TW202317546A

TW202317546A - 調節ikzf2之芳基化合物及醫藥組合物

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Publication number: TW202317546A
Application number: TW111125808A
Authority: TW
Inventors: 楊鵬宇; 賽門巴利
Original assignee: 美商普萊克斯姆公司
Priority date: 2021-07-09
Filing date: 2022-07-08
Publication date: 2023-05-01
Also published as: US20230265071A1; AU2022306297A1; EP4367112A1; US11878968B2; KR20240035820A; CA3226162A1; WO2023283425A1; IL309666A

Abstract

本發明揭示結合於塞勒布隆(cereblon)且調節塞勒布隆活性之化合物及其鹽。在一些實施例中，塞勒布隆之該結合及調節引起IKAROS家族鋅指蛋白(例如，IKZF2)降解。該等化合物具有式I：

Description

調節IKZF2之芳基化合物及醫藥組合物

本發明提供結合於塞勒布隆(cereblon)之化合物及其鹽，藉此調節塞勒布隆活性。在一些實施例中，本文所描述之某些化合物結合於塞勒布隆，引起細胞IKAROS家族鋅指(IKAROS Family Zinc Finger，IKZF)蛋白含量減少。在一些實施例中，本文所描述之某些化合物結合於塞勒布隆，但未引起細胞IKZF蛋白含量減少。在一些實施例中，本文所揭示之化合物結合於塞勒布隆，從而引發IKZF蛋白(例如，IKZF2)降解。亦揭示包含該等化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物，及在各種IKZF2介導之疾病或病症的治療中使用此類化合物及/或其鹽的方法。

IKAROS家族鋅指2 (IKZF2) (亦稱為Helios)為在哺乳動物中發現的轉錄因子之Ikaros家族之五個成員中的一者。IKZF2為T細胞活性及功能之關鍵調節因子。Helios之基因缺失引起抗腫瘤免疫反應增強(Kim等人, Science 350:334-339 (2015))。值得注意地，Helios高度表現於調節T細胞(Treg) (Elkord等人, Expert Opin. Biol. Ther.12:1423-1425 (2012))，即限制效應T細胞之活性的T細胞亞群中。調節T細胞中Helios之選擇性缺失導致喪失抑制活性及獲取效應T細胞功能(Najagawa等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113:6248-6253 (2016)；Yates等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 115:2162-2167 (2018))。因此，Helios為限制Treg中之T細胞效應功能的關鍵因素。

據報導，在慢性病毒感染(Crawford等人, Immunity 40:289-302 (2014)；Doering等人, Immunity 371130-1144 (2012)；Scott-Browne等人, Immunity 45:1327-1340 (2016))及腫瘤(Martinez等人, Immunity 42:265-278 (2015)；Mognol等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 114:E2776-E2785 (2017)；Pereira等人, J. Leukoc. Biol.102:601-615 (2017)；Singer等人, Cell 166:1500-1511 (2016)；Schietinger等人, Immunity 45:389-401 (2016))之情況下，Helios表現在「耗竭之」T細胞中有所上調，且在功能異常的嵌合抗原受體(CAR) T細胞(Long等人, Nat. Med. 21:581-590 (2015))中亦如此。已在包括T細胞白血病及淋巴瘤之若干血液惡性病中報導Helios及各種剪接同功異型物的過度表現或異常表現(Nakase等人, Exp. Hematol. 30:313-317 (2002)；Tabayashi等人, Cancer Sci. 98:182-188 (2007)；Asanuma等人, Cancer Sci. 104:1097-1106 (2013))。此外，混合系白血病(mixed lineage leukemia，MLL)驅動之骨髓白血病的模型中Helios的減弱(knockdown)有力地抑制增殖及增加之細胞死亡(Park等人, J. Clin. Invest.125:1286- 1298 (2015)；Park等人, Cell Stem Cell 24:153-165 (2019))。

當前,抗CTLA4抗體在臨床上被用於靶向腫瘤中之Treg。然而，靶向CTLA4通常引起T效應細胞之全身性活化，產生過度毒性及有限的治療效用。已有高達75%的用抗PD1與抗CTLA4之組合治療的患者報導了3級或更高的不良事件(National Cancer Institute, Division of Cancer Treatment & diagnosis, Common Terminology for Adverse Events (CTCAE), https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm)。

需要可靶向腫瘤中之Treg而不引起T效應細胞之全身性活化的療法。因此，IKZF2特異性調節劑或降解劑將具有潛力使增強之免疫反應集中於腫瘤內或附近之區域，為治療由IKZF2介導之疾病提供潛在的更可耐受且毒性更低的療法。

所揭示為結合於塞勒布隆從而調節塞勒布隆活性的化合物。在一些實施例中，本文所描述之某些化合物結合於塞勒布隆，引起細胞IKAROS家族鋅指(IKZF)蛋白含量減少。在一些實施例中，本文所描述之某些化合物結合於塞勒布隆，但未引起細胞IKZF蛋白含量減少。在一些實施例中，本文所揭示之某些化合物結合於塞勒布隆，從而引發IKZF蛋白(例如，IKZF2)降解。亦揭示包含該等化合物或其鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)之醫藥組合物，及在各種IKZF2介導之疾病或病症(包括例如，癌症)的治療中使用此類化合物及/或其鹽的方法。

在一個實施例中，結合且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的所揭示之化合物由式I表示：

或由其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物表示，其中式I之R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、X、Y、Z、Z ¹、m、n、p、q、r、s及t如實施方式及整個說明書中所定義。

在一個實施例中，結合且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的所揭示之化合物由式II表示：

或由其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物表示，其中式II之R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、X、Y、Z、Z ¹、m、n、p、s及t如實施方式及整個說明書中所定義。

在一個實施例中，結合且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的所揭示之化合物由式III表示：

或由其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物表示，其中式III之R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、X、Y、Z、Z ¹、m、q、r、s及t如實施方式及整個說明書中所定義。

在一個實施例中，結合且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的所揭示之化合物由式IV表示：

或由其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物表示，其中式IV之R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、X、Y、Z、Z ¹、m、s及t如實施方式及整個說明書中所定義。

在一些實施例中，結合且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的所揭示之化合物由式V表示：

或由其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物表示，其中式V之R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、X、Y、Z、Z ¹、m、q、r、s及t如實施方式及整個說明書中所定義。

在一些實施例中，結合且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的所揭示之化合物由式VI表示：

或由其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物表示，其中式VI之R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、X、Y、Z、Z ¹、m、s及t如實施方式及整個說明書中所定義。

在一個實施例中，提供式I或其子式之化合物，其選擇性調節IKZF (例如，相對於轉譯終止因子(translation termination factor) GSPT1 (G1至S期轉變1蛋白))。在一個實施例中，提供式I或其子式之化合物，其相對於GSPT1選擇性地調節IKZF2。

在一個實施例中，提供一種組合物，其包含式I或其任何子式之化合物，或者式I或其任何子式之化合物的醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物。「式I及其子式之化合物」係指如本文所定義之式I、II或其子式III、IV、V及VI的化合物。

在一個實施例中，本發明提供用於調節塞勒布隆之方法，該方法包含在其中塞勒布隆經調節之條件下使塞勒布隆與有效量的式I、II或其子式III、IV、V或VI的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物接觸。

在一個實施例中，本發明提供用於降解IKZF2之方法，該方法包含在其中IKZF2被降解之條件下使IKZF2與有效量的式I、II或其子式III、IV、V或VI的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物接觸。

在一個實施例中，提供一種降解受試者之IKZF2的方法，該方法包含向該受試者投與有效量的式I、II或其子式III、IV、V或VI的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物，或向該受試者投與包含醫藥學上可接受之賦形劑及有效量的式I、II或其子式III、IV、V或VI之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物的醫藥組合物。

進一步提供一種治療有需要之受試者之癌症的方法，該方法包含選擇其癌症至少部分由IKZF2介導之受試者，且向該受試者投與有效量的式I、II或其子式III、IV、V或VI的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，或向該受試者投與包含醫藥學上可接受之賦形劑及有效量的式I、II或其子式III、IV、V或VI之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物的醫藥組合物。

相關 申請案之交互參考本申請案根據35 U.S.C. §119(e)主張於2021年7月9日申請的美國臨時申請案第63/220,323號及於2022年2月28日申請的第63/314,992號的權益，該等申請案以全文引用的方式併入本文中。

本發明提供化合物、包含此類化合物之醫藥組合物以及使用此類化合物及組合物以治療至少部分由IKZF2轉錄因子介導之疾病、病症或病狀的方法。然而，在提供本發明之詳細描述之前，將首先定義以下術語。若未定義，則本文所使用之術語具有其一般公認的科學含義。定義

本文所使用的術語僅出於描述特定實施例之目的，且並不意欲限制本發明。如本文所用，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」亦意欲包括複數形式。

不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)係用於指示取代基之連接點。例如，-C(O)NH ₂經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之短劃線為出於方便之目的；可在具有或不具有一或多個短劃線之情況下描繪化學基團而不會丟失其普通含義。穿過結構中之線所畫的波浪線或虛線指示基團之指定連接點。除非化學或結構上需要，否則不由化學基團所書寫或提出的次序指示或暗示方向性或立體化學。

字首「C _u _- _v」指示隨後的基團具有u至v個碳原子。例如，「C ₁ _- ₆烷基」指示烷基具有1至6個碳原子。

當用於例如溫度、時間、量、濃度及此類其他名稱之數值名稱(包括範圍)前時，術語「約」指示可變化(+)或(-)10%、5%、1%或在其之間的任何子範圍或子值的近似值。在一個實施例中，當相對於劑量使用時，術語「約」意謂劑量可變化+/- 10%。

「包含(comprising/comprises)」欲意謂組合物及方法包括所述要素，但不排除其他要素。

當用於定義組合物及方法時，「基本上由……組成」應意謂不包括對用於所陳述目的之組合具有任何實質意義的其他要素。因此，基本上由如本文所定義之要素組成的組合物將不排除不實質上影響所主張之揭示內容之基本及新穎特徵的其他材料或步驟。

「由……組成」應意謂不包括其他成分及實質性方法步驟之超過微量的要素。由此等過渡術語中之各者定義的實施例均在本發明之範疇內。

「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。如本文所用，烷基具有1至20個碳原子(亦即，C ₁ _- ₂₀烷基)、1至12個碳原子(亦即，C ₁ _- ₁₂烷基)、1至8個碳原子(亦即，C ₁ _- ₈烷基)、1至6個碳原子(亦即，C ₁ _- ₆烷基)或1至4個碳原子(亦即，C ₁ _- ₄烷基)。烷基之實例包括例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當具有特定碳數之烷基殘基藉由化學名稱命名或藉由分子式鑑別時，可涵蓋具有彼碳數之所有位置異構物；因此，例如，「丁基」包括正丁基(亦即，-(CH ₂) ₃CH ₃)、二級丁基(亦即，-CH(CH ₃)CH ₂CH ₃)、異丁基(亦即，-CH ₂CH(CH ₃) ₂)及三級丁基(亦即，-C(CH ₃) ₃)；且「丙基」包括正丙基(亦即，-(CH ₂) ₂CH ₃)及異丙基(亦即，-CH(CH ₃) ₂)。

可使用某些常用替代性化學名稱。例如，諸如二價「烷基」、二價「芳基」、二價雜芳基等之二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene/alkylenyl)」(例如，伸甲基、伸乙基及伸丙基)、「伸芳基(arylene/arylenyl)」(例如，伸苯基或伸萘基，或伸雜芳基之喹啉基)。此外，除非明確指示，否則當本文中將基團之組合稱為一個部分時(例如，芳基烷基(arylalkyl)或芳烷基(aralkyl))，最後提及之基團含有原子，該部分藉由該原子連接至分子之其餘部分。

「烯基」係指烷基含有至少一個(例如，1至3個或1個)碳-碳雙鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C ₂ _- ₂₀烯基)、2至12個碳原子(亦即，C ₂ _- ₁₂烯基)、2至8個碳原子(亦即，C ₂ _- ₈烯基)、2至6個碳原子(亦即，C ₂ _- ₆烯基)或2至4個碳原子(亦即，C ₂ _- ₄烯基)。烯基之實例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基及1,3-丁二烯基)。

「炔基」係指烷基含有至少一個(例如，1至3個或1個)碳-碳參鍵且具有2至20個碳原子(亦即，C ₂ _- ₂₀炔基)、2至12個碳原子(亦即，C ₂ _- ₁₂炔基)、2至8個碳原子(亦即，C ₂ _- ₈炔基)、2至6個碳原子(亦即，C ₂ _- ₆炔基)或2至4個碳原子(亦即，C ₂ _- ₄炔基)。術語「炔基」亦包括具有一個參鍵及一個雙鍵之彼等基團。

「烷氧基」係指基團「烷基-O-」。烷氧基之實例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。

「烷硫基」係指基團「烷基-S-」。「烷基亞磺醯基」係指基團「烷基-S(O)-」。「烷基磺醯基」係指基團「烷基-S(O) ₂-」。「烷基磺醯烷基」係指-烷基-S(O) ₂-烷基。

「醯基」係指基團-C(O)R ^y，其中R ^y為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文所定義。醯基之實例包括例如甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基-羰基及苯甲醯基。

「醯胺基」係指指代基團-C(O)NR ^yR ^z之「C-醯胺基」基團及指代-NR ^yC(O)R ^z之「N-醯胺基」基團，其中R ^y及R ^z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文所定義，或R ^y及R ^z結合在一起形成環烷基或雜環基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文所定義。

「胺基」係指基團-NR ^yR ^z，其中R ^y及R ^z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文所定義。

「甲脒基」係指-C(NR ^y)(NR ^z ₂)，其中R ^y及R ^z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文所定義。

「芳基」係指具有包括稠合系統之單個環(例如，單環)或多個環(例如，雙環或三環)的芳族碳環基。如本文所用，芳基具有6至20個環碳原子(亦即，C ₆ _- ₂₀芳基)、6至12個碳環原子(亦即，C ₆ _- ₁₂芳基)或6至10個碳環原子(亦即，C ₆ _- ₁₀芳基)。芳基之實例包括例如苯基、萘基、茀基及蒽基。然而，芳基不以任何方式涵蓋下文所定義之雜芳基或與其重疊。若一或多個芳基與雜芳基稠合，則所得環系統為雜芳基，無論連接點如何。若一或多個芳基與雜環基稠合，則所得環系統為雜環基，無論連接點如何。若一或多個芳基與環烷基稠合，則所得環系統為環烷基，無論連接點如何。

「胺甲醯基」係指指代基團-O-C(O)NR ^yR ^z之「O-胺甲醯基」及指代基團-NR ^yC(O)OR ^z之「N-胺甲醯基」兩者，其中R ^y及R ^z獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文所定義。

「羧基酯」或「酯」係指-OC(O)R ^x及-C(O)OR ^x兩者，其中R ^x為烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文所定義。

「環烷基」係指具有單個環或多個環(包括稠合、橋連及螺環系統)之飽和或部分不飽和環烷基。術語「環烷基」包括環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之環基)及具有至少一個sp ³碳原子(亦即，至少一個非芳族環)之碳環稠合環系統。如本文所用，環烷基具有3至20個環碳原子(亦即，C ₃ _- ₂₀環烷基)、3至14個環碳原子(亦即，C ₃ _- ₁₄環烷基)、3至12個環碳原子(亦即，C ₃ _- ₁₂環烷基)、3至10個環碳原子(亦即，C ₃ _- ₁₀環烷基)、3至8個環碳原子(亦即，C ₃ _- ₈環烷基)或3至6個環碳原子(亦即，C ₃ _- ₆環烷基)。單環基團包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環基團包括例如雙環[2.2.1]、雙環[2.2.2]辛烷基、金剛烷基、降𦯉基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚烷基及其類似基團。此外，術語環烷基意欲涵蓋可稠合至芳環之任何非芳族環，無論與分子之其餘部分的連接如何。再者，當在同一碳原子上存在兩個取代位時，環烷基亦包括「螺環烷基」，例如螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。

「亞胺基」係指基團-C(NR ^y)R ^z，其中R ^y及R ^z各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文所定義。

「醯亞胺基」係指基團-C(O)NR ^yC(O)R ^z，其中R ^y及R ^z各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文所定義。

「鹵素」或「鹵基」係指佔據週期表之VIIA族的原子，諸如氟、氯、溴或碘。

「鹵烷基」係指如上文所定義之非分支鏈或分支鏈烷基，其中一或多個(例如，1至6個或1至3個)氫原子經鹵素置換。例如，在殘基經多於一個鹵素取代之情況下，其可藉由使用對應於所連接之鹵素部分之數目的字首來提及。二鹵烷基及三鹵烷基係指經兩個(「二」)或三個(「三」)鹵基取代之烷基，該等鹵基可為相同鹵素但不一定為相同鹵素。鹵烷基之實例包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。

「鹵烷氧基」係指如上文所定義之烷氧基，其中一或多個(例如，1至6個或1至3個)氫原子經鹵素置換。

「羥烷基」係指如上文所定義之烷基，其中一或多個(例如，1至6個或1至3個)氫原子經羥基置換。

「雜烷基」係指其中不包括任何末端碳原子之碳原子(及任何相關聯氫原子)中之一或多者各自獨立地經相同或不同雜原子基團置換的烷基，其限制條件為與分子其餘部分之連接點係經由碳原子。術語「雜烷基」包括具有碳及雜原子之非分支鏈或分支鏈飽和鏈。藉助於實例，1、2或3個碳原子可獨立地經相同或不同雜原子基團置換。雜原子基團包括但不限於-NR ^y-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O) ₂-及其類似基團，其中R ^y為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文所定義。雜烷基之實例包括例如醚(例如，-CH ₂OCH ₃、-CH(CH ₃)OCH ₃、-CH ₂CH ₂OCH ₃、-CH ₂CH ₂OCH ₂CH ₂OCH ₃等)、硫醚(例如，-CH ₂SCH ₃、-CH(CH ₃)SCH ₃、-CH ₂CH ₂SCH ₃、-CH ₂CH ₂SCH ₂CH ₂SCH ₃等)、碸(例如，-CH ₂S(O) ₂CH ₃、-CH(CH ₃)S(O) ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂S(O) ₂CH ₃、-CH ₂CH ₂S(O) ₂CH ₂CH ₂OCH ₃等)及胺(例如，-CH ₂NR ^yCH ₃、-CH(CH ₃)NR ^yCH ₃、-CH ₂CH ₂NR ^yCH ₃、-CH ₂CH ₂NR ^yCH ₂CH ₂NR ^yCH ₃等，其中R ^y為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文中所定義)。如本文所用，雜烷基包括2至10個碳原子、2至8個碳原子或2至4個碳原子；及1至3個雜原子、1至2個雜原子或1個雜原子。

「雜芳基」係指具有單個環、多個環或多個稠合環之芳族基團，其中一或多個環雜原子獨立地選自氮、氧及硫。如本文所用，雜芳基包括1至20個環碳原子(亦即，C ₁ _- ₂₀雜芳基)、3至12個環碳原子(亦即，C ₃ _- ₁₂雜芳基)或3至8個碳環原子(亦即，C ₃ _- ₈雜芳基)，以及獨立地選自氮、氧及硫之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。在某些情況下，雜芳基包括5員至10員環系統、5員至7員環系統或5員至6員環系統，其各自獨立地具有獨立地選自氮、氧及硫的1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜芳基之實例包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并㗁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、㖕啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、異喹啉基、異㗁唑基、㖠啶基、㗁二唑基、㗁唑基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡𠯤基、1-氧離子基嗒𠯤基、啡𠯤基、呔𠯤基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、

啶基、異喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基及三𠯤基。稠合-雜芳基環之實例包括但不限於苯并[d]噻唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基及咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中雜芳基可經由稠合系統之任一環結合。具有單個或多個稠合環、含有至少一個雜原子之任何芳族環視為雜芳基，無論與分子之其餘部分的連接(亦即，經由稠合環中之任一者)如何。雜芳基並不涵蓋如上文所定義之芳基或與其重疊。

可與「雜環烷基」-互換使用之「雜環基」-係指具有一或多個獨立地選自氮、氧及硫之環雜原子的飽和或部分不飽和環烷基。術語「雜環基」包括雜環烯基(亦即，具有至少一個雙鍵之雜環基)、橋連-雜環基、稠合-雜環基及螺-雜環基。雜環基可為單環或多環，其中多環可為稠環、橋連環或螺環，且雜環基可包含一或多個(例如，1至3個)側氧基(=O)或N-氧化物(-O ^-)部分。含有至少一個雜原子之任何非芳族環視為雜環基，無論連接(亦即，可經由碳原子或雜原子結合)如何。此外，術語雜環基意欲涵蓋含有至少一個雜原子之任何非芳族環，該環可稠合至環烷基、芳基或雜芳基環，無論與分子之其餘部分的連接如何。如本文所用，雜環基具有2至20個環碳原子(亦即，C ₂ _- ₂₀雜環基)、2至12個環碳原子(亦即，C ₂ _- ₁₂雜環基)、2至10個環碳原子(亦即，C ₂ _- ₁₀雜環基)、2至8個環碳原子(亦即，C ₂ _- ₈雜環基)、3至12個環碳原子(亦即，C ₃ _- ₁₂雜環基)、3至8個環碳原子(亦即，C ₃ _- ₈雜環基)或3至6個環碳原子(亦即，C ₃ _- ₆雜環基)；具有獨立地選自氮、硫或氧之1至5個環雜原子、1至4個環雜原子、1至3個環雜原子、1至2個環雜原子或1個環雜原子。雜環基之實例包括例如氮雜環丁烷基、氮呯基、苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二㗁烷基、苯并哌喃基、苯并間二氧雜環己烯基(benzodioxinyl)、苯并哌喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊環基、二氫哌喃基、氫哌喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲哚𠯤基(indolizinyl)、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、環氧乙烷基(oxiranyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、啡噻𠯤基、啡㗁𠯤基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、

啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、三噻烷基、四氫喹啉基、苯硫基(thiophenyl) (亦即，噻吩基(thienyl))、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基及1,1-二側氧基-硫代嗎啉基。當同一碳原子上存在兩個取代位時，術語「雜環基」亦包括「螺雜環基」。螺-雜環基環之實例包括例如雙環及三環環系統，諸如氧雜雙環[2.2.2]辛烷基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷基及6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷基。稠合-雜環基環之實例包括但不限於1,2,3,4-四氫異喹啉基、4,5,6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基及異吲哚啉基，其中雜環基可經由稠合系統之任一環結合。在一些實施例中，雜環烷基可經雜原子上之側氧基取代(例如，S=O、S(=O) ₂)。

「肟」係指基團-CR ^y(=NOH)，其中R ^y為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文所定義。

「側氧基」係指部分=O。

「磺醯基」係指基團-S(O) ₂R ^y，其中R ^y為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文所定義。磺醯基之實例為甲基磺醯基、乙基磺醯基、苯基磺醯基及甲苯磺醯基。

「亞磺醯基」係指基團-S(O)R ^y，其中R ^y為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文所定義。亞磺醯基之實例為甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、苯基亞磺醯基及甲苯亞磺醯基。

「磺醯胺基」係指基團-SO ₂NR ^yR ^z及-NR ^ySO ₂R ^z，其中R ^y及R ^z各自獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜烷基或雜芳基；其中之各者可未經取代或經取代，如本文所定義。

術語「視情況選用的(optional)」或「視情況(optionally)」意謂隨後描述的事件或情形可發生或可不發生，且本說明書包括發生該事件或情形的情況及其不發生的情況。此外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫原子可經或可不經除氫以外之部分置換。

本文所用之術語「經取代」意謂以上基團(亦即，烷基、烯基、炔基、伸烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、環烷基、芳基、雜環基、雜芳基及/或雜烷基)中之任一者中至少一個(例如，1至5個或1至3個)氫原子經連至非氫原子的一鍵置換，該鍵諸如但不限於烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、醯基、醯胺基、胺基、甲脒基、芳基、芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、環烷基、環烷基烷基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、羥烷基、雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環基、雜環基烷基、-NHNH ₂、=NNH ₂、亞胺基、醯亞胺基、羥基、側氧基、肟、硝基、磺醯基、亞磺醯基、烷基磺醯基、烷基亞磺醯基、硫氰酸酯、-S(O)OH、-S(O) ₂OH、磺醯胺基、硫醇、硫酮基、N-氧化物或-Si(R ^y) ₃，其中各R ^y獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環基。

在某些實施例中，「經取代」包括以上烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基中之任一者，其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫原子獨立地經氘、鹵基、氰基、硝基、疊氮基、側氧基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-NR ^gR ^h、-NR ^gC(O)R ^h、-NR ^gC(O)NR ^gR ^h、-NR ^gC(O)OR ^h、-NR ^gS(O) ₁ _- ₂R ^h、-C(O)R ^g、-C(O)OR ^g、-OC(O)OR ^g、-OC(O)R ^g、-C(O)NR ^gR ^h、-OC(O)NR ^gR ^h、-OR ^g、-SR ^g、-S(O)R ^g、-S(O) ₂R ^g、-OS(O) ₁ _- ₂R ^g、-S(O) ₁ _- ₂OR ^g、-NR ^gS(O) ₁ _- ₂NR ^gR ^h、=NSO ₂R ^g、=NOR ^g、-S(O) ₁ _- ₂NR ^gR ^h、-SF ₅、-SCF ₃或-OCF ₃置換。在某些實施例中，「經取代」亦意謂以上基團中之任一者，其中一或多個(例如，1至5個或1至3個)氫原子經-C(O)R ^g、-C(O)OR ^g、-C(O)NR ^gR ^h、-CH ₂SO ₂R ^g或-CH ₂SO ₂NR ^gR ^h置換。在前文中，R ^g及R ^h為相同或不同的且獨立地為氫、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、雜環基烷基、雜芳基及/或雜芳基烷基。在某些實施例中，「經取代」亦意謂以上基團中之任一者，其中一或多個(例如，1至5或1至3個)氫原子經連至胺基、氰基、羥基、亞胺基、硝基、側氧基、硫酮基、鹵基、烷基、烷氧基、烷胺基、硫代烷基、芳基、芳烷基、環烷基、環烷基烷基、鹵烷基、雜環基、N-雜環基、雜環基烷基、雜芳基及/或雜芳基烷基之一鍵置換，或R ^g及R ^h之兩者與其所連接之原子一起形成未經取代或經側氧基、鹵基或烷基取代之雜環，該烷基未經取代或經側氧基、鹵基、胺基、羥基或烷氧基取代。

藉由用無限地附加之其他取代基(例如，具有經取代烷基之經取代芳基，該經取代烷基本身由經取代芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代雜烷基取代等)定義取代基所獲得之聚合物或類似的無限結構並不意欲包括在本文中。除非另外指出，否則本文所描述之化合物中之連續取代的最大數目為三。例如，用兩個其他經取代芳基連續取代的經取代芳基限於經(經(經取代芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。此類不允許之取代模式為熟習此項技術者所熟知的。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文中所定義之其他化學基團。

在某些實施例中，如本文所用，片語「一或多個」係指一至五個。在某些實施例中，如本文所用，片語「一或多個」係指一至三個。

本文中所給出之任何化合物或結構亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。此等化合物形式亦可稱為「經同位素增濃之類似物」。除一或多個原子經具有所選原子質量或質量數之原子置換以外，經同位素標記之化合物具有本文所描繪之結構。可併入所揭示之化合物中之同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹³N、 ¹⁵N、 ¹⁵O、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ³¹P、 ³²P、 ³⁵S、 ¹⁸F、 ³⁶Cl、 ¹²³I及 ¹²⁵I。經各種同位素標記之本發明化合物係例如其中併有諸如 ³H及 ¹⁴C之放射性同位素的彼等化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。

術語「經同位素增濃之類似物」包括本文所描述之化合物的「氘化類似物」，其中一或多個氫，諸如碳原子上的氫經氘置換。此類化合物展現增加之代謝抗性，且因此適用於在向哺乳動物，尤其人類投與時增加任何化合物之半衰期。參見例如Foster,「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」, Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物藉由此項技術中熟知之手段來合成，例如藉由採用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質。

本發明之經氘標記或取代的治療性化合物可具有經改善之藥物代謝及藥物動力學(drug metabolism and pharmacokinetic；DMPK)性質，該等性質與吸收、分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用諸如氘之較重同位素取代可得到某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。 ¹⁸F、 ³H、 ¹¹C標記之化合物可適用於PET或SPECT或其他成像研究。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示的程序，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。應理解，在此情形下，氘視為本文所描述之化合物的取代基。

可藉由同位素增濃因素來定義此類較重同位素(特定言之氘)的濃度。在本發明化合物中，未特定指定為特定同位素之任何原子意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另有說明，否則當位置經特定指定為「H」或「氫」時，應瞭解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明化合物中，特定指定為氘(D)之任何原子意欲表示氘。

在多數情況下，本發明之化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。

或亦提供本文中所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽、經同位素增濃之類似物、氘化類似物、立體異構物、立體異構物之混合物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指化合物、鹽、組合物、劑型及其他材料適用於製備適合於獸醫學或人類醫藥用途的醫藥組合物。

所給出之化合物的術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留所給出之化合物之生物學有效性及性質且在生物學上或其他方面並非不合需要的鹽。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括例如具有無機酸之鹽及具有有機酸之鹽。此外，若本文中所描述之化合物係以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸式鹽之溶液鹼化來獲得游離鹼。相反，若產物為游離鹼，則可根據由鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將游離鹼溶解於適合有機溶劑中且用酸處理溶液來產生加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒性醫藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法。醫藥學上可接受之酸加成鹽可由無機酸或有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括例如衍生自氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物之鹽。衍生自有機酸之鹽包括例如衍生自乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物之鹽。同樣，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼或有機鹼製備。僅藉助於實例，衍生自無機鹼之鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鋁鹽、銨鹽、鈣鹽及鎂鹽。衍生自有機鹼之鹽包括但不限於一級胺、二級胺及三級胺之鹽，該等胺諸如烷基胺(亦即，NH ₂(烷基))；二烷基胺(亦即，HN(烷基) ₂)；三烷基胺(亦即，N(烷基) ₃)；經取代之烷基胺(亦即，NH ₂(經取代之烷基))；二(經取代之烷基)胺(亦即，HN(經取代之烷基) ₂)；三(經取代之烷基)胺(亦即，N(經取代之烷基) ₃)；烯基胺(亦即，NH ₂(烯基))；二烯基胺(亦即，HN(烯基) ₂)；三烯基胺(亦即，N(烯基) ₃)；經取代之烯基胺(亦即，NH ₂(經取代之烯基))；二(經取代之烯基)胺(亦即，HN(經取代之烯基) ₂)；三(經取代之烯基)胺(亦即，N(經取代之烯基) ₃；單環烷基胺、二環烷基胺或三環烷基胺(亦即，NH ₂(環烷基)、HN(環烷基) ₂、N(環烷基) ₃)；單芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(亦即，NH ₂(芳基)、HN(芳基) ₂、N(芳基) ₃)或者混合胺等。僅藉助於實例，適合之胺的特定實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌𠯤、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似胺。

一些化合物以互變異構物之形式存在。互變異構物彼此處於平衡。例如，含有醯胺之化合物可與亞胺酸互變異構物平衡存在。無論顯示何種互變異構物且無論互變異構物之間的平衡本質如何，一般熟習此項技術者將化合物均理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構物兩者。因此，含有醯胺之化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構物。同樣，含有亞胺酸之化合物理解為包括其醯胺互變異構物。

化合物或其醫藥學上可接受之鹽包括不對稱中心且因此可產生鏡像異構物、非鏡像異構物及其他立體異構形式，就絕對立體化學而言，其可定義為( R)-或( S)-，或就胺基酸而言，定義為(D)-或(L)-。本發明意欲包括所有此類可能的異構物，以及其外消旋及光學純形式。具光學活性之(+)及(-)、( R)-及( S)-或(D)-及(L)-異構物可使用對掌性合成子或對掌性試劑進行製備，或使用例如層析及/或分步結晶之習知技術進行解析。用於製備/分離個別鏡像異構物之習知技術包括自適合的光學純前驅體進行對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)對外消旋體(或者鹽或衍生物之外消旋體)進行解析。當本文所描述之化合物含有烯烴雙鍵或其他幾何不對稱性中心時，且除非另有規定，否則希望化合物包括E型幾何異構物及Z型幾何異構物兩者。

「立體異構物」係指由藉由相同鍵結合之相同原子構成但具有不可互換之不同三維結構的化合物。本發明涵蓋各種立體異構物或其混合物，且包括「鏡像異構物」，鏡像異構物係指其分子互為不可重疊鏡像的兩種立體異構物。

「非鏡像異構物」為具有至少兩個不對稱原子，但彼此不為鏡像之立體異構物。

本文所描繪之化合物的相對中心係使用「粗鍵(thick bond)」型式(粗體或平行線)以圖形方式指示，且絕對立體化學係使用楔形鍵(wedge bond) (粗體或平行線)描繪。

「前藥」意謂在向哺乳動物受試者投與此類前藥時，根據本文所描述之結構在活體內釋放活性母體藥物的任何化合物。藉由修飾本文所描述之化合物中存在之官能基，以此方式使得該等修飾可活體內裂解以釋放母體化合物來製備本文所描述之化合物的前藥。可藉由修飾化合物中存在之官能基，以此方式使得該等修飾在常規處理中或在活體內裂解成母體化合物來製備前藥。前藥包括本文所描述之化合物，其中本文所描述之化合物的羥基、胺基、羧基或硫氫基可結合至可活體內裂解從而分別再生游離羥基、胺基或硫氫基的任何基團。前藥之實例包括但不限於本文所描述之化合物中之羥基官能基的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯及苯甲酸酯衍生物)、醯胺、胍、胺基甲酸酯(例如，N,N-二甲胺基羰基)及其類似物。前藥之製備、選擇及使用論述於T. Higuchi及V. Stella,「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, A.C.S. Symposium Series之第14卷；「Design of Prodrugs」,H. Bundgaard編, Elsevier, 1985；及Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，其各自以全文引用之方式併入本文中。化合物

在一些實施例中，本文中提供式I化合物，其結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中： m、n及p獨立地為零、一、二或三； q為一、二或三； r為零、一或二；當r不為零時s為零，且當r為零時s為一； t為零或一； X為氫、氘或氟； Y為氧或NR，其中R為氫或C ₁-C ₄烷基； Z及Z ¹各自獨立地為CR ¹或N；各R ¹獨立地選自氫、胺基、未經取代或經一至三個R ⁵取代基取代之(C ₁-C ₄烷基)胺基、未經取代或在各烷基上經一至三個R ⁵取代基取代之二-(C ₁-C ₄烷基)胺基、氰基、鹵基、羥基、未經取代或經一至三個R ⁵取代基取代之C ₁-C ₄烷基及未經取代或經一至三個R ⁵取代基取代之C ₁-C ₄烷氧基；或當Z ¹為CR ¹時，則兩個相鄰R ¹與其所連接之碳原子一起形成C ₃-C ₇環烷基；C ₆-C ₁₀芳基；具有選自氧、氮或硫之一至三個雜原子的4員至7員雜環烯基；或具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子的5員至6員雜芳基，其中該環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基中之各者獨立地經一至三個R ⁶基團取代；各R ²獨立地選自氰基、鹵基、羥基、胺基、未經取代或經一至三個R ⁵取代基取代之C ₁-C ₄烷胺基、未經取代或在各烷基上經一至三個R ⁵取代基取代之二-(C ₁-C ₄烷基)胺基、未經取代或經一至三個R ⁵取代基取代之C ₁-C ₄烷基及未經取代或經一至三個R ⁵取代基取代之C ₁-C ₄烷氧基； R ³為未經取代或經1至3個R ⁷取代基取代之C ₆-C ₁₀芳基； R ⁴係選自氫及-CH ₂-OR ⁸，其中R ⁸為C(O)-R ⁹或-P(O)(OR ¹⁰) ₂，其中R ⁹為C ₁-C ₄烷基或C ₁-C ₄烷氧基，且其中各R ¹⁰獨立地為H或C ₁-C ₄烷基；各R ⁵獨立地為氫、胺基、(C ₁-C ₄烷基)胺基、二-(C ₁-C ₄烷基)胺基、氰基、鹵基、羥基或C ₁-C ₄烷氧基；各R ⁶獨立地選自胺基、(C ₁-C ₄烷基)胺基、二-(C ₁-C ₄烷基)胺基、氰基、鹵基、羥基及側氧基；各R ⁷獨立地選自胺基；未經取代或經1至3個鹵基取代之C ₁-C ₄烷基；未經取代或經1至3個鹵基取代之C ₁-C ₄烷氧基；(C ₁-C ₄烷基)胺基；二-(C ₁-C ₄烷基)胺基；氰基；鹵基；羥基；硝基；側氧基；具有選自O、NR及/或S之1至3個雜原子的C ₅-C ₆雜芳基；具有選自氧、氮及/或硫之1至3個雜原子的4員至7員雜環烷基；及-C(O)CH ₃；及 R ¹¹為羥基、鹵基或氰基。

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、X、Y、Z、Z ¹、m、n、p、q、r、s及t如本文所定義。

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II之結構：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、X、Y、Z、Z ¹、m、n、p、s及t如本文所定義。

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-1之結構：

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-2之結構：

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-A之結構：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、m、n、p及t各自獨立地如本文所定義。

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-A1之結構：

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-A2之結構：

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-B之結構：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、m、n及t各自獨立地如本文所定義。

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-B1之結構：

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-B2之結構：

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-C之結構：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、m及t各自獨立地如本文所定義。

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-C1之結構：

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-C2之結構：

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-D之結構：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中R ¹、R ³及R ⁴各自獨立地如本文所定義。

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-D1之結構：

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-D2之結構：

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-E之結構：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中R ⁷如本文中所定義。

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-E1之結構：

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式II-E2之結構：

在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，X為氫或氘。在一些實施例中，X為氫。在一些實施例中，X為氘。在一些實施例中，X為氚。

在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，X為氟。

在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，p為1。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，p為2。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，p為3。

在一些實施例中，在式I或式II或其任何子式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，n為0。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，n為1。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，n為2。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，n為3。

在一些實施例中，在式I或式II或其任何子式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，R ⁴為氫。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，R ⁴為-CH ₂-O-C(O)-R ⁹或-CH ₂-O-P(O)(OR ¹⁰) ₂。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，R ⁴為-CH ₂-O-C(O)-CH ₃、-CH ₂-O-C(O)-CH ₂CH ₃、-CH ₂-O-C(O)-CH ₂CH ₂CH ₃或-CH ₂-O-C(O)-CH(CH ₃) ₂。在一些實施例中，在式I或式II或其任何子式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，R ⁴為-CH ₂-O-P(O)(OCH ₃) ₂、-CH ₂-O-P(O)(OCH ₂CH ₃) ₂、-CH ₂-O-P(O)(OCH ₂CH ₂CH ₃) ₂或-CH ₂-O-P(O)(O(CH(CH ₃) ₂) ₂。

在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，Z及Z ¹各自為C-R ¹。在一些此類實施例中，Z及Z ¹各自為C-H。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，Z及Z ¹各自為C-R ¹，其中一個R ¹為鹵基，諸如溴、氟或氯，且另一個R ¹為氫。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，Z及Z ¹各自為N。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，Z或Z ¹中之一者為C-R ¹且Z或Z ¹中之另一者為N。在一些此類實施例中，Z或Z ¹中之一者為C-H且Z或Z ¹中之另一者為N。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，R ¹為H。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，一個R ¹為H，且另一個R ¹為F。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，一個R ¹為H，且另一個R ¹為Cl。在一些實施例中，Z及Z ¹各自為CH且R ¹為氫。

在一些實施例中，在式I或式II或其任何子式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，m為零。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，m為1。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，m為2。

在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，q為1，且r為1。在一些實施例中，在式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物中，q為1且r為0。

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式III之結構：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、X、Y、Z、Z ¹、m、q、r、s及t如本文所定義。在式III之一些實施例中，Y為O。在式III之一些實施例中，Y為NR。在式III之一些實施例中，Z及Z ¹各自為C-H。

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式III化合物具有式IV之結構：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、X、Y、Z、Z ¹、m、s及t如本文所定義。在式IV之一些實施例中，Y為O。在式IV之一些實施例中，Y為NR。在式IV之一些實施例中，Z及Z ¹各自為C-H。

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式I化合物具有式V之結構：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、X、Y、Z、Z ¹、m、q、r、s及t如本文所定義。在式V之一些實施例中，Y為O。在式V之一些實施例中，Y為NR。在式V之一些實施例中，Z及Z ¹各自為C-H。

在一些實施例中，結合於且調節塞勒布隆，且在一些情況下降解IKZF2的式V化合物具有式VI之結構：

或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、X、Y、Z、Z ¹、m、s及t如本文所定義。在式VI之一些實施例中，Y為O。在式VI之一些實施例中，Y為NR。在式VI之一些實施例中，Z及Z ¹各自為C-H。

在一些實施例中，對於式I或其子式之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，

係選自

。

應理解，R ³取代基可位於雜環烷基環上之除氮以外的任何位置。

在一些實施例中，對於式I或其子式之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中q為一、二或三，且r為一或二，部分

包含橋連環系統。在一些此類實施例中，q為一，r為一，且s為零，且部分

包含橋連環系統。在一些實施例中，對於式I之或其子式之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中r為零，部分

包含單環且s為一。

在一些實施例中，對於式I或其子式之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，Y為O。在一些實施例中，對於式I或其子式之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，Y為NR。在一些實施例中，對於式I或其子式之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，R ²為鹵基，例如氟。在一些實施例中，對於式I或其子式之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，R ²為C ₁-C ₄烷基，例如甲基。在一些實施例中，對於式I或其子式之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，t為零。在一些實施例中，對於式I或其子式之任何化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，t為1且R ¹¹為羥基。

在一些實施例中，本文中提供一種選自表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物。表1

編號	結構	命名
1		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
2		3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((R)-3-苯基吡咯啶-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
3		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-((R)-3-苯基吡咯啶-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
4		3-(1-側氧基-5-(((1R,2R)-2-((R)-3-苯基吡咯啶-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
5		3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-((S)-3-苯基吡咯啶-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
6		3-(1-側氧基-5-(((1S,2R)-2-((S)-3-苯基吡咯啶-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
7		3-(1-側氧基-5-(((1R,2R)-2-((S)-3-苯基吡咯啶-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
8		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-((S)-3-苯基吡咯啶-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
9		3-(1-側氧基-5-(((1S,2R)-2-((R)-3-苯基吡咯啶-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
10		(S)-3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
11		3-(1-側氧基-5-(((1R,2R)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
12		3-(1-側氧基-5-(((1S,2R)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
13		3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
14		(S)-3-(1-側氧基-5-(((1R,2R)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
15		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氯苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
16		3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-氯苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
17		3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-氯苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
18		3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-氯苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
19		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-甲氧苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
20		3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-甲氧苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
21		3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-甲氧苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
22		3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-甲氧苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
23		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
24		3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
25		3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
26		3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
27		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
28		3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(2-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
29		3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(2-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
30		3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(2-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
31		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
32		3-(5-(((1R,2S)-2-(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
33		3-(5-(((1R,2R)-2-(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
34		3-(5-(((1S,2R)-2-(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
35		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
36		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
37	非鏡像異構物1	5-氯-2-(1-((1R,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
38	非鏡像異構物2	5-氯-2-(1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
39	非鏡像異構物3	5-氯-2-(1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
40	非鏡像異構物4	5-氯-2-(1-((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
41	非鏡像異構物1	3-(4-氯-1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
42	非鏡像異構物2	3-(4-氯-1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
43	非鏡像異構物1	2-(1-((1R,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈
44	非鏡像異構物2	2-(1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈
45	非鏡像異構物3	2-(1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈
46	非鏡像異構物4	2-(1-((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈
47	非鏡像異構物1	3-氯-4-(1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
48	非鏡像異構物2	3-氯-4-(1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
49	非鏡像異構物3	3-氯-4-(1-((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
50	非鏡像異構物1	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
51	非鏡像異構物2	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
52	非鏡像異構物1	3-(6-氟-1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
53	非鏡像異構物2	3-(6-氟-1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
54		3-(1-側氧基-5-(((1R,2R)-2-(2-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
55		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(2-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
56		3-(1-側氧基-5-(((1S,2R)-2-(2-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
57		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
58		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
59		3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
60		外消旋-3-(1-側氧基-5-(((反)-2-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
61		外消旋-3-(1-側氧基-5-(((順)-2-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
62		外消旋-3-(1-側氧基-5-(((反)-2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
63		外消旋-3-(1-側氧基-5-(((順)-2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
64		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2,3-二氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
65	非鏡像異構物1	3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
66	非鏡像異構物2	3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
67		3-(1-側氧基-5-((2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
68		3-(1-側氧基-5-((2-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
69		3-(1-側氧基-5-((2-(3-(2-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
70		外消旋-2-(1-((順)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環戊基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈
71		外消旋-2-(1-((反)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環戊基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈
72		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(4-苯基哌啶-1-基)環戊基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
73		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
74		外消旋-3-氯-4-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
75		外消旋-3-氯-4-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
76		外消旋-3-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
77		外消旋-3-(1-((順)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
78		外消旋-3-(1-((反)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
79		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(4-苯基哌啶-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
80		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-(二氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
81		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
82		1-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氯苯基)氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮
83		外消旋-5-氯-2-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環戊基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
84		外消旋-5-氯-2-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環戊基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
85		1-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮
86		1-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮
87		1-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮
88		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
89		1-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮
90		外消旋-4-(1-((順)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-3-氟苯甲腈
91		外消旋-4-(1-((反)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-3-氟苯甲腈
92		外消旋-4-(1-((順)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
93		外消旋-4-(1-((反)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
94		外消旋-2-(1-((順)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
95		外消旋-2-(1-((反)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
96		外消旋-3-(5-(((反)-2-(3-羥基-3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
97		外消旋-3-(5-(((順)-2-(3-羥基-3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
98		4-(1-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環戊基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
99		外消旋-5-氯-2-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
100		外消旋-5-氯-2-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
101		外消旋-2-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈
102		外消旋-2-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈
103		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
104		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
105		1-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮
106		1-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮
107		1-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)環戊基)氧基)異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮
108		外消旋-2-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
109		外消旋-2-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
110		4-(1-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環戊基)氮雜環丁-3-基)-2-氟苯甲腈
111		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
112		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-N-嗎啉基苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
113		3-(1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
114		1-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮
115		外消旋-4-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-3-氟苯甲腈
116		外消旋-4-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-3-氟苯甲腈
117		4-(1-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈
118		3-(1-側氧基-5-((2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
119		外消旋-4-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-2-氟苯甲腈
120		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
121		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)環戊基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
122		外消旋-4-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-2-氟苯甲腈
123		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
124		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-N-嗎啉基苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
125		(R)-3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
126		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-甲氧苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
127		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
128		3-(1-側氧基-5-(((1S,2R)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
129		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-(2-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
130		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸酯
131		3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環庚基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
132		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-羥基苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
133		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-羥基苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
134		3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-羥基苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮

在一些實施例中，本文中提供選自表1A的結合塞勒布隆之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物。表 1A

在一些實施例中，本文中提供降解IKZF2選自表1B的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物。表 1B

通用合成方法

本文所描述之式I、II、III、IV、V及VI之化合物可使用以下通用方法及程序由可容易獲得之起始物質製備。應瞭解，除非另外說明，否則在給出典型製程條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)之情況下，亦可使用其他製程條件。最優反應條件可隨所用特定反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最佳化程序確定。

另外，如熟習此項技術者將顯而易知，可能必需習知保護基來防止某些官能基經歷非所要反應。用於各種官能基的適合保護基以及用於保護特定官能基及使特定官能基脫保護的適合條件為此項技術中所熟知。例如，許多保護基描述於T. W. Greene及P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis,第三版, Wiley, New York, 1999及其中所引用之參考文獻中。

另外，如熟習此項技術者將顯而易見，以鏡像異構混合物形式獲得之中間物及最終化合物可藉由使用對掌性固定相之液相層析分離成其單獨鏡像異構物以得到對掌性選擇性。適合的對掌性固定相以及適合的對掌性分離條件為此項技術中所熟知。例如，許多方法描述於F. Toda, Enantiomeric Separation : Fundamentals and Practical Methods,第一版, Springer, Dordrecht, 2004及其中引用之參考文獻中。

用於以下反應之起始物質為一般已知的化合物或可藉由已知程序或其顯而易知的改良來製備。例如，許多起始物質可購自商業供應商，諸如Sigma Aldrich (St. Louis, Missouri, USA)、Bachem (Torrance, California, USA)、Emka-Chemce (St. Louis, Missouri, USA)。其他起始物質可藉由描述於標準參考文本中之程序或其顯而易知的改良來製備，該等標準參考文本諸如 Fieser and Fieser ' s Reagents for Organic Synthesis,第1-15卷(John Wiley, and Sons, 2016)、 Rodd ' s Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷，及增刊(Elsevier Science Publishers, 2001)、 Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley, and Sons, 2019)、 March ' s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons,第8版, 2019)及 Larock ' s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc., 1989)。代表性化合物之合成

本文所描述之化合物的通用合成闡述於以下反應流程中。在以下流程中，取代基R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ¹¹、X、Y、Z、Z ¹、m、n、p、q、r、s及t如整個說明書中所定義。Q為脫離基(包括但不限於Br、Cl、I、三氟甲磺酸酯及其類似物)。

流程1

關於流程1，在第一步驟中，通常在諸如Ir、Cu(OAc) ₂、SmI ₂及其類似物之適合催化劑存在下，將至少化學計量之經保護之胺基醇，即化合物2與CAS編號64169-34-2的化合物1 (其中R ¹= H；Z及Z ¹各自為CH)在諸如THF、MeCN、甲苯及其類似物之惰性稀釋劑中合併。反應通常維持在20℃至50℃下直至其實質上完成。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物3。

在下一步驟中，將至少化學計量當量之亞硫醯氯與化合物3在諸如甲醇、乙醇及其類似物之稀釋劑中合併。反應通常維持在50℃至80℃下直至其實質上完成。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物6。

在下一步驟中，在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及其類似物之適合鹼存在下，將至少化學計量之CAS編號24666-56-6的3-胺基哌啶-2,6-二酮.鹽酸鹽(其中R ⁴= H；X = H；q = 1；r = 0；s = 1)，即化合物5與化合物4在諸如二氯甲烷、四氯化碳及其類似物之惰性稀釋劑中合併。反應通常維持在0℃至30℃下直至其實質上完成。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物6。

在最後一個步驟中，藉由習知條件移除三級丁氧基羰基(BOC)保護基。BOC基團僅為說明性的且可使用其他習知的胺基阻隔基，諸如苯甲基、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、苯甲氧羰基(Cbz)、對硝基苯甲氧基羰基及其類似基團。在反應完成後，反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物7，其充當用於式I化合物之合成的中間物。

流程2

關於流程2，第一步驟為習知乙醯化反應，其中在諸如氫化鈉、LDA、n-BuLi及其類似物之適合鹼存在下，將至少化學計量當量之乙醯化試劑與乙酸芳酯，即化合物8在諸如THF、MeCN及其類似物之惰性稀釋劑中合併。反應通常維持在0℃至70℃下直至其實質上完成。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物9。

在下一步驟中，在諸如氫化鋰鋁、硼烷及其類似物之適合還原劑存在下，至少化學計量的化合物9在諸如THF、MeCN、甲苯及其類似物之惰性稀釋劑中還原。反應通常維持在0℃至30℃下直至其實質上完成。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物10。

在下一步驟中，將二醇轉化為適合脫離基，在諸如THF、MeCN、甲苯及其類似物之惰性稀釋劑中，在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及其類似物之適合鹼存在下，將至少化學計量的甲苯磺醯氯添加至化合物10中。反應通常維持在0℃至30℃下直至其實質上完成。Ts基團僅為說明性的且可使用其他習知脫離基，諸如碘、溴、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及其類似物。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物11。

在最後一個步驟中，在諸如THF、MeCN、甲苯及其類似物之惰性稀釋劑中，在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及其類似物之適合鹼存在下，將至少化學計量的化合物11添加至化合物7中。反應通常維持在80℃至120℃下直至其實質上完成。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到式I化合物。

流程3

在一些實施例中，如流程3中所示製備式I及其子式之化合物。在流程3中，第一步驟為習知酯化及氯化反應，其中將至少化學計量當量的亞硫醯氯與CAS編號64169-34-2的5-溴異苯并-1(3H)-酮(其中R ¹= H；Z及Z ¹各自為CH)，即化合物1a在諸如甲醇、乙醇及其類似物之稀釋劑中合併。反應通常維持在50℃至80℃下直至其實質上完成。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物2a。

在下一步驟中，通常在諸如三乙胺、二異丙胺、DIEA、吡啶及其類似物之適合鹼存在下，將至少化學計量之CAS編號24666-56-6的3-胺基哌啶-2,6-二酮.鹽酸鹽(其中R ⁴= H；X = H；q = 1；r = 0；s = 1)(即化合物3)與化合物2在諸如THF、DMF、MeCN、甲苯及其類似物之惰性稀釋劑中合併。反應通常維持在80℃至100℃下直至其實質上完成。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物4。

在下一步驟中，通常在諸如Ir、Cu(OAc) ₂、SmI ₂及其類似物之適合催化劑存在下，將至少化學計量的化合物5a與化合物4a在諸如THF、MeCN、甲苯及其類似物之惰性稀釋劑中合併。反應通常維持在60℃至80℃下直至其實質上完成。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物6a。

在下一步驟中，在此項技術中所熟知之習知氧化反應條件下，將至少化學計量的氧化試劑與化合物6a合併，包括使用瓊斯試劑(Jones Reagent)、mCPBA、戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)。反應通常在諸如MeCN、THF、二氯甲烷、甲苯及其類似物之惰性溶劑中進行。反應通常在約0℃至約30℃下進行足以實質性完成反應之時間段，如由例如薄層層析證明。在反應完成後，反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物7a。

在最後一個步驟中，將至少化學計量之合適的胺(即化合物8a)與化合物7a在此項技術中熟知之習知還原胺化反應條件下合併，包括使用NaCNBH ₃、NaBH(OAc) ₃、NaBH ₄及其類似物。反應通常在諸如MeCN、MeOH、THF及其類似物之惰性溶劑中進行。反應通常在約0℃至約30℃下進行足以實質性完成反應之時間段，如由例如薄層層析證明。在反應完成後，反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，其視情況用於提供式I化合物。

流程4

關於流程4，第一步驟為習知保護反應，其中通常在諸如三乙胺、DBU、DIEA、吡啶及其類似物之適合鹼存在下，將至少化學計量當量的2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯與CAS編號1010100-26-1的化合物4a (其中R ¹及X = H；Z及Z ¹各自為CH，q及s各自為1且r為0)在諸如DMF、THF、1,4-二㗁烷及其類似物之稀釋劑中合併。反應通常維持在0℃至30℃下直至其實質上完成。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物12。

在下一步驟，即宮浦硼基化反應( J . Org . Chem ., 1995, 60, 7508)中，在諸如DMSO、1,4-二㗁烷及其類似物之惰性稀釋劑中，在諸如PdCl ₂(dppf) ₂、PdCl ₂(PPh ₃) ₂及其類似物之適合催化劑存在下，將至少化學計量的化合物12與雙(頻哪醇基)二

(bis(pinacolato)diboron)合併。反應通常維持在80℃至110℃下直至其實質上完成。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程。

在過硼酸鈉四水合物、二過氧化氫及其類似物存在下，將中間物

酸頻哪醇酯(boronic acid pinacol ester)添加至水性稀釋劑，諸如丙酮:H ₂O、THF:H ₂O、乙腈:H ₂O及其類似物中。反應通常維持在20℃至40℃下直至其實質上完成。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物13，其充當用於式I化合物之合成的中間物。

流程 5

在一些實施例中，如流程5中所示製備式I及其子式之化合物。在流程5中，第一步驟為習知光延(Mitsunobu)反應，其中將至少化學計量當量之4-硝基苯甲酸與((1 S,2 S)-2-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯，即CAS編號145166-06-9之化合物14在此項技術中所熟知之習知反應條件[Hughes, D.L. (2004). The Mitsunobu Reaction, Organic Reactions, (編).]下合併，包括使用偶氮二甲酸二乙酯及三苯膦。反應通常在諸如乙腈、THF、甲苯及其類似物之惰性溶劑中進行。反應通常維持在0℃至30℃下直至其實質上完成。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物15。

在下一步驟中，藉由習知條件移除三級丁氧基羰基(BOC)保護基。BOC基團僅為說明性的，且可使用其他習知的胺基阻隔基，諸如苯甲基、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)、苯甲氧羰基(Cbz)、對硝基苯甲氧基羰基及其類似基團。在反應完成後，反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物16。

在下一步驟中，在諸如THF、MeCN、甲苯及其類似物之惰性稀釋劑中，在諸如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶及其類似物之適合鹼存在下，將至少化學計量的化合物11添加至化合物16中。反應通常維持在80℃至120℃下直至其實質上完成。反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物17。

在下一步驟中，在鹼性水解條件下移除4-硝基苯基酯保護基，得到化合物18。4-硝基苯基酯基僅為說明性的，且可使用其他習知的羧酸保護基，諸如苯甲基、乙基、三級丁基及其類似基團。在反應完成後，反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到化合物18。

在最後一個步驟中，將至少化學計量的化合物18與化合物13在此項技術中熟知之習知光延反應條件[Hughes, D.L. (2004). The Mitsunobu Reaction, Organic Reactions, (編).]下合併，包括使用偶氮二甲酸二乙酯及三苯膦。反應通常在諸如乙腈、THF、甲苯及其類似物之惰性溶劑中進行。反應通常維持在0℃至30℃下直至其實質上完成。在反應完成後，反應溶液之習知處理之後可進行分離/純化製程，諸如結晶、層析、高效液相層析(HPLC)及其類似製程，得到式I化合物。

本文所用之其他起始物質為此項技術中熟知的、可商購的或可藉由習知合成方法製備。方法

在一個實施例中，式I、II、III、IV、V及/或VI之化合物及本文所描述之組合物適用於調節塞勒布隆活性的方法。該等方法包含向受試者投與如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，或包含該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物的醫藥組合物。

在一個實施例中，式I、II、III、IV、V及/或VI之化合物及本文所描述之組合物適用於治療IKZF2依賴性疾病或病症或者至少部分由IKZF2介導之疾病或病症的方法。該等方法包含向患有IKZF2依賴性疾病或病症之受試者投與如本文所描述之有效量的化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，或包含該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物的醫藥組合物。

在一個實施例中，式I、II、III、IV、V及/或VI之化合物及本文所描述之組合物選擇性調節IKZF (例如，相對於轉譯終止因子GSPT1)。在一些實施例中，式I、II、III、IV、V及/或VI之化合物及本文所描述之組合物相對於GSPT1選擇性調節IKZF2。

在一個實施例中，提供如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，或包含該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物的醫藥組合物，其係用於治療IKZF2依賴性疾病或病症。

在一個實施例中，該方法係關於如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，或包含該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物的醫藥組合物，其係用於製造用以降低IKZF2蛋白含量之藥劑，其中降低此類蛋白含量可治療或改善疾病或病症。

在一個實施例中，本文所描述之方法包含使用本文所描述之化合物的前藥。

在一個實施例中，該方法係關於用作本文所描述之用途的如本文所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，或包含該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物的醫藥組合物，其中塞勒布隆目標結合(target engagement)劑量反應IC ₅₀所需之化合物的濃度在約0.003 µM至約0.06 µM之範圍內。塞勒布隆目標結合劑量反應IC ₅₀藉由描述於生物實例中之分析量測。在一些實施例中，塞勒布隆結合濃度為約0.003 µM至約0.006 µM、約0.005 µM至約0.008 µM、約0.007 µM至約0.01 µM、約0.009 µM至約0.012 µM、約0.012 µM至約0.015 µM、約0.015 µM至約0.018 µM、約0.018 µM至0.021 µM、約0.021 µM至約0.024 µM、約0.024 µM至約0.027 µM或約0.027 µM至約0.030 µM。在一些實施例中，塞勒布隆結合濃度小於0.015 µM。在一些實施例中，塞勒布隆結合濃度小於0.010 µM。在一些實施例中，塞勒布隆結合濃度小於0.005 µM。

在一個實施例中，該方法係關於用作本文所描述之用途的如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，或包含該化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物的醫藥組合物，其中本文所描述之化合物在1 µM濃度下之IKZF2降解在約25%至99%範圍內。IKZF2降解係藉由描述於生物實例中之分析量測。在一些實施例中，IKZF2降解為約25%至約50%、約45%至約70%、約65%至約90%或約75%至約99%。在一些實施例中，IKZF2降解為約25%至約35%、約35%至約45%、約45%至約55%、約55%至約65%、約65%至約75%、約75%至約85%、約85%至約99%。在一些實施例中，IKZF2降解大於60%。在一些實施例中，IKZF2降解大於70%。在一些實施例中，IKZF2降解大於80%。在一些實施例中，IKZF2降解大於90%。

IKZF2依賴性疾病或病症之非限制性實例包括可能為非癌性或癌性之增生性疾病或病症。

非癌性病狀或病症之實例包括但不限於類風濕性關節炎；發炎；自體免疫疾病；淋巴增生性病狀；肢端肥大症；類風濕性脊椎炎；骨關節炎；痛風，其他關節炎病狀；敗血症；敗血性休克；內毒素休克；革蘭氏陰性敗血症(gram-negative sepsis)；毒性休克症候群；哮喘；成人呼吸窘迫症候群；慢性阻塞性肺病；慢性肺發炎；發炎性腸病；克羅恩氏病(Crohn's disease)；牛皮癬；濕疹；潰瘍性大腸炎；胰纖維化；肝纖維化；急性及慢性腎病；大腸急躁症；發熱(pyresis)；再狹窄(restenosis)；腦瘧疾；中風及缺血性損傷；神經創傷；阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)；亨廷頓氏舞蹈症(Huntington's disease)；帕金森氏病(Parkinson's disease)；急性及慢性疼痛；過敏性鼻炎；過敏性結膜炎；慢性心臟衰竭；急性冠狀動脈症候群；惡病質；瘧疾；麻風；利什曼體病(leishmaniasis)；萊姆病(Lyme disease)；萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)；急性滑膜炎；肌肉退化，滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎間盤突出、破裂或脫出症候群；骨質石化病；血栓症；再狹窄；矽肺病；肺類肉瘤病；骨骼再吸收疾病，諸如骨質疏鬆；移植物抗宿主反應；多發性硬化症；狼瘡；肌肉纖維疼痛；AIDS及其他病毒性疾病，諸如帶狀疱疹、I型或II型單純疱疹、流感病毒及巨細胞病毒；以及糖尿病。

在某些實施例中，本文所描述之化合物或組合物適用於治療癌症及其他增生性病症，包括但不限於乳癌、子宮頸癌、大腸癌及直腸癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌及胃癌。在某些實施例中，本文所描述之化合物或組合物具有針對實體腫瘤之活性。

在某些實施例中，本文所描述之化合物或組合物適用於治療癌症(包括但不限於神經膠母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、乳癌、子宮頸癌、大腸癌及直腸癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括但不限於小細胞肺癌)、黑色素瘤及/或皮膚癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌及胃癌、膀胱癌、子宮癌、腎癌、睪丸癌、胃癌、腦癌、肝癌或食道癌)。

在一些實施例中，癌症之實例包括但不限於腎上腺皮質癌、AIDS相關癌症、AIDS相關淋巴瘤、肛門癌、肛門直腸癌(anorectal cancer)、肛管癌、闌尾癌、兒童小腦星細胞瘤、兒童腦星細胞瘤、基底細胞癌、皮膚癌(非黑色素瘤)、膽癌(biliary cancer)、肝外膽管癌、肝內膽管癌、膀胱癌(bladder cancer/urinary bladder cancer)、膀胱癌、骨關節癌(bone and joint cancer)、骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤、腦癌、腦瘤、腦幹神經膠質瘤、小腦星細胞瘤、腦星細胞瘤/惡性神經膠質瘤、室管膜瘤、神經管胚細胞瘤、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、視覺路徑及下丘腦神經膠質瘤、乳癌、支氣管腺瘤/類癌、類癌腫瘤、胃腸道癌、神經系統癌、神經系統淋巴瘤、中樞神經系統癌、中樞神經系統淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、大腸癌、大腸直腸癌、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴贅瘤、蕈狀肉芽腫、塞紮萊症候群(Sezary Syndrome)、子宮內膜癌、食道癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺生殖細胞腫瘤、肝外膽管癌、眼癌、眼內黑色素瘤、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃(胃部)癌、胃腸類癌腫瘤、胃腸基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、卵巢生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養細胞腫瘤神經膠質瘤(gestational trophoblastic tumor glioma)、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、何傑金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼內黑色素瘤、眼部癌症(ocular cancer)、胰島細胞腫瘤(內分泌胰臟)、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、腎臟癌(kidney cancer)、腎癌(renal cancer)、腎臟癌、喉癌、急性淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、毛細胞白血病、唇及口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、AIDS相關淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症(Waldenstram macroglobulinemia)、神經管胚細胞瘤、黑色素瘤、眼內(眼)黑色素瘤、梅克爾氏細胞癌(merkel cell carcinoma)、惡性間皮瘤、間皮瘤、轉移性鱗狀頸部癌、口癌(mouth cancer)、舌癌、多發性內分泌瘤症候群、蕈狀肉芽腫、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻咽癌、神經母細胞瘤、口部癌(oral cancer)、口腔癌(oral cavity cancer)、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低度惡性潛能腫瘤(ovarian low malignant potential tumor)、胰臟癌、胰島細胞胰臟癌、副鼻竇及鼻腔癌、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽癌、嗜鉻細胞瘤、松果體母細胞瘤(pineoblastoma)及小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、腦下垂體瘤(pituitary tumor)、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤(pleuropulmonary blastoma)、前列腺癌、直腸癌、腎盂及尿管、移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、尤文氏家族肉瘤(Ewing family of sarcoma tumor)、卡波西肉瘤、軟組織肉瘤、子宮癌、子宮肉瘤、皮膚癌(非黑色素瘤)、皮膚癌(黑色素瘤)、梅克爾氏細胞皮膚癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃部(胃)癌、小腦幕上原始神經外胚層腫瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及尿管及其他泌尿器官之移行細胞癌、妊娠期滋養細胞腫瘤、尿道癌、子宮內膜子宮癌、子宮肉瘤、子宮體癌、陰道癌、外陰癌及威爾姆斯氏瘤(Wilms'Tumor)。

在某些實施例中，本文所描述之化合物適用於治療癌症(包括但不限於神經膠母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、乳癌、子宮頸癌、大腸癌及直腸癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括但不限於小細胞肺癌)、黑色素瘤及/或皮膚癌、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌及胃癌、膀胱癌、子宮癌、腎臟癌、睪丸癌、胃癌、腦癌、肝癌或食道癌)及/或本文所描述之任何其他癌症。

在某些實施例中，本文所描述之化合物適用於治療癌症及其他增生性病症，包括但不限於乳癌、子宮頸癌、大腸癌及直腸癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、多發性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌及胃癌。在某些實施例中，化合物具有針對實體腫瘤之活性。

在某些實施例中，本文所描述之化合物及組合物適用於治療IKZF2依賴性疾病或病症，諸如神經膠母細胞瘤；膀胱癌；腎上腺皮質癌；多發性骨髓瘤；大腸直腸癌；非小細胞肺癌；人類乳突狀瘤病毒相關之子宮頸癌、口咽癌、陰莖癌、肛門癌、甲狀腺癌或陰道癌；或艾司坦-巴爾病毒(Epstein-Barr Virus)相關之鼻咽癌、胃癌、直腸癌、甲狀腺癌、何傑金淋巴瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤。癌症可選自前列腺癌、乳癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、大腸癌、皮膚黑色素瘤、肝細胞癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、腎癌、多形性神經膠母細胞瘤、神經膠質瘤、甲狀腺癌、副甲狀腺腫瘤、鼻咽癌、舌癌、胰臟癌、食道癌、膽管癌、胃癌、軟組織肉瘤、橫紋肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌癌、免疫反應缺失型癌症、免疫原性癌症及尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)。在一個實施例中，IKZF2依賴性疾病或病症為選自以下之疾病或病症：非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定大腸直腸癌(microsatellite stable colorectal cancer，mssCRC)、胸腺瘤、類癌及胃腸基質瘤(GIST)。在另一實施例中，癌症係選自非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微衛星穩定大腸直腸癌(mssCRC)、胸腺瘤、類癌、急性骨髓性白血病及胃腸基質瘤(GIST)。在另一實施例中，IKZF2依賴性疾病或病症為選自以下之疾病或病症：非小細胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三陰性乳癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)及微衛星穩定大腸直腸癌(mssCRC)。

本發明化合物可以有效量投與以在受試者中治療或預防病症及/或預防其發展。

一般而言，使用本申請案之化合物的方法包含向有需要之受試者投與治療有效量的如本文所描述之化合物。

在某些實施例中，如本文所描述之化合物適用於治療增生性疾病(例如，癌症、良性贅瘤、發炎性疾病及自體免疫疾病)。在某些實施例中，根據本申請案之治療方法，調節所關注之細胞蛋白，例如病原性及致癌蛋白的含量，或抑制其生長，或藉由使該等細胞與如本文中所描述之化合物或組合物接觸而使蛋白降解。在其他實施例中，化合物適用於治療癌症。

因此，在本申請案之另一個態樣中，提供治療癌症之方法，其包含向有需要之受試者投與治療有效量的如本文所描述之化合物或組合物。在某些實施例中，提供一種治療癌症之方法，其包含以達成所要結果所必需的量及時間向對其有需要之受試者投與治療有效量的化合物或包含如本文所描述之化合物的醫藥組合物。在一些實施例中，本申請案之化合物經口或靜脈內投與。在本申請案之某些實施例中，化合物或醫藥組合物之「治療有效量」為有效殺死腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞生長之量。根據本申請案之方法，化合物及組合物可使用有效殺死腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞生長之任何量及任何投與途徑來投與。因此，如本文所用，表述「有效殺死腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞生長之量」係指足以殺死腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞生長之藥劑的量。所需精確量將隨各受試者而變化，視受試者之物種、年齡及一般狀況、疾病之嚴重強度、特定抗癌劑、其投與模式及其類似因素而定。在本申請案之某些實施例中，本文所描述之化合物或醫藥組合物的「治療有效量」為有效降低目標蛋白之含量的量。在本申請案之某些實施例中，化合物或醫藥組合物之「治療有效量」為有效殺死皮膚細胞或抑制皮膚細胞生長之量。

在某些實施例中，該方法涉及向受試者(包括但不限於人類或需要其之其他哺乳動物)投與治療有效量的化合物或其醫藥學上可接受之衍生物。

另外，本申請案提供化合物之醫藥學上可接受之衍生物，及使用此等化合物、其醫藥組合物或此等中之任一者與一或多種額外治療劑之組合治療受試者的方法。

本申請案之另一態樣係關於一種治療患者之與增生性病症相關之疾病或病狀或者減輕其嚴重程度的方法，該方法包含向該患者投與式I化合物或包含該化合物之組合物的步驟。

應瞭解，根據本申請案之方法，化合物及組合物可使用有效治療癌症及/或與細胞過度增殖相關之病症的任何量及任何投與途徑投與。例如，當使用用於治療癌症之化合物時，如本文所用之表述「有效量」係指足以抑制細胞增生之試劑的量，或係指足以減少癌症之作用的量。所需精確量將隨各受試者而變化，視受試者之物種、年齡及一般狀況、疾病之嚴重程度、特定抗癌劑、其投與模式及其類似因素而定。

本申請案提供治療有需要之受試者之增生性病症的方法，其藉由向需要此類治療之受試者投與治療有效量的本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物。增生性病症可為癌症或癌前病狀。本申請案進一步提供本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物的用途，其用於製備適用於治療增生性病症之藥劑。

本申請案亦提供保護有需要之受試者免患增生性病症的方法，其藉由向需要此類治療之受試者投與治療有效量的本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物。增生性病症可為癌症或癌前病狀。本申請案亦提供本申請案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物的用途，其用於製備適用於預防增生性病症之藥劑。

如本文所用，術語「增生性病症」係指其中細胞之不受控生長或異常生長或兩者可導致不合需要之病狀或疾病之發展的病狀，該病狀或疾病可為癌性或可不為癌性。本申請案之例示性增生性病症涵蓋其中細胞分裂失調的多種病狀。例示性增生性病症包括但不限於贅瘤、良性腫瘤、惡性腫瘤、癌前病狀、原位腫瘤、囊封腫瘤、轉移性腫瘤、液體腫瘤、實體腫瘤、免疫腫瘤、血液腫瘤、癌症、癌瘤、白血病、淋巴瘤、肉瘤及快速分裂細胞。如本文所用，術語「快速分裂細胞」定義為分裂速率超出或大於同一組織內相鄰或並列細胞中所預期或觀測到的速率的任何細胞。增生性病症包括初癌或癌前病狀。增生性病症包括癌症。較佳地，本文所提供之方法用於治療或緩解癌症症狀。術語「癌症」包括實體腫瘤，以及血液學腫瘤及/或惡性病。「初癌細胞」或「癌前細胞」為表現為增生性病症，即初癌或癌前病狀的細胞。「癌細胞(cancer cell/cancerous cell)」為表現為增生性病症，即癌症的細胞。可使用任何可重複之量測方式來鑑別癌細胞或癌前細胞。癌細胞或癌前細胞可藉由組織樣品(例如，活檢樣品)之組織學分型或分級來鑑別。癌細胞或癌前細胞可經由使用適當之分子標記物來鑑別。

「血液系統之增生性病症」為涉及血液系統之細胞的增生性病症。血液系統之增生性病症可包括淋巴瘤、白血病、骨髓贅瘤、肥大細胞贅瘤、骨髓發育不良、良性單株球蛋白症、淋巴瘤樣肉芽腫病、淋巴瘤樣丘疹病、真性紅血球增多症、慢性骨髓細胞性白血病、原因不明性骨髓細胞化生及原發性血小板增多症。血液系統之增生性病症可包括血液系統之細胞的增生、發育不良及化生。較佳地，本申請案之組合物可用於治療選自由本申請案之血液癌或本申請案之血液學增生性病症組成之群的癌症。本申請案之血液癌可包括多發性骨髓瘤、淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、兒童淋巴瘤以及淋巴球性及皮膚源淋巴瘤)、白血病(包括兒童白血病、毛細胞白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞性白血病、慢性骨髓性白血病及肥大細胞白血病)、骨髓贅瘤及肥大細胞贅瘤。

「肺臟之增生性病症」為涉及肺臟之細胞的增生性病症。肺臟之增生性病症可包括影響肺細胞之增生性病症的所有形式。肺臟之增生性病症可包括肺癌、肺臟之初癌或癌前病狀、肺臟之良性生長或病變及肺臟之惡性生長或病變，以及除肺臟以外之體內組織及器官中的轉移性病變。較佳地，本申請案之組合物可用於治療肺癌或肺臟之增生性病症。肺癌可包括肺臟之癌症的所有形式。肺癌可包括惡性肺贅瘤、原位癌、典型類癌腫瘤及非典型類癌腫瘤。肺癌可包括小細胞肺癌(「SCLC」)、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、鱗狀細胞癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、腺鱗狀細胞癌及間皮瘤。肺癌可包括「瘢痕癌(scar carcinoma)」、細支氣管肺泡癌、巨細胞癌、梭狀細胞癌及大細胞神經內分泌癌。肺癌可包括具有組織學及超結構異質性(例如，混合細胞型)之肺贅瘤。

肺臟之增生性病症可包括影響肺細胞之增生性病症的所有形式。肺臟之增生性病症可包括肺癌、肺臟之癌前病狀。肺臟之增生性病症可包括肺臟之增生、化生及發育不良。肺臟之增生性病症可包括石棉誘發之增生、鱗狀化生及良性反應性間皮化生。肺臟之增生性病症可包括柱狀上皮被分層鱗狀上皮置換及黏膜發育不良。暴露於諸如香菸煙霧及石棉之吸入傷害性環境因素的個體可能處於增加的罹患肺臟之增生性病症之風險下。可使個體易於罹患肺臟之增生性病症的先前肺部疾病可包括慢性間質性肺部疾病、壞死性肺病、硬皮病、類風濕性疾病、類肉瘤病、間質肺炎、肺結核、反覆性肺炎、特發性肺纖維化、肉芽腫、石棉沈著病、纖維化肺泡炎及霍奇金氏病。

「大腸之增生性病症」為涉及大腸之細胞的增生性病症。較佳地，大腸之增生性病症為大腸癌。較佳地，本申請案之組合物可用於治療大腸癌或大腸之增生性病症。大腸癌可包括大腸之癌症的所有形式。大腸癌可包括偶發性及遺傳性大腸癌。大腸癌可包括惡性大腸贅瘤、原位癌、典型類癌腫瘤及非典型類癌腫瘤。大腸癌可包括腺癌、鱗狀細胞癌及腺鱗狀細胞癌。大腸癌可與選自由以下組成之群的遺傳性症候群相關：遺傳性非息肉性大腸直腸癌、家族性腺瘤性息肉病、加德納氏症候群(Gardner's syndrome)、普-傑二氏症候群(Peutz-Jeghers syndrome)、透克氏症候群(Turcot's syndrome)及青少年息肉病。大腸癌可由選自由以下組成之群的遺傳性症候群引起：遺傳性非息肉性大腸直腸癌、家族性腺瘤性息肉病、加德納氏症候群、普-傑二氏症候群、透克氏症候群及青少年息肉病。

大腸之增生性病症可包括影響大腸細胞之增生性病症的所有形式。大腸之增生性病症可包括大腸癌、大腸之癌前病狀、大腸之腺瘤息肉及大腸之異時性(metachronous)病變。大腸之增生性病症可包括腺瘤。大腸之增生性病症可藉由大腸之增生、化生及發育不良表徵。可使個體易於罹患大腸之增生性病症的先前大腸疾病可包括先前大腸癌。可使個體易於罹患大腸之增生性病症的當前疾病可包括克羅恩氏病及潰瘍性大腸炎。大腸之增生性病症可與選自由p53、ras、FAP及DCC組成之群的基因中的突變相關。由於在選自由p53、ras、FAP及DCC組成之群的基因中存在突變，個體可具有較高風險罹患大腸之增生性病症。

「胰臟之增生性病症」為涉及胰臟之細胞的增生性病症。胰臟之增生性病症可包括影響胰臟細胞之增生性病症的所有形式。胰臟之增生性病症可包括胰臟癌、胰臟之初癌或癌前病狀、胰臟之增生及胰臟之發育不良、胰臟之良性生長或病變及胰臟之惡性生長或病變，以及除胰臟以外之體內組織及器官中的轉移性病變。胰臟癌包括胰臟之癌症的所有形式。胰臟癌可包括導管腺癌、腺鱗狀癌、多形性巨細胞癌、黏液腺癌、破骨細胞樣巨細胞癌、黏液性囊腺癌、腺泡癌、類別不明的大細胞癌、小細胞癌、胰胚細胞瘤、乳頭狀贅瘤、黏液性囊腺瘤、乳頭狀囊性贅瘤及漿液性囊腺瘤。胰臟癌亦可包括具有組織學及超結構異質性(例如，混合細胞型)之胰臟贅瘤。

「前列腺之增生性病症」為涉及前列腺之細胞的增生性病症。前列腺之增生性病症可包括影響前列腺細胞之增生性病症的所有形式。前列腺之增生性病症可包括前列腺癌、前列腺之初癌或癌前病狀、前列腺之良性生長或病變及前列腺之惡性生長或病變，以及除前列腺以外之體內組織及器官中的轉移性病變。前列腺之增生性病症可包括前列腺之增生、化生及發育不良。

「皮膚之增生性病症」為涉及皮膚之細胞的增生性病症。皮膚之增生性病症可包括影響皮膚細胞之增生性病症的所有形式。皮膚之增生性病症可包括皮膚之初癌或癌前病狀、皮膚之良性生長或病變、黑色素瘤、惡性黑色素瘤及皮膚之其他惡性生長或病變，以及除皮膚以外之體內組織及器官中的轉移性病變。皮膚之增生性病症可包括皮膚之增生、化生及發育不良。

「卵巢之增生性病症」為涉及卵巢之細胞的增生性病症。卵巢之增生性病症可包括影響卵巢細胞之增生性病症的所有形式。卵巢之增生性病症可包括卵巢之初癌或癌前病狀、卵巢之良性生長或病變、卵巢癌、卵巢之惡性生長或病變及除卵巢以外之體內組織及器官中的轉移性病變。皮膚之增生性病症可包括卵巢之細胞的增生、化生及發育不良。

「乳房之增生性病症」為涉及乳房之細胞的增生性病症。乳房之增生性病症可包括影響乳房細胞之增生性病症的所有形式。乳房之增生性病症可包括乳癌、乳房之初癌或癌前病狀、乳房之良性生長或病變及乳房之惡性生長或病變，以及除乳房以外之體內組織及器官中的轉移性病變。乳房之增生性病症可包括乳房之增生、化生及發育不良。

待治療之癌症可根據美國癌症聯合委員會(American Joint Committee on Cancer，AJCC) TNM分類系統分期，其中腫瘤(T)已指配有以下分期：TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c或T4d；且其中局部淋巴結(N)已指配有以下分期：NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b或N3c；且其中遠端癌轉移(M)可指配有MX、M0或M1之分期。待治療之癌症可根據美國癌症聯合委員會(AJCC)分類分期為I期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期或IV期。待治療之癌症可根據AJCC分類分級別為GX級(例如，無法評定之級別)、1級、2級、3級或4級。待治療之癌症可根據AJCC病理性分類(pN)分期為pNX、pN0、PN0 (I-)、PN0 (I+)、PN0 (mol-)、PN0 (mol+)、PN1, PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c。

待治療之癌症可包括已測定為直徑小於或等於約2公分之腫瘤。待治療之癌症可包括已測定直徑為約2至約5公分之腫瘤。待治療之癌症可包括已測定為直徑大於或等於約3公分之腫瘤。待治療之癌症可包括已測定為直徑大於5公分之腫瘤。待治療之癌症可藉由微觀外觀分類，其為分化良好、中度分化、分化不良或未分化。待治療之癌症可藉由關於有絲分裂計數(例如，細胞分裂量)或核多形性(nuclear pleiomorphism) (例如，細胞變化)之微觀外觀分類。待治療之癌症可藉由微觀外觀分類為與壞死區域(例如，死亡或退化細胞區域)相關。待治療之癌症可分類為具有異常核型、具有異常數目之染色體或具有一或多個外觀異常之染色體。待治療之癌症可分類為非整倍體、三倍體、四倍體或具有改變之倍性。待治療之癌症可分類為具有染色體易位，或整個染色體之缺失或複製，或染色體之一部分的缺失、複製或擴增區域。

待治療之癌症可藉由DNA細胞測量術、流式細胞測量術或影像細胞測量術評估。待治療之癌症可分型為具有10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%細胞處於細胞分裂之合成階段(例如，處於細胞分裂之S期)。待治療之癌症可分型為具有較低S期分數(fraction)或較高S期分數。

如本文所用，「正常細胞」為不能歸類為「增生性病症」之一部分的細胞。正常細胞缺乏可導致不合需要之病狀或疾病之發展的不受控生長或異常生長或兩者。較佳地，正常細胞具有正常起作用的細胞週期檢查點控制機制。

熟習此項技術者可參考詳細描述本文所論述之已知技術或等效技術的一般參考文本。此等文本包括Ausubel等人, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley and Sons, Inc. (2005)；Sambrook等人, Molecular Cloning, A Laboratory Manual (第3版), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (2000)；Coligan等人, Current Protocols in Immunology, John Wiley & Sons, N.Y.；Erma等人, Current Protocols in Pharmacology, John Wiley & Sons, N.Y.；Fingl等人, The Pharmacological Basis of Therapeutics (1975), Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa.,第18版(1990)。當然，在進行或使用本申請案之態樣時亦可參考此等文本。

在某些實施例中，本申請案之化合物適用於治療增生性疾病(例如，癌症、良性贅瘤、發炎性疾病及自體免疫疾病)。在某些實施例中，根據本申請案之治療方法，藉由使該等細胞與如本文所描述之化合物或組合物接觸來調節所關注之細胞蛋白，例如病原性及致癌蛋白的含量，或抑制其生長。在其他實施例中，化合物適用於治療癌症。

在某些實施例中，該方法涉及向需要其之受試者(包括但不限於人類或動物)投與治療有效量的化合物或其醫藥學上可接受之衍生物。

例如，可與本文所揭示之化合物組合使用的其他療法或抗癌劑包括手術、放射線療法、內分泌療法、生物反應調節劑(干擾素、介白素及腫瘤壞死因子(TNF)，僅舉數例)、高溫及低溫療法、減弱任何不良作用之藥劑(例如，止吐藥)，及其他經批准之化學治療藥物，包括但不限於烷基化藥物(甲基二(氯乙基)胺、氯芥苯丁酸、環磷醯胺、美法侖(Melphalan)、異環磷醯胺(Ifosfamide))、抗代謝物(甲胺喋呤(Methotrexate))、嘌呤拮抗劑及嘧啶拮抗劑(6-巰嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(Cytarabine)、吉西他濱(Gemcitabine))、紡錘體毒素(spindle poison) (長春花鹼(Vinblastine)、長春新鹼(Vincristine)、長春瑞濱(Vinorelbine)、紫杉醇(Paclitaxel))、鬼臼毒素(依託泊苷(Etoposide)、伊立替康(Irinotecan)、拓普替康(Topotecan))、抗生素(小紅莓(Doxorubicin)、博萊黴素(Bleomycin)、絲裂黴素(Mitomycin))、亞硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine))、無機離子(順鉑(Cisplatin)、卡鉑(Carboplatin))、酶(天門冬醯胺酶(Asparaginase))及激素(他莫昔芬(Tamoxifen)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)及甲地孕酮(Megestrol))，僅舉數例。關於癌症療法概述之較全面論述，參見The Merck Manual,第二十版2020，其全部內容以引用的方式併入本文中。亦參見美國國家癌症學會(National Cancer Institute，NCI)網站(www.nci.nih.gov)及美國食品藥物管理局(Food and Drug Administration，FDA)網站對於FDA審批通過之腫瘤學藥物的清單(www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe)。

在某些實施例中，包含本文所揭示之化合物的醫藥組合物進一步包含一或多種額外治療活性成分(例如，化學治療劑及/或姑息劑)。出於應用之目的，術語「姑息劑」係指側重於減輕疾病之症狀及/或治療方案之副作用，但並非治癒性的治療。例如，姑息性治療涵蓋止痛劑、抗噁心藥及抗病藥。另外，化學療法、放射線療法及手術均可以姑息方式使用(亦即，減輕症狀而不會治癒；例如，用於縮小腫瘤及減少壓力、出血、疼痛及其他癌症症狀)。投與，醫藥組合物

所揭示之化合物及醫藥組合物的投與可經由治療劑之任何投與模式實現。此等模式包括全身性或局部投與，諸如經口、經鼻、非經腸、經皮、皮下、經陰道、經頰、經直腸或局部投與模式。

視預期投與模式而定，所揭示組合物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、隨時間釋放之膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿、散劑、液體、懸浮液或其類似形式，有時呈單位劑量形式且與習知醫藥實踐一致。同樣，其亦可以靜脈內(彈丸注射(bolus)及輸注兩者)、腹膜內、皮下或肌肉內形式投與，且所有所用形式均為熟習醫藥技術者所熟知。

說明性醫藥組合物為包含本發明之化合物及醫藥學上可接受之載劑的錠劑及明膠膠囊，該醫藥學上可接受之載劑為諸如a)稀釋劑，例如純化水、三酸甘油酯油狀物(諸如氫化或部分氫化之植物油或其混合物)、玉米油、橄欖油、葵花籽油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)或其酯或者三酸甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂鹽或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；亦適用於錠劑；c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉糊、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠狀物(諸如阿拉伯膠、黃蓍或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮(若需要)；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、三仙膠、褐藻酸或其鈉鹽或者發泡混合物；e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強化合物吸收之試劑，諸如環糊精(cyclodextrin)、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。

液體，尤其可注射組合物可例如藉由溶解、分散等製備。例如，將所揭示之化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似物)中或與其混合，從而形成可注射等張溶液或懸浮液。諸如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白之蛋白可用於溶解所揭示之化合物。

所揭示之化合物亦可調配為可由脂肪乳劑或懸浮液製備之栓劑；使用諸如丙二醇之聚伸烷二醇作為載劑。

所揭示之化合物亦可以脂質體遞送系統，諸如小型單層囊泡、大型單層囊泡及多層囊泡形式投與。脂質體可由多種磷脂(含有膽固醇、硬脂胺或磷脂醯膽鹼)形成。

在一些實施例中，脂質組分之膜與藥物之水溶液水合成囊封藥物之脂質層，如美國專利第5,262,564號中所描述，其以全文引用的方式併入本文中。

所揭示之化合物亦可藉由使用與所揭示之化合物偶合之單株抗體作為獨立載劑來遞送。所揭示之化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。此類聚合物可包括經棕櫚醯基殘基取代之聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺基-酚、聚羥乙基天冬胺醯基醯胺酚或聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，所揭示之化合物可與一類適用於達成藥物之控制釋放的生物可降解聚合物偶合，該等聚合物例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。在一個實施例中，所揭示之化合物並不共價結合至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。

可非經腸注射投與一般用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可注射劑可以習知形式製備，呈適用於在注射前溶解於液體中之液體溶液或懸浮液或固體形式。

本發明之另一態樣係關於醫藥組合物，其包含式(I)之化合物及醫藥學上可接受之載劑。醫藥學上可接受之載劑可進一步包括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。

組合物可分別根據習知的混合、成粒或包衣方法製備，且本發明醫藥組合物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之所揭示之化合物。

在一個實施例中，本發明提供一種套組，其包含兩種或更多種獨立的醫藥組合物，其中至少一者含有本發明之化合物。在一個實施例中，套組包含用於單獨地保存該等組合物之構件，諸如容器、分隔瓶或分隔式箔包。此類套組之實例為泡殼封裝，如通常用於錠劑、膠囊及其類似物之封裝。

本發明之套組可用於投與不同劑型(例如，經口及非經腸)、用於以不同給藥時間間隔投與獨立組合物或用於相對於彼此滴定獨立組合物。為了輔助依從性，本發明之套組通常包含投藥說明。

本發明化合物之醫藥劑型可藉由此項技術中熟知之任何方法製造，諸如藉由習知的混合、篩分、溶解、熔融、成粒、製糖衣錠(dragee-making)、製錠、懸浮、擠壓、噴霧乾燥、水磨、乳化、(奈米/微米)囊封、包覆或凍乾製程。如上文所指出，本發明之組合物可包括一或多種生理學上可接受之非活性成分，其有助於將活性分子加工成用於醫藥用途之製劑。

如上文所指出，組合物一般包含與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑組合的本發明化合物。可接受的賦形劑無毒，有助於投與且對所主張之化合物的治療益處無不利影響。此類賦形劑可為熟習此項技術者一般可獲得的任何固體、液體、半固體或(在氣溶膠組合物之情況下)氣態賦形劑。

固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、脫脂奶粉及其類似物。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、水、乙醇及各種油，包括石油、動物、植物或合成來源之彼等油，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。在一些實施例中，尤其用於可注射溶液之液體載劑包括水、鹽水、右旋糖水溶液及二醇。

壓縮氣體可用於使本發明之化合物以氣溶膠形式分散。適合於此目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。其他適合的醫藥賦形劑及其調配物描述於Remington's Pharmaceutical Sciences, E. W. Martin編(Mack Publishing Company,第18版, 1990)。

必要時，本發明之組合物可存在於含有一或多個含有活性成分之單位劑型的包裝或施配器裝置中。此類包裝或裝置可例如包含金屬或塑膠箔，諸如泡殼封裝，或玻璃及橡膠塞，諸如小瓶中之橡膠塞。包裝或施配器裝置可附有投與說明書。亦可製備包含可在相容性醫藥載劑中調配之本發明化合物的組合物，其被置於適當容器中，且針對指定病狀之治療加以標記。

調配物中之化合物的量可在熟習此項技術者所用之全範圍內變化。通常，以重量百分比(wt.%)計，調配物將含有以總調配物計約0.01至99.99 wt.%之本發明化合物，其餘為一或多種適合的醫藥賦形劑。在一個實施例中，化合物以約1至80 wt%之含量存在。代表性醫藥調配物描述於下文中。調配物實例

以下為含有本發明化合物之代表性醫藥調配物。 調配物實例 1 -- 錠劑調配物

緊密混合以下成分且壓製成單一刻痕錠劑。

成分	量/錠劑， mg
本發明化合物	400
玉米澱粉	50
交聯羧甲纖維素鈉	25
乳糖	120
硬脂酸鎂	5

調配物實例 2 -- 膠囊調配物

緊密混合以下成分且將其裝入硬殼明膠膠囊中。

成分	量/膠囊， mg
本發明化合物	200
噴霧乾燥之乳糖	148
硬脂酸鎂	2

調配物實例 3 -- 懸浮液調配物

混合以下成分以形成用於經口投與之懸浮液。

成分	量
本發明化合物	1.0 g
反丁烯二酸	0.5 g
氯化鈉	2.0 g
對羥苯甲酸甲酯	0.15 g
對羥苯甲酸丙酯	0.05 g
粒化糖	25.0 g
山梨糖醇(70%溶液)	13.00 g
Veegum K (Vanderbilt公司)	1.0 g
調味劑	0.035 mL
著色劑	0.5 mg
蒸餾水	足量至100 mL

調配物實例 4 -- 可注射調配物

混合以下成分以形成可注射調配物。

成分	量
本發明化合物	0.2 mg-20 mg
乙酸鈉緩衝溶液，0.4 M	2.0 mL
HC1 (1N)或NaOH (1N)	足量至適合pH
水(蒸餾，無菌)	足量至20 mL

調配物實例 5 -- 栓劑調配物

總重量2.5 g之栓劑藉由將本發明之化合物與Witepsol® H-15 (飽和植物脂肪酸之三酸甘油酯；Riches-Nelson, Inc., New York)混合來製備，且具有以下組成：

成分	量
本發明化合物	500 mg
Witepsol® H-15	餘量

給藥

根據多種因素選擇利用所揭示之化合物的給藥方案，該等因素包括患者之類型、物種、年齡、體重、性別及醫學病狀；待治療之病狀的嚴重程度；投與途徑；患者之腎或肝功能；及所採用之特定所揭示之化合物。熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地確定及開立用於預防、對抗或阻止病狀進展所需之藥物的有效量。

當用於所指示之作用時，所揭示之化合物的有效劑量在約0.5 mg至約5000 mg所揭示之化合物範圍內，如治療病狀所需。活體內或活體外用途之組合物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000 mg所揭示之化合物，或在劑量清單中之一個量至另一量之範圍內。在一個實施例中，組合物呈可經刻痕之錠劑形式。

提供以下合成及生物學實例以說明本發明且不應理解為以任何方式限制本發明之範疇。除非另外說明，否則所有溫度均以攝氏度為單位。實例

參考以下實例進一步理解本發明，該等實例意欲為本發明之純粹例示性的。本發明在範疇中不受例示性實施例限制，該等例示性實施例僅意欲作為本發明之單個態樣的說明。功能上等效之任何方法均在本發明之範疇內。熟習此項技術者將根據前文描述及附圖顯而易知除本文所描述之修改之外的本發明之各種修改。此類修改屬於隨附申請專利範圍之範疇內。

在說明書及以下實例中，所有溫度均以攝氏度為單位。另外，以下縮寫具有以下含義。若未定義，則此等縮寫具有其此項技術中公認的含義。

縮寫	含義
δ	化學位移(ppm)
ACN或MeCN	乙腈
Boc	三級丁氧基羰基
BPD	雙(頻哪醇基)二
BRET	生物發光共振能量轉移
Cbz	苯甲氧羰基
CDCl ₃	氘化氯仿
DBU	1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯
DC ₅₀	引起50%目標蛋白降解之濃度
DCM	二氯甲烷
DEAD	偶氮二甲酸二乙酯
DHA	二十二碳六烯酸
DIAD	偶氮二甲酸二異丙酯
DIEA	二異丙基乙胺
DMA	二甲基乙醯胺
DMAP	4-二甲基胺基吡啶
DMF	N,N-二甲基甲醯胺
DMP	戴斯-馬丁高碘烷
DMSO	二甲亞碸
d ₆-DMSO	氘化二甲亞碸
dtbbpy	4,4'-二-三級丁基-2,2'-二吡啶基
EPA	二十碳五烯酸
eq.	當量
ESI	電灑游離
EtOAc	乙酸乙酯
EtOH	乙醇
FBS	胎牛血清
FITC	螢光素異硫氰酸鹽
Fmoc	茀基甲氧基羰基
g	公克
¹H NMR	質子核磁共振光譜法
h	小時
HPLC	高效液相層析
Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆	[4,4'-雙(1,1-二甲基乙基)-2,2'-聯吡啶-N1,N1']雙[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]銥(III)六氟磷酸鹽
L	公升
LAH	氫化鋁鋰
LC	液相層析
LC-MS	液相層析-質譜分析
LDA	二異丙胺鋰
M	莫耳濃度(molar)
mCPBA	間氯過氧苯甲酸
MeOD	氘化甲醇
MeOH	甲醇
mg	毫克
mmol	毫莫耳
mL	毫升
µL	微升
umol或mmol	微莫耳(micromole)
mM	微莫耳濃度(micromolar)
µm	微米
m/z	質荷比
MsOH	甲磺酸
min	分鐘
N	當量濃度
n-BuLi	正丁基鋰
nm	奈米
PBS	磷酸鹽緩衝鹽水
Pd ₂(dba) ₃	參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
pM	皮莫耳濃度(picomolar)
q.s.	足夠的量
rt	室溫
t-Bu	三級丁基
TBME	三級丁基甲基醚
TEA	三乙胺
TFA	三氟乙酸
TfOH	三氟甲磺酸
TFP	三(2-呋喃基)膦
THF	四氫呋喃
TMP	2,2,6,6-四甲基哌啶
TRITC	四甲基若丹明(tetramethylrhodamine)
TsCl	4-甲苯磺醯氯
UV	紫外線
v/v	體積/體積比
wt %	重量百分比
NMR縮寫	br =寬峰 d =二重峰 dd =雙二重峰 ddd =雙二倍二重峰 dt =雙三重峰 m =多重峰 q =四重峰 s =單峰 t =三重峰

LC - MS 方法 ( 通用方法 )

方法A：使用Phenomenex Luna C ₁₈150×30mm×5µm，以20 mL/min之流動速率及使用ESI作為電離源之質譜儀進行實驗。溶劑A為4.0 mL TFA/4 L水，且溶劑B為4.0 mL TFA/4 L乙腈。梯度由10至45%溶劑B歷時8分鐘組成，LC管柱溫度為40℃。在220 nm及254 nm下收集UV吸光度。

方法B：使用Waters Xbridge C ₁₈150×50mm×10 µm，以20 mL/min之流動速率及使用ESI作為電離源之質譜儀進行實驗。溶劑A為4.0 mL TFA/4 L水，且溶劑B為4.0 mL TFA/4 L乙腈。梯度由40至60%溶劑B歷時10分鐘組成，LC管柱溫度為40℃。在220 nm及254 nm下收集UV吸光度。實例A：3-(5-(((1S,2S)-2-胺基環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮：

此中間物係根據所報導文獻程序[ADCOCK, Claire等人, US2020/17461, 2020, A1]製備。實例1 ( S )- 3 -( 1 - 側氧基 - 5 -((( 1S , 2S )- 2 -( 3 - 苯基氮雜環丁 - 1 - 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 異吲哚啉 - 2 - 基 ) 哌啶 - 2 , 6 - 二酮 ( 化合物 10 )

步驟 1 ：

向2-苯基丙-1,3-二醇(5 g，32.85 mmol，1 eq)於DCM (100 mL)中之溶液中添加TsCl (21.92 g，114.99 mmol，3.5 eq)、DMAP (401.37 mg，3.29 mmol，0.1 eq)及Et ₃N (13.30 g，131.41 mmol，18.29 mL，4 eq)，在20℃下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物得到殘餘物。藉由矽膠管柱層析(100:1至50:1石油醚/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到2-苯基丙-1,3-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 2.45 (s, 6 H), 3.27 (m, 1 H), 4.21 (d, J=6.02 Hz, 4 H), 7.01 - 7.07 (m, 2 H), 7.21 - 7.27 (m, 3 H), 7.30 (d, J=8.03 Hz, 4 H), 7.67 (d, J=8.53 Hz, 4 H)。步驟 2 ：

將3-(5-(((1S,2S)-2-胺基環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(500 mg，1.03 mmol，1 eq)、2-苯基丙-1,3-二基雙(4-甲基苯磺酸酯) (708.32 mg，1.54 mmol，1.5 eq)及DIEA (530.04 mg，4.10 mmol，714.34 µL，4 eq)之溶液加入含ACN (10 mL)之微波管中。在120℃下加熱密封管16小時。如上文所描述設置三個額外的小瓶。合併所有四種反應混合物以供處理。在減壓下濃縮反應混合物得到殘餘物。藉由製備型HPLC (方法B)純化殘餘物，得到3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。MS (ESI+)： m/z604.5 (M+H) ⁺。步驟 3 ：

在20℃下，向3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(0.7 g，1.16 mmol，1 eq)於DCM (50 mL)中之溶液中添加MsOH (445.67 mg, 4.64 mmol, 330.13 µL, 4 eq)，在20℃下攪拌混合物2小時後，將N ¹,N ²-二甲基乙烷-1,2-二胺(122.63 mg，1.39 mmol，149.73 µL，1.2 eq)及TEA (938.46 mg，9.27 mmol，1.29 mL，8 eq)添加至混合物中。在20℃下攪拌混合物2小時。LCMS顯示起始物質完全耗盡。過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ 1.07 - 1.19 (m, 1 H), 1.20 - 1.32 (m, 1 H), 1.34 - 1.44 (m, 2 H), 1.65 (br s, 2 H), 1.78 - 1.89 (m, 1 H), 1.92 - 2.05 (m, 2 H), 2.35 - 2.45 (m, 2 H), 2.55 - 2.63 (m, 1 H), 2.84 - 2.96 (m, 1 H), 3.12 (br s, 1 H), 3.26 (br d, J=7.15 Hz, 1 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 3.62 (m, 2 H), 4.20 - 4.32 (m, 2 H), 4.33 - 4.42 (m, 1 H), 5.06 (m, 1 H), 7.04 (br d, J=8.58 Hz, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 7.26 - 7.34 (m, 4 H), 7.60 (d, J=8.58 Hz, 1 H), 10.97 (s, 1 H)。

經考慮當X為氫時，哌啶-2,6-二酮在3-位置處之立構中心可在活體內差向異構(epimerize)。哌啶-2,6-二酮產物在3-位置處之立構中心的差向異構物可藉由對掌性HPLC分離(管柱：(S,S)-WHELK-O1，(250mm×30mm×10µm)；移動相：(0.1% IPAm/IPA))。實例2 3 -( 5 -(( 2 -( 3 -( 6 - 甲氧基吡啶 - 3 - 基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 環己基 ) 氧基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 2 - 基 ) 哌啶 - 2 , 6 - 二酮 ( 化合物 27 )

步驟 1 ：

在20℃下在N ₂氛圍下，向2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(5 g，28.54 mmol，1 eq)於THF (150 mL)中之溶液中添加碳酸二甲酯(7.71 g，85.62 mmol，7.21 mL，3 eq)。在0℃下添加NaH (2.85 g，71.35 mmol，60%，2.5 eq)。在70℃下攪拌混合物3小時。冷卻至0℃後，用水(100 mL)淬滅反應混合物。將反應混合物分配於乙酸乙酯(150 ml)與水(50 ml)之間。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到殘餘物。藉由管柱層析(10至20%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到2-(2-氟苯基)丙二酸二甲酯。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ ppm 3.70 (s, 6 H), 5.16 (s, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H)。步驟 2 ：

在0℃下在N ₂氛圍下，向2-(2-氟苯基)丙二酸二甲酯(3.5 g，15.47 mmol，1 eq)於THF (80 mL)中之溶液中添加LiAlH ₄(1.17 g，30.95 mmol，2 eq)。在20℃下攪拌混合物12小時。藉由在0℃下添加硫酸鈉十水合物來淬滅反應物且過濾。濾餅用THF (3×100 mL)洗滌，且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(25至50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到2-(2-氟苯基)丙烷-1,3-二醇。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO )δ 3.35 (s, 1 H), 3.55 - 3.78 (m, 4 H), 4.62 (t, J=5.37 Hz, 2 H), 7.05 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 1 H), 7.34 (td, J=7.73, 1.86 Hz, 1 H)。步驟 3 ：

在0℃下，向2-(2-氟苯基)丙烷-1,3-二醇(300 mg，1.76 mmol，1 eq)、TsCl (533.91 mg，6.17 mmol，3.5 eq)及DMAP (21.54 mg，176.28 µmol，0.1 eq)於ACN (3 mL)中之溶液中添加TEA (713.52 mg，7.05 mmol，981.46 µL，4 eq)。在20℃下攪拌混合物12小時。過濾反應物，濾餅用ACN (3×50 mL)洗滌，且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由管柱層析(25至50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到2-(2-氟苯基)丙烷-1,3-二基雙(4-甲基苯磺酸酯)。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ ppm 2.41 (s, 6 H), 4.15 - 4.28 (m, 4 H), 7.03 - 7.24 (m, 4 H), 7.31 (ddd, J=15.38, 5.44, 1.69 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.00 Hz, 4 H), 7.62 (d, J=8.38 Hz, 4 H)。步驟 4 ：

在20℃下，向3-(5-(((1S,2S)-2-胺基環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100 mg，279.80 µmol，1 eq)及2-(2-氟苯基)丙烷-1,3-二基雙(4-甲基苯磺酸酯) (174.07 mg，363.74 µmol，1.3 eq)於ACN (3 mL)中之溶液中添加DIEA (144.65 mg，1.12 mmol，194.94 µL，4 eq)。在120℃下在密封管中攪拌混合物12小時。在減壓下濃縮反應物，得到殘餘物。藉由製備型HPLC (方法B)純化殘餘物，得到3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ 1.17 - 1.51 (m, 5 H), 1.69 - 1.82 (m, 2 H), 1.98 (br dd, J=11.13, 4.75 Hz, 1 H), 2.09 - 2.26 (m, 3 H), 2.86 - 2.95 (m, 1 H), 3.64 - 3.77 (m, 1 H), 4.07 - 4.46 (m, 6 H), 4.48 - 4.56 (m, 2 H), 5.04 - 5.13 (m, 1 H), 7.15 - 7.33 (m, 4 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.56 (br t, J=7.25 Hz, 1 H), 7.67 (br d, J=7.88 Hz, 1 H), 10.41 - 10.55 (m, 1 H), 10.98 (s, 1 H)。MS (ESI+)： m/z492.2 (M+H) ⁺。實例 3 外消旋 - 4 -( 1 -(( 反 )- 2 -(( 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 5 - 基 ) 氧基 ) 環己基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈 ( 化合物 119 ) 及外消旋 - 4 -( 1 -(( 順 )- 2 -(( 2 -( 2 , 6 - 二側氧基哌啶 - 3 - 基 )- 1 - 側氧基異吲哚啉 - 5 - 基 ) 氧基 ) 環己基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 )- 2 - 氟苯甲腈 ( 化合物 122 )

步驟 1：

向3-(5-溴-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(3.84 g，33.08 mmol，1.5 eq) [根據描述於PCT Int. Appl. WO2020012334中之文獻程序製備]、環己烷-1,2-二醇(2.55 g，22.0 mmol，1.0 eq)、dtbbpy (295.98 mg，1.10 mmol，0.05 eq)、Ir[(dF(CF ₃)ppy) ₂dtbbpy]PF ₆(247.44 mg，220.56 µmol，0.01 eq)及NiCl ₂.乙二醇二甲醚(glyme) (242.30 mg，1.10 mmol，0.05 eq)於CH ₃CN (100 mL)中之混合物中添加TMP (3.74 g，26.47 mmol，4.49 mL，1.2 eq)。在25℃下攪拌反應混合物12小時。過濾反應混合物且隨後在真空中濃縮。藉由管柱層析(50至100%乙酸乙酯/石油)純化殘餘物，得到3-(5-((2-羥基環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.07 (dd, J= 2.1, 8.4 Hz, 1H), 5.18 (dd, J= 5.0, 13.4 Hz, 1H), 5.05 (q, J= 9.7 Hz, 2H), 4.94 (dd, J= 1.2, 4.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 4.40 (dd, J= 4.9, 17.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.12 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 3H), 3.14 - 2.99 (m, 2H), 2.78 (br dd, J= 2.1, 15.6 Hz, 1H), 2.43 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 2.01 (m, 2H), 1.94 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.69 (m, 1H), 1.63 (br d, J= 9.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.53 (m, 1H), 1.37 - 1.27 (m, 3H), 1.13 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 0.90 - 0.78 (m, 2H), 0.02 (s, 9H)。步驟 2：

向3-(5-((2-羥基環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(5 g，10.23 mmol，1 eq)於DCM (50 mL)中之混合物中添加DMP (8.68 g，20.46 mmol，6.34 mL，2 eq)。在25℃下攪拌混合物2小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮。藉由管柱層析(50至100%石油醚/乙酸乙酯)純化殘餘物，得到3-(1-側氧基-5-((2-側氧基環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ 7.59 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.00 (dd, J= 1.2, 8.4 Hz, 1H), 5.25 - 5.14 (m, 2H), 5.09 - 4.97 (m, 2H), 4.38 (dd, J= 5.0, 17.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 3.72 - 3.42 (m, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.71 - 2.58 (m, 1H), 2.40 - 2.28 (m, 3H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.74 (m, 3H), 1.66 - 1.51 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 2H), 0.02 (d, J= 1.4 Hz, 9H)。

熟習此項技術者將能夠使用此項技術中已知之技術分開及分離所報導之3-(1-側氧基-5-((2-側氧基環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮產物的個別立體異構物。步驟 3：

在N ₂下，向4-溴-2-氟苯甲腈(1.59 g，7.94 mmol，1.00 eq)及(1-三級丁氧基羰基氮雜環丁-3-基)-碘-鋅(4.15 g，11.91 mmol，1.50 eq)於DMA (20 mL)中之溶液中添加Pd ₂(dba) ₃(145.40 mg，158.80 µmol，0.02 eq)及TFP (184.32 mg，794.00 µmol，0.10 eq)。在25℃下攪拌反應混合物12小時。添加水(50 mL)，隨後用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水性殘餘物，且用Na ₂SO ₄乾燥合併之有機層，且在減壓下蒸發溶劑，得到粗產物。藉由管柱層析(SiO ₂，0至50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到3-(4-氰基-3-氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ 7.90 (dd, J = 7.2, 7.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.3, 10.9 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.5, 8.1 Hz, 1H), 4.24 (br t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.97 - 3.82 (m, 3H), 1.39 (s, 9H)。步驟 4：

向3-(4-氰基-3-氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(1.00 g，3.62 mmol，1.00 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (4.62 g，40.52 mmol，3 mL，11.20 eq)。在25℃下攪拌反應混合物12小時。添加水(50 mL)，且用DCM (3×10 mL)洗滌水性殘餘物。凍乾水相，得到4-(氮雜環丁-3-基)-2-氟苯甲腈。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ 8.02 - 7.92 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 1.3, 10.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 1.4, 8.1 Hz, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 4.19 - 4.05 (m, 3H)。步驟 5：

向3-[1-側氧基-5-(2-側氧基環己氧基)異吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(50 mg，140.30 µmol，1.00 eq)及4-(氮雜環丁-3-基)-2-氟苯甲腈(49.44 mg，280.60 µmol，2.00 eq)於DMA (1 mL)及MeOH (1 mL)中之溶液中添加ZnCl ₂(76.49 mg，561.20 µmol，26.29 µL，4.00 eq)。在25℃下攪拌反應混合物10小時。添加NaBH ₃CN (26.45 mg，420.90 µmol，3.00 eq)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。過濾混合物，且濃縮濾液，得到粗產物。藉由製備型HPLC (方法A)純化殘餘物，得到外消旋-4-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-2-氟苯甲腈(化合物122)及外消旋-4-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-2-氟苯甲腈(化合物119)。實例 4 3 -( 1 - 側氧基 - 5 -((( 1S , 2S )- 2 -( 3 - 苯基氮雜環丁 - 1 - 基 ) 環己基 ) 氧基 ) 異吲哚啉 - 2 - 基 ) 哌啶 - 2 , 6 - 二酮 ( 化合物 127 )

步驟 1 ：

在20℃下，向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1 eq)於DMF (0.3 M)中之溶液中逐份添加3-胺基哌啶-2,6-二酮(1.2 eq)及DIEA (4 eq)。在120℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物倒入冰水中且攪拌20分鐘。過濾沈澱固體，且乾燥所得物質，得到3-(5-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ 1.94 - 2.07 (m, 1 H), 2.32 - 2.45 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 2.89 - 2.96 (m, 1 H), 2.90 - 2.97 (m, 1 H), 3.82 (s, 1 H), 4.29 - 4.52 (m, 2 H), 5.11 (dd, J=13.26, 5.13 Hz, 1 H), 7.62 - 7.77 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 7.87 - 7.91 (m, 1 H), 11.00 (s, 1 H)。步驟 2：

向3-(5-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1 eq)於DMF (0.2 M)中之溶液中添加DBU (2 eq)。在0℃下，歷經30分鐘逐滴添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(1.6 eq)。在20℃下攪拌混合物1小時。將反應混合物倒入冰水中且攪拌20分鐘。過濾沈澱固體且乾燥，得到3-(5-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)哌啶-2,6-二酮。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ 0.02 (s, 9 H), 0.75 - 0.88 (m, 2 H), 2.00 - 2.11 (m, 1 H), 2.38 (qd, J=13.30, 4.50 Hz, 1 H), 2.74 - 2.85 (m, 1 H), 2.98 - 3.13 (m, 1 H), 3.47 - 3.57 (m, 2 H), 4.27 - 4.35 (m, 1 H), 4.45 - 4.54 (m, 1 H), 5.05 (q, J=9.76 Hz, 2 H), 5.23 (dd, J=13.45, 5.07 Hz, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 2 H), 7.90 (s, 1 H)。步驟 3：

向3-(5-溴-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)哌啶-2,6-二酮(1 eq)於二㗁烷(0.4 M)中之溶液中添加BPD (2 eq)及KOAc (5 eq)。在N ₂下在20℃下，逐份添加Pd ₂(dba) ₃(0.03 eq)。在N ₂下在100℃下，攪拌混合物12小時。將混合物冷卻至20℃。添加THF (以製備0.36 M溶液)、水(以製備0.36 M溶液)及3-氧離子基二氧雜硼雜環丙烷鈉四水合物(sodium 3-oxidodioxaborirane tetrahydrate) (2 eq)且在25℃下攪拌混合物4小時。將反應混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取(3×)。合併之有機相用飽和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮，得到殘餘物。藉由矽膠層析(10%至20%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到3-(5-羥基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)哌啶-2,6-二酮。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ 0.02 (s, 9 H), 0.77 - 0.89 (m, 2 H), 1.95 - 2.06 (m, 1 H), 2.34 (qd, J=13.24, 4.32 Hz, 1 H), 2.70 - 2.87 (m, 1 H), 2.95 - 3.17 (m, 1 H), 3.43 - 3.60 (m, 2 H), 4.12 - 4.21 (m, 1 H), 4.36 (d, J=16.88 Hz, 1 H), 5.04 (q, J=9.67 Hz, 2 H), 5.17 (dd, J=13.45, 5.07 Hz, 1 H), 6.83 - 7.00 (m, 2 H), 7.54 (d, J=8.25 Hz, 1 H), 10.19 (s, 1 H)。步驟 4：

在0℃下在N ₂下，向((1S,2S)-2-羥基環己基)胺基甲酸三級丁酯(1 eq)、4-硝基苯甲酸(1.1 eq)及PPh ₃(1.7 eq)於THF (0.3 M)中之溶液中逐滴添加DEAD (1.5 eq)。在N ₂下在25℃下，攪拌混合物12小時。將反應物倒入水中，且用乙酸乙酯萃取(3×)。合併之有機相用飽和鹽水洗滌，經無水Na ₂SO ₄乾燥且在真空中濃縮，得到殘餘物。用乙酸乙酯濕磨殘餘物，過濾，且在減壓下濃縮濾液，得到4-硝基苯甲酸(1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)環己酯，其直接用於下一步驟中。步驟 5：

在20℃下，向4-硝基苯甲酸(1R,2S)-2-((三級丁氧基羰基)胺基)環己酯(1 eq)於DCM (0.3 M)中之溶液中添加TFA (9.23 eq)。在20℃下攪拌反應物12小時。在真空中濃縮混合物，得到殘餘物。用乙酸乙酯濕磨殘餘物12小時。過濾之後，在減壓下濃縮母液，得到殘餘物。用1:2 v / v乙酸乙酯:TBME濕磨殘餘物，且藉由過濾收集沈澱固體，隨後藉由CH ₂Cl ₂氚化。藉由過濾收集固體且在減壓下乾燥，得到[(1R,2S)-2-胺基環己基] 4-硝基苯甲酸酯.TFA。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ ppm 1.34 - 1.54 (m, 3 H), 1.61 - 1.91 (m, 4 H), 1.96 - 2.09 (m, 1 H), 3.48 (br t, J=6.19 Hz, 1 H), 5.25 - 5.38 (m, 1 H), 5.75 (s, 3 H), 8.29 - 8.40 (m, 4 H)。步驟 6：

在-20℃下，歷經20分鐘向2-苯基丙-1,3-二醇(1 eq)於MeCN (0.35 M)中之溶液中緩慢添加Tf ₂O (2.1 eq)。歷經20分鐘逐滴添加DIEA (2.5 eq)。攪拌混合物30分鐘。逐滴添加[(1R,2S)-2-胺基環己基] 4-硝基苯甲酸酯.TFA (1 eq)及DIEA (3.5 eq)於MeCN (1.0 M)中之溶液。在70℃下攪拌反應物12小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物。用EtOAc濕磨殘餘物且過濾。在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠層析(10%至50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到[(1R,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基] 4-硝基苯甲酸酯。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ 1.29-1.38 (m, 1H), 1.47-1.65 (m, 5H), 1.66-1.77 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.46 (br d, J=7.50 Hz, 1H), 3.01-3.19 (m, 2H), 3.43-3.71 (m, 3H), 5.20-5.30 (m, 1H), 7.10-7.34 (m, 5H), 8.15-8.42 (m, 4H)。步驟 7：

向[(1R,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基] 4-硝基苯甲酸酯(1 eq)於THF (0.35 M)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物之水溶液(2.0 M，6.04 eq)。在20℃下攪拌混合物12小時。分離有機相且用THF/TBME (1 L，1:1，v/v)萃取水層。在減壓下濃縮合併之有機相，得到殘餘物。藉由矽膠層析(10%至50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到(1R,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己醇。步驟 8：

在0℃下，向(1R,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己醇(1 eq)、PPh ₃(1.59 eq)、3-(5-羥基-1-側氧基-異吲哚啉-2-基)-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)哌啶-2,6-二酮(0.66 eq)於無水甲苯(0.2 M)中之溶液中逐滴添加DIAD (1.49 eq)。使混合物升溫至20℃且攪拌12小時。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。藉由矽膠層析(10%至50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。步驟 9：

向3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(1 eq)於DCM (0.2 M)中之溶液中添加MsOH (4 eq)。在20℃下攪拌混合物2小時。添加N ¹,N ²-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.2 eq)及TEA (8 eq)。攪拌混合物2小時。過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液，得到殘餘物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。 ¹H NMR (400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.04 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.17 (m, 3H), 3.82 - 3.46 (m, 3H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.59 (br d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.27 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.66 (br s, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.07 (m, 2H)。

遵循上述程序製備表2中所闡述之額外化合物，不同之處在於胺在以上實例中經描繪於最終產物中之胺置換。表2

編號	命名	¹ H NMR/MS
1	3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₄-MeOD) δ 1.22-1.28 (m, 1H), 1.37-1.58 (m, 3H), 1.66-1.80 (m, 1H), 1.84 (br s, 1H), 1.99 (br s, 1H), 2.06-2.25 (m, 2H), 2.36 (br s, 2H), 2.42-2.55 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 1H), 2.85-3.03 (m, 1H), 3.33-3.40 (m, 1H), 3.43-3.65 (m, 2H), 3.70-3.87 (m, 2H), 4.39-4.54 (m, 2H), 4.69-4.80 (m, 1H), 5.13 (br dd, J=13.29, 5.19 Hz, 1H), 7.19-7.53 (m, 7H), 7.74-7.79 (m, 1H)
10	(S)-3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 1.07 -1.19 (m, 1 H) 1.20 -1.32 (m, 1 H) 1.34 -1.44 (m, 2 H) 1.65 (br s, 2 H) 1.78 -1.89 (m, 1 H) 1.92 -2.05 (m, 2 H) 2.35 -2.45 (m, 2 H) 2.55 -2.63 (m, 1 H) 2.84 -2.96 (m, 1 H) 3.12 (br s, 1 H) 3.26 (br d, J=7.15 Hz, 1 H) 3.45 -3.55 (m, 1 H) 3.62 (m, 2 H) 4.20 -4.32 (m, 2 H) 4.33 -4.42 (m, 1 H) 5.06 (m, 1 H) 7.04 (br d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.16 -7.21 (m, 2 H) 7.26 -7.34 (m, 4 H) 7.60 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 10.97 (s, 1 H)。
11	3-(1-側氧基-5-(((1R,2R)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 1.07 -1.19 (m, 1 H) 1.20 -1.32 (m, 1 H) 1.34 -1.44 (m, 2 H) 1.65 (br s, 2 H) 1.78 -1.89 (m, 1 H) 1.92 -2.05 (m, 2 H) 2.35 -2.45 (m, 2 H) 2.55 -2.63 (m, 1 H) 2.84 -2.96 (m, 1 H) 3.12 (br s, 1 H) 3.26 (br d, J=7.15 Hz, 1 H) 3.45 -3.55 (m, 1 H) 3.62 (m, 2 H) 4.20 -4.32 (m, 2 H) 4.33 -4.42 (m, 1 H) 5.06 (m, 1 H) 7.04 (br d, J=8.58 Hz, 1 H) 7.16 -7.21 (m, 2 H) 7.26 -7.34 (m, 4 H) 7.60 (d, J=8.58 Hz, 1 H) 10.97 (s, 1 H)
14	(S)-3-(1-側氧基-5-(((1R,2R)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 474.1 (M+H) ⁺
15	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氯苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₄-甲醇) δ 1.31-1.57 (m, 4H), 1.81-1.98 (m, 2H), 2.14-2.57 (m, 4H), 2.74-2.99 (m, 2H), 3.62 (br s, 1H), 4.19-4.72 (m, 8H), 5.09-5.19 (m, 1H), 7.14-7.28 (m, 2H), 7.31-7.51 (m, 4H), 7.74-7.81 (m, 1H)
19	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-甲氧苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 1.14-1.50 (m, 4H), 1.66-1.85 (m, 2H), 1.93-2.04 (m, 1H), 2.13 (br s, 1H), 2.19 (br s, 1H), 2.31-2.46 (m, 2H), 2.53-2.70 (m, 2H), 2.85-2.98 (m, 1H), 3.57-3.72 (m, 2H), 3.73-3.85 (m, 3H), 4.02-4.14 (m, 1H), 4.19-4.57 (m, 5H), 5.08 (dd, J=13.26, 5.00 Hz, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 7.12-7.21 (m, 1H), 7.22-7.43 (m, 3H), 7.65-7.72 (m, 1H), 10.40 (br s, 1H), 10.97 (s, 1H)
23	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₄-甲醇) δ 1.20-1.52 (m, 4H), 1.68-1.85 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 1H), 1.99-2.03 (m, 1H), 2.06-2.16 (m, 1H), 2.22 (br s, 1H), 2.31-2.47 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 2H), 2.85-2.97 (m, 1H), 3.77 (br d, J=7.67 Hz, 1H), 4.22-4.56 (m, 1H), 4.22-4.56 (m, 5H), 5.08 (dd, J=13.37, 4.82 Hz, 1H), 7.11-7.20 (m, 1H), 7.29 (br d, J=7.23 Hz, 2H), 7.40-7.51 (m, 1H), 7.56-7.75 (m, 2H), 10.43 (br s, 1H), 10.97 (s, 1H)
27	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 1.17 - 1.51 (m, 5 H) 1.69 - 1.82 (m, 2 H) 1.98 (br dd, J=11.13, 4.75 Hz, 1 H) 2.09 - 2.26 (m, 3 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.64 - 3.77 (m, 1 H) 4.07 - 4.46 (m, 6 H) 4.48 - 4.56 (m, 2 H) 5.04 - 5.13 (m, 1 H) 7.15 - 7.33 (m, 4 H) 7.36 - 7.44 (m, 1 H) 7.56 (br t, J=7.25 Hz, 1 H) 7.67 (br d, J=7.88 Hz, 1 H) 10.41 - 10.55 (m, 1 H) 10.98 (s, 1 H)
31	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.98 (br s, 1H), 10.56 -10.19 (m, 1H), 8.92 -8.42 (m, 1H), 7.95 -7.46 (m, 5H), 7.36 -6.93 (m, 2H), 6.64 -6.47 (m, 1H), 5.11 -5.02 (m, 1H), 4.63 -4.17 (m, 5H), 4.12 -3.96 (m, 1H), 3.83 -3.70 (m, 1H), 3.01 -2.81 (m, 1H), 2.69 -2.53 (m, 3H), 2.46 -2.11 (m, 4H), 2.03 -1.91 (m, 1H), 1.87 -1.68 (m, 2H), 1.56 -1.13 (m, 4H)
35	3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 3H), 3.68 - 3.55 (m, 3H), 3.15 (br t, J= 6.3 Hz, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (br d, J= 17.4 Hz, 1H), 2.37 (br d, J= 13.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.83 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.65 (br s, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.04 (m, 2H)。
36	3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.60 (br d, J= 17.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.41 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.84 (br d, J= 11.1 Hz, 1H), 1.66 (br d, J= 8.1 Hz, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.26 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 1H)。
37	5-氯-2-(1-((1R,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈非鏡像異構物1	m/z(ESI ⁺) 533.1 (M+H) ⁺
38	5-氯-2-(1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈非鏡像異構物2	m/z(ESI ⁺) 533.1 (M+H) ⁺
39	5-氯-2-(1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈非鏡像異構物3	m/z(ESI ⁺) 533.1 (M+H) ⁺
40	5-氯-2-(1-((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈非鏡像異構物4	m/z(ESI ⁺) 533.1 (M+H) ⁺
41	3-(4-氯-1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮非鏡像異構物1	m/z(ESI ⁺) 508.1 (M+H) ⁺
42	3-(4-氯-1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮非鏡像異構物2	m/z(ESI ⁺) 508.1 (M+H) ⁺
43	2-(1-((1R,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈非鏡像異構物1	m/z(ESI ⁺) 517.1 (M+H) ⁺
44	2-(1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈非鏡像異構物2	m/z(ESI ⁺) 517.1 (M+H) ⁺
45	2-(1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈非鏡像異構物3	m/z(ESI ⁺) 517.1 (M+H) ⁺
46	2-(1-((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈非鏡像異構物4	m/z(ESI ⁺) 517.1 (M+H) ⁺
47	3-氯-4-(1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈非鏡像異構物1	m/z(ESI ⁺) 533.3 (M+H) ⁺
48	3-氯-4-(1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈非鏡像異構物2	m/z(ESI ⁺) 533.3 (M+H) ⁺
49	3-氯-4-(1-((1S,2R)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈非鏡像異構物3	m/z(ESI ⁺) 533.3 (M+H) ⁺
50	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮非鏡像異構物1	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.17 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (dd, J= 2.2, 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 5.1, 13.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 1H), 4.31 - 4.21 (m, 2H), 3.67 - 3.56 (m, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 3.10 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 1H), 2.60 (br d, J= 2.9 Hz, 2H), 2.43 (br d, J= 2.3 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.83 (br dd, J= 2.5, 9.4 Hz, 1H), 1.65 (br d, J= 4.1 Hz, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 2H), 1.23 (br s, 1H), 1.15 - 1.09 (m, 1H)。
51	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮非鏡像異構物2	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 11.06 - 10.85 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.17 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (dd, J= 2.0, 8.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 5.0, 13.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 3.17 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.10 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.60 (br d, J= 2.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 1.99 (br d, J= 5.5 Hz, 1H), 1.83 (br d, J= 11.5 Hz, 1H), 1.65 (br s, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.17 - 1.09 (m, 1H)。
52	3-(6-氟-1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮非鏡像異構物1	m/z(ESI ⁺) 492.3 (M+H) ⁺
53	3-(6-氟-1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮非鏡像異構物2	m/z(ESI ⁺) 492.3 (M+H) ⁺
54	3-(1-側氧基-5-(((1R,2R)-2-(2-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 474.1 (M+H) ⁺
55	3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(2-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 474.1 (M+H) ⁺
56	3-(1-側氧基-5-(((1S,2R)-2-(2-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 474.1 (M+H) ⁺
57	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2,4-二氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.23 - 6.97 (m, 4H), 5.06 (br dd, J= 4.6, 13.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.64 (td, J= 3.8, 7.6 Hz, 3H), 3.27 (br s, 1H), 3.13 (br s, 1H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (br d, J= 16.8 Hz, 2H), 2.40 (br s, 1H), 1.98 (br d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.82 (br d, J= 11.3 Hz, 1H), 1.64 (br s, 2H), 1.37 (br s, 2H), 1.25 (br d, J= 10.7 Hz, 1H), 1.17 - 1.01 (m, 1H)。
58	3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 542.1 (M+H) ⁺
59	3-(1-側氧基-5-(((1R,2S)-2-(3-(4-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 542.1 (M+H) ⁺
60	外消旋-3-(1-側氧基-5-(((反)-2-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 558.1 (M+H) ⁺
61	外消旋-3-(1-側氧基-5-(((順)-2-(3-(4-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 558.1 (M+H) ⁺
62	外消旋-3-(1-側氧基-5-(((反)-2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₄-甲醇) 1.12-1.48 (m, 4H), 1.80 (br d, J=9.88 Hz, 1H), 2.05 (br d, J=13.26 Hz, 1H), 2.10-2.23 (m, 2H), 2.47 (qd, J=13.17, 4.63 Hz, 1H), 2.68-2.80 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 3.81 (quin, J=7.85 Hz, 1H), 3.93 (br s, 2H), 4.31-4.52 (m, 3H), 4.57-4.59 (m, 1H), 5.07-5.17 (m, 1H), 7.09 (dd, J=8.50, 2.13 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.59 (s, 2H), 7.71 (d, J=8.38 Hz, 1H)。
63	外消旋-3-(1-側氧基-5-(((順)-2-(3-(3-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₄-甲醇) 1.26-1.60 (m, 4H), 1.72-1.85 (m, 2H), 2.08-2.24 (m, 2H), 2.48 (qd, J=13.03, 4.57 Hz, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.73-2.82 (m, 1H), 2.86-3.06 (m, 1H), 3.39-3.42 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 2H), 4.38-4.51 (m, 2H), 4.58 (s, 3H), 4.79-4.80 (m, 1H), 5.13 (br d, J=5.25 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.44, 1.94 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.55-7.61 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.50 Hz, 1H)。
64	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2,3-二氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 510.1 (M+H) ⁺
65	3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮非鏡像異構物1	m/z(ESI ⁺) 492.1 (M+H) ⁺
66	3-(4-氟-1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮非鏡像異構物2	m/z(ESI ⁺) 492.1 (M+H) ⁺
67	3-(1-側氧基-5-((2-(3-(3-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 5.0, 13.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.20 (m, 3H), 3.68 - 3.55 (m, 3H), 3.15 (br t, J= 6.3 Hz, 3H), 2.97 - 2.84 (m, 1H), 2.59 (br d, J= 17.4 Hz, 1H), 2.37 (br d, J= 13.5 Hz, 1H), 2.06 - 1.93 (m, 2H), 1.83 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.65 (br s, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.04 (m, 2H)。
68	3-(1-側氧基-5-((2-(3-(2-(三氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (br d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.07 (dd, J= 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.34 (m, 1H), 4.34 - 4.22 (m, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 3H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.60 (br d, J= 17.8 Hz, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 2.41 (br d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.84 (br d, J= 11.1 Hz, 1H), 1.66 (br d, J= 8.1 Hz, 2H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.26 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.19 - 1.05 (m, 1H)。
69	3-(1-側氧基-5-((2-(3-(2-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.85 - 10.54 (m, 1H), 7.92 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.58 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 5.09 (dd, J= 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.46 (m, 3H), 4.45 - 4.18 (m, 5H), 3.75 (br s, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 2H), 1.45 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 3H)。
70	外消旋-2-(1-((順)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環戊基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 515.1 (M+H) ⁺
71	外消旋-2-(1-((反)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環戊基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 515.1 (M+H) ⁺
72	3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(4-苯基哌啶-1-基)環戊基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.85 - 10.54 (m, 1H), 7.92 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.58 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 5.09 (dd, J= 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.46 (m, 3H), 4.45 - 4.18 (m, 5H), 3.75 (br s, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 2H), 1.45 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 3H)。
73	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-(1H-吡唑-1-基)苯基)氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 10.53 - 10.18 (m, 1H), 9.27 - 8.92 (m, 1H), 8.68 - 8.37 (m, 1H), 7.87 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.49 (m, 3H), 7.29 - 7.04 (m, 2H), 6.63 - 6.52 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.57 - 5.53 (m, 1H), 5.13 - 4.84 (m, 2H), 4.63 - 3.82 (m, 7H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 2H), 2.41 - 2.38 (m, 1H), 2.27 - 2.11 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.56 (m, 4H)。
74	外消旋-3-氯-4-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 11.00 - 10.92 (m, 1H), 10.57 - 10.17 (m, 1H), 8.80 - 8.71 (m, 1H), 8.33 - 8.17 (m, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 1H), 5.15 - 4.69 (m, 2H), 4.64 - 3.97 (m, 7H), 3.84 - 3.61 (m, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 2.64 - 2.57 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.29 - 2.04 (m, 2H), 2.03 - 1.92 (m, 1H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.54 - 1.17 (m, 4H)。
75	外消旋-3-氯-4-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 10.19 - 9.94 (m, 1H), 8.79 - 8.71 (m, 1H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 5.03 - 4.90 (m, 1H), 4.60 - 4.07 (m, 7H), 3.84 - 3.70 (m, 1H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.25 (m, 4H)。
76	外消旋-3-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 499.1 (M+H) ⁺
77	外消旋-3-(1-((順)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 511.1 (M+H) ⁺
78	外消旋-3-(1-((反)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 511.1 (M+H) ⁺
79	3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(4-苯基哌啶-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.99 (s, 1H), 8.97 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.38 (br s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 4H), 5.15 - 5.05 (m, 1H), 4.90 - 4.79 (m, 1H), 4.51 - 4.23 (m, 2H), 3.73 - 3.51 (m, 3H), 3.23 - 3.13 (m, 1H), 2.99 - 2.73 (m, 2H), 2.61 (br d, J= 17.5 Hz, 1H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 2.29 - 2.09 (m, 3H), 2.03 - 1.81 (m, 5H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 3H)。
80	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-(二氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 5.3, 12.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.66 (br dd, J = 4.0, 5.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 1H)。
81	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-(二氟甲氧基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 540.1 (M+H) ⁺
82	1-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氯苯基)氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮	m/z(ESI ⁺) 506.1 (M+H) ⁺
83	外消旋-5-氯-2-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環戊基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 519.1 (M+H) ⁺
84	外消旋-5-氯-2-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環戊基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 519.1 (M+H) ⁺
85	1-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮	m/z(ESI ⁺) 538.1 (M+H) ⁺
86	1-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮	m/z(ESI ⁺) 538.1 (M+H) ⁺
87	1-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮	m/z(ESI ⁺) 492.1 (M+H) ⁺
88	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 492.1 (M+H) ⁺
89	1-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮	m/z(ESI ⁺) 492.1 (M+H) ⁺
90	外消旋-4-(1-((順)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-3-氟苯甲腈	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 5.06 (dd, J = 5.3, 12.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 3.67 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.40 - 2.34 (m, 1H), 2.05 - 1.93 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.66 (br dd, J = 4.0, 5.5 Hz, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 1H)。
91	外消旋-4-(1-((反)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-3-氟苯甲腈	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 1.28 - 1.48 (m, 4 H) 1.59 - 1.70 (m, 1 H) 1.77 - 1.92 (m, 2 H) 2.06 (br d, J=10.01 Hz, 1 H) 2.80 - 2.85 (m, 4 H) 3.07 (br s, 1 H) 3.70 (br t, J=8.76 Hz, 1 H) 4.23 - 4.36 (m, 4 H) 4.48 (br t, J=7.75 Hz, 2 H) 4.51 - 4.57 (m, 1 H) 4.92 - 5.06 (m, 1 H) 7.20 (m, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.61 - 7.73 (m, 2 H) 7.83 (m, 1 H) 7.91 (m, 1 H) 10.16 (br s, 1 H) 10.94 (d, J=2.00 Hz, 1 H)。
92	外消旋-4-(1-((順)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 1.22 - 1.35 (m, 3 H) 1.39 - 1.50 (m, 1 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 2.07 - 2.16 (m, 1 H) 2.16 - 2.26 (m, 1 H) 2.82 (br s, 4 H) 3.07 (br s, 1 H) 3.70 - 3.81 (m, 1 H) 4.09 - 4.18 (m, 1 H) 4.29 - 4.37 (m, 4 H) 4.44 - 4.54 (m, 2 H) 7.17 (m, 1 H) 7.23 - 7.28 (m, 1 H) 7.61 (d, J=8.50 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.00 Hz, 2 H) 7.88 - 7.93 (m, 2 H) 10.41 - 10.53 (m, 1 H) 10.93 (d, J=2.50 Hz, 1 H)。
93	外消旋-4-(1-((反)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 1.29 - 1.50 (m, 4 H) 1.59 - 1.70 (m, 1 H) 1.78 - 1.93 (m, 2 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.79 - 2.86 (m, 4 H) 3.07 (br s, 1 H) 3.71 - 3.81 (m, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 1 H) 4.25 - 4.35 (m, 3 H) 4.37 - 4.48 (m, 3 H) 4.95 (br s, 1 H) 7.19 (m, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.64 (m, 3 H) 7.90 (d, J=8.50 Hz, 2 H) 10.12 (br s, 1 H) 10.94 (d, J=2.00 Hz, 1 H)。
94	外消旋-2-(1-((順)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 511.1 (M+H) ⁺
95	外消旋-2-(1-((反)-2-((2-(2,4-二側氧基-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-1-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 511.1 (M+H) ⁺
96	外消旋-3-(5-(((反)-2-(3-羥基-3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 1.29 - 1.50 (m, 4 H) 1.59 - 1.70 (m, 1 H) 1.78 - 1.93 (m, 2 H) 2.03 - 2.12 (m, 1 H) 2.79 - 2.86 (m, 4 H) 3.07 (br s, 1 H) 3.71 - 3.81 (m, 1 H) 4.10 - 4.21 (m, 1 H) 4.25 - 4.35 (m, 3 H) 4.37 - 4.48 (m, 3 H) 4.95 (br s, 1 H) 7.19 (m, 1 H) 7.26 (s, 1 H) 7.64 (m, 3 H) 7.90 (d, J=8.50 Hz, 2 H) 10.12 (br s, 1 H) 10.94 (d, J=2.00 Hz, 1 H)。
97	外消旋-3-(5-(((順)-2-(3-羥基-3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.66 - 10.47 (m, 1H), 9.89 - 9.71 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.48 - 7.33 (m, 3H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.72 - 6.62 (m, 1H), 5.09 (br dd, J= 4.2, 12.6 Hz, 1H), 4.99 (br s, 1H), 4.75 - 4.53 (m, 2H), 4.46 - 4.16 (m, 3H), 4.01 - 3.91 (m, 1H), 3.72 (br d, J= 7.3 Hz, 1H), 2.99 - 2.84 (m, 1H), 2.60 (br d, J= 16.8 Hz, 2H), 2.40 (dt, J= 4.6, 13.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.98 (br dd, J= 6.9, 9.9 Hz, 1H), 1.90 - 1.72 (m, 2H), 1.54 - 1.25 (m, 4H)。
98	4-(1-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環戊基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	(400 MHz, CDCl ₃) δ 11.00 (s, 1H), 10.20 - 9.88 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 4H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.31 (m, 4H)。
99	外消旋-5-氯-2-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 533.1 (M+H) ⁺
100	外消旋-5-氯-2-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 533.1 (M+H) ⁺
101	外消旋-2-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 517.1 (M+H) ⁺
102	外消旋-2-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-5-氟苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 517.1 (M+H) ⁺
103	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 538.1 (M+H) ⁺
104	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氯-4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 538.1 (M+H) ⁺
105	1-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮	(400 MHz, CDCl ₃) δ 11.00 (s, 1H), 10.20 - 9.88 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 4H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.31 (m, 4H)。
106	1-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮	m/z(ESI ⁺) 500.1 (M+H) ⁺
107	1-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)環戊基)氧基)異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮	m/z(ESI ⁺) 500.1 (M+H) ⁺
108	外消旋-2-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 499.1 (M+H) ⁺
109	外消旋-2-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 499.1 (M+H) ⁺
110	4-(1-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環戊基)氮雜環丁-3-基)-2-氟苯甲腈	(400 MHz, CDCl ₃) δ 11.00 (s, 1H), 10.20 - 9.88 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 4H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.31 (m, 4H)。
111	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 492.2 (M+H) ⁺
112	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-N-嗎啉基苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, CDCl ₃) δ 11.00 (s, 1H), 10.20 - 9.88 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 4H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.31 (m, 4H)。
113	3-(1-((1S,2S)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	m/z(ESI ⁺) 499.1 (M+H) ⁺
114	1-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷-2,4-二酮	(400 MHz, CDCl ₃) δ 11.00 (s, 1H), 10.20 - 9.88 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 4H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.31 (m, 4H)。
115	外消旋-4-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-3-氟苯甲腈	(400 MHz, CDCl ₃) δ 11.00 (s, 1H), 10.20 - 9.88 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 4H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.31 (m, 4H)。
116	外消旋-4-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-3-氟苯甲腈	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 11.00 (s, 1H), 10.21 - 9.91 (m, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.21 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 5.21 - 5.04 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.61 - 4.43 (m, 3H), 4.40 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.37 - 4.19 (m, 3H), 3.71 (br t, J= 9.4 Hz, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.53 - 1.21 (m, 5H)。
117	4-(1-(2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)苯甲腈	(400 MHz, CDCl ₃) δ 11.00 (s, 1H), 10.20 - 9.88 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 4H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.31 (m, 4H)。
118	3-(1-側氧基-5-((2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 474.1 (M+H) ⁺
119	外消旋-4-(1-((反)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-2-氟苯甲腈	(400 MHz, CDCl ₃) δ 11.00 (s, 1H), 10.20 - 9.88 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 4H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.31 (m, 4H)。
120	3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環戊基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 460.1 (M+H) ⁺
121	3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基吡咯啶-1-基)環戊基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, CDCl ₃) δ 11.00 (s, 1H), 10.20 - 9.88 (m, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 2H), 7.71 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 1H), 4.97 (br s, 1H), 4.54 - 4.37 (m, 4H), 4.36 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.02 - 2.86 (m, 1H), 2.18 - 1.94 (m, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.55 - 1.31 (m, 4H)。
122	外消旋-4-(1-((順)-2-((2-(2,6-二側氧基哌啶-3-基)-1-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)環己基)氮雜環丁-3-基)-2-氟苯甲腈	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.97 (s, 1H), 10.14 - 9.91 (m, 1H), 7.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.98 - 4.89 (m, 1H), 4.57 - 4.01 (m, 7H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 2.98 - 2.85 (m, 1H), 2.63 - 2.57 (m, 1H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 2H), 1.71 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.23 (m, 4H)。
123	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-氟苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 11.06 - 10.85 (m, 1H), 7.60 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 7.17 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.03 (dd, J= 2.0, 8.5 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 5.0, 13.5 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 3.17 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 3.10 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.60 (br d, J= 2.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 1.99 (br d, J= 5.5 Hz, 1H), 1.83 (br d, J= 11.5 Hz, 1H), 1.65 (br s, 2H), 1.42 - 1.34 (m, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.17 - 1.09 (m, 1H)。
124	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-N-嗎啉基苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 1.15 - 1.49 (m, 4 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 1.93 - 2.02 (m, 1 H) 2.09 - 2.27 (m, 2 H) 2.36 - 2.45 (m, 1 H) 2.60 (br d, J=16.69 Hz, 2 H) 2.86 - 2.95 (m, 1 H) 3.04 - 3.12 (m, 4 H) 3.69 - 3.75 (m, 5 H) 3.83 - 3.94 (m, 1 H) 4.22 - 4.43 (m, 5 H) 4.46 - 4.56 (m, 1 H) 5.08 (m, 1 H) 6.95 (d, J=9.06 Hz, 2 H) 7.12 - 7.19 (m, 1 H) 7.25 - 7.30 (m, 1 H) 7.33 (d, J=8.11 Hz, 1 H) 7.66 (m, 1 H) 10.05 - 10.43 (m, 1 H) 10.97 (s, 1 H)。
125	(R)-3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 474.1 (M+H) ⁺
126	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-甲氧苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 1.13 - 1.50 (m, 4H), 1.67 - 1.86 (m, 2H), 1.94 - 2.03 (m, 1H), 2.08 - 2.28 (m, 2H), 2.31 - 2.47 (m, 2H), 2.52 - 2.70 (m, 2H), 2.85 - 2.97 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.91 - 4.05 (m, 1H), 4.23 - 4.46 (m, 5H), 4.54 (br d, J= 9.01 Hz, 1H), 5.08 (br dd, J= 13.32, 4.94 Hz, 1H), 6.85 - 6.93 (m, 1H), 6.99 - 7.07 (m, 2H), 7.14 - 7.20 (m, 1H), 7.25 - 7.35 (m, 2H), 7.66 (dd, J= 8.44, 1.56 Hz, 1H), 10.63 (br s, 1H), 10.96 (s, 1H), 10.91 - 11.00 (m, 1H)。
127	3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.96 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 7.04 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 5.06 (dd, J= 4.9, 13.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.17 (m, 3H), 3.82 - 3.46 (m, 3H), 3.30 - 3.04 (m, 2H), 2.96 - 2.82 (m, 1H), 2.59 (br d, J= 17.0 Hz, 1H), 2.48 - 2.27 (m, 2H), 2.09 - 1.92 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.66 (br s, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 1H), 1.20 - 1.07 (m, 1H)。
128	3-(1-側氧基-5-(((1S,2R)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.03 (br dd, J = 3.2, 4.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.62 (m, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 6H), 7.20 (dd, J = 1.7, 8.2 Hz, 1H), 5.09 (br dd, J = 4.9, 12.9 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.47 - 4.21 (m, 5H), 4.15 - 3.90 (m, 1H), 3.78 (br d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.01 - 2.80 (m, 1H), 2.60 (br d, J = 17.8 Hz, 2H), 2.39 (br dd, J = 4.3, 12.9 Hz, 1H), 2.15 - 1.63 (m, 3H), 1.73 - 1.58 (m, 1H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.53 - 1.24 (m, 4H)。
129	3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-(2-(三氟甲基)苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	(400 MHz, d ₆-DMSO) δ 10.98 (s, 1H), 10.85 - 10.54 (m, 1H), 7.92 (br d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.67 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.58 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 5.09 (dd, J= 5.0, 13.2 Hz, 1H), 4.70 - 4.46 (m, 3H), 4.45 - 4.18 (m, 5H), 3.75 (br s, 1H), 2.99 - 2.82 (m, 1H), 2.53 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 2.28 - 2.08 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.88 - 1.67 (m, 2H), 1.45 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 3H)。
130	3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮2-羥基丙烷-1,2,3-三甲酸酯	m/z(ESI ⁺) 474.1 (M+H) ⁺
131	3-(1-側氧基-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮雜環丁-1-基)環庚基)氧基)異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 488.1 (M+H) ⁺
132	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(4-羥基苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 490.3 (M+H) ⁺
133	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-羥基苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 490.2 (M+H) ⁺
134	3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(3-羥基苯基)氮雜環丁-1-基)環己基)氧基)-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮	m/z(ESI ⁺) 490.2 (M+H) ⁺

生物實例塞勒布隆(CRBN)目標結合

HEK293T細胞在匯合度為約75%時用胰蛋白酶收集，且塗鋪(500,000個細胞/孔)於6孔組織培養盤中的2 mL杜爾貝克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium，DMEM) + 10%胎牛血清(FBS)中，且在37℃下培育隔夜。

NanoLuc-CRBN融合載體(Nluc-CRBN；Promega)含有與NanoLuc螢光素酶編碼區之C端融合的人類E3接合酶組分塞勒布隆(CRBN)之編碼區。將10 ng Nluc-CRBN及990 ng DDB1表現載體(Promega)之混合物與2 μL P3000試劑(Thermo Fisher)一起添加至1.5 mL艾本德(epppendorf)管中之125 μL Opti-最低必需培養基(Opti-Minimum Essential Medium，Opti-MEM ^TM；Thermo Fisher)中。將此溶液添加至脂染胺(Lipofectamine) 3000轉染試劑(5 µL；Thermo Fisher)之Opti-MEM (125 µL)溶液，充分混合，且在室溫下培育15分鐘。將轉染混合物逐滴添加至細胞中且在37℃，5% CO ₂下培育隔夜。在轉染之後，細胞用PBS洗滌一次，且添加胰蛋白酶(250 µL)且培育30至45秒以使細胞脫落。添加完全培養基(2 mL)以使細胞再懸浮以形成單一細胞懸浮液。細胞在室溫下以320x g離心5分鐘，移除上清液，且使細胞集結粒(cell pellet)再懸浮於Opti-MEM (3 mL；洗滌步驟重複2次)中。在最後再懸浮於5 mL Opti-MEM中之後，對細胞進行計數且以200,000個細胞/毫升再懸浮於Opti-MEM中。

在經轉染之HEK-293T細胞中，藉由生物發光共振能量轉移(Bioluminescence Resonance Energy Transfer；BRET)，使用NanoBRET TE細胞內E3接合酶分析(Promega)監測塞勒布隆目標結合。簡言之，384孔盤(白色不透明盤，Corning 3574，低結合表面)用經轉染之HEK-293T細胞(38微升/孔)接種。向各孔中添加2 μL之10 μM CRBN示蹤劑(在示蹤劑稀釋緩衝液中1:5稀釋)。盤在室溫下以320x g離心1分鐘。使用TECAN D300e數位施配器以11點稀釋系列(通常10 μM至100 pM)添加測試化合物。盤在微量盤震盪器上震盪2分鐘以混合化合物。盤在室溫下以320x g離心1分鐘，且隨後在37℃下培育2小時。

在培育之後，使盤冷卻至室溫持續15分鐘。向各孔中添加20 µL之3×完整NanoBRET™ Nano-Glo ^®受質加抑制劑溶液(Promega，1:166受質及1:500細胞外NanoLuc ^®抑制劑稀釋於Opti-MEM中之稀釋液)。用箔片覆蓋之盤在室溫下震盪培育3分鐘。盤在CLARIOstar微量盤讀取器(BMG LabTech)上讀取，在450 nm (供體發射)及610 nm (受體發射)下量測。IC ₅₀值係藉由回歸測定以使用GraphPad Prism最佳擬合四參數邏輯曲線。 IKZF2降解分析 產生穩定細胞株

構築多順反子質體以用於人類轉錄因子IKZF1 (Ikaros)、IKZF2 (Helios)及IKZF3 (Aiolos)之螢光報導子融合的哺乳動物表現。各別蛋白序列之C端末端重複三次連接於GGGGS連接子，繼之以mNeonGreen、P2A序列及mScarlet。開放閱讀框之DNA序列如下：

IKZF1-mNeonGreen-P2A-mScarlet編碼序列：

IKZF2-mNeonGreen-P2A-mScarlet編碼序列：

IKZF3-mNeonGreen-P2A-mScarlet編碼序列：

將IKZF1、IKZF2及IKZF3構築體選殖於UCOE潮黴素表現載體(Millipore Sigma)中。使用陽離子脂質試劑將報導子構築體轉染至黏附HEK 293T細胞中且藉由用200 μg/mL潮黴素B處理選擇穩定的整合體。純系群係藉由限制性稀釋或螢光活化細胞分選由穩定整合體之群獲得。

純系穩定細胞株維持在恆定的200 μg/mL潮黴素B選擇下，同時被繼代用於降解分析。BD Accuri C6上之流式分析顯示HEK 293T CMV-IKZF1 Clone 7細胞株的平均螢光素異硫氰酸鹽平均螢光強度(FITC MFI)為230,000且藻紅素平均螢光強度(PE MFI)為33,000。HEK 293T EF1a-IKZF2 Clone 9之平均FITC MFI為150,000且PE MFI為26,000。HEK 293T EF1a-IKZF3 Clone 9之平均FITC MFI為400,000且PE MFI為60,000。藉由流式細胞測量術常規分析IKZF1/2/3-mNeonGreen (FITC通道)及mScarlet (PE通道)報導子的螢光強度以證實各實驗之間的一致表現量。 IKZF1 / 2 / 3 報導子降解分析

IKZF1/IKZF2/IKZF3降解分析係藉由收集HEK 293T報導子細胞株且使細胞再懸浮於經調配用於降低背景螢光之培養基(FluoroBrite；Thermo Fisher)中來進行。以4000個細胞/孔之密度將各別細胞株接種至黑壁(black-walled) 384孔光學級分析組織培養盤中。細胞在37℃下培育隔夜以允許附著至分析盤。在DMSO中由10 mM化合物儲備液製備化合物之稀釋液。藉由在一式四份孔中施配DMSO稀釋液來用適當濃度之化合物處理分析盤，最終DMSO上限為0.5%。

在與化合物一起培育24小時之後，在ImageXpress Pico顯微鏡系統上對分析盤進行成像(在成像期間，細胞維持在37℃下)，以獲得螢光讀數。在FITC及四甲基若丹明(TRITC)通道中對分析盤進行成像以獲得mNeonGreen螢光強度(報導子降解資料)及mScarlet螢光強度(對於細胞分裂)。對於FITC及TRITC通道兩者，在500毫秒(ms)之暴露下對293T-IKZF1及293T-IKZF3報導子細胞株進行成像，而293T-IKZF2報導子細胞株則在1000 ms (對於FITC)及1250 ms (對於TRITC)之暴露下成像。所得資料用Cell Reporter Xpress軟體，使用具有「陽性百分比」讀數之2通道細胞評分分析進行分析。TRITC通道被選擇用於「核(nuclei)」分裂，臨限值為20，而FITC通道被選擇用於「標記物1」分裂，且對於IKZF1及IKZF3報導子株，臨限值為100。IKZF2報導子株之臨限值對於FITC通道設定為120，且對於TRITC，設定為20。所有細胞株之最小分裂寬度設定成6微米，且最大分裂寬度設定成15微米。DC ₅₀計算係藉由回歸測定以使用GraphPad Prism最佳擬合四參數邏輯曲線。

表3顯示來自上文所描述之分析的結果。表3

編號	IKZF1 DC ₅₀(µM)	IKZF2 DC ₅₀(µM)	IKZF3 DC ₅₀(µM)	1 µM 下之IKZF2 降解 %
1	＞30.0	0.024	＞30.0	79.9
10	＞30.0	0.006	＞30.0	78.7
11	＞30.0	＞30.0	＞30.0	-
13	＞30.0	＞30.0	＞30.0	-
14	＞30.0	0.292	＞30.0	33.5
15	＞30.0	0.004	＞30.0	78.9
19	＞30.0	0.004	＞30.0	84.5
23	＞30.0	0.005	＞30.0	79.2
27	＞30.0	0.005	＞30.0	82.1
31	＞30.0	0.0005	＞30.0	83.3

表4顯示上文所描述之分析的其他結果。表 4

編號	CRBN 結合 EC ₅₀ (μM)	1 µ M 下之 IKZF2 降解 %
35	0.017	84.6
36	0.031	82.3
37	0.025	＜15
38	0.052	84.9
39	0.008	84.6
40	0.011	＜15
41	0.061	＜15
42	0.043	＜15
43	0.042	＜15
44	0.065	85.6
45	0.022	88
46	0.022	＜15
47	0.005	86.7
48	0.045	78.9
49	0.011	＜15
50	0.004	73.6
51	0.018	74.2
52	0.011	90.5
53	0.029	86.9
54	0.089	＜15
55	0.158	38.1
56	0.239	＜15
57	0.006	85.8
58	0.071	85.8
59	0.011	32.7
60	0.015	84.9
61	0.014	36.3
62	0.046	87.5
63	0.015	44.9
64	0.011	76.3
65	0.052	75.1
66	0.024	74.8
67	0.017	37.8
68	0.026	42.5
69	0.025	＜15
70	＞ 10.0	-
71	0.037	＜15
72	0.007	38.2
73	0.005	63.6
74	0.02	63
75	0.012	36.8
76	0.022	73.7
77	＞ 10.0	-
78	＞ 10.0	-
79	0.012	＜15
80	0.008	76.7
81	0.009	77.6
82	0.921	-
83	0.036	48.8
84	0.014	＜15
85	＞ 10.0	-
86	＞ 10.0	-
87	＞ 10.0	-
88	0.0302	71.4
89	6.81	-
90	＞ 10.0	-
91	＞ 10.0	-
92	＞ 10.0	-
93	＞ 10.0	-
94	＞ 10.0	-
95	＞ 10.0	-
96	0.042	78.9
97	0.031	＜15
98	0.032	＜15
99	0.044	80.2
100	0.025	＜15
101	0.033	79.2
102	0.024	-
103	0.015	73.4
104	0.018	71.2
105	＞ 10.0	-
106	＞ 10.0	-
107	＞ 10.0	-
108	0.058	71.3
109	0.037	＜15
110	0.019	48.8
111	0.006	76.5
112	0.025	72.6
113	0.013	73.7
115	0.012	63.6
116	0.024	＜15
117	0.031	＜15
118	0.036	＜15
119	0.008	63.8
120	0.011	78.8
121	0.006	75.9
122	0.02	＜15
123	0.011	74.4
124	0.002	70.2
125	0.006	83.2
126	0.005	84.3
127	0.004	77.9
128	0.018	＜15
129	0.017	83.8
130	0.004	84.8
131	0.011	92.3
132	0.011	77.2
133	0.014	56.4
134	0.012	75

GSPT1降解分析 產生穩定細胞株

使用CRISPR-Cas12a技術產生帶HEK293_hGSPT1_HiBiT標籤之細胞。簡言之，約400,000個HEK293細胞與由80 pmol crRNA (IDT)、62 pmol Cas12a蛋白(IDT)、3 μg ssODN供體(IDT；AltRTM修飾)、78 pmol電穿孔增強劑(IDT)及200 ng pMaxGFP (Lonza)組成的預複合核糖核蛋白(RNP)短暫共轉染。經由核轉染(Lonza，4D-Nucleofector X-單元)，在(20 μL)比色皿中使用溶液P3及程式CM-130進行轉染。核轉染後五天，藉由FAC在96孔盤中對細胞進行單細胞分選，得到GFP+ (轉染)細胞且進行純系選擇。如先前所描述，經由使用具有部分Illumina銜接子突出端的基因特異性引子進行靶向深度定序來篩選純系且驗證所要修飾。簡言之，在收集純系細胞集結粒，溶解且用於在PCR#1中產生具有部分Illumina銜接子之基因特異性擴增子。將擴增子索引於PCR#2中且與其他基因座之其他靶向擴增子彙集以產生序列多樣性。另外，向經彙集之擴增子庫中添加10% PhiX定序對照V3 (Illumina)，之後在Miseq定序儀系統(Illumina)上運行樣品以產生成對的2×250 bp讀段。使用索引序列對樣品進行解多工(demultiplex)，生成fastq檔案，且使用CRIS.py進行NGS分析。最終純系使用PowerPlex融合系統(Promega)驗證且藉由MycoAlertTMPlus支原體(mycoplasma)偵測套組(Lonza)測試對於支原體呈陰性。

編輯構築體序列及篩選引子概述如下(自5'至3'之序列)。 hGSPT1Cas12acrRNA, CAGE635.GSPT1.g1：TTTCTCTGGAACC AGTTTCAGAACT；CAGE635.g1.anti.ssODN：ttcctcacagtattgtgcaggg tcatcaagaaaatgcttaGCTAATCTTCTTGAACAGCCGCCAGCCGCTCACgtcCttctctggaaccagtttcagaacttttccaattgcaatggtcttacctagaaatgaaattttaa (HiBiT標籤及防止Cas12a在整合之後重新切割的沉默封閉修飾呈大寫形式)；CAGE635.hGSPT1.DS.F: GGTTTGGCAGTAAAGCTAGTTAAT；CAGE635.hGSPT1.DS.R: GTGAA GTAGGCTTCTGCAGTC。 GSPT1 報導子降解分析

GSPT1降解分析藉由收集HEK 293T報導子細胞株且使細胞再懸浮於經調配用於降低背景螢光之培養基(FluoroBrite；Thermo Fisher)中來進行。以8,000個細胞/孔之密度將各別細胞株接種至白色不透明的384孔光學級分析組織培養盤(Greiner 781080-20)中。細胞在37℃下培育隔夜以允許附著至分析盤。在DMSO中由10 mM化合物儲備液製備化合物之稀釋液。使用TECAN D300e數位施配器以10點稀釋系列(通常10 µM至100 pM)添加測試化合物，最終DMSO上限為0.5%。盤在室溫下以320x g離心2分鐘，且隨後在37℃下培育。

在與化合物一起培育24小時之後，使盤冷卻至室溫持續10分鐘。30 µL HiBiT裂解緩衝液+ 1:50 HiBiT受質溶液添加至各孔中。盤在室溫下以320x g離心2分鐘，且隨後在室溫下在震盪下培育10分鐘，蓋上箔片。盤在CLARIOstar微量盤讀取器(BMG LabTech)上讀取，在450 nm (供體發射)及610 nm或630 nm (受體發射)下量測。DC ₅₀值係藉由回歸測定以使用GraphPad Prism最佳擬合四參數邏輯曲線。

表5顯示證明選擇性之來自上文針對本文所描述之某些化合物所描述之分析的結果。表 5

編號	GSPT1降解DC ₅₀(µM)	1 µM下之GSPT1降解
1	＞ 30.0	-
10	＞ 30.0	-
23	＞ 30.0	-
35	＞ 30.0	-
36	＞ 30.0	-
50	＞ 30.0	-
52	＞ 30.0	-
64	＞ 30.0	-
65	＞ 30.0	-
66	＞ 30.0	-
100	＞ 30.0	-
111	＞ 30.0	-
124	＞ 30.0	-
125	＞ 30.0	-
127	＞ 30.0	-
129	＞ 30.0	-
130	＞ 30.0	-
131	＞ 30.0	-
132	＞ 30.0	-
133	＞ 30.0	-
134	＞ 30.0	-

經考慮，相比於此項技術中所描述之具有氧鍵聯之苯基的化合物，本文所描述的某些式I化合物相對於GSPT1選擇性調節IKZF蛋白。此外，經考慮，本文所描述的某些式I化合物相對於GSPT1選擇性地調節IKZF2。

藉由如下文所描述之免疫墨點分析進一步證實此資料。 免疫墨點分析 ( KG - 1 細胞 )將細胞接種於6孔盤中(5×10^5個細胞/孔)。在隔夜培育之後，細胞用指定濃度處理24小時。使所收集細胞離心(spin down)，用PBS洗滌，且用RIPA裂解緩衝液及提取緩衝液(Thermo Scientific目錄號89900)根據製造商說明書進行裂解。使用Pierce Rapid Gold BCA Protein分析套組(目錄號A53225)，使用微量盤程序按照製造商說明書進行蛋白定量。根據製造商說明書，用WES/Jess Simple Western系統分析細胞裂解物。所用初級抗體為抗IKZF2 (Abcam，ab129434，1:25)、抗GSPT1 (Abcam，ab49878)。上文所描述之分析中所測試的本發明化合物在處理24小時之後誘導KG-1細胞中的IKZF2顯著降解，其中對GSPT1無可偵測之活性。結果與IKZF2 GFP報導子細胞及帶GSPT1 HiBiT標籤之細胞中之降解資料一致。

Claims

一種式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中： m、n及p獨立地為零、一、二或三； q為一、二或三； r為零、一或二；當r不為零時s為零，且當r為零時s為一； t為零或一； X為氫、氘或氟； Y為氧或NR，其中R為氫或C ₁-C ₄烷基； Z及Z ¹各自獨立地為CR ¹或N；各R ¹獨立地選自氫、胺基、未經取代或經一至三個R ⁵取代基取代之(C ₁-C ₄烷基)胺基、未經取代或在各烷基上經一至三個R ⁵取代基取代之二-(C ₁-C ₄烷基)胺基、氰基、鹵基、羥基、未經取代或經一至三個R ⁵取代基取代之C ₁-C ₄烷基及未經取代或經一至三個R ⁵取代基取代之C ₁-C ₄烷氧基；或當Z ¹為CR ¹時，則兩個相鄰R ¹與其所連接之碳原子一起形成C ₃-C ₇環烷基；C ₆-C ₁₀芳基；具有選自氧、氮或硫之一至三個雜原子的4員至7員雜環烯基；或具有選自氧、氮及硫之1至3個雜原子的5員至6員雜芳基，其中該環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基中之各者獨立地經一至三個R ⁶基團取代；各R ²獨立地選自氰基、鹵基、羥基、胺基、未經取代或經一至三個R ⁵取代基取代之C ₁-C ₄烷胺基、未經取代或在各烷基上經一至三個R ⁵取代基取代之二-(C ₁-C ₄烷基)胺基、未經取代或經一至三個R ⁵取代基取代之C ₁-C ₄烷基及未經取代或經一至三個R ⁵取代基取代之C ₁-C ₄烷氧基； R ³為未經取代或經1至3個R ⁷取代基取代之C ₆-C ₁₀芳基； R ⁴係選自氫及-CH ₂-OR ⁸，其中R ⁸為C(O)-R ⁹或-P(O)(OR ¹⁰) ₂，其中R ⁹為C ₁-C ₄烷基或C ₁-C ₄烷氧基，且其中各R ¹⁰獨立地為H或C ₁-C ₄烷基；各R ⁵獨立地為氫、胺基、(C ₁-C ₄烷基)胺基、二-(C ₁-C ₄烷基)胺基、氰基、鹵基、羥基或C ₁-C ₄烷氧基；各R ⁶獨立地選自胺基、(C ₁-C ₄烷基)胺基、二-(C ₁-C ₄烷基)胺基、氰基、鹵基、羥基及側氧基；各R ⁷獨立地選自胺基；未經取代或經1至3個鹵基取代之C ₁-C ₄烷基；未經取代或經1至3個鹵基取代之C ₁-C ₄烷氧基；(C ₁-C ₄烷基)胺基；二-(C ₁-C ₄烷基)胺基；氰基；鹵基；羥基；硝基；側氧基；具有選自O、NR及/或S之1至3個雜原子的C ₅-C ₆雜芳基；具有選自氧、氮及/或硫之1至3個雜原子的4員至7員雜環烷基；及-C(O)CH ₃；及 R ¹¹為羥基、鹵基或氰基。
如請求項1之化合物，其具有式II之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物。
如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中X為氫或氘。
如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中X為氟。
如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中p為2。
如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中n為0。
如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中n為1。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中R ⁴為氫。
如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中R ⁴為-CH ₂-O-C(O)-R ⁹或-CH ₂-O-P(O)(OR ¹⁰) ₂。
如請求項1至9中任一項之化合物，其中Z及Z ¹各自為C-R ¹。
如請求項1至9中任一項之化合物，其中Z及Z ¹各自為N。
如請求項1至9中任一項之化合物，其中Z或Z ¹中之一者為C-R ¹且Z或Z ¹中之另一者為N。
如請求項1至12中任一項之化合物，其中R ¹為H。
如請求項1至13中任一項之化合物，其中m為零。
如請求項1及3至14中任一項之化合物，其中q為1，且r為1。
如請求項1至15中任一項之化合物，其具有式III之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物。
如請求項16之化合物，其具有式IV之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物。
如請求項1至15中任一項之化合物，其具有式V之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物。
如請求項18之化合物，其具有式VI之結構：
或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物。
如請求項1至16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中
係選自

。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中Y為O。
如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其中Y為NR。
一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其選自表1。
一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其選自表1A。
一種化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物，其選自表1B。
一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之賦形劑及有效量的如前述請求項中任一項之化合物。
一種用於調節塞勒布隆(cereblon)活性之方法，該方法包含在其中塞勒布隆經調節之條件下使塞勒布隆與有效量的如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物或互變異構物接觸。
一種用於降解IKZF2之方法，該方法包含在其中IKZF2經降解之條件下使IKZF2與有效量的如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物接觸。
一種降解受試者之IKZF2的方法，該方法包含向該受試者投與有效量的如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物。
一種治療有需要之受試者之癌症的方法，該方法包含選擇其癌症至少部分由IKZF2介導之受試者，且向該受試者投與有效量的如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物。
一種治療有需要之受試者之癌症的方法，該方法包含選擇其癌症至少部分由IKZF2介導之受試者，且向該受試者投與有效量的包含醫藥學上可接受之賦形劑及有效量的如請求項1至25中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構物及/或互變異構物的醫藥組合物。