CN115916776A - 胶原蛋白1翻译抑制剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型胶原蛋白1翻译抑制剂、其组合物和制备方法，以及其用于治疗以下的用途：纤维化，包含肺、肝、肾、心脏和皮肤纤维化；IPF；伤口愈合；瘢痕形成和齿龈纤维瘤病；全身性硬化症；以及酒精性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

Description

胶原蛋白1翻译抑制剂及其使用方法
技术领域
本发明涉及新型胶原蛋白1翻译抑制剂、其组合物和制备方法以及其用于治疗以下的用途：纤维化，包含肺、肝、肾、心脏和皮肤纤维化；IPF；伤口愈合；瘢痕形成和齿龈纤维瘤病；全身性硬化症；以及酒精性和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
背景技术
纤维结缔组织的形成是由于损伤或炎症引起的组织损伤后正常愈合过程的一部分。在此过程期间，包含巨噬细胞的激活的免疫细胞刺激成纤维细胞的增殖和激活，其进而沉积结缔组织。然而，结缔组织的异常或过度产生可能导致纤维材料的累积，使得其干扰组织的正常功能。纤维化生长可能增殖并侵入健康的周围组织，即使在原始损伤愈合之后亦如此。在修复或反应过程中发生的过度结缔组织的这种异常形成被称为纤维化。
许多药剂引起纤维化过程的激活并且响应于组织损伤、炎症和氧化应激而被释放。无论起始事件如何，所有纤维化疾病的共同特征是将组织驻留成纤维细胞转化成分泌I型胶原蛋白的产生ECM的肌成纤维细胞。当前程序通过抑制单一纤维化诱导信号来间接靶向肌成纤维细胞激活和胶原蛋白分泌。
从生理学上讲，纤维化起到沉积结缔组织的作用，这可以消除下层器官或组织的结构和功能。由胞外基质(ECM)蛋白的病理学累积所定义，纤维化导致受影响组织的瘢痕形成和增厚，从而干扰正常的器官功能。在各种病状中，纤维化组织的形成的特征在于异常大量的胶原蛋白的沉积。胶原蛋白的合成还涉及许多其他病理学病状。例如，与原发性或继发性纤维化相关的临床病状和病症，如全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化和自身免疫性病症的特征在于结缔组织的过度产生，这导致正常组织结构和功能的破坏。这些疾病最好可以依据细胞功能的紊乱来解释，其主要表现是胶原蛋白的过度合成和沉积。胶原蛋白在纤维化中的作用促使人们尝试开发抑制其累积的药物。
胶原蛋白的过度累积是特征在于组织纤维化的各种临床病状的主要病理学特征。这些病状包含局限性过程(例如，肺纤维化和肝硬化)或更多泛发性过程(如进行性全身性硬化症)。胶原蛋白沉积是不同形式的皮肤纤维化的特征，所述皮肤纤维化除了硬皮病之外，还包含局限性和泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤和胶原蛋白型结缔组织痣。在胶原蛋白的正常生物化学的理解方面的最新进展允许我们定义胶原蛋白生物合成和降解的特定水平，在所述水平下，药理学干预可以导致组织中的胶原蛋白沉积减少。此类化合物可以潜在地为我们提供新型手段来减少疾病中的过度胶原蛋白累积。
肝的纤维化(在本文中也称为肝纤维化)可以由各种类型的慢性肝损伤引起，尤其是在涉及炎性组分的情况下。自限性急性肝损伤(例如，急性病毒性甲型肝炎)即使是暴发性的，也不一定扭曲支架架构，并且因此通常不引起纤维化，尽管肝细胞丢失。然而，如慢性酒精中毒、营养不良、血色素沉着病和毒物暴露、毒素暴露或药物暴露等因素可能由于肝毒性化学物质暴露而导致慢性肝损伤和肝纤维化。由外科手术或与机械性胆道梗阻相关的其他形式的损伤引起的肝瘢痕形成也可能导致肝纤维化。
纤维化本身不一定是有症状的，然而，所述纤维化可能导致门静脉高压症或肝硬化的发展，在所述门静脉高压症中瘢痕形成扭曲通过肝的血流，在肝硬化中瘢痕形成导致正常肝结构的破坏和肝功能障碍。这些病理中的每种病理的程度决定肝纤维化病症的临床表现。例如，先天性肝纤维化影响门静脉分支，很大程度上不损害实质。结果是门静脉高压症，而不损害肝细胞功能。
治疗
已经报道了开发用于治疗各种病症的抗纤维化剂的尝试。然而，在慢性损伤或反复损伤数月或数年后形成的已确定的纤维化的治疗仍然是一个挑战。
旨在逆转纤维化的治疗通常对于长期使用而言毒性太大(例如，皮质类固醇、青霉胺)或不具有经证实的功效(例如，秋水仙碱)。
许多患者对纤维化病症的可用治疗没有反应，并且长期治疗受到毒性和副作用的限制。因此，仍然需要开发旨在减少纤维化的治疗方式。开发用于已确定的肝硬化和门静脉高压症以及用于减轻纤维化的安全且有效的治疗将是非常有益的。
用抗炎性药物(强的松、咪唑硫嘌呤和N-乙酰基-1-半胱氨酸(NAC))的组合治疗特发性肺纤维化(IPF)的尝试未能改善结果，反而增加了死亡率。2014年，两种药物——机制尚不清楚的药物吡非尼酮(pirfenidone)以及酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布(nintedanib)——被批准用于治疗IPF，主要是基于其能够减少用力肺活量(FVC)的降低并减缓疾病进展的速度。然而，迄今为止，尚不清楚这些药物是否能改善如呼吸困难和咳嗽等症状，或者这些药物对功能衰退的有益作用是否能转化为增加的存活率。
本发明的化合物针对激活的成纤维细胞和胶原蛋白过度产生，并且因此可以用于治疗纤维化，包含原发性或继发性纤维化，如全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化和自身免疫性病症、肺纤维化和特发性肺纤维化(IPF)，以及局限性过程(例如，肺纤维化和肝硬化)或更多泛发性过程(如进行性全身性硬化症)。所述化合物可以进一步用于治疗不同形式的皮肤纤维化，所述皮肤纤维化除了硬皮病之外，还包含局限性和泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤和胶原蛋白型结缔组织痣。所述化合物可以进一步用于治疗肺纤维化和特发性肺纤维化(IPF)，以及由外科手术或与机械性胆道梗阻相关的其他形式的损伤引起的肝瘢痕形成导致的肝纤维化。这种纤维化可以导致其中瘢痕形成扭曲通过肝的血流的门静脉高压症，或肝硬化以及其他肝纤维化病症，所述其他肝纤维化病症包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)，其可以类似地通过本发明的化合物进行治疗。
发明内容
本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式I-VIII的结构和表1中所列出的结构表示。在各个实施例中，所述化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包括：化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式I-VIII的结构和表1中所列出的结构表示；以及药学上可接受的载剂。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的纤维化、遏制受试者的纤维化、降低受试者的纤维化的严重程度、降低受试者患上纤维化的风险或抑制受试者的纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有纤维化的受试者的纤维化、遏制患有纤维化的受试者的纤维化、降低患有纤维化的受试者的纤维化的严重程度、降低患有纤维化的受试者患上纤维化的风险或抑制患有纤维化的受试者的纤维化的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-VIII的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述纤维化是全身性纤维化疾病。在一些实施例中，所述全身性纤维化疾病是全身性硬化症、多灶性纤维硬化症(IgG4相关纤维化)、肾源性全身性纤维化、硬皮病样移植物抗宿主病或其任何组合。在一些实施例中，所述纤维化是器官特异性纤维化疾病。在一些实施例中，所述器官特异性纤维化疾病是肺纤维化(lung fibrosis)、心脏纤维化、肾纤维化、肺纤维化(pulmonaryfibrosis)、肝和门静脉纤维化、辐射诱导的纤维化、膀胱纤维化、肠纤维化、腹膜硬化症、弥漫性筋膜炎、伤口愈合、瘢痕形成或其任何组合。在一些实施例中，所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。在一些实施例中，所述心脏纤维化是高血压相关心脏纤维化、心肌梗塞后、查加斯氏病诱导的心肌纤维化或其任何组合。在一些实施例中，所述肾纤维化是糖尿病和高血压肾病、尿路梗阻诱导的肾纤维化、炎性/自身免疫性诱导的肾纤维化、马兜铃酸肾病、多囊性肾病或其任何组合。在一些实施例中，所述肺纤维化是特发性肺纤维化、二氧化硅诱导的尘肺病(矽肺)、石棉诱导的肺纤维化(石棉肺)、化疗剂诱导的肺纤维化或其任何组合。在一些实施例中，所述肝和门静脉纤维化是酒精性和非酒精性肝纤维化、丙型肝炎诱导的肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)或其任何组合。在一些实施例中，所述弥漫性筋膜炎是局限性硬皮病、瘢痕疙瘩、杜普伊特伦氏病、佩罗尼氏病、骨髓纤维化、口腔黏膜下纤维化或其任何组合。在一些实施例中，所述纤维化是原发性或继发性纤维化。在一些实施例中，所述纤维化是全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化、自身免疫性病症、组织损伤、炎症、氧化应激或其任何组合的结果。在一些实施例中，所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化。在一些实施例中，所述受试者患有肝硬化。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是硬皮病。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果。在一些实施例中，所述肝纤维化是肝瘢痕形成或慢性肝损伤的结果。在一些实施例中，所述慢性肝损伤是由酒精中毒、营养不良、血色素沉着病、毒物暴露、毒素暴露或药物暴露引起的。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的肺纤维化、遏制受试者的肺纤维化、降低受试者的肺纤维化的严重程度、降低受试者患上肺纤维化的风险或抑制受试者的肺纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肺纤维化的受试者的肺纤维化、遏制患有肺纤维化的受试者的肺纤维化、降低患有肺纤维化的受试者的肺纤维化的严重程度、降低患有肺纤维化的受试者患上肺纤维化的风险或抑制患有肺纤维化的受试者的肺纤维化的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-VIII的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制受试者的IPF、降低受试者的IPF的严重程度、降低受试者患上IPF的风险或抑制受试者的IPF的方法，所述方法包括在有效治疗患有特发性肺纤维化(IPF)的受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制患有IPF的受试者的IPF、降低患有IPF的受试者的IPF的严重程度、降低患有IPF的受试者患上IPF的风险或抑制患有IPF的受试者的IPF的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-VIII的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的肝纤维化病症、遏制受试者的肝纤维化病症、降低受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制受试者的肝纤维化病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症、遏制患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症、降低患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低患有肝纤维化病症的受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-VIII的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述肝纤维化病症是门静脉高压症、肝硬化、先天性肝纤维化或其任何组合。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的肝硬化、遏制受试者的肝硬化、降低受试者的肝硬化的严重程度、降低受试者患上肝硬化的风险或抑制受试者的肝硬化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝硬化的受试者的肝硬化、遏制患有肝硬化的受试者的肝硬化、降低患有肝硬化的受试者的肝硬化的严重程度、降低患有肝硬化的受试者患上肝硬化的风险或抑制患有肝硬化的受试者的肝硬化的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-VIII的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述肝硬化是肝炎或酒精中毒的结果。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者患上ASH的风险或抑制受试者的ASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝炎(ASH)的受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制患有ASH的受试者的ASH、降低患有ASH的受试者的ASH的严重程度、降低患有ASH的受试者患上ASH的风险或抑制患有ASH的受试者的ASH的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-VIII的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者患上NASH的风险或抑制受试者的NASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制患有NASH的受试者的NASH、降低患有NASH的受试者的NASH的严重程度、降低患有NASH的受试者患上NASH的风险或抑制患有NASH的受试者的NASH的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-VIII的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制受试者的AFLD、降低受试者的AFLD的严重程度、降低受试者患上AFLD的风险或抑制受试者的AFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝病(AFLD)的受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制患有AFLD的受试者的AFLD、降低患有AFLD的受试者的AFLD的严重程度、降低患有AFLD的受试者患上AFLD的风险或抑制患有AFLD的受试者的AFLD的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-VIII的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制受试者的NAFLD、降低受试者的NAFLD的严重程度、降低受试者患上NAFLD的风险或抑制受试者的NAFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制患有NAFLD的受试者的NAFLD、降低患有NAFLD的受试者的NAFLD的严重程度、降低患有NAFLD的受试者患上NAFLD的风险或抑制患有NAFLD的受试者的NAFLD的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-VIII的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-VIII的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I-VIII的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
附图说明
申请文件的专利含有至少一张彩色附图。在请求并支付必要的费用后，将由专利局提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开物的副本。
图1展示了蛋白质合成监测(PSM)如何特异性地监测胶原蛋白1合成。测定体系包括人肺成纤维细胞细胞系WI-38细胞，其被激活以产生更高水平的胶原蛋白。将解码一个特定甘氨酸密码子和一个特定脯氨酸密码子的两个tRNA(二-tRNA)用对照RNAi或针对胶原蛋白1的RNAi进行转染。FRET信号特异性地监测胶原蛋白1翻译，因为胶原蛋白1靶向的siRNA处理的细胞中的FRET信号被抑制90％。灰色的是用DAPI染色的细胞核；白色的是来自解码甘氨酸-脯氨酸双密码子的tRNA对的FRET信号。
图2描绘了命中选择性调节胶原蛋白翻译。在上板图中，Y轴描绘了对照细胞中的代谢标记的归一化值。通过二-tRNA胶原蛋白FRET和通过胶原蛋白1特异性免疫荧光，仅选择对全蛋白合成(相对于对照±20％)显示出最小影响并且对WI38细胞中的胶原蛋白1蛋白累积显示出最小影响的化合物作为选择性调节胶原蛋白合成的化合物；在下板图中，Y轴线示出了胶原蛋白特异性二-tRNA的FRET得分(PSM得分)，并且X轴线示出了归一化免疫荧光值(相对于对照)。示出高PSM得分的化合物由点大小标记。
图3展示了胶原蛋白翻译调节剂化合物327具有组织选择性。
图4展示了化合物327在翻译水平发挥作用。图4A：WI-38人肺成纤维细胞，与化合物一起孵育96小时。白色：I型胶原蛋白；灰色：DAPI。免疫荧光。图4B：WI-38人肺成纤维细胞，与化合物一起孵育24小时。FISH分析。白色：Col-I mRNA；灰色：DAPI。
图5A和5B展示了化合物367、365、339和366的功效和毒性。图5A描绘了相对于毒性的pEC50绘制的功效的pEC50。虚线表示功效与毒性之间的x10或x100窗口。图5B描绘了来自化合物365的代表性图像。在Operetta机器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))中用x20物镜拍摄图像。白色：I型胶原蛋白；灰色：DAPI。
具体实施方式
在各个实施例中，本发明涉及一种由式I的结构表示的化合物：
Figure BDA0003990678480000081
其中
A环和B环各自独立地是单一或稠合的芳族或杂芳族环体系(例如，A：苯基、噻吩、咪唑、吡唑、嘧啶、2-、3-或4-吡啶、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶、哒嗪或吡嗪；B：苯基、嘧啶、2-、3-或4-吡啶、哒嗪或吡嗪、噻吩、噻唑、吡咯、咪唑、吲唑)；或单一或稠合的C3-C10环烷基(例如，A：吡咯烷-2-酮；B：双环[1.1.1]戊基、环丁基、环己基、环戊基)或单一或稠合的C3-C10杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、四氢-2H-吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷-2-酮)；
R1和R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；
或者R2和R1连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，1,4-二氧杂环己烷、2,3-二氢-1,4-二氧杂环己二烯、二氧杂环戊烯、二氧杂环戊烯吡啶)；
R3和R4各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O-CH3)；C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)-哌啶、C(O)-吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)-哌嗪)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基、1-(甲基)哌啶-4-氧基、1-(乙酮)哌啶-4-氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、N-甲基哌嗪-1-甲酰胺哌啶-4-醇、哌啶-3-醇、吗啉、3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；
或者R3和R4连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族(例如，环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R5是H；R20；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；或经取代或未经取代的苄基；
Q1是NH、S或O；
G＝X是C＝O、C＝S、S＝O或SO2；
R是H；OH；F；Cl；Br；I；CN；CF3；NO2；NH2；NH(R10)(例如，NH(CH3))；N(R10)(R11)；R20；C1-C5直链或支链的C1-C5经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3)；R8-R10(例如，CH2-OH、CH2CH2-OH)；C(O)-R10(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶、C(O)-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-烷基(例如，C(O)-CH2CH2-OCH3、C(O)-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-OH)；C(O)-R8-R10(例如，C(O)-CH2CH2-OH)；C(O)-经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶)；C1-C5经取代或未经取代的SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-NH-烷基(例如，C(O)-NH-CH3)；C1-C5直链或支链C(O)-O-烷基(例如，C(O)-O-tBu)；C1-C5直链或支链烷氧基；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)；R8-芳基(例如，CH2-Ph)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)；或者
两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H；OH；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，1-(甲基磺酰基)哌啶、1-(甲基磺酰基)哌嗪、四氢-2H-吡喃、吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、甲基-吡咯烷、甲基-哌啶)；C(O)-烷基；或S(O)2-烷基；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、1-甲基吡咯烷-2-酮、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、1-甲基氮杂环丁烷)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003990678480000111
其中取代包含：F；Cl；Br；I；OH；SH；CF3；CN；NO2；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)；SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C(O)-NH-烷基；C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)；C3-C8杂环(例如，哌啶)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基；N(R)2；N(R10)(R11)；芳基；苯基；杂芳基；C3-C8环烷基；卤代苯基；(苄氧基)苯基或其任何组合；
n和l各自独立地是介于1与3之间的整数(例如，1或2)；
m和k各自独立地是介于0与3之间的整数(例如，0)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式II的结构表示的化合物：
Figure BDA0003990678480000112
其中
A环是单一或稠合的芳族或杂芳族环体系(例如，苯基、噻吩、咪唑、吡唑、嘧啶、2-、3-或4-吡啶、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶、哒嗪、或吡嗪)；或单一或稠合的C3-C10环烷基(例如，吡咯烷-2-酮)或单一或稠合的C3-C10杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、四氢-2H-吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷-2-酮)；
R1和R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的苄基；
或者R2和R1连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，1,4-二氧杂环己烷、2,3-二氢-1,4-二氧杂环己二烯、二氧杂环戊烯、二氧杂环戊烯吡啶)；
R3和R4各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O-CH3)；C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)-哌啶、C(O)-吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)-哌嗪)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基、1-(甲基)哌啶-4-氧基、1-(乙酮)哌啶-4-氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、N-甲基哌嗪-1-甲酰胺哌啶-4-醇、哌啶-3-醇、吗啉、3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的苄基；
或者R3和R4连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族(例如，环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
X3、X4和X5各自独立地是C或N；
R是H；OH；F；Cl；Br；I；CN；CF3；NO2；NH2；NH(R10)(例如，NH(CH3))；N(R10)(R11)；R20；C1-C5直链或支链的C1-C5经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3)；R8-R10(例如，CH2-OH、CH2CH2-OH)；C(O)-R10(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶、C(O)-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-烷基(例如，C(O)-CH2CH2-OCH3、C(O)-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-OH)；C(O)-R8-R10(例如，C(O)-CH2CH2-OH)；C(O)-经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶)；C1-C5经取代或未经取代的SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-NH-烷基(例如，C(O)-NH-CH3)；C1-C5直链或支链C(O)-O-烷基(例如，C(O)-O-tBu)；C1-C5直链或支链烷氧基；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)；R8-芳基(例如，CH2-Ph)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)；或者
两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H；OH；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，1-(甲基磺酰基)哌啶、1-(甲基磺酰基)哌嗪、四氢-2H-吡喃、吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、甲基-吡咯烷、甲基-哌啶)；C(O)-烷基；或S(O)2-烷基；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、1-甲基吡咯烷-2-酮、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、1-甲基氮杂环丁烷)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003990678480000141
其中取代包含：F；Cl；Br；I；OH；SH；CF3；CN；NO2；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)；SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C(O)-NH-烷基；C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)；C3-C8杂环(例如，哌啶)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基；N(R)2；N(R10)(R11)；芳基；苯基；杂芳基；C3-C8环烷基；卤代苯基；(苄氧基)苯基或其任何组合；
n和l各自独立地是介于1与3之间的整数(例如，1或2)；
m和k各自独立地是介于0与3之间的整数(例如，0)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式III的结构表示的化合物：
Figure BDA0003990678480000142
其中
R1和R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的苄基；
或者R2和R1连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，1,4-二氧杂环己烷、2,3-二氢-1,4-二氧杂环己二烯、二氧杂环戊烯、二氧杂环戊烯吡啶)；
R3和R4各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O-CH3)；C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)-哌啶、C(O)-吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)-哌嗪)、SO2R、SO2N(R10)(R11)、CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基、1-(甲基)哌啶-4-氧基、1-(乙酮)哌啶-4-氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、N-甲基哌嗪-1-甲酰胺哌啶-4-醇、哌啶-3-醇、吗啉、3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的苄基；
或者R3和R4连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族(例如，环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是C或N；
R是H；OH；F；Cl；Br；I；CN；CF3；NO2；NH2；NH(R10)(例如，NH(CH3))；N(R10)(R11)；R20；C1-C5直链或支链的C1-C5经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3)；R8-R10(例如，CH2-OH、CH2CH2-OH)；C(O)-R10(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶、C(O)-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-烷基(例如，C(O)-CH2CH2-OCH3、C(O)-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-OH)；C(O)-R8-R10(例如，C(O)-CH2CH2-OH)；C(O)-经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶)；C1-C5经取代或未经取代的SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-NH-烷基(例如，C(O)-NH-CH3)；C1-C5直链或支链C(O)-O-烷基(例如，C(O)-O-tBu)；C1-C5直链或支链烷氧基；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)；R8-芳基(例如，CH2-Ph)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)；或
两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H；OH；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，1-(甲基磺酰基)哌啶、1-(甲基磺酰基)哌嗪、四氢-2H-吡喃、吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、甲基-吡咯烷、甲基-哌啶)；C(O)-烷基；或S(O)2-烷基；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、1-甲基吡咯烷-2-酮、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、1-甲基氮杂环丁烷)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003990678480000171
其中取代包含：F；Cl；Br；I；OH；SH；CF3；CN；NO2；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)；SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C(O)-NH-烷基；C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)；C3-C8杂环(例如，哌啶)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基；N(R)2；N(R10)(R11)；芳基；苯基；杂芳基；C3-C8环烷基；卤代苯基；(苄氧基)苯基或其任何组合；
n和l各自独立地是介于1与3之间的整数(例如，1或2)；
m和k各自独立地是介于0与3之间的整数(例如，0)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式IV的结构表示的化合物：
Figure BDA0003990678480000172
其中
R1是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的苄基；
R3是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O-CH3)；C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)-哌啶、C(O)-吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)-哌嗪)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基、1-(甲基)哌啶-4-氧基、1-(乙酮)哌啶-4-氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、N-甲基哌嗪-1-甲酰胺哌啶-4-醇、哌啶-3-醇、吗啉、3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的苄基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是C或N；
R是H；OH；F；Cl；Br；I；CN；CF3；NO2；NH2；NH(R10)(例如，NH(CH3))；N(R10)(R11)；R20；C1-C5直链或支链的C1-C5经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3)；R8-R10(例如，CH2-OH、CH2CH2-OH)；C(O)-R10(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶、C(O)-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-烷基(例如，C(O)-CH2CH2-OCH3、C(O)-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-OH)；C(O)-R8-R10(例如，C(O)-CH2CH2-OH)；C(O)-经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶)；C1-C5经取代或未经取代的SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-NH-烷基(例如，C(O)-NH-CH3)；C1-C5直链或支链C(O)-O-烷基(例如，C(O)-O-tBu)；C1-C5直链或支链烷氧基；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)；R8-芳基(例如，CH2-Ph)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)；或者
两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H；OH；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，1-(甲基磺酰基)哌啶、1-(甲基磺酰基)哌嗪、四氢-2H-吡喃、吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、甲基-吡咯烷、甲基-哌啶)；C(O)-烷基；或S(O)2-烷基；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、1-甲基吡咯烷-2-酮、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、1-甲基氮杂环丁烷)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003990678480000201
其中取代包含：F；Cl；Br；I；OH；SH；CF3；CN；NO2；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)；SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C(O)-NH-烷基；C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)；C3-C8杂环(例如，哌啶)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基；N(R)2；N(R10)(R11)；芳基；苯基；杂芳基；C3-C8环烷基；卤代苯基；(苄氧基)苯基或其任何组合；
n和l各自独立地是介于1与3之间的整数(例如，1或2)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式V的结构表示的化合物：
Figure BDA0003990678480000202
其中
R1是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的苄基；
R3是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3；CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O-CH3)；C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)-哌啶、C(O)-吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)-哌嗪)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基、1-(甲基)哌啶-4-氧基、1-(乙酮)哌啶-4-氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、N-甲基哌嗪-1-甲酰胺哌啶-4-醇、哌啶-3-醇、吗啉、3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的苄基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是C或N；
R是H；OH；F；Cl；Br；I；CN；CF3；NO2；NH2；NH(R10)(例如，NH(CH3))；N(R10)(R11)；R20；C1-C5直链或支链的C1-C5经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3)；R8-R10(例如，CH2-OH、CH2CH2-OH)；C(O)-R10(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶、C(O)-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-烷基(例如，C(O)-CH2CH2-OCH3、C(O)-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-OH)；C(O)-R8-R10(例如，C(O)-CH2CH2-OH)；C(O)-经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶)；C1-C5经取代或未经取代的SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-NH-烷基(例如，C(O)-NH-CH3)；C1-C5直链或支链C(O)-O-烷基(例如，C(O)-O-tBu)；C1-C5直链或支链烷氧基；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)；R8-芳基(例如，CH2-Ph)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)；或者
两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H；OH；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，1-(甲基磺酰基)哌啶、1-(甲基磺酰基)哌嗪、四氢-2H-吡喃、吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、甲基-吡咯烷、甲基-哌啶)；C(O)-烷基；或S(O)2-烷基；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、1-甲基吡咯烷-2-酮、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、1-甲基氮杂环丁烷)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003990678480000221
其中取代包含：F；Cl；Br；I；OH；SH；CF3；CN；NO2；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)；SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C(O)-NH-烷基；C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)；C3-C8杂环(例如，哌啶)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基；N(R)2；N(R10)(R11)；芳基；苯基；杂芳基；C3-C8环烷基；卤代苯基；(苄氧基)苯基或其任何组合；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式VI的结构表示的化合物：
Figure BDA0003990678480000231
其中
R1和R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；经取代或未经取代的苄基；
或者R2和R1连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，1,4-二氧杂环己烷、2,3-二氢-1,4-二氧杂环己二烯、二氧杂环戊烯、二氧杂环戊烯吡啶)；
R4是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O-CH3)；C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)-哌啶、C(O)-吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)-哌嗪)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基、1-(甲基)哌啶-4-氧基、1-(乙酮)哌啶-4-氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、哌啶-4-醇、吗啉、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的苄基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是C或N；
X6是O；CH2；CHR(例如，CH(OH)、CH(NH2)、CH(NH(CH3)))；C(R10)(R11)(例如，C(H)CH2CH2-OH、C(H)CH2-OH、1-甲基氮杂环丁烷)；NH；N-R(例如，N-CH3、N-SO2-CH3、N-R20、N-CH2CH2-OCH3)或N-C(O)-R10(例如，N-C(O)O-tBu、N-C(O)-CH2CH2-OCH3、N-C(O)-CH3、N-C(O)-CH2-N(CH3)2、N-C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、N-C(O)-CH2-OH、N-C(O)-CH2CH2-OH、N-C(O)-NH-CH3、N-C(O)-1-甲基-2-吡咯烷、N-C(O)-1-甲基-3-吡咯烷、N-C(O)-1-甲基-3-哌啶、N-C(O)-1-甲基-4-哌啶)；
R是H；OH；F；Cl；Br；I；CN；CF3；NO2；NH2；NH(R10)(例如，NH(CH3))；N(R10)(R11)；R20；C1-C5直链或支链的C1-C5经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3)；R8-R10(例如，CH2-OH、CH2CH2-OH)；C(O)-R10(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶、C(O)-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-烷基(例如，C(O)-CH2CH2-OCH3、C(O)-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-OH)；C(O)-R8-R10(例如，C(O)-CH2CH2-OH)；C(O)-经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶)；C1-C5经取代或未经取代的SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-NH-烷基(例如，C(O)-NH-CH3)；C1-C5直链或支链C(O)-O-烷基(例如，C(O)-O-tBu)；C1-C5直链或支链烷氧基；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)；R8-芳基(例如，CH2-Ph)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)；或者
两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H；OH；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，1-(甲基磺酰基)哌啶、1-(甲基磺酰基)哌嗪、四氢-2H-吡喃、吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、甲基-吡咯烷、甲基-哌啶)；C(O)-烷基；或S(O)2-烷基；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、1-甲基吡咯烷-2-酮、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、1-甲基氮杂环丁烷)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003990678480000251
其中取代包含：F；Cl；Br；I；OH；SH；CF3；CN；NO2；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)；SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C(O)-NH-烷基；C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)；C3-C8杂环(例如，哌啶)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基；N(R)2；N(R10)(R11)；芳基；苯基；杂芳基；C3-C8环烷基；卤代苯基；(苄氧基)苯基或其任何组合；
n是介于1与3之间的整数(例如，1或2)；
m和k各自独立地是介于0与2之间的整数(例如，0)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式VII的结构表示的化合物：
Figure BDA0003990678480000261
其中
A环是单一或稠合的芳族或杂芳族环体系(例如，苯基、噻吩、咪唑、吡唑、嘧啶、2-、3-或4-吡啶、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶、哒嗪、或吡嗪)；或单一或稠合的C3-C10环烷基(例如，吡咯烷-2-酮)或单一或稠合的C3-C10杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、四氢-2H-吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷-2-酮)；
R1和R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的苄基；
或者R2和R1连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，1,4-二氧杂环己烷、2,3-二氢-1,4-二氧杂环己二烯、二氧杂环戊烯、二氧杂环戊烯吡啶)；
R4是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O-CH3)；C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)-哌啶、C(O)-吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)-哌嗪)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基、1-(甲基)哌啶-4-氧基、1-(乙酮)哌啶-4-氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、哌啶-4-醇、吗啉、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的苄基；
X3、X4和X5各自独立地是C或N；
X6是O；CH2；CHR(例如，CH(OH)、CH(NH2)、CH(NH(CH3)))；C(R10)(R11)(例如，C(H)CH2CH2-OH、C(H)CH2-OH、1-甲基氮杂环丁烷)；NH；N-R(例如，N-CH3、N-SO2-CH3、N-R20、N-CH2CH2-OCH3)或N-C(O)-R10(例如，N-C(O)O-tBu、N-C(O)-CH2CH2-OCH3、N-C(O)-CH3、N-C(O)-CH2-N(CH3)2、N-C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、N-C(O)-CH2-OH、N-C(O)-CH2CH2-OH、N-C(O)-NH-CH3、N-C(O)-1-甲基-2-吡咯烷、N-C(O)-1-甲基-3-吡咯烷、N-C(O)-1-甲基-3-哌啶、N-C(O)-1-甲基-4-哌啶)；
R是H；OH；F；Cl；Br；I；CN；CF3；NO2；NH2；NH(R10)(例如，NH(CH3))；N(R10)(R11)；R20；C1-C5直链或支链的C1-C5经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3)；R8-R10(例如，CH2-OH、CH2CH2-OH)；C(O)-R10(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶、C(O)-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-烷基(例如，C(O)-CH2CH2-OCH3、C(O)-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-OH)；C(O)-R8-R10(例如，C(O)-CH2CH2-OH)；C(O)-经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶)；C1-C5经取代或未经取代的SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-NH-烷基(例如，C(O)-NH-CH3)；C1-C5直链或支链C(O)-O-烷基(例如，C(O)-O-tBu)；C1-C5直链或支链烷氧基；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)；R8-芳基(例如，CH2-Ph)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)；或者
两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H；OH；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，1-(甲基磺酰基)哌啶、1-(甲基磺酰基)哌嗪、四氢-2H-吡喃、吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、甲基-吡咯烷、甲基-哌啶)；C(O)-烷基；或S(O)2-烷基；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、1-甲基吡咯烷-2-酮、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、1-甲基氮杂环丁烷)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003990678480000291
其中取代包含：F；Cl；Br；I；OH；SH；CF3；CN；NO2；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)；SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C(O)-NH-烷基；C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)；C3-C8杂环(例如，哌啶)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基；N(R)2；N(R10)(R11)；芳基；苯基；杂芳基；C3-C8环烷基；卤代苯基；(苄氧基)苯基或其任何组合；
n是介于1与3之间的整数(例如，1或2)；
m和k各自独立地是介于0与2之间的整数(例如，0)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式VIII的结构表示的化合物：
Figure BDA0003990678480000292
其中
R1是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；经取代或未经取代的苄基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是C或N；
X6是O；CH2；CHR(例如，CH(OH)、CH(NH2)、CH(NH(CH3)))；C(R10)(R11)(例如，C(H)CH2CH2-OH、C(H)CH2-OH、1-甲基氮杂环丁烷)；NH；N-R(例如，N-CH3；N-SO2-CH3、N-R20、N-CH2CH2-OCH3)或N-C(O)-R10(例如，N-C(O)O-tBu、N-C(O)-CH2CH2-OCH3、N-C(O)-CH3、N-C(O)-CH2-N(CH3)2、N-C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、N-C(O)-CH2-OH、N-C(O)-CH2CH2-OH、N-C(O)-NH-CH3、N-C(O)-1-甲基-2-吡咯烷、N-C(O)-1-甲基-3-吡咯烷、N-C(O)-1-甲基-3-哌啶、N-C(O)-1-甲基-4-哌啶)；
R是H；OH；F；Cl；Br；I；CN；CF3；NO2；NH2；NH(R10)(例如，NH(CH3))；N(R10)(R11)；R20；C1-C5直链或支链的C1-C5经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3)；R8-R10(例如，CH2-OH、CH2CH2-OH)；C(O)-R10(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶、C(O)-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-烷基(例如，C(O)-CH2CH2-OCH3、C(O)-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-OH)；C(O)-R8-R10(例如，C(O)-CH2CH2-OH)；C(O)-经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶)；C1-C5经取代或未经取代的SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-NH-烷基(例如，C(O)-NH-CH3)；C1-C5直链或支链C(O)-O-烷基(例如，C(O)-O-tBu)；C1-C5直链或支链烷氧基；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)；R8-芳基(例如，CH2-Ph)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)；或者
两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H；OH；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，1-(甲基磺酰基)哌啶、1-(甲基磺酰基)哌嗪、四氢-2H-吡喃、吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、甲基-吡咯烷、甲基-哌啶)；C(O)-烷基；或S(O)2-烷基；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、1-甲基吡咯烷-2-酮、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、1-甲基氮杂环丁烷)；
R20由以下结构表示：
Figure BDA0003990678480000311
其中取代包含：F；Cl；Br；I；OH；SH；CF3；CN；NO2；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)；SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C(O)-NH-烷基；C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)；C3-C8杂环(例如，哌啶)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基；N(R)2；N(R10)(R11)；芳基；苯基；杂芳基；C3-C8环烷基；卤代苯基；(苄氧基)苯基或其任何组合；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
在一些实施例中，式I-V的化合物的R1和R3中的至少一个不是H。在一些实施例中，式I-V的化合物的R1和R3都不是H。
在一些实施例中，式I-VIII的化合物的R1是Cl。在一些实施例中，式I-VIII的化合物的R1在邻位。
在一些实施例中，R3是经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环。在一些实施例中，R3是吗啉、3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪或6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R3是N(R10)(R11)。在一些实施例中，R1是Cl并且R3是N(R10)(R11)。在一些实施例中，N(R10)(R11)是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在一些实施例中，N(R10)(R11)是经取代或未经取代的6-元环杂环。在一些实施例中，N(R10)(R11)是吗啉、经烷基取代的吗啉、吡咯烷、吡咯烷酮、哌嗪、经烷基取代的哌嗪(例如，1-(2-甲氧基乙基)哌嗪)、经酰胺取代的哌嗪(例如，N-甲基哌嗪-1-甲酰胺)、经磺酰基取代的哌嗪(例如，1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪)、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪、经羟基取代的哌啶、经磺酰基取代的哌啶(例如，1-或4-(甲基磺酰基)哌啶)、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷；各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，如果R3是杂环，则R1不能是H。在一些实施例中，如果R3是杂环，则R1是Cl。
在一些实施例中，式II-VIII的X3、X4和X5中的至少一者是N。在一些实施例中，X3、X4和X5中的至少两者是N。
在一些实施例中，式I、II和/或VII的A是苯基。在其他实施例中，A是吡啶基。在其他实施例中，A是2-吡啶基。在其他实施例中，A是3-吡啶基。在其他实施例中，A是4-吡啶基。在其他实施例中，A是嘧啶。在其他实施例中，A是哒嗪。在其他实施例中，A是吡嗪。在其他实施例中，A是吡唑。在其他实施例中，A是萘基。在其他实施例中，A是苯并噻唑基。在其他实施例中，A是苯并咪唑基。在其他实施例中，A是喹啉基。在其他实施例中，A是异喹啉基。在其他实施例中，A是吲哚基。在其他实施例中，A是苯并噁唑。在其他实施例中，A是咪唑并吡啶。在其他实施例中，A是吡唑并吡啶。在其他实施例中，A是吡咯并吡啶。在其他实施例中，A是四氢萘基。在其他实施例中，A是茚基。在其他实施例中，A是苯并呋喃-2(3H)-酮。在其他实施例中，A是苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯。在其他实施例中，A是四氢噻吩1,1-二氧化物。在其他实施例中，A是噻唑。在其他实施例中，A是哌啶。在其他实施例中，A是四氢-2H-吡喃。在其他实施例中，A是吡咯烷-2-酮。在其他实施例中，A是吗啉。在其他实施例中，A是哌嗪。在其他实施例中，A是氮杂环丁烷。在其他实施例中，A是1-甲基哌啶。在其他实施例中，A是咪唑。在其他实施例中，A是1-甲基咪唑。在其他实施例中，A是噻吩。在其他实施例中，A是异喹啉。在其他实施例中，A是1,3-二氢异苯并呋喃。在其他实施例中，A是苯并呋喃。在其他实施例中，A是单个或稠合的C3-C10环烷基环。在其他实施例中，A是双环[1.1.1]戊基。在其他实施例中，A是环丁基。在其他实施例中，A是环己基。
在一些实施例中，式I的B是苯环。在其他实施例中，B是吡啶基。在其他实施例中，B是2-吡啶基。在其他实施例中，B是3-吡啶基。在其他实施例中，B是4-吡啶基。在其他实施例中，B是嘧啶。在其他实施例中，B是哒嗪。在其他实施例中，B是吡嗪。在其他实施例中，B是哌啶。在其他实施例中，B是四氢-2H-吡喃。在其他实施例中，B是氮杂环丁烷。在其他实施例中，B是噻唑。在其他实施例中，B是咪唑。在其他实施例中，B是吲唑。在其他实施例中，B是吡咯。在其他实施例中，B是萘基。在其他实施例中，B是吲哚基。在其他实施例中，B是苯并咪唑基。在其他实施例中，B是苯并噻唑基。在其他实施例中，B是喹喔啉基。在其他实施例中，B是四氢萘基。在其他实施例中，B是喹啉基。在其他实施例中，B是异喹啉基。在其他实施例中，B是茚基。在其他实施例中，B是萘。在其他实施例中，B是四氢噻吩1,1-二氧化物。在其他实施例中，B是苯并咪唑。在其他实施例中，B是哌啶。在其他实施例中，B是1-甲基哌啶。在其他实施例中，B是1-甲基咪唑。在其他实施例中，B是噻吩。在其他实施例中，B是异喹啉。在其他实施例中，B是吲哚。在其他实施例中，B是1,3-二氢异苯并呋喃。在其他实施例中，B是苯并呋喃。在其他实施例中，B是吗啉。在其他实施例中，B是哌嗪。在其他实施例中，B是吡咯烷-2-酮。在其他实施例中，B是单个或稠合的C3-C10环烷基环。在其他实施例中，B是双环[1.1.1]戊基。在其他实施例中，B是环丁基。在其他实施例中，B是环己基。
在一些实施例中，式III-VIII的化合物的X1是N。在其他实施例中，X1是C。
在一些实施例中，式III-VIII的化合物的X2是N。在其他实施例中，X2是C。
在一些实施例中，式II-VIII的化合物的X3是N。在其他实施例中，X3是C。
在一些实施例中，式II-VIII的化合物的X4是N。在其他实施例中，X4是C。
在一些实施例中，式II-VIII的化合物的X5是N。在其他实施例中，X5是C。
在一些实施例中，式VI-VIII的化合物的X6是O。在其他实施例中，X6是CHR。在其他实施例中，X6是CH(OH)。在其他实施例中，X6是CH2。在其他实施例中，X6是CHR。在其他实施例中，X6是CH(NH2)。在其他实施例中，X6是CH(NH(CH3)))。在其他实施例中，X6是C(H)CH2-OH。在其他实施例中，X6是1-甲基氮杂环丁烷。在其他实施例中，X6是N-R20。在其他实施例中，X6是C(R10)(R11)。在其他实施例中，X6是1-甲基吡咯烷-2-酮。在其他实施例中，X6是氧杂环丁烷。在其他实施例中，X6是C(H)CH2CH2-OH。在其他实施例中，X6是C(H)CH2-OH。在其他实施例中，X6是1-甲基氮杂环丁烷。在其他实施例中，X6是NH。在其他实施例中，X6是N-R。在其他实施例中，X6是N-CH3。在其他实施例中，X6是N-SO2-CH3。在其他实施例中，X6是N-R20。在其他实施例中，X6是N-CH2CH2-OCH3。在其他实施例中，X6是N-C(O)O-tBu。在其他实施例中，X6是N-C(O)-CH2CH2-OCH3。在其他实施例中，X6是N-CH2CH2-OCH3。在其他实施例中，X6是N-C(O)-R10。在其他实施例中，X6是N-C(O)-CH3。在其他实施例中，X6是C1-C5经取代或未经取代的N-C(O)-NH-烷基。在其他实施例中，X6是N-C(O)-NH-CH3。在其他实施例中，X6是N C(O)-CH2-N(CH3)2。在其他实施例中，X6是N-C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2。在其他实施例中，X6是N-C(O)-CH2-OH。在其他实施例中，X6是N-C(O)-CH2CH2-OH。在其他实施例中，X6是N-C(O)-NH-CH3。在其他实施例中，X6是N-C(O)-1-甲基-2-吡咯烷。在其他实施例中，X6是N-C(O)-1-甲基-3-吡咯烷。在其他实施例中，X6是N-C(O)-1-甲基-3-哌啶。在其他实施例中，X6是N-C(O)-1-甲基-4-哌啶。在其他实施例中，X6是N-C(O)-1-甲基-3-哌啶。
应当理解，如果X1-X5中的任一者是N，则R1-R4中的任一者不能与其连接。
在一些实施例中，式I-VIII的R1是H。在一些实施例中，R1不是H。在一些实施例中，R1是Cl。在一些实施例中，R1是F。在一些实施例中，R1是R8-OH。在一些实施例中，R1是CH2OH。在一些实施例中，R1是-R8-O-R10。在一些实施例中，R1是CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在一些实施例中，R1是CH2-O-CH3。在一些实施例中，R1是-O-R8-O-R10。在一些实施例中，R1是O-CH2-CH2-O-CH3。在一些实施例中，R1是CN。在一些实施例中，R1是R8-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R1是CH2-NH-CH3。在一些实施例中，R1是CH2-NH-C(O)CH3。在一些实施例中，R1是CH2-N(CH3)2)。在一些实施例中，R1是烷基。在一些实施例中，R1是甲基。在一些实施例中，R1是C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基、C1-C5直链、支链或环状的烷氧基。在一些实施例中，R1是甲氧基。在一些实施例中，R1是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在一些实施例中，R1是氮杂环丁烷。在一些实施例中，R1是CF3。在一些实施例中，R1是CHF2。在一些实施例中，R1是C1-C5直链、支链的经取代或未经取代的烷基。在其他实施例中，R1是甲基。在其他实施例中，R1是乙基。在其他实施例中，R1是异丙基。在其他实施例中，R1是叔丁基。在其他实施例中，R1是异丁基。在其他实施例中，R1是戊基。在其他实施例中，R1是丙基。在其他实施例中，R1是苄基。在其他实施例中，R1在邻位。在其他实施例中，R1是邻甲基。
在一些实施例中，式I-III、VI和/或VII的R2是H。在一些实施例中，R2是Cl。在一些实施例中，R2是F。在一些实施例中，R2是R8-OH。在一些实施例中，R2是CH2OH。在一些实施例中，R2是-R8-O-R10。在一些实施例中，R2是CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在一些实施例中，R2是CH2-O-CH3。在一些实施例中，R2是-O-R8-O-R10。在一些实施例中，R2是O-CH2-CH2-O-CH3。在一些实施例中，R2是CN。在一些实施例中，R2是R8-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R2是CH2-NH-CH3。在一些实施例中，R2是CH2-NH-C(O)CH3。在一些实施例中，R2是CH2-N(CH3)2)。在一些实施例中，R2是C1-C5直链或支链经取代或未经取代的烷基。在其他实施例中，R2是甲基。在其他实施例中，R2是乙基。在其他实施例中，R2是异丙基。在其他实施例中，R2是叔丁基。在其他实施例中，R2是异丁基。在其他实施例中，R2是戊基。在其他实施例中，R2是丙基。在其他实施例中，R2是苄基。在其他实施例中，R2在邻位。在其他实施例中，R2是邻甲基。在其他实施例中，R2是C1-C5直链、支链或环状的烷氧基。在其他实施例中，R2是甲氧基。在其他实施例中，R2是乙氧基。在其他实施例中，R2是丙氧基。在其他实施例中，R2是异丙氧基。在其他实施例中，R2是经取代或未经取代的芳基。在其他实施例中，R2是苯基。在其他实施例中，取代包含：C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基)、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)和/或C3-C8环烷基，各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I-III、VI和/或VII的R1和R2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成1,4-二氧杂环己烷环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成2,3-二氢-1,4-二氧杂环己二烯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成呋喃酮环(例如，呋喃-2(3H)-酮)。
在一些实施例中，式I-V的R3是H。在其他实施例中，R3是F。在其他实施例中，R3是Cl。在其他实施例中，R3是Br。在其他实施例中，R3是I。在其他实施例中，R3是N(R10)(R11)。在其他实施例中，R3是吗啉。在其他实施例中，R3是哌嗪。在其他实施例中，R3是C(O)-R10。在其他实施例中，R3是C(O)NHR。在其他实施例中，R3是C(O)NH(CH3)2O-CH3。在其他实施例中，R3是C(O)N(R10)(R11)。在其他实施例中，R3是C(O)-哌啶。在其他实施例中，R3是C(O)-吡咯烷。在其他实施例中，R3是C(O)N(CH3)2)。在其他实施例中，R3是SO2R。在其他实施例中，R3是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其他实施例中，R3是甲基。在其他实施例中，R3是乙基。在其他实施例中，R3是C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基。在其他实施例中，R3是CHF2。在其他实施例中，R3是C1-C5直链、支链或环状的烷氧基。在其他实施例中，R3是甲氧基。在其他实施例中，R3是1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基。在其他实施例中，R3是1-(甲基)哌啶-4-氧基。在其他实施例中，R3是1-(乙酮)哌啶-4-氧基。在其他实施例中，R3是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其他实施例中，R3是经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环。在其他实施例中，R3是哌嗪。在其他实施例中，R3是1-(2-甲氧基乙基)哌嗪。在其他实施例中，R3是1-或4-(甲基磺酰基)哌啶。在其他实施例中，R3是2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮。在其他实施例中，R3是吗啉。在其他实施例中，R3是3-甲基吗啉。在其他实施例中，R3是3-羟基哌啶。在其他实施例中，R3是吡咯烷。在其他实施例中，R3是吡咯烷酮。在其他实施例中，R3是八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪。在其他实施例中，R3是6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷。在其他实施例中，R3是四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物。在其他实施例中，R3是1-或4-甲基哌嗪。在其他实施例中，R3是1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪。在其他实施例中，R3是1-(哌嗪-1-基)乙酮。在其他实施例中，R3是2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮。在其他实施例中，R3是2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮。在其他实施例中，R3是2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮。在其他实施例中，R3是N-甲基哌嗪-1-甲酰胺。在其他实施例中，R3是哌啶-4-醇。在其他实施例中，R3是哌啶-3-醇。在其他实施例中，R3是四氢-2H-吡喃。在其他实施例中，R3是2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷。在其他实施例中，R3是1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮。在其他实施例中，R3是2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮。在其他实施例中，R3是2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。在其他实施例中，R3是2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮。在其他实施例中，R3是2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷。在其他实施例中，R3是四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物。在其他实施例中，R3是吡咯烷。在其他实施例中，R3是(1-甲基哌啶-3-基)(哌嗪-1-基)乙酮。在其他实施例中，R3可以进一步被至少一个选自以下的取代基取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、CF3、CN、NO2、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)、SO2-烷基(例如，SO2-CH3)、C(O)-NH-烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基、N(R)2、N(R10)(R11)、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基和(苄氧基)苯基。
在一些实施例中，式I-III和/或VI-VII的R4是H。在其他实施例中，R4是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其他实施例中，R4是甲基。在其他实施例中，R4是乙基。
在一些实施例中，式I-III的R3和R4连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环戊烯。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成芳族碳环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成苯。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成芳族杂环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成噻吩。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成呋喃。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡咯。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡唑环。[1,3]二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成呋喃酮环(例如，呋喃-2(3H)-酮)。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环戊烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成咪唑环。
在一些实施例中，式I的R5是H。在一些实施例中，R5是R20。在一些实施例中，R5是C1-C5直链、支链的经取代或未经取代的烷基。在一些实施例中，R5是甲基。在一些实施例中，R5是乙基。在一些实施例中，R5是C(O)-R10。在一些实施例中，R5是SO2R。
在一些实施例中，式I-VIII的R是H。在其他实施例中，R是OH。在其他实施例中，R是NH2。在其他实施例中，R是NH(R10)。在其他实施例中，R是NH(CH3))。在其他实施例中，R是R20。在其他实施例中，R是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其他实施例中，R是经取代的烷基。在其他实施例中，R是甲基。在其他实施例中，R是乙基。在其他实施例中，R是CH2CH2OCH3。在其他实施例中，R是CH2CH2OH。在其他实施例中，R是R8-R10。在其他实施例中，R是CH2-OH。在其他实施例中，R是CH2CH2-OH。在其他实施例中，R是C(O)-R10。在其他实施例中，R是C(O)-甲基吡咯烷。在其他实施例中，R是C(O)-甲基哌啶。在其他实施例中，R是C(O)-CH3)。在其他实施例中，R是C1-C5经取代或未经取代的C(O)-烷基。在其他实施例中，R是C(O)-CH2CH2-OCH3。在其他实施例中，R是C(O)-CH3。在其他实施例中，R是C(O)-R8-R10。在其他实施例中，R是C(O)-CH2CH2-OH。在其他实施例中，R是C(O)-经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其他实施例中，R是C(O)-甲基吡咯烷。在其他实施例中，R是C(O)-甲基哌啶。在其他实施例中，R是C1-C5经取代或未经取代的SO2-烷基。在其他实施例中，R是SO2-CH3。在其他实施例中，R是-R8-O-R10。在其他实施例中，R是CH2-CH2-O-CH3。在其他实施例中，R是C(O)-CH2-N(CH3)2。在其他实施例中，R是C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2。在其他实施例中，R是C(O)-CH2-OH。在其他实施例中，R是C1-C5经取代或未经取代的C(O)-NH-烷基。在其他实施例中，R是C(O)-NH-CH3。在其他实施例中，R是C1-C5直链或支链C(O)-O-烷基。在其他实施例中，R是C(O)-O-tBu。在其他实施例中，R可以进一步被至少一个选自以下的取代取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、CF3、CN、NO2、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)、SO2-烷基(例如，SO2-CH3)、C(O)-NH-烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基、N(R)2、N(R10)(R11)、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基和(苄氧基)苯基；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)。
在一些实施例中，式I-VIII的R8是CH2。在其他实施例中，R8是CH2CH2。在其他实施例中，R8是CH2CH2CH2。
在一些实施例中，式I-VIII的p是1。在其他实施例中，p是2。在其他实施例中，p是3。
在一些实施例中，式I-VIII的R9是C≡C。
在一些实施例中，式I-VIII的q是2。
在一些实施例中，式I-VIII的R10是经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基。在其他实施例中，R10是H。在其他实施例中，R10是CH3。在其他实施例中，R10是CH2CH3。在其他实施例中，R10是CH2CH2CH3。在其他实施例中，R10是CH2-CH2-O-CH3。在其他实施例中，R10是OH。在其他实施例中，R10是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其他实施例中，R10是1-(甲基磺酰基)哌啶。在其他实施例中，R10是1-(甲基磺酰基)哌嗪。在其他实施例中，R10是四氢-2H-吡喃。在其他实施例中，R10是吗啉。在其他实施例中，R10是硫代吗啉1,1-二氧化物。在其他实施例中，R10是甲基-吡咯烷。在其他实施例中，R10是甲基-哌啶。
在一些实施例中，式I-VIII的R11是C1-C5直链或支链烷基。在其他实施例中，R10是H。在其他实施例中，R11是CH3。
在一些实施例中，式I-VIII的R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成吗啉环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成未经取代的哌嗪环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成经取代的哌嗪环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成未经取代的哌啶环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成未经取代的吡咯烷环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成经取代的哌啶环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成1-甲基吡咯烷-2-酮环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成氧杂环丁烷环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成氮杂环丁烷环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成1-甲基氮杂环丁烷。在一些实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、CF3、CN、NO2、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)、SO2-烷基(例如，SO2-CH3)、C(O)-NH-烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基、N(R)2、N(R10)(R11)、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基或其任何组合；每一者表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I-IV和/或VI-VII的n是1。在其他实施例中，n是2。
在一些实施例中，式I-III和/或VI-VII的m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。
在一些实施例中，式I-III和/或VI-VII的k是0。在其他实施例中，k是1。在其他实施例中，k是2。
在一些实施例中，式I-IV的l是1。在其他实施例中，l是2。在其他实施例中，l是3。
在一些实施例中，式I的Q1是S。在其他实施例中，Q1是O。在其他实施例中，Q1是NH。
在一些实施例中，式I的G＝X是C＝O。在其他实施例中，G＝X是C＝S。在其他实施例中，G＝X是S＝O。在其他实施例中，G＝X是SO2。
在各个实施例中，本发明涉及表1中呈现的化合物；其药物组合物和/或使用方法：
表1：
Figure BDA0003990678480000391
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Figure BDA0003990678480000421
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众所周知，在本发明呈现的结构中，其中碳原子具有少于4个键，存在H原子以满足碳的化合价。众所周知，在本发明呈现的结构中，其中氮原子具有少于3个键，存在H原子以满足氮的化合价。
在一些实施例中，本发明涉及上文所列举的化合物、其药物组合物和/或使用方法，其中所述化合物是药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，所述化合物是胶原蛋白I、II、II、IV或V翻译抑制剂；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，所述化合物对胶原蛋白I、II、II、IV或V具有选择性；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，所述化合物对胶原蛋白I具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对胶原蛋白IA具有选择性。在一些实施例中，所述化合物对胶原蛋白IA1具有选择性。
在各个实施例中，式I、II和/或VII的A环是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、异喹啉、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、异喹啉基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、萘基、蒽基、苯并咪唑基、吲唑基、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢茚基、茚基、四氢萘基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃基、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并噻吩基、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊二烯并[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧代-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、吡咯并吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶；每一者表示根据本发明的单独实施例；或者A是C3-C8环烷基(例如，环己基、环戊基、双环[1.1.1]戊基、环丁基)或C3-C8杂环(包含但不限于：四氢吡喃、哌啶、1-甲基哌啶、四氢噻吩1,1-二氧化物、吡咯烷-2-酮、哌嗪、1-(哌啶-1-基)乙酮或吗啉)；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，A是苯基。在一些实施例中，A是C3-C8杂环。在一些实施例中，A是四氢-2H-吡喃。在其他实施例中，A是氮杂环丁烷。在其他实施例中，A是哌啶。
在各个实施例中，式I的B环是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、异喹啉、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、异喹啉基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、萘基、蒽基、苯并咪唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、四氢萘基3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、吲唑基、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊二烯并[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧代-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪或吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1-(吡啶-1(2H)-基)乙酮、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、C3-C8环烷基或C3-C8杂环(包含但不限于：四氢吡喃、哌啶、1-甲基哌啶、四氢噻吩1,1-二氧化物、1-(哌啶-1-基)乙酮、双环[1.1.1]戊基、环丁基、环己基或吗啉)；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，B是C3-C8杂环。在一些实施例中，B是哌啶。在一些实施例中，B是哌嗪。在一些实施例中，B是吡咯烷-2-酮。在一些实施例中，B是四氢-2H-吡喃。在一些实施例中，B是氮杂环丁烷。在一些实施例中，B是嘧啶。在一些实施例中，B是苯基。在一些实施例中，B是吡啶基。在一些实施例中，B是2-吡啶基。在一些实施例中，B是噻吩基。
在各个实施例中，式I-VIII的化合物被R1取代。在各个实施例中，式I-III、VI和/或VII的化合物被R2取代。在各个实施例中，式I-V的化合物被R3取代。在各个实施例中，式I-III和/或VI-VII的化合物被R4取代。单一取代基可以存在于邻、间或对位。
在各个实施例中，式I-VIII的R1和/或式I-III和/或VI-VII的R2各自独立地是H。
在各个实施例中，式I-VIII的R1和/或式I-III、VI和/或VII的R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph；NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基；CHF2；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基、经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)、经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的苄基；每种可能性代表根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R1和/或R2可以进一步被选自以下的至少一者取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、CF3、CN、NO2、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)、SO2-烷基(例如，SO2-CH3)、C(O)-NH-烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基、N(R)2、N(R10)(R11)、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基和(苄氧基)苯基；每种可能性代表根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族或芳族的碳环或杂环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成5元或6元杂环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成[1,3]二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成1,4-二氧杂环己烷环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成2,3-二氢-1,4-二氧杂环己二烯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成呋喃-2(3H)-酮环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吗啉环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成哌嗪环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成环己烯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡嗪环。
在各个实施例中，式I-V的R3和/或式I-III VII-IX的R4各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)NH(CH3)2O-CH3；C(O)N(R10)(R11)；C(O)-哌啶；C(O)-吡咯烷；C(O)N(CH3)2；C(O)-哌嗪；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基；CHF2；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基、1-(甲基)哌啶-4-氧基、1-(乙酮)哌啶-4-氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪；1-或4-(甲基磺酰基)哌啶；2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮；1-或4-甲基哌嗪；1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪；1-(哌嗪-1-基)乙酮；2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮；2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮；2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮；N-甲基哌嗪-1-甲酰胺；哌啶-4-醇；吗啉；3-甲基吗啉；3-羟基哌啶；四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物；四氢-2H-吡喃；吡唑；噻唑；咪唑；吡咯烷；吡咯烷酮；八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪；6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷；2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷；1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮；2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮；2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮；2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；或经取代或未经取代的苄基；每种可能性代表本发明的单独实施例。在一些实施例中，R3和/或R4可以进一步被选自以下的至少一者取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、CF3、CN、NO2、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)、SO2-烷基(例如，SO2-CH3)、C(O)-NH-烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基、N(R)2、N(R10)(R11)、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基和(苄氧基)苯基；每种可能性代表本发明的单独实施例。
在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族或芳族的碳环或杂环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成5或6元碳环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成5元或6元杂环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成间二氧杂环戊烯环、[1,3]二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成二氢呋喃-2(3H)-酮环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成呋喃-2(3H)-酮环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成噻吩环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成呋喃环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡唑环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环己烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环戊烯环。在一些实施例中，R4和R3连接在一起以形成二氧杂环庚烯环。
在一些实施例中，式I的化合物的R5是H；R20；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，R5可以进一步被选自以下的至少一者取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、CF3、CN、NO2、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)、SO2-烷基(例如，SO2-CH3)、C(O)-NH-烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基、N(R)2、N(R10)(R11)、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基和(苄氧基)苯基；每种可能性代表本发明的单独实施例。
在各个实施例中，式I-IV和/或VI-VII的化合物的n是1。在一些实施例中，n是0或1。在一些实施例中，n介于1与3之间。在一些实施例中，n介于1与4之间。在一些实施例中，n介于1与2之间。在一些实施例中，n介于0与3之间。在一些实施例中，n介于0与4之间。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。
在各个实施例中，式I-III和/或VI-VII的化合物的m是0。在一些实施例中，m是0或1。在一些实施例中，m介于1与3之间。在一些实施例中，m介于1与4之间。在一些实施例中，m介于0与2之间。在一些实施例中，m介于0与3之间。在一些实施例中，m介于0与4之间。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在一些实施例中，m是4。
在各个实施例中，式I-IV的化合物的l是0。在一些实施例中，l是0或1。在一些实施例中，l介于1与3之间。在一些实施例中，l介于1与4之间。在一些实施例中，l是1或2。在一些实施例中，l介于0与3之间。在一些实施例中，l介于0与4之间。在一些实施例中，l是1。在一些实施例中，l是2。在一些实施例中，l是3。在一些实施例中，l是4。
在各个实施例中，式I-III和/或VI-VII的化合物的k是0。在一些实施例中，k是0或1。在一些实施例中，k介于1与3之间。在一些实施例中，k介于1与4之间。在一些实施例中，k介于0与2之间。在一些实施例中，k介于0与3之间。在一些实施例中，k介于0与4之间。在一些实施例中，k是1。在一些实施例中，k是2。在一些实施例中，k是3。在一些实施例中，k是4。
应当理解，对于杂环，n、m、l和/或k限于可得取代位置的数量，即限于CH或NH基团的数量减一。因此，如果A环和/或B环是例如呋喃基、噻吩基或吡咯基，则n、m、l和k介于0与2之间；并且如果A环和/或B环是例如噁唑基、咪唑基或噻唑基，则n、m、l和k是0或1；并且如果A环和/或B环是例如噁二唑基或噻二唑基，则n、m、l和k是0。
在各个实施例中，式I-VIII的化合物的R8是CH2。在一些实施例中，R8是CH2CH2。在一些实施例中，R8是CH2CH2CH2。在一些实施例中，R8是CH2CH2CH2CH2。
在各个实施例中，式I-VIII的化合物的p是1。在一些实施例中，p是2。在一些实施例中，p是3。在一些实施例中，p是4。在一些实施例中，p是5。在一些实施例中，p介于1与3之间。在一些实施例中，p介于1与5之间。在一些实施例中，p介于1与10之间。
在一些实施例中，式I-VIII的化合物的R9是C≡C。在一些实施例中，R9是C≡C-C≡C。在一些实施例中，R9是CH＝CH。在一些实施例中，R9是CH＝CH-CH＝CH。
在一些实施例中，式I-VIII的化合物的q是2。在一些实施例中，q是4。在一些实施例中，q是6。在一些实施例中，q是8。在一些实施例中，q介于2与6之间。
在各个实施例中，式I-VIII的化合物的R10是H。在一些实施例中，R10是OH。在一些实施例中，R10是经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基。在一些实施例中，R10是甲基。在一些实施例中，R10是乙基。在一些实施例中，R10是丙基。在一些实施例中，R10是异丙基。在一些实施例中，R10是丁基。在一些实施例中，R10是异丁基。在一些实施例中，R10是叔丁基。在一些实施例中，R10是环丙基。在一些实施例中，R10是戊基。在一些实施例中，R10是异戊基。在一些实施例中，R10是新戊基。在一些实施例中，R10是苄基。在一些实施例中，R10是CH2-CH2-O-CH3。在一些实施例中，R10是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在一些实施例中，R10是1-(甲基磺酰基)哌啶。在一些实施例中，R10是1-(甲基磺酰基)哌嗪。在一些实施例中，R10是四氢-2H-吡喃。在一些实施例中，R10是吗啉。在一些实施例中，R10是硫代吗啉1,1-二氧化物。在一些实施例中，R10是甲基-吡咯烷。在一些实施例中，R10是甲基-哌啶。在一些实施例中，R10是C(O)-烷基。在一些实施例中，R10是S(O)2-烷基。在一些实施例中，R10可以进一步被选自以下的至少一者取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、CF3、CN、NO2、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)、SO2-烷基(例如，SO2-CH3)、C(O)-NH-烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基、N(R)2、N(R10)(R11)、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基和(苄氧基)苯基；每种可能性代表本发明的单独实施例。
在各个实施例中，式I-VIII的化合物的R11是H。在一些实施例中，R11是OH。在一些实施例中，R11是C1-C5直链或支链烷基。在一些实施例中，R11是甲基。在一些实施例中，R11是乙基。在一些实施例中，R10是丙基。在一些实施例中，R11是异丙基。在一些实施例中，R11是丁基。在一些实施例中，R11是异丁基。在一些实施例中，R11是叔丁基。在一些实施例中，R11是环丙基。在一些实施例中，R11是戊基。在一些实施例中，R11是异戊基。在一些实施例中，R11是新戊基。在一些实施例中，R11是苄基。在一些实施例中，R11是CH2-CH2-O-CH3。在一些实施例中，R11是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在一些实施例中，R11是1-(甲基磺酰基)哌啶。在一些实施例中，R11是1-(甲基磺酰基)哌嗪。在一些实施例中，R11是四氢-2H-吡喃。在一些实施例中，R11是吗啉。在一些实施例中，R11是硫代吗啉1,1-二氧化物。在一些实施例中，R11是甲基-吡咯烷。在一些实施例中，R11是甲基-哌啶。在一些实施例中，R11是C(O)-烷基。在一些实施例中，R11是S(O)2-烷基。在一些实施例中，R11可以进一步被选自以下的至少一者取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、CF3、CN、NO2、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)、SO2-烷基(例如，SO2-CH3)、C(O)-NH-烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基、N(R)2、N(R10)(R11)、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基和(苄氧基)苯基；每种可能性代表本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I-VIII的R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成吗啉环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成哌嗪环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成经取代的哌嗪环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成哌啶环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成未经取代的吡咯烷环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成1-甲基吡咯烷-2-酮环。在其他实施例中，R10和R11连接以形成氧杂环丁烷。在其他实施例中，R10和R11连接以形成氮杂环丁烷。在其他实施例中，R10和R11连接以形成1-甲基氮杂环丁烷。在一些实施例中，R10和/或R11可以进一步被选自以下的至少一者取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、CF3、CN、NO2、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)、SO2-烷基(例如，SO2-CH3)、C(O)-NH-烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基、N(R)2、N(R10)(R11)、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基和(苄氧基)苯基；每种可能性代表本发明的单独实施例。。
在一些实施例中，式I-VIII的R是H。在其他实施例中，R是OH。在其他实施例中，R是F。在其他实施例中，R是Cl。在其他实施例中，R是Br。在其他实施例中，R是I。在其他实施例中，R是CN。在其他实施例中，R是CF3。在其他实施例中，R是NO2。在其他实施例中，R是NH2。在其他实施例中，R是NH(R10)。在其他实施例中，R是NH(CH3)。在其他实施例中，R是N(R10)(R11)。在其他实施例中，R是R20。在其他实施例中，R是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其他实施例中，R是甲基。在其他实施例中，R是乙基。在其他实施例中，R是经取代的烷基。在其他实施例中，R是CH2CH2OH。在其他实施例中，R是CH2CH2OCH3。在其他实施例中，R是R8-R10。在其他实施例中，R是CH2-OH。在其他实施例中，R是CH2CH2-OH。在其他实施例中，R是C(O)-R10。在其他实施例中，R是C(O)-甲基吡咯烷。在其他实施例中，R是C(O)-甲基哌啶。在其他实施例中，R是C(O)-CH3。在其他实施例中，R是-R8-O-R10。在其他实施例中，R是CH2-CH2-O-CH3。在其他实施例中，R是C1-C5经取代或未经取代的C(O)-烷基。在其他实施例中，R是C(O)-CH2CH2-OCH3。在其他实施例中，R是C(O)-CH3。在其他实施例中，R是C(O)-CH2-N(CH3)2。在其他实施例中，R是C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2。在其他实施例中，R是C(O)-CH2-OH。在其他实施例中，R是C(O)-R8-R10。在其他实施例中，R是C(O)-CH2CH2-OH。在其他实施例中，R是C(O)-经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其他实施例中，R是C(O)-甲基吡咯烷。在其他实施例中，R是C(O)-甲基哌啶。在其他实施例中，R是SO2-烷基。在其他实施例中，R是SO2-CH3。在其他实施例中，R是C1-C5经取代或未经取代的C(O)-NH-烷基。在其他实施例中，R是C(O)-NH-CH3。在其他实施例中，R是C1-C5直链或支链C(O)-O-烷基。在其他实施例中，R是C(O)-O-tBu。在其他实施例中，R是C1-C5直链或支链烷氧基。在其他实施例中，R是-R8-O-R10。在其他实施例中，R是CH2-CH2-O-CH3。在其他实施例中，R是C1-C5直链或支链卤代烷基。在其他实施例中，R是CF3。在其他实施例中，R是CF2CH3。在其他实施例中，R是CH2CF3。在其他实施例中，R是CF2CH2CH3。在其他实施例中，R是CH2CH2CF3。在其他实施例中，R是CF2CH(CH3)2。在其他实施例中，R是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其他实施例中，R是R8-芳基。在其他实施例中，R是CH2-Ph。在其他实施例中，R是经取代或未经取代的芳基。在其他实施例中，R是苯基。在其他实施例中，R是经取代或未经取代的杂芳基。在其他实施例中，R是吡啶。在其他实施例中，R是2、3或4-吡啶。在一些实施例中，R可以进一步被选自以下的至少一者取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、CF3、CN、NO2、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)、SO2-烷基(例如，SO2-CH3)、C(O)-NH-烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基、N(R)2、N(R10)(R11)、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基和(苄氧基)苯基；每种可能性代表本发明的单独实施例。在一些实施例中，两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；每一者表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式III-VIII的化合物的X1是N。在其他实施例中，X1是C。
在一些实施例中，式III-VIII的化合物的X2是N。在其他实施例中，X2是C。
在一些实施例中，式II-VIII的化合物的X3是N。在其他实施例中，X3是C。
在一些实施例中，式II-VIII的化合物的X4是C。在其他实施例中，X4是N。
在一些实施例中，式II-VIII的化合物的X5是C。在其他实施例中，X5是N。
应当理解，为了满足式II-VIII中的任一者的X1-X5的未经取代的碳原子的化合价，在必要时添加H原子。
在一些实施例中，式VI-VIII的化合物的X6是O。在其他实施例中，X6是CH2。在其他实施例中，X6是CHR。在其他实施例中，X6是CH(OH)。在其他实施例中，X6是CH(NH2)。在其他实施例中，X6是CH(NH(CH3))。在其他实施例中，X6是C(R10)(R11)。在其他实施例中，X6是C(H)CH2CH2-OH。在其他实施例中，X6是C(H)CH2-OH。在其他实施例中，X6是1-甲基吡咯烷-2-酮。在其他实施例中，X6是氧杂环丁烷。在其他实施例中，X6是NH。在其他实施例中，X6是N-R。在其他实施例中，X6是N-CH3。在其他实施例中，X6是N-SO2-CH3。在其他实施例中，X6是N-R20。在其他实施例中，X6是N-C(O)O-tBu。在其他实施例中，X6是N-C(O)-CH2CH2-OCH3。在其他实施例中，X6是N-CH2CH2-OCH3。在其他实施例中，X6是N-C(O)-CH3。在其他实施例中，X6是C1-C5经取代或未经取代的N-C(O)-NH-烷基。在其他实施例中，X6是N-C(O)-NH-CH3。在其他实施例中，X6是N-C(O)-CH2-N(CH3)2。在其他实施例中，X6是N-C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2。在其他实施例中，X6是N-C(O)-CH2CH2-OH。在其他实施例中，X6是N-C(O)-CH2-OH。在其他实施例中，X6是N-C(O)-R10。在其他实施例中，X6是1-甲基氮杂环丁烷。在其他实施例中，X6是N-C(O)-1-甲基-2-吡咯烷。在其他实施例中，X6是N-C(O)-1-甲基-3-吡咯烷。在其他实施例中，X6是N-C(O)-1-甲基-3-哌啶。在其他实施例中，X6是N-C(O)-1-甲基-4-哌啶。在其他实施例中，X6是N-R20。
在一些实施例中，X1-X2中的至少一者是N。
在一些实施例中，X3-X5中的至少一者是N。在一些实施例中，X3-X5中的至少两者是N。
在一些实施例中，式I的Q1是S。在其他实施例中，Q1是O。在其他实施例中，Q1是NH。
在一些实施例中，式I的G＝X是C＝O。在其他实施例中，G＝X是C＝S。在其他实施例中，G＝X是S＝O。在其他实施例中，G＝X是SO2。
如本文所使用的，“单一或稠合的芳族或杂芳族环体系”可以是任何此类环，包含但不限于苯基、萘基、吡啶基、(2-、3-和4-吡啶基)、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩-基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢茚基、茚基、四氢萘基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、四氢萘基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、蒽基、苯并咪唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、吲唑基、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1-(吡啶-1(2H)-基)乙酮、噌啉基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃基、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并噻吩基、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并二氧杂环戊烯基、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊二烯并[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧代-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧代-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑等。
如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“烷基”可以是含有至多约30个碳的任何直链或支链烷基。在各个实施例中，烷基包含C1-C5碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C6碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C8碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C10碳。在一些实施例中，烷基是C1-C12碳。在一些实施例中，烷基是C1-C20碳。在一些实施例中，支链烷基是由具有1到5个碳的烷基侧链取代的烷基。在各个实施例中，烷基可以是未取代的。在一些实施例中，烷基可被卤素、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合取代。
烷基可以是唯一的取代基或其可以是较大取代基的组成部分，如在烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺基、烷基脲等中。优选的烷基是甲基、乙基和丙基，并且因此为卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、卤代乙基、二卤代乙基、三卤代乙基、卤代丙基、二卤代丙基、三卤代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芳基甲基、芳基乙基、芳基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、卤代甲基酰胺基、卤代乙基酰胺基、卤代丙基酰胺基、甲基脲、乙基脲、丙基脲、2、3或4-CH2-C6H4-Cl、C(OH)(CH3)(Ph)等。
如本文所使用的，术语“芳基”是指与另一个基团直接键合任何芳族环并且可以是经取代或未经取代的。芳基可以是唯一的取代基，或者芳基可以是较大取代基的组成部分，如在芳基烷基、芳基氨基、芳基酰胺基等中。示例性芳基包含但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯基、吲哚基、苯基甲基、苯基乙基、苯基氨基、苯基酰胺基、3-甲基-4H-1,2,4-三唑基、5-甲基-1,2,4-噁二唑基等。取代包含但不限于：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链卤代烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、羟基、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合。
本文中所使用的，术语“烷氧基”是指如上文所定义的被烷基取代的醚基。烷氧基是指直链和支链烷氧基。烷氧基的非限制性实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。
本文中所使用的，术语“氨基烷基”是指被如上文所定义的烷基取代的氨基。氨基烷基是指单烷基氨、二烷基氨或三烷基氨。氨基烷基的非限制性实例是-N(Me)2；-NHMe；-NH3。
在一些实施例中，“卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其被一个或多个卤素原子，例如被F、Cl、Br或I取代。术语“卤代烷基”包含但不限于氟代烷基，即带有至少一个氟原子的烷基。卤代烷基的非限制性实例是CF3、CF2CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2和CF(CH3)-CH(CH3)2。
在一些实施例中，“卤代苯基”是指被一个或多个卤素原子，例如被F、Cl、Br或I取代的苯基取代基。在一个实施例中，卤代苯基是4-氯代苯基。
在一些实施例中，“烷氧基烷基”是指如上文所定义的烷基，其被如上文所定义的烷氧基，例如被甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等取代。烷氧基烷基的非限制性实例是-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-CH2-O-C(CH3)3。
在各个实施例中，“环烷基”或“碳环”是指包括碳原子作为环原子的环结构，其可以是饱和或不饱和的、经取代或未经取代的、单个或稠合的。在一些实施例中，环烷基是3-10元环。在一些实施例中，环烷基是3-12元环。在一些实施例中，环烷基是6元环。在一些实施例中，环烷基是5-7元环。在一些实施例中，环烷基是3-8元环。在一些实施例中，环烷基可以不被取代或被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合取代。在一些实施例中，环烷基环可稠合到另一饱和或不饱和环烷基或杂环3-8元环。在一些实施例中，环烷基环是饱和环。在一些实施例中，环烷基环是不饱和环。环烷基的非限制性实例包括环己基、环己烯基、环丙基、环丙烯基、环戊基、环戊烯基、环丁基、环丁烯基、环辛基、环辛二烯基(COD)、环辛烯(COE)等。
在各个实施例中，“杂环”或“杂环的”基团是指除碳原子外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的环结构。在各个实施例中，“杂芳族环”是指除碳原子之外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的芳环结构。在一些实施例中，杂环或杂芳族环是3-10元环。在一些实施例中，杂环或杂芳族环是3-12元环。在一些实施例中，杂环或杂芳族环是6元环。在一些实施例中，杂环或杂芳族环是5-7元环。在一些实施例中，杂环或杂芳族环是3-8元环。在一些实施例中，杂环基或杂芳族环可以不被取代或被卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合取代。在一些实施例中，杂环或杂芳族环可以与另一饱和或不饱和环烷基或杂环3-8元环稠合。在一些实施例中，杂环是饱和环。在一些实施例中，杂环是不饱和环。杂环或杂芳族环体系的非限制性实例包括吡啶、哌啶、吗啉、哌嗪、噻吩、吡咯、苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯、吲哚、噁唑、异噁唑、咪唑和1-甲基咪唑、呋喃、三唑、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烯(1-或2-氧杂环丁烯)、萘、四氢噻吩1,1-二氧化物、噻唑、苯并咪唑、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑或吲哚。
在各个实施例中，本发明提供了本发明的化合物或其异构体；代谢物；药学上可接受的盐；药物产品；互变异构体；水合物；N-氧化物；反向酰胺类似物；前药；同位素变体(氘化类似物)；PROTAC；多晶型物或晶体或其组合。在各个实施例中，本发明提供本发明的化合物的异构体。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的代谢物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的医药产品。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的互变异构体。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的水合物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的N-氧化物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的反向酰胺类似物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的前药。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的同位素变体(包含但不限于氘化类似物)。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的PROTAC(蛋白水解靶向性嵌合体)。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的多晶型物。在一些实施例中，本发明提供本发明的化合物的晶体。在一些实施例中，本发明提供包括如本文所描述的本发明化合物的组合物或者在一些实施例中，异构体；代谢物；药学上可接受的盐；药物产品；互变异构体；水合物；N-氧化物；反向酰胺类似物；前药；同位素变体(氘化类似物)；PROTAC；多晶型物或本发明的化合物的晶体的组合。
在各个实施例中，术语“异构体”包含但不限于立体异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。在一些实施例中，异构体是光学异构体。在一些实施例中，异构体是立体异构体。
在各个实施例中，本发明涵盖本发明的化合物的各种立体异构体的用途。本领域技术人员应了解，本发明的化合物可含有至少一个手性中心。因此，用于本发明的方法中的化合物可以光学活性或外消旋形式存在且以所述形式分离。因此，根据本发明的化合物可以作为光学活性异构体(对映异构体或非对映异构体，包含但不限于：(R)、(S)、(R)(R)、(R)(S)、(S)(S)、(S)(R)、(R)(R)(R)、(R)(R)(S)、(R)(S)(R)、(S)(R)(R)、(R)(S)(S)、(S)(R)(S)、(S)(S)(R)或(S)(S)(S)异构体)；作为外消旋混合物或者作为对映异构体富集的混合物存在。一些化合物也可能表现出多态性。应了解，本发明涵盖任何外消旋；光学活性；多晶型或立体异构形式或其混合物，所述形式具有适用于治疗本文所述的不同病状的性质。
本领域中众所周知的是如何制备光学活性形式(例如，通过利用再结晶技术拆分外消旋形式；通过从光学活性起始物质合成；通过手性合成或通过使用手性固定相进行色谱分离)。
本发明的化合物还可以外消旋混合物形式存在，其含有基本上等量的立体异构体。在一些实施例中，本发明化合物可以使用已知程序制备或以其他方式分离，以获得基本上不含其相应立体异构体(即，基本上纯)的立体异构体。所谓基本上纯的，是指立体异构体的纯度为至少约95％，更优选地纯度为至少约98％，最优选地纯度为至少约99％。
本发明的化合物还可以呈水合物形式，这意味着所述化合物进一步包含由非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的水。
如本文所使用的，当一些化学官能团(例如，烷基或芳基)被称为“取代”时，本文定义一个或多个取代是可能的。
本发明的化合物可以一种或多种可能的互变异构体形式存在，并且视病状而定，有可能将一些或所有互变异构体分离成个别和不同实体。应理解，由此覆盖所有可能的互变异构体，包含所有额外的烯醇和酮互变异构体和/或异构体。例如，包含以下互变异构体(但不限于这些互变异构体)：
咪唑环的互变异构化：
Figure BDA0003990678480000901
吡唑啉酮环的互变异构化：
Figure BDA0003990678480000902
本发明包含本发明的化合物的“药学上可接受的盐”，所述盐可以通过本发明的化合物与酸或碱发生反应而产生。某些化合物，特别是具有酸或碱性基团的化合物，也可以呈盐的形式，优选地是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其他方面都不是非所需的。盐由无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、肉铁质酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。其他盐是本领域技术人员已知的并且可以容易地适用于根据本发明使用。
本发明的化合物化合物的胺的合适的药学上可接受的盐可以由无机酸或有机酸制备。在各个实施例中，胺的无机盐的实例是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺酰胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、经卤素取代的烷基磺酸盐、经卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
在各个实施例中，胺的有机盐的实例可以选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例是乙酸盐、精氨酸、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐、烷烃羧酸盐、经取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙磺酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐、对羟乙酰氨基苯砷酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-萘酚酸盐)、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲烷磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、单羧酸盐、萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐、N-甲基葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺酰胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐、氯茶碱盐、三卤乙酸盐、三乙基碘、三羧酸盐、十一碳酸盐和戊酸盐。
在各个实施例中，羧酸或羟基的无机盐的实例可以选自铵、碱金属(包含锂、钠、钾、铯)；碱土金属(包含钙、镁、铝)；锌、钡、胆碱、季铵。
在一些实施例中，羧酸或羟基的有机盐的实例可以选自精氨酸；有机胺，包含脂肪族有机胺、脂环族有机胺、芳香族有机胺；苄星青霉素、叔丁胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海巴胺、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺、N-甲基-D-葡糖胺、N,N'-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、皮考啉、哌嗪、普鲁卡因、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、氨基丁三醇和尿素。
在各个实施例中，盐可以通过常规方式形成，如通过使游离碱或游离酸形式的产物与适当的酸或碱的一个或多个等效物在盐不可溶的溶剂或介质中或者在溶剂(如水)中反应，所述溶剂在真空中或通过冷冻干燥或通过将现有盐的离子交换用于另一离子或合适离子交换树脂而去除。
药物组合物
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂和根据本发明的各方面的化合物。药物组合物可以含有一种或多种本发明的上述鉴定的化合物。通常，本发明的药物组合物将包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载剂。术语“药学上可接受的载剂”是指任何合适的佐剂、载剂、赋形剂或稳定剂，并且可以呈固体或液体形式，如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液或乳液。
通常，组合物将含有约0.01％到99％，优选地约20％到75％的活性化合物以及佐剂、载剂和/或赋形剂。尽管个体需要可能不同，但确定每种组分的有效量的最佳范围在本领域技术范围内。典型剂量包括约0.01mg/kg体重到约100mg/kg体重。优选的剂量包括约0.1mg/kg体重到约100mg/kg体重。最优选的剂量包括约1mg/kg体重到约100mg/kg体重。本领域普通技术人员也可以容易地确定用于施用本发明的化合物的治疗方案。也就是说，优选地在使任何副作用最小化时，施用频率和剂量大小可以通过常规优化来确定。
固体单位剂型可以是常规类型。固体形式可以是胶囊等，如含有本发明的化合物和载剂的普通明胶类型，例如，润滑剂和惰性填料，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉。在一些实施例中，这些化合物与常规片剂碱，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉；以及粘合剂，如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；以及润滑剂，如硬脂酸或硬脂酸镁组合列表。
片剂、胶囊剂等还可以含有粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，还可以含有液体载剂，如脂肪油。
多种其他材料可以作为包衣或改变剂量单位的物理形式而存在。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者来包衣。除了活性成分之外，糖浆可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的甲基和对羟基苯甲酸丙酯、染料以及调味剂如樱桃或橙味调味剂。
对于口服治疗施用，这些活性化合物可以与赋形剂结合并且以片剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的化合物的百分比可以变化，并且可以方便地介于单位重量的约2％到约60％之间。此类治疗有用的组合物中的活性化合物的量使得将获得合适的剂量。制备根据本发明的优选组合物，使得口服剂量单位含有介于约1mg与800mg之间的活性化合物。
本发明的活性化合物可以例如与惰性稀释剂或用可同化的可食用载剂一起口服施用，或所述活性化合物可以包封在硬或软壳胶囊中，或所述活性化合物可以压缩成片剂，或所述活性化合物可以与饮食的食物直接并入。
适用于可注射使用的药物形式包含无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，形式应该是无菌的并且应具有达到易于注射的程度的流动性。其应在制造和存储的条件下稳定并且应被保存以免遭微生物如细菌和真菌的污染作用。载剂可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本发明的化合物或药物组合物也可以以可注射剂量通过这些材料于生理学上可接受的稀释剂中的溶液或悬浮液与药物佐剂、载剂或赋形剂施用。在添加或不添加表面活性剂和其他药学上和生理学上可接受的组分的情况下，此类佐剂、载剂和/或赋形剂包含但不限于无菌液体，如水和油。示例性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、葡聚糖水溶液和相关的糖溶液以及如丙二醇或聚乙二醇等二元醇是优选的液体载剂，特别是对于可注射溶液而言。
这些活性化合物还可以肠胃外施用。可以在合适地与表面活性剂如羟丙基纤维素混合的水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。分散体也可以在含甘油、液体聚乙二醇和其混合物的油中制备。示例性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、葡聚糖水溶液和相关的糖溶液以及如丙二醇或聚乙二醇等二元醇是优选的液体载剂，特别是对于可注射溶液而言。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
为了用作气雾剂，可以将溶液或悬浮液中的本发明的化合物与合适的推进剂，例如烃推进剂，如丙烷、丁烷或异丁烷与常规助佐剂一起包装在加压气雾剂容器中。本发明的材料还可以以非加压形式，如在喷雾器或雾化器中施用。
在各个实施例中，本发明的化合物与治疗纤维化的药剂组合施用。在一些实施例中，治疗肺纤维化的药剂是选自以下中的至少一者：吡非尼酮和尼达尼布。与本发明的化合物组合的可以用于治疗包含IPF在内的肺纤维化的药剂的其他实例包含但不限于：吡格列酮(Pioglitazone)、曲罗芦单抗(Tralokinumab)、来瑞组单抗(Lebrikizumab)、FG-3019、辛妥珠单抗(Simtuzumab)、STX-100、BMS-986020、利妥昔单抗(Rituximab)、一氧化碳、阿奇霉素和复方磺胺甲恶唑。在各个实施例中，本发明的化合物与治疗NASH的药剂组合施用。
当施用本发明的化合物时，其可以全身性施用，或可替代地，其可以直接施用到存在纤维化的特定位点。因此，可以以有效地将化合物或药物组合物递送到纤维化细胞的任何方式来完成施用。示例性施用模式包含但不限于口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、通过鼻内滴注、通过腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于粘膜(如鼻、喉和支气管的粘膜)来施用化合物或组合物。
生物活性
在各个实施例中，本发明提供了用于本发明的方法中的任何方法的化合物和组合物，包含本文所述的任何实施例。在各个实施例中，本发明的化合物或包括所述化合物的组合物的用途将在抑制、遏制、增强或刺激受试者的期望应答中具有效用，如本领域的技术人员将理解的。在一些实施例中，组合物可以进一步包括另外的活性成分，所述另外的活性成分的活性对于施用本发明的化合物的特定应用是有用的。
本发明涉及包含肺纤维化和肝纤维化在内的纤维化的治疗、抑制和减轻。更具体地，本发明的实施例提供了可用于采用根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐治疗和抑制纤维化病症、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的肝纤维化病状的组合物和方法。在另一个实施例中，人受试者患有肺纤维化。在另一个实施例中，人受试者患有特发性肺纤维化(IPF)。在另一个实施例中，人受试者患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在另一个实施例中，人受试者患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在另一个实施例中，人受试者未患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在各种病状中，纤维化组织的形成的特征在于异常大量的胶原蛋白的沉积。胶原蛋白的合成还涉及许多其他病理学病状。例如，与原发性或继发性纤维化相关的临床病状和病症，如全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化和自身免疫性病症的特征在于结缔组织的过度产生，这导致正常组织结构和功能的破坏。这些疾病最好可以依据细胞功能的紊乱来解释，其主要表现是胶原蛋白的过度合成和沉积。胶原蛋白在纤维化中的作用促使人们尝试开发抑制其累积的药物。
胶原蛋白的过度累积是特征在于组织纤维化的各种临床病状的主要病理学特征。这些病状包含局限性过程(例如，肺纤维化和肝硬化)或更多泛发性过程(如进行性全身性硬化症)。胶原蛋白沉积是不同形式的皮肤纤维化的特征，所述皮肤纤维化除了硬皮病之外，还包含局限性和泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤和胶原蛋白型结缔组织痣。在胶原蛋白的正常生物化学的理解方面的最新进展允许我们定义胶原蛋白生物合成和降解的特定水平，在所述水平下，药理学干预可以导致组织中的胶原蛋白沉积减少。此类化合物可以潜在地为我们提供新型手段来减少疾病中的过度胶原蛋白累积。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的纤维化、遏制受试者的纤维化、降低受试者的纤维化的严重程度、降低受试者患上纤维化的风险或抑制受试者的纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有纤维化的受试者的纤维化、遏制患有纤维化的受试者的纤维化、降低患有纤维化的受试者的纤维化的严重程度、降低患有纤维化的受试者患上纤维化的风险或抑制患有纤维化的受试者的纤维化的条件下向所述受试者施用根据本发明的化合物。在一些实施例中，纤维化是全身性的。在一些实施例中，纤维化是器官特异性的。在一些实施例中，纤维化是伤口愈合的结果。在一些实施例中，纤维化是瘢痕形成的结果。在一些实施例中，纤维化是原发性或继发性纤维化。在一些实施例中，纤维化是全身性硬化症、进行性全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化、自身免疫性病症或其任何组合的结果；每一者表示根据本发明的单独实施例。在另一个实施例中，人受试者患有肺纤维化。在另一个实施例中，人受试者患有特发性肺纤维化(IPF)。在一些实施例中，纤维化是肺纤维化。在一些实施例中，所述受试者患有肝硬化。在一些实施例中，所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是硬皮病。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，纤维化由组织损伤、炎症、氧化应激或其任何组合引起；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，纤维化是齿龈纤维瘤病。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物对胶原蛋白I具有选择性。在一些实施例中，化合物对胶原蛋白IA具有选择性。在一些实施例中，化合物对胶原蛋白IA1具有选择性。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
由于受影响个体的数量众多、对纤维化过程发病机理的了解不完全、其病因学和临床表现的显著异质性、适当且经充分验证的生物标志物的缺乏以及最重要地，有效缓和疾病的治疗剂的当前缺乏，人纤维化疾病构成世界范围的主要健康问题。纤维化病症涵盖多种临床实体，所述临床实体包含全身性纤维化疾病，如全身性硬化症(SSc)、硬皮病样移植物抗宿主病和肾源性全身性纤维化，以及包含辐射诱导的纤维化和心脏纤维化、肺(pulmonary)纤维化、肺(lung)纤维化、肝纤维化和肾纤维化的多种器官特异性病症。尽管其致病机制是相当多样的，并且在若干情况下仍然难以捉摸，但这些疾病的共同特征是受影响的器官中的纤维化组织不受控制且逐渐累积，从而引起其功能障碍和最终衰竭。尽管负责纤维化疾病发展的病因学机制及其临床表现具有显著异质性，但大量研究已经鉴定经激活的肌成纤维细胞作为最终负责用非功能性纤维化组织替代正常组织的常见细胞元素。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的全身性纤维化疾病、遏制受试者的全身性纤维化疾病、降低受试者的全身性纤维化疾病的严重程度、降低受试者患上全身性纤维化疾病的风险或抑制受试者的全身性纤维化疾病的方法，所述方法包括在有效治疗患有全身性纤维化疾病的受试者的全身性纤维化疾病、遏制患有全身性纤维化疾病的受试者的全身性纤维化疾病、降低患有全身性纤维化疾病的受试者的全身性纤维化疾病的严重程度、降低患有全身性纤维化疾病的受试者患上全身性纤维化疾病的风险或抑制患有全身性纤维化疾病的受试者的全身性纤维化疾病的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，全身性纤维化疾病是全身性硬化症。在一些实施例中，全身性纤维化疾病是多灶性纤维硬化症(IgG4相关纤维化)。在一些实施例中，全身性纤维化疾病是肾源性全身性纤维化。在一些实施例中，全身性纤维化疾病是硬皮病样移植物抗宿主病。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的器官特异性纤维化疾病、遏制受试者的器官特异性纤维化疾病、降低受试者的器官特异性纤维化疾病的严重程度、降低受试者患上器官特异性纤维化疾病的风险或抑制受试者的器官特异性纤维化疾病的方法，所述方法包括在有效治疗患有器官特异性纤维化疾病的受试者的器官特异性纤维化疾病、遏制患有器官特异性纤维化疾病的受试者的器官特异性纤维化疾病、降低患有器官特异性纤维化疾病的受试者的器官特异性纤维化疾病的严重程度、降低患有器官特异性纤维化疾病的受试者患上器官特异性纤维化疾病的风险或抑制患有器官特异性纤维化疾病的受试者的器官特异性纤维化疾病的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肺纤维化。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是心脏纤维化。在一些实施例中，心脏纤维化是高血压相关的心脏纤维化。在一些实施例中，心脏纤维化是心肌梗塞后。在一些实施例中，心脏纤维化是查加斯氏病诱导的心肌纤维化。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肾纤维化。在一些实施例中，肾纤维化是糖尿病和高血压肾病。在一些实施例中，肾纤维化是尿路梗阻诱导的肾纤维化。在一些实施例中，肾纤维化是炎性/自身免疫性诱导的肾纤维化。在一些实施例中，肾纤维化是马兜铃酸肾病。在一些实施例中，肾纤维化是多囊性肾病。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的心脏纤维化、遏制受试者的心脏纤维化、降低受试者的心脏纤维化的严重程度、降低受试者患上心脏纤维化的风险或抑制受试者的心脏纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有心脏纤维化的受试者的心脏纤维化、遏制患有心脏纤维化的受试者的心脏纤维化、降低患有心脏纤维化的受试者的心脏纤维化的严重程度、降低患有心脏纤维化的受试者患上心脏纤维化的风险或抑制患有心脏纤维化的受试者的心脏纤维化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肺纤维化。在一些实施例中，肺纤维化是特发性肺纤维化。在一些实施例中，肺纤维化是二氧化硅诱导的尘肺病(矽肺)。在一些实施例中，肺纤维化是石棉诱导的肺纤维化(石棉肺)。在一些实施例中，肺纤维化是化疗剂诱导的肺纤维化。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肝和门静脉纤维化。在一些实施例中，肝和门静脉纤维化是酒精性和非酒精性肝纤维化。在一些实施例中，肝和门静脉纤维化是丙型肝炎诱导的肝纤维化。在一些实施例中，肝和门静脉纤维化是原发性胆汁性肝硬化。在一些实施例中，肝和门静脉纤维化是寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是辐射诱导的纤维化(各种器官)。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是膀胱纤维化。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肠纤维化。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是腹膜硬化症。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是弥漫性筋膜炎。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是局限性硬皮病、瘢痕疙瘩。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是杜普伊特伦氏病。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是佩罗尼氏病。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是骨髓纤维化。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是口腔黏膜下纤维化。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是伤口愈合的结果。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是瘢痕形成的结果。
肝的纤维化(在本文中也称为肝纤维化)可以由各种类型的慢性肝损伤引起，尤其是在涉及炎性组分的情况下。自限性急性肝损伤(例如，急性病毒性甲型肝炎)即使是暴发性的，也不一定扭曲支架架构，并且因此通常不引起纤维化，尽管肝细胞丢失。然而，如慢性酒精中毒、营养不良、血色素沉着病和毒物暴露、毒素暴露或药物暴露等因素可能由于肝毒性化学物质暴露而导致慢性肝损伤和肝纤维化。由外科手术或与机械性胆道梗阻相关的其他形式的损伤引起的肝瘢痕形成也可能导致肝纤维化。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的肝纤维化、遏制受试者的肝纤维化、降低受试者的肝纤维化的严重程度、降低受试者患上肝纤维化的风险或抑制受试者的肝纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝纤维化的受试者的肝纤维化、遏制患有肝纤维化的受试者的肝纤维化、降低患有肝纤维化的受试者的肝纤维化的严重程度、降低患有肝纤维化的受试者患上肝纤维化的风险或抑制患有肝纤维化的受试者的肝纤维化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，肝纤维化是由肝瘢痕形成引起的。在一些实施例中，肝纤维化是由慢性肝损伤引起的。在一些实施例中，慢性肝损伤是由慢性酒精中毒、营养不良、血色素沉着病、毒物暴露、毒素暴露或药物暴露引起的；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，所述受试者患有肝硬化。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
纤维化本身不一定是有症状的，然而，所述纤维化可能导致门静脉高压症或肝硬化的发展，在所述门静脉高压症中瘢痕形成扭曲通过肝的血流，在所述肝硬化中瘢痕形成导致正常肝结构的破坏和肝功能障碍。这些病理中的每种病理的程度决定肝纤维化病症的临床表现。例如，先天性肝纤维化影响门静脉分支，很大程度上不损害实质。结果是门静脉高压症，而不损害肝细胞功能。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的肝纤维化病症、遏制受试者的肝纤维化病症、降低受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制受试者的肝纤维化病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症、遏制患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症、降低患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低患有肝纤维化病症的受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，肝纤维化病症是：门静脉高压症、肝硬化、先天性肝纤维化或其任何组合；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的门静脉高压症、遏制受试者的门静脉高压症、降低受试者的门静脉高压症的严重程度、降低受试者患上门静脉高压症的风险或抑制受试者的门静脉高压症的方法，所述方法包括在有效治疗患有门静脉高压症的受试者的门静脉高压症、遏制患有门静脉高压症的受试者的门静脉高压症、降低患有门静脉高压症的受试者的门静脉高压症的严重程度、降低患有门静脉高压症的受试者患上门静脉高压症的风险或抑制患有门静脉高压症的受试者的门静脉高压症的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的肝硬化、遏制受试者的肝硬化、降低受试者的肝硬化的严重程度、降低受试者患上肝硬化的风险或抑制受试者的肝硬化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝硬化的受试者的肝硬化、遏制患有肝硬化的受试者的肝硬化、降低患有肝硬化的受试者的肝硬化的严重程度、降低患有肝硬化的受试者患上肝硬化的风险或抑制患有肝硬化的受试者的肝硬化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，肝硬化是肝炎的结果。在一些实施例中，肝硬化是酒精中毒的结果。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的人酒精中毒、遏制受试者的人酒精中毒、降低受试者的人酒精中毒的严重程度、降低受试者患上人酒精中毒的风险或抑制受试者的人酒精中毒的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精中毒的受试者的酒精中毒、遏制患有酒精中毒的受试者的酒精中毒、降低患有酒精中毒的受试者的酒精中毒的严重程度、降低患有酒精中毒的受试者患有酒精中毒的风险或抑制患有酒精中毒的受试者的酒精中毒的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)的发病机理和组织病理学类似，但病因学和流行病学却不同。NASH和ASH是晚期非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)。NAFLD的特征在于肝脏中脂肪过多累积(脂肪变性)，而没有任何其他明显原因引起慢性肝病(病毒、自身免疫、遗传等)，并且酒精消耗≤20-30g/天。相反，AFLD被定义为存在脂肪变性和酒精消耗>20-30g/天。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者患上NASH的风险或抑制受试者的NASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制患有NASH的受试者的NASH、降低患有NASH的受试者的NASH的严重程度、降低患有NASH的受试者患上NASH的风险或抑制患有NASH的受试者的NASH的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者患上ASH的风险或抑制受试者的ASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝炎(ASH)的受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制患有ASH的受试者的ASH、降低患有ASH的受试者的ASH的严重程度、降低患有ASH的受试者患上ASH的风险或抑制患有ASH的受试者的ASH的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制受试者的NAFLD、降低受试者的NAFLD的严重程度、降低受试者患上NAFLD的风险或抑制受试者的NAFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制患有NAFLD的受试者的NAFLD、降低患有NAFLD的受试者的NAFLD的严重程度、降低患有NAFLD的受试者患上NAFLD的风险或抑制患有NAFLD的受试者的NAFLD的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制受试者的AFLD、降低受试者的AFLD的严重程度、降低受试者患上AFLD的风险或抑制受试者的AFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝病(AFLD)的受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制患有AFLD的受试者的AFLD、降低患有AFLD的受试者的AFLD的严重程度、降低患有AFLD的受试者患上AFLD的风险或抑制患有AFLD的受试者的AFLD的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的肺纤维化、遏制受试者的肺纤维化、降低受试者的肺纤维化的严重程度、降低受试者患上肺纤维化的风险或抑制受试者的肺纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肺纤维化的受试者的肺纤维化、遏制患有肺纤维化的受试者的肺纤维化、降低患有肺纤维化的受试者的肺纤维化的严重程度、降低患有肺纤维化的受试者患上肺纤维化的风险或抑制患有肺纤维化的受试者的肺纤维化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
特发性肺纤维化(IPF)是一种具有历史上有限的治疗选择的与衰老相关的顽固性肺病。2014年，美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration，FDA)最近批准了两种药物：吡非尼酮和尼达尼布，这预示着其管理进入新时代。两种药物均通过延迟IPF的进展速率在III期临床试验中证明了功效；两种药物似乎都无法完全阻止疾病进展。对IPF病理生物学理解的进步已经导致潜在治疗性靶标的数量发生空前扩展。正在临床开发的各个阶段中对靶向这些治疗性靶标中的若干治疗性靶标的药物进行研究。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制受试者的IPF、降低受试者的IPF的严重程度、降低受试者患上IPF的风险或抑制受试者的IPF的方法，所述方法包括在有效治疗患有特发性肺纤维化(IPF)的受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制患有IPF的受试者的IPF、降低患有IPF的受试者的IPF的严重程度、降低患有IPF的受试者患上IPF的风险或抑制患有IPF的受试者的IPF的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物与治疗IPF的药剂组合施用。在一些实施例中，化合物与吡非尼酮、尼达尼布或其组合组合施用；每一者表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的皮肤纤维化、遏制受试者的皮肤纤维化、降低受试者的皮肤纤维化的严重程度、降低受试者患上皮肤纤维化的风险或抑制受试者的皮肤纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有皮肤纤维化的受试者的皮肤纤维化、遏制患有皮肤纤维化的受试者的皮肤纤维化、降低患有皮肤纤维化的受试者的皮肤纤维化的严重程度、降低患有皮肤纤维化的受试者患上皮肤纤维化的风险或抑制患有皮肤纤维化的受试者的皮肤纤维化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是硬皮病。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的硬皮病、遏制受试者的硬皮病、降低受试者的硬皮病的严重程度、降低受试者患上硬皮病的风险或抑制受试者的硬皮病的方法，所述方法包括在有效治疗患有硬皮病的受试者的硬皮病、遏制患有硬皮病的受试者的硬皮病、降低患有硬皮病的受试者的硬皮病的严重程度、降低患有硬皮病的受试者患上硬皮病的风险或抑制患有硬皮病的受试者的硬皮病的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种抑制受试者的胶原蛋白I(Col-I)过度产生的方法，所述方法包括在有效抑制患有胶原蛋白I(Col-I)过度产生的受试者的胶原蛋白I(Col-I)过度产生的条件下向所述受试者施用根据本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I、II、II、IV或V翻译抑制剂；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物对胶原蛋白I、II、II、IV或V具有选择性；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物对胶原蛋白I具有选择性。在一些实施例中，化合物对胶原蛋白IA具有选择性。在一些实施例中，化合物对胶原蛋白IA1具有选择性。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一者；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
如本文所使用的，受试者或患者是指任何哺乳动物患者，包含但不限于人和其他灵长类动物、犬、猫、马、牛、绵羊、猪、大鼠、小鼠和其他啮齿动物。在各个实施例中，受试者是雄性。在一些实施例中，受试者是雌性。在一些实施例中，然而如本文所述的方法可以用于治疗雄性或雌性。
呈现以下实例是为了更全面地说明本发明的优选实施例。然而，所述实例决不应被解释为限制本发明的广泛范围。
实例
总述
使用表型筛选平台，概述所有化合物在抑制胶原蛋白1(COL1)蛋白翻译中的细胞效力。
实例1
本发明的化合物的合成细节(方案1-48)
一般方法
除非另有指明，否则所有试剂均为商品级，并且原样使用而无需进行进一步纯化。除非另有指明，否则试剂级溶剂用于所有情况。使用预涂覆的硅胶F 254板(厚度：0.25mm)进行薄层色谱分析。在Bruker Bruker Avance 400MHz或Avance III 400MHz光谱仪上记录1H NMR和19F NMR光谱。使用残留溶剂作为内标，化学位移以ppm为单位表示。分裂模式被指定为s(单峰)、d(二重峰)、dd(双二重峰)、t(三重峰)、dt(双三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和br s(宽单峰)。
缩写
AcOH        乙酸
amphos      双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦
Boc         叔丁氧基羰基
BuLi        正丁基锂
t-BuLi      叔丁基锂
CDI         1,1′-羰基二咪唑
DBU         1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
dppb        1,4-双(二苯基膦基)丁烷
dppf        1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
DCM         二氯甲烷
DCE         1,2-二氯乙烷
DEAD        偶氮二甲酸二乙酯
DIAD        偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL-H     二异丁基氢化铝
DIPEA       N,N-二异丙基乙胺
DMF         N,N-二甲基甲酰胺
DMA         N,N-二甲基乙酰胺
DMAP        4-二甲基氨基吡啶
DME         1,2-二甲氧基乙烷
DMSO        二甲基亚砜
EDC.HCl     N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
HATU        [O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐]
HPLC        高效液相色谱法
MsCl        甲磺酰氯
NBS         N-溴代琥珀酰亚胺
NMP         N-甲基-2-吡咯烷酮
rt          室温
SEM         2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基
T3P         丙基膦酸酐
TBAF        四丁基氟化铵
TBDMS       叔丁基二甲基甲硅烷基
TBDPS       叔丁基二苯基甲硅烷基
TCFH        N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐
THF         四氢呋喃
TMS-OTf     三氟甲磺酸三甲基硅酯
本发明化合物的一般合成
RHS修饰
方案1显示了对化合物300(结构见表1)的RHS修饰的类似物的两步合成顺序。
Figure BDA0003990678480001041
方案1. 4-芳基-修饰的类似物5的合成
合成的第一步涉及4-溴噻唑-2-胺1与4-甲氧基苯甲酸2在丙基膦酸酐(T3P)存在下在高温下的酰胺偶联反应，得到中间体3。第二步也是最后一步是在微波条件下在120℃下使用中间体3进行的铃木(Suzuki)偶联。使用各种不同的芳基硼酸或频哪醇酯4，使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)作为催化剂，在作为碱的碳酸钠的存在下，在二氧杂环己烷和水的混合物中，得到最终化合物5。
采用与上述方案1类似的合成顺序来合成方案2中概述的6-甲基烟酰胺的4-芳基-修饰的类似物。
Figure BDA0003990678480001051
方案2. 6-甲基烟酰胺8的4-芳基-修饰的类似物的合成
使4-溴噻唑-2-胺1与6-甲基烟酸6在丙基膦酸酐(T3P)和三乙胺的存在下偶联，提供酰胺中间体7。然后经由中间体7与各种硼酸或频哪醇酯4的铃木偶联来引入RHS芳基部分，得到所需的最终化合物8。
方案3显示了对2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺的RHS-修饰的类似物的一般合成方案。
Figure BDA0003990678480001052
方案3. 2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺11的RHS-修饰的类似物的合成
使4-溴噻唑-2-胺1与2-甲氧基嘧啶-5-甲酸9在丙基膦酸酐(T3P)和三乙胺的存在下偶联，提供酰胺中间体10。经由中间体10与几个硼酸或频哪醇酯4的铃木偶联来引入RHS芳基，提供所需的最终化合物11。
方案4概述了对化合物327(结构见表1)的RHS-修饰的类似物的一般合成方案。
Figure BDA0003990678480001061
方案4. 4-吗啉代苯甲酰胺14的4-芳基-修饰的类似物的合成
使4-溴噻唑-2-胺1与4-吗啉代苯甲酸12在丙基膦酸酐(T3P)和三乙胺的存在下偶联，提供酰胺中间体13。经由中间体13与各种硼酸或频哪醇酯4的铃木偶联来引入RHS芳基部分，得到所需的目标化合物14。
采用另一种合成路线来制备RHS 2-吡啶基类似物化合物19(化合物370)，所述路线在方案5中显示。
Figure BDA0003990678480001062
方案5. 2-吡啶基类似物19(化合物370)的合成
通过使用N-溴代琥珀酰亚胺在TMS三氟甲磺酸酯的存在下在乙腈中在酮官能的α位上溴化商业2-酰基吡啶15，提供α-溴酮中间体16。然后将中间体16与硫脲17一起在乙醇中回流加热，得到中间体氨基噻唑18。通过使氨基三唑18与4-吗啉代苯甲酸12在丙基膦酸酐(T3P)和三乙胺的存在下反应来实现最后一步的酰胺偶联，得到2-吡啶基最终化合物19。
LHS修饰
方案6显示了对化合物300和304的LHS酰胺类似物的合成路线。
Figure BDA0003990678480001071
方案6.酰胺类似物25a和25b的合成
使用硼酸21a或21b在[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和碳酸钠的存在下在二氧杂环己烷和水中，使N-Boc 4-溴噻唑-2-胺20进行铃木反应，得到中间体22a或22b。通过用HCl在二氧杂环己烷中的4M溶液处理22a或22b来去除N-Boc保护基，得到氨基噻唑23a或23b。使用羧酸24和T3P方案将关键的氨基噻唑中间体23a或23b转化为目标酰胺25a或25b。
基于脲的类似物的合成详见方案7。
Figure BDA0003990678480001072
方案7.脲类似物30的合成
通过用氯甲酸苯酯26在吡啶中在室温下处理将氨基噻唑中间体26转化为活化的氨基甲酸酯中间体28。然后使氨基甲酸酯中间体28与4-(哌啶-4-基)吗啉29在三乙胺和吡啶的存在下反应，得到目标脲类似物30。
哌嗪磺酰胺类似物通过方案8中所示的合成路线获得。
Figure BDA0003990678480001081
方案8.哌嗪磺酰胺类似物34的合成
使用先前描述的T3P方案，使起始氨基噻唑26与4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸31偶联，得到中间体酰胺32。用HCl在二氧杂环己烷中的4M溶液对这些N-Boc保护的哌嗪酰胺中间体32进行N-Boc脱保护，在碱性水性后处理后得到游离碱形式的胺中间体33。用甲磺酰氯在DCM的三乙胺的存在下对哌嗪中间体33进行磺酰化，得到所需的哌嗪磺酰胺34。
方案9总结了两个非商业的吗啉代羧酸的合成。
Figure BDA0003990678480001082
方案9.两个非商业的吗啉代羧酸的合成
在微波中于100℃下用吗啉36对商业氯吡嗪和哒嗪酯35和39进行芳族取代，能够分别得到吗啉代酯中间体37和40。然后将这些中间体37和40各自在6M盐酸水溶液中回流，得到作为盐酸盐的吗啉代羧酸38和41。
骨架修饰
方案10显示了噁唑类似物45的合成。
Figure BDA0003990678480001091
方案10.噁唑类似物45(化合物368)的合成
将商业2-氯苯基-α-溴代酮42与脲43一起在DMF中在微波中于130℃下加热，得到环状的氨基噁唑44。使用丙基膦酸酐(T3P)方案，使氨基噁唑中间体43与4-吗啉代苯甲酸12进行最后的酰胺偶联步骤，得到所需的目标45(化合物368)。
方案11中描述了将RHS芳基/杂芳基与吗啉代-杂芳基LHS部分组合的组合类似物的一般合成(结构见表1)。
Figure BDA0003990678480001092
方案11.组合类似物51至55的一般合成
使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和碳酸钠在二氧杂环己烷和水中于100℃进行N-Boc 4-溴噻唑-2-胺20与各种硼酸或频哪醇酯4的铃木偶联，能够合成N-Boc氨基噻唑中间体46。
通过用HCl在二氧杂环己烷中的4M溶液处理N-Boc氨基噻唑中间体46来实现N-Boc保护基的去除，在碱性水性后处理之后得到作为游离碱的氨基噻唑中间体47。使用两种酰胺偶联方案中的一种将关键的氨基噻唑中间体47转化为目标酰胺51至55。同时对于48、49和50型游离碱吗啉代羧酸，使用T3P方案来制备目标酰胺类似物51、52和53。使用TCFH偶联试剂在1-甲基咪唑的存在下，将38和41的盐酸盐分别成功转化为最终的酰胺目标54和55。
方案12概述了化合物60(化合物376)的三步合成。
Figure BDA0003990678480001101
方案12.化合物60(化合物376)的合成
第一步涉及使用N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐与DMAP在DMF中于100℃下，使4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸31与4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺56进行酰胺偶联，以良好的产量得到中间体57。这种酰胺偶联方案有利于扩大规模，并且是方案8中描述的T3P方案的替代方法。通过用HCl在二氧杂环己烷中的4M溶液处理中间体57来实现N-Boc保护基的去除，得到氨基噻唑中间体58。使用HATU偶联条件使氨基噻唑中间体58与3-甲氧基丙酸59进行最后的酰胺偶联步骤，得到最终化合物60(化合物376)。
方案13概述了由中间体58单步合成化合物62(化合物377)。
Figure BDA0003990678480001102
方案13.化合物62(化合物377)的合成
用2-溴乙基甲基醚61在碳酸钾和碘化钾的存在下在DMF中于80℃下对哌嗪中间体58进行N-烷基化，容易合成最终化合物62(化合物377)。
方案14显示了化合物64和66(化合物378和379)的单步合成。
Figure BDA0003990678480001111
方案14.化合物64和66(化合物378和379)的合成
使用四(三苯基膦)钯(0)和碳酸铯在二氧杂环己烷和水中于100℃下，使溴噻唑中间体13与(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸63进行常规加热铃木偶联，能够合成化合物64(化合物378)。
用2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基硼酸65进行同样的常规加热铃木偶联方案，得到最终的化合物66(化合物379)。
方案15显示了化合物69和70(化合物399和400)(结构见表1)的单步合成。
Figure BDA0003990678480001112
方案15.酰胺N-甲基取代的类似物69和70的合成
使用氢化钠作为碱在DMF中于0℃使中间体酰胺67和68进行N-烷基化，然后在室温下添加碘甲烷，得到最终的化合物69和70(化合物399和400)。
方案16描述了将RHS芳基/杂芳基与各种胺LHS部分组合的双酰胺类似物的一般合成(结构见表1)。
Figure BDA0003990678480001121
方案16.双酰胺79的一般合成
合成的第一步涉及4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺56与4-(甲氧基羰基)苯甲酸75在HATU和DIPEA的存在下在DMF中的酰胺偶联反应，得到中间体76。第二步涉及使用氢氧化锂水解甲基酯中间体76，得到羧酸中间体77。该顺序的最后一个合成步骤是采用与步骤1相似的反应条件进行的酰胺偶联反应。使用各种不同的胺78来得到最终的双酰胺化合物79。
如方案17所概述的，采用了与上述方案17类似的合成顺序来合成化合物84(化合物430)。
Figure BDA0003990678480001122
方案17.(1r,3r)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酰胺84(化合物430)的合成
使4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺56与3-(甲氧基羰基)环丁烷-1-甲酸80经历HATU介导的酰胺偶联反应，生成酰胺81。使用氢氧化锂在THF水溶液中水解甲基酯中间体81，得到羧酸中间体82。最后一步涉及羧酸82与胺83的HATU介导的酰胺偶联，得到最终的化合物84(化合物430)。
通过方案18中所示的合成路线获得哌嗪磺酰胺类似物化合物91(化合物403)。
Figure BDA0003990678480001131
方案18.哌嗪磺酰胺类似物91(化合物403)的合成
合成顺序的第一步涉及在5-溴吡啶甲酸甲酯85与哌嗪-1-甲酸叔丁酯86之间的布赫瓦尔德(Buchwald)C-N偶联反应，生成甲基酯中间体87。使用氢氧化锂在THF水溶液中在环境温度下水解中间体甲基酯，得到羧酸中间体88。使中间体88经历两步的酰胺偶联反应，生成酰胺中间体89。首先，使用CDI在DMF中于50℃下生成羧酸88的酰基咪唑活化中间体。随后，接着使酰基咪唑活化中间体与4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺56在氢化钠的存在下于0℃下反应，能够形成酰胺。通过用HCl在二氧杂环己烷中的4M溶液处理中间体89来实现N-Boc保护基的去除，得到作为盐酸盐的中间体哌嗪90。在三乙胺的存在下在DMF中，用甲磺酰氯对关键的哌嗪中间体90进行磺酰化，得到所需的哌嗪磺酰胺91(化合物403)。
方案19显示了制备关键哌嗪中间体90的替代合成。
Figure BDA0003990678480001141
方案19.哌嗪关键中间体胺90的替代合成
通过使4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺56与5-氟吡啶甲酸91在丙基膦酸酐(T3P)和三乙胺的存在下在乙酸乙酯中在高温下反应生成酰胺中间体92。在这一合成路线中，通过使用DIPEA作为碱在NMP中于110℃下用哌嗪-1-甲酸叔丁酯86对92进行亲核芳族取代反应生成中间体89。如方案19所述，在酸性条件下去除N-Boc保护基，得到相同的作为盐酸盐的哌嗪中间体90。
如方案20所概述的，采用与上述方案18类似的合成顺序来合成2-经取代的2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷中间体96。
Figure BDA0003990678480001142
方案20. 2-经取代的2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷关键中间体96的合成
合成顺序的第一步涉及在5-溴吡啶甲酸甲酯85与2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯92之间的布赫瓦尔德C-N偶联反应，生成中间体甲基酯93。使用氢氧化锂在THF水溶液中在环境温度下水解中间体甲基酯，得到羧酸中间体94。使中间体93经历两步的酰胺偶联反应，生成酰胺中间体95。首先，使用CDI在DMF中于50℃下生成羧酸94的酰基咪唑活化中间体。随后，接着使酰基咪唑活化中间体与4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺56在氢化钠的存在下于0℃下反应，能够形成酰胺。通过用HCl在二氧杂环己烷中的4M溶液处理中间体95来实现N-Boc保护基的去除，得到作为盐酸盐的中间体，经取代的2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷96。
如方案21所示，采用与上述方案19类似的合成顺序，合成2-经取代的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷中间体99。
Figure BDA0003990678480001151
方案21. 2-经取代的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷关键中间体99的合成
在这一合成路线中，通过使用DIPEA作为碱在NMP中于110℃下用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯97对92进行亲核芳族取代反应生成中间体98。通过用三氟乙酸在DCM中在室温下处理中间体98来实现N-Boc保护基的去除。生成作为三氟乙酸盐的经取代的2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷关键中间体99。
方案22概述了O连接的哌啶中间体105的合成。
Figure BDA0003990678480001152
方案22.O-连接的哌啶中间体105的合成
合成的第一步涉及在5-羟基吡啶甲酸甲酯100与N-经取代的哌啶-4-醇101之间在三苯基膦和DEAD或DIAD的存在下在THF中在室温下进行的光延(Mitsunobu)反应，得到甲基酯中间体102。使用氢氧化锂在THF水溶液中在环境温度下水解中间体甲基酯102，得到羧酸103。使用HATU和DIPEA在DMF中在室温下，使羧酸中间体103经历与4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺56的酰胺偶联，得到酰胺中间体104。通过使用HCl在二氧杂环己烷中的4M溶液来实现中间体104a的N-Boc保护基的去除，得到作为盐酸盐的哌啶105。
方案23总结了非商业的硼酸酯109的合成。
Figure BDA0003990678480001161
方案23.乙酸(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)甲酯109的合成
使用乙酸酐在三乙胺和DMAP的存在下在DCM中在室温下，将(3-溴吡啶-2-基)甲醇106保护为乙酸酯107。使用[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)作为催化剂，在乙酸钾的存在下在二氧杂环己烷中在高温下，使乙酸酯中间体107与双(频哪醇合)二硼108反应，得到杂芳基硼酸酯试剂109。
方案24概述了对化合物471(化合物114)(结构见表1)的RHS-修饰的类似物的一般合成方案。
Figure BDA0003990678480001171
方案24. 114的RHS-修饰的类似物的合成
酰胺中间体110由商业可得的4-溴噻唑-2-胺1与5-氟吡啶甲酸91在T3P的存在下在乙酸乙酯中于70℃下的反应合成。随后，通过在NMP和DIPEA中于90℃下用哌嗪-1-甲酸叔丁酯86对酰胺中间体110进行亲核芳族取代反应，生成中间体111。通过用HCl在二氧杂环己烷中的4M溶液处理中间体111来实现N-Boc保护基的去除，得到作为盐酸盐的哌嗪112。使用乙酸酐和三乙胺在DMF中在室温下对哌嗪112进行乙酰化，得到N-乙酰基哌嗪中间体113。使用中间体113进行的合成的最后一步是铃木偶联，得到RHS-修饰的类似物114。使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂在碳酸钾的存在下在二氧杂环己烷和水的混合物中在高温下，使用各种不同的芳基硼酸或频哪醇酯4。
方案25显示了酰胺基咪唑类似物118(化合物404)的合成。
Figure BDA0003990678480001172
方案25.咪唑类似物118(化合物404)的合成
经由在90℃下微波加热进行的2-溴-1-(2-氯苯基)乙-1-酮42与N-甲脒基乙酰胺115之间的缩合反应的环化，得到乙酰胺基咪唑中间体116。通过在100℃下微波加热用在乙醇水溶液中的浓硫酸处理乙酰胺基咪唑116，来实现对N-乙酰基保护基的去除。然后，使用方案22中描述的类似方案，使所得的氨基咪唑中间体117在最后一步与羧酸49进行偶联，得到酰胺基咪唑类似物118(化合物404)。
方案26中总结了非商业4-经取代-2-胺噻唑122的三步合成。
Figure BDA0003990678480001181
方案26. 4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-胺122的合成
合成开始于使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂与碳酸钾在二氧杂环己烷水溶液中于80℃下在(4-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯20与2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷119之间的铃木偶联反应，得到中间体120。在第二步，使用Pearlman催化剂在甲醇中在室温下通过氢化作用还原中间体120的双键，得到四氢-2H-吡喃-4-基中间体121。通过用三氟乙酸在DCM中在室温下处理中间体121来实现N-Boc保护基的去除，生成4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-胺122。
方案27中总结了另一个非商业的4-经取代-2-胺噻唑125的两步合成。
Figure BDA0003990678480001182
方案27. 1-(2-氨基噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮125的合成
1-(2-氨基噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮125的合成开始于(4-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯20与吡咯烷-2-酮123之间的布赫瓦尔德C-N偶联反应，得到N-Boc保护的中间体124。最后一步涉及通过用三氟乙酸在DCM中在室温下处理中间体124来去除N-Boc保护基，得到1-(2-氨基噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮125。
使用方案28中总结的汉奇(Hantzsch)噻唑环化合成非商业的4-经取代-2-胺噻唑127。
Figure BDA0003990678480001191
方案28. 4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-胺127的合成
将商业可得的2-溴-1-(2-(甲氧基甲基)苯基)乙-1-酮126在乙醇中与硫脲17一起回流加热，得到2-氨基噻唑127。
下面的方案29总结了三种非商业的4-吗啉代-2-经取代-苯甲酸130a、130b和130c的两步合成。
Figure BDA0003990678480001192
方案29. 4-吗啉代-2-经取代-苯甲酸130的合成
第一步涉及在碳酸钾的存在下在DMF中在120℃下，用吗啉36对商业的4-氟苯甲醛128进行亲核芳族取代，得到2-经取代-4-吗啉代苯甲醛中间体129。最后，通过平尼克(Pinnick)氧化反应将中间体129的醛部分氧化成羧酸130。
方案30总结了非商业的2-甲氧基-4-吗啉代苯甲酸130d的两步合成。
Figure BDA0003990678480001193
方案30. 2-甲氧基-4-吗啉代苯甲酸130d的合成
第一步涉及在4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯131与吗啉36之间的布赫瓦尔德C-N偶联反应，得到甲基酯中间体132。随后使用氢氧化锂在THF水溶液中在室温下水解该甲基酯，得到非商业试剂2-甲氧基-4-吗啉代苯甲酸130d。
方案31总结了三种非商业可得的羧酸138a、138b和138c的合成。
Figure BDA0003990678480001201
方案31.非商业的羧酸138的合成
第一步涉及使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂在碳酸钾和二氧杂环己烷与水的混合物的存在下，在商业的芳基溴化物甲基酯133与硼酸酯134(X＝O或S)之间的铃木偶联反应，得到中间体135。在第二步中，使用氧化铂(IV)(亚当斯(Adams)催化剂)在甲醇中通过氢化作用还原135的双键，得到甲基酯中间体136。对于X为硫的中间体136，使用硫酸氢钾(oxone)作为氧化剂在甲醇、丙酮和水的混合溶剂中在室温下，将四氢-2H-硫代吡喃部分氧化为四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物，生成甲基酯中间体137。合成的最后一步涉及使用氢氧化锂在THF水溶液中水解中间体136或137的甲基酯部分，得到羧酸中间体138。羧酸138a和138b的整体合成顺序为4步，而羧酸138c的整体合成顺序仅为3步。
方案32总结了其他一些非商业可得的5-(氨基烷基)吡啶甲酸141的两步合成。
Figure BDA0003990678480001202
方案32.非商业的5-(氨基烷基)吡啶甲酸141的合成
方案32的合成顺序与方案19中描述的前两个步骤相似。第一步涉及在5-溴吡啶甲酸甲酯85与各种不同的胺139之间的布赫瓦尔德C-N偶联反应，生成甲基酯中间体140。使用氢氧化锂在THF水溶液中在环境温度下水解中间体甲基酯，得到羧酸中间体141。
方案33总结了化合物150(化合物454)的七步合成。
Figure BDA0003990678480001211
方案33.化合物150(化合物454)的合成
羧酸144由商业可得的4-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯87分3步制备。用HCl在二氧杂环己烷中的4M溶液去除起始材料87的N-Boc保护基，得到中间体哌嗪142。通过在三乙胺的存在下在DCM中与甲磺酰氯反应使哌嗪中间体142磺酰化，得到磺酰胺中间体143。随后，使用氢氧化锂在THF水溶液中在室温下水解中间体143的甲基酯，得到羧酸144。
在步骤四中，使用HATU和DIPEA在DMF中在室温下，使羧酸中间体144经历与4-(2-溴苯基)噻唑-2-胺145的酰胺偶联，得到酰胺中间体146。使用商业可得的乙烯基三氟硼酸钾147在[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)和碳酸铯的存在下在二氧杂环己烷水溶液中在高温下，对中间体146的2-溴苯基部分进行钯催化的交叉偶联，得到2-乙烯基苯基中间体148。2-乙烯基苯基中间体148的氧化裂解促进了醛中间体149的合成。在2,6-二甲基吡啶的存在下在乙酸乙酯和水的混合物中在环境温度下，使用二水合锇酸(VI)钾和高碘酸钠进行氧化裂解。在最后一步，使用硼氢化钠在甲醇中在室温下还原中间体149的醛基，得到最终的伯醇化合物150。
方案34总结了非商业可得的3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸157的合成。
Figure BDA0003990678480001221
方案34.非商业的3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸157的合成
使用与方案33所述的那些类似的条件，对商业可得的2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯151进行氧化裂解，得到双醛中间体152。在氰基硼氢化钠和乙酸的存在下在甲醇中用3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐153对双醛中间体152进行还原胺化，得到N-Cbz保护的哌嗪中间体154。通过在乙酸乙酯中在环境温度下的钯催化氢化去除N-Cbz保护基，生成作为游离碱的哌嗪中间体155。哌嗪中间体155通过与甲磺酰氯在三乙胺的存在下在DCM中反应进行磺酰化，得到磺酰胺中间体156。在最后一步，使用氢氧化锂在THF水溶液中在室温下水解中间体156的甲基酯，得到所需的羧酸157。
方案35总结了非商业可得的3-吗啉代双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸160和(1R,3R)-3-吗啉代环丁烷-1-甲酸163的合成。
Figure BDA0003990678480001231
方案35.非商业的羧酸160和163的合成
使用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷158使起始材料153和161的氨基部分经历N-二烷基化环化步骤，分别生成中间体159和162中的吗啉环。使用碳酸钾作为碱在乙腈中于90℃下进行N-二烷基化环化反应。在最后一步，使用氢氧化锂在THF水溶液中在室温下水解中间体159和162的甲基酯，分别得到所需的羧酸160和163。
方案36总结了化合物168(化合物455)的四步合成。
Figure BDA0003990678480001232
方案36.化合物168(化合物455)的合成
羧酸166由商业可得的3-羟基丙酸乙酯164分两步合成。第一步涉及使用TBDPSCl在咪唑的存在下在DCM中在室温下，用叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)保护基保护起始材料164的伯醇，得到乙基酯中间体165。在第二步，使用氢氧化锂在THF水溶液中在室温下水解中间体156的乙基酯，得到羧酸中间体166。使用HATU和DIPEA在DMF中在室温下，使羧酸中间体166经历与哌嗪中间体90的酰胺偶联，得到哌嗪酰胺中间体167。在最后一步，使用TBAF在THF水溶液中在高温下去除中间体167的O-TBDPS保护基，得到最终的化合物168(化合物455)。
方案37总结了化合物171(化合物460)的合成。
Figure BDA0003990678480001241
方案37.化合物171(化合物460)的合成
合成的第一步涉及4-溴噻唑-2-胺1与5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸144在丙基膦酸酐(T3P)的存在下在乙酸乙酯中于70℃下的酰胺偶联反应，得到酰胺中间体169。在最后一步，采用在4-溴噻唑酰胺中间体169与2-[(二甲基氨基)甲基]苯基硼酸170之间的钯催化的铃木偶联反应，合成最终的化合物171(化合物460)。铃木偶联反应的反应条件使用四(三苯基膦)钯(0)作为催化剂，碳酸钾作为碱，在二氧杂环己烷水溶液中于110℃进行。
方案38总结了化合物176(化合物468)的合成。
Figure BDA0003990678480001242
方案38. 176(化合物468)的合成
使用方案32中描述的化学方法合成羧酸172(172是方案32中羧酸141的实例之一)。合成的第一步涉及4-溴噻唑-2-胺1与5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)吡啶甲酸172在丙基膦酸酐(T3P)的存在下在乙酸乙酯中于70℃下的酰胺偶联反应，得到酰胺中间体173。在第二步，使用4-溴噻唑酰胺中间体173与2-(甲氧基甲基)苯基硼酸174之间的钯催化的铃木偶联反应，得到O-TBDMS保护的中间体175。在最后一步，通过使用TBAF在THF中在室温下处理来实现中间体175的O-TBDMS保护基的去除，得到最终的化合物176(化合物468)。
方案39概述了三种最终化合物179、182和185(结构见表1)的两步合成。
Figure BDA0003990678480001251
方案39.最终化合物179、182和185的合成
合成的第一步涉及4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺56与相应的酸177、180和183在丙基膦酸酐(T3P)的存在下于70℃下的酰胺偶联反应，分别得到酰胺中间体178、181和184。最后一步涉及酰胺中间体178、181和184的芳基/杂芳基溴化物部分与各种仲胺139的钯催化的布赫瓦尔德C-N偶联反应，分别得到最终化合物179、182和185。
方案40概述了化合物186的合成。
Figure BDA0003990678480001261
方案40.化合物186的合成
用N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺92与各种环状仲胺之间的芳基亲核取代(SNAr)反应得到最终化合物186。反应在DMF中在作为碱的DIPEA的存在下在高温下进行。
方案41概述了最终化合物188a和189的合成。
Figure BDA0003990678480001262
方案41.化合物188a和189(化合物437和451)的合成
合成的第一步涉及使用5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺181、一氧化碳(用于CO插入)和1-甲基哌嗪187或哌嗪-1-甲酸叔丁酯86作为仲胺的钯催化的直接酰胺化反应，分别得到最终的化合物188a或中间体188b。通过用HCl在二氧杂环己烷中的4M溶液处理中间体188b来实现N-Boc保护基的去除，得到最终的哌嗪化合物189。
方案42总结了化合物193和196(化合物463和462)的相关合成。
Figure BDA0003990678480001271
方案42.化合物193和196(化合物463和462)的合成
合成的第一步涉及在4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺56与羧酸190和194之间在丙基膦酸酐(T3P)的存在下于70℃下的酰胺偶联反应，分别得到酰胺中间体191和195。最后一步涉及在酰胺中间体191和195的杂芳基溴化物部分与1-乙酰基哌嗪192之间的钯催化的布赫瓦尔德C-N偶联反应，分别得到最终的化合物193和196。
方案43总结了化合物200、201和204(化合物435、434和421)的合成。
Figure BDA0003990678480001272
方案43.化合物200、201和204(化合物435、434和421)的合成
合成的第一步涉及4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺56与羧酸197和202在HATU和三乙胺的存在下在DMF中在室温下的酰胺偶联反应，分别得到酰胺中间体198和203。最后一步是分别用1-(甲基磺酰基)哌嗪199和吗啉36对中间体198或203的酮官能团进行的还原烷基化反应。反应在甲醇中使用氰基硼氢化钠和乙酸进行，得到最终的化合物200、201和204。
方案44总结了酰胺206、208、210和212的合成。
Figure BDA0003990678480001281
方案44.酰胺化合物206、208、210和212的合成
使用羧酸205、207(不同的R3取代基)、209和211作为起始材料，与噻唑胺26经由酰胺形成，分别合成最终的酰胺化合物206、208、210和212。通常，反应在DMF中使用HATU和DIPEA在室温下进行。在羧酸207的情况下，可采用替代反应条件，这涉及制备最终的酰胺化合物208的两步方案。首先使用CDI在DMF中于50℃下激活羧酸207，然后在第二步用噻唑胺中间体26处理，使用氢化钠作为强碱在DMF中对其进行脱质子化。
方案45总结了酰胺化合物216的合成。
Figure BDA0003990678480001291
方案45.酰胺化合物216的合成
通过213的哌嗪基的NH与酸酐214a或各种酰基氯214b之间的反应合成酰胺化合物216。在DCM中在作为碱的三乙胺的存在下在室温下进行反应。另选地，可以使用羧酸215在HATU和DIPEA的存在下在DMF中于室温下进行酰胺形成。
方案46总结了磺酰胺化合物217的合成。
Figure BDA0003990678480001292
方案46.磺酰胺化合物217的合成
使用三乙胺在DCM中在室温下用甲磺酰氯对213的哌嗪基团的NH进行磺酰化来合成磺酰胺化合物217。
方案47总结了N-烷基化化合物219的合成。
Figure BDA0003990678480001293
方案47.N-烷基化合物219的合成
N-烷基化合物219通过用各种醛218对213的哌嗪基团的NH进行还原性烷基化合成。使用氰基硼氢化钠在甲醇中在室温下进行反应。
方案48总结了N-烷基化合物221的合成。
Figure BDA0003990678480001301
方案48.N-烷基化合物221的合成
通过用各种烷基卤化物220对213的哌嗪基的NH进行直接烷基化来合成N-烷基化合物221。使用DIPEA作为碱在DMF中在高温下进行反应。
本发明的化合物的中间体的详细合成
N-(4-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001302
向4-溴噻唑-2-胺(1g,5.59mmol)和4-甲氧基苯甲酸(1.28g,8.38mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入三乙胺(4.7mL,33.5mmol)，然后加入T3P溶液(50％，在乙酸乙酯中,10mL,33.5mmol)。将反应混合物在40℃下加热18小时。冷却至室温后，将混合物在DCM(30mL)与水(30mL)之间分配。将各层分离，并且有机相用盐水(50mL)洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-25％乙酸乙酯/环己烷)，得到为淡黄色固体的N-(4-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺。
产量：1.32g(75％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.82(br s,1H),8.12(d,J＝9.0Hz,2H),7.39(s,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,2H),3.94(s,3H)。
N-(4-溴噻唑-2-基)-6-甲基烟酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001303
向4-溴噻唑-2-胺(1g,5.59mmol)和6-甲基烟酸(1.15g,8.38mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入三乙胺(4.7mL,33.5mmol)，然后加入T3P溶液(50％，在乙酸乙酯中，10mL，33.5mmol)。将反应混合物在45℃加热18小时。冷却至室温后，将混合物在DCM(30mL)与水(30mL)之间分配。将各层分离，并且有机相用盐水(50mL)洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-50％乙酸乙酯/环己烷)，得到为淡黄色固体的N-(4-溴噻唑-2-基)-6-甲基烟酰胺。
产量：898mg(54％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.09(s,1H),9.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.32(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(s,1H),2.58(s,3H)。
(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003990678480001311
向4-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.5g,5.37mmol)和(2,4-二氯苯基)硼酸(2.05g,10.75mmol)在1,4-二氧杂环己烷(25mL)中的混合物中加入与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(439mg,0.537mmol)，和碳酸钠(1.71mg,16.12mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在85℃加热18小时。冷却至室温后，混合物用EtOAc(50mL)稀释并通过硅藻土塞过滤。将滤液收集，用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-50％乙酸乙酯/环己烷)，得到为灰白色泡沫的(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
产量：1.46g(79％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.63(br s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.64(s,1H),7.53(dd,J＝2.2,8.5Hz,1H),1.51(s,9H)。
4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-胺的合成
Figure BDA0003990678480001312
向(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.46g,4.23mmol)在1,4-二氧杂环己烷(8mL)中的溶液中加入HCl在1,4-二氧杂环己烷中的4M溶液(4mL,16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后在50℃加热3天。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(15mL)和水(20mL)之间分配。水层用乙酸乙酯(2×15mL)萃取并且将合成的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到为淡黄色固体的4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-胺。
产量：1g(96％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(m,3H)。
1-(2-溴苯基)氮杂环丁烷的合成
Figure BDA0003990678480001313
向1-溴-2-碘苯(0.14mL,1.06mmol)、氮杂环丁烷(0.086mL,1.27mmol)和叔丁醇钠(357mg,3.71mmol)在THF(4mL)中的脱气混合物中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(97mg,0.106mmol)和rac-BINAP(330mg,0.53mmol)。将反应混合物在50℃搅拌18小时。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，通过硅藻土过滤并且蒸发滤液。有机残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-10％乙酸乙酯/环己烷)，得到为无色油状固体的1-(2-溴苯基)氮杂环丁烷。
产量：168mg(75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.17(dd,J＝6.9,8.4Hz,1H),6.66(dt,J＝1.5,6.9Hz,1H),6.54(dd,J＝1.5,8.4Hz,1H),4.06(dd,J＝7.3,7.3Hz,4H),2.30-2.22(m,2H)。
(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003990678480001321
向4-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1g,3.58mmol)和(2-氯苯基)硼酸(1.12g,7.16mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15mL)中的脱气(氮气)混合物中加入与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(293mg,0.358mmol)和碳酸钠(1.139g,10.7mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物用氮气喷射5分钟并在90℃加热18小时。冷却至室温后，将溶剂蒸发，并且残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-25％乙酸乙酯/环己烷)，得到为黄色固体的(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
产量：1.2g(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.60(s,1H),7.83(dd,J＝1.9,7.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.55(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.42(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.38(dd,J＝1.9,7.7Hz,1H),1.44(s,9H)。
4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺的合成
Figure BDA0003990678480001322
将(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g,3.58mmol)溶于HCl在1,4-二氧杂环己烷中的4M溶液(5.4mL,19.3mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯(15mL)与水(20mL)之间分配。将各层分离，并且水层用乙酸乙酯(2×15mL)萃取，并且将合成的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到为黄色固体的4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺。
产量：646mg(86％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.85(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.50(dd,J＝1.2,7.9Hz,1H),7.41(dd,J＝1.2,7.9Hz,1H),7.36(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.07(br s,2H),7.05(s,1H)。
4-(4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯的合成(方法1)
Figure BDA0003990678480001331
除了其通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-100％乙酸乙酯/环己烷)之外，按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺所述类似的程序，由4-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯甲酸制备化合物4-(4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并且分离为淡黄色固体。
产量：320mg(68％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.46(br s,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,2H),7.92(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.58(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.45(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.41(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),3.51-3.44(m,4H),3.39-3.35(m,4H),1.44(s,9H)。
N-(4-溴噻唑-2-基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001332
向4-溴噻唑-2-胺(726mg,4.06mmol)和2-甲氧基嘧啶-5-甲酸(750mg,4.87mmol)在无水DCM(4mL)中的溶液中加入三乙胺(3.4mL,24.3mmol)，然后加入T3P溶液(50％，于乙酸乙酯中，7.2mL，24.3mmol)。将反应混合物在45℃加热18小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配。将各层分离，并且水层用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-25％乙酸乙酯/环己烷)，得到为淡黄色固体的N-(4-溴噻唑-2-基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺。
产量：978mg(76％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.13(s,1H),9.21(s,2H),7.42(s,1H),4.03(s,3H)。
N-(4-溴噻唑-2-基)-4-吗啉代苯甲酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001341
向4-溴噻唑-2-胺(1g,5.59mmol)和4-吗啉代苯甲酸(1.74g,8.38mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入三乙胺(4.7mL,33.5mmol)，然后加入T3P溶液(50％，于乙酸乙酯中，10mL，33.5mmol)。将反应混合物在45℃加热18小时。冷却至室温后，将混合物在DCM(30mL)与水(30mL)之间分配。将各层分离，并且水层用DCM(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-25％乙酸乙酯/环己烷)，得到为淡黄色固体的N-(4-溴噻唑-2-基)-4-吗啉代苯甲酰胺。
产量：1.19g(58％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.65(s,1H),8.06(d,J＝9.1Hz,2H),7.36(s,1H),7.08(d,J＝9.1Hz,2H),3.81-3.77(m,4H),3.35-3.30(m,4H)。
(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯的合成
Figure BDA0003990678480001342
向4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(150mg,0.712mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入氯甲酸苯酯(0.11mL,0.854mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与盐水(20mL)之间分配。将各层分离，并且水层进一步用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-25％乙酸乙酯/环己烷)，得到为灰白色固体的(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯。
产量：262mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49(s,1H),7.87(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.58(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.49(d,J＝7.6Hz,2H),7.40(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(s,1H),7.33-7.28(m,2H)。
4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺的合成
Figure BDA0003990678480001343
向2-溴-1-(吡啶-2-基)乙-1-酮(300mg,1.50mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入硫脲(171mg,2.25mmol)。将反应回流搅拌4小时并冷却至室温。将溶剂蒸发并且残余物在DCM(20mL)与NaHCO3饱和溶液(20mL)之间分配。将各层分离并且水层进一步用DCM(2x20mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)并过滤。将溶剂蒸发，得到为棕色固体的4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺。该材料不经纯化以粗制形式用于后续使用。
产量：229mg(86％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(dt,J＝1.3,4.7Hz,1H),7.89–7.83(m,2H),7.32–7.28(m,2H),7.15(br s,2H)。
4-(2-氯苯基)噁唑-2-胺的合成
Figure BDA0003990678480001351
向2-溴-1-(2-氯苯基)乙-1-酮(530mg,2.27mmol)在无水DMF(3mL)中的溶液中加入脲(1.36g,22.70mmol)。将反应混合物在微波中于130℃加热30分钟并冷却至室温。将溶剂蒸发并将残余物溶于DCM(30mL)并用水(30mL)洗涤。使用相分离器将各层分离并将DCM蒸发以得到残余物，将其通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-50％乙酸乙酯/环己烷)，得到为灰白色固体的4-(2-氯苯基)噁唑-2-胺。
产量：230mg(52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.41(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.31(dt,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.20(dt,J＝1.5,7.6Hz,1H),4.72(s,2H)。
5-吗啉代吡嗪-2-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001352
向5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯(250mg,1.45mmol)在1,4-二氧杂环己烷中的溶液中加入三乙胺(0.5mL,3.62mmol)和吗啉(0.15mL,1.74mmol)。将反应在微波中于100℃加热30分钟并冷却至室温。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间分配，然后将各层分离。水层进一步用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取并且将有机层合并。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并通过蒸发去除溶剂，得到为灰白色固体的5-吗啉代吡嗪-2-甲酸甲酯。
产量：305mg(94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝1.3Hz,1H),8.13(d,J＝1.3Hz,1H),3.96(s,3H),3.85-3.81(m,4H),3.75-3.71(m,4H)。
5-氯吡嗪-2-甲酸盐酸盐的合成
Figure BDA0003990678480001361
将5-吗啉代吡嗪-2-甲酸甲基酯(305mg,1.37mmol)在6M盐酸(10mL)中的溶液回流加热3小时并冷却至室温。将溶剂蒸发以得到灰白色固体，将其与乙腈(3x 50mL)共沸，得到为灰白色粉末的5-氯吡嗪-2-甲酸盐酸盐。
产量：350mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(d,J＝1.3Hz,1H),8.37(d,J＝1.3Hz,1H),3.72(s,8H)。酸和HCl质子被水峰掩盖。
6-吗啉代哒嗪-3-甲酸乙酯的合成
Figure BDA0003990678480001362
向6-氯哒嗪-3-甲酸乙酯(250mg,1.34mmol)在1,4-二氧杂环己烷(2mL)中的溶液中加入吗啉(0.14mL,1.61mmol)和三乙胺(0.47mL,1.61mmol)。将反应在微波中于100℃加热30分钟并冷却至室温。将反应在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配，然后将各层分离。水层进一步用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取并将有机层合并，干燥(MgSO4)并过滤。将溶剂通过蒸发去除，得到为灰白色固体的6-吗啉代哒嗪-3-甲酸乙酯。
产量：292mg(91％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝9.5Hz,1H),6.86(d,J＝9.5Hz,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.86-3.84(m,4H),3.79-3.75(m,4H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H)。
6-吗啉代哒嗪-3-甲酸盐酸盐的合成
Figure BDA0003990678480001363
将6-吗啉代哒嗪-3-甲酸乙酯(292mg,1.31mmol)在6M盐酸(10mL)中的溶液回流加热3小时并冷却至室温。将溶剂通过蒸发去除以得到灰白色固体，将其由乙腈(3x 30mL)共沸，得到为灰白色粉末的6-吗啉代哒嗪-3-甲酸盐酸盐。
产量：318mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92(d,J＝9.7Hz,1H),7.40(d,J＝9.7Hz,1H),3.78-3.70(m,8H)。酸和HCl质子被水峰掩盖。
(4-(2-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003990678480001371
在室温下向(4-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.50g,5.37mmol)在1,4-1,4-二氧杂环己烷(20mL)和水(5mL)中的脱气溶液中加入碳酸钠(2.28g,21.49mmol)、2-甲基吡啶-3-硼酸(1.10g,8.06mmol)和与二氯甲烷络合的[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)(439mg,0.537mmol)。将反应在100℃加热24小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯(40mL)并将各层分离。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并通过蒸发浓缩以得到残余物，将其通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-80％乙酸乙酯/环己烷)，得到为橙色固体的(4-(2-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯。
产量：682mg(43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.62(s,1H),8.48(dd,J＝1.6,4.7Hz,1H),7.96(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.40(s,1H),7.34(dd,J＝4.7,7.6Hz,1H),2.66(s,3H),1.56(s,9H)。
4-(2-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-胺的合成
Figure BDA0003990678480001372
向(4-(2-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(682mg,2.34mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷(7mL)。将反应在室温下搅拌24小时，然后在40℃搅拌3小时。将反应冷却至室温并加入乙酸乙酯(50mL)。混合物用饱和碳酸氢钠中和并分离各层。水层进一步用乙酸乙酯(50mL)萃取，将有机层合并，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液通过蒸发浓缩，得到为橙色固体的4-(2-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-胺。
产量：474mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(dd,J＝1.8,4.9Hz,1H),7.91(dd,J＝1.8,7.9Hz,1H),7.26(dd,J＝4.9,7.9Hz,1H),7.08(s,2H),6.78(s,1H),2.63(s,3H)。
4-(4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成(方法2)
Figure BDA0003990678480001373
在室温下，在氮气气氛下，向4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(1.00g,4.75mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]苯甲酸(2.18g,7.12mmol)、DMAP(0.58g,4.75mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.09g,5.70mmol)。将所得混合物在100℃在氮气气氛下搅拌16小时。冷却至室温后，所得混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤(3x 50mL)并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用1％-40％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到为灰白色固体的4-(4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯：
产量：1.70g(72％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.08(s,1H),7.85(d,J＝8.9Hz,2H),7.80(dd,J＝1.9,7.6,Hz,1H),7.49-7.40(m,2H),7.37-7.20(m,2H),6.90(d,J＝8.9Hz,2H),3.61(t,J＝5.3Hz,4H),3.35(t,J＝5.3Hz,4H),1.51(s,9H)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.47(s,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,2H),7.91(dd,J＝1.9,7.7Hz,1H),7.63(s,1H),7.57(dd,J＝1.5,7.8Hz 1H),7.45(td,J＝1.5,7.5,1H),7.39(td,J＝1.8,7.6Hz,1H),7.04(d,J＝8.9Hz,2H),3.47(t,J＝6.3Hz,4H),3.35(t,J＝6.3Hz,4H),1.43(s,9H)。
m/z:[ESI+]499,501(M+H)+。
4-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001381
在室温下，在氮气气氛下，向4-溴苯甲酸甲酯(2.00g,9.30mmol)、碳酸钾(2.57g,18.60mmol)和2-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.15g,13.93mmol)在1,4-二氧杂环己烷(20mL)和水(4mL)中的混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(3.22g,2.79mmol)。将所得混合物在85℃搅拌3小时。冷却至室温后，将所得混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0–16％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到为灰白色固体的4-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯。
产量：1.00g(46％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),6.33-6.30(m,1H),3.94(s,3H),3.43-3.34(m,2H),2.96-2.88(m,2H),2.78-2.70(m,2H)。无MS信号。
4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001391
在室温下在氮气气氛下向4-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯(0.40g,1.71mmol)在甲醇(8mL)中的搅拌溶液中加入氧化铂(IV)(0.80g,3.52mmol)。将所得混合物在室温下在氢气气氛(1.5atm)下搅拌过夜。将所得混合物过滤并且滤饼用甲醇(3×2mL)洗涤。将合并的洗出物和滤液在减压下浓缩。残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：WelFlash TM C18-I,20-40μm,330g；洗脱剂A：水(加10mmol/LNH4HCO3)；洗脱剂B：乙腈；梯度：38％-58％ B，经25分钟；流速：90mL/min；检测器：UV 220/254nm。将含有所需产物的级份收集并在减压下浓缩，得到为灰白色固体的4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯。
产量：0.18g(45％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),3.84(s,3H),2.86-2.73(m,2H),2.69-2.61(m,3H),2.07-2.01(m,2H),1.80-1.65(m,2H)。无MS信号。
4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001392
在0℃向4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯(0.18g,0.76mmol)在甲醇(16mL)中的搅拌溶液中加入水(3mL)、过氧单硫酸钾
Figure BDA0003990678480001393
(0.48g,1.56mmol)和丙酮(4mL。在室温下搅拌所得混合物过夜。将混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0–50％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到为灰白色固体的4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯。
产量：160mg(78％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.92(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.44-3.27(m,2H),3.18-3.08(m,2H),3.08-2.98(m,1H),2.16-2.04(m,4H)。无MS信号。
4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001401
在室温下向4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯(160mg,0.596mmol)在水(2mL)和THF(2mL)中的搅拌溶液中加入一水合氢氧化锂(100mg,2.383mmol)。在室温下搅拌所得混合物过夜。用2M HCl水溶液将溶液的pH值调节至5并且在减压下浓缩混合物。残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：WelFlash TM C18-I,20-40μm,330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L HCOOH)；洗脱剂B：乙腈；梯度：5％-20％B，经25分钟；流速：80mL/min；检测器：UV 220/254nm。将所需级分收集并在减压下浓缩，得到为灰白色固体的4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸。
产量：142mg(94％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(br s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),3.38-3.28(m,2H),3.19-3.08(m,2H),3.08-2.96(m,1H),2.16-2.05(m,4H).m/z:[ESI-]253(M-H)-。
5-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001402
按照与对合成4-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，由5-溴吡啶甲酸甲酯(2.40g,11.11mmol)和2-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.50g,11.06mmol)制备5-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯，并且分离为黄色固体。
产量：1.71g(66％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.0Hz,1H),7.98(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.58-6.48(m,1H),3.88(s,3H),3.33-3.38(m,2H),2.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.71-2.65(m,2H).m/z:[ESI+]236(M+H)+。
5-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001403
按照与对合成4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，由5-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯(1.71g,7.27mmol)制备化合物5-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯，并且分离为灰白色固体。
产量：0.83g(48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),3.87(s,3H),2.86-2.72(m,3H),2.72-2.63(m,2H),2.12-2.01(m,2H),1.86-1.70(m,2H).m/z:[ESI+]238(M+H)+。
5-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001411
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，由5-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯(0.80g,3.37mmol)和过氧单硫酸钾
Figure BDA0003990678480001412
(4.31g,14.04mmol)制备化合物5-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯，并且分离为灰白色固体。
产量：0.65g(72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.39-3.28(m,2H),3.20-3.07(m,3H),2.20-2.10(m,4H).m/z:[ESI+]270(M+H)+。
5-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001413
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由5-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯(0.50g,1.86mmol)和一水合氢氧化锂(0.30g,7.15mmol)制备化合物5-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡啶甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：0.30g(63％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.10(br s,1H),8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),3.40-3.28(m,2H),3.19-2.99(m,3H),2.21-2.09(m,4H).m/z:[ESI+]256(M+H)+。
5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001421
按照与对合成4-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，由5-溴吡啶甲酸甲酯(216mg,1.00mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(210mg,1.00mmol)制备化合物5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯，并且分离为灰白色固体。
产量：120mg(55％)。m/z:[ESI+]220(M+H)+。
5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001422
按照与对合成4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，由5-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯(100mg,0.456mmol)制备化合物5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯，并且分离为灰白色固体。
产量：50mg(50％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.89(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),3.03-3.94(m,2H),3.87(s,3H),3.51-3.41(m,2H),3.02-2.90(m,1H),1.77-1.68(m,4H).m/z:[ESI+]222(M+H)+。
5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001423
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶甲酸甲酯(50mg,0.226mmol)和一水合氢氧化锂(38mg,0.906mmol)制备化合物5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：39mg(83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),4.21-4.09(m,2H),3.58(dt,J＝3.2,11.6Hz,2H),3.03-2.87(m,1H),1.97-1.76(m,4H)。未观察到羧酸OH质子。m/z:[ESI+]208(M+H)+。
双(2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯的合成
Figure BDA0003990678480001431
在0℃向2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸苄酯(3.80g,18.70mmol)、高碘酸钠(16.00g,74.80mmol)和2,6-二甲基吡啶(4.01g,37.42mmol)在乙酸乙酯(40mL)和水(40mL)中的搅拌混合物中加入二水合锇酸钾(VI)(0.34g,0.92mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。所得混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0–9％甲醇/DCM洗脱，得到为深棕色半固体的双(2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯。
产量：3.30g(75％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.44-7.25(m,5H),5.09(s,2H),3.35(s,4H)。未观察到醛CH质子。无MS信号。
4-(3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊-1-基)哌嗪-1-甲酸苄酯的合成
Figure BDA0003990678480001432
在0℃向3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(0.80g,4.50mmol)和双(2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯(1.17g,4.97mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌混合物中加入乙酸(0.95g,15.82mmol)和氰基硼氢化钠(0.99g,15.75mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应通过加入水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：WelFlash TM C18-I,20-40μm,330g；洗脱剂A：水(加10mmol/LNH4HCO3)；洗脱剂B：乙腈；梯度：40％-60％ B，经20分钟；流速：60mL/min；检测器：UV 220/254nm。将所需级份收集并在减压下浓缩，得到为灰白色固体的4-(3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊-1-基)哌嗪-1-甲酸苄酯。
产量：0.58g(37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.42-7.28(m,5H),5.08(s,2H),3.61(s,3H),3.45-3.35(m,4H),2.40-2.27(m,4H),1.96(s,6H).m/z:[ESI+]345(M+H)+。
3-(哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001441
在室温下在氢气气氛(1.5atm)下将4-(3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊-1-基)哌嗪-1-甲酸苄酯(0.58g,1.68mmol)和10wt.％钯/炭(0.18g)在乙酸乙酯(10mL)中的混合物搅拌16小时。将所得混合物过滤并且滤饼用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤。将合并的洗出物和滤液在减压下浓缩，得到为黄色油状物的3-(哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯。
产量：0.27g(76％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.60(s,3H),2.65(t,J＝4.8Hz,4H),2.26(t,J＝4.8Hz,4H),1.93(s,6H)。未观察到脂族NH。m/z:[ESI+]211(M+H)+。
3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001442
在0℃在氮气气氛下向3-(哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.27g,1.28mmol)和三乙胺(0.39g,3.85mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.22g,1.92mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌4小时。将所得混合物在减压下浓缩。残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：WelFlash TM C18-I,20-40μm,120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4CO3)；洗脱剂B：乙腈；梯度：40％-60％ B，经20分钟；流速：60mL/min；检测器：UV 220/254nm。将所需级份收集并在减压下浓缩，得到为浅黄色固体的3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯。
产量：0.26g(70％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.61(s,3H),3.10(t,J＝4.8Hz,4H),2.87(s,3H),2.46(t,J＝4.8Hz,4H),1.97(s,6H).m/z:[ESI+]289(M+H)+。
3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001443
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(260mg,0.902mmol)和一水合氢氧化锂(151mg,3.598mmol)制备化合物3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸，并且分离为灰白色半固体。
产量：210mg(85％)。m/z:[ESI+]275(M+H)+。
3-吗啉代双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001451
在室温下在氮气气氛下，向3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(0.50g,2.81mmol)和碳酸钾(1.95g,14.11mmol)在乙腈(10mL)中的搅拌混合物中加入1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(1.96g,8.45mmol)。将所得混合物在80℃在氮气气氛下搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温并过滤，并且滤饼用DCM(3×20mL)洗涤。将合并的洗出物和滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0–9％甲醇/DCM洗脱，得到为黄色油状物的3-吗啉代双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯。
产量：0.37g(62％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.61(s,3H),3.59-3.54(m,4H),2.38-2.29(m,4H),1.96(s,6H).m/z:[ESI+]212(M+H)+。
3-吗啉代双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001452
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由3-吗啉代双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(0.37g,1.75mmol)和一水合氢氧化锂(0.22g,5.24mmol)制备化合物3-吗啉代双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：0.30g(87％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.59-3.53(m,4H),2.36-2.27(m,4H),1.79(s,6H)。未观察到羧酸质子。m/z:[ESI+]198(M+H)+。
(1r,3r)-3-吗啉代环丁烷-1-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001453
按照与对合成3-吗啉代双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由(1r,3r)-3-氨基环丁烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(0.50g,3.02mmol)和1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(2.10g,9.05mmol)制备化合物(1r,3r)-3-吗啉代环丁烷-1-甲酸甲酯，并且分离为灰白色固体。
产量：0.60g(99％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ3.99(dd,J＝3.2,12.4Hz,2H),3.90(q,J＝8.4Hz,1H),3.74-3.61(m,2H),3.65(s,3H),3.40-3.30(m,2H),3.18-3.09(m,1H),2.98-2.85(m,2H),2.70-2.56(m,2H),2.46-2.36(m,2H).m/z:[ESI+]200(M+H)+。
(1r,3r)-3-吗啉代环丁烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001461
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由(1r,3r)-3-吗啉代环丁烷-1-甲酸甲酯(0.60g,3.01mmol)和一水合氢氧化锂(0.38g,9.06mmol)制备化合物(1r,3r)-3-吗啉代环丁烷-1-甲酸，并且分离为浅黄色半固体。
产量：0.4g(72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.51(br s,1H),3.99-3.74(m,5H),3.27(d,J＝12.4Hz,2H),3.08-2.96(m,1H),2.94-2.81(m,2H),2.79-2.64(m,2H),2.41-2.28(m,2H).m/z:[ESI+]186(M+H)+。
5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001462
在室温下在氮气气氛下，向5-溴吡啶甲酸甲酯(0.63g,2.92mmol)和2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮盐酸盐(0.50g,2.44mmol)在DMF(12mL)中的搅拌混合物中加入9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(0.28g,0.48mmol)、乙酸钯(II)(55mg,0.245mmol)和碳酸铯(2.39g,7.34mmol)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温，过滤并且滤饼用DMF(3×2mL)洗涤。将合并的洗出物和滤液在减压下浓缩。残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：WelFlash TM C18-I,20-40μm,330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：乙腈；梯度：25％-45％ B，经25分钟；流速：80mL/min；检测器：UV 220/254nm。将所需级分收集并在减压下浓缩，得到为灰白色固体的5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯。
产量：440mg(59％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(d,J＝2.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),3.91(dt,J＝4.0,13.6Hz,2H),3.81(s,3H),3.35-3.25(m,5H),3.13-3.01(m,2H),1.99(t,J＝6.8Hz,2H),1.78-1.70(m,2H),1.45(dd,J＝4.0,13.6Hz,2H).m/z:[ESI+]304(M+H)+。
5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001471
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯(0.44g,1.45mmol)和一水合氢氧化锂(0.18g,4.29mmol)制备化合物5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：0.3g(71％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(d,J＝2.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),3.79(d,J＝12.8Hz,2H),3.31(t,J＝6.8Hz,2H),2.98(t,J＝12.4Hz,2H),2.74(s,3H),1.97(t,J＝6.8Hz,2H),1.74(dt,J＝4.0,12.8Hz,2H),1.42(d,J＝13.2Hz,2H)。未观察到羧酸质子。m/z:[ESI+]290(M+H)+。
5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001472
按照与对合成5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯所述类似的程序，由5-溴吡啶甲酸甲酯(1.80g,8.33mmol)和2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷(1.20g,9.43mmol)制备化合物5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶甲酸甲酯，并且分离为灰白色固体。
产量：1.40g(64％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),4.50(s,4H),3.96(s,3H),3.37-3.27(m,4H),2.05-1.97(m,4H).m/z:[ESI+]263(M+H)+。
5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001473
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶甲酸甲酯(1.40g,5.34mmol)和一水合氢氧化锂(0.67g,15.97mmol)制备化合物5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：1.20g(91％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.29(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.33(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),4.34(s,4H),3.27(t,J＝5.6Hz,4H),1.86(t,J＝5.6Hz,4H)。未观察到羧酸质子。m/z:[ESI+]249(M+H)+。
2-甲氧基-4-吗啉代苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001481
按照与对合成5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯所述类似的程序，由4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(500mg,2.04mmol)和吗啉(267mg,3.07mmol)制备化合物2-甲氧基-4-吗啉代苯甲酸甲酯，并且分离为灰白色固体。
产量：300mg(59％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.63(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),3.80(s,3H),3.76-3.71(m,4H),3.70(s,3H),3.30-3.25(m,4H).m/z:[ESI+]252(M+H)+。
2-甲氧基-4-吗啉代苯甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001482
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由2-甲氧基-4-吗啉代苯甲酸甲酯(300mg,1.19mmol)和一水合氢氧化锂(200mg,4.77mmol)制备化合物2-甲氧基-4-吗啉代苯甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：250mg(88％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.81(br s,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),6.57-6.47(m,2H),3.81(s,3H),3.73(t,J＝4.8Hz,4H),3.26(t,J＝4.8Hz,4H).m/z:[ESI+]238(M+H)+。
5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001483
在0℃在氮气气氛下向5-羟基吡啶甲酸甲酯(1.53g,9.99mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入1-甲基哌啶-4-醇(2.30g,19.97mmol)、三苯基膦(3.93g,14.98mmol)和DIAD(3.03g,14.98mmol)。在室温下在氮气气氛下搅拌所得混合物过夜。过滤所得混合物并在减压下浓缩滤液。残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：WelFlash TM C18-I,20-40μm,330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：乙腈；梯度：35％-55％ B，经25分钟；流速：80mL/min；检测器：UV 220/254nm。将所需级份收集并在减压下浓缩，得到为灰白色固体的5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸甲酯。
产量：1.31g(52％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),4.59(tt,J＝4.0,8.0Hz,1H),3.84(s,3H),2.66-2.55(m,2H),2.26-2.13(m,5H),2.02-1.89(m,2H),1.73-1.59(m,2H).m/z:[ESI+]251(M+H)+。
5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001491
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(1.31g,5.23mmol)和一水合氢氧化锂(0.88g,20.97mmol)制备化合物5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：1.15g(93％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),4.80-4.66(m,1H),4.19-4.04(m,2H),3.07-2.93(m,2H),2.51(s,3H),2.17-2.03(m,2H),1.94-1.77(m,2H)。未观察到羧酸质子。m/z:[ESI+]237(M+H)+。
2-氯-4-吗啉代苯甲醛的合成
Figure BDA0003990678480001492
在室温下，向2-氯-4-氟苯甲醛(5.00g,31.53mmol)在DMF(100mL)中的搅拌溶液中加入吗啉(5.51g,63.25mmol)和碳酸钾(8.75g,63.31mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在120℃搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温并用水(300mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0–50％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到为灰白色固体的2-氯-4-吗啉代苯甲醛。
产量：4.72g(66％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.08(s,1H),7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.05-6.96(m,2H),3.75-3.67(m,4H),3.42-3.36(m,4H).m/z:[ESI+]226,228(M+H)+。
2-氯-4-吗啉代苯甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001501
在室温下，向2-氯-4-吗啉代苯甲醛(1.00g,4.43mmol)和2-甲基丁-2-烯(8.00mL)在叔丁醇(40mL)中的搅拌混合物中逐滴加入磷酸二氢钠二水合物(0.86g,5.51mmol)在水(10mL)中的溶液和亚氯酸钠(0.60g,6.65mmol)在水(5mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物过夜。将所得混合物在减压下浓缩。残余物用水(50mL)稀释并用1M HCl水溶液酸化至pH 5。所得混合物用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到为灰白色固体的2-氯-4-吗啉代苯甲酸。
产量：0.85g(79％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.75(br s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),3.74-3.68(m,4H),3.29-3.25(m,4H).m/z:[ESI+]242,244(M+H)+。
2-甲基-4-吗啉代苯甲醛的合成
Figure BDA0003990678480001502
按照与对合成2-氯-4-吗啉代苯甲醛所述类似的程序，由4-氟-2-甲基苯甲醛(1.00g,7.24mmol)和吗啉(1.30g,14.92mmol)制备化合物2-甲基-4-吗啉代苯甲醛，并且分离为灰白色固体。
产量：1.22g(82％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),6.89(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.81(d,J＝2.4Hz,1H),3.79-3.68(m,4H),3.34-3.30(m,4H),2.55(s,3H).m/z:[ESI+]206(M+H)+。
2-甲基-4-吗啉代苯甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001511
按照与对合成2-氯-4-吗啉代苯甲酸所述类似的程序，由2-甲基-4-吗啉代苯甲醛(1.21g,5.89mmol)制备化合物2-甲基-4-吗啉代苯甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：882mg(68％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.26(br s,1H),7.77(d,J＝9.6Hz,1H),6.81-6.77(m,2H),3.76-3.68(m,4H),3.27-3.18(m,4H),2.51(s,3H).m/z:[ESI+]222(M+H)+。
4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲醛的合成
Figure BDA0003990678480001512
按照与对合成2-氯-4-吗啉代苯甲醛所述类似的程序，由4-氟-2-(三氟甲基)苯甲醛(1.00g,5.21mmol)和吗啉(0.90g,10.33mmol)制备化合物4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲醛，并且分离为灰白色固体。
产量：916mg(68％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(q,J＝2.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.40-7.16(m,2H),3.84-3.69(m,4H),3.48-3.40(m,4H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ-55.81.m/z:[ESI+]260(M+H)+。
4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001513
按照与对合成2-氯-4-吗啉代苯甲酸所述类似的程序，由4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲醛(0.92g,3.55mmol)制备化合物4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲酸，并且分离为黄色固体。
产量：585mg(60％)。m/z:[ESI+]276(M+H)+。
(1r,3r)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001514
在氮气气氛下，在0℃向3-(甲氧基羰基)环丁烷-1-甲酸(1.00g,6.32mmol)、4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(1.47g,6.98mmol)和DIPEA(1.63g,12.61mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中按份加入HATU(3.61g,9.49mmol)。将所得溶液在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。溶液用水(60mL)稀释并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0–30％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到为灰白色固体的(1r,3r)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯(A)(假定)和(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯(B)(假定)。
A:产量：0.81g(37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.23(br s,1H),7.83(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),3.65(s,3H),3.48-3.36(m,1H),3.25-3.15(m,1H),2.55-2.38(m,4H).m/z:[ESI+]351(M+H)+。
B:产量：1.00g(45％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.27(br s,1H),7.83(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),3.62(s,3H),3.38-3.26(m,1H),3.23-3.13(m,1H),2.48-2.34(m,4H).m/z:[ESI+]351(M+H)+。
(1r,3r)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001521
按照与对合成2-氯-4-吗啉代苯甲酸所述类似的程序，由(1r,3r)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯(810mg,2.309mmol)和一水合氢氧化锂(388mg,9.247mmol)制备化合物(1r,3r)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：700mg(90％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.21(br s,2H),7.83(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),3.46-3.36(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.49-2.35(m,4H).m/z:[ESI+]337,339(M+H)+。
4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001522
按照与对合成(1r,3r)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸酯所述类似的程序，由4-(甲氧基羰基)苯甲酸(3.00g,16.65mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(2.46g,11.68mmol)制备化合物4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯，并且分离为灰白色固体。
产量：2.50g(57％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.03(br s,1H),8.24(d,J＝8.4Hz,2H),8.11(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.58(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.51-7.39(m,2H),3.91(s,3H).m/z:[ESI+]373,375(M+H)+。
4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001531
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯(500mg,1.34mmol)和一水合氢氧化锂(225mg,5.36mmol)制备化合物4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸，并且分离为红色固体。
产量：400mg(83％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.30(br s,1H),13.09(br s,1H),8.22(d,J＝8.4Hz,2H),8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.36(m,2H).m/z:[ESI+]359,361(M+H)+。
4-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003990678480001532
按照与对合成5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯所述类似的程序，由5-溴吡啶甲酸甲酯(10.00g,46.29mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(12.93g,69.42mmol)制备化合物4-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并且分离为黄色固体。
产量：7.20g(48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝2.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.66-3.56(m,4H),3.38-3.29(m,4H),1.47(s,9H).m/z:[ESI+]322(M+H)+。
5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成
Figure BDA0003990678480001541
将4-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(25.00g,77.79mmol)溶于HCl在1,4-二氧杂环己烷中的4M溶液(250mL)。将所得溶液在室温下在氮气气氛下搅拌6小时。通过过滤收集沉淀的固体。滤饼用二乙醚(6×80mL)洗涤并在减压下干燥，得到为黄色固体的5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐。
产量：19.60g(98％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.93(br s,2H,NH2 +),8.44(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.76(t,J＝5.6Hz,4H),3.20(t,J＝5.6Hz,4H).m/z:[ESI+]222(M+H)+。
5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001542
按照与对合成3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐(8.00g,31.04mmol)和甲磺酰氯(5.33g,46.53mmol)制备化合物5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯，并且分离为灰白色固体。
产量：3.73g(40％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.42(d,J＝2.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),3.82(s,3H),3.55-3.47(m,4H),3.28-3.22(m,4H),2.93(s,3H).m/z:[ESI+]300(M+H)+。
5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001543
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(1.80g,6.01mmol)和一水合氢氧化锂(1.01g,24.07mmol)制备化合物5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：1.58g(92％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),3.51(t,J＝4.8Hz,4H),3.26(t,J＝4.8Hz,4H),2.93(s,3H)。未观察到羧酸质子。m/z:[ESI+]286(M+H)+。
5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001551
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由4-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.00g,15.56mmol)和一水合氢氧化锂(2.61g,62.20mmol)制备化合物5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：3.07g(64％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.51(br s,1H),8.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),3.51-3.43(m,4H),3.39-3.32(m,4H),1.42(s,9H).m/z:[ESI+]308(M+H)+。
4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成(方法1)
Figure BDA0003990678480001552
在室温下在氮气气氛下，向5-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸(1.00g,3.25mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入CDI(0.79g,4.87mmol)。将所得混合物在氮气气氛下50℃在搅拌2小时以形成A。同时，在室温下在氮气气氛下向4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(0.75g,3.56mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(60％分散体，于矿物油中,0.38g,9.50mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟以形成溶液B。随后，在室温下在氮气气氛下将溶液B逐滴加入到溶液A。将所得溶液在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。所得混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：WelFlash TMC18-I,20-40μm,330g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：乙腈；梯度：50％70％B，经25分钟；流速：80mL/min；检测器：UV 220/254nm。将所需级份收集并在减压下浓缩，得到为黄色固体的4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量：1.39g(85％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.65(br s,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.49(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),3.54-3.47(m,4H),3.47-3.40(m,4H),1.44(s,9H).m/z:[ESI+]500,502(M+H)+。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003990678480001561
按照与对合成5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐所述类似的程序，由4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20.00g,40.00mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐，并且分离为黄色固体。
产量：16.00g(92％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83(br s,1H),9.58(br s,2H,NH.HCl),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.61(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.58(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.49-7.36(m,2H),3.78-3.63(m,4H),3.30-3.17(m,4H).m/z:[ESI+]400,402(M+H)+。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001562
在室温下在氮气气氛下向5-氟吡啶甲酸(1.00g,7.09mmol)和三乙胺(2.15g,21.25mmol)在乙酸乙酯(20mL)中的搅拌混合物中按份加入4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(1.94g,9.21mmol)和T3P(50wt.％，于乙酸乙酯中，13.52g，21.25mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在70℃搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温。将沉淀的固体通过过滤收集并用乙酸乙酯(5×5mL)洗涤，得到为灰白色固体的N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺。
产量：1.50g(63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.08(br s,1H),8.53(d,J＝2.8Hz,1H),8.38(dd,J＝4.4,8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.72-7.61(m,1H),7.59(s,1H),7.50(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.32-7.27(m,1H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ119.38
m/z:[ESI+]334,336(M+H)+。
4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成(方法2)
Figure BDA0003990678480001571
按照与对合成2-氯-4-吗啉代苯甲醛所述类似的程序，由N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺(22.00g,65.91mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(18.42g,98.89mmol)制备化合物4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并且分离为深黄色固体。
产量：32.00g(97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.11(br s,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.32-7.25(m,2H),3.65(t,J＝5.2Hz,4H),3.41(t,J＝5.2Hz,4H),1.52(s,9H).m/z:[ESI+]500,502(M+H)+。
6-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003990678480001572
按照与对合成2-氯-4-吗啉代苯甲醛所述类似的程序，由N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺(1.00g,3.00mmol)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(0.71g,3.58mmol)制备化合物6-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯，并且分离为橙色液体。
产量：1.30g(85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.02(br s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.77(d,J＝2.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.47(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.29-7.23(m,1H),6.79(dd,J＝2.8,8.4Hz,1H),4.18(s,4H),4.15(s,4H),1.46(s,9H).m/z:[ESI+]512,514(M+H)+。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶酰胺2,2,2-三氟乙酸盐的合成
Figure BDA0003990678480001581
在室温下在氮气气氛下将6-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.30g,2.54mmol)和2,2,2-三氟乙酸(13mL)在DCM(13mL)中的混合物搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩，得到为黄色液体的N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶酰胺2,2,2-三氟乙酸盐。
产量：1.30g(97％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.57(br s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.95-7.88(m,2H),7.70(s,1H),7.56(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.49-7.35(m,2H),7.01(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),4.24-4.19(m,8H)。未观察到脂族NH质子。m/z:[ESI+]412,414(M+H)+。
7-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003990678480001582
按照与对合成5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯所述类似的程序，由5-溴吡啶甲酸甲酯(1.60g,7.41mmol)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(1.40g,6.19mmol)制备化合物7-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，并且分离为黄色固体。
产量：2.20g(98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.16(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),3.96(s,3H),3.71(s,4H),3.38-3.29(m,4H),1.94-1.84(m,4H),1.46(s,9H).m/z:[ESI+]362(M+H)+。
5-(2-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001591
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由7-(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(2.00g,5.53mmol)和一水合氢氧化锂(928mg,22.12mmol)制备化合物5-(2-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：1.56g(81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),3.71(s,4H),3.43-3.25(m,4H),1.94-1.79(m,4H),1.47(s,9H)。
未观察到羧酸质子。m/z:[ESI+]348(M+H)+。
7-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003990678480001592
按照与对合成4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述类似的程序，由5-(2-(叔丁氧基羰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶甲酸(1.40g,4.03mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(0.85g,4.03mmol)制备化合物7-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯，并且分离为黄色固体。
产量：0.93g(43％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.04(br s,1H),8.26(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.51-7.47(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.31-7.24(m,2H),3.73(s,4H),3.43-3.33(m,4H),1.96-1.87(m,4H),1.48(s,9H).m/z:[ESI+]540,542(M+H)+。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003990678480001601
按照与对合成5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐所述类似的程序，由7-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯(900mg,1.67mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰胺盐酸盐，并且分离为黑色固体。
产量：682mg(86％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.68(br s,2H,NH.HCl),9.40(br s,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.48-7.35(m,3H),3.75(s,4H),3.49-3.41(m,4H),1.89(t,J＝5.6Hz,4H).m/z:[ESI+]440,442(M+H)+。
5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001602
按照与对合成5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯所述类似的程序，由5-溴吡啶甲酸甲酯(3.80g,17.59mmol)和4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶(5.68g,26.37mmol)制备化合物5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯，并且分离为灰白色固体。
产量：3.50g(57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.15(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),4.02-3.97(m,1H),3.97(s,3H),3.66-3.54(m,2H),3.39-3.25(m,2H),1.95-1.80(m,2H),1.75-1.60(m,2H),0.91(s,9H),0.09(s,6H).m/z:[ESI+]351(M+H)+。
5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001603
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)吡啶甲酸甲酯(1.70g,4.85mmol)和一水合氢氧化锂(814mg,19.40mmol)制备化合物5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)吡啶甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：1.50g(92％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝2.8Hz,1H),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),4.08-3.97(m,1H),3.73-3.55(m,2H),3.42-3.27(m,2H),1.95-1.81(m,2H),1.76-1.62(m,2H),0.93(s,9H),0.11(s,6H)。未观察到羧酸质子。m/z:[ESI+]337(M+H)+。
N-(4-溴噻唑-2-基)-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)吡啶酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001611
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺所述类似的程序，由5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)吡啶甲酸(2.00g,5.94mmol)和4-溴噻唑-2-胺(1.38g,7.71mmol)制备化合物N-(4-溴噻唑-2-基)-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)吡啶酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：2.10g(71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.02(br s,1H),8.23(d,J＝2.8Hz,1H),8.07(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.89(s,1H),4.08-3.95(m,1H),3.69-3.55(m,2H),3.41-3.27(m,2H),1.97-1.81(m,2H),1.77-1.62(m,2H),0.93(s,9H),0.11(s,6H).m/z:[ESI+]497,499(M+H)+。
5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001612
按照与对合成4-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，由N-(4-溴噻唑-2-基)-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)吡啶酰胺(0.40g,0.81mmol)和(2-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(0.27g,1.63mmol)制备化合物5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为浅黄色固体。
产量：0.10g(23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.03(br s,1H),8.27(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.81-7.67(m,1H),7.61-7.50(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.26(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.20(s,1H),4.61(s,2H),4.07-3.95(m,1H),3.72-3.56(m,2H),3.45(s,3H),3.40-3.27(m,2H),1.96-1.83(m,2H),1.77-1.63(m,2H),0.93(s,9H),0.11(s,6H).m/z:[ESI+]539(M+H)+。
(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003990678480001621
按照与对合成5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯所述类似的程序，由(4-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g,3.58mmol)和吡咯烷-2-酮(0.46g,5.40mmol)制备化合物(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯，并且分离为黄色固体。
产量：450mg(44％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(br s,1H),7.34(s,1H),4.03-3.93(m,2H),2.66-2.56(m,2H),2.22-2.06(m,2H),1.56(s,9H).m/z:[ESI+]284(M+H)+。
1-(2-氨基噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮的合成
Figure BDA0003990678480001622
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶酰胺2,2,2-三氟乙酸盐所述类似的程序，除了纯化通过反相快速色谱法用以下条件来实现之外：柱，C18硅胶；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：MeOH；梯度：30％-60％B，经30分钟；流速：80mL/min；检测器：UV 220/254nm；由(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.41mmol)制备化合物1-(2-氨基噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮，并且分离为灰白色固体。
产量：200mg(77％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.06(br s,2H),6.63(s,1H),3.85(t,J＝7.2Hz,2H),2.42(t,J＝8.0Hz,2H),2.06-1.92(m,2H).m/z:[ESI+]184(M+H)+。
5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001623
按照与对合成5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸甲酯所述类似的程序，由5-羟基吡啶甲酸甲酯(153mg,1.00mmol)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(403mg,2.00mmol)制备化合物5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸甲酯，并且分离为黄色固体。
产量：110mg(33％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),4.83-4.70(m,1H),3.80(s,3H),3.74-3.61(m,2H),3.26-3.11(m,2H),2.01-1.87(m,2H),1.61-1.47(m,2H),1.41(s,9H).m/z:[ESI+]337(M+H)+。
5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001631
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸甲酯(100mg,0.30mmol)和一水合氢氧化锂(50mg,1.19mmol)制备化合物5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：79mg(82％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(d,J＝2.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),4.82-4.69(m,1H),3.74-3.60(m,2H),3.26-3.11(m,2H),2.01-1.87(m,2H),1.61-1.47(m,2H),1.41(s,9H)。未观察到羧酸质子。m/z:[ESI+]323(M+H)+。
4-((6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003990678480001632
按照与对合成4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述类似的程序，由5-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸(0.70g,2.17mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(0.46g,2.18mmol)制备化合物4-((6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并且分离为黄色固体。
产量：0.93g(83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.04(br s,1H),8.26(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.51-7.47(m,1H),7.39-7.33(m,1H),7.31-7.24(m,2H),3.65-3.78(m,1H),3.43-3.33(m,4H),1.96-1.87(m,4H),1.48(s,9H).m/z:[ESI+]515,517(M+H)+。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003990678480001641
按照与对合成5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐所述类似的程序，由4-((6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(270mg,0.52mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺盐酸盐，并且分离为灰白色固体。
产量：100mg(42％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.94(br s,1H),8.85(br s,2H,NH.HCl),8.49(d,J＝2.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.58(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.49-7.36(m,3H),4.99-4.87(m,1H),3.33-3.23(m,2H),3.16-3.02(m,2H),2.23-2.09(m,2H),2.00-1.83(m,2H).m/z:[ESI+]415,417(M+H)+。
(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003990678480001642
按照与对合成4-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，由(4-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g,7.16mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.01g,14.33mmol)制备化合物(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯并且分离为灰白色固体。
产量：760mg(38％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.45(br s,1H),6.97(s,1H),6.45(s,1H),4.21(q,J＝2.8Hz,2H),3.78(t,J＝5.6Hz,2H),2.41-2.32(m,2H),1.48(s,9H).m/z:[ESI+]283(M+H)+。
(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003990678480001643
按照与对合成4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，由(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,2.48mmol)制备化合物(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯，并且分离为灰白色固体。
产量：680mg(96％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.34(br s,1H),6.72(s,1H),3.97-3.88(m,2H),3.39(dt,J＝2.0,11.6Hz,2H),2.80-2.75(m,1H),1.84-1.76(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.46(s,9H).m/z:[ESI+]285(M+H)+。
4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-胺的合成
Figure BDA0003990678480001651
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶酰胺2,2,2-三氟乙酸盐所述类似的程序，除了其通过反相快速色谱法用以下条件纯化之外：柱：WelFlash TM C18-I,20-40μm,120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：乙腈；梯度：35％-55％ B，经20分钟；流速：60mL/min；检测器：UV 220/254nm；由(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg,2.46mmol)制备化合物4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-胺，并且分离为灰白色固体。
产量：320mg(71％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ6.82(br s,2H),6.11(s,1H),3.92-3.82(m,2H),3.40-3.34(m,2H),2.65-2.53(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.62-1.46(m,2H).m/z:[ESI+]185(M+H)+。
N-(4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001652
在室温下向N-甲脒基乙酰胺(1.30g,12.86mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中按份加入2-溴-1-(2-氯苯基)乙-1-酮(1.00g,4.28mmol)。使反应混合物经历90℃微波加热20分钟。将混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相：MeOH/水(加10mmmol/L NH4HCO3)，40％至60％梯度，经25分钟；检测器：UV 220/254nm。将所需级份收集并在减压下浓缩，得到为灰白色固体的N-(4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺。
产量：0.50g(50％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.75(br s,1H),11.31(br s,1H),8.03(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.39-7.33(m,1H),7.24-7.18(m,1H),2.09(s,3H).m/z:[ESI+]236,238(M+H)+。
4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-胺的合成
Figure BDA0003990678480001653
在0℃向N-(4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)乙酰胺(1.00g,4.24mmol)在甲醇(5mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入浓硫酸(2.5mL)。使所得溶液经历100℃微波加热30分钟。将所得混合物冷却至室温并用饱和碳酸钠水溶液碱化至pH＝8。将所得混合物过滤并且滤饼用水(3×3mL)洗涤。空气干燥后，分离为棕色固体的4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-胺。
产量：0.50g(61％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.17(s,1H)。未观察到咪唑NH和酰胺基NH质子。m/z:[ESI+]194,196(M+H)+。
4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-胺的合成
Figure BDA0003990678480001661
按照与对合成4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺所述类似的程序，由2-溴-1-(2-(甲氧基甲基)苯基)乙-1-酮(243mg,1.00mmol)和硫脲(91mg,1.20mmol)制备化合物4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-胺，并且分离为灰白色固体。
产量：213mg(97％)。m/z:[ESI+]221(M+H)+。
N-(4-(2-溴苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001662
按照与对合成(1r,3r)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸酯所述类似的程序，由5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸(3.00g,10.51mmol)和4-(2-溴苯基)噻唑-2-胺(2.68g,10.50mmol)制备化合物N-(4-(2-溴苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：2.60g(47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.07(br s,1H),8.28(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.69(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.42-7.37(m,1H),7.30(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),3.56-3.50(m,4H),3.46-3.40(m,4H),2.87(s,3H).m/z:[ESI+]522,524(M+H)+。
5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-(2-乙烯基苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001663
按照与对合成(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯所述类似的程序，由N-(4-(2-溴苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(2.50g,4.79mmol)和乙烯三氟硼酸钾(1.28g,9.56mmol)制备化合物5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-(2-乙烯基苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：0.49g(22％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.06(br s,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.60(m,2H),7.39-7.35(m,2H),7.31(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.09(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H),7.01(s,1H),5.75(dd,J＝1.6,17.6Hz,1H),5.32(dd,J＝1.6,10.8Hz,1H),3.56-3.49(m,4H),3.48-3.37(m,4H),2.87(s,3H).m/z:[ESI+]470(M+H)+。
N-(4-(2-甲酰基苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001671
按照与对合成双(2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯所述类似的程序，由5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-(2-乙烯基苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(100mg,0.213mmol)制备化合物N-(4-(2-甲酰基苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：9mg(9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.02(br s,1H),10.41(s,1H),8.31(d,J＝2.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.02(dd,J＝1.6,7.8Hz,1H),7.74-7.69(m,1H),7.69-7.63(m,1H),7.58-7.45(m,1H),7.32(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.16(s,1H),3.60-3.51(m,4H),3.49-3.40(m,4H),2.88(s,3H).m/z:[ESI+]472(M+H)+。
N-(4-(2-(羟基甲基)苯基)噻唑-2-基)-4-吗啉代苯甲酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001672
按照与对合成4-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，由N-(4-溴噻唑-2-基)-4-吗啉代苯甲酰胺(2.40g,6.52mmol)和(2-(羟基甲基)苯基)硼酸(1.19g,7.83mmol)制备化合物N-(4-(2-(羟基甲基)苯基)噻唑-2-基)-4-吗啉代苯甲酰胺，并且分离为橙色固体。
产量：2.50g(97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.01(br s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.36-7.30(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.08(s,1H),6.97-6.88(m,3H),4.52(s,2H),3.94-3.87(m,4H),3.39-3.29(m,4H)。脂族OH质子未观察到。m/z:[ESI+]396(M+H)+。
乙酸(3-溴吡啶-2-基)甲基酯的合成
Figure BDA0003990678480001681
在室温下在氮气气氛下，向(3-溴吡啶-2-基)甲醇(2.00g,10.64mmol)在THF(40mL)中的搅拌溶液中加入乙酸酐(1.64g,16.06mmol)、吡啶(1.60g,20.23mmol)和DMAP(0.13g,1.06mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用30％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到为无色油状物的乙酸(3-溴吡啶-2-基)甲基酯。
产量：1.93g(79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),7.88(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.15(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),5.33(s,2H),2.18(s,3H).m/z:[ESI+]230,232(M+H)+。
乙酸(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)甲基酯的合成
Figure BDA0003990678480001682
在室温下在氮气气氛下，向乙酸(3-溴吡啶-2-基)甲基酯(1.00g,4.35mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的搅拌溶液中加入双(频哪醇合)二硼(1.63g,6.42)、乙酸钾(1.29g,13.14mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(0.16g,0.22mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在100℃搅拌过夜。将所得混合物冷却至室温并用水(50mL)稀释。所得混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用16％甲醇/DCM洗脱，得到为黑色油状物的乙酸(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)甲基酯。
产量：375mg(31％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),8.13(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.26(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),5.46(s,2H),2.14(s,3H),1.36(s,12H).m/z:[ESI+]278(M+H)+。
2-(甲氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶的合成
Figure BDA0003990678480001691
按照与对合成乙酸(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)甲基酯所述类似的程序，由3-溴-2-(甲氧基甲基)吡啶(1.00g,4.95mmol)和双(频哪醇合)二硼(1.89g,7.42mmol)制备化合物2-(甲氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶，并且分离为黑色油状物。
产量：428mg(35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),4.78(s,2H),3.46(s,3H),1.38(s,12H).m/z:[ESI+]250(M+H)+。
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯的合成
Figure BDA0003990678480001692
按照与对合成乙酸(3-溴吡啶-2-基)甲基酯所述类似的程序，利用修改条件，使用DMF作为溶剂和三乙胺作为碱，由5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐(15.00g,58.20mmol)制备化合物5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯。产物分离为灰白色固体。
产量：10.28g(67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),3.97(s,3H),3.84-3.79(m,2H),3.71-3.65(m,2H),3.46-3.41(m,2H),3.40-3.35(m,2H),2.17(s,3H).m/z:[ESI+]264(M+H)+。
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶甲酸的合成
Figure BDA0003990678480001693
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯(10.00g,37.98mmol)制备化合物5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶甲酸，并且分离为灰白色固体。
产量：4.20g(44％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(d,J＝2.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.35(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),3.65-3.51(m,4H),3.40(d,J＝5.6Hz,2H),3.33(d,J＝5.6Hz,2H),2.05(s,3H)。未观察到羧酸OH质子。m/z:[ESI+]250(M+H)+。
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-溴噻唑-2-基)吡啶酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001701
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺所述类似的程序，由5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶甲酸(4.40g,17.65mmol)和4-溴噻唑-2-胺(4.08g,22.79mmol)制备化合物5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-溴噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：4.37g(60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.01(br s,1H),8.25(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.91(s,1H),3.88-3.79(m,2H),3.73-3.65(m,2H),3.50-3.45(m,2H),3.45-3.37(m,2H),2.18(s,3H).m/z:[ESI+]410,412(M+H)+。
5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001702
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺所述类似的程序，由5-溴吡啶甲酸(5.00g,24.75mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(7.82g,37.12mmol)制备化合物5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为浅黄色固体。
产量：9.41g(96％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.29(br s,1H),8.91(s,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d,J＝7.6Hz,1H),7.77(s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.34(m,2H).m/z:[ESI+]394,396,398(M+H)+。
4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)烟酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003990678480001703
在室温下在氮气气氛下，向5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(50mg,0.13mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(59mg,0.32mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入三乙胺(51mg,0.51mmol)、乙酸钯(II)(6mg,0.03mmol)和9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)氧杂蒽(15mg,0.03mmol)。将所得混合物在100℃在一氧化碳气氛(1.5个大气压力)下搅拌16小时。将所得混合物冷却至室温并通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：WelFlash TM C18-I,20-40μm,120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：乙腈；梯度：60％-80％ B，经20分钟；流速：60mL/min；检测器：UV 220/254nm。将所需级分收集并在减压下浓缩，得到为灰白色固体的4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)烟酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
产量：30mg(45％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.29(br s,1H),8.81(dd,J＝0.8,2.0Hz,1H),8.26(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),8.15(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.58(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),3.52-3.42(m,4H),3.42-3.31(m,4H),1.42(s,9H).m/z:[ESI+]528,530(M+H)+。
(1-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003990678480001711
按照与对合成4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)烟酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述类似的程序，由5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(0.40g,1.01mmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.30g,1.50mmol)制备化合物(1-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，并且分离为灰白色固体。
产量：0.12g(23％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.07(br s,1H),8.26(d,J＝2.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.49(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.39-7.34(m,1H),7.31-7.24(m,2H),4.51(br s,1H),3.94-3.83(m,2H),3.79-3.67(m,1H),3.16-2.98(m,2H),2.19-2.08(m,2H),1.60-1.49(m,2H),1.48(s,9H).m/z:[ESI+]514,516(M+H)+。
N-(4-溴噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001712
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺所述类似的程序，由5-氟吡啶甲酸(35.94g,254.71mmol)和4-溴噻唑-2-胺(38.00g,212.24mmol)制备化合物N-(4-溴噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺，并且分离为浅黄色固体。
产量：55.00g(86％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.04(br s,1H),8.56-8.46(m,1H),8.39-8.28(m,1H),7.74-7.60(m,1H),6.96(s,1H).m/z:[ESI+]302,304(M+H)+。
4-(6-((4-溴噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003990678480001721
按照与对合成2-氯-4-吗啉代苯甲醛所述类似的程序，由N-(4-溴噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺(25.00g,82.75mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(18.49g,99.27mmol)制备化合物4-(6-((4-溴噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，并且分离为黄色固体。
产量：30.00g(77％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.99(br s,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.36(s,1H),3.53-3.47(m,4H),3.47-3.40(m,4H),1.43(s,9H).m/z:[ESI+]468,470(M+H)+。
N-(4-溴噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003990678480001722
按照与对合成5-(哌嗪-1-基)吡啶甲酸甲酯盐酸盐所述类似的程序，由4-(6-((4-溴噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(468mg,1.00mmol)制备化合物N-(4-溴噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐，并且分离为灰白色固体。
产量：354mg(88％)。m/z:[ESI+]368,370(M+H)+。
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-溴噻唑-2-基)吡啶酰胺的合成(方法2)
Figure BDA0003990678480001723
按照与对合成乙酸(3-溴吡啶-2-基)甲基酯所述类似的程序，利用修改条件，使用DMF作为溶剂和三乙胺作为碱，由N-(4-溴噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(300mg,0.74mmol)制备化合物5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-溴噻唑-2-基)吡啶酰胺。产物分离为灰白色固体。
产量：268mg(88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.01(s,1H),8.25(d,J＝2.8Hz,1H),8.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.91(s,1H),3.80-3.88(m,2H),3.67-3.74(m,2H),3.52-3.37(m,4H),2.18(s,3H).m/z:[ESI+]410,412(M+H)+。
5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基吡啶酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001731
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺所述类似的程序，由5-溴-3-甲基吡啶甲酸(315mg,1.46mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(399mg,1.89mmol)制备化合物5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：447mg(75％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.36(br s,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.50-7.35(m,2H),2.59(s,3H).m/z:[ESI+]408,410,412(M+H)+。
4-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001732
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺所述类似的程序，由4-溴噻吩-2-甲酸(500mg,2.42mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(660mg,3.13mmol)制备化合物4-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：600mg(62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.13(br s,1H),7.71-7.63(m,1H),7.46(d,J＝2.8Hz,1H),7.45-7.33(m,3H),7.26-7.18(m,2H).m/z:[ESI+]399,401,403(M+H)+。
5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001733
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺所述类似的程序，由5-溴噻吩-2-甲酸(500mg,2.42mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(660mg,3.13mmol)制备化合物5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：873mg(90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.98(br s,1H),7.57(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.34(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.23-7.12(m,2H),7.05(d,J＝4.0Hz,1H),6.84(d,J＝4.0Hz,1H).m/z:[ESI+]399,401,403(M+H)+。
4-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基苯甲酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001741
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺所述类似的程序，由4-溴-2-甲基苯甲酸(500mg,2.33mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(640mg,3.04mmol)制备化合物4-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基苯甲酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：900mg(95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.19(br s,1H),7.53(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.37(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.24-7.13(m,4H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),2.35(s,3H).m/z:[ESI+]407,409,411(M+H)+。
N-(4-溴噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001742
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺所述类似的程序，由5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸(900mg,3.15mmol)和4-溴噻唑-2-胺(847mg,4.73mmol)制备化合物N-(4-溴噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：800mg(57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.02(br s,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.92(s,1H),3.57-3.52(m,4H),3.48-3.41(m,4H),2.88(s,3H).m/z:[ESI+]446,448(M+H)+。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001743
按照与对合成(1r,3r)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由3-氧代环丁烷-1-甲酸(380mg,3.33mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(500mg,2.37mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺，并且分离为黄色半固体。
产量：400mg(55％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.58(br s,1H),7.83(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.56(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.47-7.35(m,2H),3.55-3.45(m,1H),3.35-3.34(m,2H),3.33-3.32(m,2H).m/z:[ESI+]307,309(M+H)+。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-氧代环己烷-1-甲酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001751
按照与对合成(1r,3r)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由4-氧代环己烷-1-甲酸(0.47g,3.31mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(0.50g,2.37mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-氧代环己烷-1-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：0.60g(76％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.42(br s,1H),7.84(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.33(m,2H),3.05-2.92(m,1H),2.49-2.38(m,2H),2.37-2.28(m,2H),2.22-2.13(m,2H),1.96-1.83(m,2H).m/z:[ESI+]335,337(M+H)+。
3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯的合成
Figure BDA0003990678480001752
在室温下在氮气气氛下，向3-羟基丙酸乙酯(1.50g 12.70mmol)和咪唑(2.59g,38.04mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入叔丁基二苯基氯硅烷(4.19g 15.24mmol)。将所得溶液在室温下在氮气气氛下搅拌2天。将所得混合物在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用0–10％乙酸乙酯/石油醚洗脱，得到为无色油状物的3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯。
产量：3.80g(84％)。无可得1H NMR和MS数据。
3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酸的合成
Figure BDA0003990678480001761
按照与对合成4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸所述类似的程序，由3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯(3.80g,10.66mmol)和一水合氢氧化锂(2.24g,53.38mmol)制备化合物3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酸，并且分离为无色油状物。
产量：2.50g(71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝1.6,8.0Hz,4H),7.50-7.37(m,6H),3.99(t,J＝6.4Hz,2H),2.64(t,J＝6.4Hz,2H),1.08(s,9H)。未观察到羧酸OH质子。无可得MS数据。
5-(4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺的合成
Figure BDA0003990678480001762
按照与对合成(1r,3r)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(420mg,0.96mmol)和3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酸(470mg,1.43mmol)制备化合物5-(4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：500mg(73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.04(br s,1H),8.21(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.69(dd,J＝1.6,8.0Hz,4H),7.54(s,1H),7.49(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.48-7.34(m,7H),7.31-7.25(m,1H),7.21(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),4.08(t,J＝6.8Hz,2H),3.87-3.77(m,2H),3.70-3.59(m,2H),3.45-3.34(m,2H),3.34-3.25(m,2H),2.68(t,J＝6.8Hz,2H),1.08(s,9H).m/z:[ESI+]710,712(M+H)+。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(中间体和化合物334)的合成
Figure BDA0003990678480001771
在室温下在氮气气氛下用HCl在1,4-二氧杂环己烷中的4M溶液(30mL)处理4-(4-[[4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基]苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.70g,3.41mmol)1小时。将所得混合物在减压下浓缩。残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：Spherical C18,20-40um,330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：50％ B-70％ B，经20分钟；检测器：UV 254/220nm。将含有所需产物的级份收集并在减压下浓缩，得到为灰白色固体的N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺：
产量：0.76g(56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.47(br s,1H),8.10(d,J＝8.9Hz,2H),7.92(dd,J＝1.9,7.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.57(dd,J＝1.4,7.8Hz,1H),7.45(td,J＝1.5,7.5Hz,1H),7.39(td,J＝1.9,7.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,2H),3.26(t,J＝6.3Hz,4H),2.83(t,J＝6.3Hz,4H)。哌嗪NH质子不可见。m/z:[ESI+]399,401(M+H)+,(C20H19ClN4OS)。
本发明化合物的合成细节
N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物300)的合成
Figure BDA0003990678480001772
向N-(4-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(120mg,0.383mmol)和(2,4-二氯苯基)硼酸(146mg,0.766mmol)在1,4-二氧杂环己烷(3mL)中的混合物中加入与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(31mg,0.038mmol)和碳酸钠(122mg,1.15mmol)在水(0.3mL)中的溶液。将反应混合物在120℃微波加热1小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(15mL)和盐水(10mL)之间分配。水相用乙酸乙酯(2×15mL)萃取并且将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到为无色固体的N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺。
产量：31mg(21％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.67(s,1H),8.17-8.14(m,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.73(m,2H),7.57(dd,J＝2.2,8.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),3.88(s,3H).m/z:[ESI+]379(M+H)+,(C17H12Cl2N2O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物304)的合成
Figure BDA0003990678480001781
按照与对合成N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺所述类似的程序，由(2-氯苯基)硼酸制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：34mg(26％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.65(s,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,2H),7.92(dd,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.60-7.57(m,1H),7.50-7.38(m,2H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),3.88(s,3H).m/z:[ESI+]345(M+H)+,(C17H13ClN2O2S)。
N-(4-(2,4-二甲基苯基)噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物301)的合成
Figure BDA0003990678480001782
按照与对合成N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺所述类似的程序，由(2,4-二甲基苯基)硼酸制备化合物N-(4-(2,4-二甲基苯基)噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺，并且分离为深棕色固体。
产量：45mg(35％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.54(br s,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,2H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(s,1H),7.15-7.06(m,4H),3.87(s,3H),2.44(s,3H),2.32(s,3H).m/z:[ESI+]339(M+H)+,(C19H18N2O2S)。
N-(4-(3,5-二甲基苯基)噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物305)的合成
Figure BDA0003990678480001783
按照与对合成N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺所述类似的程序，由(3,5-二甲基苯基)硼酸制备化合物N-(4-(3,5-二甲基苯基)噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：51mg(39％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.55(s,1H),8.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(m,3H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(s,1H),3.88(s,3H),2.34(s,6H).m/z:[ESI+]339(M+H)+,(C19H18N2O2S)。
N-(4-(3,5-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(化合物315)的合成
Figure BDA0003990678480001791
按照与对合成N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺所述类似的程序，由(3,5-二氯苯基)硼酸制备化合物N-(4-(3,5-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺并且分离为灰白色固体。
产量：43mg(18％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.61(br s,1H),8.16(d,J＝8.9Hz,2H),8.04(d,J＝2.0Hz,2H),7.98(s,1H),7.58(dd,J＝1.9,1.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H),3.88(s,3H).m/z:[ESI+]379(M+H)+,(C17H12Cl2N2O2S)。
N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(化合物302)的合成
Figure BDA0003990678480001792
向4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-胺(130mg,0.530mmol)和苯甲酸(130mg,1.06mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.44mL,3.18mmol)，然后加入T3P溶液(50％，于乙酸乙酯中,0.95mL,3.18mmol)。将反应混合物在40℃加热5小时。冷却至室温后，将混合物在DCM(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)之间分配。水层用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到为灰白色固体的N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺。
产量：31mg(17％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),8.15(d,J＝7.6Hz,2H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(s,2H),7.67(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),7.61-7.54(m,3H).m/z:[ESI+]349(M+H)+,(C16H10Cl2N2OS)。
4-氯-N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺(化合物303)的合成
Figure BDA0003990678480001793
向4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-胺(130mg,0.530mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中加入4-氯苯甲酰氯(0.1mL,0.796mmol)，然后加入DMAP(65mg,0.530mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物在DCM(10mL)和饱和水溶液碳酸氢钠(10mL)之间分配。水层用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到为灰白色固体的4-氯-N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺。
产量：11mg(5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.96-12.93(br s,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,2H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.77-7.72(m,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H).m/z:[ESI+]383(M+H)+,(C16H9Cl3N2OS)。
N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺(化合物307)的合成
Figure BDA0003990678480001801
按照与对合成N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺所述类似的程序，由4-甲基苯甲酸制备化合物N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-甲基苯甲酰胺，并且分离为棕色固体。
产量：92mg(52％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.76-7.74(m,2H),7.57(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,2H),2.42(s,3H).m/z:[ESI+]363(M+H)+,(C17H12Cl2N2OS)。
N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-氟苯甲酰胺(化合物308)的合成
Figure BDA0003990678480001802
按照与对合成N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺所述类似的程序，由4-氟苯甲酸制备化合物N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)-4-氟苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：14mg(8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.88(br s,1H),8.23(dd,J＝5.3,8.6Hz,2H),7.96(d,J＝8.6Hz,1H),7.76(s,2H),7.57(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8,8.8Hz,2H).m/z:[ESI+]367(M+H)+,(C16H9Cl2FN2OS)。
N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺(化合物306)的合成
Figure BDA0003990678480001803
按照与对合成N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺所述类似的程序，由四氢-2H-吡喃-4-甲酸制备化合物N-(4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺，并且分离为米色固体。
产量：11mg(6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.34(br s,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.54(dd,J＝1.9,8.5Hz,1H),3.93(d,J＝10.6Hz,2H),3.41-3.35(m,2H),2.83-2.74(m,1H),1.81-1.65(m,4H).m/z:[ESI+]357(M+H)+,(C15H14Cl2N2O2S)。
4-甲氧基-N-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺(化合物316)的合成
Figure BDA0003990678480001811
在室温下向N-(4-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(100mg,0.319mmol)和吡啶-3-基硼酸(78mg,0.639mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的脱气混合物中加入与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(26mg,0.032mmol)和碳酸钠(102mg,0.96mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在120℃微波加热1小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(15mL)和盐水(10mL)之间分配。将各层分离，并且水相用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到为灰白色固体的4-甲氧基-N-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺。
产量：22mg(22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.68(br s,1H),9.19(s,1H),8.55(d,J＝3.6Hz,1H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.7Hz,2H),7.84(s,1H),7.49(dd,J＝4.8,7.9Hz,1H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),3.87(s,3H).m/z:[ESI+]312(M+H)+,(C16H13N3O2S)。
N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物321)的合成
Figure BDA0003990678480001812
按照与对合成4-甲氧基-N-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺所述类似的程序，由(2-氯-4-氟苯基)硼酸制备化合物N-[4-(2-氯-4-氟-苯基)噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：47mg(34％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.65(br s,1H),8.15(d,J＝8.9Hz,2H),7.95(dd,J＝6.4,8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.58(dd,J＝2.6,8.8Hz,1H),7.39-7.33(m,1H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),3.87(s,3H).m/z:[ESI+]363(M+H)+,(C17H12ClFN2O2S)。N-[4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物325)的合成
Figure BDA0003990678480001821
按照与对合成4-甲氧基-N-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺所述类似的程序，由(2,4-二氟苯基)硼酸制备化合物N-[4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：9mg(7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.65(br s,1H),8.18-8.12(m,1H),8.16(d,J＝9.0Hz,2H),7.54(d,J＝2.6Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.27-7.21(m,1H),7.10(d,J＝9.0Hz,2H),3.87(s,3H).m/z:[ESI+]347(M+H)+,(C17H12F2N2O2S)。
4-甲氧基-N-[4-(4-甲氧基-3-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺(化合物326)的合成
Figure BDA0003990678480001822
在室温下向N-(4-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(120mg,0.383mmol)和(4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(117mg,0.766mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的脱气混合物中加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(27mg,0.038mmol)和碳酸铯(375mg,1.15mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在120℃微波加热1小时。加入另外的(4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(117mg,0.766mmol)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(27mg,0.038mmol)并且将反应在120℃微波加热1.5小时。加入另外的(4-甲氧基吡啶-3-基)硼酸(117mg,0.766mmol)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(27mg,0.038mmol)，并且将反应在120℃微波加热另外1.5小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(15mL)和盐水(10mL)之间分配。将各层分离，并且水相用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到为灰白色固体的4-甲氧基-N-[4-(4-甲氧基-3-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺。
产量：30mg(23％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.53(br s,1H),9.10(s,1H),8.34(d,J＝5.8Hz,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,2H),7.66(s,1H),7.12(d,J＝5.8Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H),3.94(s,3H),3.80(s,3H).m/z:[ESI+]342(M+H)+,(C17H15N3O3S)。
4-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻唑-2-基]苯甲酰胺(化合物328)的合成
Figure BDA0003990678480001831
在室温下向N-(4-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(120mg,0.383mmol)和(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸(150mg,0.766mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的脱气混合物中加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(27mg,0.038mmol)和碳酸铯(375mg,1.15mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在120℃微波加热1小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(15mL)和盐水(10mL)之间分配。将各层分离，并且水相用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到为灰白色固体的4-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻唑-2-基]苯甲酰胺。
产量：85mg(58％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.55(s,1H),8.26(d,J＝7.6Hz,1H),8.20(d,J＝9.0Hz,2H),7.85(s,1H),7.38-7.33(m,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),4.33-4.29(m,2H),3.92(s,3H),3.88-3.84(m,2H),3.43(s,3H).m/z:[ESI+]385(M+H)+,(C20H20N2O4S)。
4-甲氧基-N-[4-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]苯甲酰胺(化合物331)的合成
Figure BDA0003990678480001832
按照与对合成4-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻唑-2-基]苯甲酰胺所述类似的程序，除了其通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-50％乙酸乙酯/环己烷)之外，由1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑制备化合物4-甲氧基-N-[4-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]苯甲酰胺，并且分离为米色固体。
产量：51mg(42％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.47(s,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,2H),7.93(s,1H),7.73(s,1H),7.14(s,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),3.81(s,3H),3.79(s,3H).m/z:[ESI+]315(M+H)+,(C15H14N4O2S)。
4-甲氧基-N-[4-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺(化合物332)的合成
Figure BDA0003990678480001833
按照与对合成4-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻唑-2-基]苯甲酰胺所述类似的程序，除了其通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-15％乙酸乙酯/环己烷)之外，由2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶制备化合物4-甲氧基-N-[4-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：91mg(70％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49(s,1H),8.39(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),8.11-8.06(m,3H),7.72(s,1H),7.07(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H),3.97(s,3H),3.79(s,3H).m/z:[ESI+]342(M+H)+,(C17H15N3O3S)。
4-甲氧基-N-[4-(4-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺(化合物333)的合成
Figure BDA0003990678480001841
按照与对合成4-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻唑-2-基]苯甲酰胺所述类似的程序，除了其通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-50％乙酸乙酯/环己烷)之外，由4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶制备化合物4-甲氧基-N-[4-(4-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：52mg(42％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.52(s,1H),8.71(s,1H),8.34(d,J＝5.1Hz,1H),8.06(d,J＝9.0Hz,2H),7.41(s,1H),7.26(d,J＝5.1Hz,1H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H),3.80(s,3H),2.43(s,3H).m/z:[ESI+]326(M+H)+,(C17H15N3O2S)。
4-甲氧基-N-[4-(4-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-基]苯甲酰胺(化合物335)的合成
Figure BDA0003990678480001842
在室温下，向5-溴-4-甲基嘧啶(83mg,0.479mmol)、双(频哪醇合)二硼(122mg,0.479mmol)和乙酸钾(165mg,1.68mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的脱气混合物加入与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(39mg,0.048mmol)，并且将反应在氮气气氛下在105℃加热4小时。冷却至室温后，加入于水(0.5mL)中的N-(4-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(60mg,0.192mmol)和碳酸铯(312mg,0.958mmol)并且将混合物在120℃微波加热1小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(15mL)和盐水(10mL)之间分配。将各层分离，并且水相用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-100％乙酸乙酯/环己烷，然后0-10％甲醇/乙酸乙酯)以提供油状固体，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到为灰白色固体的4-甲氧基-N-[4-(4-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-基]苯甲酰胺。
产量：8mg(5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.70(br s,1H),9.08(s,1H),9.02(s,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,2H),7.66(s,1H),7.14(d,J＝9.1Hz,2H),3.91(s,3H),2.75(s,3H).m/z:[ESI+]327(M+H)+,(C16H14N4O2S).
4-甲氧基-N-(4-嘧啶-5-基噻唑-2-基)苯甲酰胺(化合物338)的合成
Figure BDA0003990678480001851
按照与对合成4-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻唑-2-基]苯甲酰胺所述类似的程序，除了其通过柱色谱法在硅胶上(0-50％乙酸乙酯/环己烷)和通过制备型HPLC纯化之外，由嘧啶-5-基硼酸制备化合物4-甲氧基-N-(4-嘧啶-5-基噻唑-2-基)苯甲酰胺，并且分离为无色固体。
产量：2mg(2％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.75(br s,1H),9.33(s,2H),9.16(s,1H),8.15(d,J＝8.9Hz,2H),7.96(s,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,2H),3.87(s,3H).m/z:[ESI+]313(M+H)+,(C15H12N4O2S)。
N-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物337)的合成
Figure BDA0003990678480001852
按照与对合成4-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻唑-2-基]苯甲酰胺所述类似的程序，除了其通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-15％乙酸乙酯/环己烷)之外，由(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)硼酸制备化合物N-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：122mg(86％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.57(s,1H),8.19(d,J＝8.9Hz,2H),7.76-7.70(m,2H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),6.96(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),6.90(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),4.48-4.43(m,2H),4.39-4.34(m,2H),3.91(s,3H).m/z:[ESI+]369(M+H)+,(C19H16N2O4S)。
N-[4-(2-氟苯基)噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺(化合物336)的合成
Figure BDA0003990678480001861
在室温下，向N-(4-溴噻唑-2-基)-4-甲氧基苯甲酰胺(300mg,0.958mmol)和(2-氟苯基)硼酸(268mg,1.92mmol)在1,4-二氧杂环己烷(8mL)中的脱气混合物中加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(68mg,0.096mmol)和碳酸铯(936mg,2.87mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在85℃加热18小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(15mL)和盐水(10mL)之间分配。将各层分离，并且水相用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。将粗产物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-50％乙酸乙酯/环己烷)，得到棕色固体(359mg)。将一部分该材料(50mg)通过制备型HPLC纯化，得到为无色固体的N-[4-(2-氟苯基)噻唑-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺。
产量：34mg(11％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.65(br s,1H),8.19-8.16(m,1H),8.18(d,J＝9.0Hz,2H),7.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),7.40-7.33(m,2H),7.13(d,J＝9.0Hz,2H),3.90(s,3H).m/z:[ESI+]329(M+H)+,(C17H13FN2O2S)。
4-甲氧基-N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺(化合物343)的合成
Figure BDA0003990678480001862
按照与对合成4-甲氧基-N-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻唑-2-基]苯甲酰胺所述类似的程序，除了在制备型HPLC纯化之后将其通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-60％乙酸乙酯/环己烷)之外，由(2-甲基吡啶-3-基)硼酸制备化合物4-甲氧基-N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺，并且分离为无色固体。
产量：20mg(16％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.65(br s,1H),8.49(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),8.15(d,J＝9.0Hz,2H),8.05(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.38(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H),7.12(d,J＝9.0Hz,2H),3.90(s,3H),2.71(s,3H).m/z:[ESI+]326(M+H)+,(C17H15N3O2S)。
6-甲基-N-[4-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物317)的合成
Figure BDA0003990678480001863
在室温下，向N-(4-溴噻唑-2-基)-6-甲基烟酰胺(95mg,0.319mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑(133mg,0.639mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的脱气混合物中加入与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(26mg,0.032mmol)和碳酸钠(102mg,0.96mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在120℃微波加热1小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(15mL)和盐水(10mL)之间分配。将各层分离，并且水相用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到为灰白色固体的N-[4-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺。
产量：20mg(21％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.94(br s,1H),9.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.48-7.45(m,2H),6.63(d,J＝2.0Hz,1H),4.11(s,3H),2.58(s,3H).m/z:[ESI+]300(M+H)+,(C14H13N5OS)。
N-[4-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物319)的合成
Figure BDA0003990678480001871
按照与对合成N-[4-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺所述类似的程序，由2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶制备化合物N-[4-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：27mg(26％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.18(s,1H),8.51(d,J＝7.1Hz,1H),8.39(d,J＝8.1Hz,1H),8.21(d,J＝3.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.49(d,J＝8.1Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),4.09(s,3H),2.61(s,3H)。NH质子被掩盖。m/z:[ESI+]327(M+H)+,(C16H14N4O2S)。
6-甲基-N-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物323)的合成
Figure BDA0003990678480001872
按照与对合成N-[4-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺所述类似的程序，除了在纯化后将其用二乙醚和石油醚研磨之外，由吡啶-3-基硼酸制备化合物N-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：5mg(5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.90(br s,1H),9.09(dd,J＝2.0,13.3Hz,2H),8.47(dd,J＝2.0,4.7Hz,1H),8.28(dd,J＝2.0,8.1Hz,1H),8.23-8.19(m,1H),7.79(s,1H),7.43-7.39(m,1H),7.37(d,J＝8.1Hz,1H),2.50(s,3H).m/z:[ESI+]297(M+H)+,(C15H12N4OS)。
6-甲基-N-(4-嘧啶-5-基噻唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺(化合物340)的合成
Figure BDA0003990678480001881
在室温下向N-(4-溴噻唑-2-基)-6-甲基烟酰胺(114mg,0.383mmol)和嘧啶-5-基硼酸(95mg,0.766mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的脱气混合物中加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(27mg,0.038mmol)和碳酸铯(375mg,1.15mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将反应混合物脱气(N2流)5分钟，密封并在120℃微波加热1小时。用嘧啶-5-基硼酸(95mg,0.766mmol)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(27mg,0.038mmol)再装载反应两次，并在120℃微波分别加热1小时和3小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(15mL)和盐水(10mL)之间分配。将各层分离，并且水相用乙酸乙酯(2×15mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到为灰白色固体的6-甲基-N-(4-嘧啶-5-基噻唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺。
产量：8mg(7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.26(s,2H),9.09(s,1H),9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(dd,J＝2.4,8.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),2.51(s,3H).NH质子被掩盖。m/z:[ESI+]297(M+H)+,(C14H11N5OS)。
N-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物341)的合成
Figure BDA0003990678480001882
按照与对合成6-甲基-N-(4-嘧啶-5-基噻唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺所述类似的程序，由(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)硼酸制备化合物N-[4-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：38mg(27％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.83(br s,1H),9.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.34(dd,J＝2.4,8.2Hz,1H),8.19(dd,J＝2.0,7.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.32(dd,J＝7.5,8.2Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.07(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),4.28-4.24(m,2H),3.84-3.79(m,2H),3.38(s,3H),2.57(s,3H).m/z:[ESI+]370(M+H)+,(C19H19N3O3S)。
N-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物342)的合成
Figure BDA0003990678480001891
按照与对合成6-甲基-N-(4-嘧啶-5-基噻唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺所述类似的程序，由(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)硼酸制备化合物N-[4-(2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂环己烯-5-基)噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：53mg(39％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.86(br s,1H),9.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),6.86(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),4.44-4.40(m,2H),4.34-4.31(m,2H),2.58(s,3H).m/z:[ESI+]354(M+H)+,(C18H15N3O3S)。
6-甲基-N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物344)的合成
Figure BDA0003990678480001892
按照与对合成6-甲基-N-(4-嘧啶-5-基噻唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺所述类似的程序，除了在制备型HPLC纯化之前将其通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-100％乙酸乙酯/环己烷)之外，由(2-甲基吡啶-3-基)硼酸化合物制备6-甲基-N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺，并且分离为无色固体。
产量：26mg(22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.93(s,1H),9.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.47(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),8.36(dd,J＝2.0,8.2Hz,1H),8.01(dd,J＝2.0,7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.46(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H),2.68(s,3H),2.58(s,3H).m/z:[ESI+]311(M+H)+,(C16H14N4OS)。
6-甲基-N-[4-(4-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物347)的合成
Figure BDA0003990678480001901
在室温下向5-溴-4-甲基嘧啶(87mg,0.503mmol)、双(频哪醇合)二硼(128mg,0.503mmol)和乙酸钾(173mg,1.76mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的脱气混合物中加入与二氯甲烷络合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(41mg,0.05mmol)，并将反应在氮气气氛下在105℃加热2小时。冷却至室温后，加入于水(0.5mL)中的N-(4-溴噻唑-2-基)-6-甲基烟酰胺(150mg,0.503mmol)和碳酸铯(328mg,1.01mmol)，并且将混合物在120℃微波加热1小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤，并且将滤液蒸发至干燥。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-100％乙酸乙酯/环己烷，然后0-10％甲醇/乙酸乙酯)以提供橙色固体，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到为灰白色固体的6-甲基-N-[4-(4-甲基嘧啶-5-基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺。
产量：8mg(5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.99(br s,1H),9.15(d,J＝2.4Hz,1H),9.05(s,1H),8.99(s,1H),8.36(dd,J＝2.4,8.2Hz,1H),7.70(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),2.72(s,3H),2.59(s,3H).m/z:[ESI+]312(M+H)+,(C15H13N5OS)。
6-甲基-N-[4-(4-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺(化合物348)的合成
Figure BDA0003990678480001902
按照与对合成6-甲基-N-(4-嘧啶-5-基噻唑-2-基)吡啶-3-甲酰胺所述类似的程序，除了在制备型HPLC纯化之前将其通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-100％乙酸乙酯/环己烷，然后0-10％甲醇/乙酸乙酯)之外，由4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶制备化合物N-[4-(4-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]吡啶-3-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：20mg(8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.35(d,J＝5.0Hz,1H),8.27(dd,J＝2.4,8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,1H),7.27(d,J＝5.0Hz,1H),2.50(s,3H),2.43(s,3H).m/z:[ESI+]311(M+H)+,(C16H14N4OS)。
N-[4-[2-(氮杂环丁-1-基)苯基]噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物350)的合成
Figure BDA0003990678480001911
向1-(2-溴苯基)氮杂环丁烷(150mg,0.707mmol)、四羟基二硼(190mg,2.12mmol)和乙酸钾(208mg,2.12mmol)在乙醇(3mL)中的脱气混合物中加入XPhos Pd G2(56mg,0.071mmol)、XPhos(67mg,0.141mmol)和乙二醇(39μL,0.71mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在80℃加热2小时。冷却至室温后，加入N-(4-溴噻唑-2-基)-6-甲基烟酰胺(169mg,0.566mmol)和碳酸铯(691mg,2.12mmol)，并且将混合物在80℃加热24小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并且滤液用盐水洗涤。将各层分离，并且将有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-100％乙酸乙酯/环己烷)以提供橙色固体，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到为灰白色固体的N-[4-[2-(氮杂环丁-1-基)苯基]噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺。
产量：21mg(9％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.93(br s,1H),9.14(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(dd,J＝2.4,8.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.30(dd,J＝2.0,7.5Hz,1H),7.23(dd,J＝7.2,7.5Hz,1H),7.17(s,1H),6.80(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),6.57(d,J＝7.5Hz,1H),3.56(t,J＝7.3Hz,4H),2.57(s,3H),2.15-2.06(m,2H).m/z:[ESI+]351(M+H)+,(C19H18N4OS)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺(化合物318)的合成
Figure BDA0003990678480001912
在室温下向4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(100mg,0.475mmol)和6-甲基烟酸(130mg,0.95mmol)在无水DCM(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.4mL,2.85mmol)，然后加入T3P溶液(50％，于乙酸乙酯中，0.85mL，2.85mmol)。将反应混合物在40℃加热18小时。冷却至室温后，将混合物在DCM(10mL)与水(10mL)之间分配。将各层分离，并且有机相用水(2×10mL)洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到为灰白色固体的N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺。
产量：36mg(23％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.88(br s,1H),9.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.83(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.50(dd,J＝1.3,7.7Hz,1H),7.41-7.30(m,3H),2.50(s,3H).m/z:[ESI+]330(M+H)+,(C16H12ClN3OS)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物320)的合成
Figure BDA0003990678480001921
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺所述类似的程序，由2-甲基嘧啶-5-甲酸制备化合物N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-2-甲基-嘧啶-5-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：42mg(27％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.0(br s,1H),9.21(s,2H),7.82(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.41-7.29(m,2H),2.65(s,3H).m/z:[ESI+]331(M+H)+,(C15H11ClN4OS)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物322)的合成
Figure BDA0003990678480001922
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺所述类似的程序，由4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸制备化合物N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：80mg(40％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.43(br s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(dd,J＝3.2,7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.57(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),3.34(t,J＝4.8Hz,4H),2.45(t,J＝4.8Hz,4H),2.23(s,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.03(br s,1H),7.81-7.78(m,3H),7.48(s,1H),7.43(dd,J＝1.2,8.0Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),6.90(d,J＝9.2Hz,2H),3.40(t,J＝5.2Hz,4H),2.60(t,J＝4.8Hz,4H),2.39(s,3H).m/z:[ESI+]413(M+H)+,(C21H21ClN4OS)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺(化合物324)的合成
Figure BDA0003990678480001931
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺所述类似的程序，由1-甲基哌啶-4-甲酸制备化合物N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-1-甲基-哌啶-4-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：42mg(27％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.28(s,1H),7.84(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.56(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),2.83(d,J＝11.4Hz,2H),2.50-2.43(m,1H),2.18(s,3H),1.95-1.77(m,4H),1.73-1.61(m,2H).m/z:[ESI+]336(M+H)+,(C16H18ClN3OS)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺(化合物327)的合成
Figure BDA0003990678480001932
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺所述类似的程序，由4-吗啉代苯甲酸制备化合物N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：47mg(17％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.51(s,1H),8.11(d,J＝9.1Hz,2H),7.96(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.09(d,J＝9.1Hz,2H),3.82-3.78(m,4H),3.35–3.33(m,4H).m/z:[ESI+]400(M+H)+,(C20H18ClN3O2S)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲基-吡啶-2-甲酰胺(化合物329)的合成
Figure BDA0003990678480001933
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺所述类似的程序，除了用5-甲基吡啶甲酸和偶联剂再装载反应和在45℃加热另外18小时并且通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-20％乙酸乙酯/环己烷)之外，由5-甲基吡啶甲酸制备化合物N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲基-吡啶-2-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：30mg(13％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.05(s,1H),8.67(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(dd,J＝1.5,7.7Hz,2H),7.81(s,1H),7.62(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),2.50(s,3H).m/z:[ESI+]330(M+H)+,(C16H12ClN3OS)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺(化合物330)的合成
Figure BDA0003990678480001941
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-6-甲基-吡啶-3-甲酰胺所述类似的程序，除了通过用水和二乙醚相继研磨来纯化之外，由5-甲氧基吡嗪-2-甲酸制备化合物N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲氧基-吡嗪-2-甲酰胺，并且分离为米色固体。
产量：73mg(30％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.31(br s,1H),9.02(s,1H),8.51(s,1H),7.97(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),4.10(s,3H).m/z:[ESI+]347(M+H)+,(C15H11ClN4O2S)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(化合物334)的合成
Figure BDA0003990678480001942
在室温下，将4-(4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(320mg,0.641mmol)溶于HCl在1,4-二氧杂环己烷中的4M溶液(1.6mL,6.41mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并且加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)。将形成的沉淀通过过滤收集，用水(2×10mL)洗涤并干燥，得到为灰白色固体的N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酰胺。
产量：142mg(56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.96(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.53-7.41(m,2H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),3.33–3.26(m,4H),2.89–2.83(m,4H)。两个NH质子被掩盖。m/z:[ESI+]399(M+H)+,(C20H19ClN4OS)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡啶-2-甲酰胺(化合物339)的合成
Figure BDA0003990678480001951
在室温下，向4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(150mg,0.712mmol)和5-吗啉代吡啶甲酸(222mg,1.07mmol)在无水乙腈(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.6mL,4.27mmol)，然后加入T3P溶液(50％，于乙酸乙酯中，1.3mL，4.27mmol)。将反应混合物在50℃加热18小时。冷却至室温后，将混合物在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配。将各层分离，并且水相用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-25％乙酸乙酯/环己烷)，得到为灰白色固体的N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡啶-2-甲酰胺。
产量：92mg(32％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.65(s,1H),8.44(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.72(s,1H),7.58(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.51(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),3.79(dd,J＝4.9,4.9Hz,4H),3.41(dd,J＝4.9,4.9Hz,4H).m/z:[ESI+]401(M+H)+,(C19H17ClN4O2S)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-6-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物346)的合成
Figure BDA0003990678480001952
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡啶-2-甲酰胺所述类似的程序，除了用6-吗啉代烟酸和偶联剂再装载反应并在50℃加热另外18小时之外，由6-吗啉代烟酸制备化合物N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-6-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，并且分离为无色固体。
产量：61mg(21％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),8.91(d,J＝2.1Hz,1H),8.25(dd,J＝2.6,9.1Hz,1H),7.92(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.58(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),6.95(d,J＝9.1Hz,1H),3.73-3.69(m,4H),3.68-3.63(m,4H).m/z:[ESI+]401(M+H)+,(C19H17ClN4O2S)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物345)的合成
Figure BDA0003990678480001961
在室温下向4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(150mg,0.712mmol)和2-甲氧基嘧啶-5-甲酸(165mg,1.07mmol)在无水DCM(4mL)中的溶液中加入三乙胺(0.6mL,4.27mmol)，然后加入T3P溶液(50％，于乙酸乙酯中，1.3mL，4.27mmol)。将反应混合物在45℃加热18小时。冷却至室温后，将混合物在DCM(20mL)与水(20mL)之间分配。将各层分离，并且水相用DCM(2×10mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-25％乙酸乙酯/环己烷)，得到灰白色固体，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到为无色固体的N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-2-甲氧基-嘧啶-5-甲酰胺。
产量：38mg(15％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.02(br s,1H),9.25(s,2H),7.91(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.69(s,1H),7.59(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),4.04(s,3H).m/z:[ESI+]347(M+H)+,(C15H11ClN4O2S)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酰胺(化合物358)的合成
Figure BDA0003990678480001962
在室温下向4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(120mg,0.57mmol)和2-吗啉代嘧啶-5-甲酸(179mg,0.854mmol)在无水DCM(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.48mL,3.42mmol)，然后加入T3P溶液(50％，于乙酸乙酯中，1mL，3.42mmol)。将反应混合物在40℃加热2天。冷却至室温后，将混合物在DCM(10mL)与水(10mL)之间分配。将各层分离，并且有机相用水(2×10mL)洗涤。然后将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下浓缩。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-25％乙酸乙酯/环己烷)，得到为无色固体的N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酰胺。
产量：150mg(65％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.72(br s,1H),9.05(s,2H),7.91(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.67(s,1H),7.58(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.49-7.38(m,2H),3.89–3.85(m,4H),3.72–3.68(m,4H).m/z:[ESI+]402(M+H)+,(C18H16ClN5O2S)。
2-甲氧基-N-[4-(4-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物349)的合成
Figure BDA0003990678480001971
在室温下，向N-(4-溴噻唑-2-基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(122mg,0.388mmol)和4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(170mg,0.766mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的脱气混合物中加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基-苯基)膦)二氯化钯(II)(55mg,0.078mmol)和碳酸铯(758mg,2.33mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在120℃微波加热1小时。用4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(170mg,0.766mmol)和双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)-膦)二氯化钯(II)(55mg,0.078mmol)再装载反应，并在120℃微波加热1小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释(20mL)并通过硅藻土过滤。滤液用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发。残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-100％乙酸乙酯/环己烷)，得到黄色固体，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到为灰白色固体的2-甲氧基-N-[4-(4-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]嘧啶-5-甲酰胺。
产量：9mg(4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.99(br s,1H),9.25(s,2H),8.79(s,1H),8.43(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.35(d,J＝5.0Hz,1H),4.04(s,3H),2.51(s,3H).m/z:[ESI+]328(M+H)+,(C15H13N5O2S)。
2-甲氧基-N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物355)的合成
Figure BDA0003990678480001972
在室温下，向N-(4-溴噻唑-2-基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺(150mg,0.476mmol)和(2-甲基吡啶-3-基)硼酸(130mg,0.952mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的脱气混合物中加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(34mg,0.048mmol)和碳酸铯(465mg,1.43mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在120℃微波加热1小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液蒸发并且残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-50％乙酸乙酯/环己烷)，得到为灰白色固体的2-甲氧基-N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]嘧啶-5-甲酰胺。
产量：67mg(43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.03(br s,1H),9.29(s,2H),8.51(dd,J＝1.8,4.7Hz,1H),8.04(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.38(dd,J＝4.7,7.8Hz,1H),4.08(s,3H),2.72(s,3H).m/z:[ESI+]328(M+H)+,(C15H13N5O2S)。
2-甲氧基-N-[4-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻唑-2-基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物356)的合成
Figure BDA0003990678480001981
按照与对合成2-甲氧基-N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]嘧啶-5-甲酰胺所述类似的程序，由2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶制备化合物2-甲氧基-N-[4-(2-甲氧基-3-吡啶基)噻唑-2-基]嘧啶-5-甲酰胺，并且分离为无色固体。
产量：95mg(58％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.93(br s,1H),9.25(s,2H),8.46(dd,J＝1.9,7.5Hz,1H),8.19(dd,J＝1.9,4.9Hz,1H),7.86(s,1H),7.16(dd,J＝4.9,7.5Hz,1H),4.05(s,3H),4.04(s,3H).m/z:[ESI+]344(M+H)+,(C15H13N5O3S)。
N-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺(化合物351)的合成
Figure BDA0003990678480001982
在室温下，向N-(4-溴噻唑-2-基)-4-吗啉代苯甲酰胺(120mg,0.326mmol)和(2-甲氧基苯基)硼酸(99mg,0.652mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的脱气混合物中加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(23mg,0.033mmol)和碳酸铯(319mg,0.978mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在120℃微波加热1小时。用(2-甲氧基苯基)硼酸(99mg,0.652mmol)再装载反应并在120℃微波加热1小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液蒸发并且残余物通过制备型HPLC纯化，得到为灰白色固体的N-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺。
产量：20mg(16％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(br s,1H),8.17(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,2H),7.67(s,1H),7.33(dd,J＝6.8,9.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.07-7.03(m,3H),3.94(s,3H),3.79-3.74(m,4H),3.33-3.29(m,4H).m/z:[ESI+]396(M+H)+,(C21H21N3O3S)。
4-吗啉代-N-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺(化合物352)的合成
Figure BDA0003990678480001991
按照与对合成N-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺所述类似的程序，由吡啶-3-基硼酸制备化合物4-吗啉代-N-[4-(3-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：31mg(26％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.55(br s,1H),9.22(d,J＝1.5Hz,1H),8.58(dd,J＝1.5,4.8Hz,1H),8.35-8.31(m,1H),8.12(d,J＝9.1Hz,2H),7.86(s,1H),7.53(dd,J＝4.8,7.3Hz,1H),7.09(d,J＝9.1Hz,2H),3.83-3.77(m,4H),3.36-3.33(m,4H).m/z:[ESI+]367(M+H)+,(C19H18N4O2S)。
N-[4-(3,5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺(化合物353)的合成
Figure BDA0003990678480001992
按照与对合成N-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺所述类似的程序，由2-(3,5-二甲氧基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷制备化合物N-[4-(3,5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：40mg(29％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.40(br s,1H),8.07(d,J＝9.0Hz,2H),7.70(s,1H),7.15(d,J＝2.3Hz,2H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),6.48(t,J＝2.3Hz,1H),3.81(s,6H),3.78–3.74(m,4H),3.33–3.29(m,4H).m/z:[ESI+]426(M+H)+,(C22H23N3O4S)。
N-[4-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺(化合物354)的合成
Figure BDA0003990678480001993
按照与对合成N-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺所述类似的程序，除了不再装载反应之外，由1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-1H-吡唑制备化合物N-[4-(1-甲基吡唑-4-基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：18mg(15％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.39(br s,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,2H),8.00(s,1H),7.81(s,1H),7.19(s,1H),7.04(d,J＝9.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.78–3.74(m,4H),3.33–3.29(m,4H).m/z:[ESI+]370(M+H)+,(C18H19N5O2S)。
N-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺(化合物357)的合成
Figure BDA0003990678480002001
按照与对合成N-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺所述类似的程序，除了不再装载反应之外，由(3-甲氧基苯基)硼酸制备化合物N-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：40mg(31％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.42(s,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,2H),7.68(s,1H),7.56-7.53(m,2H),7.36(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.05(d,J＝9.2Hz,2H),6.93-6.90(m,1H),3.83(s,3H),3.78–3.74(m,4H),3.33-3.29(m,4H).m/z:[ESI+]396(M+H)+,(C21H21N3O3S)。
4-吗啉代-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺(化合物359)的合成
Figure BDA0003990678480002002
在室温下，向N-(4-溴噻唑-2-基)-4-吗啉代苯甲酰胺(120mg,0.326mmol)和苯基硼酸(79mg,0.652mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的脱气混合物中加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(23mg,0.033mmol)和碳酸铯(319mg,0.978mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在120℃微波加热1小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液蒸发并且残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-25％乙酸乙酯/环己烷)，用二乙醚和石油醚研磨后，得到为灰白色固体的4-吗啉代-N-(4-苯基噻唑-2-基)苯甲酰胺。
产量：50mg(42％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.44(s,1H),8.08(d,J＝9.0Hz,2H),7.97(d,J＝7.3Hz,2H),7.65(s,1H),7.46(dd,J＝7.6,7.6Hz,2H),7.35(dd,J＝7.3,7.3Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),3.78-3.74(m,4H),3.33-3.29(m,4H).m/z:[ESI+]366(M+H)+,(C20H19N3O2S)。
N-[4-(2-氰基苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺(化合物361)的合成
Figure BDA0003990678480002011
在室温下，向N-(4-溴噻唑-2-基)-4-吗啉代苯甲酰胺(120mg,0.326mmol)和(2-氰基苯基)硼酸(96mg,0.652mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)中的脱气混合物中加入双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(23mg,0.033mmol)和碳酸铯(319mg,0.978mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在120℃微波加热1小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并通过硅藻土过滤。将滤液蒸发并且残余物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-50％乙酸乙酯/环己烷)，得到橙色固体。通过制备型SFC色谱法进一步纯化得到为白色固体的N-[4-(2-氰基苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺。
产量：26mg(20％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.59(s,1H),8.12(d,J＝9.1Hz,2H),8.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.99(dd,J＝0.9,7.7Hz,1H),7.85(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(dd,J＝1.5,7.5Hz,1H),7.10(d,J＝9.1Hz,2H),3.82-3.79(m,4H),3.37-3.34(m,4H).m/z:[ESI+]391(M+H)+,(C21H18N4O2S)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-哌啶-1-甲酰胺(化合物360)的合成
Figure BDA0003990678480002012
在室温下向(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酸苯酯(236mg,0.713mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中加入三乙胺(0.3mL,2.14mmol)和4-(哌啶-4-基)吗啉(0.15mL,1.07mmol)。将反应在室温下搅拌4小时。将反应在乙酸乙酯(20mL)与水(20mL)之间分配并将各层分离。水层用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将有机层合并，干燥(MgSO4)并过滤。将滤液蒸发并且残余物通过制备型HPLC纯化，得到为白色固体的N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-哌啶-1-甲酰胺。
产量：93mg(32％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(br s,1H),7.93(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.58(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.52-7.38(m,3H),4.27(d,J＝12.9Hz,2H),3.64–3.59(m,4H),2.90(t,J＝12.9Hz,2H),2.54-2.49(m,4H),2.47-2.39(m,1H),1.86(d,J＝10.9Hz,2H),1.43-1.31(m,2H).m/z:[ESI+]407(M+H)+,(C19H23ClN4O2S)。
4-吗啉代-N-[4-(2-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺(化合物370)的合成
Figure BDA0003990678480002021
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酰胺所述类似的程序，由4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺制备化合物4-吗啉代-N-[4-(2-吡啶基)噻唑-2-基]苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：110mg(31％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49(br s,1H),8.65–8.61(m,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,2H),8.04(d,J＝7.8Hz,1H),7.91(dd,J＝7.5,7.8Hz,1H),7.86(s,1H),7.36(dd,J＝4.8,7.5Hz,1H),7.06(d,J＝9.2Hz,2H),3.78-3.74(m,4H),3.33-3.29(m,4H).m/z:[ESI+]367(M+H)+,(C19H18N4O2S)。
N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺(化合物369)的合成
Figure BDA0003990678480002022
在室温下，向N-(4-溴噻唑-2-基)-4-吗啉代苯甲酰胺(120mg,0.326mmol)在1,4-二氧杂环己烷(4mL)和水(1mL)中的脱气溶液中加入(2-甲基吡啶-3-基)硼酸(89mg,0.652mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(23mg,0.033mmol)和碳酸铯(319mg,0.978mmol)。将反应在120℃微波加热1小时并冷却至室温。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释然后通过硅藻土过滤。将滤液和合并的洗出物收集。将溶剂蒸发，得到橙色油状物，将其通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-75％乙酸乙酯/环己烷)，得到黄色固体。通过制备型SFC色谱法进一步纯化得到为白色固体的N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺。
产量：38mg(31％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.45(br s,1H),8.46(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),8.07(d,J＝9.2Hz,2H),8.01(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.33(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H),7.05(d,J＝9.2Hz,2H),3.78-3.74(m,4H),3.31-3.29(m,4H),2.68(s,3H).m/z:[ESI+]381(M+H)+,(C20H20N4O2S)。
N-[4-(2-氯苯基)噁唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺(化合物368)的合成
Figure BDA0003990678480002031
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酰胺所述类似的程序，由4-(2-氯苯基)噁唑-2-胺制备化合物N-[4-(2-氯苯基)噁唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：33mg(56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.41(s,1H),8.55(s,1H),8.06(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.94(d,J＝9.0Hz,2H),7.59(dd,J＝1.1,7.8Hz,1H),7.49(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.40(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),3.78-3.74(m,4H),3.33-3.29(m,4H).m/z:[ESI+]384(M+H)+,(C20H18ClN3O3)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡嗪-2-甲酰胺(化合物367)的合成
Figure BDA0003990678480002032
在室温下，向5-氯吡嗪-2-甲酸盐酸盐(58mg,0.237mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(50mg,0.237mmol)在乙腈(0.5mL)中的悬浮液中加入1-甲基咪唑(68mg,0.831mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(TCFH)(80mg,0.285mmol)。将反应在室温下搅拌2小时，此后形成灰白色固体。反应用乙腈(2mL)稀释并且通过过滤收集固体。固体用乙腈/水(2:1,10mL)洗涤并风干，得到为白色固体的N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡嗪-2-甲酰胺。
产量：37mg(39％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83(br s,1H),8.82(d,J＝1.3Hz,1H),8.41(d,J＝1.3Hz,1H),7.93(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.72(s,1H),7.58(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),3.80-3.73(m,8H).m/z:[ESI+]402(M+H)+,(C18H16ClN5O2S)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-6-吗啉代-哒嗪-3-甲酰胺(化合物366)的合成
Figure BDA0003990678480002033
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡嗪-2-甲酰胺所述类似的程序，由4-(2-氯苯基)噁唑-2-胺和6-吗啉代哒嗪-3-甲酸盐酸盐制备化合物N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-6-吗啉代-哒嗪-3-甲酰胺，并且分离为白色固体。
产量：94mg(49％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.31(br s,1H),8.03(d,J＝9.7Hz,1H),7.94(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.58(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.49-7.38(m,3H),3.78(s,8H).m/z:[ESI+]402(M+H)+,(C18H16ClN5O2S)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物365)的合成
Figure BDA0003990678480002041
在0℃向N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(96mg,0.241mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入三乙胺(84μL,0.602mmol)，然后加入甲磺酰氯(22μL,0.289mmol)。使反应温热至室温并搅拌1小时。将反应混合物在DCM(10mL)与水(10mL)之间分配并将各层分离。水层进一步用DCM(2x 10mL)萃取并将有机层合并。将合并的有机萃取物通过相分离器筒干燥。通过蒸发去除DCM，得到残余物。加入DCM(10mL)得到沉淀，将其通过过滤收集，得到棕色固体。将棕色固体通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-75％乙酸乙酯/环己烷)，得到白色固体。通过制备型SFC色谱法进一步纯化得到为灰白色固体的N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-4-(4-甲基磺酰基哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
产量：5mg(4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49(br s,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,2H),7.92(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.58(dd,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.46(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,2H),3.51-3.47(m,4H),3.28-3.24(m,4H),2.94(s,3H).m/z:[ESI+]477(M+H)+,(C21H21ClN4O3S2)。
N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-1-四氢吡喃-4-基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物363)的合成
Figure BDA0003990678480002051
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡嗪-2-甲酰胺所述类似的程序，除了在反应完成后反应混合物用DCM稀释并用水洗涤之外，由4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺和1-(四氢-2H-吡喃-4-基)氮杂环丁烷-3-甲酸制备化合物N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-1-四氢吡喃-4-基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺。使用相分离器将各层分离并蒸发溶剂以得到残余物，将其通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-10％甲醇/DCM)，得到白色固体。将该白色固体通过由乙酸乙酯研磨进一步纯化，得到为白色固体的N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-1-四氢吡喃-4-基-氮杂环丁烷-3-甲酰胺。
产量：16mg(9％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.32(br s,1H),7.84(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.56(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),3.84-3.77(m,2H),3.49-3.39(m,3H),3.34-3.25(m,2H),3.23-3.18(m,2H),2.27-2.19(m,1H),1.62-1.58(m,2H),1.18-1.07(m,2H).m/z:[ESI+]378(M+H)+,(C18H20ClN3O2S)。
N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡啶-2-甲酰胺(化合物371)的合成
Figure BDA0003990678480002052
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酰胺所述类似的程序，由4-(2-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-胺和5-吗啉代吡啶甲酸制备化合物N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡啶-2-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：31mg(19％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.59(s,1H),8.40-8.35(m,2H),7.98-7.92(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.25(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),3.74-3.67(m,4H),3.37-3.30(m,4H),2.61(s,3H).m/z:[ESI+]382(M+H)+,(C19H19N5O2S)。
N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡嗪-2-甲酰胺(化合物372)的合成
Figure BDA0003990678480002053
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡嗪-2-甲酰胺所述类似的程序，除了所述化合物通过柱色谱法在硅胶上纯化(0-30％乙醇的乙酸乙酯溶液(1:3)/环己烷)以得到灰白色固体，将所述灰白色固体由乙酸乙酯研磨之外，由4-(2-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-胺和5-氯吡嗪-2-甲酸盐酸盐制备化合物N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡嗪-2-甲酰胺，得到为灰白色固体的N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡嗪-2-甲酰胺。
产量：28mg(17％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.87(s,1H),8.86(d,J＝1.5Hz,1H),8.50(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.05(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.37(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H),3.84-3.76(m,8H),2.72(s,3H).m/z:[ESI+]383(M+H)+,(C18H18N6O2S)。
N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-6-吗啉代-哒嗪-3-甲酰胺(化合物373)的合成
Figure BDA0003990678480002061
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡嗪-2-甲酰胺所述类似的程序，由4-(2-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-胺和6-吗啉代哒嗪-3-甲酸盐酸盐制备化合物N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-6-吗啉代-哒嗪-3-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：60mg(37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.38(s,1H),8.51(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),8.07(d,J＝9.6Hz,1H),8.06(dd,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J＝9.6Hz,1H),7.38(dd,J＝4.8,7.7Hz,1H),3.82(s,8H),2.73(s,3H).m/z:[ESI+]383(M+H)+,(C18H18N6O2S)。
N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-6-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺(化合物375)的合成
Figure BDA0003990678480002062
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酰胺所述类似的程序，除了所述化合物通过由乙酸乙酯研磨分离之外，由4-(2-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-胺和6-吗啉代烟酸制备化合物N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-6-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺，得到为棕色粉末的N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-6-吗啉代-吡啶-3-甲酰胺。
产量：31mg(19％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.59(br s,1H),8.94(br s,1H),8.50(d,J＝4.4Hz,1H),8.30(d,J＝9.6Hz,1H),8.05(d,J＝6.9Hz,1H),7.49(br s,1H),7.37(dd,J＝4.4,6.9Hz,1H),6.99(d,J＝9.6Hz,1H),3.80-3.65(m,8H),2.72(s,3H).m/z:[ESI+]382(M+H)+,(C19H19N5O2S)。
N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酰胺(化合物374)的合成
Figure BDA0003990678480002071
按照与对合成N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酰胺所述类似的程序，除了所述化合物通过由乙酸乙酯研磨分离之外，由4-(2-甲基吡啶-3-基)噻唑-2-胺和2-吗啉代嘧啶-5-甲酸制备化合物N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酰胺，得到为米色固体N-[4-(2-甲基-3-吡啶基)噻唑-2-基]-2-吗啉代-嘧啶-5-甲酰胺。
产量：75mg(47％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.72(br s,1H),9.09(s,2H),8.50(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),8.03(dd,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.51(s,1H),7.37(dd,J＝4.8,7.7Hz,1H),3.93-3.86(m,4H),3.77–3.70(m,4H),2.71(s,3H).m/z:[ESI+]383(M+H)+,(C18H18N6O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物376)的合成
Figure BDA0003990678480002072
在室温下在氮气气氛下，向N-[4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(80mg,0.201mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入3-甲氧基丙酸(27mg,0.259mmol)、HATU(114mg,0.300mmol)和DIPEA(0.10mL,0.605mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌2小时。所得混合物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：Spherical C18,20-40um,120g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：60mL/min；梯度：55％ B-75％ B，经20分钟；检测器：UV 254/220nm。将含有所需产物的级份收集并在减压下浓缩，得到为灰白色固体的N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺。
产量：39mg(40％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.47(br s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,2H),7.92(dd,J＝1.9,7.7Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),7.03(d,J＝9.2Hz,2H),3.62-3.56(m,6H),3.41-3.34(m,4H),3.24(s,3H),2.63(t,J＝6.6Hz,2H).m/z:[ESI+]485,487(M+H)+,(C24H25ClN4O3S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺(化合物377)的合成
Figure BDA0003990678480002081
在氮气气氛下，向N-[4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-4-(哌嗪-1-基)苯甲酰胺(200mg,0.501mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入碳酸钾(139mg,1.006mmol)、碘化钾(83mg,0.500mmol)和2-溴乙基甲基醚(70mg,0.504mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在80℃搅拌2小时。将所得混合物冷却至室温并通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：SphericalC18,20-40um,330g；流动相A：水(加10mM NH4HCO3)；流动相B：ACN；流速：80mL/min；梯度：75％ B-95％ B，经20分钟；检测器：UV 254/220nm。将含有所需产物的级份收集，浓缩并冻干，得到为灰白色固体的N-[4-(2-氯苯基)-1,3-噻唑-2-基]-4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]苯甲酰胺。
产量：165mg(72％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.45(br s,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(dd,J＝1.9,7.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.57(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.45(td,J＝1.5,7.5Hz,1H),7.39(td,J＝1.9,7.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),3.47(t,J＝5.7Hz,2H),3.33-3.29(m,4H),3.25(s,3H),2.58-2.48(m,6H).m/z:[ESI+]457,459(M+H)+,(C23H25ClN4O2S)。
N-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-2-基)-4-吗啉代苯甲酰胺(化合物378)的合成
Figure BDA0003990678480002082
在室温下在氩气气氛下，向N-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-4-(吗啉-4-基)苯甲酰胺(50mg,0.136mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5.4mL)中的溶液中加入水(0.6mL)、2-(2-甲氧基乙氧基)苯基硼酸(57mg,0.291mmol)、碳酸铯(111mg,0.341mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(16mg,0.014mmol)。将所得混合物在在氩气气氛下在100℃搅拌2小时。冷却至室温后，将所得混合物在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC用以下条件纯化(柱：XBridge Shield RPC18 OBD柱,30x 150mm,5um；流动相A：水(加0.05％ TFA)，流动相B：ACN；流速：20mL/min；梯度：30％ B-55％ B，经8分钟；检测器：UV 220/254nm)。将所需级份收集，浓缩并冻干，得到为白色固体的N-(4-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)噻唑-2-基)-4-吗啉代苯甲酰胺。
产量：5.5mg(9％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(br s,1H),8.21(dd,J＝1.8,7.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,2H),7.77(s,1H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.2Hz,1H),7.10-7.01(m,3H),4.26(t,J＝4.6Hz,2H),3.85-3.78(m,2H),3.76-3.70(m,4H),3.38(s,3H),3.35-3.33(m,4H).m/z:[ESI+]440(M+H)+,(C23H25N3O4S)。
N-(4-(2-((2-甲氧基乙氧基)甲基)苯基)噻唑-2-基)-4-吗啉代苯甲酰胺(化合物379)的合成
Figure BDA0003990678480002091
在室温下在氩气气氛下，向N-(4-溴-1,3-噻唑-2-基)-4-(吗啉-4-基)苯甲酰胺(50mg,0.136mmol)在1,4-二氧杂环己烷(5.4mL)中的溶液中加入水(0.6mL)、2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基硼酸(57mg,0.271mmol)、碳酸铯(111mg,0.341mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(16mg,0.014mmol)。在氩气气氛下在100℃搅拌2小时后，将混合物冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩。残余物通过制备型HPLC用以下条件纯化(柱：SunFire Prep C18 OBD柱,19×150mm,5um；流动相A：水(10mmol/L NH4HCO3)，流动相B：ACN；流速：25mL/min；梯度：54％ B-72％ B，经8分钟；检测器：UV 254/220nm)。将所需级份收集，浓缩并冻干，得到为白色固体的N-(4-[2-[(2-甲氧基乙氧基)甲基]苯基]-1,3-噻唑-2-基)-4-(吗啉-4-基)苯甲酰胺。
产量：5.5mg(9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(d,J＝9.2Hz,2H),7.63(t,J＝5.6Hz,1H),7.55-7.45(m,4H),6.98(d,J＝9.2Hz,2H),4.57(s,2H),3.93-3.86(m,4H),3.69(t,J＝7.2Hz,2H),3.57(t,J＝7.2Hz,2H),3.43-3.35(m,7H)，NH酰胺质子不可见。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.42(br s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,2H),7.72(dd,J＝2.4,7.6Hz,1H),7.53(t,J＝6.4Hz,1H),7.42-7.36(m,3H),7.04(d,J＝9.2Hz,2H),4.64(s,2H),3.75(t,J＝4.4Hz,4H),3.63-3.27(m,8H),3.26(s,3H).m/z:[ESI+]454(M+H)+,(C24H27N3O4S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-N-甲基-4-吗啉代苯甲酰胺(化合物399)的合成
Figure BDA0003990678480002101
在氮气气氛下，在0℃向N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-4-吗啉代-苯甲酰胺(100mg,0.25mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中按份加入氢化钠(60％分散体，于矿物油中,20mg,0.50mmol，并将混合物在0℃搅拌30分钟。在0℃向所得混合物中逐滴加入碘甲烷(36mg,0.25mmol)。将反应物在室温下搅拌16小时。反应用乙酸(1滴)淬灭并通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱，C18硅胶；流动相：乙腈/水(加10mmol/LNH4HCO3)，40％-60％梯度，经10分钟；检测器：UV 220/254nm。将含有所需产物的级份收集，在减压下浓缩并冻干，得到为灰白色固体的N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-N-甲基-4-吗啉代苯甲酰胺。
产量：4mg(4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.96(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.64-7.54(m,3H),7.49-7.43(m,1H),7.42-7.36(m,1H),7.07-7.03(m,2H),3.80-3.73(m,4H),3.70(s,3H),3.31-3.25(m,4H).m/z:[ESI+]414,416(M+H)+,(C21H20ClN3O2S)。N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-N-甲基-5-吗啉代吡啶酰胺(化合物400)的合成
Figure BDA0003990678480002102
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-N-甲基-4-吗啉代苯甲酰胺所述类似的程序，由N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-5-吗啉代-吡啶-2-甲酰胺(60mg,0.15mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-N-甲基-5-吗啉代吡啶酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：21mg(34％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),7.71(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.58-7.50(m,1H),7.37(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.09(s,1H),3.81-3.74(m,4H),3.52(s,3H),3.33-3.29(m,4H).m/z:[ESI+]415,417(M+H)+,(C20H19ClN4O2S)。
4-(4-(2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺半甲酸盐(化合物484)的合成
Figure BDA0003990678480002111
在室温下在氮气气氛下，向N-[4-(2-氯苯基)噻唑-2-基]-4-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(133mg,0.333mmol)和DIPEA(117mg,0.91mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中逐滴加入3-(丁-3-炔-1-基)-3-(2-碘乙基)-3H-二氮杂环丙烯(75mg,0.30mmol)。将所得溶液在黑暗中在60℃搅拌16小时。冷却至室温后，将所得混合物通过制备型HPLC用以下条件纯化：柱：Spherical C18,20-40μm,120g；流动相A：水(加10mmol/L HCOOH)；流动相B：乙腈；流速：45mL/min；梯度：35％-50％ B，经12分钟；检测器：UV 254/220nm。将含有所需产物的级份收集，在减压下浓缩并冻干，得到为灰白色固体的4-(4-(2-(3-(丁-3-炔-1-基)-3H-二氮杂环丙烯-3-基)乙基)哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)苯甲酰胺半甲酸盐。
产量：69mg(44％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.46(br s,1H),8.16(s,0.53H,HCOOH),8.08-8.00(m,2H),7.96-7.88(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.61-7.56(m,1H),7.52-7.33(m,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),3.38-3.31(m,6H),2.91-2.81(m,1H),2.50-2.46(m,2H),2.21(t,J＝7.2Hz,2H),2.04(dt,J＝2.8,7.2Hz,2H),1.62(dt,J＝3.6,7.2Hz,4H).m/z:[ESI+]519,521(M+H)+,(C27H27ClN6OS)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶酰胺(化合物461)的合成
Figure BDA0003990678480002112
在室温下在氮气气氛下，向N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺(150mg,0.449mmol)和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(85mg,0.67mmol)在DMF(2mL)中的溶液中逐滴加入DIPEA(174mg,1.35mmol)。将所得溶液在氮气气氛下在100℃搅拌5小时。冷却至室温后，将所得混合物通过制备型HPLC用以下条件纯化：柱：XBridge Shield RP18OBD柱,30x 150mm,5μm；流动相A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：60％-80％B，经8分钟；检测器：UV 254/220nm。将含有所需产物的级份收集，在减压下浓缩并冻干，得到为灰白色固体的N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶酰胺。
产量：82mg(42％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.59(br s,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.50(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),4.13(dt,J＝2.8,11.6Hz,1H),3.97(d,J＝12.0Hz,1H),3.14-3.01(m,2H),3.00-2.92(m,1H),2.63(t,J＝11.2Hz,1H),2.24(t,J＝11.2Hz,1H),2.15-1.96(m,2H),1.93-1.81(m,1H),1.81-1.61(m,2H),1.50-1.31(m,1H).m/z:[ESI+]440,442(M+H)+,(C22H22ClN5OS)。
(R)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶酰胺(化合物487)的合成
Figure BDA0003990678480002121
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶酰胺所述类似的程序，由N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺(0.40g,1.20mmol)和(R)-哌啶-3-醇(0.18g,1.78mmol)制备化合物(R)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：240mg(48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.54(br s,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.47-7.36(m,3H),4.93(d,J＝4.4Hz,1H),3.79(dd,J＝3.6,12.8Hz,1H),3.75-3.68(m,1H),3.67-3.56(m,1H),3.15-3.04(m,1H),2.97(dd,J＝8.4,12.8Hz,1H),1.95-1.85(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.58-1.36(m,2H).m/z:[ESI+]415,417(M+H)+,(C20H19ClN4O2S)。
(S)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶酰胺(化合物488)的合成
Figure BDA0003990678480002122
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶酰胺所述类似的程序，由N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺(0.40g,1.20mmol)和(S)-哌啶-3-醇(0.18g,1.78mmol)制备化合物(S)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：380mg(76％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.55(br s,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.50-7.34(m,3H),4.93(d,J＝4.4Hz,1H),3.79(dd,J＝3.6,12.8Hz,1H),3.75-3.68(m,1H),3.67-3.58(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.97(dd,J＝8.4,12.8Hz,1H),1.97-1.88(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.61-1.36(m,2H).m/z:[ESI+]415,417(M+H)+,(C20H19ClN4O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡啶酰胺(化合物478)的合成
Figure BDA0003990678480002131
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶酰胺所述类似的程序，由N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺(0.50g,1.50mmol)和2-(哌啶-4-基)乙-1-醇(0.21g,1.63mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：0.45g(68％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.50(br s,1H),8.35(d,J＝2.8Hz,1H),8.02-7.88(m,2H),7.70(s,1H),7.55(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.46-7.33(m,3H),4.40(t,J＝5.2Hz,1H),3.97(d,J＝12.8Hz,2H),3.50-3.43(m,2H),2.86(dt,J＝2.8,12.8Hz,2H),1.74(dd,J＝3.2,13.6Hz,2H),1.70-1.55(m,1H),1.44-1.34(m,2H),1.29-1.09(m,2H).m/z:[ESI+]443,445(M+H)+,(C22H23ClN4O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶酰胺(化合物479)的合成
Figure BDA0003990678480002132
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶酰胺所述类似的程序，由N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-氟吡啶酰胺(0.50g,1.50mmol)和哌啶-4-基甲醇(0.19g,1.65mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：0.22g(34％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.53(br s,1H),8.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.56(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.49-7.33(m,3H),4.53(t,J＝5.2Hz,1H),4.22-3.88(m,2H),3.29(t,J＝5.6Hz,2H),2.91(dt,J＝2.8,12.8Hz,2H),1.79-1.70(m,2H),1.71-1.59(m,1H),1.29-1.10(m,2H).m/z:[ESI+]429,431(M+H)+,(C21H21ClN4O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶酰胺(化合物437)的合成
Figure BDA0003990678480002141
按照与对合成4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)烟酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述类似的程序，由5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(100mg,0.25mmol)和1-甲基哌嗪(63mg,0.63mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：20mg(18％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.28(br s,1H),8.79(dd,J＝0.8,2.0Hz,1H),8.25(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),8.13(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.58(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.54-7.32(m,2H),3.72-3.62(m,2H),3.32-3.32(m,2H),2.46-2.28(m,4H),2.23(s,3H).m/z:[ESI+]442,444(M+H)+,(C21H20ClN5O2S)
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶酰胺(化合物477)的合成
Figure BDA0003990678480002142
按照与对合成5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯所述类似的程序，由5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(150mg,0.38mmol)和哌啶-3-醇(58mg,0.57mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(3-羟基哌啶-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：12mg(8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.54(br s,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.61-7.53(m,1H),7.48-7.35(m,3H),4.93(d,J＝4.4Hz,1H),3.79(dd,J＝4.0,12.4Hz,1H),3.75-3.67(m,1H),3.66-3.56(m,1H),3.15-3.01(m,1H),2.97(dd,J＝8.4,12.8Hz,1H),1.96-1.85(m,1H),1.85-1.74(m,1H),1.59-1.37(m,2H).m/z:[ESI+]415,417(M+H)+,(C20H19ClN4O2S)
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺(化合物481)的合成
Figure BDA0003990678480002143
按照与对合成5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯所述类似的程序，由5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(150mg,0.38mmol)和吡咯烷(40mg,0.56mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(吡咯烷-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰色固体。
产量：13mg(9％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.46(br s,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.50-7.33(m,2H),7.06(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),3.45-3.38(m,4H),2.06-1.93(m,4H).m/z:[ESI+]385,387(M+H)+,(C19H17ClN4OS)
(S)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(3-甲基吗啉代)吡啶酰胺(化合物464)的合成
Figure BDA0003990678480002151
按照与对合成5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯所述类似的程序，由5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(100mg,0.25mmol)和(S)-3-甲基吗啉(38mg,0.38mmol)制备化合物(S)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(3-甲基吗啉代)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：5mg(5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.62(br s,1H),8.37(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.42-7.37(m,1H),4.26-4.12(m,1H),4.07-3.92(m,1H),3.82-3.67(m,2H),3.67-3.52(m,2H),3.21-3.09(m,1H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H).m/z:[ESI+]415,417(M+H)+,(C20H19ClN4O2S)
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基吡啶酰胺(化合物458)的合成
Figure BDA0003990678480002152
按照与对合成5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯所述类似的程序，由5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基吡啶酰胺(200mg,0.49mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(94mg,0.73mmol)制备化合物5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-甲基吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：16mg(7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.64(br s,1H),8.30(s,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.48-7.36(m,2H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),3.68-3.56(m,4H),3.53-3.49(m,2H),3.49-3.41(m,2H),2.65(s,3H),2.07(s,3H).m/z:[ESI+]456,458(M+H)+,(C22H22ClN5O2S)
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物473)的合成
Figure BDA0003990678480002161
按照与对合成5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯所述类似的程序，由4-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基苯甲酰胺(300mg,0.74mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(142mg,1.11mmol)制备化合物4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：16mg(5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.38(br s,1H),7.88(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.67-7.50(m,3H),7.48-7.35(m,2H),6.90-6.80(m,2H),3.64-3.54(M,6H),3.30-3.20(m,2H),2.46(s,3H),2.06(s,3H).m/z:[ESI+]455,457(M+H)+,(C23H23ClN4O2S)
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物463)的合成
Figure BDA0003990678480002162
按照与对合成5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯所述类似的程序，由5-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(500mg,1.25mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(240mg,1.87mmol)制备化合物5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：48mg(9％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.45(br s,1H),8.07(d,J＝4.4Hz,1H),7.90(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),6.32(d,J＝4.4Hz,1H),3.61(t,J＝5.2Hz,4H),3.33-3.30(m,2H),3.25(t,J＝5.2Hz,2H),2.06(s,3H).m/z:[ESI+]447,449(M+H)+,(C20H19ClN4O2S2)
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(化合物462)的合成
Figure BDA0003990678480002171
按照与对合成5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸甲酯所述类似的程序，由4-溴-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺(280mg,0.70mmol)和1-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(135mg,1.05mmol)制备化合物4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：25mg(8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.72(br s,1H),8.24(t,J＝2.4Hz,1H),7.90(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.58(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.50-7.34(m,2H),6.89(d,J＝1.6Hz,1H),3.65-3.55(m,4H),3.11(t,J＝5.2Hz,2H),3.05(t,J＝5.2Hz,2H),2.06(s,3H).m/z:[ESI+]447,449(M+H)+,(C20H19ClN4O2S2)
5-(4-氨基哌啶-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(化合物475)的合成
Figure BDA0003990678480002172
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶酰胺2,2,2-三氟乙酸盐所述类似的程序，除了将其通过制备型HPLC用以下条件纯化之外：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱,30x 150mm,5μm；流动相A：水(加10mmol/LNH4HCO3)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：50％-70％ B，经9分钟；检测器：UV 254/220nm，由(1-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.23mmol)制备化合物5-(4-氨基哌啶-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺。将含有所需产物的级份收集，在减压下浓缩并冻干，得到为灰白色固体的5-(4-氨基哌啶-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺。
产量：22mg(23％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.63(br s,1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.58(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.53(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.49-7.37(m,2H),4.17-3.92(m,2H),3.49-3.25(m,1H),3.12-2.98(m,2H),1.99(dd,J＝4.0,13.2Hz,2H),1.71-1.49(m,2H)。未观察到脂族NH2。m/z:[ESI+]414,416(M+H)+,(C20H20ClN5OS)
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶酰胺(化合物451)的合成
Figure BDA0003990678480002181
按照与对合成4-(2,4-二氯苯基)噻唑-2-胺所述类似的程序，除了将其通过制备型HPLC用以下条件纯化之外：柱：XBridge Shield RP18 OBD柱,30x 150mm,5μm；流动相A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；流动相B：乙腈；流速：60mL/min；梯度：55％-70％ B，经8分钟；检测器：UV 254/220nm，由4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)烟酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.095mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶酰胺。将含有所需产物的级份收集，在减压下浓缩并冻干，得到为黄色固体的N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶酰胺。
产量：18mg(44％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),8.12(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.58(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.50-7.34(m,2H),3.64-3.60(m,2H),3.28-3.26(m,2H),2.86-2.57(m,4H)。未观察到酰胺NH和脂族NH。m/z:[ESI+]428,430(M+H)+,(C20H18ClN5O2S)
N-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺半甲酸盐(化合物460)的合成
Figure BDA0003990678480002182
按照与对合成4-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，由N-(4-溴噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(60mg,0.13mmol)和(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)硼酸(36mg,0.20mmol)制备化合物N-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺半甲酸盐，并且分离为灰白色固体。
产量：8mg(12％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.67(br s,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.25(s,0.1H,HCOOH),8.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.65(m,1H),7.60(s,1H),7.56(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.50-7.43(m,1H),7.41-7.32(m,2H),3.62-3.55(m,6H),3.32-3.24(m,4H),2.95(s,3H),2.19(s,6H).m/z:[ESI+]501(M+H)+,(C23H28N6O3S2)。
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(化合物472)的合成
Figure BDA0003990678480002191
按照与对合成4-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，除了使用双(三苯基膦)二氯化钯(II)作为催化剂之外，由5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-溴噻唑-2-基)吡啶酰胺(240mg,0.59mmol)和乙酸(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶-2-基)甲基酯(325mg,1.17mmol)制备化合物5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-(羟基甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：20mg(8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.12(br s,1H),8.55(d,J＝4.4Hz,1H),8.44-8.40(m,1H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(dd,J＝1.2,8.8Hz,1H),7.68(d,J＝1.2Hz,1H),7.50(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),5.34(t,J＝6.4Hz,1H),4.69(d,J＝6.4Hz,2H),3.67-3.58(m,4H),3.54-3.47(m,2H),3.46-3.40(m,2H),2.06(s,3H).m/z:[ESI+]439(M+H)+,(C21H22N6O3S)。
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(化合物469)的合成
Figure BDA0003990678480002192
按照与对合成4-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，除了使用双(三苯基膦)二氯化钯(II)作为催化剂之外，由5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-溴噻唑-2-基)吡啶酰胺(300mg,0.73mmol)和(2-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(243mg,1.46mmol)制备化合物5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：27mg(8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.55(br s,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.42-7.34(m,3H),4.61(s,2H),3.61(t,J＝5.2Hz,4H),3.52-3.46(m,2H),3.45-3.40(m,2H),3.32(s,3H),2.06(s,3H).m/z:[ESI+]452(M+H)+,(C23H25N5O3S)。
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-(羟基甲基)苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(化合物470)的合成
Figure BDA0003990678480002201
按照与对合成4-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，除了使用双(三苯基膦)二氯化钯(II)作为催化剂之外，由5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-溴噻唑-2-基)吡啶酰胺(300mg,0.73mmol)和(2-(羟基甲基)苯基)硼酸(223mg,1.47mmol)制备化合物5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-(羟基甲基)苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：165mg(52％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.97(br s,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),7.54(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.40-7.30(m,2H),5.32(t,J＝6.0Hz,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,2H),3.68-3.55(m,4H),3.52-3.44(m,2H),3.40-3.35(m,2H),2.05(s,3H).m/z:[ESI+]438(M+H)+,(C22H23N5O3S)。
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(化合物471)的合成(方法1)
Figure BDA0003990678480002202
按照与对合成4-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，除了使用双(三苯基膦)二氯化钯(II)作为催化剂之外，由5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-溴噻唑-2-基)吡啶酰胺(366mg,0.89mmol)和2-(甲氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(300mg,1.20mmol)制备化合物5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：23mg(6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.69(br s,1H),8.56(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.15(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.53-7.43(m,2H),4.68(s,2H),3.66-3.58(m,4H),3.55-3.49(m,2H),3.47-3.41(m,2H),3.31(s,3H),2.06(s,3H).m/z:[ESI+]453(M+H)+,(C22H24N6O3S)。
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(化合物471)的合成(方法2)
Figure BDA0003990678480002211
按照与对合成4-(3,6-二氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸甲酯所述类似的程序，由5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-溴噻唑-2-基)吡啶酰胺(20.00g,48.75mmol)和2-(甲氧基甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)吡啶(14.57g,58.49mmol)制备化合物5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为深黄色固体。
产量：5.10g(23％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.69(br s,1H),8.56(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.15(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(s,1H),7.53-7.43(m,2H),4.68(s,2H),3.66-3.58(m,4H),3.55-3.49(m,2H),3.47-3.41(m,2H),3.31(s,3H),2.06(s,3H).m/z:[ESI+]453(M+H)+,(C22H24N6O3S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物455)的合成
Figure BDA0003990678480002212
在室温下，向5-(4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(500mg,0.70mmol)在THF(8mL)和水(2mL)中的搅拌溶液中加入四丁基氟化铵三水合物(TBAF)(900mg,2.85mmol)。将所得溶液在氮气气氛下在50℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：WelFlash TM C18-I,20-40μm,120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：乙腈；梯度：27％-47％ B，经25分钟；流速：60mL/min；检测器：UV 220/254nm。将含有所需产物的级份收集，在减压下浓缩并冻干，得到为灰白色固体的N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺。
产量：31mg(9％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.58(br s,1H),8.37(s,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.54(d,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.31(m,3H),4.58(br s,1H),3.73-3.58(m,6H),3.52-3.41(m,4H),2.54-2.52(m,2H).m/z:[ESI+]472,474(M+H)+,(C22H22ClN5O3S)。
5-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(化合物468)的合成
Figure BDA0003990678480002221
按照与对合成N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(3-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺所述类似的程序，由5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(200mg,0.37mmol)制备化合物5-(4-羟基哌啶-1-基)-N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为浅黄色固体。
产量：60mg(38％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.55(br s,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.76-7.64(m,1H),7.55-7.45(m,2H),7.43-7.35(m,3H),4.78(d,J＝4.4Hz,1H),4.62(s,2H),3.87-3.70(m,3H),3.31(s,3H),3.23-3.11(m,2H),1.90-1.79(m,2H),1.52-1.40(m,2H).m/z:[ESI+]425(M+H)+,(C22H24N4O3S)。
(1r,4r)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环己烷-1-甲酰胺(化合物435)的合成
(1s,4s)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环己烷-1-甲酰胺(化合物434)的合成
Figure BDA0003990678480002222
按照与对合成4-(3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊-1-基)哌嗪-1-甲酸苄酯所述类似的程序，由N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-氧代环己烷-1-甲酰胺(300mg,0.90mmol)和1-(甲基磺酰基)哌嗪(294mg,1.79mmol)制备化合物(1r,4r)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环己烷-1-甲酰胺和(1s,4s)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环己烷-1-甲酰胺。两种异构体通过手性HPLC用以下条件分离：柱：CHIRALPAK IC-3,4.6x 50mm,3.0μm；流动相：己烷(加0.2％异丙胺,v/v):EtOH＝70:30；流速：1.0mL/min。将较快洗脱的峰浓缩，得到为灰白色固体的(1r,4r)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环己烷-1-甲酰胺(未确定顺式或反式)。
产量：15.8mg(4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.20(br s,1H),7.83(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.60-7.53(m,2H),7.46-7.34(m,2H),3.11(t,J＝4.8Hz,4H),2.87(s,3H),2.73-2.65(m,1H),2.57-2.52(m,4H),2.31-2.23(m,1H),1.99-1.88(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.61-1.45(m,4H).m/z:[ESI+]483,485(M+H)+,(C21H27ClN4O3S2)。
将较慢洗脱的峰浓缩，得到为灰白色固体的(1s,4s)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)环己烷-1-甲酰胺(未确定顺式或反式)。
产量：9.2mg(2％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.25(br s,1H),7.83(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.60-7.52(m,2H),7.47-7.34(m,2H),3.08(t,J＝4.8Hz,4H),2.87(s,3H),2.63-2.56(m,4H),2.49-2.30(m,2H),2.00-1.79(m,4H),1.56-1.40(m,2H),1.33-1.19(m,2H).m/z:[ESI+]483,485(M+H)+,(C21H27ClN4O3S2)。
(1s,3s)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-吗啉代环丁烷-1-甲酰胺(化合物421)的合成
Figure BDA0003990678480002231
按照与对合成4-(3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊-1-基)哌嗪-1-甲酸苄酯所述类似的程序，由N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-氧代环丁烷-1-甲酰胺(153mg,0.50mmol)和吗啉(87mg,1.00mmol)制备化合物(1s,3s)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-吗啉代环丁烷-1-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：74mg(39％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.28(br s,1H),7.83(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.59(s,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),3.64-3.50(m,4H),3.09-2.97(m,1H),2.76-2.66(m,1H),2.31-2.20(m,6H),2.11-1.99(m,2H).m/z:[ESI+]378,380(M+H)+,(C18H20ClN3O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰胺(化合物456)的合成
Figure BDA0003990678480002232
按照与对合成4-(3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊-1-基)哌嗪-1-甲酸苄酯所述类似的程序，由N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰胺盐酸盐(400mg,0.84mmol)和甲醛(164mg,5.46mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：38mg(10％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(br s,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(dd,J＝2.0,7.6,Hz,1H),7.70(s,1H),7.61-7.53(m,2H),7.48-7.35(m,2H),4.08-3.99(m,2H),3.87-3.77(m,2H),3.55-3.48(m,2H),3.45-3.38(m,2H),2.88(s,3H),1.94-1.86(m,4H).m/z:[ESI+]454,456(M+H)+,(C23H24ClN5OS)。
N-(4-(2-(羟基甲基)苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物454)的合成
Figure BDA0003990678480002241
在室温下，向N-(4-(2-甲酰基苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(50mg,0.11mmol)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液中加入硼氢化钠(8mg,0.21mmol)并搅拌30分钟。将所得混合物在减压下浓缩。残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：WelFlash TM C18-I,20-40μm,80g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：乙腈；梯度：43％-63％ B，经25分钟；流速：60mL/min；检测器：UV 220/254nm。将所需级份收集，在减压下浓缩并冻干，得到为灰白色固体的N-(4-(2-(羟基甲基)苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺。
产量：11mg(22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.99(br s,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(dd,J＝2.0,7.2Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.47(s,1H),7.42-7.32(m,2H),5.29(t,J＝6.4Hz,1H),4.59(d,J＝6.4Hz,2H),3.58(dd,J＝3.6,6.4Hz,4H),3.29(dd,J＝3.6,6.4Hz,4H),2.94(s,3H).m/z:[ESI+]474(M+H)+,(C21H23N5O4S2)。
4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(化合物453)的合成
Figure BDA0003990678480002242
在室温下在氮气气氛下，向N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(200mg,0.46mmol)在DCM(4mL)中的搅拌溶液中加入N-甲基氨基甲酰氯(93mg,1.00mmol)和三乙胺(203mg,2.01mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：WelFlash TM C18-I,20-40μm,120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：乙腈；梯度：49％-69％ B，经25分钟；流速：60mL/min；检测器：UV 220/254nm。将含有所需产物的级份收集并在减压下浓缩，得到为灰白色固体的4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺。
产量：39mg(19％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.60(br s,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.56(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.52-7.34(m,3H),6.56(q,J＝4.4Hz,1H),3.47(dd,J＝3.6,7.2Hz,4H),3.44-3.40(m,4H),2.61(d,J＝4.4Hz,3H).m/z:[ESI+]457,459(M+H)+,(C21H21ClN6O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物403)的合成
Figure BDA0003990678480002251
按照与对合成3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(50mg,0.12mmol)和甲磺酰氯(36mg,0.31mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：15mg(27％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.68(br s,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.48-7.37(m,2H),3.62-3.56(m,4H),3.30-3.24(m,4H),2.95(s,3H).m/z:[ESI+]478,480(M+H)+,(C20H20ClN5O3S2)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶酰胺(化合物438)的合成
Figure BDA0003990678480002252
按照与对合成3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺盐酸盐(55mg,0.12mmol)和甲磺酰氯(28mg,0.24mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：15mg(25％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.92(br s,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.78-7.70(m,2H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.51-7.34(m,2H),4.90-4.81(m,1H),3.35-3.29(m,2H),3.24-3.10(m,2H),2.93(s,3H),2.20-1.99(m,2H),1.88-1.72(m,2H).m/z:[ESI+]493,495(M+H)+,(C21H21ClN4O4S2)。
5-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(化合物440)的合成
Figure BDA0003990678480002261
在氮气气氛下，在0℃向N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌啶-4-基氧基)吡啶酰胺盐酸盐(55mg,0.12mmol)和三乙胺(37mg,0.37mmol)在DCM(2mL)中的搅拌混合物中逐滴加入乙酸酐(25mg,0.25mmol)。将反应在室温下搅拌4小时。将所得溶液在减压下浓缩。残余物通过反相快速色谱法用以下条件纯化：柱：WelFlash TM C18-I,20-40μm,120g；洗脱剂A：水(加10mmol/L NH4HCO3)；洗脱剂B：乙腈；梯度：45％-65％ B，经20分钟；流速：60mL/min；检测器：UV 220/254nm。将含有所需产物的级份收集并在减压下浓缩，得到为灰白色固体的5-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺。
产量：15mg(27％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.90(br s,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.78-7.72(m,2H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.49-7.33(m,2H),4.97-4.78(m,1H),3.95-3.82(m,1H),3.77-3.64(m,1H),3.38-3.20(m,2H),2.10-2.02(m,4H),2.00-1.90(m,1H),1.76-1.62(m,1H),1.62-1.50(m,1H).m/z:[ESI+]457,459(M+H)+,(C22H21ClN4O3S)。
5-(6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(化合物449)的合成
Figure BDA0003990678480002262
按照与对合成5-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺所述类似的程序，由N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(64mg,0.12mmol)和乙酸酐(25mg,0.25mmol)制备化合物5-(6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：20mg(36％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.54(br s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.95-7.88(m,2H),7.70(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.48-7.33(m,2H),6.98(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),4.33(s,2H),4.21(s,4H),4.05(s,2H),1.76(s,3H).m/z:[ESI+]454,456(M+H)+,(C22H20ClN5O2S)。
5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(化合物442)的合成
Figure BDA0003990678480002271
按照与对合成5-((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺所述类似的程序，由N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(109mg,0.25mmol)和乙酸酐(51mg,0.50mmol)制备化合物5-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：33mg(30％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.62(br s,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.56(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.52-7.31(m,3H),3.72-3.56(m,4H),3.54-3.46(m,2H),3.46-3.39(m,2H),2.06(s,3H).m/z:[ESI+]442,444(M+H)+,(C21H20ClN5O2S)。
5-吗啉代-N-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(化合物393)的合成
Figure BDA0003990678480002272
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由5-吗啉代吡啶甲酸(316mg,1.52mmol)和4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-胺(280mg,1.52mmol)制备化合物5-吗啉代-N-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为浅黄色固体。
产量：136mg(24％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(br s,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),6.87(s,1H),3.98-3.87(m,2H),3.79-3.69(m,4H),3.48-3.35(m,6H),2.93-2.75(m,1H),1.92-1.79(m,2H),1.73-1.56(m,2H).m/z:[ESI+]375(M+H)+,(C18H22N4O3S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(吗啉-4-羰基)苯甲酰胺(化合物384)的合成
Figure BDA0003990678480002281
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸(50mg,0.14mmol)和吗啉(13mg,0.15mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(吗啉-4-羰基)苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：20mg(34％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.93(br s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H,2H),7.50-7.36(m,3H),3.65-3.30(m,8H).m/z:[ESI+]428,430(M+H)+,(C21H18ClN3O3S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)苯甲酰胺(化合物385)的合成
Figure BDA0003990678480002282
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸(50mg,0.15mmol)和硫代吗啉1,1-二氧化物(21mg,0.16mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-羰基)苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：8.4mg(13％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.93(br s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.51-7.34(m,2H),4.16-3.93(m,2H),3.78-3.60(m,2H),3.35-3.30(m,4H).m/z:[ESI+]476,478(M+H)+,(C21H18ClN3O4S2)。
N1-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-N4,N4-二甲基对苯二甲酰胺(化合物389)的合成
Figure BDA0003990678480002283
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由4-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)苯甲酸(50mg,0.14mmol)和二甲胺盐酸盐(13mg,0.16mmol)制备化合物N1-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-N4,N4-二甲基对苯二甲酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：14mg(26％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.30(br s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.61-7.53(m,3H),7.50-7.35(m,2H),3.02(s,3H),2.92(s,3H).m/z:[ESI+]386,388(M+H)+,(C19H16ClN3O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶酰胺(化合物439)的合成
Figure BDA0003990678480002291
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶甲酸(400mg,1.69mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(357mg,1.70mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：30mg(4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.87(br s,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝2.0,7.6,Hz,1H),7.74(s,1H),7.70(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.50-7.33(m,2H),4.84-4.46(m,1H),2.71-2.57(m,2H),2.30-2.16(m,5H),2.06-1.92(m,2H),1.80-1.62(m,2H).m/z:[ESI+]429,431(M+H)+,(C21H21ClN4O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酰胺(化合物382)的合成
Figure BDA0003990678480002292
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酸(120mg,0.47mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(109mg,0.52mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：34mg(16％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.77(br s,1H),8.10(d,J＝8.0Hz,2H),7.91(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.56(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.52-7.26(m,4H),3.37-3.27(m,2H),3.21-3.10(m,2H),3.09-2.98(m,1H),2.23-2.09(m,4H).m/z:[ESI+]447,449(M+H)+,(C21H19ClN2O3S2)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶酰胺(化合物452)的合成
Figure BDA0003990678480002301
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶甲酸(230mg,0.80mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(184mg,0.87mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2-甲基-1-氧代-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：30mg(8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.57(br s,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.62-7.30(m,4H),4.13-3.84(m,2H),3.32-3.26(m,2H),3.19-3.05(m,2H),2.74(s,3H),2.05-1.94(m,2H),1.81-1.68(m,2H),1.50-1.40(m,2H).m/z:[ESI+]482,484(M+H)+,(C24H24ClN5O2S)。
(1r,3r)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-吗啉代环丁烷-1-甲酰胺(化合物422)的合成
Figure BDA0003990678480002302
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由(1r,3r)-3-吗啉代环丁烷-1-甲酸(500mg,2.70mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(626mg,2.97mmol)制备化合物(1r,3r)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-吗啉代环丁烷-1-甲酰胺，并且分离为浅黄色固体。
产量：25mg(2％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.23(br s,1H),7.82(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.57-7.51(m,1H),7.47-7.31(m,2H),3.62-3.52(m,4H),3.30-3.19(m,1H),2.96-2.82(m,1H),2.35-2.21(m,6H),2.20-2.05(m,2H).m/z:[ESI+]378,380(M+H)+,(C18H20ClN3O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-吗啉代双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(化合物416)的合成
Figure BDA0003990678480002303
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由3-吗啉代双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(200mg,1.01mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(214mg,1.02mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-吗啉代双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺，并且分离为浅黄色固体。
产量：27mg(7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.33(br s,1H),7.85(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.48-7.32(m,2H),3.73-3.50(m,4H),2.42-2.32(m,4H),2.08(s,6H).m/z:[ESI+]390,392(M+H)+,(C19H20ClN3O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(化合物418)的合成
Figure BDA0003990678480002311
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(275mg,1.00mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(253mg,1.20mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：18mg(4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.35(br s,1H),7.84(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.55(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),3.13(t,J＝5.2Hz,4H),2.88(s,3H),2.52-2.45(m,4H),2.10(s,6H).m/z:[ESI+]467,469(M+H)+,(C20H23ClN4O3S2)。
(1r,3r)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酰胺(化合物430)的合成
Figure BDA0003990678480002312
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由(1r,3r)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸(200mg,0.59mmol)和1-(甲基磺酰基)哌嗪(98mg,0.60mmol)制备化合物(1r,3r)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：54mg(19％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.23(br s,1H),7.83(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.48-7.33(m,2H),3.58(t,J＝5.2Hz,2H),3.45-3.38(m,3H),3.31-3.25(m,1H),3.10(t,J＝5.2Hz,4H),2.89(s,3H),2.46(t,J＝7.6Hz,4H)。m/z:[ESI+]483,485(M+H)+,(C20H23ClN4O4S2)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(6-(2-甲氧基乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶酰胺(化合物450)的合成
Figure BDA0003990678480002321
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由2-甲氧基乙酸(44mg,0.49mmol)和N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶酰胺2,2,2-三氟乙酸盐(263mg,0.50mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(6-(2-甲氧基乙酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：20mg(8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.56(br s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.92(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.89(d,J＝2.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.48-7.32(m,2H),6.97(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),4.38(s,2H),4.21(s,4H),4.12(s,2H),3.90(s,2H),3.28(s,3H)。m/z:[ESI+]484,486(M+H)+,(C23H22ClN5O3S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(二甲基甘氨酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物443)的合成
Figure BDA0003990678480002322
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由二甲基甘氨酸(39mg,0.38mmol)和N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(175mg,0.40mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(二甲基甘氨酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：9mg(5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.65(br s,1H),8.43(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.62-7.32(m,4H),3.74(s,2H),3.63(s,2H),3.54-3.42(m,4H),3.15(s,2H),2.21(s,6H)。m/z:[ESI+]485,487(M+H)+,(C23H25ClN6O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物444)的合成
Figure BDA0003990678480002331
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由3-(二甲基氨基)丙酸(44mg,0.38mmol)和N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(175mg,0.40mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(3-(二甲基氨基)丙酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：8mg(4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.47(br s,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.53-7.28(m,3H),3.76-3.58(m,4H),3.57-3.42(m,4H),2.55(s,4H),2.20(s,6H)。m/z:[ESI+]499,501(M+H)+,(C24H27ClN6O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物445)的合成
Figure BDA0003990678480002332
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由2-羟基乙酸(29mg,0.38mmol)和N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(175mg,0.40mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：20mg(11％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.64(br s,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.56(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.52-7.35(m,3H),4.70(t,J＝5.6Hz,1H),4.16(d,J＝5.6Hz,2H),3.70-3.60(m,2H),3.58-3.46(m,6H)。m/z:[ESI+]458,460(M+H)+,(C21H20ClN5O3S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基脯氨酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物466)的合成
Figure BDA0003990678480002341
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由甲基脯氨酸(30mg,0.23mmol)和N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(111mg,0.25mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基脯氨酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：17mg(14％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.65(br s,1H),8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.53-7.33(m,3H),3.98-3.85(m,1H),3.80-3.69(m,2H),3.63-3.49(m,4H),3.08-2.99(m,2H),2.30-2.20(m,4H),2.17-2.06(m,2H),1.82-1.70(m,3H)。m/z:[ESI+]511,513(M+H)+,(C25H27ClN6O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(1-甲基吡咯烷-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物482)的合成
Figure BDA0003990678480002342
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由1-甲基吡咯烷-3-甲酸(80mg,0.62mmol)和N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(324mg,0.74mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(1-甲基吡咯烷-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰色固体。
产量：5mg(2％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.63(br s,1H),8.43(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.47-7.35(m,2H),3.73-3.59(m,4H),3.53-3.41(m,4H),3.30-3.25(m,1H),2.75(t,J＝8.8Hz,1H),2.59-2.52(m,1H),2.47-2.44(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.23(s,3H),2.01-1.90(m,2H)。m/z:[ESI+]511,513(M+H)+,(C25H27ClN6O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物483)的合成
Figure BDA0003990678480002351
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由1-甲基哌啶-4-甲酸(80mg,0.56mmol)和N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(292mg,0.67mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(1-甲基哌啶-4-羰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：17mg(6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.64(br s,1H),8.42(s,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.36(m,3H),3.73-3.61(m,4H),3.50-3.43(m,4H),2.83-2.74(m,2H),2.63-2.54(m,1H),2.16(s,3H),1.97-1.84(m,2H),1.66-1.53(m,4H)。m/z:[ESI+]525,527(M+H)+,(C26H29ClN6O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(1-甲基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺半甲酸盐(化合物467)的合成
Figure BDA0003990678480002352
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由1-甲基哌啶-3-甲酸(150mg,1.05mmol)和N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(548mg,1.26mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(1-甲基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺半甲酸盐，并且分离为灰白色固体。
产量：60mg(11％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.64(br s,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.21(s,0.4H,HCOOH),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.60-7.53(m,1H),7.52-7.35(m,3H),3.69-3.62(m,4H),3.51-3.43(m,4H),2.93-2.83(m,1H),2.79(dd,J＝3.2,11.2Hz,2H),2.21(s,3H),2.03(t,J＝10.8Hz,1H),1.94-1.83(m,1H),1.76-1.69(m,1H),1.67-1.52(m,2H),1.37-1.23(m,1H)。m/z:[ESI+]525,527(M+H)+,(C26H29ClN6O2S)。
(R)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(1-甲基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物485)的合成
Figure BDA0003990678480002361
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由(R)-1-甲基哌啶-3-甲酸(250mg,1.75mmol)和N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(991mg,2.27mmol)制备化合物(R)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(1-甲基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：300mg(33％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.65(br s,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.53-7.35(m,3H),3.71-3.59(m,4H),3.52-3.41(m,4H),2.89-2.79(m,1H),2.75(d,J＝11.2Hz,2H),2.17(s,3H),1.93(t,J＝11.2Hz,1H),1.84-1.76(m,1H),1.75-1.68(m,1H),1.66-1.53(m,2H),1.35-1.21(m,1H)。m/z:[ESI+]525,527(M+H)+,(C26H29ClN6O2S)。
(S)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(1-甲基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物486)的合成
Figure BDA0003990678480002362
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由(S)-1-甲基哌啶-3-甲酸(0.25g,1.75mmol)和N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(哌嗪-1-基)吡啶酰胺盐酸盐(1.07g,2.45mmol)制备化合物(S)-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(1-甲基哌啶-3-羰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：217mg(24％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.64(br s,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.53-7.35(m,3H),3.71-3.58(m,4H),3.53-3.41(m,4H),2.89-2.79(m,1H),2.75(d,J＝11.2Hz,2H),2.17(s,3H),1.93(t,J＝11.2Hz,1H),1.84-1.68(m,2H),1.67-1.49(m,2H),1.35-1.21(m,1H)。m/z:[ESI+]525,527(M+H)+,(C26H29ClN6O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰胺(化合物448)的合成
Figure BDA0003990678480002371
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶甲酸(500mg,2.01mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(509mg,2.42mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：25mg(3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.57(br s,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.53-7.35(m,3H),4.37(s,4H),3.44-3.38(m,4H),1.93-1.85(m,4H)。m/z:[ESI+]441,443(M+H)+,(C22H21ClN4O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶酰胺(化合物446)的合成
Figure BDA0003990678480002372
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)吡啶甲酸(650mg,1.93mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(448mg,2.13mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：30mg(4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(d,J＝2.8Hz,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.94(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.50-7.37(m,3H),4.83-4.70(m,1H),3.86-3.78(m,2H),3.78-3.73(m,1H),3.23-3.13(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.53-1.41(m,2H)。未观察到酰胺NH(在反应期间裂解TBDMSO)。m/z:[ESI+]415,417(M+H)+,(C20H19ClN4O2S)。
N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺(化合物447)的合成
Figure BDA0003990678480002373
按照与对合成(1s,3s)-3-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)环丁烷-1-甲酸甲酯所述类似的程序，由5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶甲酸(236mg,0.83mmol)和4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-胺(200mg,0.91mmol)制备化合物N-(4-(2-(甲氧基甲基)苯基)噻唑-2-基)-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：73mg(18％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.63(br s,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.77-7.64(m,1H),7.57-7.47(m,2H),7.42-7.34(m,3H),4.61(s,2H),3.54-3.60(m,4H),3.35(s,3H),3.25-3.31(m,4H),2.94(s,3H)。m/z:[ESI+]488(M+H)+,(C22H25N5O4S2)。
5-吗啉代-N-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺(化合物395)的合成
Figure BDA0003990678480002381
按照与对合成4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述类似的程序，由5-吗啉代吡啶甲酸(89mg,0.43mmol)和1-(2-氨基噻唑-4-基)吡咯烷-2-酮(60mg,0.33mmol)制备化合物5-吗啉代-N-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻唑-2-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：13mg(11％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.48(br s,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),8.00(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.31(s,1H),3.98(t,J＝7.2Hz,2H),3.81-3.74(m,4H),3.43-3.36(m,4H),2.50-2.46(m,2H),2.14-2.02(m,2H)。m/z:[ESI+]374(M+H)+,(C17H19N5O3S)。
N-(4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-吗啉代吡啶酰胺(化合物404)的合成
Figure BDA0003990678480002382
按照与对合成4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述类似的程序，由5-吗啉代吡啶甲酸(210mg,1.01mmol)和4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-胺(130mg,0.67mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基)-5-吗啉代吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：10mg(4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.06(br s,1H),10.67(br s,1H),8.41(d,J＝2.8Hz,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.51-7.44(m,2H),7.41-7.33(m,1H),7.27-7.18(m,1H),3.74-3.80(m,4H),3.36-3.40(m,4H)。m/z:[ESI+]384,386(M+H)+,(C19H18ClN5O2)。
2-氯-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-吗啉代苯甲酰胺(化合物409)的合成
Figure BDA0003990678480002391
按照与对合成4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述类似的程序，由2-氯-4-吗啉代苯甲酸(400mg,1.66mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(350mg,1.66mmol)制备化合物2-氯-N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-吗啉代苯甲酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：98mg(14％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.61(br s,1H),7.86(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.66(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.48-7.34(m,2H),7.05(d,J＝2.4Hz,1H),6.97(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),3.77-3.70(m,4H),3.30-3.23(m,4H)。m/z:[ESI+]434,436(M+H)+,(C20H17Cl2N3O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基-4-吗啉代苯甲酰胺(化合物410)的合成
Figure BDA0003990678480002392
按照与对合成4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述类似的程序，由2-甲基-4-吗啉代苯甲酸(500mg,2.26mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(477mg,2.26mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲基-4-吗啉代苯甲酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：10mg(1％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.39(br s,1H),7.88(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.48-7.34(m,2H),6.89-6.79(m,2H),3.68-3.77(m,4H),3.19-3.28(m,4H),2.46(s,3H)。m/z:[ESI+]414,416(M+H)+,(C21H20ClN3O2S)。N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物411)的合成
Figure BDA0003990678480002393
按照与对合成4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述类似的程序，由4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲酸(335mg,1.22mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(257mg,1.22mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-吗啉代-2-(三氟甲基)苯甲酰胺，并且分离为黄色固体。
产量：10mg(2％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.79(br s,1H),7.86(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.69-7.60(m,2H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.48-7.34(m,2H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.24(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),3.79-3.73(m,4H),3.33-3.29(m,4H)。19F NMR(376MHz,DMSO)δ-57.66.m/z:[ESI+]468,470(M+H)+,(C21H17ClF3N3O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺(化合物380)的合成
Figure BDA0003990678480002401
按照与对合成4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述类似的程序，由4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸(200mg,0.97mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(204mg,0.97mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：184mg(48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.77(br s,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.50-7.35(m,4H),4.01-3.92(m,2H),3.52-3.37(m,2H),2.94-2.81(m,1H),1.76-1.63(m,4H)。m/z:[ESI+]399,401(M+H)+,(C21H19ClN2O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶酰胺(化合物381)的合成
Figure BDA0003990678480002402
按照与对合成4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述类似的程序，由5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶甲酸(100mg,0.48mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(122mg,0.58mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：10mg(5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.03(br s,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.02(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.58(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.50-7.36(m,2H),4.05-3.92(m,2H),3.51-3.43(m,2H),3.06-2.96(m,1H),1.81-1.72(m,4H)。m/z:[ESI+]400,402(M+H)+,(C20H18ClN3O2S)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡啶酰胺(化合物383)的合成
Figure BDA0003990678480002411
按照与对合成4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述类似的程序，由5-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡啶甲酸(50mg,0.20mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(45mg,0.21mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-5-(1,1-二氧化四氢-2H-硫代吡喃-4-基)吡啶酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：21mg(24％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.08(br s,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝8.0Hz,1H),8.04(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.93(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),7.50-7.35(m,2H),3.42-3.31(m,2H),3.24-3.11(m,3H),2.29-2.15(m,4H)。m/z:[ESI+]448,450(M+H)+,(C20H18ClN3O3S2)。
N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲氧基-4-吗啉代苯甲酰胺(化合物441)的合成
Figure BDA0003990678480002412
按照与对合成4-(6-((4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲酰基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯所述类似的程序，由2-甲氧基-4-吗啉代苯甲酸(150mg,0.63mmol)和4-(2-氯苯基)噻唑-2-胺(133mg,0.63mmol)制备化合物N-(4-(2-氯苯基)噻唑-2-基)-2-甲氧基-4-吗啉代苯甲酰胺，并且分离为灰白色固体。
产量：60mg(22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.26(br s,1H),7.89(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.56(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.49-7.35(m,2H),6.71(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),4.03(s,3H),3.79-3.72(m,4H),3.37-3.35(m,4H)。m/z:[ESI+]430,432(M+H)+,(C21H20ClN3O3S)。
实例2
本发明化合物的生物活性
表2总结了本发明的所有化合物的生物活性结果。
表2.本发明的化合物在WI-38胶原蛋白1抑制测定中的细胞EC50值。
Figure BDA0003990678480002421
Figure BDA0003990678480002431
Figure BDA0003990678480002441
Figure BDA0003990678480002451
实例3
实验方法
用于鉴定胶原蛋白I调节剂的高含量筛选
如下本文所述，化合物对WI38人肺成纤维细胞系中的胶原蛋白I的翻译的影响是使用特异性PSM测定、使用tRNAgly和tRNApro同工受体进行的。以30uM的最终浓度使用各种小分子的文库(90,000种化合物)。使用Anima的专有算法进行图像和数据分析。消除假阳性和毒性化合物。在胶原蛋白I翻译期间增加或减少核糖体产生的FRET信号的化合物被鉴定为命中。
在特异性PSM测定中使用tRNAPro和tRNAGly重新筛选阳性命中，并且在总体tRNAPSM测定和代谢标记测定中反筛选以消除通用翻译抑制剂[Click ITTM，L-叠氮基高丙氨酸(AHA)]；胶原蛋白特异性调节剂是使用抗胶原蛋白I免疫荧光的测定；在激活的WI38细胞上运行所有测定。使用Anima的专有算法对命中进行评分，并且选择选择性抑制特异性PSM测定和通过免疫荧光检测的减少胶原蛋白I的360种化合物作为确认的命中。这些化合物以粉末形式购买以确认活性。在特异性PSM测定(tRNApro-tRNAgly)和抗胶原蛋白I免疫荧光中以及在反向测定中，测试重新购买的命中，以消除全局翻译调节剂：(1)使用Click ITTM AHA(L-叠氮基高丙氨酸)进行的总体tRNA和代谢标记。
细胞培养
将WI-38细胞(
Figure BDA0003990678480002452
CCL-75TM)维持在含有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素-链霉素溶液的MEM EAGLE(NEAA)W.GLUTAMIN(生物工业公司(Biological Industries)，目录06-1040-15-1A)中。为了在诱导胶原蛋白合成之前使细胞同步化(细胞周期同步化)，使用补充有0.25％ FBS的DMEM-低葡萄糖使细胞饥饿两小时，并且然后在没有FBS的情况下使细胞饥饿24小时。为了诱导胶原蛋白合成，将细胞用胶原蛋白诱导混合物处理，持续指定时间。在诱导的情况下，添加化合物。
根据制造说明书，将原代人肺成纤维细胞(HPF，PromoCell C-12360)维持在成纤维细胞生长培养基2(PromoCell C-23020)中。使用与WI-38细胞相同的混合物诱导胶原蛋白合成。
将原代人皮肤成纤维细胞(HDF)(PromoCell C-12302)维持在PromoCell的专有成纤维细胞生长培养基2(即用型，目录C-23020)中。对于胶原蛋白合成诱导，将细胞接种在实验板上持续24小时，随后添加胶原蛋白诱导混合物。在诱导的同时添加经测试化合物。
蛋白质合成监测(PSM)测定
用每384孔0.4μl HiPerFect(凯杰公司(Qiagen))转染总体或特异性的Cy3和Cy5标记的tRNA。首先，将HiPerFect与DMEM混合，并孵育5分钟；接下来，将8纳克Cy3标记的tRNAPro和8ng Cy5标记的tRNAGly(或8ng的Cy3和Cy5标记的总体tRNA中的每一个在1xPBS中稀释并且然后添加到HiPerFect:DMEM混合物中并在室温下孵育20分钟。将转染混合物自动分散到384孔黑色板中。然后将细胞以每孔3,500个细胞接种在DMEM-10％ FBS-1％青霉素-链霉素-1％ L-谷氨酰胺中。将板在37℃、5％CO2下孵育过夜。转染后二十四小时，用胶原蛋白诱导混合物刺激胶原蛋白产生，并且然后以30uM的最终浓度添加化合物。在孵育另外24小时之后，将细胞用4％多聚甲醛固定，并且使用x20高NA物镜用Operetta显微镜(珀金埃尔默公司)捕获图像。
代谢标记测定
将经同步的WI-38细胞以每孔3,500个细胞接种在DMEM-10％ FBS-1％青霉素-链霉素-1％ L-谷氨酰胺中。将板在37℃、5％ CO2下孵育过夜。用胶原蛋白诱导混合物刺激胶原蛋白产生，并且然后以30uM的最终浓度添加化合物。孵育20小时后，抽吸生长培养基，并且将细胞用HBSS洗涤两次。将代谢标记培养基DMEM(-Cys-Met)-10％透析的FBS-1％青霉素-链霉素-1％ L-谷氨酰胺添加到细胞持续30分钟。然后用含有25μM L-叠氮基高丙氨酸(AHA，赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher))的代谢标记培养基替换培养基，并在37℃、5％CO2下孵育4小时。在用4％多聚甲醛固定之前，将细胞通过HBSS在37℃下洗涤15分钟。在用含0.5％ Triton X-100的PBS透化20分钟之前，将细胞用含3％ BSA的PBS洗涤两次。根据制造说明书，用Alexa FluorTM 555炔进行AHA染色。使用x20高NA物镜用Operetta显微镜(珀金埃尔默公司)捕获图像。
胶原蛋白I免疫荧光测定
将96孔或384孔板中的细胞在4％多聚甲醛(PFA，ENCO，目录sc-281692)中固定20分钟。在用1xPBS洗涤两次之后，将细胞用过氧化氢(百灵威公司(Acros)，目录：7722-84-1)处理10分钟，并且然后用1xPBS洗涤两次。然后将细胞与抗胶原蛋白I(西格玛-奥德里奇公司(Sigma Aldrich)，目录：C 2456)抗体在4℃下孵育过夜，并用1xPBS洗涤三次。然后将细胞与合适的二级荧光标记的抗体一起孵育，并且将细胞核用DAPI染色1小时，并然后用1xPBS洗涤3次。
用Operetta(美国珀金埃尔默公司)广角荧光显微镜以20x放大率拍摄细胞图像。采集后，将图像传输到Columbus软件(珀金埃尔默公司)进行图像分析。在Columbus中，使用“查找细胞核(Find Nuceli)”模块通过细胞的细胞核鉴定细胞，并且基于二级抗体通道检测细胞质。随后，在经鉴定的细胞区域中计数荧光信号。将数据导出到美国的TibcoSpotfire公司(Tibco Spotfire,USA)的数据分析和可视化软件中。
荧光原位杂交(FISH)测定
将WI-38细胞在384孔板(珀金埃尔默公司，目录6057300)中生长，并在4％多聚甲醛(PFA，ENCO，目录sc-281692)中固定20分钟，并在4℃下在70％乙醇中放置过夜。第二天，将细胞用1x PBS洗涤并且然后在含10％甲酰胺的10％盐水-柠檬酸钠(SSC)中孵育10分钟。将靶向COL1(Cy5，Biosearch Technologies，目录SMF-1063-5)和GAPDH(Cy3，BiosearchTechnologies，目录VSMF-2150-5)mRNA的荧光标记的DNA探针在10％甲酰胺中在37℃下在暗室中杂交过夜。第二天，将细胞用10％甲酰胺洗涤两次，持续30分钟。接下来，将细胞核用DAPI(西格玛公司(SIGMA)，目录5MG-D9542)进行复染，并且然后用1x PBS洗涤两次。根据针对粘附细胞的探针制造商的方案进行FISH实验。
RNA FISH实验后，用Operetta(美国珀金埃尔默公司)广角荧光显微镜以20x放大率拍摄细胞图像。采集后，将图像传输到Columbus软件进行图像分析。在Columbus中，使用“查找细胞核”模块通过细胞的细胞核鉴定细胞，基于FISH通道检测细胞质，并且使用“查找斑点(Find Spots)”模块检测细胞质中的单一mRNA和细胞核中的转录位点。随后，在经鉴定的区域、细胞核、细胞质和斑点中收集每个通道的荧光信号。将数据导出到美国的TibcoSpotfire公司的数据分析和可视化软件中。
虽然已经在本文中说明和描述了本发明的某些特征，但本领域的技术人员现在将想到许多修改、取代、改变和等效物。因此，应了解，所附权利要求书旨在涵盖属于本发明真实精神内的所有此类修改和变化。

Claims (83)

1.一种由式I的结构表示的化合物：
Figure FDA0003990678470000011
其中
A环和B环各自独立地是单一或稠合的芳族或杂芳族环体系(例如，A：苯基、噻吩、咪唑、吡唑、嘧啶、2-、3-或4-吡啶、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶、哒嗪或吡嗪；B：苯基、嘧啶、2-、3-或4-吡啶、哒嗪或吡嗪、噻吩、噻唑、吡咯、咪唑、吲唑)或单一或稠合的C3-C10环烷基(例如，A：吡咯烷-2-酮、B：双环[1.1.1]戊基、环丁基、环己基、环戊基)或单一或稠合的C3-C10杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、四氢-2H-吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷-2-酮)；
R1是F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；
R2是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；
或者R2和R1连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，1,4-二氧杂环己烷、2,3-二氢-1,4-二氧杂环己二烯、二氧杂环戊烯、二氧杂环戊烯吡啶)；
R3是F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O-CH3)；C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)-哌啶、C(O)-吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)-哌嗪)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基、1-(甲基)哌啶-4-氧基、1-(乙酮)哌啶-4-氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、N-甲基哌嗪-1-甲酰胺哌啶-4-醇、哌啶-3-醇、吗啉、3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；经取代或未经取代的苄基；
R4是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O-CH3)；C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)-哌啶、C(O)-吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)-哌嗪)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基、1-(甲基)哌啶-4-氧基、1-(乙酮)哌啶-4-氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、N-甲基哌嗪-1-甲酰胺哌啶-4-醇、哌啶-3-醇、吗啉、3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；经取代或未经取代的苄基；
或者R3和R4连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族(例如，环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R5是H；R20；F；Cl；Br；I；CF3；-C(O)Ph；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的苄基；
Q1是NH、S或O；
G＝X是C＝O、C＝S、S＝O或SO2；
R是H；OH；F；Cl；Br；I；CN；CF3；NO2；NH2；NH(R10)(例如，NH(CH3))；N(R10)(R11)；R20；C1-C5直链或支链的C1-C5经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3)；R8-R10(例如，CH2-OH、CH2CH2-OH)；C(O)-R10(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶、C(O)-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-烷基(例如，C(O)-CH2CH2-OCH3、C(O)-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-OH)；C(O)-R8-R10(例如，C(O)-CH2CH2-OH)；C(O)-经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶)；C1-C5经取代或未经取代的SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-NH-烷基(例如，C(O)-NH-CH3)；C1-C5直链或支链C(O)-O-烷基(例如，C(O)-O-tBu)；C1-C5直链或支链烷氧基；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)；R8-芳基(例如，CH2-Ph)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)；或
两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H；OH；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，1-(甲基磺酰基)哌啶、1-(甲基磺酰基)哌嗪、四氢-2H-吡喃、吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、甲基-吡咯烷、甲基-哌啶)；C(O)-烷基或S(O)2-烷基；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、1-甲基吡咯烷-2-酮、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、1-甲基氮杂环丁烷)；
R20由以下结构表示：
Figure FDA0003990678470000051
其中取代包含：F；Cl；Br；I；OH；SH；CF3；CN；NO2；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)；SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C(O)-NH-烷基；C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)；C3-C8杂环(例如，哌啶)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基；N(R)2；N(R10)(R11)；芳基；苯基；杂芳基；C3-C8环烷基；卤代苯基；(苄氧基)苯基或其任何组合；
n和l各自独立地是介于1与3之间的整数(例如，1或2)；
m和k各自独立地是介于0与3之间的整数(例如，0)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
2.根据权利要求1所述的化合物，其由以下结构表示：
Figure FDA0003990678470000061
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Figure FDA0003990678470000081
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Figure FDA0003990678470000341
Figure FDA0003990678470000351
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Figure FDA0003990678470000371
Figure FDA0003990678470000381
3.一种由式II的结构表示的化合物：
Figure FDA0003990678470000382
其中
A环是单一或稠合的芳族或杂芳族环体系(例如，苯基、噻吩、咪唑、吡唑、嘧啶、2-、3-或4-吡啶、苯并咪唑、吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并吡啶、哒嗪或吡嗪)或单一或稠合的C3-C10环烷基(例如，吡咯烷-2-酮)或单一或稠合的C3-C10杂环(例如，吗啉、哌啶、哌嗪、四氢-2H-吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷-2-酮)；
R1是F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；
R2是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；
或者R2和R1连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，1,4-二氧杂环己烷、2,3-二氢-1,4-二氧杂环己二烯、二氧杂环戊烯、二氧杂环戊烯吡啶)；
R3是N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)或经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、N-甲基哌嗪-1-甲酰胺哌啶-4-醇、哌啶-3-醇、吗啉、3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；
R4是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O-CH3)；C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)-哌啶、C(O)-吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)-哌嗪)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基、1-(甲基)哌啶-4-氧基、1-(乙酮)哌啶-4-氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、N-甲基哌嗪-1-甲酰胺哌啶-4-醇、哌啶-3-醇、吗啉、3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；
或者R3和R4连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族(例如，环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
X3、X4和X5各自独立地是C或N；
R是H；OH；F；Cl；Br；I；CN；CF3；NO2；NH2；NH(R10)(例如，NH(CH3))；N(R10)(R11)；R20；C1-C5直链或支链的C1-C5经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3)；R8-R10(例如，CH2-OH、CH2CH2-OH)；C(O)-R10(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶、C(O)-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-烷基(例如，C(O)-CH2CH2-OCH3、C(O)-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-OH)；C(O)-R8-R10(例如，C(O)-CH2CH2-OH)；C(O)-经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶)；C1-C5经取代或未经取代的SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-NH-烷基(例如，C(O)-NH-CH3)；C1-C5直链或支链C(O)-O-烷基(例如，C(O)-O-tBu)；C1-C5直链或支链烷氧基；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)；R8-芳基(例如，CH2-Ph)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)；或者
两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H；OH；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，1-(甲基磺酰基)哌啶、1-(甲基磺酰基)哌嗪、四氢-2H-吡喃、吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、甲基-吡咯烷、甲基-哌啶)；C(O)-烷基或S(O)2-烷基；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、1-甲基吡咯烷-2-酮、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、1-甲基氮杂环丁烷)；
R20由以下结构表示：
Figure FDA0003990678470000421
其中取代包含：F；Cl；Br；I；OH；SH；CF3；CN；NO2；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)；SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C(O)-NH-烷基；C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)；C3-C8杂环(例如，哌啶)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基；N(R)2；N(R10)(R11)；芳基；苯基；杂芳基；C3-C8环烷基；卤代苯基；(苄氧基)苯基或其任何组合；
n和l各自独立地是介于1与3之间的整数(例如，1或2)；
m和k各自独立地是介于0与3之间的整数(例如，0)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
4.根据权利要求3所述的化合物，其由以下结构表示：
Figure FDA0003990678470000422
Figure FDA0003990678470000431
Figure FDA0003990678470000441
Figure FDA0003990678470000451
Figure FDA0003990678470000461
Figure FDA0003990678470000471
Figure FDA0003990678470000481
Figure FDA0003990678470000491
Figure FDA0003990678470000501
Figure FDA0003990678470000511
Figure FDA0003990678470000521
Figure FDA0003990678470000531
Figure FDA0003990678470000541
Figure FDA0003990678470000551
Figure FDA0003990678470000561
Figure FDA0003990678470000571
Figure FDA0003990678470000581
Figure FDA0003990678470000591
5.根据权利要求1或3所述的化合物，其由式III的结构表示：
Figure FDA0003990678470000592
其中
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是C或N。
6.根据权利要求1、3或5所述的化合物，其由式IV的结构表示：
Figure FDA0003990678470000601
7.根据权利要求1、3、5或6所述的化合物，其中R1在邻位和/或是Cl、-R8-O-R10或CH2-O-CH3。
8.根据权利要求1、3、5、6或7所述的化合物，其中R3在对位和/或是N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、N-甲基哌嗪-1-甲酰胺哌啶-4-醇、哌啶-3-醇、吗啉、3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)或其任何组合。
9.根据权利要求1、3和5至8中任一项所述的化合物，其由式V的结构表示：
Figure FDA0003990678470000602
10.一种由式VI的结构表示的化合物：
Figure FDA0003990678470000603
其中
R1和R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH(例如，CH2OH)；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH3)；-O-R8-O-R10(例如，O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-NH-C(O)CH3、CH2-N(CH3)2)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R(例如，NHCO-Ph、NHCO-CH3)；NHC(O)-R10(例如，NHCO-CH3)；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH-Ph)；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；NHSO2(R10)(例如，NHSO2CH3)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，氮杂环丁烷、吡啶)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；
或者R2和R1连接在一起以形成5或6元经取代或未经取代的脂族或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，1,4-二氧杂环己烷、2,3-二氢-1,4-二氧杂环己二烯、二氧杂环戊烯、二氧杂环戊烯吡啶)；
R4是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；N(R10)(R11)(例如，吗啉、哌嗪)；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR(例如，C(O)NH(CH3)2O-CH3)；C(O)N(R10)(R11)(例如，C(O)-哌啶、C(O)-吡咯烷、C(O)N(CH3)2、C(O)-哌嗪)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链、支链或环状的卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链、支链或环状的烷氧基(例如，甲氧基、1-(甲基磺酰基)哌啶-4-氧基、1-(甲基)哌啶-4-氧基、1-(乙酮)哌啶-4-氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的单一、螺环、稠合或桥接的C3-C10杂环(例如，哌嗪、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪、1-或4-甲基哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌嗪、1-或4-(甲基磺酰基)哌啶、2-甲氧基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、、1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)乙酮、2-(二甲基氨基)-1-(哌嗪-1-基)丙酮、2-羟基-1-(哌嗪-1-基)乙烯酮、N-甲基哌嗪-1-甲酰胺哌啶-4-醇、吗啉、3-甲基吗啉、3-羟基哌啶、四氢-2H-吡喃、四氢-2H-硫代吡喃1,1-二氧化物、吡唑、噻唑、咪唑、吡咯烷、吡咯烷酮、八氢吡咯并[1,2-α]吡嗪、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷、1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2-甲氧基-1-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙烯酮、2,8-二氮杂螺[4.5]癸-1-酮、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)或经取代或未经取代的苄基；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是C或N；
X6是O；CH2；CHR(例如，CH(OH)、CH(NH2)、CH(NH(CH3)))；C(R10)(R11)(例如，C(H)CH2CH2-OH、C(H)CH2-OH、1-甲基氮杂环丁烷)；NH；N-R(例如，N-CH3、N-SO2-CH3、N-R20、N-CH2CH2-OCH3)或N-C(O)-R10(例如，N-C(O)O-tBu、N-C(O)-CH2CH2-OCH3、N-C(O)-CH3、N-C(O)-CH2-N(CH3)2、N-C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、N-C(O)-CH2-OH、N-C(O)-CH2CH2-OH、N-C(O)-NH-CH3、N-C(O)-1-甲基-2-吡咯烷、N-C(O)-1-甲基-3-吡咯烷、N-C(O)-1-甲基-3-哌啶、N-C(O)-1-甲基-4-哌啶)；
R是H；OH；F；Cl；Br；I；CN；CF3；NO2；NH2；NH(R10)(例如，NH(CH3))；N(R10)(R11)；R20；C1-C5直链或支链的C1-C5经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3)；R8-R10(例如，CH2-OH、CH2CH2-OH)、C(O)-R10(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶、C(O)-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-烷基(例如，C(O)-CH2CH2-OCH3、C(O)-CH3、C(O)-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-CH2-N(CH3)2、C(O)-CH2-OH)；C(O)-R8-R10(例如，C(O)-CH2CH2-OH)；C(O)-经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，C(O)-甲基吡咯烷、C(O)-甲基哌啶)；C1-C5经取代或未经取代的SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C1-C5经取代或未经取代的C(O)-NH-烷基(例如，C(O)-NH-CH3)；C1-C5直链或支链C(O)-O-烷基(例如，C(O)-O-tBu)；C1-C5直链或支链烷氧基；-R8-O-R10(例如，CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)；R8-芳基(例如，CH2-Ph)；经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)；经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2、3和4-吡啶)；或者
两个偕R取代连接在一起以形成3至6元经取代或未经取代的脂族(例如，环丙基、环戊烯)或芳族的碳环(例如，苯)或杂环(例如，噻吩、呋喃、吡咯、吡唑)；
R8是[CH2]p
其中p介于1与10之间(例如，2)；
R9是[CH]q、[C]q
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H；OH；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)；经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，1-(甲基磺酰基)哌啶、1-(甲基磺酰基)哌嗪、四氢-2H-吡喃、吗啉、硫代吗啉1,1-二氧化物、甲基-吡咯烷、甲基-哌啶)；C(O)-烷基或S(O)2-烷基；
或者R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，吗啉、哌嗪、哌啶、吡咯烷、1-甲基吡咯烷-2-酮、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、1-甲基氮杂环丁烷)；
R20由以下结构表示：
Figure FDA0003990678470000631
其中取代包含：F；Cl；Br；I；OH；SH；CF3；CN；NO2；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基、甲氧基乙基)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链C(O)-烷基(例如，C(O)-CH3、C(O)-CH2-O-CH3)；SO2-烷基(例如，SO2-CH3)；C(O)-NH-烷基；C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)；C3-C8杂环(例如，哌啶)；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷氧基；N(R)2；N(R10)(R11)；芳基；苯基；杂芳基；C3-C8环烷基；卤代苯基；(苄氧基)苯基或其任何组合；
n是介于1与3之间的整数(例如，1或2)；
m和k各自独立地是介于0与2之间的整数(例如，0)；
或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、反向酰胺、药物产品或其任何组合。
11.根据权利要求10所述的化合物，其由以下结构表示：
Figure FDA0003990678470000641
Figure FDA0003990678470000651
Figure FDA0003990678470000661
Figure FDA0003990678470000671
Figure FDA0003990678470000681
Figure FDA0003990678470000691
Figure FDA0003990678470000701
Figure FDA0003990678470000711
Figure FDA0003990678470000721
Figure FDA0003990678470000731
Figure FDA0003990678470000741
Figure FDA0003990678470000751
Figure FDA0003990678470000761
Figure FDA0003990678470000771
Figure FDA0003990678470000781
12.根据权利要求10所述的化合物，其由式VIII的结构表示：
Figure FDA0003990678470000782
13.根据权利要求3、5至10和12中任一项所述的化合物，其中X3、X4和X5中的至少一者是N。
14.根据权利要求3、5至10、12和13中任一项所述的化合物，其中X3、X4和X5中的至少两者是N。
15.根据权利要求10和12至14中任一项所述的化合物，其中R1不是H。
16.根据权利要求10和12至15中任一项所述的化合物，其中X6是CHR、CH(OH)、C(R10)(R11)、1-甲基氮杂环丁烷、N-R、N-SO2-CH3、N-C(O)-R10、N-C(O)-CH3、N-C(O)-NH-CH3或N-C(O)-1-甲基-3-哌啶。
17.根据权利要求10和12至16中任一项所述的化合物，其中R是H或OH。
18.根据权利要求10和12至17中任一项所述的化合物，其中R10是经取代或未经取代的C3-C8杂环、甲基-哌啶，或者其中R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环或1-甲基氮杂环丁烷。
19.一种化合物，其选自以下：
Figure FDA0003990678470000791
Figure FDA0003990678470000801
Figure FDA0003990678470000811
20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，其中所述化合物是胶原蛋白翻译抑制剂。
21.一种药物组合物，其包括根据权利要求1至20中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载剂。
22.一种根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的纤维化、遏制受试者的纤维化、降低受试者的纤维化的严重程度、降低受试者患上纤维化的风险或抑制受试者的纤维化。
23.根据权利要求22所述的化合物，其中所述纤维化是全身性纤维化疾病。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述全身性纤维化疾病是全身性硬化症、多灶性纤维硬化症(IgG4相关纤维化)、肾源性全身性纤维化、硬皮病样移植物抗宿主病或其任何组合。
25.根据权利要求22所述的化合物，其中所述纤维化是器官特异性纤维化疾病。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述器官特异性纤维化疾病是肺纤维化(lungfibrosis)、心脏纤维化、肾纤维化、肺纤维化(pulmonary fibrosis)、肝和门静脉纤维化、辐射诱导的纤维化、膀胱纤维化、肠纤维化、腹膜硬化症、弥漫性筋膜炎、伤口愈合、瘢痕形成或其任何组合。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
28.根据权利要求26所述的化合物，其中所述心脏纤维化是高血压相关心脏纤维化、心肌梗塞后、查加斯氏病(Chagas disease)诱导的心肌纤维化或其任何组合。
29.根据权利要求26所述的化合物，其中所述肾纤维化是糖尿病和高血压肾病、尿路梗阻诱导的肾纤维化、炎性/自身免疫性诱导的肾纤维化、马兜铃酸肾病、多囊性肾病或其任何组合。
30.根据权利要求26所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化、二氧化硅诱导的尘肺病(矽肺)、石棉诱导的肺纤维化(石棉肺)、化疗剂诱导的肺纤维化或其任何组合。
31.根据权利要求26所述的化合物，其中所述肝和门静脉纤维化是酒精性和非酒精性肝纤维化、丙型肝炎诱导的肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)或其任何组合。
32.根据权利要求26所述的化合物，其中所述弥漫性筋膜炎是局限性硬皮病、瘢痕疙瘩、杜普伊特伦氏病(dupuytren's disease)、佩罗尼氏病(peyronie's disease)、骨髓纤维化、口腔黏膜下纤维化或其任何组合。
33.根据权利要求22所述的化合物，其中所述纤维化是原发性或继发性纤维化。
34.根据权利要求22所述的化合物，其中所述纤维化是全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化、自身免疫性病症、组织损伤、炎症、氧化应激或其任何组合的结果。
35.根据权利要求22所述的化合物，其中所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化。
36.根据权利要求22或31中任一项所述的化合物，其中所述受试者患有肝硬化。
37.根据权利要求35所述的化合物，其中所述皮肤纤维化是硬皮病。
38.根据权利要求35所述的化合物，其中所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果。
39.根据权利要求35所述的化合物，其中所述肝纤维化是肝瘢痕形成或慢性肝损伤的结果。
40.根据权利要求39所述的化合物，其中所述慢性肝损伤是由酒精中毒、营养不良、血色素沉着病、毒物暴露、毒素暴露或药物暴露引起的。
41.根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的肺纤维化、遏制受试者的肺纤维化、降低受试者的肺纤维化的严重程度、降低受试者患上肺纤维化的风险或抑制受试者的肺纤维化。
42.根据权利要求41所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
43.一种根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制受试者的IPF、降低受试者的IPF的严重程度、降低受试者患上IPF的风险或抑制受试者的IPF。
44.一种根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的肝纤维化病症、遏制受试者的肝纤维化病症、降低受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制受试者的肝纤维化病症。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中所述肝纤维化病症是门静脉高压症、肝硬化、先天性肝纤维化或其任何组合。
46.一种根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的肝硬化、遏制受试者的肝硬化、降低受试者的肝硬化的严重程度、降低受试者患上肝硬化的风险或抑制受试者的肝硬化。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中所述肝硬化是肝炎或酒精中毒的结果。
48.一种根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者患上ASH的风险或抑制受试者的ASH。
49.一种根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者患上NASH的风险或抑制受试者的NASH。
50.一种根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制受试者的AFLD、降低受试者的AFLD的严重程度、降低受试者患上AFLD的风险或抑制受试者的AFLD。
51.一种根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制受试者的NAFLD、降低受试者的NAFLD的严重程度、降低受试者患上NAFLD的风险或抑制受试者的NAFLD。
52.一种根据权利要求1至20中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症。
53.一种化合物，其由以下结构中的任一个表示：
Figure FDA0003990678470000841
Figure FDA0003990678470000851
Figure FDA0003990678470000861
其用于治疗受试者的纤维化、遏制受试者的纤维化、降低受试者的纤维化的严重程度、降低受试者患上纤维化的风险或抑制受试者的纤维化。
54.根据权利要求53所述的化合物，其中所述纤维化是全身性纤维化疾病。
55.根据权利要求54所述的化合物，其中所述全身性纤维化疾病是全身性硬化症、多灶性纤维硬化症(IgG4相关纤维化)、肾源性全身性纤维化、硬皮病样移植物抗宿主病或其任何组合。
56.根据权利要求53所述的化合物，其中所述纤维化是器官特异性纤维化疾病。
57.根据权利要求56所述的化合物，其中所述器官特异性纤维化疾病是肺纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、肺纤维化、肝和门静脉纤维化、辐射诱导的纤维化、膀胱纤维化、肠纤维化、腹膜硬化症、弥漫性筋膜炎、伤口愈合、瘢痕形成或其任何组合。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
59.根据权利要求57所述的化合物，其中所述心脏纤维化是高血压相关心脏纤维化、心肌梗塞后、查加斯氏病诱导的心肌纤维化或其任何组合。
60.根据权利要求57所述的化合物，其中所述肾纤维化是糖尿病和高血压肾病、尿路梗阻诱导的肾纤维化、炎性/自身免疫性诱导的肾纤维化、马兜铃酸肾病、多囊性肾病或其任何组合。
61.根据权利要求57所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化、二氧化硅诱导的尘肺病(矽肺)、石棉诱导的肺纤维化(石棉肺)、化疗剂诱导的肺纤维化或其任何组合。
62.根据权利要求57所述的化合物，其中所述肝和门静脉纤维化是酒精性和非酒精性肝纤维化、丙型肝炎诱导的肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)或其任何组合。
63.根据权利要求57所述的化合物，其中所述弥漫性筋膜炎是局限性硬皮病、瘢痕疙瘩、杜普伊特伦氏病、佩罗尼氏病、骨髓纤维化、口腔黏膜下纤维化或其任何组合。
64.根据权利要求53所述的化合物，其中所述纤维化是原发性或继发性纤维化。
65.根据权利要求50所述的化合物，其中所述纤维化是全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化、自身免疫性病症、组织损伤、炎症、氧化应激或其任何组合的结果。
66.根据权利要求53所述的化合物，其中所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化。
67.根据权利要求53或62中任一项所述的化合物，其中所述受试者患有肝硬化。
68.根据权利要求66所述的化合物，其中所述皮肤纤维化是硬皮病。
69.根据权利要求66所述的化合物，其中所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果。
70.根据权利要求66所述的化合物，其中所述肝纤维化是肝瘢痕形成或慢性肝损伤的结果。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中所述慢性肝损伤是由酒精中毒、营养不良、血色素沉着病、毒物暴露、毒素暴露或药物暴露引起的。
72.一种化合物，其由以下结构中的任一个表示：
Figure FDA0003990678470000881
Figure FDA0003990678470000891
Figure FDA0003990678470000901
其用于治疗受试者的肺纤维化、遏制受试者的肺纤维化、降低受试者的肺纤维化的严重程度、降低受试者患上肺纤维化的风险或抑制受试者的肺纤维化。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
74.一种化合物，其由以下结构中的任一个表示：
Figure FDA0003990678470000902
Figure FDA0003990678470000911
Figure FDA0003990678470000921
其用于治疗受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制受试者的IPF、降低受试者的IPF的严重程度、降低受试者患上IPF的风险或抑制受试者的IPF。
75.一种化合物，其由以下结构中的任一个表示：
Figure FDA0003990678470000922
Figure FDA0003990678470000931
Figure FDA0003990678470000941
其用于治疗受试者的肝纤维化病症、遏制受试者的肝纤维化病症、降低受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制受试者的肝纤维化病症。
76.根据权利要求75所述的化合物，其中所述肝纤维化病症是门静脉高压症、肝硬化、先天性肝纤维化或其任何组合。
77.一种化合物，其由以下结构中的任一个表示：
Figure FDA0003990678470000951
Figure FDA0003990678470000961
Figure FDA0003990678470000971
其用于治疗受试者的肝硬化、遏制受试者的肝硬化、降低受试者的肝硬化的严重程度、降低受试者患上肝硬化的风险或抑制受试者的肝硬化。
78.根据权利要求77所述的化合物，其中所述肝硬化是肝炎或酒精中毒的结果。
79.一种化合物，其由以下结构中的任一个表示：
Figure FDA0003990678470000972
Figure FDA0003990678470000981
Figure FDA0003990678470000991
其用于治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者患上ASH的风险或抑制受试者的ASH。
80.一种化合物，其由以下结构中的任一个表示：
Figure FDA0003990678470000992
Figure FDA0003990678470001001
Figure FDA0003990678470001011
其用于治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者患上NASH的风险或抑制受试者的NASH。
81.一种化合物，其由以下结构中的任一个表示：
Figure FDA0003990678470001021
Figure FDA0003990678470001031
Figure FDA0003990678470001041
其用于治疗受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制受试者的AFLD、降低受试者的AFLD的严重程度、降低受试者患上AFLD的风险或抑制受试者的AFLD。
82.一种化合物，其由以下结构中的任一个表示：
Figure FDA0003990678470001042
Figure FDA0003990678470001051
Figure FDA0003990678470001061
其用于治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制受试者的NAFLD、降低受试者的NAFLD的严重程度、降低受试者患上NAFLD的风险或抑制受试者的NAFLD。
83.一种化合物，其由以下结构中的任一个表示：
Figure FDA0003990678470001062
Figure FDA0003990678470001071
Figure FDA0003990678470001081
其用于治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症。
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