CN111051298B - 3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本披露提供了具有式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中R1、R2、Rx、XI、n、nl、和q如本文所定义；制备方法以及用于治疗IKAROS家族锌指2(IKZF2)依赖性疾病或障碍或其中降低IKZF2或IKZF4蛋白水平可改善疾病或障碍的用途。

Description

3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年8月23日提交的美国临时申请号62/549,225的权益和优先权，将其全部内容通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本披露涉及3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮化合物及组合物及其用于治疗IKAROS家族锌指2(IKZF2)依赖性疾病或障碍或其中降低IKZF2或IKZF4蛋白水平可改善疾病或障碍的用途。
背景技术
IKAROS家族锌指2(IKZF2)(也称为Helios)是哺乳动物中发现的Ikaros转录因子家族的五个成员之一。IKZF2含有涉及DNA结合的在N-末端附近的四个锌指结构域和涉及蛋白二聚化的在C-末端的两个锌指结构域。IKZF2与Ikaros家族成员Ikaros(IKZF1)、Aiolos(IKZF3)、和Eos(IKZF4)具有约50％同一性，其中在锌指区具有最高同源性(80％+同一性)。这四种Ikaros家族转录因子与相同的DNA共有位点结合，并且当在细胞中共表达时可以彼此异二聚体化。第五种Ikaros家族蛋白Pegasus(IKZF5)与IKZF2仅具有25％同一性，与其他Ikaros家族成员结合不同的DNA位点，并且不易与其他Ikaros家族蛋白异二聚体化。IKZF2、IKZF1和IKZF3主要在造血细胞中表达，而IKZF4和IKZF5在多种组织中表达。(John,L.B.等人,(2011),Mol.Immunol.[分子免疫学]48:1272-1278；Perdomo,J.等人,(2000),J.Biol.Chem.[生物化学杂志]275:38347-38354。)
据信IKZF2在调节性T细胞(Treg)的功能和稳定性中具有重要作用。IKZF2通过调节性T细胞群体在mRNA和蛋白水平上高度表达。已经显示通过siRNA的IKZF2敲低导致FoxP3的下调并且损害分离的人CD4+CD25+Treg在体外阻断T细胞活化的能力。此外，已经显示IKZF2在分离的鼠Treg中的过表达增加Treg相关标记如CD103和GITR的表达，并且过表达IKZF2的细胞显示出对应答T细胞的遏制增加。还发现IKZF2与FoxP3的启动子(调节性T细胞谱系的限定转录因子)结合，并且影响FoxP3表达。
已经显示小鼠中表达FoxP3的Treg内的IKZF2的敲除导致活化的Treg失去其抑制性特性，以表达T-效应细胞因子，并承担T-效应功能。IKZF2敲除突变体小鼠在6-8个月龄时发展自身免疫性疾病，活化的CD4和CD8 T细胞、滤泡辅助T细胞和生发中心B细胞的数量增加。这种观察到的作用被认为是细胞内在的，因为给予来自IKZF2敲除小鼠的骨髓但不给予来自IKZF2+/+的骨髓的Rag2-/-小鼠发展自身免疫性疾病。IKZF2影响调节性T细胞功能的直接证据已经在小鼠的分析中显示，其中IKZF2仅在表达FoxP3的细胞(FoxP3-YFP-CreHeliosfl/fl)中缺失。结果显示，小鼠还发展具有与在整个动物IKZF2敲除中观察到的相似特征的自身免疫性疾病。此外，CHIP-SEQ实验的途径分析还表明IKZF2影响调节性T细胞中STAT5/IL-2Rα途径中基因的表达。在免疫攻击(病毒感染或用绵羊血注射)后，显示IKZF2损失的这种作用更加明显，并且注意到在免疫刺激后，IKZF2负调节性T细胞开始承担效应T细胞的特征。(Getnet,D.等人,Mol.Immunol.[分子免疫学](2010),47:1595-1600；BinDhuban,K..等人,(2015),J.Immunol.[免疫学杂志]194:3687-96；Kim,H-J.等人,(2015),Science[科学]350:334-339；Nakawaga,H.等人,(2016)PNAS[美国国家科学院院刊],113:6248-6253)
已经显示缺乏DNA结合区的Ikaros同种型的过表达与多种人血液恶性肿瘤相关。最近，已经在成人T细胞白血病和低亚二倍体急性淋巴母细胞白血病中鉴定出导致异常剪接变体的IKZF2基因中的突变。已经提出这些能够二聚化的同种型对引起淋巴瘤发展的Ikaros家族转录因子具有显性负面作用。存活到成年期的IKZF2敲除突变体不会发展淋巴瘤，这支持了该假设(Asanuma,S.等人,(2013),Cancer Sci.[癌症科学]104:1097-1106；Zhang,Z.等人,(2007),Blood[血液]109:2190-2197；Kataoka,D.等人,(2015),NatureGenetics[自然遗传学]47:1304-1315)。
目前，抗CTLA4抗体在临床中用于靶向肿瘤中的Treg。然而，靶向CTLA4经常引起T效应细胞的全身活化，从而导致过度毒性并限制治疗性效用。多达3/4的用抗PD1和抗CTLA4的组合治疗的患者报道了3级或更高的不良事件。因此，强烈需要提供靶向肿瘤中的Treg而不引起T效应细胞的全身活化的化合物。
IKZF2特异性降解剂有可能将增强的免疫应答集中在肿瘤内或肿瘤附近的区域，从而为癌症的治疗提供可能更耐受且毒性更小的治疗剂。
发明内容
本披露的化合物具有作为治疗剂的用途，特别是用于癌症和相关疾病。在一方面，本披露的化合物具有IKZF2降解活性，优选地具有等于或低于50μM水平的活性，并且更优选地具有等于或低于10μM水平的活性。在另一方面，本披露的化合物具有针对IKZF2的降解活性，该降解活性对IKZF1、IKZF3、IKZF4和/或IKZF5中的一种或多种具有选择性。在另一方面，本披露的化合物具有针对IKZF2和IKZF4两者的降解活性。本披露的化合物在治疗其中这种降解活性对患者而言有益的癌症和其他疾病方面具备有用性。例如，虽然不旨在受任何理论的束缚，但诸位发明人认为降低肿瘤中Treg中IKZF2的水平可以使患者免疫系统更有效地攻击疾病。总之，本披露提供有用于治疗癌症和其他疾病的新颖的IKZF2降解剂。
本披露的第一方面涉及具有式(I')的化合物
Figure GDA0004054890100000041
其中：
X1是CR3；
当X1是CR3并且R3不存在时，
Figure GDA0004054890100000042
任选地是双键；
每个R1独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、或卤素，或
两个R1与它们所附接的碳原子一起形成5元或6元杂环烷基环，或
当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环；
R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代，或
当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环；
当
Figure GDA0004054890100000043
是双键时，R3是H或R3不存在；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R6和R6'各自独立地是H、(C1-C6)烷基、或(C6-C10)芳基；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成a＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN，或
两个R10与它们所附接的碳原子一起形成a＝(O)；
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代；
R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；
Rx是H或D；
p是0、1或2；
n是0、1、或2；
n1是1或2，其中n+n1≤3；并且
q是0、1、2、3、或4；
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体。
在一个实施例中，本披露涉及具有式(I')的化合物，该化合物具有式(I)的结构：
Figure GDA0004054890100000061
其中：
X1是CR3；
当X1是CR3并且R3不存在时，
Figure GDA0004054890100000071
任选地是双键；
每个R1独立地是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟烷基、或卤素；
R2是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个或多个R5取代；
当
Figure GDA0004054890100000072
是双键时，R3是H或R3不存在；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6、-NR6C(O)R6'、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R6和R6'各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN；
Rx是H或D；
n是1或2；并且
q是0、1、2、3、或4，
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体。
在本披露的一方面，具有式(I')或式(I)的化合物中的氢以其正常同位素丰度存在。在本披露的优选的方面，氢同位素地富集氘(D)，并且在本发明的一个特别优选的方面，位置Rx的氢富集D，如下文关于同位素和同位素富集的更详细讨论。
本披露的另一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。该药物组合物在治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中是有用的。该药物组合物可以进一步包含至少一种另外的药物药剂。
在另一方面，本披露涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂，用于在通过降低IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。该药物组合物在治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中是有用的。该药物组合物可以进一步包含至少一种另外的药物药剂。
本披露的另一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。该药物组合物在治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍中是有用的。该药物组合物可以进一步包含至少一种另外的药物药剂。
在另一方面，本披露涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂，用于在治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该疾病或障碍。该药物组合物可以进一步包含至少一种另外的药物药剂。
在另一方面，本披露涉及降解IKZF2的方法。该方法包括向有需要的患者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
本披露的另一方面涉及调节IKZF2蛋白水平的方法。该方法包括向有需要的患者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
在另一方面，本披露涉及降低IKZF2蛋白水平的方法。该方法包括向有需要的患者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
在另一方面，本披露涉及减少IKZF2蛋白水平的方法。该方法包括向有需要的患者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
本披露的另一方面涉及降低细胞的增殖的方法。该方法包括向有需要的患者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及降低IKZF2蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及降低IKZF2蛋白水平的方法。该方法包括向有需要的患者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
在另一方面，本披露涉及治疗癌症的方法。该方法包括向有需要的患者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。在一个实施例中，该癌症选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。在另一个实施例中，所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在又另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。在另一个实施例中，该癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本披露的另一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂，用于在治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用。
在另一方面，本披露涉及药物组合物在制造用于治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中的用途，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本披露的另一方面涉及用于治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
在另一方面，本披露涉及用于治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及用于治疗受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤。
在另一方面，本披露涉及用于治疗受IKZF2蛋白水平的减少影响的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤。
本披露的另一方面涉及用于治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍中使用。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗受IKZF2蛋白水平的减少影响的疾病或障碍中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗受IKZF2蛋白水平的减少影响的疾病或障碍的药物中的用途。
在另一方面，本披露涉及治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中该癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在制造用于治疗与IKZF2蛋白水平的调节相关的疾病或障碍的药物中使用。在一个实施例中，该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在治疗与IKZF2蛋白水平的调节相关的疾病或障碍中的用途。在一个实施例中，该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在制造用于治疗与IKZF2蛋白水平的调节相关的疾病或障碍的药物中使用。在一个实施例中，所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在治疗与IKZF2蛋白水平的调节相关的疾病或障碍中的用途。在一个实施例中，所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在制造用于治疗与IKZF2蛋白水平降低相关的疾病或障碍的药物中使用。在一个实施例中，该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在治疗与IKZF2蛋白水平降低相关的疾病或障碍中的用途。在一个实施例中，该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在制造用于治疗与IKZF2蛋白水平降低相关的疾病或障碍的药物中使用。在一个实施例中，所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在治疗与IKZF2蛋白水平降低相关的疾病或障碍中的用途。在一个实施例中，所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在制造用于治疗与IKZF2蛋白水平的减少相关的疾病或障碍的药物中使用。在一个实施例中，该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在治疗与IKZF2蛋白水平的减少相关的疾病或障碍中的用途。在一个实施例中，该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在制造用于治疗与IKZF2蛋白水平的减少相关的疾病或障碍的药物中使用。在一个实施例中，所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在治疗与IKZF2蛋白水平的减少相关的疾病或障碍中的用途。在一个实施例中，所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
本披露的另一方面涉及治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中该癌症选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗癌症中使用，其中该癌症选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
本披露的另一方面涉及治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗癌症中使用，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中该癌症选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
在另一方面，本披露涉及治疗受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
在另一方面，本披露涉及治疗受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
本披露的另一方面涉及治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
在另一方面，本披露涉及治疗受IKZF2蛋白水平减少影响的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
本披露的另一方面涉及治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
在另一方面，本披露涉及治疗受IKZF2蛋白水平的减少影响的疾病或障碍的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍中使用，其中该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍中使用，其中所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍中使用，其中该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗受IKZF2蛋白水平减少影响的疾病或障碍中使用，其中该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗受IKZF2水平的调节影响的疾病或障碍的药物中的用途，其中该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍的药物中的用途，其中该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍中使用，其中所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗受IKZF2蛋白水平的减少影响的疾病或障碍中使用，其中所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗受IKZF2水平的调节影响的疾病或障碍的药物中的用途，其中所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍的药物中的用途，其中所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗受IKZF2蛋白水平的减少影响的疾病或障碍的药物中的用途，其中该疾病或障碍选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、和软组织肉瘤，该软组织肉瘤选自横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗受IKZF2蛋白水平的减少影响的疾病或障碍的药物中的用途，其中所述疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
在另一方面，本披露涉及治疗受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中该疾病或障碍是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本披露的另一方面涉及治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中该疾病或障碍是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本披露涉及治疗受IKZF2蛋白水平的减少影响的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中该疾病或障碍是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍中使用，其中该疾病或障碍是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍中使用，其中该疾病或障碍是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗受IKZF2蛋白水平的减少影响的疾病或障碍中使用，其中该疾病或障碍是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍的药物中的用途，其中该疾病或障碍是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍的药物中的用途，其中该疾病或障碍是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗受IKZF2蛋白水平的减少影响的疾病或障碍的药物中的用途，其中该疾病或障碍是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本披露涉及治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中该癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在治疗免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及通过调节IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及通过降低IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及通过减少IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中该IKZF2蛋白水平的减少治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及通过调节IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及通过降低IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及通过减少IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中该IKZF2蛋白水平的减少治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过降低IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过降低IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过调节IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过调节IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过减少IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用，其中该IKZF2蛋白水平的减少治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过减少IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用，其中该IKZF2蛋白水平的减少治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在通过降低IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及药物组合物在通过降低IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中的用途，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在通过调节IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中的用途，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及药物组合物在通过调节IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中的用途，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在通过减少IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中的用途，其中该IKZF2蛋白水平的减少治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及药物组合物在通过减少IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中的用途，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中IKZF2蛋白水平的减少治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及通过降低IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及通过降低IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及通过调节IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及通过调节IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及通过减少IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用药物组合物的步骤，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中减少IKZF2蛋白水平治疗该疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及通过减少IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的受试者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的步骤，其中减少IKZF2蛋白水平治疗该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过降低IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过降低IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过调节IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过调节IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过减少IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用，其中减少IKZF2蛋白水平治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过减少IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用，其中减少IKZF2蛋白水平治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过降低IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过降低IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过调节IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过调节IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过减少IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍中使用，其中减少IKZF2蛋白水平治疗该疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过减少IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍中使用，其中减少IKZF2蛋白水平治疗该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于通过降低IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及药物组合物在制造用于通过降低IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中的用途，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于通过调节IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中的用途，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及药物组合物在制造用于通过调节IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中的用途，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于通过减少IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中的用途，其中减少IKZF2蛋白水平治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及药物组合物在制造用于通过减少IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中的用途，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中减少IKZF2蛋白水平治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于通过降低IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍的药物中的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及药物组合物在制造用于通过降低IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍的药物中的用途，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于通过调节IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍的药物中的用途，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及药物组合物在制造用于通过调节IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍的药物中的用途，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于通过减少IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍的药物中的用途，其中减少IKZF2蛋白水平治疗该疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及药物组合物在制造用于通过减少IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍的药物中的用途，该药物组合物包含治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其中减少IKZF2蛋白水平治疗该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过降低IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过调节IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在通过减少IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍中使用，其中减少IKZF2蛋白水平治疗该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在通过降低IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍中的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗该疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在通过调节IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍中的用途，其中IKZF2蛋白水平的调节治疗该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在通过减少IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍中的用途，其中IKZF2蛋白水平的减少治疗该疾病或障碍。
在本披露的另一方面，将根据本披露的化合物配制为药物组合物，该药物组合物包含有效量、优选药学有效量的根据本披露的化合物或其盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中的用途。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，用于在制造用于治疗与调节IKZF2蛋白水平相关的疾病的药物中使用。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在治疗与IKZF2蛋白水平的调节相关的疾病中的用途。
在本文披露的方法的一些实施例中，具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体的施用是口服地、肠胃外地、皮下地、通过注射、或通过输注进行的。
本披露提供IKZF2的降解剂，这些降解剂在治疗疾病如癌症和转移、在治疗受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病、和在治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中是治疗剂。
在一个实施例中，可以通过本披露的化合物治疗的疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌和胃肠道间质瘤(GIST)、前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、软组织肉瘤、横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、和尤因肉瘤。在另一个实施例中，该IKZF2依赖性疾病或障碍是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
本披露提供药剂，这些药剂在治疗包括癌症和转移在内的不同类型的疾病、在治疗受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病、和在治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中具有针对IKZF2蛋白而言新颖的作用机制。最终，本披露为医学界提供了用于治疗与IKZF2蛋白相关的疾病和障碍的新颖的药理学策略。
本披露提供药剂，这些药剂在治疗包括癌症和转移在内的不同类型的疾病、在治疗受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病、和在治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中具有针对IKZF2蛋白而言新颖的作用机制。最终，本披露为医学界提供了用于治疗与IKZF2蛋白相关的疾病和障碍的新颖的药理学策略。
附图说明
图1是条形图，其显示当用DMSO(对照)或化合物I-57处理时，对纯化的原代人Treg细胞中细胞扩增的作用。图1中的结果显示与所述对照相比，当用化合物I-57处理时，纯化的Treg细胞的扩增受损。
图2是盒须图，其显示当用DMSO(对照)或化合物I-57处理时，对纯化的原代人Treg细胞中IL2水平的作用。对于每种处理，每个点代表五个供体之一。图2中的结果显示与所述对照相比，在用化合物I-57处理的Treg细胞中IL2的产生增强。
图3是盒须图，其显示当在DMSO(对照)或化合物I-57的存在下扩增时，对纯化的原代人Treg细胞中CD4+T细胞的增殖的体外遏制的作用。对于每种处理，每个点代表五个供体之一。图3中的结果显示与所述对照相比，当用化合物I-57处理时，在人Treg细胞中CD4+T细胞的增殖的体外遏制受损。
图4是条形图，其显示使用Prolabel测定，当用DMSO(对照)或化合物I-43处理时，HEK293GT细胞中IKZF2蛋白水平的百分比变化。图4中的结果显示与所述对照相比，当用化合物I-43处理时，IKZF2的水平减少。
图5是条形图，其显示使用Prolabel测定，当用DMSO(对照)或化合物I-57处理时，HEK293GT细胞中IKZF2蛋白水平的百分比变化。图5中的结果显示与所述对照相比，当用化合物I-57处理时，IKZF2的水平减少。
图6是条形图，其显示使用Prolabel测定，当用DMSO(对照)或化合物I-68处理时，HEK293GT细胞中IKZF2蛋白水平的百分比变化。图6中的结果显示与所述对照相比，当用化合物I-68处理时，IKZF2的水平减少。
图7是条形图，其显示使用Prolabel测定，当用DMSO(对照)或化合物I-69处理时，HEK293GT细胞中IKZF2蛋白水平的百分比变化。图7中的结果显示与所述对照相比，当用化合物I-69处理时，IKZF2的水平减少。
图8是条形图，其显示使用Prolabel测定，当用DMSO(对照)或化合物I-136处理时，HEK293GT细胞中IKZF2蛋白水平的百分比变化。图8中的结果显示与所述对照相比，当用化合物I-136处理时，IKZF2的水平减少。
图9是条形图，其显示使用Prolabel测定，当用DMSO(对照)或化合物I-147处理时，HEK293GT细胞中IKZF2蛋白水平的百分比变化。图9中的结果显示与所述对照相比，当用化合物I-147处理时，IKZF2的水平减少。
图10是条形图，其显示使用Prolabel测定，当用DMSO(对照)或化合物I-219处理时，HEK293GT细胞中IKZF2蛋白水平的百分比变化。图10中的结果显示与所述对照相比，当用化合物I-219处理时，IKZF2的水平减少。
图11是条形图，其显示使用Prolabel测定，当用DMSO(对照)或化合物I-236处理时，HEK293GT细胞中IKZF2蛋白水平的百分比变化。图11中的结果显示与所述对照相比，当用化合物I-236处理时，IKZF2的水平减少。
具体实施方式
本披露涉及能够调节IKZF2蛋白水平的化合物和组合物。本披露的特征在于治疗、预防、或减轻疾病或障碍的方法，其中通过向有需要的患者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，IKZF2起作用。本披露的方法可以用于通过调节IKZF2蛋白水平治疗各种IKZF2依赖性疾病和障碍。通过降解调节IKZF2蛋白水平提供了用于治疗、预防、或减轻疾病(包括但不限于癌症和复分解)和其他IKZF2依赖性疾病或障碍的新颖的途径。
在一方面，本披露的化合物具有作为治疗剂的用途，特别是用于癌症和相关疾病。在一方面，本披露的化合物具有IKZF2降解活性，优选地具有等于或低于50μM水平的活性，并且更优选地具有等于或低于10μM水平的活性。在另一方面，本披露的化合物具有针对IKZF2的降解活性，该降解活性对IKZF1、IKZF3、IKZF4和/或IKZF5中的一种或多种具有选择性。在另一方面，本披露的化合物具有针对IKZF2和IKZF4两者的降解活性。本披露的化合物在治疗其中这种降解活性对患者而言有益的癌症和其他疾病方面具备有用性。例如，虽然不旨在受任何理论的束缚，但诸位发明人认为降低肿瘤中Treg中IKZF2的水平可以使患者免疫系统更有效地攻击疾病。总之，本披露提供有用于治疗癌症和其他疾病的新颖的IKZF2降解剂。
在本披露的第一方面，描述了具有式(I')的化合物：
Figure GDA0004054890100000381
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体，其中R1、R2、Rx、X1、n、n1和q如上文所述。
本披露的细节阐述于下文所附的说明书中。虽然与本文所述的那些方法和材料类似或等同的方法和材料可以用于本披露的实践或测试，但是现在描述说明性方法和材料。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和所附权利要求书中，单数形式还包括复数，除非上下文另有明确地说明。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。在本说明书中引证的所有专利以及公开文件均通过引用以其全文并入本文。
使用的术语和惯例的定义
在本文中未明确定义的术语应当被理解为具有本领域技术人员根据本披露和上下文能得出的含义。然而，除非指出与此相反，否则如本说明书和所附权利要求书中所使用的以下术语具有所指示的含义并遵守以下惯例。
A.化学命名法、术语和惯例
在下文定义的基团(group，radical)或部分中，通常在基团之前指出碳原子数目，例如(C1-C10)烷基意指具有1至10个碳原子的烷基基团。一般而言，对于包含两种或两种以上亚基团的基团，最后提及的基团为基团连接点，例如“烷基芳基”意指式烷基-芳基-的单价基团，而“芳基烷基”意指式芳基-烷基-的单价基团。此外，使用表示单价基团的术语而其中二价基团是合适，则应理解为表示相应的二价基团，反之亦然。除非另有说明，否则假定术语对照的常规定义和常规的稳定原子的原子价，并在全部式和基团中体现。冠词“一个/种(a/an)”是指一个/种或多于一个/种(例如，至少一个/种)该冠词的语法宾语。通过举例，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。
除非另有指示，否则术语“和/或”意指“和”或者“或”。
术语“任选地取代的”意指给定的化学部分(例如，烷基基团)可以(但不是必须)与其他取代基(例如，杂原子)键合。例如，任选地取代的烷基基团可以是完全饱和的烷基链(例如，纯烃)。可替代地，相同的任选地取代的烷基基团可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿链的任何位置与卤素原子、羟基基团或本文所述的任何其他取代基结合。因此，术语“任选地取代的”意指给定的化学部分具有含有其他官能团的潜力，但不一定具有任何其他官能团。用于所述的基团的任选的取代的合适的取代基包括而不限于卤素、氧代、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基、和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身可以是任选地取代的。如本文所使用的“任选地取代的”还是指取代的或未取代的，其含义描述于下文。
术语“取代的”意指特定的基团或部分带有一个或多个合适的取代基，其中取代基可以在一个或多个位置处与特定的基团或部分连接。例如，被环烷基取代的芳基可以指示环烷基通过键与芳基的一个原子连接或通过与芳基稠合且共享两个或更多个共同原子。
术语“未取代的”意指特定的基团不带取代基。
除非另有特别定义，否则“芳基”意指具有1至3个芳香族环(包括单环或二环基团)的环芳香族烃基团，如苯基、联苯基、或萘基。当含有两个芳香族环(二环等)时，芳基基团的芳香族环任选地在单个点处连接(例如，联苯基)或稠合(例如，萘基)。芳基基团在任何附接点处任选地被一个或多个取代基取代，例如1至5个取代基。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基、和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身是任选地取代的。此外，当含有两个稠合环时，芳基基团任选地具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些芳基基团的示例性环系统包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基、菲基、茚满基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。
除非另有特别定义，否则“杂芳基”意指5至24个环原子的单价单环芳香族基团或多环芳香族基团，其含有选自N、O、或S的一个或多个环杂原子，剩余的环原子是C。如本文所定义的杂芳基还意指二环杂芳香族基团，其中杂原子选自N、O、或S。芳香族基团任选地独立地被本文所述的一个或多个取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、氟[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲哚酮基(indolinonyl)、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1Δ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、氟[3,2-c]吡啶基、氟[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、氟[2,3-b]吡啶基、苯并苯硫基、1,5-萘啶基、氟[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基、及其衍生物。此外，当含有两个稠合环时，本文定义的芳基基团可以具有与完全饱和的环稠合的不饱和的或部分饱和的环。这些杂芳基基团的示例性环系统包括二氢吲哚基、吲哚酮基、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、3,4-二氢-lH-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃、二氢吲哚基、吲哚基、和二氢苯噁烷基。
卤素或“卤代”意指氟、氯、溴、或碘。
“烷基”意指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和的烃。(C1-C6)烷基基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、和异己基。
“烷氧基”意指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和的烃，其在链中含有末端“O”，例如-O(烷基)。烷氧基基团的实例包括而不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、或戊氧基基团。
“烯基”意指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和的烃。“烯基”基团在链中含有至少一个双键。烯基基团的双键可以是未缀合的或与另一个不饱和基团缀合的。烯基基团的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯、戊烯基、或己烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的，并且可以是直链或支链的。
“炔基”意指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和的烃。“炔基”基团在链中含有至少一个三键。烯基基团的实例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基、或己炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”意指二价烷基基团。上述单价烷基基团中的任一个可以通过从该烷基中提取第二氢原子而成为亚烷基。如本文所定义，亚烷基也可以是(C1-C6)亚烷基。亚烷基可以进一步是(C1-C4)亚烷基。典型的亚烷基基团包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH-等。
“环烷基”或“碳环基”意指含有3-18个碳原子的单环或多环饱和的碳环。环烷基基团的实例包括而不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚并n基、环辛基、降冰片烷基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、二环[2.2.2]辛基、或二环[2.2.2]辛烯基及其衍生物。(C3-C8)环烷基是含有3至8个之间的碳原子的环烷基基团。环烷基基团可以稠合(例如，十氢化萘)或桥接(例如，降冰片二烯(norbomane))。
“杂环基”或“杂环烷基”意指含有碳和至少一个选自氧、氮或硫(O、N或S)的杂原子的饱和的或部分饱和的单环或多环的环，并且其中在环碳或杂原子之间没有共用的非定域的n电子(芳香性)。杂环烷基环结构可以被一个或多个取代基取代。取代基本身可以是任选地取代的。杂环基环的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂
Figure GDA0004054890100000431
基、氧杂/>
Figure GDA0004054890100000432
基、二氮杂/>
Figure GDA0004054890100000433
基、托烷基、噁唑烷酮基、1,4-二噁烷基、二氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、二硫戊环基、和同托烷基(homotropanyl)。
“羟烷基”意指被一个或多个-OH基团取代的烷基基团。羟烷基基团的实例包括HO-CH2-、HO-CH2CH2-、和CH2-CH(OH)-。
“卤代烷基”意指被一个或多个卤素取代的烷基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
“卤代烷氧基”意指被一个或多个卤素取代的烷氧基基团。卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
“氰基”意指具有通过三键连接氮原子和碳原子的取代基，例如C≡N。
“氨基”意指含有至少一个氮原子的取代基(例如NH2)。
“烷基氨基”意指其中一个氢被烷基基团替代的氨基或NH2基团，例如，-NH(烷基)。烷基氨基基团的实例包括但不限于甲基氨基(例如-NH(CH3))、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基等。
“二烷基氨基”意指其中两个氢均被烷基基团替代的氨基或NH2基团，例如，-N(烷基)2。该氨基基团上的烷基基团是相同或不同的烷基基团。二烷基氨基基团的实例包括但不限于二甲基氨基(例如，-N(CH3)2)、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二正丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、甲基(乙基)氨基、甲基(丁基氨基)等。
“螺环烷基”或“螺环基”意指具有通过单个原子连接的两个环的碳二环的环系统。这些环的尺寸和性质可以是不同的、或者尺寸和性质是相同的。实例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷、或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以与另一个环碳环、杂环、芳香族环、或杂芳香族环稠合。(C3-C12)螺环烷基是含有3至12个之间的碳原子的螺环。
“螺杂环烷基”或“螺杂环基”意指其中至少一个环是杂环(碳原子中的一个或多个可以被杂原子取代(例如，至少一个环中的碳原子中的一个或多个被杂原子取代))的螺环。螺杂环中的一个或两个环可以与另一个环碳环、杂环、芳香族环、或杂芳香族环稠合。
“泊马度胺”或4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮具有以下结构：
Figure GDA0004054890100000441
B.盐、前药、衍生物、和溶剂化物术语和惯例
“前药”或“前药衍生物”意指母体化合物或活性药物物质的共价键合的衍生物或载体，其在展示其一种或多种药理学作用之前经历至少一些生物转化。一般而言，此类前药具有代谢可裂解的基团并在体内快速转化以产生母体化合物，例如通过在血液中水解，并且通常包括母体化合物的酯和酰胺类似物。以改善化学稳定性、改善患者的接受度和顺应性、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官选择性、改善配制品(例如，增加的水溶性)和/或减少副作用(例如，毒性)目标配制前药。一般而言，前药本身具有弱的生物学活性或不具有生物学活性并且在通常条件下是稳定的。用本领域已知的方法可以容易地从母体化合物制备前药，如描述于以下中的那些方法：A Textbook of Drug Design andDevelopment[药物设计与开发教材],Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard(编辑),Gordon&Breach[戈登和布里奇出版社],1991,特别是第5章:“Design and Applications ofProdrugs[前药的设计和应用]”；Design of Prodrugs[前药的设计],H.Bundgaard(编辑),Elsevier[爱思唯尔集团],1985；Prodrugs:Topical and Ocular Drug Delivery[前药：局部和眼部药物递送],K.B.Sloan(编辑),Marcel Dekker[马塞尔德克尔公司],1998；Methods in Enzymology[酶学方法],K.Widder等人(编辑),第42卷,Academic Press[学术出版社],1985,特别是309-396页；Burger'sMedicinal Chemistry and Drug Discovery[伯格药物化学和药物发现],第5版,M.Wolff(编辑),John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司],1995,特别是第1卷和第172-178页以及第949-982页；Pro-Drugs as NovelDelivery Systems[前药作为新颖递送系统],T.Higuchi和V.Stella(编辑),Am.Chem.Soc.[美国化学会志],1975；Bioreversible Carriers in Drug Design[药物设计中的生物可逆性载体],E.B.Roche(编辑),Elsevier[爱思唯尔集团],1987，其各自通过引用以其全文并入本文。
如本文所使用的“药学上可接受的前药”意指本披露的化合物的前药，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称，并且在可能的情况下使其预期用途以及两性离子形式有效。
“盐”意指母体化合物的离子形式或母体化合物与合适的酸或碱之间的反应以制备母体化合物的酸式盐或碱式盐的产物。本披露的化合物的盐可以通过传统化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，通过使游离碱性或酸性母体化合物与化学计量的量或与过量的所希望的成盐无机或有机酸或碱在合适的溶剂或不同的溶剂组合中反应来制备盐。
“药学上可接受的盐”意指本披露的化合物的盐，其在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的利益/风险比相称，通常为水溶性或油溶性或可分散的，并且使其预期用途有效。该术语包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。由于本披露的化合物在游离碱形式和盐形式两者中是有用的，实际上使用盐形式相当于使用碱形式。合适的盐的列表发现于例如，S.M.Birge等人,J.Pharm.Sci.[药物科学杂志],1977,66,第1-19页，将其通过引用以其全文特此并入。
“药学上可接受的酸加成盐”意指那些保留游离碱的生物学有效性和特性且并非是生物学或在其他方面不希望的盐，该盐是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等)和有机酸(如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙磺酸、谷氨酸、乙醇酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙基磺酸)、乳酸、马来酸、羟基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘酸、果胶酸、苯基乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸等)形成的。
“药学上可接受的碱加成盐”意指那些保留游离酸的生物学有效性和特性且并非是生物学或在其他方面不希望的盐，该盐是与无机碱(如氨或氢氧化物、碳酸盐、或碳酸氢铵)或金属阳离子(如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等)形成的。特别优选的是铵盐、钾盐、钠盐、钙盐、和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺化合物，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱性离子交换树脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己胺、二苄胺、N,N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N'-二苄基乙烯二胺、多胺树脂等。特别优选的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱、和咖啡因。
“溶剂化物”意指由溶质(例如具有式(I')或式(I)的化合物)和溶剂(例如水、乙醇、或乙酸)形成的可变化学计量的复合物。这种物理缔合可能涉及不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂化物能够分离(例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时)。一般而言，出于本披露的目的而选择的此类溶剂不会干扰溶质的生物学活性。溶剂化物涵盖溶液相和可分离的溶剂化物两者。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。
“水合物”意指其中一种或多种溶剂分子是水的溶剂化物。
如下所讨论的本披露的化合物包括其游离碱或酸，其盐、溶剂化物和前药，并且可以在其结构中包括氧化的硫原子或季铵化的氮原子(尽管没有明确说明或显示)，特别是其药学上可接受的形式。此类形式(特别是药学上可接受的形式)旨在包括在所附权利要求书中。
C.异构体术语和惯例
“异构体”意指具有相同数量和种类原子、并因此具有相同的分子量，但在空间中原子的排列或构型方面不同的化合物。该术语包括立体异构体和几何异构体。
“立体异构体”或“光学异构体”意指具有至少一个手性原子或受限旋转导致具有垂直的不对称平面(例如，某些联苯、丙二烯和螺环化合物)并且可以使平面偏振光旋转的稳定异构体。因为不对称中心和其他化学结构存在于可以导致立体异构现象的本披露的化合物中，本披露考虑了立体异构体及其混合物。本披露的化合物及其盐包括不对称碳原子，因此可以作为单个立体异构体、外消旋体、以及对映异构体和非对映异构体的混合物存在。典型地，此类化合物将以外消旋混合物进行制备。然而，如果希望，此类化合物可以制备或分离成立体异构体，即作为单独的对映异构体或非对映异构体，或作为富集立体异构体的混合物。如下文更详细讨论的，化合物的单独的立体异构体通过从含有所希望的手性中心的光学活性起始材料合成来制备，或通过制备对映异构体产物的混合物随后分离或拆分(如转化成非对映异构体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术，使用手性拆分剂、或在手性色谱柱上直接分离对映异构体)来制备。特定立体化学的起始化合物是可商购的或通过下文描述的方法制备并通过本领域熟知的技术拆分的。
“对映异构体”意指彼此为不能重叠镜像的一对立体异构体。
“非对映异构体”或“非对映体”意指彼此之间不构成镜像的光学异构体。
“外消旋混合物”或“外消旋体”意指含有等份的单个对映异构体的混合物。
“非外消旋混合物”意指含有不等份的单个对映异构体的混合物。
“几何异构体”意指由双键(例如，顺式-2-丁烯和反式-2-丁烯)或环结构(例如，顺式-1,3-二氯环丁烷和反式-1,3-二氯环丁烷)中的旋转自由度限制产生的稳定异构体。因为碳-碳双(烯属)键、C＝N双键、环结构等可以存在于本披露的化合物中，本披露考虑了由这些双键周围和这些环结构中的取代基排列产生的不同的稳定的几何异构体及其混合物中的每一种。使用顺式/反式惯例或使用E或Z系统表示取代基和异构体，其中术语“E”意指更高次序的取代基在双键的相对侧，术语“Z”意指更高次序的取代基在双键的同一侧。有关E和Z异构现象的详尽讨论提供于：J.March,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure[高等有机化学：反应、机制和结构],第4版,John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司],1992，将其通过引用以其全文特此并入。以下若干个实例代表单个E异构体、单个Z异构体和E/Z异构体的混合物。E和Z异构体的确定可以通过分析方法进行，如X射线晶体学、1H NMR、和13C NMR。
本披露的一些化合物能以多于一种的互变异构形式存在。如上文所提及的，本披露的化合物包括所有此类互变异构体。
本领域熟知的是化合物的生物学和药理学活性对化合物的立体化学敏感。因此，例如，对映异构体通常展示出显著不同的生物学活性，包括药代动力学特性的差异(包括代谢、蛋白结合等)和药理学特性(包括所展示的活性类型、活性程度、毒性等)。因此，本领域技术人员将理解，当相对于其他对映异构体富集时或当与其他对映异构体分开时，一种对映异构体可以更具活性或可以展示出有益作用。另外地，本领域技术人员将知道如何从本披露和现有技术的知识中分开、富集或选择性制备本披露的化合物的对映异构体。
因此，尽管可以使用药物的外消旋形式，但其通常不如施用等量的对映异构体纯的药物有效；实际上，在一些情况下，一种对映异构体可以是药理学上无活性的并且仅仅起简单的稀释剂作用。例如，虽然布洛芬先前曾以外消旋体施用，但已经发现只有布洛芬的S-异构体可有效用作抗炎剂(然而在布洛芬的情况下，尽管R-异构体是无活性的，但其在体内转化为S-异构体，因此该药物的外消旋形式起效的速度慢于纯的S-异构体)。此外，对映异构体的药理学活性可以具有明显不同的生物学活性。例如，S-青霉胺是用于慢性关节炎的治疗剂，而R-青霉胺却具有毒性。实际上，一些纯化的对映异构体相对于外消旋体更具优势，因为已有报道指出，与外消旋混合物相比，纯化的单独的异构体具有更快的经皮渗透速率。参见美国专利号5,114,946和4,818,541。
因此，如果一种对映异构体在药理学上比其他对映异构体具有更高的活性、更低的毒性或者具有更优选的体内分布，则优选施用这种对映异构体在治疗上将是更有益的。通过这种方式，接受治疗的患者将暴露于更低总剂量的药物和更低剂量的可能具有毒性的对映异构体或其他对映异构体的抑制剂。
纯对映异构体或者具有所希望的对映异构体过量(ee)或对映异构体纯度的混合物的制备可以通过一种或多种本领域技术人员已知的用于(a)分离或拆分对映异构体、或(b)对映异构体选择性合成的许多方法，或用这些方法的组合来完成。这些拆分方法通常依赖于手性识别，包括例如使用手性固定相的色谱法、对映体选择性主体-客体络合、拆分或使用手性助剂合成、对映体选择性合成、酶促和非酶促动力学拆分、或者自发的对映体选择性结晶。此类方法通常披露于：Chiral Separation Techniques:A Practical Approach[手性分离技术：一种实用的方法](第2版),G.Subramanian(编辑),Wiley-VCH[威利-VCH公司],2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott,Chiral Chromatography[手性色谱法],JohnWiley&Sons[约翰威立父子出版公司],1999；以及Satinder Ahuja,Chiral Separationsby Chromatography[通过色谱法的手性分离],Am.Chem.Soc.[美国化学会志],2000。此外，存在同样熟知的用于定量对映异构体过量或纯度的方法(例如GC、HPLC、CE或NMR)和用于识别绝对构型和构象的方法(例如CD ORD、X射线晶体学、或NMR)。
一般而言，化学结构或化合物的所有互变异构形式和异构形式及混合物，无论是单独的几何异构体或立体异构体还是外消旋或非外消旋混合物均是预期的，除非在该化合物名称或结构中明确指出了具体的立体化学或异构形式。
D.药物施用和治疗术语和惯例
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在某些实施例中，受试者为灵长类动物。在又其他的实施例中，受试者是人。
当与化合物一起使用时，“有效量”或“治疗有效量”意指本披露的化合物的如下量，该量(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)减弱、减轻、或消除特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述的特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作。
术语“药学有效量”或“治疗有效量”意指根据本披露的化合物的如下量，当向有需要的患者施用时，该量足以实现对其中化合物具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织、系统或患者的生物学或医学反应。构成治疗有效量的根据本披露的化合物的量将根据如下因素变化，如化合物及其生物学活性，用于施用的组合物，施用时间，施用途径，化合物的排泄速率，治疗的持续时间，正治疗的疾病状态或障碍的类型及其严重程度，与本披露的化合物组合或一起使用的药物，以及患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。这种治疗有效量可以由本领域普通技术人员根据他们自己的知识、现有技术和本披露常规地确定。
如本文所使用的，术语“药物组合物”是指呈适于口服施用或肠胃外施用的形式的本披露的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的载体。
“载体”涵盖载体、赋形剂、和稀释剂，并且意指涉及从一个器官或受试者的身体部分向另一个器官或受试者的身体部分携带或运输药物药剂的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
如果受试者将在生物学上、在医学上或在生活质量上从治疗中获益，则此类受试者是“需要”这种治疗的(优选地，人)。
如本文所使用的，术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”是指降低或遏制给定病症、症状或障碍、或疾病，或在生物学活性或过程的基线活性方面的显著减少。
如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“治疗(treat、treating或treatment)”是指缓解或减轻疾病或障碍(即，减慢或阻止疾病或其至少一种临床症状的发展)；或缓解或改善与所述疾病或障碍相关的至少一种物理参数或生物标记，包括患者可能无法辨别的那些物理参数或生物标记。
如本文所使用的，术语任何疾病或障碍的“预防(prevent，preventing或prevention)”是指疾病或障碍的预防性治疗；或延迟疾病或障碍的发作或进展。
“药学上可接受的”意指物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含配制品的其他成分和/或正用其治疗的哺乳动物相容。
除非另有指示，否则“障碍”意指术语疾病、病症、或病痛，并且可与这些术语互换地使用。
“施用(administer、administering或administration)”意指将所披露的化合物、或所披露的化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用至受试者，或将化合物、或化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物或类似物施用至受试者，这可在受试者体内形成等量的活性化合物。
“前药”意指如下化合物，该化合物通过代谢方式(例如，通过水解)在体内可转化为所披露的化合物。
“本披露的化合物(compounds of the present disclosure)”、“具有式(I')的化合物”、“本披露的化合物(compounds of the disclosure)”以及等同的表述(除非另有特别指出)是指如本文所述的具有式(I')、(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、和(Id)的化合物，包括其互变异构体、前药、盐(特别是药学上可接受的盐)、和溶剂化物和水合物、(在上下文允许的情况下)以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体、和同位素标记的化合物(包括氘取代)、以及固有形成的部分(例如，多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。出于本披露的目的，溶剂化物和水合物通常被认为是组合物。一般而言和优选地，本披露的化合物和表示本披露的化合物的式应理解为仅包括其稳定的化合物并排除不稳定的化合物，即使不稳定的化合物可以被认为是实际上包括在化合物式内。类似地，在上下文允许的情况下，提及中间体(无论它们本身是否被要求保护)都意在包括它们的盐和溶剂化物。为了清楚起见，有时在文本中指出了上下文允许的特定情况，但这些情况纯粹是说明性的，并且并不旨在排除上下文允许的其他情况。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够稳健以经受从反应混合物中分离至有用纯度并配制成有效治疗剂或诊断剂的化合物。例如，具有“悬挂化合价(danglingvalency)”或是碳负离子的化合物不是本披露考虑的化合物。
在特定实施例中，术语“约”或“大约”意指在给定值或范围的20％以内，优选10％以内，并且更优选5％以内。
本文所述的每个反应的产率表示为理论产率的百分比。“癌症”意指由恶性赘生性细胞增殖引起的任何癌症，如肿瘤、赘生物、癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌症包括但不限于间皮瘤、白血病、和淋巴瘤，如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤、与人T细胞亲淋巴性病毒(HTLV)相关的淋巴瘤(如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL))、B细胞淋巴瘤、急性非淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、成人T细胞白血病淋巴瘤、急性髓样白血病(AML)、慢性粒细胞白血病(CML)、或肝细胞癌。进一步的实例包括骨髓增生异常综合征、儿童实体瘤(如脑肿瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤(Wilms'tumor)、骨肿瘤、和软组织肉瘤)、成人常见实体瘤(如头颈癌(例如,口腔、喉、和鼻咽的癌)、食管癌、泌尿生殖系统癌症(例如，前列腺、膀胱、肾、子宫、卵巢、睾丸的癌)、肺癌(例如，小细胞和非小细胞肺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤、和其他皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、与戈林综合征相关的肿瘤(例如，成神经管细胞瘤、脑膜瘤等)、和肝癌。可以由主题化合物治疗的癌症的另外的示例性形式包括但不限于骨骼肌或平滑肌的癌症、胃癌、小肠的癌症、直肠癌、唾液腺的癌症、子宫内膜癌症、肾上腺癌、肛门癌、直肠癌症、甲状旁腺癌、和垂体癌。
本文所述的化合物可以用于预防、治疗、和研究的另外的癌症是例如结肠癌、家族性腺瘤性息肉癌、和遗传性非息肉病性结直肠癌、或黑色素瘤。此外，癌症包括但不限于唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(髓质及乳头状甲状腺癌)、肾癌、肾实质癌、子宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、睾丸癌、泌尿系统癌、黑色素瘤、脑肿瘤(如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤、和周围神经外胚层肿瘤)、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤、和浆细胞瘤。
“IKZF2依赖性疾病或障碍”意指任何直接地或间接地受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍。
“IKZF4依赖性疾病或障碍”意指任何直接地或间接地受IKZF4蛋白水平的调节影响的疾病或障碍。
D.用于测试具有式(I')的化合物的具体实施例和方法
本披露涉及能够调节IKZF2蛋白水平的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体(有用于治疗与IKZF2蛋白水平的调节相关的疾病和障碍)。本披露进一步涉及化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体(有用于降低或减少IKZF2蛋白水平)。
在一个实施例中，具有式(I')的化合物具有如下的结构：式(I)：
Figure GDA0004054890100000541
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体。
在一个实施例中，具有式(I')或式(I)的化合物具有如下的结构：式(Ia)：
Figure GDA0004054890100000542
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体。
在一个实施例中，具有式(I')或式(I)的化合物具有如下的结构：式(Ib)：
Figure GDA0004054890100000551
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I')或式(I)的化合物具有如下的结构：式(lc)：
Figure GDA0004054890100000552
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体。
在另一个实施例中，具有式(I')或式(I)的化合物具有如下的结构：式(Id)：
Figure GDA0004054890100000553
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、和互变异构体。
在具有以上式(即式(I')、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、和/或式(Id))的一些实施例中，R2是(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、
-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个至四个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被一个至四个R5取代；或
当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元或6元杂环烷基环；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至四个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个至四个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个至四个R10取代；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个至四个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个至四个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基的取代基取代，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成a＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个至四个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个至四个R10取代；并且
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个至四个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代。
在具有以上式的一些实施例中，R2是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个至四个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被一个至四个R5取代；
每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6、-NR6C(O)R6'、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至四个R7取代；
每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个至四个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个至四个R10取代；并且
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个至四个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个至四个R10取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CR3。在另一个实施例中，X1是CH。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CR3，R3不存在，并且
Figure GDA0004054890100000581
是双键。在另一个实施例中，X1是CR3并且/>
Figure GDA0004054890100000582
是单键。
在具有以上式的一些实施例中，Rx是H。在另一个实施例中，Rx是D。
在具有以上式的一些实施例中，每个R1独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)羟烷基、或卤素。在另一个实施例中，每个R1独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、或(C1-C4)羟烷基。在又另一个实施例中，每个R1独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)羟烷基、或卤素。在另一个实施例中，每个R1独立地是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、或卤素。在又另一个实施例中，每个R1独立地是(C1-C4)烷基或(C1-C4)卤代烷基。在另一个实施例中，每个R1独立地是(C1-C4)烷基或(C1-C4)羟烷基。在又另一个实施例中，每个R1独立地是(C1-C4)烷基或卤素。在另一个实施例中，每个R1独立地是(C1-C3)烷基。在又另一个实施例中，每个R1独立地是甲基、乙基、或正丙基、异丙基。在另一个实施例中，每个R1独立地是甲基或乙基。在另一个实施例中，每个R1独立地是甲基。
在具有以上式的一些实施例中，两个R1与它们所附接的碳原子一起形成5元杂环烷基环。在另一个实施例中，两个R1与它们所附接的碳原子一起形成6元杂环烷基环。
在具有以上式的一些实施例中，当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成苯环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环。在另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环。在另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成苯环。在又另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环。在另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元杂芳基环。在又另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R1与它们所附接的原子一起形成包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的6元杂芳基环。
在具有以上式的一些实施例中，R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个至四个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被一个至四个R5取代。在另一个实施例中，R2是H、(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个至四个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被一个至四个R5取代。
在另一个实施例中，R2是(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个至四个R4取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选地被一个至四个R5取代。在又另一个实施例中，R2是(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个至四个R4取代；并且所述芳基和杂芳基任选地被一个至四个R5取代。在另一个实施例中，R2是(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(CH2)0-3(C6-C10)芳基、或-C(O)O(CH2)0-3(C6-C10)芳基，其中所述烷基任选地被一个至四个R4取代。
在另一个实施例中，R2是H、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个至三个R4取代；并且其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。
在另一个实施例中，R2是H、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个至三个R4取代；并且其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，R2是H或任选地被一个至四个R4取代的(C1-C6)烷基。在又另一个实施例中，R2是H或任选地被一个至三个R4取代的(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，R2是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基被一个至四个R4取代；并且其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个至四个R5取代。在又另一个实施例中，R2是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基被一个至三个R4取代；并且其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。
在另一个实施例中，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。在又另一个实施例中，R2是(C1-C6)烷基被一个至三个R4取代。在又另一个实施例中，R2是(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、环烷基和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。在又另一个实施例中，R2是苯基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述苯基、环烷基和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，R2是(C1-C3)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。在又另一个实施例中，R2是(C1-C3)烷基被一个至三个R4取代。
在另一个实施例中，R2是(C3-C8)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。在又另一个实施例中，R2是(C6-C10)芳基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，R2是(C6-C10)芳基，其任选地被一个至三个R5取代。在又另一个实施例中，R2是包含1个至3个选自N、O、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，R2是(C3-C8)环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。在又另一个实施例中，R2是包含1个至3个选自N、O、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成5元杂环烷基环。在另一个实施例中，当在相邻原子上时，R1和R2与它们所附接的原子一起形成6元杂环烷基环。
在具有以上式的一些实施例中，R3是H。在另一个实施例中，当
Figure GDA0004054890100000621
是双键时，R3不存在。
在具有以上式的一些实施例中，每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至四个R7取代。在另一个实施例中，每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、-OH、-NH2、或CN。在另一个实施例中，每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、-NR6C(O)R6'、卤素、或-OH。在另一个实施例中，每个R4独立地选自卤素、-OH、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至四个R7取代。在另一个实施例中，每个R4独立地选自卤素、-OH、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至四个R7取代。
在另一个实施例中，每个R4独立地选自-C(O)OR6、-C(O)NR6R6'、和-NR6C(O)R6'。在另一个实施例中，每个R4独立地选自-C(O)OR6、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至四个R7取代。在又另一个实施例中，每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至四个R7取代。在另一个实施例中，每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在另一个实施例中，每个R4独立地选自(C6-C10)芳基及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个至三个R7取代。在又另一个实施例中，每个R4独立地选自(C6-C10)芳基及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选地被一个至三个R7取代。
在另一个实施例中，每个R4独立地选自(C3-C8)环烷基及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。在另一个实施例中，每个R4独立地选自(C3-C8)环烷基及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基基团被一个至三个R7取代。
在另一个实施例中，每个R4独立地是(C6-C10)芳基，其任选地被一个至三个R7取代。在又另一个实施例中，每个R4独立地是包含1各至3个选自N、O、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其任选地被一个至三个R7取代。
在另一个实施例中，每个R4是(C3-C8)环烷基，其任选地被一个至三个R7取代。在另一个实施例中，每个R4独立地是包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基。在另一个实施例中，每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN。在又另一个实施例中，每个R5独立地选自(C3-C7)环烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基。
在另一个实施例中，每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C3-C7)环烷基、包含1至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基、以及包含1至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基。
在另一个实施例中，每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)卤代烷氧基。在又另一个实施例中，每个R5独立地选自(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN。在另一个实施例中，每个R5独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、和CN。
在具有以上式的一些实施例中，当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个至四个R10取代，或当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个至四个R10取代。在另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个至三个R10取代，或当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个三个R10取代。
在另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个至三个R10取代。在又另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个三个R10取代。
在另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环，其任选地被一个至三个R10取代。在又另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个至三个R10取代。
在另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环，其任选地被一个三个R10取代。在又另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R5与它们所附接的原子一起形成包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个三个R10取代。
在具有以上式的一些实施例中，R6是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R6是H或(C6-C10)芳基。在又另一个实施例中，R6是(C1-C3)烷基或(C6-C10)芳基。在另一个实施例中，R6是H、甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在另一个实施例中，R6是H、甲基或乙基。在又另一个实施例中，R6是H或甲基。在另一个实施例中，R6是H。
在具有以上式的一些实施例中，R6'是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R6'是H或(C6-C10)芳基。在又另一个实施例中，R6'是(C1-C3)烷基或(C6-C10)芳基。在另一个实施例中，R6'是H、甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在另一个实施例中，R6'是H、甲基、或乙基。在又另一个实施例中，R6'是H或甲基。在另一个实施例中，R6'是H。
在具有以上式的一些实施例中，每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个至四个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个至四个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基的取代基取代。在另一个实施例中，每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个至四个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个至四个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基的取代基取代。
在另一个实施例中，每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个至四个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个至四个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基的取代基取代。
在另一个实施例中，每个R7独立地选自-(CH2)0-3C(O)OR8、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的双环9元或10元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基的取代基取代。
在另一个实施例中，每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基。在另一个实施例中，每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN。
在另一个实施例中，每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN。在又另一个实施例中，每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基。在另一个实施例中，每个R7独立地选自-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN。在另一个实施例中，每个R7独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基。
在另一个实施例中，每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基。在又另一个实施例中，每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素、-OH、CN、和(C6-C10)芳基。
在具有以上式的一些实施例中，当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代。在另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环，其任选地被一个或多个R10取代。在另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代。在另一个实施例中，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代。在另一个实施例中，两个R7与它们所附接的原子一起形成包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代。
在另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个至四个R10取代，或当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个至四个R10取代。
在另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个至四个R10取代。在另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环，其任选地被一个至四个R10取代。在另一个实施例中，当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个至四个R10取代。
在具有以上式的一些实施例中，R8是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R8是H、甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在另一个实施例中，R8是H、甲基或乙基。在又另一个实施例中，R8是H或甲基。在另一个实施例中，R8是H。
在具有以上式的一些实施例中，R9是H或(C1-C3)烷基。在另一个实施例中，R9是H、甲基、乙基、正丙基、或异丙基。在另一个实施例中，R9是H、甲基或乙基。在又另一个实施例中，R9是H或甲基。在另一个实施例中，R9是H。
在具有以上式的一些实施例中，每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、和卤素。在另一个实施例中，每个R10独立地选自-OH、-NH2、和CN。在又另一个实施例中，每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、和卤素。在另一个实施例中，每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和卤素。在又另一个实施例中，每个R10独立地选自(C1-C6)烷基和卤素。
在具有以上式的一些实施例中，两个R10与它们所附接的碳原子一起形成a＝(O)。
在具有以上式的一些实施例中，每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个至四个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代。在另一个实施例中，每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个至三个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代。在又另一个实施例中，每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、和(C6-C10)芳基，其中所述芳基任选地被一个至三个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代。
在另一个实施例中，每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述杂环烷基任选地被一个至四个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代。在另一个实施例中，每个R11独立地选自CN和(C1-C6)烷氧基。在又另一个实施例中，每个R11独立地选自(C6-C10)芳基及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个至四个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代。
在具有以上式的一些实施例中，R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂环烷基。在另一个实施例中，R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂环烷基。在另一个实施例中，R12是(C1-C4)烷基、(C1-C4)卤代烷基、苯基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂环烷基。
在具有以上式的一些实施例中，p是0或1。在另一个实施例中，p是1或2。在又另一个实施例中，p是0或2。在另一个实施例中，p是0。在又另一个实施例中，p是1。在另一个实施例中，p是2。
在具有以上式的一些实施例中，n是0或1。在另一个实施例中，n是1或2。在又另一个实施例中，n是0或2。在另一个实施例中，n是0。在又另一个实施例中，n是1。在另一个实施例中，n是2。
在具有以上式的一些实施例中，n+n1≤3。
在具有以上式的一些实施例中，n1是1。在另一个实施例中，n1是2。
在具有以上式的一些实施例中，n是0并且n1是1。在另一个实施例中，n是1并且n1是2。在另一个实施例中，n是2并且n1是1。在另一个实施例中，n是1并且n1是1。
在具有以上式的一些实施例中，q是0、1、2、或3。在另一个实施例中，q是1、2、3、或4。在又另一个实施例中，q是0、1、或2。在另一个实施例中，q是1、2、或3。在又另一个实施例中，q是2、3、或4。在另一个实施例中，q是0或1。在又另一个实施例中，q是1或2。在另一个实施例中，q是2或3。在又另一个实施例中，q是3或4。在另一个实施例中，q是0。在又另一个实施例中，q是1。在另一个实施例中，q是2。在又另一个实施例中，q是3。在另一个实施例中，q是4。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH并且n是1。在另一个实施例中，X1是CH，n是1，并且q是0。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，并且q是0或1。在另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0或1，并且R1是(C1-C6)烷基。在另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代。
在另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自-C(O)OR6、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自-C(O)OR6、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。在又另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C6-C10)芳基，其任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0，并且R2是包含1个至3个选自N、O、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其任选地被一个至三个R5取代。在又另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C3-C8)环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0，并且R2是包含1个至3个选自N、O、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。在又另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C6-C10)芳基，其任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0，并且R2是包含1个至3个选自N、O、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其任选地被一个至三个R5取代。在又另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C3-C8)环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是1，q是0，并且R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自-C(O)OR6、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自-C(O)OR6、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自卤素、-OH、苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂芳基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自苯基及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂芳基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4是苯基，其任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4是苯基，其任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4是苯基，其任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是1，n1是1，q是0，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4是苯基，其任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH并且n是2。在另一个实施例中，X1是CH，n是2，并且q是0。在又另一个实施例中，X1是CH，n是2，并且q是0或1。在另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0或1，并且R1是(C1-C6)烷基。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是2，q是0，并且R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0，并且R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自-C(O)OR6、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自-C(O)OR6、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，R2是(C1-C6)烷基，其被一个至三个R4取代，并且每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个至三个R7取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是2，q是0，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。在又另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是2，q是0，并且R2是(C6-C10)芳基，其任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0，并且R2是包含1个至3个选自N、O、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其任选地被一个至三个R5取代。在又另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0，并且R2是(C3-C8)环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0，并且R2是包含1个至3个选自N、O、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、环烷基、和杂环烷基任选地被一个至三个R5取代。在又另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C6-C10)芳基、(C3-C8)环烷基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基。
在具有以上式的一些实施例中，X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C6-C10)芳基，其任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0，并且R2是包含1个至3个选自N、O、和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其任选地被一个至三个R5取代。在又另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是(C3-C8)环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。在另一个实施例中，X1是CH，n是2，q是0或1，R1是(C1-C6)烷基，并且R2是包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其任选地被一个至三个R5取代。
在具有以上式的一些实施例中，
Figure GDA0004054890100000811
是/>
Figure GDA0004054890100000812
Figure GDA0004054890100000813
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在具有以上式的一些实施例中，
Figure GDA0004054890100000822
是/>
Figure GDA0004054890100000823
Figure GDA0004054890100000824
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在具有以上式的一些实施例中，
Figure GDA0004054890100000832
是/>
Figure GDA0004054890100000833
Figure GDA0004054890100000834
本披露的非限制性说明性化合物包括：
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在本披露的另一个实施例中，本披露的化合物是对映异构体。在一些实施例中，化合物是(S)-对映异构体。在其他实施例中，化合物是(R)-对映异构体。在又其他实施例中，本披露的化合物可以是(+)或(-)对映异构体。
应理解的是，所有异构形式包括在本披露内，包括其混合物。如果化合物含有双键，则取代基可以处于E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式-或反式-构型。所有互变异构形式也旨在包括在内。
本披露的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、和前药能以它们的互变异构形式存在(例如，作为酰胺或亚胺醚)。所有此类互变异构形式在本文中都被认为是本披露的一部分。
本披露的化合物可以含有不对称中心或手性中心，并且因此以不同的立体异构形式存在。意图是本披露的化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)均构成本披露的一部分。此外，本披露包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本披露的化合物包含双键或稠合环，则顺式形式和反式形式两者以及混合物都包括在本披露的范围内。本文披露的每种化合物包括符合化合物一般结构的所有对映异构体。化合物可以处于外消旋或对映异构体纯的形式，或就立体化学而言的任何其他形式。测定结果可以反映针对外消旋形式、对映异构体纯的形式或就立体化学而言的任何其他形式收集的数据。
非对映混合物可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(像例如通过色谱法和/或分步结晶)分成其单独的非对映体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher's acidchlorid))反应将对映异构体混合物转变成非对映混合物，分离这些非对映异构体，并将单独的非对映异构体转变(例如，水解)成对应的纯对映异构体。此外，本披露的一些化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基)并且被认为是本披露的一部分。还可以使用手性HPLC柱分离对映异构体。
本披露的化合物还可能以不同的互变异构形式存在，并且所有此类形式都包括在本披露的范围内以及化学结构和名称中。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本披露中。
本披露的化合物(包括那些化合物的盐、溶剂化物、酯、和前药，以及前药的盐、溶剂化物和酯)的所有立体异构体(例如，几何异构体、光学异构体等)，如由于不同取代基上的不对称碳而可能存在的那些(包括对映形式(甚至可以存在不对称碳)、旋转异构形式、阻转异构体、和非对映形式)包括在本披露的范围内，位置异构体(像例如，4-吡啶基和3-吡啶基)也包括在本披露的范围内。(例如，如果具有式(I')或式(I)的化合物包含双键或稠合环，则顺式形式和反式形式两者以及混合物都包括在本披露的范围内。此外，例如，化合物的所有酮-烯醇和亚胺-烯胺形式都包括在本披露中。)本披露的化合物的单独的立体异构体可以例如基本上不含其他异构体，或者例如作为外消旋体或与所有其他的、或其他选择的立体异构体混合。
本披露的化合物的手性中心可具有IUPAC 1974推荐定义的S构型或R构型。在某些实施例中，每个不对称的原子在(R)-构型或(S)-构型中具有至少50％对映异构体过量、至少60％对映异构体过量、至少70％对映异构体过量、至少80％对映异构体过量、至少90％对映异构体过量、至少95％对映异构体过量或至少99％对映异构体过量。如果可能，在具有不饱和双键的原子上的取代基可以按顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用旨在同样适用于发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体、或前药的盐、溶剂化物、酯、和前药。
本披露的化合物可以形成盐，这些盐也在本披露的范围内。除非另有指示，否则提及具有本文的式的化合物通常理解为包括提及其盐。
可以分离化合物和中间体并将其作为化合物本身使用。本文给出的任何化学式还旨在表示这些化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有由本文给出的式表示的结构，除了一个或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子代替。可以掺入本披露的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟的同位素，以及诸如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P。本披露包括如本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如其中存在放射性同位素(如3H、13C、和14C)的那些化合物。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(用14C)、反应动力学研究(例如用2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射治疗。特别地，18F、11C、或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别希望的。
此外，用较重的同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供来源于更大的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长、剂量需求减少、CYP450抑制减少(竞争性的或时间依赖性的)或治疗指数的改善)的某些治疗优点。例如，用氘取代可以调节未氘代的化合物的不希望的副作用，如竞争性CYP450抑制、时间依赖性CYP450失活等。应理解的是，在本文上下文中的氘被认为是本披露的化合物中的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以由同位素富集因子来定义。如本文所使用的，术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与特定同位素的天然丰度之间的比率。如果本披露的化合物中的取代基指示氘，这种化合物具有针对每个指定的氘原子的同位素富集因子为至少3500(在每个表示的氘原子上52.5％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6333.3(95％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6600(99％氘掺入)、或至少6633.3(99.5％氘掺入)。
本披露的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术进行制备，或者通过使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂，进行下文描述的方案或实例及制备中披露的程序进行制备。
根据本披露的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本披露涉及化合物，这些化合物是IKZF2蛋白水平的调节剂。在一个实施例中，本披露的化合物减少IKZF2蛋白水平。在又一个实施例中，本披露的化合物降低IKZF2蛋白水平。在另一个实施例中，本披露的化合物是IKZF2的降解剂。
本披露涉及化合物，这些化合物是IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节剂。在一个实施例中，本披露的化合物减少IKZF2和IKZF4蛋白水平。在又一个实施例中，本披露的化合物降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在另一个实施例中，本披露的化合物是IKZF2的降解剂。
在一些实施例中，本披露的化合物对其他蛋白质具有选择性。如本文所使用的，“选择性调节剂”、“选择性降解剂”、或“选择性化合物”意指例如本披露的化合物，该化合物有效调节、减少、或降低特异性蛋白的水平或降解特异性蛋白(比任何其他蛋白质更大程度)。例如，可以通过将化合物调节、减少或降低特异性蛋白的水平或降解特异性蛋白的能力与该化合物调节、减少或降低其他蛋白质水平或降解其他蛋白质的能力进行比较，鉴定“选择性调节剂”、“选择性降解剂”、或“选择性化合物”。在一些实施例中，可以通过测量化合物的EC50或IC50鉴定选择性。
在一些实施例中，本申请的化合物是选择性IKZF2调节剂。如本文所使用的，“选择性IKZF2调节剂”、“选择性IKZF2降解剂”、或“选择性IKZF2化合物”是指本申请的化合物，该化合物例如有效调节、减少、或降低IKZF2蛋白的水平或降解IKZF2蛋白(比任何其他蛋白质(特别是来自Ikaros蛋白家族(例如，IKZF1、IKZF3、IKZF4、和IKZF5)的任何蛋白质(转录因子))更大程度)。
可以通过例如将化合物调节IKZF2蛋白水平的能力与该化合物调节Ikaros蛋白家族的其他成员或其他蛋白质的水平的能力进行比较，鉴定“选择性IKZF2调节剂”、“选择性IKZF2降解剂”、或“选择性IKZF2化合物”。例如，可以测定物质调节IKZF2蛋白水平以及IKZF1、IKZF3、IKZF4、IKZF5、和其他蛋白质的能力。在一些实施例中，可以通过测量化合物的EC50鉴定选择性。在一些实施例中，通过将化合物降解IKZF2的能力与该化合物降解Ikaros蛋白家族的其他成员或其他蛋白质的能力进行比较，鉴定选择性IKZF2降解剂。
在某些实施例中，本申请的化合物是IKZF2降解剂，这些降解剂对IKZF2的降解展示比对其他蛋白质(例如，IKZF1、IKZF3、IKZF4、和IKZF5)的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍选择性。在不同实施例中，本申请的化合物对IKZF2的降解展示比对其他蛋白质的降解高达1000倍选择性。
在某些实施例中，本申请的化合物对IKZF2的降解展示比对Ikaros蛋白家族的其他成员(例如，IKZF1、IKZF3、IKZF4、和IKZF5)的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍选择性。在不同实施例中，本申请的化合物对IKZF2的降解展示比对Ikaros蛋白家族的其他成员(例如，IKZF1、IKZF3、IKZF4、和IKZF5)的降解高达1000倍选择性。
在某些实施例中，本申请的化合物对IKZF2的降解展示比对IKZF1的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍选择性。在不同实施例中，本申请的化合物对IKZF2的降解展示比对IKZF1的降解高达1000倍选择性。
在某些实施例中，本申请的化合物对IKZF2的降解展示比对IKZF3的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍选择性。在不同实施例中，本申请的化合物对IKZF2的降解展示比对IKZF3的降解高达1000倍选择性。
在某些实施例中，本申请的化合物对IKZF2的降解展示比对IKZF4的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍选择性。在不同实施例中，本申请的化合物对IKZF2的降解展示比对IKZF4的降解高达1000倍选择性。
在某些实施例中，本申请的化合物对IKZF2的降解展示比对IKZF5的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍选择性。在不同实施例中，本申请的化合物对IKZF2的降解展示比对IKZF5的降解高达1000倍选择性。
在某些实施例中，本申请的化合物对IKZF2和IKZF4的降解展示比对Ikaros蛋白家族的其他成员(例如，IKZF1、IKZF3、和IKZF5)的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍选择性。在不同实施例中，本申请的化合物对IKZF2和IKZF4的降解展示比对Ikaros蛋白家族的其他成员(例如，IKZF1、IKZF3、和IKZF5)的降解高达1000倍选择性。
在某些实施例中，本申请的化合物对IKZF2和IKZF4的降解展示比对IKZF1的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍选择性。在不同实施例中，本申请的化合物对IKZF2和IKZF4的降解展示比对IKZF1的降解高达1000倍选择性。
在某些实施例中，本申请的化合物对IKZF2和IKZF4的降解展示比对IKZF3的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍选择性。在不同实施例中，本申请的化合物对IKZF2和IKZF4的降解展示比对IKZF3的降解高达1000倍选择性。
在某些实施例中，本申请的化合物对IKZF2和IKZF4的降解展示比对IKZF5的降解至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍选择性。在不同实施例中，本申请的化合物对IKZF2和IKZF4的降解展示比对IKZF5的降解高达1000倍选择性。
在一些实施例中，通过EC50测量IKZF2的降解。
可以通过EC50值确定效力。如在基本相似的降解条件下所确定的，具有较低EC50值的化合物相对于具有较高EC50值的化合物是更有效的降解剂。在一些实施例中，基本相似的条件包括确定表达特异性蛋白或其任何片段的细胞中蛋白水平的降解。
本披露涉及如本文所述的化合物和其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，以及药物组合物，该药物组合物包含一个或多个如本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体。
E.合成具有式(I')的化合物的方法
可以通过各种方法(包括标准化学)来制备本披露的化合物。合适的合成途径描述于下文给出的方案中。
本披露的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法制备，如部分通过以下合成方案阐述的。在下文所述的方案中，很好理解，根据一般原理或化学，在必要时使用敏感基团或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法操作保护基团(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis[有机合成中的保护基团]”,第三版,Wiley[威利],纽约1999)。使用本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。选择过程以及反应条件和它们的实施顺序应与具有式(I')的化合物的制备一致。
本领域技术人员将认识到在本披露的化合物中是否存在立体中心。因此，本披露包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指出)并且不仅包括外消旋化合物，还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。当希望化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可受到本领域已知的任何合适方法的影响。参见，例如，“Stereochemistry of Organic Compounds[有机化合物的立体化学]”，E.L.Eliel,S.H.Wilen,和L.N.Mander(Wiley-Interscience[威利国际科学],1994)。
本文所述的化合物可以由可商购的起始材料制备或使用已知的有机、无机和/或酶促方法合成。
化合物的制备
本披露的化合物能以有机合成领域技术人员熟知的多种方式制备。举例来说，本披露的化合物可以使用下文所述的方法、以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的其变体来合成。优选的方法包括但不限于下文所述的那些方法。
本披露的化合物可通过遵循通用方案I、II、III、IV、和V中概述的步骤来合成，这些方案包含组装中间体I-a至I-p的不同顺序。起始材料是可商购的或通过报道文献中或如说明的已知程序制备的。
通用方案I
Figure GDA0004054890100001601
其中X1是CR3，并且R1、R2、R3、Rx、n、n1、和q如式(I')中所定义。
在通用方案I中概述了通过使用中间体I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、和I-g制备具有式(I')的化合物(其中X1是CH并且R2是取代的烷基(任选地被一个或多个R4取代))的通用方式。在升高的温度下，在溶剂(例如，N,N-二甲基甲酰胺(DMF))中，使用催化剂(例如，Pd(dppf)Cl2·DCM)和碱(例如，碳酸铯(Cs2CO3))，将I-a与硼酸酯I-b进行偶联，产生l-c。在溶剂(例如，DMF)中并且在氢气气氛下，在合适的催化剂(例如，Pd/C或PtO2)的存在下，将I-d进行氢化，提供I-d。当P为胺保护基团(例如，叔丁氧基羰基(Boc))时，任选地在升高的温度下，在溶剂(例如，四氢呋喃(THF)、1,2,-二氯乙烷、二噁烷或二氯甲烷(DCM))中，使用强酸(如三氟乙酸(TFA)或盐酸(HCl))将中间体I-d脱保护，提供I-e。用醛或酮I-g将I-e进行还原胺化，提供具有式(I')的化合物(其中X1是CH并且R2是取代的烷基)。可替代地，在溶剂(例如，DCM、DMF等)中，并且任选地在升高的温度下，在碱(例如，NEt3、Cs2CO3等)存在下，可通过用烷基卤化物(I-f)将I-e进行烷基化，获得具有式(I')的化合物(其中X1是CH且R2是取代的烷基)。
通用方案II
Figure GDA0004054890100001611
其中X1是CR3，并且R1、R2、R3、Rx、n、n1、和q如式(I')中所定义。
在通用方案II中概述了通过使用中间体I-h制备具有式(I')的化合物(其中X1是CH并且P是R2)和中间体I-d(其中X1是CH并且P是保护基团)的通用方式。在升高的温度下，在溶剂(例如，THF)中，使用催化剂(例如，XphosPd G2)将I-a与锌酸盐I-h进行偶联，产生具有式(I')的化合物或中间体I-d。当P为胺保护基团(例如，叔丁氧基羰基(Boc))时，任选地在升高的温度下，在溶剂(例如，四氢呋喃(THF)、1,2-二氯乙烷或二氯甲烷(DCM))中，使用强酸(如三氟乙酸(TFA)或盐酸(HCl))将中间体I-d脱保护，提供I-e，其可如通用方案I所述进一步官能化。当P是所希望的取代基时，则产物相当于具有式(I')的化合物。
通用方案III
Figure GDA0004054890100001612
其中X1是CR3，并且R1、R2、R3、Rx、n、n1、和q如式(I')中所定义。
在通用方案III中概述了通过使用中间体I-i制备具有式(I')的化合物(其中X1是CH并且P是R2)和中间体I-d(其中X1是CH并且P是保护基团)的通用方式。在升高的温度下，在溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺(DMA))中，使用催化剂(例如，NiBr2·DME与4,4-二叔丁基-2,2'-联吡啶(二-t-Bu-bipy)、和锰粉(Mn))与碘化钾(KI)和碱(例如，4-乙基-吡啶)将I-a与甲苯磺酸酯I-i进行偶联，产生具有式(I')的化合物或中间体I-d。
通用方案IV
Figure GDA0004054890100001621
其中X1是CR3，并且R1、R2、R3、Rx、n、n1、和q如式(I')中所定义。
在通用方案IV中概述了通过使用中间体I-j制备具有式(I')的化合物(其中X1是CH并且P是R2)和中间体I-d(其中X1是CH并且P是保护基团)的通用方式。在升高的温度下，在溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺(DMA))中，使用催化剂(例如，NiI2与4,4-二叔丁基-2,2'-联吡啶(二-t-Bu-bipy)、氯化镁和锰粉(Mn))与碱(例如，4-乙基-吡啶)将I-a与溴化物I-j进行偶联，产生具有式(I')的化合物或中间体I-d。
通用方案V：
Figure GDA0004054890100001622
其中R1、R2、Rx、q、n、和n1如式(I')中所定义。
在通用方案V中概述了使用中间体I-k、I-l、I-m、I-n、和I-o制备具有式(I')的化合物(其中X1是CH并且
Figure GDA0004054890100001631
是单键)和中间体I-p的通用方式。任选地在升高的温度下，在溶剂(例如，N,N-二甲基乙酰胺(DMA))中，使用催化剂(例如，NiBr2·DME与4,4-二叔丁基-2,2'-联吡啶(二-t-Bu-bipy)或2-脒基吡啶)、锰粉(Mn)、和碘化钾(KI)将I-k与I-l进行偶联，产生中间体I-m。然后任选地在升高的温度下，在溶剂(例如，EtOH)中，可使用亚硫酰氯(SOCl2)将中间体I-m转化成相应的卤代酯I-n。在溶剂(例如，DMF)中并且任选地在升高的温度下，使用碱(例如，i-Pr2NEt)用3-氨基哌啶-2,6-二酮I-o或其HCl或CF3CO2H盐进行环化，提供具有式(I')的化合物或中间体I-p。
由上文所述的方法得到的对映异构体、非对映异构体和顺式/反式异构体的混合物可以通过手性盐技术，使用正常相、反相或手性柱的色谱法分离成它们的单一组分，这取决于分离的性质。
可以通过已知方法将任何所得的本披露的化合物或中间体的外消旋体拆分成旋光对映体，例如通过将用光学活性酸或碱得到的其非对映异构体盐进行分离，并释放出光学活性的酸性或碱性化合物。特别地，因此可以采用碱性部分将本披露的化合物拆分成它们的旋光对映体，例如通过用光学活性酸(例如酒石酸、联苯甲酰酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐的分步结晶。本披露的外消旋化合物或外消旋中间体还可以通过手性色谱法(例如，使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC))拆分。
可以基于组分的物理化学差异，例如通过色谱法和/或分级结晶法将任何所得的立体异构体混合物分离成纯的或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
应当理解，在上面所示的描述和公式中，除非另外指明，各基团R1、R2、R3、Rx、n、n1、和q和其他变量如上文所定义。此外，出于合成目的，通用方案I、II、III、IV、和V的化合物仅仅是选自基团的代表，以说明如本文所定义的具有式(I')的化合物的通用合成方法。
F.使用具有式(I')的化合物的方法
本披露的另一方面涉及治疗、预防、抑制、或消除与IKZF2蛋白水平的调节相关的患者中的疾病或障碍的方法。该方法包括向需要治疗(针对与IKZF2蛋白水平的调节相关的疾病或障碍)的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及治疗、预防、抑制、或消除受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍的方法。该方法包括向需要治疗(针对受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍)的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及治疗、预防、抑制、或消除受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍的方法。该方法包括向需要治疗(针对受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍)的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
本披露的另一方面涉及治疗、预防、抑制、或消除受IKZF2蛋白水平的减少影响的疾病或障碍的方法。该方法包括向需要治疗(针对受IKZF2蛋白水平降低或减少影响的疾病或障碍)的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在制造用于治疗、预防、抑制或消除受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍的药物中的用途。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在制造用于治疗、预防、抑制或消除受IKZF2蛋白水平降低或减少影响的疾病或障碍的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗、预防、抑制、或消除受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍的药物中使用。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗、预防、抑制、或消除受IKZF2蛋白水平降低或减少影响的疾病或障碍的药物中使用。
在另一方面，本披露涉及调节IKZF2蛋白水平的方法。该方法涉及向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。在一些实施例中，通过IKZF2蛋白的降解来调节IKZF2蛋白水平。在其他实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来调节IKZF2蛋白水平。
本披露的另一方面涉及治疗、预防、抑制、或消除与IKZF2蛋白水平降低或减少相关的患者中的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
本披露还涉及IKZF2的降解剂用于制备药物(该药物用于治疗、预防、抑制或消除IKZF2依赖性疾病或障碍)的用途，其中该药物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及用于治疗、预防、抑制、或消除IKZF2依赖性疾病或障碍的方法，其中该药物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及用于制造药物(该药物用于治疗、预防、抑制、或消除介导的IKZF2依赖性疾病或障碍)的方法，其中该药物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗与IKZF2蛋白水平的调节相关的疾病或障碍的药物中使用。在一些实施例中，通过IKZF2蛋白的降解来调节IKZF2水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来调节IKZF2蛋白水平。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在治疗与IKZF2蛋白水平的调节相关的疾病中使用。在一些实施例中，通过IKZF2蛋白的降解来调节IKZF2水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来调节IKZF2蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，在治疗与IKZF2蛋白水平的调节相关的疾病中的用途。在一些实施例中，通过IKZF2蛋白的降解来调节IKZF2蛋白水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来调节IKZF2蛋白水平。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗与IKZF2蛋白水平降低相关的疾病或障碍的药物中使用。在一些实施例中，通过IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2水平。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在治疗与IKZF2蛋白水平降低相关的疾病中使用。在一些实施例中，通过IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2水平。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，在治疗与IKZF2蛋白水平降低相关的疾病中的用途。在一些实施例中，通过IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2蛋白水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2水平。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗与IKZF2蛋白水平的减少相关的疾病或障碍的药物中使用。在一些实施例中，通过IKZF2蛋白的降解来减少IKZF2水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来减少IKZF2蛋白水平。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在治疗与IKZF2蛋白水平的减少相关的疾病中使用。在一些实施例中，通过IKZF2蛋白的降解来减少IKZF2水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来减少IKZF2蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，在治疗与IKZF2蛋白水平的减少相关的疾病中的用途。在一些实施例中，通过IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2蛋白水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来减少IKZF2蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及通过IKZF2的降解来抑制IKZF2活性的方法。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)用于通过IKZF2的降解来抑制IKZF2活性的用途。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在通过IKZF2的降解来抑制IKZF2活性中使用。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于通过IKZF2的降解来抑制IKZF2活性的药物中使用。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及通过IKZF2和IKZF4的降解来抑制IKZF2和IKZF4活性的方法。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)用于通过IKZF2和IKZF4的降解来抑制IKZF2和IKZF4活性的用途。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在通过IKZF2和IKZF4的降解来抑制IKZF2和IKZF4活性中使用。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于通过IKZF2和IKZF4的降解来抑制IKZF2和IKZF4活性的药物中使用。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于通过IKZF2和IKZF4的降解来抑制IKZF2和IKZF4活性的药物中使用。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及治疗、预防、抑制、或消除与IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节相关的疾病或障碍的方法。该方法包括向需要治疗(针对与IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节相关的疾病或障碍)的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及调节IKZF2和IKZF4蛋白水平的方法。该方法涉及向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。在一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4蛋白的降解来调节IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2和IKZF4蛋白的降解来调节IKZF2和IKZF4蛋白水平。
本披露的另一方面涉及治疗、预防、抑制、或消除与IKZF4蛋白水平的调节、降低、或减少相关的疾病或障碍的方法。该方法包括向需要治疗(针对与IKZF4蛋白水平的调节、降低、或减少相关的疾病或障碍)的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。在一些实施例中，通过IKZF4蛋白的降解来调节、降低或减少IKZF4蛋白水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF4蛋白的降解来调节、降低或减少IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及调节、降低或减少IKZF4蛋白水平的方法。该方法涉及向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。在一些实施例中，通过IKZF4蛋白的降解来调节、降低或减少IKZF4蛋白水平。在其他实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF4蛋白的降解来调节、降低或减少IKZF4蛋白水平。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)用于治疗、预防、抑制、或消除与IKZF4蛋白水平的调节、降低、或减少相关的疾病或障碍的用途。在一些实施例中，通过IKZF4蛋白的降解来调节、降低或减少IKZF4蛋白水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF4蛋白的降解来调节、降低或减少IKZF4蛋白水平。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在治疗、预防、抑制、或消除与IKZF4蛋白水平的调节、降低、或减少相关的疾病或障碍中使用。在一些实施例中，通过IKZF4蛋白的降解来调节、降低或减少IKZF4蛋白水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF4蛋白的降解来调节、降低或减少IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗、预防、抑制、或消除与IKZF4蛋白水平的调节、降低或减少相关的疾病或障碍的药物中使用。在一些实施例中，通过IKZF4蛋白的降解来调节、降低或减少IKZF4蛋白水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF4蛋白的降解来调节、降低或减少IKZF4蛋白水平。
本披露的另一方面涉及治疗、预防、抑制、或消除与IKZF2和IKZF4蛋白水平降低相关的疾病或障碍的方法。该方法包括向需要治疗(针对与IKZF2和IKZF4蛋白水平降低相关的疾病或障碍)的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及降低IKZF2和IKZF4蛋白水平的方法。该方法涉及向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。在一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4蛋白的降解来降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2和IKZF4蛋白的降解来降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。
本披露的另一方面涉及治疗、预防、抑制、或消除与IKZF2和IKZF4蛋白水平的减少相关的疾病或障碍的方法。该方法包括向需要治疗(针对与IKZF2和IKZF4蛋白水平的减少相关的疾病或障碍)的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及减少IKZF2和IKZF4蛋白水平的方法。该方法涉及向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。在一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4蛋白的降解来减少IKZF2和IKZF4蛋白水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2和IKZF4蛋白的降解来减少IKZF2和IKZF4蛋白水平。
本披露的另一方面涉及治疗、预防、抑制、或消除与IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节相关的患者中的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。在一个实施例中，该疾病或障碍选自由癌症和转移组成的组。
在另一方面，本披露涉及治疗、预防、抑制、或消除与IKZF2和IKZF4蛋白水平降低相关的患者中的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。在一个实施例中，该疾病或障碍选自由癌症和转移组成的组。
本披露的另一方面涉及治疗、预防、抑制、或消除与IKZF2和IKZF4蛋白水平的减少相关的患者中的疾病或障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。在一个实施例中，该疾病或障碍选自由癌症和转移组成的组。
本披露还涉及IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节剂用于制备药物(该药物用于治疗、预防、抑制或消除IKZF2和IKZF4依赖性疾病或障碍)的用途，其中该药物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。在另一方面，本披露涉及用于制造药物(该药物用于治疗、预防、抑制、或消除IKZF2和IKZF4依赖性疾病或障碍)的方法，其中该药物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗与IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节相关的疾病的药物中使用。在一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4蛋白的降解来调节IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2和IKZF4蛋白的降解来调节IKZF2和IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在治疗与IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节相关的疾病中使用。在一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4蛋白的降解来调节IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2和IKZF4蛋白的降解来调节IKZF2和IKZF4蛋白水平。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗与IKZF2和IKZF4蛋白水平降低相关的疾病的药物中使用。在一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4蛋白的降解来降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2和IKZF4蛋白的降解来降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在治疗与IKZF2和IKZF4蛋白水平降低相关的疾病中使用。在一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4蛋白的降解来降低IKZF2和IKZF4。在其他实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2和IKZF4蛋白的降解来降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗与IKZF2和IKZF4蛋白水平的减少相关的疾病的药物中使用。在一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4蛋白的降解来减少IKZF2和IKZF4蛋白水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2和IKZF4蛋白的降解来减少IKZF2和IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在治疗与IKZF2和IKZF4蛋白水平的减少相关的疾病中使用。在一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4蛋白的降解来减少IKZF2和IKZF4。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2和IKZF4蛋白的降解来减少IKZF2和IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，在治疗与IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节相关的疾病中的用途。在一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4蛋白的降解来调节IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2和IKZF4蛋白的降解来调节IKZF2和IKZF4蛋白水平。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在通过降低或减少IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在通过降低或减少IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在制造用于通过降低或减少IKZF2蛋白水平治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低或减少治疗该IKZF2依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在通过降低或减少IKZF2和IKZF4蛋白水平治疗IKZF2和IKZF4依赖性疾病或障碍中使用，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低或减少治疗该IKZF2和IKZF4依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在通过降低或减少IKZF2和IKZF4蛋白水平治疗IKZF2和IKZF4依赖性疾病或障碍中的用途，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低或减少治疗该IKZF2和IKZF4依赖性疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在制造用于通过降低或减少IKZF2和IKZF4蛋白水平治疗IKZF2和IKZF4依赖性疾病或障碍的药物中的用途，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低或减少治疗该IKZF2和IKZF4依赖性疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及治疗癌症的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在治疗癌症的治疗中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗癌症的药物中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在治疗癌症中使用。
本披露的另一方面涉及治疗IKZF2依赖性癌症的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在治疗IKZF2依赖性癌症的治疗中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗IKZF2依赖性癌症的药物中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在治疗IKZF2依赖性癌症中使用。
本披露的另一方面涉及治疗IKZF2依赖性和IKZF4依赖性癌症的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在治疗IKZF2依赖性和IKZF4依赖性癌症的治疗中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗IKZF2依赖性和IKZF4依赖性癌症的药物中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在治疗IKZF2依赖性和IKZF4依赖性癌症中使用。
本披露的另一方面涉及治疗受IKZF2蛋白水平的调节、降低、或减少影响的癌症的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在治疗受IKZF2蛋白水平的调节、降低或减少影响的癌症的治疗中的用途
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗受IKZF2蛋白水平的调节、降低或减少影响的癌症的药物中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在治疗受IKZF2蛋白水平的调节、降低或减少影响的癌症中使用。
本披露的另一方面涉及治疗受IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节、降低、或减少影响的癌症的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在治疗受IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节、降低或减少影响的癌症的治疗中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗受IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节、降低或减少影响的癌症的药物中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在治疗受IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节、降低或减少影响的癌症中使用。
本披露的另一方面涉及降解IKZF2的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)用于降解IKZF2的用途。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在降解IKZF2中使用。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于降解IKZF2的药物中使用。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及通过IKZF2的降解来调节IKZF2蛋白水平的方法。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)用于通过IKZF2的降解来调节IKZF2蛋白水平的用途。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在通过IKZF2的降解来调节IKZF2蛋白水平中使用。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于通过IKZF2的降解来调节IKZF2蛋白水平的药物中使用。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及通过调节IKZF2蛋白水平(通过IKZF2的降解)治疗有需要的患者中的IKZF2依赖性疾病或障碍的方法。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)用于通过调节IKZF2蛋白水平(通过IKZF2的降解)治疗有需要的患者中的IKZF2依赖性疾病或障碍的用途。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在通过调节IKZF2蛋白水平(通过IKZF2的降解)治疗有需要的患者中的IKZF2依赖性疾病或障碍中使用。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于通过调节IKZF2蛋白水平(通过IKZF2的降解)治疗有需要的患者中的IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中使用。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及降解IKZF2的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体用于降解IKZF2的用途。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在降解IKZF2中使用。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于降解IKZF2的药物中使用。在一些实施例中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及降低细胞的增殖的方法，该方法包括将该细胞与具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)接触，这降低IKZF2蛋白水平。在一些实施例中，通过IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2蛋白水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)用于通过降低IKZF2蛋白水平来降低细胞的增殖的用途。在一些实施例中，通过IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2蛋白水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2蛋白水平。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在通过IKZF2蛋白水平来降低细胞的增殖中使用。在一些实施例中，通过IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2蛋白水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于通过降低IKZF2蛋白水平来降低细胞的增殖的药物中使用。在一些实施例中，通过IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2蛋白水平。在一些实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来降低IKZF2蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及治疗、预防、抑制、或消除受IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节影响的疾病或障碍的方法。该方法包括向需要治疗(针对受IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节影响的疾病或障碍)的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
本披露的另一方面涉及治疗、预防、抑制、或消除受IKZF2和IKZF4蛋白水平降低或减少影响的疾病或障碍的方法。该方法包括向需要治疗(针对受IKZF2和IKZF4蛋白水平降低或减少影响的疾病或障碍)的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在制造用于治疗、预防、抑制或消除受IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节影响的疾病或障碍的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗、预防、抑制、或消除受IKZF2和IKZF4蛋白水平的调节影响的疾病或障碍的药物中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在制造用于治疗、预防、抑制或消除受IKZF2和IKZF4蛋白水平降低或减少影响的疾病或障碍的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗、预防、抑制、或消除受IKZF2和IKZF4蛋白水平降低或减少影响的疾病或障碍的药物中使用。
本披露的另一方面涉及降解IKZF2和IKZF4的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)用于降解IKZF2和IKZF4的用途。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在降解IKZF2和IKZF4中使用。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于降解IKZF2和IKZF4的药物中使用。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及通过IKZF2和IKZF4的降解来调节IKZF2和IKZF4蛋白水平的方法。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)用于通过IKZF2和IKZF4的降解来调节IKZF2和IKZF4蛋白水平的用途。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在通过IKZF2和IKZF4的降解来调节IKZF2和IKZF4蛋白水平中使用。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于通过IKZF2和IKZF4的降解来调节IKZF2和IKZF4蛋白水平的药物中使用。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及通过调节IKZF2和IKZF4蛋白水平(通过IKZF2和IKZF4的降解)治疗有需要的患者中的IKZF2依赖性和IKZF4依赖性疾病或障碍的方法。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)用于通过调节IKZF2和IKZF4蛋白水平(通过IKZF2和IKZF4的降解)治疗有需要的患者中的IKZF2依赖性和IKZF4依赖性疾病或障碍的用途。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在通过调节IKZF2和IKZF4蛋白水平(通过IKZF2和IKZF4的降解)治疗有需要的患者中的IKZF2依赖性和IKZF4依赖性疾病或障碍中使用。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于通过调节IKZF2和IKZF4蛋白水平(通过IKZF2和IKZF4的降解)治疗有需要的患者中的IKZF2依赖性或IKZF4依赖性疾病或障碍的药物中使用。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及降解IKZF2和IKZF4的方法。该方法包括向有需要的患者施用有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)用于降解IKZF2和IKZF4的用途。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在降解IKZF2和IKZF4中使用。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于降解IKZF2和IKZF4的药物中使用。在一些实施例中，IKZF2和IKZF4蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本披露的另一方面涉及降低细胞的增殖的方法，该方法包括将该细胞与具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)接触，以及降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4蛋白的降解来降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2和IKZF4蛋白的降解来降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)用于通过降低IKZF2和IKZF4蛋白水平来降低细胞的增殖的用途。在一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4蛋白的降解来降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2和IKZF4蛋白的降解来降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在通过降低IKZF2和IKZF4蛋白水平来降低细胞的增殖中使用。在一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4蛋白的降解来降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2和IKZF4蛋白的降解来降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于通过降低IKZF2和IKZF4蛋白水平来降低细胞的增殖的药物中使用。在一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4蛋白的降解来降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在其他实施例中，通过由E3连接酶介导的IKZF2和IKZF4蛋白的降解来降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。
在另一方面，本披露涉及用于治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的方法。该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)的步骤。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在治疗IKZF2依赖性疾病或障碍中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造用于治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗IKZF2依赖性疾病或障碍的药物中使用。
在另一方面，本披露涉及用于治疗IKZF2依赖性和IKZF4依赖性疾病或障碍的方法。该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)的步骤。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在治疗IKZF2依赖性和IKZF4依赖性疾病或障碍中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在制造用于治疗IKZF2依赖性和IKZF4依赖性疾病或障碍的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在制造用于治疗IKZF2依赖性和IKZF4依赖性疾病或障碍的药物中使用。
在另一方面，本披露涉及降低IKZF2蛋白水平的方法。该方法包括向有需要的患者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
本披露的另一方面涉及降低IKZF2和IKZF4蛋白水平的方法。该方法包括向有需要的患者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在降低IKZF2蛋白水平中使用。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在降低IKZF2和IKZF4蛋白水平中使用。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体、或组合物在制造用于降低IKZF2蛋白水平的药物中的用途。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在制造用于降低IKZF2和IKZF4蛋白水平的药物中的用途。
在另一方面，本披露涉及降低IKZF2蛋白水平的方法，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗或减轻该疾病或障碍。该方法包括向有需要的患者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
本披露的另一方面涉及降低IKZF2和IKZF4蛋白水平的方法，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低治疗或减轻该疾病或障碍。该方法包括向有需要的患者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在降低IKZF2蛋白水平中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗或减轻该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在降低IKZF2和IKZF4蛋白水平中使用，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低治疗或减轻该疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体、或组合物在制造用于降低IKZF2蛋白水平的药物中的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗或减轻该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在制造用于降低IKZF2和IKZF4蛋白水平的药物中的用途，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低治疗或减轻该疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及通过降低IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍的方法，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗或减轻该疾病或障碍。该方法包括向有需要的患者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
本披露的另一方面涉及通过降低IKZF2和IKZF4蛋白水平治疗疾病或障碍的方法，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低治疗或减轻该疾病或障碍。该方法包括向有需要的患者施用具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在通过降低IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍中使用，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗或减轻该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)，用于在通过降低IKZF2和IKZF4蛋白水平治疗疾病或障碍中使用，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低治疗或减轻该疾病或障碍。
在另一方面，本披露涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体、或组合物在制造用于通过降低IKZF2蛋白水平治疗疾病或障碍的药物中的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低治疗或减轻该疾病或障碍。
本披露的另一方面涉及具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，或组合物(该组合物包含具有式(I')或式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体)在制造用于通过降低IKZF2和IKZF4蛋白水平治疗疾病或障碍的药物中的用途，其中IKZF2和IKZF4蛋白水平的降低治疗或减轻该疾病或障碍。
本披露的化合物可用于治疗如下癌症，该癌症包括但不限于脂肪肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、肾上腺皮质癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、人乳头瘤病毒相关的宫颈癌、口咽癌、阴茎癌、肛门癌、甲状腺癌、或阴道癌或爱泼斯坦-巴尔病毒相关的鼻咽癌、胃癌、直肠癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。该癌症选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、软组织肉瘤、横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、免疫应答缺陷的癌症、免疫原性癌症、和尤因肉瘤。
在以上方法的一些实施例中，该IKZF2依赖性疾病或障碍是如下疾病或障碍，该疾病或障碍包括但不限于胶质母细胞瘤脂肪肉瘤、神经母细胞瘤、、膀胱癌、肾上腺皮质癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、人乳头瘤病毒相关的宫颈癌、口咽癌、阴茎癌、肛门癌、甲状腺癌、或阴道癌或爱泼斯坦-巴尔病毒相关的鼻咽癌、胃癌、直肠癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。该癌症选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、软组织肉瘤、横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、免疫应答缺陷的癌症、免疫原性癌症、和尤因肉瘤。在一个实施例中，该IKZF2依赖性疾病或障碍是选自如下的疾病或障碍：非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该IKZF2依赖性疾病或障碍是选自如下的疾病或障碍：非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
在以上方法的一些实施例中，该受IKZF2和/或IKZF4蛋白水平的调节、降低或减少影响的疾病或障碍是如下疾病或障碍，该疾病或障碍包括但不限于脂肪肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、肾上腺皮质癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、人乳头瘤病毒相关的宫颈癌、口咽癌、阴茎癌、肛门癌、甲状腺癌、或阴道癌或爱泼斯坦-巴尔病毒相关的鼻咽癌、胃癌、直肠癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。该癌症选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、软组织肉瘤、横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、免疫应答缺陷的癌症、免疫原性癌症、和尤因肉瘤。在一个实施例中，该受IKZF2和/或IKZF4蛋白水平的调节、降低或减少影响的疾病或障碍选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该受IKZF2和/或IKZF4蛋白水平的调节、降低或减少影响的疾病或障碍选自如下的疾病或障碍：非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
在以上方法的一些实施例中，该IKZF2依赖性癌症和IKZF2依赖性和IKZF4依赖性癌症是选自如下的癌症：脂肪肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、肾上腺皮质癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、人乳头瘤病毒相关的宫颈癌、口咽癌、阴茎癌、肛门癌、甲状腺癌、或阴道癌或爱泼斯坦-巴尔病毒相关的鼻咽癌、胃癌、直肠癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。该癌症选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、软组织肉瘤、横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、免疫应答缺陷的癌症、免疫原性癌症、和尤因肉瘤。在一个实施例中，该IKZF2依赖性癌症和IKZF2依赖性和IKZF4依赖性癌症是选自如下的癌症：自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施例中，该IKZF2依赖性癌症和IKZF2依赖性和IKZF4依赖性癌症是选自如下的癌症：非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。
在上述方法的一些实施例中，通过IKZF2的降解来调节IKZF2蛋白水平。在上述方法的一些实施例中，通过IKZF2的降解来降低IKZF2蛋白水平。在上述方法的一些实施例中，通过IKZF2的降解来减少IKZF2蛋白水平。
在上述方法的一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4的降解来调节IKZF2和IKZF4蛋白水平。在上述方法的一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4的降解来降低IKZF2和IKZF4蛋白水平。在上述方法的一些实施例中，通过IKZF2和IKZF4的降解来减少IKZF2蛋白水平。
本披露的化合物或组合物(该化合物或组合物通过IKZF2和/或IKZF4的降解来调节IKZF2和/或IKZF4蛋白水平)的一个治疗性用途是为患有癌症和转移的患者或受试者提供治疗。
所披露的本披露的化合物能以有效量施用，以在受试者中治疗或预防障碍和/或预防其发展。
本申请的化合物可以在与一种或多种治疗剂(药物组合)或方式(例如，非药物疗法)的组合疗法中以治疗有效量施用。例如，其他抗增殖、抗癌、免疫调节或抗炎物质可以发生协同效应。当本申请的化合物与其他疗法联合施用时，共同施用的化合物的剂量当然将根据所用的联合药物的类型、所用的特定药物、所治疗的病症等而变化。
组合疗法包括将主题化合物进一步与其他生物学活性成分(诸如但不限于第二和不同抗肿瘤药剂，或靶向Helios或另一种癌症靶标的第二药剂)和非药物疗法(诸如但不限于手术或辐射治疗)组合施用。例如，本申请的化合物可以与其他药物活性化合物(优选地，能够增强本申请的化合物的作用的化合物)组合使用。本申请的化合物可以与其他药物疗法或治疗方式同时地(作为单个制剂或单独制剂)或顺序地施用。一般而言，组合疗法设想在单个周期或疗程期间施用两种或更多种药物。
G.具有式(I')的化合物的施用、药物组合物、和给药
所披露的化合物的施用可以经由治疗剂的任何施用方式完成。这些方式包括全身或局部施用，如口服的、鼻腔的、肠胃外的、经皮的、皮下的、阴道的、颊的、直肠的或局部的施用方式。
取决于预期的施用方式，所披露的组合物可以处于固体、半固体或液体剂型，像例如，注射剂、片剂、栓剂、丸剂、随时间释放的胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉末、液体、悬浮液等，有时处于单位剂量，并与常规药物实践一致。它们也能以静脉内(推注和输注两者)、腹膜内、皮下或肌内形式施用，并且所有使用的都是药学领域技术人员熟知的。
说明性药物组合物是片剂和明胶胶囊，这些片剂和明胶胶囊包含本披露的化合物和药学上可接受的载体，诸如a)稀释剂，例如纯化水、甘油三酯油(如氢化或部分氢化的植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花籽油、红花油、鱼油(如EPA或DHA、或其酯或甘油三酯、或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物)、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)滑润剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、和/或聚乙二醇；就片剂而言还包含；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖(如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成树胶(如阿拉伯树胶、黄芪胶或海藻酸钠)、蜡、和/或聚乙烯基吡咯烷酮(如果希望)；d)崩解剂，例如，淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如吐温80、Labrasol、HPMC、DOSS、己酰基909、中链甘油三酯(labrafac)、聚葡糖甘油酯(labrafil)、油酸甘油酯(peceol)、卡必醇(transcutol)、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、甘油酯、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的药剂，如环糊精、羟基丙基-环糊精、PEG400、PEG200。
液体(特别是可注射的)组合物可以例如通过溶解、分散等制备。例如，所披露的化合物溶解于药学上可接受的溶剂(像例如，水、盐水、水性右旋糖、丙三醇、乙醇等)中或与其混合，由此形成可注射的等渗溶液或悬浮液。蛋白质(如白蛋白、乳糜微滴颗粒、或血清蛋白)可以用于溶解所披露的化合物。
所披露的化合物还可以配制成栓剂，该栓剂可以脂肪乳液或悬浮液制备；使用聚亚烷基二醇(如丙二醇)作为载体。
所披露的化合物还能以脂质体递送系统(如小单层囊泡、大单层囊泡、和多室脂质体)的形式施用。脂质体可以由多种磷脂(含有胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱)形成。
在一些实施例中，脂质组分的膜与药物的水溶液水合以形成包封药物的脂质层，如美国专利号5,262,564(将其通过引用以其全文特此并入)中所述。
所披露的化合物还可以通过使用单克隆抗体作为与所披露的化合物偶联的单独的载体来递送。所披露的化合物还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基乙基天冬酰胺苯酚、或被棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物聚赖氨酸。此外，所披露的化合物可以与一类可用于实现药物控制释放的可生物降解聚合物(例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和交联的或两亲性水凝胶的嵌段共聚物)偶联。在一个实施例中，所披露的化合物不与聚合物(例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)共价结合。
肠胃外的可注射施用通常用于皮下的、肌内的或静脉内的注射和输注。注射剂能以常规形式制备(作为液体溶液或悬浮液，或适于在注射前溶解在液体中的固体形式)。
本披露的另一方面涉及药物组合物，所述药物组合物包含具有式(I')的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可以进一步包括赋形剂、稀释剂、或表面活性剂。
组合物可分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，并且本发明的药物组合物可含有按所披露的化合物的重量或体积计从约0.1％至约99％、从约5％至约90％、或从约1％至约20％的所披露的化合物。
在一个实施例中，本披露提供了试剂盒，该试剂盒包含两种或多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物含有本披露的化合物。在一个实施例中，所述试剂盒包含用于分别保留所述组合物的装置(如容器、分隔瓶、或分隔箔袋)。这种试剂盒的实例是泡罩包装，如典型地用于片剂、胶囊等的包装。
本披露的试剂盒可用于施用不同剂型(例如，口服及肠胃外)，用于以不同剂量间隔施用分开的组合物、或用于相对在彼此滴定分开的组合物。为有助在依从性，本披露的试剂盒典型地包含用于施用的用法说明书。
利用所披露的化合物的给予方案根据多种因素选择，这些因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗的病症的严重程度；施用途径；患者的肾功能或肝功能；和使用的所披露的特定化合物。拥有普通技能的医师或兽医都可以容易地确定并在处方中开出预防、对抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。
当用于所指示的作用时，所披露的化合物的有效剂量范围为治疗该病症所需的从约0.5mg至约5000mg的所披露的化合物。用于体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、或5000mg的所披露的化合物，或剂量列表中从一个量到另一个量的范围。在一个实施例中，该组合物处于可以刻痕的片剂的形式。
实例
通过以下实例和合成方案进一步说明本披露，这些实例和合成方案不应被解释为将本披露的范围或精神限制于本文所述的特定程序。应理解的是，提供这些实例是为了说明某些实施例，并且不旨在由其限制本披露的范围。应进一步理解的是，可以采用多种其他实施例、修改及其等效物，本领域技术人员可以想到这些实施例、修改及其等效物，而不脱离本披露的精神和/或所附权利要求书的范围。
本披露的化合物可以通过有机合成领域已知的方法制备。在所有方法中，应理解的是，根据一般化学原理，在必要时可使用敏感基团或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法操作保护基团(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1999)Protective Groups inOrganic Synthesis[有机合成中的保护基团],第三版,John Wiley&Sons[约翰威立父子出版公司])。使用本领域技术人员显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。
分析方法、材料和仪器
除非另有说明，否则使用从商业供应商处收到的试剂和溶剂。除非另有说明，否则在Bruker Avance光谱仪或Varian Oxford 400MHz光谱仪上获得质子核磁共振(NMR)光谱。光谱以ppm(δ)给出，并且以赫兹报告偶联常数J。将四甲基硅烷(TMS)用作内标。相对于二甲亚砜(δ2.50)、甲醇(δ3.31)、氯仿(δ7.26)或如NMR光谱数据中所指示的其他溶剂，以ppm报告化学位移。将少量干燥样品(2-5mg)溶于适当的氘代溶剂(1mL)中。化学名称使用来自剑桥软件(CambridgeSoft)的ChemBioDraw Ultra v12生成。
使用沃特世系统(Waters System)(Acquity UPLC和Micromass ZQ质谱仪)或Agilent-1260Infinity(6120四极杆)收集质谱(ESI-MS)；除非另有说明，否则报告的所有质量均为质子化的母离子的m/z。将样品溶解于合适的溶剂(如MeCN、DMSO、或MeOH)中，并且使用自动样品处理器将其直接注入柱中。在Waters Acquity UPLC系统上进行分析(柱：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，2.1x30mm；流速：1mL/min；55℃(柱温)；溶剂A：水中的0.05％甲酸，溶剂B：MeOH中的0.04％甲酸；梯度95％溶剂A，0至0.10min；95％溶剂A至20％溶剂A，0.10至0.50min；20％溶剂A至5％溶剂A，0.50至0.60min；保持在5％溶剂A，0.6min至0.8min；5％溶剂A至95％溶剂A，0.80至0.90min；以及保持在95％溶剂A，0.90至1.15min。
以下实例和本文其他地方使用的缩写词是：
AIBN 偶氮二异丁腈
Bn 苄基
br 宽
Bu4NI 四丁基碘化铵
d 双重峰
dd 双二重峰
ddd 双重双重双重峰
ddq 双重双重四重峰
ddt 双重双重三重峰
dq 双重四重峰
dt 双重三重峰
dtd 双重三重双重峰
CCl4 四氯化碳
Cs2CO3 碳酸铯
Cu(OAc)2 乙酸铜(II)
DCM 二氯甲烷
二-t-Bu-bipy 4,4-二叔丁基-2,2'-联吡啶
DIBAL-H 氢化二异丁基铝
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMP 戴斯-马丁高价碘化物或1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮
DMSO 二甲亚砜
EC50 半数最大有效浓度
Et2O 二乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
4-Et-Py 4-乙基吡啶
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HCl 氯化氢
hept 七重峰
HPLC 高效液相色谱法
h或hr 小时
HRMS 高分辨质谱法
g 克
IC50 半数最大抑制浓度
K2CO3 碳酸钾
KI 碘化钾
K3PO4 磷酸三钾
KOAc 乙酸钾
LiAlH4 氢化铝锂
LCMS 液相色谱质谱法
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)氨基锂
m 多重峰
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
MgCl2 氯化镁
MHz 兆赫
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
M 摩尔
MS 质谱法
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NEt3 三乙胺
NH4OAc 乙酸铵
NH4OH 氢氧化铵
NiBr2(DME) 溴化镍(II)乙二醇二甲醚复合物
NiBr2(甘醇二甲醚) 溴化镍(II)乙二醇二甲醚复合物
NiI2 碘化镍(II)
NMR 核磁共振
PCC 氯铬酸吡啶鎓
PdCl2(dppf)2 [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
PdCl2(dppf)·DCM [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，与二氯甲烷\Pd(Ph3P)4四(三苯基膦)钯(0)的复合物
PtO2 氧化铂(IV)
q 四重峰
qd 双四重峰
quint 五重峰
quintd 五重双重峰
rt 温
Rt 保留时间
s 单峰
SFC 超临界液相色谱法
t 三重峰
TEA 三乙胺
td 双三重峰
tdd 三重双重双重峰
THF 四氢呋喃
Ti(Oi-Pr)4 异丙醇钛
TfOH 三氟甲磺酸
Ts 甲苯磺酰基
TsCl 4-甲苯磺酰氯
tt 三重三重峰
ttd 三重三重双重峰
TLC 薄层色谱法
UPLC 超高效液相色谱法
Xphos Pd G2 氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)
μW 微波
实例1：3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-155)
Figure GDA0004054890100002081
如美国专利申请US 2009/0142297中所报道制备中间体1a。
向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1a，15g，48.7mmol)于DMF(150mL)中的搅拌溶液中添加3-氨基哌啶-2,6-二酮-HCl(1b，6.9g，53.6mmol)和K2CO3(20.2g，146.1mmol)。在70℃下，将所得混合物加热16h，在此之后将反应混合物冷却至室温，并且然后浓缩至干燥。向所得残余物中添加水，并且在室温下，将该混合物搅拌30min。将所得固体过滤，并且用醚和乙酸乙酯洗涤。将该固体在真空过滤下干燥，得到1c(10.6g，32.9mmol，67％产率)。MS[M+H]+＝323.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.91-7.88(m,1H),7.72(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.47(d,J＝17.7Hz,1H),4.34(d,J＝17.7Hz,1H),2.98-2.83(m,1H),2.65-2.55(m,1H),2.45-2.29(m,1H),2.01(dtd,J＝12.7,5.3,2.3Hz,1H)。
步骤2. 4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1e)
将在密封管中的Ic(1.8g，5.6mmol)于DMF(10mL)中的溶液用氩气吹扫5min，之后添加3,6-二氢-2H-吡啶-1-叔丁氧基羰基-4-硼酸频哪醇酯(1d，2.2g，7.2mmol)、K3PO4(1.42g，6.7mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(227mg，0.28mmol)。将反应混合物再用氩气吹扫5min，并且然后在90℃下加热16h。此后，将该反应混合物冷却至室温，并且然后在减压下浓缩。将水添加到残余物中，然后将其用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且然后在减压下浓缩。将粗化合物通过硅胶色谱法(用己烷中的70％-80％EtOAc洗脱)纯化，得到呈浅棕色固体状的1e(1.0g，2.4mmol，42％产率)。MS[M+H]+＝426.3。
步骤3. 4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1f)：
向1e(1.0g，2.35mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加10％Pd/C(150mg)，并且在氢气气氛(气囊)下，在室温下，将混合物搅拌6h。然后将反应混合物通过
Figure GDA0004054890100002102
助滤剂床过滤。将滤液在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的1f(0.85g，1.97mmol，84％产率)。MS[M-tBu]+＝372.3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(s,1H),5.22(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(d,J＝16.0Hz,1H),4.31(d,J＝16.1Hz,1H),4.27(d,J＝16.2Hz,2H),2.97-2.67(m,5H),2.41-2.26(m,1H),2.23-2.13(m,1H),1.83(d,J＝12.6Hz,2H),1.71-1.55(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤4. 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(I-155)：
向1f(0.85g，2.0mmol)于二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加二恶烷(5.0mL)中的4N HCl。然后在室温下，将反应混合物搅拌2h。将反应物料在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的所希望的化合物I-155的HCl盐(0.65g，1.8mmol，90％产率，盐酸盐)。MS[M+H]+＝328.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H),9.28(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.74(s,1H),5.11(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.46(d,J＝17.3Hz,1H),4.32(d,J＝17.3Hz,1H),3.36(d,J＝11.5Hz,2H),3.10-2.86(m,4H),2.61(d,J＝14.8Hz,1H),2.39(qd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.14-1.79(m,5H)。
还可以使用以下程序通过Negishi偶联在单一步骤中实现1c向1f的转化：
Figure GDA0004054890100002101
如Corley,E.G.等人,J.Org.Chem.[有机化学杂志]2004,69,5120所报道的，制备(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)碘化锌(II)(1g)。
用氮气吹扫1c(41mg，0.125mmol)和XPhos Pd G2周期(XPhos Pd cycle G2)(15mg，0.019mmol)于THF(1.5mL)中的混合物，之后添加THF(0.7mL)中的(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)碘化锌(II)(1g，0.142mg，0.376mmol)。将所得混合物加热至50℃保持1h，在此之后将反应冷却至室温，用盐水淬灭，并且用EtOAc萃取。将有机层通过相分离器并且浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用庚烷中的0-100％EtOAc洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1f(30mg，0.070mmol，56％产率)。
可替代地，还可以通过以下还原性交叉偶联程序在单一步骤中实现1c向1f的转化：
Figure GDA0004054890100002111
向1c(934mg，2.89mmol)、4-溴哌啶-1-甲酸叔丁酯(1h，1530mg，5.80mmol)、NiI2(90mg，0.289mmol)、二-t-Bu-bipy(78mg，0.289mol)、MgCl2(275mg，2.89mmol)、和锰粉末(317mg，5.78mmol)于DMA(5mL)中的混合物中添加4-乙基吡啶(0.33mL，2.89mmol)，并且在60℃下，将反应混合物剧烈搅拌18h。将该反应混合物通过短
Figure GDA0004054890100002113
助滤剂垫过滤，并且用EtOAc洗脱。然后通过与庚烷共沸将获得的溶液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用DCM中的MeOH洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1f(285mg，0.653mmol，23％产率)。
还可以通过替代性还原性交叉偶联程序在单一步骤中实现1c向1f的转化：
Figure GDA0004054890100002112
向DMA(0.50mL)中的粗1c(84％纯度，34mg，0.088mmol)、4-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1i，38mg，0.11mmol)、NiBr2·DME(2.7mg，8.8μmol)、二-t-Bu-bipy(2.4mg，8.8μmol)、KI(15mg，0.09mmol)和锰粉末(10mg，0.18mmol)中添加4-乙基吡啶(10μL，0.088mmol)，并且在75℃下，将反应混合物剧烈搅拌5h。将该反应混合物通过短
Figure GDA0004054890100002121
助滤剂垫过滤，并且用MeCN洗脱。通过与庚烷共沸将获得的溶液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用DCM中的MeOH洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1f(21.7mg，0.051mmol，57％产率)。
以类似的方式，可由中间体29d获得中间体1f(在实例29中概述了29d的合成途径)：
Figure GDA0004054890100002122
向DMA(0.67mL)中的29d(48mg，0.13mmol)、4-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1i，55mg，0.16mmol)、NiBr2·DME(4.0mg，0.013mmol)、二-t-Bu-bipy(3.5mg，0.013mmol)、KI(22mg，0.13mmol)和锰粉末(14mg，0.26mmol)中添加4-乙基吡啶(0.015mL，0.14mmol)，并且在80℃下，将反应混合物剧烈搅拌5h。将该反应混合物通过短
Figure GDA0004054890100002124
助滤剂垫过滤，并且用MeCN洗脱。通过与庚烷共沸将获得的溶液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用DCM中的MeOH洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1f(33.3mg，0.078mmol，60％产率)。
实例2：3-(1-氧代-5-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-171)
Figure GDA0004054890100002123
步骤1：3-(1-氧代-5-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2b)
将在密封管中的1c(150mg，0.46mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液用氩气吹扫5min，之后添加2,2,6,6-四甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)哌啶(2a，185mg，0.69mmol)、Cs2CO3(300mg，0.92mmol)、和Pd(dppf)Cl2·DCM(19mg，0.02mmol)，并且将所得混合物再用氩气吹扫5min。然后在90℃下，将反应混合物加热5h，在此之后将反应混合物冷却至室温，添加水，并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且然后在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用15％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈棕色固体状的2b(35mg，0.092mmol，20％产率)。MS[M+H]+＝382.3。
步骤2. 3-(1-氧代-5-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-171)
向3-(1-氧代-5-(2,2,6,6-四甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2b，25mg，0.07mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加Pd/C(5mg)。在氢气气氛(气囊)下，在室温下，将所得混合物搅拌5h。然后将反应混合物通过
Figure GDA0004054890100002131
助滤剂垫过滤，并且将滤液浓缩至干燥。将粗材料通过反相HPLC(MeCN/H2O(含0.05％甲酸))纯化。将含有所希望的产物的级分收集，并且浓缩至干燥，得到呈灰白色固体状的I-171(11mg，0.03mmol，44％产率)。MS[M+H]+＝384.4。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.0(s,1H),8.33-8.32(m,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.5(s,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.36(d,J＝17.4Hz,1H),4.31(d,J＝17.4Hz,1H),2.95-2.90(m,1H),2.43-2.39(m,2H),2.00-1.99(m,2H),1.54-1.50(m,2H),1.52-1.50(m,2H),1.26(s,6H),1.23(s,6H)。
实例3：3-(5-(1-苄基氮杂环庚烷-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-190)和(I-273)的非对映异构体
Figure GDA0004054890100002141
步骤1：3-(1-氧代-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(3b)
向在密封管中的1c(3.0g，9.28mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加双(频哪醇)二硼(3a，2.6g，10.2mmol)、KOAc(2.37g，27.9mmol)、和PdCl2(dppf)2(0.22g，0.28mmol)。将反应混合物用氩气吹扫5min，密封，并且然后在100℃下加热16h。将水添加到该反应混合物中，并且在室温下搅拌15min。将固体沉淀，过滤，并且在真空下干燥，得到呈棕色固体状的3b(2.3g，6.2mmol，66％产率)。MS[M+H]+＝371.0。
步骤2：5-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(3d)
如PCT申请公开号2007/111904中所报道来制备5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-1-甲酸叔丁酯3c。
向在密封管中的3b(1.0g，2.70mmol)于DMF(10.0mL)中的搅拌溶液中添加5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,3,4,7-四氢-1H-氮杂卓-1-甲酸叔丁酯(3c，1.19g，3.24mmol)、Pd(PPh3)4(0.16g，0.13mmol)、和Na2CO3(0.85g，8.10mmol)。将混合物用氩气吹扫5min，并且然后密封，并且在100℃下加热3h。此后，将反应冷却并且添加水，之后用EtOAc萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，并且通过硅胶色谱法(用60％-70％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色固体状的3d(350mg，0.796mmol，29％产率)。MS[M+H]+＝440.0。
步骤3：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(3e)。
向3d(0.35g，0.80mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中添加PtO2(100mg)。将混合物在氢气囊下搅拌5h。然后将反应混合物在
Figure GDA0004054890100002151
助滤剂床上过滤，并且然后在减压下浓缩。将所得残余物通过硅胶色谱法(用40％-50％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3e，其由非对映异构体的混合物组成(0.31g，0.70mmol，88％产率)。MS[M+H]+＝442.0。
步骤4a：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的手性分离(3e)
如下进行3e(350mg)的手性分离：使用Kinetex(150mm X 21mm)，5.0μ柱，洗脱液由以下组成：流动相A＝水中的0.05％TFA；流动相B＝乙腈，并且在25℃下流速为20mL/min，20min内20％-70％流动相B:流动相A。在这些条件下，将两种化合物分离(3e(峰1)Rt＝11.64min和3e(峰2)Rt＝17.41min)。将对应于峰1和峰2的级分收集，并且在减压下浓缩，然后用水性饱和NaHCO3溶液中和，之后用DCM萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥，得到呈白色固体状的峰1(50mg)和峰2(45mg)。MS[M+H]+＝442.0。
步骤4b：3-(5-(氮杂环庚烷-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-166&I-167)
在0℃下，向3e(峰1)(50mg，0.113mmol)于二噁烷(2.0mL)中的搅拌溶液中添加二噁烷(0.5mL)中的4M HCl。然后将反应搅拌，并且经2h升温至室温。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的非对映异构体A(40mg，0.106mmol，94％，盐酸盐)。MS[M+H]+＝342.3。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(1H,s),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.14(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),4.48-4.46(m,2H),3.74-3.71(m,1H),3.68-3.63(m,2H),3.59-3.55(m,1H),3.44-3.37(m,2H),3.02(m,1H),2.90-2.78(m,2H),2.51-2.47(m,1H),2.16-2.08(m,5H),2.00-1.80(m,2H)。
在0℃下，向3e(峰2)(40mg，0.091mmol)于二噁烷(2.0mL)中的搅拌溶液中添加二噁烷(0.5mL)中的4M HCl。然后将反应搅拌，并且经2h升温至室温。然后将反应混合物在减压下浓缩，得到呈白色固体状的非对映异构体B(30mg，0.079mmol，87％产率，盐酸盐)。MS[M+H]+＝342.4。1H NMR(CD3OD,300MHz):δ7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.49(s,1H),7.42(d,J＝7.8Hz,1H),5.15(dd,J＝13.5,5.1Hz,1H),4.47-4.45(d,2H),3.74-3.71(m,1H),3.67-3.62(m,3H),3.58-3.55(m,1H),3.43-3.38(m,2H),3.02(m,1H),2.90-2.78(m,2H),2.51-2.48(m,1H),2.17-2.08(m,5H),2.09-1.87(m,1H)。
步骤5. 3-(5-(1-苄基氮杂环庚烷-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-190和I-273)的非对映异构体
通过如实例8所述的还原胺化由I-166(80mg，0.21mmol)和苯甲醛(27mg，0.25mmol)来制备化合物I-190。在起始材料完全消耗后，将粗反应混合物在减压下浓缩，并且添加饱和水性NaHCO3。将所得混合物用DCM萃取，并且将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将所得固体用醚(5mL)和EtOAc(0.1mL)洗涤，得到呈灰白色固体状的I-190(55mg，0.13mmol，60％产率)。绝对立体化学是未知的，并且是任意分配的。MS[M+H]+＝439.1。1H NMR(CD3OD,600MHz):δ7.69(d,J＝5.2Hz,1H),7.44(s,1H),7.39-7.36(m,3H),7.32-7.30(m,2H),7.26-7.24(m,1H),5.12(dd,J＝8.8,3.2Hz,1H),4.47(d,J＝11.6Hz,1H),4.41(d,J＝11.2Hz,1H),3.71(2H,s),2.98-2.97(m,1H),2.92-2.86(m,2H),2.80-2.74(m,4H),2.47-2.45(m,1H),2.16-2.14(m,1H),1.94-1.84(m,1H),1.80(m,1H)。
以与以上关于I-190所述类似的方式，由I-167(80mg，0.21mmol)和苯甲醛(27mg，0.25mmol)来制备化合物I-273。将I-273分离，其为灰白色固体(55mg，0.13mmol，60％产率)。绝对立体化学是未知的，并且是任意分配的。MS[M+H]+＝439.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.0(1H,s),7.62(d,J＝5.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.38-7.32(m,5H),7.24-7.23(m,1H),5.09(dd,J＝8.8,3.6Hz,1H),4.31(d,J＝11.6Hz,1H),4.28(d,J＝11.6Hz,1H),3.65(d,J＝9.1Hz,1H),3.63(d,J＝9.2Hz,1H),2.96-2.88(m,2H),2.76-2.69(m,1H),2.67-2.62(m,3H),2.61-2.50(m,2H),2.46-2.36(m,3H),1.99(m,2H),1.82(m,2H)。
实例4：3-(5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-163)
Figure GDA0004054890100002171
将在密封管中的1c(50mg，0.22mmol)于DMF(3.0mL)中的搅拌溶液用氩气吹扫5min，之后添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(4a，55mg，0.24mmol)、K3PO4(94mg，0.44mmol)、和Pd(dppf)Cl2·DCM(9mg，0.011mmol)。然后将所得混合物用氩气吹扫5min，并且然后加热至90℃保持16h。将反应混合物冷却至室温，并且然后在减压下浓缩。将粗材料通过制备型TLC(用10％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的I-163(9.0mg，0.03mmol，12％产率)。MS[M+H]+＝340.3。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.58(d,J＝9.2Hz,1H),6.28(brs,1H),5.00(dd,J＝13.2Hz,5.2Hz,1H),4.45(d,J＝17.6Hz,1H),4.31(d,J＝17.6Hz,1H),3.07(brs,2H),2.68-2.60(m,4H),2.35-2.32(m,2H),2.27(s,3H)2.06-1.99(m,1H)。
实例5：2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯(I-169)
Figure GDA0004054890100002181
在0℃下，向I-155(100mg，0.27mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加NEt3(0.095mL，0.69mmol)，并且将所得溶液搅拌10min。然后添加2-溴乙酸甲酯(5a，50mg，0.33mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌4h。将反应用水淬灭，并且用EtOAc(2x10mL)萃取，并且将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到呈白色固体状的I-169(39mg，0.097mmol，36％产率)。MS[M+H]+＝400.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),3.62(s,3H),3.27(s,2H)2.95-2.87(m,3H),2.67-2.57(m,2H),2.49-2.36(m,1H),2.33-2.27(m,2H),2.00-1.97(m,1H),1.74-1.68(m,4H)。
实例6：3-(1-氧代-5-(1-苯基哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-170)
Figure GDA0004054890100002182
在室温下，向DCM(0.5mL)中的3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮I-155(50mg，0.14mmol)中添加吡啶(0.63mL，0.46mmol)。搅拌10min后，添加苯基硼酸(6a，22mg，0.18mmol)和乙酸铜(13mg，0.076mmol)，并且在室温下，将反应混合物搅拌24h。添加水，并且将所得混合物用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将所得残余物通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化。将含有所希望的产物的级分浓缩至干燥，得到呈灰白色固体状的标题化合物I-170(3mg，5％产率)。MS[M+H]+＝404.5。1H NMR(CDCl3,600MHz):δ7.90(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.30-7.25(m,2H),7.00(d,J＝7.8Hz,2H),6.88-6.86(m,1H),5.25-5.20(m,1H),4.48(d,J＝15.6Hz,1H),4.33(d,J＝15.6Hz,1H),3.84-3.82(m,2H),2.93-2.91(m,1H),2.86-2.75(m,4H),2.40-2.35(m,1H),2.25-2.18(m,1H),1.96-1.92(m,4H)。
实例7：3-(5-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-11)
Figure GDA0004054890100002191
/>
向I-155(20mg，0.055mmol)和环己烷甲醛7a(0.02mL，0.17mmol)于DCM(0.6mL)和DMF(0.6mL)中的搅拌溶液中一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0.17mmol)，并且在室温下，将反应混合物剧烈搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将粗产物用水性甲酸(H2O中的0.1M)和MeCN稀释。将所得溶液直接通过反相HPLC(MeCN/H2O(含0.1％甲酸))纯化。将含有所希望的产物的纯级分合并并且浓缩，得到呈白色固体状的I-11的甲酸盐(15.3mg，0.033mmol，59％产率，甲酸盐)。MS[M+H]+＝424.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),8.23(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝7.8Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.1Hz,1H),3.00-2.82(m,3H),2.69-2.54(m,2H),2.39(qd,J＝13.4,4.6Hz,1H),2.12(d,J＝7.2Hz,2H),2.04-1.91(m,3H),1.83-1.57(m,9H),1.55-1.43(m,1H),1.30-1.06(m,3H),0.84(q,J＝13.2Hz,2H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6)：δ172.91,171.11,168.04,150.71,142.47,129.74,126.92,122.92,121.71,65.18,54.21,51.53,47.10,42.35,34.62,33.12,31.37,31.23,26.42,25.60,22.52。
实例8：3-(5-(1-苄基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-57)
Figure GDA0004054890100002201
通过两种不同的方法来制备实例8：
方法1-通过还原胺化程序：
向I-155(450mg，1.2mmol)于DMF(5mL)、DCM(5mL)、和苯甲醛(157mg，1.5mmol)的混合物中的搅拌溶液中一次性添加NaBH(OAc)3(0.78g，3.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h。然后将反应物料在减压下浓缩，用NaHCO3溶液中和，并且在DCM中萃取。然后将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到浅棕色固体。然后将固体通过柱色谱法(用0-10％NEt3/EtOAc洗脱)纯化，得到呈白色固体状的I-57(210mg，0.50mmol，42％产率)。MS[M+H]+＝418.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝4.4Hz,4H),7.29-7.23(m,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),3.51(s,2H),2.99-2.84(m,3H),2.71-2.56(m,2H),2.46-2.31(m,1H),2.16-1.94(m,3H),1.84-1.64(m,4H)。
方法2-通过烷基化反应：
向I-155(80mg，0.22mmol)于DMF(0.8mL)中的搅拌溶液中添加NEt3(0.09mL，0.62mmol)，并且将所得混合物搅拌15min。然后添加苄基溴(0.03mL，0.27mmol)，并且在室温下，将反应混合物搅拌2h。然后将反应混合物浓缩至干燥，并且将所得残余物用Et2O洗涤然后倾析。将剩余的残余物在高真空下干燥，得到呈灰白色固体状的I-57(50mg，0.12mmol，54％产率)。
还可以使用以下程序从中间体29d在单一步骤中实现I-57的制备，(在实例29中概述了29d的制备)：
Figure GDA0004054890100002211
向29d(50mg，0.135mmol)、1-苄基哌啶-4-基-4-甲基苯磺酸叔丁酯(8c，65mg，0.19mmol)、NiBr2·DME(4.2mg，0.014mmol)、二-t-Bu-bipy(3.6mg，0.014mmol)、KI(22.4mg，0.135mmol)、和锰粉末(15mg，0.27mmol)于DMA(0.67mL)中的混合物中添加4-乙基吡啶(15μL，0.14mmol)，并且在80℃下，将反应混合物剧烈搅拌4.5h。然后将该反应混合物通过短
Figure GDA0004054890100002213
助滤剂垫过滤，并且用DCM洗脱。通过与庚烷共沸将获得的溶液浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(用EtOAc中的NEt3(0-10％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的I-57(24.5mg，0.059mmol，43.4％产率)。
根据实例8中所述的还原胺化程序(方法1)，由中间体I-155和相应醛来制备表1中的以下化合物：
表1：
Figure GDA0004054890100002212
/>
Figure GDA0004054890100002221
/>
Figure GDA0004054890100002231
/>
Figure GDA0004054890100002241
根据实例8中所述的烷基化程序(方法2)，由中间体I-155和相应卤化物来制备表2中的以下化合物：
表2：
Figure GDA0004054890100002242
/>
Figure GDA0004054890100002251
/>
Figure GDA0004054890100002261
/>
Figure GDA0004054890100002271
/>
Figure GDA0004054890100002281
/>
Figure GDA0004054890100002291
实例9：3-(5-(1-苄基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-172)
Figure GDA0004054890100002292
在室温下，将4N HCl于二噁烷(2.0mL)中的溶液添加到DCM(2.0mL)中的1e(300mg，0.71mmol)中，并且在室温下，将所得混合物搅拌2h。然后将反应混合物浓缩至干燥，并且将所得残余物用醚洗涤，倾析，并且然后在高真空下干燥。将粗材料溶解在DMF(3.0mL)中，并且然后添加NEt3(0.46mL，2.48mmol)。将该混合物在冰浴中冷却10min，之后滴加苄基溴(8b，0.08mL，0.663mmol)。然后在0℃下，将所得反应混合物搅拌1h。然后将该反应混合物用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将粗材料通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化。将具有所希望的产物的级分收集，并且浓缩至干燥，得到呈I-172，为灰白色固体(30mg，0.071mmol，10％产率)。MS[M+H]+＝416.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H),7.77-7.69(m,2H),7.66-7.57(m,3H),7.51(d,J＝3.0Hz,3H),6.32(s,1H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.54-4.40(m,3H),4.34(d,J＝17.5Hz,1H),3.83(s,2H),3.65(brs,1H),2.99-2.80(m,3H),2.70-2.55(m,2H),2.11-1.92(m,1H)。
实例10：3-(5-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HC(O)OH(I-112)
Figure GDA0004054890100002301
向I-155(60mg，0.17mmol)和4-氟苯甲醛(10a，0.05mL，0.5mmol)于DMF(2mL)中的溶液中一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，0.495mmol)，并且在室温下，将所得混合物剧烈搅拌过夜。然后将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物用水性甲酸(H2O中的0.1M)和MeCN稀释。将所得溶液直接通过反相HPLC(MeCN/H2O(含0.1％甲酸))纯化。将含有所希望的产物的纯级分合并，浓缩，并且将产物冻干，得到呈白色固体状的I-112的甲酸盐(41.0mg，0.094mmol，57％产率，甲酸盐)。MS[M+H]+＝436.4。1H NMR(400MHz,D2O):δ8.45(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.43(m,4H),7.26(t,J＝8.7Hz,2H),5.17(dd,J＝13.3,5.3Hz,1H),4.60(d,J＝17.4Hz,1H),4.51(d,J＝17.6Hz,1H),4.36(s,2H),3.66(d,J＝12.3Hz,2H),3.20(t,J＝12.6Hz,2H),3.07(t,J＝12.5Hz,1H),3.02-2.83(m,2H),2.55(qd,J＝12.9,5.3Hz,1H),2.35-2.24(m,1H),2.19(d,J＝14.2Hz,2H),2.05-1.85(m,2H)。13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.91,171.10,168.04,161.22(d,J＝242Hz),150.63,142.47,134.70(d,J＝3.0Hz),130.62(d,J＝8.1Hz),129.76,126.93,122.92,121.73,114.85(d,J＝20.8Hz),61.44,53.40,51.53,47.10,42.17,33.05,31.23,22.52。
实例11：3-(5-(1-(4-氯苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-97)
Figure GDA0004054890100002311
通过如实例8所述的还原胺化由I-155(70mg，0.19mmol)和4-氯苯甲醛(11a，81mg，0.58mmol)来制备化合物I-97。在反应完成后，将粗反应混合物浓缩至干燥。将所得材料用Et2O研制，然后倾析。然后将剩余的残余物通过反相HPLC(MeCN/H2O(含0.1％甲酸))纯化。浓缩溶剂，得到呈灰白色固体状的I-97的甲酸盐(18mg，0.036mmol，19％产率，甲酸盐)。MS[M+H]+＝452.4。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ7.90(s,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.29(m,6H),5.23-5.19(dd,J＝13.2Hz,5.2Hz,1H),4.45(d,J＝14Hz,1H),4.3(d,J＝16Hz,1H),3.50(s,2H),3.00-2.82(m,4H),2.65-2.55(m,2H),2.36-2.32(m,1H),2.21-2.19(m,1H),2.09-2.08(m,2H),1.82-1.80(m,3H)。
实例12：3-(5-(1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-158)
Figure GDA0004054890100002312
通过如实例8所述的还原胺化由I-155(50mg，0.14mmol)和4-甲基苯甲醛(12a，20mg，0.16mmol)来制备化合物I-158。在工作流程后，将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的5％MeOH洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的I-158(25.3mg，0.059mmol，42％产率)。MS[M+H]+＝432.5。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.0(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,2H),7.45(s,1H),7.38-7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),5.11(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),4.48(d,J＝18.4Hz,1H),4.32-4.28(m,3H),3.43-3.40(m,2H),3.03-2.86(m,4H),2.73-2.57(m,2H),2.42-2.34(m,4H),2.11-1.96(m,4H)。
实例13：3-(5-(1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-173)
Figure GDA0004054890100002321
通过如实例8所述的还原胺化由I-155(50mg，0.14mmol)和3-甲基苯甲醛(13a，20mg，0.16mmol)来制备化合物I-173。在工作流程后，将粗材料通过反相HPLC(MeCN/H2O(含0.05甲酸))纯化。将级分收集，并且浓缩至干燥，得到呈灰白色固体状的I-173的甲酸盐(18.5mg，0.039mmol，27％产率，甲酸盐)。MS[M+H]+＝432.6。1HNMR(DMSO-d6,600MHz):δ10.98(s,1H),8.14(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(t,J＝7.5Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),7.08(d,J＝7.4Hz,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),3.54(s,2H),3.03-2.85(m,3H),2.73-2.56(m,2H),2.39(dd,J＝13.0,4.5Hz,1H),2.31(s,3H),2.15(t,J＝10.7Hz,2H),1.99(dd,J＝9.0,3.7Hz,1H),1.83-1.67(m,4H)。
实例14：3-(5-(1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-157)
Figure GDA0004054890100002322
通过如实例8所述的还原胺化由I-155(50mg，0.14mmol)和2-甲基苯甲醛(14a，20mg，0.16mmol)来制备化合物I-157。在工作流程后，将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的5％MeOH洗脱)纯化，得到呈浅棕色固体状的I-157(23.3mg，0.054mmol，39％产率)。MS[M+H]+＝432.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),7.77-7.15(m,7H),5.11(d,J＝13.5Hz,1H),4.54-4.19(m,3H),3.58-3.38(m,2H),3.34(s,2H),3.27-3.13(m,1H),3.08-2.82(m,2H),2.74-2.55(m,2H),2.48-2.28(m,4H),2.19-1.92(m,4H)。
实例15：3-(5-(1-(2,6-二甲基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-174)
Figure GDA0004054890100002331
通过如实例8所述的还原胺化由I-155(70mg，0.19mmol)和2,6-二甲基苯甲醛(15a，77mg，0.57mmol)来制备化合物I-174。在工作流程后，将粗材料用Et2O、EtOAc并且然后用庚烷研制。将所得固体在高真空下干燥，得到呈灰色固体状的I-174(17mg，0.038mmol，20％产率)。MS[M+H]+＝446.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.98(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.05-6.96(m,3H),5.09(dd,J＝13.2Hz,5.2Hz,1H),4.40(d,J＝16.8Hz,1H),4.26(d,J＝17.2Hz,1H),3.47(s,2H),2.93-2.84(m,3H),2.66-2.60(m,1H),2.40-2.36(m,7H),2.20-2.14(m,2H),1.98-1.95(m,1H),1.76-1.73(m,2H),1.63-1.58(m,2H)。
实例16：3-(5-(1-(3,5-二甲基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-159)
Figure GDA0004054890100002332
通过如实例8所述的还原胺化由I-155(90mg，0.25mmol)和3,5-二甲基苯甲醛(16a，110mg，0.82mmol)来制备化合物I-159。在反应完成后，将粗反应混合物浓缩至干燥。将所得材料用Et2O研制，并且然后倾析。将剩余的残余物在高真空下干燥，得到呈棕色固体状的I-159(70mg，0.16mmol，64％产率)。MS[M+H]+＝446.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.99(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(s,2H),6.87-6.86(m,1H),5.09(dd,J＝13.2Hz,4.8Hz,1H),4.41(d,J＝17.2Hz,1H),4.27(d,J＝16Hz,1H),3.41(s,2H),2.93-2.88(m,3H),2.67-2.60(m,1H),2.41-2.37(m,1H),2.26-2.23(s,6H),2.05-1.98(m,4H),1.74-1.67(m,4H)。
实例17：3-(5-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-39)
Figure GDA0004054890100002341
通过如实例8所述的还原胺化由I-155(90mg，0.25mmol)和对茴香醛(17a，40mg，0.30mmol)来制备化合物I-39。在反应完成后，将粗反应混合物浓缩至干燥。将所得材料用Et2O研制，然后倾析。然后将剩余的残余物通过反相HPLC(MeCN/H2O(含0.1％甲酸))纯化。除去溶剂，得到呈黄色油状的I-39的甲酸盐(40mg，0.081mmol，32％产率，甲酸盐)。MS[M+H]+＝448.4。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.98(s,1H),8.14(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.11(dd,J＝13.3Hz,5.2Hz,1H),4.41(d,J＝17.2Hz,1H),4.27(d,J＝17.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.47(s,2H),2.95-2.87(m,3H),2.67-2.61(m,2H),2.40-2.32(m,1H),2.10-2.05(m,2H),1.99-1.97(m,1H),1.78-1.60(m,4H)。
实例18：3-(5-(1-(4-腈苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-31)
Figure GDA0004054890100002351
通过如实例8所述的还原胺化由I-155(90mg，0.25mmol)和4-甲酰基苯甲腈(18a，97mg，0.74mmol)来制备化合物I-31。在反应完成后，将粗反应混合物浓缩至干燥。将所得材料用Et2O研制，并且然后倾析。将剩余的残余物在高真空下干燥，得到呈灰色固体状的I-31(42mg，0.10mmol，38％产率)。MS[M+H]+＝443.1。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ10.99(1H,s),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(1H,s),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),5.09(dd,J＝13.6,5.2Hz,1H),4.42(d,J＝16.8Hz,1H),4.29(d,J＝17.2Hz,1H),3.60(s,2H),2.94-2.88(m,2H),2.66-2.52(m,2H),2.40-2.32(m,2H),2.13-2.08(m,2H),1.99-1.96(m,1H),1.78-1.70(m,4H)。
实例19：3-(5-(1-(4-乙基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-66)
Figure GDA0004054890100002352
通过如实例8所述的还原胺化由I-155(25mg，0.07mmol)和4-乙基苯甲醛(19a，11mg，0.08mmol)来制备化合物I-66。在工作流程后，将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的5％MeOH洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的I-66(11mg，0.025mol，35％产率)。MS[M+H]+＝446.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.16(d,J＝7.9Hz,2H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),3.46(s,2H),2.98-2.85(m,3H),2.68-2.55(m,4H),2.45-2.32(m,1H),2.11-1.94(m,3H),1.81-1.64(m,4H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。
实例20：3-(5-(1-(4-异丙基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-45)
Figure GDA0004054890100002361
与实例8的方法2中所述的烷基化程序类似，由I-155(100mg，0.27mmol)、1-(溴甲基)-4-异丙基苯(20a，58mg，0.27mmol)和NEt3(0.077mL，0.55mmol)来制备化合物I-45。在工作流程后，将粗材料通过反相HPLC(MeCN/H2O含0.05％甲酸))纯化。将具有所希望的产物的级分浓缩至干燥，得到呈灰白色固体状的I-45的甲酸盐(18mg，0.036mmol，13％产率，甲酸盐)。MS[M+H]+＝460.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.97(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝6.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.2Hz,2H),7.19(d,J＝8.2Hz,2H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),3.47(s,2H),2.98-2.80(m,4H),2.72-2.57(m,2H),2.43-2.30(m,1H),2.10-1.93(m,3H),1.80-1.64(m,4H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H)。
实例21：3-(5-(1-(4-(叔丁基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-84)
Figure GDA0004054890100002362
与实例8的方法2中所述的烷基化程序类似，由I-155(70mg，0.19mmol)和1-(溴甲基)-4-(叔丁基)苯(21a，43mg，0.19mmol)和K2CO3(79mg，0.58mmol)来制备化合物I-84。用Et2O研制后，将粗材料通过反相HPLC(MeCN/H2O(含0.1％甲酸))纯化。将含有所希望的产物的级分浓缩至干燥，得到呈灰白色固体状的I-84的甲酸盐(25mg，0.048mmol，25％产率，甲酸盐)。MS[M+H]+＝474.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.18(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝7.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.3Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),3.50(s,2H),2.99-2.84(m,3H),2.72-2.60(m,1H),2.46-2.30(m,2H),2.09(t,J＝10.8Hz,2H),2.03-1.93(m,1H),1.82-1.65(m,4H),1.28(s,9H)。
实例22：3-(5-(1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-90)
Figure GDA0004054890100002371
通过如实例8所述的还原胺化由I-155(90mg，0.25mmol)和[1,1'-联苯基]-4-甲醛(22a，135mg，0.74mmol)来制备化合物I-90。在工作流程后，将粗材料用EtOAc研制，并且然后过滤。将固体在高真空下干燥，得到呈灰白色固体状的I-90(45mg，0.09mmol，37％产率)。MS[M+H]+＝494.1。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.0(s,1H),7.67-7.61(m,4H),7.51-7.35(m,6H),5.08(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.41(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),3.55(s,2H),2.98-2.85(m,3H),2.66-2.56(m,2H),2.39-2.32(m,2H),2.10(m,2H),1.95(m,2H),1.77-1.73(m,4H)。
实例23：3-(5-(1-(3,5-二氟-4-羟基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-156)
Figure GDA0004054890100002381
向DCM(0.6mL)和DMF(0.6mL)中的化合物I-155(15mg，0.041mmol)和3,5-二氟-4-羟基苯甲醛(23a，20mg，0.13mmol)中一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(26mg，0.12mmol)，并且在室温下，将所得混合物剧烈搅拌12h。然后将反应混合物在减压下浓缩，并且将粗产物用水性甲酸(H2O中的0.1M)和MeCN稀释。将所得溶液直接通过反相HPLC(MeCN/H2O(含0.1％甲酸))纯化。将纯级分合并，并且浓缩至干燥，得到呈白色固体状的I-156的甲酸盐(12.1mg，0.023mmol，57％产率，甲酸盐)。MS[M+H]+＝470.3。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ8.82(s,1H),8.18(s,1H),7.66(s,1H),7.45(d,J＝1.3Hz,1H),7.39(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.10-6.86(m,2H),5.06(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.38(d,J＝16.7Hz,1H),4.30(d,J＝16.8Hz,1H),3.49(s,2H),2.99(d,J＝11.5Hz,2H),2.82(ddd,J＝17.7,13.3,5.3Hz,1H),2.77-2.62(m,2H),2.41(qd,J＝13.2,4.8Hz,1H),2.22-2.07(m,3H),1.86-1.73(m,4H)。
实例24：3-(5-(1-((1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-118)
Figure GDA0004054890100002382
向DCM(0.6mL)和DMF(0.6mL)中的I-155(15mg，0.041mmol)和1H-吡唑-3-甲醛(24a，12mg，0.12mmol)中一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(26mg，0.12mmol)，并且在室温下，将所得混合物剧烈搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩，并且将粗产物用水性甲酸(H2O中的0.1M)和MeCN稀释。将所得溶液直接通过反相HPLC(MeCN/H2O(含0.1％甲酸))纯化。将含有所希望的产物的纯级分合并，并且浓缩至干燥，得到呈白色固体状的I-118的甲酸盐(9.7mg，0.021mmol，52％产率，甲酸盐)。MS[M+H]+＝408.1。1H NMR(400MHz,D2O):δ8.44(s,1H),7.82(d,J＝2.4Hz,1H),7.77-7.71(m,1H),7.52(s,1H),7.45(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.59(d,J＝2.4Hz,1H),5.13(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.56(d,J＝17.6Hz,1H),4.47(d,J＝17.6Hz,1H),4.40(s,2H),3.64(d,J＝12.3Hz,2H),3.19(t,J＝12.6Hz,2H),3.08-2.81(m,3H),2.51(qd,J＝12.9,5.4Hz,1H),2.24(dtd,J＝13.0,5.2,2.7Hz,1H),2.14(d,J＝14.3Hz,2H),2.05-1.89(m,2H)。
实例25：3-(1-氧代-5-(1-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-164)
Figure GDA0004054890100002391
通过如实例8所述的还原胺化由I-155(60mg，0.16mmol)和5,6,7,8-四氢萘-1-甲醛(25a，78mg，0.48mmol)来制备化合物I-164。在反应完成后，将粗反应混合物浓缩至干燥。将所得材料用Et2O研制，然后倾析。然后将剩余的残余物通过反相HPLC(MeCN/H2O(含0.02％NH4OH))纯化，并且将所希望的级分浓缩至干燥，得到呈棕色固体状的I-164(6mg，0.012mmol，8％产率)。MS[M+H]+＝472.4。1H NMR(CDCl3,600MHz):δ7.92(brs,1H),7.81-7.80(d,J＝6Hz,1H),7.37-7.33(m,2H),7.16-7.12(m,1H),7.10-7.04(m,1H),7.03-7.01(m,1H),5.26-5.20(m,1H)4.46(d,J＝15.6Hz,1H),4.30-4.33(d,J＝16.2Hz,1H),3.44(s,2H),3.02(m,2H),2.91(d,1H),2.80-2.83(m,6H),2.22(m,1H),2.10(m,2H),1.82-1.80(m,9H)。
实例26：3-(1-氧代-5-(1-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-168)
Figure GDA0004054890100002401
通过如实例8所述的还原胺化由I-155(60mg，0.16mmol)和1,2,3,4-四氢萘-1-甲醛(26a，78mg，0.48mmol)来制备化合物I I-168。在反应完成后，将粗反应混合物浓缩至干燥。将所得材料用Et2O研制，然后倾析。然后将剩余的残余物通过反相HPLC(MeCN/H2O)纯化，并且将所希望的级分浓缩至干燥，得到呈棕色固体状的I-168(10mg，0.02mmol，14％产率)。MS[M+H]+＝472.4。1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.92(s,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.39-7.36(m,2H),7.26-7.23(s,1H),7.13-7.06(m,3H),5.23(dd,J＝12.9,5.1Hz,1H),4.48(d,J＝15.9Hz,1H),4.32(d,J＝15.6Hz,1H),3.23-3.19(m,1H),3.00-2.77(m,7H),2.63-2.54(m,3H),2.39-2.35(m,1H),2.24-2.17(m,2H),1.98-2.08(m,3H),1.26-1.86(m,4H)。
实例27：3-(1-氧代-5-(1-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-175)
Figure GDA0004054890100002402
通过如实例8所述的还原胺化由I-155(100mg，0.27mmol)和5,6,7,8-四氢萘-2-甲醛(27a，49mg，0.30mmol)来制备化合物I-175。在反应完成后，将粗反应混合物浓缩至干燥。将所得材料用Et2O研制，然后倾析。然后将剩余的残余物通过反相HPLC(MeCN/H2O(含0.02％NH4OH))纯化。将所希望的级分浓缩至干燥，得到呈灰白色固体状的I-175(18mg，0.038mmol，14％产率)。MS[M+H]+＝472.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.97(s,1H),8.16(s,1H),7.63(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.03-6.96(m,3H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.41(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.3Hz,1H),3.43(s,2H),2.97-2.88(m,3H),2.76-2.59(m,6H),2.45-2.30(m,1H),2.12-1.92(m,3H),1.77-1.69(m,7H)。
实例28：中间体29f的制备：(2S)-2-甲基-4-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(29f)
Figure GDA0004054890100002411
步骤1.(2S)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
向MeOH(5mL)中的(S)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(28a，1.0g，4.7mmol)中逐份添加NaBH4(213mg，5.63mmol)，并且在室温下，将反应混合物搅拌过夜。然后将该反应混合物用盐水淬灭，并且用DCM萃取两次。将合并的有机相浓缩，得到28b(957mg，4.45mmol，95％产率，非对映异构体的1:0.6混合物)。化合物足够纯以未经进一步纯化而用于下一步骤中。主要非对映异构体的1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.28(quintd,J＝6.8,2.3Hz,1H),4.17(quint,J＝3.4Hz,1H),3.82(ddd,J＝13.5,4.9,2.8Hz,1H),3.25(ddd,J＝13.5,11.8,4.0Hz,1H),1.85-1.79(m,1H),1.69-1.64(m,2H),1.55-1.51(m,1H),1.46(s,9H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H),1.40 -1.26(m,1H)。次要非对映异构体的1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.55-4.44(m,1H),4.04(d,J＝14.2Hz,1H),3.95(tt,J＝11.3,4.4Hz,1H),2.87(td,J＝13.5,2.8Hz,1H),1.93(ddq,J＝12.3,5.0,2.6Hz,1H),1.88-1.84(m,1H),1.77-1.70(m,1H),1.62(dt,J＝3.8,2.0Hz,1H),1.51(s,1H),1.45(s,9H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2.(2S)-2-甲基-4-(甲苯磺酰氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(29f)
向MeCN(4mL)中的28b(500mg，2.28mmol)、TEA(0.65mL,4.64mmol)和DMAP(57mg,0.46mmol)中一次性添加TsCl(531mg，2.79mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌48h。此后，将反应混合物用饱和水性NaHCO3淬灭，并且用DCM萃取(3x)。将合并的有机相经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。然后将粗产物通过硅胶色谱法(用庚烷中的0至40％EtOAc洗脱)纯化，得到呈略黄色固体状的29f(597mg，1.62mmol，70％产率，非对映异构体的1:0.7混合物)。MS[M-56+H]+＝314.2并且[M+Na]+＝392.3。非对映异构体的1:0.7混合物的1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87-7.72(m,3.4H),7.42-7.30(m,3.4H),4.84(quint,J＝3.1Hz,1H),4.75(hept,0.7H),4.51-4.42(m,0.7H),4.36-4.23(m,1H),4.01(d,J＝14.2Hz,1H),3.90-3.78(m,1H),3.11(td,J＝13.5,2.8Hz,1H),2.83(td,J＝13.6,2.8Hz,0.7H),2.45(s,5.1H),1.91(ddt,J＝12.0,4.6,2.5Hz,1H),1.85-1.69(m,4.5H),1.66-1.60(m,1H),1.55-1.50(m,0.6H),1.43(s,9H),1.43(s,6H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H),1.08(d,J＝7.1Hz,2H)。
实例29：3-(5-((2S)-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HC(O)OH盐(I-160)
Figure GDA0004054890100002421
步骤1. 3-(5-碘-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(29b)
向MeCN(1L)中的4-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(29a，170g，615.78mmol)中添加AIBN(10.1g，61.51mmol)和NBS(131.56g，739.18mmol)。将所得溶液在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并且将固体过滤掉。将所得混合物在真空下浓缩，并且与乙酸乙酯/石油醚(0-10％)一起施加到硅胶柱上。将收集的级分在真空下浓缩，得到呈白色固体状的29b(50g，140.9mmol，23％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.04-8.01(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.67-7.59(m,1H),4.96(s,2H),3.87(s,3H)。
步骤2. 3-(5-碘-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(29d)
向29b(50g，140.86mmol)中添加3-氨基哌啶-2,6-二酮TFA盐(29c，34.18g，141.15mmol)、DMF(500mL)、和TEA(42.4g，419.01mmol)。在60℃下，将所得溶液搅拌48h。然后将反应混合物冷却至室温，并通过添加500mL的水/冰淬灭。将溶液的pH值用HCl(1M)调节至5。将所得固体通过过滤收集，用EtOAc洗涤，并且干燥，得到呈灰色固体状的29d(13g，35.1mmol，25％产率)。[M+H]+＝371.0。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.00(s,1H),8.06(s,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.8Hz,1H),5.14-5.08(m,1H),4.47-4.28(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.73-2.01(m,2H),1.98-1.20(m,1H)。
步骤3.(2S)-4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(29g)
在氮气气氛下，向29d(20mg，0.054mmol)、29f(24mg，0.065mmol)、NiBr2·DME(1.7mg，5.4μmol)、二-t-Bu-bipy(1.5mg，5.4μmol)、KI(9mg，0.05mmol)、和锰粉(6mg，0.1mmol)中添加DMA(0.27mL)，随后添加4-乙基吡啶(6.2μL，0.054mmol)，并且在80℃下，将反应混合物剧烈搅拌过夜。然后将该反应混合物用MeCN稀释，并且通过短
Figure GDA0004054890100002431
助滤剂垫过滤，用MeCN洗脱。通过与庚烷共沸将获得的溶液浓缩。将粗产物通过反相HPLC(MeCN/H2O(含0.1％甲酸))纯化。将纯级分合并，浓缩至干燥，得到呈白色固体状的29g(11mg，0.026mmol，47％产率)。MS[M-56+H]+＝386.4并且[M+H]+＝442.5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.33(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(s,1H),5.33-5.09(m,1H),4.69-4.47(m,1H),4.46(d,J＝15.8Hz,1H),4.31(d,J＝15.9Hz,1H),4.23-3.94(m,1H),3.12-2.73(m,4H),2.34(dq,J＝14.6,9.6Hz,1H),2.20(s,1H),1.84(td,J＝13.4,5.3Hz,2H),1.70(d,J＝13.8Hz,1H),1.48(s,9H),1.38(s,1H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H)
步骤4. 3-(5-((2S)-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(29h)
向THF(1mL)中的29g(11mg，0.025mmol)添加二噁烷(0.7mL，2.8mmol)中的4M HCl，并且将反应混合物在60℃下搅拌2h。观察到形成白色沉淀物。然后将该反应混合物用Et2O稀释，并且过滤。将沉淀物用Et2O洗涤，并且然后干燥，得到呈白色固体状的29h的盐酸盐(9mg，0.024mmol，97％产率，盐酸盐)。MS[M+H]+＝342.2。将化合物不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤5. 3-(5-((2S)-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HC(O)OH盐(I-160)
向DMF(1mL)中的29h(9mg，0.024mmol)和苯甲醛(8μL，0.08mmol)中一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(15mg，0.071mmol)，并且在室温下，将反应混合物剧烈搅拌过夜。然后在60℃下，将该反应混合物再搅拌8h。将所得混合物在减压下浓缩，并且将粗产物用水性甲酸(H2O中的0.1M)和MeCN稀释。将所得溶液直接通过反相HPLC(MeCN/H2O(含0.1％甲酸))纯化。将获得的两种级分分别浓缩至干燥。第一级分得到呈非对映异构体混合物，其含有I-160(1.9mg，4.0μmol，17％产率，非对映异构体的10:1混合物，甲酸盐)，呈白色固体状。第二级分得到呈白色固体状的I-160(1.2mg，2.5μmol，10％产率，单一非对映异构体，甲酸盐)。总产率：27％产率。MS[M+H]+＝432.3。主要非对映异构体1H NMR(400MHz,乙腈-d3):δ8.72(s,1H),8.04(s,1H),7.58(d,J＝7.9Hz,1H),7.43-7.37(m,3H),7.33(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.27(t,J＝7.3Hz,2H),7.23-7.17(m,1H),4.97(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.30(d,J＝16.7Hz,1H),4.22(d,J＝16.7Hz,1H),3.77-3.65(m,2H),3.29-3.17(m,1H),3.06-2.94(m,1H),2.78-2.59(m,4H),2.06-2.00(m,3H),1.75-1.61(m,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)。由于材料不足，未获得次要非对映异构体的1H NMR。
实例30：3-(5-(1-异丁基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-4)
Figure GDA0004054890100002451
向I-155(100mg，0.30mmol)和Et3N(0.21mL，1.52mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加异丁基溴(0.06mL，0.60mmol)，并且在80℃下，将所得混合物搅拌16h。然后将反应混合物冷却至室温，并且用冰冷的水淬灭。将所得固体过滤，用水洗涤，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-4(45mg，0.11mmol，38％产率)。MS[M+H]+＝384.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.96(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.09(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.40(d,J＝17.2Hz,1H),4.27(d,J＝17.2Hz,1H),2.94-2.86(m,3H),2.67-2.57(m,2H),2.45-2.32(m,2H),2.06(d,J＝7.2Hz,2H),1.99-1.96(m,3H),1.94-1.67(m,4H),0.87(d,J＝6.8Hz,6H)。
实例31：3-(5-(1-(环丁基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-5)
Figure GDA0004054890100002452
向I-155(75mg，0.23mmol)和Et3N(0.16mL，1.14mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加(溴甲基)环丁烷(0.05mL，0.46mmol)，并且在80℃下，将所得混合物搅拌16h。然后将反应混合物冷却至室温，并且用冰冷的水淬灭。将所得固体过滤，用水洗涤，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-5(20mg，0.05mmol，22％产率)。MS[M+H]+＝396.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.96(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H)4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),2.94-2.86(m,3H),2.65-2.55(m,2H),2.43-2.32(m,1H),2.35(d,J＝7.2Hz,2H),2.04-1.96(m,5H),1.86-1.62(m,7H)。
实例32：3-(5-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-3)
Figure GDA0004054890100002461
向I-155(100mg，0.30mmol)和Et3N(0.21mL，1.53mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加(溴甲基)环丙烷(0.06mL，0.61mmol)，并且在80℃下，将所得混合物搅拌16h。然后将反应混合物冷却至室温，并且用冰冷的水淬灭。将所得固体过滤，用水洗涤，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-3(20mg，0.05mmol，17％产率)。MS[M+H]+＝382.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.97(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.83-5.79(m,1H),5.12-5.09(m,2H),5.01(d,J＝9.6Hz,1H),4.43(d,J＝17.2Hz,1H),4.29(d,J＝17.2Hz,1H),3.18-3.02(m,2H),2.91-2.88(m,2H),2.67-2.51(m,2H),2.41-2.40(m,1H),2.38-2.36m,1H),2.30-2.20(m,3H),2.01-1.97(m,2H),1.97-1.65(m,4H)。
实例33：3-(1-氧代-5-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-13)
Figure GDA0004054890100002471
向I-155(100mg，0.23mmol)和Et3N(0.21mL，1.53mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(0.08mL，0.61mmol)，并且将所得混合物加热至80℃保持16h。然后将反应混合物冷却至室温，并且用冰冷的水淬灭。将所得固体过滤，用水洗涤，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-13(10mg，0.02mmol，8％产率)。MS[M+H]+＝426.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.97(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.43(d,J＝17.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.2Hz,1H),3.84(d,J＝9.6Hz,2H),3.31-3.27(m,1H),2.95-2.86(m,3H),2.67-2.57(m,3H),2.43-2.3(m,2H),2.17-2.13(m,2H),2.00-1.97(m,3H),1.90-1.62(m,6H),1.18-1.58(m,2H)。
实例34：3-(1-氧代-5-(1-苯乙基哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-14)
Figure GDA0004054890100002472
向I-155(100mg，0.30mmol)和Et3N(0.21mL，1.53mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加(2-溴乙基)苯(0.08mL，0.61mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌16h。然后将反应混合物用冰冷的水淬灭。将所得固体过滤，用水洗涤，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-14(15mg，0.03mmol，11％产率)。MS[M+H]+＝432.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.97(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.23(m,4H),7.20-7.16(m,1H),5.09(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.29(d,J＝17.2Hz,1H),3.08-3.05(m,2H),2.88(m,1H),2.88-2.67(m,2H),2.63-2.50(m,4H),2.41-2.38(m,1H),2.11-2.09(m,2H),2.00-1.98(m,1H),1.97-1.68(m,4H)。
实例35：3-(1-氧代-5-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-51)
Figure GDA0004054890100002481
向I-155(100mg，0.30mmol)和Et3N(0.21mL，1.53mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加2-(溴甲基)-5-(三氟甲氧基)苯(0.09mL，0.61mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌16h。将反应混合物用冰冷的水淬灭。将所得固体过滤，用水洗涤，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-51(80mg，0.16mmol，52％产率)。MS[M+H]+＝502.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.96(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H)5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.41(d,J＝17.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.2Hz,1H),3.08(s,2H),2.93-2.86(m,3H),2.67-2.59(m,2H),2.45-2.33(m,1H),2.12-2.11(m,2H),2.00-1.97(m,1H),1.80-1.67(m,4H)。
实例36：3-(1-氧代-5-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-54)
Figure GDA0004054890100002482
向I-155(100mg，0.30mmol)和Et3N(0.21mL，1.53mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲氧基)苯(0.09mL，0.61mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌16h。将反应混合物用冰冷的水淬灭。将所得固体过滤，用水洗涤，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-54(65mg，0.13mmol，42％产率)。MS[M+H]+＝502.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.96(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.47(m,2H),7.45-7.36(m,2H),7.31(brs,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.41(d,J＝17.2Hz,1H),4.29(d,J＝17.2Hz,1H),3.58(s,2H),2.94-2.90(m,3H),2.67-2.62(m,2H),2.41-2.33(m,1H),2.13-2.08(m,2H),2.00-1.98(m,1H),1.79-1.70(m,4H)。
实例37：3-(5-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-26)
Figure GDA0004054890100002491
向I-155(100mg，0.30mmol)和Et3N(0.21mL，1.53mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加1-(溴甲基)-3,5-二氟苯(0.07mL，0.61mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌16h。将反应混合物用冰冷的水淬灭。将所得固体过滤，用水洗涤，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-26(65mg，0.14mmol，47％产率)。MS[M+H]+＝454.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.95(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.10-7.04(m,3H),5.09(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.41(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),3.53(s,2H),2.92-2.66(m,3H),2.65-2.49(m,2H),2.44-2.31(m,1H),2.12-2.07(m,2H),2.00-1.96(m,1H),1.76-1.71(m,4H)。
实例38：3-(5-(1-乙基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-1)
Figure GDA0004054890100002492
向I-155(100mg，0.30mmol)和Et3N(0.21mL，1.53mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加乙基溴(0.04mL，0.61mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌16h。将反应混合物用冰冷的水淬灭。将所得固体过滤，用水洗涤，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-1(21mg，0.06mmol，20％产率)。MS[M+H]+＝356.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.96(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H)4.43(d,J＝17.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.2Hz,1H),3.00-2.86(m,3H),2.67-2.54(m,2H),2.50-2.33(m,2H),2.00-1.97(m,2H),1.79-1.65(m,4H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
实例39：顺式-3-(1-氧代-5-(1-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-276)。
Figure GDA0004054890100002501
步骤1.顺式-(4-(三氟甲基)环己基)甲醇(39b)
在0℃下，向39a(1.0g，5.2mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中分小份添加LiAlH4(400mg，10.30mmol)，并且搅拌2h。将反应混合物用10％水性NaOH淬灭，并且然后在室温下搅拌1h。将该反应混合物通过
Figure GDA0004054890100002502
助滤剂垫过滤，并且用EtOAc洗涤。将合并的滤液经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥，得到呈粘稠油状的39b(500mg，2.74mmol，54％产率)。将产物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2.顺式-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲醛(39c)
在0℃下，向39b(500mg，2.74mmol)于DCM(20mL)的搅拌溶液中添加DMP(2.33g，5.49mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌3h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用10％水性NaHCO3(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将粗材料通过硅胶色谱法(用己烷中的15％EtOAc洗脱)纯化，得到呈浅黄色粘稠油状的39c(180mg，1.00mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.70(s,1H),2.48-2.47(m,1H),2.32-2.27(m,2H),1.86-1.80(m,2H),1.65-1.53(m,2H),1.40-1.25(m,3H)。
步骤3.顺式-3-(1-氧代-5-(1-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-276)
向I-155(150mg，0.41mmol)和39c(165mg，0.91mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)3(290mg，1.37mmol)，并且在60℃下，将所得混合物搅拌16h。将反应混合物用冰冷的水淬灭，并且用EtOAc(2x25mL)洗涤。将水层用NaHCO3碱化，并且用DCM中的5％MeOH(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的5％MeOH洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的I-276(24mg，0.05mmol，12％产率)。MS[M+H]+＝492.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.4(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),2.95-2.85(m,3H),2.64-2.55(m,2H),2.42-2.35(m,2H),2.26-2.22(m,2H),2.05-1.95(m,3H),1.90-1.85(m,2H),1.79-1.70(m,3H),1.68-1.55(m,4H),1.52-1.45(m,4H)。
实例40：2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯(I-176)
Figure GDA0004054890100002511
向I-155(100mg，0.30mmol)和Et3N(0.21mL，1.53mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加乙基-2-溴乙酸酯(0.06mL，0.61mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌16h。将反应混合物用冰冷的水淬灭，并且用EtOAc(2x50ml)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的5％MeOH洗脱)纯化。将纯级分蒸发，并且用二乙醚研制，得到呈灰白色固体状的I-176(20mg，0.05mmol，16％产率)。MS[M+H]+＝414.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.97(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.40(d,J＝17.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.2Hz,1H),4.10(q,J＝6.8Hz,2H),3.25(s,2H),2.94-2.85(m,3H),2.69-2.56(m,2H),2.43-2.33(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.78-1.65(m,4H),1.20(t,J＝6.8Hz,3H)。
实例41：3-(5-(1-((1H-吲唑-6-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-137)
Figure GDA0004054890100002521
向I-155(450mg，1.24mmol)和Et3N(0.95mL，6.87mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加6-(溴甲基)-1H-吲唑HBr盐(0.54g，1.86mmol)[遵循Heterocyclic Communications[杂环通讯],2015,21,5-8制备]，并且在室温下，将所得混合物搅拌16h。将反应混合物用冰冷的水淬灭。将所得固体过滤，用水洗涤，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-137(21mg，0.06mmol，20％产率)。MS[M+H]+＝458.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.95(s,1H),10.96(s,1H),8.01(s,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.46(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.41(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),3.63(s,2H),2.90-2.87(m,3H),2.66-2.57(m,2H),2.40-2.36(m,1H),2.14-2.08(m,2H),2.00-1.97(m,1H),1.76-1.70(m,4H)。
实例42：2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(I-177)
Figure GDA0004054890100002522
向I-155(200mg，0.61mmol)和Et3N(0.42mL，3.05mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加叔丁基-2-溴乙酸酯(0.18mL，1.22mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌16h。将反应混合物用冰冷的水淬灭。将固体过滤，用水洗涤，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-177(135mg，0.30mmol，50％产率)。MS[M+H]+＝442.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.96(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.43(d,J＝17.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.2Hz,1H),3.13(s,2H),2.95-2.87(m,3H),2.67-2.57(m,2H),2.33-2.28(m,3H),2.00-1.98(m,1H),1.74-1.68(m,4H),1.43(s,9H)。
实例43：2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(I-178)
Figure GDA0004054890100002531
在0℃下，向I-177(130mg，0.29mmol)于DCM(2mL)中的溶液中滴加二乙醚中的2MHCl(0.5mL)，并且在室温下，将所得混合物搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将溶剂蒸发，并且将粗材料在减压下干燥。将所得固体用己烷随后用二乙醚研制，通过过滤收集，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-178(60mg，0.15mmol，49％产率)。MS[M+H]+＝386.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.98(brs,1H),10.98(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.12(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.45(d,J＝17.2Hz,1H),4.33(d,J＝17.2Hz,1H),4.16(s,2H),3.62-3.59(m,2H),3.33-3.18(m,3H),2.96-2.92(m,2H),2.62-2.51(m,1H),2.50-2.38(m,1H),2.10-1.98(m,4H)。
实例44：3-(1-氧代-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-179)
Figure GDA0004054890100002541
在0℃下，向I-155(200mg，0.61mmol)和3,3,3-三氟丙醛(0.15mL，1.83mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中分小份添加NaBH(OAc)3(390mg，1.82mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌48h。将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的10％MeOH洗脱)纯化。将纯级分蒸发，并且用二乙醚研制，得到呈灰白色固体状的I-179(115mg，0.27mmol，44％产率)。MS[M+H]+＝424.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.96(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.45(d,J＝17.2Hz,1H),4.36(d,J＝17.2Hz,1H),3.30-2.86(m,3H),2.67-2.55(m,4H),2.41-2.33(m,2H),2.10-1.97(m,4H),1.90-1.64(m,4H)。
实例45：2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-N-苯基乙酰胺(I-180)
Figure GDA0004054890100002542
向I-155(200mg，0.61mmol)和Et3N(0.42mL，3.05mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加2-溴-N-苯基乙酰胺(0.19g，0.91mmol)[遵循JMC[药物化学杂志],2016,59,6709-6728制备]，并且在室温下，所得混合物搅拌6h。将反应混合物用冰冷的水淬灭。将固体过滤，用水洗涤，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-180(60mg，0.13mmol，21％产率)。MS[M+H]+＝461.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.96(s,1H),9.70(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,3H),7.52(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.4Hz,2H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.44(d,J＝17.2Hz,1H),4.31(d,J＝17.2Hz,1H),3.25(s,2H),3.16-2.98(m,2H),2.95-2.69(m,1H),2.66-2.57(m,1H),2.49-2.40(m,2H),2.38-2.31(m,2H),2.00-1.90(m,1H),1.87-1.77(m,4H)。
实例46：3-(5-(1-(3-氟丙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-181)
Figure GDA0004054890100002551
向I-155(50mg，0.14mmol)和Et3N(0.06mL，0.41mmol)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加1-氟-3-碘丙烷(0.05g，0.27mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌5h。将反应混合物用冰冷的水淬灭，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的10％MeOH洗脱)纯化。将纯级分在减压下蒸发，得到呈灰白色固体状的I-181(15mg，0.04mmol，28％产率)。MS[M+H]+＝388.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),5.11(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.56(t,J＝5.8Hz,1H),4.44(t,J＝5.6Hz,1H),4.43(d,J＝17.2Hz,1H),4.29(d,J＝17.2Hz,1H),2.99-2.88(m,3H),2.67-2.49(m,4H),2.44-2.33(m,4H),2.00-1.97(m,2H),1.78-1.71(m,4H)。
实例47：4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸(I-72)
Figure GDA0004054890100002552
步骤1. 4-甲基苯甲酸叔丁酯(47b)
将4-甲基苯甲酸47a(5g，36.76mmol)于亚硫酰氯(15mL)中的溶液加热至70℃保持3h。在起始材料完全消耗后，将亚硫酰氯在减压下蒸发。将获得的材料(3g，粗品)放入叔丁醇(15mL)中，并且在0℃下，添加吡啶(3.5mL，35.44mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用水淬灭，并且用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用己烷中的5％EtOAc洗脱)纯化。将纯级分收集并且蒸发，得到呈浅棕色液体状的化合物47b(3.3g，18.23mmol，50％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),2.39(s,3H),1.58(s,9H)。
步骤2. 4-(溴甲基)苯甲酸叔丁酯(47c)
向47b(3g，15.60mmol)于四氯化碳(30mL)中的溶液中添加NBS(2.77g，15.60mmol)，随后添加AIBN(260mg，1.56mmol)，并且在60℃下，将所得混合物搅拌8h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物冷却至室温，通过小型
Figure GDA0004054890100002561
助滤剂垫过滤，并且用DCM洗涤。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用己烷中的2％EtOAc洗脱)纯化。将纯级分收集，并且在减压下蒸发，得到呈浅棕色油状的47c(2.2g，8.11mmol，52％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),4.94(s,2H),1.59(s,9H)。
步骤3. 4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯(I-182)
向I-155(500mg，1.37mmol)和碳酸钾(380mg，2.74mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中滴加DMF(2mL)中的47c(410mg，1.51mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用水淬灭并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，并且在减压下蒸发。将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的7％MeOH洗脱)纯化。将纯级分收集，蒸发，并且干燥，得到呈浅棕色固体状的I-182(350mg，0.67mmol，49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),7.87(d,J＝10.4Hz,2H),7.64(d,J＝10.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.44(d,J＝10.4Hz,2H),7.9(d,J＝10.4Hz,1H)5.10(dd,J＝18.0,6.4Hz,1H),4.41(d,J＝17.6Hz,1H),4.28(d,J＝17.6Hz,1H),3.57(s,2H),2.93-2.85(m,3H),2.62-2.49(m,1H),2.41-2.35(m,1H),2.14-1.96(m,4H),1.75-1.69(m,4H),1.54(s,9H)。
步骤4. 4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸HCl盐(I-72)
在0℃下，向I-182(300mg，0.57mmol)于DCM(9mL)中的溶液中滴加二噁烷中的4MHCl(5mL)，并且在室温下，将所得混合物搅拌30h。在起始材料完全消耗后，将溶剂蒸发，用二乙醚研制，并且将所得固体在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-72(270mg，0.54mmol，94％，HCl盐)。MS[M+H]+＝461.85。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.2(brs,1H),10.99(s,1H),10.28(brs,1H),8.05-8.01(m,2H),7.79-7.71(m,3H),7.45(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H)4.42-4.28(m,3H),3.723.66(m,1H),3.50-3.45(m,2H),3.25-3.18(m,2H),3.10-2.87(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.35-2.41(m,1H),2.07-1.95(m,4H)。
实例48：4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺(I-71)
Figure GDA0004054890100002571
向I-72(250mg，0.50mmol)和NH4Cl(40mg，0.75mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.27mL，1.5mmol)，随后添加HATU(286mg，0.75mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌16。将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗材料通过反相HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的I-71(110mg，0.24mmol，47％产率)。MS[M+H]+＝460.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H),7.95-7.85(m,3H),7.65(brs,1H),7.49-7.36(m,5H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.43(d,J＝17.2Hz,1H),4.29(d,J＝17.2Hz,1H),3.15(s,2H),2.95-2.86(m,3H),2.67-2.57(m,2H),2.40-2.36(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.80-1.65(m,4H)。
实例49：3-(5-(2-甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(I-183)
Figure GDA0004054890100002581
步骤1. 2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(49b)
在-78℃下，向49a(2g，9.38mmol)于THF(10mL)中的溶液中滴加1M LiHMDS(11.3mL，5.63mmol)。1h后，滴加THF(10mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(3.68g，10.32mmol)，将温度逐渐增加至室温，并且将所得混合物搅拌16h。蒸发溶剂(低于40℃)，并且将所得残余物放入二乙醚(100mL)中。然后将有机萃取物用0.5MNaOH(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状的2-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.4g，粗材料)。将此粗材料(2.4g)放入二噁烷(24mL)中，并且添加双(频哪醇)二硼烷(970mg，3.82mmol)，随后添加KOAc(625mg，6.37mmol)。将所得混合物用氩气脱气10min，并且然后一次性添加PdCl2(dppf)·DCM(130mg，0.16mmol)。在110℃下，将反应混合物搅拌16h，然后用水淬灭，并且用EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用己烷中的10％EtOAc洗脱)纯化。将纯级分收集，并且在减压下蒸发，得到49b(1.85g)。将此材料未经进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤2. 4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(49c)
向1c(800mg，2.48mmol)和49b(1.2g，3.72mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(685mg，4.96mmol)，随后添加PdCl2(dppf)·DCM(101mg，0.12mmol)。将所得混合物脱气15min，并且然后在微波中在120℃下搅拌1h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用己烷中的80％EtOAc洗脱)纯化。将纯级分收集，并且在减压下蒸发，得到呈棕色固体状的49c(620mg，1.41mmol，62％产率)。MS[M+H]+＝440.2。
步骤3. 4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(49d)
在惰性气氛下，向49c(500mg，1.14mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(100mg)，并且在氢气气氛(气囊)下，在室温下，将所得混合物搅拌4h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过
Figure GDA0004054890100002591
助滤剂垫，并且用EtOAc洗涤。将滤液在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的10％MeOH洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的49d(400mg，0.90mmol，80％产率)。MS[(M-C4H8)+H]+＝386.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.97(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),5.08(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.40(d,J＝17.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.2Hz,1H),3.87-3.84(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.06-2.84(m,3H),2.67-2.57(m,1H),2.44-2.37(m,1H),2.05-1.97(m,2H),1.86-1.72(m,3H),1.66-1.54(m,1H),1.42(s,9H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H)。
步骤4. 3-(5-(2-甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(I-183)
在0℃下，向49d(100mg，0.22mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加二噁烷(1mL)中的4M HCl，并且在室温下，将所得混合物搅拌4h。在起始材料完全消耗后，蒸发溶剂，并且将获得的材料用二乙醚研制，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-183的盐酸盐(60mg，0.16mmol，70％产率)。MS[M+H]+＝342.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),8.89(brs,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.50-7.37(m,2H),5.11(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.45(d,J＝17.2Hz,1H),4.31(d,J＝17.2Hz,1H),3.41-3.38(m,1H),3.23-3.11(m,3H),2.96-2.87(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.12-1.95(m,4H),1.84-1.65(m,2H),1.27(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例50：反式-3-(5-(1-((4-甲氧基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-303)
Figure GDA0004054890100002601
步骤1.反式-4-甲氧基环己烷-1-甲酸乙酯(50b)
在0℃下，向50a(2.0g，11.3mmol)于THF(20mL)中的搅拌溶液中分小份添加NaH(700mg，17.4mmol)。在搅拌30min后，添加甲基碘(1.45mL，23.2mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌3h。将反应混合物用冰冷的水淬灭，并且用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将获得的粗材料通过硅胶色谱法(用己烷中的20％EtOAc洗脱)纯化，得到呈无色油状的50b(570mg，3.06mmol，26％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.10(q,J＝9.2Hz,2H),3.34(s,3H),3.16-3.08(m,1H),2.26-2.11(m,1H),2.07-1.99(m,4H),1.61-1.39(m,2H),1.28-1.19(m,2H),1.24(t,J＝9.2Hz,3H)。
步骤2.反式-4-甲氧基环己烷-1-甲醛(50c)
在-78℃下，向50b(570mg，3.06mmol)于DCM(10mL)中的溶液中滴加DIBAL-H(1M，3.67mL，3.67mmol)，并且在-78℃下，将所得混合物搅拌4h，并且然后在室温下搅拌16h。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，并且用饱和水性罗谢尔盐淬灭。将有机层分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥，得到中间体(4-甲氧基环己基)甲醇(290mg)。将此材料放入DCM(10mL)中，添加PCC(850g，3.94mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌2h。然后将该反应混合物用DCM(10mL)稀释，通过小型
Figure GDA0004054890100002611
助滤剂垫过滤，并且用DCM(10mL)洗涤。将合并的滤液经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到呈浅棕色油状的粗50c(150mg)，其未经进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤3.反式-3-(5-(1-((4-甲氧基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-303)
在0℃下，向I-155(250mg，0.69mmol)和50c(195mg，1.37mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)3(436mg，2.06mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌1h，并且然后在60℃下搅拌16h。将反应混合物用冰冷的水淬灭，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的10％MeOH洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的I-303(38mg，0.08mmol，12％产率)。MS[M+H]+＝454.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.41(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),3.22(s,3H),3.04-3.01(m,1H),2.94-2.91(m,3H),2.67-2.33(m,4H),2.10-2.08(m,2H),1.99-1.97(m,5H),1.80-1.66(m,5H),1.50-1.48(m,1H),1.11-1.03(m,2H),0.89-0.81(m,2H)。
实例51：3-(5-(1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-162)
Figure GDA0004054890100002621
向I-183(120mg，0.32mmol)和Et3N(0.11mL，0.79mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液中添加苄基溴(0.03mL，0.82mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌4h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用己烷中的90％EtOAc洗脱)纯化。将纯级分收集并且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的I-162(72mg，0.17mmol，48％产率)。MS[M+H]+＝432.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),7.65-7.62(m,1H),7.51-7.48(m,1H),7.42-7.30(m,5H),7.25-7.23(m,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.29(d,J＝17.2Hz,1H),3.63-3.57(m,2H),3.15-3.09(m,1H),3.01-2.86(m,2H),2.67-2.52(m,2H),2.41-2.36(m,2H),2.00-1.94(m,2H),1.70-1.62(m,3H),1.10(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例52：3-(5-(3,3-二甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(I-184)
Figure GDA0004054890100002631
步骤1. 4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(52b)
向3b(200mg，0.54mmol)和52a(290mg，0.81mmol，[遵循实例49中的程序由3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯制备])于DMF(4mL)中的溶液中添加K2CO3(220mg，3.24mmol)，随后添加PdCl2(dppf)·DCM(44mg，0.054mmol)，并且将所得混合物脱气15min，并且然后在微波中在130℃下搅拌1h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到呈红色油状的化合物52b(120mg，粗材料)，其未经进一步纯化而用于下一步骤中。MS[M+H]+＝454.1。
步骤2. 4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(52c)
向52b(120mg，0.26mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(40mg)，并且在氢气气氛(气囊)下，在室温下，将所得混合物搅拌48h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且通过
Figure GDA0004054890100002632
助滤剂垫过滤。将滤液在减压下浓缩，并且通过短硅胶垫，用DCM中的10％MeOH洗脱。将含有所希望的产物的级分合并，并且在减压下浓缩，得到呈浅棕色胶状固体状的化合物52c(70mg，0.15mmol，50％产率)。MS[M+H]+＝456.1。
步骤3. 3-(5-(3,3-二甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(I-184)
在0℃下，向化合物52c(70mg，0.15mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加4M二噁烷(1mL)，并且将所得混合物在室温搅拌4h。在起始材料完全消耗后，将溶剂在减压下蒸发，并且然后用二乙醚研制，得到呈灰白色固体状的I-184的盐酸盐(35mg，0.09mmol，68％产率)。MS[M+H]+＝356.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),8.2(brs,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.34(d,J＝17.2Hz,1H),3.26-3.11(m,1H),2.96-2.83(m,3H),2.67-2.58(m,1H),2.45-2.38(m,2H),2.33-2.30(m,2H),2.08-1.99(m,1H),1.73-1.69(m,1H),0.87(s,3H),0.80(s,3H)。
实例53：3-(5-(1-苄基-3,3-二甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-185)
Figure GDA0004054890100002641
向I-184(35mg，0.09mmol)和Et3N(0.11mL，0.78mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加苄基溴(0.03mL，0.38mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌4h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用己烷中的80％EtOAc洗脱)纯化。将纯级分收集，并且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的I-185(8mg，0.017mmol，18％)。MS[M+H]+＝446.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.68(s,1H),7.66-7.62(m,2H),7.40-7.24(m,6H),5.05(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.46-4.32(m,3H),3.56-3.40(m,2H),3.30-3.27(m,1H),2.95-2.84(m,2H),2.06-1.94(m,3H),1.54-1.51(m,1H)0.87(s,3H),0.70(s,3H)。
实例54：3-(5-(3-甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(I-186)
Figure GDA0004054890100002651
步骤1. 4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(54b)
向3b(900mg，2.4mmol)和54a(1.3g，3.6mmol，[遵循实例49中的程序由3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯制备])于DMF(10mL)中的溶液中添加K2CO3(990mg，14.58mmol)，随后添加PdCl2(dppf)·DCM(198mg，0.24mmol)，并且将所得混合物脱气15min，并且然后在微波中加热至130℃保持1h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩，得到呈红色液体状的化合物54b(210mg，粗材料)，其未经进一步纯化而用于下一步骤中。
步骤2：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(54c)
向54b(200mg，0.27mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加10％Pd/C(40mg)，并且转移，并且在氢气气氛(气囊)下，在室温下，将所得混合物搅拌48h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用EtOAc(25mL)稀释，并且通过
Figure GDA0004054890100002652
助滤剂垫过滤。将滤液在减压下蒸发，并且通过短硅胶垫，用DCM中的10％MeOH洗脱，得到呈灰白色固体状的54c(100mg，0.22mmol，50％产率)。MS[(M-C4H8)+H]+＝386.0。
步骤3：3-(5-(3-甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(I-186)
向54c(100mg，0.22mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加二噁烷(1mL)中的4M HCl，并且在室温下，将所得混合物搅拌2h。在起始材料完全消耗后，蒸发溶剂，并且将所得粗材料用二乙醚研制，并且在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的I-186的盐酸盐(55mg，0.14mmol，65％产率)。MS[M+H]+＝342.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),8.28(brs,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.47-4.28(m,2H),3.32-3.25(m,2H),3.04-2.87(m,3H),2.67-2.58(m,2H),2.41-2.33(m,2H),2.19-2.16(m,1H),2.00-1.98(m,1H),1.86-1.82(m,1H),0.75(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例55：3-(5-(1-苄基-3-甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-187)
Figure GDA0004054890100002661
向I-186(40mg，0.11mmol)和Et3N(0.05mL，0.35mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加苄基溴(0.016mL，0.14mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌2h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用己烷中的80％EtOAc洗脱)纯化。将纯级分收集，并且在减压下蒸发，得到呈灰白色固体状的I-187(18mg，0.04mmol，36％产率)。MS[M+H]+＝432.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.97(s,1H),7.65(d,J＝8.0HZ,1H),7.43(s,1H),7.36-7.32(m,5H),7.25-7.24(m,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.44(d,J＝17.2Hz,1H),4.30(d,J＝17.2Hz,1H),3.54(d,J＝13.6Hz,1H),3.42(d,J＝13.6Hz,1H),3.00-2.87(m,3H),2.75-2.57(m,2H),2.40-2.25(m,2H),2.17-2.06(m,4H),1.62-1.59(m,1H),0.73(d,J＝6.0Hz,3H)。
实例56：3-(5-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HC(O)OH盐(I-265)
Figure GDA0004054890100002671
步骤1. 3-(甲苯磺酰氧基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(56b)
向3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸酯(56a，570mg，2.51mmol)、Et3N(0.52mL，3.8mmol)、和DMAP(61mg，0.50mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TsCl(574mg，3.01mmol)，并且将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和水性NaHCO3淬灭，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用庚烷中的0％至40％EtOAc洗脱)纯化，得到呈白色固体状的56b(91mg，0.22mmol，9％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),4.83(t,J＝5.0Hz,1H),4.16(s,2H),2.47(s,3H),2.12-2.02(m,4H),2.00-1.90(m,2H),1.84(d,J＝15.3Hz,2H),1.45(s,9H)。
步骤2. 3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(56c)
在氮气气氛下，向29d(56mg，0.15mmol)、56b(69mg，0.18mmol)、NiBr2(DME)(4.7mg，0.015mmol)、二-t-Bu-bipy(4.1mg，0.015mmol)、KI(25mg，0.15mmol)、和锰粉(17mg，0.30mmol)于DMA(0.7mL)中的搅拌悬浮液中添加4-乙基吡啶(0.017mL，0.15mmol)，并且在80℃下，将所得混合物剧烈搅拌4小时。然后将反应混合物用MeCN稀释，并且通过
Figure GDA0004054890100002681
助滤剂垫过滤，用MeCN洗脱。通过与庚烷共沸将滤液浓缩至干燥。将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的0％至5％MeOH洗脱)纯化，得到呈白色固体状的56c(38.4mg，0.085mmol，56％产率)。MS[M+H]+＝454.5。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.58(s,1H),7.80(dd,J＝7.9,0.6Hz,1H),7.32(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.29(s,1H),5.23(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46(d,J＝16.0Hz,1H),4.39-4.24(m,3H),3.20(tt,J＝11.8,5.2Hz,1H),2.94-2.74(m,2H),2.34(qd,J＝12.8,5.6Hz,1H),2.23-2.13(m,1H),2.09-2.02(m,2H),1.90(t,J＝12.9Hz,2H),1.80(q,J＝8.0,6.6,6.2Hz,2H),1.76-1.69(m,2H),1.51(s,9H)。
步骤3. 3-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(I-188)
向56c(38mg，0.084mmol)于THF(1mL)中的搅拌溶液中添加二噁烷(0.7mL，2.8mmol)中的4M HCl，并且在60℃下，将所得混合物搅拌3小时。观察到形成白色沉淀物。然后将该反应混合物用Et2O稀释，并且过滤。将沉淀物用Et2O洗涤，并且然后干燥，得到呈白色固体状的I-188的盐酸盐(31.9mg，0.082mmol，98％)。MS[M+H]+＝354.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),9.18(s,1H),7.69(dd,J＝7.8,2.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),5.10(ddd,J＝13.2,5.2,2.1Hz,1H),4.45(d,J＝18.1Hz,1H),4.30(dd,J＝17.3,2.2Hz,1H),4.03(s,2H),3.26-3.21(m,1H),2.92(tt,J＝14.0,5.2Hz,1H),2.67-2.54(m,1H),2.45-2.31(m,1H),2.17(t,J＝13.1Hz,2H),2.09-1.92(m,5H),1.89-1.73(m,2H)。
步骤4. 3-(5-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HC(O)OH盐(I-265)
向I-188(20mg，0.051mmol)和苯甲醛(0.016mL，0.154mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中一次性添加三乙酰氧基硼氢化钠(33mg，0.15mmol)，并且在室温下，将所得混合物剧烈搅拌过夜。然后添加一滴HCOOH，并且将反应混合物在减压下浓缩。将粗材料通过反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1％甲酸)洗脱)进行纯化。将含有所希望的产物的级分合并并且冻干，得到呈白色固体状的I-265的甲酸盐(15.0mg，0.031mmol，60％产率)。MS[M+H]+＝444.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.25(s,1H),7.64(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,3H),7.35-7.31(m,2H),7.24(t,J＝7.3Hz,1H),5.10(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.29(d,J＝17.1Hz,1H),3.61(s,2H),3.25(s,2H),3.13-3.01(m,1H),2.91(ddd,J＝17.9,13.2,5.3Hz,1H),2.59(d,J＝17.0Hz,1H),2.46-2.31(m,1H),2.14-1.94(m,3H),1.85(t,J＝12.4Hz,2H),1.76(d,J＝7.8Hz,2H),1.63(d,J＝12.7Hz,2H)。
实例57：3-(5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HC(O)OH盐(I-260)
Figure GDA0004054890100002691
根据Tetrahedron Asymmetry[四面体不对称],2015,26,638来制备甲苯磺酸酯57a。
在氮气气氛下，向1c(150mg，0.464mmol)、57a(154mg，0.464mmol)、NiBr2(DME)(14mg，0.046mmol)、二-t-Bu-bipy(13mg，0.046mmol)、KI(77mg，0.46mmol)、和锰粉(51mg，0.93mmol)于DMA(1.6mL)中的搅拌悬浮液中添加4-乙基吡啶(0.053mL，0.46mmol)，并且在80℃下，将所得混合物剧烈搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM(4mL)稀释，过滤，并且通过与庚烷共沸浓缩至干燥。将粗材料通过硅胶色谱法(用EtOAc中的0％至10％Et3N洗脱)纯化。然后将获得的材料通过反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1％甲酸)洗脱)重新纯化。将含有所希望的产物的级分合并并且冻干，得到呈白色粉末状的I-260的甲酸盐(35.2mg，0.078mmol，17％产率)。MS[M+H]+＝404.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(s,1H),8.18(s,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.39-7.30(m,4H),7.29-7.22(m,1H),5.10(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.29(d,J＝17.1Hz,1H),3.72-3.64(m,2H),3.46(dq,J＝9.5,7.1Hz,1H),3.00-2.84(m,2H),2.77(td,J＝8.8,5.2Hz,1H),2.72-2.65(m,1H),2.64-2.52(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.04-1.93(m,1H),1.88-1.76(m,1H)。
实例58：外消旋3-(1-氧代-5-(1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-62)、3-(1-氧代-5-(1-((R)-1-苯乙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-247)及3-(1-氧代-5-(1-((S)-1-苯乙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-230)
Figure GDA0004054890100002701
向I-155(100mg，0.275mmol)和i-Pr2NEt(0.096mL，0.55mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中一次性添加(1-溴乙基)苯(58a，0.053mL，0.39mmol)，并且在室温下，将所得混合物剧烈搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩至干燥。将粗材料通过硅胶色谱法(用EtOAc中的0％至10％Et3N洗脱)纯化，得到呈白色固体状的I-62(外消旋，44.3mg，0.10mmol，37％产率)。MS[M+H]+＝432.3。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ8.19(s,1H),7.76(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.44-7.32(m,6H),7.29-7.23(m,1H),5.19(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.46-4.32(m,2H),3.51(q,J＝6.8Hz,1H),3.22(d,J＝11.3Hz,1H),3.01-2.78(m,3H),2.68-2.53(m,1H),2.39(qd,J＝12.8,5.9Hz,1H),2.26-2.19(m,1H),2.19-2.10(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.94-1.72(m,4H),1.48-1.36(m,3H)。使用手性SFC(柱：ChiralPak AS-H21x250mm；CO2共溶剂：具有10mM NH3的35％IPA；流速：80g/分钟)制备这些立体异构体，得到立体异构体1(第一峰，Rt＝3.35min，7.4mg，0.015mmol)和立体异构体2(第二峰，Rt＝7.02min，10.2mg，0.024mmol)。对应于两个产物峰的两种立体异构体的绝对立体化学是未知的，并且是任意分配的。
实例59：3-(5-(1-苄基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-191)
Figure GDA0004054890100002711
步骤1：3-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(59b)
向化合物1c(150mg，0.46mmol)和59a(165mg，0.56mmol，根据US2010/204265由3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯制备)和K2CO3(128mg，0.93mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加PdCl2(dppf)·DCM(19mg，0.02mmol)，并且将所得混合物脱气，并且然后在微波中在120℃下搅拌。在1h后，将反应混合物冷却至室温，用冰冷的水淬灭，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的2％MeOH洗脱)纯化。将含有所希望的产物的级分收集，并且在减压下浓缩，得到呈棕色油状的59b(80mg，0.31mmol，42％产率)。MS[M+H]+＝412.0。
步骤2. 3-(5-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(59c)
向化合物59b(80mg，0.31mmol)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加二噁烷(1mL)中的4M HCl，并且在室温下，将所得反应混合物搅拌5h。在起始材料完全消耗后，将溶剂在减压下蒸发，得到呈灰白色固体状的盐酸盐59c(60mg，0.17mmol，90％产率)，其未经进一步纯化而运送到下一步骤中。MS[M+H]+＝312.0。
步骤3：3-(5-(1-苄基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-191)
向59c(60mg，0.17mmol)和苯甲醛(0.02mL，0.21mmol)于DMF:DCM(4mL，v/v＝1:1)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(109mg，0.52mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌4h。在起始材料完全消耗后，将DCM蒸发。将所得残余物放入EtOAc(50mL)中，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用己烷中的80％EtOAc洗脱)纯化。将纯级分收集并且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的I-191(32mg，0.08mmol，46％产率)。MS[M+H]+＝402.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.97(s,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.24(m,5H),6.52(brs,1H),5.10(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.42(d,J＝17.2Hz,1H),4.31(d,J＝17.2Hz,1H),3.86(s,2H),3.83(brs,2H),3.65(brs,2H),2.90-2.87(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.45-2.40(m,1H),2.01-1.98(m,1H)。
实例60：3-(5-(1-苄基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-192)
Figure GDA0004054890100002721
向3b(500mg，1.35mmol)、60a(428mg，1.62mmol)、和K2CO3于DMF(5mL)中的搅拌悬浮液中添加PdCl2(dppf)·DCM(55mg，0.07mmol)，并且将所得混合物用氩气吹扫10min，并且然后在130℃下搅拌90min。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用冰冷的水淬灭，并且用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的5％MeOH洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的I-192(20mg，0.46mmol，35％产率)。MS[M+H]+＝427.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),7.94(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.80-7.76(m,2H),7.33-7.25(m,5H),6.76(d,J＝2.0Hz,1H),6.64(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),5.12(s,2H),5.12-5.08(m,1H),4.48(d,J＝17.2Hz,1H),4.36(d,J＝17.2Hz,1H),2.80-2.75(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.02-1.97(m,1H)。
实例61：3-(5-(1-苄基-2-氧代哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-193)
Figure GDA0004054890100002731
向I-192(70mg，0.16mmol)于DMF(10mL)的脱氧溶液中添加10％Pd/C(70mg)，并且在氢气气氛(70psi，在parr装置中)下，在室温下，将所得混合物搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物通过短
Figure GDA0004054890100002732
助滤剂垫，并且用EtOAc(50mL)洗涤。将滤液在减压下蒸发，并且将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的10％MeOH洗脱)纯化。将纯级分收集，并且在减压下蒸发，得到呈灰白色固体状的I-193(30mg，0.07mmol，42％产率)。MS[M+H]+＝431.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.96(s,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.26-7.23(m,3H),5.09(dd,J＝13.2,5.4Hz,1H),4.62(dd,J＝15.2,4.4Hz,1H),4.48-4.37(m,2H),4.29(dd,J＝15.2,4.4Hz,1H),3.30-3.18(m,3H),2.93-2.84(m,1H),2.64-2.39(m,4H),2.01-1.94(m,3H)。
实例62：3-(1-氧代-5-(2-氧代哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-194)和3-(1-氧代-5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-195)
Figure GDA0004054890100002741
在I-192(130mg，0.18mmol)于TFA:AcOH(6mL，v/v＝5:1)中的脱氧溶液中添加10％Pd/C(50mg)，并且在氢气气氛(气囊)下，在室温下，将所得混合物搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，通过短
Figure GDA0004054890100002743
助滤剂垫，并且用EtOAc(10mL)洗涤。将滤液在减压下蒸发，并且将获得的粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的5％至10％MeOH洗脱)纯化。将纯级分合并并且浓缩，得到呈灰白色固体状的I-194(首先自柱洗脱)(10mg，0.03mmol，10％产率)和呈灰白色固体状的I-195(第二洗脱)(70mg，0.21mmol，68％产率)。
I-194：MS[M+H]+＝341.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.99(s,1H)7.68(d,J＝10.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.53(s,1H),7.44(d,J＝10.4Hz,1H),5.10(dd,J＝17.6,6.0Hz,1H),4.45(d,J＝22.8Hz,1H),4.30(d,J＝22.8Hz,1H),3.37-3.22(m,3H),2.92-2.88(m,1H),2.65-2.60(m,1H),2.44-2.27(m,3H),2.00-1.89(m,3H)。
I-195：MS[M+H]+＝338.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.72(brs,1H),11.02(s,1H),7.94(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝6.4Hz,1H),6.66(d,J＝1.6Hz,1H),6.55(dd,J＝6.4,1.6Hz,1H),5.14(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.52(d,J＝17.6Hz,1H),4.39(d,J＝17.6Hz,1H),2.97-2.87(m,1H),2.67-2.58(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.08-2.00(m,1H)。
实例63：3-(1-氧代-5-(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-196)
Figure GDA0004054890100002742
步骤1：3-(1-氧代-5-乙烯基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(63a)
向1c(1.5g，4.66mmol)和三丁基(乙烯基)锡烷(2.04mL，6.95mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中添加PdCl2(PPh3)2(162mg，0.23mmol)，并且将所得混合物用氩气吹扫10min，并且然后在微波中在110℃下搅拌1h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将获得的粗材料通过硅胶色谱法(用己烷中的90％EtOAc洗脱)纯化。将纯级分收集，并且在减压下蒸发，得到呈浅棕色固体状的63a(500mg，1.85mmol，40％产率)。MS[M+H]+＝271.2。
步骤2：3-(1-氧代-5-(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-196)
向63a(200g，0.74mmol)和(叠氮甲基)苯(118mg，0.89mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.08mL，0.89mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌2h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将获得的粗材料通过反相HPLC(用MeCN中的0.01％NH4OAc洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的I-196(15mg，0.04mmol，6％产率)。MS[M+H]+＝376.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.96(s,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),6.92(t,J＝7.6Hz,1H),6.59-6.55(m,2H),6.41(t,J＝7.2Hz,1H),5.08(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.44-4.23(m,3H),3.24-3.18(m,1H),3.10-3.05(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.66-2.50(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.10-1.98(m,3H)。
实例64：3-(5-(1-苄基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-197)
Figure GDA0004054890100002761
步骤1. 1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-氧代-5-乙烯基异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(64a)
向63a(1g，3.70mmol)和K2CO3(255mg，7.4mmol)于DMF(10mL)中的搅拌悬浮液中添加PMB-Cl(640mg，4.07mmol)，随后添加Bu4NI(683mg，0.74mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用水淬灭，并且用DCM(2x100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将获得的粗材料通过硅胶色谱法(用己烷中的80％EtOAc洗脱)纯化。将纯级分收集，并且在减压下蒸发，得到呈浅棕色固体状的64a(700mg，1.79mmol，52％产率)。MS[M+H]+＝391.1。
步骤2. 1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-氧代-5-(1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(64b)
向64a(700mg，1.79mmol)和(叠氮甲基)苯(102mg，2.15mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加三氟甲磺酸(0.19mL，2.15mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌24h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将获得的材料用二乙醚研制，并且将所得固体在减压下干燥，得到呈浅棕色固体状的64b(500mg，1.01mmol，56％产率)。MS[M+H]+＝496.2。
步骤3：3-(5-(1-苄基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-(4-甲氧基苄基)哌啶-2,6-二酮(64c)
向64b(300mg，0.60mmol)和K2CO3(168mg，1.22mmol)于DMF(6mL)中的搅拌悬浮液中添加苄基溴(120mg，0.72mmol)，随后添加CuI(11mg，0.058mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌4h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用水淬灭，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将获得的粗材料通过硅胶色谱法(用己烷中的70％EtOAc洗脱)纯化。将纯级分收集，并且在减压下蒸发，得到呈浅棕色固体状的64c(300mg，0.51mmol，85％产率)。MS[M+H]+＝586.4。
步骤4：3-(5-(1-苄基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-197)
将64c(150mg，0.05mmol)于TFA-TfOH(6mL，1:1)中的溶液在60℃下搅拌16h。在起始材料完全消耗后，将反应混合物用水淬灭，用饱和水性NaHCO3溶液中和，并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩。将获得的粗材料通过硅胶色谱法(用己烷中的90％EtOAc洗脱)纯化。将纯级分收集，并且在减压下蒸发，得到呈浅棕色固体状的I-197(25mg，0.05mmol，21％)。MS[M+H]+＝466.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.99(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.34-7.24(m,7H),7.01-6.95(m,1H),6.65-6.60(m,2H),6.47-6.44(m,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.59-4.24(m,5H),3.38-3.32(m,1H),3.22-3.19(m,1H),2.92-2.88(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.25-2.21(m,1H),2.15-2.08(m,1H),2.02-1.95(m,1H)。
实例65：3-(5-(1-(2-氟-1-苯乙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-212)
Figure GDA0004054890100002771
向I-155(100mg，0.275mmol)和2-氟-1-苯基乙酮(65a，228mg，1.65mmol)于DMSO(1mL)中的搅拌溶液中添加Ti(Oi-Pr)4(0.17mL，0.55mmol)，并且将所得混合物搅拌30min。然后一次性添加NaBH(OAc)3(233mg，1.10mmol)，并且在室温下，将反应混合物搅拌44小时。将该反应混合物用0.1M水性HCOOH(0.2mL)稀释，过滤，并且通过反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1％甲酸)洗脱)纯化。将含有所希望的产物的级分合并并冻干。将获得的产物通过硅胶色谱法(用EtOAc中的0％至10％Et3N洗脱)重新纯化。将含有所希望的产物的级分合并并且浓缩，得到呈白色固体状的I-212(20.6mg，0.045mmol，16.5％产率)。MS[M+H]+＝450.2。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ8.38(s,1H),7.76-7.69(m,1H),7.43-7.27(m,7H),5.16(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.90-4.53(m,2H),4.39(d,J＝16.1Hz,1H),4.32(d,J＝16.0Hz,1H),3.78-3.62(m,1H),3.26(d,J＝11.1Hz,1H),2.97-2.75(m,3H),2.67-2.53(m,1H),2.41-2.27(m,2H),2.22-2.14(m,1H),2.08(t,J＝10.7Hz,1H),1.94-1.81(m,2H),1.80-1.69(m,2H)。
实例66：3-(5-(1-(2,2-二氟-1-苯乙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-209)
Figure GDA0004054890100002781
向I-155(50mg，0.14mmol)和2,2-二氟-1-苯基乙酮(66a，0.11mL，0.83mmol)于DMSO(1mL)中的搅拌溶液中添加Ti(Oi-Pr)4(0.083mL，0.28mmol)，并且将所得混合物搅拌30min。然后一次性添加NaBH(OAc)3(117mg，0.550mmol)，并且在室温下，将反应混合物搅拌44小时。将该反应混合物用0.1M水性HCOOH(0.2mL)稀释，过滤，并且通过反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1％甲酸)洗脱)纯化。将含有所希望的产物的级分合并并且冻干。将获得的产物通过硅胶色谱法(用EtOAc中的0％至10％Et3N洗脱)重新纯化。将含有所希望的产物的级分合并并且浓缩，得到呈白色固体状的I-209(9.6mg，0.021mmol，15％产率)。MS[M+H]+＝468.4。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ8.26(s,1H),7.82-7.65(m,1H),7.50-7.29(m,7H),6.21(t,J＝55.5Hz,1H),5.15(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.42-4.27(m,2H),3.78(t,J＝13.8Hz,1H),3.18(d,J＝11.0Hz,1H),2.98(d,J＝11.3Hz,1H),2.92-2.76(m,2H),2.56(quint,J＝8.1Hz,1H),2.47-2.29(m,2H),2.22-2.08(m,2H),1.92-1.72(m,4H)。
实例67：3-(1-氧代-5-(1-(2,2,2-三氟-1-苯乙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HC(O)OH盐(I-224)
Figure GDA0004054890100002791
向I-155(20mg，0.055mmol)和2,2,2-三氟-1-苯基乙酮(67a，0.023mL，0.17mmol)于DMSO(1mL)中的搅拌溶液中添加Ti(Oi-Pr)4(0.017mL，0.055mmol)，并且将所得混合物搅拌30min。然后一次性添加NaBH(OAc)3(35mg，0.17mmol)，并且在室温下，将反应混合物搅拌48小时。将该反应混合物用0.1M水性HCOOH(0.2mL)稀释，过滤，并且通过反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1％甲酸)洗脱)纯化。将含有所希望的产物的级分合并并且冻干，得到呈白色固体状的I-224的甲酸盐(3.5mg，6.58μmol，12％产率)。MS[M+H]+＝486.2。1H NMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.03(s,1H),7.68(d,J＝7.9Hz,1H),7.54-7.42(m,6H),7.38(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),5.08(dd,J＝13.4,5.2Hz,1H),4.50-4.22(m,3H),3.22-3.04(m,2H),2.95-2.67(m,2H),2.62-2.52(m,2H),2.49-2.45(m,1H),2.21-2.08(m,2H),1.90-1.69(m,4H)。
实例68：3-(5-(1-((R)-2-羟基-1-苯乙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-202)和3-(5-(1-((S)-2-羟基-1-苯乙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-249)
Figure GDA0004054890100002801
/>
向I-155(100mg，0.275mmol)和2-羟基-1-苯基乙酮(68a，112mg，0.825mmol)于DMSO(1mL)中的搅拌溶液中添加Ti(Oi-Pr)4(0.17mL，0.55mmol)，并且将所得混合物搅拌30min。然后一次性添加NaBH(OAc)3(175mg，0.825mmol)，并且在室温下，将反应混合物搅拌48小时。将该反应混合物用0.1M水性HCOOH(0.2mL)稀释，过滤，并且通过反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1％甲酸)洗脱)纯化。将含有所希望的产物的级分合并并且冻干，得到呈白色固体状的I-189的甲酸盐(27mg，0.055mmol，20％产率)。MS[M+H]+＝448.4。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ8.07-7.98(m,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.52(m,1H),7.49-7.41(m,2H),7.39-7.32(m,2H),5.13(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.57-4.23(m,2H),3.81(s,2H),3.09(d,J＝11.0Hz,2H),2.91-2.72(m,2H),2.71-2.58(m,1H),2.41-2.24(m,2H),2.22-2.11(m,1H),1.84(d,J＝8.5Hz,3H),1.25(s,4H)。使用手性SFC(柱：Chiralcel OJ-H 21x250mm；CO2共溶剂：具有10mM NH3的30％IPA；流速：80g/分钟)制备这些立体异构体，得到立体异构体1(第一峰，Rt＝5.29min，1.7mg，3.2μmol)和立体异构体2(第二峰，Rt＝6.68min，2.1mg，4.0μmol)。对应于两个产物峰的两种立体异构体的绝对立体化学是未知的，并且是任意分配的。
实例69：3-(5-(1-((3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HC(O)OH盐(I-210)
Figure GDA0004054890100002811
步骤1. 3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛(69b)
向(3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲醇(69a，0.890g，7.66mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加DMP(4.87g，11.49mmol)，并且将反应混合物搅拌6小时。将反应混合物用Et2O(30mL)稀释，过滤，并且浓缩至干燥，得到呈浅黄色油状的粗产物。粗产物69b未经进一步纯化而用于下一步骤中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(d,J＝6.4Hz,1H),1.91(d,J＝2.7Hz,6H)。
步骤2. 3-(5-(1-((3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HC(O)OH盐(I-210)
向I-155(80mg，0.22mmol)和粗3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲醛69b(167mg，0.44mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中一次性添加NaBH(OAc)3(93mg，0.44mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌48小时。将反应混合物浓缩至干燥，并且将获得的粗材料通过反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1％甲酸)洗脱)纯化。将含有所希望的产物的级分合并并且冻干，得到呈白色固体状的I-210的甲酸盐(29.3mg，0.062mmol，28％产率)。MS[M+H]+＝426.3。1HNMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δ8.32(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),5.15(dd,J＝13.3,5.2Hz,1H),4.43-4.31(m,2H),3.42(br s,1H),3.32-3.25(m,2H),2.96(s,2H),2.92-2.77(m,2H),2.77-2.66(m,1H),2.47-2.30(m,3H),2.23-2.15(m,1H),2.12(d,J＝2.6Hz,6H),2.10-2.00(m,2H),1.92-1.86(m,2H)。
实例70：3-(1-氧代-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-253)
Figure GDA0004054890100002821
向I-155(21mg，0.07mmol)、Cs2CO3(38mg，0.12mmol)、Bu4NI(2mg，6μmol)于MeCN(1.0mL)中的搅拌悬浮液中添加2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(0.01mL，0.08mmol)，并且在60℃下，将所得混合物剧烈搅拌4小时。将反应用EtOAc(4mL)稀释，通过短
Figure GDA0004054890100002823
助滤剂垫过滤，并且浓缩至干燥。将粗材料通过硅胶色谱法(用DCM中的0％至5％MeOH洗脱)纯化，得到呈白色膜状的I-253(4mg，9μmol，16％产率)。MS[M+H]+＝410.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.92(s,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.34(m,2H),5.22(dd,J＝13.2,5.1Hz,1H),4.47(d,J＝16.0Hz,1H),4.32(d,J＝15.9Hz,1H),3.42-2.97(m,4H),2.99-2.78(m,3H),2.75-2.47(m,3H),2.45-2.28(m,1H),2.24-2.19(m,1H),2.10-1.80(m,3H)。
实例71：3-(5-(八氢吲哚嗪-7-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-271)
Figure GDA0004054890100002822
步骤1.八氢吲哚嗪-7-基4-甲基苯磺酸酯71b。
向71a(653mg，4.62mmol)、TEA(1.6mL，12mmol)、和DMAP(113mg，0.925mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液中一次性添加TsCl(1060mg，5.55mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌过夜。将反应混合物用饱和水性NaHCO3淬灭，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干燥。将粗材料通过硅胶色谱法(用庚烷中的0％至100％EtOAc洗脱)纯化，得到呈棕色油状的71b(308mg，1.01mmol，22％产率)。MS[M+H]+＝296.2。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84-7.79(m,2H),7.38-7.34(m,2H),4.48(tt,J＝11.0,4.9Hz,1H),3.13-2.98(m,2H),2.47(s,3H),2.21-2.02(m,3H),1.99-1.67(m,6H),1.59-1.41(m,2H)。
步骤2. 3-(5-(八氢吲哚嗪-7-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮HC(O)OH盐(I-271)
在氮气气氛下，向29d(50mg，0.14mmol)、71b(55.9mg，0.189mmol)、NiBr2(DME)(4.2mg，0.014mmol)、二-t-Bu-bipy(3.6mg，0.014mmol)、KI(22mg，0.35mmol)和锰粉(15mg，0.30mmol)于DMA(0.68mL)中的搅拌悬浮液中添加4-乙基吡啶(0.015mL，0.14mmol)，并且在80℃下，将所得混合物下剧烈搅拌过夜。然后将反应混合物用DCM(4mL)稀释，过滤，并且通过与庚烷共沸浓缩至干燥。将粗材料通过反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1％甲酸)洗脱)进行纯化。将含有所希望的产物的级分合并并且冻干，得到呈白色固体状的I-271的甲酸盐(2.0mg，4.6μmol，3％产率)。将标题化合物分离，其为非对映异构体的4:1混合物。MS[M+H]+＝368.2。
实例72：反式-3-(1-氧代-5-(1-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-266)。
Figure GDA0004054890100002831
步骤1.反式-(4-(三氟甲基)环己基)甲醇(72b)
在0℃下，向化合物72a(500mg，2.55mmol)于THF(10mL)中的搅拌溶液中分小份添加LiAlH4(200mg，5.10mmol)，并且将所得混合物搅拌2小时。将反应混合物用10％NaOH淬灭，并且然后在室温下搅拌1h。将固体通过小型
Figure GDA0004054890100002841
助滤剂垫过滤，并且用EtOAc洗涤。将合并的滤液经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩，得到呈粘稠油状的化合物72b(270mg，1.48mmol，58％产率)。将材料不经进一步纯化而用于下一步骤。
步骤2.反式-4-(三氟甲基)环己烷-1-甲醛(72c)
在0℃下，向72b(270mg，1.48mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中添加DMP(1.26g，2.96mmol)，并且在室温下，将所得混合物搅拌3h。然后将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用10％水性NaHCO3(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将获得的材料通过硅胶色谱法(用己烷中的15％EtOAc洗脱)纯化，得到呈浅黄色油状的72c(120mg，0.66mmol，45％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.64(s,1H),2.27-2.00(m,6H),1.43-1.22(m,4H)。
步骤3.反式-3-(1-氧代-5-(1-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(I-266)
向I-155(150mg，0.41mmol)、72c(111mg，0.62mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加NaBH(OAc)3(262mg，1.23mmol)，并且在60℃下，将所得混合物搅拌16h。将反应混合物用冰冷的水淬灭，并且用EtOAc(2x25mL)洗涤。将水层用NaHCO3碱化，并且用DCM中的5％MeOH(2x25mL)萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将粗材料通过反相HPLC(用MeCN/H2O(含0.1％TFA)洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的I-266的三氟乙酸盐(55mg，0.11mmol，28％产率)。MS[M+H]+＝492.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.98(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),5.10(dd,J＝13.2,5.2Hz,1H),4.4(d,J＝17.2Hz,1H),4.28(d,J＝17.2Hz,1H),2.95-2.89(m,3H),2.62-2.55(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.21-2.15(m,1H),2.12-2.08(m,2H),1.99-1.96(m,3H),1.85-1.82(m,4H),1.75-1.65(m,4H),1.52-1.48(m,1H),1.28-1.20(m,2H),0.95-0.88(m,2H)。
生物学测定和数据
根据本披露的化合物的活性可借由以下体外方法进行评估。
实例73：293GT细胞中IKZF1、IKZF2或GSPT1蛋白水平的Prolabel定量
将来自DiscoverX公司的Prolabel系统用于开发高通量和定量分析，以测量IKZF1、IKZF2和GSPT1蛋白水平对化合物的响应变化。prolabel标签衍生自β半乳糖苷酶的α片段，并且具有以下蛋白质序列：mssnslavvlqrrdwenpgvtqlnrlaahppfaswrnseeartdrpsqqlrslnge。将β-半乳糖苷酶(来自DiscoverX公司)的互补片段添加到prolabel标签中以形成活性β半乳糖苷酶，其活性可以精确测量。以这种方式，可以在细胞裂解物中定量具有prolabel标签的融合蛋白的水平。
构建慢病毒运载体(基于英杰公司(Invitrogen)pLenti6.2/V5 DEST骨架)，使其将prolabel标签置于IKZF1、IKZF2或GSPT1的上游并表达来自CMV启动子的融合蛋白。
为了确保prolabel融合蛋白在群体中的所有细胞中的适度和一致的表达，从表达单拷贝构建体的细胞构建稳定的细胞系。使用来自英杰公司的Virapower试剂盒制备与构建体一起包装的慢病毒。在低感染复数下，将来自赛默飞世尔科技公司(Thermo FisherScientific)的强粘附293GT细胞(GripTite 293 MSR细胞(目录号：R79507))用病毒感染，并通过5μg/mL杀稻瘟素选择2周。
如下测量化合物处理的细胞系中prolabel标记的融合蛋白的水平：
第1天，将细胞在正常生长培养基中稀释至1.0x106个细胞/ml。将17.5μL的细胞接种到固体白色384孔板的每个孔中。将板在37℃组织培养箱中孵育过夜。
第2天，在来自10mM储备液的384孔板中制备连续稀释的化合物。将15μL的DMSO添加至384孔板的每个孔中。在第一柱中添加15μL的储备化合物。将溶液混合并将15μL转移至下一柱。重复该过程直至制备20个两倍稀释液。将2.5μL稀释的化合物转移到另一个384孔板中的60μL细胞培养基中，并充分混合。将2.5μL的该混合物添加到接种的细胞中。最终DMSO浓度为0.5％，并且化合物的最高浓度为50μM。将板在37℃组织培养箱中孵育过夜(例如，约14h、18h、或24h)。
第3天，将板从培养箱中取出并使允许在室温下平衡30分钟。如制造商的方案所述添加Prolabel底物(DiscoverX PathHunter Prolabel检测试剂盒，用户手册[Usermanual]:93-0180)。将板在室温下孵育三小时，并使用Envision读数器(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))读取发光。使用Spotfire软件包分析数据并使其可视化。
如图4-11所示，在HEK293GT细胞中的Prolabel测定中，与对照相比，本披露的化合物减少了IKZF2水平。在图4-11中，对于化合物I-43、I-57、I-68、I-69、I-136、I-147、I-219、和I-236，观察到与对照相比，IKZF2水平的降低在50％至80％范围内。
表3显示了293GT细胞中Pro标记测定中本披露的化合物的Helios(IKZF2)，Ikaros(IKZF1)和G1至S相转变1蛋白(GSPT1)降解活性(％降解为10μM)。将泊马度胺作为对照进行了测试。
Figure GDA0004054890100002861
/>
Figure GDA0004054890100002871
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Figure GDA0004054890100002881
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Figure GDA0004054890100002891
实例74：在化合物存在下扩增的原代人调节性T细胞的体外遏制性效力的定量材料及方法
Treg细胞分选：
人血沉棕黄层获自美国的BioreclamationIVT公司。按照制造商的推荐，使用RosetteSep人CD4+T细胞富集混合物(干细胞技术公司(Stemcell technologies)，美国)并通过Ficoll Paque Plus(GE医疗生命科学集团(GE HealthCare LifeSciences)，美国)梯度离心，从所述血沉棕黄层中分离CD4+T细胞。将细胞重悬于补充有1％青霉素-链霉素溶液，10％胎牛血清、HEPES(10mM)，MEM NEAA(100nM)、丙酮酸钠(1mM)(所有补充物来自赛默飞世尔科技公司，美国)的RPMI培养基(此后称为完全RPMI(cRPMI))中，并在2U/mL rhIL-2(阿地白介素(Proleukin)，诺华公司)存在下于37℃，5％CO2下静置过夜。将细胞进行收集并重悬于补充有BSA(美天旎生物技术公司(Miltenyi Biotec)，美国)的autoMACS运行缓冲液中，并使用CD4-FITC抗体(克隆RPA-T4)、CD25-APC抗体(克隆M-A251)(百进生物科技)和CD25微珠(美天旎生物技术公司，美国)进行标记。然后使用autoMACS Pro分离器分离富集CD25的细胞。然后通过使用Sony SH800细胞分选仪进一步分选CD4+CD25Hi细胞获得高度纯化的Treg细胞群。根据FOXP3表达，所得Treg细胞群通常纯度高于90％。
Treg细胞扩增：
在存在或不存在100μM雷帕霉素(赛默飞世尔科技公司，美国)的情况下，根据制造商的推荐，将纯化的Treg细胞以每孔25000-50000个细胞的密度接种在96孔圆底板中的cRPMI中，并在500U/mL rhIL2和Treg扩增器Dynabeads(赛默飞世尔科技公司，美国)的存在下活化。然后以10μM的终浓度添加本披露的化合物，并且添加DMSO作为媒介物对照。在37℃、5％CO2下，将细胞孵育总共12-14天。在整个培养期间每48h补充化合物和rhIL2。
扩增的Treg细胞的表型分析：
将细胞进行收集并且计数，并且将倍数扩增计算为(回收的细胞数量)/(接种的细胞数)。将一部分细胞使用电子生物科学公司(eBioscience)的Foxp3染色缓冲液试剂盒(电子生物科学公司，赛默飞世尔科技公司，美国)固定并透化，并用Helios-PECyanine7抗体(克隆22F6)染色。为了确定IL2表达，将扩增的Treg细胞在具有蛋白质抑制剂(赛默飞世尔科技公司)的电子生物科学公司的Cell Stimulation Cocktail存在下进一步孵育4小时，随后固定并用IL2-BV711抗体(克隆MQ1-17H12)(百进生物科技，美国)染色。在LSRFortessa(贝迪公司(Becton Dickinson)，美国)上获得细胞，并使用FlowJo软件(翠丝塔公司(TreeStar)，美国)进行分析。
扩增的Treg细胞的功能分析：
按照制造商的推荐，使用Ficoll Paque Plus上的梯度离心，从新制备的血沉棕黄层(BioReclamationIVT公司)获得原代人PBMC。然后将细胞用CFSE(5(6)-羧基荧光素二乙酸酯N-琥珀酰亚胺酯，西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)，美国)标记，并在圆底96孔板中一式三份地接种cRPMI(单独的，或以1:2PBMC:Treg比率与扩增的Treg细胞一起)。然后以10μM的终浓度添加本披露的化合物，并且添加DMSO作为媒介物对照。使用可溶性抗CD3抗体(克隆OKT3)(电子生物科学公司，赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific)，美国)以100ng/ml的终浓度活化细胞。在37℃、5％CO2下，将细胞孵育总共4-5天。在培养结束时，按照制造商的说明，将细胞使用活/死蓝活力染色剂(Live/dead Blue viability stain)(赛默飞世尔科技公司，美国)进行染色，随后用CD4-BUV737(克隆SK3)(BD生物科学公司(BDBiosciences)，美国)和CD8-BV711(克隆RPA-T8)(百进生物科技，美国)染色。在LSRFortessa(贝迪公司(Becton Dickinson)，美国)上获得细胞，并使用FlowJo软件(翠丝塔公司(TreeStar)，美国)进行分析。将增殖在每个群中评估为具有稀释的CFSE的细胞的比例。与单独接种的应答者相比，评估每种病症的遏制。
在化合物I-57和等体积的DMSO(对照)存在下，将人原代调节性T细胞体外扩增12天时间。对扩增的Treg细胞进行计数(图1)，并且针对IL-2产生(图2)和CD4+T细胞增殖的体外遏制(图3)进行分析。受压制的IL-2产生是Treg细胞谱系稳定性和功能的标志。发现在化合物I-57的存在下，Treg细胞的扩增少30％(图1)，并且在这些细胞中产生IL-2的细胞的比例比五个独立的供体增加的中值是2.16倍(图2)。另外，在五个独立供体中，扩增的Treg细胞在体外不太能够压制CD4+T细胞增殖(图3)。这些发现显示化合物I-57诱导Treg细胞增殖、稳定性和遏制功能的损失。
本领域的技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文特别所述的特定实施例的许多等效物。此类等效物旨在涵盖于以下权利要求书的范围内。

Claims (20)

1.一种具有式(I')的化合物：
Figure FDA0004136327610000011
或其药学上可接受的盐，
其中：
X1是CR3；
当X1是CR3并且R3不存在时，
Figure FDA0004136327610000012
是双键；
每个R1独立地是(C1-C6)烷基；
R2是(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；
每个R4独立地选自卤素、(C6-C10)芳基、包含1个至4个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-(CH2)0-3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的-O(CH2)0-3-5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R11取代，并且所述芳基、杂芳基、和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、和(C1-C6)烷氧基，或
两个R7与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN，或
两个R10与它们所附接的碳原子一起形成＝(O)；
每个R11独立地选自CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN的取代基取代；
R12是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；
Rx是H或D；
p是0、1或2；
n是0、1、或2；
n1是1或2，其中n+n1≤3；并且
q是0、1、2、3、或4。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(I)：
Figure FDA0004136327610000031
或其药学上可接受的盐，
其中：
X1是CR3；
当X1是CR3并且R3不存在时，
Figure FDA0004136327610000032
是双键；
每个R1独立地是(C1-C6)烷基；
R2是(C1-C6)烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个R4取代；
每个R4独立地选自(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基、和杂环烷基基团任选地被一个或多个R7取代；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、CN、(C6-C10)芳基、包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C7)环烷基、以及包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，其任选地被一个或多个R10取代，或
当在相邻原子上时，两个R7与它们所附接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1个至3个选自O、N、和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其任选地被一个或多个R10取代；
R8和R9各自独立地是H或(C1-C6)烷基；
每个R10独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟烷基、卤素、-OH、-NH2、和CN；
Rx是H或D；
n是1或2；并且
q是0、1、2、3、或4。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中n是1。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中n是2。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中q是0、1、或2。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中X1是CH。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中Rx是H。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、或式(Id)：
Figure FDA0004136327610000041
10.根据权利要求9所述的化合物，其中R2是(C1-C6)烷基，其任选地被一个至三个R4取代。
11.化合物，所述化合物选自：
3-(5-(1-乙基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-丙基哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-异丁基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(环丁基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(噁唑-2-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(环戊基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-苯乙基哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3-氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3-氯苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2-氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2-氯苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(2-(哌啶-1-基)乙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3-吗啉代丙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2,6-二氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2,6-二氯苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3,5-二溴苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3-氯-5-氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2,5-二氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2,5-二氯苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈；
3-(5-(1-(4-(羟甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3,4-二氯苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-氯-2-氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈；
3-(5-(1-(2,3-二氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲腈；
3-(5-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2,5-二甲基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3,4-二甲基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2,4-二甲基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1H-吲唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-异丙基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
5-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)呋喃-2-甲酸甲酯；
3-(5-(1-(萘-2-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(喹啉-2-基甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(萘-1-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-(1H-吡咯-1-基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(3-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-苄基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(嘧啶-5-基甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(1-苯乙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-(氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3,4-二氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)嘧啶-5-甲腈；
3-(5-(1-(4-乙基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3-氟-4-甲基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-(二氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
3-(5-(1-(3-(二氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸；
3-(1-氧代-5-(1-(4-丙基苄基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(4-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-(二氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3-(二氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2-(二氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-环丁基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英-6-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-(叔丁基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-异丁基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
N-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酰胺；
3-(5-(1-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂
Figure FDA0004136327610000101
-7-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(4-(叔戊基)苄基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-([1,1'-联苯]-4-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-(1H-咪唑-1-基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3-(1H-吡唑-1-基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-环己基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-溴苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-氯苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3,5-二氯苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3-(5-(1-(4-氯-3-氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3-氯-4-氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2,4-二氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2-环丙基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1,3-二氢异苯并呋喃-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(2-(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3-异丙氧基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(4-(噻吩-3-基)苄基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-环戊基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(4-(吡咯烷-1-基)苄基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-氟苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2,4-二氯苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(喹啉-8-基甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1H-吡咯-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1H-咪唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1-乙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((2-氨基嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((6-氨基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((6-甲基咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-([1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-5-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1,4-二甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(苯并[d]噻唑-5-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1-环丁基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1H-吲哚-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1H-吲唑-6-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酰胺；
3-(5-(1-((1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-6-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噻嗪-6-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((2-(叔丁基)噻唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((2-(噻吩-2-基)噻唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((2-吗啉代嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((6-甲基-1H-吲哚-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯；
3-(1-氧代-5-(1-((3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3,5-二氟-4-羟基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2-甲基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-甲基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3,5-二甲基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-((2S)-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-((2R)-1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-苄基-2-甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((5,6,7,8-四氢萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(氮杂环庚烷-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-((R)-氮杂环庚烷-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-((S)-氮杂环庚烷-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((1,2,3,4-四氢萘-1-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酸甲酯；
3-(1-氧代-5-(1-苯基哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3-甲基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2,6-二甲基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酸乙酯；
2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯；
2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酸；
3-(1-氧代-5-(1-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)-N-苯乙酰胺；
3-(5-(1-(3-氟丙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯甲酸叔丁酯；
3-(5-(1-苄基-3,3-二甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-苄基-3-甲基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2-羟基-1-苯乙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-((S)-1-苄基氮杂环庚烷-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-苄基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-苄基-2-氧代哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-苄基-1,2,3,4-四氢喹啉-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1-苄基-1H-四唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(苯并[d]噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((R)-2-羟基-1-苯乙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1-甲基-1H-吲唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-羟基-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙腈；
3-(5-(1-((7-羟基-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2,2-二氟-1-苯乙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2-氟-1-苯乙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(喹啉-4-基甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(3,5-双(三氟甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
6-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)氰基吡啶；
2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯氧基)乙腈；
3-(5-(1-((1H-吲唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((7-甲基-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸苄酯；
3-(1-氧代-5-(1-(2-苯乙酰基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(2,2,2-三氟-1-苯乙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-(5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(异喹啉-1-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-(4-甲氧基哌啶-1-基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-(异丙硫基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((S)-1-苯乙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-(4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)苯基)乙酸；
3-(5-(1-((7-氟喹啉-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((2-氨基-4-(三氟甲基)噻唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-甲酰胺；
3-(5-(1-(3-(吗啉代磺酰基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
4-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)-N,N-二甲基苯磺酰胺；
3-(1-氧代-5-(1-(噻唑-4-基甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(喹喔啉-6-基甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-(叔丁基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-((4-氟苄基)氧基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(异噁唑-3-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((R)-1-苯乙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-(甲氧基甲基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((S)-2-羟基-1-苯乙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(苯磺酰基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((5-甲基-3-苯基异噁唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-((二氟甲基)磺酰基)苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
2-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)噁唑-4-甲酸甲酯；
3-(1-氧代-5-(1-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苄基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-乙酰基哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((2-氧代-2,3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-苄基吡咯烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(R)-3-(5-((R)-1-苄基氮杂环庚烷-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(S)-3-(5-((S)-1-苄基氮杂环庚烷-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-苄基氮杂环庚烷-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-甲基-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂卓-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(8-苄基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-乙酰基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(R)-3-(5-((R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(八氢中氮茚-7-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(R)-3-(5-((S)-1-苄基氮杂环庚烷-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-((R)-1-苄基氮杂环庚烷-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-乙酰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-甲基环庚烷-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(S)-3-(5-((R)-1-苄基氮杂环庚烷-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
(S)-3-(5-((R)-1-乙酰基吡咯烷-3-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((6-异丙氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(4-乙氧基苄基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1-异丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-(异噻唑-5-基甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1-异丙基-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((5-异丙氧基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(1-氧代-5-(1-((1-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
5-((4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)甲基)-2-氟苯甲腈；
3-(5-(1-((5-氟吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
3-(5-(1-((1-乙基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
反式-3-(1-氧代-5-(1-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
顺式-3-(1-氧代-5-(1-((4-(三氟甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
反式-3-(5-(1-((4-甲氧基环己基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；以及
3-(5-(1-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮；
或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种另外的药物药剂。
14.根据权利要求12或权利要求13所述的药物组合物在制备治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或障碍的药物中的用途。
15.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受IKZF2蛋白降解影响的疾病或障碍的药物中的用途。
16.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗受IKZF2蛋白水平的调节影响的疾病或障碍的药物中的用途。
17.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、急性髓细胞性白血病、和胃肠道间质瘤(GIST)。
19.根据权利要求17所述的用途，其中所述癌症是免疫应答缺陷的癌症或免疫原性癌症。
20.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
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