KR20200099557A

KR20200099557A - 암을 치료하기 위한 Trk 키나제 저해제로서의 5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 관련 화합물

Info

Publication number: KR20200099557A
Application number: KR1020207020360A
Authority: KR
Inventors: 콜롤 팔; 스테판 시블라; 빈센트 알베르트; 니콜라스 브루노-라투르; 조나단 부드롤
Original assignee: 피라미드 바이오사이언스, 인크.
Priority date: 2017-12-15
Filing date: 2018-12-12
Publication date: 2020-08-24
Also published as: JP2021506954A; MX2020006293A; IL275059A; AU2018383571B2; EP3724191B1; ZA202205900B; ES2908773T3; US20210094956A1; EP3724191A1; JP7321183B2; US11230546B2; HRP20220464T1; SA520412192B1; LT3724191T; HUE059313T2; PT3724191T; BR112020011775A2; EP4053128A1; PL3724191T3; TW201936194A

Abstract

본 출원은, 하기 화학식을 갖는, Trk 키나제 연관 질환 및 장애의 치료에 유용한 Trk 키나제의 저해제에 관한 것이다:

식 중, A, L, X, X₁ 및 Y는 본 명세서에 기재되어 있다.

Description

암을 치료하기 위한 Trk 키나제 저해제로서의 5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 관련 화합물

관련 출원

본 출원은 2017년 12월 15일자로 출원된 미국 가출원 제62/599,490호에 대한 우선권 및 이의 유익을 주장하며, 이의 내용은 이의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.

개시내용의 분야

본 출원은 Trk 키나제 또는 Trk 키나제 융합체(kinase fusion)와 연관된 질환 또는 장애의 치료에 유용한 트로포미오신 키나제(tropomyosin kinase: Trk)의 저해제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 출원은, Trk 키나제 또는 Trk 키나제 융합체를 저해하는 화합물 및 이의 조성물, Trk 키나제 또는 Trk 키나제 융합체와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법, 및 이러한 화합물의 합성 방법에 관한 것이다.

트로포미오신 키나제 수용체 패밀리는 TrkA, TrkB, TrkC 및 p75를 포함하고, 각각 성장인자인 NGF, BDNF, NT3 및 NT4에 대한 고친화도 세포 표면 수용체로서 역할한다. Trk 신호전달 경로는 많은 세포내 신호전달 캐스케이드에 의해 조절되고, 이 캐스케이드는 원종양 유전자 및 종양 억제 유전자에 의해 암호화된 단백질 산물을 포함하며, 이의 대부분은 뉴런 발달 및 종양형성에 필수이다(예컨대, 문헌[C Thiele, et. al. (2009) Clin. Cancer Res. 15: 5962] 참조). 성장인자는 세포계의 성장, 발달 및 항상성을 촉진시키는 중요한 신호전달 분자이다. 이들 수용체의 저해는, 세포 성장 및 증식을 조절하는 세포내 신호전달 캐스케이드, 신호전달을 조절하는 세포 간의 세포 통신, 피드백 기전 및 항상성의 조절 또는 저해를 초래할 수 있다. 이들 세포 성장은 뉴런 및 비뉴런 세포 둘다의 성장과 증식에 연루되어 왔다.

종양에서의 종양발생 돌연변이의 검출의 진보는 다수의 종양 유형에 걸쳐 TrkA(NTRK1), TrkB(NTRK2) 및 TrkC(NTRK3) 수용체 티로신 키나제를 암호화하는 유전자에 대해서 유전자 융합체와 같은 종양발생 변경을 밝혀내었다(문헌[Vaishnavi, A. et al. (2015) Cancer Discov. 5(1): 1-10). 이러한 유전자 융합체는 광범위한 암 유형에서 검출되었고 정밀화학요법의 실행 가능한 표적일 수 있다. 예를 들어, TPM3-NTRK1 유전자 융합체는 결장직장암 및 폐 선암종 세포에서 만연한 것으로 판명된 반면, ETV6-NTRK3 유전자 융합체는 분비 유방 암종 및 유방암 유사 분비암종(mammary analogue secretory carcinoma: MASC)과 같은 악성 종양에서 우세한 유전자 융합체인 것으로 판명되었다.

따라서, 소분자 저해제에 의한 Trk의 저해는 염증성 질환, 감염, 자가면역 장애, 뇌졸중, 허혈, 심장 장애, 신경 장애, 피부 장애, 섬유화 장애, 증식성 장애, 과증식성 장애, 비-암 과-증식성 장애, 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종, 대사 질환, 악성 질환, 혈관 재협착증, 건선, 아토피성 피부염, 소양증, 습진, 골린 증후군(Gorlin Syndrome), 니트레토 증후군(Netherton Syndrome), 기저 세포 암종, 피부근염(dermatomyocytis), 원주종, 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 심부전, 만성 통증, 신경병성 통증 및 기타 장애에 대한 치료에 잠재성을 갖는다. 이러한 이유로, Trk 키나제의 강력한 소분자 저해제에 대한 상당한 요구가 남아 있다.

본 출원의 제1 양상은 하기 화학식 (IV)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소(isotope), 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체에 관한 것이다:

식 중,

X는 H, (C₁-C₆) 알킬, 또는 할로겐이고;

X₁은 H 또는 D이고;

Y는 H, D, C₁-C₆ 알킬 또는 CN이고;

L은

, -O(CR₃R₄)-(C₆-C₁₀) 아릴, -NR₅-(CR₃R₄)-(C₆-C₁₀) 아릴, -O(CR₃R₄)-5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 -NR₅-(CR₃R₄)-5- 또는 6-원 헤테로아릴아릴이되, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환되고;

각각의 R₁ 및 R_1'은 독립적으로 H, (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 알콕시, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₁-C₆) 할로알콕시, 할로겐 또는 -OH이고;

R₂는 (C₆-C₁₀) 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이되, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 R₇로 선택적으로 치환되고;

R_2'은 H, D, (C₁-C₆) 알킬 또는 할로겐이고;

각각의 R₃, R₄ 및 R₅는 각 경우에 독립적으로 H 또는 (C₁-C₆) 알킬이고;

각각의 R₆은 독립적으로 각 경우에 (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 알콕시, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₁-C₆) 할로알콕시 또는 할로겐이고;

각각의 R₇은 독립적으로 각 경우에 (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 알콕시, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₁-C₆) 할로알콕시, 또는 할로겐이고;

A는

이고;

Q는 N 또는 CR₉이고;

R₈ 및 R₉의 각각은, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, 사이아노, (C₀-C₆)알킬-OR^a, (C₀-C₆)알킬-NR^aR^b, (C₀-C₆)알킬-C(O)R^a, (C₀-C₆)알킬-P(O)R^aR^b, (C₀-C₆)알킬-S(O)_pR^a, NR^eC(O)R^a, NR^eS(O)₂R^a, 또는 R^W이거나,

또는 R₈과 R₉는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 1개 이상의 R^S1로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하고;

각각의 R^W는 독립적으로 (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₃-C₈) 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, (C₆-C₁₀) 아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환되고;

R^S1 및 R^S2의 각각은, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, 사이아노, (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₀-C₃)알킬-OR^c, (C₀-C₃)알킬-NR^cR^d, C(O)OR^c 또는 C(O)NR^cR^d이고;

R^a, R^b, R^c 및 R^d의 각각은, 독립적으로, Rⁱ, (C₃-C₈) 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, (C₀-C₃)알킬-OR^g 또는 (C₀-C₃)알킬-NR^gNR^h이거나,

또는 R^a와 R^b 또는 R^c와 R^d는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 7-원 고리를 형성하고;

R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ 및 R^j의 각각은, 독립적으로 H, (C₁-C₆) 알킬 또는 (C₁-C₆) 할로알킬이고;

n은 0, 1 또는 2이고; 그리고

p는 0, 1 또는 2이다.

본 출원의 다른 양상은 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 트로포미오신 키나제의 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 1종 이상의 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 트로포미오신 키나제의 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해와 연관된 질환 또는 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 트로포미오신 키나제의 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 1종 이상의 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해와 연관된 질환 또는 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 트로포미오신 키나제의 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 트로포미오신 키나제(Trk)를 저해하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 1종 이상의 트로포미오신 키나제(Trk)를 저해하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 더 포함할 수 있다.

본 출원의 다른 양상은, 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해와 연관된 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다.

본 출원의 다른 양상은, 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해와 연관된 질환을 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다.

본 출원의 다른 양상은, 1종 이상의 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해와 연관된 질환을 치료하는 방법에서 사용하기 위한, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체

본 출원의 다른 양상은, 1종 이상의 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해와 연관된 질환을 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다.

본 출원의 다른 양상은, 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해와 연관된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.

본 출원의 다른 양상은, 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해와 연관된 질환을 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.

본 출원의 다른 양상은, 1종 이상의 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해와 연관된 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.

본 출원의 다른 양상은, 1종 이상의 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해와 연관된 질환을 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.

본 출원의 다른 양상은 Trk 키나제를 저해하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 1종 이상의 Trk 키나제를 저해하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 Trk 키나제의 저해와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 1종 이상의 Trk 키나제의 저해와 연관된 질환 또는 장애를 예방하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 Trk 키나제를 저해하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 Trk 키나제를 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 Trk 키나제를 저해하는 방법 융합에 관한 것이다. 해당 방법은 Trk 키나제 융합체를 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 세포에서 Trk 키나제를 저해하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 세포를 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 세포에서 Trk 키나제 융합체를 저해하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 세포를 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 대상체에서 Trk 키나제를 저해하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 대상체에서 Trk 키나제 융합체를 저해하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 1종 이상의 Trk 키나제를 저해하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 1종 이상의 Trk 키나제를 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 출원은, 염증성 질환, 감염, 자가면역 장애, 뇌졸중, 허혈, 심장 장애, 신경 장애, 피부 장애, 섬유화 장애, 증식성 장애, 과증식성 장애, 비-암 과-증식성 장애, 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종, 대사 질환, 악성 질환, 혈관 재협착증, 건선, 아토피성 피부염, 소양증, 습진, 골린 증후군, 니트레토 증후군, 기저 세포 암종, 피부근염, 원주종, 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 심부전, 만성 통증, 신경병성 통증을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 1종 이상의 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 더 제공하되, 해당 방법은 상기 질환 또는 장애 중 적어도 하나를 앓고 있는 환자에게 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원은 1종 이상의 트로포미오신 키나제(Trk)의 조절과 연관된 염증, 자가면역 질환, 암 및 기타 질환과 같은 질환의 치료에서의 치료제인 1종 이상의 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해제를 제공한다.

본 출원은 기지의 트로포미오신 키나제(Trk) 저해제에 비해서 개선된 효능 및 안전성 프로파일을 갖는 화합물 및 조성물을 더 제공한다. 본 개시내용은 또한, 염증성 질환, 감염, 자가면역 장애, 뇌졸중, 허혈, 심장 장애, 신경 장애, 피부 장애, 섬유화 장애, 증식성 장애, 과증식성 장애, 비-암 과-증식성 장애, 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종, 대사 질환, 악성 질환, 혈관 재협착증, 건선, 아토피성 피부염, 소양증, 습진, 골린 증후군, 니트레토 증후군, 기저 세포 암종, 피부근염, 원주종, 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 심부전, 만성 통증, 및 신경병성 통증을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 각종 유형의 질환의 치료에서 트로포미오신 키나제(Trk)에 대해서 신규한 작용 기전을 갖는 제제를 제공한다. 궁극적으로 본 출원은 트로포미오신 키나제(Trk)와 연관된 질환 및 장애의 치료를 위한 신규한 약리학적 전략을 가진 의료 커뮤니티(medical community)를 제공한다.

본 출원은 1종 이상의 트로포미오신 키나제(Trk)의 활성도를 저해할 수 있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 출원은, 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 환자에게 치료적 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여함으로써 1종 이상의 트로포미오신 키나제(Trk)가 역할하는 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 특징으로 한다. 본 출원의 방법은 1종 이상의 트로포미오신 키나제(Trk)의 활성도를 저해함으로써 다양한 트로포미오신 키나제(Trk) 의존적 질환 및 장애의 치료에 이용될 수 있다. 트로포미오신 키나제(Trk)의 저해는, 염증성 질환, 감염, 자가면역 장애, 뇌졸중, 허혈, 심장 장애, 신경 장애, 피부 장애, 섬유화 장애, 증식성 장애, 과증식성 장애, 비-암 과-증식성 장애, 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종, 대사 질환, 악성 질환, 혈관 재협착증, 건선, 아토피성 피부염, 소양증, 습진, 골린 증후군, 니트레토 증후군, 기저 세포 암종, 피부근염, 원주종, 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 심부전, 만성 통증, 신경병증 및 통증을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 질환의 치료, 예방 또는 개선에 대한 신규한 접근법을 제공한다.

본 출원은, 질환 또는 장애의 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 환자에게 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여함으로써 1종 이상의 트로포미오신 키나제(Trk)가 역할하는 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 개선하는 방법을 특징으로 한다.

본 출원의 제1 양상에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체가 기술된다:

식 중, A, L, X, X₁ 및 Y는 본 명세서에서 위에서 기재된 바와 같다.

본 출원의 상세는 이하의 첨부된 설명에 제시된다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 방법 및 재료가 본 출원의 실시 또는 교시에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료가 이제 설명된다. 본 출원의 기타 특징, 목적 및 이점은 이하의 설명으로부터 그리고 청구범위로부터 명백해질 것이다. 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 있어서, 단수 형태는 또한 문맥이 달리 명확하게 기술하지 않는 한 복수를 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 출원이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하 당업자라 지칭함)가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 간행물은 이들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.

정의

단수 표현은 본 개시내용에서 문법적 대상의 하나 또는 그 초과(즉, 적어도 하나)를 지칭하는 것으로 사용된다. 예로써, "요소"는 본 개시내용에서 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미하는 것으로 사용된다.

용어 "및/또는"은, 달리 나타내지 않는 한, "및" 또는 "또는" 중 어느 한 쪽을 의미하는 것으로 본 개시내용에서 사용된다.

용어 "선택적으로 치환된"은, 주어진 화학적 모이어티(예컨대, 알킬기)가 치환체(예컨대, 헤테로원자)에 결합될 수 있는(그러나 필요한 것은 아닌) 것을 의미하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 선택적으로 치환된 알킬기는 완전히 포화된 알킬 사슬(즉, 순수한 탄화수소)일 수 있다. 대안적으로, 동일한 선택적으로 치환된 알킬기는 수소와는 상이한 치환체를 가질 수 있다. 예를 들어, 이것은 사슬을 따른 임의의 지점에서 할로겐 원자, 하이드록실기, 또는 본 명세서에 기재된 임의의 기타 치환체에 결합될 수 있다. 따라서, 용어 "선택적으로 치환된"은, 주어진 화학적 모이어티가 기타 작용기를 함유할 잠재성을 갖지만 반드시 임의의 추가의 작용기를 가질 필요가 없는 것을 의미한다. 기재된 기의 선택적 치환에 사용된 적합한 치환체는, 제한 없이, 할로겐, 옥소, -OH, -CN, -COOH, -CH₂CN, -O-(C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 알킬, C₁-C₆알콕시, (C₁-C₆)할로알킬, C₁-C₆할로알콕시, -O-(C₂-C₆) 알켄일, -O-(C₂-C₆) 알킨일, (C₂-C₆) 알켄일, (C₂-C₆) 알킨일, -OH, -OP(O)(OH)₂, -OC(O)(C₁-C₆) 알킬, -C(O)(C₁-C₆)알킬, -OC(O)O(C₁-C₆) 알킬, -NH₂, -NH((C₁-C₆) 알킬), -N((C₁-C₆) 알킬)₂, -NHC(O)(C₁-C₆) 알킬, -C(O)NH(C₁-C₆) 알킬, -S(O)₂(C₁-C₆) 알킬, -S(O)NH(C₁-C₆) 알킬, 및 S(O)N((C₁-C₆) 알킬)₂를 포함한다. 치환체는 그 자체로 선택적으로 치환될 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "선택적으로 치환된"은 또한 치환된 또는 비치환된(이의 의미는 이하에 기재됨)을 지칭한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "치환된"은, 특정 기 또는 모이어티가 1개 이상의 적합한 치환체를 보유하되 해당 치환체는 하나 이상의 위치에서 특정 기 또는 모이어티에 연결될 수 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 사이클로알킬로 치환된 아릴은, 사이클로알킬이 아릴의 1개의 원자에 결합에 의해 또는 아릴과 융합되고 2개 이상의 공통 원자를 공유함으로써 연결되는 것을 나타낼 수 있다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "비치환된"은, 특정 기가 치환체를 보유하지 않는 것을 의미한다.

달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 용어 "아릴"은, 페닐, 바이페닐 또는 나프틸과 같은 단환식 또는 이환식 기를 포함하는, 1 내지 3개의 방향족 고리를 갖는 환식, 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 아릴기의 방향족 고리는, 2개의 방향족 고리(이환식 등)를 함유할 경우, 단일 지점에서 연결될 수 있거나(예컨대, 바이페닐), 또는 융합될 수 있다(예컨대, 나프틸). 아릴기는 임의의 부착점에서 1개 이상의 치환체, 예컨대, 1 내지 5개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 치환체는, -H, -할로겐, -O-(C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 알킬, -O-(C₂-C₆) 알켄일, -O-(C₂-C₆) 알킨일, (C₂-C₆) 알켄일, (C₂-C₆) 알킨일, -OH, -OP(O)(OH)₂, -OC(O)(C₁-C₆) 알킬, -C(O)(C₁-C₆) 알킬, -OC(O)O(C₁-C₆) 알킬, NH₂, NH((C₁-C₆) 알킬), N((C₁-C₆) 알킬)₂, -S(O)₂-(C₁-C₆) 알킬, -S(O)NH(C₁-C₆) 알킬, 및 S(O)N((C₁-C₆) 알킬)₂을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 치환체는 그 자체로 선택적으로 치환될 수 있다. 또한, 본 명세에서 정의된 아릴기는, 2개의 융합된 고리를 함유할 경우, 완전 포화된 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화된 고리를 가질 수 있다. 이들 아릴기의 예시적인 고리계는, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라센일, 페날렌일, 페난트렌일, 인단일, 인덴일, 테트라하이드로나프탈렌일, 테트라하이드로벤조안눌레닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

달리 구체적으로 정의되지 않는 한, "헤테로아릴"은, N, O 또는 S로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자가 C인, 5 내지 24 고리 원자의 1가의 단환식 방향족 라디칼 또는 다환식 방향족 라디칼을 의미한다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴은 또한 이환식 헤테로방향족 기를 의미하고, 여기서 헤테로원자는 N, O 또는 S로부터 선택된다. 방향족 라디칼은 본 명세서에 기재된 1개 이상의 치환체와 독립적으로 선택적으로 치환된다. 그 예는, 퓨릴, 티엔일, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미딘일, 아미다졸릴, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 피라진일, 인돌릴, 티오펜-2-일, 튀놀릴, 벤조피란일, 아이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아다이아졸, 인다졸, 벤즈아미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 퓨로[2,3-c]피리딘일, 이미다조[1,2-a]피리딘일, 인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리딘일, 피롤로[3,2-c]피리딘일, 피라졸로[3,4-c]피리딘일, 티에노[3,2-c]피리딘일, 티에노[2,3-c]피리딘일, 티에노[2,3-b]피리딘일, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌린일, 인돌리노닐, 다이하이드로벤조티오페닐, 다이하이드로벤조퓨란일, 벤조퓨란, 크로만일, 티오크로만일, 테트라하이드로퀴놀린일, 다이하이드로벤조티아진, 다이하이드로벤즈옥산일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 1,6-나프티리딘일, 벤조[데]아이소퀴놀린일, 피리도[4,3-b][1,6]나프티리딘일, 티에노[2,3-b]피라진일, 퀴나졸린일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘일, 아이소인돌릴, 피롤로[2,3-b]피리딘일, 피롤로[3,4-b]피리딘일, 피롤로[3,2-b]피리딘일, 이미다조[5,4-b]피리딘일, 피롤로[1,2-a]피리미딘일, 테트라하이드로 피롤로[1,2-a]피리미딘일, 3,4-다이하이드로-2H-1l²-피롤로[2,1-b]피리미딘, 다이벤조[b,d] 티오펜, 피리딘-2-온, 퓨로[3,2-c]피리딘일, 퓨로[2,3-c]피리딘일, 1H-피리도[3,4-b][1,4] 티아진일, 벤조옥사졸릴, 벤조아이소옥사졸릴, 퓨로[2,3-b]피리딘일, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리딘일, 퓨로[3,2-b]피리딘, [1,2,4]트라이아졸로[1,5-a]피리딘일, 벤조 [1,2,3]트라이아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미딘일, [1,2,4]트라이아졸로[4,3-b]피리다진일, 벤조[c][1,2,5]티아다이아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사다이아졸, 1,3-다이하이드로-2H-벤조[d]아미다졸-2-온, 3,4-다이하이드로-2H-피라졸로 [1,5-b][1,2]옥사진일, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘일, 티아졸로[5,4-d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아다이아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴, 및 이들의 유도체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 또한 본 명세서에서 정의된 아릴기는, 2개의 융합된 고리를 함유할 경우, 완전 포화된 고리와 융합된 불포화 또는 부분 포화 고리를 가질 수 있다. 이들 헤테로아릴기의 예시적인 고리계는 인돌린일, 인돌리노닐, 다이하이드로벤조티오페닐, 다이하이드로벤조퓨란, 크로만일, 티오크로만일, 테트라하이드로퀴놀린일, 다이하이드로벤조티아진, 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린일, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 인돌린일, 인돌릴, 및 다이하이드로벤즈옥산일을 포함한다.

할로겐 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로마이드 또는 요오드를 지칭한다.

알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소를 지칭한다. (C₁-C₆) 알킬기의 예는, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 아이소프로필, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 및 아이소헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

"알콕시"는, 사슬 내 말단 "O"를 함유하는 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소, 즉, -O(알킬)을 지칭한다. 알콕시기의 예는, 제한 없이, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 또는 펜톡시기를 포함한다.

"알켄일"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 불포화 탄화수소를 지칭한다. "알켄일"기는 사슬 내에 적어도 1개의 이중 결합을 함유한다. 알켄일기의 이중 결합은 비공액되어 있을 수 있거나 또는 다른 불포화 기에 공액되어 있을 수 있다. 알켄일기의 예는 에텐일, 프로펜일, n-부텐일, 아이소-부텐일, 펜텐일 또는 헥센일을 포함한다. 알켄일기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알켄일은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다.

"알킨일"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 불포화 탄화수소를 지칭한다. "알킨일"기는 사슬에 결합된 적어도 1개의 삼중 결합을 함유한다. 알켄일기의 예는 에틴일, 프로파길, n-부틴일, 아이소-부틴일, 펜틴일 또는 헥신일을 포함한다. 알킨일기는 비치환될 수 있거나 또는 치환될 수 있다.

용어 "알킬렌" 또는 "알킬렌일"은 2가 알킬 라디칼을 지칭한다. 위에서 언급된 1가의 알킬기 중 임의의 것은 알킬로부터 제2 수소 원자가 추출된 알킬렌일 수 있다. 본 명세서에서 정의된 바와 같이, 알킬렌은 또한 C₁-C₆알킬렌일 수 있다. 알킬렌은 또한 C₁-C₄알킬렌일 수 있다. 전형적인 알킬렌기는, -CH₂-, -CH(CH₃)-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂- 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아미노알킬"은, 1개 이상의 아미노로 치환된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 아미노알킬기의 예는, 아미노메틸, 다이아미노메틸, 아미노에틸, 1,2-아미노에틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

"사이클로알킬"은 3 내지 18개의 탄소 원자(예컨대, C₃-C₁₀)를 함유하는 단환식 또는 다환식 포화 탄소 고리(예컨대, 융합된, 가교된 또는 스피로 고리)를 의미한다. 사이클로알킬기의 예는, 제한 없이, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵탄일, 사이클로옥탄일, 노보란일, 노보렌일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 또는 바이사이클로[2.2.2]옥텐일을 포함한다.

"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은, 탄소와, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고 고리 탄소 또는 헤테로원자 중에 공유된 탈분극된 π전자(방향족성)가 존재하지 않는 단환식 또는 다환식 고리(예컨대, 융합된, 가교된 또는 스피로 고리)를 의미한다. 헤테로사이클로알킬은 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 10-, 11- 또는 12-원 고리일 수 있다. 헤테로사이클로알킬 고리 구조는 1개 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 치환체는 그 자체로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴 고리의 예는 옥세탄일, 아제타딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 피롤리딘일, 옥사졸린일, 옥사졸리딘일, 티아졸린일, 티아졸리딘일, 피란일, 티오피란일, 테트라하이드로피란일, 다이옥살린일, 피페리딘일, 모르폴린일, 티오모르폴린일, 티오모르폴린일 S-옥사이드, 티오모르폴린일 S-다이옥사이드, 피페라진일, 아제핀일, 옥세핀일, 다이아제핀일, 트로판일,옥사졸리디노닐 및 호로트로판일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 출원에 따라서, 3- 내지 10- 원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자가 있는, 3 내지 10개 원자를 함유하는 포화 또는 부분 포화된 비방향족 고리 구조를 지칭한다.

용어 "하이드록시알킬"은, 알킬기가 1개 이상의 -OH기로 치환된, 위에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 하이드록시알킬기의 예는 HO-CH₂-, HO-CH₂-CH₂- 및 CH₃-CH(OH)-를 포함한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "할로알킬"은, 1개 이상의 할로겐으로 치환된 위에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기의 예는, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트라이클로로메틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "할로알콕시"는 1개 이상의 할로겐으로 치환된, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알콕시를 지칭한다. 할로알킬기의 예는, 트라이플루오로메톡시, 다이플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시, 트라이클로로메톡시 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "사이아노"는, 삼중 결합에 의해 질소 원자에 결합된 탄소 원자를 갖는 치환체, 즉, C≡N을 의미한다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아민"은 1차(R-NH₂, R ≠ H), 2차(R₂-NH, R₂ ≠ H) 및 3차(R₃-N, R ≠ H) 아민을 지칭한다. 치환된 아민은 수소 원자 중 적어도 1개가 치환체에 의해 대체된 아민을 의미하는 것으로 의도된다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아미노"는 적어도 1개의 질소 원자를 함유하는 치환체를 의미한다. 구체적으로, NH₂, -NH(알킬) 또는 알킬아미노, -N(알킬)₂ 또는 다이알킬아미노, 아마이드-, 카바마이드-, 유레아 및 설파마이드 치환체는 용어 "아미노"에 포함된다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "다이알킬아미노"는, 2개의 수소가 본 명세서에서 위에서 정의된 바와 같은 알킬기로 대체된 아미노 또는 NH₂기, 즉, -N(알킬)₂를 지칭한다. 아미노기의 알킬기는 동일 또는 상이한 알킬기일 수 있다. 알킬아미노기의 예는, 다이메틸아미노(즉, -N(CH₃)₂), 다이에틸아미노, 다이프로필아미노, 다이아이소-프로필아미노, 다이-n-부틸아미노, 다이-sec-부틸아미노, 다이-tert-부틸아미노, 메틸(에틸)아미노, 메틸(부틸아미노) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "옥소"는 "=O"기를 지칭한다.

"스피로사이클로알킬" 또는 "스피로사이클릴"은 두 고리가 단일 원자를 통해서 연결된 탄소 기반(carbogenic) 이환식 고리계를 의미한다. 고리는 크기 및 속성이 상이할 수 있거나, 또는 크기 및 속성이 동일할 수 있다. 그 예는 스피로펜탄, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난, 또는 스피로데칸을 포함한다. 스피로환 내 고리의 한쪽 또는 양쪽은 다른 쪽 고리 탄소환식, 헤테로환식, 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다. 스피로환 내 탄소 원자의 1개 이상은 헤테로원자(예컨대, O, N, S 또는 P)에 치환될 수 있다. (C₃-C₁₂) 스피로사이클로알킬은 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 스피로환이다. 탄소 원자 중 1개 이상은 헤테로원자로 치환될 수 있다.

용어 "스피로헤테로사이클로알킬" 또는 "스피로헤테로사이클릴"은, 고리의 적어도 1개가 헤테로사이클인 스피로환을 의미하는 것으로 이해된다(예컨대, 고리의 적어도 1개는 퓨란일, 모르폴린일 또는 피페라딘일이다).

용어 "용매화물"은 용질 및 용매에 의해 형성된 가변적인 화학량론의 복합체를 지칭한다. 본 출원의 목적을 위한 이러한 용매는 용질의 생물학적 활성도와를 간섭하지 않을 수 있다. 적합한 용매의 예는 물, MeOH, EtOH, 및 AcOH를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 물이 용매 분자인 용매화물은 전형적으로 수화물로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 양의 물을 함유하는 조성물뿐만 아니라 가변적인 양의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.

용어 "이성질체"는 물리적 및/또는 화학적 특성이 다르지만 동일한 조성 및 분자량을 갖는 화합물을 지칭한다. 구조적 차이는 구성적(기하 이성질체)일 수 있거나 또는 편광광의 평면을 회전시키는 능력(입체이성질체)이 있을 수 있다. 입체이성질체에 관하여, 화학식 (IV)의 화합물은 1개 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고 라세미체 또는 라세미 혼합물로서 그리고 개별적인 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다.

본 개시내용은 또한 유효량의 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 대표적인 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 예컨대, 수용성 및 수불용성 염, 예컨대, 아세테이트, 암소네이트(4,4-다이아미노스틸벤-2,2-다이설포네이트), 벤젠설포네이트, 벤조네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 칼슘, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸머레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르세닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥사레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 아이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 마그네슘, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 나이트레이트, N-메틸글루카민 암모늄염, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 펜토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 수마레이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드 및 발레레이트 염을 포함한다.

"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대, 인간, 마우스, 래트, 기니픽, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 레서스(rhesus)이다.

"유효량"은, 화합물과 관련하여 사용될 경우, 본 명세서에 기재된 바와 같이 대상체에서 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 양이다.

본 개시내용에서 이용되는 바와 같은 용어 "담체"는, 담체, 부형제 및 희석제를 포괄하고, 대상체의 하나의 장기 또는 신체의 일부로부터 다른 장기 또는 신체의 다른 부분으로 약제학적 제제를 운반 또는 수송하는 것과 연루된, 재료, 조성물 또는 비히클, 예컨대, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 재료를 의미한다.

대상체와 관련하여 용어 "치료하는"은, 대상체의 장애의 적어도 하나의 증상을 향상시키는 것을 지칭한다. 치료하는은 장애를 치료, 향상 또는 적어도 부분적으로 개선시키는 것을 포함한다.

용어 "장애"는 본 개시내용에서, 달리 나타내지 않는 한, 용어 질환, 병태 또는 질병과 호환 가능하게 사용되거나, 이를 의미하도록 사용된다.

본 개시내용에서 사용되는 바와 같은 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 직접 투여하는 것 또는 전구약물 유도체 또는 화합물의 유사체 또는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 지칭하며, 이는 대상체의 신체 내에서 등량의 활성 화합물을 형성할 수 있다.

본 개시내용에서 사용되는 바와 같은 용어 "전구약물"은, 대사 수단에 의해(예컨대, 가수분해에 의해) 생체내에서 개시된 화합물로 전환 가능한 화합물을 의미한다.

용어 "유전자 융합체"는, 제1 유전자의 적어도 일부의 제2 유전자의 적어도 일부에의 융합에 기인하는 키메라 게놈 DNA, 키메라 메신저 RNA, 절두된 단백질 또는 키메라 단백질을 지칭한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 유전자 융합체는　단일 유전자 내에 게놈 DNA의 내부 결실을 포함한다(예컨대, 제2 유전자는 융합체에 포함된다). 유전자 융합체는 전체 유전자 또는 유전자의 엑손을 포함할 필요는 없다.

본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어　"융합 단백질"은 2개 이상의 별개의 폴리펩타이드와 통상적으로 연관된 하나의 단일 폴리펩타이드 사슬 기능 및 인지 특성에서 조합 목적을 위하여 상이한 단백질로부터 2개 이상의 도메인 또는 링커 영역을 배합하는 결과인 신규한 키메라 단백질 작제물에 관한 것이다. 이것은 목적하는 단백질을 암호호하는 신규한 폴리뉴클레오타이드 서열의 작성에 기인하도록 목적하는 단백질 도메인을 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 인접한 분자 클로닝에 의해 가장 흔히 달성된다. 대안적으로, 융합 단백질의 작성은 2개의 단백질을 함께 화학적으로 결합시킴으로써 달성될 수 있다, 예를 들어, 융합 단백질은 다른 단백질에 연결된 Trk 키나제(예컨대, TrkA, TrkB 또는 TrkC)를 포함할 수 있다.

용어 "암"은 이하의 암을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다: 부신피질 암종, AIDS-관련 림프종, AIDS-관련 악성종양, 항문암, 소뇌 성상세포종, 간외 담관암, 방광암, 골육종/악성 섬유성 조직구종, 뇌줄기 신경교종, 뇌살상의종, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 위장 카르시노이드 종양, 암종, 부신피질, 섬세포 암종, 원발성 중추신경계 림프종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 건초의 투명세포 육종, 결장암, 결장직장암, 피부 t-세포 림프종, 자궁내막암, 뇌살상의종, 식도암, 유잉 육종/종양의 패밀리, 두개외 배세포 종양(extracranial germ cell tumor), 고환외 생식세포 종양, 간외 담관암, 눈암, 예컨대, 안구내 흑색종, 및 망막모세포종, 담낭암, 위장 카르시노이드 종양, 난소 생식세포 종양, 임신성 융모 종양, 모발세포 백혈병, 두경부암, 호지킨병, 하인두암, 시상하부 및 시각 경로 신경교종, 안구내 흑색종, 카스피 육종, 후두암, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 간암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 악성 중피종, 악성 흉선종, 수모세포종, 흑색종, 안구내 흑색종, 메르켈 세포 암종, 잠복 원발 전이성 편평 경부암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 골수증식성 장애, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 교모세포종, 구강암, 구강구순암, 구인두암, 골육종/골의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소의 저 악성 잠재성 종양, 췌장암, 코곁동굴 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 갈색세포종, 뇌하수체 종양, 흉막 폐모세포종, 전립선암, 직장암, 신장 세포(신장)암, 이행 세포암(예컨대, 신장 골반 및 요관), 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 골의 악성 섬유성 조직구종, 연조직 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소장암, 위암(stomach (gastric) cancer), 천막상 원시신경절 십이지장(supratentorial primitive neuroectodennal) 및 송과체 종양, 피부 t-세포 림프종, 고환암, 악성 흉선종, 갑상선암, 유방암 유사 분비암종(MASC), 폐 선암종, 간내 담도암, 유두상 갑상선암, 소아 신경교종, 육종, 교모세포종, 스피트조이드 신생물(spitzoid neoplasm), 성상세포종, 두경부 편평세포암종, 저등급 신경교종, 고등급 신경교종, 선천적 중배엽성 신장종, 샘낭암종, 원주종, 임신성 융모 종양, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 및 빌름스 종양. 바람직한 실시형태에 있어서, 암은 비소세포 폐암이다.

본 출원의 실시형태 중 임의의 것에 있어서, 암은 임의의 기관에서의 임의의 암일 수 있다. 예를 들어, 암은 신경교종, 갑상성 암종, 유방 암종, 소세포 폐암종, 비소세포 암종, 위 암종, 결장 암종, 위장관 기질 암종, 췌장 암종, 담관 암종, CNS 암종, 난소 암종, 자궁내막 암종, 전립선 암종, 신장 암종, 역형성 대세포 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 중피종, 및 흑색종, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

본 출원은, 1종 이상의 Trk 키나제의 조절과 연관된 질환 및 장애의 치료에 유용한, 1종 이상의 Trk 키나제를 저해할 수 있는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다. 본 출원은 또한 1종 이상의 Trk 키나제를 저해하는데 유용한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다.

일 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (V)의 구조 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 갖는다:

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다른 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (Va)의 구조 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 갖는다:

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다른 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (Vb)의 구조 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 갖는다:

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다른 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (Vc)의 구조 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 갖는다:

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다른 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (Vd)의 구조 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 갖는다:

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다른 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (Ve) 또는 (Vf)의 구조 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 갖는다:

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다른 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (VIa) 또는 (VIb)의 구조 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 갖는다:

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다른 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (VIc)의 구조 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 갖는다:

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다른 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (VIIa) 또는 (VIIb)의 구조 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 갖는다:

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다른 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (VIIc)의 구조 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 갖는다:

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다른 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (VIIIa)의 구조 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 갖는다:

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다른 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (VIIIb)의 구조 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 갖는다:

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다른 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 하기 화학식 (VIIIc)의 구조 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체를 갖는다:

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상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, X는 H, (C₁-C₂) 알킬 또는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, X는 H, 메틸, 에틸, F 또는 Cl이다. 또 다른 실시형태에 있어서, X는 H, 메틸 또는 F이다. 다른 실시형태에 있어서, X는 플루오로이다. 다른 실시형태에 있어서, X는 H이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, X₁은 D이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, Y는 H, D, C₁-C₃ 알킬 또는 CN이다. 다른 실시형태에 있어서, Y는 H, D, 메틸, 에틸 또는 CN이다. 또 다른 실시형태에 있어서, Y는 H, 메틸 또는 CN이다. 다른 실시형태에 있어서, Y는 H이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, L은

이다. 다른 실시형태에 있어서, L은 -O(CR₃R₄)-(C₆-C₁₀) 아릴, -NR₅-(CR₃R₄)-(C₆-C₁₀) 아릴, -O(CR₃R₄)-5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 -NR₅-(CR₃R₄)-5- 또는 6-원 헤테로아릴이되, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R₆으로 선택적으로 치환된다. 다른 실시형태에 있어서, L은 -O(CR₃R₄)-(C₆-C₁₀) 아릴 또는 -O(CR₃R₄)-5- 또는 6-원 헤테로아릴이되, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R₆으로 선택적으로 치환된다. 다른 실시형태에 있어서, L은 -NR₅-(CR₃R₄)-(C₆-C₁₀) 아릴 또는 -NR₅-(CR₃R₄)-5- 또는 6-원 헤테로아릴이되, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R₆으로 선택적으로 치환된다. 다른 실시형태에 있어서, L은 -O(CR₃R₄)-(C₆-C₁₀) 아릴 또는 -NR₅-(CR₃R₄)-(C₆-C₁₀) 이되, 여기서 아릴은 1 내지 3개의 R₆으로 선택적으로 치환된다. 다른 실시형태에 있어서, L은 -O(CR₃R₄)-5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 -NR₅-(CR₃R₄)-5- 또는 6-원 헤테로아릴이되, 여기서 헤테로아릴은 1 내지 3개의 R₆으로 선택적으로 치환된다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R₁은 H, (C₁-C₃) 알킬, (C₁-C₃) 알콕시, (C₁-C₃) 할로알킬, (C₁-C₃) 할로알콕시, 할로겐 또는 -OH이다. 다른 실시형태에 있어서, R₁은 H, (C₁-C₃) 알킬, -OH 또는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, R₁은 H, -OH 또는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, R₁은 H, -OH, F 또는 Cl이다. 다른 실시형태에 있어서, R₁은 H, -OH 또는 F이다. 다른 실시형태에 있어서, R₁은 H이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R_1'은 H, (C₁-C₃) 알킬, (C₁-C₃) 알콕시, (C₁-C₃) 할로알킬, (C₁-C₃) 할로알콕시, 할로겐 또는 -OH이다. 다른 실시형태에 있어서, R_1'은 H, (C₁-C₃) 알킬, -OH 또는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, R_1'은 H, -OH 또는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, R_1'은 H, -OH, F 또는 Cl이다. 다른 실시형태에 있어서, R_1'은 H, -OH 또는 F이다. 다른 실시형태에 있어서, R_1'은 H이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 (C₆-C₁₀) 아릴이다. 다른 실시형태에 있어서, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다_.다른 실시형태에 있어서, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 치환된 (C₆-C₁₀) 아릴이다. 다른 실시형태에 있어서, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 5- 또는 6-원 헤테로아릴이다.다른 실시형태에 있어서, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 피리딘이다. 다른 실시형태에 있어서, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 피리딘이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R_2'은 H, D, (C₁-C₃) 알킬, 또는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, R_2'은 H, (C₁-C₂) 알킬, 또는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, R_2'은 H 또는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, R_2'은 H 또는 (C₁-C₂) 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, R_2'은 H이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R₃은 H 또는 (C₁-C₃) 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, R₃은 H, 메틸, 또는 에틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R₃은 H 또는 메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R₃은 H이다. 다른 실시형태에 있어서, R₃은 메틸이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R₄는 H 또는 (C₁-C₃) 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, R₄는 H, 메틸, 또는 에틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R₄는 H 또는 메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R₄는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, R₄는 메틸이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R₅는 H 또는 (C₁-C₃) 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, R₅는 H, 메틸 또는 에틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R₅는 H 또는 메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, R₅는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, R₅는 메틸이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R₆은 독립적으로 각 경우에 (C₁-C₃) 알킬, (C₁-C₃) 알콕시, (C₁-C₃) 할로알킬, (C₁-C₃) 할로알콕시 또는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R₆은 독립적으로 각 경우에 (C₁-C₃) 알킬, (C₁-C₃) 할로알킬 또는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 각각의 R₆은 독립적으로 각 경우에 (C₁-C₃) 알킬 또는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 각각의 R₆은 독립적으로 각 경우에 메틸, 에틸, F 또는 Cl이다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 각각의 R₆은 독립적으로 각 경우에 F 또는 Cl이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, 각각의 R₇은 독립적으로 각 경우에 (C₁-C₃) 알킬, (C₁-C₃) 알콕시, (C₁-C₃) 할로알킬, (C₁-C₃) 할로알콕시 또는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R₇은 독립적으로 각 경우에 (C₁-C₃) 알킬, (C₁-C₃) 할로알킬 또는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R₇은 독립적으로 각 경우에 (C₁-C₃) 알킬 또는 할로겐이다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R₇은 독립적으로 각 경우에 메틸, 에틸, F 또는 Cl이다. 다른 실시형태에 있어서, 각각의 R₇은 독립적으로 각 경우에 F 또는 Cl이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, A는

이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, Q는 C이다. 다른 실시형태에 있어서, Q는 N이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R₈은, 각 경우에, H, 할로겐, 사이아노, (C₀-C₆)알킬-OR^a, (C₀-C₆)알킬-NR^aR^b, (C₀-C₆)알킬-C(O)R^a, (C₀-C₆)알킬-P(O)R^aR^b, (C₀-C₆)알킬-S(O)_pR^a, NR^eC(O)R^a, NR^eS(O)₂R^a, 또는 R^W이고, R^W는 (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₃-C₈) 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, (C₆-C₁₀) 아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은 (C₀-C₆)알킬-OR^a이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은

,

이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은 (C₀-C₆)알킬-NR^aR^b이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은

이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은 (C₀-C₆)알킬-C(O)R^a이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은

,

이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은 (C₀-C₆)알킬-P(O)R^aR^b이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은

또는

이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은 (C₀-C₆)알킬-S(O)_pR^a이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은

이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은 NR^eC(O)R^a이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은

이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은 NR^eS(O)₂R^a이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R⁸은

이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆) 알킬이다. 상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된 (C₁-C₃) 알킬이다. 상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 메틸이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된 (C₁-C₆) 할로알킬이다. 상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된 (C₁-C₃) 할로알킬이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 트라이플루오로메틸 또는 다이플루오로메틸이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된 (C₃-C₈) 사이클로알킬이다. 상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된 (C₄-C₆) 사이클로알킬이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬이다. 상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 테트라하이드로퓨란일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로피란일, 또는 모르폴린일이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는

,

이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된 (C₆-C₁₀) 아릴이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된 5 내지 10-원 헤테로아릴이다. 상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이다. 상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된 6-원 헤테로아릴이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는 피리딜, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 티오페닐, 퓨란일, 옥사다이아졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 피리디노닐, 티아졸릴, 아미다졸릴, 옥사졸릴, 또는 아이소옥사졸릴이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^W는

,

이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R₉는, 각 경우에, H, 할로겐, 사이아노, (C₀-C₆)알킬-OR^a, (C₀-C₆)알킬-NR^aR^b, (C₀-C₆)알킬-C(O)R^a, (C₀-C₆)알킬-P(O)R^aR^b, (C₀-C₆)알킬-S(O)_pR^a, NR^eC(O)R^a, NR^eS(O)₂R^a 또는 R^W이고, R^W는 (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₃-C₈) 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, (C₆-C₁₀) 아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이며, 이들의 각각은 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R₉는 R^W이고, R^W는 (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₃-C₈) 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, (C₆-C₁₀) 아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환된다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, Q는 N이고 R⁸은 H, 할로겐, 사이아노, (C₀-C₆)알킬-OR^a, (C₀-C₆)알킬-NR^aR^b, (C₀-C₆)알킬-C(O)R^a, (C₀-C₆)알킬-P(O)R^aR^b, (C₀-C₆)알킬-S(O)_pR^a, NR^eC(O)R^a, NR^eS(O)₂R^a, 또는 R^W이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, Q는 C이고, R⁸은 H, 할로겐, 사이아노, (C₀-C₆)알킬-OR^a, (C₀-C₆)알킬-NR^aR^b, (C₀-C₆)알킬-C(O)R^a, (C₀-C₆)알킬-P(O)R^aR^b, (C₀-C₆)알킬-S(O)_pR^a, NR^eC(O)R^a, NR^eS(O)₂R^a, 또는 R^W이고, R₉는 H, 할로겐, 사이아노, (C₀-C₆)알킬-OR^a, (C₀-C₆)알킬-NR^aR^b, (C₀-C₆)알킬-C(O)R^a, (C₀-C₆)알킬-P(O)R^aR^b, (C₀-C₆)알킬-S(O)_pR^a, NR^eC(O)R^a, NR^eS(O)₂R^a, 또는 R^W이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R₈과 R₉는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 1개 이상의 R^S1로 선택적으로 치환된 5-원 고리를 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, R₈과 R₉는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 1개 이상의 R^S1로 선택적으로 치환된 6-원 고리를 형성한다. 다른 실시형태에 있어서, R₈과 R₉는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 1개 이상의 R^S1로 선택적으로 치환된 7-원 고리를 형성한다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^S1은, 각 경우에, H, 할로겐, 사이아노, (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₀-C₃)알킬-OR^c, (C₀-C₃)알킬-NR^cR^d, C(O)OR^c 또는 C(O)NR^cR^d이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^S2는, 각 경우에, H, 할로겐, 사이아노, (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₀-C₃)알킬-OR^c, (C₀-C₃)알킬-NR^cR^d, C(O)OR^c 또는 C(O)NR^cR^d이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^a는 Rⁱ, (C₃-C₈) 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, (C₀-C₃)알킬-OR^g 또는 (C₀-C₃)알킬-NR^gNR^h이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^b는 Rⁱ, (C₃-C₈) 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, (C₀-C₃)알킬-OR^g 또는 (C₀-C₃)알킬-NR^gNR^h이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^c는 Rⁱ, (C₃-C₈) 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, (C₀-C₃)알킬-OR^g 또는 (C₀-C₃)알킬-NR^gNR^h이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^d는 Rⁱ, (C₃-C₈) 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, (C₀-C₃)알킬-OR^g 또는 (C₀-C₃)알킬-NR^gNR^h이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^a와 R^b는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 7-원 고리를 형성한다. 상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^a와 R^b는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 포함하는 5-원 고리를 형성한다. 상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^a와 R^b는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 6-원 고리를 형성한다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^c와 R^d는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 7-원 고리를 형성한다. 상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^c와 R^d는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5-원 고리를 형성한다. 상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^c와 R^d는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 6-원 고리를 형성한다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^e는 H, (C₁-C₆) 알킬 또는 (C₁-C₆) 할로알킬이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^g는 H, (C₁-C₆) 알킬 또는 (C₁-C₆) 할로알킬이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^h는 H, (C₁-C₆) 알킬 또는 (C₁-C₆) 할로알킬이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, Rⁱ는 H, (C₁-C₆) 알킬 또는 (C₁-C₆) 할로알킬이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, R^j는 H, (C₁-C₆) 알킬 또는 (C₁-C₆) 할로알킬이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, n은 0이다. 다른 실시형태에 있어서, n은 1이다. 다른 실시형태에 있어서, n은 2이다. 다른 실시형태에 있어서, n은 0, 1 또는 2이다. 다른 실시형태에 있어서, n은 1, 2 또는 3이다. 다른 실시형태에 있어서, n은 0 또는 1이다. 다른 실시형태에 있어서, n은 1 또는 2이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, p는 0이다. 다른 실시형태에 있어서, p는 1이다. 다른 실시형태에 있어서, p는 2이다. 다른 실시형태에 있어서, p는 0 또는 1이다. 다른 실시형태에 있어서, p는 1 또는 2이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, X는 H, F 또는 메틸이다. 다른 실시형태에 있어서, X는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X는 F이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, X₁은 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, A는

이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, A는

이다.

상기 화학식의 몇몇 실시형태에 있어서, A는

이다.

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

이고, R_2'은 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

이고, R_2'은 H이고, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일이다.

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

이고, R_2'은 H이고, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

이고, R_2'은 H이고, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 피리딘일이다.

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이고, L은

이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이고, L은

이고, R_2'은 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이고, L은

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이고, L은

이고, R_2'은 H이고, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이고, L은

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

이고, R_2'은 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

이고, R_2'은 H이고, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

다른 실시형태에 있어서, XX₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이고, L은

이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이고, L은

이고, R_2'은 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이고, L은

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이고, L은

이고, R_2'은 H이고, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이고, L은

이고, R_2'은 H이고, 및 R₂는 1 내지 3개의 R₇로 치환된 피리딘일이다.

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

이고, R_2'은 H이다.

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

이고, R_2'은 H이고, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

이고, R_2'은 H이고, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

이고, R_2'은 H이고, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 치환된 페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H, (C₁-C₃) 알킬 또는 CN이고, L은

이고, R_2'은 H이고, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 치환된 피리딘일이다.

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이고, L은

이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이고, L은

이고, R_2'은 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이고, L은

이고, R_2'는 H이고, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 페닐 또는 피리딘일이다.

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이고, L은

이고, R_2'는 H이고, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이고 L은

이고, R_2'은 H이고, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 선택적으로 치환된 피리딘일이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이고, L은

이고, R_2'는 H이고, R₂는 1 내지 3개의 R₇로 치환된 페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이고, L은

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이고, L은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된 -O(CR₃R₄)-페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이고, L은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된 -O(CR₃R₄)-피리딘일이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이고, L은 -O(CR₃R₄)-페닐 또는 -O(CR₃R₄)-피리딘일이되, 여기서 페닐 및 피리딘일은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된다.

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이고, L은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된 -O(CR₃R₄)-페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이고, L은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된 -O(CR₃R₄)-피리딘일이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이고, L은 -O(CR₃R₄)-페닐 또는 -O(CR₃R₄)-피리딘일이되, 여기서 페닐 및 피리딘일은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된다.

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이고, L은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된 -O(CR₃R₄)-페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이고, L은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된 -O(CR₃R₄)-피리딘일이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이고, L은 -O(CR₃R₄)-페닐 또는 -O(CR₃R₄)-피리딘일이되, 여기서 페닐 및 피리딘일은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된다.

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이고, L은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된 -NR₅-(CR₃R₄)-페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이고, L은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된 -NR₅-(CR₃R₄)-피리딘일이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 H이고, L은 -NR₅-(CR₃R₄)-페닐 또는 -O(CR₃R₄)-피리딘일이되, 여기서 페닐 및 피리딘일은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된다.

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이고, L은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된 -NR₅- (CR₃R₄)-페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이고, L은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된 -NR₅-(CR₃R₄)-피리딘일이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 H이고, L은 -NR₅-(CR₃R₄)-페닐 또는 -O(CR₃R₄)-피리딘일이되, 여기서 페닐 및 피리딘일은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된다.

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이고, L은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된 -NR₅- (CR₃R₄)-페닐이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이고, L은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된 -NR₅-(CR₃R₄)-피리딘일이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 H이고, L은 -NR₅-(CR₃R₄)-페닐 또는 -O(CR₃R₄)-피리딘일이되, 여기서 페닐 및 피리딘일은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환된다.

다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 (C₁-C₃) 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 F이고, Y는 CN이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 (C₁-C₃) 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H이고, Y는 CN이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 (C₁-C₃) 알킬이다. 다른 실시형태에 있어서, X₁은 H이고, X는 H 또는 F이고, Y는 CN이다.

비제한적인 예시적인 본 출원의 화합물은 하기를 포함한다:

.

본 출원의 다른 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 거울상이성질체이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물은 (S)-거울상이성질체이다. 다른 실시형태에 있어서 화합물은 (R)-거울상이성질체이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화학식 (IV)의 화합물은 (+) 또는 (-) 거울상이성질체일 수 있다.

이들의 혼합물을 비롯한 모든 이성질체 형태는 본 출원 내에 포함되는 것이 이해되어야 한다. 화합물이 이중 결합을 함유할 경우, 치환체는 E 또는 Z 입체배치에 있을 수 있다. 화합물이 이치환된 사이클로알킬을 함유할 경우, 사이클로알킬 치환체는 시스- 또는 트랜스 입체배치를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.

본 출원의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 입체이성질체 및 전구약물은 이들의 호변이성질체 형태로 (예를 들어, 아마이드 또는 이미노 에터로서) 존재할 수 있다. 모든 이러한 호변이성질체 형태는 본 출원의 일부로서 본 명세서에서 상정된다.

본 출원의 화합물은 비대칭 또는 카이럴 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 출원의 화합물뿐만 아니라 라세미 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 출원의 일부를 형성하는 것이 의도된다. 또한, 본 출원은 모든 기하 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 출원의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함할 경우, 시스-형태와 트랜스-형태 둘 다뿐만 아니라 혼합물이 본 출원의 범위 내에 포함된다. 본 명세서에 개시된 각 화합물은 화합물의 일반적 구조와 일치하는 모든 거울상이성질체를 포함한다. 화합물은 라세미 또는 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 입체화학의 관점에서 임의의 기타 형태일 수 있다. 검정 결과는 라세미 형태, 거울상이성질체적으로 순수한 형태 또는 입체화학의 관점에서 임의의 기타 형태를 위하여 수집된 데이터를 반영할 수 있다.

부분입체이성질체 혼합물은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해, 예를 들어, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정에 의해 이들의 물리 화학적 차이에 기초하여 이들의 개별적인 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 적절한 광학적으로 활성인 화합물(예컨대, 카이럴 보조제, 예컨대, 카이럴 알코올 또는 모셔 산 염화물)과의 반응에 의해 거울상이성질체 혼합물을 부분입체이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체이성질체를 분리하고 개별의 부분입체이성질체를 대응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예컨대, 가수분해)함으로써 분리될 수 있다. 또한, 본 출원의 화합물의 몇몇은 회전장애이성질체(예컨대, 치환된 바이아릴)일 수 있고, 본 출원의 일부로서 간주된다. 거울상이성질체는 또한 카이럴 HPLC 칼럼의 사용에 의해 분리될 수 있다.

또한 본 출원의 화합물은 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태가 본 출원의 범위 내에 포괄되는 것이 가능하다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 출원에 포함된다.

본 발명의 화합물(화합물의 염, 용매화물, 에스터 및 전구약물뿐만 아니라 전구약물의 염, 용매화물 및 에스터)의 모든 입체이성질체(예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등), 예컨대, 거울상이성질체 형태(비대칭 탄소의 부재 시에도 존재할 수 있음), 회전이성질체 형태, 회전장애이성질체 및 부분입체이성질체 형태를 비롯하여, 각종 치환체 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들은, 위치 이성질체(예컨대, 4-피리딜 및 3-피리딜)인 것과 같이, 본 출원의 범위 내인 것으로 상정된다. (예를 들어, 화학식 (IV)의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함할 경우, 시스-형태와 트랜스-형태 둘 다뿐만 아니라 혼합물이 본 출원의 범위 내에 포함된다. 또한, 예를 들어, 화합물의 모든 케토-엔올 및 이민-엔아민 형태가 본 출원에 포함된다.) 본 출원의 화합물의 개별적인 입체이성질체는, 예를 들어, 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 또는 예를 들어 라세미체로서 또는 모든 다른 또는 다른 선택된 입체이성질체로서 혼합될 수 있다. 본 출원의 카이럴 중심은 IUPAC 1974 Recommendations에 의해 정의된 바와 같은 S 또는 R 입체배치를 가질 수 있다. 용어 "염", "용매화물", "에스터," "전구약물" 등의 사용은, 본 발명의 화합물의 염, 용매화물, 에스터 및 전구약물, 거울상이성질체, 입체이성질체, 회전이성질체, 호변이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 전구약물에 동등하게 적용되는 것으로 의도된다.

화학식 (IV)의 화합물은 또한 본 출원의 범위 내인 염을 형성할 수 있다. 본 명세서에서의 화학식의 화합물에 대한 언급은, 달리 나타내지 않는 한, 이의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다.

본 출원은 1종 이상의 Trk 키나제의 조절제인 화합물에 관한 것이다. 일 실시형태에 있어서, 본 출원의 화합물은 Trk 키나제의 저해제이다. 다른 실시형태에 있어서, 본 출원의 화합물은 1종 초과의 Trk 키나제의 저해제이다.

본 출원은 본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체, 및 본 명세서에 기재된 바와 같은 1종 이상의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

화합물의 제조 방법

본 출원의 화합물은 표준 화학을 비롯하여 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 적합한 합성 경로는 이하에 부여된 반응식에 묘사되어 있다.

화학식 (IV)의 화합물은 이하의 합성 반응식에 의해 부분적으로 제시된 바와 같은 유기 합성 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이하에 기재된 반응식에서, 민감성 또는 반응성 기를 위한 보호기가 필요한 경우 일반적 원리 또는 화학에 따라서 이용되는 것이 잘 이해된다. 보호기는 유기 합성의 표준 방법에 따라서 조작된다(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). 이들 기는 당업자에게 용이하게 명백한 방법을 이용해서 화합물 합성의 통상의 단계에서 제거된다. 선택 과정뿐만 아니라 반응 조건 및 이들의 제거 순서는 화학식 (IV)의 화합물의 제조와 일치해야 한다.

당업자라면 입체중심이 화학식 (IV)의 화합물에 존재하는지의 여부를 인식할 것이다. 따라서, 본 출원은 (합성에서 특정되지 않는 한) 두 가능한 입체이성질체를 포함하고, 라세미 화합물뿐만 아니라 개별적인 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체도 포함한다. 화합물이 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 요망되는 경우, 입체 특이적 합성에 의해 또는 최종 화합물 또는 임의의 편리한 중간체의 분할에 의해 얻어질 수 있다. 최종 생성물, 중간체 또는 출발 물질의 분할은 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 영향받을 수 있다. 예를 들어, 문헌["Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994)] 참조.

본 명세서에 기재된 화합물은 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있거나, 또는 공지된 유기, 무기 및/또는 효소 공정을 이용해서 합성될 수 있다.

본 출원의 화합물은 유기 합성 분야의 당업자에게 잘 알려진 많은 방식으로 제조될 수 있다. 예로써, 본 출원의 화합물은 합성 유기 화학 분야에서 공지된 합성 방법 또는 당업자에 의해 이해되는 바와 같은 이에 대한 변형과 함께 이하에 기재된 방법을 이용해서 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 이하에 기재된 이들 방법을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 출원의 화합물은 일반 반응식 1에 개요된 단계를 수행함으로써 합성될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 또는 보고된 문헌에 또는 예시된 바와 같은 공지된 절차에 의해 제조된다.

이하의 반응식 및 본 명세서의 어느 곳에서인가 사용되는 약어는 다음과 같다:

DCM 다이클로로메탄

DIPEA N,N-다이아이소프로필에틸아민

DMF N,N-다이메틸폼아마이드

DMSO 다이메틸설폭사이드

DMPAO (2,6-다이메틸아닐리노)(옥소)아세트산

ESI 전기분무 이온화

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

h 시간

HCl 염화수소

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

IPA 아이소-프로필 알코올

LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광분석법

MeCN 아세토나이트릴

MeOH 메탄올

NBS N-브로모석신이미드

NMP N-메틸-2-피롤리돈

min 분

MS 질량 분광분석법

R_f 체류 인자

Rt 체류 시간

THF 테트라하이드로퓨란

TFA 트라이플루오로아세트산

LG 이탈기

PG 보호기

일반 반응식 1

식 중, X, X₁, L, Y, Q, R₁, R_1', R₂, R_2', R₃,R₄, R₅, R₆, R₇, R₈,R₉, R^W, R^S1, R^S2, R^a, R^b, R^c, R^d, R^e, R^g, R^h, Rⁱ, R^j, n 및 p는 화학식 (IV)에서와 같이 정의된다.

화학식 (IV)의 화합물(여기서 L은 피롤리딘임)을 제조하는 일반적 방식은 일반 반응식 1에 개요되어 있다. 용매, 예컨대, 아세토나이트릴 (MeCN), 다이옥산 중에서 상승된 온도에서 염기, 예컨대, N,N-다이아이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 수소화나트륨(NaH)를 이용해서 L-H에 의한 1a의 아민화에 의해 1b를 수득한다. 용매, 즉, 다이메틸설폭사이드(DMSO) 중에서 상승된 온도에서 금속 촉매(예컨대, 요오드화구리(CuI)), 인산삼칼륨 및 (2,6-다이메틸아닐리노)(옥소)아세트산(DMPAO)의 존재 하에 1b에 1c의 친핵성 부가는 목적하는 화학식 (IV)의 화합물을 제공한다.

위에서 기재된 공정으로부터 얻어진 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 이성질체의 혼합물은 분리의 속성에 따라서, 카이럴 염 수법, 정상, 역상 또는 카이럴 칼럼을 이용하는 크로마토그래피에 의해 이들의 단일 성분으로 분리될 수 있다.

위에서 나타낸 설명 및 화학식에서, 각종 기 A, L, Q, X, X₁, Y R_1,R_1',R₂, R_2', R₃-R₇, R₈, R₉, n, 및 p, 및 및 기타 변수는, 달리 나타낸 경우를 제외하고, 위에서 정의된 바와 같은 점에서 이해되어야 한다. 또한, 합성 목적을 위하여, 일반 반응식 1의 화합물은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물의 일반적인 합성 바법을 예시하기 위하여 선택된 라디칼로 대표될 뿐이다.

화합물을 이용하는 방법

본 출원의 다른 양상은 Trk 키나제의 조절과 연관된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 Trk 키나제의 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 조성물 및 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

다른 양상에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 Trk 키나제의 조절과 연관된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 1종 이상의 Trk 키나제의 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 조성물 및 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 Trk 키나제의 저해와 연관된 환자에서 질환 또는 장애를 치료, 예방, 저해 또는 제거하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체. 일 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 암이다.

다른 양상에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 Trk 키나제의 저해와 연관된 환자에서 질환 또는 장애를 치료, 예방, 저해 또는 제거하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 Trk 키나제를 저해하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

다른 양상에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 Trk 키나제를 저해하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은, Trk 키나제 저해와 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다.

다른 양상에 있어서, 본 출원은, 1종 이상의 Trk 키나제의 저해와 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다.

본 출원의 다른 양상은 Trk 키나제의 저해와 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.

본 출원의 다른 양상은 1종 이상의 Trk 키나제의 저해와 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.

본 출원은 또한 Trk 키나제에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료, 예방, 저해 또는 제거에 사용되는 의약의 제조를 위한, Trk 키나제의 저해제의 용도에 관한 것이며, 여기서 의약은 화학식 (IV)의 화합물을 포함한다.

본 출원은 또한 1종 이상의 Trk 키나제에 의해 매개된 질환 또는 병태의 치료, 예방, 저해 또는 제거에 사용되는 의약의 제조를 위한, 1종 이상의 Trk 키나제의 저해제의 용도에 관한 것이며, 여기서 의약은 화학식 (IV)의 화합물을 포함한다.

다른 양상에 있어서, 본 출원은 Trk 키나제에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료, 예방, 저해 또는 제거하기 위한 의약의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 의약은 화학식 (IV)의 화합물을 포함한다.

다른 양상에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 Trk 키나제에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료, 예방, 저해 또는 제거하기 위한 의약의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 의약은 화학식 (IV)의 화합물을 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 Trk 키나제 융합체의 조절과 연관된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 Trk 키나제 융합체의의 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 조성물 및 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

다른 양상에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 Trk 키나제 융합체의 조절과 연관된 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 1종 이상의 Trk 키나제 융합체의 조절과 연관된 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 조성물 및 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 Trk 키나제 융합체의 저해와 연관된 환자에서 질환 또는 장애를 치료, 예방, 저해 또는 제거하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 암이다.

다른 양상에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 Trk 키나제 융합체의 저해와 연관된 환자에서 질환 또는 장애를 치료, 예방, 저해 또는 제거하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 Trk 키나제 융합체를 저해하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 양상에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 Trk 키나제 융합체를 저해하는 방법에 관한 것이다. 해당 방법은 유효량의 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 출원의 다른 양상은 Trk 키나제 융합체와 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다.

다른 양상에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 Trk 키나제 융합체의 저해와 연관된 질환을 치료 또는 예방하는 방법에서 사용하기 위한, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체에 관한 것이다.

본 출원의 다른 양상은 Trk 키나제 융합체의 저해와 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.

본 출원의 다른 양상은, 1종 이상의 Trk 키나제 융합체의 저해와 연관된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체의 용도에 관한 것이다.

본 출원은 또한 Trk 키나제 융합체에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료, 예방, 저해 또는 제거에 사용되는 의약의 제조를 위한 Trk 키나제 융합체의 저해제의 용도에 관한 것이며, 여기서 의약은 화학식 (IV)의 화합물을 포함한다.

본 출원은 또한 1종 이상의 Trk 키나제 융합체에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료, 예방, 저해 또는 제거에 사용되는 의약의 제조를 위한, 1종 이상의 Trk 키나제 융합체의 저해제의 용도에 관한 것이며, 여기서 의약은 화학식 (IV)의 화합물을 포함한다.

다른 양상에 있어서, 본 출원은 Trk 키나제 융합체에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료, 예방, 저해 또는 제거하기 위한 의약의 제조를 위한 방법에 관한 것이며, 여기서 의약은 화학식 (IV)의 화합물을 포함한다.

다른 양상에 있어서, 본 출원은 1종 이상의 Trk 키나제 융합체에 의해 매개된 질환 또는 병태를 치료, 예방, 저해 또는 제거하기 위한 의약의 제조를 위한 방법에 관한 것이며, 여기서 의약은 화학식 (IV)의 화합물을 포함한다.

상기 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 질환 또는 장애는 염증성 질환, 감염, 자가면역 장애, 뇌졸중, 허혈, 심장 장애, 신경 장애, 섬유화 장애, 증식성 장애, 과증식성 장애, 비-암 과-증식성 장애, 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종, 대사 질환, 악성 질환, 혈관 재협착증, 건선, 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 심부전, 만성 통증, 신경병성 통증, 안구건조증, 폐쇄각 녹내장, 및 광각 녹내장(wide angle glaucoma)으로부터 선택된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 암은 폐 선암종, 간내 담도암, 결장, 유두상 갑상선암, 소아 신경교종, 육종, 교모세포종, 스피트조이드 신생물, 성상세포종, 두경부 편평세포암종, 저등급 신경교종, 고등급 신경교종, 급성 골수성 백혈병, 선천적 중배엽성 신장종, 유방암 유사 분비암종, 갑상선암, 유잉 육종, 샘낭암종, 및 원주종으로부터 선택된다.

다른 실시형태에 있어서, 본 출원은 암과 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 저해 또는 제거에 사용되는 의약의 제조를 위한 Trk 키나제의 저해제의 용도에 관한 것이다.

다른 실시형태에 있어서, 본 출원은 암과 연관된 질환 또는 장애의 치료, 예방, 저해 또는 제거에 사용되는 의약의 제조를 위한 1종 이상의 Trk 키나제의 용도에 관한 것이다.

다른 실시형태에 있어서, 본 출원은 암의 치료에 사용되는 화학식 (IV)의 화합물 또는 본 출원의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 명세서에 기재된 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 부신피질 암종, 항문암, 소뇌 성상세포종, 간외 담관암, 방광암, 골육종/악성 섬유성 조직구종, 뇌줄기 신경교종, 뇌살상의종, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양, 위장 카르시노이드 종양, 암종, 부신피질, 섬세포 암종, 원발성 중추신경계 림프종, 소뇌 성상세포종, 자궁경부암, 만성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 건초의 투명세포 육종, 결장암, 결장직장암, 피부 t-세포 림프종, 자궁내막암, 뇌살상의종, 식도암, 유잉 육종/종양의 패밀리, 두개외 배세포 종양, 고환외 생식세포 종양, 간외 담관암, 눈암, 예컨대, 안구내 흑색종, 및 망막모세포종, 담낭암, 위장 카르시노이드 종양, 난소 생식세포 종양, 임신성 융모 종양, 모발세포 백혈병, 두경부암, 호지킨병, 하인두암, 시상하부 및 시각 경로 신경교종, 안구내 흑색종, 카스피 육종, 후두암, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 간암, 비소세포 폐암, 소세포 폐암, 비호지킨 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 악성 중피종, 악성 흉선종, 수모세포종, 흑색종, 안구내 흑색종, 메르켈 세포 암종, 잠복 원발 전이성 편평 경부암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 다발성 골수종/형질세포 신생물, 균상 식육종, 골수이형성 증후군, 만성 골수성 백혈병, 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 골수증식성 장애, 비강 및 부비동암, 비인두암, 신경모세포종, 교모세포종, 구강암, 구강구순암, 구인두암, 골육종/골의 악성 섬유성 조직구종, 난소암, 난소의 저 악성 잠재성 종양, 췌장암, 코곁동굴 및 비강암, 부갑상선암, 음경암, 갈색세포종, 뇌하수체 종양, 흉막 폐모세포종, 전립선암, 직장암, 신장 세포(신장)암, 이행 세포암(예컨대, 신장 골반 및 요관), 망막모세포종, 횡문근육종, 침샘암, 골의 악성 섬유성 조직구종, 연조직 육종, 세자리 증후군, 피부암, 소장암, 위암, 천막상 원시신경절 십이지장 및 송과체 종양, 피부 t-세포 림프종, 고환암, 악성 흉선종, 갑상선암, 임신성 융모 종양, 요도암, 자궁 육종, 질암, 외음부암, 및 빌름스 종양으로부터 선택된다. 다른 실시형태에 있어서, 암은 비소세포 폐암이다. 본 명세서에 기재된 방법의 다른 실시형태에 있어서, 암은 탈분화된 ID-유도 암이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 암은 혈액암이다. 다른 실시형태에 있어서, 암은 Trk 키나제 저해에 민감한 암이다.

본 명세서에 기재된 방법의 몇몇 실시형태에 있어서, 암은 전립선암, 췌장암, 유방암, 결장직장암, 폐암, 신경모세포종, 교모세포종, 수모세포종, 선암종, 유잉 육종, 및 백혈병으로부터 선택된다.

본 출원의 실시형태 중 임의의 것에 있어서, 암은 임의의 장기에서의 임의의 암일 수 있고, 예를 들어, 암은 신경교종, 갑상성 암종, 유방 암종, 소세포 폐암종, 비소세포 암종, 위 암종, 결장 암종, 위장관 기질 암종, 췌장 암종, 담관 암종, CNS 암종, 난소 암종, 자궁내막 암종, 전립선 암종, 신장 암종, 역형성 대세포 림프종, 백혈병, 다발성 골수종, 중피종, 및 흑색종, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

본 출원의 실시형태 중 임의의 것에 있어서, 암은 하나 이상의 유전자 융합체의 작용을 통해서 발달될 수 있다. 이러한 유전자 융합체는 종종 "드라이버 융합체" 또는 "드라이버 유전자 융합체"로 공지되어 있고, Trk 키나제를 암호화하는 유전자와 연루된 유전자 융합체를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다. 예시적인 유전자 융합체는, TPM3-NTRK1, ETV6-NTRK3, MPRIP-NTRK1, CD74-NTRK1, RABGAP1L-NTRK1, TPR-NTRK1, TFG-NTRK1, PPL-NTRK1, CHTOP-NTRK1, ARHGEF2-NTRK1, NFASC-NTRK1 BCAN-NTRK1, LMNA-NTRK1, TP53-NTRK1, QKI-NTRK2, NACC2-NTRK2, VCL-NTRK2, AGBL4-NTRK2, TRIM24-NTRK2, PAN3-NTRK2, AFAP1-NTRK2, SQSTM1-NTRK2, BTB1-NTRK3, LYN-NTRK3 및 RBPMS-NTRK3을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

다른 실시형태에 있어서, 암은 지방육종, 신경모세포종, 교모세포종, 방광암, 부신피질암, 다발성 골수종, 결장직장암, 비소세포 폐암, 위암, 직장암, 갑상선암, 호지킨 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종로부터 선택된다.

본 출원의 다른 양상은 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수소화물, 용매화물, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제, 또는 계면활성제를 더 포함할 수 있다.

일 실시형태에 있어서, 염증성 질환, 감염, 자가면역 장애, 뇌졸중, 허혈, 심장 장애, 신경 장애, 섬유화 장애, 증식성 장애, 과증식성 장애, 비-암 과-증식성 장애, 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종, 대사 질환, 악성 질환, 혈관 재협착증, 건선, 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 심부전, 만성 통증, 신경병성 통증, 안구건조증, 폐쇄각 녹내장, 및 광각 녹내장을 비롯한, 1종 이상의 Trk 키나제와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 상기 질환 또는 장애 중 적어도 하나를 앓고 있는 환자에게 화학식 (IV)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.

1종 이상의 Trk 키나제를 저해하는 본 출원의 화합물 또는 조성물의 하나의 치료적 용도는, 염증성 질환, 감염, 자가면역 장애, 뇌졸중, 허혈, 심장 장애, 신경 장애, 섬유화 장애, 증식성 장애, 과증식성 장애, 비-암 과-증식성 장애, 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종, 대사 질환, 악성 질환, 혈관 재협착증, 건선, 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 심부전, 만성 통증, 신경병성 통증, 안구건조증, 폐쇄각 녹내장, 또는 광각 녹내장을 앓고 있는 환자 또는 대상체에 대해서 치료를 제공하는 것이다.

본 출원의 개시된 화합물은 대상체에서 암을 치료 또는 예방하고/하거나 이의 발달을 예방하기 위하여 유효량으로 투여될 수 있다.

본 출원의 화합물은 1종 이상의 치료제(약제학적 조합물) 또는 모달리티, 예컨대, 비-약물 요법과 조합 요법에서 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 상승작용적 효과는 기타 항증식성 항암, 면역조절 또는 항염증성 물질로 일어날 수 있다. 본 출원의 화합물이 기타 요법과 관련하여 투여될 경우, 공동-투여된 화합물의 투여량은 물론 이용된 공동-약물의 유형, 이용된 특정 약물, 치료 중인 병태 등에 따라 달라질 것이다.

병용 요법은 기타 생물학적으로 활성인 성분(예컨대, DNA 복구의 Trk 키나제-독립적 기전을 표적으로 하는 제2 및 상이한 항신생물제 또는 제2 제제를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음) 및 비-약물 요법(예컨대, 제한되지 않지만, 수술 또는 방사선 치료)와 더욱 병용하여 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 출원의 화합물은 기타 약제학적으로 활성인 화합물, 바람직하게는 본 출원의 화합물의 효과를 증대시킬 수 있는 화합물과 병용하여 사용될 수 있다. 본 출원의 화합물은 기타 약물 요법 또는 치료 모달리티와 동시에(단일 제제 또는 별도의 제제로서) 또는 순차로 투여될 수 있다. 일반적으로, 병용 요법은 단일 사이클 또는 요법의 과정 동안 2종 이상의 약물의 투여를 상정한다.

개시된 화합물의 투여는 치료제를 위한 임의의 투여 모드를 통해서 달성될 수 있다. 이들 모드는 전신 또는 국부 투여, 예컨대, 경구, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 협측, 직장 또는 국소 투여 모드를 포함한다.

의도된 투여 모드에 따라서, 개시된 조성물은, 때때로 단위 용량으로 그리고 통상의 약제학적 관행과 일치하여, 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태, 예컨대, 주사제, 정제, 좌제, 환제, 서방형 캡슐, 엘릭시르, 팅크제, 에멀션, 시럽, 분말, 액체, 현탁제 등일 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥내(볼루스 및 주입 둘 다), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있고, 이들 모두는 약제학적 분야의 당업자에게 잘 알려진 형태를 이용한다.

예시적인 약제학적 조성물은, 본 출원의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대, a) 희석제, 예컨대, 정제수, 트라이글리세라이드 오일, 예컨대, 경화 또는 반경화 식물성 오일, 또는 이들의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기 오일, 홍화유, 어유, 예컨대, EPA 또는 DHA, 또는 이들의 에스터 또는 트라이글리세라이드 또는 이들의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예컨대, 실리카, 탤컴, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 또한 정제용으로; c) 결합제, 예컨대, 필요한 경우, 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트래거캔트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 탄산마그네슘, 천연당, 예컨대, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거캔트 또는 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; d) 붕해제, 예컨대, 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄검, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 또는 발포성 혼합물; e) 흡착제, 착색제, 향미제 및 감미제; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대, Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍(labrafac), 라브라필(labrafil), 페세올(peceol), 트랜스큐톨(transcutol), 캅뮬(capmul) MCM, 캅뮬 PG-12, 캅텍스(captex) 355, 겔루시레(gelucire), 비타민 E TGPS 또는 기타 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡착을 증대시키는 제제, 예컨대, 사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-사이클로덱스트린, PEG400 및 PEG200을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐이다.

액체, 특히 주사 가능한 조성물은, 예를 들어, 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은, 예를 들어, 물, 식염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매에 용해되거나 이와 혼합됨으로써 주사 가능한 등장성 용액 또는 현탁제를 형성한다. 단백질, 예컨대, 알부민, 카일로미크론(chylomicron) 입자, 또는 혈청 단백질은 개시된 화합물을 가용화시키는데 사용될 수 있다.

개시된 화합물은 또한 지방 에멀션 또는 현탁제로부터; 담체로서 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대, 프로필렌 글리콜을 이용해서 제조될 수 있는 좌제로서 제형화될 수 있다.

비경구 주사 가능한 투여는 일반적으로 피하, 근육내 또는 정맥내 주사 및 주입을 위하여 사용된다. 주사제는, 통상의 형태로, 액체 용액 또는 현탁제 또는 주사 전에 액체에 용해시키기에 적합한 고체 형태로서 제조될 수 있다.

본 출원의 다른 양상은 화학식 (IV)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 더 포함할 수 있다.

개시된 화합물을 이용하는 투여량 요법은 환자의 유형, 종류, 연령, 체중, 성별 및 의학적 병태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 이용되는 특정 개시도니 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라서 선택된다. 당해 분야에서 통상의 기술을 가진 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방, 대처 또는 저지하는데 요구되는 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.

개시된 화합물의 유효 투여량은, 지시된 효과를 위하여 사용될 경우, 병태를 치료하는데 필요한 바와 같이 0.5㎎ 내지 약 5000㎎의 개시된 화합물의 범위이다. 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 조성물은 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 또는 5000㎎의 개시된 화합물을 함유할 수 있거나, 또는 이러한 투여량의 일람에서 하나의 양에서 다른 양까지의 범위로 함유할 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 조성물은 스코어링될 수 있는 정제의 형태이다.

실시예

본 개시내용은 이하의 실시예 및 합성 반응식에 의해 더욱 예시되며, 이들은 본 개시내용을 본 명세서에 기재된 특정 절차로 범위 또는 사상에서 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 실시예는 소정의 실시형태를 예시하기 위하여 제공되고 이에 의해서 본 발명의 범위에 대한 제한이 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 또한, 본 개시내용의 정신 및 첨부된 청구범위의 범주로부터 벗어나는 일 없이 당업자에게 그 자체를 시사할 수 있는 다양한 기타 실시형태, 변형예 및 등가물에 의지될 수 있음이 이해되어야 한다.

분석 방법, 물질 및 기기

달리 언급되지 않는 한, 시약 및 용매는 상업적 공급업체로부터 입수한 대로 사용되었다. 양성자 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 300 또는 400㎒에서 Bruker 또는 Varian 분광분석기 상에서 얻었다. 스펙트럼은 ppm(δ)으로 부여되고, 결합 상수 J는 헤르츠로 보고된다. 테트라메틸실란(TMS)은 내부 표준으로서 사용되었다. 질량 스펙트럼은 Waters ZQ Single Quad 질량 분광분석기(이온 트랩 ESI)를 사용해서 수집되었다. 순도 및 저해상도 질량 스펙트럼 데이터는 Acquity Photo Diode Array Detector, Acquity Evaporative Light Scattering Detector(ELSD) 및 Waters ZQ 질량 분광분석기를 구비한 Waters Acquity i-클래스 초성능 액체 크로마토그래피(UPLC) 시스템을 사용해서 측정되었다. 데이터는 Waters MassLynx 4.1 소프트웨어, 및 UV 파장 220㎚, ELSD 및 ESI에 의해 특성규명된 순도를 사용해서 획득되었다. 칼럼: Acquity UPLC BEH C18 1.7㎛ 2.1×50㎜; 유량 0.6 ㎖/분; 용매 A(95/5/0.1 10mM 폼산암모늄/아세토나이트릴/폼산), 용매 B(95/5/0.09 아세토나이트릴/물/폼산); 구배: 5-100% B 0에서 2min(분)까지, 100% B 2.2분까지, 이어서 5% B 2.21분에서 유지.

실시예 1: (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-152):

단계 1. (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘:

DMF(33㎖) 중 (R)-2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘 염산염(4040㎎, 18.393m㏖) 및 5-클로로-3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘(4.67g, 16.721m㏖)의 용액에 DIPEA(11.7㎖, 66.88m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 냉각시켰다. 이 혼합물을 1.2ℓ의 물에 붓고, 석출물을 여과에 의해 수집하였다. 여과액을 또한 AcOEt로 추출하고, 농축시키고, 이 물질을 배합하여 생성물을 황색 고체로서 제공하였으며(7.1g, 100%), 이것은 그대로 사용되었다.

단계 2. (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

DMF(탈기됨, 1.2㎖) 중 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(7.0㎎, 0.049m㏖)의 용액에 (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘(104㎎, 0.244m㏖), 1H-피라졸(33㎎, 0.485m㏖), 요오드화구리(9.3㎎, 0.049m㏖) 및 탄산칼륨(67㎎, 0.485m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 N2(10분)로 탈기시키고, 이어서 120℃에서 16h(시간) 동안 교반하였다. 추가의 부분의 피라졸(33㎎, 2 eq), 요오드화구리(9.3㎎, 0.2 eq), 탄산칼륨(67㎎, 2 eq) 및 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(7.0㎎, 0.2 eq)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N2(10분)로 탈기시키고, 이어서 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1×)로 그리고 염수(1×)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 30-100% EtOAc를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 이어서 10mM AmFor 완충제 중 30-80% MeCN을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 담황색 고체로서 제공하였다(37㎎, 41%). 1H NMR (400㎒, DMSO) δ 8.77 - 8.41 및 7.80 - 7.51 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.37 - 6.87 (m, 3H), 6.69 - 6.44 (m, 1H), 6.33 (s) 및 6.11 - 5.96 (m) (1H), 5.46 - 5.29 (m, 1H), 4.01 (dt, J = 11.4, 5.8 Hz, 1H), 3.82 - 3.62 (m, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 2.16 - 1.81 (m, 3H); MS (m/z): 367.2 [M+1]+, >99%.

실시예 2: (R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-154):

단계 1. 4-클로로-1-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)부탄-1-온:

건조 TBME(11㎖) 중 다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(975㎎, 8.7m㏖)의 현탁액을 -78℃로 냉각시켰다. 이 현탁액에 n-BuLi(3.5㎖, 헥산 중 2.5, 8.7m㏖)를 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 대략 30분 동안 교반하고, 이어서 건조 TBME(0.5㎖) 중 2,5-다이플루오로피리딘(1000㎎, 8.7m㏖)으로 적가 처리하였다. 1시간 후에, 이 혼합물에 -78℃에서 건조 TBME(0.9㎖) 중 4-클로로-N-메톡시-N-메틸부탄아마이드(1439㎎, 8.7m㏖)를 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 교반하고, 이 반응물은 포화 수성 NH4Cl(10㎖)로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석시키고, 실온까지 하룻밤 가온시켰다. 수성상을 EtOAc(3Х 20㎖)로 더욱 추출하고, 합한 유기상을 포화 수성 NaHCO3(50㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제의 화합물을 오렌지색 오일로서 제공하였다(1900㎎, 100%). 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 2. (S,E)-N-(4-클로로-1-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)부틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드:

실온에서 질소하에 4-클로로-1-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)부탄-1-온(500㎎, 2.3m㏖)을 수용하고 있는 50㎖ RBF에 THF(5.6㎖)에 이어서 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(414㎎, 3.4m㏖) 및 티타늄 에톡사이드(0.72㎖, 3.4m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 오일욕에서 20시간 동안 교반하고, 반응은 TLC에 의해 행하였다. 플라스크를 빙수욕으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고(대략 50㎖, 백색 고체 형성); EtOAc로 희석시키고, 초음파 처리하고, 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 EtOAc에 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 황색 오일로서 제공하였다. 조질물을 Combiflash(40g 칼럼, 습식장입, 0→30% EtOAc/Hex)를 이용해서 SiO2 상에서 정제시켜 표제의 화합물을 황색을 띤 오일로서 제공하였다(365㎎, 50%).

단계 3. 2-((R)-1-((S)-tert-부틸설피닐)피롤리딘-2-일)-3,6-다이플루오로피리딘:

(S,E)-N-(4-클로로-1-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)부틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(365㎎, 1.1m㏖)를 둥근바닥 플라스크에서 질소하에 THF(4.2㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃에서 냉각시키고 서서히 Super-H(1.1㎖, 1.1m㏖)를 적가하였다(온도는 결코 -70℃보다 높게 도달되지 않았다). 이 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 3시간 후에, LiHMDS(1.3㎖, 1.3m㏖)를 이어서 -78℃에서 적가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 30분 교반하고, 이 혼합물을 0℃에서 30분에 걸쳐서 가온시켰다. 0℃에서 1시간 후에, 이 반응물을 -78℃로 도로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온까지 가온시키고, EtOAc를 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과시켰다. 이어서, 실리카를 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 헥산 중 0 내지 25% 아세톤의 구배를 이용하여 정제시켜 표제의 화합물(141㎎, 43%)을 투명한 오일로서 제공하였다.

단계 4. (R)-3,6-다이플루오로-2-(피롤리딘-2-일)피리딘:

메탄올(10㎖) 중 2-((R)-1-((S)-tert-부틸설피닐)피롤리딘-2-일)-3,6-다이플루오로피리딘(138㎎, 0.048m㏖)의 용액에 다이옥산 중 HCl(480uL, 1.91m㏖)을 처리하였다. 이 혼합물을 0℃에서 60분 동안 교반하고, 이것을 농축시켜, (R)-3,6-다이플루오로-2-(피롤리딘-2-일)피리딘(88㎎, 100%)을 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 사용되었다.

단계 5. (R)-3-브로모-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

DMF(5㎖) 중 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(111㎎, 0.48m㏖), (R)-3,6-다이플루오로-2-(피롤리딘-2-일)피리딘(88㎎, 0.48m㏖) 및 DIPEA(340uL, 1.91)의 혼합물을 20℃에서 3일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 NH4Cl로 희석시키고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하고, 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 0 내지 25% 아세톤의 구배를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 그리고 10mM AmForm의 용액 중 0 내지 100% MeCN의 구배를 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(140㎎, 77%).

단계 6. (R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

DMF(탈기됨, 0.10㎖) 중 요오드화구리(2.8㎎, 0.015m㏖), 탄산칼륨(30㎎, 0.217m㏖) 및 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(4.7㎎, 0.033m㏖)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 4-메틸-1H-피라졸(12㎎, 0.146m㏖)을 첨가하고 나서, DMF(탈기됨, 0.26㎖) 중 (R)-3-브로모-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(31㎎, 0.073m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1×)로 그리고 염수(1×)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 30-80% AcOEt를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 이어서 AmFor 완충제 중 40-70% MeCN을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물을 동결 건조 후에 담황색 고체로서 제공하였다(3.5㎎, 13%).

1H NMR (400㎒, DMSO) δ 8.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 15.7, 8.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 6.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.17 - 2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.90 (m, 1H); MS (m/z): 382.2 [M+1]+, >99%.

실시예 3. (R)-4-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,5-다이메틸아이소옥사졸(I-157):

단계 1. (R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(500㎎, 1.36m㏖)을 MeCN(14㎖)에 용해시키고, 여기에 NBS(267㎎, 1.50m㏖)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하였다. 완결 시, 이 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물/염수로 세척하고(1×), 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 생성물을 DCM 중 0-3% MeOH을 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 황색 고체로서 제공하였다(434㎎, 72%).

단계 2. (R)-4-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,5-다이메틸아이소옥사졸:

(R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(25㎎, 0.056m㏖), Cs2CO3(55㎎, 0.168m㏖), Pd(dppf)Cl2.dcm(8.2㎎, 0.012m㏖) 및 3,5-다이메틸아이소옥사졸-4-보론산(12㎎, 0.084m㏖)을 밀봉된 튜브에 주입하였다. 탈기된 다이옥산/물(10/1, 0.6㎖)의 용액을 첨가하고, 이 반응물을 130℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 생성물을 수중 0-100% MeCN을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 그리고 DCM 중 0-5% MeOH를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 동결건조시켜 백색 고체(11.7㎎, 45%)를 제공하였다. 1H NMR (500㎒, DMSO) δ 8.85 - 8.63 (m, 1H), 8.62 - 8.50 (m, 1H), 8.35 - 8.14 (m, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.66 (m, 1H), 7.43 - 6.73 (m, 3H), 6.72 - 6.56 (m, 1H), 6.17 - 5.96 (m, 1H), 5.60 - 5.27 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.87 - 3.57 (m, 1H), 2.48 - 1.77 (m, 10H); MS (m/z): 462.2 [M+1]+, 96%.

실시예 4. (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(I-170):

단계 1. (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카보나이트릴:

DMF(1.2㎖, 탈기됨) 중 (R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(50㎎, 0.112m㏖), 사이안화아연(8㎎, 0.068m㏖), 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐(0)(6.2㎎, 0.007m㏖) 및 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센(8.1㎎, 0.015m㏖)의 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(1×)로 그리고 염수(1×)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 30-80% AcOEt를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 이어서 10mM AmFor 완충제 중 20-80% MeCN을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다(22㎎, 49%) 동결건조 후. 1H NMR (400㎒, DMSO) δ 9.16 - 9.07 (m) 및 8.77 (d, J = 7.8 Hz) (1H), 8.65 - 8.54 및 8.36 - 8.19 (m, 3H), 7.39 - 7.05 및 6.99 - 6.86 (m, 3H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz) 및 6.14 - 6.05 (m) (1H), 5.48 - 5.31 (m, 1H), 4.11 - 3.96 (m, 1H), 3.87 - 3.64 (m, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 1H), 2.21 - 1.81 (m, 3H); MS (m/z): 392.2 [M+1]+, >99%.

실시예 5. (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드(I-173):

단계 1. (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드:

2.5M 수성 NaOH(0.5㎖)를 에틸렌 글리콜(1.6㎖) 중 (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카보나이트릴 (31㎎, 0.079m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 1N 수성 HCl(4㎖)을 첨가하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 생성물을 10mM AmFor 완충제 중 5-60% MeCN을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다(1.7㎎, 5%) 동결건조 후. 1H NMR (400㎒, DMSO) δ 8.84 - 8.67 (m, 1H), 8.63 - 8.50 및 8.31 - 8.15 (m, 2H), 8.10 - 7.92 (m, 1H), 7.80 - 7.69 및 7.55 - 7.44 및 7.39 - 6.89 (m, 5H), 6.69 - 6.58 및 6.13 - 6.02 (m, 1H), 5.58 - 5.29 (m, 1H), 4.11 - 3.95 (m, 1H), 3.87 - 3.60 (m, 1H), 2.58 - 2.40 (m, 1H), 2.16 - 1.82 (m, 3H); MS (m/z): 410.1 [M+1]+, >99%.

실시예 6. (R)-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)다이메틸포스핀 옥사이드(I-174):

단계 1. (R)-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)다이메틸포스핀 옥사이드:

DMF(0.4㎖, 탈기됨) 중 다이메틸포스핀 옥사이드(12㎎, 0.154m㏖)의 용액을 DMF(0.2㎖, 탈기됨) 중 (R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(56㎎, 0.126m㏖), 아세트산팔라듐(1.4㎎, 0.006m㏖), Xantphos(7.2㎎, 0.012m㏖) 및 K3PO4(32㎎, 0.151m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 150℃(MW)에서 45분 동안 교반하였다. 물을 몇 방울 첨가하고 생성물을 10mM AmFor 완충제 중 5-70% MeCN을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 동결건조 후에 회백색 고체로서 제공하였다(12.5㎎, 22%). 1H NMR (400㎒, DMSO) δ 8.81 - 8.66 (m, 1H), 8.64 - 8.53 및 8.14 - 8.06 (m, 1H), 8.30 - 8.20 (m, 1H), 7.99 - 7.82 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 1H), 7.24 - 6.91 (m, 2H), 6.71 - 6.58 및 6.13 - 6.02 (m, 1H), 5.61 - 5.49 및 5.41 - 5.31 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.85 - 3.57 (m, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 1.82 (m, 3H), 1.76 - 1.56 (m, 6H); MS (m/z): 443.2 [M+1]+, >99%.

실시예 7. (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-175):

단계 1. (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

(R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(100㎎, 0.225m㏖), 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스터(57㎎, 0.270m㏖), Pd(PPh3)4(26㎎, 0.022m㏖) 및 Na2CO3(119㎎, 1.123m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 그리고 다이옥산 및 물의 탈기된 용액(4:1; 2.25㎖) 중에서 85℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 0 내지 100% 아세톤의 구배를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(45㎎, 45%). 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.63 - 7.83 (m, 3H), 7.74 - 7.57 (m, 1H), 7.10 - 6.82 (m, 2H), 6.76 - 6.64 (m, 1H), 6.41 - 6.14 (m, 1H), 6.06 - 5.73 (m, 1H), 5.75 - 5.13 (m, 1H), 4.33 (q, J = 2.7 Hz, 2H), 3.99 - 3.58 (m, 4H), 2.56 - 2.26 (m, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 3H); MS (m/z): 449.3 [M+1]+, >99%.

실시예 8. (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-187)

단계 1. (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

바이알에서, (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(30㎎, 0.067m㏖)을 MeOH(2㎖)에 용해시키고, 여기에 0.1㎜ AcOH. Pd/C(중량당 10%, 20㎎)를 첨가하고, 수소 풍선을 바이알에 끼웠다. 이 혼합물을 수소를 재충전시키면서 여러 날 동안 교반하고, 반응물은 lcms(7분 가동)를 시행하였다. 수소와 함께 5일 교반 후, 60% 전환율이 일어났고, 반응을 중지시켰다. 팔라듐을 여과해내고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 AmFor 중 40-55% MeCN을 이용해서 반분취 HPLC에 의해 정제시켜 생성물을 동결 건조 후에 회백색 고체로서 제공하였다(4.1㎎, 14%). 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.37 - 8.08 (m, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.11 - 6.68 (m, 3H), 6.42 - 5.79 (m, 1H), 5.72 - 5.09 (m, 1H), 4.14 - 4.01 (m, 2H), 3.99 - 3.61 (m, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 2H), 2.92 - 2.59 (m, 2H), 2.55 - 2.39 (m, 1H), 2.20 - 1.98 (m, 3H), 1.90 - 1.69 (m, 3H); MS (m/z): 451.3 [M+1]+, >99%.

실시예 9. (R)-3-(4-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-176):

단계 1. (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드:

자석 교반바를 구비한 바이알에 DMF(1.7㎖)를 주입하였다. 이어서, 이 바이알을 빙욕에서 냉각시키고, POCl3(0.05㎖, 0.478m㏖)를 적가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 나서, DMF(1㎖) 중 (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(5.0g, 61m㏖)의 용액을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 이어서, 이 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 반응물이 더 이상 산성이 아닐 때까지 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc(3×200㎖)로 추출하고, 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 생성물(70.5㎎, 95%)은 추가로 정제시키지 않고 그대로 사용되었다.

단계 2. (R)-3-(4-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

DAST(26㎎, 0.161m㏖)의 용액을 DCM(2㎖) 중 (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드(52.8㎎, 0.134m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 부분의 DAST(53㎕, 3 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 부분의 DAST(90㎕, 5 eq)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 이어서 추가의 부분의 DAST(180㎕, 10 eq)를 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이 혼합물을 DCM(3×)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 30-100% AcOEt를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 이어서 10mM AmFor 완충제 중 20-70% MeCN을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 동결 건조 후에 회백색 고체로서 제공하였다(16㎎, 28%). 1H NMR (400㎒, DMSO) δ 8.81 - 8.69 (m, 1H), 8.64 - 8.52 (m) 및 8.03 (s) (1H), 8.32 - 8.19 (m, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 1H), 7.41 - 6.89 (m, 4H), 6.70 - 6.58 및 6.12 - 6.02 (m, 1H), 5.51 - 5.30 (m, 1H), 4.03 (dt, J = 11.4, 5.7 Hz, 1H), 3.82 - 3.63 (m, 1H), 2.57 - 2.39 (m, 1H), 2.18 - 1.82 (m, 3H); MS (m/z): 417.2 [M+1]+, >99%.

실시예 10. (R)-2-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸(I-178)

단계 1. (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복실산:

2.5M 수성 NaOH(0.5㎖)를 에틸렌 글리콜(1.6㎖) 중 (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(31㎎, 0.079m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 1N 수성 HCl(4㎖)을 첨가하였다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 생성물을 10mM AmFor 완충제 중 5-60% MeCN을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 동결 건조 후에 회백색 고체로서 제공하였다(6.3㎎, 19%).

단계 2. (R)-2-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸:

HATU(48㎎, 0.126m㏖)를 THF(2.5㎖) 중 (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복실산(52㎎, 0.127m㏖), 아세트하이드라자이드(14㎎, 0.189m㏖) 및 DIPEA(44uL, 0.253m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 목적하는 중간체인 (R)-N'-아세틸-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카보하이드라자이드가 카복스아마이드 부산물뿐만 아니라 80%로 형성되었다. 부르게스 시약(Burgess reagent)(152㎎, 0.635m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 이어서 물(1×)로 그리고 염수(1×)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 10mM AmFor 완충제 중 10-70% MeCN에 의한 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다(24㎎, 43%) 동결건조 후. 1H NMR (400㎒, DMSO) δ 9.05 - 8.97 및 8.84 - 8.74 (m, 1H), 8.65 - 8.56 및 8.45 - 8.15 (m, 3H), 7.40 - 7.17 (m, 1H), 7.09 - 6.94 (m, 2H), 6.68 (d, J = 7.9 Hz) 및 6.17 - 6.05 (m) (1H), 5.55 - 5.33 (m, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.83 - 3.64 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.71 - 2.39 (m, 1H), 2.16 - 1.82 (m, 3H); MS (m/z): 449.2 [M+1]+, >99%.

실시예 11 (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-179):

4-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸 :

단계 1: 트라이틸 클로라이드(692㎎, 2.48m㏖)를 DCM(4㎖) 중 피라졸-4-보론산 피나콜 에스터(401㎎, 2.07m㏖), 피리딘(0.33㎖, 4.10m㏖) 및 DMAP(13㎎, 0.11m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 이어서 물(1×) 및 포화 수성 NH4Cl(1×)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산과의 혼화(trituration)에 의해 정제시켜 회백색 고체(804㎎, 89%)를 제공하였다.

단계 2: 2.5M 수성 NaOH(1.28㎖) 및 H2O2(수중 30%, 0.37㎖)의 용액을 THF 중 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1-트라이틸-1H-피라졸(699㎎, 1.6m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1N 수성 HCl을 첨가하고, 이 혼합물을 EtOAc(3×)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 0-50% EtOAc를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-트라이틸-1H-피라졸-4-올(425㎎, 81%)을 회백색 고체로서 제공하였다.

단계 3: 3-아이오도옥세탄(0.2㎖, 2.27m㏖)을 DMF(5.5㎖) 중 1-트라이틸-1H-피라졸-4-올(356㎎, 1.09m㏖) 및 탄산세슘(889㎎, 2.73m㏖)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 64시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 나서, H2O(2×) 및 염수(1×)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 0-30% AcOEt를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-(옥세탄-3-일옥시)-1-트라이틸-1H-피라졸(295㎎, 71%)을 백색 고체로서 제공하였다.

단계 4: TFA를 DCM(2.6㎖) 및 MeOH(1.3㎖) 중 4-(옥세탄-3-일옥시)-1-트라이틸-1H-피라졸(199㎎, 0.520m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(4x)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 조질의 물질은 다음 단계에서 그대로 사용되었다.

단계 1. (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

위에서 제조된 4-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸을 사용해서 실시예 001에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다(17㎎, 4%). 1H NMR (400㎒, DMSO) δ 8.77 - 8.66 및 8.59 - 8.44 (m, 1H), 8.22 - 8.06 (m, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 3H), 7.21 - 6.89 (m, 2H), 6.74 - 6.58 및 6.09 - 5.98 (m, 1H), 5.56 - 5.30 (m, 1H), 5.23 - 5.11 및 4.99 - 4.74 (m, 3H), 4.63 - 4.47 (m, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 1H), 2.56 - 2.37 (m, 1H), 2.12 - 1.83 (m, 3H); MS (m/z): 439.2 [M+1]+, >99%.

실시예 12 (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-180):

(R)-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)메탄올:

(1H-피라졸-4-일)메탄올을 사용해서 실시예 001에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 동결건조 후에 담황색 고체로서 제공하였다(24㎎, 51%).

(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

NaH(7.6㎎, 0.190m㏖)를 DMF(0.85㎖) 중 (R)-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)메탄올(50㎎, 0.126m㏖)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고 나서 2-브로모에틸 메틸 에터를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(과잉의 NaH를 반응중지시키도록 몇 방울)을 첨가하고, 이 혼합물을 C18 상에 직접 장입하고, 10mM AmFor 완충제 중 5-70% MeCN을 이용하여 정제시켜 생성물을 동결건조 후에 오렌지색 고체로서 제공하였다(19㎎, 33%). 1H NMR (400㎒, DMSO) δ 8.72 (d, J = 7.3 Hz) 및 8.61 - 8.51 (m) (1H), 8.48 - 8.36 (m) 및 7.74 (s) (1H), 8.26 - 8.13 (m, 1H), 7.66 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 6.89 (m, 3H), 6.62 (d, J = 7.1 Hz) 및 6.12 - 5.98 (m) (1H), 5.48 - 5.29 (m, 1H), 4.54 - 4.25 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.82 - 3.61 (m, 1H), 3.59 - 3.44 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.15 - 1.80 (m, 3H); MS (m/z): 455.2 [M+1]+, >99%.

실시예 13. (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-181):

(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

소형 바이알에서, NMP(1.1㎖) 중 (R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(50㎎, 0.11m㏖)을 Cul(83㎎, 0.44m㏖) 및 나트륨 메틸설피네이트(46㎎, 0.45m㏖)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 통해서 질소를 대략 1분 동안 버블링시키고, 이어서 밀봉 바이알 내 이 혼합물을 오일욕 속에서 140℃에서 가열하였다. 5시간 후에, 가열을 중단하고, 이 반응물을 EtOAc로 희석시켰다. 유기층을 NH4OH/물 1:2로 3회 세척하고, 수성층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 NH4Cl, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 0 내지 40% 아세톤의 구배를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 그리고 10mM AmForm 중 0 내지 100% MeCN의 구배를 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물을 동결건조 후에 백색 고체로서 제공하였다(11.2㎎, 22%). 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.96 (s, 0.5H), 8.30 (s, 2H), 8.15 (s, 0.5H), 7.93 (s, 1H), 7.24 - 7.06 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.73 (ddd, J = 8.9, 5.9, 3.2 Hz, 1H), 6.37 (s, 0.6H), 5.91 (s, 0.4H), 5.61 (s, 0.6H), 5.22 (s, 0.4H), 4.15 - 3.83 (m, 2H), 3.71 (s, J = 4.7 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.29 - 2.00 (m, 3H); MS (m/z): 445.2 [M+1]+, >99%.

실시예 14 (R)-5-(2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-182):

(R)-3-플루오로-2-(피롤리딘-2-일)피리딘:

3-플루오로피리딘을 사용해서 실시예 002에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 무색 오일로서 제공하였다(1.06g, 1%).

(R)-5-(2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘:

DMF(15㎖) 중 (R)-3-플루오로-2-(피롤리딘-2-일)피리딘(1163㎎, 4.302m㏖) 및 5-클로로-3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘(1.76g, 6.298m㏖)의 용액에 DIPEA(4.9㎖, 27.99m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온까지 하룻밤 냉각시켰다. 이 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 0-100% 아세톤을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물은 오렌지색 오일로서 단리되었다(1.42g, 50%).

(R)-5-(2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 4-메틸-1H-피라졸을 사용해서 실시예 002에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 동결 건조 후에 회백색 고체로서 제공하였다(11.4㎎, 43%). 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.34 - 8.13 (m, 3H), 7.78 (br s, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.14 (br s, 1H), 6.27 (br s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 2.57 - 2.35 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.17 - 2.00 (m, J = 24.4 Hz, 2H); MS (m/z): 364.2 [M+1]+, 98%.

실시예 15 (R)-2-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸 및 (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸(I-183 및 I-184):

1,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸:

1,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸의 합성은 US-20160185785-A1에 보고된 바와 같이 수행되었다

(R)-2-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸 및 (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸:

1,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸을 사용해서 실시예 001에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 동결건조 후에 (R)-2-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸을 동결 건조 후에 황색 고체로서 제공하였다(10.6㎎, 18%): 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.33 - 8.00 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.10 - 6.69 (m, 3H), 6.42 - 5.77 (m, 1H), 5.55 - 5.13 (m, 1H), 4.89 - 4.59 (m, 2H), 4.11 - 3.60 (m, 4H), 2.96 - 2.79 (m, 2H), 2.60 - 2.40 (m, 1H), 2.27 - 1.95 (m, 3H); MS (m/z): 423.3 [M+1]+, >99%, 및 (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸을 동결 건조 후에 황색 고체로서 제공하였다(3.2㎎, 5%): 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.33 - 8.12 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.44 (br s, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 6.39 - 5.83 (m, 1H), 5.58 - 5.13 (m, 1H), 4.84 - 4.59 (m, 2H), 4.00 - 3.48 (m, 5H), 2.97 - 2.74 (m, 1H), 2.51 - 2.34 (m, 1H), 2.12 - 1.94 (m, 3H).; MS (m/z): 423.3 [M+1]+, >99%.

실시예 16 (R)-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(모르폴리노)메탄온(I-185):

(R)-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(모르폴리노)메탄온:

HATU(36㎎, 0.095m㏖)를 THF(1.7㎖) 중 (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복실산(35㎎, 0.085m㏖), 모르폴린(11uL, 0.126m㏖) 및 DIPEA(30uL, 0.172m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 이어서 물(1×)로 그리고 염수(1×)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 10mM AmFor 완충제 중 5-50% MeCN을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다(15㎎, 37%) 동결건조 후. 1H NMR (400㎒, DMSO) δ 8.81 - 8.68 (m, 1H), 8.65 - 8.54 및 8.06 - 7.98 (m, 1H), 8.34 - 8.18 (m, 1H), 7.96 - 7.89 및 7.84 - 7.75 (m, 1H), 7.40 - 6.91 (m, 3H), 6.71 - 6.60 및 6.14 - 6.02 (m, 1H), 5.51 - 5.31 (m, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 3.79 - 3.52 (m, 9H), 2.58 - 2.39 (m, 1H), 2.13 - 1.83 (m, 3H); MS (m/z): 480.2 [M+1]+, >99%.

실시예 17 (R)-1-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N,N-다이메틸메탄아민(I-186):

(R)-1-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N,N-다이메틸메탄아민:

나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(120㎎, 0.566m㏖)를 DCM(1㎖) 중 (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카브알데하이드(74㎎, 0.188m㏖) 및 다이메틸아민(THF 중 2M, 0.11㎖, 0.22m㏖)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 이어서, 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3를 첨가하였다. 이 혼합물을 DCM(3×)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 10mM AmFor 완충제 중 5-40% MeCN을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 생성물을 황색 고체로서 제공하였다(19㎎, 24%) 동결건조 후. 1H NMR (400㎒, DMSO) δ 8.72 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.61 - 8.50 (m) 및 7.69 (s) (1H) 8.42 - 8.30 (m) 및 8.16 (s) (1H), 7.59 - 7.41 (m, 1H), 7.35 - 6.92 (m, 3H), 6.62 (d, J = 7.5 Hz) 및 6.09 - 5.98 (m) (1H), 5.51 - 5.28 (m, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.91 - 3.10 (m, 3H), 2.55 - 2.37 (m, 1H), 2.29 - 1.76 (m, 9H); MS (m/z): 424.2 [M+1]+, >99%.

실시예 18 (R)-N-메틸-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(1-페닐에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민(I-195):

(R)-3-아이오도-N-(1-페닐에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민:

DMF(3.2㎖) 중 3-브로모-5-클로로피라졸로[1,5-a]피리미딘(150㎎, 0.645m㏖), (R)-1-페네탄아민(117㎎, 0.968m㏖) 및 DIPEA(0.450㎖, 2.581m㏖)의 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS에 의해 매우 맑은 프로파일이 얻어졌다. 이 반응 혼합물을 AmFor 완충제 중 0-100% MeCN을 이용하는 정제용의 역상 크로마토그래피에 직접 첨가하여 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다.

(R)-3-브로모-N-메틸-N-(1-페닐에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민:

(R)-3-브로모-N-(1-페닐에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민(135㎎, 0.426m㏖)을 THF에 용해시키고, 여기에 NaH(11㎎, 0.468m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, MeI(0.03㎖, 0.468m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 추가의 NaH(102㎎, 4.256m㏖)에 이어서 MeI(0.78㎖, 1.234m㏖)를 첨가하고, 이것을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 직접 정제를 위하여 역상 크로마토그래피에 첨가하였다. 합한 목적하는 분획을 냉동시키고, 동결건조시켜 생성물을 황색 반고체 물질로서 제공하였다.

(R)-N-메틸-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(1-페닐에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민:

(R)-3-브로모-N-메틸-N-(1-페닐에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민 및 4-메틸-1H-피라졸을 사용해서 실시예 001에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 동결건조 후에 황색 고체로서 제공하였다(32㎎, 24%). 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.08 (br s, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.0 Hz, 3H); MS (m/z): 333.2 [M+1]+, >99%.

실시예 19 (R)-3-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,1-다이메틸유레아(I-197):

(R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민:

1H-피라졸-4-아민을 사용해서 실시예 001에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 제공하였다(68㎎, 76%).

(R)-3-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,1-다이메틸유레아:

무수 CH2Cl2(0.8㎖)에 (R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-아민(34㎎, 0.076m㏖) 및 트라이에틸아민(0.02㎖, 0.152m㏖)을 용해시키고, 이 혼합물에 시린지를 이용해서 다이메틸카밤산 클로라이드(40uL, 0.455m㏖)를 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 전체를 농축시키고, 생성물을 헥산 중 아세톤을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 연갈색 고체(9㎎, 26%)를 동결건조 후에 제공하였다. 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.15 (br s, 1H), 7.76 - 7.61 (m, 1H), 7.14 - 6.78 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 5.84 (br s, 1H), 5.33 (br s, 1H), 4.14 - 3.90 (m, 2H), 3.07 (s, 6H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.16 - 1.91 (m, 3H); MS (m/z): 453.3 [M+1]+, >97%.

실시예 20 (R)-N-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,1-다이메틸설포닐유레아(I-198):

(R)-N-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,1-다이메틸설포닐유레아:

다이메틸설파모일 클로라이드를 사용해서 실시예 019에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 동결건조 후에 백색 고체로서 제공하였다(26.7㎎, 68%). 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.58 (br s, 0.5H), 8.33 - 8.09 (m, 2H), 7.86 (br s, 0.5H), 7.56 (s, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 1H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 6.39 - 5.64 (m, 2H), 5.62 - 5.13 (m, 1H), 4.16 - 3.60 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.60 - 2.42 (m, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 3H); MS (m/z): 489.3 [M+1]+, >97%.

실시예 21. (R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-206):

(R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘:

DMF(370㎖) 중 (R)-3,6-다이플루오로-2-(피롤리딘-2-일)피리딘(10.3g, 0.04 ㏖), 5-클로로-3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘(6.8g, 0.04 ㏖) 및 DIPEA(26㎖, 0.15 ㏖)의 화합물을 20℃에서 3일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 얼음/물 1:1(2ℓ)에 서서히 적가하고, 고체를 분쇄하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고 물로 3× 세척하였다. 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 두 잔사를 합하여 헥산 중 0 내지 15% 아세톤의 구배를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물 회백색 고체로서 제공하였다(11.2g, 71%).

(R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

1H-피라졸과 함께 (R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘을 사용해서 실시예 001에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 백색 고체로서 제공하였다(39㎎, 45%).

(R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

NBS(18.9㎎, 0.11m㏖)를 MeCN(3㎖) 중 (R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(39㎎, 0.11m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 헥산 중 0 내지 60% 아세톤의 구배를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(45㎎, 95%).

(R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

(R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(26㎎, 0.06m㏖), Cs2CO3(57㎎, 0.17m㏖), Pd(dppf)Cl2.DCM(4.7㎎, 0.006m㏖) 및 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘(21㎎, 0.09m㏖)을 밀봉된 튜브에 주입하였다. 탈기된 다이옥산/물(5/1)(0.7㎖)을 주입하고, 이 반응물을 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 헥산 중 0 내지 100% 아세톤의 구배를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 그리고 10mM AmForm 중 35 내지 55% MeCN의 구배를 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 동결 건조 후에 백색 고체로서 제공하였다(10.8㎎, 39%). 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.29 - 8.17 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 1H), 6.35 - 6.25 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 2.46 (s, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 3H); MS (m/z): 475.2 [M+1]+, >99%.

실시예 22. 1-(1-(5-((R)-2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-3-올(I-208):

1-(1-(5-((R)-2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-3-올:

오븐-건조된 바이알에 CuI(5㎎, 0.027m㏖), (R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(20㎎, 0.045m㏖), K3PO4(29㎎, 0.135m㏖), DMPAO(8㎎, 0.040m㏖) 및 피롤리딘-3-올(16㎎, 0.180m㏖)을 주입하였다. 이 바이알을 진공배기시키고, N2를 다시 채우고, DMSO(1㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5분 동안 탈기시켰다. 이 반응물을 100℃에서 36시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 0-100% 아세톤을 이용하는 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 농축시키고, MeCN 및 물로부터 동결건조시켜, 목적하는 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(5.24㎎, 26%). 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.40 - 8.05 (m, 2H), 7.90 - 7.38 (m, 1H), 7.16 - 6.64 (m, 4H), 6.45 - 4.99 (m, 2H), 4.62 - 3.54 (m, 4H), 3.47 - 2.77 (m, 2H), 2.58 - 2.25 (m, 2H), 2.25 - 1.93 (m, 5H); MS (m/z): 452.2 [M+1]+, >99%.

실시예 23. 1-(1-(5-((R)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-3-올(I-209):

(R)-5-(2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

1H-피라졸을 사용해서 실시예 014에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 베이지색 고체로서 제공하였다(115㎎, 54%).

(R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

NBS(58㎎, 0.326m㏖)를 MeCN(3㎖) 중 (R)-5-(2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(110㎎, 0.315m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 이어서 포화 수성 중아황산나트륨으로 그리고 물/염수(1:1)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물을 헥산 중 30-100% AcOEt를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다(81㎎, 60%).

1-(1-(5-((R)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-3-올:

(R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘을 사용해서 실시예 022에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 동결건조 후에 황색 고체로서 제공하였다(5.4㎎, 36%). 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.38 - 7.93 (m, 3H), 7.63 - 7.27 (m, 2H), 7.23 - 7.07 (m, 2H), 6.37 - 6.15 (m, 1H), 5.88 - 5.56 (m, 1H), 4.63 - 4.52 (m, 1H), 4.15 - 3.57 (m, 3H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.31 - 3.24 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 1H), 2.36 - 2.25 (m, J = 6.6 Hz, 2H), 2.19 - 1.99 (m, 3H); MS (m/z): 435.3 [M+1]+, >99%.

실시예 24. (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(5-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-214):

(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(5-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

-78℃에서 DCM(0.5㎖) 중 (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(10㎎, 0.021m㏖)의 용액에 DCM 1M 중 BBr3 용액(30uL, 0.030m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 가온시키고, 동일 온도에서 7일 동안 교반하여 70% 전환율을 달성하였다. 이 반응물을 메탄올로 희석시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 다음날 아침에, 이 반응물을 농축시키고, 잔사를 추가의 정제 없이 사용하였다. DMF(2㎖) 중 상기 (R)-5-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-올(9.7㎎, 0.02m㏖)의 용액에 K2CO3(60㎎, 0.44m㏖) 및 3-아이오도옥세탄(20uL, 0.05m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 150℃에서 1시간 동안 오일욕에서 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 3회 세척하고; 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 10 내지 100% 아세톤의 구배를 이용하는 정상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 10mM Amform 중 35 내지 55% MeCN의 구배를 이용하는 분취 HPLC에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 동결건조 후에 회백색 고체로서 제공하였다(1.1㎎, 10%). 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.89 - 8.10 (m, 4H), 8.00 - 7.78 (m, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.97 - 6.81 (m, 1H), 6.79 - 6.67 (m, 1H), 6.43 - 6.13 (m, 1H), 5.94 - 5.56 (m, 1H), 5.40 - 5.30 (m, 1H), 5.05 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.88 - 4.81 (m, 2H), 4.08 - 3.61 (m, 2H), 2.58 - 2.46 (m, 1H), 2.26 - 2.01 (m, 3H); MS (m/z): 516.1 [M+1]+, >99%.

실시예 25. (R)-5-(2-(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-216):

(R)-5-(2-(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

바이알에 MeOH(이의 1㎖에 Na 금속(8㎎)이 첨가됨)를 첨가하였다. 이것을 맑은 용액이 될 때까지 N2하에 교반하였다. 이 용액의 0.25㎖ 분취액을 MeOH(1㎖) 중 (R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(16.7㎎, 0.044m㏖)에 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 2일에 걸쳐서 교반하였다. 전체를 농축시키고, 생성물을 헥산 중 아세톤을 이용하는 정상 플래시 크로마토그래피 상에서 용리시키고, 이어서 AmFor 중 0-100% MeCN을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 동결건조시켜 표제의 화합물(7.28㎎, 42%)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.28 - 8.14 (m, 2H), 8.10 - 7.86 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 6.66 - 6.48 (m, 1H), 6.30 - 5.91 (m, 1H), 5.73 - 5.20 (m, 1H), 4.09 - 3.76 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.60 - 2.36 (m, 2H), 2.23 - 2.04 (m, 5H); MS (m/z): 394.2 [M+1]+, >99%.

실시예 26 (R)-5-플루오로-N,N-다이메틸-6-(1-(3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-아민(I-217):

(R)-5-플루오로-N,N-다이메틸-6-(1-(3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-아민:

바이알에 DMF(1㎖) 중 (R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(16.7㎎, 0.044m㏖)을 첨가하고, 여기에 다이메틸아민(2M, 0.05㎖, 0.096m㏖)을 첨가하였다. 이것을 N2하에 140℃에서 하룻밤 교반하였다. 전체를 직접 역상 크로마토그래피 칼럼에 첨가하고, 생성물을 AmFor 중 0-100% MeCN을 이용해서 정제시켰다. 생성물을 동결건조시켜 회백색 고체로서 제공하였다(14㎎, 79%). 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.26 - 8.14 (m, 2H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 1H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.36 - 6.20 (m, 1.7H), 6.02 - 5.95 (m, 0.3H), 5.72 - 5.63 (m, 0.7H), 5.22 - 5.16 (m, 0.3H), 4.05 - 3.67 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.58 - 2.29 (m, 2H), 2.24 - 2.02 (m, 5H); MS (m/z): 407.3 [M+1]+, >99%.

실시예 027 (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-219):

(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

(R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(100㎎, 0.225m㏖), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(71㎎, 0.449m㏖), Pd(PPh3)4(26㎎, 0.022m㏖) 및 Na2CO3(71㎎, 0.674m㏖)의 혼합물을 N2 분위기 하에 그리고 다이옥산 및 물(4:1; 2㎖)의 탈기된 용액 중에서 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 헥산 중 0 내지 100% 아세톤의 구배를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 이어서 10mM AmFor 완충제 중 0-100% MeCN을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시키고 생성물을 건조 상태로 동결건조시켰다. 생성물은 회백색 고체로서 단리되었다(57.2㎎, 55%). 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.91 - 7.71 (m, 6H), 7.16 - 6.67 (m, 4H), 6.44 - 5.82 (m, 1H), 5.75 - 5.13 (m, 1H), 4.15 - 3.60 (m, 2H), 2.60 - 2.42 (m, 1H), 2.21 - 1.98 (m, 3H); MS (m/z): 462.3 [M+1]+, >96%.

실시예 28. (R)-N-(1-(2,5-다이플루오로페닐)에틸)-3-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민(I-220):

(R)-1-(2,5-다이플루오로페닐)에탄아민:

단계 1: 실온에서 질소하에 1-(2,5-다이플루오로페닐)에탄온(910㎎, 5.828m㏖)을 함유하는 RBF에 THF(14㎖)의 첨가에 이어서, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1060㎎, 8.743m㏖) 및 티타늄 에톡사이드(1.83㎖, 8.743m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 70℃ 오일욕에서 20시간 동안 교반하고, 이 반응물을 TLC 및 LCMS로 후속 시행하였다. 이 플라스크를 빙수욕으로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl을 첨가하고(250㎖, 백색 고체 형성); EtOAc로 희석시키고, 초음파 처리하고, 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 EtOAc로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 황색 오일로서 제공하였다(1.45g).

단계 2: (S,E)-N-(1-(2,5-다이플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1470㎎, 3.401m㏖)를 둥근바닥 플라스크에서 질소하에 THF(13㎖)에 용해시켰다. 혼합물을 -78℃에서 냉각시키고, 서서히 Super-H(4.1㎖, 4.08m㏖)를 적가하였다(온도는 -70℃보다 높게 도달하지 않았다). 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. 2시간 후에, LCMS는 완전한 전환을 나타내었고, 단지 1가지 생성물인 것으로 여겨졌다. 이 혼합물을 포화 NH4Cl로 반응 중지시키고, AcOEt로 추출하였다. 얻어진 조질의 물질(1.63g)은 다음 단계에서 그대로 사용하였다. NMR 분석은 10.2:1비의 부분입체이성질체(dr)를 나타내었다.

단계 3: 메탄올(30㎖) 중 (S)-N-((R)-1-(2,5-다이플루오로페닐)에틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1638㎎, 6.268m㏖)의 용액에 HCl(6.3㎖, 25m㏖)(다이옥산 중 4N)을 첨가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 60분 교반하고, 이것을 농축시켰다. 전체를 HCl 1N과 AcOEt에 분배시키고, 수성층을 수집하였다. 유기층을 HCl 1M로 3회 추출하였다. 합한 수성층을 NH4OH로 염기성화시키고, 전체를 신선한 AcOEt로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 (R)-1-(2,5-다이플루오로페닐)에탄아민을 황색 고체로서 제공하였다(990㎎, 전체 3개 단계에서 90%).

(R)-N-(1-(2,5-다이플루오로페닐)에틸)-3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민:

(R)-1-(2,5-다이플루오로페닐)에탄아민 및 5-클로로-3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘으로부터 실시예 001에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 오렌지색 오일로서 제공하였다(713㎎, 33%).

(R)-N-(1-(2,5-다이플루오로페닐)에틸)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민:

(R)-N-(1-(2,5-다이플루오로페닐)에틸)-3-아이오도피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민으로부터 그리고 1H-피라졸을 사용해서 실시예 001에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 오렌지색 왁스질 고체로서 제공하였다(138.8㎎, 33%).

(R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(1-(2,5-다이플루오로페닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민:

NBS(80㎎, 0.448m㏖)를 MeCN(4㎖) 중 (R)-N-(1-(2,5-다이플루오로페닐)에틸)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민(139㎎, 0.408m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 헥산 중 0 내지 100% 아세톤의 구배를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(181㎎, 100%).

(R)-N-(1-(2,5-다이플루오로페닐)에틸)-3-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민:

(R)-3-(4-브로모-1H-피라졸-1-일)-N-(1-(2,5-다이플루오로페닐)에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민으로부터 그리고 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용해서 실시예 027에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 동결 건조 후에 회백색 고체로서 제공하였다(12.0㎎, 28%) 동결건조 후. 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.8, 5.8, 3.1 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 9.3, 4.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.85 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (m/z): 448.3 [M+1]+, >99%.

실시예 29. (R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-221):

(R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

NIS(18.9㎎, 0.11m㏖)를 MeCN(3㎖) 중 (R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(39㎎, 0.11m㏖)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 농축시키고, 잔사를 헥산 중 10 내지 60% 아세톤의 구배를 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제의 화합물을 황색 고체로서 제공하였다(157㎎, 44%).

(R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

(R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 2-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 실시예 027에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(6.68㎎, 19%). 1H NMR (500㎒, DMSO) δ 8.78 - 8.68 (m, 1H), 8.58 - 8.44 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 8.23 - 8.17 (m, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 6.67 - 6.59 (m, 1H), 5.62 - 5.56 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 2.00 - 1.93 (m, 1H); MS (m/z): 475.3 [M+1]+, >99%.

실시예 30. (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-223):

2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘:

단계 1: 질소하에 25℃에서 DMF(30㎖) 중 옥세탄-3-올(1.26g, 17.046m㏖)에 수소화나트륨(60%, 727㎎, 18.183m㏖)을 5분에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 교반하고, DMF(25㎖) 중 5-브로모-2-플루오로피리딘(2g, 11.364m㏖)의 용액을 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 130℃에서 5시간 동안 가열하고, 25℃까지 냉각시키고, 다음날 아침까지 교반하였다. 이 혼합물을 에터 및 물로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜 약간 2.6g 초과의 표제의 화합물(100%로 간주됨)을 황색 고체로서 제공하였다.

단계 2: 무수 THF(24 ml) 중 5-브로모-2-(옥세탄-3-일옥시)피리딘(1.626g, 7.068 ㏖)의 용액에 n-BuLi(3.11㎖, THF 중 2.5M)를 -78℃에서 적가하고, 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 2-아이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란(1.8㎖, 8.835m㏖)을 -78℃에서 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NH4Cl로 반응 중지시키고, AcOEt로 추출하고, 유기층 건조시키고, 농축시켜, 생성물을 약간의 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 그대로 사용되었다.

(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 2-(옥세탄-3-일옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 실시예 027에 기재된 절차를 이용해서 제조하여 표제의 화합물을 동결 건조 후에 황색 고체로서 제공하였다(468.3㎎, 22%). 1H NMR (400㎒, CDCl3) δ 8.64 (br s, 0.5H), 8.43 - 8.01 (m, 3.5H), 7.88 - 7.62 (m, 2H), 7.13 - 6.80 (m, 3H), 6.77 - 6.68 (m, 1H), 6.34 (br s, 0.5H), 5.73 - 5.59 (m, 1.5H), 5.04 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.83 - 4.73 (m, 2H), 4.20 - 3.55 (m, 2H), 2.50 (s, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 3H); MS (m/z): 516.4 [M+1]+, 95%.

실시예 31 (R)-1-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)에탄온(I-225):

(R)-1-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)에탄온:

다이옥산 중 (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-아이오도-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(40㎎, 0.081m㏖), 트라이부틸(1-에톡시비닐)스탄난(32㎎, 0.089m㏖), Pd(PPh3)4(3㎎, 0.008m㏖)의 혼합물을 밀봉된 마이크로파 바이알에서 100℃에서 18시간 동안 반응시켰다. 이어서, 수중 2㎖의 HCl 5%가 첨가되었을 때 이 전체를 실온에서 교반하였다. 이것을 30분 동안 교반하여 LCMS에 의해 대부분의 목적하는 생성물뿐만 아니라 부산물을 나타내었다. 전체를 AcOEt로 추출하고 워크업하였다. 생성물을 헥산 중 0-100% 아세톤을 사용하는 정상 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물을 10mM AmFor 완충제 중 40-60% MeCN을 사용하는 반분취 HPLC를 사용해서 더욱 정제시켰다. 이어서 생성물을 동결건조시키고 백색 고체로서 단리시켰다(5.1㎎, 25%). 1H NMR (500㎒, CDCl3) δ 9.06 - 8.82 (m, 0.4H), 8.44 - 7.94 (m, 3.6H), 7.10 (td, J = 9.2, 4.3 Hz, 1H), 7.02 - 6.83 (m, 1H), 6.77 - 6.66 (m, 1H), 6.46 - 6.27 (m, 0.6H), 5.98 - 5.81 (m, 0.4H), 5.75 - 5.56 (m, 0.6H), 5.31 - 5.12 (m, 0.4H), 4.16 - 3.60 (m, 2H), 2.50 (s, 4H), 2.22 - 2.03 (m, 3H); MS (m/z): 409.2 [M+1]+, >99%.

실시예 32. (R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(메톡시메틸)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-226):

(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(메톡시메틸)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘:

DCM(10㎖) 중 DMSO(316uL, 4.45 m㏖)의 혼합물에, 옥살릴클로라이드(229uL, 2.67m㏖)를 첨가하고 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, (R)-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)메탄올(705.5㎎, 1.78m㏖)을 8㎖의 DCM와 함께 첨가하고 이어서 트라이에틸아민(1.25㎖, 8.899m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온으로 만들었다. 1시간 동안 교반 후, LCMS는 많은 생성물을 나타내지만 더 이상의 SM은 나타내지 않았다. 메탄올로 반응 중지 시 주된 부산물이 1.65분(m/z = 411)에 관찰된다. 전체를 AcOEt로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층 건조시키고 농축시킨다. 부산물을 0-100% 아세톤 헥산을 이용하는 정상 크로마토그래피에 의해 그리고 AmFor 완충제 중 0-100% MeCN을 이용하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제의 화합물을 회백색 고체로서 제공하였다(60.4㎎, 8%). 1H NMR (500㎒, DMSO) δ 8.70 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 8.46 - 8.13 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 - 7.46 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20 - 6.87 (m,c 2H), 6.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.50 - 5.25 (m, 1H), 4.49 - 4.19 (m, 2H), 4.01 (dt, J = 11.2, 5.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.59 (m, 1H), 3.25 (s, 3H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.14 - 1.81 (m, 3H); MS (m/z): 411.3 [M+1]+, >99%.

실시예 33: TrkA 키나제 검정 프로토콜

TrkA 키나제 도메인은 SignalChem에 의해 공급되었다. Ulight PolyGT 펩타이드 기질 및 유로퓸 표지된 W1024 안티포스포티로신 항체는 Perkin Elmer에 의해 공급되었다. 검정 완충제는 50mM HEPES, 10mM MgCl₂, 1mM EGTA, 2mM DTT, 0.1 ㎎/㎖ BSA 및 0.005% w/v tween 20, pH 7.5를 함유하였다. 효소 희석 완충제는 25% w/v 글리세롤로 검정 완충제를 보충함으로써 제조하였다. 항체 희석 완충제는 20mM Tris, 137mM NaCl 및 0.05% w/v tween 20, pH 8.0을 함유하였다. 완충제는 실온에서 제조하였다. 효소 용액을 얼음 위에서 제조하는 한편, 다른 용액은 실온에서 제조하고, 모든 후속의 검정 단계는 실온에서 수행하였다. TrkA 스톡 용액(0.1 ㎎/㎖)을 효소 희석 완충제에서 156배로 희석시키고, 이어서 검정 완충제에서 100배로 희석시켰다. 5 ㎕/웰의 효소 용액을 검정 플레이트(Greiner 흑색 384-웰 비결합 플레이트)에 첨가하고, 음성 대조군 웰에는 효소를 함유하지 않는 완충제를 첨가하였다. 시험 화합물은 300× 최종 검정 농도에서 DMSO에 연속 희석시켰다. 1㎕의 각 시험 화합물 희석액을 99㎕의 검정 완충제 + ATP(30μM)와 혼합하고, 5㎕의 각 시험 화합물-ATP 용액을 효소를 함유하는 웰에 첨가하였다. 양성 대조군 웰은 효소 및 기질을 함유하지만 시험 화합물은 함유하지 않았다. 15분 효소-시험 화합물 예비인큐베이션 후에, 검정 완충제에 희석된 5㎕의 기질을 모든 웰에 첨가하였다. 최종 검정 농도는 33 pM TrkA, 100nM 펩타이드 기질 및 10μM ATP였다. 5분 반응 후에, 5㎕의 80mM EDTA를 첨가하고 나서, 5분 후에 5㎕의 2nM 항체 용액을 첨가하였다. 각 웰 내 665㎚ 대 615㎚에서의 형광비는 Tecan Infinite Pro F200 플레이트 리더를 사용해서 결정하였다. 각 시험 화합물에 대해서도, 저해 퍼센트를 계산하였다(저해 % = 100-100*(시험값-음성 대조군)/(양성 대조군-음성 대조군)). 저해 %값은 각 시험 화합물에 대해서 IC₅₀ 값을 결정하기 위하여 4 파라미터 로지스틱에 적합화시켰다.

표 1. Trk 키나제 생화학적 검정법에서의 본 개시내용의 화합물의 Trk 키나제 활성도. ++++는 약 10nM 미만의 IC₅₀을 나타내고, +++는 약 10nM 내지 약 50nM 미만의 IC₅₀을 나타내고, ++는 약 50nM 내지 약 500nM의 IC₅₀을 나타내고, +는 500nM 초과의 IC₅₀을 나타낸다.

등가물

당업자라면, 일상적인 실험만을 사용해서, 본 명세서에 구체적으로 기재된 특정 실시형태에 대한 많은 등가물을 인식할 것이거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 이하의 청구범위의 범주에 포함되도록 의도된다.

Claims

하기 화학식 (IV)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:

식 중,
X는 H, (C₁-C₆) 알킬, 또는 할로겐이고;
X₁은 H 또는 D이고;
Y는 H, D, C₁-C₆ 알킬 또는 CN이고;
L은
, -O(CR₃R₄)-(C₆-C₁₀) 아릴, -NR₅-(CR₃R₄)-(C₆-C₁₀) 아릴, -O(CR₃R₄)-5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 -NR₅-(CR₃R₄)-5- 또는 6-원 헤테로아릴이되, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 R₆으로 선택적으로 치환되고;
각각의 R₁ 및 R_1'은 독립적으로 H, (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 알콕시, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₁-C₆) 할로알콕시, 할로겐 또는 -OH이고;
R₂는 (C₆-C₁₀) 아릴 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이되, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1개 이상의 R₇로 선택적으로 치환되고;
R_2'은 H, D, (C₁-C₆) 알킬 또는 할로겐이고;
각각의 R₃, R₄ 및 R₅는 각 경우에 독립적으로 H 또는 (C₁-C₆) 알킬이고;
각각의 R₆은 독립적으로 각 경우에 (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 알콕시, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₁-C₆) 할로알콕시 또는 할로겐이고;
각각의 R₇은 독립적으로 각 경우에 (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 알콕시, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₁-C₆) 할로알콕시 또는 할로겐이고;
A는
이고;
Q는 N 또는 CR₉이고;
R₈ 및 R₉의 각각은, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, 사이아노, (C₀-C₆)알킬-OR^a, (C₀-C₆)알킬-NR^aR^b, (C₀-C₆)알킬-C(O)R^a, (C₀-C₆)알킬-P(O)R^aR^b, (C₀-C₆)알킬-S(O)_pR^a, NR^eC(O)R^a, 또는 NR^eS(O)₂R^a, 또는 R^W이거나,
또는 R₈과 R₉는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하고 1개 이상의 R^S1로 선택적으로 치환된 5- 내지 7-원 고리를 형성하고;
각각의 R^W는 독립적으로 (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₃-C₈) 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, (C₆-C₁₀) 아릴, 또는 5 내지 10-원 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 1개 이상의 R^S2로 선택적으로 치환되고;
R^S1 및 R^S2의 각각은, 각 경우에, 독립적으로 H, 할로겐, 사이아노, (C₁-C₆) 알킬, (C₁-C₆) 할로알킬, (C₀-C₃)알킬-OR^c, (C₀-C₃)알킬-NR^cR^d, C(O)OR^c 또는 C(O)NR^cR^d이고;
R^a, R^b, R^c 및 R^d의 각각은, 독립적으로, Rⁱ, (C₃-C₈) 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클로알킬, (C₀-C₃)알킬-OR^g 또는 (C₀-C₃)알킬-NR^gNR^h이거나,
또는 R^a와 R^b 또는 R^c와 R^d는, 이들이 부착되는 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 내지 7-원 고리를 형성하고;
R^e, R^f, R^g, R^h, Rⁱ 및 R^j의 각각은, 독립적으로 H, (C₁-C₆) 알킬 또는 (C₁-C₆) 할로알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이고; 그리고
p는 0, 1 또는 2이다.
제1항에 있어서, X는 H, F 또는 메틸인, 화합물.
제2항에 있어서, X는 H인, 화합물.
제2항에 있어서, X는 F인, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R₂는 6-원 헤테로아릴인, 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R₂는
이고, m은 0, 1, 2, 3 또는 4인, 화합물.
제6항에 있어서, m은 0, 1 또는 2인, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R₂는
이고, m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5인, 화합물.
제8항에 있어서, m은 0, 1 또는 2인, 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R₂는 -NR₅-(CR₃R₄)-(C₆-C₁₀) 아릴인, 화합물.
제10항에 있어서, R₅는 H인, 화합물.
제10항에 있어서, R₅는 CH₃인, 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A는
인, 화합물.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, A는
인, 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R₉는 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴인, 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R₉는 (C₁-C₃) 알킬인, 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁸은 5- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 5 내지 6-원 헤테로아릴인, 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R⁸은 (C₁-C₃) 알킬인, 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, n은 0인, 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인, 화합물.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (V)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체:

.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (Va), (Vb), (Vc) 또는 (Vd)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체:

.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (VIa), 화학식 (VIb), 또는 화학식 (VIc)를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체:

.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (VIIa), 화학식 (VIIb) 또는 화학식 (VIIc)를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 또는 호변이성질체:

.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (VIIIa), 화학식 (VIIIb) 또는 화학식 (VIIIc)를 갖는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 동위원소, 전구약물, 입체이성질체 및 호변이성질체:

.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기로부터 선택되는 화합물:
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-147);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-148);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-149);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(3,4-다이메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-150);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(3-메틸-4-페닐-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-151);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-152);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(피라진-2-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-153);
(R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-154);
(R)-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)메탄올(I-155);
(R)-2-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-올(I-156);
(R)-4-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-3,5-다이메틸아이소옥사졸(I-157);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1'-메틸-1H,1'H-[4,4'-바이피라졸]-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-158);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-159);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-160);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-161);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(티오펜-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-162);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-163);
(R)-5-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-2-메틸티아졸(I-164);
(R)-4-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(I-165);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(5-메톡시-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-166);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(3-메톡시-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-167);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-168);
(R)-2-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)프로판-2-올(I-169);
(R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(I-170);
(R)-3-(1H,1'H-[4,4'-바이피라졸]-1-일)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-171);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-메톡시-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-172);
(R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드(I-173);
(R)-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)다이메틸포스핀 옥사이드(I-174);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-175);
(R)-3-(4-(다이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-176);
(R)-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)다이에틸포스핀 옥사이드(I-177);
(R)-2-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-5-메틸-1,3,4-옥사다이아졸(I-178);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(옥세탄-3-일옥시)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-179);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-((2-메톡시에톡시)메틸)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-180);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(메틸설포닐)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-181);
(R)-5-(2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-182);
(R)-2-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-2,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸(I-183);
(R)-1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸(I-184);
(R)-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)(모르폴리노)메탄온(I-185);
(R)-1-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-N,N-다이메틸메탄아민(I-186);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-187);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(2,5-다이하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-188);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(퓨란-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-189);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(5-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-190);
(R)-5-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)니코티노나이트릴(I-191);
(R)-5-(2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-192);
(R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-페닐-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-193);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-194);
(R)-N-메틸-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(1-페닐에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민(I-195);
(R)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-(1-페닐에틸)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민(I-196);
(R)-3-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,1-다이메틸유레아(I-197);
(R)-3-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-1,1-다이메틸설포닐유레아(I-198);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(피리다진-4-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-199);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-200);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(4-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-201);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(2-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-202);
(R)-4-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)니코틴아마이드(I-203);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(3-메톡시피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-204);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-205);
(R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-206);
(R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-207);
1-(1-(5-((R)-2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-3-올(I-208);
1-(1-(5-((R)-2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)피롤리딘-3-올(I-209);
5-((R)-2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-210);
(R)-5-(2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-(5-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-211);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(4,5-다이하이드로퓨란-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-212);
(R)-5-(2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-213);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(5-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-214);
(R)-5-(2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-215);
(R)-5-(2-(3-플루오로-6-메톡시피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-216);
(R)-5-플루오로-N,N-다이메틸-6-(1-(3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-아민(I-217);
(R)-5-플루오로-N-메틸-6-(1-(3-(4-메틸-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)피롤리딘-2-일)피리딘-2-아민(I-218);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(6-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-219);
(R)-N-(1-(2,5-다이플루오로페닐)에틸)-3-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-아민(I-220);
(R)-5-(2-(3,6-다이플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-221);
(R)-5-(2-(3-플루오로피리딘-2-일)피롤리딘-1-일)-3-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-222);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(6-(옥세탄-3-일옥시)피리딘-3-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-223);
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(2-메톡시피리미딘-5-일)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-224);
(R)-1-(1-(5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)에탄-1-온(I-225); 및
(R)-5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(4-(메톡시메틸)-1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘(I-226).
제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
Trk 키나제를 저해하는 방법으로서, 상기 Trk 키나제를 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
Trk 키나제 융합체(kinase fusion)를 저해하는 방법으로서, 상기 Trk 키나제 융합체를 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
세포에서 Trk 키나제를 저해하는 방법으로서, 상기 세포를 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
세포에서 Trk 키나제 융합체를 저해하는 방법으로서, 상기 세포를 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함하는, 방법.
대상체에서 Trk 키나제를 저해하는 방법으로서, Trk 키나제의 저해를 필요로 하는 상기 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
대상체에서 Trk 키나제 융합체를 저해하는 방법으로서, Trk 키나제 융합체의 저해를 필요로 하는 상기 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
Trk 키나제의 저해와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
Trk 키나제 융합체의 저해와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제35항 또는 제36항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 염증성 질환, 감염, 자가면역 장애, 뇌졸중, 허혈, 심장 장애, 신경 장애, 피부 장애, 섬유화 장애, 증식성 장애, 과증식성 장애, 비-암 과-증식성 장애, 종양, 백혈병, 신생물, 암, 암종, 대사 질환, 악성 질환, 혈관 재협착증, 건선, 아토피성 피부염, 소양증, 습진, 골린 증후군(Gorlin Syndrome), 니트레토 증후군(Netherton Syndrome), 기저 세포 암종, 피부근염(dermatomyocytis), 원주종, 죽상동맥경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염, 심부전, 만성 통증, 신경병성 통증, 안구건조증, 폐쇄각 녹내장 또는 광각 녹내장(wide angle glaucoma)인, 방법.
제37항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 암인, 방법.
제38항에 있어서, 상기 암은 폐 선암종, 간내 담도암, 결장암, 유두상 갑상선암, 소아 신경교종, 육종, 교모세포종, 스피트조이드 신생물(spitzoid neoplasm), 성상세포종, 두경부 편평세포암종, 저등급 신경교종, 고등급 신경교종, 급성 골수성 백혈병, 선천적 중배엽성 신장종, 유방암 유사 분비암종, 갑상선암, 유잉 육종, 샘낭암종 또는 원주종인, 방법.