ES2940448T3 - Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y usos de los mismos - Google Patents

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Abstract

La presente descripción proporciona un compuesto de fórmula (I): o una de sus sales, hidratos, solvatos, profármacos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables, en la que R1, R2, Rx, XI, n, nl y q son como se definen en el presente documento, métodos de fabricación y uso para el tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de IKAROS Family Zinc Finger 2 (IKZF2) o donde la reducción de los niveles de proteína IKZF2 o IKZF4 puede mejorar una enfermedad o trastorno. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona y usos de los mismos
Campo de la invención
SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio y la prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. N.° 62/549.225, presentada el 23 de agosto de 2017.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona, composiciones de los mismos y dichos compuestos y composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de dedos de cinc 2 de la familia IKAROS (IKZF2) o en donde la reducción de los niveles de proteína IKZF2 o IKZF4 puede mejorar una enfermedad o trastorno.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El dedo de cinc 2 de la familia IKAROS (IKZF2) (también conocido como Helios) es uno de los cinco miembros de la familia Ikaros de factores de transcripción que se encuentran en los mamíferos. IKZF2 contiene cuatro dominios con dedos de cinc cerca del extremo N que están involucrados en la unión al ADN y dos dominios con dedos de cinc en el extremo C que están involucrados en la dimerización de proteínas. IKZF2 es aproximadamente un 50 % idéntico a los miembros de la familia Ikaros, Ikaros (IKZF1), Aiolos (IKZF3) y Eos (IKZF4) con la homología más alta en las regiones con dedos de cinc (más del 80 % de identidad). Estos cuatro factores de transcripción de la familia Ikaros se unen al mismo sitio de consenso de ADN y pueden heterodimerizarse entre sí cuando se expresan conjuntamente en las células. La quinta proteína de la familia Ikaros, Pegasus (IKZF5), es solo un 25 % idéntica a IKZF2, se une a un sitio de ADN diferente al de otros miembros de la familia Ikaros y no se heterodimeriza fácilmente con las otras proteínas de la familia Ikaros. IKZF2, IKZF1 e IKZF3 se expresan principalmente en las células hematopoyéticas, mientras que IKZF4 e IKZF5 se expresan en una amplia diversidad de tejidos. (John, L.B., et al., (2011), Mol. Immunol. 48:1272-1278; Perdomo, J., et al., (2000), J. Biol. Chem. 275:38347-38354.)
Se cree que IKZF2 tiene un papel importante en la función y estabilidad de los linfocitos T reguladores (Treg). IKZF2 está altamente expresado a nivel de ARNm y proteína por poblaciones de linfocitos T reguladores. Se ha demostrado que la atenuación de IKZF2 por el ARNip da como resultado una regulación negativa de FoxP3 y afecta a la capacidad de los Treg CD4+ CD25+ humanos aislados para bloquear la activación de linfocitos T in vitro. Además, se ha demostrado que la sobreexpresión de IKZF2 en linfocitos Treg murinos aislados aumenta la expresión de marcadores relacionados con Treg, tales como CD103 y GITR, y las células que sobreexpresan IKZF2 mostraron una mayor supresión de los linfocitos T respondedores. También se ha descubierto que IKZF2 se une al promotor FoxP3, el factor de transcripción que define el linaje de los linfocitos T reguladores, y que afecta a la expresión de FoxP3.
Se ha demostrado que la desactivación de IKZF2 dentro de Treg que expresan FoxP3 en ratones provoca que los Treg activados pierdan sus propiedades inhibidoras, expresen citocinas efectoras T y asuman funciones de efectores T. Los ratones mutantes con desactivación de IKZF2 desarrollan una enfermedad autoinmunitaria a los 6-8 meses de edad, con un mayor número de linfocitos T CD4 y CD8 activados, linfocitos T auxiliares foliculares y linfocitos B del centro germinal. Se cree que este efecto observado es intrínseco a la célula, ya que los ratones Rag2-/- que reciben médula ósea de ratones con desactivación de IKZF2, pero no médula ósea de iKz f 2+/+, desarrollan una enfermedad autoinmunitaria. Se ha demostrado evidencia directa de que IKZF2 afecta a la función de los linfocitos T reguladores en el análisis de ratones en los que se eliminó IKZF2 solo en células que expresaban FoxP3 (FoxP3-YFP-Cre Heliosfl/fl). Los resultados mostraron que los ratones también desarrollan una enfermedad autoinmunitaria con características similares a las observadas en la desactivación de IKZF2 del animal completo. Además, el análisis de la ruta de un experimento CHIP-SEQ también ha sugerido que IKZF2 está afectando a la expresión de genes en la ruta STAT5/IL-2Ra en los linfocitos T reguladores. Se demostró que este efecto de la pérdida de IKZF2 es más evidente después de una exposición inmunitaria (infección viral o inyección de sangre de oveja), y se observó que después de la estimulación inmunitaria, los linfocitos T reguladores negativos para IKZF2 comenzaron a adoptar características de los linfocitos T efectores. (Getnet, D., et al., Mol. Immunol. (2010), 47:1595-1600; Bin Dhuban, K., et al., (2015), J. Immunol. 194 :3687-96; Kim, H-J., et al., (2015), Science 350 :334-339; Nakawaga, H., et al., (2016) PNAS, 113: 6248-6253)
Se ha demostrado que la sobreexpresión de isoformas de Ikaros que carecen de las regiones de unión al ADN está asociada con múltiples neoplasias malignas hematológicas humanas. Recientemente, se han identificado mutaciones en el gen IKZF2, que conducen a variantes de corte y empalme anormales, en leucemias de linfocitos T adultas y leucemia linfoblástica aguda de baja hipodiploidía. Se ha propuesto que estas isoformas, que son capaces de dimerizarse, tienen un efecto negativo dominante sobre los factores de transcripción de la familia Ikaros, lo que favorece el desarrollo de linfomas. Los mutantes con desactivación de IKZF2 que sobreviven hasta la edad adulta no desarrollan linfomas, lo que respalda esta hipótesis (Asanuma, S., etal., (2013), Cáncer Sci. 104:1097-1106; Zhang, Z., etal., (2007), Blood 109:2190-2197; Kataoka, D., et al., (2015), Nature Genetics 47:1304-1315.)
Actualmente, se usan anticuerpos anti CTLA4 en la clínica para dirigirse a los Treg en tumores. Sin embargo, el direccionamiento a CTLA4 a menudo provoca la activación sistémica de los linfocitos T efectores, lo que da como resultado una toxicidad excesiva y limita la utilidad terapéutica. Hasta 3/4 de los pacientes tratados con una combinación de anti PD1 y anti CTLA4 informaron eventos adversos de grado 3 o superior. Por lo tanto, existe una gran necesidad de proporcionar compuestos que se dirijan a los Treg en los tumores sin provocar la activación sistémica de los linfocitos T efectores.
Un degradador específico de IKZF2 tiene el potencial de centrar la respuesta inmunitaria mejorada en áreas dentro o cerca de los tumores proporcionando un agente terapéutico potencialmente más tolerable y menos tóxico para el tratamiento del cáncer.
El documento WO2015/160845 desvela compuestos de piperidinil-2,6-diona para su uso en el tratamiento del cáncer. El documento WO2006/028964 describe compuestos de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolina sustituidos y procesos de preparación.
El documento EP3061758 desvela compuestos de isoindolina sustituidos en 5 para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades o trastornos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de la invención tienen uso como agentes terapéuticos, particularmente para cánceres y enfermedades relacionadas. En un aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad degradante para IKZF2, preferentemente teniendo tal actividad en o por debajo del nivel de 50 pM, y más preferentemente teniendo tal actividad en o por debajo del nivel de 10 pM. En otro aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad degradante para IKZF2 que es selectiva sobre uno o más de IKZF1, IKZF3, IKZF4 y/o IKZF5. En otro aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad degradante tanto para IKZF2 como para IKZF4. Los compuestos de la invención tienen utilidad en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades para las que tal actividad degradante sería beneficiosa para el paciente. Por ejemplo, aunque sin pretender limitarse a ninguna teoría, los inventores creen que la reducción de los niveles de IKZF2 en los Treg en un tumor puede permitir que el sistema inmunitario del paciente ataque la enfermedad de forma más eficaz. En resumen, la presente invención proporciona degradadores de IKZF2 novedosos útiles para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades.
Un primer aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I')
Figure imgf000003_0001
X1 es CR3;
-------------es opcionalmente un doble enlace cuando X1 es CR3 y R3 está ausente;
cada R1 es independientemente alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) o halógeno, o dos R1 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, o
dos R1, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
R2 es H, alquilo (C1-C6), -C(O)-alquilo (C1-C6), -C(O)(CH2)o-3-arilo (C6-C10), -C(O)O(CH2)o-3-arilo (C6-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R5, o
Ri y R2, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
R3 es H o R3 está ausente cuando-------------es un doble enlace;
cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halógeno, -OH, -NH2, CN, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R7;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2, CN, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10, o
dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos por uno o más R10;
R6 y R6' son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6) o arilo (C6-C10);
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -C(O)F8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rg, -NR8C(O)ORg, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3arilo (C6-C10), adamantilo, -O(CH2)0-3-heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10), heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R11, y el arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de halógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6), o
dos R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un =(O), o
dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10, o
dos R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10;
R8 y R9 son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C6);
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN, o
dos R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un =(O);
cada R11 se selecciona independientemente de CN, alcoxi (C1-C6), arilo (C6-C10) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo y el heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN;
R12 es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
Rx es H o D;
p es 0, 1 o 2;
n es 0, 1 o 2;
n1 es 1 o 2, en donde n n1 <3; y
q es 0, 1, 2, 3 o 4;
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I') que tienen la estructura de Fórmula (I):
Figure imgf000005_0001
X1 es CR3;
-------------es opcionalmente un doble enlace cuando X1 es CR3 y R3 está ausente;
cada R1 es independientemente alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) o halógeno;
R2 es H, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R4; y el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R5;
R3 es H o R3 está ausente cuando------------ es un doble enlace;
cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, -C(O)NR6R&, -NR6C(O)R&, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R7; cada R5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2, CN, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10, o
dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos por uno o más R10;
R6 y R6' son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C6);
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -C(O)F8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -n R8C(O)R9, hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -Oh , -NH2, CN, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o
dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10, o
dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10;
R8 y R9 son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C6);
cada R10 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN;
Rx es H o D;
n es 1 o 2; y
q es 0, 1, 2, 3 o 4,
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un aspecto de la invención, los hidrógenos en el compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I) están presentes en sus abundancias isotópicas normales. En un aspecto preferido de la invención, los hidrógenos están enriquecidos isotópicamente en deuterio (D), y en un aspecto particularmente preferido de la invención, el hidrógeno en la posición Rx está enriquecido en D, como se analiza con más detalle en relación con los isótopos y el enriquecimiento isotópico a continuación.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisó tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica es útil en el tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de IKZF2. La composición farmacéutica puede comprender además al menos un agente farmacéutico adicional.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisó tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de IKZF2.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de IKZF2.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer, en donde el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal microsatélite estable (mssCRC), timoma, carcinoide y tumor del estroma gastrointestinal (GIST). En otra realización, el cáncer se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC) y cáncer colorrectal microsatélite estable (mssCRC).
Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer para el que la respuesta inmunitaria es deficiente o un cáncer inmunogénico.
En otro aspecto de la invención, los compuestos de acuerdo con la divulgación se formulan en composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz, preferentemente una cantidad farmacéuticamente eficaz, de un compuesto de acuerdo con la divulgación o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero del mismo, y un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona degradadores de IKZF2 que son agentes terapéuticos en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer y metástasis, en el tratamiento de enfermedades afectadas por la modulación de los niveles de proteína IKZF2, y en el tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de IKZF2.
En una realización, la enfermedad o trastorno que puede ser tratado por los compuestos de la presente divulgación se selecciona de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal microsatélite estable (mssCRC), timoma, carcinoide, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), cáncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de vejiga, cáncer de colon, melanoma cutáneo, carcinoma hepatocelular, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de cuello del útero, cáncer de pulmón, cáncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de tiroides, tumor paratiroideo, cáncer de nasofaringe, cáncer de lengua, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, colangiocarcinoma, cáncer gástrico, sarcomas de tejidos blandos, rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cánceres rabdoides y sarcoma de Ewing. En otra realización, la enfermedad o trastorno dependiente de IKZF2 es un cáncer para el que la respuesta inmunitaria es deficiente o un cáncer inmunogénico.
La presente invención proporciona agentes con mecanismos de acción novedosos hacia proteínas IKZF2 en el tratamiento de diversos tipos de enfermedades, incluyendo cáncer y metástasis, en el tratamiento de enfermedades afectadas por la modulación de los niveles de proteína IKZF2, y en el tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de IKZF2. En última instancia, se describe una estrategia farmacológica novedosa para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con las proteínas IKZF2 para la atención de la comunidad médica.
La presente invención proporciona agentes con mecanismos de acción novedosos hacia proteínas IKZF2 en el tratamiento de diversos tipos de enfermedades, incluyendo cáncer y metástasis, en el tratamiento de enfermedades afectadas por la modulación de los niveles de proteína IKZF2, y en el tratamiento de enfermedades o trastornos dependientes de IKZF2. En última instancia, se describe una estrategia farmacológica novedosa para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con las proteínas IKZF2 para la atención de la comunidad médica.
Por lo tanto, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (I') o (I) o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, y también proporciona estos compuestos, sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos y composiciones farmacéuticas de los mismos, para su uso en el tratamiento del cáncer, especialmente en el tratamiento de los cánceres descritos en las reivindicaciones.
En el presente documento y en las reivindicaciones se describen diversas realizaciones de la invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La figura 1 es un gráfico de barras que muestra los efectos sobre la expansión celular en linfocitos Treg humanos primarios purificados cuando se tratan con DMSO (Control) o el Compuesto 1-57. Los resultados de la figura 1 muestran que la expansión de los linfocitos Treg purificados se altera cuando se tratan con el Compuesto 1-57 en comparación con el control.
La figura 2 es un gráfico de cajas y bigotes que muestra los efectos sobre los niveles de IL2 en linfocitos Treg humanos primarios purificados cuando se tratan con DMSO (Control) o el Compuesto 1-57. Para cada tratamiento, cada punto representa uno de cinco donantes. Los resultados de la figura 2 muestran que la producción de IL2 aumenta en los linfocitos Treg tratados con el Compuesto 1-57 en comparación con el control.
La figura 3 es un gráfico de cajas y bigotes que muestra los efectos sobre la supresión in vitro de la proliferación de linfocitos T CD4+ en linfocitos Treg humanos primarios purificados cuando se expanden en presencia de DMSO (Control) o Compuesto 1-57. Para cada tratamiento, cada punto representa uno de cinco donantes. Los resultados de la figura 3 muestran que la supresión in vitro de la proliferación de linfocitos T CD4+ está alterada en los linfocitos Treg humanos cuando se tratan con el Compuesto 1-57 en comparación con el control.
La figura 4 es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de cambio de los niveles de proteína IKZF2 en células HEK293GT cuando se tratan con DMSO (Control) o el Compuesto 1-43 usando el ensayo Prolabel. Los resultados de la figura 4 muestran que los niveles de IKZF2 disminuyen cuando se tratan con el Compuesto 1­ 43 en comparación con el control.
La figura 5 es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de cambio de los niveles de proteína IKZF2 en células HEK293GT cuando se tratan con DMSO (Control) o el Compuesto 1-57 usando el ensayo Prolabel. Los resultados de la figura 5 muestran que los niveles de IKZF2 disminuyen cuando se tratan con el Compuesto 1­ 57 en comparación con el control.
La figura 6 es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de cambio de los niveles de proteína IKZF2 en células HEK293GT cuando se tratan con DMSO (Control) o el Compuesto 1-68 usando el ensayo Prolabel. Los resultados de la figura 6 muestran que los niveles de IKZF2 disminuyen cuando se tratan con el Compuesto 1­ 68 en comparación con el control.
La figura 7 es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de cambio de los niveles de proteína IKZF2 en células HEK293GT cuando se tratan con DMSO (Control) o el Compuesto 1-69 usando el ensayo Prolabel. Los resultados de la figura 7 muestran que los niveles de IKZF2 disminuyen cuando se tratan con el Compuesto 1­ 69 en comparación con el control.
La figura 8 es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de cambio de los niveles de proteína IKZF2 en células HEK293GT cuando se tratan con DMSO (Control) o el Compuesto I-136 usando el ensayo Prolabel. Los resultados de la figura 8 muestran que los niveles de IKZF2 disminuyen cuando se tratan con el Compuesto I-136 en comparación con el control.
La figura 9 es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de cambio de los niveles de proteína IKZF2 en células HEK293GT cuando se tratan con DMSO (Control) o el Compuesto 1-147 usando el ensayo Prolabel. Los resultados de la figura 9 muestran que los niveles de IKZF2 disminuyen cuando se tratan con el Compuesto 1­ 147 en comparación con el control.
La figura 10 es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de cambio de los niveles de proteína IKZF2 en células HEK293GT cuando se tratan con DMSO (Control) o el Compuesto I-219 usando el ensayo Prolabel. Los resultados de la figura 10 muestran que los niveles de IKZF2 disminuyen cuando se tratan con el Compuesto I-219 en comparación con el control.
La figura 11 es un gráfico de barras que muestra el porcentaje de cambio de los niveles de proteína IKZF2 en células HEK293GT cuando se tratan con DMSO (Control) o el Compuesto I-236 usando el ensayo Prolabel. Los resultados de la figura 11 muestran que los niveles de IKZF2 disminuyen cuando se tratan con el Compuesto I-236 en comparación con el control.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a compuestos y composiciones que son capaces de modular los niveles de proteína IKZF2. En un aspecto, los compuestos de la invención tienen uso como agentes terapéuticos, particularmente para cánceres y enfermedades relacionadas. En un aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad de degradación para IKZF2, preferentemente teniendo tal actividad en o por debajo del nivel de 50 ^M, y más preferentemente teniendo tal actividad en o por debajo del nivel de 10 ^M. En otro aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad degradante para IKZF2 que es selectiva sobre uno o más de IKZF1, IKZF3, IKZF4 y/o IKZF5. En otro aspecto, los compuestos de la invención tienen actividad degradante tanto para IKZF2 como para IKZF4. Los compuestos de la invención tienen utilidad en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades para las que tal actividad de degradación sería beneficiosa para el paciente. Por ejemplo, aunque sin pretender limitarse a ninguna teoría, los inventores creen que la reducción de los niveles de IKZF2 en los Treg en un tumor puede permitir que el sistema inmunitario del paciente ataque la enfermedad de forma más eficaz. En resumen, la presente invención proporciona degradadores de IKZF2 novedosos útiles para el tratamiento del cáncer y otras enfermedades.
En un primer aspecto de la invención se describen los compuestos de Fórmula (I'):
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o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde Ri , R2, Rx, X i , n, n i y q son como se han descrito anteriormente en el presente documento.
Los detalles de la invención se exponen en la siguiente descripción adjunta. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o ensayo de la presente divulgación, ahora se describen métodos y materiales ilustrativos. Otras características, objetos y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones. En la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención.
Definición de términos y convenciones usados
A los términos no definidos específicamente en el presente documento se les debe dar los significados que les daría un experto en la materia a la luz de la divulgación y el contexto. Sin embargo, como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado y se cumplen las siguientes convenciones.
A. Nomenclatura química, términos y convenciones
En los grupos, radicales o restos definidos a continuación, el número de átomos de carbono se especifica a menudo antes del grupo, por ejemplo, alquilo (C1-C10) significa un grupo o radical alquilo que tiene de 1 a 10 átomos de carbono. En general, para grupos que comprenden dos o más subgrupos, el último grupo mencionado es el punto de unión del radical, por ejemplo, "alquilarilo" significa un radical monovalente de fórmula alquilaril-, mientras que "arilalquilo" significa un radical monovalente de fórmula aril-alquil-. Además, el uso de un término que designe un radical monovalente cuando sea apropiado un radical divalente se interpretará para designar el radical divalente respectivo y viceversa. A menos que se especifique lo contrario, las definiciones convencionales de los términos control y valencias atómicas estables convencionales se presuponen y se logran en todas las fórmulas y grupos. Los artículos "un" y "una" se refieren a uno o más de uno (por ejemplo, al menos uno) del objeto gramatical del artículo. A modo de ejemplo, "un elemento" significa un elemento o más de un elemento.
El término "y/o" significa "y" u "o" a menos que se indique lo contrario.
La expresión "opcionalmente sustituido" significa que un resto químico dado (por ejemplo, un grupo alquilo) puede estar unido (pero no es necesario) a otros sustituyentes (por ejemplo, heteroátomos). Por ejemplo, un grupo alquilo que está opcionalmente sustituido puede ser una cadena alquilo totalmente saturada (por ejemplo, un hidrocarburo puro). Como alternativa, el mismo grupo alquilo opcionalmente sustituido puede tener sustituyentes diferentes de hidrógeno. Por ejemplo, puede estar unido, en cualquier punto a lo largo de la cadena, a un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo o cualquier otro sustituyente descrito en el presente documento. Por lo tanto, la expresión "opcionalmente sustituido" significa que un resto químico dado tiene el potencial de contener otros grupos funcionales, pero no necesariamente tiene más grupos funcionales. Los sustituyentes adecuados usados en la sustitución opcional de los grupos descritos incluyen, sin limitación, halógeno, oxo, -OH, -CN, -COOH, -CH2CN, -O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -O-alquenilo (C2-C6), -O-alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -o H, -OP(O)(OH)2 , -OC(O)alquilo (C1-C6), -C(O)alquilo (C1-C6), -OC(O)Oalquilo (C1-C6), -NH2 , -NH(alquilo (C1-C6)), - N(alquilo (C1-C6))2 , -NHC(O)alquilo (C1-C6), -C(O)NH-alquilo (C1-C6), -S(O)2-alquilo (C1-C6), -S(O)NH-alquilo (C1-C6) y S(O)N(alquilo (C1-C6))2. Los sustituyentes pueden estar a su vez opcionalmente sustituidos. Como se usa en el presente documento, "opcionalmente sustituido" también se refiere a sustituido o sin sustituir, cuyo significado se describe a continuación.
El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado contiene uno o más sustituyentes adecuados en donde los sustituyentes pueden conectarse al grupo o resto especificado en una o más posiciones. Por ejemplo, un arilo sustituido por un cicloalquilo puede indicar que el cicloalquilo se conecta a un átomo del arilo con un enlace o condensándose con el arilo y compartiendo dos o más átomos comunes.
La expresión "sin sustituir" significa que el grupo especificado no contiene sustituyentes.
A menos que se defina específicamente de otro modo, "arilo" significa un grupo hidrocarburo aromático cíclico que tiene de 1 a 3 anillos aromáticos, incluyendo grupos monocíclicos o bicíclicos tales como fenilo, bifenilo o naftilo. Cuando contienen dos anillos aromáticos (bicíclicos, etc.), los anillos aromáticos del grupo arilo se unen opcionalmente en un solo punto (por ejemplo, bifenilo) o se condensa (por ejemplo, naftilo). El grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, por ejemplo, de 1 a 5 sustituyentes, en cualquier punto de unión. Los sustituyentes de ejemplo incluyen, pero sin limitación, -H, -halógeno, -CN, -O-alquilo (C1-C6), alquilo (C1-C6), -O-alquenilo (C2-C6), -O-alquinilo (C2-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), -OH, -OP(O)(oH)2 , -OC(O)-alquilo (C1-C6), -C(O)-alquilo (C1-C6) -OC(O)O-alquilo (C1-C6), NH2 , NH(alquilo (C1-C6)), N(alquilo (C1-C6))2 , -S(O)2-alquilo (C1-C6), -S(O)NH-alquilo (C1-C6) y S(O)N(alquilo (C1-C6))2. Los mismos sustituyentes están opcionalmente sustituidos. Además, cuando contienen dos anillos condensados, los grupos arilo tienen opcionalmente un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo totalmente saturado. Los sistemas anulares de ejemplo de estos grupos arilo incluyen, pero sin limitación, fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenalenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftalenilo, tetrahidrobenzoanulenilo y similares.
A menos que se defina específicamente de otro modo, "heteroarilo" significa un radical aromático monocíclico monovalente de 5 a 24 átomos en el anillo o un radical aromático policíclico, que contiene uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O o S, siendo los átomos restantes del anillo C. Como se define en el presente documento, heteroarilo también significa un grupo heteroaromático bicíclico en donde el heteroátomo se selecciona de N, O o S. El radical aromático está opcionalmente sustituido independientemente por uno o más sustituyentes descritos en el presente documento. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, furilo, tienilo, pirrolilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazinilo, indolilo, tiofen-2-ilo, quinolilo, benzopiranilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazol, indazol, bencimidazolilo, tieno[3,2-b]tiofeno, triazolilo, triazinilo, imidazo[1,2-b]pirazolilo, furo[2,3-c]piridinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, pirrolo[2,3-c]piridinilo, pirrolo[3,2-c]piridinilo, pirazolo[3,4-c]piridinilo, tieno[3,2-c]piridinilo, tieno[2,3-c]piridinilo, tieno[2,3-b]piridinilo, benzotiazolilo, indolilo, indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, benzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina, dihidrobenzoxanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,6-naftiridinilo, benzo[de]isoquinolinilo, pirido[4,3-b][1,6]naftiridinilo, tieno[2,3-b]pirazinilo, quinazolinilo, tetrazolo[1,5-a]piridinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinilo, isoindolilo, pirrolo[2,3-b]piridinilo, pirrolo[3,4-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]pi ridi nilo, imidazo[5,4-b]piridinilo, pirrolo[1,2-a]pirimidinilo, tetrahidropirrolo[1,2-a]pirimidinilo, 3,4-dihidro-2H-1A2-pirrolo[2,1-b]pirimidina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinilo, furo[2,3-c]piridinilo, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinilo, benzooxazolilo, benzoisoxazolilo, furo[2,3-b]piridinilo, benzotiofenilo, 1,5-naftiridinilo, furo[3,2-b]piridina, [1,2,4]triazolo[1,5-a]pi ridinilo, benzo[1,2,3]triazolilo, imidazo[1,2-a]pirimidinilo, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piridazinilo, benzo[c][1,2,5]tiadiazolilo, benzo[c][1,2,5]oxadiazol, 1,3-dihidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-dihidro-2H-pirazolo[1,5-b][1,2]oxazinilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinilo, tiazolo[5,4 d]tiazolilo, imidazo[2,1-b][1,3,4]tiadiazolilo, tieno[2,3-b]pirrolilo, 3H-indolilo y derivados de los mismos. Además, cuando contienen dos anillos condensados, los grupos arilo definidos en el presente documento pueden tener un anillo insaturado o parcialmente saturado condensado con un anillo totalmente saturado. Los sistemas anulares de ejemplo de estos grupos de heteroarilo incluyen indolinilo, indolinonilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzofurano, cromanilo, tiocromanilo, tetrahidroquinolinilo, dihidrobenzotiazina,3,4-dihidro-1 H-isoquinolinilo, 2,3-dihidrobenzofurano, indolinilo, indolilo y dihidrobenzoxanilo.
Halógeno o "halo" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
"Alquilo" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-12 átomos de carbono. Los ejemplos de un grupo alquilo (C1-C6) incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, isopentilo, neopentilo e isohexilo.
"Alcoxi" significa un hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que contiene 1-12 átomos de carbono que contiene un "O" terminal en la cadena, por ejemplo, -O(alquilo). Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, sin limitación, grupos metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, t-butoxi o pentoxi.
"Alquenilo" significa un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquenilo" contiene al menos un doble enlace en la cadena. El doble enlace de un grupo alquenilo puede estar conjugado o sin conjugar con otro grupo insaturado. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, nbutenilo, isobutenilo, pentenilo o hexenilo. Un grupo alquenilo puede estar sustituido o sin sustituir y puede ser lineal o ramificado.
"Alquinilo" significa un hidrocarburo insaturado de cadena lineal o ramificada que contiene 2-12 átomos de carbono. El grupo "alquinilo" contiene al menos un triple enlace en la cadena. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etinilo, propargilo, n-butinilo, isobutinilo, pentinilo o hexinilo. Un grupo alquinilo puede estar sustituido o sin sustituir.
"Alquileno" o "alquilenilo" significa un radical alquilo divalente. Cualquiera de los grupos alquilo monovalentes mencionados anteriormente puede ser un alquileno por abstracción de un segundo átomo de hidrógeno del alquilo. Como se define en el presente documento, el alquileno también puede ser un alquileno (C1-C6). Un alquileno puede ser además un alquileno (C1-C4). Los grupos alquileno típicos incluyen, pero sin limitación, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH- y similares.
"Cicloalquilo" o "carbociclilo" significa un anillo de carbono saturado monocíclico o policíclico que contiene 3-18 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, sin limitaciones, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptanilo, ciclooctanilo, norboranilo, norborenilo, biciclo[2.2.2]octanilo o biciclo[2.2.2]octenilo y derivados de los mismos. Un cicloalquilo (C3-C8) es un grupo cicloalquilo que contiene entre 3 y 8 átomos de carbono. Un grupo cicloalquilo puede estar condensado (por ejemplo, decalina) o puenteado (por ejemplo, norbornano).
"Heterociclilo" o "heterocicloalquilo" significa un anillo monocíclico o policíclico saturado o parcialmente saturado que contiene carbono y al menos un heteroátomo seleccionado entre oxígeno, nitrógeno o azufre (O, N o S) y en donde no hay n electrones deslocalizados (aromaticidad) compartidos entre el carbono del anillo o los heteroátomos. La estructura anular de heterocicloalquilo puede estar sustituida por uno o más sustituyentes. Los sustituyentes pueden estar a su vez opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de anillos de heterociclilo incluyen, pero sin limitación, oxetanilo, azetadinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, piranilo, tiopiranilo, tetrahidropiranilo, dioxalinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxepinilo, diazepinilo, tropanilo, oxazolidinonilo, 1,4-dioxanilo, dihidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, ditiolanilo y homotropanilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo alquilo sustituido por uno o más grupos -OH. Los ejemplos de grupos hidroxialquilo incluyen HO-CH2-, HO-CH2CH2- y CH2-CH(OH)-.
"Haloalquilo" significa un grupo alquilo sustituido por uno o más halógenos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, triclorometilo, etc.
"Haloalcoxi" significa un grupo alcoxi sustituido por uno o más halógenos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, difluorometoxi, pentafluoroetoxi, triclorometoxi, etc.
"Ciano" significa un sustituyente que tiene un átomo de carbono unido a un átomo de nitrógeno mediante un triple enlace, por ejemplo, C=N.
"Amino" significa un sustituyente que contiene al menos un átomo de nitrógeno (por ejemplo, NH2).
"Alquilamino" significa un grupo amino o NH2 en donde uno de los hidrógenos se reemplaza por un grupo alquilo, por ejemplo, -NH(alquilo). Los ejemplos de grupos alquilamino incluyen, pero sin limitación, metilamino (por ejemplo, -NH(CHs)), etilamino, propilamino, isopropilamino, n-butilamino, sec-butilamino, ferc-butilamino, etc.
"Dialquilamino" significa un grupo amino o NH2 en donde ambos hidrógenos se reemplazan por grupos alquilo, por ejemplo, -N(alquilo)2. Los grupos alquilo del grupo amino son grupos alquilo iguales o diferentes. Los ejemplos de grupos dialquilamino incluyen, pero sin limitación, dimetilamino (por ejemplo, -N(CH3)2), dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, di-n-butilamino, di-sec-butilamino, di-ferc-butilamino, metil(etil)amino, metil(butilamino), etc.
"Espirocicloalquilo" o "espirociclilo" significa sistemas anulares bicíclicos carbogénicos con ambos anillos conectados a través de un solo átomo. Los anillos pueden ser de diferente tamaño y naturaleza, o de tamaño y naturaleza idénticos. Los ejemplos incluyen espiropentano, espriohexano, espiroheptano, espirooctano, espirononano o espirodecano. Uno o ambos anillos en un espirociclo pueden condensarse con otro anillo carbocíclico, heterocíclico, aromático o heteroaromático. Un espirocicloalquilo (C3-C12) es un espirociclo que contiene entre 3 y 12 átomos de carbono.
"Espiroheterocicloalquilo" o "espiroheterociclilo" significa un espirociclo en donde al menos uno de los anillos es un heterociclo, uno o más de los átomos de carbono pueden estar sustituidos por un heteroátomo (por ejemplo, uno o más de los átomos de carbono pueden estar sustituidos por un heteroátomo en al menos uno de los anillos). Uno o ambos anillos en un espiroheterociclo pueden condensarse con otro anillo carbocíclico, heterocíclico, aromático o heteroaromático.
La "pomalidomida" o 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona tiene la siguiente estructura:
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B. Términos y convenciones de sales, profármacos, derivados y solvatos
"Profármaco" o "derivado de profármaco" significa un derivado o portador unido covalentemente del compuesto precursor o sustancia farmacológica activa que experimenta al menos alguna biotransformación antes de exhibir su efecto o efectos farmacológicos. En general, dichos profármacos tienen grupos escindibles metabólicamente y se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto precursor, por ejemplo, por hidrólisis en sangre, y generalmente incluyen ésteres y análogos de amida de los compuestos precursores. El profármaco está formulado con los objetivos de mejorar la estabilidad química, mejorar la aceptación y el cumplimiento del paciente, mejorar la biodisponibilidad, prolongar la duración de la acción, mejorar la selectividad de los órganos, mejorar la formulación (por ejemplo, mayor hidrosolubilidad) y/o disminuir los efectos secundarios (por ejemplo, toxicidad). En general, los propios profármacos tienen una actividad biológica débil o nula y son estables en condiciones ordinarias. Los profármacos se pueden preparar fácilmente a partir de los compuestos precursores usando métodos conocidos en la técnica, tales como los descritos en A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon y Breach, 1991, particularmente el Capítulo 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder ef al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, particularmente, págs. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5a Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, particularmente, Vol. 1 y págs. 172-178 y págs. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi y V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (ed.), Elsevier, 1987.
Como se usa en el presente documento, "profármaco farmacéuticamente aceptable" significa un profármaco de un compuesto de la invención que es, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable y eficaces para su uso previsto, así como las formas zwitteriónicas, cuando sea posible.
"Sal" significa una forma iónica del compuesto precursor o el producto de la reacción entre el compuesto precursor con un ácido o una base adecuados para obtener la sal de ácidos o la sal de bases del compuesto precursor. Las sales de los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar a partir de los compuestos precursores que contienen un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, las sales se preparan haciendo reaccionar el compuesto precursor en forma de ácido o base libre con cantidades estequiométricas o con un exceso del ácido o base orgánico o inorgánico formador de sales adecuado en un disolvente adecuado o diversas combinaciones de disolventes.
"Sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal de un compuesto de la invención que es, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuada para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, generalmente solubles o dispersables en agua o aceite, y eficaz para su uso previsto. La expresión incluye sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables. Dado que los compuestos de la presente invención son útiles tanto en forma de base libre como salina, en la práctica, el uso de la forma salina equivale al uso de la forma de base. Se encuentran listas de sales adecuadas, por ejemplo, en S.M. Birge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, págs. 1-19.
"Sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres y que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otro tipo, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido naftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido pícrico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecanoico y similares.
"Sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los ácidos libres y que no son indeseables desde el punto de vista biológico o de otro tipo, formadas con bases inorgánicas tales como amoniaco o hidróxido, carbonato, o bicarbonato de amonio o un catión metálico, tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales obtenidas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de amina cuaternaria, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilendiamina, resinas de poliamina y similares. Las bases no tóxicas orgánicas particularmente preferidas son isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
"Solvato" significa un complejo de estequiometría variable formado por un soluto, por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I)) y un disolvente, por ejemplo, agua, etanol o ácido acético. Esta asociación física puede implicar diversos grados de enlace iónico y covalente, incluido el enlace de hidrógeno. En determinados casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina del sólido cristalino. En general, dichos disolventes seleccionados para los fines de la invención no interfieren con la actividad biológica del soluto. Los solvatos abarcan tanto la fase de solución como los solvatos aislables. Los solvatos representativos incluyen hidratos, etanolatos, metanolatos y similares.
"Hidrato" significa un solvato en donde la una o más moléculas de disolvente son agua.
Los compuestos de la presente invención, como se analiza a continuación, incluyen la base libre o el ácido de los mismos, sus sales y solvatos, particularmente las formas farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dichas formas, particularmente las formas farmacéuticamente aceptables, pretenden abarcarse por las reivindicaciones adjuntas.
C. Términos y convenciones de los isómeros
"Isómeros" significa compuestos que tienen el mismo número y tipo de átomos y, por lo tanto, el mismo peso molecular, pero que difieren con respecto a la disposición o configuración de los átomos en el espacio. El término incluye estereoisómeros e isómeros geométricos.
"Estereoisómero" o "isómero óptico" significa un isómero estable que tiene al menos un átomo quiral o una rotación restringida que da lugar a planos asimétricos perpendiculares (por ejemplo, determinados bifenilos, alenos y compuestos espiro) y puede girar el plano de luz polarizada. Debido a que existen centros asimétricos y otras estructuras químicas en los compuestos de la invención que pueden dar lugar a la estereoisomería, la invención contempla estereoisómeros y mezclas de los mismos. Los compuestos de la invención y sus sales incluyen átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden existir como estereoisómeros individuales, racematos y como mezclas de enantiómeros y diastereómeros. Típicamente, dichos compuestos se prepararán como una mezcla racémica. Sin embargo, si se desea, dichos compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales, o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Como se analiza con más detalle a continuación, los estereoisómeros individuales de los compuestos se preparan mediante síntesis a partir de materiales de partida ópticamente activos que contienen los centros quirales deseados o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos seguida de separación o resolución, tal como la conversión en una mezcla de diastereómeros seguida de separación o recristalización, técnicas cromatográficas, uso de agentes de resolución quiral, o separación directa de los enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están disponibles comercialmente o se preparan mediante los métodos descritos a continuación y se resuelven mediante técnicas bien conocidas en la técnica.
"Enantiómeros" significa un par de estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí.
"Diastereoisómeros" o "diastereómeros" significa isómeros ópticos que no son imágenes especulares entre sí.
"Mezcla racémica" o "racemato" significa una mezcla que contiene partes iguales de enantiómeros individuales.
"Mezcla no racémica" significa una mezcla que contiene partes desiguales de enantiómeros individuales.
"Isómero geométrico" significa un isómero estable que es resultado de la libertad de rotación restringida en torno a los dobles enlaces (por ejemplo, cis-2-buteno y trans-2-buteno) o en una estructura cíclica (por ejemplo, cis-1,3-diclorociclobutano y trans-1,3-diclorociclobutano). Debido a que los dobles enlaces (olefínicos) carbono-carbono, los enlaces dobles C=N, las estructuras cíclicas y similares pueden estar presentes en los compuestos de la invención, la invención contempla cada uno de los diversos isómeros geométricos estables y mezclas de los mismos resultantes de la disposición de sustituyentes en torno a estos dobles enlaces y en estas estructuras cíclicas. Los sustituyentes y los isómeros se designan usando la convención cis/trans o usando el sistema E o Z, en donde el término "£ ' significa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del doble enlace, y el término "Z ' significa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del doble enlace. Se proporciona una discusión detallada de la isomería E y Z en J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4a ed., John Wiley & Sons, 1992. Varios de los siguientes ejemplos representan isómeros E individuales, isómeros Z individuales y mezclas de isómeros E/Z. La determinación de los isómeros E y Z se puede realizar mediante métodos analíticos tales como cristalografía de rayos X, 1H RMN, y 13C RMN.
Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en más de una forma tautomérica. Como se ha mencionado anteriormente, los compuestos de la invención incluyen todos estos tautómeros.
Es bien sabido en la técnica que la actividad biológica y farmacológica de un compuesto es sensible a la estereoquímica del compuesto. Por lo tanto, por ejemplo, los enantiómeros a menudo muestran una actividad biológica sorprendentemente diferente, incluidas diferencias en las propiedades farmacocinéticas, incluyendo el metabolismo, la unión a proteínas y similares, y las propiedades farmacológicas, incluyendo el tipo de actividad mostrada, el grado de actividad, la toxicidad y similares. Por lo tanto, un experto en la materia apreciará que un enantiómero puede ser más activo o puede presentar efectos beneficiosos cuando está enriquecido con respecto al otro enantiómero o cuando está separado del otro enantiómero. Adicionalmente, un experto en la materia sabría cómo separar, enriquecer o preparar selectivamente los enantiómeros de los compuestos de la invención a partir de esta divulgación y el conocimiento de la técnica anterior.
Por lo tanto, aunque se puede usar la forma racémica del fármaco, a menudo es menos eficaz que administrar una cantidad equivalente de fármaco enantioméricamente puro; de hecho, en algunos casos, un enantiómero puede ser farmacológicamente inactivo y serviría simplemente como un simple diluyente. Por ejemplo, aunque el ibuprofeno se ha administrado previamente como un racemato, se ha demostrado que solo el isómero S del ibuprofeno es eficaz como agente antiinflamatorio (en el caso del ibuprofeno, sin embargo, aunque el isómero R es inactivo, se convierte in vivo en el isómero S, por lo que la rapidez de acción de la forma racémica del fármaco es menor que la del isómero S puro). Además, las actividades farmacológicas de los enantiómeros pueden tener una actividad biológica distinta. Por ejemplo, la penicilamina S es un agente terapéutico para la artritis crónica, mientras que la penicilamina R es tóxica. De hecho, algunos enantiómeros purificados tienen ventajas sobre los racematos, ya que se ha informado que los isómeros individuales purificados tienen tasas de penetración transdérmica más rápidas en comparación con la mezcla racémica. Véanse las Pat. de EE.UU. N.° 5.114.946 y 4.818.541.
Por lo tanto, si un enantiómero es farmacológicamente más activo, menos tóxico o tiene una disposición preferida en el cuerpo que el otro enantiómero, sería terapéuticamente más beneficioso administrar ese enantiómero preferentemente. De esta manera, el paciente en tratamiento estaría expuesto a una menor dosis total del fármaco y a una menor dosis de un enantiómero posiblemente tóxico o inhibidor del otro enantiómero.
La preparación de enantiómeros puros o mezclas con exceso enantiomérico (e.e.) o pureza enantiomérica deseados se logra mediante uno o más de los muchos métodos de (a) separación o resolución de enantiómeros, o (b) síntesis enantioselectiva conocida por los expertos en la materia, o una combinación de los mismos. Estos métodos de resolución generalmente se basan en el reconocimiento quiral e incluyen, por ejemplo, cromatografía que usa fases estacionarias quirales, complejación huésped-hospedador enantioselectiva, resolución o síntesis que usa auxiliares quirales, síntesis enantioselectiva, resolución cinética enzimática y no enzimática o cristalización enantioselectiva espontánea. Dichos métodos se analizan generalmente en Chiral Separation Techniques: A Practical Approach (2a Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T.E. Beesley y R.P.W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; y Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc., 2000. Además, existen métodos igualmente conocidos para la cuantificación del exceso o la pureza enantiomérica, por ejemplo, GC, HPLC, CE o RMN, y para la asignación de la conformación y configuración absoluta, por ejemplo, c D ORD, cristalografía de rayos X o RMN.
En general, se pretende incluir todas las formas tautoméricas y formas isoméricas y mezclas, ya sean isómeros o estereoisómeros geométricos individuales o mezclas racémicas o no racémicas, de una estructura química o compuesto, a menos que la estereoquímica específica o la forma isomérica se indique específicamente en el nombre o estructura del compuesto.
D. Términos y convenciones de la administración farmacéutica y el tratamiento
Un "paciente" o "sujeto" es un mamífero, por ejemplo, un ser humano, un ratón, una rata, una cobaya, un perro, un gato, un caballo, una vaca, un cerdo o un primate no humano, tal como un mono, un chimpancé, un babuino o un macaco Rhesus. En determinadas realizaciones, el sujeto es un primate. En otras realizaciones más, el sujeto es un ser humano.
Una "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz", cuando se usa en relación con un compuesto, significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, afección o trastorno particular, (ii) atenúa, mejora o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno particular que se describe en el presente documento.
Las expresiones "cantidad farmacéuticamente eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" significan una cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención que, cuando se administra a un paciente que lo necesita, es suficiente para efectuar el tratamiento de patologías, afecciones o trastornos para los que los compuestos tienen utilidad. Tal cantidad sería suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema o paciente que se busca por un investigador o médico. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la invención que constituye una cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo de factores tales como el compuesto y su actividad biológica, la composición usada para la administración, el tiempo de administración, la vía de administración, la tasa de excreción del compuesto, la duración del tratamiento, el tipo de patología o trastorno que se está tratando y su gravedad, los fármacos usados en combinación o de forma coincidente con los compuestos de la invención, y la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente. Tal cantidad terapéuticamente eficaz se puede determinar de forma rutinaria por un experto en la materia teniendo en cuenta su propio conocimiento, la técnica anterior y la presente invención.
Como se usa en el presente documento, la expresión "composición farmacéutica" se refiere a un compuesto de la invención, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un portador farmacéuticamente aceptable, en una forma adecuada para administración oral o parenteral.
"Portador" abarca portadores, excipientes y diluyentes y significa un material, composición o vehículo, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material de encapsulación, involucrado en portar o transportar un agente farmacéutico desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo de un sujeto.
Un sujeto "necesita" un tratamiento si dicho sujeto se beneficia biológica, médicamente o en la calidad de vida de tal tratamiento (preferentemente, un ser humano).
Como se usa en el presente documento, el término "inhibir", "inhibición" o "que inhibe" se refiere a la reducción o supresión de una afección, síntoma, trastorno o enfermedad determinados, o una disminución significativa en la actividad inicial de una actividad o proceso biológico.
Como se usa en el presente documento, el término "tratar", "que trata" o "tratamiento" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere a aliviar o mejorar la enfermedad o trastorno (es decir, ralentizar o detener el desarrollo de la enfermedad o al menos uno de los síntomas clínicos de la misma); o aliviar o mejorar al menos un parámetro físico o biomarcador asociado con la enfermedad o trastorno, incluidos aquellos que pueden no ser perceptibles para el paciente.
Como se usa en el presente documento, el término "prevenir", "que previene" o "prevención" de cualquier enfermedad o trastorno se refiere al tratamiento profiláctico de la enfermedad o trastorno; o al retraso del inicio o la progresión de la enfermedad o trastorno.
"Farmacéuticamente aceptable" significa que la sustancia o composición debe ser compatible química y/o toxicológicamente con los demás ingredientes que comprenden una formulación, y/o el mamífero que se trata con la misma.
"Trastorno" significa, y se usa indistintamente con, los términos enfermedad, afección o dolencia, a menos que se indique lo contrario.
"Administrar", "administrando" o "administración" significa administrar directamente un compuesto desvelado o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto desvelado o una composición a un sujeto, o administrar al sujeto un derivado de profármaco o análogo del compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o composición, que puede formar una cantidad equivalente de compuesto activo dentro del cuerpo del sujeto.
"Profármaco" significa un compuesto que es convertible in vivo por medios metabólicos (por ejemplo, por hidrólisis) en un compuesto desvelado.
"Compuestos de la presente divulgación", "Compuestos de Fórmula (I')", "compuestos de la divulgación" y expresiones equivalentes (a menos que se identifique específicamente lo contrario) se refieren a compuestos de las Fórmulas (I'), (I), (Ia), (Ib), (Ic) y (Id) como se describe en el presente documento, incluidos los tautómeros, las sales, particularmente las sales farmacéuticamente aceptables, y los solvatos e hidratos de los mismos, cuando el contexto lo permita, así como todos los estereoisómeros. (incluyendo diastereoisómeros y enantiómeros), rotámeros, tautómeros y compuestos marcados isotópicamente (incluyendo sustituciones de deuterio), así como restos formados inherentemente (por ejemplo, polimorfos, solvatos y/o hidratos). A los efectos de esta divulgación, los solvatos e hidratos se consideran, generalmente, composiciones. En general y preferentemente, se entiende que los compuestos de la invención y las fórmulas que designan los compuestos de la invención solo incluyen los compuestos estables de los mismos y excluyen los compuestos inestables, incluso si se puede considerar que un compuesto inestable está literalmente incluido en la fórmula del compuesto. De manera similar, se pretende que la referencia a los intermedios, tanto si estos se reivindican como si no, englobe sus sales y solvatos, en donde lo permita el contexto. En aras de la claridad, a veces se indican en el texto casos particulares cuando el contexto lo permita, pero estos casos son puramente ilustrativos y no se pretende excluir otros casos cuando el contexto lo permita.
"Compuesto estable" o "estructura estable" significa un compuesto que es suficientemente fuerte para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico o de diagnóstico eficaz. Por ejemplo, un compuesto que tenga una "valencia incompleta" o sea un carbanión no es un compuesto contemplado por la invención.
En una realización específica, el término "alrededor de" o "aproximadamente" significa dentro del 20 %, preferentemente dentro del 10 % y más preferentemente dentro del 5 % de un valor o intervalo dado.
El rendimiento de cada una de las reacciones descritas en el presente documento se expresa como porcentaje del rendimiento teórico. "Cáncer" significa cualquier cáncer causado por la proliferación de células neoplásicas malignas, tales como tumores, neoplasias, carcinomas, sarcomas, leucemias, linfomas y similares. Por ejemplo, los cánceres incluyen, pero sin limitación, mesotelioma, leucemias y linfomas tales como linfomas cutáneos de linfocitos T (CTCL), linfomas periféricos no cutáneos de linfocitos T, linfomas asociados con el virus linfotrófico de linfocitos T humanos (HTLV), tales como leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto (ATLL), linfoma de linfocitos B, leucemias no linfocíticas agudas, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, leucemia mielógena aguda, linfomas, y mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, leucemia linfática aguda (ALL), leucemia linfática crónica (CLL), linfoma de Hodgkin, linfoma de Burkitt, leucemia/linfoma de linfocitos T del adulto, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML) o carcinoma hepatocelular. Los ejemplos adicionales incluyen síndrome mielodisplásico, tumores sólidos infantiles tales como tumores cerebrales, neuroblastoma, retinoblastoma, tumor de Wilms, tumores óseos y sarcomas de tejidos blandos, tumores sólidos comunes de adultos, tales como cánceres de cabeza y cuello (por ejemplo, oral, de laringe, y nasofaríngeo), cáncer de esófago, cánceres genitourinarios (por ejemplo, de próstata, vejiga, renal, útero, ovario, testicular), cáncer de pulmón (por ejemplo, microcítico y no microcítico), cáncer de mama, cáncer de páncreas, melanoma, y otros cánceres cutáneos, cáncer de estómago, tumores cerebrales, tumores relacionados con el síndrome de Gorlin (por ejemplo, meduloblastoma, meningioma, etc.) y cáncer de hígado. Las formas de ejemplo adicionales de cáncer que pueden tratarse con los compuestos en cuestión incluyen, pero sin limitación, cáncer de músculo esquelético o liso, cáncer de estómago, cáncer del intestino delgado, carcinoma de recto, cáncer de la glándula salival, cáncer de endometrio, cáncer suprarrenal, cáncer anal, cáncer rectal, cáncer de paratiroides y cáncer de hipófisis.
Los cánceres adicionales en los que los compuestos descritos en el presente documento pueden ser útiles para prevenir, tratar y estudiar son, por ejemplo, carcinoma de colon, carcinoma de poliposis adenomatosa familiar y cáncer colorrectal hereditario sin poliposis o melanoma. Además, los cánceres incluyen, pero sin limitación, carcinoma labial, carcinoma de laringe, carcinoma de hipofaringe, carcinoma de lengua, carcinoma de las glándulas salivales, carcinoma gástrico, adenocarcinoma, cáncer de tiroides (carcinoma de tiroides medular y papilar), carcinoma renal, carcinoma parenquimal de riñón, carcinoma de cuello del útero, carcinoma de cuerpo del útero, carcinoma de endometrio, carcinoma coriónico, carcinoma de testículo, carcinoma urinario, melanoma, tumores cerebrales, tales como glioblastoma, astrocitoma, meningioma, meduloblastoma y tumores neuroectodérmicos periféricos, carcinoma de vesícula biliar, carcinoma bronquial, mieloma múltiple, basalioma, teratoma, retinoblastoma, melanoma coroideo, seminoma, rabdomiosarcoma, craneofaringioma, osteosarcoma, condrosarcoma, miosarcoma, liposarcoma, fibrosarcoma, sarcoma de Ewing y plasmocitoma.
"Enfermedad o trastorno dependiente de IKZF2" significa cualquier enfermedad o trastorno que se ve afectado directa o indirectamente por la modulación de los niveles de proteína IKZF2.
"Enfermedad o trastorno dependiente de IKZF4" significa cualquier enfermedad o trastorno que se ve afectado directa o indirectamente por la modulación de los niveles de proteína IKZF4.
D. Realizaciones y métodos específicos para ensayar compuestos de Fórmula (I')
La presente invención se refiere a compuestos o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, capaces de modular los niveles de proteína IKZF2, que son útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos asociados con la modulación de los niveles de proteína IKZF2. La descripción se refiere además a compuestos, o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son útiles para reducir o disminuir los niveles de proteína IKZF2.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I') tienen la estructura de Fórmula (I):
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o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ia):
Figure imgf000016_0002
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de Fórmula (Ib):
Figure imgf000016_0003
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de
Figure imgf000017_0001
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, los compuestos de Fórmula (I') o Fórmula (I) tienen la estructura de
Figure imgf000017_0002
o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros y tautoméros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores (es decir, Fórmula (I'), Fórmula (I), Fórmula (Ia), Fórmula (lb), Fórmula (Ic) y/o Fórmula (Id)), R2 es alquilo (C1-C6), -C(O)alquilo (C1-C6), -C(O)arilo (CH2)0-3(C6-C10), -C(O)O(CH2)0-3 arilo (C6-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro R4; y el arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R5; o
R1 y R2, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, -C(O)NR4R&, -NR6C(O)R6', halógeno, -OH, - NH2, CN, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R7;
cada R5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2, CN, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R10, o
dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R10;
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -C(O)F8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -O(CH2)1-3Cn , -NH2, CN, -O(CH2)0-3-arilo (C6-C10), adamantilo, -O(CH2)0-3-heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10), heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro R11, y el arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6), o
dos R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un =(O), o
dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R10, o
dos R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R10; y
cada R11 se selecciona independientemente de CN, alcoxi (C1-C6), arilo (C6-C10), heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo y el heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R2 es alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro R4; y el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R5;
cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8), y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R7; cada R5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2, CN, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R10, o
dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R10; y
cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -C(O)F8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rg, hidroxialquilo (C1-C6) halógeno, -OH, -NH2, CN, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C7), y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o
dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R10, o
dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R10.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CR3. En otra realización, X1 es CH.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CR3, R3 está ausente, y --------- es un doble enlace.
En otra realización, X1 es CR3 y
es un enlace sencillo
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, Rx es H. En otra realización, Rx es D.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R1 es independientemente alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4) o halógeno. En otra realización, cada R1 es independientemente alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o hidroxialquilo (C1-C4). En otra realización más, cada R1 es independientemente alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4) o halógeno. En otra realización, cada R1 es independientemente alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4) o halógeno. En otra realización más, cada R1 es independientemente alquilo (C1-C4) o haloalquilo (C1-C4). En otra realización, cada R1 es independientemente alquilo (C1-C4) o hidroxialquilo (C1-C4). En otra realización más, cada R1 es independientemente alquilo (C1-C4) o halógeno. En otra realización, cada R1 es independientemente alquilo (C1-C3). En otra realización más, cada R1 es independientemente metilo, etilo o n-propilo, isopropilo. En otra realización, cada R1 es independientemente metilo o etilo. En otra realización, cada R1 es independientemente metilo.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R1 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros. En otra realización, dos R1 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R1, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de fenilo o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R1, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10). En otra realización, dos R1, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de fenilo. En otra realización más, dos R1, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, dos R1, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heteroarilo de 5 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, dos R1, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heteroarilo de 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R2 es H, alquilo (C1-C6), -C(O)alquilo (C1-C6), -C(O)(CH2)0-3-arilo (C6-C10), -C(O)O-arilo (C6-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro R4; y el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R5. En otra realización, R2 es H, alquilo (C1-C6), -C(O)-alquilo (C1-C6), -C(O)(CH2)0-3-arilo (C6-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro R4; y el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R5.
En otra realización, R2 es alquilo (C1-C6), -C(O)-alquilo (C1-C6), -C(O)(CH2)0-3-arilo (C6-C10), -C(O)O(CH2)0-3-arilo (C6-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro R4; y el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R5. En otra realización más, R2 es alquilo (C1-C6), -C(O)-alquilo (C1-C6), -C(O)(CH2)0-3-arilo (C6-C10), -C(O)O(CH2)0-3-arilo (C6-C10), arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro R4; y el arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R5. En otra realización, R2 es alquilo (C1-C6), -C(O)-alquilo (C1-C6), -C(O)(CH2)0-3-arilo (C6-C10) o -C(O)O(CH2)0-3-arilo (C6-C10), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro R4.
En otra realización, R2 es H, alquilo (C1-C4), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres R4; y en donde el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R5.
En otra realización, R2 es H, alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres R4; y en donde el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R5. En otra realización, R2 es H o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a cuatro R4. En otra realización más, R2 es H o alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4. En otra realización, R2 es alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el alquilo está sustituido por uno a cuatro R4; y en donde el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R5. En otra realización más, R2 es alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el alquilo está sustituido por uno a tres R4; y en donde el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R5.
En otra realización, R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por de uno a tres R4. En otra realización más, R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4. En otra realización más, R2 es arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R5. En otra realización, R2 es arilo (C6-C10), o cicloalquilo (C3-C8), en donde el arilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R5. En otra realización más, R2 es fenilo, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el fenilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R5. En otra realización, R2 es alquilo (C1-C3) opcionalmente sustituido por de uno a tres R4. En otra realización más, R2 es alquilo (C1-C3) sustituido por uno a tres R4.
En otra realización, R2 es cicloalquilo (C3-C8), en donde el cicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno a tres R5. En otra realización más, R2 es arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R5. En otra realización, R2 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido por uno a tres R5. En otra realización más, R2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a tres R5. En otra realización, R2 es cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido por uno a tres R5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R1 y R2, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 miembros. En otra realización, R1 y R2, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R3 es H. En otra realización, R3 está ausente cuando
es un doble enlace.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halógeno, -OH, -NH2, CN, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R7. En otra realización, cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halógeno, -OH, -NH2 o CN. En otra realización, cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R6', halógeno u -OH. En otra realización, cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R7. En otra realización, cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R7.
En otra realización, cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, -C(O)NR6R6' y -NR6C(O)R6'. En otra realización, cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R7. En otra realización más, cada R4 se selecciona independientemente de arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R7. En otra realización, cada R4 se selecciona independientemente de arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8), y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En otra realización, cada R4 se selecciona independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo y el heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7. En otra realización más, cada R4 se selecciona independientemente de arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo y el heteroarilo están sustituidos por uno a tres R7.
En otra realización, cada R4 se selecciona independientemente de cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7. En otra realización, cada R4 se selecciona independientemente de cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están sustituidos por uno a tres R7.
En otra realización, cada R4 es independientemente arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido por uno a tres R7. En otra realización más, cada R4 es independientemente heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En otra realización, cada R4 es cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido por uno a tres R7. En otra realización, cada R4 es independientemente heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2, CN, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, cada R5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN. En otra realización más, cada R5 se selecciona independientemente de cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, cada R5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2, CN, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, cada R5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y haloalcoxi (C1-C6). En otra realización más, cada R5 se selecciona independientemente de hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN. En otra realización, cada R5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH y CN.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R10, o dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R10. En otra realización, dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a tres R10, o dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos por uno a tres R10.
En otra realización, dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a tres R10. En otra realización más, dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos por uno a tres R10.
En otra realización, dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido por uno a tres R10. En otra realización más, dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a tres R10.
En otra realización, dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) opcionalmente sustituido por uno a tres R10. En otra realización más, dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos por uno a tres R10.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R6 es H o alquilo (C1-C3). En otra realización, R6 es H o arilo (C6-C10). En otra realización más, R6 es alquilo (C1-C3) o arilo (C6-C10). En otra realización, R6 es H, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. En otra realización, R6 es H, metilo o etilo. En otra realización más, R6 es H o metilo. En otra realización, R6 es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R6' es H o alquilo (C1-C3). En otra realización, R6' es H o arilo (C6-C10). En otra realización más, R6' es alquilo (C1-C3) o arilo (C6-C10). En otra realización, R6' es H, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. En otra realización, R6' es H, metilo o etilo. En otra realización más, R6' es H o metilo. En otra realización, R6' es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -C(O)F8, -(CH2)0-C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3-arilo (C6-C10), adamantilo, -O(CH2)0-3-heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10), heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro R11, y el arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6). En otra realización, cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -C(O)F8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3-arilo (C6-C10), -O(CH2)0-3-heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10), heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C7) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro R11, y el arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6).
En otra realización, cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -C(O)F8, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -o (c H2)1-3CN, -NH2, CN, -O(CH2)0-3-arilo (C6-C10), -O(CH2)0-3-heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10), heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C7), y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro R11, y el arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6).
En otra realización, cada R7 se selecciona independientemente de -(CH2)0-3C(O)OR8, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2, c N, -O(CH2)0-3-arilo (C6-C10), -O(CH2)0-3-heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, heteroarilo bicíclico de 9 o 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6).
En otra realización, cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2, CN, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C7), y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN.
En otra realización, cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN. En otra realización más, cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6). En otra realización, cada R7 se selecciona independientemente de -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN. En otra realización, cada R7 se selecciona independientemente de arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C7), y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En otra realización, cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2, CN, arilo
(C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo
(C3-C7), y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización más, cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), halógeno, -OH, CN y arilo
(C6-C10).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10. En otra realización, dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido por uno o más R10. En otra realización, dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10. En otra realización, dos R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) opcionalmente sustituido por uno o más R10. En otra realización, dos R7 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10.
En otra realización, dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R10, o dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R10.
En otra realización, dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R10. En otra realización, dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) opcionalmente sustituido por uno a cuatro Rm En otra realización, dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a cuatro R10.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R8 es H o alquilo (C1-C3). En otra realización, R8 es H, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. En otra realización, R8 es H, metilo o etilo. En otra realización más, R8 es H o metilo. En otra realización, R8 es H
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R9 es H o alquilo (C1-C3). En otra realización, R9 es H, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. En otra realización, R9 es H, metilo o etilo. En otra realización más, R9 es H o metilo. En otra realización, R9 es H.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R10 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) y halógeno. En otra realización, cada R10 se selecciona independientemente de -OH, -NH2 y CN. En otra realización más, cada R10 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6) y halógeno. En otra realización, cada R10 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y halógeno. En otra realización más, cada R10 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6) y halógeno.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, dos R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un =(O).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, cada R11 se selecciona independientemente de CN, alcoxi (C1-C6), arilo (C6-C10) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo y el heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN. En otra realización, cada R11 se selecciona independientemente de CN, alcoxi (C1-C6), arilo (C6-C10) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo y el heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN. En otra realización más, cada R11 se selecciona independientemente de CN, alcoxi (C1-C6) y arilo (C6-C10), en donde el arilo está opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN.
En otra realización, cada R11 se selecciona independientemente de CN, alcoxi (C1-C6) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido por uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN. En otra realización, cada R11 se selecciona independientemente de CN y alcoxi (C1-C6). En otra realización más, cada R11 se selecciona independientemente de arilo (C6-C10) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo y el heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a cuatro sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, R12 es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R12 es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), fenilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S. En otra realización, R12 es alquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), fenilo o heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, p es 0 o 1. En otra realización, p es 1 o 2. En otra realización más, p es 0 o 2. En otra realización, p es 0. En otra realización más, p es 1. En otra realización, p es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 0 o 1. En otra realización, n es 1 o 2. En otra realización más, n es 0 o 2. En otra realización, n es 0. En otra realización más, n es 1. En otra realización, n es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n n1 <3.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n1 es 1. En otra realización, n1 es 2.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, n es 0 y n1 es 1. En otra realización, n es 1 y n1 es 2. En otra realización, n es 2 y n1 es 1. En otra realización, n es 1 y n1 es 1.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, q es 0, 1, 2 o 3. En otra realización, q es 1, 2, 3 o 4. En otra realización más, q es 0, 1 o 2. En otra realización, q es 1, 2 o 3. En otra realización más, q es 2, 3 o 4. En otra realización, q es 0 o 1. En otra realización más, q es 1 o 2. En otra realización, q es 2 o 3. En otra realización más, q es 3 o 4. En otra realización, q es 0. En otra realización más, q es 1. En otra realización, q es 2. En otra realización más, q es 3. En otra realización, q es 4.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH y n es 1. En otra realización, X1 es CH, n es 1, y q es 0.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, y q es 0 o 1. En otra realización, X1 es CH, n es 1, q es 0 o 1, y R1 es alquilo (C1-C6). En otra realización, X1 es CH, n es 1, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), y R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4. En otra realización, X1 es CH, n es 1, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), y R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4.
En otra realización, X1 es CH, n es 1, q es 0, y R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4. En otra realización, X1 es CH, n es 1, q es 0, y R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, y R2 es arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R5. En otra realización más, X1 es CH, n es 1, q es 0, y R2 es arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X i es CH, n es 1, q es 0, y R2 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido por uno a tres R5. En otra realización, X 1 es CH, n es 1, q es 0, y R2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos por uno a tres R5. En otra realización más, X1 es CH, n es 1, q es 0, y R2 es cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido por uno a tres R5. En otra realización, X1 es CH, n es 1, q es 0, y R2 es heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a tres R5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), y R2 es arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R5. En otra realización más, X1 es CH, n es 1, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), y R2 es arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), y R2 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido por uno a tres R5. En otra realización, X1 es CH, n es 1, q es 0, y R2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos por uno a tres R5. En otra realización más, X1 es CH, n es 1, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), y R2 es cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido por uno a tres R5. En otra realización, X1 es CH, n es 1, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), y R2 es heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a tres R5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, y R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4. En otra realización, X1 es CH, n es 1, q es 0, y R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8), y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8), y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, n1 es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, n1 es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -Oh , fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, n1 es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, n1 es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de halógeno, -OH, fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, n1 es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, n1 es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, n1 es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, n1 es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 es fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 es fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, n1 es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 es fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 1, n1 es 1, q es 0, R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 es fenilo opcionalmente sustituido por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH y n es 2. En otra realización, X1 es CH, n es 2 y q es 0. En otra realización más, X1 es CH, n es 2 y q es 0 o 1. En otra realización, X1 es CH, n es 2, q es 0 o 1 y R1 es alquilo (C1-C6).
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 2, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6) y R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4. En otra realización, X1 es CH, n es 2, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6) y R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 2, q es 0, y R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4. En otra realización, X1 es CH, n es 2, q es 0, y R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 2, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de - C(O)OR6, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 2, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 2, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 2, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), R2 es alquilo (C1-C6) sustituido por uno a tres R4, y cada R4 se selecciona independientemente de arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R7.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 2, q es 0 y R2 es arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R5. En otra realización más, X1 es CH, n es 2, q es 0, y R2 es arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 2, q es 0 y R2 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido por uno a tres R5. En otra realización, X1 es CH, n es 2, q es 0, y R2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos por uno a tres R5. En otra realización más, X1 es CH, n es 2, q es 0, y R2 es cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido por uno a tres R5. En otra realización, X1 es CH, n es 2, q es 0, y R2 es heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a tres R5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 2, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), y R2 es arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R5. En otra realización más, X1 es CH, n es 2, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), y R2 es arilo (C6-C10), cicloalquilo (C3-C8) o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores, X1 es CH, n es 2, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6) y R2 es arilo (C6-C10) opcionalmente sustituido por uno a tres R5. En otra realización, X1 es CH, n es 2, q es 0, y R2 es heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos por uno a tres R5. En otra realización más, X1 es CH, n es 2, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6) y R2 es cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido por uno a tres R5. En otra realización, X1 es CH, n es 2, q es 0 o 1, R1 es alquilo (C1-C6), y R2 es heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno a tres R5.
En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores,
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En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores,
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En algunas realizaciones de las fórmulas anteriores,
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Los compuestos ilustrativos no limitantes de la divul ación inclu en:
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En otra realización de la divulgación, los compuestos de la presente divulgación son enantiómeros. En algunas realizaciones, los compuestos son el enantiómero (S). En otras realizaciones, los compuestos son el enantiómero (R). En otras realizaciones más, los compuestos de la presente descripción pueden ser enantiómeros (+) o (-).
Debe entenderse que todas las formas isoméricas están incluidas dentro de la presente invención, incluyendo las mezclas de las mismas. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo disustituido, el sustituyente cicloalquilo puede tener una configuración cis o trans. También se pretende incluir todas las formas tautoméricas.
Los compuestos de la invención y sales, hidratos, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, como amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas se contemplan en el presente documento como parte de la presente divulgación.
Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales y, por lo tanto, existen en diferentes formas estereoisómeras. Se pretende que todas las formas estereoisómeras de los compuestos de la invención, así como las mezclas de los mismos, incluyendo las mezclas racémicas, formen parte de la presente invención. Además, la presente invención abarca todos los isómeros geométricos y posicionales. Por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. Cada compuesto desvelado en el presente documento incluye todos los enantiómeros que conforman la estructura general del compuesto. Los compuestos pueden estar en forma racémica o enantioméricamente pura, o cualquier otra forma en términos de estereoquímica. Los resultados del ensayo pueden reflejar los datos recopilados para la forma racémica, la forma enantioméricamente pura o cualquier otra forma en términos de estereoquímica.
Las mezclas diastereoméricas se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias físicoquímicas mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia, tales como, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada. Los enantiómeros se pueden separar convirtiendo la mezcla enantiomérica en una mezcla diastereómera por reacción con un compuesto ópticamente activo apropiado (por ejemplo, un auxiliar quiral tal como un alcohol quiral o cloruro de ácido de Mosher), separando los diastereómeros y convirtiendo (por ejemplo, hidrolizando) los diastereómeros individuales en los enantiómeros puros correspondientes. Además, algunos de los compuestos de la invención pueden ser atropisómeros (por ejemplo, biarilos sustituidos) y se consideran parte de la presente invención. Los enantiómeros también se pueden separar mediante el uso de una columna de HPLC quiral.
También es posible que los compuestos de la invención puedan existir en diferentes formas tautoméricas, y todas estas formas se incluyen dentro del alcance de la invención y las estructuras y nombres químicos. Además, por ejemplo, todas las formas de ceto-enol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluidos los de las sales, solvatos y ésteres de los compuestos, así como las sales, solvatos y ésteres de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), las formas rotámeras, los atropisómeros y las formas diastereoisómeras, se contemplan dentro del alcance de la presente invención ya que son isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). (Por ejemplo, si un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I) incorpora un doble enlace o un anillo condensado, tanto las formas cis como las formas trans, así como las mezclas, se incluyen dentro del alcance de la invención. Además, por ejemplo, todas las formas de cetoenol e imina-enamina de los compuestos se incluyen en la invención. Por ejemplo, los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar sustancialmente libres de otros isómeros, o se mezclan, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros u otros estereoisómeros seleccionados.
Los centros quirales de los compuestos de la invención pueden tener la configuración S o R como se define en las Recomendaciones IUPAC 1974. En determinadas realizaciones, cada átomo asimétrico tiene al menos un 50 % de exceso enantiomérico, al menos un 60 % de exceso enantiomérico, al menos un 70 % de exceso enantiomérico, al menos un 80 % de exceso enantiomérico, al menos un 90 % de exceso enantiomérico, al menos un 95 % de exceso enantiomérico, o al menos un 99 % de exceso enantiomérico en la configuración (R) o (S). Los sustituyentes en los átomos con dobles enlaces insaturados pueden estar presentes, si es posible, en forma cis-(Z) o trans-(£).
El uso de los términos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" y similares, pretende aplicarse igualmente a la sal, solvato, éster y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.
Los compuestos de la invención pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. Generalmente se entiende que la referencia a un compuesto de la Fórmula en el presente documento incluye la referencia a sales del mismo, a menos que se indique lo contrario.
Los compuestos y los intermedios se pueden aislar y usar como el compuesto per se. Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas, así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico seleccionados. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, respectivamente. La invención incluye diversos compuestos marcados isotópicamente como se definen en el presente documento, por ejemplo, aquellos en los que están presentes isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente son útiles en estudios metabólicos (con 14C), estudios cinéticos de reacción (con, por ejemplo, 2H o 3H), técnicas de detección o formación de imágenes, tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), incluyendo ensayos de distribución de fármacos o sustratos en tejidos, o en el tratamiento radiactivo de pacientes. En particular, un compuesto 18F, 11C o marcado puede ser particularmente deseable para los estudios PET o SPECT.
Además, la sustitución con isótopos más pesados, particularmente deuterio (es decir, 2H o D) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo, requisitos de dosificación reducidos, inhibición reducida de CYP450 (competitiva o dependiente del tiempo) o una mejora en el índice terapéutico. Por ejemplo, la sustitución con deuterio puede modular los efectos secundarios no deseados del compuesto no deuterado, tal como la inhibición competitiva de CYP450, la inactivación de CYP450 dependiente del tiempo, etc. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en los compuestos de la presente invención. La concentración de tal isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede definirse por el factor de enriquecimiento isotópico. Como se usa en el presente documento, la expresión "factor de enriquecimiento isotópico" se refiere a la relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado. Si un sustituyente en un compuesto de la presente invención se denomina deuterio, dicho compuesto tiene un factor de enriquecimiento isotópico para cada átomo de deuterio designado de al menos 3500 (52,5 % de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), al menos 4000 (60 % de incorporación de deuterio), al menos 4500 (67,5 % de incorporación de deuterio), al menos 5000 (75 % de incorporación de deuterio), al menos 5500 (82,5 % de incorporación de deuterio), al menos 6000 (90 % de incorporación de deuterio), al menos 6333,3 (95 % de incorporación de deuterio), al menos 6466,7 (97 % de incorporación de deuterio), al menos 6600 (99 % de incorporación de deuterio), o al menos 6633,3 (99,5 % de incorporación de deuterio).
Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o realizando los procedimientos desvelados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones que se describen a continuación usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado isotópicamente.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquellos en donde el disolvente de cristalización puede estar sustituido isotópicamente, por ejemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
La presente divulgación se refiere a compuestos que son moduladores de los niveles de proteína IKZF2. En una realización, los compuestos de la presente divulgación reducen los niveles de proteína IKZF2. En una realización más, los compuestos de la presente divulgación reducen los niveles de proteína IKZF2. En otra realización, los compuestos de la presente divulgación son degradadores de IKZF2.
La presente divulgación se refiere a compuestos que son moduladores de los niveles de proteína IKZF2 e IKZF4. En una realización, los compuestos de la presente divulgación reducen los niveles de proteína IKZF2 e IKZF4. En una realización más, los compuestos de la presente divulgación reducen los niveles de proteína IKZF2 e IKZF4. En otra realización, los compuestos de la presente divulgación son degradadores de IKZF2.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son selectivos sobre otras proteínas. Como se usa en el presente documento, "modulador selectivo", "degradador selectivo" o "compuesto selectivo" significa, por ejemplo, un compuesto de la invención, que modula, disminuye o reduce eficazmente los niveles de una proteína específica o degrada una proteína específica en mayor medida que cualquier otra proteína. Un "modulador selectivo", "degradador selectivo" o "compuesto selectivo" puede identificarse, por ejemplo, comparando la capacidad de un compuesto para modular, disminuir o reducir los niveles de o degradar una proteína específica con su capacidad para modular, disminuir o reducir los niveles de o degradar otras proteínas. En algunas realizaciones, la selectividad puede identificarse midiendo la CE50 o la CI50 de los compuestos.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención son moduladores selectivos de IKZF2. Como se usa en el presente documento, "modulador selectivo de IKZF2", "degradador selectivo de IKZF2" o "compuesto selectivo de IKZF2" se refiere a un compuesto de la invención, por ejemplo, que modula, disminuye o reduce eficazmente los niveles de proteína IKZF2 o degrada la proteína IKZF2 en mayor medida que cualquier otra proteína, particularmente cualquier proteína (factor de transcripción) de la familia de proteínas Ikaros (por ejemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5).
Se puede identificar un "modulador selectivo de IKZF2", "degradador selectivo de IKZF2" o "compuesto selectivo de IKZF2", por ejemplo, comparando la capacidad de un compuesto para modular los niveles de proteína IKZF2 con su capacidad para modular los niveles de otros miembros de la familia de proteínas Ikaros u otras proteínas. Por ejemplo, se puede ensayar una sustancia para determinar su capacidad para modular los niveles de proteína IKZF2, así como IKZF1, IKZF3, IKZF4, IKZF5 y otras proteínas. En algunas realizaciones, la selectividad puede identificarse midiendo la CE50 de los compuestos. En algunas realizaciones, un degradador selectivo de IKZF2 se identifica comparando la capacidad de un compuesto para degradar IKZF2 con su capacidad para degradar otros miembros de la familia de proteínas Ikaros u otras proteínas.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención son degradadores de IKZF2 que muestran una selectividad de al menos 2, 3, 5, 10, 25, 50 o 100 veces para la degradación de IKZF2 sobre otras proteínas (por ejemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5). En diversas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de hasta 1000 veces para la degradación de IKZF2 sobre otras proteínas.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de al menos 2, 3, 5, 10, 25, 50 o 100 veces para la degradación de IKZF2 sobre los demás miembros de la familia de proteínas Ikaros (por ejemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5). En diversas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de hasta 1000 veces para la degradación de IKZF2 sobre los demás miembros de la familia de proteínas Ikaros (por ejemplo, IKZF1, IKZF3, IKZF4 e IKZF5).
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de al menos 2, 3, 5, 10, 25, 50 o 100 veces para la degradación de IKZF2 sobre IKZF1. En diversas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de hasta 1000 veces para la degradación de IKZF2 sobre IKZF1.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de al menos 2, 3, 5, 10, 25, 50 o 100 veces para la degradación de IKZF2 sobre IKZF3. En diversas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de hasta 1000 veces para la degradación de IKZF2 sobre IKZF3.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de al menos 2, 3, 5, 10, 25, 50 o 100 veces para la degradación de IKZF2 sobre IKZF4. En diversas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de hasta 1000 veces para la degradación de IKZF2 sobre IKZF4.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de al menos 2, 3, 5, 10, 25, 50 o 100 veces para la degradación de IKZF2 sobre IKZF5. En diversas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de hasta 1000 veces para la degradación de IKZF2 sobre IKZF5.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de al menos 2, 3, 5, 10, 25, 50 o 100 veces para la degradación de IKZF2 e IKZF4 sobre los demás miembros de la familia de proteínas Ikaros (por ejemplo, IKZF1, IKZF3 e IKZF5). En diversas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de hasta 1000 veces para la degradación de IKZF2 e IKZF4 sobre los demás miembros de la familia de proteínas Ikaros (por ejemplo, IKZF1, IKZF3 e IKZF5).
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de al menos 2, 3, 5, 10, 25, 50 o 100 veces para la degradación de IKZF2 e IKZF4 sobre IKZF1. En diversas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de hasta 1000 veces para la degradación de IKZF2 e IKZF4 sobre I KZF 1.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de al menos 2, 3, 5, 10, 25, 50 o 100 veces para la degradación de IKZF2 e IKZF4 sobre IKZF3. En diversas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de hasta 1000 veces para la degradación de IKZF2 e IKZF4 sobre IKZF3.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de al menos 2, 3, 5, 10, 25, 50 o 100 veces para la degradación de IKZF2 e IKZF4 sobre IKZF5. En diversas realizaciones, los compuestos de la invención exhiben una selectividad de hasta 1000 veces para la degradación de IKZF2 e IKZF4 sobre IKZF5.
En algunas realizaciones, la degradación de IKZF2 se mide por la CE50.
La potencia de puede determinarse por el valor de CE50. Un compuesto con un valor de CE50 más bajo, según lo determinado en condiciones de degradación sustancialmente similares, es un degradador más potente en relación con un compuesto con un valor de CE50 más alto. En algunas realizaciones, las condiciones sustancialmente similares comprenden determinar la degradación de los niveles de proteína en células que expresan la proteína específica, o un fragmento de cualquiera de las mismas.
La invención se refiere a compuestos como se describe en el presente documento y sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros o tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, y a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos como se describe en el presente documento, o sales, hidratos, solvatos, estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, o tautómeros de los mismos.
E. Métodos para sintetizar compuestos de Fórmula (I')
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante una diversidad de métodos, incluida la química estándar. Las rutas sintéticas adecuadas se representan en los Esquemas que se dan a continuación.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica como se expone en parte mediante los siguientes esquemas sintéticos. En los esquemas que se describen a continuación, se entiende bien que se emplean grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales o la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos estándar de síntesis orgánica (T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la materia. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, deberán ser consistentes con la preparación de los Compuestos de Fórmula (I').
Los expertos en la materia reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de la presente invención. Por consiguiente, la presente invención incluye ambos estereoisómeros posibles (a menos que se especifique en la síntesis) e incluye, no solo compuestos racémicos, sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando se desea obtener un compuesto como un enantiómero o diastereómero individual, este se puede obtener mediante una síntesis estereoespecífica o mediante la resolución del producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolución del producto final, un intermedio o un material de partida se puede llevar a cabo mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" de E.L. Eliel, S.H. Wilen y L.N. Mander (Wiley-Interscience, 1994).
Los compuestos descritos en el presente documento pueden prepararse a partir de materiales de partida disponibles comercialmente o sintetizarse usando procesos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos conocidos.
Preparación de los com puestos
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias formas bien conocidas por los expertos en la materia de la síntesis orgánica. A modo de ejemplo, los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando los métodos descritos a continuación, junto con métodos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos, como apreciarán los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero sin limitación, los métodos descritos a continuación.
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar siguiendo las etapas descritas en los Esquemas generales I, II, III, IV y V que comprenden diferentes secuencias de ensamblaje de los intermedios I-a a I-p. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o se fabrican mediante procedimientos conocidos en la bibliografía publicada o como se ilustra.
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La manera general de preparar los Compuestos de Fórmula (I'), en donde Xi es CH y R2 es un alquilo sustituido (opcionalmente sustituido por uno o más R4) usando los intermedios I-a, I-b, I-c, I-d, I-e, I-f e I-g se describe en el Esquema general I. El acoplamiento de I-a con el éster borónico I-b usando un catalizador (por ejemplo, Pd(dppf)Ch^DCM), y una base (por ejemplo, carbonato de cesio (CS2CO3)), en un disolvente (por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF)) a temperatura elevada produce I-c. La hidrogenación de I-d en presencia de un catalizador adecuado (por ejemplo, Pd/C o PtO2) en un disolvente (por ejemplo, DMF) y en una atmósfera de gas hidrógeno proporciona I-d. Cuando P es un grupo protector de amina (por ejemplo, ferc-butiloxicarbonilo (Boc)), el intermedio I-d se desprotege usando un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético (TFA) o ácido clorhídrico (HCl) en un disolvente (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), 1,2,-dicloroetano, dioxano o diclorometano (DCM)) opcionalmente a temperatura elevada para proporcionar I-e. La aminación reductora de I-e con el aldehído o la cetona I-g proporciona un compuesto de Fórmula (I'), en donde Xi es CH y R2 es un alquilo sustituido. Como alternativa, los Compuestos de Fórmula (I'), en donde Xi es CH y R2 es un alquilo sustituido, se pueden obtener mediante la alquilación de I-e con un haluro de alquilo (I-f) en presencia de una base (por ejemplo, NEt3, Cs2CO3, etc.), en un disolvente (por ejemplo, DCM, DMF, etc.), y opcionalmente a temperatura elevada.
Esquema general II
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l-d cuando P es un grupo protector
X = Bro
en donde Xi es CR3 , y Ri, R2 , R3 , Rx, n, n i y q son como se definen en la Formula (I').
La manera general de preparar los Compuestos de Fórmula (I') (en donde X1 es CH y P es R2) y el intermedio I-d (en donde X1 es CH y P es un grupo protector) usando el intermedio I-h, se describe en el Esquema general II. El acoplamiento de I-a con zincato I-h usando un catalizador (por ejemplo, XphosPd G2) en un disolvente (por ejemplo, THF) a temperatura elevada produce los Compuestos de Fórmula (I') o el intermedio I-d. Cuando P es un grupo protector de amina (por ejemplo, ferc-butiloxicarbonilo (Boc)), el intermedio I-d se desprotege usando un ácido fuerte tal como ácido trifluoroacético (TFA) o ácido clorhídrico (HCl) en un disolvente (por ejemplo, tetrahidrofurano (THF), 1,2-dicloroetano o diclorometano (DCM)) opcionalmente a temperatura elevada para proporcionar I-e que puede funcionalizarse además como se describe en el Esquema general I. Cuando P es el sustituyente deseado, entonces el producto equivale a un compuesto de Fórmula (I').
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en donde X1 es CR3 , y R1, R2 , R3 , Rx, n, n1 y q son como se definen en la Fórmula (I').
La manera general de preparar los Compuestos de Fórmula (I') (en donde X1 es CH y P es R2) y el intermedio I-d (en donde X1 es CH y P es un grupo protector) usando el intermedio I-i, se describe en el Esquema general III. El acoplamiento de I-a con tosilato I-i usando un catalizador (por ejemplo, N iB^DM E con 4,4-di-ferc-butil-2,2'-dipiridilo (di-f-Bu-bipy), y polvo de manganeso (Mn)), con yoduro de potasio (KI), y una base (por ejemplo, 4-etil-piridina) en un disolvente (por ejemplo, W,W-dimetilacetamida (DMA)) a temperatura elevada produce los Compuestos de Fórmula (I') o el intermedio I­ d.
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en donde X1 es CR3 , y R1, R2 , R3 , Rx, n, n1 y q son como se definen en la Fórmula (I').
La manera general de preparar los Compuestos de Fórmula (I') (en donde X1 es CH y P es R2) y el intermedio I-d (en donde X1 es CH y P es un grupo protector) usando los intermedios I-j, se describe en el Esquema general IV. El acoplamiento de I-a con bromuro I-j usando un catalizador (por ejemplo, Nih con 4,4-di-ferc-butil-2,2'-dipiridilo (di-f-Bubipy), cloruro de magnesio y polvo de manganeso (Mn)), con una base (por ejemplo, 4-etil-piridina), en un disolvente (por ejemplo, W,W-dimetilacetamida (DMA)) a temperatura elevada produce los Compuestos de Fórmula (I') o el intermedio I­ d.
Esquema general V:
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otro rupo saliente
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Ra = alquilo, arilo, heteroarilo, haloalquilo
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en donde Ri, R2 , Rx, q, n y ni son como se definen en la Fórmula (I').
La manera general de preparar los Compuestos de Fórmula (I1), en donde X1 es CH y ----------es un enlace sencillo y el intermedio I-p usando los intermedios I-k, I-l, I-m, I-n e I-o se describe en el Esquema general V. El acoplamiento de I-k con I-l usando un catalizador (por ejemplo, N iB^DM E con 4,4-di-ferc-butil-2,2'-dipiridilo (di-t-Bu-bipy) o 2-amidinopiridina), polvo de manganeso (Mn) y yoduro de potasio (KI), en un disolvente (por ejemplo, N,N-dimetilacetamida (DMA)) opcionalmente a temperatura elevada produce el intermedio I-m. A continuación, el intermedio I-m puede convertirse en el haloéster correspondiente I-n usando cloruro de tionilo (SOCL) en un disolvente (por ejemplo, EtOH) y opcionalmente a temperatura elevada. La ciclación con 3-aminopiperidin-2,6-diona I-o o su sal HCl o CF3CO2H usando una base (por ejemplo, /-Pr2NEt) en un disolvente (por ejemplo, DMF) y opcionalmente a temperatura elevada proporciona los compuestos de Fórmula (I') o el intermedio I-p.
Una mezcla de enantiómeros, diastereómeros e isómeros cis/trans resultante del proceso descrito anteriormente se puede separar en sus componentes individuales mediante la técnica de sal quiral, cromatografía que usa fase normal, fase inversa o columna quiral, dependiendo de la naturaleza de la separación.
Cualquier racemato resultante de los compuestos de la presente invención o de los intermedios se puede resolver en las antípodas ópticas mediante métodos conocidos, por ejemplo, mediante la separación de las sales diastereoméricas de los mismos, obtenidas con una base o ácido ópticamente activo, y la liberación del compuesto ácido o básico ópticamente activo. En particular, se puede emplear, por lo tanto, un resto básico para resolver los compuestos de la presente invención en sus antípodas ópticas, por ejemplo, mediante cristalización fraccionada de una sal formada con un ácido ópticamente activo, por ejemplo, ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido diacetiltartárico, ácido di-O,O'-p-toluoil tartárico, ácido mandélico, ácido málico o ácido canfor-10-sulfónico. Los compuestos racémicos de la presente invención o los intermedios racémicos también pueden resolverse mediante cromatografía quiral, por ejemplo, cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) usando un adsorbente quiral.
Cualquier mezcla resultante de estereoisómeros puede separarse basándose en las diferencias fisicoquímicas de los constituyentes, en los isómeros geométricos u ópticos puros o sustancialmente puros, diastereómeros, racematos, por ejemplo, mediante cromatografía y/o cristalización fraccionada.
Debe entenderse que en la descripción y la fórmula mostradas anteriormente, los diversos grupos R1, R2 , R3 , Rx, n, n1 y q y otras variables son como se han definido anteriormente, excepto que se indique lo contrario. Además, para fines sintéticos, los compuestos de los Esquemas generales I, II, III, IV y V son meramente representativos con radicales elegidos para ilustrar la metodología sintética general de los Compuestos de Fórmula (I') como se define en el presente documento.
F. Métodos de uso de compuestos de Fórmula (I')
En otro aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición que comprende un compuesto de Fórmula (I') o Fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de IKZF2.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de cánceres que incluyen, pero sin limitación, liposarcoma, neuroblastoma, glioblastoma, cáncer de vejiga, cáncer suprarrenal cortical, mieloma múltiple, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal microsatélite estable (mssCRC), timoma, carcinoide, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), cáncer de cuello del útero asociado al virus del papiloma humano, orofaríngeo, de pene, anal, de tiroides o vaginal o carcinoma nasofaríngeo asociado al virus de Epstein-Barr, cáncer gástrico, cáncer rectal, cáncer de tiroides, linfoma de Hodgkin o linfoma difuso de linfocitos B grandes. El cáncer se selecciona de cáncer de próstata, carcinoma de mama, linfomas, leucemia, mieloma, carcinoma de vejiga, cáncer de colon, melanoma cutáneo, carcinoma hepatocelular, cáncer de endometrio, cáncer de ovario, cáncer de cuello del útero, cáncer de pulmón, cáncer renal, glioblastoma multiforme, glioma, cáncer de tiroides, tumor paratiroideo, cáncer de nasofaringe, cáncer de lengua, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, colangiocarcinoma, cáncer gástrico, sarcomas de tejidos blandos, rabdomiosarcoma (RMS), sarcoma sinovial, osteosarcoma, cánceres rabdoides, cáncer para el cual la respuesta inmunitaria es deficiente, un cáncer inmunogénico y sarcoma de Ewing.
Un uso terapéutico de los compuestos o composiciones de la presente invención, que modulan los niveles de proteína IKZF2 y/o IKZF4 mediante la degradación de IKZF2 y/o IKZF4, es proporcionar tratamiento a pacientes o sujetos que padecen cáncer y metástasis.
Los compuestos desvelados de la invención se pueden administrar en cantidades eficaces para tratar o prevenir un trastorno y/o prevenir el desarrollo del mismo en los sujetos.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en cantidades terapéuticamente eficaces en una terapia combinada con uno o más agentes terapéuticos (combinaciones farmacéuticas) o modalidades, por ejemplo, terapias no farmacológicas. Por ejemplo, pueden producirse efectos sinérgicos con otras sustancias antiproliferativas, anticancerosas, inmunomoduladoras o antiinflamatorias. Cuando los compuestos de la invención se administran junto con otras terapias, las dosificaciones de los compuestos administrados conjuntamente variarán, por supuesto, dependiendo del tipo de cofármaco empleado, del fármaco específico empleado, de la afección que se esté tratando, etc.
La terapia combinada incluye la administración de los compuestos en cuestión en combinación adicional con otros principios biológicamente activos (tales como, pero sin limitación, un segundo y diferente agente antineoplásico o un segundo agente que se dirige a Helios u otra diana del cáncer) y terapias no farmacológicas (tales como, pero sin limitación, cirugía o radioterapia). Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos, preferentemente compuestos que pueden potenciar el efecto de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención pueden administrarse simultáneamente (como preparación única o preparación separada) o secuencialmente a la otra terapia farmacológica o modalidad de tratamiento. En general, una terapia combinada contempla la administración de dos o más fármacos durante un solo ciclo o curso de terapia.
G. Administración, composiciones farmacéuticas y dosificación de compuestos de Fórmula (I')
La administración de los compuestos desvelados se puede lograr a través de cualquier modo de administración de agentes terapéuticos. Estos modos incluyen administración sistémica o local tales como modos de administración oral, nasal, parenteral, transdérmica, subcutánea, vaginal, bucal, rectal o tópica.
Dependiendo del modo de administración previsto, las composiciones desveladas pueden estar en una forma farmacéutica sólida, semisólida o líquida, tal como, por ejemplo, inyectables, comprimidos, supositorios, píldoras, cápsulas de liberación prolongada, elixires, tinturas, emulsiones, jarabes, polvos, líquidos, suspensiones o similares, a veces en dosis unitarias y de acuerdo con las prácticas farmacéuticas convencionales. Asimismo, también pueden administrarse en forma intravenosa (tanto en bolo como en infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, y todo ello usando formas bien conocidas por los expertos en la técnica farmacéutica.
Las composiciones farmacéuticas ilustrativas son comprimidos y cápsulas de gelatina que comprenden un compuesto de la invención y un portador farmacéuticamente aceptable, tal como a) un diluyente, por ejemplo, agua purificada, aceites de triglicéridos, tal como aceite vegetal hidrogenado o parcialmente hidrogenado, o mezclas de los mismos, aceite de maíz , aceite de oliva, aceite de girasol, aceite de cártamo, aceites de pescado, tales como EPA o DHA, o sus ésteres o triglicéridos o mezclas de los mismos, ácidos grasos omega-3 o derivados de los mismos, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa, sodio, sacarina, glucosa y/o glicina; b) un lubricante, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, y/o polietilenglicol; también para comprimidos; c) un aglutinante, por ejemplo, silicato de aluminio y magnesio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carbonato de magnesio, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, ceras, y/o polivinilpirrolidona, si se desea; d) un disgregante, por ejemplo, almidones, agar, metilcelulosa, bentonita, goma xantana, ácido álgico o su sal de sodio, o mezclas efervescentes; e) absorbente, colorante, saporífero y edulcorante; f) un agente emulsionante o dispersante, tal como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproílo 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS u otro emulsionante aceptable; y/o g) un agente que mejora la absorción del compuesto tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
Las composiciones líquidas, particularmente inyectables, se pueden preparar, por ejemplo, por disolución, dispersión, etc. Por ejemplo, el compuesto desvelado se disuelve o se mezcla con un disolvente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y similares, para formar así una solución o suspensión isotónica inyectable. Pueden usarse proteínas tales como albúmina, partículas de quilomicrones o proteínas de suero para solubilizar los compuestos desvelados.
Los compuestos desvelados también se pueden formular como un supositorio que se puede preparar a partir de emulsiones o suspensiones grasas; usando polialquilenglicoles tales como propilenglicol, como portador.
Los compuestos desvelados también se pueden administrar en forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una diversidad de fosfolípidos que contienen colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
En algunas realizaciones, una película de componentes lipídicos se hidrata con una solución acuosa de fármaco para formar una capa lipídica que encapsula el fármaco, como se describe en la Pat. de EE.UU. N.° 5,262,564.
Los compuestos desvelados también pueden suministrarse mediante el uso de anticuerpos monoclonales como portadores individuales a los que se acoplan los compuestos desvelados. Los compuestos desvelados también se pueden acoplar con polímeros solubles como portadores de fármacos dirigidos. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspanamidafenol, o polietilenoxidopolilisina sustituida por residuos de palmitoílo. Además, los compuestos desvelados pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos. En una realización, los compuestos desvelados no están unidos covalentemente a un polímero, por ejemplo, un polímero de ácido policarboxílico o un poliacrilato.
La administración parenteral inyectable se usa generalmente para inyecciones e infusiones subcutáneas, intramusculares o intravenosas. Los inyectables se pueden preparar en formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas o formas sólidas adecuadas para disolverse en líquido antes de la inyección.
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I') y un portador farmacéuticamente aceptable. El portador farmacéuticamente aceptable puede incluir además un excipiente, diluyente o tensioactivo.
Las composiciones se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales de mezcla, granulación o recubrimiento, respectivamente, y las presentes composiciones farmacéuticas pueden contener de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 99 %, de aproximadamente el 5 % a aproximadamente el 90 %, o de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 20 % del compuesto desvelado en peso o volumen.
En una realización, la divulgación proporciona un kit que comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, al menos una de las cuales contiene un compuesto de la presente invención. En una realización, el kit comprende medios para conservar por separado dichas composiciones, tal como un recipiente, un frasco dividido o un paquete de aluminio dividido. Un ejemplo de un kit de este tipo es un envase de tipo blíster, como se usa típicamente para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la divulgación puede usarse para administrar diferentes formas farmacéuticas, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas en diferentes intervalos de dosificación, o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para facilitar el cumplimiento, el kit de la divulgación típicamente comprende instrucciones para su administración.
El régimen de dosificación que utiliza el compuesto desvelado se selecciona de acuerdo con una diversidad de factores que incluyen el tipo, especie, edad, peso, sexo y condición médica del paciente; la gravedad de la afección a tratar; la vía de administración; la función renal o hepática del paciente; y el compuesto desvelado particular empleado. Un médico o veterinario con experiencia en la materia puede determinar y prescribir fácilmente la cantidad eficaz del fármaco requerida para prevenir, contrarrestar o detener el avance de la afección.
Las cantidades de dosificación eficaces de los compuestos desvelados, cuando se usan para los efectos indicados, varían de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 5000 mg del compuesto desvelado según sea necesario para tratar la afección. Las composiciones para su uso in vivo o in vitro pueden contener aproximadamente 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500 o 5000 mg del compuesto desvelado o, en un intervalo de una cantidad a otra cantidad en la lista de dosis. En una realización, las composiciones están en forma de un comprimido que se puede ranurar.
EJEMPLOS
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos y esquemas de síntesis, que no deben interpretarse como limitantes del alcance de la presente invención a los procedimientos específicos descritos en el presente documento. Debe entenderse que los ejemplos se proporcionan para ilustrar determinadas realizaciones. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante métodos conocidos en la técnica de la síntesis orgánica. En todos los métodos, se sobreentiende que se pueden emplear grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con los principios generales de la química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos estándar de síntesis orgánica (T.W. Green y P.G.M. Wuts (1999) Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edición, John Wiley & Sons). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la materia.
Métodos analíticos, materiales e instrumentación
A menos que se indique de otro modo, los reactivos y disolventes se usaron según se recibieron de los proveedores comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en un espectrómetro Bruker Avance o un espectrómetro Varian Oxford de 400 MHz, a menos que se indique de otro modo. Los espectros se proporcionan en ppm (5) y las constantes de acoplamiento, J, se indican en Hercios. Se usó tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los desplazamientos químicos se indican en ppm respecto al sulfóxido de dimetilo (52,50), metanol (53,31), cloroformo (5 7,26) u otro disolvente según se indica en los datos de los espectros de RMN. Se disuelve una pequeña cantidad de la muestra seca (2-5 mg) en un disolvente deuterado adecuado (1 ml). Los nombres químicos se generaron usando ChemBioDraw Ultra v12 de Cambridge Soft.
Los espectros de masas (ESI-MS) se recopilaron usando un sistema Waters (Acquity UPLC y un espectrómetro de masas Micromass ZQ) o Agilent-1260 Infinity (6120 Quadrupole); todas las masas se indican como la m/z de los iones precursores protonados a menos que se registre de otro modo. La muestra se disolvió en un disolvente adecuado, tal como MeCN, DMSO o MeOH, y se inyectó directamente en la columna mediante un manipulador de muestras automatizado. El análisis se realiza en el sistema UPLC Waters Acquity (Columna: Waters Acquity UPLC BEH C181,7 |jm, 2,1 x 30 mm; Caudal: 1 ml/min; 55 °C (temperatura de la columna); Disolvente A: Ácido fórmico al 0,05 % en agua, Disolvente B: ácido fórmico al 0,04 % en MeOH; gradiente del 95 % de Disolvente A de 0 a 0,10 min; 95 % de Disolvente A al 20 % de Disolvente A de 0,10 a 0,50 min; 20 % de Disolvente A al 5 % de Disolvente A de 0,50 a 0,60 min; mantenimiento al 5 % de Disolvente A de 0,6 min a 0,8 min; 5 % de Disolvente A al 95 % de Disolvente A de 0,80 a 0,90 min; y mantenimiento al 95 % de Disolvente A de 0,90 a 1,15 min.
Las abreviaturas usadas en los s iguientes ejem plos y en o tras p artes del p resente docum ento son:
AIBN
azobisisobutironitrilo
Bn
bencilo
a
ancho
Bu4NI
yoduro de tetrabutilamonio
d
doblete
dd
doblete de dobletes
ddd
doblete de doblete de dobletes
ddc
doblete de doblete de cuadrupletes
ddt
doblete de doblete de tripletes
dc
doblete de cuadrupletes
dt
doblete de tripletes
dtd
doblete de triplete de dobletes
CCl4
tetracloruro de carbono
Cs2CO3
carbonato de cesio
Cu(OAc)2
acetato de cobre (II)
DCM
diclorometano
di-fBu-bipy
4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridilo
DIBAL-H
Hidruro de diisobutilaluminio
DMA
W,W-dimetilacetamida
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DME
1,2-Dimetoxietano
DMF
W,W-dimetilformamida
DMP
Peryodinano de Dess-Martin o 1,1,1-tris(acetiloxi)-1,1-dihidro-1,2-benciodoxol-3-(1H)-ona DMSO
dimetilsulfóxido
CE50
Concentración eficaz máxima media
Et2O
éter dietílico
EtOAc
acetato de etilo
4-Et-Py
4-etilpi ridi na
HATU
Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio HCl
cloruro ácido
hept.
heptuplete
HPLC
cromatografía líquida de alta resolución
h
hora
HRMS
espectrometría de masas de alta resolución
g
gramo
CI50
Concentración inhibitoria máxima media
K2CO3
Carbonato de potasio
KI
yoduro de potasio
K3PO4
fosfato de tripotasio
KOAc
acetato de potasio
LiAlH4
Hidruro de litio y aluminio
LCMS
cromatografía líquida-espectrometría de masas
LiHMDS
Bis(trimetilsilil)amida de litio
m
multiplete
MeCN
acetonitrilo
MeOH
metanol
mg
miligramo
MgCb
cloruro de magnesio
MHz
megahercios
min
minutos
ml
mililitros
mmol
milimol
M
molar
MS
espectrometría de masas
NaBH(OAc)3
triacetoxiborohidruro de sodio
NaHCOa
bicarbonato de sodio
Na2SO4
sulfato de sodio
NBS
N-bromosuccinimida
NEta
trietilamina
NH4OAc
acetato de amonio
NH4OH
hidróxido de amonio
NiBr2(DME)
complejo de bromuro de níquel (II) etilenglicol dimetil éter
NiBr2(glima)
complejo de bromuro de níquel (II) etilenglicol dimetil éter
Nih
yoduro de níquel (II)
RMN
Resonancia magnética nuclear
PCC
clorocromato de piridinio
PdCl2(dppf)2
Dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II)
PdCl2(dppf)^DCM
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano\Pd(Ph3P)4 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)
PtO2
óxido de platino (IV)
c
cuadruplete
cd
cuadruplete de dobletes
quint.
quintuplete
quintd
quintuplete de dobletes
ta
temperatura ambiente
Tr
tiempo de retención
s
singlete
SFC
cromatografía de fluidos supercríticos
t
triplete
TEA
trietilamina
td
triplete de dobletes
tdd
triplete de doblete de dobletes
THF
tetrahidrofurano
Ti(O/-Pr)4
isopropóxido de titanio
TfOH
ácido tríflico
Ts
tosilo
TsCl
cloruro de 4-toluenosulfonilo
tt
triplete de tripletes
ttd
triplete de triplete de dobletes
TLC
cromatografía de capa fina
UPLC
Cromatografía líquida de ultra rendimiento
Xphos Pd G2
cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1, 1-bifenil)[2-(2'-amino-1,1 '-bifenM)]paladio (II)
|jW
microondas
Ejemplo de referencia 1: 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-155)
Figure imgf000113_0001
El Intermedio 1a se preparó como se indica en la Solicitud de Patente de EE.UU. US 2009/0142297.
A una solución agitada de 4-bromo-2-(bromometil)benzoato de metilo (1a, 15 g, 48,7 mmol) en DMF (150 ml) se le añadieron 3-aminopiperidin-2,6-diona-HCl (1b, 6,9 g, 53,6 mmol) y K2CO3 (20,2 g, 146,1 mmol). La mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 16 h, después lo cual la mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se concentró a sequedad. Al residuo resultante se le añadió agua y la mezcla se agitó a ta durante 30 min. El sólido resultante se filtró y se lavó con éter y acetato de etilo. El sólido se secó con filtración al vacío para proporcionar 1c (10,6 g, 32,9 mmol, 67 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 323,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 10,99 (s, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 2,98-2,83 (m, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,45-2,29 (m, 1H), 2,01 (dtd, J = 12,7, 5,3, 2,3 Hz, 1H).
Etapa 2. 4-(2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (1e) Una solución de Ic (1,8 g, 5,6 mmol) en DMF (10 ml) en un tubo sellado se purgó con argón durante 5 min antes de la adición de pinacol éster del ácido 3,6-dihidro-2H-piridin-1-ferc-butoxicarbonil-4-borónico (1d, 2,2 g, 7,2 mmol), K3PO4 (1,42 g, 6,7 mmol) y Pd(dppf)C^DCM (227 mg, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se purgó de nuevo con argón durante 5 min y a continuación se calentó a 90 °C durante 16 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió agua que a continuación se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y a continuación se concentró a presión reducida. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con el 70-80 % de EtOAc en hexanos, para proporcionar 1e en forma de un sólido de color pardo claro (1,0 g, 2,4 mmol, 42 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 426,3. Etapa 3. 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1f):
A una solución agitada de 1e (1,0 g, 2,35 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (150 mg) y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) a ta durante 6 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de medio filtrante Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida proporcionando If en forma de un sólido de color blanquecino (0,85 g, 1,97 mmol, 84 % de rendimiento). MS [M-tBu]+ = 372,3. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,40 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,22 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,97-2,67 (m, 5H), 2,41-2,26 (m, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 1,83 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,71-1,55 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Etapa 4. Clorhidrato de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-155):
A una solución agitada de If (0,85 g, 2,0 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (5,0 ml). A continuación, la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La masa de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar la sal HCl del compuesto deseado 1-155 en forma de un sólido de color blanquecino (0,65 g, 1,8 mmol, 90 % de rendimiento, sal clorhidrato). MS [M+H]+ = 328,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,99 (s, 1H), 9,28 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 5,11 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,10-2,86 (m, 4H), 2,61 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,39 (qd, J = 13,2, 4,3 Hz, 1H), 2,14-1,79 (m, 5H).
La conversión de 1c a 1 f tam bién se logró en una sola etapa a través de acoplam iento de N egish i usando el sigu iente procedim iento:
Figure imgf000114_0001
Se preparó yoduro de 1-(tere-butoxicarbonil)piperidin-4-il)cinc (II) (1g) como se indica en Corley, E. G., etal., J. Org. Chem.
2004, 69, 5120.
Una mezcla de 1c (41 mg, 0,125 mmol) y XPhos Pd ciclo G2 (15 mg, 0,019 mmol) en THF (1,5 ml) se purgó con nitrógeno antes de la adición de yoduro de (1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)cinc (II) (1g, 0,142 mg, 0,376 mmol) en THF (0,7 ml). La mezcla resultante se calentó a 50 °C durante 1 h, después lo cual la reacción se enfrió a ta, se interrumpió con salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se pasó a través de un separador de fases y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 0-100 % en heptano) para proporcionar If en forma de un sólido de color blanco (30 mg, 0,070 mmol, 56 % de rendimiento).
Com o alternativa, la conversión de 1c en 1 f tam bién se logró en una sola etapa a través d e l s iguiente procedim iento de acoplam iento cruzado reductor:
Figure imgf000114_0002
A una mezcla de 1c (934 mg, 2,89 mmol), 4-bromopiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1h, 1530 mg, 5,80 mmol), NiI2 (90 mg, 0,289 mmol), di-t-Bu-bipy (78 mg, 0,289 mol), MgCl2 (275 mg, 2,89 mmol) y polvo de manganeso (317 mg, 5,78 mmol) en DMA (5 ml) se le añadió 4-etilpiridina (0,33 ml, 2,89 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 18 h a 60 °C. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de medio filtrante Celite® y se eluyó con EtOAc. A continuación, la solución obtenida se concentró mediante destilación azeotrópica con heptano. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM para proporcionar If (285 mg, 0,653 mmol, 23 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
La conversión de 1c en 1 f tam bién se logró en una sola etapa a través de un procedim iento de acoplam iento cruzado red u cto r alternativo:
Figure imgf000115_0001
A 1c en bruto (puro al 84 %, 34 mg, 0,088 mmol), 4-(tosiloxi)piperidin-1-carboxilato de tere-butilo (1 i, 38 mg, 0,11 mmol), N¡Br2 - DME (2,7 mg, 8,8 pmol), di-t-Bu-bipy (2,4 mg, 8,8 pmol), KI (15 mg, 0,09 mmol) y polvo de manganeso (10 mg, 0,18 mmol) en DMA (0,50 ml) se les añadió 4-etilpiridina (10 pl, 0,088 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 75 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de medio filtrante Celite® y se eluyó con MeCN. La solución obtenida se concentró mediante destilación azeotrópica con heptano. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM para proporcionar If (21,7 mg, 0,051 mmol, 57 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
De m anera sim ilar, e l in term edio 1 f pudo obtenerse a p a rtir de l in term edio 29d, (la ruta para la s ín tesis de 29d se describe en e l E jem plo 29):
Figure imgf000115_0002
A 29d (48 mg, 0,13 mmol), 4-(tos¡lox¡)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo (1 i, 55 mg, 0,16 mmol), NiB^-DME (4,0 mg, 0,013 mmol), di-t-Bu-bipy (3,5 mg, 0,013 mmol), KI (22 mg, 0,13 mmol) y polvo de manganeso (14 mg, 0,26 mmol) en DMA (0,67 ml) se les añadió 4-etilpiridina (0,015 ml, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de medio filtrante Celite® y se eluyó con MeCN. La solución obtenida se concentró mediante destilación azeotrópica con heptano. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH en DCM para proporcionar If (33,3 mg, 0,078 mmol, 60 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo de referencia 2: 3-(1-oxo-5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-171)
Figure imgf000115_0003
E tapa 1: 3-(1-oxo-5-(2,2,6,6-tetrametil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (2b)
Una solución agitada de 1c (150 mg, 0,46 mmol) en DMF (5 ml) en un tubo sellado se purgó con argón durante 5 min antes de la adición de 2,2,6,6-tetramet¡l-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡per¡d¡na (2a, 185 mg, 0,69 mmol), Cs2CO3 (300 mg, 0,92 mmol) y Pd(dppf)C^DCM (19 mg, 0,02 mmol) y la mezcla resultante se purgó de nuevo con argón durante 5 min. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 5 h, después de lo cual la mezcla de reacción se enfrió a ta, se le añadió agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y a continuación se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con MeOH al 15 %/DCM) para proporcionar 2b en forma de un sólido de color pardo (35 mg, 0,092 mmol, 20 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 382,3.
E tapa 2. 3-(1-oxo-5-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-171)
A una solución agitada de 3-(1-oxo-5-(2,2,6,6-tetramemil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (2b, 25 mg, 0,07 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió Pd/C (5 mg). La mezcla resultante se agitó en una atmósfera de hidrógeno (globo) a ta durante 5 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de medio filtrante Celite® y el filtrado se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,05 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se concentraron a sequedad proporcionando I-171 en forma de un sólido de color blanquecino (11 mg, 0,03 mmol, 44 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 384,4. 1H RMN (600 MHz, DMSO-de): 5 11,0 (s, 1H), 8,33-8,32 (m, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 2,95-2,90 (m, 1H), 2,43­ 2,39 (m, 2H), 2,00-1,99 (m, 2 H), 1,54-1,50 (m, 2H), 1,52-1,50 (m, 2H), 1,26 (s, 6H), 1,23 (s, 6H).
Ejemplo 3: Diastereómeros de 3-(5-(1-bencilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-190) y (I-273)
Figure imgf000116_0001
Etapa 1: 3-(1-oxo-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (3b)
A una solución agitada de 1c (3,0 g, 9,28 mmol) en DMF (20 ml) en un tubo sellado se le añadieron bis(pinacolato)diboro (3a, 2,6 g, 10,2 mmol), KOAc (2,37 g, 27,9 mmol) y PdCh(dppf)2 (0,22 g, 0,28 mmol). La mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 min, se selló y a continuación se calentó a 100 °C durante 16 h. A la mezcla de reacción se le añadió agua y se agitó a ta durante 15 min. El sólido se precipitó, se filtró y se secó al vacío para proporcionar 3b en forma de un sólido de color pardo (2,3 g, 6,2 mmol, 66 % de rendimiento). m S [M+H]+ = 371,0. Etapa 2: 5-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-1-carboxilato de tere-butilo (3d)
Se preparó 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-1-carboxilato de tere-butilo 3c como se indica en Publicación de Solicitud PCT N.° 2007/111904.
A una solución agitada de 3b (1,0 g, 2,70 mmol) en DMF (10,0 ml) en un tubo sellado se le añadieron 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepin-1-carboxilato de tere-butilo (3c, 1,19 g, 3,24 mmol), Pd(PPh3)4 (0,16 g, 0,13 mmol) y Na2CO3 (0,85 g, 8,10 mmol). La mezcla se purgó con argón durante 5 min, a continuación se selló y se calentó a 100 °C durante 3 h. Después de este tiempo, la reacción se enfrió y se añadió agua antes de la extracción con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 60-70 %/hexanos) para proporcionar 3d en forma de un sólido de color pardo (350 mg, 0,796 mmol, 29 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 440,0.
Etapa 3 : 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)azepan-1-carboxilato de tere-butilo (3e).
A una solución agitada de 3d (0,35 g, 0,80 mmol) en THF (10 ml) se le añadió PtO2 (100 mg). La mezcla se agitó en un globo de hidrógeno durante 5 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró en un lecho de medio filtrante Celite® y a continuación se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc al 40-50 %/hexano) para proporcionar 3e en forma de un sólido de color blanco que consistía en una mezcla de diastereómeros (0,31 g, 0,70 mmol, 88 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 442,0.
Etapa 4a: Separación quiral de 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)azepan-1-carboxilato de terebutilo (3e)
La separación quiral de 3e (350 mg) se realizó usando un Kinetex (150 mm x 21 mm), 5,0 ^ de columna, con eluyente que consistía en la fase móvil A = TFA al 0,05 % en agua; fase móvil B = acetonitrilo y un caudal de 20 ml/min a 25 °C con el 20-70 % de fase móvil B:fase móvil A durante 20 min. En estas condiciones se aislaron dos compuestos: 3e (pico 1) Tr = 11,64 min y 3e (pico 2) Tr = 17,41 min). Las fracciones correspondientes al pico 1 y el pico 2 se recogieron y se concentraron a presión reducida y a continuación se neutralizaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 antes de la extracción con DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad proporcionando el pico 1 (50 mg) y el pico 2 (45 mg) en forma de sólidos de color blanco. MS [M+H]+ = 442,0.
Etapa 4b: 3-(5-(azepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-166 y 1-167)
A una solución agitada de 3e (pico 1) (50 mg, 0,113 mmol) en dioxano (2,0 ml) a 0 °C se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,5 ml). A continuación, la reacción se dejó en agitación y calentamiento hasta la ta durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el diastereómero A en forma de un sólido de color blanco (40 mg, 0,106 mmol, 94 %, sal clorhidrato). MS [M+H]+ = 342,3. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): 57,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,49 (1H, s), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 13,5, 5,1 Hz, 1H), 4,48-4,46 (m, 2H), 3,74-3,71(m, 1H), 3,68-3,63 (m, 2H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,16-2,08 (m, 5H), 2,00­ 1,80 (m, 2H).
A una solución agitada de 3e (pico 2) (40 mg, 0,091 mmol) en dioxano (2,0 ml) a 0 °C se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,5 ml). A continuación, la reacción se dejó en agitación y calentamiento hasta la ta durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar diastereómero B en forma de un sólido de color blanco (30 mg, 0,079 mmol, 87 % de rendimiento, sal clorhidrato). MS [M+H]+ = 342,4. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz): 57,74 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,42 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 5,15 (dd, J= 13,5, 5,1 Hz, 1H), 4,47-4,45 (d, 2H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 3H), 3,58-3,55 (m, 1H), 3,43-3,38 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 2H), 2,51-2,48 (m, 1H), 2,17-2,08 (m, 5H), 2,09-1,87 (m, 1H).
Etapa 5. Diastereómeros de 3-(5-(1-bencilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-190 e I-273)
El Compuesto I-190 se preparó a partir de I-166 (80 mg, 0,21 mmol) y benzaldehído (27 mg, 0,25 mmol) a través de aminación reductora como se describe para el Ejemplo 8. Después del consumo completo de materiales de partida, la mezcla de reacción en bruto se concentró a presión reducida y se añadió NaHCO3 ac. sat. La mezcla resultante se extrajo con DCM y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El sólido resultante se lavó con éter (5 ml) y EtOAc (0,1 ml) proporcionando 1-190 en forma de un sólido de color blanquecino (55 mg, 0,13 mmol, 60 % de rendimiento). La estereoquímica absoluta no se conoce y se asignó arbitrariamente. MS [M+H]+ = 439,1. 1H RMN (CD3OD, 600 MHz) : 57,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 3H), 7,32-7,30 (m, 2H), 7,26-7,24 (m, 1H), 5,12 (dd, J= 8,8, 3,2 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,71 (2H, s), 2,98-2,97 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 2H), 2,80-2,74 (m, 4H), 2,47-2,45 (m, 1H), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 1H), 1,80 (m, 1H).
El Compuesto I-273 se preparó a partir de I-167 (80 mg, 0,21 mmol) y benzaldehído (27 mg, 0,25 mmol) de manera similar a la descrita anteriormente para I-190. I-273 se aisló en forma de un sólido de color blanquecino (55 mg, 0,13 mmol, 60 % de rendimiento). La estereoquímica absoluta no se conoce y se asignó arbitrariamente. MS [M+H]+ = 439,1. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 511,0 (1H, s), 7,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 5H), 7,24-7,23 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 1H), 4,31 (d,J = 11,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,96-2,88 (m, 2H), 2,76-2,69 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 3H), 2,61- 2,50 (m, 2H), 2,46-2,36 (m, 3H), 1,99 (m, 2H), 1,82 (m, 2H).
Ejemplo 4: 3-(5-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-163)
Figure imgf000117_0001
Una solución agitada de 1c (50 mg, 0,22 mmol) en DMF (3,0 ml) en un tubo sellado se purgó con argón durante 5 min antes de la adición de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (4a, 55 mg, 0,24 mmol), K3PO4 (94 mg, 0,44 mmol) y Pd(dppf)Cl2^DCM (9 mg, 0,011 mmol). A continuación, la mezcla resultante se purgó con argón durante 5 min y a continuación se calentó a 90 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y a continuación se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó mediante TLC preparativa eluyendo con MeOH al 10 %/DCM para proporcionar I-163 en forma de un sólido de color blanquecino (9,0 mg, 0,03 mmol, 12 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 340,3. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 57,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,58 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,28 (s a, 1H), 5,00 (dd, J = 13,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,07 (s a, 2H), 2,68-2,60 (m, 4H), 2,35-2,32 (m, 2H), 2,27 (s, 3H) 2,06-1,99 (m, 1H).
Ejemplo 5: 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidm-3-M)-1-oxoisomdolm-5-N)piperidm-1-M)acetato de metilo (I169
Figure imgf000118_0001
A una solución agitada de I-155 (100 mg, 0,27 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió NEt3 (0,095 ml, 0,69 mmol) a 0 °C y la solución resultante se agitó durante 10 min. A continuación, se añadió 2-bromoacetato de metilo (5a, 50 mg, 0,33 mmol) y la mezcla resultante se dejó en agitación a ta durante 4 h. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar I-169 en forma de un sólido de color blanco (39 mg, 0,097 mmol, 36 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 400,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,99 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,27 (s, 2H) 2,95-2,87 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,49-2,36 (m, 1H), 2,33-2,27 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,74-1,68 (m, 4H).
Ejemplo 6: 3-(1-oxo-5-(1-fenilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-170)
Figure imgf000118_0002
A 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona I-155 (50 mg, 0,14 mmol) en DCM (0,5 ml) a ta se le añadió piridina (0,63 ml, 0,46 mmol). Después de la agitación durante 10 min, se añadieron ácido fenil borónico (6a, 22 mg, 0,18 mmol) y acetato de cobre (13 mg, 0,076 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 24 h. Se añadió agua y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a sequedad proporcionando el compuesto del título I-170 en forma de un sólido de color blanquecino (3 mg, 5 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 404,5. 1H RMN (CDCla, 600 MHz): 57,90 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,88-6,86 (m, 1H), 5,25-5,20 (m, 1H), 4,48 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,84-3,82 (m, 2H), 2,93-2,91 (m, 1H), 2,86­ 2,75 (m, 4H), 2,40-2,35 (m, 1H), 2,25-2,18 (m, 1H), 1,96-1,92 (m, 4H).
Ejemplo 7: 3-(5-(1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-11)
Figure imgf000118_0003
A una solución agitada de I-155 (20 mg, 0,055 mmol) y ciclohexanocarbaldehído 7a (0,02 ml, 0,17 mmol) en DCM (0,6 ml) y DMF (0,6 ml) se le añadió en una porción triacetoxiborohidruro de sodio (35 mg, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante una noche a ta. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se diluyó con ácido fórmico acuoso (0,1 M en H2O) y MeCN. La solución resultante se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MeCN/-hO con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones puras que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para proporcionar la sal de formiato de I-11 (15,3 mg, 0,033 mmol, 59 % de rendimiento, sal formiato) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 424,6. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,98 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,00-2,82 (m, 3H), 2,69-2,54 (m, 2H), 2,39 (qd, J = 13,4, 4,6 Hz, 1H), 2,12 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2,04-1,91 (m, 3H), 1,83-1,57 (m, 9H), 1,55-1,43 (m, 1H), 1,30-1,06 (m, 3H), 0,84 (c, J = 13,2 Hz, 2H). 13C RMN (100 MHz, DMSO-de): 5 172,91, 171,11, 168,04, 150,71, 142,47, 129,74, 126,92, 122,92, 121,71, 65,18, 54,21, 51,53, 47,10, 42,35, 34,62, 33,12, 31,37, 31,23, 26,42, 25,60, 22,52.
Ejemplo 8: 3-(5-(1-bencilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-57)
Figure imgf000119_0001
El Ejemplo 8 se preparó mediante dos métodos diferentes:
M étodo 1: A través de un p rocedim iento de am inación reductora:
A una solución agitada de I-155 (450 mg, 1,2 mmol) en una mezcla de DMF (5 ml), DCM (5 ml) y benzaldehído (157 mg, 1,5 mmol) se le añadió en una sola porción NaBH(OAc)3 (0,78 g, 3,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 16 h. A continuación, la masa de reacción se concentró a presión reducida, se neutralizó con una solución de NaHCO3 y se extrajo en DCM. A continuación, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida proporcionando un sólido de color pardo claro. A continuación, el sólido se purificó mediante cromatografía en columna, eluyendo con NEt3 al 0-10 %/EtOAc, proporcionando I-57 en forma de un sólido de color blanco (210 mg, 0,50 mmol, 42 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 418,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,98 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 2,99-2,84 (m, 3H), 2,71-2,56 (m, 2H), 2,46-2,31 (m, 1H), 2,16-1,94 (m, 3H), 1,84-1,64 (m, 4H).
M étodo 2: A través de una reacción de alquilación:
A una solución agitada de I-155 (80 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,8 ml) se le añadió NEt3 (0,09 ml, 0,62 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 15 min. A continuación, se añadió bromuro de bencilo (0,03 ml, 0,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo resultante se lavó con Et2O y a continuación se decantó. El residuo restante se secó a alto vacío para proporcionar I-57 en forma de un sólido de color blanquecino (50 mg, 0,12 mmol, 54 % de rendimiento).
La preparación de 1-57 tam bién se logró en una sola etapa a p a rtir de l interm edio 29d usando e l s iguiente procedim iento, (la preparación de 29d se describe en el E jem plo 29):
Figure imgf000119_0002
A una mezcla de 29d (50 mg, 0,135 mmol), 1 -bencilpiperidin-4-il 4-metilbencenosulfonato de tere-butilo (8c, 65 mg, 0,19 mmol), N iB^DM E (4,2 mg, 0,014 mmol), di-f-Bu-bipy (3,6 mg, 0,014 mmol), KI (22,4 mg, 0,135 mmol) y polvo de manganeso (15 mg, 0,27 mmol) en DMA (0,67 ml) se le añadió 4-etilpiridina (15 pl, 0,14 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 80 °C durante 4,5 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de medio filtrante Celite® y se eluyó con DCM. La solución obtenida se concentró mediante destilación azeotrópica con heptano. El producto en bruto se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con NEt3 (0-10 %) en EtOAc para proporcionar I-57 (24,5 mg, 0,059 mmol, 43,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco.
Los siguientes compuestos de la Tabla 1 se prepararon a partir del intermedio I-155 y el aldehido correspondiente de acuerdo con un procedimiento de aminación reductora descrito en el Ejemplo 8 (Método 1):
Tabla 1:
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000121_0001
Los siguientes compuestos de la Tabla 2 se prepararon a partir del intermedio 1-155 y el haluro correspondiente de acuerdo con un procedimiento de alquilación descrito en el Ejemplo 8 (Método 2):
Tabla 2:
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0002
Ejemplo 9: 3-(5-(1-benciM,2,3,6-tetrahidropiridm-4-M)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-172)
Figure imgf000125_0001
Se añadió una solución de HCl 4 N en dioxano (2,0 ml) a 1e (300 mg, 0,71 mmol) en DCM (2,0 ml) a ta y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo resultante se lavó con éter, se decantó y a continuación se secó a alto vacío. El material en bruto se disolvió en DMF (3,0 ml) y a continuación se añadió NEt3 (0,46 ml, 2,48 mmol). La mezcla se enfrió en un baño de hielo durante 10 min antes de la adición gota a gota de bromuro de bencilo (8b, 0,08 ml, 0,663 mmol). A continuación, la mezcla de reacción resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O). Las fracciones con el producto deseado se recogieron y se concentraron a sequedad proporcionando I-172 en forma de un sólido de color blanquecino (30 mg, 0,071 mmol, 10 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 416,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,99 (s, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,66-7,57 (m, 3H), 7,51 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 6,32 (s, 1H), 5,12 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,54-4,40 (m, 3H), 4,34 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,65 (s a, 1H), 2,99-2,80 (m, 3H), 2,70-2,55 (m, 2H), 2,11-1,92 (m, 1H).
Ejemplo 10: 3-(5-(1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona HC(O)OH (I-112)
Figure imgf000126_0001
A una solución de I-155 (60 mg, 0,17 mmol) y 4-fluorobenzaldehído (10a, 0,05 ml, 0,5 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió en una porción triacetoxiborohidruro de sodio (105 mg, 0,495 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a ta durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El producto en bruto se diluyó con ácido fórmico acuoso (0,1 M en H2O) y MeCN. La solución resultante se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones puras que contenían el producto deseado se combinaron, se concentraron, y el producto se liofilizó para proporcionar la sal de formiato de I-112 (41,0 mg, 0,094 mmol, 57 % de rendimiento, sal formiato) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 436,4. 1H RMN (400 MHz, D2O): 58,45 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60-7,43 (m, 4H), 7,26 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 5,17 (dd, J = 13,3, 5,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,66 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 3,02-2,83 (m, 2H), 2,55 (qd, J = 12,9, 5,3 Hz, 1H), 2,35-2,24 (m, 1H), 2,19 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 2,05-1,85 (m, 2H).
13C RMN (100 MHz, DMSO-de) 5 172,91, 171,10, 168,04, 161,22 (d, J = 242 Hz), 150,63, 142,47, 134,70 (d, J = 3,0 Hz), 130,62 (d, J = 8,1 Hz), 129,76, 126,93, 122,92, 121,73, 114,85 (d, J = 20,8 Hz), 61,44, 53,40, 51,53, 47,10, 42,17, 33,05, 31,23, 22,52.
Ejemplo 11: 3-(5-(1-(4-clorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-97)
Figure imgf000126_0002
El Compuesto I-97 se preparó a partir de 1-155 (70 mg, 0,19 mmol) y 4-clorobenzaldehído (11a, 81 mg, 0,58 mmol) a través de aminación reductora como se describe para el Ejemplo 8. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción en bruto se concentró a sequedad. El material resultante se trituró con Et2O y a continuación se decantó. A continuación, el residuo restante se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). La concentración del disolvente proporcionó la sal de formiato de I-97 en forma de un sólido de color blanquecino (18 mg, 0,036 mmol, 19 % de rendimiento, sal formiato). MS [M+H]+ = 452,4. 1H RMN (CDCla, 400 MHz): 57,90 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35-7,29 (m, 6 H), 5,23-5,19 (dd, J = 13,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,3 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,00-2,82 (m, 4H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,36-2,32 (m, 1H), 2,21-2,19 (m, 1H), 2,09-2,08 (m, 2H), 1,82-1,80 (m, 3H).
Ejemplo 12: 3-(5-(1-(4-metilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I158)
Figure imgf000126_0003
El Compuesto I-158 se preparó a partir de I-155 (50 mg, 0,14 mmol) y 4-metilbenzaldehído (12a, 20 mg, 0,16 mmol) a través de aminación reductora como se describe para el Ejemplo 8. Después del tratamiento, el material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM proporcionando I-158 en forma de un sólido de color blanquecino (25,3 mg, 0,059 mmol, 42 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 432,5. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 5 11,0 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,38-7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 18,4 Hz, 1H), 4,32-4,28 (m, 3H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,03-2,86 (m, 4H), 2,73-2,57 (m, 2H), 2,42-2,34 (m, 4H), 2,11-1,96 (m, 4H).
Ejemplo 13: 3-(5-(1-(3-metilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I173)
Figure imgf000127_0001
El Compuesto I-173 se preparó a partir de I-155 (50 mg, 0,14 mmol) y 3-metilbenzaldehído (13a, 20 mg, 0,16 mmol) a través de aminación reductora como se describe para el Ejemplo 8. Después del tratamiento, el material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,05). Las fracciones se recogieron y se concentraron a sequedad proporcionando la sal de formiato de I-173 en forma de un sólido de color blanquecino (18,5 mg, 0,039 mmol, 27 % de rendimiento, sal formiato). MS [M+H]+ = 432,6. 1H RMN (DMSO-de, 600 MHz): 5 10,98 (s, 1H),8,14 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,03-2,85 (m, 3H), 2,73-2,56 (m, 2H), 2,39 (dd, J = 13,0, 4,5 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,15 (t, J = 10,7 Hz, 2H), 1,99 (dd, J = 9,0, 3,7 Hz, 1H), 1,83-1,67 (m, 4H).
Ejemplo 14: 3-(5-(1-(2-metilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1157)
Figure imgf000127_0002
El Compuesto I-157 se preparó a partir de I-155 (50 mg, 0,14 mmol) y 2-metilbenzaldehído (14a, 20 mg, 0,16 mmol) a través de aminación reductora como se describe para el Ejemplo 8. Después del tratamiento, el material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM proporcionando I-157 en forma de un sólido de color pardo claro (23,3 mg, 0,054 mmol, 39 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 432,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,98 (s, 1H), 7,77-7,15 (m, 7H), 5,11 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,54-4,19 (m, 3H), 3,58-3,38 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,27­ 3,13 (m, 1H), 3,08-2,82 (m, 2H), 2,74-2,55 (m, 2H), 2,48-2,28 (m, 4H), 2,19-1,92 (m, 4H).
Ejemplo 15: 3-(5-(1-(2,6-dimetilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-174)
Figure imgf000127_0003
El Compuesto 1-174 se preparó a partir de I-155 (70 mg, 0,19 mmol) y 2,6-dimetilbenzaldehído (15a, 77 mg, 0,57 mmol) a través de aminación reductora como se describe para el Ejemplo 8. Después del tratamiento, el material en bruto se trituró con Et2O, EtOAc y a continuación heptano. El sólido resultante se secó a alto vacío proporcionando I-174 en forma de un sólido de color gris (17 mg, 0,038 mmol, 20 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 446,1. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 10,98 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05-6,96 (m, 3H), 5,09 (dd, J = 13,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,93-2,84 (m, 3H), 2,66-2,60 (m, 1H), 2,40­ 2,36 (m, 7H), 2,20-2,14 (m, 2H), 1,98-1,95 (m, 1H), 1,76-1,73 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H).
Ejemplo 16: 3-(5-(1-(3,5-dimetilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-159)
Figure imgf000128_0001
El Compuesto 1-159 se preparó a partir de 1-155 (90 mg, 0,25 mmol) y 3,5-dimetilbenzaldehído (16a, 110 mg, 0,82 mmol) a través de aminación reductora como se describe para el Ejemplo 8. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción en bruto se concentró a sequedad. El material resultante se trituró con Et2O y a continuación se decantó. El residuo restante se secó a alto vacío proporcionando 1-159 en forma de un sólido de color pardo (70 mg, 0,16 mmol, 64 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 446,1. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 510,99 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91 (s, 2H), 6,87-6,86 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 13,2 Hz, 4,8 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,41(s, 2H), 2,93-2,88 (m, 3H), 2,67-2,60 (m, 1H), 2,41-2,37 (m, 1H), 2,26-2,23 (s, 6H), 2,05-1,98 (m, 4H), 1,74-1,67 (m, 4H).
Ejemplo 17: 3-(5-(1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I39)
Figure imgf000128_0002
El Compuesto 1-39 se preparó a partir de I-155 (90 mg, 0,25 mmol) y p-anisaldehído (17a, 40 mg, 0,30 mmol) a través de aminación reductora como se describe para el Ejemplo 8. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción en bruto se concentró a sequedad. El material resultante se trituró con Et2O y a continuación se decantó. A continuación, el residuo restante se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). La eliminación del disolvente proporcionó la sal de formiato de I-39 en forma de un aceite de color amarillo (40 mg, 0,081 mmol, 32 % de rendimiento, sal formiato). MS [M+H]+ = 448,4. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 10,98 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 13,3 Hz, 5,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (s, 2H), 2,95-2,87 (m, 3H), 2,67-2,61 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,99-1,97 (m, 1H), 1,78-1,60 (m, 4H).
Ejemplo 18: 3-(5-(1-(4-nitrilobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-31)
Figure imgf000128_0003
El Compuesto 1-31 se preparó a partir de I-155 (90 mg, 0,25 mmol) y 4-formilbenzonitrilo (18a, 97 mg, 0,74 mmol) a través de aminación reductora como se describe para el Ejemplo 8. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción en bruto se concentró a sequedad. El material resultante se trituró con FfeO y a continuación se decantó. El residuo restante se secó a alto vacío proporcionando I-31 en forma de un sólido de color gris (42 mg, 0,10 mmol, 38 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 443,1. 1H RMN (DMSO-de, 300 MHz): 5 10,99 (1H, s), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,50 (1H, s), 7,41 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 13,6, 5,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,94-2,88 (m, 2H), 2,66-2,52 (m, 2H), 2,40-2,32 (m, 2H), 2,13-2,08 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 4H).
Ejemplo 19: 3-(5-(1-(4-etilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-66)
Figure imgf000129_0002
El Compuesto I-45 se preparó a partir de I-155 (100 mg, 0,27 mmol), 1-(bromometil)-4-isopropilbenceno (20a, 58 mg, 0,27 mmol) y NEt3 (0,077 ml, 0,55 mmol) de manera similar al procedimiento de alquilación descrito en el método 2 del Ejemplo 8. Después del tratamiento, el material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,05 %). Las fracciones con el producto deseado se concentraron a sequedad para proporcionar la sal de formiato de I-45 en forma de un sólido de color blanquecino (18 mg, 0,036 mmol, 13 % de rendimiento, sal formiato). MS [M+H]+ = 460,5. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,97 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,98-2,80 (m, 4H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,43-2,30 (m, 1H), 2,10-1,93 (m, 3H), 1,80-1,64 (m, 4H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 6H).
Ejemplo 21: 3-(5-(1-(4-(ferc-butil)bencil)piperidm-4-il)-1-oxoisomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-84)
Figure imgf000129_0001
El Compuesto I-84 se preparó a partir de I-155 (70 mg, 0,19 mmol) y 1-(bromometil)-4-(terc-butil)benceno (21a, 43 mg, 0,19 mmol) y K2CO3 (79 mg, 0,58 mmol) de manera similar al procedimiento de alquilación descrito en el método 2 del Ejemplo 8. El material en bruto, después de la trituración con EtaO, se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron a sequedad para proporcionar la sal de formiato de I-84 en forma de un sólido de color blanquecino (25 mg, 0,048 mmol, 25 % de rendimiento, sal formiato). MS [M+H]+ = 474,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,98 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,50 (s, 2H), 2,99-2,84 (m, 3H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,46-2,30 (m, 2H), 2,09 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,03-1,93 (m, 1H), 1,82-1,65 (m, 4H), 1,28 (s, 9H).
Ejemplo 22: 3-(5-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-90)
Figure imgf000130_0001
El Compuesto I-90 se preparó a partir de I-155 (90 mg, 0,25 mmol) y [1,1'-bifenil]-4-carbaldehído (22a,135 mg, 0,74 mmol) a través de aminación reductora como se describe para el Ejemplo 8. Después del tratamiento, el material en bruto se trituró con EtOAc y a continuación se filtró. El sólido se secó a alto vacío proporcionando I-90 en forma de un sólido de color blanquecino (45 mg, 0,09 mmol, 37 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 494,1. 1H RMN (DMSO-de, 400 MHz): 5 11,0 (s, 1H), 7,67-7,61 (m, 4H), 7,51-7,35 (m, 6H), 5,08 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,98-2,85 (m, 3H), 2,66-2,56 (m, 2H), 2,39-2,32 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,77-1,73 (m, 4H).
Ejemplo 23: 3-(5-(1-(3,5-difluoro-4-hidroxibencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-156)
Figure imgf000130_0002
Al compuesto I-155 (15 mg, 0,041 mmol) y 3,5-difluoro-4-hidroxibenzaldehído (23a, 20 mg, 0,13 mmol) en DCM (0,6 ml) y DMF (0,6 ml) se les añadió en una porción triacetoxiborohidruro de sodio (26 mg, 0,12 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 12 h a ta. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se diluyó con ácido fórmico acuoso (0,1 M en H2O) y MeCN. La solución resultante se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a sequedad para proporcionar la sal de formiato de I-156 (12,1 mg, 0,023 mmol, 57 % de rendimiento, sal formiato) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 470,3. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 58,82 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,10-6,86 (m, 2H), 5,06 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,99 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 2,82 (ddd, J = 17,7, 13,3, 5,3 Hz, 1H), 2,77-2,62 (m, 2H), 2,41 (qd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 2,22-2,07 (m, 3H), 1,86-1,73 (m, 4H).
Ejemplo 24: 3-(5-(1-((1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-118)
Figure imgf000130_0003
A I-155 (15 mg, 0,041 mmol) y 1H-pirazol-3-carbaldehído (24a, 12 mg, 0,12 mmol) en DCM (0,6 ml) y DMF (0,6 ml) se les añadió en una porción triacetoxiborohidruro de sodio (26 mg, 0,12 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 12 h a ta. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se diluyó con ácido fórmico acuoso (0,1 M en H2O) y MeCN. La solución resultante se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones puras que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a sequedad para proporcionar la sal de formiato de I-118 (9,7 mg, 0,021 mmol, 52 % de rendimiento, sal formiato) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 408,1. 1H RMN (400 MHz, D2O): 58,44 (s, 1H), 7,82 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77-7,71 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H), 3,64 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 3,08-2,81 (m, 3H), 2,51 (qd, J = 12,9, 5,4 Hz, 1H), 2,24 (dtd, J = 13,0, 5,2, 2,7 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 14,3 Hz, 2H), 2,05-1,89 (m, 2H).
Ejemplo 25: 3-(1-oxo-5-(1-((5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-164)
Figure imgf000131_0001
El Compuesto 1-164 se preparó a partir de 1-155 (60 mg, 0,16 mmol) y 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-carbaldehído (25a, 78 mg, 0,48 mmol) a través de aminación reductora como se describe para el Ejemplo 8. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de reacción en bruto se concentró a sequedad. El material resultante se trituró con Et2O y a continuación se decantó. A continuación, el residuo restante se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O con NH4OH al 0,02 %) y las fracciones deseadas se concentraron a sequedad para proporcionar I-164 en forma de un sólido de color pardo ( 6 mg, 0,012 mmol, 8 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 472,4. 1H RMN (CDCla, 600 MHz): 57,92 (s a, 1H), 7,81­ 7,80 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,37-7,33 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 7,03-7,01 (m, 1H), 5,26-5,20 (m, 1H) 4,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,30-4,33 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,91 (d, 1H), 2,80-2,83 (m, 6 H), 2,22 (m, 1H), 2,10 (m, 2H), 1,82-1,80 (m, 9H).
Ejemplo 26: 3-(1-oxo-5-(1-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-N)metN)piperidm-4-M)isomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (1­ 168)
Figure imgf000131_0002
El Compuesto I I-168 se preparó a partir de I-155 (60 mg, 0,16 mmol) y 1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-carbaldehído (26a, 78 mg, 0,48 mmol) a través de aminación reductora como se describe para el Ejemplo 8. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción en bruto se concentró a sequedad. El material resultante se trituró con Et2O y a continuación se decantó. A continuación, el residuo restante se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O) y las fracciones deseadas se concentraron a sequedad para proporcionar I-168 en forma de un sólido de color pardo (10 mg, 0,02 mmol, 14 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 472,4. 1H RMN (CDCla, 300 MHz): 57,92 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39-7,36 (m, 2H), 7,26-7,23 (s, 1H), 7,13-7,06 (m, 3H), 5,23 (dd, J = 12,9, 5,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,23-3,19 (m, 1H), 3,00-2,77 (m, 7H), 2,63-2,54 (m, 3H), 2,39-2,35 (m, 1H), 2,24-2,17 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 3H), 1,26­ 1,86 (m, 4H).
Ejemplo 27: 3-(1-oxo-5-(1-((5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-175)
Figure imgf000131_0003
El Compuesto I-175 se preparó a partir de I-155 (100 mg, 0,27 mmol) y 5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-carbaldehído (27a, 49 mg, 0,30 mmol) a través de aminación reductora como se describe para el Ejemplo 8. Tras la finalización de la reacción, la mezcla de reacción en bruto se concentró a sequedad. El material resultante se trituró con Et2O y a continuación se decantó. A continuación, el residuo restante se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/-hO con NH4OH al 0,02 %). La concentración a sequedad de las fracciones deseadas proporcionó I-175 en forma de un sólido de color blanquecino (18 mg, 0,038 mmol, 14 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 472,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,97 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03-6,96 (m, 3H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), 2,97-2,88 (m, 3H), 2,76-2,59 (m, 6H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,12­ 1,92 (m, 3H), 1,77-1,69 (m, 7H).
Ejemplo 28: Preparación del Intermedio 29f: 2-Metil-4-(tosiloxi)piperidin-1-carboxilato de (2S)-tere-butilo (29f)
Figure imgf000132_0001
28a 28b 29f
Etapa 1. (2S)-4-Hidroxi-2-metilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo
A 2-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (28a, 1,0 g, 4,7 mmol) en MeOH (5 ml) se le añadió en porciones NaBH4 (213 mg, 5,63 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a ta. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con salmuera y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se concentraron para proporcionar 28b (957 mg, 4,45 mmol, 95 % de rendimiento, mezcla 1:0,6 de diastereómeros). El compuesto era lo suficientemente puro para usarlo en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN del diastereómero principal (400 MHz, CDCls): 54,28 (quintd, J = 6,8, 2,3 Hz, 1H), 4,17 (quint, J = 3,4 Hz, 1H), 3,82 (ddd, J = 13,5, 4,9, 2,8 Hz, 1H), 3,25 (ddd, J = 13,5, 11,8, 4,0 Hz, 1H), 1,85-1,79 (m, 1H), 1,69-1,64 (m, 2H), 1,55-1,51 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,32 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,40 -1,26 (m, 1H). 1H RMN del diastereómero secundario (400 MHz, CDCla) 54,55-4,44 (m, 1H), 4,04 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,95 (tt, J = 11,3, 4,4 Hz, 1H), 2,87 (td, J = 13,5, 2,8 Hz, 1H), 1,93 (ddq, J = 12,3, 5,0, 2,6 Hz, 1H), 1,88-1,84 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,62 (dt, J = 3,8, 2,0 Hz, 1H), 1,51 (s, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 3H).
Etapa 2. 2-Metil-4-(tosiloxi)piperidin-1-carboxilato de (2S)-tere-butilo (29f)
A 28b (500 mg, 2,28 mmol), TEA (0,65 ml, 4,64 mmol) y DMAP (57 mg, 0,46 mmol) en MeCN (4 ml) se les añadió en una porción TsCl (531 mg, 2,79 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 48 h a ta. Después de este tiempo la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. A continuación, el producto en bruto se purificó a través de cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 al 40 % en heptano para proporcionar 29f (597 mg, 1,62 mmol, 70 % de rendimiento, mezcla 1:0,7 de diastereoisómeros) en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. MS [M-56+H]+ = 314,2 y [M+Na]+ = 392,3. 1H RMN de una mezcla 1:0,7 de diastereoisómeros (400 MHz, CDCla): 57,87-7,72 (m, 3,4H), 7,42-7,30 (m, 3,4H), 4,84 (quint, J = 3,1 Hz, 1H), 4,75 (hept, 0,7H), 4,51-4,42 (m, 0,7H), 4,36-4,23 (m, 1H), 4,01 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,90-3,78 (m, 1H), 3,11 (td, J = 13,5, 2,8 Hz, 1H), 2,83 (td, J = 13,6, 2,8 Hz, 0,7H), 2,45 (s, 5,1H), 1,91 (ddt, J = 12,0, 4,6, 2,5 Hz, 1H), 1,85-1,69 (m, 4,5H), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,55-1,50 (m, 0,6H), 1,43 (s, 9H), 1,43 (s, 6H), 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 7,1 Hz, 2H).
Ejemplo 29: Sal 3-(5-((2S)-1-bencil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona HC(O)OH (I-160)
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Figure imgf000133_0001
Etapa 1. 3-(5-yodo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (29b)
A 4-yodo-2-metilbenzoato de metilo (29a, 170 g, 615,78 mmol) en MeCN (1 l) se le añadieron AIBN (10,1 g, 61,51 mmol) y n Bs (131,56 g, 739,18 mmol). La solución resultante se agitó durante una noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a ta y los sólidos se eliminaron por filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío y se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (0-10 %). Las fracciones recogidas se concentraron al vacío para proporcionar 29b (50 g, 140,9 mmol, 23 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,04-8,01 (m, 1H), 7,88-7,81 (m, 1H), 7,67-7,59 (m, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,87 (s, 3H).
Etapa 2. 3-(5-yodo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (29d)
A 29b (50 g, 140,86 mmol) se le añadieron sal 3-aminopiperidin-2,6-diona TFA (29c, 34,18 g, 141,15 mmol), DMF (500 ml) y TEA (42,4 g, 419,01 mmol). La solución resultante se agitó durante 48 h a 60 °C. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se inactivó mediante la adición de 500 ml de agua/hielo. El valor del pH de la solución se ajustó a 5 con HCl (1 M). Los sólidos resultantes se recogieron por filtración, se lavaron con EtOAc y se secaron para proporcionar 29d (13 g, 35,1 mmol, 25 % de rendimiento) en forma de un sólido de color gris. [M+H]+ = 371,0. 1H r Mn (300 MHz, DMSO-de) 5 11,00 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,8Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,14-5,08 (m, 1H), 4,47-4,28 (m, 2H), 2,97-2,85 (m, 1H), 2,73-2,01 (m, 2H), 1,98-1,20 (m, 1H).
Etapa 3. (2S)-4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-2-metilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (29g):
A 29d (20 mg, 0,054 mmol), 29f (24 mg, 0,065 mmol), N iB^DM E (1,7 mg, 5,4 |jmol), di-t-Bu-bipy (1,5 mg, 5,4 |jmol), KI (9 mg, 0,05 mmol) y polvo de manganeso (6 mg, 0,1 mmol) en una atmósfera de nitrógeno se les añadió DMA (0,27 ml) seguido de 4-etilpiridina (6,2 jl, 0,054 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a 80 °C durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con MeCN y se filtró a través de un lecho corto de medio filtrante Celite® eluyendo con MeCN. La solución obtenida se concentró mediante destilación azeotrópica con heptano. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a sequedad para proporcionar 29g (11 mg, 0,026 mmol, 47 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M-56+H]+ = 386,4 y [M+H]+ = 442,5. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,27 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 5,33-5,09 (m, 1H), 4,69-4,47 (m, 1H), 4,46 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,23-3,94 (m, 1H), 3,12-2,73 (m, 4H), 2,34 (dq, J = 14,6, 9,6 Hz, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,84 (td, J = 13,4, 5,3 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,38 (s, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H)
Etapa 4. 3-(5-((2S)-1-bencil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (29h)
A 29g (11 mg, 0,025 mmol) en THF (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,7 ml, 2,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 60 °C. Se observó la formación de un precipitado de color blanco. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O y se filtró. El precipitado se lavó con Et2O y a continuación se secó para proporcionar la sal clorhidrato de 29h (9 mg, 0,024 mmol, 97 % de rendimiento, sal clorhidrato) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 342,2. El compuesto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 5. Sal 3-(5-((2S)-1-bencil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona HC(O)OH (I-160)
A 29h (9 mg, 0,024 mmol) y benzaldehído (8 j l, 0,08 mmol) en DMF (1 ml) se les añadió en una porción triacetoxiborohidruro de sodio (15 mg, 0,071 mmol) y la mezcla de reacción se agitó vigorosamente a ta durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 8 h más a 60 °C. La mezcla resultante se concentró a presión reducida y el producto en bruto se diluyó con ácido fórmico acuoso (0,1 M en H2O) y MeCN. La solución resultante se purificó directamente por HPLC de fase inversa (MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las dos fracciones obtenidas se concentraron a sequedad por separado. La primera fracción proporcionó una mezcla diastereomérica que contenía I-160 (1,9 mg, 4,0 jmol, 17 % de rendimiento, mezcla 10:1 de diastereoisómeros, sal formiato) en forma de un sólido de color blanco. La segunda fracción proporcionó I-160 (1,2 mg, 2,5 jmol, 10 % de rendimiento, diastereómero individual, sal formiato) en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento general: 27 % de rendimiento. MS [M+H]+ = 432,3. Diastereómero principal 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-de): 58,72 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,33 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 7,23-7,17 (m, 1H), 4,97 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 16,7 Hz, 1H), 3,77-3,65 (m, 2H), 3,29-3,17 (m, 1H), 3,06-2,94 (m, 1H), 2,78-2,59 (m, 4H), 2,06-2,00 (m, 3H), 1,75-1,61 (m, 3H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H). No se obtuvo la 1H RMN del diastereómero secundario debido a material insuficiente.
Ejemplo 30: 3-(5-(1-isobutilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il) piperidin-2,6-diona (I-4)
Figure imgf000134_0001
A una solución agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) y Et3N (0,21 ml, 1,52 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió bromuro de isobutilo (0,06 ml, 0,60 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se inactivó con agua enfriada con hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar 1-4 en forma de un sólido de color blanquecino (45 mg, 0,11 mmol, 38 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 384,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,96 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,94-2,86 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,45-2,32 (m, 2H), 2,06 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,99-1,96 (m, 3H), 1,94-1,67 (m, 4H), 0,87 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Ejemplo 31: 3-(5-(1 -(ciclobutilmetil)piperidin-4-il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I5)
Figure imgf000134_0002
A una solución agitada de I-155 (75 mg, 0,23 mmol) y Et3N (0,16 ml, 1,14 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió (bromometil)ciclobutano (0,05 ml, 0,46 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se inactivó con agua enfriada con hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar I-5 en forma de un sólido de color blanquecino (20 mg, 0,05 mmol, 22 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 396,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,96 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H) 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,94-2,86 (m, 3H), 2,65-2,55 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 1H), 2,35 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04-1,96 (m, 5H), 1,86-1,62 (m, 7H).
Ejemplo 32: 3-(5-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-3)
Figure imgf000134_0003
A una solución agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) y Et3N (0,21 ml, 1,53 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió (bromometil)ciclopropano (0,06 ml, 0,61 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se inactivó con agua enfriada con hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar I-3 en forma de un sólido de color blanquecino (20 mg, 0,05 mmol, 17 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 382,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,97 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,83-5,79 (m, 1H), 5,12-5,09 (m, 2H), 5,01 (d, J= 9,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,18-3,02 (m, 2H), 2,91-2,88 (m, 2H), 2,67-2,51 (m, 2H), 2,41-2,40 (m, 1H), 2,38-2,36 m, 1H), 2,30-2,20 (m, 3H), 2,01-1,97 (m, 2H), 1,97-1,65 (m, 4H).
Ejemplo 33: 3-(1-oxo-5-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-13)
Figure imgf000134_0004
A una solución agitada de I-155 (100 mg, 0,23 mmol) y Et3 N (0,21 ml, 1,53 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió 4-(bromometil)tetrahidro-2H-pirano (0,08 ml, 0,61 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 80 °C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a ta y se inactivó con agua enfriada con hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar 1-13 en forma de un sólido de color blanquecino (10 mg, 0,02 mmol, 8 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 426,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,97 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 3,31-3,27 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 3H), 2,43-2,3 (m, 2H), 2,17-2,13 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 3H), 1,90-1,62 (m, 6H), 1,18-1,58 (m, 2H).
Ejemplo 34: 3-(1-oxo-5-(1-fenetilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-14)
Figure imgf000135_0001
A una solución agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) y Et3N (0,21 ml, 1,53 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió (2-bromoetil)benceno (0,08 ml, 0,61 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar I-14 en forma de un sólido de color blanquecino (15 mg, 0,03 mmol, 11 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 432,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,97 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30-7,23 (m, 4H), 7,20-7,16 (m, 1H), 5,09 (dd, J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,08-3,05 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,88-2,67 (m, 2H), 2,63-2,50 (m, 4H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,11-2,09 (m, 2H), 2,00­ 1,98 (m, 1H), 1,97-1,68 (m, 4H).
Ejemplo 35: 3-(1-oxo-5-(1-(4-(trifluorometoxi)bencil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-51)
Figure imgf000135_0002
A una solución agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) y Et3 N (0,21 ml, 1,53 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió 2-(bromometil)-5-(trifluorometoxi)benceno (0,09 ml, 0,61 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar I-51 en forma de un sólido de color blanquecino (80 mg, 0,16 mmol, 52 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 502,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H) 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 2,93-2,86 (m, 3H), 2,67-2,59 (m, 2H), 2,45-2,33 (m, 1H), 2,12-2,11 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,80-1,67 (m, 4H).
Ejemplo 36: 3-(1-oxo-5-(1-(3-(trifluorometoxi)bencil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-54)
Figure imgf000135_0003
A una solución agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) y Et3N (0,21 ml, 1,53 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió 1-(bromometil)-3-(trifluorometoxi)benceno (0,09 ml, 0,61 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar I-54 en forma de un sólido de color blanquecino (65 mg, 0,13 mmol, 42 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 502,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50-7,47 (m, 2H), 7,45-7,36 (m, 2H), 7,31 (s a, 1H), 7,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,58 (s, 2H), 2,94-2,90 (m, 3H), 2,67-2,62 (m, 2H), 2,41-2,33 (m, 1H), 2,13-2,08 (m, 2H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,79-1,70 (m, 4H).
Ejemplo 37: 3-(5-(1-(3,5-difluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I26)
Figure imgf000136_0002
A una solución agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) y Et3 N (0,21 ml, 1,53 mmol) en DMF (2 ml) se le anadió bromuro de etilo (0,04 ml, 0,61 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar 1-1 en forma de un sólido de color blanquecino (21 mg, 0,06 mmol, 20 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 356,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H) 4,43 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,00-2,86 (m, 3H), 2,67-2,54 (m, 2H), 2,50-2,33 (m, 2H), 2,00­ 1,97 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 4H), 1,02 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Ejemplo 39: c/s-3-(1 -oxo-5-(1 -((4-(trifluorometil)cidohexil)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-276).
Figure imgf000136_0001
Etapa 1. c/s-(4-(trifluorometil)ciclohexil)metanol (39b)
A una solución agitada de 39a (1,0 g, 5,2 mmol) en THF (20 ml) se le anadió en pequeñas porciones LiAlH4 (400 mg, 10,30 mmol) a 0 °C y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con NaOH ac. al 10 % y a continuación se agitó a ta durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de medio filtrante Celite® y se lavó con EtOAc. El filtrado combinado se secó sobre Na2SO4. se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar 39b en forma de un aceite viscoso (500 mg, 2,74 mmol, 54 % de rendimiento). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2. c/s-4-(trifluorometil)ciclohexano-1-carbaldehído (39c)
A una solución agitada de 39b (500 mg, 2,74 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió DMP (2,33 g, 5,49 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con NaHCO3 ac. al 10 % (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 15 % en hexano para proporcionar 39c en forma de un aceite viscoso de color amarillo pálido (180 mg, 1,00 mmol, 41 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6): 59,70 (s, 1H), 2,48-2,47 (m, 1H), 2,32-2,27 (m, 2H), 1,86-1,80 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 2H), 1,40-1,25 (m, 3H).
Etapa 3. cis-3-(2-oxo-5-(1 -((4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-276)
A una solución agitada de I-155 (150 mg, 0,41 mmol) y 39c (165 mg, 0,91 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NaBH(OAc)3 (290 mg, 1,37 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se lavó con EtOAc (2 x 25 ml). La capa ac. se basificó con NaHCO3 y se extrajo con MeOH al 5 % en DCM (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporcionar I-276 en forma de un sólido de color blanquecino (24 mg, 0,05 mmol, 12 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 492,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,99 (s, 1H), 7,62 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,4 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,95-2,85 (m, 3H), 2,64-2,55 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 2H), 2,26-2,22 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 3H), 1,90-1,85 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 3H), 1,68-1,55 (m, 4H), 1,52-1,45 (m, 4H).
Ejemplo 40: 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acetato de etilo (I-176)
Figure imgf000137_0001
A una solución agitada de I-155 (100 mg, 0,30 mmol) y Et3 N (0,21 ml, 1,53 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió 2-bromoacetato de etilo (0,06 ml, 0,61 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y se trituraron con éter dietílico para proporcionar 1-176 en forma de un sólido de color blanquecino (20 mg, 0,05 mmol, 16 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 414,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,97 (s, 1H), 7,64 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J =13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,10 (c, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25 (s, 2H), 2,94-2,85 (m, 3H), 2,69-2,56 (m, 2H), 2,43-2,33 (m, 2H), 2,09-1,96 (m, 2H), 1,78-1,65 (m, 4H), 1,20 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 41: 3-(5-(1-((1H-indazol-6-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-137)
Figure imgf000137_0002
A una solución agitada de I-155 (450 mg, 1,24 mmol) y Et3N (0,95 ml, 6,87 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió sal 6-(bromometil)-1H-indazol HBr (0,54 g, 1,86 mmol) [preparada siguiendo Hetemcyclic Communications, 2015, 21, 5-8] y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar I-137 en forma de un sólido de color blanquecino (21 mg, 0,06 mmol, 20 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 458,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 12,95 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,10 (dd, J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 2H), 2,90-2,87 (m, 3H), 2,66-2,57 (m, 2H), 2,40-2,36 (m, 1H), 2,14-2,08 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 1H), 1,76-1,70 (m, 4H).
Ejemplo 42: 2-(4-(2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acetato de terc-butilo (I-177)
Figure imgf000137_0003
A una solución agitada de I-155 (200 mg, 0,61 mmol) y Et3N (0,42 ml, 3,05 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió 2-bromo acetato de tere-butilo (0,18 ml, 1,22 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar 1-177 en forma de un sólido de color blanquecino (135 mg, 0,30 mmol, 50 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 442,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,13 (s, 2H), 2,95-2,87 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,33-2,28 (m, 3H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,74-1,68 (m, 4H), 1,43 (s, 9H).
Ejemplo 43: Clorhidrato del ácido 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acético (I-178)
Figure imgf000138_0001
A una solución de I-177(130 mg, 0,29 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió gota a gota HCl 2 M en éter dietílico (0,5 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. Tras el consumo completo del material de partida, el disolvente se evaporó y el material en bruto se secó a presión reducida. El sólido resultante se trituró con hexano seguido de éter dietílico, se recogió por filtración y se secó a presión reducida para proporcionar I-178 en forma de un sólido de color blanquecino (60 mg, 0,15 mmol, 49 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 386,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-CÍ6): 513,98 (s a, 1H), 10,98 (s, 1H), 7,71 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,62-3,59 (m, 2H), 3,33-3,18 (m, 3H), 2,96-2,92 (m, 2H), 2,62­ 2,51 (m, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 4H).
Ejemplo 44: 3-(1-oxo-5-(1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-179)
Figure imgf000138_0002
A una solución agitada de 1-155 (200 mg, 0,61 mmol) y 3,3,3-trifluoropropanal (0,15 ml, 1,83 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió en pequeñas porciones NaBH(OAc)3 (390 mg, 1,82 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 48 h a ta. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. Las fracciones puras se evaporaron y se trituraron con éter dietílico para proporcionar I-179 en forma de un sólido de color blanquecino (115 mg, 0,27 mmol, 44 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 424,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,96 (s, 1H), 7,64 (d, J =8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,30­ 2,86 (m, 3H), 2,67-2,55 (m, 4H), 2,41-2,33 (m, 2H), 2,10-1,97 (m, 4H), 1,90-1,64 (m, 4H).
Ejemplo 45: 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)-N-fenilacetamida (I-180)
Figure imgf000138_0003
A una solución agitada de I-155 (200 mg, 0,61 mmol) y Et3N (0,42 ml, 3,05 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió 2-bromo-N-fenilacetamida (0,19 g, 0,91 mmol) [preparado siguiendo JMC, 2016, 59, 6709-6728] y la mezcla resultante se agitó a ta durante 6 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó a presión reducida para proporcionar I-180 en forma de un sólido de color blanquecino (60 mg, 0,13 mmol, 21 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 461,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,96 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 3H), 7,52 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,06 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 5,10 (dd, J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,44 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,25 (s, 2H), 3,16-2,98 (m, 2H), 2,95-2,69 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,49­ 2,40 (m, 2H), 2,38-2,31 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 4H).
Ejemplo 46: 3-(5-(1-(3-fluoropropil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-181)
Figure imgf000139_0001
A una solución agitada de I-155 (50 mg, 0,14 mmol) y Et3N (0,06 ml, 0,41 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió 1-fluoro-3-yodopropano (0,05 g, 0,27 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml) y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. Las fracciones puras se evaporaron a presión reducida para proporcionar I-181 en forma de un sólido de color blanquecino (15 mg, 0,04 mmol, 28 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 388,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,98 (s, 1H), 7,65 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 2,99-2,88 (m, 3H), 2,67-2,49 (m, 4H), 2,44-2,33 (m, 4H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 4H).
Ejemplo 47: Ácido 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzoico (I-72)
Figure imgf000139_0002
Etapa 1. 4-Metilbenzoato de tere-butilo (47b)
Una solución de ácido 4-metilbenzoico 47a (5 g, 36,76 mmol) en cloruro de tionilo (15 ml) se calentó a 70 °C durante 3 h. Tras el consumo completo del material de partida, se evaporó el cloruro de tionilo a presión reducida. El material obtenido (3 g, en bruto) se recogió en f-butanol (15 ml) y se añadió piridina (3,5 ml, 35,44 mmol) a 0 °C, y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 5 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron para proporcionar el compuesto 47b en forma de un líquido de color pardo pálido (3,3 g, 18,23 mmol, 50 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,58 (s, 9H).
Etapa 2. 4-(Bromometil)benzoato de tere-butilo (47c)
A una solución de 47b (3 g, 15,60 mmol) en tetracloruro de carbono (30 ml) se le añadió NBS (2,77 g, 15,60 mmol) seguido de AIBN (260 mg, 1,56 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 8 h. Tras el consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró a través de un lecho pequeño de medio filtrante Celite® y se lavó con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron con Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 2 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 47c en forma de un aceite de color pardo pálido (2,2 g, 8,11 mmol, 52 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,43 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 1,59 (s, 9H).
Etapa 3. 4-((4-(2-(2,6-Dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzoato de tere-butilo (I-182)
A una solución agitada de I-155 (500 mg, 1,37 mmol) y carbonato de potasio (380 mg, 2,74 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió gota a gota 47c (410 mg, 1,51 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. Tras el consumo completo de los materiales de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml) y se evaporaron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 7 % en DCM. Las fracciones puras se recogieron, se evaporaron y se secaron para proporcionar I-182 en forma de un sólido de color pardo pálido (350 mg, 0,67 mmol, 49 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,98 (s, 1H), 7,87 (d, J= 10,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,44 (d, J= 10,4 Hz, 2H), 7,9 (d, J = 10,4 Hz, 1H) 5,10 (dd, J = 18,0, 6,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,93-2,85 (m, 3H), 2,62-2,49 (m, 1H), 2,41-2,35 (m, 1H), 2,14­ 1,96 (m, 4H), 1,75-1,69 (m, 4H), 1,54 (s, 9H).
Etapa 4. Sal HCl del ácido 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzoico (I-72)
A una solución de I-182 (300 mg, 0,57 mmol) en DCM (9 ml) se le añadió gota a gota HCl 4 M en dioxano (5 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 30 h. Tras el consumo completo del material de partida, el disolvente se evaporó, se trituró con éter dietílico, y el sólido resultante se secó a presión reducida para proporcionar I-72 en forma de un sólido de color blanquecino (270 mg, 0,54 mmol, 94 %, sal HCl). MS [M+H]+ = 461,85. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 513,2 (s a, 1H), 10,99 (s, 1H), 10,28 (s a, 1H), 8,05-8,01 (m, 2H), 7,79-7,71 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H) 4,42-4,28 (m, 3H), 3,723,66 (m, 1H), 3,50-3,45 (m, 2H), 3,25-3,18 (m, 2H), 3,10-2,87 (m, 2H), 2,65­ 2,55 (m, 1H), 2,35-2,41 (m, 1H), 2,07-1,95 (m, 4H).
Ejemplo 48: 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzamida (I-71)
Figure imgf000140_0001
A una solución agitada de I-72 (250 mg, 0,50 mmol) y NH4Cl (40 mg, 0,75 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió DIPEA (0,27 ml, 1,5 mmol), seguido de Ha TU (286 mg, 0,75 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 a ta. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa para proporcionar I-71 en forma de un sólido de color blanquecino (110 mg, 0,24 mmol, 47 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 460,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,99 (s, 1H), 7,95-7,85 (m, 3H), 7,65 (s a, 1H), 7,49­ 7,36 (m, 5H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 3,15 (s, 2H), 2,95-2,86 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 2H), 2,40-2,36 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 2H), 1,80-1,65 (m, 4H).
Ejemplo 49: Clorhidrato de 3-(5-(2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-183)
Figure imgf000140_0002
Etapa 1. 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de tere-butilo (49b)
A una solución de 49a (2 g, 9,38 mmol) en THF (10 ml) se le añadió gota a gota LiHMDS 1 M (11,3 ml, 5,63 mmol) a -78 °C. Después de 1 h, se añadió gota a gota 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metano sulfonamida (3,68 g, 10,32 mmol) en THF (10 ml), la temperatura se aumentó gradualmente a ta y la mezcla resultante se agitó durante 16 h. El disolvente se evaporó (por debajo de 40 °C) y el residuo resultante se recogió en éter dietílico (100 ml). A continuación, el extracto orgánico se lavó con NaOH 0,5 M (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 2-metil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo en forma de un aceite de color amarillo claro (2,4 g, en bruto). Este material en bruto (2,4 g) se recogió en dioxano (24 ml) y se añadió bis(pinacolato)diborano (970 mg, 3,82 mmol) seguido de KOAc (625 mg, 6,37 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con argón durante 10 min y a continuación se añadió en una porción PdCl2(dppf)^DCM (130 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 h, a continuación se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 49b (1,85 g). Este material se usó a continuación sin purificación adicional. Etapa 2. 4-(2-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-1-oxoisomdolm-5-N)-2-metN-3,6-dihidropiridm-1(2H)-carboxMato de terc-butilo (49c)
A una solución de 1c (800 mg, 2,48 mmol) y 49b (1,2 g, 3,72 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió K2CO3 (685 mg, 4,96 mmol) seguido de PdCh(dppf)^DCM (101 mg, 0,12 mmol). La mezcla resultante se desgasificó durante 15 min y a continuación se agitó a 120 °C durante 1 h en un microondas. Después del consumo completo de los materiales de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 80 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 49c en forma de un sólido de color pardo (620 mg, 1,41 mmol, 62 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 440,2.
Etapa 3. 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-2-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (49d)
A una solución de 49c (500 mg, 1,14 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (100 mg) en una atmósfera inerte y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h en una atmósfera de hidrógeno (globo). Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se pasó a través de un lecho de medio filtrante Celite® y se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM para proporcionar 49d en forma de un sólido de color blanquecino (400 mg, 0,90 mmol, 80 % de rendimiento). MS [(M-C4Hs)+H]+ = 386,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,97 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 3,87­ 3,84 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 1H), 3,06-2,84 (m, 3H), 2,67-2,57 (m, 1H), 2,44-2,37 (m, 1H), 2,05-1,97 (m, 2H), 1,86-1,72 (m, 3H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6,0Hz, 3H).
Etapa 4. Clorhidrato de 3-(5-(2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-183)
A una solución de 49d (100 mg, 0,22 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. Después del consumo completo del material de partida, el disolvente se evaporó y el material obtenido se trituró con éter dietílico y se secó a presión reducida para proporcionar la sal clorhidrato de I-183 en forma de un sólido de color blanquecino (60 mg, 0,16 mmol, 70 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 342,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,98 (s, 1H), 8,89 (s a, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50-7,37 (m, 2H), 5,11 (dd, J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,41-3,38 (m, 1H), 3,23-3,11 (m, 3H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,41-2,32 (m, 1H), 2,12-1,95 (m, 4H), 1,84-1,65 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 50: trans-3-(5-(1-((4-metoxiciclohexN)metN)piperidm-4-M)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona (1-303)
Figure imgf000141_0001
Etapa 1. 4-metoxiciclohexano-1-carboxilato de trans-etilo (50b)
A una solución agitada de 50a (2,0 g, 11,3 mmol) en THF (20 ml) se le añadió en pequeñas porciones NaH (700 mg, 17,4 mmol) a 0 °C. Después de la agitación durante 30 min, se añadió yoduro de metilo (1,45 ml, 23,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20 % en hexano para proporcionar 50b en forma de un aceite incoloro (570 mg, 3,06 mmol, 26 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 54,10 (c, J = 9,2 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,16-3,08 (m, 1H), 2,26-2,11 (m, 1H), 2,07-1,99 (m, 4H), 1,61-1,39 (m, 2H), 1,28-1,19 (m, 2H), 1,24 (t, J = 9,2 Hz, 3H).
Etapa 2. trans-4-metoxiciclohexano-1-carbaldehído (50c)
A una solución de 50b (570 mg, 3,06 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió gota a gota DIBAL-H (1 M, 3,67 ml, 3,67 mmol) a -78 °C y la mezcla resultante se agitó durante 4 h a -78 °C y a continuación durante 16 h a ta. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se inactivó con sal de Rochelle ac. saturada. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el intermedio (4-metoxiciclohexil)metanol (290 mg). Este material se recogió en DCM (10 ml), se añadió PCC (850 mg, 3,94 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se filtró a través de un lecho pequeño de medio filtrante Celite® y se lavó con DCM (10 ml). El filtrado combinado se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar 50c en bruto (150 mg) en forma de un aceite de color pardo pálido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3. trans-3-(5-(1 -((4-metoxicidohexil)metil)piperidin-4-il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1 -303) A una solución agitada de I-155 (250 mg, 0,69 mmol) y 50c (195 mg, 1,37 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió NaBH(OAc)3 (436 mg, 2,06 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 1 h y a continuación a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM para proporcionar 1-303 en forma de un sólido de color blanquecino (38 mg, 0,08 mmol, 12 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 454,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,99 (s, 1H), 7,63 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,41 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,04-3,01 (m, 1H), 2,94-2,91 (m, 3H), 2,67­ 2,33 (m, 4H), 2,10-2,08 (m, 2H), 1,99-1,97 (m, 5H), 1,80-1,66 (m, 5H), 1,50-1,48 (m, 1H), 1,11-1,03 (m, 2H), 0,89-0,81 (m, 2H).
Ejemplo 51: 3-(5-(1-bencil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-162)
Figure imgf000142_0001
A una solución agitada de I-183 (120 mg, 0,32 mmol) y Et3N (0,11 ml, 0,79 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadió bromuro de bencilo (0,03 ml, 0,82 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 90 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1-162 en forma de un sólido de color blanquecino (72 mg, 0,17 mmol, 48 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 432,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,98 (s, 1H), 7,65-7,62 (m, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,42-7,30 (m, 5H), 7,25-7,23 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,63-3,57 (m, 2H), 3,15-3,09 (m, 1H), 3,01-2,86 (m, 2H), 2,67-2,52 (m, 2H), 2,41-2,36 (m, 2H), 2,00-1,94 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 3H), 1,10 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 52: Clorhidrato de 3-(5-(3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-184)
Figure imgf000142_0002
Etapa 1. 4-(2-(2,6-dioxopipendm-3-M)-1-oxoisomdolm-5-M)-3,3-dimetMpipendm-1-camoxMato de tere-butilo (52b) A una solución de 3b (200 mg, 0,54 mmol) y 52a (290 mg, 0,81 mmol, [preparado a partir de 3,3-dimetil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49]) en DMF (4 ml) se le añadió K2CO3 (220 mg, 3,24 mmol) seguido de PdCh(dppf>DcM (44 mg, 0,054 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó durante 15 min y a continuación se agitó a 130 °C durante 1 h en un microondas. Después del consumo completo de los materiales de partida, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto 52b en forma de un aceite de color rojo (120 mg, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS [M+H]+ = 454,1.
Etapa 2. 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-3,3-dimetilpiperidin-1-carboxilato de tere-butilo (52c)
A una solución de 52b (120 mg, 0,26 mmol) en DMF (2,5 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (40 mg) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 48 h en una atmósfera de hidrógeno (globo). Después del consumo completo de los materiales de partida, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y se filtró a través de un lecho de medio filtrante Celite®. El filtrado se concentró a presión reducida y se pasó a través de un lecho corto de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto 52c en forma de un sólido gomoso de color pardo pálido (70 mg, 0,15 mmol, 50 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 456,1.
Etapa 3. Clorhidrato de 3-(5-(3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-184)
A una solución del compuesto 52c (70 mg, 0,15 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió dioxano 4 M (1 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se dejó en agitación a ta durante 4 h. Después del consumo completo del material de partida, el disolvente se evaporó a presión reducida y a continuación se trituró con éter dietílico para proporcionar la sal clorhidrato de I-184 en forma de un sólido de color blanquecino (35 mg, 0,09 mmol, 68 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 356,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,98 (s, 1H), 8,2 (s a, 1H), 7,68 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,26-3,11 (m, 1H), 2,96-2,83 (m, 3H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,45-2,38 (m, 2H), 2,33-2,30 (m, 2H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,73-1,69 (m, 1H), 0,87 (s, 3H), 0,80 (s, 3H).
Ejemplo 53: 3-(5-(1-bencil-3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-185)
Figure imgf000143_0001
A una solución de I-184 (35 mg, 0,09 mmol) y Et3N (0,11 ml, 0,78 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió bromuro de bencilo (0,03 ml, 0,38 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 80 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar I-185 en forma de un sólido de color blanquecino (8 mg, 0,017 mmol, 18 %). MS [M+H]+ = 446,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,68 (s, 1H), 7,66-7,62 (m, 2H), 7,40-7,24 (m, 6H), 5,05 (dd, J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,46-4,32 (m, 3H), 3,56-3,40 (m, 2H), 3,30-3,27 (m, 1H), 2,95-2,84 (m, 2H), 2,06-1,94 (m, 3H), 1,54-1,51 (m, 1H) 0,87 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).
Ejemplo 54: Clorhidrato de 3-(5-(3-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-186)
Figure imgf000143_0002
Etapa 1. 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-3-metil-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (54b)
A una solución de 3b (900 mg, 2,4 mmol) y 54a (1,3 g, 3,6 mmol, [preparado a partir de 3-metil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo siguiendo el procedimiento del Ejemplo 49]) en DMF (10 ml) se le añadió K2CO3 (990 mg, 14,58 mmol), seguido de PdCl2(dppt>DCM (198 mg, 0,24 mmol), y la mezcla resultante se desgasificó durante 15 min y a continuación se calentó a 130 °C durante 1 h en un microondas. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto 54b en forma de un líquido de color rojo (210 mg, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-3-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (54c)
A una solución de 54b (200 mg, 0,27 mmol) en DMF (4 ml) se le añadió Pd al 10 %/C (40 mg), se transfirió y la mezcla resultante se agitó a ta durante 48 h en una atmósfera de hidrógeno (globo). Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml) y se filtró a través de un lecho de medio filtrante Celite®. El filtrado se evaporó a presión reducida y se pasó a través de un lecho corto de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM para proporcionar 54c en forma de un sólido de color blanquecino (100 mg, 0,22 mmol, 50 % de rendimiento). MS [(M-C4Hs)+H]+ = 386,0.
Etapa 3: Clorhidrato de 3-(5-(3-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-186)
A una solución de 54c (100 mg, 0,22 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1 ml) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Después del consumo completo del material de partida, el disolvente se evaporó y el material en bruto resultante se trituró con éter dietílico y se secó a presión reducida para proporcionar la sal clorhidrato de I-186 en forma de un sólido de color blanquecino (55 mg, 0,14 mmol, 65 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 342,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,98 (s, 1H), 8,28 (s a, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,47-4,28 (m, 2H), 3,32-3,25 (m, 2H), 3,04-2,87 (m, 3H), 2,67-2,58 (m, 2H), 2,41-2,33 (m, 2H), 2,19­ 2,16 (m, 1H), 2,00-1,98 (m, 1H), 1,86-1,82 (m, 1H), 0,75 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 55: 3-(5-(1-bencil-3-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-187)
Figure imgf000144_0001
A una solución de I-186 (40 mg, 0,11 mmol) y Et3N (0,05 ml, 0,35 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió bromuro de bencilo (0,016 ml, 0,14 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 80 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 1-187 en forma de un sólido de color blanquecino (18 mg, 0,04 mmol, 36 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 432,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,97 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,0HZ, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,36-7,32 (m, 5H), 7,25-7,24 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,54 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,42 (d, J= 13,6 Hz, 1H), 3,00-2,87 (m, 3H), 2,75-2,57 (m, 2H), 2,40-2,25 (m, 2H), 2,17­ 2,06 (m, 4H), 1,62-1,59 (m, 1H), 0,73 (d, J= 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 56: Sal 3-(5-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona HC(O)OH (1­ 265)
Figure imgf000145_0001
Etapa 1. 3-(tosiloxi)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxMato de tere-butilo (56b)
A una solución agitada de 3-hidroxi-8-azabicido[3.2.1]octano-8-carboxilato (56a, 570 mg, 2,51 mmol), Et3N (0,52 ml, 3,8 mmol) y DMAP (61 mg, 0,50 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TsCl (574 mg, 3,01 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a ta. A continuación, la mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 40 % en heptano para proporcionar 56b (91 mg, 0,22 mmol, 9 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,83 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,12- 2,02 (m, 4H), 2,00­ 1,90 (m, 2H), 1,84 (d, J= 15,3 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa 2. 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tere-butilo (56c)
A una suspensión agitada de 29d (56 mg, 0,15 mmol), 56b (69 mg, 0,18 mmol), NiBr2(DME) (4,7 mg, 0,015 mmol), di-t-Bu-bipy (4,1 mg, 0,015 mmol), KI (25 mg, 0,15 mmol) y polvo de manganeso (17 mg, 0,30 mmol) en DMA (0,7 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 4-etilpiridina (0,017 ml, 0,15 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a 80 °C durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con MeCN y se filtró a través de un lecho de medio filtrante Celite® eluyendo con MeCN. El filtrado se concentró a sequedad mediante destilación azeotrópica con heptano. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 % al 5 % en DCM para proporcionar 56c (38,4 mg, 0,085 mmol, 56 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 454,5.
1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 58,58 (s, 1H), 7,80 (dd, J= 7,9, 0,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 5,23 (dd, J= 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,46 (d, J= 16,0 Hz, 1H), 4,39-4,24 (m, 3H), 3,20 (tt, J = 11,8, 5,2 Hz, 1H), 2,94-2,74 (m, 2H), 2,34 (qd, J = 12,8, 5,6 Hz, 1H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 2H), 1,90 (t, J = 12,9 Hz, 2H), 1,80 (c, J = 8,0, 6,6, 6.2 Hz, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H), 1,51 (s, 9H).
Etapa 3. Clorhidrato de 3-(5-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-188)
A una solución agitada de 56c (38 mg, 0,084 mmol) en THF (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (0,7 ml, 2,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 60 °C. Se observó la formación de precipitado de color blanco. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O y se filtró. El precipitado se lavó con Et2O y a continuación se secó para proporcionar la sal clorhidrato de I-188 (31,9 mg, 0,082 mmol, 98 %) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 354,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,98 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,10 (ddd, J= 13,2, 5,2, 2,1 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 18,1 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 17,3, 2,2 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3,26-3,21 (m, 1H), 2,92 (tt, J = 14,0, 5,2 Hz, 1H), 2,67-2,54 (m, 1H), 2,45-2,31 (m, 1H), 2,17 (t, J = 13,1 Hz, 2H), 2,09-1,92 (m, 5H), 1,89-1,73 (m, 2H).
Etapa 4. Sal 3-(5-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona HC(O)OH (I-265)
A una solución agitada de I-188 (20 mg, 0,051 mmol) y benzaldehído (0,016 ml, 0,154 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió en una porción triacetoxiborohidruro de sodio (33 mg, 0,15 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a ta durante una noche. A continuación, se añadió una gota de HCOOH y la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de formiato de I-265 (15,0 mg, 0,031 mmol, 60 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 444,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,98 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,35­ 7,31 (m, 2H), 7,24 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 13,0, 5,0 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,25 (s, 2H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,91 (ddd, J= 17,9, 13,2, 5,3 Hz, 1H), 2,59 (d, J= 17,0 Hz, 1H), 2,46-2,31 (m, 1H), 2,14-1,94 (m, 3H), 1,85 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,76 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,63 (d, J= 12,7 Hz, 2H).
Ejemplo 57: Sal 3-(5-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona HC(O)OH (I-260)
Figure imgf000146_0001
Se preparo tosilato 57a de acuerdo con Tetrahedron Asymmetry, 2015, 26, 638.
A una suspensión agitada de 1c (150 mg, 0,464 mmol), 57a (154 mg, 0,464 mmol), NiBr2(DME) (14 mg, 0,046 mmol), dit-Bu-bipy (13 mg, 0,046 mmol), KI (77 mg, 0,46 mmol) y polvo de manganeso (51 mg, 0,93 mmol) en DMA (1,6 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 4-etilpiridina (0,053 ml, 0,46 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a ta, se diluyó con DCM (4 ml), se filtró y se concentró a sequedad mediante destilación azeotrópica con heptano. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con Et3 N del 0 % al 10 % en EtOAc. A continuación, el material obtenido se purificó de nuevo por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de formiato de I-260 (35,2 mg, 0,078 mmol, 17 % de rendimiento) en forma de un polvo de color blanco. MS [M+H]+ = 404,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 10,98 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,39-7,30 (m, 4H), 7,29-7,22 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,46 (dq, J = 9,5, 7,1 Hz, 1H), 3,00-2,84 (m, 2H), 2,77 (td, J= 8,8, 5,2 Hz, 1H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,64-2,52 (m, 2H), 2,45-2,35 (m, 1H), 2,35-2,26 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,88-1,76 (m, 1H).
Ejemplo 58: 3-(1-oxo-5-(1-(1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona racémica (1-62), 3-(1-oxo-5-(1-((R)-1 -feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-247) y 3-(1 -oxo-5-(1 -((S)-1 -feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-230)
Figure imgf000146_0002
A una solución agitada de I-155 (100 mg, 0,275 mmol) e /-Pr2 NEt (0,096 ml, 0,55 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió en una porción (1-bromoetil)benceno (58a, 0,053 ml, 0,39 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante una noche a ta. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con Et3 N del 0 % al 10 % en EtoAc para proporcionar 1-62 (racémico, 44,3 mg, 0,10 mmol, 37 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+h ]+ = 432,3. 1H Rm N (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 58,19 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,44-7,32 (m, 6H), 7,29-7,23 (m, 1H), 5,19 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,46-4,32 (m, 2H), 3,51 (c, J = 6,8 Hz, 1H), 3,22 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,01-2,78 (m, 3H), 2,68-2,53 (m, 1H), 2,39 (qd, J = 12,8, 5,9 Hz, 1H), 2,26-2,19 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,94-1,72 (m, 4H), 1,48-1,36 (m, 3H). Los estereoisómeros se separaron usando SFC quiral (Columna: ChiralPak AS-H 21 x 250 mm; codisolvente de CO2 : IPA al 35 % con NH3 10 mM; caudal: 80 g por minuto) para proporcionar el estereoisómero 1 (primer pico, Tr = 3,35 min, 7,4 mg, 0,015 mmol) el estereoisómero 2 (segundo pico, Tr = 7,02 min, 10,2 mg, 0,024 mmol). Se desconoce la estereoquímica absoluta de los dos estereoisómeros correspondientes a los dos picos del producto y se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 59: 3-(5-(1-bencil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-191)
Figure imgf000147_0001
Etapa 1: 3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)-2,5-dihidro-1H-pirrolo-1-carboxilato de tere-butilo (59b)
A una solución del compuesto 1c (150 mg, 0,46 mmol) y 59a (165 mg, 0,56 mmol, preparado a partir de 3-oxopirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo de acuerdo con el documento US2010/204265) y K2CO3 (128 mg, 0,93 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió PdCl2(dppt>DCM (19 mg, 0,02 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó y a continuación se agitó a 120 °C en un microondas. Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a ta, se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 2 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar 59b en forma de un aceite de color pardo (80 mg, 0,31 mmol, 42 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 412,0.
Etapa 2. Clorhidrato de 3-(5-(2,5-dihidro-1H-pirrolo-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (59c)
A una solución del compuesto 59b (80 mg, 0,31 mmol) en dioxano (1 ml) se le añadió HCl 4 M en dioxano (1 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a ta durante 5 h. Después del consumo completo del material de partida, el disolvente se evaporó a presión reducida para proporcionar la sal clorhidrato 59c en forma de un sólido de color blanquecino (60 mg, 0,17 mmol, 90 % de rendimiento) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional. MS [M+H]+ = 312,0.
Etapa 3: 3-(5-(1 -bencil-2,5-dihidro-1 H-pirrolo-3-il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-191)
A una solución de 59c (60 mg, 0,17 mmol) y benzaldehído (0,02 ml, 0,21 mmol) en DMF:DCM (4 ml, v/v = 1:1) se le añadió NaBH(OAc)3 (109 mg, 0,52 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. Después del consumo completo del material de partida, el DCM se evaporó. El residuo resultante se recogió en EtOAc (50 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 80 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se concentraron a presión reducida para proporcionar I-191 en forma de un sólido de color blanquecino (32 mg, 0,08 mmol, 46 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 402,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,97 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39­ 7,24 (m, 5H), 6,52 (s a, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,83 (s a, 2H), 3,65 (s a, 2H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 1H), 2,01-1,98 (m, 1H).
Ejemplo 60: 3-(5-(1-bencil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-192)
Figure imgf000147_0002
A una suspensión agitada de 3b (500 mg, 1,35 mmol), 60a (428 mg, 1,62 mmol) y K2CO3 en DMF (5 ml) se le añadió PdCl2(dppf)^DCM (55 mg, 0,07 mmol) y la mezcla resultante se roció con argón durante 10 min y a continuación se agitó a 130 °C durante 90 min. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 5 % en DCM para proporcionar I-192 en forma de un sólido de color blanquecino (20 mg, 0,46 mmol, 35 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 427,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,98 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,90 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,80-7,76 (m, 2H), 7,33-7,25 (m, 5H), 6,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 5,12-5,08 (m, 1H), 4,48 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,02-1,97 (m, 1H).
Ejemplo 61: 3-(5-(1-bencil-2-oxopiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-193)
Figure imgf000148_0001
A una solución desoxigenada de I-192 (70 mg, 0,16 mmol) en DMF (10 ml) se le anadio Pd al 10 %/C (70 mg) y la mezcla resultante se agitó a ta en una atmósfera de hidrógeno (70 psi (482,63 kPa), en un aparato Parr) durante 16 h. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se pasó a través de un lecho corto de medio filtrante Celite® y se lavó con EtOAc (50 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida y el material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar I-193 en forma de un sólido de color blanquecino (30 mg, 0,07 mmol, 42 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 431,9. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,96 (s, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35-7,31 (m, 2H), 7,26-7,23 (m, 3H), 5,09 (dd, J= 13,2, 5,4 Hz, 1H), 4,62 (dd, J= 15,2, 4,4 Hz, 1H), 4,48-4,37 (m, 2H), 4,29 (dd, J = 15,2, 4,4 Hz, 1H), 3,30-3,18 (m, 3H), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,64-2,39 (m, 4H), 2,01-1,94 (m, 3H).
Ejemplo 62: 3-(1-oxo-5-(2-oxopiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-194) y 3-(1-oxo-5-(2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-195)
Figure imgf000148_0002
A una solución desoxigenada de I-192 (130 mg, 0,18 mmol) en TFA:AcOH (6 ml, v/v = 5:1) se le anadió Pd al 10 %/C (50 mg) y la mezcla resultante se agitó a ta en una atmósfera de hidrógeno (globo) durante 16 h. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml), se pasó a través de un lecho corto de medio filtrante Celite® y se lavó con EtOAc (10 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida y el material en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 5 % al 10 % en DCM. Las fracciones puras se combinaron y se concentraron para proporcionar 1-194 (eluido primero de la columna) en forma de un sólido de color blanquecino (10 mg, 0,03 mmol, 10 % de rendimiento) y 1-195 (eluido segundo) en forma de un sólido de color blanquecino (70 mg, 0,21 mmol, 68 % de rendimiento).
1-194: MS [M+H]+ = 341,8. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,99 (s, 1H) 7,68 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, J= 10,4 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 17,6, 6,0 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 22,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 22,8 Hz, 1H), 3,37­ 3,22 (m, 3H), 2,92-2,88 (m, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,44-2,27 (m, 3H), 2,00-1,89 (m, 3H).
1-195: MS [M+H]+ = 338,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 511,72 (s a, 1H), 11,02 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,81 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,50 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 6,4, 1,6 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,52 (d, J= 17,6 Hz, 1H), 4,39 (d, J= 17,6 Hz, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,45-2,37 (m, 1H), 2,08-2,00 (m, 1H).
Ejemplo 63: 3-(1-oxo-5-(1,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-N)isomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona (I-196)
Figure imgf000148_0003
Etapa 1: 3-(1-oxo-5-vinilisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (63a)
A una solución de 1c (1,5 g, 4,66 mmol) y tributil(vinil)estannano (2,04 ml, 6,95 mmol) en dioxano (15 ml) se le anadió PdCl2(PPhs)2 (162 mg, 0,23 mmol) y la mezcla resultante se purgó con argón durante 10 min y a continuación se agitó a 110 °C durante 1 h en el microondas. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 90 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 63a en forma de un sólido de color pardo (500 mg, 1,85 mmol, 40 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 271,2.
Etapa 2 : 3-(1-oxo-5-(1,2,3,4-tetrahidroqumolm-4-M)isomdolm-2-M)piperidm-2,6-diona (I-196)
A una solución de 63a (200 g, 0,74 mmol) y (azidometil)benceno (118 mg, 0,89 mmol) en DCM (4 ml) se le añadió tríflico (0,08 ml, 0,89 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con NH4OAc al 0,01 % en MeCN) para proporcionar 1-196 en forma de un sólido de color blanquecino (15 mg, 0,04 mmol, 6 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 376,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 510,96 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,23 (m, 2H), 6,92 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,59-6,55 (m, 2H), 6,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,44-4,23 (m, 3H), 3,24-3,18 (m, 1H), 3,10-3,05 (m, 1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,66­ 2,50 (m, 2H), 2,42-2,31 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 3H).
Ejemplo 64: 3-(5-(1-bencil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-197)
Figure imgf000149_0001
Etapa 1. 1-(4-metoxibencil)-3-(1-oxo-5-vinilisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (64a)
A una suspensión agitada de 63a (1 g, 3,70 mmol) y K2CO3 (255 mg, 7,4 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió PMB-Cl (640 mg, 4,07 mmol), seguido de Bu4NI (683 mg, 0,74 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 16 h. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 80 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 64a en forma de un sólido de color pardo (700 mg, 1,79 mmol, 52 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 391,1.
Etapa 2. 1-(4-metoxibencil)-3-(1-oxo-5-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (64b)
A una solución de 64a (700 mg, 1,79 mmol) y (azidometil)benceno (102 mg, 2,15 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió ácido tríflico (0,19 ml, 2,15 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 24 h. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material obtenido se trituró con éter dietílico y el sólido resultante se secó a presión reducida para proporcionar 64b en forma de un sólido de color pardo pálido (500 mg, 1,01 mmol, 56 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 496,2.
Etapa 3: 3-(5-(1-bencil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)-1-(4-metoxibencil)piperidin-2,6-diona (64c)
A una suspensión agitada de 64b (300 mg, 0,60 mmol) y K2CO3 (168 mg, 1,22 mmol) en DMF (6 ml) se le añadió bromuro de bencilo (120 mg, 0,72 mmol), seguido de Cul, (11 mg, 0,058 mmol) y la mezcla resultante se agitó a ta durante 4 h. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 70 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar 64c en forma de un sólido de color pardo (300 mg, 0,51 mmol, 85 % de rendimiento). MS [M+H]+ = 586,4.
Etapa 4: 3-(5-(1-bencil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-197)
Una solución de 64c (150 mg, 0,05 mmol) in TFA-TfOH (6 ml, 1:1) se agitó a 60 °C durante 16 h. Después del consumo completo del material de partida, la mezcla de reacción se inactivó con agua, se neutralizó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 90 % en hexano. Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar I-197 en forma de un sólido de color pardo (25 mg, 0,05 mmol, 21 %). m S [M+H]+ = 466,2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 11,99 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34-7,24 (m, 7H), 7,01-6,95 (m, 1H), 6,65-6,60 (m, 2H), 6,47-6,44 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,59-4,24 (m, 5H), 3,38-3,32 (m, 1H), 3,22-3,19 (m, 1H), 2,92-2,88 (m, 1H), 2,61-2,55 (m, 1H), 2,46-2,39 (m, 1H), 2,25-2,21 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H).
Ejemplo 65: 3-(5-(1-(2-fluoro-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (1-212)
Figure imgf000150_0001
A una solución agitada de I-155 (100 mg, 0,275 mmol) y 2-fluoro-1-feniletanona (65a, 228 mg, 1,65 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió Ti(O/-Pr)4 (0,17 ml, 0,55 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió en una porción NaBH(OAc)3 (233 mg, 1,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 44 horas a ta. La mezcla de reacción se diluyó con HCOOH ac. 0,1 M (0,2 ml), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron. El producto obtenido se purificó de nuevo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con Et3N del 0 % al 10 % en EtOAc. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para proporcionar I-212 (20,6 mg, 0,045 mmol, 16,5 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 450,2. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-cfe) 58,38 (s, 1H), 7,76-7,69 (m, 1H), 7,43-7,27 (m, 7H), 5,16 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,90-4,53 (m, 2H), 4,39 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,78-3,62 (m, 1H), 3,26 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,97-2,75 (m, 3H), 2,67­ 2,53 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 2H), 2,22-2,14 (m, 1H), 2,08 (t, J= 10,7 Hz, 1H), 1,94-1,81 (m, 2H), 1,80-1,69 (m, 2H).
Ejemplo 66: 3-(5-(1-(2,2-difluoro-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-209)
Figure imgf000150_0002
A una solución agitada de I-155 (50 mg, 0,14 mmol) y 2,2-difluoro-1-feniletanona (66a, 0,11 ml, 0,83 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió Ti(O/-Pr)4 (0,083 ml, 0,28 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió en una porción NaBH(OAc)3 (117 mg, 0,550 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 44 horas a ta. La mezcla de reacción se diluyó con HCOOH ac. 0,1 M (0,2 ml), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron. El producto obtenido se purificó de nuevo mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con Et3N del 0 % al 10 % en EtOAc. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para proporcionar I-209 (9,6 mg, 0,021 mmol, 15 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 468,4.
1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 58,26 (s, 1H), 7,82-7,65 (m, 1H), 7,50-7,29 (m, 7H), 6,21 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 13,3, 5,1 Hz, 1H), 4,42-4,27 (m, 2H), 3,78 (t, J = 13,8 Hz, 1H), 3,18 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,92-2,76 (m, 2H), 2,56 (quint, J = 8,1 Hz, 1H), 2,47-2,29 (m, 2H), 2,22-2,08 (m, 2H), 1,92-1,72 (m, 4H).
Ejemplo 67: Sal 3-(1-oxo-5-(1-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona HC(O)OH (1-224)
Figure imgf000151_0001
A una solución agitada de I-155 (20 mg, 0,055 mmol) y 2,2,2-trifluoro-1-feniletanona (67a, 0,023 ml, 0,17 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió Ti(O/-Pr)4 (0,017 ml, 0,055 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió en una porción NaBH(OAc)3 (35 mg, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a ta. La mezcla de reacción se diluyó con HCOOH ac. 0,1 M (0,2 ml), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de formiato de I-224 (3,5 mg, 6,58 |jmol, 12 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 486,2. 1H RMN (400 MHz, acetonitrilo-d3) 59,03 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54-7,42 (m, 6H), 7,38 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 5,08 (dd, J = 13,4, 5,2 Hz, 1H), 4,50-4,22 (m, 3H), 3,22-3,04 (m, 2H), 2,95-2,67 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 2H), 2,49-2,45 (m, 1H), 2,21-2,08 (m, 2H), 1,90-1,69 (m, 4H).
Ejemplo 68: 3-(5-(1-((R)-2-hidroxi-1-femletN)piperidm-4-M)-1-oxoisomdoNn-2-M)piperidm-2,6-diona (1-202) y 3-(5-(1-((S)-2-hidroxM-femletN)piperidm-4-M)-1-oxoisomdoNn-2-N)piperidm-2,6-diona (1-249)
Figure imgf000151_0002
A una solución agitada de I-155 (100 mg, 0,275 mmol) y 2-hidroxi-1-feniletanona (68a, 112 mg, 0,825 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió Ti(O/-Pr)4 (0,17 ml, 0,55 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. A continuación, se añadió en una porción NaBH(OAc)3 (175 mg, 0,825 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 48 horas a ta. La mezcla de reacción se diluyó con HCOOH ac. 0,1 M (0,2 ml), se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de formiato de I-189 (27 mg, 0,055 mmol, 20 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 448,4. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metileno-d2) 58,07-7,98 (m, 2H), 7,72 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,49-7,41 (m, 2H), 7,39-7,32 (m, 2H), 5,13 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,57-4,23 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,09 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,91-2,72 (m, 2H), 2,71-2,58 (m, 1H), 2,41-2,24 (m, 2H), 2,22-2,11 (m, 1H), 1,84 (d, J = 8,5 Hz, 3H), 1,25 (s, 4H). Los estereoisómeros se separaron usando SFC quiral (Columna: Chiralcel OJ-H 21 x 250 mm; codisolvente de CO2 : IPA al 30 % con NH3 10 mM; caudal: 80 g por minuto) para proporcionar el Estereoisómero 1 (primer pico, Tr = 5,29 min, 1,7 mg, 3,2 jmol) y el Estereoisómero 2 (segundo pico, Tr = 6,68 min, 2,1 mg, 4,0 jmol). Se desconoce la estereoquímica absoluta de los dos estereoisómeros correspondientes a los dos picos del producto y se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 69: Sal 3-(5-(1-((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona HC(O)OH (1-210)
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Etapa 1. 3-fluorobicido[1.1.1]pentan-1-carbaldehído (69b)
A una solución agitada de (3-fluorobiddo[1.1.1]pentan-1-il)metanol (69a, 0,890 g, 7,66 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió DMP (4,87 g, 11,49 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (30 ml), se filtró y se concentró a sequedad para proporcionar el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo pálido. El producto en bruto 69b se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,29 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 2,7 Hz, 6H).
Etapa 2. Sal 3-(5-(1 -((3-fluorobiciclo[1.1.1 ]pentan-1 -il)metil)piperidin-4-il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona HC(O)OH (1-210)
A una solución agitada de 1-155 (80 mg, 0,22 mmol) y 3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-carbaldehído en bruto 69b (167 mg, 0,44 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió en una porción NaBH(OAc)3 (93 mg, 0,44 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 48 horas a ta. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el material en bruto obtenido se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de formiato de 1-210 (29,3 mg, 0,062 mmol, 28 % de rendimiento) ) en forma de un sólido de color blanco. MS [M+H]+ = 426,3. 1H RMN (400 MHz, cloruro de metiíeno-cÍ2) 5 8,32 (s, 1H), 7,75 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,45-7,33 (m, 2H), 5,15 (dd, J = 13,3, 5,2 Hz, 1H), 4,43-4,31 (m, 2H), 3,42 (s a, 1H), 3,32-3,25 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,77-2,66 (m, 1H), 2,47-2,30 (m, 3H), 2,23-2,15 (m, 1H), 2,12 (d, J = 2,6 Hz, 6H), 2,10-2,00 (m, 2H), 1,92-1,86 (m, 2H).
Ejemplo 70: 3-(1-oxo-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-253)
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A una suspensión agitada de I-155 (21 mg, 0,07 mmol), Cs2CO3 (38 mg, 0,12 mmol), Bu4NI (2 mg, 6 ^mol) en MeCN (1,0 ml) se le añadió trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (0,01 ml, 0,08 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante 4 horas a 60 °C. La reacción se diluyó con EtOAc (4 ml), se filtró a través de un lecho corto de medio filtrante Celite® y se concentró a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH del 0 % al 5 % en DCM para proporcionar I-253 (4 mg, 9 ^mol 16 % de rendimiento) en forma de una película de color blanco. MS [M+H]+ = 410,0. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,92 (s, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37-7,34 (m, 2H), 5,22 (dd, J = 13,2, 5,1 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,42-2,97 (m, 4H), 2,99-2,78 (m, 3H), 2,75-2,47 (m, 3H), 2,45-2,28 (m, 1H), 2,24-2,19 (m, 1H), 2,10-1,80 (m, 3H).
Ejemplo 71: 3-(5-(octahidroindolizin-7-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (I-271)
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Etapa 1. 4-Metilbencenosulfonato de octahidromdolizm-7-Mo 71b.
A una solución agitada de 71a (653 mg, 4,62 mmol), TEA (1,6 ml, 12 mmol) y DMAP (113 mg, 0,925 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió en una porción TsCl (1060 mg, 5,55 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante una noche a ta. La mezcla de reacción se inactivó con NaHCO3 ac. sat. y se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc del 0 % al 100 % en heptano para proporcionar 71b (308 mg, 1,01 mmol, 22 % de rendimiento) en forma de un aceite de color pardo. MS [M+H]+ = 296,2. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-d) 57,84-7,79 (m, 2H), 7,38­ 7,34 (m, 2H), 4,48 (tt, J = 11,0, 4,9 Hz, 1H), 3,13-2,98 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 2,21-2,02 (m, 3H), 1,99-1,67 (m, 6H), 1,59­ 1,41 (m, 2H).
Etapa 2. Sal 3-(5-(octahidroindolizin-7-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona HC(O)OH (1-271)
A una suspensión agitada de 29d (50 mg, 0,14 mmol), 71b (55,9 mg, 0,189 mmol), NiBr2(DME) (4,2 mg, 0,014 mmol), dit-Bu-bipy (3,6 mg, 0,014 mmol), KI (22 mg, 0,35 mmol) y polvo de manganeso (15 mg, 0,30 mmol) en DMA (0,68 ml) en una atmósfera de nitrógeno se le añadió 4-etilpiridina (0,015 ml, 0,14 mmol) y la mezcla resultante se agitó vigorosamente a 80 °C durante una noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (4 ml), se filtró y se concentró a sequedad mediante destilación azeotrópica con heptano. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con ácido fórmico al 0,1 %). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se liofilizaron para proporcionar la sal de formiato de I-271 (2,0 mg, 4,6 |jmol, 3 % de rendimiento) en forma de un sólido de color blanco. El compuesto del título se aisló como una mezcla 4:1 de diastereoisómeros. MS [M+H]+ = 368,2.
Ejemplo 72: trans-3-(1-oxo-5-(1-((4-(tr¡fluorometM)c¡clohexM)metM)p¡per¡dm-4-N)¡somdolm-2-N)piper¡dm-2,6-d¡ona (1-266).
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Etapa 1. trans-(4-(trifluorometM)c¡clohex¡l)metanol (72b)
A una solución agitada del compuesto 72a (500 mg, 2,55 mmol) en THF (10 ml) se le añadió en pequeñas porciones LiAlH4 (200 mg, 5,10 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó con NaOH al 10 % y a continuación se agitó a ta durante 1 h. Los sólidos se filtraron a través de un lecho pequeño de medio filtrante Celite® y se lavaron con EtOAc. El filtrado combinado se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto 72b en forma de un aceite viscoso (270 mg, 1,48 mmol, 58 % de rendimiento). El material se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2. trans-4-(trifluorometil)ciclohexano-1-carbaldehído (72c)
A una solución agitada de 72b (270 mg, 1,48 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió DMP (1,26 g, 2,96 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a ta durante 3 h. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con NaHCO3 ac. al 10 % (2 x 25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El material obtenido se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 15 % en hexano para proporcionar 72c en forma de un aceite de color amarillo pálido (120 mg, 0,66 mmol, 45 % de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 59,64 (s, 1H), 2,27-2,00 (m, 6H), 1,43-1,22 (m, 4H).
Etapa 3. trans-3-(1-oxo-5-(1-((4-(tr¡fluoromet¡l)c¡clohex¡l)met¡l)p¡per¡dm-4-¡l)¡somdolm-2-¡l)p¡per¡dm-2,6-d¡ona (1­ 266)
A una solución agitada de I-155 (150 mg, 0,41 mmol), 72c (111 mg, 0,62 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió NaBH(OAc)3 (262 mg, 1,23 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo y se lavó con EtOAc (2 x 25 ml). La capa ac. se basificó con NaHCO3 y se extrajo con MeOH al 5 % en DCM (2 x 25 ml). Los extractos combinados se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (eluyendo con MeCN/H2O con TFA al 0,1 %) para proporcionar la sal trifluoroacetato de I-266 en forma de un sólido de color blanquecino (55 mg, 0,11 mmol, 28 % de rendimiento). MS [M+H]+= 492,1. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 10,98 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,39 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 5,10 (dd, J= 13,2, 5,2 Hz, 1H), 4,4 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J= 17,2 Hz, 1H), 2,95-2,89 (m, 3H), 2,62-2,55 (m, 2H), 2,42-2,35 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 3H), 1,85-1,82 (m, 4H), 1,75-1,65 (m, 4H), 1,52­ 1,48 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 2H), 0,95-0,88 (m, 2H).
Ensayos y datos b¡ológ¡cos
La actividad de un compuesto de acuerdo con la presente invención puede evaluarse mediante los siguientes métodos in vitro.
Ejemplo 73: Cuant¡f¡cac¡ón Prolabel de los n¡veles de proteína IKZF1, IKZF2 o GSPT1 en células 293GT
El sistema Prolabel de DiscoverX se usó para desarrollar ensayos cuantitativos y de alto rendimiento para medir los cambios en los niveles de proteína IKZF1, lKZF2 y GSPT1 en respuesta a los compuestos. La etiqueta Prolabel se obtuvo del fragmento alfa de la beta galactosidasa y tiene la siguiente secuencia de proteína: mssnslavvlqrrdwenpgvtqlnrlaahppfaswrnseeartdrpsqqlrslnge. El fragmento complementario de betagalactosidasa (de DiscoverX) se añade a la etiqueta Prolabel para formar una enzima beta galactosidasa activa cuya actividad se puede medir con precisión. De esta forma, los niveles de una proteína de fusión con la etiqueta Prolabel pueden cuantificarse en lisados celulares.
Se construyeron vectores lentivirales, basados en la cadena principal de Invitrogen pLenti6.2/V5 DEST, que colocaron la etiqueta Prolabel cadena arriba de IKZF1, IKZF2 o GSPT1 y expresaron la proteína de fusión de un promotor CMV.
Para asegurar una expresión moderada y constante de las proteínas de fusión Prolabel en todas las células de la población, se construyeron líneas celulares estables a partir de células que expresan una sola copia de la construcción. El lentivirus empaquetado con las construcciones se preparó usando el kit Virapower de Invitrogen. Células 293GT fuertemente adherentes, células GripTite 293 MSR de Thermo Fisher Scientific (número de catálogo: R79507), se infectaron con el virus a baja multiplicidad de infección y se seleccionaron con 5 |jg/ml de blasticidina durante 2 semanas.
Los niveles de proteínas de fusión marcadas con Prolabel en líneas celulares tratadas con compuesto se midieron de la siguiente manera:
Día 1, las células se diluyeron en el orden de 1,0 x 106 células/ml en medio de crecimiento normal. Se sembraron 17,5 j l de células en cada pocillo de una placa de color blanco sólida de 384 pocillos. Las placas se incubaron durante una noche en una incubadora de cultivo tisular a 37 °C.
Día 2, se realizaron diluciones en serie de los compuestos en placas de 384 pocillos a partir de soluciones madre 10 mM. Se añadieron 15 j l de DMSO a cada pocillo de una placa de 384 pocillos. En la primera columna se añadieron 15 j l del compuesto madre. La solución se mezcló y se transfirieron 15 j l a la siguiente columna. Esto se repitió hasta que se prepararon 20 diluciones dobles. Se transfirieron 2,5 j l de compuestos diluidos a 60 j l de medio de cultivo celular en otra placa de 384 pocillos y se mezclaron bien. Se añadieron 2,5 j l de esta mezcla a las células sembradas. La concentración final de DMSO fue del 0,5 % y la concentración más alta del compuesto fue de 50 jM . Las placas se incubaron durante una noche (por ejemplo, aproximadamente 14 h, 18 h o 24 h) en una incubadora de cultivo tisular a 37 °C.
Día 3, las placas se retiraron de la incubadora y se dejaron equilibrar a ta durante 30 minutos. Se añadió sustrato Prolabel (kit de detección DiscoverX PathHunter Prolabel, Manual del usuario: 93-0180) como se describe en los protocolos del fabricante. Las placas se incubaron a temperatura ambiente durante tres horas y se leyó la luminiscencia usando un lector Envision (Perkin Elmer). Los datos se analizaron y se visualizaron usando el paquete de software Spotfire.
Como se muestra en las figuras 4-11, los compuestos de la presente invención disminuyeron los niveles de IKZF2 en comparación con el control en el ensayo Prolabel en células HEK293GT. Se observó una reducción de los niveles de IKZF2 que variaron del 50 % al 80 % en comparación con el control para los compuestos 1-43, I-57, 1-68, 1-69, 1-136, 1­ 147, 1-219 y 1-236 en las figuras 4-11.
La Tabla 3 muestra la actividad de degradación de Helios (IKZF2), Ikaros (IKZF1) y proteína de transición de fase 1 de G1 a S (GSPT1) de compuestos de la invención en ensayos Pro-label en células 293GT, (el % de degradación es a 10 |jM). La pomalidomida se ensayó como control.
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Ejemplo 74: Cuantificación de la potencia supresora in vitro de linfocitos T reguladores humanos primarios expandidos en presencia de los compuestos M ateriales y m étodos
Clasificación de linfocitos Treg:
Se obtuvieron capas leucocitarias humanas en BioreclamationlVT, en EE.UU. Los linfocitos T CD4+ se aislaron de dichas capas leucocitarias usando el cóctel de enriquecimiento de linfocitos T CD4+ humanos RosetteSep (Stemcell technologies, EE.UU.) y centrifugación en gradiente sobre Ficoll Paque Plus (GE HealthCare LifeSciences, EE.UU.) según las recomendaciones del fabricante. Las células se resuspendieron en medio RPMI complementado con una solución de penicilina-estreptomicina al 1 %, suero fetal bovino al 10 %, HEPES (10 mM), MEM NEAA (100 nM), piruvato de sodio (1 mM) (todos los complementos son de Thermo Fisher Scientific, EE.UU.), en lo sucesivo denominado RPMI completo (cRPMI), y se dejaron en reposo durante una noche a 37 °C, con CO2 al 5 % en presencia de 2 U/ml de rhIL-2 (Proleucina, Novartis). Las células se recogieron, se resuspendieron en tampón de procesamiento autoMACS complementado con BSA (Miltenyi Biotec, EE.UU.) y se marcaron usando anticuerpo CD4-FITC (clon RPA-T4), anticuerpo CD25-APC (clon M-A251) (Biolegend) y microperlas CD25 (Miltenyi Biotec, EE.UU.). A continuación, las células enriquecidas con CD25 se aislaron usando el separador autoMACS Pro. A continuación, se obtuvo una población altamente purificada de linfocitos Treg clasificando adicionalmente las células CD4+ CD25Hi usando un clasificador de células Sony SH800. La población de linfocitos Treg resultante tenía habitualmente una pureza superior al 90 % de acuerdo con la expresión de FOXP3.
Expansión de linfocitos Treg:
Los linfocitos Treg purificados se sembraron en cRPMI en placas de fondo redondo de 96 pocillos a una densidad de 25000-50000 células por pocillo y se activaron en presencia de 500 U/ml de rhIL2 y expansor de Treg Dynabeads (Thermo Fisher Scientific, EE.UU.) según las recomendaciones del fabricante, en presencia o ausencia de rapamicina 100 |jM (Thermo Fisher Scientific, EE.UU.). A continuación, los compuestos de la presente invención se añadieron a una concentración final de 10 j M y se añadió DMSO como control de vehículo. Las células se incubaron a 37 °C, con CO2 al 5 % durante un total de 12-14 días. El compuesto y la rhIL2 se repusieron cada 48 horas durante todo el cultivo.
Análisis fenotípico de linfocitos Treg expandidos:
Se recogieron y se contaron las células y se calculó el factor de expansión como (número de células recuperadas)/(número de células sembradas). Una fracción de las células se fijó, se permeabilizó con el kit de tampón de tinción eBioscience Foxp3 (eBioscience, Thermo Fisher Scientific, EE.UU.) y se tiñó con el anticuerpo Helios-PECyanine7 (clon 22F6). Para determinar la expresión de IL2, los linfocitos Treg expandidos se incubaron adicionalmente en presencia del cóctel de estimulación celular eBioscience con inhibidores de proteínas (Thermo Fisher Scientific) durante 4 horas, seguido de fijación y tinción con el anticuerpo IL2-BV711 (clon MQ1-17H12) (Biolegend, EE.UU.). Las células se adquirieron en un LSRFortessa (Becton Dickinson, EE.UU.) y el análisis se realizó con el software FlowJo (TreeStar, EE.UU.).
Análisis funcional de linfocitos Treg expandidos:
Se obtuvieron PBMC humanas primarias a partir de capas leucocitarias recién preparadas (BioReclamationlVT) usando centrifugación en gradiente sobre Ficoll Paque Plus según las recomendaciones del fabricante. A continuación, las células se marcaron con CFSE (5(6)-carboxifluoresceína diacetato N-succinimidil éster, Sigma-Aldrich, EE.UU.) y se colocaron en placas por triplicado con cRPMI en placas de 96 pocillos de fondo redondo, solas o con linfocitos Treg expandidos en una relación de 1:2 de PBMC:Treg. A continuación, los compuestos de la presente invención se añadieron a una concentración final de 10 |jM y se añadió DMSO como control de vehículo. Las células se activaron usando anticuerpo anti CD3 soluble (clon OKT3) (eBioscience, ThermoFisher Scientific, EE.UU.) a una concentración final de 100 ng/ml. Las células se incubaron a 37 °C, con CO2 al 5 % durante un total de 4-5 días. Al final del cultivo, las células se tiñeron usando la tinción de viabilidad Live/dead Blue (Thermo Fisher Scientific, EE.UU.) según las instrucciones del fabricante, seguida de la tinción con CD4-BUV737 (clon SK3) (BDBiosciences, EE.UU.) y CD8-BV711 (clon RPA-T8) (Biolegend, EE.UU.). Las células se adquirieron en un LSRFortessa (Becton Dickinson, EE.UU.) y el análisis se realizó con el software FlowJo (TreeStar, EE.UU.). La proliferación se evaluó en cada población como la proporción de células que tenían CFSE diluido. Se evaluó la supresión para cada condición en comparación con los respondedores sembrados solos.
Los linfocitos T reguladores primarios humanos se expandieron in vitro en presencia del Compuesto I-57 y un volumen equivalente de DMSO (control) durante un período de 12 días. Los linfocitos Treg expandidos se contaron (figura 1) y se analizaron para determinar la producción de IL-2 (figura 2) y la supresión in vitro de la proliferación de linfocitos T CD4+ (figura 3). La producción reprimida de IL-2 es un sello distintivo de la estabilidad y función del linaje de los linfocitos Treg. Se encontró que los linfocitos Treg se expandían un 30 % menos en presencia del Compuesto I-57 (figura 1) y la proporción de células que producían IL-2 aumentó en estas células en una mediana de 2,16 veces en cinco donantes independientes (figura 2). Además, los linfocitos Treg expandidos fueron menos capaces de reprimir la proliferación de linfocitos T CD4+ in vitro en cinco donantes independientes (figura 3). Estos hallazgos muestran que el Compuesto I-57 induce una pérdida de proliferación, estabilidad y función supresora de los linfocitos Treg.

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES
    Figure imgf000161_0001
    o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde:
    Xi es CR3;
    ------------es opcionalmente un doble enlace cuando X1 es CR3 y R3 está ausente;
    cada R1 es independientemente alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) o halógeno, o
    dos R1 junto con los átomos de carbono a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros, o
    dos R1, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
    R2 es alquilo (C1-C6), -C(O)-alquilo (C1-C6), -C(O)(CH2)0-3-arilo (C6-C10), -C(O)O(CH2)0-3-arilo (C6-C10), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R4 ; y el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R5 , o
    R1 y R2 , cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de heterocicloalquilo de 5 o 6 miembros;
    R3 es H o R3 está ausente cuando--------- es un doble enlace;
    cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, -C(O)NR6R6', -NR6C(O)R&, halógeno, -OH, -NH2 , CN, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R7 ;
    cada R5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 , CN, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o
    dos R5 , cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10, o
    dos R5 , cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo
    (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos por uno o más R10;
    R6 y R&, son cada uno independientemente H, alquilo (C1-C6) o arilo (C6-C10);
    cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -C(O)Ra, -(CH2)0-3C(O)OR8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R9, -NR8C(O)OR9, -S(O)pNR8R9, -S(O)pR12, hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -O(CH2)1-3CN, -NH2 , CN, -O(CH2)0-3-arilo (C6-C10), adamantilo, -O(CH2)0-3-heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10), heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C7), y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R11, y el arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de halógeno, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6) y alcoxi (C1-C6), o
    dos R7 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un =(O), o
    dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10, o
    dos R7, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10;
    R8 y R9 son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C6);
    cada R10 se selecciona independientemente de alquilo
    Figure imgf000161_0002
    (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo
    Figure imgf000161_0003
    C6), haloalco hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN, o
    dos R10 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un =(O);
    cada R11 se selecciona independientemente de CN, alcoxi (C1-C6), arilo (C6-C10) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde el arilo y el heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente cada uno de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN;
    R12 es alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), arilo (C6-C10) o heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S;
    Rx es H o D;
    p es 0, 1 o 2;
    n es 0, 1 o 2;
    n1 es 1 o 2, en donde n n1 <3; y
    q es 0, 1,2, 3 o 4.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene una Fórmula (I):
    Figure imgf000162_0001
    o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde:
    X1 es CR3;
    ------------es opcionalmente un doble enlace cuando X1 es CR3 y R3 está ausente;
    cada R1 es independientemente alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) o halógeno;
    R2 es alquilo (C1-C6), arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o cicloalquilo (C3-C8), en donde el alquilo está opcionalmente sustituido por uno o más R4 ; y el arilo, heteroarilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más Rs;
    R3 es H o R3 está ausente cuan d o ------------es un doble enlace;
    cada R4 se selecciona independientemente de -C(O)OR6, -C(O)NR6R6, -NR6C(O)R&, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C8) y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, en donde los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más R7 ;
    cada R5 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 , CN, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, arilo (C6-C10) y heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o
    dos R5 , cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10, o
    dos R5, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S opcionalmente sustituidos por uno o más R10;
    R6 y R6, son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C6);
    cada R7 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), -C(O)R8, -C(O)OR8, -C(O)Nr8R9, -NR8C(O)R9, hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 , CN, arilo (C6-C10), heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, cicloalquilo (C3-C7), y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, o
    dos R7 , cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de arilo (C6-C10) o un anillo de heteroarilo de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10, o
    dos R7, cuando están en átomos adyacentes, junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de cicloalquilo (C5-C7) o un anillo de heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S, opcionalmente sustituidos por uno o más R10;
    R8 y R9 son cada uno independientemente H o alquilo (C1-C6);
    cada R10 se selecciona independientemente de alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), haloalcoxi (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), halógeno, -OH, -NH2 y CN;
    Rx es H o D;
    n es 1 o 2; y
    q es 0, 1,2, 3 o 4, preferentemente q es 0, 1 o 2.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde n es 1.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde n es 2.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X 1 es CH.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde Rx es H.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una Formula (la), Formula (Ib), Formula (le) o Formula (Id):
    Figure imgf000163_0001
  8. 8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 es arilo (C6-C10) o cicloalquilo (C3-C8), en donde el arilo y el cicloalquilo están opcionalmente sustituidos por uno a tres R5 , preferentemente R2 es arilo (C6-C10) o cicloalquilo (C3-C8).
  9. 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde R2 es alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido por uno a tres R4.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:
    3-(5-(1-etilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1 -oxo-5-(1 -propilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1 -(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1 -isobutilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1 -(ciclobutilmetil)piperidin-4-il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1 -(oxazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(ciclopentilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((5-clorotiofen-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1 -((2-clorotiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1 -oxo-5-(1 -((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1 -oxo-5-(1 -fenetilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3-fluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3-clorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2-fluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2-clorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((6-metilpiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3-morfolinopropil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2,6-difluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1 -(2,6-diclorobencil)piperidin-4-il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3,5-difluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3,5-dibromobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3-cloro-5-fluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1 -(2,5-difluorobencil)piperidin-4-il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3- (5-(1 -(2,5-diclorobencil)piperidin-4-il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    4- ((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo;
    3-(5-(1-(4-(hidroximetil)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1 -(3,4-diclorobencil)piperidin-4-il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-doro-2-fluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2-doro-4-fluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo;
    3-(5-(1-(2,3-difluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    2- ((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzonitrilo;
    3- (5-(1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2,5-dimetilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3,4-dimetilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2,4-dimetilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1H-indazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-isopropilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin -2-il)piperidin-2,6-diona;
    5-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)furan-2-carboxilato de metilo;
    3-(5-(1-(naftalen-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(quinolin-2-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(naftalen-1-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(4-(trifluorometoxi)bencil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-(1H-pirrolo-1-il)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(3-(trifluorometoxi)bencil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(2-(trifluorometoxi)bencil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-bencilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(piridin-2-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(piridin-3-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(pirimidin-5-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-(fluorometil)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3,4-difluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    2- ((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)pirimidin-5-carbonitrilo;
    3- (5-(1-(4-etilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2-metoxibencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((2-metoxipirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3-fluoro-4-metilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3- (5-(1-(4-(difluorometil)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    4- ((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzamida;
    ácido 4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidm-3-il)-1-oxoisomdolm-5-il)piperidm-1-il)metil)benzoico;
    3-(5-(1-(3-(difluorometil)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    ácido 3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzoico;
    3-(1-oxo-5-(1-(4-propilbencil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(4-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-(difluorometoxi)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3-(difluorometoxi)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2-(difluorometoxi)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-ciclobutilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(1-((2,3-dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(1-(4-(ferc-butil)bendl)piperidm-4-il)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-isobutilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    N-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)fenil)acetamida;
    3-(5-(1-((2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(1-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-( 1 -oxo-5-(1-(4-(íerc-pentil)bencil)pi peridin-4-il)isoindolin-2-il)pi peridi n-2,6-diona;
    3-(5-(1-([1,1'-bifenil]-4-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-(1H-pirazol-1-il)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-(1H-imidazol-1-il)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3-(1H-pirazol-1-il)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-ciclohexilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(pirimidin-2-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-bromobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-clorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3,5-diclorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona
    3-(5-(1-(4-cloro-3-fluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(1-(3-doro-4-fluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2,4-difluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3-metoxibencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(benzo[c][1,2,5]oxadiazol-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2-cidopropilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1,3-dihidroisobenzofuran-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(2-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3-isopropoxibencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(4-(tiofen-3-il)bencil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-cidopentilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(4-(pirrolidin-1-il)bencil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2,4-didorobencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(quinolin-8-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1-metil-1H-pi razol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1H-pi razol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1-metil-1H-pi razol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1H-pi razol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1H-pirrolo-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1H-imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1-etil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((2-aminopi rimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((6-aminopi ridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((5-amino-1-metil-1H-pi razol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(imidazo[1,2-a]pirazin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-([1,2,4]triazolo[l,5-a]piridm-5-NmetN)piperidm-4-N)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(pirazolo[1,5-a]piridin-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1,4-dimetil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(benzo[d]tiazol-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(pirazolo [1,5-a]pirimidin-6-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(imidazo[1,2-a]pirimidin-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(imidazo[l,2-a]pirimidin-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(l-((1-cidobutil-lH-1,2,3-triazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pi ridin-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(1-((1H-indol-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1H-indazol-6-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzamida;
    3-(5-(1-((1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(l-((3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]tiazin-6-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-((2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((2-(terc-butN)tiazol-4-N)metN)piperidm-4-N)-1-oxoisomdolm-2-N)piperidm-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((2-(tiofen-2-il)tiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((5-cidopropil-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((2-morfolinopirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((3-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3- (5-(1-((6-metil-1H-indol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    4- ((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)-1H-pirrolo-2-carboxilato de metilo; 3-(1-oxo-5-(1-((3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((5-(piridin-2-il)-1H-pirazol-3-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3,5-difluoro-4-hidroxibencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2-metilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-metilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3,5-dimetilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-((2S)-1-bencil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin -2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-((2R)-1-bencil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-bencil-2-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(azepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-((R)-azepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-((S)-azepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acetato de metilo; 3-(1-oxo-5-(1-fenilpiperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3-metilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2,6-dimetilbencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)metil)piperidin -4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acetato de etilo;
    2- (4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acetato de ferc-butilo;
    ácido 2-(4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)acético;
    3- (1-oxo-5-(1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    2- (4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)-N-fenilacetamida;
    3- (5-(1-(3-fluoropropil)piperidin-4-il)-1-oxolsoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    4- ((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)benzoato de ferc-butilo;
    3-(5-(1-bencil-3,3-dimetilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-bencil-3-metilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2-hidroxi-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-((S)-1-bencilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-bencil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-bencil-2-oxopiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-bencil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1-bencil-1H-tetrazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(benzo[d]tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((3-(piridin-2-il)-lH-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((R)-2-hidroxi-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1-metil-1H-indazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1,2,4-oxadiazol-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-hidroxi-3-((4-metilpiperazin-1-il)metil)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 2- (4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)fenil)acetonitrilo;
    3- (5-(1-((7-hidroxi-2-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(5-(1-(2,2-difluoro-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((3-fluorobiciclo[1.1.1]pentan-1-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2-fluoro-1-feniletil)piperidm-4-il)-1-oxoisomdolm-2-il)piperidm-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((4-oxo-3,4-dihidrotieno[3,2-d]pi rimidin-2-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(quinolin-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(3,5-bis(trifluorometil)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    6-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)picolinonitrilo;
    2- (4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)fenoxi)acetonitrilo;
    3- (5-(1-((1H-indazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3- (5-(1-((7-metil-4-oxo-4H-pirido[1,2-a]pi rimidin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 4- (2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-carboxilato de bencilo;
    3-(1-oxo-5-(1-(2-fenilacetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(2,2,2-trifluoro-1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-(5-metilbenzo[d]tiazol-2-il)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(isoquinolin-1-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-(isopropiltio)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((S)-1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    ácido 2-(4-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)fenil)acético;
    3-(5-(1-((7-fluoroquinolin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((2-amino-4-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida;
    3- (5-(1-(3-(morfolinosulfonil)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    4- ((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)-N,N-dimetilbencenosulfonamida; 3-(1-oxo-5-(1-(tiazol-4-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(quinoxalin-6-ilmetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-(ferc-butil)benzoil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-((4-fluorobencil)oxi)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((3-metilisoxazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(isoxazol-3-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((R)-1-feniletil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-(metoximetil)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((S)-2-hidroxi-1-feniletil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-(fenilsulfonil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((5-metil-3-fenilisoxazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-((difluorometil)sulfonil)bencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; 3-(1-oxo-5-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    2- ((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)oxazol-4-carboxilato de metilo;
    3- (1-oxo-5-(1-(4-(piridin-2-ilmetoxi)bencil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-acetilpiperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-bencilpirrolidin-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    (R) -3-(5-((R)-1-bencilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    (S) -3-(5-((S)-1-bencilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-bencilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-metil-2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1 -acetil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    (R)-3-(5-((R)-1-acetilpirrolidin-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1 -acetil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(octahidroindolizin-7-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    (R) -3-(5-((S)-1-bencilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-((R)-1-bencilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-acetil-2,5-dihidro-1H-pirrolo-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-metilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    (S) -3-(5-((R)-1-bencilazepan-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    (S)-3-(5-((R)-1-acetilpirrolidin-3-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((6-isopropoxipiridin-3-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((1-fenil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(4-etoxibencil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((1-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1-isopropil-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-(isotiazol-5-ilmetil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1-isopropil-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1 -((1 H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((5-isopropoxipiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5 -(1-((1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-5-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(1-oxo-5-(1-((1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    5-((4-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-5-il)piperidin-1-il)metil)-2-fluorobenzonitrilo;
    3-(5-(1-((5-fluoropiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    3-(5-(1-((1-etil-3-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    f/'ans-3-(1-oxo-5-(1-((4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    c/s-3-(1-oxo-5-(1-((4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    f/'ans-3-(5-(1-((4-metoxiciclohexil)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona; y
    3-(5-(1-((6-metoxipiridin-2-il)metil)piperidin-4-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;
    o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  11. 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
    Figure imgf000167_0001
    o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  12. 12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, que comprende además opcionalmente al menos un agente farmacéutico adicional.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 12 para su uso en el tratamiento del cáncer.
  15. 15. El compuesto o la composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, en donde el cáncer se selecciona de un cáncer para el que la respuesta inmunitaria es deficiente o un cáncer inmunogénico, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), melanoma, cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de nasofaringe (NPC), cáncer colorrectal microsatélite estable (mssCRC), timoma, carcinoide, leucemia mielógena agua y tumor del estroma gastrointestinal (GIST).
  16. 16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno dependiente de IKZF2.
  17. 17. Una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, o una sal, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes terapéuticos adicionales.
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