CN115052860A - 胶原蛋白1翻译抑制剂和其使用方法 - Google Patents

胶原蛋白1翻译抑制剂和其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及新型胶原蛋白1翻译抑制剂、其组合物和制备方法以及其用于治疗以下的用途：纤维化，包含肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化和皮肤纤维化；IPF；伤口愈合；瘢痕形成和齿龈纤维瘤病；全身性硬化症；酒精性脂肪性肝炎；以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。

Description

胶原蛋白1翻译抑制剂和其使用方法
技术领域
本发明涉及新型胶原蛋白1翻译抑制剂、其组合物和制备方法以及其用于治疗以下的用途：纤维化，包含肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、心脏纤维化和皮肤纤维化；IPF；伤口愈合；瘢痕形成和齿龈纤维瘤病；全身性硬化症；酒精性脂肪性肝炎；以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
背景技术
纤维结缔组织的形成是由于损伤或炎症引起的组织损伤后正常愈合过程的一部分。在此过程期间，包含巨噬细胞的激活的免疫细胞刺激成纤维细胞的增殖和激活，其进而沉积结缔组织。然而，结缔组织的异常或过度产生可能导致纤维材料的累积，使得其干扰组织的正常功能。纤维化生长可能增殖并侵入健康的周围组织，即使在原始损伤愈合之后亦如此。在修复或反应过程中发生的过度结缔组织的这种异常形成被称为纤维化。
许多药剂引起纤维化过程的激活并且响应于组织损伤、炎症和氧化应激而被释放。无论起始事件如何，所有纤维化疾病的共同特征是将组织驻留成纤维细胞转化成分泌I型胶原蛋白的产生ECM的肌成纤维细胞。当前程序通过抑制单一纤维化诱导信号来间接靶向肌成纤维细胞激活和胶原蛋白分泌。
从生理学上讲，纤维化起到沉积结缔组织的作用，这可以消除下层器官或组织的结构和功能。由胞外基质(ECM)蛋白的病理学累积所定义，纤维化导致受影响组织的瘢痕形成和增厚，从而干扰正常的器官功能。在各种病状中，纤维化组织的形成的特征在于异常大量的胶原蛋白的沉积。胶原蛋白的合成还涉及许多其它病理学病状。例如，与原发性或继发性纤维化相关的临床病状和病症，如全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化和自身免疫性病症的特征在于结缔组织的过度产生，这导致正常组织结构和功能的破坏。这些疾病最好可以依据细胞功能的紊乱来解释，其主要表现是胶原蛋白的过度合成和沉积。胶原蛋白在纤维化中的作用促使人们尝试开发抑制其累积的药物。
胶原蛋白的过度累积是特征在于组织纤维化的各种临床病状的主要病理学特征。这些病状包含局限性过程(例如，肺纤维化和肝硬化)或更多泛发性过程(如进行性全身性硬化症)。胶原蛋白沉积是不同形式的皮肤纤维化的特征，所述皮肤纤维化除了硬皮病之外，还包含局限性和泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤和胶原蛋白型结缔组织痣。在胶原蛋白的正常生物化学的理解方面的最新进展允许我们定义胶原蛋白生物合成和降解的特定水平，在所述水平下，药理学干预可以导致组织中的胶原蛋白沉积减少。此类化合物可以潜在地为我们提供新型手段来减少疾病中的过度胶原蛋白累积。
肝的纤维化(在本文中也称为肝纤维化)可以由各种类型的慢性肝损伤引起，尤其是在涉及炎性组分的情况下。自限性急性肝损伤(例如，急性病毒性甲型肝炎)即使是暴发性的，也不一定扭曲支架架构，并且因此通常不引起纤维化，尽管肝细胞丢失。然而，如慢性酒精中毒、营养不良、血色素沉着病和毒物暴露、毒素暴露或药物暴露等因素可能由于肝毒性化学物质暴露而导致慢性肝损伤和肝纤维化。由外科手术或与机械性胆道梗阻相关的其它形式的损伤引起的肝瘢痕形成也可能导致肝纤维化。
纤维化本身不一定是有症状的，然而，所述纤维化可能导致门静脉高压症或肝硬化的发展，在所述门静脉高压症中瘢痕形成扭曲通过肝的血流，在肝硬化中瘢痕形成导致正常肝结构的破坏和肝功能障碍。这些病理中的每种病理的程度决定肝纤维化病症的临床表现。例如，先天性肝纤维化影响门静脉分支，很大程度上不损害实质。结果是门静脉高压症，而不损害肝细胞功能。
治疗
已经报道了开发用于治疗各种病症的抗纤维化剂的尝试。然而，在慢性损伤或反复损伤数月或数年后形成的已确定的纤维化的治疗仍然是一个挑战。
旨在逆转纤维化的治疗通常对于长期使用而言毒性太大(例如，皮质类固醇、青霉胺)或不具有经证实的功效(例如，秋水仙碱)。
许多患者对纤维化病症的可用治疗没有反应，并且长期治疗受到毒性和副作用的限制。因此，仍然需要开发旨在减少纤维化的治疗方式。开发用于已确定的肝硬化和门静脉高压症以及用于减轻纤维化的安全且有效的治疗将是非常有益的。
用抗炎性药物(强的松(prednisone)、咪唑硫嘌呤(azathioprine)和N-乙酰基-l-半胱氨酸(N-acetyl-l-cysteine，NAC))的组合治疗特发性肺纤维化(IPF)的尝试未能改善结果，反而增加了死亡率。2014年，两种药物——机制尚不清楚的药物吡非尼酮以及酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布——被批准用于治疗IPF，主要是基于其能够减少用力肺活量(FVC)的降低并减缓疾病进展的速度。然而，迄今为止，尚不清楚这些药物是否能改善如呼吸困难和咳嗽等症状，或者这些药物对功能衰退的有益作用是否能转化为增加的存活率。
本发明的化合物针对激活的成纤维细胞和胶原蛋白过度产生，并且因此可以用于治疗纤维化，包含原发性或继发性纤维化，如全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化和自身免疫性病症、肺纤维化和特发性肺纤维化(IPF)，以及局限性过程(例如，肺纤维化和肝硬化)或更多泛发性过程(如进行性全身性硬化症)。所述化合物可以进一步用于治疗不同形式的皮肤纤维化，所述皮肤纤维化除了硬皮病之外，还包含局限性和泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤和胶原蛋白型结缔组织痣。所述化合物可以进一步用于治疗肺纤维化和特发性肺纤维化(IPF)，以及由外科手术或与机械性胆道梗阻相关的其它形式的损伤引起的肝瘢痕形成导致的肝纤维化。这种纤维化可以导致门静脉高压症，其中瘢痕形成扭曲通过肝的血流或肝硬化以及其它肝纤维化病症，所述其它肝纤维化病症包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)，其可以类似地通过本发明的化合物进行治疗。
发明内容
本发明提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式I、II和I(a)-I(f)的结构和表1中所列出的结构表示。在各个实施例中，所述化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其包括：化合物或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合，其如下文所定义的由式I、II和I(a)-I(f)的结构和表1中所列出的结构表示；以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的纤维化、遏制受试者的纤维化、降低受试者的纤维化的严重程度、降低受试者患上纤维化的风险或抑制受试者的纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有纤维化的受试者的纤维化、遏制患有纤维化的受试者的纤维化、降低患有纤维化的受试者的纤维化的严重程度、降低患有纤维化的受试者患上纤维化的风险或抑制患有纤维化的受试者的纤维化的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I、II和I(a)-I(f)的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述纤维化是全身性纤维化疾病。在一些实施例中，所述全身性纤维化疾病是全身性硬化症、多灶性纤维硬化症(IgG4相关纤维化)、肾源性全身性纤维化、硬皮病性病移植物抗宿主病或其任何组合。在一些实施例中，所述纤维化是器官特异性纤维化疾病。在一些实施例中，所述器官特异性纤维化疾病是肺纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、肺纤维化、肝和门静脉纤维化、辐射诱导的纤维化、膀胱纤维化、肠纤维化、腹膜硬化、弥漫性筋膜炎、伤口愈合、瘢痕形成或其任何组合。在一些实施例中，所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。在一些实施例中，所述心脏纤维化是高血压相关心脏纤维化、心肌梗塞后、查加斯氏病(Chagasdisease)诱导的心肌纤维化或其任何组合。在一些实施例中，所述肾纤维化是糖尿病和高血压肾病、尿路梗阻诱导的肾纤维化、炎性/自身免疫性诱导的肾纤维化、马兜铃酸肾病、多囊性肾病或其任何组合。在一些实施例中，所述肺纤维化是特发性肺纤维化、二氧化硅诱导的尘肺病(矽肺)、石棉诱导的肺纤维化(石棉肺)、化疗剂诱导的肺纤维化或其任何组合。在一些实施例中，所述肝和门静脉纤维化是酒精性和非酒精性肝纤维化、丙型肝炎诱导的肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)或其任何组合。在一些实施例中，所述弥漫性筋膜炎是局限性硬皮病、瘢痕疙瘩、杜普伊特伦氏病(dupuytren'sdisease)、佩罗尼氏病(peyronie's disease)、骨髓纤维化、口腔黏膜下纤维化或其任何组合。在一些实施例中，所述纤维化是原发性或继发性纤维化。在一些实施例中，所述纤维化是全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化、自身免疫性病症、组织损伤、炎症、氧化应激或其任何组合的结果。在一些实施例中，所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化。在一些实施例中，所述受试者患有肝硬化。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是硬皮病。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果。在一些实施例中，所述肝纤维化是肝瘢痕形成或慢性肝损伤的结果。在一些实施例中，所述慢性肝损伤是由酒精中毒、营养不良、血色素沉着病、毒物暴露、毒素暴露或药物暴露引起的。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的肺纤维化、遏制受试者的肺纤维化、降低受试者的肺纤维化的严重程度、降低受试者患上肺纤维化的风险或抑制受试者的肺纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肺纤维化的受试者的肺纤维化、遏制患有肺纤维化的受试者的肺纤维化、降低患有肺纤维化的受试者的肺纤维化的严重程度、降低患有肺纤维化的受试者患上肺纤维化的风险或抑制患有肺纤维化的受试者的肺纤维化的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I、II和I(a)-I(f)的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制受试者的IPF、降低受试者的IPF的严重程度、降低受试者患上IPF的风险或抑制受试者的IPF的方法，所述方法包括在有效治疗患有特发性肺纤维化(IPF)的受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制患有IPF的受试者的IPF、降低患有IPF的受试者的IPF的严重程度、降低患有IPF的受试者患上IPF的风险或抑制患有IPF的受试者的IPF的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I、II和I(a)-I(f)的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的肝纤维化病症、遏制受试者的肝纤维化病症、降低受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制受试者的肝纤维化病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症、遏制患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症、降低患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低患有肝纤维化病症的受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I、II和I(a)-I(f)的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述肝纤维化病症是门静脉高压症、肝硬化、先天性肝纤维化或其任何组合。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的肝硬化、遏制受试者的肝硬化、降低受试者的肝硬化的严重程度、降低受试者患上肝硬化的风险或抑制受试者的肝硬化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝硬化的受试者的肝硬化、遏制患有肝硬化的受试者的肝硬化、降低患有肝硬化的受试者的肝硬化的严重程度、降低患有肝硬化的受试者患上肝硬化的风险或抑制患有肝硬化的受试者的肝硬化的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I、II和I(a)-I(f)的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。在一些实施例中，所述肝硬化是肝炎或酒精中毒的结果。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者患上ASH的风险或抑制受试者的ASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝炎(ASH)的受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制患有ASH的受试者的ASH、降低患有ASH的受试者的ASH的严重程度、降低患有ASH的受试者患上ASH的风险或抑制患有ASH的受试者的ASH的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I、II和I(a)-I(f)的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者患上NASH的风险或抑制受试者的NASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制患有NASH的受试者的NASH、降低患有NASH的受试者的NASH的严重程度、降低患有NASH的受试者患上NASH的风险或抑制患有NASH的受试者的NASH的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I、II和I(a)-I(f)的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制受试者的AFLD、降低受试者的AFLD的严重程度、降低受试者患上AFLD的风险或抑制受试者的AFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝病(AFLD)的受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制患有AFLD的受试者的AFLD、降低患有AFLD的受试者的AFLD的严重程度、降低患有AFLD的受试者患上AFLD的风险或抑制患有AFLD的受试者的AFLD的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I、II和I(a)-I(f)的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制受试者的NAFLD、降低受试者的NAFLD的严重程度、降低受试者患上NAFLD的风险或抑制受试者的NAFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制患有NAFLD的受试者的NAFLD、降低患有NAFLD的受试者的NAFLD的严重程度、降低患有NAFLD的受试者患上NAFLD的风险或抑制患有NAFLD的受试者的NAFLD的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I、II和I(a)-I(f)的结构和由表1中所列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I、II和I(a)-I(f)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
本发明进一步提供了一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用如下文所定义的由式I、II和I(a)-I(f)的结构和由表1中列出的结构表示的化合物。
附图说明
申请文件的专利含有至少一张彩色附图。在请求并支付必要的费用后，将由专利局提供带有彩色附图的本专利或专利申请公开物的副本。
说明书的结论部分中特别指出并明确要求被视为本发明的主题。然而，关于组织和操作方法，连同其目标、特征和优点，可以在读取附图时参考以下详细描述最佳地理解本发明，在附图中：
图1展示了蛋白质合成监测(PSM)如何特异性地监测胶原蛋白1合成。测定体系包括人肺成纤维细胞细胞系WI-38细胞，其被激活以产生更高水平的胶原蛋白。将解码一个特定甘氨酸密码子和一个特定脯氨酸密码子的两个tRNA(二-tRNA)用对照RNAi或针对胶原蛋白1的RNAi进行转染。FRET信号特异性地监测胶原蛋白1翻译，因为胶原蛋白1靶向的siRNA处理的细胞中的FRET信号被抑制90％。蓝色的是用DAPI染色的细胞核；青色的是来自解码甘氨酸-脯氨酸双密码子的tRNA对的FRET信号。
图2描绘了命中选择性调节胶原蛋白翻译。在上图中，Y轴描绘了对照细胞中的代谢标记的归一化值。通过二-tRNA胶原蛋白FRET和通过胶原蛋白1特异性免疫荧光，仅选择对全蛋白合成(相对于对照±20％)显示出最小影响并且对WI38细胞中的胶原蛋白1蛋白累积显示出最小影响的化合物作为选择性调节胶原蛋白合成的化合物；在下图中，Y轴线示出了胶原蛋白特异性二-tRNA的FRET得分(PSM得分)，并且X轴线示出了归一化免疫荧光值(相对于对照)。示出高PSM得分的化合物由点大小标记；增加胶原蛋白含量的化合物被标记为红色，并且减少胶原蛋白含量的化合物被标记为绿色。
图3展示了化合物作用于翻译水平。上图：WI-38人肺成纤维细胞，与化合物一起温育96小时。免疫荧光：蓝色的是用DAPI染色的细胞核；绿色的是用抗胶原蛋白抗体检测的胶原蛋白。下图：WI-38人肺成纤维细胞，与化合物一起温育24小时。FISH分析：蓝色的是用DAPI染色的细胞核；红色的是使用胶原蛋白1mRNA特异性探针通过荧光原位杂交检测的胶原蛋白mRNA。
图4展示了化合物124、133、110和131的功效和毒性。图(4A)描绘了相对于毒性的对数化EC50绘制的功效的对数化EC50。虚线表示功效与毒性之间的x10或x100窗口。图(4B)描绘了来自化合物110的代表性图像。在Operetta机器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))中用x20物镜拍摄图像。绿色：Ⅰ型胶原蛋白；灰色：DAPI。
具体实施方式
在各个实施例中，本发明涉及一种由式(I)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003765878080000081
其中
A环和B环各自独立地是单个或稠合的芳香族环或杂芳香族环体系(例如，A：苯基、嘧啶、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、哒嗪、吡嗪、异噻唑、噻二唑、咪唑、三唑、三唑并嘧啶、噻唑、噁唑、异噁唑、1-甲基咪唑、吡咯、呋喃、噻吩、噁二唑或吡唑；B：苯基、嘧啶、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、哒嗪或吡嗪、噻唑、咪唑、吲唑)、或单个或稠合的C3-C10环烷基(例如，环戊基)或单个或稠合的C3-C10杂环(例如，哌啶，A、B：四氢-2H-吡喃、硫化环戊烷1,1-二氧化物、四氢呋喃、噁唑酮、噁唑烷酮、噻唑酮、异噻唑酮(isoxazolidinone)、异噁唑烷酮、咪唑啉酮、吡唑啉酮、2H-吡咯-2-酮、呋喃酮、噻吩酮、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪)；
R1和R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
R3和R4各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10(例如，CH2-O-CH3)；-O-R8-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)(例如，CH2-NH-CH3、CH2-N(CH3)2、CH2-NH-C(＝O)-CH3)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-OCH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-O-CH3)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
R5不存在或是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R6和R7各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R6和R7连接在一起以形成3元到6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，环丙基)；
Q1是NH、N(R)、S、O、N-OH或N-OMe；
Q2是N或C(R)；
R是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、-R8-O-R8-O-R10(例如，(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3)、-R8-O-R10、-R8-R10(例如，(CH2)2-O-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶))(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
G＝X是C＝O、C＝S、S＝O、SO2、CH2、CHR或C(R)2；
每个R8独立地是[CH2]p；
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
m、n、l和k各自独立地是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
X6、X7和X8各自独立地是C或N；
X14和X15各自独立地是C或N；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合；
其中R5仅能与为C的X6、X7和/或X8连接。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式(II)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003765878080000111
其中
A环和B环各自独立地是单个或稠合的芳香族环或杂芳香族环体系(例如，A：苯基、嘧啶、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、哒嗪、吡嗪、异噻唑、噻二唑、咪唑、三唑、三唑并嘧啶、噻唑、噁唑、异噁唑、1-甲基咪唑、吡咯、呋喃、噻吩、1噁二唑或吡唑；B：苯基、嘧啶、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、哒嗪或吡嗪、噻唑、咪唑、吲唑)、或单个或稠合的C3-C10环烷基(例如，环戊基)或单个或稠合的C3-C10杂环(例如，哌啶，A、B：四氢-2H-吡喃、硫化环戊烷1,1-二氧化物、四氢呋喃、噁唑酮、噁唑烷酮、噻唑酮、异噻唑酮、异噁唑烷酮、咪唑啉酮、吡唑啉酮、2H-吡咯-2-酮、呋喃酮、噻吩酮、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪)；
R1和R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
R3和R4各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；-O-R8-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-OCH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-O-CH3)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
R5不存在或是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R6和R7各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R6和R7连接在一起以形成3元到6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环(例如，环丙基)；
Q1是NH、N(R)、S、O、N-OH或N-OMe；
Q2是N或C(R)；
R是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、-R8-O-R8-O-R10(例如，(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3)、-R8-O-R10、-R8-R10(例如，(CH2)2-O-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶))(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
G＝X是C＝O、C＝S、S＝O、SO2、CH2、CHR或C(R)2；
每个R8独立地是[CH2]p；
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
m、n、l和k各自独立地是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
X6、X7和X8各自独立地是C或N；
X14和X15各自独立地是C或N；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合；
其中R5仅能与为C的X6、X7和/或X8连接。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式I(a)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003765878080000151
其中
B环是单个或稠合的芳香族环或杂芳香族环体系(例如，苯基、嘧啶、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、哒嗪或吡嗪、噻唑、咪唑、吲唑)、或单个或稠合的C3-C10环烷基(例如，环戊基)、或单个或稠合的C3-C10杂环(例如，哌啶、四氢吡喃、硫化环戊烷1,1-二氧化物)；
R1和R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
R3和R4各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；-O-R8-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-OCH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-O-CH3)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
R5不存在或是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
Q1是NH、N(R)、S、O、N-OH或N-OMe；
Q2是N或C(R)；
R是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、-R8-O-R8-O-R10(例如，(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3)、-R8-O-R10、-R8-R10(例如，(CH2)2-O-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶))(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
G＝X是C＝O、C＝S、S＝O、SO2、CH2、CHR或C(R)2；
每个R8独立地是[CH2]p；
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
m、n、l和k各自独立地是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7和X8各自独立地是C或N；
X14和X15各自独立地是C或N；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合；
其中R5仅能与为C的X6、X7和/或X8连接。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式I(b)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003765878080000181
其中
B环是单个或稠合的芳香族环或杂芳香族环体系(例如，苯基、嘧啶、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、哒嗪或吡嗪、噻唑、咪唑、吲唑)、或单个或稠合的C3-C10环烷基(例如，环戊基)、或单个或稠合的C3-C10杂环(例如，哌啶、四氢-2H-吡喃、硫化环戊烷1,1-二氧化物)；
R1是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R3是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；-O-R8-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-OCH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-O-CH3)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R5不存在或是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
Q1是NH、N(R)、S、O、N-OH或N-OMe；
Q2是N或C(R)；
R是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、-R8-O-R8-O-R10(例如，(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3)、-R8-O-R10、-R8-R10(例如，(CH2)2-O-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶))(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
G＝X是C＝O、C＝S、S＝O、SO2、CH2、CHR或C(R)2；
每个R8独立地是[CH2]p；
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
l是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
X2、X3、X4、X5和X6各自独立地是C或N；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合；
其中R5仅能与碳原子连接。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式I(c)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003765878080000201
其中
R1是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R3是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；-O-R8-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-OCH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-O-CH3)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
Q2是N或C(R)；
R是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、-R8-O-R8-O-R10(例如，(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3)、-R8-O-R10、-R8-R10(例如，(CH2)2-O-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶))(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
每个R8独立地是[CH2]p；
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
l是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
X9、X10、X11、X12和X13各自独立地是C或N；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式I(d)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003765878080000221
其中
B环是单个或稠合的芳香族环或杂芳香族环体系(例如，苯基、嘧啶、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、哒嗪或吡嗪、噻唑、咪唑、吲唑)、或单个或稠合的C3-C10环烷基(例如，环戊基)、或单个或稠合的C3-C10杂环(例如，哌啶、四氢-2H-吡喃、硫化环戊烷1,1-二氧化物)；
R1和R2各自独立的是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-S；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H、C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
R3是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；-O-R8-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-OCH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-O-CH3)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、-R8-O-R8-O-R10(例如，(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3)、-R8-O-R10、-R8-R10(例如，(CH2)2-O-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶))(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
每个R8独立地是[CH2]p；
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R12是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)或经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、CN、NO2或其任何组合)；
l是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式I(d(i))的结构表示的化合物：
Figure BDA0003765878080000241
其中
R1和R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
R3是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；-O-R8-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-OCH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-O-CH3)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、-R8-O-R8-O-R10(例如，(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3)、-R8-O-R10、-R8-R10(例如，(CH2)2-O-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶))(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
每个R8独立地是[CH2]p；
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R12是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)或经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、CN、NO2或其任何组合)；
l是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式I(e)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003765878080000271
其中
B环是单个或稠合的芳香族环或杂芳香族环体系(例如，苯基、嘧啶、2-吡啶、3-吡啶、4-吡啶、哒嗪或吡嗪、噻唑、咪唑、吲唑)、或单个或稠合的C3-C10环烷基(例如，环戊基)、或单个或稠合的C3-C10杂环(例如，哌啶、四氢-2H-吡喃、硫化环戊烷1,1-二氧化物)；
R1和R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R3是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；-O-R8-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-OCH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-O-CH3)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、-R8-O-R8-O-R10(例如，(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3)、-R8-O-R10、-R8-R10(例如，(CH2)2-O-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶))(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
每个R8独立地是[CH2]p；
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R12是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)或经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、CN、NO2或其任何组合)；
l是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式I(e(i))的结构表示的化合物：
Figure BDA0003765878080000291
其中
R1和R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R3是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；-O-R8-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-OCH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-O-CH3)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、-R8-O-R8-O-R10(例如，(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3)、-R8-O-R10、-R8-R10(例如，(CH2)2-O-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶))(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
每个R8独立地是[CH2]p；
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R12是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)或经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、CN、NO2或其任何组合)；
l是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在各个实施例中，本发明涉及一种由式I(f)的结构表示的化合物：
Figure BDA0003765878080000311
其中
A'环是5(五)元杂芳香族环或杂环(例如，噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩-基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯烷、2-氧基-吡咯烷、四氢呋喃基、噁唑酮基、噁唑烷酮基、噻唑酮基、异噻唑炔酮基(isothiazolynonyl)、异噁唑烷二酮基(isoxazolidinonyl)、咪唑啉二酮基(imidazolidinonyl)、吡唑酮基(pyrazolonyl)、2H-吡咯-2-酮基、呋喃酮基和苯硫酮基(thiophenonyl))；
R1和R2各自独立的是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-S；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H、C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
R3是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；-O-R8-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-OCH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-O-CH3)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3、CH2-O-CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基(例如，CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2、CF(CH3)-CH(CH3)2)、R8-芳基(例如，CH2-Ph)、-R8-O-R8-O-R10(例如，(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3)、-R8-O-R10、-R8-R10(例如，(CH2)2-O-CH3)、经取代或未经取代的芳基(例如，苯基)、经取代或未经取代的杂芳基(例如，吡啶(2-吡啶、3-吡啶和4-吡啶))(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
每个R8独立地是[CH2]p；
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基(例如，甲基、乙基、CH2-CH2-O-CH3)、C1-C5直链或支链烷氧基(例如，O-CH3)、C(O)R或S(O)2R；或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环(例如，哌嗪、哌啶)，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
m、n、l各自独立地是介于0与4之间的整数(例如，0、1或2)；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(例如，氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)和/或I(c)中的A是苯基。在其它实施例中，A是吡啶基。在其它实施例中，A是2-吡啶基。在其它实施例中，A是3-吡啶基。在其它实施例中，A是4-吡啶基。在其它实施例中，A是嘧啶。在其它实施例中，A是哒嗪。在其它实施例中，A是吡嗪。在其它实施例中，A是吡唑。在其它实施例中，A是萘基。在其它实施例中，A是苯并噻唑基。在其它实施例中，A是苯并咪唑基。在其它实施例中，A是喹啉基。在其它实施例中，A是异喹啉基。在其它实施例中，A是吲哚基。在其它实施例中，A是四氢萘基。在其它实施例中，A是茚基。在其它实施例中，A是苯并呋喃-2(3H)-酮。在其它实施例中，A是苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯。在其它实施例中，A是四氢噻吩1,1-二氧化物。在其它实施例中，A是噻唑。在其它实施例中，A是苯并咪唑。在其它实施例中，A是哌啶。在其它实施例中，A是1-甲基哌啶。在其它实施例中，A是咪唑。在其它实施例中，A是1-甲基咪唑。在其它实施例中，A是噻吩。在其它实施例中，A是异喹啉。在其它实施例中，A是吲哚。在其它实施例中，A是1,3-二氢异苯并呋喃。在其它实施例中，A是苯并呋喃。在其它实施例中，A是四氢-2H-吡喃。在其它实施例中，A是单个或稠合的C3-C10环烷基环。在其它实施例中，A是环己基。在其它实施例中，A是环戊基。在其它实施例中，A是环戊烯基。在其它实施例中，A是环戊二烯基。在其它实施例中，A是异噻唑基。在其它实施例中，A是噻二唑基(thiadiazolyl)。在其它实施例中，A是三唑基。在其它实施例中，A是噻唑基。在其它实施例中，A是噁唑基。在其它实施例中，A是异噁唑基。在其它实施例中，A是吡咯基。在其它实施例中，A是呋喃基。在其它实施例中，A是噁二唑基。在其它实施例中，A是噁二唑基。在其它实施例中，A是1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基；各自是根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，A是四氢呋喃基。在其它实施例中，A是噁唑酮基。在其它实施例中，A是噁唑烷酮基。在其它实施例中，A是噻唑酮基。在其它实施例中，A是异噻唑啉酮基。在其它实施例中，A是异噁唑烷二酮基。在其它实施例中，A是咪唑啉二酮基。在其它实施例中，A是吡唑酮基。在其它实施例中，A是2H-吡咯-2-酮基。在其它实施例中，A是呋喃酮基。在其它实施例中，A是苯硫酮基。在其它实施例中，A是硫化环戊烷1,1-二氧化物。在其它实施例中，A是三唑并嘧啶。在其它实施例中，A是3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶、[1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶或[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶；各自是根据本发明的单独实施例。在其它实施例中，A是6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪。在一些实施例中，式I(f)的A'环是5(五)元杂芳香族环。在一些实施例中，式I(f)的A'环是噻唑基。在其它实施例中，A'是异噻唑基。在其它实施例中，A'是噁唑基。在其它实施例中，A'是异噁唑基。在其它实施例中，A'是咪唑基。在其它实施例中，A'是1-甲基咪唑基。在其它实施例中，A'是吡唑基。在其它实施例中，A'是吡咯基。在其它实施例中，A'是呋喃基。在其它实施例中，A'是噻吩-基。在其它实施例中，A'是三唑基。在其它实施例中，A'是噻二唑基。在其它实施例中，A'是噁二唑基。在其它实施例中，A'是1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，式I(f)的A'环是5(五)元杂环。在其它实施例中，A'是吡咯烷。在其它实施例中，A'是2-氧基-吡咯烷。在其它实施例中，A'是四氢呋喃基。在其它实施例中，A'是噁唑酮基。在其它实施例中，A'是噁唑烷酮基。在其它实施例中，A'是噁唑烷酮基。在其它实施例中，A'是噻唑酮基。在其它实施例中，A'是异噻唑炔酮基。在其它实施例中，A'是异噁唑烷二酮基。在其它实施例中，A'是咪唑啉二酮基。在其它实施例中，A'是吡唑酮基。在其它实施例中，A'是2H-吡咯-2-酮基。在其它实施例中，A'是呋喃酮基。在其它实施例中，A'是苯硫酮基。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)和/或I(e)的B是苯环。在其它实施例中，B是吡啶基。在其它实施例中，B是2-吡啶基。在其它实施例中，B是3-吡啶基。在其它实施例中，B是4-吡啶基。在其它实施例中，B是嘧啶。在其它实施例中，B是哒嗪。在其它实施例中，B是吡嗪。在其它实施例中，B是噻唑。在其它实施例中，B是咪唑。在其它实施例中，B是吲唑。在其它实施例中，B是萘基。在其它实施例中，B是吲哚基。在其它实施例中，B是苯并咪唑基。在其它实施例中，B是苯并噻唑基。在其它实施例中，B是喹喔啉基。在其它实施例中，B是四氢萘基。在其它实施例中，B是喹啉基。在其它实施例中，B是异喹啉基。在其它实施例中，B是茚基。在其它实施例中，B是萘。在其它实施例中，B是四氢噻吩1,1-二氧化物。在其它实施例中，B是苯并咪唑。在其它实施例中，B是哌啶。在其它实施例中，B是1-甲基哌啶。在其它实施例中，B是1-甲基咪唑。在其它实施例中，B是噻吩。在其它实施例中，B是异喹啉。在其它实施例中，B是吲哚。在其它实施例中，B是1,3-二氢异苯并呋喃。在其它实施例中，B是苯并呋喃。在其它实施例中，B是四氢-2H-吡喃。在其它实施例中，B是单个或稠合的C3-C10环烷基环。在其它实施例中，B是环己基。在其它实施例中，B是环戊基。在其它实施例中，B是硫化环戊烷1,1-二氧化物。
在一些实施例中，式I(a)的化合物的X1是C。在其它实施例中，X1是N。
在一些实施例中，式I(a)和/或I(b)的化合物的X2是C。在其它实施例中，X2是N。
在一些实施例中，式I(a)和/或I(b)的化合物的X3是C。在其它实施例中，X3是N。
在一些实施例中，式I(a)和/或I(b)的化合物的X4是C。在其它实施例中，X4是N。
在一些实施例中，式I(a)和/或I(b)的化合物的X5是C。在其它实施例中，X5是N。
在一些实施例中，式I、I(a)和/或I(b)的化合物的X6是C。在其它实施例中，X6是N。
在一些实施例中，式I和/或I(a)的化合物的X7是C。在其它实施例中，X7是N。
在一些实施例中，式I和/或I(a)的化合物的X8是C。在其它实施例中，X8是N。
在一些实施例中，式I(c)的化合物的X9是C。在其它实施例中，X9是N。
在一些实施例中，式I(c)的化合物的X10是C。在其它实施例中，X10是N。
在一些实施例中，式I(c)的化合物的X11是C。在其它实施例中，X11是N。
在一些实施例中，式I(c)的化合物的X12是C。在其它实施例中，X12是N。
在一些实施例中，式I(c)的化合物的X13是C。在其它实施例中，X13是N。
在一些实施例中，式I、II的化合物的X14是C。在其它实施例中，X12是N。
在一些实施例中，式I、II的化合物的X15是C。在其它实施例中，X13是N。
在一些实施例中，X1-X5中的至少一个是N。在一些实施例中，X1-X5中的至少两个是N。在一些实施例中，X9-X13中的至少一个是N。应当理解，如果X1-X13中的任何一个是N，则R1-R3中的任何一个不能与其连接。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、(Ie)、I(e(i))和I(f)的R1是H。在一些实施例中，R1是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R1是甲基。在其它实施例中，R1是乙基。在其它实施例中，R1是异丙基。在其它实施例中，R1是叔丁基。在其它实施例中，R1是异丁基。在其它实施例中，R1是戊基。在其它实施例中，R1是丙基。在其它实施例中，R1是苄基。在其它实施例中，R1处于邻位。在其它实施例中，R1是邻-甲基。
在其它实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、(Ie)、I(e(i))和I(f)的R1是F。在其它实施例中，R1是Cl。在其它实施例中，R1是Br。在其它实施例中，R1是I。在其它实施例中，R1是R8-(C3-C8环烷基)。在其它实施例中，R1是CH2-环己基。在其它实施例中，R1是R8-(C3-C8杂环)。在其它实施例中，R1是CH2-咪唑。在其它实施例中，R1是CH2-吲唑。在其它实施例中，R1是CF3。在其它实施例中，R1是C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基。在其它实施例中，R1是CHF2。在其它实施例中，R1是CN。在其它实施例中，R1是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R1是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R1是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R1是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R1是OCD3。在其它实施例中，R1是NO2。在其它实施例中，R1是NH2。在其它实施例中，R1是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是CH2-NH2。在其它实施例中，R1是CH2-N(CH3)2)。在其它实施例中，R1是R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R1是B(OH)2。在其它实施例中，R1是NHC(O)-R10。在其它实施例中，R1是NHC(O)CH3。在其它实施例中，R1是NHCO-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是NHC(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R1是COOH。在其它实施例中，R1是C(O)O-R10。在其它实施例中，R1是C(O)O-CH(CH3)2。在其它实施例中，R1是C(O)O-CH3。在其它实施例中，R1是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R1是SO2NHC(O)CH3。在其它实施例中，R1是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R1是甲基。在其它实施例中，R1是乙基。在其它实施例中，R1是异丙基。在其它实施例中，R1是叔丁基。在其它实施例中，R1是异丁基。在其它实施例中，R1是戊基。在其它实施例中，R1是丙基。在其它实施例中，R1是苄基。在其它实施例中，R1是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在其它实施例中，R1是CH＝C(Ph)2。在其它实施例中，R1是2-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R1是3-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R1是4-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R1是乙基。在其它实施例中，R1是异丙基。在其它实施例中，R1是叔丁基。在其它实施例中，R1是异丁基。在其它实施例中，R1是戊基。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)。在其它实施例中，R1是C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R1是甲氧基。在其它实施例中，R1是乙氧基。在其它实施例中，R1是丙氧基。在其它实施例中，R1是异丙氧基。在其它实施例中，R1是O-CH2-环丙基。在其它实施例中，R1是O-环丁基。在其它实施例中，R1是O-环戊基。在其它实施例中，R1是O-环己基。在其它实施例中，R1是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1是1-丁氧基。在其它实施例中，R1是2-丁氧基。在其它实施例中，R1是O-叔丁基。在其它实施例中，R1是C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基，其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子(O)替代。在其它实施例中，R1是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R1是C1-C5直链或支链卤代烷氧基。在其它实施例中，R1是OCF3。在其它实施例中，R1是OCHF2。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R1是噁唑。在其它实施例中，R1是经甲基取代的噁唑。在其它实施例中，R1是噁二唑。在其它实施例中，R1是经甲基取代的噁二唑。在其它实施例中，R1是咪唑。在其它实施例中，R1是经甲基取代的咪唑。在其它实施例中，R1是吡啶。在其它实施例中，R1是2-吡啶。在其它实施例中，R1是3-吡啶。在其它实施例中，R1是4-吡啶。在其它实施例中，R1是四唑。在其它实施例中，R1是嘧啶。在其它实施例中，R1是吡嗪。在其它实施例中，R1是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R1是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R1是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R1是吲哚。在其它实施例中，R1是吡啶氧化物。在其它实施例中，R1是质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R1是去质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R1是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R1是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R1是苯基。在其它实施例中，R1是溴苯基。在其它实施例中，R1是2-溴苯基。在其它实施例中，R1是3-溴苯基。在其它实施例中，R1是4-溴苯基。在其它实施例中，R1是经取代或未经取代的苄基。在其它实施例中，R1是苄基。在其它实施例中，R1是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R1是CH2-NH2。在其它实施例中，取代包含：C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基)、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)和/或C3-C8环烷基，各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的R2是H。在一些实施例中，R2是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R2是甲基。在其它实施例中，R2是乙基。在其它实施例中，R2是异丙基。在其它实施例中，R2是叔丁基。在其它实施例中，R2是异丁基。在其它实施例中，R2是戊基。在其它实施例中，R2是丙基。在其它实施例中，R2是苄基。在其它实施例中，R2处于邻位。在其它实施例中，R2是邻-甲基。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的R2是F。在其它实施例中，R2是Cl。在其它实施例中，R2是Br。在其它实施例中，R2是I。在其它实施例中，R2是R8-(C3-C8环烷基)。在其它实施例中，R2是CH2-环己基。在其它实施例中，R2是R8-(C3-C8杂环)。在其它实施例中，R2是CH2-咪唑。在其它实施例中，R2是CF3。在其它实施例中，R2是C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基。在其它实施例中，R2是CHF2。在其它实施例中，R2是CN。在其它实施例中，R2是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R2是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R2是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R2是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R2是OCD3。在其它实施例中，R2是NO2。在其它实施例中，R2是NH2。在其它实施例中，R2是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是CH2-NH2。在其它实施例中，R2是CH2-N(CH3)2)。在其它实施例中，R2是R9-R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是C≡C-CH2-NH2。在其它实施例中，R2是B(OH)2。在其它实施例中，R2是NHC(O)-R10。在其它实施例中，R2是NHC(O)CH3。在其它实施例中，R2是NHCO-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是NHC(O)N(CH3)2。在其它实施例中，R2是COOH。在其它实施例中，R2是C(O)O-R10。在其它实施例中，R2是C(O)O-CH(CH3)2。在其它实施例中，R2是C(O)O-CH3。在其它实施例中，R2是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R2是SO2NHC(O)CH3。在其它实施例中，R2是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R2是甲基。在其它实施例中，R2是乙基。在其它实施例中，R2是异丙基。在其它实施例中，R2是叔丁基。在其它实施例中，R2是异丁基。在其它实施例中，R2是戊基。在其它实施例中，R2是丙基。在其它实施例中，R2是苄基。在其它实施例中，R2是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在其它实施例中，R2是CH＝C(Ph)2。在其它实施例中，R2是2-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R2是3-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R2是4-CH2-C6H4-Cl。在其它实施例中，R2是乙基。在其它实施例中，R2是异丙基。在其它实施例中，R2是叔丁基。在其它实施例中，R2是异丁基。在其它实施例中，R2是戊基。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基、环戊基)。在其它实施例中，R2是C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R2是甲氧基。在其它实施例中，R2是乙氧基。在其它实施例中，R2是丙氧基。在其它实施例中，R2是异丙氧基。在其它实施例中，R2是O-CH2-环丙基。在其它实施例中，R2是O-环丁基。在其它实施例中，R2是O-环戊基。在其它实施例中，R2是O-环己基。在其它实施例中，R2是O-1-氧杂环丁基。在其它实施例中，R2是O-2-氧杂环丁基。在其它实施例中，R2是1-丁氧基。在其它实施例中，R2是2-丁氧基。在其它实施例中，R2是O-叔丁基。在其它实施例中，R2是C1-C5直链或支链卤代烷氧基。在其它实施例中，R2是OCF3。在其它实施例中，R2是OCHF2。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R2是噁唑或经甲基取代的噁唑。在其它实施例中，R2是噁二唑或经甲基取代的噁二唑。在其它实施例中，R2是咪唑或经甲基取代的咪唑。在其它实施例中，R2是吡啶。在其它实施例中，R2是2-吡啶。在其它实施例中，R2是3-吡啶。在其它实施例中，R2是4-吡啶。在其它实施例中，R2是四唑。在其它实施例中，R2是嘧啶。在其它实施例中，R2是吡嗪。在其它实施例中，R2是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R2是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R2是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R2是吲哚。在其它实施例中，R2是吡啶氧化物。在其它实施例中，R2是质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R2是去质子化吡啶氧化物。在其它实施例中，R2是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R2是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R2是苯基。在其它实施例中，R2是溴苯基。在其它实施例中，R2是2-溴苯基。在其它实施例中，R2是3-溴苯基。在其它实施例中，R2是4-溴苯基。在其它实施例中，R2是经取代或未经取代的苄基。在其它实施例中，R2是苄基。在其它实施例中，R2是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R2是CH2-NH2。在其它实施例中，取代包含：C1-C5直链或支链烷基(例如，甲基)、芳基、苯基、杂芳基(例如，咪唑)和/或C3-C8环烷基，各自是根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(d)、I(d((i))和/或I(f)的R1和R2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成呋喃酮环(例如，呋喃-2(3H)-酮)。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成噁嗪环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成嘧啶环。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的R3是H。在其它实施例中，R3是Cl。在其它实施例中，R3是I。在其它实施例中，R3是F。在其它实施例中，R3是Br。在其它实施例中，R3是OH。在其它实施例中，R3是CD3。在其它实施例中，R3是OCD3。在其它实施例中，R3是R8-OH。在其它实施例中，R3是CH2-OH。在其它实施例中，R3是-R8-O-R10。在其它实施例中，R3是CH2-O-CH3。在其它实施例中，R3是-O-R8-R10。在其它实施例中，R3是CH2-O-CH3。在其它实施例中，R3是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3是CH2-NH-CH3。在其它实施例中，R3是CH2-NH2。在其它实施例中，R3是CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R3是COOH。在其它实施例中，R3是C(O)O-R10。在其它实施例中，R3是C(O)O-CH2CH3。在其它实施例中，R3是R8-C(O)-R10。在其它实施例中，R3是CH2C(O)CH3。在其它实施例中，R3是C(O)-R10。在其它实施例中，R3是C(O)-CH3。在其它实施例中，R3是C(O)-CH2CH3。在其它实施例中，R3是C(O)-CH2CH2CH3。在其它实施例中，R3是C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在其它实施例中，R3是C(O)-CF3。在其它实施例中，R3是C(O)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3是C(O)N(CH3)2)。在其它实施例中，R3是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R3是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R3是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R3是甲基。在其它实施例中，R3是乙基。在其它实施例中，R3是CH2-OCH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R3是丙基。在其它实施例中，R3是异丙基。在其它实施例中，R3是叔丁基。在其它实施例中，R3是异丁基。在其它实施例中，R3是戊基。在其它实施例中，R3是C(OH)(CH3)(Ph)。在其它实施例中，R3是C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基。在其它实施例中，R3是CF2CH3。在其它实施例中，R3是CF2-环丁基。在其它实施例中，R3是CH2CF3。在其它实施例中，R3是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R3是CF3。在其它实施例中，R3是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R3是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R3是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R3是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R3是经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R3是经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R3是O-(CH2)2-O-CH3。在其它实施例中，R3是未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R3是甲氧基。在其它实施例中，R3是异丙氧基。在其它实施例中，R3是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R3是环丙基。在其它实施例中，R3是环戊基。在其它实施例中，R3是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R3是噻吩。在其它实施例中，R3是噁唑。在其它实施例中，R3是异噁唑。在其它实施例中，R3是咪唑。在其它实施例中，R3是呋喃。在其它实施例中，R3是三唑。在其它实施例中，R3是吡啶。在其它实施例中，R3是2-吡啶。在其它实施例中，R3是3-吡啶。在其它实施例中，R3是4-吡啶。在其它实施例中，R3是嘧啶。在其它实施例中，R3是吡嗪。在其它实施例中，R3是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R3是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R3是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R3是吲哚。在其它实施例中，R3是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R3是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R3是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R3是苯基。在其它实施例中，R3是CH(CF3)(NH-R10)。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)和/或I(c)的R4是H。在其它实施例中，R4是Cl。在其它实施例中，R4是I。在其它实施例中，R4是F。在其它实施例中，R4是Br。在其它实施例中，R4是OH。在其它实施例中，R4是CD3。在其它实施例中，R4是OCD3。在其它实施例中，R4是R8-OH。在其它实施例中，R4是CH2-OH。在其它实施例中，R4是-R8-O-R10。在其它实施例中，R4是CH2-O-CH3。在其它实施例中，R4是-O-R8-R10。在其它实施例中，R4是CH2-O-CH3。在其它实施例中，R4是R8-N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4是CH2-NH-CH3。在其它实施例中，R4是CH2-NH2。在其它实施例中，R4是CH2-N(CH3)2。在其它实施例中，R4是COOH。在其它实施例中，R4是C(O)O-R10。在其它实施例中，R4是C(O)O-CH2CH3。在其它实施例中，R4是R8-C(O)-R10。在其它实施例中，R4是CH2C(O)CH3。在其它实施例中，R4是C(O)-R10。在其它实施例中，R4是C(O)-CH3。在其它实施例中，R4是C(O)-CH2CH3。在其它实施例中，R4是C(O)-CH2CH2CH3。在其它实施例中，R4是C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在其它实施例中，R4是C(O)-CF3。在其它实施例中，R4是C(O)N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4是C(O)N(CH3)2)。在其它实施例中，R4是SO2N(R10)(R11)。在其它实施例中，R4是SO2N(CH3)2。在其它实施例中，R4是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在其它实施例中，R4是甲基。在其它实施例中，R4是C(OH)(CH3)(Ph)。在其它实施例中，R4是乙基。在其它实施例中，R4是CH2-OCH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R4是丙基。在其它实施例中，R4是异丙基。在其它实施例中，R4是叔丁基。在其它实施例中，R4是异丁基。在其它实施例中，R4是戊基。在其它实施例中，R4是C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基。在其它实施例中，R3是CF2CH3。在其它实施例中，R3是CF2-环丁基。在其它实施例中，R4是CH2CF3。在其它实施例中，R4是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R4是CF3。在其它实施例中，R4是CF2CH2CH3。在其它实施例中，R4是CH2CH2CF3。在其它实施例中，R4是CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R4是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R4是C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R4是经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R4是O-(CH2)2-O-CH3。在其它实施例中，R4是未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在其它实施例中，R4是甲氧基。在其它实施例中，R4是异丙氧基。在其它实施例中，R4是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R4是环丙基。在其它实施例中，R4是环戊基。在其它实施例中，R4是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R4是噻吩。在其它实施例中，R4是噁唑。在其它实施例中，R4是异噁唑。在其它实施例中，R4是咪唑。在其它实施例中，R4是呋喃。在其它实施例中，R4是三唑。在其它实施例中，R4是吡啶。在其它实施例中，R4是2-吡啶。在其它实施例中，R4是3-吡啶。在其它实施例中，R4是4-吡啶。在其它实施例中，R4是嘧啶。在其它实施例中，R4是吡嗪。在其它实施例中，R4是氧杂环丁烷。在其它实施例中，R4是1-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R4是2-氧杂环丁烷。在其它实施例中，R4是吲哚。在其它实施例中，R4是3-甲基-4H-1,2,4-三唑。在其它实施例中，R4是5-甲基-1,2,4-噁二唑。在其它实施例中，R4是经取代或未经取代的芳基。在其它实施例中，R4是苯基。在其它实施例中，R4是CH(CF3)(NH-R10)。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)和/或I(c)的R3和R4连接在一起以形成[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成呋喃酮环(例如，呋喃-2(3H)-酮)。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环戊烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成咪唑环。
在一些实施例中，式I、II、I(a)和/或I(b)的R5不存在。在一些实施例中，R5是H。在一些实施例中，R5是F。在一些实施例中，R5是Cl。在一些实施例中，R5是Br。在一些实施例中，R5是I。在一些实施例中，R5是OH。在一些实施例中，R5是SH。在一些实施例中，R5是R8-OH。在一些实施例中，R5是R8-SH。在一些实施例中，R5是-R8-O-R10。在一些实施例中，R5是R8-(C3-C8环烷基)。在一些实施例中，R5是R8-(C3-C8杂环)。在一些实施例中，R5是CF3。在一些实施例中，R5是CD3。在一些实施例中，R5是OCD3。在一些实施例中，R5是CN。在一些实施例中，R5是NO2。在一些实施例中，R5是-CH2CN。在一些实施例中，R5是-R8CN。在一些实施例中，R5是NH2。在一些实施例中，R5是NHR。在一些实施例中，R5是N(R)2。在一些实施例中，R5是R8-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R5是R9-R8-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R5是B(OH)2。在一些实施例中，R5是-OC(O)CF3。在一些实施例中，R5是-OCH2Ph。在一些实施例中，R5是NHC(O)-R10。在一些实施例中，R5是NHCO-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R5是COOH。在一些实施例中，R5是-C(O)Ph。在一些实施例中，R5是C(O)O-R10。在一些实施例中，R5是R8-C(O)-R10。在一些实施例中，R5是C(O)H。在一些实施例中，R5是C(O)-R10。在一些实施例中，R5是C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在一些实施例中，R5是-C(O)NH2。在一些实施例中，R5是C(O)NHR。在一些实施例中，R5是C(O)N(R10)(R11)。在一些实施例中，R5是SO2R、SO2N(R10)(R11)。在一些实施例中，R5是CH(CF3)(NH-R10)。在一些实施例中，R5是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在一些实施例中，R5是甲基。在一些实施例中，R5是乙基。在一些实施例中，R5是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在一些实施例中，R5是C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基。在一些实施例中，R5是CHF2。在一些实施例中，R5是C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在一些实施例中，R5是甲氧基。在一些实施例中，R5是C1-C5直链或支链硫代烷氧基。在一些实施例中，R5是C1-C5直链或支链卤代烷氧基。在一些实施例中，R5是C1-C5直链或支链烷氧基烷基。在一些实施例中，R5是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在一些实施例中，R5是环丙基。在一些实施例中，R5是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在一些实施例中，R5是经取代或未经取代的芳基。在一些实施例中，R5是经取代或未经取代的苄基。
在一些实施例中，式I或II的R6是H。在一些实施例中，R6是F。在一些实施例中，R6是Cl。在一些实施例中，R6是Br。在一些实施例中，R6是I。在一些实施例中，R6是OH。在一些实施例中，R6是SH。在一些实施例中，R6是R8-OH。在一些实施例中，R6是R8-SH。在一些实施例中，R6是-R8-O-R10。在一些实施例中，R6是R8-(C3-C8环烷基)。在一些实施例中，R6是R8-(C3-C8杂环)。在一些实施例中，R6是CF3。在一些实施例中，R6是CD3。在一些实施例中，R6是OCD3。在一些实施例中，R6是CN。在一些实施例中，R6是NO2。在一些实施例中，R6是-CH2CN。在一些实施例中，R6是-R8CN。在一些实施例中，R6是NH2。在一些实施例中，R6是NHR。在一些实施例中，R6是N(R)2。在一些实施例中，R6是R8-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R6是R9-R8-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R6是B(OH)2。在一些实施例中，R6是-OC(O)CF3。在一些实施例中，R6是-OCH2Ph。在一些实施例中，R6是NHC(O)-R10。在一些实施例中，R6是NHCO-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R6是COOH。在一些实施例中，R6是-C(O)Ph。在一些实施例中，R6是C(O)O-R10。在一些实施例中，R6是R8-C(O)-R10。在一些实施例中，R6是C(O)H。在一些实施例中，R6是C(O)-R10。在一些实施例中，R6是C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在一些实施例中，R6是-C(O)NH2。在一些实施例中，R6是C(O)NHR。在一些实施例中，R6是C(O)N(R10)(R11)。在一些实施例中，R6是SO2R。在一些实施例中，R6是SO2N(R10)(R11)。在一些实施例中，R6是CH(CF3)(NH-R10)。在一些实施例中，R6是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在一些实施例中，R6是甲基。在一些实施例中，R6是乙基。在一些实施例中，R6是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在一些实施例中，R6是C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基。在一些实施例中，R6是CHF2。在一些实施例中，R6是C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在一些实施例中，R6是甲氧基。在一些实施例中，R6是C1-C5直链或支链硫代烷氧基。在一些实施例中，R6是C1-C5直链或支链卤代烷氧基。在一些实施例中，R6是C1-C5直链或支链烷氧基烷基。在一些实施例中，R6是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在一些实施例中，R6是环丙基。在一些实施例中，R6是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在一些实施例中，R6是经取代或未经取代的芳基。在一些实施例中，R6是经取代或未经取代的苄基。
在各个实施例中，式I或II的R7是H。在一些实施例中，R7是F。在一些实施例中，R7是Cl。在一些实施例中，R7是Br。在一些实施例中，R7是I。在一些实施例中，R7是OH。在一些实施例中，R7是SH。在一些实施例中，R7是R8-OH。在一些实施例中，R7是R8-SH。在一些实施例中，R7是-R8-O-R10。在一些实施例中，R7是R8-(C3-C8环烷基)。在一些实施例中，R7是R8-(C3-C8杂环)。在一些实施例中，R7是CF3。在一些实施例中，R7是CD3。在一些实施例中，R7是OCD3。在一些实施例中，R7是CN。在一些实施例中，R7是NO2。在一些实施例中，R7是-CH2CN。在一些实施例中，R7是-R8CN。在一些实施例中，R7是NH2。在一些实施例中，R7是NHR。在一些实施例中，R7是N(R)2。在一些实施例中，R7是R8-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R7是R9-R8-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R7是B(OH)2。在一些实施例中，R7是-OC(O)CF3。在一些实施例中，R6是-OCH2Ph。在一些实施例中，R7是NHC(O)-R10。在一些实施例中，R7是NHCO-N(R10)(R11)。在一些实施例中，R6是COOH。在一些实施例中，R6是-C(O)Ph。在一些实施例中，R7是C(O)O-R10。在一些实施例中，R6是R8-C(O)-R10。在一些实施例中，R6是C(O)H。在一些实施例中，R7是C(O)-R10。在一些实施例中，R7是C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基。在一些实施例中，R7是-C(O)NH2。在一些实施例中，R7是C(O)NHR。在一些实施例中，R7是C(O)N(R10)(R11)。在一些实施例中，R7是SO2R。在一些实施例中，R7是SO2N(R10)(R11)。在一些实施例中，R7是CH(CF3)(NH-R10)。在一些实施例中，R7是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基。在一些实施例中，R7是甲基。在一些实施例中，R7是乙基。在一些实施例中，R7是C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基。在一些实施例中，R7是C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基。在一些实施例中，R7是CHF2。在一些实施例中，R7是C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基。在一些实施例中，R7是甲氧基。在一些实施例中，R7是C1-C5直链或支链硫代烷氧基。在一些实施例中，R7是C1-C5直链或支链卤代烷氧基。在一些实施例中，R7是C1-C5直链或支链烷氧基烷基。在一些实施例中，R7是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在一些实施例中，R7是环丙基。在一些实施例中，R7是经取代或未经取代的C3-C8杂环。在一些实施例中，R7是经取代或未经取代的芳基。在一些实施例中，R7是经取代或未经取代的苄基。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)和I(c)的R6和R7连接在一起以形成3元到6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环。在一些实施例中，R6和R7连接在一起以形成3元到6元脂肪族碳环。在一些实施例中，R6和R7连接在一起以形成环丙基。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的R8是CH2。在其它实施例中，R8是CH2CH2。在其它实施例中，R8是CH2CH2CH2。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的p是1。在其它实施例中，p是2。在其它实施例中，p是3。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的R9是C≡C。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的q是2。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的R10是经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R10是H。在其它实施例中，R10是CH3。在其它实施例中，R10是CH2CH3。在其它实施例中，R10是CH2CH2CH3。在其它实施例中，R10是CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R10是C1-C5直链或支链烷氧基。在其它实施例中，R10是O-CH3。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的R11是经取代或未经取代的C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R10是H。在其它实施例中，R11是CH3。在其它实施例中，R11是CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R11是C1-C5直链或支链烷氧基。在其它实施例中，R11是O-CH3。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、(Ie)、I(e(i))和/或I(f)的R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R10和R11连接以形成哌嗪环。在其它实施例中，R10和R11连接以形成哌啶环。在一些实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；每一者表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，式I(d)、I(d(i))、I(e)和/或I(e(i))的R12是H。在其它实施例中，R12是C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R12是甲基。在其它实施例中，R12是乙基。在其它实施例中，R12是C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R12是CHF2。在其它实施例中，R12是CF3。在其它实施例中，R12是Cl。在其它实施例中，R12是CN。在其它实施例中，R12是经取代或未经取代的C3-C8环烷基。在其它实施例中，R12是环丙基。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的R是H。在其它实施例中，R是C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R是甲基。在其它实施例中，R是乙基。在其它实施例中，R是CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R是CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R是C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R是CHF2。在其它实施例中，R是CF3。在其它实施例中，R是-R8-O-R8-O-R10。在其它实施例中，R是(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3。在其它实施例中，R是-R8-O-R10。在其它实施例中，R是-R8-R10。在其它实施例中，R是(CH2)2-O-CH3。在其它实施例中，R是Cl。在其它实施例中，R是CN。
在一些实施例中，式I、II、I(a)和I(f)的m是0。在一些实施例中，m是1。
在一些实施例中，式I、II、I(a)和I(f)的n是0。在其它实施例中，n是1。
在一些实施例中，式I、II和I(a)的k是0。在其它实施例中，k是1。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的l是0。在其它实施例中，l是1。在其它实施例中，l是2。
在一些实施例中，式I、II、I(a)和I(b)的Q1是NH。在其它实施例中，Q1是NR。在其它实施例中，Q1是N-CH3。在其它实施例中，Q1是N-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3。在其它实施例中，Q1是S。在其它实施例中，Q1是O。在其它实施例中，Q1是N-OH。在其它实施例中，Q1是N-OMe。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)和I(c)的Q2是C(R)。在其它实施例中，Q2是C-CH3。在其它实施例中，Q2是CH。在其它实施例中，Q2是C-Cl。在其它实施例中，Q2是C-CN。在其它实施例中，Q2是C-CF3。在其它实施例中，Q2是C-CHF2。在其它实施例中，Q2是C-CH2-O-(CH2)2-O-CH3。在其它实施例中，Q2是N。
在一些实施例中，式I、II、I(a)和I(b)的G＝X是C＝O。在其它实施例中，G＝X是CH2。
在各个实施例中，本发明涉及表1中呈现的化合物、其药物组合物和/或使用方法，每一者表示根据本发明的单独实施例：
表1：
Figure BDA0003765878080000471
Figure BDA0003765878080000481
Figure BDA0003765878080000491
Figure BDA0003765878080000501
Figure BDA0003765878080000511
Figure BDA0003765878080000521
Figure BDA0003765878080000531
Figure BDA0003765878080000541
Figure BDA0003765878080000551
Figure BDA0003765878080000561
Figure BDA0003765878080000571
Figure BDA0003765878080000581
Figure BDA0003765878080000591
Figure BDA0003765878080000601
Figure BDA0003765878080000611
Figure BDA0003765878080000621
Figure BDA0003765878080000631
Figure BDA0003765878080000641
Figure BDA0003765878080000651
众所周知，在碳原子具有少于4个键的本发明中所呈现的结构中，存在H原子以完成碳的化合价。众所周知，在氮原子具有少于3个键的本发明中所呈现的结构中，存在H原子以完成氮的化合价。
在一些实施例中，本发明涉及上文所列举的化合物、其药物组合物和/或使用方法，其中所述化合物是药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(氘化类似物)、PROTAC、药物产品或其任何组合。在一些实施例中，所述化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。
在各个实施例中，式I和/或II的A环是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、异喹啉、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩-基、异喹啉基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、萘基、蒽基、苯并咪唑基、吲唑基、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤基、苯并噁唑、1,3-苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢茚基、茚基、四氢萘基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃基、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并噻吩基、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、噻二唑基、四氢呋喃基、噁唑酮基、噁唑烷酮基、噻唑酮基、异噻唑炔酮基、异噁唑烷二酮基、咪唑啉二酮基、吡唑酮基、2H-吡咯-2-酮基、呋喃酮基、苯硫酮基、吡咯烷、2-氧基-吡咯烷、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶、[1,2,3]三唑并[1,5-a]嘧啶、[1,2,3]三唑并[1,5-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶、[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊烯并[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧基-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧基-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶，每个定义是根据本发明的单独实施例；或A是C3-C8环烷基(例如，环己基，环戊基)或C3-C8杂环，包含但不限于：四氢吡喃、四氢-2H-吡喃、哌啶、1-甲基哌啶、四氢噻吩1,1-二氧化物、1-(哌啶-1-基)乙酮或吗啉。在一些实施例中，A是C3-C8杂环。
在一些实施例中，如果A是苯基，则R1和R2中的至少一个不是H，并且n和m中的至少一个不是0。在各个实施例中，式I(f)的A'环是5(五)元杂芳香族环或杂环。在一些实施例中，式I(f)的A'环是5(五)元杂芳香族环。在一些实施例中，式I(f)的A'环是5(五)元杂环。环A'的非限制性实例选自：噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩-基、三唑基、噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基、四氢呋喃基、噁唑酮基、噁唑烷酮基、噻唑啉酮基、异噻唑炔酮基、异噁唑烷二酮基、咪唑啉二酮基、吡唑酮基、2H-吡咯-2-酮基、呋喃酮基、吡咯烷、2-氧基-吡咯烷和苯硫酮基；每一者表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(d)和/或I(e)的B环是苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基，异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、异喹啉、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩-基、异喹啉基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、萘基、蒽基、苯并咪唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、四氢萘基3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、吲唑基、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊烯并[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧基-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧基-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪或吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1-(吡啶-1(2H)-基)乙酮、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、C3-C8环烷基或C3-C8杂环，包含但不限于：四氢吡喃、哌啶、1-甲基哌啶、四氢噻吩1,1-二氧化物、硫化环戊烷1,1-二氧化物、1-(哌啶-1-基)乙酮或吗啉；每个定义是根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，B是C3-C8杂环。在一些实施例中，B是嘧啶。在一些实施例中，B是四氢-2H-吡喃。在其它实施例中，B是C3-C8环烷基。在其它实施例中，B是环戊基。
在一些实施例中，如果B是苯基，则R3和R4中的至少一个不是H，并且k和l中的至少一个不是0。
在一些实施例中，如果A是C3-C8杂环并且B是C3-C8环烷基，则R1、R2、R3和R4中的至少一个不是H，并且n、m、k和l中的至少一个不是0。在一些实施例中，如果A是C3-C8杂环并且B是C3-C8环烷基，则R1和R2中的至少一个不是H，并且n和m中的至少一个不是0。在一些实施例中，如果A是C3-C8杂环并且B是C3-C8环烷基，则R3和R4中的至少一个不是H，并且k和l中的至少一个不是0。
在一些实施例中，如果A是C3-C8杂环并且B是2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基，则R1、R2、R3和R4中的至少一个不是H，并且n、m、k和l中的至少一个不是0。在一些实施例中，如果A是C3-C8杂环并且B是3-吡啶基，则R1、R2、R3和R4中的至少一个不是H，并且n、m、k和l中的至少一个不是0。在一些实施例中，如果A是C3-C8杂环并且B是吡啶基，则R1和R2中的至少一个不是H，并且n和m中的至少一个不是0。在一些实施例中，如果A是C3-C8杂环并且B是吡啶基，则R3和R4中的至少一个不是H，并且k和l中的至少一个不是0。
在各个实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的化合物被R1、R2、R3和R4取代。单个取代基可以存在于邻位、间位或对位。
在各个实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的R1和/或R2各自独立地是H。
在各个实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的R1和/或R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基；各自表示本发明的单独实施例；其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)。
在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成5元或6元杂环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成呋喃-2(3H)-酮环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吗啉环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成哌嗪环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成环己烯环。在一些实施例中，R1和R2连接在一起以形成吡嗪环。
在各个实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的化合物被R3和R4取代。单个取代基可以存在于邻位、间位或对位。
在各个实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的R3和R4各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；-O-R8-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基、CH2-OCH2-CH2-O-CH3)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基、O-(CH2)2-O-CH3)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；各自表示本发明的单独实施例。
在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代、脂肪族或芳香族、碳环或杂环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成5元或6元碳环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成5元或6元杂环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成间二氧杂环戊烯环。[1,3]间二氧杂环戊烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成二氢呋喃-2(3H)-酮环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成呋喃-2(3H)-酮环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成苯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成咪唑环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡啶环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成吡咯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环己烯环。在一些实施例中，R3和R4连接在一起以形成环戊烯环。在一些实施例中，R4和R3连接在一起以形成二氧杂环庚烯环。
在各个实施例中，式I、II、I(a)和I(b)的化合物的R5不存在。在其它实施例中，R5是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的苄基；各自表示本发明的单独实施例。在一些实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；各自表示本发明的单独实施例。
在各个实施例中，式I和/或II的化合物的R6和R7各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基(例如，甲基、乙基)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基(例如，CHF2)；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基(例如，甲氧基)，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基(例如，环丙基)；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基或经取代或未经取代的苄基；各自表示本发明的单独实施例。在各个实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；各自表示本发明的单独实施例。
在各个实施例中，式I、II、I(a)和/或I(f)的化合物的n是0。在一些实施例中，n是0或1。在一些实施例中，n介于1与3之间。在一些实施例中，n介于1与4之间。在一些实施例中，n介于0与2之间。在一些实施例中，n介于0与3之间。在一些实施例中，n介于0与4之间。在一些实施例中，n是1。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。
在各个实施例中，式I、II、I(a)和/或I(f)的化合物的m是0。在一些实施例中，m是0或1。在一些实施例中，m介于1与3之间。在一些实施例中，m介于1与4之间。在一些实施例中，m介于0与2之间。在一些实施例中，m介于0与3之间。在一些实施例中，m介于0与4之间。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在一些实施例中，m是4。
在各个实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的化合物的l是0。在一些实施例中，l是0或1。在一些实施例中，l介于1与3之间。在一些实施例中，l介于1与4之间。在一些实施例中，l是1或2。在一些实施例中，l介于0与3之间。在一些实施例中，l介于0与4之间。在一些实施例中，l是1。在一些实施例中，l是2。在一些实施例中，l是3。在一些实施例中，l是4。
在各个实施例中，式I、II和I(a)的化合物的k是0。在一些实施例中，k是0或1。在一些实施例中，k介于1与3之间。在一些实施例中，k介于1与4之间。在一些实施例中，k介于0与2之间。在一些实施例中，k介于0与3之间。在一些实施例中，k介于0与4之间。在一些实施例中，k是1。在一些实施例中，k是2。在一些实施例中，k是3。在一些实施例中，k是4。
应当理解，对于杂环，n、m、l和/或k受限于可用于取代的位置的数量，即，CH或NH基团的数量减去一。因此，如果A和/或B环是例如呋喃基、苯硫基或吡咯基，则n、m、l和k介于0与2之间；并且如果A和/或B环是例如噁唑基、咪唑基或噻唑基，则n、m、l和k是0或1；并且如果A和/或B环是例如噁二唑基或噻二唑基，则n、m、l和k是0。
在各个实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的化合物的每个R8独立地是CH2。在一些实施例中，R8是CH2CH2。在一些实施例中，R8是CH2CH2CH2。在一些实施例中，R8是CH2CH2CH2CH2。
在各个实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的化合物的p是1。在一些实施例中，p是2。在一些实施例中，p是3。在一些实施例中，p是4。在一些实施例中，p是5。在一些实施例中，p介于1与3之间。在一些实施例中，p介于1与5之间。在一些实施例中，p介于1与10之间。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的化合物的R9是C≡C。在一些实施例中，R9是C≡C-C≡C。在一些实施例中，R9是CH＝CH。在一些实施例中，R9是CH＝CH-CH＝CH。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的化合物的q是2。在一些实施例中，q是4。在一些实施例中，q是6。在一些实施例中，q为8。在一些实施例中，q介于2与6之间。
在各个实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的化合物的R10是H。在一些实施例中，R10是C1-C5直链或支链烷基。在一些实施例中，R10是甲基。在一些实施例中，R10是乙基。在一些实施例中，R10是丙基。在一些实施例中，R10是异丙基。在一些实施例中，R10是丁基。在一些实施例中，R10是异丁基。在一些实施例中，R10是叔丁基。在一些实施例中，R10是环丙基。在一些实施例中，R10是戊基。在一些实施例中，R10是异戊基。在一些实施例中，R10是新戊基。在一些实施例中，R10是苄基。在一些实施例中，R10是C(O)R。在一些实施例中，R10是S(O)2R。
在各个实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的化合物的R11是H。在一些实施例中，R11是C1-C5直链或支链烷基。在一些实施例中，R11是甲基。在一些实施例中，R11是乙基。在一些实施例中，R10是丙基。在一些实施例中，R11是异丙基。在一些实施例中，R11是丁基。在一些实施例中，R11是异丁基。在一些实施例中，R11是叔丁基。在一些实施例中，R11是环丙基。在一些实施例中，R11是戊基。在一些实施例中，R11是异戊基。在一些实施例中，R11是新戊基。在一些实施例中，R11是苄基。在一些实施例中，R11是C(O)R。在一些实施例中，R11是S(O)2R。
在一些实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环。在其它实施例中，R10和R11连接以形成哌嗪环。在其它实施例中，R10和R11连接以形成哌啶环。在一些实施例中，取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH(例如，C(CH3)2CH2-OH、CH2CH2-OH)、C3-C8杂环(例如，哌啶)、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；每一者表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，式I(d)、I(d(i))、I(e)和/或I(e(i))的化合物的R12是H。在其它实施例中，R12是F。在其它实施例中，R12是Cl。在其它实施例中，R12是Br。在其它实施例中，R12是I。在其它实施例中，R12是OH。在其它实施例中，R12是SH。在其它实施例中，R12是N(R)2。在其它实施例中，R12是CF3。在其它实施例中，R12是CN。在其它实施例中，R12是NO2。在其它实施例中，R12是C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R12是甲基。在其它实施例中，R12是乙基。在其它实施例中，R12是CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R12是CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R12是C1-C5直链或支链烷氧基。在其它实施例中，R12是C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R12是CHF2。在其它实施例中，R12是CF3。在其它实施例中，R12是CF2CH3。在其它实施例中，R12是CH2CF3、CF2CH2CH3。在其它实施例中，R12是CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R12是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R12是C3-C8经取代或未经取代的环烷基。在其它实施例中，R12是环丙基。在其它实施例中，R12可以进一步被选自以下中的至少一个取代：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、CN和NO2。
在各个实施例中，式I、II、I(a)、I(b)、I(c)、I(d)、I(d(i))、I(e)、I(e(i))和/或I(f)的化合物的R是H。在其它实施例中，R是F。在其它实施例中，R是Cl。在其它实施例中，R是Br。在其它实施例中，R是I。在其它实施例中，R是OH。在其它实施例中，R是SH。在其它实施例中，R是OH。在其它实施例中，R是烷氧基。在其它实施例中，R是N(R)2。在其它实施例中，R是CF3。在其它实施例中，R是CN。在其它实施例中，R是NO2。在其它实施例中，R是C1-C5直链或支链烷基。在其它实施例中，R是甲基。在其它实施例中，R是乙基。在其它实施例中，R是CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R是CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，R是C1-C5直链或支链烷氧基。在其它实施例中，R是C1-C5直链或支链卤代烷基。在其它实施例中，R是CHF2。在其它实施例中，R是CF3。在其它实施例中，R是CF2CH3。在其它实施例中，R是CH2CF3、CF2CH2CH3。在其它实施例中，R是CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2。在其它实施例中，R是CF(CH3)-CH(CH3)2。在其它实施例中，R是R8-芳基。在其它实施例中，R是CH2-Ph。在其它实施例中，R是-R8-O-R8-O-R10。在其它实施例中，R是(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH3)。在其它实施例中，R是-R8-O-R10。在其它实施例中，R是-R8-R10。在其它实施例中，R是(CH2)2-O-CH3。在其它实施例中，R是C1-C5直链或支链烷氧基。在其它实施例中，R是苯基。在其它实施例中，R是芳基。在其它实施例中，R是杂芳基。在其它实施例中，两个偕位R取代基连接在一起以形成5元或6元杂环。
在各个实施例中，式I、II、I(a)和I(b)的化合物的Q1是NH。在其它实施例中，Q1是NR。在其它实施例中，Q1是N-CH3。在其它实施例中，Q1是N-(CH2)2-O-CH3。在其它实施例中，Q1是N-(CH2)2-O--(CH2)2-O-CH3。在其它实施例中，Q1是O。在其它实施例中，Q1是S。在其它实施例中，Q1是N-OH。在其它实施例中，Q1是N-OMe。
在各个实施例中，式I、II、I(a)、I(b)和I(c)的化合物的Q2是N。在其它实施例中，Q2是C(R)。在其它实施例中，Q2是C-CH3。在其它实施例中，Q2是C-CHF2。在其它实施例中，Q2是C-CF3。在其它实施例中，Q2是C-CN。在其它实施例中，Q2是C-Cl。在其它实施例中，Q2是C-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3。在其它实施例中，Q2是C-C-。
在一些实施例中，式I-I(c)或II的化合物的X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14和/或X15中的每一个独立地是C。在其它实施例中，N。
在一些实施例中，X1-X5中的至少一个是N。在一些实施例中，X1-X5中的至少两个是N。在一些实施例中，X9-X13中的至少一个是N。应当理解，如果X1-X13中的任何一个是N，则R1-R3中的任何一个不能与其连接。
在各个实施例中，式I、II、I(a)和I(b)的化合物的G＝X是C＝O。在其它实施例中，G＝X是C＝S。在其它实施例中，G＝X是S＝O。在其它实施例中，G＝X是SO2。在其它实施例中，G＝X是CH2。在其它实施例中，G＝X是CHR。在其它实施例中，G＝X是C(R)2。如本文所使用的，“单个或稠合的芳香族或杂芳香族环体系”可以是任何此类环，包含但不限于苯基、萘基、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)、喹啉基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、1-甲基咪唑、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩-基、喹啉基、异喹啉基、2,3-二氢茚基、茚基、四氢萘基、3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、四氢萘基、吲哚基、1H-吲哚、异吲哚基、蒽基、苯并咪唑基、2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑基、吲唑基、2H-吲唑、三唑基、4,5,6,7-四氢-2H-吲唑、3H-吲哚-3-酮、嘌呤基、苯并噁唑基、1,3-苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、1,3-苯并噻唑、4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑、喹唑啉基、喹喔啉基、1,2,3,4-四氢喹喔啉、1-(吡啶-1(2H)-基)乙酮、噌啉基、酞嗪基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、苯并呋喃基、1-苯并呋喃、异苯并呋喃基、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并噻吩基、苯并噁二唑、苯并[c][1,2,5]噁二唑基、苯并[c]噻吩基、苯并间二氧杂环戊烯基、噻二唑基、[1,3]噁唑并[4,5-b]吡啶、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基或1,3,4-噁二唑基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、4H,5H,6H-环戊烯并[d][1,3]噻唑、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,2-a]吡啶、7-氧基-6H,7H-[1,3]噻唑并[4,5-d]嘧啶、[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶、2H,3H-咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑、噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮、4-氧基-4H-噻吩并[3,2-d][1,3]噻嗪、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡嗪、咪唑并[1,2-a]嘧啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[2,3-b]吡嗪-3(4H)-酮、4H-噻吩并[3,2-b]吡咯、喹喔啉-2(1H)-酮、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、5-甲基-1,2,4-噁二唑等。
如本文所使用的，除非另有说明，否则术语“烷基”可以是含有至多约30个碳的任何直链或支链烷基。在各个实施例中，烷基包含C1-C5碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C6碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C8碳。在一些实施例中，烷基包含C1-C10碳。在一些实施例中，烷基是C1-C12碳。在一些实施例中，烷基是C1-C20碳。在一些实施例中，支链烷基是由具有1到5个碳的烷基侧链取代的烷基。在各个实施例中，烷基可以是未经取代的。在一些实施例中，烷基可以被以下取代：卤素、卤代烷基、羟基(hydroxyl)、烷氧基、羰基(carbonyl)、酰胺基、烷基酰胺、二烷基酰胺、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合。
烷基可以是唯一的取代基或其可以是较大取代基的组成部分，如在烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、芳基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰胺基、烷基脲等中。优选的烷基是甲基、乙基和丙基，并且因此为卤代甲基、二卤代甲基、三卤代甲基、卤代乙基、二卤代乙基、三卤代乙基、卤代丙基、二卤代丙基、三卤代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、芳基甲基、芳基乙基、芳基丙基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、卤代甲基酰胺基、卤代乙基酰胺基、卤代丙基酰胺基、甲基脲、乙基脲、丙基脲、2-CH2-C6H4-Cl、3-CH2-C6H4-Cl、4-CH2-C6H4-Cl、C(OH)(CH3)(Ph)等。
如本文所使用的，术语“芳基”是指与另一个基团直接键合的任何芳香族环并且可以是经取代或未经取代的。芳基可以是唯一的取代基，或者芳基可以是较大取代基的组成部分，如在芳基烷基、芳基氨基、芳基酰胺基等中。在一些实施例中，根据本发明的术语芳基还包含杂芳基。示例性芳基包含但不限于苯基、甲苯基、二甲苯基、呋喃基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩-基、吡咯基、吲哚基、苯基甲基、苯基乙基、苯基氨基、苯基酰胺基、3-甲基-4H-1,2,4-三唑基、噁二唑基、5-甲基-1,2,4-噁二唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基等。取代包含但不限于：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链卤代烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、CN、NO2、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、羟基、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、COOH、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合。
如本文所使用的，术语“烷氧基”是指被如上文所定义的烷基取代的醚基。烷氧基是指直链和支链烷氧基两者。烷氧基的非限制性实例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基。
如本文所使用的，术语“氨基烷基”是指被如上文所定义的烷基取代的胺基。氨基烷基是指单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺。氨基烷基的非限制性实例是-N(Me)2、-NHMe、-NH3。
在一些实施例中，“卤代烷基”是指如上文所定义的烷基，其被一个或多个卤素原子，例如被F、Cl、Br或I取代。术语“卤代烷基”包含但不限于氟代烷基，即带有至少一个氟原子的烷基。卤代烷基的非限制性实例是CF3、CF2CF3、CF2CH3、CH2CF3、CF2CH2CH3、CH2CH2CF3、CF2CH(CH3)2和CF(CH3)-CH(CH3)2。
在一些实施例中，“卤代苯基”是指被一个或多个卤素原子，例如被F、Cl、Br或I取代的苯基取代基。在一个实施例中，卤代苯基是4-氯代苯基。
在一些实施例中，“烷氧基烷基”是指如上文所定义的烷基，其被如上文所定义的烷氧基，例如被甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等取代。烷氧基烷基的非限制性实例是-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-O-C(CH3)3、-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH(CH3)2、-CH2-CH2-O-C(CH3)3。
在各个实施例中，“环烷基”或“碳环”基团是指包括碳原子作为环原子的环结构，其可以是饱和或不饱和的、经取代或未经取代的、单个或稠合的。在一些实施例中，环烷基是3到10元环。在一些实施例中，环烷基是3到12元环。在一些实施例中，环烷基是6元环。在一些实施例中，环烷基是5到7元环。在一些实施例中，环烷基是3到8元环。在一些实施例中，环烷基可以不被以下取代或被以下取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合。在一些实施例中，环烷基环可以与另一饱和或不饱和环烷基或杂环3到8元环稠合。在一些实施例中，环烷基环是饱和环。在一些实施例中，环烷基环是不饱和环。环烷基的非限制性实例包括环己基、环己烯基、环丙基、环丙烯基、环戊基、环戊烯基、环戊二烯基、环丁基、环丁烯基、环辛基、环辛二烯基(COD)、环辛烯(COE)等。
在各个实施例中，“杂环”或“杂环”基团是指除碳原子之外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的环结构。在各个实施例中，“杂芳香族环”是指除碳原子之外还包括硫、氧、氮或其任何组合作为环的一部分的芳香族环结构。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是3到10元环。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是3到12元环。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是6元环。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是5到7元环。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环是3到8元环。在一些实施例中，杂环基团或杂芳香族环可以不被以下取代或被以下取代：卤素、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羰基、酰胺基、烷基酰胺基、二烷基酰胺基、氰基、硝基、CO2H、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫基、硫代烷基、C1-C5直链或支链卤代烷氧基、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、-CH2CN、NH2、NH-烷基、N(烷基)2、-OC(O)CF3、-OCH2Ph、-NHCO-烷基、-C(O)Ph、C(O)O-烷基、C(O)H、-C(O)NH2或其任何组合。在一些实施例中，杂环或杂芳香族环可以与另一饱和或不饱和环烷基或杂环3到8元环稠合。在一些实施例中，杂环是饱和环。在一些实施例中，杂环是不饱和环。杂环或杂芳香族环体系的非限制性实例包括吡啶、哌啶、吗啉、哌嗪、噻吩、吡咯、苯并二氧杂环戊烯、苯并呋喃-2(3H)-酮、苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯、吲哚、噁唑、异噁唑、咪唑和1-甲基咪唑、呋喃、三唑、嘧啶、吡嗪、氧杂环丁烷(1或2-氧杂环丁烷)、萘、四氢噻吩1,1-二氧化物、噻唑、苯并咪唑、哌啶、1-甲基哌啶、异喹啉、1,3-二氢异苯并呋喃、苯并呋喃、3-甲基-4H-1,2,4-三唑、噁二唑基、5-甲基-1,2,4-噁二唑基、吡唑、异噻唑、噻二唑、四氢呋喃、噁唑酮、噁唑烷酮、噻唑酮、异噻唑啉酮、异噁唑烷酮、咪唑啉酮、吡唑啉酮、2H-吡咯-2-酮、呋喃酮、噻吩酮、硫化环戊烷1,1-二氧化物、三唑并嘧啶、6,7-二氢-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪或吲哚。
在各个实施例中，本发明提供了本发明的化合物或其异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体或其组合。在各个实施例中，本发明提供了本发明的化合物的异构体。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的代谢物。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的药学上可接受的盐。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的药物产品。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的互变异构体。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的水合物。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的N-氧化物。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的反向酰胺类似物。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的前药。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的同位素变体(包含但不限于氘化类似物)。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的PROTAC(蛋白水解靶向嵌合体)。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的多晶型物。在一些实施例中，本发明提供了本发明的化合物的晶体。在一些实施例中，本发明提供了包括如本文所述的本发明的化合物的组合物或者在一些实施例中，本发明的化合物的异构体、代谢物、药学上可接受的盐、药物产品、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体(氘化类似物)、PROTAC、多晶型物或晶体的组合。
在各个实施例中，术语“异构体”包含但不限于立体异构体，所述立体异构体包含光学异构体和类似物、结构异构体和类似物、构象异构体和类似物等。在一些实施例中，异构体是立体异构体。在另一个实施例中，异构体是光学异构体。
本发明的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明考虑了所有此类化合物，包含顺式和反式异构体、R-对映异构体和S-对映异构体、非对映异构体、其外消旋混合物以及其其它混合物，如落入本发明的范围之内。另外的不对称碳原子可以存在于取代基，如烷基中。所有此类异构体及其混合物包含在本发明中。
在各个实施例中，本发明涵盖本发明的化合物的各种立体异构体的用途。本领域的技术人员将理解，本发明的化合物可以含有至少一个手性中心。因此，用于本发明方法中的化合物可以以光学活性或外消旋形式存在且以所述形式分离。根据本发明的化合物可以进一步作为立体异构体存在，所述立体异构体也可以是光学活性异构体(例如，对映异构体，如(R)或(S))、作为对映异构体富集的混合物、外消旋混合物、或作为单一的非对映异构体、非对映异构体混合物、或任何其它立体异构体，包含但不限于：(R)(R)、(R)(S)、(S)(S)、(S)(R)、(R)(R)(R)、(R)(R)(S)、(R)(S)(R)、(S)(R)(R)、(R)(S)(S)、(S)(R)(S)、(S)(S)(R)或(S)(S)(S)立体异构体。一些化合物还可以展现出多态现象。应当理解，本发明涵盖任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构形式或其混合物，所述形式具有可用于治疗本文所述的各种病状的性质。
在各个实施例中，化合物132和134是立体异构体。在各个实施例中，化合物132和134是光学异构体。在一个实施例中，化合物132和134是对映异构体。在一个实施例中，化合物132和134是光学活性的。在一个实施例中，化合物132是与化合物134不同的对映异构体。在一个实施例中，化合物132是R异构体并且化合物134是S异构体。在另一个实施例中，化合物132是S异构体并且化合物134是R异构体。在一个实施例中，化合物132和134的哌啶碳上的*表示手性中心，所述手性中心在一些实施例中是指化合物132中的R异构体和化合物134中的S异构体，并且在其它实施例中是指化合物132中的S异构体和化合物134中的R异构体。化合物132的手性中心可以呈R或S构型，只要化合物134中的对应手性中心分别呈S或R构型。
如何制备光学活性形式在本领域中是众所周知的(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过由光学活性起始材料合成、通过手性合成或通过使用手性固定相的色谱分离)。
本发明的化合物还可以以外消旋混合物的形式存在，其含有基本上等量的立体异构体。在一些实施例中，本发明的化合物可以使用已知程序来制备或以其它方式分离，以获得基本上不含其对应立体异构体(即，基本上纯的)的立体异构体。所谓基本上纯的，是指立体异构体的纯度为至少约95％，更优选地纯度为至少约98％，最优选地纯度为至少约99％。
本发明的化合物还可以呈水合物形式，这意味着所述化合物进一步包含通过非共价分子间力结合的化学计量或非化学计量的量的水。
如本文所使用的，当一些化学官能团(例如，烷基或芳基)被称为“取代”时，本文定义一个或多个取代是可能的。
本发明的化合物可以以一种或多种可能的互变异构体的形式存在，并且取决于病状，有可能将一些或所有互变异构体分离成单独且不同的实体。应当理解，本文涵盖所有可能的互变异构体，包含所有另外的烯醇和酮互变异构体和/或异构体。例如，包含以下互变异构体(但不限于这些互变异构体)：
咪唑环的互变异构化
Figure BDA0003765878080000791
吡唑啉酮环的互变异构化：
Figure BDA0003765878080000792
本发明包含本发明的化合物的“药学上可接受的盐”，所述盐可以通过本发明的化合物与酸或碱发生反应而产生。某些化合物，特别是具有酸或碱性基团的化合物，也可以呈盐的形式，优选地是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指保留游离碱或游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面都不是非所需的。盐由无机酸和有机酸形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、肉铁质酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、N-乙酰半胱氨酸等。其它盐是本领域技术人员已知的并且可以容易地适用于根据本发明使用。
本发明的化合物化合物的胺的合适的药学上可接受的盐可以由无机酸或有机酸制备。在各个实施例中，胺的无机盐的实例是硫酸氢盐、硼酸盐、溴化物、氯化物、半硫酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、2-羟乙基磺酸盐(羟基乙烷磺酸盐)、碘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐(isothionate)、硝酸盐、过硫酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸(烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、经卤素取代的烷基磺酸盐、经卤素取代的芳基磺酸盐)、磺酸盐和硫氰酸盐。
在各个实施例中，胺的有机盐的实例可以选自脂肪族、脂环族、芳香族、芳脂族、杂环、羧酸和磺酸类的有机酸，其实例为乙酸盐、精氨酸、天冬氨酸盐、抗坏血酸盐、己二酸盐、邻氨基苯甲酸盐、藻酸盐(algenate)、烷烃羧酸盐、经取代的烷烃羧酸盐、海藻酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环己基氨基磺酸盐、环戊烷丙酸盐、依地酸钙(calcium edetate)、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐(clavulanate)、肉桂酸盐、二羧酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基磺酸盐、二盐酸盐、癸酸盐、庚酸盐、乙磺酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐(estolate)、乙磺酸盐、富马酸盐、甲酸盐、氟化物、半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐(glycolate)、葡糖酸盐(glucorate)、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、对羟乙酰氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、戊二酸盐、谷氨酸盐、庚酸盐、己酸盐、羟基马来酸盐、羟基羧酸、己基间苯二酚盐、羟基苯甲酸盐、羟萘甲酸盐、氢氟酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、亚甲基双(β-萘酚酸盐)(methylenebis(beta-oxynaphthoate))、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(mesylate)、甲烷磺酸盐(methane sulfonate)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基磺酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、单羧酸盐、萘磺酸盐(naphthalenesulfonate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、萘磺酸盐(napsylate)、N-甲基葡糖胺、草酸盐、辛酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、苦味酸盐、苯基苯甲酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、果胶酸盐、苯丙酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、聚半乳糖酸盐、丙酮酸盐、奎尼酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硬脂酸盐、磺胺酸盐、碱式乙酸盐、酒石酸盐、茶碱乙酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、三氟乙酸盐、对苯二甲酸盐、单宁酸盐(tannate)、氯茶碱盐(teoclate)、三卤乙酸盐、三乙基碘(triethiodide)、三羧酸盐、十一碳酸盐和戊酸盐。
在各个实施例中，羧酸或羟基的无机盐的实例可以选自铵、碱金属(包含锂、钠、钾、铯)；碱土金属(包含钙、镁、铝)；锌、钡、胆碱、季铵。
在一些实施例中，羧酸或羟基的有机盐的实例可以选自精氨酸；有机胺，包含脂肪族有机胺、脂环族有机胺、芳香族有机胺；苄星青霉素(benzathine)、叔丁胺、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、二环己胺、二甲胺、二乙醇胺、乙醇胺、乙二胺、海巴胺(hydrabamine)、咪唑、赖氨酸、甲胺、葡甲胺(meglamine)、N-甲基-D-葡糖胺、N,N'-二苄基乙二胺、烟酰胺、有机胺、鸟氨酸、吡啶、皮考啉(picolies)、哌嗪、普鲁卡因(procaine)、三(羟甲基)甲胺、三乙胺、三乙醇胺、三甲胺、氨基丁三醇和尿素。
在各个实施例中，盐可以通过常规方式形成，如通过使游离碱或游离酸形式的产物与适当的酸或碱的一个或多个等效物在盐不可溶的溶剂或介质中或者在溶剂(如水)中反应，所述溶剂在真空中或通过冷冻干燥或通过将现有盐的离子交换用于另一离子或合适离子交换树脂而去除。
药物组合物
本发明的另一个方面涉及一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和根据本发明的各方面的化合物。药物组合物可以含有一种或多种本发明的上述鉴定的化合物。通常，本发明的药物组合物将包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体”是指任何合适的佐剂、载体、赋形剂或稳定剂，并且可以呈固体或液体形式，如片剂、胶囊、粉末、溶液、悬浮液或乳液。
通常，组合物将含有约0.01％到99％，优选地约20％到75％的活性化合物以及佐剂、载体和/或赋形剂。尽管个体需要可能不同，但确定每种组分的有效量的最佳范围在本领域技术范围内。典型剂量包括约0.01到约100mg/kg体重。优选的剂量包括约0.1到约100mg/kg体重。最优选的剂量包括约1到约100mg/kg体重。本领域普通技术人员也可以容易地确定用于施用本发明的化合物的治疗方案。也就是说，优选地在使任何副作用最小化时，施用频率和剂量大小可以通过常规优化来确定。
固体单位剂型可以是常规类型。固体形式可以是胶囊等，如含有本发明的化合物和载体的普通明胶类型，例如，润滑剂和惰性填料，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉。在一些实施例中，这些化合物与常规片剂碱，如乳糖、蔗糖或玉米淀粉；以及粘合剂，如阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉或海藻酸；以及润滑剂，如硬脂酸或硬脂酸镁组合列表。
片剂、胶囊剂等还可以含有粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，除了上述类型的材料之外，还可以含有液体载体，如脂肪油。
多种其它材料可以作为包衣或改变剂量单位的物理形式而存在。例如，片剂可以用虫胶、糖或两者来包衣。除了活性成分之外，糖浆可以含有作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的甲基和对羟基苯甲酸丙酯、染料以及调味剂如樱桃或橙味调味剂。
对于口服治疗施用，这些活性化合物可以与赋形剂结合并且以片剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆等形式使用。此类组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，这些组合物中的化合物的百分比可以变化，并且可以方便地介于单位重量的约2％到约60％之间。此类治疗有用的组合物中的活性化合物的量使得将获得合适的剂量。制备根据本发明的优选组合物，使得口服剂量单位含有介于约1mg与800mg之间的活性化合物。
本发明的活性化合物可以例如与惰性稀释剂或用可同化的可食用载体一起口服施用，或所述活性化合物可以包封在硬或软壳胶囊中，或所述活性化合物可以压缩成片剂，或所述活性化合物可以与饮食的食物直接掺入。
适用于可注射使用的药物形式包含无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，形式应该是无菌的并且应具有达到易于注射的程度的流动性。其应在制造和存储的条件下稳定并且应被保存以免遭微生物如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其合适的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
本发明的化合物或药物组合物也可以以可注射剂量通过这些材料于生理学上可接受的稀释剂中的溶液或悬浮液与药物佐剂、载体或赋形剂施用。在添加或不添加表面活性剂和其它药学上和生理学上可接受的组分的情况下，此类佐剂、载体和/或赋形剂包含但不限于无菌液体，如水和油。示例性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、葡聚糖水溶液和相关的糖溶液以及如丙二醇或聚乙二醇等乙二醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液而言。
这些活性化合物还可以肠胃外施用。可以在合适地与表面活性剂，如羟丙基纤维素混合的水中制备这些活性化合物的溶液或悬浮液。分散体也可以在含甘油、液体聚乙二醇和其混合物的油中制备。示例性油是石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、葡聚糖水溶液和相关的糖溶液以及如丙二醇或聚乙二醇等二元醇是优选的液体载体，特别是对于可注射溶液而言。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
为了用作气雾剂，可以将溶液或悬浮液中的本发明的化合物与合适的推进剂，例如烃推进剂，如丙烷、丁烷或异丁烷与常规助佐剂一起包装在加压气雾剂容器中。本发明的材料还可以以非加压形式，如在喷雾器或雾化器中施用。
在各个实施例中，本发明的化合物与治疗纤维化的药剂组合施用。在一些实施例中，治疗肺纤维化的药剂是选自以下中的至少一种：吡非尼酮和尼达尼布。与本发明的化合物组合的可以用于治疗包含IPF在内的肺纤维化的药剂的其它实例包含但不限于：吡格列酮(Pioglitazone)、曲罗芦单抗(Tralokinumab)、来瑞组单抗(Lebrikizumab)、FG-3019、辛妥珠单抗(Simtuzumab)、STX-100、BMS-986020、利妥昔单抗(Rituximab)、一氧化碳、阿奇霉素(Azithromycin)和复方磺胺甲恶唑(Cotrimoxazole)。在各个实施例中，本发明的化合物与治疗NASH的药剂组合施用。
当施用本发明的化合物时，其可以全身性施用，或可替代地，其可以直接施用到存在纤维化的特定位点。因此，可以以有效地将化合物或药物组合物递送到纤维化细胞的任何方式来完成施用。示例性施用模式包含但不限于口服、局部、经皮、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、通过鼻内滴注、通过腔内或膀胱内滴注、眼内、动脉内、病灶内或通过施用于粘膜(如鼻、喉和支气管的粘膜)来施用化合物或组合物。
生物活性
在各个实施例中，本发明提供了用于本发明的方法中的任何方法的化合物和组合物，包含本文所述的任何实施例。在各个实施例中，本发明的化合物或包括所述化合物的组合物的用途将在抑制、遏制、增强或刺激受试者的期望应答中具有效用，如本领域的技术人员将理解的。在一些实施例中，组合物可以进一步包括另外的活性成分，所述另外的活性成分的活性对于施用本发明的化合物的特定应用是有用的。
本发明涉及包含肺纤维化和肝纤维化在内的纤维化的治疗、抑制和减轻。更具体地，本发明的实施例提供了可用于采用根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐治疗和抑制纤维化病症、肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)相关的肝纤维化病状的组合物和方法。
在另一个实施例中，人受试者患有肺纤维化。在另一个实施例中，人受试者患有特发性肺纤维化(IPF)。在另一个实施例中，人受试者患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。在另一个实施例中，人受试者患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。在另一个实施例中，人受试者未患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在各种病状中，纤维化组织的形成的特征在于异常大量的胶原蛋白的沉积。胶原蛋白的合成还涉及许多其它病理学病状。例如，与原发性或继发性纤维化相关的临床病状和病症，如全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化和自身免疫性病症的特征在于结缔组织的过度产生，这导致正常组织结构和功能的破坏。这些疾病最好可以依据细胞功能的紊乱来解释，其主要表现是胶原蛋白的过度合成和沉积。胶原蛋白在纤维化中的作用促使人们尝试开发抑制其累积的药物。
胶原蛋白的过度累积是特征在于组织纤维化的各种临床病状的主要病理学特征。这些病状包含局限性过程(例如，肺纤维化和肝硬化)或更多泛发性过程(如进行性全身性硬化症)。胶原蛋白沉积是不同形式的皮肤纤维化的特征，所述皮肤纤维化除了硬皮病之外，还包含局限性和泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤和胶原蛋白型结缔组织痣。在胶原蛋白的正常生物化学的理解方面的最新进展允许我们定义胶原蛋白生物合成和降解的特定水平，在所述水平下，药理学干预可以导致组织中的胶原蛋白沉积减少。此类化合物可以潜在地为我们提供新型手段来减少疾病中的过度胶原蛋白累积。
因此，在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的纤维化、遏制受试者的纤维化、降低受试者的纤维化的严重程度、降低受试者患上纤维化的风险或抑制受试者的纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有纤维化的受试者的纤维化、遏制患有纤维化的受试者的纤维化、降低患有纤维化的受试者的纤维化的严重程度、降低患有纤维化的受试者患上纤维化的风险或抑制患有纤维化的受试者的纤维化的条件下向所述受试者施用根据本发明的化合物。在一些实施例中，纤维化是全身性的。在一些实施例中，纤维化是器官特异性的。在一些实施例中，纤维化是伤口愈合的结果。在一些实施例中，纤维化是瘢痕形成的结果。在一些实施例中，所述纤维化是原发性或继发性纤维化。在一些实施例中，纤维化是全身性硬化症、进行性全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化、自身免疫性病症或其任何组合的结果；每一者表示根据本发明的单独实施例。在另一个实施例中，人受试者患有肺纤维化。在另一个实施例中，人受试者患有特发性肺纤维化(IPF)。在一些实施例中，纤维化是肺纤维化。在一些实施例中，所述受试者患有肝硬化。在一些实施例中，所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是硬皮病。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，纤维化由组织损伤、炎症、氧化应激或其任何组合引起；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，纤维化是齿龈纤维瘤病。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
由于受影响个体的数量众多、对纤维化过程发病机理的了解不完全、其病因学和临床表现的显著异质性、适当且经充分验证的生物标志物的缺乏以及最重要地，有效缓和疾病的治疗剂的当前缺乏，人纤维化疾病构成世界范围的主要健康问题。纤维化病症涵盖多种临床实体，所述临床实体包含全身性纤维化疾病，如全身性硬化症(SSc)、硬皮病性移植物抗宿主病和肾源性全身性纤维化，以及包含辐射诱导的纤维化和心脏纤维化、肺(pulmonary)纤维化、肺(lung)纤维化、肝纤维化和肾纤维化的多种器官特异性病症。尽管其致病机制是相当多样的，并且在若干情况下仍然难以捉摸，但这些疾病的共同特征是受影响的器官中的纤维化组织不受控制且逐渐累积，从而引起其功能障碍和最终衰竭。尽管负责纤维化疾病发展的病因学机制及其临床表现具有显著异质性，但大量研究已经鉴定经激活的肌成纤维细胞作为最终负责用非功能性纤维化组织替代正常组织的常见细胞元素。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的全身性纤维化疾病、遏制受试者的全身性纤维化疾病、降低受试者的全身性纤维化疾病的严重程度、降低受试者患上全身性纤维化疾病的风险或抑制受试者的全身性纤维化疾病的方法，所述方法包括在有效治疗患有全身性纤维化疾病的受试者的全身性纤维化疾病、遏制患有全身性纤维化疾病的受试者的全身性纤维化疾病、降低患有全身性纤维化疾病的受试者的全身性纤维化疾病的严重程度、降低患有全身性纤维化疾病的受试者患上全身性纤维化疾病的风险或抑制患有全身性纤维化疾病的受试者的全身性纤维化疾病的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，全身性纤维化疾病是全身性硬化症。在一些实施例中，全身性纤维化疾病是多灶性纤维硬化症(IgG4相关纤维化)。在一些实施例中，全身性纤维化疾病是肾源性全身性纤维化。在一些实施例中，全身性纤维化疾病是硬皮病性移植物抗宿主病。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的器官特异性纤维化疾病、遏制受试者的器官特异性纤维化疾病、降低受试者的器官特异性纤维化疾病的严重程度、降低受试者患上器官特异性纤维化疾病的风险或抑制受试者的器官特异性纤维化疾病的方法，所述方法包括在有效治疗患有器官特异性纤维化疾病的受试者的器官特异性纤维化疾病、遏制患有器官特异性纤维化疾病的受试者的器官特异性纤维化疾病、降低患有器官特异性纤维化疾病的受试者的器官特异性纤维化疾病的严重程度、降低患有器官特异性纤维化疾病的受试者患上器官特异性纤维化疾病的风险或抑制患有器官特异性纤维化疾病的受试者的器官特异性纤维化疾病的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肺纤维化。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是心脏纤维化。在一些实施例中，心脏纤维化是高血压相关的心脏纤维化。在一些实施例中，心脏纤维化是心肌梗塞后。在一些实施例中，心脏纤维化是查加斯氏病诱导的心肌纤维化。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肾纤维化。在一些实施例中，肾纤维化是糖尿病和高血压肾病。在一些实施例中，肾纤维化是尿路梗阻诱导的肾纤维化。在一些实施例中，肾纤维化是炎性/自身免疫性诱导的肾纤维化。在一些实施例中，肾纤维化是马兜铃酸肾病。在一些实施例中，肾纤维化是多囊性肾病。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的心脏纤维化、遏制受试者的心脏纤维化、降低受试者的心脏纤维化的严重程度、降低受试者患上心脏纤维化的风险或抑制受试者的心脏纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有心脏纤维化的受试者的心脏纤维化、遏制患有心脏纤维化的受试者的心脏纤维化、降低患有心脏纤维化的受试者的心脏纤维化的严重程度、降低患有心脏纤维化的受试者患上心脏纤维化的风险或抑制患有心脏纤维化的受试者的心脏纤维化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肺纤维化。在一些实施例中，肺纤维化是特发性肺纤维化。在一些实施例中，肺纤维化是二氧化硅诱导的尘肺病(矽肺)。在一些实施例中，肺纤维化是石棉诱导的肺纤维化(石棉肺)。在一些实施例中，肺纤维化是化疗剂诱导的肺纤维化。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肝和门静脉纤维化。在一些实施例中，肝和门静脉纤维化是酒精性和非酒精性肝纤维化。在一些实施例中，肝和门静脉纤维化是丙型肝炎诱导的肝纤维化。在一些实施例中，肝和门静脉纤维化是原发性胆汁性肝硬化。在一些实施例中，肝和门静脉纤维化是寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是辐射诱导的纤维化(各种器官)。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是膀胱纤维化。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是肠纤维化。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是腹膜硬化。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是弥漫性筋膜炎。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是局限性硬皮病、瘢痕疙瘩。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是杜普伊特伦氏病。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是佩罗尼氏病。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是骨髓纤维化。在一些实施例中，弥漫性筋膜炎是口腔黏膜下纤维化。
在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是伤口愈合的结果。在一些实施例中，器官特异性纤维化疾病是瘢痕形成的结果。
肝的纤维化(在本文中也称为肝纤维化)可以由各种类型的慢性肝损伤引起，尤其是在涉及炎性组分的情况下。自限性急性肝损伤(例如，急性病毒性甲型肝炎)即使是暴发性的，也不一定扭曲支架架构，并且因此通常不引起纤维化，尽管肝细胞丢失。然而，如慢性酒精中毒、营养不良、血色素沉着病和毒物暴露、毒素暴露或药物暴露等因素可能由于肝毒性化学物质暴露而导致慢性肝损伤和肝纤维化。由外科手术或与机械性胆道梗阻相关的其它形式的损伤引起的肝瘢痕形成也可能导致肝纤维化。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的肝纤维化、遏制受试者的肝纤维化、降低受试者的肝纤维化的严重程度、降低受试者患上肝纤维化的风险或抑制受试者的肝纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝纤维化的受试者的肝纤维化、遏制患有肝纤维化的受试者的肝纤维化、降低患有肝纤维化的受试者的肝纤维化的严重程度、降低患有肝纤维化的受试者患上肝纤维化的风险或抑制患有肝纤维化的受试者的肝纤维化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，肝纤维化是由肝瘢痕形成引起的。在一些实施例中，肝纤维化是由慢性肝损伤引起的。在一些实施例中，慢性肝损伤是由慢性酒精中毒、营养不良、血色素沉着病、毒物暴露、毒素暴露或药物暴露引起的；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，所述受试者患有肝硬化。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
纤维化本身不一定是有症状的，然而，所述纤维化可能导致门静脉高压症或肝硬化的发展，在所述门静脉高压症中瘢痕形成扭曲通过肝的血流，在肝硬化中瘢痕形成导致正常肝结构的破坏和肝功能障碍。这些病理中的每种病理的程度决定肝纤维化病症的临床表现。例如，先天性肝纤维化影响门静脉分支，很大程度上不损害实质。结果是门静脉高压症，而不损害肝细胞功能。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的肝纤维化病症、遏制受试者的肝纤维化病症、降低受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制受试者的肝纤维化病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症、遏制患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症、降低患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低患有肝纤维化病症的受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制患有肝纤维化病症的受试者的肝纤维化病症的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，肝纤维化病症是：门静脉高压症、肝硬化、先天性肝纤维化或其任何组合；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的门静脉高压症、遏制受试者的门静脉高压症、降低受试者的门静脉高压症的严重程度、降低受试者患上门静脉高压症的风险或抑制受试者的门静脉高压症的方法，所述方法包括在有效治疗患有门静脉高压症的受试者的门静脉高压症、遏制患有门静脉高压症的受试者的门静脉高压症、降低患有门静脉高压症的受试者的门静脉高压症的严重程度、降低患有门静脉高压症的受试者患上门静脉高压症的风险或抑制患有门静脉高压症的受试者的门静脉高压症的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的肝硬化、遏制受试者的肝硬化、降低受试者的肝硬化的严重程度、降低受试者患上肝硬化的风险或抑制受试者的肝硬化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肝硬化的受试者的肝硬化、遏制患有肝硬化的受试者的肝硬化、降低患有肝硬化的受试者的肝硬化的严重程度、降低患有肝硬化的受试者患上肝硬化的风险或抑制患有肝硬化的受试者的肝硬化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，肝硬化是肝炎的结果。在一些实施例中，肝硬化是酒精中毒的结果。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的人酒精中毒、遏制受试者的人酒精中毒、降低受试者的人酒精中毒的严重程度、降低受试者患上人酒精中毒的风险或抑制受试者的人酒精中毒的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精中毒的受试者的酒精中毒、遏制患有酒精中毒的受试者的酒精中毒、降低患有酒精中毒的受试者的酒精中毒的严重程度、降低患有酒精中毒的受试者患有酒精中毒的风险或抑制患有酒精中毒的受试者的酒精中毒的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和酒精性脂肪性肝炎(ASH)的发病机理和组织病理学类似，但病因学和流行病学却不同。NASH和ASH是晚期非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)。NAFLD的特征在于肝脏中脂肪过多累积(脂肪变性)，而没有任何其它明显原因引起慢性肝病(病毒、自身免疫、遗传等)，并且酒精消耗≤20-30克/天。相反，AFLD被定义为存在脂肪变性和酒精消耗>20-30克/天。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者患上NASH的风险或抑制受试者的NASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制患有NASH的受试者的NASH、降低患有NASH的受试者的NASH的严重程度、降低患有NASH的受试者患上NASH的风险或抑制患有NASH的受试者的NASH的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者患上ASH的风险或抑制受试者的ASH的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝炎(ASH)的受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制患有ASH的受试者的ASH、降低患有ASH的受试者的ASH的严重程度、降低患有ASH的受试者患上ASH的风险或抑制患有ASH的受试者的ASH的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制受试者的NAFLD、降低受试者的NAFLD的严重程度、降低受试者患上NAFLD的风险或抑制受试者的NAFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制患有NAFLD的受试者的NAFLD、降低患有NAFLD的受试者的NAFLD的严重程度、降低患有NAFLD的受试者患上NAFLD的风险或抑制患有NAFLD的受试者的NAFLD的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制受试者的AFLD、降低受试者的AFLD的严重程度、降低受试者患上AFLD的风险或抑制受试者的AFLD的方法，所述方法包括在有效治疗患有酒精性脂肪性肝病(AFLD)的受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制患有AFLD的受试者的AFLD、降低患有AFLD的受试者的AFLD的严重程度、降低患有AFLD的受试者患上AFLD的风险或抑制患有AFLD的受试者的AFLD的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的肺纤维化、遏制受试者的肺纤维化、降低受试者的肺纤维化的严重程度、降低受试者患上肺纤维化的风险或抑制受试者的肺纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有肺纤维化的受试者的肺纤维化、遏制患有肺纤维化的受试者的肺纤维化、降低患有肺纤维化的受试者的肺纤维化的严重程度、降低患有肺纤维化的受试者患上肺纤维化的风险或抑制患有肺纤维化的受试者的肺纤维化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
特发性肺纤维化(IPF)是一种具有历史上有限的治疗选择的与衰老相关的顽固性肺病。2014年，美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration，FDA)最近批准了两种药物：吡非尼酮和尼达尼布，这预示着其管理进入新时代。两种药物均通过延迟IPF的进展速率在III期临床试验中证明了功效；两种药物似乎都无法完全阻止疾病进展。对IPF病理生物学理解的进步已经导致潜在治疗性靶标的数量发生空前扩展。正在临床开发的各个阶段中对靶向这些治疗性靶标中的若干治疗性靶标的药物进行研究。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制受试者的IPF、降低受试者的IPF的严重程度、降低受试者患上IPF的风险或抑制受试者的IPF的方法，所述方法包括在有效治疗患有特发性肺纤维化(IPF)的受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制患有IPF的受试者的IPF、降低患有IPF的受试者的IPF的严重程度、降低患有IPF的受试者患上IPF的风险或抑制患有IPF的受试者的IPF的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物与治疗IPF的药剂组合施用。在一些实施例中，化合物与吡非尼酮、尼达尼布或其组合组合施用；每一者表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的皮肤纤维化、遏制受试者的皮肤纤维化、降低受试者的皮肤纤维化的严重程度、降低受试者患上皮肤纤维化的风险或抑制受试者的皮肤纤维化的方法，所述方法包括在有效治疗患有皮肤纤维化的受试者的皮肤纤维化、遏制患有皮肤纤维化的受试者的皮肤纤维化、降低患有皮肤纤维化的受试者的皮肤纤维化的严重程度、降低患有皮肤纤维化的受试者患上皮肤纤维化的风险或抑制患有皮肤纤维化的受试者的皮肤纤维化的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是硬皮病。在一些实施例中，所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果；每一者表示根据本发明的单独实施例。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的硬皮病、遏制受试者的硬皮病、降低受试者的硬皮病的严重程度、降低受试者患上硬皮病的风险或抑制受试者的硬皮病的方法，所述方法包括在有效治疗患有硬皮病的受试者的硬皮病、遏制患有硬皮病的受试者的硬皮病、降低患有硬皮病的受试者的硬皮病的严重程度、降低患有硬皮病的受试者患上硬皮病的风险或抑制患有硬皮病的受试者的硬皮病的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在各个实施例中，本发明涉及一种抑制受试者的胶原蛋白I(Col I)过度产生的方法，所述方法包括在有效抑制所述受试者的胶原蛋白I(Col I)过度产生的条件下向患有胶原蛋白I(Col I)过度产生的受试者施用根据本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
在一些实施例中，本发明涉及一种治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症的方法，所述方法包括在有效治疗患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低患有自身免疫性疾病或病症的受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制患有自身免疫性疾病或病症的受试者的自身免疫性疾病或病症的条件下向所述受试者施用本发明的化合物。在一些实施例中，化合物是胶原蛋白I翻译抑制剂。在一些实施例中，化合物是表1中所列出的化合物中的任一种；每种化合物表示根据本发明的单独实施例。
如本文所使用的，受试者或患者是指任何哺乳动物患者，包含但不限于人和其它灵长类动物、犬、猫、马、牛、绵羊、猪、大鼠、小鼠和其它啮齿动物。在各个实施例中，受试者是雄性。在一些实施例中，受试者是雌性。在一些实施例中，虽然如本文所述的方法可以用于治疗雄性或雌性。
呈现以下实例是为了更全面地说明本发明的优选实施例。然而，所述实例决不应被解释为限制本发明的广泛范围。
实例
总述
使用表型筛选平台，分析所有化合物在抑制胶原蛋白1(COL1)蛋白翻译中的细胞效力。
实例1
本发明的化合物的合成细节(方案1-16)
一般方法
除非另有指明，否则所有试剂均为商品级，并且原样使用而无需进行进一步纯化。除非另有指明，否则试剂级溶剂用于所有情况。使用预涂覆的硅胶F-254板(厚度：0.25mm)进行薄层色谱。在Bruker Bruker Avance 400MHz或Avance III 400MHz光谱仪上记录1H-NMR和19F-NMR光谱。使用残留溶剂作为内标，化学位移以ppm为单位表示。分裂模式被指定为s(单峰)、d(二重峰)、dd(双二重峰)、t(三重峰)、dt(双三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)和brs(宽单峰)。
缩写词
AcOH 乙酸
amphos 双(二叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦
n-BuLi 正丁基锂
t-BuLi 叔丁基锂
DBU 1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
dppb 1,4-双(二苯基膦基)丁烷
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
DCM 二氯甲烷
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-(二甲基氨基)吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMSO 二甲基磺酰胺
HATU [O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲-六氟磷酸盐]
HPLC 高效液相色谱
MsCl 甲磺酰氯
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
rt 室温
T3P 丙基膦酸酐
TBAF 四丁基氟化铵
TCFH N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐
THF 四氢呋喃
TMS-OTf 三氟甲磺酸三甲基硅酯(Trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)
本发明的化合物的一般合成
方案1中示出了针对RHS修饰的化合物(化合物110类似物，结构参见表1)的原始一般合成。此途径的特征在于第一步吲哚形成反应，同时引入右手侧(RHS)基团R2。
在以下步骤期间，操纵分子的左手侧(LHS)并且在序列的末端处引入酰胺基。
Figure BDA0003765878080000931
方案1：类似物6的合成途径1
第一条合成途径涉及经取代的炔1与商业4-氨基-3-碘代苄腈2在拉罗克(Larock)钯-催化的环化条件下反应，以递送5-氰基吲哚3。通过使3经受一锅法还原原位Boc-保护序列，随后对N-Boc胺进行酸脱保护，来实现腈基到对应的氨甲基官能团的转化。将所得关键胺中间体4a以盐酸盐形式分离。在HATU酰胺偶联条件下，使用杂环羧酸5作为阵列，从胺盐酸盐中间体4a制备最终的酰胺类似物6。
Figure BDA0003765878080000941
方案2：类似物6的合成途径2
方案2中描绘了途径1的替代性且稍短的合成，如途径2。按照此途径，在60℃下，使用含氢化铝锂的THF还原腈中间体3。方案2的第一步骤涉及拉罗克吲哚环化；使R2取代的炔1与商业4-氨基-3-碘代苄腈2在钯催化的环化条件下反应，以得到5-氰基吲哚中间体3。通过使中间体3经受氢化铝锂还原以得到胺中间体4b来实现氰基到对应的氨甲基官能团的转化。在最终步骤中，使中间体4b与杂环羧酸5在HATU酰胺偶联条件下反应并且提供最终化合物6。
以下方案3中示出了针对RHS修饰的类似物6的替代性途径(途径3)，并且允许后期引入R2基团。
Figure BDA0003765878080000942
方案3：类似物6的合成途径3(后期R2引入)
合成途径3以4-氨基-3-碘代苄腈2的硼烷还原开始，以在酸性后处理之后得到呈二盐酸盐的氨甲基中间体7。然后使用杂环羧酸5使中间体7经受HATU酰胺偶联条件，以得到酰胺中间体8。然后通过拉罗克吲哚环化反应来完成合成途径。使R2取代的炔1与酰胺中间体8在钯催化的环化条件下反应，以提供最终的化合物类似物6。
R2取代的乙炔中间体1是制备如上所述的最终化合物6类似物的前体。通过如方案4中所示的三种方法(A、B和C)之一制备R2取代的乙炔中间体1。
Figure BDA0003765878080000951
方案4：R2取代的乙炔中间体的合成
对于方法A，通过商业乙炔9的甲基化，使用含正丁基锂的THF进行去质子化并且使用碘甲烷进行随后的烷基化来制备R2取代的乙炔中间体1。方法B是基于使用2-丁炔酸11作为炔结构单元的卤代杂芳基前体的脱羧的炔基化。最后，方法C通过使用1-TMS-丙炔10将卤代杂芳基前体炔基化以引入甲基乙炔部分而进行。
以下方案5中展示了胺连接的类似物14的合成。
Figure BDA0003765878080000952
方案5：合成胺连接的类似物14。
在室温下，通过用含氧化锰(IV)的THF处理，将商业(4-甲基嘧啶-5-基)甲醇12氧化为4-甲基嘧啶-5-甲醛13，产率良好。最终步骤涉及在室温下，使用含三乙酰氧基硼氢化钠和乙酸的DCM，用吲哚胺盐酸盐中间体4a还原胺化醛13，以得到胺连接的类似物14。
支架修饰
以下方案6中示出了苯并咪唑类似物17的合成。
Figure BDA0003765878080000961
方案6：苯并咪唑类似物17的合成。
在60℃下，使用含氢化铝锂的THF，将商业6-氰基苯并咪唑15还原成氨甲基中间体16。然后在存在DIPEA和DMF的情况下，使用杂环羧酸5通过HATU偶联将胺中间体16转化为酰胺苯并咪唑类似物17。
以下方案7中示出了1H-吡咯并[3,2-b]吡啶类似物22的合成。
Figure BDA0003765878080000962
方案7：1H-吡咯并[3,2-b]吡啶类似物22的合成。
通过钯催化的拉罗克环化反应，使商业5-氨基-6-碘代吡啶甲腈18与2-(丙-1-炔-1-基)吡啶19反应，以递送氮杂吲哚中间体20。20中的腈官能团的还原是通过两步法完成的。在第一步骤中，在存在氯化镍(II)和Boc-酸酐的情况下，在温和条件下，使用硼氢化钠还原20的氰基，以得到N-Boc-保护的氨甲基中间体。使此N-Boc保护的氨甲基中间体在第二步骤中经受酸性N-Boc脱保护，以提供氨甲基氮杂吲哚中间体21。将胺中间体21以游离碱而不是盐酸盐形式分离。在标准HATU酰胺偶联条件下，使用杂环羧酸5对胺中间体21进行酰胺化得到最终的酰胺1H-吡咯并[3,2-b]吡啶类似物22。
如以下方案8中所示，合成3-脱-甲基吲哚类似物26。
Figure BDA0003765878080000971
方案8：3-脱-甲基吲哚类似物26的合成。
使用标准HATU条件将商业5-氨甲基吲哚23与杂环羧酸5偶联，以良好产率提供酰胺中间体24。在存在双(乙腈)氯化钯(II)、降冰片烯和碳酸氢钾的情况下，将酰胺中间体24与2-碘代甲苯25反应，以得到C2-芳基化-3-脱-甲基吲哚类似物26。
通过修饰途径合成如以下方案9中所示的2-四氢-2H-吡喃-取代的3-脱-甲基吲哚类似物29。
Figure BDA0003765878080000972
方案9：2-四氢-2H-吡喃-取代的3-脱-甲基吲哚类似物29的合成。
在存在含双(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化铜(I)和二乙胺的DMF的情况下，使用4-乙炔基四氢-2H-吡喃27，使较早的关键氨基碘中间体8经受Sonogashira反应，以得到氨基炔中间体28。通过在存在氯化金(III)的情况下在回流乙醇中加热来实现氨基炔28到最终2-四氢-2H-吡喃-吲哚29的随后环化。
以下方案10中详述了N-甲基化吲哚类似物34的合成。
Figure BDA0003765878080000981
方案10：N-甲基化吲哚类似物34的合成。
在存在双(乙腈)二氯钯(II)、降冰片烯和碳酸氢钾的情况下，使商业5-氰基吲哚30与2-碘代甲苯25经历钯催化的直接C2-芳基化反应，以得到吲哚中间体31。在存在氢化钠的情况下，使用甲基碘对吲哚中间体31N-烷基化并且提供N-甲基吲哚32。将N-甲基吲哚中间体32的5-腈部分然后通过在60℃下用含氢化铝锂的THF还原转化成对应的氨甲基，以得到胺中间体33。然后使胺中间体33与杂芳基羧酸5进行标准HATU酰胺偶联，以提供最终的酰胺N-甲基化吲哚类似物34。
如以下方案11中所述合成双-甲基化吲哚类似物40。
Figure BDA0003765878080000982
方案11：双-甲基化吲哚类似物40的合成。
将商业1-乙炔基-2-甲基苯35通过锂化-烷基化序列(方案4中的方法A)甲基化，以得到1-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)苯36。在钯催化的条件下，在存在4-氨基-3-碘代苄腈2的情况下，对中间体36进行拉罗克环化得到2-甲苯基吲哚-5-腈中间体37。然后在存在氢化钠的情况下，使用甲基碘对吲哚中间体37进行N-烷基化，以提供N-甲基吲哚38。在60℃下，采用含氢化铝锂的THF，将N-甲基吲哚中间体38中的5-腈部分还原成对应的氨甲基，以得到胺中间体39。使胺中间体39与杂芳基羧酸5进行标准HATU酰胺偶联，以提供最终的双-甲基化吲哚类似物40。
Figure BDA0003765878080000991
方案12：N-取代的5-乙酰胺吲哚类似物45的合成
在升高的温度下，在钯催化的条件下，通过拉罗克吲哚环化，使可商购获得的2-(4-氨基-3-碘代苯基)乙酸乙酯41与各种2-取代的1-甲基炔1反应，以得到5-取代的乙酸乙酯吲哚中间体42。将中间体42的乙酯部分在碱性条件下水解以得到羧酸中间体43。羧酸中间体43与各种伯胺/仲胺44的HATU酰胺偶联提供了最终的N-取代的5-乙酰胺吲哚类似物45。
Figure BDA0003765878080000992
方案13：4-单取代的、6-单取代的或7-单取代的5-酰氨基甲基吲哚类似物49的合成(后期R2基团引入)
方案13中所描述的合成方案与较早描述的方案3类似，其包含相同的步骤序列和后期R2基团引入。在升高的温度下，采用含硼烷的四氢呋喃，将可商购获得的经取代的4-氨基-5-碘代苄腈46还原成对应的经取代的4-(氨甲基)-2-碘代苯胺47。中间体47的4-(氨甲基)部分与各种杂芳基羧酸5的标准HATU酰胺偶联得到酰胺中间体48。最终步骤涉及通过拉罗克吲哚环化进行的后期R2基团引入。在钯催化的条件下，使中间体48的2-碘代苯胺部分与2-取代的1-甲基炔1反应，以得到最终的4-单取代的、6-单取代的或7-单取代的5-氨甲基吲哚类似物49。
Figure BDA0003765878080001001
方案14：类似物6的合成途径4
在存在三乙胺的情况下，在环境温度下，使用二碳酸二叔丁酯，将(3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺50的氨基保护为N-Boc基团，以得到中间体((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯51。使用含N-溴代琥珀酰亚胺的四氯化碳和DCM，将中间体51在吲哚环的2位处进行溴化，以提供关键中间体((2-溴-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯52。使关键的杂芳基溴化物中间体52与各种杂环硼酸酯经受铃木交叉偶联(Suzuki cross-coupling)，以产生中间体54。在酸性条件下，使用含氯化氢的二噁烷溶液去除中间体54的N-Boc保护基，以得到呈盐酸盐的苄基胺中间体4a。方案14中的合成方法与方案1中的合成互补，并且适合不同的R2基团。在HATU酰胺偶联条件下，使用杂环羧酸5作为阵列，从苄基胺盐酸盐中间体4a制备最终的酰胺类似物6。
Figure BDA0003765878080001011
方案15：类似物63的合成
采用方案15中所描述的会聚合成方法来制备化合物类似物63。
使用与方案14中合成的前两个步骤相关的两步合成序列来合成((2-溴-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯56，其在吲哚环上具有2-溴取代基。第一序列的步骤一涉及在存在三乙胺和DMAP的情况下，在环境温度下，使用氯甲酸苄酯，将(3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺50的氨基保护为N-Cbz基团，以得到((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯55。第一序列的步骤二涉及在环境温度下，使用含N-溴代琥珀酰亚胺的四氯化碳和DCM，在中间体55的吲哚环的2-位处进行溴化，以得到溴化中间体56。
在第二序列中，在存在乙酸钾的情况下，使用钯催化的条件，在升高的温度下，由可商购获得的2-溴代苄基(甲基)氨基甲酸叔丁酯57和双(频哪醇合)二硼58在单个步骤中制备硼酸酯2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基甲基氨基甲酸叔丁酯59。在钯催化的条件下，随后将来自两个合成序列的杂芳基溴化物中间体56和硼酸酯中间体58用于铃木交叉偶联反应，以产生关键的2-芳基吲哚中间体60。
在中性钯催化的氢化条件下，去除中间体60的N-Cbz保护基团，以递送苄基胺中间体61。在倒数第二步骤中，苄基胺中间体61与各种杂环羧酸5的HATU酰胺偶联提供N-Boc保护的2-芳基吲哚酰胺中间体62。在环境温度下，在酸性条件下，使用含三氟乙酸的DCM的最终的N-Boc脱保护步骤提供最终的化合物类似物63。
Figure BDA0003765878080001021
方案16：中间体67的合成
在升高的温度下，在钯催化的条件下，使先前在方案14中所描述的杂芳基溴化物中间体52与可商购获得的3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯经受铃木交叉偶联反应，以产生中间体65。随后，在环境温度下，中间体65的钯催化的氢化得到中间体66。在酸性条件下，在中间体66的N-Boc基团脱保护后，容易地获得胺中间体67。将苄基胺中间体67以盐酸盐形式分离，并且然后随后用于进一步化学中。
本发明的化合物的中间体的详细合成
1-氟-2-(丙-1-炔-1-基)苯的合成
Figure BDA0003765878080001022
在-70℃到-60℃下，在20分钟的时间段内，向1-乙炔基-2-氟代苯(1mL，8.82mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(在己烷中2.5M，7mL，17.65mmol)的溶液。在此温度下搅拌一小时之后，逐滴添加甲基碘(2.7mL，44.12mmol)，并且允许将反应混合物加热到室温。在搅拌2小时之后，将反应通过添加硫代硫酸钠的饱和溶液(10mL)淬灭。分离有机相，并且用异己烷(2×20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，以提供呈淡黄色液体的1-氟-2-(丙-1-炔-1-基)苯。
产量：1.25g(定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.36(m,1H),7.27-7.21(m,1H),7.07(dd,J＝1.2,4.4Hz,1H),7.03(dq,J＝1.1,5.0Hz,1H),2.10(s,3H).
2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈的合成
Figure BDA0003765878080001031
向密封管中装入4-氨基-3-碘代苄腈(1g，4.1mmol)、K2CO3(1.13g，8.2mmol)、LiCl(0.174g，4.1mmol)以及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(0.335g，0.41mmol)的复合物。向此混合物中添加1-氟-2-(丙-1-炔-1-基)苯(0.687g，5.12mmol)于无水DMF(6mL)中的溶液。将所得悬浮液用氮气脱气几分钟，将反应管密封并且将混合物加热到100℃持续4小时。在冷却到室温之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用DMF冲洗并进行浓缩。将残余物在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配。将有机相用水(50mL)和盐水(30mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(5-25％EtOAc/环己烷)纯化，以得到呈浅棕色固体的2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈。
产量：433mg(42％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.79(s,1H),8.14(d,J＝0.4Hz,1H),7.64-7.59(m,1H),7.56-7.44(m,3H),7.42-7.37(m,2H),2.29(d,J＝1.6Hz,3H).
((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003765878080001032
在室温下，向2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈(352mg，1.41mmol)于无水MeOH(10mL)中的悬浮液中添加六水合氯化镍(II)(33mg，0.14mmol)和二碳酸二叔丁酯(920mg，4.22mmol)。在15分钟的时间段内，向所得溶液中分批添加硼氢化钠(426mg，11.3mmol)。在室温下搅拌15分钟后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)与饱和NaHCO3溶液(50mL)之间分配。将有机相用盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，以提供呈黄色油状物的((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
产量：670mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.11(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.51(dd,J＝5.8,5.8Hz,1H),7.46-7.32(m,5H),7.09(d,J＝8.1Hz,1H),4.26(d,J＝5.8Hz,2H),2.28(s,3H),1.45(s,9H).样品还含有二碳酸二叔丁酯。
(2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003765878080001041
将((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(675mg，1.4mmol)在室温下用含氯化氢的二噁烷(4M，19mL，76mmol)处理1.5小时。将反应混合物浓缩，用二乙醚(3×20mL)研磨并干燥，以提供呈浅棕色固体的(2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐。
产量：376mg(91％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),8.26(br s,3H),7.73(s,1H),7.64(dd,J＝7.3,7.3Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.47-7.38(m,3H),7.28(d,J＝8.6Hz,1H),4.16(d,J＝5.6Hz,2H),2.31(s,3H).
((3-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003765878080001042
在室温下，向3-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(100mg，0.41mmol)于无水MeOH(4mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(9.7mg，0.04mmol)和二碳酸二叔丁酯(266mg，1.22mmol)。然后在11分钟的时间段内，分批添加硼氢化钠(123mg，3.25mmol)。在室温下搅拌15分钟后，将反应混合物在乙酸乙酯(25mL)与饱和NaHCO3溶液(25mL)之间分配。将有机相用盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，以提供呈黄色油状物的((3-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
产量：173mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.70-10.67(m,1H),7.17-7.14(m,3H),7.11(s,3H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.1Hz,1H),4.02(d,J＝5.8Hz,2H),2.04(s,3H),1.92(s,3H),1.22(s,9H).样品还含有脱碳酸二叔丁酯。
(3-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003765878080001043
将((3-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(173mg，0.41mmol)在室温下用含氯化氢的二噁烷(4M，5mL，20mmol)处理2小时。将反应混合物浓缩，用二乙醚(3×20mL)研磨并干燥，以提供呈米色固体的(3-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐。
产量：92mg(65％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.21(br s,3H),7.68(s,1H),7.35-7.45(m,5H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),4.15(d,J＝5.3Hz,2H),2.27(s,3H),2.19(s,3H).
3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
Figure BDA0003765878080001051
向密封管中装入4-氨基-3-碘代苄腈(439mg，1.80mmol)、K2CO3(497mg，3.60mmol)、LiCl(76mg，1.80mmol)以及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(147mg，0.18mmol)的复合物。向此混合物中添加2-(丙-1-炔-1-基)吡啶(232mg，1.98mmol)于无水DMF(3.5mL)中的溶液。将所得悬浮液用氮气脱气几分钟，将反应管密封并且将混合物加热到100℃持续19小时。在冷却到室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，添加盐水(10mL)，并且将有机相转移到分液漏斗中并在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配。将有机相用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(5-40％EtOAc/异己烷)纯化，以得到呈灰白色固体的3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈。
产量：134mg(32％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.01(s,1H),8.78(d,J＝4.3Hz,1H),8.24(s,1H),8.05-7.99(m,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(dd,J＝6.1,6.1Hz,1H),2.66(s,3H).
((3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003765878080001052
在室温下，向3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈(134mg，0.57mmol)于无水MeOH(6mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(14mg，0.06mmol)和二碳酸二叔丁酯(376mg，1.72mmol)。然后在14分钟的时间段内，分批添加硼氢化钠(174mg，4.60mmol)。在室温下搅拌30分钟后，添加二碳酸二叔丁酯(210mg，0.96mmol)，随后在6分钟的时间段内分批添加硼氢化钠(150mg，3.96mmol)。在室温下搅拌2.5小时之后，添加二碳酸二叔丁酯(150mg，0.69mmol)，随后在4分钟的时间段内分批添加硼氢化钠(80mg，2.11mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将反应混合物在乙酸乙酯(25mL)与饱和NaHCO3溶液(25mL)之间分配。将有机相用盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，以提供呈黄色油状物的((3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
产量：238mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.32(s,1H),8.73(d,J＝4.0Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.42-7.31(m,3H),7.10(d,J＝7.8Hz,1H),4.28-4.22(m,2H),2.62(s,3H),1.47(s,9H).样品还含有二碳酸二叔丁酯。
(3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺二盐酸盐的合成
Figure BDA0003765878080001061
将((3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(238mg，0.57mmol)在室温下用含氯化氢的二噁烷(4M，7mL，28mmol)处理1.5小时。将反应混合物浓缩，用二乙醚(3×20mL)研磨并干燥，以提供呈黄色固体的(3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺二盐酸盐。
产量：161mg(91％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.58(s,1H),8.76(d,J＝4.3Hz,1H),8.28(br s,3H),8.02(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.31(d,J＝7.8Hz,1H),4.16(d,J＝5.6Hz,2H),2.65(s,3H).
4-甲基嘧啶-5-甲醛(13)的合成
Figure BDA0003765878080001062
向(4-甲基嘧啶-5-基)甲醇(250mg，2.01mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中添加氧化锰(IV)(1.75g，20.1mmol)，并且将所得悬浮液在25℃下搅拌18小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用DCM冲洗并蒸发，以提供呈黄色油状物的4-甲基嘧啶-5-甲醛(13)。
产量：137mg(55％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.32(s,1H),9.27(s,1H),9.15(s,1H),2.83(s,3H).
1-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)苯(36)的合成
Figure BDA0003765878080001063
在-78℃下，在20分钟的时间段内，向2-乙炔基甲苯(1.6mL，12.91mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(在己烷中2.5M，7.75mL，19.4mmol)的溶液。在此温度下搅拌一小时之后，逐滴添加甲基碘(1.2mL，19.4mmol)，并且允许将反应混合物加热到室温。在搅拌24小时之后，将反应通过添加硫代硫酸钠的饱和溶液(20mL)淬灭。分离有机相，并且用异己烷(2×30mL)萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发，以得到呈浅黄色液体的1-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)苯(36)。
产量：1.7g(定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝7.3Hz,1H),7.16(d,J＝4.0Hz,2H),7.14-7.07(m,1H),2.41(s,3H),2.09(s,3H).
3-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(37)的合成
Figure BDA0003765878080001071
向密封管中装入4-氨基-3-碘代苄腈(1g，4.1mmol)、K2CO3(1.13g，8.2mmol)、LiCl(0.174g，4.1mmol)以及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(0.335g，0.41mmol)的复合物。向此混合物中添加1-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)苯(0.667g，5.12mmol)于无水DMF(6mL)中的溶液。将所得悬浮液用氮气脱气几分钟，将反应管密封并且将混合物加热到100℃持续18小时。在冷却到室温之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗并进行浓缩。将残余物在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用水(50mL)和盐水(30mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(0-30％EtOAc/异己烷)纯化，以得到呈黄色固体的3-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(37)。
产量：540mg(53％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-8.15(br s,1H),7.94(d,J＝0.8Hz,1H),7.45-7.29(m,6H),2.26(s,3H),2.20(s,3H).
1,3-二甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(38)的合成
Figure BDA0003765878080001072
在室温下，向3-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(96mg，0.39mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中添加甲基碘(0.073mL，1.17mmol)，随后添加氢化钠(60％，23mg，0.59mmol)。在室温下搅拌1小时之后，将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭并在乙酸乙酯(15mL)与水(15mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用稀释的NaHCO3溶液(10％，10mL)和盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将所得残余物用石油醚研磨并蒸发，以得到呈灰白色固体的1,3-二甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(38)。
产量：86mg(85％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11(s,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(s,2H),7.38-7.32(m,1H),7.28(d,J＝7.3Hz,1H),3.31(s,3H),2.07(s,3H),2.05(s,3H).
(1,3-二甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(39)的合成
Figure BDA0003765878080001081
在室温下，向1,3-二甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(85mg，0.33mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中分批添加LiAlH4(62mg，1.63mmol)。将反应混合物在60℃下加热2小时。在冰上冷却到0℃之后，依次逐滴添加水(120μL)和2N NaOH溶液(120μL)。将所得混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，以得到呈淡黄色油状物的(1,3-二甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(39)。
产量：86mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.46(s,1H),7.40(d,J＝3.8Hz,2H),7.37-7.30(m,2H),7.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.14(d,J＝8.6Hz,1H),3.81(s,2H),3.38(s,3H),2.06(s,3H),2.03(s,3H),1.90(br s,2H).
N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003765878080001082
向4-甲基嘧啶-5-羧酸(104mg，0.752mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.18mL，1.03mmol)和HATU(312mg，0.821mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加5-(氨甲基)吲哚(100mg，0.684mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液，并且将反应在室温下继续搅拌1.5小时。将混合物在乙酸乙酯(50mL)与稀释的Na2CO3溶液(10％，50mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用稀释的Na2CO3溶液(10％，25mL)和盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物用石油醚研磨并蒸发，以得到呈米色固体的N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺。
产量：134mg(73％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),9.10-9.06(m,2H),8.71(s,1H),7.51(s,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.32(dd,J＝2.5,2.5Hz,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.40(s,1H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H),2.53(s,3H).
2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(31)的合成
Figure BDA0003765878080001091
向密封管中装入吲哚-5-甲腈(540mg，3.80mmol)、二环[2.2.1]庚-2-烯(715mg，7.60mmol)、KHCO3(761mg，7.60mmol)和双(乙腈)二氯钯(II)(99mg，0.38mmol)。在室温下，添加0.5M N,N-二甲基乙酰胺水溶液(18.5mL)，随后添加2-碘代甲苯(0.97mL，7.60mmol)。在100℃下搅拌48小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯(120mL)稀释，通过MgSO4过滤，并在乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用水(50mL)和盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(5-30％EtOAc/环己烷)纯化，以得到呈白色固体的2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(31)。
产量：68mg(8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.89(s,1H),8.10-8.08(m,1H),7.57-7.53(m,2H),7.45(dd,J＝1.6,8.5Hz,1H),7.39-7.32(m,3H),6.73(s,1H),2.46(s,3H).
1-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(32)的合成
Figure BDA0003765878080001092
在室温下，向2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(66mg，0.284mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中添加甲基碘(0.053mL，0.852mmol)，随后添加氢化钠(60％，17mg，0.426mmol)。在室温下搅拌2小时之后，将反应混合物通过添加饱和NaHCO3水溶液(1mL)淬灭并在乙酸乙酯(15mL)与水(15mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用稀释的NaHCO3溶液(10％，10mL)和盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将所得残余物用石油醚研磨并蒸发，以得到呈灰白色固体的1-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(32)。
产量：51mg(73％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.11-8.09(m,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.54(dd,J＝1.5,8.6Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.34-7.32(m,2H),6.59(s,1H),3.54(s,3H),2.15(s,3H).
(1-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(33)的合成
Figure BDA0003765878080001093
在室温下，向1-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(56mg，0.227mmol)于无水THF(3mL)中的溶液中分批添加LiAlH4(43mg，1.14mmol)。将反应混合物在60℃下加热2小时。在冰上冷却到0℃之后，依次逐滴添加水(120μL)和2N NaOH水溶液(120μL)。将所得混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，以得到呈白色固体的(1-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(33)。
产量：57mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48(s,1H),7.41-7.36(m,3H),7.31(dd,J＝3.2,3.2Hz,2H),7.15(dd,J＝1.4,8.5Hz,1H),6.34(s,1H),3.79(s,2H),3.46(s,3H),3.30(br s,2H),2.16(s,3H).
1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成
Figure BDA0003765878080001101
在-78℃下，在15分钟的时间段内，向1-乙炔基-3-甲基苯(1.1mL，8.61mmol)于无水THF(20mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(在己烷中2.5M，5.2mL，13mmol)的溶液。在此温度下搅拌一小时之后，逐滴添加甲基碘(0.80mL，12.91mmol)，并且允许将反应混合物加热到室温。在搅拌16小时之后，将反应通过添加硫代硫酸钠的饱和溶液(10mL)淬灭。分离各层，并且分离有机相，并且用异己烷(2×20mL)萃取水相。将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，以得到呈黄色油状物的1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯。
产量：1.16g(定量，痕量溶剂)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.14(m,3H),7.07(d,J＝7.1Hz,1H),2.31(s,3H),2.04(s,3H).
3-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001102
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由3-乙炔基吡啶制备化合物3-(丙-1-炔-1-基)吡啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-20％EtOAc/环己烷)纯化以得到呈黄色油状物的3-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：654mg(57％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝1.0Hz,1H),8.49-8.46(m,1H),7.67-7.65(m,1H),7.20(dd,J＝5.3,7.6Hz,1H),2.08(s,3H).
1-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成
Figure BDA0003765878080001103
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由1-乙炔基-3-甲氧基苯制备化合物1-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯，并且所获得的所述化合物呈淡黄色液体。此化合物无需纯化即可用于下一步骤。
产量：578mg(定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(dd,J＝7.9,7.9Hz,1H),6.98(d,J＝7.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.82(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),3.79(s,3H),2.04(s,3H).
1-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)苯的合成
Figure BDA0003765878080001111
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由1-乙炔基-2-甲氧基苯制备化合物1-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)苯，并且所获得的所述化合物呈深橙色液体。此化合物无需纯化即可用于下一步骤。
产量：591mg(定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J＝1.3,7.6Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),6.87(dd,J＝7.7,13.0Hz,2H),3.88(s,3H),2.12(s,3H).
2-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001112
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由3-乙炔基-2-甲基吡啶制备化合物2-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-25％Et2O/石油醚)纯化以得到呈无色油状物的2-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：273mg(49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(dd,J＝1.8,4.9Hz,1H),7.61(dd,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.05(dd,J＝4.9,7.8Hz,1H),2.65(s,3H),2.11(s,3H).
3-氟-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001113
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由2-乙炔基-3-氟代吡啶制备化合物3-氟-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-25％Et2O/石油醚)纯化以得到呈无色液体的3-氟-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：300mg(54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.25-7.18(m,1H),2.15(s,3H).
4-(丙-1-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003765878080001121
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备化合物4-(丙-1-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并且所获得的所述化合物呈淡黄色油状物。
产量：1.1g(定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.75-3.65(m,2H),3.22-3.09(m,2H),2.54-2.46(m,1H),1.80(d,J＝2.4Hz,3H),1.78-1.69(m,2H),1.54-1.47(m,2H),1.46(s,9H).
4-(丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃的合成
Figure BDA0003765878080001122
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由4-乙炔基四氢-2H-吡喃制备化合物4-(丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-15％Et2O/石油醚)纯化以得到呈无色液体的4-(丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃和4-乙炔基四氢-2H-吡喃的9:1混合物。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：209mg。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.92-3.85(m,2H),3.50-3.43(m,2H),2.59-2.51(m,1H),1.81(d,J＝2.3Hz,3H),1.79-1.75(m,2H),1.66-1.59(m,2H).
4-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001123
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由3-乙炔基-4-甲基吡啶制备化合物4-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-40％Et2O/石油醚)纯化以得到呈无色液体的4-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：175mg(39％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.33(d,J＝5.0Hz,1H),7.09(d,J＝5.0Hz,1H),2.40(s,3H),2.12(s,3H).
1-(丙-1-炔-1-基)-2-(三氟代甲基)苯的合成
Figure BDA0003765878080001124
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由1-乙炔基-2-(三氟代甲基)苯制备化合物1-(丙-1-炔-1-基)-2-(三氟代甲基)苯，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(100％环己烷)纯化以得到呈无色液体的1-(丙-1-炔-1-基)-2-(三氟代甲基)苯。
产量：96mg(26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.34(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),2.09(s,3H).
2-(丙-1-炔-1-基)吡嗪的合成
Figure BDA0003765878080001131
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由2-乙炔基吡嗪制备化合物2-(丙-1-炔-1-基)吡嗪，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-40％Et2O/石油醚)纯化以得到呈白色固体的2-(丙-1-炔-1-基)吡嗪。
产量：333mg(58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝1.5Hz,1H),8.51-8.49(m,1H),8.44(d,J＝2.5Hz,1H),2.13(s,3H).
2-(丙-1-炔-1-基)嘧啶的合成
Figure BDA0003765878080001132
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由2-乙炔基嘧啶制备化合物2-(丙-1-炔-1-基)嘧啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-100％Et2O/石油醚)纯化以得到呈淡棕色固体的2-(丙-1-炔-1-基)嘧啶。
产量：236mg(41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(d,J＝4.9Hz,2H),7.20(dd,J＝4.9,4.9Hz,1H),2.12(s,3H).
丙-1-炔-1-基环戊烷的合成
Figure BDA0003765878080001133
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由乙炔基环戊烷制备化合物丙-1-炔-1-基环戊烷，并且所获得的所述化合物呈黄色油状物。此化合物无需纯化即可用于下一步骤。
产量：407mg(88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.58-2.49(m,1H),1.93-1.82(m,2H),1.79(d,J＝2.5Hz,3H),1.74-1.65(m,2H),1.60-1.50(m,4H).
3-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001141
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由2-乙炔基-3-甲基吡啶制备化合物3-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-50％Et2O/石油醚)纯化以得到呈黄色油状物的3-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：291mg(65％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(dd,J＝0.8,4.0Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(dd,J＝4.8,7.8Hz,1H),2.41(s,3H),2.13(s,3H).
1,3-二氟-2-(丙-1-炔-1-基)苯的合成
Figure BDA0003765878080001142
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由2-乙炔基-1,3-二氟代苯制备化合物1,3-二氟-2-(丙-1-炔-1-基)苯，并且所获得的所述化合物呈淡橙色液体。此化合物无需纯化即可用于下一步骤。
产量：461mg(77％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24-7.16(m,1H),6.90-6.85(m,2H),2.15(s,3H).
3-氟-4-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001143
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由4-乙炔基-3-氟代吡啶制备化合物3-氟-4-(丙-1-炔-1-基)吡啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-25％Et2O/石油醚)纯化以得到呈白色固体的3-氟-4-(丙-1-炔-1-基)吡啶。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：165mg(36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H),8.32(d,J＝5.1Hz,1H),7.29-7.25(m,1H),2.14-2.08(m,3H).
3-(丙-1-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003765878080001144
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由3-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯制备化合物3-(丙-1-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并且所获得的所述化合物呈淡黄色油状物。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：590mg(定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.92-3.81(m,1H),3.80-3.70(m,1H),2.99-2.82(m,2H),2.40-2.30(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.78(d,J＝2.0Hz,3H),1.73-1.59(m,1H),1.55-1.35
(m,11H).
1-氯-2-(丙-1-炔-1-基)苯的合成
Figure BDA0003765878080001151
根据与针对1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯的合成所描述的程序类似的程序，由1-氯-2-乙炔基苯制备化合物1-氯-2-(丙-1-炔-1-基)苯，并且所获得的所述化合物呈黄色油状物。
产量：662mg(定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44-7.41(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.22-7.15(m,2H),2.12(s,3H).
3-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001152
向双(三苯基膦)二氯化钯(II)(102mg，0.15mmol)和1,4-双(二苯基膦基)丁烷(124mg，0.29mmol)于DMSO(20mL)中的悬浮液中添加4-溴-3-甲基吡啶(500mg，2.91mmol)、2-丁炔酸(293mg，3.49mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.3mL，8.72mmol)。将所得悬浮液用氮气脱气几分钟，将反应管密封并且将混合物加热到110℃持续1.5小时。在冷却到室温之后，将反应混合物通过添加水(10mL)淬灭，并用Et2O(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后通过相分离器并蒸发。将所得残余物在硅胶上通过柱色谱法(0-65％Et2O/石油醚)纯化，以得到呈淡黄色油状物的3-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：102mg(27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.34(d,J＝5.1Hz,1H),7.19(d,J＝5.1Hz,1H),2.37(s,3H),2.12(s,3H).
2-氟-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001153
根据与针对3-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由3-溴-2-氟代吡啶制备化合物2-氟-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-10％Et2O/石油醚)纯化以得到呈白色固体的2-氟-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：134mg(35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝4.5Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.14-7.10(m,1H),2.11(s,3H).
1-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑的合成
Figure BDA0003765878080001161
根据与针对3-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由5-溴-1-甲基-1H-吡唑制备化合物1-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-40％Et2O/石油醚)纯化以得到呈无色油状物的1-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：99mg(88％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(d,J＝2.0Hz,1H),6.31(d,J＝2.0Hz,1H),3.90(s,3H),2.11(s,3H).
1-乙基-2-(丙-1-炔-1-基)苯的合成
Figure BDA0003765878080001162
根据与针对3-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由1-溴-2-乙苯制备化合物1-乙基-2-(丙-1-炔-1-基)苯，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(100％石油醚)纯化以得到呈淡黄色液体的1-乙基-2-(丙-1-炔-1-基)苯。
产量：302mg(67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.25-7.15(m,2H),7.13-7.08(m,1H),2.79(q,J＝7.5Hz,2H),2.09(s,3H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H).
2-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)噻唑的合成
Figure BDA0003765878080001163
根据与针对3-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由4-溴-2-甲基噻唑制备化合物2-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)噻唑，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-10％Et2O/石油醚)纯化以得到呈黄色固体的2-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)噻唑。
产量：283mg(73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),2.68(s,3H),2.04(s,3H).
1-环丙基-2-(丙-1-炔-1-基)苯的合成
Figure BDA0003765878080001171
根据与针对3-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由1-溴-2-环丙基苯制备化合物1-环丙基-2-(丙-1-炔-1-基)苯，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(等度，100％石油醚)纯化以得到呈淡黄色液体的1-环丙基-2-(丙-1-炔-1-基)苯。
产量：230mg(58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(dd,J＝1.3,7.6Hz,1H),7.16(ddd,J＝1.3,7.5,7.5Hz,1H),7.05(ddd,J＝1.3,7.5,7.5Hz,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),2.42-2.34(m,1H),2.11(s,3H),1.03-0.98(m,2H),0.72-0.67(m,2H).
2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001172
向密封管中装入2-溴-6-甲基吡啶(0.16mL，1.42mmol)、碘化铜(I)(81mg，0.43mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(82mg，0.07mmol)，然后用氮气脱气。在室温下，添加无水THF(2mL)、三乙胺(0.59mL，4.26mmol)和1-(三甲基甲硅烷基)丙炔(0.22mL，1.49mmol)，随后在5分钟内逐滴添加四丁基氟化铵(在THF中1M，1.5mL，1.49mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物用DCM/MeOH(1:1，10mL)稀释，将反应混合物干燥加载到二氧化硅上，并且将反应混合物在硅胶上通过色谱法(0-15％EtOAc/环己烷)纯化以得到呈黄色油状物的2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：140mg(75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.17(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),2.53(s,3H),2.07(s,3H).
2-氟-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001173
根据与针对2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由2-溴-6-氟代吡啶制备化合物2-氟-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶，并且所获得的所述化合物呈淡黄色固体。
产量：136mg(71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,7.8Hz,2H),2.10(s,3H).
1-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)-1H-咪唑的合成
Figure BDA0003765878080001181
根据与针对2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由2-碘-1-甲基-1H-咪唑制备化合物1-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)-1H-咪唑，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈棕色液体的1-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)-1H-咪唑。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：110mg(34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),6.83(s,1H),3.68(s,3H),2.10(s,3H).
4-(丙-1-炔-1-基)嘧啶的合成
Figure BDA0003765878080001182
根据与针对2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由4-氯代嘧啶制备化合物4-(丙-1-炔-1-基)嘧啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-40％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈棕色固体的4-(丙-1-炔-1-基)嘧啶。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：148mg(28％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.67(d,J＝5.1Hz,1H),7.30(dd,J＝1.2,5.1Hz,1H),2.13(s,3H).
2-甲氧基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001183
根据与针对2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由2-溴-6-甲氧基吡啶制备化合物2-甲氧基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-5％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈淡黄色液体的2-甲氧基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：330mg(84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(dd,J＝7.3,8.4Hz,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(s,3H),2.08(s,3H).
4-氟-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001184
根据与针对2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由2-溴-4-氟代吡啶制备化合物4-氟-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈橙色液体的4-氟-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：335mg(82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(dd,J＝5.7,8.7Hz,1H),7.09(dd,J＝2.4,9.3Hz,1H),6.97-6.93(m,1H),2.09(s,3H).
5-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001191
根据与针对2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由2-溴-5-甲氧基吡啶制备化合物5-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈橙色固体的5-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：379mg(97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝3.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(dd,J＝3.0,8.7Hz,1H),3.86(s,3H),2.06(s,3H).
4-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001192
根据与针对2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由2-溴-4-甲氧基吡啶制备化合物4-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈淡棕色液体的4-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：391mg(定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝5.8Hz,1H),6.90(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(dd,J＝2.4,5.8Hz,1H),3.83(s,3H),2.07(s,3H).
5-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)嘧啶的合成
Figure BDA0003765878080001193
根据与针对2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由4-氯-5-甲基嘧啶制备化合物5-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)嘧啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-50％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈橙色固体的5-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)嘧啶。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：456mg(80％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(s,1H),8.69(s,1H),2.31(s,3H),2.18(s,3H).
2-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001201
根据与针对2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由2-溴代吡啶制备化合物2-(丙-1-炔-1-基)吡啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-30％EtOAc/异己烷)纯化以得到呈棕色液体的2-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：1.32g(83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(d,J＝4.3Hz,1H),7.63-7.58(m,1H),7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.20-7.15(m,1H),2.08(s,3H).
2-(丙-1-炔-1-基)-6-(三氟代甲基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001202
根据与针对2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由2-溴-6-(三氟代甲基)吡啶制备化合物2-(丙-1-炔-1-基)-6-(三氟代甲基)吡啶，并且所获得的所述化合物呈棕色液体。
产量：160mg(61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.55(dd,J＝7.8,7.8Hz,2H),2.10(s,3H).
5-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001203
根据与针对2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由2-溴-5-甲基吡啶制备化合物5-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-30％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈淡棕色液体的5-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：358mg(94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.41(dd,J＝2.0,7.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.8Hz,1H),2.32(s,3H),2.07(s,3H).
5-氟-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成
Figure BDA0003765878080001204
根据与针对2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由2-溴-5-氟代吡啶制备化合物5-氟-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-20％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈淡棕色液体的5-氟-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶。
产量：291mg(76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.5Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),2.07(s,3H).
4-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)哒嗪的合成
Figure BDA0003765878080001211
根据与针对2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶的合成所描述的程序类似的程序，由3-氯-4-甲基哒嗪制备化合物4-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)哒嗪，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-100％EtOAc/石油醚)纯化以得到呈不纯的深棕色液体(杂质＝三苯基氧化膦)的4-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)哒嗪。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：200mg(纯度＝50％，产率＝19％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.00(d,J＝4.6Hz,1H),2.36(s,3H),2.19(s,3H).其它芳香族信号被杂质信号掩蔽。m/z:[ESI+]133(M+H)+.
3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
Figure BDA0003765878080001212
向密封管中装入含4-氨基-3-碘代苄腈(1.95g，7.99mmol)和1-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)苯(1.30g，9.99mmol)的无水DMF(11mL)。向此溶液中添加K2CO3(2.21g，15.98mmol)、LiCl(0.34g，7.99mmol)以及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(0.65g，0.799mmol)的复合物。将所得悬浮液用氮气脱气几分钟，将反应管密封并且将混合物加热到100℃持续16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗并进行浓缩。将残余物在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用4％LiCl水溶液(50mL)和盐水(30mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(0-20％EtOAc/环己烷)纯化，以得到呈淡棕色固体的3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈。
产量：621mg(32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(br s,1H),7.94(s,1H),7.44-7.37(m,5H),7.22(d,J＝6.6Hz,1H),2.45(s,6H).
3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
Figure BDA0003765878080001213
根据与针对3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成所描述的程序类似的程序，由3-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-20％丙酮/DCM)纯化以得到呈米色固体的3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈。
产量：204mg(20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.01(br s,1H),8.98(d,J＝1.5Hz,1H),8.69-8.66(m,1H),8.23(s,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.67-7.53(m,3H),2.52(s,3H).
2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈的合成
Figure BDA0003765878080001221
根据与针对3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成所描述的程序类似的程序，由1-甲氧基-3-(丙-1-炔-1-基)苯制备化合物2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-25％EtOAc/环己烷)纯化以得到呈黄色油状物的2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：406mg(51％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(br s,1H),7.94(s,1H),7.45-7.39(m,3H),7.17-7.14(m,1H),7.11-7.07(m,1H),6.97-6.94(m,1H),3.88(s,3H),2.46(s,3H).
2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈的合成
Figure BDA0003765878080001222
根据与针对3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成所描述的程序类似的程序，由1-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)苯制备化合物2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-15％EtOAc/环己烷)纯化以得到呈橙色固体的2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：329mg(42％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(br s,1H),7.94(s,1H),7.53(dd,J＝1.5,7.6Hz,1H),7.43-7.35(m,3H),7.14-7.03(m,2H),3.91(s,3H),2.42(s,3H).
3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
Figure BDA0003765878080001223
根据与针对3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成所描述的程序类似的程序，由2-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-10％丙酮/DCM)纯化以得到呈棕色固体的3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：141mg(34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(dd,J＝1.5,4.8Hz,1H),8.45(brs,1H),7.96(s,1H),7.65(dd,J＝1.4,7.7Hz,1H),7.47(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),2.49(s,3H),2.22(s,3H).
2-(3-氟代吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈的合成
Figure BDA0003765878080001231
根据与针对3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成所描述的程序类似的程序，由3-氟-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物2-(3-氟代吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-7％丙酮/甲苯)纯化以得到呈米色固体的2-(3-氟代吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：302mg(68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(br s,1H),8.53(d,J＝4.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.59-7.52(m,1H),7.45(q,J＝8.3Hz,2H),7.35-7.29(m,1H),2.56(d,J＝4.0Hz,3H).
4-(5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003765878080001232
根据与针对3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成所描述的程序类似的程序，由4-(丙-1-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备化合物4-(5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-25％EtOAc/环己烷)纯化以得到呈米色固体的4-(5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：382mg(27％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),7.83(s,1H),7.35-7.34(m,2H),4.31-4.29(m,2H),3.10-3.00(m,1H),2.87-2.85(m,2H),2.27(s,3H),1.85(d,J＝12.2Hz,2H),1.71(dd,J＝12.2,12.2Hz,2H),1.51(s,9H).
3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
Figure BDA0003765878080001233
根据与针对3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成所描述的程序类似的程序，由4-(丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃制备化合物3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-甲腈，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-40％EtOAc/环己烷)纯化以得到呈淡棕色固体的3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-甲腈。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：249mg(54％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),7.84-7.83(m,1H),7.39-7.30(m,2H),4.16-4.10(m,2H),3.62-3.55(m,2H),3.20-3.11(m,1H),2.27(s,3H),1.89-1.80(m,4H).
3-甲基-2-(2-(三氟代甲基)苯基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
Figure BDA0003765878080001241
根据与针对3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成所描述的程序类似的程序，由1-(丙-1-炔-1-基)-2-(三氟代甲基)苯制备化合物3-甲基-2-(2-(三氟代甲基)苯基)-1H-吲哚-5-甲腈，但将所述化合物在硅胶上通过柱色谱法(0-25％EtOAc/环己烷)纯化以得到呈米色固体的3-甲基-2-(2-(三氟代甲基)苯基)-1H-吲哚-5-甲腈。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：40mg(32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.96(s,1H),7.84(d,J＝7.6Hz,1H),7.69-7.63(m,1H),7.63-7.56(m,1H),7.52-7.43(m,2H),7.43-7.37(m,1H),2.21(s,3H).
3-甲基-2-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成
Figure BDA0003765878080001242
根据与针对3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成所描述的程序类似的程序，由2-(丙-1-炔-1-基)嘧啶制备化合物3-甲基-2-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈，并且所获得的所述化合物呈米色固体。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：120mg(32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),8.78(d,J＝4.9Hz,2H),8.03(s,1H),7.50-7.46(m,1H),7.43(dd,J＝0.8,8.5Hz,1H),7.15(dd,J＝4.9,4.9Hz,1H),2.81(s,3H).
3-(5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003765878080001251
根据与针对3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成所描述的程序类似的程序，由3-(丙-1-炔-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备化合物3-(5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，但将所述化合物在RP-C18硅胶上通过反相柱色谱法(20-90％乙腈/水，0.1％碳酸氢铵)纯化以得到呈米色固体的3-(5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：423mg(59％)。m/z:[ESI+]340(M+H)+(纯度73％)。
(3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成
Figure BDA0003765878080001252
在室温下，向3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈(310mg，1.26mmol)于无水THF(12mL)中的溶液中分批添加LiAlH4(239mg，6.29mmol)。将反应混合物在60℃下加热2小时。在冰上冷却到0℃之后，依次逐滴添加水(350μL)和2N NaOH水溶液(350μL)。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，以得到呈灰白色固体的(3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：309mg(98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01-7.99(m,1H),7.52(s,1H),7.40-7.32(m,4H),7.18-7.13(m,2H),3.98(s,2H),2.46(s,3H),2.43(s,3H).NH2质子被残余水峰遮蔽。
(3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成
Figure BDA0003765878080001253
根据与针对(3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成所描述的程序类似的程序，由3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈制备化合物(3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺，并且所获得的所述化合物呈黄色固体。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：223mg(定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.19(s,1H),8.88(d,J＝1.8Hz,1H),8.55-8.51(m,1H),8.06-8.01(m,1H),7.55-7.47(m,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),3.79(s,2H),2.42(s,3H).两个质子被残余水峰遮蔽。
(2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成
Figure BDA0003765878080001261
根据与针对(3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成所描述的程序类似的程序，由2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈制备化合物(2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺，并且所获得的所述化合物呈淡黄色油状物。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：407mg(定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.53(s,1H),7.41-7.32(m,2H),7.19-7.10(m,3H),6.93-6.89(m,1H),3.98(s,2H),3.88(s,3H),2.47(s,3H).NH2质子被残余水峰遮蔽。
(2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成
Figure BDA0003765878080001262
根据与针对(3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成所描述的程序类似的程序，由2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈制备化合物(2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺，并且所获得的所述化合物呈淡黄色固体。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：318mg(95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71-8.66(m,1H),7.55-7.51(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.14(dd,J＝1.6,8.3Hz,1H),7.08(ddd,J＝1.2,7.5,7.5Hz,1H),7.03(dd,J＝0.8,8.3Hz,1H),3.97(s,2H),3.89(s,3H),2.43(s,3H).NH2质子被残余水峰遮蔽。
(3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成
Figure BDA0003765878080001263
根据与针对(3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成所描述的程序类似的程序，由3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-甲腈制备化合物(3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺，并且所获得的所述化合物呈淡黄色油状物。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：150mg(定量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.64(dd,J＝1.8,7.7Hz,1H),7.56-7.54(m,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),4.00(s,2H),2.52(s,3H),2.21(s,3H).NH2质子被残余水峰遮蔽。
(2-(3-氟代吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成
Figure BDA0003765878080001271
根据与针对(3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成所描述的程序类似的程序，由2-(3-氟代吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈制备化合物(2-(3-氟代吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺，并且所获得的所述化合物呈黄色油状物。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：285mg。m/z:[ESI+]239(碎片：M-NH2)+(纯度40％)。
(3-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成
Figure BDA0003765878080001272
根据与针对(3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成所描述的程序类似的程序，由4-(5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备化合物(3-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺，但将LiAlH4的量增加到10当量(以帮助去除Boc基团)。获得呈淡粉色油状物的(3-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：273mg(94％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),3.93(s,2H),3.02-2.96(m,2H),2.88-2.78(m,1H),2.34(s,3H),2.25(s,3H),2.13-2.05(m,2H),1.91-1.69(m,4H).NH2质子被残余水峰遮蔽。
(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成
Figure BDA0003765878080001273
根据与针对(3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成所描述的程序类似的程序，由3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-甲腈制备化合物(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺，并且所获得的所述化合物呈淡橙色固体。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：250mg(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.49(s,1H),7.30(s,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),3.96(dd,J＝4.2,11.0Hz,2H),3.74(s,2H),3.50-3.42(m,2H),3.11-3.02(m,1H),2.18(s,3H),1.94-1.81(m,2H),1.61(dd,J＝2.1,12.8Hz,2H).在残余水峰下NH2质子被遮蔽。
(3-甲基-2-(2-(三氟代甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成
Figure BDA0003765878080001281
根据与针对(3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成所描述的程序类似的程序，由3-甲基-2-(2-(三氟代甲基)苯基)-1H-吲哚-5-甲腈制备化合物(3-甲基-2-(2-(三氟代甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺，并且所获得的所述化合物呈黄色油状物。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：70mg。m/z:[ESI+]288(碎片：M-NH2)+(纯度54％)。
(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成
Figure BDA0003765878080001282
根据与针对(3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成所描述的程序类似的程序，由3-甲基-2-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-甲腈制备化合物(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺，并且所获得的所述化合物呈棕色固体。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：114mg。m/z:[ESI+]222(碎片：M-NH2)+(纯度54％)。
(3-甲基-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成
Figure BDA0003765878080001283
根据与针对(3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺的合成所描述的程序类似的程序，由3-(5-氰基-3-甲基-1H-吲哚-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯制备化合物(3-甲基-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺，但将LiAlH4的量增加到10当量(以帮助去除Boc基团)。获得呈淡粉色油状物的(3-甲基-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：331mg。m/z:[ESI+]258(M+H)+(纯度100％)。
4-(氨甲基)-2-碘代苯胺二盐酸盐的合成
Figure BDA0003765878080001291
在室温下，向4-氨基-3-碘代苄腈(3.00g，12.29mmol)于无水THF(30mL)中的溶液中缓慢添加BH3-THF复合物(在THF中1M，36.9mL，36.88mmol)。在回流(外部温度＝85℃)下搅拌3.5小时之后，允许将反应混合物冷却到室温。在缓慢添加HCl水溶液(2M，8mL)之后，将反应混合物在回流下搅拌1小时并且然后蒸发，以得到呈白色固体的4-(氨甲基)-2-碘代苯胺二盐酸盐。
产量：3.95g(定量)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.18-8.08(br s,3H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.17(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),3.80(q,J＝5.7Hz,2H).三个质子被溶剂峰遮蔽。
N-(4-氨基-3-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003765878080001292
向4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.66g，4.75mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液中依次添加DIPEA(1.23mL，7.13mmol)和HATU(1.99g，5.23mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加4-(氨甲基)-2-碘代苯胺二盐酸盐(2.21g，4.75mmol)和DIPEA(2.06mL，11.88mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液，并且将反应在室温下继续搅拌1.5小时。将混合物在乙酸乙酯(200mL)与稀释的Na2CO3溶液(10％，200mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用稀释的Na2CO3溶液(10％，100mL)和盐水(50mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物用石油醚研磨并蒸发，以得到呈黄色固体的N-(4-氨基-3-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺。
产量：1.22g(70％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.07(s,1H),9.00(dd,J＝5.7,5.7Hz,1H),8.69(s,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.08(dd,J＝2.0,8.1Hz,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),5.15(s,2H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),2.51(s,3H).
(2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺的合成
Figure BDA0003765878080001301
在室温下，向2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲腈(250mg，1.14mmol)于无水THF(12mL)中的溶液中分批添加LiAlH4(215mg，5.68mmol)。将反应混合物在60℃下加热2小时。在冰上冷却到0℃之后，依次逐滴添加水(350μL)和2N NaOH溶液(350μL)。将所得混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，以得到呈灰白色固体的(2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：40mg(16％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(d,J＝4.0Hz,1H),8.30(d,J＝7.8Hz,1H),8.01-7.96(m,1H),7.64-7.57(m,1H),7.50(ddt,J＝1.2,3.7,4.1Hz,2H),7.47-7.33(m,1H),7.21-7.17(m,1H),3.82(s,2H),3.38(br s,2H).
3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(20)的合成
Figure BDA0003765878080001302
在室温下，向密封管中装入5-氨基-6-碘代吡啶甲腈(1.03g，4.22mmol)、K2CO3(1.17g，8.43mmol)、LiCl(0.18g，4.22mmol)以及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(0.34g，0.42mmol)的复合物。向此混合物中添加2-(丙-1-炔-1-基)吡啶(0.62g，5.12mmol)于无水DMF(12mL)中的溶液。将所得悬浮液用氮气脱气几分钟，将反应管密封并且将混合物加热到100℃持续18小时。在冷却到室温之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯冲洗并进行浓缩。将残余物在乙酸乙酯(100mL)与水(100mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用水(50mL)和盐水(30mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(0-10％EtOAc/异己烷)纯化，以得到呈黄色固体的3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(20)。
产量：180mg。m/z:[ESI+]235(M+H)+(纯度75％)。
((3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003765878080001303
在室温下，向3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-甲腈(180mg，0.768mmol)于无水MeOH(8mL)中的悬浮液中添加六水合氯化镍(II)(18mg，0.0768mmol)和二碳酸二叔丁酯(503mg，2.31mmol)。在10分钟的时间段内，向所得溶液中分批添加硼氢化钠(233mg，6.15mmol)。在室温下搅拌15分钟之后，将反应再装入另外的二碳酸二叔丁酯(167mg，0.765mmol)，随后在10分钟的时间段内分批添加另外的硼氢化钠(233mg，6.15mmol)。以此方式将反应再装入另外4次，直到LCMS监测示出没有起始材料剩余。然后将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)与饱和NaHCO3溶液(50mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(0-10％EtOAc/异己烷)纯化，以得到呈黄色油状物的((3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：50mg。m/z:[ESI+]339(M+H)+(纯度65％)。由于材料有限，没有NMR数据。
(3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲胺(21)的合成
Figure BDA0003765878080001311
向((3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.148mmol)于1,4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加含氯化氢的二噁烷(4M，0.74mL，2.95mmol)。在室温下搅拌16小时之后，将反应混合物蒸发，并且将所得残余物在DCM(25mL)与1M NaOH水溶液(25mL)之间分配。将有机相通过相分离滤纸干燥并蒸发，以得到呈黄色固体的(3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲胺(21)。此化合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：20mg(57％)。m/z:[ESI+]239(M+H)+(纯度90％)。由于材料有限，没有NMR数据。
N-(4-氨基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003765878080001312
将N-(4-氨基-3-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺(150mg，0.41mmol)、4-乙炔基四氢-2H-吡喃(67mg，0.61mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(17mg，0.02mmol)和碘化铜(I)(8mg，0.04mmol)于DMF(1.5mL)中的悬浮液在室温下用氮气喷洒5分钟，然后添加二乙胺(63μL，0.61mmol)，并且将混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物稀释于水(20mL)中，并用DCM(2×20mL)萃取。将有机相通过相分离纸以干燥并蒸发。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(0-10％甲醇/DCM)纯化，以得到呈黄色胶状物的N-(4-氨基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺。
产量：49mg。m/z:[ESI+]351(M+H)+(纯度38％)。
2-(4-氨基-3-碘代苯基)乙酸乙酯(41)的合成
Figure BDA0003765878080001321
在室温下，向2-(4-氨基苯基)乙酸乙酯(10.00g，55.80mmol)于乙腈(100mL)中的溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(15.06g，66.94mmol)。将所得混合物在氮气气氛下回流过夜。在冷却到室温之后，将所得混合物进行浓缩，并且将残余物在硅胶上通过柱色谱法(1％到20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。收集含有期望产物的级分并在减压下进行浓缩，以得到呈浅黄色油状物的2-(4-氨基-3-碘代苯基)乙酸乙酯(41)。
产量：15.31g(90％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.45(s,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),6.70(d,J＝8.2Hz,1H),5.13(br s,2H),4.05(t,J＝7.2Hz,2H),3.45(s,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H).m/z:[ESI+]306(M+H)+.
2-(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)乙酸乙酯的合成
Figure BDA0003765878080001322
根据与针对3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲腈的合成所描述的程序类似的程序，由2-(4-氨基-3-碘代苯基)乙酸乙酯(400mg，1.311mmol)制备化合物2-(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)乙酸乙酯，以得到呈黄色油状物的2-(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)乙酸乙酯。
产量：180mg(46％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.14(q,J＝7.2Hz,2H),4.07(dd,J＝4.0,11.2Hz,2H),3.67(s,2H),3.61(dt,J＝2.0,12.0Hz,2H),3.16(tt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.25(s,3H),1.95(dq,J＝4.4,12.8Hz,2H),1.74(ddd,J＝2.0,4.0,13.2Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H).m/z:[ESI+]302(M+H)+.
2-(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)乙酸的合成
Figure BDA0003765878080001331
将2-(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)乙酸乙酯(170mg，0.564mmol)于THF(4mL)和H2O(4mL)中的溶液在50℃下用LiOH(135mg，5.637mmol)处理过夜。将所得混合物冷却到室温，并用HCl水溶液(1N)酸化至pH 5。向上述混合物中添加盐水(30mL)，并且将所得混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×5mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到呈黄色油状物的2-(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)乙酸，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
产量：110mg(71％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),7.24(d,J＝1.6Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),3.97(dd,J＝4.0,11.2Hz,2H),3.55(s,2H),3.47(dt,J＝2.0,12.0Hz,2H),3.09(tt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.18(s,3H),1.89(dq,J＝4.4,12.8Hz,2H),1.62(dd,J＝4.0,13.2Hz,2H).未观察到COOH。m/z:[ESI+]274(M+H)+.
4-(氨甲基)-5-氟-2-碘代苯胺的合成
Figure BDA0003765878080001332
根据与针对合成4-(氨甲基)-2-碘代苯胺二盐酸盐所描述的程序类似的程序，由4-氨基-2-氟-5-碘代苄腈(2.00g，7.63mmol)制备化合物4-(氨甲基)-5-氟-2-碘代苯胺，但在浓缩之后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化至pH 8。向上述混合物中添加盐水(100mL)。将所得混合物在室温下搅拌另外20分钟。将所得混合物用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩，以得到橙浅黄色固体的4-(氨甲基)-5-氟-2-碘代苯胺。
产量：2.00g(98％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.75(d,J＝8.4Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),6.12(br s,2H),3.84(d,J＝5.6Hz,2H).未观察到脂肪族NH2。m/z:[ESI+]250(M-NH2)+
N-(4-氨基-2-氟-5-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003765878080001333
根据与针对N-(4-氨基-3-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由4-甲基嘧啶-5-羧酸(260mg，1.879mmol)和4-(氨甲基)-5-氟-2-碘代苯胺(500mg，1.879mmol)制备化合物N-(4-氨基-2-氟-5-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺，以得到呈黄色固体的N-(4-氨基-2-氟-5-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺。
产量：200mg(28％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.08(d,J＝2.4Hz,1H),8.98(t,J＝5.6Hz,1H),8.67(d,J＝2.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),6.56(d,J＝12.4Hz,1H),5.47(br s,2H),4.32(d,J＝5.6Hz,2H),2.49(s,3H).m/z:[ESI+]387(M+H)+.
N-(4-氨基-3-氟-5-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺的合成
Figure BDA0003765878080001341
根据与针对N-(4-氨基-3-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由4-甲基嘧啶-5-羧酸(0.65g，4.71mmol)和4-(氨甲基)-2-氟-6-碘代苯胺(1.26g，4.74mmol)制备化合物N-(4-氨基-3-氟-5-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺，以得到呈浅黄色固体的N-(4-氨基-3-氟-5-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺。
产量：0.60g(33％)。m/z:[ESI+]387(M+H)+
((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(51)的合成
Figure BDA0003765878080001342
将1-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺(50)(10.50g，65.53mmol)和二碳酸二叔丁酯(17.16g，78.63mmol)于乙腈(100mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在减压下浓缩。将残余物用水(200mL)稀释，并用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，用9％乙酸乙酯/DCM洗脱，以得到呈棕色固体的((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(51)。
产量：6.43g(38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.99(s,1H),4.87(br s,1H),4.45(s,2H),2.35(s,3H),1.52(s,9H).m/z:[ESI-]259(M-H)-.
((2-溴-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(52)的合成
Figure BDA0003765878080001351
在0℃下，向((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(51)(6.43g，24.70mmol)于四氯化碳(60mL)和DCM(60mL)中的溶液中分若干份添加NBS(4.84g，27.19mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。在室温下，将反应用水(120mL)稀释。将所得混合物用DCM(2×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(17％乙酸乙酯/DCM)纯化，以得到呈黄色液体的((2-溴-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(52)。
产量：6.40g(76％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.84(br s,1H),4.42(s,2H),2.26(s,3H),1.50(s,9H).m/z:[ESI+]339,341(M+H)+.
((2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(65)的合成
Figure BDA0003765878080001352
在氮气气氛下，在室温下，向((2-溴-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(52)(6.00g,17.69mmol)于1,4-二噁烷(100mL)和H2O(10mL)中的搅拌混合物中分别添加Na2CO3(2.81g，26.53mmol)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(64)(11.15g，53.08mmol)和Pd(PPh3)4(3.07g，2.66mmol)。将所得混合物用氮气吹扫三次，并在氮气气氛下在100℃下搅拌过夜。允许将混合物冷却到室温，并用水(200mL)稀释。将所得混合物用DCM(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(50％乙酸乙酯/DCM)纯化，以得到呈黄色液体的((2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(65)。
产量：3.60g(59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(s,1H),7.44(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.08-5.99(m,1H),4.87(br s,1H),4.42(d,J＝5.6Hz,2H),4.39(q,J＝2.9Hz,2H),3.96(t,J＝5.4Hz,2H),2.60(qd,J＝2.6,4.8Hz,2H),2.39(s,3H),1.50(s,9H).m/z:[ESI+]343(M+H)+.
((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(66)的合成
Figure BDA0003765878080001361
在氮气气氛下,在室温下,向((2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(65)(3.60g，10.51mmol)于甲醇(50mL)和AcOH(50mL)中的搅拌溶液中分多份添加10％钯/活性炭(0.60g)。将所得混合物在氢气气氛下在室温下搅拌过夜。将所得混合物过滤。将滤饼用甲醇(5×30mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，以得到呈黄色液体的((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(66)。
产量：2.00g(55％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.81(br s,1H),4.42(d,J＝5.6Hz,2H),4.19-4.09(m,2H),3.61(dt,J＝2.4,11.6Hz,2H),3.16(tt,J＝4.0,12.4Hz,1H),2.28(s,3H),1.98-1.85(m,2H),1.82(ddd,J＝1.6,4.0,12.4Hz,2H),1.50(s,9H).m/z:[ESI+]345(M+H)+.
(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐(67)的合成
Figure BDA0003765878080001362
根据与针对(2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐的合成所描述的程序类似的程序，由((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.61g，7.58mmol)制备化合物(3-甲基-2-(四氢--2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐(67)，以得到呈深绿色固体的(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐(67)。
产量：1.00g(47％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),8.44(br s,3H,NH3 +),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.03(dd,J＝3.2,6.0Hz,2H),3.97(dd,J＝4.0,11.6Hz,2H),3.53-3.43(m,2H),3.11(tt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.21(s,3H),1.91(dq,J＝4.4,12.6Hz,2H),1.63(dd,J＝2.8,12.0Hz,2H).m/z:[ESI+]228(M-NH2)+.
((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯(55)的合成
Figure BDA0003765878080001363
向1-(3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺(50)(2.00g，12.48mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加三乙胺(3.79g，37.45mmol)、DMAP(0.15g，1.228mmol)和氯甲酸苄酯(4.26g，24.97mmol)。将所得混合物在氮气气氛下在室温下搅拌3小时。将所得混合物用水(30mL)稀释，并用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在减压下浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到呈黄色固体的((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯(55)。
产量：1.50g(41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.51(s,1H),7.42-7.37(m,4H),7.37-7.34(m,1H),7.34-7.31(m,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(s,1H),5.18(s,2H),5.05(br s,1H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),2.34(s,3H).m/z:[ESI+]295(M+H)+.
((2-溴-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯(56)的合成
Figure BDA0003765878080001371
根据与针对((2-溴-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(52)的合成所描述的程序类似的程序，由((3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯(55)(1.50g，5.10mmol)制备化合物((2-溴-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯(56)，以得到呈白色固体的((2-溴-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯(56)。
产量：1.39g(73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.42-7.33(m,6H),7.24(dd,J＝0.8,8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(s,2H),5.06(br s,1H),4.49(s,2H),2.26(s,3H).m/z:[ESI+]373,375(M+H)+.
甲基(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(59)的合成
Figure BDA0003765878080001372
在氮气气氛下，在室温下，向(2-溴代苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(57)(1.00g，3.33mmol)和双(频哪醇合)二硼(58)(1.30g，5.12mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌混合物中添加乙酸钾(0.98g，9.99mmol)和[1'1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.12g，0.16mmol)。将所得混合物用氮气连续吹扫三次，并在氮气气氛下在100℃下搅拌3小时。将所得混合物冷却到室温并过滤。将滤饼用DCM(3×10mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩。将残余物在硅胶上通过柱色谱法(9％乙酸乙酯/石油醚)纯化，以得到呈浅黄色油状物的甲基(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(59)。
产量：1.10g(95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.44(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.28-7.22(m,2H),4.79(s,2H),2.85(s,3H),1.36(s,12H),1.28(s,9H).m/z:[ESI+]348(M+H)+.
(2-(5-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60)的合成
Figure BDA0003765878080001381
根据与针对((2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(65)的合成所描述的程序类似的程序，由((2-溴-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸苄酯(56)(1.23g，3.30mmol)和甲基(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(59)(2.15g，6.19mmol)制备化合物(2-(5-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60)，以提供呈黄色油状物的(2-(5-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60)。
产量：0.44g(26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(s,1H),7.52(s,1H),7.47-7.31(m,10H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(s,2H),5.10(br s,1H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H),4.38(s,2H),2.78(s,3H),2.21(s,3H),1.46(s,9H).m/z:[ESI+]532(M+H+H2O)+.
(2-(5-(氨甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(61)的合成
Figure BDA0003765878080001382
在氮气气氛下，在室温下，向(2-(5-((((苄氧基)羰基)氨基)甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(60)(438mg，0.853mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液中添加10％钯/活性炭(50mg)。将所得混合物用氢气连续吹扫三次，并在氢气气氛下在室温下搅拌16小时。将所得混合物过滤。将滤饼用甲醇(3×10mL)洗涤。将合并的滤液在减压下浓缩，以得到呈白色固体的(2-(5-(氨甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(61)。
产量：244mg(75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),7.54(s,1H),7.44(ddd,J＝2.0,6.0,8.4Hz,1H),7.41-7.32(m,4H),7.18(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.40(s,2H),4.00(s,2H),2.77(s,3H),2.23(s,3H),1.46(s,9H).m/z:[ESI+]363(M-NH2)+.
甲基(2-(3-甲基-5-((4-甲基嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-1H-吲哚-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003765878080001391
根据与针对N-(4-氨基-3-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由4-甲基嘧啶-5-羧酸(88mg，0.637mmol)和(2-(5-(氨甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(61)(220mg，0.580mmol)制备化合物甲基(2-(3-甲基-5-((4-甲基嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-1H-吲哚-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯，以提供呈红色油状物的甲基(2-(3-甲基-5-((4-甲基嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-1H-吲哚-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯。
产量：210mg(73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.12(s,1H),8.74(s,1H),7.59(s,1H),7.44(dd,J＝4.4,7.8Hz,1H),7.40-7.34(m,5H),7.22(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.40(brs,1H),4.79(d,J＝5.2Hz,2H),4.37(s,2H),2.80(s,3H),2.77(s,3H),2.23(s,3H),1.45(s,9H).m/z:[ESI+]500(M+H)+.
((2-(2-(羟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003765878080001392
根据与针对((2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(65)的合成所描述的程序类似的程序，由((2-溴-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(52)(1.00g，2.95mmol)和(2-(羟甲基)苯基)硼酸(1.34g，8.84mmol)制备化合物((2-(2-(羟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，以提供呈白色固体的((2-(2-(羟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
产量：1.00g(93％),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),7.57(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.42(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),4.85(br s,1H),4.63(s,2H),4.46(d,J＝5.4Hz,2H),2.38(s,3H),2.15(br s,1H),1.51(s,9H).m/z:[ESI+]367(M+H)+.
(2-(5-(氨甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)甲醇2,2,2-三氟代乙酸酯的合成
Figure BDA0003765878080001401
根据与针对(2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐的合成所描述的程序类似的程序，由((2-(2-(羟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.73mmol)制备化合物(2-(5-(氨甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)甲醇2,2,2-三氟代乙酸酯，然而，在二噁烷中使用三氟乙酸代替氯化氢，以提供呈棕色固体的(2-(5-(氨甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)甲醇2,2,2-三氟代乙酸酯。
产量：0.70g(67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(br s,3H,NH3 +),8.31(s,1H),7.62-7.58(m,1H),7.57(d,J＝1.6Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.41-7.38(m,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),5.21(s,2H),4.16(d,J＝6.4Hz,2H),2.18(s,3H).m/z:[ESI+]250(M-NH2)+.
((2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure BDA0003765878080001402
根据与针对((2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(65)的合成所描述的程序类似的程序，由((2-溴-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(52)(80mg，0.236mmol)和(2-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(47mg，0.283mmol)制备化合物((2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，以提供呈灰白色固体的((2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
产量：60mg(67％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.51(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.53-7.46(m,2H),7.43(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.95(br s,1H),4.49(d,J＝5.6Hz,2H),4.37(s,2H),3.50(s,3H),2.41(s,3H),1.54(s,9H).m/z:[ESI+]381(M+H)+.
(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐的合成
Figure BDA0003765878080001411
根据与针对(2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐的合成所描述的程序类似的程序，由((2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.158mmol)制备化合物(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐，以得到呈灰白色固体的(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐。
产量：45mg(90％)。m/z:[ESI+]264(M-NH2)+.
本发明的化合物的合成细节
N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺(化合物100)的合成
Figure BDA0003765878080001412
向苯甲酸(20mg，0.163mmol)于无水DMF(0.5mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.039mL，0.222mmol)和HATU(67mg，0.177mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加(2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐(43mg，0.148mmol)于无水DMF(1.5mL)和DIPEA(0.039mL，0.222mmol)中的溶液，并且将反应在室温下继续搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯(25mL)与稀释的Na2CO3溶液(10％，25mL)之间分配。将有机相用稀释的Na2CO3溶液(10％，25mL)和盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺(100)。
产量：32mg(60％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.05(dd,J＝5.4,5.4Hz,1H),7.96(d,J＝7.1Hz,2H),7.60-7.48(m,6H),7.43-7.34(m,3H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),4.63(d,J＝5.8Hz,2H),2.28(s,3H).m/z:[ESI+]359(M+H)+,(C23H19FN2O).
N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺(化合物101)的合成
Figure BDA0003765878080001413
根据与针对N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由4-甲基嘧啶-5-羧酸制备化合物N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺(101)，并且将所述化合物以白色固体形式分离。
产量：25mg(48％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.19(t,J＝5.0Hz,1H),9.14(s,1H),8.78(s,1H),7.62(dd,J＝7.7,7.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.55-7.49(m,1H),7.41(dd,J＝7.2,7.2Hz,3H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),4.63(d,J＝5.8Hz,2H),2.60(s,3H),2.30(s,3H).m/z:[ESI+]375(M+H)+,(C22H19FN4O).
N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)烟酰胺(化合物102)的合成
Figure BDA0003765878080001421
根据与针对N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由烟酸制备化合物N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)烟酰胺(102)，并且将所述化合物以白色固体形式分离。
产量：26mg(53％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.28-9.22(m,1H),9.11(d,J＝1.5Hz,1H),8.77-8.74(m,1H),8.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.62-7.50(m,4H),7.39(dd,J＝8.0,12.5Hz,3H),7.20(d,J＝9.1Hz,1H),4.65(d,J＝5.6Hz,2H),2.28(s,3H).m/z:[ESI+]360(M+H)+,(C22H18FN3O).
N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-4-甲基烟酰胺(化合物103)的合成
Figure BDA0003765878080001422
根据与针对N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由4-甲基烟酸制备化合物N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-4-甲基烟酰胺(103)，并且将所述化合物以白色固体形式分离。
产量：24mg(47％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.01(dd,J＝5.9,5.9Hz,1H),8.53(s,1H),8.48(d,J＝5.0Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.53-7.45(m,2H),7.39-7.30(m,4H),7.17(dd,J＝1.6,8.3Hz,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),2.39(s,3H),2.26(s,3H).m/z:[ESI+]374(M+H)+,(C23H20FN3O).
N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物104)的合成
Figure BDA0003765878080001431
根据与针对N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由嘧啶-5-羧酸制备化合物N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(104)，并且将所述化合物以白色固体形式分离。
产量：28mg(56％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.37(dd,J＝5.8,5.8Hz,1H),9.33(s,1H),9.23(s,2H),7.60-7.53(m,2H),7.52-7.45(m,1H),7.41-7.33(m,3H),7.17(dd,J＝1.6,8.3Hz,1H),4.63(d,J＝5.8Hz,2H),2.25(d,J＝1.6Hz,3H).m/z:[ESI+]361(M+H)+,(C21H17FN4O).
N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-甲基烟酰胺(化合物105)的合成
Figure BDA0003765878080001432
根据与针对N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由2-甲基烟酸制备化合物N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-甲基烟酰胺(105)，并且将所述化合物以白色固体形式分离。
产量：29mg(57％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),8.99(dd,J＝5.7,5.7Hz,1H),8.54(d,J＝3.5Hz,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.65-7.59(m,1H),7.57-7.49(m,2H),7.40(dd,J＝8.8,8.8Hz,3H),7.33(dd,J＝4.9,7.5Hz,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,1H),4.60(d,J＝6.1Hz,2H),2.30(s,3H).m/z:[ESI+]374(M+H)+,(C23H20FN3O).
N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺(化合物106)的合成
Figure BDA0003765878080001433
根据与针对N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由异烟酸制备化合物N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)异烟酰胺(106)，并且将所述化合物以白色固体形式分离。
产量：25mg(51％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.34(dd,J＝5.4,5.4Hz,1H),8.78(d,J＝5.6Hz,2H),7.86(d,J＝5.6Hz,2H),7.61(dd,J＝7.1,7.1Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.39(dd,J＝7.8,13.4Hz,3H),7.19(d,J＝8.1Hz,1H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),2.29(s,3H).m/z:[ESI+]360(M+H)+,(C22H18FN3O).
4-甲基-N-((3-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物109)的合成
Figure BDA0003765878080001441
根据与针对N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由4-甲基嘧啶-5-羧酸和(3-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐制备化合物4-甲基-N-((3-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(109)，并且将所述化合物以白色固体形式分离。
产量：38mg(62％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),9.20-9.12(m,2H),8.78(s,1H),7.54(s,1H),7.43-7.39(m,2H),7.39-7.32(m,3H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),2.61(s,3H),2.28(s,3H),2.17(s,3H).m/z:[ESI+]371(M+H)+,(C23H22N4O).
4-甲基-N-((3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物110)的合成
Figure BDA0003765878080001442
根据与针对N-((2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)苯甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由4-甲基嘧啶-5-羧酸和(3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺二盐酸盐制备化合物4-甲基-N-((3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(110)，并且将所述化合物以白色固体形式分离。
产量：26mg(33％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.38(s,1H),9.21-9.12(m,2H),8.79(s,1H),8.74(d,J＝4.0Hz,1H),7.99-7.94(m,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(dd,J＝5.3,6.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),2.64(s,3H),2.60(s,3H).m/z:[ESI+]358(M+H)+,(C21H19N5O).
1-(2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-((4-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲胺盐酸盐(化合物111)的合成
Figure BDA0003765878080001443
在室温下，向(2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐(41mg，0.141mmol)、三乙胺(24μL，0.169mmol)和4-甲基嘧啶-5-甲醛(13)(17mg,0.141mmol)于无水DCM(3mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(75mg，0.35mmol)，随后添加乙酸(16μL，0.282mmol)。将反应在室温下搅拌4小时。将反应混合物在乙酸乙酯(20mL)与稀释的溶液Na2CO3溶液(50％，20mL)之间分配。将有机相用盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈无色玻璃的标题化合物的游离碱(18mg)。将此材料溶解于MeOH(0.5mL)中，用含0.5M HCl的MeOH(0.25mL)处理并干燥，以得到呈黄色固体的1-(2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)-N-((4-甲基嘧啶-5-基)甲基)甲胺盐酸盐(111)。
产量：21mg(37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(s,1H),9.54(br s,2H),9.08(s,1H),8.86(s,1H),7.84(s,1H),7.67-7.62(m,1H),7.56-7.52(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.41(dd,J＝7.6,14.4Hz,3H),4.44(s,2H),4.30(dd,J＝5.2,5.2Hz,2H),2.60(s,3H),2.33(s,3H).m/z:[ESI+]361(M+H)+,(C22H21FN4).
N-[[1,3-二甲基-2-(邻甲苯基)吲哚-5-基]甲基-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物112)的合成
Figure BDA0003765878080001451
向4-甲基嘧啶-5-羧酸(51mg，0.366mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.087mL，0.499mmol)和HATU(152mg，0.399mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加(1,3-二甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(88mg，0.333mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液，并且将反应在室温下继续搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯(25mL)与稀释的Na2CO3溶液(10％，25mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用稀释的Na2CO3溶液(10％，25mL)和盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的N-[[1,3-二甲基-2-(邻甲苯基)吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(112)。
产量：81mg(63％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.16-9.10(m,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.43-7.40(m,3H),7.36-7.31(m,1H),7.25(d,J＝7.3Hz,1H),7.20(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),3.40(s,3H),2.55(s,3H),2.06(s,3H),2.04(s,3H).m/z:[ESI+]385(M+H)+,(C24H24N4O).
4-甲基-N-[[2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物114)的合成
Figure BDA0003765878080001461
在室温下，向密封管中装入N-((1H-吲哚-5-基)甲基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺(137mg，0.514mmol)、二环[2.2.1]庚-2-烯(97mg，1.03mmol)、K2CO3(142mg，1.03mmol)和双(乙腈)二氯钯(II)(13mg，0.051mmol)。添加0.5M N,N-二甲基乙酰胺水溶液(2.6mL)，随后添加2-碘代甲苯(0.131mL，1.03mmol)。在100℃下搅拌48小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，通过硅藻土过滤，并在乙酸乙酯(25mL)与水(25mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的4-甲基-N-[[2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(114)。
产量：10mg(6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.25(s,1H),9.12(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.73(s,1H),7.53(dd,J＝4.4,4.4Hz,2H),7.39-7.27(m,4H),7.13(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),6.57(d,J＝1.3Hz,1H),4.55(d,J＝5.8Hz,2H),2.54(s,3H),2.47(s,3H).m/z:[ESI+]357(M+H)+,(C22H20N4O).
4-甲基-N-[[1-甲基-2-(邻甲苯基)吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物117)的合成
Figure BDA0003765878080001462
向4-甲基嘧啶-5-羧酸(33mg，0.242mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.057mL，0.330mmol)和HATU(100mg，0.264mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加(1-甲基-2-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(33)(55mg，0.220mmol)于无水DMF(1.5mL)中的溶液，并且将反应在室温下继续搅拌1.5小时。将混合物在乙酸乙酯(25mL)与稀释的Na2CO3溶液(10％，25mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用稀释的Na2CO3溶液(10％，25mL)和盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的4-甲基-N-[[1-甲基-2-(邻甲苯基)吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(117)。
产量：50mg(61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(t,J＝5.9Hz,1H),9.08(s,1H),8.73(s,1H),7.55-7.54(m,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.40-7.37(m,2H),7.33-7.30(m,2H),7.20(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.40(s,1H),4.57(d,J＝5.9Hz,2H),3.48(s,3H),2.54(s,3H),2.16(s,3H).m/z:[ESI+]371(M+H)+,(C23H22N4O).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物113)的合成
Figure BDA0003765878080001471
向4-甲基嘧啶-5-羧酸(36mg，0.264mmol)于无水DMF(1mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.063mL，0.359mmol)和HATU(109mg，0.288mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加(3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(60mg，0.240mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液，并且将反应在室温下继续搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯(25mL)与稀释的Na2CO3溶液(10％，25mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用稀释的Na2CO3溶液(10％，25mL)和盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(113)。
产量：54mg(61％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),9.12(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),7.50-7.44(m,3H),7.39(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),7.12(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.40(s,3H),2.39(s,3H).m/z:[ESI+]371(M+H)+,(C23H22N4O).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物115)的合成
Figure BDA0003765878080001472
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由(3-甲基-2-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺制备化合物4-甲基-N-[[3-甲基-2-(3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(115)，并且所获得的所述化合物呈黄色固体。
产量：15mg(17％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.30(s,1H),9.14(t,J＝6.1Hz,1H),9.08(s,1H),8.90-8.88(m,1H),8.73(s,1H),8.55(dd,J＝1.6,4.7Hz,1H),8.07-8.03(m,1H),7.55-7.51(m,2H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),2.54(s,3H),2.43(s,3H).m/z:[ESI+]358(M+H)+,(C21H19N5O).
N-[[2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物116)的合成
Figure BDA0003765878080001481
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由(2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺制备化合物N-[[2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(116)，并且所获得的所述化合物呈灰白色固体。
产量：46mg(25％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),9.13(t,J＝5.9Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),7.51(s,1H),7.42(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.14(dd,J＝1.6,8.3Hz,1H),6.95-6.91(m,1H),4.57(d,J＝5.9Hz,2H),3.84(s,3H),2.55(s,3H),2.42(s,3H).m/z:[ESI+]387(M+H)+,(C23H22N4O2).
N-[[2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物120)的合成
Figure BDA0003765878080001482
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由(2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺制备化合物N-[[2-(2-甲氧基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(120)，并且所获得的所述化合物呈米色固体。
产量：60mg(50％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.83(s,1H),9.12(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),7.46(s,1H),7.42-7.35(m,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.04(m,2H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),3.80(s,3H),2.54(s,3H),2.19(s,3H).m/z:[ESI+]387(M+H)+,(C23H22N4O2).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(2-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物119)的合成
Figure BDA0003765878080001491
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由(3-甲基-2-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺制备化合物4-甲基-N-[[3-甲基-2-(2-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(119)，并且所获得的所述化合物呈灰白色固体。
产量：29mg(25％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),9.13(t,J＝5.9Hz,1H),9.08(s,1H),1.72(s,1H),8.52(dd,J＝1.7,4.8Hz,1H),7.73(dd,J＝1.7,8.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.37-7.30(m,2H),7.15(dd,J＝1.7,8.0Hz,1H),4.58(d,J＝5.9Hz,2H),2.55(s,3H),2.42(s,3H),2.13(s,3H).m/z:[ESI+]372(M+H)+,(C22H21N5O).
N-[[2-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物118)的合成
Figure BDA0003765878080001492
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由(2-(3-氟代吡啶-2-基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺制备化合物N-[[2-(3-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(118)，并且所获得的所述化合物呈灰白色固体。
产量：13mg(3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.22(s,1H),9.14(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.73(s,1H),8.59-8.56(m,1H),7.90-7.84(m,1H),7.56(s,1H),7.51-7.46(m,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(dd,J＝1.6,8.5Hz,1H),4.58(d,J＝5.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.40(d,J＝2.8Hz,3H).m/z:[ESI+]376(M+H)+,(C21H18FN5O).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物121)的合成
Figure BDA0003765878080001493
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由(3-甲基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺制备化合物4-甲基-N-[[3-甲基-2-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(121)，并且所获得的所述化合物呈白色固体。
产量：7mg(4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),9.10-9.05(m,2H),8.69(s,1H),7.34(s,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),7.01(dd,J＝1.6,8.5Hz,1H),4.52(d,J＝5.9Hz,2H),2.91-2.85(m,2H),2.78-2.70(m,1H),2.52(s,3H),2.20(s,3H),2.17(s,3H),2.01-1.80(m,4H),1.67-1.62(m,2H).m/z:[ESI+]378(M+H)+,(C22H27N5O).
4-甲基-N-[(3-甲基-2-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-5-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物124)的合成
Figure BDA0003765878080001501
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺制备化合物4-甲基-N-[(3-甲基-2-四氢吡喃-4-基-1H-吲哚-5-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(124)，并且所获得的所述化合物呈灰白色固体。
产量：60mg(34％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),9.11-9.07(m,2H),8.69(s,1H),7.36(s,1H),7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),4.52(d,J＝5.7Hz,2H),3.96(dd,J＝3.8,11.0Hz,2H),3.50-3.44(m,2H),3.14-3.04(m,1H),2.53(s,3H),2.19(s,3H),1.94-1.82(m,2H),1.65-1.58(m,2H).m/z:[ESI+]365(M+H)+,(C21H24N4O2).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-[2-(三氟代甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物122)的合成
Figure BDA0003765878080001502
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由(3-甲基-2-(2-(三氟代甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)甲胺制备化合物4-甲基-N-[[3-甲基-2-[2-(三氟代甲基)苯基]-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(122)，并且所获得的所述化合物呈白色固体。
产量：6mg(6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.04(s,1H),9.12(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),7.89(d,J＝7.3Hz,1H),7.78(dd,J＝7.3,7.6Hz,1H),7.70(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.04(s,3H).m/z:[ESI+]425(M+H)+,(C23H19F3N4O).
4-甲基-N-[(3-甲基-2-嘧啶-2-基-1H-吲哚-5-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物126)的合成
Figure BDA0003765878080001511
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由(3-甲基-2-(嘧啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺制备化合物4-甲基-N-[(3-甲基-2-嘧啶-2-基-1H-吲哚-5-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(126)，并且所获得的所述化合物呈灰白色固体。
产量：4mg(2％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.42(s,1H),9.13(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.87(d,J＝5.1Hz,2H),8.73(s,1H),7.58(s,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),7.33(d,J＝5.1Hz 1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),2.72(s,3H),2.55(s,3H).m/z:[ESI+]359(M+H)+,(C20H18N6O).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(1-甲基-3-哌啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物134(甲酸酯)和化合物132(游离碱))的两种对映异构体的合成
Figure BDA0003765878080001512
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由(3-甲基-2-(1-甲基哌啶-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺制备化合物4-甲基-N-[[3-甲基-2-(1-甲基-3-哌啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(134，132)(甲酸酯和游离碱)，但在通过制备型HPLC进行纯化之后，将对映异构体通过手性SFC进行拆分。
获得呈深黄色固体的异构体1(化合物134，甲酸酯)。
产量：15mg(3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),9.10-9.05(m,2H),8.69(s,1H),8.24(s,1H),7.36(s,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),3.13-3.04(m,1H),2.83-2.73(m,2H),2.53(s,3H),2.26-2.14(m,7H),2.05-1.98(m,1H),1.79-1.56(m,4H).m/z:[ESI+]378(M+H)+,(C22H27N5O),SFC:98.6％ee.
获得呈深黄色固体的异构体2(化合物132，游离碱)。
产量：15mg(3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.58(s,1H),9.11-9.06(m,2H),8.69(s,1H),7.36(s,1H),7.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.01(dd,J＝1.5,8.2Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),3.11-3.02(m,1H),2.77-2.70(m,2H),2.53(s,3H),2.21-2.10(m,7H),2.01-1.94(m,1H),1.78-1.55(m,4H).m/z:[ESI+]378(M+H)+,(C22H27N5O),SFC:98.3％ee.
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物123)的合成
Figure BDA0003765878080001521
在室温下，向密封管中装入含N-(4-氨基-3-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺(109mg，0.296mmol)和4-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶(49mg，0.370mmol)的无水DMF(1mL)。向此溶液中添加K2CO3(82mg，0.592mmol)、LiCl(13mg，0.296mmol)以及[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(24mg，0.0296mmol)的复合物。将所得悬浮液用氮气脱气几分钟，将反应管密封并且将混合物加热到100℃持续16小时。在冷却到室温之后，将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc冲洗并进行浓缩。将残余物在乙酸乙酯(15mL)与水(15mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用4％LiCl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈灰白色固体的4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(123)。
产量：25mg(23％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.06(s,1H),9.13(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),8.49-8.47(m,2H),7.52(s,1H),7.40(d,J＝5.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.16(dd,J＝1.8,8.3Hz,1H),4.58(d,J＝5.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.26(s,3H),2.14(s,3H).m/z:[ESI+]372(M+H)+,(C22H21N5O).
4-甲基-N-[(3-甲基-2-吡嗪-2-基-1H-吲哚-5-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物125)的合成
Figure BDA0003765878080001522
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由2-(丙-1-炔-1-基)吡嗪制备化合物4-甲基-N-[(3-甲基-2-吡嗪-2-基-1H-吲哚-5-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(125)，但还将所述化合物通过制备型SFC纯化，以得到呈灰白色固体的4-甲基-N-[(3-甲基-2-吡嗪-2-基-1H-吲哚-5-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺。
产量：28mg(26％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.50(s,1H),9.14(t,J＝5.8Hz,1H),9.10(m,1H),9.08(s,1H),8.73(s,1H),8.72(dd,J＝1.7,2.5Hz,1H),8.53(d,J＝2.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.5Hz,1H),4.58(d,J＝5.8Hz,2H),2.62(s,3H),2.55(s,3H).m/z:[ESI+]359(M+H)+,(C20H18N6O).
N-[(2-环戊基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物133)的合成
Figure BDA0003765878080001531
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由丙-1-炔-1-基环戊烷制备化合物N-[(2-环戊基-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(133)，并且所获得的所述化合物呈米色固体。
产量：2mg(2％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.52(s,1H),9.10-9.03(m,2H),8.69(s,1H),7.33(s,1H),7.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.00(dd,J＝1.6,8.2Hz,1H),4.52(d,J＝5.8Hz,2H),3.28-3.18(m,1H),2.53(s,3H),2.17(s,3H),2.00-1.92(m,2H),1.87-1.77(m,2H),1.74-1.62(m,4H).m/z:[ESI+]349(M+H)+,(C21H24N4O).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(3-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物131)的合成
Figure BDA0003765878080001532
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由3-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物4-甲基-N-[[3-甲基-2-(3-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(131)，但还将所述化合物通过制备型SFC纯化，以得到呈黄色固体的4-甲基-N-[[3-甲基-2-(3-甲基-4-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(131)。
产量：50mg(41％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),9.14(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),8.57(s,1H),8.49(d,J＝4.9Hz,1H),7.53(s,1H),7.35-7.32(m,2H),7.17(dd,J＝1.6,8.3Hz,1H),4.58(d,J＝5.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.27(s,3H),2.17(s,3H).m/z:[ESI+]372(M+H)+,(C22H21N5O).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(3-甲基-2-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物130)的合成
Figure BDA0003765878080001541
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由3-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物4-甲基-N-[[3-甲基-2-(3-甲基-2-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(130)，但还将所述化合物通过制备型SFC纯化，以得到呈白色固体的4-甲基-N-[[3-甲基-2-(3-甲基-2-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(130)。
产量：20mg(17％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),9.13(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),8.53(dd,J＝1.1,4.7Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.36-7.32(m,2H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),4.58(d,J＝5.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.29(s,3H),2.18(s,3H).m/z:[ESI+]372(M+H)+,(C22H21N5O).
N-[[2-(2,6-二氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物128)的合成
Figure BDA0003765878080001542
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由1,3-二氟-2-(丙-1-炔-1-基)苯制备化合物N-[[2-(2,6-二氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(128)，但还将所述化合物通过制备型SFC纯化，以得到呈灰白色固体的N-[[2-(2,6-二氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(128)。
产量：20mg(19％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),9.13(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),7.59-7.52(m,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.32-7.24(m,2H),7.17(d,J＝8.3Hz,1H),4.58(d,J＝5.8Hz,2H),2.54(s,3H),2.15(s,3H).19F NMR(376.5MHz,DMSO)δ＝-111(s).m/z:[ESI+]393(M+H)+,(C22H18F2N4O).
N-[[2-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物129)的合成
Figure BDA0003765878080001551
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由2-氟-3-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物N-[[2-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(129)，但还将所述化合物通过制备型SFC纯化，以得到呈灰白色固体的N-[[2-(2-氟-3-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(129)。
产量：15mg(12％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.22(s,1H),9.14(t,J＝6.1Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),8.30-8.27(m,1H),8.15-8.09(m,1H),7.55-7.50(m,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),2.54(s,3H),2.27(d,J＝1.5Hz,3H).19F NMR(376.5MHz,DMSO)δ＝-68.5(s).m/z:[ESI+]376(M+H)+,(C21H18FN5O).
N-[[2-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物127)的合成
Figure BDA0003765878080001552
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由3-氟-4-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物N-[[2-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(127)，但还将所述化合物通过制备型SFC纯化，以得到呈米色固体的N-[[2-(3-氟-4-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(127)。
产量：26mg(21％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),9.15(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.54(dd,J＝1.1,5.1Hz,1H),7.63(dd,J＝5.1,6.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(dd,J＝1.6,8.3Hz,1H),4.58(d,J＝5.8Hz,2H),2.54(s,3H),2.32(d,J＝2.0Hz,3H).19F NMR(376.5MHz,DMSO)δ＝-129(s).m/z:[ESI+]376(M+H)+,(C21H18FN5O).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物141)的合成
Figure BDA0003765878080001561
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由1-甲基-5-(丙-1-炔-1-基)-1H-吡唑制备化合物4-甲基-N-[[3-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(141)，但还将所述化合物通过制备型SFC纯化，以得到呈白色固体的4-甲基-N-[[3-甲基-2-(2-甲基吡唑-3-基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(141)。
产量：11mg(9％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),9.14(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.54-7.52(m,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(dd,J＝1.6,8.5Hz,1H),6.45(d,J＝2.0Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),3.81(s,3H),2.54(s,3H),2.22(s,3H).m/z:[ESI+]361(M+H)+,(C20H20N6O).
N-[[2-(2-氯代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物140)的合成
Figure BDA0003765878080001562
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由1-氯-2-(丙-1-炔-1-基)苯制备化合物N-[[2-(2-氯代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(140)，并且所获得的所述化合物呈灰白色固体。
产量：28mg(22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.08(s,1H),9.13(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.53-7.45(m,4H),7.32(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.15(s,3H).m/z:[ESI+]391(M+H)+,(C22H19ClN4O).
N-[[2-(2-乙基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物139)的合成
Figure BDA0003765878080001563
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由1-乙基-2-(丙-1-炔-1-基)苯制备化合物N-[[2-(2-乙基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(139)，但还将所述化合物通过制备型SFC纯化，以得到呈灰白色固体的N-[[2-(2-乙基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(139)。
产量：17mg(14％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),9.12(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),7.47(s,1H),7.40-7.38(m,2H),7.33-7.27(m,3H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),2.59-2.52(m,5H),2.09(s,3H),0.98(t,J＝7.6Hz,3H).m/z:[ESI+]385(M+H)+,(C24H24N4O).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物137)和4-甲基-N-[[2-甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物138)的合成
Figure BDA0003765878080001571
根据与针对合成4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺所描述的程序类似的程序，由2-甲基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物4-甲基-N-[[3-甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(137)和4-甲基-N-[[2-甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(138)。
获得呈棕色固体的4-甲基-N-[[3-甲基-2-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物137)。
产量：52mg(43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.13(t,J＝5.6Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),7.78(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,2H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),2.58(s,3H),2.56(s,3H),2.55(s,3H).m/z:[ESI+]372(M+H)+,(C22H21N5O).
获得呈灰白色固体的4-甲基-N-[[2-甲基-3-(6-甲基-2-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物138)。
产量：6mg(5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),9.13(t,J＝5.8Hz,1H),9.07(s,1H),8.71(s,1H),7.96(s,1H),7.69(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.04(d,J＝7.8Hz,1H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),2.62(s,3H),2.52(s,3H),2.49(s,3H).m/z:[ESI+]372(M+H)+,(C22H21N5O).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物136)的合成
Figure BDA0003765878080001581
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由2-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)噻唑制备化合物4-甲基-N-[[3-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(136)，但还将所述化合物通过制备型SFC纯化，以得到呈灰白色固体的4-甲基-N-[[3-甲基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(136)。
产量：23mg(19％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.16(s,1H),9.12(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),7.69(s,1H),7.50(s,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(dd,J＝1.6,8.3Hz,1H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),2.75(s,3H),2.54(s,3H),2.51(s,3H).m/z:[ESI+]378(M+H)+,(C20H19N5OS).
N-[[2-(6-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物135)的合成
Figure BDA0003765878080001582
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由2-氟-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物N-[[2-(6-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(135)，并且所获得的所述化合物呈棕色固体。
产量：10mg(8％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.37(s,1H),9.14(t,J＝5.9Hz,1H),9.08(s,1H),8.73(s,1H),8.09(q,J＝8.2Hz,1H),7.77(dd,J＝2.6,7.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),4.57(d,J＝5.9Hz,2H),2.59(s,3H),2.55(s,3H).19F NMR(376.5MHz,DMSO)δ＝-73(s).m/z:[ESI+]376(M+H)+,(C21H18FN5O).
N-[[2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物142)的合成
Figure BDA0003765878080001591
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由5-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物N-[[2-(5-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(142)，并且所获得的所述化合物呈棕色固体。
产量：35mg(28％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),9.12(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.55-7.51(m,2H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝8.3Hz,1H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),3.89(s,3H),2.54(s,3H),2.53(s,3H).m/z:[ESI+]388(M+H)+,(C22H21N5O2).
N-[[2-(4-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物143)的合成
Figure BDA0003765878080001592
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由4-氟-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物N-[[2-(4-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(143)，并且所获得的所述化合物呈米色固体。
产量：64mg(52％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(s,1H),9.13(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),8.70(dd,J＝5.6,9.1Hz,1H),7.68(dd,J＝2.3,11.1Hz,1H),7.58(s,1H),7.41(d,J＝8.3Hz,1H),7.26-7.18(m,2H),4.58(d,J＝5.8Hz,2H),2.60(s,3H),2.55(s,3H).19F NMR(376.5MHz,DMSO)δ＝-103(s).m/z:[ESI+]376(M+H)+,(C21H18FN5O).
N-[[2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物146)的合成
Figure BDA0003765878080001593
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由4-甲氧基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物N-[[2-(4-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(146)，并且所获得的所述化合物呈米色固体。
产量：44mg(37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.29(s,1H),9.13(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),8.49(d,J＝5.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.3Hz,1H),6.91(dd,J＝2.4,5.7Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),3.92(s,3H),2.59(s,3H),2.55(s,3H).m/z:[ESI+]388(M+H)+,(C22H21N5O2).
4-甲基-N-[(3-甲基-2-嘧啶-4-基-1H-吲哚-5-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物145)的合成
Figure BDA0003765878080001601
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由4-(丙-1-炔-1-基)嘧啶制备化合物4-甲基-N-[(3-甲基-2-嘧啶-4-基-1H-吲哚-5-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(145)，但还将所述化合物通过制备型SFC纯化，以得到呈灰白色固体的4-甲基-N-[(3-甲基-2-嘧啶-4-基-1H-吲哚-5-基)甲基]嘧啶-5-甲酰胺(145)。
产量：15mg(13％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.59(s,1H),9.20(d,J＝1.3Hz,1H),9.14(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.82(d,J＝5.6Hz,1H),8.74(s,1H),7.88(dd,J＝1.3,5.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,1H),7.25(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),2.66(s,3H),2.55(s,3H).m/z:[ESI+]359(M+H)+,(C20H18N6O).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(1-甲基咪唑-2-基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺甲酸酯(化合物144)的合成
Figure BDA0003765878080001602
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由1-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)-1H-咪唑制备化合物4-甲基-N-[[3-甲基-2-(1-甲基咪唑-2-基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(144)甲酸酯，并且所获得的所述化合物呈米色固体。
产量：9mg(7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.13(s,1H),9.14(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),8.35(s,0.5H),7.53(s,1H),7.36-7.31(m,2H),7.18(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),7.07(d,J＝1.5Hz,1H),4.58(d,J＝5.8Hz,2H),3.66(s,3H),2.55(s,3H),2.28(s,3H).m/z:[ESI+]361(M+H)+,(C20H20N6O).
N-[[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物155)和N-[[3-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物153)的合成
Figure BDA0003765878080001611
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由2-甲氧基-6-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物N-[[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(155)和N-[[3-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(153)，但还将所述化合物通过制备型SFC纯化。
获得呈棕色固体的N-[[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物155)。
产量：5mg(4％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),9.14(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.73(s,1H),7.79(dd,J＝7.8,10.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(dd,J＝7.8,10.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),4.00(s,3H),2.62(s,3H),2.55(s,3H).m/z:[ESI+]388(M+H)+,(C22H21N5O2).
获得呈米色固体的N-[[3-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物153)。
产量：8mg(6％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),9.13(t,J＝5.8Hz,1H),9.07(s,1H),8.69(s,1H),8.01(s,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(d,J＝6.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.59(d,J＝7.8Hz,1H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),3.90(s,3H),2.67(s,3H),2.51(s,3H).m/z:[ESI+]388(M+H)+,(C22H21N5O2).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(5-甲基嘧啶-4-基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物151)的合成
Figure BDA0003765878080001612
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由5-甲基-4-(丙-1-炔-1-基)嘧啶制备化合物151，并且所获得的所述化合物呈淡黄色固体。
产量：20mg(17％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.24(s,1H),9.20(t,J＝5.8Hz,1H),9.16(s,1H),9.14(s,1H),8.82(s,1H),8.79(s,1H),7.63(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),4.64(d,J＝5.8Hz,2H),2.61(s,3H),2.41(s,3H),2.36(s,3H).
m/z:[ESI+]373(M+H)+,(C21H20N6O).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-[6-(三氟代甲基)-2-吡啶基]-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物149)的合成
Figure BDA0003765878080001621
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由2-(丙-1-炔-1-基)-6-(三氟代甲基)吡啶制备化合物4-甲基-N-[[3-甲基-2-[6-(三氟代甲基)-2-吡啶基]-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(149)，并且所获得的所述化合物呈棕色固体。
产量：24mg(17％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.39(s,1H),9.14(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.74(s,1H),8.18(dd,J＝7.8,7.8Hz,1H),8.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(d,J＝7.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),7.22(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),4.58(d,J＝5.8Hz,2H),2.63(s,3H),2.55(s,3H).19F NMR(376.5MHz,DMSO)δ＝-67(s).m/z:[ESI+]426(M+H)+,(C22H18F3N5O).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物148)的合成
Figure BDA0003765878080001622
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由5-甲基-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物4-甲基-N-[[3-甲基-2-(5-甲基-2-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(148)，并且所获得的所述化合物呈灰色固体。
产量：22mg(18％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.27(s,1H),9.12(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.73(s,1H),8.52(s,1H),7.76-7.70(m,2H),7.54(s,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),7.14(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.55(s,3H),2.35(s,3H).m/z:[ESI+]372(M+H)+,(C22H21N5O).
N-[[2-(5-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物147)的合成
Figure BDA0003765878080001631
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由5-氟-2-(丙-1-炔-1-基)吡啶制备化合物N-[[2-(5-氟-2-吡啶基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(147)，并且所获得的所述化合物呈米色固体。
产量：52mg(43％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),9.13(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.73(s,1H),8.68(d,J＝2.8Hz,1H),7.92-7.82(m,2H),7.55(s,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(dd,J＝1.5,8.3Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),2.56(s,3H),2.55(s,3H).19F NMR(376.5MHz,DMSO)δ＝-130(s).m/z:[ESI+]376(M+H)+,(C21H18FN5O).
N-[[2-(2-环丙基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(化合物154)的合成
Figure BDA0003765878080001632
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由1-环丙基-2-(丙-1-炔-1-基)苯制备化合物N-[[2-(2-环丙基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(154)，但还将所述化合物通过制备型SFC纯化，以得到呈灰白色固体的N-[[2-(2-环丙基苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基]甲基]-4-甲基-嘧啶-5-甲酰胺(154)。
产量：5mg(5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.98(s,1H),9.12(t,J＝5.8Hz,1H),9.08(s,1H),8.72(s,1H),7.48(s,1H),7.36-7.21(m,4H),7.11(dd,J＝1.6,8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),2.55(s,3H),2.14(s,3H),1.89-1.82(m,1H),0.87-0.82(m,2H),0.69-0.64(m,2H).m/z:[ESI+]397(M+H)+,(C25H24N4O).
4-甲基-N-((3-甲基-2-(4-甲基哒嗪-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物157)的合成
Figure BDA0003765878080001641
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(4-甲基-3-吡啶基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由4-甲基-3-(丙-1-炔-1-基)哒嗪制备化合物4-甲基-N-((3-甲基-2-(4-甲基哒嗪-3-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(157)，并且所获得的所述化合物呈灰白色固体。
产量：24mg(9％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.28(s,1H),9.18-9.12(m,2H),9.10(s,1H),8.75(s,1H),7.71(d,J＝5.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),4.61(d,J＝5.8Hz,2H),2.57(s,3H),2.33(s,3H),2.23(s,3H).m/z:[ESI+]373(M+H)+,(C21H20N6O).
4-甲基-N-[[2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物152)的合成
Figure BDA0003765878080001642
向4-甲基嘧啶-5-羧酸(21mg，0.152mmol)于无水DMF(0.25mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.018mL，0.103mmol)和HATU(63mg，0.166mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加(2-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲胺(31mg，0.138mmol)于无水DMF(0.25mL)和DIPEA(0.018mL，0.103mmol)中的溶液，并且将反应在室温下继续搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯(25mL)与1M NaOH水溶液(25mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈绿色固体的4-甲基-N-[[2-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(152)。
产量：10mg(21％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),9.25-9.17(m,1H),9.09(d,J＝4.5Hz,1H),8.76-8.73(m,2H),8.32(d,J＝7.8Hz,1H),8.00(dd,J＝7.2,7.2Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.56-7.49(m,2H),7.25(dd,J＝8.4,21.2Hz,1H),4.60(d,J＝3.2Hz,2H),2.55(s,3H).m/z:[ESI+]345(M+H)+,(C19H16N6O).
4-甲基-N-[[3-甲基-2-(2-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(化合物150)的合成
Figure BDA0003765878080001651
向4-甲基嘧啶-5-羧酸(13mg，0.0923mmol)于无水DMF(0.25mL)中的溶液中依次添加DIPEA(0.022mL，0.126mmol)和HATU(38mg，0.101mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加(3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基)甲胺(20mg，0.0839mmol)于无水DMF(0.25mL)中的溶液，并且将反应在室温下继续搅拌16小时。将混合物在乙酸乙酯(25mL)与1M NaOH水溶液(25mL)之间分配。分离各层，并且将有机相用盐水(10mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发。将残余物通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的4-甲基-N-[[3-甲基-2-(2-吡啶基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺(150)。
产量：9mg(30％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.56(s,1H),9.25(t,J＝5.9Hz,1H),9.09(s,1H),8.80(s,1H),8.73-8.70(m,1H),7.98-7.90(m,2H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(d,J＝5.9Hz,2H),2.63(s,3H),2.60(s,3H).m/z:[ESI+]359(M+H)+,(C20H18N6O).
4-甲基-N-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物156)的合成
Figure BDA0003765878080001652
方法A：
向N-(4-氨基-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)乙炔基)苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺(49mg，0.14mmol)于EtOH(3mL)中的溶液中添加AuCl3(2mg，0.007mmol)，并且将混合物加热到70℃并搅拌18小时。将反应混合物浓缩并且在硅胶上通过柱色谱法(0-10％甲醇/DCM)纯化，随后通过制备型HPLC纯化，以得到呈白色固体的4-甲基-N-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(156)。
产量：8mg(16％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.94(s,1H),9.11-9.08(m,2H),8.71(s,1H),7.42(s,1H),7.28(d,J＝8.3Hz 1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.15(s,1H),4.52(d,J＝5.9Hz,2H),3.96(dd,J＝2.1,12.9Hz,2H),3.51-3.43(m,2H),3.02-2.92(m,1H),2.53(s,3H),1.93(dd,J＝2.1,12.9Hz,2H),1.79-1.66(m,2H).m/z:[ESI+]351(M+H)+,(C20H22N4O2).
方法B：
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由4-甲基嘧啶-5-羧酸(198mg，1.433mmol)和(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(300mg，1.303mmol)制备化合物4-甲基-N-((2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(156)，并且所获得的所述化合物呈白色固体。
产量：100mg(22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.93(s,1H),9.10(t,J＝6.0Hz,1H),9.08(s,1H),8.71(s,1H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.15(dd,J＝0.8,2.0Hz,1H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),4.01(dd,J＝4.0,11.2Hz,2H),3.47(dt,J＝2.0,11.6Hz,2H),2.97(tt,J＝4.0,11.6Hz,1H),2.53(s,3H),1.92(qd,J＝2.4,12.4Hz,2H),1.72(dq,J＝4.4,12.0Hz,2H).m/z:[ESI+]351(M+H)+,(C20H22N4O2).
4-甲基-N-((3-甲基-2-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物217)的合成
Figure BDA0003765878080001661
在氮气气氛下，在室温下，将甲基(2-(3-甲基-5-((4-甲基嘧啶-5-甲酰胺基)甲基)-1H-吲哚-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.420mmol)于DCM(4mL)和2,2,2-三氟乙酸(4mL)中的混合物搅拌2小时。将所得溶液在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：Sunfire制备型C18柱，30×150mm，5μm；流动相A：水(加10mM甲酸)，流动相B：ACN；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内20％B到55％B；检测器：UV 254/220nm。将含有期望产物的级分在减压下浓缩并冻干，以得到呈红色固体的4-甲基-N-((3-甲基-2-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(217)。
产量：60mg(36％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.71(s,1H),9.15(t,J＝5.6Hz,1H),9.09(s,1H),8.73(s,1H),8.22(s,0.71H,formic acid),7.63-7.55(m,1H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.44(m,3H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),7.15(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),3.68(s,2H),2.56(s,3H),2.31(s,3H),2.21(s,3H).m/z:[ESI+]400(M+H)+,(C24H25N5O).
1-甲基-N-((3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物185)的合成
Figure BDA0003765878080001671
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(150mg，1.189mmol)和(3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(420mg，1.770mmol)制备化合物1-甲基-N-((3-甲基-2-(吡啶-2-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(185)，并且所获得的所述化合物呈黄色固体。
产量：12mg(3％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),8.97(t,J＝5.6Hz,1H),8.68(ddd,J＝1.0,1.8,4.8Hz,1H),7.91(dt,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.84(td,J＝1.2,6.8Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(ddd,J＝1.2,4.8,7.4Hz,1H),7.13(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.91(d,J＝2.0Hz,1H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H),4.09(s,3H),2.58(s,3H).m/z:[ESI+]346(M+H)+,(C20H19N5O).
N-((2-(2-(羟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-3-甲基哒嗪-4-甲酰胺(化合物215)的合成
Figure BDA0003765878080001672
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由3-甲基哒嗪-4-羧酸(630mg，4.561mmol)和(2-(5-(氨甲基)-3-甲基-1H-吲哚-2-基)苯基)甲醇2,2,2-三氟代乙酸酯(1.57g，4.13mmol)制备化合物N-((2-(2-(羟甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-3-甲基哒嗪-4-甲酰胺(215)，并且所获得的所述化合物呈白色固体。
产量：350mg(22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.91(s,1H),9.20(d,J＝5.0Hz,1H),9.19(t,J＝5.4Hz,1H),7.65(dd,J＝1.2,7.8Hz,1H),7.60(d,J＝5.0Hz,1H),7.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝1.6,7.4Hz,1H),7.37(dt,J＝1.6,7.4Hz,1H),7.34(dd,J＝1.8,7.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),5.24(t,J＝5.4Hz,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),4.43(d,J＝5.4Hz,2H),2.68(s,3H),2.14(s,3H).m/z:[ESI+]387(M+H)+,(C23H22N4O2).
3-甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)哒嗪-4-甲酰胺(化合物194)的合成
Figure BDA0003765878080001681
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由3-甲基哒嗪-4-羧酸(62mg，0.449mmol)和(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(100mg，0.409mmol)制备化合物3-甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)哒嗪-4-甲酰胺(194)，并且所获得的所述化合物呈灰白色固体。
产量：7mg(5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),9.17(t,J＝5.2Hz,1H),9.13(dd,J＝1.6,5.6Hz,1H),7.55(d,J＝5.2Hz,1H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.24-7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.50(d,J＝5.6Hz,2H),3.94(dd,J＝4.0,11.2Hz,2H),3.45(dd,J＝10.4,12.4Hz,2H),3.07(tdd,J＝3.6,7.4,12.0Hz,1H),2.63(s,3H),2.17(s,3H),1.86(qd,J＝4.4,12.8Hz,2H),1.60(d,J＝12.8Hz,2H).m/z:[ESI+]365(M+H)+,(C21H24N4O2).
2-氰基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物216)的合成
Figure BDA0003765878080001682
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由2-氰基嘧啶-5-羧酸(101mg，0.677mmol)和(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(150mg，0.614mmol)制备化合物2-氰基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺(216)，并且所获得的所述化合物呈白色固体。
产量：20mg(9％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),9.48(t,J＝5.6Hz,1H),9.35(s,2H),7.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.58(d,J＝5.6Hz,2H),3.96(dd,J＝4.4,11.2Hz,2H),3.47(dt,J＝2.0,11.6Hz,2H),3.09(tt,J＝3.6,12.4Hz,1H),2.19(s,3H),1.87(dq,J＝4.4,12.8Hz,2H),1.60(d,J＝12.8Hz,2H).m/z:[ESI+]376(M+H)+,(C21H21N5O2).
N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-(三氟代甲基)嘧啶-5-甲酰胺(化合物213)的合成
Figure BDA0003765878080001691
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由2-(三氟代甲基)嘧啶-5-羧酸(40mg，0.208mmol)和(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(50mg，0.205mmol)制备化合物N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-2-(三氟代甲基)嘧啶-5-甲酰胺(213)，并且所获得的所述化合物呈黄色固体。
产量：16mg(19％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),9.46(t,J＝5.6Hz,1H),9.42(s,2H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),3.96(dd,J＝4.4,11.2Hz,2H),3.48(t,J＝11.6Hz,2H),3.09(tt,J＝3.6,12.4Hz,1H),2.19(s,3H),1.86(dq,J＝4.4,12.8Hz,2H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H).m/z:[ESI+]419(M+H)+,(C21H21F3N4O2).
N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)哒嗪-4-甲酰胺(化合物225)的合成
Figure BDA0003765878080001692
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由哒嗪-4-羧酸(73mg，0.588mmol)和(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(130mg，0.532mmol)制备化合物N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)哒嗪-4-甲酰胺(225)，并且所获得的所述化合物呈红色固体。
产量：23mg(12％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.64(s,1H),9.58(t,J＝2.4Hz,1H),9.48(dd,J＝1.6,5.6Hz,1H),9.43(dd,J＝1.2,5.2Hz,1H),8.03(dd,J＝2.4,5.2Hz,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.57(d,J＝5.6Hz,2H),3.97(dd,J＝4.0,11.6Hz,2H),3.48(t,J＝11.6Hz,2H),3.09(tt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.19(s,3H),1.88(dq,J＝4.4,12.8Hz,2H),1.63(d,J＝12.8Hz,2H).m/z:[ESI+]351(M+H)+,(C20H22N4O2).
4-甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(化合物220)的合成
Figure BDA0003765878080001701
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由4-甲基-1,2,3-噻二唑-5-羧酸(52mg，0.361mmol)和(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(80mg，0.327mmol)制备化合物4-甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1,2,3-噻二唑-5-甲酰胺(220)，并且所获得的所述化合物呈白色固体。
产量：27mg(22％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.65(s,1H),9.29(t,J＝5.6Hz,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),3.97(dd,J＝4.4,11.2Hz,2H),3.48(dt,J＝2.0,11.6Hz,2H),3.10(tt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.78(s,3H),2.19(s,3H),1.89(dq,J＝4.4,12.8Hz,2H),1.63(d,J＝12.8Hz,2H).m/z:[ESI+]371(M+H)+,(C19H22N4O2S).
1-甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物186)的合成
Figure BDA0003765878080001702
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(85mg，0.674mmol)和(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(150mg，0.614mmol)制备化合物1-甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(186)，并且所获得的所述化合物呈灰白色固体。
产量：44mg(20％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),8.92(t,J＝5.6Hz,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.88(d,J＝2.0Hz,1H),4.48(d,J＝5.6Hz,2H),4.07(s,3H),3.96(dd,J＝4.0,11.2Hz,2H),3.47(dt,J＝2.0,11.6Hz,2H),3.09(tt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.18(s,3H),1.88(dq,J＝4.4,12.8Hz,2H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H).m/z:[ESI+]353(M+H)+,(C20H24N4O2).
N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)异噻唑-5-甲酰胺(化合物223)的合成
Figure BDA0003765878080001711
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由异噻唑-5-羧酸(29mg，0.225mmol)和(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(50mg，0.205mmol)制备化合物N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)异噻唑-5-甲酰胺(223)，并且所获得的所述化合物呈白色固体。
产量：30mg(41％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),9.34(t,J＝5.6Hz,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(d,J＝2.0Hz,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),3.96(dd,J＝3.6,11.6Hz,2H),3.47(dt,J＝2.0,11.6Hz,2H),3.09(tt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.19(s,3H),1.88(dq,J＝4.4,12.8Hz,2H),1.62(ddd,J＝1.6,4.0,12.8Hz,2H).m/z:[ESI+]356(M+H)+,(C19H21N3O2S).
1,4-二甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物222)的合成
Figure BDA0003765878080001712
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由1,4-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸(50mg，0.357mmol)和(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(80mg，0.327mmol)制备化合物1,4-二甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(222)，并且所获得的所述化合物呈白色固体。
产量：47mg(39％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),8.65(t,J＝6.0Hz,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),3.97(dd,J＝4.4,11.2Hz,2H),3.85(s,3H),3.54-3.42(m,2H),3.09(tt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.19(s,3H),2.10(s,3H),1.89(dq,J＝4.4,12.4Hz,2H),1.63(ddd,J＝1.6,4.0,12.8Hz,2H).m/z:[ESI+]367(M+H)+,(C21H26N4O2).
1,3-二甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物221)的合成
Figure BDA0003765878080001721
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由1,3-二甲基-1H-吡唑-5-羧酸(82mg，0.585mmol)和(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(130mg，0.532mmol)制备化合物1,3-二甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(221)，并且所获得的所述化合物呈白色固体。
产量：9mg(5％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),8.84(t,J＝6.0Hz,1H),7.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.64(s,1H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),3.98(s,3H),3.96(dd,J＝4.4,11.2Hz,2H),3.47(dt,J＝2.0,11.6Hz,2H),3.09(tt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),1.88(dq,J＝4.4,12.8Hz,2H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H).m/z:[ESI+]367(M+H)+,(C21H26N4O2).
3-甲氧基-1-甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(化合物224)的合成
Figure BDA0003765878080001722
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸(70mg，0.448mmol)和(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(100mg，0.409mmol)制备化合物3-甲氧基-1-甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(224)，并且所获得的所述化合物呈白色固体。
产量：70mg(45％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),8.87(d,J＝6.0Hz,1H),7.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),6.30(s,1H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),3.97(dd,J＝4.0,11.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),3.48(dt,J＝2.0,12.0Hz,2H),3.09(tt,J＝3.6,12.4Hz,1H),2.19(s,3H),1.88(dq,J＝4.4,12.4Hz,2H),1.62(dd,J＝2.0,12.8Hz,2H).m/z:[ESI+]383(M+H)+,(C21H26N4O3).
1-甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5的合成-甲酰胺(化合物218)的合成
Figure BDA0003765878080001731
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-羧酸(74mg，0.582mmol)和(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(130mg，0.532mmol)制备化合物1-甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酰胺(218)，并且所获得的所述化合物呈白色固体。
产量：48mg(26％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.63(s,1H),9.20(t,J＝6.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.51(d,J＝6.0Hz,2H),4.23(s,3H),3.96(dd,J＝4.0,11.2Hz,2H),3.47(dt,J＝2.0,11.6Hz,2H),3.09(tt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.19(s,3H),1.88(dq,J＝4.4,12.8Hz,2H),1.62(dd,J＝3.6,12.8Hz,2H).m/z:[ESI+]354(M+H)+,(C19H23N5O2).
1-甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(化合物219)的合成
Figure BDA0003765878080001732
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由1-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸(86mg，0.677mmol)和(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲胺(150mg，0.614mmol)制备化合物1-甲基-N-((3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酰胺(219)，并且所获得的所述化合物呈浅黄色固体。
产量：40mg(18％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),9.26(t,J＝6.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),4.15(s,3H),3.96(dd,J＝4.0,10.8Hz,2H),3.47(dt,J＝2.0,11.6Hz,2H),3.09(tt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.18(s,3H),1.88(dq,J＝4.4,12.8Hz,2H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H).m/z:[ESI+]354(M+H)+,(C19H23N5O2).
N-((2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-3-甲基哒嗪-4-甲酰胺(化合物214)的合成
Figure BDA0003765878080001741
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由3-甲基哒嗪-4-羧酸(27mg，0.195mmol)和(2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲胺盐酸盐(56mg，0.177mmol)制备化合物N-((2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-基)甲基)-3-甲基哒嗪-4-甲酰胺(214)，并且所获得的所述化合物呈白色固体。
产量：36mg(51％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.92(s,1H),9.21(d,J＝5.0Hz,1H),9.20(t,J＝6.0Hz,1H),7.61(d,J＝5.0Hz,1H),7.58(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.42(dd,J＝1.6,7.2Hz,1H),7.37(dd,J＝1.6,7.6Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.13(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),4.34(s,2H),3.20(s,3H),2.69(s,3H),2.13(s,3H).m/z:[ESI+]401(M+H)+,(C24H24N4O2).
2-(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(4-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺(化合物202)的合成
Figure BDA0003765878080001742
根据与针对4-甲基-N-[[3-甲基-2-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-基]甲基]嘧啶-5-甲酰胺的合成所描述的程序类似的程序，由2-(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)乙酸(50mg，0.183mmol)和4-甲基嘧啶-5-胺(20mg，0.183mmol)制备化合物2-(3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)-N-(4-甲基嘧啶-5-基)乙酰胺(202)，并且所获得的所述化合物呈灰白色固体。
产量：14mg(21％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),9.82(br s,1H),8.81(s,1H),8.73(s,1H),7.37(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),3.97(dd,J＝4.4,11.2Hz,2H),3.75(s,2H),3.48(t,J＝11.6Hz,2H),3.08(tt,J＝4.0,11.6Hz,1H),2.38(s,3H),2.20(s,3H),1.89(dq,J＝4.4,12.8Hz,2H),1.62(d,J＝12.8Hz,2H).m/z:[ESI+]365(M+H)+,(C21H24N4O2).
N-((6-氟-3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺(化合物166)的合成
Figure BDA0003765878080001751
根据与针对2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈的合成所描述的程序类似的程序，由N-(4-氨基-2-氟-5-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺(200mg，0.518mmol)和4-(丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃(96mg，0.773mmol)制备化合物N-((6-氟-3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺(166)，并且所获得的所述化合物呈灰白色固体。
产量：40mg(20％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.76(s,1H),9.08(s,1H),9.06(t,J＝5.6Hz,1H),8.69(s,1H),7.40(d,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝11.0Hz,1H),4.56(d,J＝5.6Hz,2H),3.96(dd,J＝3.6,11.2Hz,2H),3.47(dt,J＝2.4,12.0Hz,2H),3.08(tt,J＝3.6,12.0Hz,1H),2.53(s,3H),2.18(s,3H),1.86(dq,J＝4.4,12.4Hz,2H),1.62(dd,J＝2.0,12.8Hz,2H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ128.26.m/z:[ESI+]383(M+H)+,(C21H23FN4O2).
N-((7-氟-3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺(化合物163)的合成
Figure BDA0003765878080001752
根据与针对2-(2-氟代苯基)-3-甲基-1H-吲哚-5-甲腈的合成所描述的程序类似的程序，由N-(4-氨基-3-氟-5-碘代苄基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺(100mg，0.259mmol)和4-(丙-1-炔-1-基)四氢-2H-吡喃(48mg，0.387mmol)制备化合物N-((7-氟-3-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-5-基)甲基)-4-甲基嘧啶-5-甲酰胺(163)，并且所获得的所述化合物呈灰白色固体。
产量：15mg(15％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.00(s,1H),9.11(t,J＝6.0Hz,1H),9.06(s,1H),8.70(s,1H),7.18(s,1H),6.84(dd,J＝1.2,12.4Hz,1H),4.50(d,J＝6.0Hz,2H),3.94(dd,J＝3.6,11.2Hz,2H),3.44(dt,J＝2.4,12.0Hz,2H),3.08(tdd,J＝3.6,7.2,12.0Hz,1H),2.51(s,3H),2.18(s,3H),1.96(dq,J＝4.4,12.8Hz,2H),1.57(dd,J＝2.0,12.8Hz,2H).19F NMR(376MHz,DMSO)δ133.42.m/z:[ESI+]383(M+H)+,(C21H23FN4O2).
实例2
本发明的化合物的生物活性
表2中概述了本发明的所有化合物的生物活性结果。
表2：本发明的化合物在WI-38胶原蛋白1抑制测定中的细胞LogEC50值。
Figure BDA0003765878080001761
Figure BDA0003765878080001771
Figure BDA0003765878080001781
实例3
实验方法
用于鉴定胶原蛋白I调节剂的高含量筛选
如下所述，化合物对WI38、人肺成纤维细胞系中的胶原蛋白I的翻译的影响是使用特异性PSM测定、使用tRNAgly和tRNApro同工受体进行的。以30uM的最终浓度使用各种小分子文库(90,000种化合物)。使用Anima的专有算法进行图像和数据分析。消除假阳性和毒性化合物。在胶原蛋白I翻译期间增加或减少核糖体产生的FRET信号的化合物被鉴定为命中。
在特异性PSM测定中使用tRNAPro和tRNAGly重新筛选阳性命中，并且在总体tRNAPSM测定和代谢标记测定测定中反筛选以消除通用翻译抑制剂[Click-ITTM，L-叠氮基高丙氨酸(AHA)]；胶原蛋白特异性调节剂是使用抗胶原蛋白I免疫荧光的测定；在激活的WI38细胞上运行所有测定。使用Anima的专有算法对命中进行评分，并且选择选择性抑制特异性PSM测定和通过免疫荧光检测的减少胶原蛋白I的360种化合物作为确认的命中。这些化合物以粉末形式购买以确认活性。在特异性PSM测定(tRNApro-tRNAgly)和抗胶原蛋白I免疫荧光中以及在反向测定中，测试重新购买的命中，以消除全局翻译调节剂：(1)使用Click-ITTM AHA(L-叠氮基高丙氨酸)进行的总体tRNA和代谢标记。
细胞培养
将WI-38细胞(
Figure BDA0003765878080001791
CCL-75TM)维持在含有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素-链霉素溶液的MEM EAGLE(NEAA)W.GLUTAMIN(生物工业公司(Biological Industries)，目录06-1040-15-1A)中。为了在诱导胶原蛋白合成之前使细胞同步化(细胞周期同步化)，使用补充有0.25％FBS的DMEM-低葡萄糖使细胞饥饿两小时，并且然后在没有FBS的情况下使细胞饥饿24小时。然后，为了诱导胶原蛋白合成，将细胞用胶原蛋白诱导混合物(cocktail)处理，持续指定时间。在诱导的情况下，添加化合物。
根据制造说明书，将原代人肺成纤维细胞(HPF，PromoCell C-12360)维持在成纤维细胞生长培养基2(PromoCell C-23020)中。使用与WI-38细胞相同的混合物诱导胶原蛋白合成。
将原代人皮肤成纤维细胞(HDF)(PromoCell C-12302)维持在PromoCell的专有成纤维细胞生长培养基2(即用型，目录C-23020)中。对于胶原蛋白合成诱导，将细胞接种在实验板上持续24小时，随后添加胶原蛋白诱导混合物。在诱导的同时添加经测试化合物。
蛋白质合成监测(PSM)测定
用每384孔0.4μl HiPerFect(凯杰公司(Qiagen))转染总体或特异性的Cy3和Cy5标记的tRNA。首先，将HiPerFect与DMEM混合，并温育5分钟；接下来，将8纳克Cy3标记的tRNAPro和8ng Cy5标记的tRNAGly(或8ng的Cy3和Cy5标记的总体tRNA中的每一个)在1xPBS中稀释并且然后添加到HiPerFect:DMEM混合物中并在室温下温育20分钟。将转染混合物自动分散到384孔黑色板中。然后将细胞以每孔3,500个细胞接种在DMEM-10％FBS-1％青霉素-链霉素-1％L-谷氨酰胺中。将板在37℃、5％CO2下温育过夜。转染后二十四小时，用胶原蛋白诱导混合物刺激胶原蛋白产生，并且然后以30uM的最终浓度添加化合物。在温育另外24小时之后，将细胞用4％多聚甲醛固定，并且使用x20高NA物镜用Operetta显微镜(珀金埃尔默公司)捕获图像。
代谢标记测定
将经同步的WI-38细胞以每孔3,500个细胞接种在DMEM-10％FBS-1％青霉素-链霉素-1％L-谷氨酰胺中。将板在37℃、5％CO2下温育过夜。用胶原蛋白诱导混合物刺激胶原蛋白产生，并且然后以30uM的最终浓度添加化合物。温育20小时后，抽吸生长培养基，并且将细胞用HBSS洗涤两次。将代谢标记培养基DMEM(-Cys-Met)-10％透析的FBS-1％青霉素-链霉素-1％L-谷氨酰胺添加到细胞持续30分钟。然后用含有25μM L-叠氮基高丙氨酸(AHA，赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher))的代谢标记培养基替换培养基，并在37℃、5％CO2下温育4小时。在用4％多聚甲醛固定之前，将细胞通过HBSS在37℃下洗涤15分钟。在用含0.5％Triton X-100的PBS透化20分钟之前，将细胞用含3％BSA的PBS洗涤两次。根据制造说明书，用Alexa FluorTM 555炔进行AHA染色。使用x20高NA物镜用Operetta显微镜(珀金埃尔默公司)捕获图像。
胶原蛋白I免疫荧光测定
将96孔或384孔板中的细胞在4％多聚甲醛(PFA，ENCO，目录sc-281692)中固定20分钟。在用1xPBS洗涤两次之后，将细胞用过氧化氢(百灵威公司(Acros)，目录：7722-84-1)处理10分钟，并且然后用1xPBS洗涤两次。然后将细胞与抗胶原蛋白I(西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，目录：C 2456)抗体在4℃下温育过夜，并用1xPBS洗涤三次。然后将细胞与合适的二级荧光标记的抗体一起温育，并且将细胞核用DAPI染色1小时，并然后用1xPBS洗涤3次。
用Operetta(美国珀金埃尔默公司)(广角荧光显微镜)以20x放大率拍摄细胞图像。采集后，将图像传输到Columbus软件(珀金埃尔默公司)进行图像分析。在Columbus中，使用“Find Nuceli”模块通过细胞的细胞核鉴定细胞，并且基于二级抗体通道检测细胞质。随后，在经鉴定的细胞区域中计数荧光信号。将数据导出到美国的Tibco Spotfire公司(Tibco Spotfire,USA)的数据分析和可视化软件中。
荧光原位杂交(FISH)测定
将WI-38细胞在384孔板(珀金埃尔默公司，目录6057300)中生长，并在4％多聚甲醛(PFA，ENCO，目录sc-281692)中固定20分钟，并在4℃下在70％乙醇中放置过夜。第二天，将细胞用1x PBS洗涤并且然后在含10％甲酰胺的10％盐水-柠檬酸钠(SSC)中温育10分钟。将靶向COL1(Cy5，生物谷猎头技术公司(Biosearch Technologies)，目录SMF-1063-5)和GAPDH(Cy3，生物谷猎头技术公司，目录VSMF-2150-5)mRNA的荧光标记的DNA探针在10％甲酰胺中在37℃下在暗室中杂交过夜。第二天，将细胞用10％甲酰胺洗涤两次，持续30分钟。接下来，将细胞核用DAPI(西格玛公司(SIGMA)，目录5MG-D9542)进行复染，并且然后用1xPBS洗涤两次。根据针对粘附细胞的探针制造商的方案进行FISH实验。
RNA FISH实验后，用Operetta(美国珀金埃尔默公司)(广角荧光显微镜)以20x放大率拍摄细胞图像。采集后，将图像传输到Columbus软件进行图像分析。在Columbus中，使用“查找细胞核(Find Nuclei)”模块通过细胞的细胞核鉴定细胞，基于FISH通道检测细胞质，并且使用“查找斑点(Find Spots)”模块检测细胞质中的单一mRNA和细胞核中的转录位点。随后，在经鉴定的区域、细胞核、细胞质和斑点中收集每个通道的荧光信号。将数据导出到美国的Tibco Spotfire公司的数据分析和可视化软件中。

Claims (53)

1.一种化合物，其由式(I)的结构表示：
Figure FDA0003765878070000011
其中
A环和B环各自独立地是单个或稠合的芳香族或杂芳香族环体系、或单个或稠合的C3-C10环烷基、或单个或稠合的C3-C10杂环；
R1和R2各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R2和R1连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
R3和R4各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；-O-R8-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；经取代或未经取代的C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R3和R4连接在一起以形成5元或6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
R5不存在或是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
R6和R7各自独立地是H；F；Cl；Br；I；OH；SH；R8-OH；R8-SH；-R8-O-R10；R8-(C3-C8环烷基)；R8-(C3-C8杂环)；CF3；CD3；OCD3；CN；NO2；-CH2CN；-R8CN；NH2；NHR；N(R)2；R8-N(R10)(R11)；R9-R8-N(R10)(R11)；B(OH)2；-OC(O)CF3；-OCH2Ph；NHC(O)-R10；NHCO-N(R10)(R11)；COOH；-C(O)Ph；C(O)O-R10；R8-C(O)-R10；C(O)H；C(O)-R10；C1-C5直链或支链C(O)-卤代烷基；-C(O)NH2；C(O)NHR；C(O)N(R10)(R11)；SO2R；SO2N(R10)(R11)；CH(CF3)(NH-R10)；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基；C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烯基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状卤代烷基；C1-C5直链或支链或C3-C8环状烷氧基，任选地其中所述烷氧基中的至少一个亚甲基(CH2)被氧原子替代；C1-C5直链或支链硫代烷氧基；C1-C5直链或支链卤代烷氧基；C1-C5直链或支链烷氧基烷基；经取代或未经取代的C3-C8环烷基；经取代或未经取代的C3-C8杂环；经取代或未经取代的芳基；经取代或未经取代的苄基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、杂芳基、C3-C8环烷基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
或R6和R7连接在一起以形成3元到6元经取代或未经取代的脂肪族或芳香族碳环或杂环；
Q1是NH、N(R)、S、O、N-OH或N-OMe；
Q2是N或C(R)；
R是H、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基、R8-芳基、-R8-O-R8-O-R10、-R8-O-R10、-R8-R10、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基(其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、SH、C1-C5直链或支链烷基、OH、烷氧基、N(R)2、CF3、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合)；
G＝X是C＝O、C＝S、S＝O、SO2、CH2、CHR或C(R)2；
每个R8独立地是[CH2]p；
其中p介于1与10之间；
R9是[CH]q、[C]q；
其中q介于2与10之间；
R10和R11各自独立地是H、C1-C5经取代或未经取代的直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷氧基、C(O)R或S(O)2R；或R10和R11连接以形成经取代或未经取代的C3-C8杂环，
其中取代包含：F、Cl、Br、I、OH、C1-C5直链或支链烷基、C1-C5直链或支链烷基-OH、C3-C8杂环、烷氧基、N(R)2、CF3、芳基、苯基、卤代苯基、(苄氧基)苯基、CN、NO2或其任何组合；
m、n、l和k各自独立地是介于0与4之间的整数；
X6、X7和X8各自独立地是C或N；
X14和X15各自独立地是C或N；
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体、PROTAC、药物产品或其任何组合；
其中R5仅能与为C的X6、X7和/或X8连接。
2.根据权利要求1所述的化合物，其由式I(a)的结构表示：
Figure FDA0003765878070000041
其中
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是C或N
或其药学上可接受的盐、光学异构体、互变异构体、水合物、N-氧化物、反向酰胺类似物、前药、同位素变体、PROTAC、药物产品或其任何组合。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其由式I(b)的结构表示：
Figure FDA0003765878070000042
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其由式I(c)的结构表示：
Figure FDA0003765878070000043
其中
X9、X10、X11、X12和X13各自独立地是C或N。
5.根据权利要求1所述的化合物，其由式I(d)的结构表示：
Figure FDA0003765878070000051
其中
R12是H、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基或C3-C8环烷基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其由式I(e)的结构表示：
Figure FDA0003765878070000052
其中
R12是H、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基或C3-C8环烷基。
7.根据权利要求1所述的化合物，其由式I(f)的结构表示：
Figure FDA0003765878070000053
其中
A'环是5(五)元杂芳香族环或杂环。
8.根据权利要求1、5和7中任一项所述的化合物，其由式I(d(i))的结构表示：
Figure FDA0003765878070000054
Figure FDA0003765878070000061
其中
R12是H、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基或C3-C8环烷基。
9.根据权利要求1、6和7中任一项所述的化合物，其由式I(e(i))的结构表示：
Figure FDA0003765878070000062
其中
R12是H、C1-C5直链或支链的经取代或未经取代的烷基、F、Cl、Br、I、OH、SH、OH、N(R)2、CF3、CN、NO2、C1-C5直链或支链烷氧基、C1-C5直链或支链卤代烷基或C3-C8环烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下：
Figure FDA0003765878070000063
Figure FDA0003765878070000071
Figure FDA0003765878070000081
Figure FDA0003765878070000091
Figure FDA0003765878070000101
Figure FDA0003765878070000111
Figure FDA0003765878070000121
Figure FDA0003765878070000131
Figure FDA0003765878070000141
Figure FDA0003765878070000151
Figure FDA0003765878070000161
Figure FDA0003765878070000171
Figure FDA0003765878070000181
Figure FDA0003765878070000191
Figure FDA0003765878070000201
Figure FDA0003765878070000211
Figure FDA0003765878070000221
Figure FDA0003765878070000231
Figure FDA0003765878070000241
11.一种化合物，其由以下化合物的结构表示：
Figure FDA0003765878070000242
12.根据权利要求1到3、5和6中任一项所述的化合物，其中B是四氢吡喃、吡啶基或苯基。
13.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中l是1，并且k是0。
14.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中R3是H、CH3或CF3。
15.根据权利要求1所述的化合物，其中A是嘧啶或吡唑基。
16.根据权利要求1到2和7中任一项所述的化合物，其中n是1，并且m是0。
17.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物，其中R1是CH3。
18.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中Q1是NH或N(R)，并且R是CH3。
19.根据权利要求2或3所述的化合物，其中X2和X4是N，并且X1、X3和X5是C。
20.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物，其中G＝X是C＝O。
21.根据权利要求1到20中任一项所述的化合物，其中所述化合物是胶原蛋白翻译抑制剂。
22.一种药物组合物，其包括根据权利要求1到21中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
23.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的纤维化、遏制受试者的纤维化、降低受试者的纤维化的严重程度、降低受试者患上纤维化的风险或抑制受试者的纤维化。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中所述纤维化是全身性纤维化疾病。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中所述全身性纤维化疾病是全身性硬化症、多灶性纤维硬化症(IgG4相关纤维化)、肾源性全身性纤维化、硬皮病性病移植物抗宿主病或其任何组合。
26.根据权利要求23所述的化合物，其中所述纤维化是器官特异性纤维化疾病。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中所述器官特异性纤维化疾病是肺纤维化、心脏纤维化、肾纤维化、肺纤维化、肝和门静脉纤维化、辐射诱导的纤维化、膀胱纤维化、肠纤维化、腹膜硬化、弥漫性筋膜炎、伤口愈合、瘢痕形成或其任何组合。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
29.根据权利要求27所述的化合物，其中所述心脏纤维化是高血压相关心脏纤维化、心肌梗塞后、查加斯氏病(Chagas disease)诱导的心肌纤维化或其任何组合。
30.根据权利要求27所述的化合物，其中所述肾纤维化是糖尿病和高血压肾病、尿路梗阻诱导的肾纤维化、炎性/自身免疫性诱导的肾纤维化、马兜铃酸肾病、多囊性肾病或其任何组合。
31.根据权利要求27所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化、二氧化硅诱导的尘肺病(矽肺)、石棉诱导的肺纤维化(石棉肺)、化疗剂诱导的肺纤维化或其任何组合。
32.根据权利要求27所述的化合物，其中所述肝和门静脉纤维化是酒精性和非酒精性肝纤维化、丙型肝炎诱导的肝纤维化、原发性胆汁性肝硬化、寄生虫诱导的肝纤维化(血吸虫病)或其任何组合。
33.根据权利要求27所述的化合物，其中所述弥漫性筋膜炎是局限性硬皮病、瘢痕疙瘩、杜普伊特伦氏病(dupuytren's disease)、佩罗尼氏病(peyronie's disease)、骨髓纤维化、口腔黏膜下纤维化或其任何组合。
34.根据权利要求23所述的化合物，其中所述纤维化是原发性或继发性纤维化。
35.根据权利要求23所述的化合物，其中所述纤维化是全身性硬化症、移植物抗宿主病(GVHD)、肺纤维化、自身免疫性病症、组织损伤、炎症、氧化应激或其任何组合的结果。
36.根据权利要求23所述的化合物，其中所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化或皮肤纤维化。
37.根据权利要求23或32中任一项所述的化合物，其中所述受试者患有肝硬化。
38.根据权利要求36所述的化合物，其中所述皮肤纤维化是硬皮病。
39.根据权利要求36所述的化合物，其中所述皮肤纤维化是局限性或泛发性硬斑病、瘢痕疙瘩、增生性瘢痕、家族性皮肤胶原瘤、胶原蛋白型结缔组织痣或其任何组合的结果。
40.根据权利要求36所述的化合物，其中所述肝纤维化是肝瘢痕形成或慢性肝损伤的结果。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中所述慢性肝损伤是由酒精中毒、营养不良、血色素沉着病、毒物暴露、毒素暴露或药物暴露引起的。
42.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的肺纤维化、遏制受试者的肺纤维化、降低受试者的肺纤维化的严重程度、降低受试者患上肺纤维化的风险或抑制受试者的肺纤维化。
43.根据权利要求42所述的化合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化(IPF)。
44.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的特发性肺纤维化(IPF)、遏制受试者的IPF、降低受试者的IPF的严重程度、降低受试者患上IPF的风险或抑制受试者的IPF。
45.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的肝纤维化病症、遏制受试者的肝纤维化病症、降低受试者的肝纤维化病症的严重程度、降低受试者患上肝纤维化病症的风险或抑制受试者的肝纤维化病症。
46.根据权利要求45所述的化合物，其中所述肝纤维化病症是门静脉高压症、肝硬化、先天性肝纤维化或其任何组合。
47.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的肝硬化、遏制受试者的肝硬化、降低受试者的肝硬化的严重程度、降低受试者患上肝硬化的风险或抑制受试者的肝硬化。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中所述肝硬化是肝炎或酒精中毒的结果。
49.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的酒精性脂肪性肝炎(ASH)、遏制受试者的ASH、降低受试者的ASH的严重程度、降低受试者患上ASH的风险或抑制受试者的ASH。
50.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、遏制受试者的NASH、降低受试者的NASH的严重程度、降低受试者患上NASH的风险或抑制受试者的NASH。
51.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的酒精性脂肪性肝病(AFLD)、遏制受试者的AFLD、降低受试者的AFLD的严重程度、降低受试者患上AFLD的风险或抑制受试者的AFLD。
52.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、遏制受试者的NAFLD、降低受试者的NAFLD的严重程度、降低受试者患上NAFLD的风险或抑制受试者的NAFLD。
53.根据权利要求1到21中任一项所述的化合物，其用于治疗受试者的自身免疫性疾病或病症、遏制受试者的自身免疫性疾病或病症、降低受试者的自身免疫性疾病或病症的严重程度、降低受试者患上自身免疫性疾病或病症的风险或抑制受试者的自身免疫性疾病或病症。
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