BR112020003373A2 - derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e usos dos mesmos - Google Patents

derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e usos dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BR112020003373A2
BR112020003373A2 BR112020003373-1A BR112020003373A BR112020003373A2 BR 112020003373 A2 BR112020003373 A2 BR 112020003373A2 BR 112020003373 A BR112020003373 A BR 112020003373A BR 112020003373 A2 BR112020003373 A2 BR 112020003373A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
dione
piperidine
piperidin
oxoisoindolin
methyl
Prior art date
Application number
BR112020003373-1A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112020003373B1 (pt
Inventor
Rohan Eric John Beckwith
Simone BONAZZI
Artiom CERNIJENKO
Aleem FAZAL
Ritesh Bhanudasji TICHKULE
Michael Scott Visser
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of BR112020003373A2 publication Critical patent/BR112020003373A2/pt
Publication of BR112020003373B1 publication Critical patent/BR112020003373B1/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

A presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I'): ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que R1, R2, Rx, X1, n, n1 e q são conforme definido no presente documento, métodos de produção e uso para o tratamento de doenças ou distúrbios dependentes de Dedo de Zinco da Família IKAROS 2 (IKZF2) ou em que a redução de níveis de proteína IKZF2 ou IKZF4 pode atenuar uma doença ou distúrbio.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DERIVA- DOS DE 3-(1-OXOISOINDOLIN-2-IL)PIPERIDINA-2,6-DIONA E USOS DOS MESMOS”.
PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício e prioridade do pedido pro- visório no U.S. 62/549.225, depositado em 23 de agosto de 2017, cujo conteúdo está incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
CAMPO DA DESCRIÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a compostos e composições de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e seu uso para o trata- mento de doenças e distúrbios dependentes de Dedo de Zinco da Fa- mília IKAROS 2 (IKZF2) ou em que a redução de níveis de proteína IKZF2 ou IKZF4 pode atenuar uma doença ou distúrbio.
ANTECEDENTES DA DESCRIÇÃO
[003] O Dedo de Zinco da Família IKAROS 2 (IKZF2) (também co- nhecido como Helios) é um dos cinco membros da família Ikaros de fa- tores de transcrição encontrados em mamíferos. O IKZF2 contém quatro domínios de dedo de zinco próximos à terminação N que estão envolvi- dos em ligação de DNA e dois domínios de dedo de zinco na terminação C que estão envolvidos em dimerização de proteína. O IKZF2 é cerca de 50% idêntico aos membros da família Ikaros, Ikaros (IKZF1), Aiolos (IKZF3) e Eos (IKZF4), com homologia mais alta nas regiões de dedo de zinco (80%+ identidade). Esses quatro fatores de transcrição da fa- mília Ikaros se ligam ao mesmo sítio consenso de DNA e podem se heterodimerizar uns aos outros quando coexpressos em células. A quinta proteína da família Ikaros, Pegasus (IKZF5), é apenas 25% idên- tica a IKZF2, se liga a um sítio de DNA diferente de outros membros da família Ikaros e não se heterodimeriza prontamente com as outras pro-
teínas da família Ikaros. IKZF2, IKZF1 e IKZF3 são expressos principal- mente em células hematopoiéticas enquanto IKZF4 e IKZF5 são expres- sos em uma ampla variedade de tecidos. (John, L.B., et al., (2011), Mol. Immunol. 48:1.272 a 1.278; Perdomo, J., et al., (2000), J. Biol. Chem. 275:38.347 a 38.354.)
[004] Acredita-se que o IKZF2 tenha um papel importante na fun- ção e estabilidade de células T reguladoras (Tregs). IKZF2 é altamente expresso no nível de mRNA e proteína por populações de células T re- guladoras. O knockdown de IKZF2 por siRNA mostrou como resultado a regulação decrescente de FoxP3 e conferiu a capacidade das Tregs CD4+ CD25+ humanas isoladas de bloquear a ativação de células T in vitro. Além disso, a superexpressão de IKZF2 em Tregs murinas isola- das mostrou aumentar a expressão de marcadores relacionados a Treg, tal como CD103 e GITR, e as células que superexpressam IKZF2 mos- tram supressão aumentada de células T responsivas. O IKZF2 também mostrou se ligar ao promotor de FoxP3, ao fator de transcrição definidor da linhagem de células T reguladoras e afetar a expressão de FoxP3.
[005] O knockout de IKZF2 dentro de Tregs que expressam FoxP3 em camundongos mostrou fazer com que as Tregs ativadas percam suas propriedades inibidoras, expressem citocinas efetoras T e assu- mam funções efetoras T. Camundongos mutantes com knockout de IKZF2 desenvolvem doença autoimune em 6 a 8 meses de idade, com números aumentados de células T CD4 e CD8 ativadas, células T auxi- liares foliculares e células B centrais germinais. Acredita-se que esse efeito observado seja intrínseco à célula, visto que camundongos Rag2- /- que receberam a medula óssea de camundongos com knockout de IKZF2, mas não a medula óssea de IKZF2+/+, desenvolveram doença autoimune. A evidência direta de que IKZF2 afeta a função de célula T reguladora foi mostrada na análise de camundongos em que IKZF2 foi deletado apenas em células que expressam FoxP3 (FoxP3-YFP-Cre
Heliosfl/fl). Os resultados mostraram que os camundongos também de- senvolveram doença autoimune com características similares conforme observado no knockout total de IKZF2 animal. Além disso, a análise de trajetória de um experimento CHIP-SEQ também sugeriu que IKZF2 está afetando a expressão de genes na trajetória de STAT5/IL-2Rα em células T reguladoras. Esse efeito de perda de IKZF2 mostrou ser mais evidente após um desafio imune (infecção viral ou injeção com sangue de ovelha), e foi observado que, após estimulação imune, as células T reguladoras negativas para IKZF2 começaram a assumir características de células T efetoras. (Getnet, D., et al., Mol. Immunol. (2010), 47:1.595 a 1.600; Bin Dhuban, K.., et al., (2015), J. Immunol. 194 :3.687 a 3.696; Kim, H-J., et al., (2015), Science 350 :334 a 339; Nakawaga, H., et al., (2016) PNAS, 113: 6248-6253)
[006] A superexpressão de isoformas Ikaros que carecem das re- giões de ligação de DNA mostrou estar associada a múltiplas maligni- dades hematológicas humanas. Recentemente, mutações no gene IKZF2, que levam a variantes de splicing anormais, foram identificadas em leucemias de células T em adultos e leucemia linfoblástica aguda com baixa hipodiploidia. Foi proposto que essas isoformas, que têm ca- pacidade de dimerização, têm um efeito negativo dominante sobre fato- res de transcrição da família Ikaros, que inicia o desenvolvimento de linfomas. Mutantes com knockout de IKZF2 que sobrevivem na fase adulta não desenvolvem linfomas, sustentando essa hipótese (Asanuma, S., et al., (2013), Cancer Sci. 104:1.097 a 1.106; Zhang, Z., et al., (2007), Blood 109:2.190 a 2.197; Kataoka, D., et al., (2015), Na- ture Genetics 47:1.304 a 1.315.)
[007] Atualmente, os anticorpos anti-CTLA4 são usados na clínica para alvejar Tregs em tumores. Entretanto, alvejar CTLA4 frequente- mente causa ativação sistêmica de células efetoras T, resultando em toxicidade excessiva e utilidade terapêutica limitada. Até 3/4 dos paci- entes tratados com uma combinação de anti-PD1 e anti-CTLA4 relata- ram eventos adversos de grau 3 ou mais alto. Assim, existe uma forte necessidade de fornecer compostos que alvejam Tregs em tumores sem causar ativação sistêmica de células efetoras T.
[008] Um degradador específico para IKZF2 tem o potencial de fo- calizar a resposta imunológica intensificada a áreas dentro ou próximas a tumores que fornecem um agente terapêutico potencialmente mais to- lerável e menos tóxico para o tratamento de câncer.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] Os compostos da descrição têm uso como agentes terapêu- ticos, particularmente para cânceres e doenças relacionadas. Em um aspecto, os compostos da descrição têm atividade de degradador de IKZF2, de preferência, que tem tal atividade em ou abaixo do nível de 50 µM e, mais preferencialmente, que têm tal atividade em ou abaixo do nível de 10 µM. Em outro aspecto, os compostos da descrição têm ati- vidade de degradador para IKZF2, que é seletiva em relação a um ou mais dentre IKZF1, IKZF3, IKZF4 e/ou IKZF5. Em outro aspecto, os compostos da descrição têm atividade de degradador tanto para IKZF2 quanto para IKZF4. Os compostos da descrição têm utilidade no trata- mento de câncer e outras doenças para as quais a atividade de degra- dador poderia ser benéfica para o paciente. Por exemplo, embora sem intenção de se ater a qualquer teoria, os inventores acreditam que re- duzir níveis de IKZF2 em Tregs em um tumor pode permitir que o sis- tema imunológico do paciente ataque mais eficientemente a doença. Em resumo, a presente invenção fornece degradadores de IKZF2 inovado- res úteis para o tratamento de câncer e outras doenças.
[0010] Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se a com- postos de Fórmula (I')
(I'), em que: X1 é CR3; é opcionalmente uma ligação dupla quando X1 é CR3 e R3 está ausente; cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio, ou dois R1, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, for- mam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R2 é H, (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, - C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, hete- roarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros;
[011] R3 é H ou R3 está ausente quando é uma ligação du- pla;
[012] cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN,
[013] (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compre- ende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3-C8)cicloal- quila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substitu- ídos por um ou mais R7;
[014] cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)al- quila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi,
[015] (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10;
[016] R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6-C10)arila;
[017] cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)al- quila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi,
[018] (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0- 3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, - S(O)pR12, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou
6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R 11, e a arila, he- teroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre ha- logênio,
[019] (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou
[020] dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou
[021] dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou
[022] dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila;
[023] cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)al- quila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidro- xialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou
[024] dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O);
[025] cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1- C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN;
[026] R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S; Rx é H ou D;
[027] p é 0, 1 ou 2;
[028] n é 0, 1 ou 2;
[029] n1 é 1 ou 2, em que n + n1 ≤ 3; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4;
[030] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[031] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a com- postos de Fórmula (I') que têm a estrutura Fórmula (I): (I), em que: X1 é CR3; é opcionalmente uma ligação dupla quando X1 é CR3 e R3 está ausente; cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio; R2 é H, (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3- C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5;
[032] R3 é H ou R3 está ausente quando é uma ligação du- pla;
[033] cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcional- mente substituídos por um ou mais R7;
[034] cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)al- quila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloal- quila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10;
[035] R6 e R6' são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)al- quila;
[036] cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)al- quila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloal- quila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)hidroxialquil, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou
[037] dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou
[038] dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila;
[039] cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)al- quila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidro- xialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; Rx é H ou D;
[040] n é 1 ou 2; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4,
[041] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0012] Em um aspecto da descrição, os hidrogênios no composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I) estão presentes em suas abundâncias isotópicas normais. Em um aspecto preferencial da descrição, os hidro- gênios são isotopicamente enriquecidos em deutério (D) e, em um as- pecto particularmente preferencial da invenção, o hidrogênio na posição Rx é enriquecido em D, conforme discutido em mais detalhes em relação aos isótopos e enriquecimento isotópico abaixo.
[0013] Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma compo- sição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceutica- mente aceitável. A composição farmacêutica é útil no tratamento de do- enças e distúrbios dependentes de IKZF2. A composição farmacêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicio- nal.
[0014] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma com- posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceu- ticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio depen- dente de IKZF2. A composição farmacêutica é útil no tratamento de do- enças e distúrbios dependentes de IKZF2. A composição farmacêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicio- nal.
[0015] Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma compo- sição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um excipiente ou carreador farmacêutica- mente aceitável. A composição farmacêutica é útil no tratamento de do- enças ou distúrbios afetados pela redução de níveis de proteína IKZF2. A composição farmacêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicional.
[0016] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma com- posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceu- ticamente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio. A composição far- macêutica pode compreender, ainda, pelo menos um agente farmacêu- tico adicional.
[0017] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para degradar IKZF2. O método compreende administrar, ao paci- ente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fár- maco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0018] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para modular os níveis de proteína IKZF2. O método compreende ad- ministrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0019] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para reduzir os níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0020] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para diminuir os níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0021] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para reduzir a proliferação de uma célula. O método compreende admi- nistrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e reduzir os níveis de proteína IKZF2.
[0022] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para reduzir os níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0023] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar câncer. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es- tereoisômero ou tautômero do mesmo. Em uma modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ová- rio, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multi- forme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer naso- faríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, co- langiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole seleciona- dos dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossar- coma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em outra modalidade,
o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssaté- lite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em ainda outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecio- nado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), mela- noma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC). Em outra modalidade, o câncer é um câncer para o qual a resposta imu- nológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0024] Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma compo- sição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um excipiente ou carreador farmacêutica- mente aceitável para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio de- pendente de IKZF2.
[0025] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es- tereoisômero ou tautômero do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável na fabricação de um medicamento para tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0026] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 que compre- ende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estere- oisômero ou tautômero do mesmo, e um excipiente ou carreador farma- ceuticamente aceitável.
[0027] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0028] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0029] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma do- ença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0030] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0031] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma doença em níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0032] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de ní- veis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0033] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afe- tado pela modulação de níveis de proteína IKZF2.
[0034] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
[0035] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afe- tado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2.
[0036] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma do- ença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína
IKZF2.
[0037] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
[0038] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2.
[0039] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar câncer que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0040] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de prós- tata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pul- mão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarco- ma de Ewing.
[0041] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a do- ença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endome- trial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratire- oide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0042] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carci- noide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo
(TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabili- dade de microssatélite (mssCRC).
[0043] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a do- ença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de mi- crossatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastroin- testinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecio- nado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), mela- noma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0044] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada à redução de níveis de proteína IKZF2. Em uma mo- dalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de be- xiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pul- mão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma
(RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarco- ma de Ewing.
[0045] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à redução de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endome- trial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratire- oide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0046] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada à redução de níveis de proteína IKZF2. Em uma mo- dalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo ne- gativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com esta- bilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estro- mal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssa- télite (mssCRC).
[0047] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado à redução de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pe- quena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de mi- crossatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastroin- testinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecio- nado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), mela- noma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0048] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada a uma diminuição em níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelu- lar, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pul- mão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarco- ma de Ewing.
[0049] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado a uma diminuição em níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endome- trial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratire- oide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0050] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada a uma diminuição em níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tu- mor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pe- quena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de mi- crossatélite (mssCRC).
[0051] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica-
mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio associado a uma diminuição em níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gas- trointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é sele- cionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), me- lanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0052] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar câncer que compreende a etapa de administrar, a um indiví- duo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, em que o câncer é selecionado dentre câncer de prós- tata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pul- mão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sar- coma de Ewing.
[0053] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de câncer, em que o câncer é selecio- nado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leuce- mia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâ- neo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multi- forme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer naso- faríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, co- langiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole seleciona- dos dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossar- coma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0054] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar câncer que compreende a etapa de administrar, a um indiví- duo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pul- mão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama tri- plo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, o câncer é sele- cionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), me- lanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0055] Em outro aspecto, presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de câncer, em que o câncer é selecio- nado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), mela- noma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC),
timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabili- dade de microssatélite (mssCRC).
[0056] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar câncer, em que o câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endome- trial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratire- oide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0057] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mi- eloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, car- cinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cer- vical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdo- miossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rab- doides e sarcoma de Ewing.
[0058] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar câncer, em que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pe- quena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de mi- crossatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastroin- testinal (GIST). Em outra modalidade, o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0059] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modali- dade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo nega-
tivo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com esta- bilidade de microssatélite (mssCRC).
[0060] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de ní- veis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mi- eloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, car- cinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cer- vical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdo- miossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rab- doides e sarcoma de Ewing.
[0061] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma dimi- nuição de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de admi- nistrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estere- oisômero ou tautômero do mesmo, em que a doença ou distúrbio é se- lecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leu- cemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cu- tâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multi-
forme, glioma, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer naso- faríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, co- langiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole seleciona- dos dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossar- coma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0062] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de ní- veis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modali- dade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo nega- tivo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com esta- bilidade de microssatélite (mssCRC).
[0063] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma dimi- nuição de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de admi- nistrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estere- oisômero ou tautômero do mesmo, em que a doença ou distúrbio é se- lecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofarín-
geo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mss- CRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0064] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afe- tado pela modulação de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, cân- cer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblas- toma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, cân- cer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esô- fago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole se- lecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteos- sarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0065] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afe- tado pela modulação de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssaté- lite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal
(GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado den- tre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, cân- cer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e cân- cer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0066] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ová- rio, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multi- forme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer naso- faríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, co- langiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole seleciona- dos dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossar- coma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0067] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afe- tado por uma diminuição de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endome- trial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratire- oide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0068] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endome- trial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratire- oide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0069] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, car- cinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, cân- cer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreá- tico, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing.
[0070] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofarín- geo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mss- CRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0071] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afe- tado por uma diminuição de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pe- quena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de mi- crossatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastroin- testinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecio- nado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), mela- noma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0072] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô-
mero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma do- ença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo nega- tivo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabi- lidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofarín- geo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mss- CRC).
[0073] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo nega- tivo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabi- lidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofarín- geo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mss- CRC).
[0074] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2,
em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de be- xiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pul- mão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer da tireoide, câncer da paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico e sarcomas de tecido mole selecionados dentre rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides e sarco- ma de Ewing.
[0075] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma do- ença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de prote- ína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer co- lorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carci- noide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilida- de de microssatélite (mssCRC).
[0076] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogê- nico.
[0077] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de ní- veis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogê- nico.
[0078] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado por uma dimi- nuição em níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de admi- nistrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estere- oisômero ou tautômero do mesmo, em que a doença ou distúrbio é um câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0079] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afe- tado pela modulação de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0080] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,
hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de a doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0081] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afe- tado por uma diminuição em níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0082] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma do- ença ou distúrbio que é afetado pela modulação de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0083] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunoló- gica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0084] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô-
mero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma do- ença ou distúrbio que é afetado por uma diminuição em níveis de prote- ína IKZF2, em que a doença ou distúrbio é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0085] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar câncer que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que o câncer é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0086] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de um câncer para o qual a resposta imunoló- gica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0087] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar um cân- cer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imu- nogênico.
[0088] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0089] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 redu- zindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de adminis- trar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estere- oisômero ou tautômero do mesmo, em que a redução de níveis de pro- teína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0090] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0091] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0092] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 redu- zindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de adminis- trar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêu- tica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a do- ença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0093] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0094] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma com- posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0095] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 por redução de níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0096] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma com-
posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0097] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependen- te de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modula- ção de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0098] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma com- posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0099] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio depen- dente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que a dimi- nuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio depen- dente de IKZF2.
[00100] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[00101] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estere- oisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúr- bio dependente de IKZF2.
[00102] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0103] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estere- oisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0104] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0105] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estere- oisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que a diminuição em níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0106] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que pre- cisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que a redu- ção de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0107] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que pre- cisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0108] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio modulando níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0109] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio modulando níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que pre- cisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, em que a modulação de níveis de prote- ína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0110] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que pre- cisa do mesmo, uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0111] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de prote- ína IKZF2 que compreende a etapa de administrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estere- oisômero ou tautômero do mesmo, em que diminuir os níveis de prote- ína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0112] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio depen- dente de IKZF2 por redução de níveis de proteína IKZF2, em que a re- dução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio depen- dente de IKZF2.
[0113] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma com- posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0114] Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma compo- sição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0115] Em outro, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0116] Outro aspecto da presente invenção refere-se a uma compo- sição farmacêutica que compreende a quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0117] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio depen- dente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0118] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0119] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma com- posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0120] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um com-
posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0121] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma com- posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modula- ção de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0122] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0123] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a uma com- posição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0124] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo os níveis de proteína
IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0125] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es- tereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medica- mento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 redu- zindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de pro- teína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0126] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0127] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es- tereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medica- mento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 modu- lando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0128] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 diminuindo os níveis de proteína
IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0129] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es- tereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medica- mento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 dimi- nuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de prote- ína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0130] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0131] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es- tereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medica- mento para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de pro- teína IKZF2, em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a do- ença ou distúrbio.
[0132] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modula- ção de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0133] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es- tereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medica- mento para tratar uma doença ou distúrbio modulando os níveis de pro- teína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0134] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0135] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade tera- peuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, es- tereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medica- mento para tratar uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de pro- teína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0136] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo os níveis de proteína IKZF2 em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0137] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um com-
posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0138] Outro aspecto da presente invenção refere-se a um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que diminuir os níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0139] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo os ní- veis de proteína IKZF2 em que a redução de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0140] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio modulando os níveis de proteína IKZF2, em que a modulação de níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0141] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio diminuindo os níveis de proteína IKZF2, em que a diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio.
[0142] Em outro aspecto da descrição, os compostos de acordo com a descrição são formulados em composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade eficaz, de preferência, uma quantidade farmaceuticamente eficaz, de um composto de acordo com a descrição ou sal, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0143] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0144] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à modulação de níveis de proteína IKZF2.
[0145] Outro aspecto da presente invenção refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de uma doença associada à modulação de níveis de proteína IKZF2.
[0146] Em algumas modalidades dos métodos revelados no pre- sente documento, a administração do composto de Fórmula (I') ou Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, é realizada por via oral, por via parental, por via subcutânea, por injeção ou por infusão.
[0147] A presente invenção fornece degradadores de IKZF2 que são agentes terapêuticos de doenças, tal como câncer e metástase, no tratamento de doenças afetadas pela modulação de níveis de proteína IKZF2 e no tratamento de doenças e distúrbios dependentes de IKZF2.
[0148] Em uma modalidade, a doença ou distúrbio que pode ser tra- tado pelos compostos da presente invenção é selecionado dentre cân- cer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer co- lorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carci- noide, tumor estromal gastrointestinal (GIST), câncer de próstata, carci- noma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer endometrial, câncer de ovário, câncer cervical, câncer de pulmão, cân- cer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, câncer de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreá- tico, câncer de esôfago, colangiocarcinoma, câncer gástrico, sarcomas de tecido mole, rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossar- coma, cânceres rabdoides e sarcoma de Ewing. Em outra modalidade, a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 é um câncer para o qual a resposta imunológica é deficiente ou um câncer imunogênico.
[0149] A presente invenção fornece agentes com mecanismos ino- vadores de ação em relação a proteínas IKZF2 no tratamento de vários tipos de doenças, incluindo câncer e metástase, no tratamento de do- enças afetadas pela modulação de níveis de proteína IKZF2 e no trata- mento de doenças ou distúrbios dependentes de IKZF2. Por fim, a pre- sente invenção fornece à comunidade médica uma estratégia farmaco- lógica inovadora para o tratamento de doenças e distúrbios associados a proteínas IKZF2.
[0150] A presente invenção fornece agentes com mecanismos ino- vadores de ação em relação a proteínas IKZF2 no tratamento de vários tipos de doenças, incluindo câncer e metástase, no tratamento de do- enças afetadas pela modulação de níveis de proteína IKZF2 e no trata- mento de doenças ou distúrbios dependentes de IKZF2. Por fim, a pre-
sente invenção fornece à comunidade médica uma estratégia farmaco- lógica inovadora para o tratamento de doenças e distúrbios associados a proteínas IKZF2.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0151] A Figura 1 é um gráfico de barras que mostra os efeitos em expansão celular em células Treg humanas primárias purificadas quan- do essas são tratadas com DMSO (Controle) ou composto I-57. Os re- sultados na Figura 1 mostram que a expansão de células Treg purifica- das é prejudicada quando essas são tratadas com o composto I-57 em comparação com o controle.
[0152] A Figura 2 é um gráfico boxplot que mostra os efeitos em níveis de IL2 em células Treg humanas primárias purificadas quando essas são tratadas com DMSO (Controle) ou composto I-57. Para cada tratamento, cada ponto representa um de cinco doadores. Os resultados na Figura 2 mostram que a produção de IL2 é aperfeiçoada em células Treg tratadas com composto I-57 em comparação com o controle.
[0153] A Figura 3 é um gráfico boxplot que mostra os efeitos da supressão in vitro da proliferação de células CD4+ T em células Treg humanas primárias purificadas quando expandidas na presença de DMSO (Controle) ou composto I-57. Para cada tratamento, cada ponto representa um de cinco doadores. Os resultados na Figura 3 mostram que a supressão in vitro da proliferação de Células CD4+ T é prejudi- cada em células Treg humanas quando essas são tratadas com com- posto I-57 em comparação com o controle.
[0154] A Figura 4 é um gráfico de barras que mostra a alteração de porcentagem de níveis de proteína IKZF2 em células HEK293GT quando essas são tratadas com DMSO (Controle) ou composto I-43 com o uso do ensaio Prolabel. Os resultados na Figura 4 mostram que os níveis de IKZF2 são reduzidos quando esses são tratados com com- posto I-43 em comparação com o controle.
[0155] A Figura 5 é um gráfico de barras que mostra a alteração de porcentagem de níveis de proteína IKZF2 em células HEK293GT quan- do essas são tratadas com DMSO (Controle) ou composto I-57 com o uso do ensaio Prolabel. Os resultados na Figura 5 mostram que os ní- veis de IKZF2 são reduzidos quando esses são tratados com composto I-57 em comparação com o controle.
[0156] A Figura 6 é um gráfico de barras que mostra a alteração de porcentagem de níveis de proteína IKZF2 em células HEK293GTcells quando essas são tratadas com DMSO (Controle) ou composto I-68 com o uso do ensaio Prolabel. Os resultados na Figura 6 mostram que os níveis de IKZF2 são reduzidos quando esses são tratados com com- posto I-68 em comparação com o controle.
[0157] A Figura 7 é um gráfico de barras que mostra a alteração de porcentagem de níveis de proteína IKZF2 em células HEK293GT quan- do essas são tratadas com DMSO (Controle) ou composto I-69 com o uso do ensaio Prolabel. Os resultados na Figura 7 mostram que os ní- veis de IKZF2 são reduzidos quando esses são tratados com composto I-69 em comparação com o controle.
[0158] A Figura 8 é um gráfico de barras que mostra a alteração de porcentagem de níveis de proteína IKZF2 em células HEK293GT quando essas são tratadas com DMSO (Controle) ou composto I-136 com o uso do ensaio Prolabel. Os resultados na Figura 8 mostram que os níveis de IKZF2 são reduzidos quando esses são tratados com com- posto I-136 em comparação com o controle.
[0159] A Figura 9 é um gráfico de barras que mostra a alteração de porcentagem de níveis de proteína IKZF2 em células HEK293GT quando essas são tratadas com DMSO (Controle) ou composto I-147 com o uso do ensaio Prolabel. Os resultados na Figura 9 mostram que os níveis de IKZF2 são reduzidos quando esses são tratados com com- posto I-147 em comparação com o controle.
[0160] A Figura 10 é um gráfico de barras que mostra a alteração de porcentagem de níveis de proteína IKZF2 em células HEK293GT quando essas são tratadas com DMSO (Controle) ou composto I-219 com o uso do ensaio Prolabel. Os resultados na Figura 10 mostram que os níveis de IKZF2 são reduzidos quando esses são tratados com com- posto I-219 em comparação com o controle.
[0161] A Figura 11 é um gráfico de barras que mostra a alteração de porcentagem de níveis de proteína IKZF2 em células HEK293GT quando essas são tratadas com DMSO (Controle) ou composto I-236 com o uso do ensaio Prolabel. Os resultados na Figura 11 mostram que os níveis de IKZF2 são reduzidos quando esses são tratados com com- posto I-236 em comparação com o controle.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA DESCRIÇÃO
[0162] A presente invenção refere-se a compostos e composições que têm capacidade de modular níveis de proteína IKZF2. A descrição apresenta métodos de tratar, prevenir ou aliviar uma doença ou distúrbio no qual IKZF2 desempenha um papel administrando-se, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Os métodos da presente invenção podem ser usados no tratamento de uma variedade de distúrbios e doenças dependentes de IKZF2 modulando-se níveis de proteína IKZF2. A modulação de níveis de proteína IKZF2 através de degradação fornece uma abordagem ino- vadora para o tratamento, prevenção ou atenuação de doenças, inclu- indo, porém sem limitação, câncer e metástase, e outros distúrbios ou doenças dependentes de IKZF2.
[0163] Em um aspecto, os compostos da descrição têm uso como agentes terapêuticos, particularmente para cânceres e doenças relacio- nadas. Em um aspecto, os compostos da descrição têm atividade de degradação de IKZF2, de preferência, estando tal atividade em ou abai- xo do nível de 50 µM e, mais preferencialmente, estando tal atividade em ou abaixo do nível de 10 µM. Em outro aspecto, os compostos da descrição têm atividade de degradador para IKZF2, que é seletiva em relação a um ou mais dentre IKZF1, IKZF3, IKZF4 e/ou IKZF5. Em outro aspecto, os compostos da descrição têm atividade de degradador tanto para IKZF2 quanto para IKZF4. Os compostos da descrição têm utilida- de no tratamento de câncer e outras doenças para as quais a atividade de degradação poderia ser benéfica para o paciente. Por exemplo, em- bora sem intenção de se ater a qualquer teoria, os inventores acreditam que reduzir níveis de IKZF2 em Tregs em um tumor pode permitir que o sistema imunológico do paciente ataque mais eficientemente a doença. Em resumo, a presente invenção fornece degradadores de IKZF2 ino- vadores úteis para o tratamento de câncer e outras doenças.
[0164] Em um primeiro aspecto da descrição, os compostos de Fór- mula (I') são descritos como: (I'),
[042] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos, em que R1, R2, Rx, X1, n, n1, e q são conforme descrito acima no presente docu- mento.
[0165] Os detalhes da descrição são apresentados na descrição anexa abaixo. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos no presente documento podem ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais ilustrativos são agora descritos. Outras características, objetivos e vantagens da divul-
gação serão aparentes a partir da descrição e a partir das reivindica- ções. No relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas sin- gulares também incluem o plural, a não ser que o contexto dite clara- mente de outro modo. A não ser que definidos de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por um perito na técnica à qual esta divulgação pertence. Todas as patentes e publicações citadas neste relatório des- critivo são incorporadas ao presente documento a título referência em sua totalidade. Definição de Termos e Convenções Usadas
[0166] Os termos não especificamente definidos no presente docu- mento devem fornecer os significados que seriam fornecidos aos mes- mos por um indivíduo versado na técnica à luz da descrição e do con- texto. Como usado no relatório descritivo e reivindicações anexas, no entanto, a menos que especificado de outro modo, os termos a seguir têm o significado indicado e as convenções a seguir são aderidas. A. Nomenclatura Química, Termos e Convenções
[0167] Nos grupos, radicais ou porções químicas definidos abaixo, o número de átomos de carbono é, em geral, especificado antes do grupo, por exemplo, (C1-C10)alquila significa um grupo ou radical alquila que têm 1 a 10 átomos de carbono. Em geral, para grupos que compre- endem dois ou mais subgrupos, o último grupo nomeado é o ponto de fixação de radical, por exemplo, "alquilarila" significa um radical mono- valente da fórmula alquil-aril-, enquanto "arilalquila" significa um radical monovalente da fórmula aril-alquil-. Ademais, o uso de um termo que representa um radical monovalente quando um radical divalente é apro- priado, deve ser interpretado para designar o respectivo radical diva- lente e vice-versa. A menos que indicado de outro modo, definições con- vencionais de termos controle e valências de átomo estável convencio- nais são presumidas e alcançadas em todas as fórmulas e grupos. Os artigos “uma" e "um" se referem a um ou mais de um (por exemplo, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título exemplificativo, "um elemento" significa um elemento ou mais do que um elemento.
[0168] O termo "e/ou" significa ou "e" ou "ou", a menos que indicado de outro modo.
[0169] O termo "opcionalmente substituído" significa que uma de- terminada porção química (por exemplo, um grupo alquila) pode (mas é não necessário que seja) ser ligada a outros substituintes (por exemplo, heteroátomos). Por exemplo, um grupo alquila que é opcionalmente substituído pode ser uma cadeia de alquila completamente saturada (por exemplo, um hidrocarboneto puro). De modo alternativo, o mesmo grupo alquila opcionalmente substituído pode ter substituintes diferentes de hidrogênio. Por exemplo, o mesmo pode, em qualquer ponto ao longo da cadeia, ser ligado a um átomo de halogênio, um grupo hidro- xila, ou qualquer outro substituinte descrito no presente documento. Desse modo, o termo "opcionalmente substituído" significa que uma de- terminada porção química tem o potencial para conter outros grupos funcionais, mas não necessariamente tem quaisquer grupos funcionais adicionais. Os substituintes adequados usados na substituição opcional dos grupos descritos, incluem, sem limitação, halogênio, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1- C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -O-(C2-C6)alquenila, -O-(C2-C6)al- quinila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, - OC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -OC(O)O(C1-C6)alquila, -NH2, -NH((C1-C6)alquila), -N((C1-C6)alquila)2, -NHC(O)(C1-C6)alquila, - C(O)NH(C1-C6)alquila, -S(O)2(C1-C6)alquila, -S(O)NH(C1-C6)alquila e S(O)N((C1-C6)alquila)2. Os substituintes podem, por si só, ser opcional- mente substituídos. “Opcionalmente substituído", como usado no pre- sente documento, também se refere um substituído ou não substituído cujo significado é descrito abaixo.
[0170] O termo "substituído" significa que o grupo ou porção quími- ca especificada suporta um ou mais substituintes adequados, em que os substituintes podem se conectar ao grupo ou porção química espe- cificada em uma ou mais posições. Por exemplo, uma arila substituída por uma cicloalquila pode indicar que a cicloalquila se conecta a um átomo da arila com uma ligação ou fundindo-se com a arila e comparti- lhando dois ou mais átomos comuns.
[0171] O termo "não substituído" significa que o grupo especificado não suporta substituintes.
[0172] A menos que especificamente definido de outro modo, "arila" significa um grupo hidrocarboneto aromático, cíclico que tem de 1 a 3 anéis aromáticos, incluindo grupos monocíclicos ou bicíclicos, como fe- nila, bifenila ou naftila. Ao conter dois anéis aromáticos (bicíclico, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila são opcionalmente unidos em um único ponto (por exemplo, bifenila), ou fundidos (por exemplo, naftila). O grupo arila é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de fixação. Os subs- tituintes exemplificativos incluem, mas não são limitados a, -H, -halogê- nio, -CN, -O-(C1-C6)alquila, (C1-C6)alquila, -O-(C2-C6)alquenila, -O-(C2- C6)alquinila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, -OH, -OP(O)(OH)2, - OC(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -OC(O)O(C1-C6) alquila, NH2, NH((C1-C6)alquila), N((C1-C6)alquila)2, -S(O)2-(C1-C6)alquila, - S(O)NH(C1-C6)alquila e S(O)N((C1-C6)alquila)2. Os substituintes são, por si só, opcionalmente substituídos. Ademais, quando contêm dois anéis fundidos, os grupos arila opcionalmente têm um anel insaturado ou parcialmente saturado fundido com um anel completamente satu- rado. Sistemas de anel exemplificativos desses grupos arila incluem, porém sem limitação, fenila, bifenila, naftila, antracenila, fenalenila, fe- nantrenila, indanila, indenila, tetra-hidronaftalenila, tetra-hidrobenzoa- nulenila e similares.
[0173] A menos que especificamente definido de outro modo, "he- teroarila" significa um radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos de anel ou um radical aromático policíclico, que contém um ou mais heteroátomos de anel selecionados dentre N, O ou S, em que os átomos de anel remanescentes são C.
Heteroarila, como definido no presente documento, também significa um grupo heteroaromático bicí- clico, em que o heteroátomo é selecionado dentre N, O ou S.
O radical aromático é opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes descritos no presente documento.
Exemplos incluem, porém sem limitação, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimi- dinila, imidazolila, isoxazolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazol, in- dazol, benzimidazolila, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolila, triazinila, imi- dazo[1,2-b]pirazolila, furo[2,3-c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, in- dazolila, pirrolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazolo[3,4-c]piri- dinila, tieno[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, benzotiazolila, indolila, indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di- hidrobenzofuranila, benzofurano, cromanla, tiocromanila, tetra-hidroqui- nolinila, di-hidrobenzotiazina, di-hidrobenzoxanila, quinolinila, isoquino- linila, 1,6-naft-hiridinila, benzo[de]isoquinolinila, pirido[4,3-b][1,6]naft- hiridinila, tieno[2,3-b]pirazinila, quinazolinila, tetrazolo[1,5-a]piridinila, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinila, isoindolila, pirrolo[2,3-b]piridinila, pir- rolo[3,4-b]piridinila, pirrolo[3,2-b]piridinila, imidazo[5,4-b]piridinila, pir- rolo[1,2-a]pirimidinila, tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirimidinila, 3,4-di-hidro- 2H-1Δ2-pirrolo[2,1-b]pirimidina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3-c]piridinila, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinila, benzooxazolila, benzoisoxazolila, furo[2,3-b]piridinila, benzotiofenila, 1,5-naft-hiridinila, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[l,5-a]piridinila, benzo[1,2,3]triazolila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, [1,2,4]triazolo[4,3-b]pi-
ridazinila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-di-hi- dro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-di-hidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxa- zinila, 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, tiazolo[5,4 d]tiazolila, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolila, tieno[2,3-b]pirrolila, 3H-indolila e deri- vados dos mesmos. Ademais, quando contêm dois anéis fundidos, os grupos arila definidos no presente documento podem ter um anel insa- turado ou parcialmente saturado fundido com um anel completamente saturado. Os sistemas de anel exemplificativos desses grupos hetero- arila incluem indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidroben- zofurano, cromanila, tiocromanila, tetra-hidroquinolinila, di-hidrobenzoti- azina,3,4-di-hidro-lH-isoquinolinila, 2,3-di-hidrobenzofurano, indolinila, indolila e di-hidrobenzoxanila.
[0174] Halogênio ou "halo" significa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0175] “Alquila" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada que contém de 1 a 12 átomos de carbono. Exemplos de um grupo (C1-C6)alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, pro- pila, butila, pentila, hexila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, iso- pentila, neopentila e iso-hexila.
[0176] “Alcóxi" significa um hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada que contém de 1 a 12 átomos de carbono que contêm um terminal "O" na cadeia, por exemplo, -O(alquila). Exemplos de grupos alcóxi incluem, sem limitação, grupos metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, t- butóxi ou pentóxi.
[0177] “Alquenila" significa um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada que contém de 2 a 12 átomos de carbono. O grupo "alquenila" contém pelo menos uma ligação dupla na cadeia. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser não conjugada ou conjugada a outro grupo insaturado. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, n-butenila, iso-butenila, pentenila ou hexenila. Um grupo al-
quenila pode ser não substituído ou substituído e pode ser reto ou rami- ficado.
[0178] “Alquinila" significa um hidrocarboneto insaturado de cadeia reta ou ramificada que contém 2 a 12 átomos de carbono. O grupo "al- quinila" contém pelo menos uma ligação tripla na cadeia. Exemplos de grupos alquenila incluem etinila, propargila, n-butinila, iso-butinila, pen- tinila ou hexinila. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou subs- tituído.
[0179] “Alquileno" ou "alquilenila" significa um radical alquila diva- lente. Qualquer um dos grupos alquila monovalente mencionados acima pode ser um alquileno por abstração de um segundo átomo de hidrogê- nio da alquila. Como definido no presente documento, alquileno também pode ser um (C1-C6)alquileno. Um alquileno pode ser ainda um (C1- C4)alquileno. Os grupos alquileno típicos incluem, porém sem limitação, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, - CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH- e similares.
[0180] “Cicloalquila" ou "carbociclila" significa um anel de carbono saturado monocíclico ou policíclico que contém de 3 a 18 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitações, ci- clopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptanila, ciclooc- tanila, norboranila, norborenila, biciclo[2.2.2]octanila, ou biciclo[2.2.2]oc- tenila e derivados dos mesmos. Uma (C3-C8)cicloalquila é um grupo ci- cloalquila que contém entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo ciclo- alquila pode ser fundido (por exemplo, decalina) ou estar em ponte (por exemplo, norbomano).
[0181] "Heterociclila" ou "heterocicloalquila" significa um anel mo- nocíclico ou policíclico saturado ou parcialmente saturado que contém carbono e pelo menos um heteroátomo selecionado dentre oxigênio, ni- trogênio ou enxofre (O, N ou S), e em que não há n elétrons deslocali-
zados (aromaticidade) compartilhados dentre o carbono ou heteroáto- mos de anel. A estrutura de anel de heterocicloalquila pode ser substi- tuída por um ou mais substituintes. Os substituintes podem, por si só, ser opcionalmente substituídos. Exemplos de anéis de heterociclila in- cluem, porém sem limitação, oxetanila, azetadinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, pirrolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, ti- azolidinila, piranila, tiopiranila, tetra-hidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S-óxido de tiomorfolinila, S-dióxido de tiomor- folinila, piperazinila, azepinila, oxepinila, diazepinila, tropanila, oxazoli- dinonila, 1,4-dioxanila, di-hidrofuranila, 1,3-dioxolanila, imidazolidinila, imidazolinila, ditiolanila e homotropanila.
[0182] "Hidroxialquila" significa um grupo alquila substituído por um ou mais grupos -OH. Exemplos de grupos hidroxialquila incluem HO- CH2-, HO-CH2CH2- e CH2-CH(OH)-.
[0183] “Haloalquila" significa um grupo alquila substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquila incluem, porém sem limitação, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, triclorometila, etc.
[0184] “Haloalcóxi" significa um grupo alcóxi substituído por um ou mais halogênios. Exemplos de grupos haloalquila incluem, porém sem limitação, trifluorometóxi, difluorometóxi, pentafluoroetóxi, triclorome- tóxi, etc.
[0185] “Ciano" significa um substituinte que tem um átomo de car- bono unido a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla, por exem- plo, C≡N.
[0186] "Amino" significa um substituinte que contém pelo menos um átomo de nitrogênio (por exemplo, NH2).
[0187] “Alquilamino" significa um grupo amino ou NH2, em que um dos hidrogênios é substituído por um grupo alquila, por exemplo, -NH(al- quila). Exemplos de grupos alquilamino incluem, porém sem limitação,
metilamino (por exemplo, -NH(CH3)), etilamino, propilamino, iso-propila- mino, n-butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, etc.
[0188] “Dialquilamino" significa um grupo amino ou NH2, em que ambos os hidrogênios são substituídos por grupos alquila, por exemplo, -N(alquila)2. Os grupos alquila no grupo amino são grupos alquila iguais ou diferentes. Exemplos de grupos dialquilamino incluem, porém sem limitação, dimetilamino (por exemplo, -N(CH3)2), dietilamino, dipropila- mino, diiso-propilamino, di-n-butilamino, di-sec-butilamino, di-terc-buti- lamino, metil(etil)amino, metil(butilamino), etc.
[0189] “Espirocicloalquila" ou "sepirociclila" significa sistemas de anel bicíclico carbogênico com ambos os anéis conectados através de um único átomo. Os anéis podem ser diferentes em tamanho e natu- reza, ou idênticos em tamanho e natureza. Exemplos incluem espiro- pentano, espiro-hexano, espiro-heptano, espiro-octano, espirononano ou espirodecano. Um ou ambos os anéis em um espirociclo podem ser fundidos a outro anel carbocíclico, heterocíclico, anel aromático ou he- teroaromático. Um (C3-C12)espirocicloalquila é um espirociclo que con- tém entre 3 e 12 átomos de carbono.
[0190] "Epiro-heterocicloalquila" ou "sepiro-heterociclila" significa um espirociclo em que pelo menos um dos anéis é um heterociclo e um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por um hetero- átomo (por exemplo, um ou mais dos átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo em pelo menos um dos anéis). Um ou ambos os anéis em um espiro-heterociclo podem ser fundidos a outro anel carbocíclico, heterocíclico, anel aromático ou heteroaromático.
[0191] A “pomalidomida" ou 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)isoindolina-1,3-diona tem a seguinte estrutura: .
B. Termos e Convenções de Sal, Pró-fármaco, Derivado e Solvato
[0192] “Pró-fármaco" ou "derivado de pró-fármaco" significa um car- reador ou derivado ligado de modo covalente do composto precursor ou substância de fármaco ativo que é submetido a pelo menos alguma bi- otransformação antes de exibir seu efeito (ou efeitos) farmacológico. Em geral, tais pró-fármacos têm grupos metabolicamente cliváveis e são ra- pidamente transformados in vivo para produzir o composto precursor, por exemplo, por hidrólise no sangue e, geralmente, incluem análogos de amida e ésteres dos compostos precursores. O pró-fármaco é formu- lado com os objetivos de estabilidade química aprimorada, aceitação por paciente aprimorada e conformidade, biodisponibilidade aprimo- rada, duração prolongada de ação, seletividade de órgão aprimorada, formulação aprimorada (por exemplo, hidrossolubilidade aumentada), e/ou efeitos colaterais reduzidos (por exemplo, toxicidade). Em geral, os próprios pró-fármacos têm atividade biológica nula ou fraca e são está- veis em condições comuns. Os pró-fármacos podem ser prontamente preparados a partir dos compostos precursores com o uso de métodos conhecidos na técnica, como aqueles descritos em A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen e H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, particularmente, Capítulo 5: “Design and Appli- cations of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularmente páginas 309-396; Bur- ger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5ª Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularmente Vol. 1 e páginas 172-178 e páginas 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi e V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug De- sign, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987, em que cada um dos quais é incorporado ao presente documento a título de referência em suas tota- lidades.
[0193] “Pró-fármaco farmaceuticamente aceitável" como usado no presente documento significa um pró-fármaco de um composto da des- crição que é, dentro do escopo de bom senso médico, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irradiação, resposta alérgica e similares, co- mensurado com uma razão razoável de benefício/risco, e eficácia para seu uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, quando possí- vel.
[0194] “Sal" significa uma forma iônica do composto precursor ou o produto da reação entre o composto precursor com um ácido ou base adequados para produzir o sal ácido ou sal básico do composto precur- sor. Os sais dos compostos da presente invenção podem ser sintetiza- dos a partir dos compostos precursores que contêm uma porção quí- mica básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Em geral, os sais são preparados reagindo-se o composto precursor ácido ou bá- sico livre com quantidades estequiométricas ou com um excesso da base ou ácido orgânico ou inorgânico de formação de sal desejado em um solvente adequado ou diversas combinações de solventes.
[0195] “Sal farmaceuticamente aceitável” significa um sal de um composto da descrição que é, dentro do escopo de bom senso médico, adequado para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irradiação, resposta alérgica e similares, comensurável com uma razão razoável de benefício/risco, geralmente água ou solúvel em óleo ou dispersível, e eficaz para seu uso pretendido. O termo inclui sais de adição de ácido farmaceutica- mente aceitáveis e sais de adição de base farmaceuticamente aceitá- veis. Como os compostos da presente invenção são úteis tanto na forma de base quanto sal livre, na prática, o uso das quantidades em forma de sal para uso da forma de base. Listas de sais adequados são constata- das, por exemplo, em S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, páginas 1-19, que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0196] “Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" signi- fica aqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas das ba- ses livres e que são não biologicamente ou, de outro modo, indesejá- veis, formados com ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido brô- mico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido nítrico, ácido fosfórico e similares, e ácidos orgânicos como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido assórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfônico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforos- sulfônico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido diglucônico, ácido etanos- sulfônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemissulfônico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanossulfônico (ácido isetiônico) ácido lático, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido mandônico, ácido mandélico, ácido mesitilenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido naftalenossulfônico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, 3- ácido fenilpropiônico, ácido pítrico, ácido piválico, ácido propiônico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido undecanoico e similares.
[0197] “Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" signifi- ca aqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas dos áci- dos livres e que são não biologicamente ou, de outro modo, indesejá- veis, formados com bases inorgânicas como amônia ou hidróxido, car- bonato, ou bicarbonato de amônio ou um cátion de metal como sódio,
potássio, lítio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, alumínio e similares. São particularmente preferenciais os sais de amônio, potás- sio, sódio, cálcio e magnésio. Sais derivados de bases não tóxicas or- gânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, compostos de amina quaternária, aminas substi- tuídas, incluindo aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cí- clicas e resinas de troca de íon básicas, como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripro- pilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoeta- nol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, ca- feína, hidrabamina, colina, betaína, etilenediamina, glucosamina, metil- glucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compostos de tetrametilamônio, compostos de tetraetilamônio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclo-hexila- mina, dibenzilamina, N,N-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-di- benziletilenediamina, resinas de poliamina e similares. Bases não tóxi- cas orgânicas particularmente preferenciais são isopropilamina, dietila- mina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeína.
[0198] "Solvato" significa um complexo de estequiometria variável formado por um soluto, por exemplo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I)) e solvente, por exemplo, água, etanol, ou ácido acético. Essa associação física pode envolver graus variáveis de ligação iônica e covalente, incluindo ligação de hidrogênio. Em determinados casos, o solvato terá capacidade de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente forem incorporadas na rede cristalina do sólido cristalino. Em geral, tais solventes selecionados para o propósito da descrição não interferem com a atividade biológica do soluto. Solva- tos abrangem tanto solvatos de fase de solução quanto isolável. Os sol- vatos representativos incluem hidratos, etanolatos, metanolatos e simi- lares.
[0199] "Hidrato" significa um solvato, em que a molécula solvente (ou moléculas solventes) é (são) água.
[0200] Os compostos da presente invenção, como discutido abaixo, incluem a base ou ácido livre dos mesmos, seus sais, solvatos e pró- fármacos e podem incluir átomos de enxofre oxidados ou átomos de nitrogênio quaternizados em sua estrutura, embora não explicitamente indicados ou mostrados, particularmente as formas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Tais formas, particularmente as formas farma- ceuticamente aceitáveis, são destinadas a serem abrangidas pelas rei- vindicações anexas. C. Termos e Convenções de Isômero
[0201] “Isômeros" significam compostos que têm o mesmo número e tipo de átomos e, consequentemente, o mesmo peso molecular, mas diferem em relação à disposição ou configuração dos átomos no espa- ço. O termo inclui esteroisômeros e isômeros geométricos.
[0202] “Esteroisômero" ou “isômero óptico" significam um isômero estável que tem pelo menos um átomo quiral ou rotação restrita devido ao surgimento de planos dissimétricos perpendiculares (por exemplo, determinados compostos bifenis, alenos e espiro) e podem girar em luz polarizada plana. Devido ao fato de que centros assimétricos e outra estrutura química existem nos compostos da descrição que podem ori- ginar estereoisomerismo, a descrição contempla esteroisômeros e mis- turas dos mesmos. Os compostos da descrição e seus sais incluem áto- mos de carbono assimétricos e podem, portanto, existir como esteroisô- meros únicos, racematos e como misturas de enantiômeros e diastereô- meros. Tipicamente, tais compostos serão preparados como uma mis- tura racêmica. Se desejado, no entanto, tais compostos podem ser pre- parados ou isolados como esteroisômeros puros, isto é, como enantiô- meros ou diastereômeros individuais, ou como misturas enriquecidas com estereoisômero. Como discutido em maiores detalhes abaixo, es- teroisômeros individuais de compostos são preparados por síntese de materiais de partida opticamente ativos que contêm os centros quirais desejados ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguidos por separação ou resolução, como conversão para uma mis- tura de diastereômeros seguidos por separação ou recristalização, téc- nicas cromatográficas, uso de agentes de resolução quiral, ou separa- ção direta dos enantiômeros em colunas de cromatografia quiral. Os compostos de partida de estereoquímica particular estão comercial- mente disponíveis ou são produzidos pelos métodos descritos abaixo e solucionados por técnicas bem conhecidas na técnica.
[0203] “Enantiômeros” significam um par de estereoisômeros que são imagens em espelho não sobreponíveis um do outro.
[0204] “Diastereoisômeros" ou "diastereômeros" significam isôme- ros ópticos que são imagens não espelhadas entre si.
[0205] "Mistura racêmica" ou "racemato" significam uma mistura que contém partes iguais de enantiômeros individuais.
[0206] "Mistura não racêmica" significa uma mistura que contém partes desiguais de enantiômeros individuais.
[0207] “Isômero geométrico" significa um isômero estável que re- sulta da liberdade restrita de rotação sobre ligações duplas (por exem- plo, cis-2-buteno e trans-2-buteno) ou em uma estrutura cíclica (por exemplo, cis-1,3-diclorociclobutano e trans-1,3-diclorociclobutano). De- vido a ligações duplas de carbono-carbono (olefínicas), ligações duplas C=N, estruturas cíclicas e similares que podem estar presentes nos compostos da descrição, a descrição contempla cada um dos diversos isômeros geométricos estáveis e misturas dos mesmos, que resultam da disposição de substituintes ao redor dessas ligações duplas e nessas estruturas cíclicas. Os substituintes e os isômeros são designados com o uso da convenção cis/trans ou com o uso do sistema E ou Z, em que o termo "E" significa substituintes de ordem maior em lados opostos da ligação dupla, e o termo "Z" significa substituintes de ordem maior no mesmo lado da ligação dupla. Uma discussão completa de isomerismo E e Z é fornecida em J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4ª ed., John Wiley & Sons, 1992, que é in- corporado ao presente documento a título de referência em sua totali- dade. Diversos dos exemplos a seguir representam isômeros E únicos, isômeros Z únicos e misturas de isômeros E/Z. A determinação dos isô- meros E e Z pode ser realizada por métodos analíticos, como cristalo- grafia por raios X, RMN de 1H e RMN de 13C.
[0208] Alguns dos compostos da descrição podem existir em mais de uma forma tautomérica. Como mencionado acima, os compostos da descrição incluem todos tais tautômeros.
[0209] É bem conhecido na técnica que a atividade biológica e far- macêutica de um composto é sensível à estereoquímica do composto. Desse modo, por exemplo, enantiômeros, em geral, exibem atividade biológica surpreendentemente diferente, incluindo diferenças em propri- edades farmacocinéticas, incluindo metabolismo, ligação de proteína e similares, e propriedades farmacológicas, incluindo o tipo de atividade exibida, o grau de atividade, toxicidade e similares. Desse modo, um indivíduo versado na técnica observará que um enantiômero pode ser mais ativo ou pode exibir efeitos benéficos quando enriquecido em rela- ção ao outro enantiômero ou quando separado do outro enantiômero. Adicionalmente, um indivíduo versado na técnica saberia como separar, enriquecer ou preparar seletivamente os enantiômeros dos compostos da descrição desta descrição e do conhecimento da técnica anterior.
[0210] Desse modo, embora a forma racêmica de fármaco possa ser usada, essa é, em geral, menos eficaz que administrar uma quanti- dade igual de fármaco enantiomericamente puro; de fato, em alguns ca- sos, um enantiômero pode ser farmacologicamente inativo e serviria meramente como um diluente simples. Por exemplo, embora ibuprofeno tenha sido anteriormente administrado como um racemato, foi mostrado que apenas o isômero S de ibuprofeno é eficaz como um agente anti- inflamatório (no caso de ibuprofeno, no entanto, embora o isômero R seja inativo, o mesmo é convertido in vivo para o isômero S, desse modo, a rapidez de ação da forma racêmica do fármaco é menor que aquela do isômero S puro). Ademais, as atividades farmacológicas de enantiômeros podem ter atividade biológica distinta. Por exemplo, S-pe- nicilamina é um agente terapêutico para artrite crônica, enquanto R-pe- nicilamina é tóxica. De fato, alguns enantiômeros purificados têm vanta- gens em relação aos racematos, uma vez que foi citado que isômeros individuais purificados têm taxas de penetração transdérmica mais rápi- das em comparação com a mistura racêmica. Consulte as Patentes n° U.S. 5.114.946 e 4.818.541.
[0211] Desse modo, se um enantiômero for farmacologicamente mais ativo, menos tóxico ou tiver uma disposição preferencial no corpo que o outro enantiômero, seria terapeuticamente mais benéfico admi- nistrar esse enantiômero, preferencialmente. Dessa maneira, o paciente submetido ao tratamento seria exposto a uma dose total inferior do fár- maco e a uma dose inferior de um enantiômero que é possivelmente tóxico ou um inibidor do outro enantiômero.
[0212] A preparação de enantiômeros puros ou misturas de exces- so enantiomérico desejado (ee) ou pureza enantiomérica são alcança- das por um ou mais dentre muitos métodos de (a) separação ou resolu- ção de enantiômeros, ou (b) síntese enantiosseletiva conhecida por aqueles versados na técnica ou uma combinação dos mesmos. Esses métodos de resolução geralmente dependem de reconhecimento quiral e incluem, por exemplo, cromatografia com o uso de fases estacionárias quirais, complexação de anfitrião-convidado enantiosseletiva, resolução ou síntese com o uso de auxiliares quirais, síntese enantiosseletiva, re- solução cinética enzimática e não enzimática, ou cristalização espontâ- nea enantiosseletiva. Tais métodos são revelados geralmente em Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2nd Ed.), G. Subrama- nian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley e R.P.W. Scott, Chiral Chro- matography, John Wiley & Sons, 1999; e Satinder Ahuja, Chiral Sepa- rations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Ademais, há méto- dos igualmente bem conhecidos para a quantização de excesso enan- tiomérico ou pureza, por exemplo, GC, HPLC, CE, ou NMR, e atribuição de configuração absoluta e conformação, por exemplo, CD ORD, crista- lografia por raios X ou RMN.
[0213] Em geral, todas as formas tautoméricas e formas isoméricas e misturas, se isômeros geométricos individuais ou esteroisômeros ou misturas racêmicas ou não racêmicas, de uma estrutura química ou composto são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma isomérica seja especificamente indicada no nome do com- posto ou estrutura. D. Termos e Convenções de Administração Farmacêutica e Trata- mento
[0214] Um "paciente" ou "indivíduo" é um mamífero, por exemplo, um ser humano, camundongo, rato, porquinho da índia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco, ou primata não humano, como um macaco, chim- panzé, babuíno ou macaco rhesus. Em determinadas modalidades, o sujeito é um primata. Em ainda outras modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[0215] Uma "quantidade eficaz" ou "quantidade terapeuticamente eficaz" quando usada em combinação com um composto significa uma quantidade de um composto da presente invenção que (i) trata ou pre- vine a doença, afecção ou distúrbio particulares, (ii) atenua, reduz ou elimina um ou mais sintomas da doença, afecção ou distúrbio particula- res, ou (iii) impede ou atrasa o surgimento de um ou mais sintomas da doença, afecção ou distúrbio particulares descritos no presente docu- mento.
[0216] Os termos “quantidade farmaceuticamente eficaz" ou "quan- tidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um com- posto de acordo com a descrição que, quando administrada a um paci- ente que precisa do mesmo, é suficiente para efetuar tratamento para estados de doença, afecções ou distúrbios para os quais os compostos têm utilidade. Tal quantidade seria suficiente para elicitar a resposta bi- ológica ou médica de um tecido, sistema ou paciente que é buscada por um pesquisador ou médico. A quantidade de um composto de acordo com a descrição que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz irá variar dependendo de tais fatores, como o composto e sua atividade biológica, a composição usada para administração, o tempo de admi- nistração, a via de administração, a taxa de excreção do composto, a duração de tratamento, o tipo de estado de doença ou distúrbio que é tratado e sua gravidade, fármacos usados em combinação com ou coin- cidentemente com os compostos da descrição, e a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente. Tal quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada rotineiramente por um indivíduo de habili- dade comum na técnica que tem atenção em seu próprio conhecimento, na técnica anterior e nesta descrição.
[0217] Como usado no presente documento, o termo "composição farmacêutica" se refere a um composto da descrição, ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pró-fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, juntamente com pelo menos um carreador far- maceuticamente aceitável, em uma forma adequada para administração oral ou parenteral.
[0218] “Carreador" abrange carreadores, excipientes e diluentes e significa um material, composição ou veículo, como uma carga sólida ou líquida, diluente, excipiente, solvente ou material de encapsulação, en- volvido em carregar ou transportar um agente farmacêutico de um ór- gão, ou porção do corpo, para outro órgão, ou porção do corpo de um indivíduo.
[0219] Um indivíduo está “com necessidade de” um tratamento se tal indivíduo se beneficiar biologicamente, medicamente ou em quali- dade de vida de tal tratamento (de preferência, um ser humano).
[0220] Conforme usado no presente documento, o termo “inibir”, “inibição” ou “que inibe” se refere à redução ou supressão de uma dada afecção, sintoma ou distúrbio ou doença ou uma diminuição significativa na atividade de linha de base de uma atividade ou processo biológico.
[0221] Como usado aqui, o termo “tratar”, “tratando” ou “tratamento” de qualquer doença ou distúrbio se refere a aliviar ou melhorar a doença ou distúrbio (isto é, retardar ou interromper o desenvolvimento da doen- ça ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma), ou aliviar ou melhorar pelo menos um parâmetro físico ou biomarcador associado à doença ou distúrbio, incluindo os que podem não ser discerníveis para o paciente.
[0222] Conforme usado aqui, o termo "prevenir", "prevenindo" ou "prevenção" de qualquer doença ou distúrbio se refere ao tratamento profilático da doença ou distúrbio, ou retardamento do início ou progres- são da doença ou distúrbio.
[0223] “Farmaceuticamente aceitável” significa que a substância ou composição tem de ser compatível quimicamente e/ou toxicologiaca- mente, com os outros ingredientes compreendendo uma formulação e/ou o mamífero sendo tratado com ela.
[0224] "Distúrbio" significa, e é usado de modo intercambiável com, os termos doença, afecção, ou enfermidade, a menos que indicado de outro modo.
[0225] "Administrar", "que administra", ou "administração" significa administrar diretamente um composto revelado, ou sal farmacêutica- mente aceitável do composto revelado ou uma composição, a um indi- víduo, ou administrar um derivado de pró-fármaco, ou análogo do com- posto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto ou composição, ao indivíduo, que pode formar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do indivíduo.
[0226] “Pró-fármaco" significa um composto que é passível de con- versão in vivo por meio metabólico (por exemplo, por hidrólise) para um composto revelado.
[0227] “Compostos da presente invenção", "compostos de Fór- mula (I')", "compostos da descrição" e expressões equivalentes (a me- nos que especificamente identificado de outro modo) se referem a com- postos de Fórmulas (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) e (Id), como descrito no pre- sente documento, incluindo os tautômeros, os pró-fármacos, os sais particularmente aceitáveis, os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos e hidratos dos mesmos, em que o contexto dos mesmos per- mite, bem como todos os esteroisômeros (incluindo diastereoisômeros e enantiômeros), rotâmeros, tautômeros e compostos isotopicamente identificados (incluindo substituições de deutério), bem como porções químicas formadas de modo inerente (por exemplo, polimorfos, solvatos e/ou hidratos). Para propósitos desta descrição, solvatos e hidratos são geralmente considerados composições. Em geral, e de preferência, os compostos da descrição e as fórmulas que indicam os compostos da descrição são entendidos como incluindo apenas os compostos está- veis dos mesmos e excluem os compostos não estáveis, mesmo se um composto instável puder ser considerado como estando literalmente in- corporado pela fórmula de composto. De modo similar, referência a in- termediários, se os próprios forem ou não reivindicados, busca abranger seus sais e solvatos, quando o contexto assim permitir. Por motivos de clareza, exemplos particulares, quando o contexto assim permitir, são, algumas vezes, indicados no texto, mas esses exemplos são puramente ilustrativos e não se destinam a excluir outros exemplos quando o con- texto assim permitir.
[0228] “Composto estável" ou "estrutura estável" significa um com- posto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura de reação e formulação em um agente terapêutico ou de diagnóstico eficaz. Por exemplo, um composto que teria uma "valência pendente", ou é um carbânion, não é um com- posto contemplado pela descrição.
[0229] Em uma modalidade específica, o termo "cerca de" ou "aproximadamente" significa dentro de 20%, de preferência, dentro de 10% e, mais preferencialmente, dentro de 5% de um valor ou faixa de- terminada.
[0230] O rendimento de cada uma das reações descritas no pre- sente documento é expresso como uma porcentagem do rendimento teórico. “Câncer" significa qualquer câncer ocasionado pela proliferação de células neoplásticas malignas, como tumores, neoplasmas, carcino- mas, sarcomas, leucemias, linfomas e similares. Por exemplo, cânceres incluem, porém sem limitação, mesotelioma, leucemias e linfomas como linfomas de célula T cutânea (CTCL), linfomas de células T periféricos não cutâneos, linfomas associados ao vírus linfotrófico de células T hu- manas (HTLV), como leucemia/linfoma de células T de adultos (ATLL), linfoma de células B, leucemias não linfocíticas agudas, leucemia linfo- cítica crônica, leucemia mieloide crônica, aguda leucemia mieloide, lin- fomas e mieloma múltiplo, linfoma não-Hodgkin, leucemia linfática aguda (LLA), leucemia linfática crônica (LLC), linfoma de Hodgkin, lin- foma de Burkitt, linfoma de leucemia de células T adultas, leucemia mi- eloide aguda (LMA), crônica leucemia mieloide (LMC) ou carcinoma he-
patocelular. Exemplos adicionais incluem síndrome mielodisplásica, tu- mores sólidos na infância, como tumores cerebrais, neuroblastoma, re- tinoblastoma, tumor de Wilms, tumores ósseos e sarcomas de tecidos moles, tumores sólidos comuns de adultos, como câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, oral, laríngea e nasofaríngea), câncer de esôfago, câncer geniturinário (por exemplo, próstata, bexiga, rim, uterino, ovário, testicular), câncer de pul- mão (por exemplo, células pequenas e não pequenas), câncer de mama, câncer pancreático, melanoma e outros cânceres de pele, estô- mago câncer, tumores cerebrais, tumores relacionados à síndrome de Gorlin (por exemplo, meduloblastoma, meningioma etc.) e câncer de fí- gado. Formas exemplificativas adicionais de câncer que pode ser tra- tado pelos compostos do indivíduo incluem, porém sem limitação, cân- cer de músculo esquelético ou liso, câncer de estômago, câncer de in- testino delgado, carcinoma do reto, câncer de glândula salivar, câncer de endométrio, câncer de suprarenal, câncer anal, câncer de reto, cân- cer de paratireoide e câncer de hipófise.
[0231] Cânceres adicionais que os compostos descritos no presen- te documento podem ser úteis para prevenir, tratar e estudar são, por exemplo, carcinoma do cólon, carcinoma de polipose adenomatosa fa- miliar e câncer colorretal não polipose hereditário ou melanoma. Além disso, cânceres incluem, porém sem limitação, carcinoma labial, carci- noma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de língua, carci- noma de glândula salivar, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, câncer de tireoide (carcinoma medular e papilar de tireoide), carcinoma renal, carcinoma de parênquima renal, carcinoma de colo uterino, carcinoma de endométrio, carcinoma de córion, carcinoma de testículo, carcinoma urinário, melanoma, tumores cerebrais, como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma e tumores neuroectodérmicos periféri-
cos, carcinoma da vesícula biliar, carcinoma brônquico, mieloma múlti- plo, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma de coroideia, se- minoma, rabdomiossarcoma, coroideamatoma, craniofarigioma, osteos- sarcoma, condrossarcoma, miossarcoma, lipossarcoma, fibrossarcoma, sarcoma de Ewing e plasmocitoma.
[0232] "Doença ou distúrbio dependente de IKZF2" significa qual- quer doença ou distúrbio que é direta ou indiretamente afetado pela mo- dulação de níveis de proteína IKZF2.
[0233] “Doença ou distúrbio dependente de IKZF4" significa qual- quer doença ou distúrbio que é direta ou indiretamente afetado pela mo- dulação de níveis de proteína IKZF4. D. Modalidades Específicas e Métodos para Testar Compostos de Fórmula (I')
[0234] A presente invenção refere-se a compostos ou sais farma- ceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, esteroisôme- ros ou tautômeros dos mesmos, com capacidade de modular níveis de proteína IKZF2, que são úteis para o tratamento de doenças e distúrbios associados à modulação de níveis de proteína IKZF2. A descrição se refere ainda a compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidra- tos, solvatos, pró-fármacos, esteroisômeros, ou tautômeros dos mes- mos, que são úteis para reduzir ou diminuir níveis de proteína IKZF2.
[0235] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I') têm a es- trutura de Fórmula (I): (I),
[043] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0236] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fór- mula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ia):
[044] (Ia),
[045] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0237] Em uma modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fór- mula (I) têm a estrutura de Fórmula (Ib):
[046] (Ib),
[047] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0238] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fór- mula (I) têm a estrutura de Fórmula (lc):
[048] (Ic),
[049] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0239] Em outra modalidade, os compostos de Fórmula (I') ou Fór- mula (I) têm a estrutura de Fórmula (Id):
[050] (Id),
[051] ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, pró-fármacos, estereoisômeros e tautômeros dos mesmos.
[0240] Em algumas modalidades das fórmulas acima (isto é, Fór- mula (I'), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fórmula (Ic) e/ ou Fór- mula (Id)), R2 é (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila, ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são op- cionalmente substituídas por um a quatro R5; ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros;
[052] cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, he- teroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e hete- rocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a quatro R7;
[053] cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)al- quila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloal- quila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2,
CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a quatro R10;
[054] cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)al- quila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, heteroarila de 5 a 10 membros monocíclica ou bicí- clica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R11, e a arila, hete- roarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes, cada um, independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou
[055] dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O), ou
[056] dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R10, ou
[057] dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R10; e
[058] cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1- C6)alcóxi, (C6-C10)arila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a qua- tro substituintes, cada um, independentemente selecionados dentre (C1- C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN.
[0241] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R2 é (C1- C6)alquila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3-C8)cicloal- quila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcio- nalmente substituída por um a quatro R4; e a arila, heteroarila, cicloal- quila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a qua- tro R5;
[059] cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcional- mente substituídos por um a quatro R7;
[060] cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)al- quila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloal- quila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a quatro R10; e
[061] cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)al- quila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloal- quila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, hetero- arila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleci- onados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou
[062] dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R10, ou
[063] dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a quatro R10.
[0242] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CR3. Em outra modalidade, X1 é CH.
[0243] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CR3, R3 está ausente, e é uma ligação dupla. Em outra modalidade, X1 é CR3 e é uma ligação simples.
[0244] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R x é H. Em outra modalidade, Rx é D.
[0245] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R1 é in- dependentemente (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)hidroxial- quila, ou halogênio. Em outra modalidade, cada R1 é independente- mente (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, ou (C1-C4)hidroxialquila. Em ainda outra modalidade, cada R1 é independentemente (C1-C4)alquila, (C1-C4)hidroxialquila, ou halogênio. Em outra modalidade, cada R1 é in- dependentemente (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, ou halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R1 é independentemente (C1-C4)alquila ou (C1-C4)haloalquila. Em outra modalidade, cada R1 é independente- mente (C1-C4)alquila ou (C1-C4)hidroxialquila. Em ainda outra modali- dade, cada R1 é independentemente (C1-C4)alquila ou halogênio. Em outra modalidade, cada R1 é independentemente (C1-C3)alquila. Em ainda outra modalidade, cada R1 é independentemente metil, etila, ou n-propila, isopropila. Em outra modalidade, cada R1 é independente- mente metila ou etila. Em outra modalidade, cada R1 é independente- mente metila.
[0246] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 junta- mente com os átomos de carbono aos quais os mesmos são afixados, formam um anel de heterocicloalquila com 5 membros. Em outra moda- lidade, dois R1 juntamente com os átomos de carbono aos quais os mes- mos são fixados formam um anel de heterocicloalquila com 6 membros.
[0247] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de fenila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel (C6- C10)arila. Em outra modalidade, dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de fenila. Em ainda outra modalidade, dois R1, quando em átomos adjacen- tes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, dois R 1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão li- gados formam um anel heteroarila com 5 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra moda- lidade, dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os áto- mos aos quais estão ligados formam um anel de heteroarila com 6mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0248] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R2 é H, (C1- C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, -C(O)O(C6- C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, , e S, (C 3-C8)cicloal- quila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcio- nalmente substituída por um a quatro R4; e a arila, heteroarila, cicloal- quila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a qua- tro R5. Em outra modalidade, R2 é H, (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R4; e a arila, hete- roarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro R5.
[0249] Em outra modalidade, R2 é (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)al- quila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substitu- ída por um a quatro R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclo- alquila são opcionalmente substituídas por um a quatro R5. Em ainda outra modalidade, R2 é (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0- 3(C6-C10)arila, -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, ou heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila, ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R4; e a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a quatro R5. Em outra modalidade, R2 é (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, - C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila ou -C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, em que a al- quila é opcionalmente substituída por um a quatro R4.
[0250] Em outra modalidade, R2 é H, (C1-C4)alquila, (C6-C10)arila,
heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R4; e em que a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5.
[0251] Em outra modalidade, R2 é H, (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a três R4; e em que a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em outra modalidade, R2 é H ou (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a quatro R4. Em ainda outra modalidade, R2 é H ou (C1-C6)alquila substituída por um a três R4. Em outra modalidade, R2 é (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila, hetero- arila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleci- onados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a quatro R4; e em que a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro R5. Em outra modalidade, R2 é (C1-C6)al- quila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é substituída por um a três R4; e em que a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloal- quila são opcionalmente substituídas por um a três R5.
[0252] Em outra modalidade, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em ainda outra modalidade, R2 é (C1-C6)al- quila substituída por um a três R4. Em ainda outra modalidade, R2 é (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, em que a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em outra modalidade, R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila, ou heterociclo- alquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleci- onados dentre O, N e S, em que a arila, cicloalquila, e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em ainda outra moda- lidade, R2 é fenila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a fenila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcional- mente substituídas por um a três R5. Em outra modalidade, R2 é (C1- C3)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em ainda outra modalidade, R2 é (C1-C3)alquila substituída por um a três R4.
[0253] Em outra modalidade, R2 é (C3-C8)cicloalquila ou heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, em que a cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em ainda outra moda- lidade, R2 é (C6-C10)arila ou heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em outra modalidade, R2 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por uma três R5. Em ainda outra modalidade, R2 é heteroarila com 5 ou 6 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por uma a três R5. Em outra modalidade, R2 é (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por um a três R5. Em ainda outra modalidade, R2 é heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcio- nalmente substituídos por um a três R5.
[0254] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de heterocicloalquila com 5 membros. Em outra modalidade, R1 e R2, quando em átomos adjacentes, junta- mente com os átomos aos quais estão ligados formam um anel de he- terocicloalquila com 6 membros.
[0255] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R3 é H. Em outra modalidade, R3 está ausente quando é uma ligação dupla.
[0256] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R4 é in- dependentemente selecionado dentre -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', - NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloal- quila são opcionalmente substituídos por um a quatro R7. Em outra mo- dalidade, cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, –OH, -NH2 ou CN. Em outra mo- dalidade, cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio ou -OH. Em outra modalidade, cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a o 4 he- teroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a quatro R7. Em outra modalidade, cada R4 é independentemente sele- cionado dentre halogênio, -OH, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são op- cionalmente substituídos por um a quatro R7.
[0257] Em outra modalidade, cada R4 é independentemente seleci- onado dentre -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', e -NR6C(O)R6'. Em outra modali- dade, cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloal- quila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a qua- tro R7. Em ainda outra modalidade, cada R4 é independentemente sele- cionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)ciclo- alquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substitu- ídos por um a quatro R7. Em outra modalidade, cada R4 é independen- temente selecionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcional- mente substituídos por um a três R7.
[0258] Em outra modalidade, cada R4 é independentemente seleci- onado dentre (C6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heteroarila são opcionalmente substituídas por um a três R7. Em ainda outra modalidade, cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e he- teroarila são substituídas por um a três R7.
[0259] Em outra modalidade, cada R4 é independentemente seleci- onado dentre (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente subs- tituídos por um a três R7. Em outra modalidade, cada R4 é independen- temente selecionado dentre (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S, em que os grupos cicloalquila e heterocicloalquila são subs- tituídos por um a três R7.
[0260] Em outra modalidade, cada R4 é independentemente (C6- C10)arila opcionalmente substituída por um a três R7. Em ainda outra modalidade, cada R4 é independentemente heteroarila com 5 ou 6 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0261] Em outra modalidade, cada R4 é (C3-C8)cicloalquila opcional- mente substituída por um a três R7. Em outra modalidade, cada R4 é independentemente heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0262] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R5 é in- dependentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre
O, N e S. Em outra modalidade, cada R5 é independentemente selecio- nado dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN. Em ainda outra modalidade, cada R5 é in- dependentemente selecionado dentre (C3-C7)cicloalquila, heterocicloal- quila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecio- nados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0263] Em outra modalidade, cada R5 é independentemente seleci- onado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C3- C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e hete- roarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos sele- cionados dentre O, N e S.
[0264] Em outra modalidade, cada R5 é independentemente seleci- onado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila e (C1- C6)haloalcóxi. Em ainda outra modalidade, cada R5 é independente- mente selecionado dentre (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN. Em outra modalidade, cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)halo- alcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH e CN.
[0265] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a quatro R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel he-
terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a quatro R10. Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacen- tes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcional- mente substituídos por um a três R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R10.
[0266] Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacen- tes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcional- mente substituídos por um a três R10. Em ainda outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R10.
[0267] Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacen- tes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila opcionalmente substituído por um a três R10. Em ainda outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R10.
[0268] Em outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacen- tes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila opcionalmente substituído por um a três R10. Em ainda outra modalidade, dois R5, quando em átomos adjacentes, junta- mente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel hetero- cicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R10.
[0269] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R6 é H ou (C1- C3)alquila. Em outra modalidade, R6 é H ou (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, R6 é (C1-C3)alquila ou (C6-C10)arila. Em outra modalidade, R6 é H, metila, etila, n-propila ou isopropila. Em outra modalidade, R6 é H, metila ou etila. Em ainda outra modalidade, R6 é H ou metila. Em outra modalidade, R6 é H.
[0270] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R6' é H ou (C1-C3)alquila. Em outra modalidade, R6' é H ou (C6-C10)arila. Em ainda outra modalidade, R6' é (C1-C3)alquila ou (C6-C10)arila. Em outra moda- lidade, R6' é H, metila, etila, n-propila ou isopropila. Em outra modali- dade, R6' é H, metila ou etila. Em ainda outra modalidade, R 6' é H ou metila. Em outra modalidade, R6' é H.
[0271] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R7 é in- dependentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, - C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, - S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1- 3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-hetero- arila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleci- onados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecio- nados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro
R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substi- tuídas por um a quatro substituintes, cada um independentemente sele- cionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1- C6)alcóxi. Em outra modalidade, cada R7 é independentemente selecio- nado dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0- 3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, - S(O)pR12, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)arila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6- C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro subs- tituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi.
[0272] Em outra modalidade, cada R7 é independentemente seleci- onado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, - NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)arila, -O(CH2)0-3-hete- roarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos sele- cionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecio- nados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um a quatro
R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substi- tuídas por um a quatro substituintes, cada um independentemente sele- cionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1- C6)alcóxi.
[0273] Em outra modalidade, cada R7 é independentemente seleci- onado dentre -(CH2)0-3C(O)OR8, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1-C6)hidroxialquila, halogê- nio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3(C6-C10)arila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, hetero- arila com 9 ou 10 membros bicíclica que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heteroarila e hete- rocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substituin- tes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi.
[0274] Em outra modalidade, cada R7 é independentemente seleci- onado dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2-C6)alque- nila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)halo- alcóxi, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)hidroxial- quila, halogênio, -OH, -NH2 e CN.
[0275] Em outra modalidade, cada R7 é independentemente seleci- onado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-
C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)hi- droxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN. Em ainda outra modalidade, cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi. Em outra modalidade, cada R7 é independentemente selecionado dentre -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN. Em outra modalidade, cada R7 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S.
[0276] Em outra modalidade, cada R7 é independentemente seleci- onado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)hi- droxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em ainda outra modalidade, cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, halogênio, -OH, CN e (C6-C10)arila.
[0277] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10. Em outra modalidade, dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila opci- onalmente substituído por um ou mais R10. Em outra modalidade, dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, op- cionalmente substituídos por um ou mais R10. Em outra modalidade, dois R7 juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila opcionalmente substituído por um ou mais R10. Em outra modalidade, dois R7 juntamente com os átomos aos quais es- tão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcio- nalmente substituídos por um ou mais R10.
[0278] Em outra modalidade, dois R7, quando em átomos adjacen- tes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcional- mente substituídos por um a quatro R10, ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a quatro R10.
[0279] Em outra modalidade, dois R7, quando em átomos adjacen- tes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a quatro R10. Em outra modalidade, dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila opcionalmente substituído por um a quatro R10. Em outra modalidade, dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão li- gados, formam um anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcional- mente substituídos por um a quatro R10.
[0280] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R8 é H ou (C1-
C3)alquila. Em outra modalidade, R8 é H, metila, etila, n-propila ou iso- propila. Em outra modalidade, R8 é H, metila ou etila. Em ainda outra modalidade, R8 é H ou metila. Em outra modalidade, R8 é H
[0281] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R9 é H ou (C1- C3)alquila. Em outra modalidade, R9 é H, metila, etila, n-propila ou iso- propila. Em outra modalidade, R9 é H, metila ou etila. Em ainda outra modalidade, R9 é H ou metila. Em outra modalidade, R9 é H.
[0282] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila e halogênio. Em outra modalidade, cada R10 é independentemente selecionado den- tre -OH, -NH2 e CN. Em ainda outra modalidade, cada R10 é indepen- dentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)ha- loalquila, (C1-C6)haloalcóxi e halogênio. Em outra modalidade, cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloal- quila e halogênio. Em ainda outra modalidade, cada R10 é independen- temente selecionado dentre (C1-C6)alquila e halogênio.
[0283] Em algumas modalidades das fórmulas acima, dois R10, jun- tamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um =(O).
[0284] Em algumas modalidades das fórmulas acima, cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 hetero- átomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2 e CN. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN. Em ainda outra modalidade, cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi e (C6-C10)arila, em que a arila é opcionalmente substituída por um a três substituintes, cada um independentemente se- lecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN.
[0285] Em outra modalidade, cada R11 é independentemente sele- cionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi e heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a heterocicloalquila é opcionalmente substituída por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN. Em outra modalidade, cada R11 é independentemente selecionado dentre CN e (C1-C6)alcóxi. Em ainda outra modalidade, cada R11 é independentemente selecio- nado dentre (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a quatro substituintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN.
[0286] Em algumas modalidades das fórmulas acima, R12 é (C1- C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, fenila ou heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S. Em outra modalidade, R12 é (C1-C4)alquila, (C1-C4)haloalquila, fenila ou heterocicloalquila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0287] Em algumas modalidades das fórmulas acima, p é 0 ou 1. Em outra modalidade, p é 1 ou 2. Em ainda outra modalidade, p é 0 ou
2. Em outra modalidade, p é 0. Em ainda outra modalidade, p é 1. Em outra modalidade, p é 2.
[0288] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 0 ou 1. Em outra modalidade, n é 1 ou 2. Em ainda outra modalidade, n é 0 ou
2. Em outra modalidade, n é 0. Em ainda outra modalidade, n é 1. Em outra modalidade, n é 2.
[0289] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n + n1 ≤ 3.
[0290] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n1 é 1. Em outra modalidade, n1 é 2.
[0291] Em algumas modalidades das fórmulas acima, n é 0 e n1 é
1. Em outra modalidade, n é 1 e n1 é 2. Em outra modalidade, n é 2 e n1 é 1. Em outra modalidade, n é 1 e n1 é 1.
[0292] Em algumas modalidades das fórmulas acima, q é 0, 1, 2 ou
3. Em outra modalidade, q é 1, 2, 3 ou 4. Em ainda outra modalidade, q é 0, 1 ou 2. Em outra modalidade, q é 1, 2 ou 3. Em ainda outra moda- lidade, q é 2, 3 ou 4. Em outra modalidade, q é 0 ou 1. Em ainda outra modalidade, q é 1 ou 2. Em outra modalidade, q é 2 ou 3. Em ainda outra modalidade, q é 3 ou 4. Em outra modalidade, q é 0. Em ainda outra modalidade, q é 1. Em outra modalidade, q é 2. Em ainda outra modalidade, q é 3. Em outra modalidade, q é 4.
[0293] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH e n é 1. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, e q é 0.
[0294] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, e q é 0 ou 1. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, e R1 é (C1-C6)alquila. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é
(C1-C6)alquila, e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.
[0295] Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)al- quila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.
[0296] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecio- nado dentre -C(O)OR6, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3- C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0297] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre - C(O)OR6, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloal- quila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substitu- ídos por um a três R7.
[0298] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecio- nado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3-C8)cicloal- quila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substitu- ídos por um a três R7.
[0299] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloal- quila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0300] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em ainda outra modali- dade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S.
[0301] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R 5. Em ainda outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C3-C8)cicloalquila opcional- mente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente subs- tituídos por um a três R5.
[0302] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em ainda outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0303] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R5. Em ainda outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 1, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila, e R2 é heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R5.
[0304] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade X1 é CH, n é 1, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.
[0305] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heteroci-
cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloal- quila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0306] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, (C6-C10)arila, hetero- arila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleci- onados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclo- alquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0307] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e hete- rocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, ciclo- alquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0308] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e hete- rocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0309] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é
1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0310] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloal- quila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0311] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila, hete- roarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos sele- cionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclo- alquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0312] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são op- cionalmente substituídos por um a três R7.
[0313] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, fe- nila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloal- quila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecio- nados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0314] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, fenila, hetero- arila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos seleci- onados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterociclo- alquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0315] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e hete- rocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, ciclo- alquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0316] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada
R4 é independentemente selecionado dentre halogênio, -OH, fenila, he- teroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heteroci- cloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0317] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0318] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídos por um a três R7.
[0319] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila, he- teroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados den- tre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heteroci- cloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0320] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são op- cionalmente substituídos por um a três R7.
[0321] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0322] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0323] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre fenila e he- teroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0324] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada
R4 é independentemente selecionado dentre fenila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila e heteroarila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0325] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é fenila opcionalmente substituída por um a três R7.
[0326] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é fenila opcionalmente substituída por um a três R7.
[0327] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é fenila opcionalmente substituída por um a três R7.
[0328] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 1, n1 é 1, q é 0, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é fenila opcionalmente substituída por um a três R7.
[0329] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH e n é 2. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, e q é 0. Em ainda outra mo- dalidade, X1 é CH, n é 2, e q é 0 ou 1. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, e R1 é (C1-C6)alquila.
[0330] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.
[0331] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4.
[0332] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecio- nado dentre -C(O)OR6, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3- C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0333] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre - C(O)OR6, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3-C8)cicloal- quila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substitu- ídos por um a três R7.
[0334] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecio- nado dentre (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3-C8)cicloal- quila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substitu- ídos por um a três R7.
[0335] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, R2 é (C1-C6)alquila substituída por um a três R4, e cada R4 é independentemente selecionado dentre (C6- C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloal- quila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídos por um a três R7.
[0336] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em ainda outra modali- dade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroá- tomos selecionados dentre O, N e S.
[0337] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R 5. Em ainda outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é (C3-C8)cicloalquila opcional- mente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente subs- tituídos por um a três R5.
[0338] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5. Em ainda outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
[0339] Em algumas modalidades das fórmulas acima, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C6-C10)arila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0, e R2 é heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 hete- roátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um a três R5. Em ainda outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1-C6)alquila, e R2 é (C3-C8)cicloalquila opcionalmente substituída por um a três R5. Em outra modalidade, X1 é CH, n é 2, q é 0 ou 1, R1 é (C1- C6)alquila, e R2 é heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um a três R5.
[0340] Em algumas modalidades das fórmulas acima, é , , , , , , , , , , ,
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , ou ,
[0341] Em algumas modalidades das fórmulas acima, é , , , , ,
, , , , , , , , , , , ou .
[0342] Em algumas modalidades das fórmulas acima, é , , , , , , , , ou .
[0343] Os compostos ilustrativos não limitantes da descrição in- cluem: Composto Estrutura Nome do Composto nº 3-(5-(1-etilpiperidin-4-il)-1- I-1 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(1-oxo-5-(1-propilpiperidin-4- I-2 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(5-(1-(ciclopropilmetil)piperi- I-3 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
3-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-1- I-4 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-(ciclobutilmetil)piperi- I-5 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
3-(5-(1-(oxazol-2-ilmetil)piperi- I-6 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(tiazol-2-ilme- I-7 til)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(ciclopentilmetil)piperi- I-8 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
3-(5-(1-((5-clorotiofen-2-il)me- I-9 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((2-clorotiazol-5-il)me- I-10 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(ciclo-hexilmetil)piperi- I-11 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(1-oxo-5-(1-(2-(pirrolidin-1- I-12 il)etil)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((tetra-hidro-2H- piran-4-il)metil)piperidin-4- I-13 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(1-oxo-5-(1-fenetilpiperidin- I-14 4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-(3-fluorobenzil)piperi- I-15 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
3-(5-(1-(3-clorobenzil)piperi- I-16 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(2-fluorobenzil)piperi- I-17 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
3-(5-(1-(2-clorobenzil)piperi- I-18 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(2-(piperidin-1- I-19 il)etil)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((3,5-dimetilisoxazol-4- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-20 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((1,3-dimetil-1H-pira- zol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-21 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-((6-metilpiridin-2-il)me- I-22 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(3-morfolinopropil)pipe- I-23 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(2,6-difluorobenzil)pi- I-24 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(2,6-diclorobenzil)pipe- I-25 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(3,5-difluorobenzil)pi- I-26 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(3,5-dibromobenzil)pi- I-27 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(3-cloro-5-fluoroben- I-28 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(2,5-difluorobenzil)pi- I-29 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(2,5-diclorobenzil)pipe- I-30 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- din-1-il)metil)benzonitrila I-31 (ou 3-(5-(1-(4-nitrilabenzil)pi- peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona)
3-(5-(1-(4-(hidroximetil)ben- I-32 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(3,4-diclorobenzil)pipe- I-33 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(4-cloro-2-fluoroben- I-34 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(2-cloro-4-fluoroben- I-35 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- I-36 il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- din-1-il)metil)benzonitrila
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(2,3-difluorobenzil)pi- I-37 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
2-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- I-38 il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- din-1-il)metil)benzonitrila
3-(5-(1-(4-metoxibenzil)piperi- I-39 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
3-(5-(1-(2,5-dimetilbenzil)pipe- I-40 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(3,4-dimetilbenzil)pipe- I-41 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(2,4-dimetilbenzil)pipe- I-42 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((1H-indazol-4-il)me- I-43 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-((1H-benzo[d]imidazol- 2-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-44 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-(4-isopropilbenzil)pipe- I-45 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
5-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- I-46 din-1-il)metil)furan-2-carboxi- lato de metila
3-(5-(1-(naftalen-2-ilmetil)pipe- I-47 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(1-oxo-5-(1-(quinolin-2-ilme- I-48 til)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(naftalen-1-ilmetil)pipe- I-49 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)metil)pi- I-50 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(4-(trifluorome- I-51 tóxi)benzil)piperidin-4-il)isoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(4-(1H-pirrol-1-il)ben- I-52 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1- il)benzil)piperidin-4-il)-1- I-53 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(3-(trifluorome- I-54 tóxi)benzil)piperidin-4-il)isoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(2-(trifluorome- I-55 tóxi)benzil)piperidin-4-il)isoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(1-oxo-5-(1-((3-fenil-1,2,4- oxadiazol-5-il)metil)piperidin-4- I-56 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-1- I-57 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(piridin-2-ilme- I-58 til)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(piridin-3-ilme- I-59 til)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(piridin-4-ilme- I-60 til)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(1-oxo-5-(1-(pirimidin-5-ilme- I-61 til)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(1-feniletil)piperi- I-62 din-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(1-(4-(fluorometil)ben- I-63 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(3,4-difluorobenzil)pi- I-64 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
2-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- I-65 din-1-il)metil)pirimidina-5-car- bonitrila
3-(5-(1-(4-etilbenzil)piperidin- I-66 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(1-(2-metoxibenzil)piperi- I-67 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
3-(5-(1-((2-metoxipirimidin-5- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-68 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(3-fluoro-4-metilben- I-69 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(4-(difluorometil)ben- I-70 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- I-71 il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- din-1-il)metil)benzamida ácido 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperi- I-72 din-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)pi- peridin-1-il)metil)benzoico
3-(5-(1-(3-(difluorometil)ben- I-73 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº ácido 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperi- I-74 din-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)pi- peridin-1-il)metil)benzoico
3-(1-oxo-5-(1-(4-propilben- I-75 zil)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(4-(trifluorome- I-76 til)benzil)piperidin-4-il)isoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(4-(difluorometóxi)ben- I-77 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((5-(trifluorome- til)piridin-2-il)metil)piperidin-4- I-78 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(5-(1-(3-(difluorometóxi)ben- I-79 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(2-(difluorometóxi)ben- I-80 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(4-ciclobutilbenzil)pipe- I-81 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((2,3-di-hidro- benzo[b][1,4]dioxin-5-il)me- I-82 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((2,3-di-hidro- benzo[b][1,4]dioxin-6-il)me- I-83 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(4-(terc-butil)benzil)pi- I-84 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(4-isobutilbenzil)piperi- I-85 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
N-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin- I-86 3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- din-1-il)metil)fenil)acetamida
3-(5-(1-((2,2-difluoro- benzo[d][1,3]dioxol-5-il)me- I-87 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-((3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)me- I-88 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(4-(terc-pen- I-89 til)benzil)piperidin-4-il)isoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilme- I-90 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)ben- I-91 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(4-(1H-imidazol-1- il)benzil)piperidin-4-il)-1- I-92 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)ben- I-93 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(4-ciclo-hexilbenzil)pi- I-94 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(pirimidin-2-ilme- I-95 til)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(4-bromobenzil)piperi- I-96 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
3-(5-(1-(4-clorobenzil)piperi- I-97 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
3-(5-(1-(3,5-diclorobenzil)pipe- I-98 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(4-cloro-3-fluoroben- I-99 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(3-cloro-4-fluoroben- I-100 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(2,4-difluorobenzil)pi- I-101 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(3-metoxibenzil)piperi- I-102 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(benzo[c][1,2,5]oxadi- azol-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1- I-103 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-(2-ciclopropilbenzil)pi- I-104 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((1,3-di-hidroisobenzo- furan-5-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-105 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(2-(trifluorome- I-106 til)benzil)piperidin-4-il)isoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(3-(terc-butil)benzil)pi- I-107 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(3-isopropoxibenzil)pi- I-108 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(4-(tiofen-3- I-109 il)benzil)piperidin-4-il)isoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(4-ciclopentilbenzil)pi- I-110 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(4-(pirrolidin-1- I-111 il)benzil)piperidin-4-il)isoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(4-fluorobenzil)piperi- I-112 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(2,4-diclorobenzil)pipe- I-113 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(quinolin-8-ilme- I-114 til)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-115 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((1H-pirazol-4-il)me- I-116 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-117 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((1H-pirazol-3-il)me- I-118 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-((1H-pirrol-3-il)metil)pi- I-119 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((1H-imidazol-5-il)me- I-120 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((1-etil-1H-pirazol-3- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-121 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((2-aminopirimidin-5- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-122 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((6-aminopiridin-3- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-123 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((5-amino-1-metil-1H- pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)- I-124 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-((6-metilimidazo[2,1- b]tiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)- I-125 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-(imidazo[1,2-a]pirazin- 3-ilmetil)piperidin-4-il)-1- I-126 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pi- ridin-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1- I-127 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(pirazolo[1,5- a]piridin-4-ilmetil)piperidin-4- I-128 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(5-(1-((1,4-dimetil-1H-imi- dazol-2-il)metil)piperidin-4-il)- I-129 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-(benzo[d]tiazol-5-ilme- I-130 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(1-oxo-5-(1-(pirazolo[1,5- a]pirimidin-6-ilmetil)piperidin-4- I-131 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(5-(1-(imidazo[1,2-a]pirimi- din-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1- I-132 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-(imidazo[1,2-a]pirimi- din-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1- I-133 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((1-ciclobutil-1H-1,2,3- triazol-4-il)metil)piperidin-4-il)- I-134 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((4,5,6,7-tetra-hi- dropirazolo[1,5-a]piridin-2- I-135 il)metil)piperidin-4-il)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-((1H-indol-2-il)metil)pi- I-136 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((1H-indazol-6-il)me- I-137 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((1H-pirrolo[2,3-b]piri- din-3-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-138 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- I-139 il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- din-1-il)metil)benzamida
3-(5-(1-((1H-pirrolo[2,3-b]piri- din-6-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-140 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4]tiazin-6-il)metil)pi- I-141 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(1-oxo-5-(1-((2-(pirrolidin-1- il)pirimidin-5-il)metil)piperidin- I-142 4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((2-(terc-butil)tiazol-4- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-143 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((2-(tiofen-2-il)ti- azol-5-il)metil)piperidin-4- I-144 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(5-(1-((2-ciclo-hexiltiazol-5- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-145 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((5-ciclopropil-1H-pira- zol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-146 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-((2-morfolinopirimidin- 5-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-147 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((3-fenil-1H-pira- zol-4-il)metil)piperidin-4- I-148 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(5-(1-((6-metil-1H-indol-3- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-149 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- I-150 din-1-il)metil)-1H-pirrol-2-car- boxilato de metila
3-(1-oxo-5-(1-((3-(piridin-3-il)- 1H-pirazol-4-il)metil)piperidin- I-151 4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(1-oxo-5-(1-((2-fenil-1H-imi- dazol-4-il)metil)piperidin-4- I-152 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(1-oxo-5-(1-((5-(piridin-2-il)- 1H-pirazol-3-il)metil)piperidin- I-153 4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((4-fenil-1H-imi- dazol-2-il)metil)piperidin-4- I-154 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoin- I-155 dolin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(3,5-difluoro-4-hidroxi- benzil)piperidin-4-il)-1- I-156 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(2-metilbenzil)piperidin- I-157 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(1-(4-metilbenzil)piperidin- I-158 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(1-(3,5-dimetilbenzil)pipe- I-159 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-((2S)-1-benzil-2-metilpipe- I-160 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-((2R)-1-benzil-2-metilpi- I-161 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-benzil-2-metilpiperidin- I-162 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hi- I-163 dropiridin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((5,6,7,8-tetra-hi- dronaftalen-1-il)metil)piperidin- I-164 4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(azepan-4-il)-1-oxoisoin- I-165 dolin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-((R)-azepan-4-il)-1- I-166 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-((S)-azepan-4-il)-1- I-167 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((1,2,3,4-tetra-hi- dronaftalen-1-il)metil)piperidin- I-168 4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- I-169 il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- din-1-il)acetato de metila
3-(1-oxo-5-(1-fenilpiperidin-4- I-170 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(1-oxo-5-(2,2,6,6-tetrametil- I-171 piperidin-4-il)isoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hi- I-172 dropiridin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(3-metilbenzil)piperidin- I-173 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(1-(2,6-dimetilbenzil)pipe- I-174 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((5,6,7,8-tetra-hi- dronaftalen-2-il)metil)piperidin- I-175 4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- I-176 il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- din-1-il)acetato de etila
2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- I-177 il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- din-1-il)acetato de terc-butila ácido 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperi- I-178 din-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)pi- peridin-1-il)acético
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(1-oxo-5-(1-(3,3,3-trifluoro- I-179 propil)piperidin-4-il)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona
2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- I-180 il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- din-1-il)-N-fenilacetamida
3-(5-(1-(3-fluoropropil)piperi- I-181 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- I-182 din-1-il)metil)benzoato de terc- butila
3-(5-(2-metilpiperidin-4-il)-1- I-183 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(3,3-dimetilpiperidin-4-il)- I-184 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-benzil-3,3-dimetilpiperi- I-185 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
5-(3-metilpiperidin-4-il)-2-(2- I-186 oxopiperidin-3-il)isoindolin-1- ona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-benzil-3-metilpiperidin- I-187 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(8-azabiciclo[3.2.1]octan- I-188 3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(1-(2-hidróxi-1-feniletil)pi- I-189 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-((S)-1-benzilazepan-4-il)- I-190 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-benzil-2,5-di-hidro-1H- I-191 pirrol-3-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-benzil-2-oxo-1,2-di-hi- I-192 dropiridin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-benzil-2-oxopiperidin- I-193 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(1-oxo-5-(2-oxopiperidin-4- I-194 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(1-oxo-5-(2-oxo-1,2-di-hidro- I-195 piridin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1,2,3,4-tetra-hidro- I-196 quinolin-4-il)isoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
3-(5-(1-benzil-1,2,3,4-tetra-hi- I-197 droquinolin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((1-benzil-1H-tetrazol- 5-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-198 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((5-fenil-1,3,4- oxadiazol-2-il)metil)piperidin-4- I-199 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(benzo[d]tiazol-2-ilme- I-200 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((3-(piridin-2-il)- 1H-pirazol-5-il)metil)piperidin- I-201 4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((R)-2-hidróxi-1-fenile- I-202 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((1-metil-1H-indazol-3- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-203 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((1,2,4-oxadiazol-3- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-204 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(4-hidróxi-3-((4-metilpi- perazin-1-il)metil)benzil)piperi- I-205 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin- I-206 3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- din-1-il)metil)fenil)acetonitrila
3-(5-(1-((2-(4-clorofenil)-5-me- tiloxazol-4-il)metil)piperidin-4- I-207 il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(1-((7-hidróxi-2-metilpira- zolo[1,5-a]pirimidin-5-il)me- I-208 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(2,2-difluoro-1-fenile- I-209 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((3-fluorobici- clo[1.1.1]pentan-1-il)metil)pi- I-210 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((2-feniltiazol-4- I-211 il)metil)piperidin-4-il)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(2-fluoro-1-feniletil)pi- I-212 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((4-oxo-3,4-di-hi- drothieno[3,2-d]pirimidin-2- I-213 il)metil)piperidin-4-il)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(quinolin-4-ilme- I-214 til)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(3,5-bis(trifluorome- til)benzil)piperidin-4-il)-1- I-215 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- I-216 din-1-il)metil)-N,N-dimetilben- zenossulfonamida
Composto Estrutura Nome do Composto nº
6-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- I-217 il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- din-1-il)metil)picolinonitrila
2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- I-218 din-1-il)metil)phenoxy)acetoni- trila
3-(5-(1-((1H-indazol-5-il)me- I-219 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(2,2-difluoroetil)piperi- I-220 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona
3-(5-(1-((7-metil-4-oxo-4H-pi- rido[1,2-a]pirimidin-2-il)me- I-221 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- I-222 oxoisoindolin-5-il)piperidina-1- carboxilato de benzila
3-(1-oxo-5-(1-(2-fenilacetil)pi- I-223 peridin-4-il)isoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(1-oxo-5-(1-(2,2,2-trifluoro-1- I-224 feniletil)piperidin-4-il)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(4-(5-metilbenzo[d]ti- azol-2-il)benzil)piperidin-4-il)- I-225 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-(isoquinolin-1-ilmetil)pi- I-226 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-(4-(4-metoxipiperidin-1- il)benzil)piperidin-4-il)-1- I-227 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-(4-(isopropiltio)ben- I-228 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
(5-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- I-229 din-1-il)metil)-4-(trifluorome- til)tiazol-2-il)carbamato de terc- butila
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(1-oxo-5-(1-((S)-1-feniletil)pi- I-230 peridin-4-il)isoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona ácido 2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopi- peridin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- I-231 il)piperidin-1-il)metil)fenil)acé- tico
3-(5-(1-((7-fluoroquinolin-2- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-232 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((5-metil-2-(4-(trifluoro- metil)fenil)oxazol-4-il)metil)pi- I-233 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((2-amino-4-(trifluoro- metil)tiazol-5-il)metil)piperidin- I-234 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- I-235 din-1-il)metil)-1,2,4-oxadiazol- 5-carboxamida
3-(5-(1-(3-(morfolinossulfo- nil)benzil)piperidin-4-il)-1- I-236 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- I-237 din-1-il)metil)-N,N-dimetilben- zenossulfonamida
3-(1-oxo-5-(1-(tiazol-4-ilme- I-238 til)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(quinoxalin-6-il- I-239 metil)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((2-(4-fluorofenil)-5-me- tiloxazol-4-il)metil)piperidin-4- I-240 il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((3-(m-tolil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)pipe- I-241 ridin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(1-(4-(terc-butil)benzoil)pi- I-242 peridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((5-(4-(trifluoro- metil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3- I-243 il)metil)piperidin-4-il)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-(4-((4-fluoroben- zil)óxi)benzil)piperidin-4-il)-1- I-244 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((3-metilisoxazol-5- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-245 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-(isoxazol-3-ilmetil)pipe- I-246 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((R)-1-feniletil)pi- I-247 peridin-4-il)isoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona
3-(5-(1-(4-(metoximetil)ben- I-248 zil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((S)-2-hidróxi-1-fenile- I-249 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(fenilsulfonil)pi- I-250 peridin-4-il)isoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-((5-metil-3-fenilisoxa- zol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-251 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-(4-((difluorometil)sulfo- nil)benzil)piperidin-4-il)-1- I-252 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-(2,2,2-trifluoro- I-253 etil)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
2-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- I-254 din-1-il)metil)oxazol-4-carboxi- lato de metila
3-(1-oxo-5-(1-(4-(piridin-2-il- metóxi)benzil)piperidin-4- I-255 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(5-(1-acetilpiperidin-4-il)-1- I-256 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((5-metil-2-feniloxazol- 4-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-257 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(1-((3-ciclo-hexilisoxazol- 5-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-258 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((2-oxo-2,3-di-hi- dro-1H-benzo[d]imidazol-5- I-259 il)metil)piperidin-4-il)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-benzilpirrolidin-3-il)-1- I-260 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
(R)-3-(5-((R)-1-benzilazepan- I-261 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
(S)-3-(5-((S)-1-benzilazepan- I-262 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(1-benzilazepan-4-il)-1- I-263 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-metil-2,3,6,7-tetra-hi- I-264 dro-1H-azepin-4-il)-1-oxoisoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(5-(8-benzil-8-azabici- I-265 clo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxoisoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona trans-3-(1-oxo-5-(1-((4-(trifluo- rometil)ciclo-hexil)metil)piperi- I-266 din-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
(S)-3-(1-oxo-5-((S)-piperidin-3- I-267 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(5-(1-acetil-1,2,5,6-tetra-hi- I-268 dropiridin-3-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona
(R)-3-(5-((R)-1-acetilpirrolidin- I-269 3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(1-acetil-1,2,3,6-tetra-hi- I-270 dropiridin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(octa-hidroindolizin-7-il)-1- I-271 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
(R)-3-(5-((S)-1-benzilazepan- I-272 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-((R)-1-benzilazepan-4-il)- I-273 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(2,5-di-hidro-1H-pirrol-3- I-274 il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(1-acetil-2,5-di-hidro-1H- I-275 pirrol-3-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona cis-3-(1-oxo-5-(1-((4-(trifluoro- metil)ciclo-hexil)metil)piperidin- I-276 4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(1-oxo-5-(2,3,6,7-tetra-hidro- I-277 1H-azepin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-metilazepan-4-il)-1- I-278 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
(R)-3-(1-oxo-5-((S)-piperidin-3- I-279 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(1-oxo-5-(1,2,3,6-tetra-hidro- I-280 piridin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
(S)-3-(5-((R)-1-benzilazepan- I-281 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1,2,5,6-tetra-hidro- I-282 piridin-3-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(2,2,6,6-tetrametil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- I-283 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
(S)-3-(5-((R)-1-acetilpirrolidin- I-284 3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(1-((6-isopropoxipiridin-3- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-285 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(1-oxo-5-(1-((1-fenil-1H-pira- zol-5-il)metil)piperidin-4- I-286 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(5-(1-(4-etoxibenzil)piperidin- I-287 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((1-fenil-1H-pira- zol-4-il)metil)piperidin-4- I-288 il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona
3-(5-(1-((1-isopropil-1H-pira- zol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-289 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-(isotiazol-5-ilmetil)pipe- I-290 ridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((1-isopropil-1H-pira- zol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-291 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((1H-pirazol-5-il)me- I-292 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona
3-(5-(1-((5-isopropoxipiridin-2- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-293 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº
3-(1-oxo-5-(1-((1-(piridin-3-il)- 1H-pirazol-5-il)metil)piperidin- I-294 4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(1-oxo-5-(1-((1-(piridin-3-il)- 1H-pirazol-4-il)metil)piperidin- I-295 4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
5-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3- il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- I-296 din-1-il)metil)-2-fluorobenzoni- trila
3-(5-(1-((5-fluoropiridin-2- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-297 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-((1-etil-3-(piridin-3-il)- 1H-pirazol-4-il)metil)piperidin- I-298 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona
3-(5-(1-((6-metoxipiridin-2- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-299 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
Composto Estrutura Nome do Composto nº 3-(5-(1-((3-((3S,5S)-adaman- tan-1-il)-1H-pirazol-5-il)me- I-300 til)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((6-isopropoxipiridin-2- il)metil)piperidin-4-il)-1- I-301 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona 3-(5-(1-((1-benzil-5-(piridin-2- il)-1H-pirazol-3-il)metil)piperi- I-302 din-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona trans-3-(5-(1-((4-metoxiciclo- hexil)metil)piperidin-4-il)-1- I-303 oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
[0344] Em outra modalidade da descrição, os compostos da presen- te invenção são enantiômeros. Em algumas modalidades, os compostos são o enantiômero (S). Em outras modalidades, os compostos são o enantiômero (R). Em ainda outras modalidades, os compostos da pre- sente invenção podem ser enantiômeros (+) ou (-).
[0345] Deve-se compreender que todas as formas isoméricas estão incluídas dentro da presente invenção, incluindo as misturas das mes- mas. Se o composto contiver uma ligação dupla, o substituinte pode es- tar na configuração E ou Z. Se o composto contiver uma cicloalquila dissubstituída, o substituinte cicloalquila pode ter uma configuração cis ou trans. Todas as formas tautoméricas também se destinam a ser in- cluídas.
[0346] Os compostos da descrição, e sais farmaceuticamente acei- táveis, hidratos, solvatos, estereoisômeros e pró-fármacos dos mes- mos, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como uma amida ou imino éter). Todas tais formas tautoméricas são contempladas no presente documento como parte da presente invenção.
[0347] Os compostos da descrição podem conter centros assimétri- cos ou quirais e, portanto, existem em formas estereoisoméricas dife- rentes. Entende-se que todas as formas esteroisoméricas dos compos- tos da descrição assim como as misturas das mesmas, incluindo as mis- turas racêmicas, formam parte da presente invenção. Adicionalmente, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicio- nais. Por exemplo, se um composto da descrição incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, assim como suas misturas, são abrangidas dentro do escopo da descrição. Cada composto representado no presente documento inclui todos os enantiô- meros que se conformam à estrutura geral do composto. Os compostos podem estar em uma forma racêmica ou enantiomericamente pura ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica. Os resultados do ensaio podem refletir os dados coletados para a forma racêmica, a forma enantiomericamente pura, ou qualquer outra forma em termos de estereoquímica.
[0348] As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças fisioquímicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionária. Os enantiômeros podem ser separados convertendo-se a mistura enantio- mérica em uma mistura diastereoisomérica por meio de reação com um composto opticamente ativo adequado (por exemplo, um auxiliar quiral como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando-se os diastereômeros e convertendo-se (por exemplo, hidrolisando-se) os di- astereômeros individuais nos enantiômeros puros correspondentes. Além disso, alguns dos compostos da descrição podem ser atropisôme- ros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta descrição. Os enantiômeros também podem ser separados pelo uso de uma coluna de HPLC quiral.
[0349] É também possível que os compostos da descrição possam existir em diferentes formas tautoméricas, e todas tais formas são abrangidas dentro do escopo da descrição e estruturas e nomes quími- cos. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto-enol e imina- enamina dos compostos estão incluídas nesta descrição.
[0350] Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geomé- tricos, isômeros ópticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e pró-fármacos dos compostos as- sim como os sais, solvatos e ésteres dos pró-fármacos), tais como aque- les que podem existir devido a carbonos assimétricos em vários substi- tuintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir mesmo na ausência de carbonos assimétricos), formas rotaméricas, atropisômeros e formas diastereoméricas, são contemplados dentro do escopo desta descrição, visto que são isômeros posicionais (tal como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I) incorporar uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, assim como misturas, são abrangidas dentro do es- copo da descrição. Além disso, por exemplo, todas as formas de ceto- enol e imina-enamina dos compostos estão incluídas nesta descrição.) Os estereoisômeros individuais dos compostos da descrição podem ser, por exemplo, substancialmente isentos de outros isômeros ou são mis- turados por adição, por exemplo, como racematos ou com todos os ou- tros estereoisômeros ou outros selecionados.
[0351] Os centros quirais dos compostos da descrição podem ter configuração S ou R conforme definido pelas Recomendações da IUPAC 1974. Em certas modalidades, cada átomo assimétrico tem pelo menos 50% de excesso enantiomérico, pelo menos 60% de excesso enantiomérico, pelo menos 70% de excesso enantiomérico, pelo menos 80% de excesso enantiomérico, pelo menos 90% de excesso enantio- mérico, pelo menos 95% de excesso enantiomérico ou pelo menos 99% de excesso enantiomérico na configuração (R) ou (S). Substituintes em átomos com ligações duplas insaturadas podem, se possível, estar pre- sentes em forma cis (Z) ou trans (E).
[0352] O uso dos termos "sal", "solvato", “éster", "pró-fármaco” e si- milares pode ser aplicado igualmente ao sal, solvato, éster e pró-fárma- cos de enantiômeros, estereoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isôme- ros posicionais, racematos ou pró-fármacos dos compostos da inven- ção.
[0353] Os compostos da descrição podem formar sais que estão também dentro do escopo da descrição. A referência a um composto da Fórmula no presente documento é, de modo geral, entendida incluindo a referência a sais do mesmo, a não ser que indicado de outro modo.
[0354] Os compostos e intermediários podem ser isolados e usados como o composto por si. Também é concebido que qualquer fórmula apresentada no presente documento represente formas não marcadas, bem como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os com- postos isotopicamente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas no presente documento exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atô- mica ou número de massa selecionado. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da descrição incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e tal como 2H, 3 11 13 14 15 18 31 32 H, C, C, C, N, F, P, P, respectivamente. A descrição inclui vários compostos isotopicamente marcados, conforme definido no pre- sente documento, por exemplo aqueles nos quais isótopos radioativos, tal como 3H, 13 C e 14 C, estão presentes. Esses compostos isotopica- 14 mente marcados são úteis em estudos metabólicos (com C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imagiologia, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou to- mografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) inclu- indo ensaios de distribuição tecidual de fármaco ou substrato ou em tra- tamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F, 11C ou composto identificado pode ser particularmente desejável para estudos de PET ou SPECT.
[0355] Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pesados, particularmente deutério (isto é, 2H ou D) pode conferir certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, tempo de meia-vida in vivo aumentado, requisitos de dosagem reduzi- dos, inibição de CYP450 reduzida (competitiva ou dependente de tempo) ou um aprimoramento em índice terapêutico. Por exemplo, a substituição por deutério pode modular efeitos colaterais indesejáveis do composto não deuterado, tal como inibição de CYP450 competitiva, inativação de CYP450 dependente do tempo, etc. Entende-se que deu- tério nesse contexto se refere a um substituinte em compostos da pre- sente invenção. A concentração de um tal isótopo mais pesado, especi- ficamente deutério, pode ser definida pelo fator de enriquecimento iso- tópico. O termo “fator de enriquecimento isotópico”, conforme usado no presente documento, significa a razão entre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo especificado. Se um substituinte em um composto desta descrição for denotado deutério, tal composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério de- signado de pelo menos 3.500 (52,5% de incorporação de deutério em cada átomo de deutério designado), pelo menos 4.000 (60% de incor- poração de deutério), pelo menos 4.500 (67,5% de incorporação de deu- tério), pelo menos 5.000 (75% de incorporação de deutério), pelo menos
5.500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6.000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6.333,3 (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6.466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6.600 (99% de incorporação de deutério) ou pelo menos
6.633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[0356] Os compostos isotopicamente identificados da presente des- crição podem ser, de modo geral, preparados por técnicas convencio- nais conhecidas por aqueles versados na técnica ou executando-se os procedimentos descritos nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo com o uso de um reagente isotopicamente identificado adequado no lugar do reagente não isotopicamente identificado.
[0357] Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a descrição incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
[0358] A presente descrição refere-se a compostos que são modu- ladores de níveis de proteína IKZF2. Em uma modalidade, os compos- tos da presente descrição diminuem níveis de proteína IKZF2. Em ainda uma modalidade, os compostos da presente descrição reduzem níveis de proteína IKZF2. Em outra modalidade, os compostos da presente descrição são degradadores de IKZF2.
[0359] A presente descrição refere-se a compostos que são modu- ladores de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em uma modalidade, os compostos da presente descrição diminuem níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em ainda uma modalidade, os compostos da presente descrição reduzem níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em outra modalidade, os compostos da presente descrição são degradadores de IKZF2.
[0360] Em algumas modalidades, os compostos da descrição são seletivos em relação a outras proteínas. Conforme usado no presente documento, "modulador seletivo", "degradador seletivo" ou "composto seletivo" significa, por exemplo, um composto da descrição, que efetiva- mente modula, diminui ou reduz os níveis de proteína específica ou de- grada uma proteína específica até um ponto maior que qualquer outra proteína. Um "modulador seletivo", "degradador seletivo" ou "composto seletivo" pode ser identificado, por exemplo, comparando-se a capaci- dade de um composto de modular, diminuir ou reduzir os níveis de, ou degradar, uma proteína específica a sua capacidade de modular, dimi- nuir ou reduzir os níveis de, ou degradar, outras proteínas. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser identificada medindo-se o EC50 ou IC50 dos compostos.
[0361] Em algumas modalidades, os compostos do presente pedido são moduladores de IKZF2 seletivos. Conforme usado no presente do- cumento, "modulador de IKZF2 seletivo", "degradador de IKZF2 sele- tivo" ou "composto IKZF2 seletivo" refere-se a um composto do pedido, por exemplo, que efetivamente modula, diminui ou reduz os níveis de proteína IKZF2 ou degrada proteína IKZF2 até um ponto maior que qual- quer outra proteína, particularmente qualquer proteína (fator de transcri- ção) da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5).
[0362] Um "modulador de IKZF2 seletivo", "degradador de IKZF2 seletivo" ou "composto de IKZF2 seletivo" pode ser identificado, por exemplo, comparando-se a capacidade de um composto de modular ní- veis de proteína IKZF2 a sua capacidade de modular os níveis de outros membros da família de proteínas Ikaros ou outras proteínas. Por exem- plo, uma substância pode ser avaliada quanto à sua capacidade de mo- dular os níveis de proteína IKZF2, assim como IKZF1, IKZF3, IKZF4, IKZF5 e outras proteínas. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser identificada medindo-se o EC50 dos compostos. Em algumas modalidades, um degradador de IKZF2 seletivo é identificado compa- rando-se a capacidade de um composto de degradar IKZF2 a sua ca- pacidade de degradar outros membros da família de proteínas Ikaros ou outras proteínas.
[0363] Em certas modalidades, os compostos do pedido são degra- dadores de IKZF2 que exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degra- dação de IKZF2 em relação a outras proteínas (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5). Em várias modalidades, os compostos do pe- dido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a outras proteínas.
[0364] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a ou- tros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5). Em várias modalidades, os compostos do pe- dido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exem- plo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5).
[0365] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF1. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até
1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF1.
[0366] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF3. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até
1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a
IKZF3.
[0367] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF4. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até
1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF4.
[0368] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF5. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até
1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 em relação a IKZF5.
[0369] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em rela- ção a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3 e IKZF5). Em várias modalidades, os compostos do pe- dido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a outros membros da família de proteínas Ikaros (por exemplo, IKZF1, IKZF3 e IKZF5).
[0370] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em rela- ção a IKZF1. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF1.
[0371] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou
100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em rela- ção a IKZF3. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF3.
[0372] Em certas modalidades, os compostos do pedido exibem pelo menos 2 vezes, 3 vezes, 5 vezes, 10 vezes, 25 vezes, 50 vezes ou 100 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em rela- ção a IKZF5. Em várias modalidades, os compostos do pedido exibem até 1.000 vezes a seletividade para a degradação de IKZF2 e IKZF4 em relação a IKZF5.
[0373] Em algumas modalidades, a degradação de IKZF2 é medida por EC50.
[0374] A potência pode ser determinada pelo valor de EC50. Um composto com um valor de EC50 mais baixo, conforme determinado sob condições de degradação substancialmente similares, é um degradador mais potente em relação a um composto com um valor de EC50 mais alto. Em algumas modalidades, as condições substancialmente simila- res compreendem determinar a degradação de níveis de proteína em células que expressam a proteína específica ou um fragmento de qual- quer uma das mesmas.
[0375] A descrição é direcionada a compostos, conforme descrito no presente documento, e sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros ou tautômeros dos mesmos, e composições farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos conforme descrito no presente documento, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisômeros ou tautô- meros dos mesmos.
[064] E. Métodos para Sintetizar Compostos de Fórmula (I')
[0376] Os compostos da presente descrição podem ser produzidos por uma variedade de métodos, incluindo química padrão. As vias sin- téticas adequadas são representadas nos Esquemas dados abaixo.
[0377] Os compostos da presente descrição podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica conforme apre- sentado em parte pelos esquemas sintéticos a seguir. Nos esquemas descritos abaixo, é bem entendido que os grupos protetores para grupos sensíveis ou reativos são empregados quando necessário em conformi- dade com os princípios gerais ou química. Os grupos protetores são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T.W. Greene e P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", ter- ceira edição, Wiley, New York 1999). Esses grupos são removidos em um estágio conveniente da síntese de composto com o uso de métodos que são prontamente evidentes àqueles versados na técnica. Os pro- cessos de seleção, assim como as condições da reação e a ordem de sua execução, devem ser consistentes com a preparação de compostos de Fórmula (I').
[0378] Aqueles que são versados na técnica reconhecerão se um estereocentro existir nos compostos da presente descrição. Conse- quentemente, a presente descrição inclui ambos os estereoisômeros possíveis (a não ser que especificado na síntese) e inclui não apenas compostos racêmicos, mas os enantiômeros e/ou diastereômeros indi- viduais também. Quando for desejado que um composto seja um enan- tiômero ou um diastereômero único, o mesmo pode ser obtido por sín- tese estereoespecífica ou por resolução do produto final ou qualquer intermediário conveniente. A resolução do produto final, um intermediá- rio, ou um material de partida pode ser efetuada por qualquer método adequado conhecido na técnica. Consultar, por exemplo, "Stereoche- mistry of Organic compostos" por E.L. Eliel, S.H. Wilen e L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
[0379] Os compostos descritos no presente documento podem ser fabricados de materiais de partida comercialmente disponíveis ou sinte- tizados utilizando processos orgânicos, inorgânicos e/ou enzimáticos conhecidos.
[065] Preparação dos Compostos
[0380] Os compostos da presente divulgação podem ser prepara- dos de várias maneiras bem conhecidas por aqueles versados na téc- nica de síntese orgânica. A título de exemplo, os compostos da presente divulgação podem ser sintetizados com o uso dos métodos descritos abaixo, em combinação com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou variações dos mesmos como consta- tado pelos versados na técnica. Os métodos preferenciais incluem, po- rém sem limitação, os métodos descritos abaixo.
[0381] Os compostos da presente descrição podem ser sintetizados seguindo as etapas representadas nos Esquemas Gerais I, II, III, IV e V que compreendem diferentes sequências de montagem de intermediá- rios I-a a I-p. Os materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou são produzidos por procedimentos conhecidos na literatura relatada ou conforme ilustrado. Esquema Geral I em que X1 é CR3, e R1, R2, R3, Rx, n, n1 e q são conforme definido na Fórmula (I').
[0382] A forma geral de preparar os compostos de Fórmula (I'), em que X1 é CH e R2 é uma alquila substituída (opcionalmente substituída por um ou mais R4) com o uso dos intermediários I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I- f e I-g, é representada no Esquema Geral I. O acoplamento de I-a com éster borônico I-b com o uso de um catalisador (por exemplo, Pd(dppf)Cl2•DCM) e uma base (por exemplo, carbonato de césio (Cs2CO3)), em um solvente (por exemplo, N,N-dimetilformamida (DMF)) em temperatura elevada produz l-c. A hidrogenação de I-d na presença de um catalisador adequado (por exemplo, Pd/C ou PtO2) em um sol- vente (por exemplo, DMF) e sob uma atmosfera de gás hidrogênio for- nece I-d. Quando P é um grupo protetor amina (por exemplo, terc-buti- laxicarbonila (Boc)), o intermediário I-d é desprotegido com o uso de um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético (TFA) ou ácido clorídrico (HCl) em um solvente (por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), 1,2,-dicloroe- tano, dioxano ou diclorometano (DCM)) opcionalmente em temperatura elevada pra fornecer I-e. A aminação redutora de I-e com aldeído ou cetona I-g fornece um composto de Fórmula (I') em que X1 é CH e R2 é uma alquila substituída. Alternativamente, os compostos de Fórmula (I') em que X1 é CH e R2 é uma alquila substituída podem ser obtidos por alquilação de I-e com um haleto de alquila (I-f) na presença de uma base (por exemplo, NEt3, Cs2CO3, etc.), em um solvente (por exemplo, DCM, DMF, etc.) e opcionalmente em temperatura elevada. Esquema Geral II em que X1 é CR3, e R1, R2, R3, Rx, n, n1 e q são conforme definido na Fórmula (I').
[0383] A forma geral de preparar os compostos de Fórmula (I') (em que X1 é CH e P é R2) e o intermediário I-d (em que X1 é CH e P é um grupo protetor) com o uso do intermediário I-h é representada no Es- quema Geral II. O acoplamento de I-a com zincato I-h com o uso de um catalisador (por exemplo, XphosPd G2) em um solvente (por exemplo, THF) em temperatura elevada produz os compostos de Fórmula (I') ou o intermediário I-d. Quando P é um grupo protetor amina (por exemplo, terc-butilaxicarbonila (Boc)), o intermediário l-d é desprotegido com o uso de um ácido forte, tal como ácido trifluoroacético (TFA) ou ácido clorídrico (HCl) em um solvente (por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), 1,2-dicloroetano ou diclorometano (DCM)) opcionalmente em tempera- tura elevada para fornecer I-e que pode ser, ainda, funcionalizado con- forme descrito no Esquema Geral I. Quando P é o substituinte desejado, então, o produto é igual a um composto de Fórmula (I'). Esquema Geral III em que X1 é CR3, e R1, R2, R3, Rx, n, n1 e q são conforme definido na Fórmula (I').
[0384] A forma geral de preparar os compostos de Fórmula (I') (em que X1 é CH e P é R2) e o intermediário I-d (em que X1 é CH e P é um grupo protetor) com o uso do intermediário I-i é representada no Esque- ma Geral III. O acoplamento de I-a com tosilato I-i com o uso de um catalisador (por exemplo, NiBr2•DME com 4,4-di-terc-butil-2,2'-dipiridila (di-t-Bu-bipi) e manganês em pó (Mn)), com iodeto de potássio (KI) e uma base (por exemplo, 4-etil-piridina) em um solvente (por exemplo, N,N-dimetilacetamida (DMA)) em temperatura elevada produz compos- tos de Fórmula (I') ou intermediário I-d. Esquema Geral IV em que X1 é CR3, e R1, R2, R3, Rx, n, n1 e q são conforme definido na Fórmula (I').
[0385] A forma geral de preparar os compostos de Fórmula (I') (em que X1 é CH e P é R2) e o intermediário I-d (em que X1 é CH e P é um grupo protetor) com o uso dos intermediários I-i é representada no Es- quema Geral IV. O acoplamento de I-a com brometo I-j com o uso de um catalisador (por exemplo, NiI2 com 4,4-di-terc-butil-2,2'-dipiridila (di- t-Bu-bipi), cloreto de magnésio e manganês em pó (Mn)), com uma base (por exemplo, 4-etil-piridina) em um solvente (por exemplo, N,N-dimeti-
lacetamida (DMA)) em temperatura elevada produz compostos de Fór- mula (I') ou intermediário I-d. Esquema Geral V: em que R1, R2, Rx, q, n e n1 são conforme definido na Fórmula (I').
[0386] A forma geral de preparar os compostos de Fórmula (I') em que X1 é CH e é uma ligação simples e o intermediário I-p com o uso dos intermediários I-k, I-l, I-m, I-n e I-o é representada no Esquema Geral V. O acoplamento de I-k com I-l com o uso de um catalisador (por exemplo, NiBr2•DME com 4,4-di-terc-butil-2,2'-dipiridila (di-t-Bu-bipi) ou 2-amidinopiridina), manganês em pó (Mn) e iodeto de potássio (KI), em um solvente (por exemplo, N,N-dimetilacetamida (DMA)) opcionalmente em temperatura elevada produz o intermediário I-m. O intermediário I- m pode ser, então, convertido no haloéster correspondente I-n com o uso de cloreto de tionila (SOCl2) em um solvente (por exemplo, EtOH) e opcionalmente em temperatura elevada. A ciclização com 3-aminopipe- ridina-2,6-diona I-o ou seu sal HCl ou CF3CO2H com o uso de uma base (por exemplo, i-Pr2NEt) em um solvente (por exemplo, DMF) e opcional- mente em temperatura elevada fornece os compostos de Fórmula (I') ou o intermediário I-p.
[0387] Uma mistura de enantiômeros, diastereômeros e isômeros cis/trans resultantes do processo descrito acima pode ser preparada em seus componentes únicos por técnica de sal quiral, cromatografia com o uso de fase normal, fase reversa ou coluna quiral, dependendo da natureza da separação.
[0388] Quaisquer racematos resultantes de compostos da presente descrição ou de intermediários podem ser resolvidos nos antípodas óp- ticos através de métodos conhecidos, por exemplo, através de separa- ção dos sais diastereoméricos dos mesmos, obtidos com um ácido ou base opticamente ativo, e liberação do composto ácido ou básico opti- camente ativo. Em particular, uma fração básica pode ser assim empre- gada para a resolução dos compostos da presente descrição nos seus antípodas ópticos, por exemplo, por cristalização fracionada de um sal formado com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoil tartárico, ácido diacetil tartárico, ácido di-O,O'-p-toluil tar- tárico, ácido mandélico, ácido málico ou ácido canfor-10-sulfônico. Os compostos racêmicos da presente descrição ou intermediários racêmi- cos também podem ser resolvidos por cromatografia quiral, por exem- plo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) com o uso de um ad- sorvente quiral.
[0389] Quaisquer misturas resultantes de estereoisômeros podem ser separadas com base nas diferenças físico-químicas dos constituin- tes, nos isômeros ópticos ou geométricos puros ou substancialmente puros, diastereoisômeros, racematos, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionária.
[0390] Deve-se compreender que, na descrição e fórmula mostra- das acima, os vários grupos R1, R2, R3, Rx, n, n1 e q e outras variáveis são conforme descrito acima, exceto quando indicado de outro modo. Além disso, para propósitos sintéticos, os compostos dos Esquemas Gerais I, II, III, IV e V são meramente representativos com radicais es- colhidos para ilustrar a metodologia sintética geral dos compostos de Fórmula (I'), conforme definido no presente documento.
F. Métodos para Usar Compostos de Fórmula (I')
[0391] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tra- tar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado à modulação de níveis de proteína IKZF2. O método compre- ende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para do- enças ou distúrbios associados à modulação dos níveis de proteína IKZF2, uma quantidade eficaz de um Composto de Fórmula (I') ou Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um Composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero do mesmo.
[0392] Em outro aspecto, a descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela modulação dos níveis de proteína IKZF2, uma quantidade eficaz de um Composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que com- preende um Composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0393] Em outro aspecto, a descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetada pela redução dos níveis de proteína IKZF2. O método compreende ad- ministrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela redução dos níveis de proteína IKZF2, uma quantidade eficaz de um Composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compre- ende um Composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceu- ticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0394] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tra- tar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado que é afetado por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2, uma quantidade eficaz de um Composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um Composto de Fórmula (I') ou Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0395] Em outro aspecto, a descrição refere-se ao uso de um Com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um Composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabri- cação de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação dos níveis de proteína IKZF2.
[0396] Em outro aspecto, a descrição refere-se ao uso de um Com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um Composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato,
solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabri- cação de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2.
[0397] Outro aspecto da descrição refere-se a um Composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um Composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou dis- túrbio que é afetado pela modulação dos níveis de proteína IKZF2.
[0398] Outro aspecto da descrição refere-se a um Composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um Composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou dis- túrbio que é afetado pela redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2.
[0399] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para modular os níveis de proteína IKZF2. O método envolve ad- ministrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um Composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um Com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são mo- dulados através da degradação da proteína IKZF2. Em outras modali- dades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degrada- ção da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0400] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado à redução ou diminuição em níveis de proteína IKZF2, em que o método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0401] A presente descrição também se refere ao uso de um degra- dador de IKZF2 para a preparação de um medicamento usado no trata- mento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2, em que o medicamento compreende um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0402] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio de- pendente de IKZF2, em que o medicamento compreende um Composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um Composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato,
profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0403] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para a fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 mediado, em que o medicamento compreende um Composto de Fórmula (I') ou Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um Composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero do mesmo.
[0404] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um Com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um Composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associada à modulação de níveis de proteína IKZF2. Em algumas mo- dalidades, os níveis de IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2 medi- ada por uma E3 ligase.
[0405] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um Com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um Composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada à modulação de níveis de pro-
teína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são modu- lados através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modali- dades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degrada- ção da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0406] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um Composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de uma doença associada à modulação de níveis de pro- teína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas mo- dalidades, os níveis de proteína IKZF2 são modulados através da de- gradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0407] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio as- sociada à redução de níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalida- des, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da prote- ína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0408] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula
(I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada à redução de níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0409] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de uma doença associada à redução de níveis de prote- ína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas mo- dalidades, os níveis de IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0410] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio as- sociada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são diminuídos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos através da degradação da proteína IKZF2 medi- ada por uma E3 ligase.
[0411] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de IKZF2 são dimi- nuídos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modali- dades, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos através da degrada- ção da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0412] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de uma doença associada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em al- gumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos atra- vés da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0413] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para inibir a atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0414] Outro aspecto da descrição refere-se ao uso de um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou
Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para inibir a ativi- dade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modali- dades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0415] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na inibição da atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0416] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para inibir a atividade de IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0417] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para inibir a atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0418] Outro aspecto da descrição refere-se ao uso de um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou
Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para inibir a ativi- dade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0419] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na inibição da atividade de IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0420] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para inibir a atividade de IKZF2 e IKZF4 através da de- gradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0421] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para inibir a atividade de IKZF2 e IKZF4 através da de- gradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0422] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tra- tar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à mo- dulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo.
[0423] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para modular os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método en- volve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quanti- dade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são mo- dulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0424] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tra- tar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à mo- dulação, redução ou uma diminuição nos níveis de proteína IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tra- tamento para doenças ou distúrbios associados à modulação, redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 me- diada por uma E3 ligase.
[0425] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para modular, reduzir ou diminuir os níveis de proteína IKZF4. O método envolve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da pro- teína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0426] Outro aspecto da descrição refere-se ao uso de um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou
Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para tratar, pre- vênir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou uma diminuição nos níveis de proteína IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0427] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento, pre- venção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou uma diminuição nos níveis de proteína IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação das proteínas IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos através da degradação da proteína IKZF4 me- diada por uma E3 ligase.
[0428] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à modulação, redução ou a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos atra- vés da degradação das proteínas IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF4 são modulados, reduzidos ou diminuídos atra- vés da degradação da proteína IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0429] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tra- tar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado à re- dução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios associados à redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo.
[0430] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método en- volve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quanti- dade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0431] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tra- tar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compre- ende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para do- enças ou distúrbios associados a uma diminuição dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero do mesmo.
[0432] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para diminuir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método en- volve administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quanti- dade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são di- minuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0433] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, sendo que o método compreende administrar, a um paciente que pre- cisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato,
profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero do mesmo. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer e me- tástase.
[0434] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado à redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, sendo que o método compreende administrar, a um paciente que preci- sa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero do mesmo. Em uma modalidade, a doença ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer e me- tástase.
[0435] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio em um paciente associado a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, sendo que o método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Em uma modalidade, a doen- ça ou distúrbio é selecionada a partir do grupo que consiste em câncer e metástase.
[0436] A presente descrição também se refere ao uso de um modu- lador de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que com- preende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um método para a fabricação de um medicamento para tratar, preve- nir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4, em que o medicamento compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0437] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à mo- dulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalida- des, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degrada- ção das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0438] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada à modulação dos níveis de prote- ína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0439] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada à re- dução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degrada- ção das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das pro- teínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0440] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada à redução de níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras moda- lidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0441] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença associada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas mo- dalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degra- dação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0442] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença associada a uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, IKZF2 e IKZF4 são diminuídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são diminu- ídos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0443] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de uma doença associada à modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteí- na IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0444] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de do- ença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2, em que a redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0445] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 redu- zindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 em que a redu- ção ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou dis- túrbio dependente de IKZF2.
[0446] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de pro- teína IKZF2 em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0447] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de do- ença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4 reduzindo-se ou dimi- nuindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata a doença ou dis- túrbio dependente de IKZF2 e IKZF4.
[0448] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4.
[0449] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4 reduzindo-se ou diminuindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 em que a redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e IKZF4.
[0450] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tra- tar câncer. O método compreende administrar, a um paciente que pre- cisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero do mesmo.
[0451] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de câncer.
[0452] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula
(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar câncer.
[0453] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de câncer.
[0454] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tra- tar um câncer dependente de IKZF2. O método compreende adminis- trar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0455] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de um câncer dependente de IKZF2.
[0456] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco,
estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer dependente de IKZF2.
[0457] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de um câncer dependente de IKZF2.
[0458] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tra- tar um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo.
[0459] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0460] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula
(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0461] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de um câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0462] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tra- tar um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma dimi- nuição nos níveis de proteína IKZF2. O método compreende adminis- trar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0463] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, no tratamento de um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2
[0464] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato,
solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2.
[0465] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de um câncer pela modulação, pela redução ou por uma di- minuição nos níveis de proteína IKZF2.
[0466] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tra- tar um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma dimi- nuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade efi- caz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0467] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo,
no tratamento de um câncer afetado pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4
[0468] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar um câncer pela modulação, pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0469] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de um câncer pela modulação, pela redução ou por uma di- minuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0470] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para de- gradar IKZF2. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma com- posição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0471] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica-
mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para degradar IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da pro- teína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0472] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0473] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para degradar IKZF2. Em algumas mo- dalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 li- gase.
[0474] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para modular os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0475] Outro aspecto da descrição refere-se ao uso de um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo,
ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para modular os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0476] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na modulação os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0477] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para modular os níveis de proteína IKZF2 através da de- gradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da prote- ína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0478] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tra- tar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0479] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmacêutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 em um paci- ente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degra- dação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0480] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo, modulando-se os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0481] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio de- pendente de IKZF2 em um paciente que precisa do mesmo modulando- se os níveis de proteína IKZF2 através da degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0482] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para degradar IKZF2. O método compreende administrar, a um pa- ciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Em algumas mo- dalidades, a degradação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 li- gase.
[0483] Outro aspecto da descrição refere-se ao uso de um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para degradar IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da pro- teína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0484] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na degradação de IKZF2. Em algumas modalidades, a degradação da pro- teína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0485] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para degradar IKZF2. Em algumas modalidades, a degra- dação da proteína IKZF2 é mediada por uma E3 ligase.
[0486] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para re- duzir a proliferação de uma célula, sendo que o método compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmula (I') ou Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, que reduz os níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0487] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para reduzir a proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de pro- teína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas mo- dalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degra- dação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0488] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco,
estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na redução da proli- feração de uma célula pelos níveis de proteína IKZF2. Em algumas mo- dalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degra- dação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de prote- ína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 me- diada por uma E3 ligase.
[0489] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para reduzir a proliferação de uma cé- lula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2. Em algumas modalida- des, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 são reduzidos através da degradação da proteína IKZF2 mediada por uma E3 ligase.
[0490] Em outro aspecto, a descrição refere-se a um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio que é afetada pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método com- preende administrar a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero do mesmo.
[0491] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tra- tar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou distúrbio associado que é afetado pela redução ou por uma diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa de um tratamento para doenças ou distúrbios afetados pela re- dução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, uma quan- tidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0492] Em outro aspecto, a descrição refere-se ao uso de um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabrica- ção de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eli- minação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0493] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou dis- túrbio que é afetado pela modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0494] Em outro aspecto, a descrição refere-se ao uso de um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabrica- ção de um medicamento para o tratamento, prevenção, inibição ou eli- minação de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0495] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar, prevenir, inibir ou eliminar uma doença ou dis- túrbio que é afetado pela redução ou diminuição nos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0496] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para de- gradar IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paci- ente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Em algumas moda- lidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0497] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para degradar IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0498] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no degradação de IKZF2e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0499] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para degradar IKZF2 e IKZF4. Em algu- mas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é medi- ada por uma E3 ligase.
[0500] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para modular os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da de- gradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0501] Outro aspecto da descrição refere-se ao uso de um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável,
hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para modular os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0502] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na modulação dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degrada- ção de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0503] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para modular os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degra- dação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0504] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para tra- tar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0505] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 em um paciente que precisa do mesmo modulando-se os ní- veis de proteína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0506] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 em um paciente que precisa do mesmo, modulando-se os níveis de pro- teína IKZF2 e IKZF4 através da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em al- gumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é me- diada por uma E3 ligase.
[0507] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio de- pendente de IKZF2 ou dependente de IKZF4 em um paciente que pre- cisa do mesmo modulando-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 atra- vés da degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a de- gradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0508] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para degradar IKZF2 e IKZF4. O método compreende administrar, a um paciente que precisa do mesmo, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0509] Outro aspecto da descrição refere-se ao uso de um compos- to de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para degradar IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0510] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 ligase.
[0511] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para degradar IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, a degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 é mediada por uma E3 li- gase.
[0512] Outro aspecto da descrição refere-se a um método para re- duzir a proliferação de uma célula, sendo que o método compreende colocar a célula em contato com um composto de Fórmula (I') ou Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisô- mero ou tautômero do mesmo, e reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0513] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo,
para reduzir a proliferação de uma célula reduzindo-se os níveis de pro- teína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0514] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na redução da proli- feração de uma célula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0515] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para reduzir a proliferação de uma cé- lula reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. Em algumas mo- dalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degradação das proteínas IKZF2 e IKZF4. Em outras modalidades, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos através da degrada- ção das proteínas IKZF2 e IKZF4 mediada por uma E3 ligase.
[0516] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2. O mé- todo compreende a etapa de administrar, a um sujeito que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0517] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0518] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma do- ença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0519] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2.
[0520] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e de- pendente de IKZF4. O método compreende a etapa de administrar, a um sujeito que precisa do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0521] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0522] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0523] Outro aspecto da descrição refere-se a um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco,
estereoisômero ou tautômero do mesmo, para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4.
[0524] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para reduzir os níveis de proteína IKZF2. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fór- mula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0525] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4. O método compre- ende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fór- mula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, pro- fármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0526] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo para uso na redução dos níveis de proteína IKZF2.
[0527] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula
(I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo para uso na redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0528] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo ou uma composição, na fabricação de um medica- mento para reduzir os níveis de proteína IKZF2.
[0529] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabrica- ção de um medicamento para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4.
[0530] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para reduzir os níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0531] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo,
um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0532] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo para uso na redução dos níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0533] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo para uso na redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0534] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo ou uma composição, na fabricação de um medica- mento para reduzir os níveis de proteína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0535] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabrica- ção de um medicamento para reduzir os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0536] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um mé- todo para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de pro- teína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio. O método compreende administrar, ao pa- ciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que com- preende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
[0537] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um método para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio. O método compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composi- ção que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, este- reoisômero ou tautômero do mesmo.
[0538] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula
(I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de pro- teína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0539] Outro aspecto da presente descrição refere-se a um com- posto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente acei- tável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de pro- teína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0540] Em outro aspecto, a presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautô- mero do mesmo ou uma composição, na fabricação de um medicamen- to para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo-se os níveis de prote- ína IKZF2, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0541] Outro aspecto da presente descrição refere-se ao uso de um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo ou uma composição que compreende um composto de Fórmula (I') ou Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, na fabrica- ção de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio reduzindo- se os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4, em que a redução dos níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 trata ou alivia a doença ou distúrbio.
[0542] Os compostos da presente descrição podem ser usados para o tratamento de cânceres incluindo, mas sem limitação, lipossar- coma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adre- nocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer de pulmão de cé- lula não pequena (NSCLC), câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de mi- crossatélite (mssCRC), timoma, carcinoide, tumor estromal gastrointes- tinal (GIST), câncer cervical, orofaríngeo, de pênis, anal, de tireoide ou vaginal associado ao Vírus do Papiloma Humano ou carcinoma nasofa- ríngeo associado ao Vírus Epstein-Barr, câncer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, linfoma de Hodgkin ou linfoma de célula B grande difuso. O câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepatocelular, câncer de endomé- trio, câncer ovariano, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, tumor de paratire- oide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer esofágico, colangiocarcinoma, câncer gástrico, sarcomas de tecido mole, rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides, câncer cuja resposta imune é deficiente, um câncer imunogênico e sarcoma de Ewing.
[0543] Em algumas modalidades dos métodos acima, uma doença ou distúrbio dependente de IKZF2 é uma doença ou distúrbio incluindo, mas sem limitação, lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer cervical, orofaríngeo, de pênis, anal, de tireoide ou vaginal associado ao Vírus do Papiloma Humano ou carcinoma nasofaríngeo associado ao Vírus Epstein-Barr, câncer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, linfoma de Hodgkin ou linfoma de célula B grande difuso. O câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carci- noma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepa- tocelular, câncer de endométrio, câncer ovariano, câncer cervical, cân- cer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, tumor de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer esofágico, colangiocarcinoma, câncer gás- trico, sarcomas de tecido mole, rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma si- novial, osteossarcoma, cânceres rabdoides, câncer cuja resposta imune é deficiente, um câncer imunogênico e sarcoma de Ewing. Em uma mo- dalidade, a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 é uma doença ou distúrbio que é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pe- quena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de mi- crossatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastroin- testinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio dependente de IKZF2 é uma doença ou distúrbio que é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer co- lorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0544] Em algumas modalidades dos métodos acima, a doença ou distúrbio afetado pela modulação, redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 e/ou IKZF4 é uma doença ou distúrbio incluindo, mas sem limitação, lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múltiplo, câncer colorretal, cân- cer de pulmão de célula não pequena, câncer cervical, orofaríngeo, de pênis, anal, de tireoide ou vaginal associado ao Vírus do Papiloma Hu- mano ou carcinoma nasofaríngeo associado ao Vírus Epstein-Barr, cân- cer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, linfoma de Hodgkin ou lin- foma de célula B grande difuso. O câncer é selecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carci- noma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cutâneo, carcinoma hepa- tocelular, câncer de endométrio, câncer ovariano, câncer cervical, cân- cer de pulmão, câncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, câncer de tireoide, tumor de paratireoide, câncer nasofaríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer esofágico, colangiocarcinoma, câncer gás- trico, sarcomas de tecido mole, rabdomiossarcoma (RMS), sarcoma si- novial, osteossarcoma, cânceres rabdoides, câncer cuja resposta imune é deficiente, um câncer imunogênico e sarcoma de Ewing. Em uma mo- dalidade, a doença ou distúrbio afetado pela modulação, redução ou di- minuição dos níveis de proteína IKZF2 e/ou IKZF4 é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carci- noide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, a doença ou distúrbio afetado pela modulação, redução ou diminuição dos níveis de proteína IKZF2 e/ou IKZF4 é uma doença ou distúrbio que é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofarín- geo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mss- CRC).
[0545] Em algumas modalidades dos métodos acima, o câncer de- pendente de IKZF2 e o câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 é um câncer selecionado dentre lipossarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, câncer de bexiga, câncer adrenocortical, mieloma múlti- plo, câncer colorretal, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer cervical, orofaríngeo, de pênis, anal, de tireoide ou vaginal associado ao Vírus do Papiloma Humano ou carcinoma nasofaríngeo associado ao Vírus Epstein-Barr, câncer gástrico, câncer retal, câncer de tireoide, lin-
foma de Hodgkin ou linfoma de célula B grande difuso. O câncer é se- lecionado dentre câncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leu- cemia, mieloma, carcinoma de bexiga, câncer de cólon, melanoma cu- tâneo, carcinoma hepatocelular, câncer de endométrio, câncer ovari- ano, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer renal, glioblastoma mul- tiforme, glioma, câncer de tireoide, tumor de paratireoide, câncer naso- faríngeo, câncer de língua, câncer pancreático, câncer esofágico, colan- giocarcinoma, câncer gástrico, sarcomas de tecido mole, rabdomiossar- coma (RMS), sarcoma sinovial, osteossarcoma, cânceres rabdoides, câncer cuja resposta imune é deficiente, um câncer imunogênico e sar- coma de Ewing. Em uma modalidade, o câncer dependente de IKZF2 e o câncer dependente de IKZF2 e dependente de IKZF4 são um câncer selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofarín- geo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mss- CRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST). Em outra modalidade, o câncer dependente de IKZF2 e o câncer depen- dente de IKZF2 e dependente de IKZF4 são um câncer selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC) e câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC).
[0546] Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 são modulados pela degradação de IKZF2. Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 são redu- zidos pela degradação de IKZF2. Em algumas modalidades dos méto- dos acima, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos pela degradação de IKZF2.
[0547] Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 e IKZF4 são modulados pela degradação de IKZF2 e
IKZF4. Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de pro- teína IKZF2 e IKZF4 são reduzidos pela degradação de IKZF2 e IKZF4. Em algumas modalidades dos métodos acima, os níveis de proteína IKZF2 são diminuídos pela degradação de IKZF2 e IKZF4.
[0548] Um uso terapêutico dos compostos ou composições da pre- sente descrição que modula níveis de proteína IKZF2 e/ou IKZF4 pela degradação de IKZF2 e/ou IKZF4, é para fornecer tratamento a pacien- tes ou sujeitos que sofrem de câncer e metástase.
[0549] Os compostos descritos da descrição podem ser administra- dos em quantidades eficazes para tratar ou prevenir um distúrbio e/ou prevenir o desenvolvimento do mesmo em sujeitos.
[0550] Os compostos da aplicação podem ser administrados em quantidades terapeuticamente eficazes em uma terapia combinatória com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas) ou modalidades, por exemplo, de terapias de não fármaco. Por exemplo, os efeitos sinérgicos podem ocorrer com outras substâncias antiprolife- rativas, anticâncer, imunomoduladoras ou anti-inflamatórias. Quando os compostos do pedido forem administrados em conjunção com outras terapias, as dosagens dos compostos coadministrados irão, é claro, va- riar dependendo do tipo de cofármaco usado, do fármaco específico usado, da afecção sendo tratada e assim por diante.
[0551] A terapia de combinação inclui a administração dos presen- tes compostos em combinação adicional com outros ingredientes biolo- gicamente ativos (como, mas sem limitação, um segundo e diferente agente antineoplásico ou um segundo agente que alveja Helios ou outro alvo de câncer) e terapias de não fármaco (como, mas sem limitação, tratamento por cirurgia ou radiação). Por exemplo, os compostos da aplicação podem ser usados em combinação com outros compostos far- maceuticamente ativos, preferencialmente compostos que podem inten- sificar o efeito dos compostos da aplicação. Os compostos da aplicação podem ser administrados simultaneamente (como uma preparação única ou preparação separada) ou sequencialmente à outra terapia de fármaco ou modalidade de tratamento. Em geral, uma terapia de com- binação visa a administração de dois ou mais fármacos durante um ciclo único ou curso de terapia. G. Administração, Composições Farmacêuticas e Dosagem de compostos de Fórmula (I')
[0552] A administração dos compostos descritos pode ser alcança- da por meio de qualquer modo de administração para agentes terapêu- ticos. Esses modos incluem administração sistêmica ou local, como mo- dos de administração oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutânea, vaginal, bucal, retal ou tópica.
[0553] Dependendo do modo pretendido de administração, as com- posições descritas podem estar em forma de dosagem sólida, semissó- lida ou líquida, como, por exemplo, injetáveis, tabletes, supositórios, pí- lulas, cápsulas de liberação de tempo, elixires, tinturas, emulsões, xaro- pes, pós, líquidos, suspensões ou semelhantes, algumas vezes em do- sagens unitárias e coerentes com as práticas farmacêuticas convencio- nais. De modo semelhante, as mesmas também podem ser administra- das de forma intravenosa (tanto bolo quanto infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, e todas as formas de uso bem conhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas.
[0554] As composições farmacêuticas ilustrativas são tabletes e cápsulas de gelatina que compreendem um composto da descrição e um carreador farmaceuticamente aceitável, como a) um diluente, por exemplo, água purificada, óleos de triglicerídeo, como óleo vegetal hi- drogenado ou parcialmente hidrogenado, ou misturas dos mesmos, com óleo, óleo de oliva, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerídeos ou misturas dos mesmos, ácidos graxos ômega 3 ou derivados dos mesmos, lactose,
dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exemplo, sílica, talco, ácido esteá- rico, seu sal de magnésio ou cálcio, oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e/ou polietileno glicol; também para tabletes; c) um aglutinante, por exemplo, silicato de magnésio e alumínio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais, como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas, como acácia, alginato de sódio ou tragacanto, ceras, e/ou polivinilpirrolidona, se desejável; d) um de- sintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil celulose, bentonita, goma xantana, ácido álgico ou seu sal de sódio, ou misturas efervescentes; e) absorvente, colorante, aromatizante e adoçante; f) um agente emulsifi- cante ou dispersante, como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsificante aceitável; e/ou g) um agente que intensifica a absorção do composto, como ciclo- dextrina, hidroxipropila-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
[0555] As composições líquidas, particularmente injetáveis, podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. Por exem- plo, o composto descrito é dissolvido em ou misturado com um solvente farmaceuticamente aceitável como, por exemplo, água, solução salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol e semelhantes, para assim formar uma solução ou suspensão isotônica injetável. As proteínas, como albumina, partículas de quilomícrom, ou proteínas de soro podem ser usadas para solubilizar os compostos descritos.
[0556] Os compostos descritos também podem ser formulado como um supositório que pode ser preparado a partir de emulsões ou suspen- sões graxas; com o uso de polialquileno glicóis, como propileno glicol, como carreadores.
[0557] Os compostos descritos também podem ser administrados na forma de sistemas de administração de lipossomo, como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomos podem ser formados a partir de uma va- riedade de fosfolipídeos, contendo colesterol, estearilamina ou fosfati- dilcolinas.
[0558] Em algumas modalidades, um filme de componentes lipídi- cos é hidratado com uma solução aquosa para uma camada lipídica de forma que encapsula o fármaco, conforme descrito na Patente nº U.S.
5.262.564, que está incorporada ao presente documento a título de re- ferência em sua totalidade.
[0559] Os compostos descritos também podem ser administrados pelo uso de anticorpos monoclonais como carreadores individuais aos quais os compostos descritos são acoplados. Os compostos descritos também podem ser acoplados a polímeros solúveis como carreadores de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxi- etilaspanamidafenol ou polietileno-oxidopolilisina substituído por resí- duos de palmitoíla. Adicionalmente, os compostos descritos podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis em alcançar a liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona poliépsilon, ácido poli-hidroxibutírico, poliortoésteres, poli- acetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis. Em uma modalidade, os com- postos descritos não são covalentemente ligados a um polímero, por exemplo, um polímero de ácido policarboxílico, ou um poliacrilato.
[0560] A administração injetável parentérica é geralmente usada para injeções e infusões subcutâneas, intramusculares ou intravenosas. Os injetáveis podem ser preparados em formas convencionais, como soluções líquidas ou suspensões ou formas sólidas para dissolver em líquido antes da injeção.
[0561] Outro aspecto da descrição é direcionado a composições far- macêuticas que compreendem um composto de Fórmula (I') e um car- reador farmaceuticamente aceitável. O carreador farmaceuticamente aceitável pode incluir adicionalmente um excipiente, um diluente ou um tensoativo.
[0562] As composições podem ser preparadas de acordo com mé- todos de mistura, granulação ou revestimento convencionais, respecti- vamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, de cerca de 5% a cerca de 90%, ou de cerca de 1% a cerca de 20% do composto descrito em peso ou volume.
[0563] Em uma modalidade, a descrição fornece um kit que com- preende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, em que pelo menos uma contém um composto da presente descrição. Em uma modalidade, o kit compreende meios para reter separadamente as ditas composições, tal como um recipiente, uma garrafa dividida ou um pa- cote de folha metálica dividido. Um exemplo de tal kit é um pacote do tipo blíster, tal como tipicamente usado para a embalagem de compri- midos, cápsulas e semelhantes.
[0564] O kit da descrição pode ser usado para administrar diferen- tes formas de dosagem, por exemplo, oral e parenteral, para administrar as composições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadas umas contra as outras. Para au- xiliar a adequação, o kit da descrição compreende, tipicamente, instru- ções para administração.
[0565] O regime de dosagem que utiliza o composto descrito é se- lecionado de acordo com uma variedade de fatores, incluindo tipo, es- pécie, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severidade da afecção a ser tratada; a rota de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto descrito particular empregado. Um médico ou veterinário de habilidade comum na técnica pode determinar e prescrever prontamente a quantidade eficaz do fármaco necessária para prevenir, contrapor ou deter o progresso da afecção.
[0566] As quantidades de dosagem eficazes dos compostos descri- tos, quando usados para os efeitos indicados, estão na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 5.000 mg do composto descrito, conforme neces- sário para tratar a afecção. As composições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1.000,
1.250, 2.500, 3.500, ou 5.000 mg do composto descrito, ou, em uma faixa de uma quantidade para outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser pontuado.
EXEMPLOS
[0567] A descrição é adicionalmente ilustrada pelos exemplos e es- quemas de síntese a seguir, os quais não devem ser interpretados como limitantes dessa descrição em escopo ou espírito para os procedimen- tos específicos descritos no presente documento. Deve ser entendido que os exemplos são fornecidos para ilustrar certas modalidades e que nenhuma limitação ao escopo da descrição deve ser assim pretendida. Deve ser adicionalmente entendido que o recurso possa ter pertencido a várias outras modalidades, modificações e equivalentes dos mesmos, o que pode sugerir os mesmos àquele versados na técnica sem se afas- tar do espírito da presente descrição e/ou escopo das reivindicações anexas.
[0568] Os compostos da presente descrição podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica de síntese orgânica. Em todos os métodos, é entendido que os grupos de proteção para grupos sensíveis ou reativos podem ser empregados quando necessário de acordo com princípios gerais de química. Os grupos de proteção são manipulados de acordo com métodos padrão de síntese orgânica (T.W. Green e
P.G.M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edição, John Wiley & Sons). Esses grupos são removidos em um estágio con- veniente da síntese de composto com o uso de métodos que são pron- tamente evidentes para aqueles versados na técnica. Métodos Analíticos, Materiais e Instrumentação
[0569] A não ser que notado de outro modo, os reagentes e solven- tes foram usados como recebidos dos fornecedores comerciais. Os es- pectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos no es- pectrômetro Bruker Avance ou no espectrômetro de 400 MHz Varian Oxford a não ser que indicado de outro modo. Os espectros são dados em partes por milhão (δ) e as constantes de acoplamento, J, são relata- das em Hertz. Tetrametilsilano (TMS) foi usado como um padrão in- terno. Os desvios químicos são relatados em ppm em relação a sulfó- xido de dimetila (δ 2,50), metanol (δ 3,31), clorofórmio (δ 7,26) ou outro solvente conforme indicado nos dados espectrais de RMN. Uma quan- tidade pequena da amostra seca (2 a 5 mg) é dissolvida em um solvente deuterado apropriado (1 ml). Os nomes químicos foram gerados com o uso de ChemBioDraw Ultra v12 da CambridgeSoft.
[0570] Os espectros de massa (ESI-MS) foram coletados com o uso de um Sistema Waters (Acquity UPLC e um espectrômetro de massa Micromass ZQ) ou Agilent-1260 Infinity (6120 Quadrupole); todas as massas relatadas são m/z dos íons progenitores protonados a não ser que relatado de outro modo. A amostra foi dissolvida em solvente ade- quado como MeCN, DMSO ou MeOH e foi injetada diretamente na co- luna com o uso de um manipulador de amostra automatizado. A análise é realizada no sistema Waters Acquity UPLC (Coluna: Waters Acquity UPLC BEH C18 1,7 µm, 2,1 x 30 mm; Taxa de fluxo: 1 ml/min; 55 °C (temperatura da coluna); Solvente A: ácido fórmico 0,05% em água, Sol- vente B: ácido fórmico 0,04% em MeOH; gradiente 95% de Solvente A de 0 a 0,10 min; 95% de Solvente A a 20% de Solvente A de 0,10 a 0,50 min; 20% de Solvente A a 5% de Solvente A de 0,50 a 0,60 min; reten- ção a 5% de Solvente A de 0,6 min a 0,8 min; 5% de Solvente A a 95% de Solvente A de 0,80 a 0,90 min; e retenção de 95% de Solvente A de 0,90 a 1,15 min.
[0571] Abreviações usadas nos seguintes exemplos e outras partes no presente documento são: AIBN azobisisobutironitrila Bn benzila br amplo Bu4NI iodeto tetrabutilamônio d dupleto dd dupleto de dupletos ddd dupleto de dupletos de dupletos ddq dupleto de dupletos de quartetos ddt dupleto de dupletos de tripletos dq dupleto de quartetos dt dupleto de tripletos dtd dupleto de tripletos de dupletos CCl4 tetracloreto de carbono Cs2CO3 carbonato de césio Cu(OAc)2 acetato de cobre (II) DCM diclorometano di-tBu-bipy 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridila DIBAL-H Hidreto de di-isobutilalumínio DMA N,N-dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DME 1,2-Dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMP periodinano de Dess-Martin ou 1,1,1-Tris(acetiloxi)-1,1-di- hidro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-ona
DMSO dimetilsulfóxido EC50 metade da concentração eficaz máxima Et2O éter dietílico EtOAc acetato de etila 4-Et-Py 4-etilpiridina HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)meti- leno]-1H-1,2,3-triazol[4,5-b]piridínio HCl cloreto de hidrogênio hept hepteto HPLC cromatografia líquida de alta eficiência h ou hr hora HRMS espectrometria de massa de alta resolução g grama IC50 metade da concentração inibitória máxima K2CO3 carbonato de potássio KI iodeto de potássio K3PO4 fosfato de tripotássio KOAc acetato de potássio LiAlH4 Hidreto de lítio e alumínio LCMS cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa LiHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio m multipleto MeCN acetonitrila MeOH metanol mg miligrama MgCl2 cloreto de magnésio MHz mega-hertz min minutos ml mililitro mmol milimol
M molar MS espectrometria de massa NaBH(OAc)3 triacetoxiboroidreto de sódio NaHCO3 bicarbonato de sódio Na2SO4 sulfato de sódio NBS N-bromossucinimida NEt3 trietilamina NH4OAc acetato de amônio NH4OH hidróxido de amônio NiBr2(DME) complexo de brometo de níquel (II), etileno glicol e éter dimetílico NiBr2(glyme) complexo de brometo de níquel (II), etileno glicol e éter dimetílico NiI2 iodeto de níquel (II) RMN Ressonância magnética nuclear PCC clorocromato de piridínio PdCl2(dppf)2 dicloreto de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) PdCl2(dppf)•DCM [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano\Pd(Ph3P)4 tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) PtO2 óxido de platina (IV) q quarteto qd quarteto de dupletos quint quinteto de dupletos quintd quinteto de dupletos ta temperatura ambiente Ta tempo de retenção s singleto SFC cromatografia de fluido supercrítico t tripleto TEA trietilamina td tripleto de dupletos tdd tripleto de dupletos de dupletos THF tetra-hidrofurano Ti(Oi-Pr)4 isopropóxido de titânio TfOH ácido tríflico Ts tosila TsCl cloreto de 4-toluenossulfonila tt tripleto de tripletos ttd tripleto de tripletos de dupletos TLC cromatografia de camada fina UPLC Cromatografia Líquida de Ultradesempenho Xphos Pd G2 cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bi- fenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II) µW micro-ondas Exemplo 1: 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-155)
[0572] O Intermediário 1a foi preparado conforme relatado no Pe- dido de Patente no U.S. 2009/0142297.
[0573] A uma solução agitada de 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metila (1a, 15 g, 48,7 mmol) em DMF (150 ml) foram adicionados 3- aminopiperidina-2,6-diona-HCl (1b, 6,9 g, 53,6 mmol) e K2CO3 (20,2 g, 146,1 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 70°C por 16 h, após tal tempo, a mistura de reação foi resfriada até ta e, então, concentrada até secar. Ao resíduo resultante, água foi adicionada, e a mistura agitada à ta por 30 min. O sólido resultante foi filtrado e lavado com éter e acetato de etila. O sólido foi seco sob filtração a vácuo para proporcionar 1c (10,6 g, 32,9 mmol, 67% de rendimento). MS [M+H]+ = 323,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,99 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,45-2,29 (m, 1H), 2,01 (dtd, J = 12,7, 5,3, 2,3 Hz, 1H).
[066] Etapa 2. terc-Butil-4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)-3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (1e)
[0574] Uma solução de Ic (1,8 g, 5,6 mmol) em DMF (10 ml) em um tubo vedado foi purgada com argônio por 5 min antes da adição de éster pinacólico de ácido 3,6-di-hidro-2H-piridina-1-terc-butoxicarbonil-4- borônico (1d, 2,2 g, 7,2 mmol), K3PO4 (1,42 g, 6,7 mmol) e Pd(dppf)Cl2•DCM (227 mg, 0,28 mmol). A mistura de reação foi nova- mente purgada com argônio por 5 min e, então, aquecida a 90°C por 16 h. Após esse tempo, a mistura de reação foi resfriada até ta e, então, concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo que foi, então, extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com sal- moura, seca sobre Na2SO4, filtrada e, então, concentrada sob uma pres- são reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica- gel, eluindo com 70 a 80% de EtOAc em hexanos, para proporcionar 1e como um sólido marrom claro (1,0 g, 2,4 mmol, 42% de rendimento). MS [M+H]+ = 426,3. Etapa 3. 4-(2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (1f):
[0575] A uma solução agitada de 1e (1,0 g, 2,35 mmol) em DMF (20 ml), foi adicionado Pd/C 10% (150 mg), e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) à ta por 6 h. A mistura de reação foi, então, filtrada através de um leito do auxiliar de filtração Celite®. O fil- trado foi concentrado sob pressão reduzida proporcionando 1f como um sólido branco-sujo (0,85 g, 1,97 mmol, 84% de rendimento). MS [M-tBu]+ = 372,3. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,22 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,97-2,67 (m, 5H), 2,41-2,26 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,83 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,71-1,55 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). Etapa 4. Cloridrato de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona (I-155):
[0576] A uma solução agitada de 1f (0,85 g, 2,0 mmol) em dioxano (10 ml), foi adicionado HCl 4 N em dioxano (5,0 ml). A mistura de reação foi, então, agitada à ta por 2 h. A massa de reação foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o sal de HCl do composto desejado I-155 como um sólido branco-sujo (0,65 g, 1,8 mmol, 90% de rendimen- to, sal de cloridrato). MS [M+H]+ = 328,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,11 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,10-2,86 (m, 4H), 2,61 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,39 (qd, J = 13,2, 4,3 Hz, 1H), 2,14-1,79 (m, 5H).
[0577] A conversão de 1c em 1f foi também alcançada em uma única etapa por meio do acoplamento de Negishi com o uso do seguinte procedimento: Iodeto de 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)zinco(II) (1g) foi preparado conforme relatado em Corley, E. G., et al., J. Org. Chem. 2004, 69,
5.120.
[0578] Uma mistura de 1c (41 mg, 0,125 mmol) e XPhos Pd ciclo G2 (15 mg, 0,019 mmol) em THF (1,5 ml) foi purgada com nitrogênio antes da adição de iodeto de (1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4- il)zinco(II) (1g, 0,142 mg, 0,376 mmol) em THF (0,7 ml). A mistura re- sultante foi aquecida até 50C por 1 h, após tal tempo, a reação foi res- friada até ta, bruscamente arrefecida com salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi passada através de um separador de fa- ses e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluindo com 0 a 100% de EtOAc em heptano) para proporci- onar 1f como um sólido branco (30 mg, 0,070 mmol, 56% de rendi- mento).
[0579] Alternativamente, a conversão de 1c em 1f foi também alcan- çada em uma única etapa por meio do seguinte procedimento de aco- plamento cruzado redutivo:
[0580] A uma mistura de 1c (934 mg, 2,89 mmol), 4-bromopiperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (1h, 1.530 mg, 5,80 mmol), NiI2 (90 mg, 0,289 mmol), di-t-Bu-bipi (78 mg, 0,289 mol), MgCl2 (275 mg, 2,89 mmol) e manganês em pó (317 mg, 5,78 mmol) em DMA (5 ml), foi adicionada 4-etilpiridina (0,33 ml, 2,89 mmol), e a mistura de reação foi agitada vi- gorosamente por 18 h a 60°C. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro curto de auxiliar de filtração Celite® e eluída com EtOAc. A solução obtida foi, então, concentrada por azeotropia com heptano. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel elu- indo com MeOH em DCM para proporcionar 1f (285 mg, 0,653 mmol, 23% de rendimento) como um sólido branco.
[0581] A conversão de 1c em 1f foi também alcançada em uma única etapa por meio de um procedimento de acoplamento cruzado re- dutivo alternativo:
[0582] A 1c bruto (84% puro, 34 mg, 0,088 mmol), 4-(tosiloxi)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (1i, 38 mg, 0,11 mmol), NiBr2·DME (2,7 mg, 8,8 μmol), di-t-Bu-bipi (2,4 mg, 8,8 μmol), KI (15 mg, 0,09 mmol) e manganês em pó (10 mg, 0,18 mmol) em DMA (0,50 ml), foi adicionada 4-etilpiridina (10 μl, 0,088 mmol), e a mistura de reação foi agitada vigo- rosamente a 75°C por 5 h. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro curto de auxiliar de filtração Celite® e eluída com MeCN. A solução obtida foi concentrada por azeotropia com heptano. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com MeOH em DCM para proporcionar 1f (21,7 mg, 0,051 mmol, 57% de rendi- mento) como um sólido branco.
[0583] De uma maneira similar, o intermediário 1f poderia ser obtido a partir do intermediário 29d, (a via para a síntese de 29d é destacada no Exemplo 29):
[0584] Ao 29d (48 mg, 0,13 mmol), 4-(tosiloxi)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila (1i, 55 mg, 0,16 mmol), NiBr2•DME (4,0 mg, 0,013 mmol), di-t-Bu-bipi (3,5 mg, 0,013 mmol), KI (22 mg, 0,13 mmol) e man- ganês em pó (14 mg, 0,26 mmol) em DMA (0,67 ml), foi adicionada 4- etilpiridina (0,015 ml, 0,14 mmol), e a mistura de reação foi agitada vi- gorosamente a 80°C por 5 h. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro curto de auxiliar de filtração Celite® e eluída com MeCN. A so- lução obtida foi concentrada por azeotropia com heptano. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com MeOH em DCM para proporcionar 1f (33,3 mg, 0,078 mmol, 60% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 2: 3-(1-oxo-5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-171) Etapa 1: 3-(1-oxo-5-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4- il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (2b)
[0585] Uma solução agitada de 1c (150 mg, 0,46 mmol) em DMF (5 ml) em um tubo vedado foi purgada com argônio por 5 min antes da adição de 2,2,6,6-tetrametil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piperidina (2a, 185 mg, 0,69 mmol), Cs2CO3 (300 mg, 0,92 mmol) e Pd(dppf)Cl2•DCM (19 mg, 0,02 mmol), e a mistura resultante foi nova- mente purgada com argônio por 5 min. A mistura de reação foi, então, aquecida a 90°C por 5 h, após tal tempo, a mistura de reação foi resfri- ada até ta, água foi adicionada e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e, então, concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluindo com 15% de MeOH/DCM) para pro- porcionar 2b como um sólido marrom (35 mg, 0,092 mmol, 20% de ren- dimento). MS [M+H]+ = 382,3. Etapa 2. 3-(1-oxo-5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona (I-171)
[0586] A uma solução agitada de 3-(1-oxo-5-(2,2,6,6-tetrametil- 1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (2b, 25 mg, 0,07 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado Pd/C (5 mg). A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) à ta por 5 h. A mistura de reação foi, então, filtrada através de um filtro auxiliar de filtração Celite®, e o filtrado foi concentrado até secar. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O com ácido fórmico 0,05%). As frações contendo o produto desejado foram coleta- das e concentradas até secar proporcionando I-171 como um sólido branco-sujo (11 mg, 0,03 mmol, 44% de rendimento). MS [M+H]+ = 384,4. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6): δ 11,0 (s, 1H), 8,33-8,32 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,43-2,39 (m, 2H), 2,00-1,99 (m, 2 H), 1,54-1,50 (m, 2H), 1,52-1,50 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,23 (s, 6H). Exemplo 3: Diastereômeros de 3-(5-(1-benzilazepan-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-190) e (I-273) Etapa 1: 3-(1-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona (3b)
[0587] A uma solução agitada de 1c (3,0 g, 9,28 mmol) em DMF (20 ml) em um tubo vedado, foram adicionados bis(pinacolato)diboro (3a, 2,6 g, 10,2 mmol), KOAc (2,37g, 27,9 mmol) e PdCl2(dppf)2 (0,22 g, 0,28 mmol). A mistura de reação foi purgada com argônio por 5 min, vedada e, então, aquecida a 100°C por 16 h. Água foi adicionada à mistura de reação e agitada à ta por 15 min. O sólido foi precipitado, filtrado e seco sob vácuo para proporcionar 3b como sólido marrom (2,3 g, 6,2 mmol, 66% de rendimento). MS [M+H]+ = 371,0. Etapa 2: 5-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-2,3,4,7- tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de terc-butila (3d)
[0588] 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-aze- pina-1-carboxilato de terc-butila 3c foi preparado conforme relatado na Publicação de Pedido PCT no 2007/111904.
[0589] A uma solução agitada de 3b (1,0 g, 2,70 mmol) em DMF (10,0 ml) em um tubo vedado, foi adicionado 5-(((trifluorometil)sulfo- nil)oxi)-2,3,4,7-tetra-hidro-1H-azepina-1-carboxilato de terc-butila (3c, 1,19 g, 3,24 mmol), Pd(PPh3)4 (0,16 g, 0,13 mmol) e Na2CO3 (0,85 g, 8,10 mmol). A mistura foi purgada com argônio por 5 min e, então, ve- dada e aquecida a 100 °C por 3 h. Após esse tempo, a reação foi resfri- ada, e água adicionada antes da extração com EtOAc. A camada orgâ- nica foi seca com Na2SO4, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em sílica-gel (eluindo com 60 a 70% de EtOAc/hexanos) para proporcionar 3d como um sólido marrom (350 mg, 0,796 mmol, 29% de rendimento). MS [M+H]+ = 440,0. Etapa 3: 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)azepane- 1-carboxilato de terc-butila (3e).
[0590] A uma solução agitada de 3d (0,35 g, 0,80 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado PtO2 (100 mg). A mistura foi agitada sob balão de hidrogênio por 5 h. A mistura de reação foi, então, filtrada em um leito de auxiliar de filtração Celite e, então, concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluindo com 40 a 50% de EtOAc/hexano) para proporcionar 3e como um sólido branco consistindo em uma mistura de diastereômeros (0,31 g, 0,70 mmol, 88% de rendimento). MS [M+H]+ = 442,0. Etapa 4a: Separação quiral de 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)azepane-1-carboxilato de terc-butila (3e)
[0591] A separação quiral de 3e (350 mg) foi realizada com o uso de uma coluna Kinetex (150 mm X 21 mm) de 5,0 µ, com eluente con- sistindo na fase móvel A = 0,05% de TFA em água; fase móvel B = acetonitrila e uma taxa de fluxo de 20 ml/min a 25 C com 20 a 70% de fase móvel B: fase móvel A ao longo de 20 min. Sob essas condições, dois compostos foram isolados 3e (pico 1) Ta = 11,64 min e 3e (pico 2) Ta = 17,41 min). As frações que correspondem ao pico 1 e pico 2 foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida, então, neutralizadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 antes da extração com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar proporcionando o pico 1 (50 mg) e o pico 2 (45 mg) como sólidos brancos. MS [M+H]+ = 442,0. Etapa 4b: 3-(5-(azepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona (I-166 & I-167)
[0592] A uma solução agitada de 3e (pico 1) (50 mg, 0,113 mmol) em dioxano (2,0 ml) a 0°C, foi adicionado HCl 4 M em dioxano (0,5 ml). A reação foi, então, deixada agitar e amornar até ta ao longo de 2 h. A mistura de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o diastereômero A como um sólido branco (40 mg, 0,106 mmol, 94%, sal de cloridrato). MS [M+H]+ = 342,3. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (1H, s), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 13,5, 5,1 Hz, 1H), 4,48-4,46 (m, 2H), 3,74-3,71(m, 1H), 3,68-3,63 (m, 2H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 5H), 2,00-1,80 (m, 2H).
[0593] A uma solução agitada de 3e (pico 2) (40 mg, 0,091 mmol) em dioxano (2,0 ml) a 0°C, foi adicionado HCl 4 M em dioxano (0,5 ml). A reação foi, então, deixada agitar e amornar até ta ao longo de 2 h. A mistura de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o diastereômero B como um sólido branco (30 mg, 0,079 mmol, 87% de rendimento, sal de cloridrato). MS [M+H]+ = 342,4. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): δ 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 13,5, 5,1 Hz, 1H), 4,47-4,45 (d, 2H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 3H), 3,58-3,55 (m, 1H), 3,43-3,38 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,51-2,48 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 5H), 2,09-1,87 (m, 1H). Etapa 5. Diastereômeros de 3-(5-(1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-190 e I-273)
[0594] O composto I-190 foi preparado a partir de I-166 (80 mg, 0,21 mmol) e benzaldeído (27 mg, 0,25 mmol) por meio de aminação redu- tora conforme descrito para o Exemplo 8. Após o consumo completo dos materiais de partida, a mistura de reação bruta foi concentrada sob pres- são reduzida, e NaHCO3 aquoso saturado foi adicionado. A mistura re- sultante foi extraída com DCM, e a camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até secar. O sólido resultante foi lavado com éter (5 ml) e EtOAc (0,1 ml) proporcionando I-190 como um sólido branco-sujo (55 mg, 0,13 mmol, 60% de rendimento). A estereoquímica absoluta não é conhecida e foi arbitrariamente atribuída. MS [M+H]+ = 439,1. 1H RMN (CD3OD, 600 MHz) : δ 7,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 3H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 1H), 5,12 (dd, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,71 (2H, s), 2,98-2,97 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,80-2,74 (m, 4H), 2,47-2,45 (m, 1H), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,80 (m, 1H).
[0595] O composto I-273 foi preparado a partir de I-167 (80 mg, 0,21 mmol) e benzaldeído (27 mg, 0,25 mmol) de uma maneira similar con- forme descrito acima para I-190. I-273 foi isolado como um sólido branco-sujo (55 mg, 0,13 mmol, 60% de rendimento). A estereoquímica absoluta não é conhecida e foi arbitrariamente atribuída. MS [M+H]+ = 439,1. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11,0 (1H, s), 7,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 5H), 7,24-7,23 (m, 1H), 5,09 (dd, J
= 8,8, 3,6 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,76- 2,69 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 3H), 2,61- 2,50 (m, 2H), 2,46-2,36 (m, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 2H). Exemplo 4: 3-(5-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1-oxoisoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-163)
[0596] Uma solução agitada de 1c (50 mg, 0,22 mmol) em DMF (3,0 ml) em um tubo vedado foi purgada com argônio por 5 min antes da adição de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6- tetra-hidropiridina (4a, 55 mg, 0,24 mmol), K3PO4 (94 mg, 0,44 mmol) e Pd(dppf)Cl2•DCM (9 mg, 0,011 mmol). A mistura resultante foi, então, purgada com argônio por 5 min e, então, aquecida até 90°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até ta e, então, concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por TLC preparatória eluindo com 10% de MeOH/DCM para proporcionar I-163 como um sólido branco-sujo (9,0 mg, 0,03 mmol, 12% de rendimento). MS [M+H]+= 340,3. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,28 (s l, 1H), 5,00 (dd, J = 13,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,07 (s l, 2H), 2,68-2,60 (m, 4H), 2,35-2,32 (m, 2H), 2,27 (s, 3H) 2,06-1,99 (m, 1H). Exemplo 5: 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)pi- peridin-1-il)acetato de metila (I-169)
[0597] A uma solução agitada de I-155 (100 mg, 0,27 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado NEt3 (0,095 ml, 0,69 mmol) a 0°C, e a solução resultante foi agitada por 10 min. 2-Bromoacetato de metila (5a, 50 mg, 0,33 mmol) foi, então, adicionado, e a mistura resultante foi deixada em agitação à ta por 4 h. A reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (2 x 10 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar I-169 como um sólido branco (39 mg, 0,097 mmol, 36% de rendimento). MS [M+H]+ = 400,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,27 (s, 2H) 2,95-2,87 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,49-2,36 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 2H), 2,00- 1,97 (m, 1H), 1,74-1,68 (m, 4H). Exemplo 6: 3-(1-oxo-5-(1-fenilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona (I-170)
[0598] À 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona I-155 (50 mg, 0,14 mmol) em DCM (0,5 ml) à ta, foi adicionada piri- dina (0,63 ml, 0,46 mmol). Após agitação por 10 min, ácido fenil borônico (6a, 22 mg, 0,18 mmol) e acetato de cobre (13 mg, 0,076 mmol) foram adicionados, e a mistura de reação foi agitada à ta por 24 h. Água foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O). As frações contendo o produto de- sejado foram concentradas até secar proporcionando o composto título I-170 como um sólido branco-sujo (3 mg, 5% de rendimento). MS [M+H]+ = 404,5. 1H RMN (CDCl3, 600 MHz): δ 7,90 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,88-6,86 (m, 1H), 5,25-5,20 (m, 1H), 4,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,84-3,82 (m, 2H), 2,93-2,91 (m, 1H), 2,86-2,75 (m, 4H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 4H). Exemplo 7: 3-(5-(1-(ciclo-hexilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (I-11)
[0599] A uma solução agitada de I-155 (20 mg, 0,055 mmol) e ciclo- hexanocarbaldeído 7a (0,02 ml, 0,17 mmol) em DCM (0,6 ml) e DMF (0,6 ml), foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (35 mg, 0,17 mmol) em uma porção, e a mistura de reação foi agitada vigorosamente de um dia para o outro à ta. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto diluído com ácido fórmico aquoso (0,1 M em H2O) e MeCN. A solução resultante foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O com ácido fórmico 0,1%). As frações puras contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas para proporcionar o sal de formato de I-11 (15,3 mg, 0,033 mmol, 59% de rendimento, sal de formato) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 424,6. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,00-2,82
(m, 3H), 2,69-2,54 (m, 2H), 2,39 (qd, J = 13,4, 4,6 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04-1,91 (m, 3H), 1,83-1,57 (m, 9H), 1,55-1,43 (m, 1H), 1,30-1,06 (m, 3H), 0,84 (q, J = 13,2 Hz, 2H). 13C RMN (100 MHz, DMSO- d6): δ 172,91, 171,11, 168,04, 150,71, 142,47, 129,74, 126,92, 122,92, 121,71, 65,18, 54,21, 51,53, 47,10, 42,35, 34,62, 33,12, 31,37, 31,23, 26,42, 25,60, 22,52. Exemplo 8: 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona (I-57) O Exemplo 8 foi preparado por dois métodos diferentes: Método 1- por meio de um procedimento de aminação redutora:
[0600] A uma solução agitada de I-155 (450 mg, 1,2 mmol) em uma mistura de DMF (5 ml), DCM (5 ml) e benzaldeído (157 mg, 1,5 mmol), foi adicionado NaBH(OAc)3 (0,78 g, 3,7 mmol) em uma única porção. A mistura de reação foi agitada à ta por 16 h. A massa de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida, neutralizada com solução de NaHCO3 e extraída em DCM. A camada orgânica foi, então, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida proporcionando um sólido marrom claro. O sólido foi, então, purificado por cromatografia em coluna, eluindo com 0 a 10% de NEt3/EtOAc, proporcionando I-57 como um sólido branco (210 mg, 0,50 mmol, 42% de rendimento). MS [M+H]+ = 418,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J =
17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,99-2,84 (m, 3H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,46-2,31 (m, 1H), 2,16-1,94 (m, 3H), 1,84-1,64 (m, 4H). Método 2- por meio de uma reação de alquilação:
[0601] A uma solução agitada de I-155 (80 mg, 0,22 mmol) em DMF (0,8 ml) foi adicionado NEt3 (0,09 ml, 0,62 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 15 min. brometo de benzila (0,03 ml, 0,27 mmol) foi, en- tão, adicionado, e a mistura de reação foi agitada à ta por 2 h. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar, e o resíduo resultante foi lavado com Et2O, então, decantado. O resíduo restante foi seco sob alto vácuo para proporcionar I-57 como um sólido branco-sujo (50 mg, 0,12 mmol, 54% de rendimento).
[0602] A preparação de I-57 foi também alcançada em uma única etapa a partir do intermediário 29d com o uso do seguinte procedimento, (a preparação de 29d é destacada no Exemplo 29):
[0603] A uma mistura de 29d (50 mg, 0,135 mmol), 4-metilbenze- nossulfonato de terc-butil 1-benzilpiperidin-4-ila (8c, 65 mg, 0,19 mmol), NiBr2•DME (4,2 mg, 0,014 mmol), di-t-Bu-bipi (3,6 mg, 0,014 mmol), KI (22,4 mg, 0,135 mmol) e manganês em pó (15 mg, 0,27 mmol) em DMA (0,67 ml), foi adicionada 4-etilpiridina (15 μl, 0,14 mmol), e a mistura de reação foi agitada vigorosamente a 80 °C por 4,5 h. A mistura de reação foi, então, filtrada através de um filtro curto de auxiliar de filtração Ce- lite® e eluída com DCM. A solução obtida foi concentrada por azeotropia com heptano. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com NEt3 (0 a 10%) em EtOAc para proporcionar I-57 (24,5 mg, 0,059 mmol, 43,4% de rendimento) como um sólido branco.
[0604] Os seguintes compostos na Tabela 1 foram preparados a partir de intermediário I-155 e aldeído correspondente de acordo com um procedimento de aminação redutora descrito no Exemplo 8 (Método 1): Tabela 1: Composto MS Nome do Composto nº [M+1] 3-(5-(1-((1H-pirrol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-119 407,2 2,6-diona 3-(5-(1-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- I-127 459,2 2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((1H-indazol-6-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- I-137 458,2 dina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-((4-fenil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2- I-154 484,2 il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- I-132 459,2 il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-6-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-141 491,2 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((1H-indol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-136 457,2 2,6-diona 3-(5-(1-((1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-116 408,2 2,6-diona 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- I-139 461,2 til)benzamida 3-(5-(1-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- I-126 459,2 il)piperidina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2- I-131 459,2 il)piperidina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-((2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperi- I-259 474,2 din-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- I-115 422,2 peridina-2,6-diona 3-(5-(1-((1-etil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pipe- I-121 436,2 ridina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-((2-fenil-1H-imidazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2- I-152 484,2 il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- I-129 436,2 2-il)piperidina-2,6-diona
Composto MS Nome do Composto nº [M+1] 3-(5-(1-((2-(terc-butil)tiazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- I-143 481,2 peridina-2,6-diona 3-(5-(1-((6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- I-125 478,2 lin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-((3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin- I-151 485,2 2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((2-morfolinopirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- I-147 505,3 il)piperidina-2,6-diona N-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- I-86 475,2 til)fenil)acetamida 3-(1-oxo-5-(1-((3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)pi- I-148 484,2 peridina-2,6-diona 3-(5-(1-((6-metil-1H-indol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pipe- 471,2 I-149 ridina-2,6-diona 3-(5-(1-((1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- I-120 408,2 dina-2,6-diona 3-(5-(1-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- I-146 448,2 2-il)piperidina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-((4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)metil)piperidin- I-135 462,2 4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- I-140 458,2 il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((2-aminopirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- I-122 435,2 peridina-2,6-diona 3-(5-(1-(benzo[d]tiazol-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- I-130 475,2 dina-2,6-diona 3-(5-(1-((5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- I-124 437,2 lin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((6-aminopiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- I-123 434,2 dina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-((2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin- I-142 489,3 2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- I-117 422,2 peridina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-((3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin- I-201 485,2 2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((2-ciclo-hexiltiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- I-145 507,2 peridina-2,6-diona 3-(5-(1-((3-((3S,5S)-adamantan-1-il)-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-300 542,3 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
Composto MS Nome do Composto nº [M+1] 3-(5-(1-((1-ciclobutil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- I-134 463,2 lin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2- I-128 458,2 il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-(4-hidroxi-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil)piperidin-4-il)-1- 546,3 I-205 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- 419,2 I-59 diona 3-(1-oxo-5-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-60 419,2 diona 3-(1-oxo-5-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-58 419,2 diona
[0605] Os seguintes compostos na Tabela 2 foram preparados a partir de intermediário I-155 e haleto correspondente de acordo com um procedimento de alquilação descrito no Exemplo 8 (Método 2): Tabela 2: Composto MS Nome do Composto nº [M+1] 3-(5-(1-((1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- I-204 410,2 dina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-((5-(4-(trifluorometil)fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)piperidin- I-243 554,2 4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-((5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2- I-199 486,2 il)piperidina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-((2-feniltiazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 501,2 I-211 2,6-diona 3-(5-(1-((2-clorotiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-10 459,1 2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- I-238 425,2 ona 3-(5-(1-((7-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-221 500,2 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-((4-oxo-3,4-di-hidrothieno[3,2-d]pirimidin-2-il)metil)piperidin- I-213 492,2 4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 2-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)oxa- I-254 467,2 zole-4-carboxilato de metila 3-(5-(1-(isoxazol-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-246 409,2 diona
Composto MS Nome do Composto nº [M+1] 3-(5-(1-((3-metilisoxazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- I-245 423,2 dina-2,6-diona 3-(5-(1-((3-ciclo-hexilisoxazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- I-258 491,3 peridina-2,6-diona 3-(5-(1-((1-metil-1H-indazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- I-203 472,2 peridina-2,6-diona 3-(5-(1-((1-benzil-1H-tetrazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- I-198 500,2 peridina-2,6-diona 6-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)pico- I-217 444,2 linonitrila 3-(5-(1-((1H-indazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-219 458,2 2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-(quinolin-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-214 469,2 diona 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)- I-235 453,2 1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida 3-(5-(1-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-200 475,2 2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-(quinoxalin-6-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina- I-239 470,2 2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-((3-(m-tolil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin- I-241 500,2 2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((1H-indazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-43 458,2 2,6-diona 3-(5-(1-((7-fluoroquinolin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- I-232 487,2 dina-2,6-diona 3-(5-(1-((2-(4-clorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- I-207 533,2 lin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- I-251 499,2 il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-(isoquinolin-1-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-226 469,2 2,6-diona 3-(5-(1-((5-metil-2-feniloxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- I-257 499,2 peridina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-((3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2- I-56 486,2 il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((7-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-208 489,2 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (5-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)-4- I-229 608,2 (trifluorometil)tiazol-2-il)carbamato de terc-butila
Composto MS Nome do Composto nº [M+1] 3-(5-(1-((2-(4-fluorofenil)-5-metiloxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoin- I-240 517,2 dolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((5-metil-2-(4-(trifluorometil)fenil)oxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-233 567,2 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-((3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil)piperidin-4-il)-1- I-88 490,2 oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-(3,4-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-64 454,2 diona 3-(5-(1-(4-(5-metilbenzo[d]tiazol-2-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- I-225 565,2 il)piperidina-2,6-diona 2-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)ben- I-38 443,2 zonitrila 3-(1-oxo-5-(1-(4-(piridin-2-ilmetoxi)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- I-255 525,3 dina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-(4-propilbenzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- I-75 460,3 ona 3-(5-(1-(4-((4-fluorobenzil)oxi)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pipe- I-244 542,2 ridina-2,6-diona ácido 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- I-74 462,2 til)benzoico 3-(5-(1-(4-(metoximetil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-248 462,2 2,6-diona 3-(5-(1-(3-(difluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- I-79 484,2 dina-2,6-diona 3-(5-(1-(4-(difluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- I-77 484,2 dina-2,6-diona 3-(5-(1-(4-(hidroximetil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-32 448,2 2,6-diona 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)- I-216 525,2 N,N-dimetilbenzenossulfonamida 3-(1-oxo-5-(1-(4-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina- I-76 486,2 2,6-diona 3-(5-(1-(2,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-29 454,2 diona 3-(5-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- I-91 484,2 dina-2,6-diona 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)ben- I-36 443,2 zonitrila 3-(5-(1-(4-(difluorometil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-70 468,2 2,6-diona
Composto MS Nome do Composto nº [M+1] 3-(5-(1-(3-(morfolinossulfonil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pipe- I-236 567,2 ridina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-(pirimidin-2-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-95 420,2 diona 3-(5-(1-(4-ciclopentilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-110 486,3 diona 2-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)piri- I-65 445,2 midine-5-carbonitrila 3-(5-(1-(2-metoxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- I-67 448,2 ona 3-(5-(1-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoin- I-83 476,2 dolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-(4-((difluorometil)sulfonil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- I-252 532,2 peridina-2,6-diona 3-(5-(1-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoin- I-87 498,2 dolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-(3-fluoro-4-metilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-69 450,2 2,6-diona 3-(5-(1-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pipe- I-68 450,2 ridina-2,6-diona 3-(5-(1-(3-(terc-butil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-107 474,3 diona 3-(5-(1-(3-isopropoxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-108 476,3 diona 3-(1-oxo-5-(1-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2- I-78 487,2 il)piperidina-2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-(4-(terc-pentil)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina- I-89 488,3 2,6-diona 3-(5-(1-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoin- I-82 476,2 dolin-2-il)piperidina-2,6-diona 3-(5-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- I-93 484,2 dina-2,6-diona 2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- I-206 457,2 til)fenil)acetonitrila 3-(5-(1-(2,4-diclorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-113 486,1 diona 3-(1-oxo-5-(1-(2-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina- I-106 486,2 2,6-diona 3-(5-(1-(4-ciclobutilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-81 472,3 diona
Composto MS Nome do Composto nº [M+1] 2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- I-218 473,2 til)fenoxi)acetonitrila 3-(5-(1-(2-ciclopropilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-104 458,2 diona 3-(5-(1-(2,4-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-101 454,2 diona 3-(5-(1-(2,4-dimetilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-42 446,2 diona 3-(5-(1-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- I-227 531,3 peridina-2,6-diona 3-(5-(1-(4-(isopropiltio)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-228 492,2 2,6-diona 3-(5-(1-(2,6-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-24 454,2 diona ácido 2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1- I-231 476,2 il)metil)fenil)acético 3-(5-(1-(3-(difluorometil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-73 468,2 2,6-diona 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)- I-237 525,2 N,N-dimetilbenzenossulfonamida 3-(5-(1-(4-(fluorometil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- I-63 450,2 2,6-diona 3-(1-oxo-5-(1-(quinolin-8-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- I-114 469,2 diona 3-(5-(1-(2-(difluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- I-80 484,2 dina-2,6-diona 3-(5-(1-((2-amino-4-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoin- I-234 508,2 dolin-2-il)piperidina-2,6-diona Exemplo 9: 3-(5-(1-benzil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1-oxoisoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-172)
[0606] Uma solução de HCl 4 N em dioxano (2,0 ml) foi adicionada a 1e (300 mg, 0,71 mmol) em DCM (2,0 ml) à ta, e a mistura resultante foi agitada à ta por 2 h. A mistura de reação foi, então, concentrada até secar, e o resíduo resultante foi lavado com éter, decantado e, então, seco sob alto vácuo. O material bruto foi dissolvido em DMF (3,0 ml) e, então, NEt3 (0,46 ml, 2,48 mmol) foi adicionado. A mistura foi resfriada em um banho de gelo por 10 min antes da adição por gotejamento de brometo de benzila (8b, 0,08 ml, 0,663 mmol). A mistura de reação re- sultante foi, então, agitada a 0°C por 1 h. A mistura de reação foi, então, diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até se- car. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O). As frações com o produto desejado foram coletadas e concentradas até secar proporcionando I-172 como um sólido branco- sujo (30 mg, 0,071 mmol, 10% de rendimento). MS [M+H]+ = 416,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,66- 7,57 (m, 3H), 7,51 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 6,32 (s, 1H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,54-4,40 (m, 3H), 4,34 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,65 (s l, 1H), 2,99-2,80 (m, 3H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,11-1,92 (m, 1H). Exemplo 10: HC(O)OH de 3-(5-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-112)
[0607] A uma solução de I-155 (60 mg, 0,17 mmol) e 4-fluoroben- zaldeído (10a, 0,05 ml, 0,5 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado triace- toxiboroidreto de sódio (105 mg, 0,495 mmol) em uma porção, e a mis- tura resultante foi agitada vigorosamente à ta de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida. O pro- duto bruto foi diluído com ácido fórmico aquoso (0,1 M em H2O) e MeCN. A solução resultante foi diretamente purificada por HPLC de fase re- versa (MeCN/H2O com ácido fórmico 0,1%). As frações puras contendo o produto desejado foram combinadas, concentradas, e o produto liofi- lizado para proporcionar o sal de formato de I-112 (41,0 mg, 0,094 mmol, 57% de rendimento, sal de formato) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 436,4. 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 8,45 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60-7,43 (m, 4H), 7,26 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 13,3, 5,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,66 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 3,02-2,83 (m, 2H), 2,55 (qd, J = 12,9, 5,3 Hz, 1H), 2,35-2,24 13 (m, 1H), 2,19 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 2,05-1,85 (m, 2H). C RMN (100 MHz, DMSO-d6) δ 172,91, 171,10, 168,04, 161,22 (d, J = 242 Hz), 150,63, 142,47, 134,70 (d, J = 3,0 Hz), 130,62 (d, J = 8,1 Hz), 129,76, 126,93, 122,92, 121,73, 114,85 (d, J = 20,8 Hz), 61,44, 53,40, 51,53, 47,10, 42,17, 33,05, 31,23, 22,52. Exemplo 11: 3-(5-(1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-97)
[0608] O composto I-97 foi preparado a partir de I-155 (70 mg, 0,19 mmol) e 4-clorobenzaldeído (11a, 81 mg, 0,58 mmol) por meio de ami- nação redutora conforme descrito para o Exemplo 8. Mediante a con- clusão da reação, a mistura de reação bruta foi concentrada até secar. O material resultante foi triturado com Et2O e, então, decantado. O resí- duo restante foi, então, purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O com ácido fórmico 0,1%). A concentração do solvente proporcionou o sal de formato de I-97 como um sólido branco-sujo (18 mg, 0,036 mmol, 19% de rendimento, sal de formato). MS [M+H]+ = 452,4. 1H RMN (CDCl3, 400 MHz): δ 7,90 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 6 H), 5,23-5,19 (dd, J = 13,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 14 Hz, 1H),
4,3 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,00-2,82 (m, 4H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,36-2,32 (m, 1H), 2,21-2,19 (m, 1H), 2,09-2,08 (m, 2H), 1,82-1,80 (m, 3H). Exemplo 12: 3-(5-(1-(4-metilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-158)
[0609] O composto I-158 foi preparado a partir de I-155 (50 mg, 0,14 mmol) e 4-metilbenzaldeído (12a, 20 mg, 0,16 mmol) por meio da ami- nação redutora conforme descrito para o Exemplo 8. Após a finalização, o material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 5% de MeOH em DCM proporcionando I-158 como um sólido branco-sujo (25,3 mg, 0,059 mmol, 42% de rendimento). MS [M+H]+ = 432,5. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11,0 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,38-7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,32-4,28 (m, 3H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,03-2,86 (m, 4H), 2,73- 2,57 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 4H), 2,11-1,96 (m, 4H). Exemplo 13: 3-(5-(1-(3-metilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-173)
[0610] O composto I-173 foi preparado a partir de I-155 (50 mg, 0,14 mmol) e 3-metilbenzaldeído (13a, 20 mg, 0,16 mmol) por meio da ami- nação redutora conforme descrito para o Exemplo 8. Após a finalização, o material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O com ácido fórmico 0,05). As frações foram coletadas e concentradas até secar proporcionando o sal de formato de I-173 como um sólido branco- sujo (18,5 mg, 0,039 mmol, 27% de rendimento, sal de formato). MS [M+H]+ = 432,6. 1H RMN (DMSO-d6, 600 MHz): δ 10,98 (s, 1H),8,14 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,03-2,85 (m, 3H), 2,73-2,56 (m, 2H), 2,39 (dd, J = 13,0, 4,5 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,99 (dd, J = 9,0, 3,7 Hz, 1H), 1,83-1,67 (m, 4H). Exemplo 14: 3-(5-(1-(2-metilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-157)
[0611] O composto I-157 foi preparado a partir de I-155 (50 mg, 0,14 mmol) e 2-metilbenzaldeído (14a, 20 mg, 0,16 mmol) por meio da ami- nação redutora conforme descrito para o Exemplo 8. Após a finalização, o material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 5% de MeOH em DCM proporcionando I-157 como um sólido mar- rom claro (23,3 mg, 0,054 mmol, 39% de rendimento). MS [M+H]+ = 432,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 7,77-7,15 (m, 7H), 5,11 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,54-4,19 (m, 3H), 3,58-3,38 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,27-3,13 (m, 1H), 3,08-2,82 (m, 2H), 2,74-2,55 (m, 2H), 2,48-2,28 (m, 4H), 2,19-1,92 (m, 4H). Exemplo 15: 3-(5-(1-(2,6-dimetilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-174)
[0612] O composto I-174 foi preparado a partir de I-155 (70 mg, 0,19 mmol) e 2,6-dimetilbenzaldeído (15a, 77 mg, 0,57 mmol) por meio da aminação redutora conforme descrito para o Exemplo 8. Após a finali- zação, o material bruto foi triturado com Et2O, EtOAc e, então, heptano. O sólido resultante foi seco sob alto vácuo proporcionando I-174 como um sólido cinza (17 mg, 0,038 mmol, 20% de rendimento). MS [M+H]+ = 446,1. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,98 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05-6,96 (m, 3H), 5,09 (dd, J = 13,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,93-2,84 (m, 3H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,40-2,36 (m, 7H), 2,20-2,14 (m, 2H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,76-1,73 (m, 2H), 1,63- 1,58 (m, 2H). Exemplo 16: 3-(5-(1-(3,5-dimetilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-159)
[0613] O composto I-159 foi preparado a partir de I-155 (90 mg, 0,25 mmol) e 3,5-dimetilbenzaldeído (16a, 110 mg, 0,82 mmol) por meio da aminação redutora conforme descrito para o Exemplo 8. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação bruta foi concentrada até secar. O material resultante foi triturado com Et2O e, então, decantado. O resí- duo restante foi seco sob alto vácuo proporcionando I-159 como um só- lido marrom (70 mg, 0,16 mmol, 64% de rendimento). MS [M+H]+ = 446,1. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,99 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,87-6,86 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 13,2 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,41(s, 2H), 2,93-2,88 (m, 3H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,41-2,37 (m, 1H), 2,26-2,23 (s, 6H), 2,05-1,98 (m, 4H), 1,74-1,67 (m, 4H). Exemplo 17: 3-(5-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (I-39)
[0614] O composto I-39 foi preparado a partir de I-155 (90 mg, 0,25 mmol) e p-anisaldeído (17a, 40 mg, 0,30 mmol) por meio da aminação redutora conforme descrito para o Exemplo 8. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação bruta foi concentrada até secar. O mate- rial resultante foi triturado com Et2O e, então, decantado. O resíduo res- tante foi, então, purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O com ácido fórmico 0,1%). A remoção do solvente proporcionou o sal de for- mato de I-39 como um óleo amarelo (40 mg, 0,081 mmol, 32% de ren- dimento, sal de formato). MS [M+H]+ = 448,4. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10,98 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 13,3 Hz, 5,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,95-2,87 (m, 3H), 2,67- 2,61 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 4H). Exemplo 18: 3-(5-(1-(4-nitrilabenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (I-31)
[0615] O composto I-31 foi preparado a partir de I-155 (90 mg, 0,25 mmol) e 4-formilbenzonitrila (18a, 97 mg, 0,74 mmol) por meio da ami- nação redutora conforme descrito para o Exemplo 8. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação bruta foi concentrada até secar. O material resultante foi triturado com Et2O e, então, decantado. O resíduo restante foi seco sob alto vácuo proporcionando I-31 como um sólido cinza (42 mg, 0,10 mmol, 38% de rendimento). MS [M+H]+ = 443,1. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz): δ 10,99 (1H, s), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,50 (1H, s), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,66-2,52 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,78- 1,70 (m, 4H). Exemplo 19: 3-(5-(1-(4-etilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-66)
[0616] O composto I-66 foi preparado a partir de I-155 (25 mg, 0,07 mmol) e 4-etil benzaldeído (19a, 11 mg, 0,08 mmol) por meio da amina- ção redutora conforme descrito para o Exemplo 8. Após a finalização, o material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 5% de MeOH em DCM proporcionando I-66 como um sólido branco-sujo (11 mg, 0,025 mol, 35% de rendimento). MS [M+H]+ = 446,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 7,9
Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 2,98-2,85 (m, 3H), 2,68-2,55 (m, 4H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,11-1,94 (m, 3H), 1,81-1,64 (m, 4H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H). Exemplo 20: 3-(5-(1-(4-isopropilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-45)
[0617] O composto I-45 foi preparado a partir de I-155 (100 mg, 0,27 mmol), 1-(bromometil)-4-isopropilbenzeno (20a, 58 mg, 0,27 mmol) e NEt3 (0,077 ml, 0,55 mmol) similarmente ao procedimento de alquilação descrito no método 2 do Exemplo 8. Mediante finalização, o material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O com ácido fórmico 0,05%). As frações com o produto desejado foram concentradas até secar para proporcionar o sal de formato de I-45 como um sólido branco-sujo (18 mg, 0,036 mmol, 13% de rendimento, sal de formato). MS [M+H]+ = 460,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,98-2,80 (m, 4H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,43-2,30 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 3H), 1,80- 1,64 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 21: 3-(5-(1-(4-(terc-butil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-84)
[0618] O composto I-84 foi preparado a partir de I-155 (70 mg, 0,19 mmol) e 1-(bromometil)-4-(terc-butil)benzeno (21a, 43 mg, 0,19 mmol) e K2CO3 (79 mg, 0,58 mmol) similarmente ao procedimento de alquila- ção descrito no método 2 do Exemplo 8. O material bruto, após tritura- ção com Et2O, foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O com ácido fórmico 0,1%). As frações contendo o produto desejado foram concentradas até secar para proporcionar o sal de formato de I-84 como um sólido branco-sujo (25 mg, 0,048 mmol, 25% de rendimento, sal de formato). MS [M+H]+ = 474,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,99-2,84 (m, 3H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,46-2,30 (m, 2H), 2,09 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 4H), 1,28 (s, 9H). Exemplo 22: 3-(5-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-90)
[0619] O composto I-90 foi preparado a partir de I-155 (90 mg, 0,25 mmol) e [1,1'-bifenil]-4-carbaldeído (22a,135 mg, 0,74 mmol) por meio da aminação redutora conforme descrito para o Exemplo 8. Após a fina- lização, o material bruto foi triturado com EtOAc e, então, filtrado. O só- lido foi seco sob alto vácuo proporcionando I-90 como um sólido branco- sujo (45 mg, 0,09 mmol, 37% de rendimento). MS [M+H]+ = 494,1. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): δ 11,0 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 4H), 7,51-7,35 (m, 6H), 5,08 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H ), 3,55 (s, 2H), 2,98-2,85 (m, 3H), 2,66-2,56 (m, 2H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,77-1,73 (m, 4H).
Exemplo 23: 3-(5-(1-(3,5-difluoro-4-hidroxibenzil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-156)
[0620] Ao composto I-155 (15 mg, 0,041 mmol) e 3,5-difluoro-4-hi- droxibenzaldeído (23a, 20 mg, 0,13 mmol) em DCM (0,6 ml) e DMF (0,6 ml), foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (26 mg, 0,12 mmol) em uma porção, e a mistura resultante foi agitada vigorosamente por 12 h à ta. A mistura de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto foi diluído com ácido fórmico aquoso (0,1 M em H2O) e MeCN. A solução resultante foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O com ácido fórmico 0,1%). As frações puras foram combinadas e concentradas até secar para proporcionar o sal de formato de I-156 (12,1 mg, 0,023 mmol, 57% de rendimento, sal de for- mato) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 470,3. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 8,82 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,10-6,86 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,99 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,82 (ddd, J = 17,7, 13,3, 5,3 Hz, 1H), 2,77-2,62 (m, 2H), 2,41 (qd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 2,22-2,07 (m, 3H), 1,86-1,73 (m, 4H). Exemplo 24: 3-(5-(1-((1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-118)
[0621] Ao I-155 (15 mg, 0,041 mmol) e 1H-pirazol-3-carbaldeído (24a, 12 mg, 0,12 mmol) em DCM (0,6 ml) e DMF (0,6 ml), foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (26 mg, 0,12 mmol) em uma porção, e a mistura resultante foi agitada vigorosamente por 12 h à ta. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto foi dilu- ído com ácido fórmico aquoso (0,1 M em H2O) e MeCN. A solução re- sultante foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O com ácido fórmico 0,1%). As frações puras contendo o pro- duto desejado foram combinadas e concentradas até secar para propor- cionar o sal de formato de I-118 (9,7 mg, 0,021 mmol, 52% de rendi- mento, sal de formato) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 408,1. 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 8,44 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,64 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 3,08-2,81 (m, 3H), 2,51 (qd, J = 12,9, 5,4 Hz, 1H), 2,24 (dtd, J = 13,0, 5,2, 2,7 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 2,05-1,89 (m, 2H). Exemplo 25: 3-(1-oxo-5-(1-((5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)metil)pi- peridin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-164)
[0622] O composto I-164 foi preparado a partir de I-155 (60 mg, 0,16 mmol) e 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-1-carbaldeído (25a, 78 mg, 0,48 mmol) por meio da aminação redutora conforme descrito para o Exem- plo 8. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação bruta foi concentrada até secar. O material resultante foi triturado com Et2O e, então, decantado. O resíduo restante foi, então, purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O com NH4OH 0,02%), e as frações desejadas concentradas até secar para proporcionar I-164 como sólido marrom (6 mg, 0,012 mmol, 8% de rendimento). MS [M+H]+ = 472,4. 1H RMN
(CDCl3, 600 MHz): δ 7,92 (s l, 1H), 7,81-7,80 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 7,03-7,01 (m, 1H), 5,26- 5,20 (m, 1H) 4,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,30-4,33 (d, J = 16,2 Hz, 1H ), 3,44 (s, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,91 (d, 1H), 2,80-2,83 (m, 6H), 2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,82-1,80 (m, 9H). Exemplo 26: 3-(1-oxo-5-(1-((1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)metil)pi- peridin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-168)
[0623] O composto I-168 foi preparado a partir de I-155 (60 mg, 0,16 mmol) e 1,2,3,4-tetra-hidronaftaleno-1-carbaldeído (26a, 78 mg, 0,48 mmol) por meio da aminação redutora conforme descrito para o Exem- plo 8. Mediante a conclusão da reação, a mistura de reação bruta foi concentrada até secar. O material resultante foi triturado com Et2O e, então, decantado. O resíduo restante foi, então, purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O), e as frações desejadas foram concentradas até secar para proporcionar I-168 como um sólido marrom (10 mg, 0,02 mmol, 14% de rendimento). MS [M+H]+ = 472,4. 1H RMN (CDCl3, 300 MHz): δ 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,26- 7,23 (s, 1H), 7,13-7,06 (m, 3H), 5,23 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,00-2,77 (m, 7H), 2,63-2,54 (m, 3H), 2,39-2,35 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 2H), 1,98- 2,08 (m, 3H), 1,26-1,86 (m, 4H). Exemplo 27: 3-(1-oxo-5-(1-((5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil)pi- peridin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-175)
[0624] O composto I-175 foi preparado a partir de I-155 (100 mg, 0,27 mmol) e 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno-2-carbaldeído (27a, 49 mg, 0,30 mmol) por meio da aminação redutora conforme descrito para o Exemplo 8. Mediante a conclusão da reação, a mistura de reação bruta foi concentrada até secar. O material resultante foi triturado com Et2O e, então, decantado. O resíduo restante foi, então, purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O com NH4OH 0,02%). A concentração até secar das frações desejadas proporcionou I-175 como um sólido branco-sujo (18 mg, 0,038 mmol, 14% de rendimento). MS [M+H]+ = 472,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03-6,96 (m, 3H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,97-2,88 (m, 3H), 2,76-2,59 (m, 6H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,12-1,92 (m, 3H), 1,77-1,69 (m, 7H). Exemplo 28: Preparação do Intermediário 29f: 2-metil-4-(tosiloxi)pi- peridina-1-carboxilato de (2S)-terc-butila (29f) Etapa 1. (2S)-4-hidroxi-2-metilpiperidina-1-carboxilato de terc-bu- tila
[0625] Ao 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila (28a, 1,0 g, 4,7 mmol) em MeOH (5 ml), foi adicionado NaBH4 (213 mg, 5,63 mmol) em porções, e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro à ta. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com salmoura e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas fo- ram concentradas para proporcionar 28b (957 mg, 4,45 mmol, 95% de rendimento, mistura de 1:0,6 de diastereômeros). O composto obtido foi suficientemente puro para uso na etapa seguinte sem purificação adici- onal. RMN de 1H de diastereômero principal (400 MHz, CDCl3): δ 4,28 (quintd, J = 6,8, 2,3 Hz, 1H), 4,17 (quint, J = 3,4 Hz, 1H), 3,82 (ddd, J = 13,5, 4,9, 2,8 Hz, 1H), 3,25 (ddd, J = 13,5, 11,8, 4,0 Hz, 1H), 1,85-1,79 (m, 1H), 1,69-1,64 (m, 2H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,40 -1,26 (m, 1H). RMN de 1H de diastereômero secundá- rio (400 MHz, CDCl3) δ 4,55-4,44 (m, 1H), 4,04 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,95 (tt, J = 11,3, 4,4 Hz, 1H), 2,87 (td, J = 13,5, 2,8 Hz, 1H), 1,93 (ddq, J = 12,3, 5,0, 2,6 Hz, 1H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,62 (dt, J = 3,8, 2,0 Hz, 1H), 1,51 (s, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H). Etapa 2. 2-metil-4-(tosiloxi)piperidina-1-carboxilato de (2S)-terc-bu- tila (29f)
[0626] Ao 28b (500 mg, 2,28 mmol), TEA (0,65 ml, 4,64 mmol) e DMAP (57 mg, 0,46 mmol) em MeCN (4 ml), foi adicionado TsCl (531 mg, 2,79 mmol) em uma porção, e a mistura resultante foi agitada por 48 h à ta. Após esse tempo, a mistura de reação foi bruscamente arre- fecida com NaHCO3 aquoso saturado e extraído com DCM (3x). As fa- ses orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi, então, purificado por meio de cromatografia em sílica-gel eluindo com 0 a 40% de EtOAc em heptano para proporcionar 29f (597 mg, 1,62 mmol, 70% de rendimento, mistura de 1:0,7 de diastereoisômeros) como um sólido ligeiramente amarelo. MS [M-56+H]+ = 314,2 e [M+Na]+ = 392,3. RMN de 1H de uma mistura de 1:0,7 diastereoisômeros (400 MHz, CDCl3): δ 7,87-7,72 (m, 3,4H), 7,42-7,30 (m, 3,4H), 4,84 (quint, J = 3,1 Hz, 1H), 4,75 (hept, 0,7H), 4,51- 4,42 (m, 0,7H), 4,36-4,23 (m, 1H), 4,01 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,90-3,78
(m, 1H), 3,11 (td, J = 13,5, 2,8 Hz, 1H), 2,83 (td, J = 13,6, 2,8 Hz, 0,7H), 2,45 (s, 5,1H), 1,91 (ddt, J = 12,0, 4,6, 2,5 Hz, 1H), 1,85-1,69 (m, 4,5H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,55-1,50 (m, 0,6H), 1,43 (s, 9H), 1,43 (s, 6H), 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 7,1 Hz, 2H). Exemplo 29: sal de HC(O)OH de 3-(5-((2S)-1-benzil-2-metilpiperidin- 4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-160) Etapa 1. 3-(5-iodo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (29b)
[0627] Ao 4-iodo-2-metilbenzoato de metila (29a, 170 g, 615,78 mmol) em MeCN (1 l), foram adicionados AIBN (10,1 g, 61,51 mmol) e NBS (131,56 g, 739,18 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 80°C. A mistura de reação foi resfriada até ta, e os sólidos foram removidos por filtração. A mistura resultante foi concen- trada sob vácuo e foi aplicada a uma coluna de sílica-gel com acetato de etila/éter de petróleo (0 a 10%). As frações coletadas foram concen- tradas sob vácuo para proporcionar 29b (50 g, 140,9 mmol, 23% de ren- dimento) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,04- 8,01 (m, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,67-7,59 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,87 (s, 3H). Etapa 2. 3-(5-iodo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (29d)
[0628] Ao 29b (50 g, 140,86 mmol), foram adicionados sal de TFA de 3-aminopiperidina-2,6-diona (29c, 34,18 g, 141,15 mmol), DMF (500 ml) e TEA (42,4 g, 419,01 mmol). A solução resultante foi agitada por 48 h a 60°C. A mistura de reação foi, então, resfriada até ta e brusca- mente arrefecida pela adição de 500 ml de água/gelo. O valor de pH da solução foi ajustado para 5 com HCl (1 M). Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, lavados com EtOAc e secos para proporcionar 29d (13 g, 35,1 mmol, 25% de rendimento) como um sólido cinza. [M+H]+ = 371,0. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,00 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,14-5,08 (m, 1H), 4,47-4,28 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,73-2,01 (m, 2H), 1,98-1,20 (m, 1H). Etapa 3. terc-Butil-(2S)-4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindo- lin-5-il)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (29g):
[0629] Ao 29d (20 mg, 0,054 mmol), 29f (24 mg, 0,065 mmol), NiBr2•DME (1,7mg, 5,4 μmol), di-t-Bu-bipi (1,5 mg, 5,4 μmol), KI (9 mg, 0,05 mmol) e manganês em pó (6 mg, 0,1 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionado DMA (0,27 ml) seguido por 4-etilpiridina (6,2 μl, 0,054 mmol), e a mistura de reação foi agitada vigorosamente a 80°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, diluída com MeCN e filtrada através de um filtro curto de auxiliar de filtração Celite® eluindo com MeCN. A solução obtida foi concentrada por azeotropia com heptano. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O com ácido fórmico 0,1%). As frações puras foram combina- das e concentradas até secar para proporcionar 29g (11 mg, 0,026 mmol, 47% de rendimento) como um sólido branco. MS [M-56+H]+ = 386,4 e [M+H]+ = 442,5. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,33-5,09 (m, 1H), 4,69-4,47 (m, 1H), 4,46 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,23-3,94 (m, 1H), 3,12-2,73 (m, 4H), 2,34 (dq, J = 14,6, 9,6 Hz,
1H), 2,20 (s, 1H), 1,84 (td, J = 13,4, 5,3 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,38 (s, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H) Etapa 4. 3-(5-((2S)-1-benzil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (29h)
[0630] Ao 29g (11 mg, 0,025 mmol) em THF (1 ml), foi adicionado HCl 4 M em dioxano (0,7 ml, 2,8 mmol), e a mistura de reação foi agitada por 2 h a 60°C. A formação de um precipitado branco foi observada. A mistura de reação foi, então, diluída com Et2O e filtrada. O precipitado foi lavado com Et2O e, então, seco para proporcionar o sal de cloridrato de 29h (9 mg, 0,024 mmol, 97% de rendimento, sal de cloridrato) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 342,2. O composto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 5. sal de HC(O)OH de 3-(5-((2S)-1-benzil-2-metilpiperidin-4-il)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-160)
[0631] Ao 29h (9 mg, 0,024 mmol) e benzaldeído (8 μl, 0,08 mmol) em DMF (1 ml), foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (15 mg, 0,071 mmol) em uma porção, e a mistura de reação foi agitada vigoro- samente à ta de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, agitada por mais 8 h a 60°C. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o produto bruto foi diluído com ácido fórmico aquoso (0,1 M em H2O) e MeCN. A solução resultante foi diretamente purificada por HPLC de fase reversa (MeCN/H2O com ácido fórmico 0,1%). As duas frações obtidas foram concentradas até secar separadamente. A primeira fração proporcionou uma mistura diastereomérica contendo I- 160 (1,9 mg, 4,0 µmol, 17% de rendimento, mistura de 10:1 de diaste- reoisômeros, sal de formato) como um sólido branco. A segunda fração proporcionou I-160 (1,2 mg, 2,5 µmol, 10% de rendimento, diastereô- mero único, sal de formato) como um sólido branco. Rendimento geral: 27% de rendimento. MS [M+H]+ = 432,3. Diastereômero principal 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3): δ 8,72 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,58 (d, J =
7,9 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,33 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,23-7,17 (m, 1H), 4,97 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,77-3,65 (m, 2H), 3,29- 3,17 (m, 1H), 3,06-2,94 (m, 1H), 2,78-2,59 (m, 4H), 2,06-2,00 (m, 3H), 1,75-1,61 (m, 3H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H). RMN de 1H do diastereômero secundário não foi obtida devido a material insuficiente. Exemplo 30: 3-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il) pi- peridina-2,6-diona (I-4)
[0632] A uma solução agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) e Et3N (0,21 ml, 1,52 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado brometo de isobutila (0,06 ml, 0,60 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 80°C por 16 h. A mistura de reação foi, então, resfriada até ta e bruscamente arrefecida com água gelada. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para proporcionar I-4 como um sólido branco-sujo (45 mg, 0,11 mmol, 38% de rendimento). MS [M+H]+ = 384,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,96 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,94-2,86 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,45-2,32 (m, 2H), 2,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,99- 1,96 (m, 3H), 1,94-1,67 (m, 4H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6H). Exemplo 31: 3-(5-(1-(ciclobutilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (I-5)
[0633] A uma solução agitada de I-155 (75 mg, 0,23 mmol) e Et3N
(0,16 ml, 1,14 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado (bromometil)ciclo- butano (0,05 ml, 0,46 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 80°C por 16 h. A mistura de reação foi, então, resfriada até ta e bruscamente arrefecida com água gelada. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para proporcionar I-5 como um sólido branco-sujo (20 mg, 0,05 mmol, 22% de rendimento). MS [M+H]+ = 396,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,96 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H) 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,94-2,86 (m, 3H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 1H), 2,35 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04- 1,96 (m, 5H), 1,86-1,62 (m, 7H). Exemplo 32: 3-(5-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-3)
[0634] A uma solução agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) e Et3N (0,21 ml, 1,53 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado (bromometil)ciclo- propano (0,06 ml, 0,61 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 80°C por 16 h. A mistura de reação foi, então, resfriada até ta e bruscamente arrefecida com água gelada. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para proporcionar I-3 como um sólido branco-sujo (20 mg, 0,05 mmol, 17% de rendimento). MS [M+H]+ = 382,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,83-5,79 (m, 1H), 5,12- 5,09 (m, 2H), 5,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,67-2,51 (m, 2H), 2,41-2,40 (m, 1H), 2,38-2,36 m, 1H), 2,30-2,20 (m, 3H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,97-1,65 (m, 4H).
Exemplo 33: 3-(1-oxo-5-(1-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)piperi- din-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-13)
[0635] A uma solução agitada de I-155 (100 mg, 0,23 mmol) e Et3N (0,21 ml, 1,53 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado 4-(bromometil)tetra- hidro-2H-pirano (0,08 ml, 0,61 mmol), e a mistura resultante foi aquecida até 80°C por 16 h. A mistura de reação foi, então, resfriada até ta e bruscamente arrefecida com água gelada. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para proporcionar I-13 como um sólido branco-sujo (10 mg, 0,02 mmol, 8% de rendimento). MS [M+H]+ = 426,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,31-3,27 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 3H), 2,43-2,3 (m, 2H), 2,17-2,13 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 3H), 1,90-1,62 (m, 6H), 1,18-1,58 (m, 2H). Exemplo 34: 3-(1-oxo-5-(1-fenetilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona (I-14)
[0636] A uma solução agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) e Et3N (0,21 ml, 1,53 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado (2-bromoetil)ben- zeno (0,08 ml, 0,61 mmol), e a mistura resultante foi agitada à ta por 16 h. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com água ge- lada. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob pres- são reduzida para proporcionar I-14 como um sólido branco-sujo (15 mg, 0,03 mmol, 11% de rendimento). MS [M+H]+ = 432,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 4H), 7,20-7,16 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,08-3,05 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,88-2,67 (m, 2H), 2,63-2,50 (m, 4H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,11-2,09 (m, 2H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,97-1,68 (m, 4H). Exemplo 35: 3-(1-oxo-5-(1-(4-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4- il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-51)
[0637] A uma solução agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) e Et3N (0,21 ml, 1,53 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado 2-(bromometil)-5- (trifluorometoxi)benzeno (0,09 ml, 0,61 mmol), e a mistura resultante foi agitada à ta por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para proporcionar I-51 como um sólido branco-sujo (80 mg, 0,16 mmol, 52% de rendimento). MS [M+H]+ = 502,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 2,93-2,86 (m, 3H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,12-2,11 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 4H). Exemplo 36: 3-(1-oxo-5-(1-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4- il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-54)
[0638] A uma solução agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) e Et3N (0,21 ml, 1,53 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado 1-(bromometil)-3- (trifluorometoxi)benzeno (0,09 ml, 0,61 mmol), e a mistura resultante foi agitada à ta por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para proporcionar I-54 como um sólido branco-sujo (65 mg, 0,13 mmol, 42% de rendimento). MS [M+H]+ = 502,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,31 (s l, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,94-2,90 (m, 3H), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 2H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 4H). Exemplo 37: 3-(5-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-26)
[0639] A uma solução agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) e Et3N (0,21 ml, 1,53 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado 1-(bromometil)-3,5- difluorobenzeno (0,07 ml, 0,61 mmol) ), e a mistura resultante foi agitada à ta por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob pres- são reduzida para proporcionar I-26 como um sólido branco-sujo (65 mg, 0,14 mmol, 47% de rendimento). MS [M+H]+ = 454,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,95 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10-7,04 (m, 3H), 5,09 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,53 (s, 2H), 2,92-2,66 (m, 3H), 2,65-2,49 (m, 2H), 2,44-2,31 (m, 1H), 2,12-2,07 (m, 2H), 2,00-1,96 (m, 1H), 1,76-1,71 (m, 4H).
Exemplo 38: 3-(5-(1-etilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona (I-1)
[0640] A uma solução agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) e Et3N (0,21 ml, 1,53 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado brometo de etila (0,04 ml, 0,61 mmol), e a mistura resultante foi agitada à ta por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para proporcionar I-1 como um sólido branco-sujo (21 mg, 0,06 mmol, 20% de rendimento). MS [M+H]+ = 356,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 10,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H) 4,43 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,00-2,86 (m, 3H), 2,67-2,54 (m, 2H), 2,50- 2,33 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 4H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 39: cis-3-(1-oxo-5-(1-((4-(trifluorometil)ciclo-hexil)metil)pi- peridin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-276).
Etapa 1. cis-(4-(trifluorometil)ciclo-hexil)metanol (39b)
[0641] A uma solução agitada de 39a (1,0 g, 5,2 mmol) em THF (20 ml), foi adicionado LiAlH4 (400 mg, 10,30 mmol) em pequenas porções a 0°C e agitada por 2 h. a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NaOH aquoso 10% e, então, agitada à ta por 1 h. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de auxiliar de filtração Celite® e lavada com EtOAc. O filtrado combinado foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado até secar para proporcionar 39b como um óleo viscoso (500 mg, 2,74 mmol, 54% de rendimento). O produto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2. cis-4-(trifluorometil)ciclo-hexano-1-carbaldeído (39c)
[0642] A uma solução agitada de 39b (500 mg, 2,74 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado DMP (2,33 g, 5,49 mmol) a 0°C, e a mistura re- sultante foi agitada à ta por 3 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml), lavada com NaHCO3 aquoso 10% (2 x 25 ml) e salmoura (25 ml), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até secar. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 15% de EtOAc em hexano para proporcionar 39c como um óleo viscoso amarelo claro (180 mg, 1,00 mmol, 41% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 9,70 (s, 1H), 2,48-2,47 (m, 1H), 2,32-2,27 (m, 2H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 3H). Etapa 3. cis-3-(1-oxo-5-(1-((4-(trifluorometil)ciclo-hexil)metil)piperi- din-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-276)
[0643] A uma solução agitada de I-155 (150 mg, 0,41 mmol) e 39c (165 mg, 0,91 mmol) em DMF (5 ml), foi adicionado NaBH(OAc)3 (290 mg, 1,37 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 60°C por 16 h. A mistura de reação bruscamente arrefecida com água gelada e lavada com EtOAc (2 x 25 ml). A camada aquosa foi basificada com NaHCO3 e extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 ml). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados até se- car. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel elu- indo com 5% de MeOH em DCM para proporcionar I-276 como um só- lido branco-sujo (24 mg, 0,05 mmol, 12% de rendimento). MS [M+H]+ = 492,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,4 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,95-2,85 (m, 3H), 2,64-2,55 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 2H), 2,26-2,22 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 3H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 3H), 1,68-1,55 (m, 4H), 1,52- 1,45 (m, 4H). Exemplo 40: 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)pi- peridin-1-il)acetato de etila (I-176)
[0644] A uma solução agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) e Et3N (0,21 ml, 1,53 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado etil-2-bromoacetato (0,06 ml, 0,61 mmol), e a mistura resultante foi agitada à ta por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada e extra- ída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 5% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas e trituradas com éter dietílico para proporcionar I-176 como um sólido branco-sujo (20 mg, 0,05 mmol, 16% de rendimento). MS [M+H]+ = 414,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J =13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,94-2,85 (m, 3H), 2,69-2,56 (m, 2H), 2,43- 2,33 (m, 2H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 4H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 41: 3-(5-(1-((1H-indazol-6-il)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-137)
[0645] A uma solução agitada de I-155 (450 mg, 1,24 mmol) e Et3N (0,95 ml, 6,87 mmol) em DMF (5 ml), foi adicionado sal de HBr de 6- (bromometil)-1H-indazol (0,54 g, 1,86 mmol) [preparado seguindo Hete- rocyclic Communications, 2015, 21, 5 a 8], e a mistura resultante foi agi- tada à ta por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada. O sólido resultante foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para proporcionar I-137 como um sólido branco-sujo (21 mg, 0,06 mmol, 20% de rendimento). MS [M+H] + = 458,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,95 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,90-2,87 (m, 3H), 2,66-2,57 (m, 2H), 2,40-2,36 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 4H). Exemplo 42: 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)pi- peridin-1-il)acetato de terc-butila (I-177)
[0646] A uma solução agitada de I-155 (200 mg, 0,61 mmol) e Et3N (0,42 ml, 3,05 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado acetato de terc-butil- 2-bromo (0,18 ml, 1,22 mmol), e a mistura resultante foi agitada à ta por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para proporcionar I-177 como um sólido branco-sujo (135 mg, 0,30 mmol, 50% de rendimento). MS [M+H]+ = 442,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 10,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J =
8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,13 (s, 2H), 2,95-2,87 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,33-2,28 (m, 3H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,74-1,68 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). Exemplo 43: Cloridrato de ácido 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acético (I-178)
[0647] A uma solução de I-177 (130 mg, 0,29 mmol) em DCM (2 ml), foi adicionado HCl 2 M em éter dietílico (0,5 ml) por gotejamento a 0°C, e a mistura resultante foi agitada à ta por 16 h. Mediante o consumo completo do material de partida, o solvente foi evaporado, e o material bruto foi seco sob pressão reduzida. O sólido resultante foi triturado com hexano seguido por éter dietílico, coletado por filtração e seco sob pres- são reduzida para proporcionar I-178 como um sólido branco-sujo (60 mg, 0,15 mmol, 49% de rendimento). MS [M+H]+ = 386,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,98 (s l, 1H), 10,98 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,33-3,18 (m, 3H), 2,96-2,92 (m, 2H), 2,62-2,51 (m, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 4H). Exemplo 44: 3-(1-oxo-5-(1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)isoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-179)
[0648] A uma solução agitada de I-155 (200 mg, 0,61 mmol) e 3,3,3- trifluoropropanal (0,15 ml, 1,83 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado
NaBH(OAc)3 (390 mg, 1,82 mmol) em pequenas porções a 0°C, e a mis- tura resultante foi agitada por 48 h à ta. A mistura de reação foi brusca- mente arrefecida com água e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 10% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas e trituradas com éter die- tílico para proporcionar I-179 como um sólido branco-sujo (115 mg, 0,27 mmol, 44% de rendimento). MS [M+H]+ = 424,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,96 (s, 1H), 7,64 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,30-2,86 (m, 3H), 2,67-2,55 (m, 4H), 2,41-2,33 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 4H), 1,90-1,64 (m, 4H). Exemplo 45: 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)pi- peridin-1-il)-N-fenilacetamida (I-180)
[0649] A uma solução agitada de I-155 (200 mg, 0,61 mmol) e Et3N (0,42 ml, 3,05 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionada 2-bromo-N-fenila- cetamida (0,19 g, 0,91 mmol) [preparada seguindo JMC, 2016, 59, 6.709 a 6.728] Journal of Medicinal Chemistry, 2016, volume 59, no 14, pági- nas 6.709 a 6.728, e a mistura resultante foi agitada à ta por 6 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada. O sólido foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida para propor- cionar I-180 como um sólido branco-sujo (60 mg, 0,13 mmol, 21% de rendimento). MS [M+H]+ = 461,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,96 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,06 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 17,2 Hz, 1H),
3,25 (s, 2H), 3,16-2,98 (m, 2H), 2,95-2,69 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,49-2,40 (m, 2H), 2,38-2,31 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 4H). Exemplo 46: 3-(5-(1-(3-fluoropropil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (I-181)
[0650] A uma solução agitada de I-155 (50 mg, 0,14 mmol) e Et3N (0,06 ml, 0,41 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado 1-fluoro-3-iodopro- pano (0,05 g, 0,27 mmol), e a mistura resultante foi agitada à ta por 5 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada e ex- traída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml) e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 10% de MeOH em DCM. As frações puras foram evaporadas sob pres- são reduzida para proporcionar I-181 como um sólido branco-sujo (15 mg, 0,04 mmol, 28% de rendimento). MS [M+H]+ = 388,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,99-2,88 (m, 3H), 2,67-2,49 (m, 4H), 2,44-2,33 (m, 4H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 4H). Exemplo 47: ácido 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin- 5-il)piperidin-1-il)metil)benzoico (I-72)
Etapa 1. 4-metilbenzoato de terc-butila (47b)
[0651] Uma solução de ácido 4-metilbenzoico 47a (5 g, 36,76 mmol) em cloreto de tionila (15 ml) foi aquecida até 70°C por 3 h. Mediante o consumo completo do material de partida, cloreto de tionila foi evapo- rado sob pressão reduzida. O material obtido (3 g, brutos) foi colocado em t-butanol (15 ml), e piridina (3,5 ml, 35,44 mmol) foi adicionada a 0°C, e a mistura resultante foi agitada à ta por 16 h. Mediante o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com DCM (2 x 100 ml). Os extratos or- gânicos combinados foram lavados com salmoura (50 ml), secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi puri- ficado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 5% de EtOAc em hexano. As frações puras foram coletadas e evaporadas para proporci- onar o composto 47b como um líquido marrom claro (3,3 g, 18,23 mmol, 50% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,58 (s, 9H). Etapa 2. 4-(bromometil)benzoato de terc-butila (47c)
[0652] A uma solução de 47b (3 g, 15,60 mmol) em tetracloreto de carbono (30 ml), foi adicionado NBS (2,77 g, 15,60 mmol) seguido por AIBN (260 mg, 1,56 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 60°C por 8 h. Mediante o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi resfriada até ta, filtrada através de um pequeno filtro de auxi- liar de filtração Celite® e lavada com DCM. Os extratos orgânicos com- binados foram secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão redu- zida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel elu- indo com 2% de EtOAc em hexano. As frações puras foram coletadas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar 47c como um óleo marrom claro (2,2 g, 8,11 mmol, 52% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 1,59 (s, 9H).
Etapa 3. 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperi- din-1-il)metil)benzoato de terc-butila (I-182)
[0653] A uma solução agitada de I-155 (500 mg, 1,37 mmol) e car- bonato de potássio (380 mg, 2,74 mmol) em DMF (5 ml), foi adicionado por gotejamento 47c (410 mg, 1,51 mmol) em DMF (2 ml), e a mistura resultante foi agitada à ta por 16 h. Mediante o consumo completo do material de partidas, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com salmoura (50 ml) e evaporados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 7% de MeOH em DCM. As frações puras foram coletadas, evaporadas e secas para proporcionar I-182 como um sólido marrom claro (350 mg, 0,67 mmol, 49% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 7,87 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 10,4 Hz, 1H) 5,10 (dd, J = 18,0, 6,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,93-2,85 (m, 3H), 2,62-2,49 (m, 1H), 2,41- 2,35 (m, 1H), 2,14-1,96 (m, 4H), 1,75-1,69 (m, 4H), 1,54 (s, 9H). Etapa 4. sal de HCl de ácido 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1- oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzoico (I-72)
[0654] A uma solução de I-182 (300 mg, 0,57 mmol) em DCM (9 ml), foi adicionado HCl 4 M em dioxano (5 ml) por gotejamento a 0°C, e a mistura resultante foi agitada à ta por 30 h. Mediante o consumo com- pleto do material de partida, o solvente foi evaporado, triturado com éter dietílico, e o sólido resultante foi seco sob pressão reduzida para pro- porcionar I-72 como um sólido branco-sujo (270 mg, 0,54 mmol, 94%, sal de HCl). MS [M+H]+ = 461,85. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,2 (s l, 1H), 10,99 (s, 1H), 10,28 (s l, 1H), 8,05-8,01 (m, 2H), 7,79-7,71 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H) 4,42-4,28 (m, 3H), 3,723,66 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 2H), 3,25-3,18
(m, 2H), 3,10-2,87 (m, 2H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,35-2,41 (m, 1H), 2,07- 1,95 (m, 4H). Exemplo 48: 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5- il)piperidin-1-il)metil)benzamida (I-71)
[0655] A uma solução agitada de I-72 (250 mg, 0,50 mmol) e NH4Cl (40 mg, 0,75 mmol) em DMF (5 ml), foi adicionado DIPEA (0,27 ml, 1,5 mmol), seguido por HATU (286 mg, 0,75 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 16 à ta. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos com- binados foram lavados com salmoura (25 ml), secos com Na2SO4 e con- centrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para proporcionar I-71 como um sólido branco- sujo (110 mg, 0,24 mmol, 47% de rendimento). MS [M+H]+ = 460,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1H), 7,95-7,85 (m, 3H), 7,65 (s l, 1H), 7,49-7,36 (m, 5H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,15 (s, 2H), 2,95-2,86 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,40-2,36 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,80-1,65 (m, 4H). Exemplo 49: cloridrato de 3-(5-(2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-183)
Etapa 1. 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di- hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (49b)
[0656] A uma solução de 49a (2 g, 9,38 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado LiHMDS 1 M (11,3 ml, 5,63 mmol) por gotejamento a -78°C. Após 1 h, 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil) metanossulfonamida (3,68 g, 10,32 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado por gotejamento, a temperatura foi gradualmente aumentada até ta, e a mistura resultante foi agitada por 16 h. O solvente foi evaporado (abaixo de 40°C), e o resíduo resultante foi colocado em éter dietílico (100 ml). O extrato or- gânico foi, então, lavado com NaOH 0,5M (2 x 50 ml) e salmoura (50 ml), seco com Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida para pro- porcionar 2-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo claro (2,4 g, bru- tos). Esse material bruto (2,4 g) foi colocado em dioxano (24 ml), e bis(pinacolato)diborano (970 mg, 3,82 mmol) foi adicionado seguido por KOAc (625 mg, 6,37 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com argônio por 10 min, e PdCl2(dppf)•DCM (130 mg, 0,16 mmol) foi, então, adicionado em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 110°C por 16 h, então, bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com sal- moura (50 ml), secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão redu- zida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel elu- indo com 10% de EtOAc em hexano. As frações puras foram coletadas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar 49b (1,85 g). Esse material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2. 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-2-metil- 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (49c)
[0657] A uma solução de 1c (800 mg, 2,48 mmol) e 49b (1,2 g, 3,72 mmol) em DMF (10 ml), foi adicionado K2CO3 (685 mg, 4,96 mmol) se- guido por PdCl2(dppf)•DCM (101 mg, 0,12 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada por 15 min e, então, agitada a 120°C por 1 h em mi- cro-ondas. Após o consumo completo dos materiais de partida, a mis- tura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão redu- zida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel elu- indo com 80% de EtOAc em hexano. As frações puras foram coletadas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar 49c como um sólido marrom (620 mg, 1,41 mmol, 62% de rendimento). MS [M+H]+ = 440,2. Etapa 3. 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-2-metil- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (49d)
[0658] A uma solução de 49c (500 mg, 1,14 mmol) em DMF (5 ml), foi adicionado Pd/C 10% (100 mg) sob uma atmosfera inerte, e a mistura resultante foi agitada à ta por 4 h sob atmosfera de hidrogênio (balão). Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi passada através de um filtro de auxiliar de filtração Celite® e lavada com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 10% de MeOH em DCM para proporcionar 49d como um sólido branco-sujo (400 mg, 0,90 mmol, 80% de rendimento). MS [(M-C4H8)+H]+ = 386,1. 1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 1H), 3,06-2,84 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,86-1,72 (m, 3H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6,0 Hz, 3H). Etapa 4. cloridrato de 3-(5-(2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-183)
[0659] A uma solução de 49d (100 mg, 0,22 mmol) em DCM (2 ml),
foi adicionado HCl 4 M em dioxano (1 ml) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada à ta por 4 h. Após o consumo completo do material de partida, o solvente foi evaporado, e o material obtido foi triturado com éter dietí- lico e seco sob pressão reduzida para proporcionar o sal de cloridrato de I-183 como um sólido branco-sujo (60 mg, 0,16 mmol, 70% de rendi- mento). MS [M+H]+ = 342,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 8,89 (s l, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50-7,37 (m, 2H), 5,11 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H), 3,23-3,11 (m, 3H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,12-1,95 (m, 4H), 1,84-1,65 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 3H). Exemplo 50: trans-3-(5-(1-((4-metoxiciclo-hexil)metil)piperidin-4-il)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-303) Etapa 1. 4-metoxiciclo-hexano-1-carboxilato de trans-etila (50b)
[0660] A uma solução agitada de 50a (2,0 g, 11,3 mmol) em THF (20 ml), foi adicionado NaH (700 mg, 17,4 mmol) em pequenas porções a 0°C. Após a agitação por 30 min, iodeto de metila (1,45 ml, 23,2 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada à ta por 3 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada e extraída com EtOAc (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto obtido foi purificado por cromatografia em sí- lica-gel eluindo com 20% de EtOAc em hexano para proporcionar 50b como um óleo incolor (570 mg, 3,06 mmol, 26% de rendimento). 1H RMN
(400 MHz, DMSO-d6): δ 4,10 (q, J = 9,2 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,26-2,11 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 4H), 1,61-1,39 (m, 2H), 1,28- 1,19 (m, 2H), 1,24 (t, J = 9,2 Hz, 3H). Etapa 2. trans-4-metoxiciclo-hexano-1-carbaldeído (50c)
[0661] A uma solução de 50b (570 mg, 3,06 mmol) em DCM (10 ml), foi adicionado DIBAL-H (1 M, 3,67 ml, 3,67 mmol) por gotejamento a - 78°C, e a mistura resultante foi agitada por 4 h a -78 C e, então, por 16 h à ta. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml) e bruscamente arrefecida com sal de Rochelle aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concen- trada até secar para proporcionar o intermediário (4-metoxiciclo-he- xil)metanol (290 mg). Esse material foi colocado em DCM (10 ml), PCC (850 mg, 3,94 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada à ta por 2 h. A mistura de reação foi, então, diluída com DCM (10 ml), filtrada através de um pequeno filtro de auxiliar de filtração Celite® e lavada com DCM (10 ml). O filtrado combinado foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar 50c bruto (150 mg) como um óleo marrom claro que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3. trans-3-(5-(1-((4-metoxiciclo-hexil)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-303)
[0662] A uma solução agitada de I-155 (250 mg, 0,69 mmol) e 50c (195 mg, 1,37 mmol) em DMF (10 ml), foi adicionado NaBH(OAc)3 (436 mg, 2,06 mmol) a 0°C, e a mistura resultante foi agitada à ta por 1 h e, então, a 60°C por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgâni- cos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4, fil- trados e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 10% de MeOH em DCM para proporcionar I-303 como um sólido branco-sujo (38 mg, 0,08 mmol, 12% de rendimento). MS [M+H]+ = 454,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,94-2,91 (m, 3H), 2,67-2,33 (m, 4H), 2,10-2,08 (m, 2H), 1,99-1,97 (m, 5H), 1,80- 1,66 (m, 5H), 1,50-1,48 (m, 1H), 1,11-1,03 (m, 2H), 0,89-0,81 (m, 2H). Exemplo 51: 3-(5-(1-benzil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-162)
[0663] A uma solução agitada de I-183 (120 mg, 0,32 mmol) e Et3N (0,11 ml, 0,79 mmol) em DMF (2,5 ml), foi adicionado brometo de ben- zila (0,03 ml, 0,82 mmol), e a mistura resultante foi agitada à ta por 4 h. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (25 ml), secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 90% de EtOAc em hexano. As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar I-162 como um sólido branco- sujo (72 mg, 0,17 mmol, 48% de rendimento). MS [M+H]+ = 432,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,51- 7,48 (m, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 7,25-7,23 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,63- 3,57 (m, 2H), 3,15-3,09 (m, 1H), 3,01-2,86 (m, 2H), 2,67-2,52 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 3H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Exemplo 52: cloridrato de 3-(5-(3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-oxoisoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-184) Etapa 1. 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-3,3-dime- tilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (52b)
[0664] A uma solução de 3b (200 mg, 0,54 mmol) e 52a (290 mg, 0,81 mmol, [preparado a partir de 3,3-dimetil-4-oxopiperidina-1-carboxi- lato de terc-butila seguindo o procedimento no Exemplo 49]) em DMF (4 ml), foi adicionado K2CO3 (220 mg, 3,24 mmol) seguido por PdCl2(dppf)•DCM (44 mg, 0,054 mmol), e a mistura resultante foi des- gaseificada por 15 min e, então, agitada a 130°C por 1 h em micro-on- das. Após o consumo completo dos materiais de partida, a mistura de reação foi resfriada até ta, bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura (25 ml), secos com Na2SO4 e concentrados sob pres- são reduzida para proporcionar o composto 52b como um óleo vermelho (120 mg, brutos), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adi- cional. MS [M+H]+ = 454,1. Etapa 2. 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-3,3-dime- tilpiperidina-1-carboxilato de terc-butila (52c)
[0665] A uma solução de 52b (120 mg, 0,26 mmol) em DMF (2,5 ml), foi adicionado Pd/C 10% (40 mg), e a mistura resultante foi agitada à ta por 48 h sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Após o consumo completo dos materiais de partida, a mistura de reação foi diluída com
EtOAc (25 ml) e filtrada através de um filtro de auxiliar de filtração Ce- lite®. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e passado através de um filtro curto de sílica-gel eluindo com 10% de MeOH em DCM. As frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar o composto 52c como um só- lido gomoso marrom claro (70 mg, 0,15 mmol, 50% de rendimento). MS [M+H]+ = 456,1. Etapa 3. cloridrato de 3-(5-(3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-184)
[0666] A uma solução do composto 52c (70 mg, 0,15 mmol) em DCM (2 ml), foi adicionado dioxano 4 M (1 ml) a 0°C, e a mistura resul- tante foi deixada em agitação à ta 4 h. Após o consumo completo do material de partida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e, então, triturado com éter dietílico para proporcionar o sal de cloridrato de I-184 como um sólido branco-sujo (35 mg, 0,09 mmol, 68% de rendi- mento). MS [M+H]+ = 356,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 8,2 (s l, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,26-3,11 (m, 1H), 2,96-2,83 (m, 3H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,45-2,38 (m, 2H), 2,33-2,30 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,73-1,69 (m, 1H), 0,87 (s, 3H), 0,80 (s, 3H). Exemplo 53: 3-(5-(1-benzil-3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-185)
[0667] A uma solução de I-184 (35 mg, 0,09 mmol) e Et3N (0,11 ml, 0,78 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado brometo de benzila (0,03 ml, 0,38 mmol), e a mistura resultante foi agitada à ta por 4 h. Após o con-
sumo completo do material de partida, a mistura de reação foi brusca- mente arrefecida com água e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 80% de EtOAc em hexano. As frações puras foram coletadas e concentradas sob pres- são reduzida para proporcionar I-185 como um sólido branco-sujo (8 mg, 0,017 mmol, 18%). MS [M+H]+ = 446,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6): δ 10,68 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,40-7,24 (m, 6H), 5,05 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,46-4,32 (m, 3H), 3,56-3,40 (m, 2H), 3,30-3,27 (m, 1H), 2,95-2,84 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 3H), 1,54-1,51 (m, 1H) 0,87 (s, 3H), 0,70 (s, 3H). Exemplo 54: cloridrato de 3-(5-(3-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-186) Etapa 1. 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-3-metil- 3,6-di-hidropiridina-1(2H)-carboxilato (54b) de terc-butila
[0668] A uma solução de 3b (900 mg, 2,4 mmol) e 54a (1,3 g, 3,6 mmol, [preparado a partir de 3-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato de terc-butila seguindo o procedimento no Exemplo 49]) em DMF (10 ml), foi adicionado K2CO3 (990 mg, 14,58 mmol), seguido por PdCl2(dppf)•DCM (198 mg, 0,24 mmol), e a mistura resultante foi des- gaseificada por 15 min e, então, aquecida até 130°C por 1 h em micro- ondas. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi resfriada até ta, bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura (25 ml), secos com Na2SO4 e concentrados sob pres- são reduzida para proporcionar o composto 54b como um líquido colo- rido vermelho (210 mg, brutos), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 2: 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-3-metil- piperidina-1-carboxilato de terc-butila (54c)
[0669] A uma solução de 54b (200 mg, 0,27 mmol) em DMF (4 ml), foi adicionado Pd/C 10% (40 mg) e foi transferido, e a mistura resultante foi agitada à ta por 48 h sob uma atmosfera de hidrogênio (balão). Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi di- luída com EtOAc (25 ml) e filtrada através de um filtro de auxiliar de filtração Celite®. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e passa- do através de um filtro curto de sílica-gel eluindo com 10% de MeOH em DCM para proporcionar 54c como um sólido branco-sujo (100 mg, 0,22 mmol, 50% de rendimento). MS [(M-C4H8)+H]+ = 386,0. Etapa 3: cloridrato de 3-(5-(3-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-186)
[0670] A uma solução de 54c (100 mg, 0,22 mmol) em DCM (2 ml), foi adicionado HCl 2 M em dioxano (1 ml), e a mistura resultante foi agi- tada à ta por 4 h. Após o consumo completo do material de partida, o solvente foi evaporado, e o material bruto resultante foi triturado com éter dietílico e seco sob pressão reduzida para proporcionar o sal de cloridrato de I-186 como um sólido branco-sujo (55 mg, 0,14 mmol, 65% de rendimento). MS [M+H]+ = 342,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 8,28 (s l, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,47-4,28 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,04-2,87 (m, 3H), 2,67-2,58 (m, 2H), 2,41-2,33 (m, 2H), 2,19-2,16 (m, 1H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,86-1,82 (m, 1H), 0,75 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Exemplo 55: 3-(5-(1-benzil-3-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-187)
[0671] A uma solução de I-186 (40 mg, 0,11 mmol) e Et3N (0,05 ml, 0,35 mmol) em DMF (2 ml), foi adicionado brometo de benzila (0,016 ml, 0,14 mmol), e a mistura resultante foi agitada à ta por 2 h. Após o con- sumo completo do material de partida, a mistura de reação foi brusca- mente arrefecida com água e extraída com EtOAc (2 x 25 ml). Os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (20 ml), secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 80% de EtOAc em hexano. As frações puras foram coletadas e evaporadas sob pres- são reduzida para proporcionar I-187 como um sólido branco-sujo (18 mg, 0,04 mmol, 36% de rendimento). MS [M+H]+ = 432,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 HZ, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, 5H), 7,25-7,24 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,00-2,87 (m, 3H), 2,75-2,57 (m, 2H), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,17-2,06 (m, 4H), 1,62-1,59 (m, 1H), 0,73 (d, J = 6,0 Hz, 3H). Exemplo 56: Sal HC(O)OH de 3-(5-(8-benzil-8-azabiciclo[3,2,1]oc- tan-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-265)
Etapa 1. 3-(tosiloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc- butila (56b)
[0672] A uma solução agitada de 3-hidroxi-8-azabiciclo[3,2,1]oc- tano-8-carboxilato (56a, 570 mg, 2,51 mmol), Et3N (0,52 ml, 3,8 mmol) e DMAP (61 mg, 0,50 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TsCl (574 mg, 3,01 mmol) e a mistura resultante foi agitada de um dia para o outro à ta. A mistura de reação foi, então, bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O ma- terial bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0% a 40% de EtOAc em heptano para proporcionar 56b (91 mg, 0,22 mmol, 9% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 MHz, Cloro- fórmio-d) δ 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,83 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,12- 2,02 (m, 4H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,84 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H). Etapa 2. 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-8-azabi- ciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de terc-butila (56c)
[0673] A uma suspensão agitada de 29d (56 mg, 0,15 mmol), 56b (69 mg, 0,18 mmol), NiBr2(DME) (4,7 mg, 0,015 mmol), di-t-Bu-bipi (4,1 mg, 0,015 mmol), KI (25 mg, 0,15 mmol), e pó de manganês (17 mg,
0,30 mmol) em DMA (0,7 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adici- onado 4-etilpiridina (0,017 ml, 0,15 mmol) e a mistura resultante foi agi- tada vigorosamente a 80°C por 4 horas. A mistura de reação foi, então, diluída com MeCN e filtrada através de um filtro de auxiliar de filtração Celite® eluindo com MeCN. O filtrado foi concentrado até secar por aze- otropia com heptano. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0% a 5% de MeOH em DCM para proporcio- nar 56c (38,4 mg, 0,085 mmol, 56% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 454,5. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,58 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 7,9, 0,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,23 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,39- 4,24 (m, 3H), 3,20 (tt, J = 11,8, 5,2 Hz, 1H), 2,94-2,74 (m, 2H), 2,34 (qd, J = 12,8, 5,6 Hz, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,90 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 1,80 (q, J = 8,0, 6,6, 6,2 Hz, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,51 (s, 9H). Etapa 3. Cloridrato de 3-(5-(8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-188)
[0674] A uma solução agitada de 56c (38 mg, 0,084 mmol) em THF (1 ml) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (0,7 ml, 2,8 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 3 horas a 60°C. Foi observada formação de precipitado branco. A mistura de reação foi, então, diluída com Et 2O e filtrada. O precipitado foi lavado com Et2O e, então, seco para proporci- onar o sal de cloridrato de I-188 (31,9 mg, 0,082 mmol, 98%) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 354,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,10 (ddd, J = 13,2, 5,2, 2,1 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 17,3, 2,2 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,26-3,21 (m, 1H), 2,92 (tt, J = 14,0, 5,2 Hz, 1H), 2,67-2,54 (m, 1H), 2,45-2,31 (m, 1H), 2,17 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 2,09-1,92 (m, 5H), 1,89-1,73 (m, 2H). Etapa 4. Sal HC(O)OH de 3-(5-(8-benzil-8-azabiciclo[3,2,1]octan-3-
il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-265)
[0675] A uma solução agitada de I-188 (20 mg, 0,051 mmol) e ben- zaldeído (0,016 ml, 0,154 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado triaceto- xiboroidreto de sódio (33 mg, 0,15 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada vigorosamente à ta de um dia para o outro. Uma gota de HCOOH foi, então, adicionada e a mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para proporcionar o sal de formato de I-265 (15,0 mg, 0,031 mmol, 60% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 444,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,0, 5,0 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,91 (ddd, J = 17,9, 13,2, 5,3 Hz, 1H), 2,59 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 2,46- 2,31 (m, 1H), 2,14-1,94 (m, 3H), 1,85 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 12,7 Hz, 2H). Exemplo 57: Sal HC(O)OH de 3-(5-(1-benzilpirrolidin-3-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-260) Tosilato 57a foi preparado de acordo com Tetrahedron Asymmetry, 2015, 26, 638.
[0676] A uma suspensão agitada de 1c (150 mg, 0,464 mmol), 57a (154 mg, 0,464 mmol), NiBr2(DME) (14 mg, 0,046 mmol), di-t-Bu-bipi (13 mg, 0,046 mmol), KI (77 mg, 0,46 mmol) e pó de manganês (51 mg, 0,93 mmol) em DMA (1,6 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado
4-etilpiridina (0,053 ml, 0,46 mmol) e a mistura resultante foi agitada vi- gorosamente a 80°C por 4 horas. A mistura de reação foi deixada esfriar até a ta, diluída com DCM (4 ml), filtrada e concentrada até secar por azeotropia com heptano. O material bruto foi purificado por cromatogra- fia em sílica-gel eluindo com 0% a 10% Et3N em EtOAc. O material ob- tido foi, então, repurificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para proporcionar o sal de for- mato de I-260 (35,2 mg, 0,078 mmol, 17% de rendimento) como um pó branco. MS [M+H]+ = 404,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,98 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 4H), 7,29-7,22 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,46 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz, 1H), 3,00-2,84 (m, 2H), 2,77 (td, J = 8,8, 5,2 Hz, 1H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,35-2,26 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,88-1,76 (m, 1H). Exemplo 58: 3-(1-oxo-5-(1-(1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-62), 3-(1-oxo-5-(1-((R)-1-feniletil)piperidin- 4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-247) e 3-(1-oxo-5-(1-((S)-1- feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona racêmica (I-230)
[0677] A uma solução agitada de I-155 (100 mg, 0,275 mmol) e i-
Pr2NEt (0,096 ml, 0,55 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado (1-bromo- etil)benzeno (58a, 0,053 ml, 0,39 mmol) em uma porção e a mistura re- sultante foi agitada vigorosamente de um dia para o outro à ta.
A mistura de reação foi, então, concentrada até secar.
O material bruto foi purifi- cado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0% a 10% de Et3N em EtOAc para proporcionar I-62 (racêmico, 44,3 mg, 0,10 mmol, 37% de rendimento) como um sólido branco.
MS [M+H]+ = 432,3. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 8,19 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 6H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,19 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,46-4,32 (m, 2H), 3,51 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,01-2,78 (m, 3H), 2,68-2,53 (m, 1H), 2,39 (qd, J = 12,8, 5,9 Hz, 1H), 2,26-2,19 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,94-1,72 (m, 4H), 1,48-1,36 (m, 3H). Os estereoisômeros foram separados com o uso de SFC quiral (Coluna: ChiralPak AS-H 21 x 250 mm; CO2 cos- solvente: 35% de IPA com 10 mM de NH3; Taxa de fluxo: 80 g por mi- nuto) para proporcionar estereoisômero 1 (primeiro pico, Ta = 3,35 min, 7,4 mg, 0,015 mmol) e estereoisômero 2 (segundo pico, Ta = 7,02 min, 10,2 mg, 0,024 mmol). A estereoquímica absoluta dos dois estereoisô- meros correspondentes aos dois picos do produto é desconhecida e foi atribuída arbitrariamente.
Exemplo 59: 3-(5-(1-benzil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-191)
Etapa 1: 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-2,5-di-hi- dro-1H-pirrol-1-carboxilato de terc-butila (59b)
[0678] A uma solução de composto 1c (150 mg, 0,46 mmol) e 59a (165 mg, 0,56 mmol, preparado a partir de terc-butil 3-oxopirrolidina-1- carboxilato de acordo com US2010/204265) e K2CO3 (128 mg, 0,93 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado PdCl2(dppf)•DCM (19 mg, 0,02 mmol) e a mistura resultante foi desgaseificada e, então, agitada a 120°C em um micro-ondas. Após 1 h, a mistura de reação foi resfriada até ta, bruscamente arrefecida com água gelada, e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com sal- moura (20 ml), secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão redu- zida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel elu- indo com 2% MeOH em DCM. As frações contendo o produto desejado foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcio- nar 59b como óleo de cor marrom (80 mg, 0,31 mmol, 42% de rendi- mento). MS [M+H]+ = 412,0. Etapa 2. Cloridrato de 3-(5-(2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona (59c)
[0679] A uma solução de composto 59b (80 mg, 0,31 mmol) em dioxano (1 ml) foi adicionado HCl 4M em dioxano (1 ml) e a mistura de reação resultante foi agitada à ta por 5 h. Após o consumo completo do material de partida, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para proporcionar o sal de cloridrato 59c como um sólido branco-sujo (60 mg, 0,17 mmol, 90% de rendimento) que foi transportado para a próxima etapa sem purificação adicional. MS [M+H]+ = 312,0. Etapa 3: 3-(5-(1-benzil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-191)
[0680] A uma solução de 59c (60 mg, 0,17 mmol) e benzaldeído (0,02 ml, 0,21 mmol) em DMF:DCM (4 ml, v/v = 1:1) foi adicionado NaBH(OAc)3 (109 mg, 0,52 mmol) e a mistura resultante foi agitada à ta por 4 h. Após o consumo completo do material de partida, o DCM foi evaporado. O resíduo resultante foi retirado em EtOAc (50 ml), lavado com salmoura, seco com Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 80% de EtOAc em hexano. As frações puras foram coletadas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar I-191 como um sólido branco-sujo (32 mg, 0,08 mmol, 46% de rendimento). MS [M+H]+ = 402,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,97 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39-7,24 (m, 5H), 6,52 (s l, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,83 (s l, 2H), 3,65 (s l, 2H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,01-1,98 (m, 1H). Exemplo 60: 3-(5-(1-benzil-2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-192)
[0681] A uma suspensão agitada de 3b (500 mg, 1,35 mmol), 60a (428 mg, 1,62 mmol) e K2CO3 em DMF (5 ml) foi adicionado PdCl2(dppf)•DCM (55 mg, 0,07 mmol) e a mistura resultante foi asper- gida com argônio por 10 min e, então, agitada a 130°C por 90 min. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi brus- camente arrefecida com água gelada e extraída com EtOAc (3 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 5% de MeOH em DCM para proporcionar I-192 como um sólido branco-sujo (20 mg, 0,46 mmol, 35% de rendimento). MS [M+H]+ = 427,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,80- 7,76 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 5H), 6,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,64 (dd, J =
7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,12-5,08 (m, 1H), 4,48 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H). Exemplo 61: 3-(5-(1-benzil-2-oxopiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-193)
[0682] A uma solução desoxigenada de I-192 (70 mg, 0,16 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado 10% de Pd/C (70 mg) e a mistura resul- tante foi agitada à ta sob uma atmosfera de hidrogênio (482,63 kPa (70 psi), em aparelho parr) por 16 h. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi passada através de um filtro curto de auxiliar de filtração Celite® e lavado com EtOAc (50 ml). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 10% de MeOH em DCM. As frações puras foram coletadas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar I-193 como um sólido branco-sujo (30 mg, 0,07 mmol, 42% de rendimento). MS [M+H]+ = 431,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 3H), 5,09 (dd, J = 13,2, 5,4 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 15,2, 4,4 Hz, 1H), 4,48-4,37 (m, 2H), 4,29 (dd, J = 15,2, 4,4 Hz, 1H), 3,30-3,18 (m, 3H), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,64-2,39 (m, 4H), 2,01-1,94 (m, 3H). Exemplo 62: 3-(1-oxo-5-(2-oxopiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona (I-194) e 3-(1-oxo-5-(2-oxo-1,2-di-hidropiridin-4- il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-195)
[0683] A uma solução desoxigenada de I-192 (130 mg, 0,18 mmol) em TFA:AcOH (6 ml, v/v = 5:1) foi adicionado 10% de Pd/C (50 mg) e a mistura resultante foi agitada à ta sob uma atmosfera de hidrogênio (ba- lão) por 16 h. Após o consumo completo do material de partida, a mis- tura de reação foi diluída com EtOAc (20 ml), passada através de um filtro curto de auxiliar de filtração Celite® e lavada com EtOAc (10 ml). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o material obtido bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 5% a 10% de MeOH em DCM. As frações puras foram combinadas e concentradas para proporcionar I-194 (primeiro eluído da coluna) como um sólido branco-sujo (10 mg, 0,03 mmol, 10% de rendimento) e I-195 (segundo eluído) como um sólido branco-sujo (70 mg, 0,21 mmol, 68% de rendi- mento).
[0684] I-194: MS [M+H]+ = 341,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,99 (s, 1H) 7,68 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 17,6, 6,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 22,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 22,8 Hz, 1H), 3,37-3,22 (m, 3H), 2,92-2,88 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,44-2,27 (m, 3H), 2,00-1,89 (m, 3H).
[0685] I-195: MS [M+H]+ = 338,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,72 (s l, 1H), 11,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 6,4, 1,6 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H). Exemplo 63: 3-(1-oxo-5-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-il)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona (I-196) Etapa 1: 3-(1-oxo-5-vinilisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (63a)
[0686] A uma solução de 1c (1,5 g, 4,66 mmol) e tributil(vinil)esta- nano (2,04 ml, 6,95 mmol) em dioxano (15 ml) foi adicionado PdCl2(PPh3)2 (162 mg, 0,23 mmol) e a mistura resultante foi purgada com argônio por 10 min e, então, agitada a 110°C por 1 h no micro- ondas. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material obtido bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 90% de EtOAc em hexano. As frações puras foram coletadas e evapo- radas sob pressão reduzida para proporcionar 63a como um sólido mar- rom claro (500 mg, 1,85 mmol, 40% de rendimento). MS [M+H]+ = 271,2. Etapa 2: 3-(1-oxo-5-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona (I-196)
[0687] A uma solução de 63a (200 g, 0,74 mmol) e (azidometil)ben- zeno (118 mg, 0,89 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado ácido tríflico (0,08 ml, 0,89 mmol) e a mistura resultante foi agitada à ta por 2 h. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi brus- camente arrefecida com água e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material obtido bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com 0,01% NH4OAc em MeCN) para proporcionar I-196 como um sólido branco- sujo (15 mg, 0,04 mmol, 6% de rendimento). MS [M+H]+ = 376,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,96 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,92 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59-6,55 (m, 2H), 6,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,44-4,23 (m, 3H), 3,24- 3,18 (m, 1H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 3H). Exemplo 64: 3-(5-(1-benzil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-il)-1-
oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-197) Etapa 1.1-(4-metoxibenzil)-3-(1-oxo-5-vinilisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona (64a)
[0688] A uma suspensão agitada de 63a (1 g, 3,70 mmol) e K2CO3 (255 mg, 7,4 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado PMB-Cl (640 mg, 4,07 mmol), seguido por Bu4NI (683 mg, 0,74 mmol) e a mistura resul- tante foi agitada à ta por 16 h. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e ex- traída com DCM (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, seca com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material obtido bruto foi purificado por cromatografia em sí- lica-gel eluindo com 80% de EtOAc em hexano. As frações puras foram coletadas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar 64a como um sólido marrom claro (700 mg, 1,79 mmol, 52% de rendimento). MS [M+H]+ = 391,1. Etapa 2. 1-(4-metoxibenzil)-3-(1-oxo-5-(1,2,3,4-tetra-hidroquinolin- 4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (64b)
[0689] A uma solução de 64a (700 mg, 1,79 mmol) e (azidome- til)benzeno (102 mg, 2,15 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado ácido tríflico (0,19 ml, 2,15 mmol), e a mistura resultante foi agitada à ta por 24 h. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material obtido foi triturado com dietil éter e o sólido resultante foi seco sob pres- são reduzida para proporcionar 64b como sólido marrom claro (500 mg, 1,01 mmol, 56% de rendimento). MS [M+H]+ = 496,2. Etapa 3: 3-(5-(1-benzil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-il)-1-oxoisoin- dolin-2-il)-1-(4-metoxibenzil) piperidina-2,6-diona (64c)
[0690] A uma suspensão agitada de 64b (300 mg, 0,60 mmol) e K2CO3 (168 mg, 1,22 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado brometo de benzilo (120 mg, 0,72 mmol), seguido por CuI, (11 mg, 0,058 mmol) e a mistura resultante foi agitada à ta por 4 h. Após o consumo completo do material de partida, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água e extraída com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material obtido bruto foi purificado por croma- tografia em sílica-gel eluindo com 70% de EtOAc em hexano. As frações puras foram coletadas e evaporadas sob pressão reduzida para propor- cionar 64c como um sólido marrom claro (300 mg, 0,51 mmol, 85% de rendimento). MS [M+H]+ = 586,4. Etapa 4: 3-(5-(1-benzil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-il)-1-oxoisoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-197)
[0691] Uma solução de 64c (150 mg, 0,05 mmol) em TFA-TfOH (6 ml, 1:1) foi agitada a 60°C por 16 h. Após o consumo completo do ma- terial de partida, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água, neutralizada com solução saturada aquosa de NaHCO3, e extraí- da com EtOAc (2 x 50 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos com Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O material obtido bruto foi purificado por cromatografia em sí- lica-gel eluindo com 90% de EtOAc em hexano. As frações puras foram coletadas e evaporadas sob pressão reduzida para proporcionar I-197 como um sólido marrom claro (25 mg, 0,05 mmol, 21%). MS [M+H]+ = 466,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 11,99 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0
Hz, 1H), 7,34-7,24 (m, 7H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,65-6,60 (m, 2H), 6,47- 6,44 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,59-4,24 (m, 5H), 3,38- 3,32 (m, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,92-2,88 (m, 1H), 2,61-2,55 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,25-2,21 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H). Exemplo 65: 3-(5-(1-(2-fluoro-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-212)
[0692] A uma solução agitada de I-155 (100 mg, 0,275 mmol) e 2- fluoro-1-feniletanona (65a, 228 mg, 1,65 mmol) em DMSO (1 ml), foi adicionado Ti(Oi-Pr)4 (0,17 ml, 0,55 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 30 min. NaBH(OAc)3 (233 mg, 1,10 mmol) foi, então, adici- onado em uma porção e a mistura de reação foi agitada por 44 horas à ta. A mistura de reação foi diluída com HCOOH aquoso 0,1 M (0,2 ml), filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas. O produto obtido foi repurificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0% a 10% de Et3N em EtOAc. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentra- das para proporcionar I-212 (20,6 mg, 0,045 mmol, 16,5% de rendi- mento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 450,2. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 8,38 (s, 1H), 7,76-7,69 (m, 1H), 7,43-7,27 (m, 7H), 5,16 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,90-4,53 (m, 2H), 4,39 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,78-3,62 (m, 1H), 3,26 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,97-2,75 (m, 3H), 2,67-2,53 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 2H), 2,22- 2,14 (m, 1H), 2,08 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 2H).
Exemplo 66: 3-(5-(1-(2,2-difluoro-1-feniletil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-209)
[0693] A uma solução agitada de I-155 (50 mg, 0,14 mmol) e 2,2- difluoro-1-feniletanona (66a, 0,11 ml, 0,83 mmol) em DMSO (1 ml), foi adicionado Ti(Oi-Pr)4 (0,083 ml, 0,28 mmol), e a mistura resultante foi agitada por 30 min. NaBH(OAc)3 (117 mg, 0,550 mmol) foi, então, adi- cionado em uma porção, e a mistura de reação foi agitada por 44 horas à ta. A mistura de reação foi diluída com HCOOH aquoso 0,1 M (0,2 ml), filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas. O produto obtido foi repurificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0% a 10% de Et3N em EtOAc. Frações contendo o produto desejado foram combinadas e concentra- das para proporcionar I-209 (9,6 mg, 0,021 mmol, 15% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 468,4. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 8,26 (s, 1H), 7,82-7,65 (m, 1H), 7,50-7,29 (m, 7H), 6,21 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42-4,27 (m, 2H), 3,78 (t, J = 13,8 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,92-2,76 (m, 2H), 2,56 (quint, J = 8,1 Hz, 1H), 2,47-2,29 (m, 2H), 2,22-2,08 (m, 2H), 1,92-1,72 (m, 4H). Exemplo 67: sal HC(O)OH de 3-(1-oxo-5-(1-(2,2,2-trifluoro-1-fenile- til)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-224)
[0694] A uma solução agitada de I-155 (20 mg, 0,055 mmol) e 2,2,2- trifluoro-1-feniletanona (67a, 0,023 ml, 0,17 mmol) em DMSO (1 ml) foi adicionado Ti(Oi-Pr)4 (0,017 ml, 0,055 mmol) e a mistura resultante foi agitada por 30 min. NaBH(OAc)3 (35 mg, 0,17 mmol) foi, então, adicio- nado em uma porção e a mistura de reação foi agitada por 48 horas à ta. A mistura de reação foi diluída com HCOOH aquoso 0,1 M (0,2 ml), filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para proporcionar o sal de formato de I- 224 (3,5 mg, 6,58 µmol, 12% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 486,2. 1H RMN (400 MHz, acetonitrila-d3) δ 9,03 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54-7,42 (m, 6H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,50-4,22 (m, 3H), 3,22-3,04 (m, 2H), 2,95-2,67 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 2H), 2,49-2,45 (m, 1H), 2,21-2,08 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 4H). Exemplo 68: 3-(5-(1-((R)-2-hidroxi-1-feniletil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-202) e 3-(5-(1-((S)-2-hi- droxi-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona (I-249)
[0695] A uma solução agitada de I-155 (100 mg, 0,275 mmol) e 2- hidroxi-1-feniletanona (68a, 112 mg, 0,825 mmol) em DMSO (1 ml) foi adicionado Ti(Oi-Pr)4 (0,17 ml, 0,55 mmol) e a mistura resultante foi agi-
tada for 30 min. NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,825 mmol) foi, então, adicio- nado em uma porção e a mistura de reação foi agitada por 48 horas à ta. A mistura de reação foi diluída com HCOOH aquoso 0,1 M (0,2 ml), filtrada e purificada por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para proporcionar o sal de formato de I- 189 (27 mg, 0,055 mmol, 20% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 448,4. 1H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 8,07- 7,98 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 2H), 5,13 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,57-4,23 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,09 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,91-2,72 (m, 2H), 2,71-2,58 (m, 1H), 2,41-2,24 (m, 2H), 2,22-2,11 (m, 1H), 1,84 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 1,25 (s, 4H). Os estereoisômeros foram separados com o uso de SFC quiral (Coluna: Chiralcel OJ-H 21 x 250 mm; CO2 cossolvente: 30% IPA com 10 mM de NH3; taxa de fluxo: 80 g por minuto) para proporcionar Estereoisômero 1 (primeiro pico, Ta = 5,29 min, 1,7 mg, 3,2 µmol) e Estereoisômero 2 (segundo pico, Ta = 6,68 min, 2,1 mg, 4,0 µmol). A estereoquímica absoluta dos dois estereoisômeros correspondentes aos dois picos do produto é desconhecida e foi atribuída arbitrariamente. Exemplo 69: Sal HC(O)OH de 3-(5-(1-((3-fluorobiciclo[1,1,1]pentan- 1-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I- 210) Etapa 1. 3-fluorobiciclo[1,1,1]pentano-1-carbaldeído (69b)
[0696] A uma solução agitada de (3-fluorobiciclo[1,1,1]pentan-1-
il)metanol (69a, 0,890 g, 7,66 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DMP (4,87 g, 11,49 mmol) e a mistura de reação foi agitada por 6 horas. A mistura de reação foi diluída com Et2O (30 ml), filtrada e concentrada até secar para proporcionar produto bruto como um óleo amarelo claro. O produto 69b bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adici- onal. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 2,7 Hz, 6H). Etapa 2. Sal HC(O)OH de 3-(5-(1-((3-fluorobiciclo[1,1,1]pentan-1- il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I- 210)
[0697] A uma solução agitada de I-155 (80 mg, 0,22 mmol) e 3-flu- orobiciclo[1,1,1]pentano-1-carbaldeído bruto 69b (167 mg, 0,44 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (93 mg, 0,44 mmol) em uma porção e a mistura resultante foi agitada por 48 horas à ta. A mistura de reação foi concentrada até secar e o material obtido bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para proporcionar o sal de formato de I-210 (29,3 mg, 0,062 mmol, 28% de rendimento) como um sólido branco. MS [M+H]+ = 426,3. 1 H RMN (400 MHz, Cloreto de Metileno-d2) δ 8,32 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 2H), 5,15 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,43-4,31 (m, 2H), 3,42 (s l, 1H), 3,32-3,25 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,47-2,30 (m, 3H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,12 (d, J = 2,6 Hz, 6H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H). Exemplo 70: 3-(1-oxo-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)isoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-253)
[0698] A uma suspensão agitada de I-155 (21 mg, 0,07 mmol), Cs2CO3 (38 mg, 0,12 mmol), Bu4NI (2 mg,6 µmol) em MeCN (1,0 ml) foi adicionado 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanossulfonato (0,01 ml, 0,08 mmol) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente por 4 horas a 60 °C. A reação foi diluída com EtOAc (4 ml), filtrada através de um filtro curto de auxiliar de filtração Celite® e concentrada até secar. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0% a 5% de MeOH em DCM para proporcionar I-253 (4 mg, 9 µmol, 16% de ren- dimento) como um filme branco. MS [M+H]+ = 410,0. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,92 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 5,22 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,42-2,97 (m, 4H), 2,99-2,78 (m, 3H), 2,75-2,47 (m, 3H), 2,45-2,28 (m, 1H), 2,24-2,19 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 3H). Exemplo 71: 3-(5-(octa-hidroindolizin-7-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona (I-271) Etapa 1. octa-hidroindolizin-7-il 4-metilbenzenossulfonato 71b.
[0699] A uma solução agitada de 71a (653 mg, 4,62 mmol), TEA (1,6 ml, 12 mmol) e DMAP (113 mg, 0,925 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TsCl (1060 mg, 5,55 mmol) em uma porção e a mistura re- sultante foi agitada de um dia para o outro à ta. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com NaHCO3 saturado aquoso e extraída com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até secar. O material bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 0% a 100% de EtOAc em hep- tano para proporcionar 71b (308 mg, 1,01 mmol, 22% de rendimento) como um óleo marrom. MS [M+H]+ = 296,2. 1H RMN (400 MHz, Cloro- fórmio-d) δ 7,84-7,79 (m, 2H), 7,38-7,34 (m, 2H), 4,48 (tt, J = 11,0, 4,9 Hz, 1H), 3,13-2,98 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,21-2,02 (m, 3H), 1,99-1,67 (m, 6H), 1,59-1,41 (m, 2H). Etapa 2. Sal de HC(O)OH de 3-(5-(octa-hidroindolizin-7-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-271)
[0700] A uma suspensão agitada de 29d (50 mg, 0,14 mmol), 71b (55,9 mg, 0,189 mmol), NiBr2(DME) (4,2 mg, 0,014 mmol), di-t-Bu-bipi (3,6 mg, 0,014 mmol), KI (22 mg, 0,35 mmol) e pó de manganês (15 mg, 0,30 mmol) em DMA (0,68 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adi- cionado 4-etilpiridina (0,015 ml, 0,14 mmol) e a mistura resultante foi agitada vigorosamente a 80°C de um dia para o outro. A mistura de re- ação foi, então, diluída com DCM (4 ml), filtrada e concentrada até secar por azeotropia com heptano. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% de ácido fórmico). As frações contendo o produto desejado foram combinadas e liofilizadas para proporcionar o sal de formato de I-271 (2,0 mg, 4,6 µmol, 3% de rendimento) como um sólido branco. O composto título foi isolado como a mistura 4:1 de diastereoisômeros. MS [M+H]+ = 368,2. Exemplo 72: trans-3-(1-oxo-5-(1-((4-(trifluorometil)ciclo-hexil)me- til)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-266).
Etapa 1. trans-(4-(trifluorometil)ciclo-hexil)metanol (72b)
[0701] A uma solução agitada de composto 72a (500 mg, 2,55 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado LiAlH4 (200 mg, 5,10 mmol) em porções pequenas a 0°C e a mistura resultante foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com 10% NaOH e, en- tão, agitada à ta por 1 h. Os sólidos foram filtrados através do filtro pe- queno de auxiliar de filtração Celite® e lavado com EtOAc. O filtrado combinado foi seco com Na2SO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para proporcionar o composto 72b como um óleo viscoso (270 mg, 1,48 mmol, 58% de rendimento). O material foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 2. trans-4-(trifluorometil)ciclo-hexano-1-carbaldeído (72c)
[0702] A uma solução agitada de 72b (270 mg, 1,48 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado DMP (1,26 g, 2,96 mmol) a 0°C e a mistura resul- tante foi agitada à ta por 3 h. A mistura de reação foi, então, diluída com DCM (20 ml), lavada com 10% de NaHCO3 aquoso (2 x 25 ml) e sal- moura (25 ml), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material obtido foi purificado por cromatografia em sílica-gel eluindo com 15% de EtOAc em hexano para proporcionar 72c como um óleo amarelo claro (120 mg, 0,66 mmol, 45% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,64 (s, 1H), 2,27-2,00 (m, 6H), 1,43-1,22 (m, 4H). Etapa 3. trans-3-(1-oxo-5-(1-((4-(trifluorometil)ciclo-hexil)metil)pi- peridin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (I-266)
[0703] A uma solução agitada de I-155 (150 mg, 0,41 mmol), 72c (111 mg, 0,62 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado NaBH(OAc)3 (262 mg, 1,23 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60°C por 16 h. A mistura de reação foi bruscamente arrefecida com água gelada e lavada com EtOAc (2 x 25 ml). A camada aquosa foi basificada com NaHCO 3 e extraída com 5% de MeOH em DCM (2 x 25 ml). Os extratos combi- nados foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados até secar. O material bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (eluindo com MeCN/H2O com 0,1% TFA) para proporcionar o sal trifluoroacetato de I- 266 como um sólido branco-sujo (55 mg, 0,11 mmol, 28% de rendi- mento). MS [M+H]+ = 492,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 10,98 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,4 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,95-2,89 (m, 3H), 2,62-2,55 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 3H), 1,85-1,82 (m, 4H), 1,75- 1,65 (m, 4H), 1,52-1,48 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 2H), 0,95-0,88 (m, 2H). Ensaios Biológicos e Dados
[0704] A atividade de um composto de acordo com a presente des- crição pode ser avaliada pelos seguintes métodos in vitro. Exemplo 73: Quantificação de Prolabel de níveis de proteína de IKZF1, IKZF2 ou GSPT1 em células 293GT
[0705] O sistema Prolabel da DiscoverX foi usado para desenvolver ensaios quantitativos e de alto rendimento para medir alterações nos níveis de proteína IKZF1, IKZF2 e GSPT1 em resposta aos compostos. O marcador prolabel foi derivado do fragmento alfa da beta galactosida- se e tem a seguinte sequência proteica: mssnslavvlqrrdwenpgvtqlnr- laahppfaswrnseeartdrpsqqlrslnge. O fragmento complementar de beta- galactosidase (de DiscoverX) é adicionado ao marcador prolabel para formar uma enzima beta galactosidase ativa cuja atividade pode ser me- dida com precisão. Desse modo, os níveis de uma proteína de fusão com o marcador prolabel podem ser quantificados em lisados celulares.
[0706] Os vetores lentivirais, com base na plataforma Invitrogen pLenti 6.2/V5 DEST que foram construídos, colocaram o marcador pro- label a montante de IKZF1, IKZF2 ou GSPT1 e expressaram a proteína de fusão de um promotor de CMV.
[0707] Para garantir a expressão moderada e consistente das pro- teínas de fusão de prolabel através de todas as células da população,
foram construídas linhas celulares estáveis a partir de células que ex- pressam uma única cópia do construto. O lentivírus empacotado com os construtos foi produzido com o uso do kit Virapower da Invitrogen. As células 293GT fortemente aderentes e as células GripTite 293 MSR da Thermo Fisher Scientific (Número de catálogo: R79507) foram infecta- das com o vírus em baixa multiplicidade de infecção e selecionadas por 5 μg/ml de blasticidina por 2 semanas.
[0708] Os níveis de proteínas de fusão marcadas com prolabel nas linhas celulares tratadas com composto foram medidos da seguinte forma: Dia 1, As células foram diluídas para 1,0 x 106 células/ml em meio de crescimento normal. 17,5 μl de células foram transferidas para placas em cada poço de uma placa branca sólida de 384 poços. As placas fo- ram incubadas durante a noite em incubadora de cultura de tecidos a 37C. Dia 2, Foram feitas diluições seriais de compostos em placas de 384 poços de estoques de 10 mM. 15 μl de DMSO foram adicionados a cada poço da placa de 384 poços. Na primeira coluna foram adicionados 15 µl do composto estoque. A solução foi misturada e 15 µl foram transfe- ridos para a coluna seguinte. Isto foi repetido até que 20 diluições duplas foram preparadas. 2,5 μl de compostos diluídos foram transferidos para 60 μl de meio de cultura de células em outra placa de 384 poços e mis- turados bem. 2,5 μl dessa mistura foram adicionados às células trans- feridas para a placa. A concentração final de DMSO foi de 0,5% e a maior concentração de composto foi de 50 μM. As placas foram incuba- das de um dia para o outro (por exemplo, cerca de 14 h, 18 h ou 24 h) em uma incubadora de cultura de tecidos a 37C.
[0709] Dia 3, As placas foram removidas da incubadora e deixadas equilibrar à ta por 30 minutos. Substrato Prolabel (Kit de detecção Pro- label DiscoverX PathHunter, Manual do usuário: 93-0180) foi adicionado como descrito pelos protocolos dos fabricantes. As placas foram incu- badas à temperatura ambiente por três horas e a luminescência foi lida com o uso de um leitor Envision (Perkin Elmer). Os dados foram anali- sados e visualizados com o uso do pacote de software Spotfire.
[0710] Como mostrado nas Figuras 4 a 11, os compostos da pre- sente descrição diminuíram os níveis de IKZF2 em comparação com o controle no ensaio Prolabel em células HEK293GT. Foi observada uma redução dos níveis de IKZF2 variando de 50% a 80% em comparação com controle para os compostos I-43, I-57, I-68, I-69, I-136, I-147, I-219 e I-236 nas Figuras 4 a 11.
[0711] A Tabela 3 mostra a atividade de degradação das proteínas Helios (IKZF2), Ikaros (IKZF1) e G1 para S de transição de fase 1 (GSPT1) de compostos da descrição em ensaios Pro-label em células 293GT (% de degradação é em 10 µM). A pomalidomida foi testada co- mo o controle. TABELA 3: Atividade de IKZF2, IKFZ1 e GSPT1 IKZF2 GSPT1 EC50 Composto nº % de redução de proteína IKZF1 EC50 (µM) CE50 (µM) (µM) a 10 µM, 24 h I-155 - 40 >50 >50 I-171 - 5 >50 >50 I-166 - 25 >50 >50 I-167 - 25 >50 >50 I-163 - 35 >50 >50 I-169 - 20 >50 >50 I-170 - 5 >50 >50 I-11 0,013 65 >50 >50 I-57 0,009 70 >50 >50 I-112 0,007 63 >50 >50 I-97 0,027 55 >50 >50 I-158 0,016 55 >50 >50 I-157 0,056 55 >50 >50 I-159 0,019 55 >50 >50 I-39 0,006 45 >50 >50 I-31 0,004 60 >50 >50 I-90 0,007 65 >50 >50
TABELA 3: Atividade de IKZF2, IKFZ1 e GSPT1 IKZF2 GSPT1 EC50 Composto nº % de redução de proteína IKZF1 EC50 (µM) CE50 (µM) (µM) a 10 µM, 24 h
I-156 0,022 70 >50 >50 I-118 0,065 55 >50 >50 I-164 0,018 50 >50 >50 I-168 0,014 55 >50 >50 I-160 0,018 50 >50 >50 I-173 0,074 65 >30 - I-175 0,005 50 >50 - I-265 0,005 70 >50 - I-88 0,005 70 >30 >30 I-91 0,018 75 >30 >30 I-70 0,012 75 >30 >30 I-64 0,025 75 >30 >30 I-75 0,020 80 >30 - I-38 0,041 55 >30 - I-77 0,007 80 >30 >30 I-110 0,074 75 >30 >30 I-225 0,12 65 >30 >30 I-32 0,046 80 >30 - I-76 0,017 75 >30 - I-36 0,017 75 >30 >30 I-79 0,003 75 >30 - I-74 2,1 55 >30 - I-236 0,003 80 >25 - I-244 0,091 75 >30 - I-248 0,016 70 >30 - I-29 0,036 70 >30 - I-90 0,007 65 >50 >50 I-255 0,049 60 >30 - I-87 0,013 80 >30 - I-67 0,058 70 >30 - I-83 0,052 80 >30 - I-69 0,015 80 >30 - I-252 0,030 75 >30 - I-89 0,033 70 >30 >30 I-108 0,023 65 >30 >30 I-78 0,21 40 >30 - I-68 0,003 50 >50 >30 I-82 0,004 60 >30 -
TABELA 3: Atividade de IKZF2, IKFZ1 e GSPT1 IKZF2 GSPT1 EC50 Composto nº % de redução de proteína IKZF1 EC50 (µM) CE50 (µM) (µM) a 10 µM, 24 h
I-206 0,009 80 >30 >30 I-113 0,015 50 >30 >30 I-106 0,014 50 >30 - I-218 0,004 60 >30 - I-84 0,015 60 >30 - I-104 0,005 60 >30 - I-101 0,017 60 >30 - I-42 0,009 60 >30 - I-227 0,004 60 >30 - I-228 0,010 70 >30 - I-24 0,039 60 >30 - I-231 0,25 60 >30 - I-73 0,011 70 >30 - I-237 0,020 70 >30 >30 I-66 0,009 70 >30 - I-63 0,011 75 >30 - I-114 0,029 40 >50 - I-80 0,012 60 >30 - I-215 0,019 50 >30 - I-47 0,008 80 >30 - I-16 0,008 70 >30 I-49 0,004 60 >30 - I-242 >30 5 >30 - I-18 0,019 65 >30 - I-45 0,008 80 >30 - I-200 0,067 35 >30 - I-10 0,085 60 >30 - I-203 0,016 50 >30 >30 I-213 0,045 70 >30 >30 I-214 0,019 70 >50 >30 I-217 0,008 40 >30 - I-219 0,011 80 >25 - I-221 0,036 30 >50 - I-235 2,44 40% >30 - I-238 0,11 60 >25 - I-239 0,007 70 >30 >30 I-245 0,037 40 >50 - I-246 0,012 40 >50 -
TABELA 3: Atividade de IKZF2, IKFZ1 e GSPT1 IKZF2 GSPT1 EC50 Composto nº % de redução de proteína IKZF1 EC50 (µM) CE50 (µM) (µM) a 10 µM, 24 h
I-254 0,68 40 >30 - I-43 0,012 80 >30 >30 I-232 0,018 70 >30 >30 I-226 0,010 50 >25 - I-251 0,021 60 >30 >30 I-208 1,5 60 >30 - I-212 0,049 60 >30 - I-209 0,14 40 >30 - I-129 0,19 40 >30 - I-132 1,08 60 >30 - I-121 0,062 60 >30 - I-127 0,19 45 >30 - I-141 0,009 80 >30 - I-136 0,012 80 >30 >30 I-126 0,39 60 >30 - I-139 0,081 70 >30 >30 I-115 0,072 60 >30 - I-119 0,14 65 >30 - I-259 1,3 60 >30 - I-146 0,17 60 >30 - I-147 0,025 75 >30 >30 I-148 0,039 70 >30 - I-122 0,076 70 >30 - I-135 0,057 60 >30 >30 I-149 0,016 80 >30 >30 I-124 9,8 40 >30 - I-143 0,026 60 >30 >30 I-120 0,83 50 >30 - I-140 0,019 80 >30 - I-86 0,029 75 >30 >30 I-125 0,24 60 >30 >30 I-130 0,008 80 >30 >30 I-151 0,095 60 >30 - I-123 0,069 75 >30 - I-201 0,033 75 >30 - I-205 0,050 70 >30 >30 I-117 0,050 50 >30 - I-134 0,034 80 >30 >30
TABELA 3: Atividade de IKZF2, IKFZ1 e GSPT1 IKZF2 GSPT1 EC50 Composto nº % de redução de proteína IKZF1 EC50 (µM) CE50 (µM) (µM) a 10 µM, 24 h
I-128 0,012 75 >30 >30 I-58 0,053 60 >30 - I-59 0,031 80 >30 >30 I-234 0,12 50 >30 - I-5 0,027 60 >30 - I-4 0,031 60 >30 - I-187 0,067 50 >30 - I-3 0,023 60 >30 - I-13 0,029 60 >30 I-14 0,014 65 >30 I-230 0,009 65 >30 I-247 0,017 70 >30 I-202 0,59 40 >30 I-249 0,85 40 >30 I-51 0,015 60 >30 - I-1 0,067 60 >30 - I-26 0,007 65 >30 - I-54 0,020 60 >30 - I-179 0,067 40 >30 - I-72 4,5 55 >30 - I-71 0,027 80 >30 >30 I-142 0,016 75 >30 >30 I-285 0,012 70 >30 - I-286 0,72 40 >30 - I-287 0,018 70 >30 - I-288 0,012 80 >30 - I-289 0,076 60 >30 - I-290 0,49 60 >30 - I-116 0,16 60 >30 - I-62 0,007 75 >50 >30 I-185 >30 20 >30 - I-137 0,009 80 >30 >30 I-95 0,13 20 >30 - I-260 >30 20 >30 - I-216 0,010 80 0,22 >30
I-224 >50 0 >50 - I-204 >50 0 >50 -
TABELA 3: Atividade de IKZF2, IKFZ1 e GSPT1 IKZF2 GSPT1 EC50 Composto nº % de redução de proteína IKZF1 EC50 (µM) CE50 (µM) (µM) a 10 µM, 24 h I-172 0,103 60 0,25 - I-253 >50 0 >50 >50 I-190 0,17 30 >30 - I-273 0,21 20 >30 - I-191 4,2 10 >30 - I-282 >30 0 >30 - I-107 0,023 80 0,14 >30 I-211 0,024 80 0,039 >30 I-154 0,008 85 0,043 >30 I-301 0,14 60 0,32 - 0,05 Controle >50 (80% de degradação >50 @ 10 µM) Exemplo 74: Quantificação de uma Potência Supressora in vitro de células T Reguladoras Humanas Primárias Expandidas na Pre- sença de Compostos Materiais e métodos Classificação de células Treg:
[0712] Cremes leucocitários humanos foram obtidos na Bioreclama- tionIVT, nos EUA. As células T CD4 + foram isoladas dos ditos cremes leucocitários com o uso do Coquetel de enriquecimento de células T CD4 + RosetteSep Human (Stemcell technologies, EUA) e centrifuga- ção em gradiente sobre Ficoll Paque Plus (GE HealthCare LifeSciences, EUA), de acordo com as recomendações do fabricante. As células foram ressuspensas em meio RPMI suplementado com solução de penicilina- Estreptomicina a 1%, Soro Bovino Fetal a 10%, HEPES (10 mM), MEM NEAA (100 nM), piruvato de sódio (1 mM) (todos os suplementos da Thermo Fisher Scientific, EUA) , a seguir denominado como RPMI com- pleto (cRPMI), e repousadas de um dia para o outro a 37°C, 5% de CO2 na presença de 2U/ml de rhIL-2 (Proleukin, Novartis). As células foram coletadas e ressuspensas em autoMACS Running Buffer suplementado com BSA (Miltenyi Biotec, EUA) e marcadas com o uso de anticorpo CD4-FITC (clone RPA-T4), anticorpo CD25-APC (clone M-A251) (Bio- legend) e CD25 Microbeads (Miltenyi Biotec, EUA). As células enrique- cidas com CD25 foram, então, isoladas com o uso do Separador auto- MACS Pro. Uma população altamente purificada de células Treg foi en- tão obtida por classificação adicional de células CD4 + CD25Hi com o uso de um classificador de células Sony SH800. A população de células Treg resultante foi rotineiramente acima de 90% pura de acordo com a expressão de FOXP3. Expansão de células Treg:
[0713] As células Treg purificadas foram transferidas para placas em cRPMI em placas de 96 poços de fundo redondo a uma densidade de 25.000 a 50.000 células por poço e ativadas na presença de 500 U/ml de rhIL2, e o expansor Treg Dynabeads (Thermo Fisher Scientific, EUA) de acordo com às recomendações do fabricante, na presença ou ausência de 100 µM de rapamicina (Thermo Fisher Scientific, EUA). Os compostos da presente descrição foram, então, adicionados a uma con- centração final de 10 μM e DMSO foi adicionado como controle de veí- culo. As células foram incubadas a 37°C, 5% de CO2 por um total de 12 a 14 dias. O composto e rhIL2 foram reabastecidos a cada 48 horas durante toda a cultura. Análise fenotípica de células Treg expandidas:
[0714] As células foram coletadas e contadas e a quantidade de ex- pansão foi calculada como (número de células recuperadas)/(número de células transferidas para placas). Uma fração das células foi fixada e permeabilizada com o uso do kit Buffer de coloração eBioscience Foxp3 (eBioscience, Thermo Fisher Scientific, EUA) e tingida com anticorpo Helios-PECyanine7 (Clone 22F6). Para determinar a expressão de IL2,
as células Treg expandidas foram adicionalmente incubadas na pre- sença do Coquetel de Estimulação Celular eBioscience com Inibidores de proteína (Thermo Fisher Scientific) por 4 horas, seguido de fixação e coloração com anticorpo IL2-BV711 (clone MQ1-17H12) (Biolegend, EUA). As células foram adquiridas em um LSRFortessa (Becton Dickin- son, EUA) e a análise foi realizada com o uso do software FlowJo (TreeStar, EUA). Análise funcional de células Treg expandidas:
[0715] Os PBMCs humanos primários foram obtidos a partir de cre- mes leucocitários recém-preparados (BioReclamationIVT), com o uso de centrifugação em gradiente sobre Ficoll Paque Plus, de acordo com as recomendações do fabricante. As células foram então marcadas com éster N-succinimidil de diacetato de CFSE (5 (6)-carboxifluoresceína, Sigma-Aldrich, EUA) e transferidas para placas em cRPMI triplicados em placas de 96 poços de fundo redondo, sozinhas ou com células Treg expandidas em uma razão PBMC:Treg 1:2. Os compostos da presente descrição foram, então, adicionados a uma concentração final de 10 μM e DMSO foi adicionado como controle de veículo. As células foram ati- vadas com o uso do anticorpo anti-CD3 solúvel (clone OKT3) (eBiosci- ence, ThermoFisher Scientific, EUA) a uma concentração final de 100 ng/ml. As células foram incubadas a 37°C, 5% de CO2 durante um total de 4 a 5 dias. No final da cultura, as células foram tingidas com o uso do corante de viabilidade azul vivo/morto (Thermo Fisher Scientific, EUA), conforme as instruções do fabricante, seguida de coloração com CD4-BUV737 (Clone SK3) (BDBiosciences, EUA) e CD8-BV711 (clone RPA-T8) (Biolegend, EUA). As células foram adquiridas em um LSRFor- tessa (Becton Dickinson, EUA) e a análise foi realizada com o uso do software FlowJo (TreeStar, EUA). A proliferação foi avaliada em cada população como a proporção de células com CFSE diluído. A supressão foi avaliada para cada condição em comparação com os respondentes transferidos para placas isoladamente.
[0716] As células T reguladoras primárias humanas foram expandi- das in vitro na presença do Composto I-57 e volume equivalente de DMSO (controle) por um período de 12 dias. As células Treg foram con- tadas (Figura 1) e analisadas quanto à produção de IL-2 (Figura 2) e supressão in vitro da proliferação de células T CD4+ (Figura 3). A pro- dução de IL-2 reprimida é uma característica da estabilidade e função da linhagem de células Treg. Verificou-se que as células Treg se expan- diam 30% menos na presença do composto I-57 (Figura 1) e a propor- ção de células que produzem IL-2 foi aumentada nessas células por uma mediana de 2,16 vezes mais do que cinco doadores independentes (Figura 2). Além disso, as células Treg expandidas foram menos capa- zes de reprimir a proliferação de células T CD4 + in vitro em cinco doa- dores independentes (Figura 3). Essas constatações mostram que o Composto I-57 induz uma perda da proliferação, estabilidade e função supressora de células Treg.
[0717] As pessoas versadas na técnica reconhecerão, ou serão ca- pazes de determinar, com o uso de não mais do que experimentação de rotina, inúmeros equivalentes às modalidades específicas descritas especificamente no presente documento. Tais equivalentes devem ser abrangidos pelo escopo das reivindicações a seguir.

Claims (33)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I'): (I'), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que: X1 é CR3; é opcionalmente uma ligação dupla quando X1 é CR3 e R3 está ausente; cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio, ou dois R1, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, for- mam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros, ou dois R1, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S; R2 é (C1-C6)alquila, -C(O)(C1-C6)alquila, -C(O)(CH2)0-3(C6-C10)arila, - C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)arila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, hete- roarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5, ou R1 e R2, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel heterocicloalquila com 5 ou 6 membros; R3 é H ou R3 está ausente quando é uma ligação dupla; cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, - C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 4 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e anel heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcio- nalmente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, - OH, -NH2, CN, (C3-C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 6-C10)arila e heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H, (C1-C6)alquila ou (C6- C10)arila;
cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -(CH2)0-3C(O)OR8, - C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, (C1- C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0- 3(C6-C10)arila, adamantila, -O(CH2)0-3-heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6- C10)arila, heteroarila com 5 a 10 membros monocíclica ou bicíclica que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3- C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R11, e a arila, heteroarila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais subs- tituintes, cada um independentemente selecionado dentre halogênio, (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila e (C1-C6)alcóxi, ou dois R7, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, for- mam um =(O), ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7) cicloalquila ou um anel heterocicloalquila com 5 a 7 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN, ou dois R10, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados,
formam um =(O); cada R11 é independentemente selecionado dentre CN, (C1-C6)alcóxi, (C6-C10)arila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila e he- terocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais substi- tuintes, cada um independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxial- quila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; R12 é (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C6-C10)arila ou heterocicloal- quila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecio- nados dentre O, N e S; Rx é H ou D; p é 0, 1 ou 2; n é 0, 1 ou 2; n1 é 1 ou 2, em que n + n1 ≤ 3; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta uma Fórmula (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, em que: X1 é CR3; é opcionalmente uma ligação dupla quando X1 é CR3 e R3 está ausente; cada R1 é independentemente (C1-C6)alquila, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)hidroxialquila ou halogênio;
R2 é (C1-C6)alquila, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C 3- C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a alquila é opcionalmente substituída por um ou mais R4; e a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um ou mais R5; R3 é H ou R3 está ausente quando é uma ligação dupla; cada R4 é independentemente selecionado dentre -C(O)OR6, - C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 mem- bros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C8)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que com- preende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que os grupos arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcional- mente substituídos por um ou mais R7; cada R5 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C3- C7)cicloalquila, heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C6-C10)arila e hete- roarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos sele- cionados dentre O, N e S, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R5, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R6 e R6' são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila; cada R7 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1- C6)haloalcóxi, -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, (C1-C6)hi- droxialquil, halogênio, -OH, -NH2, CN, (C6-C10)arila, heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, (C3-C7)cicloalquila e heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C6-C10)arila ou um anel heteroarila com 5 ou 6 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, opcionalmente substituídos por um ou mais R10, ou dois R7, quando em átomos adjacentes, juntamente com os átomos aos quais estão ligados, formam um anel (C5-C7)cicloalquila ou um anel he- terocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroáto- mos selecionados dentre O, N e S opcionalmente substituídos por um ou mais R10; R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou (C1-C6)alquila; cada R10 é independentemente selecionado dentre (C1-C6)alquila, (C1- C6)alcóxi, (C1-C6)haloalquila, (C1-C6)haloalcóxi, (C1-C6)hidroxialquila, halogênio, -OH, -NH2 e CN; Rx é H ou D; n é 1 ou 2; e q é 0, 1, 2, 3 ou 4.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que n é 1.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que n é 2.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- çõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que q é 0, 1 ou 2.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- çõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que X1 é CH.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- çõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que Rx é H.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- çõesprecedentes, caracterizado pelo fato de que R2 é (C6-C10)arila, (C3- C8)cicloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compre- ende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S, em que a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substitu- ídas por um a três R5.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)ci- cloalquila ou heterocicloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos selecionados dentre O, N e S.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que R2 é (C1-C6)alquila opcional- mente substituída por um a três R4.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que apresenta uma Fórmula (Ia), Fórmula (Ib), Fór- mula (Ic) ou Fórmula (Id): (Ia), (Ib),
(Ic) ou (Id).
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S, em que a arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila são opcionalmente substituídas por um a três R5.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que R2 é (C6-C10)arila, (C3-C8)cicloalquila ou heteroci- cloalquila com 5 a 7 membros que compreende 1 a 3 heteroátomos se- lecionados dentre O, N e S.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracteri- zado pelo fato de que R2 é (C1-C6)alquila opcionalmente substituída por um a três R4.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de que é selecionado dentre: 3-(5-(1-etilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-propilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(ciclobutilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-(oxazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona;
3-(5-(1-(ciclopentilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-((5-clorotiofen-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-((2-clorotiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(ciclo-hexilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-phenetilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(3-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-(3-clorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-(2-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-(2-clorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(1-oxo-5-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona; 3-(5-(1-(3-morfolinopropil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-
2,6-diona; 3-(5-(1-(2,6-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-(2,6-diclorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-(3,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-(3,5-dibromobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-(3-cloro-5-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(2,5-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-(2,5-diclorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- til)benzonitrila; 3-(5-(1-(4-(hidroximetil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(3,4-diclorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-(4-cloro-2-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(2-cloro-4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- til)benzonitrila; 3-(5-(1-(2,3-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona;
2-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- til)benzonitrila; 3-(5-(1-(4-metoxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-(2,5-dimetilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-(3,4-dimetilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-(2,4-dimetilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-((1H-indazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-isopropilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 5-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- til)furan-2-carboxilato de metila; 3-(5-(1-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(quinolin-2-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-(naftalen-1-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(4-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-(1H-pirrol-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona;
3-(5-(1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(3-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(2-(trifluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona; 3-(5-(1-benzilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(1-oxo-5-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(1-oxo-5-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(1-oxo-5-(1-(pirimidin-5-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona; 3-(5-(1-(4-(fluorometil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(3,4-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 2-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- til)pirimidine-5-carbonitrila; 3-(5-(1-(4-etilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona; 3-(5-(1-(2-metoxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(1-(3-fluoro-4-metilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-(difluorometil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- til)benzamida; ácido 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1- il)metil)benzoico; 3-(5-(1-(3-(difluorometil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; ácido 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1- il)metil)benzoico; 3-(1-oxo-5-(1-(4-propilbenzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(1-oxo-5-(1-(4-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-(difluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(3-(difluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona; 3-(5-(1-(2-(difluorometoxi)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-ciclobutilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((2,3-di-hidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(1-(4-(terc-butil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-(4-isobutilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; N-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1- il)metil)fenil)acetamida; 3-(5-(1-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil)piperidin-4-il)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(4-(terc-pentil)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-(1H-imidazol-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona; 3-(5-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-ciclo-hexilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(pirimidin-2-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-(4-bromobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-(4-clorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-(3,5-diclorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona
3-(5-(1-(4-cloro-3-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(3-cloro-4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(2,4-difluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-(3-metoxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(2-ciclopropilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-((1,3-di-hidroisobenzofuran-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(2-(trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(3-isopropoxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(4-(tiofen-3-il)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-ciclopentilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(4-(pirrolidin-1-il)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-fluorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-(2,4-diclorobenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(quinolin-8-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona;
3-(5-(1-((1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1H-pirrol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1-etil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona; 3-(5-(1-((2-aminopirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((6-aminopiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona; 3-(5-(1-((5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(1-(benzo[d]tiazol-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1-ciclobutil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridin-2-il)metil)piperi- din-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1H-indol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-((1H-indazol-6-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- til)benzamida; 3-(5-(1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-6-il)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((2-(terc-butil)tiazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((2-(tiofen-2-il)tiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(1-((5-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((2-morfolinopirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((6-metil-1H-indol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona; 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)- 1H-pirrol-2-carboxilato de metila; 3-(1-oxo-5-(1-((3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)isoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(3,5-difluoro-4-hidroxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(2-metilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-(4-metilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-(3,5-dimetilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-((2S)-1-benzil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-((2R)-1-benzil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-benzil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona; 3-(5-(1-metil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona;
3-(1-oxo-5-(1-((5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)isoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(azepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((R)-azepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-((S)-azepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((1,2,3,4-tetra-hidronaftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)isoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acetato de metila; 3-(1-oxo-5-(1-fenilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(3-metilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-(2,6-dimetilbenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((5,6,7,8-tetra-hidronaftalen-2-il)metil)piperidin-4-il)isoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acetato de etila; 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acetato de terc-butila; ácido 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1- il)acético; 3-(1-oxo-5-(1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)-N-fe- nilacetamida; 3-(5-(1-(3-fluoropropil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- til)benzoato de terc-butila;
3-(5-(1-benzil-3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-benzil-3-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona; 3-(5-(1-(2-hidroxi-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-((S)-1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-benzil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-benzil-2-oxopiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona; 3-(5-(1-benzil-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1-benzil-1H-tetrazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((3-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((R)-2-hidroxi-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1-metil-1H-indazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-hidroxi-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)benzil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;
2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- til)fenil)acetonitrila; 3-(5-(1-((7-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)metil)piperidin-4- il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(2,2-difluoro-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(2-fluoro-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((4-oxo-3,4-di-hidrothieno[3,2-d]pirimidin-2-il)metil)piperi- din-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(quinolin-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-(3,5-bis(trifluorometil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona; 6-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- til)picolinonitrila; 2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- til)fenoxi)acetonitrila; 3-(5-(1-((1H-indazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-((7-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-2-il)metil)piperidin-4-il)- 1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidina-1-carboxi- lato de benzila; 3-(1-oxo-5-(1-(2-fenilacetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona;
3-(1-oxo-5-(1-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-(5-metilbenzo[d]tiazol-2-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(isoquinolin-1-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-(isopropiltio)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((S)-1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; ácido 2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin- 1-il)metil)fenil)acético; 3-(5-(1-((7-fluoroquinolin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona; 3-(5-(1-((2-amino-4-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)- 1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida; 3-(5-(1-(3-(morfolinossulfonil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)- N,N-dimetilbenzenossulfonamida; 3-(1-oxo-5-(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(1-oxo-5-(1-(quinoxalin-6-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-(terc-butil)benzoil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona;
3-(5-(1-(4-((4-fluorobenzil)oxi)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((3-metilisoxazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona; 3-(5-(1-(isoxazol-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((R)-1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(5-(1-(4-(metoximetil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-((S)-2-hidroxi-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona; 3-(5-(1-((5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-((difluorometil)sulfonil)benzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 2-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)me- til)oxazol-4-carboxilato de metila; 3-(1-oxo-5-(1-(4-(piridin-2-ilmetoxi)benzil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona; 3-(5-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((2-oxo-2,3-di-hidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperi- din-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-benzilpirrolidin-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; (R)-3-(5-((R)-1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona;
(S)-3-(5-((S)-1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona; 3-(5-(1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-metil-2,3,6,7-tetra-hidro-1H-azepin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona; 3-(5-(8-benzil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona; 3-(5-(1-acetil-1,2,5,6-tetra-hidropiridin-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; (R)-3-(5-((R)-1-acetilpirrolidin-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona; 3-(5-(1-acetil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(octa-hidroindolizin-7-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; (R)-3-(5-((S)-1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona; 3-(5-((R)-1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-acetil-2,5-di-hidro-1H-pirrol-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-metilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; (S)-3-(5-((R)-1-benzilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona; (S)-3-(5-((R)-1-acetilpirrolidin-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-di- ona; 3-(5-(1-((6-isopropoxipiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona;
3-(5-(1-(4-etoxibenzil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona; 3-(1-oxo-5-(1-((1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1-isopropil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-(isotiazol-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona; 3-(5-(1-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperi- dina-2,6-diona; 3-(5-(1-((5-isopropoxipiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindo- lin-2-il)piperidina-2,6-diona; 5-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)- 2-fluorobenzonitrila; 3-(5-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pipe- ridina-2,6-diona; 3-(5-(1-((1-etil-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; trans-3-(1-oxo-5-(1-((4-(trifluorometil)ciclo-hexil)metil)piperidin-4- il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona; cis-3-(1-oxo-5-(1-((4-(trifluorometil)ciclo-hexil)metil)piperidin-4-il)isoin- dolin-2-il)piperidina-2,6-diona; trans-3-(5-(1-((4-metoxiciclo-hexil)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona; e
3-(5-(1-((6-metoxipiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)pi- peridina-2,6-diona; ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
16. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoi- sômero ou tautômero do mesmo, e um excipiente ou carreador farma- ceuticamente aceitável.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 16, caracterizada pelo fato de que compreende, ainda, pelo menos um agente farmacêutico adicional.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 16 ou 17, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
19. Método para degradar IKZF2, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
20. Método para tratar uma doença ou distúrbio que é afe- tado pela modulação de níveis de proteína IKZF2, caracterizado pelo fato de que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto, como definido em qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
21. Método para modular os níveis de proteína IKZF2, carac-
terizado pelo fato de que compreende administrar, ao paciente que pre- cisa do mesmo, um composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
22. Método para reduzir a proliferação de uma célula, carac- terizado pelo fato de que o método compreende colocar a célula em contato com um composto, como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, sol- vato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, e reduzir os níveis de proteína IKZF2.
23. Método para tratar câncer, caracterizado pelo fato de que que compreende administrar, ao paciente que precisa do mesmo, um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo nega- tivo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabi- lidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer para o qual a resposta imunoló- gica é deficiente ou um câncer imunogênico.
26. Método para reduzir os níveis de proteína IKZF2 em um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa de admi- nistrar, a um indivíduo que precisa do mesmo, uma quantidade terapeu- ticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações
19 a 26, caracterizado pelo fato de que a administração é realizada por via oral, parental, subcutânea, por injeção ou por infusão.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
29. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio que é afetado pela redução de níveis de proteína IKZF2.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso na fabricação de um medicamento para tratar uma doença ou distúrbio associado à redução de níveis de prote- ína IKZF2.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30, caracteri- zado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer co- lorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carci- noide e tumor estromal gastrointestinal (GIST).
32. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hi- drato, solvato, profármaco, estereoisômero ou tautômero do mesmo, ca- racterizado pelo fato de que é para o tratamento de uma doença ou dis- túrbio associado à redução de níveis de proteína IKZF2.
33. Uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é selecionado dentre câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), melanoma, câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer nasofaríngeo (NPC), câncer colorretal com estabilidade de microssatélite (mssCRC), timoma, carcinoide e tu- mor estromal gastrointestinal (GIST).
BR112020003373-1A 2017-08-23 2018-08-23 Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, usos dos mesmos e composição farmacêutica BR112020003373B1 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762549225P 2017-08-23 2017-08-23
US62/549,225 2017-08-23
PCT/IB2018/056400 WO2019038717A1 (en) 2017-08-23 2018-08-23 3- (1-OXOISOINDOLIN-2-YL) PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES AND USES THEREOF

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112020003373A2 true BR112020003373A2 (pt) 2020-08-25
BR112020003373B1 BR112020003373B1 (pt) 2022-08-09

Family

ID=63638171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020003373-1A BR112020003373B1 (pt) 2017-08-23 2018-08-23 Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, usos dos mesmos e composição farmacêutica

Country Status (37)

Country Link
US (5) US10414755B2 (pt)
EP (2) EP3672949B9 (pt)
JP (1) JP7386787B2 (pt)
KR (1) KR20200044038A (pt)
CN (1) CN111051298B (pt)
AR (1) AR112529A1 (pt)
AU (3) AU2018319577B2 (pt)
BR (1) BR112020003373B1 (pt)
CA (1) CA3072694A1 (pt)
CL (1) CL2020000427A1 (pt)
CO (1) CO2020001860A2 (pt)
CR (1) CR20200081A (pt)
CU (1) CU20200014A7 (pt)
DK (1) DK3672949T5 (pt)
DO (1) DOP2020000037A (pt)
EA (1) EA202090553A1 (pt)
EC (1) ECSP20013248A (pt)
ES (1) ES2940448T3 (pt)
FI (1) FI3672949T3 (pt)
HR (1) HRP20230244T1 (pt)
HU (1) HUE061895T2 (pt)
IL (1) IL272748B2 (pt)
JO (1) JOP20200042A1 (pt)
LT (1) LT3672949T (pt)
MA (1) MA49952B1 (pt)
MX (1) MX2020002060A (pt)
PH (1) PH12020500125A1 (pt)
PL (1) PL3672949T3 (pt)
PT (1) PT3672949T (pt)
RS (1) RS64058B9 (pt)
SA (1) SA520411325B1 (pt)
SG (1) SG11202000490PA (pt)
SI (1) SI3672949T1 (pt)
TW (1) TWI793151B (pt)
UY (1) UY37854A (pt)
WO (1) WO2019038717A1 (pt)
ZA (1) ZA202000208B (pt)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109562107A (zh) * 2016-05-10 2019-04-02 C4医药公司 用于靶蛋白降解的杂环降解决定子体
TWI793151B (zh) 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
IL310860A (en) * 2018-04-13 2024-04-01 Arvinas Operations Inc Servalon ligands and bifunctional compounds containing them
AR116109A1 (es) * 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
US11192877B2 (en) 2018-07-10 2021-12-07 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP3897637A1 (en) * 2018-12-20 2021-10-27 Novartis AG Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
US20220144807A1 (en) * 2019-02-15 2022-05-12 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP3924055B1 (en) * 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
SG11202109024YA (en) * 2019-04-12 2021-09-29 C4 Therapeutics Inc Tricyclic degraders of ikaros and aiolos
EP3959320A1 (en) 2019-04-24 2022-03-02 Novartis AG Compositions and methods for selective protein degradation
KR20220030222A (ko) 2019-05-31 2022-03-10 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Tead 억제제 및 이의 용도
CN114502540A (zh) 2019-05-31 2022-05-13 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂和其用途
CN114650868A (zh) * 2019-10-30 2022-06-21 达纳-法伯癌症研究公司 Helios的小分子降解剂及其使用方法
CN110862395B (zh) * 2019-11-13 2020-09-29 株洲千金药业股份有限公司 一种制备他达拉非重要杂质的原料化合物的制备方法
JP2023503052A (ja) * 2019-11-19 2023-01-26 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｈｅｌｉｏｓタンパク質の阻害剤として有用な化合物
TW202140441A (zh) * 2020-03-23 2021-11-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之側氧基異吲哚啉化合物
US20230203022A1 (en) * 2020-04-30 2023-06-29 Shanghaitech University Heterocycle and glutarimide skeleton-based compound and applications thereof
AU2021297099A1 (en) 2020-06-23 2023-01-05 Novartis Ag Dosing regimen comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
US20230357193A1 (en) * 2020-07-09 2023-11-09 Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Compound capable of inhibiting and degrading androgen receptors, and pharmaceutical compositions and pharmaceutical uses thereof
WO2022029573A1 (en) * 2020-08-03 2022-02-10 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN116583509A (zh) * 2020-10-07 2023-08-11 上海睿跃生物科技有限公司 治疗癌症的化合物和方法
CR20230143A (es) * 2020-10-16 2023-07-28 Neomorph Inc Degradadores de moléculas pequeñas de piperidinilo de helios y procedimientos de uso
WO2022120355A1 (en) * 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead degraders and uses thereof
UY39671A (es) * 2021-03-15 2022-10-31 Novartis Ag Derivados de pirazolopiridina y sus usos.
WO2022216644A1 (en) 2021-04-06 2022-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyridinyl substituted oxoisoindoline compounds
CN117355299A (zh) * 2021-04-29 2024-01-05 尼奥莫夫公司 取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1-哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮衍生物及其用途
TW202317546A (zh) 2021-07-09 2023-05-01 美商普萊克斯姆公司 調節ikzf2之芳基化合物及醫藥組合物
AU2022324621A1 (en) 2021-08-06 2024-01-18 Celgene Corporation Compositions and methods for selective degradation of engineered proteins
TW202321219A (zh) * 2021-08-11 2023-06-01 大陸商四川海思科製藥有限公司 雜環衍生物及其組合物和藥學上的應用
CA3234909A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
WO2023077030A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
CA3237577A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
CN116640122A (zh) * 2022-02-16 2023-08-25 苏州国匡医药科技有限公司 Ikzf2降解剂及包含其的药物组合物和用途
TW202346277A (zh) 2022-03-17 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 Ｉｋａｒｏｓ鋅指家族降解劑及其用途
TW202345797A (zh) * 2022-03-25 2023-12-01 美商昂科皮治療公司亦以普羅提歐凡治療公司名稱營業 作為ｉｋｚｆ２降解劑之含雙環雜芳基化合物
TW202341988A (zh) * 2022-03-25 2023-11-01 密西根大學董事會 Ｉｋｚｆ２降解劑及其用途
WO2023201012A1 (en) * 2022-04-15 2023-10-19 Regents Of The University Of Michigan Ikzf2 degraders and uses thereof
WO2023205719A1 (en) 2022-04-21 2023-10-26 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
WO2024032689A1 (zh) * 2022-08-10 2024-02-15 标新生物医药科技(上海)有限公司 基于异吲哚啉取代戊二酰亚胺骨架的化合物及其应用
WO2024059107A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 President And Fellows Of Harvard College Ikzf2 and ck1-alpha degrading compounds and uses thereof

Family Cites Families (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5114946A (en) 1987-06-12 1992-05-19 American Cyanamid Company Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4818541A (en) 1987-08-19 1989-04-04 Schering Corporation Transdermal delivery of enantiomers of phenylpropanolamine
US7196170B2 (en) 1992-09-14 2007-03-27 The General Hospital Corporation Aiolos, Helios, Daedalos and Ikaros: genes, polypeptides, regulatory elements and uses thereof
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
DE122007000079I2 (de) 1996-07-24 2010-08-12 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und -1-oxoisoindoline und verfahren zur reduzierung des tnf-alpha-spiegels
AU2001291195A1 (en) 2000-12-01 2002-06-11 Parker Hughes Institute Nucleotide and protein sequence of helios 3 and methods of use
US7902179B2 (en) 2001-04-26 2011-03-08 Ajinomoto Co., Inc. Heterocyclic compounds
NZ531294A (en) 2001-08-06 2005-11-25 Childrens Medical Center Synthesis and anti-tumor activity of nitrogen substituted thalidomide analogs
US20050203142A1 (en) 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040087558A1 (en) 2002-10-24 2004-05-06 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
US7612096B2 (en) 2003-10-23 2009-11-03 Celgene Corporation Methods for treatment, modification and management of radiculopathy using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-aminoisoindoline
US20070161696A1 (en) 2004-04-23 2007-07-12 Zeldis Jerome B Methods of using and compositions comprising selective cytokine inhibitory drugs for treatment, modification and management of pain
AU2005282728A1 (en) * 2004-09-03 2006-03-16 Celgene Corporation Processes for the preparation of substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines
JP4731867B2 (ja) 2004-10-01 2011-07-27 国立大学法人三重大学 Ｃｄ８陽性の細胞傷害性ｔリンパ球の誘導方法
BRPI0518793A2 (pt) 2004-12-01 2008-12-09 Celgene Corp mÉtodos para tratar, controlar ou prevenir uma doenÇa ou distérbio de imunodeficiÊncia, e para melhorar a resposta imune a um imunogene, e, composiÇço farmacÊutica
DE602005023646D1 (de) 2004-12-10 2010-10-28 Siemens Healthcare Diagnostics Für die vorhersage des ansprechens maligner neoplasie auf eine auf taxan beruhende medizinische behandlung geeignete genetische veränderung
US20070128636A1 (en) 2005-12-05 2007-06-07 Baker Joffre B Predictors Of Patient Response To Treatment With EGFR Inhibitors
AU2006332680A1 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Anthrogenesis Corporation Improved composition for collecting and preserving placental stem cells and methods of using the composition
MX2008012096A (es) 2006-03-22 2008-12-17 Vertex Pharma Inhibidores de proteina cinasa c-met para el tratamiento de trastornos proliferativos.
US20070269827A1 (en) 2006-05-18 2007-11-22 Oklahoma Medical Research Foundation Predicting and Diagnosing Patients With Autoimmune Disease
KR101342035B1 (ko) 2006-06-20 2013-12-16 한국과학기술연구원 신장독성 및 부작용 유발 약물 검색용 바이오마커 및 이를이용한 신장독성 및 부작용 유발 약물 검색 방법
US8877780B2 (en) 2006-08-30 2014-11-04 Celgene Corporation 5-substituted isoindoline compounds
JP2009092508A (ja) 2007-10-09 2009-04-30 Norihiro Nishimoto リウマチ治療剤の効果の予測方法
EP2227558A1 (en) 2007-11-30 2010-09-15 GlaxoSmithKline Biologicals SA Method for classifying cancer patients as responder or non-responder to immunotherapy
KR100957051B1 (ko) 2007-12-28 2010-05-13 한국과학기술연구원 니트로푸란토인 처리에 따른, 폐독성 유발 약물 검색용마커유전자 및 이를 이용한 검색 방법
GB2456390A (en) 2008-01-15 2009-07-22 Glaxo Group Ltd Bipolar disorder treatments
WO2009094592A2 (en) 2008-01-23 2009-07-30 Perlegen Sciences, Inc. Genetic basis of alzheimer's disease and diagnosis and treatment thereof
EP2227780A4 (en) 2008-03-19 2011-08-03 Existence Genetics Llc GENETIC ANALYSIS
US20110229498A1 (en) 2008-05-08 2011-09-22 The Johns Hopkins University Compositions and methods for modulating an immune response
EP2177615A1 (en) 2008-10-10 2010-04-21 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Method for a genome wide identification of expression regulatory sequences and use of genes and molecules derived thereof for the diagnosis and therapy of metabolic and/or tumorous diseases
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
RU2012104214A (ru) 2009-08-05 2013-09-10 Верситек Лимитед Противовирусные соединения и способы их получения и применения
US9212177B2 (en) 2009-08-05 2015-12-15 Versitech Limited Antiviral compounds and methods of making and using thereof
EP2494076B1 (en) 2009-10-26 2017-11-22 Abbott Molecular Inc. Detection of chromosomal abnormalities associated with prognosis of non small cell lung cancer
US20130237454A1 (en) 2010-05-12 2013-09-12 Steven E. Schutzer Diagnostic markers for neuropsychiatric disease
US20120142701A1 (en) 2010-05-28 2012-06-07 The University Of Hong Kong Compounds and methods for the treatment of proliferative diseases
WO2011151941A1 (ja) 2010-06-04 2011-12-08 国立大学法人東京大学 制御性ｔ細胞の増殖または集積を誘導する作用を有する組成物
WO2012021867A2 (en) 2010-08-13 2012-02-16 The Johns Hopkins University A comprehensive methylome map of myeloid and lymphoid commitment from hematopoietic progenitors
JP2014502258A (ja) 2010-10-22 2014-01-30 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 免疫反応を抑制するためにプログラムされた制御性ｔ細胞の発見
CN104080454B (zh) 2011-06-06 2017-02-15 爱荷华大学研究基金会 用于抑制肌萎缩的方法
WO2012175613A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Innate Pharma NKp46-MEDIATED NK CELL TUNING
EP2726879B1 (en) 2011-07-01 2022-10-19 Beckman Coulter, Inc. Requlatory t cells and methods of identifying and isolating them using cd6 -expression or the combination of cd4, cd25 and cd127
CN103797120B (zh) 2011-09-16 2017-04-12 上海长海医院 前列腺癌的生物学标志物、治疗靶点及其用途
EP2785828B1 (en) 2011-12-01 2020-04-08 The University of Tokyo Human-derived bacteria that induce proliferation or accumulation of regulatory t cells
US9481866B2 (en) 2011-12-16 2016-11-01 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Methods of producing T cell populations enriched for stable regulatory T-cells
WO2013098797A2 (en) 2011-12-31 2013-07-04 Kuriakose Moni Abraham Diagnostic tests for predicting prognosis, recurrence, resistance or sensitivity to therapy and metastatic status in cancer
WO2013131045A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 The Regents Of The University Of California Expansion of alloantigen-reactive regulatory t cells
GB201207297D0 (en) 2012-04-26 2012-06-06 Senzagen Ab Analytical methods and arrays for use in the same
GB201213571D0 (en) 2012-07-31 2012-09-12 Univ Leuven Kath Growth factor cocktail to enhnce osteogenic differentiayion of mesenchymal
EP2682750A1 (en) 2012-07-02 2014-01-08 Sotio a.s. In vitro method for the diagnosis and surveillance of cancer
EP3677310A1 (en) 2012-10-08 2020-07-08 St. Jude Children's Research Hospital Therapies based on control of regulatory t cell stability and function via a neuropilin-1:semaphorin axis
WO2014122467A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Loxbridge Research Llp Systems and methods for early disease detection and real-time disease monitoring
AU2014236285A1 (en) 2013-03-14 2015-11-05 Children's Medical Center Corporation Compositions and methods for reprogramming hematopoietic stem cell lineages
EP2971164B1 (en) 2013-03-15 2023-07-26 Veracyte, Inc. Methods and compositions for classification of samples
WO2014200952A2 (en) 2013-06-10 2014-12-18 Suregene, Llc Genetic markers of antipsychotic response
US20150167085A1 (en) 2013-09-09 2015-06-18 Daniel R. Salomon Methods and Systems for Analysis of Organ Transplantation
WO2015050875A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 The Regents Of The University Of California Endometriosis classifier
UY35790A (es) 2013-10-21 2015-05-29 Teva Pharma Marcadores genéticos que predicen la respuesta al acetato de glatiramer
WO2015109212A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Pfizer Inc. Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof
WO2015107196A1 (en) 2014-01-20 2015-07-23 Institut Curie Use of thalidomide or analogs thereof for preventing neurologic disorders induced by brain irradiation
KR20240038809A (ko) * 2014-04-14 2024-03-25 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
US20160058872A1 (en) * 2014-04-14 2016-03-03 Arvinas, Inc. Imide-based modulators of proteolysis and associated methods of use
AU2015357573B2 (en) 2014-12-05 2022-04-07 Foundation Medicine, Inc. Multigene analysis of tumor samples
EP3034620A1 (en) 2014-12-17 2016-06-22 Diaxonhit Compositions and methods for diagnosing thyroid cancer
WO2016103269A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Populations of neural progenitor cells and methods of producing and using same
CN107257793A (zh) 2015-01-20 2017-10-17 梅里亚股份有限公司 抗蠕虫化合物、组合物及其使用方法
EP3050570A1 (en) 2015-01-31 2016-08-03 Neurovision Pharma GmbH Pharmaceutical composition consisting of a combination of G-CSF with GM-CSF
WO2016140974A1 (en) 2015-03-01 2016-09-09 Novena Therapeutics Inc. Process for measuring tumor response to an initial oncology treatment
CN107787320B (zh) 2015-05-22 2020-12-04 拜欧赛里克斯公司 靶向蛋白质的化合物、其组合物、方法和用途
EP3304076A4 (en) 2015-06-02 2018-12-19 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy for treatment of cancer using ratios of cereblon associated proteins
CA2988119A1 (en) 2015-06-03 2016-12-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods to induce conversion of regulatory t cells into effector t cells for cancer immunotherapy
JP2018519295A (ja) 2015-06-22 2018-07-19 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 粘膜固有層調節性ｔ細胞の誘導
WO2017042337A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Max-Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin In Der Helmhotz-Gemeinschaft Short-chain fatty acids for use in the treatment of cardiovascular disease
US20180250369A1 (en) 2015-09-11 2018-09-06 Ventria Bioscience, Inc. Lactoferrin compositions and methods for modulation of t cell subtypes and treatment of autoimmune diseases
WO2017058881A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of pentoxifylline with immune checkpoint-blockade therapies for the treatment of melanoma
AU2016330967B2 (en) 2015-09-30 2021-03-25 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Thalidomide analogs and methods of use
WO2017075465A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by detecting and targeting gata3
WO2017075451A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by detecting and targeting pou2af1
WO2017075478A2 (en) 2015-10-28 2017-05-04 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for evaluating and modulating immune responses by use of immune cell gene signatures
EP3384013A4 (en) 2015-12-04 2019-07-10 The Henry M. Jackson Foundation for the Advancement of Military Medicine, Inc. T-CELLS SPECIFIC TO ANTIGEN TO INDUCE IMMUNE TOLERANCE
US20190119642A1 (en) 2016-03-15 2019-04-25 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to hematopoietic stem cell expansion
JP7001614B2 (ja) 2016-04-06 2022-02-03 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン リガンド依存性の標的タンパク質分解のための単官能性中間体
WO2017191274A2 (en) 2016-05-04 2017-11-09 Curevac Ag Rna encoding a therapeutic protein
WO2017197056A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Bromodomain targeting degronimers for target protein degradation
EP3455219A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. AMINE-LINKED C3-GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR THE DEGRADATION OF TARGET PROTEINS
RS64208B1 (sr) 2016-10-11 2023-06-30 Arvinas Operations Inc Jedinjenja i metode za ciljanu degradaciju androgenog receptora
WO2018119448A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated fibrosarcoma polypeptides
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
JP7266526B6 (ja) 2017-01-26 2024-02-15 アルビナス・オペレーションズ・インコーポレイテッド エストロゲン受容体タンパク質分解性の調節因子およびその関連方法
CN106932576A (zh) 2017-03-22 2017-07-07 山东大学深圳研究院 一种人调节性t细胞的免疫抑制功能的检测方法
TWI793151B (zh) 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
TW201920143A (zh) 2019-06-01
JP7386787B2 (ja) 2023-11-27
MX2020002060A (es) 2020-07-13
JOP20200042A1 (ar) 2020-02-20
CO2020001860A2 (es) 2020-05-29
SG11202000490PA (en) 2020-03-30
LT3672949T (lt) 2023-04-11
PL3672949T3 (pl) 2023-05-08
IL272748B (en) 2022-10-01
ZA202000208B (en) 2021-07-28
JP2020531498A (ja) 2020-11-05
SI3672949T1 (sl) 2023-04-28
EP4183782A1 (en) 2023-05-24
MA49952A (fr) 2021-04-28
US11053218B2 (en) 2021-07-06
MA49952B1 (fr) 2023-03-31
CA3072694A1 (en) 2019-02-28
US20190359594A1 (en) 2019-11-28
US20200231569A1 (en) 2020-07-23
IL272748B2 (en) 2023-02-01
DK3672949T5 (da) 2023-05-01
BR112020003373B1 (pt) 2022-08-09
RS64058B1 (sr) 2023-04-28
DOP2020000037A (es) 2020-08-15
TWI793151B (zh) 2023-02-21
CN111051298A (zh) 2020-04-21
US10414755B2 (en) 2019-09-17
RS64058B9 (sr) 2023-08-31
PH12020500125A1 (en) 2020-09-14
US10640489B2 (en) 2020-05-05
IL272748A (en) 2020-04-30
KR20200044038A (ko) 2020-04-28
EA202090553A1 (ru) 2020-06-08
WO2019038717A1 (en) 2019-02-28
DK3672949T3 (da) 2023-03-27
AU2022231670A1 (en) 2022-10-06
HRP20230244T1 (hr) 2023-04-14
CN111051298B (zh) 2023-06-27
HUE061895T2 (hu) 2023-08-28
CL2020000427A1 (es) 2020-08-28
ES2940448T3 (es) 2023-05-08
AR112529A1 (es) 2019-11-06
RU2020111556A (ru) 2021-09-23
RU2020111556A3 (pt) 2021-12-17
US20190367483A1 (en) 2019-12-05
AU2018319577B2 (en) 2020-10-15
US20210309638A1 (en) 2021-10-07
US20190062309A1 (en) 2019-02-28
EP3672949B9 (en) 2023-04-05
EP3672949A1 (en) 2020-07-01
AU2020277231A1 (en) 2020-12-24
CR20200081A (es) 2020-05-14
US10647701B2 (en) 2020-05-12
UY37854A (es) 2019-03-29
FI3672949T3 (fi) 2023-03-23
SA520411325B1 (ar) 2022-06-13
EP3672949B1 (en) 2022-12-21
PT3672949T (pt) 2023-03-16
CU20200014A7 (es) 2020-11-30
AU2018319577A1 (en) 2020-02-06
ECSP20013248A (es) 2020-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020003373A2 (pt) derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e usos dos mesmos
EP3820574B1 (en) 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and their use in the treatment of ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-dependent diseases
EP3924055B1 (en) Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
AU2023202086A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
AU2017382258A1 (en) Tetrahydro imidazo(4,5-c)pyridine derivatives as PD-L1 internalization inducers
CN114728918A (zh) Rip1抑制性化合物及其制备和使用方法
TW201811771A (zh) 苯並咪唑類化合物激酶抑制劑及其製備方法和應用
CN109563034A (zh) 化学化合物
WO2015074081A1 (en) Benzopiperazine compositions as bet bromodomain inhibitors
US11174245B2 (en) Benzimidazole compounds and derivatives as EGFR inhibitors
KR20200099557A (ko) 암을 치료하기 위한 Trk 키나제 저해제로서의 5-(2-(2,5-다이플루오로페닐)피롤리딘-1-일)-3-(1H-피라졸-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 및 관련 화합물
WO2016196244A1 (en) Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors
CN117355299A (zh) 取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1-哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮衍生物及其用途
WO2022261145A1 (en) Compounds having 5-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1,2,5-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxide as inhibitors of protein kinase phosphatase enzymes
JP6186440B2 (ja) キナーゼ阻害剤としてのジヒドロピロリジノピリミジン
RU2795850C2 (ru) Производные 3-(1-оксоизоиндолин-2-ил)пиперидин-2,6-диона и варианты их применения
JP2023537274A (ja) Ｔｒｐｍｌモジュレーター
WO2024044344A1 (en) Pyridinylsulfonamide compounds and their use in therapy
CA3211639A1 (en) Compounds having ((3-nitrophenyl)sulfonyl)acetamide as bcl-2 inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B06I Publication of requirement cancelled [chapter 6.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 6.1 NA RPI NO 2663 DE 18/01/2022 POR TER SIDO INDEVIDA.

B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 23/08/2018, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS