KR20210013145A - 키나아제 억제제로서 헤테로시클릭 화합물, 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 조성물 및 그 사용 방법 - Google Patents
키나아제 억제제로서 헤테로시클릭 화합물, 헤테로시클릭 화합물을 포함하는 조성물 및 그 사용 방법 Download PDFInfo
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Abstract
Description
관련 출원에의 교차 참고
본 출원은 2018년 5월 22일에 출원된 중국 특허 출원 제201810496014.5호에 대한 우선권의 이익을 주장한다.
본 발명은 세포외 신호-조절된 키나아제(extracellular signal-regulated kinase)(ERK) 억제제로서 작용할 수 있는 신규한 헤테로시클릭 화합물을 개시한다. 또한 본 발명은 그러한 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 약학 조성물, 및 암과 같은, ERK에 의해 조절되는 질병의 치료에서 그러한 화합물 중 적어도 하나를 이용하는 방법을 개시한다.
Ras-Raf-Mek-Erk 세포내 시그널링 캐스캐이드는 ErbB 패밀리, PDGF, FGF, 및 VEGF와 같은 활성화된 수용체 티로신 키나아제(RTK)로부터 세포 내부로 증식, 생존, 성장 및 분화 신호를 전달하는 중심 시그널링 모듈로서 알려져 있다(Sebolt-Leopold, J. S. and Herrera, R., Nat. Rev. Cancer, 41:937-947, 2004; Kolch, W., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 61:827-837, 2005). 이 시그널링 축은 Ras, Raf, Mek(미토젠-활성화된 단백질 키나아제 키나아제), 및 Erk(세포외 신호-조절된 키나아제) 단백질을 포함하며 모두 고도로 상동성인 이소폼(isoform)으로 발생한다. Ras 단백질(예를 들어, H-Ras, N-Ras, 및 K-Ras)은 RTK의 세포내 키나아제 도메인의 근접 부위에서 활성화되는 21 kDa GTP아제이다. Raf 키나아제(예를 들어, RafA, RafB, 및 RafC)는 Ras의 중간 다운스트림 이펙터이며, GTP-로딩된 Ras에의 결합에 의해 활성화된다. Raf 키나아제는 2개의 가까이 이웃한 세린 잔기, Mek1의 경우에는 S218과 S222에서 Mek(Mek1 및 Mek2)를 인산화한다. Mek는 Erk의 TXY 모티프내의 트레오닌 및 티로신 잔기를 인산화하는 이중 특이성 트레오닌/티로신 키나아제이며, 여기서 T는 트레오닌을 나타내고, Y는 티로신을 나타내며, X는 임의의 아미노산을 나타낸다. MAPK(미토젠-활성화된 단백질 키나아제)로도 알려진 Erk 단백질(Erk1 및 Erk2)은 분열, 증식, 이동 및 어팝토시스와 같은 세포 과정에 참여하는 100개가 넘는 다운스트림 사이토졸 및 핵 타겟 단백질을 인산화하는 세린/트레오닌 키나아제이다(Yoon, S. and Seger, R., Growth Factors, 24:21-44, 2006). 이들 인산화는 타겟 단백질의 활성을 실질적으로 조절하고 일반적으로 자극하며 세포의 생리학적 상태를 상당히 변화시킬 수 있다.
Ras-Raf-Mek-Erk 캐스캐이드 시그널링 경로의 병리학적 활성화는 대부분의 인간 암, 면역 장애 및 과염증성 병태의 기전적 양태의 원인인 것으로 알려져 있다. 시그널링 경로의 활성화는 과다한 RTK 리간드의 자가분비 또는 주변분비 생산, 또는 돌연변이 또는 과발현에 의한 또는 더욱 일반적으로는 B-Raf 및 Ras 패밀리 구성원의 기능 획득 돌연변이를 통한 세포 표면 수용체의 구성적 활성화의 결과로서 발생할 수 있다. Ras의 종양성 형태는 모든 인간 암의 30%와 연합되는 것으로 보고된다. K-Ras에서의 돌연변이는 췌장암의 90%에서 그리고 결장직장암, 점액성 난소암 및 비소세포 폐암의 25% 내지 50%에서 발생하는 한편, H-Ras에서의 돌연변이는 방광암, 신장암 및 갑상선암에서 일반적이며 N-Ras 돌연변이는 흑색종, 간세포 암종 및 혈액암에서 발견된다(Adjei, A., J. Natl. Cancer Inst., 93:1062-74, 2001; Aviel-Ronen, S., et al, Clin Lung Cancer, 8:30-8, 2006). B-Raf 돌연변이는 악성 흑색종의 66% 내지 70%, 비유두형 갑상선암의 70%, 저등급 난소 장액성 종양의 35% 및 예를 들어, 결장직장, 갑상선, 폐, 유방 및 난소 암을 비롯한 광범위한 다른 암에서 발생한다(Thomas, N., Melanoma Res, 16:97-103, 2006; Singer, G., et al, J. Natl. Cancer Inst., 95:484-6, 2003; Brose, M., et al, Cancer Res., 62:6997-7000, 2002).
Ras-Raf-Mek-Erk 시그널링 경로의 활성의 억제는 약물 발견, 특히 암 치료를 위한 약물 발견의 초점이었다(Sebolt-Leopold, J., Oncogene, 19:16564-6599, 2000). B-Raf 및 Mek의 소분자 억제제는 Ras 및 Raf 매개 세포 형질전환, Erk 활성화 및 의존성 과정, 시험관내 세포 증식, 생체내 종양 성장을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다(Mallon, R., et al., Mol. Cancer Ther., 31:755-762, 2004; Sebolt-Leopold, J., Curr. Pharm. Des., 101:1907-1914, 2004; Sebolt-Leopold J. and Herrera, R., Nat. Rev. Cancer, 41:937-947, 2004). 다양한 암 유형에서 다수의 Raf 및 Mek 소분자 억제제의 임상적 효능의 입증은 암 치료를 위한 이 시그널링 경로의 타겟팅의 궁극적인 인증을 제공하였다(Crane, E. and Wang, K., Topics Anti-Cancer Res., 2:63-94, 2013).
Ras-Raf-Mek-Erk 시그널링 캐스캐이드에서 Erk 단백질의 다운스트림 위치를 고려할 때, Erk의 억제는 이 경로의 활성을 하향 조절하기 위한 대안적 전략을 제공할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 뇌, 폐, 결장, 유방, 위, 췌장, 두경부, 식도, 신장, 콩팥, 난소, 피부, 전립선, 고환, 부인과 또는 갑상선으로부터 기원한 광범위한 인간 암을 위한 신규한 치료제로서 Erk 소분자 억제제를 개발할 강한 이유가 있다. 또한, Erk 억제제는 예를 들어, 비-암성 고증식성 질환(예를 들어, 피부의 양성 비대증, 재발협착증, 양성 전립성 비대증), 췌장염, 신장병, 통증, 혈관형성 또는 혈관신생에 관련된 질병, 급성 및 만성 염증성 질병(예를 들어, 류마티스 관절염, 아테롬성 동맥경화증, 염증성 장 질병), 피부 질병(예를 들어, 건선, 습진 및 피부경화증), 당뇨병, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 연령-관련 황반 변성, 천식, 패혈성 쇼크, T-세포 매개 질병, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD)을 치료하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명은 화학식 I:
[화학식 I]
의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염을 개시하며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, X1 및 X2는 본 명세서에서 정의된다.
R1은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로시클릴, 아릴, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기로부터 선택되며, 여기서 R1에 대한 선택적 치환기는 D, 할로, -OH, 옥소, CN, N3, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 4-8원 헤테로시클릴, -CO2R7, -C(O)N(R8aR8b), -C(=NR9)N(R8aR8b), -C(O)R7, -SO0-2R10, -SO(=NR9)R10, -SO1-2N(R8aR8b), -N(R8aR8b), -N(R8a)C(O)R10, -N(R8a)C(=NR9)R10, -N(R8a)SO1-2R10, -N(R8c)C(O)N(R8aR8b), -N(R8c)C(=NR9)N(R8aR8b), -N(R8c)SO1-2N(R8aR8b) 및 -N(R8a)CO2R10으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 치환기이며, 여기서 R7, R8a, R8b 및 R8c는 독립적으로 H, 또는 D, 할로, OH, NH2, NHMe 및 NMe2로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며; R9는 H, CN, OH, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; R10은 D, 할로, OH, NH2, NHMe 및 NMe2로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며; 그리고 R1의 동일하거나 인접한 탄소 원자상의 두 치환기는 선택적으로 함께, 포화되거나 방향족일 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5-6원 고리를 형성할 수 있으며, D, Me, 할로, OH, 옥소, C1-C4 알콕시, NH2, C1-C4 알킬아미노 및 다이(C1-C4 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 아릴 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 R2는 D, 할로, -OH, =O, CN, N3, CF3, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 4-8원 헤테로시클릴, -CO2R11, -C(O)N(R12aR12b), -C(=NR13)N(R12a R12b), -C(O)R11, -SO0-2R14, -SO(=NR13)R14, -SO1-2N(R12aR12b), -N(R12aR12b), -N(R12a)C(O)R11, -N(R12a)C(=NR13)R11, -N(R12a)SO1-2R14, -N(R12c)C(O)N(R12aR12b), -N(R12c)C(=NR13)N(R12aR12b), -N(R12c)SO1-2N(R12aR12b) 및 -N(R12a)CO2R14로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기로 선택적으로 치환되며; 여기서 R11, R12a, R12b 및 R12c는 H, 및 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R13은시간, CN, OH, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; R14는 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며;
R3은 H, D 및 F로부터 선택되며;
R4는 H, D, F, 및 D, 할로, -OH, =O, CN, N3, -CO2R15, -C(O)N(R16aR16b), -C(=NR17)N(R16aR16b), -C(O)R15, -SO0-2R18, -SO(=NR17)R18, -SO1-2N(R16aR16b), -N(R16a R16b), -N(R16a)C(O)R15, -N(R16a)C(=NR17)R15, -N(R16a)SO1-2R18, -N(R16c)C(O)N(R16aR16b), -N(R16c)C(=NR17)N(R16aR16b), -N(R16c)SO1-2N(R16aR16b) 및 -N(R16a)CO2R18로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 여기서 R15, R16a, R16b 및 R16c는 H 및 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R17은 H, CN, OH, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; R18은 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며;
R5 및 R6은 H 및 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 고리 구성원으로서 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R5 및 R6에 대한 선택적 치환기는 D, 할로, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기이며;
R2 및 R4는 선택적으로 고리화하여 추가의 C5-C6 시클로알킬 고리 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
R5 및 R6은 선택적으로 고리화하여 C3-C6 시클로알킬 고리, N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유한 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
L1은 결합, -C(R19aR19b)-, -C(O)NR20-, 및 -C(R19aR19b)NR20-으로부터 선택되며, 여기서 R19a, R19b 및 R20은 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 그 각각은 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환되며;
L2는 결합 및 -C(R21aR21b)-로부터 선택되며, 여기서 R21a 및 R21b는 H 및 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2, -OPO3H2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
X1은 CR22a 및 N으로부터 선택되며; 여기서 R22a는 H, 할로, CN 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
X2는 CR22b 및 N으로부터 선택되며; 여기서 R22b는 H, 할로, CN 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염의 유효량과 단백질 Erk를 접촉시키는 단계를 포함하는, Erk의 활성을 억제하는 방법을 개시한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염의 유효량을, 그러한 치료를 필요로 하는 것으로 인정되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 Erk의 억제에 의해 치료가능한 질병을 치료하는 방법을 개시한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을, 그러한 치료를 필요로 하는 것으로 인정되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 Erk의 억제에 의해 치료가능한 질병을 치료하는 방법을 개시한다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을, 그러한 치료를 필요로 하는 것으로 인정되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 개시한다. 일부 실시형태에서, 암은 결장암, 위암, 백혈병, 림프종, 흑색종 또는 췌장암이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을, 그러한 치료를 필요로 하는 것으로 인정되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 염증성 질병을 치료하는 방법을 개시한다. 일부 실시형태에서, 염증성 질병은 류마티스 관절염, 건선 또는 습진이다.
본 발명은 또한 암 또는 염증성 질병과 같은, Erk의 억제에 대해 응답성인 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염의 용도를 개시한다. 일부 실시형태에서, 암은 결장암, 위암, 백혈병, 림프종, 흑색종 또는 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 염증성 질병은 류마티스 관절염, 건선 또는 습진이다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 화학식 I 및 화학식 I의 아속의 화합물 및 이들 화합물의 약학적 허용 염, 및 그의 모든 입체이성질체(부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변체 및 동위원소 농축 버전(중수소 치환 포함)을 개시한다. 본 발명의 화합물은 또한 화학식 I(또는 그의 하위식)의 화합물의 염을 포함한다. 이들 화합물은 본 명세서에 개시된 것과 같은, ERK 억제에 응답성인 병태를 치료하기 위하여, 그리고 이들 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 사용을 위해 이용될 수 있다. 본 명세서에 개시된 약학 조성물 및 방법은 또한 공동-치료제와 함께 이용되거나 함께 제형화될 수 있으며; 예를 들어, 화학식 I 및 그의 하위식의 화합물은 B-RAF의 억제제 및 본 명세서에서 추가로 개시된 다른 치료제와 함께 이용되거나 함께 제형화될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조 방법 및 본 발명의 화합물의 제조를 위해 유용한 핵심 중간체 화합물이 또한 개시된다.
본 명세서에서 사용될 때, 하기의 단어, 어구 및 기호는 그들이 사용되는 문맥이 다르게 나타낼 때를 제외하고는, 하기에 개시된 의미를 갖는 것으로 일반적으로 의도된다. 하기의 약어 및 용어는 전체에 걸쳐서 나타낸 의미를 가진다.
달리 제공되거나 문맥으로부터 명백하지 않으면 다음의 정의가 적용된다:
두 문자 또는 기호 사이에 있지 않은 대쉬("-")는 치환기를 위한 부착점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -CONRaRb는 탄소 원자를 통해 부착된다.
명백하게 달리 나타내지 않으면, 용어 "a", "an" 및 기타의 사용은 하나 이상을 말한다.
본 명세서에서 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 말한다. 할로겐에 의해 치환된 알킬(할로알킬)과 같은 할로겐-치환 기 및 모이어티는 모노-, 폴리- 또는 과-할로겐화될 수 있다. 달리 특정되지 않으면, 클로로 및 플루오로가 알킬 또는 시클로알킬 기 상의 할로 치환기의 예이며; 달리 특정되지 않으면, 플루오로, 클로로 및 브로모가 예를 들어, 아릴 또는 헤테로아릴 기 상에서 종종 이용된다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "헤테로원자" 또는 "헤테로 원자"는 달리 제공되지 않으면, 질소(N) 또는 산소(O) 또는 황(S) 원자, 특히 질소 또는 산소를 말한다.
본 명세서에서 사용될 때 용어 "선택적인" 또는 "선택적으로"는 이어서 개시되는 사건 또는 환경이 발생하거나 발생하지 않을 수 있으며 그리고 그 개시가 사건 또는 환경이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "X로 선택적으로 치환된 알킬"은 "X의 치환이 없는 알킬"과 "X로 치환된 알킬" 둘 모두를 포함한다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 당업자는 그러한 기가 입체적으로 비현실적이거나, 합성적으로 불가능하고/하거나 약학 제제로서 투여되기에 적어도 충분히 긴 시간 동안 실온의 물에서 내재적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하는 것을 의도하지 않음을 이해할 것이다. 다수의 치환기가 존재할 경우, 달리 표시되지 않으면 치환기는 독립적으로 선택되며, 따라서 예를 들어, 2개 또는 3개의 치환기가 존재할 경우, 이들 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
일부 실시형태에서, "적어도 하나의 기로 치환된"은 지명된 원자 또는 기 상의 하나의 수소가 나타낸 치환기 그룹으로부터 선택된 하나로 치환됨을 말한다. 일부 실시형태에서, "적어도 하나의 기로 치환된"은 지명된 원자 또는 기 상의 2개의 수소가 나타낸 치환기 그룹으로부터 선택된 2개로 독립적으로 치환됨을 말한다. 일부 실시형태에서, "적어도 하나의 기로 치환된"은 지명된 원자 또는 기 상의 3개의 수소가 나타낸 치환기 그룹으로부터 선택된 3개로 독립적으로 치환됨을 말한다. 일부 실시형태에서, "적어도 하나의 기로 치환된"은 지명된 원자 또는 기 상의 4개의 수소가 나타낸 치환기 그룹으로부터 선택된 4개로 독립적으로 치환됨을 말한다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 최대 18개의 탄소 원자, 예를 들어, 1 내지 12개, 추가로 1 내지 8개, 더욱 추가로 1 내지 6개 탄소 원자를 가진 선형 및 분지형 포화 탄화수소 기로부터 선택된 탄화수소 기를 말한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-다이메틸펜틸, 2,3-다이메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 및 기타를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
치환된 알킬은 비치환된 알킬의 수소 원자 대신에 1, 2 또는 3개 치환기, 또는 1-4개 치환기와 같은 하나 이상의 치환기를, 최대로는 비치환된 알킬기상에 존재하는 수소의 수만큼 함유하는 알킬기이다. 달리 특정되지 않으면, 알킬기를 위한 적합한 치환기는 할로겐, D, CN, 옥소, 하이드록실, 치환되거나 비치환된 C1-C4 알콕시, 치환되거나 비치환된 C3-C6 시클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 3-7원 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 아릴, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개 헤테로원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -S(=O)0-2(C1-C4 알킬), -S(=NR)(=O)(C1-C4 알킬), -C(=O)(C1-C4 알킬), -C(=NOH)(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬), -S(=O)1-2NH2, -S(=O)1-2NH(C1-C4 알킬), -S(=O)1-2N(C1-C4 알킬)2, -CONH2, -C(=O)NH(C1-C4 알킬), -C(=O)N(C1-C4 알킬)2, -C(=NOH)NH(C1-C4 알킬), -OC(=O)(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬), -NHC(=NOH)(C1-C4 알킬), -NH(C=O)NH2, -NHC(=O)O(C1-C4 알킬), -NHC(=O)NH(C1-C4 알킬), NHC(=NOH)NH(C1-C4 알킬), -NHS(=O)1-2(C1-C4 알킬), -NHS(=O)1-2NH2, 및 -NHS(=O)1-2NH(C1-C4 알킬)로부터 선택될 수 있으며; 여기서 치환된 C1-C4 알콕시, 치환된 C3-C6 시클로알킬, 치환된 3-7원 헤테로시클로알킬, 치환된 아릴, 및 치환된 헤테로아릴을 위한 치환기는 할로겐, D, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 옥소, 하이드록시, C1-C4 알콕시, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2로부터 독립적으로 선택된 최대 3개 기이다. 달리 특정되지 않으면, 알킬기에 대한 치환기는 예를 들어, 할로겐, CN, 옥소, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C3-C6 시클로알킬, 페닐, 아미노, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, C1-C4 알킬티오, C1-C4 알킬설포닐, -C(=O)(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬), -OC(=O)(C1-C4 알킬), -NHC(=O)(C1-C4 알킬) 및 -NHC(=O)O(C1-C4 알킬)을 포함한다.
본 명세서에서 용어 "알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 2-펜틸옥시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥스옥시, 2-헥스옥시, 3-헥스옥시, 3-메틸펜톡시, 및 기타와 같은, 산소 가교를 통해 부착된 1 내지 18개 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지형 알킬기를 말한다. 전형적으로, 알콕시기는 산소 가교를 통해 부착된 1 내지 6개 탄소 원자, 더욱 일반적으로는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함한다.
"치환된 알콕시"는 하나 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3개 치환기를 알콕시의 알킬 부분상에 함유하는 알콕시기이다. 달리 특정되지 않으면, 적합한 치환기는 예를 들어, 알킬기에 대해 상기에 열거된 치환기로부터 선택되지만, 하이드록실 및 아미노는 치환된 알콕시기의 산소에 직접적으로 부착되는 탄소상에 보통은 존재하지 않는다.
본 명세서에서 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 C=C 이중 결합 및 2 내지 18개, 예를 들어, 2 내지 6개, 탄소 원자를 포함하는, 선형 및 분지형 탄화수소기로부터 선택된 탄화수소기를 말한다. 알케닐기의 예는 에테닐 또는 비닐(-CH=CH2), 프로페-1-닐(-CH=CHCH3), 프로페-2-닐(-CH2CH=CH2), 2-메틸프로페-1-닐, 부탄-1-에닐, 부테-2-닐, 부테-3-닐, 부탄-1,3-다이에닐, 2-메틸부타-1,3-다이엔, 헥세-1-닐, 헥세-2-닐, 헥세-3-닐, 헥세-4-닐, 및 헥사-1,3-다이에닐 기로부터 선택될 수 있다. 부착점은 불포화 탄소 또는 포화 탄소상에 있을 수 있다.
"치환된 알케닐"은 비치환된 알케닐의 수소 원자 대신에 1, 2, 또는 3개 치환기, 또는 1-4개 치환기와 같은 하나 이상의 치환기를, 최대로는 비치환된 알케닐기상에 존재하는 수소의 수만큼 함유하는 알케닐기이다. 달리 특정되지 않으면, 적합한 치환기는 예를 들어, 알킬기에 대해 상기에 열거한 치환기로부터 선택된다.
본 명세서에서 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 삼중 결합 및 2 내지 18개, 예를 들어, 2 내지 6개, 탄소 원자를 포함하는 선형 및 분지형 탄화수소기로부터 선택되는 탄화수소기를 말한다. 알키닐기의 예는 에티닐, 1-프로피닐(), 2-프로피닐(프로파길, ), 1-부티닐, 2-부티닐 및 3-부티닐 기를 포함한다. 부착점은 불포화 탄소 또는 포화 탄소상에 있을 수 있다.
"치환된 알키닐"은 비치환된 알키닐의 수소 원자 대신에 1, 2, 또는 3개 치환기, 또는 1-4개 치환기와 같은 하나 이상의 치환기를, 최대로는 비치환된 알키닐기상에 존재하는 수소의 수만큼, 함유하는 알키닐기이다. 달리 특정되지 않으면, 적합한 치환기는 예를 들어, 알킬기에 대해 상기에 열거한 치환기로부터 선택된다.
용어 "알킬렌"은 1 내지 10개 탄소 원자 및 다른 분자 성분에 부착하기 위한 2개의 빈 원자가(open valence)를 가진 2가 알킬기를 말한다. 알킬렌에 부착된 2개의 분자 성분은 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자상에 있을 수 있으며; 따라서 예를 들어, 프로필렌은 1,1-이치환되거나, 1,2-이치환되거나 또는 1,3-이치환될 수 있는 3-탄소 알킬렌이다. 달리 제공되지 않으면, 알킬렌은 1 내지 6개 탄소 원자, 또는 1 내지 4개 탄소 원자를 가진 모이어티를 말한다. 알킬렌의 대표적인 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌, 이소-부틸렌, tert-부틸렌, n-펜틸렌, 이소펜틸렌, 네오펜틸렌, n-헥실렌, 3-메틸헥실렌, 2,2-다이메틸펜틸렌, 2,3-다이메틸펜틸렌, n-헵틸렌, n-옥틸렌, n-노닐렌, n-데실렌 및 기타를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "치환된 알킬렌"은 하나 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3개 치환기를 함유하는 알킬렌기이며; 달리 특정되지 않으면, 적합한 치환기는 예를 들어, 알킬기에 대해 적합한 것으로 개시된 치환기로부터 선택된다.
유사하게, "알케닐렌" 및 "알키닐렌"은 각각 이중 결합 또는 삼중 결합을 가진 알킬렌기를 말하며; 그들은 전형적으로 2-6개 및 종종 2-4개 탄소 원자 길이이며, 일반적으로 알킬렌기에 대해 설명된 대로 치환될 수 있다.
용어 "할로알킬"은 본 명세서에서 정의된 하나 이상의 할로기에 의해 치환되는, 본 명세서에서 정의된 알킬을 말한다. 달리 특정되지 않으면, 할로알킬의 알킬 부분은 1-4개 탄소 원자를 가진다. 할로알킬은 모노할로알킬, 다이할로알킬, 트라이할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬기 내에 하나의 이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 다이할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 둘 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로기의 조합을 알킬 내에 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로알킬은 최대 6, 또는 4, 또는 3, 또는 2개 할로기를 함유한다. 할로알킬의 예는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 다이플루오로클로로메틸, 다이클로로플루오로메틸, 다이플루오로에틸, 다이플루오로프로필, 다이클로로에틸 및 다이클로로프로필을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 퍼할로-알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 치환된 알킬, 예를 들어, 트라이플루오로메틸을 말한다. 예를 들어, 달리 특정되지 않으면, 할로알킬기는 모노플루오로-, 다이플루오로- 및 트라이플루오로-치환된 메틸 및 에틸 기, 예를 들어, CF3, CF2H, CFH2 및 CH2CF3를 포함한다.
용어 "알콕시"는 알킬-O-를 말하며, 여기서 알킬은 상기에 정의된 대로이다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 및 기타를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전형적으로, 알콕시기는 1-6개 탄소, 더욱 일반적으로는 1-4개 탄소 원자를 가진다.
"치환된 알콕시"는 알콕시의 알킬 부분상에 하나 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3개 치환기를 함유하는 알콕시기이다. 달리 특정되지 않으면, 적합한 치환기는 알킬기에 대해 상기에 열거된 치환기로부터 선택되지만, 하이드록실 및 아미노는 보통은 치환된 "알킬-O"기의 산소에 직접적으로 부착되는 탄소상에 존재하지 않는다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "할로알콕시"는 할로알킬-O-를 말하며, 여기서 할로알킬은 상기에 정의된다. 할로알콕시의 대표적인 예는 플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이클로로메톡시, 2-클로로에톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로폭시, 및 기타를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전형적으로, 할로알킬옥시기는 1-4개 탄소 원자 및 최대 3개의 할로겐, 예를 들어, 모노플루오로, 다이플루오로 및 트라이플루오로 치환된 메톡시기 및 에톡시기를 가진다.
본 명세서에서 용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 및 폴리시클릭(예를 들어, 바이시클릭 및 트라이시클릭, 아드만타닐 및 스피로시클로알킬) 기를 포함하는, 3 내지 20개 탄소 원자를 함유한 포화 및 부분 불포화 시클릭 탄화수소기로부터 선택된 탄화수소기를 말한다. 모노-시클로알킬기는 3 내지 8개 탄소 원자를 가진 것과 같은, 3 내지 20개 탄소 원자를 함유한 시클릭 탄화수소기이며, 모노시클릭 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데카닐, 시클로도데카닐 및 시클로헥세닐을 포함하지만 이에 제한되지 않으며; 바이시클로알킬기는 가교된 바이시클로알킬, 융합된 바이시클로알킬 및 스피로시클로알킬을 포함한다. 가교된 바이시클로알킬은 모노시클릭 고리의 2개의 비-인접 탄소 원자가 1 내지 3개의 추가 탄소 원자의 알킬렌 가교(즉, 형태 -(CH2)n-의 가교 기, 여기서 n은 1, 2, 3)에 의해 연결되는 모노시클릭 시클로알킬 고리를 함유한다. 가교된 바이시클로알킬의 대표적인 예는 바이시클로[2.2.1]헵텐, 바이시클로[3.1.1]헵탄, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[3.2.2]노난, 바이시클로[3.3.1]노난, 및 바이시클[4.2.1]노난, 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 융합된 바이시클로알킬은 페닐, 모노시클릭 시클로알킬, 또는 모노시클릭 헤테로아릴에 융합된 모노시클릭 시클로알킬 고리를 함유한다. 대표적인 융합된 바이시클로알킬은 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트라이엔, 2,3-다이하이드로-1H-인덴, 6,7-다이하이드로-5H-시클로펜타[b]피리딘, 5,6-다이하이드로-4H-시클로펜타[b]티오펜, 및 데카하이드로나프탈렌 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 스피로시클로알킬은 탄소 원자를 공유하여 바이시클릭 고리 시스템을 형성하는 2개의 모노시클릭 고리 시스템을 함유한다. 대표적인 스피로시클로알킬은 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바이시클릭 시클로알킬기는 예를 들어, 7 내지 12개 탄소 원자를 가지며, 모노-시클로알킬 또는 바이시클로알킬은 시클로알킬 고리내에 함유된 임의의 탄소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다. 트라이시클로알킬기는 본 명세서에서 사용될 때 가교된 트라이시클로알킬을 포함하며 1) 가교된 바이시클로알킬 고리의 2개의 비-인접 탄소 원자가 1 내지 3개 추가 탄소 원자의 알킬렌 가교(즉, 형태 -(CH2)n-의 가교 기, 여기서 n은 1, 2, 3)에 의해 연결되는 가교된 바이시클로알킬 고리, 또는 2) 각 고리 상의 2개의 비공유 고리 원자가 1 내지 3개 추가 탄소 원자의 알킬렌 가교(즉, 형태 -(CH2)n-의 가교 기, 여기서 n은 1, 2, 3)에 의해 연결되는 융합된 바이시클로알킬 고리를 말하며, 여기서 개시된 "융합된 바이시클로알킬 고리"는 모노-시클로알킬 고리에 융합된 모노-시클로알킬 고리를 말한다. 가교된 트라이시클로알킬기의 예는 아드만타닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용될 때, 가교된 트라이시클로알킬은 임의의 고리 원자를 통해 모 분자 모이어티에 첨부된다. 개시된 고리 원자는 구체적으로 고리 골격상의 탄소 원자를 말한다. 시클로알킬은 포화되거나 적어도 하나의 이중 결합을 가질 수 있으나(즉, 부분 불포화됨), 완전히 접합되지는 않으며, 방향족은 아니며, 방향족은 본 명세서에서 정의된다. 시클로알킬은 예를 들어, O, S, 및 N으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자로 치환될 수 있다.
"치환된 시클로알킬"은 1-3개(1, 2, 3) 또는 3개보다 많은 치환기에 의해, 최대로는 비치환된 기 상의 수소의 수만큼, 치환된 시클로알킬기이다. 전형적으로, 치환된 시클로알킬은 1-4개 또는 1-2개 치환기를 가질 것이다. 달리 특정되지 않으면, 적합한 치환기는 예를 들어, 알킬기에 대해 상기에 열거한 치환기로부터 선택된다.
용어 "헤테로시클로알킬", "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"은 본 명세서에서 적어도 하나의 고리 탄소 원자가 O, N, 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 치환된, 상기에 정의된 "시클로알킬"을 말한다. 헤테로시클릴은 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개 헤테로원자를 함유하며, N, C 또는 S는 시클릭 고리 시스템에서 독립적으로 산화될 수 있다. N 원자는 3차 아민 또는 암모늄염을 형성하기 위하여 추가로 치환될 수 있다. 헤테로시클릴의 부착점은 헤테로원자 또는 탄소상에 있을 수 있다. 본 명세서에서 "헤테로시클릴"은 또한 예를 들어, 5-, 6-, 및/또는 7-원 시클로알킬, 헤테로시클릭 또는 카르보시클릭 방향족 고리와 융합된 N, O, 및 S(헤테로시클릭 고리)로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리를 말하며, 단, 헤테로시클릭 고리가 카르보시클릭 방향족 고리와 융합될 경우 부착점은 헤테로시클릭 고리에 있으며, 그리고 헤테로시클릭 고리가 시클로알킬과 융합될 경우 부착점은 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리에 있을 수 있다. 본 명세서에서 "헤테로시클릴"은 또한 예를 들어, N, O, 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 지방족 스피로시클릭 고리를 말한다. 고리는 포화될 수 있거나 또는 적어도 하나의 이중 결합을 가질 수 있다(즉, 부분 불포화됨). 헤테로시클릴은 예를 들어, 옥소로 치환될 수 있다. 부착점은 탄소 또는 헤테로원자일 수 있다. 헤테로시클릴은 본 명세서에 정의된 대로 헤테로아릴이 아니다.
헤테로사이클의 예는 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 모르폴리닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 다이티에타닐, 다이하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리디닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사티아닐, 다이옥세파닐, 옥사티에파닐, 옥사아제파닐다이티에파닐, 티아제파닐 및 다이아제판, 다이티아닐, 아자티아닐, 옥사제피닐, 다이아제피닐, 티아제피닐, 다이하이드로티에닐, 다이하이드로피라닐, 다이하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 인돌리닐, 다이옥사닐, 피라졸리닐, 다이티아닐, 다이티오라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 피리미디노닐, 1,1-다이옥소-티오모르폴리닐, 3-아자바이시코[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]헵타닐 및 아자바이시클로[2.2.2]헥사닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 치환된 헤테로사이클은 또한 피페리디닐 N-옥사이드, 모르폴리닐-N-옥사이드, 1-옥소-1-티오모르폴리닐, 1,1-다이옥소-1-티오모르폴리닐, 및 과 같은, 하나 이상의 옥소 모이어티로 치환된 고리 시스템을 포함한다.
"치환된 헤테로시클릴"은 달리 특정되지 않으면, 알킬기에 대해 적합한 것으로 상기에 개시된 치환기로부터 선택된 1-5개(예를 들어, 1, 또는 2 또는 3개) 치환기에 의해 독립적으로 치환된 헤테로시클릴기이다.
용어 "아릴"은 고리 부분에서 5-15개 탄소 원자를 가진 방향족 탄화수소기를 말한다. 전형적으로, 아릴은 5- 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리, 예를 들어, 페닐; 바이시클릭 고리 시스템, 예를 들어, 적어도 하나의 고리가 예를 들어 나프탈렌, 인단, 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터 선택된 카르보시클릭 및 방향족인 7 내지 12원 바이시클릭 고리 시스템; 및 트라이시클릭 고리 시스템, 예를 들어, 적어도 하나의 고리가 카르보시클릭 및 방향족, 예를 들어, 플루오렌인 10 내지 15원 트라이시클릭 고리 시스템으로부터 선택된 기를 말한다.
일부 실시형태에서, 아릴기는 예를 들어, N, O, 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5- 내지 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 고리(하기의 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭"에서 정의된 대로임)에 융합된 5 및 6-원 카르보시클릭 방향족 고리로부터 선택되며, 단 부착점은 카르보시클릭 방향족 고리가 헤테로시클릭 고리에 융합될 경우 카르보시클릭 방향족 고리에 있으며, 카르보시클릭 방향족 고리가 시클로알킬기와 융합될 경우 부착점은 카르보시클릭 방향족 고리 또는 시클로알킬기에 있을 수 있다. 치환된 벤젠 유도체로부터 형성되며 고리 원자에서 자유 원자가를 가진 2가 라디칼은 치환된 페닐렌 라디칼로 명명된다. 자유 원자가를 가진 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자의 제거에 의해 그 이름이 "-일"로 끝나는 1가 폴리시클릭 탄화수소 라디칼로부터 유도된 2가 라디칼은 상응하는 1가 라디칼의 명칭에 "-이덴"을 추가하여 명명되며, 예를 들어, 2개의 부착점을 가진 나프틸기는 나프틸리덴으로 불린다. 하지만, 아릴은 하기에서 별도로 정의되는 헤테로아릴을 어떤 방식으로도 포함하거나 중복되지 않는다. 따라서, 만일 하나 이상의 카르보시클릭 방향족 고리가 헤테로시클릭 방향족 고리(예를 들어, 하기에 정의된 헤테로아릴)와 융합되면, 생성되는 고리 시스템은 본 명세서에 정의된 대로, 아릴이 아니라 헤테로아릴이다.
"치환된 아릴"은 달리 특정되지 않으면, 알킬기에 대해 적합한 것으로 상기에 개시된 치환기로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 전형적으로는 1-5개 치환기를, 비치환된 아릴상에 있었을 수소 원자 대신 아릴 고리상에 가진 아릴기이다.
본 명세서에서 용어 "헤테로아릴"은 예를 들어, N, O, 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 실시형태에서, 1 내지 3개, 헤테로원자를 포함하며, 나머지 고리 원자는 탄소인 5- 내지 7-원 방향족, 모노시클릭 고리; 예를 들어, N, O, 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 실시형태에서, 1 내지 3개, 또는 다른 실시형태에서, 1 또는 2개, 헤테로원자를 포함하며, 나머지 고리 원자는 탄소이고 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재하며, 그리고 부착점이 임의의 고리상에 있으며 탄소 또는 헤테로원자상에 있는, 8- 내지 12-원 바이시클릭 고리; 및 예를 들어, N, O, 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어, 1 내지 4개, 또는 일부 실시형태에서, 1 내지 3개, 또는 다른 실시형태에서, 1 또는 2개, 헤테로원자를 포함하며, 나머지 고리 원자는 탄소이고 적어도 하나의 고리는 방향족이고 적어도 하나의 헤테로원자는 방향족 고리에 존재하며, 그리고 부착점이 임의의 고리상에 있는 11- 내지 14-원 트라이시클릭 고리로부터 선택된 기를 말한다.
일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5- 내지 7-원 시클로알킬 고리에 융합된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 방향족 고리를 포함한다. 고리 중 단지 하나만이 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 그러한 융합된 바이시클릭 헤테로아릴 고리 시스템의 경우, 부착점은 헤테로방향족 고리 또는시클로알킬 고리에 있을 수 있다.
일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 5- 내지 7-원 아릴 고리에 융합된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 방향족 고리를 포함한다. 고리 중 단지 하나만이 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 그러한 융합된 바이시클릭 헤테로아릴 고리 시스템의 경우, 부착점은 헤테로방향족 고리 또는 아릴 고리에 있을 수 있다. 비제한적인 예는 퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
일부 실시형태에서, 헤테로아릴기는 다른 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 방향족 고리에 융합된 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 방향족 고리를 포함한다. 비제한적인 예는 1H-피라졸로[3,4-b]피리디닐 및 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐을 포함한다.
헤테로아릴기내의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과할 경우, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다. 일부 실시형태에서, 헤테로아릴기내의 S 및 O 원자의 총 수는 2 이하이다. 일부 실시형태에서, 방향족 헤테로사이클내의 S 및 O 원자의 총 수는 1 이하이다.
헤테로아릴기의 예는 피리딜, 신놀리닐, 피라지닐, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아다이아졸릴, 테트라졸릴, 티에닐, 트라이아지닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤조푸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 프탈라지닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 트라이아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 피라졸릴, 피롤로피리디닐(예를 들어, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일), 피라졸로피리디닐(예를 들어, 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일), 벤족사졸릴(예를 들어, 벤조[d]옥사졸-6-일), 프테리디닐, 푸리닐, 1-옥사-2,3-다이아졸릴, 1-옥사-2,4-다이아졸릴, 1-옥사-2,5-다이아졸릴, 1-옥사-3,4-다이아졸릴, 1-티아-2,3-다이아졸릴, 1-티아-2,4-다이아졸릴, 1-티아-2,5-다이아졸릴, 1-티아-3,4-다이아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 푸로피리디닐, 벤조티아졸릴(예를 들어, 벤조[d]티아졸-6-일), 인다졸릴(예를 들어, 1H-인다졸-5-일) 및 5,6,7,8-테트라하이드로이소퀴놀린을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"치환된 헤테로아릴"은 달리 특정되지 않으면, 알킬기에 대해 적합한 것으로 상기에 개시된 치환기로부터 선택된 하나 이상의 치환기, 전형적으로는 1, 2 또는 3개 치환기를, 비치환된 헤테로아릴상에 있었을 수소 원자 대신 헤테로아릴 고리상에 가진 헤테로아릴기이다.
본 명세서에 개시된 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있으며 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 개시된 화합물이 둘 이상의 비대칭 중심을 보유할 경우, 그들은 추가적으로 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 넓은 부류의 입체이성질체 내에 속한다. 물질의 분해에 의해 또는 비대칭적 합성에 의해서와 같이, 광학적 활성 형태를 어떻게 제조하는지는 당업계에 잘 알려져 있다. 실질적으로 순수한 분해된 거울상이성질체, 그의 라세믹 혼합물, 및 부분입체이성질체의 혼합물과 같은 모든 그러한 가능한 입체이성질체가 포함되는 것으로 의도된다. 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 및/또는 그의 약학적 허용 염이 포함되는 것으로 의도된다. 달리 구체적으로 언급되지 않으면, 하나의 이성질체에 대한 언급은 가능한 이성질체 중 임의의 것에 적용된다. 이성질체 조성물이 특정되지 않을 경우, 모든 가능한 이성질체가 포함된다.
본 명세서에 개시된 화합물이 올레핀 이중 결합을 함유할 경우, 달리 특정되지 않으면, 그러한 이중 결합은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 모두를 포함하는 것을 의미한다.
"약학적 허용 염"은 예를 들어, 하이드로클로레이트, 포스페이트, 다이포스페이트, 하이드로브로메이트, 설페이트, 설피네이트, 및 니트레이트로부터 선택된 무기산과의 염; 및 예를 들어, 말레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 석시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 2-하이드록시에틸설포네이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 알카노에이트, 예를 들어, 아세테이트로부터 선택된 유기산과의 염, 및 HOOC-(CH2)n-COOH - 여기서 n은 0 내지 4로부터 선택됨 - 와의 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 유사하게, 약학적 허용 양이온의 예는 소듐, 포타슘, 칼슘, 알루미늄, 리튬 및 암모늄을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
또한, 만일 본 명세서에 개시된 화합물이 산 부가염으로서 수득되면, 산 염의 용액을 염기화시킴으로써 유리 염기가 수득될 수 있다. 역으로, 만일 생성물이 유리 염기이면, 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라, 유리 염기를 적합한 유기 용매에서 용해시키고 용액을 산으로 처리함으로써 약학적 허용 부가염과 같은 부가 염이 생성될 수 있다. 당업자는 비독성 약학적 허용 부가염을 제조하기 위하여 과도한 실험없이 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인지할 것이다.
"치료하는", "치료하다" 또는 "치료" 또는 "완화"는 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 화합물 및/또는 있다면, 적어도 하나의 그의 입체이성질체, 및/또는 적어도 하나의 그의 약학적 허용 염을, 예를 들어, 암을 가진, 이를 필요로 하는 것으로 인정된 대상체에게 투여하는 것을 말한다.
용어 "유효량"은 대상체에서 질병 또는 질환을 상기에 정의된 대로 "치료"하기에 효과적인 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 화합물 및/또는 있다면, 적어도 하나의 그의 입체이성질체, 및/또는 적어도 그의 하나의 약학적 허용 염의 양을 말한다.
용어 "약"이 수치값을 수식하기 위해 이용될 경우, 그것은 수치값의 5%의 분산을 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위를 수식하기 위해 이용될 경우, 그것은 하한과 상한을 위한 5%의 분산을 의미한다.
본 발명의 다양한 실시형태가 본 명세서에 개시된다. 각 실시형태에서 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합되어 추가의 본 발명의 실시형태를 제공할 수 있음이 인식될 것이다. 하기의 열거된 실시형태는 본 발명을 대표한다.
실시형태 1. 화학식 I:
[화학식 I]
의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염이 본 발명에서 개시되며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, X1 및 X2는 본 명세서에서 정의된다.
R1은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로시클릴, 아릴, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기로부터 선택되며, 여기서 R1에 대한 선택적 치환기는 D, 할로, -OH, 옥소, CN, N3, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 4-8원 헤테로시클릴, -CO2R7, -C(O)N(R8aR8b), -C(=NR9)N(R8aR8b), -C(O)R7, -SO0-2R10, -SO(=NR9)R10, -SO1-2N(R8aR8b), -N(R8aR8b), -N(R8a)C(O)R10, -N(R8a)C(=NR9)R10, -N(R8a)SO1-2R10, -N(R8c)C(O)N(R8aR8b), -N(R8c)C(=NR9)N(R8aR8b), -N(R8c)SO1-2N(R8aR8b) 및 -N(R8a)CO2R10으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 치환기이며, 여기서 R7, R8a, R8b 및 R8c는 독립적으로 H, 또는 D, 할로, OH, NH2, NHMe 및 NMe2로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며; R9는 H, CN, OH, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; R10은 D, 할로, OH, NH2, NHMe 및 NMe2로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며; 그리고 R1의 동일하거나 인접한 탄소 원자상의 두 치환기는 선택적으로 함께, 포화되거나 방향족일 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5-6원 고리를 형성할 수 있으며, D, Me, 할로, OH, 옥소, C1-C4 알콕시, NH2, C1-C4 알킬아미노 및 다이(C1-C4 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 아릴 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 R2는 D, 할로, -OH, =O, CN, N3, CF3, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 4-8원 헤테로시클릴, -CO2R11, -C(O)N(R12aR12b), -C(=NR13)N(R12a R12b), -C(O)R11, -SO0-2R14, -SO(=NR13)R14, -SO1-2N(R12aR12b), -N(R12aR12b), -N(R12a)C(O)R11, -N(R12a)C(=NR13)R11, -N(R12a)SO1-2R14, -N(R12c)C(O)N(R12aR12b), -N(R12c)C(=NR13)N(R12aR12b), -N(R12c)SO1-2N(R12aR12b) 및 -N(R12a)CO2R14로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기로 선택적으로 치환되며; 여기서 R11, R12a, R12b 및 R12c는 H, 및 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R13은 H, CN, OH, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; R14는 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며;
R3은 H, D 및 F로부터 선택되며;
R4는 H, D, F, 및 D, 할로, -OH, =O, CN, N3, -CO2R15, -C(O)N(R16aR16b), -C(=NR17)N(R16aR16b), -C(O)R15, -SO0-2R18, -SO(=NR17)R18, -SO1-2N(R16aR16b), -N(R16a R16b), -N(R16a)C(O)R15, -N(R16a)C(=NR17)R15, -N(R16a)SO1-2R18, -N(R16c)C(O)N(R16aR16b), -N(R16c)C(=NR17)N(R16aR16b), -N(R16c)SO1-2N(R16aR16b) 및 -N(R16a)CO2R18로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 여기서 R15, R16a, R16b 및 R16c는 H 및 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R17은 H, CN, OH, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; R18은 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며;
R5 및 R6은 H 및 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 고리 구성원으로서 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R5 및 R6에 대한 선택적 치환기는 D, 할로, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기이며;
R2 및 R4는 선택적으로 고리화하여 추가의 C5-C6 시클로알킬 고리 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
R5 및 R6은 선택적으로 고리화하여 C3-C6 시클로알킬 고리, N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유한 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
L1은 결합, -C(R19aR19b)-, -C(O)NR20-, 및 -C(R19aR19b)NR20-으로부터 선택되며, 여기서 R19a, R19b 및 R20은 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 그 각각은 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환되며;
L2는 결합 및 -C(R21aR21b)-로부터 선택되며, 여기서 R21a 및 R21b는 H 및 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2, -OPO3H2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
X1은 CR22a 및 N으로부터 선택되며; 여기서 R22a는 H, 할로, CN 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
X2는 CR22b 및 N으로부터 선택되며; 여기서 R22b는 H, 할로, CN 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
실시형태 2. 실시형태 1에 있어서, X1 및 X2가 N인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
실시형태 3. 실시형태 1에 있어서, X1은 CH이고 X2는 CR22b이며, 여기서 R22b 는 H, 할로, CN 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
실시형태 4. 실시형태 1에 있어서, X1은 N이고 X2는 CR22b이며, 여기서 R22b는 H, 할로, CN 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
실시형태 5. 실시형태 1-4에 있어서, R1은 페닐, 피리딘, 피리돈, 피라진, 피리다진, 피라졸, 트라이아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 푸란, 1,2,5-옥사다이아졸(푸라잔), 및 티오펜으로부터 선택되며, 그 각각은 옥소, D, 할로, CN, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시 및 C3-C6-시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
실시형태 6. 실시형태 1-5에 있어서, R1은 R1a로부터 선택되며, 여기서 R1a는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 테트라하이드로피란, 다이하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 옥세탄, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라하이드로티오피란(티아시클로헥산), 및 테트라하이드로티오푸란(티아시클로펜탄)으로부터 선택되며, 그 각각은 옥소, D, 할로, CN, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, -COOR23, -SO2R24 ,-N(R25aR25b), -N(R25a)C(O)R24, - N(R25a)SO2R24, -N(R25a)COOR24, -CON(R25aR25b) 및 -SO2N(R25aR25b)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 기로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 R23, R25a 및 R25b는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R24는 C1-C4 알킬인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
실시형태 7. 실시형태 1-6 중 어느 것에 있어서, R2는 페닐이고 할로, D, CN, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, -SR26, -SO2R26, -N(R27aR27b), -N(R27a)C(O)R26 및 -SO2N(R27aR27b)로부터 독립적으로 선택된 최대 3개 기로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 R27a 및 R27b는 H, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R26은 C1-C4 알킬인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
실시형태 8. 실시형태 1-7 중 어느 것에 있어서, R2는 티오펜, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진이고, D, 할로, CN, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -SO2R28, -N(R29aR29b), -N(R29a)C(O)R28 및 -SO2N(R29aR29b)로부터 독립적으로 선택된 최대 3개 기로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 R29a 및 R29b는 H, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R28은 C1-C4 알킬인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
실시형태 9. 실시형태 1-8에 있어서, R3은 H이고, L1 및 L2는 결합이며; R4는 메틸 또는 에틸이고 플루오로, 아미노, 하이드록시, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, -OP(O)(OH)2, 메톡시 또는 에톡시로 선택적으로 치환되는, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
실시형태 10. 실시형태 1-8에 있어서, L1 및 L2 는 결합이고; R3 및 R4는 H 또는 D인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
실시형태 11. 실시형태 1-8에 있어서, L1은 -C(O)NH-인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염.
실시형태 12. 실시형태 1에 있어서, 화학식 IA인, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
[화학식 IA]
상기 식에서, R1은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 트라이아진, 피라졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 옥사다이졸, 트라이아졸 또는 티아졸이며, 이들은 D, F, Cl, Br, CN, Me, Et, Pr, i-Pr, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, CH2F, CHF2, CF3, MeO, EtO, i-PrO, PrO, BuO, t-BuO, s-BuO, i-BuO, OCF3, -O(시클로프로필), -(CH2)2OH, -(CH2)2OMe, -(CH2)C(OH)CH2OH, -(CH2)2NHSO2NH2, -C(OH)(CH3)3, -O(CH2)2OH, -O(CH2)2OMe, -O(CH2)C(OH)CH2OH 및 -O(CH2)2NHSO2NH2로부터 독립적으로 선택된 최대 2개 기로 치환될 수 있거나,
R1은 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라하이드로피라닐(예를 들어, 4-테트라하이드로피라닐), 3-옥세타닐, 3- 또는 4- 피페리디닐, 4- 또는 3- 피페리딘-2-오닐, 3- 또는 4-티아시클로펜탄, 3-티아시클로헥산, 3-테트라하이드로푸란, 및 기타와 같은 비-방향족 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 기이며, 여기서 고리 황은 설폭사이드 또는 설폰 산화 상태로 산화될 수 있으며, 그리고 이들 고리의 각각은 D, F, Cl, CN, 아미노, NHMe, NMe2, Me, Et, i-Pr, 시클로프로필, NHSO2Me, NHCOMe, 옥소, OH, OMe, -CH2OH, 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 치환될 수 있으며, 1,4-이치환된 시클로헥실은 위치 1 및 4에 부착된 기 사이에서 시스 또는 트랜스 상대 입체화학, 예를 들어, 이들 기 사이에 트랜스 상대 배향을 가질 수 있으며;
R2는 D, 아미노, 할로, CF3, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -COOR30, -SO2R31, -N(R32aR32b), -N(R32a)C(O)R31, -SO2N(R32aR32b) 및 -N(R32a)SO2R31로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 티에닐이며, 여기서 각각의 R30, R32a 및 R32b는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R31은 C1-C4 알킬이며;
R4는 H, D 및 -CH2R*로부터 선택되고, 여기서 R*은 H,-OH, F, -NH2, -NHMe, -NMe2, -OP(O)(OH)2 및 -OMe로부터 선택되며;
R5 및 R6은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R5 및 R6에 대한 선택적 치환기는 D, 할로, -OH, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기이며; 여기서 R5 및 R6은 선택적으로 고리화되어 C3-C6 시클로알킬 고리 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
R22b는 H, 할로, 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
실시형태 13. 실시형태 1에 있어서, 화학식 IB인 화합물:
[화학식 IB]
상기 식에서, R1, R2, R5, R6 및 R22b 는 실시형태 12에서 정의된 바대로이다.
실시형태 14. 실시형태 1에 있어서, 화학식 IC인 화합물:
[화학식 IC]
상기 식에서, R33은 H, D 및 -CH2R*로부터 선택되며, 여기서 R*은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
R34는 H, D 및 -CH2R*로부터 선택되며, 여기서 R*은 H,-OH, F, -NH2, -NHMe, -NMe2, -OP(O)(OH)2 및 -OMe로부터 선택되며;
Z는 O 또는 2H이며;
R1, R2, R5, R6 및 R22b는 실시형태 12에서 정의된 대로이다.
실시형태 15. 실시형태 1에 있어서, 화학식 ID인 화합물:
[화학식 ID]
상기 식에서, R35 및 R36은 H, F, CN, -CF3, OMe, OCF3, SMe 및 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택된 선택적 치환된 기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 선택적 치환기는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기이며;
Z1 및 Z2는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되며;
R1, R5, R6 및 R22b는 실시형태 12에서 정의된 대로이다.
실시형태 16. 실시형태 12-15 중 어느 하나에 있어서, R1이 하기로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 약학적 허용 염:
상기 식에서, 각각의 R1A는 H, Me, Et, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, t-부틸, sec-부틸, 이소부틸, CH2F, CF2H 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되며; R1B, R1C 및 R1D는 H, Me, Et, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, t-부틸, sec-부틸, 이소부틸, CH2F, CF2H, CF3, MeO, EtO, PrO, i-PrO, c-PrO, BuO, t-BuO, s-BuO, i-BuO, OCF3, c-PrO, Me3(OH)C-, CN, Cl 및 F로부터 독립적으로 선택된다.
실시형태 17. 실시형태 1에 있어서, 하기의 화합물 및 그의 약학적 허용 염으로부터 선택되는 화합물:
6,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-5-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
5-(3-클로로벤질)-6,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-((4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-((2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-((3-(트라이플루오로메틸)이소옥사졸-5-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
(R)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
(S)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
(R)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
(S)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
(S)-5-(1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아세트아미드,
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)프로판아미드,
2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)-N-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)아세트아미드, 및
(S)-5-(2-((1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온.
실시형태 18. 적어도 하나의 약학적 허용 부형제와 혼합된 실시형태 1-17 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
실시형태 19. 실시형태 18에 있어서, 치료 공동-제제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
실시형태 20. 실시형태 19에 있어서, 치료 공동-제제는 항암 화합물, 진통제 및 항염증 화합물로부터 선택되는 약학 조성물.
실시형태 21. 실시형태 1-17 중 어느 것의 화합물 또는 실시형태 18-20 중 어느 것의 약학 조성물의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
실시형태 22. 실시형태 21에 있어서, 암은 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 결장암, 상피 암종, 소포 암종, 비뇨생식기 암, 교모세포종, 두경부암, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 간암, 두경부암, 신장암, 소세포 또는 비소세포 폐암과 같은 폐암, AML 또는 CML과 같은 백혈병, 다발성 골수종, 림프 질환, 흑색종을 비롯한 피부암, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 고환암 및 갑상선암으로부터 선택되는 방법.
실시형태 23. 의약으로서의 용도를 위한 실시형태 1-17 중 어느 하나의 화합물.
실시형태 24. 암의 치료를 위한 의약의 제조에서 실시 형태 1 내지 17 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염의 용도; 또는 특히 실시형태 22에서 명명된 것과 같은 암의 치료를 위한 의약에서 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염의 용도.
실시형태 25. 실시형태 1-17 중 어느 것의 화합물 또는 실시형태 18-20 중 어느 것의 약학 조성물 및/또는 본 명세서에 개시된 그의 약학적 허용 염의 치료적 유효량 및 약학적 허용 담체를 염증성 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 염증성 질병은 류마티스 관절염, 건선 또는 습진으로부터 선택되는, 환자에서 염증성 질병을 치료하는 방법.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서 그리고 상기에 개시된 다른 실시형태에서, X1은 예를 들어, N이고 X2는 CR22b이며, 여기서 R22b는 H, 할로, 또는 C1-C4 알킬이다. 일 실시형태에서, R22b는 H 또는 CH3이다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서 그리고 상기에 개시된 다른 실시형태에서, L1 및 L2는 예를 들어, 결합이거나; 또는 L1은 -C(O)NH-이고 L2는 -CH(CH2R34)-이며, 여기서 R34는 H, D 및 -CH2R*로부터 선택되고, 여기서 R*은 H,-OH, F, -NH2, -NHMe, -NMe2, -OP(O)(OH)2 및 -OMe로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물의 일부 실시형태에서 그리고 상기에 개시된 다른 실시형태에서, R5 및 Rs은 독립적으로 H, CH3, 또는 메톡시메틸이며; R5 및 R6은 예를 들어, 둘 모두 메틸이거나 또는 각각 H 및 메톡시메틸이다.
전술한 실시형태 중 일부에서, R3 및 R4 중 적어도 하나는 수소이거나, 또는 R21a 및 R21b 중 적어도 하나는 수소이고(예를 들어, 본 명세서에 개시된 화학식 -CHR*-의 기를 형성함), 키랄 중심을 함유하며; 이들 실시형태 중 일부에서, 그것은 이 입체화학: 을 가지며, 예를 들어, R*은 -CH3, -CH2OH, -CH2NH2, -CH2NHMe, -CH2NMe2,- CH2F, -CH2OMe, -CH(OH)Me, -CH2OP(O)(H)2 또는 -CH(OH)CH2OH이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물은 나타난 키랄 형태를 그의 거울상이성질체에 비하여 과량으로 가지며, 따라서 화합물은 광학적으로 활성이다. 예를 들어, 본 발명의 그러한 화합물은 실질적으로 반대 거울상이성질체가 없으며, 즉, 화합물의 적어도 95%가 상기에 나타난 키랄성을 가진다.
전술한 화합물의 일부 실시형태에서, R2는 후술한 대로 선택적으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며, 일반적으로 R2는 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 및 피리미디닐로부터 선택된 선택적으로 치환된 기이다. 예를 들어, R2는 치환된 페닐 및 피리디닐이다.
R2는 종종 상기에 개시된 실시형태를 위해 개시된 것들로부터 선택된 적어도 하나의 기로 치환된다. 일부 실시형태에서, R2는 비치환되거나 할로(F, Cl, Br 또는 I), 메틸, 메톡시, -SMe, 메틸설포닐, 시아노, 및 시클로프로필로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 치환되는, 페닐, 3-티에닐, 2-티아졸릴, 2-피리디닐, 3-피리디닐, 또는 4-피리디닐이다. 일부 실시형태에서, R2는 페닐이고 F, Cl, Br, I, SMe, CH2F, CHF2, CF3, 또는 메틸설포닐로 부착된 L2에 대하여 메타 위치에서 적어도 하나의 위치에서 치환된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I에서 구조의 -C(R3R4)-L1-L2-R2 부분은 하기 화학식을 가진다:
상기 식에서, R*은 H, CH3, CH2OH, CH2NH2, CH2NHMe, CH2NMe2, CH2OMe, CFH2, CF2H, CF3, 또는 CH2OP(O)(OH)2이고; R2A 및 R2B는 H, F, Cl, Br, I, CN, SO2Me, Me, OMe, CFH2, CF2H, CF3, 및 SMe로부터 독립적으로 선택된다.
이들 실시형태에서, R2A 및 R2B 중 적어도 하나는 전형적으로 H가 아닌 다른 것이며, 예를 들어, R2A 및 R2B 중 적어도 하나는 할로, 예컨대 F, Cl, Br, I 또는 CF3이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I에서 구조의 -C(R3R4)-L1-L2-R2 부분은 하기 화학식을 가진다:
상기 식에서, R*은 H, CH3, CH2OH, CH2NH2, CH2NHMe, CH2NMe2, CH2OMe, CFH2, CF2H, CF3, 또는 CH2OP(O)(OH)2이고; R3A 및 R3C는 H, F, Cl, Br, I, CN, SO2Me, Me, OMe, CH2F, CF2H, CF3, 및 SMe로부터 독립적으로 선택된다.
이들 실시형태에서, R3A 및 R3C 중 적어도 하나는 전형적으로 H가 아닌 다른 것이며, 예를 들어, R3A 및 R3C 중 적어도 하나는 F, Cl, Br, I 또는 CF3와 같은 할로이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I에서 구조의 -C(R3R4)-L1-L2-R2 부분은 하기 화학식을 가진다:
상기 식에서, R*은 H, CH3, CH2OH, CH2NH2, CH2NHMe, CH2NMe2, CH2OMe, CFH2, CF2H, CF3, 또는 CH2OP(O)(OH)2이고; R4A 및 R4B는 H, F, Cl, Br, I, CN, -SO2Me, Me, OMe, OCF3, CFH2, CF2H, CF3, 및 SMe로부터 독립적으로 선택된다.
이들 실시형태에서, R4A 및 R4B 중 적어도 하나는 전형적으로 H가 아닌 다른 것이며, 예를 들어, R4A 및 R4B 중 적어도 하나는 CF3이다.
일부 실시형태에서, 화학식 I에서 구조의 -C(R3R4)-L1-L2-R2 부분은 하기 화학식을 가진다:
상기 식에서, R*은 H, CH3, CH2F, CHF2 또는 CF3이고; R**은 H, CH3, CH2OH, CH2NH2, CH2NHMe, CH2NMe2, CH2OMe, CFH2, CF2H, CF3, 또는 CH2OP(O)(OH)2이며; R2는 이전 실시형태에서 정의된 대로이다.
본 발명은 또한 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물, 및/또는 그의 약학적 허용 염, 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물을 개시한다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염의 유효량과 단백질 Erk를 접촉시키는 단계를 포함하는, ERK의 활성을 억제하는 방법을 추가로 개시한다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염의 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 것으로 인정되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 ERK의 억제에 의해 치료가능한 질병을 치료하는 방법을 추가로 개시한다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 Erk의 억제에 의해 치료가능한 질병을 치료를 필요로 하는 것으로 인정되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 Erk의 억제에 의해 치료가능한 질병을 치료하는 방법을 추가로 개시한다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 것으로 인정되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 암을 치료하는 방법을 추가로 개시한다. 일부 실시형태에서, 암은 결장암, 위암, 백혈병, 림프종, 흑색종 또는 췌장암이다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물의 유효량을 염증성 질병의 치료를 필요로 하는 것으로 인정되는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 염증성 질병을 치료하는 방법을 추가로 개시한다. 일부 실시형태에서, 염증성 질병은 류마티스 관절염, 건선 또는 습진이다.
본 발명은 암 또는 염증성 질병과 같은, Erk의 억제에 응답성인 질병을 치료하기 위한 의약의 제조에서 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염의 용도를 추가로 개시한다. 일부 실시형태에서, 암은 결장암, 위암, 백혈병, 림프종, 흑색종 또는 췌장암이다. 일부 실시형태에서, 염증성 질병은 류마티스 관절염, 건선 또는 습진이다.
화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물은, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 경로는 구체적인 대상, 및 활성 성분이 투여되는 병태의 특성과 심각성에 의존할 것임에도 불구하고, 경구로, 국소적으로, 직장으로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 또는 이식된 저장소를 통해서와 같은 다양한 공지의 방식으로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 병변내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 본 명세서에 개시된 조성물은 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있으며 당업계에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염은 캡슐, 정제, 트로키, 당제, 과립 및 분말과 같은 고형 제형으로 또는 엘릭시르, 시럽, 에멀젼, 분산액 및 현탁액과 같은 액체 제형으로 경구로 투여될 수 있다. 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염은 또한 분산액, 현탁액 또는 용액과 같은 멸균 액체 제형으로 비경구로 투여될 수 있다. 또한 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염을 투여하기 위해 사용될 수 있는 다른 제형은 연고, 크림, 드롭, 국소 투여를 위한 경피 패치 또는 분말, 눈 투여를 위한 안과 용액 또는 현탁액 형태, 즉, 점안액, 흡입 또는 비내 투여를 위한 에어로졸 스프레이 또는 분말 조성물, 또는 직장 또는 질 투여를 위한 크림, 연고, 스프레이 또는 좌약을 포함한다.
화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염 및 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 및 기타와 같은 분말 담체를 함유하는 젤라틴 캡슐이 또한 사용될 수 있다. 압축 정제를 제조하기 위하여 유사한 희석제가 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 모두가 기간에 걸친 의약의 연속 방출을 제공하기 위하여 서방성 제품으로 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의의 불쾌한 맛을 차단하고 공기로부터 정제를 보호하기 위하여 당 코팅되거나 필름 코팅되거나, 또는 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 제형은 환자 순응도를 증가시키기 위하여 착색 및 착향 제제로부터 선택된 적어도 하나의 제제를 추가로 포함할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스(글루코스) 및 관련 당 용액 및 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액을 위한 적합한 담체의 예일 수 있다. 비경구 투여를 위한 용액은 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 화합물의 수용성 염, 적어도 하나의 적합한 안정화제 및 필요하면, 적어도 하나의 버퍼 물질을 포함할 수 있다. 단독이거나 조합된, 소듐 바이설파이트, 소듐 설파이트 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 적합한 안정화제의 예일 수 있다. 시트르산 및 그의 염 및 소듐 EDTA가 또한 적합한 안정화제의 예로서 사용될 수 있다. 또한, 비경구 용액은 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸- 및 프로필파라벤, 및 클로로부탄올로부터 선택된 적어도 하나의 방부제를 추가로 포함할 수 있다.
약학적 허용 담체는 예를 들어, 약학 조성물의 활성 성분과 양립성이며(그리고 일부 실시형태에서, 활성 성분을 안정화할 수 있으며) 치료될 대상체에게 유해하지 않은 담체로부터 선택된다. 예를 들어, 시클로덱스트린(본 명세서에 개시된 적어도 하나의 화합물 및/또는 적어도 하나의 약학적 허용 염과 특이적이고 더욱 가용성인 복합체를 형성할 수 있음)과 같은 가용화제가 활성 성분의 전달을 위한 약학적 부형제로서 이용될 수 있다. 다른 담체의 예는 콜로이드 실리콘 다이옥사이드, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스, 소듐 라우릴 설페이트, 및 안료, 예를 들어, D&C Yellow # 10을 포함한다. 적합한 약학적 허용 담체는 당업계의 표준 참고서인 Remington's Pharmaceutical Sciences, A. Osol에 개시된다.
화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염은 생체내 분석에 의해 암 치료에서의 효능에 대해 검사될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염은 암을 가진 동물(예를 들어, 마우스 모델)에게 투여될 수 있고 그 치료 효과가 평가될 수 있다. 그러한 테스트 중 하나 이상에서의 긍정적 결과는 과학적 지식의 보고를 증가시키기에 충분하며 따라서 테스트된 화합물 및/또는 염의 실제적 유용성을 입증하기에 충분하다. 결과에 기초하여, 인간과 같은 동물을 위한 적절한 투여량 범위 및 투여 경로가 또한 결정될 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염은 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제공의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염은 또한 제형화될 수 있는 분말로서 전달될 수 있으며, 분말 조성물은 통기 분말 흡입기 장치의 도움으로 흡입될 수 있다. 흡입을 위한 한 가지 예시적인 전달 시스템은 계량된 용량 흡입(MDI) 에어로졸일 수 있으며, 이것은 예를 들어, 플루오로카본 및 하이드로카본으로부터 선택된 적어도 하나의 적합한 추진체내의 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염의 현탁액 또는 용액으로서 제형화될 수 있다.
눈의 투여를 위하여, 화합물이 눈의 각막 및 내부 영역에 침투하도록 하기에 충분한 기간동안 눈 표면과 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염이 접촉하여 유지되도록, 안과 제제가 적절한 안과 비히클내의 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염의 용액 또는 현탁액의 적절한 중량 백분율로 제형화될 수 있다.
화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염의 투여를 위한 유용한 약학적 제형은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 정제, 비경구 주사제 및 경구 현탁액을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
투여되는 투여량은 수용체의 연령, 건강 및 중량, 질병의 정도, 만일 있다면 공존하는 치료의 타입, 치료의 빈도 및 원하는 효과의 특성과 같은 인자들에 의존할 것이다. 일반적으로, 활성 성분의 일일 투여량은 예를 들어, 0.1 내지 2000 밀리그램/일로 변할 수 있다. 예를 들어, 하루에 한번 또는 여러번 10-500 밀리그램이 원하는 효과를 얻기 위하여 효과적일 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염은 캡슐내에 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 mg의 양으로 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 표준 2-조각 경질 젤라틴 캡슐 각각을 예를 들어, 100 밀리그램의 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염 분말, 150 밀리그램의 락토스, 50 밀리그램의 셀룰로스 및 6 밀리그램의 마그네슘 스테아레이트로 충전함으로써 많은 단위 캡슐이 제조될 수 있다.
일부 실시형태에서, 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염과 대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 소화가능 오일의 혼합물이 제조되고 양변위 펌프에 의해 젤라틴내로 주입되어 75 또는 100 밀리그램의 활성 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 형성할 수 있다. 캡슐은 세척되고 건조된다.
일부 실시형태에서, 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염은 정제내에 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500 mg의 양으로 존재할 수 있다.
일부 실시형태에서, 투여량 단위가 예를 들어, 100 밀리그램의 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염, 0.2 밀리그램의 콜로이드 실리콘 다이옥사이드, 5 밀리그램의 마그네슘 스테아레이트, 275 밀리그램의 미세결정질 셀룰로스, 11 밀리그램의 전분 및 98.8 밀리그램의 락토스를 포함하도록 통상적인 절차에 의해 많은 정제가 제조될 수 있다. 예를 들어, 적절한 코팅이 좋은 맛을 증가시키거나 흡수를 지연시키기 위하여 적용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 주사에 의한 투여를 위해 적합한 비경구 조성물은 10 부피%의 프로필렌 글리콜에서 1.5 중량%의 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염을 교반시킴으로써 제조될 수 있다. 용액은 주사를 위해 물을 이용하여 예상 부피로 만들어지고 멸균된다.
일부 실시형태에서, 경구 투여를 위하여 수성 현탁액이 제조될 수 있다. 예를 들어, 100 밀리그램의 미분된 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염, 100 밀리그램의 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 5 밀리그램의 소듐 벤조에이트, 1.0 그램의 솔비톨 용액, U.S.P., 및 0.025 밀리리터의 바닐린을 포함하는 수성 현탁액 각 5 밀리리터가 이용될 수 있다.
화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염이 단계적으로 또는 적어도 하나의 다른 치료제와 함께 투여될 경우에 동일한 제형이 일반적으로 사용될 수 있다. 약물이 물리적 조합으로 투여될 경우, 제형 및 투여 경로는 조합된 약물의 양립가능성에 따라 선택되어야 한다. 따라서, 용어 "공동-투여"는 적어도 두 제제의 동시 또는 순차적 투여 또는 대안적으로는 적어도 두 활성 성분의 고정 용량 조합으로서 투여를 포함하는 것으로 이해된다.
화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물 및/또는 그의 약학적 허용 염은 단독 활성 성분으로서 또는 예를 들어, 결장암, 위암, 백혈병, 림프종, 흑색종 및 췌장암을 비롯한 암과 같은 타겟 질병을 환자에서 치료하기 위하여 유용한 것으로 알려진 다른 활성 성분으로부터 선택된 적어도 하나의 제2 활성 성분과 조합되어 투여될 수 있다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 본 발명의 주어진 화합물을 위해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배열 중 임의의 것을 말하며 기하 이성질체를 포함한다. 치환기는 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있음이 이해된다. 용어 "키랄"은 그들의 거울상 파트너상에 겹쳐질 수 없는 특성을 가진 분자를 말하는 한편, 용어 "어키랄(achiral)"은 그들의 거울상 파트너상에 겹쳐질 수 있는 분자를 말한다. 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로의 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체 쌍이다. 거울상이성질체 쌍의 1:1 혼합물이 "라세믹" 혼합물이다. 이 용어는 적절할 경우 라세믹 혼합물을 나타내기 위해 이용된다. "부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 Cahn-lngold-Prelog lR-SJ 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체일 경우, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S에 의해 특정될 수 있다. 절대 배열이 미지인 분해된 화합물은 소듐 D 라인의 파장에서 그들이 평면 편광을 회전시키는 방향(우선성- 또는 좌선성)에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 본 명세서에 개시된 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하며 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학면에서 (R)- 또는 (S)- 로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 형성할 수 있다.
출발 물질 및 합성 절차의 선택에 따라, 화합물은 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있으며, 예를 들어, 순수한 광학 이성질체로서 또는 비대칭 탄소 원자의 수에 따라, 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물과 같은 이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세믹 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯한 모든 그러한 가능한 이성질체를 포함한다. 광학적 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 이용하여 제조되거나, 또는 통상적인 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 만일 화합물이 이중 결합을 함유하면, 치환기는 달리 특정되지 않으면 E 또는 Z 배열일 수 있다. 만일 화합물이 이-치환된 시클로알킬을 함유하면, 시클로알킬 치환기는 달리 특정되지 않으면 시스- 또는 트랜스-배열을 가질 수 있다. 모든 호변체 형태 또한 포함된다.
많은 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가 또는 염기 부가 염을 말한다. "염"은 특히 "약학적 허용 염"을 포함한다. 용어 "약학적 허용 염"은 본 발명의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하며 전형적으로 생물학적으로 또는 다르게 비바람직하지 않은 염을 말한다.
약학적 허용 산 부가 염은 무기 산 및 유기 산으로 형성될 수 있으며, 예를 들어, 아세테이트, 아디페이트, 알루미늄, 아스코르베이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 캄포르설포네이트, 카프로에이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 클로로프로케인, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에데테이트, 칼슘 에데테이트, 에탄다이설포네이트, 에틸설포네이트, 에틸렌 다이아민, 푸마레이트, 갈락타레이트(뮤케이트), 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 헥실 리솔시네이트, 히푸레이트, 하이드로이오다이드/이오다이드, 하이드록시나프토에이트(크시나포에이트), 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴설페이트, 리튬, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트/하이드로젠 포스페이트/다이하이드로젠 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로케인, 프로피오네이트, 살리실레이트, 세바케이트, 스테아레이트, 수바세테이트, 석시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 탄네이트, 타르트레이트, 바이타르트레이트, 토실레이트, 트라이페닐아세테이트, 및 트라이플루오로아세테이트 염이 있다. 추가의 적합한 염의 목록은 예를 들어, REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION, AND USE, by Stahl and Wermuth(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)에서 찾을 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어, 하이드로클로르산, 하이드로브롬산, 황산, 질산, 인산 및 기타를 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 트라이플루오로아세트산, 설포살리실산 및 기타를 포함한다.
약학적 허용 염기 부가 염은 무기 또는 유기 염기로 형성될 수 있으며 무기 또는 유기 반대이온을 가질 수 있다.
그러한 염기 염을 위한 무기 반대이온은 예를 들어, 암모늄염 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 일부 실시형태에서, 반대이온은 소듐, 포타슘, 암모늄, 1-4개의 C1-C4 알킬기를 가진 알킬암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 선택되며; 특히 적합한 염은 암모늄, 포타슘, 소듐, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는 예를 들어, 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 및 기타를 포함한다. 적합한 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 다이에탄올아민, 다이에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 약학적 허용 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 그러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학양론적 양의 적절한 염기(예를 들어, Na, Ca, Mg, 또는 K 하이드로사이드, 카보네이트, 바이카보네이트 또는 기타)와 반응시킴으로써, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학양론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 그러한 반응은 전형적으로 물에서 또는 유기 용매에서, 또는 그 둘의 혼합물에서 수행된다. 일반적으로, 실시가능할 경우, 에테르, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 클로로포름, 다이클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질의 사용이 바람직하다.
본 발명에서 제공된 임의의 화학식은 화합물의 동위원소 농축되거나 표지된 형태뿐만 아니라 비표지된 형태(즉, 모든 원자가 천연 동위원소 존재도로 존재하며 동위원소 농축되지 않은 화합물)를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 농축되거나 표지된 화합물은, 화합물의 적어도 하나의 원자가 자연적으로 발생하는 원자 질량 또는 원자 질량 분포와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 가진 동일한 원소의 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는, 본 발명에서 제공된 화학식에 의해 도시된 구조를 가진다. 본 발명의 농축되거나 표지된 화합물내로 통합될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36CI, 125I를 포함한다. 본 발명은 본 명세서에서 정의된 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어, 3H 및 14C와 같은 방사성 동위원소 또는 2H 및 13C와 같은 비-방사성 동위원소가 이들 동위원소의 천연 존재도보다 유의하게 높은 수준으로 존재하는 것들을 포함한다. 이들 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구(14C 이용), 반응 동력학 연구(예를 들어, 2H 또는 3H 이용), 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 비롯한 양전자 단층 촬영(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)과 같은 검출 또는 영상화 기술에서, 또는 환자의 방사성 치료에서 유용하다. 구체적으로, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해 또는 이전에 이용된 비표지 시약 대신 적절한 동위원소-표지 시약을 이용하여 첨부의 실시예 및 제조에서 개시된 것과 유사한 과정에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 중동위원소, 특히 중수소(즉, 2H 또는 D)를 이용한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로부터 야기되는 소정의 치료 이득을 제공할 수 있다. 이 문맥에서 중수소는 만일 그것이 천연 동위원소 존재도의 수준보다 실질적으로 높게 통합되면 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주됨이 이해된다. 본 발명은 화합물의 동위원소 농축 버전, 예를 들어, 비-중수소화 버전뿐만 아니라 중수소화 버전을 포함한다. 중수소화 버전은 단일 부위에서 또는 다수 부위에서 중수소화될 수 있다.
동위원소-농축 화합물에서 그러한 동위원소, 특히 중수소의 통합 정도는 동위원소 농축 인자에 의해 정의될 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때 용어 "동위원소 농축 인자"는 샘플내의 특정 동위원소의 동위원소 존재도와 비농축 샘플내의 동위원소의 천연 존재도 사이의 비를 의미한다. 만일 본 발명의 화합물의 치환기가 중수소로 나타내지면, 그러한 화합물은 각 지정된 중수소 원자를 위해 적어도 3500(각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 통합), 적어도 4000(60% 중수소 통합), 적어도 4500(67.5% 중수소 통합), 적어도 5000(75% 중수소 통합), 적어도 5500(82.5% 중수소 통합), 적어도 6000(90% 중수소 통합), 적어도 6333.3(95% 중수소 통합), 적어도 6466.7(97% 중수소 통합), 적어도 6600(99% 중수소 통합), 또는 적어도 6633.3(99.5% 중수소 통합)의 동위원소 농축 인자를 가진다.
본 발명에 따른 약학적 허용 용매화물은 결정화의 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어, D2O, d6-아세톤, d6-DMSO, 및 비농축 용매를 가진 용매화물을 포함한다.
수소 결합을 위한 공여체 및/또는 수용체로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물은 적합한 공동-결정 형성자와 공동-결정을 형성할 수 있다. 이들 공동-결정은 공지의 공동-결정 형성 절차에 의해, 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 그러한 절차는 연마, 가열, 공동-승화, 공동-용융 또는 용액에서 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물을 결정화 조건하에서 공동-결정 형성자와 접촉시키고 그렇게 형성된 공동-결정 분리하는 것을 포함한다. 적합한 공동-결정 형성자는 WO2004078163호에 개시된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 화학식 I(예를 들어, 화학식 IA, IB, IC 및 ID)의 화합물을 포함하는 공동-결정을 추가로 제공한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "약학적 허용 담체"는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 방부제(예를 들어, 항균제, 항진균제), 등장제, 흡수 지연제, 염, 방부제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 활택제, 감미제, 착향제, 염료 및 기타 그리고 그 조합을 포함하며, 당업자에게 알려져 있다(예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329 참고). 임의의 통상적인 담체가 활성 성분과 비양립성인 경우를 제외하고, 치료 또는 약학 조성물에서 그의 사용이 고려된다.
본 발명의 화합물에 있어서의 용어 "치료적 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어, 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제를 유발하거나, 또는 증상을 개선시키거나, 병태를 완화시키거나, 질병 진행을 늦추거나 지연시키거나, 또는 질병을 방지할 본 발명의 화합물의 양을 말한다. 하나의 비제한적 실시형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 대상체에게 투여될 때, (1) (i) ERK1/2와 같은 키나아제에 의해 매개되거나 (ii) ERK1/2와 같은 키나아제의 활성과 연관되거나, 또는 (iii) ERK1/2의 활성(정상적 또는 비정상적)을 특징으로 하는 병태, 또는 질환 또는 질병을 적어도 부분적으로 완화, 억제, 방지 및/또는 개선시키거나; 또는 (2) ERK1/2의 활성을 감소시키거나 억제하거나 또는 (3) ERK1/2의 발현을 감소시키거나 억제하기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
다른 비제한적인 실시형태에서, 용어 "치료적 유효량"은 세포, 또는 조직 또는 비세포 생물학적 재료 또는 배지에 투여될 경우, ERK1/2의 활성을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하거나, 또는 ERK1/2의 발현을 적어도 부분적으로 감소 또는 억제하기에 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "대상체"는 동물을 말한다. 전형적으로, 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들어, 영장류(예를 들어, 남성 또는 여성 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 및 기타를 말한다. 일부 실시형태에서, 대상체는 영장류이다. 구체적 실시형태, 대상체는 인간이다.
본 명세서에서 사용될 때, 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 병태, 활성, 효과, 증상 또는 질환 또는 질병의 감소 또는 억제, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기준 활성의 유의한 감소를 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 임의의 질병 또는 질환을 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는 일 실시형태에서, 질병 또는 질환을 개선하는 것(즉, 질병 또는 그의 임상 증상 중 적어도 하나의 발생을 늦추거나 중지시키거나 감소시키는 것)을 말한다. 다른 실시형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 구별될 수 없는 것을 비롯한 적어도 하나의 신체적 파라미터를 완화시키거나 개선하는 것을 말한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환을 신체적으로(예를 들어, 구별가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 신체적 파라미터의 안정화), 또는 둘 모두로 조절하는 것을 말한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환의 발생 또는 진행을 지연시키는 것을 말한다.
본 명세서에서 사용될 때, 대상체는 만일 그러한 대상체가 그러한 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에서 이득을 볼 것으로 예상된다면 치료를 "필요로 하는" 것이다.
본 명세서에서 사용될 때, 본 발명의 문맥에서(특히 청구범위의 문맥에서) 사용되는 용어 "a", "an", "the" 및 유사한 용어는 본 명세서에서 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않으면 단수 및 복수 둘 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 개시된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 나타내거나 문맥에 의해 명백하게 모순되지 않으면 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 발명에서 제공되는 임의의 그리고 모든 예 또는 예시적 언어(예를 들어, "과 같은")의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 보여주기 위한 것이며 청구된 본 발명의 범위에 대해 제한을 가하지 않는다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자(예를 들어, 탄소 또는 기타)는 라세믹 또는 거울상이성질체적으로 농축되어, 예를 들어, (R)-,(S)- 또는 (R,S)- 배열로 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배열의 적어도 50 % 거울상이성질체 과량, 적어도 60 % 거울상이성질체 과량, 적어도 70 % 거울상이성질체 과량, 적어도 80 % 거울상이성질체 과량, 적어도 90 % 거울상이성질체 과량, 적어도 95 % 거울상이성질체 과량, 또는 적어도 99 % 거울상이성질체 과량을 가지며; 즉, 광학적 활성 화합물의 경우, 그것은 종종 예를 들어, 다른 거울상이성질체의 실질적 배제까지 하나의 거울상이성질체를 이용하는 것이다. 탄소-탄소 이중결합을 가진 원자에서의 치환기는 가능한 경우, 시스-(Z)- 또는 트랜스-(E)- 형태로 존재할 수 있으며, 달리 나타내지 않으면 둘 모두가 본 발명에 포함된다.
따라서, 본 명세서에서 사용될 때 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 또는 호변체 중 하나의 형태 또는 그 혼합물, 예를 들어, 실질적으로 순수한 기하(시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체(거울상체), 라세미체 또는 그 혼합물일 수 있다. 본 명세서에서 사용될 때 "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 다른 이성질체가 없는"은 생성물이 바람직한 이성질체의 양에 비하여 중량 기준으로 5% 미만 그리고 예를 들어, 2% 미만의 다른 이성질체를 함유함을 의미한다.
임의의 생성된 이성질체 혼합물은 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분획 결정화에 의해, 구성요소의 물리화학적 차이를 기초로 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성 라세미체는 공지 방법에 의해, 예를 들어, 광학적 활성 산 또는 염기로 수득된, 그의 부분입체이성질체 염의 분리 및 광학적 활성 산성 또는 염기성 화합물의 방출에 의해, 광학 거울상체로 분해될 수 있다. 구체적으로, 광학적 활성 산, 예를 들어, 타르타르산, 다이벤조일 타르타르산, 다이아세틸 타르타르산, 다이-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산, 또는 캄포르-10-설폰산으로 형성된 염의 분획 결정화에 의해, 본 발명의 화합물을 그들의 광학적 거울상체로 분해하기 위하여 염기성 모이어티가 이용될 수 있다. 라세믹 생성물은 또한 키랄 크로마토그래피, 예를 들어, 키랄 흡착제를 이용한 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
또한, 그들의 염을 비롯한 본 발명의 화합물은 또한 그들의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그들의 결정화를 위해 사용된 다른 용매를 포함한다. 본 발명의 화합물은 내재적으로 또는 설계에 의해 약학적 허용 용매(물 포함)와 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서, 본 발명은 용매화된 및 비용매화된 형태 둘 모두를 포함하는 것을 의도한다. 용어 "용매화물"은 하나 이상의 용매 분자와 본 발명의 화합물(그의 약학적 허용 염 포함)의 분자 복합체를 말한다. 그러한 용매 분자는 약학 분야에서 일반적으로 사용되는 것들이며, 이것은 수용체에게 무해한 것으로 알려져 있으며, 예를 들어, 물, 에탄올 및 기타가 있다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 말한다.
화학식 I의 화합물은 도식 1에 나타난 일반적 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온(1)은 THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매에서 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 헥사메틸다이실라지드와 같은 적합한 염기와 반응시킴으로써 화합물 2로 N-알킬화되어 화합물 3을 형성할 수 있다. 화합물 3 및 화합물 4의 커플링은 팔라듐 촉매된 화학을 이용하여 수행될 수 있으며, 화합물 3을 보론산 또는 피나콜 에스테르로 전환한 후 잘 알려진 팔라듐-보조 조건하에서 화합물 4와 후속 반응시켜 화학식 5의 화합물을 형성한다. 대안적으로, 화합물 4의 Z1이 보론산 또는 피나콜 에스테르로 전환되고 이것은 이어서 유사한 팔라듐 촉매된 화학하에서 화합물 3과 반응하여 화합물 5를 형성할 수 있다. 팔라듐-보조 조건하에서 아민 6과 화합물 5의 반응은 화학식 I의 화합물인 화학식 7의 화합물을 형성한다.
도식 1
중간체 5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온 1은 당업자에게 알려진 많은 방법에 의해 제조될 수 있다. 도식 2는 2가지 일반적인 합성 방법을 보여준다. 쉽게 이용가능한 다이브로모티오펜카르복실산(8)은 저온하에서 n-부틸리튬 또는 이소프로필마그네슘 클로라이드와 같은 알킬 금속과 반응되며 생성된 이음이온은 화합물 9와 반응하여 알콜을 형성하고 이것은 그 후 승온에서 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 황산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 촉매에 의해 촉매되어 락톤 10으로 고리화된다. 락탐 1로의 10의 전환은 고온에서 암모니아를 이용하여 이루어질 수 있다. 대안적으로, 티오펜-3-카르복실산 11은 앞서 개시된 동일한 방법을 이용하여 화합물 13으로 전환될 수 있다. 화합물 13은 아세토니트릴 또는 아세트산과 같은 적합한 용매에서 NBS 또는 Br2와 같은 적합한 브롬화 시약과의 반응에 의해 브로마이드 1로 전환된다.
도식 2
일부 경우에 도식 3 및 4가 화학식 IA의 화합물의 제조를 보여주지만, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, L1 및 L2가 화학식 I에 의해 포괄되는 다른 옵션인 적합한 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법은 필요한 중간체 1, 2 및 4를 제조하기 위한 많은 공지 방법을 고려할 때 당업자에게 쉽게 자명하며, 따라서 그 방법은 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X1, X2, L1 및 L2의 다른 실시형태를 가진 화합물의 제조에 동등하게 적용가능하다.
도식 3
도식 3은 화학식 IA의 화합물의 한 가지 합성 방법을 보여준다. 중간체 1은THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매에서 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 헥사메틸다이실라지드와 같은 적합한 염기와 반응시킴으로써 화합물 14로 N-알킬화되어 화합물 15를 형성한다. 보론산 피나콜 에스테르로 16으로의 화합물 15의 전환은 잘 알려진 팔라듐-보조 조건하에서 팔라듐 촉매된 화학을 이용하여 수행된다. 보론산 피나콜 에스테르 16 및 화합물 17의 커플링은 팔라듐 촉매된 화학을 이용하여 수행되어 화합물 18을 제공할 수 있다. 팔라듐-보조 조건하에서 아민 15와 화합물 18의 반응은 화학식 IA의 화합물인 화학식 19의 화합물을 형성한다.
도식 4
도식 4는 중간체 15의 대안적 합성 방법을 보여준다. 다이브로모티오펜카르복실산 8은 티오닐 클로라이드와의 반응 및 중간체 산 클로라이드의 아민 20과의 후속 반응과 같은 많은 잘 알려진 아미드 제조 방법을 이용함으로써 이미 장착된 R2 및 R4의 기를 함유하는 측쇄를 가진 아미드 21로 전환된다. 화합물 20은 저온하에서 n-부틸리튬과 같은 알킬 금속과 반응하고 생성되는 이음이온은 화합물 9와 반응하여 알콜 22를 형성하며, 이것은 이어서 승온에서 톨루엔과 같은 적합한 용매에서 황산 또는 p-톨루엔설폰산과 같은 적합한 촉매에 의해 촉매되어 화합물 15로 고리화된다.
실시예
하기 실시예는 본 발명의 일부 실시형태 및 그들을 어떻게 제조하고 사용하는지를 보여준다. 그들은 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
하기 실시예에서, 다음의 약어가 사용된다:
9-BBN 9-보라바이시클로[3.3.1]노난
Boc tert-부틸옥시카르보닐
B2pin2 비스(피나콜라토)다이보론
BPO 다이벤조일 퍼옥사이드
dba 다이벤질리덴아세톤
DAST 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드
DCE 1,2-다이클로로에텐
DCM
다이클로로메탄
DIPEA 다이-이소프로필에틸아민
DMAP 4-다이메틸아미노피리딘
DMF 다이메틸포름아미드
DMSO 다이메틸설폭사이드
EDCI 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카르보다이이미드
EDTA 에틸렌다이아민테트라아세트산
EtOAc
에틸 아세테이트
HATU 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
HOBt 하이드록시벤조트라이아졸
KHNDS 포타슘 헥사메틸다이실라지드
LDA 리튬 다이이소프로필아미드
LG 이탈 기
MeOH 메탄올
MsCl 메탄설포닐 클로라이드
NaHMDS 소듐 헥사메틸다이실라지드
NBS N-브로모석신이미드
NMP N-메틸-2-피롤리돈
(dppf)Cl2 [1,1'비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
PE 페트롤륨 에테르
PG 보호기
PPTS 피리디늄 p-톨루엔설포네이트
Prep-TLC 제조 박막 크로마토그래피
PTSA p-톨루엔설폰산
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBAI 테트라-n-부틸암모늄 이오다이드
TEA 트라이에틸아민
TES 트라이에틸실릴
TFA 트라이플루오로아세트산
TfOH 트리플산
THF 테트라하이드로푸란
THP 테트라하이드로피란
TLC 박막 크로마토그래피
TsCl 4-톨루엔설포닐 클로라이드
Xantphos 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐
중간체 1
(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
단계 1. 메틸 2-(트라이플루오로메틸)이소니코티네이트
250-mL 오토클레이브 내의 MeOH(150 mL) 중의 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(20 g, 88.5 mmol)의 용액에 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(1.44 g, 1.77 mmol)를 첨가하고, 이어서 TEA(17.9 g, 177.0 mmol)를 첨가하였다. 오토클레이브를 CO로 8 atm까지 충전하고 8 atm에서 CO의 압력을 유지하면서 18시간 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc(500 mL)에서 용해시키고, 물(200 mL x 2) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(10/1, 50 mL)에 용해시키고 짧은 실리카겔 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하였다. 여과액을 농축하여 표제 화합물(15.4 g, 수율: 84%)을 수득하였다.
단계 2. (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄올
내부 온도를 30℃ 미만에서 유지하면서, MeOH(100 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(15.4 g, 75.0 mmol)의 얼음-물 냉각 용액에 NaBH4(7.1 g, 187.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 아세톤(20 mL)으로 켄칭(quenching)하기 전에 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고 잔류물을 EtOAc(200 mL)에 용해시키고, 물(50 mL x 3) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(11.8 g, 수율: 88%)을 수득하였다.
단계 3. (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
DCM(3 mL) 중의 상기 단계 2의 생성물(50 mg, 0.282 mmol)과 TEA(43 mg, 0.423 mmol)의 얼음-물 냉각 용액에 MsCl(38 mg, 0.339 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 mL)으로 희석시키고, 이것을 포화 수성 Na2CO3(10 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(69 mg, 수율: 96 %)을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 256.1 [M+H]+.
중간체 2
2-브로모-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
단계 1. 2-(2-하이드록시프로판-2-일)티오펜-3-카르복실산
질소하의 드라이아이스/아세톤 배스내의 -70℃까지의 THF(1500 mL) 중의 티오펜-3-카르복실산(75 g, 585 mmol)의 용액에, -55℃ 미만의 내부 온도를 유지하면서 n-부틸리튬(헥산 중에 2.5 N, 562 mL, 1404 mmol)을 천천히 첨가하였다. 고체 형성이 첨가동안 관찰될 수 있었다. 첨가가 완료된 후, 온도를 -60℃ 미만에서 유지하면서 아세톤(44.2 g, 761 mmol)을 적가하기 전에 30분 동안 -70℃에서 반응을 교반시켰다. 첨가가 완료된 후, -70℃에서 10분 동안 그리고 얼음-물 배스에서 2시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 하이드로클로르산(4 N, 800 mL)으로 켄칭시키고 1시간 동안 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 생성물(~85 g, 액체 및 반-고체)을 수득하였으며, 이것을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 6,6-다이메틸티에노[2,3-c]푸란-4(6H)-온
톨루엔(1000 mL) 중의 상기 단계 1의 조 생성물(85 g, 액체 및 반-고체)에 PTSA 모노하이드레이트(30 g, 160 mmol) 및 물(75 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(1000 mL)로 희석하고, 수성 NaOH(2 N, 1000 mL) 및 염수(1000 mL)로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 표제 화합물(48 g, 수율: 2 단계에서 49%)을 수득하였다.
단계 3. 6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
3-L 오토클레이브를 상기 단계 2의 생성물(110 g, 654 mmol) 및 농축 암모늄 하이드록사이드(28%, 1000 mL)의 용액으로 충전시켰다. 혼합물을 170℃로 천천히 가열하고 18시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM/이소프로판올(10/1, 500 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 조 생성물을 수득하였으며, 이것을 PE/EtOAc(10/1, 1100 mL)로 분말화하고 고체를 여과하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물(77 g, 수율: 70%)을 수득하였다.
단계 4. 2-브로모-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
아세토니트릴(720 mL) 중의 상기 단계 3의 생성물(60 g, 358.8 mmol)과 포화 수성 암모니아 클로라이드(36 mL)의 현탁액에 NBS(70.25 g, 394.7 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 EtOAc(2 L)에 용해시키고, 수성 포화 소듐 바이설파이트(500 mL x 4) 및 염수(1000 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc(1/2, 200 mL)로 분말화하고 고체를 여과하고 진공에서 건조시켜 표제 화합물(83.6 g, 수율: 81%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 246.1 & 248.2 [M+H]+.
중간체 3
4-(1-브로모에틸)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘
단계 1. 1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에탄올
0℃로 냉각된 THF(1.3 L) 중의 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(190 g, 840.7 mmol)의 용액에 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하는 속도로 이소프로필마그네슘 클로라이드(TNF 중에 2N, 462 mL, 924 mmol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 0.5시간 동안 ~10℃에서 교반하고 0℃로 재냉각시키고 내부 온도 < 10℃를 유지하면서 아세트알데히드(55.48 g, 1.26 mol)를 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하기 전에 30분 동안 혼합물을 ~10℃에서 교반하였다. 생성된 용액을 농축하여 대부분의 THF를 제거하고 수용액을 EtOAc(1.0 L x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(500 mL x 3) 및 염수(500 mL x 2)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물(150 mg, 수율: 93%)을 수득하고, 이것을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 4-(1-브로모에틸)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘
THF(2L) 중의 상기 단계 1의 생성물(200 g, 1.05 mol) 및 CBr4(524 g, 1.57 mol)의 용액에 PPh3(412 g, 1.57 mol)를 실온에서 여러 분액으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 CBr4(87 g, 0.26 mol) 및 PPh3(68.5 g, 0.26 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고 여과하였으며 여과액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(173 g, 수율: 65%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 254.1 & 256.0 [M+H]+.
중간체 4
(R)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(3-클로로페닐)에틸 메탄설포네이트
단계 1. (R)-1-(3-클로로페닐)에탄-1,2-다이올
t-BuOH/H2O(60mL/60 mL) 중의 AD-mix-beta의 용액에 실온에서 1-클로로-3-비닐벤젠(4.8 g, 35 mmol)을 적가하였다. 포화 수성 NaHSO3(100 mL)로 켄칭하기 전에 밤새 실온에서 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석하고, EtOAc (200 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.2 g, 수율: 86%)을 수득하였다.
단계 2. (R)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(3-클로로페닐)에탄올
0℃로 냉각된 DCM(50 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(5.2 g, 30 mmol)의 용액에 이미다졸(5.1 g, 75 mmol) 및 TBSCl(4.5 g, 30 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 얼음-물 배스에서 교반하고, DCM(200 mL)으로 희석하고, 물 (50 mL x 2) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(7.3 g, 수율: 85%)을 수득하였다.
단계 3. (R)-2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(3-클로로페닐)에틸 메탄설포네이트
얼음-물 배스에서 냉각된 DCM(10 mL) 중의 상기 단계 2의 생성물(200 mg, 0.548 mmol)의 용액에 TEA(83 mg, 0.822 mmol)를 첨가하고, 이어서 MsCl(75 mg, 0.658 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, DCM(100 mL)으로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3(30 mL), 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고, 농축하여 조 표제 화합물(300 mg)을 수득하였으며, 이것을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에서 이용하였다. MS (ESI) m/z = 365.2 & 367.1 [M+H]+
중간체 5
2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
단계 1. 2-(트라이플루오로메틸)-4-비닐피리딘
DMF(50 mL) 중의 포타슘 비닐트라이플루오로보레이트(3.6 g, 27 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.9 g, 1.1 mmol)의 용액에 4-브로모-2-(트라이플루오로메틸)피리딘(5.0 g, 22 mmol)을 첨가하고, 이어서 TEA(3.3 g, 33 mmol)를 첨가하였다. N2 하에서 18시간 동안 105℃에서 혼합물을 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(50 mL x 5)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔의 짧은 패드(PE/EtOAc = 10/1 내지 2/1)를 통해 여과하고 농축하여 표제 화합물(2.5 g, 수율: 65%)을 수득하였다.
단계 2. 2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에탄올
THF(10 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(1.3 g, 7.5 mmol)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 9-BBN(THF 중에 0.5N, 37.5 mL, 18.75 mmol)을 적가하였다. 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여기에 NaOH(2.5 N, 15 mL, 37.5 mmol)를 첨가한 후, 이어서 H2O2(30%, 4.3 g)를 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여과액을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 이것을 물(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 4/1 내지 2/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(800 mg, 수율: 56%)을 수득하였다.
단계 3. 2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸 4-메틸벤젠설포네이트
DCM(10 mL) 중의 상기 단계 2의 생성물(650 mg, 3.42 mmol)의 용액에 TEA (691 mg, 6.84 mmol) 및 TsCl(978 mg, 5.13 mmol)을 0℃에서 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(20 mL) 및 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20/1 내지 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(940 mg, 수율: 80%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 246.1 [M+H]+
중간체 6
4-(1-브로모에틸)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘
단계 1. 4-(1-에톡시비닐)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘
DMF(50 mL) 중의 4-클로로-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘(4.09 g, 22.43 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(315 mg, 0.449 mmol)의 용액에 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(8.91 g, 24.7 mmol)을 실온에서 첨가하였다. N2 하에서 18시간 동안 85℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, KF(16 g) 및 물(70 mL)을 첨가하였다. EtOAc(150 mL)로 희석하기 전에 혼합물을 실온에서 추가 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고, 물(100 mL x 2) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 15/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.53 g, 수율: 93%)을 수득하였다.
단계 2. 1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)에탄온
THF(40 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(4.53 g, 20.76 mmol)의 용액에 수성 4N HCl(10.4 mL)을 실온에서 첨가하였다. 18시간 동안 30℃에서 교반한 후, 혼합물을 농축하여 THF를 제거하였다. 포화 수성 NaHCO3로 잔류 수용액을 pH = 8~9로 조정하고, 이것을 EtOAc(80 mL)로 추출하였다. 추출물을 물(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(4.49 g, 조)을 수득하였으며, 이것을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. 1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)에탄올
MeOH(30 mL) 중의 상기 단계 2의 생성물(3.99 g, 20.99 mmol)의 얼음-물 냉각 용액에 NaBH4(953 mg, 26.19 mmol)를 조금씩 첨가하여 내부 온도 < 30℃를 유지하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 아세톤(10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc(80 mL)로 희석하고, 물(40 mL x 2) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(3.21 g, 수율: 71%)을 수득하였다.
단계 4. 4-(1-브로모에틸)-2-(트라이플루오로메틸)피리미딘
THF(10 mL) 중의 상기 단계 3의 생성물(2.71 g, 14.1 mmol) 및 CBr4(7.02 g, 21.16 mmol)의 얼음-물 냉각 용액에 PPh3(5.6 g, 21.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 1.5시간 동안 40℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.76 g, 수율: 77%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 255.1 & 257.1 [M+H]+.
중간체 7
2-(1-브로모에틸)-6-(트라이플루오로메틸)피리딘
중간체 7은 2-브로모-6-(트라이플루오로메틸)피리딘으로부터 출발하여 중간체 6을 위해 개시된 절차에 따라 합성하였다.
중간체 8
2-(1-브로모에틸)-4-(트라이플루오로메틸)티아졸
단계 1. 2-(1-에톡시비닐)-4-(트라이플루오로메틸)티아졸
DMF(50 mL) 중의 2-브로모-4-(트라이플루오로메틸)티아졸(4.5 g, 19.4 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(272 mg, 0.39 mmol)의 용액에 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(7.7 g, 21.3 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 4시간 동안 85℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물에 KF(20 g) 및 물(70 mL)을 첨가하고, 이것을 추가 10분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(150 mL)에서 흡수시키고, 이것을 물(80 mL x 2) 및 염수(80 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.4 g, 수율: 92%)을 수득하였다.
단계 2. 1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)에탄온
THF(40 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(3.9 g, 17.5 mmol)의 용액에 수성 4N HCl(8.7 mL)을 실온에서 첨가하였다. 4시간 동안 30℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하여 THF를 제거하고, 잔류 수용액을 포화 수성 NaHCO3로 pH = 8~9로 조정하고 DCM(80 mL)으로 추출하였다. 추출물을 물(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(4.85 g, 조)을 수득하였으며, 이것을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. 1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)에탄올
MeOH(40 mL) 중의 상기 단계 2의 생성물(4.35 g, 22.3 mmol)의 얼음-물 냉각 용액에 NaBH4(1.01 g, 26.76 mmol)를 조금씩 첨가하여 내부 온도 < 30℃를 유지하였다. 0.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 아세톤(2 mL)으로 켄칭하고 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(50 mL x 2) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(3.5 g, 수율: 80%)을 수득하였다.
단계 4. 2-(1-브로모에틸)-4-(트라이플루오로메틸)티아졸
THF(40 mL) 중의 상기 단계 3의 생성물(3.5 g, 17.8 mmol) 및 CBr4(7.06 g, 21.30 mmol)의 얼음-물 냉각 용액에 PPh3(5.6 g, 21.3 mmol)을 천천히 첨가하였다. 1.5시간 동안 40℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축하고 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 20/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.49 g, 수율: 54%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 260.0 & 262.1 [M+H]+
중간체 9
2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아세트산
단계 1. 에틸 2-(2-브로모-6,6-다이메틸-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아세테이트
THF(15 mL) 중의 중간체 2(2.0 g, 8.126 mmol)의 교반된 용액에 KHMDS(1 N, 9.75 mL, 9.75 mmol)를 N2 하에서 0℃에서 첨가하였다. 에틸 2-브로모아세테이트 (1.63 g, 9.75 mmol)를 첨가하기 전에 1시간 동안 0℃에서 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 18시간 동안 70℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(80 mL)로 희석하고, 이것을 물(40 mL x 2) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.2 g, 수율: 81%)을 수득하였다.
단계 2. 에틸 2-(2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아세테이트
다이옥산(10 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(2.2 g, 6.62 mmol)의 용액에 B2pin2(1.76 g, 6.95 mmol), KOAc(1.30 g, 13.24 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(270 mg, 0.331 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 3시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2,4-다이클로로피리미딘(986 mg, 6.62 mmol), K2CO3(2.28 g, 16.55 mmol) 및 물(2 mL)을 순차적으로 첨가하고 반응 혼합물을 N2로 세정하고 18시간 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM/MeOH (10/1, 100 mL)로 희석시키고, 물(60 mL x 2) 및 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 3/1 내지 10/1 그리고 이어서 DCM/MeOH = 100/1 내지 50/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(538 mg, 수율: 22%)을 수득하였다.
단계 3. 에틸 2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아세테이트
다이옥산(10 mL) 중의 상기 단계 2의 생성물(538 mg, 1.47 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-5-아민(500 mg, 5.15 mmol), Cs2CO3(958 mg, 2.94 mmol), Pd2(dba)3(67 mg, 0.0735 mmol) 및 잔트포스(Xantphos)(85 mg, 0.147 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM/메탄올(10/1, 80 mL)로 희석하고, 물(50 mL x 2) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(444 mg, 수율: 71 %)을 수득하였다.
단계 4. 2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아세트산
THF/EtOH/H2O(5mL/5mL/1mL) 중의 상기 단계 3의 생성물(444 mg, 1.04 mmol)에 LiOH·H2O(131 mg, 3.12 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 동안 50℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수성 HCl(4N)로 PH = 5~6으로 조정하였다. 혼합물을 DCM/i-PrOH(3/1, 60 mL) 및 물(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 조 표제 화합물(411 mg, 수율: 99%)을 수득하였으며, 이것을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z = 399.2 [M+H]+
중간체 10
2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)프로판산
단계 1. 에틸 2-(2-브로모-6,6-다이메틸-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)프로파노에이트
THF(15 mL) 중의 중간체 2(2.0 g, 8.126 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N2 하에서 KHMDS(1 N, 9.75 mL, 9.75 mmol)를 첨가하였다. 에틸 2-브로모프로파노에이트(1.77 g, 9.75 mmol)를 첨가하기 전에 0.5시간 동안 0℃에서 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 18시간 동안 70℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(80 mL)로 희석하고, 물(40 mL x 2) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(2.91 g)을 수득하였다.
단계 2. 에틸 2-(2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)프로파노에이트
다이옥산(15 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(2.91 g, ~ 8.13 mmol)의 용액에 B2pin2(2.24 g, 8.83 mmol), KOAc(1.65 g, 16.8 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(343 mg, 0.42 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 2.5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2,4-다이클로로피리미딘(1.25 g, 8.4 mmol), K2CO3(2.32 g, 16.8 mmol) 및 물(3 mL)을 순차적으로 첨가하고 반응 혼합물을 N2로 세정하고 18시간 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM/MeOH(10/1, 150 mL)로 희석하고, 물(60 mL x 2) 및 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 80/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.28 g, 수율: 40%)을 수득하였다.
단계 3. 에틸 2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)프로파노에이트
다이옥산(10 mL) 중의 단계 2의 생성물(1.28 g, 3.37 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-5-아민(1.15 g, 11.8 mmol), Cs2CO3(2.20 g, 6.74 mmol), Pd2(dba)3(154 mg, 0.168 mmol) 및 잔트포스(194 mg, 0.337 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 2시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM/메탄올(10/1, 100 mL)로 희석하고, 물(50 mL x 2) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 50/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(640 mg, 수율: 43%)을 수득하였다.
단계 4. 2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)프로판산
THF/EtOH/H2O(8 mL/8 mL/1.5 mL) 중의 상기 단계 3의 생성물(640 mg, 1.45 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(183 mg, 4.36 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 수성 HCl(4N)로 PH = 5~6으로 조정하고, DCM/i-PrOH(3/1, 60 mL) 및 물(30 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 조 표제 화합물(550 mg, 수율: 92%)을 수득하였으며, 이것을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z = 413.1 [M+H]+
중간체 11
2-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아세트산
단계 1. 메틸 5-브로모-2-(다이브로모메틸)티오펜-3-카르복실레이트
CCl4(80 mL) 중의 메틸 2-메틸티오펜-3-카르복실레이트(8 g, 51.2 mmol)의 용액에 NBS(27.3 g, 153.6 mmol)를 첨가하고, 이어서 BPO(1.24 g, 5.1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 85℃에서 교반하였다. 추가의 NBS(9.1 g, 51.1 mmol)를 반응에 첨가하였다. 혼합물을 추가 4시간 동안 85℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 짧은 실리카겔 패드를 통해 여과하여(PE로 용출시킴) 원하는 화합물(10 g, 수율: 63%)을 수득하였다.
단계 2. 메틸 5-브로모-2-포르밀티오펜-3-카르복실레이트
EtOH/H2O(200 mL/30 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(10 g, 25.4 mmol)의 용액에 AgNO3를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 65℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 EtOAc(500 mL)로 희석하고, 물(200 mL x 2) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 40/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.25 g, 수율: 98%)을 수득하였다.
단계 3. 메틸 5-브로모-2-(((4-메톡시벤질)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실레이트
DCM/HOAc(40/5 mL) 중의 상기 단계 2의 생성물(2.0 g, 8.0 mmol), (4-메톡시페닐)메탄아민(1.7 g, 12.0 mmol) 및 NaBH(OAc)3(5.1 g, 24.0 mmol)의 용액을 18시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석하고, H2O(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 10/1 내지 5/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.9 g, 수율: 64%)을 수득하였다.
단계 4. 5-브로모-2-(((4-메톡시벤질)아미노)메틸)티오펜-3-카르복실산
MeOH(40 mL) 중의 상기 단계 3의 생성물(1.9 g, 5.15 mmol)의 용액에 수성 NaOH(5 N, 10 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, HCl(6 N)에 의해 PH를 5-6으로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 진공에서 건조시켜 조 표제 화합물(1.9 g, 정량적)을 수득하고, 이것을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5. 2-브로모-5-(4-메톡시벤질)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
DMF(30 mL) 중의 상기 단계 4의 생성물(1.9 g, 조, ~5.15 mmol), HOBT(1.0 g, 7.7 mmol), EDCI(1.5 g, 7.7 mmol) 및 TEA(1.6 g, 15.5 mmol)의 용액을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고, 물(50 x 2 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4에 의해 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 6/1 내지 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(800 mg, 수율: 46%)을 수득하였다.
단계 6. 2-브로모-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
TFA(10 mL) 중의 상기 단계 5의 생성물(750 mg, 2.23 mmol)의 용액을 3시간 동안 75℃에서 교반하였다. 얼음-물(10 mL) 및 포화 수성 Na2CO3(50 mL)를 첨가한 후 혼합물을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA= 2/1 내지 1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(450 mg, 수율: 93%)을 수득하였다.
단계 7. 에틸 2-(2-브로모-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아세테이트
THF(10 mL) 중의 상기 단계 6의 생성물(200 mg, 0.92 mmol)의 얼음-물 냉각 용액에 NaH(광유 중에 60%, 45 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 에틸 2-브로모아세테이트(185 mg, 1.11 mmol)를 첨가하기 전에 혼합물을 0.5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 2/1-1/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(220 mg, 수율: 79%)을 수득하였다.
단계 8. 에틸 2-(2-(2-((tert-부톡시카르보닐)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아세테이트
다이옥산(5 mL) 중의 상기 단계 7의 생성물(220 mg, 0.73 mmol), B2pin2(194 mg, 0.76 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(30 mg, 0.0365 mmol), 및 KOAc(143 mg, 1.46 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 N2 하에서 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(30 mg, 0.0365 mg), K2CO3(202 mg, 1.46 mmol) 및 다이옥산/H2O (10 mL/2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에서 밤새 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(30 mL x 2) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(실리카겔, DCM/MeOH = 30/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(80 mg, 수율: 24%)을 수득하였다.
단계 9. 2-(2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아세트산
MeOH(2 mL) 중의 상기 단계 8의 생성물(80 mg, 0.16 mmol)의 용액에 수성 NaOH(5N, 2 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 농축하여 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 얼음-물(5 mL)로 희석하고, 6N HCl(aq)로 PH = 5~6으로 조정하고, DCM/MeOH(50 mL)로 추출하였다. 추출물을 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(30 mg, 수율: 50%)을 수득하였으며, 이것을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z = 371.0 [M+H]+
중간체 12
(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민
단계 1. (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸 메탄설포네이트
DCM(40 mL) 중의 중간체 1에서의 단계 2의 생성물(2.0 g, 11.3 mmol)의 얼음-물 냉각 용액에 TEA(1.7 g, 16.96 mmol)를 첨가하고 이어서 MsCl(1.5 g, 13.56 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(30 mL), 포화 수성 Na2CO3(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 조 표제 화합물(3.0 g)을 수득하였으며, 이것을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 4-(아지도메틸)-2-(트라이플루오로메틸)피리딘
DMF(20 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(3.0 g, 조, ~11.3 mmol)의 용액에 NaN3(881 mg, 22.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, EtOAc(200 mL)로 희석하고, 물(20 mL x 2) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 조 표제 화합물(2.5 g)을 수득하였으며, 이것을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3. (2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메탄아민
MeOH(20 mL) 중의 상기 단계 2의 생성물(2.5 g, 조, ~11.3 mmol)의 얼음-물 냉각 용액에 SnCl2·2H2O(7.6 g, 33.9 mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물(5 mL)로 희석하고 K2CO3로 pH 8-9로 염기화시켰다. 고체를 여과하고 여과액을 무수 Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 농축하여 조 표제 화합물(695 mg, 수율: 35%)을 수득하였으며, 이것을 임의의 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS (ESI) m/z = 377.1 [M+H]+
중간체 13
2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아세트알데히드
단계 1. 2-브로모-5-(2,2-다이에톡시에틸)-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
무수 THF(20 mL) 중의 중간체 2(4.0 g, 16.3 mmol)의 용액에 실온에서 KHMDS (TNF 중에 1.0 N, 17.9 mmol)를 첨가하였다. 2-브로모-1,1-다이에톡시에탄(3.52 g, 16.3 mmol)을 첨가하기 전에 실온에서 30분 동안 혼합물을 교반하였다. 생성 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(200 mL)로 희석하고, 물(50 x 2 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.5 g, 수율: 51%)을 수득하였다.
단계 2. 5-(2,2-다이에톡시에틸)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
다이옥산 (8 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(1.1 g, 4.4 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(169 mg, 0.21 mmol) 및 KOAc(812 mg, 8.3 mmol)의 용액을 N2로 충전시켰다. 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민(781 mg, 3.7 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(151 mg, 0.19 mmol), K2CO3(1.0 g, 7.4 mmol), 및 다이옥산/H2O(10/2 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(100 mL)로 희석하고, 물(30 x 2 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=100/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(410 mg, 수율: 24%)을 수득하였다.
단계 3. 2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아세트알데히드
THF(10 mL) 중의 상기 단계 2의 생성물(410 mg, 0.9 mmol)의 용액에 수성 HCl(6N, 5 mL)을 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 얼음-물 배스에서 냉각시키고, Na2CO3(aq)에 의해 PH=8-9로 조정하고, EtOAc(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(280 mg, 수율: 81%)을 수득하였다. MS (ESI) m/z = 383.2 [M+H]+.
실시예 1
6,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-5-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
단계 1. 2-브로모-6,6-다이메틸-5-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
실온에서 교반하면서 THF(10 mL) 중의 중간체 2(139 mg, 0.565 mmol)의 용액에 KHMDS(1 N, 0.678 mL, 0.678 mmol)를 N2 하에서 첨가하였다. 중간체 1(173 mg, 0.678 mmol)을 첨가하기 전에 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. LC/MS가 반응이 완료되었음을 나타낸 후 반응 혼합물을 18시간 동안 N2 하에서 90℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고, H2O(30 mL x 2) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 용출하면서 prep-TLC를 통해 정제하여 황색 오일로서 조 표제 화합물(241 mg, 조 수율: >100 %)을 수득하였다.
단계 2. 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
다이옥산(10 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(276 mg, 0.681 mmol)의 용액에 B2pin2(182 mg, 0.715 mmol), 포타슘 아세테이트(134 mg, 1.362 mmol) 및 Pd2(dppf)Cl2·CH2Cl2(28 mg, 0.0341 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 2.5시간 동안 100℃에서 교반하고 LC/MS가 출발 물질이 소모되었음을 보여줄 때 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 2,4-다이클로로피리미딘(101 mg, 0.681 mmol), 포타슘 카보네이트(235 mg, 1.703 mmol) 및 H2O(2 mL)를 순차적으로 반응 혼합물에 첨가하였다. TLC가 반응이 완료되었음을 보여준 후 반응 혼합물을 18시간 동안 N2 하에서 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄(80 mL)으로 희석하고, H2O(60 mLx 2) 및 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산/에틸 아세테이트(1:1~1:2)로 용출하면서 플래시 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 조 생성물을 수득하고, 이것을 헥산/에틸 아세테이트(1:2)로 용출하면서 prep-TLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 원하는 화합물(50 mg, 수율: 17 %)을 수득하였다.
단계 3. 6,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-5-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
다이옥산(5 mL) 중의 상기 단계 2의 생성물(50 mg, 0.114 mmol)의 용액에 1-메틸-1H-피라졸-5-아민(12 mg, 0.125 mmol), 세슘 카보네이트(82 mg, 0.251 mmol), Pd2(dba)3(5 mg, 0.0057 mmol) 및 Xantphos(7 mg, 0.0114 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 2시간 동안 110℃에서 교반하고 TLC가 반응이 완료되었음을 보여줄 때 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄/메탄올(10:1, 50 mL)로 희석하고, H2O(30 mLx 2) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 생성물을 다이클로로메탄/메탄올(20:1)로 용출시키면서 prep-TLC를 통해 정제하여, 황색 고체로서 원하는 화합물을 수득하였다(23 mg, 수율: 41 %).
표 1은 당업자가 이룰 수 있는 적절한 조건하에서 상응하는 중간체 및 시약을 이용함으로써 실시예 1에 개시된 절차에 따라 제조된 실시예를 열거한다.
[표 1]
실시예 8
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
단계 1. 2-브로모-6,6-다이메틸-5-(2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
THF(8 mL) 중의 중간체 2(810 mg, 3.3 mmol)의 용액에 N2 하에서 0℃에서 KHMDS(THF중에 1N, 3.96 mL, 3.96 mmol)를 첨가하였다. THF(2 mL) 중의 중간체 5 (1.14 g, 3.3 mmol)의 용액을 첨가하기 전에 0.5시간 동안 실온에서 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 물(40 mL x 2) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 8/1 내지 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(570 mg, 수율: 39%)을 수득하였다.
단계 2. 6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
다이옥산(0.5 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(100 mg, 0.24 mmol)의 용액에 B2pin2(64 mg, 0.25 mmol), KOAc(47 mg, 0.478mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(10 mg, 0.012 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 2.5시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민(50 mg, 0.24 mmol), K2CO3(66 mg, 0.48 mmol) 및 H2O(0.2 mL)를 순차적으로 첨가하고 반응 혼합물을 N2로 세정하고 18시간 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM/MeOH(10/1, 20 mL)로 희석하고, 물(15 mL x 2) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.9 mg, 수율: 5%)을 수득하였다.
실시예 9
6,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
단계 1. 2-브로모-6,6-다이메틸-5-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
THF(100 mL) 중의 중간체 2(5.5 g, 22.34 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 N2 하에서 KHMDS(1 N, 26.8 mL, 26.8 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 중간체 3(6.8 g, 26.8 mmol)을 첨가하였다. N2 하에서 18시간 동안 70℃에서 반응물을 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 EtOAc(80 mL)에서 흡수시키고, 물(40 mL x 2) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 8/1 내지 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.8 g, 수율: 73%)을 수득하였다.
단계 2. 2-(2-클로로피리미딘-4-일)-6,6-다이메틸-5-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
다이옥산(20 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(3.8 g, 9.06 mmol)에 B2pin2(2.37 g, 9.33 mmol), KOAc(2.66 g, 27.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(370 mg, 0.453 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 4시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 2,4-다이클로로피리미딘(1.35, 9.06 mmol), K2CO3(2.5 g, 18.12 mmol) 및 H2O(5 mL)를 순차적으로 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 세정하고, 10시간 동안 110℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 희석하고, 물(60 mL x 2) 및 염수(60 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 50/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.6 g, 수율: 25%)을 수득하였다.
단계 3. 6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
다이옥산(40 mL) 중의 상기 단계 2의 생성물(1.8 g, 3.97 mmol)에 1-메틸-1H-피라졸-5-아민(1.35 g, 13.9 mmol), Cs2CO3(2.58 g, 7.94 mmol), Pd2(dba)3(182 mg, 0.198 mmol) 및 잔트포스(229 mg, 0.397 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 10시간 동안 110℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 DCM/메탄올(10/1, 80 mL)로 희석하고, 물(50 mL x 2) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.45 g, 수율: 71 %)을 수득하였다.
실시예 9a 및 9b
(R)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
및
(S)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
라세믹 실시예 9는 15% MeOH로 용출하는 키랄팩(Chiralpak) OJ-H 컬럼에서의 초임계 유체 키랄 크로마토그래피를 이용하여 분리하였다.
실시예 9a: 2.29분의 RT를 가진 거울상이성질체;
실시예 9b: 2.98분의 RT를 가진 거울상이성질체
실시예 10
6,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
단계 1. 2-브로모-6,6-다이메틸-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
THF(20 mL) 중의 중간체 2(1.23 mg, 5.01 mmol)의 용액에 O℃에서 KHMDS(THF 중에 1N, 7.52 mL, 7.52 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 중간체 8(1.56 g, 6.01 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 90℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 희석하고, 물(40 mL x 2) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 3/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.21 g, 수율: 57%)을 수득하였다.
단계 2. tert-부틸 (4-(6,6-다이메틸-4-옥소-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-2-일)피리미딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트
다이옥산(5 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(1.21 g, 2.85 mmol)의 용액에 B2pin2(759 mg, 2.99 mmol), KOAc(558 mg, 5.69 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(116 mg, 0.142 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 3시간 동안 90℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, tert-부틸(4-클로로피리미딘-2-일)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)카르바메이트(705 mg, 2.28 mmol), K2CO3(786 mg, 5.69 mmol) 및 다이옥산/H2O(5 mL/2 mL)를 순차적으로 첨가하고 반응 혼합물을 N2로 세정하고 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM/MeOH(10/1, 120 mL)로 희석하고, 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 Na2SO4에 의해 정제하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH = 100/1 내지 50/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.03 g, 수율: 58%)을 수득하였다.
단계 3. 6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
DCM/MeOH(10 mL) 중의 상기 단계 2의 생성물(1.03 g, 1.66 mmol)의 용액에 HCl(다이옥산 중에 4 N, 6 mL)을 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 작은 부피로 농축하고 pH가 8~9일 때까지 포화 수성 Na2CO3를 첨가하였다. 혼합물을 DCM/MeOH(10/1, 100 mL)로 추출하였다. 추출물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)에 의해 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 역상 플래시 컬럼 크로마토그래피(H2O/MeOH = 80/20 내지 20/80)에 의해 정제하여 표제 화합물(617 mg, 수율: 71%)을 수득하였다.
실시예 10a 및 10b
(R)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
및
(S)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
라세믹 실시예 10은 25% MeOH로 용출하는 셀룰로스-SC 컬럼에서의 초임계 유체 키랄 크로마토그래피를 이용하여 분리하였다.
실시예 10a: 1.92분의 RT를 가진 거울상이성질체;
실시예 10b: 2.46분의 RT를 가진 거울상이성질체;
실시예 11
(S)-5-(1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
단계 1. (S)-2-브로모-5-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(3-클로로페닐)에틸)-6,6-다이메틸-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
THF(5 mL) 중의 중간체 2(156 mg, 0.63 mmol)의 용액에 KHMDS(THF 중에 1 N, 0.75 mL, 0.75 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하고 THF(2 mL) 중의 중간체 4(300 mg, 0.548 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 80℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, 물(15 mL x 2) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔에서의 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EtOAc = 4/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(125 mg, 수율: 43%)을 수득하였다.
단계 2. (S)-5-(2-((tert-부틸다이메틸실릴)옥시)-1-(3-클로로페닐)에틸)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
다이옥산(2 mL) 중의 상기 단계 1의 생성물(125 mg, 0.24 mmol)의 용액에 B2pin2(65 mg, 0.25 mmol), KOAc(125 mg, 27.2 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(10 mg, 0.012 mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에서 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 4-클로로-N-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리미딘-2-아민(50 mg, 0.24 mmol), 소듐 카보네이트(50 mg, 0.48 mmol) 및 다이옥산/H2O(2 mL/0.4 mL)를 순차적으로 첨가하고 반응 혼합물을 N2로 세정하고 18시간 동안 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(50 mL)로 희석하고, H2O (15 mL x 2) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(PE/EtOAc = 1/2)에 의해 정제하여 표제 화합물(55 mg, 수율: 38%)을 수득하였다.
단계 3. (S)-5-(1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
MeOH(3 mL) 중의 상기 단계 2의 생성물(55 mg, 0.09 mmol)의 용액에 실온에서 HCl(MeOH 중에 4N, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1, 50 mL)에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3(15 mL), 물(15 mL), 및 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(26 mg, 수율: 58%)을 수득하였다.
표 2는 당업자가 이룰 수 있는 적절한 조건 하에서 상응하는 중간체 및 시약을 이용함으로써 실시예 9-11에 개시된 절차에 따라 제조된 실시예를 열거한다.
[표 2]
실시예 14
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아세트아미드
DMF(5 mL) 중의 중간체 9(100 mg, 0.25 mg) 및 (S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(47 mg, 0.28 mmol)의 용액에 HATU(142 mg, 0.38 mmol) 및 DIPEA(96 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1, 60 mL)에 용해시키고, 물(30 mL x 2) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(실리카겔, DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(102 mg, 수율: 74%)을 수득하였다.
실시예 15
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)프로판아미드
DMF(5 mL) 중의 중간체 10(100 mg, 0.242 mg) 및 (S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(46 mg, 0.27 mmol)의 용액에 HATU(138 mg, 0.363 mmol) 및 DIPEA(94 mg, 0.726 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 DCM/MeOH(10/1, 60 mL)에 용해시키고, 물(30 mL x 2) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(실리카겔, DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(50 mg, 수율: 37%)을 수득하였다.
실시예 16
2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)-N-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)아세트아미드
(S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올 대신 중간체 12를 이용하여 실시예 14에 개시된 방법에 따라 화합물을 제조하였다.
실시예 17
(S)-5-(2-((1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온
DCM(5 mL) 중의 중간체 13(76 mg, 0.20 mmol) 및 (S)-2-아미노-2-(3-클로로페닐)에탄올(34 mg, 0.20 mmol)의 용액에 NaBH(OAc)3(85 mg, 0.40 mmol) 및 이어서 AcOH(40 mg, 0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, DCM/MeOH(10/1, 50 mL)로 희석하고, H2O(15 mL x 3) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 prep-TLC(DCM/MeOH = 10/1)에 의해 정제하여 표제 화합물(45 mg, 수율: 42%)을 수득하였다.
효소 분석
화합물을 인비트로겐(Invitrogen)으로부터의 란타스크린(LanthaScreen)TM 시간-분해 형광 에너지 전이(TR-FRET) 효소 분석에서 시험하였다. 분석은 이. 콜라이(E. coli)로부터 정제된 GST-태깅된 전장 단백질로서 재조합적으로 발현되고 시험관 내에서 MAP2K1로 활성화된 인간 ERK2(미토젠 활성화된 키나아제 1, 인비트로겐, Cat. PV3311)를 이용하였다. 기질은 녹색 형광 단백질(인비트로겐, Cat. PV4445)과 융합된 ATF2의 재조합 절단 버전(잔기 19-96)이었다. 시험 화합물을 제조하고 3-배 연속 희석으로 DMSO에서 최종 시험 농도의 100X로 희석하였다. 이어서 화합물을 키나아제 반응 버퍼(인비트로겐, Cat. PV3189)에 의해 4X로 더 희석하였다. 화합물 시험을 위한 효소 반응은 백색 384-웰 폴리프로필렌 플레이트(패커드(Packard), Cat. 6005214)에서, 20 ng/ml ERK2, 400 nM 기질, 및 대략 그의 Km인 5 μM ATP를 함유하는 10 ㎕의 총 반응 부피로 수행하였다. 분석은 키나아제 반응 버퍼에서 희석된 ERK2 2.5 ㎕를 웰에 로딩하여 시작하였으며, 이어서 전처리를 위하여 실온에서 15-분 항온처리를 위해 동일한 부피의 4X 화합물을 첨가하였다. 효소 반응은 키나아제 반응 버퍼에서 준비된 기질과 ATP의 혼합물 5 ㎕의 첨가에 의해 시작하였다. 1시간 반응 후, TR-FRET 항체 희석 버퍼(인비트로겐, Cat. PV3574)에서 준비된 EDTA(최종 10 mM) 및 테르븀-표지된 항-pATF2 (pThr71) 항체(최종 2 nM)(인비트로겐, Cat. PV4451)의 혼합물 10 ㎕를 첨가하여 효소 반응을 중단시키고 TR-FRET 신호를 생성하였다. 실온에서 30분의 항온처리 후, 플레이트를 다음 설정으로 테칸 인피니트(Tecan Infinite) F200 Pro에서 판독하였다: 여기 340 nm (30)/방출1 495 nm (10)/방출2 520 nm (25). TR-FRET 값은 수용체(녹색 형광 단백질) 신호 대 공여체(테르븀) 신호의 비로서 계산된 치수없는 수였다. 대조군의 퍼센트는 화합물-처리 vs 1% DMSO 비히클-처리의 백분율로서 계산하였다. 용량-응답 곡선을 생성하고 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)을 이용한 비선형 시그모이드 곡선에 의해 IC50을 계산하였다.
개시된 화합물을 위한 ERK2 억제의 IC50 값은 표 3에 열거되며, A: ≤ 10 nM; B: >10 nM 및 ≤ 100 nM; C: >100 nM 및 ≤ 1 uM; D: >1 μM.
Colo205 세포 증식 분석
본 명세서에 개시된 화합물을 MTT 분석으로 일반적으로 알려진 Colo205 세포 증식 분석에 의해 ERK2의 억제에 대해 시험하였다. 이 분석에서는, RPMI-1640 배지(라이프 테크놀로지(Life technology))에 10% 태아 소 혈청을 첨가하여 완전 배지를 제조하였다. 결장암 세포(Colo205 세포주)를 5,000 세포/웰/90 μL의 접종 밀도로 96웰 플레이트의 88웰의 각각에 첨가하였다. 24시간 동안 37℃에서 항온처리하여 세포를 플레이트에 부착시켰다. 화합물을 DMSO(시그마(SIGMA))에 용해시켰다. 시험 화합물 용액은 다음 농도를 수득하기 위하여 연속 희석하여 완전 배지에서 제조하였다: 500μM, 150μM, 50μM, 15μM, 5μM, 1.5μM, 0.5μM, 0.15μM, 및 0.05μM. 시험 화합물 용액(10μM)을 80 세포-함유 웰의 각각에 첨가하였다. 화합물의 최종 농도는 다음과 같았다: 50μM, 15μM, 5μM, 1.5μM, 0.5μM, 0.15μM, 0.05μM, 0.015μM 및 0.005μM. DMSO의 최종 농도는 0.5%이다. 8개의 나머지 세포-함유 웰에, 완전 배지(0.5% DMSO 함유)만을 첨가하여 최대 증식을 측정하기 위한 대조군을 형성하였다. 나머지 8개 빈 웰에, 배경을 측정하기 위하여 비히클 대조군을 위해 완전 배지를 첨가하였다. 플레이트를 72시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 10μL WST-8 용액(도진도(DOJINDO), 세포 계수 키트-8)을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 추가로 2시간 동안 37℃에서 항온처리하고, 이어서 450 nm에서 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 흡광도를 판독하였다.
개시된 화합물을 위한 Colo205 세포에서의 성장 억제의 IC50 값은 표 3에 열거되며, A': ≤0.5 μM; B': > 0.5 μM 및 ≤ 1 μM ; C': >1.0 μM 및 ≤ 5 uM; D': >5 μM이다.
[표 3]
*A: ≤10 nM; B: >10 nM 및 ≤100 nM; C: >100 nM 및 ≤1 uM; D: >1 μM.
**A': ≤0.5 μM; B': >0.5 μM 및 ≤1 μM; C': >1.0 μM 및 ≤5 μM; D': >5 μM.
Claims (25)
- 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체(tautomer), 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염:
[화학식 I]
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, L1, L2, X1 및 X2는 하기에서 정의된다:
R1은 C1-C6 알킬, C3-C8 시클로알킬, C4-8 시클로알케닐, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 4-8원 헤테로시클릴, 아릴, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기로부터 선택되며, 여기서 R1에 대한 선택적 치환기는 D, 할로, -OH, 옥소, CN, N3, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 4-8원 헤테로시클릴, -CO2R7, -C(O)N(R8aR8b), -C(=NR9)N(R8aR8b), -C(O)R7, -SO0-2R10, -SO(=NR9)R10, -SO1-2N(R8aR8b), -N(R8aR8b), -N(R8a)C(O)R10, -N(R8a)C(=NR9)R10, -N(R8a)SO1-2R10, -N(R8c)C(O)N(R8aR8b), -N(R8c)C(=NR9)N(R8aR8b), -N(R8c)SO1-2N(R8aR8b) 및 -N(R8a)CO2R10으로부터 독립적으로 선택된 1-4개 치환기이며, 여기서 R7, R8a, R8b 및 R8c는 독립적으로 H, 또는 D, 할로, OH, NH2, NHMe 및 NMe2로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며; R9는 H, CN, OH, C1-C4 알킬 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; R10은 D, 할로, OH, NH2, NHMe 및 NMe2로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며; 그리고 R1의 동일하거나 인접한 탄소 원자상의 두 치환기는 선택적으로 함께, 포화되거나 방향족일 수 있고, N, O 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5-6원 고리를 형성할 수 있으며, D, Me, 할로, OH, 옥소, C1-C4 알콕시, NH2, C1-C4 알킬아미노 및 다이(C1-C4 알킬)아미노로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 선택적으로 치환될 수 있으며;
R2는 아릴 및 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-3개 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 R2는 D, 할로, -OH, =O, CN, N3, CF3, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, 고리 구성원으로서 N, O 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 4-8원 헤테로시클릴, -CO2R11, -C(O)N(R12aR12b), -C(=NR13)N(R12a R12b), -C(O)R11, -SO0-2R14, -SO(=NR13)R14, -SO1-2N(R12aR12b), -N(R12aR12b), -N(R12a)C(O)R11, -N(R12a)C(=NR13)R11, -N(R12a)SO1-2R14, -N(R12c)C(O)N(R12aR12b), -N(R12c)C(=NR13)N(R12aR12b), -N(R12c)SO1-2N(R12aR12b) 및 -N(R12a)CO2R14로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기로 선택적으로 치환되며; 여기서 R11, R12a, R12b 및 R12c는 H, 및 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R13은 H, CN, OH, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; R14는 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며;
R3은 H, D 및 F로부터 선택되며;
R4는 H, D, F, 및 D, 할로, -OH, =O, CN, N3, -CO2R15, -C(O)N(R16aR16b), -C(=NR17)N(R16aR16b), -C(O)R15, -SO0-2R18, -SO(=NR17)R18, -SO1-2N(R16aR16b), -N(R16a R16b), -N(R16a)C(O)R15, -N(R16a)C(=NR17)R15, -N(R16a)SO1-2R18, -N(R16c)C(O)N(R16aR16b), -N(R16c)C(=NR17)N(R16aR16b), -N(R16c)SO1-2N(R16aR16b) 및 -N(R16a)CO2R18로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되며; 여기서 R15, R16a, R16b 및 R16c는 H 및 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R17은 H, CN, OH, C1-C4 알킬, 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택되며; R18은 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬이며;
R5 및 R6은 H 및 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬, 및 고리 구성원으로서 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 4-6원 헤테로시클릴로부터 선택된 선택적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R5 및 R6에 대한 선택적 치환기는 D, 할로, -OH, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, 및 C3-C6 시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기이며;
R2 및 R4는 선택적으로 고리화하여 추가의 C5-C6 시클로알킬 고리 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 5-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
R5 및 R6은 선택적으로 고리화하여 C3-C6 시클로알킬 고리, N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유한 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
L1은 결합, -C(R19aR19b)-, -C(O)NR20-, 및 -C(R19aR19b)NR20-으로부터 선택되며, 여기서 R19a, R19b 및 R20은 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며, 그 각각은 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환되며;
L2는 결합 및 -C(R21aR21b)-로부터 선택되며, 여기서 R21a 및 R21b는 H 및 D, 할로, OH, NH2, NHMe, NMe2, -OPO3H2 및 C1-C4 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 선택적으로 치환된 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며;
X1은 CR22a 및 N으로부터 선택되며; 여기서 R22a는 H, 할로, CN 및 C1-C3 알킬로부터 선택되며;
X2는 CR22b 및 N으로부터 선택되며; 여기서 R22b는 H, 할로, CN 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
X1 및 X2는 N인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염. - 제1항에 있어서,
X1은 CH이고 X2는 CR22b이며, 여기서 R22b는 H, 할로, CN 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염. - 제1항에 있어서,
X1은 N이고 X2는 CR22b이며, 여기서 R22b는 H, 할로, CN 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 페닐, 피리딘, 피리돈, 피라진, 피리다진, 피라졸, 트라이아졸, 테트라졸, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이소티아졸, 이소옥사졸, 푸란, 1,2,5-옥사다이아졸(푸라잔), 및 티오펜으로부터 선택되며, 그 각각은 옥소, D, 할로, CN, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시 및 C3-C6-시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 기로 선택적으로 치환되는, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R1은 R1a로부터 선택되며, 여기서 R1a는 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 테트라하이드로피란, 다이하이드로피란, 테트라하이드로푸란, 옥세탄, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라하이드로티오피란(티아시클로헥산), 및 테트라하이드로티오푸란(티아시클로펜탄)으로부터 선택되며, 그 각각은 옥소, D, 할로, CN, 하이드록시, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 하이드록시알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C8 시클로알킬, -COOR23, -SO2R24 ,-N(R25aR25b), -N(R25a)C(O)R24, - N(R25a)SO2R24, -N(R25a)COOR24, -CON(R25aR25b) 및 -SO2N(R25aR25b)로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개 기로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 R23, R25a 및 R25b는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R24는 C1-C4 알킬인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 페닐이고 할로, D, CN, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, C3-C6 시클로알킬, -SR26, -SO2R26, -N(R27aR27b), -N(R27a)C(O)R26 및 -SO2N(R27aR27b)로부터 독립적으로 선택된 최대 3개 기로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 R27a 및 R27b는 H, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; R26은 C1-C4 알킬인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
R2는 티오펜, 티아졸, 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리다진이고, D, 할로, CN, C1-C4 알콕시, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -SO2R28, -N(R29aR29b), -N(R29a)C(O)R28 및 -SO2N(R29aR29b)로부터 독립적으로 선택된 최대 3개 기로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 R29a 및 R29b는 H, C1-C4 알킬 및 C1-C4 할로알킬로부터 독립적으로 선택되며; R28은 C1-C4 알킬인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R3은 H이고, L1 및 L2는 결합이며; R4는 메틸 또는 에틸이고, 플루오로, 아미노, 하이드록시, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, -OP(O)(OH)2, 메톡시 또는 에톡시로 선택적으로 치환되는, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
L1 및 L2는 결합이고; R3 및 R4는 H 또는 D인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
L1은 -C(O)NH-인, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염. - 제1항에 있어서,
화학식 IA인 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염:
[화학식 IA]
상기 식에서, R1은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 트라이아진, 피라졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 옥사다이졸, 트라이아졸 또는 티아졸이며, 이들은 D, F, Cl, Br, CN, Me, Et, Pr, i-Pr, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, CH2F, CHF2, CF3, MeO, EtO, i-PrO, PrO, BuO, t-BuO, s-BuO, i-BuO, OCF3, -O(시클로프로필), -(CH2)2OH, -(CH2)2OMe, -(CH2)C(OH)CH2OH, -(CH2)2NHSO2NH2, -C(OH)(CH3)3, -O(CH2)2OH, -O(CH2)2OMe, -O(CH2)C(OH)CH2OH 및 -O(CH2)2NHSO2NH2로부터 독립적으로 선택된 최대 2개 기로 치환될 수 있거나,
R1은 비-방향족 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 기, 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라하이드로피라닐(예를 들어, 4-테트라하이드로피라닐), 3-옥세타닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 4- 또는 3-피페리딘-2-오닐, 3- 또는 4-티아시클로펜탄, 3-티아시클로헥산, 3-테트라하이드로푸란 등이며, 여기서 고리 황은 설폭사이드 또는 설폰 산화 상태로 산화될 수 있으며, 이들 고리의 각각은 D, F, Cl, CN, 아미노, NHMe, NMe2, Me, Et, i-Pr, 시클로프로필, NHSO2Me, NHCOMe, 옥소, OH, OMe, -CH2OH 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 치환될 수 있으며, 1,4-이치환된 시클로헥실은 위치 1 및 4에 부착된 기 사이에서 시스 또는 트랜스 상대 입체화학, 예를 들어, 이들 기 사이에 트랜스 상대 배향을 가질 수 있으며;
R2는 D, 아미노, 할로, CF3, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -COOR30, -SO2R31, -N(R32aR32b), -N(R32a)C(O)R31, -SO2N(R32aR32b) 및 -N(R32a)SO2R31로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 티에닐이며, 여기서 각각의 R30, R32a 및 R32b는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R31은 C1-C4 알킬이며;
R4는 H, D 및 -CH2R*로부터 선택되고, 여기서 R*은 H,-OH, F, -NH2, -NHMe, -NMe2, -OP(O)(OH)2 및 -OMe로부터 선택되며;
R5 및 R6은 H, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R5 및 R6에 대한 선택적 치환기는 D, 할로, -OH, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기이며; R5 및 R6은 선택적으로 고리화되어 C3-C6 시클로알킬 고리 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
R22b는 H, 할로, 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
화학식 IB인 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염:
[화학식 IB]
상기 식에서, R1은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 트라이아진, 피라졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 옥사다이졸, 트라이아졸 또는 티아졸이며, 이들은 D, F, Cl, Br, CN, Me, Et, Pr, i-Pr, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, CH2F, CHF2, CF3, MeO, EtO, i-PrO, PrO, BuO, t-BuO, s-BuO, i-BuO, OCF3, -O(시클로프로필), -(CH2)2OH, -(CH2)2OMe, -(CH2)C(OH)CH2OH, -(CH2)2NHSO2NH2, -C(OH)(CH3)3, -O(CH2)2OH, -O(CH2)2OMe, -O(CH2)C(OH)CH2OH 및 -O(CH2)2NHSO2NH2로부터 독립적으로 선택된 최대 2개 기로 치환될 수 있거나,
R1은 비-방향족 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 기, 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라하이드로피라닐(예를 들어, 4-테트라하이드로피라닐), 3-옥세타닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 4- 또는 3-피페리딘-2-오닐, 3- 또는 4-티아시클로펜탄, 3-티아시클로헥산, 3-테트라하이드로푸란 등이며, 여기서 고리 황은 설폭사이드 또는 설폰 산화 상태로 산화될 수 있으며, 이들 고리의 각각은 D, F, Cl, CN, 아미노, NHMe, NMe2, Me, Et, i-Pr, 시클로프로필, NHSO2Me, NHCOMe, 옥소, OH, OMe, -CH2OH 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 치환될 수 있으며, 1,4-이치환된 시클로헥실은 위치 1 및 4에 부착된 기 사이에서 시스 또는 트랜스 상대 입체화학, 예를 들어, 이들 기 사이에 트랜스 상대 배향을 가질 수 있고;
R2는 D, 아미노, 할로, CF3, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -COOR30, -SO2R31, -N(R32aR32b), -N(R32a)C(O)R31, -SO2N(R32aR32b) 및 -N(R32a)SO2R31로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 티에닐이며, 여기서 각각의 R30, R32a 및 R32b는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R31은 C1-C4 알킬이고;
R5 및 R6은 H, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R5 및 R6에 대한 선택적 치환기는 D, 할로, -OH, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기이며; R5 및 R6은 선택적으로 고리화되어 C3-C6 시클로알킬 고리 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;
R22b는 H, 할로, 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
화학식 IC인 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염:
[화학식 IC]
상기 식에서, R33은 H, D 및 -CH2R*로부터 선택되며, 여기서 R*은 H 및 C1-C4 알킬로부터 선택되며;
R34는 H, D 및 -CH2R*로부터 선택되며, 여기서 R*은 H,-OH, F, -NH2, -NHMe, -NMe2, -OP(O)(OH)2 및 -OMe로부터 선택되며;
Z는 O 또는 2H이며;
R1은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 트라이아진, 피라졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 옥사다이졸, 트라이아졸 또는 티아졸이며, 이들은 D, F, Cl, Br, CN, Me, Et, Pr, i-Pr, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, CH2F, CHF2, CF3, MeO, EtO, i-PrO, PrO, BuO, t-BuO, s-BuO, i-BuO, OCF3, -O(시클로프로필), -(CH2)2OH, -(CH2)2OMe, -(CH2)C(OH)CH2OH, -(CH2)2NHSO2NH2, -C(OH)(CH3)3, -O(CH2)2OH, -O(CH2)2OMe, -O(CH2)C(OH)CH2OH 및 -O(CH2)2NHSO2NH2로부터 독립적으로 선택된 최대 2개 기로 치환될 수 있거나,
R1은 비-방향족 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 기, 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라하이드로피라닐(예를 들어, 4-테트라하이드로피라닐), 3-옥세타닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 4- 또는 3-피페리딘-2-오닐, 3- 또는 4-티아시클로펜탄, 3-티아시클로헥산, 3-테트라하이드로푸란 등이며, 여기서 고리 황은 설폭사이드 또는 설폰 산화 상태로 산화될 수 있으며, 이들 고리의 각각은 D, F, Cl, CN, 아미노, NHMe, NMe2, Me, Et, i-Pr, 시클로프로필, NHSO2Me, NHCOMe, 옥소, OH, OMe, -CH2OH, 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 치환될 수 있으며, 1,4-이치환된 시클로헥실은 위치 1 및 4에 부착된 기 사이에서 시스 또는 트랜스 상대 입체화학, 예를 들어, 이들 기 사이에 트랜스 상대 배향을 가질 수 있으며;
R2는 D, 아미노, 할로, CF3, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -COOR30, -SO2R31, -N(R32aR32b), -N(R32a)C(O)R31, -SO2N(R32aR32b) 및 -N(R32a)SO2R31로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 티에닐이며, 여기서 각각의 R30, R32a 및 R32b는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R31은 C1-C4 알킬이며;
R5 및 R6은 H, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R5 및 R6에 대한 선택적 치환기는 D, 할로, -OH, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기이며; R5 및 R6은 선택적으로 고리화되어 C3-C6 시클로알킬 고리 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
R22b는 H, 할로, 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. - 제1항에 있어서,
화학식 ID인 화합물:
[화학식 ID]
상기 식에서, R35 및 R36은 H, F, CN, -CF3, OMe, OCF3, SMe, 및 C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 및 C1-C4 알콕실로부터 선택된 선택적 치환된 기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 선택적 치환기는 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기이며;
Z1 및 Z2는 CH 및 N으로부터 독립적으로 선택되며;
R1은 페닐, 피리딘, 피리미딘, 트라이아진, 피라졸, 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 옥사졸, 옥사다이졸, 트라이아졸 또는 티아졸이며, 이들은 D, F, Cl, Br, CN, Me, Et, Pr, i-Pr, 시클로프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, CH2F, CHF2, CF3, MeO, EtO, i-PrO, PrO, BuO, t-BuO, s-BuO, i-BuO, OCF3, -O(시클로프로필), -(CH2)2OH, -(CH2)2OMe, -(CH2)C(OH)CH2OH, -(CH2)2NHSO2NH2, -C(OH)(CH3)3, -O(CH2)2OH, -O(CH2)2OMe, -O(CH2)C(OH)CH2OH 및 -O(CH2)2NHSO2NH2로부터 독립적으로 선택된 최대 2개 기로 치환될 수 있거나,
R1은 비-방향족 시클로알킬 또는 헤테로시클릭 기, 예컨대 시클로펜틸, 시클로헥실, 테트라하이드로피라닐(예를 들어, 4-테트라하이드로피라닐), 3-옥세타닐, 3- 또는 4-피페리디닐, 4- 또는 3-피페리딘-2-오닐, 3- 또는 4-티아시클로펜탄, 3-티아시클로헥산, 3-테트라하이드로푸란 등이며, 여기서 고리 황은 설폭사이드 또는 설폰 산화 상태로 산화될 수 있으며, 이들 고리의 각각은 D, F, Cl, CN, 아미노, NHMe, NMe2, Me, Et, i-Pr, 시클로프로필, NHSO2Me, NHCOMe, 옥소, OH, OMe, -CH2OH, 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 1-3개 기로 치환될 수 있으며, 1,4-이치환된 시클로헥실은 위치 1 및 4에 부착된 기 사이에서 시스 또는 트랜스 상대 입체화학, 예를 들어, 이들 기 사이에 트랜스 상대 배향을 가질 수 있으며;
R2는 D, 아미노, 할로, CF3, CN, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알킬, C1-C4 할로알콕시, -COOR30, -SO2R31, -N(R32aR32b), -N(R32a)C(O)R31, -SO2N(R32aR32b) 및 -N(R32a)SO2R31로부터 독립적으로 선택된 1-2개 기로 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘 또는 티에닐이며, 여기서 각각의 R30, R32a 및 R32b는 H 및 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되며; R31은 C1-C4 알킬이며;
R5 및 R6은 H, 및 C1-C4 알킬로부터 선택된 선택적으로 치환된 기로부터 독립적으로 선택되며; 여기서 R5 및 R6에 대한 선택적 치환기는 D, 할로, -OH, C1-C4 알콕시, C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1-3개 치환기이며; R5 및 R6은 선택적으로 고리화되어 C3-C6 시클로알킬 고리 또는 N, O, 및 S로부터 선택된 1-2개 헤테로원자를 함유하는 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며;
R22b는 H, 할로, 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다. - 제12항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 하기로부터 선택되는, 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염:
상기 식에서, 각각의 R1A는 H, Me, Et, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, t-부틸, sec-부틸, 이소부틸, CH2F, CF2H 및 CF3으로부터 독립적으로 선택되며; R1B, R1C 및 R1D는 H, Me, Et, 프로필, 이소프로필, 시클로프로필, 부틸, t-부틸, sec-부틸, 이소부틸, CH2F, CF2H, CF3, MeO, EtO, PrO, i-PrO, c-PrO, BuO, t-BuO, s-BuO, i-BuO, OCF3, c-PrO, Me3(OH)C-, CN, Cl 및 F로부터 독립적으로 선택된다. - 제1항에 있어서,
하기의 화합물 및 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 및 약학적 허용 염으로부터 선택되는 화합물:
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
5-(3-클로로벤질)-6,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-((6-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-((4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-((2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-((3-(트라이플루오로메틸)이소옥사졸-5-일)메틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(2-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
(R)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
(S)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
(R)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
(S)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(4-(트라이플루오로메틸)티아졸-2-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
(S)-5-(1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(6-(트라이플루오로메틸)피리딘-2-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5-(1-(2-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-일)에틸)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온,
(S)-N-(1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)아세트아미드,
N-((S)-1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)-2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)프로판아미드,
2-(6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-4-옥소-4H-티에노[2,3-c]피롤-5(6H)-일)-N-((2-(트라이플루오로메틸)피리딘-4-일)메틸)아세트아미드, 및
(S)-5-(2-((1-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸)아미노)에틸)-6,6-다이메틸-2-(2-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)아미노)피리미딘-4-일)-5,6-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피롤-4-온. - 적어도 하나의 약학적 허용 부형제와 혼합된 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
- 제18항에 있어서, 치료 공동-제제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
- 제19항에 있어서, 치료 공동-제제는 항암 화합물, 진통제 및 항염증 화합물로부터 선택되는 약학 조성물.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 치료적 유효량을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
- 제21항에 있어서, 암은 선종, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁경부암, 결장직장암, 결장암, 상피 암종, 소포 암종, 비뇨생식기 암, 교모세포종, 두경부암, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 간암, 두경부암, 신장암, 소세포 또는 비소세포 폐암과 같은 폐암, AML 또는 CML과 같은 백혈병, 다발성 골수종, 림프 질환, 흑색종을 비롯한 피부암, 신경모세포종, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 육종, 고환암 및 갑상선암으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
- 암의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염의 용도; 또는 의약에서 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염의 용도.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제18항 내지 제20항 중 어느 한 항의 약학 조성물 및/또는 그의 입체이성질체, 호변체, 안정한 동위원소 또는 약학적 허용 염의 치료적 유효량 및 약학적 허용 담체를 염증성 질병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 염증성 질병은 류마티스 관절염, 건선 또는 습진으로부터 선택되는, 환자의 염증성 질병을 치료하는 방법.
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