CN117836288A - 调节ikzf2的芳基化合物和医药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开结合于塞勒布隆(cereblon)且调节塞勒布隆活性的化合物和其盐。在一些实施例中，塞勒布隆的所述结合和调节引起IKAROS家族锌指蛋白(例如，IKZF2)降解。所述化合物具有式(I)。

Description

调节IKZF2的芳基化合物和医药组合物

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求保护于2021年7月9日申请的美国临时申请第63/220,323号和于2022年2月28日申请的第63/314,992号的权益，所述申请以全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明提供结合于塞勒布隆(cereblon)的化合物和其盐，借此调节塞勒布隆活性。在一些实施例中，本文所描述的某些化合物结合于塞勒布隆，引起细胞IKAROS家族锌指(IKAROS Family Zinc Finger，IKZF)蛋白含量减少。在一些实施例中，本文所描述的某些化合物结合于塞勒布隆，但未引起细胞IKZF蛋白含量减少。在一些实施例中，本文所公开的化合物结合于塞勒布隆，从而引发IKZF蛋白(例如，IKZF2)降解。还公开包含所述化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的医药组合物，和在各种IKZF2介导的疾病或病症的治疗中使用此类化合物和/或其盐的方法。

背景技术

IKAROS家族锌指2(IKZF2)(也称为Helios)为在哺乳动物中发现的转录因子的Ikaros家族的五个成员中的一者。IKZF2为T细胞活性和功能的关键调节因子。Helios的基因缺失引起抗肿瘤免疫反应增强(Kim等人,Science 350:334-339(2015))。值得注意的是，Helios高度表达于调节T细胞(Treg)(Elkord等人,Expert Opin.Biol.Ther.12:1423-1425(2012))，即限制效应T细胞的活性的T细胞亚群中。调节T细胞中Helios的选择性缺失导致丧失抑制活性和获取效应T细胞功能(Najagawa等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 113:6248-6253(2016)；Yates等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 115:2162-2167(2018))。因此，Helios为限制Treg中的T细胞效应功能的关键因素。

据报道，在慢性病毒感染(Crawford等人,Immunity 40:289-302(2014)；Doering等人,Immunity 371130-1144(2012)；Scott-Browne等人,Immunity 45:1327-1340(2016))和肿瘤(Martinez等人,Immunity 42:265-278(2015)；Mognol等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 114:E2776-E2785(2017)；Pereira等人,J.Leukoc.Biol.102:601-615(2017)；Singer等人,Cell 166:1500-1511(2016)；Schietinger等人,Immunity45:389-401(2016))的情况下，Helios表达在“耗竭的”T细胞中有所上调，且在功能异常的嵌合抗原受体(CAR)T细胞(Long等人,Nat.Med.21:581-590(2015))中也是如此。已在包括T细胞白血病和淋巴瘤的若干血液恶性病中报道Helios和各种剪接同源异构体的过度表达或异常表达(Nakase等人,Exp.Hematol.30:313-317(2002)；Tabayashi等人,CancerSci.98:182-188(2007)；Asanuma等人,Cancer Sci.104:1097-1106(2013))。此外，混合系白血病(mixed lineage leukemia，MLL)驱动的骨髓白血病的模型中Helios的基因敲低(knockdown)有力地抑制增殖和增加的细胞死亡(Park等人,J.Clin.Invest.125:1286-1298(2015)；Park等人,Cell Stem Cell 24:153-165(2019))。

当前,抗CTLA4抗体在临床上被用于靶向肿瘤中的Treg。然而，靶向CTLA4通常引起T效应细胞的全身性活化，产生过度毒性和有限的治疗效用。已有高达75％的用抗PD1与抗CTLA4的组合治疗的患者报道了3级或更高的不良事件(National Cancer Institute,Division of Cancer Treatment&diagnosis,Common Terminology for Adverse Events(CTCAE),https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm)。

需要可靶向肿瘤中的Treg而不引起T效应细胞的全身性活化的疗法。因此，IKZF2特异性调节剂或降解剂将具有潜力使增强的免疫反应集中于肿瘤内或附近的区域，为治疗由IKZF2介导的疾病提供潜在的更可耐受且毒性更低的疗法。

发明内容

所公开为结合于塞勒布隆从而调节塞勒布隆活性的化合物。在一些实施例中，本文所描述的某些化合物结合于塞勒布隆，引起细胞IKAROS家族锌指(IKZF)蛋白含量减少。在一些实施例中，本文所描述的某些化合物结合于塞勒布隆，但未引起细胞IKZF蛋白含量减少。在一些实施例中，本文所公开的某些化合物结合于塞勒布隆，从而引发IKZF蛋白(例如，IKZF2)降解。还公开包含所述化合物或其盐(例如，药学上可接受的盐)的医药组合物，和在各种IKZF2介导的疾病或病症(包括例如，癌症)的治疗中使用此类化合物和/或其盐的方法。

在一个实施例中，结合且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的所公开的化合物由式I表示：

或由其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体表示，其中式I的R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、n、p、q、r、s和t如实施方式和整个说明书中所定义。

在一个实施例中，结合且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的所公开的化合物由式II表示：

或由其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体表示，其中式II的R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、n、p、s和t如实施方式和整个说明书中所定义。

在一个实施例中，结合且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的所公开的化合物由式III表示：

或由其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体表示，其中式III的R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、q、r、s和t如实施方式和整个说明书中所定义。

在一个实施例中，结合且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的所公开的化合物由式IV表示：

或由其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体表示，其中式IV的R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、s和t如实施方式和整个说明书中所定义。

在一些实施例中，结合且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的所公开的化合物由式V表示：

或由其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体表示，其中式V的R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、q、r、s和t如实施方式和整个说明书中所定义。

在一些实施例中，结合且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的所公开的化合物由式VI表示：

或由其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体表示，其中式VI的R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、s和t如实施方式和整个说明书中所定义。

在一个实施例中，提供式I或其子式的化合物，其选择性调节IKZF(例如，相对于翻译终止因子(translation termination factor)GSPT1(G1至S期转变1蛋白))。在一个实施例中，提供式I或其子式的化合物，其相对于GSPT1选择性地调节IKZF2。

在一个实施例中，提供一种组合物，其包含式I或其任何子式的化合物，或者式I或其任何子式的化合物的药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或互变异构体。“式I和其子式的化合物”是指如本文所定义的式I、II或其子式III、IV、V和VI的化合物。

在一个实施例中，本发明提供用于调节塞勒布隆的方法，所述方法包含在其中塞勒布隆经调节的条件下使塞勒布隆与有效量的式I、II或其子式III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或互变异构体接触。

在一个实施例中，本发明提供用于降解IKZF2的方法，所述方法包含在其中IKZF2被降解的条件下使IKZF2与有效量的式I、II或其子式III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或互变异构体接触。

在一个实施例中，提供一种降解受试者的IKZF2的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的式I、II或其子式III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或互变异构体，或向所述受试者施用包含药学上可接受的赋形剂和有效量的式I、II或其子式III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或互变异构体的医药组合物。

进一步提供一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含选择其癌症至少部分由IKZF2介导的受试者，且向所述受试者施用有效量的式I、II或其子式III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，或向所述受试者施用包含药学上可接受的赋形剂和有效量的式I、II或其子式III、IV、V或VI的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或互变异构体的医药组合物。

具体实施方式

本发明提供化合物、包含此类化合物的医药组合物以及使用此类化合物和组合物以治疗至少部分由IKZF2转录因子介导的疾病、病症或病状的方法。然而，在提供本发明的详细描述之前，将首先定义以下术语。如果未定义，那么本文所使用的术语具有其一般公认的科学含义。

定义

本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，且并不旨在限制本发明。如本文所用，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一(a/an)”和“所述(the)”还旨在包括复数形式。

不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-C(O)NH₂经由碳原子连接。在化学基团之前端或末端处的短划线为出于方便的目的；可在具有或不具有一个或多个短划线的情况下描绘化学基团而不会丢失其普通含义。穿过结构中的线所画的波浪线或虚线指示基团的指定连接点。除非化学或结构上需要，否则不由化学基团所书写或提出的次序指示或暗示方向性或立体化学。

前缀“C_u-v”指示随后的基团具有u至v个碳原子。例如，“C_1-6烷基”指示烷基具有1至6个碳原子。

当用于例如温度、时间、量、浓度和此类其它名称的数值名称(包括范围)前时，术语“约”指示可变化(+)或(-)10％、5％、1％或在其之间的任何子范围或子值的近似值。在一个实施例中，当相对于剂量使用时，术语“约”意谓剂量可变化+/-10％。

“包含(comprising/comprises)”欲意谓组合物和方法包括所述要素，但不排除其它要素。

当用于定义组合物和方法时，“基本上由……组成”应意谓不包括对用于所陈述目的的组合具有任何实质意义的其它要素。因此，基本上由如本文所定义的要素组成的组合物将不排除不大体上影响所要求保护的公开内容的基本和新颖特征的其它材料或步骤。

“由……组成”应意谓不包括其它成分和实质性方法步骤的超过微量的要素。由这些过渡术语中的每一者定义的实施例均在本发明的范围内。

“烷基”是指非支链或支链饱和烃链。如本文所用，烷基具有1至20个碳原子(即，C_1-20烷基)、1至12个碳原子(即，C_1-12烷基)、1至8个碳原子(即，C_1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C_1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C_1-4烷基)。烷基的实例包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定碳数的烷基残基通过化学名称命名或通过分子式鉴别时，可涵盖具有彼碳数的所有位置异构体；因此，例如，“丁基”包括正丁基(即，-(CH₂)₃CH₃)、仲丁基(即，-CH(CH₃)CH₂CH₃)、异丁基(即，-CH₂CH(CH₃)₂)和叔丁基(即，-C(CH₃)₃)；且“丙基”包括正丙基(即，-(CH₂)₂CH₃)和异丙基(即，-CH(CH₃)₂)。

可使用某些常用替代性化学名称。例如，例如二价“烷基”、二价“芳基”、二价杂芳基等的二价基团还可分别称为“亚烷基(alkylene/alkylenyl)”(例如，亚甲基、亚乙基和亚丙基)、“亚芳基(arylene/arylenyl)”(例如，亚苯基或亚萘基，或亚杂芳基的喹啉基)。此外，除非明确指示，否则当本文中将基团的组合称为一个部分时(例如，芳基烷基(arylalkyl)或芳烷基(aralkyl))，最后提及的基团含有原子，所述部分通过所述原子连接至分子的其余部分。

“烯基”是指烷基含有至少一个(例如，1至3个或1个)碳-碳双键且具有2至20个碳原子(即，C_2-20烯基)、2至12个碳原子(即，C_2-12烯基)、2至8个碳原子(即，C_2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C_2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C_2-4烯基)。烯基的实例包括例如乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。

“炔基”是指烷基含有至少一个(例如，1至3个或1个)碳-碳参键且具有2至20个碳原子(即，C_2-20炔基)、2至12个碳原子(即，C_2-12炔基)、2至8个碳原子(即，C_2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C_2-6炔基)或2至4个碳原子(即，C_2-4炔基)。术语“炔基”还包括具有一个参键和一个双键的那些基团。

“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。

“烷硫基”是指基团“烷基-S-”。“烷基亚磺酰基”是指基团“烷基-S(O)-”。“烷基磺酰基”是指基团“烷基-S(O)₂-”。“烷基磺酰烷基”是指-烷基-S(O)₂-烷基。

“酰基”是指基团-C(O)R^y，其中R^y为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文所定义。酰基的实例包括例如甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。

“酰氨基”是指指代基团-C(O)NR^yR^z的“C-酰氨基”基团和指代-NR^yC(O)R^z的“N-酰氨基”基团，其中R^y和R^z独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文所定义，或R^y和R^z结合在一起形成环烷基或杂环基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文所定义。

“氨基”是指基团-NR^yR^z，其中R^y和R^z独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文所定义。

“甲脒基”是指-C(NR^y)(NR^z ₂)，其中R^y和R^z独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文所定义。

“芳基”是指具有包括稠合系统的单个环(例如，单环)或多个环(例如，双环或三环)的芳香族碳环基。如本文所用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C_6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C_6-12芳基)或6至10个碳环原子(即，C_6-10芳基)。芳基的实例包括例如苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基不以任何方式涵盖下文所定义的杂芳基或与其重叠。如果一个或多个芳基与杂芳基稠合，那么所得环系统为杂芳基，无论连接点如何。如果一个或多个芳基与杂环基稠合，那么所得环系统为杂环基，无论连接点如何。如果一个或多个芳基与环烷基稠合，那么所得环系统为环烷基，无论连接点如何。

“胺甲酰基”是指指代基团-O-C(O)NR^yR^z的“O-胺甲酰基”和指代基团-NR^yC(O)OR^z的“N-胺甲酰基”两者，其中R^y和R^z独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文所定义。

“羧基酯”或“酯”是指-OC(O)R^x和-C(O)OR^x两者，其中R^x为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文所定义。

“环烷基”是指具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环系统)的饱和或部分不饱和环烷基。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环基)和具有至少一个sp³碳原子(即，至少一个非芳香族环)的碳环稠合环系统。如本文所用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C_3-20环烷基)、3至14个环碳原子(即，C_3-14环烷基)、3至12个环碳原子(即，C_3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C_3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C_3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C_3-6环烷基)。单环基团包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括例如双环[2.2.1]、双环[2.2.2]辛烷基、金刚烷基、降冰片烷基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。此外，术语环烷基旨在涵盖可稠合至芳环的任何非芳香族环，无论与分子的其余部分的连接如何。再者，当在同一碳原子上存在两个取代位时，环烷基还包括“螺环烷基”，例如螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]癸烷基或螺[5.5]十一烷基。

“亚氨基”是指基团-C(NR^y)R^z，其中R^y和R^z各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文所定义。

“酰亚胺基”是指基团-C(O)NR^yC(O)R^z，其中R^y和R^z各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文所定义。

“卤素”或“卤基”是指占据周期表的VIIA族的原子，例如氟、氯、溴或碘。

“卤烷基”是指如上文所定义的非支链或支链烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子经卤素置换。例如，在残基经多于一个卤素取代的情况下，其可通过使用对应于所连接的卤素部分的数目的前缀来提及。二卤烷基和三卤烷基是指经两个(“二”)或三个(“三”)卤基取代的烷基，所述卤基可为相同卤素但不一定为相同卤素。卤烷基的实例包括例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。

“卤烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子经卤素置换。

“羟烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一个或多个(例如，1至6个或1至3个)氢原子经羟基置换。

“杂烷基”是指其中不包括任何末端碳原子的碳原子(和任何相关联氢原子)中的一者或多者各自独立地经相同或不同杂原子基团置换的烷基，前提是与分子其余部分的连接点是经由碳原子。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的非支链或支链饱和链。借助于实例，1、2或3个碳原子可独立地经相同或不同杂原子基团置换。杂原子基团包括但不限于-NR^y-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-等，其中R^y为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文所定义。杂烷基的实例包括例如醚(例如，-CH₂OCH₃、-CH(CH₃)OCH₃、-CH₂CH₂OCH₃、-CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃等)、硫醚(例如，-CH₂SCH₃、-CH(CH₃)SCH₃、-CH₂CH₂SCH₃、-CH₂CH₂SCH₂CH₂SCH₃等)、砜(例如，-CH₂S(O)₂CH₃、-CH(CH₃)S(O)₂CH₃、-CH₂CH₂S(O)₂CH₃、-CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₂OCH₃等)和胺(例如，-CH₂NR^yCH₃、-CH(CH₃)NR^yCH₃、-CH₂CH₂NR^yCH₃、-CH₂CH₂NR^yCH₂CH₂NR^yCH₃等，其中R^y为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文中所定义)。如本文所用，杂烷基包括2至10个碳原子、2至8个碳原子或2至4个碳原子；和1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。

“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠合环的芳香族基团，其中一个或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文所用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C_1-20杂芳基)、3至12个环碳原子(即，C_3-12杂芳基)或3至8个碳环原子(即，C_3-8杂芳基)，以及独立地选自氮、氧和硫的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。在某些情况下，杂芳基包括5元至10元环系统、5元至7元环系统或5元至6元环系统，其各自独立地具有独立地选自氮、氧和硫的1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基的实例包括例如吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧离子基吡啶基、1-氧离子基嘧啶基、1-氧离子基吡嗪基、1-氧离子基哒嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基。稠合-杂芳基环的实例包括但不限于苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中杂芳基可经由稠合系统的任一环结合。具有单个或多个稠合环、含有至少一个杂原子的任何芳香族环视为杂芳基，无论与分子的其余部分的连接(即，经由稠合环中的任一者)如何。杂芳基并不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。

可与“杂环烷基”-互换使用的“杂环基”-是指具有一个或多个独立地选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或部分不饱和环烷基。术语“杂环基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥连-杂环基、稠合-杂环基和螺-杂环基。杂环基可为单环或多环，其中多环可为稠环、桥连环或螺环，且杂环基可包含一个或多个(例如，1至3个)氧代(＝O)或N-氧化物(-O^-)部分。含有至少一个杂原子的任何非芳香族环视为杂环基，无论连接(即，可经由碳原子或杂原子结合)如何。此外，术语杂环基旨在涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳香族环，所述环可稠合至环烷基、芳基或杂芳基环，无论与分子的其余部分的连接如何。如本文所用，杂环基具有2至20个环碳原子(即，C_2-20杂环基)、2至12个环碳原子(即，C_2-12杂环基)、2至10个环碳原子(即，C_2-10杂环基)、2至8个环碳原子(即，C_2-8杂环基)、3至12个环碳原子(即，C_3-12杂环基)、3至8个环碳原子(即，C_3-8杂环基)或3至6个环碳原子(即，C_3-6杂环基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基的实例包括例如氮杂环丁烷基、氮呯基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并吡喃基、苯并间二氧杂环己烯基(benzodioxinyl)、苯并吡喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊环基、二氢吡喃基、氢吡喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、呋喃酮基、咪唑啉基、咪唑啶基、吲哚啉基、吲哚嗪基(indolizinyl)、异吲哚啉基、异噻唑啶基、异噁唑啶基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑啶基、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、吩噻嗪基、吩噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑啶基、奎宁环基、噻唑啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、三噻烷基、四氢喹啉基、苯硫基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。当同一碳原子上存在两个取代位时，术语“杂环基”还包括“螺杂环基”。螺-杂环基环的实例包括例如双环和三环环系统，例如氧杂双环[2.2.2]辛烷基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷基和6-氧杂-1-氮杂螺[3.3]庚烷基。稠合-杂环基环的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基和异吲哚啉基，其中杂环基可经由稠合系统的任一环结合。在一些实施例中，杂环烷基可经杂原子上的氧代取代(例如，S＝O、S(＝O)₂)。

“肟”是指基团-CR^y(＝NOH)，其中R^y为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文所定义。

“氧代”是指部分＝O。

“磺酰基”是指基团-S(O)₂R^y，其中R^y为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文所定义。磺酰基的实例为甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰基。

“亚磺酰基”是指基团-S(O)R^y，其中R^y为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文所定义。亚磺酰基的实例为甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯基亚磺酰基和甲苯亚磺酰基。

“磺酰氨基”是指基团-SO₂NR^yR^z和-NR^ySO₂R^z，其中R^y和R^z各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；其中的每一者可未经取代或经取代，如本文所定义。

术语“任选的(optional)”或“任选地(optionally)”意谓随后描述的事件或情形可发生或可不发生，且本说明书包括发生所述事件或情形的情况和其不发生的情况。此外，术语“任选地经取代”是指指定原子或基团上的任一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子可经或可不经除氢以外的部分置换。

本文所用的术语“经取代”意谓以上基团(即，烷基、烯基、炔基、亚烷基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和/或杂烷基)中的任一者中至少一个(例如，1至5个或1至3个)氢原子经连至非氢原子的一键置换，所述键例如但不限于烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰氨基、氨基、甲脒基、芳基、芳烷基、迭氮基、胺甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、环烷基烷基、胍基、卤基、卤烷基、卤烷氧基、羟烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-NHNH₂、＝NNH₂、亚氨基、酰亚胺基、羟基、氧代、肟、硝基、磺酰基、亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫氰酸酯、-S(O)OH、-S(O)₂OH、磺酰氨基、硫醇、硫酮基、N-氧化物或-Si(R^y)₃，其中每个R^y独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。

在某些实施例中，“经取代”包括以上烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的任一者，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子独立地经氘、卤基、氰基、硝基、迭氮基、氧代、烷基、烯基、炔基、卤烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-NR^gR^h、-NR^gC(O)R^h、-NR^gC(O)NR^gR^h、-NR^gC(O)OR^h、-NR^gS(O)_1-2R^h、-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-OC(O)OR^g、-OC(O)R^g、-C(O)NR^gR^h、-OC(O)NR^gR^h、-OR^g、-SR^g、-S(O)R^g、-S(O)₂R^g、-OS(O)_1-2R^g、-S(O)_1-2OR^g、-NR^gS(O)_1-2NR^gR^h、＝NSO₂R^g、＝NOR^g、-S(O)_1-2NR^gR^h、-SF₅、-SCF₃或-OCF₃置换。在某些实施例中，“经取代”还意谓以上基团中的任一者，其中一个或多个(例如，1至5个或1至3个)氢原子经-C(O)R^g、-C(O)OR^g、-C(O)NR^gR^h、-CH₂SO₂R^g或-CH₂SO₂NR^gR^h置换。在前文中，R^g和R^h为相同或不同的且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基。在某些实施例中，“经取代”还意谓以上基团中的任一者，其中一个或多个(例如，1至5或1至3个)氢原子经连至氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫酮基、卤基、烷基、烷氧基、烷氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳基烷基的一键置换，或R^g和R^h的两者与其所连接的原子一起形成未经取代或经氧代、卤基或烷基取代的杂环，所述烷基未经取代或经氧代、卤基、氨基、羟基或烷氧基取代。

通过用无限地附加的其它取代基(例如，具有经取代烷基的经取代芳基，所述经取代烷基本身由经取代芳基取代，所述经取代芳基进一步由经取代杂烷基取代等)定义取代基所获得的聚合物或类似的无限结构并不旨在包括在本文中。除非另外指出，否则本文所描述的化合物中的连续取代的最大数目为三。例如，用两个其它经取代芳基连续取代的经取代芳基限于经(经(经取代芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不旨在包括不允许的取代模式(例如，经5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。此类不允许的取代模式为所属领域技术人员所熟知的。当用于修饰化学基团时，术语“经取代”可描述本文中所定义的其它化学基团。

在某些实施例中，如本文所用，短语“一个或多个”是指一至五个。在某些实施例中，如本文所用，短语“一个或多个”是指一至三个。

本文中所给出的任何化合物或结构还旨在表示化合物的未经标记的形式以及经同位素标记的形式。这些化合物形式还可称为“经同位素富集的类似物”。除一个或多个原子经具有所选原子质量或质量数的原子置换以外，经同位素标记的化合物具有本文所描绘的结构。可并入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹³N、¹⁵N、¹⁵O、¹⁷O、¹⁸O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl、¹²³I和¹²⁵I。经各种同位素标记的本发明化合物系例如其中并有例如³H和¹⁴C的放射性同位素的那些化合物。此类经同位素标记的化合物可适用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(例如正电子发射断层摄影术(PET)或单光子发射计算机断层摄影术(SPECT)，包括药物或底物组织分布分析)或用于患者的放射性治疗。

术语“经同位素富集的类似物”包括本文所描述的化合物的“氘化类似物”，其中一个或多个氢，例如碳原子上的氢经氘置换。此类化合物展现增加的代谢抗性，且因此适用于在向哺乳动物，尤其人类施用时增加任何化合物的半衰期。参见例如Foster,“DeuteriumIsotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物通过所属领域中熟知的手段来合成，例如通过采用其中一个或多个氢已经氘置换的起始物质。

本发明的经氘标记或取代的治疗性化合物可具有经改善的药物代谢和药物动力学(drug metabolism and pharmacokinetics；DMPK)性质，所述性质与吸收、分布、代谢和排泄(ADME)相关。用例如氘的较重同位素取代可得到某些由更大代谢稳定性产生的治疗优势，例如增加的体内半衰期、降低的剂量需求和/或治疗指数改进。¹⁸F、³H、¹¹C标记的化合物可适用于PET或SPECT或其它成像研究。本发明的经同位素标记的化合物和其前药一般可通过进行流程中或下文所描述的实例和制备中所公开的程序，通过用可容易获得的经同位素标记的试剂取代未经同位素标记的试剂来制备。应理解，在此情形下，氘视为本文所描述的化合物的取代基。

可通过同位素富集因素来定义此类较重同位素(尤其为氘)的浓度。在本发明化合物中，未特定指定为特定同位素的任何原子旨在表示彼原子的任何稳定同位素。除非另有说明，否则当位置经特定指定为“H”或“氢”时，应了解所述位置在其天然丰度同位素组成中具有氢。因此，在本发明化合物中，特定指定为氘(D)的任何原子旨在表示氘。

在多数情况下，本发明的化合物能够借助于氨基和/或羧基或与其类似的基团的存在而形成酸盐和/或碱盐。

或还提供本文中所描述的化合物的药学上可接受的盐、经同位素富集的类似物、氘化类似物、立体异构体、立体异构体的混合物和前药。“药学上可接受”或“生理学上可接受”是指化合物、盐、组合物、剂型和其它材料适用于制备适合于兽医学或人类医药用途的医药组合物。

所给出的化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留所给出的化合物的生物学有效性和性质且在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括例如具有无机酸的盐和具有有机酸的盐。此外，如果本文中所描述的化合物以酸加成盐形式获得，那么可通过使酸式盐的溶液碱化来获得游离碱。相反，如果产物为游离碱，那么可根据由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解于适合有机溶剂中且用酸处理溶液来产生加成盐，尤其药学上可接受的加成盐。所属领域技术人员将认识到可用于制备无毒性药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可由无机酸或有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括例如衍生自氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐。衍生自有机酸的盐包括例如衍生自乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乙醇酸、丙酮酸、乙二酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等的盐。同样，药学上可接受的碱加成盐可由无机碱或有机碱制备。仅借助于实例，衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铝盐、铵盐、钙盐和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺例如烷基胺(即，NH₂(烷基))；二烷基胺(即，HN(烷基)₂)；三烷基胺(即，N(烷基)₃)；经取代的烷基胺(即，NH₂(经取代的烷基))；二(经取代的烷基)胺(即，HN(经取代的烷基)₂)；三(经取代的烷基)胺(即，N(经取代的烷基)₃)；烯基胺(即，NH₂(烯基))；二烯基胺(即，HN(烯基)₂)；三烯基胺(即，N(烯基)₃)；经取代的烯基胺(即，NH₂(经取代的烯基))；二(经取代的烯基)胺(即，HN(经取代的烯基)₂)；三(经取代的烯基)胺(即，N(经取代的烯基)₃；单环烷基胺、二环烷基胺或三环烷基胺(即，NH₂(环烷基)、HN(环烷基)₂、N(环烷基)₃)；单芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(即，NH₂(芳基)、HN(芳基)₂、N(芳基)₃)或者混合胺等。仅借助于实例，适合的胺的特定实例包括异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶等。

一些化合物以互变异构体的形式存在。互变异构体彼此处于平衡。例如，含有酰胺的化合物可与亚氨酸互变异构体平衡存在。无论显示何种互变异构体且无论互变异构体之间的平衡本质如何，所属领域所属领域的一般技术人员将化合物均理解为包含酰胺和亚氨酸互变异构体两者。因此，含有酰胺的化合物应理解为包括其亚氨酸互变异构体。同样，含有亚氨酸的化合物理解为包括其酰胺互变异构体。

化合物或其药学上可接受的盐包括不对称中心且因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，就绝对立体化学而言，其可定义为(R)-或(S)-，或就氨基酸而言，定义为(D)-或(L)-。本发明旨在包括所有此类可能的异构体，以及其外消旋和光学纯形式。具光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂进行制备，或使用例如色谱和/或分步结晶的常规技术进行解析。用于制备/分离个别对映异构体的常规技术包括自适合的光学纯前体进行手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)对外消旋体(或者盐或衍生物的外消旋体)进行解析。当本文所描述的化合物含有烯烃双键或其它几何不对称性中心时，且除非另有规定，否则希望化合物包括E型几何异构体和Z型几何异构体两者。

“立体异构体”是指由通过相同键结合的相同原子构成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构体或其混合物，且包括“对映异构体”，对映异构体是指其分子互为不可重叠镜像的两种立体异构体。

“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子，但彼此不为镜像的立体异构体。

本文所描绘的化合物的相对中心使用“粗键(thick bond)”型式(粗体或平行线)以图形方式指示，且绝对立体化学使用楔形键(wedge bond)(粗体或平行线)描绘。

“前药”意谓在向哺乳动物受试者施用此类前药时，根据本文所描述的结构在体内释放活性母体药物的任何化合物。通过修饰本文所描述的化合物中存在的官能团，以此方式使得所述修饰可体内裂解以释放母体化合物来制备本文所描述的化合物的前药。可通过修饰化合物中存在的官能团，以此方式使得所述修饰在常规处理中或在体内裂解成母体化合物来制备前药。前药包括本文所描述的化合物，其中本文所描述的化合物的羟基、氨基、羧基或硫氢基可结合至可体内裂解从而分别再生游离羟基、氨基或硫氢基的任何基团。前药的实例包括但不限于本文所描述的化合物中的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲氨基羰基)等。前药的制备、选择和使用论述于T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series的第14卷；“Design of Prodrugs”,H.Bundgaard编,Elsevier,1985；和Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，其各自以全文引用的方式并入本文中。

化合物

在一些实施例中，本文中提供式I化合物，其结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，

其中：

m、n和p独立地为零、一、二或三；

q为一、二或三；

r为零、一或二；

当r不为零时s为零，且当r为零时s为一；

t为零或一；

X为氢、氘或氟；

Y为氧或NR，其中R为氢或C₁-C₄烷基；

Z和Z¹各自独立地为CR¹或N；

每个R¹独立地选自氢、氨基、未经取代或经一至三个R⁵取代基取代的(C₁-C₄烷基)氨基、未经取代或在每个烷基上经一至三个R⁵取代基取代的二-(C₁-C₄烷基)氨基、氰基、卤基、羟基、未经取代或经一至三个R⁵取代基取代的C₁-C₄烷基和未经取代或经一至三个R⁵取代基取代的C₁-C₄烷氧基；或

当Z¹为CR¹时，那么两个相邻R¹与其所连接的碳原子一起形成C₃-C₇环烷基；C₆-C₁₀芳基；具有选自氧、氮或硫的一至三个杂原子的4元至7元杂环烯基；或具有选自氧、氮和硫的1至3个杂原子的5元至6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一者独立地经一至三个R⁶基团取代；

每个R²独立地选自氰基、卤基、羟基、氨基、未经取代或经一至三个R⁵取代基取代的C₁-C₄烷氨基、未经取代或在每个烷基上经一至三个R⁵取代基取代的二-(C₁-C₄烷基)氨基、未经取代或经一至三个R⁵取代基取代的C₁-C₄烷基和未经取代或经一至三个R⁵取代基取代的C₁-C₄烷氧基；

R³为未经取代或经1至3个R⁷取代基取代的C₆-C₁₀芳基；

R⁴选自氢和-CH₂-OR⁸，其中R⁸为C(O)-R⁹或-P(O)(OR¹⁰)₂，其中R⁹为C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基，且其中每个R¹⁰独立地为H或C₁-C₄烷基；

每个R⁵独立地为氢、氨基、(C₁-C₄烷基)氨基、二-(C₁-C₄烷基)氨基、氰基、卤基、羟基或C₁-C₄烷氧基；

每个R⁶独立地选自氨基、(C₁-C₄烷基)氨基、二-(C₁-C₄烷基)氨基、氰基、卤基、羟基和氧代；

每个R⁷独立地选自氨基；未经取代或经1至3个卤基取代的C₁-C₄烷基；未经取代或经1至3个卤基取代的C₁-C₄烷氧基；(C₁-C₄烷基)氨基；二-(C₁-C₄烷基)氨基；氰基；卤基；羟基；硝基；氧代；具有选自O、NR和/或S的1至3个杂原子的C₅-C₆杂芳基；具有选自氧、氮和/或硫的1至3个杂原子的4元至7元杂环烷基；和-C(O)CH₃；和

R¹¹为羟基、卤基或氰基。

在一些实施例中，本文中提供式I化合物，其结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、n、p、q、r、s和t如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、n、p、s和t如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-1的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、n、p、s和t如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-2的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、n、p、s和t如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-A的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、m、n、p和t各自独立地如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-A1的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、m、n、p和t各自独立地如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-A2的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、m、n、p和t各自独立地如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-B的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、m、n和t各自独立地如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-B1的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、m、n和t各自独立地如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-B2的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、m、n和t各自独立地如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-C的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、m和t各自独立地如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-C1的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、m和t各自独立地如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-C2的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、m和t各自独立地如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-D的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R³和R⁴各自独立地如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-D1的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R³和R⁴各自独立地如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-D2的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R³和R⁴各自独立地如本文所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-E的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R⁷如本文中所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-E1的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R⁷如本文中所定义。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式II-E2的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R⁷如本文中所定义。

在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，X为氢或氘。在一些实施例中，X为氢。在一些实施例中，X为氘。在一些实施例中，X为氚。

在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，X为氟。

在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，p为1。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，p为2。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，p为3。

在一些实施例中，在式I或式II或其任何子式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，n为0。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，n为1。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，n为2。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，n为3。

在一些实施例中，在式I或式II或其任何子式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，R⁴为氢。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，R⁴为-CH₂-O-C(O)-R⁹或-CH₂-O-P(O)(OR¹⁰)₂。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，R⁴为-CH₂-O-C(O)-CH₃、-CH₂-O-C(O)-CH₂CH₃、-CH₂-O-C(O)-CH₂CH₂CH₃或-CH₂-O-C(O)-CH(CH₃)₂。在一些实施例中，在式I或式II或其任何子式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，R⁴为-CH₂-O-P(O)(OCH₃)₂、-CH₂-O-P(O)(OCH₂CH₃)₂、-CH₂-O-P(O)(OCH₂CH₂CH₃)₂或-CH₂-O-P(O)(O(CH(CH₃)₂)₂。

在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，Z和Z¹各自为C-R¹。在一些此类实施例中，Z和Z¹各自为C-H。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，Z和Z¹各自为C-R¹，其中一个R¹为卤基，例如溴、氟或氯，且另一个R¹为氢。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，Z和Z¹各自为N。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，Z或Z¹中的一者为C-R¹且Z或Z¹中的另一者为N。在一些此类实施例中，Z或Z¹中的一者为C-H且Z或Z¹中的另一者为N。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，R¹为H。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，一个R¹为H，且另一个R¹为F。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，一个R¹为H，且另一个R¹为Cl。在一些实施例中，Z和Z¹各自为CH且R¹为氢。

在一些实施例中，在式I或式II或其任何子式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，m为零。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，m为1。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，m为2。

在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，q为1，且r为1。在一些实施例中，在式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体中，q为1且r为0。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式III的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、q、r、s和t如本文所定义。在式III的一些实施例中，Y为O。在式III的一些实施例中，Y为NR。在式III的一些实施例中，Z和Z¹各自为C-H。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式III化合物具有式IV的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、s和t如本文所定义。在式IV的一些实施例中，Y为O。在式IV的一些实施例中，Y为NR。在式IV的一些实施例中，Z和Z¹各自为C-H。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式I化合物具有式V的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、q、r、s和t如本文所定义。在式V的一些实施例中，Y为O。在式V的一些实施例中，Y为NR。在式V的一些实施例中，Z和Z¹各自为C-H。

在一些实施例中，结合于且调节塞勒布隆，且在一些情况下降解IKZF2的式V化合物具有式VI的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、s和t如本文所定义。在式VI的一些实施例中，Y为O。在式VI的一些实施例中，Y为NR。在式VI的一些实施例中，Z和Z¹各自为C-H。

在一些实施例中，对于式I或其子式的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，选自

应理解，R³取代基可位于杂环烷基环上的除氮以外的任何位置。

在一些实施例中，对于式I或其子式的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中q为一、二或三，且r为一或二，部分包含桥连环系统。在一些此类实施例中，q为一，r为一，且s为零，且部分包含桥连环系统。在一些实施例中，对于式I的或其子式的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中r为零，部分包含单环且s为一。

在一些实施例中，对于式I或其子式的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，Y为O。在一些实施例中，对于式I或其子式的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，Y为NR。在一些实施例中，对于式I或其子式的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，R²为卤基，例如氟。在一些实施例中，对于式I或其子式的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，R²为C₁-C₄烷基，例如甲基。在一些实施例中，对于式I或其子式的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，t为零。在一些实施例中，对于式I或其子式的任何化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，t为1且R¹¹为羟基。

在一些实施例中，本文中提供一种选自表1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体。

表1

在一些实施例中，本文中提供选自表1A的结合塞勒布隆的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体。

表1A

在一些实施例中，本文中提供降解IKZF2选自表1B的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体。

表1B

通用合成方法

本文所描述的式I、II、III、IV、V和VI的化合物可使用以下通用方法和程序由可容易获得的起始物质制备。应了解，除非另外说明，否则在给出典型工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，还可使用其它工艺条件。最优反应条件可随所用特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由所属领域技术人员通过常规优化程序确定。

另外，如所属领域技术人员将显而易知，可能必需常规保护基来防止某些官能团经历非所要反应。用于各种官能团的适合保护基以及用于保护特定官能团和使特定官能团去保护的适合条件为所属领域中所熟知。例如，许多保护基描述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis,第三版,Wiley,New York,1999和其中所引用的参考文献中。

另外，如所属领域技术人员将显而易见，以对映异构混合物形式获得的中间物和最终化合物可通过使用手性固定相的液相色谱分离成其单独对映异构体以得到手性选择性。适合的手性固定相以及适合的手性分离条件为所属领域中所熟知。例如，许多方法描述于F.Toda,Enantiomeric Separation:Fundamentals and Practical Methods,第一版,Springer,Dordrecht,2004和其中引用的参考文献中。

用于以下反应的起始物质为一般已知的化合物或可通过已知程序或其显而易知的改进来制备。例如，许多起始物质可购自商业供应商，例如Sigma Aldrich(St.Louis,Missouri,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce(St.Louis,Missouri,USA)。其它起始物质可通过描述于标准参考文本中的程序或其显而易知的改进来制备，所述标准参考文本例如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis,第1-15卷(John Wiley,and Sons,2016)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,第1-5卷，和增刊(Elsevier Science Publishers,2001)、Organic Reactions,第1-40卷(John Wiley,and Sons,2019)、March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons,第8版,2019)和Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。

代表性化合物的合成

本文所描述的化合物的通用合成阐述于以下反应流程中。在以下流程中，取代基R¹、R²、R³、R⁴、R¹¹、X、Y、Z、Z¹、m、n、p、q、r、s和t如整个说明书中所定义。Q为离去基(包括但不限于Br、Cl、I、三氟甲磺酸酯等)。

关于流程1，在第一步骤中，通常在例如Ir、Cu(OAc)₂、SmI₂等的适合催化剂存在下，将至少化学计量的经保护的氨基醇，即化合物2与CAS编号64169-34-2的化合物1(其中R¹＝H；Z和Z¹各自为CH)在例如THF、MeCN、甲苯等的惰性稀释剂中合并。反应通常维持在20℃至50℃下直至其大体上完成。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物3。

在下一步骤中，将至少化学计量当量的亚硫酰氯与化合物3在例如甲醇、乙醇等的稀释剂中合并。反应通常维持在50℃至80℃下直至其大体上完成。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物6。

在下一步骤中，在例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的适合碱存在下，将至少化学计量的CAS编号24666-56-6的3-氨基哌啶-2,6-二酮.盐酸盐(其中R⁴＝H；X＝H；q＝1；r＝0；s＝1)，即化合物5与化合物4在例如二氯甲烷、四氯化碳等的惰性稀释剂中合并。反应通常维持在0℃至30℃下直至其大体上完成。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物6。

在最后一个步骤中，通过常规条件去除叔丁氧基羰基(BOC)保护基。BOC基团仅为说明性的且可使用其它常规的氨基阻隔基，例如苯甲基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苯甲氧羰基(Cbz)、对硝基苯甲氧基羰基等。在反应完成后，反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物7，其充当用于式I化合物的合成的中间物。

关于流程2，第一步骤为常规乙酰化反应，其中在例如氢化钠、LDA、n-BuLi等的适合碱存在下，将至少化学计量当量的乙酰化试剂与乙酸芳酯，即化合物8在例如THF、MeCN等的惰性稀释剂中合并。反应通常维持在0℃至70℃下直至其大体上完成。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物9。

在下一步骤中，在例如氢化锂铝、硼烷等的适合还原剂存在下，至少化学计量的化合物9在例如THF、MeCN、甲苯等的惰性稀释剂中还原。反应通常维持在0℃至30℃下直至其大体上完成。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物10。

在下一步骤中，将二醇转化为适合离去基，在例如THF、MeCN、甲苯等的惰性稀释剂中，在例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的适合碱存在下，将至少化学计量的甲苯磺酰氯添加至化合物10中。反应通常维持在0℃至30℃下直至其大体上完成。Ts基团仅为说明性的且可使用其它常规离去基，例如碘、溴、三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯等。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物11。

在最后一个步骤中，在例如THF、MeCN、甲苯等的惰性稀释剂中，在例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的适合碱存在下，将至少化学计量的化合物11添加至化合物7中。反应通常维持在80℃至120℃下直至其大体上完成。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到式I化合物。

在一些实施例中，如流程3中所示制备式I和其子式的化合物。在流程3中，第一步骤为常规酯化和氯化反应，其中将至少化学计量当量的亚硫酰氯与CAS编号64169-34-2的5-溴异苯并-1(3H)-酮(其中R¹＝H；Z和Z¹各自为CH)，即化合物1a在例如甲醇、乙醇等的稀释剂中合并。反应通常维持在50℃至80℃下直至其大体上完成。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物2a。

在下一步骤中，通常在例如三乙胺、二异丙胺、DIEA、吡啶等的适合碱存在下，将至少化学计量的CAS编号24666-56-6的3-氨基哌啶-2,6-二酮.盐酸盐(其中R⁴＝H；X＝H；q＝1；r＝0；s＝1)(即化合物3)与化合物2在例如THF、DMF、MeCN、甲苯等的惰性稀释剂中合并。反应通常维持在80℃至100℃下直至其大体上完成。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物4。

在下一步骤中，通常在例如Ir、Cu(OAc)₂、SmI₂等的适合催化剂存在下，将至少化学计量的化合物5a与化合物4a在例如THF、MeCN、甲苯等的惰性稀释剂中合并。反应通常维持在60℃至80℃下直至其大体上完成。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物6a。

在下一步骤中，在所属领域中所熟知的常规氧化反应条件下，将至少化学计量的氧化试剂与化合物6a合并，包括使用琼斯试剂(Jones Reagent)、mCPBA、戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)。反应通常在例如MeCN、THF、二氯甲烷、甲苯等的惰性溶剂中进行。反应通常在约0℃至约30℃下进行足以实质性完成反应的时间段，如由例如薄层色谱证明。在反应完成后，反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物7a。

在最后一个步骤中，将至少化学计量的合适的胺(即化合物8a)与化合物7a在所属领域中熟知的常规还原胺化反应条件下合并，包括使用NaCNBH₃、NaBH(OAc)₃、NaBH₄等。反应通常在例如MeCN、MeOH、THF等的惰性溶剂中进行。反应通常在约0℃至约30℃下进行足以实质性完成反应的时间段，如由例如薄层色谱证明。在反应完成后，反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，其任选地用于提供式I化合物。

关于流程4，第一步骤为常规保护反应，其中通常在例如三乙胺、DBU、DIEA、吡啶等的适合碱存在下，将至少化学计量当量的2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯与CAS编号1010100-26-1的化合物4a(其中R¹和X＝H；Z和Z¹各自为CH，q和s各自为1且r为0)在例如DMF、THF、1,4-二噁烷等的稀释剂中合并。反应通常维持在0℃至30℃下直至其大体上完成。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物12。

在下一步骤，即宫浦硼基化反应(J.Org.Chem.,1995,60,7508)中，在例如DMSO、1,4-二噁烷等的惰性稀释剂中，在例如PdCl₂(dppf)₂、PdCl₂(PPh₃)₂等的适合催化剂存在下，将至少化学计量的化合物12与双(频哪醇基)二硼(bis(pinacolato)diboron)合并。反应通常维持在80℃至110℃下直至其大体上完成。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺。

在四水合过硼酸钠、二过氧化氢等存在下，将中间物硼酸频哪醇酯(boronic acidpinacol ester)添加至水性稀释剂，例如丙酮:H₂O、THF:H₂O、乙腈:H₂O等中。反应通常维持在20℃至40℃下直至其大体上完成。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物13，其充当用于式I化合物的合成的中间物。

在一些实施例中，如流程5中所示制备式I和其子式的化合物。在流程5中，第一步骤为常规光延(Mitsunobu)反应，其中将至少化学计量当量的4-硝基苯甲酸与((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯，即CAS编号145166-06-9的化合物14在所属领域中所熟知的常规反应条件[Hughes,D.L.(2004).The Mitsunobu Reaction,Organic Reactions,(编).]下合并，包括使用偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦。反应通常在例如乙腈、THF、甲苯等的惰性溶剂中进行。反应通常维持在0℃至30℃下直至其大体上完成。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物15。

在下一步骤中，通过常规条件去除叔丁氧基羰基(BOC)保护基。BOC基团仅为说明性的，且可使用其它常规的氨基阻隔基，例如苯甲基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、苯甲氧羰基(Cbz)、对硝基苯甲氧基羰基等。在反应完成后，反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物16。

在下一步骤中，在例如THF、MeCN、甲苯等的惰性稀释剂中，在例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等的适合碱存在下，将至少化学计量的化合物11添加至化合物16中。反应通常维持在80℃至120℃下直至其大体上完成。反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物17。

在下一步骤中，在碱性水解条件下去除4-硝基苯基酯保护基，得到化合物18。4-硝基苯基酯基仅为说明性的，且可使用其它常规的羧酸保护基，例如苯甲基、乙基、叔丁基等。在反应完成后，反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到化合物18。

在最后一个步骤中，将至少化学计量的化合物18与化合物13在所属领域中熟知的常规光延反应条件[Hughes,D.L.(2004).The Mitsunobu Reaction,Organic Reactions,(编).]下合并，包括使用偶氮二甲酸二乙酯和三苯膦。反应通常在例如乙腈、THF、甲苯等的惰性溶剂中进行。反应通常维持在0℃至30℃下直至其大体上完成。在反应完成后，反应溶液的常规处理之后可进行分离/纯化工艺，例如结晶、色谱、高效液相色谱(HPLC)等工艺，得到式I化合物。

本文所用的其它起始物质为所属领域中熟知的、可商购的或可通过常规合成方法制备。

方法

在一个实施例中，式I、II、III、IV、V和/或VI的化合物和本文所描述的组合物适用于调节塞勒布隆活性的方法。所述方法包含向受试者施用如本文所描述的有效量的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体的医药组合物。

在一个实施例中，式I、II、III、IV、V和/或VI的化合物和本文所描述的组合物适用于治疗IKZF2依赖性疾病或病症或者至少部分由IKZF2介导的疾病或病症的方法。所述方法包含向患有IKZF2依赖性疾病或病症的受试者施用如本文所描述的有效量的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体的医药组合物。

在一个实施例中，式I、II、III、IV、V和/或VI的化合物和本文所描述的组合物选择性调节IKZF(例如，相对于翻译终止因子GSPT1)。在一些实施例中，式I、II、III、IV、V和/或VI的化合物和本文所描述的组合物相对于GSPT1选择性调节IKZF2。

在一个实施例中，提供如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体的医药组合物，其用于治疗IKZF2依赖性疾病或病症。

在一个实施例中，所述方法涉及如本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体的医药组合物，其用于制造用以降低IKZF2蛋白含量的药剂，其中降低此类蛋白含量可治疗或改善疾病或病症。

在一个实施例中，本文所描述的方法包含使用本文所描述的化合物的前药。

在一个实施例中，所述方法涉及用作本文所描述的用途的如本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体的医药组合物，其中塞勒布隆目标结合(target engagement)剂量反应IC₅₀所需的化合物的浓度在约0.003μM至约0.06μM的范围内。塞勒布隆目标结合剂量反应IC₅₀通过描述于生物实例中的分析测量。在一些实施例中，塞勒布隆结合浓度为约0.003μM至约0.006μM、约0.005μM至约0.008μM、约0.007μM至约0.01μM、约0.009μM至约0.012μM、约0.012μM至约0.015μM、约0.015μM至约0.018μM、约0.018μM至0.021μM、约0.021μM至约0.024μM、约0.024μM至约0.027μM或约0.027μM至约0.030μM。在一些实施例中，塞勒布隆结合浓度小于0.015μM。在一些实施例中，塞勒布隆结合浓度小于0.010μM。在一些实施例中，塞勒布隆结合浓度小于0.005μM。

在一个实施例中，所述方法涉及用作本文所描述的用途的如本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，或包含所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体的医药组合物，其中本文所描述的化合物在1μM浓度下的IKZF2降解在约25％至99％范围内。IKZF2降解通过描述于生物实例中的分析测量。在一些实施例中，IKZF2降解为约25％至约50％、约45％至约70％、约65％至约90％或约75％至约99％。在一些实施例中，IKZF2降解为约25％至约35％、约35％至约45％、约45％至约55％、约55％至约65％、约65％至约75％、约75％至约85％、约85％至约99％。在一些实施例中，IKZF2降解大于60％。在一些实施例中，IKZF2降解大于70％。在一些实施例中，IKZF2降解大于80％。在一些实施例中，IKZF2降解大于90％。

IKZF2依赖性疾病或病症的非限制性实例包括可能为非癌性或癌性的增生性疾病或病症。

非癌性病状或病症的实例包括但不限于类风湿性关节炎；发炎；自身免疫疾病；淋巴增生性病状；肢端肥大症；类风湿性脊椎炎；骨关节炎；痛风，其它关节炎病状；败血症；败血性休克；内毒素休克；革兰氏阴性败血症(gram-negative sepsis)；毒性休克综合征；哮喘；成人呼吸窘迫综合征；慢性阻塞性肺病；慢性肺发炎；发炎性肠病；克罗恩氏病(Crohn'sdisease)；牛皮癣；湿疹；溃疡性大肠炎；胰纤维化；肝纤维化；急性和慢性肾病；肠易激综合征；发热(pyresis)；再狭窄(restenosis)；脑疟疾；中风和缺血性损伤；神经创伤；阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)；亨廷顿氏舞蹈症(Huntington's disease)；帕金森氏病(Parkinson's disease)；急性和慢性疼痛；过敏性鼻炎；过敏性结膜炎；慢性心脏衰竭；急性冠状动脉综合征；恶病质；疟疾；麻风；利什曼体病(leishmaniasis)；莱姆病(Lymedisease)；赖特综合征(Reiter's syndrome)；急性滑膜炎；肌肉退化，滑囊炎；肌腱炎；腱鞘炎；椎间盘突出、破裂或脱出综合征；骨质石化病；血栓症；再狭窄；硅肺病；肺类肉瘤病；骨骼再吸收疾病，例如骨质疏松；移植物抗宿主反应；多发性硬化症；狼疮；肌肉纤维疼痛；AIDS和其它病毒性疾病，例如带状疱疹、I型或II型单纯疱疹、流感病毒和巨细胞病毒；以及糖尿病。

在某些实施例中，本文所描述的化合物或组合物适用于治疗癌症和其它增生性病症，包括但不限于乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和直肠癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌。在某些实施例中，本文所描述的化合物或组合物具有针对物理肿瘤的活性。

在某些实施例中，本文所描述的化合物或组合物适用于治疗癌症(包括但不限于神经胶母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和直肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括但不限于小细胞肺癌)、黑色素瘤和/或皮肤癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌、膀胱癌、子宫癌、肾癌、睪丸癌、胃癌、脑癌、肝癌或食管癌)。

在一些实施例中，癌症的实例包括但不限于肾上腺皮质癌、AIDS相关癌症、AIDS相关淋巴瘤、肛门癌、肛门直肠癌(anorectal cancer)、肛管癌、阑尾癌、儿童小脑星细胞瘤、儿童脑星细胞瘤、基底细胞癌、皮肤癌(非黑色素瘤)、胆癌(biliary cancer)、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌(bladder cancer/urinary bladder cancer)、骨关节癌(bone andjoint cancer)、骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤、脑癌、脑瘤、脑干神经胶质瘤、小脑星细胞瘤、脑星细胞瘤/恶性神经胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、小脑幕上原始神经外胚层肿瘤(supratentorial primitive neuroectodermal tumor)、视觉路径和下丘脑神经胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、类癌肿瘤、胃肠道癌、神经系统癌、神经系统淋巴瘤、中枢神经系统癌、中枢神经系统淋巴瘤、宫颈癌、儿童癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、结肠癌、结直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、淋巴赘瘤、蕈状肉芽肿、塞扎莱综合征(Sezary Syndrome)、子宫内膜癌、食管癌、颅外生殖细胞肿瘤、性腺生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胃(胃部)癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠基质肿瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠期滋养细胞肿瘤神经胶质瘤(gestational trophoblastic tumor glioma)、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)、下咽癌、眼内黑色素瘤、眼部癌症(ocular cancer)、胰岛细胞肿瘤(内分泌胰脏)、卡波西肉瘤(Kaposi Sarcoma)、肾脏癌(kidney cancer)、肾癌(renalcancer)、肾脏癌、喉癌、急性淋巴母细胞白血病、急性骨髓白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、毛细胞白血病、唇和口腔癌、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、AIDS相关淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症(Waldenstram macroglobulinemia)、髓母细胞瘤、黑色素瘤、眼内(眼)黑色素瘤、梅克尔氏细胞癌(merkel cell carcinoma)、恶性间皮瘤、间皮瘤、转移性鳞状颈部癌、口癌(mouthcancer)、舌癌、多发性内分泌瘤综合征、蕈状肉芽肿、骨髓发育不良综合征、骨髓发育不良/骨髓增生性疾病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓白血病、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻咽癌、神经母细胞瘤、口部癌(oral cancer)、口腔癌(oral cavity cancer)、口咽癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢低度恶性潜能肿瘤(ovarian low malignant potentialtumor)、胰腺癌、胰岛细胞胰腺癌、副鼻窦和鼻腔癌、副甲状腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体母细胞瘤(pineoblastoma)和小脑幕上原始神经外胚层肿瘤、脑下垂体瘤(pituitary tumor)、浆细胞赘瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤(pleuropulmonaryblastoma)、前列腺癌、直肠癌、肾盂和尿管、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、尤文氏家族肉瘤(Ewing family of sarcoma tumor)、卡波西肉瘤、软组织肉瘤、子宫癌、子宫肉瘤、皮肤癌(非黑色素瘤)、皮肤癌(黑色素瘤)、梅克尔氏细胞皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃部(胃)癌、小脑幕上原始神经外胚层肿瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和尿管和其它泌尿器官的移行细胞癌、妊娠期滋养细胞肿瘤、尿道癌、子宫内膜子宫癌、子宫肉瘤、子宫体癌、阴道癌、外阴癌和威尔姆斯氏瘤(Wilms'Tumor)。

在某些实施例中，本文所描述的化合物适用于治疗癌症(包括但不限于神经胶母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和直肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括但不限于小细胞肺癌)、黑色素瘤和/或皮肤癌、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌、膀胱癌、子宫癌、肾脏癌、睪丸癌、胃癌、脑癌、肝癌或食管癌)和/或本文所描述的任何其它癌症。

在某些实施例中，本文所描述的化合物适用于治疗癌症和其它增生性病症，包括但不限于乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和直肠癌、白血病、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌。在某些实施例中，化合物具有针对物理肿瘤的活性。

在某些实施例中，本文所描述的化合物和组合物适用于治疗IKZF2依赖性疾病或病症，例如神经胶母细胞瘤；膀胱癌；肾上腺皮质癌；多发性骨髓瘤；结直肠癌；非小细胞肺癌；人类乳突状瘤病毒相关的宫颈癌、口咽癌、阴茎癌、肛门癌、甲状腺癌或阴道癌；或艾司坦-巴尔病毒(Epstein-Barr Virus)相关的鼻咽癌、胃癌、直肠癌、甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤。癌症可选自前列腺癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、肾癌、多形性神经胶母细胞瘤、神经胶质瘤、甲状腺癌、副甲状腺肿瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食管癌、胆管癌、胃癌、软组织肉瘤、横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌癌、免疫反应缺失型癌症、免疫原性癌症和尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)。在一个实施例中，IKZF2依赖性疾病或病症为选自以下的疾病或病症：非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(microsatellite stable colorectal cancer，mssCRC)、胸腺瘤、类癌和胃肠基质瘤(GIST)。在另一实施例中，癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、急性骨髓性白血病和胃肠基质瘤(GIST)。在另一实施例中，IKZF2依赖性疾病或病症为选自以下的疾病或病症：非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)和微卫星稳定结直肠癌(mssCRC)。

本发明化合物可以有效量施用以在受试者中治疗或预防病症和/或预防其发展。

一般来说，使用本申请的化合物的方法包含向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所描述的化合物。

在某些实施例中，如本文所描述的化合物适用于治疗增生性疾病(例如，癌症、良性赘瘤、发炎性疾病和自身免疫疾病)。在某些实施例中，根据本申请的治疗方法，调节所关注的细胞蛋白，例如病原性和致癌蛋白的含量，或抑制其生长，或通过使所述细胞与如本文中所描述的化合物或组合物接触而使蛋白降解。在其它实施例中，化合物适用于治疗癌症。

因此，在本申请的另一个范畴中，提供治疗癌症的方法，其包含向有需要的受试者施用治疗有效量的如本文所描述的化合物或组合物。在某些实施例中，提供一种治疗癌症的方法，其包含以达成所要结果所必需的量和时间向对其有需要的受试者施用治疗有效量的化合物或包含如本文所描述的化合物的医药组合物。在一些实施例中，本申请的化合物口服或静脉内施用。在本申请的某些实施例中，化合物或医药组合物的“治疗有效量”为有效杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的量。根据本申请的方法，化合物和组合物可使用有效杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的任何量和任何施用途径来施用。因此，如本文所用，表述“有效杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的量”是指足以杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞生长的药剂的量。所需精确量将随每个受试者而变化，视受试者的物种、年龄和一般状况、疾病的严重强度、特定抗癌剂、其施用模式等因素而定。在本申请的某些实施例中，本文所描述的化合物或医药组合物的“治疗有效量”为有效降低目标蛋白的含量的量。在本申请的某些实施例中，化合物或医药组合物的“治疗有效量”为有效杀死皮肤细胞或抑制皮肤细胞生长的量。

在某些实施例中，所述方法涉及向受试者(包括但不限于人类或需要其的其它哺乳动物)施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的衍生物。

另外，本申请提供化合物的药学上可接受的衍生物，和使用这些化合物、其医药组合物或这些中的任一者与一种或多种额外治疗剂的组合治疗受试者的方法。

本申请的另一范畴涉及一种治疗患者的与增生性病症相关的疾病或病状或者减轻其严重程度的方法，所述方法包含向所述患者施用式I化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。

应了解，根据本申请的方法，化合物和组合物可使用有效治疗癌症和/或与细胞过度增殖相关的病症的任何量和任何施用途径施用。例如，当使用用于治疗癌症的化合物时，如本文所用的表述“有效量”是指足以抑制细胞增生的试剂的量，或是指足以减少癌症的作用的量。所需精确量将随每个受试者而变化，视受试者的物种、年龄和一般状况、疾病的严重程度、特定抗癌剂、其施用模式等因素而定。

本申请提供治疗有需要的受试者的增生性病症的方法，其通过向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体。增生性病症可为癌症或癌前病状。本申请进一步提供本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体的用途，其用于制备适用于治疗增生性病症的药剂。

本申请还提供保护有需要的受试者免患增生性病症的方法，其通过向需要此类治疗的受试者施用治疗有效量的本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体。增生性病症可为癌症或癌前病状。本申请还提供本申请的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体的用途，其用于制备适用于预防增生性病症的药剂。

如本文所用，术语“增生性病症”是指其中细胞的不受控生长或异常生长或两者可导致不合需要的病状或疾病的发展的病状，所述病状或疾病可为癌性或可不为癌性。本申请的示范性增生性病症涵盖其中细胞分裂失调的多种病状。示范性增生性病症包括但不限于赘瘤、良性肿瘤、恶性肿瘤、癌前病状、原位肿瘤、囊封肿瘤、转移性肿瘤、液体肿瘤、物理肿瘤、免疫肿瘤、血液肿瘤、癌症、癌瘤、白血病、淋巴瘤、肉瘤和快速分裂细胞。如本文所用，术语“快速分裂细胞”定义为分裂速率超出或大于同一组织内相邻或并列细胞中所预期或观测到的速率的任何细胞。增生性病症包括初癌或癌前病状。增生性病症包括癌症。优选地，本文所提供的方法用于治疗或缓解癌症症状。术语“癌症”包括物理肿瘤，以及血液学肿瘤和/或恶性病。“初癌细胞”或“癌前细胞”为表达为增生性病症，即初癌或癌前病状的细胞。“癌细胞(cancer cell/cancerous cell)”为表达为增生性病症，即癌症的细胞。可使用任何可重复的测量方式来鉴别癌细胞或癌前细胞。癌细胞或癌前细胞可通过组织样品(例如，活检样品)的组织学分型或分级来鉴别。癌细胞或癌前细胞可经由使用适当的分子标记物来鉴别。

“血液系统的增生性病症”为涉及血液系统的细胞的增生性病症。血液系统的增生性病症可包括淋巴瘤、白血病、骨髓赘瘤、肥大细胞赘瘤、骨髓发育不良、良性单克隆球蛋白症、淋巴瘤样肉芽肿病、淋巴瘤样丘疹病、真性红血球增多症、慢性骨髓细胞性白血病、原因不明性骨髓细胞化生和原发性血小板增多症。血液系统的增生性病症可包括血液系统的细胞的增生、发育不良和化生。优选地，本申请的组合物可用于治疗选自由本申请的血液癌或本申请的血液学增生性病症组成的群的癌症。本申请的血液癌可包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤(包括霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、儿童淋巴瘤以及淋巴细胞性和皮肤源淋巴瘤)、白血病(包括儿童白血病、毛细胞白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓细胞性白血病、慢性骨髓性白血病和肥大细胞白血病)、骨髓赘瘤和肥大细胞赘瘤。

“肺脏的增生性病症”为涉及肺脏的细胞的增生性病症。肺脏的增生性病症可包括影响肺细胞的增生性病症的所有形式。肺脏的增生性病症可包括肺癌、肺脏的初癌或癌前病状、肺脏的良性生长或病变和肺脏的恶性生长或病变，以及除肺脏以外的体内组织和器官中的转移性病变。优选地，本申请的组合物可用于治疗肺癌或肺脏的增生性病症。肺癌可包括肺脏的癌症的所有形式。肺癌可包括恶性肺赘瘤、原位癌、典型类癌肿瘤和非典型类癌肿瘤。肺癌可包括小细胞肺癌(“SCLC”)、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、鳞状细胞癌、腺癌、小细胞癌、大细胞癌、腺鳞状细胞癌和间皮瘤。肺癌可包括“瘢痕癌(scar carcinoma)”、细支气管肺泡癌、巨细胞癌、梭状细胞癌和大细胞神经内分泌癌。肺癌可包括具有组织学和超结构异质性(例如，混合细胞型)的肺赘瘤。

肺脏的增生性病症可包括影响肺细胞的增生性病症的所有形式。肺脏的增生性病症可包括肺癌、肺脏的癌前病状。肺脏的增生性病症可包括肺脏的增生、化生和发育不良。肺脏的增生性病症可包括石棉诱发的增生、鳞状化生和良性反应性间皮化生。肺脏的增生性病症可包括柱状上皮被分层鳞状上皮置换和粘膜发育不良。暴露于例如香烟烟雾和石棉的吸入伤害性环境因素的个体可能处于增加的罹患肺脏的增生性病症的风险下。可使个体易于罹患肺脏的增生性病症的先前肺部疾病可包括慢性间质性肺部疾病、坏死性肺病、硬皮病、类风湿性疾病、类肉瘤病、间质肺炎、肺结核、反复性肺炎、特发性肺纤维化、肉芽肿、石棉沉着病、纤维化肺泡炎和霍奇金氏病。

“大肠的增生性病症”为涉及大肠的细胞的增生性病症。优选地，大肠的增生性病症为结肠癌。优选地，本申请的组合物可用于治疗结肠癌或大肠的增生性病症。结肠癌可包括大肠的癌症的所有形式。结肠癌可包括偶发性和遗传性结肠癌。结肠癌可包括恶性大肠赘瘤、原位癌、典型类癌肿瘤和非典型类癌肿瘤。结肠癌可包括腺癌、鳞状细胞癌和腺鳞状细胞癌。结肠癌可与选自由以下组成的群的遗传性综合征相关：遗传性非息肉性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、加德纳氏综合征(Gardner's syndrome)、普-杰二氏综合征(Peutz-Jeghers syndrome)、透克氏综合征(Turcot's syndrome)和青少年息肉病。结肠癌可由选自由以下组成的群的遗传性综合征引起：遗传性非息肉性结直肠癌、家族性腺瘤性息肉病、加德纳氏综合征、普-杰二氏综合征、透克氏综合征和青少年息肉病。

大肠的增生性病症可包括影响大肠细胞的增生性病症的所有形式。大肠的增生性病症可包括结肠癌、大肠的癌前病状、大肠的腺瘤息肉和大肠的异时性(metachronous)病变。大肠的增生性病症可包括腺瘤。大肠的增生性病症可通过大肠的增生、化生和发育不良表征。可使个体易于罹患大肠的增生性病症的先前大肠疾病可包括先前结肠癌。可使个体易于罹患大肠的增生性病症的当前疾病可包括克罗恩氏病和溃疡性大肠炎。大肠的增生性病症可与选自由p53、ras、FAP和DCC组成的群的基因中的突变相关。由于在选自由p53、ras、FAP和DCC组成的群的基因中存在突变，个体可具有较高风险罹患大肠的增生性病症。

“胰脏的增生性病症”为涉及胰脏的细胞的增生性病症。胰脏的增生性病症可包括影响胰脏细胞的增生性病症的所有形式。胰脏的增生性病症可包括胰腺癌、胰脏的初癌或癌前病状、胰脏的增生和胰脏的发育不良、胰脏的良性生长或病变和胰脏的恶性生长或病变，以及除胰脏以外的体内组织和器官中的转移性病变。胰腺癌包括胰脏的癌症的所有形式。胰腺癌可包括导管腺癌、腺鳞状癌、多形性巨细胞癌、粘液腺癌、破骨细胞样巨细胞癌、粘液性囊腺癌、腺泡癌、类别不明的大细胞癌、小细胞癌、胰胚细胞瘤、乳头状赘瘤、粘液性囊腺瘤、乳头状囊性赘瘤和浆液性囊腺瘤。胰腺癌还可包括具有组织学和超结构异质性(例如，混合细胞型)的胰脏赘瘤。

“前列腺的增生性病症”为涉及前列腺的细胞的增生性病症。前列腺的增生性病症可包括影响前列腺细胞的增生性病症的所有形式。前列腺的增生性病症可包括前列腺癌、前列腺的初癌或癌前病状、前列腺的良性生长或病变和前列腺的恶性生长或病变，以及除前列腺以外的体内组织和器官中的转移性病变。前列腺的增生性病症可包括前列腺的增生、化生和发育不良。

“皮肤的增生性病症”为涉及皮肤的细胞的增生性病症。皮肤的增生性病症可包括影响皮肤细胞的增生性病症的所有形式。皮肤的增生性病症可包括皮肤的初癌或癌前病状、皮肤的良性生长或病变、黑色素瘤、恶性黑色素瘤和皮肤的其它恶性生长或病变，以及除皮肤以外的体内组织和器官中的转移性病变。皮肤的增生性病症可包括皮肤的增生、化生和发育不良。

“卵巢的增生性病症”为涉及卵巢的细胞的增生性病症。卵巢的增生性病症可包括影响卵巢细胞的增生性病症的所有形式。卵巢的增生性病症可包括卵巢的初癌或癌前病状、卵巢的良性生长或病变、卵巢癌、卵巢的恶性生长或病变和除卵巢以外的体内组织和器官中的转移性病变。皮肤的增生性病症可包括卵巢的细胞的增生、化生和发育不良。

“乳房的增生性病症”为涉及乳房的细胞的增生性病症。乳房的增生性病症可包括影响乳房细胞的增生性病症的所有形式。乳房的增生性病症可包括乳腺癌、乳房的初癌或癌前病状、乳房的良性生长或病变和乳房的恶性生长或病变，以及除乳房以外的体内组织和器官中的转移性病变。乳房的增生性病症可包括乳房的增生、化生和发育不良。

待治疗的癌症可根据美国癌症联合委员会(American Joint Committee onCancer，AJCC)TNM分类系统分期，其中肿瘤(T)已指配有以下分期：TX、T1、T1mic、T1a、T1b、T1c、T2、T3、T4、T4a、T4b、T4c或T4d；且其中局部淋巴结(N)已指配有以下分期：NX、N0、N1、N2、N2a、N2b、N3、N3a、N3b或N3c；且其中远程癌转移(M)可指配有MX、M0或M1的分期。待治疗的癌症可根据美国癌症联合委员会(AJCC)分类分期为I期、IIA期、IIB期、IIIA期、IIIB期、IIIC期或IV期。待治疗的癌症可根据AJCC分类分级别为GX级(例如，无法评定的级别)、1级、2级、3级或4级。待治疗的癌症可根据AJCC病理性分类(pN)分期为pNX、pN0、PN0(I-)、PN0(I+)、PN0(mol-)、PN0(mol+)、PN1、PN1(mi)、PN1a、PN1b、PN1c、pN2、pN2a、pN2b、pN3、pN3a、pN3b或pN3c。

待治疗的癌症可包括已测定为直径小于或等于约2厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已测定直径为约2至约5厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已测定为直径大于或等于约3厘米的肿瘤。待治疗的癌症可包括已测定为直径大于5厘米的肿瘤。待治疗的癌症可通过微观外观分类，其为分化良好、中度分化、分化不良或未分化。待治疗的癌症可通过关于有丝分裂计数(例如，细胞分裂量)或核多形性(nuclear pleiomorphism)(例如，细胞变化)的微观外观分类。待治疗的癌症可通过微观外观分类为与坏死区域(例如，死亡或退化细胞区域)相关。待治疗的癌症可分类为具有异常核型、具有异常数目的染色体或具有一个或多个外观异常的染色体。待治疗的癌症可分类为非整倍体、三倍体、四倍体或具有改变的倍性。待治疗的癌症可分类为具有染色体易位，或整个染色体的缺失或复制，或染色体的一部分的缺失、复制或扩增区域。

待治疗的癌症可通过DNA细胞测量术、流式细胞测量术或图像细胞测量术评估。待治疗的癌症可分型为具有10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％细胞处于细胞分裂的合成阶段(例如，处于细胞分裂的S期)。待治疗的癌症可分型为具有较低S期分数(fraction)或较高S期分数。

如本文所用，“正常细胞”为不能归类为“增生性病症”的一部分的细胞。正常细胞缺乏可导致不合需要的病状或疾病的发展的不受控生长或异常生长或两者。优选地，正常细胞具有正常起作用的细胞周期检查点控制机制。

所属领域技术人员可参考详细描述本文所论述的已知技术或等效技术的一般参考文本。这些文本包括Ausubel等人,Current Protocols in Molecular Biology,JohnWiley and Sons,Inc.(2005)；Sambrook等人,Molecular Cloning,A Laboratory Manual(第3版),Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(2000)；Coligan等人,Current Protocols in Immunology,John Wiley&Sons,N.Y.；Erma等人,CurrentProtocols in Pharmacology,John Wiley&Sons,N.Y.；Fingl等人,The PharmacologicalBasis of Therapeutics(1975),Remington's Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Co.,Easton,Pa.,第18版(1990)。当然，在进行或使用本申请的范畴时还可参考这些文本。

在某些实施例中，本申请的化合物适用于治疗增生性疾病(例如，癌症、良性赘瘤、发炎性疾病和自身免疫疾病)。在某些实施例中，根据本申请的治疗方法，通过使所述细胞与如本文所描述的化合物或组合物接触来调节所关注的细胞蛋白，例如病原性和致癌蛋白的含量，或抑制其生长。在其它实施例中，化合物适用于治疗癌症。

在某些实施例中，所述方法涉及向需要其的受试者(包括但不限于人类或动物)施用治疗有效量的化合物或其药学上可接受的衍生物。

另外，本申请提供化合物的药学上可接受的衍生物，和使用这些化合物、其医药组合物或这些中的任一者与一种或多种额外治疗剂的组合治疗受试者的方法。

例如，可与本文所公开的化合物组合使用的其它疗法或抗癌剂包括手术、放射线疗法、内分泌疗法、生物反应调节剂(干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF)，仅举数例)、高温和低温疗法、减弱任何不良作用的药剂(例如，止吐药)，和其它经批准的化学治疗药物，包括但不限于烷基化药物(甲基二(氯乙基)胺、氯芥苯丁酸、环磷酰胺、美法仑(Melphalan)、异环磷酰胺(Ifosfamide))、抗代谢物(甲氨蝶呤(Methotrexate))、嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(Cytarabine)、吉西他滨(Gemcitabine))、纺锤体毒素(spindle poison)(长春花碱(Vinblastine)、长春新碱(Vincristine)、长春瑞滨(Vinorelbine)、紫杉醇(Paclitaxel))、鬼臼毒素(依托泊苷(Etoposide)、伊立替康(Irinotecan)、拓扑替康(Topotecan))、抗生素(阿霉素(Doxorubicin)、博莱霉素(Bleomycin)、丝裂霉素(Mitomycin))、亚硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine))、无机离子(顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin))、酶(天门冬酰胺酶(Asparaginase))和激素(他莫昔芬(Tamoxifen)、亮丙瑞林(Leuprolide)、氟他胺(Flutamide)和甲地孕酮(Megestrol))，仅举数例。关于癌症疗法概述的较全面论述，参见The Merck Manual,第二十版2020，其全部内容以引用的方式并入本文中。还参见美国国家癌症学会(National Cancer Institute，NCI)网站(www.nci.nih.gov)和美国食品药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)网站对于FDA审批通过的肿瘤学药物的列表(www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe)。

在某些实施例中，包含本文所公开的化合物的医药组合物进一步包含一种或多种额外治疗活性成分(例如，化学治疗剂和/或姑息剂)。出于应用的目的，术语“姑息剂”是指侧重于减轻疾病的症状和/或治疗方案的副作用，但并非治愈性的治疗。例如，姑息性治疗涵盖止痛剂、抗恶心药和抗病药。另外，化学疗法、放射线疗法和手术均可以姑息方式使用(即，减轻症状而不会治愈；例如，用于缩小肿瘤和减少压力、出血、疼痛和其它癌症症状)。

施用，医药组合物

所公开的化合物和医药组合物的施用可经由治疗剂的任何施用模式实现。这些模式包括全身性或局部施用，例如口服、经鼻、肠胃外、经皮、皮下、经阴道、经颊、经直肠或局部施用模式。

视预期施用模式而定，所公开组合物可呈固体、半固体或液体剂型，例如可注射剂、片剂、栓剂、丸剂、随时间释放的胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆、粉剂、液体、悬浮液等形式，有时呈单位剂量形式且与常规医药实践一致。同样，其还可以静脉内(推注(bolus)和输注两者)、腹膜内、皮下或肌肉内形式施用，且所有所用形式均为所属领域技术人员所熟知。

说明性医药组合物为包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的片剂和明胶胶囊，所述药学上可接受的载体为例如a)稀释剂，例如纯化水、甘油三酯油状物(例如氢化或部分氢化的植物油或其混合物)、玉米油、橄榄油、葵花籽油、红花油、鱼油(例如EPA或DHA)或其酯或者甘油三酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；还适用于片剂；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶状物(例如阿拉伯胶、黄芪或海藻酸钠)、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮(如果需要)；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、三仙胶、褐藻酸或其钠盐或者发泡混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，例如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，例如环糊精(cyclodextrin)、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。

液体，尤其可注射组合物可例如通过溶解、分散等制备。例如，将所公开的化合物溶解于药学上可接受的溶剂(例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等)中或与其混合，从而形成可注射等张溶液或悬浮液。例如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白的蛋白可用于溶解所公开的化合物。

所公开的化合物还可调配为可由脂肪乳剂或悬浮液制备的栓剂；使用例如丙二醇的聚亚烷二醇作为载体。

所公开的化合物还可以脂质体递送系统，例如小型单层囊泡、大型单层囊泡和多层囊泡形式施用。脂质体可由多种磷脂(含有胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱)形成。

在一些实施例中，脂质组分的膜与药物的水溶液水合成囊封药物的脂质层，如美国专利第5,262,564号中所描述，其以全文引用的方式并入本文中。

所公开的化合物还可通过使用与所公开的化合物偶合的单克隆抗体作为独立载体来递送。所公开的化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶合。此类聚合物可包括经棕榈酰基残基取代的聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基-酚、聚羟乙基天冬氨酰基酰胺酚或聚氧化乙烯聚赖氨酸。此外，所公开的化合物可与一类适用于达成药物的控制释放的生物可降解聚合物偶合，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。在一个实施例中，所公开的化合物并不共价结合至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。

可肠胃外注射施用一般用于皮下、肌肉内或静脉内注射和输注。可注射剂可以常规形式制备，呈适用于在注射前溶解于液体中的液体溶液或悬浮液或固体形式。

本发明的另一范畴涉及医药组合物，其包含式(I)的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。

组合物可分别根据常规的混合、成粒或包衣方法制备，且本发明医药组合物可含有以重量或体积计约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％的所公开的化合物。

在一个实施例中，本发明提供一种试剂盒，其包含两种或更多种独立的医药组合物，其中至少一者含有本发明的化合物。在一个实施例中，试剂盒包含用于单独地保存所述组合物的构件，例如容器、分隔瓶或分隔式箔包。此类试剂盒的实例为泡壳封装，如通常用于片剂、胶囊等的封装。

本发明的试剂盒可用于施用不同剂型(例如，口服和肠胃外)、用于以不同给药时间间隔施用独立组合物或用于相对于彼此滴定独立组合物。为了辅助依从性，本发明的试剂盒通常包含投药说明。

本发明化合物的医药剂型可通过所属领域中熟知的任何方法制造，例如通过常规的混合、筛分、溶解、熔融、成粒、制糖衣片(dragee-making)、制片、悬浮、挤压、喷雾干燥、水磨、乳化、(纳米/微米)囊封、包覆或冻干工艺。如上文所指出，本发明的组合物可包括一种或多种生理学上可接受的非活性成分，其有助于将活性分子加工成用于医药用途的制剂。

如上文所指出，组合物一般包含与至少一种药学上可接受的赋形剂组合的本发明化合物。可接受的赋形剂无毒，有助于施用且对所要求保护的化合物的治疗益处无不利影响。此类赋形剂可为所属领域技术人员一般可获得的任何固体、液体、半固体或(在气溶胶组合物的情况下)气态赋形剂。

固体医药赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在一些实施例中，尤其用于可注射溶液的液体载体包括水、盐水、右旋糖水溶液和二醇。

压缩气体可用于使本发明的化合物以气溶胶形式分散。适合于此目的的惰性气体为氮气、二氧化碳等。其它适合的医药赋形剂和其调配物描述于Remington'sPharmaceutical Sciences,E.W.Martin编(Mack Publishing Company,第18版,1990)。

必要时，本发明的组合物可存在于含有一个或多个含有活性成分的单位剂型的包装或施配器装置中。此类包装或装置可例如包含金属或塑料箔，例如泡壳封装，或玻璃和橡胶塞，例如小瓶中的橡胶塞。包装或施配器装置可附有施用说明书。还可制备包含可在相容性医药载体中调配的本发明化合物的组合物，其被置于适当容器中，且针对指定病状的治疗加以标记。

调配物中的化合物的量可在所属领域技术人员所用的全范围内变化。通常，以重量百分比(wt.％)计，调配物将含有以总调配物计约0.01至99.99wt.％的本发明化合物，其余为一种或多种适合的医药赋形剂。在一个实施例中，化合物以约1至80wt.％的含量存在。代表性医药调配物描述于下文中。

调配物实例

以下为含有本发明化合物的代表性医药调配物。

调配物实例1--片剂调配物

紧密混合以下成分且压制成单一刻痕片剂。

调配物实例2--胶囊调配物

紧密混合以下成分且将其装入硬壳明胶胶囊中。

调配物实例3--悬浮液调配物

混合以下成分以形成用于口服施用的悬浮液。

调配物实例4--可注射调配物

混合以下成分以形成可注射调配物。

调配物实例5--栓剂调配物

总重量2.5g的栓剂通过将本发明的化合物与H-15(饱和植物脂肪酸的甘油三酯；Riches-Nelson,Inc.,New York)混合来制备，且具有以下组成：

给药

根据多种因素选择利用所公开的化合物的给药方案，所述因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学病状；待治疗的病状的严重程度；施用途径；患者的肾或肝功能；和所采用的特定所公开的化合物。所属领域技术人员的一般医师或兽医可容易地确定和开立用于预防、对抗或阻止病状进展所需的药物的有效量。

当用于所指示的作用时，所公开的化合物的有效剂量在约0.5mg至约5000mg所公开的化合物范围内，如治疗病状所需。体内或体外用途的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所公开的化合物，或在剂量列表中的一个量至另一量的范围内。在一个实施例中，组合物呈可经刻痕的片剂形式。

提供以下合成和生物学实例以说明本发明且不应理解为以任何方式限制本发明的范围。除非另外说明，否则所有温度均以摄氏度为单位。

实例

参考以下实例进一步理解本发明，所述实例旨在为本发明的纯粹示范性的。本发明在范围中不受示范性实施例限制，所述示范性实施例仅旨在作为本发明的单个范畴的说明。功能上等效的任何方法均在本发明的范围内。所属领域技术人员将根据前文描述和附图显而易知除本文所描述的修改以外的本发明的各种修改。此类修改属于随附权利要求书的范围内。

在说明书和以下实例中，所有温度均以摄氏度为单位。另外，以下缩写具有以下含义。如果未定义，那么这些缩写具有其所属领域中公认的含义。

缩写 含义

δ 化学位移(ppm)

ACN或MeCN 乙腈

Boc 叔丁氧基羰基

BPD 双(频哪醇基)二硼

BRET 生物发光共振能量转移

Cbz 苯甲氧羰基

CDCl₃ 氘化氯仿

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯

DC₅₀ 引起50％目标蛋白降解的浓度

DCM 二氯甲烷

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DHA 二十二碳六烯酸

DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯

DIEA 二异丙基乙胺

DMA 二甲基乙酰胺

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMP 戴斯-马丁高碘烷

DMSO 二甲亚砜

d₆-DMSO 氘化二甲亚砜

dtbbpy 4,4'-二-叔丁基-2,2'-二吡啶基

EPA 二十碳五烯酸

eq. 当量

ESI 电洒游离

EtOAc 乙酸乙酯

EtOH 乙醇

FBS 胎牛血清

FITC 荧光素异硫氰酸盐

Fmoc 芴基甲氧基羰基

g 克

¹H NMR 质子核磁共振光谱法

h 小时

HPLC 高效液相色谱

Ir[(dF(CF₃)ppy)₂dtbbpy]PF₆ [4,4'-双(1,1-二甲基乙基)-2,2'-联吡啶-N1,N1']双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基-N]苯基-C]铱(III)六氟磷酸盐

L 升

LAH 氢化铝锂

LC 液相色谱

LC-MS 液相色谱-质谱分析

LDA 二异丙胺锂

M 摩尔浓度(molar)

mCPBA 间氯过氧苯甲酸

MeOD 氘化甲醇

MeOH 甲醇

mg 毫克

mmol 毫摩尔

mL 毫升

μL 微升

umol或mmol 微摩尔(micromole)

mM 微摩尔浓度(micromolar)

μm 微米

m/z 质荷比

MsOH 甲磺酸

min 分钟

N 当量浓度

n-BuLi 正丁基锂

nm 纳米

PBS 磷酸盐缓冲盐水

Pd₂(dba)₃ 参(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)

pM 皮摩尔浓度(picomolar)

q.s. 足够的量

Rt 室温

t-Bu 叔丁基

TBME 叔丁基甲基醚

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

TfOH 三氟甲磺酸

TFP 三(2-呋喃基)膦

THF 四氢呋喃

TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶

TRITC 四甲基若丹明(tetramethylrhodamine)

TsCl 4-甲苯磺酰氯

UV 紫外线

v/v 体积/体积比

wt％ 重量百分比

NMR缩写 br＝宽峰

d＝二重峰

dd＝双二重峰

ddd＝双二倍二重峰

dt＝双三重峰

m＝多重峰

q＝四重峰

s＝单峰

t＝三重峰

LC-MS方法(通用方法)

方法A：使用Phenomenex Luna C₁₈ 150×30mm×5μm，以20mL/min的流动速率和使用ESI作为电离源的质谱仪进行实验。溶剂A为4.0mL TFA/4L水，且溶剂B为4.0mL TFA/4L乙腈。梯度由10至45％溶剂B历时8分钟组成，LC柱温度为40℃。在220nm和254nm下收集UV吸光度。

方法B：使用Waters Xbridge C₁₈ 150×50mm×10μm，以20mL/min的流动速率和使用ESI作为电离源的质谱仪进行实验。溶剂A为4.0mL TFA/4L水，且溶剂B为4.0mL TFA/4L乙腈。梯度由40至60％溶剂B历时10分钟组成，LC柱温度为40℃。在220nm和254nm下收集UV吸光度。

实例A：3-(5-(((1S,2S)-2-氨基环己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮：

此中间物根据所报道文献程序[ADCOCK,Claire等人,US2020/17461,2020,A1]制备。

实例1

(S)-3-(1-氧代-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮杂环丁-1-基)环己基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物10)

步骤1：

向2-苯基丙-1,3-二醇(5g，32.85mmol，1eq)于DCM(100mL)中的溶液中添加TsCl(21.92g，114.99mmol，3.5eq)、DMAP(401.37mg，3.29mmol，0.1eq)和Et₃N(13.30g，131.41mmol，18.29mL，4eq)，在20℃下搅拌混合物16小时。在减压下浓缩反应混合物得到残余物。通过硅胶柱色谱(100:1至50:1石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物，得到2-苯基丙-1,3-二基双(4-甲基苯磺酸酯)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.45(s,6H),3.27(m,1H),4.21(d,J＝6.02Hz,4H),7.01-7.07(m,2H),7.21-7.27(m,3H),7.30(d,J＝8.03Hz,4H),7.67(d,J＝8.53Hz,4H)。

步骤2：

将3-(5-(((1S,2S)-2-氨基环己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(500mg，1.03mmol，1eq)、2-苯基丙-1,3-二基双(4-甲基苯磺酸酯)(708.32mg，1.54mmol，1.5eq)和DIEA(530.04mg，4.10mmol，714.34μL，4eq)的溶液加入含ACN(10mL)的微波管中。在120℃下加热密封管16小时。如上文所描述设置三个额外的小瓶。合并所有四种反应混合物以供处理。在减压下浓缩反应混合物得到残余物。通过制备型HPLC(方法B)纯化残余物，得到3-(1-氧代-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮杂环丁-1-基)环己基)氧基)异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。MS(ESI+)：m/z 604.5(M+H)⁺。

步骤3：

在20℃下，向3-(1-氧代-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮杂环丁-1-基)环己基)氧基)异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(0.7g，1.16mmol，1eq)于DCM(50mL)中的溶液中添加MsOH(445.67mg,4.64mmol,330.13μL,4eq)，在20℃下搅拌混合物2小时后，将N¹,N²-二甲基乙烷-1,2-二胺(122.63mg，1.39mmol，149.73μL，1.2eq)和TEA(938.46mg，9.27mmol，1.29mL，8eq)添加至混合物中。在20℃下搅拌混合物2小时。LCMS显示起始物质完全耗尽。过滤反应混合物，且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC(方法A)纯化残余物，得到3-(1-氧代-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮杂环丁-1-基)环己基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ1.07-1.19(m,1H),1.20-1.32(m,1H),1.34-1.44(m,2H),1.65(br s,2H),1.78-1.89(m,1H),1.92-2.05(m,2H),2.35-2.45(m,2H),2.55-2.63(m,1H),2.84-2.96(m,1H),3.12(br s,1H),3.26(br d,J＝7.15Hz,1H),3.45-3.55(m,1H),3.62(m,2H),4.20-4.32(m,2H),4.33-4.42(m,1H),5.06(m,1H),7.04(br d,J＝8.58Hz,1H),7.16-7.21(m,2H),7.26-7.34(m,4H),7.60(d,J＝8.58Hz,1H),10.97(s,1H)。

经考虑当X为氢时，哌啶-2,6-二酮在3-位置处的立构中心可在体内差向异构(epimerize)。哌啶-2,6-二酮产物在3-位置处的立构中心的差向异构体可通过手性HPLC分离(柱：(S,S)-WHELK-O1，(250mm×30mm×10μm)；移动相：(0.1％ IPAm/IPA))。

实例2

3-(5-((2-(3-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮杂环丁-1-基)环己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物27)

步骤1：

在20℃下在N₂气氛下，向2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(5g，28.54mmol，1eq)于THF(150mL)中的溶液中添加碳酸二甲酯(7.71g，85.62mmol，7.21mL，3eq)。在0℃下添加NaH(2.85g，71.35mmol，60％，2.5eq)。在70℃下搅拌混合物3小时。冷却至0℃后，用水(100mL)淬灭反应混合物。将反应混合物分配于乙酸乙酯(150mL)与水(50mL)之间。合并的有机层用饱和盐水(100mL)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤且在减压下浓缩，得到残余物。通过柱色谱(10至20％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到2-(2-氟苯基)丙二酸二甲酯。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δppm 3.70(s,6H),5.16(s,1H),7.19-7.28(m,2H),7.37-7.46(m,2H)。

步骤2：

在0℃下在N₂气氛下，向2-(2-氟苯基)丙二酸二甲酯(3.5g，15.47mmol，1eq)于THF(80mL)中的溶液中添加LiAlH₄(1.17g，30.95mmol，2eq)。在20℃下搅拌混合物12小时。通过在0℃下添加十水合硫酸钠来淬灭反应物且过滤。滤饼用THF(3×100mL)洗涤，且在减压下浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(25至50％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到2-(2-氟苯基)丙烷-1,3-二醇。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ3.35(s,1H),3.55-3.78(m,4H),4.62(t,J＝5.37Hz,2H),7.05-7.16(m,2H),7.19-7.26(m,1H),7.34(td,J＝7.73,1.86Hz,1H)。

步骤3：

在0℃下，向2-(2-氟苯基)丙烷-1,3-二醇(300mg，1.76mmol，1eq)、TsCl(533.91mg，6.17mmol，3.5eq)和DMAP(21.54mg，176.28μmol，0.1eq)于ACN(3mL)中的溶液中添加TEA(713.52mg，7.05mmol，981.46μL，4eq)。在20℃下搅拌混合物12小时。过滤反应物，滤饼用ACN(3×50mL)洗涤，且在减压下浓缩滤液，得到残余物。通过柱色谱(25至50％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到2-(2-氟苯基)丙烷-1,3-二基双(4-甲基苯磺酸酯)。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δppm 2.41(s,6H),4.15-4.28(m,4H),7.03-7.24(m,4H),7.31(ddd,J＝15.38,5.44,1.69Hz,1H),7.41(d,J＝8.00Hz,4H),7.62(d,J＝8.38Hz,4H)。

步骤4：

在20℃下，向3-(5-(((1S,2S)-2-氨基环己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg，279.80μmol，1eq)和2-(2-氟苯基)丙烷-1,3-二基双(4-甲基苯磺酸酯)(174.07mg，363.74μmol，1.3eq)于ACN(3mL)中的溶液中添加DIEA(144.65mg，1.12mmol，194.94μL，4eq)。在120℃下在密封管中搅拌混合物12小时。在减压下浓缩反应物，得到残余物。通过制备型HPLC(方法B)纯化残余物，得到3-(5-(((1S,2S)-2-(3-(2-氟苯基)氮杂环丁-1-基)环己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ1.17-1.51(m,5H),1.69-1.82(m,2H),1.98(br dd,J＝11.13,4.75Hz,1H),2.09-2.26(m,3H),2.86-2.95(m,1H),3.64-3.77(m,1H),4.07-4.46(m,6H),4.48-4.56(m,2H),5.04-5.13(m,1H),7.15-7.33(m,4H),7.36-7.44(m,1H),7.56(br t,J＝7.25Hz,1H),7.67(br d,J＝7.88Hz,1H),10.41-10.55(m,1H),10.98(s,1H)。MS(ESI+)：m/z 492.2(M+H)⁺。

实例3

外消旋-4-(1-((反)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)环己基)氮杂环丁-3-基)-2-氟苯甲腈(化合物119)和外消旋-4-(1-((顺)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)环己基)氮杂环丁-3-基)-2-氟苯甲腈(化合物122)

向3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(3.84g，33.08mmol，1.5eq)[根据描述于PCT国际申请WO2020012334中的文献程序制备]、环己烷-1,2-二醇(2.55g，22.0mmol，1.0eq)、dtbbpy(295.98mg，1.10mmol，0.05eq)、Ir[(dF(CF₃)ppy)₂dtbbpy]PF₆(247.44mg，220.56μmol，0.01eq)和NiCl₂.乙二醇二甲醚(glyme)(242.30mg，1.10mmol，0.05eq)于CH₃CN(100mL)中的混合物中添加TMP(3.74g，26.47mmol，4.49mL，1.2eq)。在25℃下搅拌反应混合物12小时。过滤反应混合物且随后在真空中浓缩。通过柱色谱(50至100％乙酸乙酯/石油)纯化残余物，得到3-(5-((2-羟基环己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ7.65-7.57(m,1H),7.19(s,1H),7.07(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),5.18(dd,J＝5.0,13.4Hz,1H),5.05(q,J＝9.7Hz,2H),4.94(dd,J＝1.2,4.7Hz,1H),4.47(d,J＝3.6Hz,1H),4.40(dd,J＝4.9,17.1Hz,1H),4.26-4.12(m,2H),3.61-3.46(m,3H),3.14-2.99(m,2H),2.78(br dd,J＝2.1,15.6Hz,1H),2.43-2.28(m,1H),2.07-2.01(m,2H),1.94-1.82(m,1H),1.79-1.69(m,1H),1.63(br d,J＝9.6Hz,2H),1.58-1.53(m,1H),1.37-1.27(m,3H),1.13(br d,J＝7.9Hz,1H),0.90-0.78(m,2H),0.02(s,9H)。

步骤2：

向3-(5-((2-羟基环己基)氧基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(5g，10.23mmol，1eq)于DCM(50mL)中的混合物中添加DMP(8.68g，20.46mmol，6.34mL，2eq)。在25℃下搅拌混合物2小时。过滤反应混合物且在真空中浓缩。通过柱色谱(50至100％石油醚/乙酸乙酯)纯化残余物，得到3-(1-氧代-5-((2-氧代环己基)氧基)异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。¹HNMR(400MHz,d₆-DMSO)δ7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.07(s,1H),7.00(dd,J＝1.2,8.4Hz,1H),5.25-5.14(m,2H),5.09-4.97(m,2H),4.38(dd,J＝5.0,17.0Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),3.72-3.42(m,2H),3.16-3.00(m,1H),2.87-2.73(m,1H),2.71-2.58(m,1H),2.40-2.28(m,3H),2.10-1.99(m,2H),1.93-1.74(m,3H),1.66-1.51(m,1H),0.88-0.79(m,2H),0.02(d,J＝1.4Hz,9H)。

所属领域技术人员将能够使用所属领域中已知的技术分开和分离所报道的3-(1-氧代-5-((2-氧代环己基)氧基)异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮产物的个别立体异构体。

步骤3：

在N₂下，向4-溴-2-氟苯甲腈(1.59g，7.94mmol，1.00eq)和(1-叔丁氧基羰基氮杂环丁-3-基)-碘-锌(4.15g，11.91mmol，1.50eq)于DMA(20mL)中的溶液中添加Pd₂(dba)₃(145.40mg，158.80μmol，0.02eq)和TFP(184.32mg，794.00μmol，0.10eq)。在25℃下搅拌反应混合物12小时。添加水(50mL)，随后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水性残余物，且用Na₂SO₄干燥合并的有机层，且在减压下蒸发溶剂，得到粗产物。通过柱色谱(SiO₂，0至50％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到3-(4-氰基-3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ7.90(dd,J＝7.2,7.8Hz,1H),7.56(dd,J＝1.3,10.9Hz,1H),7.40(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),4.24(br t,J＝8.0Hz,2H),3.97-3.82(m,3H),1.39(s,9H)。

步骤4：

向3-(4-氰基-3-氟苯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.62mmol，1.00eq)于DCM(10mL)中的溶液中添加TFA(4.62g，40.52mmol，3mL，11.20eq)。在25℃下搅拌反应混合物12小时。添加水(50mL)，且用DCM(3×10mL)洗涤水性残余物。冻干水相，得到4-(氮杂环丁-3-基)-2-氟苯甲腈。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ8.02-7.92(m,1H),7.67(dd,J＝1.3,10.9Hz,1H),7.45(dd,J＝1.4,8.1Hz,1H),4.26-4.19(m,2H),4.19-4.05(m,3H)。

步骤5：

向3-[1-氧代-5-(2-氧代环己氧基)异吲哚啉-2-基]哌啶-2,6-二酮(50mg，140.30μmol，1.00eq)和4-(氮杂环丁-3-基)-2-氟苯甲腈(49.44mg，280.60μmol，2.00eq)于DMA(1mL)和MeOH(1mL)中的溶液中添加ZnCl₂(76.49mg，561.20μmol，26.29μL，4.00eq)。在25℃下搅拌反应混合物10小时。添加NaBH₃CN(26.45mg，420.90μmol，3.00eq)。在25℃下搅拌反应混合物2小时。过滤混合物，且浓缩滤液，得到粗产物。通过制备型HPLC(方法A)纯化残余物，得到外消旋-4-(1-((反)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)环己基)氮杂环丁-3-基)-2-氟苯甲腈(化合物122)和外消旋-4-(1-((顺)-2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)氧基)环己基)氮杂环丁-3-基)-2-氟苯甲腈(化合物119)。

实例4

3-(1-氧代-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮杂环丁-1-基)环己基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(化合物127)

步骤1：

在20℃下，向4-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1eq)于DMF(0.3M)中的溶液中逐份添加3-氨基哌啶-2,6-二酮(1.2eq)和DIEA(4eq)。在120℃下搅拌混合物16小时。将反应混合物倒入冰水中且搅拌20分钟。过滤沉淀固体，且干燥所得物质，得到3-(5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ1.94-2.07(m,1H),2.32-2.45(m,1H),2.56-2.65(m,1H),2.89-2.96(m,1H),2.90-2.97(m,1H),3.82(s,1H),4.29-4.52(m,2H),5.11(dd,J＝13.26,5.13Hz,1H),7.62-7.77(m,2H),7.89(s,1H),7.87-7.91(m,1H),11.00(s,1H)。

步骤2：

向3-(5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(1eq)于DMF(0.2M)中的溶液中添加DBU(2eq)。在0℃下，历经30分钟逐滴添加2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-硅烷(1.6eq)。在20℃下搅拌混合物1小时。将反应混合物倒入冰水中且搅拌20分钟。过滤沉淀固体且干燥，得到3-(5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)哌啶-2,6-二酮。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ0.02(s,9H),0.75-0.88(m,2H),2.00-2.11(m,1H),2.38(qd,J＝13.30,4.50Hz,1H),2.74-2.85(m,1H),2.98-3.13(m,1H),3.47-3.57(m,2H),4.27-4.35(m,1H),4.45-4.54(m,1H),5.05(q,J＝9.76Hz,2H),5.23(dd,J＝13.45,5.07Hz,1H),7.65-7.75(m,2H),7.90(s,1H)。

步骤3：

向3-(5-溴-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)哌啶-2,6-二酮(1eq)于二噁烷(0.4M)中的溶液中添加BPD(2eq)和KOAc(5eq)。在N₂下在20℃下，逐份添加Pd₂(dba)₃(0.03eq)。在N₂下在100℃下，搅拌混合物12小时。将混合物冷却至20℃。添加THF(以制备0.36M溶液)、水(以制备0.36M溶液)和四水合3-氧离子基二氧杂硼杂环丙烷钠(sodium 3-oxidodioxaborirane tetrahydrate)(2eq)且在25℃下搅拌混合物4小时。将反应混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机相用饱和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥且在真空中浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(10％至20％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到3-(5-羟基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)哌啶-2,6-二酮。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ0.02(s,9H),0.77-0.89(m,2H),1.95-2.06(m,1H),2.34(qd,J＝13.24,4.32Hz,1H),2.70-2.87(m,1H),2.95-3.17(m,1H),3.43-3.60(m,2H),4.12-4.21(m,1H),4.36(d,J＝16.88Hz,1H),5.04(q,J＝9.67Hz,2H),5.17(dd,J＝13.45,5.07Hz,1H),6.83-7.00(m,2H),7.54(d,J＝8.25Hz,1H),10.19(s,1H)。

步骤4：

在0℃下在N₂下，向((1S,2S)-2-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1eq)、4-硝基苯甲酸(1.1eq)和PPh₃(1.7eq)于THF(0.3M)中的溶液中逐滴添加DEAD(1.5eq)。在N₂下在25℃下，搅拌混合物12小时。将反应物倒入水中，且用乙酸乙酯萃取(3次)。合并的有机相用饱和盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥且在真空中浓缩，得到残余物。用乙酸乙酯湿磨残余物，过滤，且在减压下浓缩滤液，得到4-硝基苯甲酸(1R,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯，其直接用于下一步骤中。

步骤5：

在20℃下，向4-硝基苯甲酸(1R,2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环己酯(1eq)于DCM(0.3M)中的溶液中添加TFA(9.23eq)。在20℃下搅拌反应物12小时。在真空中浓缩混合物，得到残余物。用乙酸乙酯湿磨残余物12小时。过滤之后，在减压下浓缩母液，得到残余物。用1:2v/v乙酸乙酯:TBME湿磨残余物，且通过过滤收集沉淀固体，随后通过CH₂Cl₂氚化。通过过滤收集固体且在减压下干燥，得到[(1R,2S)-2-氨基环己基]4-硝基苯甲酸酯.TFA。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δppm 1.34-1.54(m,3H),1.61-1.91(m,4H),1.96-2.09(m,1H),3.48(brt,J＝6.19Hz,1H),5.25-5.38(m,1H),5.75(s,3H),8.29-8.40(m,4H)。

步骤6：

在-20℃下，历经20分钟向2-苯基丙-1,3-二醇(1eq)于MeCN(0.35M)中的溶液中缓慢添加Tf₂O(2.1eq)。历经20分钟逐滴添加DIEA(2.5eq)。搅拌混合物30分钟。逐滴添加[(1R,2S)-2-氨基环己基]4-硝基苯甲酸酯.TFA(1eq)和DIEA(3.5eq)于MeCN(1.0M)中的溶液。在70℃下搅拌反应物12小时。在减压下浓缩混合物，得到残余物。用EtOAc湿磨残余物且过滤。在减压下浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶色谱(10％至50％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到[(1R,2S)-2-(3-苯基氮杂环丁-1-基)环己基]4-硝基苯甲酸酯。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ1.29-1.38(m,1H),1.47-1.65(m,5H),1.66-1.77(m,1H),1.92-1.98(m,1H),2.46(br d,J＝7.50Hz,1H),3.01-3.19(m,2H),3.43-3.71(m,3H),5.20-5.30(m,1H),7.10-7.34(m,5H),8.15-8.42(m,4H)。

步骤7：

向[(1R,2S)-2-(3-苯基氮杂环丁-1-基)环己基]4-硝基苯甲酸酯(1eq)于THF(0.35M)中的溶液中添加单水合氢氧化锂的水溶液(2.0M，6.04eq)。在20℃下搅拌混合物12小时。分离有机相且用THF/TBME(1L，1:1，v/v)萃取水层。在减压下浓缩合并的有机相，得到残余物。通过硅胶色谱(10％至50％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到(1R,2S)-2-(3-苯基氮杂环丁-1-基)环己醇。

步骤8：

在0℃下，向(1R,2S)-2-(3-苯基氮杂环丁-1-基)环己醇(1eq)、PPh₃(1.59eq)、3-(5-羟基-1-氧代-异吲哚啉-2-基)-1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)哌啶-2,6-二酮(0.66eq)于无水甲苯(0.2M)中的溶液中逐滴添加DIAD(1.49eq)。使混合物升温至20℃且搅拌12小时。过滤混合物，且在减压下浓缩滤液，得到残余物。通过硅胶色谱(10％至50％乙酸乙酯/石油醚)纯化残余物，得到3-(1-氧代-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮杂环丁-1-基)环己基)氧基)异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮。

步骤9：

向3-(1-氧代-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮杂环丁-1-基)环己基)氧基)异吲哚啉-2-基)-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)哌啶-2,6-二酮(1eq)于DCM(0.2M)中的溶液中添加MsOH(4eq)。在20℃下搅拌混合物2小时。添加N¹,N²-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.2eq)和TEA(8eq)。搅拌混合物2小时。过滤反应混合物，且在真空中浓缩滤液，得到残余物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到3-(1-氧代-5-(((1S,2S)-2-(3-苯基氮杂环丁-1-基)环己基)氧基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。¹H NMR(400MHz,d₆-DMSO)δ10.96(s,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.38-7.25(m,4H),7.23-7.14(m,2H),7.04(br d,J＝8.4Hz,1H),5.06(dd,J＝4.9,13.3Hz,1H),4.45-4.17(m,3H),3.82-3.46(m,3H),3.30-3.14(m,2H),2.96-2.82(m,1H),2.59(br d,J＝17.0Hz,1H),2.48-2.27(m,2H),2.09-1.92(m,2H),1.92-1.80(m,1H),1.66(br s,2H),1.45-1.33(m,2H),1.32-1.07(m,2H)。

遵循上述程序制备表2中所阐述的额外化合物，不同之处在于胺在以上实例中经描绘于最终产物中的胺置换。

表2

生物实例

塞勒布隆(CRBN)目标结合

HEK293T细胞在汇合度为约75％时用胰蛋白酶收集，且涂铺(500,000个细胞/孔)于6孔组织培养板中的2mL杜尔贝克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco's Modified EagleMedium，DMEM)+10％胎牛血清(FBS)中，且在37℃下培育过夜。

NanoLuc-CRBN融合载体(Nluc-CRBN；Promega)含有与NanoLuc荧光素酶编码区的C端融合的人类E3接合酶组分塞勒布隆(CRBN)的编码区。将10ng Nluc-CRBN和990ng DDB1表达载体(Promega)的混合物与2μL P3000试剂(Thermo Fisher)一起添加至1.5mL艾本德(epppendorf)管中的125μL Opti-最低必需培养基(Opti-Minimum Essential Medium，Opti-MEM^TM；Thermo Fisher)中。将此溶液添加至脂染胺(Lipofectamine)3000转染试剂(5μL；Thermo Fisher)的Opti-MEM(125μL)溶液，充分混合，且在室温下培育15分钟。将转染混合物逐滴添加至细胞中且在37℃，5％ CO₂下培育过夜。在转染之后，细胞用PBS洗涤一次，且添加胰蛋白酶(250μL)且培育30至45秒以使细胞脱落。添加完全培养基(2mL)以使细胞再悬浮以形成单一细胞悬浮液。细胞在室温下以320x g离心5分钟，去除上清液，且使细胞团块(cell pellet)再悬浮于Opti-MEM(3mL；洗涤步骤重复2次)中。在最后再悬浮于5mLOpti-MEM中之后，对细胞进行计数且以200,000个细胞/毫升再悬浮于Opti-MEM中。

在经转染的HEK-293T细胞中，通过生物发光共振能量转移(BioluminescenceResonance Energy Transfer；BRET)，使用NanoBRET TE细胞内E3接合酶分析(Promega)监测塞勒布隆目标结合。简而言之，384孔板(白色不透明板，Corning 3574，低结合表面)用经转染的HEK-293T细胞(38微升/孔)接种。向每个孔中添加2μL的10μM CRBN示踪剂(在示踪剂稀释缓冲液中1:5稀释)。板在室温下以320x g离心1分钟。使用TECAN D300e数字施配器以11点稀释系列(通常10μM至100pM)添加测试化合物。板在微量板震荡器上震荡2分钟以混合化合物。板在室温下以320x g离心1分钟，且随后在37℃下培育2小时。

在培育之后，使板冷却至室温持续15分钟。向每个孔中添加20μL的3×完整NanoBRET^TM 底物加抑制剂溶液(Promega，1:166底物和1:500细胞外抑制剂稀释于Opti-MEM中的稀释液)。用箔片覆盖的板在室温下震荡培育3分钟。板在CLARIOstar微量板读取器(BMG LabTech)上读取，在450nm(供体发射)和610nm(受体发射)下测量。IC₅₀值通过回归测定以使用GraphPad Prism最佳拟合四参数逻辑曲线。

IKZF2降解分析

产生稳定细胞系

构建多顺反子质粒以用于人类转录因子IKZF1(Ikaros)、IKZF2(Helios)和IKZF3(Aiolos)的荧光报告子融合的哺乳动物表达。对应的蛋白序列的C端末端重复三次连接于GGGGS连接子，继之以mNeonGreen、P2A序列和mScarlet。开放阅读框的DNA序列如下：

IKZF1-mNeonGreen-P2A-mScarlet编码序列：

IKZF2-mNeonGreen-P2A-mScarlet编码序列：

IKZF3-mNeonGreen-P2A-mScarlet编码序列：

将IKZF1、IKZF2和IKZF3构建体克隆于UCOE潮霉素表达载体(Millipore Sigma)中。使用阳离子脂质试剂将报告子构建体转染至粘附HEK 293T细胞中且通过用200μg/mL潮霉素B处理选择稳定的整合体。克隆群通过限制性稀释或荧光活化细胞分选由稳定整合体的群获得。

克隆稳定细胞系维持在恒定的200μg/mL潮霉素B选择下，同时被传代用于降解分析。BD Accuri C6上的流式分析显示HEK 293T CMV-IKZF1 Clone 7细胞系的平均荧光素异硫氰酸盐平均荧光强度(FITC MFI)为230,000且藻红素平均荧光强度(PE MFI)为33,000。HEK 293T EF1a-IKZF2 Clone 9的平均FITC MFI为150,000且PE MFI为26,000。HEK 293TEF1a-IKZF3 Clone 9的平均FITC MFI为400,000且PE MFI为60,000。通过流式细胞测量术常规分析IKZF1/2/3-mNeonGreen(FITC通道)和mScarlet(PE通道)报告子的荧光强度以证实每个实验之间的一致表达量。

IKZF1/2/3报告子降解分析

IKZF1/IKZF2/IKZF3降解分析通过收集HEK 293T报告子细胞系且使细胞再悬浮于经调配用于降低背景荧光的培养基(FluoroBrite；Thermo Fisher)中来进行。以4000个细胞/孔的密度将对应的细胞系接种至黑壁(black-walled)384孔光学级分析组织培养板中。细胞在37℃下培育过夜以允许附着至分析板。在DMSO中由10mM化合物储备液制备化合物的稀释液。通过在一式四份孔中施配DMSO稀释液来用适当浓度的化合物处理分析板，最终DMSO上限为0.5％。

在与化合物一起培育24小时之后，在ImageXpress Pico显微镜系统上对分析板进行成像(在成像期间，细胞维持在37℃下)，以获得荧光读数。在FITC和四甲基若丹明(TRITC)通道中对分析板进行成像以获得mNeonGreen荧光强度(报告子降解数据)和mScarlet荧光强度(对于细胞分裂)。对于FITC和TRITC通道两者，在500毫秒(ms)的暴露下对293T-IKZF1和293T-IKZF3报告子细胞系进行成像，而293T-IKZF2报告子细胞系则在1000ms(对于FITC)和1250ms(对于TRITC)的暴露下成像。所得数据用Cell ReporterXpress软件，使用具有“阳性百分比”读数的2通道细胞评分分析进行分析。TRITC通道被选择用于“核(nuclei)”分裂，阈值为20，而FITC通道被选择用于“标记物1”分裂，且对于IKZF1和IKZF3报告子系，阈值为100。IKZF2报告子系的阈值对于FITC通道设定为120，且对于TRITC，设定为20。所有细胞系的最小分裂宽度设定成6微米，且最大分裂宽度设定成15微米。DC₅₀计算通过回归测定以使用GraphPad Prism最佳拟合四参数逻辑曲线。

表3显示来自上文所描述的分析的结果。

表3

表4显示上文所描述的分析的其它结果。

表4

GSPT1降解分析

产生稳定细胞系

使用CRISPR-Cas12a技术产生带HEK293_hGSPT1_HiBiT标签的细胞。简而言之，约400,000个HEK293细胞与由80pmol crRNA(IDT)、62pmol Cas12a蛋白(IDT)、3μg ssODN供体(IDT；AltRTM修饰)、78pmol电穿孔增强剂(IDT)和200ng pMaxGFP(Lonza)组成的预复合核糖核蛋白(RNP)短暂共转染。经由核转染(Lonza，4D-Nucleofector X-单元)，在(20μL)比色皿中使用溶液P3和程序CM-130进行转染。核转染后五天，通过FAC在96孔板中对细胞进行单细胞分选，得到GFP+(转染)细胞且进行克隆选择。如先前所描述，经由使用具有部分Illumina衔接子突出端的基因特异性引物进行靶向深度测序来筛选克隆且验证所要修饰。简而言之，在收集克隆细胞团块，溶解且用于在PCR#1中产生具有部分Illumina衔接子的基因特异性扩增子。将扩增子索引于PCR#2中且与其它基因座的其它靶向扩增子汇集以产生序列多样性。另外，向经汇集的扩增子库中添加10％ PhiX测序对照V3(Illumina)，之后在Miseq测序仪系统(Illumina)上运行样品以产生成对的2×250bp读段。使用索引序列对样品进行解多工(demultiplex)，生成fastq文件，且使用CRIS.py进行NGS分析。最终克隆使用PowerPlex融合系统(Promega)验证且通过MycoAlertTMPlus支原体(mycoplasma)检测试剂盒(Lonza)测试对于支原体呈阴性。

编辑构建体序列和筛选引物概述如下(自5'至3'的序列)。hGSPT1Cas12acrRNA,CAGE635.GSPT1.g1：TTTCTCTGGAACC AGTTTCAGAACT；CAGE635.g1.anti.ssODN：ttcctcacagtattgtgcagggtcatcaagaaaatgcttaGCTAATCTTCTTGAACAGCCGCCAGCCGCTCA CgtcCttctctggaaccagtttcagaacttttccaattgcaatggtcttacctagaaatgaaattttaa(HiBiT标签和防止Cas12a在整合之后重新切割的沉默封闭修饰呈大写形式)；CAGE635.hGSPT1.DS.F:GGTTTGGCAGTAAAGCTAGTTAAT；CAGE635.hGSPT1.DS.R:GTGAA GTAGGCTTCTGCAGTC。

GSPT1报告子降解分析

GSPT1降解分析通过收集HEK 293T报告子细胞系且使细胞再悬浮于经调配用于降低背景荧光的培养基(FluoroBrite；Thermo Fisher)中来进行。以8,000个细胞/孔的密度将对应的细胞系接种至白色不透明的384孔光学级分析组织培养板(Greiner 781080-20)中。细胞在37℃下培育过夜以允许附着至分析板。在DMSO中由10mM化合物储备液制备化合物的稀释液。使用TECAN D300e数字施配器以10点稀释系列(通常10μM至100pM)添加测试化合物，最终DMSO上限为0.5％。板在室温下以320x g离心2分钟，且随后在37℃下培育。

在与化合物一起培育24小时之后，使板冷却至室温持续10分钟。30μL HiBiT裂解缓冲液+1:50HiBiT底物溶液添加至每个孔中。板在室温下以320x g离心2分钟，且随后在室温下在震荡下培育10分钟，盖上箔片。板在CLARIOstar微量板读取器(BMG LabTech)上读取，在450nm(供体发射)和610nm或630nm(受体发射)下测量。DC₅₀值通过回归测定以使用GraphPad Prism最佳拟合四参数逻辑曲线。

表5显示证明选择性的来自上文针对本文所描述的某些化合物所描述的分析的结果。

表5

经考虑，相比于所属领域中所描述的具有氧键联的苯基的化合物，本文所描述的某些式I化合物相对于GSPT1选择性调节IKZF蛋白。此外，经考虑，本文所描述的某些式I化合物相对于GSPT1选择性地调节IKZF2。

通过如下文所描述的免疫印迹分析进一步证实此数据。

免疫印迹分析(KG-1细胞)

将细胞接种于6孔板中(5×10^5个细胞/孔)。在过夜培育之后，细胞用指定浓度处理24小时。使所收集细胞离心(spin down)，用PBS洗涤，且用RIPA裂解缓冲液和提取缓冲液(Thermo Scientific目录号89900)根据制造商说明书进行裂解。使用Pierce Rapid GoldBCA Protein分析试剂盒(目录号A53225)，使用微量板程序按照制造商说明书进行蛋白定量。根据制造商说明书，用WES/Jess Simple Western系统分析细胞裂解物。所用初级抗体为抗IKZF2(Abcam，ab129434，1:25)、抗GSPT1(Abcam，ab49878)。

上文所描述的分析中所测试的本发明化合物在处理24小时之后诱导KG-1细胞中的IKZF2显著降解，其中对GSPT1无可检测的活性。结果与IKZF2 GFP报告子细胞和带GSPT1HiBiT标签的细胞中的降解数据一致。

Claims (31)

1.一种式I化合物：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，

其中：

m、n和p独立地为零、一、二或三；

q为一、二或三；

r为零、一或二；

当r不为零时s为零，且当r为零时s为一；

t为零或一；

X为氢、氘或氟；

Y为氧或NR，其中R为氢或C₁-C₄烷基；

Z和Z¹各自独立地为CR¹或N；

每个R¹独立地选自氢、氨基、未经取代或经一至三个R⁵取代基取代的(C₁-C₄烷基)氨基、未经取代或在每个烷基上经一至三个R⁵取代基取代的二-(C₁-C₄烷基)氨基、氰基、卤基、羟基、未经取代或经一至三个R⁵取代基取代的C₁-C₄烷基和未经取代或经一至三个R⁵取代基取代的C₁-C₄烷氧基；或

当Z¹为CR¹时，那么两个相邻R¹与其所连接的碳原子一起形成C₃-C₇环烷基；C₆-C₁₀芳基；具有选自氧、氮或硫的一至三个杂原子的4元至7元杂环烯基；或具有选自氧、氮和硫的1至3个杂原子的5元至6元杂芳基，其中所述环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基中的每一者独立地经一至三个R⁶基团取代；

每个R²独立地选自氰基、卤基、羟基、氨基、未经取代或经一至三个R⁵取代基取代的C₁-C₄烷氨基、未经取代或在每个烷基上经一至三个R⁵取代基取代的二-(C₁-C₄烷基)氨基、未经取代或经一至三个R⁵取代基取代的C₁-C₄烷基和未经取代或经一至三个R⁵取代基取代的C₁-C₄烷氧基；

R³为未经取代或经1至3个R⁷取代基取代的C₆-C₁₀芳基；

R⁴选自氢和-CH₂-OR⁸，其中R⁸为C(O)-R⁹或-P(O)(OR¹⁰)₂，其中R⁹为C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基，且其中每个R¹⁰独立地为H或C₁-C₄烷基；

每个R⁵独立地为氢、氨基、(C₁-C₄烷基)氨基、二-(C₁-C₄烷基)氨基、氰基、卤基、羟基或C₁-C₄烷氧基；

每个R⁶独立地选自氨基、(C₁-C₄烷基)氨基、二-(C₁-C₄烷基)氨基、氰基、卤基、羟基和氧代；

每个R⁷独立地选自氨基；未经取代或经1至3个卤基取代的C₁-C₄烷基；未经取代或经1至3个卤基取代的C₁-C₄烷氧基；(C₁-C₄烷基)氨基；二-(C₁-C₄烷基)氨基；氰基；卤基；羟基；硝基；氧代；具有选自O、NR和/或S的1至3个杂原子的C₅-C₆杂芳基；具有选自氧、氮和/或硫的1至3个杂原子的4元至7元杂环烷基；和-C(O)CH₃；和

R¹¹为羟基、卤基或氰基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式II的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中X为氢或氘。

4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中X为氟。

5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中p为2。

6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中n为0。

7.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中n为1。

8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R⁴为氢。

9.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中R⁴为-CH₂-O-C(O)-R⁹或-CH₂-O-P(O)(OR¹⁰)₂。

10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中Z和Z¹各自为C-R¹。

11.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中Z和Z¹各自为N。

12.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物，其中Z或Z¹中的一者为C-R¹且Z或Z¹中的另一者为N。

13.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物，其中R¹为H。

14.根据权利要求1至13中任一权利要求所述的化合物，其中m为零。

15.根据权利要求1和3至14中任一权利要求所述的化合物，其中q为1，且r为1。

16.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其具有式III的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体。

17.根据权利要求16所述的化合物，其具有式IV的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体。

18.根据权利要求1至15中任一权利要求所述的化合物，其具有式V的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体。

19.根据权利要求18所述的化合物，其具有式VI的结构：

或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体。

20.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中选自

21.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中Y为O。

22.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其中Y为NR。

23.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其选自表1。

24.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其选自表1A。

25.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体，其选自表1B。

26.一种医药组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和有效量的根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物。

27.一种用于调节塞勒布隆(cereblon)活性的方法，所述方法包含在其中塞勒布隆经调节的条件下使塞勒布隆与有效量的根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体或互变异构体接触。

28.一种用于降解IKZF2的方法，所述方法包含在其中IKZF2经降解的条件下使IKZF2与有效量的根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体接触。

29.一种降解受试者的IKZF2的方法，所述方法包含向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体。

30.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含选择其癌症至少部分由IKZF2介导的受试者，且向所述受试者施用有效量的根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体。

31.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包含选择其癌症至少部分由IKZF2介导的受试者，且向所述受试者施用有效量的包含药学上可接受的赋形剂和有效量的根据权利要求1至25中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体和/或互变异构体的医药组合物。