CN101309690A - 趋化因子受体结合化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及趋化因子受体结合化合物、药物组合物和它们的应用。更具体地说，本发明涉及趋化因子受体活性调节剂，优选CCR4或CCR5调节剂。一方面，这些化合物显示抵御靶细胞被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的保护作用。

Description

趋化因子受体结合化合物
相关申请的交叉引用
本申请涉及2005年8月16日提交的美国临时申请系列号60/708,471，该申请全文纳入本文。
技术领域
本发明总体上涉及新化合物、药物组合物和它们的应用。更具体地说，这些新化合物可以是趋化因子受体活性的调节剂，优选趋化因子受体CCR5的调节剂，这些化合物还在靶细胞中显示抵御人免疫缺陷病毒(HIV)感染的保护性作用。在另一方面，本发明化合物可用于治疗和预防各种炎性和自身免疫疾病。
发明背景
约有40种人趋化因子已见描述，这些趋化因子至少部分通过调节复合物和使生物学活性设置重叠而起作用，所述生物学活性对于在对刺激因子起反应时淋巴细胞的移动和白细胞外渗与组织浸润至关重要(参见，例如P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，7：1-18，1998)。这些趋化细胞因子或趋化因子构成大小约8-10kDa的蛋白质家族，由各种细胞释放，从而将巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性白细胞吸引至炎性部位，它们在免疫系统细胞的成熟中也起作用。趋化因子看来有共同的结构基序，该基序包含参与维持三级结构的4个保守性半胱氨酸。趋化因子有两种主要的亚族：“CC”或β-趋化因子和“CXC”或α-趋化因子，这根据前两个半胱氨酸是否被一个氨基酸隔开，即CXC或毗连的半胱氨酸，即CC。
这些趋化因子与细胞表面受体特异性结合并通过这些受体介导生物学活性，所述受体属于G-蛋白-偶联七跨膜蛋白质家族，称为“趋化因子受体”。根据构成受体的天然配体的趋化因子对趋化因子受体分类。β-趋化因子的趋化因子受体称为“CCR”；而α-趋化因子的受体称为“CXCR”。这些趋化因子受体包括但不限于：CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CXCR3和CXCR4(全面的综述参见Murphy等，Pharmacol.Rev.52(1)，145-176(2000))。
认为趋化因子是炎症起始和维持的主要调节物(参见，《疾病中的趋化因子》(Chemokines in Disease)，胡玛娜出版社(Humana Press)出版(1999)，C.Herbert编；Murdoch等，Blood 95，3032-3043(2000))。更具体地说，已发现趋化因子在调节内皮细胞功能，包括受伤后血管生成和再内皮化(re-endothelialization)期间的增殖、迁移和分化中发挥重要作用(Gupta等，J.Biolog.Chem.，7：4282-4287，1998)。趋化因子受体CXCR4和CCR5均涉及人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病因学。
在大多数情况中，HIV首先通过其gp120包膜蛋白与靶细胞的CD4受体结合。gp120中发生构象改变，从而导致其随后与趋化因子受体，例如CCR5结合(Wyatt等，Science，280：1884-1888(1998))。感染中随后出现的HIV-1分离物与CXCR4趋化因子受体结合。观察到另一种相关的逆转录病毒，猫免疫缺陷病毒与趋化因子受体结合而无需先与CD4受体结合，提示趋化因子受体可能是免疫缺陷逆转录病毒的原始专性受体(primordial obligatereceptor)。
HIV与CD4初步结合后，产生趋化因子受体家族成员介导的病毒-细胞融合，其中不同成员用作HIV-1的巨噬细胞-嗜性(M-嗜性)和T细胞系-嗜性(T-嗜性)分离物的融合辅因子(Carroll等，Science，276：273-2761997；Feng等，Science 272，872-877(1996)；Bleul等，Nature 382，829-833(1996)；Oberlin等，Nature 382，833-835(1996)；Cocchi等，Science 270，1811-1815(1995)；Dragic等，Nature 381，667-673(1996)；Deng等，Nature 381，661-666(1996)；Alkhatib等，Science 272，1955-1958，(1996))。在患者体内的感染过程中，看来大多数HIV颗粒从M-嗜性改变成更具侵袭性的T-嗜性病毒表型(Miedema等，Immune.Rev.，140：35(1994)；Blaak等，Proc.Natl.Acad.Sci.97，1269-1274(2000)；Simmonds等，J.Virol.70，8355-8360(1996)；Tersmette等，J.Virol.62，2026-2032，(1988)；Connor，R.I.，Ho，D.D.J.Virol.68，4400-4408(1994)；Schuitemaker等，J.Virol.66，1354-1360(1992))。M-嗜性病毒表型和病毒与CCR5受体结合后进入细胞的能力有关，而T-嗜性病毒表型和病毒与CXCR4受体结合及膜融合后进入细胞有关。这些观察结果提示在CCR5或CXCR4受体中有遗传突变的患者似乎在临床上对于HIV感染有抗性或不易受其感染(Liu等，Cell 86，367-377(1996)；Samson等，Nature 382，722-725(1996)；Michael等，Nature Med.3，338-340(1997)；Michael等，J.Virol.72，6040-6047(1998)；Obrien等，Lancet 349，1219(1997)；Zhang等，AIDS Res.Hum.Retroviruses 13，1357-1366(1997)；Rana等，J.Virol.71，3219-3227(1997)；Theodorou等，Lancet 349，1219-1220(1997))。虽然已有报道说许多趋化因子受体能介导HIV进入细胞，但CCR5和CXCR4看来是临床上各种主要HIV-1毒株可用的唯一生理学相关共同受体(Zhang等，J.Virol.72，9307-9312(1998)；Zhang等，J.Virol.73，3443-3448(1999)；Simmonds等，J.Virol.72，8453-8457(1988))。天然CXC-趋化因子基质细胞衍生因子-1(SDF-1)抑制利用CXCR4的T-嗜性病毒融合及进入。在另一方面，天然CC-趋化因子，即正常T-细胞活化后调节表达和分泌的(RANTES或CCL5)和巨噬细胞炎性蛋白(分别是MIP-1α和MIP-1β或CCL3和CCL4)抑制利用CCR5的M-嗜性病毒融合及进入。SDF-1称为CXCL12或前B-细胞刺激因子(PBSF)。
然而，趋化因子受体与其天然配体的结合看来不仅用作HIV感染的介导物，还起到进化和核心作用。天然配体，PBSF/SDF-1与CXCR4趋化因子受体的结合提供了重要的信号转导机制。CXCR4或SDF-1敲除小鼠显示有小脑、心脏和胃肠道异常和子宫内死亡(Zou等，Nature，393：591-594(1998)；Tachibana等，Nature，393：591-594(1998)；Nagasawa等，Nature 382，635-638(1996))。CXCR4-缺陷型小鼠也显示造血缺陷(Nagasawa等，Nature 382，635-638(1996))。此外，表达CXCR4的白细胞和造血祖细胞向SDF-1迁移看来对于在骨髓中维持B-细胞谱系和CD34+祖细胞定位至关重要(Bleul等，J.Exp.Med.187，753-762(1998)；Viardot等，Ann.Hematol.77，195-197(1998)；Auiti等，J.Exp.Med.185，111-120(1997)；Peled等，Science 283，845-848(1999)；Qing等，Immunity 10，463-471(1999)；Lataillade等，Blood 95，756-768(1999)；Ishii等，J.Immunol.163，3612-3620(1999)；Maekawa等，Internal Medicine 39，90-100(2000)；Fedyk等，J.Leukocyte Biol.66，667-673(1999)；Peled等，Blood 95，3289-3296(2000))。
SDF-1与CXCR4结合后提供的信号还在肿瘤细胞增殖和调节肿瘤生长相关的血管生成中起至关重要的作用(参见，《趋化因子与癌症》(Chemokines and Cancer)，胡玛娜出版社出版(1999)；B.J.Rollins编；Arenburg等，J.Leukocyte Biol.62，554-562(1997)；Moore等，J.Invest.Med.46，113-120(1998)；Moore等，Trends cardiovasc.Med.8，51-58(1998)；Seghal等，J.Surg.Oncol.69，99-104(1998))。已知的血管生成生长因子VEG-F和bFGF能上调内皮细胞中的CXCR4水平，SDF-1能诱导体内新生血管生成(Salcedo等，Am.J.Pathol.154，1125-1135(1999))。此外，表达CXCR4的白血病细胞(leukemia cell)迁移和附着于表达SDF-1的骨髓基质细胞和淋巴结(Burger等，Blood 94，3658-3667(1999)；Arai等，Eur.J.Haematol.64，323-332(2000)；Bradstock等，Leukemia 14，882-888(2000))。
SDF-1与CXCR4结合也涉及动脉粥样硬化(Abi-Younes等，Circ.Res.86，131-138(2000))、肾脏同种异体移植排异(Eitner等，Transplantation 66，1551-1557(1998))、哮喘和过敏性气道炎症(Yssel等，Clinical andExperimental Allergy 28，104-109(1998)；J.Immunol.164，5935-5943(2000)；Gonzalo等，J.Immunol.165，499-508(2000))、阿尔茨海默病(Xia等，J.Neurovirology 5，32-41(1999))和关节炎(Nanki等，J.Immunol.164，5010-5014(2000))的发病机制。
血小板也显示在活化后能分泌细胞因子RANTES，内皮上存在RANTES能促进单核细胞吸引在发炎的内皮上，这是动脉粥样硬化的重要步骤，因为巨噬细胞在内皮下膜中转化为泡沫细胞是粥样斑形成的核心过程(Tan等，ExpertOpin.Investig.Drugs，12(11)：1765-1776(2003))。因此，抑制或防止RANTES与CCR5受体直接或间接结合可能减缓动脉粥样硬化的发展。例如，Met_RANTES也显示能抑制单核细胞与活化内皮结合(Tan等，同上)。
为尝试更好地了解趋化因子与它们的受体之间的关系，近年来利用单克隆抗体或小分子进行了阻断HIV通过CXCR4趋化因子受体的融合、进入和复制的实验，似乎提示了有用的治疗方案(Schols等，J.Exp.Med.186：1383-1388(1997)；Schols等，Antiviral Research 35：147-156(1997)；Bridger等，J.Med.Chem.42，3971-3981(1999)；Bridger等，“作为HIV抑制剂的双四氮杂环十四烷”(Bicyclam Derivatives as HIV Inhibitors)，刊于《抗病毒药物设计进展》(Advances in Antiviral Drug Design)，第3卷，第161-229页；JAI出版社(JAI press)出版(1999)；E.De Clercq编)。小分子，例如双四氮杂环十四烷看来能与CXCR4而不是与CCR5特异性结合(Donzella等，NatureMedicine，4：72-77(1998))。这些实验证明了能在体外干扰HIV进入和膜融合入靶细胞。最近，双四氮杂环十四烷还显示能抑制利用CXCR4进入(细胞)的猫免疫缺陷病毒(FIV)的融合和复制(Egberink等，J.Virol.73，6346-6352(1999))。CCR5阻断剂包括单克隆抗体，其中一些选择性阻断HIV共同受体的活性但不阻断趋化因子结合；趋化因子衍生物，例如截短形式的RANTES、Met-RANTES和AOP-RANTES及病毒趋化因子KSHVvMIP-II，所有均阻断趋化因子和HIV与CCR5相互作用，但不具选择性(综述见Murphy等，Pharmacol.Rev.52(1)，145-176(2000))。
其它实验显示双四氮杂环十四烷剂量依赖性地抑制125I标记的SDF-1与CXCR4结合和对SDF-1起反应的信号转导(显示为胞内钙增加)。因此，双四氮杂环十四烷还起到基质衍生因子或SDF-1α(天然趋化因子)与CXCR4结合所致信号转导拮抗剂的作用。双四氮杂环十四烷还抑制非HIV感染细胞中HIV gp120(包膜)-诱导的凋亡(Blanco等，Antimicrobial Agentsand Chemother.44，51-56(2000))。
用抗-MIP-1α被动免疫显示能延迟小鼠中胶原诱导的关节炎(CIA)发作并降低其严重程度，该CIA模型是代表人类风湿性关节炎的已建立鼠科模型(Szekanecz，Z.等，AP，Seminars in Immunology，15(2003)，第15-21页)。其它研究也显示能阻断CCR5受体的试剂可提供治疗多发性硬化症的理性方法。在患实验性过敏脑脊髓炎的小鼠中给予抗-MIP-1α抗血清显示能防止PBMC渗入CNS，这种小鼠是多发性硬化症的啮齿类模型(Balashov，K.E.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第96卷(1999)，第6873-6878页)。涉及移植心脏慢性排异或心脏同种异体移植物血管病(CAV)和急性肾脏同种异体移植物排异的其它研究显示阻断趋化因子受体，例如CCR5可提供治疗或预防这种疾病的独特治疗方案(Yun JJ等，Circulation，2004，第109(7)卷，第932-7页；Panzer U.等，Transplantation，2004，第78(9)卷，第1341-50页)。例如，用Met-RANTES拮抗趋化因子受体CCR1和CCR5能通过减少单核的细胞募集于移植的心脏来减缓CAV发展。已检验了Met-CCL5(CCR1和CCR5的一种拮抗剂)，其显示能抑制乳腺肿瘤生长(Robinson SC.等，Cancer Res.，2003，第63(23)卷，第8360-5页)。
上述趋化因子起着至关重要的作用，涉及各种人类疾病，例如自身免疫疾病、同种异体移植物排异、感染、过敏症、肿瘤形成和血管异常。除了其在HIV感染中的协助作用外，趋化因子受体CCR5还与诸如中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，包括多发性硬化症和实验性自身免疫性脑脊髓炎、类风湿性关节炎、肠炎症、同种异体移植物排异、哮喘和心血管疾病等疾病有关(综述见Gerard等，Natl.Immunol.2(2)，108-115(2001)和Luster，A.，N.Eng.J.Med.，338(7)，436-445(1998))。CCR5受体表达在T-淋巴细胞和巨噬细胞上，对于神经元星形细胞、毛细血管内皮细胞、上皮、血管平滑肌和成纤维细胞上的CCR5的报道已见诸公布。除RANTES和MIP-1α/β外，与CCR5受体结合的天然配体是单核细胞趋化蛋白2(MCP-2或CCL8)。
CCR4及其配体，即巨噬细胞衍生的趋化因子(MDC；CCL22)和胸腺与活化调节的趋化因子(TARC；CCL17)负责活化白细胞的募集、寻靶和驯化。近年来，CCR4及其配体因参与介导各种过敏性炎性病症，例如哮喘和急性皮炎而引起了显著关注。涉及OVA-诱导的鼠科哮喘模型中CCR4受体及其配体TARC的单克隆抗体和CCR4拮抗剂的研究(Chvatchko等，J.Exp.Med.，191，1755-1763(2000)；Purandare等，Biorg.Med.Chem.Lett.，16，204-207，(2006))已显示靶向拮抗CCR4受体的作用可作为抑制活化白细胞募集至肺的机制，这为拮抗CCR4的作用有可能治疗，例如哮喘和特应性皮炎等疾病提供了支持。
趋化因子受体，例如CCR5和CCR4也已显示在T细胞参与移植物抗宿主病(GVHD)中起作用。通过调节白细胞运输(leukocyte trafficking)和迁移来抑制这种趋化因子受体可能是治疗和预防GVHD的潜在治疗机制。同种异体干细胞移植后，GVHD与T细胞数量升高相关(CA Wysocki等，JImmunol.173，845-854(2004)；M.Murai等，J.Clin.Invest.10449-57(1999)；I Lee等，J.Exp.Med.2011037-1044(2005)；A.Iellem等，J.Exp.Med.194847-853(2001)；M.Jaksch等，Biology of Blood and Bone MarowTransplantation 11 280-287(2005)；和U.Duffner等，Exptl.Hematol.31897-902(2003))。目前的治疗利用免疫抑制药物，本发明包括作用更具选择性而毒性降低的化合物。
全文纳入本文作为参考的美国专利5,583,131；5,698,546；5,817,807；5,021,409和6,001,826披露了在体外测试中有抵御HIV-1和HIV-2活性的环状化合物。随后PCT WO 02/34745发现并进一步披露这些化合物通过与表达在免疫系统中某些细胞表面的趋化因子受体CXCR4和/或CCR5结合而显示抗-HIV活性。因此，该竞争性结合能保护这些靶细胞免受利用CXCR4受体进入(细胞)的HIV感染。此外，这些化合物拮抗CXCR4的天然配体(趋化因子基质细胞衍生因子1α(SDF-1))的结合、信号转导和趋化作用。另外，这些化合物显示通过体外结合CCR5受体而抵御HIV感染靶细胞的保护性作用。
此外，美国专利6,365,583披露以上专利/专利申请所述的这些环状多胺抗病毒试剂具有促进白细胞产生的作用以及显示出抗病毒特性。因此，这些试剂可用于控制化疗的副作用，提高骨髓移植的成功率，促进伤口愈合和烧伤治疗以及抵御白血病的细菌感染。
最近，PCT WO 00/56729、PCT WO 02/22600、PCT WO 02/22599和PCTWO 02/34745描述了一系列杂环化合物，这些化合物可通过与表达在免疫系统中某些细胞表面上的趋化因子受体CXCR4和CCR5结合而显示抗-HIV活性。因此，该竞争性结合能保护这些靶细胞免受利用CXCR4或CCR5受体进入(细胞)的HIV感染。此外，这些化合物拮抗CXCR4的天然配体(趋化因子基质细胞衍生因子1α(SDF-1))和/或CCR5的天然配体(趋化因子RANTES)的结合、信号转导和趋化作用。
已发现趋化因子受体，CXCR4与胃肠道的血管形成(Tachibana等，Nature，393：591-594(1998))以及造血作用和小脑发育(Zou等，Nature，393：591-594(1998))有关。通过对前-B细胞生长刺激因子/基质衍生因子(PBSF/SDF-1)与CXCR4趋化因子受体结合所提供的这些重要功能进行干扰会导致血管发育、造血作用和心脏发生的致命缺陷。类似地，胎儿小脑发育看来依赖于CXCR4在神经元细胞迁移中有效起作用和在中枢神经系统中的作用模式。该G-蛋白-偶联趋化因子受体看来在确保粒细胞在小脑原基(cerebellar anlage)中迁移的所需模式中起着至关重要作用。
因此，我们披露的化合物具有独特的化学特性并通过结合趋化因子受体CCR5而显示出抵御HIV感染靶细胞的保护性作用。此外，这些化合物拮抗CCR5的天然配体，趋化因子RANTES的结合、信号转导和趋化作用。另外，所披露的化合物能结合趋化因子受体CCR4，从而可用于治疗CCR4-介导的疾病。
引用以上文件并不表示承认任何上述文件是相关现有技术。对这些文件日期的陈述或其内容的表述是依据申请人所能获得的信息，并非承认这些文件的日期或内容正确。此外，本申请中述及的所有文件全文纳入本文作为参考。
发明内容
本发明提供能调节趋化因子受体并干扰其与天然配体结合的新化合物。本发明的化合物可用作对靶细胞受HIV感染显示保护作用的药物。在另一方面，本发明提供可用于治疗和预防炎性和自身免疫疾病的新化合物。本发明的实施方式是可用作趋化因子受体的拮抗剂或激动剂的化合物，这些化合物可用作能通过提高CD4+细胞水平来重建免疫系统的药物；用作免疫细胞，例如CD8+细胞和神经元细胞的凋亡拮抗剂；用作人骨髓B谱系细胞向基质衍生因子-1迁移的拮抗剂，以及这些化合物抑制趋化因子与其受体结合能力有关的其它生物学活性。
更具体地说，本发明涉及能结合趋化因子受体，优选CCR4或CCR5受体的如式(1)所示的新哌啶(或哌嗪)衍生物：
Figure A20068003809700181
式中：
V是N或C(R)；
W是N或C(R)；
X是O、S、NR、N-芳基、N-杂芳基、N-杂环基、NOR、NCOR、N(CH2)mCOOR、N(CH2)mCONHR、NS(O2)R、NCN、NNO2或CRNO2，其中m是0-3；
Y是O、S、N或C(R)；
Z可以不存在、或是H或任选取代的烷基、OR、COOR、C(O)NR2、碳环基(carbocycly1)、杂环基、芳基、或杂芳基；
Ar是任选取代的碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述碳环基和杂环基各自含有芳环或杂芳环；
如果Z不存在则L不存在，或者L是Ar和Z之间的接头，其中L是键、O、S、N(R)、S(O)、S(O2)、S(O2)N(R)、C(O)、C(O)N(R)、N(R)C(O)N(R)、N＝N、任选含有一个或多个杂原子的任选取代的脂族C1-6烃基残基、或它们的组合；
R2是任选取代的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
当Y是O或S时R3不存在；或者，当Y是N或C(R)时，R3是H、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、或任选取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R和R4各自独立为H或C1-6烷基；和
n是1-3。
本发明还提供包含式(1)所示化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。此外，本发明提供治疗CCR4-或CCR5-介导疾病的方法，该方法包括使某系统或对象接触式(1)所示化合物或其药物组合物，从而治疗所述CCR4-或CCR5-介导疾病。所述系统可以是细胞、组织或器官，所述对象是人或动物。
此外，本发明提供式(1)所示化合物或其药物组合物在治疗CCR4-或CCR5-介导疾病中的应用；或制备治疗CCR4-或CCR5-介导疾病的药物中的应用。
可用本发明化合物治疗的CCR5-介导疾病的例子包括但不限于：HIV、中枢神经系统的炎性脱髓鞘病、自身免疫疾病、多发性硬化症、实验性自身免疫脑脊髓炎、牛皮癣性或类风湿性关节炎、肠炎症、同种异体移植物排斥、哮喘、心血管疾病、动脉粥样硬化、过敏性疾病、过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎、超敏感性肺病(hypersensitivity lung disease)、超敏感性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、迟发型超敏反应、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维变性、类风湿性关节炎相关的ILD、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、全身性硬化症、斯耶格伦(氏)综合征、多发性肌炎、皮肌炎、全身性过敏反应、重症肌无力、青少年型糖尿病、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植物排斥、同种异体移植物排斥、移植物抗宿主病、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、脊椎关节病、硬皮病、银屑病、炎性皮肤病、皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、血管炎、嗜酸细胞性肌炎(eosinophilic myotis)、嗜酸细胞性筋膜炎(eosiniphilic fasciitis)、肿瘤或癌症。在一个实施方式中，利用式(1)所示化合物治疗HIV。
可用本发明化合物治疗的CCR4-介导疾病的例子包括但不限于：过敏性炎性病症，例如哮喘、急性或特应性皮炎、或移植物抗宿主病。
式(1)所示化合物可以形成水合物或溶剂化物，可以是其立体异构形式及其立体异构形式的混合物。可采用已知的分离和纯化方法将外消旋化合物分离成各异构体。各光学异构体及其混合物属于本发明的范围。
定义
本文所用的“烃残基”指只含碳和氢的残基。所述残基可以是脂族或芳族的、直链、环状、支链、饱和或不饱和的。然而，当如此规定烃残基时，除所述烃残基“主链”内取代基残基的碳和氢成员外，其可包含杂原子。
本文所用的术语“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直链和支链单价取代基。例子包括甲基、乙基、异丁基、2-丙烯基、3-丁炔基等。烷基、烯基和炔基取代基通常含有1-10个C(烷基)或2-10个C(烯基或炔基)。它们优选含有1-6个C(烷基)或2-6个C(烯基或炔基)。杂烷基、杂烯基和杂炔基定义类似，但在主链残基中可以含有1-5个，优选1-2个O、S或N杂原子或它们的组合。
本文所用的术语“碳环”或“碳环基”指在环中只含有碳原子的环状化合物，而“杂环”或“杂环基”指含有杂原子的环状化合物。碳环和杂环结构包括具有单环、双环或多环系统的化合物。碳环或杂环基团可以是脂族，或者稠合的双环或多环也可以具有一个或多个芳基或杂芳基。此外，碳环基或杂碳环基可含有螺环，其中中心碳原子是不同的两个环的成员。
本文所用的术语“芳基”指多不饱和的，通常是芳烃取代基，而“杂芳基”或“杂芳族”指含有杂原子的芳环。芳基和杂芳基结构包括具有单环、双环或多环系统的化合物。本文所用的术语“杂原子”指不是碳或氢的任何原子，例如氮、氧或硫。
当式1所示化合物含有一个或多个手性中心时，本发明包括光学纯形式以及立体异构体或对映异构体的混合物。
“卤素”指卤素取代基，例如氟、氯或溴。
本文所用的术语“调节剂和/或调节”包括在含有所有类型和亚型的CCR5受体的靶细胞中，在发现这些受体的具体患者的任何组织中和在构成靶细胞可能位于的那些组织的任何细胞组分中具有调节活性。例如，术语“调节剂和/或调节”包括拮抗剂/拮抗作用、激动剂/激动作用、部分拮抗剂/部分拮抗作用、和/或部分激动剂/部分激动作用，即抑制剂和活化剂。
本文所用的术语“治疗有效量”表示某化合物的用量会引发研究人员、兽医、医师或其它临床医师所寻求的细胞、组织、器官、系统、动物或人的生物学或医学应答。
本发明实施方式
在一方面，本发明提供上述式1所示化合物，其可以作为趋化因子受体的趋化因子调节剂。
更详细地说，这些化合物可与趋化因子受体结合并干扰天然配体与其结合，从而可能显示保护靶细胞免遭HIV感染的作用。这些化合物可用作趋化因子受体的拮抗剂或激动剂，因此能通过提高CD4+细胞水平来重建免疫系统；用作免疫细胞，例如CD8+细胞和神经元细胞的凋亡拮抗剂；用作人骨髓B谱系细胞向基质衍生因子-1迁移的拮抗剂，以及与这些化合物抑制趋化因子与其受体结合能力有关的其它生物学活性。
干扰趋化因子与其受体结合的趋化因子拮抗剂可用于通过提高CD4+细胞水平来重建免疫系统(Biard-Piechaczyk等，Immunol.Lett.，70：1-3(1999))；用作免疫细胞，例如CD8+细胞的凋亡拮抗剂(Herbin等，Nature 395：189-193，(1998))，和神经元细胞的凋亡拮抗剂(Ohagen等，J.of Virol.，73：897-906，(1999)；和Hesselgesser等，Curr.Biol.8：595-598，(1998))。趋化因子受体拮抗剂还抑制人骨髓B谱系细胞向基质衍生因子-1迁移(参见，例如E.Fedyk等，J of Leukocyte Biol.，66：667-783，(1999))。
本发明包括含有治疗有效量的式1所示化合物与至少一种赋形剂的药物组合物，以及用这种组合物治疗人体或其它哺乳动物体疾病的方法。在一方面，本发明提供阻断或干扰趋化因子受体与其天然配体结合的方法，该方法包括使趋化因子受体与有效量的式1所示化合物接触。本发明还提供保护具有趋化因子受体的靶细胞的方法，该受体与致病因子结合会导致疾病或病理学(症状)，所述方法包括给予哺乳动物对象含有治疗有效量的式1所示化合物的药物组合物。本发明包括式1所示化合物在制备疾病治疗药物中的应用，所述疾病治疗中优选阻断或干扰趋化因子受体与其天然配体结合。将所述化合物配制成含量对应于式1所示化合物的治疗有效量的组合物。
本发明化合物
总体上，本发明化合物描述为如式(1)所示：
Figure A20068003809700221
式中：
V是N或C(R)；
W是N或C(R)；
X是O、S、NR、N-芳基、N-杂芳基、N-杂环基、NOR、NCOR、N(CH2)mCOOR、N(CH2)mCONHR、NS(O2)R、NCN、NNO2或CRNO2，其中m是0-3；
Y是O、S、N或C(R)；
Z可以不存在、或是H或任选取代的烷基、OR、COOR、C(O)NR2、碳环基(carbocycly1)、杂环基、芳基、或杂芳基；
Ar是任选取代的碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述碳环基和杂环基各自含有芳环或杂芳环；
如果Z不存在则L不存在，或者L是Ar和Z之间的接头，其中L是键、、O、S、N(R)、S(O)、S(O2)、S(O2)N(R)、C(O)、C(O)N(R)、N(R)C(O)N(R)、N＝N、任选含有一个或多个杂原子的任选取代的脂族C1-6烃基残基、或它们的组合；
R2是任选取代的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
当Y是O或S时R3不存在；或者，当Y是N或C(R)时，R3是H、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、或任选取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R和R4各自独立为H或C1-6烷基；和
n是1-3。
在上式1的一个方面，V是CH。
在另一方面，W是N。
在还有另一方面，X是O、S、N-吡啶基、N-苯基、NOR或NCH2COOR。
在式1的另一方面，Y是N、O或C(R)。在一优选的实施方式中，当Y是C(R)时，R是H或甲基。
在另一方面，Z是任选取代的烷基、烷氧基、环烷基、苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、二氢异吲哚酮基(dihydroisoindolonyl)、二氢吲哚酮基(dihydroindolonyl)或苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)。优选地，Z任选用一个或多个(优选一个或两个)以下基团取代：烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、卤素、CN、CHO、CF3、OCF3、NO2、R5、NRR5、OR5、N(R)C(O)R5、N(R)C(O)CF3、N(R)S(O2)R5、N(R)S(O2)NRR5、N(R)C(O)NRR5、SO3R、C(O)NRR5、C(O)N(OC1-6烷基)R、C(O)R5、OS(O2)R、OC(O)NRR5、OC(O)R5、COOR5、SR5、S(O)R5、S(O2)R5、C(R)＝NOH、C(R)＝NO(C1-6烷基)、C(R)＝N(C1-6烷基)、(EC1-4接头)R5、(C1-4接头)Cl、(C1-4接头)CN、(C1-4接头)CF3、(C1-4接头)OCF3、(C1-4接头)NRR5、(C1-4接头)OR5、(C1-4接头)N(R)C(O)R5、(C1-4接头)N(R)C(O)CF3、(C1-4接头)N(R)S(O2)R5、(C1-4接头)N(R)S(O2)NRR5、(C1-4接头)N(R)C(O)NRR5、(C1-4接头)SO3R、(C1-4接头)C(O)NRR5、(C1-4接头)C(O)N(OC1-6烷基)R、(C1-4接头)C(O)R5、(C1-4接头)OS(O2)R、(C1-4接头)OC(O)NRR5、(C1-4接头)OC(O)R5、(C1-4接头)COOR5、(C1-4接头)SR5、(C1-4接头)S(O)R5、(C1-4接头)S(O2)R5、(C1-4接头)C(R)＝NOH、(C1-4接头)C(R)＝NO(C1-6烷基)、(EC1-4接头)CN、(EC1-4接头)CF3、(EC1-4接头)NRR5、(EC1-4接头)OR5、(EC1-4接头)N(R)C(O)R5、(EC1-4接头)N(R)C(O)CF3、(EC1-4接头)N(R)S(O2)R5、(EC1-4接头)N(R)S(O2)NRR5、(EC1-4接头)N(R)C(O)NRR5、(EC1-4接头)C(O)NRR5、(EC1-4接头)R5、(EC1-4接头)C(O)N(OC1-6烷基)R、(EC1-4接头)C(O)R5、(EC1-4接头)OS(O2)R、(EC1-4接头)OC(O)NRR5、(EC1-4接头)OC(O)R5、(EC1-4接头)COOR5、(EC1-4接头)SR5、(EC1-4接头)S(O)R5、(EC1-4接头)S(O2)R5、(EC1-4接头)C(R)＝NOH、(EC1-4接头)C(R)＝NO(C1-6烷基)或(EC1-4接头)C(R)＝N(C1-6烷基)，其中E是O、S或N(R)，其中R5是H或烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，这些基团各自任选地被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、OR、NR2、NR(C1-6烷基)、卤素、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1-6烷基)、(C1-4接头)COOR、(C1-4接头)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(Op)NH2、S(Op)NR(C1-6烷基)、N(R)S(O)p(C1-6烷基)或SOp(C1-6烷基)，其中p是1或2；其中C1-4接头是烷基、烯基或炔基。
更优选Z是未取代的或任选被一个或两个以下基团取代：烷基、CN、卤素、四唑基、OH、COOH、COCOOH、C(O)NH2、CH＝NOH、NHSO2NR2、NHSO2NHR、NH2、NHCOR、SO3H、OR、C(O)NHR、C(O)NHOR、C(O)NR2、NHSO2R、OC(O)R、(C1-4接头)COOH、(C1-4接头)C(O)NHR、(C1-4接头)C(O)NHOR、(C1-4接头)OH、(C1-4接头)NHSO2NR2、(C1-4接头)NHSO2R、(C1-4接头)OC(O)R、NH(C1-4接头)COOH、(C1-4接头)NH2、S(C1-4接头)C(O)NHR、S(C1-4接头)COOH、S(C1-4接头)C(O)NHOR、O(C1-4接头)C(O)NHR、O(C1-4接头)COOH或O(C1-4接头)C(O)NHOR，其中C1-4接头是烷基、烯基或炔基。
在另一方面，式1的Ar选自下组：苯基、喹啉基、四氢喹啉基、二氢异吲哚基、噻唑基、嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢-1-茚酮基(indanonyl)、吡唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、吡喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、螺苯并间二氧杂环戊烯环己基(spirobenzodioxolecyclohexy)和二氢-异吲哚酮基、二氢吲哚酮基，其中Ar任选被取代。优选Ar是任选取代的苯基、喹啉基、四氢喹啉基、二氢异吲哚酮基、噻唑基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、螺苯并间二氧杂环戊烯环己基或二氢-异吲哚-1-酮基。更优选Ar是未取代的或任选地被一个或多个以下基团取代：烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、R5、OR5、NHR5、N(R5)2、卤素、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(R5)、C(O)NRR5、C(O)N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、SR5、S(O)pR5、S(O)pNRR5或N(R)S(O)pR5；其中R5是H或烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环，这些基团各自任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、OR、NR2、NR(C1-6烷基)、卤素、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1-6烷基)、(C1-4接头)COOR、(C1-4接头)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(Op)NH2、S(Op)NR(C1-6烷基)、N(R)S(O)p(C1-6烷基)或SOp(C1-6烷基)，其中p是1或2，其中C1-4接头是烷基、烯基或炔基。更优选Ar是未取代的或任选被一个或两个C1-6烷基、OR、CN或卤素取代。
在另一方面，L不存在，或是键、CH(R)、C(R2)、O、N(R)、S、S(O)、S(O2)、S(O2)NH、NHC(O)NH、C(O)、N(R)C(O)、N(R)S(Op)、N(R)C(O)N(R)、C(O)N(R)、OC(O)N(R)、OC(O)、C(R)＝C(R)、C≡C、C(R)＝N、N＝C(R)、N＝N、(C1-4接头)O、(C1-4接头)N(R)、(C1-4接头)S、(C1-4接头)S(Op)、(C1-4接头)C(O)、(C1-4接头)N(R)C(O)、(C1-4接头)N(R)S(Op)、(C1-4接头)N(R)C(O)N(R)、(C1-4接头)C(O)N(R)、(C1-4接头)OC(O)N(R)、(C1-4接头)OC(O)、(C1-4接头)N＝C(R)、(C1-4接头)N＝N或(C1-4接头)C(R)＝N，其中p是1或2，其中C1-4接头是烷基、烯基或炔基。优选L是键、O、CH2、CHMe、CMe2、NMe、S、NH、C(O)、C(O)NH、S(O2)NH、NHC(O)NH或(C1-4接头)NHC(O)NH。
在还有另一方面，R2是任选取代的烷基、烯基、炔基、苯基、噻吩基或吡啶基。优选R2是未取代的或任选被1-4个选自下组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、OR5、NHR5、N(R5)2、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、N(R)C(O)(R5)、C(O)NRR5、C(O)N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、SR5、S(O)pR5、S(O)pNRR5和N(R)S(O)pR5，其中p是1或2；其中R5是H或烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环，这些基团各自任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、OR、NR2、NR(C1-6烷基)、卤素、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1-6烷基)、(C1-4接头)COOR、(C1-4接头)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(Op)NH2、S(Op)NR(C1-6烷基)、N(R)S(O)p(C1-6烷基)或SOp(C1-6烷基)，其中p是1或2，其中C1-4接头是烷基、烯基或炔基。优选R2是未取代的或任选被1-2个C1-6烷基或卤素取代。当R2是苯基时，其优选是未取代的或具有一个或两个选自氯、氟、溴或甲基的取代基。如果一个取代基位于苯基上，该取代基优选位于苯基的3位，如果存在两个取代基，优选位于苯基的2位和5位。
在另一方面，R3是H、NR2、C(O)NHOR、C(O)NROR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、吗啉基、吡啶基、哌啶基、咪唑基、呋喃基、四唑基、嘧啶基、哌嗪基、噻唑基、噻吩基、C1-6烷基、[1，3，4]-噁二唑基、双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯、噁-双环[3.2.1]辛基、二氧-六氢-1-λ6-噻喃基或任选与5-6元杂环稠合的苯基，其中各R3可以是任选取代的。优选R3是未取代的，或是H或任选取代的C1-6烷基、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、苯基、嘧啶基、哌嗪基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、环丙基、环戊基、环己基、哌啶基、四唑(基)、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、二氧-六氢-1-λ6-噻喃基或噁-双环[3.2.1]辛-3-基。更优选R3是未取代的或任选被以下基团取代：烷基、芳基、杂芳基、杂环、烯基、炔基、卤素、CN、CF3、OCF3、NO2、R5、NRR5、OR5、N(R)C(O)R5、N(R)C(O)CF3、N(R)S(O2)R5、N(R)C(O)NR2、C(O)NRR5、C(O)N(OC1-6烷基)R、C(O)R、OS(O2)R、OC(O)NR2、OC(O)R5、COOR5、SR5、S(O)R5、S(O2)R5、(C1-4接头)R5、(C1-4接头)NHC(O)R、(C1-4接头)C(O)NHR或(C1-4接头)C(O)OR；其中C1-4接头是烷基、烯基或炔基；其中R5是H或烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环，这些基团各自任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、OR、NR2、NR(C1-6烷基)、卤素、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1-6烷基)、(C1-4接头)COOR、(C1-4接头)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(Op)NH2、S(Op)NR(C1-6烷基)、N(R)S(O)p(C1-6烷基)或SOp(C1-6烷基)，其中p是1或2。更优选R3是未取代的或任选被卤素、OR、COOR、烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中各取代基可以任选被取代。
在另一方面，R4是H。
在另一方面，n是1。
式(1)所示化合物的变体优选如下所述：
V是CH；
W是N；
X是O；
Y是N、O或C(R)，其中R是H或C1-6烷基；
Z是任选取代的烷基、烷氧基、环烷基、苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、二氢异吲哚酮基、二氢吲哚酮基或苯并间二氧杂环戊烯基；
Ar是任选取代的苯基、喹啉基、四氢喹啉基、二氢异吲哚基、噻唑基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、螺苯并间二氧杂环戊烯环己基或二氢-异吲哚酮基，其中Ar任选被一个或两个C1-6烷基、OR、CN或卤素取代；
L是键、O、CH2、CHMe、CMe2、NMe、S、NH、C(O)、C(O)NH、S(O2)NH、NHC(O)NH或(C1-4接头)NHC(O)NH，其中C1-4接头是烷基、烯基或炔基；
R3是H或任选取代的C1-6烷基、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、苯基、嘧啶基、哌嗪基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、环丙基、环戊基、环己基、哌啶基、四唑(基)、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、二氧-六氢-1-λ6-噻喃基或噁-双环[3.2.1]辛-3-基，其中R3任选被卤素、OR、COOR、烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中各取代基可以任选被取代；
R2是被一个或两个卤素或烷基取代的烷基、烯基或炔基、苯基、噻吩基或吡啶基；
R4是H；和
n是1。
在一优选实施方式中，式(1)的各种变体包含化合物1-349中的相应变体。在另一优选的方面。式(1)所示化合物选自实施例1-349中的化合物。
本发明的一个方面涉及包含式(1)所示化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
另一方面涉及治疗CCR4-或CCR5-介导疾病的方法，该方法包括使某系统或对象接触式(1)所示化合物或其药物组合物，从而能治疗所述CCR4-或CCR5-介导的疾病。优选该系统是细胞、组织或器官，所述对象是人或动物。CCR4-或CCR5-介导的疾病优选：过敏性炎性病症、哮喘、HIV、中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病、自身免疫疾病、多发性硬化症、实验性自身免疫脑脊髓炎、牛皮癣性或类风湿性关节炎、肠炎症、同种异体移植物排斥、哮喘、心血管疾病、动脉粥样硬化、过敏性疾病、过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎、超敏感性肺病、超敏感性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、迟发型超敏反应、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维变性、类风湿性关节炎相关的ILD、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、全身性硬化症、斯耶格伦综合征、多发性肌炎、皮肌炎、全身性过敏反应、重症肌无力、青少年型糖尿病、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植物排斥、同种异体移植物排斥、移植物抗宿主病、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、脊椎关节病、硬皮病、银屑病、炎性皮肤病、皮炎、湿疹、急性皮炎、急性或特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、血管炎、嗜酸细胞性肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、肿瘤或癌症。所述疾病优选CCR5-介导的疾病。所述疾病更优选HIV。
此外，这些化合物可以“药物前体”或受保护的形式提供，在给予对象后释放化合物。本文所用的术语“给药”和/或“给予”应理解为表示向需要治疗的对象提供本发明化合物。例如，化合物可携带能在体液中，例如血流中通过水解而分离的保护基团，从而释放活性化合物，或在体液中被氧化或还原以释放化合物。药物前体的讨论见《药物设计原理的史密斯和威廉斯引言》(Smith and Williams’Introduction to the Principles of Drug Design)，H.J.Smith，Wright，第二版，伦敦(1988)。
可将本发明化合物以无毒的药学上可接受的盐形式给予。本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示活性成分包含以盐形式使用的式1所示化合物，特别是与该活性成分的游离形式或其它以前披露的盐形式相比，该盐形式改善了该活性成分的药代动力学特性。术语“药学上可接受的盐”包括所有可接受的盐，包括但不限于：乙酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基亚硝酸钙、乙二胺四乙酸盐、甲基硫酸盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、粘酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、氯化物、硝酸盐、棒酸盐(clavulanate)、N-甲基葡萄糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二氢氯化物、油酸盐、乙二胺四乙酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐(edisylate)、双羟萘酸盐(pamoate)(双羟萘酸盐(embonate))、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、延胡索酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、聚半乳糖醛酸盐(polygalacturonate)、葡糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、乙醇酰对氨基苯基砷酸盐(glycollylarsanilate)、硫酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、碱式乙酸盐(subacetate)、海巴明(hydradamine)、琥珀酸盐、氢溴酸盐、鞣酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟萘酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、碘化物、甲苯磺酸盐、异硫代硫酸盐(isothionate)、三乙碘化物(triethiodide)、乳酸盐、panoate、戊酸盐等。
为改进溶解性或水解特征，可将本发明化合物的药学上可接受的盐用作一种剂量，或可用于缓释或药物前体制剂中。本发明化合物的药学上可接受的盐还可包括由阳离子，例如钠、钾、铝、钙、锂、镁、锌形成的那些盐，由碱，例如铵、乙二胺、N-甲基-谷氨酰胺、赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N’-二苄基亚乙基-二胺、氯普鲁卡因、二乙醇胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙基-胺、二乙胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷和氢氧化四甲铵形成的盐。
所有本发明化合物含有至少一个手性中心。本发明包括立体异构体的混合物、各立体异构体、对映体混合物和多种立体异构体混合物。简言之，可提供所需任何手性纯度的化合物。
应用和给药
在一方面，本发明涉及能调节趋化因子受体活性的式1所示化合物。趋化因子受体包括但不限于：CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CXCR3和CXCR4。
在一个实施方式中，本发明提供式1所示化合物，该化合物通过与趋化因子受体特异性结合，因而影响天然配体与靶细胞的CCR5和/或CXCR4结合，从而显示保护靶细胞免遭HIV感染的作用。
在另一实施方式中，本发明化合物可用作影响趋化因子受体，例如CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CXCR3、CXCR4的药物，这些趋化因子受体与许多炎性以及免疫调节疾病的重要调节剂有关。
与趋化因子作为调节剂相关的其它疾病还包括血管生成和肿瘤发生，例如脑瘤和乳腺肿瘤。因此，能调节这些趋化因子受体活性的化合物可用于治疗或预防这些疾病。
本文所述式1所示化合物所具有的生物学活性使其能调节CCR4或CCR5趋化因子受体活性以及随后由CCR4或CCR5受体及其天然配体介导的后续或相关的致病过程。在一个实施方式中，式1所示化合物通过抑制HIV与靶细胞的趋化因子受体，例如CCR5和/或CXCR4结合而显示出抵御HIV感染的保护作用。获得这种调节作用的方法包括使靶细胞与有效量的所述化合物接触来抑制病毒与趋化因子受体结合。
能抑制趋化因子受体活性和功能的化合物可用于治疗炎症相关的疾病，所述疾病包括但不限于：炎性或过敏性疾病，例如哮喘、过敏性鼻炎、超敏感性肺病、超敏感性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、迟发型超敏反应、动脉粥样硬化、间质性肺病(ILD)(例如，特发性肺纤维变性或类风湿性关节炎相关的ILD、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、全身性硬化症、斯耶格伦综合征、多发性肌炎或皮肌炎)；全身过敏或超敏反应、药物过敏、昆虫叮咬过敏；自身免疫疾病，例如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、多发性硬化症、全身性红斑狼疮、重症肌无力、青少年型糖尿病；肾小球肾炎，自身免疫性甲状腺炎，移植物排斥，包括同种异体移植物排斥或移植物抗宿主病；炎性肠病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；脊椎关节病；硬皮病；银屑病(包括T-细胞介导的银屑病)和炎性皮肤病，例如皮炎、湿疹、急性或特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹；血管炎(例如，坏死性、皮肤性和过敏性血管炎)；嗜酸细胞性肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎；和癌症。
此外，活化或促进趋化因子受体功能的化合物可用于治疗免疫抑制相关的疾病，例如经历化疗、放疗，促进伤口愈合和烧伤治疗，自身免疫疾病治疗或其它药物治疗(例如，皮质类固醇治疗)或联用治疗自身免疫疾病和移植物/移植排斥的常规药物的个体，这会导致免疫抑制；或因受体功能的先天缺陷或其它原因导致的免疫抑制。活化或促进趋化因子受体功能的化合物可用于治疗感染性疾病，例如寄生虫病，包括但不限于：蠕虫感染，如线虫(圆形蠕虫(round worm))；鞭虫病、蛲虫病、蛔虫病、钩虫(病)、类圆线虫病、旋毛虫病、丝虫病；吸虫病；内脏蠕虫(visceral worm)、内脏幼虫移行症(例如，弓蛔虫)、嗜酸细胞性胃肠炎(例如，海兽胃线虫(Anisakispp.)、鼠海豚线虫属(Phocanema ssp.))、皮肤幼虫移行症(巴西钩口线虫(Ancylostona braziliense)、犬钩虫(Ancylostoma caninum))；致疟疾原生动物间日疟原虫(Plasmodium vivax)、人巨细胞病毒、猴疱疹病毒(Herpesvirussaimiri)和卡波西肉瘤疱疹病毒(也称为人疱疹病毒8)，和痘病毒(传染性软疣(Moluscum contagiosum))。
本发明化合物可与任何其它活性药物或药物组合物联用，这种组合治疗可用于调节趋化因子受体活性，从而预防和治疗炎性和免疫调节疾病。
此外，这些化合物可与用于预防或治疗HIV的一种或多种药物联用。所述药物的例子包括：
(1)核苷酸逆转录酶抑制剂，例如替诺福韦酯(Tenofovir disoproxilfumarate)；拉米夫定/齐多夫定；阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定；恩曲他滨；氨多索韦(amdoxovir)；阿洛夫定；DPC-817；SPD-756；SPD-754；GS7340；ACH-126，443(β)-L-F d4C；地达诺新、扎西他宾、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦二匹伏酯、福齐夫定替酯(fozivudine todoxil)等；
(2)非核苷酸逆转录酶抑制剂(包括具有抗氧化活性的药物，例如怡妙康(immunocal)、奥替普拉等)，例如奈韦拉平、地拉夫定、依法韦仑、洛韦胺、怡妙康、奥替普拉、TMC-125；DPC-083；卡普韦林；胡桐素A(calanolideA)；SJ-3366系列等；
(3)蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦、洛匹那韦/利托那韦、阿扎那韦(atazanavir)、福沙那韦、替拉那韦、TMC-114、DPC-684、印地那韦、那非那韦、安泼那韦、帕利那韦、拉西那韦等；
(4)进入抑制剂，例如T-20；T-1249；PRO-542；PRO-140；TNX-355；BMS-806系列；和5-Helix；
(5)CCR5-受体抑制剂，例如Sch-C(或SCH351125)；Sch-D(或SCH350634)；TAK779；UK 427，857和TAK 449；或CXCR4-受体抑制剂，例如T22、T134、T140、鲎肽II的18氨基酸类似物、ALX40-4C、ALK40-4C、AMD3100和AMD070；
(6)整合酶抑制剂，例如L-870，810；GW-810781(S-1360)；和
(7)出芽抑制剂，例如PA-344；和PA-457。
本发明化合物与HIV药物的联用不限于上述例子，还包括与用于治疗HIV的任何药物联用。本发明化合物与其它HIV药物的组合可分别给予或联合给予。一种药物可以在给予其它药物之前、同时或之后给予。
可通过口服、肌肉内、腹膜内、静脉内、脑池内注射或输液、皮下注射、经皮或经粘膜给药或利用植入物给予本发明化合物。它们也可通过吸入喷雾、鼻、阴道、直肠、舌下或局部途径给予，并可单独或一起配制成含有适合于各种给药途径的药学上可接受的常规无毒载体、佐剂和运载体的合适剂量单位制剂。
可利用本发明化合物治疗动物，包括小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫和猴。然而，本发明化合物还可用于其它物种，例如禽类(如鸡)。本发明化合物也可有效地用于人中。术语“对象”在本文也称为“患者”，指动物，优选哺乳动物，最优选需要治疗、观察或进行实验的人。然而，本发明的化合物、方法和药物组合物可用于治疗动物。
本发明还涉及含有药学上可接受的载体或稀释剂和有效量的式1所示化合物的药物组合物。所述化合物可单独给予或作为含药学上可接受的载体的混合物(例如，固体制剂，如片剂、胶囊、粒剂、粉剂等；液体制剂，如糖浆、注射液等)给予。可经口服或非口服给予这些化合物。非口服制剂的例子包括注射液、滴剂、栓剂和阴道栓。
治疗或预防需要调节趋化因子受体的疾病的合适剂量水平一般是每公斤对象体重每天约0.01-500mg，可以一次剂量或多次剂量给予。剂量水平优选每天约0.1-约250mg/kg。应该知道任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可能不同，其取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、对象的年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、给药方式和时间、排出率、联用药物、具体疾病的严重程度和进行治疗的患者。
在本发明的另一方面，式1所示化合物可用于筛选试验来(筛选)能调节趋化因子受体，优选CCR5受体活性的化合物。采用本领域已知的细胞融合试验能检测测试化合物抑制gp120和CD4/CCR5-依赖性细胞-细胞融合的能力。
按照本文所述和本领域已知的方法，可利用本文所述式1所示化合物来分离受体突变体，然后可将其作为筛选工具以发现更强效的化合物。还可利用式1所示化合物确立或表征其它配体，包括除式1所示那些化合物以外的化合物的结合位点，例如采用竞争性抑制。还可利用本发明化合物评估各种趋化因子受体的假定的特异性调节剂。本领域知道，缺乏对这些受体具有高度结合亲和力的非-肽酰(代谢耐受的)化合物而妨碍了对上述趋化因子受体的特异性激动剂和拮抗剂的全面评估。因此，本发明化合物是可为这些目的出售的商品化产品。
提供以下实施例是为说明而不是限制本发明。
实验
采用已知的方法常不难制备本发明化合物；Zhou等的待批申请，即美国专利申请号11/453,221描述了制备本发明化合物和中间体的一些方法。
通用方案
通用方案A：用NaBH(OAc) 3 还原性胺化
室温下向胺(1当量)的CH2Cl2搅拌溶液(浓度约0.2M)中加入羰基化合物(1-2当量)、冰醋酸(0-2当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)(约1.5-3当量)，得到的溶液在室温下搅拌。在标准的后处理(workup)中，将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液或1N NaOH中。分相，用CH2Cl2萃取水相。干燥(Na2SO4或MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱或重结晶纯化粗产物。
通用方案B：用NaCNBH 3 还原性胺化
室温下向胺(1当量)的MeOH搅拌溶液(浓度约0.1M)中加入羰基化合物(1-3当量)、冰醋酸(0-1当量)和氰基硼氢化钠(NaCNBH3)(约1.5-3当量)，得到的溶液加热至回流。在标准的后处理中，减压浓缩反应混合物，用饱和的NaHCO3水溶液稀释。用CH2Cl2萃取水相，干燥(Na2SO4或MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱或重结晶纯化粗产物。
通用方案C：用TFA进行BOC脱保护
使BOC-保护的胺溶解在CH2Cl2(约4mL/mmol)中，加入三氟乙酸(TFA)(约2mL/mmol)。室温下搅拌该混合物0.5-5小时。在标准的后处理中，用饱和的NaHCO3水溶液或1N NaOH中和该混合物，用CH2Cl2萃取水相。干燥(Na2SO4或MgSO4)合并的萃取物，过滤并减压浓缩。粗产物不作处理用于下一反应，或者通过硅胶快速柱色谱纯化。
通用方案D：用Pd(Ph 3 P) 4 进行铃木偶联(Suzuki coupling)
向二甲氧基乙烷/水4∶1混合物配制的卤化物(1当量)、硼酸(1.3-3.0当量)、一水合碳酸钠(1.3-3.0当量)的搅拌溶液(浓度约0.05-0.2M)中加入钯四-三苯基膦(Pd(Ph3P)4)(0.1当量)。得到的溶液在90℃搅拌约18小时，然后用水处理。在标准的后处理中，用CH2Cl2萃取该混合物，干燥(Na2SO4或MgSO4)有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱或径向色谱纯化粗产物。
通用方案E：EDCI偶联
向伯胺或仲胺(1当量)、羧酸(1.1-2.0当量)、1-羟基-苯并三唑水合物(HOBT)(1.1-2.0当量)和二异丙基乙胺(DIPEA)或N-甲基吗啉(NMM)(1.5-3当量)的CH2Cl2或DMF搅拌溶液(浓度约0.05-1.5M)中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)(1.1-2.0当量)。该溶液在室温下搅拌1-3天，真空浓缩。在标准的后处理中，用CH2Cl2或EtOAc稀释混合物，用饱和的NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤。干燥(Na2SO4或MgSO4)有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱或径向色谱纯化粗产物。
通用方案F：IBCF偶联
在0℃下向酸(1.0当量)的THF搅拌溶液(浓度约0.2M)中加入N-甲基吗啉(NMM)(1.0当量)。搅拌溶液5分钟，然后加入氯甲酸异丁酯(IBCF)(1.0当量)。溶液搅拌10分钟，再加入胺(1.2-2.0当量)。使反应(体系)回至室温，搅拌约18小时。减压除去THF，加入乙酸乙酯。用饱和的NH4Cl水溶液洗涤有机层，然后用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。干燥(Na2SO4或MgSO4)有机层，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱或重结晶纯化粗产物。
通用方案G：烷化
使仲胺(1.1当量)溶解于CH3CN(浓度约0.1M)。加入二异丙基乙胺(DIPEA)(1.5当量)，再加入卤化物试剂(1.0当量)。反应(体系)于50-75℃加热18小时。减压浓缩该混合物，加入CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液。用CH2Cl2萃取水层，干燥(Na2SO4或MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱或硅胶径向色谱纯化粗产物。
通用方案H：酯水解
使酯(1.0当量)溶解于1∶1MeOH/2N NaOH溶液中。50℃搅拌反应(体系)5-18小时。减压浓缩混合物，并加入蒸馏水。用6N HCl溶液将该溶液的pH调节至约4-5。然后用CH2Cl2或CH2Cl2/MeOH(9∶1)的混合物萃取水溶液。干燥(Na2SO4或MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱或重结晶纯化粗产物。
通用方案I：氰化物水解
使氰化物(1.0当量)溶解于4∶1至1∶1的EtOH/10N NaOH溶液中。将反应(体系)加热至60-90℃，5-18小时。减压浓缩混合物，并加入蒸馏水。用6N HCl溶液将该溶液的pH调节至约4-5。然后用CH2Cl2或CH2Cl2/MeOH(9∶1)的混合物萃取水溶液。干燥(Na2SO4或MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱或重结晶纯化粗产物。
通用方案J：不对称羟基胺化(O′Brien，P.等，J.Chem.Soc.，Perkin Trans. (1998)2519-2526)
在冷水浴中(约15℃)向氨基甲酸叔丁酯(2.0当量)的正丙醇搅拌溶液(4L/mol)中加入1N NaOH(2.05当量)和次氯酸叔丁酯(2.3当量)。搅拌该混合物10分钟，然后冷却至0℃。依次加入(DHQD)2PHAL(0.02当量)的正丙醇溶液(4L/mol)、苯乙烯(1当量)的正丙醇溶液(8L/mol)和K2OsO4·2H2O(0.015当量)。在0℃搅拌该混合物直至反应完成。加入Na2SO3水溶液以猝灭反应，直至任何残留的绿色还原成黄色/棕色。减压浓缩该混合物。在标准的后处理中，使反应混合物在水和CH2Cl2之间分配。分相，用CH2Cl2萃取水相。干燥(Na2SO4或MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物。
通用方案K：用三光气或硫光气环化
在0℃下向二胺(1当量)和吡啶或三乙胺(Et3N)(约2当量)的CH2Cl2溶液(浓度约0.05-0.1M)中加入三光气或硫光气(0.35-0.55当量)，0℃搅拌得到的溶液5分钟，再于0℃或室温搅拌1-2小时。在标准的后处理中，将反应混合物倒入饱和的NaHCO3水溶液中。分相，用CH2Cl2萃取水相。干燥(Na2SO4或MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物。
通用方案L：三信(Mitsonobu)反应和邻苯二甲酰亚胺脱保护
向N-Boc-2-取代的-甘氨醇(glycinol)(1当量)的干燥THF溶液(3L/mol)中加入邻苯二甲酰亚胺(1.15当量)和三苯膦(1.2当量)。用冰/水浴冷却该混合物，缓慢加入DEAD(1.15当量)。然后使该混合物升温至室温，搅拌直至反应完成(通常是2-3小时)。减压浓缩混合物，将得到的残留物悬浮于乙醇(5L/mol)中，加入水合肼(10当量)。搅拌混合物1-18小时，然后用乙醚稀释并过滤。浓缩滤液，然后用CH2Cl2稀释并用1NHCl水溶液萃取产物。用1N或10N NaOH将所得酸性水溶液的pH碱化至pH约11-12，然后用CH2Cl2萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4或MgSO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物。
中间体
(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮
Figure A20068003809700371
将二碳酸二叔丁酯(31.82g，146.8mmol)加入(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(20.00g，145.8mmol)和三乙胺(24.4mL，175.0mmol)的干燥四氢呋喃(292mL)冷(0℃)溶液中。0℃搅拌该混合物3小时，然后真空浓缩。用CH2Cl2(200mL)溶解残留物，用1N HCl(240mL)洗涤。用CH2Cl2(2×100mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空浓缩以获得白色固体状的((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(34.59g，＞99％)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.29(brs，1H)，3.84-3.87(m，2H)，4.79(br s，1H)，7.29-7.39(m，5H)。
按照通用方案L：在10分钟期间向((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(34.59g，145.8mmol)、邻苯二甲酰亚胺(22.5g，153.1mmol)和三苯基膦(42.1g，160.4mmol)的干燥四氢呋喃(1L)冷溶液(0℃)中缓慢加入偶氮二羧酸二乙酯(24mL，153.1mmol)。再搅拌10分钟，然后暖至室温。再搅拌5小时，然后浓缩得到白色固体状残留物。用乙醇(1L)溶解(take up)残留物，向其中加入水合肼(50mL，1.61mol)，加热至回流1小时。通过标准后处理和硅胶柱色谱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，93∶5∶2)纯化获得白色固体状的((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(27.27g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09(br s，2H)，1.42(s，9H)，2.99-3.01(m，2H)，4.65(br s，1H)，7.28-7.34(m，5H)。
依次采用通用方案A和通用方案C，用((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(8.00g，33.85mmol)、环己酮(3.32mL，33.85mmol)和NaBH(OAc)3(8.61g，40.62mmol)在CH2Cl2(340mL)中获得黄色油状的(R)-N2-环己基-1-苯基-乙烷-1，2-二胺(7.67g，＞99％)。该黄色油状物可继续使用而无需进一步纯化。
按照通用方案A：用上述二胺(7.67g，33.85mmol)、1-boc-4-哌啶酮(6.74g，33.85mmol)和NaBH(OAc)3(8.61g，40.62mmol)在CH2Cl2(335mL)中获得淡黄色油状的4-((R)-2-环己基氨基-1-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.59g，85％)。1H NMR(CDCl3)δ0.97-1.17(m，2H)，1.14-1.31(m，5H)，1.43(s，9H)，1.64-1.75(m，3H)，1.78-1.92(m，3H)，2.33-2.52(m，2H)，2.60-2.74(m，3H)，2.81(dd，1H，J＝10.0，4.2Hz)，3.84(dd，1H，J＝10.0，4.2Hz)，3.88-4.00(m，2H)，7.26-7.36(m，5H)。
按照通用方案K：向4-((R)-2-环己基氨基-1-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(11.59g，28.85mmol)和吡啶(9.3mL，115.4mmol)的CH2Cl2冷溶液(0℃)中缓慢加入三光气(8.56g，28.85mmol)。移去冰浴，室温下搅拌该混合物14小时。经标准后处理获得棕色油状的粗制氨基甲酸酯。按照通用方案C，用该氨基甲酸酯获得橙色泡沫状粘性固体(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(8.4g，89％)。1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.15(m，2H)，1.19-1.49(m，5H)，1.65-1.81(m，6H)，2.48(dt，1H，J＝12.0，3.1Hz)，2.60(dt，1H，J＝12.0，3.1Hz)，2.85-2.92(m，1H)，3.03-3.10(m，2H)，3.63(t，1H，J＝8.9Hz)，3.68-3.82(m，3H)，4.58(dd，1H，J＝9.6，7.0Hz)，8.28-7.33(m，5H)。
(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮
Figure A20068003809700381
除了用四氢-4H-吡喃-4-酮替代环己酮，采用与(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮相同的化学方法制备(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮。1H NMR(CDCl3)δ1.07(qd，1H，J＝12.4，4.3Hz)，1.41-1.50(m，2H)，1.56-1.84(m，6H)，2.47(td，1H，J＝12.3，2.5Hz)，2.58(td，1H，J＝12.0，3.1Hz)，2.84-2.92(m，1H)，3.02-3.09(m，1H)，3.06(dd，1H，J＝8.4，6.9Hz)，3.43-3.52(m，2H)，3.64(t，1H，J＝8.9Hz)，3.69(tt，1H，J＝11.9，3.9Hz)，3.94-4.10(m，3H)，4.60(dd，1H，J＝9.5，6.7Hz)，7.28-7.37(m，5H)。
(R)-1-(8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮
Figure A20068003809700391
除了用8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-酮替代环己酮，采用与(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮相同的化学方法制备(R)-1-(8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮。1H NMR(CDCl3)δ1.07-1.15(m，1H)，1.44-1.57(m，4H)，1.63-1.73(m，4H)，1.92-1.97(m，2H)，2.21-2.30(m，2H)，2.43-2.63(m，2H)，2.88(d，1H，J＝12.8Hz)，3.00-3.08(m，2H)，3.59(t，1H，J＝9.0Hz)，3.73(m，1H)，4.02(m，1H)，4.42(m，2H)，4.57(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，7.29-7.35(m，5H)。
(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮
按照通用方案K：向(R)-4-(2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.30g，0.93mmol)和吡啶(0.11mL，1.4mmol)的干燥二氯甲烷(3mL)冷溶液(0℃)中缓慢加入三光气(138mg，0.47mmol)。移去冰浴，在1小时内将该混合物缓慢加热至室温。经标准后处理获得黄色固体状的(R)-4-(2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.33g)。按照通用方案C，用粗产物获得浅黄色固体状的(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮(208mg，91％，2步(over 2steps))。1H NMR(CDCl3)δ1.14(dq，1H，J＝7.5，3.6Hz)，1.73(d，1H，J＝10.5Hz)，1.82(m，2H)，2.48(dt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.57(dt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.92(d，1H，J＝10.8Hz)，3.09(d，1H，J＝10.8Hz)，3.67(m，1H)，4.09(m，1H)，4.58(t，1H，J＝9.0Hz)，4.81(m，1H)，7.37(m，5H)。
(R)-4-(3-氯-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮
Figure A20068003809700401
采用通用方案J将3-氯苯乙烯(28.0g，200mmol)转变成[(R)-1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(27.9g，51％产率，HPLC测得99％纯度，HPLC测定93.7％ee)。1H NMR(CD3OD)δ3.63-3.72(m，2H)，4.63-4.67(m，1H)，7.26-7.37(m，2H)，7.43(s，1H)。
采用通用方案L将[(R)-1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(33.81g，122mmol)转变成[(R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(27.73g，82％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，3.98-3.99(m，2H)，4.57-4.70(m，1H)，5.38-5.45(m，1H)，7.17-7.18(m，1H)，7.23-7.28(m，3H)。
除了用[(R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(26.5g，97.9mmol)替代((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和用四氢-4H-吡喃酮替代环己酮，采用与(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮相同的化学方法制备(R)-4-(3-氯-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(30.0g，88.7％，5步)。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.19(m，1H)，1.46-1.53(m，1H)，1.60-1.89(m，9H)，2.53(dt，1H，J＝12.4，2.2Hz)，2.63(dt，1H，J＝11.8，3.7Hz)，2.91-2.99(m，1H)，3.04(dd，1H，J＝8.8，6.6Hz)，3.08-3.15(m，1H)，3.44-3.57(m，2H)，3.63-3.80(m，2H)，3.97-4.10(m，3H)，4.58(dd，1H，J＝9.2，6.6Hz)，7.19-7.23(m，1H)，7.28-7.33(m，3H)。
(R)-4-(3-氯-苯基)-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮
按照通用方案C，用[(R)-1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(446mg，1.77mmol)得到棕色油状的(R)-2-氨基-(3-氯-苯基)-乙醇(153mg，57％)。1H NMR(CDCl3)δ1.79(s，2H)，3.53(t，2H，J＝9.0Hz)，3.74(dd，1H，J＝10.5，3.3Hz)，4.04(m，1H)，7.18-7.29(m，3H)，7.34(s，1H)。
采用通用方案A，用上述胺(153mg，1.0mmol)和N-Boc-4-哌啶酮(209mg，1.05mmol)得到棕色油状的4-[(R)-1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.38g)。按照通用方案K：向上述醇(0.38g，1.0mmol)和吡啶(0.12mL，1.5mmol)的CH2Cl2冷(0℃)溶液(5mL)中缓慢加入三光气(148mg，0.50mmol)。移去冰浴，在1小时内将混合物逐步加热至室温。经标准后处理获得黄色固体状的4-[(R)-4-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.40g)。按照通用方案C，用粗产物获得浅黄色固体状的(R)-4-(3-氯-苯基)-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮(209mg，75％，3步)。1H NMR(CDCl3)δ1.16(dq，1H，J＝7.5，3.6Hz)，1.55(d，1H，J＝10.5Hz)，1.70(m，2H)，2.52(t，1H，J＝11.1Hz)，2.65(m，1H)，2.96(d，1H，J＝10.8Hz)，3.12(d，1H，J＝10.8Hz)，3.70(m，1H)，4.05(m，1H)，4.58(t，1H，J＝9.0Hz)，4.78(m，1H)，7.22(s，1H)，7.30(m，3H)。
(R)-4-(3-氯-苯基)-1-环戊基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮
Figure A20068003809700411
除了用[(R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.66mmol)替代(2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和用环戊酮替代环己酮，采用与(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮相同的方法制备(R)-4-(3-氯-苯基)-1-环戊基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(320mg，56％，5步)。1H NMR(CDCl3)δ1.01-1.15(m，1H)，1.41-1.88(m，11H)，2.46-2.66(m，2H)，2.89-2.94(m，1H)，2.89-3.10(m，2H)，3.64(t，1H，J＝9.0Hz)，3.69-3.79(m，1H)，4.30-4.39(m，1H)，4.56(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，7.21-7.29(m，3H)，7.34(s，1H)。
(R)-4-(3-氟-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮
Figure A20068003809700412
按照通用方案J，将3-氟苯乙烯(4.98g，40.8mmol)转变为[(R)-1-(3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(5.283g，20.7mmol，51％产率，91％EE)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.04(br s，1H)，3.85(m，2H)，4.77(br s，1H)，5.24(br s，1H)，6.95-7.04(m，2H)，7.08(d，1H，J＝7.5Hz)，7.32(m，1H)。
按照通用方案L，用上述醇(3.00g，11.8mmol)获得棕色固体状的[(R)-2-氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.156g，72％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，3.01(s，2H)，4.66(s，1H)，5.42(s，1H)，6.92-7.01(m，2H)，7.06(d，1H，J＝7.5Hz)，7.30(m，1H)。
除了用[(R)-2-氨基-1-(3-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.156g，8.5mmol)替代((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和用四氢-4H-吡喃酮替代环己酮以外，采用与(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮相同的化学方法制备(R)-4-(3-氟-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(1.138g，38％，5步)。1H NMR(CDCl3)δ1.23(dq，1H，J＝7.5，3.6Hz)，1.45(d，1H，J＝10.8Hz)，1.64-1.76(m，5H)，1.82(dq，1H，J＝7.5，2.5Hz)，2.58(dt，1H，J＝7.5，2.5Hz)，2.68(dt，1H，J＝7.5，2.5Hz)，2.95(d，1H，J＝10.8Hz)，3.06(m，1H)，3.17(d，1H，J＝10.8Hz)，3.30(m，1H)，3.48(m，2H)，3.64(t，1H，J＝9.0Hz)，3.75(m，1H)，4.00(m，3H)，4.60(m，1H)，7.00(m，2H)，7.10(d，1H，J＝6.9Hz)，7.30(m，1H)。
(R)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-4-间甲苯基-咪唑烷-2-酮
按照通用方案J，将3-甲基苯乙烯(3.00g，25.3mmol)转化为((R)-2-羟基-1-间甲苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.20g，12.7mmol，50％产率，93％EE)。1H NMR(CDCl3)δ1.43(s，9H)，2.35(s，3H)，2.36(s，1H)，3.83(m，2H)，4.74(s，1H)，5.20(s，1H)，7.11(s，3H)，7.23(m，1H)。
按照通用方案L，用上述醇(2.50g，9.9mmol)获得棕色固体状的((R)-2-氨基-1-间甲苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.40g，57％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.35(s，3H)，2.99(m，2H)，4.60(s，1H)，5.22(s，1H)，7.08(s，3H)，7.22(d，1H，J＝7.5Hz)。
除了用((R)-2-氨基-1-间甲苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.40g，5.6mmol)替代((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和用四氢-4H-吡喃酮替代环己酮，采用与(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮相同的化学方法制备(R)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-4-间甲苯基-咪唑烷-2-酮(0.31g，16％，5步)。1H NMR(CDCl3)δ1.23(dq，1H，J＝7.5，3.6Hz)，1.45(d，1H，J＝12.0Hz)，1.60-1.75(m，5H)，1.82(dq，1H，J＝7.5，2.5Hz)，2.35(s，3H)，2.57(dt，1H，J＝7.5，2.5Hz)，2.68(dt，1H，J＝7.5，2.5Hz)，2.95(d，1H，J＝12.3Hz)，3.49(m，2H)，3.64(t，1H，J＝9.0Hz)，3.75(m，1H)，4.00(m，3H)，4.56(m，1H)，7.12(m，3H)，7.22(d，1H，J＝6.9Hz)。
4-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮
Figure A20068003809700431
向NaCN(0.99g，19.7mmol)、NH4Cl(1.06g，19.7mmol)的氢氧化铵溶液(28％，10mL)中加入3-氟-5-甲基苯甲醛(1.36g，9.85mmol)的甲醇(5mL)溶液。室温下搅拌混合物2小时。真空蒸发除去溶剂。向残留物中加入6N HCl(8mL)，混合物加热回流90分钟。真空蒸发除去溶剂。向残留物中加入干燥的THF(25mL)，然后加入BH3-THF复合物(1.0M，THF配制，30mL，30.0mmol)。将该混合物加热回流2小时。冷却后，加入甲醇(8mL)，混合物再回流15分钟。减压蒸发溶剂。用饱和的NaHCO3水溶液(30mL)稀释残留物，用5∶1CHCl3-i-PrOH(3×200mL)萃取。Na2SO4干燥萃取物，蒸发溶剂得到粗产物。用硅胶柱色谱(95∶4∶1，CH2Cl2/MeOH/NH4OH)进行纯化，得到2-氨基-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙醇(984mg，59％)。
向2-氨基-2-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙醇(984mg，5.82mmol)的THF(15mL)和三乙胺(1.22mL，8.73mmol)溶液中加入Boc2O(1.33g，6.10mmol)。室温下搅拌该混合物2小时。真空蒸发除去溶剂。用水(30mL)稀释残留物，用1N HCl酸化至pH＝4～5，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。用Na2SO4干燥萃取物，蒸发溶剂得到[1-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.57g，100％)。
在0℃下向上述产物(1.57g，5.87mmol)、邻苯二甲酰亚胺(0.949g，6.45mmol)、Ph3P(1.844g，7.04mmol)的干燥THF(30mL)溶液中滴加DEAD(1.01mL，6.45mmol)。然后在室温下搅拌该混合物2小时。减压蒸发除去溶剂，从而获得粗产物。
向上述粗产物的乙醇(35mL)混合物中加入水合肼(7mL)。室温下搅拌该混合物16小时。经标准后处理和硅胶柱色谱(95∶4∶1，CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化获得白色固体状的[2-氨基-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.40g，89％，2步)。
按照通用方案A，室温下搅拌上述产物(406mg，1.51mmol)、四氢-吡喃-4-酮(159mg，1.59mmol)和NaBH(OAc)3(473mg，2.12mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液17小时，从而得到粗制[1-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(533mg，100％)。
按照通用方案C，用TFA(1.5mL)在CH2Cl2(5mL)中处理上述产物(533mg，1.51mmol)2小时，从而得到粗制1-(2-氟-5-甲基-苯基)-N2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺(382mg，100％)。
按照通用方案A，室温下搅拌上述产物(382mg，1.51mmol)、1-Boc-4-哌啶酮(317mg，1.59mmol)和NaBH(OAc)3(473mg，2.12mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液17小时，柱色谱纯化后，获得4-[1-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-(四氢-吡喃-4-yl氨基)-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(587mg，89％)。
按照通用方案K，在0℃下向上述产物(673mg，1.55mmol)和吡啶(251μL，3.10mmol)的干燥CH2Cl2(7.5mL)溶液中分批加入三光气(1844mg，0.62mmol)。0℃下搅拌30分钟后，室温下再搅拌混合物2小时，从而得到4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(519mg，73％)。
按照通用方案C，用TFA(1.7mL)在CH2Cl2(5.1mL)中处理上述产物(519mg，1.13mmol)2小时，从而得到4-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(406mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.04-1.18(m，1H)，1.49-1.78(m，7H)，1.84(s，1H)，2.29(s，3H)，2.47-2.65(m，2H)，2.92(d，1H，J＝12.6Hz)，3.04-3.10(m，2H)，3.43-3.52(m，2H)，3.64-3.75(m，2H)，3.96-4.08(m，3H)，4.94(dd，1H，J＝9.6，6.3Hz)，6.91(t，1H，J＝9.3Hz)，7.03-7.07(m，1H)，7.16(dd，1H，J＝6.9，1.5Hz)。
(R)-4-(3-甲基-苯基)-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮
按照通用方案C，用((R)-2-羟基-1-间甲苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(412mg，1.78mmol)获得棕色油状的(R)-2-氨基-(3-甲基-苯基)-乙醇(153mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ1.85(s，2H)，2.36(s，3H)，3.54(t，2H，J＝9.0Hz)，3.74(d，1H，J＝9.3Hz)，4.00(m，1H)，7.11(m，3H)，7.26(m，1H)。
采用通用方案A，用上述胺(153mg，1.2mmol)和N-Boc-4-哌啶酮(244mg，1.22mmol)得到棕色油状的4-[(R)-1-(3-甲基-苯基)-2-羟基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.38g)。
按照通用方案K：向上述醇(0.38g，1.2mmol)和吡啶(0.14mL，1.8mmol)的干燥二氯甲烷(6mL)冷溶液(0℃)中缓慢加入三光气(174mg，0.59mmol)。移去冰浴，使混合物在1小时内逐渐升温至室温。经标准后处理获得黄色固体状的4-[(R)-4-(3-甲基-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.39g)。按照通用方案C，用该粗产物获得浅黄色固体状的(R)-4-(3-甲基-苯基)-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮(254mg，90％，3步)。1H NMR(CDCl3)δ1.16(dq，1H，J＝7.5，3.6Hz)，1.55(m，1H)，1.79(m，1H)，1.80(dq，1H，J＝7.5，3.6Hz)，2.36(s，3H)，2.48(tt，1H，J＝12.6，3.6Hz)，2.60(tt，1H，J＝12.3，3.3Hz)，2.91(d，1H，J＝10.2Hz)，3.10(d，1H，J＝10.8Hz)，3.66(m，1H)，4.07(m，1H)，4.58(t，1H，J＝9.0Hz)，4.78(m，1H)，7.13(m，3H)，7.27(m，1H)。
(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-硫酮
Figure A20068003809700461
采用通用方案A，用(R)-苯基甘氨醇(1.35g，9.84mmol)和1-Boc-4-哌啶酮(2.0g，10.0mmol)获得粗制4-((R)-2-羟基-1-苯基乙基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.2g)。
向上述氨基-醇(9.84mmol)的DMF(20mL)溶液中加入1，1-硫代羰基二咪唑(1.84g，10.3mmol)。室温下搅拌反应混合物18小时。经水性后处理获得粗制的4-((R)-4-苯基-2-硫代噁唑烷(thioxooxazolidin)-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.6g，定量)。
采用通用方案C，用上述硫代噁唑烷酮(thiooxazolidinone)(208mg，0.57mmol)获得(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-硫酮(204mg)粗产物。注意：该粗产物污染有15％摩尔的(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮。硅胶柱色谱(CH2Cl2配制的5％MeOH，2％NH4OH)纯化该粗产物(102mg)，获得纯的所需产物(35mg，34％，3步)。1H NMR(CDCl3)δ0.93(qd，1H，J＝12.3，4.4Hz)，1.58-1.69(m，1H)，1.78(qd，1H，J＝12.0，4.4Hz)，1.87-1.98(m，1H)，2.40-2.53(m，1H)，2.56(td，1H，J＝12.3，2.7Hz)，2.72(td，1H，J＝12.3，2.7Hz)，2.86-2.97(m，1H)，3.11-3.21(m，1H)，4.35(dd，1H，J＝8.6，3.9Hz)，4.47(tt，1H，J＝12.3，4.0Hz)，4.74(t，1H，J＝8.6Hz)，4.97(dd，1H，J＝9.2，4.0Hz)，7.19-7.42(m，5H)。
(R)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-4-噻吩-3-基-咪唑烷-2-酮
Figure A20068003809700462
采用通用方案J，将3-乙烯基噻吩(Nicolas，M.等，J.Heterocycl.Chem.(1999)36：1105-1106)(1.30g，11.8mmol)转变成((R)-2-羟基-1-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.58g，51％产率，1H NMR测得的92％ee(mosher酯))。1H NMR(CD3OD)δ3.67-3.80(m，2H)，4.76-4.81(m，1H)，7.10(dd，1H，J＝5.0，1.4Hz)，7.26-7.28(m，1H)，7.39(dd，1H，J＝5.3，3.1Hz)。
采用通用方案L，将((R)-2-羟基-1-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.58g，6.5mmol)转变成((R)-2-氨基-1-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.46g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ2.83-2.95(m，2H)，4.68-4.77(m，1H)，7.09(dd，1H，J＝5.1，1.5Hz)，7.24-7.26(m，1H)，7.42(dd，1H，J＝5.10，2.8Hz)。
除了用((R)-2-氨基-1-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.46g，6.0mmol)替代((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和用四氢-4H-吡喃酮替代环己酮以外，采用与(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮相同的化学方法制备(R)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-4-噻吩-3-基-咪唑烷-2-酮(1.65g，82％，5步)。1H NMR(CDCl3)δ1.10(dq，1H，J＝12.3，4.0Hz)，1.44-1.54(m，3H)，1.62-1.72(m，5H)，1.79(dq，1H，J＝12.3，4.4Hz)，2.51(dt，1H，J＝12.3，2.6Hz)，2.60(dt，1H，J＝12.3，2.8Hz)，2.88-2.96(m，1H)，3.04-3.13(m，2H)，5.41-5.53(m，2H)，3.59(t，1H，J＝8.8Hz)，3.69(tt，1H，J＝12.0，3.9Hz)，3.97-4.10(m，3H)，4.75(dd，1H，J＝9.2，6.6Hz)，7.07(d，1H，J＝5.3Hz)，7.20(d，1H，J＝3.1Hz)，7.32(dd，1H，J＝5.1，2.8Hz)。
(R)-1-环戊基-3-哌啶-4-基-4-噻吩-3-基-咪唑烷-2-酮
Figure A20068003809700471
除了用((R)-2-氨基-1-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.46g，6.0mmol)替代((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和用环戊酮替代环己酮以外，采用与(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮相同的化学方法制备(R)-1-环戊基-3-哌啶-4-基-4-噻吩-3-基-咪唑烷-2-酮(70mg，23％，5步)。1H NMR(CDCl3)δ1.03-1.17(dq，1H，J＝12.6，4.5Hz)，1.25(s，2H)，1.43-1.67(m，7H)，1.73-1.86(m，3H)，2.46-2.65(m，2H)，2.90-2.94(d，1H，J＝12Hz)，3.02-3.15(dd，2H，J＝8.7，6.9Hz)，3.55-3.61(t，1H，J＝8.7Hz)，3.66-3.75(tt，1H，J＝12，3.6Hz)，4.29-4.40(m，1H)，4.69-4.76(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.08-7.09(d，1H，J＝5.1Hz)，7.19-7.20(m，1H)，7.30-7.33(dd，1H，J＝5.1，2.1Hz)。
(R)-4-异丁基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮
Figure A20068003809700481
向1.0M LAH的THF冷(0℃)溶液(76.0mL，76.0mmol)中一次性加入D-亮氨酸，然后将该混合物缓慢加热至60℃。2小时后该混合物形成流体凝胶。将该混合物冷却至10℃，用水(2.88mL)、4N NaOH(4.33mL)和水(8.65mL)猝灭。加入二碳酸二叔丁酯(15.06g，69.0mmol)，将混合物从11℃升温至室温，同时搅拌17小时。真空除去溶剂，将得到的残留物悬浮于EtOAc中。经过滤除去固体，用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液，从而获得无色油状的((R)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(17.0g，＞99％)。1H NMR(CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.6Hz)，1.27-1.33(m，1H)，1.41-1.50(m，10H)，1.58-1.70(m，3H)，3.46-3.54(m，1H)，3.63-3.75(m，2H)，4.49-4.57(m，1H)。
按照通用方案L，将((R)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(19.81g，87.9mmol)转变成((R)-1-氨基甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(10.56g，56％)。1H NMR(CDCl3)δ0.92(d，6H，J＝6.6Hz)，1.25-1.33(m，5H)，1.44(s，9H)，1.58-1.69(m，1H)，2.55-2.62(m，1H)，2.72-2.78(m，1H)，3.61(brs，1H)，4.44(br s，1H)。
除了用((R)-1-氨基甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯替代((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和用四氢-4H-吡喃酮替代环己酮以外，采用与(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮相同的化学方法制备(R)-4-异丁基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(72％，5步)。1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，6H，J＝6.9Hz)，1.41(t，1H，J＝10.8Hz)，1.55-1.85(m，10H)，2.68(m，2H)，2.89(m，1H)，3.13(t，2H，J＝12.3Hz)，3.36(t，1H，J＝9.0Hz)，3.47(t，2H，J＝12.0Hz)，3.65(m，2H)，3.99(m，1H)，4.00(d，2H，J＝9.6Hz)。
(R)-1-环戊基-4-异丁基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮
Figure A20068003809700491
除了用((R)-1-氨基甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯替代((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和用环戊酮替代环己酮以外，采用与(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮相同的化学方法制备(R)-1-环戊基-4-异丁基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(614mg，45％，5步)。1H NMR(CDCl3)δ0.95(t，6H，J＝5.9Hz)，1.37-1.90(m，16H)，2.63-2.74(m，2H)，2.84-2.90(m，1H)，3.11-3.20(m，1H)，3.35(t，1H，J＝8.4Hz)，3.58-3.74(m，2H)，4.21-4.30(m，1H)。
(R)-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮
Figure A20068003809700492
按照通用方案J，用1-氟-4-甲基-2-乙烯基-苯(2.200g，16.18mmol)得到[(R)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯化合物(2.39g，55％，ee＝96％)。1H NMR(CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.00(br s，1H)，2.31(s，3H)，3.84(t，2H，J＝5.7Hz)，5.00(br s，1H)，5.30(br s，1H)，6.93(t，1H，J＝9.3Hz)，7.03-7.09(m，2H)。
按照通用方案L，用[(R)-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(5.2g，19mmol)得到黄色油状的[(R)-2-氨基-1-(2-氟-5-甲基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(5.46g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09(m，2H)，1.43(s，9H)，2.30(s，3H)，2.96-2.99(m，2H)，4.81(br s，1H)，5.35(br s 1H)，6.88-6.94(m，1H)7.00-7.06(m，2H)。
除了用[(R)-2-氨基-1-(2-氟-5-甲基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(5.46g，19mmol)替代((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和用四氢-4H-吡喃酮替代环己酮以外，采用与(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮相同的方法制备(R)-4-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(2.27g，34％，5步)。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.14(m，1H)，1.54-1.71(m，8H)，2.30(s，3H)，2.52-2.53(m，2H)，3.05-3.10(m，3H)，3.48-3.49(m，2H)，3.65-3.71(m，2H)，3.97-4.03(m，3H)，4.92-4.97(m，1H)，6.89-7.19(m，3H)。
4-[(R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A20068003809700501
按照通用方案A：室温下搅拌(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(5.021g，36.6mmol)、4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.66g，38.4mmol)和NaBH(OAc)3(10.86g，51.3mmol)的CH2Cl2(140mL)溶液15小时。经标准后处理得到4-[(R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H NMR(CDCl3)δ1.18-1.33(m，2H)，1.44(s，9H)，1.63(m，1H)，1.89(m，1H)，2.07(br s，1H)，2.56(m，1H)，2.72(m，2H)，3.45(dd，1H，J＝10.5，9.0Hz)，3.66(dd，1H，J＝10.5，4.5Hz)，3.91(dd，1H，J＝9.0，1.5Hz)，3.95(m，2H)，7.25-7.38(m，5H)。
(R)-5-苯基-1-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮
在0℃下向[(R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(17.88g，75.4mmol)、邻苯二甲酰亚胺(12.46g，83.0mmol，1.10当量)、Ph3P(23.97g，90.5mmol，1.20当量)的干燥THF(495mL)溶液中滴加DEAD(17.65mL，83.0mmol，1.10当量)。然后在室温下搅拌该混合物3小时。减压蒸发除去溶剂，从而获得粗制的2-[(R)-2-氨基-2-苯基-乙基]-异吲哚-1，3-二酮。按照通用方案C，在0℃下在CH2Cl2(300mL)中向上述粗制氨基甲酸酯中滴加TFA(60mL)。室温下搅拌该溶液18小时。经标准后处理获得白色固体状的2-[(R)-2-氨基-2-苯基-乙基]-异吲哚-1，3-二酮(14.49g，72％，2步)。
按照通用方案A，在NaBH(OAc)3(15.33g，68.7mmol)存在下，使上述胺(13.08g，49.1mmol)与1-Boc-4-哌啶酮(9.79g，49.1mmol)在CH2Cl2(200mL)中反应6小时，从而得到4-[(R)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-1-苯基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(22.06g，100％)。
向4-[(R)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-1-苯基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(22.06g，49.1mmol)的乙醇(300mL)溶液中加入水合肼(50mL)。室温下搅拌该混合物16小时，再于45℃搅拌1小时。经标准后处理得到白色固体状的粗制4-[(R)-2-氨基-1-苯基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(15.68g，100％)。
向上述二胺(15.68g，49.1mmol)的DMF(96mL)溶液中分批加入羰基二咪唑(9.54g，58.9mmol)。室温下搅拌该混合物1小时。经标准后处理得到白色固体状的粗产物(20.56g)。使用EtOAc-己烷进行结晶来纯化该粗产物，得到无色针状物(13.58g)。母液中不纯的产物经硅胶色谱(1∶1，CH2Cl2/EtOAc和5％MeOH/CH2Cl2)处理获得另一产物，4-[(R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.41g，总共14.99g，89％)。
按照通用方案C，用TFA(4mL)在CH2Cl2(10mL)中处理上述氨基甲酸酯(881mg，2.55mmol)，得到(R)-5-苯基-1-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(503mg，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.03-1.15(m，1H)，1.46-1.83(m，4H)，2.48(td，1H，J＝12.3，2.4Hz)，2.59(td，1H，J＝11.7，2.7Hz)，2.90(d，1H，J＝12.3Hz)，3.07(d，1H，J＝12.3Hz)，3.22(t，1H，J＝7.8Hz)，3.69(m，1H)，3.75(t，1H，J＝9.0Hz)，4.59(br s，1H)，4.74(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，7.29-7.39(m，5H)。
(R)-2-氧代-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-羧酸乙酯
Figure A20068003809700511
在N2气氛下向4-[(R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.00g，5.79mmol)的干燥THF(30mL)溶液中加入NaH(60％矿物油分散液，463mg，11.58mmol)。室温下搅拌15分钟后，使该混合物冷却至0℃，滴加氯甲酸乙酯(1.70mL，17.4mmol)。室温下搅拌该混合物2小时。经水性后处理得到粗制的4-[(R)-3-乙氧基羰基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.42g，100％)。
采用通用方案C，用TFA(1mL)在CH2Cl2(2.5mL)中处理上述氨基甲酸酯(185mg，0.444mmol)，从而得到(R)-2-氧代-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-羧酸乙酯(141mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，3H，J＝7.2Hz)，1.37(m，1H)，1.53(d，1H，J＝9.3Hz)，1.68(d，1H，J＝10.7Hz)，2.01(m，1H)，1.65(m，1H)，2.51-2.65(m，2H)，3.00(d，1H，J＝12.3Hz)，3.14(d，1H，J＝12.0Hz)，3.60(dd，1H，J＝10.5，5.4Hz)，3.64(m，1H)，4.11(t，1H，J＝10.2Hz)，4.18-4.28(m，1H)，4.25(q，2H，J＝7.2Hz)，4.64(dd，1H，J＝9.6，5.1Hz)，7.26-7.39(m，5H)。
(R)-2-氧代-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-羧酸甲酯
Figure A20068003809700521
在N2气氛下向4-[(R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.41g，4.09mmol)的干燥THF(23mL)溶液中加入NaH(60％矿物油分散液，196mg，4.90mmol)。室温下搅拌10分钟后，使该混合物冷却至0℃，滴加氯甲酸甲酯(379μL，4.90mmol)。室温下搅拌该混合物1小时，然后回流2小时。经水性后处理和纯化得到4-[(R)-3-甲氧基羰基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(906mg，55％)。
采用通用方案C，用TFA(2mL)在CH2Cl2(5mL)中处理上述氨基甲酸酯(694mg，1.72mmol)，从而得到(R)-2-氧代-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-羧酸甲酯(521mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.25(m，1H)，1.48(d，1H，J＝12.6Hz)，1.66(d，1H，J＝12.0Hz)，1.76-1.89(m，2H)，2.42-2.68(m，2H)，2.89(d，1H，J＝12.6Hz)，3.05(d，1H，J＝12.3Hz)，3.59(dd，1H，J＝10.5，5.1Hz)，3.66(tt，1H，J＝12.3，3.9Hz)，3.82(s，3H)，4.10(t，1H，J＝10.2Hz)，4.63(dd，1H，J＝9.6，4.8Hz)，7.26-7.37(m，5H)。
(R)-2-氧代-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-羧酸二甲基酰胺
Figure A20068003809700531
在N2气氛下向4-[(R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.45mmol)的干燥THF(6mL)溶液中加入NaH(60％矿物油分散液，76mg，1.88mmol)。室温下搅拌15分钟后，使该混合物冷却至0℃，滴加二甲基氨基甲酰氯(dimethylcarbamyl chloride)(176μL，4.90mmol)。该混合物加热回流1小时。经水性后处理和纯化得到4-[(R)-3-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(597mg，99％)。
采用通用方案C，用TFA(2mL)在CH2Cl2(5mL)中处理上述氨基甲酸酯(519mg，1.25mmol)，从而得到(R)-2-氧代-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-羧酸二甲基酰胺(331mg，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.47(d，1H，J＝12.6Hz)，1.69-1.82(m，3H)，2.47(td，1H，J＝12.3，2.4Hz)，2.58(td，1H，J＝12.0，3.0Hz)，2.90(d，1H，J＝12.3Hz)，3.03(s，6H)，3.07(d，1H，J＝12.3Hz)，3.42(dd，1H，J＝9.9，4.5Hz)，3.72(tt，1H，J＝12.0，4.2Hz)，4.11(t，1H，J＝9.6Hz)，4.66(dd，1H，J＝8.7，4.2Hz)，7.28-7.37(m，5H)。
(R)-2-氧代-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-羧酸甲氧基-酰胺
Figure A20068003809700532
在N2气氛下向4-[(R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(438mg，1.27mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入NaH(60％矿物油分散液，127mg，3.18mmol)。室温下搅拌10分钟后，滴加甲氧基氨基甲酸4-硝基苯酯(323mg，1.53mmol)的干燥THF(2mL)溶液。室温下搅拌该混合物2小时，然后回流2小时。经标准后处理和纯化得到4-((R)-3-甲氧基氨基甲酰基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(441mg，83％)。
采用通用方案C，用TFA(1mL)在CH2Cl2(3mL)中处理上述产物(216mg，0.517mmol)，从而得到(R)-2-氧代-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-羧酸甲氧基-酰胺(164mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.23(m，1H)，1.48(d，1H，J＝12.3Hz)，1.66(d，2H，J＝11.1Hz)，1.76-1.89(m，1H)，2.43-2.60(m，2H)，2.92(d，1H，J＝12.6Hz)，3.08(d，1H，J＝12.3Hz)，3.61(tt，1H，J＝12.3，3.9Hz)，3.66(dd，1H，J＝10.8，5.4Hz)，3.80(s，3H)，4.15(t，1H，J＝10.2Hz)，4.70(dd，1H，J＝9.9，5.4Hz)，7.26-7.40(m，5H)，10.48(br s，1H)。
(R)-1-乙酰基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮
Figure A20068003809700541
在N2气氛下向4-[(R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(345mg，1.00mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入NaH(60％矿物油分散液，48mg，1.20mmol)。室温下搅拌10分钟后，使该混合物冷却至-78℃，然后滴加乙酰氯(102mg，1.30mmol)。将该混合物缓慢加热至室温，并在室温下搅拌2.5小时。经标准后处理和纯化得到4-[(R)-3-乙酰基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(317mg，82％)。
采用通用方案C，用TFA(1.5mL)在CH2Cl2(3mL)中处理上述产物(317mg，0.819mmol)，从而得到(R)-1-乙酰基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(198mg，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.04-1.17(m，1H)，1.46(d，1H，J＝11.4Hz)，1.57(br s，1H)，1.66(d，2H，J＝9.3Hz)，1.71-1.85(m，1H)，2.39-2.58(m，2H)，2.51(s，3H)，2.87(d，1H，J＝12.3Hz)，3.04(d，1H，J＝12.3Hz)，3.61(dd，1H，J＝11.7，5.1Hz)，3.68(tt，1H，J＝12.0，3.9Hz)，4.08(dd，1H，J＝11.4，9.9Hz)，4.63(dd，1H，J＝9.6，4.8Hz)，7.22-7.33(m，5H)。
(R)-2-氧代-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-羧酸甲基酰胺
在N2气氛下向4-[(R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(345mg，1.00mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入NaH(60％矿物油分散液，48mg，1.20mmol)。室温下搅拌10分钟后，使该混合物冷却至-78℃，然后滴加异氰酸甲酯(74.1mg，1.30mmol)的干燥THF溶液(1ml)。将该混合物缓慢加热至室温，并在室温下搅拌3小时。经标准后处理和纯化得到4-((R)-3-甲基氨基甲酰基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(217mg，54％)。
采用通用方案C，用TFA(1mL)在CH2Cl2(2mL)中处理上述产物(217mg，0.540mmol)，从而得到(R)-2-氧代-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-羧酸甲基酰胺(140mg，86％)。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.14(m，1H)，1.40(d，1H，J＝13.8Hz)，1.45(s，1H)，1.58(d，1H，J＝10.8Hz)，1.67-1.83(m，1H)，2.33-2.51(m，2H)，2.79(d，1H，J＝4.5Hz)，2.82(d，1H，J＝12.3Hz)，2.98(d，1H，J＝12.3Hz)，3.54(tt，1H，J＝12.0，3.9Hz)，3.59(dd，1H，J＝10.8，5.7Hz)，4.07(t，1H，J＝10.5Hz)，4.58(dd，1H，J＝9.6，5.4Hz)，7.19-7.30(m，5H)，7.99(q，1H，J＝4.5Hz)。
(R)-1-叔丁基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮
Figure A20068003809700551
采用通用方案F，用叔丁胺(2.14g，20.3mmol)和((R)-2-氨基-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.55g，10.1mmol)获得(R)-(叔丁基氨基甲酰基苯基甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.88g，93％)。
采用通用方案C，用上述物质(2.88g，9.40mmol)获得2-(R)-氨基-N-叔丁基-2-苯基乙酰胺(1.94g，100％)。
向2-(R)-氨基-N-叔丁基-2-苯基乙酰胺(1.94g，9.40mmol)的干燥THF溶液中加入BH3·THF(37.0mL，1.0M，THF配制，37.6mmol)。60℃搅拌该溶液18小时。然后将反应混合物冷却至室温。滴加MeOH(10mL)，再加入6N HCl(10mL)。60℃搅拌该混合物1小时，然后减压浓缩该混合物。加入CH2Cl2(100mL)、饱和的NaHCO3水溶液(100mL)和10N NaOH(4mL)。用CH2Cl2(3×100mL)萃取水层，干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。(R)-N2-叔丁基-1-苯基乙烷-1，2-二胺(1.63g，90％)无需进一步纯化即可可用于下一步骤。
采用通用方案A，用上述二胺(1.63g，8.05mmol)和1-boc-4-哌啶酮(1.86g，9.35mmol)获得4-((R)-2-叔丁基氨基-1-苯基乙基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.19g，100％)。
在0℃下向上述物质(3.19g，8.05mmol)和吡啶(1.32mL，16.32mmol)的CH2Cl2(50.0mL)溶液中加入三光气(1.21g，4.08mmol)。1小时后，用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)猝灭反应，经后处理和纯化获得4-((R)-3-叔丁基-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.91g，89％)。
采用通用方案C，用上述物质(2.91g，7.25mmol)获得(R)-1-叔丁基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(1.96g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ1.02(ddd，1H，J＝24.6，12.3，3.9Hz)，1.36(s，9H)，1.42-1.47(m，1H)，1.64-1.80(m，2H)，2.46(td，1H，J＝12，2.4Hz)，2.54-2.64(m，1H)，2.85-2.89(m，1H)，3.03-3.11(m，2H)，3.63-3.78(m，2H)，4.50(dd，1H，J＝8.4，7.5Hz)，7.28-7.35(m，5H)。
4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲 酸
Figure A20068003809700561
按照通用方案A，用(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(1.43g，4.37mmol)、4-甲酰基苯甲酸甲酯(0.79g，4.8mmol)和NaBH(OAc)3(1.31g，6.18mmol)获得无色固体(1.33g，64％)。按照通用方案H，用4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸甲酯获得白色固体状的4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸(888mg，69％)。1H NMR(CDCl3)δ0.95-1.09(m，1H)，1.22-1.47(m，5H)，1.60-1.86(m，5H)，2.17-2.66(m，3H)，2.93-3.20(m，3H)，3.40(br d，1H，J＝11.4Hz)，3.60-3.95(m，5H)，4.54-4.61(m，2H)，7.20-7.40(m，7H)，7.96(d，2H，J＝6.9Hz)。
4-(4-溴甲基-苯氧基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068003809700571
将4-羟基苯甲酸甲酯(7.6g，50mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(50mL)。依次加入无水K3CO3(10.4g，75mmol)和4-氟苯甲醛(6.29g，50.7mmol)。将该混合物加热至150℃，在N2气氛下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，倒在约300g压碎的冰上。用6M HCl小心地将水相调节至pH 1-2，用500mL水稀释。过滤回收产物，高真空干燥过夜。硅胶快速色谱(己烷/EtOAc，15％-33％)纯化粗产物得到白色粉末状的4-(4-甲酰基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(10.18g，80％)。1NMR(CDCl3)δ3.93(s，3H)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14(d，1H，J＝8.7Hz)，7.90(d，1H，J＝8.3Hz)，8.08(d，1H，J＝8.4Hz)，9.96(s，1H)。
室温下将NaBH4(253mg，6.66mmol)溶解于NaOH(1M，10mL)和MeOH(100mL)的混合物中。室温下将上述醛(5.12g，20mmol)溶解于少量DCM(约10mL)中，将该溶液滴加入NaBH4溶液中，同时剧烈搅拌。TLC显示加入2分钟后反应完成。小心加入1M HCl直至放气终止并且水相pH约为3，从而猝灭反应。真空除去大部分挥发性物质，使残留物在水(100mL)和DCM(100mL)之间分配。用DCM(50mL×2)萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的萃取物，真空浓缩得到白色晶体状的4-(4-羟基甲基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(5.10g，99％)。
在氮气气氛下将溴(1.26mL，24.6mmol)缓慢加入三苯基膦(6.45g，24.6mmol)和咪唑(2.29g，33.6mmol)的干燥二氯甲烷(110mL)冷却(0℃)混合物中，并搅拌30分钟。经套管在5分钟内向该冷却溶液中加入上述醇(4.88g，18.9mmol)的干燥二氯甲烷(80mL)溶液。0℃搅拌该混合物1小时。加入饱和的碳酸氢钠(190mL)，分离得到的溶液。用二氯甲烷(2×75mL)萃取得到的水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空浓缩。硅胶快速色谱(己烷/EtOAc，4∶1)纯化获得淡黄色固体状的4-(4-溴甲基-苯氧基)-苯甲酸甲酯(5.27g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ3.90(s，3H)，4.51(s，2H)，6.99-7.03(m，4H)，7.39-7.42(m，2H)，8.00-8.03(m，2H)。
6-氯-2-甲基-吡啶-3-甲醛(carbaldehvde)
Figure A20068003809700581
向2L烧瓶中加入2-氨基-6-甲基吡啶(50g，0.462摩尔)和DCM(1.0L)，将该溶液冷却至-5℃。将N，N-二溴-4，4，-二甲基乙内酰脲(DBH，66.1g，0.231mol)在1小时内分批(6批)加入，同时将反应器温度维持在-5℃以下。加入后在-5℃搅拌该反应(体系)1小时，等份(aliquot)NMR显示残留约7％起始材料。根据剩余起始材料的NMR积分加入其它DBH。再搅拌1小时后，用冷的30％Na2SO3(100mL)和盐水(200mL)猝灭该混合物。分离各层，用CH2Cl2(2×100mL)萃取水层。将合并的有机层浓缩至干，向残留物中依次加入CH2Cl2(200mL)和己烷(500mL)。室温下搅拌该浆液20分钟，然后在冰水浴中冷却30分钟。过滤固体，用己烷洗涤获得白色致密晶体状的2-氨基-6-甲基-5-溴吡啶(75.22g，87％)。
向一2L的3-颈RBF中加入CH2Cl2(900mL)，然后加入2-氨基-6-甲基-5-溴吡啶(74.23g，0.39mol)、吡啶·HCl(139g，1.2mol)、NaNO2(83.26g，1.2mol)和CuCl(3.76g，起始材料的5％w/w)。将该混合物在冰水浴中冷却至0-10℃，滴加浓HCl(4.5mL，起始材料的6％v/w)，混合物在0-10℃搅拌30分钟。移去冷却浴，室温下搅拌该混合物1小时。用饱和的NaHCO3水溶液(400mL)猝灭该反应混合物，分离各层，用CH2Cl2(100mL)萃取水层。将合并的有机层浓缩至干，在搅拌下向残留物中加入己烷(750mL)。过滤固体，用己烷洗涤，将滤液浓缩至干获得淡黄色结晶固体状的纯产物(61g，70％)。
向3L的3-颈烧瓶中加入Et2O，然后加入2-氯-6-甲基-5-溴吡啶(56.97g，0.28mol)。将该混合物冷却至-78℃，用加料漏斗滴加n-BuLi(132mL，0.33mol)，同时将反应器温度维持在-70℃以下。在-78℃搅拌混合物30分钟，在-78℃滴加DMF(43mL，0.56mol)，然后移去冷却浴，室温下搅拌反应(体系)1.5小时，用盐水(300mL)猝灭。分离各层，用Et2O(150mL)萃取水层。用浓HCl中和合并的有机层至pH约3-4，然后加入饱和的NaHCO3水溶液(300mL)。分离各层，将有机层浓缩至干。用Et2O/己烷(200mL，1∶1)重结晶产物获得淡黄色结晶固体(19g)。浓缩滤液，通过柱色谱纯化(EtOAc/己烷，1∶9)，得到另一批产物(13g)。组合产率是71％。1H NMR(CDCl3)δ2.87(s，3H)，7.35(d，1H，J＝9.0Hz)，8.07(d，1H，J＝9.0Hz)，10.31(s，1H)。
6-溴-2-甲基吡啶-3-碳醛(carboxaldehvde)
向冷却至-10℃的2-氨基-6-甲基吡啶(10.0g，92.5mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中分批加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(13.2g，46.2mmol)。加入后，将该混合物暖至室温并搅拌2小时。然后加入饱和的Na2S2O3水溶液(10mL)和盐水(50mL)，收集有机层。用CH2Cl2(4×100mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，过滤并减压浓缩。用EtOAc/己烷重结晶或经硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，2∶3，v/v)来纯化残留物，获得浅黄色固体(14.5g，84％)。1H NMR(CDCl3)δ2.48(s，3H)，4.47(br s，2H)，6.23(d，1H，J＝8.4Hz)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)。
向冷却至0℃的2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶(37.6g，200mmol)的水性HBr(48％，200mL)溶液中加入溴(64.0g，400mmol)，形成黄色悬浮液。然后滴加NaNO2(34.5g，500mmol)的水(40mL)溶液。加入后，将该混合物暖至室温，搅拌1.5小时，并倒入冰中(200mL)。用NaOH中和水性混合物，用CH2Cl2(4×100mL)萃取。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶5，v/v)纯化残留物，然后经EtOAc/己烷重结晶，获得白色固体(35.4g，71％)。1H NMR(CDCl3)δ2.64(s，3H)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)。
在N2气氛下，向冷却至-78℃的2，5-二溴-6-甲基吡啶(35.5g，141.1mmol)的无水Et2O(600mL)溶液中缓慢加入BuLi(2.5M，己烷配制，64.8mL，162mmol)，从而形成黄色悬浮液。加入后，将该混合物在该温度下搅拌1小时，然后加入无水DMF(18.3g，250mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时后，将其暖至室温，再搅拌1小时。加入HCl水溶液(0.5N，300mL)，收集有机层。用EtOAc(3×150mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，过滤并除去溶剂。通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶3，v/v)纯化残留物，然后经CH2Cl2/己烷重结晶，获得浅黄色固体(21.5g，76％)。1H NMR(CDCl3)δ2.87(s，3H)，7.51(d，1H，J＝8.1Hz)，7.93(d，1H，J＝8.1Hz)，10.30(s，1H)。
6-溴-4-甲基吡啶-3-碳醛
Figure A20068003809700601
除了用2-氨基-4-甲基吡啶(4.00g，37.0mmol)替代2-氨基-6-甲基吡啶以外，按照与6-溴-2-甲基吡啶-3-碳醛相同的化学方法制备6-溴-4-甲基吡啶-3-碳醛。分离的6-溴-4-甲基吡啶-3-碳醛是浅黄色固体(2.53g，35％，3步)。1H NMR(CDCl3)δ2.64(s，3H)，7.44(s，1H)，8.67(s，1H)，10.22(s，1H)。
6-溴-5-甲基吡啶-3-碳醛
Figure A20068003809700602
除了用2-氨基-3-甲基吡啶(10.8g，100mmol)替代2-氨基-6-甲基吡啶以外，按照与6-溴-2-甲基吡啶-3-碳醛相同的化学方法制备6-溴-5-甲基吡啶-3-碳醛。分离的6-溴-5-甲基吡啶-3-碳醛是浅黄色固体(2.64g，59％，3步)。1H NMR(CDCl3)δ2.49(s，3H)，7.96(d，1H，J＝2.1Hz)，8.65(d，1H，J＝8.1Hz)，10.07(s，1H)。
6-氯-2，4-二甲基吡啶-3-
Figure A20068003809700603
在N2气氛下，向冷却至-78℃的3-溴-2，4-二甲基-6-氯吡啶(4.40g，20.0mmol)的无水Et2O(80mL)溶液中缓慢加入叔丁基锂(1.7M，戊烷配制，14.0mL，24.0mmol)，从而形成黄色悬浮液。加入后，将该混合物在该温度下搅拌15分钟，然后加入无水DMF(4.0mL)。将混合物在-78℃搅拌30分钟后，将其暖至室温，再搅拌1/2小时。经水性后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶4，v/v)纯化后获得浅黄色固体状的6-氯-2，4-二甲基吡啶-3-碳醛(2.00g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ2.60(s，3H)，2.81(s，3H)，7.11(s，1H)，10.57(s，1H)。
4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈
Figure A20068003809700611
将4-氯苯酚(12.0g，93.4mmol)、2-溴-5-甲基吡啶(14.8g，86.0mmol)和K2CO3(20.7g，150mmol)的混合物加热至200℃，5小时。将混合物冷却至室温后，加入水(50mL)，用Et2O(3×50mL)萃取水性混合物。干燥(MgSO4)合并的萃取物，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱(Et2O/己烷，1∶6，v/v)纯化残留物获得无色油状物(14.1g，75％)。
在N2气氛下，向装有2-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-吡啶(6.75g，30.8mmol)、Zn(CN)2(2.35g，20.0mmol)、Zn粉(0.400g，6.16mmol)、dppf(0.427g，0.770mmol)和Pd2(dba)3(0.284g，0.310mmol)的干燥烧瓶中加入干燥N，N-二甲基乙酰胺(40mL)。将混合物加热至145℃，3天，然后冷却至室温。加入氨水(1N，50mL)，用EtOAc(3×100mL)萃取该混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶4，v/v)纯化残留物获得浅黄色固体(3.15g，49％)。
将4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(0.560g，2.69mmol)、NBS(0.958g，5.38mmol)和过氧化苯甲酰(0.100g，0.413mmol)在CCl4(30mL)中的混合物加热回流过夜。混合物冷却至室温后，加入Na2S2O3(1g)的水溶液(20mL)，用CH2Cl2(2×30mL)萃取混合物。干燥(MgSO4)合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩。将残留物溶解于干燥的THF(10mL)中，加入亚磷酸二乙酯(0.373g，2.70mmol)和DIPEA(0.348g，2.70mmol)。室温下搅拌该混合物2天后，加入饱和的NaHCO3水溶液(15mL)，用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶4，v/v)纯化残留物获得浅黄色固体(0.410g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ4.47(s，3H)，7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22-7.27(m，2H)，7.67-7.72(m，2H)，7.81(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.18(d，1H，J＝2.4Hz)。
4-(5-溴甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068003809700621
将2-溴-5-甲基吡啶(2.23g，13.0mmol)、4-巯基苯甲酸(333mg，2.16mmol)和K2CO3(597mg，4.32mmol)加热至200℃，2小时。将该混合物在H2O(70mL)和乙醚(20mL)之间分配。用乙醚(20mL)萃取水相，然后用10％HCl(水溶液)酸化至pH 3。用10％MeOH/CH2Cl2(4×20mL)萃取水相，干燥(MgSO4)合并的有机层并浓缩得到黄色固体(412mg)。
将上述黄色固体(412mg)和H2SO4(0.11mL)的MeOH(16mL)溶液加热回流15小时，然后浓缩。将残留物溶解于CH2Cl2(15mL)中，用H2O(5mL)和饱和的NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶快速色谱(0％-5％EtOAc/CH2Cl2)纯化得到无色晶体状4-(5-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(280mg，50％，2步)。
将4-(5-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(280mg，1.08mmol)、NBS(231mg，1.30mmol)和过氧化苯甲酰(39mg，0.16mmol)在CCl4(2.7mL)中的混合物加热回流4小时，然后过滤并浓缩。通过硅胶色谱(1％EtOAc/CH2Cl2)纯化得到无色晶体状4-(5-溴甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(161mg，44％)。1H NMR(CDCl3)3.94(s，3H)，4.43(s，2H)，7.05(d，1H，J＝8.4Hz)，7.56(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.61(dd，2H，J＝6.6，1.8Hz)，8.06(dd，2H，J＝6.8，1.7Hz)，8.45(d，1H，J＝2.1Hz)。
4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
将6-溴-2-甲基吡啶-3-碳醛(4.00g，20.0mmol)、4-羟基-苯甲酸甲酯(3.80g，25.0mmol)和K2CO3(1.73g，12.5mmol)在DMF(30mL)中的混合物在130℃加热2小时。将该混合物冷却至室温，除去DMF。经水性后处理和硅胶快速色谱(CH3OH/CH2Cl2，1∶50，v/v)纯化获得白色固体状4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(3.20g，59％)。1H NMR(CDCl3)δ2.72(s，3H)，3.93(s，3H)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.25(m，2H)，8.08-8.15(m，3H)，10.25(s，1H)。
4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈
将6-溴-2-甲基吡啶-3-碳醛(1.00g，5.00mmol)、4-羟基-苄腈(0.596g，5.00mmol)和K2CO3(0.414g，3.00mmol)在DMF(10mL)中的混合物在130℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，除去DMF。经水性后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，2∶3，v/v)纯化获得白色固体状4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(0.497g，41％)。1H NMR(CDCl3)δ2.72(s，3H)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28-7.31(m，2H)，7.69-7.73(m，2H)，8.17(d，1H，J＝8.4Hz)，10.26(s，1H)。
4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068003809700632
将6-溴吡啶-3-碳醛(3.80g，20.4mmol)、4-羟基-苯甲酸甲酯(4.65g，30.6mmol)和K2CO3(2.48g，18.0mmol)在DMF(30mL)中的混合物在130℃搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，除去DMF。经水性后处理和硅胶快速色谱(CH3OH/CH2Cl2，1∶50，v/v)纯化获得白色固体状4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(5.00g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ3.93(s，3H)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.26(m，2H)，8.10-8.16(m，2H)，8.23(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.62(d，1H，J＝2.4Hz)，10.00(s，1H)。
4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯
Figure A20068003809700641
按照4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯所述的方案，利用6-溴吡啶-3-碳醛(2.50g，13.4mmol)、4-羟基-苯甲酸叔丁酯(2.72g，14.0mmol)和K2CO3(1.10g，8.00mmol)在DMF(25mL)中制备该化合物。经碱性Al2O3凝胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶5，v/v)纯化产物获得浅黄色油状的4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯(3.38g，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.60(s，9H)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19-7.23(m，2H)，8.07-8.11(m，2H)，8.22(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.61(d，1H，J＝2.4Hz)，9.99(s，1H)。
4-(5-甲酰基-4-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068003809700642
将6-溴-4-甲基吡啶-3-碳醛(1.53g，7.69mmol)、4-羟基-苯甲酸甲酯(1.22g，8.0mmol)和K2CO3(1.06g，7.69mmol)在DMF(20mL)中的混合物在125℃搅拌3小时。将该混合物冷却至室温，除去DMF。经水性后处理和硅胶快速色谱(CH3OH/CH2Cl2，1∶50，v/v)纯化获得白色固体状的4-(5-甲酰基-4-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(0.524g，25％)。1H NMR(CDCl3)δ2.68(s，3H)，3.92(s，3H)，6.84(s，1H)，7.19-7.26(m，2H)，8.10-8.14(m，2H)，8.50(s，1H)，10.11(s，1H)。
4-(5-甲酰基-3-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068003809700643
将6-溴-5-甲基吡啶-3-碳醛(1.44g，7.24mmol)、4-羟基-苯甲酸甲酯(1.52g，10.0mmol)和K2CO3(1.00g，7.24mmol)在DMF(20mL)中的混合物在125℃搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，除去DMF。经水性后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶3，v/v)纯化获得白色固体状的4-(5-甲酰基-3-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(0.98g，50％)。1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H)，3.93(s，3H)，7.22-7.25(m，2H)，8.05(d，1H，J＝2.1Hz)，8.11-8.15(m，2H)，8.41(d，1H，J＝2.1Hz)，9.96(s，1H)。
4-(5-甲酰基-4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068003809700651
将6-氯-2，4-二甲基吡啶-3-碳醛(1.40g，8.24mmol)、4-羟基-苯甲酸甲酯(2.49g，16.4mmol)和K2CO3(0.853g，6.18mmol)在DMF(25mL)中的混合物在125℃搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，除去DMF。经水性后处理和碱性Al2O3凝胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶5，v/v)，然后通过CH2Cl2/己烷重结晶获得白色固体状的4-(5-甲酰基-4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(1.16g，49％)。1H NMR(CDCl3)δ2.61(s，3H)，2.69(s，3H)，3.93(s，3H)，6.60(s，1H)，7.19-7.22(m，2H)，8.08-8.11(m，2H)，10.52(s，1H)。
4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-苄腈
Figure A20068003809700652
将6-氯-烟酸甲酯(1.50g，8.75mmol)、4-溴-3-甲基苯酚(1.68g，9.00mmol)和K2CO3(1.20g，8.70mmol)在DMF(15mL)中的混合物在130℃搅拌16小时。将该混合物冷却至室温，除去DMF并加入水(30mL)。用HCl中和该混合物，然后用CH2Cl2(3×30mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，硅胶快速色谱(CH2Cl2)纯化残留物获得白色固体状的6-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-烟酸甲酯(2.36g，84％)。
在N2气氛下，向冷却至0℃的6-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-烟酸甲酯(2.36g，7.33mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入LAH(1.0M，THF，8.0mL)。在0℃搅拌该混合物30分钟，然后用水猝灭。加入盐水(30mL)和饱和的NH4Cl水溶液(10mL)，用EtOAc(3×30mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，将残留物溶解于CH2Cl2(100mL)中。加入MnO2(6.30g，73.3mmol)，40℃搅拌该悬浮液2小时。然后经赛力特(Celite
Figure A20068003809700653
)滤饼过滤该悬浮液。收集滤液并浓缩获得浅黄色油状的6-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-甲醛(1.59g，74％)。
在N2气氛下，向装有6-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-吡啶-3-甲醛(1.56g，5.34mmol)、Zn(CN)2(0.451g，3.84mmol)、dppf(0.038g，0.069mmol)和Pd2(dba)3(0.025g，0.027mmol)的干燥烧瓶中加入无水DMF(15mL)。将该混合物在140℃搅拌16小时，然后冷却至室温。经水性后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶2，v/v)纯化获得浅黄色固体状的4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-苄腈(0.735g，58％)。1H NMR(CDCl3)δ2.58(s，3H)，7.08-7.14(m，3H)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)，8.24(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，8.61(d，1H，J＝2.1Hz)，10.01(s，1H)。
4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苄腈
Figure A20068003809700661
除了用4-溴-2-甲基苯酚(1.68g，9.00mmol)替代4-溴-3-甲基苯酚以外，采用与4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-苄腈相同的化学方法制备4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苄腈。分离的4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苄腈是浅黄色固体(1.12g，52％，3步)。1H NMR(CDCl3)δ2.21(s，3H)，7.14(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(d，1H，J＝8.4Hz)，7.56-7.62(m，2H)，8.25(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，8.57(d，1H，J＝2.1Hz)，10.00(s，1H)。
4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068003809700662
将6-溴-2-甲基吡啶-3-碳醛(0.400g，2.00mmol)、4-巯基-苯甲酸(0.463g，3.00mmol)和K2CO3(0.414g，3.00mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。加入CH3I(1.13g，8.00mmol)和另一部分K2CO3(0.414g，3.00mmol)，再搅拌该混合物2小时。经水性后处理和硅胶快速色谱(CH2Cl2)纯化获得浅黄色固体状的4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(0.487g，85％)。1H NMR(CDCl3)δ2.81(s，3H)，3.96(s，3H)，6.85(d，1H，J＝8.1Hz)，7.67-7.70(m，2H)，7.85(d，1H，J＝8.1Hz)，8.09-8.13(m，2H)，10.22(s，1H)。
[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯
Figure A20068003809700671
将6-氯-2-甲基-吡啶-3-甲醛(715mg，4.60mmol)、4-羟基苯基乙酸甲酯(694mg，4.18mmol)和K2CO3(404mg，2.92mmol)在DMF(8.4mL)中的混合物加热至130℃，1小时，然后过滤并浓缩。将残留物溶解于EtOAc(40mL)中，用盐水(3×10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶色谱(30％EtOAc/己烷)纯化得到黄色油状的[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯(687mg，58％)。1H NMR(CDCl3)2.75(s，3H)，3.66(s，2H)，3.73(s，3H)，6.76(d，1H，J＝8.7Hz)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，7.34(d，2H，J＝8.7Hz)，8.09(d，1H，J＝8.4Hz)，10.24(s，1H)。
[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯基]-乙酸甲酯
Figure A20068003809700672
将4-巯基苯基乙酸(985mg，5.86mmol)和H2SO4(0.03mL)的MeOH(20mL)溶液加热回流45分钟，然后浓缩。将残留物溶解于CH2Cl2(30mL)中，用H2O(10mL)和饱和的NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩，从而得到黄色油状的4-巯基苯基乙酸甲酯(1.01g，94％)。
将6-氯-2-甲基-吡啶-3-甲醛(491mg，3.16mmol)、4-巯基苯基乙酸甲酯(575mg，3.16mmol)和K2CO3(436mg，3.15mmol)在DMF(6.3mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，然后过滤并浓缩。将残留物溶解于EtOAc(40mL)中，用盐水(4×10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩，从而得到黄色油状的[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯基]-乙酸甲酯(941mg，99％)。1H NMR(CDCl3)2.82(s，3H)，3.70(s，2H)，3.74(s，3H)，6.73(d，1H，J＝8.1Hz)，7.40(d，2H，J＝8.1Hz)，7.58(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，10.20(s，1H)。
4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸叔丁酯
Figure A20068003809700681
将6-氯-2-甲基吡啶-3-碳醛(3.00g，19.3mmol)、4-巯基苯酚(90％纯，2.70g，19.3mmol)和K2CO3(1.66g，12.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。加入溴乙酸叔丁酯(6.00g，30.8mmol)和K2CO3(3.40g，24.6mmol)，再搅拌该混合物4小时。经水性后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶4，v/v)纯化获得浅黄色固体状的4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸叔丁酯(7.40g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.81(s，3H)，4.57(s，2H)，6.66(d，1H，J＝8.1Hz)，6.97-7.01(m，2H)，7.51-7.55(m，2H)，7.79(d，1H，J＝8.1Hz)，10.19(s，1H)。
4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸叔丁酯
Figure A20068003809700682
利用6-溴吡啶-3-碳醛(1.80g，10.0mmol)，按照4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸叔丁酯所述的方案制备该化合物。通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶4，v/v)纯化该产物，从而获得浅黄色固体(3.20g，92％)。1H NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，4.57(s，2H)，6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，6.97-7.01(m，2H)，7.51-7.55(m，2H)，7.87(dd，1H，J＝8.1，2.4Hz)，8.80(d，1H，J＝2.4Hz)，9.96(s，1H)。
3-氟-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈
Figure A20068003809700683
将6-溴-2-甲基-吡啶-3-甲醛(559mg，2.79mmol)、4-溴-2-氟苯酚(445mg，2.33mmol)和K2CO3(225mg，1.63mmol)在DMF(4.7mL)中的混合物加热至130℃，1小时，然后过滤并浓缩。将残留物溶解于EtOAc(40mL)中，用盐水(4×10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶色谱(10％EtOAc/己烷)纯化得到黄色油状的6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(472mg，65％)。
在氩气气氛下，将6-(4-溴-2-氟-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(472mg，1.52mmol)、Zn(CN)2(214mg，1.82mmol)、Pd2(dba)3(70mg，0.076mmol)和DPPF(84mg，0.15mmol)的混合物在脱气DMF(3.0mL)中加热至130℃，16小时。室温下用EtOAc(15mL)稀释该混合物，然后过滤并浓缩。将残留物溶解于EtOAc(40mL)中，用盐水(4×10mL)洗涤，然后干燥(MgSO4)并浓缩。通过硅胶色谱(25％EtOAc/己烷)纯化得到黄色晶体3-氟-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(202mg，52％)。1H NMR(CDCl3)2.66(s，3H)，7.00(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(m，1H)，7.51(m，2H)，8.18(d，1H，J＝8.4Hz)，10.25(s，1H)。
4-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068003809700691
在N2气氛下，向冷却至-78℃的2，6-二氟吡啶(4.95g，43.0mmol)的无水THF(100mL)溶液中加入LDA(2.0M，庚烷/THF/乙苯配制，23.0mL，46.0mmol)。将该混合物于-78℃搅拌30分钟后，加入1-甲酰基哌啶(4.98g，44.0mmol)。在-78℃搅拌该混合物20分钟，在-78℃加入HCl水溶液(3N，60mL)和Et2O(50mL)。收集醚层，用Et2O(3×100mL)萃取水层。无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(CH2Cl2/己烷，1∶1v/v)纯化残留物获得浅黄色液体状的2，6-二氟-吡啶-3-甲醛(1.41g，60％)。
将2，6-二氟-吡啶-3-甲醛(1.10g，7.69mmol)、4-羟基-苯甲酸甲酯(1.17g，7.69mmol)和K2CO3(0.552g，4.00mmol)的在DMF(10mL)中的混合物在100℃搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，除去DMF。经水性后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶4v/v)纯化，然后通过EtOAc/己烷重结晶获得白色固体状的4-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(1.48g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，2H)，6.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22-7.26(m，2H)，8.12-8.16(m，2H)，8.29-8.35(m，1H)，10.19(s，1H)。
4-(6-氯-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068003809700701
在N2气氛下，向冷却至-78℃的2，6-二氯吡啶(6.00g，40.5mmol)的无水THF(75mL)溶液中加入LDA(2.0M，庚烷/THF/乙基苯配制，20.5mL，41.0mmol)。将该混合物于-78℃搅拌30分钟后，加入1-甲酰基哌啶(4.64g，41.0mmol)。在-78℃搅拌该混合物20分钟，在-78℃加入HCl水溶液(1N，60mL)和Et2O(50mL)。收集有机层，用Et2O(3×100mL)萃取水层。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(CH2Cl2/己烷，1∶2v/v)纯化残留物获得白色固体状的2，6-二氯-吡啶-3-甲醛(2.85g，40％)。
将2，6-二氯-吡啶-3-甲醛(1.53g，8.69mmol)、4-羟基-苯甲酸甲酯(1.37g，9.00mmol)和K2CO3(0.621g，4.50mmol)在DMF(10mL)中的混合物在120℃搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，除去DMF。经水性后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶4v/v)纯化，然后通过EtOAc/己烷重结晶获得白色固体状的4-(6-氯-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(1.70g，67％)。1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，2H)，6.98(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22-7.26(m，2H)，8.11-8.15(m，2H)，8.25(d，1H，J＝8.4Hz)，10.32(s，1H)。
4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-3-甲基-苄腈
Figure A20068003809700702
向冷却至0℃的4-溴-2-甲基苯胺(5.40g，29.0mmol)的水性悬浮液(6N，14mL)中缓慢加入NaNO2(2.27g，36.2mmol)的水溶液(5mL)。加入后，在0℃搅拌该混合物30分钟，从而得到清澈的溶液。然后利用移液管将该溶液非常缓慢地加入预先加热至40℃的O-乙基黄原酸钾盐(5.81g，36.2mmol)的水溶液(10mL)中(小心，可能有爆炸危险)。加入后，在45℃搅拌该混合物20分钟，冷却至室温并用Et2O(3×50mL)萃取。用NaOH水溶液(2N，40mL)和水(2×30mL)洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥。过滤后，除去溶剂得到棕色油状物。将该油状物溶解于乙醇(30mL)中，加热至70℃。然后加入KOH(7g)并将该混合物加热回流16小时。然后使该混合物冷却至室温，用Et2O(30mL)洗涤并用6N HCl酸化至pH＝3。用EtOAc(3×30mL)萃取，随后用无水Na2SO4干燥。过滤后除去溶剂，将残留物与6-氯-2-甲基吡啶-3-碳醛(2.00g，12.8mmol)和K2CO3(2.00g，14.5mmol)在DMF(20mL)中搅拌1小时。浓缩混合物，加入HCl水溶液(1N，15mL)和水(20mL)。用EtOAc(3×30mL)萃取，用无水Na2SO4干燥萃取物。过滤后除去溶剂，通过碱性Al2O3凝胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶4v/v)纯化残留物，从而获得黄色油状的6-(4-溴-2-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(2.91g，70％)。
在N2气氛下，向装有6-(4-溴-2-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(2.75g，8.54mmol)、Zn(CN)2(0.587g，5.00mmol)、dppf(0.059g，0.107mmol)和Pd2(dba)3(0.039g，0.043mmol)的干燥烧瓶中加入无水DMF(40mL)。在135℃搅拌该混合物16小时，然后冷却至室温。经水性后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶2v/v)纯化获得浅黄色固体状的4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-3-甲基-苄腈(0.230g，10％)。1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H)，2.78(s，3H)，6.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.1，1.2Hz)，7.65(d，1H，J＝1.2Hz)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，10.22(s，1H)。
4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-2-甲基-苯甲酸甲酯
Figure A20068003809700711
利用4-溴-3-甲基苯胺(5.40g，29.0mmol)、6-氯-2-甲基吡啶-3-碳醛(2.60g，16.7mmol)和K2CO3(3.00g，21.7mmol)，按照如6-(4-溴-2-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛所述的方案。通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶4v/v)纯化产物，从而获得浅黄色油状的6-(4-溴-3-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(4.46g，83％)。
将6-(4-溴-3-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(2.80g，8.33mmol)和NaBH(OAc)3(4.00g，18.9mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。经标准后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶1v/v)纯化获得浅黄色固体状的[6-(4-溴-3-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-基]-甲醇(2.0g，71％)。
在0℃，向[6-(4-溴-3-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-基]-甲醇(2.00g，6.17mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入NaH(60％，矿物油配制，0.48g，12mmol)。在0℃搅拌该混合物10分钟，然后在室温下搅拌30分钟。然后加入CH3OCH2Cl(0.805g，10.0mmol)，搅拌混合物16小时。经标准后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷1∶5v/v)纯化获得浅黄色固体状的6-(4-溴-3-甲基-苯基硫烷基)-3-甲氧基甲氧基甲基-2-甲基-吡啶(1.84g，81％)。
在-78℃，向6-(4-溴-3-甲基-苯基硫烷基)-3-甲氧基甲氧基甲基-2-甲基-吡啶(1.84g，5.00mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入叔丁基锂(1.7M，戊烷配制，4.4mL，7.5mL)。加入后，在-78℃搅拌该混合物15分钟并导入CO2。鼓泡20分钟后，加入水(20mL)，用1N HCl小心地酸化混合物。用CH2Cl2(10×20mL)萃取，用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，将残留物溶解于DMF(15mL)中。加入MeI(1.0mL，15mmol)和K2CO3(1.38g，10.0mmol)，室温下搅拌混合物5小时。浓缩后，加入饱和的NH4Cl水溶液(20mL)和盐水(20mL)，用CH2Cl2(4×40mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷1∶4v/v)纯化残留物获得浅黄色油状的4-(5-甲氧基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.694g，40％)。
将4-(5-甲氧基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.694g，2.00mmol)在HCl水溶液(6N，5mL)和甲醇(5mL)中搅拌30分钟。经标准后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷1∶1v/v)纯化获得浅黄色固体状的4-(5-羟甲基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.490g，78％)。
将4-(5-羟甲基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.490g，1.56mmol)和MnO2(3g)在CH2Cl2(30mL)中搅拌16小时。然后经赛力特滤饼过滤悬浮液，除去溶剂从而获得浅黄色固体状的4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.380g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ2.62(s，3H)，2.81(s，3H)，3.93(s，3H)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，7.46-7.51(m，2H)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.97(d，1H，J＝8.1Hz)，10.22(s，1H)。
4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068003809700731
室温下向4-羟基苯甲酸甲酯(260mg，1.71mmol)的DMF(25mL)溶液中加入NaH(60％，75mg，1.9mmol)，搅拌该混合物30分钟。加入5-溴-2-氯嘧啶(300mg，1.55mmol)，将混合物加热至130℃，0.5小时。经标准后处理和纯化获得4-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(428mg，89％)。
向上述嘧啶(428mg，1.38mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(145mg，0.207mmol)和LiCl(289mg，6.9mmol)的脱气DMF(5mL)溶液中加入三丁基(乙烯基)锡(0.48mL，1.64mmol)，将该混合物于100℃加热过夜。经标准后处理和纯化获得4-(5-乙烯基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(210mg，59％)。
向上述物质(210mg，0.819mmol)和NMO(297mg，2.45mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中加入OsO4(2.5％，0.13mL)，室温下搅拌该混合物过夜。经标准后处理获得粗制中间体(127mg)。向该二醇的丙酮(2mL)溶液中加入NaIO4(138mg，0.972mmol)的H2O(1mL)溶液，室温下搅拌混合物2小时。经标准后处理和纯化获得4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(87mg，37％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，3H)，7.29(d，2H，J＝9Hz)，8.16(d，2H，J＝9Hz)，9.03(s，2H)，10.06(s，1H)。
4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068003809700741
室温下向4-巯基苯甲酸(182mg，1.18mmol)的DMF(10mL)溶液中加入NaH(60％，104mg，2.59mmol)，搅拌该混合物30分钟。加入5-溴-2-氯嘧啶(228mg，1.18mmol)，将混合物加热至130℃，3小时。经标准后处理和纯化获得所需的酸，在MeOH(5mL)中用H2SO4(0.2mL)处理该酸获得4-(5-溴-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(370mg，定量)。
向上述嘧啶(370mg，1.13mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(118mg，0.170mmol)、LiCl(189mg)和三苯基膦(89mg，0.34mmol)的脱气DMF(5mL)溶液中加入三丁基(乙烯基)锡(0.40mL，1.4mmol)，将该混合物于100℃加热过夜。经标准后处理和纯化获得4-(5-乙烯基-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(78mg，25％)。
向上述物质(79mg，0.29mmol)和NMO(67mg，0.57mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入OsO4(2.5％，0.05mL，0.004mmol)，室温下搅拌该混合物过夜。经标准后处理获得粗制中间体。向该二醇的丙酮(2mL)溶液中加入NaIO4(91mg，0.58mmol)的H2O(1mL)溶液，室温下搅拌混合物2小时。经标准后处理和纯化获得4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(40mg，50％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ3.94(s，3H)，7.69(d，2H，J＝8.4Hz)，8.10(d，2H，J＝8.1Hz)，8.87(s，2H)，9.99(s，1H)。
4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苄腈
Figure A20068003809700742
向无水乙醇(200mL)中加入小的钠片(1.08g，47.0mmol)。搅拌该混合物直至金属全部消失。然后向该清澈的溶液中加入盐酸胍(4.78g，50.0mmol)，从而形成白色悬浮液。然后加入2-[1-二甲基氨基-亚甲基(methylidene)]-3-氧代-丁酸乙酯(Tetrahedron Letter 39，1998，213-216)(7.40g，40.0mmol)，从而立即形成黄色的稠悬浮液。室温下搅拌该悬浮液1小时，然后浓缩至干。收集残留物，用水彻底洗涤并干燥从而获得白色固体状的2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(6.20g，86％)。
在N2气氛下，向装有2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(2.50g，13.8mmol)、1，4-二溴苯(6.51g，27.6mmol)、叔丁醇钾(2.02g，18.0mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(0.176g，0.304mmol)和Pd2(dba)3(0.126g，0.138mmol)的干燥烧瓶中加入无水甲苯(100mL)。该混合物经脱气并用N2充填两次，然后在100℃搅拌16小时。混合物冷却至室温后，加入饱和的NH4Cl水溶液(20mL)和盐水(50mL)，用EtOAc/THF(3×60mL，5∶1v/v)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。通过硅胶塞过滤后除去溶剂，通过EtOAc/己烷重结晶纯化残留物从而获得浅黄色固体状的2-(4-溴-苯基氨基)-4-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(2.80g，60％)。
在N2气氛下，向冷却至-78℃的2-(4-溴-苯基氨基)-4-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(2.80g，8.33mmol)的无水THF(100mL)溶液中加入DIBAL-H(1.0M，甲苯，21.0mL，21.0mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟后，移去冷却浴，室温下搅拌该混合物2小时。加入饱和的NH4Cl水溶液(60mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(EtOAc)纯化残留物从而获得浅黄色固体状的[2-(4-溴-苯基氨基)-4-甲基-嘧啶-5-基]-甲醇(2.00g，82％)。
将[2-(4-溴-苯基氨基)-4-甲基-嘧啶-5-基]-甲醇(2.00g，6.85mmol)溶解于CH2Cl2(200mL)中。加入MnO2(15.0g，174mmol)，室温下搅拌该悬浮液4小时。然后经赛力特滤饼过滤该悬浮液。收集滤液，浓缩获得浅黄色固体状的2-(4-溴-苯基氨基)-4-甲基-嘧啶-5-甲醛(1.49g，75％)。
在N2气氛下，向装有2-(4-溴-苯基氨基)-4-甲基-嘧啶-5-甲醛(1.52g，5.21mmol)、Zn(CN)2(0.352g，3.00mmol)、dppf(0.036g，0.065mmol)和Pd2(dba)3(0.024g，0.026mmol)的干燥烧瓶中加入无水DMF(40mL)。在140℃搅拌该混合物16小时，然后冷却至室温。除去DMF，用EtOAc溶解残留物，通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶1v/v)纯化获得黄色固体状的4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苄腈(0.711g，57％)。1H NMR(CDCl3)δ2.79(s，3H)，7.64(br s，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.85-7.88(m，2H)，8.79(s，1H)，10.09(s，1H)。
[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
向氢醌(4.88g，44.4mmol)和KOH(85％纯，4.65g，66.6mmol)的水(20mL)/1，4-二噁烷(50mL)溶液中加入溴乙酸叔丁酯(8.66g，44.4mmol)，室温下搅拌该混合物1小时。经酸性后处理和硅胶快速色谱处理(EtOAc/己烷，1∶2v/v)，随后通过EtOAc/己烷重结晶纯化获得白色固体状的(4-羟基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(5.25g，53％)。1H NMR(CD3OD)δ1.48(s，9H)，4.50(s，2H)，6.71-6.81(m，4H)。
将6-溴-2-甲基吡啶-3-碳醛(2.20g，11.0mmol)、(4-羟基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(2.47g，11.0mmol)和K2CO3(0.911g，6.60mmol)在DMF(25mL)中的混合物在130℃搅拌1.5小时。将该混合物冷却至室温，除去DMF。经水性后处理和碱性Al2O3凝胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶4v/v)，随后通过CH2Cl2/己烷重结晶纯化获得浅黄色固体状的[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯(2.05g，54％)。1H NMR(CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.74(s，3H)，4.53(s，2H)，6.71(d，1H，J＝8.4Hz)，6.92-6.97(m，2H)，7.06-7.10(m，2H)，8.07(d，1H，J＝8.4Hz)，10.23(s，1H)。
[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-乙酸叔丁酯
Figure A20068003809700762
将4-巯基苯酚(90％纯，2.30g，16.4mmol)、溴乙酸叔丁酯(3.90g，20.0mmol)和K2CO3(1.38g，10.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。经水性后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶3v/v)纯化获得无色油状的(4-羟基-苯基硫烷基)-乙酸叔丁酯(2.92g，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(s，9H)，3.42(s，2H)，6.76-6.79(m，2H)，7.34-7.37(m，2H)。
将6-氯-2-甲基吡啶-3-碳醛(1.87g，12.0mmol)、(4-羟基-苯基硫烷基)-乙酸叔丁酯(2.48g，10.7mmol)和K2CO3(0.830g，6.00mmol)在DMF(20mL)中的混合物在125℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，除去DMF。经水性后处理和碱性Al2O3凝胶快速色谱(CH2Cl2/己烷，1∶1v/v)纯化获得浅黄色固体状的[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-乙酸叔丁酯(0.481g，13％)。1H NMR(CDCl3)δ1.42(s，9H)，2.72(s，3H)，3.56(s，2H)，6.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.09-7.13(m，2H)，7.46-7.50(m，2H)，8.11(d，1H，J＝8.4Hz)，10.24(s，1H)。
6-(4-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛
将6-溴-2-甲基吡啶-3-碳醛(1.00g，5.00mmol)、4-羟基-苄腈(0.620g，5.00mmol)和K2CO3(0.414g，3.00mmol)在DMF(10mL)中的混合物在130℃加热1小时。将混合物冷却至室温，除去DMF。水性后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶3v/v)纯化获得黄色油状的6-(4-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(0.966g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ2.75(s，3H)，3.84(s，3H)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，6.92-6.97(m，2H)，7.06-7.10(m，2H)，8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，10.23(s，1H)。
6-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛
Figure A20068003809700772
向6-溴-2-甲基-吡啶-3-甲醛(1.005g，5.026mmol)和4-甲氧基-苯硫醇(0.726g，5.026mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(0.416g，3.015mmol)。室温下搅拌该混合物24小时。减压蒸发DMF，用水(20mL)溶解残留物，用1N HCl中和至pH约6。用CH2Cl2(3×30mL)萃取溶液。干燥(Na2SO4)合并的萃取物，过滤并减压除去溶剂从而得到粗产物。通过柱色谱(6∶1，己烷/EtOAc)纯化该粗产物得到6-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(1.095g，84％)。1H NMR(CDCl3)δ2.81(s，3H)，3.87(s，3H)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.00(d，2H，J＝9.0Hz)，7.53(d，2H，J＝9.0Hz)，7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，10.19(s，1H)。
N-环丙基-4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A20068003809700781
按照通用方案E：将4-羟基苯甲酸(2.76g，20.0mmol)、环丙基胺(1.71g，30.0mmol)、EDCI(4.80g，25.0mmol)、HOBT(3.38g，25.0mmol)和DIPEA(3.87g，30.0mmol)在DMF(20mL)中的混合物搅拌16小时，获得白色固体状的N-环丙基-4-羟基-苯甲酰胺(3.30g，93％)。
将6-氯吡啶-3-碳醛(8.85g，62.5mmol)、N-环丙基-4-羟基-苯甲酰胺(11.1g，62.5mmol)和K2CO3(5.18g，37.5mmol)在DMF(120mL)中的混合物在100℃搅拌1.5小时。将该混合物冷却至室温，除去DMF。加入甲醇(30mL)和水(50mL)，搅拌混合物10分钟。然后除去甲醇，用CH2Cl2(3×100mL)萃取残留的混合物。用稀释的K2CO3(5g)水溶液(50mL)(两次)和水(50mL)洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥。过滤后除去溶剂，用CH2Cl2/己烷(2∶5v/v)洗涤残留物获得白色固体状的N-环丙基-4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(15.1g，86％)。1H NMR(CDCl3)δ0.59-0.65(m，2H)，0.86-0.92(m，2H)，2.88-2.94(m，1H)，6.28(br s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.24(m，2H)，7.81-7.84(m，2H)，8.22(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.60(d，1H，J＝2.4Hz)，9.99(s，1H)。
N-环丙基-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A20068003809700782
将2-甲基-6-氯吡啶-3-碳醛(0.850g，4.25mmol)、N-环丙基-4-羟基-苯甲酰胺(0.765g，4.32mmol)和K2CO3(0.414g，2.55mmol)在DMF(8mL)中的混合物在105℃搅拌2小时。将该混合物冷却至室温，除去DMF。加入甲醇(20mL)和水(20mL)，搅拌混合物10分钟。然后除去甲醇，用CH2Cl2(3×40mL)萃取残留的混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，经硅胶快速色谱(MeOH/CH2Cl2，1∶50v/v)，随后通过EtOAc/己烷重结晶纯化残留物获得白色固体状的N-环丙基-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(0.79g，63％)。1H NMR(CDCl3)δ0.60-0.66(m，2H)，0.86-0.92(m，2H)，2.71(s，3H)，2.88-2.95(m，1H)，6.23(br s，1H)，6.84(d，1H，J＝8.7Hz)，7.18-7.23(m，2H)，7.77-7.82(m，2H)，8.13(d，1H，J＝8.7Hz)，10.24(s，1H)。
按照下述方案制备实施例1-9(的化合物)。RCHO如下表所示。
Figure A20068003809700791
  实施例   RCHO
  1   4-嘧啶-5-基-苯甲醛
  2   6-嘧啶-5-基-吡啶-3-甲醛
  3   4-甲酰基-N-异丙基-苯甲酰胺
  4   5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛
  5   4-甲酰基-N-异丙基-苯磺酰胺
  6   1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲醛
  7   5-甲酰基吡啶-2-羧酸异丙基酰胺
  8   5-甲酰基-2-羟基-N-异丙基-苯甲酰胺(参见实施例12)
  9   咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛(埃赛公司(Eisai Co.)，专利，US5444066 A1)
实施例1
Figure A20068003809700792
化合物1：(R)-1-环己基-4-苯基-3-[1-(4-嘧啶-5-基-苄基)-哌啶-4-基]-咪 唑烷-2-酮
采用通用方案D，用5-溴嘧啶(199mg，1.25mmol)和4-甲酰基苯硼酸(formylbenzene boronic acid)(469mg，3.13mmol)获得4-嘧啶-5-基-苯甲醛(162mg，99％)。
分离的化合物1是白色固体(40mg，68％)。1H NMR(CDCl3)δ0.88-2.20(m，16H)，2.70(d，1H，J＝11.4Hz)，2.88(d，1H，J＝10.4Hz)，3.03(dd，1H，J＝8.7，6.9Hz)，3.39-3.51(m，2H)，3.58-3.83(m，3H)，4.57(dd，1H，J＝9.1，6.6Hz)，7.27-7.35(m，5H)，7.38(d，2H，J＝8.3Hz)，7.48(d，2H，J＝8.1Hz，)，8.91(s，2H)，9.17(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ26.0，29.4，30.3，30.8，31.3，48.9，51.7，52.5，53.6，53.8，56.5，62.7，127.1，128.4，129.2，130.4，132.4，133.2，134.6，140.2，143.6，155.2，157.7，160.6；ES-MS m/z 496(M+1)。
实施例2
化合物2：(R)-1-环己基-4-苯基-3-[1-(6-嘧啶-5-基-吡啶-3-基甲基)-哌啶 -4-基]-咪唑烷-2-酮
在-78℃向6-氯烟酸甲酯(0.60g，3.50mmol)的THF(10mL)溶液中加入DIBAL-H溶液(1M，甲苯配制，10.5mL，10.5mmol)，从-78℃到室温搅拌反应(体系)1小时。用饱和的酒石酸钾钠水溶液(25mL)和CH2Cl2(30mL)稀释反应(体系)，剧烈搅拌过夜。分离各层，用CH2Cl2(2×15mL)萃取水层。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，浓缩从而获得白色固体状的所需醇(0.48g，95％)。
向上述醇(481mg，3.35mmol)的CHCl3(25mL)溶液中加入MnO2(85％，3.14g，30.7mmol)，在60℃搅拌该悬浮液过夜。冷却反应(体系)，经赛力特(Celite
Figure A20068003809700802
)过滤，用CH2Cl2和MeOH洗涤滤饼，浓缩得到的滤液获得黄色固体状的所需醛(0.41g，87％)。向6-氯-3-吡啶碳醛(210mg，1.48mmol)和嘧啶-5-硼酸(boronic acid)(207mg，1.67mmol)的THF/DME/2M Na2CO3(1∶2∶1，4mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(154mg，0.13mmol)，在90℃在氩气气氛下搅拌反应(体系)过夜。经标准后处理和硅胶柱色谱(CH2Cl2/MeOH，95∶5)纯化获得黄色固体状的6-嘧啶-5-基-吡啶-3-甲醛(80mg，29％)。1H NMR(CDCl3)δ7.96(d，1H，J＝8.1Hz)，8.32(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，9.20(d，1H，J＝1.5Hz)，9.32(s，1H)，9.42(s，2H)，10.18(s，1H)。
分离的化合物2是白色泡沫状(66mg，68％)。1H NMR(CDCl3)δ1.01-1.04(m，1H)，1.21-1.40(m，6H)，1.61-1.76(m，6H)，1.90-2.07(m，3H)，2.66-2.71(m，1H)，2.84-2.89(m，1H)，3.04(dd，1H，J＝8.7，7.2Hz)，3.42-3.51(m，2H)，3.60-3.80(m，3H)，4.57(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.29-7.34(m，5H)，7.67(d，1H J＝7.8Hz)，7.73(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，8.58(d，1H，J＝1.2Hz)，9.23(s，1H)，9.29(s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ25.39，25.48，25.53，28.88，29.84，30.31，30.76，48.39，51.27，51.91，53.11，53.26，56.10，59.53，120.00，126.64，128.02，128.71，132.23，134.30，137.68，142.96，150.56，150.83，154.89，158.37，160.07；ES-MS m/z 497(M+H)。C30H36N6O·0.2H2O的分析计算值：C，72.03；H，7.33；N，16.80。实测值：C，71.70；H，7.39；N，16.48。
实施例3
Figure A20068003809700811
化合物3：4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲 基]-N-异丙基-苯甲酰胺
采用通用方案E，用4-羧基苯甲醛(250mg，1.67mmol)和异丙胺(142μL，1.67mmol)获得4-甲酰基-N-异丙基-苯甲酰胺(300mg，94％)。
分离的化合物3是白色固体(21mg，45％)。1H NMR(CDCl3)δ0.91-2.11(m，16H)，1.24(d，6H，J＝6.6Hz)，2.67(d，1H，J＝10.5Hz)，2.85(d，1H，J＝8.7Hz)，3.04(dd，1H，J＝8.7，6.9Hz)，3.45(s，2H)，3.59-3.70(m，1H)，3.63(t，1H，J＝9.2Hz)，3.76(tt，1H，J＝11.4，3.5Hz)，4.27(hex，1H，J＝6.2Hz)，4.56(dd，1H，J＝9.1，6.4Hz)，5.91(d，1H，J＝7.3Hz)，7.27-7.37(m，7H)，7.65(d，2H，J＝8.5Hz)；ES-MS m/z 503(M+1)。
实施例4
化合物4：(R)-1-环己基-3-[1-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基甲基)-哌啶 -4-基]-4-苯基-咪唑烷-2-酮
使乙酰乙酸乙酯(2.5mL，19.75mmol)和DMF·二甲基乙缩醛(3.15mL，23.69mmol)的混合物回流1.5小时。真空除去过量的乙缩醛。蒸馏纯化残留的物质(Kugelrohr；200℃，2mm Hg)从而获得无色油状的中间体(3.3g，90％)。
向上述酯(500mg，2.69mmol)的EtOH(6mL)溶液中加入苯肼(280μL，2.82mmol)的EtOH(6mL)溶液。使溶液回流2小时。经标准水性后处理获得以下步骤所用的粗产物。
在0℃向LAH(33mg，0.87mmol)的THF(5mL)悬浮液中加入上述酯(200mg，0.87mmol)的THF(1mL)溶液。搅拌反应混合物1小时，然后用水(35μL)、NaOH[水溶液，15％](35μL)和水(100μL)处理。搅拌该混合物15分钟，滤去沉淀物。干燥(Na2SO4)溶液，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2配制的30％醚，然后是CH2Cl2配制的5％MeOH)纯化粗产物获得醇(75mg，46％)。
向上述醇(75mg，0.4mmol)和4-甲基吗啉-N-氧化物(56mg，0.48mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入TPAP(7mg，0.02mmol)。室温下搅拌该混合物1小时，经二氧化硅垫(CH2Cl2配制的30％醚)过滤溶液获得5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(57mg，77％)。
分离的化合物4是白色固体(45mg，74％)。1H NMR(CDCl3)δ0.99-2.03(m，16H)，2.22(s，3H)，2.75(d，1H，J＝11.0Hz)，2.94(d，1H，J＝10.2Hz)，3.03(dd，1H，J＝8.6，6.9Hz)，3.32(s，2H)，3.61-3.84(m，2H)，3.63(t，1H，J＝9.2Hz)，4.56(dd，1H，J＝8.6，6.9Hz)，7.23-7.52(m，11H)；13C NMR(CDCl3)δ11.3，25.9，26.0，30.1，30.3，30.8，31.3，48.9，51.7，52.4，53.1，53.3，53.8，56.4，116.3，125.3，127.1，127.9，128.4，129.1，129.4，137.6，140.4，141.5，143.6，160.6；ES-MS m/z 498(M+1)。C31H39N5O·0.5CH2Cl2的分析计算值：C，70.04；H，7.46；N，12.97。实测值：C，70.29；H，7.55；N，12.85。
实施例5
Figure A20068003809700831
化合物5：4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲 基]-N-异丙基-苯磺酰胺
向p-TsCl(514mg，2.70mmol)的THF(8.0mL)溶液中加入甲胺溶液(2.0M，THF配制，4.0mL，8.0mmol)，室温下搅拌得到的悬浮液2小时。经标准后处理和纯化得到白色固体状的磺酰胺(409mg，82％)。
在氮气气氛下，使磺酰胺(205mg，1.11mmol)、NBS(255mg，1.43mmol)和Vazo
Figure A20068003809700832
-88(30mg，0.12mmol)在CCl4(4.5mL)中的混合物在回流下搅拌3小时。经标准后处理和硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/Et2O，29∶1)纯化得到所需溴化物、二溴甲基加合物和起始物质的约7∶2∶1混合物(167mg，约55％)。溴甲基磺酰胺的数据：1H NMR(CDCl3)δ2.69(d，3H，J＝5.2Hz)，4.39(br s，1H)，4.50(s，2H)，7.55(d，2H，J＝8.3Hz)，7.84(d，2H，J＝8.3Hz)。
分离的化合物5是白色固体(48.4mg，74％)。1H NMR(CDCl3)δ0.94-1.10(m，1H)，1.07(d，6H，J＝6.7Hz)，1.18-1.45(m，6H)，1.58-1.69(m，2H)，1.71-1.82(m，4H)，1.86-2.07(m，3H)，2.61-2.70(m，1H)，2.78-2.86(m，1H)，3.05(dd，1H，J＝8.4，6.8Hz)，3.40-3.51(m，1H)，3.45(s，2H)，3.58-3.69(m，1H)，3.64(t，1H，J＝9.4Hz)，3.77(tt，1H，J＝11.6，3.3Hz)，4.23(d，1H，J＝6.4Hz)，4.57(dd，1H，J＝9.4，6.9Hz)，7.28-7.39(m，5H)，7.38(d，2H，J＝8.1Hz)，7.76(d，2H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ23.70，25.41，25.50，25.55，28.94，29.87，30.31，30.72，45.98，48.42，51.29，51.98，53.13，53.36，56.08，62.02，126.64，126.82，128.01，128.72，129.19，139.50，143.02，143.81，160.13；ES-MS m/z 539(M+1)。C30H42N4O3S·0.2CH2Cl2的分析计算值：C，65.27；H，7.69；N，10.08。实测值：C，65.02；H，7.65；N，9.81。
实施例6
化合物6：5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲 基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
向氨基对苯二甲酸二甲酯(2.31g，11.0mmol)的H2O(14mL)悬浮液中加入浓HCl(2.8mL)，将该混合物冷却至0℃。滴加NaNO2(838mg，12.1mmol)的H2O(1.8ml)溶液，然后在0℃搅拌10分钟，用K2CO3(s)中和。在60℃，将混合物加入用H2O(4.0mL)配制的CuCN(1.19g，13.3mmol)和NaCN(1.30g，26.5mmol)中，然后加热至110℃，30分钟，经后处理和纯化后得到黄色固体状的2-氰基-对苯二甲酸二甲酯(1.21g，50％)。
在H2气氛中(45psi)，振荡上述腈(1.21g，5.52mmol)和雷尼(Raney
Figure A20068003809700842
)镍(1g)的MeOH(30mL)悬浮液19小时，过滤和纯化后得到黄色固体状的1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲酯(296mg，28％)。
向上述酯(96mg，0.50mmol)的CH2Cl2(2.5mL)悬浮液中加入DIBAL(1.0M，CH2Cl2配制，2.0mL，2.0mmol)，室温下搅拌该混合物30分钟，经酸性后处理得到棕色固体状的5-羟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(72mg，88％)。
向上述醇(72mg，0.44mmol)的10％MeOH/CH2Cl2(5mL)溶液中加入90％MnO2(1.08g，11.2mmol)，室温下搅拌该混合物20h，过滤后得到黄色固体状的1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲醛(68mg，96％)。
分离的化合物6是黄色泡沫(33mg，17％)。1H NMR(CDCl3)δ1.02(m，1H)，1.17-1.44(m，6H)，1.62-1.76(m，6H)，1.88-2.07(m，3H)，2.69(m，1H)，2.86(m，1H)，3.04(dd，1H，J＝8.7，6.9Hz)，3.49(s，2H)，3.62(m，2H)，3.77(m，1H)，4.40(s，2H)，4.57(dd，1H，J＝9.3，6.9Hz)，6.55(s，1H)，7.33(m，7H)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ25.86，25.96，26.00，29.43，30.32，30.77，31.11，45.92，48.88，51.74，52.53，53.65，53.83，56.60，63.06，123.79，123.84，127.07，128.43，129.15，131.35，143.48，143.56，144.28，160.59，172.18；ES-MS m/z 473(M+1)。C29H36N4O2·0.2CH2Cl2的分析计算值：C，71.63；H，7.49；N，11.44。实测值：C，71.34；H，7.57；N，11.19。
实施例7
Figure A20068003809700851
化合物7：5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲 基]-吡啶-2-羧酸异丙基酰胺
采用通用方案F，用5-溴吡啶甲酸(picolic acid)(550mg，0.2.72mmol)和异丙胺(460μL，5.44mmol)获得5-溴吡啶-2-羧酸异丙基酰胺(548mg，83％)。
将上述酰胺(178mg，0.783mmol)溶解于干燥THF(2.2mL)中，将该溶液冷却至-78℃。加入甲基锂的溴化锂络合物(780μL，乙醚配制的1.5M溶液，1.17mmol)，在-78℃搅拌溶液5分钟。滴加仲丁基锂(840μL，环己烷配制的1.4M溶液，1.17mmol)，在-78℃再搅拌混合物5分钟。最后，加入干燥DMF(110mL，1.41mmol)。在-78℃搅拌混合物5分钟，然后移去冷却槽。然后于室温搅拌该反应(体系)1小时。经水性后处理和硅胶快速柱色谱(5％Et2O/CH2Cl2)纯化获得黄色油状的5-甲酰基吡啶-2-羧酸异丙胺(25mg，17％)。
分离的化合物7是白色固体(21mg，32％)。1H NMR(CDCl3)δ0.93-2.10(m，21H)，2.64(d，1H，J＝11.8Hz)，2.81(d，1H，J＝10.5Hz)，3.05(t，1H，J＝8.4Hz)，3.45(s，2H)，3.62(t，2H，J＝8.9Hz)，3.65-3.84(m，2H)，4.19-4.33(m，1H)，4.56(dd，1H，J＝9.3，6.8Hz)，7.29-7.39(m，5H)，7.71(dd，1H，J＝8.0，2.1Hz)，7.81(d，1H，J＝8.7Hz)，8.09(d，1H，J＝7.8Hz)，8.38(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.8，25.5，25.6，28.9，29.9，30.39，30.9，41.3，46.1，48.5，51.4，52.0，53.2，56.1，59.7，121.8，126.7，128.1，128.8，137.0，137.7，143.1，148.4，149.1；ES-MS m/z526(M+1)。C30H41N5O2·0.46CH4O的分析计算值：C，70.58；H，8.33；N，13.51。实测值：C，70.70；H，8.44；N，13.25。
实施例8
Figure A20068003809700861
化合物8：5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲 基]-2-羟基-N-异丙基-苯甲酰胺
分离的化合物8是白色固体(48mg，60％)。1H NMR(CDCl3)δ1.05(m，1H)，1.28(d，6H，J＝6.6Hz)，1.23-1.46(m，6H)，1.65(br m，2H)，1.67-1.98(br m，9H)，2.70(br d，1H)，2.85(br d，1H)，3.03(m，1H)，3.30(s，2H)，3.55(br m，1H)，3.62(t，1H，J＝9.0Hz)，3.73(m，1H)，4.25(m，1H)，4.56(m，1H)，6.37(br d，1H，J＝7.2Hz)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，7.33(m，5H)；ES-MS m/z 519(M+1)。
实施例9
Figure A20068003809700871
化合物9：(R)-1-环己基-3-(1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基-哌啶-4-基)-4- 苯基-咪唑烷-2-酮
将2-溴乙醛二乙基乙缩醛(2.52mL，16.76mmol)和HCl(12N，水溶液)(850μL，10.1mmol)的水(10mL)溶液在90℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温，加入甲醇(5mL)、2-氨基-5-溴吡啶(1.0g，5.78mmol)和NaHCO3(1.36g，16.18mmol)。在60℃再搅拌得到的混合物30分钟。真空除去挥发物，用CH2Cl2萃取水性残留物。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(CH2Cl2配制的5％MeOH)纯化粗产物获得6-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(741mg，65％)。
分离的化合物9是白色固体(27mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ0.90-2.08(m，26H)，2.72(d，1H，J＝11.0Hz)，2.87(d，1H，J＝9.1Hz)，3.04(t，1H，J＝7.6Hz)，3.36(s，2H)，3.54-3.66(m，1H)，3.63(t，1H，J＝9.3Hz)，3.69-3.84(m，1H)，4.56(dd，1H，J＝9.2，7.0Hz)，7.09(d，1H，J＝9.1Hz)，7.27-7.39(m，5H)，7.45-7.62(m，3H)，7.98(s，1H)；ES-MSm/z 480(M+Na)。
实施例10
Figure A20068003809700872
化合物10：5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基 甲基]-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在0℃，向NaH(60％，矿物油配制，23mg，0.58mmol)的DMF(0.4mL)悬浮液中加入1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲酯(93mg，0.49mmol)的DMF(2.0mL)悬浮液。在0℃搅拌该混合物10分钟，然后加入碘甲烷(0.15mL，2.4mmol)。在0℃搅拌混合物1小时，然后真空浓缩，纯化后得到黄色晶体状的2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲酯(76mg，76％)。
在0℃，向上述酯(76mg，0.37mmol)的CH2Cl2(1.9mL)溶液中加入DIBAL(1.0M，CH2Cl2配制，2.2mL，2.2mmol)，然后室温下搅拌30分钟，水性后处理和纯化后得到黄色晶体状的5-羟甲基-2-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(8mg，12％)。
在0℃，向上述醇(28mg，0.16mmol)和DIPEA(0.030mL，0.17mmol)的CH2Cl2(1.6mL)溶液中加入MsCl(0.012mL，0.16mmol)。在0℃搅拌溶液20分钟，然后真空浓缩。
采用通用方案G，用上述残留物和(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(63mg，0.19mmol)获得黄色泡沫状的化合物10(13mg，17％)。1H NMR(CDCl3)δ1.02(m，1H)，1.17-1.44(m，6H)，1.61-2.05(m，9H)，2.69(m，1H)，2.85(m，1H)，3.04(dd，1H，J＝8.6，7.1Hz)，3.18(s，3H)，3.47(s，2H)，3.62(m，2H)，3.77(m，1H)，4.32(s，2H)，4.57(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，7.31(m，7H)，7.72(d，1H，J＝7.5Hz)；ES-MS m/z 487(M+H)。
实施例11
Figure A20068003809700881
化合物11：5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基 甲基]-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1′-环己烷]-4′-羧酸
使4-环己酮羧酸乙酯(631mg，3.71mmol)、4-甲基-儿茶酚(576mg，4.64mmol)和p-TSA·H2O(71mg，0.37mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液在回流下搅拌17小时。经标准后处理以及随后的硅胶快速柱色谱(己烷/EtOAc，9∶1)纯化得到无色液体状的5-甲基-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1′-环己烷]-4′-羧酸乙酯(679mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，3H，J＝7.2Hz)，1.74-1.84(m，2H)，1.89-2.08(m，4H)，2.09-2.17(m，2H)，2.26(s，3H)，2.38-2.48(m，1H)，4.16(q，2H，J＝7.2Hz)，6.54-6.64(m，3H)。
在氮气气氛下，将苯并二氧戊环(289mg，1.05mmol)、NBS(238mg，1.34mmol)和Vazo
Figure A20068003809700891
-88(34mg，0.14mmol)在CCl4(5mL)中的混合物在回流下搅拌70分钟。经标准后处理和纯化得到5-(溴甲基)-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1′-环己烷]-4′-羧酸乙酯和α，α-二溴物质的约7∶1混合物，污染有痕量的自由基引发剂(395mg)。
按照通用方案G：将不纯溴化物(约85％，132mg，031mmol)、(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(115mg，0.35mmol)、BHT(11mg，0.05mmol)和DIPEA(0.10mL，0.57mmol)的CH3CN(2.0mL)溶液在55℃搅拌18.5小时。经标准后处理和纯化得到白色泡沫状的5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-螺[1，3-苯并间二氧杂环戊烯-2，1′-环己烷]-4′-羧酸乙酯的非对映异构体混合物(104mg，56％)。
按照通用方案H，60℃将所述乙酯(86mg，0.14mmol)和10M NaOH(0.30mL，3.0mmol)在MeOH(3.0mL)中搅拌2.5小时，得到浅黄色固体状的化合物11(80.9mg，99％)。1HNMR(MeOH-d4)δ1.03-1.18(m，1H)，1.26-1.48(m，5H)，1.55-1.93(m，11H)，1.96-2.11(m，4H)，2.16-2.39(m，2H)，2.48-2.69(m，2H)，3.06-3.27(m，2H)，3.11(dd，1H，J＝8.4，7.5Hz)，3.53-3.91(m，5H)，4.70(dd，1H，J＝8.7，7.5Hz)，6.69-6.83(m，3H)，7.29-7.41(m，5H)；13C NMR(MeOH-d4)δ26.48，26.65，26.75，27.27，27.63和28.02，29.14和29.19，30.87，31.23，34.92，35.07，43.73，49.48，51.52和51.73，52.26和52.65，52.87和52.98，53.02，57.63和57.84，61.25和61.52，108.95和109.28，111.50和111.66，119.98和120.17，125.15和125.36，125.48和125.65，127.99，129.48和129.50，130.08和130.10，143.47和143.54，149.18和149.22，149.44和149.72，161.71，181.04和181.46；ES-MS m/z 574(M+H)。
实施例12
化合物12：2-羟基-N-异丙基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苯甲酰胺
按照通用方案E：将5-甲酰基水杨酸(0.332g，2.00mmol)、异丙胺(0.124g，2.10mmol)、DIPEA(0.361g，2.80mmol)、EDCI(0.481g，2.50mmol)、HOBT(0.338g，2.50mmol)在DMF(4mL)中的混合物在室温下搅拌2天。经标准后处理和纯化获得灰白色固体状的5-甲酰基-2-羟基-N-异丙基-苯甲酰胺(0.180g，43％)。1HNMR(CDCl3)δ1.32(d，6H，J＝6.31Hz)，4.31(7重峰(septet)，1H，J＝6.3Hz)，6.36(br s，1H)，7.09(d，1H，J＝8.7Hz)，7.87(dd，1H，J＝8.4，1.5Hz)，7.99(d，1H，J＝1.5Hz)，9.87(s，1H)。
按照通用方案A：向(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(0.066g，0.20mmol)和上述醛(0.063g，0.30mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.074mg，0.35mmol)，室温下搅拌该混合物过夜。经标准后处理和纯化得到白色泡沫状的化合物12(0.070g，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.28(d，6H，J＝6.3Hz)，1.42-1.48(m，1H)，1.60-1.72(m，5H)，1.82-2.05(m，4H)，2.68-2.73(m，1H)，2.83-2.88(m，1H)，3.05(dd，1H，J＝8.4，6.9Hz)，3.31(s，2H)，3.44-3.50(m，2H)，3.50-3.67(m，2H)，3.96-4.05(m，3H)，4.26(7重峰，1H，J＝6.3Hz)，4.59(dd，1H，J＝9.0，6.9Hz)，6.27(br s，1H)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18-7.23(m，2H)，7.28-7.35(m，5H)；13C NMR(CDCl3)δ22.83，29.03，29.96，30.44，41.96，48.58，48.89，52.32，53.28，56.72，62.36，67.38，67.49，114.55，118.14，126.22，126.96，128.51，129.08，135.10，142.61，160.24，160.80，169.34；ES-MS m/z 521(M+1)。C30H40N4O4·0.5CH2Cl2的分析计算值：C，65.05；H，7.34；N，9.95。实测值：C，64.90；H，7.42；N，9.91。
实施例13
Figure A20068003809700911
化合物13：5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1- 基]-哌啶-1-基甲基}-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
按照通用方案A，使1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲醛(参见实施例6)(50.0mg，0.311mmol)与4-(3-氯苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(113mg，0.311mmol)反应以提供白色泡沫状的化合物13(39.0mg，56％)。1H NMR(CDCl3)δ1.19-1.31(m，1H)，1.43(d，1H，J＝12.0Hz)，1.53-1.72(m，4H)，1.83-2.07(m，4H)，2.71(d，1H，J＝11.1Hz)，2.86(d，1H，J＝10.5Hz)，3.01(dd，1H，J＝8.7，6.6Hz)，3.42-3.49(m，2H)，3.49(s，2H)，3.59-3.66(m，1H)，3.65(t，1H，J＝9.0Hz)，3.96-4.08(m，3H)，4.40(s，2H)，4.56(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，7.17-7.38(m，7H)，7.76(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ29.51，30.30，30.44，31.27，45.98，48.66，49.11，52.55，53.48，53.72，55.92，63.03，67.54，67.60，123.78，123.87，125.06，127.07，128.80，129.21，130.62，131.49，135.11，143.33，144.33，145.38，160.28，172.27；ES-MS m/z 509(M+H)。C28H33ClN4O3·0.7CH2Cl2的分析计算值：C，60.64；H，6.10；N，9.86。实测值：C，60.56；H，6.03；N，9.77。
按照以下方案制备实施例14-21(的化合物)。RNH2如下表所述。
Figure A20068003809700912
  实施例   R1R2NH
  14   环戊胺
  15   2-甲氧基-乙胺
  16   2，2，2-三氟-乙胺
  17   盐酸4-氨基-环己醇
  18   4-甲氧基苄胺
  19   盐酸(±)-丙氨酸甲酯
  20   四氢吡喃-4-基胺(Renhowe，Paul A，专利，US2002/137939 A1)
  21   4-羟基哌啶
实施例14
Figure A20068003809700921
化合物14：4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基 甲基]-N-环戊基-苯甲酰胺
分离的化合物14是无色泡沫(42mg，57％)。1H NMR(CDCl3)δ0.91-2.09(m，25H)，2.65(m，1H)，2.82(m，1H)，3.04(dd，1H，J＝7.7，1.5Hz)，3.42(s，2H)，3.63(m，2H)，3.77(m，1H)，4.38(m，1H)，4.57(dd，1H，J＝6.9，2.6Hz)，6.00(d，1H，J＝7.3Hz)，7.32(m，7H)，7.64(d，2H，J＝8.5Hz)。
实施例15
Figure A20068003809700922
化合物15：4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基 甲基]-N-(2-甲氧基-乙基)-苯甲酰胺
分离的化合物15是无色泡沫(22mg，30％)。1H NMR(CDCl3)δ0.99-2.00(m，16H)，2.67(m，1H)，2.83(m，1H)，3.04(m，1H)，3.38(s，3H)，3.43(s，2H)，3.55(m，2H)，3.62(m，4H)，3.77(m，1H)，4.57(dd，1H，J＝7.4，1.7Hz)，6.46(m，1H)，7.30(m，7H)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)。
实施例16
Figure A20068003809700931
化合物16：4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基 甲基]-N-(2，2，2-三氟-乙基)-苯甲酰胺
分离的化合物16是无色的泡沫(12mg，16％)。1H NMR(CDCl3)δ0.85-2.03(m，17H)，2.64(m，1H)，2.82(m，1H)，3.04(dd，1H，J＝8.0，1.2Hz)，3.43(s，2H)，3.63(m，2H)，3.76(m，1H)，4.12(m，2H)，4.57(dd，1H，J＝7.0，2.2Hz)，6.50(t，1H，J＝6.3Hz)，7.30(m，7H)，7.71(d，2H，J＝8.2Hz)。
实施例17
Figure A20068003809700932
化合物17：4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲 基]-N-(4-羟基环己基)-苯甲酰胺
分离的化合物17是白色固体(108mg，60％)。1H NMR(CDCl3)δ0.85-2.17(m，25H)，2.30-2.40(m，2H)，2.63(d，1H，J＝11.6Hz)，2.81(d，1H，J＝8.4Hz)，3.02(t，1H，J＝7.1Hz)，3.41(s，2H)，3.55-4.01(m，3H)，4.55(dd，1H，J＝9.2，7.0Hz)，6.13(d，1H，J＝7.8Hz)，7.27(d，2H，J＝7.7Hz)，7.28-7.30(m，5H)，7.64(d，2H，J＝8.4Hz)；ES-MS m/z 559(M+1)。
实施例18
Figure A20068003809700941
化合物18：4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基 甲基]-N-(4-甲氧基苄基)-苯甲酰胺
分离的化合物18是白色固体(13mg，21％)。1H NMR(CDCl3)δ0.91-2.09(m，16H)，2.66(d，1H，J＝11.0Hz)，2.83(d，1H，J＝9.6Hz)，3.03(t，1H，J＝8.3Hz)，3.43(s，2H)，3.63(t，2H，J＝9.2Hz)，3.67-3.81(m，1H)，3.80(s，3H)，4.51-4.61(m，3H)，6.30(t，1H，J＝4.7Hz)，6.87(d，2H，J＝8.2Hz)，7.23-7.37(m，9H)，7.68(d，2H，J＝8.0Hz)；ES-MSm/z 603(M+Na)。
实施例19
化合物19：2-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-苯甲酰基氨基}-丙酸甲酯
分离的化合物19是白色泡沫(52.9mg，70％)。1H NMR(CDCl3)δ0.94-1.09(m，1H)，1.14-1.45(m，6H)，1.51(s，3H，J＝7.1Hz)，1.59-1.81(m，6H)，1.84-2.06(m，3H)，2.61-2.70(m，1H)，2.79-2.88(m，1H)，3.04(dd，1H，J＝8.4，6.9Hz)，3.44(s，2H)，3.60-3.82(m，3H)，3.79(s，3H)，4.57(dd，1H，J＝9.5，6.9Hz)，4.79(dq，1H，J＝7.2，7.1Hz)，6.68(d，1H，J＝6.5Hz)，7.28-7.37(m，7H)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz)；ES-MS m/z547(M+H)。
实施例20
Figure A20068003809700951
化合物20：4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲 基]-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺
分离的化合物20是白色固体(22mg，37％)。1H NMR(CDCl3)δ0.92-2.10(m，19H)，2.66(d，1H，J＝10.9Hz)，2.84(d，1H，J＝9.9Hz)，3.04(t，1H，J＝8.4Hz)，3.37-3.82(m，8H)，3.99(d，2H，J＝10.9Hz)，4.11-4.29(m，1H)，4.56(dd，1H，J＝9.2，7.1Hz)，5.99(d，1H，J＝7.5Hz)，7.27-7.38(m，7H)，7.66(d，2H，J＝7.8Hz)；ES-MS m/z 545(M+1)。
实施例21
Figure A20068003809700952
化合物21：(R)-1-环己基-3-{1-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苄基]-哌啶-4- 基}-4-苯基-咪唑烷-2-酮
分离的化合物21是白色泡沫(122mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ0.94-1.09(m，1H)，1.16-1.45(m，6H)，1.47-2.04(m，14H)，2.63-2.72(m，1H)，2.82-2.90(m，1H)，3.03(dd，1H，J＝8.6，7.1Hz)，3.13-3.47(m，2H)，3.41(s，2H)，3.58-3.81(m，4H)，3.91-4.01(m，1H)，4.19(br s，1H)，4.57(dd，1H，J＝9.4，6.9Hz)，7.24-7.37(m，9H)；ES-MS m/z 545(M+H)。
实施例22
Figure A20068003809700953
化合物22：(反式)-2－{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)- 哌啶-1-基甲基]-苯甲酰基氨基}-环己烷羧酸
采用通用方案E，用4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸(50mg，0.11mmol)和(反式)-2-氨基-环己烷羧酸乙酯(21mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中获得白色固体状的(反式)-2-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酰基氨基}-环己烷羧酸乙酯(54mg，80％)。
采用通用方案H，用上述乙酯(50mg，0.08mmol)得到白色固体状的化合物22(38mg，79％)。1H NMR(CDCl3)(非对映异构体混合物)δ0.85-2.63(m，26H)，2.68-3.20(m，3H)，3.28-4.20(m，5H)，4.56-4.63(m，1H)，6.88-7.00(m，1H)，7.10-7.55(m，9H)；ES-MS m/z 587(M+1)。
实施例23
Figure A20068003809700961
化合物23：4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲 基]-N-(4-羟基亚氨基-环己基)-苯甲酰胺
向4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-N-(4-羟基环己基)-苯甲酰胺(化合物17)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入4-甲基吗啉-N-氧化物(24mg，0.21mmol)和TPAP(6mg，0.02mmol)。室温下搅拌反应(体系)1小时。真空除去溶剂，用硅胶垫(100％CH2Cl2，然后用CH2Cl2配制的5％MeOH)纯化残留物获得白色固体状的相应酮(80mg，80％)。
将4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-N-(4-氧代环己基)-苯甲酰胺(74mg，0.13mmol)、盐酸羟胺(92mg，69.49mmol)和乙酸钠(213mg，82.03mmol)的甲醇(2mL)溶液在回流下搅拌18小时。除去溶剂，通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2配制的5％MeOH，2％NH4OH)纯化残留物得到白色固体状的化合物23(23mg，31％)。1H NMR(CDCl3)δ0.92-2.51(m，25H)，2.68(d，1H，J＝10.6Hz)，2.87(d，1H，J＝10.1Hz)，3.04(t，1H，J＝8.2Hz)，3.28(d，1H，J＝14.8Hz)，3.46(s，2H)，3.63(t，1H，J＝9.4Hz)，3.67-3.84(m，1H)，4.14-4.29(m，1H)，4.57(dd，1H，J＝9.1，6.6Hz)，6.09(d，1H，J＝7.4Hz)，7.27-7.40(m，7H)，7.67(d，2H，J＝8.5Hz)；ES-MS m/z 572(M+1)。
实施例24
Figure A20068003809700971
化合物24：4-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-苯甲酰基氨基}-丁酸
采用通用方案E，用4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸(50mg，0.11mmol)和盐酸4-氨基丁酸乙酯(20mg，0.12mmol)在DMF(2mL)中获得白色固体状的4-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酰基氨基}-丁酸乙酯(33mg，52％)。
采用通用方案H，用上述乙酯(28mg，0.05mmol)得到白色固体状的化合物24(22mg，81％)。1H NMR(CD3OD)δ0.98-2.27(m，19H)，2.31(t，2H，J＝7.6Hz)，2.84(d，1H，J＝10.9Hz)，2.99(d，1H，J＝11.6Hz)，3.09(dd，1H，J＝8.8，7.1Hz)，3.40(t，2H，J＝6.7Hz)，3.46-3.69(m，2H)，3.63(s，2H)，3.75(t，1H，J＝9.2Hz)，4.71(dd，1H，J＝9.7，7.0Hz)，7.24-7.44(m，7H)，7.77(d，2H，J＝7.7Hz)；ES-MS m/z 547(M+1)。
实施例25
Figure A20068003809700972
化合物25：4-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-苯甲酰基氨基}-环己烷羧酸
向4-氨基环己烷羧酸(495mg，3.46mmol)的CH2Cl2(20mL)悬浮液中加入亚硫酰氯(0.75mL，10.3mmol)，室温下搅拌得到的混合物40分钟。除去溶剂，减压干燥残留物。加入甲醇(20mL)，将溶液在回流下搅拌2.25小时。一旦冷却，减压除去溶剂，用0.5M NaOH(25mL)碱化残留物，用CH2Cl2(25mL×3)萃取。干燥(Na2SO4)该有机溶液，过滤并减压浓缩，从而得到黄色液体状的粗制4-氨基环己烷羧酸甲酯(529mg，97％)。1H NMR(CDCl3)δ1.02-2.07(m，8H)，1.21(s，2H)，2.17-2.27和2.43-2.51(m，1H)，2.60-2.69和2.79-2.88(m，1H)，3.65和3.67(s，3H)。
按照通用方案E：将该4-氨基酯(29mg，0.18mmol)、4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸(65mg，0.14mmol)、EDCI(35mg，0.18mmol)、HOBT(32mg，0.24mmol)和NMM(30μL，0.27mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。经标准后处理和纯化得到灰白色泡沫状的4-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酰基氨基}-环己烷羧酸甲酯的非对映异构体混合物(69.1mg，82％)。
按照通用方案H，将所述甲酯(55mg，0.092mmol)和10M NaOH(0.20mL，2.0mmol)的MeOH(1.8mL)溶液在60℃搅拌2.5小时得到浅黄色固体状的化合物25(59.6mg，定量)。1H NMR(MeOH-d4)δ1.03-1.19(m，1H)，1.214-1.58(m，8H)，1.60-1.85(m，10H)，1.98-2.27(m，5H)，2.39-2.56(m，1H)，2.81-2.90(m，1H)，2.95-3.04(m，1H)，3.10(dd，1H，J＝8.3，7.0Hz)，3.45-3.58(m，1H)，3.59-3.71(m，1H)，3.64(s，2H)，3.75(t，1H，J＝9.1Hz)，3.80-4.01(m，1H)，4.70(dd，1H，J＝9.2，7.0Hz)，7.28-7.40(m，7H)，7.76(d，2H，J＝8.2Hz)；ES-MS m/z 587(M+H)。
实施例26
Figure A20068003809700991
化合物26：顺式-4-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌 啶-1-基甲基]-苯甲酰基氨基}-环己烷羧酸
向顺式-4-氨基环己烷羧酸(165mg，1.15mmol)的CH2Cl2(6mL)悬浮液中加入亚硫酰氯(0.25mL，3.4mmol)，室温下搅拌得到的混合物45分钟。除去溶剂，减压干燥残留物。加入甲醇(6mL)，将溶液在回流下搅拌2小时。经标准后处理得到黄色液体状的粗制顺式-4-氨基环己烷羧酸甲酯(121mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(s，2H)，1.30-1.41(m，2H)，1.52-1.70(m，4H)，1.94-2.05(m，2H)，2.41-2.49(m，1H)，2.78-2.87(m，1H)，3.66(s，3H)。
按照通用方案E：将该4-氨基酯(25mg，0.16mmol)、4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸(63mg，0.16mmol)、EDCI(34mg，0.18mmol)、HOBT(27mg，0.20mmol)和NMM(30μL，0.27mmol)在DMF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌18小时，从而得到白色泡沫状的顺式-4-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酰基氨基}-环己烷羧酸甲酯(74.8mg，92％)。
按照通用方案H，将所述甲酯(26.7mg，0.044mmol)和10M NaOH(0.10mL，1.0mmol)的MeOH(0.90mL)溶液在60℃搅拌2小时得到白色固体状的化合物26(21.3mg，82％)。1H NMR(MeOH-d4)δ1.03-1.20(m，1H)，1.25-1.55(m，7H)，1.58-1.85(m，11H)，1.98-2.23(m，5H)，2.48-2.57(m，1H)，2.79-2.88(m，1H)，2.92-3.02(m，1H)，3.09(dd，1H，J＝8.7，7.2Hz)，3.45-3.78(m，3H)，3.62(s，2H)，3.90-4.02(m，1H)，4.70(dd，1H，J＝9.5，7.2Hz)，7.28-7.40(m，7H)，7.75(d，2H，J＝7.9Hz)；ES-MS m/z 587(M+H)。
实施例27
化合物27：顺式-4-({5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)- 哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-羰基}-氨基)-环己烷羧酸
向5-甲基吡啶-2-羧酸甲酯(140mg，0.93mmol)的CCl4(8mL)溶液中加入NBS(181mg，1.02mmol)和VAZOTM(23mg，0.09mmol)。将反应(体系)在回流下搅拌18小时。经标准后处理和硅胶快速色谱(CH2Cl2配制的10％醚)纯化获得5-溴甲基吡啶-2-羧酸甲酯(107mg，50％)。
采用通用方案G，用(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基咪唑烷-2-酮(160mg，0.49mmol)和上述溴化物(107mg，0.47mmol)获得5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-羧酸甲酯(175mg，78％)。
采用通用方案H，用上述甲酯(175mg，0.37mmol)得到白色固体状的5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-羧酸(137mg，80％)。
采用通用方案A，用5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-羧酸(45mg，0.10mmol)和(顺式)-4-氨基环己烷羧酸甲酯(参见实施例25)(15mg，0.10mmol)得到(顺式)-4-({5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-羰基}-氨基)-环己烷羧酸甲酯(43mg，71％)。
采用通用方案H，用上述甲酯(36mg，0.06mmol)得到白色固体状的化合物27(30mg，86％)。1H NMR(CD3OD)δ1.01-2.09(m，22H)，2.24-2.44(m，1H)，2.50-2.61(m，1H)，2.79-2.97(m，2H)，3.12(dd，1H，J＝8.7，7.1Hz)，3.31-3.44(m，1H)，3.50-3.70(m，2H)，3.76(t，1H，J＝9.2Hz)，3.96-4.09(m，1H)，4.25(s，2H)，4.71(dd，1H，J＝9.2，7.0Hz)，7.29-7.43(m，5H)，8.04(dd，1H，J＝8.3，2.2Hz)，8.12(d，1H，J＝7.9Hz)，8.57(d，1H，J＝8.3Hz)，8.67(s，1H)；ES-MS m/z 588(M+1)。
实施例28
Figure A20068003809701011
化合物28：1-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸
按照通用方案E：向4-(羟甲基)苯甲酸(310mg，2.04mmol)和异哌啶酸乙酯(ethyl isonipecotate)(312mg，1.98mmol)的DMF(3.5mL)溶液中加入DIPEA(0.4mL，2.30mmol)、HOBt(284mg，2.10mmol)和EDC(441mg，2.30mmol)，搅拌该反应(体系)过夜。纯化粗产物得到浅棕色油状的所需酰胺(0.43g，75％)。按照通用方案G：在-78℃向上述醇(60mg，0.21mmol)和DIPEA(0.2mL，1.15mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入MsCl(0.05mL，0.65mmol)，在-78℃搅拌该反应(体系)15分钟，然后暖至室温，再搅拌15分钟。反应(体系)经常规后处理获得棕色油状的1-(4-甲磺酰基氧基(methanesulfonyloxy)甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(108mg)。1H NMR(CDCl3)δ1.23(t，3H，J＝6Hz)，1.55-2.08(m，4H)，2.50-2.57(m，1H)，2.97(s，3H)，3.02-3.09(m，2H)，3.62-3.67(m，2H)，4.14(q，2H，J＝6Hz)，5.24(s，2H)，7.38-7.46(m，4H)。
按照通用方案G：将(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(68mg，0.21mmol)、K2CO3(116mg，0.84mmol)和上述甲磺酸酯(108mg，0.2mmol)的CH3CN(5mL)悬浮液在60℃搅拌过夜。纯化得到白色泡沫状的1-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(95mg，75％)。
按照通用方案H，用上述酯(133mg，0.22mmol)在THF/H2O(1∶1，4mL)和LiOH-H2O(115mg，2.74mmol)中获得白色固体状的化合物28(92mg，73％)。1H NMR(CD3OD)δ1.05-1.09(m，1H)，1.34-1.95(m，17H)，2.30-2.36(m，1H)，2.57-2.67(m，1H)，2.97-3.31(m，4H)，3.35-3.47(m，2H)，3.62-3.80(m，4H)，4.26(s，2H)，4.37-4.48(m，1H)，4.73(dd，1H，J＝9.3，7.2Hz)，7.33-7.40(m，5H)，7.47(d，2H，J＝8.1Hz)，7.57(d，2H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ26.89，27.09，27.18，27.96，28.65，29.47，30.22，31.30，31.64，42.21，43.11，49.83，51.24，53.35，53.43，58.34，60.78，128.48，128.98，129.98，130.61，132.64，133.32，139.09，143.73，162.04，171.83，178.31；ES-MS m/z 573(M+1)。C34H44N4O4·13H2O·2.4CH2Cl2的分析计算值：C，43.10；H，7.47；N，5.52。实测值：C，43.17；H，7.42；N，5.80。
实施例29
化合物29：1-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸异丙基酰胺
将1-(4-羟甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(287mg，1.0mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)中，冷却到0℃。加入三乙胺(0.16mL，1.4mmol)和甲磺酰氯(84μL，1.1mmol)。将该反应(体系)在0℃搅拌40分钟，然后加入饱和的NaCl水溶液(10mL)。经标准后处理获得残留物，立即将该残留物溶解于CH3CN(8mL)中，用(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(0.32g，1.0mmol)处理，如通用方案G所述。硅胶色谱纯化(NH3/Et2O)后获得白色固体状的1-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸乙酯(0.42g，71％)。
按照通用方案H，用上述酯(0.42g，0.70mmol)获得白色固体状的1-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酰基}-哌啶-4-羧酸(0.39g，98％)。
按照通用方案F，使上述酸(40mg，70μmol)与异丙胺(16μL，0.18mmol)偶联。标准后处理和硅胶色谱纯化(NH3/Et2O)后，获得白色固体状的化合物29(25mg，58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.00(q，1H，J＝12.0Hz)，1.14(d，6H，J＝6.9Hz)，1.20-1.40(m，7H)，1.63(m，2H)，1.73(m，6H)，1.75-2.04(m，4H)，2.28(m，1H)，2.67(d，1H，J＝10.8Hz)，2.83(d，1H，J＝10.8Hz)，2.90(m，2H)，3.04(m，1H)，3.41(s，2H)，3.63(t，2H，J＝9.0Hz)，3.76(m，1H)，4.09(sept，1H，J＝7.5Hz)，4.57(m，1H)，4.65(s，1H)，5.26(m，1H)，7.20-7.36(m，9H)；ES-MS m/z 614(M+H)。
实施例30
Figure A20068003809701031
化合物30：4-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸异丙基酰胺
按照通用方案E：室温下搅拌4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酸(183mg，0.40mmol)、1-Boc-哌嗪(94mg，0.50mmol)、EDCI(105mg，0.55mmol)、HOBT(87mg，0.64mmol)和NMM(0.10mL，0.91mmol)的DMF(2.5mL)溶液17.5小时，从而得到白色泡沫状的4-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-苯甲酰基}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(194mg，78％)。
按照通用方案C，用氨基甲酸叔丁酯(174mg，0.28mmol)得到白色泡沫状的(R)-1-环己基-4-苯基-3-{1-[4-(哌嗪-1-羰基)-苄基]-哌啶-4-基}-咪唑烷-2-酮(111mg，76％)。
将所述哌嗪(35mg，0.066mmol)和异氰酸异丙酯(8mg，0.092mmol)的CH2Cl2(0.50mL)溶液在50℃搅拌15.5小时。减压除去溶剂，用硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/MeOH，19∶1)纯化残留物得到灰白色泡沫状的化合物30(23.8mg，59％)。1H NMR(CDCl3)δ0.93-1.09(m，1H)，1.16(d，6H，J＝6.2Hz)，1.21-1.46(m，6H)，1.58-1.81(m，6H)，1.84-2.06(m，3H)，2.64-2.72(m，1H)，2.82-2.90(m，1H)，3.03(dd，1H，J＝8.4，7.2Hz)，3.32-3.81(m，12H)，3.63(t，1H，J＝9.0Hz)，3.90-4.05(m，1H)，4.23(d，1H，J＝6.9Hz)，4.56(dd，1H，J＝9.2，6.9Hz)，7.23-7.38(m，9H)；ES-MS m/z 615(M+H)。
实施例31
Figure A20068003809701041
化合物31：1-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-苯甲酰基1}-哌啶-4-酮
将(R)-1-环己基-3-{1-[4-(4-羟基-哌啶-1-羰基)-苄基]-哌啶-4-基}-4-苯基-咪唑烷-2-酮(化合物21)(105mg，0.19mmol)、NMO(29mg，0.25mmol)和TPAP(11mg，0.031mmol)在CH2Cl2(1.2mL)中的混合物在室温下搅拌70分钟。直接通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/MeOH，29∶1)纯化反应混合物得到白色泡沫状的化合物31(83.7mg，80％)。1H NMR(CDCl3)δ0.94-1.09(m，1H)，1.17-1.45(m，6H)，1.58-1.82(m，6H)，1.84-2.07(m，3H)，2.37-2.59(m，4H)，2.63-2.71(m，1H)，2.82-2.89(m，1H)，3.03(dd，1H，J＝8.6，7.1Hz)，3.43(s，2H)，3.60-4.03(m，7H)，4.57(dd，1H，J＝9.3，6.5Hz)，7.24-7.40(m，9H)；ES-MS m/z 543(M+H)。
实施例32
Figure A20068003809701042
化合物32：1-(4-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苯甲酰基1)-哌啶-4-羧酸
按照通用方案E，在EDCI(1.01g，5.25mmol)、HOBT(0.709g，5.25mmol)和DIPEA(0.903g，7.00mmol)存在下，使[1-(3-氯-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(参见实施例164)(1.00g，3.50mmol)与4-氟-苯胺(0.400g，3.60mmol)在CH2Cl2(50mL)中偶联，从而得到[(3-氯-苯基)-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(0.789g，59％)。
按照通用方案C，用TFA(3mL)在CH2Cl2(10mL)中处理上述产物(0.789g，2.10mmol)1小时，从而得到2-氨基-2-(3-氯-苯基)-N-(4-氟-苯基)-乙酰胺(0.425g，73％)。
向上述产物(0.425g，1.53mmol)的干燥THF(50mL)混合物中加入BH3-THF络合物(1.0M，THF配制，4.6mL，4.6mmol)。将该混合物加热回流3小时。冷却后，加入甲醇(10mL)，将混合物再回流15分钟。经标准后处理得到1-(3-氯-苯基)-N’2’-(4-氟-苯基)-乙烷-1，2-二胺(0.404g，100％)。
按照通用方案A，室温下搅拌上述产物(0.404g，1.53mmol)、1-Boc-4-哌啶酮(0.304g，1.53mmol)和NaBH(OAc)3(0.453g，2.14mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液17小时，柱色谱纯化后得到4-[1-(3-氯-苯基)-2-(4-氟-苯基氨基)-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.485g，71％)
按照通用方案K，在0℃向上述产物(0.485g，1.08mmol)和吡啶(175μL，2.16mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)溶液中分批加入三光气(128mg，0.432mmol)。在0℃搅拌30分钟后，室温下再搅拌该混合物2小时。蒸发除去溶剂，硅胶柱色谱(3∶1，己烷/EtOAc)纯化残留物得到4-[5-(3-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.303g，59％)。
按照通用方案C，用TFA(1mL)在CH2Cl2(3mL)中处理上述产物(0.303g，0.640mmol)1小时，从而得到4-(3-氯-苯基)-1-(4-氟-苯基)-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(0.239g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.11-1.25(m，1H)，1.53(d，1H，J＝11.1Hz)，1.71-1.87(m，2H)，2.00(s，1H)，2.47-2.65(m，2H)，2.93(d，1H，J＝12.3Hz)，3.09(d，1H，J＝12.3Hz)，3.79(m，1H)，4.11(t，1H，J＝9.3Hz)，4.72(dd，1H，J＝9.6，5.7Hz)，6.99(t，2H，J＝8.7Hz)，7.23-7.30(m，3H)，7.36(s，1H)，7.45(d，2H，J＝9.0，4.8Hz)。
按照通用方案G：向4-(3-氯苯基)-1-(4-氟-苯基)-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(80.2mg，0.215mmol)的CH3CN(3.5mL)溶液中加入1-(4-甲磺酰基氧基甲基-苯甲酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(参见实施例28)(79.2mg，0.215mmol)和K2CO3(119mg，0.86mmol)。在60℃搅拌混合物20小时。经标准后处理和纯化获得1-(4-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苯甲酰基)-哌啶-4-羧酸乙酯(73.5mg，53％)。
按照通用方案H，用上述酯(73.5mg，0.114mmol)获得黄色固体状的化合物32(70.5mg，100％)。1H NMR(CD3OD)δ1.57-1.77(m，3H)，1.77-1.95(m，4H)，2.04(m，1H)，2.31(m，1H)，2.60-2.76(m，3H)，3.00-3.27(m，3H)，3.58-3.69(m，4H)，4.03(s，2H)，4.27(m，1H)，4.45(m，1H)，4.92(m，1H)，7.04-7.11(m，2H)，7.41-7.55(m，9H)，7.90(m，1H)；13C NMR(CD3OD)δ28.61，29.39，29.60，30.34，42.66，43.18，53.32，53.58，53.67，54.17，57.01，61.66，79.89，116.60，116.90，121.86，121.96，126.90，128.74，128.83，130.30，132.39，132.67，134.78，136.40，137.80，138.57，145.72，159.07，159.61，172.03；ES-MS m/z 619(M+H)。C34H36ClN4O4F·1.6CH2Cl2·0.5H2O分析计算值：C，55.96；H，5.30；N，7.33。实测值：C，55.78；H，5.27；N，7.42。
按照下述方案制备实施例33-35(的化合物)。RCHO如下表所示。
Figure A20068003809701061
  实施例   RCHO
  33   4-甲酰基-N-异丙基-苯甲酰胺(参见实施例3)
  34   4-甲酰基-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺
  35   喹啉-6-甲醛
实施例33
Figure A20068003809701071
化合物33：4-{(R)-3-[1-(4-异丙基氨基甲酰基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代 -4-苯基-咪唑烷-1-基甲基}-苯甲酸
分离的化合物33是淡黄色固体(49.0mg，72％，2步)。1H NMR(MeOH-d4)δ1.24(d，6H，J＝6.6Hz)，1.46-1.67(m，2H)，1.71-1.80(m，1H)，2.10-2.24(m，1H)，2.29-2.44(m，2H)，2.94-3.13(m，3H)，3.52-3.63(m，1H)，3.65(t，1H，J＝9.4Hz)，3.77(s，2H)，4.19(7重峰，1H，J＝6.6Hz)，4.45(s，2H)，4.74(dd，1H，J＝9.1，6.8Hz)，7.25-7.37(m，7H)，7.41(d，2H，J＝7.8Hz)，7.78(d，2H，J＝8.3Hz)，7.96(d，2H，J＝7.8Hz)；ES-MS m/z 555(M+H)。
实施例34
Figure A20068003809701072
化合物34：4-((R)-2-氧代-4-苯基-3-{1-[4-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)- 苄基]-哌啶-4-基}-咪唑烷-1-基甲基)-苯甲酸
按照通用方案E：室温下搅拌四氢-吡喃-4-基胺(按照参考文献的方案制备：Renhowe，Paul A，专利，US2002/137939 A1)(100mg，0.99mmol)、4-甲酰基苯甲酸(182mg，1.21mmol)、EDCI(249mg，1.30mmol)、HOBT(202mg，1.49mmol)、NMM(0.25mL，2.3mmol)和DMF(1.0mL)的CH2Cl2(5.0mL)溶液17小时，得到黄色固体状的4-甲酰基-N-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酰胺(151mg，65％)。1H NMR(CDCl3)δ1.59(qd，2H，J＝11.9，4.0Hz)，1.91-2.01(m，2H)，3.49(t，2H，J＝11.9Hz)，3.92-4.01(m，2H)，4.12-4.25(m，1H)，6.69(br s，1H)，7.89(d，2H，J＝8.14Hz)，7.93(d，2H，J＝8.1Hz)，10.03(s，1H)。
分离的化合物34是灰白色固体(23.0mg，43％，2步)。1H NMR(MeOH-d4)δ1.42-1.78(m，6H)，1.83-1.93(m，2H)，2.08-2.38(m，3H)，2.90-3.10(m，3H)，3.46-3.60(m，2H)，3.65(t，1H，J＝9.2Hz)，3.73(s，2H)，3.93-4.02(m，2H)，4.04-4.15(m，1H)，4.45(s，2H)，4.75(dd，1H，J＝9.4，6.8Hz)，7.25-7.37(m，7H)，7.41(d，2H，J＝8.0Hz)，7.79(d，2H，J＝8.2Hz)，7.96(d，2H，J＝8.2Hz)；ES-MS m/z 597(M+H)。
实施例35
Figure A20068003809701081
化合物35：4-[(R)-2-氧代-4-苯基-3-(1-喹啉-6-基甲基-哌啶-4-基)-咪唑 烷-1-基甲基]-苯甲酸
室温下向6-喹啉羧酸(200mg，1.15mmol)的THF溶液中加入LAH(131mg，3.46mmol)。室温下搅拌还反应(体系)2小时，然后用水(130μL)、NaOH(15％，水溶液)(130μL)和水(275μL)猝灭。室温下搅拌得到的悬浮液30分钟，滤去白色固体。用Na2SO4干燥溶液，过滤并浓缩获得醇和过度还原(over reduction)(芳环)产物的混合物。粗产物不作处理即可用于下一步骤。
向上述醇(1.15mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入4-甲基吗啉-N-氧化物(337mg，2.87mmol)和TPAP(40mg，0.12mmol)。室温下搅拌该反应(体系)2小时，除去溶剂。通过硅胶柱快速色谱(CH2Cl2配制的10％醚)纯化残留物获得喹啉-6-甲醛(97mg，54％，2步)。
分离的化合物35是白色固体(29mg，49％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ0.80-2.40(m，5H)，2.51-2.74(m，2H)，2.95-3.28(m，3H)，3.67(t，1H，J＝9.2Hz)，4.08(s，2H)，4.45(s，2H)，4.73-4.85(m，1H)，7.22-7.43(m，5H)，7.57(dd，1H，J＝8.3，4.3Hz)，7.81(d，1H，J＝8.7Hz)，7.91-8.10(m，5H)，8.38(d，1H，J＝8.3Hz)，8.46(s，1H)，8.87(d，1H，J＝4.5Hz)；ES-MS m/z 521(M+1)。
实施例36
Figure A20068003809701091
化合物36：4-{(R)-3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代 -4-苯基-咪唑烷-1-基甲基}-苯甲酸
向4-(溴甲基)苯甲酸(233mg，1.08mmol)和NMM(0.16mL，1.5mmol)的THF(5mL)溶液中加入氯甲酸异丁酯(0.15mL，1.2mmol)，室温下搅拌得到的悬浮液5分钟。加入环己胺(0.15mL，1.3mmol)的THF(2mL)溶液，再搅拌该反应(体系)17小时。经标准后处理和硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/Et2O，19∶1)纯化得到淡黄色固体状的4-溴甲基-N-环己基-苯甲酰胺(164mg，51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.05-2.07(m，10H)，3.89-4.02(m，1H)，4.49(s，2H)，5.93-6.05(m，1H)，7.42(d，2H，J＝7.8Hz)，7.72(d，2H，J＝7.8Hz)。
按照通用方案G：将该溴化物(0.12mmol)、4-((R)-2-氧代-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(53mg，0.14mmol)和DIPEA(35μL，0.20mmol)的CH3CN(1.0mL)溶液在60℃搅拌16.5小时，从而得到灰白色泡沫状的4-{(R)-3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(63.1mg，86％)。
按照通用方案H：将该甲酯(47mg，0.077mmol)和10M NaOH(0.15mL，1.5mmol)的MeOH(1.5mL)溶液在60℃搅拌2.5小时，得到灰白色固体状的化合物36(43.7mg，95％)。1H NMR(MeOH-d4)δ1.15-1.86(m，11H)，1.89-1.97(m，2H)，2.09-2.24(m，1H)，2.27-2.43(m，2H)，2.92-3.14(m，3H)，3.51-3.63(m，1H)，3.65(t，1H，J＝9.4Hz)，3.77(s，2H)，3.78-3.89(m，1H)，4.45(s，2H)，4.75(dd，1H，J＝9.0，7.2Hz)，7.25-7.37(m，7H)，7.41(d，2H，J＝8.3Hz)，7.77(d，2H，J＝8.5Hz)，7.96(d，2H，J＝8.3Hz)；ES-MS m/z 595(M+H)。
实施例37
Figure A20068003809701101
化合物37：4-{(R)-3-[1-(6-环己基氨基甲酰基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4- 基]-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基甲基}-苯甲酸
向2-溴-5-甲基吡啶(500mg，2.9mmol)的CCl4(15mL)溶液中加入NBS(569mg，3.19mmol)和VAZOTM(71mg，0.29mmol)。在回流下搅拌该反应(体系)2.5小时，然后冷却至室温并用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。用CH2Cl2萃取有机物质，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗制2-溴-5-溴甲基吡啶不作处理即可用于下一步骤。
使1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(372μL，2.9mmol)和上述溴化物(2.9mmol)的乙腈(15mL)溶液回流30分钟。用饱和的NaHCO3水溶液猝灭反应。用CH2Cl2萃取混合物，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速色谱(CH2Cl2配制的5％MeOH)纯化粗产物得到8-(6-溴吡啶-3-基甲基)-1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(503mg，55％，2步)。
在-78℃向上述溴化物(257mg，0.82mmol)的醚(5mL)溶液中滴加正丁基锂/己烷[2.5M](393μL，0.98mmol)。在-78℃搅拌该反应(体系)30分钟，然后用气态CO2对溶液鼓泡30分钟。使反应混合物暖至室温，再搅拌1小时。用HCl(1M，水溶液)处理溶液，用醚洗涤水层。减压浓缩水层，粗制的盐酸5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基甲基)-吡啶-2-羧酸(287mg)不作处理即可用于下一步。
采用通用方案E，用上述酸(145mg，0.52mmol)和环己胺(60μL，0.52mmol)在DMF(3mL)中获得5-(1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基甲基)-吡啶-2-羧酸环己基酰胺(85mg，29％，2步骤)。
将用HCl(6N，水溶液)/丙酮(1∶1，5mL)混合物配制的上述酰胺(85mg，0.24mmol)溶液在回流下搅拌18小时。减压除去挥发物，用NaOH(3N，水溶液)将得到的水溶液碱化至pH 8。用CH2Cl2萃取该溶液，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(CH2Cl2配制的2％MeOH)纯化粗产物获得5-(4-氧代哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-羧酸环己基酰胺(32mg，43％)。
采用通用方案A，用4-[((R)-2-氨基-2-苯基-乙基氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯(32mg，0.11mmol)和5-(4-氧代哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-羧酸环己基酰胺(32mg，0.10mmol)获得4-({(R)-2-[1-(6-环己基氨基甲酰基吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基氨基]-2-苯基-乙基氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(64mg)。粗产物不作处理即可用于下一步。
按照通用方案K：向上述二胺(64mg，0.11mmol)和吡啶(18μL，0.22mmol)的干燥二氯甲烷(3mL)冷(0℃)溶液中缓慢加入三光气(16mg，0.05mmol)。移去冰浴，室温下搅拌该混合物2小时。经标准后处理和纯化获得4-{(R)-3-[1-(6-环己基氨基甲酰基吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-2-氧代-4-苯基咪唑烷-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(36mg，54％)。
采用通用方案H，用上述甲酯(30mg，0.05mmol)得到白色固体状的化合物37(29mg，100％)。1H NMR(CD3OD)δ1.19-2.06(m，12H)，2.22-2.44(m，1H)，2.64-2.84(m，2H)，3.04(t，1H，J＝6.9Hz)，3.15-3.37(m，2H)，3.56-3.72(m，1H)，3.68(t，1H，J＝9.2Hz)，3.80-3.95(m，1H)，4.11(s，2H)，4.46(s，2H)，4.73-4.96(m，2H)，7.26-7.47(m，6H)，7.95-8.14(m，4H)，8.56(d，1H，J＝8.4Hz)，8.66(s，1H)；ES-MS m/z 596(M+1)。
按照下述方案制备实施例38-43(的化合物)。RCHO如下表所示。
Figure A20068003809701111
  实施例   RCHO
  38   5，6，7，8-四氢喹啉-6-碳醛
  39   6-(叔丁基)-2-甲基吡啶-3-碳醛
  40   5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
  41   6-环己基-2-甲基-吡啶-3-甲醛
  42   2-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-甲醛
  43   4-乙基-2-异丙基噻唑-5-甲醛
实施例38
Figure A20068003809701121
化合物38：3-{(R)-2-氧代-4-苯基-3-[1-(5，6，7，8-四氢-喹啉-6-基甲基)-哌 啶-4-基]-咪唑烷-1-基甲基}-苯甲酸
将6-喹啉羧酸(855mg，4.94mmol)和SOCl2(1.0mL，13.7mmol)的CH2Cl2(20mL)悬浮液在室温下搅拌45分钟。减压除去溶剂，将残留物溶解于MeOH(20mL)中，在氮气气氛下将该溶液在回流下搅拌75分钟。经标准后处理得到米色粉末状的粗制喹啉-6-羧酸甲酯(796mg，86％)。
在氮气气氛下，向该喹啉(394mg，2.10mmol)和PtO2·H2O(31mg，0.14mmol)的混合物中加入TFA(6.5mL)(McEachern，E.J.；Bridger，G.J.；Skupinska，K.A.；Skerlj，R.T.美国专利申请20030114679)。用氢气吹扫烧瓶，在氢气(气球)气氛中，在60℃搅拌该反应(体系)5小时。一旦冷却，用10M NaOH(8mL)小心地中和该混合物，用饱和的NaHCO3水溶液(25mL)稀释，用CH2Cl2(25mL×3)萃取。干燥(Na2SO4)有机溶液，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱(己烷/EtOAc，4∶1，增加至1∶1)纯化得到黄色油状的5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸甲酯(52.3mg，13％)和1，2，3，4-四氢喹啉-6-羧酸甲酯(149mg，37％)及回收的起始物质(129mg，33％)。
5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸甲酯的数据为：1H NMR(CDCl3)δ1.91-2.06(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.74-2.84(m，1H)，2.90-3.10(m，4H)，3.73(s，3H)，7.05(dd，1H，J＝7.4，4.8Hz)，7.39(d，1H，J＝7.5Hz)，8.37(d，1H，J＝4.8Hz)。
1，2，3，4-四氢喹啉-6-羧酸甲酯的数据为：1H NMR(CDCl3)δ1.88-1.96(m，2H)，2.76(t，2H，J＝6.2Hz)，3.35(t，2H，J＝5.4Hz)，3.83(s，3H)，4.33(br.s，1H)，6.38(d，1H，J＝9.1Hz)，7.62-7.66(m，2H)。
将5，6，7，8-四氢喹啉(52.3mg，0.27mmol)和LiAlH4(13mg，0.34mmol)在THF(1.0mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。用EtOAc(2mL)猝灭反应，用饱和的NaHCO3水溶液(25mL)稀释，用CH2Cl2(20mL×3)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液，过滤并减压浓缩，从而得到混浊油状的6-羟甲基-5，6，7，8-四氢喹啉(41.9mg，94％)。
将该醇(41.9mg，0.26mmol)、TPAP(9.0mg，0.026mmol)和NMO(34mg，0.29mmol)在CH2Cl2(1.7mL)中的混合物在室温下搅拌1.5小时。通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/MeOH，29∶1)直接纯化该反应(混合物)得到混浊油状的5，6，7，8-四氢喹啉-6-碳醛(20.3mg，49％)。1H NMR(CDCl3)δ1.87-1.98(m，1H)，2.29-2.39(m，1H)，2.70-2.80(m，1H)，2.92-3.12(m，4H)，7.07(dd，1H，J＝7.9，4.8Hz)，7.43(d，1H，J＝7.9Hz)，8.38(d，1H，J＝4.8Hz)，9.81(s，1H)。
分离的化合物38是灰白色粉末(16.4mg，31％，2步)。1H NMR(MeOH-d4)δ1.15-1.40(m，2H)，1.48-1.62(m，1H)，1.67-1.90(m，3H)，2.03-2.21(m，2H)，2.27-2.40(m，1H)，2.44-2.61(m，2H)，2.68-2.79(m，2H)，2.86-3.09(m，3H)，3.17-3.29(m，1H)，3.44-3.74(m，3H)，4.42(d，1H，J＝15.3Hz)，4.49(d，1H，J＝15.3Hz)，4.74-4.82(m，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.27-7.48(m，7H)，7.49-7.56(m，1H)，7.86-7.98(m，2H)，8.22-8.30(m，1H)；ES-MS m/z 525(M+H)。
实施例39
Figure A20068003809701141
化合物39：3-{(R)-3-[1-(6-叔丁基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-2- 氢代-4-苯基-咪唑烷-1-基甲基}-苯甲酸
向搅拌中的2-甲基烟酸乙酯(2.76g，16.71mmol)、三甲基乙酸(8.53g，83.5mmol)和硝酸银(584mg，3.44mmol)的10％水性H2SO4(17mL)溶液中加入过硫酸铵(7.72g，33.8mmol)的H2O(35mL)溶液(Bo，Y.Y.；Chakrabarti，P.P.；Chen，N.；Doherty，E.M.；Fotsch，C.H.；Han，N.；Kelly，M.G.；Liu，Q.；Norman，M.H.；Ognyanov，V.I.；Wang，X.；Zhu，J.美国专利申请20030195201)。室温下搅拌得到的混合物2小时。用NH4OH水溶液中和反应(体系)至pH 10，用EtOAc(30mL×3)萃取。用H2O(50mL)洗涤合并的有机溶液，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱(己烷/EtOAc，4∶1)纯化得到浅黄色液体状的6-(叔丁基)-2-甲基吡啶-3-羧酸乙酯(2.77g，75％)。
将该乙酯(505mg，2.28mmol)和LiAlH4(116mg，3.06mmol)在THF(9.0mL)中的混合物在室温下搅拌50分钟。用H2O(0.12mL)、15％NaOH(0.12mL)和H2O(0.35mL)猝灭反应，用赛力特(Celite
Figure A20068003809701142
)过滤得到的悬浮液，用EtOAc洗涤残留物。减压浓缩滤液，从而得到浅黄色油状的粗制6-(叔丁基)-2-甲基吡啶-3-甲醇(459mg，定量)。
将该粗制醇(1.14mmol)、TPAP(22mg，0.063mmol)和NMO(263mg，2.24mmol)在CH2Cl2(8mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。减压除去溶剂，通过硅胶快速柱色谱(己烷/EtOAc，4∶1)直接纯化残留物得到无色液体状的6-(叔丁基)-2-甲基吡啶-3-碳醛(136mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.37(s，9H)，2.85(s，3H)，7.33(d，1H，J＝8.2Hz)，8.00(d，1H，J＝8.2Hz)，10.29(s，1H)。
分离的化合物39是白色粉末(26.5mg，65％，2步)。1H NMR(MeOH-d4)δ1.31(s，9H)，1.43-1.63(m，2H)，1.71-1.80(m，1H)，2.10-2.24(m，1H)，2.34-2.48(m，2H)，2.51(s，3H)，2.94-3.03(m，1H)，2.99(dd，1H，J＝8.9，7.1Hz)，3.07-3.15(m，1H)，3.56-3.68(m，1H)，3.64(t，1H，J＝9.2Hz)，3.73(s，2H)，4.45(s，2H)，4.73(dd，1H，J＝9.4，6.9Hz)，7.20(d，1H，J＝8.0Hz)，7.23-7.34(m，5H)，7.37-7.46(m，2H)，7.56(d，1H，J＝8.2Hz)，7.86-7.94(m，2H)；ES-MS m/z 541(M+H)。
实施例40
Figure A20068003809701151
化合物40：3-{(R)-3-[1-(5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基)-哌啶-4- 基]-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基甲基}-苯甲酸
向2-氨基-6-甲基吡啶(3.03g，28.0mmol)的MeOH(85mL)溶液中分批缓慢加入固体NBS(5.07g，28.5mmol)。室温下搅拌得到的溶液30分钟，然后减压浓缩。碱性后处理和纯化得到白色固体状的6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(4.49g，86％)。
将溴乙醛二乙基乙缩醛(2.3mL，15.3mmol)在1M HCl(10mL)中的混合物在90℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，分批小心加入固体NaHCO3(1.27g，15.1mmol)，然后加入6-氨基-3-溴-2-甲基吡啶(935mg，5.00mmol)。将得到的混合物在60℃再搅拌40分钟。标准后处理和纯化得到白色固体状的6-溴-5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(826mg，78％)。
在氮气气氛下，于-78℃向该溴化物(264mg，1.25mmol)的THF(7.0mL)混合物中滴加正丁基锂(2.5M，己烷配制，0.50mL，1.3mmol)。在-78℃搅拌得到的溶液15分钟，然后加入无水DMF(0.15mL，1.9mmol)。再搅拌该反应(体系)1.5小时，同时缓慢暖至室温。用饱和的NH4Cl水溶液(25mL)猝灭溶液，用EtOAc(20mL×3)萃取混合物。用盐水(30mL)洗涤合并的有机溶液，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/MeOH，49∶1)纯化得到不纯的物质，其经Et2O(10mL×3)研磨后得到灰白色固体状的5-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛(19.3mg，10％)。1HNMR(CDCl3)δ2.97(s，3H)，6.89(d，1H，J＝6.9Hz)，7.46(dd，1H，J＝8.6，7.4Hz)，7.64(d，1H，J＝9.3Hz)，8.40(s，1H)，9.90(s，1H)。
分离的化合物40是灰白色粉末(22.1mg，35％，2步)。1H NMR(MeOH-d4)δ1.27-1.42(m，1H)，1.49-1.58(m，1H)，1.65-1.73(m，1H)，1.94-2.09(m，3H)，2.75-2.84(m，1H)，2.89-2.97(m，1H)，3.00(s，3H)，3.04(dd，1H，J＝8.6，6.5Hz)，3.47-3.60(m，1H)，3.67(t，1H，J＝9.1Hz)，3.77(d，1H，J＝13.9Hz)，3.84(d，1H，J＝13.9Hz)，4.45(d，1H，J＝15.6Hz)，4.51(d，1H，J＝15.6Hz)，4.77(dd，1H，J＝9.0，6.4Hz)，6.73(d，1H，J＝6.6Hz)，7.23-7.52(m，10H)，7.91-7.98(m，2H)；ES-MS m/z 524(M+H)。
实施例41
化合物41：3-{(R)-3-[1-(6-环己基-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-2- 氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基甲基}-苯甲酸
向搅拌中的2-甲基烟酸乙酯(425mg，2.57mmol)、环己烷羧酸(849mg，6.62mmol)和硝酸银(110mg，0.65mmol)的10％水性H2SO4(3mL)溶液中加入过硫酸铵(1.21g，5.30mmol)的H2O(6mL)溶液。室温下搅拌得到的混合物1.5小时。用NH4OH水溶液碱化(pH 11)反应(体系)，用EtOAc(25mL×3)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机溶液，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱(己烷/EtOAc，14∶1)纯化得到无色液体状的6-环己基-2-甲基-烟酸乙酯(211mg，33％)。
将该乙酯(199mg，0.80mmol)和LiAlH4(35mg，0.92mmol)在THF(4mL)中的混合物在室温下搅拌60分钟。加入H2O(0.05mL)、15％NaOH(0.05mL)和H2O(0.15mL)猝灭反应。通过赛力特(Celite)过滤得到的悬浮液，用EtOAc洗涤，减压浓缩滤液，从而得到白色固体状的粗制(6-环己基-2-甲基-吡啶-3-基)-甲醇(168mg，定量)。
将该粗制醇(0.80mmol)、NMO(155mg，1.32mmol)和TPAP(25mg，0.071mmol)在CH2Cl2(4mL)中的混合物在室温下搅拌60分钟。通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/Et2O，19∶1)直接纯化反应混合物得到无色油状的6-环己基-2-甲基-吡啶-3-甲醛(126mg，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.57(m，5H)，1.72-1.80(m，1H)，1.82-1.90(m，2H)，1.91-1.99(m，2H)，2.74(tt，1H，J＝11.4，3.3Hz)，2.85(s，3H)，7.16(d，1H，J＝8.2Hz)，8.01(d，1H，J＝8.2Hz)，10.28(s，1H)。
分离的化合物41是白色固体(43.0mg，69％，2步)。1H NMR(MeOH-d4)δ1.29-1.66(m，7H)，1.73-1.84(m，2H)，1.86-1.97(m，4H)，2.15(qd，1H，J＝12.4，3.8Hz)，2.24-2.39(m，2H)，2.54(s，3H)，2.65-2.75(m，1H)，2.88-2.96(m，1H)，3.01-3.09(m，1H)，3.05(dd，1H，J＝9.0，6.7Hz)，3.62(tt，1H，J＝11.6，3.7Hz)，3.65(s，2H)，3.70(t，1H，J＝9.4Hz)，4.49(s，2H)，4.79(dd，1H，J＝9.4，6.8Hz)，7.15(d，1H，J＝7.9Hz)，7.30-7.40(m，5H)，7.43-7.52(m，2H)，7.65(d，1H，J＝7.9Hz)，7.94(d，1H，J＝7.5Hz)，7.97(d，1H，J＝1.8Hz)；ES-MS m/z 567(M+H)。
实施例42
Figure A20068003809701172
化合物42：3-((R)-3-{1-[2-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基甲基]-哌 啶-4-基}-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基甲基)-苯甲酸
将四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(3.06g，21.2mmol)和4M NaOH(20mL，80mmol)的MeOH(40mL)溶液在60℃搅拌2小时。减压除去有机溶剂，用浓HCl酸化残留的水溶液，并用CHCl3(30mL×4)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机溶液，过滤并减压浓缩，从而得到白色固体状的粗制四氢-2H-吡喃-4-羧酸(2.55g，92％)。
向搅拌中的该粗制羧酸(2.55g，19.6mmol)、2-甲基烟酸乙酯(835mg，5.05mmol)和硝酸银(262mg，1.54mmol)的10％水性H2SO4(5mL)溶液中加入过硫酸铵(2.45g，10.7mmol)的H2O(10mL)溶液。室温下搅拌得到的混合物3小时。用NH4OH水溶液碱化(pH 11)反应(体系)，用EtOAc(25mL×2)萃取。用盐水(30mL)洗涤合并的有机溶液，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/Et2O，4∶1)纯化得到无色液体状的2-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-烟酸乙酯(266mg，21％)。
将该乙酯(266mg，1.07mmol)和LiAlH4(45mg，1.19mmol)在THF(5mL)中的混合物在室温下搅拌60分钟。加入H2O(0.05mL)、15％NaOH(0.05mL)和H2O(0.15mL)猝灭反应。通过赛力特(Celite
Figure A20068003809701181
)过滤得到的悬浮液，用EtOAc洗涤，减压浓缩滤液。通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/MeOH，29∶1)纯化得到白色固体状的[2-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-基]-甲醇(135mg，61％)。
将该醇(135mg，0.65mmol)、NMO(127mg，1.08mmol)和TPAP(16mg，0.045mmol)在CH2Cl2(3.5mL)中的混合物在室温下搅拌60分钟。通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/Et2O，3∶1)直接纯化反应混合物得到米色固体状的2-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-吡啶-3-甲醛(99.6mg，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.83-1.98(m，4H)，2.86(s，3H)，2.95-3.07(m，1H)，3.48-3.62(m，2H)，4.07-4.13(m，2H)，7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，8.05(d，1H，J＝7.8Hz)，10.29(s，1H)。
分离的化合物42是白色固体(45.9mg，76％，2步)。1H NMR(MeOH-d4)δ1.41-1.55(m，1H)，1.56-1.64(m，1H)，1.71-1.94(m，5H)，2.07-2.37(m，3H)，2.54(s，3H)，2.86-3.09(m，3H)，3.05(dd，1H，J＝8.9，6.5Hz)，3.54-3.65(m，3H)，3.64(s，2H)，3.70(t，1H，J＝9.4Hz)，4.04-4.12(m，2H)，4.47(d，1H，J＝15.6Hz)，4.52(d，1H，J＝15.6Hz)，4.79(dd，1H，J＝9.4，6.8Hz)，7.15(d，1H，J＝7.9Hz)，7.29-7.40(m，5H)，7.43-7.53(m，2H)，7.64(d，1H，J＝7.9Hz)，7.92-7.98(m，2H)；ES-MS m/z 569(M+H)。
实施例43
化合物43：3-{(R)-3-[1-(4-乙基-2-异丙基-噻唑-5-基甲基)-哌啶-4-基]-2- 氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基甲基}-苯甲酸
将异丁基酰胺(723mg，8.3mmol)和罗森试剂(Lawesson reagent)(1.67g，4.2mmol)的THF(8mL)溶液在回流下搅拌2小时。一旦完全形成硫代酰胺，加入2-氯-3-氧代戊酸甲酯(1.15mL，8.3mmol)，回流下再搅拌反应混合物5小时。用水猝灭反应，用醚萃取溶液。合并有机层，用HCl(1N，水溶液)、NaHCO3(饱和的，水溶液)和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤并浓缩。通过硅胶快速色谱(CH2Cl2配制的5％醚)纯化粗产物获得4-乙基-2-异丙基-噻唑-5-羧酸甲酯(920mg，52％)。
在0℃向上述酯(207mg，0.97mmol)的THF溶液中加入LAH(74mg，1.94mmol)。将反应混合物暖至室温，搅拌2小时，然后用水(75μL)、NaOH(15％，水溶液)(75μL)和水(150μL)猝灭。室温下搅拌得到的悬浮液15分钟，滤去白色固体。干燥(Na2SO4)溶液，过滤并浓缩获得(4-乙基-2-异丙基噻唑-5-基)-甲醇(190mg)。粗产物不作处理即可用于下一步骤。
向上述醇(0.97mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入4-甲基吗啉-N-氧化物(136mg，1.16mmol)和TPAP(17mg，0.05mmol)。室温下搅拌该反应(体系)2小时，除去溶剂。通过硅胶柱快速色谱(CH2Cl2配制的5％醚)纯化残留物获得4-乙基-2-异丙基噻唑-5-甲醛(56mg，32％)。
分离的化合物43是白色固体(21mg，36％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.17(t，3H，J＝7.5Hz)，1.22-1.51(m，2H)，1.32(d，6H，J＝7.2Hz)，1.76(d，1H，J＝11.0Hz)，1.99-2.21(m，2H)，2.26(t，1H，J＝11.8Hz)，2.63(q，2H，J＝7.5Hz)，2.86-3.02(m，2H)，3.12(d，1H，J＝10.6Hz)，3.22(七重峰(hept)，1H，J＝6.9Hz)，3.54(t，1H，J＝9.3Hz)，3.74(s，2H)，3.75-3.88(m，1H)，4.44(d，1H，J＝15.0Hz)，4.52(d，1H，J＝15.0Hz)，4.53-4.63(m，1H)，6.05-6.75(m，1H)，7.09-7.25(m，4H)，7.36-7.51(m，2H)，7.91-7.99(m，2H)；ES-MS m/z 547(M+1)。
实施例44
Figure A20068003809701201
化合物44：3-{(R)-3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代 -4-苯基-咪唑烷-1-基甲基}-苯甲酸
按照通用方案G：将3-((R)-2-氧代-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(36mg，0.092mmol)、4-溴甲基-N-环己基-苯甲酰胺(参见实施例36)(27mg，0.091mmol)和DIPEA(25μL，0.14mmol)的CH3CN(1.0mL)溶液在55℃搅拌17小时。经标准后处理和纯化得到白色泡沫状的3-{(R)-3-[1-(4-环己基氨基甲酰基-苄基)-哌啶-4-基]-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(38.0mg，69％)。
按照通用方案H，将该甲酯(31mg，0.051mmol)和10M NaOH(0.10mL，1.0mmol)的MeOH(1.0mL)溶液在60℃搅拌2.5小时，从而得到白色粉末状的化合物44(28.3mg，93％)。1H NMR(MeOH-d4)δ1.14-1.49(m，6H)，1.52-1.99(m，7H)，2.11-2.26(m，1H)，2.31-2.45(m，2H)，2.96-3.14(m，2H)，3.01(dd，1H，J＝8.9，7.1Hz)，3.53-3.66(m，1H)，3.66(t，1H，J＝9.4Hz)，3.76-3.89(m，1H)，3.79(s，2H)，4.45(s，2H)，4.74(dd，1H，J＝9.2，7.0Hz)，7.24-7.48(m，9H)，7.78(d，2H，J＝8.4Hz)，7.90(d，1H，J＝7.5Hz)，7.91(s，1H)；ES-MS m/z 595(M+H)。
实施例45
Figure A20068003809701211
化合物45：3-[(R)-3-(1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基-哌啶-4-基)-2-氧代 -4-苯基-咪唑烷-1-基甲基]-苯甲酸
采用通用方案A，用1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(76μL，0.59mmol)和咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛(按照文献方法制备：埃赛公司，专利，US5444066 A1)(86mg，0.59mmol)获得8-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基-1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸烷(127mg，77％)。
将将上述乙缩醛(127mg，0.46mmol)在HCl(6N，水溶液)/丙酮(1∶1，5mL)和甲醇(100μL)的混合物中形成的溶液在回流下搅拌3小时。减压除去挥发物，用NaOH(1N，水溶液)将得到的水溶液调节至pH约7。用CH2Cl2萃取溶液，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗制1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基-哌啶-4-酮(起始物质/产物混合物，1∶3)不作处理即可用于下一步骤。
采用通用方案A，用3-[((R)-2-氨基-2-苯基乙基氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯(50mg，0.18mmol)和1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基-哌啶-4-酮(54mg，0.24mmol)获得3-{[(R)-2-(1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基-哌啶-4-基氨基)-2-苯基-乙基氨基]-甲基}-苯甲酸甲酯(42mg，48％)。
按照通用方案K：向上述二胺(42mg，0.08mmol)和吡啶(13μL，0.16mmol)的干燥二氯甲烷(3mL)冷(0℃)溶液中缓慢加入三光气(13mg，0.04mmol)。移去冰浴，室温下搅拌混合物2小时。经标准后处理和纯化获得3-[(R)-3-(1-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基甲基-哌啶-4-基)-2-氧代-4-苯基咪唑烷-1-基甲基]-苯甲酸甲酯(19mg，45％)。
采用通用方案H，用上述甲酯(19mg，0.04mmol)得到白色固体状的化合物45(10mg，56％)。1H NMR(CD3OD)δ0.87-2.33(m，10H)，2.93-3.11(m，3H)，3.51-3.74(m，4H)，4.49(s，2H)，3.79(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，7.13-7.65(m，9H)，7.75-7.98(m，4H)，7.96(s，1H)；ES-MS m/z 510(M+1)。
实施例46
Figure A20068003809701221
化合物46：5-[(R)-2-氧代-4-苯基-3-(1-喹啉-6-基甲基-哌啶-4-基)-咪唑 烷-1-基甲基]-噻吩-2-羧酸
向(2-羟基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(34.59g，145.8mmol)、邻苯二甲酰亚胺(22.5g，153mmol)和三苯基膦(42.1g，160mmol)的干燥THF(1L)冷(0℃)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(24mL，153.1mmol)。混合物再搅拌10分钟，然后暖至室温，再搅拌5小时，然后减压浓缩，从而获得白色固体状的[(R)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-1-苯基乙基]-氨基甲酸叔丁酯。该中间体的一部分不作处理一次性用于下一步骤。
采用通用方案C，用上述邻苯二甲酰亚胺(1.0g，2.7mmol)获得2-((R)-2-氨基-2-苯基乙基)-异吲哚-1，3-二酮(460mg，63％)。
采用通用方案A，用上述胺(324mg，1.22mmol)和1-boc-4-哌啶酮(245mg，1.22mmol)获得4-[(R)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)-1-苯基乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。粗产物不作处理即可用于下一步骤。
向上述邻苯二甲酰亚胺(490mg，1.09mmol)的乙醇(8mL)溶液中加入肼(530μL，10.6mmol)。室温下搅拌反应混合物4小时。过滤白色沉淀物，减压浓缩滤液。通过硅胶快速色谱(CH2Cl2配制的20％MeOH)纯化粗产物获得无色油状的4-((R)-2-氨基-1-苯基乙基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(258mg，74％)。
室温下搅拌上述胺(258mg，0.8mmol)和5-甲酰基噻吩-2-羧酸甲酯(按照文献方法制备：Goddard，Carl JJ.Heterocycl.Chem.；1991；28；17-28)(138mg，0.81mmol)的MeOH(5mL)溶液25分钟。将NaBH4(32mg，0.85mmol)一次性加入得到的悬浮液中，再搅拌该反应(体系)1小时。减压浓缩溶液，用0.5M NaOH碱化残留物(pH约8)，用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤合并的有机溶液，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱(CH2Cl2/MeOH，8∶1)纯化得到4-{(R)-2-[(5-甲氧基羰基噻吩-2-基甲基)-氨基]-1-苯基乙基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(134mg，35％)。
按照通用方案K：向上述二胺(134mg，0.28mmol)和吡啶(60μL，0.71mmol)的干燥CH2Cl2(3mL)冷(0℃)溶液中缓慢加入三光气(42mg，0.56mmol)。移去冰浴，室温下搅拌混合物2小时。经标准后处理获得粗制的4-[(R)-3-(5-甲氧基羰基噻吩-2-基甲基)-2-氧代-5-苯基咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。采用通用方案C，用上述氨基甲酸酯获得5-(
Figure A20068003809701231
-2-氧代-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-基甲基)-噻吩-2-羧酸甲酯(105mg，93％，2步)。
采用通用方案A，用上述胺(30mg，0.08mmol)和喹啉-6-甲醛(参见实施例35)(18mg，0.11mmol)获得5-[(R)-2-氧代-4-苯基-3-(1-喹啉-6-基甲基哌啶-4-基)-咪唑烷-1-基甲基]-噻吩-2-羧酸甲酯(40mg，90％)。
采用通用方案H，用上述甲酯(40mg，0.07mmol)得到白色固体状的化合物46(35mg，100％)。1H NMR(CD3OD)δ1.85-2.02(m，3H)，2.38-2.58(m，1H)，3.04-3.22(m，3H)，3.40-3.74(m，3H)，3.78(t，1H，J＝9.2Hz)，4.50(s，2H)，4.56(d，1H，J＝15.8Hz)，4.67(d，1H，J＝15.8Hz)，4.82(dd，1H，J＝9.6，6.9Hz)，7.04(d，1H，J＝3.6Hz)，7.31-7.43(m，5H)，7.61(d，1H，J＝3.5Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.4，4.3Hz)，7.91(dd，1H，J＝8.3，1.6Hz)，8.11-8.20(m，2H)，8.49(d，1H，J＝8.4Hz)，8.97(d，1H，J＝3.1Hz)；ES-MS m/z 527(M+1)。
实施例47
Figure A20068003809701232
化合物47：1-苄基-3-(4-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苯基)-脲
按照通用方案G，将(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(0.50g，1.5mmol)溶解于CH3CN(7.5mL)中。加入二异丙基乙胺(0.38mL，2.2mmol)和4-硝基苄基溴(0.30g，1.4mmol)，从而获得浅黄色油状的(R)-3-[1-(4-硝基-苄基)-哌啶-4-基]-4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(0.54g，76％)。
将上述化合物(0.54g，1.2mmol)溶解于乙醇(5mL)中，用二水合氯化锡(II)(1.05g，4.6mmol)和浓HCl(17mL)处理，加热至50℃，18小时。将该反应(体系)冷却至0℃，加入10N NaOH至碱性pH。然后用CH2Cl2萃取溶液，干燥(MgSO4)，减压浓缩得到白色固体状的(R)-3-[1-(4-氨基-苄基)-哌啶-4-基]-4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(0.41g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(m，1H)，1.35(m，1H)，1.82(br m，5H)，1.75-1.96(m，3H)，2.70(br d，1H)，2.92(br d，1H)，3.03(m，1H)，3.29(s，2H)，3.47(m，2H)，3.62(m，4H)，3.97(m，3H)，4.58(m，1H)，6.59(d，2H，J＝7.8Hz)，7.00(d，2H，J＝7.8Hz)，7.30(br m，5H)。
将上述胺(50mg，0.11mmol)溶解于异丙醇(0.5mL)，加入异氰酸苄酯(16μL，0.13mmol)。室温下搅拌溶液16小时，然后减压浓缩。通过硅胶快速柱色谱(50∶1∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化粗产物获得白色固体状的化合物47(61mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(m，1H)，1.36(m，1H)，1.65(br m，5H)，1.78-1.96(m，3H)，2.62(br d，1H)，2.80(br d，1H)，3.04(m，1H)，3.33(s，2H)，3.44(m，2H)，3.61(m，2H)，3.98(m，3H)，4.43(d，2H，J＝5.7Hz)，4.59(m，1H)，5.16(m，1H)，6.48(s，1H)，7.15(m，4H)，7.30(br m，10H)；ES-MS m/z 568(M+1)。
实施例48
Figure A20068003809701251
化合物48：1-(4-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1- 基]-哌啶-1-基甲基}-苄基)-3-苯基-脲
按照通用方案G，用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(0.50g，1.5mmol)和4-(溴甲基)苄腈在CH3CN中获得白色固体状的4-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苄腈(0.40g，66％)。
然后在含有1勺雷尼-镍(Raney-Nickel
Figure A20068003809701252
)的帕尔(Parr)氢化烧瓶(用氨/甲醇溶液预先洗涤)中将上述腈(0.40g，0.9mmol)溶解于饱和的氨的甲醇(15mL)溶液中。45psi下使反应混合物氢化2小时，然后经赛力特(Celite
Figure A20068003809701253
)过滤并用甲醇彻底洗涤。收集滤液，减压浓缩获得约0.80g油状物。加入甲醇(3mL)和水(3mL)，用NaCN(0.25g，5.0mmol)处理溶液2小时。然后使混合物在CH2Cl2和盐水之间分配，干燥(Na2SO4)有机相，过滤并减压浓缩获得白色固体状的(R)-3-[1-(4-氨基甲基-苄基)-哌啶-4-基]-4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(0.32g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.26(m，1H)，1.37(m，1H)，1.65(br m，5H)，1.85-2.03(m，3H)，2.70(br d，1H)，2.92(br d，1H)，3.05(m，1H)，3.40(s，2H)，3.45(m，2H)，3.66(m，2H)，3.83(s，2H)，3.99(m，3H)，4.59(m，1H)，7.21(s，4H)，7.32(br s，5H)。
将上述胺(35mg，78μmol)溶解于异丙醇(0.5mL)中，加入异氰酸苯酯(10μL，94μmol)。室温下搅拌溶液16小时，随后减压浓缩。然后经硅胶快速柱色谱(50∶1∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化粗产物获得白色固体状的化合物48(28mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ1.21(m，1H)，1.32(m，1H)，1.62(br m，5H)，1.72-1.96(m，3H)，2.64(br d，1H)，2.80(br d，1H)，3.05(m，1H)，3.36(s，2H)，3.60(m，1H)，3.65(t，1H，J＝7.8Hz)，3.96(m，3H)，4.37(d，2H，J＝5.7Hz)，4.59(m，1H)，5.41(m，1H)，6.94(s，1H)，7.03(m，1H)，7.14(m，4H)，7.30(br m，9H)；ES-MS m/z 568(M+H)。
实施例49
化合物49：1-苄基-3-(4-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苄基)-脲
将(R)-3-[1-(4-氨基甲基-苄基)-哌啶-4-基]-4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(参见实施例48)(35mg，78μmol)溶解于异丙醇(0.5mL)，加入异氰酸苄酯(11μL，94μmol)。室温下搅拌溶液16小时，随后减压浓缩。然后经硅胶快速柱色谱(50∶1∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化粗产物获得白色固体状的化合物49(30mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.21(m，1H)，1.35(m，1H)，1.65(br m，5H)，1.75-1.99(m，3H)，2.64(br d，1H)，2.80(br d，1H)，3.05(m，1H)，3.37(s，2H)，3.44(m，2H)，3.65(t，1H，J＝7.8Hz)，3.65(m，1H)，3.98(br m，3H)，4.36(m，4H)，4.58(m，1H)，4.68(m，1H)，7.17(s，4H)，7.20-7.35(m，10H)；ES-MS m/z 582(M+H)。
实施例50
Figure A20068003809701262
化合物50：4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1- 基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苄腈
200℃搅拌4-氯苯酚(12.0g，93.4mmol)、2-溴-5-甲基吡啶(14.8g，86.0mmol)和K2CO3(20.7g，150mmol)的混合物5小时。水性后处理以及随后通过硅胶快速色谱(Et2O/己烷，1∶6，v/v)纯化获得无色油状的2-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-吡啶(14.1g，75％)。1H NMR(CDCl3)δ2.28(s，3H)，6.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.02-7.08(m，2H)，7.26-7.36(m，2H)，7.49-7.53(m，1H)，7.99-8.01(m，1H)。
在N2气氛下，向装有2-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-吡啶(6.75g，30.8mmol)、Zn(CN)2(2.35g，20.0mmol)、Zn粉(0.400g，6.16mmol)、dppf(0.427g，0.770mmol)和Pd2(dba)3(0.284g，0.310mmol)的干燥烧瓶中加入干燥的N，N-二甲基乙酰胺(40mL)。145℃搅拌混合物3天，然后冷却至室温。加入氨水(1N，50mL)，用EtOAc(3×100mL)萃取混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶4，v/v)纯化残留物获得浅黄色固体状的4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(3.15g，49％)。1H NMR(CDCl3)δ2.32(s，3H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.16-7.22(m，2H)，7.58(dd，1H，J＝2.4，8.1Hz)，7.64-7.68(m，2H)，8.04(d，1H，J＝2.4Hz)。
将4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(0.560g，2.69mmol)、NBS(0.958g，5.38mmol)和过氧化苯甲酰(0.100g，0.413mmol)在CCl4(30mL)中的混合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温后，加入Na2S2O3(1g)的水(20mL)溶液，用CH2Cl2(2×30mL)萃取混合物。用无水MgSO4干燥合并的有机萃取物。过滤后除去溶剂从而得到残留物。将残留物溶解于干燥THF(10mL)中，加入亚磷酸二乙酯(0.373g，2.70mmol)和DIPEA(0.348g，2.70mmol)。室温下搅拌混合物2天后，加入饱和的NaHCO3水溶液(15mL)，用EtOAc(2×20mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，经硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶4v/v)纯化残留物获得浅黄色固体状的4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(0.410g，53％)。1H NMR(CDCl3)δ4.47(s，3H)，7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22-7.27(m，2H)，7.67-7.72(m，2H)，7.81(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.18(d，1H，J＝2.4Hz)。
按照通用方案G：将(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(0-329g，1.00mmol)、4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(0.287g，1.00mmol)和DIPEA(0.193g，1.50mmol)在CH3CN(4mL)中的混合物在70℃搅拌过夜。通过硅胶快速色谱(CH2Cl2/MeOH，20∶1v/v)纯化粗产物得到白色泡沫状的化合物50(0.290g，54％)。1H NMR(CDCl3)δ1.18-1.27(m，1H)，1.40-1.45(m，1H)，1.64-1.72(m，5H)，1.85-2.02(m，3H)，2.64-2.68(m，1H)，2.82-2.87(m，1H)，3.06(dd，1H，J＝8.4，6.9Hz)，3.34-3.45(m，2H)，3.45-3.52(m，2H)，3.60-3.68(m，2H)，3.97-4.07(m，3H)，4.59(dd，1H，J＝9.3，6.9Hz)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.17-7.22(m，2H)，7.28-7.38(m，5H)，7.64-7.69(m，3H)，8.02(d，1H，J＝2.4Hz)；ES-MS m/z 538(M+H)。
实施例51
化合物51：4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1- 基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案I：将4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苄腈(化合物50)(0.100g，0.187mmol)悬浮于EtOH/10N NaOH(5mL，3∶2v/v)中。75℃搅拌混合物过夜。通过硅胶快速色谱(CH2Cl2/MeOH，10∶1，v/v)纯化粗产物得到浅黄色固体状的化合物51(0.079g，76％)。1H NMR(CD3OD)δ1.61-1.87(m，7H)，2.33-2.40(m，1H)，2.90-3.05(m，2H)，3.13-3.18(m，1H)，3.38-3.58(m，5H)，3.75-3.82(m，1H)，3.87-4.00(m，3H)，4.24(s，2H)，4.70-4.86(m，1H)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19-7.22(m，2H)，7.30-7.41(m，5H)，7.93(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，8.05-8.10(m，2H)，8.20(d，1H，J＝1.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ28.69，29.25，31.40，31.92，50.86，51.48，54.11，58.81，68.74，68.85，114.25，122.58，128.91，130.23，130.89，133.28，143.49，145.69，152.35，159.50，165.54，169.36；ES-MS m/z 557(M+H)。C32H36N4O5·1.6CH2Cl2·2.2H2O的分析计算值：C，55.12；H，6.00；N，7.65。实测值：C，55.07；H，5.94；N，7.90。
实施例52
化合物52：4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
向四氢-2-H-吡喃-4-羧酸甲酯(300μL，2.25mmol)的甲醇(500μL)溶液中加入饱和的10N氢氧化钠水溶液(250μL)。60℃加热混合物3小时。减压浓缩溶液。加入水(20mL)，将溶液的pH酸化至1。用CH2Cl2(5×20mL)萃取得到的酸，用MgSO4干燥合并的有机层并过滤。减压浓缩滤液，粗制四氢吡喃-4-羧酸无需进一步纯化即可用于下一反应中。
采用通用方案F，用四氢吡喃-4-羧酸(184mg，1.41mmol)和(R)-(氨基苯基甲基)氨基甲酸叔丁酯(368mg，1.55mmol)获得(R)-{苯基-[(四氢吡喃-4-羰基)氨基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(432mg，80％)。
采用通用方案C，用上述物质(432mg，1.24mmol)获得(R)-四氢吡喃-4-羧酸(氨基苯基甲基)酰胺(296mg，96％)。
向(R)-四氢吡喃-4-羧酸(氨基苯基甲基)酰胺(296，1.19)的干燥THF溶液中加入BH3THF(4.8mL，1.0M，THF配制，4.77mmol)。60℃搅拌该溶液18小时。然后将反应混合物冷却至室温。滴加甲醇(3mL)，然后加入6N HCl(2.4mL)。60℃搅拌混合物1小时，随后减压蒸发THF。加入CH2Cl2(40mL)和饱和的NaHCO3水溶液(40mL)。用CH2Cl2(3×40mL)萃取水层，用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并减压浓缩获得(R)-C-苯基-N-(四氢吡喃-4-基甲基)甲烷二胺(239mg，86％)，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
采用通用方案A，用上述二胺(239mg，1.02mmol)和1-boc-4-哌啶酮(223mg，1.12mmol)获得4-({(R)-苯基-[(四氢吡喃-4-基甲基)氨基]甲基}氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(295mg，69％)。
在0℃，向上述物质(295mg，0.705mmol)和吡啶(90.0μL，1.06mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中加入三光气(105mg，0.353mmol)。1小时后，用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)猝灭反应，经后处理和纯化获得4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢吡喃-4-基甲基)咪唑烷-1-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(242mg，77％)。
采用通用方案C，用上述物质(242mg，0.546mmol)获得(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-咪唑烷-2-酮(188mg，99％)。
采用通用方案G，用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢吡喃-4-基甲基)-咪唑烷-2-酮(42.7mg，0.124mmol)和4-(5-溴甲基吡啶-2-基氧基)苄腈(38.3mg，0.113mmol)获得4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢吡喃-4-基甲基)咪唑烷-1-基]哌啶-1-基甲基}吡啶-2-基氧基)苄腈(61.6mg，96％)。
采用通用方案I，用上述物质(61.6mg，0.112mmol)获得米色固体状的化合物52(14.1mg，22％)。1H NMR(CDCl3)δ1.17-1.67(m，4H)，1.70-1.87(m，3H)，2.11-2.44(m，3H)，2.94-3.19(m，4H)，3.34(t，2H，J＝11.5Hz)，3.35-3.66(m，3H)，3.67(t，1H，J＝9.2Hz)，3.81-4.01(m，3H)，4.61(dd，1H，J＝8.7，6.5Hz)，6.85(d，1H，J＝8.8Hz)，7.09-7.32(m，7H)，7.68(d，1H，J＝8.5Hz)，8.00(d，2H，J＝8.3Hz)，8.06(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ27.5，29.7，30.1，31.1，34.4，50.5，51.2，52.4，52.7，54.2，56.2，58.5，68.0，111.9，120.9，125.1，127.1，128.7，129.0，129.3 132.1，142.3，142.5，149.8，158.0，161.4，163.6，169.5；ES-MS m/z 571(M+H)。C33H38N4O5·1.08H2O·0.51CH2Cl2的分析计算值：C，63.53；H，6.55；N，8.84。实测值：C，63.59；H，6.64；N，8.49。
实施例53
Figure A20068003809701311
化合物53：4-(R)-(5-{4-[3-(4-氟-苯基)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌 啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案G：将(R)-1-(4-氟-苯基)-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(参见实施例77)(91.4mg，0.269mmol)、4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(70.8mg，0.245mmol)和DIPEA(0.064mL，0.37mmol)的CH3CN(2.7mL)溶液加热至60℃，22小时。经标准后处理和纯化获得4-(5-{4-[(R)-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苄腈(97mg，66％)。按照通用方案I，使用上述腈(97mg，0.18mmol)获得黄色固体状的化合物53(41mg，44％)。1H NMR(CD3OD)δ1.88-1.99(m，3H)，2.37-2.49(m，1H)，2.93-3.01(m，2H)，3.23-3.52(m，4H)，3.61-3.75(m，2H)，4.17-4.29(m，3H)，7.04-7.11(m，3H)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23-7.56(m，7H)，7.99(d，1H，J＝9.0Hz)，8.08(d，2H，J＝8.4Hz)，8.20(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ28.2，28.5，51.7，53.3，54.3，58.0，58.2，113.9，116.6，116.9，121.8，121.9，122.3，122.9，128.7，129.1，130.3，130.8，133.1，137.8，142.8，144.7，151.7，159.5，159.7，165.7，169.6；ES-MS m/z 567(M+1)。C33H31N4O4F·0.81H2O·1.03CH2Cl2的分析计算值：C，61.10；H，5.22；N，8.37。实测值：C，61.13；H，5.27；N，8.20。
实施例54
Figure A20068003809701312
化合物54：4-{5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苄腈
按照通用方案G，将(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(0.16g，0.49mmol)溶解于CH3CN(3mL)中。然后加入二异丙基乙胺(0.13mL，0.74mmol)和4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(0.15g，0.52mmol)，60℃搅拌该反应(体系)18小时。经标准后处理和纯化获得白色固体状的化合物54(0.17g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ1.00(dq，1H，J＝10.8，3.6Hz)，1.15-1.45(m，6H)，1.65(d，2H，J＝12.3Hz)，1.75(m，4H)，1.84-2.05(m，3H)，2.67(d，1H，J＝10.8Hz)，2.83(d，1H，J＝10.8Hz)，3.05(m，1H)，3.38(s，2H)，3.62(t，1H，J＝9.0Hz)，3.64(m，1H)，4.55(m，1H)，6.92(d，1H，J＝7.5Hz)，7.20(d，2H，J＝9.0Hz)，7.33(br s，5H)，7.67(d，3H，J＝7.8Hz)，8.01(s，1H)；ES-MS m/z 536(M+H)。
实施例55
Figure A20068003809701321
化合物55：4-{5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
按照通用方案I，将4-{5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苄腈(化合物54)(77mg，0.14mmol)溶解于乙醇(1mL)和10N NaOH(0.5mL)中，从而得到白色固体状的化合物55(76mg，95％)。1H NMR(CDCl3)δ1.04(m，1H)，1.20-1.51(m，7H)，1.63(br m，1H)，1.74(br m，4H)，2.12(br t，2H)，2.31(br t，1H)，2.97(br d，1H)，3.07(t，1H，J＝7.5Hz)，3.27(br d，1H)，3.47(d，1H，J＝9.6Hz)，3.65(m，2H)，3.79(m，2H)，4.55(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(br m，5H)，7.23(br m，2H)，7.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.97(br d，2H，J＝8.7Hz)，8.07(s，1H)；ES-MS m/z 555(M+H)。
实施例56
Figure A20068003809701331
化合物56：4-(5-{4-[(R)-3-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-2-氧代-5-苯基-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
在-78℃向四氢-2-H-吡喃-4-羧酸甲酯(2.00g，13.9mmol)的THF(28mL)溶液中缓慢加入NaHMDS(1.0M，THF配制，20.8mL，20.8mmol)。加入MeI(2.60mL，41.7mmol)，室温下搅拌混合物3小时。水性后处理获得粗制的酯(5.07g)，将其用于通用方案H获得粗制的酸(1.49g)。向上述酸(1.29g)和Et3N(1.31mL，9.40mmol)的叔丁醇(9.9mL)溶液中加入DPPA(2.12mL，9.84mmol)，将混合物加热回流8小时。经标准后处理和纯化获得氨基甲酸酯(299mg，10％，4步)。
按照通用方案C，用上述氨基甲酸酯获得4-甲基-四氢-吡喃-4-基胺(197mg，99％)。
按照通用方案F：在0℃向(R)-叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸(330mg，1.31mmol)的THF(6.6mL)溶液中加入THF(0.5mL)配制的NMM(133mg，1.31mmol)，然后加入IBCF(0.17mL，1.3mmol)，混合物搅拌20分钟。加入上述胺(197mg，1.71mmol)，0℃搅拌混合物30分钟，然后在室温下搅拌过夜。经标准后处理和纯化得到[(R)-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(192mg，42％)。
按照通用方案C，用上述氨基甲酸酯(192mg，0.551mmol)得到粗制中间体。用BH3.THF(1.0M，THF配制，2.2mL，2.2mmol)在THF(5.4mL)中回流18小时来还原，然后依次用MeOH(3×)和6N HCl(5mL)在回流下处理1小时。碱性后处理获得无色油状的(R)-N2-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基)-1-苯基-乙烷-1，2-二胺(230mg，88％，2步)。
按照通用方案A，上述胺(114mg，0.102mmol)和1-BOC-4-哌啶酮(102mg，0.512mmol)获得黄色固体状的所需哌啶(114mg，56％)。按照通用方案K：在0℃向所述哌啶(114mg，0.273mmol)和Et3N(0.076mL，0.55mmol)的CH2Cl2(5.5mL)溶液中加入三光气(32mg，0.11mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液，室温下搅拌混合物2小时。经标准后处理和纯化获得4-{乙酰基-[(R)-2-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基氨基)-1-苯基-乙基]-氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(121mg，定量)。按照通用方案C，用上述物质(121mg，0.273mmol)得到无色油状的N-[(R)-2-(4-甲基-四氢-吡喃-4-基氨基)-1-苯基-乙基]-N-哌啶-4-基-乙酰胺(89mg，95％)。
按照通用方案G：将上述胺(52mg，0.15mmol)、4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(53mg，0.18mmol)和DIPEA(0.042mL，0.24mmol)的CH3CN(1.0mL)溶液加热到60℃，保持20小时。经标准后处理和纯化获得腈(63mg，75％)。
按照通用方案I，用上述腈(63mg，0.11mmol)获得黄色泡沫状的化合物56(65mg，定量)。1H NMR(CD3OD)δ1.30(s，3H)，1.58-1.99(m，5H)，2.21-2.38(m，3H)，2.88-3.00(m，2H)，3.10(dd，1H，J＝9.0，6.9Hz)，3.31-3.36(m，1H)，3.43-3.47(m，1H)，3.54-3.77(m，6H)，4.20(s，2H)，4.69(dd，1H，J＝9.0，6.9Hz)，7.12(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19-7.22(m，2H)，7.33-7.45(m，5H)，7.92(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.06-8.09(m，2H)，8.19(d，1H，J＝2.4Hz)；13C NMR(CD3OD)δ22.31，28.11，28.87，37.83，37.99，51.16，51.45，53.22，53.30，57.43，58.01，65.40，65.53，113.92，122.29，122.76，128.53，129.14，130.07，130.64，133.11，143.49，144.86，151.85，159.49，163.07，165.63，169.61；ES-MS m/z 571(M+1)。C33H38N4O5·1.1CH2Cl2的分析计算值：C，61.67；H，6.10；N，8.44。实测值：C，61.53；H，6.26；N，8.42。
实施例57
Figure A20068003809701341
化合物57：4-{4-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-苯氧基}-环己烷羧酸
在0℃向4-羟基-环己烷羧酸乙酯(0.7mL，4.34mmol)、对甲苯酚(464.3mg，4.29mmol)和三苯基膦(1.14g，4.34mmol)的THF(25mL)溶液中加入偶氮二羧酸二异丙酯(0.85mL，4.34mmol)，室温下搅拌混合物18小时，加入饱和NaHCO3溶液猝灭。用CH2Cl2萃取水层3次，用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。通过硅胶快速柱色谱纯化粗产物得到所需产物(700mg，69％)。
将上述产物(153mg，0.58mmol)、NBS(142g，0.58mmol)和过氧化苯甲酰(10mg，0.058mmol)在CCl4(6mL)中的混合物加热回流1小时，加入饱和NaHCO3溶液猝灭。用CH2Cl2萃取水层3次，用MgSO4干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。粗制的溴化物(180mg，95％)无需纯化即可用于下一步骤。
依次按照通用方案G和H，用上述粗产物(180mg，0.55mmol)和(R)-1-环己基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(197mg，0.6mmol)获得化合物57(100mg，59％，两步)。1H NMR(CDCl3)δ0.99-1.07(m，1H)，1.18-1.55(m，11H)，1.55-1.73(m，5H)，1.93-2.21(m，4H)，2.26-2.44(m，4H)，3.08(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，3.35(d，1H，J＝11.1Hz)，3.62-3.92(m，6H)，4.14-4.60(m，1H)，4.61(dd，1H，J＝9，6Hz)，6.85(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，7.26-7.33(m，7H)；13C NMR(CDCl3)δ23.92，25.48，25.54，26.99，28.96，30.04，30.26，30.81，41.75，42.52，48.39，49.64，51.19，51.45，53.44，55.62，59.37，115.93，116.24，126.70，128.33，129.02，132.50，142.52，158.50，159.87，179.03；ES-MS m/z 560(M+H)。
实施例58
Figure A20068003809701361
化合物58：4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1- 基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
按照通用方案G：向溶解于乙腈(2.2mL)的(R)-4-苯基-3－哌啶-4-基-1-(四氢吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(80mg，0.24mmol)溶液中加入DIPEA(61μL，0.331mmol)，然后加入4-(5-溴甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(75mg)，将混合物加热至75℃，4.5小时。经标准后处理和纯化获得白色泡沫状的4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(105mg，81％)。
按照通用方案H，用上文制备的酯(105mg，0.18mmol)获得作为白色沉淀物的化合物58(64mg，62％)。1H NMR(CDCl3)δ1.48(br s，1H)，1.64-1.74(m，4H)，1.86-1.90(m，1H)，2.53(br s，2H)，2.72(br s，1H)，3.12-3.21(m，2H)，3.43-3.52(m，4H)，3.70(t，1H，J＝9.3Hz)，3.83-4.20(m，6H)，4.61-4.65(m，1H)，6.98(d，1H，J＝6.0Hz)，7.19-7.31(m，6H)，7.60(d，2H，J＝8.1Hz)，8.01(d，2H，J＝8.1Hz)，8.30(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ25.7，27.3，29.8，30.1，48.3，48.9，49.3，51.5，53.5，55.7，67.1，67.2，122.0，126.7，128.6，129.2，131.0，132.1，134.4，135.4，140.0，141.8，151.1，159.7，162.5，168.5；ES-MS m/z 573(M+H)。C32H36N4O4S·1.6CH2Cl2的分析计算值：C，56.95；H，5.58；N，7.91。实测值：C，56.91；H，5.90；N，8.00。
实施例59
Figure A20068003809701362
化合物59：4-{5-[4-((R)-3-叔丁基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸
按照通用方案G：向(R)-1-叔丁基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(67mg，0.22mmol)的乙腈(2mL)溶液中依次加入DIPEA(0.055mL，0.30mmol)和4-(5-溴甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(68mg，0.20mmol)，将混合物加热至75℃，3小时。经标准后处理和纯化获得白色泡沫状的4-{5-[4-((R)-3-叔丁基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸甲酯(49mg，44％)。
按照通用方案H，用上文制备的酯(49mg，0.088mmol)获得白色固体状的化合物59(18mg，38％)。1H NMR(CDCl3)δ1.35(s，9H)，1.34-1.45(m，1H)，1.74(br s，1H)，1.88(d，1H，J＝12.3Hz)2.16(s，1H)，2.54-2.64(m，2H)，2.81-2.89(m，1H)，3.14-3.22(m，2H)，3.52(d，1H，J＝8.7)，3.71(t，1H，J＝9.0Hz)，3.97-4.16(m，2H)，4.51-4.53(m，1H)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，7.23-7.36(m，5H)，7.57(d，2H，J＝8.1Hz)，7.99(d，2H，J＝8.4Hz)，8.10(d，1H，J＝7.5Hz)，8.34(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ25.8，27.9，49.4，51.1，52.5，53.9，55.1，122.0，122.6，127.2，128.9，129.5，131.3，131.8，134.6，136.2，140.5，142.3，151.6，160.9，162.8，168.7；ES-MS m/z545(M+H)。C31H36N4O3S·1.7CH2Cl2的分析计算值：C，57.00；H，5.76；N，8.13。实测值：C，57.20；H，5.95；N，8.16。
按照下述方案制备实施例60-72(的化合物)。RCHO如下表所示，X如各实施例所示。
Figure A20068003809701371
  实施例   RCHO
  60   4-(4-甲酰基-苯氧基)-苯甲酸
  61   6-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-甲醛
  62   2-甲基-6-(1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-吡啶-3-甲醛
  63   6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(参见实施例276)
  64   6-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛
  65   N-环丙基-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
  66   N-环丙基-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
  67   N-环丙基-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
  68   4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
  69   4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
  70   4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
  71   N-环丙基-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
  72   6-(4-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛
实施例60
Figure A20068003809701381
化合物60：4-(4-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1- 基]-哌啶-1-基甲基}-苯氧基)-苯甲酸
分离的化合物60是白色粉末(28.8mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ1.47-1.83(m，7H)，2.18(qd，1H，J＝12.7，3.5Hz)，2.37-2.51(m，2H)，3.02-3.22(m，3H)，3.43-3.53(m，2H)，3.59(tt，1H，J＝11.8，4.0Hz)，3.74-3.81(m，1H)，3.78(s，2H)，3.88-4.02(m，3H)，4.74(dd，1H，J＝9.2，7.0Hz)，6.96(d，2H，J＝8.3Hz)，7.01(d，2H，J＝8.3Hz)，7.28-7.41(m，7H)，7.97(d，2H，J＝8.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ28.58，29.80，30.80，31.16，49.53，50.45，52.26，53.21，53.44，57.91，61.60，68.16，68.25，118.69，120.43，128.04，129.54，129.76，130.11，131.44，132.65，133.38，143.35，158.34，161.18，161.77，170.93；ES-MS m/z 556(M+1)。C33H37N3O5·0.7CH2Cl2的分析计算值：C，65.80；H，6.29；N，6.83。实测值：C，65.88；H，6.40；N，6.82。
实施例61
Figure A20068003809701391
化合物61：(R)-3-{1-[6-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮
将6-溴-吡啶-3-甲醛(0.930g，5.00mmol)、6-氯吡啶-3-醇(0.650g，5.00mmol)和K2CO3(0.690g，5.00mmol)在DMF(10mL)中的混合物在130℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，除去DMF并加水(30mL)。用CH2Cl2(3×30mL)萃取混合物，用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(Et2O/CH2Cl2，1∶20v/v)纯化残留物获得白色固体状的6-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-甲醛(1.15g，98％)。1H NMR(CDCl3)δ7.14(d，1H，J＝8.7Hz)，7.41(d，1H，J＝8.7Hz)，7.55(dd 1H，J＝8.7，3.0Hz)，8.24(dd，1H，J＝8.7，2.1Hz)，8.31(d，1H，J＝3.0Hz)，8.58(d，1H，J＝2.1Hz)。
分离的化合物61是白色泡沫状的(0.088g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ1.16-1.25(m，1H)，1.38-1.44(m，1H)，1.63-1.71(m，5H)，1.84-2.04(m，3H)，2.64-2.67(m，1H)，2.82-2.85(m，1H)，3.05(dd，1H，J＝8.4，6.9Hz)，3.36(s，2H)，3.44-3.52(m，2H)，3.61-3.68(m，2H)，3.97-4.05(m，3H)，4.58(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.30-7.37(m，6H)，7.48(dd，1H，J＝8.7，2.7Hz)，7.64(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.94(d，1H，J＝2.1Hz)，8.25(d，1H，J＝2.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ29.20，30.01，30.39，31.00，48.62，48.90，52.28，53.15，53.29，56.34，59.30，67.40，67.49，111.50，124.77，126.87，128.44，129.06，129.87，132.01，141.03，142.86，143.21，146.43，147.46，149.92，160.25，161.84。ES-MSm/z 605(M+H)。C30H34ClN5O3·0.15CH2Cl2的分析计算值：C，64.57；H，6.16；N，12.49；Cl，8.22。实测值：C，64.59；H，6.15；N，12.38；Cl，7.99。
实施例62
化合物62：5-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将2-甲基-4-甲氧基-苯甲酸(3.32g，20.0mmol)和浓H2SO4(1mL)在甲醇(20mL)中的悬浮液加热回流5小时。经标准后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶2v/v)纯化获得液体状的2-甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(3.38g，94％)。
将2-甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯(3.38g，18.8mmol)、NBS(5.02g，28.2mmol)和过氧化苯甲酰(0.910g，3.76mmol)在CCl4(50mL)中的混合物加热回流16小时。将混合物冷却至室温，加入饱和的NaHCO3水溶液(30mL)。用CH2Cl2(3×50mL)萃取，用无水Na2SO4干燥萃取物。过滤后除去溶剂，将残留物溶解于甲醇(40mL)中。用NH3气体饱和该溶液，然后在60℃加热2小时。经水性后处理和硅胶快速色谱(EtOAc)纯化获得白色固体状的5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.830g，27％)。
向5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.830g，5.09mmol)的CH2Cl2(75mL)溶液中加入BBr3(1.0M，CH2Cl2配制，15.3mL，15.3mmol)。室温下搅拌该混合物16小时形成悬浮液。加入甲醇(30mL)，搅拌混合物10分钟。然后除去溶剂，用水洗涤残留物获得灰白色固体状的5-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.717g，95％)。
将6-溴-2-甲基吡啶-3-碳醛(0.350g，1.75mmol)、5-羟基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.223g，1.50mmol)和K2CO3(0.124g，0.900mmol)在DMF(5mL)中的混合物在115℃搅拌1.5小时。混合物冷却至室温，除去DMF。经水性后处理和硅胶快速色谱(CH2Cl2/CH3OH，20∶1v/v)纯化获得浅黄色固体状的2-甲基-6-(1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氧基)-吡啶-3-甲醛(0.10g，20％)。1H NMR(CDCl3)δ2.71(s，3H)，4.49(s，2H)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，3H)，7.24-7.28(m，2H)，7.70(br s，1H)，7.89(d，1H，J＝8.1Hz)，8.13(d，1H，J＝8.4Hz)，10.24(s，1H)。
分离的化合物62是浅黄色固体(0.103g，54％)。1H NMR(CDCl3)δ1.18-1.26(m，1H)，1.41-1.44(m，1H)，1.60-1.70(m，5H)，1.88-2.06(m，3H)，2.38(s，3H)，2.64-2.67(m，1H)，2.81-2.85(m，1H)，3.06(dd，1H，J＝8.4，6.9Hz)，3.32-3.38(m，2H)，3.44-3.52(m，2H)，3.62-3.68(m，2H)，3.98-4.04(m，3H)，4.42(s，2H)，4.58(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，6.63-6.66(m，3H)，7.15-7.18(m，2H)，7.28-7.37(m，5H)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82-7.85(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.03，29.32，29.99，30.37，30.91，45.64，48.57，48.89，52.39，53.36，53.45，56.40，59.06，67.37，67.47，108.86，114.68，120.45，125.20，126.87，127.78，128.09，128.41，129.02，141.23，142.79，145.78，156.86，158.63，160.23，160.95，171.58；ES-MSm/z 582(M+H)。C34H39N5O4·0.6CH2Cl2的分析计算值：C，65.69；H，6.40；N，11.07。实测值：C，65.64；H，6.43；N，11.05。
实施例63
Figure A20068003809701411
化合物63：(R)-3-{1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基-吡 啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮
分离的化合物63是白色固体(82mg，64％)。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.24(m，1H)，1.37-1.42(m，1H)，1.62-1.68(m，5H)，1.81-2.04(m，3H)，2.38(s，3H)，2.61-2.64(m，1H)，2.79-2.82(m，1H)，3.06-3.30(m，1H)，3.28(s，2H)，3.43-3.51(m，2H)，3.61-3.67(m，2H)，3.97-4.06(m，3H)，4.58(dd，1H，J＝8.7，6.9Hz)，5.96(s，2H)，6.45(d，1H，J＝8.1Hz)，6.55(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，6.63(d，1H，J＝1.8Hz)，6.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.26-7.41(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ22.28，29.51，30.21，30.58，31.23，48.78，49.10，52.61，53.47，53.63，56.54，59.31，67.59，67.69，101.91，103.74，107.05，108.57，113.70，126.99，127.09，128.62，129.23，141.18，143.06，144.68，148.55，149.42，156.90，160.43，162.65；ES-MS m/z 571(M+1)。C33H38N4O5·0.58CH4O·0.09CH2Cl2的分析计算值：C，67.79；H，6.84；N，9.39。实测值：C，67.83；H，6.75；N，9.21。
实施例64
化合物64：(R)-1-{1-[6-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]- 哌啶-4-基}-5-苯基-咪唑烷-2-酮
分离的化合物64是白色粉末(286mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.05-1.19(m，1H)，1.38(d，1H，J＝12.3Hz)，1.64(d，1H，J＝12.3Hz)，1.79-2.02(m，3H)，2.43(s，3H)，2.59(d，1H，J＝11.4Hz)，2.77(d，1H，J＝10.8Hz)，3.21(t，1H，J＝7.2Hz)，3.24(s，2H)，3.64(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，3.74(t，1H，J＝9.0Hz)，3.85(s，3H)，4.48(br s，1H)，4.71(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，6.45(d，1H，J＝8.1Hz)，6.94(d，2H，J＝8.7Hz)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29-7.36(m，5H)，7.51(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.4，29.6，31.4，48.6，52.2，53.4，53.6，55.8，58.9，59.6，115.6，117.7，122.0，127.2，128.2，128.6，129.2，137.6，138.3，142.9，158.1，160.5，160.9，163.0；ES-MSm/z 489(M+H)。C28H32N4O2S·0.2CH2Cl2的分析计算值：C，66.99；H，6.46；N，11.08。实测值：C，66.60；H，6.44；N，10.86。
实施例65
Figure A20068003809701431
化合物65：(R)-3-{1-[6-(4-环丙基氨基甲酰基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3- 基甲基]-哌啶-4-基}-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-羧酸乙酯
分离的化合物65是白色固体(139mg，74％)。1H NMR(CDCl3)δ0.58-0.63(m，2H)，0.82-0.88(m，2H)，1.31-1.36(m，1H)，1.33(t，3H，J＝7.2Hz)，1.45(d，1H，J＝12.0Hz)，1.66(d，1H，J＝9.3Hz)，1.91-1.99(m，2H)，2.35(s，3H)，2.66(d，1H，J＝10.5Hz)，2.81-2.90(m，2H)，3.31(s，2H)，3.60(dd，1H，J＝10.5，5.1Hz)，3.62(m，1H)，4.11(t，1H，J＝10.2Hz)，4.28(q，2H，J＝7.2Hz)，4.62(dd，1H，J＝9.3，4.8Hz)，6.33(br s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，7.27-7.40(m，5H)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ7.09，14.75，22.18，23.53，29.52，30.48，50.73，52.93，53.28，53.35，55.17，59.18，62.93，108.80，120.31，126.83，127.89，128.98，129.10，129.51，130.34，141.39，141.78，152.45，154.01，156.99，157.99，161.23，168.69；ES-MS m/z 598(M+H)。C34H39N5O5·0.2CH2Cl2的分析计算值：C，66.83；H，6.46；N，11.39。实测值：C，66.69；H，6.54；N，11.04。
实施例66
化合物66：(R)-3-{1-[6-(4-环丙基氨基甲酰基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3- 基甲基]-哌啶-4-基}-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-羧酸甲酯
分离的化合物66是白色粉末(31.4mg，33％)。1H NMR(CDCl3)δ0.58-0.64(m，2H)，0.83-0.89(m，2H)，1.23-1.35(m，2H)，1.45(d，1H，J＝11.1Hz)，1.66(d，1H，J＝9.3Hz)，1.88-2.04(m，3H)，2.36(s，3H)，2.67(d，1H，J＝11.4Hz)，2.81-2.92(m，2H)，3.32(s，2H)，3.62(dd，1H，J＝10.8，4.8Hz)，3.63(m，1H)，3.84(s，3H)，4.11(t，1H，J＝9.9Hz)，4.63(dd，1H，J＝9.6，4.8Hz)，6.27(s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.1Hz)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25-7.30(m，2H)，7.32-7.39(m，3H)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，2H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ7.1，22.2，23.5，29.5，30.4，50.8，52.9，53.2，53.3，53.8，55.2，59.1，108.8，120.4，126.8，127.8，129.0，129.2，129.6，130.3，141.5，141.7，153.0，153.9，157.0，158.0，161.3，168.7；ES-MS m/z 584(M+H)。C33H37N5O5·0.3CH2Cl2的分析计算值：C，65.66；H，6.22；N，11.50。实测值：C，65.89；H，6.34；N，11.23。
实施例67
Figure A20068003809701442
化合物67：(R)-3-{1-[6-(4-环丙基氨基甲酰基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3- 基甲基]-哌啶-4-基}-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-羧酸甲氧基-酰胺
分离的化合物67是白色固体(25.5mg，43％)。1H NMR(CDCl3)δ0.58-0.63(m，2H)，0.82-0.88(m，2H)，1.24-1.39(m，1H)，1.44(d，1H，J＝11.1Hz)，1.63(m，1H)，1.86-1.99(m，3H)，2.36(s，3H)，2.68(d，1H，J＝10.2Hz)，2.82-2.90(m，2H)，3.31(s，2H)，3.51(m，1H)，3.66(dd，1H，J＝10.8，5.4Hz)，4.89(s，3H)，4.14(t，1H，J＝10.2Hz)，4.69(dd，1H，J＝9.9，5.4Hz)，6.34(s，1H)，6.59(d，1H，J＝7.5Hz)，7.10(d，2H，J＝9Hz)，7.26-7.40(m，5H)，7.48(d，1H，J＝7.5Hz)，7.74(d，2H，J＝9Hz)，10.46(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ5.74，20.81，22.12，28.14，29.02，47.87，51.82，51.85，54.82，57.77，63.85，107.42，118.97，125.55，126.35，127.55，127.91，128.18，128.96，139.74，140.00，152.88，154.79，155.60，156.57，159.87，167.28；ES-MS m/z 599(M+H)。C33H38N6O5·0.2CH2Cl2·0.8CH4O的分析计算值：C，63.68；H，6.54；N，13.10。实测值：C，64.04；H，6.30；N，12.80。
实施例68
Figure A20068003809701451
化合物68：4-{5-[4-((R)-3-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸
分离的化合物68是白色泡沫状的(67.9mg，49％)。1H NMR(CDCl3)δ1.50(s，2H)，1.80(d，1H，J＝11.1Hz)，2.21(m，2H)，2.36(t，1H，J＝11.3Hz)，3.03(s，7H)，3.31(d，1H，J＝10.5Hz)，3.42(dd，1H，J＝9.8，4.4Hz)，3.62(d，1H，J＝12.9Hz)，3.68(d，1H，J＝12.9Hz)，3.88(s，1H)，4.10(t，1H，J＝9.5Hz)，4.64(dd，1H，J＝8.9，4.5Hz)，6.67(d，1H，J＝8.1Hz)，7.17-7.26(m，5H)，7.46(d，1H，J＝8.1Hz)，7.60(d，2H，J＝7.8Hz)，7.98(d，2H，J＝7.8Hz)，8.25(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ27.69，29.03，38.32，51.03，51.54，52.18，52.25，55.45，58.19，121.71，126.19，126.85，128.99，129.42，131.29，134.37，134.85，135.19，139.31，141.43，151.10，155.89，156.39，161.94，169.97；ES-MS m/z 560(M+H)；C30H33N5O4S·1.4CH2Cl2的分析计算值：C，55.50；H，5.46；N，10.31。实测值：C，55.34；H，5.15；N，10.33。
实施例69
Figure A20068003809701461
化合物69：(R)-3-{1-[6-(4-羧基-苯基硫烷基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-羧酸甲酯
分离的化合物69是白色粉末(24.0mg，38％)。1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.58(m，2H)，1.81(d，1H，J＝11.7Hz)，2.19-2.45(m，3H)，3.08(d，1H，J＝10.5Hz)，3.35(d，1H，J＝9.9Hz)，3.70-3.89(m，3H)，3.85(s，3H)，3.92(m，1H)，4.12(t，1H，J＝10.2Hz)，4.63(dd，1H，J＝9.6，4.8Hz)，6.64(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15-7.23(m，5H)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(d，2H，J＝8.1Hz)，7.97(d，1H，J＝8.1Hz)，8.26(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ27.20，28.61，30.08，50.77，51.27，51.99，52.14，53.92，54.91，58.02，121.50，125.78，126.84，129.30，129.62，131.32，134.57，135.05，139.41，141.24，151.20，152.77，154.00，162.32，169.97；ES-MS m/z 547(M+H)。C29H30N4O5S·0.9CH2Cl2的分析计算值：C，57.64；H，5.14；N，8.99。实测值：C，57.50；H，5.12；N，8.95。
实施例70
化合物70：(R)-3-{1-[6-(4-羧基-苯基硫烷基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-羧酸乙酯
分离的化合物70是白色泡沫状的(127.3mg，96％)。1H NMR(CDCl3)δ1.31(t，3H，J＝6.0Hz)，1.44-1.53(m，2H)，1.81(d，1H，J＝10.5Hz)，2.22-2.46(m，3H)，3.09(d，1H，J＝9.9Hz)，3.35(d，1H，J＝9.9Hz)，3.59-3.76(m，3H)，3.95(br s，1H)，4.11(t，1H，J＝9.6Hz)，4.27(q，2H，J＝6.0Hz)，4.62(m，1H)，6.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.07-7.26(m，5H)，7.46(d，1H，J＝7.8Hz)，7.60(d，2H，J＝6.9Hz)，7.96(d，2H，J＝6.9Hz)，8.27(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.73，27.18，28.67，50.75，51.01，51.93，54.78，57.80，62.99，121.61，125.58，126.85，129.25，129.58，131.31，133.05，134.91，139.51，141.30，151.22，152.09，154.19，162.26，170.18；ES-MS m/z 561(M+H)；C30H32N4O5S·1.5CH2Cl2的分析计算值：C，54.99；H，5.13；N，8.14。实测值：C，55.01；H，4.78；N，7.87。
实施例71
化合物71：N-环丙基-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)- 哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
分离的化合物71是黄色粉末(28.9mg，35％)。1H NMR(CDCl3)δ0.58-0.63(m，2H)，0.82-0.88(m，2H)，1.12-1.25(m，1H)，1.41(d，1H，J＝11.7Hz)，1.65(d，1H，J＝10.5Hz)，1.85-2.10(m，3H)，2.35(s，3H)，2.64(d，1H，J＝10.8Hz)，2.75-2.95(m，2H)，3.20(t，1H，J＝7.5Hz)，3.30(s，2H)，3.60(m，1H)，3.74(t，1H，J＝9.0Hz)，4.71(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，4.82(s，1H)，6.35(br s，1H)，6.58(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，7.28-7.40(m，5H)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ7.1，22.2，23.5，29.6，31.2，48.6，52.2，53.5，53.6，59.0，59.2，108.8，120.3，127.2，128.0，128.7，129.0，129.2，130.3，141.4，142.8，157.0，158.1，161.2，162.9，168.7；ES-MS m/z526(M+H)。C31H35N5O3·0.5CH2Cl2·0.3C6H14的分析计算值：C，67.34；H，6.82；N，11.79。实测值：C，67.21；H，6.60；N，11.75。
实施例72
Figure A20068003809701481
化合物72：(R)-1-{1-[6-(4-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶 -4-基}-5-苯基-咪唑烷-2-酮
分离的化合物72是白色粉末(460.9mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.08-1.22(m，1H)，1.41(d，1H，J＝12.3Hz)，1.66(d，1H，J＝11.4Hz)，1.80-2.02(m，3H)，2.38(s，3H)，2.63(d，1H，J＝12.3Hz)，2.82(d，1H，J＝9.9Hz)，3.21(t，1H，J＝8.1Hz)，3.29(s，2H)，3.65(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，3.75(t，1H，J＝9.0Hz)，3.80(s，3H)，4.72(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，4.80(s，1H)，6.41(d，1H，J＝8.1Hz)，6.88(dt，2H，J＝9.3，2.4Hz)，7.04(dt，2H，J＝9.3，2.4Hz)，7.27-7.41(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ20.9，28.1，29.8，47.2，50.8，52.0，52.2，54.6，57.5，57.9，105.4，113.7，121.0，125.1，125.8，127.2，127.8，139.8，141.5，146.9，155.3，155.5，161.5，161.7；ES-MS m/z 473(M+H)。C29H32N4O3·0.4CH2Cl2的分析计算值：C，67.34；H，6.53；N，11.06。实测值：C，67.43；H，6.75；N，10.91。
按照下述方案制备实施例73-101(的化合物)。RCHO如下表所示，X如各实施例所示。
Figure A20068003809701491
  实施例   RCHO
  73   4-(4-甲酰基-3-甲基-苯氧基)-苯甲酸甲酯
  74   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  75   4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  76   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  77   4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  78   4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  79   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  80   4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  81   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  82   4-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  83   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  84   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  85   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  86   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  87   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  88   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯
  89   4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  90   4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  91   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  92   4-(5-甲酰基-4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  93   4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  94   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  95   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-2-甲基-苯甲酸甲酯
  96   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
  97   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
  98   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  99   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  100   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  101   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
实施例73
Figure A20068003809701501
化合物73：4-(3-甲基-4-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苯氧基)-苯甲酸
分离的化合物73是白色固体(53mg，45％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.60-1.85(m，7H)，2.34(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.37(s，3H)，2.92(dq，2H，J＝11.4，3.3Hz)，3.16(m，1H)，3.30-3.60(m，5H)，3.79(t，1H，J＝9.0Hz)，3.98(m，3H)，4.11(s，2H)，4.74(m，1H)，6.93(dd，1H，J＝8.4，2.6Hz)，6.98(d，1H，J＝2.4Hz)，7.01(d，2H，J＝6.9Hz)，7.40(m，6H)，8.00(d，2H，J＝6.9Hz)；13C NMR(CD3OD)δ22.82，30.71，31.37，33.71，34.10，52.44，53.40，54.16，56.02，56.10，60.94，61.10，71.08，71.18，121.35，121.93(2C)，125.75，128.56，131.03(2C)，132.59，133.14(2C)，135.93(2C)，137.81，145.47，145.92，161.50，164.56，164.92，172.73；ES-MS m/z 570(M+H)。C34H39N3O5·0.9CH2Cl2的分析计算值：C，64.88；H，6.36；N，6.50。实测值：C，64.90；H，6.70；N，6.51。
实施例74
Figure A20068003809701502
化合物74：4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物74是白色固体(164mg，51％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.32(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.48(br d，1H，J＝12.0Hz)，1.60-1.80(m，5H)，1.95-2.20(m，3H)，2.39(s，3H)，2.78(d，1H，J＝11.4Hz)，2.94(d，1H，J＝11.1Hz)，3.13(m，1H)，3.40-3.60(m，5H)，3.77(t，1H，J＝9.0Hz)，3.93(m，3H)，4.73(m，1H)，6.69(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz)，7.30-7.40(m，5H)，7.64(d，1H，J＝8.4Hz)，8.01(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ20.71，28.44，29.82(2C)，30.14，48.57，49.44，52.08，52.85，53.05，56.74，57.98，67.18，67.27，109.02，119.53(2C)，125.88，127.02(2C)，128.46，129.03(2C)，130.67，131.50(2C)，142.62，142.91，157.37，158.09，160.87，162.01，171.02；ES-MS m/z 571(M+H)。C33H38N4O5·0.7CH2Cl2·0.3NH3的分析计算值：C，63.38；H，6.45；N，9.87。实测值：C，63.20；H，6.60；N，9.85。
实施例75
化合物75：4-{5-[4-((R)-3-叔丁基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-嘧啶-2-基硫烷基}-苯甲酸
分离的化合物75是白色固体(21mg，35％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.35-1.52(m，10H)，1.59-1.63(m，1H)，1.75-1.79(m，1H)，2.02-2.14(m，1H)，2.41-2.54(m，2H)，3.02-3.06(m，1H)，3.12-3.17(m，2H)，3.53-3.61(m，1H)，3.75-3.84(m，3H)，4.60(dd，1H，J＝8.7，7.2Hz)，7.28-7.39(m，5H)，7.66(br s，2H)，8.04(br s，2H)，8.49(s，2H)；ES-MS m/z 546(M+1)。
实施例76
Figure A20068003809701521
化合物76：4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-5-苯基-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷 -1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
将((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(489，2.07mmol)和4-吡啶碳醛(222mg，2.07mmol)的MeOH(10mL)溶液在室温下搅拌1.3小时。分批加入NaBH4(78mg，2.1mmol)，室温下搅拌该混合物10分钟。水性后处理获得氨基甲酸酯。按照通用方案C，用该氨基甲酸酯获得无色油状的(R)-1-苯基-N2-吡啶-4-基甲基-乙烷-1，2-二胺(283mg，60％，3步)。
按照通用方案A，用上述胺(281mg，1.24mmol)和1-BOC-4-哌啶酮(259mg，1.30mmol)，然后进行标准后处理和纯化获得所需物质(224mg，44％)。按照通用方案K：在0℃向上述二胺(224mg，0.546mmol)和Et3N(0.15mL，1.1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入三光气(81mg，0.27mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液。室温下搅拌混合物2小时。经标准后处理和纯化获得4-((R)-2-氧代-5-苯基-3-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(105mg，44％)。按照通用方案C，用上述物质获得黄色泡沫状的(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-吡啶-4-基甲基-咪唑烷-2-酮(74mg，91％)。
分离的化合物76是黄色泡沫状的(22mg，34％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.88-2.03(m，3H)，2.38-2.46(m，4H)，3.06-3.16(m，3H)，3.37-3.54(m，2H)，3.61-3.70(m，1H)，3.77(t，1H，J＝9.0Hz)，4.29(s，2H)，4.50(dd，2H，J＝24.6，16.5Hz)，4.81-4.87(m，1H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.19(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33-7.46(m，7H)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，8.07(d，2H，J＝8.4Hz)，8.54(br s，2H)；ES-MS m/z 578(M+1)。C34H35N5O4·1.2CH2Cl2·1.8CH4O的分析计算值：C，60.28；H，6.10；N，9.50。实测值：C，60.48；H，6.02；N，9.35。
实施例77
Figure A20068003809701531
化合物77：4-(5-{4-[(R)-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌 啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案E：向叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸(450mg，1.80mmol)和4-氟苯胺(0.188mL，1.96mmol)的DMF(18mL)溶液中加入EDCI(374mg，1.96mmol)、HOBt(265mg，1.96mmol)和NMM(519μL，3.6mmol)。室温下搅拌该反应混合物3天以上，后处理和纯化后获得[(R)-(4-氟-苯基氨基甲酰基)-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(575mg，93％)。
按照通用方案C，用Boc-保护的上述胺(575mg，1.7mmol)获得(R)-2-氨基-N-(4-氟-苯基)-2-苯基-乙酰胺(296mg，71％)。
向上述酰胺(296mg，1.21mmol)的THF(6mL)溶液中加入BH3·THF(1.0M，THF配制，3.6mL，3.6mmol)。60℃搅拌反应混合物过夜，冷却至室温，然后用MeOH(4mL)猝灭。真空蒸发溶剂，加入6N HCl(5mL)，将反应混合物加热至80℃，2小时。碱性后处理获得棕色油状的二胺(242mg，87％)。
按照通用方案A：向上述胺(242mg，1.05mmol)的二氯甲烷(10.5mL)溶液中依次加入N-boc-哌啶酮(239mg，1.2mmol)和NaBH(OAc)3(318mg，1.5mmol)，室温下搅拌反应混合物过夜。经标准后处理和纯化获得4-[(R)-2-(4-氟-苯基氨基)-1-苯基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(346mg，88％)。
按照通用方案K：在0℃，在氩气气氛下向上述二胺(346mg，0.84mmol)的二氯甲烷(8.4mL)溶液中依次加入吡啶(135μL，1.67mmol)和三光气(124mg，0.42mmol)，0℃搅拌混合物1小时。经标准后处理和纯化获得4-[(R)-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(327mg，88％)。
按照通用方案C，用上述物质(327mg，0.74mmol)获得(R)-1-(4-氟-苯基)-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(271mg，定量)。
分离的化合物77是白色固体(38mg，45％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.31-1.47(m，1H)，1.55(br d，1H，J＝11.4Hz)，1.85(br d，1H，J＝11.1Hz)，2.19-2.26(m，2H)，2.33-2.41(m，1H)，3.00(br d，1H，J＝10.5Hz)，3.26(br d，1H，J＝9.9Hz)，3.46(s，2H)，3.55-3.68(m，1H)，3.90-3.99(m，1H)，4.13(t，1H，J＝9.3Hz)，4.75(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，6.35(br s，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.18-7.22(m，5H)，7.31-7.34(m，2H)，7.44-7.49(m，2H)，8.02(d，2H，J＝8.4Hz)，8.48(s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ27.9，29.7，51.1，51.4，52.8，53.1，55.4，56.1，115.7，116.0，119.6，119.7，121.8，127.1，129.1，129.5，132.1，136.5，142.0，156.8，157.9，161.6，165.3，169.3；ES-MS m/z 568(M+H)。C32H30N5FO4·0.5CH2Cl2·1.0CH3OH的分析计算值：C，62.66；H，5.49；N，10.91。实测值：C，62.63；H，5.49；N，10.94。
实施例78
Figure A20068003809701541
化合物78：4-(5-{4-[(R)-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌 啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
1-(4-氟-苯基)-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮的制备参见实施例77。分离的化合物78是白色固体(50mg，55％，2步)。1H NMR(DMSO)δ1.08-1.17(m，1H)，1.30-1.35(m，1H)，1.50-1.56(m，1H)，1.75-2.04(m，3H)，2.36-2.80(m，2H)，3.13-3.50(m，4H)，4.09-4.20(m，1H)，4.84-4.89(m，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.32-7.41(m，5H)，7.54-7.62(m，2H)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.96(d，2H，J＝8.4Hz)，8.45(s，2H)；ES-MS m/z 584(M+H)。C32H30N5O3F·0.9CH2Cl2·0.7CH3OH的分析计算值：C，59.13；H，5.11；N，10.26。实测值：C，59.03；H，5.12；N，10.30。
实施例79
Figure A20068003809701551
化合物79：4-(5-{4-[(R)-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-2-氧代-5-苯基- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案F：在0℃向((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(732mg，2.91mmol)的THF(20mL)溶液中依次加入NMM(0.36mL，3.5mmol)和IBCF(0.38mL，2.9mmol)，搅拌该混合物5分钟。加入2-氨基-2-甲基-1-丙醇(310mg，3.48mmol)的THF(10mL)溶液，0℃搅拌混合物30分钟，再于室温搅拌过夜。经标准后处理和纯化得到[(R)-2-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(632mg，98％)。
在0℃向上述醇(632mg，2.0mmol)的THF(30mL)溶液中缓慢加入NaH(60％，98mg，2.5mmol)。0℃搅拌混合物15分钟，然后在0℃加入MeI(0.16mL，2.5mmol)。经标准后处理和纯化获得[(R)-2-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(200mg，31％)。
按照通用方案C，用上述氨基甲酸酯(200mg)得到粗制中间体。用BH3·THF(1.0M，THF配制，3.0mL，3.0mmol)在THF(4mL)中回流来还原，然后用6N HCl(2mL)处理，再经碱性后处理和纯化获得胺(165mg)。按照通用方案A，用上述胺和1-BOC-4-哌啶酮(150mg，0.75mmol)获得4-[(R)-2-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基氨基)-1-苯基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg，91％，3步)。
按照通用方案K：在0℃向该二胺(256mg，0.631mmol)和吡啶(0.110mL)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入三光气(97mg，0.32mmol)，室温下搅拌该混合物2小时。经标准后处理和纯化获得4-[(R)-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。按照通用方案C，用上述物质得到(R)-1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(184mg，87％，2步)。
分离的化合物79是白色固体(89mg，92％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.34(d，6H，J＝7.2Hz)，1.35-1.42(m，1H)，1.76-1.89(m，2H)，2.39(s，3H)，2.54-2.66(m，1H)，2.81-8.86(m，1H)，3.20-3.34(m，5H)，3.48-3.56(m，3H)，3.81(t，1H，J＝9.0Hz)，4.00-4.14(m，3H)，4.51-4.59(m，1H)，6.76(d，1H，J＝9.0Hz)，7.12(d，2H，J＝9.0Hz)，7.21-7.38(m，5H)，8.02(d，2H，J＝9.0Hz)，8.26(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.40，23.45，49.17，51.65，53.45，56.09，59.17，78.33，109.90，120.60，126.63，126.96，128.45，129.05，131.74，144.27，157.02，157.84，160.47，162.45，168.76；ES-MS m/z 573(M+1)。C31H37N5O4S·0.13H2O·1.22CH2Cl2的分析计算值：C，60.54；H，6.34；N，8.25。实测值：C，60.53；H，6.32；N，8.33。
实施例80
Figure A20068003809701561
化合物80：4-(5-{4-[(R)-3-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-2-氧代-5-苯基- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
(R)-1-(2-甲氧基-1，1-二甲基-乙基)-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮的制备参见实施例79。分离的化合物80是白色固体(67mg，73％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.18-1.35(m，8H)，1.78-1.85(m，1H)，2.30-2.73(m，3H)，3.11-3.15(m，1H)，3.25-3.30(m，2H)，3.34(s，3H)，3.46-3.56(m，3H)，3.74-3.93(m，3H)，4.48-4.54(m，1H)，7.17-7.24(m，3H)，7.61(d，2H，J＝8.1Hz)，7.98(d，2H，J＝8.1Hz)，8.60(br s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ23.90，26.36，28.81，49.92，51.93，55.69，56.43，59.57，78.76，127.37，128.81，129.34，130.93，132.42，134.47，135.15，142.37，160.14，160.84，168.91，173.47；ES-MS m/z 576(M+1)。C31H37N5O4S·0.79CH4O·0.56CH2Cl2的分析计算值：C，59.90；H，6.41；N，10.80。实测值：C，59.89；H，6.43；N，10.82。
实施例81
Figure A20068003809701571
化合物81：4-(5-{4-[(R)-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-5-苯基- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
使(S)-2-氨基-1-丙醇(1.03g，13.7mmol)，邻苯二甲酸酐(2.03g，13.7mmol)和Et3N(2.10mL，15.1mmol)的甲苯(17mL)溶液加热回流21小时。减压浓缩混合物，通过硅胶塞过滤(7∶3，CH2Cl2/EtOAc)获得无色晶体状的2-((S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(2.55g，91％)。
使上述醇(2.55g，12.4mmol)、MeI(2.33mL，37.3mmol)和Ag2O(8.64g，37.3mmol)的CH3CN(25mL)溶液避光加热回流12小时。过滤并纯化获得黄色油状的2-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(1.91g，70％)。
在密封的试管中，将上述邻苯二甲酰亚胺(1.91g，8.71mmol)和水合肼(0.30mL，9.6mmol)在EtOH(2.0mL)中加热至75℃，4.5小时。将混合物冷却至室温，粗制(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙胺无需纯化即可用于下一反应。按照通用方案F：在0℃向(R)-叔丁氧基羰基氨基-苯基-乙酸(575mg，2.29mmol)的THF(11mL)溶液中加入THF(0.5mL)配制的NMM(231mg，2.28mmol)，然后加入IBCF(0.30mL，2.3mmol)。加入上述胺，室温下搅拌混合物15小时。经标准后处理和纯化获得黄色固体状的[(R)-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基甲酰基)-苯基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(725mg，98％)。
按照通用方案C，用上述氨基甲酸酯(725mg，2.25mmol)获得所述胺，然后用BH3.THF(1.0M，THF配制，8.3mL，8.3mmol)在THF(20mL)中回流来还原。依次用MeOH和6N HCl处理混合物。经碱性后处理获得黄色油状的二胺(375mg，80％，2步)。
按照通用方案A，用上述二胺(375mg，1.80mmol)和1-BOC-4-哌啶酮(377mg，1.87mmol)获得所需物质(572mg，81％)。按照通用方案K：在0℃向上述物质(572mg，1.46mmol)和Et3N(0.41mL，2.9mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入CH2Cl2(0.5mL)配制的三光气(217mg，0.731mmol)。经标准后处理和纯化获得4-[(R)-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(613mg，定量)。
分离的化合物81是无色泡沫状的(67mg，70％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.10(d，3H，J＝6.9Hz)，1.76-1.94(m，3H)，2.33-2.44(m，1H)，2.45(s，3H)，3.03-3.19(m，3H)，3.30-3.65(m，8H)，3.76(t，1H，J＝9.3Hz)，4.11-4.23(m，1H)，4.27(s，2H)，4.74(dd，1H，J＝9.3，7.5Hz)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.17-7.20(m，2H)，7.33-7.41(m，5H)，7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04-8.08(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ14.31，22.45，25.90，27.93，47.21，48.64，49.00，51.74，52.24，54.99，56.18，58.86，73.95，110.04，117.99，120.73，126.39，126.70，128.45，129.18，131.75，142.56，144.56，157.06，157.82，160.33，162.57，168.57；ES-MS m/z 559(M+1)。C32H38N4O5·0.8CH2Cl2·0.9CH4O的分析计算值：C，61.75；H，6.64；N，8.55。实测值：C，61.98；H，6.72；N，8.73。
实施例82
Figure A20068003809701581
化合物82：4-(6-氟-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物82是白色的固体(58mg，48％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.27(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.48(d，1H，J＝12.0Hz)，1.66(m，4H)，1.75(d，1H，J＝11.7Hz)，2.18(m，2H)，2.35(t，1H，J＝11.4Hz)，2.97(d，1H，J＝11.4Hz)，3.09(m，1H)，3.25(d，1H，J＝11.4Hz)，3.49(m，3H)，3.64(m，2H)，3.86(m，1H)，4.03(m，3H)，4.58(m，1H)，6.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13(m，4H)，7.24(m，1H)，7.69(t，1H，J＝8.7Hz)，7.97(d，2H，J＝8.7Hz)；ES-MS m/z 575(M+H)。
实施例83
Figure A20068003809701591
化合物83：4-(5-{4-[(R)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-5-苯基- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
除了用(R)-2-氨基-1-丙醇替代(S)-2-氨基-1-丙醇以外，采用与4-[(R)-3-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯相同的化学方法制备4-[(R)-3-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(参见实施例81)。分离的化合物83是无色泡沫状的(80mg，80％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.12(d，3H，J＝6.9Hz)，1.74-1.90(m，3H)，2.31-2.44(m，1H)，2.45(s，3H)，3.00-3.12(m，2H)，3.17(dd，1H，J＝9.0，7.2Hz)，3.30-3.51(m，7H)，3.53-3.70(m，1H)，3.80(t，1H，J＝9.3Hz)，4.14-4.23(m，1H)，4.27(s，2H)，4.72(dd，1H，J＝9.6，7.2Hz)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.16-7.20(m，2H)，7.31-7.46(m，5H)，7.86(d，1H，J＝8.7Hz)，8.04-8.08(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ0.38，14.62，22.85，26.13，28.16，47.44，48.65，49.35，52.35，55.48，59.14，74.18，110.29，118.62，121.01，126.94，127.28，128.81，129.46，132.09，143.01，144.82，157.57，158.13，160.55，162.90，168.78；ES-MSm/z 559(M+1)。C32H38N4O5·0.8CH2Cl2·0.9H2O的分析计算值：C，61.28；H，6.49；N，8.72。实测值：C，61.44；H，6.47；N，8.83。
实施例84
Figure A20068003809701601
化合物84：4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-咪唑烷-2-酮的制备参见实施例52。分离的化合物84是白色固体(47mg，57％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.38(m，3H)，1.49-1.53(m，2H)，1.72-1.93(m，3H)，2.40(s，3H)，2.56-2.71(m，2H)，2.80-2.95(m，1H)，2.91-3.03(m，1H)，3.08-3.19(m，2H)，3.29-3.36(m，3H)，3.60(br d，1H，J＝9.3Hz)，3.72(t，1H，J＝9.2Hz)，3.95(d，2H，J＝10.8Hz)，4.12-4.22(m，3H)，4.72(dd，1H，J＝9.0，5.5Hz)，6.78(d，1H，J＝9.0Hz)，7.11(d，2H，J＝9Hz)，7.22-7.37(m，5H)，8.00(d，2H，J＝9.0Hz)，8.34(d，1H，J＝9.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.3，22.8，23.7，26.2，28.2，30.1，31.0，34.2，34.4，49.1，49.5，50.2，51.4，52.1，52.5，53.6，54.0，55.2，56.6，59.4，67.9，110.4，118.3，118.9，121.1，126.8，127.0，127.4，128.9，129.6，129.8，132.1，139.9，142.7，144.1，145.0，157.5，158.1，161.3，163.0，168.8；ES-MS m/z 585(M+H)。C34H40N4O5·1.7CH2Cl2的分析计算值：C，58.81；H，6.00，N，7.68。实测值：C，58.90；H，6.27；N，7.72。
实施例85
Figure A20068003809701602
化合物85：4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-5-苯基-3-嘧啶-2-基-咪唑烷-1- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
按照通用方案G：向((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.63mmol)的DMF(1.26mL)溶液中依次加入2-溴嘧啶(111mg，0.70mmol)和DIPEA(132μL，0.76mmol)。在85℃搅拌反应混合物过夜。经标准后处理和纯化获得[(R)-1-苯基-2-(嘧啶-2-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(113mg，54％)。
按照通用方案C，用上述物质(113mg，0.34mmol)获得(R)-1-苯基-N2-嘧啶-2-基-乙烷-1，2-二胺(67mg，92％)。
按照通用方案A：向上述胺(67mg，0.31mmol)的DCM(3.1mL)溶液中依次加入N-boc哌啶酮(68mg，0.34mmol)和NaBH(OAc)3(91mg，0.43mmol)，室温下搅拌该混合物19小时。经标准后处理和纯化获得4-[(R)-1-苯基-2-嘧啶-2-基氨基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(96mg，78％)。
按照通用方案K，在0℃向上述二胺(96mg，0.24mmol)的DCM(2.4mL)溶液中依次加入吡啶(39μL，0.48mmol)和三光气(36mg，0.12mmol)，在0℃搅拌该混合物1小时。经标准后处理和纯化获得4-((R)-2-氧代-5-苯基-3-嘧啶-2-基-咪唑烷(imidazolicin)-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(23mg，23％)。
按照通用方案C，用上述物质(23mg，0.054mmol)在DCM(0.22mL)中获得(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-嘧啶-2-基-咪唑烷-2-酮(20mg，定量)。
分离的化合物85是白色固体(11mg，32％，2步)。1HNMR(CDCl3)δ0.83-0.98(m，1H)，1.00-1.50(m，2H)，2.03-2.11(m，1H)，2.45-2.84(m，5H)，3.25-3.35(m，1H)，3.60-3.65(m，1H)，3.80-4.43(m，5H)，4.85-4.88(m，1H)，6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，6.90-7.00(m，1H)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.26-7.40(m，5H)，8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，8.33-8.36(m，1H)，8.61(d，2H，J＝4.5Hz)；ES-MS m/z 565(M+H)。C32H32N6O4.1.9CH2Cl2·0.4H2O·1.1C4H8O分析计算值：C，56.62；H，5.63；N，10.34。实测值：C，56.78；H，5.64；N，10.37。
实施例86
Figure A20068003809701621
化合物86：4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-咪唑烷-2-酮的制备参见实施例52。分离的化合物86是白色固体(39mg，51％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.51(m，7H)，1.76-1.90(m，3H)，2.52(s，3H)，2.55-2.70(m，1H)，2.80-2.90(m，1H)，3.02-3.36(m，6H)，3.50-3.60(m，1H)，3.70(t，1H，J＝9.3Hz)，3.95(d，2H，J＝10.5Hz)，4.04-4.13(m，2H)，4.64-4.67(m，1H)，6.77(d，1H，J＝9.0Hz)，7.22-7.31(m，5H)，7.57(d，2H，J＝6.0Hz)，7.97-8.00(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ21.7，24.7，26.8，29.6，32.8，48.3，48.9，50.8，52.6，54.1，55.2，66.5，118.8，125.6，127.5，128.2，129.9，130.4，133.1，135.1，140.0，141.0，156.9，159.9，160.5，167.3；ES-MS m/z 601(M+H)。C34H40N4O4S·0.5CH2Cl2·1.6H2O的分析计算值：C，61.66；H，6.63；N，8.34。实测值：C，61.60；H，6.69；N，8.04。
实施例87
Figure A20068003809701622
化合物87：4-(6-甲基-5-{4-[(R)-3-(8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧代-5- 苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物87是白色粉末(48.0mg，54％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.48-1.63(m，4H)，1.63-1.75(m，3H)，1.80-2.00(m，2H)，2.18(br s，3H)，2.42(s，3H)，2.58(br s，2H)，3.09(br s，2H)，3.22(br s，1H)，3.60(br s，1H)，3.71(br s，1H)，3.87(s，2H)，4.02(br s，1H)，4.40(br s，2H)，4.71(br s，1H)，6.79(br s，1H)，7.13(br s，2H)，7.36(br s，5H)，7.75(brs，1H)，8.03(br s，2H)；13C NMR(CD3OD)δ21.1，27.5，28.5，29.8，31.5，31.6，33.4，33.7，43.6，49.7，50.9，52.4，52.5，56.6，57.0，67.2，72.2，109.5，120.1，122.4，127.0，127.5，128.5，129.1，131.7，142.3，143.8，158.0，158.2，161.2，162.6；ES-MS m/z 597(M+H)。C35H40N4O5·0.8CH2Cl2的分析计算值：C，64.69；H，6.31；N，8.43。实测值：C，64.45；H，6.66；N，8.18。
实施例88
化合物88：[4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酸
将4-羟基苯基乙酸酯(249mg，1.50mmol)、6-氯-2-甲基-吡啶-3-甲醛(256mg，1.65mmol)和K2CO3(145mg，1.05mmol)的DMF(3.0mL)溶液加热至130℃，1小时。经水性后处理和纯化获得[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯(223mg)。
分离的化合物88是浅粉色泡沫状的(74mg，8％，3步)。1H NMR(CD3OD)δ1.50-1.87(m，7H)，2.21(ddd，1H，J＝25.2，12.6，3.6Hz)，2.43-2.59(m，5H)，3.05-3.09(m，1H)，3.15-3.20(m，2H)，3.48-3.63(m，5H)，3.78-3.84(m，3H)，3.92-4.04(m，3H)，4.77(dd，1H，J＝9.3，6.9Hz)，6.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04-7.07(m，2H)，7.35-7.43(m，7H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CD3OD)δ21.68，28.53，29.57，30.63，31.01，42.23，50.30，52.06，53.28，53.46，57.84，58.08，68.01，68.10，109.10，121.60，123.22，127.92，129.42，129.97，131.74，133.54，143.14，144.21，154.20，158.52，161.60，164.27，176.45；ES-MS m/z 585(M+1)。C34H40N4O5·0.4CH2Cl2·0.6H2O的分析计算值：C，65.64；H，6.72；N，8.90。实测值：C，65.62；H，6.73；N，8.88。
实施例89
Figure A20068003809701641
化合物89：4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
分离的化合物89是无色泡沫状的(166mg，75％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.25-1.44(m，2H)，1.61-1.94(m，6H)，2.28(ddd，1H，J＝25.5，12.9，3.6Hz)，2.64-2.75(m，2H)，3.12-3.46(m，7H)，3.54-3.63(m，1H)，3.83(t，1H，J＝9.3Hz)，3.96-4.05(m，4H)，4.79(dd，1H，J＝9.6，7.2Hz)，7.16(d，1H，J＝8.4Hz)，7.35-7.47(m，5H)，7.65(d，2H，J＝8.4Hz)，7.70(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.09(d，2H，J＝8.4Hz)，8.41(d，1H，J＝1.8Hz)；ES-MS m/z 587(M+1)。C33H38N4SO4·0.4CH2Cl21.4H2O的分析计算值：C，62.11；H，6.49；N，8.67。实测值：C，62.31；H，6.48；N，8.81。
实施例90
Figure A20068003809701642
化合物90：4-{5-[4-((R)-3-甲基氨基甲酰基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸
分离的化合物90是白色粉末(57.4mg，67％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.61-1.70(m，2H)，1.82(d，1H，J＝11.1Hz)，2.21-2.35(m，1H)，2.46-2.57(m，2H)，2.86(s，3H)，3.12(d，1H，J＝11.7Hz)，3.22(d，1H，J＝11.1Hz)，3.57(dd，1H，J＝10.5，5.7Hz)，3.63(m，1H)，3.86(s，2H)，4.17(t，1H，J＝10.2Hz)，4.83(dd，1H，J＝9.6，5.7Hz)，7.05(d，1H，J＝8.1Hz)，7.31-7.38(m，5H)，7.61(d，2H，J＝7.5Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，8.05(d，1H，J＝7.5Hz)，8.38(s，1H)；ES-MS m/z 546(M+H)。C29H31N5O4S·0.5CH2Cl2的分析计算值：C，60.25；H，5.48；N，11.91。实测值：C，60.05；H，5.56；N，12.05。
实施例91
Figure A20068003809701651
化合物91：4-(6-甲基-5-{4-[(R)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-氧代-5-苯基-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
按照通用方案A，用((R)-2-氨基-1-苯基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.15g，4.91mmol)和1-甲基哌啶(0.679g，6.00mmol)得到粗制中间体。按照通用方案C，用TFA在CH2Cl2中处理该粗产物。通过硅胶快速色谱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，20∶1∶1v/v/v)纯化产物得到油状物(0.25g，22％，两步)。
按照通用方案A，用上一步骤获得的产物(0.25g，1.1mmol)和1-boc-4-哌啶酮(0.30g，1.5mmol)得到所需的氨基甲酸酯。将该粗产物溶解于CH2Cl2(5mL)中，用冰浴冷却。向冷却的溶液中加入DIPEA(0.26g，2.0mmol)和三光气(0.15g，0.51mmol)。将混合物暖至室温并搅拌1小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(15mL)，用CH2Cl2(3×15mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶5∶1v/v/v)纯化残留物得到油状的4-[(R)-3-(1-甲基-哌啶-4-基)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.22g，46％，两步)。1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.44(m，11H)，1.65-1.72(m，5H)，2.05-2.08(m，2H)，2.26(s，2H)，2.85-2.90(m，2H)，3.04-3.09(m，2H)，3.07(dd，1H，J＝9.0，7.2Hz)，3.63(t，1H，J＝9.0Hz)，3.76-3.87(m，3H)，4.09(br s，1H)，4.53(dd，1H，J＝9.0，6.9Hz)，7.27-7.36(m，5H)。
按照通用方案C：进行BOC-脱保护获得粗制(R)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮。
分离的化合物91是白色泡沫状的(0.068g，22％，3步)。1H NMR(CD3OD)δ1.55-1.63(m，2H)，1.75-1.80(m，1H)，2.00-2.24(m，5H)，2.46-2.58(m，5H)，2.89(s，3H)，3.02-3.07(m，1H)，3.16-3.21(m，4H)，3.59-3.64(m，3H)，3.81-3.86(m，3H)，3.96-4.02(m，1H)，4.78-4.84(m，1H)，6.90(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35-7.43(m，5H)，7.58-7.61(m，3H)，8.04-8.07(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ22.27，27.45，27.72，28.71，29.61，43.73，52.18，53.60，53.78，54.82，54.89，58.05，58.43，121.33，125.61，128.21，129.73，130.28，131.83，134.69，135.96，136.90，141.82，143.21，160.27，161.11，161.73，171.60；ES-MS m/z 600(M+H)。
实施例92
Figure A20068003809701661
化合物92：4-{5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲 基]-4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧基}-苯甲酸
在0℃向4，6-二甲基-2-羟基嘧啶(1.416g，11.42mmol)的H2O(20mL)溶液中加入Br2(0.644mL，12.6mmol)。将混合物暖至室温，过滤并减压浓缩滤液获得粗制的5-溴-4，6-二甲基-嘧啶-2-醇。将该溴化物和POCl3(12mL)的混合物加热回流过夜。经碱性后处理和纯化获得粗制的5-溴-2-氯-4，6-二甲基-嘧啶(717mg)。向4-羟基苯甲酸甲酯(495mg，3.24mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(60％，155mg，3.89mmol)，室温下搅拌该混合物30分钟。加入上述氯化物(717mg)，将混合物加热至80℃，30分钟，在120℃加热2小时。经标准后处理和纯化获得4-(5-溴-4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(304mg，8％，2步)。
将该溴化物(304mg，0.902mmol)、三丁基(乙烯基)锡(0.315mL，1.08mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(94mg，0.13mmol)在脱气的DMF(15mL)中的混合物加热至80℃，过夜。减压浓缩混合物，用己烷洗涤得到的固体，真空干燥获得4-(4，6-二甲基-5-乙烯基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(171mg，67％)。
向AD-混合物(mix)-α(820mg)中加入叔丁醇(3.3mL)和H2O(0.6mL)的溶液，室温下搅拌该混合物15分钟。依次加入上述物质(171mg，0.602mmol)的THF(1.0mL)溶液和OsO4(2.5％，0.12mL)，室温下搅拌混合物过夜。经标准后处理获得所需中间体。向该二醇的丙酮(4mL)溶液中加入NaIO4(256mg，1.20mmol)的H2O(2mL)溶液，室温下搅拌混合物2小时。经水性后处理和纯化获得4-(5-甲酰基-4，6-二甲基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(66mg，38％，2步)。
分离的化合物92是白色固体(66mg，49％，2步)。1HNMR(CD3OD)δ1.14-1.52(m，6H)，1.67-1.91(m，5H)，1.95-2.06(m，1H)，2.19-2.33(m，2H)，2.47(s，6H)，2.79-2.83(m，1H)，2.94-2.98(m，1H)，3.12-3.18(m，1H)，3.51-3.81(m，5H)，4.66-4.84(m，3H)，7.26-7.29(m，2H)，7.36-7.41(m，5H)，8.09-8.12(m，2H)；ES-MS m/z 584(M+1)。C34H41N5O4·0.08CH2Cl2·0.8CH4O的分析计算值：C，68.02；H，7.26；N，11.37。实测值：C，68.03；H，7.23；N，11.32。
实施例93
化合物93：4-{5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-4-甲基-嘧啶-2-基氧基}-苯甲酸
将乙酰基乙醛二甲基乙缩醛(5.091g，38.52mmol)、脲(2.300g，38.52mmol)、浓HCl(5mL)和EtOH(20mL)的溶液加热至85℃，过夜。经标准后处理获得嘧啶。向该嘧啶的H2O(61mL)溶液中缓慢加入Br2(2mL)。室温下搅拌混合物30分钟，再加热至80℃，30分钟。将混合物冷却至室温，过滤并减压浓缩滤液。加入H2O，过滤混合物，用10N NaOH中和滤液并减压浓缩。将粗制溴化物的POCl3(过量)溶液加热回流过夜。经标准后处理和纯化获得5-溴-2-氯-4-甲基-嘧啶(790mg，10％，3步)。
向4-羟基苯甲酸甲酯(579mg，3.81mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(60％，182mg，4.56mmol)，室温下搅拌该混合物30分钟。加入上述嘧啶(790mg，3.81mmol)，将混合物加热至60℃，30分钟，在120℃加热2小时。经标准后处理和纯化获得4-(5-溴-4-甲基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(362mg，29％)。
将该溴化物(362mg，1.12mmol)、三丁基(乙烯基)锡(0.44mL，1.5mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(120mg，0.17mmol)在脱气的DMF(10mL)中的混合物加热至85℃，5小时。经后处理和纯化获得4-(4-甲基-5-乙烯基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(303mg，定量)。
向AD-混合物(mix)-α(1.6g)中加入叔丁醇(5mL)和H2O(5mL)的溶液，室温下搅拌该混合物15分钟。依次加入上述物质(303mg，1.12mmol)的THF(0.5mL)溶液和OsO4(2.5％，0.1mL)，室温下搅拌混合物过夜。加入第二份等量的OsO4(0.1mL)，混合物搅拌过夜。经标准后处理获得所需中间体(240mg)。向该二醇的丙酮(4mL)溶液中加入NaIO4(336mg，1.58mmol)的H2O(2mL)溶液，室温下搅拌混合物2小时。经水性后处理和纯化获得4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(174mg，57％，2步)。
分离的化合物93是白色固体(79mg，63％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.00-1.07(m，1H)，1.25-1.85(m，13H)，2.36-2.76(m，5H)，3.09-3.14(m，2H)，3.39(br s，1H)，3.65-3.97(m，5H)，4.56-4.60(m，1H)，7.17-7.30(m，7H)，8.02(d，2H，J＝8.1Hz)，8.57(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ23.01，25.83，25.92，26.77，29.50，30.41，30.68，48.76，50.11，51.91，52.61，54.78，55.90，121.86，127.13，128.07，128.79，129.42，132.06，142.72，156.80，160.34，162.58，164.76，168.93，171.56；ES-MS m/z 570(M+1)。
实施例94
Figure A20068003809701691
化合物94：4-{5-[4-((R)-3-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1- 基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸
分离的化合物94是白色泡沫状的(98.9mg，83％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.54(br s，1H)，1.71(br s，1H)，1.86(br s，1H)，2.40(br s，2H)，2.52(s，3H)，3.04(s，6H)，3.10(m，2H)，3.40-3.45(m，2H)，3.84-3.91(m，3H)，4.15(t，1H，J＝9.3Hz)，4.68(br s，1H)，6.60(br s，1H)，7.26(m，5H)，7.59(d，2H，J＝7.5Hz)，7.67(br s，1H)，7.99(d，2H，J＝7.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.05，25.59，26.66，36.56，48.68，49.88，50.50，53.60，55.23，118.11，121.21，125.02，127.28，127.75，129.52，131.49，132.83，134.29，138.85，139.60，154.07，154.68，156.40，159.46，167.88；ES-MSm/z 574(M+H)；C31H35N5O4S·2.0CH2Cl2的分析计算值：C，53.31；H，5.29；N，9.42。实测值：C，53.05；H，5.15；N，9.49。
实施例95
化合物95：2-甲基-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
按照6-(4-溴-2-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛所述的方案(参见实施例108)，利用4-溴-3-甲基苯胺(5.40g，29.0mmol)、6-氯-2-甲基吡啶-3-碳醛(2.60g，16.7mmol)和K2CO3(3.00g，21.7mmol)。通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶4v/v)纯化产物获得浅黄色油状的6-(4-溴-3-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(4.46g，83％)。1H NMR(CDCl3)δ2.43(s，3H)，2.81(s，3H)，6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，7.48(d，1H，J＝2.1Hz)，7.63(d，1H，J＝8.1Hz)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)，10.21(s，1H)。
将6-(4-溴-3-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(2.80g，8.33mmol)和NaBH(OAc)3(4.00g，18.9mmol)在CH2Cl2(50mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)，用CH2Cl2(3×60mL)萃取该混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷1∶1v/v)纯化残留物获得浅黄色固体状的[6-(4-溴-3-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-基]-甲醇(2.0g，71％)。1H NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，2.51(s，3H)，4.66(s，2H)，6.73(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，7.44(d，1H，J＝2.1Hz)，7.47(d，1H，J＝8.1Hz)，7.55(d，1H，J＝8.1Hz)。
在0℃向[6-(4-溴-3-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-基]-甲醇(2.00g，6.17mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入NaH(60％，矿物油配制，0.48g，12mmol)。在0℃搅拌混合物10分钟，然后在室温搅拌30分钟。随后加入CH3OCH2Cl(0.805g，10.0mmol)，搅拌混合物16小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)，用CH2Cl2(4×40mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷1∶5v/v)纯化残留物获得浅黄色固体状的6-(4-溴-3-甲基-苯基硫烷基)-3-甲氧基甲氧基甲基-2-甲基-吡啶(1.84g，81％)。1H NMR(CDCl3)δ2.40(s，3H)，2.52(s，3H)，3.39(s，3H)，4.53(s，2H)，4.69(s，2H)，6.71(d，1H，J＝8.1Hz)，7.25(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，7.42-7.45(m，2H)，7.54(d，1H，J＝8.1Hz)。
在-78℃向6-(4-溴-3-甲基-苯基硫烷基)-3-甲氧基甲氧基甲基-2-甲基-吡啶(1.84g，5.00mmol)的无水THF(30mL)溶液中加入叔丁基锂(1.7M，戊烷配制，4.4mL，7.5mL)。加入后，在-78℃搅拌混合物15分钟，并引入CO2。鼓泡20分钟后，加入水(20mL)，用1N HCl小心地酸化该混合物。用CH2Cl2(10×20mL)萃取，用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，将残留物溶解于DMF(15mL)中。加入MeI(1.0mL，15mmol)和K2CO3(1.38g，10.0mmol)，室温下搅拌混合物5小时。浓缩后，加入饱和的NH4Cl水溶液(20mL)和盐水(20mL)，用CH2Cl2(4×40mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷1∶4v/v)纯化残留物获得浅黄色油状的4-(5-甲氧基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.694g，40％)。1H NMR(CDCl3)δ2.53(s，3H)，2.58(s，3H)，3.40(s，3H)，4.55(s，2H)，4.71(s，2H)，6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，7.40(d，1H，J＝1.5Hz)，7.49(d，1H，J＝8.1Hz)，7.89(d，1H，J＝8.1Hz)。
使4-(5-甲氧基甲氧基甲基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.694g，2.00mmol)在HCl水溶液(6N，5mL)和甲醇(5mL)中搅拌30分钟。加入饱和的NaHCO3水溶液(20mL)，用CH2Cl2(4×40mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷1∶1v/v)纯化残留物获得浅黄色固体状的4-(5-羟甲基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.490g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ2.51(s，3H)，2.57(s，3H)，3.89(s，3H)，4.68(s，2H)，6.89(d，1H，J＝8.1Hz)，7.35(dd，1H，J＝8.1，1.5Hz)，7.39(d，1H，J＝1.5Hz)，7.53(d，1H，J＝8.1Hz)，7.89(d，1H，J＝8.1Hz)。
使4-(5-羟甲基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.490g，1.56mmol)和MnO2(3g)在CH2Cl2(30mL)中搅拌16小时。然后用赛力特(Celite
Figure A20068003809701711
)滤饼过滤该悬浮液，除去溶剂后获得浅黄色固体状的4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-2-甲基-苯甲酸甲酯(0.380g，78％)。1H NMR(CDCl3)δ2.62(s，3H)，2.81(s，3H)，3.93(s，3H)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，7.46-7.51(m，2H)，7.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.97(d，1H，J＝8.1Hz)，10.22(s，1H)。
分离的化合物95是棕色固体(0.430g，71％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.45-1.81(m，7H)，2.11-2.16(m，1H)，2.28-2.41(m，2H)，2.51(s，3H)，2.56(s，3H)，2.91-2.96(m，2H)，3.04-3.09(m，2H)，3.16(dd，1H，J＝8.7，6.6Hz)，3.47-3.58(m，3H)，3.66(s，2H)，3.80(t，1H，J＝9.3Hz)，3.95-4.03(m，3H)，4.76(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，6.82(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33-7.42(m，7H)，7.51(d，1H，J＝8.1Hz)，7.80(d，1H，J＝7.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ20.88，21.59，22.23，28.81，30.05，30.91，31.22，50.48，52.37，53.48，53.73，55.03，57.79，58.44，68.21，68.29，120.48，125.93，128.05，129.58，130.17，131.74，132.53，133.87，134.62，137.72，138.02，140.59，141.40，143.52，159.77，161.54，174.58；ES-MS m/z 601(M+H)。C34H40N4O4S.0.2CH2Cl2·1.2H2O的分析计算值：C，65.73；H，6.64，N，8.96；S，5.13。实测值：C，65.47；H，6.63；N，8.88；S，5.04。
实施例96
Figure A20068003809701721
化合物96：4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-5-苯基-3-吡啶-2-基-咪唑烷-1- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸
向氩气吹扫的4-((R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(208mg，0.60mmol)、2-溴吡啶(0.10mL，1.05mmol)和Cs2CO3(249mg，0.76mmol)的二噁烷(4mL)悬浮液中加入催化性的4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(11mg，0.019mmol)和Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol)，100℃搅拌该反应(体系)过夜。经水性后处理和纯化获得清澈油状的4-((R)-2-氧代-5-苯基-3-吡啶-2-基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.11g，43％)。
按照通用方案C：室温下搅拌Boc-保护的上述物质(0.11g，0.26mmol)的CH2Cl2/TFA(2∶1，4.5mL)溶液5小时，然后经常规后处理得到黄色油状的(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-吡啶-2-基-咪唑烷-2-酮(108mg)。
分离的化合物96是白色固体(51mg，26％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.71-1.90(m，3H)，2.28-2.34(m，1H)，2.51(s，3H)，2.69-2.76(m，2H)，3.15-3.31(m，2H)，3.66-3.83(m，2H)，3.95(s，2H)，4.40(t，1H，J＝10Hz)，4.86-4.92(m，1H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，6.98-7.02(m，1H)，7.33-7.44(m，5H)，7.57-7.61(m，3H)，7.72(t，1H，J＝7.8Hz)，8.04(d，2H，J＝7.5Hz)，8.24(d，2H，J＝7.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.47，26.53，27.88，29.62，49.96，51.16，51.84，54.71，56.38，112.96，117.89，119.51，121.97，126.54，128.56，129.09，130.90，134.14，135.71，137.34，140.36，141.63，147.33，152.07，156.79，157.80，160.96，168.81；ES-MS m/z 580(M+H)。C33H33N5O3S·1.3CH2Cl2的分析计算值：C，59.70；H，5.20；N，10.15。实测值：C，59.57；H，5.17；N，10.08。
实施例97
化合物97：4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-5-苯基-3-噻唑-2-基-咪唑烷-1- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸
向氩气吹扫的4-((R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(224mg，0.65mmol)、2-溴噻唑(70μL，0.79mmol)和Cs2CO3(276mg，0.85mmol)的二噁烷(5mL)悬浮液中加入催化性的4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(15mg，0.026mmol)和Pd2(dba)3(11mg，0.012mmol)，100℃搅拌该反应(体系)过夜。经水性后处理和纯化获得白色泡沫状的4-((R)-2-氧代-5-苯基-3-噻唑-2-基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.23g，83％)。
按照通用方案C：将Boc-保护的上述物质(0.23g，0.54mmol)的CH2Cl2/TFA(2∶1，4.5mL)溶液在室温下搅拌2小时，然后经常规后处理得到白色泡沫状的(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-噻唑-2-基-咪唑烷-2-酮(178mg)。
分离的化合物97是白色固体(74mg，43％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.52-1.62(m，2H)，2.31-2.43(m，3H)，2.50(s，3H)，2.60-2.68(m，2H)，2.98-3.05(m，1H)，3.20-3.28(m，1H)，3.71(br s，2H)，3.90-3.95(m，1H)，4.42(t，1H，J＝10Hz)，4.82-4.87(m，1H)，6.65(d，1H，J＝7.2Hz)，6.90(d，1H，J＝3.6Hz)，7.26-7.30(m，5H)，7.33(d，1H，J＝3.6Hz)，7.50-7.55(m，1H)，7.57(d，2H，J＝7.2Hz)，8.00(d，2H，J＝7.2Hz)；13C NMR(CDCl3+2滴CD3OD)δ22.77，27.24，28.41，30.07，50.95，52.47，56.37，57.04，113.12，120.13，122.98，127.06，129.39，129.72，131.33，132.70，134.36，136.45，137.84，140.68，141.09，156.04，158.40，159.49，160.97，169.30；ES-MS m/z 586(M+H)。C31H31N5O3S2·0.8CH2Cl2的分析计算值：C，58.43；H，5.03；N，10.71。实测值：C，58.50；H，5.27；N，10.32。
实施例98
Figure A20068003809701741
化合物98：4-(5-{4-[(R)-3-(4-氟-苯基)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基]-哌 啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
(R)-1-(4-氟-苯基)-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮的制备见实施例77。分离的化合物98是白色泡沫状的(77mg，32％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.46-1.63(m，2H)，1.75-1.79(m，1H)，2.10-2.32(m，3H)，2.41(s，3H)，2.88-2.91(m，1H)，3.02-3.06(m，1H)，3.57-3.68(m，5H)，4.24(t，1H，J＝9.3Hz)，6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，7.03-7.12(m，4H)，7.29-7.46(m，5H)，7.50-7.55(m，2H)，7.69(d，1H，J＝8.1Hz)，8.04(d，2H，J＝8.7Hz)。
实施例99
Figure A20068003809701751
化合物99：4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基 甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
分离的化合物99是白色粉末(159mg，62％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.75-1.95(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)，2.45(s，3H)，2.90-3.10(m，2H)，3.15-3.23(m，1H)，3.36-3.38(m，1H)，3.44(d，1H，J＝12.0Hz)，3.59(m，1H)，3.77(t，1H，J＝9.3Hz)，4.22(s，2H)，4.81-4.84(m，1H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.25-7.45(m，5H)，7.81-7.87(m，1H)，8.06(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ20.8，26.0，26.7，48.9，51.4，51.5，55.6，58.8，109.2，119.0，119.9，126.5，128.0，128.6，131.1，141.5，144.0，157.6，157.9，162.4；ES-MS m/z 487(M+H)。C28H30N4O4·0.6CH2Cl2·1.6H2O的分析计算值：C，60.65；H，6.12；N，9.89。实测值：C，60.83；H，6.14；N，9.96。
实施例100
Figure A20068003809701752
化合物100：4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基 甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸
分离的化合物100是白色粉末(149mg，63％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.75(br s，2H)，1.84(d，1H，J＝13.2Hz)，2.33-2.41(m，1H)，2.52(s，3H)，2.80-2.96(m，2H)，3.18(t，1H，J＝7.8Hz)，3.26-3.41(m，2H)，3.61(br s，1H)，3.76(t，1H，J＝9.0Hz)，4.13(s，2H)，4.82(t，1H，J＝7.8Hz)，4.88(m，1H)，6.88(d，1H，J＝7.8Hz)，7.30-7.43(m，5H)，7.60(d，2H，J＝7.2Hz)，7.65(d，1H，J＝7.8Hz)，8.02(d，2H，J＝7.2Hz)；13C NMR(CD3OD)δ23.0，28.2，29.0，51.1，53.6，53.7，57.9，60.8，121.5，123.2，128.5，130.0，130.6，132.3，134.2，135.3，137.7，142.8，143.7，160.8，162.4，164.8，170.2；ES-MS m/z 503(M+H)。C28H30N4O3S·0.4CH2Cl2·1.4H2O的分析计算值：C，60.72；H，6.03；N，9.97。实测值：C，60.62；H，6.04；N，9.87。
实施例101
Figure A20068003809701761
化合物101：4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
分离的化合物101是白色泡沫状的(0.065g，44％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.62-1.81(m，7H)，2.19-2.25(m，1H)，2.50(s，3H)，2.56-2.68(m，2H)，3.11-3.32(m，4H)，3.43-3.56(m，3H)，3.77(t，1H，J＝9.0Hz)，3.89(s，2H)，3.90-3.99(m，3H)，4.88(dd，1H，J＝9.3，7.2Hz)，6.90(d，1H，J＝7.8Hz)，7.31-7.38(m，5H)，7.54-7.60(m，3H)，8.02-8.05(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ22.25，28.44，29.38，30.91，31.31，50.60，51.89，53.48，53.74，58.20，68.30，68.39，121.35，124.79，128.21，129.74，130.28，131.95，134.15，134.80，137.67，141.91，143.26，160.35，161.37，161.83，170.14；ES-MS m/z 605(M+H)。C33H38N4O4S·0.1CH2C12·1.6H2O的分析计算值：C，63.71；H，6.69；N，8.98；S，5.14。实测值：C，63.68；H，6.77；N，8.74；S，5.00。
按照下述方案制备实施例102-108(的化合物)。RCHO如下表所示，X如各实施例所示。
Figure A20068003809701771
  实施例   RCHO
  102   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苄腈
  103   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-苄腈
  104   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苄腈
  105   3-氟-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基-苄腈
  106   4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苄腈
  107   4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苄腈
  108   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-3-甲基-苄腈
实施例102
Figure A20068003809701772
化合物102：3-甲基-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物102是白色粉末(35.5mg，49％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(m，1H)，1.65-1.81(m，5H)，2.22-2.43(m，2H)，2.24(s，3H)，2.41(s，3H)，3.00(m，1H)，3.11(t，1H，J＝7.5Hz)，3.30(m，1H)，3.44-3.53(m，2H)，3.67(t，2H，J＝9.0Hz)，3.63-4.10(m，7H)，4.61(t，1H，J＝7.5Hz)，6.50(br s，1H)，7.01(d，1H，J＝8.1Hz)，7.23-7.29(m，6H)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，7.93(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ17.1，23.0，27.8，29.5，30.6，30.8，49.1，49.5，51.3，53.0，56.6，57.7，67.9，68.0，108.8，121.3，127.4，128.9，129.1，129.7，130.9，134.0，142.9，143.8，156.8，157.7，160.6，162.8，170.4；ES-MS m/z 585(M+H)。C34H40N4O5·1.1CH2Cl2的分析计算值：C，62.17；H，6.27；N，8.26。实测值：C，62.14；H，6.31；N，8.03。
实施例103
化合物103：2-甲基-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
将4-溴-3-甲基苯酚(255mg，1.36mmol)、6-溴-2-甲基-吡啶-3-甲醛(298mg，1.49mmol)和K2CO3(226mg，1.64mmol)的DMF(2.7mL)溶液加热至140℃，2小时。经酸性后处理和纯化获得6-(4-溴-3-甲基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(141mg，34％)。
将上述溴化物(110mg，0.359mmol)、Zn(CN)2(46mg，0.39mmol)、Pd2(dba)3(33mg，0.036mmol)和DPPF(40mg，0.072mmol)在脱气DMF(1.5mL)中的混合物加热至140℃，12小时。经水性后处理和纯化获得4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-苄腈(36mg，40％)。
分离的化合物103是黄色泡沫状的(33mg，41％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.61-1.99(m，7H)，2.29-2.42(m，1H)，2.45(s，3H)，2.58(s，3H)，2.88-2.99(m，2H)，3.16(t，1H，J＝7.8Hz)，3.45-3.64(m，5H)，3.79(t，1H，J＝9.0Hz)，3.90-4.00(m，3H)，4.16(s，2H)，7.74(dd，1H，J＝9.0，7.5Hz)，6.84(d，1H，J＝8.1Hz)，6.96-7.00(m，2H)，7.34-7.41(m，5H)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.97(d，1H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.29，22.46，25.99，27.81，29.93，30.02，48.39，48.87，49.30，51.79，55.23，67.09，67.16，109.67，117.96，123.61，125.69，126.66，128.58，129.19，133.28，142.05，143.38，144.17，156.82，157.15，159.76，162.61，170.13；ES-MS m/z 585(M+1)。C34H40N4O5·0.8CH2Cl2·0.9CH4O的分析计算值：C，62.92；H，6.68；N，8.22。实测值：C，63.15；H，6.65；N，8.13。
实施例104
Figure A20068003809701791
化合物104：3-甲基-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4- 基甲基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-咪唑烷-2-酮的制备参见实施例52。分离的化合物104是棕色固体(50mg，64％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.04-1.53(m，6H)，1.60-1.89(m，4H)，2.17(s，3H)，2.37(s，3H)，2.66-2.70(m，2H)，2.80-2.91(m，1H)，3.01-3.37(m，5H)，3.51-3.57(m，1H)，3.72(t，1H，J＝9.3Hz)，3.96(br d，2H，J＝10.2Hz)，4.05-4.21(m，2H)，4.69-4.62(m，1H)，6.72(d，1H，J＝9.0Hz)，7.01(d，1H，J＝9.0Hz)，7.29-7.34(m，5H)，7.83(d，1H，J＝6.0Hz)，7.93(s，1H)，8.29(d，1H，J＝9.0Hz)；13C NMR(CDCl3)δ17.3，21.7，23.3，26.8，28.7，30.6，31.5，34.7，50.0，50.7，52.6，53.0，54.5，55.7，57.1，68.4，110.0，118.3，122.2，127.5，129.4，130.0，130.1，131.6，134.2，143.2，145.4，157.0，158.1，161.8，163.6，170.1，176.3；ES-MSm/z 599(M+H)。C35H42N4O5·1.8CH2Cl2·0.3CH3O H.1.2C2H6O的分析计算值：C，58.10；H，6.67；N，6.86。实测值：C，57.94；H，6.40；N，6.48。
实施例105
Figure A20068003809701792
化合物105：3-氟-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
除了用4-溴-2-氟苯酚替代4-溴-3-甲基苯酚外，采用与4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-苄腈相同的化学方法(参见实施例103)制备3-氟-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈。分离的化合物105是黄色泡沫状的(51％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.35(ddd，1H，J＝24.6，12.3，3.9Hz)，1.47-1.51(m，1H)，1.65-1.86(m，5H)，1.97-2.14(m，3H)，2.36(s，3H)，2.74-2.78(m，1H)，2.90-2.93(m，1H)，3.16(dd，1H，J＝8.7，6.6Hz)，3.43(s，2H)，3.47-3.59(m，3H)，3.80(t，1H，J＝9.3Hz)，3.92-4.03(m，3H)，4.77(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，6.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.18-7.24(m，1H)，7.32-7.42(m，5H)，7.63(d，1H，J＝8.4Hz)，7.83-7.89(m，2H)；ES-MS m/z 611(M+Na)。C33H37N4FO5·0.6CH2Cl2的分析计算值：C，63.09；H，6.02；N，8.76。实测值：C，63.28；H，6.17；N，8.47。
实施例106
Figure A20068003809701801
化合物106：4-{5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-4-甲基-嘧啶-2-基氨基}-苯甲酸
分离的化合物106是棕色固体(0.078g，33％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.13-1.18(m，1H)，1.33-1.56(m，5H)，1.63-1.84(m，7H)，2.09-2.24(m，1H)，2.33-2.42(m，2H)，2.49(s，3H)，3.00-3.04(m，1H)，3.15(dd，1H，J＝9.0，7.2Hz)，3.54-3.63(m，1H)，3.69-3.77(m，3H)，3.79(t，1H，J＝9.0Hz)，4.74(dd，1H，J＝9.0，6.9Hz)，7.35-7.42(m，5H)，7.84-7.88(m，2H)，7.96-8.00(m，2H)，8.27(s，1H)；13C NMR(CD3OD)δ20.40，21.35，25.53，25.71，25.80，27.64，28.99，29.93，30.29，51.17，52.07，52.18，52.52，55.19，56.79，116.79，118.06，124.87，127.03，128.52，129.12，130.79，142.61，144.77，159.67，160.13，168.87；ES-MS m/z 569(M+H)。C33H40N6O3.0.8CH2Cl2·1.3H2O的分析计算值：C，63.58；H，6.99；N，11.80。实测值：C，63.77；H，7.06；N，11.91。
实施例107
Figure A20068003809701811
化合物107：4-(4-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
分离的化合物107是红色-橙色粉末(200mg，60％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.64-1.91(m，7H)，2.27-2.39(m，1H)，2.52(s，3H)，2.78-2.96(m，2H)，3.17(dd，1H，J＝8.7，7.2Hz)，3.33-3.54(m，2H)，3.50(t，2H，J＝11.7Hz)，3.65(m，1H)，3.81(t，1H，J＝9.0Hz)，3.90-4.03(m，3H)，4.06(s，2H)，4.76(dd，1H，J＝9.3，7.2Hz)，7.34-7.42(m，5H)，7.86(d，2H，J＝8.1Hz)，7.97(d，2H，J＝8.1Hz)，8.40(s，1H)；13C NMR(CD3OD)δ21.6，27.1，27.8， .8，30.2，49.5，50.4，52.1，52.2，53.9，54.8，57.1，67.2，67.3，114.5，118.3，124.6，127.1，128.7，129.2，130.9，142.1，144.7，160.0，160.6，161.0，169.2；ES-MS m/z 571(M+H)。C32H38N6O4·1.0CH2Cl2的分析计算值：C，60.46；H，6.15；N，12.82。实测值：C，60.46；H，6.47；N，12.51。
实施例108
Figure A20068003809701812
化合物108：3-甲基-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
向冷却至0℃的4-溴-2-甲基苯胺(5.40g，29.0mmol)的水性悬浮液(6N，14mL)中缓慢加入NaNO2(2.27g，36.2mmol)的水溶液(5mL)。加入后，在0℃搅拌该混合物30分钟，从而得到清澈的溶液。然后利用移液管非常缓慢地将该溶液加入预热至40℃的O-乙基黄原酸钾盐(5.81g，36.2mmol)的水溶液(10mL)中(小心，可能有爆炸的危险)。加入后，在45℃搅拌混合物20分钟，冷却至室温，用Et2O(3×50mL)萃取。用NaOH水溶液(2N，40mL)和水(2×30mL)洗涤合并的萃取物，用无水Na2SO4干燥。过滤后除去溶剂从而得到棕色油状物。将该油状物溶解于乙醇(30mL)，加热至70℃。然后加入KOH(7g)，将混合物加热回流16小时。然后使混合物冷却至室温，用Et2O(30mL)洗涤，用6N HCl酸化至pH＝3。用EtOAc(3×30mL)萃取，然后用无水Na2SO4干燥。过滤后除去溶剂，将残留物与6-氯-2-甲基吡啶-3-碳醛(2.00g，12.8mmol)和K2CO3(2.00g，14.5mmol)在DMF(20mL)中一起搅拌1小时。浓缩混合物，加入HCl水溶液(1N，15mL)和水(20mL)。用EtOAc(3×30mL)萃取，用无水Na2SO4干燥萃取物。过滤后除去溶剂，用碱性Al2O3凝胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶4v/v)纯化残留物获得黄色油状的6-(4-溴-2-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(2.91g，70％)。1H NMR(CDCl3)δ2.38(s，3H)，2.80(s，3H)，6.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.42(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.47(d，1H，J＝8.1Hz)，7.55(d，1H，J＝1.8Hz)，7.81(d，1H，J＝8.1Hz)，10.20(s，1H)。
在N2气氛下，向装有6-(4-溴-2-甲基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(2.75g，8.54mmol)、Zn(CN)2(0.587g，5.00mmol)、dppf(0.059g，0.107mmol)和Pd2(dba)3(0.039g，0.043mmol)的干燥烧瓶中加入无水DMF(40mL)。在135℃搅拌该混合物16小时，然后冷却至室温。除去DMF，加入水(30mL)，用CH2Cl2(3×30mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶2v/v)纯化残留物获得浅黄色固体状的4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-3-甲基-苄腈(0.230g，10％)。1H NMR(CDCl3)δ2.44(s，3H)，2.78(s，3H)，6.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.52(dd，1H，J＝8.1，1.2Hz)，7.65(d，1H，J＝1.2Hz)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.87(d，1H，J＝8.4Hz)，10.22(s，1H)。
分离的化合物108是棕色固体(0.106g，44％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.36-1.42(m，1H)，1.49-1.54(m，1H)，1.67-1.81(m，5H)，2.05-2.23(m，3H)，2.43(s，3H)，2.49(s，3H)，2.82-2.68(m，2H)，2.96-3.00(m，2H)，3.15(dd，1H，J＝8.7，6.6Hz)，3.47-3.58(m，5H)，3.77-3.83(m，1H)，3.95-4.02(m，3H)，4.73(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，6.58(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33-7.39(m，5H)，7.45(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54(d，1H，J＝7.8Hz)，7.83-7.86(m，1H)，7.98(s，1H)；13C NMR(CD3OD)δ21.12，21.97，29.34，30.87，30.97，31.27，50.58，53.00，53.76，54.16，57.79，59.07，68.31，68.39，119.97，127.75，128.14，129.30，129.57，130.15，133.10，134.82，136.55，138.17，141.14，142.92，143.72，159.84，160.13，161.96，172.77；ES-MS m/z 601(M+H)。C34H40N4O4S.0.3NH3.1.2H2O的分析计算值：C，65.08；H，6.95；N，9.60；S，5.11。实测值：C，65.12；H，6.76；N，9.58；S，5.07。
按照所述方案制备实施例109-124(的化合物)。RCHO如下表所示，X如各实施例所示。
Figure A20068003809701831
  实施例   RCHO
  109   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  110   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯
  111   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  112   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-乙酸叔丁酯
  113   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯
  114   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯
  115   [4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  116   [4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  117   4-(6-乙基-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯
  实施例   RCHO
  118   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  119   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  120   4-(6-乙基-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯
  121   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  122   [4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  123   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  124   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯
实施例109
Figure A20068003809701841
化合物109：[4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-乙酸
分离的化合物109是白色固体(0.455g，41％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.57-1.82(m，7H)，2.21-2.27(m，1H)，2.44(s，3H)，2.56-2.68(m，2H)，3.11-3.20(m，2H)，3.23-3.27(m，1H)，3.46-3.55(m，2H)，3.60-3.68(m，1H)，3.81(t，1H，J＝9.0Hz)，3.89(s，2H)，3.95-4.03(m，3H)，4.44(s，2H)，4.76(dd，1H，J＝9.0，6.9Hz)，6.58(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94-7.03(m，4H)，7.35-7.42(m，5H)，7.67(d，1H，J＝8.4Hz)；ES-MS m/z 601(M+H)。C34H40N4O6·0.8CH2Cl2.0.5TFA的分析计算值：C，59.25；H，5.85；N，7.72。实测值：C，59.37；H，5.88；N，7.68。
实施例110
Figure A20068003809701842
化合物110：(R)-3-{1-[6-(4-羧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶 -4-基}-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-羧酸乙酯
分离的化合物110是白色粉末(62mg，94％)。1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，1.53(br s，2H)，1.84(d，1H，J＝11.7Hz)，2.31(d，1H，J＝11.1Hz)，2.42(s，3H)，2.59-2.70(m，2H)，3.19(br s，1H)，3.41(br s，1H)，3.63(dd，1H，J＝10.5，4.5Hz)，3.94(brs，2H)，3.96-4.06(m，1H)，4.13(t，1H，J＝10.2Hz)，4.24(q，2H，J＝7.2Hz)，4.65(dd，1H，J＝9.3，4.8Hz)，6.67(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23-7.28(m，5H)，7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ14.14，21.95，26.95，28.16，50.26，51.73，54.25，56.90，62.57，109.15，118.44，119.84，126.26，127.41，128.83，129.16，131.64，140.67，142.82，151.70，153.92，157.09，157.91，161.79，169.61；ES-MS m/z 518(M+H)。C31H34N4O6·1.1CH2Cl2的分析计算值：C，59.13；H，5.60；N，8.59。实测值：C，59.42；H，5.58；N，8.50。
实施例111
化合物111：[4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸
分离的化合物111是白色粉末(94.4mg，90％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.60-1.93(m，7H)，2.30-2.43(m，1H)，2.55(s，3H)，3.03-3.08(m，2H)，3.18(t，1H，J＝8.1Hz)，3.35-3.46(m，4H)，3.65(m，1H)，3.82(t，1H，J＝9.0Hz)，3.93-4.02(m，3H)，4.24(s，2H)，4.74(s，2H)，4.75(t，1H，J＝8.1Hz)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.08(d，2H，J＝8.7Hz)，7.28-7.43(m，5H)，7.51-7.56(m，3H)；13C NMR(CD3OD)δ21.5，26.8，27.6，30.0，30.5，48.8，49.7，50.1，52.3，52.5，56.7，57.5，65.4，67.4，67.5，116.7，118.4，120.0，121.3，12.4，129.0，129.5，137.8，141.4，142.1，159.2，160.3，160.8，165.0，171.8；ES-MS m/z 617(M+H)。C34H40N4O5S·1.3CH2Cl2的分析计算值：C，58.31；H，5.90；N，7.70。实测值：C，58.53；H，5.78；N，7.55。
实施例112
化合物112：[4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-乙酸
分离的化合物112是白色固体(32mg，36％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.60-1.90(m，7H)，2.35(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.47(s，3H)，3.00(m，2H)，3.19(t，1H，J＝8.1Hz)，3.35-3.70(m，5H)，3.72(s，2H)，3.83(t，1H，J＝9.0Hz)，4.00(m，3H)，4.22(s，2H)，4.76(t，1H，J＝7.5Hz)，6.80(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35-7.45(m，5H)，7.50(d，2H，J＝8.7Hz)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)；ES-MS m/z 617(M+H)。
实施例113
Figure A20068003809701862
化合物113：(R)-3-{1-[6-(4-羧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶 -4-基}-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-羧酸甲酯
分离的化合物113是浅棕色粉末(31.4mg，30％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.85(m，3H)，2.30-2.43(m，1H)，2.46(s，3H)，2.81(t，2H，J＝11.7Hz)，3.28-3.38(m，2H)，3.63-3.70(m，1H)，3.66(dd，1H，J＝10.5，5.4Hz)，3.84(s，3H)，4.07(s，2H)，4.27(t，1H，J＝10.2Hz)，4.88(dd，1H，J＝9.6，5.4Hz)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(d，2H，J＝7.2Hz)，7.38-7.48(m，5H)，7.81(d，1H，J＝8.4Hz)，8.08(d，2H，J＝7.2Hz)；13C NMR(CD3OD)δ21.1，27.0，27.5，50.5，51.0，52.1，52.3，53.1，56.1，57.0，109.7，120.3，121.4，127.2，129.2，129.5，131.8，140.9，144.1，153.0，155.1，158.3，162.9，163.5；ES-MS m/z 545(M+H)。C30H32N4O6·2.0CH2C12的分析计算值：C，53.80；H，5.08；N，7.84。实测值：C，53.66；H，4.93；N，7.6l。
实施例114
Figure A20068003809701871
化合物114：4-{5-[4-((R)-3-甲氧基氨基甲酰基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷 -1-基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
分离的化合物114是白色粉末(91mg，84％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.58-1.81(m，3H)，2.17-2.31(m，1H)，2.45(s，3H)，2.47(m，2H)，3.06(d，1H，J＝11.1Hz)，3.17(d，1H，J＝11.1Hz)，3.55-3.62(m，2H)，3.78(s，3H)，3.79(m，2H)，4.19(t，1H，J＝10.2Hz)，4.89(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(d，2H，J＝6.9Hz)，7.37-7.46(m，5H)，7.74(d，1H，J＝8.1Hz)，8.06(br s，2H)；13C NMR(CD3OD)δ22.49，28.91，29.67，50.59，52.93，53.67，53.81，55.37，57.74，58.66，65.57，110.84，121.41，124.53，128.49，130.48，130.84，133.20，142.58，145.00，156.17，157.37，159.29，159.58，163.89；ES-MS m/z 560(M+H)。C30H33N5O6·1.0CH2Cl2的分析计算值：C，57.77；H，5.47；N，10.86。实测值：C，57.82；H，5.46；N，10.65。
实施例115
Figure A20068003809701881
化合物115：(4-{5-[4-((R)-3-乙酰基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶 -1-基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯氧基)-乙酸
分离的化合物115是白色固体(57.7mg，68％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.83-1.90(m，3H)，2.32-2.44(m，1H)，2.52(s，3H)，2.80-2.88(m，2H)，3.28-3.38(m，2H)，3.59(dd，1H，J＝11.4，5.4Hz)，3.17(d，1H，J＝11.1Hz)，3.70(m，1H)，4.07(s，2H)，4.18(t，1H，J＝10.5Hz)，4.55(s，2H)，4.82(dd，1H，J＝9.6，5.4Hz)，6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz)，7.37-7.43(m，5H)，7.48(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(d，1H，J＝8.4Hz)，8.36(s，1H)；13C NMR(CD3OD)δ24.10，27.91，28.56，50.95，51.91，52.95，53.23，56.92，58.37，67.98，117.86，121.78，123.89，128.47，130.46，130.88，138.91，141.43，142.74，152.78，156.38，161.87，166.47，172.85，175.06；ES-MS m/z 561(M+H)；C30H32N4O5S·0.8CH2Cl2的分析计算值：C，58.85；H，5.39；N，8.91；实测值：C，59.11；H，5.40；N，8.82。
实施例116
Figure A20068003809701891
化合物116：(R)-3-{1-[6-(4-羧基甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶-3-基甲基]- 哌啶-4-基}-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-羧酸乙酯
分离的化合物116是白色粉末(64.8mg，88％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.28-1.35(m，3H)，1.50-1.76(m，3H)，2.14-2.26(m，3H)，2.93(d，1H，J＝11.4Hz)，3.02(d，1H，J＝10.2Hz)，3.50-3.60(m，2H)，3.63(s，2H)，4.19-4.29(m，3H)，4.49(s，2H)，4.84(dd，1H，J＝9.3，5.1Hz)，6.76(t，1H，J＝7.2Hz)，7.05(m，2H)，7.40-7.55(m，8H)，8.26(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.7，23.0，25.5，28.0，30.1，49.6，50.7，53.8，55.1，63.0，65.8，116.4，120.8，121.2，127.0，129.6，129.8，137.8，139.6，140.8，151.5，151.9，154.4，159.8，165.3，171.8；ES-MS m/z 591(M+H)。
实施例117
Figure A20068003809701892
化合物117：4-(6-乙基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物117是白色粉末(71mg，59％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.11(t，3H，J＝7.5Hz)，1.25-1.42(m，2H)，1.66(m，5H)，2.14-2.28(m，3H)，1.11(q，2H，J＝7.5Hz)，2.88(br s，1H)，3.08(m，2H)，3.48-3.81(m，5H)，4.01(m，3H)，4.59(t，1H，J＝7.5Hz)，6.62(d，1H，J＝9Hz)，7.05-7.26(m，5H)，7.14(d，2H，J＝9Hz)，7.65(br s，1H)，8.02(br s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ13.74，28.01，30.20，30.52，48.74，49.14，51.52，52.96，56.33，57.64，67.53，67.62，109.12，120.24，122.03，127.09，128.39，128.72，129.30，131.97，142.66，142.88，158.56，160.33，161.79，162.07，170.32；ES-MS m/z 585(M+H)。C33H40N4O5·0.5CH2Cl2的分析计算值：C，66.07；H，6.59；N，8.93。实测值：C，66.02；H，6.65；N，8.91。
实施例118
Figure A20068003809701901
化合物118：(4-{5-[4-((R)-3-二甲基氨基甲酰基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷 -1-基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基}-苯氧基)-乙酸
分离的化合物118是白色泡沫状的(111mg，75％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.69(m，2H)，1.84(d，1H，J＝12.6Hz)，2.30-2.45(m，1H)，2.48(s，3H)，2.56-2.71(m，2H)，3.03(s，6H)，3.32(d，1H，J＝10.8Hz)，3.46(dd，2H，J＝9.8，3.8Hz)，3.91-4.05(m，3H)，4.12(t，1H，J＝9.5Hz)，4.48(s，2H)，4.65(dd，1H，J＝8.6，4.4Hz)，6.40(d，1H，J＝8.4Hz)，6.97(d，2H，J＝7.8Hz)，7.26-7.31(m，5H)，7.43-7.48(m，3H)；13C NMR(CDCl3)22.73，26.68，27.80，38.27，49.78，51.54，51.97，55.43，56.33，66.39，116.54，118.35，119.89，121.01，126.80，129.20，129.60，137.84，140.48，141.08，155.71，156.32，157.86，159.90，164.71，172.68；ES-MSm/z 604(M+H)；C32H37N5O5S·2.4CH2Cl2的分析计算值：C，51.16；H，5.22；N，8.67。实测值：C，50.91；H，5.10；N，8.66。
实施例119
Figure A20068003809701911
化合物119：(R)-3-{1-[6-(4-羧基甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-基 甲基]-哌啶-4-基}-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-羧酸甲酯
分离的化合物119是黄色粉末(53.2mg，64％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.97(br s，3H)，2.42-2.51(m，1H)，2.59(s，3H)，3.11(t，2H，J＝11.1Hz)，3.51(t，2H，J＝11.1Hz)，3.65-3.75(m，2H)，3.85(s，3H)，4.26-4.34(m，1H)，4.30(s，2H)，4.80(s，2H)，4.89(dd，1H，J＝9.6，5.7Hz)，6.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz)，7.44-7.52(m，5H)，7.57(d，2H，J＝8.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.1Hz)；ES-MS m/z 591(M+H)。C31H34N4O6S·1.5CH2Cl2的分析计算值：C，54.36；H，5.19；N，7.80。实测值：C，54.53；H，4.99；N，7.52。
实施例120
Figure A20068003809701912
化合物120：(R)-3-{1-[6-(4-羧基-苯氧基)-2-乙基-吡啶-3-基甲基]-哌啶 -4-基}-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-羧酸甲酯
分离的化合物120是白色粉末(74.4mg，72％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.09(t，3H，J＝7.5Hz)，1.93(br s，1H)，2.45(br s，1H)，2.65-2.88(m，2H)，2.67(q，2H，J＝7.5Hz)，3.36(m，1H)，3.48(s，2H)，3.57-3.68(m，2H)，3.82(s，3H)，4.15(br s，4H)，4.69(br s，1H)，6.74(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(d，2H，J＝8.1Hz)，7.25-7.33(m，5H)，7.80(d，1H，J＝8.1Hz)，8.03(d，2H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CD3OD)δ14.02，27.89，28.38，28.86，51.78，51.88，53.31，53.55，54.33，55.31，57.48，111.05，120.19，122.16，128.55，128.82，130.60，130.90，133.00，142.18，145.79，154.12，156.23，159.73，164.16，164.70，169.79；ES-MS m/z 559(M+H)。C31H34N4O6·1.7CH2Cl2的分析计算值：C，55.87；H，5.36；N，7.97。实测值：C，56.09；H，5.15；N，7.93。
实施例121
Figure A20068003809701921
化合物121：(R)-3-{1-[6-(4-羧基甲氧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲 基]-哌啶-4-基}-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-羧酸甲酯
分离的化合物121是白色粉末(29mg，32％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.73(m，3H)，2.20-2.55(m，4H)，2.33(s，3H)，3.00-3.30(m，2H)，3.51-3.80(m，4H)，3.77(s，3H)，4.10(br s，1H)，4.42(br s，1H)，4.63(br s，1H)，6.39(br s，1H)，6.89(br s，4H)，7.31(br s，5H)，7.55(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.47，27.21，28.27，50.76，52.22，53.86，55.03，57.10，67.55，107.85，116.09，122.54，126.84，129.39，129.71，141.14，143.11，147.96，152.72，154.17，155.72，157.39，163.81；ES-MS m/z 575(M+H)；C31H34N4O7·2.0CH2Cl2的分析计算值：C，53.24；H，5.14；N，7.53。实测值：C，53.26；H，5.13；N，7.62。
实施例122
Figure A20068003809701922
化合物122：(R)-3-{1-[6-(4-羧基甲氧基-苯基硫烷基)-吡啶-3-基甲基]- 哌啶-4-基}-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-羧酸甲酯
分离的化合物122是白色泡沫状的(69.4mg，82％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.50(br s，2H)，1.82(d，1H，J＝11.1Hz)，2.35-2.42(m，1H)，2.66-2.73(m，2H)，3.25-3.31(m，1H)，3.37-3.40(m，1H)，3.66(dd，1H，J＝10.5，4.8Hz)，3.83(s，3H)，3.85-4.02(m，2H)，4.14(t，1H，J＝10.2Hz)，4.48(s，2H)，4.66(dd，1H，J＝9.5，5.0Hz)，6.62(d，1H，J＝8.4Hz)，6.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.26-7.36(m，5H)，7.43(d，H，J＝8.4Hz)，7.51(d，1H，J＝7.2Hz)，8.25(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ27.45，28.65，51.13，51.93，52.24，52.85，55.03，56.08，58.05，67.73，117.71，121.82，123.14，128.06，130.66，130.95，139.06，140.73，142.15，152.50，153.66，155.27，161.19，166.52，174.14；ES-MS m/z 577(M+H)；C30H32N4O6S·1.6CH2Cl2的分析计算值：C，53.27；H，4.98；N，7.86。实测值：C，53.27；H，5.09；N，7.89。
实施例123
Figure A20068003809701931
化合物123：(R)-3-{1-[6-(4-羧基甲氧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲 基]-哌啶-4-基}-2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-羧酸乙酯
分离的化合物123是黄色泡沫状的(106mg，69％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，1.52-1.60(m，2H)，1.79(d，1H，J＝11.1Hz)，2.24-2.36(m，1H)，2.38(s，3H)，2.48-2.65(m，2H)，3.15(d，1H，J＝10.5Hz)，3.33(d，1H，J＝9.9Hz)，3.60(dd，1H，J＝10.8，4.5Hz)，3.83-3.94(m，1H)，3.86(s，2H)，4.11(t，1H，J＝9.9Hz)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，4.30(s，2H)，4.65(dd，1H，J＝9.3，4.5Hz)，6.41(d，1H，J＝8.4Hz)，6.86(d，2H，J＝8.9Hz)，6.95(d，2H，J＝8.9Hz)，7.26-7.36(m，5H)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)，8.80(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.71，22.58，27.00，28.23，50.41，50.82，51.65，51.98，54.67，56.63，62.94，67.13，107.94，115.95，120.12，122.59，126.79，129.30，129.68，141.41，143.35，147.82，151.99，154，22，155.85，157.49，163.99，173.46；ES-MSm/z 589(M+H)。C32H36N4O7·1.0CH2Cl2的分析计算值：C，58.84；H，5.69；N，8.32。实测值：C，58.99；H，5.71；N，8.22。
实施例124
Figure A20068003809701941
化合物124：(R)-4-{5-[4-(3-甲氧基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
分离的化合物124是白色固体(72.2mg，53％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.85-1.97(m，3H)，2.34-2.50(m，1H)，2.43(s，3H)，2.86(t，2H，J＝11.7Hz)，3.24(t，1H，J＝7.8Hz)，3.35-3.52(m，3H)，3.76(s，3H)，3.90(t，1H，J＝7.8Hz)，4.11(s，2H)，4.67(t，1H，J＝7.8Hz)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35-7.44(m，5H)，7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，(d，2H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CD3OD)δ22.52，28.25，28.35，52.06，53.39，53.45，56.61，57.70，57.97，64.16，111.16，121.72，121.81，129.07，129.41，130.48，130.67，133.10，140.76，145.57，159.73，159.77，164.36，164.64；ES-MS m/z 517(M+H)。
按照下述方案制备实施例125-142(的化合物)。RNH2如下表所示，X和Y如各实施例所示。
Figure A20068003809701951
  实施例   RNH2
  125   盐酸甲氧基胺
  126   异丙胺
  127   1-氨基丙烷
  128   异丙胺
  129   环丙胺
  130   盐酸甲胺
  131   环丙胺
  132   盐酸甲胺
  133   盐酸甲氧基胺
  134   环丙胺
  135   环丙胺
  136   环丙胺
  137   盐酸甲氧基胺
  138   异丙胺
  139   盐酸甲胺
  140   盐酸甲胺
  141   盐酸甲胺
  142   环丙胺
实施例125
Figure A20068003809701952
化合物125：N-甲氧基-4-(4-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-(4-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苯氧基)-苯甲酸(化合物60)获得白色固体状化合物125(35mg，48％)。1H NMR(CDCl3)δ1.22(m，1H)，1.41(br m，1H)，1.65(br m，5H)，1.83-2.04(m，3H)，2.70(br d，1H)，2.88(br d，1H)，3.05(m，1H)，3.40(s，2H)，3.47(m，2H)，3.65(m，2H)，3.88(s，3H)，4.00(m，3H)，4.60(m，1H)，6.95(m，4H)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(brs，5H)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz)，8.75(br m，1H)；ES-MS m/z 585(M+H)。
实施例126
Figure A20068003809701961
化合物126：N-异丙基-4-(4-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苯氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案F：用4-(4-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苯氧基)-苯甲酸(化合物60)获得白色固体状化合物126(40mg，51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(m，1H)，1.26(d，6H，J＝6.9Hz)，1.43(d，1H，J＝10.8Hz)，1.65(m，5H)，1.90(m，3H)，2.67(d，1H，J＝10.8Hz)，2.83(d，1H，J＝10.8Hz)，3.05(m，1H)，3.39(s，2H)，3.47(m，2H)，3.63(t，1H，J＝9.0Hz)，3.64(m，1H)，4.00(m，3H)，4.25(sept，1H，J＝7.5Hz)，4.60(m，1H)，5.83(d，1H，J＝6.3Hz)，6.95(m，4H)，7.22(d，2H，J＝9.0Hz)，7.33(br s，5H)，7.71(d，1H，J＝7.8Hz)；ES-MS m/z 597(M+H)。
实施例127
Figure A20068003809701962
化合物127：4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1- 基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-N-丙基-苯甲酰胺
按照通用方案F：用4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物51)获得淡米色固体状化合物127(41mg，62％)。1H NMR(CDCl3)δ0.99(t，3H，J＝7.2Hz)，1.22(m，1H)，1.41(br m，1H)，1.63(br m，7H)，1.86-2.06(m，3H)，2.67(br d，1H)，2.85(br d，1H)，3.06(m，1H)，3.37(s，2H)，3.38-3.49(m，4H)，3.65(m，2H)，4.00(m，3H)，4.59(m，1H)，6.07(br m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33(br s，5H)，7.62(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，2H，J＝8.1Hz)，8.00(s，1H)；ES-MS m/z 598(M+H)。
实施例128
Figure A20068003809701971
化合物128：N-异丙基-4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案F：用4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物51)获得淡米色固体状化合物128(41mg，61％)。1H NMR(CDCl3)δ1.20(m，1H)，1.26(d，6H，J＝6.3Hz)，1.41(br m，1H)，1.65(m，5H)，1.83-2.02(m，3H)，2.65(br d，1H)，2.85(br d，1H)，3.06(m，1H)，3.36(s，2H)，3.46(m，2H)，3.65(m，2H)，3.98(m，3H)，4.27(m，1H)，4.58(m，1H)，5.85(br d，1H，J＝7.2Hz)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33(br s，5H)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，7.77(d，2H，J＝8.1Hz)，7.99(s，1H)；ES-MS m/z 598(M+H)。
实施例129
化合物129：N-环丙基-4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基－3-(四氢-吡喃-4-基)- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案F：用4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物51)得到白色固体状化合物129(30mg，46％)。1H NMR(CDCl3)δ0.61(m，2H)，0.87(m，2H)，1.20(m，1H)，1.41(br m，1H)，1.65(br m，5H)，1.83-2.02(m，3H)，2.65(br d，1H)，2.88(m，2H)，3.06(m，1H)，3.36(s，2H)，3.46(m，2H)，3.65(m，2H)，4.00(m，3H)，4.58(m，1H)，6.18(br m，1H)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33(br s，5H)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，7.75(d，2H，J＝8.1Hz)，7.99(s，1H)；ES-MS m/z 596(M+H)。
实施例130
Figure A20068003809701982
化合物130：N-甲基-4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物51)获得白色固体状化合物130(39mg，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.20(m，1H)，1.41(br m，1H)，1.65(m，5H)，1.83-2.02(m，3H)，2.67(br d，1H)，2.85(br d，1H)，3.01(d，3H，J＝5.1Hz)，3.06(m，1H)，3.36(s，2H)，3.46(m，2H)，3.65(m，2H)，4.00(m，3H)，4.59(m，1H)，6.09(br m，1H)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(d，2H，J＝8.1Hz)，7.33(br s，5H)，7.61(d，1H，J＝7.8Hz)，7.78(d，2H，J＝8.1Hz)，8.01(s，1H)；ES-MS m/z 570(M+H)。
实施例131
Figure A20068003809701991
化合物131：N-环丙基-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃 -4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案F：用4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物74)获得白色固体状化合物131(40mg，48％)。1H NMR(CDCl3)δ0.62(m，2H)，0.87(q，2H，J＝6.6Hz)，1.21(m，1H)，1.40(d，1H，J＝10.8Hz)，1.66(m，5H)，1.92(m，2H)，2.37(s，3H)，2.64(d，1H，J＝11.4Hz)，2.82(d，1H，J＝11.4Hz)，2.90(sept，1H，J＝3.6Hz)，3.07(m，1H)，3.31(s，2H)，3.47(m，2H)，3.76(t，1H，J＝9.0Hz)，3.76(m，1H)，4.02(m，3H)，4.59(m，1H)，6.18(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.11(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33(s，5H)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz)；ES-MSm/z 610(M+H)。
实施例132
Figure A20068003809701992
化合物132：N-甲基-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物74)获得白色固体状化合物132(69mg，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.19(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.42(d，1H，J＝12.0Hz)，1.66(m，5H)，1.92(m，2H)，1.99(m，1H)，2.38(s，3H)，2.64(d，1H，J＝11.4Hz)，2.83(d，1H，J＝11.4Hz)，3.02(d，3H，J＝4.8Hz)，3.07(m，1H)，3.31(s，2H)，3.46(m，2H)，3.65(t，1H，J＝9.0Hz)，3.65(m，1H)，4.01(m，3H)，4.59(m，1H)，6.07(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(s，5H)，7.49(d，1H，J＝8.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.7Hz)；ES-MS m/z 584(M+H)。C34H41N5O4·0.9CH2Cl2的分析计算值：C，63.50；H，6.53；N，10.61。实测值：C，63.46；H，6.69；N，10.53。
实施例133
Figure A20068003809702001
化合物133：N-甲氧基-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃 -4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物74)获得白色固体状化合物133(39mg，46％)。1H NMR(CDCl3)δ1.19(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.42(d，1H，J＝12.0Hz)，1.66(m，5H)，1.92(m，2H)，1.99(q，1H，J＝11.4Hz)，2.37(s，3H)，2.65(d，1H，J＝11.4Hz)，2.82(d，1H，J＝11.4Hz)，3.07(m，1H)，3.31(s，2H)，3.45(m，2H)，3.64(t，1H，J＝9.0Hz)，3.64(m，1H)，3.89(s，3H)，4.00(m，3H)，4.59(m，1H)，6.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(s，5H)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.7Hz)，8.69(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.14，29.51，30.18，30.54，31.09，48.77，49.13，52.62，53.52，53.65，56.62，59.21，64.65，67.54，67.64，108.96，120.24(2C)，127.07(2C)，128.19，128.68，129.27(2C)，129.36(2C)，141.45，142.88，156.96，158.41，160.49，161.03；ES-MS m/z 600(M+H)。C34H41N5O5·0.3CH2Cl2·0.3C3H7NO的分析计算值：C，65.33；H，6.81；N，11.47。实测值：C，65.30；H，6.84；N，11.46。
实施例134
化合物134：N-环丙基-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃 -4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氨基)-苯甲酸(化合物152)获得黄色泡沫状化合物134(45mg，44％)。1H NMR(CDCl3)δ0.58-0.63(m，2H)，0.83-0.89(m，2H)，1.18(ddd，1H，J＝25.2，13.2，4.8Hz)，1.38-1.42(m，1H)，1.57-1.42(m，5H)，1.85-2.04(m，3H)，2.40(s，3H)，2.63-2.67(m，1H)，2.82-2.92(m，2H)，3.04-3.09(m，1H)，3.23-3.33(m，2H)，3.43-3.52(m，2H)，3.60-3.68(m，2H)，3.98-4.10(m，3H)，4.59(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，6.15(br s，1H)，6.59(s，1H)，6.69(d，1H)，7.33-7.41(m，8H)，7.68(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ6.77，21.96，23.07，29.18，29.82，30.19，30.82，48.39，48.71，52.31，53.03，53.18，56.18，59.19，67.18，67.28，106.78，117.24，124.00，126.59，126.69，128.23，128.83，139.43，142.63，144.35，152.75，156.42，160.08，168.48；ES-MS m/z 609(M+1)。C36H44N6O3·0.2CH2Cl2·0.9CH4O的分析计算值：C，68.07；H，7.39；N，12.84。实测值：C，67.80；H，7.35；N，12.74。
实施例135
Figure A20068003809702021
化合物135：N-环丙基-3-氟-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢- 吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案E：用3-氟-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物105)获得黄色泡沫状化合物135(24mg，32％)。1H NMR(CDCl3)δ0.60-0.65(m，2H)，0.85-0.92(m，2H)，1.11-1.25(m，1H)，1.39-1.43(m，1H)，1.61-1.72(m，5H)，1.82-2.08(m，3H)，2.29(s，3H)，2.61-2.65(m，1H)，2.79-2.83(m，1H)，2.86-2.94(m，1H)，3.06(dd，1H，J＝8.4，6.9Hz)，3.24-3.33(m，2H)，3.41-3.52(m，2H)，3.59-3.68(m，2H)，3.97-4.10(m，3H)，4.59(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，6.66(d，1H，J＝9.3Hz)，7.19-7.24(m，1H)，7.29-7.37(m，5H)，7.48-7.50(m，2H)，7.58(dd，1H，J＝10.8，1.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ6.75，21.72，23.25，29.15，29.83，30.19，30.79，48.40，48.73，52.24，53.12，53.29，56.20，58.86，67.20，67.30，107.26，115.74，116.01，123.00，123.27，126.69，127.43，128.25，128.85，140.99，142.62，144.36，144.52，156.07，160.05，160.38，167.28；ES-MS m/z 628(M+1)。C36H42N5FO4·0.7CH4O的分析计算值：C，67.80；H，6.94；N，10.77。实测值：C，67.84；H，6.84；N，10.72。
实施例136
Figure A20068003809702031
化合物136：N-环丙基-4-(4-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃 -4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-(4-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸(化合物107)获得橙色粉末状化合物136(32.1mg，60％).1H NMR(CDCl3)δ0.60-0.63(m，2H)，0.82-0.88(m，2H)，1.35-1.47(m，1H)，1.41(d，1H，J＝12.3Hz)，1.64-2.00(m，8H)，2.39(s，3H)，2.64(d，1H，J＝11.1Hz)，2.81(d，1H，J＝12.3Hz)，2.86-2.92(m，1H)，3.06(dd，1H，J＝8.4，6.9Hz)，3.25(s，2H)，3.40-3.51(m，2H)，3.58-3.63(m，1H)，3.64(t，2H，J＝9.0Hz)，3.97-4.04(m，3H)，4.57(dd，1H，J＝8.1，6.6Hz)，6.25(d，1H，J＝2.4Hz)，7.27-7.37(m，6H)，7.66-7.73(m，4H)，8.10(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ6.8，21.8，23.1，29.1，29.8，30.2，30.7，48.3，48.7，52.2，52.9，53.1，56.3，56.8，67.2，67.3，117.7，121.3，126.7，127.3，128.0，128.3，128.9，142.5，143.0，157.9，158.5，160.0，168.1，168.4；ES-MS m/z 610(M+H)。C35H43N7O3·0.8CH2Cl2的分析计算值：C，63.45；H，6.63；N，14.47。实测值：C，63.32；H，6.66；N，14.41。
实施例137
Figure A20068003809702032
化合物137：N-甲氧基-4-(4-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃 -4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-(4-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸(化合物107)获得浅橙色粉末状的化合物137(28.9mg，55％)。1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.31(m，1H)，1.44(d，1H，J＝10.8Hz)，1.63-1.76(m，5H)，1.85-1.98(m，3H)，2.39(s，3H)，2.67(d，1H，J＝10.5Hz)，2.82(d，1H，J＝4.8Hz)，3.07(t，1H，J＝7.8Hz)，3.27(s，2H)，3.42-3.52(m，3H)，3.64(t，1H，J＝9.0Hz)，3.88(s，3H)，3.96-4.08(m，3H)，4.58(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，7.28-7.37(m，5H)，7.71(d，2H，J＝8.7Hz)，7.76(d，2H，J＝8.7Hz)，8.15(s，1H)，9.42(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.9，29.3，29.7，30.3，48.3，48.6，50.8，52.4，53.0，53.1，56.7，64.4，67.1，67.3，117.9，121.4，124.6，126.8，128.3，128.4，128.9，142.2，143.6，157.9，158.5，160.1，166.2，168.0；ES-MS m/z 600(M+H)。C33H41N7O4·0.6CH2Cl2的分析计算值：C，62.02；H，6.54；N，15.07。实测值：C，62.40；H，6.64；N，14.88。
实施例138
Figure A20068003809702041
化合物138：N-异丙基-4-(4-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃 -4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-(4-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸(化合物107)获得橙色粉末状的化合物138(25.0mg，58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.15-1.26(m，1H)，1.25(d，6H，J＝6.6Hz)，1.41(d，1H，J＝11.4Hz)，1.60-1.71(m，4H)，1.86-2.01(m，4H)，2.39(s，3H)，2.65(d，1H，J＝10.5Hz)，2.82(d，1H，J＝9.9Hz)，3.07(t，1H，J＝7.6Hz)，3.26(s，2H)，3.42-3.50(m，2H)，3.58-3.64(m，1H)，3.64(t，1H，J＝9.0Hz)，3.97-4.07(m，3H)，4.22-4.33(m，1H)，4.58(dd，1H，J＝9.3，6.9Hz)，5.89(m，1H)，7.27-7.37(m，5H)，7.69(d，2H，J＝9.0Hz)，7.72(d，2H，J＝9.0Hz)，8.10(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ20.8，21.9，28.0，28.8，29.2，29.7，40.7，47.3，47.7，51.1，51.9，52.1，55.2，55.8，66.2，66.3，116.8，120.3，125.7，126.8，127.3，127.8，141.5，141.7，156.9，157.5，159.0，165.2，167.1；ES-MSm/z612(M+H)。C35H45N7O3·0.8CH2Cl2的分析计算值：C，63.26；H，6.91；N，14.42。实测值：C，63.56；H，6.96；N，14.34。
实施例139
Figure A20068003809702051
化合物139：N-甲基-4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基甲 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸(化合物89)获得无色泡沫状的化合物139(80mg，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.10-1.41(m，4H)，1.55-1.69(m，3H)，1.69-2.03(m，4H)，2.61-2.65(m，1H)，2.80-2.83(m，1H)，3.02(d，3H，J＝4.8Hz)，3.05-3.15(m，3H)，3.30-3.38(m，4H)，3.61-3.69(m，2H)，3.94-3.98(m，2H)，4.59(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，6.17-6.19(m，1H)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28-7.42(m，6H)，7.56(d，2H，J＝8.4Hz)，7.75(d，2H，J＝8.4Hz)，8.29(d，1H，J＝1.8Hz)；13CNMR(CDCl3)δ26.92，29.00，30.69，30.74，30.88，34.06，50.07，52.14，52.99，53.16，53.93，55.96，59.37，67.60，122.50，126.64，127.85，128.23，128.88，131.30，133.42，134.48，136.14，137.73，142.64，150.31，157.75，161.17，167.51；ES-MSm/z600(M+1)。C34H41N5SO3·0.3CH2Cl2·0.1H2O的分析计算值：C，65.70；H，6.72；N，11.17。实测值：C，65.69；H，6.71；N，11.15。
实施例140
Figure A20068003809702061
化合物140：N-甲基-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4- 基甲基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氨基)-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氨基)-苯甲酸(化合物156)获得黄色泡沫状的化合物140(64mg，78％)。1H NMR(CDCl3)δ1.11-1.42(m，4H)，1.55-2.04(m，7H)，2.40(s，3H)，2.63-2.67(m，1H)，2.81-2.85(m，1H)，3.00(d，3H，J＝4.8Hz)，3.03-3.16(m，3H)，3.27-3.38(m，4H)，3.61-3.69(m，2H)，3.94-3.97(m，2H)，4.60(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，6.08-6.10(m，1H)，6.63(s，1H)，6.69(d，1H，J＝8.1Hz)，7.28-7.39(m，8H)，7.70(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.96，26.78，29.20，30.71，30.75，30.88，34.07，50.09，52.42，53.03，53.19，53.94，56.02，59.20，67.59，106.74，117.34，123.95，126.65，126.90，128.20，128.84，139.46，142.67，144.21，152.81，156.41，161.21，167.83；ES-MSm/z597(M+1)。C35H44N6O3·0.6CH2Cl2·0.1CH4O的分析计算值：C，65.87；H，7.06；N，12.91。实测值：C，65.78；H，7.00；N，12.85。
实施例141
Figure A20068003809702062
化合物141：N-甲基-2-[4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃 -4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酰胺
按照通用方案E：用[4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酸(化合物88)获得无色泡沫状的化合物141(61mg，79％)。1H NMR(CDCl3)δ1.18(ddd，1H，J＝24.3，12.0，3.6Hz)，1.39-1.43(m，1H)，1.58-1.76(m，5H)，1.83-2.06(m，3H)，2.38(s，3H)，2.62-2.66(m，1H)，2.77-2.84(m，4H)，3.06(dd，1H，J＝8.4，6.9Hz)，3.25-3.35(m，2H)，3.41-3.52(m，2H)，3.57(s，2H)，3.60-3.68(m，2H)，3.97-4.10(m，3H)，4.59(dd，1H，J＝9.3，6.9Hz)，5.43(br s，1H)，6.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.07-7.10(m，2H)，7.22-7.25(m，2H)，7.28-7.37(m，5H)，7.46(d，1H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.22，26.89，29.52，30.19，30.56，31.14，43.35，48.77，49.10，52.61，53.51，53.63，56.58，59.28，67.57，67.67，108.13，121.25，127.08，127.52，128.63，129.23，131.00，131.08，141.30，142.98，154.42，156.88，160.43，161.81，172.03；ES-MS m/z 598(M+1)。C35H43N5O4·0.2CH2Cl2·0.1H2O的分析计算值：C，68.57；H，7.13；N，11.36。实测值：C，68.56；H，7.17；N，11.16。
实施例142
Figure A20068003809702071
化合物142：N-环丙基-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸(化合物100)(45.8mg，0.0912mmol)得到白色粉末状的化合物142(38.5mg，78％)。1H NMR(CDCl3)δ0.59-0.64(m，2H)，0.82-0.89(m，2H)，1.08-1.25(m，1H)，1.39(d，1H，J＝11.4Hz)，1.63(d，1H，J＝9.9Hz)，1.85-2.03(m，3H)，2.42(s，3H)，2.60(d，1H，J＝10.2Hz)，2.78(d，1H，J＝9.6Hz)，2.86-2.92(m，1H)，3.20(t，1H，J＝7.5Hz)，3.27(s，2H)，3.56-3.65(m，1H)，3.73(t，1H，J＝9.0Hz)，4.70(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，4.80(s，1H)，6.45(s，1H)，6.72(m，1H)，7.27-7.34(m，6H)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz)，7.71(d，2H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ7.1，22.4，23.6，29.5，31.2，48.6，52.2，53.5，53.7，59.0，59.5，120.5，127.2，128.2，128.7，129.2，129.8，133.5，134.4，137.2，138.5，142.7，156.8，158.7，162.9，168.6；ES-MSm/z542(M+H)。C31H35N5O2S·1.0CH2Cl2的分析计算值：C，61.34；H，5.95；N，11.18。实测值：C，61.43；H，5.92；N，11.15。
实施例143
Figure A20068003809702081
化合物143：4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1- 基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
向4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苄腈(化合物50)(0.135g，0.252mmol)的TFA(3mL)溶液中加入6滴浓H2SO4。搅拌该混合物，加热回流过夜。冷却至室温后，用10N NaOH中和该混合物并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(CH2Cl2/MeOH，10∶1v/v)纯化残留物得到灰白色固体状的化合物143(0.065g，41％)。1H NMR(CDCl3)δ1.17-1.23(m，1H)，1.39-1.44(m，1H)，1.60-1.70(m，5H)，1.84-2.01(m，3H)，2.64-2.69(m，1H)，2.82-2.86(m，1H)，3.04(dd，1H，J＝6.9，8.4Hz)，3.34-3.44(m，2H)，3.45-3.52(m，2H)，3.60-3.68(m，2H)，3.96-4.07(m，3H)，4.59(dd，1H，J＝6.9，9.3Hz)，5.68(br s，1H)，6.06(br s，1H)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14-7.20(m，2H)，7.30-7.37(m，5H)，7.62(dd，1H，J＝2.4，8.4Hz)，7.81-7.87(m，2H)，8.01(d，1H，J＝2.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ29.12，29.93，30.30，30.84，48.55，48.86，52.24，53.07，53.20，56.34，59.28，67.30，67.40，111.87，120.73，126.82，128.39，129.00，129.38，129.52，140.85，142.71，147.88，157.61，160.20，162.25，169.01；ES-MS m/z 556(M+1)。C32H37N5O4·0.8CH2Cl2的分析计算值：C，63.17；H，6.24；N，11.23。实测值：C，63.12；H，6.19；N，11.37。
实施例144
Figure A20068003809702091
化合物144：4-{5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
向4-{5-[4-((R)-3-环己基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苄腈(化合物54)(77mg，0.14mmol)的TFA(2mL)溶液中加入浓H2SO4(4滴)。将该反应(体系)加热至100℃，16小时，然后减压浓缩至干。随后通过硅胶柱色谱(NH3/Et2O)纯化粗制残留物获得白色固体状的化合物144(52mg，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.04(q，1H，J＝10.8Hz)，1.15-1.45(m，6H)，1.63(d，2H，J＝12.3Hz)，1.75(m，4H)，1.84-2.05(m，3H)，2.67(d，1H，J＝10.8Hz)，2.81(d，1H，J＝10.8Hz)，3.05(m，1H)，3.36(s，2H)，3.60(t，1H，J＝9.0Hz)，3.63(m，1H)，3.75(m，1H)，4.55(m，1H)，6.88(d，1H，J＝9.0Hz)，7.18(d，2H，J＝9.0Hz)，7.33(br s，5H)，7.63(d，1H，J＝9.0Hz)，7.85(d，2H，J＝9.0Hz)，8.01(s，1H)；ES-MSm/z554(M+H)。
实施例145
Figure A20068003809702101
化合物145：N-(4-{4-[4-((R)-3-叔丁基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌 啶-1-基甲基]-苯氧基}-苯基)-甲磺酰胺
将4-羟基苯甲醛(3.0g，25mmol)，1-氟-4-硝基苯(2.35mL，22.5mmol)和K2CO3(10.4g，75mmol)的混合物在80℃加热3天。经水性后处理获得粗制的醛。然后用NaBH4(65mg，1.7mmol)在MeOH(17mL)中还原该醛(415mg)从而获得[4-(4-硝基-苯氧基)-苯基]-甲醇(424mg，定量)。
在0℃向上述醇(418mg，1.71mmol)和Et3N(0.26mL，1.9mmol)的CH2Cl2(17mL)溶液中加入MsCl(0.13mL，1.7mmol)，将该混合物在0℃搅拌20分钟。经水性后处理获得所需的粗制甲磺酸酯(592mg)。将该甲磺酸酯(282mg，0.87mmol)、(R)-1-叔丁基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(219mg，0.727mmol)和DIPEA(0.20mL，1.1mmol)的CH3CN(4.8mL)溶液在60℃加热18小时。经标准后处理和纯化获得无色泡沫状的所需产物(200mg)。在N2气氛下，向帕尔烧瓶中的上述化合物(200mg)的MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(30mg)。室温下，在45psi H2气氛中氢化该混合物1小时，纯化后获得(R)-3-{1-[4-(4-氨基-苯氧基)-苄基]-哌啶-4-基}-1-叔丁基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(127mg，35％，2步)。
将上述苯胺(53mg，0.11mmol)、MsCl(0.010mL，0.13mmol)、Et3N(0.022mL，0.16mmol)和DMAP(催化性)的DCE(1.1mL)溶液在50℃加热19小时。经标准后处理和纯化获得黄色泡沫状的化合物145(17mg，28％)。1H NMR(CD3OD)δ1.09-1.23(m，1H)，1.36(s，9H)，1.37-1.43(m，1H)，1.63-1.67(m，1H)，1.78-1.91(m，2H)，1.95-2.02(m，1H)，2.66-2.70(m，1H)，2.87(d，1H，J＝11.1Hz)，2.99(s，3H)，3.06(dd，1H，J＝8.7，7.2Hz)，3.31-3.41(m，2H)，3.63-3.72(m，2H)，4.49(dd，1H，J＝8.1，7.2Hz)，6.88-6.90(m，2H)，6.94-6.99(m，2H)，7.17-7.21(m，4H)，7.28-7.35(m，5H)；13C NMR(CD3OD)δ27.47，28.87，31.05，39.17，50.89，52.11，53.15，53.26，55.33，62.15，118.62，119.57，123.96，126.82，128.05，128.71，130.53，131.49，133.66，142.92，155.54，155.73，161.13；ES-MS m/z 577(M+1)。C32H40N4SO4·0.3CH2Cl2的分析计算值：C，64.42；H，6.79；N，9.30。
实测值：C，64.68；H，6.81；N，9.34。
实施例146
Figure A20068003809702111
化合物146：N-(4-{5-[4-((R)-3-叔丁基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌 啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-甲磺酰胺
将2-溴-5-甲基吡啶(876mg，5.09mmol)、4-硝基苯酚(354mg，2.54mmol)和K2CO3(352mg，2.55mmol)在DMSO(1.3mL)中的混合物在190℃加热12小时。经水性后处理和纯化获得黄色晶体状的所需产物(111mg，19％)。
将上述物质(140mg，0.608mmol)、NBS(130mg，0.730mmol)和(BzO)2(15mg，0.062mmol)的CCl4(1.5mL)溶液加热回流3小时。经标准后处理和纯化获得5-溴甲基-2-(4-硝基-苯氧基)-吡啶(57mg，30％)。
将该溴化物(107mg，0.346mmol)、(R)-1-叔丁基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(125mg，0.415mmol)和DIPEA(0.084mL，0.48mmol)的CH3CN(2.3mL)溶液在60℃加热22小时。经标准后处理和纯化获得黄色泡沫状的所需产物(142mg，78％)。在N2气氛中向帕尔烧瓶中的上述化合物(129mg，0.244mmol)的MeOH(8mL)溶液中加入10％Pd/C(20mg)。室温下，在45psi H2气氛中氢化该混合物1.5小时，纯化后获得(R)-3-{1-[6-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-1-叔丁基-4-苯基-咪唑烷-2-酮(95mg，78％)。
在0℃向上述苯胺(95mg，0.19mmol)和Et3N(0.027mL，0.19mmol)的CH2Cl2(1.9mL)溶液中滴加MsCl(0.010mL，0.13mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液。将该混合物在0℃搅拌15分钟。经标准后处理和纯化获得无色泡沫状的化合物146(21mg，28％)。1H NMR(CDCl3)δ1.06-1.20(m，1H)，1.36(s，9H)，1.37-1.41(m，1H)，1.59-1.66(m，1H)，1.76-1.89(m，2H)，1.95-2.02(m，2H)，2.64(d，1H，J＝9.9Hz)，2.83(d，1H，J＝10.8Hz)，3.02(s，3H)，3.07(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)，3.28-3.38(m，2H)，3.63-3.70(m，2H)，4.48(dd，1H，J＝8.7，7.2Hz)，6.44(br s，1H)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10-7.14(m，2H)，7.23-7.35(m，7H)，7.59(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.97(d，1H，J＝2.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ27.46，28.80，30.94，39.29，50.84，52.00，53.02，53.17，55.44，59.18，111.20，122.15，123.05，126.86，128.11，128.74，128.93，132.99，140.62，142.76，147.64，151.93，161.08，162.60；ES-MS m/z 578(M+1)。C31H39N5SO4·0.2CH2Cl2的分析计算值：C，63.01；H，6.68；N，11.78。实测值：C，62.76；H，6.73；N，11.47。
实施例147
Figure A20068003809702121
化合物147：4-{5-[4-((R)-3-叔丁基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-亚硫酰基}-苯甲酸
按照通用方案G：将(R)-1-叔丁基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(69mg，0.23mmol)、4-(5-溴甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(77mg，0.23mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.1mL)的CH3CN(2.3mL)溶液在60℃加热过夜。经标准后处理和纯化获得所述酯(50mg，39％)。
在0℃向上述酯(50mg，0.089mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入1NHCl(0.3mL)，然后加入OXONE
Figure A20068003809702122
(83mg，0.13mmol)的H2O(0.44mL)溶液。经标准后处理获得所需的4-{5-[4-((R)-3-叔丁基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-亚硫酰基}-苯甲酸甲酯。按照通用方案H，用上述甲酯和NaOH与LiOH的混合物获得白色固体状的化合物147(36mg，71％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.35(s，9H)，1.55-1.84(m，3H)，2.10-2.21(m，1H)，2.75-2.87(m，2H)，3.11-3.23(m，2H)，3.32-3.35(m，1H)，3.56-3.63(m，1H)，3.77(t，1H，J＝9.0Hz)，4.16(s，2H)，4.55-4.61(m，1H)，7.27-7.37(m，5H)，7.86-7.90(m，2H)，7.03-8.11(m，4H)，8.64(s，1H)；ES-MSm/z561(M+1)。
实施例148
Figure A20068003809702131
化合物148：(R)-1-叔丁基-4-苯基-3-(1-{6-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]- 吡啶-3-基甲基}-哌啶-4-基)-咪唑烷-2-酮
按照通用方案G：将(R)-1-叔丁基-4-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(150mg，0.498mmol)，4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(144mg，0.498mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.14mL，0.747mmol)的CH3CN(5.0mL)溶液加热至60℃过夜。经标准后处理和纯化获得4-{5-[4-((R)-3-叔丁基-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苄腈(123mg)。将上述腈、NH4Cl(65mg，1.2mmol)和NaN3(78mg，1.2mmol)的DMF(2mL)溶液加热至130℃，4天。经标准后处理和纯化获得黄色固体状的化合物148(37mg，13％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.35(s，9H)，1.63-1.92(m，3H)，2.22-2.33(m，1H)，2.89-3.01(m，1H)，3.12-3.18(m，1H)，3.35-3.38(m，1H)，3.45-3.49(m，1H)，3.59-3.67(m，1H)，3.78(t，1H，J＝9.0Hz)，4.20(s，2H)，4.55-4.61(m，1H)，7.06(d，1H，J＝8.7Hz)，7.24(d，2H，J＝9.3Hz)，7.28-7.39(m，5H)，7.89(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，8.05(d，2H，J＝8.7Hz)，8.17(d，1H，J＝1.8Hz)；ES-MS m/z553(M+1)。C31H36N8O2·1.74H2O·0.31CH2Cl2的分析计算值：C，61.59；H，6.62；N，18.35。实测值：C，61.48；H，6.45；N，18.66。
实施例149
Figure A20068003809702141
化合物149：(R)-4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基)-3-(1-{6-[4-(2H-四唑-5-基)- 苯氧基]-吡啶-3-基甲基}-哌啶-4-基)-咪唑烷-2-酮
按照通用方案A，用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(313mg，0.951mmol)和4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(214mg，0.955mmol)获得4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苄腈(376mg，74％)。
将上述腈(150mg，0.278mmol)、NH4Cl(60mg，1.1mmol)和NaN3(54mg，0.83mmol)的DMF(2mL)溶液加热至100℃，4小时。经标准后处理和纯化获得白色固体状的化合物149(153mg，95％)。1HNMR(CD3OD)δ1.61-1.92(m，7H)，2.27-2.40(m，1H)，2.85-2.96(m，1H)，3.13-3.19(m，1H)，3.47-3.57(m，4H)，3.76-3.82(m，1H)，3.89-3.98(m，3H)，4.19(s，2H)，4.70-4.76(m，2H)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28(d，2H，J＝9.0Hz)，7.36-7.41(m，5H)，7.90(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.08(d，2H，J＝8.7Hz)，8.18(d，1H，J＝2.4Hz)；ES-MSm/z 581(M+1)。C32H36N8O3·3.17H2O·0.76CH2Cl2的分析计算值：C，56.03；H，6.30；N，15.96。实测值：C，55.99；H，6.23；N，16.08。
实施例150
Figure A20068003809702142
化合物150：4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1- 基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氨基)-苯甲酸
按照通用方案A，用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(228mg，0.692mmol)和6-氯-吡啶-3-甲醛(98mg，0.69mmol)获得黄色无定形固体状的(R)-3-[1-(6-氯-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(215mg，68％)。
在Ar气氛下，将上述氯化物(215mg，0.473mmol)、4-氨基苄腈(167mg，1.41mmol)、Pd2(dba)3(43mg，0.047mmol)、DPPF(52mg，0.094mmol)和Cs2CO3(231mg，0.709mmol)在脱气二噁烷(1mL)中的混合物加热至120℃，15小时。经标准后处理和纯化获得该腈(119mg)。按照通用方案I，用上述腈获得黄色固体状的化合物150(64mg，24％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.52-1.81(m，7H)，2.19(ddd，1H，J＝25.5，12.9，3.9Hz)，2.44-2.56(m，2H)，3.08-3.16(m，2H)，3.21(d，1H，J＝11.7Hz)，3.42-3.60(m，3H)，3.74-3.82(m，3H)，3.87-3.99(m，3H)，4.72(dd，1H，J＝9.3，7.2Hz)，6.87(d，1H，J＝8.7Hz)，7.31-7.39(m，5H)，7.57(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)，8.13(d，1H，J＝1.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ27.26，28.33，29.83，30.19，49.49，50.81，51.78，52.04，56.93，57.89，67.19，67.28，111.44，117.50，118.71，125.32，127.08，128.62，129.19，130.90，140.07，142.23，145.43，149.88，156.37，160.69，170.70；ES-MS m/z 556(M+1)。C32H37N5O4·0.7CH2Cl2的分析计算值：C，63.85；H，6.29；N，11.39。实测值：C，63.66；H，6.50；N，11.31。
实施例151
Figure A20068003809702151
化合物151：4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案A：将(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮(63mg，0.19mmol)和4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苄腈(55mg，0.23mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中混合，室温下用三乙酰氧基硼氢化钠(65mg，0.30mmol)处理16小时。标准后处理后，通过硅胶快速柱色谱(50∶1∶0.1，CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化粗制物质获得白色固体状的4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苄腈(56mg，53％)。
向所述腈(53mg，96μmol)的TFA(2mL)溶液中加入浓H2SO4(4滴)。将反应(体系)加热至95℃，16小时，然后减压浓缩至干。随后通过硅胶柱色谱(25∶1∶0.1，CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化粗制残留物获得白色固体状的化合物151(49mg，89％)。1H NMR(CDCl3)δ1.22(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.42(d，1H，J＝12.0Hz)，1.67(m，5H)，1.92(m，2H)，2.04(m，1H)，2.38(s，3H)，2.64(d，1H，J＝10.5Hz)，2.83(d，1H，J＝9.3Hz)，3.07(m，1H)，3.32(s，2H)，3.46(m，2H)，3.61(m，1H)，3.63(t，1H，J＝9.0Hz)，4.02(m，3H)，4.59(m，1H)，6.63(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，7.34(s，5H)，7.50(d，1H，J＝8.1Hz)，7.82(d，2H，J＝8.1Hz)；ES-MS m/z 570(M+H)。
实施例152
Figure A20068003809702161
化合物152：4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氨基)-苯甲酸
除了用6-溴-2-甲基-吡啶-3-甲醛替代6-氯-吡啶-3-甲醛以外，采用与化合物150相同的化学方法制备化合物152。分离的化合物152是黄色泡沫状的。1H NMR(CD3OD)δ1.51-1.78(m，7H)，2.14-2.26(m，1H)，2.47-2.59(m，5H)，3.07-3.15(m，2H)，3.21(br d，1H，J＝12.0Hz)，3.38-3.61(m，3H)，3.61-3.79(m，3H)，3.88-3.99(m，3H)，4.73(dd，1H，J＝9.3，6.9Hz)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，7.29-7.38(m，5H)，7.48(d，1H，J＝8.7Hz)，7.69(d，2H，J＝8.7Hz)，7.91(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ22.82，28.86，29.77，31.21，31.55，50.84，52.42，53.59，53.70，55.23，58.33，58.98，68.57，68.66，110.31，118.58，128.44，129.96，130.54，132.24，142.41，143.70，147.05，156.78，158.33，162.12；ES-MS m/z 570(M+1)。C33H39N5O4·1.0CH2Cl2·1.8H2O的分析计算值：C，59.44；H，6.54；N，10.19。
实测值：C，59.46；H，6.57；N，10.15。
实施例153
Figure A20068003809702171
化合物153：(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯氧基)-乙酸
向(R)-1-{1-[6-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-5-苯基-咪唑烷-2-酮(化合物159)(100.0mg，0.218mmol)的干燥THF(1.5mL)溶液中加入NaH(8.7mg，0.218mmol)。室温下搅拌该溶液10分钟，然后加入溴乙酸叔丁酯(39.4L，0.262mmol)。室温下搅拌4小时后，用NaHCO3(30mL)稀释该混合物并用CH2Cl2(3x30mL)萃取。用Na2SO4干燥萃取物，真空浓缩得到粗产物。通过硅胶柱色谱纯化，依次用EtOAc和用CH2Cl2配制的3％MeOH洗脱得到(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯(44.4mg，36％)。
室温下在CH2Cl2(0.5mL)中用TFA(0.3mL)处理上述产物(44.4mg，0.078mmol)5.5小时得到白色粉末状的化合物153(45.3mg，100％)。1H NMR(CD3OD)δ1.75-2.00(m，3H)，2.35-2.43(m，1H)，2.44(s，3H)，3.00-3.11(m，2H)，3.20(dd，1H，J＝9.3，7.5Hz)，3.40-3.50(m，2H)，3.51-3.70(m，1H)，3.77(t，1H，J＝9.3Hz)，4.24(s，2H)，4.66(s，2H)，4.82(dd，1H，J＝9.3，7.5Hz)，6.69(d，1H，J＝8.7Hz)，6.96-7.05(m，4H)，7.31-7.44(m，5H)，7.73(d，1H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ22.5，28.0，28.7，50.9，53.4，53.5，57.7，61.0，66.9，109.7，117.2，119.5，123.7，128.5，130.1，130.6，143.4，145.6，149.5，157.2，159.8，164.8，166.0，173.1；ES-MSm/z517(M+H)。C29H32N4O5·1.5CH2Cl2·0.1MeOH的分析计算值：C，56.79；H，5.51；N，8.66。实测值：C，56.91；H，5.35；N，8.35。
实施例154
Figure A20068003809702181
化合物154：(R)-3-{1-[6-(4-羟甲基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌 啶-4-基}-4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮
在0℃向4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(参见实施例74)(641mg，1.10mmol)的THF(7mL)溶液中加入LAH(1.0M，THF配制，2.2mL，2.2mmol)，在0℃搅拌该混合物50分钟。依次加入H2O(0.08mL)、15％NaOH(0.08mL)和H2O(0.24mL)，室温下搅拌混合物1小时。经标准后处理和纯化获得无色泡沫状的化合物154(585mg，96％)。1H NMR(CDCl3)δ1.17(ddd，1H，J＝24.3，12.0，3.6Hz)，1.38-1.43(m，1H)，1.64-1.74(m，5H)，1.82-2.05(m，4H)，2.38(s，3H)，2.62-2.66(m，1H)，2.80-2.83(m，1H)，3.06(dd，1H，J＝8.4，6.9Hz)，3.25-3.35(m，2H)，3.44-3.52(m，2H)，3.59-3.68(m，2H)，3.97-4.05(m，3H)，4.59(dd，1H，J＝9.3，6.9Hz)，4.68(d，2H，J＝4.8Hz)，6.50(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07-7.10(m，2H)，7.30-7.37(m，7H)，7.43(d，1H，J＝8.4Hz)；ES-MSm/z557(M+1)。
实施例155
Figure A20068003809702191
化合物155：(R)-3-(1-{6-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-甲基-吡啶 -3-基甲基}-哌啶-4-基)-4-苯基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮
向冷却到0℃的4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(参见实施例74)(85.5mg，0.146mmol)的THF(1mL)溶液中加入MeMgBr(3M，Et2O配制，0.2mL，0.6mmol)，0℃搅拌该混合物2小时。经标准后处理和纯化获得白色固体状的化合物155(32mg，38％)。1H NMR(CDCl3)δ1.14-1.25(m，1H)，1.38-1.43(m，1H)，1.59-1.70(m，11H)，1.83-2.01(m，4H)，2.39(s，3H)，2.62-2.66(m，1H)，2.80-2.83(m，1H)，3.06(dd，1H，J＝8.4，6.9Hz)，3.29(s，2H)，3.43-3.52(m，2H)，3.61-3.67(m，2H)，3.97-4.04(m，3H)，4.59(dd，1H，J＝8.4，6.6Hz)，6.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31-7.33(m，5H)，7.41-7.49(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ21.89，29.13，29.82，30.18，30.85，31.82，48.39，48.70，52.22，53.10，53.25，53.43，56.15，58.93，67.21，67.30，72.29，107.24，120.16，125.81，126.70，126.81，128.24，128.84，140.79，142.67，144.98，153.39，156.58，160.05，161.84；ES-MSm/z585(M+1)。C35H44N4O4·0.27CH4O·0.18CH2Cl2的分析计算值：C，69.98；H，7.53；N，9.21。实测值：C，69.99；H，7.50；N，9.15。
实施例156
Figure A20068003809702192
化合物156：4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基甲 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氨基)-苯甲酸
除了用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-咪唑烷-2-酮替代(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮以外，采用与化合物152相同的化学方法制备化合物156。分离的化合物156是黄色泡沫状的。1H NMR(CD3OD)δ1.23-1.41(m，2H)，1.62-1.66(m，2H)，1.83-1.97(m，4H)，2.35-2.48(m，1H)，2.57(s，3H)，3.02-3.18(m，4H)，3.22(dd，1H，J＝8.7，7.2Hz)，3.38-3.55(m，4H)，3.61-3.69(m，1H)，3.84(t，1H，J＝9.3Hz)，3.95-3.99(m，2H)，4.24(s，2H)，4.80(dd，1H，J＝9.0，7.2Hz)，6.81(d，1H，J＝8.7Hz)，7.37-7.45(m，5H)，7.61(d，1H，J＝8.7Hz)，7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.96(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ23.66，28.72，29.19，32.86，35.87，51.70，52.15，53.90，54.02，55.42，59.27，69.64，111.38，116.19，119.48，124.88，129.20，130.75，131.30，132.98，143.45，143.93，148.25，158.11，159.74，163.69，171.11；ES-MS m/z 584(M+1)。C34H41N5O4·0.7CH2Cl2·1.6H2O的分析计算值：C，62.02；H，6.84；N，10.42。实测值：C，61.85；H，6.81；N，10.46。
实施例157
Figure A20068003809702201
化合物157：4-(5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基甲基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氨基)-苯甲酸
除了用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基甲基)-咪唑烷-2-酮和6-溴-吡啶-3-甲醛分别替代(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮和6-氯-吡啶-3-甲醛以外，采用与化合物150相同的化学方法制备化合物157。分离的化合物157是棕色泡沫状的。1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.41(m，2H)，1.62-1.66(m，2H)，1.83-1.97(m，4H)，2.35-2.47(m，1H)，2.96-3.10(m，2H)，3.13(dd，1H，J＝7.2，2.7Hz)，3.22(dd，1H，J＝8.7，7.5Hz)，3.38-3.65(m，5H)，3.84(t，1H，J＝9.3Hz)，3.95-3.99(m，2H)，4.19(s，2H)，4.80(dd，1H，J＝9.3，7.5Hz)，6.96(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38-7.45(m，5H)，7.68(dd，1H，J＝8.7，2.1Hz)，7.79(d，2H，J＝8.7Hz)，7.97(d，2H，J＝8.7Hz)，8.27(d，1H，J＝2.1Hz)；ES-MS m/z 570(M+1)。
实施例158
Figure A20068003809702211
化合物158：4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛肟
在0℃向4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(参见实施例74)(549mg，0.939mmol)的THF(9ml)溶液中加入LAH(1.0M，THF配制，1.9mL，1.9mmol)。在0℃搅拌该混合物30分钟。依次加入H2O(0.07mL)、15％NaOH(0.07mL)和H2O(0.2mL)，室温下搅拌混合物10分钟。经标准后处理获得醇(497mg，95％)。向CH2Cl2(9mL)配制的该醇(497mg，0.893mmol)中加入MnO2(85％，1.4g，14mmol)，室温下搅拌混合物20小时。经标准后处理获得绿色泡沫状的4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲醛(457mg，92％)。
室温下搅拌上述醛(78mg，0.14mmol)和盐酸羟胺(20mg，0.29mmol)的MeOH(2.0mL)溶液1小时。经水性后处理和纯化获得无色泡沫状的化合物158(48mg，60％)。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.25(m，1H)，1.40-1.44(m，1H)，1.57-1.72(m，5H)，1.84-2.08(m，3H)，2.39(s，3H)，2.64-2.68(m，1H)，2.82-2.86(m，1H)，3.07(dd，1H，J＝8.4，6.6Hz)，3.27-3.37(m，2H)，3.44-3.53(m，2H)，3.62-3.71(m，2H)，3.97-4.11(m，3H)，4.59(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，6.57(d，1H，J＝8.4Hz)，7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，7.28-7.37(m，5H)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，7.54-7.57(m，2H)，7.90(brs，1H)，8.11(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.88，28.87，29.82，30.13，30.68，48.41，48.69，52.06，53.11，53.24，56.03，58.74，67.20，67.29，108.04，120.52，126.67，127.01，128.22，128.50，128.84，141.27，142.64，148.88，156.01，156.62，160.13，161.23；ES-MSm/z570(M+1)。C33H39N5O4·0.4CH2Cl2的分析计算值：C，66.45；H，6.65；N，11.60。实测值：C，66.46；H，6.65：N，11.46。
实施例159
Figure A20068003809702221
化合物159：(R)-1-{1-[6-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶 -4-基}-5-苯基-咪唑烷-2-酮
在0℃向(R)-1-{1-[6-(4-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-5-苯基-咪唑烷-2-酮(化合物72)(357.6mg，0.758mmol)的CH2Cl2(16.3mL)溶液中加入BBr3的溶液(1M，CH2Cl2配制，3.788mL，3.788mmol)。室温下搅拌该混合物18.5小时。向该混合物中加入MeOH(5mL)。经标准后处理和纯化获得黄色粉末状的化合物159(204.9mg，75％)。1H NMR(CDCl3)1.05-1.18(m，1H)，1.39(d，1H，J＝12.0Hz)，1.69(d，1H，J＝11.7Hz)，1.89-2.04(m，2H)，2.12(t，1H，J＝10.8Hz)，2.43(s，3H)，2.69(d，1H，J＝10.8Hz)，2.94(d，1H，J＝10.5Hz)，3.20(t，1H，J＝10.5Hz)，3.30(d，1H，J＝13.2Hz)，3.40(d，1H，J＝13.2Hz)，3.66-3.76(m，1H)，3.73(t，1H，J＝9.0Hz)，4.67(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，4.80(br s，1H)，6.22(d，1H，J＝8.4Hz)，6.60(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(d，2H，J＝8.7Hz)，7.16-7.25(m，5H)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.3，29.0，31.0，48.6，51.9，53.0，53.7，58.8，106.3，116.9，122.5，125.5，127.1，128.6，129.1，142.1，142.5，146.9，154.3，157.0，163.1，163.7；ES-MSm/z459(M+H)。C27H30N4O3·0.5CH2Cl2·0.6EtOAc的分析计算值：C，64.84；H，6.51；N，10.12。实测值：C，65.16；H，6.35；N，10.11。
实施例160
Figure A20068003809702231
化合物160：(R)-1-{1-[6-(4-羟基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]- 哌啶-4-基}-5-苯基-咪唑烷-2-酮
在0℃向(R)-1-{1-[6-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-5-苯基-咪唑烷-2-酮(化合物64)(250.0mg，0.512mmol)的CH2Cl2(11.0mL)溶液中加入BBr3的CH2Cl2溶液(1M，2.56mL，2.56mmol)。室温下搅拌该混合物17小时。向该混合物中加入MeOH(5mL)。真空浓缩该混合物。经标准后处理和纯化得到白色粉末状的化合物160(176mg，72％)。1H NMR(CDCl3)1.08-1.22(m，1H)，1.39(d，1H，J＝12.8Hz)，1.67(d，1H，J＝11.7Hz)，1.80-2.01(m，2H)，2.08(t，1H，J＝10.8Hz)，2.46(s，3H)，2.68(d，1H，J＝11.1Hz)，2.89(d，1H，J＝9.9Hz)，3.19(t，1H，J＝7.5Hz)，3.29(d，1H，J＝13.5Hz)，3.35(d，1H，J＝13.5Hz)，3.60-3.70(m，1H)，3.73(t，1H，J＝9.0Hz)，4.63(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，4.68(s，1H)，6.39(d，1H，J＝8.1Hz)，6.71(d，2H，J＝8.7Hz)，7.22(br s，5H)，7.27(d，1H，J＝8.1Hz)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.8，27.7，29.5，47.2，50.6，51.9，52.1，57.5，57.8，116.2，116.3，118.1，125.7，125.8，127.3，127.8，136.6，137.6，141.0，156.4，157.6，160.5，161.8；ES-MSm/z475(M+H)。C27H30N4O2S·0.2CH2Cl2的分析计算值：C，66.46；H，6.23；N，11.40。实测值：C，66.79；H，6.48；N，11.09。
实施例161
Figure A20068003809702241
化合物161：(R)-1-(1-{6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯氧基]-2-甲基-吡啶-3- 基甲基}-哌啶-4-基)-5-苯基-咪唑烷-2-酮
向(R)-1-{1-[6-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-5-苯基-咪唑烷-2-酮(化合物159)(100.0mg，0.218mmol)的干燥THF(1.5mL)溶液中加入NaH(10.5mg，0.262mmol)。室温下搅拌10分钟后，向该混合物中加入2-溴-乙基-甲基醚(24.6μL，0.262mmol)。在50℃加热混合物23小时。经水性后处理和纯化得到白色粉末状的化合物161(44.1mg，39％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.25(m，1H)，1.40(d，1H，J＝12.0Hz)，1.66(d，1H，J＝10.8Hz)，1.85-1.92(m，2H)，2.00(t，1H，J＝10.8Hz)，2.37(s，3H)，2.62(d，1H，J＝10.5Hz)，2.81(d，1H，J＝10.2Hz)，3.21(t，1H，J＝7.5Hz)，3.28(s，2H)，3.45(s，3H)，3.69(m，1H)，3.71-3.76(m，3H)，4.11(t，2H，J＝4.8Hz)，4.71(dd，1H，J＝8.7，6.6Hz)，4.78(br s，1H)，6.40(d，1H，J＝8.1Hz)，6.91(d，2H，J＝8.7Hz)，7.02(d，2H，J＝8.7Hz)，7.30-7.40(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ22.3，29.6，31.3，48.6，52.2，53.4，53.6，58.9，59.3，59.6，68.1，71.5，106.8，115.9，122.3，126.7，127.2，128.6，129.2，141.2，142.9，148.6，155.9，156.9，162.9，163.0；ES-MSm/z517(M+H)。C30H36N4O4·0.1CH2Cl2·0.1H2O的分析计算值：C，68.61；H，6.96；N，10.63。实测值：C，68.43；H，6.93；N，10.57。
实施例162
化合物162：(R)-1-(1-{6-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基硫烷基]-2-甲基-吡 啶-3-基甲基}-哌啶-4-基)-5-苯基-咪唑烷-2-酮
向(R)-1-{1-[6-(4-羟基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-5-苯基-咪唑烷-2-酮(化合物160)(63.0mg，0.133mmol)的DMF(1.0mL)溶液中加入NaH(6.4mg，0.160mmol)。室温下搅拌该混合物10分钟，然后加入2-溴-乙基-甲基醚(15μL，0.160mmol)。60℃搅拌混合物4小时。真空浓缩混合物以除去DMF。经水性后处理和纯化得到白色粉末状的化合物162(42.6mg，60％)。1H NMR(CDCl3)δ1.04-1.15(m，1H)，1.36(d，1H，J＝12.0Hz)，1.62(d，1H，J＝10.8Hz)，1.84(t，2H，J＝11.4Hz)，1.97(t，1H，J＝11.4Hz)，2.41(s，3H)，2.57(d，1H，J＝10.8Hz)，2.76(d，1H，J＝10.2Hz)，3.18-3.27(m，3H)，3.45(s，3H)，3.63(t，1H，J＝12.0Hz)，3.70-3.83(m，3H)，4.14(m，2H)，4.69(t，1H，J＝7.6Hz)，5.15(s，1H)，6.42(d，1H，J＝8.1Hz)，6.95(d，2H，J＝8.1Hz)，7.17(d，1H，J＝8.1Hz)，7.27-3.33(m，5H)，7.48(d，2H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.4，29.5，31.4，48.6，52.2，53.4，53.6，58.9，59.7，67.8，71.3，116.2，117.7，122.2，127.2，128.2，128.6，129.2，137.6，138.3，142.9，158.1，160.2，160.5，163.0；ES-MS m/z533(M+H)。C30H36N4O3S·0.3CH2Cl2的分析计算值：C，65.20；H，6.61；N，10.04。实测值：C，65.24；H，6.65；N，9.96。
实施例163
化合物163：(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯氧基)-乙酸
向(R)-1-{1-[6-(4-羟基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-5-苯基-咪唑烷-2-酮(化合物160)(70.0mg，0.148mmol)的干燥THF(1.5mL)溶液中加入NaH(7.09mg，0.177mmol)。室温下搅拌该溶液10分钟，然后加入溴乙酸叔丁酯(26.1μL，0.177mmol)。室温下搅拌该混合物3天。经标准后处理和纯化得到(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-5-苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯(53.2mg，61％)。
室温下用TFA(0.3mL)在CH2Cl2(0.5mL)中处理上述产物(53.2mg，0.091mmol)4.5小时得到黄色粉末状的化合物163(47.9mg，100％)。1H NMR(CD3OD)δ1.31(m，1H)，1.82(m，3H)，2.39(m，1H)，2.51(s，3H)，3.05(m，2H)，3.20(m，1H)，3.64(m，1H)，3.79(m，1H)，4.23(s，2H)，4.74(s，2H)，4.82(m，1H)，5.50(m，1H)，6.64(br s，1H)，7.07(br s，2H)，7.30-7.40(m，5H)，7.48-7.54(m，3H)；13C NMR(CD3OD)δ21.2，26.5，27.2，29.8，49.4，52.0，52.2，53.9，56.5，59.6，116.4，118.1，119.6，121.0，127.1，128.7，129.2，137.5，141.1，142.0，158.9，160.0，163.3，164.8，171.5；ES-MS m/z 533(M+H)。C29H32N4O4S·1.5CH2Cl2的分析计算值：C，55.50；H，5.34；N，8.49。实测值：C，55.52；H，5.28；N，8.26。
按照下述方案制备实施例164-173(的化合物)。RCH2Br如下表所示，X如各实施例所示。
Figure A20068003809702262
  实施例   RCH2Br
  164   4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈
  165   4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈
  166   4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈
  167   4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈
  168   4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈
  169   4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈
  170   4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈
  171   4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈
  172   4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈
  173   4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈
实施例164
Figure A20068003809702271
化合物164：4-(5-{4-[(R)-3-叔丁基-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]- 哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
向NaCN(2.72g，55.5mmol)、NH4Cl(2.97g，55.5mmol)的氢氧化铵(28％，28mL)溶液中加入3-氯苯甲醛(3.90g，27.7mmol)的甲醇(14mL)溶液。室温下搅拌该混合物2小时。真空蒸发除去溶剂。向残留物中加入6N HCl(20mL)，混合物加热回流90分钟。真空蒸发除去溶剂。将残留物溶解于THF(20mL)和NaOH水溶液(5.5N，21mL)中。加入Boc2O(6.04g，27.7mmol)，室温下搅拌混合物2小时。用3N HCl中和溶液至pH＝3～4，然后用CHCl3(3×100mL)萃取。用Na2SO4干燥萃取物，蒸发溶剂得到粗产物。经硅胶柱色谱纯化，用二氯甲烷配制的3-10％MeOH洗脱得到(+/-)-叔丁氧基羰基氨基-(3-氯苯基)-乙酸(4.71g，59％)。
按照通用方案E，使(+/-)-叔丁氧基羰基氨基-(3-氯苯基)-乙酸(4.34g，15.2mmol)与(R)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙胺(2.30g，15.2mmol)反应以提供标题化合物的1∶1混合物。经SiO2柱色谱(甲苯-EtOAc，9∶1-3∶1)分离相继获得{(3S)-氯苯基}-[(1R)-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(2.20g，de＞98％，35％)和{(3R)-氯苯基}-[(1R)-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(2.30g，de＞98％，36％)。用MeOH配制的10N NaOH处理也可从各纯化合物获得该两种化合物的1∶1混合物。
在6N HCl(8.5mL)中将上述{(3R)-氯苯基}-[1(R)-(4-甲氧基苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(2.12g，5.07mmol)加热回流2小时。真空蒸发除去溶剂。将残留物溶解于THF(20mL)和水(10mL)中。加入Boc2O(2.213g，10.15mmol)和Et3N(1.77mL)，室温下搅拌该混合物3小时。用3N HCl中和溶液至pH＝3～4，然后用CHCl3(3×30mL)萃取。用Na2SO4干燥萃取物，蒸发溶剂得到粗产物。经硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2配制的3-10％MeOH)得到(R)-叔丁氧基羰基氨基-(3-氯苯基)-乙酸(1.403g，97％，ee＝93％)。用CH2Cl2-己烷进行结晶得到晶体(954mg，ee＞99％)。
按照通用方案F，使(R)-叔丁氧基羰基氨基-(3-氯苯基)-乙酸(664mg，2.33mmol，ee＝99％)与叔丁胺(221mg，3.03mmol)反应以提供{叔丁基氨基甲酰基-[(3R)-氯苯基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(602mg，ee＝91％，76％)。用乙酸乙酯-己烷进行结晶从母液中得到产物(540mg，ee＝98％)。
按照通用方案C，在二氯甲烷(5mL)中用TFA(1.5mL)处理{叔丁基氨基甲酰基-[(3R)-氯苯基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(525mg，1.54mmol，ee＝98％)以提供2-氨基-N-叔丁基-2-[(3R)-氯苯基]-乙酰胺(372mg，100％)。
向上述产物(372mg，1.54mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入BH3-THF络合物的THF(1.0M，4.63mL)溶液。混合物加热回流3小时。冷却至室温后，加入甲醇(2mL)，混合物加热回流15分钟。减压蒸发除去溶剂。将残留物再次溶解于甲醇(5mL)中，并加入乙二胺(2mL)。60℃加热混合物15分钟。经标准后处理和硅胶柱色谱(94∶4∶2，CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化获得N2-叔丁基-1-[(3R)-氯苯基]-乙烷-1，2-二胺(274mg，79％)。
按照通用方案A，使N2-叔丁基-1-[(3R)-氯苯基]-乙烷-1，2-二胺(70.0mg，0.31mmol)与1-Boc-哌啶酮(61.5mg，0.31mmol)反应以获得4-{2-叔丁基氨基-1-[(3R)-氯苯基]-乙基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(112mg，88％)。
在0℃向上述产物(112mg，0.273mmol)和吡啶(55μL，0.68mmol))的干燥二氯甲烷(2mL)溶液中加入三光气(32.4mg，0.109mmol)。室温下搅拌该混合物1.5小时。蒸发除去溶剂，通过硅胶柱色谱(3∶1，己烷/EtOAc)纯化残留物得到4-{3-叔丁基-5-[(3R)-氯苯基]-2-氧代-咪唑烷-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(76mg，64％)。
按照通用方案C，在CH2Cl2(2mL)中用TFA(1mL)处理上述产物(76mg，0.18mmol)以提供1-叔丁基-4-[(3R)-氯苯基]-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(56mg，96％)。
分离的化合物164是浅黄色粉末(24.5mg，74％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.36(s，9H)，1.56-1.89(m，3H)，2.17-2.28(m，1H)，2.78-2.89(m，2H)，3.14(t，1H，J＝8.0Hz)，3.27-3.42(m，2H)，3.64(m，1H)，3.81(t，1H，J＝9.0Hz)，4.11(s，2H)，4.63(t，1H，J＝8.0Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(br s，2H)，7.31-7.38(m，3H)，7.42(s，1H)，7.93(d，1H，J＝6.9Hz)，8.02(brs，2H)，8.18(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ26.75，26.93，27.97，50.25，50.25，50.54，51.96，52.12，53.50，55.62，56.98，112.38，120.65，122.46，125.49，127.18，128.62，130.78，131.73，134.82，143.17，144.73，150.06，157.85，161.27，164.11；ES-MS m/z 563(M+H)。C31H35ClN4O4·1.1H2O·1.0CH2Cl2的分析计算值：C，57.55；H，5.92；N，8.39。实测值：C，57.40；H，5.92；N，8.32。
实施例165
Figure A20068003809702291
化合物165：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶 -1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物165是黄色固体(84mg，50％，两步)。1H NMR(CDCl3)δ0.99-1.07(m，1H)，1.32-1.38(m，4H)，1.51-1.61(m，4H)，1.67-1.82(m，2H)，2.15-2.21(m，1H)，2.40-2.61(m，1H)，3.04-3.31(m，4H)，3.65-3.98(m，3H)，3.88(s，2H)，4.70(dd，1H，J＝6，3Hz)，4.90(s，3H)，7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27-7.30(m，3H)，7.36(s，1H)，7.85(dd，1H，J＝6，2.4Hz)，8.02(d，2H，J＝8.7Hz)，8.12(d，1H，J＝2.1Hz)；13C NMR(d-MeOH)δ29.40，29.59，29.67，31.44，32.88，33.87，34.10，54.96，56.01，56.27，57.76，60.06，61.45，116.00，123.85，124.32，128.60，129.29，130.94，132.48，133.47，134.67，135.51，138.74，146.74，149.04，150.15，153.46，161.78，164.61，167.57，173.68；ES-MS m/z 589(M+1)。C33H37N4O4Cl·0.57CH2Cl2·0.08H2O的分析计算值：C，63.12；H，6.04；N，8.77。实测值：C，63.14；H，6.07；N，8.66。
实施例166
化合物166：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶 -1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案F，用叔丁氧基羰基氨基-(3-氯-苯基)-乙酸(0.342g，1.20mmol)、N-甲基吗啉(0.131g，1.30mmol)、氯甲酸异丁酯(0.178g，1.30mmol)和苯胺(0.0279g，3.00mmol)获得白色固体状的酰胺(0.31g)。
按照通用方案C，用上述物质获得粘性油状物(0.23g)。将该油状物溶解于干燥THF(6mL)中，加入BH3-THF(1.0M)(4.0mL，4.0mmol)。65℃搅拌过夜后，将该混合物冷却至室温并加入甲醇(1mL)。减压浓缩混合物，加入甲醇(5mL)，60℃搅拌该混合物1小时。然后加入乙二胺(1mL)，搅拌混合物30分钟。加入饱和的NaHCO3水溶液(20mL)，用CH2Cl2(3×20mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂从而获得粘性油状物(0.207g，70％，3步)。
按照通用方案A，用在CH2Cl2(5mL)中的4-(3-氯-苯基)-1-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(0.200g，0.811mmol)和1-boc-4-哌啶酮(0.179g，0.900mmol)以及NaBH(OAc)3(0.074mg，0.35mmol)得到所述中间体。
将产物溶解于CH2Cl2(5mL)中，冷却至0℃。向该冷溶液中加入吡啶(0.096g，1.22mmol)和三光气(0.096g，0.324mmol)。将混合物暖至室温，并搅拌1小时。经标准后处理获得白色泡沫。
按照通用方案C，用上述氨基甲酸酯获得浅黄色泡沫状的4-(3-氯-苯基)-3-哌啶-4-基-1-苯基-3-基-咪唑烷-2-酮(0.277g，96％，三步)。
分离的化合物166是灰白色固体(0.060g，64％)。1H NMR(CD3OD)δ1.51-1.56(m，1H)，1.63-1.69(m，1H)，1.80-1.84(m，1H)，2.09-2.22(m，1H)，2.29-2.42(m，2H)，2.99-3.04(m，1H)，3.11-3.16(m，1H)，3.5(dd，1H，J＝6.0，9.0Hz)，3.67-3.76(m，3H)，4.26(t，1H，J＝9.0Hz)，4.87-4.92(m，1H)，6.99(d，1H，J＝8.4Hz)，7.02-7.07(m，1H)，7.11-7.16(m，2H)，7.28-7.37(m，5H)，7.45-7.53(m，3H)，7.82(dd，1H，J＝8.4，2.4，Hz)，8.00-8.06(m，2H)，8.09(d，1H，J＝2.4Hz)；13C NMR(CD3OD)δ29.29，30.74，53.06，53.55，53.76，54.95，56.34，59.25，113.28，119.66，121.35，124.34，126.55，127.86，128.33，129.89，130.02，130.53，132.00，132.75，136.08，141.35，143.64，145.99，150.13，159.23，159.46，164.41，170.89；ES-MS m/z 558(M+H)。C33H31ClN4O4·0.2CH2Cl2的分析计算值：C，66.45；H，5.27；N，9.34。实测值：C，66.65；H，5.30；N，9.36。
实施例167
Figure A20068003809702311
化合物167：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-环戊基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶 -1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案E：利用叔丁氧基羰基氨基-(3-氯-苯基)-乙酸(0.340g，1.20mmol)、环戊胺(0.129g，1.30mmol)、EDCI(0.289g，1.50mmol)、HOBT(0.203g，1.50mmol)和DIPEA(0.258g，2.00mmol)。通过硅胶快速色谱(CH2Cl2)纯化粗产物获得白色固体状的酰胺(0.220g)。
按照通用方案C：对该酰胺进行BOC-脱保护从而获得粘性油状物(0.160g)。
将该油状物溶解于干燥THF(6mL)中，加入BH3-THF(1.0M)(3.0mL，3.0mmol)。65℃搅拌过夜后，将该混合物冷却至室温，加入甲醇(1mL)。浓缩后，加入甲醇(5mL)，60℃搅拌混合物1小时。然后加入乙二胺(1mL)，并搅拌混合物30分钟。加入饱和的NaHCO3水溶液(20mL)，用CH2Cl2(3×20mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂获得粘性油状的1-(3-氯-苯基)-N2-环戊基-乙烷-1，2-二胺(0.098g，34％，3步)。1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.32(m，2H)，1.50-1.72(m，7H)，1.77-1.85(m，2H)，2.65(dd，1H，J＝12.0，8.7Hz)，2.80(dd，1H，J＝12.0，4.8Hz)，3.06(五重峰(quintet)，1H，J＝6.6Hz)，3.98(dd，1H，J＝9.7，4.8Hz)，7.20-7.26(m，2H)，7.35(s，1H)。
按照通用方案A：向1-(3-氯-苯基)-N2-环戊基-乙烷-1，2-二胺(0.098g，0.41mmol)和1-boc-4-哌啶酮(0.100g，0.500mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.13g，0.60mmol)和1滴AcOH，室温下搅拌该混合物过夜。将该粗产物溶解于CH2Cl2(5mL)中并在0℃冷却。
向该冷却溶液中加入吡啶(0.047g，0.60mmol)和三光气(0.061g，0.20mmol)。将该混合物暖至室温并搅拌1小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(15mL)，用CH2Cl2(3×15mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，2∶3v/v)纯化残留物获得无色油状的脲(0.145g)。
按照通用方案C：对该产物进行BOC-脱保护从而获得浅黄色泡沫状的4-(3-氯-苯基)-1-环戊基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(0.128g，88％，三步)。1HNMR(CDCl3)δ1.41-1.61(m，6H)，1.80-1.86(m，3H)，2.01-2.06(m，1H)，2.64-2.78(m，2H)，3.01-3.11(m，2H)，3.22-3.27(m，1H)，3.67(t，1H，J＝9.0Hz)，3.74-3.82(m，1H)，4.31(五重峰，1H，J＝7.8Hz)，4.53-4.59(m，4H)，7.20-7.34(m，4H)。
分离的化合物167是白色泡沫状的(0.047g，45％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.57-1.82(m，11H)，2.24-2.36(m，1H)，2.77-2.88(m，2H)，3.10(dd，1H，J＝9.0，6.9Hz)，3.35-3.41(m，2H)，3.36-3.64(m，1H)，3.79(t，1H，J＝9.0Hz)，4.11(s，2H)，4.23-4.30(m，1H)，4.73(dd，1H，J＝9.0，6.9Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.17-7.20(m，2H)，7.32-7.41(m，4H)，7.91-7.94(m，1H)，8.05-8.08(m，2H)，8.18(br s，1H)；13C NMR(CD3OD)δ25.51，28.47，29.26，29.82，29.97，51.79，53.37，53.49，55.61，57.84，58.39，113.89，122.21，123.76，126.93，128.62，130.16，132.35，133.23，136.37，144.74，146.22，151.66，159.46，165.58；ES-MSm/z575(M+H)。
实施例168
Figure A20068003809702331
化合物168：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物168是白色泡沫状的(0.165g，81％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.47-1.75(m，7H)，2.04-2.15(m，1H)，2.30-2.35(m，2H)，2.98-3.14(m，3H)，3.42-3.50(m，2H)，3.60-3.80(m，4H)，3.94-3.98(m，3H)，4.73(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，7.09-7.12(m，2H)，7.26-7.32(m，3H)，7.37(br s，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.96-8.03(m，2H)，8.08(br s，1H)；13C NMR(CD3OD)δ29.12，30.78，31.02，31.18，50.62，52.78，53.44，53.72，54.97，57.15，59.13，68.31，113.15，121.30，126.51，127.55，128.15，129.69，131.85，132.67，135.94，143.65，146.25，150.19，158.88，161.85，164.50；ES-MS m/z 591(M+H)。C32H35ClN4O5·0.3CH2Cl2·0.2H2O的分析计算值：C，62.37；H，5.87；N，9.01。实测值：C，62.41；H，5.94；N，8.78。
实施例169
Figure A20068003809702341
化合物169：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-(1-甲基-环丙基)-2-氧代-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
将1-甲基环丙烷羧酸(1.00g，10mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(4.31mL，20mmol)、Et3N(2.8mL，20mmol)和叔丁醇(5mL)的溶液加热回流过夜。经水性后处理获得粗制的(1-甲基-环丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.93g)。室温下将上述物质在MeOH·HCl(2mL)中搅拌过夜。减压浓缩该混合物并真空干燥1小时获得粗制的盐酸1-甲基-环丙胺(2.10g)。
按照通用方案F：在0℃向叔丁氧基羰基氨基-(3-氯-苯基)-乙酸(429mg，1.50mmol)的THF(16mL)溶液中加入THF(0.5mL)配制的NMM(0.16mL，1.5mmol)，然后加入IBCF(0.19mL，1.5mmol)，搅拌混合物15分钟。加入上述胺(178mg，1.65mmol)，0℃搅拌混合物30分钟，再于室温搅拌过夜。经标准后处理和纯化得到[(3-氯-苯基)-(1-甲基-环丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(224mg，44％)。
按照通用方案C，用上述氨基甲酸酯(224mg，0.662mmol)得到粗制中间体。在回流下用BH3·THF(1.0M，THF配制，2.5mL，2.5mmol)在THF(6.7mL)中还原，然后用6N HCl(1mL)处理，随后经碱性后处理和纯化获得1-(3-氯-苯基)-N2-(1-甲基-环丙基)-乙烷-1，2-二胺(127mg，85％，2步)。
按照通用方案A，用上述胺(127mg，0.566mmol)和1-BOC-4-哌啶酮(124mg，0.623mmol)获得所需哌啶(88mg，38％)。按照通用方案K：在0℃向哌啶(88mg，0.22mmol)和DIPEA(0.06mL，0.32mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中加入三光气(30mg，0.11mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液，0℃搅拌该混合物1小时，再于80℃搅拌过夜。经标准后处理和纯化获得4-[5-(3-氯-苯基)-3-(1-甲基-环丙基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(16mg，17％)。按照通用方案C，用上述物质(16mg，0.036mmol)得到4-(3-氯-苯基)-1-(1-甲基-环丙基)-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(13mg，定量)。
分离的化合物169是橙色固体(6.6mg，31％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ0.52-0.74(m，2H)，0.78-0.92(m，2H)，1.01-1.98(m，6H)，2.12-2.81(m，2H)，3.06-3.30(m，2H)，3.41-4.12(m，3H)，4.50-4.69(m，1H)，6.96(d，1H，J＝6.0Hz)，7.13-7.35(m，6H)，8.03-8.09(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ12.3，12.9，18.1，25.1，27.3，30.4，48.5，50.2，50.6，53.9，56.0，111.3，119.9，124.1，125.4，126.4，127.7，129.4，130.8，133.9，141.6，143.3，148.5，156.5，159.1，162.7，167.7；ES-MS m/z 561(M+1)。
实施例170
Figure A20068003809702351
化合物170：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-2-氧代- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案G：将2-溴甲基-1，3-二氧戊环(538mg，3.22mmol)、[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(485mg，1.79mmol)、DIPEA(0.44mL，2.5mmol)和KI(催化性)的DMSO(2mL)溶液加热至90℃，25小时。经标准后处理和纯化获得黄色油状的所需产物(247mg，39％)。
按照通用方案C利用上述氨基甲酸酯(247mg，0.692mmol)，随后按照通用方案A利用得到的胺(166mg，0.647mmol)和1-BOC-4-哌啶酮(135mg，0.678mmol)获得粗制物质(212mg)。按照通用方案K：在0℃向上述二胺(212mg)和Et3N(0.13mL，0.93mmol)的CH2Cl2(9mL)溶液中加入三光气(57mg，0.19mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液。室温下搅拌该混合物1.5小时。经标准后处理和纯化获得4-[5-(3-氯-苯基)-3-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(218mg)。按照通用方案C获得黄色泡沫状的4-(3-氯-苯基)-1-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(120mg，51％，3步)。
分离的化合物170是黄色泡沫状的(56mg，63％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.52-1.82(m，3H)，2.12-2.27(m，1H)，2.54-2.66(m，2H)，3.14-3.18(m，1H)，3.24-3.36(m，3H)，3.45(dd，1H，J＝14.4，3.9Hz)，3.52-3.63(m，1H)，3.82-4.02(m，7H)，4.74(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，4.93-4.96(m，1H)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.32-7.44(m，4H)，7.87(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.06(d，2H，J＝9.0Hz)，8.14(d，1H，J＝2.1Hz)；13C NMR(CD3OD)δ28.83，29.86，47.51，52.27，53.46，53.64，55.18，57.68，58.75，66.39，66.55，104.09，113.76，121.97，125.24，126.92，128.54，129.77，130.04，132.15，133.05，136.28，144.34，146.32，151.12，159.52，162.55，165.20，170.23；ES-MS m/z 593(M+1)。C31H33N4ClO6·0.5CH2Cl2·0.8CH4O的分析计算值：C，58.68；H，5.67；N，8.47。实测值：C，58.80；H，5.51；N，8.16。
实施例171
Figure A20068003809702361
化合物171：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-呋喃-4-基甲基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
4-(3-氯-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-呋喃-4-基甲基)-咪唑烷-2-酮的制备参见实施例175。分离的化合物171是黄色泡沫状的(80mg，67％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.58-2.08(m，10H)，2.25-2.38(m，2H)，2.46-2.57(m，2H)，2.81-2.93(m，4H)，3.14-3.23(m，6H)，3.30-3.92(m，16H)，4.15(s，4H)，4.74-4.79(m，2H)，7.11(d，2H，J＝8.7Hz)，7.19-7.22(m，4H)，7.35-7.43(m，8H)，7.93(dd，2H，J＝8.4，2.4Hz)，8.05-8.09(m，4H)，8.19(d，2H，J＝2.1Hz)；13C NMR(CD3OD)δ28.24，28.96，31.16，39.49，48.06，51.54，53.20，53.28，54.22，57.61，57.68，58.14，69.05，72.57，113.88，122.22，123.14，126.85，128.51，129.44，130.11，132.30，133.08，136.32，144.80，146.00，146.06，151.76，159.43，162.71，165.55，169.85；ES-MSm/z591(M+1)。C32H35N4ClO5·0.8CH2Cl2的分析计算值：C，59.78；H，5.60；N，8.50。实测值：C，59.60；H，5.82；N，8.40。
实施例172
Figure A20068003809702371
化合物172：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-呋喃-3-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
除了用盐酸3-氨基四氢呋喃替代环戊胺以外，采用与化合物167相同的化学方法制备化合物172。分离的化合物172是黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ1.45-1.55(m，1H)，1.82-1.91(m，3H)，2.17-2.25(m，1H)，2.58-2.68(m，2H)，2.80-2.88(m，1H)，3.11-3.29(m，2H)，3.50-3.54(m，1H)，3.68-3.79(m，4H)，3.91-4.16(m，4H)，4.63-4.71(m，2H)，7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24-7.26(m，3H)，7.30-7.34(m，1H)，8.04(d，2H，J＝8.4Hz)，8.12(br s，1H)，8.30(br d，1H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ26.12，27.90，29.83，30.14，49.50，51.89，53.26，67.88，70.80，71.15，113.02，120.56，121.51，125.49，125.62，126.64，127.34，129.26，131.04，132.26，135.44，143.54，150.02，157.82，160.24，164.36，169.98；ES-MSm/z578(M+1)。C31H33ClN4O5·1.02CH2Cl2的分析计算值：C，57.93；H，5.32；N，8.44。实测值：C，57.93；H，5.51；N，8.39。
实施例173
Figure A20068003809702381
化合物173：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案A：向[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(350mg，1.3mmol)的DCM(9mL)溶液中加入1-甲氧基-丙-2-酮(0.15mL，1.7mmol)。室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(381mg，1.8mmol)，搅拌该反应混合物过夜(约19小时)。经标准后处理和纯化获得[1-(3-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(295mg，66％)。
按照通用方案C，用上述氨基甲酸酯(295mg，0.86mmol)获得黄色油状的1-(3-氯-苯基)-N2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)乙烷-1，2-二胺(153mg，73％)。
按照通用方案A：向上述胺(153mg，0.63mmol)的DCM(3mL)溶液中依次加入N-boc哌啶酮(163mg，0.819mmol)和NaBH(OAc)3(266mg，1.3mmol)，室温下搅拌该混合物19小时。经标准后处理和纯化获得4-[1-(3-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-1-甲基-乙基氨基)-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(167mg，62％)。
按照通用方案K：在0℃向上述二胺(167mg，0.39mmol)的DCM(4mL)溶液中依次加入吡啶(63μL，0.78mmol)和三光气(59.4mg，0.20mmol)，0℃搅拌该混合物40分钟。经标准后处理和纯化获得4-[5-(3-氯-苯基)-3-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-氧代-咪唑烷-1基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg，62％)。
按照通用方案C，用上述物质(110mg，0.24mmol)获得4-(3-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(80mg，94％)。
分离的化合物173是黄色/棕色固体(35.5mg，30％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.10(d，3H，J＝6.0Hz)，1.20-1.39(m，1H)，1.44-1.53(m，1H)，1.75-1.79(m，1H)，2.08-2.17(m，2H)，2.24-2.28(m，1H)，2.99-3.08(m，2H)，3.27-3.50(m，7H)，3.59(d，1H，J＝12.9Hz)，3.68(t，1H，J＝9.1Hz)，4.23-4.38(m，1H)，4.50-4.60(m，1H)，6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.05-7.15(m，5H)，7.29(s，1H)，7.60(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.99(d，2H，J＝8.4Hz)，8.08(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ14.6，27.8，30.3，47.3，47.5，48.6，49.0，51.2，51.4，50.6，52.7，55.5，55.7，58.8，49.2，74.4，74.7，111.7，120.8，125.3，125.5，125.9，127.0，127.2，128.8，129.3，130.4，130.5，132.0，135.1，142.1，145.3，145.7，149.7，157.9，160.4，160.6，163.5，169.7；ES-MS m/z 579(M+H)。C31H35N4C1O5·0.7CH2Cl2的分析计算值：C，59.93；H，5.77；N，8.83。实测值：C，59.97；H，5.71；N，8.66。
按照下述方案制备实施例174-179(的化合物)。RCH2Br如下表所示，X如各实施例所示。
Figure A20068003809702391
  实施例   RCH2Br
  174   4-(4-溴甲基-苯氧基)-苯甲酸甲酯
  175   4-(4-溴甲基-苯氧基)-苯甲酸甲酯
  176   4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-环己烷羧酸乙酯
  177   4-(5-溴甲基-吡啶-2-羰基)-苯甲酸甲酯
  178   4-(5-溴甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  179   4-(5-溴甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
实施例174
Figure A20068003809702392
化合物174：4-(4-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苯氧基)-苯甲酸
分离的化合物174是白色泡沫状的(0.039g，56％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.45-1.78(m，7H)，2.12-2.18(m，1H)，2.39-2.52(m，2H)，3.07-3.21(m，3H)，3.43-3.51(m，2H)，3.60-3.71(m，1H)，3.76-3.82(m，3H)，3.93-3.99(m，3H)，4.74(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，6.95-7.03(m，4H)，7.29-7.40(m，6H)，7.94-7.98(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ28.45，29.80，31.01，31.20，50.63，52.10，53.09，53.37，57.28，61.44，68.29，68.35，118.96，120.60，126.53，128.18，129.00，129.75，131.66，131.91，132.80，133.78，135.98，146.04，158.69，161.21，161.75；ES-MS m/z 590(M+H)。
实施例175
Figure A20068003809702401
化合物175：4-(4-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-呋喃-3-基甲基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-苯氧基)-苯甲酸
按照通用方案F：在0℃向四氢-呋喃-4-羧酸(0.08mL，0.84mmol)的THF(4.2mL)溶液中加入THF(0.5mL)配制的NMM(85mg，0.84mmol)，再加入IBCF(0.11mL，0.84mmol)，搅拌该混合物15分钟。加入[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.66mmol)，0℃搅拌混合物30分钟，再于室温搅拌3小时。经标准后处理和纯化得到{1-(3-氯-苯基)-2-[(四氢-呋喃-4-羰基)-氨基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(295mg，95％)。
按照通用方案C，利用上述氨基甲酸酯(295mg，0.80mmol)得到粗制中间体。在回流下用BH3·THF(1.0M，THF配制，3.2mL，3.2mmol)在THF(8mL)中还原，然后用MeOH(8mL)处理，再用6N HCl(4.5mL)处理，随后经碱性后处理和纯化获得无色油状的1-(3-氯-苯基)-N2-(四氢-呋喃-4-基甲基)-乙烷-1，2-二胺(179mg，88％，2步)。
按照通用方案A，用上述胺(179mg，0.70mmol)和1-BOC-4-哌啶酮(154mg，0.77mmol)获得黄色油状的所需哌啶(204mg，66％)。按照通用方案K：在0℃向哌啶(204mg，0.61mmol)和Et3N(0.17mL，1.2mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液中加入三光气(67mg，0.22mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液，室温下搅拌该混合物3小时。经标准后处理和纯化获得4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-呋喃-4-基甲基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(209mg，97％)。
按照通用方案C，用上述物质(209mg，0.57mmol)得到粗制的4-(3-氯-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-呋喃-4-基甲基)-咪唑烷-2-酮(144mg)。
分离的化合物175是黄色泡沫状的(70mg，56％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.58-2.07(m，10H)，2.27-2.40(m，2H)，2.46-2.59(m，2H)，2.85-2.97(m，4H)，3.14-3.23(m，6H)，3.30-3.92(m，16H)，4.16(s，4H)，4.75-4.81(m，2H)，7.01-7.06(m，4H)，7.11(d，4H，J＝8.7Hz)，7.33-7.49(m，12H)，8.00-8.03(m，4H)；13C NMR(CD3OD)δ29.18，28.91，31.15，39.54，48.05，51.61，53.13，53.27，54.20，57.78，60.97，69.04，72.57，119.48，121.39，126.85，126.97，128.55，130.13，132.29，133.41，134.72，136.34，145.93，159.33，162.35，162.73，170.22；ES-MS m/z 590(M+1)。C33H36N3ClO5·0.5CH2Cl2·0.7H2O的分析计算值：C，62.36；H，6.00；N，6.51。实测值：C，62.30；H，6.04；N，6.46。
实施例176
化合物176：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-环己烷羧酸
向冷却至0℃的2-羟基-5-甲基吡啶(411mg，3.77mmol)、4-羟基环己烷羧酸乙酯(0.607mL，3.77mmol)和三苯基膦(988mg，3.77mmol)在THF(25毫升)的混合物中加入DIAD(0.73mL，3.8mmol)。室温下搅拌该混合物3天。经标准后处理和纯化获得4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-环己烷羧酸乙酯(339mg，34％)。
用N2对上述醚(115mg，0.437mmol)的CCl4(3mL)溶液鼓泡，然后加入过氧化苯甲酰(11mg，0.045mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(77mg，0.45mmol)。将混合物加热至90℃，2小时。加入己烷，过滤混合物，减压浓缩滤液获得粗制的4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-环己烷羧酸乙酯(188mg)。
分离的化合物176是白色固体(61mg，23％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.39-2.50(m，19H)，3.03-3.12(m，2H)，3.30-3.32(m，1H)，3.41-3.50(m，2H)，3.65-4.07(m，7H)，4.61(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，4.90-4.99和5.17-5.20(m，1H)，6.64和6.70(d，1H，J＝8.7Hz)，7.19-7.30(m，4H)，7.64和7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.99-8.02(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.69，24.38，26.81，27.45，28.85，29.43，30.34，31.22，42.79，48.64，49.20，50.46，51.87，53.83，55.40，57.93，64.48，67.52，73.59，111.99，120.07，125.32，126.88，128.62，129.05，130.80，135.28，141.43，144.89，149.32，160.10，164.08；ES-MS m/z 597(M+1)。C32H41ClN4O5·0.76CH2Cl2的分析计算值：C，59.45；H，6.48；N，8.42。实测值：C，59.48；H，6.69；N，8.20。
实施例177
Figure A20068003809702421
化合物177：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-羰基)-苯甲酸
在-78℃，在氩气气氛下向2-溴-5-甲基吡啶(1.06g，6.1mmol)的乙醚(30mL)溶液中加入仲丁基锂(5.25mL，1.4M，己烷配制，7.4mmol)。在此温度搅拌溶液30分钟，然后仍旧在-78℃利用套管转移至1∶1乙醚/THF(20mL)配制的4-甲酰基-苯甲酸甲酯(0.91g，5.5mmol)溶液中。搅拌该反应混合物1小时，同时逐渐暖至室温。经水性后处理和分离获得粗制的4-[羟基-(5-甲基-吡啶-2-基)-甲基]-苯甲酸甲酯(1.45g)，其立即用于下一反应。
将上述醇(1.42g，5.5mmol)溶解于CH2Cl2(30mL)中，在40℃用二氧化锰(2.40g，27.6mmol)处理16小时。通过赛力特
Figure A20068003809702431
(Celite
Figure A20068003809702432
)垫过滤混合物，用体积足够的CH2Cl2洗涤。减压除去溶剂，通过硅胶柱色谱(1∶5，EtOAc/己烷)纯化粗制残留物获得4-(5-甲基-吡啶-2-羰基)-苯甲酸甲酯(0.86g，60％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ2.45(s，3H)，3.95(s，3H)，7.71(d，1H，J＝7.5Hz)，8.02(d，1H，J＝7.5Hz)，8.11(m，4H)，8.54(s，1H)。
用过氧化苯甲酰(82mg，0.34mmol)处理上述酮(0.86g，3.4mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(0.66g，3.7mmol)的CCl4(17mL)溶液，在回流下搅拌16小时。将该反应(体系)冷却至室温，使之于分液漏斗中在饱和的氯化钠水溶液(20mL)和CH2Cl2(25mL)之间分配。用CH2Cl2(3×20mL)洗涤水相，干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，减压浓缩并经硅胶柱色谱(50∶1己烷/EtOAc)后获得4-(5-溴甲基-吡啶-2-羰基)-苯甲酸甲酯(0.89g，79％)。
分离的化合物177是白色固体(44mg，47％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.39(q，1H，J＝10.8，3.3Hz)，1.50-1.80(m，6H)，1.95-2.25(m，3H)，2.85(d，1H，J＝10.8Hz)，2.98(br d，1H，J＝10.8Hz)，3.10(m，1H)，3.47(t，2H，J＝11.4Hz)，3.57(m，1H)，3.66(s，2H)，3.78(t，1H，J＝9.0Hz)，3.94(m，3H)，4.74(m，1H)，7.25-7.45(m，4H)，7.85-8.00(m，2H)，8.00(d，2H，J＝8.4Hz)，8.09(d，2H，J＝8.4Hz)，8.59(s，1H)；ES-MSm/z 603(M+H)。
实施例178
Figure A20068003809702433
化合物178：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-(8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧 代-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
按照通用方案A：利用[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.690g，2.55mmol)，8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-酮(0.330g，2.62mmol)(Kim，H.，Hoffmann，H.M.R.，Eur.J.Org.Chem.12，2000，2195-2202。Ansell，Martin F.，Mason，Jonathan S.，Caton，Michael P.L，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，5，1984，1061-1068)和5滴AcOH。通过硅胶快速色谱(CH3OH/CH2Cl2，1∶20v/v)纯化粗产物获得浅黄色油状物(0.730g，不纯)。
按照通用方案C：对上述产物进行BOC-脱保护获得粘性的油状物(0.425g，不纯)。
按照通用方案A：向所述油状物(0.425g，不纯)和1-boc-4-哌啶酮(0.400g，2.00mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.480g，2.25mmol)和2滴AcOH，室温下搅拌混合物过夜。将粗产物溶解于CH2Cl2(5mL)中并冷却至0℃。向该冷却的溶液中加入DIPEA(0.258g，2.00mmol)和三光气(0.333g，1.10mmol)。将混合物暖至室温并搅拌1小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(15mL)，用CH2Cl2(3×20mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(CH3OH/CH2Cl2，1∶20v/v)纯化残留物。
按照通用方案C：对最后一步的产物进行BOC-脱保护获得浅黄色泡沫状的4-(3-氯-苯基)-1-(8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(0.340g，34％，五步)。1H NMR(CDCl3)δ1.08-1.14(m，1H)，1.44-1.80(m，7H)，1.91-1.96(m，2H)，2.10-2.29(m，2H)，2.52(dt，1H，J＝12.3，2.4Hz)，2.63(dt，1H，J＝12.3，3.0Hz)，2.92-3.00(m，2H)，3.02-3.13(m，1H)，3.60(t，1H，J＝8.7Hz)，3.72-3.80(m，1H)，3.98-4.03(m，1H)，4.40-4.45(m，2H)，4.54(dd，1H，J＝9.3，6.9Hz)，7.19-7.32(m，4H)。
分离的化合物178是白色泡沫状的(0.099g，85％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.47-1.55(m，2H)，1.59-1.92(m，7H)，2.13-2.27(m，3H)，2.71-2.82(m，2H)，3.09(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，3.22-3.34(m，2H)，3.4-3.62(m，1H)，3.73(t，1H，J＝9.3Hz)，3.97-4.03(m，1H)，4.04(s，2H)，4.38-4.02(m，2H)，4.71(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，7.13(d，1H，J＝8.4Hz)，7.30-7.40(m，4H)，7.62(d，1H，J＝7.2Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，8.05(d，2H，J＝7.2Hz)，8.40(d，1H，J＝12.1Hz)；ES-MSm/z633(M+H)。C34H37ClN4O4S·0.4CH2Cl2·2.0H2O的分析计算值：C，58.76；H，5.99；N，7.97；Cl，9.07。实测值：C，59.05；H，6.10；N，7.83；Cl，8.87。
实施例179
Figure A20068003809702451
化合物179：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
分离的化合物179是白色固体(412mg，86％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.44(br d，1H，J＝12.3Hz)，1.63-1.67(m，3H)，1.90-2.04(m，2H)，2.60-2.80(m，4H)，3.12(dd，1H，J＝9.3，5.6Hz)，3.28(br d，1H，J＝11.4Hz)，3.44-3.54(m，3H)，3.73(t，1H，J＝9.6Hz)，3.99-4.10(m，6H)，4.69(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，7.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23-7.30(m，3H)，7.34(s，1H)，7.60(d，2H，J＝8.4Hz)，8.03(d，2H，J＝8.4Hz)，8.19(d，1H，J＝7.5Hz)，8.33(s，1H)；ES-MSm/z607(M+H)。C32H35N4ClO4S·0.8CH2Cl2·0.8CH3OH的分析计算值：C，57.59；H，5.72；N，8.00。实测值：C，57.64；H，5.88；N，8.34。
按照下述方案制备实施例180-185(的化合物)。RCHO如下表所示，X如各实施例所示。
Figure A20068003809702452
  实施例   RCHO
  180   4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苄腈
  181   4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-苄腈
  182   5-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-吡啶-2-腈
  183   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苄腈
  184   4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苄腈
  185   4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苄腈
实施例180
Figure A20068003809702461
化合物180：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苯甲酸
分离的化合物180是白色泡沫状的(0.120g，72％，2步)。1H NMR(CD3Cl)δ1.36-1.53(m，2H)，1.60-1.67(m，3H)，1.71-1.79(m，1H)，2.16-2.30(m，5H)，3.01-3.07(m，2H)，3.24-3.28(m，1H)，3.43-3.58(m，6H)，3.65(t，1H，J＝9.3Hz)，3.87-4.10(m，4H)，4.57(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，6.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.03(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09-7.15(m，3H)，7.29(s，1H)，7.63(br s，1H)，7.79(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，7.89(s，1H)，8.03(d，1H，J＝1.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ16.59，29.05，30.56，31.02，31.21，50.65，52.67，53.42，53.70，57.28，59.06，68.32，68.37，112.27，122.28，126.54，128.20，129.72，130.18，131.66，131.88，134.17，135.97，143.72，146.16，150.28，157.00，161.85，164.72；ES-MSm/z605(M+H)。C33H37ClN4O5·0.35CH2Cl2·0.9H2O的分析计算值：C，61.52；H，6.11；N，8.60；Cl，9.26。实测值：C，61.52；H，6.02；N，8.45；Cl，9.42。
实施例181
Figure A20068003809702471
化合物181：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-苯甲酸
分离的化合物181是白色泡沫状的(0.053g，36％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.63-1.87(m，7H)，2.22-2.34(m，1H)，2.56(s，3H)，2.71-2.82(m，2H)，3.11(dd，1H，J＝8.7，7.2Hz)，3.23-3.38(m，2H)，3.46-3.50(m，2H)，3.58-3.66(m，1H)，3.79(t，1H，J＝9.3Hz)，3.88-3.99(m，3H)，4.06(s，2H)，4.75(dd，1H，J＝9.3，6.9Hz)，6.95-7.05(m，3H)，7.31-7.37(m，2H)，7.41(s，1H)，7.90-7.94(m，2H)，8.17(s，1H)；13C NMR(CD3OD)δ22.19，28.31，29.11，30.95，31.23，50.63，51.67，53.09，53.23，57.64，58.23，68.28，68.35，113.38，119.13，123.87，124.69，126.58，128.29，129.08，129.85，132.00，133.79，136.03，143.72，144.21，145.73，151.10，157.87，161.68，165.22，171.08；ES-MS m/z 605(M+H)。C33H37ClN4O5·0.55CH2Cl2·1.3H2O的分析计算值：C，59.68；H，6.07；N，8.30；Cl，11.03。实测值：C，59.60；H，6.00；N，8.07；Cl，11.06。
实施例182
Figure A20068003809702472
化合物182：5-(5-{4-[3-叔丁基-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶 -1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-吡啶-2-羧酸
在N2气氛下，向装有6-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-吡啶-3-甲醛(0.769g，3.27mmol)、Zn(CN)2(0.315g，2.68mmol)、dppf(0.075g，0.135mmol)、Pd2(dba)3(0.050g，0.055mmol)和Zn粉(0.042g，0.65mmol)的干燥烧瓶中加入无水N，N-二甲基乙酰胺(15mL)。在130℃搅拌该混合物3小时，然后冷却至室温。除去溶剂，加入盐水(50mL)，用EtOAc(2×50mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶1v/v)纯化残留物获得黄色固体状的5-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-吡啶-2-腈(0.505g，68％)。1H NMR(CDCl3)δ7.21(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(dd 1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)，8.29(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.60(d，1H，J＝2.4Hz)，8.65(d，1H，J＝2.4Hz)。
分离的化合物182是白色泡沫状的(0.023g，38％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.27-1.30(m，1H)，1.35(s，9H)，1.45-1.53(m，1H)，1.67-1.71(m，1H)，1.92-2.02(m，1H)，2.13-2.28(m，2H)，2.86-2.90(m，1H)，3.03-3.14(m，2H)，3.55-3.62(m，3H)，3.75-3.81(m，1H)，4.61(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，6.98(d，1H，J＝8.1Hz)，7.29(br s，3H)，7.37(s，1H)，7.59(brs，1H)，7.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.97(br s，1H)，8.04(br s，1H)，8.39(brs，1H)；ES-MSm/z564(M+H)。
实施例183
Figure A20068003809702481
化合物183：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苯甲酸
分离的化合物183是浅橙色粉末(44.9mg，52％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.47(m，1H)，1.59-1.70(m，4H)，1.76-1.80(m，1H)，2.13-2.50(m，2H)，2.24(s，3H)，2.41(s，3H)，2.92(m，1H)，2.98(t，1H，J＝7.5Hz)，3.23(m，1H)，3.35-3.52(m，3H)，3.68(t，2H，J＝8.7Hz)，3.71-4.10(m，6H)，4.60(m，1H)，6.51(br s，1H)，7.01(d，1H，J＝7.5Hz)，7.19(br s，3H)，7.31(s，1H)，7.82(d，1H，J＝7.2Hz)，7.94(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ16.8，22.6，27.5，30.3，48.6，49.2，50.9，52.7，55.5，57.7，67.5，108.5，121.0，125.4，126.8，128.4，129.0，129.5，130.6，130.8，133.7，135.3，143.4，144.9，156.6，157.4，160.2，162.5；ES-MS m/z619(M+H)。C34H39N4O5Cl·1.7CH2Cl2的分析计算值：C，56.16；H，5.60；N，7.34。实测值：C，56.11；H，5.47；N，7.22。
实施例184
Figure A20068003809702491
化合物184：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
分离的化合物184是棕色固体(0.036g，22％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.65-1.94(m，7H)，2.32-2.37(m，1H)，2.55(s，3H)，2.92-2.99(m，2H)，3.17(dd，1H，J＝9.0，7.2Hz)，3.36-3.39(m，1H)，3.47-3.55(m，3H)，3.61-3.65(m，1H)，3.83(t，1H，J＝9.0Hz)，3.95-4.03(m，3H)，4.14(s，2H)，4.79(dd，1H，J＝9.0，6.9Hz)，7.38-7.46(m，4H)，7.86-7.89(m，2H)，7.97-8.00(m，2H)，8.42(s，1H)；13C NMR(CD3OD)δ22.66，28.09，28.74，30.94，31.22，50.62，51.36，53.07，53.20，55.84，57.65，68.26，68.34，115.11，119.39，126.59，128.28，129.86，131.87，132.01，136.02，145.64，145.89，161.26，161.62，162.26，170.39；ES-MSm/z605(M+H)。C32H37N6O4·0.9CH2Cl2·1.9H2O的分析计算值：C，55.21；H，6.00；N，11.74。实测值：C，55.49；H，6.13；N，11.35。
实施例185
Figure A20068003809702501
化合物185：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶 -1-基甲基}-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
分离的化合物185是棕色固体(13mg，11％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.02(q，1H，J＝12.0Hz)，1.15-1.45(m，7H)，1.63(d，2H，J＝15.3Hz)，1.76(m，3H)，1.99(m，2H)，2.10(m，1H)，2.47(s，3H)，2.76(m，1H)，2.94(m，1H)，3.03(m，1H)，3.36(s，2H)，3.65(t，1H，J＝9.0Hz)，3.77(m，2H)，4.55(m，1H)，7.15-7.26(m，3H)，7.33(s，1H)，7.87(d，2H，J＝8.7Hz)，8.09(d，2H，J＝8.7Hz)，8.19(s，1H)，8.99(s，1H)；ES-MSm/z 603(M+H)。
按照下述方案制备实施例186-204(的化合物)。RCHO如下表所示，X如各实施例所示。
Figure A20068003809702502
  实施例   RCHO
  186   4-(5-甲酰基-4-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  187   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  188   4-(4-甲酰基-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯
  189   4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  190   4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  191   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  192   4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  193   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  194   4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  195   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  实施例   RCHO
  196   4-(6-氯-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  197   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  198   4-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  199   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  200   4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  201   4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  202   4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  203   4-(5-甲酰基-4，6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  204   4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(参见实施例93)
实施例186
Figure A20068003809702511
化合物186：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-4-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物186是白色泡沫状的(0.086g，52％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.60-1.88(m，7H)，2.20-2.35(m，1H)，2.43(s，3H)，2.85-2.93(m，2H)，3.11-3.17(m，1H)，3.35-3.63(m，5H)，3.80(t，1H，J＝9.3Hz)，3.88-4.00(m，3H)，4.12(s，2H)，4.74(dd，1H，J＝9.3，7.2Hz)，6.97(s，1H)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33-7.42(m，4H)，8.06(d，2H，J＝8.7Hz)，8.09(s，1H)；13C NMR(CD3OD)δ19.74，28.13，28.83，30.95，31.24，50.63，51.45，53.34，55.75，57.68，68.28，68.35，114.77，121.72，123.03，126.60，128.30，129.86，132.01，132.84，136.03，145.67，151.86，154.63，159.34，161.65，165.18；ES-MS m/z 605(M+H)。C33H37ClN4O5·1.0CH2Cl2·1.7H2O的分析计算值：C，56.6；H，5.93；N，7.77；Cl，14.76。实测值：C，56.65；H，5.76；N，7.84；Cl，14.82。
实施例187
Figure A20068003809702521
化合物187：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物187是白色泡沫状的(0.022g，14％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.61-1.87(m，7H)，2.21-2.33(m，1H)，2.44(s，3H)，2.75-2.86(m，2H)，3.13(dd，1H，J＝8.7，6.9Hz)，3.23-3.37(m，2H)，3.44-3.51(m，2H)，3.56-3.64(m，1H)，3.80(t，1H，J＝9.3Hz)，3.88-4.00(m，3H)，4.05(s，2H)，4.75(dd，1H，J＝9.3，6.9Hz)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.16(d，2H，J＝7.5Hz)，7.33-7.40(m，3H)，7.42(s，1H)，7.79(d，1H，J＝8.1Hz)，8.05(d，2H，J＝7.5Hz)；13C NMR(CD3OD)δ22.17，28.39，29.14，30.95，31.25，50.64，51.78，53.44，53.56，57.72，58.01，68.29，68.36，110.83，121.44，122.39，126.60，128.32，129.87，132.00，132.91，136.05，145.10，145.72，159.37，159.59，161.71，163.97；ES-MSm/z605(M+H)。C33H37ClN4O5·0.6CH2Cl2·1.1H2O的分析计算值：C，59.71；H，6.02；N，8.29；Cl，11.54。实测值：C，59.37；H，5.63；N，8.14；Cl，11.64。
实施例188
Figure A20068003809702522
化合物188：4-(4-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸
向二乙酰乙酸乙酯(1.03g，5.98mmol)的AcOH(20mL)溶液中加入水合肼(0.28mL，9.0mmol)，室温下搅拌该混合物过夜。经标准后处理获得吡唑(959mg，95％)，随后用LiAlH4(11.4mL，11.4mmol)在THF(28mL)中还原该吡唑。水性后处理然后过滤获得无色固体状的(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-甲醇(441mg，61％)。
将上述醇(153mg，1.21mmol)，4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(278mg，1.21mmol)和DIPEA(0.30mL，1.7mmol)的CH3CN(6.0mL)溶液加热回流20小时。经标准后处理和纯化获得所需醇(237mg，71％)，随后于40℃在CH2Cl2(8.6mL)中用MnO2(85％，884mg，8.64mmol)氧化。经纯化获得4-(4-甲酰基-3，5-二甲基-吡唑-1-基甲基)-苯甲酸甲酯(119mg，51％)。
分离的化合物188是无色泡沫状的(84mg，41％，2步)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.51-1.68(m，7H)，2.12(s，3H)，2.16(s，3H)，2.18-2.30(m，1H)，2.52-2.80(m，1H)，2.94(t，1H，J＝8.1Hz)，3.15-3.41(m，6H)，3.66(t，1H，J＝8.7Hz)，3.74-3.86(m，5H)，4.69(t，1H，J＝7.8Hz)，5.27(s，2H)，7.17(d，2H，J＝8.1Hz)，7.32-7.44(m，4H)，7.87(d，2H，J＝8.1Hz)；13C NMR(DMSO-d6)δ10.23，12.40，29.58，30.01，48.09，48.90，49.53，50.99，51.95，55.27，55.39，66.60，66.69，125.77，127.11，127.37，128.36，129.96，130.25，131.12，133.61，142.65，145.29，148.00，159.48，167.37；ES-MS m/z606(M+1)。C33H40N5ClO4·1.0CH2Cl2的分析计算值：C，59.09；H，6.13；N，10.13。实测值：C，58.95；H，6.37；N，10.23。
实施例189
化合物189：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-噻喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案A：将[2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，4.4mmol)和四氢-4H-噻喃-4-酮(0.57g，4.8mmol)的溶液在CH2Cl2(25mL)中搅拌5分钟，然后加入NaBH(OAc)3(1.41g，6.6mmol)，N2气氛下于室温搅拌该混合物过夜。粗制的[1-(3-氯-苯基)-2-(四氢-噻喃-4-基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯无需纯化即可用于下一反应。
按照通用方案C：向boc-保护的胺(4.4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入TFA(4mL)。室温下搅拌该反应(体系)2小时，然后浓缩除去过量的TFA。粗制的1-(3-氯-苯基)-N2-(四氢-噻喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺无需纯化即可用于下一反应。
按照通用方案A：将上述胺(4.4mmol)和1-boc-4-哌啶酮(0.97g，6.6mmol)的溶液在CH2Cl2(15mL)中搅拌5分钟，然后加入NaBH(OAc)3(1.41g，6.6mmol)，N2气氛下于室温搅拌该混合物过夜。粗制的4-[1-(3-氯-苯基)-2-(四氢-噻喃-4-基氨基)-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯无需纯化即可用于下一反应。
向上述二胺(4.4mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中加入DIPEA(1.54mL，8.8mmol)。将该溶液冷却至0℃，然后加入三光气(0.65g，2.2mmol)。在0℃搅拌1小时后，加入饱和的NaHCO3(20mL)，用CH2Cl2(1×25mL，3×10mL)萃取水层。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，然后浓缩。通过快速色谱(CH2Cl2，5％MeOH)纯化粗产物获得白色泡沫状的4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-噻喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.56g，73％，4步)。1H NMR(CDCl3)δ0.97-1.19(m，1H)，1.39(s，9H)，1.42-1.50(m，1H)，1.57-1.80(m，4H)，1.99-2.09(m，2H)，2.48-2.74(m，4H)，2.75-2.91(m，2H)，3.04(dd，1H，J＝6,9Hz)，3.61-3.78(m，3H)，3.88-4.20(m，2H)，4.52(dd，1H，J＝6,9Hz)，7.15-7.21(m，1H)，7.25-7.29(m，3H)。
向boc-保护的胺(451mg，0.94mmol)的THF(3mL)溶液中加入6NHCl(3mL)。在50℃搅拌该反应(体系)1小时，冷却，浓缩除去THF，用10N NaOH中和，并用CH2Cl2(3×20mL)萃取。用Na2SO4干燥有机萃取物并浓缩。粗制的4-(3-氯-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-噻喃-4-基)-咪唑烷-2-酮无需纯化即可用于下一反应(280mg，78％)。
分离的化合物189是白色固体(232mg，52％，2步)，其是外消旋物。
1H NMR(CDCl3)δ1.28-1.54(m，2H)，1.56-1.82(m，3H)，1.97-2.19(m，5H)，2.59-2.73(m，2H)，2.75-2.92(m，2H)，2.99-3.16(m，2H)，3.24-3.32(m，1H)，3.47-3.98(m，5H)，4.52-4.65(m，1H)，6.86(d，1H，J＝9Hz)，7.07-7.15(m，5H)，7.27(s，1H)，7.66(d，1H，J＝9Hz)，8.00(d，2H，J＝6Hz)，8.08(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ26.26，27.52，27.59，28.47，30.65，30.72，47.22，49.81，51.06，54.19，56.95，110.77，119.53，123.86，125.51，127.60，127.68，129.30，130.69，133.82，140.79，143.58，148.11，156.46，158.62，162.14，168.28；ES-MS m/z 607(M+H)。
实施例190
化合物190：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4- 基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
将4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-噻喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(参见实施例189)(389mg，0.81mmol)的MeOH(10mL)溶液冷却至0℃，加入OXONE
Figure A20068003809702552
(0.75g，1.2mmol)的H2O溶液。在0℃搅拌该混合物15分钟，再于室温搅拌30分钟，然后用1N NaOH(20mL)稀释，随后用CH2Cl2(3×25mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机萃取物，然后浓缩。粗制的4-[5-(3-氯-苯基)-3-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯无需纯化即可用于下一反应。
向boc-保护的胺(0.81mmol)的THF(3mL)溶液中加入6N HCl(3mL)。在50℃搅拌该反应(体系)1小时，冷却，浓缩除去THF，用10N NaOH中和至pH 12，并用CH2Cl2(3×10mL)萃取。用Na2SO4干燥有机萃取物并浓缩。粗制的4-(3-氯-苯基)-1-(1，1-二氧代-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮无需纯化即可用于下一反应。
分离的化合物190是白色固体(167mg，32％，4步)，其是外消旋物。1H NMR(CDCl3)δ1.31-1.54(m，2H)，1.71-1.80(m，1H)，2.01-2.35(m，7H)，2.98-3.32(m，7H)，3.47-3.71(m，3H)，3.77-3.90(m，1H)，4.09-4.16(m，1H)，4.62(dd，1H，J＝9,6Hz)，6.87(d，1H，J＝9Hz)，7.09-7.16(m，5H)，7.26(s，1H)，7.67(d，1H，J＝9Hz)，8.00(d，2H，J＝6Hz)，8.08(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ27.37，29.07，31.58，36.66，48.29，48.75，50.22，50.81，52.12，55.30，58.01，111.95，120，74，124.92，126.48，128.96，130.58，131.83，135.08，142.06，143.99，149.33，157.65，159.52，162.78，163.34，169.01；ES-MSm/z661(M+Na)。
实施例191
Figure A20068003809702561
化合物191：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
分离的化合物191是浅黄色固体(39.5mg，65％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.82(m，8H)，2.20-2.50(m，2H)，2.52(s，3H)，3.03(t，1H，J＝7.5Hz)，3.13(br s，1H)，3.30-3.52(m，3H)，3.65(t，1H，J＝9.0Hz)，3.76(brs，1H)，3.96-4.09(m，5H)，4.57(br s，1H)，6.37(br s，1H)，7.00-7.20(m，3H)，7.28(br s，1H)，7.49(br s，1H)，7.61(d，2H，J＝7.8Hz)，7.99(d，2H，J＝7.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.79，27.03，29.31，30.29，30.44，48.63，49.21，50.83，52.40，55.54，57.06，67.49，67.56，119.23，123.90，125.28，126.89，129.07，130.67，131.37，134.60，135.00，135.26，140.45，144.76，157.82，160.08，170.22；ES-MSm/z621(M+H)。C33H37ClN4O4S·1.1CH2Cl2的分析计算值：C，57.31；H，5.53；N，7.84。实测值：C，57.32；H，5.55；N，7.91。
实施例192
Figure A20068003809702571
化合物192：4-(5-{4-[3-叔丁基-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶 -1-基甲基}-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案F：在0℃向叔丁氧基羰基氨基-(3-氯-苯基)-乙酸(400mg，1.4mmol)的THF(6mL)溶液中加入N-甲基吗啉(134μL，1.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟后，加入IBCF(181μL，1.4mmol)。在0℃再搅拌10分钟后，加入叔丁胺(222μL，2.1mmol)，室温下搅拌反应混合物过夜。经标准后处理和用EtOAc进行重结晶后获得白色晶体状的[叔丁基氨基甲酰基-(3-氯-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(265mg，55％)。
按照通用方案C，用上述物质获得淡黄色固体状的2-氨基-N-叔丁基-2-(3-氯-苯基)-乙酰胺(178mg，68％)。
向上述酰胺(178mg，0.74mmol)的THF(3.7mL)溶液中加入BH3·THF(1.0M，THF配制，2.2mL，2.2mmol)。在60℃搅拌反应混合物过夜，冷却至室温，然后用MeOH(3mL)猝灭。真空下抽去溶剂，加入6N HCl(3mL)，将反应混合物加热至80℃，1.5小时。碱性后处理和纯化获得黄色油状的N2-叔丁基-1-(3-氯-苯基)-乙烷-1，2-二胺(163mg，96％)。
按照通用方案A：向上述胺(162mg，0.71mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入N-boc-哌啶酮(157mg，0.79mmol)。室温下搅拌10分钟后，加入NaBH(OAc)3，搅拌该反应混合物3天。经标准后处理和纯化获得浅黄色泡沫状的4-[2-叔丁基氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(133mg，46％)。
按照通用方案K：0℃，在氩气气氛下向上述二胺(133mg，0.32mmol)的二氯甲烷(3.2mL)溶液中依次加入吡啶(52μL，0.65mmol)和三光气(48mg，0.162mmol)，在0℃搅拌该混合物1小时。经标准后处理和纯化获得4-[3-叔丁基-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(90mg，64％)。
按照通用方案C，用上述物质(90mg，0.21mmol)获得1-叔丁基-4-(3-氯-苯基)-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(69mg，100％)。
分离的化合物192是白色固体(23mg，23％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.22-1.51(m，1H)，1.35(s，9H)，1.47(br d，1H，J＝25.2Hz)，1.66(br d，1H，J＝20.2Hz)，1.90-2.03(m，1H)，2.14-2.31(m，2H)，2.91(br d，1H，J＝11.4Hz)，3.05(br d，1H，J＝11.4Hz)，3.13(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，3.55-3.62(m，3H)，3.79(t，1H，J＝9.3Hz)，4.63(dd，1H，J＝8.8，6.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.7Hz)，7.30-7.35(m，4H)，7.40(s，1H)，8.07(d，2H，J＝8.4Hz)，8.52(s，2H)；ES-MS m/z 564(M+H)。C30H34N5ClO4·0.gCH2Cl2的分析计算值：C，58.53；H，5.68；N，11.08。实测值：C，58.85；H，5.96；N，10.83。
实施例193
Figure A20068003809702581
化合物193：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-(8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-2-氧 代-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
4-(3-氯-苯基)-1-(8-氧杂-双环[3.2.1]辛-3-基)-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮的制备见实施例178。分离的化合物193是浅黄色粉末(ca.9∶1顺式-/反式-混合物)(25.0mg，35％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.55(m，4H)，1.56-1.68(m，3H)，1.73-1.85(m，1H)，1.85-2.00(m，3H)，2.24-2.36(m，3H)，2.43(s，3H)，3.01-3.11(m，1H)，3.03(dd，1H，J＝8.4，6.0Hz)，3.20-3.40(m，1H)，3.63(t，1H，J＝9.0Hz)，3.69-4.00(m，2H)，4.43(m，2H)，4.60(m，1H)，6.70(d，1H，J＝5.7Hz)，7.11-7.15(m，1H)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，7.19(s，3H)，7.32(s，1H)，8.02(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.7，27.1，29.0，30.1，32.07，32.11，34.0，34.1，35.0，43.5，44.0，50.5，52.5，52.7，55.0，57.2，72.0，72.1，74.7，109.8，120.5，125.4，126.7，127.7，129.0，130.8，132.1，135.3，143.8，145.0，157.5，158.4，160.7，162.5，169.5；ES-MSm/z631(M+H)。C35H39N4O5Cl·0.9CH2Cl2的分析计算值：C，60.94；H，5.81；N，7.92。实测值：C，61.11；H，5.97；N，7.59。
实施例194
Figure A20068003809702591
化合物194：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
分离的化合物194是白色固体(484mg，70％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.51(br s，2H)，1.64-1.71(m，3H)，1.77(br d，1H，J＝13.2Hz)，2.30(brs，2H)，2.39(br s，1H)，3.06(dd，2H，J＝8.4，6.3Hz)，3.34(br d，1H，J＝9.3Hz)，3.41-3.52(m，3H)，3.64-3.75(m，3H)，3.98-4.02(m，4H)，4.60(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，7.08-7.16(m，3H)，7.29(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.4Hz)，8.01(d，2H，J＝8.1Hz)，8.48(s，2H)；ES-MSm/z608(M+H)。C31H34N5ClO4S·0.5CH2Cl2的分析计算值：C，58.15；H，5.42；N，10.76。实测值：C，58.09；H，5.62；N，10.69。
实施例195
Figure A20068003809702601
化合物195：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物195是白色固体(368mg，88％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.42(dq，1H，J＝12.6，3.9Hz)，1.50-1.80(m，6H)，2.05(dq，1H，J＝12.6，3.6Hz)，2.30(m，2H)，2.41(s，3H)，2.93(d，1H，J＝11.7Hz)，3.05(d，1H，J＝11.7Hz)，3.11(m，1H)，3.47(t，2H，J＝11.7Hz)，3.55(m，1H)，3.63(s，2H)，3.78(t，1H，J＝9.3Hz)，3.94(m，3H)，4.56(m，1H)，6.75(d，1H，J＝8.1Hz)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30-7.42(m，4H)，7.69(d，1H，J＝8.4Hz)，8.03(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ22.48，28.01，30.27，30.31，30.44，48.64，49.19，51.49，53.07(2C)，55.68，58.16，67.59(2C)，109.31，120.14(2C)，125.27，126.94，128.03，128.97，130.65，132.10(2C)，135.22，142.94，144.99，157.38，158.77，160.24，161.99，169.83，174.11；ES-MSm/z605(M+H)。C33H37ClN4O5·0.6CH2Cl2的分析计算值：C，61.51；H，5.87；N，8.54。实测值：C，61.56；H，5.82；N，8.44。
实施例196
Figure A20068003809702602
化合物196：4-(6-氯-5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物196是黄色固体(70.8mg，37％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.50(br s，2H)，1.66(br s，4H)，1.77(d，1H，J＝13.2Hz)，2.10-2.53(m，3H)，3.02-3.08(m，2H)，3.23(br s，1H)，3.44-3.52(m，2H)，3.67(t，1H，J＝9.0Hz)，3.70-3.91(m，3H)，3.98-4.10(m，3H)，4.59(d，1H，J＝7.2Hz)，6.75(d，1H，J＝7.5Hz)，7.12-7.9(m，5H)，7.30(s，1H)，7.88(br s，1H)，8.03(d，2H，J＝5.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ26.5，28.6，29.0，29.1，47.3，47.8，49.9，51.5，54.4，55.8，66.1，66.2，109.5，119.4，122.8，123.9，125.6，127.7，127.9，129.4，130.8，133.9，143.6，148.2，156.0，158.9，160.8，168.4；ES-MS m/z 625(M+H)。C32H34N4O5Cl2·1.4CH2Cl2的分析计算值：C，53.89；H，4.98；N，7.53。实测值：C，53.70；H，4.81；N，7.50。
实施例197
Figure A20068003809702611
化合物197：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案F：向冷却至0℃的叔丁氧基羰基氨基-(3-氯-苯基)-乙酸(122mg，3.33mmol)的THF(20mL)溶液中依次加入NMM(0.35mL，3.3mmol)和IBCF(0.43mL，3.3mmol)。搅拌5分钟后，加入2-甲氧基乙胺(0.29mL，3.3mmol)的THF(10mL)溶液。室温下搅拌混合物过夜获得酰胺。按照通用方案C，用上述物质获得粗制的2-氨基-2-(3-氯-苯基)-N-(2-甲氧基-乙基)-乙酰胺(899mg)。用BH3-THF(1.0M，THF配制，10mL，10mmol)在THF(20mL)中处理上述酰胺，加热至65℃，过夜。加入6N HCl(10mL)，将混合物加热至85℃，2小时。经标准后处理和纯化获得1-(3-氯-苯基)-N2-(2-甲氧基-乙基)-乙烷-1，2-二胺(427mg，57％，3步)。
按照通用方案A，利用上述胺(427mg，1.87mmol)和1-BOC-4-哌啶酮(372mg，1.87mmol)，经后处理和纯化后获得4-[1-(3-氯-苯基)-2-(2-甲氧基-乙基氨基)-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(588mg，76％)。
按照通用方案K：向冷却至0℃的上述二胺(580mg，1.41mmol)和吡啶(0.25mL)的CH2Cl2(14mL)溶液中加入三光气(208mg，0.700mmol)。室温下搅拌该混合物2小时。经标准后处理获得粗制的4-[5-(3-氯-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。按照通用方案C，用上述氨基甲酸酯获得4-(3-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(324mg，68％，2步)。
分离的化合物197是白色固体(122mg，73％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.75-1.89(m，3H)，2.30-2.43(m，1H)，2.46(s，3H)，2.97-3.02(m，2H)，3.23(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，3.32-3.52(m，9H)，3.62-3.75(m，1H)，3.86(t，1H，J＝9.3Hz)，4.22(s，2H)，4.76(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.16(d，2H，J＝8.7Hz)，7.30-7.35(m，3H)，7.45(br s，1H)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，8.03(d，2H，J＝8.7Hz)；ES-MSm/z 579(M+1)。C31H35ClN4O5·1.52H2O·0.34CH2Cl2的分析计算值：C，59.26；H，6.14；N，8.82。实测值：C，59.26；H，6.14；N，8.83。
实施例198
Figure A20068003809702621
化合物198：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲氧基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物198是灰白色固体(0.053g，56％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.61-1.86(m，7H)，2.30-2.45(m，1H)，2.95-3.05(m，2H)，3.11-3.17(m，1H)，3.35-3.65(m，5H)，3.75(s，3H)，3.80(t，1H，J＝9.3Hz)，3.75-4.00(m，3H)，4.17(s，2H)，4.74(dd，1H，J＝9.3，7.2Hz)，6.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.22-7.25(m，2H)，7.34-7.43(m，4H)，8.00(d，1H，J＝8.1Hz)，8.06-8.09(m，2H)；ES-MS m/z 621(M+H)。
实施例199
Figure A20068003809702631
化合物199：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
4-(3-氯-苯基)-1-(2-甲氧基-乙基)-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮的制备参见实施例197。分离的化合物199是白色固体(115mg，93％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.48-1.52(m，1H)，1.63-1.84(m，2H)，2.35-2.74(m，6H)，3.17-3.22(m，1H)，3.30(s，3H)，3.34-3.51(m，5H)，3.79(t，1H，J＝9.3Hz)，3.88-3.98(m，3H)，4.59(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，6.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.08-7.16(m，3H)，7.32(s，1H)，7.58(d，2H，J＝8.1Hz)，7.73(br s，1H)，7.99(d，2H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ23.17，26.85，29.00，44.26，50.67，52.53，54.12，55.74，56.96，59.39，71.78，120.02，125.83，127.23，129.28，130.95，131.56，133.81，135.12，135.52，135.91，141.12，145.17，158.39，161.07，165.07，169.88；ES-MSm/z595(M+1)。C31H35ClN4O4S·1.07CH2Cl2·0.4H2O的分析计算值：C，55.79；H，5.59；N，8.01。实测值：C，55.80；H，5.57；N，7.98。
实施例200
Figure A20068003809702632
化合物200：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-1-基]- 哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案A：向[(R)-2-氨基-1-(3-氯-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(656mg，2.42mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中依次加入环己酮(280μL，2.7mmol)和NaBH(OAc)3(719mg，3.4mmol)并搅拌该混合物过夜。经标准后处理和纯化获得[(R)-1-(3-氯-苯基)-2-环己基氨基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(678mg，80％)。
按照通用方案C，用Boc-保护的上述胺(678mg，1.92mmol)获得(R)-1-(3-氯-苯基)-N2-环己基-乙烷-1，2-二胺(611mg，定量)。
按照通用方案A：向上述胺(611mg，2.42mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中依次加入N-Boc哌啶酮(530mg，2.7mmol)和NaBH(OAc)3，室温下搅拌混合物过夜。经标准后处理和纯化获得4-[(R)-1-(3-氯-苯基)-2-环己基氨基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(685mg，65％)。
按照通用方案K：在0℃向上文制备的胺(685mg，1.57mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液中依次加入吡啶(254μL，3.14mmol)和三光气(234mg，0.79mmol)，在0℃搅拌反应混合物45分钟。经标准后处理和纯化获得4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-3-环己基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(612mg，84％)。
按照通用方案C，用上文制备的环状脲(612mg，1.32mmol)获得白色固体状的(R)-2-(3-氯-苯基)-1-环己基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(481mg，定量)。
分离的化合物200是白色固体(372mg，48％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ0.94-1.06(m，1H)，1.18-1.74(m，12H)，2.17-2.45(m，3H)，3.01-3.06(m，2H)，3.29(br d，1H，J＝9.9Hz)，3.62-3.79(m，4H)，3.91(br s，1H)，4.55(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，7.07-7.20(m，5H)，7.28(s，1H)，8.02(d，2H，J＝8.4Hz)，8.54(s，2H)，10.20(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ25.8，29.6，30.5，30.6，48.7，50.8，51.9，52.6，53.9，55.7，121.8，125.4，127.0，128.9，129.1，130.7，132.1，135.2，145.2，156.7，160.3，161.9，165.3，169.2；ES-MS m/z 590(M+H)。
实施例201
Figure A20068003809702651
化合物201：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶 -1-基甲基}-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸
4-(3-氯-苯基)-1-苯基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮的制备参见实施例166。分离的化合物201是白色固体(16mg，27％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.58(br s，2H)，1.89(br d，1H，J＝10.5Hz)，2.24-2.40(m，2H)，2.42-2.50(m，1H)，3.00-3.20(m，1H)，3.22-3.30(m，1H)，3.60-3.76(m，3H)，3.90-3.97(br s，1H)，4.20(t，1H，J＝9.3Hz)，4.77(dd，1H，J＝9.3，6.9Hz)，7.06(t，1H，J＝7.5Hz)，7.14-7.24(m，5H)，7.31-7.36(m，3H)，7.52(d，2H，J＝8.1Hz)，8.05(d，2H，J＝8.7Hz)，8.56(br s，2H)；ES-MSm/z584(M+H)。C32H30N5ClO4·0.6CH2Cl2·1.2CH3OH的分析计算值：C，60.28；H，5.39；N，10.40。实测值：C，60.30；H，5.26；N，10.22。
实施例202
Figure A20068003809702652
化合物202：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-3-环戊基-2-氧代-咪唑烷-1-基]- 哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物202是白色固体(352mg，67％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.50-1.82(m，8H)，2.07-2.20(m，1H)，2.37-2.49(m，1H)，3.04-3.15(m，3H)，3.57-3.61(m，1H)，3.79-3.85(m，3H)，4.27-4.31(m，1H)，4.42-4.83(m，2H)，4.98-5.01(m，1H)，7.29-7.44(m，6H)，8.13(d，2H，J＝8.7Hz)，8.59(s，2H)；ES-MSm/z576(M+1)。C31H34ClN5O4·0.61H2O·0.45CH2Cl2的分析计算值：C，60.42；H，5.82；N，11.20。实测值：C，60.40；H，5.79；N，11.30。
实施例203
Figure A20068003809702661
化合物203：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-4.6-二甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物203是白色固体(54mg，25％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.33(dq，1H，J＝12.6，3.9Hz)，1.52(d，1H，J＝12.0Hz)，1.60-1.85(m，5H)，2.01(dq，1H，J＝12.6，3.6Hz)，2.24(m，2H)，2.38(s，3H)，2.46(s，3H)，2.82(d，1H，J＝11.7Hz)，2.95(d，1H，J＝11.1Hz)，3.14(m，1H)，3.51(t，2H，J＝11.4Hz)，3.55(m，1H)，3.58(s，2H)，3.81(t，1H，J＝9.0Hz)，3.98(m，3H)，4.77(m，1H)，6.65(s，1H)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz)，7.30-7.45(m，4H)，8.07(d，2H，J＝8.7Hz)；ES-MSm/z619(M+H)。
实施例204
Figure A20068003809702662
化合物204：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-4-甲基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物204是白色固体(66mg，46％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.47(m，2H)，1.65-1.85(m，5H)，2.17-2.31(m，3H)，2.50(s，3H)，2.87-2.92(m，1H)，3.03-3.15(m，2H)，3.43-3.82(m，6H)，3.98-4.10(m，3H)，4.56-4.61(m，1H)，7.17-7.30(m，6H)，8.06(d，2H，J＝8.4Hz)，8.32(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.53，28.25，30.31，30.44，48.62，49.21，51.51，53.03，55.79，67.52，67.57，121.74，125.26，126.98，127.89，129.01，130.68，132.11，135.26，144.93，157.18，160.23，160.99，164.34，169.33，171.00；ES-MS m/z 606(M+1)。C32H36ClN5O5·0.78CH2Cl2·0.26CH4O的分析计算值：C，58.32；H，5.72；N，10.29。实测值：C，58.37；H，5.61；N，10.13。
按照下述方案制备实施例205-208(的化合物)。RCHO如下表所示，X如各实施例所示。
  实施例   RCHO
  205   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  206   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-乙酸叔丁酯
  207   [4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  208   4-(6-乙基-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯
实施例205
Figure A20068003809702672
化合物205：[4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-乙酸
分离的化合物205是白色粉末(106mg，59％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.36-1.75(m，7H)，1.84(d，1H，J＝12.3Hz)，2.18-2.43(m，1H)，2.38(s，3H)，2.63(m，1H)，2.77(t，1H，J＝12.0Hz)，3.08(dd，1H，J＝8.7，6.3Hz)，3.39(d，1H，J＝11.7Hz)，3.46-3.50(m，2H)，3.55(d，1H，J＝10.8Hz)，3.69(t，1H，J＝9.0Hz)，3.98-4.01(m，3H)，4.06(s，2H)，4.55(s，2H)，4.58(dd，1H，J＝9,6Hz)，6.53(d，1H，J＝8.4Hz)，6.86(d，2H，J＝9.0Hz)，6.97(d，2H，J＝9.0Hz)，7.15-7.18(m，1H)，7.23-7.29(m，3H)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.2，25.6，27.8，29.9，30.0，48.3，48.9，49.1，51.4，51.8，54.9，55.9，65.9，67.0，67.1，108.4，115.6，117.2，122.3，125.0，126.3，128.9，130.6，135.1，143.3，144.1，147.5，155.2，157.3，159.5，164.0，171.6；ES-MSm/z635(M+H)。C34H39N4O6Cl·2.4CH2Cl2的分析计算值：C，52.44；H，5.26；N，6.68。实测值：C，52.31；H，4.96；N，6.63。
实施例206
Figure A20068003809702681
化合物206：[4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-乙酸
分离的化合物206是白色固体(40mg，43％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.60-1.97(m，7H)，2.37(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.48(s，3H)，3.05(m，2H)，3.18(m，1H)，3.35-3.55(m，4H)，3.63(m，1H)，3.72(s，2H)，3.84(t，1H，J＝9.0Hz)，4.00(m，3H)，4.25(s，2H)，4.78(m，1H)，6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35-7.50(m，4H)，7.51(d，2H，J＝8.7Hz)，7.80(d，1H，J＝8.7Hz)；ES-MSm/z651(M+H)。
实施例207
Figure A20068003809702691
化合物207：[4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸
分离的化合物207是白色固体(35mg，55％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.60-1.90(m，7H)，2.26(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.76(q，2H，J＝12.0Hz)，3.17(m，1H)，3.25(d，1H，J＝14.4Hz)，3.36(m，1H)，3.47(t，2H，J＝14.1Hz)，3.62(tt，1H，J＝12.6，3.6Hz)，3.83(t，1H，J＝9.3Hz)，3.93(m，1H)，4.00(m，2H)，4.02(s，2H)，4.58(s，2H)，4.76(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，7.30-7.45(m，4H)，7.52(d，2H，J＝8.7Hz)，7.60(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，8.35(s，1H)；ES-MSm/z637(M+H)。
实施例208
Figure A20068003809702692
化合物208：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-乙基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物208是白色粉末(69.2mg，59％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.10(br s，3H)，1.44(br s，2H)，1.64(br s，5H)，2.16-2.30(m，3H)，2.68(br s，2H)，2.93-3.14(m，3H)，3.46-4.00(m，7H)，4.58(br s，1H)，6.63(brs，1H)，7.16-7.29(m，6H)，7.70(br s，1H)，8.04(br s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ11.91，26.21，28.49，46.79，47.35，49.64，51.10，52.03，53.78，55.92，65.71，107.42，118.54，123.47，125.11，126.41，127.15，128.89，130.16，133.37，141.06，143.21，156.71，158.33，159.98，160.10，168.82；ES-MSm/z619(M+H)。C33H39ClN4O5·0.6CH2Cl2的分析计算值：C，62.02；H，6.05；N，8.36。实测值：C，61.84；H，6.05；N，8.33。
实施例209
化合物209：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-N-异丙基-苯甲酰胺
按照通用方案E：利用4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物168)(0.047g，0.080mmol)和异丙胺(0.0094g，0.16mmol)。通过硅胶快速色谱(CH2Cl2/MeOH，25∶1v/v)纯化粗产物得到白色泡沫状的化合物209(0.035g，67％)。1H NMR(CDCl3)δ1.16-1.22(m，1H)，1.26(d，6H，J＝7.2Hz)，1.41-1.46(m，1H)，1.61-1.71(m，5H)，1.82-1.94(m，2H)，1.94-2.05(m，1H)，2.68-2.72(m，1H)，2.84-2.88(m，1H)，3.00(dd，1H，J＝8.7，6.3Hz)，3.37(s，2H)，3.44-3.52(m，2H)，3.63-3.69(m，2H)，3.97-4.04(m，3H)，4.23-5.31(m，1H)，4.56(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，5.85(d，1H，J＝7.5Hz)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12-7.14(m，2H)，7.16-7.23(m，1H)，7.27-7.32(m，3H)，7.63(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.76-7.79(m，2H)，8.01(d，1H，J＝2.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ23.08，29.24，30.11，30.26，31.19，42.08，48.47，48.92，52.28，53.04，53.23，55.69，59.38，67.36，67.42，111.77，120.94，124.90，126.88，128.71，129.31，130.44，131.24，134.96，140.83，145.17，147.99，157.07，160.07，162.53，166.25；ES-MS m/z632(M+H)；C35H42ClN5O4·0.2CH2Cl2的分析计算值：C，65.13；H，6.58；N，10.79。实测值：C，65.03；H，6.69；N，10.65。
实施例210
Figure A20068003809702711
化合物210：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-2-氧代- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-3-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物170)(35mg，0.059mmol)和盐酸甲胺(8.0mg，0.12mmol)获得白色泡沫状的化合物210(28mg，78％)。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.28(m，1H)，1.42-1.46(m，1H)，1.64-1.67(m，1H)，1.79-2.04(m，3H)，2.67-2.71(m，1H)，2.83-2.87(m，1H)，3.01(d，3H，J＝4.8Hz)，3.22(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，3.32-3.48(m，4H)，3.64-3.73(m，1H)，3.78-4.00(m，5H)，4.51(dd，1H，J＝9.3，6.0Hz)，4.96(t，1H，J＝4.2Hz)，6.10-6.11(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)，7.20-7.29(m，3H)，7.34(br s，1H)，7.63(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.78(d，2H，J＝8.7Hz)，8.01(d，1H，J＝2.1Hz)；13C NMR(CD3Cl)δ26.86，29.10，31.04，46.58，52.26，52.87，53.05，53.98，55.47，59.18，64.91，65.06，102.85，111.67，120.63，124.84，126.79，128.37，128.60，129.25，130.15，130.65，134.69，140.66，145.08，147.75，156.96，160.58，162.25，167.58；ES-MSm/z606(M+1)。C32H36N5ClO5·0.2CH2Cl2的分析计算值：C，62.07；H，5.89；N，11.24。实测值：C，61.82；H，5.93；N，11.07。
实施例211
化合物211：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶 -1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
向4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基-甲基}-吡啶-2-基氧基)-苄腈(参见实施例166)(0.071g，0.13mmol)的TFA(2.0mL)溶液中加入6滴浓H2SO4。90℃加热该混合物3天。冷却后，用10NNaOH中和，然后用CH2Cl2(3×15mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后，除去溶剂，通过硅胶快速色谱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，200∶10∶1v/v/v)纯化残留物得到白色泡沫状的化合物211(0.0090g，15％)。1HNMR(CDCl3)δ1.25-1.32(m，1H)，1.48-1.60(m，1H)，1.72-1.81(m，1H)，1.91-2.10(m，2H)，2.73-2.77(m，1H)，2.88-2.92(m，1H)，3.41(s，2H)，3.54(dd，1H，J＝9.0，5.7Hz)，3.75-3.83(m，1H)，4.18(t，1H，J＝9.0Hz)，4.70-4.75(m，1H)，5.61-5.96(br m，2H)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.02-7.07(m，1H)，7.17-7.20(m，2H)，7.27-7.37(m，6H)，7.51-7.54(m，2H)，7.65-7.68(m，1H)，7.83-7.86(m，2H)，8.03(d，1H，J＝2.1Hz)；ES-MS m/z 582(M+H)。
实施例212
Figure A20068003809702722
化合物212：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
向TFA(3.0mL)配制的4-(5-{4-[(R)-5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苄腈(参见实施例168)(0.13g，0.23mmol)的溶液中加入5滴浓H2SO4。85℃加热混合物16小时。冷却后，用10N NaOH中和，然后用CH2Cl2(3×20mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后，除去溶剂，通过硅胶快速色谱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，500∶25∶1v/v/v)纯化残留物得到白色泡沫状的化合物212(0.058g，44％)。1H NMR(CDCl3)δ1.17-1.26(m，1H)，1.41-1.45(m，1H)，1.59-1.69(m，5H)，1.78-2.05(m，3H)，2.68-2.72(m，1H)，2.84-2.87(m，1H)，3.02(dd，1H，J＝8.7，6.6Hz)，3.42(s，2H)，3.46-3.51(m，2H)，3.62-3.70(m，2H)，3.97-4.08(m，3H)，4.56(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，5.55(br s，1H)，6.00(br s，1H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15-7.22(m，3H)，7.25-7.31(m，3H)，7.64(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.83-7.86(m，2H)，8.01(d，1H，J＝2.4Hz)；NMR(CDCl3)δ29.24，30.10，30.26，31.17，48.47，48.92，52.28，53.05，53.23，55.71，59.38，67.37，67.43，111.97，120.89，124.91，126.89，128.67，129.38，129.40，130.45，134.96，140.92，145.15，147.98，157.73，160.09，162.34，168.84；ES-MSm/z590(M+H)。C32H36ClN5O4·0.4CH2Cl2的分析计算值：C，62.36；H，5.94；N，11.22。实测值：C，62.60；H，6.03；N，11.33。
实施例213-215
Figure A20068003809702731
化合物213：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-吡啶-3-基-咪唑烷-1-基]- 哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-N-甲基-苯甲酰胺
Figure A20068003809702732
化合物214：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-吡啶-3-基-咪唑烷-1-基]- 哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
Figure A20068003809702741
化合物215：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-吡啶-3-基-咪唑烷-1-基]- 哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案F：在0℃向叔丁氧基羰基氨基-(3-氯-苯基)-乙酸(501mg，1.75mmol)的THF(9mL)溶液中加入THF(1mL)配制的NMM(177mg，1.75mmol)，然后加入IBCF(0.23mL，1.8mmol)，搅拌该混合物15分钟。加入2-氨基吡啶(330mg，3.51mmol)，0℃搅拌混合物30分钟，再于室温下搅拌过夜。经标准后处理和纯化得到[(3-氯-苯基)-(吡啶-3-基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(508mg)。
按照通用方案C，利用上述氨基甲酸酯(508mg)得到粗制中间体。在回流下用BH3·THF(1.0M，THF配制，5.8mL，5.8mmol)在THF(14mL)中还原，然后用6N HCl(6mL)处理，随后经碱性后处理和纯化获得无色油状的1-(3-氯-苯基)-N2-吡啶-3-基-乙烷-1，2-二胺(230mg，53％，3步)。
按照通用方案A，用上述胺(230mg，0.928mmol)和1-BOC-4-哌啶酮(194mg，0.974mmol)获得黄色固体状的所需哌啶(259mg，65％)。按照通用方案K：在0℃向该哌啶(259mg，0.601mmol)和Et3N(0.17mL，1.2mmol)的CH2Cl2(11mL)溶液中加入三光气(71mg，0.24mmol)的CH2Cl2(1mL)溶液，室温下搅拌该混合物2小时。经标准后处理和纯化获得4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-吡啶-3-基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(114mg，41％)。按照通用方案C，用上述物质(114mg，0.249mmol)得到4-(3-氯-苯基)-3-哌啶-4-基-1-吡啶-3-基-咪唑烷-2-酮(86mg，97％)。
按照通用方案G：将上述胺(86mg，0.24mmol)、4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(84mg，0.29mmol)、DIPEA(0.067mL，0.38mmol)和KI(催化性)的CH3CN(1.6mL)溶液加热至60℃，17小时。经标准后处理和纯化获得4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-吡啶-3-基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苄腈(99mg，73％)。
按照通用方案I，用上述腈(67mg，0.12mmol)获得化合物215和酰胺的混合物。按照通用方案E：室温下搅拌上述混合物(40mg)，盐酸甲胺(9mg，0.1mmol)、EDCI(17mg，0.089mmol)、HOBT(12mg，0.089mmol)和DIPEA(0.036mL，0.21mmol)的DMF(1mL)溶液过夜。经标准后处理和纯化获得无色泡沫状的化合物213(20mg，45％，2步)和黄色泡沫状的化合物214(13mg，13％)。
化合物213：1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.38(m，1H)，1.49-1.54(m，1H)，1.71-1.75(m，1H)，1.87-2.08(m，3H)，2.75(d，1H，J＝11.7Hz)，2.90(d，1H，J＝9.9Hz)，3.02(d，3H，J＝4.8Hz)，3.40(s，2H)，3.58(dd，1H，J＝9.0，5.4Hz)，3.71-3.83(m，1H)，4.21(t，1H，J＝9.3Hz)，4.77(dd，1H，J＝9.3，5.4Hz)，6.09-6.91(m，1H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.16(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25-7.37(m，5H)，7.65(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.79(d，2H，J＝8.4Hz)，8.03(d，1H，J＝1.8Hz)，8.18(d，1H，J＝8.4Hz)，8.30(d，1H，J＝4.2Hz)，8.56(d，1H，J＝2.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ26.87，29.23，30.76，51.47，52.43，52.77，52.93，54.72，59.17，111.71，120.69，123.46，124.67，124.76，126.69，128.58，128.96，129.12，130.57，130.68，135.08，136.68，138.27，140.67，143.74，144.06，147.77，156.94，157.15，162.31，167.58；ES-MSm/z519(M+Na)。C33H33N6ClO3·0.4CH2Cl2·0.2C6H14的分析计算值：C，64.10；H，5.69；N，12.96。实测值：C，64.06；H，5.62；N，12.95。
化合物214：1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.41(m，1H)，1.50-1.54(m，1H)，1.71-1.76(m，1H)，1.87-2.09(m，3H)，2.75(d，1H，J＝12.0Hz)，2.90(d，1H，J＝11.4Hz)，3.40(s，2H)，3.58(dd，1H，J＝9.3，5.4Hz)，3.73-3.81(m，1H)，4.21(t，1H，J＝9.3Hz)，4.78(dd，1H，J＝9.6，5.4Hz)，5.59-5.99(br d，2H)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.25-7.37(m，5H)，7.66(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.84(d，2H，J＝8.7Hz)，8.03(d，1H，J＝2.1Hz)，8.16-8.19(m，1H)，8.30(d，1H，J＝4.8Hz)，8.56(d，1H，J＝2.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ29.24，30.79，51.47，52.42，52.78，52.94，54.71，59.17，111.81，120.75，123.44，124.66，124.75，126.69，128.97，129.18，130.57，135.09，138.27，140.70，143.79，144.08，147.49，157.15，157.54，162.20，168.49；ES-MSm/z583(M+1)。C32H31N6ClO3·0.3CH2Cl2·0.7CH4O的分析计算值：C，62.82；H，5.49；N，13.32。实测值：C，62.93；H，5.26；N，13.04。
化合物215：1H NMR(CD3OD)δ1.62-1.89(m，3H)，2.18-2.31(m，1H)，2.45-2.58(m，2H)，3.13(d，1H，J＝11.1Hz)，3.23(d，1H，J＝12.6Hz)，3.64-3.73(m，2H)，3.86(s，2H)，4.30(t，1H，J＝9.6Hz)，4.97(dd，1H，J＝9.3，6.0Hz)，7.05(d，1H，J＝8.7Hz)，7.17(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35-7.42(m，4H)，7.50(s，1H)，7.87(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.99-8.07(m，3H)，8.13(d，1H，J＝2.4Hz)，8.21(d，1H，J＝4.2Hz)，8.84(s，1H)；13C NMR(CD3OD)δ28.94，29.92，52.76，52.91，53.50，53.65，57.06，58.94，113.71，121.89，125.60，126.00，126.94，127.03，128.75，130.11，130.38，132.39，133.05，136.42，139.12，140.30，144.25，145.52，150.96，159.10，159.50，165.05，170.53；ES-MSm/z584(M+1)。C32H30N5ClO4·0.4CH2Cl2·0.8CH4O的分析计算值：C，61.95；H，5.32；N，10.88。实测值：C，61.81；H，5.24；N，10.68。
实施例216
化合物216：4-(3-氯-苯基)-1-(四氢-呋喃-3-基)-3-(1-{6-[4-(2H-四唑-5- 基)-苯氧基]-吡啶-3-基甲基}-哌啶-4-基)-咪唑烷-2-酮
将4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-呋喃-3-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苄腈(参见实施例172)(60mg，0.11mmol)、NH4Cl(24mg，0.44mmol)和NaN3(21mg，0.33mmol)的DMF(1mL)溶液加热至130℃，4天。经标准后处理和纯化获得黄色固体状的化合物216(22mg，33％)。1H NMR(CD3OD)δ1.24-2.01(m，7H)，2.17-2.34(m，3H)，2.71-2.83(m，2H)，3.10-3.18(m，1H)，3.36-3.40(m，1H)，3.52-4.08(m，5H)，4.54-4.58(m，1H)，4.70-4.78(m，1H)，7.04(d，1H，J＝8.4Hz)，7.22(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30-7.41(m，4H)，7.83-8.87(m，1H)，8.07(d，2H，J＝8.4Hz)，8.15(br s，1H)；13C NMR(CD3OD)δ11.79，14.81，24.43，25.31，25.94，28.57，29.15，30.49，30.74，31.99，35.17，40.59，48.57，51.87，52.39，53.50，54.76，58.00，58.10，58.57，68.10，68.84，71.71，113.40，123.04，123.57，126.86，126.93，127.35，128.67，129.82，130.21，132.30，136.33，144.41，145.54，145.72，151.38，156.50，162.22，165.93；ES-MSm/z 601(M+1)。
实施例217
Figure A20068003809702771
化合物217：4-(3-氯-苯基)-3-{1-[6-(4-羟基-苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-哌 啶-4-基}-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮
将2-溴-5-甲基吡啶(2.38g，13.8mmol)、4-甲氧基苯酚(430mg，3.46mmol)和K2CO3(479mg，3.47mmol)的混合物在200℃加热2.3小时。经水性后处理和纯化获得2-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-吡啶(480mg，64％)。
在0℃向CH2Cl2(2.2mL)配制的上述甲醚(237mg，1.10mmol)中加入BBr3(1.0M，CH2Cl2配制，3.30mL，3.30mmol)，0℃搅拌该混合物1.5小时。用6N HCl处理，然后经碱性后处理获得4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酚(95mg，43％)。
向CH2Cl2(4.7mL)配制的上述醇(95mg，0.47mmol)和Et3N(0.092mL，0.66mmol)中加入AcCl(0.040mL，0.56mmol)，室温下搅拌该混合物1小时。经水性后处理获得乙酸4-(5-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯(107mg，93％)。
将上述乙酸酯(107mg，0.440mmol)、NBS(94mg，0.53mmol)和(BzO)2(16mg，0.066mmol)在CCl4(1.5mL)中加热回流3.5小时。经过滤和纯化获得乙酸4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苯酯(63mg，44％)。
按照通用方案G：将4-(3-氯-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(58mg，0.16mmol)、上述溴化物(62mg，0.19mmol)和DIPEA(0.044mL，0.25mmol)的CH3CN(1mL)溶液加热至60℃，18小时。经标准后处理和纯化获得乙酸4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯酯(53mg，55％)。
向MeOH(3mL)配制的上述乙酸酯(52mg，0.086mmol)中加入1NNaOH(0.4mL)，室温下搅拌该混合物10分钟。经标准后处理和纯化获得无色泡沫状的化合物217(42mg，88％)。1H NMR(CDCl3)δ1.09-1.23(m，1H)，1.42(d，1H，J＝12.3Hz)，1.53-1.73(m，5H)，1.80-1.95(m，2H)，2.02-2.09(m，1H)，2.73(d，1H，J＝10.5Hz)，2.92(d，1H，J＝11.4Hz)，3.01(dd，1H，J＝8.7，6.6Hz)，3.30-3.53(m，4H)，3.61-3.78(m，2H)，3.97-4.09(m，3H)，4.52(dd，1H，J＝9.0，6.3Hz)，6.63(d，2H，J＝9.0Hz)，6.68(d，1H，J＝8.4Hz)，6.89(d，2H，J＝8.7Hz)，7.07-7.26(m，4H)，7.55(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，8.00(d，1H，J＝1.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ28.46，29.91，30.05，30.73，48.27，48.80，51.79，52.76，52.85，55.67，59.21，67.14，67.19，110.11，116.56，122.33，124.72，126.52，126.85，128.48，130.19，134.77，141.01，144.68，146.42，148.24，153.85，159.97，164.11；ES-MS m/z 563(M+1)。C31H35N4ClO4·0.4CH2Cl2的分析计算值：C，63.17；H，6.04；N，9.38。实测值：C，63.19；H，6.10；N，9.17。
实施例218
Figure A20068003809702791
化合物218：4-(5-{4-[5-(3-氯-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯磺酸
向4-氟苯甲醛(348mg，2.80mmol)的DMA(4mL)溶液中加入苯酚(409mg，4.35mmol)和K2CO3(780mg，5.65mmol)，130℃搅拌反应(体系)5.5小时。冷却该混合物，用盐水(30mL)和EtOAc(30mL)稀释。用盐水(2×20mL)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩并经硅胶柱色谱(EtOAc/己烷，1∶4)纯化获得黄色油状的所需醚(582mg)。1H NMR(CDCl3)δ7.05-7.11(m，3H)，7.23-7.26(m，2H)，7.42(t，2H，J＝7.5Hz)，7.85(d，2H，J＝9Hz)，9.93(s，1H)。
向4-苯氧基-苯甲醛(502mg，2.53mmol)的MeOH(13mL)溶液中加入NaBH4(96mg，2.5mmol)，室温下搅拌该混合物1小时。经标准后处理和纯化获得醇(350mg，69％)。
在0℃向该醇(173mg，0.864mmol)的CH2Cl2(4.3mL)溶液中加入PBr3(0.081mL，0.86mmol)，0℃搅拌该混合物20分钟。经标准后处理获得1-溴甲基-4-苯氧基-苯(184mg，81％)。
将该溴化物(184mg，0.699mmol)、4-(3-氯-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(247mg，0.679mmol)和DIPEA(0.17mL，0.98mmol)的CH3CN(4.5mL)溶液在60℃加热19小时。经标准后处理和纯化获得无色泡沫状的4-(3-氯-苯基)-3-[1-(6-苯氧基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(197mg，53％)。
在0℃向所述物质(183mg，0.335mmol)的CH2Cl2(0.3mL)溶液中加入ClSO3H(0.023mL，0.34mmol)的CH2Cl2(0.3mL)溶液(J.Med.Chem.，46，2436-2445(2003))。0℃搅拌该混合物5分钟，再于室温下搅拌3小时。在0℃加入第二等份的ClSO3H(0.046mL，0.69mmol)，室温下搅拌混合物过夜。经标准后处理和纯化获得无色固体状的化合物218(77mg，37％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.51-1.74(m，7H)，2.12-2.25(m，1H)，2.87-2.97(m，3H)，3.23-3.32(m，4H)，3.40-3.48(m，1H)，3.66(t，1H，J＝9.0Hz)，3.74-3.84(m，3H)，4.10-4.12(m，2H)，4.69(t，1H，J＝8.4Hz)，6.95(d，2H，J＝8.1Hz)，7.03(d，2H，J＝8.1Hz)，7.32-7.42(m，6H)，7.61(d，2H，J＝8.1Hz)，9.27(br s，1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ26.51，27.20，29.52，30.06，48.04，48.89，49.65，51.25，55.59，58.73，66.58，66.69，118.55，118.66，124.70，125.80，127.19，127.99，128.47，131.20，133.64，144.69，144.96，156.13，158.12，159.41；ES-MS m/z 626(M+1)。C32H36N3ClSO6·0.9CH2Cl2的分析计算值：C，56.24；H，5.42；N，5.98。实测值：C，55.98；H，5.55；N，6.11。
按照下述方案制备实施例219-222(的化合物)。RCHO如下表所示，X如各实施例所示。
Figure A20068003809702801
  实施例   RCHO
  219   N-环丙基-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
  220   6-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛
  221   6-(4-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛
  222   6-(3-叔丁基-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛
实施例219
Figure A20068003809702802
化合物219：N-环丙基-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
分离的化合物219是白色固体(14mg，14％)。1H NMR(CDCl3)δ0.61(m，2H)，0.88(q，2H，J＝6.6Hz)，1.25(m，1H)，1.50(d，1H，J＝12.0Hz)，1.63(m，1H)，1.70-2.05(m，3H)，2.37(s，3H)，2.67(d，1H，J＝11.1Hz)，2.84(d，1H，J＝11.4Hz)，2.90(m，1H)，3.31(s，2H)，3.60(m，1H)，4.08(m，1H)，4.58(t，1H，J＝9.0Hz)，4.80(m，1H)，6.18(s，1H)，6.61(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz)，7.30-7.45(m，5H)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)；ES-MSm/z527(M+H)。
实施例220
化合物220：(R)-4-(3-氯-苯基)-3-{1-[6-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基- 吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-噁唑烷-2-酮
分离的化合物220是白色粉末(162mg，58％)。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.28(m，1H)，1.46(d，1H，J＝12.0Hz)，1.70(d，1H，J＝9.9Hz)，1.80-2.03(m，3H)，2.44(s，3H)，2.64(d，1H，J＝9.9Hz)，2.80(d，1H，J＝10.8Hz)，3.26(s，2H)，3.61(m，1H)，3.84(s，3H)，4.04(dd，1H，J＝8.7，5.4Hz)，4.56(t，1H，J＝8.7Hz)，4.74(dd，1H，J＝8.7，5.4Hz)，6.45(d，1H，J＝8.1Hz)，6.94(d，2H，J＝8.7Hz)，7.17-7.33(m，5H)，7.51(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.4，29.7，31.0，53.1，53.2，53.5，55.8，58.2，59.6，70.6，115.6，117.7，121.8，125.2，127.2，127.9，129.5，131.0，135.5，137.6，138.4，143.2，158.1，158.3，160.8，161.0；ES-MSm/z524(M+H)。C28H30N3O3SCl·0.3CH2Cl2的分析计算值：C，61.85；H，5.61；N，7.65。实测值：C，62.02；H，5.66；N，7.47。
实施例221
Figure A20068003809702821
化合物221：(R)-4-(3-氯-苯基)-3-{1-[6-(4-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶 -3-基甲基]-哌啶-4-基}-噁唑烷-2-酮
分离的化合物221是白色粉末(178mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.28(m，1H)，1.49(d，1H，J＝11.7Hz)，1.72(d，1H，J＝9.9Hz)，1.84-2.05(m，3H)，2.40(s，3H)，2.69(d，1H，J＝11.4Hz)，2.85(d，1H，J＝11.4Hz)，3.31(s，2H)，3.63(m，1H)，3.81(s，3H)，4.05(dd，1H，J＝8.7，5.4Hz)，4.57(t，1H，J＝8.7Hz)，4.75(dd，1H，J＝9.0，5.1Hz)，6.43(d，1H，J＝8.1Hz)，6.90(d，2H，J＝9.3Hz)，7.05(d，2H，J＝9.3Hz)，7.19.7.23(m，1H)，7.28-7.34(m，3H)，7.39(d，1H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.9，29.3，30.6，52.7，52.8，53.1，55.6，57.8，58.9，70.2，106.4，114.7，122.0，124.7，126.0，126.8，129.1，130.6，135.1，140.8，142.8，147.9，156.4，156.5，157.9，162.6；ES-MSm/z508(M+H)。C28H30N3O4Cl·0.1CH2Cl2的分析计算值：C，65.34；H，5.89；N，8.14。实测值：C，65.21；H，5.90；N，8.06。
实施例222
化合物222：(R)-3-{1-[6-(3-叔丁基-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲 基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮
将叔丁基氢醌(410mg，2.46mmol)、6-溴-2-甲基-吡啶-3-甲醛(497mg，2.46mmol)和K2CO3(340mg，2.46mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在100℃加热2小时。经标准后处理和纯化获得6-(3-叔丁基-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(168mg，24％)。
分离的化合物222是白色固体(165mg，57％)。1H NMR(CDCl3)δ1.17-1.26(m，1H)，1.39(s，9H)，1.43-1.49(m，1H)，1.70-1.74(m，1H)，1.85-2.05(m，3H)，2.40(s，3H)，2.64-2.68(m，1H)，2.83-2.88(m，1H)，3.25-3.35(m，2H)，3.57-3.65(m，1H)，4.09(dd，1H，J＝8.4，5.7Hz)，4.57(t，1H，J＝8.7Hz)，4.78(dd，1H，J＝9.0，5.7Hz)，5.06(br s，1H)，6.37(d，1H，J＝8.1Hz)，6.60(d，1H，J＝8.4Hz)，6.79(dd，1H，J＝8.1，2.4Hz)，7.05(d，1H，J＝3.0Hz)，7.29-7.39(m，6H)；ES-MS m/z 516(M+1)。
按照下述方案制备实施例223-233(的化合物)。RCHO如下表所示，Y如各实施例所示。
Figure A20068003809702831
  实施例   RCHO
  223   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  224   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  225   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  226   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  227   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  228   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  229   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯(参见实施例88)
  230   2-[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙酸甲酯
  231   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯基]-乙酸甲酯
  232   [3-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯
  233   [4-(5-甲酰基-6-乙基-吡啶-2-基硫烷基)-苯基]-乙酸甲酯
实施例223
Figure A20068003809702841
化合物223：4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基 甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸
分离的化合物223是白色固体(64mg，51％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.45(q，1H，J＝10.2Hz)，1.57(d，1H，J＝12.0Hz)，1.86(d，1H，J＝12.3Hz)，2.21(q，2H，J＝11.7Hz)，2.41(m，1H)，2.51(s，3H)，3.05(d，1H，J＝11.4Hz)，3.31(d，1H，J＝11.7Hz)，3.67(s，2H)，3.84(m，1H)，4.10(m，1H)，4.58(t，1H，J＝9.0Hz)，4.78(m，1H)，6.40(d，1H，J＝8.4Hz)，7.19(m，3H)，7.24(d，2H，J＝3.3Hz)，7.41(d，1H，J＝8.4Hz)，7.62(d，2H，J＝8.4Hz)，7.98(d，2H，J＝8.1Hz)；ES-MSm/z504(M+H)。
实施例224
Figure A20068003809702842
化合物224：4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基 甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
分离的化合物224是白色固体(87mg，43％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.38(dq，1H，J＝10.2，3.9Hz)，1.55(d，1H，J＝12.0Hz)，1.70(d，1H，J＝12.3Hz)，2.01(m，3H)，2.39(s，3H)，2.76(d，1H，J＝11.4Hz)，2.90(d，1H，J＝11.7Hz)，3.44(s，2H)，3.47(m，1H)，4.10(m，1H)，4.64(t，1H，J＝9.0Hz)，4.87(m，1H)，6.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.7Hz)，7.39(s，5H)，7.63(d，1H，J＝8.1Hz)，8.01(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ20.70，28.61，29.62，52.66，52.79，52.95，58.11，59.15，71.17，108.91，119.44(2C)，126.52，127.16(2C)，128.99，129.29(2C)，131.28，131.45(2C)，140.77，142.71，157.23，157.92，159.25，161.92，171.56；ES-MSm/z488(M+H)。C28H29N3O5·0.4CH2Cl2·0.4H3N的分析计算值：C，64.56；H，5.91；N，9.01。实测值：C，64.22；H，6.00；N，8.97。
实施例225
Figure A20068003809702851
化合物225：4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-间甲苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶 -1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
分离的化合物225是白色固体(67mg，49％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.95(m，3H)，2.36(s，3H)，2.45(m，1H)，2.45(s，3H)，3.00(t，2H，J＝12.9Hz)，3.45(t，2H，J＝12.0Hz)，2.58(m，1H)，4.13(m，1H)，4.24(s，2H)，4.66(t，1H，J＝9.0Hz)，4.96(m，1H)，6.90(d，1H，J＝8.7Hz)，7.20(m，5H)，7.33(t，1H，J＝7.5Hz)，7.82(d，1H，J＝8.7Hz)，8.07(d，2H，J＝9.0Hz)；ES-MSm/z502(M+H)。
实施例226
Figure A20068003809702852
化合物226：4-{6-甲基-5-[4-(9R)-2-氧代-4-间甲苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶 -1-基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸
分离的化合物226是白色固体(64mg，45％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.57(dq，1H，J＝12.3，3.6Hz)，1.74(m，2H)，2.14(dq，1H，J＝9.0，3.6Hz)，2.35(s，3H)，2.38(m，1H)，2.48(s，3H)，2.98(d，1H，J＝12.3Hz)，3.07(d，1H，J＝11.4Hz)，3.50(m，1H)，3.69(s，2H)，4.09(m，1H)，4.63(t，1H，J＝9.0Hz)，4.94(m，1H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.18(m，3H)，7.29(t，1H，J＝7.5Hz)，7.54(t，1H，J＝8.1Hz)，7.55(d，1H，J＝8.7Hz)，8.02(d，2H，J＝8.4Hz)；ES-MSm/z518(M+H)。
实施例227
Figure A20068003809702861
化合物227：4-(5-{4-[(R)-4-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-基 甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
分离的化合物227是白色固体(57mg，46％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.32(dq，2H，J＝12.0，3.6Hz)，1.53(d，1H，J＝12.3Hz)，1.69(d，1H，J＝11.4Hz)，1.98(m，3H)，2.45(s，3H)，2.72(d，1H，J＝10.5Hz)，2.84(d，1H，J＝8.1Hz)，3.37(s，2H)，3.47(m，1H)，4.08(m，1H)，4.63(t，1H，J＝9.0Hz)，4.98(m，1H)，6.74(d，1H，J＝7.8Hz)，7.32(m，1H)，7.35-7.45(m，4H)，7.49(d，2H，J＝8.1Hz)，7.97(d，2H，J＝8.1Hz)；ES-MSm/z538(M+H)。
实施例228
Figure A20068003809702871
化合物228：4-(5-{4-[(R)-4-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-基 甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物228是白色固体(27mg，22％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.45(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.63(d，1H，J＝10.8Hz)，1.74(d，1H，J＝12.0Hz)，2.05(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.18(q，2H，J＝12.0Hz)，2.41(s，3H)，2.87(d，1H，J＝12.3Hz)，2.98(d，1H，J＝10.8Hz)，3.49(m，1H)，3.55(s，2H)，4.10(m，1H)，4.64(t，1H，J＝9.0Hz)，4.99(m，1H)，6.75(d，1H，J＝8.1Hz)，7.11(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35(tt，1H，J＝6.6，2.0Hz)，7.40(m，3H)，7.68(d，1H，J＝8.1Hz)，8.03(d，2H，J＝8.7Hz)；ES-MSm/z522(M+H)。
实施例229
Figure A20068003809702872
化合物229：(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-乙酸
分离的化合物229是无色泡沫状的。1H NMR(CD3OD)δ1.54-1.83(m，3H)，2.19(ddd，1H，J＝24.9，12.6，3.6Hz)，2.35-2.47(m，5H)，3.00-3.04(m，1H)，3.11-3.15(m，1H)，3.49-3.60(m，1H)，3.63(s，3H)，3.73(s，3H)，4.15(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，4.69(t，1H，J＝8.7Hz)，5.02(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，6.66(d，1H，J＝8.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36(d，2H，J＝8.7Hz)，7.42-7.49(m，7H)，7.66(d，1H，J＝8.4Hz)；ES-MS m/z 502(M+1)。C29H31N3O5·0.4CH2Cl2·0.2H2O的分析计算值：C，65.50；H，6.02；N，7.79。实测值：C，65.43；H，6.02；N，7.76。
实施例230
Figure A20068003809702881
化合物230：2-(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶 -1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-丙酸
将(4-羟基苯基)-2-丙酸(1.43g，8.61mmol)和H2SO4(0.05mL，0.94mmol)的MeOH(25mL)溶液加热回流1.75小时。经标准水性后处理获得黄色油状的2-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯(1.50g，97％)。
将上述苯酚(606mg，3.36mmol)、6-氯-2-甲基-吡啶-3-甲醛(523mg，3.36mmol)和K2CO3(325mg，2.35mmol)的DMF(6.7mL)溶液加热至130℃，1小时。经标准后处理和纯化获得2-[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-丙酸甲酯(724mg)。
分离的化合物230是无色泡沫状的(61mg，35％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.44-1.56(m，4H)，1.63-1.66(m，1H)，1.74-1.78(m，1H)，2.04-2.25(m，3H)，2.43(s，3H)，2.86-2.89(m，1H)，2.98-3.02(m，1H)，3.46-3.61(m，3H)，3.75(q，1H，J＝7.2Hz)，4.14(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，4.68(t，1H，J＝9.0Hz)，5.02(dd，1H，J＝9.0，5.7Hz)，6.62(d，1H，J＝8.1Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.38-7.48(m，7H)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz)；ES-MS m/z 516(M+1)。C30H33N3O5·0.2CH2Cl2的分析计算值：C，68.11；H，6.32；N，7.89。实测值：C，67.87；H，6.26；N，7.70。
实施例231
化合物231：(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯基)-乙酸
室温下搅拌4-甲基巯基苯基乙酸酯(575mg，3.16mmol)、6-氯-2-甲基-吡啶-3-甲醛(491mg，3.16mmol)和K2CO3(436mg，3.15mmol)的DMF(6.3mL)溶液2小时。经标准后处理获得[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯基]-乙酸甲酯(941mg，99％)。
分离的化合物231是无色泡沫状的(186mg，51％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.52(ddd，1H，J＝24.6，12.3，3.9Hz)，1.64-1.68(m，1H)，1.74-1.78(m，1H)，2.02-2.32(m，3H)，2.49(s，3H)，2.88-2.92(m，1H)，2.99-3.03(m，1H)，3.47-3.57(m，1H)，3.59(s，2H)，3.67(s，2H)，4.14(dd，1H，J＝8.4，5.7Hz)，4.68(t，1H，J＝8.7Hz)，5.01(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，6.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38-7.54(m，10H)。C29H31N3SO4·0.7H2O的分析计算值：C，65.69；H，6.16；N，7.92。实测值：C，65.73；H，6.08；N，7.88。
实施例232
Figure A20068003809702892
化合物232：(3-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-乙酸
将(3-羟基-苯基)-乙酸(1.26g，8.28mmol)和H2SO4(0.04mL，0.8mmol)的MeOH(25mL)溶液加热回流1.5小时。经水性后处理获得无色油状的(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯(1.33g，96％)。
将6-氯-2-甲基-吡啶-3-甲醛(3.0g，25mmol)、上述苯酚(350mg，2.11mmol)和K2CO3(204mg，1.48mmol)在DMF(4.2mL)中的混合物在130℃加热1小时。经水性后处理和纯化获得黄色油状的[3-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯(277mg，46％)。
分离的化合物232是无色泡沫状的(169mg，34％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.46-1.66(m，2H)，1.73-1.77(m，2H)，2.13(ddd，1H，J＝24.6，12.3，3.6Hz)，2.69-2.46(m，5H)，2.92-2.96(m，1H)，3.04-3.08(m，1H)，3.55(s，3H)，3.65(s，2H)，4.09(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，4.63(t，1H，J＝8.7Hz)，4.96(dd，1H，J＝9.0，5.7Hz)，6.56(d，1H，J＝8.4Hz)，6.92(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.03(br s，1H)，7.13(d，1H，J＝7.5Hz)，7.28-7.43(m，6H)，7.59(d，1H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CD3OD)δ20.28，27.60，28.50，41.80，51.86，52.06，57.15，58.82，70.74，107.77，118.41，121.16，123.67，125.47，126.76，128.62，128.90，129.37，138.00，140.17，142.57，154.37，156.95，158.75，162.53；ES-MSm/z502(M+1)。C29H31N3O5·0.1H2O·0.1CH2Cl2的分析计算值：C，68.28；H，6.18；N，8.21。实测值：C，68.32；H，6.18；N，8.18。
实施例233
Figure A20068003809702901
化合物233：(4-{6-乙基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯基)-乙酸
分离的化合物233是无色泡沫状的(69mg，36％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.14(t，3H，J＝7.5Hz)，1.40-1.52(m，1H)，1.61-1.65(m，1H)，1.71-1.75(m，1H)，1.99-2.30(m，3H)，2.74(q，2H，J＝7.5Hz)，2.84-2.88(m，1H)，2.97-3.00(m，1H)，3.44-3.52(m，1H)，3.58(s，2H)，3.65(s，2H)，4.11(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，4.64(t，1H，J＝8.7Hz)，4.97(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，6.66(d，1H，J＝8.1Hz)，7.37-7.44(m，8H)，7.50(d，2H，J＝7.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ14.00，28.32，28.65，29.52，42.38，52.82，53.01，53.17，58.11，60.02，71.87，119.30，125.15，127.96，129.65，129.80，130.08，131.76，135.97，138.43，140.87，141.22，159.83，162.11，163.90，175.68；ES-MS m/z 532(M+1)。
按照下述方案制备实施例234-239(的化合物)。RCHO如下表所示，Y如各实施例所示。
Figure A20068003809702911
  实施例   RCHO
  234   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  235   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-乙酸叔丁酯
  236   [4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  237   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  238   4-(6-乙基-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯
  239   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯
实施例234
Figure A20068003809702912
化合物234：(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-间甲苯基-噁唑烷-3-基)-哌 啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯氧基)-乙酸
分离的化合物234是白色固体(49mg，57％)。1H NMR(CD3OD)δ1.97(m，3H)，2.40(s，3H)，2.44(m，1H)，2.48(s，3H)，3.08(dt，2H，J＝12.0，2.7Hz)，3.49(t，2H，J＝11.4Hz)，3.60(m，1H)，4.16(m，1H)，4.27(s，2H)，4.70(m，1H)，4.70(s，2H)，4.98(m，1H)，6.74(d，1H，J＝8.7Hz)，7.04(m，4H)，7.26(m，3H)，7.36(t，1H，J＝7.5Hz)，7.76(d，1H，J＝8.7Hz)；ES-MSm/z532(M+H)。
实施例235
Figure A20068003809702921
化合物235：[4-(5-{4-[(R)-4-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-基 甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-乙酸
分离的化合物235是白色固体(25mg，30％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.82(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.92(d，2H，J＝9.6Hz)，2.33(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.47(s，3H)，2.85(m，2H)，3.38(m，2H)，3.61(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，3.71(s，2H)，4.11(s，2H)，4.16(m，1H)，4.71(t，1H，J＝9.0Hz)，5.03(m，1H)，6.78(d，1H，J＝8.4Hz)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，7.41(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，7.49(t，5H，J＝8.7Hz)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)；ES-MSm/z568(M+H)。
实施例236
Figure A20068003809702922
化合物236：[4-(5-{4-[(R)-4-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-基 甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸
分离的化合物236是白色固体(34mg，43％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.93(m，3H)，2.36(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.94(dt，2H，J＝12.6，2.7Hz)，3.40(q，2H，J＝12.0Hz)，3.58(m，1H)，4.17(m，1H)，4.17(s，2H)，4.71(t，1H，J＝9.0Hz)，4.73(s，2H)，5.02(m，1H)，6.91(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，7.41(m，1H)，7.47(m，1H)，7.47(d，2H，J＝7.5Hz)，7.56(d，2H，J＝9.9Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，8.40(s，1H)；ES-MSm/z554(M+H)。
实施例237
Figure A20068003809702931
化合物237：(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯氧基)-乙酸
分离的化合物237是白色固体(44mg，48％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.83(m，1H)，1.90(d，2H，J＝11.7Hz)，2.34(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.54(s，3H)，2.86(t，2H，J＝12.3Hz)，3.58(m，1H)，4.07(s，2H)，4.14(m，1H)，4.65(s，2H)，4.70(t，1H，J＝9.0Hz)，5.00(m，1H)，6.63(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz)，7.45(s，5H)，7.46-7.55(m，3H)；ES-MSm/z534(M+H)。
实施例238
Figure A20068003809702932
化合物238：4-{6-乙基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基 甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
分离的化合物238是黄色泡沫状的(48.5mg，34％，2步)。1H NMR(CD-3OD)δ1.11(t，3H，J＝7.5Hz)，1.55-1.67(m，1H)，1.72-1.83(m，2H)，2.13-2.26(m，1H)，2.45-2.56(m，2H)，2.71(q，2H，J＝7.5Hz)，3.06(d，1H，J＝11.1Hz)，3.17(d，1H，J＝11.4Hz)，3.50-3.58(m，1H)，3.82(s，2H)，4.12(dd，1H，J＝8.4，6.0Hz)，4.66(t，1H，J＝8.9Hz)，4.98(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，6.79(d，1H，J＝8.1Hz)，7.15(d，2H，J＝5.7Hz)，7.40(m，5H)，7.73(d，1H，J＝8.4Hz)，8.04(d，2H，J＝4.5Hz)；13C NMR(CD3OD)δ11.77，26.40，26.51，27.27，50.57，51.18，51.29，55.85，58.45，70.19，108.31，119.18，121.08，126.25，128.14，128.40，130.63，139.30，142.62，157.30，158.14，161.36，161.73；ES-MS m/z 502(M+H)；C29H31N3O5·2.5CH2Cl2的分析计算值：C，53.00；H，5.08；N，5.89。实测值：C，52.77；H，5.14；N，6.01。
实施例239
Figure A20068003809702941
化合物239：4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-噻吩-3-基-噁唑烷-3-基)-哌啶 -1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
采用通用方案C，用((R)-2-羟基-1-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.47mmol)和TFA(2mL)在CH2Cl2(4mL)中得到无色油状的粗制(R)-2-氨基-2-噻吩-3-基-乙醇(295mg，84％)。
采用通用方案A，用上述胺(410mg，2.06mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(212mg，2.88mmol)和乙酸(59μL，1.0mmol)在CH2Cl2(10mL)中得到白色泡沫状的粗制4-((R)-2-羟基-1-噻吩-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(793mg，定量)。
按照通用方案K：在0℃，在搅拌下向上述物质(793mg，2.43mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液和三乙胺(677μL，4.86mmol)中分批加入CH2Cl2(6mL)配制的三光气(360mg，1.22mmol)。将该混合物搅拌1.5小时获得黄色油状的粗制4-((R)-2-氧代-4-噻吩-3-基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(673mg，79％)。
采用通用方案C，用4-((R)-2-氧代-4-噻吩-3-基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(673mg，1.91mmol)和TFA(2mL)在CH2Cl2(4mL)中得到白色泡沫状的粗制(R)-3-哌啶-4-基-4-噻吩-3-基-噁唑烷-2-酮(340mg，71％)。
分离的化合物239是白色泡沫状的(57mg，23％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.29(s，1H)，1.79-1.83(m，3H)，2.28-2.33(m，1H)，2.45(s，3H)，2.73-2.81(m，2H)，3.54-3.55(m，1H)，4.02(s，2H)，4.17(dd，1H，J＝8.7，6Hz)，4.61(t，1H，J＝8.7Hz)，5.14(dd，1H，J＝8.7，6Hz)，5.50(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15-7.18(m，3H)，7.51-7.55(m，2H)，7.79(d，1H，J＝8.4Hz)，8.07(d，2H，J＝8.7Hz)。
实施例240
Figure A20068003809702951
化合物240：(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯氧基)-乙酸
向(R)-3-{1-[6-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(化合物250)(59.1mg，0.129mmol)的干燥THF(1.0mL)溶液中加入NaH(矿物油配制的60％分散液，7.7mg，0.19mmol)。搅拌5分钟后，向该混合物中加入溴乙酸叔丁酯(22.9μL，0.155mmol)。经标准后处理和纯化得到(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯(55.3mg，75％)。
室温下用TFA(0.4mL)在二氯甲烷(0.6mL)中处理上述产物2小时，从而得到白色粉末状的化合物240(45.6mg，91％)。1H NMR(CD3OD)δ1.78-1.89(m，3H)，2.29-2.40(m，1H)，2.41(s，3H)，2.82-2.92(m，2H)，3.26-3.32(m，1H)，3.38(d，1H，J＝11.7Hz)，3.61(m，1H)，4.07-4.13(m，3H)，4.45(br s，2H)，4.65(t，1H，J＝9.0Hz)，4.98(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，6.59(d，1H，J＝8.4Hz)，6.90(d，2H，J＝8.4Hz)，6.97(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33-7.44(m，4H)，7.70(d，1H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CD3OD)δ22.51，28.12，28.71，52.06，53.17，53.32，57.96，60.92，72.62，109.45，117.24，120.82，123.62，128.67，130.61，130.88，141.55，145.41，149.27，157.55，159.52，160.40，165.76；ES-MS m/z 518(M+H)。C29H31N3O6·1.0CH2Cl2的分析计算值：C，59.80；H，5.52；N，6.97。实测值：C，59.74；H，5.60；N，6.81。
实施例241
Figure A20068003809702961
化合物241：[4-(5-{4-[(R)-4-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-基 甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-乙酸
向(R)-4-(3-氯-苯基)-3-{1-[6-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-噁唑烷-2-酮(化合物258)(66.8mg，0.135mmol)的干燥THF(1.0mL)溶液中加入NaH(60％，8.1mg，0.203mmol)。室温下搅拌该溶液10分钟，然后加入溴乙酸叔丁酯(23.9μL，0.162mmol)。室温下搅拌该混合物2小时。经标准后处理和纯化获得[4-(5-{4-[(R)-4-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯(53.3mg，65％)。
室温下用TFA(0.3mL)在CH2Cl2(0.5mL)中处理上述产物(53.3mg，0.088mmol)2小时得到黄色粉末状的化合物241(50.0mg，100％)。1H NMR(CD3OD)δ1.85-2.03(m，3H)，2.37-2.55(m，1H)，2.48(s，3H)，3.10-3.18(m，2H)，3.53(m，2H)，3.71(m，1H)，4.14(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，4.31(s，2H)，4.70(s，2H)，4.71(t，1H，J＝8.7Hz)，5.04(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，6.72(d，1H，J＝8.4Hz)，7.01(d，2H，J＝9.0Hz)，7.07(d，2H，J＝9.0Hz)，7.37-7.48(m，4H)，7.80(d，1H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CD3OD)δ22.6，27.8，28.3，51.6，53.1，53.2，57.8，60.4，66.8，72.4，109.8，117.3，119.5，123.8，127.0，128.8，130.8，132.6，136.6，143.9，145.7，149.5，157.2，159.8，160.2，166.0，173.1；ES-MS m/z552(M+H)。C29H30N3O6Cl·1.6CH2Cl2的分析计算值：C，53.43；H，4.86；N，6.11。实测值：C，53.63；H，4.63；N，5.76。
实施例242
化合物242：[4-(5-{4-[(R)-4-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-基 甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸
向(R)-4-(3-氯-苯基)-3-{1-[6-(4-羟基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-噁唑烷-2-酮(化合物259)(70.1mg，0.138mmol)的干燥THF(1.0mL)溶液中加入NaH(60％，8.3mg，0.206mmol)。室温下搅拌溶液10分钟，然后加入溴乙酸叔丁酯(24.5μL，0.166mmol)。室温下搅拌该混合物1.5小时。经标准后处理和纯化得到[4-(5-{4-[(R)-4-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯(61.6mg，72％)。
室温下用TFA(0.3mL)在CH2Cl2(0.5mL)中处理上述产物(61.6mg，0.099mmol)2小时得到白色粉末状的化合物242(36.3mg，65％)。1H NMR(CD3OD)δ1.85-2.03(m，3H)，2.37-2.49(m，1H)，2.55(s，3H)，3.08(m，2H)，3.46(m，2H)，3.71(m，1H)，4.13(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，4.23(s，2H)，4.68(s，2H)，4.69(t，1H，J＝8.7Hz)，5.02(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，6.62(d，1H，J＝8.4Hz)，7.05(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36-7.57(m，8H)；13C NMR(CD3OD)δ21.2，26.4，27.0，50.3，51.7，51.9，56.5，58.9，65.6，70.9，116.4，118.1，119.9，120.9，125.6，127.4，129.3，131.1，135.2，137.5，141.1，142.5，158.8，159.9，160.1，164.7，172.1；ES-MS m/z 568(M+H)。C29H30N3O5SCl·0.9CH2Cl2的分析计算值：C，55.72；H，4.97；N，6.52。实测值：C，55.87；H，4.94；N，6.53。
实施例243
Figure A20068003809702981
化合物243：(2-叔丁基-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯氧基)-乙酸
向(R)-3-{1-[6-(3-叔丁基-4-羟基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(化合物222)(120mg，0.233mmol)的THF(2.3mL)溶液中加入NaH(60％，14mg，0.35mmol)，室温下搅拌该混合物20分钟。加入溴乙酸叔丁酯(55mg，0.33mmol)的THF(0.5mL)溶液，50℃加热混合物1.2小时。经标准后处理和纯化获得(2-叔丁基-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯。按照通用方案C，用TFA(1mL)在CH2Cl2(1mL)中处理该叔丁酯，室温下搅拌2小时。经标准后处理和纯化获得白色固体状的化合物243(98mg，73％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.40(m，11H)，1.55-1.57(m，1H)，1.88-1.93(m，1H)，2.38-2.68(m，5H)，3.29-3.32(m，1H)，3.48-3.51(m，1H)，3.94-3.98(m，3H)，4.11-4.16(m，1H)，4.52-4.63(m，3H)，4.78-4.83(m，1H)，6.45(m，1H，J＝8.1Hz)，6.64-6.67(m，1H)，6.76-6.78(m，1H)，7.03-7.04(m，1H)，7.29-7.38(m，5H)，7.67(d，1H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.57，27.09，28.44，30.09，35.41，51.24，51.82，52.06，56.86，58.39，67.11，71.17，107.64，113.43，119.29，119.84，120.63，127.14，129.57，129.76，140.34，140.65，143.31，147.32，154.89，157.42，158.47，164.29，173.27；ES-MS m/z 574(M+1)。
C33H39N3O6·0.79CH2Cl2的分析计算值：C，63.33；H，6.38；N，6.56。实测值：C，63.33；H，6.40；N，6.57。
按照下述方案制备实施例244-249(的化合物)。RNH2如下表所示，Y和Z如各实施例所示。
  实施例   RNH2
  244   环丙胺
  245   环丙胺
  246   盐酸甲胺
  247   盐酸甲氧基胺
  248   盐酸甲胺
  249   盐酸甲胺
实施例244
Figure A20068003809702992
化合物244：N-环丙基-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酰胺
按照通用方案F：用4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸(化合物223)获得白色固体状的化合物244(26mg，52％)。1H NMR(CDCl3)δ0.63(m，2H)，0.88(q，2H，J＝6.6Hz)，1.21(dq，1H，J＝12.3，3.9Hz)，1.47(d，1H，J＝12.0Hz)，1.70(d，1H，J＝12.3Hz)，1.89(q，2H，J＝11.7Hz)，1.96(m，1H)，2.44(s，3H)，2.63(d，1H，J＝11.4Hz)，2.80(d，1H，J＝11.7Hz)，2.90(m，1H)，3.29(s，2H)，3.59(m，1H)，4.09(m，1H)，4.57(t，1H，J＝9.0Hz)，4.78(m，1H)，6.23(s，1H)，6.74(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26-7.42(m，6H)，7.54(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz)；ES-MSm/z543(M+H)。
实施例245
Figure A20068003809703001
化合物245：N-环丙基-2-(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-苯氧基)-乙酰胺
按照通用方案E：用(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-苯氧基)-乙酸(化合物262)获得棕褐色泡沫状的化合物245(18mg，35％)。1H NMR(CDCl3)δ0.55-0.61(m，2H)，0.81-0.87(m，2H)，1.14-1.28(m，1H)，1.44-1.49(m，1H)，1.68-1.72(m，1H)，1.77-2.04(m，3H)，2.37(s，3H)，2.65-2.69(m，1H)，2.75-2.86(m，2H)，3.20-3.30(m，2H)，3.55-3.64(m，1H)，4.08(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，4.45(s，2H)，4.57(t，1H，J＝8.7Hz)，4.78(dd，1H，J＝9.0，5.7Hz)，6.29(s，1H)，6.49(d，1H，J＝8.4Hz)，6.64(br s，1H)，6.83-6.89(m，2H)，7.18-7.25(m，3H)，7.30-7.42(m，5H)；13C NMR(CDCl3)δ6.51，21.88，22.12，29.27，30.48，52.69，52.77，53.19，58.52，59.21，67.91，70.51，104.25，115.43，122.40，122.69，126.75，128.90，129.17，135.25，139.62，140.53，153.03，154.78，156.47，158.07，169.69；ES-MS m/z578(M+Na)。C32H37N5O4·0.2CH2Cl2·0.2CH4O的分析计算值：C，67.20；H，6.65；N，12.09。实测值：C，67.23；H，6.50；N，11.82。
实施例246
化合物246：2-[4-(5-{4-[(R)-4-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-哌啶-1- 基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺
将4-羟基苯基乙酸酯(510mg，3.07mmol)、6-溴-吡啶-3-甲醛(571mg，3.07mmol)和K2CO3(297mg，2.15mmol)的DMF(3.0mL)溶液加热至130℃，1小时。经水性后处理和纯化获得[4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯(814mg)。
按照通用方案A，利用(R)-4-(3-氯-苯基)-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮(160mg，0.570mmol)和上述醛(201mg)，经后处理和纯化后获得[4-(5-{4-[(R)-4-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯(183mg，60％)。按照通用方案H，用上述甲酯(183mg，0.341mmol)获得黄色泡沫状的羧酸(178mg，定量)。
按照通用方案E：用上述酸获得无色泡沫状的化合物246(49mg，80％)。1H NMR(CDCl3)δ1.26(ddd，1H，J＝24.6，12.3，4.2Hz)，1.49-1.54(m，1H)，1.71-1.75(m，1H)，1.82-2.04(m，3H)，2.70-2.74(m，1H)，2.78(d，3H，J＝4.8Hz)，2.86-2.89(m，1H)，3.37(s，2H)，3.57-3.67(m，3H)，4.04(dd，1H，J＝8.7，5.1Hz)，4.57(t，1H，J＝8.7Hz)，4.76(dd，1H，J＝9.0，5.4Hz)，5.45(br s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.09-7.12(m，1H)，7.20-7.34(m，6H)，7.61(dd，1H，J＝8.1，2.1Hz)，8.00(d，1H，J＝2.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ26.52，29.24，30.61，43.09，52.57，52.70，53.06，57.88，59.13，70.29，111.40，121.55，124.74，126.80，128.55，129.18，130.62，130.85，130.97，135.16，140.53，142.80，147.64，153.53，157.92，162.79，171.53；ES-MS m/z 557(M+Na)。C29H31N4ClO4·0.3CH2Cl2·0.1CH4O的分析计算值：C，62.64；H，5.72；N，9.94。实测值：C，62.58；H，5.74；N，9.92。
实施例247
Figure A20068003809703021
化合物247：N-甲氧基-2-(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-乙酰胺
按照通用方案E：用(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-乙酸(化合物229)获得白色泡沫状的化合物247(30mg，31％)。1H NMR(CDCl3)δ1.17-1.30(m，1H)，1.46-1.51(m，1H)，1.69-1.73(m，1H)，1.85-2.04(m，3H)，2.38(s，3H)，2.65-2.68(m，1H)，2.82-2.85(m，1H)，3.31(s，2H)，3.53-3.64(m，3H)，3.74(s，3H)，4.09(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，4.57(t，1H，J＝9.0Hz)，4.79(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，6.55(d，1H，J＝7.8Hz)，7.08(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25-7.46(m，8H)，8.23(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.17，29.61，30.76，40.58，53.19，53.30，53.46，58.98，59.23，64.81，70.93，108.09，121.30，127.15，129.35，129.60，130.01，130.90，140.79，141.35，154.38，156.92，158.50，162.00，169.00；ES-MSm/z531(M+1)。C30H34N4O5·0.2CH2Cl2的分析计算值：C，66.24；H，6.33；N，10.23。实测值：C，66.37；H，6.35；N，10.15。
实施例248
Figure A20068003809703022
化合物248：N-甲基-2-(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-丙酰胺
按照通用方案E：用2-(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-丙酸(化合物230)获得无色泡沫状的化合物248(70mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ1.24(ddd，1H，J＝24.3，12.3，3.9Hz)，1.47-1.54(m，4H)，1.69-1.73(m，1H)，1.85-2.04(m，3H)，2.39(s，3H)，2.65-2.68(m，1H)，2.76(d，3H，J＝4.8Hz)，2.82-2.85(m，1H)，3.31(s，2H)，3.51-3.64(m，2H)，4.09(dd，1H，J＝8.4，5.7Hz)，4.57(t，1H，J＝8.7Hz)，4.79(dd，1H，J＝8.7，5.4Hz)，5.38(br s，1H)，6.54(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz)，7.29-7.45(m，8H)；13C NMR(CDCl3)δ18.67，21.83，26.51，29.22，30.38，46.43，52.81，52.92，53.08，58.60，58.86，70.52，107.68，120.76，126.76，126.84，128.89，128.94，129.20，137.09，140.43，140.91，153.84，156.54，158.06，161.60，174.83；ES-MSm/z529(M+1)。C31H36N4O4·0.3CH2Cl2的分析计算值：C，67.84；H，6.66；N，10.11。实测值：C，67.96；H，6.70；N，10.13。
实施例249
化合物249：N-甲基-2-(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯基)-乙酰胺
按照通用方案E：用(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯基)-乙酸(化合物231)获得无色泡沫状的化合物249(112mg，87％)。1H NMR(CDCl3)δ1.21(ddd，1H，J＝24.6，12.3，3.9Hz)，1.45-1.48(m，1H)，1.67-1.71(m，1H)，1.84-2.02(m，3H)，2.44(s，3H)，2.61-2.65(m，1H)，2.79-2.80(m，4H)，3.27(s，2H)，3.53-3.63(m，3H)，4.08(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，4.57(t，1H，J＝8.7Hz)，4.78(dd，1H，J＝8.7，7.5Hz)，5.45(br s，1H)，6.65(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23-7.42(m，8H)，7.53(d，1H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.02，26.57，29.20，30.38，43.28，52.80，52.93，53.01，58.57，59.11，70.51，118.85，126.76，128.51，128.96，129.20，130.58，130.73，134.92，135.79，138.05，140.38，158.01，158.06，158.15，171.02；ES-MS m/z 531(M+1)。C30H34N4SO3·0.4CH2Cl2的分析计算值：C，64.66；H，6.21；N，9.92。实测值：C，64.75；H，6.22；N，9.99。
实施例250
化合物250：(R)-3-{1-[6-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶 -4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮
将6-溴-2-甲基吡啶-3-碳醛(1.00g，5.00mmol)、4-羟基-苄腈(0.620g，5.00mmol)和K2CO3(0.414g，3.00mmol)在DMF(10mL)中的混合物在130℃搅拌1小时。经水性后处理和硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶3v/v)纯化获得黄色油状的6-(4-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(0.966g，80％)。1H NMR(CDCl3)δ2.75(s，3H)，3.84(s，3H)，6.70(d，1H，J＝8.4Hz)，6.92-6.97(m，2H)，7.06-7.10(m，2H)，8.06(d，1H，J＝8.4Hz)，10.23(s，1H)。
按照通用方案A，利用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮(0.230g，0.939mmol)、6-(4-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(0.285g，1.17mmol)和2滴AcOH。通过硅胶快速色谱(EtOAc)纯化粗产物得到无色油状的(R)-3-{1-[6-(4-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(0.215g，49％)。
向上述物质(0.185g，0.390mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入BBr3(1.0M，CH2Cl2配制，2.0mL，2.0mmol)，室温下搅拌该混合物16小时。加入甲醇(3.0mL)，浓缩混合物。加料和浓缩循环重复三次，然后加入饱和的NaHCO3水溶液(20mL)。用CH2Cl2(3×20mL)萃取，用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(EtOAc)纯化残留物获得白色固体状的化合物250(0.130g，72％)。1H NMR(CDCl3)δ1.12-1.23(m，1H)，1.44-1.48(m，1H)，1.72-1.77(m，1H)，1.89-2.00(m，2H)，2.11(t，1H，J＝11.1Hz)，2.43(s，3H)，2.68-2.72(m，1H)，2.93-2.96(m，1H)，3.30(d，1H，J＝13.2Hz)，3.40(d，1H，J＝13.2Hz)，3.64-3.70(m，1H)，4.06-4.08(m，1H)，4.56(t，1H，J＝8.7Hz)，4.76(dd，1H，J＝9.0，5.7Hz)，6.42(d，1H，J＝8.4Hz)，6.88-6.92(m，2H)，7.02-7.06(m，2H)，7.31-7.41(m，6H)；ES-MSm/z482(M+Na)。
实施例251
Figure A20068003809703051
化合物251：乙酸4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌 啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯酯
在0℃向(R)-3-{1-[6-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(化合物250)(33.3mg，0.0725mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液中加入乙酰氯(5.4μL)。进行标准后处理，随后经制备型TLC纯化，用二氯甲烷配制的10％甲醇洗脱获得化合物251(24.4mg，67％)。1HNMR(CDCl3)δ1.15-1.28(m，1H)，1.48(d，1H，J＝12.0Hz)，1.71(d，1H，J＝12.9Hz)，1.85-2.04(m，3H)，2.30(s，3H)，2.38(s，3H)，2.66(d，1H，J＝10.8Hz)，2.83(d，1H，J＝9.9Hz)，3.30(br s，2H)，3.60(tt，1H，J＝12.0，3.9Hz)，4.08(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，4.57(t，1H，J＝8.7Hz)，4.79(dd，1H，J＝9.0，5.7Hz)，6.52(d，1H，J＝8.4Hz)，7.05-7.12(m，4H)，7.31-7.44(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ21.51，22.24，29.62，30.85，53.18，53.30，53.83，58.89，59.23，70.90，107.75，121.85，122.94，127.15，129.32，129.58，140.90，141.26，147.25，152.51，156.97，158.45，162.11，169.92；ES-MS m/z 502(M+H)。C29H31N3O5·0.2CH2Cl2的分析计算值：C，67.63；H，6.10；N，8.10。实测值：C，67.75；H，6.17；N，8.18。
实施例252
Figure A20068003809703061
化合物252：2-甲基-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌 啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
按照通用方案A，利用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮(104mg，0.422mmol)和4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-苄腈(参见实施例103)(107mg，0.424mmol)，经后处理和纯化后获得2-甲基-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苄腈(74mg，36％)。
按照通用方案I，用上述腈(74mg，0.15mmol)获得无色泡沫状的4-{5-[4-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-2-甲基-苯甲酸(73mg，71％)。
向10％MeOH/CH2Cl2(2mL)配制的上述酸(52mg，0.10mmol)中加入用醚新鲜制备的CH2N2，直至出现持久的黄色。将该混合物搅拌过夜从而获得粗制甲酯。按照通用方案K：在0℃向上述甲酯(64mg)和Et3N(0.036mL，0.26mmol)的CH2Cl2(2.6mL)溶液中加入CH2Cl2(0.5mL)配制的三光气(19mg，0.064mmol)，室温下搅拌混合物1.5小时。经标准后处理和纯化获得黄色油状的2-甲基-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸甲酯(42mg，53％，2步)。
按照通用方案H，用上述甲酯(42mg，0.081mmol)获得无色泡沫状的化合物252(28mg，68％)。1H NMR(CD3OD)δ1.46(dd，1H，J＝24.9，12.6，4.2Hz)，1.60-1.64(m，1H)，1.71-1.75(m，1H)，2.01-2.23(m，3H)，2.40(s，3H)，2.55(s，3H)，2.83-2.87(m，1H)，2.96-2.99(m，1H)，3.43-3.54(m，3H)，4.11(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，4.64(t，1H，J＝9.0Hz)，4.98(dd，1H，J＝9.0，5.7Hz)，6.70(d，1H，J＝8.1Hz)，6.88-6.94(m，2H)，7.34-7.45(m，5H)，7.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.32，22.75，28.99，30.30，53.05，58.71，58.80，70.99，109.11，117.43，123.25，126.56，127.13，129.34，129.58，133.76，140.71，142.14，143.95，157.23，158.36，158.54，161.51；ES-MSm/z502(M+1)。C29H31N3O5·0.1CH2Cl2的分析计算值：C，68.52；H，6.17；N，8.24。实测值：C，68.44；H，6.23；N，8.06。
实施例253
Figure A20068003809703071
化合物253：(R)-3-(1-{2-甲基-6-[4-(2H-四唑-5-基)-苯氧基]-吡啶-3-基 甲基}-哌啶-4-基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮
按照通用方案A，用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮(92mg，0.37mmol)和4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(89mg，0.37mmol)获得4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苄腈(114mg，65％)。
将上述腈(114mg，0.243mmol)、NH4Cl(52.8mg，0.949mmol)和NaN3(47mg，0.72mmol)的DMF(3mL)溶液加热至100℃过夜。经标准后处理和纯化获得白色固体状的化合物253(42mg，34％)。1H NMR(CD3OD)δ1.76-1.88(m，3H)，2.23-2.35(m，1H)，2.41(s，3H)，2.73-2.83(m，2H)，3.24-3.36(m，1H)，3.54-3.63(m，1H)，4.02(s，2H)，4.06-4.14(m，2h)，4.63-4.69(m，1H)，4.97(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，6.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35-7.40(m，5H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，8.03(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ20.14，26.33，26.90，50.26，51.36，53.01，56.28，58.86，70.36，108.28，120.49，124.30，126.45，127.64，128.39，128.62，139.24，142.92，154.85，157.29，158.25，162.40；ES-MSm/z 512(M+1)。
实施例254
Figure A20068003809703081
化合物254：2-甲氧基-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)- 哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
将2-氟-4-羟基苄腈(308mg，2.25mmol)、6-溴-2-甲基-吡啶-3-甲醛(449mg，2.24mmol)和K2CO3(310mg，2.24mmol)的DMF(4.5mL)溶液加热至140℃，20分钟。经水性后处理和纯化获得2-氟-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(122mg，21％)。
除了用2-氟-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈替代4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-苄腈以外，采用与化合物252相同的化学方法制备化合物254。分离的化合物254是黄色泡沫状的。1H NMR(CD3OD)δ1.48(ddd，1H，J＝24.6，12.3，3.9Hz)，1.61-1.65(m，1H)，1.73-1.77(m，1H)，2.03-2.28(m，3H)，2.41(s，3H)，2.86-2.90(m，1H)，2.99-3.03(m，1H)，3.45-3.57(m，3H)，3.85(s，3H)，4.11(dd，1H，J＝8.4，5.7Hz)，4.65(t，1H，J＝9.0Hz)，4.98(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，6.64(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，6.75(d，1H，J＝8.4Hz)，6.85(d，1H，J＝1.8Hz)，7.36-7.44(m，5H)，7.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.81(d，1H，J＝8.7Hz)；ES-MS m/z518(M+1)。
实施例255
Figure A20068003809703091
化合物255：3-氟-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶 -1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
除了用4-溴-2-氟苯酚替代4-溴-3-甲基苯酚以外，采用与化合物252相同的化学方法制备化合物255。分离的化合物255是黄色泡沫状的。1H NMR(CD3OD)δ1.56-1.83(m，3H)，2.20(ddd，1H，J＝24.9，12.6，3.9Hz)，2.35(s，3H)，2.41-2.54(m，2H)，3.05-3.09(m，1H)，3.15-3.18(m，1H)，3.44-3.57(m，1H)，3.79(s，2H)，4.11(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，4.66(t，1H，J＝8.7Hz)，4.99(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，6.84(d，1H，J＝8.4Hz)，7.23-7.29(m，1H)，7.35-7.40(m，5H)，7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.78-7.86(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ22.39，28.81，29.57，52.92，53.51，53.69，58.53，60.78，72.60，109.55，119.08，119.34，123.86，124.77，127.78，128.61，130.51，130.78，141.74，144.91，154.22，157.51，159.01，160.52，163.55；ES-MSm/z 506(M+1)。C28H28N3FO5·0.1CH2Cl2·CH4O的分析计算值：C，64.32；H，5.86；N，7.79。实测值：C，64.05；H，5.80；N，7.59。
实施例256
Figure A20068003809703092
化合物256：N-(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶 -1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-异丁酰胺
将4-硝基苯酚(241mg，1.73mmol)、6-溴-2-甲基-吡啶-3-甲醛(415mg，2.07mmol)和K2CO3(239mg，1.73mmol)的DMF(3.5mL)溶液加热至130℃，1小时。经水性后处理和纯化获得2-甲基-6-(4-硝基-苯氧基)-吡啶-3-甲醛(162mg)。按照通用方案A，用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮(155mg，0.629mmol)和上述醛获得(R)-3-{1-[2-甲基-6-(4-硝基-苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(165mg)，随后在45psi下用10％Pd/C使其在MeOH中氢化1.5小时。经过滤和纯化获得(R)-3-{1-[6-(4-氨基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(89mg)。在-25℃向上述胺和Et3N(0.027mL，0.19mmol)的CH2Cl2(1.9mL)溶液中加入CH2Cl2(2mL)配制的异丁酰氯(0.012mL，0.11mmol)。将混合物暖至室温，过夜。经水性后处理和纯化获得黄色泡沫状的化合物256(26mg，5％，4步)。1H NMR(CDCl3)δ1.14-1.28(m，7H)，1.43-1.49(m，1H)，1.69-1.73(m，1H)，1.85-2.03(m，3H)，2.37(s，3H)，2.42-2.58(m，1H)，2.63-2.67(m，1H)，2.81-2.84(m，1H)，2.37(s，3H)，2.51(七重峰，1H，J＝6.9Hz)，2.63-2.74(m，1H)，2.81-2.84(m，1H)，3.25-3.34(m，2H)，3.56-3.65(m，1H)，4.09(dd，1H，J＝8.4，5.7Hz)，4.57(t，1H，J＝8.7Hz)，4.79(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，6.48(d，1H，J＝8.1Hz)，7.06(d，2H，J＝9.0Hz)，7.21(br s，1H)，7.31-7.42(m，6H)，7.52(d，1H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.65，21.85，29.24，30.45，36.55，52.77，52.90，53.10，58.53，58.86，70.54，107.01，121.24，126.50，128.95，129.20，134.58，140.45，140.85，150.70，156.54，158.11，162.08，175.30；ES-MS m/z 5516(M+Na)。C31H36N4O4·0.1CH2Cl2的分析计算值：C，69.54；H，6.79；N，10.43。实测值：C，69.55；H，6.96；N，10.22。
实施例257
Figure A20068003809703101
化合物257：N-(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶 -1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-甲磺酰胺
在-25℃向(R)-3-{1-[6-(4-氨基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(参见实施例256)(97mg，0.21mmol)和Et3N(0.027mL，0.19mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中滴加CH2Cl2(2mL)配制的MsCl(0.010mL，0.13mmol)。使该混合物暖至室温，过夜。经水性后处理和纯化获得无色泡沫状的化合物257(17mg，25％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(ddd，1H，J＝24.3，12.0，3.9Hz)，1.47-1.51(m，1H)，1.69-1.73(m，1H)，1.84-2.05(m，3H)，2.38(s，3H)，2.65-2.68(m，1H)，2.82-2.85(m，1H)，3.02(s，3H)，3.31(s，2H)，3.53-3.64(m，1H)，4.09(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，4.58(t，1H，J＝9.0Hz)，4.79(dd，1H，J＝9.0，5.7Hz)，6.56(d，2H，J＝8.1Hz)，7.08-7.13(m，2H)，7.22-7.26(m，2H)，7.31-7.43(m，5H)，7.46(d，1H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.83，29.23，30.38，39.20，52.82，52.92，53.08，58.62，58.84，70.56，107.67，121.65，123.22，126.78，127.02，128.96，129.21，132.65，140.40，140.99，152.52，156.56，158.15，161.45；ES-MS m/z 537(M+1)。C28H32N4SO5·0.3CH2Cl2的分析计算值：C，60.47；H，5.85；N，9.97。实测值：C，60.70；H，6.07；N，9.68。
实施例258
Figure A20068003809703111
化合物258：(R)-4-(3-氯-苯基)-3-{1-[6-(4-羟基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3- 基甲基]-哌啶-4-基}-噁唑烷-2-酮
在0℃向(R)-4-(3-氯-苯基)-3-{1-[6-(4-甲氧基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-噁唑烷-2-酮(化合物221)(150.0mg，0.296mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入BBr3的CH2Cl2(1M，1.48mL，1.48mmol)溶液。室温下搅拌该混合物17小时。向该混合物中加入MeOH(3.0mL)。真空浓缩混合物。经标准后处理和纯化得到化合物258(91.8mg，63％)。1H NMR(CDCl3)δ1.16-1.30(m，1H)，1.50(d，1H，J＝12.8Hz)，1.75(d，1H，J＝11.4Hz)，1.90-2.00(m，2H)，2.13(t，1H，J＝11.4Hz)，2.44(s，3H)，2.75(d，1H，J＝10.5Hz)，2.96(d，1H，J＝10.5Hz)，3.33(d，1H，J＝13.2Hz)，3.41(d，1H，J＝13.2Hz)，3.71(m，1H)，4.03(dd，1H，J＝8.4，5.4Hz)，4.55(t，1H，J＝8.7Hz)，4.71(dd，1H，J＝9,6Hz)，6.25(d，1H，J＝8.4Hz)，6.60(d，2H，J＝8.4Hz)，6.85(d，2H，J＝8.4Hz)，7.04(d，1H，J＝7.5Hz)，7.13(t，1H，J＝7.5Hz)，7.19-7.26(m，2H)，7.42(d，1H，J＝8.4Hz)，8.33(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.2，29.1，30.7，52.8，53.2，53.3，58.1，58.8，70.8，106.6，117.0，122.5，125.2，125.4，127.0，129.5，130.9，135.5，142.2，142.9，147.0，154.1，157.0，158.5，163.7；ES-MSm/z494(M+H)。C27H28N3O4Cl·0.9CH2Cl2的分析计算值：C，58.75；H，5.27；N，7.37。实测值：C，58.62；H，5.42；N，7.03。
实施例259
Figure A20068003809703121
化合物259：(R)-4-(3-氯-苯基)-3-{1-[6-(4-羟基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡 啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-噁唑烷-2-酮
在0℃向(R)-4-(3-氯-苯基)-3-{1-[6-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-噁唑烷-2-酮(化合物220)(130.0mg，0.248mmol)的CH2Cl2(5.0mL)溶液中加入BBr3的CH2Cl2(1M，1.24mL，1.24mmol)溶液。室温下搅拌该混合物17小时。向该混合物中加入MeOH(3.0mL)。真空浓缩混合物。经标准后处理和纯化得到化合物259(90.1mg，71％)。1HNMR(CDCl3)δ1.17-1.30(m，1H)，1.49(d，1H，J＝11.1Hz)，1.74(d，1H，J＝10.2Hz)，1.86-2.00(m，2H)，2.10(t，1H，J＝11.1Hz)，2.48(s，3H)，2.74(d，1H，J＝10.5Hz)，2.92(d，1H，J＝10.8Hz)，3.32(d，1H，J＝13.5Hz)，3.38(d，1H，J＝13.5Hz)，3.67(m，1H)，4.02(dd，1H，J＝8.4，5.4Hz)，4.55(t，1H，J＝8.7Hz)，4.67(dd，1H，J＝9.0，5.1Hz)，6.41(d，1H，J＝8.1Hz)，6.71(d，2H，J＝8.4Hz)，7.03(d，1H，J＝7.5Hz)，7.15-7.29(m，4H)，7.36(d，2H，J＝7.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.7，27.8，29.3，51.6，51.8，51.9，56.8，57.7，69.4，116.2，116.5，118.2，123.7，125.6，125.7，128.2，129.6，134.1，136.6，137.8，141.4，156.4，157.2，157.4，160.5；ES-MSm/z510(M+H)。C27H28N3O3SCl·0.4CH2Cl2的分析计算值：C，60.49；H，5.34；N，7.72。实测值：C，60.56；H，5.50；N，7.38。
实施例260
Figure A20068003809703131
化合物260：2-氯-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶 -1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
将2-氯-4-羟基苄腈(257mg，1.67mmol)、6-溴-2-甲基-吡啶-3-甲醛(402mg，1.17mmol)和K2CO3(162mg，1.17mmol)的DMF(3.3mL)溶液加热至130℃，1.25小时。经水性后处理和纯化获得2-氯-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(145mg)。
除了用2-氯-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈替代4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-2-甲基-苄腈以外，采用与化合物252相同的化学方法制备化合物260。分离的化合物260是无色泡沫状的。1H NMR(CD3OD)δ1.67-1.89(m，3H)，2.23-2.35(m，1H)，2.45(s，3H)，2.58-2.68(m，2H)，3.15-3.29(m，1H)，3.54-3.64(m，1H)，3.92(s，2H)，4.16(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，4.70(t，1H，J＝8.7Hz)，5.03(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.08-7.10(m，1H)，7.21(s，1H)，7.39-7.45(m，5H)，7.76-7.81(m，2H)；ES-MSm/z522(M+1)。C28H28N3ClO5·0.6CH2Cl2·0.8CH4O的分析计算值：C，58.99；H，5.46；N，7.02。实测值：C，59.15；H，5.51；N，7.12。
实施例261
Figure A20068003809703141
化合物261：(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基氨基)-乙酸
按照通用方案G：将(R)-3-{1-[6-(4-氨基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(参见实施例256)(109mg，0.238mmol)、溴乙酸甲酯(0.016mL，0.17mmol)和DIPEA(0.041mL，0.24mmol)的CH3CN(2.4mL)溶液加热至60℃，25小时。纯化获得无色泡沫状的(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基氨基)-乙酸甲酯(54mg，60％)。
按照通用方案H，用上述甲酯(35mg，0.066mmol)获得黄色泡沫状的化合物261(26mg，76％)。1H NMR(CD3OD)δ1.61-1.86(m，3H)，2.24(ddd，1H，J＝24.6，12.0，3.6Hz)，2.46(s，3H)，2.50-2.60(m，2H)，3.09-3.12(m，1H)，3.18-3.22(m，1H)，3.52-3.60(m，1H)，3.83(br s，4H)，4.15(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，4.69(t，1H，J＝9.0Hz)，5.02(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，6.54(d，1H，J＝8.4Hz)，6.67-6.70(m，2H)，6.92(d，2H，J＝8.1Hz)，7.39-7.49(m，5H)，7.64(d，1H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ22.31，28.78，29.43，52.84，53.48，53.62，58.53，60.93，72.61，108.61，115.34，122.45，123.31，128.69，130.57，130.84，141.76，144.90，146.75，147.86，159.13，160.51，166.19；ES-MSm/z517(M+1)。C29H32N4O5·0.5CH2Cl2的分析计算值：C，63.38；H，5.95；N，10.02。实测值：C，63.51；H，6.11；N，10.05。
实施例262
化合物262：(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基氨基}-苯氧基)-乙酸
按照通用方案A，用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮(282mg，1.14mmol)和6-溴-2-甲基-吡啶-3-甲醛(229mg，1.14mmol)获得无色固体状的(R)-3-[1-(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮(235mg，48％)。
将4-硝基苯酚(554mg，3.98mmol)、溴乙酸叔丁酯(0.71mL，4.8mmol)和K2CO3(550mg，3.98mmol)的CH3CN(20mL)溶液在70℃加热1小时。过滤该混合物并减压浓缩获得粗制的硝基化合物，随后在45psi下用10％Pd/C(150mg)使其在MeOH(10mL)中氢化1.5小时。经过滤和纯化获得黄色油状的(4-氨基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(620mg，70％，2步)。
在Ar气氛下将上述溴化物(235mg，0.546mmol)、上述胺(305mg，1.37mmol)、Pd2(dba)3(50mg，0.055mmol)、DPPF(61mg，0.11mmol)和Cs2CO3(267mg，0.819mmol)在脱气二噁烷(1.1mL)中的混合物加热至120℃，18小时。经过滤和纯化获得(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯(254mg，81％)。
室温下搅拌上述物质(236mg，0.412mmol)的1∶1TFA/CH2Cl2(6mL)溶液3小时。经标准后处理和纯化获得黄色泡沫状的化合物262(172mg，81％)。1H NMR(CD3OD)δ1.93-1.96(m，3H)，2.34-2.47(m，4H)，2.96-3.03(m，2H)，3.39-3.49(m，2H)，3.52-3.68(m，1H)，3.38-3.49(m，2H)，3.56-3.68(m，1H)，4.13(s，2H)，4.17(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，4.56(s，2H)，4.71(t，1H，J＝8.7Hz)，5.03(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，6.61(d，1H，J＝8.7Hz)，6.90-6.93(m，2H)，7.42-7.50(m，8H)；13C NMR(CD3OD)δ20.82，26.49，26.92，50.38，51.47，51.56，57.04，59.71，66.52，71.22，107.31，112.87，115.25，122.48，127.32，129.26，126.52，134.11，140.02，142.08，154.77，156.78，156.94，158.98；ES-MS m/z 517(M+1)。C29H32N4O5·1.5CH2Cl2的分析计算值：C，56.88；H，5.48；N，8.70。实测值：C，56.96；H，5.54；N，8.66。
实施例263
Figure A20068003809703161
化合物263：N-(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶 -1-基甲基]-吡啶-2-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺
将4-硝基苯胺(937mg，6.78mmol)、BOC2O(3.7g，17mmol)、DMAP(20mg，0.16mmol)和Et3N(1.0mL，7.2mmol)的THF溶液加热至80℃，20小时。减压浓缩该混合物，纯化获得黄色晶体状的所需化合物(2.12g，92％)。随后在45psi下用10％Pd/C(300mg)使上述物质(2.12g，6.27mmol)在MeOH(25mL)中氢化2小时。过滤后获得红褐色(redish-tan)晶体状的苯胺(1.88g，97％)。
在-25℃向上述苯胺(921mg，2.99mmol)和Et3N(0.42mL，3.0mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中加入CH2Cl2(8mL)配制的MsCl(0.16mL，2.1mmol)，室温下搅拌该混合物3.5小时。经标准水性后处理和纯化获得甲磺酰胺。室温下将上述物质(655mg)在1∶1TFA/CH2Cl2(10mL)中搅拌15分钟。经水性后处理和纯化获得黄色固体状的N-(4-氨基-苯基)-甲磺酰胺(240mg，62％)。
在Ar气氛下将(R)-3-[1-(6-溴-2-甲基-吡啶-3-基甲基)-哌啶-4-基]-4-苯基-噁唑烷-2-酮(参见实施例261)(222mg，0.516mmol)、上述胺(240mg，1.29mmol)、Pd2(dba)3(47mg，0.051mmol)、DPPF(57mg，0.10mmol)和Cs2CO3(252mg，0.773mmol)在脱气二噁烷(1.0mL)中的混合物加热至120℃，17小时。经过滤和纯化获得黄色泡沫状的化合物263(68mg，25％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.17-1.30(m，1H)，1.46-1.50(m，1H)，1.69-1.73(m，1H)，1.83-2.03(m，3H)，2.39(s，3H)，2.66-2.70(m，1H)，2.84-2.86(m，1H)，2.99(s，3H)，3.22-3.32(m，2H)，3.54-3.62(m，1H)，4.09(dd，1H，J＝8.4，5.7Hz)，4.57(t，1H，J＝9.0Hz)，4.79(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，6.36(br s，1H)，6.46(br s，1H)，6.61(d，1H，J＝8.1Hz)，7.17-7.20(m，2H)，7.27-7.42(m，8H)；13C NMR(CDCl3)δ21.89，29.25，30.37，39.05，52.70，52.80，53.17，58.65，59.15，70.55，105.41，120.38，123.06，123.82，126.78，128.93，129.19，130.41，139.21，139.66，140.41，153.75，156.46，158.15；ES-MS m/z536(M+1)。C28H33N5SO4·0.4CH2Cl2·0.1C6H14的分析计算值：C，60.24；H，6.14；N，12.11。实测值：C，60.44；H，6.01；N，11.93。
实施例264
Figure A20068003809703171
化合物264：N，N-二甲基-N’-(2-甲基-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基 -噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-磺酰胺(sulfamide)
在0℃向(R)-3-{1-[6-(4-氨基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(参见实施例256)(103mg，0.225mmol)和Et3N(0.038mL，0.27mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入CH2Cl2(0.5mL)配制的二甲基氨磺酰氯(0.026mL，0.24mmol)。室温下搅拌该混合物1小时。加入第二等份的二甲基氨磺酰氯(0.05mL)，将混合物加热至40℃，3小时。经水性后处理和纯化获得无色泡沫状的化合物264(13mg，10％)。1H NMR(CDCl3)δ1.24(ddd，1H，J＝24.3，12.3，4.2Hz)，1.47-1.51(m，1H)，1.69-1.73(m，1H)，1.86-2.04(m，3H)，2.37(s，3H)，2.64-2.68(m，1H)，2.82-2.86(m，7H)，3.55-3.64(m，1H)，4.09(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，4.57(t，1H，J＝9Hz)，4.79(dd，1H，J＝9.0，5.7Hz)，6.51-3.53(m，2H)，7.05-7.08(m，2H)，7.18-7.22(m，2H)，7.31-7.45(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ22.23，29.62，30.79，38.64，53.20，53.30，53.47，58.99，59.24，70.92，107.83，121.87，122.87，127.16，129.33，129.59，133.68，140.83，141.30，152.18，156.92，158.79，162.03；ES-MSm/z566(M+1)。C29H35N5SO5·0.1CH2Cl2·0.3CH4O的分析计算值：C，60.49；H，6.28；N，12.00。实测值：C，60.65；H，6.12；N，11.79。
实施例265
Figure A20068003809703181
化合物265：N-(2-甲基-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-甲磺酰胺
除了用3-甲基-4-硝基苯酚替代4-硝基苯酚以外，采用与化合物257相同的化学方法制备化合物265。分离的化合物265是黄色泡沫状的。1H NMR(CDCl3)δ1.25(ddd，1H，J＝24.3，12.0，3.9Hz)，1.47-1.51(m，1H)，1.70-1.74(m，1H)，1.87-2.05(m，3H)，2.33(s，3H)，2.38(s，3H)，2.65-2.69(m，1H)，2.82-2.85(m，1H)，3.03(s，3H)，3.31(s，2H)，3.55-3.64(m，1H)，4.09(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，4.58(t，1H，J＝8.7Hz)，4.79(dd，1H，J＝9.0，5.7Hz)，6.13(br s，1H)，6.55(d，1H，J＝8.4Hz)，6.94-7.00(m，2H)，7.31-7.47(m，7H)；13C NMR(CDCl3)δ18.32，21.84，29.23，30.39，39.87，52.83，52.93，53.08，58.60，58.85，70.53，107.77，119.04，122.84，125.92，126.77，127.03，128.94，129.20，130.44，134.03，140.44，140.93，153.10，156.60，158.09，161.42；ES-MSm/z551(M+1)。C29H34N4SO5·0.4CH2Cl2的分析计算值：C，60.40；H，6.00；N，9.58。实测值：C，60.10；H，5.93；N，9.47。
实施例266
Figure A20068003809703191
化合物266：(R)-3-{1-[6-(4-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]- 哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮
向4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸甲酯(参见实施例224)(676mg，1.35mmol)的CH2Cl2(6.7mL)溶液中加入DIBAL(1.0M，CH2Cl2配制，4.0mL，4.0mmol)，室温下搅拌该混合物20分钟。用1N NaOH(10mL)猝灭反应，随后经后处理和纯化获得无色泡沫状的(R)-3-{1-[6-(4-羟甲基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(244mg，38％)。
在0℃向上述醇(224mg，0.473mmol)和Et3N(0.073mL，0.52mmol)的CH2Cl2(4.7mL)溶液中加入MsCl(0.037mL，0.48mmol)，0℃搅拌该混合物30分钟。水性后处理获得甲磺酸酯(202mg)。向DMF(4.7mL)配制的上述甲磺酸酯中加入NaN3(92mg，1.4mmol)，室温下搅拌混合物25小时。水性后处理获得(R)-3-{1-[6-(4-叠氮基甲基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(174mg)。
向THF(3.2mL)配制的上述叠氮化物(174mg)中加入Ph3P(137mg，0.522mmol)，室温下搅拌该混合物23小时。经标准后处理和纯化获得无色泡沫状的化合物266(117mg，52％)。1H NMR(CDCl3)δ1.22(ddd，1H，J＝24.3，12.0，3.9Hz)，1.46-1.51(m，1H)，1.69-1.73(m，1H)，1.84-2.04(m，3H)，2.38(s，3H)，2.64-2.68(m，1H)，2.81-2.85(m，1H)，3.30(s，2H)，3.56-3.65(m，1H)，3.87(s，2H)，4.08(dd，1H，J＝8.4，5.7Hz)，4.57(t，1H，J＝8.7Hz)，4.79(dd，1H，J＝9.0，5.7Hz)；ES-MS m/z 473(M+1)。
实施例267
Figure A20068003809703201
化合物267：N-(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶 -1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苄基)-甲磺酰胺
在45分钟内，于-25℃向(R)-3-{1-[6-(4-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(化合物266)(97mg，0.21mmol)和Et3N(0.029mL，0.21mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中加入CH2Cl2(2mL)配制的MsCl(0.013mL，0.17mmol)。将该混合物暖至室温。经标准后处理和纯化获得无色泡沫状的化合物267(90mg，98％)。1H NMR(CDCl3)δ1.24(ddd，1H，J＝24.6，12.3，3.9Hz)，1.47-1.51(m，1H)，1.61(s，3H)，1.69-1.73(m，1H)，1.86-2.04(m，3H)，2.37(s，3H)，2.65-2.68(m，1H)，2.82-2.85(m，1H)，2.90(s，3H)，3.30(s，2H)，3.54-3.63(m，1H)，4.09(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，4.32(d，2H，J＝6.0Hz)，4.57(t，1H，J＝9.0Hz)，4.67(br t，1H，J＝5.1Hz)，4.79(dd，1H，J＝9.0，5.7Hz)，6.55(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(d，2H，J＝8.4Hz)，7.31-7.40(m，7H)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.24，29.62，30.77，41.52，47.10，53.21，53.32，53.47，59.00，59.25，70.93，108.14，121.29，127.17，127.35，129.34，129.60，129.69，132.87，140.83，141.34，154.97，156.95，158.50，161.86；ES-MSm/z573(M+Na)。C29H34N4SO5·0.5CH2Cl2的分析计算值：C，59.74；H，5.95；N，9.45。实测值：C，60.04；H，5.94；N，9.44。
实施例268
Figure A20068003809703202
化合物268：N-[4-(5-{4-[(R)-4-(3-氯-苯基)-2-氧代-噁唑烷-3-基]-哌啶-1- 基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯基]-甲磺酰胺
将6-溴-吡啶-3-甲醛(1.02g，5.48mmol)、4-硝基苯酚(761mg，5.47mmol)和K2CO3(529mg，3.83mmol)的DMF(11mL)溶液加热至130℃，1小时。经水性后处理和纯化获得黄色固体状的6-(4-硝基-苯氧基)-吡啶-3-甲醛(1.20g，90％)。
向MeOH(8mL)配制的上述醛(386mg，1.58mmol)中加入NaBH4(120mg，3.17mmol)，室温下搅拌该混合物25分钟。水性后处理获得醇，随后在45psi下用10％Pd/C(60mg)使所述醇在MeOH(10mL)中氢化2.3小时。经过滤和纯化获得黄色油状的[6-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-3-基]-甲醇(150mg，44％，2步)。
将上述醇(150mg，0.694mmol)和MnO2(85％，710mg，6.94mmol)在10％MeOH/CH2Cl2(7mL)中的混合物加热回流4小时。过滤混合物得到6-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-3-甲醛(155mg)。
按照通用方案A，用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮(195mg，0.695mmol)和该醛(155mg)获得(R)-3-{1-[6-(4-氨基-苯氧基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-(3-氯-苯基)-噁唑烷-2-酮(47mg，14％，2步)。
在1小时内，于-25℃向上述胺(47mg，0.098mmol)和Et3N(0.014mL，0.10mmol)的CH2Cl2(2.0mL)溶液中加入CH2Cl2(2mL)配制的MsCl(0.0061mL，0.079mmol)。将该混合物在2小时内暖至室温，再搅拌1小时。在1小时内，于-25℃加入CH2Cl2(2.0mL)配制的第二等份MsCl(0.012mL，0.16mmol)。将混合物在2小时内暖至室温，再搅拌1小时。经标准后处理和纯化获得黄色泡沫状的化合物268(36mg，82％)。1H NMR(CDCl3)δ1.27(ddd，1H，J＝24.6，12.0，3.9Hz)，1.50-1.54(m，1H)，1.71-1.75(m，1H)，1.83-2.04(m，3H)，2.70-2.74(m，1H)，2.85-2.89(m，1H)，3.02(s，3H)，3.37(s，2H)，3.57-3.66(m，1H)，4.05(dd，1H，J＝8.7，5.4Hz)，4.57(t，1H，J＝8.7Hz)，4.76(dd，1H，J＝9.0，5.4Hz)，6.46(br s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11-7.15(m，2H)，7.20-7.27(m，3H)，7.32-7.35(m，3H)，7.61(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，7.99(d，1H，J＝2.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ29.60，30.96，39.64，52.92，53.07，53.44，58.28，59.48，70.74，111.65，122.55，123.39，125.17，127.19，128.99，129.57，131.03，133.58，135.51，141.02，143.13，148.02，152.17，158.44，163.14；ES-MS m/z 557(M+1)。C27H29N4ClSO5·0.3CH2Cl2的分析计算值：C，56.29；H，5.12；N，9.62。实测值：C，56.45；H，5.16；N，9.59。
实施例269
化合物269：N-(2-甲基-4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-磺酰胺
将甲酸(0.540mL，14.3mmol)滴加入异氰酸氯磺酰酯(1.25mL，14.4mmol)的CH2Cl2(8.0mL)溶液中，该混合物加热回流5小时(葛兰素团体有限公司(Glaxo Group Ltd)，专利，W02004/6923A1)。减压浓缩混合物得到黄色晶体状的所需化合物。
在40分钟内，于-25℃向(R)-3-{1-[6-(4-氨基-苯氧基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(参见实施例256)(203mg，0.443mmol)和Et3N(0.062mL，0.44mmol)的CH2Cl2(8.9mL)溶液中加入CH2Cl2(6mL)配制的上述磺酰氯(51mg，0.44mmol)。将该混合物暖至室温，过夜。减压浓缩该混合物，用CH2Cl2(8mL)再次溶解。在45分钟内加入CH2Cl2(6mL)配制的第二等份上述磺酰氯(52mg，0.45mmol)。在1.5小时内将混合物暖至室温。经水性后处理和纯化获得无色泡沫状的化合物269(122mg，51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.31(ddd，1H，J＝24.3，12.0，3.9Hz)，1.48-1.52(m，1H)，1.68-1.70(m，1H)，1.82-2.03(m，3H)，2.37(s，3H)，2.66-2.70(m，1H)，2.82-2.84(m，1H)，3.30(s，2H)，3.49-3.56(m，1H)，4.09(dd，1H，J＝8.7，6.0Hz)，4.58(t，1H，J＝9.0Hz)，4.80(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，5.02(br s，2H)，6.52(d，1H，J＝8.1Hz)，6.80(br s，1H)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，7.23-7.26(m，2H)，7.31-7.46(m，6H)；13C NMR(CDCl3)δ21.69，29.04，29.96，52.78，52.95，58.70，58.87，70.59，107.60，121.50，123.31，126.73，126.82，128.99，129.23，133.60，140.13，141.24，151.86，156.50，158.19，161.69；ES-MS m/z 538(M+1)。C27H31N5SO5·0.6CH2Cl2的分析计算值：C，56.32；H，5.51；N，11.90。实测值：C，56.25；H，5.49；N，11.89。
实施例270
Figure A20068003809703231
化合物270：(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1- 基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-氧代-乙酸
将DL-4-羟基扁桃酸(4.20g，25.0mmol)和H2SO4(0.67mL，13mmol)的MeOH(50mL)溶液在室温下搅拌20小时。标准后处理获得粉色固体状的羟基-(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯(1.98g，44％)。
将上述苯酚(820mg，4.50mmol)、6-氯-2-甲基-吡啶-3-甲醛(700mg，4.50mmol)和K2CO3(373mg，2.70mmol)的DMF(9.0mL)溶液加热至130℃，45分钟。经标准后处理和纯化获得[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-羟基-乙酸甲酯(198mg)。
按照通用方案A，利用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮(162mg，0.658mmol)和上述醛(198mg)，经后处理和纯化后获得羟基-(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-乙酸甲酯(163mg，43％)。
将上述醇(163mg，0.307mmol)和MnO2(85％，314mg，3.07mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物在室温下搅拌3天。通过赛力特(Celite
Figure A20068003809703232
)过滤该混合物，减压浓缩获得(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯基)-氧代-乙酸甲酯(124mg，77％)。按照通用方案H，用上述甲酯(124mg，0.234mmol)获得黄色固体状的化合物270(80mg，66％)。1H NMR(CD3OD)δ1.87-1.95(m，3H)，2.38-2.48(m，4H)，3.03-3.11(m，2H)，3.41-3.56(m，2H)，3.62-3.72(m，1H)，4.18(dd，1H，J＝8.7，6.3Hz)，4.27(s，2H)，4.72(t，1H，J＝8.7Hz)，5.04(dd，1H，J＝9.0，6.3Hz)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24(d，2H，J＝8.7Hz)，7.40-7.50(m，5H)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，8.05(d，2H，J＝8.7Hz)；ES-MS m/z 516(M+1)。C29H29N3O6·0.4CH2Cl2·0.5CH4O的分析计算值：C，63.50；H，5.67；N，7.43。实测值：C，63.33；H，5.68；N，7.43。
实施例271
Figure A20068003809703241
化合物271：N-(4-{4-甲基-5-[4-((R)-2-氧代4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶 -1-基甲基]-嘧啶-2-基氨基}-苯基)-甲磺酰胺
将4-溴苯胺(5.16g，30.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(8.72g，40.0mmol)和DIPEA(5.81g，45.0mmol)在DMF(40mL)中的混合物在室温下搅拌24小时。浓缩后，加入饱和的NaHCO3水溶液(100ml)并用CH2Cl2(3×100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(CH2Cl2)纯化残留物获得白色固体状的(4-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(7.60g，93％)。1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，6.47(br s，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.37-7.40(m，2H)。
在N2气氛下，向装有2-氨基-4-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(2.50g，13.8mmol)、(4-溴-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4.08g，15.0mmol)、叔丁醇钾(1.90g，17.0mmol)、4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基呫吨(0.176g，0.304mmol)和Pd2(dba)3(0.126g，0.138mmol)的干燥烧瓶中加入无水甲苯(100mL)。使该混合物脱气，充入N2两次，然后于100℃搅拌48小时。将混合物冷却至室温后，加入饱和的NH4Cl水溶液(30mL)和盐水(30mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(CH2Cl2，然后用1∶4至1∶1v/v的EtOAc/己烷)纯化残留物，然后用EtOAc/己烷进行重结晶获得浅黄色固体状的2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基氨基)-4-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(3.05g，60％)。1H NMR(CDCl3)δ1.38(t，3H，J＝7.2Hz)，1.52(s，9H)，2.72(s，3H)，4.34(q，2H，J＝7.2Hz)，6.47(br s，1H)，7.31-7.36(m，3H)，7.54-7.58(m，2H)，8.90(s，1H)。
在N2气氛下，向冷却在-10℃的2-(4-叔丁氧基羰基氨基-苯基氨基)-4-甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(2.50g，6.72mmol)的无水THF(80mL)溶液中加入DIBAL-H(1.0M，甲苯，47mL，47mmol)。加入后，移去冷却槽，室温下搅拌该混合物6小时。加入饱和的NH4Cl水溶液(40mL)，用EtOAc(3×50mL)萃取混合物。用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂从而获得粗产物(1.90g)。
将该粗产物溶解于CH2Cl2(150mL)中。加入MnO2(6.0g，70mmol)，室温下搅拌该悬浮液5小时。然后经赛力特(Celite
Figure A20068003809703251
)滤饼过滤该悬浮液。收集滤液，浓缩，通过硅胶快速色谱(EtOAc/己烷，1∶1v/v)纯化残留物获得浅黄色固体状的[4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(1.83g，83％，两步)。1H NMR(CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.72(s，3H)，6.50(br s，1H)，7.37(d，2H，J＝8.7Hz)，7.49(br s，1H)，7.57(d，2H，J＝8.7Hz)，8.69(s，1H)，9.99(s，1H)。
按照通用方案A：利用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(0.630g，1.92mmol)、[4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(0.368g，1.50mmol)和3滴AcOH。通过硅胶快速色谱(EtOAc)纯化粗产物得到浅黄色固体状的酯。按照通用方案C，用TFA/CH2Cl2处理该固体获得浅黄色固体状的(R)-3-{1-[2-(4-氨基-苯基氨基)-4-甲基-嘧啶-5-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-酮(0.273g，40％，两步)。
向上述胺(0.100g，0.219mmol)和吡啶(0.098g，1.2mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入甲磺酰氯(0.050g，0.44mmol)。室温下搅拌该混合物2小时后，加入水(10mL)。用CH2Cl2(4×10mL)萃取，用无水Na2SO4干燥合并的萃取物。过滤后除去溶剂，通过硅胶快速色谱(CH2Cl2/MeOH，20∶1v/v)纯化残留物获得白色固体状的化合物271(0.026g，22％)。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.27(m，1H)，1.48-1.52(m，1H)，1.69-1.73(m，1H)，1.89-1.99(m，3H)，2.38(s，3H)，2.66-2.69(m，1H)，2.82-2.85(m，1H)，2.97(s，3H)，3.26(s，2H)，3.54-3.58(m，1H)，4.10(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，4.57(t，1H，J＝8.7Hz)，4.78(dd，1H，J＝8.7，5.7Hz)，6.63(br s，1H)，7.20-7.25(m，3H)，7.30-7.41(m，5H)，7.60-7.65(m，2H)，8.07(s，1H)；ES-MSm/z537(M+H)。C27H32N6O4·0.9CH2Cl2的分析计算值：C，54.66；H，5.56，N，13.71。实测值：C，55.01；H，5.47；N，13.36。
实施例272
化合物272：N-环丙基-4-{5-[4-((R)-4-苯基-2-硫代(thioxo)-噁唑烷-3- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
按照通用方案A，用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-硫酮(100mg，0.381mmol)和N-环丙基-4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(107mg，0.379mmol)获得白色固体状的化合物272(100mg，50％)。1H NMR(CDCl3)δ0.82-1.02(m，5H)，1.55-1.60(m，1H)，1.79-2.10(m，4H)，2.64-2.68(m，1H)，2.88-2.91(m，2H)，3.38(s，2H)，4.30-4.36(m，2H)，4.72(t，1H，J＝9.0Hz)，4.94(dd，1H，J＝9.3，3.9Hz)，6.32(br s，1H)，6.86(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24-7.26(m，1H)，7.37-7.38(m，3H)，7.58(dd，1H，J＝8.1，1.8Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，7.99(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ7.19，23.53，29.45，30.50，52.84，52.94，57.32，59.43，61.65，75.30，111.99，121.11，126.91，128.99，129.21，129.65，129.79，130.88，140.15，140.98，148.21，157.37，162.71，168.59，187.78；ES-MSm/z529(M+1)。
实施例273
Figure A20068003809703271
化合物273：N-环丙基-4-{6-甲基-5-[4-((R)-4-苯基-2-硫代-噁唑烷-3- 基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
按照通用方案A，用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-硫酮(74mg，0.28mmol)和N-环丙基-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(83mg，0.28mmol)获得白色固体状的化合物273(73mg，48％)。1H NMR(CDCl3)δ0.81-0.96(m，3H)，1.50-1.59(m，2H)，1.76-1.99(m，4H)，2.07-2.15(m，1H)，2.35(s，3H)，2.60-2.64(m，1H)，2.85-2.89(m，2H)，3.32(s，2H)，4.31-4.41(m，2H)，4.72(t，1H，J＝9.0Hz)，0.94(dd，1H，J＝9.3，3.9Hz)，6.36(br s，1H)，6.58(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，7.236-7.26(m，2H)，7.36-7.41(m，3H)，7.44(d，1H，J＝8.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ7.16，22.21，23.53，29.58，30.58，53.04，53.14，57.42，59.26，61.66，75.26，108.77，120.40，126.95，127.71，128.95，129.65，129.76，130.37，140.14，141.44，157.11，157.97，161.30，168.66，187.73；ES-MSm/z565(M+Na)。C31H34N4O3S·0.23CH4O·0.61CH2Cl2的分析计算值：C，63.52；H，6.05；N，9.31。实测值：C，63.54；H，6.00；N，9.21。
实施例274
Figure A20068003809703281
化合物274：4-{6-甲基-5-[4-((R)-4-苯基-2-硫代-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基 甲基]-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸
按照通用方案A，用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-硫酮(66.5mg，0.253mmol)和4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(72.5mg，0.253mmol)获得该甲酯。按照通用方案H，用该甲酯获得白色固体状的化合物274(70mg，53％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.14-1.20(m，1H)，1.76-2.06(m，3H)，2.42(s，3H)，2.69-2.85(m，2H)，3.06-3.09(m，1H)，3.22-3.29(m，1H)，3.93-3.96(m，2H)，4.23-4.27(m，1H)，4.31-4.44(m，1H)，4.66-4.72(m，1H)，5.07-5.11(m，1H)，6.81-6.84(m，1H)，7.21-7.32(m，5H)，7.50-7.52(m，3H)，7.94-7.96(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ14.87，21.27，22.54，28.39，29.31，53.52，53.64，56.32，58.58，61.95，63.10，77.04，79.89，121.89，128.38，130.74，130.96，132.22，134.95，138.65，141.67，142.24，160.79，173.30，189.57；ES-MS m/z 520(M+1)。C28H29N3O3S2·0.77CH4O 0.61CH2Cl2的分析计算值：C，59.21；H，5.63；N，7.05。实测值：C，59.19；H，5.68；N，7.17。
实施例275
Figure A20068003809703282
化合物275：4-{6-甲基-5-[4-((R)-4-苯基-2-硫代-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基 甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
按照通用方案A，用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-硫酮(78mg，0.30mmol)和4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(81mg，0.30mmol)获得该甲酯。按照通用方案H，用该甲酯获得白色固体状的化合物275(85mg，57％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.28-1.41(m，1H)，1.77-1.81(m，1H)，2.02-2.17(m，2H)，2.35(s，3H)，2.76-2.97(m，2H)，3.13-3.17(m，1H)，3.35-3.39(m，1H)，4.04(s，2H)，4.25(dd，1H，J＝9.3，3.9Hz)，4.41-4.49(m，1H)，4.70(t，1H，J＝9.0Hz)，5.11(dd，1H，J＝9.3，3.9Hz)，6.75(d，1H，J＝8.1Hz)，7.04-7.08(m，2H)，7.21-7.32(m，5H)，7.75(d，1H，J＝8.1Hz)，7.92-7.96(m，2H)；13C NMR(CD3OD δ22.53，28.19，29.09，53.38，56.10，58.20，63.07，77.09，79.89，111.16，121.76，122.33，128.37，128.82，130.74，130.98，133.09，141.66，145.50，159.71，159.94，164.23，169.72，189.58；ES-MS m/z 504(M+1)。C28H29N3O4S·0.73CH4O·0.65CH2Cl2的分析计算值：C，60.58；H，5.75；N，7.21。实测值：C，60.58；H，5.76；N，7.24。
实施例276
化合物276：(R)-3-{1-[6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基- 吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-苯基-噁唑烷-2-硫酮
将6-溴-2-甲基-吡啶-3-甲醛(638mg，3.19mmol)、3，4-(亚甲二氧基)苯酚(431mg，3.19mmol)和K2CO3(431mg，3.19mmol)的DMF(20mL)溶液加热至115℃，2小时。经标准后处理和纯化获得6-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基氧基)-2-甲基-吡啶-3-甲醛(460mg，56％)。
按照通用方案A，用(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-硫酮(50mg，0.19mmol)和上述醛(49mg，0.19mmol)获得白色固体状的化合物276(45mg，46％)。1H NMR(CDCl3)δ0.86-0.99(m，1H)，1.55-1.59(m，1H)，1.75-1.98(m，3H)，2.06-2.14(m，1H)，2.38(s，3H)，2.61-2.64(m，1H)，2.85-2.88(m，1H)，3.31(s，2H)，4.32-4.21(m，2H)，4.73(t，1H，J＝9.0Hz)，4.94(dd，1H，J＝9.0，3.9Hz)，5.98(s，2H)，6.47(d，1H，J＝8.4Hz)，6.56(dd，1H，J＝8.4，1.8Hz)，6.64(d，1H，J＝1.8Hz)，6.77(d，1H，J＝6.0Hz)，7.25-7.27(m，2H)，7.36-7.38(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ22.30，29.59，30.61，52.98，53.10，57.46，59.32，61.66，75.24，101.95，103.78，107.03，108.60，113.75，126.61，126.96，129.66，129.76，140.16，141.28，144.75，148.57，149.32，157.08，162.81，187.74；ES-MS m/z 504(M+1)。C28H39N\3O4S·0.23CH4O的分析计算值：C，66.36；H，5.90；N，8.23。实测值：C，66.51；H，5.83；N，8.06。
按照下述方案制备实施例277-297(的化合物)。RCHO如下表所示，Y如各实施例所示。
Figure A20068003809703301
  实施例   RCHO
  277   4-(6-氯-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  278   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  279   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  280   4-(6-氟-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  281   4-(6-氯-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  282   4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  283   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  284   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  285   4-[(5-甲酰基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯
  286   4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(参见实施例93)
  287   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  288   4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  289   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  290   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  291   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  292   4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  293   4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  294   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
  实施例   RCHO
  295   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯
  296   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯基]-乙酸甲酯
  297   4-(5-甲酰基-4-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯
实施例277
Figure A20068003809703311
化合物277：4-(6-氯-5-{4-[(R)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-间甲苯基- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物277是白色固体(135mg，74％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.60-1.90(m，7H)，2.34(m，1H)，2.35(s，3H)，2.94(q，2H，J＝12.0Hz)，3.14(t，1H，J＝8.1Hz)，3.33-3.60(m，5H)，3.77(t，1H，J＝9.3Hz)，3.95(m，3H)，4.23(s，2H)，4.70(t，1H，J＝8.1Hz)，7.08(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12-7.33(m，6H)，7.99(d，1H，J＝8.1Hz)，8.09(dd，2H，J＝8.4，1.2Hz)；13C NMR(CD3OD)δ20.61，26.79，27.52，29.80，30.20，48.53，49.44，50.01，52.37(2C)，56.14，57.09，67.16，67.26，111.24，120.02，120.98(2C)，124.10，127.74，128.36，129.17，129.35，131.72(2C)，139.08，141.98，146.13，150.26，157.37，160.62，163.07，168.24；ES-MSm/z605(M+H)。C33H37ClN4O5·1.1CH2Cl2的分析计算值：C，58.63；H，5.66；N，8.02。实测值：C，58.67；H，5.84；N，8.02。
实施例278
Figure A20068003809703321
化合物278：4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-间甲苯基 -咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物278是白色固体(112mg，65％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.50-1.80(m，7H)，2.14(dq，1H，J＝12.6，3.6Hz)，2.34(s，3H)，2.42(s，3H)，2.45(q，1H，J＝12.9Hz)，3.03(d，1H，J＝11.4Hz)，3.12(t，1H，J＝8.1Hz)，3.15(m，1H)，3.48(t，2H，J＝11.7Hz)，3.55(m，1H)，3.76(t，1H，J＝9.3Hz)，3.78(s，2H)，3.92(m，3H)，4.66(m，1H)，6.80(d，1H，J＝8.4Hz)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，7.16-7.30(m，4H)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz)，8.03(d，2H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CD3OD)δ20.58，21.10，27.43，28.60，29.82，30.18，48.57，49.44，50.96，52.37，52.54，56.86，57.01，67.17，67.26，109.46，120.07(3C)，122.53，124.05，127.61，129.07，129.24，131.62(2C)，138.96，142.27，143.78，157.96，158.20，160.75，162.53，169.55；ES-MSm/z585(M+H)。C34H40N4O5·0.6CH2Cl2的分析计算值：C，65.38；H，6.53；N，8.81。实测值：C，65.19；H，6.63；N，8.71。
实施例279
Figure A20068003809703322
化合物279：4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-间甲苯基 -咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
分离的化合物279是白色固体(106mg，60％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.50-1.80(m，7H)，2.15(dq，1H，J＝12.6，3.6Hz)，2.32(s，3H)，2.49(s，3H)，2.55(q，1H，J＝12.9Hz)，3.07(d，1H，J＝11.4Hz)，3.12(t，1H，J＝8.1Hz)，3.17(d，1H，J＝12.3Hz)，3.47(t，2H，J＝11.7Hz)，3.55(m，1H)，3.75(t，1H，J＝9.3Hz)，3.83(s，2H)，3.94(m，3H)，4.65(m，1H)，6.89(d，1H，J＝8.7Hz)，7.16(m，3H)，7.25(t，1H，J＝7.5Hz)，7.56(m，3H)，8.03(d，2H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CD3OD)δ20.53，21.29，27.01，27.78，29.79，30.20，48.53，49.45，50.41，52.26，52.45，56.77，57.10，67.16，67.26，120.12，122.60(2C)，124.07，127.67，129.11，129.31，130.84(2C)，133.82(2C)，136.43，139.04，141.06，142.00，159.35，160.67，160.75，169.15；ES-MSm/z601(M+H)。C34H40N4O4S·0.8CH2Cl2的分析计算值：C，62.50；H，6.27；N，8.38。实测值：C，62.54；H，6.36；N，8.36。
实施例280
Figure A20068003809703331
化合物280：4-(6-氟-5-{4-[2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-间甲苯基-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物280是白色固体(16mg，12％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.37(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.50(d，1H，J＝12.0Hz)，1.66(m，4H)，1.77(d，1H，J＝11.7Hz)，2.19(m，2H)，2.36(t，1H，J＝11.1Hz)，3.00(d，1H，J＝11.4Hz)，3.05(m，1H)，3.27(d，1H，J＝11.4Hz)，3.49(m，3H)，3.63(m，2H)，3.85(m，1H)，4.03(m，3H)，4.54(m，1H)，6.60(d，1H，J＝8.1Hz)，6.95(m，1H)，7.04(m，2H)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.70(t，1H，J＝8.7Hz)，7.97(d，2H，J＝8.7Hz)；ES-MS m/z589(M+H)。
实施例281
Figure A20068003809703341
化合物281：4-(6-氯-5-{4-[(R)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡 喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物281是浅黄色粉末(76.0mg，48％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.82(m，6H)，2.00-2.50(m，3H)，2.21(s，3H)，2.99-3.18(m，H)，3.20-3.32(m，1H)，3.48(m，2H)，3.65-3.81(m，4H)，3.98-4.06(m，3H)，4.93(dd，1H，J＝9,6Hz)，6.69(d，1H，J＝8.1Hz)，6.77(t，1H，J＝8.4Hz)，6.90-6.96(m，1H)，7.13(m，1H)，7.14(d，2H，J＝8.1Hz)，7.80(d，1H，J＝6.3Hz)，8.02(d，2H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.1，28.2，29.9，30.3，30.5，47.7，49.1，51.4，52.8，52.9，53.9，57.1，67.5，67.6，110.7，115.9(d，J＝21.5Hz)，120.6，124.7，128.7，128.9，129.4，130.7(d，J＝7.7Hz)，132.1，134.5，144.5，149.3，157.3，158.6(d，J＝245Hz)，160.2，161.9，169.8；ES-MSm/z623(M+H)。C33H36N4O5ClF·1.2CH2Cl2的分析计算值：C，56.66；H，5.34；N，7.73。实测值：C，56.92；H，5.29；N，7.71。
实施例281
Figure A20068003809703342
化合物282：4-(5-{4-[(R)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
分离的化合物282是黄色固体(59.3mg，64％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.38(m，1H)，1.50-1.80(m，6H)，2.00-2.29(m，3H)，2.17(s，3H)，3.00(d，1H，J＝9Hz)，3.10(t，1H，J＝7.5Hz)，3.24(d，1H，J＝9Hz)，3.46-3.60(m，4H)，3.66(br t，1H)，3.88(m，1H)，3.99-4.05(m，3H)，4.91(t，1H，J＝7.5Hz)，6.67(t，1H，J＝9Hz)，6.87(m，1H)，7.09(d，1H，J＝5.7Hz)，7.65(d，2H，J＝8.1Hz)，7.98(d，2H，J＝8.1Hz)，8.37(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.1，27.8，29.8，30.2，30.5，47.6，49.1，49.2，51.2，52.6，52.7，56.3，67.5，67.6，115.9(d，J＝21.8Hz)，124.6，128.7，128.8，130.7(d，J＝7.5Hz)，131.0，132.9，134.4，134.5，135.1，158.5(d，J＝242Hz)，159.4，160.2，169.1，172.3；ES-MSm/z606(M+H)。C32H36N5O4FS·1.7CH3OH的分析计算值：C，61.31；H，6.53；N，10.61。实测值：C，61.30；H，6.16；N，10.35。
实施例283
Figure A20068003809703351
化合物283：4-(5-{4-[(R)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
分离的化合物283是黄色粉末(30.5mg，35％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.30-1.50(m，1H)，1.58-1.79(m，6H)，1.98-2.20(m，1H)，2.29(s，3H)，2.30-2.38(m，2H)，2.48(s，3H)，2.93(d，1H，J＝11.1Hz)，3.06(d，1H，J＝10.2Hz)，3.20(dd，1H，J＝8.7，6.6Hz)，3.47(t，2H，J＝11.7Hz)，3.59(m，1H)，3.66(s，2H)，3.79(t，1H，J＝9.0Hz)，3.90-3.99(m，3H)，4.99(dd，1H，J＝9.9，6.6Hz)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，6.98(dd，1H，J＝10.5，8.4Hz)，7.10-7.17(m，1H)，7.20(d，1H，J＝6.9Hz)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55(d，2H，J＝8.1Hz)，8.01(d，2H，J＝8.1Hz)；13CNMR(CD3OD)δ21.2，22.4，29.2，30.5，31.2，31.6，50.9，52.0，52.7，53.9，54.2，55.3，58.9，68.6，68.7，117.2(d，J＝21.4Hz)，121.6，127.0，129.8，130.0，130.5，132.0(d，J＝7.5Hz)，132.3，134.9，136.1，137.6，141.8，160.3，160.5(d，J＝243Hz)，160.9，161.9；ES-MSm/z619(M+H)。C34H39N4O4FS·0.4CH2Cl2的分析计算值：C，63.30；H，6.15；N，8.58。实测值：C，63.32；H，6.28；N，8.39。
实施例284
Figure A20068003809703361
化合物284：4-(5-{4-[(R)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物284是白色固体(922mg，74％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.42(m，1H)，1.52(br d，1H，J＝12.0Hz)，1.64-1.74(m，5H)，1.95-2.27(m，6H)，2.21(s，3H)，2.90(br d，1H，J＝10.5Hz)，3.06-3.10(m，2H)，3.44-3.55(m，5H)，3.67(t，1H，J＝9.1Hz)，3.70-3.82(m，1H)，3.97-4.10(m，3H)，4.29(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，6.57(d，1H，J＝8.4Hz)，6.66(br s，1H)，6.75-6.81(m，1H)，6.92-6.97(m，1H)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，7.10-7.23(m，1H)，7.55(d，1H，J＝8.1Hz)，7.96(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(DMSO)δ21.1，22.4，29.4，30.1，30.5，47.4，49.4，50.0，52.5，53.4，58.8，67.2，67.3，109.9，116.2，120.6，127.2，128.4，129.8，131.0，132.0，134.7，142.4，156.9，159.2，159.8，160.9，167.7；ES-MS m/z603(M+H)。C34H38N4FO5·1.7H2O·0.3CH2Cl2的分析计算值：C，60.96；H，6.86；N，10.36。实测值：C，60.70；H，10.36；N，10.75。
实施例285
化合物285：4-[(5-{4-[(R)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酸
向冷却至-20℃的5-溴-2-氯嘧啶(974mg，5.03mmol)和4-氨基苯甲酸甲酯(764mg，5.03mmol)的THF(25mL)溶液中加入叔丁醇钾(1.50g，12.7mmol)，-20℃搅拌该混合物6小时。用NH4·H2O和浓HCl猝灭反应，过滤收集得到的沉淀物，真空干燥从而获得4-(5-溴-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸甲酯(1.11g)。将该溴化物，三丁基(乙烯基)锡(1.3mL，3.9mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(380mg，0.54mmol)在DMF(20mL)中的混合物加热至85℃，4小时。经标准后处理和纯化获得4-(5-乙烯基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸甲酯(321mg，25％，2步)。
向上述嘧啶(150mg，0.58mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(30mg，0.70mmol)，室温下搅拌该混合物30分钟。加入MeI(0.12mL)的THF(0.5mL)溶液，室温下再搅拌混合物1.2小时。经标准后处理和纯化获得4-[甲基-(5-乙烯基-嘧啶-2-基)-氨基]-苯甲酸甲酯(103mg，66％)。
向AD-混合-α(530mg)中加入叔丁醇(1.9mL)和H2O(0.4mL)的溶液，室温下搅拌混合物15分钟。加入上述物质(103mg，0.383mmol)的THF(0.5mL)溶液，再加入OsO4(2.5％，0.1mL)，室温下搅拌混合物过夜。加入第二等份的OsO4(0.16mL)，再加入H2O(4滴)，混合物搅拌过夜。经标准后处理获得所需的中间体。向该二醇的丙酮(2mL)溶液中加入NaIO4(138mg，0.648mmol)的H2O(1mL)溶液，室温下搅拌混合物2小时。经标准后处理和纯化获得4-[(5-甲酰基-嘧啶-2-基)-甲基-氨基]-苯甲酸甲酯(68mg，66％)。
分离的化合物285是黄色固体(68mg，45％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.64-1.91(m，7H)，2.28(s，3H)，2.49-2.73(m，3H)，3.17-3.25(m，2H)，3.44-3.52(m，6H)，3.68-3.74(m，1H)，3.88-4.10(m，6H)，4.89(dd，1H，J＝9.0，6.3Hz)，6.85-6.91(m，1H)，7.01-7.03(m，1H)，7.13(d，1H，J＝8.1Hz)，7.34(d，1H，J＝8.4Hz)，8.00(d，2H，J＝8.1Hz)，8.46(br s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ20.79，29.81，30.13，38.41，46.84，48.92，49.32，51.22，53.44，67.13，67.21，115.84，116.12，125.69，127.85，128.88，130.84，134.47，148.80，156.93，159.54，160.20，161.51，168.63；ES-MSm/z603(M+1)。C33H39FN6O4·0.89CH2Cl2·0.77CH4O的分析计算值：C，59.22；H，6.29；N，11.95。实测值：C，59.16；H，6.43；N，12.14。
实施例286
Figure A20068003809703381
化合物286：4-(5-{4-[(R)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-4-甲基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物286是白色固体(77mg，54％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.55-1.87(m，8H)，2.16-2.27(m，1H)，2.25(s，3H)，2.49-2.52(m，1H)，2.53(s，3H)，3.02-3.17(m，3H)，3.43-3.51(m，2H)，3.66-3.76(m，4H)，3.98-4.05(m，3H)，4.90(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，6.81-6.87(m，1H0，6.96-7.01(m，1H)，7.13(d，1H，J＝6.6Hz)，7.21(d，2H，J＝8.7Hz)，8.04(d，2H，J＝8.7Hz)，8.42(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.14，22.72，25.99，30.23，30.50，47.46，49.23，52.89，53.82，67.53，67.61，68.34，115.93，116.21，121.77，127.94，128.97，130.93，132.08，134.68，157.02，160.14，164.50，169.14，171.25；ES-MSm/z604(M+1)。C33H38FN5O5·0.6CH2Cl2·0.39CH4O的分析计算值：C，61.16；H，6.16；N，10.49。实测值：C，61.18；H，6.12；N，10.43。
实施例287
Figure A20068003809703391
化合物287：4-(5-{4-[5-(3-溴-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
除了用3-溴苯甲醛替代3-氟-5-甲基苯甲醛以外，采用与4-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(参见中间体)相同的化学方法制备4-(3-溴-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮。1H NMR(CDCl3)δ1.01-1.15(m，1H)，1.47(d，1H，J＝12.3Hz)，1.59-1.76(m，7H)，2.45-2.65(m，2H)，2.91(d，1H，J＝12.3Hz)，2.99-3.09(m，2H)，3.43-3.51(m，2H)，3.64(d，1H，J＝9.0Hz)，3.72(m，1H)，3.96-4.08(m，3H)，4.56(dd，1H，J＝9.3，6.6Hz)，7.18-7.27(m，2H)，7.43(d，1H，J＝7.2Hz)，7.47(s，1H)。
分离的化合物287是浅棕色粉末(21.5mg，28％)。1H NMR(CDCl3)δ1.50-1.75(m，5H)，1.87(d，2H，J＝11.1Hz)，2.43(s，3H)，2.47-2.75(m，2H)，3.09(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，3.20(br s，1H)，3.43-3.52(m，3H)，3.71(t，1H，J＝9.0Hz)，3.91-4.13(m，6H)，4.65(t，1H，J＝7.5Hz)，6.75(d，1H，J＝7.5Hz)，7.13(d，2H，J＝7.5Hz)，7.16(m，2H)，7.27(m，1H)，7.37(d，1H，J＝7.5Hz)，7.49(s，1H)，8.02(d，2H，J＝7.5Hz)；13C NMR(CDC13)δ22.8，26.7，28.7，30.4，48.7，49.3，50.0，52.3，52.6，55.3，57.0，67.5，110.1，120.8，123.5，126.0，127.2，129.6，131.2，132.1，132.2，144.2，145.0，157.5，158.4，160.1，162.7，169.4；ES-MSm/z649(M+H)。C33H37N4O5Br·1.2CH2Cl2的分析计算值：C，54.66；H，5.28；N，7.46。实测值：C，54.84；H，5.27；N，7.41。
实施例288
Figure A20068003809703401
化合物288：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氟-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物288是白色固体(118mg，61％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.54(dq，1H，J＝12.6，3.9Hz)，1.68(m，4H)，1.80(d，2H，J＝12.0Hz)，2.15(dq，1H，J＝12.3，3.6Hz)，2.39(q，2H，J＝12.0Hz)，3.04(d，1H，J＝12.9Hz)，3.17(m，2H)，3.51(t，2H，J＝12.0Hz)，3.60(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，3.77(s，2H)，3.83(t，1H，J＝9.3Hz)，3.97(m，3H)，4.80(m，1H)，7.07(d，1H，J＝8.4Hz)，7.11(t，1H，J＝8.4Hz)，7.18(m，1H)，7.19(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)，7.43(q，1H，J＝6.9Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.09(d，2H，J＝8.7Hz)，8.13(d，1H，J＝2.1Hz)；ES-MSm/z575(M+H)。
实施例289
Figure A20068003809703402
化合物289：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氟-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
分离的化合物289是白色固体(40mg，44％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.60-1.95(m，8H)，2.30(dq，1H，J＝12.3，3.6Hz)，2.55(s，3H)，2.80(q，2H，J＝12.0Hz)，3.18(m，1H)，3.26(d，1H，J＝11.4Hz)，3.51(t，2H，J＝11.5Hz)，3.62(tt，1H，J＝12.6，3.6Hz)，3.83(t，1H，J＝9.3Hz)，3.97(m，3H)，4.06(s，2H)，4.79(m，1H)，6.97(d，1H，J＝8.1Hz)，7.12(dt，1H，J＝8.7，2.4Hz)，7.18(d，1H，J＝9.6Hz)，7.26(d，1H，J＝7.5Hz)，7.44(q，1H，J＝6.9Hz)，7.63(m，3H)，8.08(d，2H，J＝8.4Hz)；ES-MSm/z605(M+H)。
实施例290
Figure A20068003809703411
化合物290：4-(6-甲基-5-{4-[2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-噻吩-3-基-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
除了用3-噻吩碳醛替代3-氟-5-甲基苯甲醛以外，采用与4-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(参见中间体)相同的化学方法制备3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-4-噻吩-3-基-咪唑烷-2-酮。1HNMR(CDCl3)δ1.08-1.22(m，1H)，1.49(d，1H，J＝12.3Hz)，1.64-1.70(m，5H)，1.78-1.92(m，1H)，2.50-2.68(m，2H)，2.78(br s，1H)，2.96(d，1H，J＝12.8Hz)，3.09-3.14(m，2H)，3.40-3.53(m，2H)，3.59(t，1H，J＝9.0Hz)，3.72(m，1H)，3.98-4.08(m，3H)，4.75(dd，1H，J＝9.0，6.6Hz)，7.07(dd，1H，J＝5.1，1.2Hz)，7.21(dd 1H，J＝3.0，1.2Hz)，7.32(dd，1H，J＝4.8，3.0Hz)。
分离的化合物290是白色固体(27.9mg，29％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.29(m，1H)，1.65(m，2H)，1.70-1.90(m，6H)，2.34(m，1H)，2.46(s，3H)，2.89(m，2H)，3.17-3.25(m，2H)，3.48(t，2H，J＝11.4Hz)，3.64(brs，1H)，3.73(t，1H，J＝8.7Hz)，3.98(m，3H)，4.11(s，2H)，6.83(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(br s，3H)，7.45(br s，2H)，7.85(d，1H，J＝8.1Hz)，8.06(s，2H)；13C NMR(CD3OD)δ22.5，28.4，28.9，31.3，31.5，50.8，51.6，53.7，53.8，54.1，58.1，68.6，68.7，110.9，121.5，122.0，125.0，127.1，129.0，132.9，144.2，145.5，158.9，159.7，164.6；ES-MSm/z577(M+H)。C31H36N4O2S·2.7CH2Cl2·4.5H2O的分析计算值：C，45.63；H，5.73；N，6.32。实测值：C，45.72；H，5.72；N，6.39。
实施例291
Figure A20068003809703421
化合物291：4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-噻吩-3- 基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
分离的化合物291是白色固体(1.41g，81％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.47-1.81(m，7H)，2.08(m，2H)，2.30-2.61(m，6H)，3.12-3.23(m，2H)，3.41-3.52(m，3H)，3.61(t，2H，J＝9.0Hz)，3.88-4.09(m，6H)，4.73(t，1H，J＝7.6Hz)，6.50(br s，1H)，7.00(d，1H，J＝5.2Hz)，7.16-7.23(m，2H)，7.62(d，2H，J＝7.9Hz)，8.04(d，2H，J＝7.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ20.96，22.43，26.38，28.01，29.91，30.05，47.36，48.83，49.82，51.21，52.05，56.37，67.12，67.19，77.23，119.11，122.00，123.20，125.31，127.47，130.95，134.71，134.82，140.37，142.44，157.59，159.44，161.62，170.09，175.10；ES-MSm/z593(M+H)。C31H36N4O4S2·1.1H2O·1.1CH3CO2H的分析计算值：C，58.76；H，6.33；N，8.26；S，9.45。实测值：C，58.76；H，6.26；N，8.23；S，9.47。
实施例292
Figure A20068003809703422
化合物292：4-(5-{4-[(R)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-噻吩-3-基-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
分离的化合物292是白色固体(138mg，80％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.57-1.82(m，7H)，2.16-2.30(m，1H)，2.46-2.58(m，2H)，3.09-3.13(m，1H)，3.19-3.25(m，2H)，3.48-3.64(m，3H)，3.74(t，1H，J＝9.0Hz)，3.86(s，2H)，3.91-4.03(m，3H)，4.88-4.92(m，1H)，7.11(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15(dd，1H，J＝4.8，0.9Hz)，7.43-7.44(m，1H)，7.48(dd，1H，J＝4.8，3.0Hz)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，7.69(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.08(d，2H，J＝8.4Hz)，8.40(d，1H，J＝1.8Hz)；ES-MSm/z579(M+1)。C30H34N4O4S2·0.7CH2Cl2的分析计算值：C，57.78；H，5.59；N，8.78。实测值：C，57.49；H，5.85；N，8.73。
实施例293
Figure A20068003809703431
化合物293：4-(5-{4-[(R)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-噻吩-3-基-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
分离的化合物293是白色固体(48mg，56％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.34-1.82(m，7H)，2.05-2.26(m，3H)，2.91-2.94(m，1H)，3.02-3.06(m，1H)，3.21(dd，1H，J＝8.7，6.6Hz)，3.48-3.61(m，5H)，3.73(t，1H，J＝9.0Hz)，3.92-4.03(m，3H)，4.88-4.92(m，1H)，7.14(dd，1H，J＝5.1，1.2Hz)，7.41(dd，1H，J＝2.7，1.2Hz)，7.46(dd，1H，J＝5.1，3.0Hz)，7.69-7.72(m，2H)，8.06-8.09(m，2H)，8.49(s，2H)；ES-MSm/z580(M+1)。C29H33N5O4S2·0.3CH2Cl2的分析计算值：C，58.15；H，5.60；N，11.57。实测值：C，58.48；H，5.75；N，11.40。
实施例294
化合物294：4-(5-{4-[(R)-5-异丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物294是白色固体(36mg，56％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.00(t，6H，J＝5.1Hz)，1.45(t，1H，J＝10.2Hz)，1.55-1.90(m，7H)，2.00(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.18(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.35(q，2H，J＝12.0Hz)，2.52(s，3H)，3.03(m，1H)，3.12(t，2H，J＝10.8Hz)，3.50(m，5H)，3.72(s，2H)，3.75(m，1H)，3.81(m，1H)，4.01(dd，2H，J＝11.4，3.6Hz)，6.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15(d，2H，J＝8.7Hz)，7.80(d，1H，J＝8.1Hz)，8.08(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ20.76，20.90，23.60，24.92，28.12，29.83，29.97，30.17，44.16，44.89，49.36，51.17，51.79，53.09，53.87，57.83，67.26，67.34，109.25，119.74(2C)，124.91，131.61(2C)，143.36，157.66，158.31，160.75，162.26，170.33；ES-MSm/z551(M+H)。C31H42N4O5·0.3CH2Cl2的分析计算值：C，65.25；H，7.45；N，9.72。实测值：C，65.30；H，7.70；N，9.87。
实施例295
Figure A20068003809703442
化合物295：4-(5-{4-[(R)-5-异丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
分离的化合物295是白色固体(45mg，55％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.01(t，6H，J＝5.1Hz)，1.45(t，1H，J＝10.2Hz)，1.55-1.90(m，6H)，2.00(q，2H，J＝12.0Hz)，2.29(q，1H，J＝12.0Hz)，2.56(q，1H，J＝12.0Hz)，2.64(s，3H)，3.06(m，1H)，3.22(q，2H，J＝10.8Hz)，3.40-3.65(m，6H)，3.74(m，1H)，3.85(m，1H)，4.01(dd，2H，J＝11.4，3.6Hz)，4.39(s，2H)，7.02(d，1H，J＝8.1Hz)，7.71(d，2H，J＝8.1Hz)，7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，8.12(d，2H，J＝8.1Hz)；ES-MSm/z567(M+H)。
实施例296
Figure A20068003809703451
化合物296：[4-(5-{4-[(R)-5-异丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯基]-乙酸
分离的化合物296是白色泡沫状的(153mg，54％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ0.94-0.98(m，6H)，1.37-1.43(m，1H)，1.58-1.82(m，8H)，1.95-1.99(m，1H)，2.14-2.18(m，1H)，2.40-2.43(m，2H)，2.54(s，3H)，2.97-3.02(m，1H)，3.07-3.10(m，2H)，3.48-3.50(m，5H)，3.64(s，2H)，3.70(s，3H)，3.75(m，1H)，3.95-3.99(m，2H)，6.70(d，1H，J＝7.8Hz)，7.41(d，2H，J＝8.1Hz)，7.48-7.53(m，3H)。
实施例297
Figure A20068003809703452
化合物297：4-(5-{4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-4-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物297是白色固体(54.3mg，63％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.74(m，8H)，1.98-2.13(m，2H)，2.21(s，3H)，2.32(s，3H)，2.89(d，1H，J＝9.9Hz)，3.08(t，2H，J＝6.9Hz)，3.45-3.50(m，4H)，3.67(t，1H，J＝9.3Hz)，3.77(t，1H，J＝11.7Hz)，3.98-4.14(m，3H)，4.91(t，1H，J＝7.6Hz)，6.72(s，1H)，6.78(t，1H，J＝9.0Hz)，6.92-6.96(m，1H)，7.11(d，3H，J＝7.5Hz)，7.97(s，1H)，8.01(d，2H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ19.57，21.01，28.50，30.18，30.36，47.54，49.04，51.67，52.95，53.72，56.59，67.45，67.52，113.30，115.61，115.90，120.44，127.72(d，J＝180Hz)，127.83，128.66，130.47，130.57，132.06，134.40，149.45，151.74，156.87，158.47，160.18，162.96，169.69；ES-MS m/z 603(M+H)。C34H39FN4O5·1.2CH2Cl2的分析计算值：C，60.00；H，5.92；N，7.95。实测值：C，59.98；H，5.84；N，7.88。
按照下述方案制备实施例298-303(的化合物)。RCHO如下表所示，Y如各实施例所示。
Figure A20068003809703461
  实施例   RCHO
  298   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苄腈
  299   4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苄腈
  300   4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苄腈
  301   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苄腈
  302   4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苄腈
  303   4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苄腈
实施例298
化合物298：3-甲基-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5- 间甲苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物298是橙色粉末(33.1mg，45％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.40(m，1H)，1.40-1.53(m，2H)，1.66(br s，3H)，1.82(br s，1H)，2.21(s，3H)，2.30(s，3H)，2.38(s，3H)，2.35-2.60(m，4H)，3.11(br s，2H)，3.35-3.53(m，3H)，3.67(m，2H)，3.75-4.22(m，4H)，4.60(br s，1H)，6.63(br s，1H)，6.75-7.20(m，4H)，7.87(br s，1H)，7.97-8.16(m，2H)，8.06(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ16.8，21.8，22.7，30.3，30.5，48.8，49.2，53.8，67.6，121.2，124.1，127.7，129.4，130.8，139.2，157.4，160.2；ES-MSm/z599(M+H)。C35H42N4O5·1.5CH2Cl2·0.3CH3OH的分析计算值：C，60.08；H，6.33；N，7.61。实测值：C，60.16；H，6.17；N，7.25。
实施例299
Figure A20068003809703471
化合物299：4-(4-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-间甲苯基 -咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
分离的化合物299是棕色固体(49mg，29％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.39(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.54(d，1H，J＝12.0Hz)，1.60-1.85(m，5H)，2.10(m，3H)，2.38(s，3H)，2.47(s，3H)，2.85(d，1H，J＝11.1Hz)，2.99(d，1H，J＝11.1Hz)，3.15(m，1H)，3.40-3.65(m，5H)，3.78(t，1H，J＝9.0Hz)，3.97(m，3H)，4.72(m，1H)，7.20(m，3H)，7.28(m，1H)，7.82(d，2H，J＝9.0Hz)，7.96(d，2H，J＝8.7Hz)，8.21(s，1H)；ES-MSm/z585(M+H)。
实施例300
Figure A20068003809703481
化合物300：4-(5-{4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苯甲酸
分离的化合物300是黄色固体(55.3mg，69％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.74(m，4H)，2.00-2.30(m，4H)，2.99-3.99(m，14H)，4.90(t，1H，J＝0.9Hz)，6.76-7.12(m，5H)，7.66-8.01(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ16.76，21.12，28.03，29.80，30.27，30.47，47.59，49.16，51.33，52.59，58.62，67.62，110.98，115.82，116.10，121.50，128.77，129.48，130.65，133.64，134.52，142.06，149.47，156.03，156.99，160.18，163.53，170.07；ES-MSm/z603(M+H)。C34H39FN4O5·1.9CH2Cl2的分析计算值：C，56.43；H，5.65；N，7.33。实测值：C，56.39；H，5.56；N，7.29。
实施例301
Figure A20068003809703482
化合物301：4-(5-{4-[(R)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-3-甲基-苯甲酸
分离的化合物301是浅橙色粉末(34.2mg，44％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.23-1.50(m，1H)，1.65(br s，3H)，1.75-1.82(m，2H)，2.20(s，3H)，2.25(s，3H)，2.39(s，3H)，2.50-3.00(m，3H)，3.15(br s，2H)，3.45(m，3H)，3.69(br s，2H)，3.75-3.90(m，2H)，3.99(m，4H)，4.89(br s，1H)，6.60(br s，1H)，6.84-7.12(m，5H)，7.84-7.98(m，2H)；13C NMR(CDCl3)δ16.3，20.7，22.2，26.8，29.8，30.0，46.9，48.8，51.9，53.4，67.0，67.1，108.3，115.7(d，J＝20.2Hz)，120.7，127.6，127.7，128.6，129.0，130.2，130.5(d，J＝7.5Hz)，133.2，134.2，143.3，143.4，156.0，156.9，158.3(d，J＝242Hz)，159.6，162.1；ES-MSm/z617(M+H)。C35H41N4O5F·1.7CH2Cl2的分析计算值：C，57.92；H，5.88；N，7.36。实测值：C，57.83；H，5.91；N，7.26。
实施例302
Figure A20068003809703491
化合物302：4-(5-{4-[(R)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
分离的化合物302是棕色固体(52mg，30％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.39(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.58(d，1H，J＝12.0Hz)，1.60-1.85(m，5H)，2.02(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.20(m，2H)，2.35(s，3H)，2.49(s，3H)，2.89(d，1H，J＝11.4Hz)，3.03(d，1H，J＝10.8Hz)，3.24(m，1H)，3.40-3.65(m，5H)，3.83(t，1H，J＝9.0Hz)，3.99(m，3H)，5.03(m，1H)，7.04(m，1H)，7.20(m，1H)，7.24(d，1H，J＝9.0Hz)，7.85(d，2H，J＝9.0Hz)，7.97(d，2H，J＝9.0Hz)，8.23(s，1H)；ES-MSm/z603(M+H)。
实施例303
Figure A20068003809703492
化合物303：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氟-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-4-甲基-嘧啶-2-基氨基)-苯甲酸
分离的化合物303是米色固体(46mg，31％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.36(m，1H)，1.57(d，1H，J＝11.1Hz)，1.60-1.85(m，5H)，2.04(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.12(q，2H，J＝12.0Hz)，2.48(s，3H)，2.88(d，1H，J＝11.7Hz)，3.01(d，1H，J＝10.2Hz)，3.15(m，1H)，3.40-3.65(m，6H)，3.81(t，1H，J＝9.0Hz)，3.96(m，3H)，4.80(m，1H)，7.10(t，1H，J＝8.4Hz)，7.16(d，1H，J＝9.6Hz)，7.24(d，1H，J＝7.8Hz)，7.43(q，1H，J＝7.2Hz)，7.84(d，2H，J＝8.7Hz)，7.96(d，2H，J＝8.7Hz)，8.22(s，1H)；ES-MSm/z589(M+H)。
按照下述方案制备实施例304-311(的化合物)。RCHO如下表所示，Y如各实施例所示。
  实施例   RCHO
  304   [4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  305   4-(6-乙基-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯
  306   4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯
  307   [4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  308   4-(6-乙基-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯
  309   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  310   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯
  311   [4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-乙酸叔丁酯
实施例304
化合物304：[4-(5-{4-[(R)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸
分离的化合物304是白色固体(62mg，68％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.70(m，2H)，1.80(m，3H)，1.95(d，2H，J＝14.1Hz)，2.36(m，1H)，2.36(s，3H)，3.03(m，2H)，3.28(t，1H，J＝8.0Hz)，3.48(m，2H)，3.52(t，2H，J＝11.4Hz)，3.64(t，1H，J＝9.6Hz)，3.86(t，1H，J＝9.3Hz)，3.93(m，1H)，4.00(m，2H)，4.24(s，2H)，4.80(s，2H)，5.02(m，1H)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，7.07(m，1H)，7.12(dd，2H，J＝8.7，2.3Hz)，7.22(m，1H)，7.27(br d，1H，J＝7.5Hz)，7.57(dd，2H，J＝8.7，2.3Hz)，7.66(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.42(s，1H)；ES-MSm/z635(M+H)。
实施例305
化合物305：4-(6-乙基-5-{4-[(R)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢- 吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物305是白色固体(41mg，54％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.15(t，3H，J＝6.9Hz)，1.43(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.55-1.85(m，6H)，2.06(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.34(q，2H，J＝12.0Hz)，2.34(s，3H)，2.75(q，2H，J＝7.5Hz)，2.94(d，1H，J＝8.7Hz)，3.09(d，1H，J＝9.6Hz)，3.25(m，1H)，3.52(t，2H，J＝11.7Hz)，3.65(tt，1H，J＝14.3，4.5Hz)，3.69(s，2H)，3.84(t，1H，J＝9.3Hz)，4.00(m，3H)，5.02(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8.1Hz)，7.03(m，1H)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，7.19(m，1H)，7.24(d，1H，J＝6.9Hz)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz)，8.07(d，2H，J＝8.4Hz)；ES-MS m/z617(M+H)。
实施例306
Figure A20068003809703521
化合物306：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氟-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物306是白色固体(25mg，36％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.60-1.90(m，5H)，1.95(m，2H)，2.41(q，1H，J＝12.0Hz)，2.50(s，3H)，3.10(q，2H，J＝12.0Hz)，3.23(m，1H)，3.50(m，4H)，3.63(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，3.85(t，1H，J＝9.3Hz)，3.98(m，3H)，4.30(s，2H)，4.80(m，1H)，6.94(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14(t，1H，J＝8.4Hz)，7.21(m，1H)，7.22(d，2H，J＝9.0Hz)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(q，1H，J＝6.9Hz)，7.86(d，1H，J＝8.4Hz)，8.10(d，2H，J＝8.4Hz)；ES-MSm/z589(M+H)。
实施例307
Figure A20068003809703522
化合物307：[4-(5-{4-[(R)-5-(3-氟-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪 唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸
分离的化合物307是白色固体(25mg，43％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.36(d，2H，J＝6.6Hz)，1.60-1.95(m，6H)，2.29(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.73(q，2H，J＝12.0Hz)，3.18(m，1H)，3.25(m，1H)，3.51(t，2H，J＝11.7Hz)，3.57(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，3.83(t，1H，J＝9.3Hz)，3.94(m，1H)，4.00(s，2H)，4.01(m，2H)，4.58(s，2H)，4.78(m，1H)，6.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.06(d，2H，J＝8.4Hz)，7.13(m，1H)，7.18(d，1H，J＝9.6Hz)，7.25(d，1H，J＝7.8Hz)，7.43(q，1H，J＝7.2Hz)，7.51(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，8.35(s，1H)；ES-MSm/z621(M+H)。
实施例308
Figure A20068003809703531
化合物308：4-(6-乙基-5-{4-[(R)-5-(3-氟-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
分离的化合物308是白色固体(16mg，21％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.15(t，3H，J＝6.9Hz)，1.43(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.55-1.85(m，6H)，2.08(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.30(q，2H，J＝12.0Hz)，2.75(q，2H，J＝7.5Hz)，2.94(d，1H，J＝8.7Hz)，3.07(d，1H，J＝10.8Hz)，3.16(m，1H)，3.51(t，2H，J＝11.6Hz)，3.61(tt，1H，J＝14.3，4.5Hz)，3.66(s，2H)，3.82(t，1H，J＝9.3Hz)，4.00(m，3H)，4.80(m，1H)，6.79(d，1H，J＝8.1Hz)，7.11(dt，1H，J＝8.1，2.7Hz)，7.17(m，1H)，7.17(d，2H，J＝8.4Hz)，7.24(d，1H，J＝8.1Hz)，7.43(q，1H，J＝9.2Hz)，7.72(d，1H，J＝8.4Hz)，8.07(d，2H，J＝8.4Hz)；ES-MS m/z603(M+H)。
实施例309
Figure A20068003809703532
化合物309：[4-(5-{4-[(R)-5-异丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-乙酸
分离的化合物309是白色固体(73mg，52％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.00(t，6H，J＝5.1Hz)，1.45(t，1H，J＝9.9Hz)，1.55-2.00(m，8H)，2.20(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.40(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.53(s，3H)，2.91(q，2H，J＝12.0Hz)，3.05(m，1H)，3.38(m，5H)，3.60(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，3.74(d，1H，J＝10.8Hz)，3.87(tt，1H，J＝13.2，3.9Hz)，4.02(dd，2H，J＝11.7，3.6Hz)，4.13(s，2H)，4.49(s，2H)，6.67(d，1H，J＝8.4Hz)，7.00(m，4H)，7.78(d，1H，J＝8.4Hz)；ES-MSm/z581(M+H)。C32H44N4O6·0.4CH2Cl2的分析计算值：C，63.31；H，7.35；N，9.11。实测值：C，63.38；H，7.45；N，9.00。
实施例310
Figure A20068003809703541
化合物310：[4-(5-{4-[(R)-5-异丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸
分离的化合物310是白色粉末(74.7mg，69％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ0.97-1.02(m，6H)，1.40(m，1H)，1.54-1.82(m，6H)，1.89-1.99(m，2H)，2.20-2.32(m，1H)，2.40-2.52(m，1H)，2.62(s，3H)，3.02-3.14(m，3H)，3.44-3.80(m，9H)，3.99(m，2H)，4.28(s，2H)，4.63(s，1H)，4.66(s，1H)，6.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.08(d，2H，J＝9.0Hz)，7.53(d，2H，J＝9.0Hz)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CD3OD)δ22.2，22.7，25.0，26.3，28.2，29.0，31.2，31.6，45.2，46.3，50.7，50.8，53.6，53.7，57.9，67.4，68.6，68.7，117.9，119.5，121.5，122.2，138.9，142.5，160.3，161.7，161.9，166.1，174.1；ES-MSm/z597(M+H)。C32H44N4O5S·0.9CH2Cl2的分析计算值：C，58.70；H，6.86；N，8.32。实测值：C，58.89；H，6.83；N，8.07。
实施例311
Figure A20068003809703551
化合物311：[4-(5-{4-[(R)-5-异丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基硫烷基]-乙酸
分离的化合物311是白色固体(37mg，43％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.01(t，6H，J＝5.1Hz)，1.45(t，1H，J＝9.9Hz)，1.55-1.85(m，6H)，2.00(q，2H，J＝12.0Hz)，2.37(q，1H，J＝12.0Hz)，2.54(m，1H)，2.55(s，3H)，3.06(t，1H，J＝7.8Hz)，3.24(q，2H，J＝12.0Hz)，3.48(t，2H，J＝12.3Hz)，3.59(t，1H，J＝12.0Hz)，3.66(m，2H)，3.73(s，2H)，3.74(m，1H)，3.83(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，4.02(dd，2H，J＝11.7，3.6Hz)，4.39(s，2H)，6.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12(d，2H，J＝8.7Hz)，7.52(d，2H，J＝8.7Hz)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)；ES-MSm/z597(M+H)。
实施例312
Figure A20068003809703552
化合物312：4-(5-{4-[2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-间甲苯基-咪唑烷-1- 基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案G，将3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-4-间甲苯基-咪唑烷-2-酮(105mg，0.32mmol)溶解于CH3CN(3mL)中。然后加入二异丙基乙胺(0.85μL，0.48mmol)和5-溴甲基-吡啶-2-腈(102mg，0.35mmol)，60℃搅拌该反应(体系)18小时。经标准后处理和硅胶柱色谱(NH3/Et2O)得到所需产物，白色固体状的4-(5-{4-[2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-间甲苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基}-苄腈(153mg，89％)。
按照通用方案I，在75℃利用10N NaOH在EtOH中水解一部分上述腈(110mg，0.20mmol)，从而获得淡米色粉末状的化合物312(114mg，100％)。1H NMR(CD3OD)δ1.45(m，1H)，1.50-1.75(m，6H)，2.12(dq，1H，J＝10.8，3.6Hz)，2.25(m，2H)，2.33(s，3H)，2.88(d，1H，J＝10.5Hz)，3.05(d，1H，J＝10.5Hz)，3.12(m，1H)，3.47(m，3H)，3.63(s，2H)，3.74(t，1H，J＝9.0Hz)，3.96(m，3H)，4.68(m，1H)，6.98(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15(m，5H)，7.23(q，1H，J＝7.2Hz)，7.80(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.06(d，2H，J＝8.7Hz)；ES-MS m/z 571(M+H)。
实施例313
Figure A20068003809703561
化合物313：4-(5-{4-[2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-间甲苯基-咪唑烷-1- 基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
向4-(5-{4-[2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-间甲苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苄腈(参见实施例312)(40mg，75μmol)的TFA(1mL)溶液中加入浓H2SO4(2滴)。将该反应(体系)加热至100℃，16小时，然后减压浓缩至干。随后通过硅胶柱色谱(25∶1，CH2Cl2/MeOH)纯化粗制残留物获得白色固体状的化合物313(25mg，61％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(m，1H)，1.41(d，1H，J＝11.7Hz)，1.67(m，6H)，1.91(m，2H)，2.02(m，1H)，2.35(s，3H)，2.67(d，1H，J＝10.2Hz)，2.88(d，1H，J＝10.2Hz)，3.03(m，1H)，3.38(s，2H)，3.45(m，2H)，3.61(t，1H，J＝9.0Hz)，3.63(m，1H)，4.00(m，3H)，4.55(m，1H)，5.65(s，1H)，6.00(s，1H)，6.90(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12(m，3H)，7.18(m，3H)，7.65(m，1H)，7.84(d，2H，J＝7.2Hz)，8.02(s，1H)；ES-MSm/z570(M+H)。
实施例314
化合物314：4-(5-{4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案G：用4-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(406.5mg，1.126mmol)、4-(5-溴甲基-吡啶-2-基氧基)-苄腈(326.3mg，1.126mmol)和DIPEA(195.8μL，1.126mmol)的CH3CN(6.0mL)溶液得到4-(5-{4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苄腈(612.0mg，93％)。
按照通用方案I，用上述腈(308.3mg，0.530mmol)得到黄色粉末状的化合物314(267mg，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.46-1.78(m，6H)，1.79-1.93(m，1H)，2.29(s，3H)，2.33-2.80(m，2H)，3.20(m，2H)，3.46(m，3H)，3.71(t，1H，J＝9Hz)，3.91-4.05(m，6H)，4.89(t，1H，J＝7.6Hz)，6.88(m，1H)，7.00(m，2H)，7.13-7.16(m，3H)，8.01-8.08(m，1H)，8.04(d，3H，J＝8.4Hz)，8.28(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ19.0，24.2，25.5，28.0，28.3，45.1，47.1，47.6，48.1，49.6，54.8，65.3，110.5，114.0，114.2，119.0，126.0，126.9，128.9，129.9，132.6，141.2，148.0，155.0，155.4，157.7，158.3，161.9，167.0；ES-MS m/z 589(M+H)。C33H37N4O5F·1.4CH2Cl2的分析计算值：C，58.39；H，5.67；N，7.92。实测值：C，58.40；H，5.91；N，8.00。
实施例315
Figure A20068003809703581
化合物315：4-(5-{4-[(R)-5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
采用通用方案A：室温下向搅拌中的4-(2-氟-5-甲基-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(1.7g，4.89mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中加入4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯(1.6g，5.38mmol)、冰醋酸(10滴)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.55g，7.3mmol)，室温下搅拌所得溶液过夜得到白色泡沫固体状的4-(5-{4-[5-(2-氟-5-甲基-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯(2.76g，87.6％)。
将上述叔丁酯(2.76g，4.3mmol)和6N HCl(30mL)的溶液在室温下搅拌3小时。冰水浴冷却该反应混合物，用10N NaOH溶液中和至pH＝3.0-4.0，用10％MeOH/CH2Cl2(50mL×2)萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩至于得到白色泡沫固体状的化合物315(2.45g，100％)。1H NMR(CD3OD)δ1.48(m，1H)，1.64-1.79(m，6H)，1.81-1.83(m，1H)，2.34(m，5H)，3.23-3.26(m，3H)，3.38(m，1H)，3.47-4.03(m，9H)，5.02-50.3(m，1H)，7.03-7.06(m，2H)，7.16-7.26(m，4H)，7.5(dd，1H，J＝6.0，3.0Hz)，8.07-8.12(m，3H)；13C NMR(CD3OD)δ19.88，27.49，28.87，29.86，30.21，47.26，47.55，47.83，49.53，50.72，50.98，52.09，52.31，53.98，57.50，67.20，67.29，112.10，115.75，116.03，120.38，124.68，128.39，128.54，129.22，130.54，130.79，130.89，131.59，134.73，142.88，149.65，157.50，157.63，160.42，160.73，163.69。C33H37N4O5F·0.55CH2Cl2的分析计算值：C，63.42；H，6.04；N，8.82。实测值：C，63.34；H，6.19；N，9.01。
实施例316
Figure A20068003809703591
化合物316：N-环丙基-4-(5-{4-[(R)-5-(3-氟-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃 -4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案A：在CH2Cl2(1.5mL)中混合(R)-4-(3-氟-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(42mg，0.12mmol)和N-环丙基-4-(5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(44mg，0.16mmol)，室温下用三乙酰氧基硼氢化钠(60mg，0.28mmol)处理16小时。标准后处理后，通过硅胶快速柱色谱(50∶1EtOAc/MeOH)纯化粗产物从而获得白色固体状的化合物316(58mg，78％)。1H NMR(CDCl3)δ0.61(m，2H)，0.87(q，2H，J＝6.6Hz)，1.21(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.44(d，1H，J＝12.0Hz)，1.64(m，5H)，1.75(m，3H)，1.99(m，1H)，2.69(d，1H，J＝10.5Hz)，2.89(m，2H)，3.03(m，1H)，3.38(s，2H)，3.46(m，2H)，3.66(t，2H，J＝9.0Hz)，3.99(m，3H)，4.58(m，1H)，6.17(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，6.95-7.13(m，3H)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，7.31(q，1H，J＝7.5Hz)，7.62(d，1H，J＝6.9Hz)，7.76(d，2H，J＝8.4Hz)，8.00(s，1H)；ES-MSm/z614(M+H)。
实施例317
Figure A20068003809703592
化合物317：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氟-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
按照通用方案G，将(R)-4-(3-氟-苯基)-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(54mg，0.16mmol)溶解于CH3CN(2mL)中。然后加入二异丙基乙胺(35μL，0.20mmol)和4-(5-溴甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(47mg，0.14mmol)，40℃搅拌该反应(体系)18小时。经标准后处理和纯化获得4-(5-{4-[(R)-5-(3-氟-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(70mg，84％)。
按照通用方案H，用上述酯(68mg，0.11mmol)获得白色固体状的化合物317(50mg，76％)。1H NMR(CD3OD)δ1.54(dq，1H，J＝12.6，3.9Hz)，1.65(m，4H)，1.78(d，2H，J＝12.0Hz)，2.15(dq，1H，J＝12.3，3.6Hz)，2.42(q，2H，J＝12.0Hz)，3.05(d，1H，J＝11.7Hz)，3.15(m，2H)，3.51(t，2H，J＝11.5Hz)，3.62(tt，1H，J＝12.6，3.6Hz)，3.78(s，2H)，3.82(t，1H，J＝9.3Hz)，3.97(m，3H)，4.79(m，1H)，7.06(d，1H，J＝7.5Hz)，7.16(d，1H，J＝9.6Hz)，7.23(d，1H，J＝7.5Hz)，7.40(q，1H，J＝6.9Hz)，7.61(d，2H，J＝8.1Hz)，7.66(dd，1H，J＝8.4，2.4Hz)，8.06(d，2H，J＝8.1Hz)，8.37(d，1H，J＝1.5Hz)；ES-MS m/z 591(M+H)。
实施例318
化合物318：N-环丙基-4-(5-{4-[(R)-5-异丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4- 基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案A：在CH2Cl2(2mL)中混合(R)-4-异丁基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(63mg，0.20mmol)和N-环丙基-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(79mg，0.26mmol)，室温下用三乙酰氧基硼氢化钠(86mg，0.41mmol)处理16小时。标准后处理后，通过硅胶快速柱色谱(50∶1EtOAc/MeOH)纯化粗产物从而获得白色固体状的化合物318(37mg，31％)。1H NMR(CDCl3)δ0.62(m，2H)，0.87(q，2H，J＝6.6Hz)，0.95(t，6H，J＝6.0Hz)，1.41(m，1H)，1.55-1.65(m，6H)，1.75(m，3H)，1.95(dq，1H，J＝12.3，3.6Hz)，2.07(m，2H)，2.45(s，3H)，2.90(m，4H)，3.35(t，1H，J＝8.4Hz)，3.41(s，2H)，3.50(t，2H，J＝9.0Hz)，3.60(m，2H)，3.99(m，3H)，6.19(s，1H)，6.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.13(d，2H，J＝8.7Hz)，7.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.73(d，2H，J＝8.7Hz)；13CNMR(CDCl3)δ7.04(2C)，21.88，22.25，23.54，24.64，25.25，29.57，30.10，30.60，31.95，44.67，44.98，48.97，51.40，52.09，53.78，53.88，59.39，67.60，67.71，108.87，120.25(2C)，128.15，129.06(2C)，130.33，141.40，156.98，158.04，160.35，161.21，168.72；ES-MSm/z590(M+H)。C34H47N5O4·0.2CH2Cl2的分析计算值：C，67.70；H，7.87；N，11.54。实测值：C，67.97；H，8.03；N，11.54。
实施例319
Figure A20068003809703611
化合物319：4-(5-{4-[(R)-5-异丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷 -1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
按照通用方案G：将(R)-4-异丁基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(110mg，0.355mmol)、4-(5-溴甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(120mg，0.355mmol)和DIPEA(0.1mL，0.54mmol)的CH3CN(4mL)溶液加热至50℃，过夜。经标准后处理和纯化获得4-(5-{4-[(R)-5-异丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯。按照通用方案H，用该甲酯获得白色固体状的化合物319(110mg，56％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ0.88(d，6H，J＝6.3Hz)，1.31-1.38(m，1H)，1.49-1.95(m，6H)，2.34-2.43(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.78-2.92(m，3H)，3.34-3.65(m，6H)，3.89-4.10(m，6H)，6.93(d，1H，J＝8.1Hz)，7.59(d，2H，J＝8.1Hz)，8.00-8.05(m，3H)，8.40(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.23，24.14，24.90，25.37，29.67，30.24，43.84，44.65，48.63，48.79，51.13，51.87，56.89，67.12，67.24，77.27，121.85，122.34，130.95，132.73，134.53，135.01，139.86，151.15，159.83，162.70，168.95；ES-MS m/z 553(M+1)。C30H40N4O4S·0.92CH2Cl2·0.56H2O的分析计算值：C，57.94；H，6.75；N，8.74。实测值：C，57.96；H，6.78；N，8.65。
按照下述方案制备实施例320-326(的化合物)。RNH2如下表所示，Y和Z如各实施例所示。
Figure A20068003809703621
  实施例   RNH2
  320   异丙胺
  321   环丙胺
  322   环丙胺
  323   盐酸甲氧基胺
  324   异丙胺
  325   盐酸甲胺
  326   盐酸甲胺
实施例320
Figure A20068003809703622
化合物320：N-异丙基-4-(5-{4-[2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-间甲苯基- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案F：用4-(5-{4-[2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-间甲苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物312)获得白色固体状的化合物320(13mg，38％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(m，1H)，1.26(d，6H，J＝6.9Hz)，1.42(m，1H)，1.66(m，5H)，1.91(m，2H)，2.00(m，1H)，2.35(s，3H)，2.67(d，1H，J＝10.8Hz)，2.88(d，1H，J＝10.8Hz)，3.03(m，1H)，3.37(s，2H)，3.47(m，2H)，3.61(t，1H，J＝9.0Hz)，3.63(m，1H)，4.00(m，3H)，4.27(sept，1H，J＝7.5Hz)，4.55(m，1H)，5.81(d，1H，J＝7.8Hz)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.14(m，5H)，7.22(d，1H，J＝9.0Hz)，7.63(d，1H，J＝7.5Hz)，7.77(d，2H，J＝7.2Hz)，8.00(s，1H)；ES-MSm/z612(M+H)。
实施例321
Figure A20068003809703631
化合物321：N-环丙基-4-(5-{4-[2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-间甲苯基- 咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案F：用4-(5-{4-[2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-间甲苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物312)获得白色固体状的化合物321(16mg，47％)。1H NMR(CDCl3)δ0.61(s，2H)，0.88(m，2H)，1.25(m，1H)，1.42(m，1H)，1.66(m，5H)，1.90(m，2H)，2.00(m，1H)，2.34(s，3H)，2.67(d，1H，J＝10.8Hz)，2.88(m，2H)，3.04(m，1H)，3.37(s，2H)，3.47(m，2H)，3.61(t，1H，J＝9.0Hz)，3.63(m，1H)，4.00(m，3H)，4.55(m，1H)，6.17(s，1H)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.12(m，5H)，7.21(d，1H，J＝7.5Hz)，7.62(d，1H，J＝7.5Hz)，7.75(d，2H，J＝7.5Hz)，8.00(s，1H)；ES-MSm/z610(M+H)。
实施例322
Figure A20068003809703641
化合物322：N-环丙基-4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4- 基)-5-间甲苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺
按照通用方案F：用4-(6-甲基-5-{4-[(R)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-间甲苯基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物278)获得白色固体状的化合物322(9mg，22％)。1H NMR(CDCl3)δ0.62(m，2H)，0.87(m，2H)，1.24(m，1H)，1.41(m，1H)，1.65(m，5H)，1.91(m，2H)，1.98(q，1H，J＝11.1Hz)，2.35(s，3H)，2.38(s，3H)，2.64(d，1H，J＝11.4Hz)，2.83(d，1H，J＝11.4Hz)，2.90(sept，1H，J＝3.6Hz)，3.05(m，1H)，3.32(s，2H)，3.55(m，2H)，3.76(t，1H，J＝9.0Hz)，3.77(m，1H)，3.99(m，3H)，4.55(m，1H)，6.18(s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.11(m，5H)，7.22(d，1H，J＝7.5Hz)，7.50(d，1H，J＝8.4Hz)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz)；ES-MS m/z 624(M+H)。
实施例323
Figure A20068003809703642
化合物323：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氟-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-N-甲氧基-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-(5-{4-[(R)-5-(3-氟-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物288)获得白色固体状的化合物323(14mg，43％)。1H NMR(CDCl3)δ1.19(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.42(d，1H，J＝12.0Hz)，1.65(m，5H)，1.80-2.05(m，3H)，2.68(d，1H，J＝11.1Hz)，2.85(d，1H，J＝10.5Hz)，3.03(m，1H)，3.37(s，2H)，3.45(m，2H)，3.64(t，1H，J＝9.0Hz)，3.65(m，1H)，3.89(s，3H)，4.02(m，3H)，4.58(m，1H)，6.89(d，1H，J＝8.4Hz)，7.03(m，2H)，7.10(d，1H，J＝7.5Hz)，7.16(d，2H，J＝8.7Hz)，7.31(q，1H，J＝7.2Hz)，7.63(dd，1H，J＝8.4，1.2Hz)，7.77(d，2H，J＝8.4Hz)，8.00(d，1H，J＝1.8Hz)，8.75(s，1H)；ES-MS m/z604(M+H)。
实施例324
Figure A20068003809703651
化合物324：4-(5-{4-[(R)-5-(3-氟-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-N-异丙基-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-(5-{4-[(R)-5-(3-氟-苯基)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸(化合物288)获得白色固体状的化合物324(29mg，84％)。1H NMR(CDCl3)δ1.19(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.26(d，6H，J＝6.3Hz)，1.44(d，1H，J＝12.0Hz)，1.65(m，5H)，1.80-2.05(m，3H)，2.68(d，1H，J＝10.5Hz)，2.85(d，1H，J＝9.3Hz)，3.03(m，1H)，3.37(s，2H)，3.45(m，2H)，3.66(t，1H，J＝9.0Hz)，3.67(m，1H)，4.02(m，3H)，4.28(m，1H)，4.58(m，1H)，5.84(d，1H，J＝8.1Hz)，6.87(d，1H，J＝8.4Hz)，7.03(m，2H)，7.10(d，1H，J＝7.5Hz)，7.14(d，2H，J＝8.7Hz)，7.31(q，1H，J＝7.2Hz)，7.62(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.77(d，2H，J＝8.7Hz)，8.00(s，1H)；ES-MS m/z616(M+H)。
实施例325
化合物325：N-甲基-4-(5-{4-[(R)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-噻吩-3- 基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酰胺
按照通用方案E：用4-(5-{4-[(R)-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-5-噻吩-3-基-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸(化合物292)获得白色泡沫状的化合物325(56mg，92％)。1H NMR(CDCl3)δ1.16-1.25(m，1H)，1.40-1.44(m，1H)，1.64-1.70(m，5H)，1.82-2.01(m，3H)，2.65-2.69(m，1H)，2.81-2.84(m，1H)，3.03(d，3H，J＝4.8Hz)，3.09(dd，1H，J＝8.1，6.3Hz)，3.36(s，2H)，3.44-3.67(m，4H)，3.98-4.02(m，3H)，4.72(dd，1H，J＝8.7，6.3Hz)，6.14(br s，1H)，6.98(d，1H，J＝8.4Hz)，7.04-7.06(m，1H)，7.18-7.19(m，1H)，7.31(dd，1H，J＝4.8，3.0Hz)，7.43(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.57(d，2H，J＝8.1Hz)，7.75(d，2H，J＝8.4Hz)，8.30(d，1H，J＝1.8Hz)；13C NMR(CDCl3)δ28.94，29.87，30.10，30.36，48.47，48.71，51.65，51.81，52.99，53.16，59.34，67.18，67.25，77.28，122.26，122.51，125.73，127.07，127.92，131.28，133.41，134.51，136.04，137.76，143.45，150.28，157.78，159.64，167.52；ES-MSm/z614(M+Na)。C31H37N5O3S2·1.3H2O的分析计算值：C，60.52；H，6.49；N，11.38。实测值：C，60.15；H，6.41；N，11.72。
实施例326
Figure A20068003809703662
化合物326：2-[4-(5-{4-[(R)-5-异丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑 烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯基]-N-甲基-乙酰胺
按照通用方案E：用[4-(5-{4-[(R)-5-异丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯基]-乙酸(化合物296)得到白色泡沫状的化合物326(40mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ0.94(t，6H，J＝6.3Hz)，1.61-1.76(m，10H)，2.01-2.11(m，3H)，2.53(s，3H)，2.80(d，3H，J＝4.8Hz)，2.85-2.90(m，3H)，3.32-3.50(m，6H)，3.57-3.60(m，4H)，3.91-4.02(m，3H)，6.72(d，1H，J＝8.1Hz)，7.30(d，2H，J＝8.1Hz)，7.38(d，1H，J＝8.4Hz)，7.56(d，2H，J＝8.1Hz)。
实施例327
Figure A20068003809703671
化合物327：(4-{6-甲基-5-[4-((R)-2-氧代-5-间甲苯基-咪唑烷-1-基)-哌 啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯氧基)-乙酸
向[(R)-1-(3-甲基-苯基)-2-羟基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.90g，3.9mmol)和三乙胺(0.70mL，5.1mmol)的CH2Cl2(13mL)的冷溶液(0℃)中加入甲磺酰氯(0.33mL，4.3mmol)，搅拌该溶液3小时，同时暖至室温。标准后处理获得所需的甲磺酸化的中间体(mesylated intermediate)(1.44g，87％)。然后将该物质溶解于DMF(8mL)中，加入邻苯二甲酰亚胺钾(potassium phthalimide)(0.87g，4.7mmol)。将该反应(体系)加热至100℃，16小时。减压浓缩该稠悬浮液，真空干燥。经水性后处理和纯化获得白色固体状的[(R)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-1-间甲苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.68g，50％)。
按照通用方案C，在CH2Cl2(5mL)中用TFA(1mL)处理上述化合物(0.68g，1.9mmol)约4小时，从而得到2-(2-氨基-2-间甲苯基-乙基)-异吲哚-1，3-二酮(0.41g，83％)。然后按照通用方案A使粗制的胺与N-Boc-4-哌啶酮(0.33g，1.6mmol)反应，经标准后处理和硅胶柱色谱(50∶1∶0.1，CH2Cl2/MeOH/NH4OH)后获得白色固体状的4-[(R)-2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-1-间甲苯基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.34g，49％)。
将上述化合物(0.34g，0.76mmol)溶解于乙醇(3mL)中，室温下用水合肼(0.37mL，7.6mmol)处理16小时。经标准后处理得到粗制的胺(0.25g，100％)。然后将该物质溶解于DMF(1.5mL)中，用1，1-羰基二咪唑(135mg，0.84mmol)处理1小时。经标准后处理获得4-((R)-2-氧代-5-间甲苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.31g，过量)。按照通用方案C，用该粗制中间体获得(R)-1-哌啶-4-基-5-间甲苯基-咪唑烷-2-酮(131mg，69％，3步)。1H NMR(CDCl3)δ1.14(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，1.50(d，1H，J＝12.0Hz)，1.70(d，1H，J＝12.0Hz)，1.82(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.35(s，3H)，2.53(dt，1H，J＝9.0，2.7Hz)，2.63(dt，1H，J＝9.0，2.7Hz)，2.92(d，1H，J＝12.0Hz)，3.08(d，1H，J＝12.0Hz)，3.20(m，1H)，3.66(tt，1H，J＝12.3，2.8Hz)，3.73(t，1H，J＝9.0Hz)，4.49(s，1H)，4.71(m，1H)，7.14(m，2H)，7.17(s，1H)，7.23(d，1H，J＝7.5Hz)。
按照通用方案A，在CH2Cl2(1.5mL)中混合(R)-1-哌啶-4-基-5-间甲苯基-咪唑烷-2-酮(40mg，0.15mmol)和[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯(69mg，0.20mmol)，室温下用三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.30mmol)处理16小时。标准后处理后，通过硅胶快速柱色谱(50∶1，EtOAc/MeOH)纯化粗制物质获得白色固体状的(R)-(4-{6-甲基-5-[4-(2-氧代-5-间甲苯基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯氧基)-乙酸叔丁酯(56mg，63％)。
按照通用方案C，将上述酯(53mg，90μmol)溶解于CH2Cl2(1mL)中，用TFA(0.5mL)处理，搅拌16小时。经标准后处理和硅胶柱色谱(10∶1∶0.1，CH2Cl2/MeOH/NH4OH)纯化得到白色固体状的化合物327(40mg，83％)。1HNMR(CD3OD)δ1.89(m，3H)，2.39(s，3H)，2.43(m，1H)，2.48(s，3H)，3.09(m，2H)，3.50(m，5H)，3.77(t，1H，J＝8.7Hz)，4.28(s，2H)，4.72(s，2H)，6.75(d，1H，J＝8.7Hz)，7.04(m，4H)，7.24(m，4H)，7.77(d，1H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ20.48，21.01，26.80，27.50，48.10，49.49，52.13(2C)，56.61，59.69，65.32，108.38，115.86(2C)，118.15，122.33(2C)，124.16，127.70，129.13，129.37，139.13，141.97，144.30，148.11，155.84，158.35，163.43，164.59，171.63；ES-MS m/z 531(M+H)。
实施例328
Figure A20068003809703691
化合物328：4-{5-[4-((R)-3-环戊基-2-氧代-5-噻吩-3-基-咪唑烷-1-基)-哌 啶-1-基甲基]-嘧啶-2-基氧基}-苯甲酸
在0℃向((R)-2-羟基-1-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(700mg，2.88mmol)、邻苯二甲酰亚胺(465mg，3.16mmol)、三苯基膦(896mg，2.96mmol)的干燥THF(10mL)溶液中滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.49mL，3.2mmol)。室温下搅拌该混合物2小时，然后浓缩。将残留物溶解于EtOH(20mL)中，加入水合肼(1.8mL，1.8mmol)。室温下搅拌混合物过夜，过滤并蒸发至干。经水性后处理和纯化获得无色油状的((R)-2-氨基-1-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(230mg，38％)。
采用通用方案A，利用上述胺(230mg，0.95mmol)、环戊酮(84μL，0.95mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(297mg，1.33mmol)和乙酸(3μL)在CH2Cl2(15mL)中得到无色油状的粗制((R)-2-环戊基氨基-1-噻吩-3-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(264mg，89％)。
采用通用方案C，利用上述物质(264mg，0.850mmol)和TFA(2mL)在CH2Cl2(4mL)中得到无色油状的粗制(R)-N2-环戊基-1-噻吩-3-基-乙烷-1，2-二胺(157mg，88％)。
采用通用方案A，利用上述胺(149mg，0.749mmol)、冰醋酸(2μL，0.03mmol)和NaBH(OAc)3(223mg，1.05mmol)在CH2Cl2(10mL)中得到白色泡沫状的粗制4-((R)-2-环戊基氨基-1-噻吩-3-基-乙基氨基)-哌啶-1-羧酸(carboxylic)(246mg，84％)。
按照通用方案K：0℃在搅拌下向上述二胺(246mg，0.630mmol)的CH2Cl2(8ml)溶液和吡啶(110uL，1.38mmol)中分批加入三光气(74mg，0.25mmol)。将该混合物搅拌4小时获得黄色油状的粗制4-((R)-3-环戊基-2-氧代-5-噻吩-3-基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg，53％)。
采用通用方案C，用上述物质(140mg，0.334mmol)和TFA(2mL)在CH2Cl2(4mL)中得到白色泡沫状的粗制(R)-1-环戊基-3-哌啶-4-基-4-噻吩-3-基-咪唑烷-2-酮(70mg，66％)。
按照通用方案A：向上述胺(70mg，0.22mmol)中加入4-(5-甲酰基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(76mg，0.26mmol)、NaBH(OAc)3(65mg，0.31mmol)、HOAc(0.6uL，0.01mmol)和CH2Cl2(6mL)，室温下搅拌该混合物过夜。经标准后处理和纯化获得白色泡沫状的4-{5-[4-((R)-3-环戊基-2-氧代-5-噻吩-3-基-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-嘧啶-2-基氧基}-苯甲酸甲酯(60mg，49％)。
按照通用方案H，将上述酯(60mg，0.11mmol)溶解于THF/1N NaOH(5mL∶2mL)中，50℃搅拌8小时，从而获得白色泡沫状的化合物328(25mg，43％)。1H NMR(CD3OD)δ0.93(br s，1H)，1.33-1.70(m，9H)，1.85(m，2H)，2.16-2.19(m，1H)，2.38(q，2H，J＝12.6Hz)，3.02(d，1H，J＝10.8Hz)，3.12-3.21(m，2H)，3.53-3.61(m，1H)，3.71-3.75(m，3H)，4.29(t，1H，J＝7.2Hz)，7.14(d，1H，J＝5.1Hz)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44(s，1H)，7.48(m，1H)，8.13(d，2H，J＝8.4Hz)，8.59(s，2H)。
实施例329
Figure A20068003809703701
化合物329：4-{5-[4-((R)-3-环戊基-5-异丁基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶 -1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
按照通用方案A，用(R)-1-环戊基-4-异丁基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(89.3mg，0.304mmol)和4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯(95mg，0.30mmol)获得4-{5-[4-((R)-3-环戊基-5-异丁基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸叔丁酯。向THF(2mL)配制的该酯中加入6N HCl(2mL)，室温下搅拌该混合物2小时。经标准后处理和纯化获得白色固体状的化合物329(89mg，55％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ1.00-1.03(m，6H)，1.42-1.80(m，11H)，1.94-2.05(m，2H)，2.24-2.38(m，1H)，2.51-2.60(m，4H)，3.03(dd，1H，J＝8.7，7.2Hz)，3.12-3.24(m，2H)，3.53-3.76(m，5H)，4.15-4.25(m，1H)，4.37(s，2H)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24(d，2H，J＝8.7Hz)，7.98(dd，1H，J＝8.4，3.9Hz)，8.11(d，2H，J＝8.4Hz)；ES-MS m/z535(M+1)。C31H42N4O4·0.76CH2Cl2·0.4CH4O的分析计算值：C，63.14；H，7.43；N，9.16。实测值：C，63.08；H，7.56；N，9.39。
实施例330
Figure A20068003809703711
化合物330：(4-{5-[4-((R)-3-环戊基-5-异丁基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌 啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-苯基)-乙酸
按照通用方案A，用(R)-1-环戊基-4-异丁基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(63mg，0.21mmol)和[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯基]-乙酸甲酯(75％，70mg，0.18mmol)获得(4-{5-[4-((R)-3-环戊基-5-异丁基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-苯基)-乙酸甲酯。按照通用方案H，用该甲酯获得白色固体状的化合物330(83mg，86％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ0.96-0.99(m，6H)，1.37-1.98(m，13H)，2.15-2.27(m，1H)，2.38-2.46(m，1H)，2.51(s，3H)，2.97-3.07(m，3H)，3.46-3.71(m，7H)，4.13-4.18(m，1H)，4.22(s，2H)，6.77(d，1H，J＝8.4Hz)，7.07(d，2H，J＝8.7Hz)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.83(d，1H，J＝8.4Hz)；ES-MS m/z549(M+1)。C32H44N4O4·0.58CH2Cl2·0.44CH4O的分析计算值：C，64.81；H，7.73；N，9.15。实测值：C，64.81；H，7.72；N，9.14。
实施例331
化合物331：(4-{5-[4-((R)-3-环戊基-5-异丁基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌 啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基}-苯基)-乙酸
按照通用方案A，用(R)-1-环戊基-4-异丁基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(66mg，0.22mmol)和[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯基]-乙酸(68mg，0.22mmol)获得(4-{5-[4-((R)-3-环戊基-5-异丁基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基}-苯基)-乙酸甲酯。按照通用方案H，用该甲酯获得白色固体状的化合物331(75mg，60％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ0.95-0.98(m，6H)，1.36-1.43(m，1H)，1.52-1.94(m，11H)，2.10-2.23(m，1H)，2.32-2.45(m，1H)，2.58(s，3H)，2.86-3.01(m，3H)，3.37-3.40(m，2H)，3.47-3.56(m，2H)，3.63-3.68(m，3H)，4.11-4.18(m，3H)，4.65-4.74(m，1H)，6.75(d，1H，J＝8.1Hz)，7.42(d，2H，J＝8.1Hz)，7.53-7.59(m，3H)；ES-MS m/z 565(M+1)。C32H44SN4O3·0.44CH2Cl2·0.73CH4O的分析计算值：C，63.67；H，7.70；N，8.95。实测值：C，63.70；H，7.63；N，8.83。
实施例332
化合物332：(R)-3-{1-[6-(4-羧基-苯基硫烷基)-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4- 基}-4-异丁基-2-氧代-咪唑烷-1-羧酸甲酯
在0℃向((R)-1-羟甲基-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯(4.288g，19.71mmol)、邻苯二甲酰亚胺(3.19g，21.7mmol)、Ph3P(6.20g，23.7mmol)的干燥THF(135mL)溶液中滴加DEAD(3.41mL，21.7mmol)。然后在室温下搅拌该混合物3小时。减压蒸发除去溶剂。按照通用方案C，用残留物得到2-((R)-2-氨基-4-甲基-戊基)-异吲哚-1，3-二酮(0.873g，18％，2步)。
按照通用方案A，在有NaBH(OAc)3(951mg，4.26mmol)存在下，使上述产物(698mg，2.84mmol)与1-Boc-4-哌啶酮(621mg，3.12mmol)在CH2Cl2(10mL)中反应5小时，从而得到4-[(R)-1-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-3-甲基-丁基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(331mg，27％)。
向上述产物(331mg，0.772mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入水合肼(2mL)。室温下搅拌该混合物19小时。经标准后处理和硅胶柱色谱(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，93∶5∶2)纯化得到4-((R)-1-氨基甲基-3-甲基-丁基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(186mg，81％)。
向上述产物(186mg，0.622mmol)的DMF(2mL)溶液中加入羰基二咪唑(121mg，0.746mmol)。室温下搅拌该混合物2小时。经水性后处理和硅胶柱色谱(CH2Cl2/EtOAc，1∶1)纯化得到白色固体状的4-((R)-5-异丁基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(198mg，98％)。
在N2气氛下，向上述产物(134mg，0.412mmol)的干燥THF(4mL)溶液中加入NaH(矿物油配制的60％分散液，49.6mg，1.24mmol)。室温下搅拌10分钟后，将该混合物冷却至0℃，滴加氯甲酸甲酯(96μL，1.24mmol)。室温下搅拌该混合物3小时。经水性后处理和硅胶柱色谱(CH2Cl2/EtOAc，4∶1至1∶2)得到4-((R)-5-异丁基-3-甲氧基羰基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(122mg，77％)。
采用通用方案C，用TFA(1mL)在CH2Cl2(3mL)中处理上述产物(122mg，0.319mmol)得到(R)-4-异丁基-2-氧代-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-羧酸甲酯(90.1mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ0.93(d，3H，J＝6.6Hz)，0.95(d，3H，J＝6.6Hz)，1.35-1.48(m，1H)，1.56-1.98(m，7H)，2.62-2.71(m，2H)，3.15(t，2H，J＝12.9Hz)，3.50(dd，1H，J＝10.2，4.2Hz)，3.56-3.68(m，2H)，3.81(dd，1H，J＝9.9，8.7Hz)，3.84(s，3H)。
按照通用方案A，在有三乙酰氧基硼氢化钠(49.9mg，0.224mmol)存在下，使(R)-4-异丁基-2-氧代-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-羧酸甲酯(39.8mg，0.140mmol)与4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸(57.2mg，0.211mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中偶联，从而获得白色泡沫状的化合物332(22.8mg，31％)。1H NMR(CDCl3)δ0.79(d，3H，J＝6.0Hz)，0.81(d，3H，J＝6.0Hz)，1.37(t，1H，J＝10.8Hz)，1.49-1.64(m，3H)，1.80(d，1H，J＝10.8Hz)，1.99(d，1H，J＝11.4Hz)，2.12-2.16(m，1H)，2.31-2.39(m，1H)，2.50-2.53(m，2H)，3.34(d，1H，J＝10.8Hz)，3.48(dd，2H，J＝10.4，4.4Hz)，3.64(m，1H)，3.74-3.90(m，4H)，3.84(s，3H)，6.67(d，1H，J＝8.7Hz)，7.57(d，1H，J＝8.1Hz)，7.62(d，2H，J＝8.4Hz)，8.05(d，2H，J＝8.4Hz)，8.33(d，1H，J＝1.5Hz)；ES-MS m/z 527(M+H)；C27H34N4O5S·0.6CH2Cl2的分析计算值：C，57.39；H，6.14；N，9.70。实测值：C，57.12；H，6.12；N，9.39。
实施例333
Figure A20068003809703741
化合物333：(R)-3-{1-[6-(4-羧基甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-基 甲基]-哌啶-4-基}-4-异丁基-2-氧代-咪唑烷-1-羧酸甲酯
按照通用方案A，在有三乙酰氧基硼氢化钠(60.3mg，0.270mmol)存在下，使(R)-4-异丁基-2-氧代-3-哌啶-4-基-咪唑烷-1-羧酸甲酯(参见实施例332)(47.8mg，0.169mmol)与[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯(72.7mg，0.202mmol)在CH2Cl2(1.5mL)中偶联，从而获得(R)-3-{1-[6-(4-叔丁氧基羰基甲氧基-苯基硫烷基)-2-甲基-吡啶-3-基甲基]-哌啶-4-基}-4-异丁基-2-氧代-咪唑烷-1-羧酸甲酯(89.4mg，84％)。
用TFA(1mL)在CH2Cl2(2mL)中处理上述酯(89.4mg，0.143mmol)2.5小时，得到黄色泡沫状的化合物333(61.9mg，76％)。1H NMR(CDCl3)δ0.92(d，3H，J＝6.3Hz)，0.94(d，3H，J＝6.6Hz)，1.39(t，1H，J＝10.8Hz)，1.59-1.69(m，2H)，1.82(d，1H，J＝11.1Hz)，1.99(d，1H，J＝12.0Hz)，2.14-2.27(m，1H)，2.36-2.47(m，1H)，2.56(s，3H)，2.76(m，2H)，3.42(d，1H，J＝11.1Hz)，3.59(dd，1H，J＝10.2，4.5Hz)，3.61-3.68(m，2H)，3.80-3.88(m，1H)，3.84(s，3H)，3.95(m，1H)，3.98(d，1H，J＝12.6Hz)，4.10(d，1H，J＝13.2Hz)，4.48(s，2H)，6.37(d，1H，J＝8.4Hz)，7.01(d，2H，J＝8.4Hz)，7.49(d，2H，J＝8.4Hz)，7.57(d，1H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.52，22.81，24.40，25.04，26.27，28.65，44.20，47.27，49.77，50.01，51.55，52.02，56.40，66.78，116.57，118.33，120.92，138.07，140.38，152.87，153.71，157.78，159.96，164.66，173.51；ES-MSm/z571(M+H)；C29H38N4O6S·1.0CH2Cl2的分析计算值：C，54.96；H，6.15；N，8.55。实测值：C，54.74；H，6.12；N，8.40。
实施例334
Figure A20068003809703751
化合物334：4-{5-[4-((R)-3-环戊基-5-异丁基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶 -1-基甲基]-4-甲基-嘧啶-2-基氧基}-苯甲酸
按照通用方案A，用(R)-1-环戊基-4-异丁基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(65mg，0.22mmol)和4-(5-甲酰基-4-甲基-嘧啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(参见实施例93)(60mg，0.22mmol)获得4-{5-[4-((R)-3-环戊基-5-异丁基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-4-甲基-嘧啶-2-基氧基}-苯甲酸甲酯。按照通用方案H，利用该甲酯获得白色固体状的化合物334(60mg，51％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ0.95-0.98(m，6H)，1.37-1.44(m，1H)，1.50-1.89(m，14H)，2.00-2.13(m，1H)，2.20-2.32(m，1H)，2.56-2.64(m，5H)，2.94-3.01(m，1H)，3.25-3.31(m，2H)，3.47-3.52(m，2H)，3.63-3.71(m，1H)，3.92(s，2H)，4.13-4.17(m，1H)，4.63-4.65(m，1H)，7.27(d，2H，J＝8.7Hz)，8.09(d，2H，J＝8.4Hz)，8.47(s，1H)；ES-MSm/z536(M+1)。C30H41N5O4·0.45CH2Cl2·0.62CH4O的分析计算值：C，62.87；H，7.53；N，11.80。实测值：C，62.90；H，7.46；N，11.70。
实施例335
Figure A20068003809703761
化合物335：4-{5-[4-((R)-3-环戊基-5-异丁基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶 -1-基甲基]-6-乙基-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
按照通用方案A，用(R)-1-环戊基-4-异丁基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(74mg，0.25mmol)和4-(6-乙基-5-甲酰基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯(83mg，0.25mmol)获得4-{5-[4-((R)-3-环戊基-5-异丁基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-6-乙基-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸叔丁酯。按照通用方案C，用TFA(1mL)在CH2Cl2(2mL)中处理该酯。经标准后处理和纯化获得白色固体状的化合物335(74mg，53％，2步)。1H NMR(CD3OD)δ0.94-0.97(m，6H)，1.16(t，3H，J＝7.2Hz)，1.36-1.43(m，1H)，1.57-2.00(m，12H)，2.15-2.30(m，1H)，2.38-2.50(m，1H)，2.73-2.83(m，2H)，2.96-3.01(m，1H)，3.09-3.15(m，2H)，3.44-3.69(m，5H)，4.11-4.16(m，1H)，4.33(s，2H)，6.92(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20-7.23(m，2H)，7.90(d，1H，J＝8.4Hz)，8.5-8.08(m，2H)；13C NMR(CD3OD)δ13.92，22.13，24.90，25.42，26.24，28.34，28.86，29.48，29.85，45.19，46.20，50.93，53.51，53.81，55.37，57.41，111.08，120.27，122.11，129.08，132.95，145.63，159.66，162.34，164.14，164.79，170.30；ES-MSm/z549(M+1)。C32H44N4O4·1.2CH2Cl2的分析计算值：C，56.33；H，6.68；N，7.71。实测值：C，56.20；H，6.35；N，7.46。
实施例336
Figure A20068003809703771
化合物336：4-(5-{4-[2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]- 哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
采用通用方案A，利用1-苯基-N2-(四氢-吡喃-4-基)-乙烷-1，2-二胺(2.89g，13.1mmol)、1-boc-4-哌啶酮(2.61g，13.1mmol)、冰醋酸(0.752mL，13.1mmol)和NaBH(OAc)3(3.89mg，18.3mmol)在CH2Cl2(10mL)中得到黄色油状的粗制4-[1-苯基-2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.29g，定量)。
按照通用方案K：0℃在搅拌下向上述二胺(5.29mg，13.1mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液和吡啶(2.32mL，28.8mmol)中分批加入三光气(1.55g，5.24mmol)。将该混合物搅拌4小时从而获得黄色油状的粗制4-[2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.75g，定量)。
采用通用方案C，利用上述物质(5.75g，13.3mmol)和TFA(2mL)在CH2Cl2(4mL)中得到黄色泡沫状的粗制4-苯基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(3.89g，90％)。
按照通用方案A：向上述胺(1.45g，4.53mmol)中加入4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(1.45g，5.43mmol)、NaBH(OAc)3(1.01g，6.34mmol)、HOAc(9μL，0.2mmol)和CH2Cl2(30mL)，室温下搅拌该混合物过夜。经标准后处理和纯化获得白色泡沫状的4-(5-{4-[2-氧代-5-苯基-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(2.0g，75％)。
采用通用方案H，利用上述酯(2.0g，3.4mmol)和1N NaOH(25mL)在MeOH(25mL)中得到白色泡沫状的化合物336(1.75g，90％)。1H NMR(CDCl3)δ1.50(s，2H)，1.65-1.71(m，4H)，1.79-1.83(m，1H)，2.30-2.50(m，3H)，3.07-3.12(m，2H)，3.42-3.51(m，3H)，3.62-3.78(m，3H)，3.96-4.04(m，4H)，4.55-4.61(m，1H)，6.67-6.69(m，1H)，7.18(d，3H，J＝3Hz)，7.25(d，2H，J＝3Hz)，7.61(d，3H，J＝9Hz)，7.99(d，2H，J＝9Hz)，8.26(s，1H)。
实施例337
Figure A20068003809703781
化合物337：4-(5-{4-[5-丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]- 哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
将D，L-亮氨酸(4.00g，30.5mmol)溶解于THF(150mL)，用BH3THF(150mL)处理，加热至60℃并搅拌16小时。加入甲醇(10mL)，再搅拌溶液10分钟。然后减压除去溶剂，将残留物溶解于甲醇(30mL)。加入甲醇(5mL)配制的乙二胺(5mL)，溶液加热回流30分钟。经标准后处理和柱色谱(20∶1，CH2Cl2/MeOH)纯化得到无色油状的2-氨基-己-1-醇(1.68g，47％)。
将上述的胺(1.68g，14.3mmol)溶解于CH2Cl2(70mL)，用二异丙胺(5.0mL)和二碳酸二叔丁酯(4.68g，21.4mmol)处理16小时。通过TLC获得极少产物，因此加入另一部分二碳酸二叔丁酯(2.3g，10.5mmol)，室温下再搅拌该反应(体系)5天。经标准后处理和柱色谱(1∶2，EtOAc/己烷)纯化得到无色油状的(1-羟甲基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(0.47g，15％)。
然后采用三信(Mitsunobu)和邻苯二甲酰亚胺脱保护反应的通用方案将上述醇(0.47g，2.2mmol)转化为胺，用硅胶柱色谱(20∶1∶0.1，CH2Cl2/MeOH/NH4OH)处理后得到棕色油状的(1-氨基甲基-戊基)-氨基甲酸叔丁酯(0.37g，78％，2步)。
采用通用方案A，使上述胺(0.37g，1.7mmol)与四氢-吡喃-4-酮(0.17mL，1.8mmol)反应得到棕色油状的{1-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-戊基}-氨基甲酸叔丁酯(0.39g，76％)。按照通用方案C，利用该粗产物得到浅黄色固体状的N1-(四氢-吡喃-4-基)-己-1，2-二胺(0.24g，91％)。
采用通用方案A，使上述二胺(0.24g，1.2mmol)与N-Boc-4-哌啶酮(0.25g，1.3mmol)反应，经标准后处理和硅胶色谱(50∶1∶0.1，CH2Cl2/MeOH/NH4OH)后得到浅褐色油状的4-{1-[(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-戊基氨基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.32g，69％)。
按照通用方案K，向上述化合物(0.32g，0.82mmol)和吡啶(0.10mL，1.2mmol)的干燥二氯甲烷(4mL)冷溶液(0℃)中缓慢加入三光气(0.12g，0.41mmol)。移去冰浴，使该混合物在1小时内逐渐暖至室温，从而获得黄色固体状的4-[5-丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯。按照通用方案C，利用该粗产物得到浅黄色固体状的4-丁基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(0.23g，90％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ0.92(t，3H，J＝6.9Hz)，1.27(m，4H)，1.50(m，1H)，1.63(m，5H)，1.81(m，4H)，2.67(dq，2H，J＝12.0，3.0Hz)，2.91(m，1H)，3.14(t，2H，J＝12.0Hz)，3.36(t，1H，J＝10.5Hz)，3.48(t，2H，J＝11.4Hz)，1.65(m，2H)，4.00(m，3H)。
按照通用方案A：在CH2Cl2(1.5mL)中混合上述仲胺(46mg，0.15mmol)和4-(5-甲酰基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(53mg，0.20mmol)，室温下用三乙酰氧基硼氢化钠(57mg，0.27mmol)处理16小时。经标准后处理，通过硅胶快速柱色谱(EtOAc)纯化粗产物获得白色固体状的4-(5-{4-[5-丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(70mg，82％)。
按照通用方案H，用上述酯(70mg，0.12mmol)得到白色固体状的化合物337(65mg，95％)。1H NMR(CD3OD)δ0.96(t，3H，J＝6.9Hz)，1.40(m，4H)，1.50(m，1H)，1.58(d，2H，J＝12.3Hz)，1.78(m，4H)，1.96(d，1H，J＝12.0Hz)，2.17(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.40(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.81(q，2H，J＝11.5Hz)，3.07(m，1H)，3.39(m，2H)，3.51(m，3H)，3.58(tt，2H，J＝10.5，4.5Hz)，3.64(q，1H，J＝11.4Hz)，3.83(tt，1H，J＝10.5，4.5Hz)，4.02(dd，2H，J＝11.4，3.6Hz)，4.10(s，2H)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，7.67(d，2H，J＝8.4Hz)，7.78(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，8.10(d，2H，J＝8.1Hz)，8.49(d，1H，J＝1.8Hz)；ES-MSm/z553(M+H)。
实施例338
Figure A20068003809703801
化合物338：4-(5-{4-[5-丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]- 哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸
按照通用方案A：在CH2Cl2(1.5mL)中混合4-丁基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(参见实施例337)(46mg，0.15mmol)和4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(56mg，0.20mmol)，室温下用三乙酰氧基硼氢化钠(57mg，0.27mmol)处理16小时。经标准后处理，通过硅胶快速柱色谱(EtOAc)纯化粗产物获得白色固体状的4-(5-{4-[5-丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(64mg，73％)。
按照通用方案H，用上述酯(63mg，0.11mmol)得到白色固体状的化合物338(55mg，90％)。1H NMR(CD3OD)δ0.98(t，3H，J＝6.9Hz)，1.30-1.55(m，5H)，1.58(d，2H，J＝10.5Hz)，1.80(q，3H，J＝12.0Hz)，1.98(m，2H)，2.25(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.52(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.63(s，3H)，3.08(q，2H，J＝11.5Hz)，3.08(m，1H)，3.45-3.75(m，7H)，3.86(tt，1H，J＝10.5，4.5Hz)，4.00(dd，2H，J＝11.7，4.2Hz)，4.29(s，2H)，7.01(d，1H，J＝8.4Hz)，7.68(d，2H，J＝8.4Hz)，7.72(d，1H，J＝8.1Hz)，8.11(d，2H，J＝8.4Hz)；ES-MS m/z 567(M+H)。
实施例339
Figure A20068003809703811
化合物339：[4-(5-{4-[5-丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]- 哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸
按照通用方案A：在CH2Cl2(1mL)中混合4-丁基-3-哌啶-4-基-1-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-2-酮(参见实施例337)(31mg，0.10mmol)和[4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯(47mg，0.13mmol)，室温下用三乙酰氧基硼氢化钠(38mg，0.18mmol)处理16小时。经标准后处理，通过硅胶快速柱色谱(EtOAc)纯化粗产物获得白色固体状的[4-(5-{4-[5-丁基-2-氧代-3-(四氢-吡喃-4-基)-咪唑烷-1-基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯(54mg，83％)。
按照通用方案C，将上述的酯(54mg，93μmol)溶解于CH2Cl2(1mL)并用TFA(0.4mL)处理，搅拌16小时。经标准后处理和纯化获得白色固体状的化合物339(48mg，97％)。1H NMR(CD3OD)δ0.98(t，3H，J＝6.9Hz)，1.30-1.50(m，5H)，1.56(m，2H)，1.76(q，3H，J＝12.0Hz)，1.92(m，2H)，2.25(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.52(dq，1H，J＝12.0，3.6Hz)，2.62(s，3H)，3.08(m，1H)，3.20(q，2H，J＝11.5Hz)，3.40-3.62(m，6H)，3.67(q，1H，J＝10.5Hz)，3.83(tt，1H，J＝12.6，4.5Hz)，4.00(dd，2H，J＝11.4，3.9Hz)，4.34(s，2H)，4.77(s，2H)，6.71(d，1H，J＝8.1Hz)，7.11(d，2H，J＝9.0Hz)，7.57(d，2H，J＝8.7Hz)，7.62(d，1H，J＝8.4Hz)；ES-MS m/z 597(M+H)。
实施例340
Figure A20068003809703821
化合物340：N-环丙基-4-{6-甲基-5-[4-((S)-3-甲基-2-氧代-5-苯基-吡咯 烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
向4-氨基-1-Boc-哌啶(1.01g，5.05mmol)和DIPEA(0.60mL，7.5mmol)的THF(25mL)溶液中缓慢加入甲基丙烯酰氯(0.60mL，6.1mmol)，室温下搅拌得到的溶液60分钟。经标准后处理和纯化得到白色固体状的4-(2-甲基-丙烯酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(967mg，71％)。
在氮气气氛下，向该甲基丙烯酰胺(273mg，1.02mmol)和TMEDA(0.30mL，2.0mmol)的THF(3.0mL)溶液(-78℃)中加入正丁基锂(2.5M，己烷配制，0.95mL，2.4mmol)(Fitt，J.J.等，J.Org.Chem.(1980)45：4257-4259)。使该反应(体系)暖至-20℃，搅拌45分钟，然后加入苯甲醛(0.11mL，1.1mmol)的THF(1.0mL)溶液。使反应(体系)暖至室温，再搅拌1.5小时。经标准后处理和纯化得到白色泡沫状的4-(4-羟基-2-亚甲基-4-苯基-丁酰基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(210mg，55％)。
在氮气气氛下，向该酰胺(206mg，0.55mmol)的THF(3.5mL)溶液(-78℃)中加入正丁基锂(2.5M，己烷配制，0.50mL，1.2mmol)，在-78℃搅拌得到的黄色溶液30分钟(Tanaka，K.；Yoda，H.；Kaji，A.Synthesis，1985，84-86)。加入p-TsCl(123mg，0.64mmol)的THF(1.5mL)溶液，使该反应(体系)暖至室温，再搅拌18.5小时。经标准后处理和纯化得到米色泡沫状的4-(3-亚甲基-2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(158mg，81％)。
在H2(1atm)气氛下，将该烯烃(158mg，0.44mmol)和10％Pd/C(50％H2O，48mg，0.023mmol)在MeOH(3.0mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。用棉塞过滤该混合物，用MeOH洗涤。减压浓缩滤液并纯化得到白色泡沫状的4-(3-甲基-2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(125mg)。按照通用方案C，用该氨基甲酸叔丁酯(125mg，0.35mmol)得到黄色油状的3-甲基-5-苯基-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮(53.0mg，59％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.39(m，1H)，1.28(d，3H，J＝7.0Hz)，1.45-1.65(m，4H)，1.94(qd，1H，J＝12.2，4.2Hz)，2.41-2.54(m，3H)，2.63(ddd，1H，J＝12.7，9.4，7.4Hz)，2.88-2.95(m，1H)，2.99-3.06(m，1H)，3.62(tt，1H，J＝12.1，3.9Hz)，4.56(t，1H，J＝7.7Hz)，7.25-7.38(m，5H)。
按照通用方案A，利用上述胺(71mg，0.28mmol)和N-环丙基-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(81mg，0.28mmol)获得白色固体状的化合物340(153mg，95％)。1H NMR(CDCl3)δ0.79-0.85(m，2H)，1.25-1.28(m，3H)，1.42-1.58(m，5H)，1.84-2.09(m，4H)，2.33(s，3H)，1.43-1.51(m，1H)，2.58-2.69(m，2H)，2.72-2.79(m，1H)，2.85-2.91(m，1H)，3.28(s，2H)，3.51-3.59(m，1H)，4.54(t，1H，J＝7.8Hz)，6.41(br s，1H)，6.58(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25-7.37(m，5H)，7.47(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ6.77，16.98，21.79，23.14，28.43，29.00，29.68，36.97，38.53，52.69，53.16，58.76，60.70，108.43，119.91，127.06，127.71，128.05，128.55，128.73，129.89，140.95，143.14，156.57，157.71，160.75，168.31，178.59；ES-MSm/z561(M+Na)。C33H38N4O3·0.39CH4O·0.24CH2Cl2的分析计算值：C，70.67；H，7.06；N，9.80。实测值：C，70.65；H，7.10；N，9.88。
实施例341
Figure A20068003809703831
化合物341：N-环丙基-4-{5-[4-(3，3-二甲基-2-氧代-5-苯基-吡咯烷-1- 基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
向异丁酸甲酯(0.51mL，4.5mmol)的THF(15mL)溶液(-78℃)中加入正丁基锂(2.3M，己烷配制，2.2mL，5.1mmol)，在-78℃搅拌该混合物1小时。依次加入TMEDA(0.78mL，4.8mmol)和(2-碘乙基)苯(1.0mL，6.8mmol)。在-78℃搅拌该反应(体系)2小时，然后暖至室温。经标准后处理和纯化得到白色泡沫状的2，2-二甲基-4-苯基-丁酸甲酯(730mg)。对该酯，NBS(628mg，3.53mmol)和过氧化物(85mg，0.35mmol)的CCl4溶液进行N2鼓泡5分钟。将混合物加热至85℃，2小时，冷却至室温并过滤。用己烷洗涤滤液，真空干燥获得粗制的溴化物(850mg)。将该溴化物、4-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(596mg，2.98mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.7mL)的CH3CN(29mL)溶液加热至85℃，过夜。经标准后处理获得所需的氨基甲酸酯。按照通用方案C，利用该氨基甲酸酯获得3，3-二甲基-5-苯基-1-哌啶-4-基-吡咯烷-2-酮(363mg，30％，4步)。
按照通用方案A，利用上述胺(40mg，0.15mmol)和N-环丙基-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(44mg，0.15mmol)获得白色固体状的化合物341(20mg，25％)。1H NMR(CDCl3)δ0.84-0.86(m，2H)，1.28(d，6H，J＝9.9Hz)，1.60-1.77(m，4H)，1.84-1.92(m，1H)，2.07-2.15(m，2H)，2.31(dd，1H，J＝12.3，5.7Hz)，2.44(s，3H)，2.79-2.89(m，3H)，3.40(s，2H)，3.54-3.63(m，1H)，5.25-5.31(m，1H)，6.33(br s，1H)，6.63(d，1H，J＝8.1Hz)，7.10-7.13(m，2H)，7.30-7.40(m，5H)，7.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.74(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ5.75，20.81，22.10，25.22，25.36，31.89，32.08，39.68，46.88，51.52，52.26，58.26，77.73，107.47，118.85，124.46，125.34，126.99，127.16，127.51，127.58，128.78，139.96，155.60，156.81，159.65，165.98，167.30；ES-MS m/z 553(M+1)。
实施例342
Figure A20068003809703841
化合物342：4-{5-[4-((R)-3-环己基-5-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1- 基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸
采用通用方案E，使Boc-D-丙氨酸(2.00g，10.6mmol)与环己胺(1.10mL，9.6mmol)偶联。经标准后处理和硅胶色谱纯化(2∶1，己烷/EtOAc至EtOAc)获得白色固体状的(1-环己基氨基甲酰基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.45g，56％)。
在通用方案C的条件下，用TFA在CH2Cl2中处理上述化合物(1.45g，5.4mmol)，标准后处理后得到棕色油状的2-氨基-N-环己基-丙酰胺(0.91g)。然后将该粗产物溶解于THF(25mL)，用BH3THF(25mL)处理，加热至60℃，搅拌16小时。加入甲醇(6mL)，再搅拌溶液10分钟。然后减压除去溶剂，将残留物溶解于甲醇(30mL)。加入乙二胺(10mL)，将溶液加热回流30分钟。经标准后处理和纯化获得无色油状的N1-环己基-丙-1，2-二胺(0.62g，74％，2步)。
采用通用方案A，利用上述的胺(0.62g，4.0mmol)和N-Boc-4-哌啶酮(0.83g，4.2mmol)得到无色油状的4-(2-环己基氨基-1-甲基-乙基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.05g，78％)。
按照通用方案K，向上述化合物(1.05g，3.1mmol)和吡啶(0.37mL，4.6mmol)的干燥二氯甲烷(15mL)冷溶液(0℃)中缓慢加入三光气(0.46g，1.6mmol)。移去冰浴，将混合物在1小时内缓慢暖至室温。加入饱和的NH4Cl水溶液(20mL)，用分液漏斗振荡混合物。分离各层，用二氯甲烷(2×20mL)萃取得到的水层。干燥(Na2SO4)合并的有机层，真空浓缩获得黄色固体状的4-(3-环己基-5-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯。然后在通用方案C的条件下处理该粗产物，经标准后处理和柱色谱(20∶1∶0.1，CH2Cl2/MeOH/NH4OH)获得浅黄色固体状的(R)-1-环己基-4-甲基-3-哌啶-4-基-咪唑烷-2-酮(0.59g，100％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.05(m，1H)，1.26(d，3H，J＝6.3Hz)，1.34(m，4H)，1.70-1.85(m，9H)，2.66(dq，2H，J＝12.0，3.0Hz)，2.78(m，1H)，3.10(t，2H，J＝11.4Hz)，3.36(t，1H，J＝9.0Hz)，3.69(m，3H)。
按照通用方案A：在CH2Cl2(2mL)中混合上述胺(39mg，0.15mmol)和4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基)-苯甲酸甲酯(50mg，0.17mmol)，室温下用三乙酰氧基硼氢化钠(50mg，0.23mmol)处理16小时。经标准后处理，通过硅胶快速柱色谱(1∶2，EtOAc/己烷)纯化粗产物获得白色固体状的(R)-4-{5-[4-(3-环己基-5-甲基-2-氧代-咪唑烷-1-基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基硫烷基}-苯甲酸甲酯(57mg，73％)。
按照通用方案H，利用上述酯(55mg，0.10mmol)获得白色固体状的化合物342(28mg，54％)。1H NMR(CDCl3)δ1.12(q，1H，J＝10.2Hz)，1.24(d，3H，J＝6.0Hz)，1.35(m，4H)，1.66(m，4H)，1.80(m，3H)，1.95(dq，1H，J＝12.3，3.6Hz)，2.12(dq，1H，J＝12.3，3.6Hz)，2.39(q，2H，J＝10.8Hz)，2.55(s，3H)，2.87(m，1H)，3.09(t，2H，J＝11.4Hz)，3.46(t，1H，J＝8.7Hz)，3.56(m，2H)，3.70(s，2H)，3.74(m，1H)，6.88(d，1H，J＝8.1Hz)，7.57(m，3H)，8.02(d，2H，J＝8.4Hz)；ES-MS m/z 523(M+H)。
实施例343
Figure A20068003809703861
化合物343：N-环丙基-4-[6-甲基-5-(4-{(R)-4-苯基-2-[吡啶-3-基亚氨 基]-噁唑烷-3-基}-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰胺
向4-[(R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(682mg，2.13mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入3-吡啶基异氰酸酯(268mg，2.24mmol)，室温下搅拌该混合物1小时。蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物(2-10％MeOH/CH2Cl2)得到4-{1-[(R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-3-吡啶-3-基-脲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(526mg，56％)。
向4-{1-[(R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-3-吡啶-3-基-脲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(573mg，1.302mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液和三乙胺(197，mg，1.95mmol)中加入甲磺酰氯(157mg，1.367mmol)，室温下搅拌该混合物15分钟，然后加热回流30分钟。蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物(1∶1，己烷/EtOAc和3-5％MeOH/CH2Cl2)得到4-[(R)-4-苯基-2-(吡啶-3-基亚氨基)-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(387mg，70％)。
按照通用方案C：室温下在CH2Cl2(5mL)中用TFA(1.5mL)处理上述氨基甲酸酯(387mg，0.917mmol)1小时得到[(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-亚基(ylidene)]-吡啶-3-基-胺(295mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.07-1.22(m，1H)，1.60(d，1H，J＝12.0Hz)，1.74-1.85(m，2H)，2.28(brs，1H)，2.52(t，1H，J＝12.0Hz)，2.65(t，1H，J＝11.4Hz)，2.89(d，1H，J＝12.0Hz)，3.10(d，1H，J＝12.0Hz)，3.94(tt，1H，J＝11.7，3.9Hz)，4.07(dd，1H，J＝8.4，5.4Hz)，4.54(t，1H，J＝8.4Hz)，4.79(dd，1H，J＝8.4，5.4Hz)，7.12(dd，1H，J＝8.1，4.5Hz)，7.28-7.42(m，6H)，8.15(d，1H，J＝3.9Hz)，8.38(s，1H)。
按照通用方案A，在有NaBH(OAc)3(51.1mg，0.229mmol)存在下，使N-环丙基-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(50.7mg，0.171mmol)与[(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-亚基]-吡啶-3-基-胺(46.0mg，0.143mmol)在二氯甲烷(1.5mL)中反应，获得白色泡沫状的化合物343(62.5mg，73％)。1H NMR(CDCl3)δ0.57-0.63(m，2H)，0.81-0.87(m，2H)，1.16-1.30(m，1H)，1.57(d，1H，J＝12.3Hz)，1.87-2.16(m，4H)，2.37(s，3H)，2.68(d，1H，J＝11.1Hz)，2.85-2.92(m，2H)，3.34(s，2H)，3.92(m，1H)，4.11(dd，1H，J＝8.4，5.1Hz)，4.57(t，1H，J＝8.4Hz)，4.81(dd，1H，J＝8.4，5.1Hz)，6.48(br s，1H)，6.59(d，1H，J＝8.1Hz)，7.09(d，2H，J＝8.7Hz)，7.14-7.18(m，1H)，7.31-7.41(m，5H)，7.45(d，1H，J＝8.4Hz)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.7Hz)，8.18(br s，1H)，8.40(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ5.74，20.94，22.27，27.99，28.77，29.44，52.01，52.14，52.41，57.89，57.94，72.34，107.51，119.01，122.37，125.75，126.48，127.79，128.22，129.13，129.54，140.09，140.19，141.62，143.41，144.73，152.99，155.72，156.64，159.99，167.50；ES-MSm/z603(M+H)。C36H38N6O3·0.3CH2Cl2的分析计算值：C，69.40；H，6.19；N，13.38。实测值：C，69.56；H，6.38；N，13.28。
实施例344
Figure A20068003809703881
化合物344：N-环丙基-4-[6-甲基-5-(4-{(R)-4-苯基-2-[苯基亚氨基]-噁唑 烷-3-基}-哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酰胺
向4-[(R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(346mg，1.08mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液中加入异氰酸苯酯(135mg，1.14mmol)，室温下搅拌该混合物1小时。蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物，用3∶1至1∶1己烷-乙酸乙酯洗脱得到4-[1-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-3-苯基-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(328mg，69％)。
向4-[1-((R)-2-羟基-1-苯基-乙基)-3-苯基-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(328mg，0.747mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液和三乙胺(113，mg，1.12mmol)中加入甲磺酰氯(90mg，0.78mmol)，室温下搅拌该混合物3小时，然后加热回流1小时。蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物(4∶1至1∶1，己烷/EtOAc)得到4-[(R)-4-苯基-2-苯基亚氨基-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(145mg，46％)。
按照通用方案C，室温下在CH2Cl2(3mL)中用TFA(1mL)处理上述氨基甲酸酯(110mg，0.261mmol)1小时，得到苯基-[(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-亚基]-胺(71.0mg，85％)。1H NMR(CDCl3)δ1.06-1.20(m，1H)，1.62-1.94(m，4H)，2.55(t，1H，J＝12.0Hz)，2.69(t，1H，J＝12.0Hz)，2.90(d，1H，J＝12.0Hz)，3.12(d，1H，J＝12.0Hz)，4.00(tt，1H，J＝12.0，3.6Hz)，4.06(dd，1H，J＝8.4，5.7Hz)，4.54(t，1H，J＝8.4Hz)，4.80(dd，1H，J＝8.1，5.4Hz)，6.98(t，1H，J＝7.2Hz)，7.10(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(t，2H，J＝7.8Hz)，7.31-7.40(m，5H)。
按照通用方案A，在有NaBH(OAc)3(40.0mg，0.179mmol)存在下，使N-环丙基-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(40.0mg，0-135mmol)与苯基-[(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-亚基]-胺(36.0mg，0.112mmol)在二氯甲烷(1mL)中反应，得到化合物344(35.8mg，53％)。1H NMR(CDCl3)δ0.58-0.64(m，2H)，0.83-0.90(m，2H)，1.14-1.28(m，1H)，1.58(d，1H，J＝12.3Hz)，1.85-2.17(m，4H)，2.39(s，3H)，2.67(d，1H，J＝11.4Hz)，2.85-2.91(m，2H)，3.33(s，2H)，3.94(m，1H)，4.06(dd，1H，J＝8.4，5.4Hz)，4.54(t，1H，J＝8.4Hz)，4.78(dd，1H，J＝8.4，5.4Hz)，6.26(br s，1H)，6.61(d，1H，J＝8.1Hz)，6.98(t，1H，J＝7.5Hz)，7.08-7.13(m，4H)，7.24-7.29(m，2H)，7.31-7.41(m，5H)，7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.7Hz)；13C NMR(CDCl3)δ7.15，22.24，23.54，29.22，30.95，53.39，53.55，53.62，59.07，59.33，73.45，108.82，120.34，122.46，123.88，127.08，128.31，128.93，129.41，130.32，141.42，141.88，148.31，153.22，157.02，158.07，161.21，168.69；ES-MS m/z 602(M+H)。C37H39N5O3·0.2CH2Cl2·0.3C6H14的分析计算值：C，72.67；H，6.82；N，10.86。实测值：C，73.04；H，6.73；N，10.91。
实施例345
Figure A20068003809703891
化合物345：4-[6-甲基-5-(4-{(R)-4-苯基-2-[苯基亚氨基]-噁唑烷-3-基}- 哌啶-1-基甲基)-吡啶-2-基氧基]-苯甲酸
按照通用方案A，在有NaBH(OAc)3(40mg，0.18mmol)存在下，使苯基-[(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-亚基]-胺(参见实施例344)(36.0mg，0.112mmol)与4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(36.6mg，0.135mmol)在二氯甲烷(1mL)中反应，得到白色泡沫状的4-{6-甲基-5-[4-(4R)-苯基-2-苯基亚氨基-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸甲酯(40.8mg，63％)。
按照通用方案H，50℃在甲醇(1mL)中用2N NaOH(1mL)处理上述产物(40.8mg，0.071mmol)4小时，得到白色粉末状的化合物345(24.4mg，61％)。1H NMR(CDCl3)δ1.31-1.43(m，1H)，1.65(d，1H，J＝12.3Hz)，2.00(d，1H，J＝11.1Hz)，2.14-2.24(m，2H)，2.37-2.41(m，1H)，2.40(s，3H)，2.96(d，1H，J＝10.8Hz)，3.25(d，1H，J＝9.9Hz)，3.52(d，1H，J＝13.2Hz)，3.62(d，1H，J＝13.2Hz)，4.06-4.16(m，2H)，4.55(t，1H，J＝8.4Hz)，4.79(dd，1H，J＝9.0，5.4Hz)，6.59(d，1H，J＝8.1Hz)，7.00(t，1H，J＝7.2Hz)，7.12(d，4H，J＝8.1Hz)，7.21-7.30(m，7H)，7.59(d，1H，J＝8.1Hz)，8.00(d，2H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ22.44，27.98，29.75，52.69，52.84，53.12，58.34，59.03，73.62，109.23，120.05，122.81，123.94，127.12，128.98，129.47，132.07，141.27，142.89，147.68，153.62，157.42，158.78，161.95，169.92；ES-MSm/z563(M+H)。C34H34N4O4·0.6CH2Cl2的分析计算值：C，67.73；H，5.78；N，9.13。实测值：C，67.60；H，5.77；N，9.04。
实施例346
Figure A20068003809703901
化合物346：4-(6-甲基-5-{4-[(R)-4-苯基-2-(吡啶-3-基亚氨基)-噁唑烷-3- 基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸
按照通用方案A，在有NaBH(OAc)3(90.3mg，0.405mmol)存在下，使[(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-亚基]-吡啶-3-基-胺(参见实施例343)(81.5mg，0.253mmol)与4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(82.3mg，0.304mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中反应，得到4-(6-甲基-5-{4-[4(R)-苯基-2-(吡啶-3-基亚氨基)-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-基甲基}-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(93.6mg，64％)。
按照通用方案H，室温下在MeOH(1.0mL)中用1N NaOH(1.0mL)处理上述产物(93.6mg，0.162mmol)21小时，得到白色粉末状的化合物346(55.0mg，60％)。1H NMR(CD3OD)δ1.64-1.76(m，1H)，1.85(d，1H，J＝12.9Hz)，2.05(d，1H，J＝12.3Hz)，2.28-2.41(m，1H)，2.47(s，3H)，2.64-2.79(m，2H)，3.17(d，1H，J＝11.1Hz)，3.35(m，1H)，3.95-4.05(m，1H)，3.96(s，2H)，4.21(t，1H，J＝6.5Hz)，4.74(t，1H，J＝8.1Hz)，5.06(t，1H，J＝6.5Hz)，6.81(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15(d，2H，J＝4.2Hz)，7.35-7.45(m，7H)，7.65(d，1H，J＝7.5Hz)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz)，8.08(br s，3H)；ES-MS m/z 564(M+H)。C33H33N5O4·1.1CH2Cl2的分析计算值：C，62.33；H，5.40；N，10.66。实测值：C，62.18；H，5.70；N，10.66。
实施例347
Figure A20068003809703911
化合物347：N-环丙基-4-{5-[4-((R)-2-甲氧基亚氨基-4-苯基-噁唑烷-3- 基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-苯甲酰胺
在0℃向4-[(R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(620mg，1.94mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中加入甲氧基-氨基甲酸4-硝基-苯酯(411mg，1.94mmol)，然后加入DIPEA(300mg，2.33mmol)，室温下搅拌该混合物1小时。蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物(4∶1，己烷/EtOAc至100％EtOAc)，从而获得4-{1-[(R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-3-甲氧基1-脲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(597mg，78％)。
向4-{1-[(R)-2-羟基-1-苯基-乙基]-3-甲氧基-脲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg，0.763mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液和三乙胺(154mg，1.53mmol)中加入甲磺酰氯(105mg，0.916mmol)，室温下搅拌该混合物1小时。蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物，用4∶1至1∶1的己烷-乙酸乙酯洗脱，从而得到4-[(R)-2-甲氧基亚氨基-4-苯基-噁唑烷-3-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(236mg，83％)。
按照通用方案C：室温下在CH2Cl2(3mL)中用TFA(1mL)处理上述氨基甲酸酯(235mg，0.627mmol)1小时，得到(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮O-甲基-肟(171mg，99％)。1H NMR(CDCl3)δ1.14-1.27(m，1H)，1.51-1.57(m，2H)，1.75-1.83(m，2H)，2.41-2.61(m，2H)，2.89(d，1H，J＝12.3Hz)，3.06(d，1H，J＝12.0Hz)，3.43(m，1H)，3.74(s，3H)，4.06(dd，1H，J＝8.1，6.6Hz)，4.57(t，1H，J＝8.1Hz)，4.72(dd，1H，J＝7.8，6.9Hz)，7.29-7.35(m，5H)。
按照通用方案A，在有NaBH(OAc)3(71.4mg，0.320mmol)存在下，使(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮O-甲基-肟(55.0mg，0.200mmol)与N-环丙基-4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺(71.0mg，0.240mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中反应得到白色粉末状的化合物347(85.3mg，77％)。1H NMR(CDCl3)δ0.58-0.63(m，2H)，0.79-0.88(m，2H)，1.22-1.41(m，1H)，1.51(d，1H，J＝11.4Hz)，1.84-2.00(m，4H)，2.37(s，3H)，2.67(br s，1H)，2.84-2.92(m，2H)，3.22-3.51(m，3H)，3.75(s，3H)，4.08(t，1H，J＝7.2Hz)，4.59(t，1H，J＝8.1Hz)，4.72(t，1H，J＝7.2Hz)，6.29(br s，1H)，6.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.10(d，2H，J＝8.7Hz)，7.33(m，5H)，7.50(d，1H，J＝7.2Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ7.10，22.2，23.5，28.3，29.8，53.2，53.3，53.6，59.0，60.3，62.6，74.7，108.9，120.4，127.2，127.6，129.0，129.2，129.4，130.4，140.6，141.6，157.0，157.2，157.9，161.3，168.7；ES-MSm/z556(M+H)。C32H37N5O4·0.8CH2Cl2的分析计算值：C，63.17；H，6.24；N，11.23。实测值：C，63.37；H，6.35；N，11.00。
实施例348
化合物348：4-{5-[4-((R)-2-甲氧基亚氨基-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1- 基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
按照通用方案A，在有NaBH(OAc)3(103.9mg，0.466mmol)存在下，使(R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-酮O-甲基-肟(参见实施例347)(80.0mg，0.291mmol)与4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(94.6mg，0.349mmol)在CH2Cl2(2.0mL)中反应得到4-{5-[4-(2-甲氧基亚氨基-4(R)-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸甲酯(103.6mg，67％)。
按照通用方案H，室温下在MeOH(0.5mL)中用1N NaOH(0.5mL)处理上述产物(50.0mg，0.094mmol)17小时，得到白色粉末状的化合物348(46.8mg，96％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57(d，1H，J＝11.7Hz)，1.83-2.10(m，2H)，2.40(s，3H)，2.54(m，2H)，2.72(m，1H)，3.21(d，1H，J＝10.2Hz)，3.47(m，1H)，3.75(s，3H)，4.00(d，2H，J＝9.3Hz)，4.16(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，4.63(t，1H，J＝9Hz)，4.79(t，1H，J＝7.5Hz)，6.76(d，1H，J＝8.4Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27-7.34(m，5H)，8.03(d，2H，J＝8.4Hz)，8.16(br s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.4，23.9，49.6，50.7，51.1，54.9，58.6，61.4，73.7，108.8，118.4，119.4，125.9，126.0，126.2，127.9，128.3，130.7，138.6，142.9，155.8，156.1，156.9，161.4，168.1；ES-MS m/z 517(M+H)。C29H32N4O5·1.3CH2Cl2的分析计算值：C，58.04；H，5.56；N，8.94。实测值：C，58.24；H，5.80；N，8.90。
实施例349
Figure A20068003809703941
化合物349：4-{5-[4-(R)-2-乙氧基羰基甲基亚氨基-4-苯基-噁唑烷-3- 基]-哌啶-1-基甲基}-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸
向4-[(R)-2-羟基-1-苯基-乙基氨基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.32g，4.12mmol)的CH2Cl2(7mL)溶液中加入异氰酸根合乙酸乙酯(ethylisocyanatoacetate)(532mg，4.12mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液，室温下搅拌该混合物2小时。蒸发溶剂得到4-[3-乙氧基羰基甲基-1-(2-羟基-1-苯基-乙基)-脲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.82g，99％)。
向上述产物(1.29g，2.87mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液和三乙胺(0.88mL，6.32mmol)中滴加甲磺酰氯(493mg，0.78mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液，室温下搅拌该混合物1.5小时，然后加热回流1小时。蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱纯化残留物(1∶1至己烷-EtOAc至100％EtOAc)得到4-(2-乙氧基羰基甲基亚氨基-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(993mg，80％)。
按照通用方案C：室温下在CH2Cl2(3mL)中用TFA(1mL)处理上述产物(309mg，0.717mmol)1小时，得到((R)-4-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-亚基氨基)-乙酸乙酯(237mg，100％)。1H NMR(CDCl3)δ1.25(t，1H，J＝7.2Hz)，1.25-1.35(m，1H)，1.90-1.98(m，2H)，2.56(td，1H，J＝12.8，2.1Hz)，2.69-2.77(m，1H)，2.96(d，1H，J＝12.6Hz)，3.18(d，1H，J＝12.3Hz)，3.82-3.90(m，1H)，3.99(dd，1H，J＝8.4，5.4Hz)，4.02(d，1H，J＝15.5Hz)，4.05(d，1H，J＝15.5Hz)，4.15(q，2H，J＝7.2Hz)，4.47(t，1H，J＝8.4Hz)，4.72(dd，1H，J＝8.1，5.4Hz)，6.41(s，1H)，7.31-7.40(m，5H)。
按照通用方案A，在有NaBH(OAc)3(206.9mg，0.976mmol)存在下，使((R)-4)-苯基-3-哌啶-4-基-噁唑烷-2-亚基氨基)-乙酸乙酯(202.0mg，0.610mmol)与4-(5-甲酰基-6-甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酸叔丁酯(229.2mg，0.732mmol)在CH2Cl2(3.0mL)中反应得到4-{5-[4-((R)-2-乙氧基羰基甲基亚氨基-4-苯基-噁唑烷-3-基)-哌啶-1-基甲基]-6-甲基-吡啶-2-基氧基}-苯甲酸叔丁酯(291.5mg，76％)。
室温下在CH2Cl2(2.0mL)中用TFA(1.2mL)处理上述产物(291.5mg，0.464mmol)2小时，得到白色粉末状的化合物349(310.9mg，100％)。1HNMR(CDCl3)δ1.29(t，3H，J＝6.9Hz)，1.67(m，2H)，2.18(d，1H，J＝12.9Hz)，2.36(s，3H)，2.54-2.66(m，1H)，2.96-3.18(m，2H)，3.25(d，1H，J＝10.8Hz)，3.54(d，1H，J＝10.8Hz)，4.06(s，2H)，4.21(s，2H)，4.33(q，2H，J＝6.9Hz)，4.55(dd，1H，J＝8.7，3.6Hz)，4.84(br s，1H)，4.98(t，1H，J＝9.0Hz)，5.37(dd，1H，J＝9.0，3.9Hz)，6.71(d，1H，J＝8.1Hz)，7.11(d，2H，J＝8.1Hz)，7.29-7.38(m，5H)，7.76(d，1H，J＝8.1Hz)，7.99(d，2H，J＝8.1Hz)；13C NMR(CDCl3)δ14.4，22.3，26.7，27.8，27.9，44.3，51.2，51.3，53.9，56.9，61.1，62.6，110.1，115.1，118.8，119.0，120.9，126.8，127.5，130.4，130.6，132.0，137.5，143.9，158.0，158.1，161.2，162.2，162.7，162.9，168.1，169.0；ES-MS m/z 573(M+H)。C32H36N4O6·2.4CH2Cl2的分析计算值：C，53.21；H，5.30；N，7.22。实测值：C，53.11；H，4.91；N，6.90。
实施例350
细胞融合试验
该试验检测了测试化合物抑制gp120和CD4/CCR5-依赖性细胞融合的能力。该试验利用两种细胞系，1)CHO-tat细胞系，其表达利用病毒(JR-FL)的R5的病毒gp 120和HIV tat蛋白，2)P4-CCR5细胞系，其在表面表达人CD4和CCR5并携带受逆转录病毒启动子LTR调控的β-半乳糖苷酶构建物。一旦这两种细胞系发生融合，CHO细胞系的tat蛋白反式激活P4-CCR5细胞系中的报道基因β-半乳糖苷酶。在96孔板中，有或没有测试化合物存在下，每孔接种各细胞系的1×104个细胞。然后在37℃，5％CO2培育这些细胞18-24小时。加入发光底物(Gal-筛选(Gal-Screen)底物，应用生物系统公司(Applied Biosystems))，用华莱士公司的维克托2平板读数计(Victor 2plate reader，Wallac)监测发光来检测各孔的β-半乳糖苷酶活性。测试化合物抑制融合的能力表现为β-半乳糖苷酶活性降低。结果报道为抑制测试对照的50％β-半乳糖苷酶活性所需的测试化合物浓度。
本发明的许多化合物在上述试验中测试时显示的IC50范围是0.01nM-100nM。
实施例351
抑制RANTES与HEK293F.CCR5细胞结合的试验
对于竞争结合研究，室温下在米利波尔(Milipore)GF-B滤器平板中使某浓度范围的拮抗剂在结合缓冲液(50mM HEPES，5mM MgCl2，1mMCaCl2，0.2％BSA pH 7.4)中与8μgHEK293F.CCR5细胞膜和50pM125I-RANTES(帕金埃尔默公司(Perkin Elmer)，81400GBq/mmol)培育45分钟。用冷的50mM HEPES，0.5M NaCl pH 7.4洗涤除去未结合的125I-RANTES。所测试的化合物浓度范围是10000-0.6nM。50％抑制浓度(IC50值)定义为与未测试的对照相比，抑制50％RANTES结合所需的测试化合物浓度。
本发明化合物在上述试验中测试时显示的IC50范围是1nM-500nM。
实施例352
利用PBMC和R5抑制HIV-1的试验
如参考文献所述进行试验(“通过选择性拮抗趋化因子受体CXCR4来抑制T-嗜性HIV毒株”(Inhibition of T-tropic HIV strains by selectiveantagonization of the chemokine receptor CXCR4)，1997-D.Schols，S.Struyf，J.Van Damme，J.A.Esté，G.Henson&E.De Clercq.J.Exp.Med.186，1383-1388)。
该方法如下所示：
通过密度梯度离心分离健康供者的PBMC，37℃用1μg/ml的比利时波那姆市西格玛化学品公司的PHA(Sigma Chemical Co.，Bornem，Belgium)刺激3天。用PBS洗涤活化细胞(PHA-刺激的母细胞)三次，进行病毒感染。将细胞接种于48-孔平板(每孔5×105个细胞，200uL培养基)，用浓度不同的化合物预培育15分钟。然后按每孔500pg p24病毒Ag加入利用CCR5的病毒。HIV-1R5毒株BaL、SF-162、ADA和JR-FL均获自医学研究委员会艾滋试剂项目(Medical Research Council AIDS reagent project)(赫特福德郡，英国)。
然后在有25U/ml的IL-2存在下，进一步培养HIV-感染或模拟感染的PHA-刺激的母细胞，8-10天收集上清液，利用特拉华州威明顿市的杜邦-默克医药公司(DuPont-Merck Pharmaceutical Co.，Wilmington，DE)的p24Ag ELISA试剂盒分析培养上清液中的HIV-1核心抗原。
本发明的许多化合物在上述试验中测试时显示的IC50范围是0.01nM-50μM。
实施例353
CCR4-介导的胞内钙转移试验(mobilization assay)
该试验检测了测试化合物通过与趋化因子CCR4结合而刺激胞内钙增加的能力。用人CCR4受体和嵌合型G蛋白Gpi5稳定转染该试验所用的HEK293F细胞。用分子探针公司(Molecular Probes Inc.)的钙指示剂Fluo-4-AM加载(load)细胞。然后用含有20mM HEPES，0.2％BSA，2.5mM丙磺舒，pH 7.4的HBSS洗涤并培育加载的细胞。将这些细胞接种于96-孔平板，37℃预培育15分钟。然后将平板转移至分子装置公司(Molecular Devices)的弗莱克斯站荧光平板读数计(FLEXstation fluorescent plate reader)，加入某浓度范围的测试化合物，立即监测荧光。结果报道为诱导测试化合物获得最大胞内钙释放的50％所需的该化合物浓度(EC50)，以及在所检验的测试化合物浓度最高时获得的最大TARC(特异性CCR4趋化因子)应答百分比。
本发明的一些化合物在上述试验中测试时显示的EC50范围是1nM-5000nM。

Claims (30)

1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其如式(1)所示
Figure A2006800380970002C1
式中：
V是N或C(R)；
W是N或C(R)；
X是O、S、NR、N-芳基、N-杂芳基、N-杂环基、NOR、NCOR、N(CH2)mCOOR、N(CH2)mCONHR、NS(O2)R、NCN、NNO2或CRNO2，其中m是0-3；
Y是O、S、N或C(R)；
Z可以不存在，或者是H或任选取代的烷基、OR、COOR、C(O)NR2、碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基；
Ar是任选取代的碳环基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述碳环基和杂环基各自含有芳环或杂芳环；
如果Z不存在则L不存在，或者L是Ar和Z之间的接头，其中L是键、O、S、N(R)、S(O)、S(O2)、S(O2)N(R)、C(O)、C(O)N(R)、N(R)C(O)N(R)、N＝N、任选含有一个或多个杂原子的任选取代的脂族C1-6烃基残基、或它们的组合；
R2是任选取代的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
当Y是O或S时R3不存在；或者，当Y是N或C(R)时，R3是H、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、或任选取代的烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
R和R4各自独立为H或C1-6烷基；和
n是1-3。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，V是CH。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，W是N。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，X是O、S、N-吡啶基、N-苯基、NOR或NCH2COOR。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是N、O或C(R)。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Z是任选取代的烷基、烷氧基、环烷基、苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、二氢异吲哚酮基、二氢吲哚酮基或苯并间二氧杂环戊烯基。
7.如权利要求6所述的化合物，其特征在于，Z是未取代的或任选被以下一个或多个基团取代：烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、卤素、CN、CHO、CF3、OCF3、NO2、R5、NRR5、OR5、N(R)C(O)R5、N(R)C(O)CF3、N(R)S(O2)R5、N(R)S(O2)NRR5、N(R)C(O)NRR5、SO3R、C(O)NRR5、C(O)N(OC1-6烷基)R、C(O)R5、OS(O2)R、OC(O)NRR5、OC(O)R5、COOR5、SR5、S(O)R5、S(O2)R5、C(R)＝NOH、C(R)＝NO(C1-6烷基)、C(R)＝N(C1-6烷基)、(EC1-4接头)R5、(C1-4接头)Cl、(C1-4接头)CN、(C1-4接头)CF3、(C1-4接头)OCF3、(C1-4接头)NRR5、(C1-4接头)OR5、(C1-4接头)N(R)C(O)R5、(C1-4接头)N(R)C(O)CF3、(C1-4接头)N(R)S(O2)R5、(C1-4接头)N(R)S(O2)NRR5、(C1-4接头)N(R)C(O)NRR5、(C1-4接头)SO3R、(C1-4接头)C(O)NRR5、(C1-4接头)C(O)N(OC1-6烷基)R、(C1-4接头)C(O)R5、(C1-4接头)OS(O2)R、(C1-4接头)OC(O)NRR5、(C1-4接头)OC(O)R5、(C1-4接头)COOR5、(C1-4接头)SR5、(C1-4接头)S(O)R5、(C1-4接头)S(O2)R5、(C1-4接头)C(R)＝NOH、(C1-4接头)C(R)＝NO(C1-6烷基)、(EC1-4接头)CN、(EC1-4接头)CF3、(EC1-4接头)NRR5、(EC1-4接头)OR5、(EC1-4接头)N(R)C(O)R5、(EC1-4接头)N(R)C(O)CF3、(EC1-4接头)N(R)S(O2)R5、(EC1-4接头)N(R)S(O2)NRR5、(EC1-4接头)N(R)C(O)NRR5、(EC1-4接头)C(O)NRR5、(EC1-4接头)R5、(EC1-4接头)C(O)N(OC1-6烷基)R、(EC1-4接头)C(O)R5、(EC1-4接头)OS(O2)R、(EC1-4接头)OC(O)NRR5、(EC1-4接头)OC(O)R5、(EC1-4接头)COOR5、(EC1-4接头)SR5、(EC1-4接头)S(O)R5、(EC1-4接头)S(O2)R5、(EC1-4接头)C(R)＝NOH、(EC1-4接头)C(R)＝NO(C1-6烷基)或(EC1-4接头)C(R)＝N(C1-6烷基)，
其中E是O、S或N(R)，
其中R5是H或烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基，这些基团各自任选地被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、OR、NR2、NR(C1-6烷基)、卤素、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1-6烷基)、(C1-4接头)COOR、(C1-4接头)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(Op)NH2、S(Op)NR(C1-6烷基)、N(R)S(O)p(C1-6烷基)或SOp(C1-6烷基)，其中p是1或2；
其中C1-4接头是烷基、烯基或炔基。
8.如权利要求7所述的化合物，其特征在于，Z是未取代的或任选地被一个或两个以下基团取代：烷基、CN、卤素、四唑基、OH、COOH、COCOOH、C(O)NH2、CH＝NOH、NHSO2NR2、NHSO2NHR、NH2、NHCOR、SO3H、OR、C(O)NHR、C(O)NHOR、C(O)NR2、NHSO2R、OC(O)R、(C1-4接头)COOH、(C1-4接头)C(O)NHR、(C1-4接头)C(O)NHOR、(C1-4接头)OH、(C1-4接头)NHSO2NR2、(C1-4接头)NHSO2R、(C1-4接头)OC(O)R、NH(C1-4接头)COOH、(C1-4接头)NH2、S(C1-4接头)C(O)NHR、S(C1-4接头)COOH、S(C1-4接头)C(O)NHOR、O(C1-4接头)C(O)NHR、O(C1-4接头)COOH或O(C1-4接头)C(O)NHOR；其中C1-4接头是烷基、烯基或炔基。
9.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar选自下组：苯基、喹啉基、四氢喹啉基、二氢异吲哚基、噻唑基、嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、咪唑基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、2，3-二氢-1-茚酮基、吡唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、吡喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、螺苯并间二氧杂环戊烯环己基和二氢-异吲哚酮基，其中Ar任选被取代。
10.如权利要求9所述的化合物，其特征在于，Ar是任选取代的苯基、喹啉基、四氢喹啉基、二氢异吲哚基、噻唑基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、螺苯并间二氧杂环戊烯环己基或二氢-异吲哚酮基。
11.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar是未取代的或任选地被一个或多个以下基团取代：烷基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、烯基、炔基、R5、OR5、NHR5、N(R5)2、卤素、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(R5)、C(O)NRR5、C(O)N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、SR5、S(O)pR5、S(O)pNRR5或N(R)S(O)pR5；
其中R5是H或烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环，这些基团各自任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、OR、NR2、NR(C1-6烷基)、卤素、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1-6烷基)、(C1-4接头)COOR、(C1-4接头)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(Op)NH2、S(Op)NR(C1-6烷基)、N(R)S(O)p(C1-6烷基)或SOp(C1-6烷基)，其中p是1或2。
12.如权利要求11所述的化合物，其特征在于，Ar是未取代的或任选被一个或两个C1-6烷基、OR、CN或卤素取代。
13.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，L不存在，或是键、CH(R)、C(R2)、O、N(R)、S、S(O)、S(O2)、S(O2)NH、NHC(O)NH、C(O)、N(R)C(O)、N(R)S(Op)、N(R)C(O)N(R)、C(O)N(R)、OC(O)N(R)、OC(O)、C(R)＝C(R)、C≡C、C(R)＝N、N＝C(R)、N＝N、(C1-4接头)O、(C1-4接头)N(R)、(C1-4接头)S、(C1-4接头)S(Op)、(C1-4接头)C(O)、(C1-4接头)N(R)C(O)、(C1-4接头)N(R)S(Op)、(C1-4接头)N(R)C(O)N(R)、(C1-4接头)C(O)N(R)、(C1-4接头)OC(O)N(R)、(C1-4接头)OC(O)、(C1-4接头)N＝C(R)、(C1-4接头)N＝N或(C1-4接头)C(R)＝N，其中p是1或2，
其中C1-4接头是烷基、烯基或炔基。
14.如权利要求13所述的化合物，其特征在于，L是键、O、CH2、CHMe、CMe2、NMe、S、NH、C(O)、C(O)NH、S(O2)NH、NHC(O)NH或(C1-4接头)NHC(O)NH。
15.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是任选取代的烷基、烯基、炔基、苯基、噻吩基或吡啶基。
16.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2是未取代的或任选被1-4个选自下组的取代基取代：烷基、烯基、炔基、OR5、NHR5、N(R5)2、卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、N(R)C(O)(R5)、C(O)NRR5、C(O)N(R5)2、C(O)R5、C(O)OR5、OC(O)R5、SR5、S(O)pR5、S(O)pNRR5和N(R)S(O)pR5，其中p是1或2；
其中R5是H或烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环，这些基团各自任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、OR、NR2、NR(C1-6烷基)、卤素、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1-6烷基)、(C1-4接头)COOR、(C1-4接头)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(Op)NH2、S(Op)NR(C1-6烷基)、N(R)S(O)p(C1-6烷基)或SOp(C1-6烷基)，其中p是1或2。
17.如权利要求16所述的化合物，其特征在于，R2是未取代的或任选被1-2个C1-6烷基或卤素取代。
18.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是H、NR2、C(O)NHOR、C(O)NROR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、吗啉基、吡啶基、哌啶基、咪唑基、呋喃基、四唑基、嘧啶基、哌嗪基、噻唑基、噻吩基、C1-6烷基、[1，3，4]-噁二唑基、双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯、噁-双环[3.2.1]辛基、二氧-六氢-1-λ6-噻喃基或任选与5-6元杂环稠合的苯基，其中各R3可以是任选取代的。
19.如权利要求18所述的化合物，其特征在于，R3是H、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR或任选取代的C1-6烷基、苯基、嘧啶基、哌嗪基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、环丙基、环戊基、环己基、哌啶基、四唑基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、二氧-六氢-1-λ6-噻喃基或噁-双环[3.2.1]辛-3-基。
20.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R3是未取代的或任选被以下基团取代：烷基、芳基、杂芳基、杂环、烯基、炔基、卤素、CN、CF3、OCF3、NO2、R5、NRR5、OR5、N(R)C(O)R5、N(R)C(O)CF3、N(R)S(O2)R5、N(R)C(O)NR2、C(O)NRR5、C(O)N(OC1-6烷基)R、C(O)R、OS(O2)R、OC(O)NR2、OC(O)R5、COOR5、SR5、S(O)R5、S(O2)R5、(C1-4接头)R5、(C1-4接头)NHC(O)R、(C1-4接头)C(O)NHR或(C1-4接头)C(O)OR；
其中C1-4接头是烷基、烯基或炔基；
其中R5是H或烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基环，这些基团各自任选被一个或多个以下基团取代：C1-6烷基、OR、NR2、NR(C1-6烷基)、卤素、CN、CF3、OCF3、N(R)C(O)(C1-6烷基)、(C1-4接头)COOR、(C1-4接头)CONHR、C(O)NH2、C(O)NR(C1-6烷基)、C(O)N(C1-6烷基)2、C(O)R、COOR、OC(O)R、SR、S(Op)NH2、S(Op)NR(C1-6烷基)、N(R)S(O)p(C1-6烷基)或SOp(C1-6烷基)，其中p是1或2。
21.如权利要求20所述的化合物，其特征在于，R3是未取代的或任选被卤素、OR、COOR、烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中各取代基可以任选被取代。
22.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，各R4是H。
23.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n是1。
24.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，
V是CH；
W是N；
X是O；
Y是N、O或C(R)，其中R是H或C1-6烷基；
Z是任选取代的烷基、烷氧基、环烷基、苯基、苄基、吡啶基、嘧啶基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、二氢异吲哚酮基、二氢吲哚酮基或苯并间二氧杂环戊烯基；
Ar是任选取代的苯基、喹啉基、四氢喹啉基、二氢异吲哚基、噻唑基、嘧啶基、吡啶基、吡唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、螺苯并间二氧杂环戊烯环己基或二氢-异吲哚酮基，其中Ar任选被一个或两个C1-6烷基、OR、CN或卤素取代；
L是键、O、CH2、CHMe、CMe2、NMe、S、NH、C(O)、C(O)NH、S(O2)NH、NHC(O)NH或(C1-4接头)NHC(O)NH，其中C1-4接头是烷基、烯基或炔基；
R3是H或任选取代的C1-6烷基、NR2、C(O)NHOR、C(O)N(R)OR、C(O)NR2、C(O)R、C(O)OR、OR、苯基、嘧啶基、哌嗪基、吡啶基、噻唑基、噻吩基、环丙基、环戊基、环己基、哌啶基、四唑(基)、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、二氧-六氢-1-λ6-噻喃基或噁-双环[3.2.1]辛-3-基，其中R3任选被卤素、OR、COOR、烷基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中各取代基可以任选被取代；
R2是被一个或两个卤素或烷基取代的烷基、烯基或炔基、苯基、噻吩基或吡啶基；
R4是H；和
n是1。
25.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自实施例1-349所示的化合物。
26.一种含有如权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
27.一种治疗CCR4-或CCR5-介导疾病的方法，该方法包括在某系统或对象中接触如权利要求1所述的化合物或其药物组合物，从而治疗所述CCR4-或CCR5-介导的疾病。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述系统是细胞、组织或器官，所述对象是人或动物。
29.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述CCR4-或CCR5-介导的疾病是过敏性炎性病症、哮喘、HIV、中枢神经系统的炎性脱髓鞘性疾病、自身免疫疾病、多发性硬化症、实验性自身免疫脑脊髓炎、牛皮癣性或类风湿性关节炎、肠炎症、同种异体移植物排斥、哮喘、心血管疾病、动脉粥样硬化、过敏性疾病、过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎、超敏感性肺病、超敏感性肺炎、嗜酸细胞性肺炎、迟发型超敏反应、间质性肺病(ILD)、特发性肺纤维变性、类风湿性关节炎相关的ILD、全身性红斑狼疮、强直性脊柱炎、全身性硬化症、斯耶格伦综合征、多发性肌炎、皮肌炎、全身性过敏反应、重症肌无力、青少年型糖尿病、肾小球肾炎、自身免疫性甲状腺炎、移植物排斥、同种异体移植物排斥、移植物抗宿主病、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、脊椎关节病、硬皮病、银屑病、炎性皮肤病、皮炎、湿疹、急性皮炎、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、血管炎、嗜酸细胞性肌炎、嗜酸细胞性筋膜炎、肿瘤或癌症。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述CCR5-介导的疾病是HIV。
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