TW201534606A - 醛固酮合成酶抑制劑 - Google Patents

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Zhi-Dong Chen
Derek Cogan
Lee Fader
Xin Guo
Bryan Mckibben
Daniel Richard Marshall
Peter Allen Nemoto
Hui Yu
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Abstract

本發明係關於式(I)之化合物： □及其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、W、Y、m及n係如本文所定義。本發明亦關於包含該等化合物之醫藥組合物，使用該等化合物於治療各種疾病及病症之方法，製備該等化合物之方法及用於該等方法中之中間產物。

Description

醛固酮合成酶抑制劑
本發明係關於適用作醛固酮合成酶之抑制劑且因而適用於治療各種藉由醛固酮活性介導或維持之疾病(包括腎臟疾病、糖尿病性腎病、心血管疾病及纖維化病症)的雜芳基化合物。本發明亦關於包含該等化合物之醫藥組合物，使用該等化合物於治療各種疾病及病症之方法，用於製備該等化合物之方法及適用於該等方法中之中間產物。
醛固酮係具有鹽皮質活性的類固醇激素。其主要是由腎上腺球狀帶回應於血管收縮素II、促腎上腺皮質激素及高血清鉀程度而產生。醛固酮在腎臟中的主要生理作用是藉由在遠端腎元調節陽離子交換(Na+重吸收及K+分泌)，以保持鈉及鉀平衡。然而，醛固酮也被證明是在血管、心臟及腎臟中的促炎症及促纖維化激素。醛固酮對基因表現之影響係經由結合鹽皮質激素受體(MR)及典型核激素受體途徑而介導。然而，該激素亦引發快速非基因組反應，包括血管離子轉運蛋白(例如Na+/H+交換蛋白(NHE)、H+-ATP酶、ENaC及Na+/K+ATP酶)之活性的急性調節(D.W.Good,2007,Hypertension,49,728-739)。一些該等效應可能是由MR-非依賴性途徑介導的。相反，MR可以結合替代性配體，包括去氧皮質酮、皮質酮、皮質醇及孕激素。因此，抑制醛固酮的合成預期將具有與利用MR拮抗劑觀察到的藥效特性不同的藥效特性。
醛固酮係在腎上腺之球狀帶中合成，在球狀帶中一種單一酶CYP11B2(醛固酮合成酶)催化11-去氧皮質酮(11-DOC)經由皮質酮及18-羥基皮質酮轉化為醛固酮之3個步驟的轉化。腎上腺醛固酮合成酶的活性是由血管收縮素II及K+量及未識別之脂肪細胞衍生之介體而調節。低量之醛固酮合成酶亦已在心臟及CNS中檢測到，但是生理意義尚未確定，也許與旁分泌效應相關。全身性醛固酮被認為基本上完全衍生自腎上腺。
醛固酮除了在調節鈉及鉀平衡中的作用以外，其已被證明在多種組織包括腎臟、血管及心臟中具有促炎症及促纖維化的作用。不適當的醛固酮量對血壓及心、腎、腦及血管功能與結構的有害作用已被廣泛報導於文獻中，其包括：i)經由遠端小管中之Na+/K+ ATP酶泵誘導增加鈉瀦留，從而導致體積膨脹及高血壓，ii)血管內皮功能障礙，iii)氧化應激，iv)腎及心臟肥大，v)成纖維細胞增殖，及vi)過度合成細胞外基質，從而導致腎、心臟及血管纖維化。
醛固酮阻斷/抑制的好處包括在慢性腎臟疾病(CKD)及糖尿病性腎病的模型中減少腎臟纖維化及改善腎小球濾過率及尿白蛋白。這是由臨床前資料(例如，Fiebler等人，2005,Circulation,111,3087-3094；Lea等人，2009,Kidney International,75,936-945)支持的。文獻中報導的其他好處包括在腎素依賴性及鹽敏感性高血壓中均降低血壓及減少終末器官損傷(心臟、腎臟、血管)。
雖然許多醛固酮的已知效應係經由鹽皮質激素受體(MR)激活而介導，及許多有利於靶向此途徑的證據來自利用MR拮抗劑之實驗，但是非MR-介導的效應已報導及針對MR及醛固酮合成酶之基因敲除小鼠展現不同的表型(Makhanova等人，2006，Berger等人，1998，Funder 2007)。這些觀察結果進一步表明，醛固酮合成酶抑制劑可以具有不同的特性，並提供優於MR拮抗劑的優點。
例如，若干個醛固酮作用不是被MR拮抗劑抑制，包括對以下各者之潛在的有害影響，對脈管(周圍血管阻力增加)、心臟(心肌再極化效應)及內分泌系統(胰島素分泌減少)。此外，MR拮抗作用導致循環醛固酮的增加，預測增加經由非MR途徑之醛固酮訊號傳導，還可能部分地克服MR阻斷本身。
目前的治療策略專注於減緩進展及治療糖尿病性腎病相關之病症：控制血糖及控制高血壓。血管收縮素轉換酶(ACE)抑制劑及血管收縮素受體阻斷劑(ARB)已在糖尿病患者證實腎受益。迄今為止，ACE抑制劑類別及來自ARB類別之代表已被批准用於治療糖尿病性腎病。這些療法代表針對糖尿病性腎病患者的有限的好處。
雖然使用ACE抑制劑及ARB代表當前罹患糖尿病性腎病之患者的標準護理，但是在這些藥物下同時患者逐漸喪失腎功能，如在IDNT(E.J.Lewis等人，2001,N.Engl.J.Med.,345,851-860)及RENAAL(B.M.Brenner等人，2001,N.Engl.J.Med.,345,861-869)研究中可見，該等研究報導了估計腎小球濾過率隨著時間降低，腎小球濾過率為在由這些習知方法治療之患者中慢性腎臟疾病進展的精確量測。在階段5慢性腎臟疾病，呈透析或移植形式的腎臟替代治療是必需的。
亦可預期醛固酮合成酶的抑制作用提供作為ACE抑制劑及ARB之輔助性治療的好處。值得注意的是，25至50%之接受該等藥物的患者出現「醛固酮突破」，其中醛固酮量初始由這些治療而降低，最終恢復到治療前之量。這種現象就不會因直接的醛固酮合成酶抑制作用而發生，並可增強組合療法中之療效。
仍然對以下存在高度未滿足之醫療需求：不考慮疾病之初始原因及當利用當前療法共同投與時，藉由特異性靶向與慢性發炎及纖維化相關聯之根本病理生理學機制來治療糖尿病性腎病、停滯或逆轉疾 病進展。以上及文獻中所述之研究提供醛固酮合成之抑制劑將適用於治療以下疾病之證據：糖尿病性腎臟疾病，包括糖尿病性腎病；非糖尿病性腎臟疾病，包括腎小球硬化、腎小球腎炎、IGA腎病、腎病症候群及局部區段性腎小球硬化(FSGS)；心血管疾病，包括高血壓、肺動脈高血壓、康氏症候群(Conn’s syndrome)、收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、左心室功能障礙、左心室硬化及纖維化、左心室充盈異常、動脈硬化、動脈粥樣硬化及與原發性或繼發性醛固酮增多症相關聯之心血管發病；腎上腺增生及原發性及繼發性醛固酮增多症。
本發明提供抑制醛固酮合成酶且因而適用於治療各種可藉由降低醛固酮之量而減輕的疾病及病症(包括腎臟疾病、糖尿病性腎病、心血管疾病及纖維化病症)的新穎化合物。本發明亦關於包含該等化合物之醫藥組合物，使用該等化合物於治療各種疾病及病症之方法，用於製備該等化合物之方法及適用於該等方法中之中間產物。
在一實施例中，提供式I之化合物，
其中：R1係選自-NH2、-NHCH3及-CH3；X係選自C及O； Y及W係選自C及N，其中若Y為N，則W為C及R4為電子對及若W為N，則Y為C及R5為電子對；當X為C時，R2及R3係獨立地選自-H、-F、-OH及C1-4烷基；當X為O時，R2及R3為電子對；R4為-(CRaRb)p(A)0-1(CRaRb)qB之基團，其中：p及q係獨立地選自0至5之整數，但是p+q總是等於或小於6；A係選自O、S及NRe；B係選自：-H；-OH；-CN；鹵素；-SO2Rc；-C(O)Rc；-CO2Rc；-NRcSO2Rd；-SO2NRcRd；-CONRcRd；-NRcCORd； -NRcRd；-苯基，其視情況經1至3個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-CH2CN、-NRcC(O)Rd、-SO2C1-3烷基、-C(O)NRcRd、C1-4烷氧基、- SO2NRcRd、-CO2Rc、-NRcSO2Rd、-(CH2)0-3SO2C1-3烷基及C1-3烷基，其中該C1-3烷基視情況經-OH、鹵素或-OCH3取代；-雜芳基，其視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、C1-3烷氧基、-(CH2)0-2嗎啉-4-基及C1-6烷基，其中該C1-6烷基為視情況經-OH、-CN、C1-3烷氧基-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2或鹵素取代；及-C3-7環烷基，其為視情況部分不飽和的，其中該環烷基之至多3個環構成碳可視情況經選自O、S、N、NRe、SO、SO2及CO之基團替代；及其中所得環烷基或雜環基視情況經1至3個選自以下之基團取代：-OH、側氧基、-CN、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-CO2C1-4烷基、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2、鹵素及C1-6烷基，其中該C1-6烷基視情況經-OH取代；R5係選自-H；-C1-6烷基，其視情況經-OH、側氧基、-OC1-6烷基或-OCH2苯基取代；-C3-6環烷基，其中至多3個環構成碳可視情況經選自O、S、N、NRe、SO、SO2或CO之基團置換及其中所得環烷基或雜環基視情況經-OH、-CN、鹵素或C1-3烷基取代，其中該C1-3烷基視情況經-OH取代；-CO2Rc；-CN；-CF3；-鹵素；-(CRaRb)0-2OC1-3烷基；-C(O)NRcRd； -CH2O苯基，其中該苯基視情況經鹵素取代；-苯基，其視情況經鹵素或SO2C1-3烷基取代；-CRaRbNHRe；及-雜芳基，其視情況經C1-3烷基取代；R6及R7係獨立地選自H、-Cl、-F、-CN及-CH3；其中R6或R7中至少一者為H；Ra及Rb係獨立地選自-H；-C1-6烷基；-C3-7環烷基，其中至多3個環構成碳可視情況經選自O、S、NRe、SO、SO2及CO之基團置換；-OH；-CN；-鹵素；及-OC1-3烷基；或附接至相同或不同原子之Ra及Rb與其等所附接之原子一起可形成C3-7環烷基環，其中至多3個環構成碳原子可視情況經選自O、S、NRe、SO、SO2及CO之基團置換；Rc及Rd係獨立地選自：-H；-C1-6烷基，其視情況經-OH、側氧基、-CN、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2、鹵素、雜環基或雜芳基取代；-C3-7環烷基，其視情況經-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2或鹵素取代；其中該環之至多3個環構成碳原子可視情況經選自O、S、NRe、SO、SO2及 CO之基團置換；-(CH2)0-1苯基，其視情況經1至3個選自以下之基團取代：-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2及鹵素；-雜芳基，其視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2及鹵素；-SO2C1-3烷基；及-CO2C1-3烷基；或Rc及Rd與其等所附接之原子可一起形成C3-7環烷基環，其中至多3個環構成碳原子可視情況經O、S、N、NRe、SO、SO2或CO置換，其中所形成之該環烷基或雜環基環可視情況經1至3個選自以下之基團取代：-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2及鹵素，其中若該環在相同碳上經兩個基團取代，則該等基團可接合以形成螺環；各Re係獨立地選自：-H；-C1-6烷基，其視情況經-OH、-CN或鹵素取代；-COC1-3烷基；-CO2C1-4烷基；及-SO2C1-3烷基；m為0或1；及n為0或1；其中若m為1，則n為1及X為O；或其鹽。
在另一實施例中，提供如以上實施例所述之式I之化合物及其中 R1係選自-NH2、-NHCH3及-CH3；X係選自C及O；Y及W係選自C及N、其中若Y為N，則W為C及R4為電子對及若W為N，則Y為C及R5為電子對；當X為C時，R2及R3係獨立地選自-H、-F、-OH及C1-4烷基；當X為O時，R2及R3為電子對；R4為-(CRaRb)p(A)0-1(CRaRb)qB之基團，其中：p及q係獨立地選自0至5之整數，但是p+q總是等於或小於6；A係選自O、S及NRe；B係選自：-H；-OH；-CN；鹵素；-SO2Rc；-C(O)Rc；-CO2Rc；-NRcSO2Rd；-SO2NRcRd；-CONRcRd；-NRcCORd； -NRcRd； -苯基，其視情況經1至3個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-CH2CN、-NRcC(O)Rd、-SO2C1-3烷基、-C(O)NRcRd、C1-4烷氧基、-SO2NRcRd、-CO2Rc、-NRcSO2Rd-(CH2)0-3SO2C1-3烷基及C1-3烷基，其中該C1-3烷基視情況經-OH、鹵素或-OCH3取代；-雜芳基，其視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、C1-3烷氧基、-(CH2)0-2嗎啉-4-基及C1-6烷基，其中該C1-6烷基視情況經-OH、-CN、C1-3烷氧基-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2或鹵素取代；及-C3-7環烷基，其視情況部分不飽和的，其中該環烷基之至多3個環構成碳可視情況經選自O、S、NRe、SO、SO2或CO之基團置換；及其中所得環烷基或雜環基為其視情況經1至3個選自以下之基團取代：-OH、側氧基、-CN、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-CO2C1-4烷基、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2、鹵素及C1-6烷基，其中該C1-6烷基視情況經-OH取代；R5係選自-H；-C1-6烷基，其視情況經-OH取代；-C3-6環烷基，其中至多3個環構成碳可視情況經選自O、S、NRe、SO、SO2及CO之基團置換及其中所得環烷基或雜環基視情況經-OH、-CN、鹵素或C1-3烷基取代，其中該C1-3烷基視情況經-OH取代；-CO2Rc；-CN；-CF3；-鹵素；-(CRaRb)0-2OC1-3烷基； -C(O)NRcRd；-CH2O苯基，其中該苯基視情況經鹵素取代；-苯基，其視情況經鹵素或SO2C1-3烷基取代；-CRaRbNHRe；及-雜芳基，其視情況經C1-3烷基取代；R6為H；R7為H；Ra及Rb係獨立地選自-H；-C1-6烷基；-C3-7環烷基，其中至多3個環構成碳可視情況經選自O、S、NRe、SO、SO2及CO之基團置換；-OH；-CN；-鹵素；及-OC1-3烷基；或附接至相同或不同原子之Ra及Rb與其等所附接之原子可一起形成C3-7環烷基環，其中至多3個環構成碳原子可視情況經選自O、S、NRe、SO、SO2及CO之基團置換；Rc及Rd係獨立地選自：-H；-C1-6烷基，其視情況經-OH、側氧基、-CN、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2或鹵素取代；-C3-7環烷基，其視情況經-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2或鹵素取代；其中該環之至多3個環構成碳原子可視情況經選自O、S、NRe、SO、SO2及 CO之基團置換；-(CH2)0-1苯基，其視情況經1至3個選自以下之基團取代：-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2及鹵素；-雜芳基，其視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2及鹵素；-SO2C1-3烷基；及-CO2C1-3烷基；或Rc及Rd與其等所附接之原子可一起形成C3-7環烷基環，其中至多3個環構成碳原子可視情況經O、S、NRe、SO、SO2或CO置換，其中所形成之該環烷基或雜環基環可視情況經-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2或鹵素取代；各Re係獨立地選自：-H；-C1-6烷基，其視情況經-OH、-CN或鹵素取代；-COC1-3烷基；-CO2C1-4烷基；及-SO2C1-3烷基；m為0或1；及n為0或1；其中若m為1，則n為1及X為O；或其鹽。
在另一實施例中，提供如本文之任一項實施例所述之式I之化合物及其中： R1係選自-NH2及-CH3；當X為C時，R2及R3係獨立地選自-H、-F及-OH；當X為O時，R2及R3為電子對；R4係選自-H；-OH；-(CH2)0-1CN；-C1-6烷基，其視情況經1至7個獨立地選自鹵素、-OH或-OCH3之基團取代；-OC1-4烷基，其視情況經-OH取代；-鹵素；-CF3；-(CH2)0-1(O)0-1(CH2)0-3SO2C1-3烷基；-C(O)C1-3烷基；-CO2Rc；-C0-2烷基-NHSO2C1-3烷基；-C0-2烷基-NHC(O)NHC1-3烷基；-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1C(O)NRcRd；-(CH2)0-1NRcRd；-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1苯基，其視情況經1至3個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-CH2CN、-NHC(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-C(O)NRcRd、羥基C2-4烷氧基、C1-3烷氧基、C(O)嗎啉-4-基、-SO2NH(CH2)2-3OH、-SO2NRcRd及C1-3烷基(其視情況經-OH或-OCH3取代)；-(O)0-1(CH2)0-2雜芳基，其係選自吲哚基、吡啶-基、吡唑基、吡嗪基及嘧啶基，其中該雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之基團 取代C1-3烷基、-OH、C1-3烷氧基、羥基甲基、-CO2C1-4烷基、-C(O)C1-3烷基及-(CH2)0-2嗎啉-4-基；-O0-1(CH2)0-2(O)0-1雜環基，其中該雜環基係選自3,6-二氫-2H-硫哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、3,6-二氫-2H-硫哌喃基-1,1-二氧化物、四氫硫哌喃基-1,1-二氧化物、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基及吡咯啶基；其中該雜環基視情況經一個選自以下之基團取代：-C(O)C1-3烷基、-OH、側氧基、-(CH2)1-2嗎啉-4-基、-CO2C1-4烷基及C1-3烷基其視情況經-OH或-OCH3取代；-C(O)雜環基，其中該雜環基係選自嗎啉-4-基、吡咯啶基及哌啶-1-基；及-(CH2)0-1O(CH2)1-2雜環基，其中該雜環基係選自嗎啉-4-基、吡咯啶基及哌啶-1-基；及-C3-6環烷基，其視情況經1至3個選自OH-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基及鹵素之基團取代；R5係選自-H；-C1-3烷基；-CO2C1-3烷基；-CN；-CF3；-鹵素；-OC1-3烷基；-CH2OC1-3烷基；-C(O)NH2；-C1-2烷基-OH； -CH(OH)C1-3烷基；-CH2O苯基，其中該苯基視情況經鹵素取代；-苯基，其視情況經鹵素或SO2C1-3烷基取代；-CH2NHRc；及-吡唑基，其視情況經C1-3烷基取代；R6為H；R7為H；及Rc及Rd係獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-3烷基、-(CH2)1-3OH、-(CH2)2-3NHC(O)C1-3烷基、-CH2苯基及-SO2C1-2烷基；或其鹽。
在另一實施例中，提供如本文之任一項實施例所述之式I之化合物及其中：R1為-NH2；X為C；Y及W為C；R2及R3為H；R4係選自-H；-OH；-(CH2)0-1CN；-C1-6烷基，其視情況經1至4個獨立地選自-F、-OH或-OCH3之基團取代；-鹵素，其係選自-F及-Cl；-CF3；-C(O)C1-3烷基； -C0-2烷基-NHSO2C1-3烷基；-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1C(O)NRcRd；-O0-1(CH2)0-2(O)0-1雜環基，其中該雜環基係選自3,6-二氫-2H-硫哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,6-四氫吡啶-基、3,6-二氫-2H-硫哌喃基-1,1-二氧化物、四氫硫哌喃基-1,1-二氧化物、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基及吡咯啶基；其中該雜環基視情況經一個選自以下之基團取代：-C(O)C1-3烷基、-OH、側氧基、-(CH2)1-2嗎啉-4-基、-CO2C1-4烷基及C1-3烷基(其視情況經-OH或-OCH3取代)；及-(CH2)0-1C(O)雜環基，其中該雜環基係選自嗎啉-4-基、吡咯啶基及哌啶-1-基；及R5係選自-H；-C1-3烷基；-CN；-CF3；-鹵素；-CH(OH)C1-3烷基；-苯基，其視情況經鹵素或SO2C1-3烷基取代；及-CH2NHRc；R6為H；R7係選自-H及-CH3；及Rc及Rd係獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-3烷基、-(CH2)1-3OH、-(CH2)2-3NHC(O)C1-3烷基、-CH2苯基及-SO2C1-2烷基；m為0；及 n為1；或其鹽。
在另一實施例中，提供如本文之任一項實施例所述之式I之化合物及其中：R4為H；R6為H；及R7為H；或其鹽。
在另一實施例中，提供如本文之任一項實施例所述之式I之化合物及其中：R5為H；R6為H；及R7為H；或其鹽。
在另一實施例中，提供如本文之任一項實施例所述之式I之化合物及其中：n為1；R6為H；及R7為H；或其鹽。
在另一實施例中，提供如本文之任一項實施例所述之式I之化合物及其中：m=0；R6為H；及R7為H；或其鹽。
在另一實施例中，提供如本文之任一項實施例所述之式I之化合物及其中：W及Y為C；R6為H；及R7為H；或其鹽。
在另一實施例中，提供如本文之任一項實施例所述之式I之化合物及其中：X為C；R6為H；R7為H；及或其鹽。
在另一實施例中，提供如本文之任一項實施例所述之式I之化合物及其中：R1為-NH2；R6為H；R7為H；及或其鹽。
在另一實施例中，提供如本文之任一項實施例所述之式I之化合物及其中：R6係選自H、-Cl、-F及-CH3；及R7係選自H、-CH3及-CN，其中R6或R7中至少一者為H；或其鹽。
在本發明的另一態樣中，提供一種通式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於如本文上文及下文中所述之治療方法中。
以下為本發明之代表性化合物，其等可藉由一般合成流程圖、實例及相關技術中之已知方法來製得。
在一實施例中，本發明係關於以上表1中所描繪之化合物1至112及115至154及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於以上表1中所描繪之化合物1至20、22至35、38至107、109至112、116、117、121、122、126至131、133至137、141至144及147至153及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於以上表1中所描繪之化合物1至3、5至11、14至20、22至25、27至29、31至35、38、40至43、45、46、48、50至57、59、60、62至68、70至88、90至102、105至107、109、110、112、116、117、121、126至131、133至137、141至144、147至153、155至162、164、165、167至182、184至193、195至199、202、204、205、207至213、216至218、220至243、245至250、252至255、257至262、264至270、272、274至298、300、302、304至307及309至316及其醫藥上可接受之鹽。
除非明確指出，否則在整個說明書及所附申請專利範圍中，給定的化學式或名稱應包括互變異構體及所有立體、光學及幾何異構體(例如，對映體、非對映體、E/Z異構體等)及其外消旋體以及其以不同比例之單獨對映體的混合物、非對映體的混合物、或該等異構體及對映體存在的任何上述形式的混合物，以及鹽，包括其醫藥上可接受之鹽及其溶劑化物，諸如，例如水合物，包括游離化合物的溶劑化物或該化合物之鹽的溶劑化物。
一些式(I)之化合物可以一個以上的互變異構形式存在。本發明包括使用所有該等互變異構體的方法。
本發明包括式(I)之化合物之醫藥上可接受之衍生物。「醫藥上可接受之衍生物」係指任何醫藥上可接受之鹽或酯，或在投與給患者時能夠(直接或間接)提供可用於本發明的化合物、或藥理學活性代謝產物或其藥理學活性殘餘物的任何其他化合物。藥理學活性代謝產物應被理解為是指本發明之能夠被酶或化學代謝的任何化合物。此包括例如，式(I)之化合物之羥基化或氧化的衍生物。
如本文所用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母體化合物藉由製備其酸或鹼鹽修飾。醫藥上可接受之鹽的實例包括(但不限於)鹼性殘基如胺的無機或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的鹼金屬鹽或有機鹽；等。例如，該等鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、依地酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙醇醯基對胺苯胂酸鹽(glycollylarsnilates)、己基間苯二酚酸鹽、海巴明、羥基馬來酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽，雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、鹼式乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、氯茶酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、銨、苄星鹽、氯普魯卡因、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因。其他醫藥上可接受之鹽可以來自如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等金屬的陽離子形成。(亦參見Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或 酸性部分之母體化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使游離酸或鹼形式之該等化合物與足量的適當鹼或酸於水中或於有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應而製得。
除上述彼等以外之其他酸之鹽，其例如適用於純化或單離本發明之化合物(例如，三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。
此外，在本發明之範疇內的是使用式(I)之化合物的前藥。前藥包括在經簡單的化學轉化後被改性以產生本發明之化合物的彼等化合物。簡單的化學轉化包括水解、氧化及還原。具體言之，當將前藥投與給患者時，該前藥可被轉化為上文所揭示之化合物，由此賦予所期望之藥理作用。
正如熟習此項技術者所瞭解，本發明之化合物僅為彼等被視為「化學上穩定」者。例如，過氧化物或具有「懸空價鍵」或「負碳離子」之化合物並非由本文所揭示之方法所涵蓋之化合物。
對於在本申請案中上文所揭示之所有化合物而言，在命名法與結構衝突的情況下，應理解，該化合物是由結構定義。
除非另外說明，否則本說明書中如本文所用之所有術語應按照如相關技術已知之其尋常含義所理解。例如，「C1-4烷基」係含有1至4個碳的飽和脂族烴單價基團，諸如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基或第三丁基；「C1-4烷氧基」係具有末端氧之C1-4烷基，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。在結構上可能的情況下且除非另外指出，否則所有烷基、烯基及炔基應被理解為分支鏈或未分支鏈的、環化或未環化的。其他更具體的定義如下：單獨或與另一基團組合之術語「C1-n-烷基」(其中n為2至n之整數)表示具有1至n個碳原子之無環、飽和、分支鏈或直鏈烴基。例如，術語C1-5-烷基包括基團H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)- CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
單獨或與另一基團組合之術語「C1-n-伸烷基」(其中n為1至n之整數)表示含有1至n個碳原子之無環、直鏈或分支鏈二價烷基。例如，術語C1-4-伸烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
單獨或與另一基團組合之術語「C3-n-環烷基」(其中n為4至n之整數)表示具有3至n個碳原子之環狀、飽和、未分支烴基。例如，術語C3-7-環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
如本文使用，術語「雜原子」應被理解為意指除碳以外之原子，諸如O、N、S及P。
在所有烷基或碳鏈中，一或多個碳原子可視情況經雜原子：O、S或N置換，應理解，若N未經取代，則其為NH，亦應理解雜原子可置換分支或未分支碳鏈中之末端碳原子或內部碳原子。該等基團可如本文上述經基團諸如側氧基取代以產生以下定義，諸如但不限於：烷氧基羰基、醯基、醯胺基及硫氧基。
如本文所用，單獨或與另一基團組合之術語「芳基」表示含有6個碳原子之碳環芳族單環基，其可進一步稠合至可為芳族飽和或不飽和之第二5-或6-員碳環基。芳基包括(但不限於)苯基、茚滿基、茚 基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。
術語「雜芳基」意指芳族5至6-員單環雜芳基或芳族7至11-員雜芳基二環，其中該等環中至少一者為芳族，其中該雜芳基環含有1至4個雜原子，諸如N、O及S。5至6-員單環雜芳基環之非限制性實例包括呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、三唑基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、三嗪基及嘌呤基。7至11-員雜芳基二環雜芳基環之非限制性實例包括苯并咪唑基、喹啉基、二氫-2H-喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并哌喃基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基及苯并噻唑基。
術語「雜環基」意指穩定的非芳族4至8員單環雜環基或穩定的非芳族6至11員稠合二環、橋接二環或螺環雜環基。5至11-員雜環由碳原子及一或多個，較佳1至4個選自氮、氧及硫之雜原子組成。雜環可為飽和或部分不飽和的。非芳族4至8員單環雜環基之非限制性實例包括四氫呋喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌喃基、四氫哌喃基、二噁烷基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-1λ6-硫代嗎啉基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、及氮呯基。非芳族6至11-員稠合二環基之非限制性實例包括八氫吲哚基、八氫苯并呋喃基、及八氫苯并噻吩基。非芳族6至11-員橋接二環基之非限制性實例包括2-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氮雜二環[3.1.0]己烷基、及3-氮雜二環[3.2.1]辛烷基。非芳族6至11-員螺環雜環基之非限制性實例包括7-氮雜-螺[3,3]庚烷基、7-螺[3,4]辛烷基、及7-氮雜-螺[3,4]辛烷基。術語「雜環基」或意欲包括所有可能的異構體形式。
如本說明書中所使用，術語「鹵素」應理解為意指溴、氯、氟或碘。定義「鹵化」、「部分或全鹵化」；部分或全氟化；「經一或多個 鹵原子取代」包括例如，在一或多個碳原子上的單、二或三鹵代衍生物。對於烷基而言，非限制性實例將為-CH2CHF2、-CF3等。
本文所述之各烷基、環烷基、雜環、芳基或雜芳基或其類似物應理解為視情況經部分或全鹵化。
如本文所用，「氮」或N及「硫」或S包括氮及硫之任何氧化形式及任何鹼性氮之季鹼化形式。例如，就-S-C1-6烷基而言，除非另外指出，否則此應理解為包括-S(O)-C1-6烷基及-S(O)2-C1-6烷基，類似地，當Ra為苯基時，-S-Ra可代表為苯基-S(O)m-，且其中m為0、1或2。
一般合成方法及中間產物之合成
本發明之化合物可藉由以下呈現之方法及實例及熟習此項技術者已知之方法而製備。最佳反應條件及反應時間可根據所使用之特定反應物而變。除非另外指出，否則溶劑、溫度、壓力及其他反應條件可容易由一般技術者選定。具體程序提供於下文中。以下合成中所用之中間產物可購得或容易藉由熟習此項技術者已知之方法製得。反應進展可藉由習知方法，諸如薄層層析(TLC)或高效液相層析-質譜(HPLC-MS)進行監測。中間產物及產物可藉由相關技術已知之方法，包括管柱層析、HPLC、製備型TLC或再結晶進行純化。
中間產物A：6-溴-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶之合成
向冷(0℃)的含於THF(500mL)中之6-溴-3,4-二氫-1H-[1,8]萘啶-2-酮(10.0g，44.0mmol)之溶液滴加硼氫化鈉(8.3g，220mmol)，接著滴加三氟化硼乙醚複合物(38.7mL，308mmol)。使所得混合物升溫及在室溫下攪拌16h。利用滴加1N HCl(15mL)小心地中止反應。一旦中止，添加額外的1N HCl(85mL)，及在室溫下攪拌混合物16h。 濃縮該混合物，利用水稀釋及利用添加粉末狀碳酸氫鈉變成鹼性(pH 8)。利用EtOAc萃取該混合物及利用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(Na2SO4)及濃縮，以獲得標題化合物(9.3g)。
中間產物B：6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯之合成
向冷(0℃)的含於THF(800mL)中之氫化鈉(60%分散液，含於礦物油中，2.8g，70.4mmol)之懸浮液滴加含於THF(300mL)中之6-溴-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(10.0g，46.9mmol)。在0℃下攪拌30min後，滴加含於THF(200mL)中之二碳酸二-第三丁基酯(21.6mL，93.9mnmol)之溶液。使所得混合物升溫至室溫，然後在回流下攪拌16h。將反應冷卻至室溫，及利用添加飽和氯化銨水溶液中止。利用EtOAc萃取該混合物及利用鹽水洗滌合併之有機層，乾燥(MgSO4)及濃縮。藉由矽膠管柱純化(5至40%EtOAc，含於庚烷中)粗產物，以獲得標題化合物(13.5g)。
中間產物C：6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺之合成
向冷(0℃)的含於DCM(75mL)中之6-溴-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(6.4g，30.0mmol)之溶液添加三氯乙醯基異氰酸酯(3.8mL，31.5mmol)。在0℃下攪拌1h之後，添加甲醇性KOH溶液(1M，10mL)。使所得混合物升溫及在室溫下攪拌16h。濃縮該反應及藉由矽膠管柱純化(0至100%EtOAc，含於庚烷中)，以獲得標題化合物(7.4g)。
中間產物D：5-溴-2,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸醯胺之合成
向冷(0℃)的含於DCM(30mL)中之5-溴-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.5g，12.6mmol)之溶液添加三氯乙醯基異氰酸酯(1.6mL，13.2mmol)。在0℃下攪拌1h之後，添加甲醇性KOH溶液(1M，10mL)。使所得混合物升溫及在室溫下攪拌16h。濃縮該反應及藉由矽膠管柱純化(0至100%EtOAc，含於庚烷中),以獲得標題化合物(2.6g)。
中間產物E：3-溴-5-溴甲基-吡啶之合成
向冷(0℃)的含於DCM(130mL)中之(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(5.0g，26.6mmol)及三苯基膦(8.4g，31.9mmol)之溶液添加四溴化碳(13.2g，39.9mmol)。在0℃下攪拌所得混合物10min。濃縮該混合物及藉由矽膠管柱純化(0至40%EtOAc，含於庚烷中)，以獲得標題化合物(6.1g)。
中間產物F：1-[4-(5-溴-吡啶-3-基甲氧基)-哌啶-1-基]-乙酮之合成
向冷(0℃)的含於DMF(25mL)中之1-乙醯基哌啶-4-醇(2.0g，14.2mmol)之溶液添加氫化鈉(60%分散液，含於礦物油中，567mg，14.2mmol)。在0℃下攪拌15min之後，添加3-溴-5-溴甲基-吡啶(2.4g，9.45mmol)。使該反應升溫及在室溫下攪拌1h。利用添加飽和氯化銨水溶液及水中止該反應及利用EtOAc萃取。合併的有機層經乾燥(Na2SO4)及濃縮。藉由矽膠管柱純化(0至10%MeOH，含於DCM中)該 粗產物以獲得標題化合物(2.1g)。
中間產物G：6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯之合成
將6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(中間產物B)(200mg，0.64mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']聯[[1,3,2]二氧硼基](240mg，0.94mmol)及KOAc(310mg，3.2mmol)於1,4-二噁烷(4.0mL)中混合。利用氬氣流淨化該反應混合物5min。然後添加PdCl2(dppf)(47mg，0.064mmol)。再次利用氬氣流淨化該反應混合物5min。在100℃下加熱該反應混合物持續5h。在冷卻降至室溫之後，含有標題產物之粗製反應混合物或直接用於下一步驟中或過濾固體及濃縮濾液以獲得固體粗製物，然後將該固體粗製物不經純化下用於下一步驟中。
中間產物H：6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺之合成
將6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(中間產物C)(600mg，2.34mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(773mg，3.05mmol)及KOAc(1.03g，10.5mmol)於1,4-二噁烷(20mL)中混合。利用氬氣流淨化該反應 混合物5min。然後添加PdCl2(dppf)(171mg，0.234mmol)。再次利用氬氣流淨化該反應混合物5min。在90℃下加熱該反應混合物持續16h。在冷卻降至室溫後，含有標題產物之粗製反應混合物或直接用於下一步驟中或過濾固體及濃縮濾液以獲得固體粗製物，然後將該固體粗製物不經純化下用於下一步驟中。
將氮氣鼓泡通過甲苯(12mL)持續30min。然後添加6-溴-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(200mg，0.94mmol)及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(66mg，0.094mmol)。將該混合物脫氣及填充N2三次。在室溫下攪拌1h後，添加硼酸或酯1(1.5當量)、2.0M K2CO3水溶液(4.0mL，8.0mmol)及EtOH(12mL)，及將該混合物加熱至回流。監測該反應之進展及在反應完成之後，將該混合物冷卻降至室溫。過濾出固體及濃縮濾液。將殘餘物分配在DCM與水之間。分離有機層，及利用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥及濃縮以獲得粗產物。藉由各種層析方法純化，獲得所需產物。
向含於MeCN(2.0mL)中之6-溴-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(100mg，0.47mmol)之溶液添加酸或酸酯1(1.2當量)及飽和Na2CO3水溶液(1.0mL)。然後，在N2氛圍下添加Pd(dppf)Cl2(34mg，0.047mmol)， 及在120℃下微波加熱該混合物。監測該反應之進展及在反應完成之後，過濾出固體及濃縮濾液。將殘餘物分配在DCM與水之間。分離有機層，及利用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥及濃縮以獲得粗產物。藉由管柱層析純化，獲得所需產物。
向含於McCN(9.0mL)中之粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(175mg，0.63mmol)之溶液添加溴化物2(1.0當量)及飽和Na2CO3水溶液(4.0mL)。然後，在N2氛圍下添加Pd(dppf)Cl2(23mg，0.031mmol)，及在120℃下微波加熱該混合物。監測該反應之進展及在反應完成之後，過濾出固體及濃縮濾液。將殘餘物分配在DCM與水之間。分離有機層，及利用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥及濃縮以獲得粗產物。藉由管柱層析純化，獲得所需產物。
向含於1,4-二噁烷(60mL)中之粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(480mg，1.7mmol)之溶液添加溴化物2(1當量)及Na2CO3(550mg，5.2mmol)。然 後，在N2氛圍下添加Pd(dppf)Cl2(63mg，0.086mmol)。將該混合物加熱至回流持續16h。在冷卻降至室溫之後，將該混合物中之固體過濾出及濃縮濾液。將殘餘物分配在DCM與水之間。分離有機層，及利用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥及濃縮以獲得粗產物。藉由管柱層析純化，獲得所需產物。
向含於1,4-二噁烷(30mL)中之粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(260mg，0.94mmol)之溶液添加溴化物2(1當量)及Cs2CO3(910mg，2.8mmol)。然後，在N2氛圍下添加Pd(dppf)Cl2(34mg，0.047mmol)。將該混合物加熱至回流持續16h。在冷卻降至室溫之後，將該混合物中之固體過濾出及濃縮濾液。將殘餘物分配在DCM與水之間。分離有機層，及利用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥及濃縮以獲得粗產物。藉由管柱層析純化，獲得所需產物。
向6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(942mg，3.11mmol，自製備中間產物H之反應生成)之粗 製溶液添加溴化物2(0.85當量)及2.0M Na2CO3水溶液(2.63mL，5.26mmol)。將氬氣鼓泡通過該溶液持續10min及添加Pd(dppf)Cl2(192mg，0.263mmol)。然後，在100℃下加熱該反應混合物持續3.5h。在該反應混合物冷卻降至室溫之後，將其過濾及濃縮濾液，以獲得粗產物。藉由管柱層析純化，獲得所需產物。
向含於無水DCM(11mL)中之胺3(1.1mmol)之溶液添加苯甲醯基異氰酸酯(250mg，1.7mmol)及將該混合物加熱至回流持續3h。移除溶劑及添加EtOH(11mL)至殘餘物。然後添加K2CO3(260mg，1.9mmol)，及將該混合物加熱至回流。監測該反應之進展及在反應完成之後，過濾出固體及濃縮濾液。將殘餘物分配在DCM與水之間。分離有機層及利用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥及濃縮以獲得粗產物。藉由管柱層析純化，獲得所需產物。
將胺3(13.6mmol)溶解於無水DCM(150mL)中及使該溶液冷卻降至0℃。添加三氯乙醯基異氰酸酯(2.53mL，20.4mmol)，及在室溫下攪拌該混合物1h。然後添加1.0M KOH的MeOH溶液(136mL，136 mmol)，及攪拌該混合物16h。添加水(500mL)及DCM(200mL)。攪拌該混合物15min及分離水層，利用DCM(2x100mL)及EtOAc(2x100mL)萃取。合併所有有機層，及濃縮以獲得粗產物。藉由管柱層析純化，獲得所需產物。
合成實例
最終化合物係由對應於表1中之化合物編號的化合物編號指定。
實例1：5-吡啶-3-基-2,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸醯胺(化合物1，表1)之合成
將5-溴-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500mg，2.5mmol)、3-吡啶-基-酸(370mg，3.0mmol)及K2CO3(694mg，5.0mmol)混合於6.5mL 1,4-二噁烷及0.65mL水中。將氬氣鼓泡通過該混合物持續10min及添加雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(178mg，0.25mmol)。在100℃下加熱該混合物持續16h。然後移除溶劑及添加EtOAc(50mL)以及30mL水。過濾該混合物以移除任何固體及分離有機層。利用EtOAc(2x25mL)萃取水層及合併有機層並濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得300mg 5-吡啶-3-基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
將5-吡啶-3-基-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50mg，0.25mmol)及苯甲醯基異氰酸酯(62mg，0.38mmol)溶解於1.5mL DCM中。在50℃下加熱該混合物持續16h。然後真空中移除溶劑及將殘餘物溶解於1.5mL EtOH中。添加K2CO3(60mg，0.43mmol)及在80℃下 加熱該混合物持續55min。移除溶劑及將殘餘物分配在水(35mL)與EtOAc(55mL)之間。分離水層及利用EtOAc(2x30mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。向該粗產物添加DMSO：EtOAc(1：3mL)混合物及過濾所形成之白色固體，利用更多EtOAc沖洗及乾燥以獲得38mg標題產物。
根據針對實例1之程序，取代上述市售之試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物8。
實例2：6-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物2，表1)之合成
如上針對中間產物A所述製備6-溴-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。
將6-溴-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(243mg，1.1mmol)、3-吡啶-基-酸(168mg，1.4mmol)及K2CO3(315mg，2.3mmol)混合於3.0mL 1,4-二噁烷及0.30mL水中。將氬氣鼓泡通過該混合物持續10min及添加雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(81mg，0.11mmol)。在100℃下加熱該混合物持續16h。然後移除溶劑及添加EtOAc(50mL)以及30mL水。過濾該混合物以移除任何固體及分離有機層。利用EtOAc(2x25mL)萃取水層及合併有機層及濃縮以獲得粗產 物。藉由急驟管柱層析純化，獲得143mg 6-吡啶-3-基-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。
將6-吡啶-3-基-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(50mg，0.24mmol)及苯甲醯基異氰酸酯(58mg，0.36mmol)溶解於1.5mL DCM中。在50℃下加熱該混合物持續5h。然後真空中移除溶劑及將殘餘物溶解於1.5mL EtOH中。添加K2CO3(56mg，0.40mmol)及在80℃下加熱該混合物持續55min。然後移除溶劑及將該殘餘物分配在水(35mL)與EtOAc(55mL)之間。分離水層及利用EtOAc(2x30mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。向該粗產物添加EtOAc(1mL)及過濾所形成之白色固體，利用EtOAc/庚烷(1：1)混合物沖洗及乾燥以獲得34mg標題產物。
根據針對實例2之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物10。
實例3：1-(6-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-基)-乙酮(化合物3，表1)之合成
將6-吡啶-3-基-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(41mg，0.19mmol)溶解於2mL DCM中及添加吡啶(0.19mL，2.3mmol)至該溶液中。然後添加乙醯氯(0.08mL，1.2mmol)。攪拌該混合物0.5h及添加飽和水溶液NaHCO3(2mL)以及水(3mL)。利用EtOAc(3x 10mL)萃取該混合物及合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得37mg標題產物。
根據針對實例3之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物4、7及17。
實例4：6-(4-甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物5，表1)之合成
根據鈴木偶合方法I之程序，使用上述中間產物，合成6-(4-甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。
向含於5.0mL無水DCM中之6-(4-甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(50mg，0.22mmol)之溶液添加苯甲醯基異氰酸酯(39mg，0.24mmol)及將該溶液加熱至回流持續3h。然後真空中移除溶劑及向殘餘物添加5.0mL EtOH。然後添加K2CO3(61mg，44mmol)及將該混合物加熱至回流持續5h。在冷卻降至室溫後，過濾出固體。蒸發濾液至乾燥。將殘餘物溶解於DCM中，利用水及鹽水洗滌。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產物，以獲得14mg標題產物。
根據針對實例4之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物6、12至16、20、22、26、84及155。
實例5：6-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物9，表1)之合成
將6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(30mg，0.12mmol)、3-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶(43mg，0.18 mmol)及K2CO3(32mg，0.23mmol)混合於1.0mL 1,4-二噁烷及0.10mL水中。將氬氣鼓泡通過該混合物持續10min及添加雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(8.3mg，0.01mmol)。在100℃下加熱該混合物持續2h。然後移除溶劑及添加EtOAc(20mL)。過濾該混合物以移除任何固體及濃縮濾液以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得12.3mg標題產物。
實例6：6-(5-乙醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物18，表1)之合成
向含於50mL 1,4-二噁烷中之1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮(1.6g，8.0mmol)之溶液添加二硼頻哪醇酯(2.5g，10.0mmol)及KOAc(2.0g，20mmol)。蒸發該混合物及回填Ar3次。添加PdCl2dppf DCM複合物(728mg，0.89mmol)及在70℃下加熱該混合物持續19h。然後將該混合物冷卻降至室溫，及使用該粗製1-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶-3-基]-乙酮於下一步驟中而無需純化。
將6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(2.1g，6.6mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(10mL，20mmol)添加至上述反應粗製物。蒸發該混合物及回填Ar3次。添加PdCl2dppf DCM複合物(242mg，0.20mmol)及在100℃下攪拌該混合物2h。在使該反應混合物冷卻降至室溫之後，將其分配在EtOAc/H2O之間。分離該等層及進一步用EtOAc 萃取水層。利用鹽水洗滌合併之有機層，經由矽藻土過濾及濃縮。藉由急驟管柱層析純化該粗製混合物，以獲得1.9g 6-(5-乙醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
將6-(5-乙醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(500mg，1.4mmol)溶解於20mL含於DCM中之20%TFA。在室溫下攪拌該混合物16h。然後移除溶劑及過量的試劑，及藉由逆相層析純化殘餘物，以獲得135mg 1-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-乙酮。
將1-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-乙酮(50mg，0.20mmol)及苯甲醯基異氰酸酯(48mg，0.30mmol)溶解於2.0mL DCM中。在50℃下加熱該混合物持續16h。然後真空中移除溶劑及將殘餘物溶解於2.0mL EtOH中。添加K2CO3(46mg，0.34mmol)及在80℃下加熱該混合物持續45min。移除溶劑及將殘餘物分配在水(35mL)與EtOAc(75mL)之間。分離水層及利用DCM(2x30mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。添加EtOAc(2mL)至該粗製物及過濾出所形成之白色固體，利用更多EtOAc(2x3mL)沖洗及乾燥以獲得30mg標題產物。
實例7：6-[5-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物19，表1)之合成
將6-(5-乙醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(20mg，0.067mmol)溶解於2.0mL MeOH及添加NaBH4(7.7mg，0.20mmol)。在室溫下攪拌該混合物30min，及然後移除MeOH及添加飽 和水溶液NH4Cl(2mL)以及水(2mL)及EtOAc(5mL)。攪拌該混合物5min及分離水層及利用EtOAc(2x3ml)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由逆相層析純化，獲得15mg標題產物。
使用對掌性CO2超臨界流體層析(Regis RegisPack 4.6x250mm對掌性管柱，5至35%1 MeOH：1異丙胺：1 EtOH(1%二乙胺)以3mL/min歷時15min，200 Bar，40℃，UV 254nm檢測)分離對映體，以獲得表1中之化合物157(滯留時間：7.51min)及化合物158(滯留時間：9.67min)。
實例8：5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-菸鹼酸(化合物21，表1)之合成
根據如上所述之鈴木偶合方法I之程序，合成5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-菸鹼酸甲酯。
向含於60mL無水DCM中之5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-菸鹼酸甲酯(205mg，0.76mmol)之溶液添加苯甲醯基異氰酸酯(170mg，1.1mmol)及將該溶液加熱至回流持續3h。然後真空中移除溶劑及向殘餘物添加60mL MeOH。然後添加K2CO3(180mg，1.3mmol)及將混合物加熱至回流持續0.5h。在冷卻下來之後，蒸發有機溶劑。將殘餘物溶於水中及利用DCM洗滌。分離水層及藉由中性製備型HPLC純化，以獲得120mg標題產物。
實例9：5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-菸鹼酸甲酯(化合物23，表1)之合成
在N2氛圍下，向含於12mL甲苯/MeOH 3：1混合物中之5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-菸鹼酸(100mg，0.33mmol)之溶液添加2.0M三甲基甲矽烷基-重氮甲烷(0.20mL，0.40mmol)。在室溫下攪拌反應溶液16h。真空中移除溶劑及藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得33mg標題產物。
實例10：6-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物24，表1)之合成
將1-(第三丁氧基羰基)吲哚-2-酸(900mg，3.5mmol)、3,5-二溴-吡啶(810mg，3.5mmol)、KOAc(1.01g，10.4mmol)及Pd(dppf)Cl2(252mg，0.35mmol)混合於1,4-二噁烷(70mL)中及加熱至80℃持續2小時。過濾該混合物及濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM 中及利用水洗滌。分離有機層，經Na.2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得粗產物，藉由管柱層析純化該粗產物以獲得320mg 2-(5-溴-吡啶-3-基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯。
將2-(5-溴-吡啶-3-基)-吲哚-1-羧酸第三丁酯(320mg，0.86mmol)添加至含於EtOAc中之4.0M HCl(10mL)中及在室溫係攪拌溶液16h。蒸發溶劑及將殘餘物溶解於水中及使用飽和NaHCO3水溶液以將pH調整至9~10。然後利用DCM萃取該混合物3次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得192mg粗製2-(5-溴-吡啶-3-基)-1H-吲哚，其直接用於下一步驟中。
將60%NaH(84mg，2.1mmol)添加至含於THF(20mL)中之2-(5-溴-吡啶-3-基)-1H-吲哚(192mg，0.70mmol)之溶液並保持溫度低於0℃。在添加後，在室溫下攪拌該混合物30min。在0℃下，將MeI(125mg，0.88mmol)添加至該混合物及在室溫下攪拌混合物3h。然後移除溶劑及將殘餘物溶解於EtOAc中及利用水洗滌。分離有機層，乾燥及濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物，以獲得173mg 2-(5-溴-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚。
將2-(5-溴-吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(368mg，1.28mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(390mg，1.54mmol)、KOAc(377mg，3.85mmol)及Pd(dppf)Cl2(94mg，0.13mmol)混合於1,4-二噁烷(10mL)及加熱至回流持續1h。過濾該混合物及濃縮濾液以獲得1-甲基-2-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶-3-基]-1H-吲哚，其直接用於下一步驟中以準備根據鈴木偶合方法I之程序合成6-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。
向含於無水DCM(5.0mL)中之6-[5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(110mg；0.32mmol)之溶液添加苯甲醯基異氰酸酯(71mg；0.48mmol)。將該混合物加熱至回流持續3h。移 除溶劑及將殘餘物溶解於EtOH(5.0ml)中。添加K2CO3(76mg；0.55mmol)及將混合物加熱至回流持續1h。然後移除溶劑及藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得74mg標題產物。
實例11：6-(4-氟-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物25，表1)之合成
根據如上所述之鈴木偶合方法II之程序，合成6-(4-氟-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。然後將其用於根據脲形成方法I之程序製備6-(4-氟-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(200mg，0.87mmol)。
根據針對實例11之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物29。
實例12：7-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-羧酸醯胺(化合物27，表1)之合成
根據如上所述之鈴木偶合方法I之程序,，合成7-(5-氟-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪。
根據脲形成方法I之程序，將7-(5-氟-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(500mg，2.2mmol)轉化為65mg標題產物。
實例13：1-[7-(5-氟-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]-乙酮(化合物28，表1)之合成
向含於DCM(100mL)中之7-(5-氟-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪(350mg，1.5mmol)(其係根據針對實例12之步驟1之程序合成)之溶液添加吡啶(1.7g 18mmol)，然後滴加乙醯氯(710mg 9.1mmol)。在室溫下攪拌該溶液16h及移除溶劑。藉由製備型HPLC純化殘餘物，以獲得54mg標題產物。
實例14：6-吡嗪-2-基-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物30，表1)之合成
向含於14mL甲苯/DMF 1：1混合溶劑中之6-溴-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(350mg，1.6mmol)之溶液添加2-三丁基錫烷基-吡嗪(670mg，1.8mmol)及Cs2CO3(1.6g，4.9mmol)。然後，在N2氛圍下，添加Pd(dppf)Cl2(120mg，0.16mmol)。在110℃下加熱該混合物持續16h及真空下移除溶劑。藉由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得190mg 6-吡嗪-2-基-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。
根據脲形成方法I之程序，將6-吡嗪-2-基-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(190mg，0.90mmol)轉化為92mg標題產物。
實例15：6-[5-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物31，表1)之合成
將6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(540mg，1.7mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(720mg，2.8mmol)及KOAc(760mg，7.8mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)(48mg，0.086mmol)添加至15mL 1,4-二噁烷中及將氬氣鼓泡通過該混合物持續5min。然後添加PdCl2dppf(63mg，0.086mmol)。在110℃下加熱該混合物持續4.5h及然後將該混合物冷卻降至室溫。該粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯用於下一步驟中而無需純化。
將3,5-二溴-吡啶(1.2g，5.2mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(1.7mL，3.4mmol)添加至上述反應溶液。將氬氣鼓泡通過該混合物持續5min。然後添加PdCl2dppf(63mg，0.086mmol)。在110℃下加熱該混合物持續4h及將該混合物冷卻降至室溫。然後添加30mL EtOAc及20mL水及分離有機層。利用EtOAc(2x10mL)萃取水層及合併有機層，乾燥及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得534mg 6-(5-溴-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
將6-(5-溴-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(260mg，0.67mmol)溶解於3.0mL DCM及添加三氟乙酸(1.0mL，12mmol)。攪拌該混合物21h。然後使用飽和NaHCO3水溶液以將pH調整至約8及添加EtOAc(25mL)以及15mL水。攪拌該混合物10min及分 離水層及利用EtOAc(2x15ml)萃取。合併有機層及濃縮以獲得6-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶，其用於下一步驟中而無需純化。
將6-(5-溴-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(190mg，0.67mmol)及苯甲醯基異氰酸酯(220mg，1.3mmol)混合於3.0mL DCM中及在50℃下攪拌該混合物2h及在室溫下攪拌16h。然後移除溶劑及將殘餘物懸浮於3.0mL EtOH中。添加K2CO3(160mg，1.1mmol)及在70℃下加熱該混合物持續30min。然後移除溶劑及將殘餘物分配在水(20mL)與EtOAc(50mL)之間。分離水層及利用DCM(2x50mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。向該粗產物添加EtOAc(10mL)及過濾所形成之固體，再次利用EtOAc(2x10mL)洗滌，並乾燥以獲得158mg 6-(5-溴-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
將6-(5-溴-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(50mg，0.15mmol)、4-氟苯基酸(42mg，0.30mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(0.15mL，0.30mmol)溶解於2.0mL 1,4-二噁烷中。將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。然後添加PdCl2dppf(7.7mg，0.011mmol)。在100℃下加熱該混合物持續2h，再將其冷卻降至室溫。然後添加30mL DCM及20mL水。分離有機層及利用DCM(2x20mL)萃取水層。合併所有有機層，乾燥及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，接著利用EtOAc(2x1mL)洗滌，獲得35mg標題產物。
根據針對實例15之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物32及38。
實例16：6-[5-氟-4-((R)-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物33，表1)之合成
將3-溴-5-氟-吡啶(13g，74mmol)溶解於140mL無水THF中及冷卻降至-78℃。添加LDA溶液(44mL，2.0M的THF溶液，88mmol)及在-78℃下攪拌該混合物2h。然後在-78℃下，添加乙醛溶液(30mL，5.0M的THF溶液、150mmol)及再繼續該反應30min。然後添加飽和NH4Cl水溶液(200mL)及將該混合物升溫至室溫。添加EtOAc(100mL)以及75mL水。分離水層及利用EtOAc(2x75mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得14g外消旋產物。使用超臨界流體層析對掌性分離該外消旋產物，獲得6.5g(R)-1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-乙醇及6.4g(S)-1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-乙醇。
將6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(4.0g，16mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(6.6g，26mmol)、KOAc(7.0g，71mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)(700mg，1.3mmol)添加至140mL 1,4-二噁烷中。將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。然後添加PdCl2dppf(920mg，1.3mmol)。在100℃下加熱該混合物持續3.5h及在85℃下加熱持續16h。將該混合物冷卻降至室溫之後，6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二 氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺用於下一步驟中而無需純化。
將(R)-1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-乙醇(5.2g，24mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(16mL，32mmol)添加至來自前一步驟之反應混合物。將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。然後添加PdCl2dppf(920mg，1.3mmol)。在95℃下加熱該混合物持續3.5h及然後添加EtOAc(250mL)及水(100mL)。將該混合物過濾除去固體。分離水層及利用EtOAc(2x75mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得1.5g 6-[5-氟-4-((R)-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
根據上述程序，使用上述(S)-1-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-乙醇，合成表1中之化合物34。
實例17：6-[4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物35，表1)之合成
利用針對製備實例15中之6-(5-溴-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺的相同程序，以4-溴-3-碘-吡啶替換3,5-二溴-吡啶，合成6-(4-溴-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
將6-(4-溴-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(50mg，0.15mmol)、4-氟苯基酸(42mg，0.30mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(0.15mL，0.30mmol)溶解於1.0mL 1,4-二噁烷中。將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。然後添加PdCl2dppf(7.7mg，0.011mmol)。在100℃下加熱該混合物持續3.5h及然後將其冷卻降至室溫。添加30mL DCM及20mL水及分離有機層。利用DCM(2x20mL)萃取水層及合併所有有機層，乾燥及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得39mg標題化合物。
根據針對實例17之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物36及37。
實例18：6-(5-胺甲醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物39，表1)之合成
利用，針對於實例16中之步驟3之相同程序，將6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(50mg，0.20mmol)轉化為6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。該反應粗製物用於下一步驟中而無需純化。
將5-溴-菸鹼醯胺(81mg，0.39mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(0.20mL，0.40mmol)添加至來自前一步驟之反應溶液。將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。然後添加PdCl2dppf(7.2mg，0.010mmol)。在100℃ 下加熱該混合物持續3.5h及移除所有溶劑。向殘餘物添加DCM(30mL)及MeOH(10mL)。攪拌該混合物10min及過濾出固體。濃縮濾液，以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得11mg標題產物。
根據針對實例18之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物11。
實例19：6-[5-(乙醯胺基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物40，表1)之合成
將6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(79mg，0.31mmol)、[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶-3-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯(205mg，0.61mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(0.31mL，0.61mmol)溶解於2.0mL 1,4-二噁烷中。將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。然後添加PdCl2dppf(16mg，0.021mmol)。在100℃下加熱該混合物持續2h及將該混合物冷卻降至室溫。然後添加30mL EtOAc及20mL水及分離有機層。利用EtOAc(2x20mL)萃取水層。合併有機層，乾燥及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得112mg[5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯。
將[5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲基]-胺基甲酸第三丁酯(100mg，0.26mmol)溶解於5.0mL DCM中及添加 三氟乙酸(0.5mL)。攪拌該混合物1h及真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH中及經由StratoSpheres SPE濾筒(PL-HCO3 MP SPE)過濾以移除酸。然後濃縮濾液以獲得75mg 6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺，其用於下一步驟中而無需純化。
將6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(38mg，0.13mmol)、乙酸(0.015mL，0.27mmol)及三乙胺(0.056mL，0.40mmol)混合於2.5mL乙腈。然後添加TBTU(52mg，0.16mmol)及攪拌該混合物1h。移除所有溶劑，及殘餘物先藉由急驟管柱層析進行純化，然後經由StratoSpheres SPE濾筒(PL-HCO3 MP SPE過濾以移除HOBt。濃縮濾液及乾燥以獲得38mg標題產物。
根據針對實例19之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物208及216。
實例20：6-[5-(乙磺醯胺基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物41，表1)之合成
6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(38mg，0.13mmol)(其係根據針對實例19之步驟1及步驟2之程序所製得)溶解於2.0mL DCM。添加乙磺醯氯(0.013mL，0.14mmol)，接著添加三乙胺(0.035mL，0.25mmol)。攪拌該混合物1h及移除溶劑。藉由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得33mg標題產物。
實例21：6-(5-羥基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物42，表1)之合成
根據針對實例19之步驟1之程序，合成6-[5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
將6-[5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(40mg，0.10mmol)溶解於2.0mL THF及添加HF吡啶(0.04mL)。攪拌該混合物2h及添加飽和NaHCO3水溶液(5mL)以及水(10mL)及EtOAc(25mL)。攪拌該混合物10min及分離水層，利用EtOAc(2x10mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得26mg標題產物。
實例22：4,4-二氟-6-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物43，表1)之合成
將含於第三丁醇及水(1：1混合物，300mL)中之6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(2.16g，6.90mmol)及NaH2PO4(2.38g，17.2mmol)之混合物加熱至50℃及添加NaMnO4(11.4g，32.2mmol)溶液(水性)。加熱該混合物持續2h。將該反應混合物冷卻及添加固體Na2SO3直到紫色消失。添加50mL EtOAc及50mL水及經由矽藻土過濾該混合物以移除黑色固體。分離濾液的水層及利用2x100mL EtOAc萃取。合併有機層，利用MgSO4乾燥及濃縮以獲得粗產物。將該產物溶解於CH2Cl2中及經由二氧化矽層析純化，以獲得1.09g 6-溴-4-側氧基-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
將6-溴-4-側氧基-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(628mg，1.92mmol)溶解於3mL MeOH及添加3mL 4M HCl/1,4-二噁烷。攪拌該混合物16h及濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於10mL CH2Cl2及10mL H2O及利用飽和Na2CO3水溶液中和。利用2x20mL CH2Cl2萃取水層。利用MgSO4乾燥有機相，過濾及濃縮以獲得386mg 6-溴-2,3-二氫 -1H-[1,8]萘啶-4-酮。
將該6-溴-2,3-二氫-1H-[1,8]萘啶-4-酮(82.8mg，0.36mmol)溶解於1mL CH2Cl2及5mL二乙基胺基三氟化硫。攪拌該混合物4.5天。藉由緩慢添加該混合物至冰而淬滅該混合物。利用緩慢添加飽和NaHCO3水溶液中和該溶液。該溶液利用50mL EtOAc稀釋，利用2x20mL H2O及1x20mL鹽水洗滌。有機相經MgSO4乾燥，過濾及濃縮。將該粗製物施加至二氧化矽製備型TLC板及利用70%EtOAc/己烷洗脫，以獲得86.2mg 6-溴-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。
在50℃下，加熱含於5mL CH2Cl2中之6-溴-4,4-二氟-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(86.2mg，0.35mmol)及苯甲醯基異氰酸酯(85.9mg，0.51mmol，90%)之混合物持續2h。濃縮該混合物至乾燥。將殘餘物溶解於5mL EtOH，添加K2CO3(81.2mg，0.59mmol)及在50℃下加熱該混合物持續2h。濃縮該混合物至乾燥。將殘餘物溶解於20ml H2O及藉由添加AcOH中和。利用60mL EtOAc萃取該溶液，利用2x20mL H2O及1x20mL鹽水洗滌。有機相經MgSO4乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物施加至二氧化矽製備型TLC板及洗脫(75%EtOAc/己烷)，以獲得89.6mg 6-溴-4,4-二氟-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
在100℃下，加熱含於1mL二噁烷/水(9：1)中之6-溴-4,4-二氟-3,4-二氫-2H[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(89.6mg，0.31mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶(92.3mg，0.46mmol)、K2CO3(105mg，0.77mmol)及雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(21.8mg，0.03mmol)之混合物持續2h。添加30mL EtOAc。利用2x10mL NaHCO3及1x10mL鹽水洗滌該混合物。有機相經MgSO4乾燥，過濾及濃縮。將殘餘物施加至二氧化矽製備型TLC板及純化(10%MeOH/CH2Cl2)以獲得39.9mg標題產物。
實例23：4-羥基-6-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺 (化合物44，表1)之合成
在50℃下，將含於5mL CH2Cl2中之6-溴-4-側氧基-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(228mg，1.00mmol)及苯甲醯基異氰酸酯(207mg，1.41mmol，90%)之混合物加熱持續2h。濃縮該混合物，以獲得375mg N-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羰基)-苯甲醯胺，其繼續而無需純化。
向含於2mL MeOH中之N-(6-溴-4-側氧基-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羰基)-苯甲醯胺(188mg，0.50mmol)以一份式添加NaBH4(38.0mg，1.00mmol)。攪拌該混合物30min及濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於40mL EtOAc/H2O，利用10mL EtOAc稀釋及利用20mL飽和NH4Cl水溶液中止。利用2x20mL H2O及1x20mL鹽水洗滌有機相，經MgSO4乾燥，過濾及濃縮。將粗製物施加至二氧化矽製備型TLC板及利用100%EtOAc洗脫，以獲得81.5mg 6-溴-4-羥基-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。利用實例22之步驟5之程序，將其轉化為標題產物。
實例24：6-[5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物45，表1)之合成
將6-(5-溴-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(100mg，0.30mmol，其係根據針對實例15之步驟1至步驟4之程序製得)溶解於2mL二噁烷/水(9：1)。添加4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃(94.6mg，0.45mmol)、K3PO4(318mg，1.50mmol)及PdCl2(DPPF)CH2Cl2(24.5mg，0.03mmol)。在100℃下加熱該混合物持續48h。利用100mL EtOAc稀釋該混合物利用100mL飽和NH4Cl水溶液中止。利用2x20mL H2O及1x20mL鹽水洗滌有機相。有機相經MgSO4乾燥，過濾及濃縮。將粗製物施加至二氧化矽製備型TLC板及純化兩次以獲得52.1mg標題產物。
根據針對實例24之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物46及47。
實例25：6-[5-(四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物48，表1)之合成
在氬氣下，向6-[5-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(42.0mg，0.13mmol)及10%Pd/C(42mg)之混合物添加2mL MeOH。然後添加甲酸銨(10當量)及在80℃下攪拌該混合物26h。過濾該混合物，濃縮及藉由製備型HPLC系統(10%-80%CH3CN/H2O)純化，以獲得31.1mg標題產物。
實例26：3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-7,8-二氫-5H-6-氧雜-1,9-二氮雜-苯并環庚烯-9-羧酸醯胺(化合物49，表1)之合成
將(2-胺基-5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(360mg，1.8mmol)溶解於1.0mL 48%HBr水溶液。在100℃下加熱該混合物16h。然後真空中移除大部分水及添加甲苯以移除殘留的水。濃縮殘餘物以獲得粗製5-溴-3-溴甲基-吡啶-2-基胺氫溴酸鹽，其直接用於下一步驟中。
將羥基乙酸乙酯(294mg，2.8mmol)溶解於5.0mL DMF及在0℃下添加60%氫化鈉(113mg，2.8mmol)。攪拌該混合物15min及添加5-溴-3-溴甲基-吡啶-2-基胺氫溴酸鹽(392mg，1.1mmol)。將該混合物升溫至室溫持續2.5h。然後添加水(15mL)以及EtOAc(30mL)。攪拌該混合物10min及分離水層及利用EtOAc(2x20mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得(2-胺基-5-溴-吡啶-3-基甲氧基)-乙酸乙酯。
將(2-胺基-5-溴-吡啶-3-基甲氧基)-乙酸乙酯(381mg，1.3mmol) 溶解於15mL DMSO及添加60%氫化鈉(53mg，1.3mmol)。攪拌該混合物4h及然後添加冰冷的水(100mL)至該反應。過濾所形成之固體及利用更多水(2x50mL)及含於庚烷中之50%EtOAc(30mL)沖洗。然後，將其乾燥，以獲得205mg 3-溴-5,9-二氫-6-氧雜-1,9-二氮雜-苯并環庚烯-8-酮，其進行使用而無需純化。
將3-溴-5,9-二氫-6-氧雜-1,9-二氮雜-苯并環庚烯-8-酮(205mg，0.84mmol)及硼氫化鈉(160mg，4.2mmol)溶解於1.0mL THF及將該混合物冷卻降至0℃。滴加純BF3 Et2O(0.74mL，5.9mmol)及在室溫下攪拌該混合物3h。然後小心添加飽和NH4Cl水溶液(15mL)及藉由添加固體NaHCO3使該混合物進一步鹼化。然後利用EtOAc(3x35mL)萃取該混合物。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得78mg 3-溴-5,7,8,9-四氫-6-氧雜-1,9-二氮雜-苯并環庚烯。
將3-溴-5,7,8,9-四氫-6-氧雜-1,9-二氮雜-苯并環庚烯(78mg，0.34mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-5-三氟甲基-吡啶(190mg，0.68mmol)及K2CO3(94mg，0.68mmol)混合於5.0mL 1,4-二噁烷及0.50mL水中。將氬氣鼓泡通過該混合物持續10min及添加雙(二-第三丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(24mg，0.034mmol)。在100℃下加熱該混合物持續5h。然後添加EtOAc(25mL)以及20mL水。攪拌該混合物10min及分離有機層。利用EtOAc(2x25mL)萃取水層及合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得96mg 3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,7,8,9-四氫-6-氧雜-1,9-二氮雜-苯并環庚烯。
將3-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-5,7,8,9-四氫-6-氧雜-1,9-二氮雜-苯并環庚烯(96mg，0.33mmol)及苯甲醯基異氰酸酯(80mg，0.49mmol)混合於2.0mL DCM中及在50℃下加熱該混合物持續16h。然後移除溶劑及將殘餘物溶解於2.0mL EtOH中。添加K2CO3(76mg，0.55 mmol)及在80℃下加熱該混合物持續2h。然後移除溶劑及將殘餘物分配在水(25mL)與EtOAc(35mL)之間。分離水層及利用EtOAc(2x30mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。在利用2.0mL EtOAc洗滌後，藉由急驟管柱層析純化，獲得47mg標題產物。
實例27：6-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物50，表1)之合成
根據如上所述之鈴木偶合方法III之程序，合成6-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
將6-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(420mg，1.2mmol)溶解於含於DCM中之20%三氟乙酸(20mL)中。在室溫下攪拌該溶液16h及然後移除溶劑。將殘餘物溶解於DCM中及使用飽和NaHCO3水溶液以將pH調整至9~10。分離有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得290mg 6-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(290mg粗製物)，根據脲形成方法I之程序，將其轉化為38mg標題產物。
實例28：3-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-異菸鹼酸甲酯(化合物51，表1)之合成
根據如上所述之鈴木偶合方法IV之程序，合成6-(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
將6-(4-甲氧基羰基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(400mg，1.1mmol)溶解於含於MeOH中之1.25M HCl(200mL)中。在30℃下攪拌該混合物16h。移除溶劑及使用飽和NaHCO3水溶液將殘餘物之pH調整至9~10。然後利用DCM萃取該混合物及有機層經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得214mg 3-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-異菸鹼酸甲酯，其用於下一步驟中而無需進一步純化。
向含於DCM(30mL)中之3-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-異菸鹼酸甲酯(131mg，0.49mmol)之溶液添加苯甲醯基異氰酸酯(107mg，0.73mmol)。將該混合物加熱至回流，持續3h。然後移除溶劑及將殘餘物溶解於無水MeOH(10mL)中。然後添加K2CO3(180mg，1.3mmol)及將混合物加熱至回流持續0.5h。在冷卻降溫後，蒸發有機溶劑。將殘餘物溶解於水中及利用DCM洗滌。分離水層，及藉由中性製備型HPLC純化，以獲得80mg 3-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-異菸鹼酸。
在N2氛圍下，向含於8.0mL甲苯/MeOH 1：1混合物中之3-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-異菸鹼酸(80mg，0.27mmol)之溶液添加2.0M三甲基甲矽烷基-重氮甲烷(0.20mL，0.40mmol)。在室 溫下攪拌反應溶液16h。移除溶劑及藉由製備型HPLC純化殘餘物以獲得33mg標題產物。
實例29：6-[4-氰基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物52，表1)之合成
根據鈴木偶合方法IV之程序，合成6-[4-氰基-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。根據針對實例10之步驟1至步驟3之程序，以市售3,5-二溴-4-氰基吡啶代替3,5-二溴-吡啶，製備偶合片段3-溴-5-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-異菸鹼腈。
根據針對實例50之步驟2之程序，使用含於DCM中之20%三氟乙酸作為反應物，合成3-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)-5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-異菸鹼腈(285mg，0.78mmol)。然後，根據脲形成方法I之程序，將其轉化為83mg標題產物。
根據針對實例29之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物156。
實例30：6-[4-(乙醯胺基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物53，表1)之合成
在N2氛圍下，在0℃下，向含於DCM(880mL)中之(3-溴吡啶-4-基)甲胺(3.5g，19mmol)之溶液添加Na2CO3(3.0g，28mmol)，然後添加乙醯氯(1.6g，21mmol)。在室溫下攪拌該混合物3h及然後利用DCM將其稀釋。利用水及鹽水洗滌該混合物，經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得2.1g N-(3-溴-吡啶-4-基甲基)-乙醯胺。
根據如上所述之鈴木偶合方法III之程序，合成6-[4-(乙醯胺基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
然後根據實例27之步驟2之程序，使用含於DCM中之20%三氟乙酸作為反應物，製備N-[3-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-4-基甲基]-乙醯胺。然後根據脲形成方法I之程序，將其轉化為64mg標題產物。
實例31：6-(4-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物54，表1)之合成
向0℃之含於THF(50mL)中之(3-溴-吡啶-4-基)-甲醇(300mg，1.6mmol)之溶液添加60%NaH(96mg，2.4mmol)。然後在室溫下攪拌該混合物30min。在0℃下，將MeI(270mg，1.9mmol)添加至該混合物及再次在室溫下攪拌該混合物4h。然後利用飽和NH4Cl水溶液中止該反應及利用EtOAc萃取該混合物。分離有機層，乾燥及濃縮以獲得粗產物。藉由製備型TLC純化，獲得274mg 3-溴-4-甲氧基甲基-吡啶。
根據如上所述之鈴木偶合方法IV之程序，合成6-(4-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
根據實例27之步驟2之程序，使用含於DCM中之20%三氟乙酸作為反應物，製備6-(4-甲氧基甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶，及然後根據脲形成方法I之程序，將其轉化為47mg標題產物。
實例32：6-{5-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物55，表1)之合成
將6-(5-溴-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(50mg，0.15mmol，其係根據實例15之步驟1至步驟4之程序合成)、4-(嗎啉-4-羰基)苯基酸(71mg，0.30mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(0.15mL，0.30mmol)溶解於2.0mL 1,4-二噁烷中。將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。然後添加PdCl2dppf(7.7mg，0.011mmol)。在100℃下加熱該混合物持續2.5h及將其冷卻降至室溫。添加30mL DCM及20mL水及分離有機層。利用DCM(2x20mL)及EtOAc(2x10mL)萃取水層。合併有機層，乾燥及濃縮以獲得粗產物，藉由急驟管柱層析純化該粗產物以獲得20mg標題產物。
根據針對實例32之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物57、63、65、71及72。
實例33：6-[5-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物56，表1)之合成
將6-(5-羥基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(33mg，0.096mmol，其係根據針對實例21之程序合成)、4-氟-苯酚(13mg，0.12mmol)及三苯基膦(30mg，0.12mmol)混合於1.0mL DCM中及添加偶氮二羧酸二異丙基酯(0.021，0.11mmol)。攪拌該混 合物16h及藉由急驟管柱層析純化該反應混合物以獲得42mg 6-[5-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
將6-[5-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(42mg，0.096mmol)溶解於1.0mL DCM中及添加三氟乙酸(0.3mL)。攪拌該混合物16h及然後移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH中及經由Varian PL-HCO3 MP樹脂濾筒過濾，以獲得33mg 6-[5-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶，其用於下一步驟中而無需純化。
將6-[5-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(32mg，0.096mmol)及苯甲醯基異氰酸酯(24mg，0.14mmol)混合於1.0mL DCM中及在50℃下加熱該混合物持續16h。然後移除溶劑及將殘餘物溶解於1.0mL EtOH。添加K2CO3(23mg，0.16mmol)及在80℃下加熱該混合物持續45min。然後移除溶劑及將殘餘物分配在水(35mL)與EtOAc(75mL之間)。分離水層及利用EtOAc(2x30mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得26mg標題產物。
實例34：6-(1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶基-5-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物58，表1)之合成
利用針對實例24之程序，製備5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶基-1'-羧酸第三丁酯，根據針對實例25之程序，將其轉化為標題產物。
向含於1mL CH2Cl2中之5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶基-1'-羧酸第三丁酯(19.3mg，0.04mmol)添加1mL含於二噁烷中之4M HCl。攪拌該混合物16h。濃縮該混合物以獲得16.5mg 6-(1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶基-5-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
實例35：6-[5-(1,1-二側氧基-1,2,3,6-四氫-1λ 6 -硫哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物59，表1)之合成
向含於2mL 1：1二噁烷/H2O中之6-[5-(3,6-二氫-2H-硫哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(57mg，0.16mmol)添加過硫酸氫鉀(266mg，0.32mmol)。攪拌該混合物2h。藉由添加亞硫酸鈉淬滅該混合物及濃縮。將殘餘物懸浮於MeOH中及過濾。濃縮濾液及經由製備型HPLC(5%至70%CH3CN/H2O)純化，以獲得62.6mg標題產物。
實例36：6-[5-(1,1-二側氧基-六氫-1λ 6 -硫哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物60，表1)之合成
在Ar下，向6-[5-(1,1-二側氧基-1,2,3,6-四氫-1λ6-硫哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(56mg，0.15mmol)及10%Pd/C(17mg)之混合物添加2mL MeOH。然後添加甲酸銨(140mg，2.20mmol)及在80℃下攪拌該混合物1h。過濾該混合物，濃縮及經由製備型HPLC(10%-80%CH3CN/H2O)純化，以獲得30.2mg標題產物。
實例37：6-[4-(乙磺醯胺基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物61，表1)之合成
向含於DCM(20mL)中之(3-溴吡啶-4-基)甲胺(720mg，3.9mmol)之溶液添加Na2CO3(1.2g，11mmol)。然後在N2氛圍下，在0℃下，滴加乙磺醯氯(740mg，5.8mmol)。在室溫下攪拌該混合物16h及利用DCM將其稀釋。利用水及鹽水洗滌該混合物，經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物以獲得600mg乙磺酸(3-溴-吡啶-4-基甲基)-醯胺。
根據如上所述之鈴木偶合方法III之程序，合成6-[4-(乙磺醯胺基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
根據針對實例27之步驟2之程序，使用含於DCM中之20%三氟乙酸作為反應物，製備乙磺酸[3-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-4- 基甲基]-醯胺。
根據脲形成方法I之程序，將乙磺酸[3-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-4-基甲基]-醯胺(300mg，0.90mmol)轉化為68mg標題產物。
實例38：6-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物62，表1)之合成
在0℃下，向含於THF(50mL)中之(3-溴-吡啶-4-基)-甲醇(650mg，3.5mmol)、4-氟-苯酚(260mg，2.3mmol)及PPh3(1.7g，6.4mmol)之溶液添加含於THF中之偶氮二羧酸二-第三丁基酯(1.2g，5mmol)之溶液。添加之後，在室溫下攪拌該混合物16h。移除溶劑及藉由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得600mg 3-溴-4-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶。
根據如上所述之鈴木偶合方法IV之程序，合成6-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
根據針對實例27之步驟2之程序，使用含於DCM中之20%三氟乙 酸作為反應物，製備6-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。
根據脲形成方法I之程序，將6-[4-(4-氟-苯氧基甲基)-吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(200mg，0.60mmol)轉化為80mg標題產物。
實例39：6-[5-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物64，表1)之合成
將1-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-乙酮(40mg，0.16mmol，其係根據針對實例6之步驟1至步驟3之程序合成)溶解於1.5mL THF中及將其添加至0.5mL含有3.0M甲基溴化鎂(0.21mL，0.63mmol)之THF中。攪拌該混合物30min及添加飽和NH4Cl水溶液(2mL)以及EtOAc(10mL)及水(10mL)。分離水層及利用EtOAc(3x10ml)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得33mg 2-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇。
將2-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-丙-2-醇(33mg，0.12mmol)及苯甲醯基異氰酸酯(40mg，0.25mmol)混合於1.0mL DCM中及在50℃下加熱該混合物持續16h。然後移除溶劑及將殘餘物溶解於1.0mL EtOH中。添加K2CO3(29mg，0.21mmol)及在80℃下加熱該混合物持續2h，冷卻降至室溫持續16h及再次在80℃下加熱持續再3h。然後移除溶劑及將殘餘物分配在水(15mL)與EtOAc(25mL)之間。分離水層及利用EtOAc(2x30mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲 得粗產物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得12mg標題產物。
實例40：6-[5-(3-甲磺醯基-丙氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物66，表1)之合成
將(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(500mg，2.7mmol)及三苯基膦(840mg，3.2mmol)溶解於12mL DCM中及添加NBS(570mg，3.2mmol)。攪拌該混合物4h及然後藉由急驟管柱層析直接純化該反應混合物以獲得455mg 3-溴-5-溴甲基-吡啶。
將3-甲磺醯基-丙-1-醇(69mg，0.50mmol)溶解於2.0mL DMF中及在0℃下添加60%氫化鈉(20mg，0.50mmol)。攪拌該混合物15min及添加3-溴-5-溴甲基-吡啶(50mg，0.20mmol)。攪拌該混合物2h及添加飽和NH4Cl水溶液(3mL)以及水(10mL)及EtOAc(10mL)。攪拌該混合物10min及分離水層及利用EtOAc(2x 15ml)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得61mg 3-溴-5-(3-甲磺醯基-丙氧基甲基)-吡啶。
將3-溴-5-(3-甲磺醯基-丙氧基甲基)-吡啶(61mg，0.20mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(0.20mL，0.40mmol)添加至粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺1,4-二噁烷溶液(2.0mL，0.24mmol)，其係根據針對實例16之步驟3之程序合 成。將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。然後添加PdCl2dppf(7.3mg，0.010mmol)。在100℃下加熱該混合物持續3.5h，再添加EtOAc(15mL)及水(15mL)。分離水層及利用EtOAc(2x10mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得42mg標題產物。
根據針對實例40之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物73、253及254。
使用超臨界流體層析(管柱Chiralpak IA 4.6 x 250mm分析型，流動相：40%1：1：1 MeOH：EtOH：IPA(0.1%DEA)：CO2 @2ml/min，200bar，40℃)，對掌性分離外消旋化合物253(150mg，0.37mmol)，獲得45mg表1中之化合物169(滯留時間3.9min)及57mg化合物170(滯留時間5.7min)。
實例41：6-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物67，表1)之合成
根據如上所述之鈴木偶合方法V之程序，合成6-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。然後將其用於根據針對實例27之步驟2之程序，使用含於DCM中之20%三氟乙酸作為反應物合成6-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。
根據脲形成方法I之程序，將6-(4-三氟甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(350mg，1.3mmol)轉化為43mg標題產物。
實例42：6-(4-胺甲醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物69，表1)之合成
將6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(100mg，0.36mmol)、3-溴-異菸鹼醯胺(80mg，0.40mmol)、飽和Na2CO3水溶液(1.0mL)及Pd(PPh3)2Cl2(24mg，0.034mmol)混合於DME(5.0mL)及EtOH(5.0mL)中。在140℃下微波加熱該反應混合物45min。然後利用DCM及水稀釋混合物。分離有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得30mg 6-(4-胺甲醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。然後將其用於根據針對實例27之步驟2之程序，使用含於DCM中之20%三氟乙酸作為反應物製備3-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-異菸鹼醯胺。
根據脲形成方法I之程序，將3-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-異菸鹼醯胺(200mg，0.79mmol)轉化為38mg標題產物。
實例43：6-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物70，表1)之合成
根據如上所述之鈴木偶合方法IV之程序，合成6-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。然後將其用於根據針對實例27之步驟2之程序，使用含於DCM中之20%三氟乙酸作為反應物合成6-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。
根據脲形成方法I之程序，將6-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(530mg，1.7mmol)轉化為188mg標題產物。
根據針對實例43之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物68。
實例44：6-(5-二甲基胺甲醯基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物74，表1)之合成
將(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸(200mg，0.93mmol)、2.0M二甲基胺溶液(0.93mL，1.9mmol)、HOBt(25mg，0.19mmol)及三乙胺(0.38mL，2.8mmol)溶解於5.0mL DMF中。然後添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二醯亞胺(290mg，1.9mmol)。攪拌該反應混合物16h，再添加30mL水及30mL DCM。分離水層及利用DCM(4x10mL)萃取。合併有機層，乾燥及濃縮以獲得粗產物，藉由急驟層析純化該粗產物以獲得180mg 2-(5-溴-吡啶-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺。
將2-(5-溴-吡啶-3-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(73mg，0.30mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(0.30mL，0.60mmol)添加至該粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺的1,4-二噁烷溶液(3.0mL，0.36mmol)，其係根據針對實例16之步驟3之程序合成。將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。然後添加PdCl2dppf(11mg，0.015mmol)。在100℃下加熱該混合物持續3.5h，再添加EtOAc(15mL)及水(15mL)。分離水層及利用EtOAc(2x10mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得8.0mg標題產物。
根據針對實例44之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物174、177、178及193。
實例45：1-[6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-基]-乙酮(化合物75，表1)之合成
將6-(5-三氟甲基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(200mg，0.72mmol)(其之合成法係述於實例4之步驟1中)溶解於DCM(25mL) 中。在N2氛圍下，在0℃下，添加三乙胺(220mg，2.1mmol)，接著添加乙醯氯(67mg，0.86mmol)。在室溫下攪拌該混合物3h。移除溶劑及藉由製備型TLC純化殘餘物以獲得43mg標題產物。
實例46：6-[5-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物76，表1)之合成
將(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(500mg，2.7mmol)及三苯基膦(840mg，3.2mmol)溶解於12mL DCM中及添加NBS(570mg，3.2mmol)。攪拌該混合物4h及移除溶劑。藉由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得455mg 3-溴-5-溴甲基-吡啶。
在0℃下，向含於DMF(80mL)中之60%NaH(640mg，16mmol)之懸浮液添加四氫-哌喃-4-醇(1.6g，16mmol)。在室溫下攪拌該混合物0.5h之後，在0℃下，在N2氛圍下添加3-溴-5-溴甲基-吡啶(1.6g，6.4mmol)。在室溫下攪拌該混合物16h。然後使用飽和NH4Cl水溶液以中止該反應及利用DCM萃取混合物。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物以獲得700mg 3-溴-5-(四氫- 哌喃-4-基氧基甲基)-吡啶。
根據如上所述之鈴木偶合方法IV之程序，合成6-[5-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。然後將其用於根據針對實例27之步驟2之程序，使用含於DCM中之20%三氟乙酸作為反應物製備6-[5-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。
根據脲形成方法I之程序，將6-[5-(四氫-哌喃-4-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(370mg，1.1mmol)轉化為54mg標題產物。
實例47：6-(5-二甲基胺甲醯基甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物77，表1)之合成
在0℃下，在N2氛圍下，向含於THF(50mL)中之(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(600mg，3.2mmol)之溶液添加60%NaH(160mg，3.9 mmol)。在室溫下攪拌該混合物1小時。然後在0℃下，將2-氯-N,N-二甲基-乙醯胺(420mg，3.5mmol)添加至該混合物中。添加後，在室溫下攪拌該混合物16h。利用飽和NH4Cl水溶液中止之後，利用EtOAc萃取該混合物三次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。藉由製備型TLC純化粗產物以獲得700mg 2-(5-溴-吡啶-3-基甲氧基)-N,N-二甲基-乙醯胺。
根據如上所述之鈴木偶合方法III之程序，合成6-(5-二甲基胺甲醯基甲氧基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。然後將其用於根據針對實例27之步驟2之程序，使用含於DCM中之20%三氟乙酸作為反應物製備N,N-二甲基-2-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-乙醯胺。
根據脲形成方法I之程序，將N,N-二甲基-2-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-乙醯胺(150mg，0.46mmol)轉化為58mg標題產物。
實例48：6-[5-(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物78，表1)之合成
在-20℃下，向含於2mL THF中之3,5-二溴吡啶(592mg，2.50 mmol)以一份式添加1.3M i-PrMgCl_LiCl溶液(1.83mL，2.4mmol)。允許攪拌該混合物30min，升溫至-10℃。將該混合物冷卻至-20℃及添加四氫-哌喃-4-酮(0.23mL，3.00mmol)。利用50mL飽和NH4Cl水溶液中止該反應及利用200mL EtOAc稀釋。利用2x100mL H2O、1x100mL鹽水洗滌有機相。有機相經MgSO4乾燥，過濾及濃縮。將粗製物施加至二氧化矽管柱及純化(0至10%MeOH/CH2Cl2)，以獲得168mg 4-(5-溴-吡啶-3-基)-四氫-哌喃-4-醇。
向該粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(0.21mmol，其係根據針對實例16之步驟3之程序製得)添加4-(5-溴-吡啶-3-基)-四氫-哌喃-4-醇(65.9mg，0.26mmol)、PdCl2(DPPF)(7.8mg，0.01mmol)及Na2CO3(45.1mg，0.43mmol)。添加0.1mL H2O及在80℃下加熱該混合物2h。利用50mL EtOAc稀釋該混合物，利用20mL飽和NH4Cl水溶液中止，利用2x20mL H2O及1x20mL鹽水洗滌。有機相經MgSO4乾燥，過濾及濃縮。將粗製物施加至二氧化矽製備型TLC板，及洗脫(5%MeOH/CH2Cl2)以獲得73mg 6-[5-(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
實例49：6-(1'-乙醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶基-5-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物79，表1)之合成
將6-(5-溴-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(100mg，0.30mmol，其係根據針對實例15之步驟1至步驟4之程序合成)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-基]-乙酮(150mg，0.60mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(0.30mL，0.60mmol)溶解於4.0mL 1,4-二噁烷中。將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。然後添加PdCl2dppf(15mg，0.021mmol)。在100℃下加熱該混合物持續5h及將其冷卻降至室溫。添加30mL DCM及20mL水及分離有機層。利用DCM(2x20mL)及EtOAc(2x10mL)萃取水層。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得91mg 6-(1'-乙醯基-1',2',3',6'-四氫-[3,4']聯吡啶基-5-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
向含於2.0mL MeOH中之6-(1'-乙醯基-1',2',3',6'-四氫-[3,4']聯吡啶基-5-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(91mg，0.24mmol)之溶液添加10%Pd/C(38mg，0.036mmol)。然後添加甲酸銨(60mg，0.96mmol)及在80℃下攪拌該混合物2h。過濾該反應混合物之固體及濃縮濾液以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得38mg 6-(1'-乙 醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶基-5-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
實例50：6-(5-羥基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物80，表1)之合成
向含於乙腈(152mL)中之5-溴-吡啶-3-醇(1.9g，10.9mmol)之懸浮液添加溴甲基-苯(2.1g，12.0mmol)及碳酸鉀(4.5g，32.8mmol)。在室溫下攪拌所得混合物16h。藉由矽膠管柱純化該粗產物以獲得3-苄氧基-5-溴-吡啶(1.0g)。
在氮氣下，向含於1,4-二噁烷(64mL)中之6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(800mg，2.6mmol)之溶液添加雙(頻哪醇根基)二硼(714mg，2.8mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(187mg，0.26mmol)及乙酸鉀(751mg，7.7mmol)。將所得混合物加熱至回流持續2h。在冷卻至室溫後，在氮氣下，添加3-苄氧基-5-溴-吡啶(677mg，2.6mmol)、碳酸鈉(815mg，7.7mmol)及額外的1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(94mg，0.13mmol)。將該反應加熱至回 流持續16h。藉由矽膠管柱純化該粗產物以獲得6-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(790mg)。
在室溫下，攪拌含於20%TFA(含於DCM中，21mL)中之6-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(790mg，1.9mmol)之溶液16h。真空下移除溶劑以獲得6-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(530mg)。
向含於DCM(18mL)中之6-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(530mg，1.7mmol)之溶液添加苯甲醯基異氰酸酯(368mg，2.5mmol)。在回流下加熱所得混合物持續2h。真空下移除溶劑以獲得N-[6-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羰基]-苯甲醯胺(620mg)。
向含於EtOH(23ml)中之N-[6-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羰基]-苯甲醯胺(620mg，1.3mmol)之混合物添加碳酸鉀(276mg，2.0mmol)。在回流下加熱所得混合物持續15min。在冷卻至室溫後，藉由過濾移除固體及真空下濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中，利用水及鹽水洗滌及經乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑及藉由矽膠管柱純化該粗產物以獲得6-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(188mg)。
在膨脹壓力下，在10%碳載鈀(17mg)上氫化經攪拌之含於EtOH(10mL)中之6-(5-苄氧基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(167mg，0.46mmol)之懸浮液16h。藉由濾過矽藻土來移除觸媒，利用DCM充分洗滌。蒸發溶劑以獲得標題化合物(125mg)。
實例51：6-[5-(四氫-哌喃-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物81，表1)之合成
向含於DMA(1mL)中之6-(5-羥基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(25mg，0.092mmol)之溶液添加4-(溴甲基)四氫哌喃(20mg，0.11mmol)及碳酸銫(36mg，0.11mmol)。在70℃下攪拌所得混合物16h。添加水及利用EtOAc萃取該混合物。合併有機層，利用鹽水洗滌及乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑及藉由矽膠管柱洗脫(0至10%MeOH，含於DCM中)純化該粗產物以獲得標題化合物(17mg)。
實例52：6-[5-(3-甲磺醯基-丙氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物82，表1)之合成
向含於THF(20mL)中之PPh3(20g，76mmol)之溶液添加含於THF(10mL)中之5-溴-吡啶-3-醇(5.0g，29mmol)之溶液。然後添加含 於THF(10ml)中之偶氮二羧酸二-第三丁基酯(16g，69mmol)之溶液。在室溫下攪拌該混合物30min及添加3-甲基硫基-丙-1-醇(3.3g，31mmol)。在室溫下攪拌該混合物16h。然後過濾固體及濃縮濾液。藉由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得4.5g 3-溴-5-(3-甲基硫基-丙氧基)-吡啶。
向含於H2O(60mL)中之過硫酸氫鉀(12g，19mmol)之溶液添加含於丙酮(60mL)中之3-溴-5-(3-甲基硫基-丙氧基)-吡啶(2.0g，8.0mmol)之溶液。在室溫下攪拌該混合物16h及藉由飽和Na2S2O3水溶液中止該反應。利用DCM萃取該混合物及分離有機層及濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得2.0g 3-溴-5-(3-甲磺醯基-丙氧基)-吡啶1-氧化物。
向含於EtOH(100mL)中之3-溴-5-(3-甲磺醯基-丙氧基)-吡啶1-氧化物(800mg，2.6mmol)及飽和NH4Cl水溶液(3.0mL)之混合物添加Fe(0.73g，13mmol)。在50℃下加熱反應混合物16h。然後過濾固體及濃縮濾液。向殘餘物添加DCM及再次過濾該混合物及濃縮濾液以獲得0.25g 3-溴-5-(3-甲磺醯基-丙氧基)-吡啶。
根據如上所述之鈴木偶合方法IV之程序，合成6-[5-(3-甲磺醯基-丙氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
根據針對實例27之步驟2之程序，使用含於DCM中之20%三氟乙酸作為反應物，合成6-[5-(3-甲磺醯基-丙氧基)-吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(250mg，0.72mmol)。然後根據脲形成方法I之程序，將其轉化為25mg標題產物。
實例53：6-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物83，表1)之合成
將1-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮(200mg，1.4mmol)及5-溴-吡啶-3-醇(248mg，1.4mmol)添加至含於THF(30mL)中之PPh3(606mg，2.3mmol)之溶液。然後添加偶氮二羧酸二異丙基酯(462mg，2.3mmol)及在室溫下攪拌混合物16h。然後利用DCM稀釋該混合物，利用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得250mg 1-[4-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酮。
根據如上所述之鈴木偶合方法III之程序，合成6-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
根據針對實例27之步驟2之程序，使用含於DCM中之20%三氟乙酸作為反應物合成1-{4-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮。
根據脲形成方法I之程序，將1-{4-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(200mg，0.57mmol)轉化為34mg標題產物。
實例54：6-[5-(2-羥基-2-甲基-丙氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物85，表1)之合成
在0℃下，將羥基-乙酸乙酯(3.7g，36mmol)添加至含於DMF(70ml)中之60%NaH(1.5g，37mmol)之懸浮液及在室溫下攪拌該混合物15min。然後在0℃下，將3-溴-5-氯甲基-吡啶(3.0g，15mmol)添加至該混合物及在室溫下攪拌混合物16h。利用飽和NH4Cl水溶液中止該反應，利用EtOAc萃取三次。合併有機層，利用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥及濃縮。藉由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得1.6g(5-溴-吡啶-3-基甲氧基)-乙酸乙酯。
在0℃下，將1.0M MeMgBr(7.5mL，7.5mmol)滴加至含於THF(54mL)中之(5-溴-吡啶-3-基甲氧基)-乙酸乙酯(1.6g，5.9mmol)之溶液。在室溫下攪拌該混合物16h。然後利用EtOAc稀釋該混合物及利用水及鹽水洗滌。分離有機層，經Na2SO4乾燥及濃縮。藉由急驟 管柱層析純化殘餘物以獲得600mg 1-(5-溴-吡啶-3-基甲氧基)-2-甲基-丙-2-醇。然後根據鈴木偶合方法IV之程序，將其轉化為6-[5-(2-羥基-2-甲基-丙氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
然後根據針對實例27之步驟2之程序，使用含於DCM中之20%三氟乙酸作為反應物，合成2-甲基-1-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-丙-2-醇(300mg，0.96mmol)。然後將其用於根據脲形成方法I之程序製備標題產物(34mg)。
實例55：6-[5-(3-甲磺醯基-丙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物86，表1)之合成
將3-甲磺醯基-丙烯(2.4g，20mmol)、3,5-二溴-吡啶(4.7g，20mmol)、NaOAc(1.9g，60mmol)、PPh3(1.6g，6.0mmol)及 Pd(OAc)2(450mg，2.0mmol)混合於1,4-二噁烷(350ml)中及加熱至回流持續16h。過濾反應混合物及濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中及利用水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥及濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物以獲得2.0g 3-溴-5-(3-甲磺醯基-丙烯基)-吡啶，帶有一些PPh3O。
然後以上中間產物係用於根據鈴木偶合方法V之程序製備6-[5-(3-甲磺醯基-丙烯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
將5%碳載Pd上(150mg，0.07mmol)添加至含於MeOH(30mL)中之6-[5-(-3-甲磺醯基-丙烯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(340mg，0.79mmol)之溶液。在40PSI之H2氛圍下，在室溫下攪拌該混合物16h。過濾後，濃縮濾液以獲得240mg 6-[5-(3-甲磺醯基-丙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。然後將其用於根據針對實例27之步驟2之程序，使用含於DCM中之20%三氟乙酸作為反應物製備6-[5-(3-甲磺醯基-丙基)-吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。
根據脲形成方法I之程序，將6-[5-(3-甲磺醯基-丙基)-吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(400mg，1.2mmol)轉化為38mg標題產物。
實例56：6-(5-嗎啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物87，表1)之合成
向含於1,4-二噁烷(9mL)及水(1mL)之混合物中之6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(500mg，2.0mmol)之溶液添加5-甲醯基吡 啶-3-酸頻哪醇酯(501mg，2.1mmol)、碳酸鈉(290mg；2.7mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(159mg，0.20mmol)。在100℃下攪拌所得混合物2h。添加EtOAc及利用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌該混合物及經(MgSO4)乾燥。蒸發溶劑及藉由矽膠管柱純化該粗產物(0至10%MeOH，含於DCM中)以獲得6-(5-甲醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(342mg)。
向含於1,2-二氯乙烷(2mL)中之6-(5-甲醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(75mg，0.27mmol)之懸浮液添加嗎啉(47μL、0.53mmol)及乙酸(3滴)。在添加三乙醯氧基硼氫化鈉(113mg，0.53mmol)之後，在室溫下攪拌所得混合物20min。在室溫下繼續攪拌該混合物18h。濃縮該反應混合物及藉由HPLC(C18管柱，5-50%乙腈/水，均含0.1體積%TFA)及矽膠管柱(0至10%MeOH，含於DCM中)純化以獲得標題化合物(75mg)。
根據針對實例56之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物88及89。
實例57：6-(5-嗎啉-3-吡啶基)-3,4-二氫-2H-1,8-萘啶-1-甲醯亞胺(化合物90，表1)之合成
在可密封管中，向含於甲苯(70mL)中之3,5-二溴-吡啶(3.3g，13.8mmol)及NaOtBu(0.051g，23mmol)之混合物添加嗎啉(1.0g， 11.5mmol)。利用氬氣鼓泡通過該混合物持續5min，及然後添加BINAP(428.9mg，0.69mmol)及Pd2(dba)3(210.2mg，0.23mmol)。再利用氬氣鼓泡通過該混合物持續5min。然後密封蓋子及在120℃下加熱該反應混合物過夜及然後冷卻至室溫。經由矽藻土過濾該反應混合物及利用DCM洗滌。將濾液分配在水與DCM之間。利用DCM(2x)進一步萃取水相。濃縮合併的DCM相。藉由在矽膠管柱上的急驟層析(EtOAc/庚烷0至50%梯度，然後50%)，純化粗製物，以獲得1.42g 4-(5-溴-3-吡啶基)嗎啉。
在密封管中，其含有粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(其根據針對實例16之步驟3之程序產生，含於5ml 1,4-二噁烷中，0.78mmol)，向該密封管中添加4-(5-溴-吡啶-3-基)-嗎啉(228mg，0.94mmol)、Na2CO3(166mg，1.56mmol)及水(1.0ml)。利用氬氣鼓泡通過該混合物持續5min。然後添加PdCl2(DPPF)DCM複合物(64mg，0.078mmol)。然後利用氬氣鼓泡通過該混合物持續5min。密封蓋子及在90℃下於油浴中加熱該混合物持續1h。將反應混合物冷卻至室溫。經由矽藻土過濾該反應混合物及利用DCM洗滌。將濾液分配在水與DCM之間。利用DCM萃取水相。濃縮合併的DCM相。藉由急驟矽膠管柱(MeOH/DCM 0至4%梯度，然後4%)純化粗製物。合併含有所需產物之餾分，濃縮，及藉由C-18製備型HPLC(0.1%TFA的MeCN溶液/0.1%TFA的水溶液，20ml/min，0至45%梯度歷時10min運行)進一步純化。合併所需餾分，及藉由1N Na2CO3鹼化至pH=10，及藉由DCM萃取。合併DCM相及真空下濃縮以獲得60mg標題化合物。
根據針對實例57之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物92及93。
實例58：6-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-3,4-二 氫-2H-1,8-萘啶-1-甲醯亞胺(化合物91，表1)之合成
在室溫下，向含於THF(無水，25ml)中之1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮(1.0g，5.0mmol)之溶液添加氟化四丁基銨(0.35mL，1M，含於THF中，0.35mmol)。然後將三甲基三氟甲基矽烷(3.25mL，2.0M，含於THF中，6.5mmol)滴加至該反應混合物。攪拌該反應混合物3h。然後將HCl(4N，6.6mL，26.5mmol)添加至該混合物。在室溫下，攪拌反應混合物4h及然後藉由緩慢添加Na2CO3粉末中和。將所得混合物分配在水與EtOAc之間，及利用EtOAc萃取水相。真空中濃縮合併的有機相。藉由急驟矽膠管柱(EtOAc/庚烷0至30%梯度，然後30%)分離粗製混合物以獲得1.12g 2-(5-溴-3-吡啶基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇。
在密封管中，其含有粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(其係根據針對實例16之步驟3之程序產生，含於5ml 1,4-二噁烷中，0.78mmol)，向該密封管添加2-(5-溴-吡啶-3-基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(253mg，0.94mmol)、Na2CO3(166mg，1.56mmol)及水(1.0ml)。利用Ar鼓泡通過該混合物持續5min。然後添加PdCl2(DPPF)DCM複合物(64mg，0.078mmol)。然後利用Ar鼓泡通過該混合物持續5min。密封蓋子及在90℃下於油浴中加熱該混合物持續1h及然後冷卻至室溫。經由矽藻土過濾反應 混合物及利用DCM洗滌。將濾液分配在水與DCM之間。利用DCM萃取水相。濃縮合併的DCM相。藉由急驟矽膠管柱(EtOAc/庚烷0至100%梯度、然後100%)分離粗製物。合併含有所需產物之餾分，濃縮及藉由C-18製備型HPLC(0.1%TFA的MeCN溶液/0.1%TFA的水，20ml/min，0至65%梯度歷時10min運行)進一步純化。合併所需餾分，及藉由1N Na2CO3鹼化至pH=10，及藉由DCM萃取。合併DCM相，及真空下濃縮以獲得69mg標題化合物。
實例59：6-[5-(1-羥基-環丁基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物94，表1)
向含於THF(2mL)中之3,5-二溴吡啶(592mg，2.5mmol)之冷卻(-20℃)溶液添加含於THF中之異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物之溶液(1.7M，1.4mL，2.4mmol)。升溫至-10℃，攪拌所得混合物30min。將該混合物再冷卻至-20℃及添加環丁酮(230μL，3.0mmol)。攪拌1h之後，利用飽和氯化銨水溶液中止該反應及利用EtOAc萃取。利用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(MgSO4)及減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(0至10%MeOH，含於DCM中)純化，獲得1-(5-溴-吡啶-3-基)-環丁醇(322mg)。
利用Ar噴沖含有含於1,4-二噁烷(14mL)中之6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(150mg，0.59mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(245mg，0.97mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(21mg，0.029mmol)及乙酸鉀(259mg，2.6mmol)的小瓶，緊緊密封及加熱至80℃持續2h。將反應混合物冷卻至室溫及添加1-(5-溴-吡啶-3-基)-環丁醇 (114mg，0.50mmol)、碳酸鈉水溶液(2M、590μL、1.2mmol)及額外之1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(21mg，0.029mmol)。利用Ar噴沖該混合物，緊緊密封及加熱至100℃持續2h。冷卻至室溫之後，經由矽藻土過濾該混合物，利用EtOAc充分沖洗。濃縮濾液及藉由HPLC(C18管柱，5-50%乙腈/水，均含有0.1體積%TFA)純化以獲得標題化合物(107mg)。
實例60：6-[5-(2-羥基-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物95，表1)之合成
向冷(0℃)的含於DMF(40mL)中之NaH(60%分散液，含於礦物油中，822mg，0.034mol)之溶液添加(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(3.8g，0.016mol)。2h之後，添加碘甲烷(6.4g，0.045mol)。在室溫下，攪拌所得混合物5h。藉由添加水中止該反應及利用EtOAc萃取。合併的有機層經(Na2SO4)乾燥及濃縮。藉由矽膠管柱純化該粗產物以獲得2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯(2.4g)。
向含於MeOH(30mL)中之2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸乙酯(2.4g，0.009mol)之溶液添加硼氫化鈉(1.7g，0.044mol)。將所得混合物加熱至回流持續5h。將反應冷卻至室溫及濃縮然後利用水洗滌及利用DCM萃取。合併的有機層經(Na2SO4)乾燥，濃縮及藉由矽膠管柱純化以獲得2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙-1-醇(661mg)。
利用Ar噴沖含有含於1,4-二噁烷(2mL)中之6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(150mg，0.59mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(245mg，0.97mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(21mg，0.029mmol)及乙酸鉀(259mg，2.6mmol)的小瓶，緊緊密封及加熱至80℃持續2h。將反應混合物冷卻至室溫及添加2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙-1-醇(114mg，0.50mmol)、碳酸鈉水溶液(2M、590μL、1.2mmol)及額外之1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(21mg，0.029mmol)。利用Ar噴沖該混合物，緊緊密封及加熱至100℃持續2h。冷卻至室溫之後，經由矽藻土過濾混合物，利用EtOAc充分沖洗。濃縮濾液及藉由HPLC(C18管柱，5-50%乙腈/水，均含有0.1體積%TFA)純化以獲得標題化合物(110mg)。
實例61：5-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基甲基)-吡啶-3-基]-2,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸醯胺(化合物96，表1)之合成
利用Ar噴沖含有含於1,4-二噁烷(2mL)中之5-溴-2,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸醯胺(150mg，0.62mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(260mg，1.02mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(23mg，0.031mmol)及乙酸鉀(274mg，2.79mmol)的小瓶，緊緊密封及加熱至80℃持續2h。將反應混合物冷卻至室溫及添加1-[4-(5-溴-吡啶-3-基甲氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(165mg，0.53mmol)、碳酸鈉水溶液(2M，620μL，1.2mmol)及額外之1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(23mg，0.031mmol)。利用Ar噴沖該混合物，緊緊密封及加熱至100℃持續2h。冷卻至室溫後，經由矽藻土過濾該混合物，利用EtOAc充分沖洗。濃縮濾液及藉由HPLC(C18管柱，5至50%乙腈/水，均含有0.1體 積%TFA)純化以獲得標題化合物(124mg)。
實例62：6-[5-(1-羥基-2-甲基-丙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物97，表1)之合成
利用Ar噴沖含有含於1,4-二噁烷(75mL)中之6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(3.35g，10.7mmol)、5-甲醯基吡啶-3-酸頻哪醇酯(2.74g，11.8mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(870mg，1.1mmol)及碳酸鈉水溶液(2M，7.5mL，15.0mmol)的小瓶，緊緊密封及加熱至100℃持續1h。將反應混合物冷卻至室溫及分配在水與EtOAc之間。分離層及利用EtOAc進一步萃取水層。利用鹽水洗滌合併的有機層及經由矽藻土過濾，利用EtOAc充分沖洗。濾液經(Na2SO4)乾燥及濃縮。在矽膠管柱上(25至100%EtOAc，含於庚烷中)純化粗產物以獲得6-(5-甲醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(2.9g)。
向冷(0℃)的含於THF(1mL)中之6-(5-甲醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(125mg，0.37mmol)之懸浮液添加含於THF中之異丙基氯化鎂之溶液(1.3M，850μL，1.1mmol)。升溫至室溫，攪拌所得混合物持續3h。利用飽和氯化銨水溶液中止該反應及利用EtOAc萃取。利用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經(Na2SO4)乾燥及在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(1mL)中及添 加含於1,4-二噁烷中之4N HCl(1mL)。在室溫下，攪拌該反應16h，然後濃縮以獲得呈二鹽酸鹽之2-甲基-1-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-丙-1-醇(124mg)。
向冷(0℃)的含於DCM(1.5mL)中之2-甲基-1-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-丙-1-醇(122mg，0.34mmol)之溶液添加三氯乙醯基異氰酸酯(43μL，0.36mmol)。在0℃下攪拌1h之後，添加甲醇性KOH(1.0M，1mL)。使所得混合物升溫及在室溫下攪拌1h。添加額外之甲醇性KOH(1M，1mL)及在室溫下，繼續攪拌該反應16h。濃縮該反應及藉由HPLC(C18管柱，5至50%乙腈/水，均含有0.1體積%TFA)純化以獲得標題化合物(28mg)。
實例63：6-[5-(2-嗎啉基乙氧基甲基)-3-吡啶基]-3,4-二氫-2H-1,8-萘啶-1-甲醯亞胺(化合物98，表1)之合成
在0℃下，向含於DMF(無水，1mL)中之NaH(484mg，60%含於礦物油中，12.1mmol)緩慢添加2-嗎啉-4-基-乙醇(1.47mL，12.1mmol)。然後在0℃下，攪拌混合物30min。在0℃下，添加3-溴-5-氯甲基-吡啶(500mg，2.42mmol)。然後在室溫下，攪拌混合物過夜及藉由滴加水中止。將混合物分配在DCM與水之間。分離DCM相及然後利用水洗滌兩次。高真空下蒸發DCM相。藉由矽膠急驟管柱(MeOH/DCM 0至5%梯度，然後5%)分離殘餘物以獲得370mg 4-[2- [(5-溴-3-吡啶基)甲氧基]乙基]嗎啉。
向含有粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(其係根據針對實例16之步驟3之程序產生，含於5ml 1,4-二噁烷中，0.78mmol)的密封管添加4-[2-(5-溴-吡啶-3-基甲氧基)-乙基]-嗎啉(282mg，0.937mmol)、Na2CO3(166mg，1.56mmol)及水(0.5ml)。利用Ar鼓泡通過該混合物持續5min。然後添加PdCl2(DPPF)(57.1mg，0.078mmol)。然後利用Ar鼓泡通過該混合物持續5min。密封蓋子及在90℃下加熱該混合物持續1h，及然後冷卻至室溫。經由矽藻土過濾反應混合物及利用DCM洗滌。將濾液分配在水與DCM之間。利用DCM萃取水相。濃縮合併的DCM相。藉由急驟矽膠管柱(MeOH/DCM 0至10%梯度，然後10%)分離粗製物。合併含有所需產物之餾分，濃縮及然後藉由C-18製備型HPLC(MeCN含有0.1%TFA/水含有0.1%TFA，20ml/min，0至45%梯度歷時10min運行)進一步純化。合併所需餾分及藉由1N Na2CO3鹼化至pH=11，及藉由DCM萃取。合併DCM相及真空下濃縮以獲得89mg標題化合物。
實例64：6-[5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-3,4-二氫-2H-1,8-萘啶-1-甲醯亞胺(化合物99，表1)之合成
在0℃下，向含於DMF(無水，4mL)中之NaH(240mg，6.02mmol)之混合物添加含於DMF(無水，4mL)中之2-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-醇(500mg，2.31mmol)之溶液。在0℃下，攪拌該混合物15min然後升至室溫及攪拌1h。然後將該混合物冷卻回至0℃及添加碘甲烷 (397mg，2.80mmol)。在室溫下，攪拌反應混合物過夜及藉由滴加水中止。將混合物分配在DCM與水之間。分離DCM相及然後利用水洗滌兩次。高真空下蒸發DCM相。藉由矽膠急驟管柱(EtOAc/庚烷0至40%梯度，然後40%)分離殘餘物以獲得371mg 3-溴-5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡啶。
向含有粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(其係根據針對實例16之步驟3之程序產生，含於5mL 1,4-二噁烷中，0.78mmol)的密封管添加3-溴-5-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)-吡啶(216mg，0.937mmol)、Na2CO3(166mg，1.56mmol)及水(0.5mL)。利用Ar鼓泡通過該混合物持續5min。然後添加PdCl2(DPPF)(57mg，0.078mmol)。然後利用Ar鼓泡通過該混合物持續5min。密封蓋子及在90℃下加熱該混合物持續1h及然後冷卻至室溫。經由矽藻土過濾反應混合物及利用DCM洗滌。將濾液分配在水與DCM之間。利用DCM萃取水相。濃縮合併的DCM相。藉由急驟矽膠管柱(MeOH/DCM 0至5%梯度，然後5%)分離粗製物及然後藉由C-18製備型HPLC(0.1%TFA的MeCN溶液/0.1%TFA的水溶液，20ml/min，0至65%梯度歷時10min運行)分離。藉由C-18 HPLC(31%CH3CN，含於2.5mM NH4HCO3水溶液中，等度持續15min加上以17ml/min洗滌5min)進一步純化所得物質以獲得66mg標題化合物。
實例65：6-[5-(1-羥基-1,2-二甲基-丙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物100，表1)之合成
利用Ar噴沖含有含於1,4-二噁烷(100mL)中之1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮(1.59g，8.0mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(2.53g，9.9mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)DCM複合物(486mg，0.66mmol)及乙酸鉀(1.96g，19.9mmol)的小瓶，緊緊密封及加熱至70℃持續16h。將反應混合物冷卻至室溫及添加6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(2.08g，6.6mmol)、碳酸鈉水溶液(2M，9.9mL，19.9mmol)及額外之1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(486mg，0.66mmol)。利用Ar噴沖該混合物，緊緊密封及加熱至100℃持續2h。將反應混合物冷卻至室溫及分配在水與EtOAc之間。分離層及利用EtOAc進一步萃取水層。利用鹽水洗滌合併之有機層及經由矽藻土過濾，利用EtOAc充分沖洗。濾液經(Na2SO4)乾燥及濃縮。藉由矽膠管柱(25至100%EtOAc，含於庚烷中)純化該粗產物以獲得6-(5-乙醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(1.85g)。
向冷(0℃)的含於THF(2mL)中之6-(5-乙醯基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(125mg，0.35mmol)之懸浮液添加含於THF中之異丙基氯化鎂之溶液(1.3M，816μL，1.1mmol)。升溫至室溫，攪拌所得混合物1h。利用飽和氯化銨水溶液中止該反應及利用EtOAc萃取。利用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)及減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(3mL)中及添加含於1,4-二噁 烷中之4N HCl(3mL)。在室溫下，攪拌該反應16h及濃縮以提供呈二鹽酸鹽之3-甲基-2-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-丁-2-醇(131mg)。
向冷(0℃)的含於DCM(1.5mL)中之3-甲基-2-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-丁-2-醇(131mg，0.35mmol)之溶液添加三氯乙醯基異氰酸酯(44μL，0.36mmol)。在0℃下攪拌1h之後，添加甲醇性KOH溶液(1M，1mL)。使所得混合物升溫及在室溫下攪拌16h。濃縮該反應及藉由HPLC(C18管柱，5至50%乙腈/水，均含有0.1體積%TFA)純化以獲得標題化合物(26mg)。
實例66：1-{4-[5-(8-乙醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物101，表1)之合成
向含於DCM(1mL)中之1-{4-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(36mg，0.098mmol)之溶液添加乙醯氯(21μL，0.30mmol)及吡啶(47μL，0.59mmol)。在室溫下，攪拌所得混合物16h。濃縮反應混合物及藉由HPLC(C18管柱，5至60%乙腈/水，均含有0.1體積%TFA)純化以獲得標題化合物(28mg)。
實例67：6-[5-(3-羥基-氧雜環丁-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物102，表1)之合成
向冷的(-20℃)含於THF(2mL)中之3,5-二溴吡啶(1.2g，5.0mmol)之溶液添加含於THF中之異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物之溶液(1.7M，2.9mL，4.9mmol)。升溫至-10℃攪拌所得混合物30min。將該混合物再次冷卻至-20℃及添加3-氧雜環丁酮(432mg，6.0mmol)。攪拌1h之後，利用飽和氯化銨水溶液中止該反應及利用EtOAc萃取。利用水及鹽水洗滌合併之有機萃取物，經(MgSO4)乾燥及減壓下濃縮。藉由矽膠管柱(0至10%MeOH，含於DCM中)純化，獲得3-(5-溴-吡啶-3-基)-氧雜環丁-3-醇(320mg)。
利用Ar噴沖含有含於1,4-二噁烷(10mL)中之6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(350mg，1.4mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(573mg，2.3mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(50mg，0.068mmol)及乙酸鉀(604mg，6.2mmol)的小瓶，緊緊密封及加熱至80℃持續2h。將反應混合物冷卻至室溫及添加含於1,4-二噁烷(4mL)中之3-(5-溴-吡啶-3-基)-氧雜環丁-3-醇(314mg，1.37mmol)之溶液、碳酸鈉水溶液(2M，1.4mL，2.7mmol)及額外之1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(50mg，0.068mmol)。利用Ar噴沖該混合物，緊緊密封及加熱至100℃持續90min。冷卻至室溫後，將該混合物分配在水與EtOAc之間。分離層及利用EtOAc進一步萃取水層。利用鹽水洗滌合併之有機層，經(Na2SO4)乾燥及濃縮。向殘餘物添加MeOH以形成沉澱物，藉由過濾收集其，以獲得標題化合物(28mg)。
實例68：6-吡啶-3-基-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸甲基醯胺(化合物103，表1)之合成
將含於2mL THF中之6-吡啶-3-基-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(40 mg，0.19mmol)之溶液添加至異氰酸甲基酯(16mg，0.28mmol)，接著添加Et3N(61mg，0.60mmol)。在室溫下攪拌混合物16h。向該混合物添加0.5mL水，攪拌5分鐘及真空中濃縮。將殘餘物溶解於1mL DMF中，過濾及藉由逆相HPLC純化以獲得23mg標題產物。
實例69：6-[5-(吡咯啶-1-羰基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物104，表1)之合成
向含於1,4-二噁烷(2mL)中之6-溴-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(55mg，0.22mmol)及吡咯啶-1-基-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶-3-基]-甲酮(78mg，0.26mmol)之混合物添加2.0N碳酸鈉水溶液(0.23mL，0.46mmol)。將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。向該混合物以一份式添加PdCl2(dppf)觸媒(12mg，0.02mmmol)。在90℃下加熱該混合物持續2h。經由短矽藻土墊過濾該混合物，利用EtOAC(3x1mL)沖洗。減壓下乾燥濾液。藉由質量觸發之逆相HPLC純化反應混合物以獲得36mg標題產物。
根據針對實例69之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物105至117。
實例70：6-[5-(4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物118，表1)之合成
將含於2mL經脫氣之1,4-二噁烷中之6-(5-溴-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(50mg，0.15mmol，其係根據針對實例15之步驟1至步驟4之程序合成)之溶液及2.0M Na2CO3溶液(0.15mL，0.30mmol)添加至具有silicycle觸媒DPP-Pd(60mg，0.015mmol)之4-氰基苯基酸(44mg，0.30mmol)。將該混合物加熱至100℃持續2h，過濾及利用5mL MeOH沖洗。真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於1mL DMF中，過濾及藉由逆相HPLC純化。濃縮適當的餾分以獲得1.0mg標題產物。
根據針對化合物118之合成之程序，以市售酸/酯取代上述適當之反應物，合成表1中之化合物119至154。
實例71：6-[5-氯-4-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物159，表1)之合成
根據鈴木偶合方法VI之程序，使用1-(3-溴-5-氯-吡啶-4-基)-乙醇(其係根據實例78之步驟1製得)及粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(其係根據實例105之步驟4製得)，合成1-[3-氯-5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-4-基]-乙醇。
根據脲形成方法II之程序，使用1-[3-氯-5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-4-基]-乙醇，合成6-[5-氯-4-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
實例72：6-[5-(3-羥基-四氫-呋喃-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物160，表1)之合成
向冷的(-15℃)含於THF(12mL)中之3,5-二溴吡啶(1.2g，5.0mmol)之溶液添加含於THF中之異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物之溶液(1.7M；2.9mL，4.9mmol)。在-15℃下攪拌所得混合物30min及添加二氫呋喃-3-酮(517mg，6.0mmol)。攪拌16h之後，利用飽和NH4Cl水溶液中止該反應及利用EtOAc萃取。利用水及鹽水洗滌合併的有機萃取物，乾燥及減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析純化，獲得125mg 3-(5-溴-吡啶-3-基)-四氫呋喃-3-醇。
根據鈴木偶合方法VI之程序，使用3-(5-溴-吡啶-3-基)-四氫呋喃-3-醇及粗製中間產物H，合成標題產物。
使用超臨界流體層析(管柱：LUX 5μ纖維素1分析型，流動相：30%1：1：1 MeOH：EtOH：IPA(0.1%DEA)：CO2 @ 3ml/min，200bar，40℃)對掌性分離外消旋標題產物(67mg，0.20mmol)，獲得29mg表1中之化合物168(滯留時間7.8min)及24mg化合物167(滯留時間9.5min)。
根據針對實例72之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物180及224。
使用超臨界流體層析(管柱：LUX 5μ纖維素3分析型，流動相：20%1：1：1 MeOH：EtOH：iPA(0.1%DEA)：CO2 @ 3ml/min，200bar，40℃)對掌性分離外消旋化合物180(169mg，0.48mmol)，獲得52mg表1中之化合物181(滯留時間3.4min)及53mg化合物182(滯留時間4.9min)。
實例73：6-(5-氧雜環丁-3-基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物161，表1)之合成
在Ar下，攪拌含於2-丙醇(2mL)中之(5-溴吡啶-3-基)酸(330mg，1.6mmol)、碘化鎳(II)(15mg，0.049mmol)、反式-2-胺基-環己醇鹽酸鹽(7mg，0.049mmol)及含於THF中之雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鈉溶液(1M；1.6mL，1.6mmol)之混合物10min。添加3-碘-氧雜環丁烷(150mg，0.82mmol)及在80℃下加熱該混合物持續90min。冷卻至室溫後，經由矽藻土過濾該混合物，利用EtOH充分沖洗。濃縮濾液以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得50mg 3-溴-5-氧雜環丁-3-基-吡啶。
根據鈴木偶合方法VI之程序，使用3-溴-5-氧雜環丁-3-基-吡啶及中間產物H(粗製物)，合成6-(5-氧雜環丁-3-基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
實例74：6-[5-(2-甲磺醯基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物162，表1)之合成
將二甲基碸(93.8mg，0.996mmol)溶解於THF(2mL)中及冷卻至-78℃。滴加丁基鋰(1.6M，含於己烷中，0.623mL，0.996mmol)。在-78℃下攪拌該混合物15min，然後在-25℃下攪拌5min。再次將溫度降至-78℃。滴加溶解於THF(2.5mL)中之中間產物E(50mg，0.199mmol)。溫度在50min之時間內緩慢升至-55℃及在-50℃至-60℃下繼續攪拌該反應1h。在-50℃下，藉由緩慢添加水(2mL)中止該反應。將該混合物升溫至室溫，然後經由矽藻土過濾及利用MeOH洗滌。濃縮濾液。藉由正相層析，使用含於DCM中之0至6%MeOH之梯度溶液，純化所得粗產物，以獲得3-溴-5-(2-甲磺醯基-乙基)-吡啶。
針對步驟2，使用中間產物H之粗製溶液，應用鈴木偶合方法VI，以獲得標題化合物。
實例75：6-(5-脲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物163，表1)之合成
向反應小瓶添加6-溴-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(160mg，0.75mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(238mg，0.938mmol)、KOAc(294mg，3.0mmol)，接著添加1,4-二噁烷(5.8mL)。將氬氣鼓泡通過該反應溶液持續5min。添加PdCl2(dppf)(54.9mg，0.075mmol)。密封該小瓶及在120℃下加熱該混合物持續50min。將混合物冷卻至室溫。未進行處理或純化，呈該粗製反應溶液直接用於下一步驟中。
向含於DCM(5mL)中之3-胺基-5-溴吡啶(1.0g，5.78mmol)及吡啶(1.3mL，12.9mmol)之溶液滴加乙酸酐(0.6mL，6.358mmol)。在室溫下攪拌該混合物17h。濃縮該混合物及藉由正相，使用含於庚烷中之0至75%EtOAc之梯度溶液純化所得粗產物，以獲得N-(5-溴-吡啶-3-基)-乙醯胺(1.18g，95%產率)。
在室溫下，在氬氣下，將N-(5-溴-吡啶-3-基)-乙醯胺(303mg，1.409mmol)、碳酸鈉(249mg，2.348mmol)及水(HPLC級，0.6mL)添 加至步驟1之粗製反應溶液中，將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。然後添加PdCl2(dppf)(43mg，0.059mmol)。密封小瓶及在120℃下加熱該混合物持續2h。經由矽藻土過濾反應混合物及利用MeOH(50mL)沖洗。濃縮濾液。藉由正相層析，使用含於DCM中之0至10%MeOH之梯度溶液純化所得粗產物，以獲得N-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺(167mg，53%產率)。
將N-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-乙醯胺(165mg，0.615mmol)部分溶解於DCM(7mL)中及冷卻至0℃。滴加三氯乙醯基異氰酸酯(0.11mL，0.922mmol)。在0℃下攪拌該混合物5min。移除冰/水浴及在室溫下攪拌混合物1h。緩慢添加KOH(1.0M含於MeOH中，6.2mL，6.2mmol)及在室溫下攪拌混合物16h。藉由添加1N HCl水溶液(~5mL)，將混合物之pH調整至~8。然後經由矽藻土過濾混合物。濃縮濾液。藉由急驟管柱，使用含於DCM中之0至10%MeOH之梯度溶液純化所得粗產物以獲得標題化合物(134mg，70%產率)。
實例76：6-[5-(5-側氧基-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物165，表1)之合成
向反應小瓶(20mL)添加3-溴-5-(吡咯啶-2-基)吡啶(400mg，1.76mmol)、乙酸(冰乙酸，4.0mL)及水(1mL)。滴加溴(0.8mL)。密封小瓶及於油浴中將該反應加熱至90℃及在該溫度下繼續攪拌3h。將混合物冷卻至室溫。將水(15mL)添加至經冷卻之反應混合物及利用固體碳酸鉀使該混合物飽和。利用EtOAc(3x30mL)萃取該混合物。合併的有機物經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將粗產物乾裝載及藉由正相層析，使用含於DCM中之0至6%MeOH之梯度溶液純化，以獲得3,3-二溴-5-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮(0.65g，75%產率)。
將硼氫化鈉(0.74g，19.6mmol)懸浮於乙醇(17mL)中及分幾份添加碲金屬粉末(1.25g，9.78mmol)。在回流下(外部溫度80℃)加熱該混合物持續15min及混合物變成淺紫色。將混合物冷卻至室溫。緩慢添加溶解於EOH(5mL)中之3,3-二溴-5-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮(0.65g，1.63mmol)。在室溫下，攪拌該混合物整個週末(72h)。經由矽藻土過濾混合物及利用MeOH洗滌。濃縮濾液。藉由正相層析，使用含於DCM中之0至6%MeOH之梯度溶液純化所得粗產物，以獲得5-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮(291mg，74%產率)。
針對步驟3，使用中間產物H之粗製溶液，應用鈴木偶合方法VI以獲得標題產物。
使用對掌性CO2超臨界流體層析分離對映體標題化合物，以獲得化合物表1中之化合物262及263(分析條件：Chiralpak IA-SFC，4.6x100m管柱；45%1：1：1 MeOH：IPA：EtOH(+1%DEA)：CO2 @ 3mL/min；40℃；200bar；滯留時間，化合物262：2.84min，化合物263：5.96min)。
實例77：6-[4-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物171，表1)之合成
向冷的(0℃)含於無水THF(45mL)中之3-溴-吡啶-4-甲醛(2.0g，10.8mmol)之溶液添加含於Et2O中之甲基溴化鎂溶液(3M；3.9mL，11.8mmol)。在0℃下攪拌該混合物1h，然後升溫及攪拌在室溫下1h。添加飽和NH4Cl水溶液及利用EtOAc萃取該混合物。合併有機層及濃縮以獲得2.1g 1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇。
根據鈴木偶合方法VI之程序，使用1-(3-溴-吡啶-4-基)-乙醇及粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(其係根據實例105之步驟4製得)，合成1-[3-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-4-基]-乙醇。
根據脲形成方法II之程序，使用1-[3-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-4-基]-乙醇，合成標題產物。
使用超臨界流體層析(管柱：LUX 5μ纖維素1分析型，流動相：25%1：1：1 MeOH：EtOH：iPA(0.1%DEA)：CO2 @ 3ml/min，200bar，40℃)對掌性分離外消旋標題產物(330mg，1.1mmol)，獲得129mg表1中之化合物173(滯留時間5.5min)及116mg化合物172(滯留時間4.0min)。
實例78：6-[5-氯-4-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺之對映體(化合物175及176，表1)之合成
向冷的(-78℃)含於無水THF(80mL)中之3-溴-5-氯-吡啶(2.0g，10.4mmol)之溶液添加含於THF中之LDA溶液(2M；6.2mL，12.5mmol)及在-78℃下攪拌該混合物2h。添加含於THF中之乙醛之溶液(5M；4.2mL，20.8mmol)及在-78℃下繼續攪拌30min，然後在室溫下攪拌16h。添加飽和NH4Cl水溶液及利用EtOAc萃取該混合物。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得638mg外消旋產物。使用對掌性層析(管柱：Chiralpak AD-H分析型，2.1 x 150mm，流動相：20%EtOH：庚烷：0.7ml/min，40℃)對掌性分離外消旋產物，獲得270mg對映異構體A(滯留時間9.0min)及264對映異構體B(滯留時間11.8min)。
根據鈴木偶合方法VI之程序，使對映異構體A及B分別與粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(其係根據實例105之步驟4製得)偶合，以獲得對應之1-[3-氯-5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-4-基]-乙醇之兩種對映體。
根據脲形成方法II之程序，將1-[3-氯-5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-4-基]-乙醇之兩種對映體分別轉化為表1中之化合物175及176(分析條件：LUX 5μ纖維素4分析型管柱；30%1：1：1 MeOH：EtOH：IPA(1%DEA)：CO2 @ 3mL/min；40℃；200bar；滯留時間，化合物176：5.2min，化合物175：6.0min)。
實例79：6-[4-(1-苄氧基-乙基)-5-氰基-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H- [1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物179，表1)之合成
向冷的(-78℃)含於無水THF(80mL)中之3,5-二溴吡啶(2.0g，8.4mmol)之溶液添加含於THF中之LDA之溶液(2M；5.1mL，10.1mmol)及在-78℃下攪拌該混合物2h。添加含於THF中之乙醛之溶液(5M；3.4mL，16.9mmol)及在-78℃下攪拌該混合物30min，然後在室溫下攪拌16h。添加飽和NH4Cl水溶液及利用EtOAc萃取該混合物。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得2.9g(67%純度)1-(3,5-二溴-吡啶-4-基)-乙醇。
向冷(0℃)的含於DMF(12mL)中之1-(3,5-二溴吡啶-4-基)-乙醇(600mg，1.4mmol)之溶液添加氫化鈉(60%分散液，含於礦物油中，60mg，1.5mmol)。在0℃下攪拌30min之後，添加苄基溴(281mg，1.6mmol)。使該反應升溫，及在室溫下攪拌16h。藉由添加飽和NH4Cl水溶液及H2O中止該反應及利用EtOAc萃取。合併的有機層經乾燥及濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物以獲得306mg 4-(1-苄氧基-乙基)-3,5-二溴吡啶。
向含於DMF(5mL)中之4-(1-苄氧基-乙基)-3,5-二溴吡啶(400mg，1.1mmol)之溶液添加氰化銅(116mg，1.3mmol)。加熱該混合物及在150℃下攪拌3h，然後在室溫下攪拌16h。添加H2O及利用EtOAc萃取該混合物。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析 純化，獲得225mg 4-(1-苄氧基-乙基)-5-溴-菸鹼腈。
根據鈴木偶合方法VI之程序，使用4-(1-苄氧基-乙基)-5-溴-菸鹼腈及粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(其係根據實例105之步驟4製得)，合成4-(1-苄氧基-乙基)-5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-菸鹼腈。
根據脲形成方法II之程序，使用4-(1-苄氧基-乙基)-5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-菸鹼腈，合成標題產物。
實例80：[5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-乙酸(化合物183，表1)之合成
在室溫下，攪拌含於DCM(30mL)中之(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸(2.0g，9.3mmol)、苄基醇(1.0g，9.2mmol)、DCC(1.9g，mmol)及DMAP(1.0g，mmol)之混合物16h。過濾該混合物及濃縮濾液以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得1.2g(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸苄酯。
利用N2噴沖含於1,4-二噁烷(10mL)中之(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸苄酯(1.0g，3.3mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(800mg，3.2mmol)、1,1'- 雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(200mg，0.27mmol)及乙酸鉀(960mg，9.8mmol)之混合物及加熱至110℃持續1h。冷卻至室溫後，將該[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶-3-基]-乙酸苄酯溶液用於下一步驟中而無需純化。
將6-溴-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(280mg，1.3mmol)、碳酸銫(350mg，3.3mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)(80mg，0.11mmol)添加至來自前一步驟之反應溶液。利用N2噴沖該混合物及加熱至110℃持續16h。冷卻至室溫後，將該混合物分配在H2O與EtOAc之間。分離層及利用EtOAc進一步萃取水層。利用鹽水洗滌合併的有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得150mg[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-乙酸苄酯。
根據脲形成方法I之程序，使用[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-乙酸苄酯，合成[5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯。
在室溫下，攪拌含於EtOH(10mL)及H2O(10mL)中之[5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯(1.0g，2.9mmol)及氫氧化鋰(123mg，5.1mmol)之混合物16h。濃縮該反應以移除EtOH及利用1N HCl處理剩餘之水性混合物及利用EtOAc稀釋。過濾所形成之固體，沖洗及乾燥以獲得500mg標題產物。
實例81：6-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物184，表1)之合成
向冷的(0℃)含於THF(25mL)中之5-溴-吡啶-3-甲醛(2.0g，10.8mmol)之溶液添加三甲基-三氟甲基-矽烷(2.8mL，18.8mmol)及含於THF中之TBAF之溶液(1.0M；10.8mL，10.8mmol)。使該混合物升溫至室溫持續3h。蒸發溶劑以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得1.9g 1-(5-溴-吡啶-3-基)-2,2,2-三氟-乙醇。
根據鈴木偶合方法VI之程序，使用1-(5-溴-吡啶-3-基)-2,2,2-三氟-乙醇及中間產物H，合成6-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
使用對掌性CO2超臨界流體層析(管柱：ChiralPak IA 4.6 x 250mm分析型，流動相：15%(1：1：1 MeOH：EtOH：IPA(1%DEA)：CO2 3mL/min，200bar，40℃)對掌性分離外消旋6-[5-(2,2,2-三氟-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺，獲得141mg表1中之化合物196(滯留時間8.9min)及140mg化合物195(滯留時間6.7min)。
實例82：6-{5-[2-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物186，表1)之合成
根據實例80，合成[5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-乙酸。
向含於DMF(1.5mL)中之[5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-乙酸(25mg，0.080mmol)之懸浮液添加1,1'-羰基二咪唑(14mg，0.088mmol)及在室溫下攪拌混合物16h。添加4,4-二氟-哌啶鹽酸鹽(15mg，0.096mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.042mL，0.24mmol)及再繼續攪拌16h。添加H2O及藉由過濾收集所得沉澱物 以獲得21mg標題產物。
根據針對實例82之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物187、188及189。
實例83：6-[5-(1,1-二甲基-2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物194，表1)之合成
向冷(0℃)的含於DMF(50mL)中之氫化鈉(60%分散液，含於礦物油中，1.0g，43.3mmol)之懸浮液添加(5-溴-吡啶-3-基)-乙酸苄酯(5.3g，17.3mmol)。在0℃下攪拌1h之後，添加碘甲烷(5.4g，38.1mmol)。使該反應升溫及在室溫下攪拌2h。利用飽和NH4Cl水溶液及H2O中止該反應及利用EtOAc萃取。合併的有機層經乾燥及濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物以獲得3.5g 2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸苄酯。
根據鈴木偶合方法VI之程序，使用2-(5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丙酸苄酯及粗製6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(中間產物G)，合成6-[5-(1-苄氧基羰基-1-甲 基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
向經攪拌之含於MeOH(25mL)中之6-[5-(1-苄氧基羰基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(500mg，1.0mmol)之溶液添加10%Pd/C(250mg)。在40psi H2下攪拌反應混合物16h。藉由經由矽藻土之過濾移除觸媒及蒸發溶劑以獲得160mg 6-[5-(1-羧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
向含於DMF(1mL)中之6-[5-(1-羧基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(50mg，0.13mmol)之懸浮液添加HATU(57mg，0.15mmol)、嗎啉(11mg，0.13mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(0.14mL，0.81mmol)。在室溫下攪拌該混合物16h。藉由逆相HPLC(流動相含有1%TFA)純化反應混合物，以獲得53mg 2-甲基-1-嗎啉-4-基-2-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-丙-1-酮。
根據脲形成方法II之程序，使用2-甲基-1-嗎啉-4-基-2-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-丙-1-酮，合成標題產物。
實例84：6-[5-((R)-1-乙醯基-哌啶-3-基氧基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物197，表1)之合成
向冷(0℃)的含於THF(50mL)中之PPh3(1.2g，4.5mmol)之溶液滴加DIAD(0.81mL，4.1mmol)。在0℃下攪拌15min之後，添加5-溴-吡啶-3-醇(441mg，2.5mmol)及(S)-3-羥基-哌啶-1-羧酸第三丁酯(500mg，2.5mmol)及使該混合物升溫及在室溫下攪拌16h。濃縮該混合物及藉由急驟管柱層析純化以獲得596mg(R)-3-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯。
在室溫下，攪拌含於MeOH(5mL)中之(R)-3-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-羧酸第三丁酯(596mg，1.7mmol)之溶液及含於1,4-二噁烷中之HCl溶液(4N；1.5mL)16h。濃縮該混合物以獲得525mg呈鹽酸鹽之3-溴-5-((R)-哌啶-3-基氧基)-吡啶。
向含於DMF(10mL)中之3-溴-5-((R)-哌啶-3-基氧基)-吡啶鹽酸鹽(525mg，1.8mmol)之溶液添加乙醯氯(0.19mL，2.7mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(1.4mL，8.0mmol)。在室溫下攪拌該混合物16h。將該反應分配在H2O與EtOAc之間及分離層。利用EtOAc萃取水層及合併的有機層經乾燥及濃縮。藉由急驟管柱層析純化粗產物以獲得271mg 1-[(R)-3-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酮。
根據鈴木偶合方法VI之程序，使用1-[(R)-3-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酮及粗製中間產物H，合成標題產物。
根據針對實例84之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物252。
實例85：1-{4-[5-(8-乙醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-4-氯-吡啶-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(化合物198，表1)之合成
利用實例105中所述之程序，合成1-{4-[4-氯-5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-乙酮。
將1-{4-[4-氯-5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(26mg，0.065mmol)及吡啶(0.016mL，0.195mmol)溶解於DCM(1.0mL)中及將該混合物冷卻降至0℃。添加乙醯氯(0.007mL，0.097mmol)及使該混合物升溫至室溫及攪拌1h。然後添加飽和NaHCO3水溶液(10mL)以及DCM(30mL)及水(15mL)。攪拌該混合物15min及分離水層，利用DCM(2x10mL)及EtOAc(2x10mL)萃取。合併所有有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得17mg標題產物。
實例86：6-[5-氟-4-(1-羥基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物199，表1)之合成
在-78℃下，向圓底燒瓶添加含於4ml無水THF中之3-溴-5-氟吡啶(475mg，2.7mmol)，接著添加二異丙基胺鋰(1.6mL，3.2mmol)。 在-78℃下攪拌反應混合物1小時，接著添加丙酮(0.6ml)。使反應混合物升溫及在室溫下攪拌30分鐘。利用EtOAc稀釋反應混合物，利用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得190mg 2-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-2-醇。
向小瓶添加含於5ml 1,4-二噁烷中之6-溴-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶、中間產物A(144mg，0.68mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(223mg，0.88mmol)、乙酸鉀(200mg，2mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(50mg，0.07mmol)。在120℃下，在Ar下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物冷卻降至室溫，接著添加2-(3-溴-5-氟-吡啶-4-基)-丙-2-醇(190mg，0.81mmol)、2M Na2CO3(0.67mL，1.35mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(25mg，0.034mmol)。在Ar下，在120℃下攪拌反應混合物3小時。濃縮反應混合物。利用EtOAc稀釋殘餘物，利用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得72mg 2-[3-氟-5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-4-基]-丙-2-醇。
利用脲形成方法II，將2-[3-氟-5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-4-基]-丙-2-醇(72mg，0.25mmol)轉化為54mg標題產物。
根據針對實例86之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物200、201、202及203。
使用對掌性CO2超臨界流體層析分離化合物202之對映體，以獲得化合物212及化合物213(分析條件：LUX 5μ纖維素3分析型，4.6x100m管柱；30%1：1：1 MeOH：IPA：EtOH(+1%DEA)：CO2 @ 3mL/min；40℃；200bar；滯留時間，化合物212：10.05min，化合物213：15.99min).
使用對掌性CO2超臨界流體層析分離化合物203之對映體，以獲得化合物215及化合物214(分析條件：LUX 5μ纖維素3分析型， 4.6x100m管柱；30%1：1：1 MeOH：IPA：EtOH(+1%DEA)：CO2 @ 3mL/min；40℃；200bar；滯留時間，化合物215：9.54min，化合物214：12.75min)。
實例87：6-(5-甲磺醯基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物205，表1)之合成
向反應小瓶添加中間產物E(100mg，0.399mmol)、甲亞磺酸鈉(122mg，1.20mmol)及DMF(1mL)。密封小瓶及在65℃下於加熱區段中攪拌該反應1h。將混合物冷卻至室溫，利用EtOAc(30mL)稀釋，利用水(3x15mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮。藉由正相，使用含於庚烷中之0至100%EtOAc之梯度溶液，純化粗產物以獲得3-溴-5-甲磺醯基甲基-吡啶(70mg，70%產率)。
針對步驟2，使用中間產物H之粗製溶液，應用鈴木偶合方法VI以獲得標題化合物。
實例88：6-[4-((R)-1-胺基-乙基)-5-氟-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物206，表1)之合成
根據實例16之程序，合成6-[5-氟-4-((S)-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
將6-[5-氟-4-((S)-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(100mg，0.32mmol)、THF(1.4mL)及疊氮磷酸二苯酯(0.088mL，0.41mmol)組合及冷卻至0℃。滴加DBU(0.061mL，0.41mmol)。10分鐘之後，將反應升溫至室溫持續18h。利用EtOAc及水稀釋反應混合物。分離層。利用EtOAc萃取水層。利用水及鹽水洗滌合併的有機層，經MgSO4乾燥，過濾及真空中濃縮至粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得90mg 6-[4-((R)-1-疊氮-乙基)-5-氟-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
將6-[4-((R)-1-疊氮-乙基)-5-氟-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(90mg，0.24mmol)溶解於EtOAc(2mL)及MeOH(3mL)之混合物中。利用氬氣噴沖燒瓶。添加Pd/C(26mg，0.024mmol，10%)及利用H2噴沖燒瓶。在攪拌18h之後，利用EtOAc及MeOH(10mL之1：1混合物)稀釋該反應，過濾及濃縮。將殘餘物溶解於1mL MeOH及添加2滴水。過濾該溶液及藉由逆相HPLC純化以獲得26mg標題產物。
實例89：6-[5-(1-乙磺醯胺基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物209，表1)之合成
向小瓶添加含於6ml甲苯中之5-溴菸鹼醛(300mg，1.61mmol)及乙磺醯胺(220mg，2.02mmol)，接著添加異丙氧化鈦(IV)(1mL，3.23mmol)。在120℃下攪拌該反應混合物6小時。濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於5ml THF中及冷卻至-40℃，滴加含於乙醚中之3M甲基溴化鎂(1.6mL，4.84mmol)。使反應混合物升溫及在室溫下攪拌18小時。利用EtOAc稀釋反應混合物，利用飽和NH4Cl(水性)溶液、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得130mg乙磺酸[1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺。
利用鈴木偶合方法VI，將乙磺酸[1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺(130mg，0.45mmol)轉化為40mg標題產物。
根據針對實例89之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物204。
使用對掌性CO2超臨界流體層析分離化合物204之對映體，以獲得表1中之化合物217及化合物218(分析條件：LUX 5μ纖維素3分析型，4.6x100m管柱；10%1：1：1 MeOH：IPA：EtOH(+1%DEA)：CO2 @ 3mL/min；40℃；200bar；滯留時間，化合物217：11.37min，化合物218：12.79min)。
實例90：6-[5-(1-乙醯胺基-1-甲基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物210，表1)之合成
在室溫下，向含於乙腈(14mL)中之2-(5-溴-吡啶-3-基)-丙-2-醇(700mg，3.24mmol)之混合物滴加三氟化硼乙醚複合物(1.1mL，8.7mmol)。然後滴加三氟乙酸(1.8mL，23mmol)及加熱反應混合物至回流持續16h。真空中移除所有溶劑及添加DCM。使用1.0M Na2CO3溶液將水相之pH調整至8。分離水層及利用DCM萃取兩次。合併所有有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得252mg N-[1-(5-溴-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基]-乙醯胺。
利用鈴木偶合方法VI，使N-[1-(5-溴-吡啶-3-基)-1-甲基-乙基]-乙醯胺(120mg，0.47mmol)與中間產物H(0.39mmol，使用粗製物)偶合，以獲得75mg標題產物。
實例91：3-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-5-氟-異菸鹼酸甲酯(化合物211，表1)之合成
在-78℃下，向圓底燒瓶添加含於4ml無水THF中之3-溴-5-氟吡啶(475mg，2.7mmol)，接著添加二異丙基胺鋰(1.62mL，3.24mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，接著添加氯甲酸乙基酯(586mg，5.4mmol)。使反應混合物升溫至室溫，及攪拌1小時。利用EtOAc稀釋反應混合物，利用飽和NH4Cl/水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得670mg 3-溴-5-氟-異菸鹼酸乙酯。
使用實例86中所述之程序，將3-溴-5-氟-異菸鹼酸乙酯(586mg，2.25mmol)轉化為133mg 3-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-5-氟-異菸鹼酸鉀鹽。
向小瓶添加含於2ml DMF中之3-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-5-氟-異菸鹼酸鉀鹽(100mg，0.28mmol)，接著添加碘甲烷(48mg，0.34mmol)及碳酸鉀(47mg，0.34mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。真空中濃縮反應混合物。利用EtOAc稀釋殘餘物，利用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得28mg標題產物。
實例92：6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物219，表1)之合成
根據實例19之步驟1及步驟2，合成標題產物。
實例93：6-[5-((R)-1-乙磺醯胺基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物220，表1)之合成
向小瓶添加含於3ml CH2Cl2中之(1R)-1-(5-溴(3-吡啶基))乙基胺(300mg，1.26mmol)，接著添加N,N-二異丙基乙基胺(490mg，3.79mmol)。然後添加乙磺醯氯(195mg，1.52mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。利用DCM稀釋反應混合物，利用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得278mg乙磺酸[(R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺。
使用鈴木偶合方法VI，將乙磺酸[(R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]- 醯胺(83mg，0.27mmol)轉化為29mg標題產物。
根據針對實例93之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物221。
實例94：6-{5-[(R)-1-(乙磺醯基-甲基-胺基)-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物222，表1)之合成
根據實例93中所述之程序，合成[(R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺。
向小瓶添加含於3ml THF中之乙磺酸[(R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺(180mg，0.61mmol)，接著添加NaH(35mg，0.92mmol)。然後添加碘甲烷(131mg，0.92mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。利用DCM稀釋反應混合物，利用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得116mg乙磺酸[(R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-甲基-醯胺。
使用實例101中所述之程序，將乙磺酸[(R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-甲基-醯胺(116mg，0.38mmol)轉化為133mg標題產物。
根據針對實例94之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物223。
實例95：6-(5-{[甲基-(四氫-哌喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物225，表1)之合成
向含於1,4-二噁烷(26mL)中之中間產物B(800mg，2.55mmol)之溶液添加雙(頻哪醇根基)二硼(714mg，2.81mmol)及KOAc(751mg，7.66mmol)。然後在N2下，添加Pd(dppf)Cl2(187mg，0.255mmol)。將反應混合物加熱至回流持續2h。在冷卻降至室溫後，將含有6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯之粗製反應混合物用於下一步驟中而無需純化。
將(5-溴-吡啶-3-基)-甲基胺(2.0g，11mmol)、Cs2CO3(10g，31mmol)及Pd(dppf)Cl2(470mg，0.64mmol)添加至6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(7.8mmol，粗製物)的1,4-二噁烷溶液。將反應混合物加熱至回流持續16h。真空中移除溶劑及藉由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得1.3g 6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
將6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三 丁酯(100mg，0.29mmol)、四氫-哌喃-4-羧酸(57mg，0.44mmol)及三乙胺(0.12mL，0.88mmol)混合於乙腈(3.0mL)中。然後添加TBTU(113mg，0.35mmol)及攪拌該混合物16h。真空中移除所有溶劑及向殘餘物添加飽和NaHCO3水溶液(5mL)、水(15mL)及EtOAc(20mL)。攪拌該混合物10min及分離水層及利用EtOAc(2x 15mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗製6-(5-{[(四氫-哌喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯，其直接用於下一步驟中。
將6-(5-{[(四氫哌喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(132mg，0.29mmol)溶解於DMF(4.0mL)中及冷卻降至0℃。添加含於礦物油中之氫化鈉60%(14mg，0.35mmol)及攪拌該混合物10min。然後添加碘甲烷(0.036mL，0.58mmol)及使反應混合物升溫至室溫持續2h。添加飽和NH4Cl水溶液(2.0mL)以及水(10mL)及EtOAc(15mL)。攪拌該混合物10min，分離水層及利用EtOAc(2x10mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得70mg 6-(5-{[甲基-(四氫-哌喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
將6-(5-{[甲基-(四氫哌喃-4-羰基)-胺基]-甲基}-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(70mg，0.15mmol)溶解於DCM(2.0mL)中及添加三氟乙酸(0.5mL)。攪拌該混合物16h及真空中移除溶劑。將殘餘物溶解於MeOH中及經由StratoSphere PL-HCO3 MP SPE濾筒過濾，濃縮及乾燥以獲得50mg粗製四氫哌喃-4-羧酸甲基-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺，其使用無需純化。
使用脲形成方法II，將四氫哌喃-4-羧酸甲基-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲基]-醯胺(50mg，0.14mmol)轉化為32mg 標題產物。
實例96：6-[5-(2-側氧基-2-哌啶-1-基-乙氧基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物228，表1)之合成
在0℃下，將(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(25.0g，0.13mol)添加至含於THF(500ml)中之NaH(6.45g，0.27mol)之溶液及在室溫下攪拌30min。在0℃下，將溴乙酸苄基酯(34.4g，0.15mol)添加至該溶液及在室溫下攪拌過夜。利用水中止該混合物及利用DCM稀釋。有機層經Na2SO4乾燥及真空中濃縮。在矽膠上層析產物以獲得(5-溴-吡啶-3-基甲氧基)-乙酸苄酯(10g)。
將(5-溴-吡啶-3-基甲氧基)-乙酸苄酯(10.0g，30.0mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(8.35g，32.9mmol)及KOAc(8.65g，88.2mmol)及PdCl2dppf(2.00g，2.7mmol)添加至700mL 1,4-二噁烷及在回流下加熱持續2h。將該混合物冷卻降至室溫及該粗製酸用於下一步驟中而無需純化。
將該粗製酸酯(3.0g，10.0mmol)、中間產物A(3.0g，14.1 mmol)、PdCl2dppf(0.60g，0.82mmol)及Cs2CO3(12.0g，36.8mmol)混合於210mL 1,4-二噁烷中及在回流下加熱過夜。將混合物冷卻至室溫及藉由層析獲得[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-乙酸苄酯(1.0g)。
將[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-乙酸苄酯(6.0g，15.4mmol)及苯甲醯基異氰酸酯(3.8g，25.8mmol)混合於100mL DCM中及加熱至回流持續3h。藉由真空中濃縮反應混合物，獲得[5-(8-苯甲醯基胺基羰基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-乙酸苄酯(8.3g)。
將[5-(8-苯甲醯基胺基羰基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-乙酸苄酯(6.0g，11.2mmol)及K2CO3(3.6g，26.0mmol)混合於100mL EtOH中及加熱至回流持續1h。在冷卻至室溫後，獲得[5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯(3.0g)。
將[5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-乙酸乙酯(1.0g，2.7mmol)及LiOH(0.10g，4.2mmol)混合於H2O(10mL)及EtOH(10mL)中及在室溫下攪拌過夜。真空下濃縮反應混合物及利用1N HCl及乙酸乙酯處理。濃縮有機層以獲得[5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-乙酸(0.80g)。
向經攪拌之含於DMF(3mL)中之[5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-乙酸(80mg，0.23mmol)之溶液添加HATU(107mg，0.28mmol)，接著添加哌啶(20mg，0.23mmol)及DIEA(0.26mL，1.50mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2h。濃縮該反應及經由急驟管柱層析純化剩餘殘餘物以獲得標題產物(29mg)。
根據針對實例96之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物226、227、229、230、231、232、248及 249。
實例97：6-[5-((R)-1-乙醯胺基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物233，表1)之合成
向小瓶添加含於2.5ml DCM中之(1R)-1-(5-溴(3-吡啶基))乙基胺HCl(500mg，2.1mmol)，接著添加N,N-二異丙基乙基胺(816mg，2.52mmol)。然後在0℃下，添加含於DCM中之乙醯氯之1M溶液(2.5mL，2.5mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。利用DCM稀釋反應混合物，利用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得273mg N-[(R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-乙醯胺。
使用實例101中所述之程序，將N-[(R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-乙醯胺(112mg，0.46mmol)轉化為54mg標題產物。
根據針對實例97之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物234。
實例98：6-[5-(2-甲基-3-側氧基-嗎啉-4-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物235，表1)之合成
在0℃下，將2-胺基-乙醇(4.58g，75mmol)溶解於1,4-二噁烷(40mL)中及添加含於礦物油中之60%氫化鈉(3.2g，80mmol)。在110℃下加熱該混合物持續10min及冷卻降至0℃。然後在0℃下，添加含於15mL 1,4-二噁烷中之2-氯-丙酸乙酯(10.2g，75mmol)及在110℃下再加熱該混合物持續1h。過濾反應混合物及濃縮濾液以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得6.5g 2-甲基-嗎啉-3-酮。
在0℃下，將2-甲基-嗎啉-3-酮(298mg，2.59mmol)溶解於DMF(10mL)中及添加含於礦物油中之60%氫化鈉(96mg，2.39mmol)。在0℃下，攪拌該混合物15min及添加中間產物E(500mg，1.99mmol)。使混合物升溫至室溫及再攪拌2h。然後添加飽和NH4Cl水溶液(5.0mL)以及EtOAc(25mL)及水(15mL)。攪拌該混合物10min及分離水層及利用EtOAc(2x15mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得550mg 4-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-嗎啉-3-酮。
使用鈴木偶合方法VI，使4-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-2-甲基-嗎啉-3-酮(550mg，1.93mmol)與中間產物H(2.34mmol，使用粗製物)偶合，以獲得523mg標題產物。
使用對掌性CO2超臨界流體層析分離標題化合物之對映體，以獲 得表1中之化合物240及化合物241(分析條件：Chiralpak IA-SFC 4.6x100mm管柱；50%MeOH：CO2 @ 2.5mL/min；40℃；200bar；滯留時間，化合物240：4.86min，化合物241：18.57min)。
實例99：6-(5-環丙基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物237，表1)之合成
利用鈴木偶合方法VI，使3-溴-5-環丙基-吡啶(77mg，0.39mmol)與中間產物H(0.39mmol，使用粗製物)偶合，以獲得70mg標題產物。
實例100：6-{5-[(R)-1-(乙醯基-甲基-胺基)-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物238，表1)之合成
根據實例97中所述之程序，合成N-[(R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-乙醯胺。
向小瓶添加含於3ml THF中之N-[(R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-乙醯胺(111mg，0.46mmol)，接著添加60%NaH(35mg，0.92 mmol)。然後添加碘甲烷(130mg，0.91mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。利用DCM稀釋反應混合物，利用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得103mg N-[(R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-N-甲基-乙醯胺。
利用實例101中所述之程序，將N-[(R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-N-甲基-乙醯胺(103mg，0.4mmol)轉化為50mg標題產物。
根據針對實例100之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物239。
實例101：6-[5-(1,1-二側氧基-1λ 6 -[1,2]噻嗪烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物243，表1)之合成
在0℃下，向小瓶添加含於2ml DMF中之1,4-丁磺內醯胺(81mg，0.60mmol)，接著添加60%NaH(24mg，0.6mmol)。攪拌反應混合物15分鐘，接著向小瓶添加3-溴-5-溴甲基-吡啶、中間產物E(100mg，0.40mmol)。在室溫下，攪拌反應混合物2小時。利用EtOAc稀釋反應混合物，利用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得86mg 2-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-[1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物。
向小瓶添加含於3ml 1,4-二噁烷中之2-(5-溴-吡啶-3-基甲基)- [1,2]噻嗪烷1,1-二氧化物(75mg，0.26mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(98mg，0.39mmol)、乙酸鉀(101mg，1.03mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(19mg，0.026mmol)。在120℃下，在Ar下，攪拌反應混合物1小時。將反應混合物冷卻降至室溫，接著添加中間產物C、2M Na2CO3(0.22mL，0.43mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)二氯鈀(II)(8mg，0.011mmol)。在Ar下，在90℃下，攪拌反應混合物4小時。濃縮反應混合物。利用EtOAc稀釋殘餘物，利用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得62mg標題產物。
根據針對實例101之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物242。
實例102：6-(1'-乙醯基-4-氰基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶基-5-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物244，表1)之合成
將3,5-二溴-異菸鹼腈(500mg，1.9mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯(710mg，2.3mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(1.9mL，3.8mmol)添加至1,4-二噁烷(20mL)。將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。然後添加PdCl2dppf(140mg，0.19mmol)及在100℃下加熱該混合物持續3.5h。過濾反應混合物及濃縮濾液以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得295mg 5-溴-4-氰基-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶基-1'-羧酸第三丁酯。
利用鈴木偶合方法VI，使5-溴-4-氰基-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶基-1'-羧酸第三丁酯(295mg，0.81mmol)與中間產物H(1.0mmol，使用粗製物)偶合，以獲得179mg 5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-4-氰基-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶基-1'-羧酸第三丁酯。
將5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-4-氰基-3',6'-二氫-2'H-[3,4']聯吡啶基-1'-羧酸第三丁酯(100mg，0.22mmol)、10%Pd載於碳上(88mg，0.083mmol)及甲酸銨(210mg，3.3mmol)混合於MeOH(2.0mL)中。在60℃下加熱反應混合物24h。然後過濾固體，及濃縮濾液以獲得粗製5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-4-氰基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶基-1'-羧酸第三丁酯，其用於下一步驟中而無需純化。
將粗製5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-4-氰基-3',4',5',6'-四氫-2'H-[3,4']聯吡啶基-1'-羧酸第三丁酯(0.22mmol)溶解於DCM(2.0mL)中及添加三氟乙酸(0.5mL)。攪拌該混合物16h及真空中移除所有溶劑。將殘餘物溶解於MeOH中及通過StratoSpheres SPE PL-HCO3濾筒。濃縮溶液以獲得粗製6-(4-氰基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶基-5-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺，其使用而無需純化。
將該粗製6-(4-氰基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[3,4']聯吡啶基-5-基)-3,4- 二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(0.22mmol)、乙酸(0.025mL，0.43mmol)及三乙胺(0.091mL，0.65mmol)混合於乙腈(2.5mL)中。然後添加TBTU(104mg，0.33mmol)及攪拌該混合物16h。移除所有溶劑及藉由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得38mg標題產物。
實例103：6-[4-氯-5-(1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物245，表1)之合成
在0℃下，向圓底燒瓶添加含於10ml THF中之5-溴-4-氯-吡啶-3-甲醛(490mg，2.22mmol)，接著添加含於乙醚中之3M甲基溴化鎂(0.89mL，2.67mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮反應混合物。利用EtOAc/飽和NH4Cl稀釋殘餘物。分離有機層，利用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得287mg 1-(5-溴-4-氯-吡啶-3-基)-乙醇。
利用鈴木偶合方法VI，將1-(5-溴-4-氯-吡啶-3-基)-乙醇(287mg，1.22mmol)轉化為28mg標題產物。
實例104：6-{5-[1-(3-側氧基-嗎啉-4-基)-乙基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺之對映體(化合物246及247，表1)之合成
將1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮(3.0g，15mmol)溶解於MeOH(20mL)中及分成5小份每15min添加硼氫化鈉(1.1g，30mmol)。攪拌該混合物16h及然後真空中移除溶劑。添加飽和NH4Cl水溶液(10mL)以及30mL水。利用EtOAc(3x50mL)萃取該混合物及合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得2.9g 1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙醇。
將1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙醇(1.5g，7.4mmol)溶解於DCM(70mL)中及添加三溴化磷(0.73mL，7.4mmol)。攪拌該混合物4h及使用飽和NaHCO3水溶液將pH調整至約7。然後利用DCM(3x50mL)萃取混合物。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得850mg 3-溴-5-(1-溴-乙基)-吡啶。
在0℃下，將嗎啉-3-酮(650mg，6.4mmol)溶解於DMF(20mL)中及添加含於礦物油中之60%氫化鈉(190mg，4.8mmol)。在0℃下，攪拌該混合物15min及添加3-溴-5-(1-溴-乙基)-吡啶(850mg，3.2mmol)。使混合物升溫至室溫持續2h。然後添加飽和NH4Cl水溶液(25mL)以及EtOAc(50mL)及水(50mL)。攪拌該混合物10min及分離水層及利用EtOAc(2x50mL)萃取。合併有機層，利用水(3x30mL)洗滌及 濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得750mg 4-[1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-嗎啉-3-酮。
利用鈴木偶合方法VI，使4-[1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-嗎啉-3-酮(750mg，2.6mmol)與中間產物H(3.1mmol，使用粗製物)偶合，以獲得850mg標題產物。
使用對掌性CO2超臨界流體層析分離標題化合物之對映體，以獲得表1中之化合物247及化合物246(分析條件：LUX 5μ纖維素1分析型管柱；30%(1：1：1 MeOH：EtOH：異丙胺)+1%二乙胺：CO2 @ 2.5mL/min；40℃；200bar；滯留時間，化合物247：10.49min，化合物246：15.31min)。
實例105：6-[5-(1-乙醯基-哌啶-4-基氧基甲基)-4-氯-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物255，表1)之合成
將5-溴-4-氯-吡啶-3-甲醛(500mg，2.27mmol)溶解於MeOH(20mL)中及添加硼氫化鈉(257mg，6.80mmol)。在室溫下，攪拌該混合物1h及真空中移除溶劑。然後添加飽和NH4Cl水溶液(20mL)、水(50mL)及EtOAc(50mL)及攪拌該混合物10min。分離水層及利用EtOAc(2 x 50mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得400mg(5-溴-4-氯-吡啶-3-基)-甲醇。
將(5-溴-4-氯-吡啶-3-基)-甲醇(400mg，1.80mmol)及三苯基膦(566mg，2.16mmol)溶解於DCM(20mL)中及添加N-溴琥珀醯亞胺(384mg，2.16mmol)。在室溫下攪拌該混合物4h。然後藉由急驟管柱層析直接純化反應混合物(無需處理)以獲得300mg 3-溴-5-溴甲基-4-氯-吡啶。
在0℃下，將1-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮(301mg，2.10mmol)溶解於DMF(10mL)中及添加含於礦物油中之60%氫化鈉(84mg，2.10mmol)。在0℃下，攪拌該混合物15min及在該溫度下添加3-溴-5-溴甲基-4-氯-吡啶(300mg，1.05mmol)。然後將該混合物升溫至室溫並攪拌1h。添加飽和NH4Cl水溶液(15mL)以及水(50mL)及EtOAc(50mL)。攪拌該混合物10min及分離水層及利用EtOAc(2x 50ml)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得112mg 1-[4-(5-溴-4-氯-吡啶-3-基甲氧基)-哌啶-1-基]-乙酮。
將中間產物A(92mg，0.43mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(142mg，0.56mmol)及KOAc(127mg，1.29mmol)添加至1,4-二噁烷(7.0mL)及將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。然後添加PdCl2dppf(31mg，0.043mmol)及在120℃下加熱該混合物持續1h。在冷卻降至室溫後，使用含有6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶之粗製反應混合物於下一步驟中而無需純化。
將1-[4-(5-溴-4-氯-吡啶-3-基甲氧基)-哌啶-1-基]-乙酮(100mg，0.29mmol)及2.0M Na2CO3水溶液(0.29mL，0.58mmol)添加至來自前一步驟之粗製反應混合物。將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。然後添加PdCl2dppf(22mg，0.030mmol)。在110℃下加熱該混合物持續2.5h及添加DCM(50mL)及水(50mL)。過濾混合物及分離濾液之水層，利用EtOAc(2 x100mL)及DCM(2x100mL)萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得52mg 1-{4-[4-氯-5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-乙酮。
利用脲形成方法II，將1-{4-[4-氯-5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基甲氧基]-哌啶-1-基}-乙酮(26mg，0.065mmol)轉化為15mg標題產物。
根據針對實例105之程序，以步驟3中之嗎啉-3-酮取代1-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮，合成表1中之化合物236。
實例106：6-[5-(1-甲磺醯基-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物257，表1)之合成
向經攪拌之含於DCM(1mL)中之3-溴-5-(2-吡咯啶基)吡啶(0.2g，0.881mmol)及吡啶(0.157mL，1.937mmol)之溶液滴加含於DCM 中之甲磺醯氯(1mL)。在室溫下攪拌該混合物2h。濃縮該混合物。藉由正相層析，使用含於DCM中之0至3%MeOH之梯度溶液純化所得粗產物，以獲得3-溴-5-(1-甲磺醯基-吡咯啶-2-基)-吡啶(211.2mg，79%產率)。
針對步驟2，使用中間產物H之粗製溶液，應用鈴木偶合方法VI以獲得標題產物。
使用對掌性CO2超臨界流體層析分離標題化合物之對映體，以獲得表1中之化合物268及化合物269(分析條件：LUX 5μ纖維素3分析型管柱；25%1：1：1 MeOH：IPA：EtOH(+1%DEA)：CO2 @ 3mL/min；40℃；200bar；滯留時間，化合物268：3.08min，化合物269：3.63min)。
根據針對實例106之程序，以如下獲得之乙醯胺取代於第一步驟中所獲得之磺醯胺，合成表1中之化合物256：
於8-mL小瓶中，向含於DCM(1mL)中之3-溴-5-(2-吡咯啶基)吡啶(200mg，0.881mmol)及吡啶(0.2mL，1.96mmol)之溶液滴加乙酸酐(0.093mL，0.969mmol)。在室溫下攪拌該混合物2.5h。濃縮該混合物。藉由正相層析，使用含於DCM中之0至4.5%MeOH之梯度溶液純化所得粗產物，以獲得1-[2-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-1-基]-乙酮(313mg，83%產率)。
使用對掌性CO2超臨界流體層析分離化合物256之對映體，以獲得表1中之化合物272及化合物273(分析條件：Chiralpak IA-SFC，4.6x100mm管柱；30%1：1：1 MeOH：IPA：EtOH(+1%DEA)：CO2 @ 3mL/min；40℃；200bar；滯留時間，化合物272：6.02min，化合物273：13.10min)。
實例107：6-[5-(1-甲基-5-側氧基-吡咯啶-2-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物258，表1)之合成
如實例76中所述，製備5-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮。向含於THF(5.0mL)中之5-(5-溴-吡啶-3-基)-吡咯啶-2-酮(202mg，0.84mmol)之溶液添加60%NaH(50mg，1.3mmol)。在室溫下攪拌該混合物5min及然後滴加甲基碘(0.078mL，1.3mmol)。在室溫下攪拌該混合物16h。然後濃縮該混合物及藉由正相層析純化以獲得157mg 5-(5-溴-吡啶-3-基)-1-甲基-吡咯啶-2-酮。
針對步驟4，使用之間產物H之粗製溶液，應用鈴木偶合方法VI以獲得標題產物。
使用對掌性CO2超臨界流體層析分離標題化合物之對映體，以獲得表1中之化合物270及化合物271(分析條件：Chiralpak IA-SFC，4.6x100m管柱；30%1：1：1 MeOH：IPA：EtOH(+1%DEA)：CO2 @ 3mL/min；40℃；200bar；滯留時間，化合物270：6.25min，化合物271：11.32min)。
實例108：6-[5-(氰基-甲基-甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物259，表1)之合成
在0℃下，將(5-溴-吡啶-3-基)-乙腈(1.0g，0.005mol)及60%NaH(0.780g)混合於DMF(25mL)中及在室溫下攪拌1h。在0℃下，將MeI(1.2ml)添加至該混合物及在室溫下攪拌過夜。藉由製備型-HPLC獲得2-(5-溴-吡啶-3-基)-丙腈(0.3g，28%產率)。
針對步驟2，使用中間產物H之粗製溶液，應用鈴木偶合方法VI以獲得標題化合物。
根據針對實例108之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物261。
實例109：6-[5-(1-氰基-環丙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物264，表1)之合成
向含於50%NaOH(20.000ml)中之(5-溴-吡啶-3-基)-乙腈(1.0g，5.1mmol)之懸浮液添加1-溴-2-氯-乙烷(764mg，5.33mmol)及苄基三乙基氯化銨(15mg，0.11mmol)。將所得混合物加熱至60℃持續2h。在冷卻降至室溫後，添加EtOAc並萃取。合併有機層及利用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。藉由管柱純化產物以獲得626mg 1-(5-溴-吡啶-3-基)-環丙腈(55%產率)。
針對步驟2，使用中間產物H之粗製溶液，應用鈴木偶合方法VI以獲得標題化合物。
根據實例109之步驟2之程序，取代市售反應物(該溴化物)，合成表1中之化合物164及166。
實例110：6-[5-(1-胺甲醯基-環丙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物265，表1)之合成
向含於50%NaOH(20mL)中之(5-溴-吡啶-3-基)-乙腈(1.0g，5.1mmol)之懸浮液添加1-溴-2-氯-乙烷(764mg，5.33mmol)及苄基三乙基氯化銨(15mg，0.11mmol)。將所得混合物加熱至60℃持續2h。在冷卻降至室溫後，添加EtOAc並萃取。合併有機層及利用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮。藉由管柱純化產物以獲得626mg 1-(5-溴-吡啶-3-基)-環丙腈(55%產率)。
於反應小瓶中，將1-(5-溴-吡啶-3-基)-環丙腈(150mg，0.672 mmol)溶解於THF(1.5mL)中。然後添加氫氧化銨(1mL)。緩慢添加過氧化氫(30%水溶液，0.5mL)。在室溫下攪拌該混合物4h。蒸發揮發物以獲得1-(5-溴-吡啶-3-基)-環丙烷羧酸醯胺(157.5mg，97%粗產率)。
針對步驟3，使用中間產物H之粗製溶液，應用鈴木偶合方法VI，以獲得標題化合物。
實例111：6-[5-(4-氰基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物266，表1)之合成
在氬氣下，將NaH(60%，含於礦物油中，0.497g，12.4mmol)添加至THF(10mL)。在乾燥冰/CH3OH之浴中冷卻反應混合物。滴加含於THF(4.5mL)中之(5-溴-吡啶-3-基)-乙腈(1.0g，5.0mmol)及2-溴乙基醚(0.719mL，5.15mmol)之溶液。攪拌該反應30min。移除乾燥冰/MeOH浴及在室溫下攪拌混合物14h。藉由緩慢添加MeOH(5mL)中止該反應。然後濃縮該混合物。藉由正相層析，使用含於DCM中之0至3%MeOH之梯度溶液純化所得粗產物，以獲得4-(5-溴-吡啶-3-基)-四氫-哌喃-4-甲腈(1.07g，79%產率)。
針對步驟2，使用中間產物H之粗製溶液，應用鈴木偶合方法VI以獲得標題化合物。
實例112：6-[5-(2-側氧基-噁唑啶-3-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H- [1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物267，表1)之合成
向經氬氣淨化之燒瓶(100mL)加入反應物3-溴-5-碘吡啶(200mg，0.704mmol)、2-噁唑酮(61.3mg，0.704mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(64.5mg，0.07mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(61.1mg，0.106mmol)及碳酸銫(459mg，1.409mmol)。然後添加甲苯(在使用前經氬氣鼓泡，14mL)。在90℃下，在氬氣下，加熱所得混合物16h。經由矽藻土過濾混合物及利用MeOH(30mL)洗滌。濃縮濾液。藉由正相層析，使用含於DCM中之0至4.5%MeOH之梯度溶液純化所得粗產物，以獲得3-(5-溴-吡啶-3-基)-噁唑啶-2-酮(60mg，35%產率)。
針對步驟2，使用中間產物H之粗製溶液，應用鈴木偶合方法VI以獲得標題化合物。
根據針對實例112之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物260、274及276。
實例113：6-[5-(2-側氧基-吡咯啶-1-基甲基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物275，表1)之合成
將2-吡咯啶酮(0.061mL，0.797mmol)溶解於DMF(1.5mL)中及添加NaH(60%，含於礦物油中，23.9mg，0.598mmol)。攪拌該混合物5min。將混合物冷卻至0℃。滴加中間產物E(溶解於1mL DMF中)。使該混合物升溫至室溫持續90h。利用水(1mL)中止該反應。經由矽藻土過濾該混合物。濃縮濾液。藉由正相層析，使用含於DCM中之0至5%MeOH之梯度溶液純化所得粗製油，以獲得1-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-吡咯啶-2-酮(80mg，79%產率)。
針對步驟2，使用中間產物H之粗製溶液，應用鈴木偶合方法VI以獲得標題化合物。
根據針對實例113之程序，取代市售之反應物或適當之上述中間產物，合成表1中之化合物207、277及278。
實例114：2-[5-(8-乙醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-1-嗎啉-4-基-乙酮(化合物281，表1)之合成
向反應小瓶添加6-溴-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(160mg，0.75mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(238mg，0.938mmol)、KOAc(294mg，3.0mmol)，接著添加1,4-二噁烷(5.8mL)。將氬氣鼓泡通過該反應溶液持續5min。添加反應物PdCl2(dppf)(54.9mg，0.075mmol)。密封小瓶及在120℃下加熱該混合物持續50min。將混合物冷卻至室溫。未進行任何處理或純化，呈該粗製反應溶液直接用於下一步驟中。
向含於DMF(3mL)中之5-溴-3-吡啶乙酸(500mg，2.314mmol)之溶液TBTU(1.11g，3.472mmol)。滴加嗎啉(0.61mL，6.94mmol)及在室溫下攪拌混合物18h。利用EtOAc(50mL)稀釋該混合物，利用水(3x5mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由正相層析，使用含於DCM中之0至4.5%MeOH之梯度溶液純化所得粗產物，以獲得2-(5-溴-吡啶-3-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮。
在室溫下，在氬氣下，將2-(5-溴-吡啶-3-基)-1-嗎啉-4-基-乙酮 (0.264g，0.626mmol，溶解於3-mL 1,4-二噁烷中)、PdCl2(dppf)(0.027g，0.038mmol)、2M Na2CO3水溶液(0.79mL 1.58mmol)添加至步驟1之粗製反應溶液。將氬氣鼓泡通過該溶液持續5min。密封小瓶及在120℃下加熱該混合物持續1h。將該混合物冷卻降至室溫。經由矽藻土過濾該混合物及利用EtOAc(50mL)沖洗。濃縮濾液。藉由正相層析，使用含於DCM中之0至6%MeOH之梯度溶液純化所得粗產物以獲得1-嗎啉-4-基-2-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-乙酮。
將1-嗎啉-4-基-2-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-乙酮(62.4mg，0.184mmol)溶解於DCM(2mL)中。添加吡啶(0.089mL，1.11mmol)。滴加乙醯氯(1.0M，含於DCM中，0.55mL，0.55mmol)及攪拌該混合物16h。利用EtOAc(50mL)稀釋該混合物，利用水(3x5mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由正相層析，使用含於DCM中之0至6%MeOH之梯度溶液純化所得粗產物，以獲得標題化合物。
根據針對實例114之程序，以如下獲得之溴化物取代第二步驟中所獲得之溴化物，合成表1中之化合物279：
將嗎啉-3-酮(161mg；1.59mmol)溶解於DMF(5mL)中。在0℃下，添加NaH(60%，含於礦物油中，47.8mg；1.196mmol)。在0℃下，攪拌該混合物15min及添加中間產物E(200mg，0.797mmol)。再攪拌該混合物2h。添加飽和NH4Cl水溶液(2mL)以及EtOAc(25mL)及水(15mL)。攪拌該混合物10min及分離水層及利用EtOAc(2x15mL) 萃取。合併有機層及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，使用含於DCM中之MeOH，獲得190mg 4-(5-溴-吡啶-3-基甲基)-嗎啉-3-酮。
根據針對實例114之程序，以如下獲得之溴化物取代第二步驟中所獲得之溴化物，合成表1中之化合物280：
將1-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙酮(200mg 1.40mmol)及5-溴-吡啶-3-醇(248mg；1.425mmol)滴加至含於THF(30ml)中之PPh3(606mg)之溶液。將DIAD(462mg)添加至該溶液。在室溫下，攪拌該混合物過夜。利用水洗滌該混合物，利用DCM稀釋及經Na2SO4乾燥，過濾及濃縮以獲得1-[4-(5-溴-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-基]-乙酮。
根據針對實例114之程序，以如下獲得之溴化物取代第二步驟中所獲得之溴化物，合成表1中之化合物282：
向100-mL圓底燒瓶添加(1R)-1-(5-溴(3-吡啶基))乙基胺HCl鹽(500mg，2.105mmol)、DCM(5mL)及三乙胺(1.2mL，8.42mmol)。將該混合物冷卻至0℃。滴加1M乙醯氯DCM溶液(以3-mL DCM溶解)。在冰/水浴中攪拌該反應20min。移除該冰/水浴及在室溫下攪拌混合物35min。利用EtOAc(50mL)稀釋該混合物，利用水(3x5mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由正相層析，使用含於DCM 中之0至5%MeOH之梯度溶液純化所得粗產物以獲得N-[(R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-乙醯胺(357.7mg，70%產率)。
根據針對實例114之程序，以如下獲得之溴化物取代第二步驟中所獲得之溴化物，合成表1中之化合物283：
向100-mL燒瓶添加(1R)-1-(5-溴(3-吡啶基))乙基胺HCl鹽(0.5g，2.105mmol)、DCM(5mL)及三乙胺(1.2mL，8.52mmol)。將該混合物冷卻至0℃。滴加乙磺醯氯(0.24mL，2.526mmol，溶解於3mL DCM中)。在0℃下，攪拌該混合物15min。移除該冰/水浴及在室溫下攪拌混合物25min。利用EtOAc(50mL)稀釋該混合物，利用水(3x5mL)及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。藉由正相層析，使用含於DCM中之0至5%MeOH之梯度溶液純化所得粗產物，以獲得乙磺酸[(R)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙基]-醯胺(482.5mg，78%產率)。
實例115：6-{5-[2-(2-側氧基-噁唑啶-3-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物284，表1)之合成
根據實例95之步驟1，合成6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
使用鈴木偶合方法VI，使6-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯與5-溴-吡啶-3-醇以獲得6-(5-羥基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯偶合。
將6-(5-羥基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(100mg，0.305mmol)溶解於2mL DMF中及將其添加至3-(2-羥基-乙基)-噁唑啶-2-酮(48mg，0.37mmol)。添加含於1mL DMF中之三苯基膦(192mg，0.733mmol)，接著添加含於1mL DMF中之偶氮二羧酸二-第三丁基酯(168mg，0.733mmol)。在室溫下，振盪該溶液16h。將反應混合物蒸發至乾燥以獲得粗產物。藉由HPLC層析純化，獲得6-{5-[2-(2-側氧基-噁唑啶-3-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯。
將6-{5-[2-(2-側氧基-噁唑啶-3-基)-乙氧基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸第三丁酯(0.305mmol)溶解於2mL含於CH2Cl2中之20%TFA溶液及在室溫下振盪該溶液過夜。將該反應蒸發至乾燥以獲得粗製3-{2-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-噁唑啶-2-酮及其如此用於下一步驟中。
使用脲形成方法II，將該粗製3-{2-[5-(5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基氧基]-乙基}-噁唑啶-2-酮轉化為標題產物。
根據針對實例115之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物285至288。
實例116：5-(4-甲基-吡啶-3-基)-2,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸醯胺(化合物289，表1)之合成
使用脲形成方法II，將5-溴-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶轉化為5-溴-2,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸醯胺。
根據用於製備中間產物H之程序，將5-溴-2,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸醯胺轉化為5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-2,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸醯胺及用作粗製物。
將5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-2,3-二氫-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-羧酸醯胺(0.41mmol)之粗製溶液添加至3-溴-4-甲基-吡啶(64mg，0.37mmol)，接著添加2.0M Na2CO3水溶液(0.41mL，0.82mmol)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)(420mg，0.52mmol)。密封小瓶及利用Ar噴射該混合物(10秒)。在100℃下，攪拌該反應3小時。將反應混合物濃縮至乾燥及溶解於2mL DMF中，過濾及藉由逆相HPLC純化以獲得標題產物。
根據針對實例116之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物185、190、191、192、250、251及290至293。
實例117：6-{5-[(環丙烷羰基-胺基)-甲基]-吡啶-3-基}-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物294，表1)之合成
使用實例92中所述之程序，合成6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
向該環丙烷羧酸(16mg，0.18mmol)添加含於DMF(1mL)中之6-(5-胺基甲基-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(40mg，0.14mmol)之溶液，接著添加含於DMF(1mL)中之HATU(100mg，0.26mmol)，接著添加三乙胺(51mg，0.50mmol)。攪拌該混合物過夜。真空中濃縮該混合物，溶解於2mL DMF中，過濾及藉由逆相HPLC純化以獲得標題產物。
根據針對實例117之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物295至298。
實例118：6-[5-(1-噻唑-2-基-乙基胺甲醯基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物299，表1)之合成
使用鈴木偶合方法VI，使中間產物H(粗製物)與5-溴-菸鹼酸以獲得5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-菸鹼酸偶合。
向含於1mL DMF中之甲基-(四氫-哌喃-4-基)-胺(32mg，0.25mmol)之溶液添加含於DMF中之5-(8-胺甲醯基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-菸鹼酸(50mg，0.17mmol)之漿液。向該混合物添加含於1mL DMF中之HATU(120mg，0.31mmol)，接著添加三乙胺(0.10mL，0.72mmol)。攪拌該混合物過夜。真空中濃縮該混合物，溶解於2mL DMF中，過濾及藉由逆相HPLC純化以獲得標題產物。
根據針對實例118之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物300至304。
實例119：5-氯-6-[5-(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物305，表1)之合成
向冷的(-78℃)含於THF(15mL)中之4-氯-2-氟-吡啶(2.0g，15mmol)之溶液添加LDA溶液(9.1mL，18mmol，2.0M，含於THF中)。在-78℃下攪拌該混合物90min之後，添加1-氯-3-碘-丙烷(4.9mL，46mmol)及使該混合物緩慢升溫至室溫持續16h。然後利用飽和NH4Cl中止該反應及利用DCM(3x)萃取混合物。利用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得2.4g 4-氯-3-(3-氯-丙基)-2-氟-吡啶。
在350mL螺紋蓋燒瓶中添加3-(3-氯-丙基)-2-氟-4-碘-吡啶(2.4 g，12mmol)、DMF(22.00mL)、氫氧化銨(580mmol)、NH4OAc(12g，160mmol)、KI(4.0g，24mmol)及K2CO3(8.0g，58mmol)。密封該燒瓶及將所得混合物加熱至60℃持續90h。將混合物冷卻至室溫及將其分配在EtOAc/H2O之間。分離層及利用EtOAc(2x)進一步萃取水層。利用鹽水洗滌合併的有機層，經(Na2SO4)乾燥，過濾及濃縮為粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得1.9g 5-氯-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。
向含於DCM(40mL)中之5-氯-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(500mg，3.0mmol)之溶液添加N-溴丁二醯亞胺(530mg，3.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2h。濃縮反應混合物以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得680mg 6-溴-5-氯-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。
使用中間產物H中所述之程序，將4-(5-溴-吡啶-3-基)-四氫-哌喃-4-醇(其係根據實例48合成)轉化為4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶-3-基]-四氫-哌喃-4-醇。
使用鈴木偶合方法VI，使4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶-3-基]-四氫-哌喃-4-醇與6-溴-5-氯-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶以獲得4-[5-(4-氯-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-四氫-哌喃-4-醇偶合。
使用脲形成方法II，將4-[5-(4-氯-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-四氫-哌喃-4-醇轉化為標題產物。
根據針對實例119之程序，取代上述市售試劑或適當的中間產物，合成表1中之化合物314及315。
亦根據實例119之步驟4至步驟6，以市售6-溴-5-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶取代6-溴-5-氯-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶，合成表1中之化合物306。
實例120：6-[5-(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-7-甲基-3,4- 二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物307，表1)之合成
向小瓶添加含於20mL CH2Cl2中之7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶(390mg，2.63mmol)及N-溴丁二醯亞胺(468mg，2.63mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。濃縮反應混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得575mg 6-溴-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶。
根據實例119之步驟4及步驟5，將6-溴-7-甲基-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶轉化為4-[5-(2-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-四氫-哌喃-4-醇。
使用脲形成方法II，將4-[5-(2-甲基-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-3-基)-吡啶-3-基]-四氫-哌喃-4-醇轉化為標題產物。
根據針對實例120之程序，取代自步驟2中之上述適當溴化物製得之相應酸酯，合成表1中之化合物312及313。
實例121：7-氰基-6-[5-(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物308，表1)之合成
向小瓶添加含於20mL CH2Cl2中之5,6,7,8-四氫-1,8-萘啶-2-甲腈(370mg，2.32mmol)及N-溴丁二醯亞胺(413mg，2.32mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。濃縮反應混合物。藉由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得550mg 3-溴-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-2-甲腈。
使用脲形成方法II，將3-溴-5,6,7,8-四氫-[1,8]萘啶-2-甲腈轉化為6-溴-7-氰基-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
使用鈴木偶合方法VI，使6-溴-7-氰基-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺與4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶-3-基]-四氫-哌喃-4-醇(其係根據實例119之步驟4製得)偶合以獲得標題產物。
實例122：5-氟-6-[5-(4-羥基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物309，表1)之合成
根據實例121之步驟1及步驟2，將5-氟-1,2,3,4-四氫-[1,8]萘啶轉化為6-溴-5-氟-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺。
使用鈴木偶合方法VI，使6-溴-5-氟-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺與4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶-3-基]-四氫-哌喃-4-醇(其係根據實例119之步驟4製得)偶合以獲得標題產物。
根據針對實例122之程序，取代自步驟3中之上述適當溴化物製得之相應酸酯，合成表1中之化合物310及311。
實例123：6-(4-乙醯基-5-氟-吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(化合物316，表1)之合成
向含於5mL二氯甲烷中之6-[5-氟-4-((S)-1-羥基-乙基)-吡啶-3-基]-3,4-二氫-2H-[1,8]萘啶-1-羧酸醯胺(100mg，0.3mmol，化合物34，實例16)之溶液添加戴斯-馬丁高碘烷(135mg，0.3mmol，1當量)。在室溫下，攪拌該反應直至反應完成。經由矽藻土過濾反應混合物及濃縮濾液。藉由急驟管柱層析純化粗反應產物以獲得75mg標題產物。
實例124：6-(5-{[亞胺基(甲基)側氧基-λ 6 -硫基]甲基}吡啶-3-基)-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-1-甲醯亞胺(化合物317，表1)之合成
將3-溴-5-溴甲基-吡啶(7.5g，30mmol)溶解於EtOH(200mL)中。將該溶液冷卻降至0℃。緩慢添加甲硫醇鈉(3.1g，45mmol)及攪拌 反應混合物16h。然後移除溶劑，添加水及EtOAc。分離水層及利用EtOAc萃取。合併有機層及濃縮以獲得6.0g 3-溴-5-甲基硫基甲基-吡啶。
將3-溴-5-甲基硫基甲基-吡啶(6.0g，28mmol)溶解於氯仿(200mL)中及將該溶液冷卻至0℃。在0℃下，緩慢添加間-氯過氧苯甲酸(7.2g，30mmol，72%)及在0℃下攪拌反應混合物1h。然後移除溶劑及藉由急驟管柱層析純化殘餘物以獲得3.5g 3-溴-5-甲烷亞磺醯基甲基-吡啶。
將3-溴-5-甲烷亞磺醯基甲基-吡啶(3.0g，13mmol)溶解於氯仿(100mL)中及將該溶液冷卻至0℃。添加疊氮化鈉(1.3g，21mmol)及攪拌反應混合物5分鐘。然後在0℃下，緩慢添加濃H2SO4(10mL)及然後將該混合物加熱升至50℃持續16h。在冷卻降至室溫後，添加冰冷的水及利用CH2Cl2萃取該混合物。分離水層，利用飽和Na2CO3溶液鹼化及利用更多CH2Cl2萃取。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得1.6g 3-溴-5-[亞胺基(甲基)側氧基-λ6-硫基]甲基-吡啶。
使用鈴木偶合方法VI，使3-溴-5-[亞胺基(甲基)側氧基-λ6-硫基]甲基-吡啶(250mg，1.0mol)與中間產物H(1.2mmol，使用粗製物)偶合以獲得193mg標題產物。
實例125：6-[5-({[甲基(側氧基)苯基-λ 6 -亞硫烷基]胺基}甲基)吡啶-3-基]-1,2,3,4-四氫-1,8-萘啶-1-甲醯亞胺(化合物318，表1)之合成
向經攪拌之含於CH2Cl2(30mL)中之(5-溴-吡啶-3-基)-甲醇(3.0g，16mmol)之溶液添加三乙胺(2.4g，24mmol)。將反應混合物冷卻至0℃，在0℃下，緩慢添加甲磺醯氯(2.2g，19mmol)。然後將反應混合物升溫至室溫持續3h。添加冰冷的水及利用CH2Cl2萃取混合物。合併有機層，經Na2SO4乾燥及濃縮以獲得3.0g粗製甲磺酸5-溴-吡啶-3-基甲酯，其使用而無需純化。
向經攪拌之含於DMF(30mL)中之甲磺酸5-溴-吡啶-3-基甲酯(3.0g，11mmol)及s-甲基-s-苯基胺基亞碸(2.1g，14mmol)之溶液添加碳酸鉀(2.3g，17mmol)。將反應混合物加熱至80℃持續4h。使該反應冷卻降至室溫及添加冰冷的水。利用EtOAc萃取該混合物及合併有機層，經無水Na2SO4乾燥及濃縮以獲得粗產物。藉由急驟管柱層析純化，獲得500mg 3-溴-5-{[甲基(側氧基)苯基-λ6-亞硫烷基]胺基}甲基-吡啶。
使用鈴木偶合方法VI，使3-溴-5-{[甲基(側氧基)苯基-λ6-亞硫烷基]胺基}甲基-吡啶(325mg，1.0mol)與中間產物H(1.2mmol，使用粗製物)偶合以獲得245mg標題產物。
表1中之化合物之LCMS資料係示於表2中，該等資料係使用以下表中所闡述之方法測得。
LCMS方法
生物活性之評估
醛固酮合成酶之抑制
可藉由以下檢定評估本發明之化合物的醛固酮合成酶抑制：醛固酮合成酶抑制檢定採用食蟹猴腎上腺線粒體作為醛固酮合成酶(CYP11B2)之來源。線粒體係根據由J.D.McGarry等人(Biochem.J.,1983,214,21-28)中所述之方法A，自冷凍食蟹猴腎上腺製得，其中最終再懸浮於R.Yamaguchi等人(Cell Death and Differentiation,2007,14,616-624)中所述之AT緩衝液中，呈等分試樣冷凍於液氮中且在-80℃下儲存直至使用。
檢定係於96-孔格式中進行，其最終體積為60μL/孔，含有100mM磷酸鉀(pH 7.4，1%(體積/體積)DMSO)，及另外含有2μM皮質酮及6mg線粒體蛋白質。反應藉由添加NADPH至1mM而開始並使其在37℃下進行60至90分鐘。反應藉由添加60μL乙腈而終止。然後轉移100微升至玻璃過濾板並以570 x g離心5分鐘及收集濾液。藉由質譜定量反應產物醛固酮。為了確定檢定空白值(0%活性)，自一些反應中略去NADPH。
藉由包含不同濃度的化合物，來定量劑量依賴性抑制。最大活性(100%)係由含有NADPH但無化合物之反應定義。在各種濃度下之活性表示為最大活性之百分比(y-軸)且相對化合物濃度(x-軸)繪製曲線，及使用XL擬合曲線-擬合程序利用4參數邏輯模型確定對應於50%活性之濃度(IC50)。
在以上檢定中測試本發明之代表性化合物的活性。在本檢定中，較佳的化合物具有IC50<1,000nM及更佳的化合物具有IC50<100nM。作為實例，來自表1之代表性化合物之資料係示於表3中。
治療使用之方法
根據本發明，提供新穎的使用式(I)之化合物之方法。本文所揭 示之化合物有效地抑制醛固酮合成酶。醛固酮合成酶之抑制為一種預防及治療各種可藉由降低醛固酮量而改善之疾病或病況的有吸引力的方式。因此，該等化合物可用於治療如先前技術部分中所述之疾病及病況，包括以下病況及疾病：糖尿病性腎臟疾病，包括糖尿病性腎病；非-糖尿病性腎臟疾病，包括腎小球硬化、腎小球腎炎、IGA腎病、腎病症候群及局部區段性腎小球硬化(FSGS)；心血管疾病，包括高血壓、肺動脈高血壓、康氏症候群、收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、左心室功能障礙、左心室硬化及纖維化、左心室充盈異常、動脈硬化、動脈粥樣硬化及與原發性或繼發性醛固酮增多症相關聯之心血管發病；腎上腺增生及原發性及繼發性醛固酮增多症。
該等病症已在人中進行充分表徵，但是在其他哺乳動物中亦存在類似病因，及可以藉由本發明之醫藥組合物來治療。
因此，根據本文所述之實施例中任一項的式I之化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於製備用於治療由醛固酮合成酶介導之疾病或病症的藥物，該等疾病或病症包括糖尿病性腎病、腎小球硬化、腎小球腎炎、IGA腎病、腎病症候群局部區段性腎小球硬化(FSGS)、高血壓、肺動脈高血壓、康氏症候群、收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、左心室功能障礙、左心室硬化及纖維化、左心室充盈異常、動脈硬化、動脈粥樣硬化及與原發性或繼發性醛固酮增多症相關聯之心血管發病、腎上腺增生及原發性及繼發性醛固酮增多症。
對於治療用途而言，本發明之化合物可經由呈任何習知醫藥劑型之醫藥組合物以任何習知方式投與。習知劑型通常包括適合於所選擇之特定劑型的醫藥上可接受之載劑。投與途徑包括(但不限於)靜脈內、肌內、皮下、滑液內、藉由輸注、舌下、經皮、口服、局部或藉 由吸入。較佳的投與模式係口服及靜脈內。
本發明之化合物可以單獨或與佐劑組合投與，該等佐劑可增強抑制劑的穩定性，在某些實施方案中利於含有該等化合物之醫藥組合物的投與，提高溶解或分散性，提高抑制活性，提供輔助治療等等，該等佐劑包括其他活性成分。在一實施例中，例如，可投與多種本發明之化合物。有利地，該等組合療法利用較低劑量之習知治療劑，從而避免當該等藥劑作為單一療法使用時會產生之可能的毒性及不良副作用。本發明之化合物可依物理性組合習知治療劑或其他佐劑，成為單一醫藥組合物。有利地，然後可與該化合物一起形成單一劑型投藥。在一些實施例中，包含該等化合物組合之醫藥組合物含有至少約5%，但更佳係至少約20%之式(I)之化合物(w/w)或其組合。本發明之化合物之最佳百分比(w/w)可能變化且係在熟習此項技術者之範圍內。或者，本發明之化合物及習知治療劑或其他佐劑可分開投與(依序或並行)。分開給藥將讓給藥方案有更大的靈活性。
如上所述，本發明之化合物之劑型可包括一般技術者已知且適合於該劑型的醫藥上可接受之載劑及佐劑。該等載劑及佐劑包括(例如)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白質、緩衝物質、水、鹽類或電解質及基於纖維素之物質。較佳的劑型包括錠劑、膠囊、膜衣錠、液體、溶液、懸浮液、乳液、口含錠、糖漿，可復水粉劑、顆粒劑、栓劑及透皮貼片。用於製備該等劑型之方法為已知(參見例如，H.C.Ansel及N.G.Popovish,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea and Febiger(1990))。本發明之化合物之劑量程度及要求可由一般技術者自適合於特定患者之可用方法及技術中進行選擇。在一些實施例中，針對70kg患者而言，劑量程度範圍係自約1至1000mg/劑量。雖然1個劑量/天可能足夠，但是可提供至多5個劑量/天。對於口服劑量而言，可能需要多達2000 mg/天。如熟習此項技術者將理解，取決於特定因素，可能需要更低或更高的劑量。例如，具體劑量及治療方案將取決於各種因素，諸如患者的一般健康狀況、患者之病症的嚴重度及病程或對其之處置、及治療醫師的判斷。

Claims (17)

  1. 一種式I之化合物， 其中：R1係選自-NH2、-NHCH3及-CH3；X係選自C及O；Y及W係選自C及N，其中若Y為N，則W為C及R4為電子對及若W為N，則Y為C及R5為電子對；當X為C時，R2及R3係獨立地選自-H、-F、-OH及C1-4烷基；當X為O時，R2及R3為電子對；R4為-(CRaRb)p(A)0-1(CRaRb)qB之基團，其中：p及q係獨立地選自0至5之整數，但是p+q總是等於或小於6；A係選自O、S及NRe；B係選自：-H；-OH；-CN；鹵素；-SO2Rc；-C(O)Rc；-CO2Rc；-NRcSO2Rd； -SO2NRcRd；-CONRcRd；-NRcCORd； -NRcRd；-苯基，其視情況經1至3個選自以下之基團取代：鹵素、-CN、-CH2CN、-NRcC(O)Rd、-SO2C1-3烷基、-C(O)NRcRd、C1-4烷氧基、-SO2NRcRd、-CO2Rc、-NRcSO2Rd、-(CH2)0-3SO2C1-3烷基及C1-3烷基，其中該C1-3烷基視情況經-OH、鹵素或-OCH3取代；-雜芳基，其視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、C1-3烷氧基、-(CH2)0-2嗎啉-4-基及C1-6烷基，其中該C1-6烷基為視情況經-OH、-CN、C1-3烷氧基-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2或鹵素取代；及-C3-7環烷基，其視情況為部分不飽和，其中該環烷基之至多3個環構成碳可視情況經選自O、S、N、NRe、SO、SO2及CO之基團替代；及其中該所得環烷基或雜環基視情況經1至3個選自以下之基團取代：-OH、側氧基、-CN、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-CO2C1-4烷基、-C(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2、鹵素及C1-6烷基，其中該C1-6烷基視情況經-OH取代；R5係選自-H； -C1-6烷基，其視情況經-OH、側氧基、-OC1-6烷基或-OCH2苯基取代；-C3-6環烷基，其中至多3個環構成碳可視情況經選自O、S、N、NRe、SO、SO2或CO之基團置換及其中該所得環烷基或雜環基視情況經-OH、-CN、鹵素或C1-3烷基取代，其中該C1-3烷基視情況經-OH取代；-CO2Rc；-CN；-CF3；-鹵素；-(CRaRb)0-2OC1-3烷基；-C(O)NRcRd；-CH2O苯基，其中該苯基視情況經鹵素取代；-苯基，其視情況經鹵素或SO2C1-3烷基取代；-CRaRbNHRe；及-雜芳基，其視情況經C1-3烷基取代；R6及R7係獨立地選自H、-Cl、-F、-CN及-CH3；其中R6或R7中至少一者為H；Ra及Rb係獨立地選自-H；-C1-6烷基；-C3-7環烷基，其中至多3個環構成碳可視情況經選自O、S、NRe、SO、SO2及CO之基團置換；-OH；-CN；-鹵素；及 -OC1-3烷基；或附接至相同或不同原子之Ra及Rb與其等所附接之原子一起可形成C3-7環烷基環，其中至多3個環構成碳原子可視情況經選自O、S、NRe、SO、SO2及CO之基團置換；Rc及Rd係獨立地選自：-H；-C1-6烷基，其視情況經-OH、側氧基、-CN、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2、鹵素、雜環基或雜芳基取代；-C3-7環烷基，其視情況經-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2或鹵素取代；其中該環之至多3個環構成碳原子可視情況經選自O、S、NRe、SO、SO2及CO之基團置換；-(CH2)0-1苯基，其視情況經1至3個選自以下之基團取代：-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2及鹵素；-雜芳基，其視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2及鹵素；-SO2C1-3烷基；及-CO2C1-3烷基；或Rc及Rd與其等所附接之原子可一起形成C3-7環烷基環，其中至多3個環構成碳原子可視情況經O、S、N、NRe、SO、SO2或CO置換，其中所形成之該環烷基或雜環基環可視情況經1至3個選自以下之基團取代：-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2及鹵素，其中若 該環在相同碳上經兩個基團取代，則該等基團可接合以形成螺環；各Re係獨立地選自：-H；-C1-6烷基，其視情況經-OH、-CN或鹵素取代；-COC1-3烷基；-CO2C1-4烷基；及-SO2C1-3烷基；m為0或1；及n為0或1；其中若m為1，則n為1及X為O；或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R5係選自-H；-C1-6烷基，其視情況經-OH取代；-C3-6環烷基，其中至多3個環構成碳可視情況經選自O、S、NRe、SO、SO2及CO之基團置換及其中該所得環烷基或雜環基視情況經-OH、-CN、鹵素或C1-3烷基取代，其中該C1-3烷基視情況經-OH取代；-CO2Rc；-CN；-CF3；-鹵素；-(CRaRb)0-2OC1-3烷基；-C(O)NRcRd； -CH2O苯基，其中該苯基視情況經鹵素取代；-苯基，其視情況經鹵素或SO2C1-3烷基取代；-CRaRbNHRe；及-雜芳基，其視情況經C1-3烷基取代；R6為H；R7為H；Rc及Rd係獨立地選自：-H；-C1-6烷基，其視情況經-OH、側氧基、-CN、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2或鹵素取代；-C3-7環烷基，其視情況經-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2或鹵素取代；其中該環之至多3個環構成碳原子可視情況經選自O、S、NRe、SO、SO2及CO之基團置換；-(CH2)0-1苯基，其視情況經1至3個選自以下之基團取代：-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2及鹵素；-雜芳基，其視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、-SO2N(Re)2及鹵素；-SO2C1-3烷基；及-CO2C1-3烷基；或Rc及Rd與其等所附接之原子可一起形成C3-7環烷基環，其中至多3個環構成碳原子可視情況經O、S、NRe、SO、SO2或CO置換，其中所形成之該環烷基或雜環基環可視情況經-OH、-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基、-N(Re)2、-CON(Re)2、-SO2C1-3烷基、- SO2N(Re)2或鹵素取代；或其鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中：R1係選自-NH2及-CH3；當X為C時，R2及R3係獨立地選自-H、-F及-OH；當X為O時，R2及R3為電子對；R4係選自-H；-OH；-(CH2)0-1CN；-C1-6烷基，其視情況經1至7個獨立地選自鹵素、-OH或-OCH3之基團取代；-OC1-4烷基，其視情況經-OH取代；-鹵素；-CF3；-(CH2)0-1(O)0-1(CH2)0-3SO2C1-3烷基；-C(O)C1-3烷基；-CO2Rc；-C0-2烷基-NHSO2C1-3烷基；-C0-2烷基-NHC(O)NHC1-3烷基；-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1C(O)NRcRd；-(CH2)0-1NRcRd；-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1苯基，其視情況經1至3個選自以下之基團取代：鹵素-CN、-CH2CN、-NHC(O)C1-3烷基、-SO2C1-3烷基、-C(O)NRcRd、羥基C2-4烷氧基、C1-3烷氧基、C(O)嗎啉-4-基、-SO2NH(CH2)2-3OH、-SO2NRcRd及C1-3烷基(其視情況經- OH或-OCH3取代)；-(O)0-1(CH2)0-2雜芳基，其係選自吲哚基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基及嘧啶基，其中該雜芳基視情況經1至2個獨立地選自以下之基團取代：C1-3烷基、-OH、C1-3烷氧基、羥基甲基、-CO2C1-4烷基、-C(O)C1-3烷基及-(CH2)0-2嗎啉-4-基；-O0-1(CH2)0-2(O)0-1雜環基，其中該雜環基係選自3,6-二氫-2H-硫哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、3,6-二氫-2H-硫哌喃基-1,1-二氧化物、四氫硫哌喃基-1,1-二氧化物、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基及吡咯啶基；其中該雜環基視情況經一個選自以下之基團取代：-C(O)C1-3烷基、-OH、側氧基、-(CH2)1-2嗎啉-4-基、-CO2C1-4烷基及C1-3烷基(其視情況經-OH或-OCH3取代)；-C(O)雜環基，其中該雜環基係選自嗎啉-4-基、吡咯啶基及哌啶-1-基；及-(CH2)0-1O(CH2)1-2雜環基，其中該雜環基係選自嗎啉-4-基、吡咯啶基及哌啶-1-基；及-C3-6環烷基，其視情況經1至3個選自OH-CN、C1-6烷基、C1-3烷氧基及鹵素之基團取代；R5係選自-H；-C1-3烷基；-CO2C1-3烷基；-CN；-CF3；-鹵素； -OC1-3烷基；-CH2OC1-3烷基；-C(O)NH2；-C1-2烷基-OH；-CH(OH)C1-3烷基；-CH2O苯基，其中該苯基視情況經鹵素取代；-苯基，其視情況經鹵素或SO2C1-3烷基取代；-CH2NHRc；及-吡唑基，其視情況經C1-3烷基取代；R6為H；R7為H；及Rc及Rd係獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-3烷基、-(CH2)1-3OH、-(CH2)2-3NHC(O)C1-3烷基、-CH2苯基及-SO2C1-2烷基；或其鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中：R1為-NH2；X為C；Y及W為C；R2及R3為H；R4係選自-H；-OH；-(CH2)0-1CN；-C1-6烷基，其視情況經1至4個獨立地選自-F、-OH或-OCH3之基團取代； -鹵素，其係選自-F及-Cl；-CF3；-C(O)C1-3烷基；-C0-2烷基-NHSO2C1-3烷基；-(O)0-1(CH2)0-1(O)0-1C(O)NRcRd；-O0-1(CH2)0-2(O)0-1雜環基，其中該雜環基係選自3,6-二氫-2H-硫哌喃基、3,6-二氫-2H-哌喃基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、1,2,3,6-四氫吡啶基、3,6-二氫-2H-硫哌喃基-1,1-二氧化物、四氫硫哌喃基-1,1-二氧化物、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基及吡咯啶基；其中該雜環基視情況經一個選自以下之基團取代：-C(O)C1-3烷基、-OH、側氧基、-(CH2)1-2嗎啉-4-基、-CO2C1-4烷基及C1-3烷基(其視情況經-OH或-OCH3取代)；及-(CH2)0-1C(O)雜環基，其中該雜環基係選自嗎啉-4-基、吡咯啶基及哌啶-1-基；及R5係選自-H；-C1-3烷基；-CN；-CF3；-鹵素；-CH(OH)C1-3烷基；-苯基，其視情況經鹵素或SO2C1-3烷基取代；及-CH2NHRc；R6為H；R7係選自-H及-CH3；及 Rc及Rd係獨立地選自H、C1-6烷基、-C(O)C1-3烷基、-(CH2)1-3OH、-(CH2)2-3NHC(O)C1-3烷基、-CH2苯基及-SO2C1-2烷基；m為0；及n為1；或其鹽。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中：R4為H；R6為H；及R7為H；或其鹽。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中：R5為H；R6為H；及R7為H；或其鹽。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中：n為1；R6為H；及R7為H；或其鹽。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中：m=0；R6為H；及R7為H；或其鹽。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中：W及Y為C；R6為H；及R7為H；或其鹽。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中：X為C；R6為H；R7為H；及或其鹽。
  11. 如請求項1或2之化合物，其中：R1為-NH2；R6為H；R7為H；及或其鹽。
  12. 如請求項1或2之化合物，其中：R6係選自H、-Cl、-F及-CH3；及R7係選自H、-CH3及-CN，其中R6或R7中至少一者為H；或其鹽。
  13. 如請求項1或2之化合物，其中R1為-NH2；X為C；Y及W為C；R2及R3為H；R6係選自H、-Cl、-F及-CH3； R7係選自H、-CH3及-CN，其中R6或R7中至少一者為H；m為0；及n為1；或其鹽。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
  15. 一種如請求項1至13中任一項之化合物之用途，其用於製造用於治療可藉由抑制醛固酮合成酶而減輕之疾病或病症之藥物，該疾病或病症係選自糖尿病性腎病、腎小球硬化、腎小球腎炎、IGA腎病、腎病症候群、局部區段性腎小球硬化(FSGS)、高血壓、肺動脈高血壓、康氏症候群(Conn’s syndrome)、收縮性心臟衰竭、舒張性心臟衰竭、左心室功能障礙、左心室硬化及纖維化、左心室充盈異常、動脈硬化、動脈粥樣硬化及與原發性或繼發性醛固酮增多症相關聯之心血管發病、腎上腺增生及原發性及繼發性醛固酮增多症。
  16. 如請求項16之用途，其中該疾病或病症係選自糖尿病性腎病、腎小球硬化、腎小球腎炎、IGA腎病、腎病症候群及局部區段性腎小球硬化(FSGS)。
  17. 如請求項16之用途，其中該疾病係糖尿病性腎病。
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