JP7386787B2 - 3-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン誘導体及びその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2017年8月23日に出願された米国仮出願第62/549,225号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張し、その全内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
(式中、
X1は、CR3であり、
は、X1がCR3であり、且つR3が不存在の場合、任意選択により、二重結合であり、
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル又はハロゲンであるか、又は
2つのR1は、それらが結合されている炭素原子と共に、5員又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、(C6~C10)アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、任意選択により1つ以上のR4で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により1つ以上のR5で置換されているか、又は
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、5員又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R3は、Hであるか、又はR3は、
が二重結合である場合、不存在であり、
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により1つ以上のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールから選択されるか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’は、それぞれ独立して、H、(C1~C6)アルキル又は(C6~C10)アリールであり、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員又は6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の5~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、任意選択により1つ以上のR11で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル及び(C1~C6)アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているか、又は
2つのR7は、それらが結合されている炭素原子と共に、=(O)を形成するか、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR7は、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9は、それぞれ独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2及びCNから選択されるか、又は
2つのR10は、それらが結合されている炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり;
Rxは、H又はDであり、
pは、0、1又は2であり、
nは、0、1又は2であり、
n1は、1又は2であり、ここで、n+n1≦3であり、及び
qは、0、1、2、3又は4である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体に関する。
(式中、
X1は、CR3であり、
は、X1がCR3であり、且つR3が不存在の場合、任意選択により、二重結合であり、
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル若しくはハロゲンであり、
R2は、H、(C1~C6)アルキル、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、任意選択により1つ以上のR4で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により1つ以上のR5で置換されており、
R3は、Hであるか、又はR3は、
が二重結合である場合、不存在であり、
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により1つ以上のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールから選択されるか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’は、それぞれ独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択されるか、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9は、それぞれ独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2及びCNから選択され、
Rxは、H又はDであり、
nは、1又は2であり、及び
qは、0、1、2、3又は4である)
の構造を有する式(I’)の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体に関する。
(式中、R1、R2、Rx、X1、n、n1及びqは、上記の通りである)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体及び互変異性体が記載される。
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示及び文脈を考慮して、当業者によってそれらに与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の規定が遵守される。
以下に定義されている基、ラジカル又は部分構造では、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に明記される。例えば、(C1~C10)アルキルは、1~10個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、2つ以上のサブグループを含む基の場合、最後に記される基は、ラジカル付着点である。例えば、「アルキルアリール」は、式アルキル-アリール-の一価ラジカルを意味し、「アリールアルキル」は、式アリール-アルキル-の一価ラジカルを意味する。さらに、二価ラジカルが適切である場合、一価ラジカルを指定する用語の使用は、それぞれの二価ラジカルを指定すると解釈され、逆も同様である。特に明記しない限り、用語管理の従来の定義及び従来の安定な原子価は、全ての式及び基で推定及び達成され得る。冠詞「1つの(a)」及び「1つの(an)」は、冠詞の文法上の対象の1つ又は2つ以上(例えば、少なくとも1つ)を意味する。例として、「要素」とは、1つの要素又は2つ以上の要素を意味する。
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理効果を示す前に少なくともある程度の生体内変化を受ける親化合物又は活性薬物の共有結合誘導体又は担体を意味する。一般に、そのようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、且つ一般に親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の受け入れ及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤の改善(例えば、水溶解度の増加)及び/又は副作用(毒性など)の低減を目的として処方される。一般に、プロドラッグ自体は、生物学的活性が弱いか又はまったくなく、通常の条件下で安定している。プロドラッグは、当技術分野で周知の方法、例えばA Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen and H.Bundgaard(eds.),Gordon&Breach,1991の特に第5章:“Design and Applications of Prodrugs”;Design of Prodrugs,H.Bundgaard(ed.),Elsevier,1985;Prodrugs:Topical and Ocular Drug Delivery,K.B.Sloan(ed.),Marcel Dekker,1998;Methods in Enzymology,K.Widder et al.(eds.),Vol.42,Academic Press,1985、特にpp.309-396;Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Discovery,5th Ed.,M.Wolff(ed.),John Wiley&Sons,1995、特にVol.1及びpp.172-178及びpp.949-982;Pro-Drugs as Novel Delivery Systems,T.Higuchi and V.Stella(eds.),Am.Chem.Soc.,1975;Bioreversible Carriers in Drug Design,E.B.Roche(ed.),Elsevier,1987に記載されるものなどを使用し、親化合物から手軽に作成され得、これらは、それぞれその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「異性体」とは、同じ数及び種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、空間内の原子の配置又は構造に関して異なる化合物を意味する。この用語には、立体異性体及び幾何異性体が含まれる。
「患者」又は「対象」は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ又はサル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
本開示は、IKZF2タンパク質レベルの調節に関連する疾患及び障害の処置に有用である、IKZF2タンパク質レベルを調節することができる化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体に関する。本開示は、IKZF2タンパク質レベルを低下又は減少させるのに有用な化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体にさらに関する。
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、5員又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により1~4個のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールから選択されるか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1~4個のR10で置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1~4個のR10で置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員又は6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の5~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、任意選択により1~4個のR11で置換されており、且つアリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル及び(C1~C6)アルコキシからそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されているか、又は
2つのR7は、それらが結合されている炭素原子と共に、=(O)を形成するか、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1~4個のR10で置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR7は、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1~4個のR10で置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2及びCNからそれぞれ独立して選択される1~4個の置換基で置換されている。
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により1~4個のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールから選択されるか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1~4個のR10で置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1~4個のR10で置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択されるか、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1~4個のR10で置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1~4個のR10で置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
本開示の化合物は、標準的な化学を含む様々な方法により作製され得る。適切な合成経路は、以下に与えられるスキームに示されている。
本開示の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法で調製することができる。例として、本開示の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法又は当業者に理解されるようなその変形と共に、以下に記載の方法を使用して合成することができる。好ましい方法は、以下に説明する方法を含むが、これらに限定されるものではない。
が単結合である式(I’)の化合物及び中間体I-pを、中間体I-k、I-1、I-m、I-n及びI-oを使用して調製する一般的な方法は、一般スキームVに概説される。溶媒(例えば、N,N-ジメチルアセトアミド(DMA))中、触媒(例えば、4,4-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル(ジ-t-Bu-bipy)又は2-アミジノピリジンを含むNiBr2・DME)、マンガン粉末(Mn))及びヨウ化カリウム(KI)を任意選択により高温で使用したI-kとI-lとのカップリングにより、中間体I-mが得られる。次いで、中間体I-mは、溶媒(例えば、EtOH)中の塩化チオニル(SOCl2)を使用して、任意選択により高温において、対応するハロエステルI-nに変換することができる。溶媒(例えば、DMF)中の塩基(例えば、i-Pr2NEt)を使用して、任意選択により高温において3-アミノピペリジン-2,6-ジオンI-o又はそのHCl又はCF3CO2H塩で環化すると、式(I’)又は中間体I-pが得られる。
本開示の別の態様は、IKZF2タンパク質レベルの調節に関連する患者の疾患又は障害を処置、予防、阻害又は除去する方法に関する。この方法は、IKZF2タンパク質レベルの調節に関連する疾患又は障害の処置を必要とする患者に、有効量の式(I’)若しくは式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体又は式(I’)若しくは式(I)の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を含む組成物を投与することを含む。
開示された化合物の投与は、治療薬の任意の投与方法を介して達成することができる。これらの方法には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、頬、直腸又は局所投与方法などの全身投与又は局所投与が含まれる。
特に明記しない限り、試薬及び溶媒は、商業的供給者から受け取り使用された。特に明記しない限り、プロトン核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、Bruker Avance分光計又はVarian Oxford 400 MHz分光計のいずれかから入手した。スペクトルは、ppm(δ)で与えられ、結合定数Jは、ヘルツで報告される。内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)が使用された。化学シフトは、NMRスペクトルデータに示されているように、ジメチルスルホキシド(δ2.50)、メタノール(δ3.31)、クロロホルム(δ7.26)又は他の溶媒に比較してppmで報告される。少量の乾燥サンプル(2ー5mg)を適切な重水素化溶媒(1mL)に溶解する。化学名は、ケンブリッジソフト(CambridgeSoft)のChemBioDraw Ultra v12を使用して生成された。
AIBN アゾビスイソブチロニトリル
Bn ベンジル
br ブロード
Bu4NI ヨウ化テトラブチルアンモニウム
d ダブレット
dd ダブレットのダブレット
ddd ダブレットのダブレットのダブレット
ddq カルテットのダブレットのダブレット
ddt トリプレットのダブレットのダブレット
dq カルテットのダブレット
dt トリプレットのダブレット
dtd ダブレットのトリプレットのダブレット
CCl4 四塩化炭素
Cs2CO3 炭酸セシウム
Cu(OAc)2 酢酸銅(II)
DCM ジクロロメタン
ジ-tBu-bipy 4,4’-ジ-tert-ブチル-2,2’-ジピリジル
DIBAL-H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DMA N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DME 1,2-ジメトキシエタン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMP デス・マーチン・ペルヨージナン又は1,1,1-トリス(アセチルオキシ)-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンゾヨードキソール-3-(1H)-オン
DMSO ジメチルスルホキシド
EC50 半数効果濃度
Et2O ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
4-Et-Py 4-エチルピリジン
HATU 1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩化水素
hept ヘプテット
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
h又はhr 時間
HRMS 高分解能質量分析
g グラム
IC50 半数阻害濃度
K2CO3 炭酸カリウム
KI ヨウ化カリウム
K3PO4 リン酸三カリウム
KOAc 酢酸カリウム
LiAlH4 水素化アルミニウムリチウム
LCMS 液体クロマトグラフィー質量分析
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
m マルチプレット
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
mg ミリグラム
MgCl2 塩化マグネシウム
MHz メガヘルツ
min 分
mL ミリリットル
mmol ミリモル
M モル
MS 質量分析
NaBH(OAc)3 トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NBS N-ブロモスクシンイミド
NEt3 トリエチルアミン
NH4OAc 酢酸アンモニウム
NH4OH 水酸化アンモニウム
NiBr2(DME) 臭化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル錯体
NiBr2(glyme) 臭化ニッケル(II)エチレングリコールジメチルエーテル錯体
NiI2 ヨウ化ニッケル(II)
NMR 核磁気共鳴
PCC クロロクロム酸ピリジニウム
PdCl2(dppf)2 [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]二塩化パラジウム(II)
PdCl2(dppf)・DCM [1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体/Pd(Ph3P)4 テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
PtO2 酸化白金(IV)
q カルテット
qd ダブレットのカルテット
quint クインテット
quintd ダブレットのクインテット
rt 室温
Rt 保持時間
s シングレット
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
t トリプレット
TEA トリエチルアミン
td ダブレットのトリプレット
tdd ダブレットのダブレットのトリプレット
THF テトラヒドロフラン
Ti(Oi-Pr)4 チタンイソプロポキシド
TfOH トリフリン酸
Ts トシル
TsCl 4-トルエンスルホニルクロライド
tt トリプレットのトリプレット
ttd ダブレットのトリプレットのトリプレット
TLC 薄層クロマトグラフィー
UPLC 超高性能液体クロマトグラフィー
Xphos Pd G2 クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2’-アミノ-1,1’-ビフェニル)]パラジウム(II)
μW マイクロ波
中間体1aは、米国特許出願第2009/0142297号明細書に報告されているように調製された。
密閉チューブ内のDMF(10mL)中のIc(1.8g、5.6mmol)の溶液をアルゴンで5分間パージした後、3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-tert-ブトキシカルボニル-4-ボロン酸ピナコールエステル(1d、2.2g、7.2mmol)、K3PO4(1.42g、6.7mmol)及びPd(dppf)Cl2・DCM(227mg、0.28mmol)を加えた。反応混合物を再びアルゴンで5分間パージし、その後、90℃で16時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、次いで減圧下で濃縮した。水を残留物に加え、次いでそれをEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗化合物を、ヘキサン中の70~80%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1eを明褐色の固体として得た(1.0g、2.4mmol、収率42%)。MS[M+H]+=426.3.
DMF(20mL)中の1e(1.0g、2.35mmol)の撹拌溶液に10%Pd/C(150mg)を加え、混合物を水素雰囲気下(バルーン)において室温で6時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライト(登録商標)濾過助剤のベッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、1fをオフホワイトの固体として得た(0.85g、1.97mmol、収率84%)。MS[M-tBu]+=372.3.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.40(s,1H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.32(d,J=8.0Hz,1H),7.29(s,1H),5.22(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.46(d,J=16.0Hz,1H),4.31(d,J=16.1Hz,1H),4.27(d,J=16.2Hz,2H),2.97-2.67(m,5H),2.41-2.26(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.83(d,J=12.6Hz,2H),1.71-1.55(m,2H),1.48(s,9H).
ジオキサン(10mL)中の1f(0.85g、2.0mmol)の撹拌溶液にジオキサン(5.0mL)中の4N HClを加えた。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応塊を減圧下で濃縮して、所望の化合物I-155のHCl塩をオフホワイトの固体として得た(0.65g、1.8mmol、収率90%、塩酸塩)。MS[M+H]+=328.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.99(s,1H),9.28(s,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),5.74(s,1H),5.11(dd,J=13.3,5.2Hz,1H),4.46(d,J=17.3Hz,1H),4.32(d,J=17.3Hz,1H),3.36(d,J=11.5Hz,2H),3.10-2.86(m,4H),2.61(d,J=14.8Hz,1H),2.39(qd,J=13.2,4.3Hz,1H),2.14-1.79(m,5H).
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)亜鉛(II)ヨウ化物(1g)は、Corley,E.G.,et al.,J.Org.Chem.2004,69,5120.に報告されているように調製された。
ステップ1:3-(1-オキソ-5-(2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(2b)
密閉チューブ内のDMF(5mL)中の1c(150mg、0.46mmol)の撹拌溶液をアルゴンで5分間パージした後、2,2,6,6-テトラメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピペリジン(2a、185mg、0.69mmol)、Cs2CO3(300mg、0.92mmol)及びPd(dppf)Cl2・DCM(19mg、0.02mmol)を添加し、得られた混合物を再びアルゴンで5分間パージした。次いで、反応混合物を90℃で5時間加熱し、その後、反応混合物を室温に冷却し、水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー(15%MeOH/DCMで溶出)で精製して、2bを褐色固体として得た(35mg、0.092mmol、収率20%)。MS[M+H]+=382.3.
DMF(2mL)中の3-(1-オキソ-5-(2,2,6,6-テトラメチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(2b、25mg、0.07mmol)の撹拌溶液にPd/C(5mg)を加えた。得られた混合物を水素雰囲気下(バルーン)において室温で5時間撹拌した。次いで、反応混合物を、セライト(登録商標)濾過助剤パッドを通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。粗物質を逆相HPLC(0.05%ギ酸を含むMeCN/H2O)により精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、濃縮乾固して、I-171をオフホワイトの固体として得た(11mg、0.03mmol、収率44%)。MS[M+H]+=384.4.1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ 11.0(s,1H),8.33-8.32(m,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.5(s,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),5.12(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),4.36(d,J=17.4Hz,1H),4.31(d,J=17.4Hz,1H),2.95-2.90(m,1H),2.43-2.39(m,2H),2.00-1.99(m,2H),1.54-1.50(m,2H),1.52-1.50(m,2H),1.26(s,6H),1.23(s,6H).
ステップ1:3-(1-オキソ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(3b)
密閉チューブ内のDMF(20mL)中の1c(3.0g、9.28mmol)の撹拌溶液にビス(ピナコラート)ジボロン(3a、2.6g、10.2mmol)、KOAc(2.37g、27.9mmol)及びPdCl2(dppf)2(0.22g、0.28mmol)を加えた。反応混合物をアルゴンで5分間パージし、密閉し、次いで100℃で16時間加熱した。水を反応混合物に加え、室温で15分間撹拌した。固体を沈殿させ、濾過し、真空下で乾燥させて、3bを褐色の固体として得た(2.3g、6.2mmol、収率66%)。MS[M+H]+=371.0.
5-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,3,4,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボン酸tert-ブチル3cは、国際公開第2007/111904号パンフレットに報告されているように調製した。
THF(10mL)中の3d(0.35g、0.80mmol)の撹拌溶液にPtO2(100mg)を加えた。混合物を水素バルーン下で5時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライト(登録商標)濾過助剤の層で濾過し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(40~50%EtOAc/ヘキサンで溶出)で精製し、3eをジアステレオマーの混合物からなる白色固体として得た(0.31g、0.70mmol、収率88%)。MS[M+H]+=442.0.
Kinetex(150mm×21mm)、5.0μカラム、移動相A=水中0.05%TFA;移動相B=アセトニトリルからなる溶離液を使用して、25℃で20mL/分の流量、20~70%の移動相B:移動相Aで20分間にわたり3e(350mg)のキラル分離を行った。これらの条件下で2つの化合物、3e(ピーク1)Rt=11.64分及び3e(ピーク2)Rt=17.41分が分離された。ピーク1及びピーク2に対応する画分を収集し、減圧下で濃縮し、次いで飽和NaHCO3水溶液で中和した後、DCMで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、ピーク1(50mg)及びピーク2(45mg)を白色固体として得た。MS[M+H]+=442.0.
ジオキサン(2.0mL)中の3e(ピーク1)(50mg、0.113mmol)の0℃の撹拌溶液にジオキサン(0.5mL)中の4M HClを加えた。次いで、反応物を撹拌し、2時間かけて室温まで温めた。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、ジアステレオマーAを白色固体として得た(40mg、0.106mmol、94%、塩酸塩)。MS[M+H]+=342.3.1H NMR(CD3OD,300MHz):δ 7.74(d,J=8.1Hz,1H),7.49(1H,s),7.43(d,J=8.4Hz,1H),5.14(dd,J=13.5,5.1Hz,1H),4.48-4.46(m,2H),3.74-3.71(m,1H),3.68-3.63(m,2H),3.59-3.55(m,1H),3.44-3.37(m,2H),3.02(m,1H),2.90-2.78(m,2H),2.51-2.47(m,1H),2.16-2.08(m,5H),2.00-1.80(m,2H).
化合物I-190は、実施例8に記載の還元的アミノ化により、I-166(80mg、0.21mmol)及びベンズアルデヒド(27mg、0.25mmol)から調製した。出発物質を完全に消費した後、粗反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3水溶液を加えた。得られた混合物をDCMで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた固体をエーテル(5mL)及びEtOAc(0.1mL)で洗浄し、I-190をオフホワイトの固体として得た(55mg、0.13mmol、収率60%)。絶対立体化学は、知られておらず、任意に割り当てられた。MS[M+H]+=439.1.1H NMR(CD3OD,600MHz):δ 7.69(d,J=5.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.39-7.36(m,3H),7.32-7.30(m,2H),7.26-7.24(m,1H),5.12(dd,J=8.8,3.2Hz,1H),4.47(d,J=11.6Hz,1H),4.41(d,J=11.2Hz,1H),3.71(2H,s),2.98-2.97(m,1H),2.92-2.86(m,2H),2.80-2.74(m,4H),2.47-2.45(m,1H),2.16-2.14(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.80(m,1H).
密閉チューブ内のDMF(3.0mL)中の1c(50mg、0.22mmol)の撹拌溶液をアルゴンで5分間パージした後、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(4a、55mg、0.24mmol)、K3PO4(94mg、0.44mmol)及びPd(dppf)Cl2・DCM(9mg、0.011mmol)を加えた。次いで、得られた混合物をアルゴンで5分間パージし、次いで90℃に16時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで減圧下で濃縮した。粗物質を、10%MeOH/DCMで溶出する分取TLCにより精製して、I-163をオフホワイトの固体として得た(9.0mg、0.03mmol、収率12%)。MS[M+H]+= 340.3.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.58(d,J=9.2Hz,1H),6.28(brs,1H),5.00(dd,J=13.2Hz,5.2Hz,1H),4.45(d,J=17.6Hz,1H),4.31(d,J=17.6Hz,1H),3.07(brs,2H),2.68-2.60(m,4H),2.35-2.32(m,2H),2.27(s,3H)2.06-1.99(m,1H).
DMF(2mL)中のI-155(100mg、0.27mmol)の撹拌溶液にNEt3(0.095mL、0.69mmol)を0℃で加え、得られた溶液を10分間撹拌した。次いで、2-ブロモ酢酸メチル(5a、50mg、0.33mmol)を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。反応物を水で急冷し、EtOAc(2×10mL)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、I-169を白色固体として得た(39mg、0.097mmol、収率36%)。MS[M+H]+=400.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.99(s,1H),7.64(d,J=8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),5.10(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),4.42(d,J=17.2Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),3.62(s,3H),3.27(s,2H)2.95-2.87(m,3H),2.67-2.57(m,2H),2.49-2.36(m,1H),2.33-2.27(m,2H),2.00-1.97(m,1H),1.74-1.68(m,4H).
DCM(0.5mL)中の3-(1-オキソ-5-(ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンI-155(50mg、0.14mmol)にピリジン(0.63mL、0.46mmol)を室温で加えた。10分間撹拌した後、フェニルボロン酸(6a、22mg、0.18mmol)及び酢酸銅(13mg、0.076mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。水を加え、得られた混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を逆相HPLC(MeCN/H2O)により精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮乾固して、表題化合物I-170をオフホワイトの固体として得た(3mg、収率5%)。MS[M+H]+=404.5.1H NMR(CDCl3,600MHz):δ 7.90(s,1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.30-7.25(m,2H),7.00(d,J=7.8Hz,2H),6.88-6.86(m,1H),5.25-5.20(m,1H),4.48(d,J=15.6Hz,1H),4.33(d,J=15.6Hz,1H),3.84-3.82(m,2H),2.93-2.91(m,1H),2.86-2.75(m,4H),2.40-2.35(m,1H),2.25-2.18(m,1H),1.96-1.92(m,4H).
DCM(0.6mL)及びDMF(0.6mL)中のI-155(20mg、0.055mmol)及びシクロヘキサンカルバルデヒド7a(0.02mL、0.17mmol)の撹拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(35mg、0.17mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で一晩激しく撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をギ酸水溶液(H2O中0.1M)及びMeCNで希釈した。得られた溶液を逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2O)により直接精製した。所望の生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮して、I-11のギ酸塩(15.3mg、0.033mmol、収率59%、ギ酸塩)を白色固体として得た。MS[M+H]+=424.6.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.98(s,1H),8.23(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J=7.8Hz,1H),5.10(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J=17.2Hz,1H),4.28(d,J=17.1Hz,1H),3.00-2.82(m,3H),2.69-2.54(m,2H),2.39(qd,J=13.4,4.6Hz,1H),2.12(d,J=7.2Hz,2H),2.04-1.91(m,3H),1.83-1.57(m,9H),1.55-1.43(m,1H),1.30-1.06(m,3H),0.84(q,J=13.2Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ 172.91,171.11,168.04,150.71,142.47,129.74,126.92,122.92,121.71,65.18,54.21,51.53,47.10,42.35,34.62,33.12,31.37,31.23,26.42,25.60,22.52.
DMF(5mL)、DCM(5mL)及びベンズアルデヒド(157mg、1.5mmol)の混合物中のI-155(450mg、1.2mmol)の撹拌溶液にNaBH(OAc)3(0.78g、3.7mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応塊を減圧下で濃縮し、NaHCO3溶液で中和し、DCMで抽出した。次いで、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡褐色固体を得た。次いで、固体をカラムクロマトグラフィーにより精製し、0~10%NEt3/EtOAcで溶出して、I-57を白色固体として得た(210mg、0.50mmol、収率42%)。MS[M+H]+=418.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.98(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=4.4Hz,4H),7.29-7.23(m,1H),5.10(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J=17.2Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),3.51(s,2H),2.99-2.84(m,3H),2.71-2.56(m,2H),2.46-2.31(m,1H),2.16-1.94(m,3H),1.84-1.64(m,4H).
DMF(0.8mL)中のI-155(80mg、0.22mmol)の撹拌溶液にNEt3(0.09mL、0.62mmol)を加え、得られた混合物を15分間撹拌した。次いで、臭化ベンジル(0.03mL、0.27mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留物をEt2Oで洗浄し、次いでデカントした。残った残留物を高真空下で乾燥させて、I-57をオフホワイトの固体として得た(50mg、0.12mmol、収率54%)。
DMA(0.67mL)中の29d(50mg、0.135mmol)、tert-ブチル1-ベンジルピペリジン-4-イル4-メチルベンゼンスルホネート(8c、65mg、0.19mmol)、NiBr2・DME(4.2mg、0.014mmol)、ジ-t-Bu-bipy(3.6mg、0.014mmol)、KI(22.4mg、0.135mmol)及びマンガン粉末(15mg、0.27mmol)の混合物に4-エチルピリジン(15μL、0.14mmol)を加え、反応混合物を80℃で4.5時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を、セライト(登録商標)濾過助剤の短いパッドを通して濾過し、DCMで溶出した。得られた溶液をヘプタンとの共沸により濃縮した。粗生成物を、EtOAc中のNEt3(0~10%)で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、I-57(24.5mg、0.059mmol、収率43.4%)を白色固体として得た。
ジオキサン(2.0mL)中の4N HClの溶液を室温でDCM(2.0mL)中の1e(300mg、0.71mmol)に加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固し、得られた残留物をエーテルで洗浄し、デカントし、次いで高真空下で乾燥させた。粗物質をDMF(3.0mL)に溶解し、次いでNEt3(0.46mL、2.48mmol)を加えた。混合物を氷浴で10分間冷却した後、臭化ベンジル(8b、0.08mL、0.663mmol)を滴下した。次いで、得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質を逆相HPLC(MeCN/H2O)により精製した。所望の生成物を含む画分を収集し、濃縮乾固して、I-172をオフホワイトの固体として得た(30mg、0.071mmol、収率10%)。MS[M+H]+=416.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.99(s,1H),7.77-7.69(m,2H),7.66-7.57(m,3H),7.51(d,J=3.0Hz,3H),6.32(s,1H),5.12(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.54-4.40(m,3H),4.34(d,J=17.5Hz,1H),3.83(s,2H),3.65(brs,1H),2.99-2.80(m,3H),2.70-2.55(m,2H),2.11-1.92(m,1H).
DMF(2mL)中のI-155(60mg、0.17mmol)及び4-フルオロベンズアルデヒド(10a、0.05mL、0.5mmol)の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(105mg、0.495mmol)を一度に加え、混合物を室温で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をギ酸水溶液(H2O中0.1M)及びMeCNで希釈した。得られた溶液を逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2O)により直接精製した。所望の生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮し、生成物を凍結乾燥して、I-112のギ酸塩(41.0mg、0.094mmol、収率57%、ギ酸塩)を白色固体として得た。MS[M+H]+=436.4.1H NMR(400MHz,D2O):δ 8.45(s,1H),7.80(d,J=8.0Hz,1H),7.60-7.43(m,4H),7.26(t,J=8.7Hz,2H),5.17(dd,J=13.3,5.3Hz,1H),4.60(d,J=17.4Hz,1H),4.51(d,J=17.6Hz,1H),4.36(s,2H),3.66(d,J=12.3Hz,2H),3.20(t,J=12.6Hz,2H),3.07(t,J=12.5Hz,1H),3.02-2.83(m,2H),2.55(qd,J=12.9,5.3Hz,1H),2.35-2.24(m,1H),2.19(d,J=14.2Hz,2H),2.05-1.85(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ 172.91,171.10,168.04,161.22(d,J=242Hz),150.63,142.47,134.70(d,J=3.0Hz),130.62(d,J=8.1Hz),129.76,126.93,122.92,121.73,114.85(d,J=20.8Hz),61.44,53.40,51.53,47.10,42.17,33.05,31.23,22.52.
化合物I-97は、実施例8に記載の還元的アミノ化により、I-155(70mg、0.19mmol)及び4-クロロベンズアルデヒド(11a、81mg、0.58mmol)から調製した。反応が完了したら、粗反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質をEt2Oで粉砕し、デカントした。次いで、残った残留物を逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2O)により精製した。溶媒の濃縮により、I-97のギ酸塩をオフホワイトの固体として得た(18mg、0.036mmol、収率19%、ギ酸塩)。MS[M+H]+=452.4.1H NMR(CDCl3,400MHz):δ 7.90(s,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.35-7.29(m,6H),5.23-5.19(dd,J=13.2Hz,5.2Hz,1H),4.45(d,J=14Hz,1H),4.3(d,J=16Hz,1H),3.50(s,2H),3.00-2.82(m,4H),2.65-2.55(m,2H),2.36-2.32(m,1H),2.21-2.19(m,1H),2.09-2.08(m,2H),1.82-1.80(m,3H).
化合物I-158は、実施例8に記載の還元的アミノ化により、I-155(50mg、0.14mmol)及び4-メチルベンズアルデヒド(12a、20mg、0.16mmol)から調製した。後処理後、DCM中の5%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、I-158をオフホワイトの固体として得た(25.3mg、0.059mmol、収率42%)。MS[M+H]+=432.5.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 11.0(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,2H),7.45(s,1H),7.38-7.36(d,J=8.0Hz,1H),7.28(d,J=8.0Hz,2H),5.11(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),4.48(d,J=18.4Hz,1H),4.32-4.28(m,3H),3.43-3.40(m,2H),3.03-2.86(m,4H),2.73-2.57(m,2H),2.42-2.34(m,4H),2.11-1.96(m,4H).
化合物I-173は、実施例8に記載の還元的アミノ化により、I-155(50mg、0.14mmol)及び3-メチルベンズアルデヒド(13a、20mg、0.16mmol)から調製した。後処理後、粗物質を逆相HPLC(0.05ギ酸を含むMeCN/H2O)で精製した。画分を収集し、濃縮乾固して、I-173のギ酸塩をオフホワイトの固体として得た(18.5mg、0.039mmol、収率27%、ギ酸塩)。MS[M+H]+=432.6.1H NMR(DMSO-d6,600MHz):δ 10.98(s,1H),8.14(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),7.08(d,J=7.4Hz,1H),5.10(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J=17.2Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),3.54(s,2H),3.03-2.85(m,3H),2.73-2.56(m,2H),2.39(dd,J=13.0,4.5Hz,1H),2.31(s,3H),2.15(t,J=10.7Hz,2H),1.99(dd,J=9.0,3.7Hz,1H),1.83-1.67(m,4H).
化合物I-157は、実施例8に記載の還元的アミノ化により、I-155(50mg、0.14mmol)及び2-メチルベンズアルデヒド(14a、20mg、0.16mmol)から調製した。後処理後、DCM中の5%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、I-157を淡褐色固体として得た(23.3mg、0.054mmol、収率39%)。MS[M+H]+=432.5.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),7.77-7.15(m,7H),5.11(d,J=13.5Hz,1H),4.54-4.19(m,3H),3.58-3.38(m,2H),3.34(s,2H),3.27-3.13(m,1H),3.08-2.82(m,2H),2.74-2.55(m,2H),2.48-2.28(m,4H),2.19-1.92(m,4H).
化合物I-174は、実施例8に記載の還元的アミノ化により、I-155(70mg、0.19mmol)及び2,6-ジメチルベンズアルデヒド(15a、77mg、0.57mmol)から調製した。後処理後、粗物質をEt2O、EtOAc、次いでヘプタンで粉砕した。得られた固体を高真空下で乾燥させて、I-174を灰色固体として得た(17mg、0.038mmol、収率20%)。MS[M+H]+=446.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 10.98(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.05-6.96(m,3H),5.09(dd,J=13.2Hz,5.2Hz,1H),4.40(d,J=16.8Hz,1H),4.26(d,J=17.2Hz,1H),3.47(s,2H),2.93-2.84(m,3H),2.66-2.60(m,1H),2.40-2.36(m,7H),2.20-2.14(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.76-1.73(m,2H),1.63-1.58(m,2H).
化合物I-159は、実施例8に記載の還元的アミノ化により、I-155(90mg、0.25mmol)及び3,5-ジメチルベンズアルデヒド(16a、110mg、0.82mmol)から調製した。反応が完了した後、粗反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質をEt2Oで粉砕し、デカントした。残った残留物を高真空下で乾燥させて、I-159を褐色固体として得た(70mg、0.16mmol、収率64%)。MS[M+H]+=446.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 10.99(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),6.91(s,2H),6.87-6.86(m,1H),5.09(dd,J=13.2Hz,4.8Hz,1H),4.41(d,J=17.2Hz,1H),4.27(d,J=16Hz,1H),3.41(s,2H),2.93-2.88(m,3H),2.67-2.60(m,1H),2.41-2.37(m,1H),2.26-2.23(s,6H),2.05-1.98(m,4H),1.74-1.67(m,4H).
化合物I-39は、実施例8に記載の還元的アミノ化により、I-155(90mg、0.25mmol)及びp-アニスアルデヒド(17a、40mg、0.30mmol)から調製した。反応が完了した後、粗反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質をEt2Oで粉砕し、デカントした。次いで、残った残留物を逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2O)により精製した。溶媒の除去により、I-39のギ酸塩を黄色の油として得た(40mg、0.081mmol、収率32%、ギ酸塩)。MS[M+H]+=448.4.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 10.98(s,1H),8.14(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,2H),6.89(d,J=8.8Hz,2H),5.11(dd,J=13.3Hz,5.2Hz,1H),4.41(d,J=17.2Hz,1H),4.27(d,J=17.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.47(s,2H),2.95-2.87(m,3H),2.67-2.61(m,2H),2.40-2.32(m,1H),2.10-2.05(m,2H),1.99-1.97(m,1H),1.78-1.60(m,4H).
化合物I-31は、実施例8に記載の還元的アミノ化により、I-155(90mg、0.25mmol)及び4-ホルミルベンゾニトリル(18a、97mg、0.74mmol)から調製した。反応が完了した後、粗反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質をEt2Oで粉砕し、デカントした。残った残留物を高真空下で乾燥させて、I-31を灰色固体として得た(42mg、0.10mmol、収率38%)。MS[M+H]+=443.1.1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ 10.99(1H,s),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.50(1H,s),7.41(d,J=8.0Hz,1H),5.09(dd,J=13.6,5.2Hz,1H),4.42(d,J=16.8Hz,1H),4.29(d,J=17.2Hz,1H),3.60(s,2H),2.94-2.88(m,2H),2.66-2.52(m,2H),2.40-2.32(m,2H),2.13-2.08(m,2H),1.99-1.96(m,1H),1.78-1.70(m,4H).
化合物I-66は、実施例8に記載の還元的アミノ化により、I-155(25mg、0.07mmol)及び4-エチルベンズアルデヒド(19a、11mg、0.08mmol)から調製した。後処理後、DCM中の5%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより粗物質を精製して、I-66をオフホワイトの固体として得た(11mg、0.025mol、収率35%)。MS[M+H]+=446.5.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.97(s,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J=7.7Hz,1H),7.23(d,J=8.0Hz,2H),7.16(d,J=7.9Hz,2H),5.10(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J=17.2Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),3.46(s,2H),2.98-2.85(m,3H),2.68-2.55(m,4H),2.45-2.32(m,1H),2.11-1.94(m,3H),1.81-1.64(m,4H),1.18(t,J=7.6Hz,3H).
化合物I-45は、実施例8の方法2に記載のアルキル化手順と同様に、I-155(100mg、0.27mmol)、1-(ブロモメチル)-4-イソプロピルベンゼン(20a、58mg、0.27mmol)及びNEt3(0.077mL、0.55mmol)から調製した。後処理で粗物質を逆相HPLC(0.05%ギ酸を含むMeCN/H2O)により精製した。所望の生成物を含む画分を濃縮乾固して、I-45のギ酸塩をオフホワイトの固体として得た(18mg、0.036mmol、収率13%、ギ酸塩)。MS[M+H]+=460.5.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.97(s,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J=6.8Hz,1H),7.24(d,J=8.2Hz,2H),7.19(d,J=8.2Hz,2H),5.10(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J=17.2Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),3.47(s,2H),2.98-2.80(m,4H),2.72-2.57(m,2H),2.43-2.30(m,1H),2.10-1.93(m,3H),1.80-1.64(m,4H),1.20(d,J=6.9Hz,6H).
化合物I-84は、実施例8の方法2に記載のアルキル化手順と同様に、I-155(70mg、0.19mmol)及び1-(ブロモメチル)-4-(tert-ブチル)ベンゼン(21a、43mg、0.19mmol)及びK2CO3(79mg、0.58mmol)から調製した。粗物質をEt2Oで粉砕した後、逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2Oにより精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮乾固して、I-84のギ酸塩をオフホワイトの固体として得た(25mg、0.048mmol、収率25%、ギ酸塩)。MS[M+H]+=474.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),8.18(s,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J=7.9Hz,1H),7.35(d,J=8.3Hz,2H),7.25(d,J=8.2Hz,2H),5.10(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J=17.3Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),3.50(s,2H),2.99-2.84(m,3H),2.72-2.60(m,1H),2.46-2.30(m,2H),2.09(t,J=10.8Hz,2H),2.03-1.93(m,1H),1.82-1.65(m,4H),1.28(s,9H).
化合物I-90は、実施例8に記載の還元的アミノ化により、I-155(90mg、0.25mmol)及び[1,1’-ビフェニル]-4-カルバルデヒド(22a、135mg、0.74mmol)から調製した。後処理後、粗物質をEtOAcで粉砕し、濾過した。固体を高真空下で乾燥させて、I-90をオフホワイトの固体として得た(45mg、0.09mmol、収率37%)。MS[M+H]+=494.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ 11.0(s,1H),7.67-7.61(m,4H),7.51-7.35(m,6H),5.08(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.41(d,J=17.2Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),3.55(s,2H),2.98-2.85(m,3H),2.66-2.56(m,2H),2.39-2.32(m,2H),2.10(m,2H),1.95(m,2H),1.77-1.73(m,4H).
DCM(0.6mL)及びDMF(0.6mL)中の化合物I-155(15mg、0.041mmol)及び3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド(23a、20mg、0.13mmol)にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(26mg、0.12mmol)を一度に加え、得られた混合物を室温で12時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をギ酸水溶液(H2O中0.1M)及びMeCNで希釈した。得られた溶液を逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2O)により直接精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮乾固させて、I-156のギ酸塩(12.1mg、0.023mmol、収率57%、ギ酸塩)を白色固体として得た。MS[M+H]+=470.3.1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ 8.82(s,1H),8.18(s,1H),7.66(s,1H),7.45(d,J=1.3Hz,1H),7.39(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.10-6.86(m,2H),5.06(dd,J=13.4,5.2Hz,1H),4.38(d,J=16.7Hz,1H),4.30(d,J=16.8Hz,1H),3.49(s,2H),2.99(d,J=11.5Hz,2H),2.82(ddd,J=17.7,13.3,5.3Hz,1H),2.77-2.62(m,2H),2.41(qd,J=13.2,4.8Hz,1H),2.22-2.07(m,3H),1.86-1.73(m,4H).
DCM(0.6mL)及びDMF(0.6mL)中のI-155(15mg、0.041mmol)及び1H-ピラゾール-3-カルバルデヒド(24a、12mg、0.12mmol)にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(26mg、0.12mmol)を一度に加え、得られた混合物を室温で12時間激しく撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をギ酸水溶液(H2O中0.1M)及びMeCNで希釈した。得られた溶液を逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2O)により直接精製した。所望の生成物を含有する純粋な画分を合わせ、濃縮乾固させて、I-118のギ酸塩(9.7mg、0.021mmol、収率52%、ギ酸塩)を白色固体として得た。MS[M+H]+=408.1.1H NMR(400MHz,D2O):δ 8.44(s,1H),7.82(d,J=2.4Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),7.52(s,1H),7.45(dd,J=8.0,1.5Hz,1H),6.59(d,J=2.4Hz,1H),5.13(dd,J=13.3,5.2Hz,1H),4.56(d,J=17.6Hz,1H),4.47(d,J=17.6Hz,1H),4.40(s,2H),3.64(d,J=12.3Hz,2H),3.19(t,J=12.6Hz,2H),3.08-2.81(m,3H),2.51(qd,J=12.9,5.4Hz,1H),2.24(dtd,J=13.0,5.2,2.7Hz,1H),2.14(d,J=14.3Hz,2H),2.05-1.89(m,2H).
化合物I-164は、実施例8に記載の還元的アミノ化により、I-155(60mg、0.16mmol)及び5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-カルバルデヒド(25a、78mg、0.48mmol)から調製した。反応が完了した後、粗反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質をEt2Oで粉砕し、デカントした。次いで、残った残留物を逆相HPLC(0.02%NH4OHを含むMeCN/H2O)により精製し、所望の画分を濃縮乾固して、I-164を褐色固体として得た(6mg、0.012mmol、収率8%)。MS[M+H]+=472.4.1H NMR(CDCl3,600MHz):δ 7.92(brs,1H),7.81-7.80(d,J=6Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.16-7.12(m,1H),7.10-7.04(m,1H),7.03-7.01(m,1H),5.26-5.20(m,1H)4.46(d,J=15.6Hz,1H),4.30-4.33(d,J=16.2Hz,1H),3.44(s,2H),3.02(m,2H),2.91(d,1H),2.80-2.83(m,6H),2.22(m,1H),2.10(m,2H),1.82-1.80(m,9H).
化合物I I-168は、実施例8に記載の還元的アミノ化により、I-155(60mg、0.16mmol)及び1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-カルバルデヒド(26a、78mg、0.48mmol)から調製した。反応が完了したら、粗反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質をEt2Oで粉砕し、デカントした。次いで、残った残留物を逆相HPLC(MeCN/H2O)により精製し、所望の画分を濃縮乾固して、I-168を褐色固体として得た(10mg、0.02mmol、収率14%)。MS[M+H]+=472.4.1H NMR(CDCl3,300MHz):δ 7.92(s,1H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.26-7.23(s,1H),7.13-7.06(m,3H),5.23(dd,J=12.9,5.1Hz,1H),4.48(d,J=15.9Hz,1H),4.32(d,J=15.6Hz,1H),3.23-3.19(m,1H),3.00-2.77(m,7H),2.63-2.54(m,3H),2.39-2.35(m,1H),2.24-2.17(m,2H),1.98-2.08(m,3H),1.26-1.86(m,4H).
化合物I-175は、実施例8に記載の還元的アミノ化により、I-155(100mg、0.27mmol)及び5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-カルバルデヒド(27a、49mg、0.30mmol)から調製した。反応が完了したら、粗反応混合物を濃縮乾固した。得られた物質をEt2Oで粉砕し、デカントした。次いで、残った残留物を逆相HPLC(0.02%NH4OHを含むMeCN/H2O)により精製した。所望の画分の濃縮乾固により、I-175をオフホワイトの固体として得た(18mg、0.038mmol、収率14%)。MS[M+H]+=472.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.97(s,1H),8.16(s,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),7.03-6.96(m,3H),5.10(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.41(d,J=17.2Hz,1H),4.28(d,J=17.3Hz,1H),3.43(s,2H),2.97-2.88(m,3H),2.76-2.59(m,6H),2.45-2.30(m,1H),2.12-1.92(m,3H),1.77-1.69(m,7H).
ステップ1.(2S)-4-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
MeOH(5mL)中の2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸(S)-tert-ブチル(28a、1.0g、4.7mmol)にNaBH4(213mg、5.63mmol)を少しずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をブラインで急冷し、DCMで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、28b(957mg、4.45mmol、収率95%、1:0.6ジアステレオマー混合物)を得た。この化合物は、さらに精製することなく次のステップで使用するのに十分な純度であった。主生成物ジアステレオマーの1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 4.28(quintd,J=6.8,2.3Hz,1H),4.17(quint,J=3.4Hz,1H),3.82(ddd,J=13.5,4.9,2.8Hz,1H),3.25(ddd,J=13.5,11.8,4.0Hz,1H),1.85-1.79(m,1H),1.69-1.64(m,2H),1.55-1.51(m,1H),1.46(s,9H),1.32(d,J=7.1Hz,3H),1.40-1.26(m,1H).副生成物ジアステレオマーの1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 4.55-4.44(m,1H),4.04(d,J=14.2Hz,1H),3.95(tt,J=11.3,4.4Hz,1H),2.87(td,J=13.5,2.8Hz,1H),1.93(ddq,J=12.3,5.0,2.6Hz,1H),1.88-1.84(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.62(dt,J=3.8,2.0Hz,1H),1.51(s,1H),1.45(s,9H),1.14(d,J=7.0Hz,3H).
MeCN(4mL)中の28b(500mg、2.28mmol)、TEA(0.65mL、4.64mmol)及びDMAP(57mg、0.46mmol)にTsCl(531mg、2.79mmol)を一度に加え、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。この後、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で急冷し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、粗生成物を、ヘプタン中の0~40%EtOAcで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、29f(597mg、1.62mmol、収率70%、ジアステレオ異性体の1:0.7混合物)をわずかに黄色の固体として得た。MS[M-56+H]+=314.2及び[M+Na]+=392.3.ジアステレオ異性体の1:0.7混合物の1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.87-7.72(m,3.4H),7.42-7.30(m,3.4H),4.84(quint,J=3.1Hz,1H),4.75(hept,0.7H),4.51-4.42(m,0.7H),4.36-4.23(m,1H),4.01(d,J=14.2Hz,1H),3.90-3.78(m,1H),3.11(td,J=13.5,2.8Hz,1H),2.83(td,J=13.6,2.8Hz,0.7H),2.45(s,5.1H),1.91(ddt,J=12.0,4.6,2.5Hz,1H),1.85-1.69(m,4.5H),1.66-1.60(m,1H),1.55-1.50(m,0.6H),1.43(s,9H),1.43(s,6H),1.23(d,J=7.1Hz,3H),1.08(d,J=7.1Hz,2H).
ステップ1.3-(5-ヨード-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(29b)
MeCN(1L)中のメチル4-ヨード-2-メチルベンゾエート(29a、170g、615.78mmol)にAIBN(10.1g、61.51mmol)及びNBS(131.56g、739.18mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾別した。得られた混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(0~10%)を含むシリカゲルカラムに適用した。収集した画分を真空下で濃縮して、29b(50g、140.9mmol、収率23%)を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.04-8.01(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.67-7.59(m,1H),4.96(s,2H),3.87(s,3H).
29b(50g、140.86mmol)に3-アミノピペリジン-2,6-ジオンTFA塩(29c、34.18g、141.15mmol)、DMF(500mL)及びTEA(42.4g、419.01mmol)を加えた。得られた溶液を60℃で48時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、500mLの水/氷を加えて急冷した。溶液のpH値をHCl(1M)で5に調整した。得られた固体を濾過により収集し、EtOAcで洗浄し、乾燥させて、29d(13g、35.1mmol、収率25%)を灰色固体として得た。[M+H]+=371.0.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.00(s,1H),8.06(s,1H),7.90(d,J=7.8Hz,1H),7.52(d,J=7.8Hz,1H),5.14-5.08(m,1H),4.47-4.28(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.73-2.01(m,2H),1.98-1.20(m,1H).
窒素雰囲気下の29d(20mg、0.054mmol)、29f(24mg、0.065mmol)、NiBr2・DME(1.7mg、5.4μmol)、ジ-t-Bu-bipy(1.5mg、5.4μmol)、KI(9mg、0.05mmol)及びマンガン粉末(6mg、0.1mmol)にDMA(0.27mL)、続いて4-エチルピリジン(6.2μL、0.054mmol)を加え、反応混合物を80°Cで一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物をMeCNで希釈し、MeCNで溶出するセライト(登録商標)濾過助剤の短いパッドを通して濾過した。得られた溶液をヘプタンとの共沸により濃縮した。粗生成物を逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2O)により精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮乾固させて、29g(11mg、0.026mmol、収率47%)を白色固体として得た。MS[M-56+H]+=386.4及び[M+H]+=442.5.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.27(s,1H),7.81(d,J=7.9Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.30(s,1H),5.33-5.09(m,1H),4.69-4.47(m,1H),4.46(d,J=15.8Hz,1H),4.31(d,J=15.9Hz,1H),4.23-3.94(m,1H),3.12-2.73(m,4H),2.34(dq,J=14.6,9.6Hz,1H),2.20(s,1H),1.84(td,J=13.4,5.3Hz,2H),1.70(d,J=13.8Hz,1H),1.48(s,9H),1.38(s,1H),1.24(d,J=6.9Hz,3H)
THF(1mL)中の29g(11mg、0.025mmol)にジオキサン中の4M HCl(0.7mL、2.8mmol)を加え、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。白色沈殿物の形成が観察された。次いで、反応混合物をEt2Oで希釈し、濾過した。沈殿物をEt2Oで洗浄し、次いで乾燥させて、29hの塩酸塩(9mg、0.024mmol、収率97%、塩酸塩)を白色固体として得た。MS[M+H]+=342.2。化合物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
DMF(1mL)中の29h(9mg、0.024mmol)及びベンズアルデヒド(8μL、0.08mmol)にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(15mg、0.071mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物を60℃でさらに8時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をギ酸水溶液(H2O中0.1M)及びMeCNで希釈した。得られた溶液を逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2O)により直接精製した。得られた2つの画分を別々に濃縮乾固した。最初の画分から、I-160(1.9mg、4.0μmol、収率17%、ジアステレオ異性体の10:1混合物、ギ酸塩)を含有するジアステレオマー混合物を白色固体として得た。2番目の画分からI-160(1.2mg、2.5μmol、収率10%、単一ジアステレオマー、ギ酸塩)を白色固体として得た。全収率:収率27%。MS[M+H]+=432.3。主生成物のジアステレオマー1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3):δ 8.72(s,1H),8.04(s,1H),7.58(d,J=7.9Hz,1H),7.43-7.37(m,3H),7.33(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.27(t,J=7.3Hz,2H),7.23-7.17(m,1H),4.97(dd,J=13.4,5.2Hz,1H),4.30(d,J=16.7Hz,1H),4.22(d,J=16.7Hz,1H),3.77-3.65(m,2H),3.29-3.17(m,1H),3.06-2.94(m,1H),2.78-2.59(m,4H),2.06-2.00(m,3H),1.75-1.61(m,3H),1.14(d,J=6.8Hz,3H).物質が不十分であったため、副生成物のジアステレオマーの1H NMRは得られなかった。
DMF(2mL)中のI-155(100mg、0.30mmol)及びEt3N(0.21mL、1.52mmol)の撹拌溶液に臭化イソブチル(0.06mL、0.60mmol)を加え、得られた混合物を80℃で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体としてI-4を得た(45mg、0.11mmol、収率38%)。MS[M+H]+=384.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.96(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),5.09(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.40(d,J=17.2Hz,1H),4.27(d,J=17.2Hz,1H),2.94-2.86(m,3H),2.67-2.57(m,2H),2.45-2.32(m,2H),2.06(d,J=7.2Hz,2H),1.99-1.96(m,3H),1.94-1.67(m,4H),0.87(d,J=6.8Hz,6H).
DMF(2mL)中のI-155(75mg、0.23mmol)及びEt3N(0.16mL、1.14mmol)の撹拌溶液に(ブロモメチル)シクロブタン(0.05mL、0.46mmol)を加え、得られた混合物を80°Cで16時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体としてI-5を得た(20mg、0.05mmol、収率22%)。MS[M+H]+=396.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.96(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,4.8Hz,1H)4.42(d,J=17.2Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),2.94-2.86(m,3H),2.65-2.55(m,2H),2.43-2.32(m,1H),2.35(d,J=7.2Hz,2H),2.04-1.96(m,5H),1.86-1.62(m,7H).
DMF(2mL)中のI-155(100mg、0.30mmol)及びEt3N(0.21mL、1.53mmol)の撹拌溶液に(ブロモメチル)シクロプロパン(0.06mL、0.61mmol)を加え、得られた混合物を80°Cで16時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、オフホワイトの固体としてI-3を得た(20mg、0.05mmol、収率17%)。MS[M+H]+=382.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.97(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),5.83-5.79(m,1H),5.12-5.09(m,2H),5.01(d,J=9.6Hz,1H),4.43(d,J=17.2Hz,1H),4.29(d,J=17.2Hz,1H),3.18-3.02(m,2H),2.91-2.88(m,2H),2.67-2.51(m,2H),2.41-2.40(m,1H),2.38-2.36 m,1H),2.30-2.20(m,3H),2.01-1.97(m,2H),1.97-1.65(m,4H).
DMF(2mL)中のI-155(100mg、0.23mmol)及びEt3N(0.21mL、1.53mmol)の撹拌溶液に4-(ブロモメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.08mL、0.61mmol)を加え、得られた混合物を80℃に16時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、I-13をオフホワイトの固体として得た(10mg、0.02mmol、収率8%)。MS[M+H]+=426.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.97(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),4.43(d,J=17.2Hz,1H),4.30(d,J=17.2Hz,1H),3.84(d,J=9.6Hz,2H),3.31-3.27(m,1H),2.95-2.86(m,3H),2.67-2.57(m,3H),2.43-2.3(m,2H),2.17-2.13(m,2H),2.00-1.97(m,3H),1.90-1.62(m,6H),1.18-1.58(m,2H).
DMF(2mL)中のI-155(100mg、0.30mmol)及びEt3N(0.21mL、1.53mmol)の撹拌溶液に(2-ブロモエチル)ベンゼン(0.08mL、0.61mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、反応混合物を氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、I-14をオフホワイトの固体として得た(15mg、0.03mmol、収率11%)。MS[M+H]+=432.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.97(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.30-7.23(m,4H),7.20-7.16(m,1H),5.09(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.42(d,J=17.2Hz,1H),4.29(d,J=17.2Hz,1H),3.08-3.05(m,2H),2.88(m,1H),2.88-2.67(m,2H),2.63-2.50(m,4H),2.41-2.38(m,1H),2.11-2.09(m,2H),2.00-1.98(m,1H),1.97-1.68(m,4H).
DMF(2mL)中のI-155(100mg、0.30mmol)及びEt3N(0.21mL、1.53mmol)の撹拌溶液に2-(ブロモメチル)-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(0.09mL、0.61mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、I-51をオフホワイトの固体として得た(80mg、0.16mmol、収率52%)。MS[M+H]+=502.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.96(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,2H)5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.41(d,J=17.2Hz,1H),4.30(d,J=17.2Hz,1H),3.08(s,2H),2.93-2.86(m,3H),2.67-2.59(m,2H),2.45-2.33(m,1H),2.12-2.11(m,2H),2.00-1.97(m,1H),1.80-1.67(m,4H).
DMF(2mL)中のI-155(100mg、0.30mmol)及びEt3N(0.21mL、1.53mmol)の撹拌溶液に1-(ブロモメチル)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(0.09mL、0.61mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、I-54をオフホワイトの固体として得た(65mg、0.13mmol、収率42%)。MS[M+H]+=502.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.96(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.45-7.36(m,2H),7.31(brs,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.41(d,J=17.2Hz,1H),4.29(d,J=17.2Hz,1H),3.58(s,2H),2.94-2.90(m,3H),2.67-2.62(m,2H),2.41-2.33(m,1H),2.13-2.08(m,2H),2.00-1.98(m,1H),1.79-1.70(m,4H).
DMF(2mL)中のI-155(100mg、0.30mmol)及びEt3N(0.21mL、1.53mmol)の撹拌溶液に1-(ブロモメチル)-3,5-ジフルオロベンゼン(0.07mL、0.61mmol))を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、I-26をオフホワイトの固体として得た(65mg、0.14mmol、収率47%)。MS[M+H]+=454.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.95(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.10-7.04(m,3H),5.09(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.41(d,J=17.2Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),3.53(s,2H),2.92-2.66(m,3H),2.65-2.49(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12-2.07(m,2H),2.00-1.96(m,1H),1.76-1.71(m,4H).
DMF(2mL)中のI-155(100mg、0.30mmol)及びEt3N(0.21mL、1.53mmol)の撹拌溶液に臭化エチル(0.04mL、0.61mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、I-1をオフホワイトの固体として得た(21mg、0.06mmol、収率20%)。MS[M+H]+=356.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.96(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H)4.43(d,J=17.2Hz,1H),4.30(d,J=17.2Hz,1H),3.00-2.86(m,3H),2.67-2.54(m,2H),2.50-2.33(m,2H),2.00-1.97(m,2H),1.79-1.65(m,4H),1.02(t,J=7.2Hz,3H).
ステップ1.シス-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノール(39b)
THF(20mL)中の39a(1.0g、5.2mmol)の撹拌溶液にLiAlH4(400mg、10.30mmol)を0℃で少しずつ加え、2時間撹拌した。反応混合物を10%NaOH水溶液で急冷し、次いで室温で1時間撹拌した。反応混合物を、セライト(登録商標)濾過助剤のパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、39bを粘稠な油として得た(500mg、2.74mmol、収率54%)。生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。
DCM(20mL)中の39b(500mg、2.74mmol)の撹拌溶液に0℃でDMP(2.33g、5.49mmol)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、10%NaHCO3水溶液(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質を、ヘキサン中の15%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、39cを淡黄色の粘稠な油として得た(180mg、1.00mmol、収率41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.70(s,1H),2.48-2.47(m,1H),2.32-2.27(m,2H),1.86-1.80(m,2H),1.65-1.53(m,2H),1.40-1.25(m,3H).
DMF(5mL)中のI-155(150mg、0.41mmol)及び39c(165mg、0.91mmol)の撹拌溶液にNaBH(OAc)3(290mg、1.37mmol)を加え、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷し、EtOAc(2×25mL)で洗浄した。水層をNaHCO3で塩基性化し、DCM中の5%MeOH(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質を、DCM中の5%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、I-276をオフホワイトの固体として得た(24mg、0.05mmol、収率12%)。MS[M+H]+=492.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.99(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.4(d,J=17.2Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),2.95-2.85(m,3H),2.64-2.55(m,2H),2.42-2.35(m,2H),2.26-2.22(m,2H),2.05-1.95(m,3H),1.90-1.85(m,2H),1.79-1.70(m,3H),1.68-1.55(m,4H),1.52-1.45(m,4H).
DMF(2mL)中のI-155(100mg、0.30mmol)及びEt3N(0.21mL、1.53mmol)の撹拌溶液にエチル2-ブロモアセテート(0.06mL、0.61mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷し、EtOAc(2×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、DCM中の5%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕して、I-176をオフホワイトの固体として得た(20mg、0.05mmol、収率16%)。MS[M+H]+=414.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.97(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.40(d,J=17.2Hz,1H),4.30(d,J=17.2Hz,1H),4.10(q,J=6.8Hz,2H),3.25(s,2H),2.94-2.85(m,3H),2.69-2.56(m,2H),2.43-2.33(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.78-1.65(m,4H),1.20(t,J=6.8Hz,3H).
DMF(5mL)中のI-155(450mg、1.24mmol)及びEt3N(0.95mL、6.87mmol)の撹拌溶液に6-(ブロモメチル)-1H-インダゾールHBr塩(0.54g、1.86mmol)[Heterocyclic Communications,2015,21,5-8に従って調製]を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷した。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、I-137をオフホワイトの固体として得た(21mg、0.06mmol、収率20%)。MS[M+H]+=458.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 12.95(s,1H),10.96(s,1H),8.01(s,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.41(d,J=17.2Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),3.63(s,2H),2.90-2.87(m,3H),2.66-2.57(m,2H),2.40-2.36(m,1H),2.14-2.08(m,2H),2.00-1.97(m,1H),1.76-1.70(m,4H).
DMF(2mL)中のI-155(200mg、0.61mmol)及びEt3N(0.42mL、3.05mmol)の撹拌溶液にtert-ブチル-2-ブロモアセテート(0.18mL、1.22mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、I-177をオフホワイトの固体として得た(135mg、0.30mmol、収率50%)。MS[M+H]+=442.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.96(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.43(d,J=17.2Hz,1H),4.30(d,J=17.2Hz,1H),3.13(s,2H),2.95-2.87(m,3H),2.67-2.57(m,2H),2.33-2.28(m,3H),2.00-1.98(m,1H),1.74-1.68(m,4H),1.43(s,9H).
DCM(2mL)中のI-177(130mg、0.29mmol)の溶液にジエチルエーテル(0.5mL)中の2M HClを0℃で滴下し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたら、溶媒を蒸発させ、粗物質を減圧下で乾燥させた。得られた固体をヘキサン、続いてジエチルエーテルで粉砕し、濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、I-178をオフホワイトの固体として得た(60mg、0.15mmol、収率49%)。MS[M+H]+=386.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 13.98(brs,1H),10.98(s,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),5.12(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.45(d,J=17.2Hz,1H),4.33(d,J=17.2Hz,1H),4.16(s,2H),3.62-3.59(m,2H),3.33-3.18(m,3H),2.96-2.92(m,2H),2.62-2.51(m,1H),2.50-2.38(m,1H),2.10-1.98(m,4H).
DMF(2mL)中のI-155(200mg、0.61mmol)及び3,3,3-トリフルオロプロパナール(0.15mL、1.83mmol)の撹拌溶液にNaBH(OAc)3(390mg、1.82mmol)を0℃で少しずつ加え、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、DCM中の10%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕して、I-179をオフホワイトの固体として得た(115mg、0.27mmol、収率44%)。MS[M+H]+=424.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.96(s,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.45(d,J=17.2Hz,1H),4.36(d,J=17.2Hz,1H),3.30-2.86(m,3H),2.67-2.55(m,4H),2.41-2.33(m,2H),2.10-1.97(m,4H),1.90-1.64(m,4H).
DMF(2mL)中のI-155(200mg、0.61mmol)及びEt3N(0.42mL、3.05mmol)の撹拌溶液に2-ブロモ-N-フェニルアセトアミド(0.19g、0.91mmol)[JMC,2016,59,6709-6728に従って調製]を加え、得られた混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷した。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、I-180をオフホワイトの固体として得た(60mg、0.13mmol、収率21%)。MS[M+H]+=461.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.96(s,1H),9.70(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,3H),7.52(s,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.31(t,J=7.4Hz,2H),7.06(t,J=7.4Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.44(d,J=17.2Hz,1H),4.31(d,J=17.2Hz,1H),3.25(s,2H),3.16-2.98(m,2H),2.95-2.69(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.38-2.31(m,2H),2.00-1.90(m,1H),1.87-1.77(m,4H).
DMF(2mL)中のI-155(50mg、0.14mmol)及びEt3N(0.06mL、0.41mmol)の撹拌溶液に1-フルオロ-3-ヨードプロパン(0.05g、0.27mmol)を加え、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗物質を、DCM中の10%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を減圧下で蒸発させて、I-181をオフホワイトの固体として得た(15mg、0.04mmol、収率28%)。MS[M+H]+=388.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.98(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J=8.0Hz,1H),5.11(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.56(t,J=5.8Hz,1H),4.44(t,J=5.6Hz,1H),4.43(d,J=17.2Hz,1H),4.29(d,J=17.2Hz,1H),2.99-2.88(m,3H),2.67-2.49(m,4H),2.44-2.33(m,4H),2.00-1.97(m,2H),1.78-1.71(m,4H).
ステップ1.tert-ブチル4-メチルベンゾアート(47b)
塩化チオニル(15mL)中の4-メチル安息香酸47a(5g、36.76mmol)の溶液を70℃に3時間加熱した。出発物質が完全に消費されたら、塩化チオニルを減圧下で蒸発させた。得られた物質(3g、粗製)をt-ブタノール(15mL)中に取り、ピリジン(3.5mL、35.44mmol)を0℃で加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水で急冷し、DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の5%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させて、化合物47bを淡褐色の液体として得た(3.3g、18.23mmol、収率50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),2.39(s,3H),1.58(s,9H).
四塩化炭素(30mL)中の47b(3g、15.60mmol)の溶液にNBS(2.77g、15.60mmol)、続いてAIBN(260mg、1.56mmol)を加え、得られた混合物を60℃で8時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を室温に冷却し、セライト(登録商標)濾過助剤の小さいパッドを通して濾過し、DCMで洗浄した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の2%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、淡褐色の油として47cを得た(2.2g、8.11mmol、収率52%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),4.94(s,2H),1.59(s,9H).
DMF(5mL)中のI-155(500mg、1.37mmol)及び炭酸カリウム(380mg、2.74mmol)の撹拌溶液にDMF(2mL)中の47c(410mg、1.51mmol)を滴下し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたら、反応混合物を水で急冷し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、DCM中の7%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、蒸発させ、乾燥させて、I-182を淡褐色固体として得た(350mg、0.67mmol、収率49%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.98(s,1H),7.87(d,J=10.4Hz,2H),7.64(d,J=10.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J=10.4Hz,2H),7.9(d,J=10.4Hz,1H)5.10(dd,J=18.0,6.4Hz,1H),4.41(d,J=17.6Hz,1H),4.28(d,J=17.6Hz,1H),3.57(s,2H),2.93-2.85(m,3H),2.62-2.49(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.14-1.96(m,4H),1.75-1.69(m,4H),1.54(s,9H).
DCM(9mL)中のI-182(300mg、0.57mmol)の溶液にジオキサン(5mL)中の4M HClを0℃で滴下し、得られた混合物を室温で30時間撹拌した。出発物質が完全に消費されたら、溶媒を蒸発させ、ジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、I-72をオフホワイトの固体として得た(270mg、0.54mmol、94%、HCl塩)。MS[M+H]+=461.85.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 13.2(brs,1H),10.99(s,1H),10.28(brs,1H),8.05-8.01(m,2H),7.79-7.71(m,3H),7.45(s,1H),7.38(d,J=8.4Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H)4.42-4.28(m,3H),3.723.66(m,1H),3.50-3.45(m,2H),3.25-3.18(m,2H),3.10-2.87(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.35-2.41(m,1H),2.07-1.95(m,4H).
DMF(5mL)中のI-72(250mg、0.50mmol)及びNH4Cl(40mg、0.75mmol)の撹拌溶液にDIPEA(0.27mL、1.5mmol)、続いてHATU(286mg、0.75mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で急冷し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLCにより精製して、I-71をオフホワイトの固体として得た(110mg、0.24mmol、収率47%)。MS[M+H]+=460.8.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.99(s,1H),7.95-7.85(m,3H),7.65(brs,1H),7.49-7.36(m,5H),5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.43(d,J=17.2Hz,1H),4.29(d,J=17.2Hz,1H),3.15(s,2H),2.95-2.86(m,3H),2.67-2.57(m,2H),2.40-2.36(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.80-1.65(m,4H).
ステップ1.2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(49b)
THF(10mL)中の49a(2g、9.38mmol)の溶液に1M LiHMDS(11.3mL、5.63mmol)を-78℃で滴下した。1時間後、THF(10mL)中の1,1,1-トリフルオロ-N-フェニル-N-((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(3.68g、10.32mmol)の溶液を滴下し、温度を徐々に室温まで上げ、得られた混合物を16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ(40℃未満)、得られた残留物をジエチルエーテル(100mL)中に取った。次に、有機抽出物を0.5M NaOH(2×50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-メチル-4-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルを淡黄色の油として得た(2.4g、粗製)。この粗物質(2.4g)をジオキサン(24mL)中に取り、ビス(ピナコラート)ジボラン(970mg、3.82mmol)、続いてKOAc(625mg、6.37mmol)を加えた。得られた混合物をアルゴンで10分間脱気し、PdCl2(dppf)・DCM(130mg、0.16mmol)を一度に加えた。反応混合物を110℃で16時間撹拌し、次いで水で急冷し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の10%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて49b(1.85g)を得た。物質をさらに精製することなく次に使用した。
DMF(10mL)中の1c(800mg、2.48mmol)及び49b(1.2g、3.72mmol)の溶液にK2CO3(685mg、4.96mmol)を加えた後、PdCl2(dppf)・DCM(101mg、0.12mmol)を加えた。得られた混合物を15分間脱気し、マイクロ波中、120℃で1時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の80%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、49cを褐色固体として得た(620mg、1.41mmol、収率62%)。MS[M+H]+=440.2.
DMF(5mL)中の49c(500mg、1.14mmol)の溶液に不活性雰囲気下で10%Pd/C(100mg)を加え、得られた混合物を水素雰囲気下(バルーン)、室温で4時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をセライト(登録商標)濾過助剤のパッドに通し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、DCM中の10%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、49dをオフホワイトの固体として得た(400mg、0.90mmol、収率80%)。MS[(M-C4H8)+H]+=386.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.97(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),5.08(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.40(d,J=17.2Hz,1H),4.30(d,J=17.2Hz,1H),3.87-3.84(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.06-2.84(m,3H),2.67-2.57(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.86-1.72(m,3H),1.66-1.54(m,1H),1.42(s,9H),1.15(d,J=6.0Hz,3H).
DCM(2mL)中の49d(100mg、0.22mmol)の溶液にジオキサン(1mL)中の4M HClを0℃で加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後、溶媒を蒸発させ、得られた物質をジエチルエーテルで粉砕し、減圧下で乾燥させて、I-183の塩酸塩をオフホワイトの固体として得た(60mg、0.16mmol、収率70%)。MS[M+H]+=342.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.98(s,1H),8.89(brs,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.50-7.37(m,2H),5.11(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.45(d,J=17.2Hz,1H),4.31(d,J=17.2Hz,1H),3.41-3.38(m,1H),3.23-3.11(m,3H),2.96-2.87(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.12-1.95(m,4H),1.84-1.65(m,2H),1.27(d,J=6.0Hz,3H).
ステップ1.4-メトキシシクロヘキサン-1-カルボン酸トランス-エチル(50b)
THF(20mL)中の50a(2.0g、11.3mmol)の撹拌溶液にNaH(700mg、17.4mmol)を0℃で少しずつ加えた。30分間撹拌した後、ヨウ化メチル(1.45mL、23.2mmol)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中の20%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、50bを無色の油として得た(570mg、3.06mmol、収率26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 4.10(q,J=9.2Hz,2H),3.34(s,3H),3.16-3.08(m,1H),2.26-2.11(m,1H),2.07-1.99(m,4H),1.61-1.39(m,2H),1.28-1.19(m,2H),1.24(t,J=9.2Hz,3H).
DCM(10mL)中の50b(570mg、3.06mmol)の溶液にDIBAL-H(1M、3.67mL、3.67mmol)を-78℃で滴下し、得られた混合物を-78℃で4時間、次いで室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、飽和ロッシェル塩水溶液で急冷した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、中間体(4-メトキシシクロヘキシル)メタノール(290mg)を得た。この物質をDCM(10mL)中に取り、PCC(850mg、3.94mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで、反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、セライト(登録商標)濾過助剤の小さいパッドを通して濾過し、DCM(10mL)で洗浄した。合わせた濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製50c(150mg)を淡褐色の油として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
DMF(10mL)中のI-155(250mg、0.69mmol)及び50c(195mg、1.37mmol)の撹拌溶液にNaBH(OAc)3(436mg、2.06mmol)を0℃で加え、得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、DCM中の10%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、I-303をオフホワイトの固体として得た(38mg、0.08mmol、収率12%)。MS[M+H]+=454.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.99(s,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),4.41(d,J=17.2Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),3.22(s,3H),3.04-3.01(m,1H),2.94-2.91(m,3H),2.67-2.33(m,4H),2.10-2.08(m,2H),1.99-1.97(m,5H),1.80-1.66(m,5H),1.50-1.48(m,1H),1.11-1.03(m,2H),0.89-0.81(m,2H).
DMF(2.5mL)中のI-183(120mg、0.32mmol)及びEt3N(0.11mL、0.79mmol)の撹拌溶液に臭化ベンジル(0.03mL、0.82mmol)を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の90%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、I-162をオフホワイトの固体として得た(72mg、0.17mmol、収率48%)。MS[M+H]+=432.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.98(s,1H),7.65-7.62(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.42-7.30(m,5H),7.25-7.23(m,1H),5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.42(d,J=17.2Hz,1H),4.29(d,J=17.2Hz,1H),3.63-3.57(m,2H),3.15-3.09(m,1H),3.01-2.86(m,2H),2.67-2.52(m,2H),2.41-2.36(m,2H),2.00-1.94(m,2H),1.70-1.62(m,3H),1.10(d,J=6.0Hz,3H).
ステップ1.4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(52b)
DMF(4mL)中の3b(200mg、0.54mmol)及び52a(290mg、0.81mmol、[実施例49の手順に従って3,3-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから調製])の溶液にK2CO3(220mg、3.24mmol)、続いてPdCl2(dppf)・DCM(44mg、0.054mmol)を加え、得られた混合物を15分間脱気し、次いでマイクロ波中、130℃で1時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却し、水で急冷し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物52bを赤色の油(120mg、粗製)として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。MS[M+H]+=454.1.
DMF(2.5mL)中の52b(120mg、0.26mmol)の溶液に10%Pd/C(40mg)を加え、得られた混合物を水素雰囲気下(バルーン)、室温で48時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、セライト(登録商標)濾過助剤のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、DCM中の10%MeOHで溶出するシリカゲルの短いパッドに通した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で濃縮して、化合物52cを淡褐色ゴム状固体として得た(70mg、0.15mmol、収率50%)。MS[M+H]+=456.1.
DCM(2mL)中の化合物52c(70mg、0.15mmol)の溶液に4Mジオキサン(1mL)を0℃で加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、次いでジエチルエーテルで粉砕して、I-184の塩酸塩をオフホワイトの固体として得た(35mg、0.09mmol、収率68%)。MS[M+H]+=356.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.98(s,1H),8.2(brs,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(d,J=8.0Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.42(d,J=17.2Hz,1H),4.34(d,J=17.2Hz,1H),3.26-3.11(m,1H),2.96-2.83(m,3H),2.67-2.58(m,1H),2.45-2.38(m,2H),2.33-2.30(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.73-1.69(m,1H),0.87(s,3H),0.80(s,3H).
DMF(2mL)中のI-184(35mg、0.09mmol)及びEt3N(0.11mL、0.78mmol)の溶液に臭化ベンジル(0.03mL、0.38mmol)を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の80%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、I-185をオフホワイトの固体として得た(8mg、0.017mmol、18%)。MS[M+H]+=446.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.68(s,1H),7.66-7.62(m,2H),7.40-7.24(m,6H),5.05(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.46-4.32(m,3H),3.56-3.40(m,2H),3.30-3.27(m,1H),2.95-2.84(m,2H),2.06-1.94(m,3H),1.54-1.51(m,1H)0.87(s,3H),0.70(s,3H).
ステップ1.4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-3-メチル-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(54b)
DMF(10mL)中の3b(900mg、2.4mmol)及び54a(1.3g、3.6mmol、[実施例49の手順に従って3-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから調製])の溶液にK2CO3(990mg、14.58mmol)、続いてPdCl2(dppf)・DCM(198mg、0.24mmol)を加え、得られた混合物を15分間脱気し、次いでマイクロ波中、130℃に1時間加熱した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を室温に冷却し、水で急冷し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物54bを赤色の液体(210mg、粗製)として得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
DMF(4mL)中の54b(200mg、0.27mmol)の溶液に10%Pd/C(40mg)を加え、得られた混合物を水素雰囲気下(バルーン)、室温で48時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をEtOAc(25mL)で希釈し、セライト(登録商標)濾過助剤のパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、DCM中の10%MeOHで溶出するシリカゲルの短いパッドに通して、54cをオフホワイトの固体として得た(100mg、0.22mmol、収率50%)。MS[(M-C4H8)+H]+=386.0.
DCM(2mL)中の54c(100mg、0.22mmol)の溶液にジオキサン(1mL)中の4M HClを加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後、溶媒を蒸発させ、得られた粗物質をジエチルエーテルで粉砕し、減圧下で乾燥させて、I-186の塩酸塩をオフホワイトの固体として得た(55mg、0.14mmol、収率65%)。MS[M+H]+=342.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.98(s,1H),8.28(brs,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J=8.0Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.47-4.28(m,2H),3.32-3.25(m,2H),3.04-2.87(m,3H),2.67-2.58(m,2H),2.41-2.33(m,2H),2.19-2.16(m,1H),2.00-1.98(m,1H),1.86-1.82(m,1H),0.75(d,J=6.0Hz,3H).
DMF(2mL)中のI-186(40mg、0.11mmol)及びEt3N(0.05mL、0.35mmol)の溶液に臭化ベンジル(0.016mL、0.14mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の80%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、I-187をオフホワイトの固体として得た(18mg、0.04mmol、収率36%)。MS[M+H]+=432.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.97(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.36-7.32(m,5H),7.25-7.24(m,1H),5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.44(d,J=17.2Hz,1H),4.30(d,J=17.2Hz,1H),3.54(d,J=13.6Hz,1H),3.42(d,J=13.6Hz,1H),3.00-2.87(m,3H),2.75-2.57(m,2H),2.40-2.25(m,2H),2.17-2.06(m,4H),1.62-1.59(m,1H),0.73(d,J=6.0Hz,3H).
ステップ1.3-(トシルオキシ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル(56b)
DCM(5mL)中の3-ヒドロキシ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(56a、570mg、2.51mmol)、Et3N(0.52mL、3.8mmol)及びDMAP(61mg、0.50mmol)の撹拌溶液にTsCl(574mg、3.01mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で急冷し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、ヘプタン中の0%~40%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、56b(91mg、0.22mmol、収率9%)を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),4.83(t,J=5.0Hz,1H),4.16(s,2H),2.47(s,3H),2.12-2.02(m,4H),2.00-1.90(m,2H),1.84(d,J=15.3Hz,2H),1.45(s,9H).
窒素雰囲気下のDMA(0.7mL)中の29d(56mg、0.15mmol)、56b(69mg、0.18mmol)、NiBr2(DME)(4.7mg、0.015mmol)、ジ-t-Bu-bipy(4.1mg、0.015mmol)、KI(25mg、0.15mmol)及びマンガン粉末(17mg、0.30mmol)の撹拌懸濁液に4-エチルピリジン(0.017mL、0.15mmol)を加え、得られた混合物を80℃で4時間激しく撹拌した。次いで、反応混合物をMeCNで希釈し、MeCNで溶出するセライト(登録商標)濾過助剤のパッドを通して濾過した。濾液をヘプタンとの共沸により濃縮乾固した。粗物質を、DCM中の0%~5%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、56c(38.4mg、0.085mmol、収率56%)を白色固体として得た。MS[M+H]+=454.5.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 8.58(s,1H),7.80(dd,J=7.9,0.6Hz,1H),7.32(dd,J=7.9,1.4Hz,1H),7.29(s,1H),5.23(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.46(d,J=16.0Hz,1H),4.39-4.24(m,3H),3.20(tt,J=11.8,5.2Hz,1H),2.94-2.74(m,2H),2.34(qd,J=12.8,5.6Hz,1H),2.23-2.13(m,1H),2.09-2.02(m,2H),1.90(t,J=12.9Hz,2H),1.80(q,J=8.0,6.6,6.2Hz,2H),1.76-1.69(m,2H),1.51(s,9H).
THF(1mL)中の56c(38mg、0.084mmol)の撹拌溶液にジオキサン中の4M HCl(0.7mL、2.8mmol)を加え、得られた混合物を60℃で3時間撹拌した。白色沈殿物の形成が観察された。次いで、反応混合物をEt2Oで希釈し、濾過した。沈殿物をEt2Oで洗浄し、次いで乾燥させて、I-188の塩酸塩(31.9mg、0.082mmol、98%)を白色固体として得た。MS[M+H]+=354.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),9.18(s,1H),7.69(dd,J=7.8,2.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J=7.9Hz,1H),5.10(ddd,J=13.2,5.2,2.1Hz,1H),4.45(d,J=18.1Hz,1H),4.30(dd,J=17.3,2.2Hz,1H),4.03(s,2H),3.26-3.21(m,1H),2.92(tt,J=14.0,5.2Hz,1H),2.67-2.54(m,1H),2.45-2.31(m,1H),2.17(t,J=13.1Hz,2H),2.09-1.92(m,5H),1.89-1.73(m,2H).
DMF(1mL)中のI-188(20mg、0.051mmol)及びベンズアルデヒド(0.016mL、0.154mmol)の撹拌溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(33mg、0.15mmol)を一度に加え、得られた混合物を室温で一晩激しく撹拌した。次いで、1滴のHCOOHを加え、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗物質を逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2Oで溶出)により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、I-265のギ酸塩(15.0mg、0.031mmol、収率60%)を白色固体として得た。MS[M+H]+=444.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 10.98(s,1H),8.25(s,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(d,J=8.1Hz,3H),7.35-7.31(m,2H),7.24(t,J=7.3Hz,1H),5.10(dd,J=13.0,5.0Hz,1H),4.42(d,J=17.2Hz,1H),4.29(d,J=17.1Hz,1H),3.61(s,2H),3.25(s,2H),3.13-3.01(m,1H),2.91(ddd,J=17.9,13.2,5.3Hz,1H),2.59(d,J=17.0Hz,1H),2.46-2.31(m,1H),2.14-1.94(m,3H),1.85(t,J=12.4Hz,2H),1.76(d,J=7.8Hz,2H),1.63(d,J=12.7Hz,2H).
トシレート57aは、Tetrahedron Asymmetry,2015,26,638に従って調製した。
DMF(1mL)中のI-155(100mg、0.275mmol)及びi-Pr2NEt(0.096mL、0.55mmol)の撹拌溶液に(1-ブロモエチル)ベンゼン(58a、0.053mL、0.39mmol)を一度に加え、得られた混合物を室温で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮乾固した。粗物質を、EtOAc中の0%~10%のEt3Nで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色固体としてI-62(ラセミ体、44.3mg、0.10mmol、収率37%)を得た。MS[M+H]+=432.3.1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ 8.19(s,1H),7.76(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.44-7.32(m,6H),7.29-7.23(m,1H),5.19(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.46-4.32(m,2H),3.51(q,J=6.8Hz,1H),3.22(d,J=11.3Hz,1H),3.01-2.78(m,3H),2.68-2.53(m,1H),2.39(qd,J=12.8,5.9Hz,1H),2.26-2.19(m,1H),2.19-2.10(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.94-1.72(m,4H),1.48-1.36(m,3H).立体異性体をキラルSFC(カラム:ChiralPak AS-H 21×250mm;CO2共溶媒:10mMのNH3を含む35%IPA;流速:80g/分)を使用して分離して、立体異性体1(最初のピーク、Rt=3.35分、7.4mg、0.015mmol)及び立体異性体2(2番目のピーク、Rt=7.02分、10.2mg、0.024mmol)を得た。2つの生成物ピークに対応する2つの立体異性体の絶対立体化学は、不明であり、任意に割り当てられた。
ステップ1:3-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(59b)
DMF(5mL)中の化合物1c(150mg、0.46mmol)及び59a(165mg、0.56mmol、米国特許出願公開第2010/204265号明細書に従って3-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから調製)及びK2CO3(128mg、0.93mmol)の溶液にPdCl2(dppf)・DCM(19mg、0.02mmol)を加え、得られた混合物を脱気し、次いでマイクロ波中、120℃で撹拌した。1時間後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水で急冷し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、DCM中の2%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、59bを褐色の油として得た(80mg、0.31mmol、収率42%)。MS[M+H]+=412.0.
ジオキサン(1mL)中の化合物59b(80mg、0.31mmol)の溶液にジオキサン(1mL)中の4M HClを加え、得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。出発物質を完全に消費した後、溶媒を減圧下で蒸発させて、塩酸塩59cをオフホワイトの固体(60mg、0.17mmol、収率90%)として得、これをさらに精製することなく次のステップに進めた。MS[M+H]+=312.0.
DMF:DCM(4mL、v/v=1:1)中の59c(60mg、0.17mmol)及びベンズアルデヒド(0.02mL、0.21mmol)の溶液にNaBH(OAc)3(109mg、0.52mmol)を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、DCMを蒸発させた。得られた残留物をEtOAc(50mL)中に取り、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン中の80%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で濃縮して、I-191をオフホワイトの固体として得た(32mg、0.08mmol、収率46%)。MS[M+H]+=402.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.97(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.57(d,J=7.8Hz,1H),7.39-7.24(m,5H),6.52(brs,1H),5.10(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),4.42(d,J=17.2Hz,1H),4.31(d,J=17.2Hz,1H),3.86(s,2H),3.83(brs,2H),3.65(brs,2H),2.90-2.87(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.01-1.98(m,1H).
DMF(5mL)中の3b(500mg、1.35mmol)、60a(428mg、1.62mmol)及びK2CO3の撹拌懸濁液にPdCl2(dppf)・DCM(55mg、0.07mmol)を加え、得られた混合物にアルゴンを10分間注入して撹拌し、次いで130℃で90分間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を氷冷水で急冷し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、DCM中の5%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、I-192をオフホワイトの固体として得た(20mg、0.46mmol、収率35%)。MS[M+H]+=427.8.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.98(s,1H),7.94(s,1H),7.90(d,J=7.6Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.33-7.25(m,5H),6.76(d,J=2.0Hz,1H),6.64(dd,J=7.2,2.0Hz,1H),5.12(s,2H),5.12-5.08(m,1H),4.48(d,J=17.2Hz,1H),4.36(d,J=17.2Hz,1H),2.80-2.75(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.02-1.97(m,1H).
DMF(10mL)中のI-192(70mg、0.16mmol)の脱酸素化溶液に10%Pd/C(70mg)を加え、得られた混合物を水素雰囲気下(70psi、parr装置内)、室温で16時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をセライト(登録商標)濾過助剤の短いパッドに通し、EtOAc(50mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗物質を、DCM中の10%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、I-193をオフホワイトの固体として得た(30mg、0.07mmol、収率42%)。MS[M+H]+=431.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.96(s,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.26-7.23(m,3H),5.09(dd,J=13.2,5.4Hz,1H),4.62(dd,J=15.2,4.4Hz,1H),4.48-4.37(m,2H),4.29(dd,J=15.2,4.4Hz,1H),3.30-3.18(m,3H),2.93-2.84(m,1H),2.64-2.39(m,4H),2.01-1.94(m,3H).
TFA:AcOH(6mL、v/v=5:1)中のI-192(130mg、0.18mmol)の脱酸素溶液に10%Pd/C(50mg)を加え、得られた混合物を水素雰囲気下(バルーン)、室温で16時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、セライト(登録商標)濾過助剤の短いパッドに通し、EtOAc(10mL)で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、得られた粗物質を、DCM中の5%~10%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、I-194(カラムから最初に溶出)をオフホワイトの固体(10mg、0.03mmol、収率10%)として、I-195(2番目に溶出)をオフホワイトの固体(70mg、0.21mmol、収率68%)として得た。
I-194:MS[M+H]+=341.8.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.99(s,1H)7.68(d,J=10.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.53(s,1H),7.44(d,J=10.4Hz,1H),5.10(dd,J=17.6,6.0Hz,1H),4.45(d,J=22.8Hz,1H),4.30(d,J=22.8Hz,1H),3.37-3.22(m,3H),2.92-2.88(m,1H),2.65-2.60(m,1H),2.44-2.27(m,3H),2.00-1.89(m,3H).
I-195:MS[M+H]+=338.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 11.72(brs,1H),11.02(s,1H),7.94(s,1H),7.81(d,J=8.0Hz,2H),7.50(d,J=6.4Hz,1H),6.66(d,J=1.6Hz,1H),6.55(dd,J=6.4,1.6Hz,1H),5.14(dd,J=13.2,4.8Hz,1H),4.52(d,J=17.6Hz,1H),4.39(d,J=17.6Hz,1H),2.97-2.87(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.08-2.00(m,1H).
ステップ1:3-(1-オキソ-5-ビニルイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(63a)
ジオキサン(15mL)中の1c(1.5g、4.66mmol)及びトリブチル(ビニル)スタンナン(2.04mL、6.95mmol)の溶液にPdCl2(PPh3)2(162mg、0.23mmol)を加え、得られた混合物をアルゴンで10分間パージした後、マイクロ波中、110℃で1時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中の90%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、63aを淡褐色固体として得た(500mg、1.85mmol、収率40%)。MS[M+H]+=271.2.
DCM(4mL)中の63a(200g、0.74mmol)及び(アジドメチル)ベンゼン(118mg、0.89mmol)の溶液にトリフリン酸(0.08mL、0.89mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を逆相HPLC(MeCN中の0.01%NH4OAcで溶出)で精製して、I-196をオフホワイトの固体として得た(15mg、0.04mmol、収率6%)。MS[M+H]+=376.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.96(s,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),6.92(t,J=7.6Hz,1H),6.59-6.55(m,2H),6.41(t,J=7.2Hz,1H),5.08(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.44-4.23(m,3H),3.24-3.18(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.66-2.50(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.10-1.98(m,3H).
ステップ1.1-(4-メトキシベンジル)-3-(1-オキソ-5-ビニルイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン(64a)
DMF(10mL)中の63a(1g、3.70mmol)及びK2CO3(255mg、7.4mmol)の撹拌懸濁液にPMB-Cl(640mg、4.07mmol)、続いてBu4NI(683mg、0.74mmol)を加え、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、DCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中の80%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、64aを淡褐色固体として得た(700mg、1.79mmol、収率52%)。MS[M+H]+=391.1.
DCM(10mL)中の64a(700mg、1.79mmol)及び(アジドメチル)ベンゼン(102mg、2.15mmol)の溶液にトリフリン酸(0.19mL、2.15mmol)を添加し、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた物質をジエチルエーテルで粉砕し、得られた固体を減圧下で乾燥させて、64bを淡褐色固体として得た(500mg、1.01mmol、収率56%)。MS[M+H]+=496.2.
DMF(6mL)中の64b(300mg、0.60mmol)及びK2CO3(168mg、1.22mmol)の撹拌懸濁液に臭化ベンジル(120mg、0.72mmol)、続いてCuI(11mg、0.058mmol)を加え、得られた混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中の70%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、64cを淡褐色固体として得た(300mg、0.51mmol、収率85%)。MS[M+H]+=586.4.
TFA-TfOH(6mL、1:1)中の64c(150mg、0.05mmol)の溶液を60℃で16時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を水で急冷し、飽和NaHCO3水溶液で中和し、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗物質を、ヘキサン中の90%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を収集し、減圧下で蒸発させて、I-197を淡褐色固体として得た(25mg、0.05mmol、21%)。MS[M+H]+=466.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 11.99(s,1H),7.67(d,J=8.0Hz,1H),7.34-7.24(m,7H),7.01-6.95(m,1H),6.65-6.60(m,2H),6.47-6.44(m,1H),5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.59-4.24(m,5H),3.38-3.32(m,1H),3.22-3.19(m,1H),2.92-2.88(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.25-2.21(m,1H),2.15-2.08(m,1H),2.02-1.95(m,1H).
DMSO(1mL)中のI-155(100mg、0.275mmol)及び2-フルオロ-1-フェニルエタノン(65a、228mg、1.65mmol)の撹拌溶液にTi(Oi-Pr)4(0.17mL、0.55mmol)を加え、得られた混合物を30分間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(233mg、1.10mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で44時間撹拌した。反応混合物を0.1M HCOOH水溶液(0.2mL)で希釈し、濾過し、逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2Oで溶出)で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。得られた生成物を、EtOAc中の0%~10%Et3Nで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮し、I-212(20.6mg、0.045mmol、収率16.5%)を白色固体として得た。MS[M+H]+=450.2.1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ 8.38(s,1H),7.76-7.69(m,1H),7.43-7.27(m,7H),5.16(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.90-4.53(m,2H),4.39(d,J=16.1Hz,1H),4.32(d,J=16.0Hz,1H),3.78-3.62(m,1H),3.26(d,J=11.1Hz,1H),2.97-2.75(m,3H),2.67-2.53(m,1H),2.41-2.27(m,2H),2.22-2.14(m,1H),2.08(t,J=10.7Hz,1H),1.94-1.81(m,2H),1.80-1.69(m,2H).
DMSO(1mL)中のI-155(50mg、0.14mmol)及び2,2-ジフルオロ-1-フェニルエタノン(66a、0.11mL、0.83mmol)の撹拌溶液にTi(Oi-Pr)4(0.083mL、0.28mmol)を加え、得られた混合物を30分間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(117mg、0.550mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で44時間撹拌した。反応混合物を0.1M HCOOH水溶液(0.2mL)で希釈し、濾過し、逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2Oで溶出)で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥した。得られた生成物を、EtOAc中の0%~10%Et3Nで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより再精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、I-209(9.6mg、0.021mmol、収率15%)を白色固体として得た。MS[M+H]+=468.4.1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ 8.26(s,1H),7.82-7.65(m,1H),7.50-7.29(m,7H),6.21(t,J=55.5Hz,1H),5.15(dd,J=13.3,5.1Hz,1H),4.42-4.27(m,2H),3.78(t,J=13.8Hz,1H),3.18(d,J=11.0Hz,1H),2.98(d,J=11.3Hz,1H),2.92-2.76(m,2H),2.56(quint,J=8.1Hz,1H),2.47-2.29(m,2H),2.22-2.08(m,2H),1.92-1.72(m,4H).
DMSO(1mL)中のI-155(20mg、0.055mmol)及び2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエタノン(67a、0.023mL、0.17mmol)の撹拌溶液にTi(Oi-Pr)4(0.017mL、0.055mmol)を加え、得られた混合物を30分間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(35mg、0.17mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を0.1M HCOOH水溶液(0.2mL)で希釈し、濾過し、逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2Oで溶出)で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、I-224のギ酸塩(3.5mg、6.58μmol、収率12%)を白色固体として得た。MS[M+H]+=486.2.1H NMR(400MHz,アセトニトリル-d3)δ 9.03(s,1H),7.68(d,J=7.9Hz,1H),7.54-7.42(m,6H),7.38(dd,J=8.0,1.4Hz,1H),5.08(dd,J=13.4,5.2Hz,1H),4.50-4.22(m,3H),3.22-3.04(m,2H),2.95-2.67(m,2H),2.62-2.52(m,2H),2.49-2.45(m,1H),2.21-2.08(m,2H),1.90-1.69(m,4H).
DMSO(1mL)中のI-155(100mg、0.275mmol)及び2-ヒドロキシ-1-フェニルエタノン(68a、112mg、0.825mmol)の撹拌溶液にTi(Oi-Pr)4(0.17mL、0.55mmol)を加え、得られた混合物を30分間撹拌した。次いで、NaBH(OAc)3(175mg、0.825mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を0.1M HCOOH水溶液(0.2mL)で希釈し、濾過し、逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2Oで溶出)で精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、I-189のギ酸塩(27mg、0.055mmol、収率20%)を白色固体として得た。MS[M+H]+=448.4.1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ 8.07-7.98(m,2H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.63-7.52(m,1H),7.49-7.41(m,2H),7.39-7.32(m,2H),5.13(dd,J=13.3,5.2Hz,1H),4.57-4.23(m,2H),3.81(s,2H),3.09(d,J=11.0Hz,2H),2.91-2.72(m,2H),2.71-2.58(m,1H),2.41-2.24(m,2H),2.22-2.11(m,1H),1.84(d,J=8.5Hz,3H),1.25(s,4H).立体異性体をキラルSFC(カラム:Chiralcel OJ-H 21×250mm;CO2共溶媒:10mMNH3を含む30%IPA;流速:80g/分)を使用して分離して、立体異性体1(最初のピーク、Rt=5.29分、1.7mg、3.2μmol)及び立体異性体2(2番目のピーク、Rt=6.68分、2.1mg、4.0μmol)を得た。2つの生成物ピークに対応する2つの立体異性体の絶対立体化学は、不明であり、任意に割り当てられた。
ステップ1.3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルバルデヒド(69b)
DCM(10mL)中の(3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール(69a、0.890g、7.66mmol)の撹拌溶液にDMP(4.87g、11.49mmol)を加え、反応混合物を6時間撹拌した。反応混合物をEt2O(30mL)で希釈し、濾過し、濃縮乾固して、粗生成物を淡黄色の油として得た。粗生成物69bをさらに精製することなく次のステップで使用した。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.29(d,J=6.4Hz,1H),1.91(d,J=2.7Hz,6H).
DMF(1mL)中のI-155(80mg、0.22mmol)及び粗3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルバルデヒド69b(167mg、0.44mmol)の撹拌溶液にNaBH(OAc)3(93mg、0.44mmol)を一度に加え、得られた混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、得られた粗物質を逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2Oで溶出)により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、I-210のギ酸塩(29.3mg、0.062mmol、収率28%))を白色固体として得た。MS[M+H]+=426.3.1H NMR(400MHz,塩化メチレン-d2)δ 8.32(s,1H),7.75(d,J=7.9Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),5.15(dd,J=13.3,5.2Hz,1H),4.43-4.31(m,2H),3.42(br s,1H),3.32-3.25(m,2H),2.96(s,2H),2.92-2.77(m,2H),2.77-2.66(m,1H),2.47-2.30(m,3H),2.23-2.15(m,1H),2.12(d,J=2.6Hz,6H),2.10-2.00(m,2H),1.92-1.86(m,2H).
MeCN(1.0mL)中のI-155(21mg、0.07mmol)、Cs2CO3(38mg、0.12mmol)、Bu4NI(2mg、6μmol)の撹拌懸濁液に2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(0.01mL、0.08mmol)を加え、得られた混合物を60℃で4時間激しく撹拌した。反応物をEtOAc(4mL)で希釈し、セライト(登録商標)濾過助剤の短いパッドを通して濾過し、濃縮乾固した。粗物質を、DCM中の0%~5%MeOHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、I-253(4mg、9μmol、収率16%)を白色フィルムとして得た。MS[M+H]+=410.0.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.92(s,1H),7.82(d,J=8.1Hz,1H),7.37-7.34(m,2H),5.22(dd,J=13.2,5.1Hz,1H),4.47(d,J=16.0Hz,1H),4.32(d,J=15.9Hz,1H),3.42-2.97(m,4H),2.99-2.78(m,3H),2.75-2.47(m,3H),2.45-2.28(m,1H),2.24-2.19(m,1H),2.10-1.80(m,3H).
ステップ1.オクタヒドロインドリジン-7-イル4-メチルベンゼンスルホネート71b。
DCM(5mL)中の71a(653mg、4.62mmol)、TEA(1.6mL、12mmol)及びDMAP(113mg、0.925mmol)の撹拌溶液にTsCl(1060mg、5.55mmol)を一度に加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で急冷し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質を、ヘプタン中の0%~100%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、71b(308mg、1.01mmol、収率22%)を褐色の油として得た。MS[M+H]+=296.2.1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ 7.84-7.79(m,2H),7.38-7.34(m,2H),4.48(tt,J=11.0,4.9Hz,1H),3.13-2.98(m,2H),2.47(s,3H),2.21-2.02(m,3H),1.99-1.67(m,6H),1.59-1.41(m,2H).
窒素雰囲気下のDMA(0.68mL)中の29d(50mg、0.14mmol)、71b(55.9mg、0.189mmol)、NiBr2(DME)(4.2mg、0.014mmol)、ジ-t-Bu-bipy(3.6mg、0.014mmol)、KI(22mg、0.35mmol)及びマンガン粉末(15mg、0.30mmol)の撹拌懸濁液に4-エチルピリジン(0.015mL、0.14mmol)を加え、得られた混合物を80℃で一晩激しく撹拌した。次いで、反応混合物をDCM(4mL)で希釈し、濾過し、ヘプタンとの共沸により濃縮乾固した。粗物質を逆相HPLC(0.1%ギ酸を含むMeCN/H2Oで溶出)により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせて凍結乾燥して、I-271のギ酸塩(2.0mg、4.6μmol、収率3%)を白色固体として得た。表題化合物は、ジアステレオ異性体の4:1混合物として単離された。MS[M+H]+=368.2.
ステップ1.トランス-(4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メタノール(72b)
THF(10mL)中の化合物72a(500mg、2.55mmol)の撹拌溶液にLiAlH4(200mg、5.10mmol)を0℃で少しずつ加え、得られた混合物を2時間撹拌した。反応混合物を10%NaOHで急冷し、次いで室温で1時間撹拌した。固体をセライト(登録商標)濾過助剤の小さいパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、化合物72bを粘稠な油として得た(270mg、1.48mmol、収率58%)。物質をさらに精製することなく次のステップで使用した。
DCM(10mL)中の72b(270mg、1.48mmol)の撹拌溶液に0℃でDMP(1.26g、2.96mmol)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した。次に、反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、10%NaHCO3水溶液(2×25mL)及びブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた物質を、ヘキサン中の15%EtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、72cを淡黄色の油として得た(120mg、0.66mmol、収率45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 9.64(s,1H),2.27-2.00(m,6H),1.43-1.22(m,4H).
DMF(5mL)中のI-155(150mg、0.41mmol)、72c(111mg、0.62mmol)の撹拌溶液にNaBH(OAc)3(262mg、1.23mmol)を加え、得られた混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水で急冷し、EtOAc(2×25mL)で洗浄した。水層をNaHCO3で塩基性化し、DCM中の5%MeOH(2×25mL)で抽出した。合わせた抽出物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗物質を逆相HPLC(0.1%TFAを含むMeCN/H2Oで溶出)により精製して、I-266のトリフルオロ酢酸塩をオフホワイトの固体として得た(55mg、0.11mmol、収率28%)。MS[M+H]+=492.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ 10.98(s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),5.10(dd,J=13.2,5.2Hz,1H),4.4(d,J=17.2Hz,1H),4.28(d,J=17.2Hz,1H),2.95-2.89(m,3H),2.62-2.55(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.21-2.15(m,1H),2.12-2.08(m,2H),1.99-1.96(m,3H),1.85-1.82(m,4H),1.75-1.65(m,4H),1.52-1.48(m,1H),1.28-1.20(m,2H),0.95-0.88(m,2H).
本開示による化合物の活性は、以下のインビトロの方法により評価することができる。
DiscoverXのプロラベルシステムを使用して、化合物に応じてIKZF1、IKZF2及びGSPT1タンパク質レベルの変化を測定するためのハイスループットで定量的なアッセイを開発した。プロラベルのタグは、ベータガラクトシダーゼのアルファフラグメントに由来し、次のタンパク質配列、mssnslavvlqrrdwenpgvtqlnrlaahppfaswrnseeartdrpsqqlrslngeを有する。ベータガラクトシダーゼの相補的なフラグメント(DiscoverXから)がプロラベルタグに追加され、その活性を正確に測定できる活性ベータガラクトシダーゼ酵素を形成する。この方法でプロラベルタグとの融合タンパク質のレベルを細胞溶解物で定量化できる。
材料及び方法
Treg細胞選別:
ヒトのバフィーコートは、米国のBioreclamationIVTから入手した。CD4+T細胞は、製造元の推奨に従い、RosetteSep Human CD4+T細胞濃縮カクテル(Stemcell technologies,USA)及びFicoll Paque Plus(GE HealthCare LifeSciences,USA)で勾配遠心分離を使用して前記バフィーコートから分離した。細胞は、1%ペニシリン-ストレプトマイシン溶液、10%ウシ胎児血清、HEPES(10mM)、MEM NEAA(100 nM)、ピルビン酸ナトリウム(1mM)が補充されたRPMI培地に再懸濁され(全てThermo Fisher Scientific,USAからの補充物)(以下、完全RPMI(cRPMI)と称される)、2U/mL rhIL-2(Proleukin,Novartis)の存在下において37℃、5%CO2で一晩静置した。細胞を収集し、BSA(Miltenyi Biotec,USA)を補充したautoMACS Running Bufferに再懸濁し、CD4-FITC抗体(clone RPA-T4)、CD25-APC抗体(clone M-A251)(Biolegend)及びCD25マイクロビーズ(Miltenyi Biotec,USA)を使用し標識した。次に、autoMACS Pro Separatorを使用し、CD25濃縮細胞を分離した。次に、Sony SH800セルソーターを使用してCD4+CD25Hi細胞をさらに選別することにより、高度に精製されたTreg細胞の集団が得られた。結果として得たTreg細胞集団は、FOXP3発現によると、通常90%を超える純度であった。
精製されたTreg細胞を96ウェルで丸底プレートのcRPMIに1ウェルあたり25000~50000細胞の密度で播種し、500U/mL rhIL2及び製造元の推奨に従い、100μMラパマイシン(Thermo Fisher Scientific,USA)の存在下又は不在下でTregエキスパンダーダイナビーズ(Thermo Fisher Scientific,USA)の存在下で活性化した。次に、本開示の化合物を最終濃度10μMで添加し、DMSOを溶媒対照として添加した。細胞を合計12~14日間37℃、5%CO2でインキュベートした。化合物及びrhIL2は、培養全体を通じて48時間ごとに補充された。
細胞を収集し、カウントし、増殖率を(回収された細胞の数)/(播種された細胞の数)として計算した。細胞の一部を固定し、eBioscience Foxp3 染色バッファーキット(eBioscience,Thermo Fisher Scientific,USA)を使用し、透過処理し、Helios-PECyanine7抗体(Clone 22F6)で染色した。IL2発現を測定するために、増殖したTreg細胞をeBioscience Cell Stimulation Cocktailの存在下でタンパク質阻害剤(Thermo Fisher Scientific)と共に4時間さらにインキュベートし、続いてIL2-BV711抗体(clone MQ1-17H12)(Biolegend,USA)で固定及び染色した。LSRFortessa(Becton Dickinson,USA)で細胞を取得し、FlowJoソフトウェア(TreeStar,USA)を使用し分析を行った。
製造元の推奨に従い、Ficoll Paque Plusでの勾配遠心分離を使用して、新たに調製したバフィーコート(BioReclamationIVT)からプライマリヒトPBMCを取得した。次に、細胞をCFSE(5(6)-カルボキシフルオレセインジアセテートN-スクシンイミジルエステル、Sigma-Aldrich,USA)で標識し、丸底96ウェルプレートに単独又は1:2PBMC:Treg比で増殖Treg細胞と共に3重cRPMIに播種した。次に、本開示の化合物は、10μMの最終濃度で添加し、溶媒対照としてDMSOを添加した。細胞は、最終濃度100ng/mlの可溶性抗CD3抗体(clone OKT3)(eBioscience、ThermoFisher Scientific,USA)を使用して活性化された。細胞は、37℃、5%CO2で合計4~5日間インキュベートされた。培養の最後に、製造元の指示に従い、Live/dead Blue viability染色(Thermo Fisher Scientific,USA)を使用して細胞を染色し、続いてCD4-BUV737(Clone SK3)(BDBiosciences,USA)及びCD8-BV711で染色した(clone RPA-T8)(Biolegend,USA)。LSRFortessa(Becton Dickinson,USA)で細胞を取得し、FlowJoソフトウェア(TreeStar,USA)を使用し分析を行った。CFSEを希釈した細胞の割合として各集団で増殖を評価した。単独で播種された応答者と比較して各条件について抑制を評価した。
本発明は、以下の態様を含む。
[1]
式(I’):
X 1 は、CR 3 であり、
2つのR 1 は、それらが結合されている炭素原子と共に、5員又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は
2つのR 1 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R 2 は、(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、-C(O)O(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、任意選択により1つ以上のR 4 で置換されており、且つ前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により1つ以上のR 5 で置換されているか、又は
R 1 及びR 2 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、5員又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R 3 は、Hであるか、又はR 3 は、
各R 4 は、独立して、-C(O)OR 6 、-C(O)NR 6 R 6’ 、-NR 6 C(O)R 6’ 、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により1つ以上のR 7 で置換されており、
各R 5 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールから選択されるか、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR 10 で置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR 10 で置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R 6 及びR 6’ は、それぞれ独立して、H、(C 1 ~C 6 )アルキル又は(C 6 ~C 10 )アリールであり、
各R 7 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、-C(O)R 8 、-(CH 2 ) 0~3 C(O)OR 8 、-C(O)NR 8 R 9 、-NR 8 C(O)R 9 、-NR 8 C(O)OR 9 、-S(O) p NR 8 R 9 、-S(O) p R 12 、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH 2 ) 1~3 CN、-NH 2 、CN、-O(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、アダマンチル、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH 2 ) 0~3 -5員又は6員ヘテロアリール、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の5~10員ヘテロアリール、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、任意選択により1つ以上のR 11 で置換されており、且つ前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ハロゲン、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル及び(C 1 ~C 6 )アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているか、又は
2つのR 7 は、それらが結合されている炭素原子と共に、=(O)を形成するか、又は2つのR 7 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR 10 で置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR 7 は、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR 10 で置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R 8 及びR 9 は、それぞれ独立して、H又は(C 1 ~C 6 )アルキルであり、
各R 10 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 及びCNから選択されるか、又は
2つのR 10 は、それらが結合されている炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R 11 は、独立して、CN、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 6 ~C 10 )アリール並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R 12 は、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、
R x は、H又はDであり、
pは、0、1又は2であり、
nは、0、1又は2であり、
n1は、1又は2であり、ここで、n+n1≦3であり、及び
qは、0、1、2、3又は4である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
[2]
式(I):
X 1 は、CR 3 であり、
R 2 は、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、任意選択により1つ以上のR 4 で置換されており、且つ前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により1つ以上のR 5 で置換されており、
R 3 は、Hであるか、又はR 3 は、
各R 4 は、独立して、-C(O)OR 6 、-C(O)NR 6 R 6’ 、-NR 6 C(O)R 6’ 、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により1つ以上のR 7 で置換されており、
各R 5 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールから選択されるか、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR 10 で置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR 10 で置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R 6 及びR 6’ は、それぞれ独立して、H又は(C 1 ~C 6 )アルキルであり、
各R 7 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、-C(O)R 8 、-C(O)OR 8 、-C(O)NR 8 R 9 、-NR 8 C(O)R 9 、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択されるか、又は
2つのR 7 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR 10 で置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR 7 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR 10 で置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R 8 及びR 9 は、それぞれ独立して、H又は(C 1 ~C 6 )アルキルであり、
各R 10 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 及びCNから選択され、
R x は、H又はDであり、
nは、1又は2であり、及び
qは、0、1、2、3又は4である)
を有する、[1]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
[3]
nは、1である、[1]又は2]に記載の化合物。
[4]
nは、2である、[1]又は2]に記載の化合物。
[5]
qは、0、1又は2である、[1]~[4]のいずれかに記載の化合物。
[6]
X 1 は、CHである、[1]~[5]のいずれかに記載の化合物。
[7]
R x は、Hである、[1]~[6]のいずれかに記載の化合物。
[8]
R 2 は、(C 6 ~C 10 )アリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により1~3個のR 5 で置換されている、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物。
[9]
R 2 は、(C 6 ~C 10 )アリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルである、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物。
[10]
R 2 は、任意選択により1~3個のR 4 で置換された(C 1 ~C 6 )アルキルである、[1]~[7]のいずれかに記載の化合物。
[11]
式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)又は式(Id):
[12]
R 2 は、(C 6 ~C 10 )アリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により1~3個のR 5 で置換されている、[11]に記載の化合物。
[13]
R 2 は、(C 6 ~C 10 )アリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルである、[11]に記載の化合物。
[14]
R 2 は、任意選択により1~3個のR 4 で置換された(C 1 ~C 6 )アルキルである、[11]に記載の化合物。
[15]
3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(シクロブチルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(シクロペンチルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2-クロロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(シクロヘキシルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-フェネチルピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;3-(5-(1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-モルホリノプロピル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,6-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,5-ジブロモベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,5-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
3-(5-(1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
3-(5-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
3-(5-(1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,5-ジメチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,4-ジメチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,4-ジメチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-インダゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;3-(5-(1-(4-イソプロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
5-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フラン-2-カルボン酸メチル;
3-(5-(1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(キノリン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(フルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-カルボニトリル;3-(5-(1-(4-エチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)安息香酸;
3-(5-(1-(3-(ジフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)安息香酸;
3-(1-オキソ-5-(1-(4-プロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-シクロブチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(tert-ブチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-イソブチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
N-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
3-(5-(1-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(4-(tert-ペンチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-シクロヘキシルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,5-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、
3-(5-(1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;3-(1-オキソ-5-(1-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(4-(チオフェン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-シクロペンチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(4-(ピロリジン-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(キノリン-8-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-ピロール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2-アミノピリミジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((6-メチルイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-シクロブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-インドール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-インダゾール-6-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
3-(5-(1-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-6-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2-(tert-ブチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((2-(チオフェン-2-イル)チアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2-モルホリノピリミジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;3-(5-(1-((6-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル;
3-(1-オキソ-5-(1-((3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,5-ジメチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-((2S)-1-ベンジル-2-メチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-((2R)-1-ベンジル-2-メチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジル-2-メチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(アゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-((R)-アゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-((S)-アゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸メチル;
3-(1-オキソ-5-(1-フェニルピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,6-ジメチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸エチル;
tert-ブチル2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセテート;
2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸;
3-(1-オキソ-5-(1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド;
3-(5-(1-(3-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
tert-ブチル4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾアート;
3-(5-(1-ベンジル-3,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-((S)-1-ベンジルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジル-2-オキソピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;3-(1-オキソ-5-(1-((5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;3-(5-(1-((1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-ヒドロキシ-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトニトリル;3-(5-(1-((7-ヒドロキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,2-ジフルオロ-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-フルオロ-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(キノリン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
6-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピコリノニトリル;
2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェノキシ)アセトニトリル;3-(5-(1-((1H-インダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((7-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル;
3-(1-オキソ-5-(1-(2-フェニルアセチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(イソキノリン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(イソプロピルチオ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((S)-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸;
3-(5-(1-((7-フルオロキノリン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド;
3-(5-(1-(3-(モルホリノスルホニル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
3-(1-オキソ-5-(1-(チアゾール-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(キノキサリン-6-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(tert-ブチル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((R)-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(メトキシメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)オキサゾール-4-カルボン酸メチル;
3-(1-オキソ-5-(1-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
(R)-3-(5-((R)-1-ベンジルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
(S)-3-(5-((S)-1-ベンジルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-メチル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-アセチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
(R)-3-(5-((R)-1-アセチルピロリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(オクタヒドロインドリジン-7-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
(R)-3-(5-((S)-1-ベンジルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-((R)-1-ベンジルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-アセチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-メチルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
(S)-3-(5-((R)-1-ベンジルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
(S)-3-(5-((R)-1-アセチルピロリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;3-(5-(1-(4-エトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;3-(5-(1-((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(イソチアゾール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((5-イソプロポキシピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
5-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-フルオロベンゾニトリル;
3-(5-(1-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
トランス-3-(1-オキソ-5-(1-((4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
シス-3-(1-オキソ-5-(1-((4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
トランス-3-(5-(1-((4-メトキシシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;及び3-(5-(1-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
から選択される、[1]に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
[16]
治療有効量の、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
[17]
少なくとも1つの追加の医薬品をさらに含む、[16]に記載の医薬組成物。
[18]
IKZF2タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、[16]又は17]に記載の医薬組成物。
[19]
IKZF2を分解する方法であって、それを必要とする患者に、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
[20]
IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする患者に、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
[21]
IKZF2タンパク質レベルを調節する方法であって、それを必要とする患者に、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
[22]
細胞の増殖を低下させる方法であって、前記細胞を、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体と接触させることと、IKZF2タンパク質レベルを低下させることとを含む方法。
[23]
癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体を投与することを含む方法。
[24]
前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、[23]に記載の方法。
[25]
前記癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、[23]に記載の方法。
[26]
対象におけるIKZF2タンパク質レベルを低下させる方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物又は薬学的に許容される塩を投与するステップを含む方法。
[27]
投与は、経口、非経口、皮下、注射又は点滴で行われる、[19]~[26]のいずれかに記載の方法。
[28]
IKZF2タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
[29]
IKZF2タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
[30]
IKZF2タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における使用のための、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体。
[31]
前記疾患又は障害は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、[30]に記載の化合物。
[32]
IKZF2タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置における、[1]~[15]のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体若しくは互変異性体の使用。
[33]
前記疾患又は障害は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、[32]に記載の使用。
Claims (30)
- 式(I’):
X1は、CR3であり、
下記構造
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル又はハロゲンであるか、又は
2つのR1は、それらが結合されている炭素原子と共に、5員又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成するか、又は
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、(C6~C10)アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキル又はアルキル部は、任意選択により1つ以上のR4で置換されており、且つ前記アリール又はアリール部、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により1つ以上のR5で置換されているか、又は
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、5員又は6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R3は、
下記構造
下記構造
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により1つ以上のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールから選択されるか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’は、それぞれ独立して、H、(C1~C6)アルキル又は(C6~C10)アリールであり、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員又は6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式又は二環式の5~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、任意選択により1つ以上のR11で置換されており、且つ前記アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル及び(C1~C6)アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されているか、又は
2つのR7は、それらが結合されている炭素原子と共に、=(O)を形成するか、又は2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR7は、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9は、それぞれ独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2及びCNから選択されるか、又は
2つのR10は、それらが結合されている炭素原子と共に、=(O)を形成し、
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で置換されており、
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、
Rxは、H又はDであり、
pは、0、1又は2であり、
nは、0、1又は2であり、
n1は、1又は2であり、ここで、n+n1≦3であり、及び
qは、0、1、2、3又は4である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体(但し、3-(5-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンおよび3-(1-オキソ-5-(ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオンを除く)。 - 式(I):
X1は、CR3であり、
下記構造
R2は、(C1~C6)アルキル、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、任意選択により1つ以上のR4で置換されており、且つ前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により1つ以上のR5で置換されており、
R3は、下記構造
下記構造
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基は、任意選択により1つ以上のR7で置換されており、
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリールから選択されるか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R6及びR6’は、それぞれ独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員又は6員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル並びにO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択されるか、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成するか、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合されている原子と共に、任意選択により1つ以上のR10で置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し、
R8及びR9は、それぞれ独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり、
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2及びCNから選択され、
Rxは、H又はDであり、
nは、1又は2であり、及び
qは、0、1、2、3又は4である)
を有する、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体。 - nは、1である、請求項1又は2に記載の化合物。
- nは、2である、請求項1又は2に記載の化合物。
- qは、0、1又は2である、請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物。
- X1は、CHである、請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物。
- Rxは、Hである、請求項1~6のいずれか一項に記載の化合物。
- R2は、(C6~C10)アリール、(C3~C8)シクロアルキル又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により1~3個のR5で置換されている、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2は、(C6~C10)アリール、(C3~C8)シクロアルキル又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2は、任意選択により1~3個のR4で置換された(C1~C6)アルキルである、請求項1~7のいずれか一項に記載の化合物。
- R2は、(C6~C10)アリール、(C3~C8)シクロアルキル又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルは、任意選択により1~3個のR5で置換されている、請求項11に記載の化合物。
- R2は、(C6~C10)アリール、(C3~C8)シクロアルキル又はO、N及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルである、請求項11に記載の化合物。
- R2は、任意選択により1~3個のR4で置換された(C1~C6)アルキルである、請求項11に記載の化合物。
- 3-(5-(1-エチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-プロピルピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(シクロブチルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(シクロペンチルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((5-クロロチオフェン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2-クロロチアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(シクロヘキシルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-フェネチルピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;3-(5-(1-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-モルホリノプロピル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,6-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,6-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,5-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,5-ジブロモベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-クロロ-5-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,5-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,5-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
3-(5-(1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-クロロ-2-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-クロロ-4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
3-(5-(1-(2,3-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾニトリル;
3-(5-(1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,5-ジメチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,4-ジメチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,4-ジメチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-インダゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-イソプロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
5-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フラン-2-カルボン酸メチル;
3-(5-(1-(ナフタレン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(キノリン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(ナフタレン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(4-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(1H-ピロール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(3-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(2-(トリフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(ピリジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(ピリジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(ピリミジン-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(フルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピリミジン-5-カルボニトリル;
3-(5-(1-(4-エチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2-メトキシピリミジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-フルオロ-4-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(ジフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)安息香酸;
3-(5-(1-(3-(ジフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)安息香酸;
3-(1-オキソ-5-(1-(4-プロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(4-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-(ジフルオロメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-シクロブチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(tert-ブチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-イソブチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
N-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
3-(5-(1-((2,2-ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン-7-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(4-(tert-ペンチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-([1,1’-ビフェニル]-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-シクロヘキシルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(ピリミジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-クロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,5-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン、
3-(5-(1-(4-クロロ-3-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-クロロ-4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,4-ジフルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(ベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゾール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-シクロプロピルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1,3-ジヒドロイソベンゾフラン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;3-(1-オキソ-5-(1-(2-(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-イソプロポキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(4-(チオフェン-3-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-シクロペンチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(4-(ピロリジン-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-フルオロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,4-ジクロロベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(キノリン-8-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-ピロール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-エチル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2-アミノピリミジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((5-アミノ-1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((6-メチルイミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1,4-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-シクロブチル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-インドール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-インダゾール-6-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンズアミド;
3-(5-(1-((1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-6-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-6-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((2-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2-(tert-ブチル)チアゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((2-(チオフェン-2-イル)チアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2-モルホリノピリミジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((6-メチル-1H-インドール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ピロール-2-カルボン酸メチル;
3-(1-オキソ-5-(1-((3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,5-ジフルオロ-4-ヒドロキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,5-ジメチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-((2S)-1-ベンジル-2-メチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-((2R)-1-ベンジル-2-メチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジル-2-メチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(アゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-((R)-アゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-((S)-アゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸メチル;
3-(1-オキソ-5-(1-フェニルピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3-メチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,6-ジメチルベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸エチル;
tert-ブチル2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)アセテート;
2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)酢酸;
3-(1-オキソ-5-(1-(3,3,3-トリフルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-(4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)-N-フェニルアセトアミド;
3-(5-(1-(3-フルオロプロピル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
tert-ブチル4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ベンゾアート;
3-(5-(1-ベンジル-3,3-ジメチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-((S)-1-ベンジルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジル-2-オキソピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;3-(1-オキソ-5-(1-((5-フェニル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((3-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-ヒドロキシ-3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)アセトニトリル;
3-(5-(1-((7-ヒドロキシ-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,2-ジフルオロ-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((3-フルオロビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2-フルオロ-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((4-オキソ-3,4-ジヒドロチエノ[3,2-d]ピリミジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(キノリン-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
6-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)ピコリノニトリル;
2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェノキシ)アセトニトリル;3-(5-(1-((1H-インダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(2,2-ジフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((7-メチル-4-オキソ-4H-ピリド[1,2-a]ピリミジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル;
3-(1-オキソ-5-(1-(2-フェニルアセチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロ-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(5-メチルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(イソキノリン-1-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(4-メトキシピペリジン-1-イル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(イソプロピルチオ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((S)-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-(4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニル)酢酸;
3-(5-(1-((7-フルオロキノリン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((2-アミノ-4-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1,2,4-オキサジアゾール-5-カルボキサミド;
3-(5-(1-(3-(モルホリノスルホニル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
4-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド;
3-(1-オキソ-5-(1-(チアゾール-4-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(キノキサリン-6-イルメチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(tert-ブチル)ベンゾイル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-((4-フルオロベンジル)オキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((3-メチルイソオキサゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(イソオキサゾール-3-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((R)-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-(メトキシメチル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((S)-2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-((ジフルオロメチル)スルホニル)ベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
2-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)オキサゾール-4-カルボン酸メチル;
3-(1-オキソ-5-(1-(4-(ピリジン-2-イルメトキシ)ベンジル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
(R)-3-(5-((R)-1-ベンジルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
(S)-3-(5-((S)-1-ベンジルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-ベンジルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-メチル-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(8-ベンジル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-アセチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
(R)-3-(5-((R)-1-アセチルピロリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(オクタヒドロインドリジン-7-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
(R)-3-(5-((S)-1-ベンジルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-((R)-1-ベンジルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-アセチル-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-メチルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
(S)-3-(5-((R)-1-ベンジルアゼパン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
(S)-3-(5-((R)-1-アセチルピロリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((6-イソプロポキシピリジン-3-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(4-エトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((1-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-(イソチアゾール-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-イソプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((5-イソプロポキシピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(1-オキソ-5-(1-((1-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
5-((4-(2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)-1-オキソイソインドリン-5-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-フルオロベンゾニトリル;
3-(5-(1-((5-フルオロピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
3-(5-(1-((1-エチル-3-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
トランス-3-(1-オキソ-5-(1-((4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
シス-3-(1-オキソ-5-(1-((4-(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)イソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;
トランス-3-(5-(1-((4-メトキシシクロヘキシル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン;及び
3-(5-(1-((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)ピペリジン-2,6-ジオン
から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体。 - 治療有効量の、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 少なくとも1つの追加の医薬品をさらに含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- IKZF2タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、請求項16又は17に記載の医薬組成物であって、
前記疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫(RMS)、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される、医薬組成物。 - IKZF2を分解するための医薬組成物であって、それを必要とする患者に、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体を含む前記医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
- IKZF2タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための医薬組成物であって、前記疾患又は障害が非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、それを必要とする患者に、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体を含む前記医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
- IKZF2タンパク質レベルを調節するための医薬組成物であって、それを必要とする患者に、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体を含む前記医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
- 細胞の増殖を低下させるための医薬組成物であって、前記細胞を、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体を含む前記医薬組成物と接触させることと、IKZF2タンパク質レベルを低下させることとを含む、医薬組成物。
- 癌を処置するための医薬組成物であって、それを必要とする患者に、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体を含む前記医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
- 前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 対象におけるIKZF2タンパク質レベルを低下させるための医薬組成物であって、それを必要とする対象に、治療有効量の、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を含む前記医薬組成物を投与するステップを含む、医薬組成物。
- 投与は、経口、非経口、皮下、注射又は点滴で行われる、請求項19~26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- IKZF2タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害の処置における使用のための、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体であって、
前記疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫(RMS)、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体。 - IKZF2タンパク質レベルの低下によって影響を受ける疾患又は障害を処置するための薬剤の製造における、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体の使用であって、前記疾患又は障害は、前立腺癌、乳癌、リンパ腫、白血病、骨髄腫、膀胱癌、結腸癌、皮膚黒色腫、肝細胞癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神経膠芽腫、神経膠腫、甲状腺癌、副甲状腺腫瘍、上咽頭癌、舌癌、膵臓癌、食道癌、胆管癌、胃癌並びに横紋筋肉腫(RMS)、滑膜肉腫、骨肉腫、ラブドイド癌及びユーイング肉腫から選択される軟部組織肉腫から選択される、使用。
- IKZF2タンパク質レベルの低下に関連する疾患又は障害の処置に使用するための医薬組成物であって、請求項1~15のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体若しくは互変異性体を含み、前記疾患又は障害は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、医薬組成物。
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