40。实测值：C，44.34；H，5.28；N，8.70；Br，35.11。
实施例132
Figure A0181562701821
AMD9423：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[顺-2-(N-苯基氨基)环己基]-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
顺-N-苯基-环己烷-1，2-二胺的制备
将上述顺-N-苯基-N’-(叔丁氧基羰基)-环己烷-1，2-二胺异构体(0.095g，0.33mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，用三氟乙酸(2mL)处理，搅拌混合物过夜。后处理反应物，得到淡黄色固态的标题化合物(0.069g)。1H NMR(CDCl3)1.28-1.37(m，5H)，1.50-1.63(m，6H)，3.18(br s，1H)，3.42-3.45(m，1H)，6.63-6.70(m，3H)，7.16(br t，2H，J＝7.5Hz)。
用通用方法B：在顺-N-苯基-环己烷-1，2-二胺(0.069g)和4-[[N-(-叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醛(PCT国际申请PCT/CA00/00321)(0.239g，0.66mmol)的CH2Cl2(5mL)搅拌溶液中，加入NaBH(OAc)3(0.112g，0.53mmol)，混合物在室温搅拌2小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4)上快速层析纯化粗材料，得到澄清油状的保护的胺(0.128g，78％经2步)。
用通用方法D：将上述油(0.050g，0.10mmol)转化成氢溴酸盐，同时去除BOC基团的保护，得到白色固态的AMD9423(0.071g)。1H NMR(D2O)1.47-1.58(m，4H)，1.70-1.91(m，4H)，3.48-3.55(m，1H)，3.96-3.98(m，1H)，4.19(d，1H，J＝13.2Hz)，4.31(d，1H，J＝13.2Hz)，4.37(s，2H)，4.65(s，2H)，6.74-6.81(m，3H)，7.19(t，2H，J＝7.8Hz)，7.39(s，4H)，8.00(t，1H，J＝6.9Hz)，8.05(d，1H，J＝8.1Hz)，8.52(t，1H，J＝7.8Hz)，8.80(d，1H，J＝5.8Hz)；13C NMR(D2O)20.08，22.34，24.16，27.22，47.69，48.48，48.99，51.61，57.02，114.95(2碳)，119.37，127.97，128.25，130.11(2碳)，131.06(2碳)，131.20(2碳)，131.43，132.67，144.50，145.78，146.29，146.91.ES-MS m/z 401(M+H)。C26H32N4·4.3HBr·3.0H2O·0.7C4H10O的分析计算值：C，40.49；H，5.82；N，6.56；Br，40.21。实测值：C，40.60；H，5.52；N，6.43；Br，39.97。
实施例133
Figure A0181562701831
AMD9469：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[反-2-[(吡啶-2-基甲基)氨基]环己基]-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
反-N-(叔丁氧基羰基)-N’-吡啶-2-基甲基-环己烷-1，2-二胺的制备
用通用方法B：在2-[N-(叔丁氧基羰基)]氨基-环己酮(117mg，0.55mmol)和2-(氨基甲基)吡啶(0.065mL，0.63mmol的CH2Cl2(5mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(167mg，0.79mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。得到的粗淡黄色油(168mg)在下一步中不经纯化使用。1H NMR(CDCl3)1.08-1.22(m，4H)，1.43(s，9H)，1.61-1.67(m，2H)，2.04-2.16(m，2H)，2.29(td，1H，J＝9,3Hz)，2.31(br s，1H，N H)，3.27-3.33(m，1H)，3.85(d，1H，J＝15Hz)，4.02(d，1H，J＝15Hz)，5.37(brs，1H，N H)，7.14(dd，1H，J＝9,6Hz)，7.28(d，1H，J＝9Hz)，7.59(td，1H，J＝9,3Hz)，8.53(d，1H，J＝3Hz)。
在上述油(168mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.15mL，0.87mmol)的CH2Cl2(2.5mL)溶液中加入氯甲酸苄酯(0.10mL，0.70mmol)，混合物在室温搅拌4小时。用CH2Cl2(15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)稀释混合物，分离相。用CH2Cl2(2×10mL)洗涤水相，干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩。得到的粗黄色油(256mg)在下一步中不经纯化使用。
BOC去保护：将上述油(256mg)溶于CH2Cl2(2mL)，用三氟乙酸(2mL)处理，搅拌混合物40分钟。得到的粗橙色油(188mg)在下一步中不经纯化使用。
用通用方法B：在上述油(188mg)和4-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醛(190mg，0.58mmol)CH2Cl2(4mL)的溶液中加入NaBH(OAc)3(175mg，0.83mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0然后95∶4∶1)上快速层析纯化粗材料，得到澄清油状的所需胺(270mg，76％经4步)。
BOC去保护：将上述油(136mg，0.21mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，用三氟乙酸(2ml)处理，搅拌混合物过夜。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，95∶4∶1)上快速层析纯化得到的粗油，得到澄清油状的所需胺(94mg)。
CBz去保护：在上述油(94mg)的MeOH(5mL)溶液中加入活性炭中的钯(10％，14mg)，在室温下氢化混合物(1大气压)过夜。反应混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤滤饼。减压蒸发合并的滤液，在硅胶(1mm板，50∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上径向层析纯化得到的澄清的油，得到澄清油状的游离胺(34mg，39％经2步)。
用通用方法D：用HBr(气体)饱和的MeOH(2ml)，将上述游离碱(34mg，0.082mmol)转化成氢溴酸盐，得到淡黄色固态的AMD9469(62mg)。1H NMR(D2O)
1.18-1.30(m，3H)，1.47-1.54(m，1H)，1.79-1.84(m，2H)，2.31-2.36(m，2H)，2.86-2.92(m，1H)，3.20(td，1H，J＝10.8，3.6Hz)，4.18(d，1H，J＝16.8Hz)，4.29(d，1H，J＝13.5Hz)，4.43-4.49(m，4H)，4.65(s，2H)，7.57(s，4H)，7.78-7.87(m，2H)，7.92(t，1H，J＝6.9Hz)，7.98(d，1H，J＝7.8Hz)，8.36-8.46(m，3H)，8.78(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)23.64，23.87，27.23，30.15，47.17，47.79，48.36，51.45，58.69，60.14，125.99，126.22，127.47，127.63，131.08(2碳)，131.35(2碳)，131.85，133.07，142.30，145.47，145.55，145.88，146.58，153.84.ES-MS m/z 416(M+H)。C26H33N5·5.2HBr·2.6H2O的分析计算值：C，35.36；H，4.95；N，7.93；Br，47.05。实测值：C，35.29；H，5.02；N，7.63；Br，47.24。
实施例134
Figure A0181562701851
AMD9470：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[顺-2-[(N-吡啶-2-基甲基)氨基]环己基]-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
反-2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-1-甲磺酰氧基环己烷的制备
在反-2-氨基环己醇盐酸盐(4.95g，32.6mmol)和三乙胺(10mL，71.7mmol)的THF(75mL)悬液中，加入二甲酸二叔丁酯(8.25g，37.8mmol)，混合物在室温搅拌1.5小时。用乙酸乙酯(75mL)和水(25 mL)稀释反应物，分离相。用乙酸乙酯(3×25mL)洗涤水相，用盐水(3×30mL)洗涤合并有机抽提物，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩，得到白色固态的Boc-保护的胺(8.00g)。
在反-2-[N-(叔丁氧基羰基)氨基环己醇(8.00g，37.2mmol)和三乙胺(8.0mL，57.4mmol)的CH2Cl2(100mL)搅拌的溶剂中，-78℃滴加甲磺酰氯(3.5mL，45.2mmol)，搅拌混合物10分钟。反应物温至室温，再搅拌40分钟。然后用水(10mL)和盐水(15mL)稀释混合物，分离相。用盐水(2×25mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到白色固态的粗甲磺酸酯(11.04g)。1H NMR(CDCl3)1.26-1.37(m，3H)，1.44(s，9H)，1.59-1.69(m，2H)，1.70-1.79(m，1H)，2.10-2.21(m，2H)，3.03(s，3H)，3.58-3.61(m，1H)，4.44(dt，1H，J＝9,3Hz)，4.68(br s，1H，N H)。
顺-1-[N-(叔丁氧基羰基)]-环己烷-1，2-二胺的制备：
在上述甲磺酸酯(11.04g)的DMF(125mL)溶液中加入叠氮化钠(15.45g，237.7mmol)，80℃搅拌混合物16小时。冷却反应物至室温，，减压浓缩并用乙酸乙酯(100mL)，水(10mL)和盐水(15mL)稀释得到的剩余物。分离相，用盐水(3×25mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到黄色油状的粗叠氮化物(6.17g)。在硅胶(己烷/乙酸乙酯，10∶1)通过快速层析纯化和分离粗产物，得到顺式叠氮化物(2.17g，28％经3步)和反式叠氮化物(2.20g，28％经3步)，它们都是白色固体。顺-1-[N-(叔丁氧基羰基)]-环己烷-1，2-二胺：1H NMR(CDCl3)1.27-1.37(m，3H)，1.44(s，9H)，1.58-1.73(m，3H)，1.94-2.01(m，2H)，3.56-3.63(m，1H)，3.92-3.95(m，1H)，4.72(br s，1H，N H).13C NMR(CDCl3)18.36，23.03，26.38，27.03，27.39，49.77，60.28，78.24，153.73.ES-MS m/z 263(M+Na)。反-1-[N-(叔丁氧基羰基)]-环己烷-1，2-二胺：1H NMR(CDCl3)1.19-1.39(m，3H)，1.46(s，9H)，1.64-1.78(m，3H)，2.02-2.07(m，2H)，3.08-3.13(m，1H)，3.36-3.42(m，1H)，4.50(br s，1H，N H).13C NMR(CDCl3)24.44，24.68，28.76，31.06，32.66，54.27，64.79，80.08，155.75.ES-MS m/z263(M+Na)。
在上述顺式叠氮化物(2.12g，8.83mmol)的MeOH(44mL)溶液中，加入活性炭中的钯(10％，227mg)，在室温下氢化(30psi)混合物17.5小时。反应混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤滤饼，减压蒸发合并的滤液，得到澄清无色油状的标题化合物(1.85g，98％)。1H NMR(CDCl3)1.41-1.68(m，10H)，1.45(s，9H)，2.98-3.00(m，1H)，3.57-3.59(m，1H)，5.00(br s，1H，N H)。
用通用方法B：在顺-1-[N-(叔丁氧基羰基)]-环己烷-1，2-二胺(0.79g，3.69mmol)和2-吡啶甲醛(0.35mL，3.68mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，加入NaBH(OAc)3(0.036g，0.57mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。得到的粗油在下一步中不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3)1.35-1.51(m，4H)，1.44(s，9H)，1.54-1.64(m，3H)，2.01-2.04(m，2H)，2.75-2.79(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.87(d，1H，J＝15Hz)，3.96(d，1H，J＝15Hz)，5.42(br s，1H，N H)，7.16(dd，1H，J＝9,6Hz)，7.30(d，1H，J＝9Hz)，7.61(td，1H，J＝9,3Hz)，8.56(d，1H，J＝3Hz)。
CBz保护：在上述油和N，N-二异丙基乙胺(0.96mL，5.52mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入氯甲酸苄酯(0.64mL，4.48mmol)，在室温下搅拌混合物3小时。用CH2Cl2(15mL)和盐水(25mL)稀释反应物，分离相。用CH2Cl2(2×20mL)洗涤水相，干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，97∶3)上快速层析纯化粗产物，得到橙色油状的二保护的二胺(1.44g，89％经2步)。
BOC去保护：将上述油(1.44g，3.28mmol)溶于CH2Cl2(2mL)，用三氟乙酸(2ml)处理，搅拌混合物过夜。常规后处理得到橙色油(1.17g)，在下一步中不经进一步纯化使用。
用通用方法B：将上述油(296mg)和4-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醛(322mg，0.89mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入NaBH(OAc)3(280mg，1.32mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，96∶4)上快速层析纯化粗材料，得到澄清油状的所需胺(350mg，62％经2步)。
CBz去保护：在上述油(160mg)的MeOH(3mL)溶液中加入活性炭中的钯(10％，30mg)，在室温下氢化(1大气压)反应物3.5小时。反应混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤滤饼。减压蒸发合并的滤液，在硅胶(1mm板，95∶4∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上径向层析纯化得到的澄清的油，得到澄清油状的游离胺(80mg，63％)。
用通用方法D：将上述游离碱(80mg，0.16mmol)转化成氢溴酸盐，同时用HBr(g)饱和的MeOH(2mL)去除BOC基团的保护，得到灰色固态的AMD9470(144mg)。1H NMR(D2O)1.38-1.65(m，5H)，1.75-1.79(m，1H)，1.95-2.01(m，2H)，3.30-3.34(m，1H)，3.42-3.48(m，1H)，4.04(d，1H，J＝17.4Hz)，4.28(d，1H，J＝13.5Hz)，4.37(d，1H，J＝13.5Hz)，4.42(s，2H)，4.49(d，1H，J＝17.4Hz)，4.67(s，2H)，7.54(s，4H)，7.89-8.04(m，4H)，8.45-8.52(m，2H)，8.61(d，1H，J＝5.4Hz)，8.80(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)18.74，23.04，24.14，26.51，47.86，48.13，48.22，51.47，53.90，58.63，126.09，126.33，127.67，127.88，131.29(4碳)，131.74，133.04，140.90，145.11，146.08，146.26，146.91，155.12.ES-MS m/z 416(M+H)。C26H33N5·4.7HBr·2.3H2O的分析计算值：C，37.30；H，5.09；N，8.36；Br，44.85。实测值：C，37.41；H，5.00；N，8.19；Br，44.72。
实施例135
Figure A0181562701871
AMD9526：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[顺-2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]环己基]-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
顺-1-[N-(叔丁氧基羰基)]-环己烷-1，2-二胺(540mg，2.52mmol)与2-咪唑甲醛(250mg，2.60mmol)在甲醇(10mL)中搅拌过夜。然后加入活性炭中的钯(10％，76mg)，在室温下氢化(1大气压)3小时。反应混合物滤过硅藻土，用甲醇洗涤滤饼。减压蒸发合并的滤液，得淡黄色油(785mg)，在下一步中不经进一步纯化使用。
用通用方法B：在上述油(115mg)和4-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醛(221mg，0.68mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(178mg，0.84mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，96∶4∶0然后95∶4∶1)上快速层析纯化粗材料，得到澄清泡沫状的产物(135mg，45％)。
用通用方法D：将上述产物(135mg，0.27mmol)转化成氢溴酸盐(156mg)，同时去除Boc基团的保护。然后将盐溶于MeOH(1mL)，用10N NaOH(2mL)和CH2Cl2(10mL)稀释。用CH2Cl2(3×10mL)洗涤水相，干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并减压浓缩。在硅胶(1mm板，40∶1∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上径向层析纯化得到的黄色油(76mg)，得到无色油状的纯游离碱(52mg，48％)。
用通用方法D：将上述油(77mg，0.14mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到白色固态的AMD9526(89mg，80％)。1H NMR(D2O)
1.35-1.61(m，5H)，1.70-1.74(m，1H)，1.85-1.90(m，2H)，3.20-3.22(m，1H)，3.33-3.40(m，1H)，3.84(d，1H，J＝16.5Hz)，4.20-4.33(m，3H)，4.42(s，2H)，4.66(s，2H)，7.34(s，2H)，7.52(s，4H)，7.96(t，1H，J＝6.9Hz)，8.02(d，1H，J＝8.1Hz)，8.48(td，1H，J＝7.8，0.9Hz)，8.79(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)18.82，22.91，24.19，26.30，41.93，48.07，48.12，51.50，53.26，58.28，119.08(2碳)，127.73，127.96，131.26(4碳)，131.73，133.01，144.99，146.17，146.25，146.89.ES-MS m/z 405(M+H)。C24H32N6·4.9HBr·3.6H2O的分析计算值：C，33.29；H，5.13；N，9.71；Br，45.22。实测值：C，33.46；H，5.23；N，9.53；Br，45.01。
实施例136
Figure A0181562701881
AMD9527：2-{[4-({2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-环己基氨基}-甲基)-苄基氨基]-甲基}-吡啶-3-醇(氢溴酸盐)的制备
(4-羟甲基-苄基)-(3-羟基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯的制备
用通用方法B：使(4-氨基甲基-苯基)-甲醇(1.20g，8.75mmol)，3-羟基-吡啶-2-甲醛(1.18g，9.58mmol)，乙酸(0.50mL，8.7mmol)，和NaBH(OAc)3(5.60g，26.4mmol)反应1小时。标准后处理得到黄色泡沫。在下一步中不经进一步纯化使用。
在室温下搅拌粗黄色泡沫和二甲酸二叔丁酯(2.3g，11mmol)的THF(34mL)溶液1小时，然后浓缩。在硅胶(60％EtOAc/己烷)上纯化粗材料，得到橙色泡沫状的标题化合物(1.39g，46％)。1H NMR(CDCl3)1.47(s，9H)，4.48(s，2H)，4.51(s，2H)，4.70(d，2H，J＝6.0Hz)，7.16(dd，1H，J＝8.1，4.5Hz)，7.26(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，8.05(dd，1H，J＝4.5，1.2Hz)，9.69(s，1H)。
(4-甲酰基-苄基)-(3-羟基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯：
在室温下搅拌(4-羟甲基-苄基)-(3-羟基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(0.99g，2.9mmol)的CH2Cl2(14mL)溶液和85％MnO2(3.0g，29mmol)的悬液15小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液，得到橙色结晶(818mg，83％)。1H NMR(CDCl3)1.44(s，9H)，4.54(s，2H)，4.61(s，2H)，7.17(dd，1H，J＝8.1，4.5Hz)，7.26(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.84(d，2H，J＝8.1Hz)，8.03(dd，1H，J＝4.5，1.2Hz)，9.55(s，1H)，10.00(s，1H)。
(3-羟基-吡啶-2-基甲基)-[4-({2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-环己基氨基}-甲基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯
Figure A0181562701891
用通用方法B：使(2-氨基-环己基)-吡啶-2-基甲基-氨基甲酸苄酯(198mg，0.583mmol)，(4-甲酰基-苄基)-(3-羟基-吡啶-2-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.584mmol)，乙酸(0.033mL，0.58mmol)，和NaBH(OAc)3(371mg，1.75mmol)在二氯甲烷中反应2.5小时。用100∶3∶0.2 CH2Cl2/MeOH/NH4OH使粗黄色油滤过硅胶，得到无色泡沫(229mg)。
在室温下，氢气(latm)下，搅拌粗材料(224mg)的MeOH(4mL)溶液和10％Pd/C(25mg，0.023mmol)的悬液70小时。过滤除去催化剂，浓缩滤液。在硅胶(10％MeOH/CH2Cl2和30∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上纯化粗材料，得到无色油状的标题化合物(40mg，13％)。1H NMR(CDCl3)δ1.34(m，4H)，1.47(s，9H)，1.70(m，4H)，2.77(m，2H)，3.62-3.90(m，4H)，4.46(s，2H)，4.48(s，2H)，7.13-7.31(m，8H)，7.63(m，1H)，8.06(dd，1H，J＝4.5，1.4Hz)，8.52(d，1H，J＝4.5Hz)，9.74(br s，1H)。
用通用方法D：用饱和的氢溴酸/乙酸处理(3-羟基-吡啶-2-基甲基)-[4-({2-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-环己基氨基}-甲基)-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.075mmol)，得到无色固态的AMD9527(60mg，91％)。1H NMR(D2O)1.34-1.78(m，6H)，1.99(m，2H)，3.31(m，1H)，3.42(m，1H)，4.02(d，1H，J＝17.4Hz)，4.29(m，2H)，4.38(s，2H)，4.46(d，1H，J＝17.4Hz)，4.58(s，2H)，7.49(m，4H)，7.82-7.98(m，4H)，8.27(dd，1H，J＝5.4，1.2Hz)，8.46(m，1H)，8.59(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)
18.73，23.05，24.13，26.53，44.10，47.87，48.18，51.40，53.87，58.62，126.06，126.31，129.42，131.18，131.65，132.74，133.00，134.89，140.88，146.89，155.18，155.88.ES-MSm/z 432(M+H)。(C26H33N5O)4.8(HBr)3.4(H2O)的分析计算值：C，35.44；H，5.10；N，7.95；Br，43.52。实测值：C，35.50；H，5.01；N，7.84；Br，43.55。
通过市售醛/酮与N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(AMD9381)的反应制备了下列实施例(137-204)，使用氰基硼氢化钠的甲醇/乙酸溶液和与上述相似的还原性胺化方法：
Figure A0181562701911
Figure A0181562701921
Figure A0181562701931
Figure A0181562701951
Figure A0181562702011
Figure A0181562702021
实施例213
AMD 9536：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[顺-2-[[(1H)-苯并咪唑-2-基甲基]氨基]]环己基]-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
顺-1-[N-(叔丁氧基羰基)]-2-[N-(2-硝基苯磺酰基)]-环己烷-1，2-二胺的制备
在顺-1-[N-(叔丁氧基羰基)]-环己烷-1，2-二胺(1.01g，4.72mmol)的CH2Cl2(24mL)溶液中加入三乙胺(1mL，7.17mmol)，然后加入2-硝基苯磺酰氯(1.12g，5.06mmol)。得到的溶液在室温下搅拌2小时，然后倒入水，用CH2Cl2(25mL)稀释。分离相，用盐水(2×20mL)洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并浓缩。得到的白色固体(1.73g)不经进一步纯化使用。1H NMR(CDCl3)1.36-1.71(m，17H)，3.54-3.61(m，1H)，3.71-3.77(m，1H)，4.79(br d，1H J＝7.8Hz)，5.71(br d，1H J＝8.1Hz)，7.73-7.78(m，2H)，7.86-7.89(m，1H)，8.13-8.16(m，1H)。
顺-1[N-(2-硝基苯磺酰基)]-环己烷-1，2-二胺的制备
将上述固体(0.38g，0.97mmol)溶于CH2Cl2(4mL)，用三氟乙酸(2ml)处理，混合物搅拌60分钟。得到的黄色泡沫不经纯化使用。1H NMR(CDCl3)1.25-1.58(m，8H)，2.86-2.91(m，1H)，3.39-3.44(m，1H)，7.71-7.75(m，2H)，7.85-7.88(m，1H)，8.14-8.17(m，1H)；
Figure A0181562702032
用通用方法B：在顺-1[N-(2-硝基苯磺酰基)]-环己烷-1，2-二胺(0.258g，0.862mmol)和4-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醛(0.281g，0.86mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.362g，1.71mmol)，在室温下搅拌混合物2小时。在硅胶(20∶1 CH2Cl2-MeOH)上柱层析纯化粗材料，得到白色固态的所需胺(0.400g)。
Figure A0181562702033
在上述固体(0.20g，0.33mmol)和N，N，-二异丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中滴加氯甲酸苄酯(0.14mL，0.98mmol)，在室温下搅拌混合物90分钟。在硅胶(20∶1 CH2Cl2-MeOH)上柱层析纯化粗油，得到黄色泡沫状的保护的胺(0.24g)。
Figure A0181562702034
用通用方法C：用硫代苯酚(0.63mL，6.2mmol)和K2CO3(1.20g，8.70mmol)的CH3CN(12mL)溶液处理黄色泡沫(0.46g，0.62mmol)30分钟。在硅胶(2mm板，10∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到0.20g黄色油。
用通用方法B：在上述油(0.10g，0.36mmol)和1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-甲醛(0.281g，0.46mmol)的CH2Cl2(3.5mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.229g，1.08mmol)，在室温下搅拌混合物过夜。在硅胶(2mm板，40∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到白色固态的所需胺(0.199g)。
一般去除SEM，Cbz和BOC保护基团：将白色固体(0.323g)溶于冰醋酸(2mL)，用HBr饱和的乙酸(7mL)处理，室温下搅拌过夜。在CH2Cl2(20mL)和10NNaOH(4mL)之间分配得到的氢溴酸盐。用CH2Cl2(3×10mL)萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩，得到黄色油状的去保护的粗胺。径向层析纯化粗材料在硅胶(1mm板，40∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)得到0.043克无色油状的标题化合物的游离碱。
用通用方法D：将游离碱转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀出中间物固体，得到白色固态的AMD9536(0.087g)。1H NMR(D2O)1.40-1.75(m，6H)，1.89-1.96(m，2H)，3.32(br s，1H)，3.44-3.48(m，1H)，3.89(d，1H，J＝13.2Hz)，4.03-4.18(m，2H)，4.20(d，1H，J＝13.8Hz)，4.38(d，1H，J＝13.5Hz)，4.47(s，2H)，4.52(d，1H；J＝18Hz)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)，7.48(d，2H，J＝8.1Hz)，7.51-7.57(m，2H)，7.67-7.73(m，2H)，7.80-7.89(m，2H)，8.31(td，1H，J＝8.1，1.5Hz)，8.71(br d，1H，J＝6.0Hz)；13C NMR(D2O)19.01，22.78，24.45，26.63，42.73，48.31，48.71，50.70，53.63，58.75，114.14，126.66，126.98，127.01，130.74，131.09，131.14，131.73，133.28，144.20，146.37，147.22，153.63；ES-MS m/z 455(M+H)。C28H34N6·4.4HBr·4.5H2O：C，37.68；H，.5.36；N，9.42；Br，39.39。实测值：C，37.83；H，4.96；N，9.11；Br，39.00。
实施例214
Figure A0181562702042
AMD9576：N-[2-(3-羟基)吡啶基甲基]-N’-{顺-2-[[(1H)-苯并咪唑-2-基甲基]氨基]环己基}-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：在顺-1-[N-(2-硝基苯磺酰基)]-环己烷-1，2-二胺(如实施例，AMD9536所述制备)(780mg，2.6mmol)和(4-甲酰基苄基)-[(3-羟基)吡啶-2-基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(890mg，2.6mmol)的THF(25mL)溶液中加入乙酸(0.15mL，2.6mmol)和NaBH(OAc)3(1.65g，7.79mmol)，反应物搅拌16小时，得到黄色泡沫(1.7g)。
在室温下搅拌上述泡沫(1.7g)，N，N-二异丙基乙胺(1.5mL，8.6mmol)和氯甲酸苄酯(1.11mL，7.78mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液1.5小时。用饱和的NaHCO3(20mL)水溶液稀释混合物，用CH2Cl2(3×15mL)萃取水相。分离相，干燥(MgSO4)合并的有机相，过滤并减压浓缩。在硅胶(CH2Cl2/MeOH，98∶2)上柱层析纯化粗材料，得到黄色泡沫(2.16g)，在下一步中不经纯化使用。
用通用方法C：使上述泡沫(2.16g)在CH3CN(50mL)中与硫代苯酚(0.80mL，7.8mmol)和碳酸钾(1.44g，10.4mmol)在40℃反应20小时。在中性氧化铝(CH2Cl2/MeOH，100∶0然后9∶1)上通过层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状的去保护的物。1H NMR(CDCl3)1.26-1.90(m，17H)，3.45(s，1H)，4.06(m，1H)，4.46(s，4H)，4.60(d，1H，J＝17Hz)，4.78(d，1H，J＝17Hz)，5.16(m，2H)，7.13-7.38(m，11H)，8.05(d，1H，J＝4.2Hz)，9.69(br s，1H)。
烷基化的通用方法：在上述泡沫(972mg，1.69mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-2-氯甲基苯并噻唑(451mg，1.69mmol)的CH3CN(17mL)溶液中加入碘化钾(14mg，0.084mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.44mL，2.5mmol)，反应物在60℃加热16小时。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，200∶3∶0.2)上层析纯化粗材料，得到黄色泡沫状的N-烷基化的产物(1.10g，81％)。1H NMR(CDCl3)1.26-1.96(m，26H)，2.35(s，1H)，3.27(s，1H)，4.05(s，1H)，4.24(m，2H)，4.48(m，4H)，4.66(m，1H)，4.77-5.16(m，3H)，7.13-7.37(m，13H)，7.71(m，1H)，7.90(m，1H)，8.04(dd，1H，J＝4.5，1.5Hz)，9.70(s，1H)。
用通用方法D：用HBr饱和的乙酸(5mL)处理上述泡沫(190mg，0.236mmol)，在室温下搅拌过夜。将该物质转化成氢溴酸盐，同时去除Boc和Cbz保护基团，得到沉淀，在CH2Cl2(20mL)和10N NaOH(4mL)之间分配。用CH2Cl2(3×10mL)抽提水相，干燥(MgSO4)合并的有机抽提物，过滤并减压浓缩，得到去保护的粗胺。在硅胶(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶5∶1)上层析纯化粗材料，得到无色油(53mg，48％)。
用通用方法D：将上述油(53mg，0.11mmol)转化成氢溴酸盐，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀中间物固体，得到无色固态的AMD9576(89mg，82％)。1H NMR(D2O)1.38-1.76(m，6H)，1.93(m，2H)，3.33(br s，1H)，3.47(m，1H)，3.98(m，3H)，4.20(d，1H，J＝14Hz)，4.38(d，1H，J＝14Hz)，4.52(m，3H)，7.29(d，2H，J＝8.1Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.54(m，2H)，7.69(m，2H)，7.85(dd，1H，J＝8.7，5.4Hz)，7.95(dd，1H，J＝8.7，0.9Hz)，8.27(dd，1H，J＝5.4，1.2Hz)；13C NMR(D2O)20.55，22.36，24.34，25.99，28.18，44.30，45.47，49.82，52.38，55.17，60.33，115.69，128.18，130.96，132.26，132.55，132.67，133.01，134.11，134.21，134.84，136.45，155.16，157.35.ES-MS m/z471(M+H)。(C28H34N6O)5.0(HBr)2.0(H2O)1.0(AcOH)的分析计算值：C，37.10；H，4.88；N，8.65；Br，41.13。实测值：C，37.04；H，4.70；N，8.70；Br，41.21。
实施例215
Figure A0181562702061
AMD 9537：N-(3-羟基-2-吡啶基甲基)-N’-[顺-2-[[咪唑-2-基甲基]氨基]环己基]-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)的制备
用通用方法B：在顺-1 [N-(2-硝基苯磺酰基)]-环己烷-1，2-二胺(0.318g，1.06mmol)和4-[[N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-羟基-2-吡啶基甲基)氨基]甲基]苯甲醛(0.361g，1.04mmol)的THF(10mL)溶液中加入冰醋酸(60μL，1.05mmol)，然后加入NaBH(OAc)3(0.424g，2.00mmol)，在室温下搅拌混合物3小时。得到的黄色泡沫(0.67g)在下一步中不经进一步纯化使用。
在上述泡沫(0.66g，1.06mmol)和N，N，-二异丙基乙胺(0.90mL，5.15mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，滴加氯化甲酸苄酯(0.50mL，3.50mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟。在硅胶(40∶1 CH2Cl2-MeOH)上柱层析纯化粗油，得到白色泡沫状的保护的胺(0.63g)。
Figure A0181562702071
用通用方法C：用硫代苯酚(0.65mL，6.33mmol)和K2CO3(1.50g，10.88mmol)在CH3CN(16mL)中处理白色泡沫(0.63g，0.83mmol)30分钟。在硅胶(2mm板，10∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)上径向层析纯化粗材料，得到0.185g白色泡沫。1HNMR(CDCl3)1.26-1.90(m，17H)，3.45(br s，1H)，4.06(br d，1H，J＝12.6Hz)，4.46(br s，4H)，4.59(d，1H，J＝16.6Hz)，4.75-4.80(m，1H)，5.15(br s，2H)，7.13-7.36(m，11H)，8.05(dd，1H，J＝4.5，1.5Hz)，9.70(br s，1H)；
用通用方法A：在上述泡沫(0.185g，0.322mmol)和咪唑-2-甲醛(0.030g，0.314mmol)的MeOH(3.5mL)溶液中加入NaBH3CN(0.047g，0.75mmol)，在室温下搅拌混合物3天。在硅胶(2mm板，20∶1 CH2Cl2-MeOH)上径向层析纯化粗材料，得到白色固态的所需胺(0.114g)。
Figure A0181562702073
除去Cbz保护性基团：在上述固体(0.113g，0.172mmol)的MeOH(2mL)溶液中，加入活性炭中的钯(10％，22mg)，在室温下氢化(1atm)混合物过夜。在硅胶(1mm板，100∶1∶1 CH2Cl2-MeOH-NH4OH)上径向层析粗材料，得到白色固体的胺(42mg)。
用通用方法D：将白色固体(42mg)转化成氢溴酸盐，同时除去BOc-保护性基团，然后从甲醇/乙醚中重新沉淀出中间物固体，得到白色固态的AMD 9537(54mg)。
1H NMR(D2O)  1.37-1.63(m，5H)，1.72-1.77(m，2H)，1.88-1.94(m，1H)，3.22(br s，1H)，3.35-3.40(m，1H)，3.86(d，1H，J＝16.5Hz)，4.21-4.35(m，3H)，4.44(s，2H)，4.62(s，2H)，7.36(s，2H)，7.52(s，4H)，7.88(dd，1H，J＝8.7，5.4Hz)，8.00(d，1H，J＝8.7Hz)，8.30(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)16.45，20.55，21.82，23.95，39.57，41.70，45.72，49.06，50.89，55.91，116.69(2碳)，127.09，128.81(4碳)，129.28，130.29，130.49，130.60，132.43，144.57，153.57；ES-MS m/z 421(M+H)。
实施例216
在FLIPR(Molecular Devices)上测得的趋化因子诱导的Ca流的抑制试剂：
加样染料：将Fluo-3，AM(分子探针F-1241)溶于无水DMSO中，以等份冰冻储藏。为了提高染料在加样介质中的溶解度，在就使用前在Fluo-3储藏溶液中加入10％(w/v)普卢兰尼克酸(pluronic acid)(Molecular Probes F-127)。
流动缓冲液：
HBSS+20mM Hepes缓冲液+0.2％BSA，pH7.4。HBSS 10x[(w/o酚红和碳酸氢钠(Gibco 14 065-049)]；Hepes缓冲液1M(Gibco 15 630-056)，BSA(SigmaA3675)。真空过滤该流动缓冲液，冷藏最多5日。在实验中使用前，在水浴中将缓冲液在37℃温热。
拮抗剂：
用流动缓冲液稀释该测试化合物，并加到黑色微量滴定板的4个孔中(每种化合物平行测量4次)。使用了下列对照孔：100％响应对照(无抑制)，加入流动缓冲液；100％抑制对照：以诱导Ca流所需的浓度的5倍加入趋化因子。
促效剂(趋化因子)板的制备
用流动缓冲液将趋化因子稀释到比刺激细胞所需的浓度高4倍的浓度(即对于SDF-1α，2.5nM，和RANTES，0.6nM)。在未处理的96-孔Sero孔化合物平板(International Medical，Sterilin code 611F96)中加入趋化因子。在阴性对照孔(基线监测)中，加入流动缓冲液而不是趋化因子。作为检查染料负荷效率的阳性对照，还加入了20μM毛地黄皂苷(最终浓度)。在FLIPR(37℃)中温育促效剂平板15-30分钟。
用于测量SUP-T1细胞中SDF-1α诱导的Ca流抑制的细胞负荷方案
在室温(RT)下离心SUP-T1细胞，重新悬浮在负荷培养液(RPMI-1640，含有2％FBS和4μM Fluo-3，AM)中。室温培育细胞45分钟，然后用流动缓冲液洗涤2次，然后在流动缓冲液中室温下温育10分钟。离心细胞，以3×106细胞/毫升重新悬浮在回流缓冲液中。在各黑色微量滴定板(Costar3603)孔中加入100微升等份的细胞悬液(3×105细胞)，各孔已含有50微升测试化合物的溶液(浓度是所需最终化合物浓度的3倍)。然后室温下温和离心微量滴定板。用显微镜确认细胞均匀铺展在微量滴定板孔的底部，测试前在FLIPR(37℃)中培育微量滴定板10分钟。
时间对FLIPR函数的荧光测量值
调节FLIPR设定值(照相机曝光时间和激光功率)，获得在8,000-10,000单位之间的最初荧光值。监测20秒基线后，通过具有黑色滴管头的自动化移液管，加入促效剂(趋化因子)(50微升)。在微量滴定板的所有孔中每隔2秒(开始2分钟)，然后每隔6秒(另2分钟)同时测量荧光。用FLIPR软件计算每组4个相同孔(1测试样品)中的平均Ca流。
用上述方法在SUP-T1细胞中测试了本发明的化合物对SDF-1α诱导的Ca-流的抑制。下列化合物在每20微克/毫升时抑制SDF-1α诱导的Ca流大于20％：
实施例号：1，2，3，4，5，6，7，9，10，11，12，13，14，15，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，35，36，38，40，42，44，54-68和132-134。
实施例217
在MT-4细胞中抑制HIV-1(NL4.3)复制的试验
如前所述(Bridger等，J.Med.Chem.1999，42，3971-3981；De Clercq等，Proc.Natl.Acad.Sci.1992，89，5286-5290；De Clercq等，Antimicrob.Agents Chemother.1994，38，668-674；Bridger等，J.Med.Chem.1995，38，366-378；Schols等，J.Exp.Med.1997，186，1383-1388)进行HIV-1 NL4.3(或IIIB，用CXCR4)的抑制。平行进行抗HIV活性和细胞毒性测量。它们基于在不同浓度的测试化合物存在下，已感染HIV的MT-4细胞的存活率。MT-4细胞增殖5日后，用基于四唑(鎓)的显色3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑溴化鎓(MTT)法在96-孔微量滴定板中定量测定存活细胞的数量。在所有这些试验中，病毒输入(病毒感染复数，MOI)是0.01，或者是50％细胞培养感染剂量(CCID50)的0.01或100倍。EC50定义为所需保护50％病毒感染的细胞不受病毒使细胞致病的浓度。
当测试了本发明化合物抑制HIV-1 NL4.3或IIIB在MT-4细胞中的复制时，下列化合物显示了小于20微克/毫升的EC50：
实施例号：1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，30，31，32，33，35，36，38，40，42，44，54-70和131-134
实施例218
HIV-1(Bal)复制在PBMC中的抑制的试验
当用病毒p24抗原表达(De Clercq等，Antimicrob.Agents Chemother.1994，38，688-674；Schols等，J.Exp.Med.1997，186，1383-1388)在PHA-刺激的PBMC(外周血单核细胞)中测试本发明化合物抑制HIV-1 Bal(用CCR5)的复制时，都显示抑制。下列化合物显示了小于20微克/毫升的EC50：
实施例号：1，2，8，13，14，17，19，25，27，28，29，30，31，32，33，35，37，54，55，61-64，66-68和132-134。

Claims (19)

1.一种化合物，其特征在于，该化合物是式：
Figure A0181562700021
及其盐和前药形式，其中：
环A可任选的含有一个选自N、O和S的杂原子；
虚线代表可任选的不饱和；
R1、R2和R3是无干扰的取代基；
k是0-4；
m是0-2；
L1是1.5-10_的连接头；
X是取代或未取代的C或N；或是O或S；
Ar是芳族基团的残基；
各n分别是0-2；
各R分别是H或烷基(1-6C)；和
Y是芳族或杂芳族或其它杂环基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物不是：
AMD7186：N-(5-乙基噻吩-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD7208：N-(1-甲基吡咯-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD7222：N-(1-甲基苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(2-吡啶基甲基)-N-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8780：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(反-2-氨基环己基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(氢溴酸盐)，
AMD8931：N-(2-吡啶基甲基)-N-(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8821：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-呋喃基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8828：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(2-呋喃基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8835：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8836：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-噻吩基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8839：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(反-2-氨基环戊基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8841：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-噻唑基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8751：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8887：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-[(1H-咪唑-2-基甲基)氨基]乙基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8728：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[2-吡咯基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8907：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8926：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5-硝基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8927：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，
AMD8929：N-(2-吡啶基甲基)-N’-[(1H)-5-氮杂苯并咪唑-2-基甲基]-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺，和
AMD8764：N-(2-吡啶基甲基)-N’-(2-苯并噁唑基)-N’-(5，6，7，8-四氢-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，L1与环E的2位连接。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于，环E中的虚线代表所示氮和2位之间的双键。
5.如权利要求4所述的化合物，其特征在于，R2与R3连接，从而形成环E的苯并取代基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，环A是饱和的。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，m是1，k是0或1。
8.一种化合物，其特征在于，该化合物具有式：
Figure A0181562700041
及其盐和前药形式，其中：
R、m、n、Ar和各Y如式1定义；
各Z分别是CR2、NR、O或S，条件是仅两个Z可以不是CR2；和
L2是1.5-8_的接头。
9.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，L2是亚甲基或亚乙基。
10.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，m是1，所有Z是CR2。
11.如权利要求10所述的化合物，其特征在于，所有Z是CH2。
12.如权利要求8所述的化合物，其特征在于，各Y分别是嘧啶基、吡啶基、苯基、苯并咪唑或苯并噁唑。
13.一种化合物，其特征在于，该化合物具有式：
及其盐和前药形式，其中：
W1是单环(5-6元)或稠合的双环(8-12元)的取代或未取代的环系统，含有至少一个选自N、O和S的杂原子；
W2是H，或选自可任选取代的C1-6烷基；被可任选取代的芳族或杂环基团取代的C0-6烷基；可任选取代的C0-6烷基氨基或C3-7环烷基氨基；和可任选取代的羰基或磺酰基；
Ar、R和n如式1定义，和
是取代或未取代的5-元环，含有1-2个选自N、O和S的杂原子。
14.一种化合物，其特征在于，该化合物具有式：
Figure A0181562700052
及其盐和前药形式，其中：
W1和W2如权利要求13定义，Ar、R和n如权利要求1定义；和
Figure A0181562700053
代表10元的稠合环系统，可任选的含有1或2个选自N、O和S的杂原子。
15.一种药物组合物，其特征在于，该组合物含有治疗有效量的权利要求1-14任一所述的化合物。
16.权利要求1-14任一所述的化合物的用途，其特征在于，该化合物用于制造治疗HIV或FIV感染的病人的药物。
17.权利要求1-14任一所述的化合物的用途，其特征在于，该化合物用于治疗HIV或FIV感染的病人。
18.一种用于治疗病人，调节趋化因子受体的药物组合物，其特征在于，该组合物含有治疗有效量的权利要求1-14任一所述的化合物。
19.权利要求1-14任一所述的化合物的用途，其特征在于，该化合物用于制造调节趋化因子受体的药物。
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