BR112020000010A2 - derivados substituídos de azaindolina como inibidores de nik - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a agentes farmacêuticos úteis para terapia e/ou profilaxia em um mamífero, e em particular com inibidores de cinase indutora de NF-¿B (NIK - também conhecida como MAP3K14) úteis para tratamento de doenças tais como câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos e distúrbios autoimunes. A invenção é também dirigida a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, e ao uso de tais compostos ou composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças tais como câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos incluindo obesidade e diabetes, e distúrbios autoimunes.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI-

VADOS SUBSTITUÍDOS DE AZAINDOLINA COMO INIBIDORES DE NIK". CAMPO DA INVENÇÃO

[001] A presente invenção refere-se a agentes farmacêuticos úteis para terapia e/ou profilaxia em um mamífero, e em particular com inibidores da cinase indutora de NF-KB (NIK - também conhecida como MAP3K14) úteis para tratamento de doenças tais como câncer (em particular, doenças malignas de células B, incluindo leucemias, linfo- mas e mieloma), distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos inclu- indo obesidade e diabetes, e distúrbios autoimunes. A invenção está também dirigida a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos, e ao uso de tais compostos ou composições farmacêuticas para a prevenção ou tratamento de doenças tais como câncer, distúr- bios inflamatórios, distúrbios metabólicos incluindo obesidade e diabe- tes, e distúrbios autoimunes.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A presente invenção refere-se a agentes farmacêuticos úteis para terapia e/ou profilaxia em um mamífero, e em particular com inibidores da cinase indutora de NF-KB (NIK - também conhecida como MAP3K14) úteis para tratamento de doenças tais como câncer e dis- túrbios inflamatórios. O fator nuclear kappa B (NF-xB) é um fator de transcrição regulando a expressão de vários genes envolvidos na res- posta imunitária, proliferação celular, adesão, apoptose, e carcinogê- nese. A ativação da transcrição dependente de NF-KB é uma via de sinalização rigorosamente controlada, através de eventos sequenciais incluindo fosforilação e degradação das proteínas. NIK é uma seri- na/treonina cinase que regula a ativação da via de NF-KB. Existem du- as vias de sinalização de NF-KB, a canônica e a não canônica. A NIK é indispensável para a via de sinalização não canônica onde fosforila

IKKa, levando à proteólise parcial de p100; liberando p52 que depois heterodimeriza com RelB, se transloca para o núcleo e medeia a ex- pressão do gene. A via não canônica é somente ativada por uma mão cheia de ligantes tais como ligantes CDA40, fator de ativação de células B (BAFF), ligantes receptores da linfotoxina B e indutor fraco de apop- tose do TNF (TWEAK) e se tem mostrado que a NIK é necessária para a ativação da via através destes ligantes. Devido ao seu papel-chave, a expressão de NIK é rigorosamente regulada. Sob condições não es- timuladas normais, os níveis da proteína NIK são muito baixos, isto é devido à interação com uma gama de fatores associados a receptores de TNF (TRAF2 e TRAF3), que são ubiquitina ligases e resultam em degradação de NIK. Se acredita que, quando a via não canônica é es- timulada por ligantes, os receptores ativados competem agora por TRAF, dissociando os complexos TRAF-NIK e aumentando deste mo- do os níveis de NIK. (Thu e Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21,213-226)

[003] A investigação tem mostrado que o bloqueio da via de sina- lização de NF-KB em células cancerígenas pode fazer com que as cé- lulas parem de se proliferar, morram e se tornem mais sensíveis às ações de outras terapias anticancerígenas. Um papel para NIK tem sido mostrado na patogênese tanto de malignidades hematológicas como de tumores sólidos.

[004] A via de NF-K«B é desregulada no mieloma múltiplo devido a uma gama de diversas anormalidades genéticas que levam ao enga- jamento das vias canônica e não canônica (Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. Cancer Cell 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). Amostras de doentes com mieloma têm frequentemente níveis aumentados de atividade de NIK. Isto pode ser devido a amplificação cromossômica, translocações (que resultam em proteínas NIK que perderam domínios de ligação a

TRAF), mutações (no domínio de ligação a TRAF de NIK) ou perda de mutações funcionais de TRAF. Os investigadores mostraram que |i- nhas celulares do mieloma podem ser dependentes de NIK para a pro- liferação; em estas linhas celulares, se a atividade de NIK for reduzida tanto por SRRNA como por inibição do composto, isto leva uma falha na sinalização de NF-xB e à indução da morte celular (Annuziata 2007).

[005] De um modo similar, as mutações em TRAF e os níveis aumentados de NIK têm sido também vistos em amostras de pacien- tes com linfoma de Hodgkin (HL). Novamente, a proliferação de linhas celulares derivadas de pacientes com HL é suscetível de inibir a fun- ção de NIK tanto por ShRNA como por compostos (Ranuncolo et al. Blood Primeira Edição Papel, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01- 405951).

[006] Os níveis de NIK são também intensificados em células de leucemia das células T adultas (ATL) e direcionamento de NIK com ShRNA reduziu o crescimento de ATL in vivo (Saitoh et a/. Blood 2008, 111, 5118-5129).

[007] Tem sido demonstrado que a oncoproteína de fusão AP/2- MALT1 criada pela translocação recorrente t(11;18)(921;921) no linfo- ma do tecido linfoide associado à mucosa (MALT) induz a clivagem proteolítica da cinase indutora de NF-KB (NIK) na arginina 325. A cli- vagem de NIK gera um fragmento de NIK de terminal C que retém a atividade de cinase e que é resistente à degradação proteossômica (devido à perda da área de ligação de TRAF). A presença desta NIK truncada leva à sinalização de NF-KB não canônica constitutiva, ade- são intensificada das células B, e resistência à apoptose. Assim, os inibidores de NIK poderiam representar uma nova abordagem de tra- tamento para linfoma MALT t(11;18)-positivo refratário (Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472).

[008] NIK se acumula aberrantemente nas células do linfoma di- fuso de grandes células B (DLBCL) devido à ativação constitutiva do fator de ativação de células B (BAFF) através da interação com o |i- gante do estimulador dos linfócitos B (BLyS) autóctones. O acúmulo de NIK em linhas celulares de DLBCL de humano em amostras de tu- mores de pacientes sugeriu que é provável que a ativação da NIK ci- nase constitutiva seja um mecanismo de sinalização chave envolvido na proliferação anormal das células do tumor do linfoma. Os ensaios de crescimento mostraram que o uso de shRNA para inibir a expres- são da proteína NIK cinase em células de DLBCL tipo GCB e ABC di- minuiu o crescimento celular de linfomas in vitro, implicando a ativação da via de NF-KB induzida por NIK como tendo um papel! significativo na proliferação de DLBCL (Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210).

[009] Mais recentemente, também foram caracterizadas muta- ções de perda de função em TRAF3 em DLBCL humano e canino (Bushell et al., Blood 2015, 125, 999-1005).

[0010] Recentemente, mutações semelhantes na via de sinaliza- ção de NFKB não canônica (TRAF2, TRAF3, NIK, BIRC3) foram en- contradas em linhas celulares de linfoma de células do manto refratá- rias ao ibrutinibe (Rahal et al., Nat Med 2014, 1, 87-92).

[0011] Como mencionado, um papel de NIK na proliferação de cé- lulas tumorais não está restrito a células hematológicas, existem rela- tos de que os níveis da proteína NIK são estabilizados em algumas linhas celulares de câncer do pâncreas e como visto na proliferação das células sanguíneas destas linhas de câncer do pâncreas são sus- cetíveis a tratamento com siRNA de NIK (Nishina et al. Biochem. Bi- oph. Res. Co. 2009, 388, 96-101). A ativação constitutiva de NF-KB está preferencialmente envolvida na proliferação de linhas celulares do câncer de mama do subtipo basal, incluindo níveis elevados de proteí- na NIK em linhas específicas (Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010, 107,

2391-2397). Em tumores de melanoma, a análise de microarranjos de tecido da expressão de NIK revelou que existiu uma elevação estatisti- camente significativa na expressão de NIK quando comparada com tecido benigno. Além do mais foram usadas técnicas de sShRNA para silenciar NIK, as linhas celulares de melanoma esgotadas em NIK re- sultantes exibiram proliferação diminuída, apoptose aumentada, pro- gressão do ciclo celular atrasado e crescimento de tumores reduzidos em um modelo de xenoenxerto de camundongo (Thu et al. Oncogene 2012, 31(20), 2580-92). Um grande número de evidências mostrou que NF-«B é frequentemente constitutivamente ativado em espécimes e linhas celulares de tecido cancerígeno de células não pequenas de tecido do pulmão. O esgotamento de NIK por RNAi induziu apoptose e afetou a eficácia de crescimento celular de NSCLC independente da ancoragem.

[0012] Adicionalmente, a investigação tem mostrado que NF-KB controla a expressão de muitos genes envolvidos na inflamação e se descobriu que a sinalização de NF-«xB está cronicamente ativa em mui- tas doenças inflamatórias, tais como artrite reumatoide, doença infla- matória do intestino, sepsia e outras. Assim, agentes farmacêuticos capazes de inibir NIK e deste modo reduzir a via de sinalização de NF- KB podem ter um benefício terapêutico para o tratamento de doenças e distúrbios para os quais é observada sobreativação da sinalização de NF-kB.

[0013] A atividade desregulada de NF-KkB está associada a infla- mação do cólon e câncer, e se tem mostrado que camundongos defi- cientes em NIrp12 eram altamente suscetíveis a colite e câncer do có- lon associado à colite. Em este contexto, o trabalho mostrou que NLRP12 funciona como um regulador negativo da via de NF-KB atra- vés da sua interação e regulação de NIK e TRAF3, e como um ponto de verificação de vias críticas associadas a inflamação e tumorigênese associada a inflamação (Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).

[0014] O fator de necrose tumoral (TNF)-a é secretado em respos- ta a estímulos inflamatórios em doenças tais como artrite reumatoide e doença inflamatória do intestino. Em uma série de experiências em células epiteliais do cólon e fibroblastos embrionários de camundongo, o TNF-a medeia tanto a apoptose como a inflamação, estimulando uma cascata inflamatória através da via não canônica da ativação de NF-«B, levando a RelB e p52 nucleares aumentadas. O TNF-a induziu a ubiquitinação de TRAF, que interage com NIK, levando a níveis au- mentados de fosfo-NIK (Bhattacharyya et al. J Biol. Chem. 2011, 285, 39511-39522).

[0015] As respostas inflamatórias são um componente-chave da doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) como se tem mostrado que a NIK desempenha um papel-chave na exacerbação da doença após infecção com a bactéria Gram-negativa não tipável Hemophilus influenza (Shuto et al. PNAS 2001, 98, 8774-8779). Da mesma forma, a fumaça de cigarro (CS) contém numerosas espécies de oxigê- nio/nitrogênio reativas, aldeídos reativos e quinonas, que são conside- rados como sendo algumas das causas mais importantes da patogê- nese de doenças pulmonares inflamatórias crônicas, tais como COPD e câncer do pulmão. Têm sido observados níveis aumentados de NIK e p-IKKa em pulmões periféricos de fumadores e pacientes com COPD. Adicionalmente se tem mostrado que NIK endógena é recruta- da para locais promotores de genes pró-inflamatórios para induzir mo- dificação pós-translacional de histonas, modificando deste modo os perfis da expressão de genes, em resposta a CS ou TNFa (Chung et al. PLoS ONE 2011, 6(8): e23488. doi:10.1371/journal.pone.0023488). Um rastreio de ShRNA foi usado em um modelo in vitro de morte celu- lar induzida por estresse oxidativo (como um modelo de COPD) para interrogar uma biblioteca de siRNA de genoma medicável humano de modo a se identificarem genes que modulam a resposta celular ao es- tresse. A NIK foi um dos genes identificados em este rastreio como um alvo terapêutico novo potencial para modular a apoptose epitelial em doenças pulmonares crônicas (Wixted et al. Toxicol. In Vitro 2010, 24, 310-318).

[0016] Os indivíduos diabéticos podem ser perturbados por uma gama de manifestações adicionais associadas a inflamação. Uma tal complicação é doença cardiovascular e se tem mostrado que existem níveis elevados de p-NIK, p-IKK-a/B e p-lkB-a em tecidos da aorta dos diabéticos (Bitar et al. Life Sci. 2010, 86, 844-853). De um modo simi- lar se tem mostrado que NIK regula as respostas pró-inflamatórias de células epiteliais tubulares proximais renais através de mecanismos envolvendo TRAF3. Isto sugere um papel para a ativação da via não canônica de NF-KB na modulação de inflamação induzida pela diabe- tes no epitélio tubular renal (Zhao et al. Exp. Diabetes Res. 2011, 1-9). O mesmo grupo tem mostrado que NIK desempenha um papel crítico na ativação da via de NF-KB não canônica, induziu resistência muscu- lar esquelética à insulina in vitro, sugerindo que NIK poderia ser um alvo terapêutico importante para o tratamento da resistência à insulina associada a inflamação na obesidade e na diabetes tipo 2 (Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).

[0017] NF-«B é um componente importante tanto da autoimunida- de como da destruição óssea na artrite reumatoide (RA). Camundon- gos não tendo NIK funcional não têm gânglios linfáticos periféricos, células B e T defeituosas, e têm ativador do receptor da osteoclasto- gênese estimulada pelo ligante de NF-KB debilitado. Aya et al. (J. Clin. Invest. 2005, 115, 1848-1854) investigaram o papel de NIK em mode- los murinos de artrite inflamatória usando camundongos Nik-/-. O mo- delo de artrite de transferência para o soro foi iniciado por anticorpos pré-formados e requereu somente neutrófilos intactos e sistemas com-

plemento em recipientes. Enquanto os camundongos Nik-/- tiveram inflamação equivalente àquela dos controles Nik+/+ mostraram signifi- cativamente menos osteoclastogênese periarticular e menos erosão óssea. Em contraste, os camundongos Nik-/- foram completamente resistentes à artrite induzida por antígeno (AIA), que requer apresenta- ção de antígenos intactos e função dos linfócitos mas não nódulos lin- fáticos. Além disso, a transferência de esplenócitos Nik+/+ ou células T para camundongos Rag2-/- conferiu suscetibilidade a AIA, enquanto a transferência de células Nik-/- não. Os camundongos Nik-/- foram tam- bém resistentes a uma forma genética, espontânea de artrite, gerada em camundongos expressando tanto o receptor de células T KRN co- mo H-2g7. O mesmo grupo usou camundongos transgênicos com ex- pressão de linhagem OC de NIK não tendo seu domínio de ligação de TRAF3 (NT3), para demonstrar que a ativação constitutiva de NIK diri- ge osteoclastogênese e reabsorção óssea intensificadas, tanto em condições basais como em resposta a estímulos inflamatórios (Yang et al. PLoS ONE 2010, 5(11): e15383.doi:10.1371/journal.pone. 0015383). Assim, este grupo concluiu que NIK é importante nos componentes destrutivos imunes e do osso da artrite inflamatória e representa um possível alvo terapêutico para estas doenças.

[0018] Foi também colocada a hipótese de que a manipulação dos níveis de NIK nas células T pode ter valor terapêutico. A atividade de NIK decrescente nas células T pode melhorar significativamente res- postas autoimunes e alorrespostas, como GVHD (Doença do Enxerto Contra o Hospedeiro) e rejeição de transplante, sem enfraquecimento do sistema imunitário tão severamente como fazem os inibidores da ativação de NF-KkB canônica.

[0019] WOZ2003030909 descreve a preparação de 2- e 4-aminopi- rimidinas N-substituídas por um anel bicíclico para uso como inibidores de cinase no tratamento de câncer.

R**º representa hidrogênio ou Cialquila;

R*? representa hidrogênio, Ci4alquila ou C3a.ecicloalquila;

Rº representa Ci.salquila ou C1-salquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -NH>2, -COOH e Hetº

Ri e R'6º representam, cada um independentemente, hi- drogênio, Ci4alquila ou Ca.ecicloalquila;

R? representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1-salquila;

-O-C.1alquila; -C(=O)-R!º; -S(=O)2>-Ci,alquila; -S(=O)(=N- R2º9)-C14alquila; -O-C1,4alquila substituída por um, dois ou três átomos halo; -O-Ci4alquil-R!?; Ca.gcicloalquila;

-O-C3.scicloalquila; Het'a; -O-Het'!?; R18; R21; -P(=O)-(C1. 4alquila)2; -NH-C(=O)-C14alquila;

-NH-C(=O)-Het'º; -NR/79R//?; Cialquila substituída por um, dois ou três átomos de halo; Ci4alquila substituída por um, dois ou três substituintes -OH; Ci4alquila substituída por um R*'3; C1.1alquila substituída por um R*8; C2.ealquenila; Ca.6alquenila substituída por um R'3; Ca.6alquinila; e Ca-.6alquinila substituída por um R*3;

R'º representa -OH, -O-C 1 4alquila, -NR!19R11* ou Het?;

R$ representa um anel aromático de 5 membros contendo um, dois ou três átomos N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído por um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em C1.12alquila e Ca.ecicloalquila;

R?' representa 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila ou 1,2,3,6-tetra- hidro-4-piridinila, em que 1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinila pode opcional- mente ser substituída no átomo N com

Ci14alquila ou Ca.ecicloalquila;

Het'º, Het'º e Het'* cada um independentemente represen-

ta uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, cada um independentemente selecionado dentre O, S, S(=O), e N; ou uma heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecio- nado dentre O, S, S(=O), e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um, dois ou três átomos N de anel por um substituinte, cada um indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em Ci4alquila, C3. ecicloalquila e Ci,4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -O-Ci4alquila; e em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituída em um, dois ou três átomos C de anel por um ou dois substituintes, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo, Cialquila, ciano, -C(=O)-C14alquila, -O-Ci4alquila, -NH2, -NH(C14alquila) e -N(C71- 4alquila);

Het”?”, Het'º, Het's, Hett, Het” e Hetº cada um representa independentemente uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros, ligada ao restante da molécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponível, os referidos Het'º, Het'º, Het's, Hetº, Het” e Hetº contendo um ou dois heteroátomos cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O), e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um ou dois átomos N de anel por um substituinte, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em Ci4alguilay C3

Ca.ecicloalquila; Ria, Rita, Rite, Ri15a, Ri7a é R1% representam, cada um in- dependentemente, hidrogênio, ou Cialquila; R1%b, R14d, R15b, R17b é R1º representam, cada um indepen- dentemente, hidrogênio; C1-salquila; Ca.ecicloalquila; -C(=O)-Ci4alquila; Ci.ealquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo, -OH e —O-C1.4alquila; -C(=O0)-C1-4alquila substituída por um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em halo, -OH e -O-Cialquila; ou - S(=O)2-C1-4alquila; R2% e R2?º%* representam, cada um independentemente, hi- drogênio; Ci4alquila; Ca.ecicloalquila; ou Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -O-Ci4alquila; p representa 1 ou 2; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[0022] A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1), um seu sal de adição ou um solvato farmaceuticamente aceitável, e um transportador ou excipiente farma- ceuticamente aceitável.

[0023] Adicionalmente, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (|), um seu sal de adição ou um solvato farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento, e com um composto da Fórmula (1), um seu sal de adição ou um solvato farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou na prevenção de câncer, distúr- bios inflamatórios, distúrbios autoimunes, e distúrbios metabólicos tais como diabetes e obesidade.

[0024] Em uma modalidade particular, a invenção refere-se a um composto da Fórmula (|), um seu sal de adição ou um solvato farma-

ceuticamente aceitável, para uso no tratamento ou na prevenção de uma malignidade hematológica ou tumor sólido.

[0025] Em uma modalidade específica, a referida malignidade he- matológica é selecionada do grupo consistindo em mieloma múltiplo, linfoma de Hodgkin, leucemia de células T, linfoma do tecido linfoide associado à mucosa, linfoma difuso de grandes células B e linfoma das células do manto. Em outra modalidade específica da presente invenção, o tumor sólido é selecionado a partir do grupo consistido por câncer do pâncreas, câncer da mama, melanoma e câncer de células não-pequenas do pulmão.

[0026] A invenção refere-se também com o uso de um composto da Fórmula (|), um seu sal de adição ou um solvato farmaceuticamente aceitável, em combinação com um agente farmacêutico adicional, para uso no tratamento ou prevenção de câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios autoimunes, e distúrbios metabólicos tais como diabetes e obesidade.

[0027] Além do mais, a invenção refere-se a um processo para preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a inven- ção, caracterizado por um transportador farmaceuticamente aceitável ser intimamente misturado com uma quantidade terapeuticamente efi- caz de um composto da Fórmula (l), um seu sal de adição ou um sol- vato farmaceuticamente aceitável.

[0028] A invenção refere-se também a um produto compreenden- do um composto da Fórmula (Il), um seu sal de adição ou um solvato farmaceuticamente aceitável, e um agente farmacêutico adicional, co- mo uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou se- quencial, no tratamento ou prevenção de câncer, distúrbios inflamató- rios, distúrbios autoimunes, e distúrbios metabólicos tais como diabe- tes e obesidade.

[0029] Adicionalmente, a invenção refere-se a um método de tra-

tamento ou prevenção de uma doença proliferativa celular em um ani- mal de sangue quente que compreende administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (1), um seu sal de adição ou um solvato farmaceuticamente aceitável, como definido aqui, ou uma composição ou combinação farmacêutica como definido aqui.

[0030] Alguns dos compostos da presente invenção podem sofrer metabolismo em uma forma mais ativa in vivo (pró-fármacos).

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0031] O termo "halo" ou "halogênio" como usado aqui representa flúor, cloro, bromo e iodo.

[0032] O prefixo "Cx," (em que x e y são números inteiros), con- forme usado no presente documento, se refere ao número de átomos de carbono em um determinado grupo. Assim, um grupo Ci1-salquila contém de 1 a 6 átomos de carbono, um grupo Cz.«cicloalquila contém de 3 a 6 átomos de carbono e assim por diante.

[0033] O termo "Ci4alquila" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo representa um radical de hidrocarbonetos satura- dos de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, s-butila, t-butila e similares.

[0034] O termo "C1-salquila" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo representa um radical de hidrocarbonetos satura- dos de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tais como os grupos definidos para Cialquila e n-pentila, n-hexila, 2- metilbutila e similares.

[0035] O termo "Ca.ealquenila" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo representa uma cadeia de um grupo hidrocarbo- neto linear ou ramificado contendo de 2 a 6 átomos de carbono e con- tendo uma ligação dupla carbono-carbono tal como, mas não se limi-

tando a, etenila, propenila, butenila, pentenila, 1-propen-2-ila, hexenila e similares.

[0036] O termo "C>-.salquinila" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo representa um grupo de cadeia de hidrocarbonetos linear ou ramificado tendo de 2 a 6 átomos de carbono e contendo uma ligação tripla carbono-carbono.

[0037] O termo "Csz.«cicloalquila" como usado aqui como um grupo ou parte de um grupo representa radicais de hidrocarbonetos satura- dos cíclicos tendo de 3 a 6 átomos de carbono tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.

[0038] Em geral, sempre que o termo "substituído" é usado na presente invenção, se pretende, a não ser que seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto, indicar que um ou mais hidro- gênios, em particular de 1 a 4 hidrogênios, mais em particular de 1a 3 hidrogênios, preferencialmente 1 ou 2 hidrogênios, mais preferencial- mente 1 hidrogênio, no átomo ou radical indicado na expressão usan- do "substituído" estão substituídos por uma seleção do grupo indicado, contanto que a valência normal não seja excedida, e que a substitui- ção resulte em um composto quimicamente estável, ou seja, um com- posto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e formulação em um agente terapêutico.

[0039] Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissí- veis somente se tais combinações resultarem em compostos quimica- mente estáveis. "Composto estável" se destina a indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver a isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e ser formulado em um agente terapêutico.

[0040] O perito na técnica entenderá que o termo "opcionalmente substituído significa que o átomo ou radical indicado na expressão usando "opcionalmente substituído" pode ou não estar substituído (isto significa substituído ou não substituído, respectivamente).

[0041] Quando dois ou mais substituintes estão presentes em uma fração podem, onde possível e a não ser que de outro modo é indica- do ou é claro a partir do contexto, substituir hidrogênios no mesmo átomo ou podem substituir átomos de hidrogênio na fração.

[0042] Ficará claro para o perito na técnica que, a menos que seja indicado de outra forma ou fique evidente a partir do contexto, um substituinte em um grupo heterociclila pode substituir qualquer átomo de hidrogênio em um átomo de carbono do anel ou em um heteroáto- mo do anel (por exemplo, um hidrogênio em um átomo de nitrogênio pode ser substituído por um substituinte), por exemplo, em grupos de heterociclila saturada ou anéis aromáticos de 5 membros, tal como usado na definição de R'º.

[0043] C(O) ou C(=O) representa uma fração carbonila.

[0044] S(=O)2 ou SO» representa uma fração sulfonila.

[0045] O perito na técnica compreenderá que -S(=O)(=N-R2º)-C 1. 4alquila corresponde com q Si Crsalquita Ng

[0046] Dentro do contexto desta invenção, "saturado" significa "completamente saturado", se não for especificado de outra forma.

[0047] Het'º, Het'º e Het'* podem estar anexados ao restante da molécula da Fórmula (I|) através de qualquer átomo de carbono ou ni- trogênio anelar disponível como apropriado, se não de outro modo es- pecificado.

[0048] O anel aromático de 5 membros contendo um, dois ou três N-átomos como referido na definição de R'8, pode estar ligado ao res- tante da molécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbo-

no ou de nitrogênio disponível, se não for especificado de outra forma.

[0049] Será claro que, no caso de uma porção cíclica saturada ser substituída em dois átomos de carbono do anel por um substituinte, no total dois substituintes ligados a carbono estão presentes na porção cíclica saturada (um substituinte em cada átomo de carbono).

[0050] Será claro que, no caso de uma porção cíclica saturada ser substituída em dois átomos de carbono com dois substituintes, no total quatro substituintes ligados a carbono estão presentes na porção cícli- ca saturada (dois substituintes em cada átomo de carbono).

[0051] Será claro que, no caso de uma porção cíclica saturada ser substituída em três átomos de carbono com dois substituintes, no total seis substituintes ligados a carbono estão presentes na porção cíclica saturada (dois substituintes em cada átomo de carbono).

[0052] Será claro que, no caso de uma porção cíclica saturada ser substituída em dois átomos N de anel por um substituinte, no total dois substituintes ligados a N estão presentes na porção cíclica saturada (um substituinte em cada átomo N).

[0053] Será claro que uma fração cíclica saturada pode, onde pos- sível, ter substituintes em átomos tanto de carbono como de N, a não ser seja indicado de outro modo ou seja claro a partir do contexto.

[0054] Dentro do contexto desta invenção, grupos heterociclila sa- turados bicíclicos incluem heterociclos saturados fundidos, espiro e em ponte.

[0055] Grupos bicíclicos fundidos são dois ciclos que compartilham dois átomos e a ligação entre esses átomos.

[0056] Grupos espiro bicíclicos são dois ciclos que são unidos em um único átomo.

[0057] Grupos bicíclicos em ponte são dois ciclos que comparti- lham mais de dois átomos.

[0058] Exemplos de grupos heterociclila saturados bicíclicos fundi-

"N N N O OO BO, Oo

NO O. i CL e semelhantes.

[0064] Cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído, onde possível, em átomos de carbono e/ou nitrogênio, de acordo com qualquer uma das modalidades.

[0065] Exemplos não limitativos de porções heterociclila saturadas monocíclicas de 4 a 7 membros, ligadas ao restante da molécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponível (ligado a C) e contendo um ou dois heteroátomos, cada um indepen- dentemente selecionado a partir de O, S, S(=O), e N (como na defini- ção de Het'”, Het'º, Het'9,Hetº, Het” e Hetº) são mostrados abaixo:

O OPO : , O ' Co - Cu [RG e semelhantes.

H

[0066] Cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído, onde possível, em átomos de carbono e/ou nitrogênio, de acordo com qualquer uma das modalidades.

[0067] Exemplos não limitativos de porções heterociclila saturadas monocíclicas de 4 a 7 membros ligadas a N, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado dentre O, S, S(=O), e N (como na definição de (b-1) e (c-1)) são mostrados abaixo:

DO DODO N : O TO O e semelhantes. o

[0068] Cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído, onde possível, em átomos de carbono e/ou nitrogênio, de acordo com qualquer uma das modalidades.

[0069] Exemplos não limitativos de anel aromático de 5 membros contendo um, dois ou três átomos N, como referido na definição de R'ô, são mostrados abaixo: lo alo nt (7 7 Cx ; O e semelhantes.

[0070] Cada um dos quais pode opcionalmente ser substituído, onde possível, em átomos de carbono e/ou nitrogênio, de acordo com qualquer uma das modalidades.

[0071] Sempre que substituintes estejam representados pela es- trutura química, "-—" representa a ligação de anexação ao restante da molécula de Fórmula (1).

[0072] As linhas (tais como "---") desenhadas em sistemas de anel indicam que a ligação pode estar fixada a qualquer um dos átomos do anel adequados.

[0073] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.

[0074] Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qualquer fórmula (por exemplo, Fórmula (1)), cada definição é inde- pendente.

[0075] O termo "sujeito", como usado aqui, refere-se a um animal, preferencialmente um mamífero (por exemplo, gato, cão, primata ou humano), mais preferencialmente um humano, que é ou foi objeto de tratamento, observação ou experiência.

[0076] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como usado aqui, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farma- cêutico que provoca a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecidos, animal ou humano, que está sendo procurada por um pes- quisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio ou re- versão dos sintomas da doença ou disfunção sendo tratada.

[0077] É pretendido que o termo "composição" abranja um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades espe- cificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indireta- mente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantida- des especificadas.

[0078] O termo "tratamento", como usado aqui, se destina a se referir a todos os processos em que possa existir um retardamento, interrupção, paragem ou terminação da progressão de uma doença, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sin- tomas.

[0079] O termo "composto (ou compostos) da (presente) invenção" ou "composto (ou compostos) de acordo com a (presente) invenção", conforme usado no presente documento, destina-se a incluir os com- postos de Fórmula (1|) e os sais de adição farmaceuticamente aceitá- veis, e os solvatos dos mesmos.

[0080] Conforme usado no presente documento, qualquer fórmula química com ligações apresentadas apenas como linhas sólidas e não como ligações tracejadas ou fragmentadas, ou indicadas de outra for- ma como tendo uma configuração específica (por exemplo, R, S) ao redor de um ou mais átomos, contempla cada estereoisômero possí- vel, ou mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[0081] Anteriormente e doravante, o termo "composto (ou compos-

tos) de Fórmula (1)" destina-se a incluir os tautômeros do mesmo e as formas estereoisoméricas do mesmo.

[0082] Os termos "estereoisômeros", "formas estereoisoméricas" ou "formas estereoquimicamente isoméricas" anteriormente ou dora- vante são usados indistintamente.

[0083] A invenção inclui todos os estereoisômeros dos compostos da invenção como estereoisômeros puros ou como uma mistura de dois ou mais estereoisômeros.

[0084] Os enantiômeros são estereoisômeros que são imagens não sobreponíveis no espelho uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiômeros é um racemato ou mistura racêmica.

[0085] Atropisômeros (ou atropoisômeros) são estereoisômeros que têm uma configuração espacial particular, resultante de uma rota- ção restrita em torno de uma ligação simples, devido a grande impe- dimento estérico. Todas as formas atropisoméricas dos compostos de Fórmula (1) se destinam a estar incluídas dentro do escopo da presen- te invenção.

[0086] Diastereoisômeros (ou diastereoisômeros) são estereoisô- meros que não são enantiômeros, ou seja, não estão relacionados como imagens de espelho. Se um composto contiver uma ligação du- pla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z.

[0087] Os substituintes em radicais saturados ou parcialmente sa- turados cíclicos bivalentes podem estar na configuração cis ou trans; por exemplo, se um composto contiver um grupo cicloalquila dissubsti- tuído, os substituintes podem estar na configuração cis ou trans.

[0088] Portanto, a invenção inclui enantiômeros, atropisômeros, diastereoisômeros, racematos, isômeros E, isômeros Z, isômeros cis, isômeros trans e suas misturas, sempre que quimicamente possível.

[0089] O significado de todos esses termos, isto é, enantiômeros, atropisômeros, diastereoisômeros, racematos, isômeros E, isômeros

Z, isômeros cis, isômeros trans e misturas dos mesmos, é bem conhe- cido pelo versado na técnica.

[0090] A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema de Cahn-Ingold-Prelog. A configuração em um átomo assimé- trico é especificada por R ou S. Estereoisômeros resolvidos cuja confi- guração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-), dependendo da direção na qual rodam luz polarizada plana. Por exemplo, enantiômeros resolvidos cuja configuração absoluta não seja conhecida podem ser designados por (+) ou (-), dependendo da dire- ção na qual rodam o plano da luz polarizada.

[0091] Quando um estereoisômero específico é identificado, isto significa que o referido estereoisômero está substancialmente isento, isto é, associado a menos de 50%, preferencialmente a menos de 20%, mais preferencialmente a menos de 10%, ainda mais preferenci- almente a menos de 5%, em particular a menos de 2% e mais prefe- rencialmente a menos de 1% dos outros estereoisômeros. Assim, quando um composto de Fórmula (1) for, por exemplo, especificado como (R), isso significa que o composto é substancialmente livre do isômero (S); quando um composto de Fórmula (1) for, por exemplo, es- pecificado como E, isso significa que o composto é substancialmente livre do isômero Z; quando um composto de Fórmula (1) for, por exem- plo, especificado como cis, isso significa que o composto é substanci- almente livre do isômero trans.

[0092] Alguns dos compostos de acordo com a Fórmula (|) podem também existir na sua forma tautomérica. Tais formas, na medida em que possam existir, embora não explicitamente indicadas na Fórmula (1) acima, se destinam a estar incluídas no escopo da presente inven- ção. Resulta que um único composto pode existir em ambas as formas estereoisomérica e tautomérica.

[0093] Sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido e sais de adição de base. Tais sais podem ser for- mados por meios convencionais, por exemplo, por reação de uma for- ma de ácido livre ou base livre com um ou mais equivalentes de um ácido ou base apropriado, opcionalmente em um solvente, ou em um meio no qual o sal é insolúvel, seguido de remoção do referido solven- te, ou referido meio, usando técnicas padrão (por exemplo, in vacuo, por liofilização ou por filtração). Sais podem ser também preparados por troca de um contraíon de um composto da invenção na forma de um sal por outro contraíon, por exemplo, usando uma resina de troca iônica adequada.

[0094] Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis como mencionados aqui anteriormente ou doravante se destinam a compre- ender as formas de sais de adição de ácidos e bases não tóxicas tera- peuticamente ativas que os compostos de Fórmula (|) e seus solvatos são capazes de formar.

[0095] Ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidro-hálicos, por exemplo, ácido clorídri- co ou bromídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou áci- dos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, propanoico, hi- droxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (ou seja, etanodioico), malônico, succínico (ou seja, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tar- tárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e similares. Reciprocamente, as referidas formas de sal podem ser con- vertidas, por tratamento com uma base apropriada, na forma de base livre.

[0096] Os compostos de Fórmula (Il) e seus solvatos contendo um próton acídico podem ser também convertidos em suas formas de sais de adição de metal ou amina não tóxicas por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas.

[0097] Formas de sais de bases apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amônio, os sais de metais alcalinos e alcalinoter- rosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas alifáticas e aromáticas primárias, secundárias e terciárias, tais como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isômeros da butilami- na, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, di- isopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trime- tilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina e sais como aminoácidos, tais como, por exemplo, arginina, lisina e simi- lares. Reciprocamente, a forma de sal pode ser convertida, por trata- mento com um ácido, na forma de ácido livre.

[0098] O termo solvato compreende as formas de adição de sol- vente, bem como os seus sais, que os compostos da Fórmula (1) são capazes de formar. Exemplos de tais formas de adição de solvente são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares.

[0099] Os compostos da invenção como preparados nos proces- sos descritos em baixo podem ser sintetizados na forma de misturas de enantiômeros, em particular misturas racêmicas de enantiômeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Um modo de separar as formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (1) e seus sais de adição e solvatos farmaceuticamente aceitáveis envolve cromatografia líquida usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoqui- micamente isoméricas puras podem ser também derivadas das cor- respondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos ma- teriais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estereo- especificamente. De preferência, se se desejar um estereoisômero es- pecífico, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespeciíficos. Estes métodos empregarão vantajosamente mate- riais de partida enantiomericamente puros.

[00100] A presente invenção abrange também compostos da pre- sente invenção isotopicamente marcados que são idênticos àqueles recitados aqui, excetuando o fato de um ou mais átomos estarem substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrado na natureza (ou o mais abundante encontrado na nature- za).

[00101] Todos os isótopos e misturas isotópicas de qualquer átomo ou elemento particular como aqui especificado são contemplados no escopo dos compostos da invenção, ocorrendo naturalmente ou pro- duzidos sinteticamente, quer com abundância natural quer em uma forma isotopicamente enriquecida. Isótopos exemplificativos que po- dem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, SC, CN, 15O, 17O, 18o, 3?P, 33P, *S, 18F, 36C), 122), 123), 125), 131), 75Br, 76Br, 7"Br e *ºBr. Preferencialmente, o isótopo radioativo é selecionado do grupo de ?H, ?H, *'C e **F. Mais preferencialmente, o isótopo radioativo é 2H. Em particular, compostos deuterados destinam-se a estar incluídos no escopo da presente in- venção.

[00102] Certos compostos da presente invenção isotopicamente marcados (por exemplo, aqueles marcados com ?H e *ºC) são úteis em ensaios de distribuição de compostos e de substratos em tecidos. Isó- topos tritiados (?H) e de carbono-14 (ºC) são úteis devido à sua facili- dade de preparação e detectabilidade. Adicionalmente, a substituição por isótopos mais pesados, tais como deutério (ou seja, 2H), pode ori- ginar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e consequentemente pode ser preferencial em algumas circunstâncias. Isótopos emissores de pósitrons, tais como 150, 1%N, !'C e 1F, são úteis para estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) para examinar a ocupação de receptores de subs- tratos.

[00103] A presente invenção refere-se em particular com compos- tos da Fórmula (|) como definida aqui, seus tautômeros e formas este- reoisoméricas, em que Ri representa Ci4alquila; Rº? representa Ci-salquila ou C1-salquila substituída por um R5; Y representa CR$; R? representa hidrogênio ou halo; R* representa ciano ou -OR”; R' representa hidrogênio; R3 representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1-salquila; -O-Ci,4alquila; -C(=O)-R'º; —-S(=O)>-Ci4alquila; -O-C1. 4alquila substituída por um, dois ou três átomos halo; -O-Ci4alquila- R'?; Ca-ecicloalquila; Het'a; -O-Het'b; R'8; -NH-C(=O)-Cr14alquila; -NR!79R/7b; Cialquila substituída por um, dois ou três átomos de halo; Ci.4alquila substituída por um, dois ou três substituintes -OH; Ci4alquila substituída por um R'3; e C1. aalquila substituída por um R'8; R*º representa -OH, -NR!1ºR!!*? ou Het?; R'º representa um anel aromático de 5 membros contendo um, dois ou três átomos N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído por uma Cialquila; Het'º, Het'º e Het'* cada um independentemente represen-

4 a 7 membros ligada a N, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado dentre O, S(=O), e N; em que caso (b-1) contenha um ou dois átomos N adicio- nais, os referidos um ou dois átomos N podem opcionalmente ser substituídos com C1-4alquila; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos C de anel por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, ciano, Cr14alquila, -O-Ci4alquila e C1.4alquila-OH; Rb representa Het'º; Cialquila; Ci4alquila substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente seleciona- do do grupo consistindo em -OH e -O-C ,4alquila; R'? representa -O-C1.,alquila, -NR!99R** ou Het'9; R'? representa -O-C1.1alquila, -NR199R1%b, -C(=O)NR!4eR14 ou Het'º; Ria, Ri4a, R1%e, Ri7a é R1% representam, cada um indepen- dentemente, hidrogênio, ou Ci4alquila; R1%o, R1%, R17? é R1º representam, cada um independen- temente, hidrogênio; C1-salquila; -C(=O)-C1-,alquila; C1.6alquila substituída por uma —O-C+1. 4alquila; ou —-C(=O)-C1,4alquila substituída por uma -O-C1-4alquila; p representa 2; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00104] A presente invenção refere-se em particular com compos- tos da Fórmula (|) como definida aqui, seus tautômeros e formas este- reoisoméricas, em que Ri representa Ci,4alquila; R? representa C1.salquila substituída por um R5;

Y representa CR$;

R? representa hidrogênio;

Rº representa -OR';

R? representa hidrogênio;

R? representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; C1-salquila;

-O-Ci,4alquila; -C(=O)-R'º; Het'º?; -O-Het!?*; e Ciaalquila substituída por um R'*3;

R*º representa -NR!1ºR!*? ou Het?;

Het'* representa uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, cada um indepen- dentemente selecionado dentre O e N; ou uma heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independen- temente selecionado dentre O e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um, dois ou três átomos N de anel por C1.4alquila;

Het”º e Het'º* cada um representa independentemente uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros, ligada ao restan- te da molécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponível, os referidos Het'? e Het'* contendo um ou dois he- teroátomos cada um selecionado independentemente de O e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um ou dois átomos N de anel com Cialquila;

Het? representa uma heterociclila de fórmula (b-1):

R' representa hidrogênio, Ci4alquila, —C14alquil-NR$9Rº%, — C(=O)-Rº?, -S(=0)2-OH,

-P(=0)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C14alquil-Ar', ou —C1-4alquil- Het?*;

R**º representa hidrogênio ou Cialquila;

R*? representa hidrogênio, Ci4alquila ou Ca-scicloalquila;

Rº representa Cialquila ou Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em —NH2, -COOH e Hetº;

Ri e R'6º representam, cada um independentemente, hi- drogênio, Ci4alquila ou Ca.ecicloalquila;

R? representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1-salquila;

-O-Ci14alquila; -C(=O)-R!º; -S(=O)2>-Ci,alquila; -S(=O)(=N- R2%9)-C1.1alquila; -O-Ci4alquila substituída por um, dois ou três átomos halo; -O-Ci4alquil-R!?; Ca.gcicloalquila;

-O-C3.scicloalquila; Het'a; -O-Het'?; R18; R21; -P(=O0)-(C14 al- quila)2o; -NH-C(=O)-C1,alquila;

-NH-C(=O)-Het'9; -NR179R 7h; Cr ,4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo; Ci4alquila substituída por um, dois ou três substituintes -OH; Ci,alquila substituída por um R*3; Ci4alquila substituída por um R'%; C>.salquenila; e Ca.6alquenila substituída por um R'?;

R'º representa -OH, -O-C 1 4alquila, -NR!19R11* ou Het?;

R$ representa um anel aromático de 5 membros contendo um, dois ou três átomos N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído por um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em C1-alquila e Ca.ecicloalquila;

R?' representa 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila ou 1,2,3,6-tetra-

hidro-4-piridinila, em que 1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinila pode opcional- mente ser substituída no átomo N com C1.4alquila ou C3.ecicloalquila;

Het'º, Het'* e Het'* cada um independentemente, represen- tam uma heterociclila monocíclica saturada com 4 a 7 membros, con- tendo um ou dois heteroátomos, cada um independentemente selecio- nado de O, S, S(=O), e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um ou dois átomos N de anel por um substituinte, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em Ci4alquila,y, Ca ecicloalquila e Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -O-Ci,4alquila; e em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída em um, dois ou três átomos C de anel por um ou dois substituintes, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo, Cialquila, ciano, -C(=O)-Ci4alquila, -O-Ci4alquila, -NH2, -NH(C1.4alquila) e -N(C1- a4alquila)2;

Het'?”, Het'** e Het!º cada um representa independentemen- te uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros, ligada ao restante da molécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponível, os referidos Het'º, Het?º e Het'º contendo um ou dois heteroátomos cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O), e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um ou dois átomos N de anel por um substituinte, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em Ci4alquila,y Ca. ecicloalquila e Ci,4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -O-Ci4alquila; e halo, -OH e -O-Ci,4alquila; R?ºº e R?º* representam, cada um independentemente, hi- drogênio; Ci4alquila; Ca-scicloalquila; ou Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -O-Ci4alquila; p representa 1 ou 2; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00106] A presente invenção refere-se em particular com compos- tos da Fórmula (|) como definida aqui, seus tautômeros e formas este- reoisoméricas, em que R' representa C1.,alquila; R? representa C1.salquila ou C1.salquila substituída por um R5; Y representa CRº ou N; Rº representa hidrogênio ou halo; Rº representa halo, ciano, Het*º, -NR6ºR6º, ou -OR'; R$ representa hidrogênio ou Cialquila; Rºº representa hidrogênio; Ci.alquila; C3a.ecicloalquila; - C(=O0)-C14alquila; -C(=O0)-Het*; -S(=O)2-C1-4alquila; -C(=O)-Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -NR/6aR'6%; ou Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -S(=0O)2-C1.4alquila; R' representa hidrogênio, C1-4alquila, —C1-4alquil-NR$9Rº%, — C(=O)-Rº, -S(=0)2-OH, -P(=0)2-OH, -(C=0)-CH(NH>2)-C14alquil-Ar', ou —C14alquil- Hetº*; R**º representa hidrogênio ou Cialquila; Rº representa hidrogênio, Ci4alquila ou C3.ecicloalquila; Rº representa Ci,alquila ou C1i4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em —NH>2, -COOH e Hetº

Ri e R'6º representam, cada um independentemente, hi- drogênio, Ci4alquila ou Ca.ecicloalquila;

R? representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1-salquila;

-O-Ci14alquila; -C(=O)-R!º; -S(=O)2>-Ci,alquila; -S(=O)(=N- R2%9)-C1.1alquila; -O-Ci4alquila substituída por um, dois ou três átomos halo; -O-Ci4alquil-R!?; Ca.gcicloalquila;

-O-C3.scicloalquila; Het'a; -O-Het'!?; R18; R21; -P(=O)-(C1. 4alquila)2; -NH-C(=O)-C14alquila;

-NH-C(=O)-Het'9; -NR179R 7h; Cr ,4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo; Ci4alquila substituída por um, dois ou três substituintes -OH; Ci,alquila substituída por um R*3; Ci4alquila substituída por um R'8; C>.6salquenila; Ca.6alquenila substituída por um R'3; Ca.6alquinila; e Ca-.6alquinila substituída por um R*3;

R'º representa -OH, -O-C 1 4alquila, -NR!19R11* ou Het?;

R$ representa um anel aromático de 5 membros contendo um, dois ou três átomos N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído por um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em C1-alquila e Ca.ecicloalquila;

R?' representa 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila ou 1,2,3,6-tetra- hidro-4-piridinila, em que 1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinila pode opcional- mente ser substituída no átomo N com C1.4alquila ou C3-scicloalquila;

Het'º, Het'** e Het'* cada um independentemente represen- ta uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, cada um independentemente selecionado dentre O, S, S(=O), e N; ou uma heterociíclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecio- nado dentre O, S, S(=O), e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um, dois ou três átomos N de anel por um substituinte, cada um indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em Ci4alquila, C3. ecicloalquila e Ci,4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -O-Ci4alquila; e em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituída em um, dois ou três átomos C de anel por um substituinte, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo, Cisalquila, ciano, - C(=O)-Ci4alquila, -O-Cisalquila, -NHo, -NH(Cisalquila) e -N(C1 a4alquila);

Het'”, Het'º, Het's, Hett, Het” e Hetº cada um representa independentemente uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros, ligada ao restante da molécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponível, os referidos Het'º, Het'º, Het's, Hetº, Het” e Hetº contendo um ou dois heteroátomos cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O), e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um ou dois átomos N de anel por um substituinte, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em Ci4alquilay, Ca ecicloalquila, e

Ci14alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em

—OH e -O-C14alquila; e

C3.ecicloalquila; -C(=O)-Ci4alquila; Ciaalquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo, -OH e —O-C1-4alquila; -C(=O0)-C1-4alquila substituída por um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em halo, -OH e -O-Cialquila; ou - S(=O)2-C14alquila; R?º%º e R?º* representam, cada um independentemente, hi- drogênio; Ci4alquila; Ca-.ecicloalquila; ou Ci14alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -O-C1.4alquila; p representa 1 ou 2; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00107] A presente invenção refere-se em particular a compostos da Fórmula (1) como definida aqui, seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que Ri representa Ci4alquila; Rº? representa Ci-salquila ou C1-salquila substituída por um R5; Y representa CR$; R? representa hidrogênio ou halo; R* representa Het%º, -NR6ºRº, ou -OR”; R$? representa hidrogênio ou Cialquila; Rºº representa hidrogênio; Ciaalquila; Ca.ecicloalquila; - C(=0)-C14alquila; -C(=O)-Het!; -S(=O)2-C1-4alquila; -C(=O)-Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -NR/6aR'6%; ou Cialquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -S(=O)2-C1-4alquila; R' representa hidrogênio, Ci4alquila, —C14alquil-NR$9Rº%, — C(=O)-Rº, -S(=0)2-OH,

-P(=0)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C14alquil-Ar', ou —C14alquil- Het?»;

R?º representa hidrogênio ou Cialquila;

Rºº representa hidrogênio, Ci4alquila ou C3.scicloalquila;

Rº representa Ci,alquila ou Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -NH2, -COOH e Hetº

Rs e R'º representam, cada um independentemente, hi- drogênio, C14alquila ou Ca.ecicloalquila;

R3 representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1.salquila;

-O-C1.4alquila; -C(=O)-R"; -S(=O)2>-Ci4alquila; -S(=O)(=N- R2%)-C1.,alquila; -O-C14alquila substituída por um, dois ou três átomos halo; -O-Ci4alquil-R!?; Ca.ecicloalquila;

-O-Cz.ecicloalquila; Het'a; -O-Het'!?; R18; R21; -P(=O0)-(C1. 4alquila)o; -NH-C(=O)-C14alquila;

-NH-C(=O)-Het'9; -NR179R 7h; Ci ,4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo; Cisalquila substituída por um, dois ou três substituintes -OH; Ci4alquila substituída por um R*3; Ci,alquila substituída por um R'8; C>.salquenila; e Ca.ealquenila substituída por um R'?3;

R'º representa -OH, -—-O-C 1 4alquila, -NR11aR11* ou Het?;

R'º representa um anel aromático de 5 membros contendo um, dois ou três átomos N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído por um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em C1.12alquila e Ca-.ecicloalquila;

R?' representa 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila ou 1,2,3,6-tetra- hidro-4-piridinila, em que 1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinila pode opcional- mente ser substituída no átomo N com

Ci14alquila ou Ca.ecicloalquila;

Het'º, Het'º e Het'* cada um independentemente represen- ta uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, cada um independentemente selecionado dentre O, S, S(=O), e N; ou uma heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecio- nado dentre O, S, S(=O), e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um, dois ou três átomos N de anel por um substituinte, cada um indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em Cai4alquila, C3. ecicloalquila e Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e

—O-C14alquila; e em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituída em um, dois ou três átomos C de anel por um substituinte, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo, Cisalquila, ciano, - C(=O)-Ci4alquila, -O-C1,alquila, -NH>,

-NH(C1.4alquila) e -N(Cialquila)2;

Het'?”, Het!º, Het'!º e Hetº cada um representa independen- temente uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros, ligada ao restante da molécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponível, os referidos Het'º, Het'º, Het'º e Het* contendo um ou dois heteroátomos cada um selecionado inde- pendentemente de O, S, S(=O), e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a cicloalquila; Ria, Rita, Rite, Ri15a, Ri7a é R1% representam, cada um in- dependentemente, hidrogênio, ou Cialquila; R1%b, R14d, R15b, R17b é R1º representam, cada um indepen- dentemente, hidrogênio; Ci,4alquila; Ca.ecicloalquila; ou Ci4alquila substituída por um substituin- te selecionado do grupo consistindo em halo, -OH e -O-Ci4alquila; R2% e R2?º%% representam, cada um independentemente, hi- drogênio, C14alquila; Ca.ecicloalquila; ou Cr14alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -O-C1.4alquila; p representa 1 ou 2; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00108] A presente invenção refere-se em particular acompostos da Fórmula (1) como definida aqui, seus tautômeros e formas estereoiso- méricas, em que R' representa C1.,alquila; R? representa C1.salquila ou C1.salquila substituída por um R5; Y representa CRº ou N; Rº representa hidrogênio ou halo; Rº representa halo, -NR$ºRº, ou -OR'; R$ representa hidrogênio ou Cialquila; Rºº representa hidrogênio; Ci.alquila; C3a.ecicloalquila; - C(=O)-Ci4alquila; -S(=O)2-C1-4alquila; -C(=O)-Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -NR/6aR'6%; ou Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -S(=0O)2-C1.4alquila;

R' representa hidrogênio, Ci4alquila, —C14alquil-NR$9Rº%, — C(=O)-Rº?, -S(=0)2-OH,

-P(=0)2-OH, ou -(C=O)-CH(NH2)-C1-4alquil-Ar';

R**º representa hidrogênio ou Cialquila;

Rº representa hidrogênio, Ci4alquila ou C3.ecicloalquila;

Rº representa Ci,4alquila ou C1i4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -NH2 e -COOH;

Rs e R'º representam, cada um independentemente, hi- drogênio, C14alquila ou Ca.ecicloalquila;

R3 representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1.salquila;

-O-C1.4alquila; -C(=O)-R"; -S(=O)2>-Ci4alquila; -S(=O)(=N- R2%)-C1.,alquila; -O-C14alquila substituída por um, dois ou três átomos halo; -O-C14alquil-R1?; Ca.ecicloalquila; -O-C3.ecicloalquila;

-P(=O)-(C1-4alquila)a; -NH-C(=O)-Ci4alquila; -NR/79R!7; C1. a4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo; Ci4alquila substituída por um, dois ou três substituintes -OH; Ci4alquila substituí- da por um R'3; C>.salquenila; C>.6ealquenila substituída por um R'3; C2. salquinila; e Ca.salquinila substituída por um R*3;

R'º representa -OH, -O-C,alquila, -NR11aR118;

R**? representa hidrogênio; C14alquila; -C1,4alquila substitu- ída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH e -O-C1i.4alquila; C3a- ecicloalquila; ou C3-scicloalquila substituída por um, dois ou três substi- tuintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo, -OH e -O-Cialquila;

R'? representa -O-Ci4alquila, -C(=O)NR!5a9R15b, -NR129R12%, ou C;.ecicloalquila;

R'? representa -OH, -O-Ciaalquila -NRI499RI,

C(=O)NR!*ºR1%, -S(=0)2-C1,1alquila, -S(=O)(=N-R2?%º)-C , 4alquila, Ca.ecicloalquila, ou Ar?; Ar' representa fenila opcionalmente substituída por um hi- dróxi; Ar? representa fenila opcionalmente substituída por uma C+1. aalquila; Rita, Rita, Ri4te, Ri15a, Ri7a é Ri%representam, cada um in- dependentemente, hidrogênio ou C1.,alquila; R1%o, R1%d, R15h, R17p é R1º* cada um independentemente representa hidrogênio; C1-12alquila; Ca-ecicloalquila; -C(=O)-Ci4alquila; Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo con- sistindo em halo, -OH e -—O-C1.4alquila; -C(=O)-C1-4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo, -OH e —O-C1.4alquila; -S(=O)2-Ci4alquila; R2% e R2?º%% representam, cada um independentemente, hi- drogênio; C14alquila; Ca.ecicloalquila; ou C1i4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -O-Ci4alquila; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00109] A presente invenção refere-se em particular a compostos da Fórmula (1) como definida aqui, seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que Ri representa Ci4alquila; Rº? representa Ci-salquila ou C1-salquila substituída por um R5; Y representa CR$; R? representa hidrogênio ou halo; Rº representa -NR$ºRº, ou -OR'; R$? representa hidrogênio ou Cialquila; Rºº representa hidrogênio; Ciaalquila; Ca.ecicloalquila; -

C(=O)-Ci4alquila;

-S(=O)2-C14alquila; -C(=O)-Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -NR/6aR'6%; ou Cialquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -S(=O)2-C1-4alquila;

R' representa hidrogênio, Ci-4alquila, —C1-4alquil-NR$9Rº%, — C(=O)-Rº, -S(=0)2-OH,

-P(=0)2-OH, ou -(C=O)-CH(NH2)-C1.4alquil-Ar';

R**º representa hidrogênio ou Cialquila;

R*? representa hidrogênio, Ci4alquila ou Ca-scicloalquila;

Rº representa Cialquila ou Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -NH> e -COOH;

Ri e R'6º representam, cada um independentemente, hi- drogênio, Ci4alquila ou Ca.ecicloalquila;

R? representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1-salquila;

-O-C1-4alquila;

-C(=O0)-R'; -S(=O)2-C14alquila; -S(=O)(=N-R2º)-C , ,alquila; -O-C1-4alquila substituída por um, dois ou três átomos halo; -O-C1- aalquil-R12; Ca.ecicloalquila; -O-C3.ecicloalquila;

-P(=O)-(C1-4alquila)a; -NH-C(=O)-Ci4alquila; -NR/79R7; C1. a4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo; Ci.4alquila substituída por um, dois ou três substituintes -OH; Cialquila substituí- da por um R'3; C>.salquenila; e C2.salquenila substituída por um R'3;

R*º representa -OH, -—O-C 1 4alquila, -NR11aR11b;

R'*? representa hidrogênio; Ci4alquila; Ci4alquila substituí- da por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente se- lecionado do grupo consistindo em halo, -OH e

—O-C1.1alquila; Ca-ecicloalquila; ou Ca.ecicloalquila substituí-

da por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente se- lecionado do grupo consistindo em halo, -OH e -O-C1-4alquila; R'? representa -O-Ci4alquila, -C(=O)NR!5a9R15b, -NR129R12%, ou C;.ecicloalquila; R'? representa -OH, -O-Ciaalquilay -NRI49RI4, C(=O)NR!*ºR!*, -S(=O)2-C1,alquila, -S(=O)(=N-R2%º)-C, 4alquila, Ca.ecicloalquila, ou Ar?; Ar' representa fenila opcionalmente substituída por um hi- dróxi; Ar? representa fenila opcionalmente substituída por uma C1- aalquila; Rita, Rita, Re, Ri5a, R17a é R1% representam, cada um in- dependentemente, hidrogênio ou Ci.4alquila; R1%b, R14d, R15b, R17P é R1º representam, cada um indepen- dentemente, hidrogênio; C1i4alquila; C3.ecicloalquila; ou Cr14alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo, ,-OH -O-C1.4alquila; R2% e R2?º%% representam, cada um independentemente, hi- drogênio;C14alquila; Ca-ecicloalquila; ou Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -O-Ci4alquila; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00110] A presente invenção refere-se em particular a compostos da Fórmula (1) como definida aqui, seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que R' representa C1.,alquila; R? representa C1.salquila ou Ci-salquila substituída por um R5; Y representa CRº ou N;

Rº representa hidrogênio ou halo;

Rº representa halo, -NR$ºRº, ou -OR';

R$ representa hidrogênio;

R$? representa -C(=O)-Ci4alquila; ou -S(=O)2-C14alquila;

R' representa hidrogênio, Ci4alquila-NR$º9R%*, -C(=O)-Rº, - S(=0)2-OH, ou

-(C=O)-CH(NH2)-C1-4alquil-Ar';

R$? representa hidrogênio;

R*º representa C3.«cicloalquila;

Rº representa Ci.salquila ou C1-salquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -NH>2, -COOH e Hetº

R3 representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1.salquila;

-O-C1.4alquila; -C(=O)-R'º; -S(=O)2-C14alquila; -O-C14alquil- R'?; Ca-ecicloalquila;

-O-C3.scicloalquila; Het't; -O-Het?h R'8; -P(=O)(C1. 4alquila)2; -NH-C(=O)-C14alquila;

-NH-C(=O)-Het'9; -NR179R 7h; Cr ,4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo; Ci4alquila substituída por um, dois ou três substituintes -OH; Ci4alquila substituída por um R'3; C>.ealquenila substituída por um R'3; C>.ealquinila substituída por um R*?;

R'º representa -OH, —O-C 1 ,alquila, -NR!19R1*º ou Het?;

R'º representa um anel aromático de 5 membros contendo um, dois ou três átomos N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído por um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em C1.4alquila;

Het'º, Het'º e Het'* cada um independentemente, represen- tam uma heterociclila monocíclica saturada com 4 a 7 membros, con-

(b-1) representa uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ligada a N, opcionalmente contendo um heteroátomo adicional selecionado dentre O e N ou uma heterociclila bicíclica satu- rada de 6 a 11 membros ligada a N, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte, contendo opcionalmente um ou dois átomos N adicionais;

em que caso (b-1) contenha um ou dois átomos N adicio- nais, os referidos um ou dois átomos N podem opcionalmente ser substituídos por um substituinte, cada um independentemente selecio- nado do grupo consistindo em Ci4alquila, Ca.ecicloalquila e Het'; e em que (b-1) pode opcionalmente ser substituído em um, dois ou três átomos C de anel por um ou dois substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em -OH, ciano, Cr14alquila e Cialquila-OH;

R''*?” representa Het'º; Cialquila; -Ci,alquila-Het5; -C. 1alquila-Het?; Cialquila substituída por um, dois ou três substituintes OH; ou Csaecicloalquila substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo e -OH;

R'? representa -O-Ci4alquila, -C(=O)NR!5a9R15b, -NR129aR12%, Csa.scicloalquila, Het'* ou

—C(=0)-Het'*

R'? representa -OH, -O-Ciaalgquilay -NRIARIO, C(=O)NR!*ºR1*, -S(=O)2-C14alquila,

Csa.scicloalquila, Ar? ou Het'º;

Ar' representa fenila;

Ar? representa fenila opcionalmente substituída por uma C+1. aalquila;

Het5, Hetº e Het"cada um independentemente representa uma heterociclila de fórmula (c-1):

substituinte selecionado do grupo consistindo em —NH>2, -COOH e Hetº

R3 representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1.salquila;

-O-C1.1alquila; -C(=O)-R!º; -S(=0)2-C1,4alquila; -O-C1.,alquil- R'?; Ca-ecicloalquila;

-O-C3a.ecicloalquila; Het't; -O-Het"th R$; -P(=O)(C1 aalquila)2; -NH-C(=O)-C1,4alquila;

-NH-C(=O)-Het's; Ci.,alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo; Ci4alquila substituída por um, dois ou três substi- tuintes -OH; e Ci4alquila substituída por um R*3;

R'º representa -OH, —O-C 1 ,alquila, -NR!19R1*º ou Het?;

R'º representa um anel aromático de 5 membros contendo um, dois ou três átomos N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído por um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em C1.1alquila;

Het'º, Het'* e Het'* cada um independentemente, represen- tam uma heterociclila monocíclica saturada com 4 a 7 membros, con- tendo um ou dois heteroátomos, cada um independentemente selecio- nado de O e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um ou dois átomos N de anel por um substituinte, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em Ci4alquila,y Ca. ecicloalquila e Ci4alquila substituída por uma -O-C1,4alquila; e em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída em um, dois ou três átomos C de anel por um ou dois substituintes, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo, Ci4alquila, -

da Fórmula (1) como definida aqui, seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que

R' representa C1.,alquila;

R? representa C1.salquila ou Ci-salquila substituída por um R5;

Y representa CRº;

Rº representa hidrogênio ou halo;

R* representa —-OR”;

R' representa hidrogênio ou -C(=O)-Rº;

Rº representa Ci4alquila;

R? representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1-salquila;

-O-C71.1alquila; -C(=O)-R1º; -S(=O)2-C 14alquila; -O-C1-,alquil- R'?; Ca-ecicloalquila;

-O-C3.ecicloalquila; Het'a; -O-Het!?; -P(=O)-(Ci4alquila)2; - NH-C(=0O)-Ci4alquila;

-NH-C(=O)-Het'9; Ci.,alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo; Ci,4alquila substituída por um, dois ou três substi- tuintes -OH; e Ci,alquila substituída por um R*3;

R'º representa -O-C7.,alquila, -NR119R!!b ou Het?;

Het'º, Het'º e Het'* cada um independentemente, represen- tam uma heterociclila monocíclica saturada com 4 a 7 membros, con- tendo um ou dois heteroátomos, cada um independentemente selecio- nado de O e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um ou dois átomos N de anel por um substituinte, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em Cri4alquilay, Ca ecicloalquila e Cialquila substituída por uma -O-C1,4alquila; e os solvatos.

[00113] A presente invenção refere-se em particular a compostos da Fórmula (1) como definida aqui, seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que Ri representa Ci,4alquila; Rº? representa Ci-salquila ou C1-salquila substituída por um R5; Y representa CR$; R? representa hidrogênio; Rº representa -OR'; R? representa hidrogênio ou -C(=O)-Rº; Rº representa Ci4alquila; ou Ci,alquila substituída por um substituinte -NH>.

R? representa fenila substituída por um, dois ou três substi- tuintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1.salquila; -O-C14alquila; -C(=O)-R'º; -S(=O)2-C1-1alquila; -O-Ci4alquila-R'?; -O-C3a.ecicloalquila; - O-Het'?”; -NH-C(=O)-Het'9; e Ci,alquila substituída por um R*?; R*º representa -NR!19R!*? ou Het?; Het'º representa independentemente uma heterociclila mo- nocíclica saturada de 4 a 7 membros, ligada ao restante da molécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponí- vel, os referidos Het'º contendo um ou dois átomos N; em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um ou dois átomos N de anel por um substituinte C1.,alquila; Het'? representa independentemente uma heterociclila mo- nocíclica saturada de 4 a 7 membros, ligada ao restante da molécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponí- vel, os referidos Het*º contendo um ou dois átomos N;

R? representa C1.salquila ou C1.salquila substituída por um R5; Y representa CRº; Rº representa hidrogênio; R* representa —-OR”; R' representa hidrogênio ou -C(=O)-Rº; Rº representa Cialquila; ou Cialquila substituída por um substituinte -NH,>.

R3 representa fenila substituída por um, dois ou três substi- tuintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1-salquila; -O-C1-4alquila; -C(=O)-R'º; -S(=O)2-C14alquila; -O-Ci4alquil-R'2; -O-Ca.ecicloalquila; e Cr14alquila substituída por um R'3; R*º representa -NR!1aR 11»; Ri? representa C1.,alquila; R'? representa -O-C1,alquila; R'? representa -O-C.,alquila; Ri'º representa hidrogênio; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00116] A presente invenção refere-se em particular a compostos da Fórmula (1) como definida aqui, seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que R' representa C1.,alquila; R? representa C1.salquila ou Ci-salquila substituída por um R5; Y representa CR$; Rº representa hidrogênio; R* representa —-OR”; R' representa hidrogênio ou -C(=O)-Rº;

Rº representa Ci4alquila; R3 representa fenila substituída por um, dois ou três substi- tuintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1-salquila; -O-C1-4alquila; -C(=O)-R'º; -S(=O)2-C14alquila; -O-Ci4alquil-R'2; -O-Ca.ecicloalquila; e Cr14alquila substituída por um R'3; R*º representa -NR!1aR 11»; Ri? representa C1.,alquila; R'? representa -O-C1,alquila; R'? representa -O-C.,alquila; Ri'º representa hidrogênio; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00117] A presente invenção refere-se em particular a compostos da Fórmula (1) como definida aqui, seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que R' representa C1.,alquila; R? representa C1-salquila substituída por um R$; Y representa CR$; R? representa hidrogênio; Rº representa -OR”; R' representa hidrogênio ou -C(=O)-R*; Rº representa Ci.,alquila; ou Cialquila substituída por um substituinte -NH>.

R? representa fenila substituída por um, dois ou três substi- tuintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1-salquila; -O-C1-4alquila; -C(=O)-R'º; -O-C3.scicloalquila; e -O-Het'”; R'º representa -NR!1aR 11»; Het'? representa independentemente uma heterociclila mo-

nocíclica saturada de 4 a 7 membros, ligada ao restante da molécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponí- vel, os referidos Het”? contendo um ou dois átomos N; em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um ou dois átomos N de anel por um substituinte Ci.,alquila; e em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída em um átomo C de anel por um substituinte halo; Rb representa C1.,alquila; Ri'º representa hidrogênio; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00118] A presente invenção refere-se em particular a compostos da Fórmula (1) como definida aqui, seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que R' representa C1.,alquila; R? representa C1.,alquila substituída por um R$; Y representa CR$; R? representa hidrogênio; Rº representa -OR”; R' representa hidrogênio; R3 representa fenila substituída por um, dois ou três substi- tuintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1-salquila; -O-C1-4alquila; -C(=O)-R'º; -S(=O)2-C14alquila; -O-Ci,1alquila-R'2; -O-Ca.ecicloalquila; - O-Het'?”; -NH-C(=O)-Het's; e Cialquila substituída por um R*?; R*º representa -NR!1aR 11»; Het'? representa uma pirrolidina ligada ao restante da mo- lécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponível, em que o átomo N é substituído por metila e um átomo C de anel é substituído por um substituinte halo; Het'? representa 4-piperidinila em que o átomo N é substitu- ído com metila; Ri? representa C1.,alquila; R'? representa -O-C.,alquila; R'? representa -O-C.,alquila; R*'º representa hidrogênio; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00119] A presente invenção refere-se em particular a compostos da Fórmula (1) como definida aqui, seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que R' representa C1.,alquila; R? representa C1,4alquila substituída por um R5; Y representa CR$; Rº? representa hidrogênio; Rº representa -OR”; R' representa hidrogênio; R3 representa fenila substituída por um, dois ou três substi- tuintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1.salquila; -O-C14alquila; -C(=O)-R'º; -S(=O)2-Cr14alquila; -O-Ci4alquil-R'?; -NH-C(=O)-Het'; e Cr14alquila substituída por um R'3; em particular Rô representa fenila substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1-salquila; -O-C71.1alquila; -C(=O)-R1º; -S(=O)2-C 14alquila; -O-C1-,alquil- R3: e alquila C1.4 substituído com um grupo R'*3;

R'º representa -NR!1aR 11»; Het1ib representa 4-piperidinila em que o átomo N é substi- tuído com metila; Ri? representa C1.,alquila; R'? representa -O-C1.,alquila; R'? representa -O-C.,alquila; Ri'º representa hidrogênio; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00120] A presente invenção refere-se em particular a compostos da Fórmula (1) como definida aqui, seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que R' representa C1.,alquila; R? representa C1-salquila substituída por um R$; Y representa CR$; R? representa hidrogênio; Rº representa -OR'; R? representa hidrogênio ou -C(=O)-Rº; Rº representa Ci,alquila ou Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -NH>2 e -COOH; R? representa fenila substituída por um, dois ou três substi- tuintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; e C1.ealquila; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00121] A presente invenção refere-se em particular a compostos da Fórmula (1) como definida aqui, seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que Ri representa Ci,4alquila; R? representa C1.salquila substituída por um R5;

Y representa CR$; R? representa hidrogênio; Rº representa -OR'; R? representa hidrogênio; R? representa fenila substituída por um, dois ou três substi- tuintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; e C1-salquila; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00122] A presente invenção refere-se em particular a compostos da Fórmula (1) como definida aqui, seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que R' representa metila; R? representa metila substituída por um Rº; Y representa CR$; R? representa hidrogênio; Rº representa -OR'; R? representa hidrogênio ou -C(=O)-Rº; Rº representa Ci.4alquila substituída por um substituinte — NH>z; R? representa fenila substituída por um, dois ou três substi- tuintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em ciano; e C1.ealquila; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00123] A presente invenção refere-se em particular a compostos da Fórmula (1) como definida aqui, seus tautômeros e formas estere- oisoméricas, em que R' representa metila; R? representa metila substituída por um R5;

Y representa CR$; R? representa hidrogênio; Rº representa -OR'; R? representa hidrogênio; R? representa fenila substituída por um, dois ou três substi- tuintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em ciano; e C1-..alquila; e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os solvatos.

[00124] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|) e os seus sais de adição farmaceutica- mente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Rº representa -NR$ºRº, ou -OR'; Rºº representa hidrogênio; Ciaalquila; C3a.ecicloalquila; - C(=O0)-Ci4alquila; -S(=O)2-C1-4alquila; -C(=O)-Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -NR/6aR'6%; ou Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -S(=O)2-C1-4alquila; R? representa hidrogênio, Ci4alquila, —C1-4a/quil-NR$9Rº%, — C(=O)-Rº, -S(=0)2-OH, -P(=O0)2-OH, ou -(C=O)-CH(NH2)-C1-4alquil-Ar*.

[00125] Outra modalidade da presente invenção refere-se a aqueles compostos da Fórmula (|) e os seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como mencionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Y representa CRº ou N, em particular em que Y representa CRº; e em que uma ou mais das seguintes restrições se aplicam: (a) Rº representa halo, -NR$ºRºº, ou -OR”; em particular Rº representa -NR$ºRº, ou -OR”;

(b) R& representa hidrogênio;

(c) R%º* representa -C(=O)-Ci4alquila; ou -S(=O0)C1- 4alquila;

(d) R' representa hidrogênio,-C1i4alquil-NR&ºR& , —C(=0O)- Rº, -S(=0)2-OH, ou

-(C=O)-CH(NH2)-C1.4alquila-Ar'; em particular R? representa hidrogênio,-C(=O)-Rº,

-S(=O)2-OH, ou -(C=O)-CH(NH2)-C1-4alquil-Ar';

(e) Rº representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1.salquila;

-O-C1.1alquila; -C(=O)-R!º; -S(=0)2-C1,4alquila; -O-C1.,alquil- R'?; Ca-ecicloalquila;

-O-C3a.ecicloalquila; Het't; -O-Het"th R$; -P(=O)(C1 aalquila)2; -NH-C(=O)-C1,4alquila;

-NH-C(=O)-Het'9; -NR179R 7h; Cr ,4alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo; Ci4alquila substituída por um, dois ou três substituintes -OH; Ci4alquila substituída por um R'3; C>.ealquenila substituída por um R'3; C>.salquinila substituída por um R'?;

em particular Rº representa fenila opcionalmente substituí- da por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente se- lecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1-salquila;

-O-C1.1alquila; -C(=O)-R!º; -S(=0)2-C1,4alquila; -O-C1.,alquil- R'?; Ca-ecicloalquila;

-O-C3.ecicloalquila; Het'a; -O-Het'!?; R18; -P(=O0)-(C14 alqui- la)2; -NH-C(=O)-Ci4alquila;

-NH-C(=O)-Het'9; Ci.,alquila substituída por um, dois ou três átomos de halo; Ci,4alquila substituída por um, dois ou três substi- tuintes -OH; e Ci4alquila substituída por um R'*3;

(f) R'º representa um anel aromático de 5 membros con- tendo um, dois ou três átomos N; em que o referido anel aromático de membros pode opcionalmente ser substituído por um substituinte selecionado do grupo consistindo em C14alquila;

(g) Het'º, Het'º e Het'º cada um independentemente, repre- sentam uma heterociclila monocíclica saturada com 4 a 7 membros, contendo um ou dois heteroátomos, cada um independentemente se- lecionado de O e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um ou dois átomos N de anel por um substituinte, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em Ci4alquilay, Ca ecicloalquila e Ci4alquila substituída por uma -O-Ci4alquila; e em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída em um, dois ou três átomos C de anel por um ou dois substituintes, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo, Cialquila, - O-Cri4alquila e -N(Ci4alquila)2;

(h) Het”?, Het'º, Het'º, Het” e Hetº cada um representa in- dependentemente uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros, ligada ao restante da molécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponível, os referidos Het'?, Het'º, Het'9, Het” e Hetº contendo um ou dois heteroátomos cada um selecionado independentemente de O e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um ou dois átomos N de anel por um substituinte, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em Cialquila e C3. ecicloalquila; e em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a vÔÊ> RI. SW (1) AN estereoquímica R

ER em que R' representa C1.,alquila; R? representa C1.salquila substituída por um R5; em particular em que R' representa C1.1alquila; R? representa C1-salquila substituída por um R$; R* representa —-OR”; mais em particular em que R' representa Ci4alquila; Rº? representa C1-salquila substituída por um R5; Rº representa -OR”; R' representa hidrogênio; e em que todas as outras variáveis são definidas de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00128] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um subgrupo de Fórmula (|), aqui denominado compostos de Fórmula (1I”), e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos: Ré

FAN o uns o () estereoquímica R

RR em que todas as variáveis são definidas de acordo com qualquer uma das outras modalidades

[00129] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um subgrupo de Fórmula (I), aqui denominado compostos de Fórmula (1),

e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos:

R PFN nº SA NA o estereoquímica S

RR em que todas as variáveis são definidas de acordo com qualquer uma das outras modalidades

[00130] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a um subgrupo de Fórmula (Il), aqui denominado compostos de Fórmula (1I”), e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos: Ré

FAN

NÓ SA DO No estereoquímica R

ER em que R' representa C1.,alquila; Rº representa C1-salquila substituída por um R5; em particular em que R' representa C1.,alquila; R? representa C1.6salquila substituída por um R5; Rº representa -OR; mais em particular em que R' representa C.,alquila; R? representa C1.6salquila substituída por um R5; Rº representa -OR; R' representa hidrogênio; e em que todas as outras variáveis são definidas de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00131] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|) e os seus sais de adição farmaceutica-

mente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R' representa metila; R? representa metila ou -CH2-OH.

[00132] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (1I) e os seus sais de adição farmaceutica- mente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Y repre- sente CR$.

[00133] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|) e os seus sais de adição farmaceutica- mente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Ri representa metila; R? representa -CH2-OH.

[00134] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se aos compostos de Fórmula (|) e os sais de adição farmaceuticamente acei- táveis e os seus solvatos, ou a qualquer subgrupo deles como menci- onado em qualquer das outras modalidades, em que R? representa fenila que é substituída por um, dois ou três substituintes de acordo com para qualquer uma das outras modalidades.

[00135] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (Il) e os seus sais de adição farmaceutica- mente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Rº representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes de acordo com qualquer uma das outras mo- dalidades, desde que os substituintes não sejam selecionados do gru- po consistindo em -S(=O)2-C1.,alquila; -S(=O)(=N-R2%9)-C 1 .,alquila; e - P(=O)-(C1-4alquila),.

[00136] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aque-

les compostos da Fórmula (|) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Rº é hidro- gênio ou flúor.

[00137] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|l) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e seus os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Rº? é hidro- gênio.

[00138] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e os seus solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R? representa hidrogênio.

[00139] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (Il) e os seus sais de adição farmaceutica- mente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R* representa -OR”; e R' representa hidrogênio.

[00140] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (Il) e os seus sais de adição farmaceutica- mente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Rº representa Cialquila ou Ci4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em —NH2, -COOH e Hetº.

[00141] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|) e os seus sais de adição farmaceutica- mente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men-

cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R'? está ligado ao restante da molécula de Fórmula (1) através de um átomo de carbono.

[00142] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e seus os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R'º repre- senta ' .. N .- N SN O O TO O. 2 em

JAN LA AR

ONO particular , cada um opcionalmen- te substituído em átomos de carbono e/ou nitrogênio, de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00143] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|l) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e seus os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que R'º repre- senta ' ' ; em particu- lar , cada substituído em NH com C14 alquila.

[00144] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|) e os seus sais de adição farmaceutica- mente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het'º?, Het'º e Het'* representam cada um independentemente morfolinila, piperidinila, pirrolidinila, oxetanila, azetidinila, piperazinila, tetra-hidro- 2H-piranila, tetra-hidrofuranila ou hexa-hidro-1,4-0xazepinila, cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou nitrogênio, de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00145] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|) e os seus sais de adição farmaceutica- mente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em queHet'?, Het'º e Het'* representam cada um independentemente morfolinila, piperi- dinila, pirrolidinila, oxetanila, azetidinila, piperazinila, tetra-hidro-2H- piranila, ou hexa-hidro-1,4-o0xazepinila, cada um opcionalmente substi- tuído em átomos de carbono e/ou nitrogênio, de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00146] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos de Fórmula (l) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os seus solvatos, ou qualquer seu subgrupo como menci- onado em quaisquer das outras modalidades, em que Het'º, Het'º e Het'* representam cada um independentemente

A BOOLLO cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou nitro- gênio, de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00147] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (Il) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e seus os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het? re- presenta "N ".. no

N

DO [o (sn ou NH cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou nitro- gênio, de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00148] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e seus os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het'º re- presenta On cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou nitro- gênio, de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00149] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e seus os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het'* re- presenta

“qn “qn "ns “ % “qn cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou nitro- gênio, de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00150] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (1I) e os seus sais de adição farmaceutica- mente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em queHet””, Het'º, Het'!º e Hetº representam cada um independentemente morfoli- nila, piperidinila, pirrolidinila, oxetanila, azetidinila, piperazinila, tetra- hidro-2H-piranila, tetra-hidrofuranila ou hexa-hidro-1,4-0xazepinila, |i- gados ao restante da molécula de Fórmula (Il) através de qualquer átomo de carbono do anel disponível, cada um opcionalmente substi- tuído em átomos de carbono e/ou nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00151] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|) e os seus sais de adição farmaceutica- mente aceitáveis, e os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het'"”, Het'º, Het'?º e Het? representam cada um independentemente piperi- dinila, tetra-hidro-2H-piranila ou pirrolidinila, ligados ao restante da mo- lécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponível, cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou nitrogênio de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00152] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos de Fórmula (Il) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os seus solvatos, ou qualquer seu subgrupo como menci- onado em quaisquer das outras modalidades, em que Het'”, Het'º, Het'º e Hetº representam cada um independentemente

; NO cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou nitro- gênio, de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00156] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e seus os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het? re- presenta

H

OD OO O 2 ou ; cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou nitro- gênio, de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00157] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos de Fórmula (Il) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e os seus solvatos, ou qualquer seu subgrupo como menci- onado em quaisquer das outras modalidades, em que Het%*º, Hetº, Het”, Hetº e Het''! representam cada um independentemente RH Ro O, cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou nitro- gênio, de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00158] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (Il) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e seus os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Hetº re- presenta pirrolidinila, piperidinila, tetra-hidropiranila, azetidinila ou 1,1- dioxietiopiranila; cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou nitro- gênio, de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00159] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (|l) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e seus os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Het*º re- presenta cada um opcionalmente substituído de acordo com quaisquer outras modalidades.

[00160] Em uma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (Il) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e seus os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men- cionado em qualquer uma das outras modalidades, em que Hetº re- presenta cada um opcionalmente substituído em átomos de carbono e/ou nitro- gênio, de acordo com qualquer uma das outras modalidades.

[00161] Emuma modalidade, a presente invenção refere-se a aque- les compostos da Fórmula (Il) e os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e seus os solvatos, ou qualquer seu subgrupo como men-

ponte, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independen- temente selecionado de O, S, S(=O), e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um ou dois átomos N de anel por um substituinte, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em Ci4alquila,y Ca. ecicloalquila e Ci,4alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -O-Ci4alquila; e em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituída em um, dois ou três átomos C de anel por um ou dois substituintes, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo, Cialquila, ciano, -C(=O)-C14alquila, -O-Ci4alquila, -NH2, -NH(C14alquila) e -N(C71- a4alquila);

Het'* e Het!* representam cada um independentemente uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros, contendo um ou dois heteroátomos, cada um deles independentemente selecio- nado dentre O, S, S(=O), e N; ou no caso de Het'* e Het'* estarem ligados ao restante da molécula de Fórmula (Il) através de um átomo N, Het'º e Het'* também podem representar uma heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros ligada a N, incluindo ciclos fundidos, es- piro e em ponte, contendo opcionalmente um ou dois heteroátomos adicionais, cada um deles independentemente selecionado dentre O, S, S(=O), e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros ligada a N pode opcionalmente ser substituída, onde possí- vel, em um ou dois átomos N de anel por um substituinte, cada um in-

ticamente aceitáveis, e os seus solvatos.

[00174] É considerado que todas as combinações possíveis das modalidades acima indicadas estão abrangidas dentro do escopo des- ta invenção. Métodos para a Preparação de Compostos de Fórmula (1)

[00175] Nesta seção, como em todas as outras seções a não ser que o contexto indique de outro modo, as referências à Fórmula (1) in- cluem também todos os outros subgrupos e seus exemplos como defi- nidos aqui.

[00176] A preparação geral de alguns exemplos típicos dos com- postos de Fórmula (1) é descrita abaixo e nos exemplos específicos, e são geralmente preparados a partir de materiais de partida que estão disponíveis comercialmente ou que são preparados por meio de pro- cessos sintéticos padrão habitualmente utilizados pelos peritos na téc- nica. Os seguintes esquemas se destinam somente a representar exemplos da invenção e não se destinam de forma alguma a ser um limite da invenção.

[00177] —Alternativamente, os compostos da presente invenção po- dem também ser preparados por protocolos de reação análogos como descritos nos esquemas gerais em baixo, combinados com processos sintéticos padrão comumente usados por aqueles peritos na técnica de química orgânica.

[00178] O peritona técnica perceberá que as reações de funcionali- zação ilustradas nos Esquemas abaixo para compostos de Fórmula (1) em que Y é CR, também podem ser realizadas para compostos em que Y é N. O perito na técnica perceberá que isso se aplica, por exemplo e sem limitação, para os passos 3 e 4 do esquema 2 e es- quema 18.

[00179] O perito na técnica se aperceberá que, nas reações descri- tas nos Esquemas, embora isto não seja sempre explicitamente mos-

trado, pode ser necessário proteger grupos funcionais reativos (por exemplo grupos hidróxi, amino ou carbóxi) onde estes são desejados no produto final, para evitar a sua participação indesejada nas rea- ções. Por exemplo, no Esquema 6, a porção NH na pirimidinila pode ser protegida com um grupo de proteção terc-butoxicarbonila. Em ge- ral podem ser usados grupos protetores convencionais de acordo com a prática padrão. Os grupos protetores podem ser removidos em uma etapa subsequente conveniente usando métodos conhecidos da técni- ca. Isto é ilustrado nos exemplos específicos.

[00180] O perito na técnica se aperceberá de que, nas reações descritas nos Esquemas, pode ser aconselhável ou necessário realizar a reação sob uma atmosfera inerte, tal como por exemplo sob atmos- fera de gás de N,.

[00181] Será aparente para o perito na técnica que pode ser neces- sário resfriar a mistura reacional antes do processamento da reação (se refere à série de manipulações requeridas para isolar e purificar o(s) produto(s) de uma reação química tal como, por exemplo, extin- ção, cromatografia em coluna, extração).

[00182] O perito na técnica se aperceberá que o aquecimento da mistura reacional sob agitação pode intensificar o resultado da reação. Em algumas reações pode ser usado aquecimento por micro-ondas em vez do aquecimento convencional para encurtar o tempo de reação global.

[00183] O perito na técnica se aperceberá de que outra sequência das reações químicas mostradas nos Esquemas abaixo também pode resultar no composto desejado de fórmula (1).

[00184] O perito na técnica se aperceberá de que os intermediários e compostos finais mostrados nos esquemas abaixo podem ser adici- onalmente funcionalizados de acordo com métodos bem conhecidos pelo perito na técnica.

Esquema 1

[00185] Em geral, os compostos da Fórmula (|), em que R? é Rº sendo C1-salquila, Y é CRº, e em que todas as variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção, deste modo chamados compostos da Fórmula (la), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 1. No Esquema 1, halo? é definido como Cl, Br ou |; e PG' representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-(butoxicarbonila). Todas as outras variáveis no Es- quema 1 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00186] No Esquema 1, as seguintes condições de reação são apli- cáveis:

Es Des x (01) PE em o de Sao TVA, 3 AA, ao) 7 XY Sao 6 uno º <C a ; 1 1 dr & Nm Nm AE e AE AE Ss ) 4 S x )j SS ) FS ” = DZ | x Sea om SO Às o. ls vw em E. na i É Fo Ss 5 SA a) 1: a uma temperatura adequada, como por exemplo 80 “C, na presença de um ligante adequado, tal como por exemplo 4,4'-di- terc-butil-2,2'-dipiridila, um catalisador adequado, tal como por exem- plo bis(1,5-ciclooctadieno)di-pu-metóxi-diirídio (1) ([II((OCH3)(CaH12)]2) e um solvente adequado, tal como por exemplo heptano; 2: a uma temperatura adequada, como por exemplo 85 ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo [1,1"- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio — (11), opcionalmente “com complexo de diclorometano, uma base adequada, tal como por exem- plo acetato de potássio e um solvente adequado, tal como por exem-

plo 1,4-dioxano; 3: a uma temperatura adequada, como por exemplo 85 ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo palá- dio tetraquis (Pd(PPh3) a), uma base adequada, tal como por exemplo, carbonato de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,4-dioxano; 4: a uma temperatura adequada tal como por exemplo tem- peratura ambiente, na presença de uma base adequada tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida; 5: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 100 ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligante adequado, tal como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP), uma base ade- quada, tal como por exemplo carbonato de césio e um solvente ade- quado, tal como por exemplo 1,4-dioxano, opcionalmente sob ativação por micro-ondas; ou alternativamente a uma temperatura adequada, como por exemplo 95 ºC, na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo, ácido p-toluenossulfônico e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,4-dioxano; 6: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 0 ºC ou temperatura ambiente ou de refluxo, na presença de um ácido ade- quado, tal como por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico aquoso com um solvente adequado, tal como por exemplo diclorome- tano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou alternativamente na presença de sílica em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 125 ºC, e um tempo adequado, tal como por exemplo, 3 horas.

Esquema 2

[00187] Em geral, os compostos de Fórmula (I) em que R? é Rº sendo Cr.ealquila, Rº é fenila substituída por -C(=O)-R'º e opcional- mente substituída por outros substituintes de acordo com o escopo da presente invenção, Y é CR, e em que todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, aqui denominadas compostos de Fórmula (lb), podem ser preparadas de acordo com o seguinte Esquema de reação 2. No Esquema 2, halo! é definido como Cl, Br ou |; PG'* representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-(butoxicarbonila). Todas as outras variáveis no Esquema 2 são definidas de acordo com o escopo da presente in- venção.

[00188] No Esquema 2, as seguintes condições de reação são apli- cáveis: Px ; E e. Z sa, SS : TZ * ea 1 Í FÉ N ú FÁN RA & < ” ( e na! (x) AZ a. LO oo 3 3 HNRTARIO Hot . “e ãõ O bo NA DD: o em * FAN 4 2 (b) Í 1: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 100 ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligante adequado, tal como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP), uma base ade- quada, tal como por exemplo carbonato de césio e um solvente ade- quado, tal como por exemplo 1,4-dioxano, opcionalmente sob ativação por micro-ondas; 2: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 70 ºC, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidró- xido de lítio e um solvente adequado, tal como por exemplo uma mis- tura de tetra-hidrofurano e água; 3: a uma temperatura adequada, como por exemplo, a tem- peratura ambiente, na presença de um reagente de acoplamento ade- quado, tal como por exemplo, hexafluorofosfato 3-óxido de 1-[bis (di- metilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU), uma ba- se adequada, tal como por exemplo N,N-diisopropiletilamina e um sol- vente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida; 4: a uma temperatura adequada, como por exemplo 0 ºC ou temperatura ambiente ou refluxo, na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico aquoso com um solvente adequado, tal como por exemplo, diclorometano, me- tanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano e um tempo adequado, tal como por exemplo 3 horas.

Esquema 3

[00189] Em geral, os compostos da Fórmula (|), em que R? é R2º sendo C.salquila substituída com um OH, Y é CR, e em que todas as variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente in- venção, deste modo chamados compostos da Fórmula (lc), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 3. No Es- quema 3, halo? é definido como CI, Br ou |; PG* representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-(butoxicarbonil) e PG? representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo ferc- butil-dimetilsilila. Todas as outras variáveis no Esquema 3 são defini-

das de acordo com o escopo da presente invenção.

[00190] No Esquema 3, as seguintes condições de reação são apli- cáveis: SN “ FX (x) o : A. 4 Nm ea o E 2 “o DÊ. Dk Se Ch do A 2 o 3 ú ' om eum 7 Aus XV) | | * 7 5 fun 6 1 No. o E Se > 5 Z ao Sá 2 SS 2 PN Senaláiio É Cosa ãÕ A asi Ef c : " evm em " em e wo “ Ar Ar kh : À Y Ave A ss o) DX) ss | nn nn 5 9 | na . os 6 ar : mo « cs * ne ara De ? io doe O ne Seia A ear co 8 É Nas NA 0x) K ox o a A 6 n L kh — yr R o 7 T A (o) 1: a uma temperatura adequada, como por exemplo 80 “ºC, na presença de um ligante adequado, tal como por exemplo 4,4'-di- terc-butil-2,2'-dipiridila, um catalisador adequado, tal como por exem- plo bis(1,5-ciclooctadieno)di-pu-metóxi-diirídio (1) ([II((OCH3)(CaH12)]2) e um solvente adequado, tal como por exemplo heptano; 2: a uma temperatura adequada, como por exemplo 85 ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo [1,1"-

bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), opcionalmente com com- plexo de diclorometano, uma base adequada, tal como por exemplo acetato de potássio e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,4-dioxano;

3: a uma temperatura adequada, como por exemplo 85 ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo palá- dio tetraquis (Pd(PPh3) a), uma base adequada, tal como por exemplo, carbonato de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,4-dioxano;

4: a uma temperatura adequada tal como por exemplo tem- peratura ambiente, na presença de uma base adequada tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida;

5: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 100ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exem- plo acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligante adequado, tal como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP), uma base ade- quada, tal como por exemplo carbonato de césio e um solvente ade- quado, tal como por exemplo 1,4-dioxano, opcionalmente sob ativação por micro-ondas;

6: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 0 ºC ou temperatura ambiente ou de refluxo, na presença de um ácido ade- quado, tal como por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico aquoso com um solvente adequado, tal como por exemplo diclorome- tano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou alternativamente na presença de sílica em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 125 ºC, e um tempo adequado, tal como por exemplo, 3 horas;

7: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo a temperatura ambiente, na presença de um agente dessililador ade-

quado, tal como por exemplo, fluoreto de tfetra-n-butilamônio e um sol- vente adequado, tal como por exemplo 2-metiltetra-hidrofurano ou te- tra-hidrofurano; 8: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo re- fluxo, na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo, áci- do clorídrico aquoso com um solvente adequado, tal como por exem- plo, diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano e um tem- po adequado, tal como por exemplo 6 horas; 9: a uma temperatura adequada, como por exemplo 95 ºC, na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo, ácido p- toluenossulfônico e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,4- dioxano.

Esquema 4

[00191] Em geral, os compostos de Fórmula (1) em que R? é R2º sendo C1.salquila, substituída por um OH, Rº é fenila substituída por — C(=O)-R'º e opcionalmente substituída por outros substituintes de acordo com o escopo da presente invenção, Y é CR, e em que todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, aqui denominadas compostos de Fórmula (ld), po- dem ser preparadas de acordo com o seguinte Esquema de reação 4. No Esquema 4, halo' é definido como CI, Br ou |; PG* representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-(butoxicarbonil) e PG? representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-butil-dimetilsilila. Todas as outras variáveis no Esquema 4 são de- finidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00192] No Esquema 4, as seguintes condições de reação são apli- cáveis:

; A S e Ss mem a À NÉ Cerantr Ê ci eadna ne Mo eaiátio Da à 2 Do | E R À Ss — si E: O " x) S e o, S. RL Sao vom qm vp) "o. 3 HNRUARIO He 4 , a Ss "&, « Sã Y Ss ES À Õ A O “epasiáois Ô Seuasiáiia É” “o, etária : : a A Aa NA o 0000) rox) PA E PA o 2? SR) SR)

RA ÂÊ A SA Que SE em 4 5 >) DO: HR Som COV) CAVI) / nº 7 'crsalquita 5 Fi Ss * FF" Sl Qu

Y o) ? 1: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 100 ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligante adequado, tal como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP), uma base ade- quada, tal como por exemplo carbonato de césio e um solvente ade- quado, tal como por exemplo 1,4-dioxano, opcionalmente sob ativação por micro-ondas; 2: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 70 ºC, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidró- xido de lítio e um solvente adequado, tal como por exemplo uma mis- tura de tetra-hidrofurano e água; 3: a uma temperatura adequada, como por exemplo, a tem-

peratura ambiente, na presença de um reagente de acoplamento ade- quado, tal como por exemplo, hexafluorofosfato 3-óxido de 1-[bis (di- metilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU), uma base adequada, tal como por exemplo N, N-diisopropiletilamina e um solven- te adequado, tal como por exemplo dimetilformamida; 4: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo a temperatura ambiente, na presença de um agente dessililador ade- quado, tal como por exemplo, fluoreto de tfetra-n-butilamônio e um sol- vente adequado, tal como por exemplo 2-metiltetra-hidrofurano ou te- tra-hidrofurano; 5: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 0 ºC ou temperatura ambiente ou de refluxo, na presença de um ácido ade- quado, tal como por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico aquoso com um solvente adequado, tal como por exemplo diclorome- tano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou alternativamente na presença de sílica em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 125 ºC, e um tempo adequado, tal como por exemplo, 3 horas.

6: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo re- fluxo, na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo, áci- do clorídrico aquoso com um solvente adequado, tal como por exem- plo, diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano e um tem- po adequado, tal como por exemplo 6 horas.

Esquema 5

[00193] Em geral, os compostos da Fórmula (1), em que R? é R?º* sendo C1.salquila substituída por um Het*º ou -NR$ºRº, em que Rº* é R$? sendo H, C1.4alquila e Ca-egcicloalquila, Y é CRº, e em que todas as variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente in- venção, deste modo chamados compostos da Fórmula (le) e Fórmula (If), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de re-

ação 5. No Esquema 5, PG' representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-(butoxicarbonila). Todas as outras variáveis no Esquema 5 são definidas de acordo com o escopo da presente in- venção.

[00194] No Esquema 5, as seguintes condições de reação são apli- cáveis: FG) Pod c rod D NL e “O ye RE E Sarandi ' PÔ Senado Nuas PÓ Secad SN ek RR " « 7 é (XXI) DON 3 2 | nem FA A 4 2 7?” Y R ER NÉ Serão NASA ne Sereno S Ê Yen

SN É FÉ 3 * FW [á 2 TT R DZ

SA SA O (le) (XXXIIb) (0) 1: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo -78 ºC, na presença de cloreto de oxalila e dimetilsulfóxido como reagen- tes, uma base adequada tal como, por exemplo, N,N- diisopropiletilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano; 2: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, a temperatura ambiente, na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo, ácido acético, um agente redutor adequado, tal como por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo, dicloroetano; 3: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 0 ºC ou temperatura ambiente ou de refluxo, na presença de um ácido ade- quado, tal como por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico aquoso com um solvente adequado, tal como por exemplo diclorome- tano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou alternativamente na presença de sílica em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 125 ºC, e um tempo adequado, tal como por exemplo, 3 horas. Esquema 6

[00195] Em geral, compostos de Fórmula (1) em que R? é C1-salquila substituída por um OR”?, R7º sendo -C(=O)-Rº ou -(C=O)-CH(NH2)-C1. a4alquila-Ar'), Y é CRÍ, e em que todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, aqui deno- minadas compostos de Fórmula (Ig), podem ser preparadas de acordo com o seguinte Esquema de reação 6. No Esquema 6, PG? representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo uma terc- (butoxicarbonila), uma terc-butila ou uma benzila. Todas as outras va- riáveis no Esquema 6 são definidas de acordo com o escopo da pre- sente invenção.

[00196] No Esquema 6, as seguintes condições de reação são apli- cáveis: ; FS HO 70 à É N dO o 7 se = (9) 2. XL. oo mo Se Ê “ensaia É ceaiadis (o) 1 SS 2. É rox Sen se Pe (XXXI) (9) 1: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, a temperatura ambiente, na presença de um reagente de acoplamento adequado, tal como por exemplo, hexafluorofosfato 3-óÓxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU), na presença de uma base adequada, tal como por exemplo N,N- diisopropiletilamina e um solvente adequado, tal como por exemplo uma mistura de tetra-hidrofurano e dimetilformamida, e opcionalmente seguido por um passo de desproteção usando um ácido adequado, tal como por exemplo ácido clorídrico num solvente adequado, tal como por exemplo 1,4-dioxano; 2: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 0 ºC ou temperatura ambiente, na presença de um ácido adequado, tal co- mo por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico aquoso com um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou alternativamente na presença de sílica em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 125 ºC, e um tempo adequado, tal como por exemplo, 3 horas.

Esquema 7

[00197] Em geral, compostos de Fórmula (1) em que R? é C1-salquila substituída por um OR”, R?º sendo C1.,4alquila, Y é CRI, e em que to- das as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, aqui denominadas compostos de Fórmula (Ih), podem ser preparadas de acordo com o seguinte Esquema de reação

7. No Esquema 7, halo* é definido como CI, Br ou |; PG'* representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-(butoxicar- bonil) e PG? representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-butil-dimetilsilila; W representa um grupo de saída, tal como por exemplo um metanossulfonato ou tolueno sulfonato ou um halogênio (CI, Br ou |). Todas as outras variáveis no Esquema 7 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00198] No Esquema 7, as seguintes condições de reação são apli-

cáveis: ES ,; a A. co SN ; Dea Se AE , e : ; ú ão om e Doo o ' go oo PO) | Sd | Ds = Sd.

O.

Us COXVIN COXVIN

1: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo a temperatura ambiente, na presença de um agente dessililador ade- quado, tal como por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamônio e um sol- vente adequado, tal como por exemplo 2-metiltetra-hidrofurano ou te- tra-hidrofurano;

2: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo temperatura ambiente, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida;

3: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 85 ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (11), opcionalmente com complexo de diclorometano, uma base adequada, tal como por exem- plo acetato de potássio e um solvente adequado, tal como por exem- plo 1,4-dioxano;

4: a uma temperatura adequada, como por exemplo 80 “ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo palá- dio tetraquis (Pd(PPh3) a), uma base adequada, tal como por exemplo,

carbonato de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,4-dioxano; 5: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 100ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exem- plo acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligante adequado, tal como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP), uma base ade- quada, tal como por exemplo carbonato de césio e um solvente ade- quado, tal como por exemplo 1,4-dioxano, opcionalmente sob ativação por micro-ondas; 6: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 0 ºC ou temperatura ambiente ou de refluxo, na presença de um ácido ade- quado, tal como por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico aquoso com um solvente adequado, tal como por exemplo diclorome- tano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou alternativamente na presença de sílica em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 125 “ºC, e um tempo adequado, tal como por exemplo, 3 horas.

Esquema 8

[00199] Em geral, compostos de Fórmula (1) em que R? é C1-salquila substituída por um OR”º, R'º sendo C1-4alquila-NR$ºRºº ou Ci4alquila- Het*º, Y é CRi, e em que todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, aqui denominadas compostos de Fórmula (li) e Fórmula (l)) podem ser preparadas de acordo com o seguinte Esquema de reação 8. No esquema 8, halo! é definido como Cl, Br ou |; PG'* representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo ferc-(butoxicarbonila); W'* representa um grupo de saída, tal como por exemplo um metanossulfonato ou tolueno sul- fonato ou um halogênio (Cl, Br ou 1); W? representa um grupo de saí- da, tal como por exemplo uma mesila ou um tosila. Todas as outras variáveis no Esquema 8 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00200] No Esquema 8, as seguintes condições de reação são apli- cáveis: : s a ". mo Jeca NU r NE nº omesííuis 2 AXE Ao ” Sonia Qatar ou NÉ “e gatquita — A 2 ealquita Sº ns ae ea SA e) nao 1 ha! eo OD) POXIX) (XXXIV) : | essl Ro Ne oh a o. 7 Toa , nÊ ensalauita nao " RO Oncalíuis 2 "O galquita R J so Zona. 7 no SS " nÊ e ealavita Yi Ts . i no na! 4 o ELI | om CL) 6 [OE Pei INE Proa 7 à 8 a a E e. o a) O

LS seno Pe o F ”» » q ' 7 F d IC ânlquita 7 — 8 > m E em XLVI) 0 1: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo temperatura ambiente, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida; 2: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 55 ºC, na presença de um agente de redução, tal como por exemplo boro- hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo uma mistura de tetra-hidrofurano e metanol;

3: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 100 ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo [1 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), opcionalmente com complexo de diclorometano, uma base adequada, tal como por exem- plo acetato de potássio e um solvente adequado, tal como por exem- plo 1,4-dioxano;

4: a uma temperatura adequada, como por exemplo 85 ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo palá- dio tetraquis (Pd(PPh3)a), uma base adequada, tal como por exemplo, carbonato de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,4-dioxano;

5: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 120 ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligante adequado, tal como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP), uma base ade- quada, tal como por exemplo carbonato de césio e um solvente ade- quado, tal como por exemplo 1,4-dioxano, opcionalmente sob ativação por micro-ondas;

6: a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, 5 ºC, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trieti- lamina e um solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano;

7: a uma temperatura adequada tal como por exemplo 80ºC, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila;

8: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 0ºC ou temperatura ambiente ou de refluxo, na presença de um ácido ade- quado, tal como por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico aquoso com um solvente adequado, tal como por exemplo diclorome- tano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou alternativamente na presença de sílica em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 125ºC, e um tempo adequado, tal como por exemplo, 3 horas. Esquema 9

[00201] Em geral, intermediários de Fórmula (11) e Fórmula (Ill), em que R? é R?º sendo C1-.salquila, e em que todas as variáveis são defini- das de acordo com o escopo da presente invenção, deste modo cha- mados compostos de Fórmula (Il) e (Ill), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 9. No esquema 9, halo! é definido como CI, Br, |; halo? é definido como CI, Br, |; PG? representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-(butoxicar- bonila); W'* representa um grupo de saída, tal como por exemplo um metanossulfonato ou tolueno sulfonato ou um halogênio (CI, Br ou |). Todas as outras variáveis no Esquema 9 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00202] No Esquema 9, as seguintes condições de reação são apli- cáveis: Ó 1 KA É oro 7 2 OX. Tm XX &, TT . E o ” cam mem Om ias xE) a SOS ) + vao! (1) (11) 5 IO mao “. heto! 6 So j (1) (01) 1: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 45 ºC, na presença de um reagente adequado, tal como por exemplo di- carbonato de di-terc-butila, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo, 4-dimetilaminopiridina (DMAP), e um solvente adequado tal como por exemplo diclorometano; 2: a uma temperatura adequada tal como por exemplo 65 ºC, e um solvente adequado, tal como por exemplo metanol; 3: no caso de (XLIXa), a uma temperatura adequada, tal como por exemplo à temperatura ambiente, na presença de tri-n- butilfosfina e 1,1'-(azodicarbonil)piperidina e um solvente adequado, tal como por exemplo 2-metiltetra-hidrofurano; No caso de (XLIXb), a uma temperatura adequada, como por exemplo 80 ºC, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo, carbonato de potássio, um aditivo adequado, tal como por exemplo, iodeto de sódio, em um solvente adequado, tal como exem- plo acetoniítrila; 4: a uma temperatura adequada, como por exemplo 85 ºC, na presença de acetato de sódio, formiato de sódio e cloreto de tetra- etilamônio, um catalisador adequado, tal como por exemplo, acetato de paládio (Pd(OAc)2), e um solvente adequado, tal como por exem- plo dimetilformamida; 5: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 60 ºC, na presença de acetato de sódio, formiato de sódio desidratado e cloreto de tetraetilamônio, um catalisador adequado, tal como por exemplo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, (II) cloreto opcional- mente com complexo de diclorometano e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida; 6: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 40ºC, na presença de N-halogeno-succinimida, e um solvente ade- quado, tal como por exemplo acetonitrila. Alternativamente, na presen- ça de um reagente adequado, tal como por exemplo 1,3-dibromo-5,5- dimetil-hidantoína, num solvente adequado, tal como por exemplo ace- tonitrila.

Esquema 10

[00203] Em geral, intermediários de Fórmula (XII) e (XIll), em que R? é R?P sendo C1.6alquila substituída por um OH, e em que todas as variáveis são definidas de acordo com o escopo da presente invenção, deste modo chamados compostos de Fórmula (XII) e (XIll), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 10. No Es- quema 10, halo? é definido como CI, Br ou |; halo? é definido como CI, Br, 1; PG* representa um grupo protetor adequado, tal como por exem- plo terc-(butoxicarbonil) e PG? representa um grupo protetor adequa- do, tal como por exemplo terc-butil-dimetilsilila. Todas as outras variá- veis no Esquema 10 são definidas de acordo com o escopo da presen- te invenção.

[00204] No Esquema 10, as seguintes condições de reação são aplicáveis: am SO e” = | - : o) andor Co 1: no caso de (XLIXc), a uma temperatura adequada, tal como por exemplo à temperatura ambiente, na presença de tri-n- butilfosfina e 1,1'-(azodicarbonil)piperidina e um solvente adequado, tal como por exemplo 2-metiltetra-hidrofurano; No caso de (XLIXd), a uma temperatura adequada, como por exemplo 80ºC, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo, carbonato de potássio, um aditivo adequado, tal como por exemplo, iodeto de sódio, em um solvente adequado, tal como exem- plo acetonitrila; 2: a uma temperatura adequada, como por exemplo 85 ºC, na presença de acetato de sódio, formiato de sódio e cloreto de tetra- etilamônio, um catalisador adequado, tal como por exemplo, acetato de paládio (Pd(OAc)2), e um solvente adequado, tal como por exem- plo dimetilformamida; 3: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 60 ºC, na presença de acetato de sódio, formiato de sódio desidratado e cloreto de tetraetilamônio, um catalisador adequado, tal como por exemplo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, (11) cloreto opcional- mente com complexo de diclorometano e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida; 4: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 40 ºC, na presença de N-halogeno-succinimida, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila. Alternativamente, na presença de um reagente adequado, tal como por exemplo 1,3-dibromo-5,5-dimetil- hidantoína, num solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila. Esquema 11

[00205] Em geral, os compostos da Fórmula (|), em que R? é como mostrado no esquema 11, Y é CR, e em que todas as variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, deste modo chamados compostos da Fórmula (Ik), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 11. No Esquema 11, PG? representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo ferc- (butoxicarbonila). Todas as outras variáveis no Esquema 11 são defi- nidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00206] No Esquema 11, as seguintes condições de reação são aplicáveis:

PE 1º PEV 8 ' R ? 8 N R Pr R oH É Co.22lauila Ma NÓ 'Cr.32lquila É 'Ca.alquila A Craalauita & PE, alauita o Nergalavia sd Y Ss A 2 se (LL) (LM () 1: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo à temperatura ambiente, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano; 2: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 0 ºC ou temperatura ambiente ou de refluxo, na presença de um ácido ade- quado, tal como por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico aquoso com um solvente adequado, tal como por exemplo diclorome- tano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou alternativamente na presença de sílica em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 125 ºC, e um tempo adequado, tal como por exemplo, 3 horas.

Esquema 12

[00207] Em geral, os compostos da Fórmula (|), em que R? é como mostrado no esquema 12, Y é CR, e em que todas as variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, deste modo chamados compostos da Fórmula (Il), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 12. No Esquema 12, PG? representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo ferc- (butoxicarbonila). Todas as outras variáveis no Esquema 12 são defi- nidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00208] No Esquema 12, as seguintes condições de reação são aplicáveis:

R 3 "a R Jon e R oereno QE 1 E , DE DS — o a SS RÉ NaOxCl RN A CLraalavila — RA (ny FAN 3 Ho Zn 2 SA Se SN

H H H LN) ) Br 3 -

PG Do R er NÉ (C; .palquila | | SC oalauila . o Cra.2alquila R- á 3 (LV) sã, n 1|

H R Pr CT RE aaa 4 . Cr2alauila

R É SN

H 01) 1: a uma temperatura adequada, por exemplo, à temperatu- ra ambiente, na presença de álcool terc-butílico, 2-metil-2-buteno, di- hidrogenofosfato de sódio e água destilada; 2: a uma temperatura adequada, como por exemplo, à tem- peratura ambiente, na presença de hexafluorofosfato 3-Óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU), e aminopiridina de dimetila (DMAP), uma base adequada, tal como por exemplo DIPEA e um solvente adequado, tal como por exemplo dime- tiformamida; 3: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo à temperatura ambiente, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano; 4: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 0 ºC ou temperatura ambiente ou de refluxo, na presença de um ácido ade-

quado, tal como por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico aquoso com um solvente adequado, tal como por exemplo diclorome- tano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou alternativamente na presença de sílica em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 125 ºC, e um tempo adequado, tal como por exemplo, 3 horas. Esquema 13

[00209] Em geral, os compostos da Fórmula (|), em que R? é como mostrado no esquema 13, Y é CR4, e em que todas as variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, deste modo chamados compostos da Fórmula (Im), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 13. No Esquema 13, PG representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-(butoxicarbonila). Todas as outras variáveis no Esquema 13 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00210] No Esquema 13, as seguintes condições de reação são aplicáveis:

PEV o PEV o PEV o N Ro N R N Rº Cr alquita É A 1 nO E , É o x. m—— DS > SS R NaCCI RR Craslquita — RÃ (LX) Ss Us Sd ” & Le

H H H XXI) (Lv me) PEV no As Seo

E So) A Lx) FF N 3

SN Rn | ' H Ho ds Soto nº 'cosalquita D " à | R FÉ N 3 Ro

K (m) 1: a uma temperatura adequada, por exemplo, à temperatu- ra ambiente, na presença de álcool terc-butílico, 2-metil-2-buteno, di- hidrogenofosfato de sódio e água destilada; 2: a uma temperatura adequada, como por exemplo, à tem- peratura ambiente, na presença de hexafluorofosfato 3-Óxido de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU), e aminopiridina de dimetila (DMAP), uma base adequada, tal como por exemplo DIPEA e um solvente adequado, tal como por exemplo dime- tiformamida; 3: a uma temperatura adequada tal como por exemplo a O ºC, e um solvente adequado, tal como por exemplo tetra-hidrofurano ("AIDaLi" significa deutereto de alumínio e lítio); 4: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 0 ºC ou temperatura ambiente ou de refluxo, na presença de um ácido ade- quado, tal como por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico aquoso com um solvente adequado, tal como por exemplo diclorome- tano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou alternativamente na presença de sílica em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 125 ºC, e um tempo adequado, tal como por exemplo, 3 horas. Esquema 14

[00211] Em geral, compostos de Fórmula (1) em que R? está sendo C1.salquila substituída por um Hetºº ou —NR$ºRº*, em que R* está sendo H, Rº* está sendo -C(=O)-C4alquila; -C(=O)-Heti; -S(=O)2-C,4alquila, Y é CRº, e em que todas as variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, deste modo chamados compostos da Fórmula (Ih), Fórmula (lo) e Fórmula (lp) podem ser preparados de acordo com o seguinte Esque- ma de reação 14. No Esquema 14, PG' representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-(butoxicarbonila). Todas as ou- tras variáveis no Esquema 14 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00212] No Esquema 14, as seguintes condições de reação são aplicáveis:

"o equal, o ; E ÉS ref. | >. | ET A E Dor FA e do : “O gd. mm RA 1: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, à temperatura ambiente, na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo, ácido acético, na presença de um agente redutor ade- quado, tal como por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio em um solvente adequado, tal como por exemplo, dicloroetano; 2: a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, à temperatura ambiente, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano.

3: a uma temperatura adequada tal como por exemplo tem- peratura ambiente, na presença de um ácido adequado tal como por exemplo ácido trifluoroacético, em um solvente adequado tal como por exemplo diclorometano; Esquema 15

[00213] Em geral, compostos de Fórmula (|) em que R? está sendo C1-salquila substituída por um Hetº?º ou —NR$ºRº*, em que R%º está sendo Ci4alquila, Rev está sendo -C(=O)-Ci4alquila; -C(=O)-Heti; -S(=O)2-C1,4alquila, Y é CRº, e em que todas as variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, deste modo chamados compostos da Fórmula (Ig), Fórmula (Ir) e Fór- mula (Is) podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 15. No Esquema 15, PG'* representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-(butoxicarbonila). Todas as ou- tras variáveis no Esquema 15 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00214] No Esquema 15, as seguintes condições de reação são aplicáveis: “« quan *. 1 a o b R x, plavita > AXE ass o ne Koei É ensetaa, enstant < 7 eee apreneno ss) Í She AC de ? Se 6000 u (XV) vm Pe ; a ese” 3 Seas ST A. e im a 9 so X A O cuatro a mm (s) ' h

XX DOS SW. So o É É o fa) 1: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, à temperatura ambiente, na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo, ácido acético, na presença de um agente redutor ade-

quado, tal como por exemplo, triacetoxiboro-hidreto de sódio em um solvente adequado, tal como por exemplo, dicloroetano; 2: a uma temperatura adequada, tal como, por exemplo, à temperatura ambiente, na presença de uma base adequada, tal como, por exemplo, trietilamina, em um solvente adequado, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano.

3: a uma temperatura adequada tal como por exemplo tem- peratura ambiente, na presença de um ácido adequado tal como por exemplo ácido trifluoroacético, em um solvente adequado tal como por exemplo diclorometano; Esquema 16

[00215] Em geral, compostos de Fórmula (1) em que R? é C1-salquila substituída por um OR”, Rº sendo -S(=O)2-OH ou -P(=O0)-(OH)2, Y é CR, e em que todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, aqui denominadas compostos de Fórmula (It) e Fórmula (lu), podem ser preparadas de acordo com o seguinte Esquema de reação 16. Todas as outras variáveis no Es- quema 16 são definidas de acordo com o escopo da presente inven- ção.

[00216] No Esquema 16, as seguintes condições de reação são aplicáveis:

H H Y Ro r R Lo nº A Õ ? nã | Crealauira 0º “OH Ss So oo A " o sn ) FZ N . 1 N

RAN SA

H H (lo) + (1)

O O | YYr

H É H N 1 oH R Pai ! ton ne | Cisalquila O KW NÉ | Cesalauila O SS " NW R FF N FTA, RÉ FZ N 3

SA SAE

H H (XIX) () 1: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, à temperatura ambiente, num solvente adequado, tal como por exemplo, tetra-hidrofurano, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo, hidróxido de sódio; 2: na presença de um reagente adequado, tal como por exemplo, tetrazol, na presença de um agente oxidante adequado, tal como por exemplo, ácido meta-cloroperbenzoico, num solvente ade- quado, tal como por exemplo, acetonitrila; 3: a uma temperatura adequada tal como por exemplo tem- peratura ambiente, na presença de um ácido adequado tal como por exemplo ácido clorídrico, em um solvente adequado tal como por exemplo acetonitrila; Esquema 17

[00217] Em geral, os intermediários de Fórmula (XII), em que todas as variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, pode ser preparado de acordo com o seguinte Esquema de reação 17.

[00218] No Esquema 17, as seguintes condições de reação são aplicáveis: 2 ço 1 H 2 1) ———————> "Cy galquila > (DO) EX 5lquila A &* saáuia

AS (DO) DX 1: A uma temperatura adequada entre -5 ºC e 5 ºC, na pre- sença de uma base adequada, tal como por exemplo, terc-butóxido de sódio, num solvente adequado, tal como por exemplo, tetra- hidrofurano; 2: a uma temperatura adequada variava entre 65 e 70 ºC, na presença de um reagente adequado, tal como por exemplo dicar- bonato de di-terc-butila, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo 4-dimetilaminopiridina (DMAP), e um solvente ade- quado, tal como por exemplo, tetra-hidrofurano; 3: a uma temperatura adequada variava entre 45 e 50 ºC, na presença de acetato de sódio, formiato de sódio desidratado e clo- reto de tetraetilamônio, um catalisador adequado, tal como por exem- plo acetato de paládio ou [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio, (Il) cloreto opcionalmente com complexo de diclorometano e um solvente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida.

Esquema 18

[00219] Em geral, compostos de Fórmula (1) em que R? é C1.-salquila substituída por um R5, Rº sendo um flúor, Y é CR$, e em que todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da pre- sente invenção, aqui denominadas compostos de Fórmula (Iv), podem ser preparadas de acordo com o seguinte Esquema de reação 18. To- das as outras variáveis no Esquema 18 são definidas de acordo com o escopo da presente invenção.

[00220] No Esquema 18, as seguintes condições de reação são aplicáveis:

H H ! en y R' / NÉ "Ca .6alquila ne 'C1.6alquila o & RA nv E K FZ N Se ? se (lo) (Iv) 1: na presença de um reagente fluorante adequado tal co- mo por exemplo trifluoreto de dietilaminoenxofre, um solvente adequa- do tal como por exemplo diclorometano, a uma temperatura adequada tal como por exemplo temperatura ambiente.

Esquema 19

[00221] Em geral, os compostos da Fórmula (|), em que R? é R2º sendo C1.salquila substituída por um OH, Y é N, e em que todas as va- riáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente in- venção, deste modo chamados compostos da Fórmula (lw), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 19. No Es- quema 19, halo? é definido como CI, Br ou |; PG* representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-(butoxicarbonil) e PG? representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc- butil-dimetilsilila. Todas as outras variáveis no Esquema 19 são defini-

das de acordo com o escopo da presente invenção.

[00222] No Esquema 19, as seguintes condições de reação são aplicáveis: PG 2

N No NÓ Cc. catia 1 N | x, 7 Ss B ne Se saldo nao! ato! rx À É. no és Zoo e 2 é SO 7 Se =— Ci 'Nº NO 10009 tom o , " Po NÓ | “Crealquila NÉ | 'Cagalquila A

SS ' Se 3 NÉ DN Ss. RR Edo Ds. H () (DO) 1: na presença de uma base adequada tal como por exem- plo di-isopropiletilamina, em um solvente adequado tal como por exemplo acetonitrila; 2: na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo [1,1"-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II), opcional- mente com complexo de diclorometano, uma base adequada, tal como uma solução aquosa de hidrogenocarbonato a uma temperatura ade- quada como 80 ºC; 3: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 0 ºC ou temperatura ambiente ou de refluxo, na presença de um ácido ade- quado, tal como por exemplo, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico aquoso com um solvente adequado, tal como por exemplo diclorome- tano, metanol, acetato de etila ou 1,4-dioxano ou alternativamente na presença de sílica em um solvente adequado, tal como por exemplo tolueno, a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, 125 “ºC,

e um tempo adequado, tal como por exemplo, 3 horas; 4: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo a temperatura ambiente, na presença de um agente dessililador ade- quado, tal como por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamônio e um sol- vente adequado, tal como por exemplo 2-metiltetra-hidrofurano ou te- tra-hidrofurano.

Esquema 20

[00223] Em geral, os compostos de Fórmula (I) em que R? é R2º sendo C.salquila substituída por um OH, R? é fenila substituída por — C(=O)-R"º e opcionalmente substituída por outros substituintes de acordo com o escopo da presente invenção, Y é CR, e em que todas as outras variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente invenção, aqui denominadas compostos de Fórmula (lda), (Idb) e (Ido), podem ser preparadas de acordo com o seguinte Esque- ma de reação 20. No Esquema 20, halo? é definido como Cl, Br ou |; PG representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-(butoxicarbonil) e PG? representa um grupo protetor adequado, tal como por exemplo terc-butil-dimetilsilila. Todas as outras variáveis no Esquema 20 são definidas de acordo com o escopo da presente in- venção.

[00224] No Esquema 20, as seguintes condições de reação são aplicáveis:

Pe 3 Ee 3 ego net

SO ES

A A Ce OD. e (00) 1: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 120 ºC, na presença de um catalisador adequado, tal como por exemplo acetato de paládio (Pd(OAc)2), um ligante adequado, tal como, por exemplo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftila (BINAP), uma base ade- quada, tal como por exemplo carbonato de césio e um solvente ade- quado, tal como por exemplo 1,4-dioxano, opcionalmente sob ativação por micro-ondas; 2: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 60 ºC, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidró- xido de lítio e um solvente adequado, tal como por exemplo uma mis- tura de tetra-hidrofurano e água; 3: a uma temperatura adequada, como por exemplo, a tem- peratura ambiente, na presença de um reagente de acoplamento ade- quado, tal como por exemplo, hexafluorofosfato 3-óxido de 1-[bis (di- metilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio (HATU), uma ba- se adequada, tal como por exemplo N,N-diisopropiletilamina e um sol- vente adequado, tal como por exemplo dimetilformamida ou diclorome-

tano. Esquema 21

[00225] Em geral, os compostos da Fórmula (Il), em que R? é Rº sendo C.salquila substituída por um OH, Y é CR$, e em que todas as variáveis são como definidas de acordo com o escopo da presente in- venção, deste modo chamados compostos da Fórmula (lc), podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 21. Todas as outras variáveis no Esquema 21 são definidas de acordo com o es- copo da presente invenção, ou como definidas acima.

[00226] No Esquema 21, as seguintes condições de reação são aplicáveis: Pe « ás À Ron / NÉ 'Ca.salauila NÉ | 'Ciealquila HN-R 2 4 S Fr, E FF N 2 (XV) SA (o) 1: a uma temperatura adequada, como por exemplo 90 “ºC, na presença de um ácido adequado, tal como por exemplo, ácido p- toluenossulfônico e um solvente adequado, tal como por exemplo 1,4- dioxano. Esquema 22

[00227] —Alternativamente, os intermediários da Fórmula (nXlIl) em que R? é R* sendo as opções ilustradas no Esquema 22, podem ser preparados de acordo com o seguinte Esquema de reação 22. No Es- quema 22, halo? é definido como CI, Br ou |; e PG* representa um gru- po protetor adequado, tal como por exemplo terc-(butoxicarbonila). O valor de “nº (indicando o número de grupos CH>2) é determinado pelos limites do escopo. Todas as outras variáveis no Esquema 1 são defini- das de acordo com o escopo da presente invenção ou como definidas antes.

[00228] O material de partida (nl) no Esquema 22, pode ser prepa- rado por processos sintéticos padrão comumente usados por os peri- tos na técnica. Por exemplo, pode ser preparado por metodologia aná- loga à ilustrada nos Esquemas 10 e 17. Para a preparação de (nl), a alquilação da anilina antes da ciclização de Heck foi tipicamente reali- zada usando uma base tal como no Exemplo NaH, em um solvente tal como tipicamente DMF, a uma temperatura tipicamente entre 0 ºCea temperatura ambiente.

[00229] Um perito na técnica perceberá que os intermediários de Fórmula (nXII), obtidos de acordo com o Esquema 22, podem ser rea- gidos ainda mais de acordo com protocolos de reação, como descrito em outros Esquemas, tal como por exemplo, Esquema 1 ou Esquema

3.

[00230] No Esquema 22, as seguintes condições de reação são aplicáveis:

ão gueto 1 w 5, 4 NO i Rº o n 4 B/quita ESSA m PE o” Nº N / » e (nl) (AVI) 2 5 7 halo 1 1 t O, PSV oH Px É S NH) SA ho ES A or nº o nÊ d nº TT . nÊ É“ Wo (om) e (nv) Ds LS S 1, OX tao! na! 3 | : 8 | |. PG” À N PG NH e o; SN W d : ANS 3 Ts S ) XI q ) VI S (NX) (XI) (NV) ao” 4 4 Nm 6 nato! (NX)

1: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, a temperatura ambiente, na presença de um reagente adequado, tal como por exemplo, hidróxido de lítio, e um solvente adequado, tal co- mo por exemplo, uma mistura 1/1 de THF e água, e um tempo ade- quado, tal como como por exemplo 90 minutos ou 4 horas;

2: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo O ºC, na presença de um reagente adequado, tal como por exemplo, clo- roformiato de etila, uma base adequada, tal como por exemplo, TEA e um solvente adequado, tal como, por exemplo, THF, seguido pela adi- ção de um reagente adequado tal como por exemplo boro-hidreto de sódio e um tempo adequado tal como por exemplo 30 minutos;

3: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo 0 ºC até a temperatura ambiente, na presença de um reagente adequado, tal como por exemplo cloreto de terc-butildimetilsilila, bases adequa-

das, tal como por exemplo, trietilamina e DMAP, e um solvente ade- quado, tal como por exemplo diclorometano, e um tempo adequado, tal como por exemplo entre 2 e 20 horas; 4: a uma temperatura adequada como, por exemplo, 40 ºC, na presença de um reagente adequado, tal como por exemplo NBS, e um solvente adequado, tal como por exemplo acetonitrila, e um tempo adequado, tal como por exemplo, 16 horas; 5: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo a temperatura ambiente, na presença de reagentes adequados, tal como por exemplo, HATU e uma solução de amônia em metanol, uma base adequada, tal como por exemplo, DIPEA, um solvente adequado, tal como, por exemplo, diclorometano, e um tempo adequado, tal como por exemplo 4 ou 16 horas; 6: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo O ºC, na presença de reagentes adequados, tal como por exemplo imi- dazol e POCI3, um solvente/base adequado, tal como por exemplo pi- ridina, um cossolvente adequado, tal como por exemplo, diclorometa- no e um tempo adequado, tal como por exemplo 1 hora; 7: a uma temperatura adequada, tal como por exemplo, temperatura ambiente até 50 ºC, na presença de um reagente ade- quado, tal como por exemplo, boro-hidreto de sódio e um solvente adequado, tal como por exemplo, uma mistura 3/1 de THF e metanol, e um tempo adequado, por exemplo, entre 4 e 24 horas.

[00231] Será apreciado que quando existem grupos funcionais apropriados, os compostos de várias fórmulas ou quaisquer intermedi- ários utilizados na sua preparação podem ser adicionalmente derivati- zados por um ou mais métodos de síntese convencionais utilizando reações de condensação, substituição, oxidação, redução, ou cliva- gem. Abordagens de substituição particulares incluem procedimentos de alquilação, arilação, heteroarilação, acilação, sulfonilação, haloge-

nação, nitração, formilação e acoplamento convencionais.

[00232] Os compostos da Fórmula (|) podem ser sintetizados na forma de misturas racêmicas de enantiômeros que podem ser separa- dos uns dos outros seguindo procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racêmicos da Fórmula (1) contendo um áto- mo de nitrogênio básico podem ser convertidos nas correspondentes formas de sais diastereoméricos por reação com um ácido quiral ade- quado. As referidas formas de sais diastereoisoméricos são posterior- mente separadas, por exemplo, por cristalização seletiva ou fraciona- da, e os enantiômeros são liberados das mesmas por álcalis. Um mo- do alternativo de separação das formas enantioméricas dos compos- tos de Fórmula (|) envolve cromatografia líquida utilizando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméri- cas puras podem ser também derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apro- priados, contanto que a reação ocorra estereoespecificamente.

[00233] Na preparação de compostos da presente invenção pode ser necessária proteção de funcionalidade remota (por exemplo, amina primária ou secundária) de intermediários. A necessidade de tal prote- ção variará dependendo da natureza da funcionalidade remota e das condições dos métodos de preparação. Grupos protetores amino ade- quados (NH-Pg) incluem acetila, trifluoracetila, t-butoxicarbonila (Boc), benziloxicarbonila (CBz) e 9-fluorenilmetileneoxicarbonila (Fmoc). À necessidade de tal proteção é prontamente determinada por um perito na técnica. Para uma descrição geral de grupos protetores e seus usos ver T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4º ed., Wiley, Hoboken, Nova Jérsia, 2007. Farmacologia

[00234] Se descobriu que os compostos da presente invenção ini- bem a cinase indutora de NF-KB (NIK - também conhecida como

MAP3K14). Alguns dos compostos da presente invenção podem sofrer metabolismo em uma forma mais ativa in vivo (pró-fármacos). Assim, os compostos de acordo com a invenção e as composições farmacêu- ticas compreendendo tais compostos podem ser úteis para tratamento ou prevenção de doenças tais como câncer, distúrbios inflamatórios, distúrbios metabólicos incluindo obesidade e diabetes, e distúrbios au- toimunes. Em particular, os compostos de acordo com a presente in- venção e as suas composições farmacêuticas podem ser uteis no tra- tamento de uma malignidade hematológica ou tumor sólido. Em uma modalidade específica, a referida malignidade hematológica é selecio- nada do grupo consistindo em mieloma múltiplo, linfoma não Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemia de células T, linfoma do tecido linfoide associado à mucosa, linfoma difuso de grandes células B e linfoma das células do manto, em uma modalidade particular linfoma das célu- las do manto. Em outra modalidade específica da presente invenção, o tumor sólido é selecionado a partir do grupo consistido por câncer do pâncreas, câncer da mama, melanoma e câncer de células não- pequenas do pulmão.

[00235] “Exemplos de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem, mas não estão limitados a, carcinoma, por exemplo, um car- cinoma da bexiga, mama, cólon (por exemplo, carcinomas colorretais tais como adenocarcinoma do cólon e adenoma do cólon), rim, uroteli- al, útero, epiderme, fígado, pulmão (por exemplo, adenocarcinoma, câncer de células não pequenas do pulmão e carcinoma de células pequenas do pulmão, câncer escamoso do pulmão), esôfago, cabeça e pescoço, vesícula biliar, ovário, pâncreas (por exemplo, carcinoma pancreático exócrino), estômago, câncer gastrointestinal (também co- nhecido como gástrico) (por exemplo, tumores do estroma gastrointes- tinal), colo do útero, endométrio, tiroide, próstata, ou pele (por exem- plo, carcinoma das células escamosas ou dermatofibrossarcoma pro-

tuberante); câncer da pituitária, um tumor hematopoiético da linhagem linfoide, por exemplo, leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crônica, linfoma das células B (por exemplo, linfoma difuso de grandes células B, linfoma das células do manto), linfoma/leucemia de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, linfoma das células pilosas, ou linfoma de Burkett; um tumor hematopoiético da linhagem mieloide, por exemplo, leucemias, leucemias mieloides crô- nica e agudas, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), distúrbio mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativa, síndrome mielodisplási- ca, ou leucemia promielocítica; mieloma múltiplo; câncer folicular da tiroide; câncer hepatocelular, um tumor de origem mesenquimal (por exemplo, sarcoma de Ewing), por exemplo, fibrossarcoma ou rabdo- miossarcoma; um tumor do sistema nervoso central ou periférico, por exemplo, astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) ou schwanoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteossarcoma; xeroderma pigmentoso; ceratoctantoma; câncer folicu- lar da tiroide; ou sarcoma de Kaposi.

[00236] Exemplos particulares de cânceres que podem ser tratados (ou inibidos) incluem doenças malignas de células B, tal como mielo- ma múltiplo, linfoma de Hodgkins, linfoma de células do manto, linfoma difuso de células B grandes ou leucemia linfocítica crônica, com muta- ções na via de sinalização não-canônica de NFKB (por exemplo, nos genes NIK (MAP3K14), TRAF3, TRAF2, BIRC2 ou BIRC3).

[00237] Portanto, a invenção se refere a compostos de Fórmula (!), aos tautômeros e às formas estereoisoméricas dos mesmos, e a sais de adição farmaceuticamente aceitáveis, e aos solvatos dos mesmos, para uso como um medicamento.

[00238] A invenção refere-se também a o uso de um composto da Fórmula (|), um seu tautômero ou uma forma estereoisomérica ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, para a fa- bricação de um medicamento.

[00239] A presente invenção refere-se também a um composto da Fórmula (|), ou um seu tautômero ou uma forma estereoisomérica, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, para uso no tratamento, prevenção, melhoria, controle ou redução do risco de dis- túrbios associados à disfunção da cinase indutora de NF-<KB em um mamífero, incluindo um humano, o tratamento ou prevenção dos quais é afetado ou facilitado pela inibição da cinase indutora de NF-KB.

[00240] Igualmente, a presente invenção refere-se a o uso de um composto da Fórmula (1l), um seu tautômero ou uma forma estere- oisomérica, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável, ou um solvato, ou uma composição farmacêutica de acordo com a inven- ção, para a fabricação de um medicamento para tratamento, preven- ção, melhoria, controle ou redução do risco de distúrbios associados à disfunção da cinase indutora de NF-<KB em um mamífero, incluindo um humano, o tratamento ou prevenção dos quais é afetado ou facilitado pela inibição da cinase indutora de NF-KB.

[00241] A invenção refere-se também a um composto da Fórmula (1), um seu tautômero ou uma forma estereoisomérica ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato, para uso no tra- tamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.

[00242] A invenção refere-se também a um composto da Fórmula (1), um seu tautômero ou uma forma estereoisomérica ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato, para uso no tra- tamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.

[00243] A invenção refere-se também a o uso de um composto da

Fórmula (|), um seu tautômero ou uma forma estereoisomérica ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato, para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das condições de doenças mencionadas anteriormente.

[00244] Os compostos da presente invenção podem ser administra- dos a mamíferos, preferencialmente humanos, para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente.

[00245] Tendo em vista a utilidade dos compostos da Fórmula (I), um seu tautômero ou uma forma estereoisomérica ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato, é proporcionado um método de tratamento de animais de sangue quente, incluindo hu- manos, sofrendo de qualquer uma das doenças mencionadas anteri- ormente.

[00246] O referido método compreende a administração, ou seja, a administração sistêmica ou tópica, preferencialmente administração oral, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (|), um seu tautômero ou uma forma estereoisomérica ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato, a ani- mais de sangue quente, incluindo humanos.

[00247] Portanto, a invenção refere-se também a um método para o tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente compreendendo administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto de acordo com a invenção a um paciente com sua necessidade.

[00248] Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos da presente inven- ção é a quantidade suficiente para se obter atividade terapêutica, e que essa quantidade varia, entre outros, dependendo do tipo de doen- ça, da concentração do composto na formulação terapêutica e da con- dição do paciente. Geralmente, a quantidade de um composto da pre-

sente invenção a ser administrada como um agente terapêutico para tratamento dos distúrbios referidos aqui será determinada caso a caso por um médico assistente.

[00249] Aqueles peritos no tratamento de tais doenças podem de- terminar a quantidade diária terapêutica eficaz a partir dos resultados de teste apresentados doravante. Uma quantidade diária terapêutica eficaz seria de cerca de 0,005 mg/kg a 50 mg/kg, em particular 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, mais em particular de 0,01 ma/kg a 25 mg/kg de peso corporal, preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 15 mg/Kkg, mais preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, ainda mais preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 1 mg/Kg, o mais preferencialmente de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corporal. Uma quantidade diá- ria terapêutica eficaz específica pode ser de cerca de 10 mg/kg de pe- so corporal a 40 mg/kg de peso corporal. Uma quantidade diária tera- pêutica eficaz particular poderia ser 1 mg/kg de peso corporal, 2 mg/kg de peso corporal, 4 mg/kg de peso corporal ou 8 mg/kg de peso corpo- ral. A quantidade de um composto de acordo com a presente inven- ção, também referido aqui como o ingrediente ativo, que é requerida para alcançar um efeito terapêutico pode variar caso a caso, por exemplo com o composto particular, a rota de administração, a idade e condição do recipiente, e o distúrbio ou doença particular sendo trata- do. Um método de tratamento também pode incluir a administração do ingrediente ativo em um regime de entre uma e quatro tomadas por dia. Nestes métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são preferencialmente formulados antes da administração. Como descrito aqui em baixo, as formulações farmacêuticas adequa- das são preparadas por procedimentos conhecidos usando ingredien- tes bem conhecidos e prontamente disponíveis.

[00250] A presente invenção proporciona também composições pa-

ra prevenção ou tratamento dos distúrbios referidos aqui. As referidas composições compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (|), um seu tautômero ou uma forma este- reoisomérica ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitá- vel.

[00251] Embora seja possível que o ingrediente ativo seja adminis- trado isoladamente, é preferencial apresentar o mesmo como uma composição farmacêutica. Assim, a presente invenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a presente invenção em conjunto com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável. O transporta- dor ou diluente deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não deletério para os seus receptores.

[00252] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser preparadas por quaisquer métodos bem conhecidos na técnica de farmácia, por exemplo, com o uso de métodos como aqueles descritos em Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18º edição, Mack Publishing Company, 1990, consultar especialmente a Parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto particular, na forma de base ou forma de sal de adição, como o ingrediente ativo é combinada em mis- tura íntima com um veículo farmaceuticamente aceitável, que pode ter uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas estão desejavelmente em forma de dosagem unitária adequada, preferenci- almente para administração sistêmica, tal como administração oral, percutânea ou parenteral, ou administração tópica, tal como através de inalação, um pulverizador nasal, colírios ou através de um creme, gel,

xampu ou similares. Por exemplo, na preparação das composições na forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos usuais tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, ál- coois e similares no caso de preparações líquidas orais tais como sus- pensões, xaropes, elixires e soluções; ou transportadores sólidos tais como amidos, açúcares, caulim, lubrificantes, aglutinantes, agentes de desintegração e similares no caso de pós, pílulas, cápsulas e compri- midos. Devido à sua facilidade de administração, os comprimidos e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajo- sa, sendo nesse caso obviamente empregues veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o transportador irá usualmen- te compreender água esterilizada, pelo menos em grande parte, embo- ra possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exem- plo, nas quais o transportador compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Podem ser também preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser empregues transportadores líquidos, agentes de suspensão e simila- res apropriados. Nas composições adequadas para administração percutânea, o transportador compreende opcionalmente um agente intensificador da penetração e/ou um agente molhante adequado, op- cionalmente combinado com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções mínimas, cujos aditivos não causam quaisquer efeitos deletérios significativos na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração na pele e/ou podem ajudar na preparação das composi- ções desejadas. Estas composições podem ser administradas de vá- rias maneiras, por exemplo, como um curativo transdérmico, como um adesivo ou como uma pomada.

[00253] É especialmente vantajoso formular as composições farma- cêuticas acima mencionadas na forma de dosagem unitária para facili-

dade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de dosa- gem unitária como usada na especificação e reivindicações no presen- te documento se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade pré- determinada de ingrediente ativo calculada para produzir o efeito tera- pêutico desejado em associação com o transportador farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas de dosagem unitária são compri- midos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílu- las, pacotes de pós, bolachas, soluções ou suspensões injetáveis, co- lheres de chá, colheres de sopa e similares e seus múltiplos segrega- dos.

[00254] Os presentes compostos podem ser usados para adminis- tração sistêmica, tal como administração oral, percutânea ou parenté- rica, ou administração tópica, tal como através de inalação, um pulve- rizador nasal, colírios ou através de um creme, gel, xampu ou simila- res. Os compostos são preferencialmente administrados oralmente. À dosagem e frequência de administração exatas dependem do compos- to particular de Fórmula (1) usado, condição particular a ser tratada, gravidade da condição a ser tratada, idade, peso, sexo, extensão do distúrbio e condição física geral do paciente particular, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido dos peritos na técnica. Além do mais, é evidente que a refe- rida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada depen- dendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção.

[00255] Os compostos da presente invenção podem ser administra- dos sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuti- cos adicionais. A terapia de combinação inclui administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica que contém um composto de acordo com a presente invenção e um ou mais agentes terapêuti-

cos adicionais, bem como administração do composto de acordo com a presente invenção e cada um dos agentes terapêuticos adicionais em sua própria formulação de dosagem farmacêutica separada. Por exemplo, um composto de acordo com a presente invenção e um agente terapêutico podem ser administrados ao paciente em conjunto em uma única composição de dosagem oral tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente pode ser administrado em formulações de dosagem oral separadas.

[00256] Portanto, uma modalidade da presente invenção refere-se a um produto contendo como primeiro ingrediente ativo um composto de acordo com a invenção e como ingrediente ativo adicional, um ou mais agentes medicinais, mais particularmente, com um ou mais agentes anticancerígenos ou adjuvante, como uma preparação combinada pa- ra uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de pacientes sofrendo de câncer.

[00257] Por conseguinte, para o tratamento das condições mencio- nadas anteriormente, os compostos da invenção podem ser vantajo- samente empregados em combinação com um ou mais outros agentes medicinais (também referidos como agentes terapêuticos), mais parti- cularmente, com outros agentes anticancerígenos ou adjuvantes em terapia contra o câncer. Exemplos de agentes anticancerígenos ou ad- juvantes (apoiando agentes na terapia) incluem, mas não estão limita- dos a: - compostos de coordenação de platina, por exemplo, cispla- tina opcionalmente combinada com amifostina, carboplatina ou oxali- platina; - compostos de taxano, por exemplo, paclitaxel, proteínas ligadas a proteína de paclitaxel (AbraxaneTM) ou docetaxel; - inibidores da topoisomerase | tais como compostos de camptotecina, por exemplo irinotecano, SN-38, topotecano, topotecano hcl;

- inibidores da topoisomerase |l, tais como epipodofilotoxi- nas antitumorais ou derivados de podofilotoxinas, por exemplo, etopo- sídeo, fosfato de etoposídeo ou teniposídeo;

- alcaloides de vinca antitumorais, por exemplo vinblastina, vincristina ou vinorelbina;

- derivados de nucleosídeo antitumorais, por exemplo, 5- fluorouracil, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;

- agentes alquilantes tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia, por exemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina, tio- tepa, mefalan (melfalan), lomustina, altretamina, bussulfan, dacarbazi- na, estramustina, ifosfamida opcionalmente em combinação com mes- na, pipobromano, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracila;

- derivados de antraciclina antitumorais, por exemplo, dau- norrubicina, doxorrubicina opcionalmente em combinação com dexra- zoxano, doxil, idarrubicina, mitoxantrona, epirrubicina, epirrubicina hcl, valrubicina;

- moléculas que visam o receptor de IGF-1, por exemplo pi- cropodofilina;

- derivados de tetracarcina, por exemplo tetrocarcina A;

- glucocorticoides, por exemplo, prednisona;

- anticorpos, por exemplo trastuzumab (anticorpo para HER2), rituximab (anticorpo para CD20), gemtuzumab, gemtuzumab ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetano, nofetumomab, panitumumab, tosi- tumomab, CNTO 328;

- antagonistas de receptores de estrógeno ou moduladores de receptores de estrógeno seletivos ou inibidores da síntese de es- trógeno, por exemplo tamoxifeno, fulvestrante, toremifeno, droloxifeno,

faslodex, raloxifeno ou letrozol;

- inibidores da aromatase tais como exemestano, anastro- zol, letrazol, testolactona e vorozol;

- agentes de diferenciação, tais como retinoides, vitamina D ou ácido retinoico e agentes de bloqueio do metabolismo do ácido reti- noico (RAMBA), por exemplo acutano;

- inibidores de DNA metiltransferase, por exemplo azacitidi- na ou decitabina;

- antifolatos, por exemplo, premetrexed dissódico;

- antibióticos, por exemplo antinomicina D, bleomicina, mi- tomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, pli- camicina, mitramicina;

- antimetabolitos, por exemplo clofarabina, aminopterina, ci- tosina arabinosídeo ou metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;

- agentes indutores da apoptose e agentes antiangiogêni- cos tais como inibidores de Bcl-2, por exemplo, YC 137, BH 312, ABT 737, gossipol, HA 14-1, TW 37 ou ácido decanoico;

- agentes de ligação à tubulina, por exemplo combrestatina, colchicinas ou nocodazol;

- inibidores de cinases (por exemplo, inibidores de EGFR (receptor do fator de crescimento epitelial), MTKI (inibidores de cinase com múltiplos alvos), inibidores de MTOR), por exemplo, flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus;

- inibidores de farnesiltransferase, por exemplo tipifarnib;

- inibidores de histona deacetilase (HDAC), por exemplo, butirato de sódio, ácido de hidroxamida de suberoílanilida (SAHA), de- psipeptídeo (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, quisinostat, tricos- tatina A, vorinostat;

- Inibidores da via da ubiquitina-proteassomo, por exemplo PS-341, Velcade (MLN-341) ou bortezomib;

- Yondelis;

- Inibidores de telomerase, por exemplo telomestatina;

- Inibidores de metaloproteinases da matriz, por exemplo, batimastat, marimastat, prinostat ou metastat;

- Interleucinas recombinantes, por exemplo, aldesleucina, denileucina diftitox, interferon alfa 2a, interferon alfa 2b, peginterferon alfa 2b;

- Inibidores de MAPK;

- Retinoides, por exemplo, alitretinoína, bexaroteno, tretino- Ína;

- Trióxido arsênico;

- Asparaginase;

- Esteroides, por exemplo, propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexa- metasona;

- Agonistas ou antagonistas do hormônio de liberação de gonadotropina, por exemplo, abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida;

- Talidomida, lenalidomida;

- Mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademase, pe- gaspargase, rasburicase;

- Miméticos de BH3, por exemplo, ABT-199;

- Inibidores de MEK, por exemplo, PD98059, AZD6244, Cl- 1040;

- análogos do fator estimulador de colônias, por exemplo, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoietina ou seus análogos (por exemplo, darbepoetina alfa); interleucina 11; oprelvecina; zoledro- nato, ácido zoledrônico; fentanil; bisfosfonato; palifermin;

-um inibidor esteroide de citocromo P450 17alfa-hidro- xilase-17,20-liase (CYP17), por exemplo, abiraterona, acetato de abi- raterona.

[00258] O um ou mais outros agentes medicinais e o composto de acordo com a presente invenção podem ser administrados simultane- amente (por ex., em composições separadas ou unitárias) ou sequen- cialmente em qualquer ordem. Neste último caso, os dois ou mais compostos serão administrados no espaço de um período e em uma quantidade e modo que sejam suficientes para assegurar que é alcan- çado um efeito vantajoso ou sinérgico. Será apreciado que o método e ordem de administração preferenciais e as respectivas quantidades e regimes de dosagem para cada componente da combinação depende- rão do outro agente medicinal particular e composto da presente in- venção sendo administrados, da sua via de administração, do tumor particular sendo tratado e do hospedeiro particular sendo tratado. O método e ordem de administração e as quantidades e regime de do- sagem ótimos podem ser prontamente determinados por aqueles peri- tos na técnica usando métodos convencionais e tendo em vista a in- formação apresentada no presente documento.

[00259] A razão de pesos entre o composto de acordo com a pre- sente invenção e o um ou mais outro(s) agente(s) anticancerígeno(s), quando administrados como uma combinação, pode ser determinada pelo perito na técnica. A referida razão e a dosagem e frequência exa- tas da administração dependem do composto particular de acordo com a invenção e do(s) outro(s) agente(s) anticancerígeno(s) usado(s), da condição clínica particular sendo tratada, da gravidade da condição clínica sendo tratada, da idade, peso, gênero, regime alimentar, mo- mento da administração e estado físico geral do paciente particular, do modo de administração bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar tomando, como é bem conhecido daqueles peritos na téc-

nica. Além do mais é evidente que a quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do sujeito tratado e/ou dependendo da avaliação do médico prescrevendo os compostos da presente invenção. Uma razão de pesos particular para o presente composto da Fórmula (|) e outro agente anticancerígeno pode variar de 1/10 a 10/1, mais em particular de 1/5 a 5/1, ainda mais em particu- lar de 1/3 a 3/1.

[00260] O composto de coordenação de platina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 400 mg/m?, par- ticularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m? e para carboplatina em cerca de 300 mg/m? por ciclo de tratamento.

[00261] O composto de taxano é vantajosamente administrado em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, por exemplo 75 a 250 mg/m?, particularmente para paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250 mg/m? e para do- cetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m? por ciclo de tratamento.

[00262] O composto camptotecina é vantajosamente administrado em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, por exemplo 1 a 300 mg/m?, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100 a 350 mg/m? e pa- ra topotecan em cerca de 1 a 2 mg/m? por ciclo de tratamento.

[00263] A podofilotoxina antitumoral é vantajosamente administrada em uma dosagem de 30 a 300 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, por exemplo 50 a 250 mg/m?, particularmente para etoposídeo em uma dosagem de cerca de 35 a 100 mg/m? e para teniposídeo em cerca de 50 a 250 mg/m? por ciclo de tratamento.

[00264] O alcaloide de vinca antitumoral é vantajosamente adminis- trado em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, particularmente vomblastina em uma dosa-

gem de cerca de 3 a 12 mg/m?, particularmente para vincristina em uma dosagem de cerca de 1 a 2 mg/m? e para vinorelbina em cerca de a 30 mg/m? por ciclo de tratamento.

[00265] O derivado de nucleosídeo antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 200 a 2.500 mg por metro quadra- do (mg/m?) de área superficial corporal, por exemplo 700 a 1500 mg/m?, particularmente para 5-FU em uma dosagem de 200 a 500 mg/m?, para gemcitabina em uma dosagem de cerca de 800 a 1,200 mg/m? e para capecitabina em cerca de 1,000 a 2,500 mg/m? por ciclo de tratamento.

[00266] Os agentes de alquilação tais como mostarda de nitrogênio ou nitrosoureia são vantajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superfícial cor- poral, por exemplo 120 a 200 mg/m?, particularmente para ciclofosfa- mida em uma dosagem de cerca de 100 a 500 mg/m?, para clorambu- cil em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2 mg/kg, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150 a 200 mg/m?, e para lomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150 mg/m? por ciclo de tratamento.

[00267] O derivado de antraciclina antitumoral é vantajosamente administrado em uma dosagem de 10 a 75 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, por exemplo 15 a 60 mg/m2, par- ticularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40 a 75 mg/m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45mg/m2, e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 por ciclo de tratamento.

[00268] O agente antiestrógeno é vantajosamente administrado em uma dosagem de cerca de 1 a 100 mg diariamente, dependendo do agente particular e da afeção sendo tratada. O tamoxifeno é vantajo- samente administrado oralmente em uma dosagem de 5 a 50 mg, pre- ferencialmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêu- tico. O toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia, continuando a terapia durante tempo suficiente para se alcançar e manter um efeito terapêu- tico. O anastrozol é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vez por dia. O droloxifeno é vantajo- samente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 20- 100 mg uma vez por dia. O raloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg uma vez por dia. O exemestano é vantajosamente administrado oralmente em uma dosa- gem de cerca de 25 mg uma vez por dia.

[00269] Os anticorpos são vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, ou como conhecido na técnica, se diferente. O trastuzumab é vantajosamente administrado em uma dosagem de 1 a mg por metro quadrado (mg/m?) de área superficial corporal, particu- larmente 2 a 4 mg/m? por ciclo de tratamento.

[00270] Essas dosagens podem ser administradas, por exemplo, uma vez, duas vezes ou mais por ciclo de tratamento, que pode ser repetida por exemplo a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.

[00271] Os seguintes exemplos ilustram adicionalmente a presente invenção. Exemplos

[00272] Vários métodos para preparação dos compostos desta in- venção são ilustrados nos seguintes exemplos. A não ser que de outro modo notado, todos os materiais de início foram obtidos a partir de fornecedores comerciais e usados sem purificação adicional.

[00273] Doravante, os termos: “AIBN' significa azobisisobutironitrila, “Ar' significa Árgon , “BINAP' significa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil, 'BOC' ou “Boc' significa terc-butiloxicarbonila, “Boc2O' significa dicarbo-

nato de di-tert-butila, “celite?*' significa terra de diatomáceas, 'CV' signi- fica volumes de coluna, 'DCE' significa 1,2-dicloroetileno, 'DCM ou CH2CI2' significa diclorometano, 'DEA' significa dietanolamina, 'DIPEA' significa diisopropiletilamina , 'DMAP' significa dimetilaminopiridina, 'DMF' significa dimetilformamida, 'EDC' significa cloridrato de 1-etil-3- (3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 'ee' significa excesso enantioméri- co, 'equiv.' significa equivalente(s), 'EtOAc' significa acetato de etila, 'EtoH' significa etanol, 'h' significa horas(s), “HATU' significa hexafluo- rofosfato de 3-óxido de 1-[Bis(dimetilamino) metileno]-1H-1,2,3-tria- zolo[4,5-b]piridínio, “HPLC' significa Cromatografia Líquida de Alto De- sempenho, 'HOAt' significa hexafluorofosfato de 2-cloro-1,3-dime- tilimidazolidínio, 'HOBt' significa 1-hidroxibenzotriazol, 'iPrOH' significa álcool isopropílico, 'KHMDS' significa bis(trimetilsili)amida de potássio, '*KMnO7' significa permanganato de potássio, “KNO;z' significa nitrato de potássio, 'KOAc' significa acetato de potássio, 'LC/MS' significa Croma- tografia Líquida/Espectrometria de Massa, MCPBA' significa ácido me- ta-cloroperbenzoico, 'MDAP' significa sistema de autopurificação por massa, 'Me-THF' significa 2-metil-tetra-hidrofurano, 'MeOH' significa metanol, 'min' significa minuto(s), 'PF' ou 'p.f.' significa ponto de fusão, 'MsCI' significa cloreto de metanossulfonila, 'NaOAc' significa acetato de sódio, 'NBS' significa N-bromossuccinimida, 'NCS' significa N- clorosuccinimida, 'RMN' significa ressonância magnética nuclear, 'OR' significa rotação ótica, 'Pd/C 10%' significa paládio com carga de car- bono a 10%, “Pd(dppf)ClI2' significa [1,1"-Bis(difenilfosfino) ferroce- noldicloropaládio(IIl), “Pd(dppf)Cl2.CH2CI2' significa [1,1"-Bis(difenilfos- fino)ferroceno|]dicloropaládio (II). diclorometano, Pd(OAc)?' significa acetato de paládio (11), “Pd(PPh3)4' significa tetraquis(trifenilfosfina) paládio(O), “PtO?z' significa óxido de platina, “Quant.' significa quantita- tiva, ta ou temp. ambiente' significa temperatura ambiente, “Tr significa tempo de retenção, “SFC' significa cromatografia de fluido supercríti-

co, TBAF' significa fluoreto de tetrabutilamônio, TBDMS' ou “SMDBT' significa terc-butildimetilsilila, 'TEA' significa trietilamina, 'TEAC' signi- fica cloreto de tetraetilamônio, 'TFA' significa ácido trifluoroacético, 'THF' significa tetra-hidrofurano, 'TLC' significa cromatografia em ca- mada fina, 'XKantphos' significa 4,5-Bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil- xanteno, “PPh;3' significa trifenilfosfina, /Cs2CO;3' significa carbonato de césio, “Na2SO,' significa sulfato de sódio, “MgSO' significa sulfato de magnésio, “H2SO,' significa ácido sulfúrico, “H2' significa hidrogênio, “atm' significa atmosfera, “NHaCI' significa cloreto de amônio, 'MDAP' significa Sistema de Autopurificação Direcionado para Massa, 'TBD- MSCI' significa cloro terc-butildimetilsilano, “ACN ou CH3CN' significa acetonitrila, temp. do bloco' significa temperatura do bloco, “NaHCO;3' significa hidrogenocarbonato de sódio, “K2CO;3' significa carbonato de potássio, “coluna SCX' significa coluna de troca catiônica forte, “IMS' significa Espírito Metilado Industrial, 'Si-PPC' significa cartucho de síli- ca pré-embalado (ou coluna).

[00274] “Quando um estereocentro é indicado com "RS", isto signifi- ca que foi obtida uma mistura racêmica.

[00275] Os intermediários contendo uma ligação dupla com substi- tuintes que podem estar na configuração E ou Z são mostrados numa configuração particular na parte experimental abaixo. No entanto, a menos que seja explicitamente indicado por (E) ou (Z), não é conheci- do se esses intermediários foram obtidos na configuração E ou Z ou como uma mistura de ambas as configurações. Por exemplo, os inter- mediários 175, 176, 177, 185, 186, 187, e 188 podem estar na configu- ração E ou Z ou pode ser misturas destes.

[00276] É bem sabido por um perito na técnica que grupos de pro- teção como TBDMS podem ser rotineiramente removidos com TBAF em uma variedade de solventes, tal como por exemplo THF. Do mes- mo modo, as condições para remoção de grupos protetores BOC são mg, 0,50 mmol), intermediário 58 (132,40 mg, 0,55 mmol), Pd(OAc)? (11,23 mg, 0,05 mmol), BINAP (31,13 mg, 0,05 mmol) e Cs2CO;3 (488,73 mg , 1,50 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecido para 85 ºC por 30 min. A mistura reacional foi particionada entre DCM e solu- ção de NaHCO; e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO, e concentrada em vácuo para dar 348 mg do intermedi- ário 59 (rendimento quantitativo) que foi usado na próxima reação sem purificação adicional. Preparação do intermediário 62: em 2 a on

A NO SJ

[00305] Uma suspensão agitada do intermediário 14S (150,00 mg, 0,31 mmol), intermediário 61 (80,25 mg, 0,31 mmol), Pd(OAc)2 (6,40 mg, 0,029 mmol), BINAP (18,40 mg, 0,030 mmol) e Cs2CO;3 (279,00 mg , 0,86 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) em balão RB selado foi des- gaseificada, lavada com argônio e aquecida a 85 + 5 ºC por 3 h. A mis- tura foi arrefecida e diluída com EtOAc e água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre Na2SO, e concentrada em vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna (12 g de sílica, gradiente de fase móvel: de 100% de pentano, 0% de EtOAC a 0% de pentano, 100% de EtOAc). As frações relevantes fo- ram combinadas e evaporadas para dar 133 mg do intermediário 62 (rendimento de 60%, sólido amarelo). Método A2: Preparação do intermediário 123:

foi agitada à temperatura ambiente por 18 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo foi tratado com K2CO;3 (253,00 mg, 1,83 mmol) em DCM (2 mL) por 2 h a 50 ºC. A mistura reacional foi repartida entre acetato de etila e água e a camada orgânica foi seca com sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por MDAP (coluna básica) para dar 55 mg de composto 4 (rendimento de 38%). Método B7: Preparação alternativa do composto 16: 4 oH Más SouR - a on SãO nO SJ

[00423] HCI(3Mem HO) (2,03 mL, 6,09 mmol) foi adicionado a uma solução do intermediário 62 (628 mg, 0,61 mmol) em MeOH (9,33 mL) e a mistura reacional foi agitada durante 5 h a refluxo. A mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente e neutralizada com uma solução saturada de NaHCO;. A mistura reacional foi particionada entre DCM/MeOH (9/1) e uma solução saturada de NaHCO; e foi fil- trada para remover o precipitado. O sólido foi retomado com 100 mL de DCM/MeOH (1/1). O precipitado foi filtrado e o filtrado foi concen- trado sob vácuo. O resíduo resultante foi retomado com DCM/MeOH (8/2). O precipitado foi filtrado para proporcionar um primeiro lote de composto 16 em bruto. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultan- te foi retomado com DCM/MeOH (9/1). O precipitado foi filtrado, mistu- rado com o primeiro lote do composto 16 em bruto e o sólido resultan- te foi tomado com 20 mL de água, agitado à temperatura ambiente du- rante 30 min, filtrado e lavado sucessivamente com CH3CN e Et2O0. O precipitado resultante foi seco sob vácuo para proporcionar 193 mg do

Número do composto

Y v oW N/A RouS Composto 343 a partir do intermediário Ú DZ " oH 14R Ês o B5

SA >. Nm SouR nº | or o Composto 345 a partir do intermediário Do | "o Bs 128 RA v N

À

NR No Rous nº | on o Composto 346 a partir do intermediário > cr O B5 12R AZ ' N Se

K % Nm SouR nº oH | o Composto 347 a partir do intermediário Ao cl Bs 128 NR ' N. Ss a

H

NX Ne Rous nº oH Ss | o Composto 348 a partir do intermediário cr B5 12R DZ " Se

H %%

Número do composto No Rous nº oH AS | o Composto 349 a partir do intermediário cr B4 12R DZ v Se

H % NS ouR Ê on Composto 350 a partir do intermediário Do o O Ba

E 128 Za Nº 7 x

NS K

R N— RouS NÉ ; oH Composto 351 a partir do intermediário Do o DO B5s 12R EN " Ses

H % Ny SouR nº oH S&S. Composto 352 a partir do intermediário o F B4 128 É " " Ss

K % H

N " Dx Pr [o Composto 353 B4 [)

A

N N ' () Dm

H Nº SouR NÉ | oH Composto 354 S e a partir do intermediário 14S FAN SsÃ,

H

SS ú SouR nº "on Composto 355 SS ) e a partir do intermediário 14S Â) Ss

E Exemplo B9 Preparação do composto 3R e 3S: Ho om R HO om RouS N nO | SouR & õ SO õ " cr 1 A DS Ss SÁ a f PP composto 3R composto 38

[00434] O composto 3 (40 mg) foi separado por SFC (YMC Amilo- se-C, 55/45 iPrOH (0,1% DEAY/CO>2, 70 mL/min, 120 bar, 40 ºC). As frações puras foram recolhidas e evaporadas até à secura para dar 18 mg de composto 3S (45% de rendimento, ee = 100%) e 13 mg de composto 3R (33% de rendimento, ee = 98,8%). Preparação do composto 4R e 48:

É Rous nt SouR ne | n || N Ss 1 " o | o FP O Fa, O sl, se nó DO FA” composto 4R composto 48

[00435] O composto 4 (28 mg) foi separado por SFC (YMC Amilo- se-C, 55/45 iPrOH (0,1% DEAY/CO>2, 70 mL/min, 120 bar, 40 ºC). As frações puras foram recolhidas e evaporadas até à secura para dar 8 mg de composto 4S (29% de rendimento, ee = 100%) e 13 mg de composto 4R (46% de rendimento, ee = 98,5%). Preparação do composto 5R e 58: nº ROus À SouR à. : e o e a FÊ" o És rat Ss SÁ composto 5R composto 58

[00436] O composto 5 (17 mg) foi separado por SFC (YMC Amilo- se-C, 55/45 iPrOH (0,1% DEAY/CO>, 70 mL/min, 120 bar, 40 ºC). As frações puras foram recolhidas e evaporadas até à secura para dar 7 mg de composto 58 (41% de rendimento, ee = 100%) e 7 mg de com- posto 5R (41% de rendimento, ee = 97,9%). Preparação do composto 6R e 68: No Rous Nm souRr nº | 'oH nº | 'oH Ss SS mo e o As O A NO sd SA

S AN S RN composto 6R composto 6S

[00437] O composto 6 (44 mg) foi separado por SFC (YMC Amilo- se-C, 55/45 iPrOH (0,1% DEA)/CO>2, 100 mL/min, 120 bar, 40 ºC). As frações puras foram recolhidas e evaporadas até à secura para dar 21 mg de composto 6S (48% de rendimento, ee = 98,4%) e 20 mg de composto 6R (45% de rendimento, ee = 95,2%). Preparação do composto 7R e 78 kN Rous lh" SouR nº oH nº 'oH IJ . O TJ O É 1 " Fo " sÃÀ, A o ' o composto 7R composto 78

[00438] O composto 7 (448 mg) foi separado por SFC (YMC Amilo- se-C, 55/45 iPrOH (0,1% DEAY/CO>2, 70 mL/min, 120 bar, 40 ºC). As frações puras foram recolhidas e liofiizadas para dar 169 mg de com- posto 7S (38% de rendimento, ee = 98,5%) e 174 mg de composto 7R (39% de rendimento, ee = 98,1%).

[00439] Os compostos na Tabela abaixo foram preparados usando um método análogo, partindo dos respectivos materiais de partida. |Composto 156 FW Usando o seguinte método de purificação A SR ICHIRALPAK IA 55/45 MeOH / CO2, 70 mL/min, 120bar, 40ºC, GLS| UU > o 40PSI, SYSTEM 3400 DROP 115 Bar, 2767A/S, 300nm Se x A scgu GOO |ICHIRALPAK IA 55/45 MeOH / CO2, 5,0 mL/min, 120 bar, 40 ºC >.

puâmera de composto |IComposto 157 4 z : : : oH usando uma separação quiral de SCF com as seguintes condi | úÁ Xos ções: | z o ICHIRALPAK IA 55/45 MeOH / CO2, 70 mL/min, 120bar, 40 “ºC, IGLS 40PSI, SYSTEM 3400 DROP 115 Bar, 2767A/S, 300nm | À O

É IA seguir N o ICHIRALPAK IA 55/45 MeOH / CO>2, 5,0 mL/min, 120 bar, 40 ºC é

H N. SouR |IComposto 248 nº 'oH usando uma separação quiral de SCF com as seguintes condi Ss | Il ções: IYMC AMILOSE-C, 55/45 IPA (0,1% DEAYCO2, 90 mL/min, 120) GF )N bar, 40 ºC Ss A.

H %

H NA RouS IComposto 249 NÓ | XY usando uma separação quiral de SCF com as seguintes condi- ES UI ções:

ZF DN IYMC AMILOSE-C, 55/45 IPA (0,1% DEACO2, 90 mL/min, 120) A

S bar, 40 ºC N n

XX lim SouR |Composto 254 NÓ oH usando uma separação quiral de SCF com as seguintes condi- | Do F O ções: No IYMC AMILOSE-C, 55/45 IPA (0,1% DEAYCO2, 70 mL/min, 120) SA

SW bar, 40 ºC) a.

DS No Rous |Composto 253 nº ow usando uma separação quiral de SCF com as seguintes condi- | ro Ições: NO) NWMC AMILOSE-C, 55/45 IPA (0,1% DEAYCO2, 70 mL/min, 120 Sd

S bar, 40 ºC) “x

W puâmera de composto H oH |Composto 255 À SouR usando uma separação quiral de SCF com as seguintes condi | - A F o ções: > N. IChiralpak IA, 55/45 IPA (0,1% DEAY/CO2, 100 mL/min, 120 bar, 40) ( q te A,

H 8 oH |IComposto 256 » . . . . SE Rous usando uma separação quiral de SCF com as seguintes condi Y |ções: É F O IChiralpak IA, 55/45 IPA (0,1% DEAY/CO2, 100 mL/min, 120 bar, 40| ( SN n e À, |Composto 257 [ 7 usando uma separação quiral de SCF com as seguintes condi- Ú S Seouf ções: É ç C À. IChiralpak IA, 55/45 IPA (0,1% DEAY/CO2, 100 mL/min, 120 bar, 40 ( DP Pe É H oH |Composto 258 F usando uma separação quiral de SCF com as seguintes condi- Y >. NOUS ções: ÊF a qo IChiralpak IA, 55/45 IPA (0,1% DEAY/CO2, 100 mL/min, 120 bar, 40 ( N No Po A

H Hu oH |Composto 259 * usando uma separação quiral de SCF com as seguintes condi Y S sout ões: 2 | O IChiralpak IA, 55/45 IPA (0,1% DEAY/CO2, 100 mL/min, 120 bar, 40 ( *N No ke A, c puâmera de composto H oH |IComposto 260 T usando uma separação quiral de SCF com as seguintes condi Ú Ds) Ros ções: Ê, 1 O (Chiralpak 1A, 55/45 IPA (0,1% DEAYCO2, 100 mL/min, 120 bar, 40 í “o NA) be À, a nu oH |Composto 261 Y usando uma separação quiral de SCF com as seguintes condi- " Da SouR ções: Ê F o IChiralpak IA, 55/45 IPA (0,1% DEAY/CO2, 100 mL/min, 120 bar, 40 í *N A) e As “a H ou |Composto 263 n usando uma separação quiral de SCF com as seguintes condi Y bb Rous ções: DZ F Os IChiralpak IA, 55/45 IPA (0,1% DEAY/CO2, 100 mL/min, 120 bar, 40 ( N NA Pe A,

A a H oH

N |Composto 264 nO sou R lusando uma separação quiral de SCF com o seguinte: | Fe | | O Chiralpak À NO) IA, 55/45 IPA (0,1% DEA)/CO2, 100 mL/min, 120 bar, 40 ºC | A. no

H Y or |Composto 262 ns RouS lusando uma separação quiral de SCF com o seguinte: | 2 À Os Chiralpak kh, NO IA, 55/45 IPA (0,1% DEA)/CO2, 100 mL/min, 120 bar, 40 ºC | À

É

N puâmera de composto nu oH

N |IComposto 266 nO SouR lusando uma separação quiral de SCF com o seguinte: | A a O IChiralpak IA, 55/45 IPA (0,1% DEAY/CO2, 100 mL/min, 120 bar, 40 e > e, | Cc Pr a H oH " |Composto 265 NS RouS lusando uma separação quiral de SCF com o seguinte: | A a O IChiralpak IA, 55/45 IPA (0,1% DEA/CO2, 100 mL/min, 120 bar, 40 Rs NO

N ke ( À, a un SouR Y on ás 7 e o |Composto 272 As o” Ss

OE o

S

Í 4 RouS É ou Os Ê a o |Composto 274 oi O

SA o

SJ | 1 SouR " om

S ” IComposto 297 DO P' dr o Se = | puâmera de composto

H P oH Vs Rous

U Q F fo |IComposto 286 7 É NO sà o

SJ |

H

N or |IComposto 287 * SouR usando uma separação quiral de SCF com o seguinte: 7 a o IYMC amilose-C 55/45 IPA (0,1% DEA) / CO2, 70 mL/min, 120 bar, ( pn " 140 ºC As H Ss & Cc to 300 o .omposto 4 nous lusando uma separação quiral de SCF com o seguinte: DZ a do IYMC amilose-C 55/45 IPA (0,1% DEA) / CO2, 70 mL/min, 120 bar, ( o " Lo “e A % Ho SouR |Composto 298 nO or lusando uma separação quiral de SCF com o seguinte: | DZ F x IChiralpak IC, 55/45 IPA (0,1% DEA)/CO2, 70 mL/min, 120 bar, 40) SS O e, | e A

H

RW HH RouS o |IComposto 288 7 às lusando uma separação quiral de SCF com o seguinte: FP F e Chiralpak IC, 55/45 IPA (0,1% DEA)/CO2, 70 mL/min, 120 bar, 40 ( *N DS o A,

NX

H NA SouR |IComposto 291 nº | oH lusando uma separação quiral de SCF com o seguinte: Do a O IYMC amilose-C 40/60 IPA (0,1% DEA) / CO2, 70 mL/min, 120 bar, FA" o) 40 ºC SA

K A

H NA RouS |IComposto 303 nº | or usando uma separação quiral de SCF com o seguinte: SW e as IYMC amilose-C 40/60 IPA (0,1% DEA) / CO2, 70 mL/min, 120 bar, FAN NA 40 ºC Ss. À, e Ny souR |Composto 295 ”. on lusando uma separação quiral de SCF com o seguinte: o ) a 0 Os IYMC amilose-C 55/45 IPA (0,1% DEA) / CO2, 70 mL/min, 120 bar, Ên x 40 ºC Se

JD Ny Rous |IComposto 293 nº ) on lusando uma separação quiral de SCF com o seguinte: à ca Oo IYMC amilose-C 55/45 IPA (0,1% DEA) / CO2, 70 mL/min, 120 bar, = " O o

[00440] Os compostos na tabela abaixo foram preparados por pro- tocolos químicos análogos, conforme descrito em toda a parte experi- mental.

Parte Analítica LCMS (Cromatografia líquida/Espectrometria de massa)

[00441] A medição por Cromatografia Líquida de Alto Desempenho (HPLC) foi realizada usando uma bomba de LC, um detector de arran- jo de díodos (DAD) ou de UV e uma coluna como especificada nos respectivos métodos. Se necessário, foram incluídos detectores adici- onais (veja a tabela de métodos abaixo).

[00442] O fluxoa partir da coluna foi conduzido para o Espectrôme- tro de Massa (MS) que estava configurado com uma fonte de íons à pressão atmosférica. Está dentro do conhecimento do perito definir os parâmetros de ajuste (por ex., gama de varredura, tempo de perma- nência...) de modo a se obterem íons que permitam a identificação do peso molecular (PM) monoisotópico nominal do composto. A aquisição de dados foi realizada com um programa apropriado.

[00443] Os compostos são descritos pelos seus tempos de reten- ção (Tr) experimentais e íons. Se não especificado diferentemente na tabela de dados, o íon molecular relatado corresponde a [M+H]* (mo- lécula protonada) e/ou [M-H] (molécula desprotonada). No caso de o composto não ter sido diretamente ionizável, é especificado o tipo de aducto (ou seja, [M+NH,4]*", [M+HCOO], etc.). Para moléculas com múltiplos padrões isotópicos (Br, Cl..), o valor relatado é o obtido para a massa isotópica mais baixa. Todos os resultados foram obtidos com incertezas experimentais que estão comumente associadas ao método usado.

[00444] Daqui em diante, "SQD" significa Detector de Quadripolo Único, "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido de etilsiloxano/sílica em ponte, "HSS" Sílica de Elevada Resistência, "PDA" Detector de Arranjo de Fotodíodo.

Tabela: Códigos dos Métodos de LCMS (Fluxo expresso em mL/min; temperatura da coluna (T) em ºC; Tempo de operação em minutos). Método 1 Waters: Acquity UPLC” - Waters: BEH C18 (1,7 um, JA: H2O + 0,1% HCOOH / PDA e SQD 12,1 x 100 mm) B: CH;CN + 0,1% HCOOH Método 2 Waters: Acquity UPLCº - Waters: BEH C18 (1,7 um, |A: CH;COONH: 7 mM / DAD e Quattro Micro” [2,1 x 100 mm) B: CH;CN |Classe H — DAD e SQD 2 [12,1 x 100 mm) B: CH;CN Continuação De A a 95% em 0,40 min, até À a 5% em 5,2 min, manter durante 0,80 min Desde 84,2% de A durante 0,49 min, até 10,5% de A em 2,18 min, 6,2 Imantido durante 1,94 min, de novo para 84,2% de A em 0,73 min, 40 Imantido durante 0,73 min. volta para A a 84,2% em 0,73 min, retido por 0,73 min. Ponto de fusão (DSC ou K)

[00445] Para um número de compostos, os pontos de fusão (PF) foram determinados com um DSC1 (Mettler-Toledo) (indicado na tabe- la por DSC). Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperaturas de 10 ºC/minuto. A temperatura máxima foi de 350 ºC. Os valores são valores de pico.

[00446] Paraum número de compostos, os pontos de fusão foram obtidos com uma bancada quente de Kofler (K), consistindo em uma placa aquecida com um gradiente linear de temperatura, um ponteiro deslizante e uma escala de temperaturas em graus Celsius. (indicado na tabela por K) Tabela: Nº significa número do composto; PF significa ponto de fusão (ºC); Tr, significa tempo de retenção (min) [ Nº [| PFCO) | MétodosPF | Tr |[ [MH | MétododelCMMS | RI rea 49 Método1 =| La oc E = | 27 | 50928 | Método | La = Po = | 327 | 53 | Método | LR go | 538 | NMétodo1l | Las e 32 [| 583 | Método | A aa az | Método1 =| LAR a | aa | Método1 | as 28 | ama | Método |

[Nº [| PFÇO | MétodosPF | Tr | (MH | MétododeLC/MS | Ls ag | aBs | Método | BR aos 485 | Método1 | ss Método1 =| a Ps go | 4BBo [| Método1t | RR gs o aBa | Método1 =| es ga | aBs [| Método1t | go 57 | Método1 =| EAR Ps gos | 57 | Métdo1l | as Ps gos 57 | Métdo1t | Ba ae 55 | Método1 =| a ga | 654 | Método | a ass o aBo | Método1 =| aa an ao [| Método1t | aa ag | 6524 | Métdo1t | Is aa | aBto | Método1 | asa 388 | Método1 =| a ag | a | Méodo1 | aa Ps ae 483 | Método1t | A aa case | Método1 =| ag Ps aa | a | Métdo1t | Ba aew 445 | Método1t | ar as ao | Método1 | as Ps ago | aos | Métodot | Ba ao 6 | Método1 =| as Ps as a | Método1t | ae o az | ass | Métodot | a asa og | Método1 =| as Ps ag | aos | Métdot | A 85 o a4oB | Método1 =| a Ps a | aa | Métodot | aa a | ass | Métodot | o aa ars | Método1 =| Ls an ara [| Métdo1t | az | aBro | Método1 | Ls ag | asg [| Método1t | ss saw | 444 | Métodot | o aa | aBB | Método1 | 6a Ps ao | ag | Método | sa aa | az | Método1t | aa Ps am ao | Médo1t | ss a | ao | Métodot | ae as | Método1 | ar aos | aszo | Métdo1t | a aaa ago | Método1 | ea saw | aa | Método | Es Ps aos ago | Método1t | e ao ass | Método1 =| e Ds ao arg | Métdo1t | Be az 45 | Método1 | a ae | arg | Método1t | Bo a | 445 | Métodot | Bros ae | Método1 =| sr Ps gg so [| Método1 | a ae az Método1 =| Bag ao | Método1t | as o ag | ass | Método1t | Bag ao | Método1 =| ar Ps aa | ars | Métodot | a ag ao | Método1 =| o tg | ao | Método1t | a Ds as | 56 | Método |)

[Nº [| PFÇO | MétodosPF | Tr | (MH | MétododeLC/MS | aa Ps gy | 63 | Métdo1t | a az | ag | Método1 | ar Ps az | 36 | Método | a a | 6 | Método | a aa | a46B | Método1 | oo a | ag | Métodot | as aa a | Método1 | ro o gos arg | Métdo1t | ros Ps a | ass | Métodot | a 65 4683 | Método1 =| or Ps as | aBg | Métodot | a az | as | Métdo1 | oa an ars | Métbdo1 | ao ag | aos =| Métodot | e a | ato | Método1 | Bs Ps az | ars | Método | A as as | Método1 | as Ps ga | 37 | Métdo1l | Be Ps g4B | 3B | Métdo1t | aa ao | Método1 | aa Ps ae | 46 | Métodot | o aaa ato | Método1 =| aa sas | aBo | Método | Lia Ps ag | ae | Métodot | es 6 | 498 | Método1 | Lia Ps ae | aBaso | Métodot | ia Ps gB 520 | Métdo1t | e go | 56 | Método1 | Bo Ps zoa | sa | Métdo1t | EB ara | 506 | Métdo1t | Lis Pos aa | 56 | Método | ias Ps a Bon [| Método1t | BR aa | so | Método1 =| Liss Pos a | ass | Métdo1t | Be ae an Método1 =| Lar Ps aa | am | Método | is Ps az | aro | Métodot | a aos ars | Método1 | ao Ps ao | 57 | Médo1t | a ga o aBg | Método1 =| Liar Pos ae | 506 | Método | as Ps te | ao | Método1t | as ag ass | Método1 | ar Ps a | 50 | Métdo1t | a go sao Método1 =| so Ps a | 659 | Método | as a | 3 | Método | sa aaa ano | Método1 | Lisa Ps ag ass | Método | Bs ga BM Método1 =| ss ga | 58 | Métdo1t | Lise Ps gos ars | Métdo1t | Bs gos ars | Método1 | Lise Ps az | 6598 | Método | sa aa 63 Método1 =| o ao | arg | Método1t | iss Ps ao | ao | Método1t | a aaa | aa | Método1 =| Bs Ps eg | aa [| Método1t | a aaa og | Método1 =| Br ag | 36 | Método1t | LB Ds az | 36 | Método |)

[Nº [| PFÇO | MétodosPF | Tr | [MHF | MétododeLC/MS | LB Ps ag | aa | Métodot | o aa aa | Método1 | e Ps a ao | Métodot | LB Ps aa | 38 | Métdo1t | rs E g45 | 432 | Método | ea Ps gs | 38 | Método | rs gay | 3 | Método1 | are Ps ae o an2o | Métbdo1 | em sz | 32 | Métdot | Bras 368 | Método1 | a Ps ze | 348 | Métdo1t | Bo go aa Método1 =| Br o ga | a | Método | LB Pos gos | 38 | Métdo1t | a ga 38 | Método1 =| Lis Ps gos | a | Métdo1t | Bs aa | aoBs | Método1 | Be e ao | Métbdo1 | LB Ps te | 482 | Métdo1t | BB 6a aa | Método1 | Lis Ps az | aa | NMétodot | o 8 | 38 | Método1 | aa a ao | Método1t | Lig Ps ag | a4 | Métodot | a ga as | Método1 =| aaa Ps ao am | Médo1t | ias Ps aaa | ao | Métodot | a ga aa | Método1 =| ar Ps ga | 386 | Métdo1t | a aaa 366 | Método1 | ia Ps gm | 3 | Métbdo1t | ao a Ba [| Método1t | o aa aa | Método1 | aos Ps ag | a44 | Métodot | oa aaa | 3a | Método1 | aos Ps gos | 39 | Métdo1t | aos gg | 3 | Método | o as a | Método1 =| aos sa | 3B | Métdo1t | ao gago | ae | Método1 | ao Ps g4s | as | Métodot | a aa | aos | Métodot | e ag | 36 | Método1 | aa Ps a | am | Métdo1t | a az | 38 | Métdo1t | Las Ps ae | agr | Método1t | ae Ps ago | ass | Métodot | e ga | aBao | Método1 =| ag Ps 8 | ag | Método1t | e aaa aos Método1 =| ao arg | 38 | Métodot | Lar Ps as | ao | Métdo1t | aaa go | 398 | Método1 | Las Pos a | 38 | Métdo1t | aaa gos a Método1 =| as a goo | 38 | Método1 | La Ps ag | aos | Métodot | aa gaga aa | Método1 =| ag sa am | Médo1t | aa og 63 Método1 =| ao ga | a2o | Método1t | ass Ds eg | am | NMédo1

[Nº [| PFÇO | MétodosPF | Tr | [MH | MétododeLC/MS | La Pos a | as | Métbdo1t | as og 482 | Método1 =| Las Pos ag | aa | NMétodot | Lar Ps o | 449 | Métodot | aa az aBg | Método1 =| Las Dos ag | aro | Método1t | aaa e aa | Método1 | Las Pos ga | 56 | Método | Las Pos a | az | Métdo1t | aa go ag | Método1 =| Lag Ds ao ag [| Métdo1t | aa og 388 | Método1 =| as Ps a | 3 | Métbdo1 | Las Ps az | 398 | NMétdo1t | asa go ag | Método1 =| ass Pos ag | aro | Método1t | as as az | Método1 =| ass Pos az | ato | Métdo1t | ass Pos ag | as | Métdo1t | as ag aro | Método1 =| Las Ps ag aro [| Método1t | as go are | Método1 =| ao Ps go | are | Métdo1t | Lar Ps ao amo [| Métdo1t | a aa | ae | Método1 | Las Pos ao amo | Métdo1t | aa Ps az | ass | NMétodot | as gas | aBro | Método1 | Las Pos aa | aBro [| Métdo1t | aa ag 46 | Método1 =| ae os a | so | Métdo1t | as Ps go o aBao [| Método1t | eo ag aro | Método1 =| Lar Ps zoa | 4Bo [| Método1t | ara aaa | 540 | Métdo1t | rara Ps a | 50 | Métdot | Las Ps aos aa [| Método1t | a aaa sao | Método1 =| Lage Ds aB 650 | Métdo1t | e as so Método1 =| ao Ps zoa o aBro [| Método1t | ar aos | ano | Método1t | asa gas as | Método1 =| ass Ps as | aos | Métodot | aa gos so Método1 =| ass os aan ao [| Métdo1t | ass saw | 6524 | Métodot | a gos o aBao | Método1 =| Las Ds ae aro [| Método1t | as og aos Método1 =| ao E ara | 56 | Método1t | ar Ps a 46 [| Método1t | a go so Método1 =| aos Ps as | so | Métdo1t | a gaz asa O Método1 =| aa aa | 50 | Métdo1t | as Ps ag | 65 | Métdo1t | a as | sao | Método1 | ag os ag | aBro | Métdo1t | aa ao so Método1 =| ao E gog | ass | Método1 | Lao Ps ae | ar | Método |)

[Nº [| PFÇO | MétodosPF | Tr | [MH | MétododeLC/MS | ao Ps ass ao [| Método1t | as a as | Método1 =| ao Ps gays | aBrto [| Método1t | ao Ps as | aBs | Método1t | a a25 | 52 | Método1 | a a | 50 | Métdo1t | a az | aBs | Método1 | aa saw | aBs [| Método | ar sa | aos | Métodot | Ba ao | Método1 =| aa Ps a | 53 | Método | ao a 50 | Método1 =| aa E aN No [| Método1 | aaa Ps am | ag | Método1t | as gs ao | Método1 | aaa Ps an ay [| Métdo1t | a ae aBa | Método1 =| Lar Ps gas | Ho | Métbdo1 | aa os zoa | 658 | Métdo1t | a asa | aa | Método1 =| as Ps as | 508 | Método | BB | are | Método1 | Lasar Ps a | a | Método | aaa Ps ag | 68H | Métdo1t | Ra ae az | Método1 =| ass Ps gos | ae | Métodot | aa Po ao o aBto [| Método1t | sa | 654 | Método1 | aa os ae | 48Bs =| Método1t | ss go aaa | Método1 =| ao Ps aB so | Métdo1t | aa Ps gm 444 | Métodot | Ba ae ago | Método1 | Las Ps gas | aro | Métdo1t | asa o a o aáse | Método1t | o aa ago | Método1 =| ar ao | aBro | Método1t | a ga az | Método1 =| as az | ass | Método1t | a Ps Bo arg | Métdo1t | a go am | Método1 =| ae Ps az | ato | Métdo1t | e gg sz Método1 =| a ag SH | Método1 | as Ps ag | 658 | Métdo1t | o ag sao | Método1 =| ar Ps aa | 50 | Métdot | ara god so Método1

RMN

[00447] As experiências de RMN foram levadas a cabo usando um Bruker Avance 500 Ill usando bloqueio de deutério interno e equipado com cabeça de sonda de tripla ressonância reversa ('H, *9C,'IN TXI) ou usando um espectrômetro Bruker Avance DRX 400 à temperatura ambiente, usando bloqueio de deutério interno e equipado com cabeça de sonda de dupla ressonância reversa (*H, *ºC, SEI) com gradientes z e operando a 400 MHz para o próton e 100 MHz para o carbono. Os desvios químicos (5) são relatados em partes por milhão (ppm). Os valores J são expressos em Hz.

[00448] “Composto 2: *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s): 5 ppm 8,55 (s, 1H) 8,53 (d, J=4,1 Hz, 1 H) 8,35 (d, J=8,2 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,19 (d, J=7,9 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 7,51 - 7,54 (m, 2 H) 7,31 (s, 1 H) 5,01 - 5,06 (m, 1 H) 3,97 - 4,06 (m, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,87 - 3,92 (m, 2 H) 3,56 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 3,36 - 3,49 (m, 4 H) 3,22 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 1,73 - 1,81 (m, 2H) 1,50 - 1,67 (m, 2H) 1,29 (s, 3 H).

[00449] “Composto 3S: *H RMN (500 MHz, DMSO-ds): ô ppm 8,54 - 8,61 (m, 1 H) 8,32 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 7,90 - 7,94 (m, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 7,24 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,11 (s, 1 H) 6,27 (s, 1 H) 4,98 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 3,86 (s, 3 H) 3,79 (s, 4 H) 3,54 - 3,62 (m, 5 H) 3,41 - 3,47 (m, 1 H) 3,35 - 3,40 (m, 1 H) 3,18 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 1,75 (t, J=5,0 Hz, 4 H) 1,28 (s, 3 H).

[00450] — Composto 68: *H RMN (500 MHz, DMSO-ds): ô ppm 8,60 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 8,45 (s, 1 H) 8,36 - 8,40 (m, 1 H) 7,91 - 7,98 (m, 2H) 7,31 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,15 (s, 1 H) 6,86 (s, 1 H) 4,99 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 3,91 (s, 3 H) 3,72 - 3,79 (m, 4 H) 3,58 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 3,41 - 3,49 (m, 1 H) 3,35 - 3,41 (m, 1 H) 3,19 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 2,96 - 3,02 (m, 4 H) 1,29 (s, 3 H).

[00451] Composto 78: *H RMN (500 MHz, DMSO-ds): 5 ppm 8,57 (d, J=1,9 Hz, 1 H) 8,32 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,90 - 7,97 (m, 2H) 7,83 (s,

1H) 7,22 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,10 (s, 1 H) 6,23 (d, J=8,5 Hz, 1 H) 4,99 (t |, J=5,0 Hz, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 3,68 - 3,72 (m, 4 H) 3,53 - 3,58 (m, 5 H) 3,40 - 3,46 (m, 1 H) 3,34 - 3,40 (m, 1 H, parcialmente obscurecido pelo pico do solvente) 3,18 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 1,76 (t |, J=5,2 Hz, 4 H) 1,28 (s, 3H).

[00452] "Composto 8: *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s): 5 ppm 8,62 - 8,67 (m, 2 H) 8,46 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,33 (d, J=7,6 Hz, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 7,95 - 7,98 (m, 1 H) 7,41 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,20 (s, 1 H) 7,08 (s, 1 H) 5,00 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 3,91 - 4,03 (m, 4 H) 3,84 - 3,89 (m, 2 H) 3,59 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 3,43 - 3,48 (m, 1 H) 3,36 - 3,43 (m, 3 H) 3,20 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 1,76 - 1,83 (m, 2 H) 1,48 - 1,58 (m, 2 H) 1,30 (s, 3 H).

[00453] “Composto 9: *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s): 5 ppm 8,62 - 8,66 (m, 2 H) 8,46 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,12 (s, 1 H) 7,98 - 8,04 (m, 1 H) 7,42 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,21 (s, 1 H) 7,05 (d, J=9,1 Hz, 1 H) 3,93 - 4,02 (m, 1 H) 3,91 (d, J=3,5 Hz, 3 H) 3,41 - 3,48 (m, 1 H) 3,33 - 3,35 (m, 4 H, parcialmente obscurecido pelo pico do solvente) 3,26 (s, 3 H) 3,02 - 3,15 (m, 1 H) 1,85 - 1,97 (m, 1 H) 1,76 - 1,85 (m, 1 H) 1,41 - 1,57 (m, 2 H) 1,382 (s, 6H).

[00454] “Composto 12: *H RMN (500 MHz, DMSO-d6s): 5 ppm 8,68 - 8,72 (m, 1 H) 8,64 - 8,67 (m, 1 H) 8,53 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 7,96 - 8,00 (m, 1 H) 7,50 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,30 (d, J=6,3 Hz, 1 H) 7,23 (s, 1 H) 5,02 (t, J=5,5 Hz, 1 H) 3,99 (s, 3 H) 3,58 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 3,43 - 3,49 (m, 1 H) 3,36 - 3,42 (m, 1 H) 3,30 (s, 3 H) 3,21 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 1,380 (s, 3H).

[00455] “Composto 14: *H RMN (500 MHz, DMSO-ds): 5 ppm 8,58 - 8,63 (m, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,37 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,94 - 7,96 (m, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 7,31 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,14 (s, 1 H) 6,85 (s, 1 H) 4,99 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,58 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 3,42 - 3,47 (m, 1 H) 3,36 - 3,41 (m, 1 H) 3,19 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 2,95 - 3,01 (m, 4 H) 2,67 - 2,74 (m, 1 H) 2,58 - 2,63 (m, 4 H) 1,29 (s, 3 H) 1,02 (s, 3 H) 1,01 (s, 3

H).

[00456] “Composto 15: *H RMN (500 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,61 - 8,64 (m, 2 H) 8,45 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,95 - 7,98 (m, 1 H) 7,94 (s, 1 H) 7,40 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,19 (s, 1 H) 7,14 (d, J=8,8 Hz, 1 H) 6,99 (dd, J=8,7, 2,7 Hz, 1 H) 4,98 - 5,02 (m, 1 H) 4,46 - 4,58 (m, 1 H) 3,59 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 3,42 - 3,48 (m, 1 H) 3,36 - 3,41 (m, 1 H) 3,20 (d, J=9,5 Hz, 1 H) 2,52 - 2,53 (m, 2 H, parcialmente obscurecido pelo pico do solvente) 2,20 - 2,29 (m, 2 H) 2,17 (s, 3 H) 1,90 - 1,99 (m, 2 H) 1,69 - 1,80 (m, 2 H) 1,30 (s, 3 H).

[00457] “Composto 16: *H RMN (500 MHz, DMSO-ds): ô ppm 8,51 - 8,65 (m, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,37 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 7,93 - 7,98 (m, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,30 (d, J=5,7 Hz, 1 H) 7,12 - 7,16 (m, 1 H) 6,83 (s, 1 H) 4,99 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 4,69 (d, J=4,4 Hz, 1 H) 3,89 (s, 3H) 3,54 - 3,70 (m, 2 H) 3,35 - 3,48 (m, 2 H) 3,08 - 3,24 (m, 3 H) 2,70 - 2,82 (m, 2 H) 1,80 - 1,91 (m, 2 H) 1,49 - 1,63 (m, 2 H) 1,29 (s, 3 H).

OR

[00458] A rotação ótica é medida com um polarímetro, tal como por exemplo 341 Perkin Elmer, um polarímetro automático Autopol |V (pesquisa analítica Rodolph) ou um P-2000 (Jasco).

[00459] Rotação específica (OR): [a] = (100 * a) /(c*])

[00460] a (rotação medida) é o ângulo através do qual a luz polari- zada do plano é rodada por uma solução de concentração de massa c e comprimento da via |. A concentração é em gramas por 100 mL; o comprimento da via | é em decímetros e é de 1,000 decímetros.

[00461] 6Géatemperatura (* C) e À o comprimento de onda da luz utilizada.

[00462] Salvo indicação em contrário, a temperatura é de 20 ºCea linha D de sódio é usada (589 nanômetros).

Dados de OR: Solvente: DMF (salvo indicação em contrá- rio); temperatura: 20 ºC (salvo indicação em contrário); Comprimento de onda: 589 nm (salvo indicação em contrário); “Conc. significa a concentração da amostra em gramas por 100 mL; “OR' significa rota- ção ótica (rotação específica); “Nº significa número do composto Parte Farmacológica Ensaio biológico A Inibição da atividade da cinase indutora de NF-kappaB de humano recombinante (NIK/MAP3K14)

[00463] O tampão de ensaio foi Tris a 50 MM pH 7,5 contendo EG- Ta a 1 mM (ácido tetracético de etileno glicol), DTT a 1 mM (ditiotrei- tol), Na3VO.s a 0,1 MM, MgCl2 a 5 MM, Tween &20 a 0,01%. Os ensai- os foram levados a cabo em placas de elevada ligação Mesoscale de 384 poços que tinham sido revestidas com proteína básica de mielina (MBP) e bloqueadas com albumina de soro bovino para prevenir liga- ção de proteína não específica. Todos os compostos testados foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) e diluições adicionais fo- ram feitas em tampão de ensaio. A concentração de DMSO final foi 1% (v/v) nos ensaios. As incubações consistiram em composto (DMSO a 1 % em poços de controle e vazios), Adenosina-S'-trifosfato (ATP) a UM, e enzima de substituição de NIK/MAP3K14 a 10 nM com tam- pão nos poços vazios. As incubações foram levadas a cabo durante 1 h a 25 ºC e foram seguidas por lavagem e incubação sequencial com anticorpo anti-fosfo-MBP de coelho e Sulfotag para Ig anticoelho antes da leitura de Sulfotag ligado em um Mesoscale Discovery. O sinal obti- do nos poços contendo amostras vazias foi subtraído de todos os ou- tros poços e as ICso's foram determinadas por ajuste de uma curva sigmoidal à % de inibição de controle versus Log1o da concentração de composto. Ensaio biológico B Inibição da autofosforilação da atividade da cinase indutora de NF-kappaB de humano recombinante (NIK/MAP3K14) (AlphaScre- enº)

[00464] A atividade de autofosforilação de NIK/MAP3K14 foi medida usando o formato AlphaScreenº (ascreen) (PerkinElmer). Todos os compostos testados foram dissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO) e diluições adicionais foram feitas em tampão de ensaio. À concentração de DMSO final foi 1% (v/v) nos ensaios. O tampão de ensaio foi Tris a 50 MM pH 7,5 contendo EGTa a 1 mM (ácido tetracé- tico de etileno glicol), DTT a 1 mM (ditiotreitol), Na3VO.s a 0,1 mM, MgCl2 a 5 MM, Tween º20 a 0,01%. Os ensaios foram levados a cabo em Alphaplates de 384 poços (Perkin Elmer). As incubações consisti- ram em composto, Adenosina-5'"-trifosfato (ATP) a 25 microM, e NIK/MAP3K14 a 0,2 NM. As incubações foram iniciadas por adição de enzima NIK/MAP3K14 marcada com GST, levadas a cabo durante 1 h a 25 ºC e terminadas por adição de tampão de paragem contendo an- ticorpo anti-fosfo-IKK Ser176/180. Esférulas Aceitadoras de Proteína À e Dadoras de Glutationa foram adicionados antes da leitura usando um Leitor de Placas de Várias Etiquetas EnVisionº (Perkin Elmer). O sinal obtido nos poços contendo amostras vazias foi subtraído de to- dos os outros poços e as ICso's foram determinadas por ajuste de uma curva sigmoidal à % de inibição de controle versus Log1io da concen- tração de composto.

[00465] O ensaio B foi realizado em 2 localizações diferentes. Os resultados para cada localização são relatados em uma coluna sepa- rada da tabela abaixo. Ensaio biológico C

Efeito de compostos nos níveis de P-IKKa em células L363 (mi- eloma múltiplo translocado NIK)

[00466] Todos os W compostos testados foram dissolvidos em DMSO e diluições adicionais foram feitas em meio de cultura. A concentração de DMSO final foi 1% (v/v) nos ensaios de células. As células L363 de humano (ATCC) foram cultivadas em meio RPMI 1640 suplementado com Glutamax e soro de vitelo fetal a 10% (PAA). As células foram ro- tineiramente mantidas a densidades de 0,2 x 10º células por mL — 1 x 108º células por mL a 37 ºC em uma atmosfera umidificada com atmos- fera de CO a 5%. As células foram passadas duas vezes por semana se dividindo novamente para se obter a baixa densidade. As células foram inoculadas em placas de 96 poços (Nunc 167008) a 2 x 10º por mL de meio em um volume de 75 uL por poço mais 25 uL de fator de ativação de células B de humano recombinantes a 1 uo/mL (BAFF/BLyS/TNFSF13B). As células inoculadas foram incubadas a 37 ºC em uma atmosfera umidificada de CO? a 5% durante 24 horas. Fármacos e/ou solventes foram adicionadas (20 uL) até um volume final de 120 ul. Após 2 h de tratamento, as placas foram removidas do incubador e a lise celular foi alcançada pela adição de 30 ul de 5x tampão de lise seguido por agitação em um agitador de placas a 4 ºC durante 10 min. No final desta incubação, as células lisadas foram centrifugadas a 800 x g durante 20 min a 4 ºC e o lisado foi avaliado quanto aos níveis de P-IKKa por imunoensaio em sanduíche levado a cabo em placas Mesoscale revestidas com anticorpos anticoelho. Den- tro de uma experiência, os resultados para cada tratamento foram a média de 2 poços em replicado. Para propósitos de rastreio inicial, os compostos foram testados usando uma curva de diluição de 8 pontos (diluições em série 1:3). Para cada experiência, controles (contendo MG132 e BAFF mas sem fármaco de teste) e uma incubação em vazio (contendo MG132 e BAFF e ADS125117 a 10 UM, uma concentração de teste que se sabe que dá inibição total) foram operados em parale- lo. O valor da incubação em vazio foi subtraído de todos os valores de controle e amostras. Para se determinar a ICso, uma curva sigmoidal foi ajustada à representação gráfica da% de inibição de níveis de P- IKKa de controle versus Log1o da concentração de composto.

[00467] O ensaio C foi realizado em 2 localizações diferentes. Os resultados para cada localização são relatados em uma coluna sepa- rada da tabela abaixo.

[00468] Os dados para os compostos da invenção nos ensaios aci- ma são fornecidos na Tabela A

[00469] (os valores na tabela são valores médios em todas as me- dições em todos os lotes de um composto; valores como IC50 (nM)). (n.c. 'significa não calculado; Co.' significa composto) Tabela A: Co. Ensaio À Ensaio B Ensaio B Ensaio C Ensaio C Bioquímica localização 1 localização 2 localização 1 localização 2 IMSD MBP) IC50 (nM: 1C50 (nM) |/C50 (nM! 1C50 (nM) |IC50 (nM) Bro nadando ha Br aan dhd Br ada fa Bs rd dd nd ha BB dd nd dna Br andado BB ra add ha Baena na Br dana BI 6 nd andando 666 a rd nd Ó66o [EEN Vo EX E o O EX E | a a nd Bd RR aaa les BT Be Edna 2 Ba aaa nd BB BB BLA beso BR | BB Ba BR nd ba [EN E EX RR 7 EX 7 | Ba a A O nd eg BB ana oa 66 a ana BBI 2 es anna 7) PB ande 6 sand o PB ee andando PO —

Co. “Ensaio À Ensaio B Ensaio B Ensaio C Ensaio Bioquímica localização 1 localização 2 — llocalização 1 [localização 2 IMSD MBP) IC50 (nt) — [IC50 (nM I1C50 (nM 1C50 (nM I1C50 (nM)

ria ao fz ra Bo sa ana nd sz Bda na ho 85 na Bona 68 62 na Bs Be dera ea na —— 6ona | ro aee nd BB =) Boa BI a see pa Bazzo nd na rooOo — | Be fas dd na FO | Br sb nd nd hd BBB nda Brand na 45 | oo fee gd na BB | poa sonda nd Bos =) [1X CR A Tr A [XY A 9 O | por fada rRA pos sa add oa [EN TP Tr o [E | 12 dare nda nd ao Bea nn and pa sã nanda pb — | a Besta na Bea | pao favela 666 | pao dando na 6Bro parada hos ENE Tr DD 9 | aro fa BE na 629 1338 andando BB paro fa BA area = | 135 Prog ahd 6 na aba s48 = bat aro nd Bo Bee Be7 | 38 nd gar nd BB4o [EEB EX RR O O E | amo nao nd aa paro nd Bs Bão Pa2 | Bd AB na ss Br BB a se fr BE az [EAR 1X RR E 7 1 A LY | sa a RB na na es E Fr A nd 56 nd grana

Co. “Ensaio À Ensaio B Ensaio B Ensaio C Ensaio Bioquímica localização 1 localização 2 — llocalização 1 [localização 2 IMSD MBP) IC50 (nt) — [IC50 (nM I1C50 (nM 1C50 (nM I1C50 (nm)

57 nd Bra hd 58 nd and fd so nd ge na nd 63 nd Roe nhd 6a nd BB nando 65 nd aba nd hd 67 nd and 68 find BE and 69 nd ga hd zo na bre nd hd [12 1X RR o DN A LS A | Bo ndo na hd pra nda BBA qnd hd 75 nd ab nd hd o ng BBA and Bo nda and 7a na aba nddhd Bo nda nha 82 nd Bo and 83 nd A and Ba rd a BE nd hd 87 nar nando 88 find ng BB ne nhd Br rd nanda pat nd grand paro nda nd hd pos ndo na hd a nd andado as nO hd ae find and az nd ga nando og nd Band er En and dd 2o2 qnd ea nd hd 2o3 qnd ga nd hd oa qnd oz nando aos Er na BE nada or nd 66 nando aos Fr na Ba dnd aca finda nando ato nd ganhado A nona 12 nda nando ata na ae nando aa nd Rondo at nd ger end BB a O BA ng e Fr A ng 22 qnd ee nhd BB O ag ng BB Fr A BO ng [222 1 RR 7 RS 9 7

Co. “Ensaio À Ensaio B Ensaio B Ensaio C Ensaio Bioquímica localização 1 localização 2 — llocalização 1 [localização 2 IMSD MBP) IC50 (nt) — [IC50 (nM I1C50 (nM 1C50 (nM I1C50 (nm)

27 nda 7 qdo had aa qnd band hd PET 1 RR 7 RR Y | aaa nd Ba BB and [PEC 1 RE O A 9 A | 2a8 qnd esor bro und hd.

Bat nd et pro nd hd XP 1 RR E Er 9 A | aaa qnd nona hd Br nda Bd Band Ene BBO nd Bd renda [ZEN EX ES YA E | az qnd BoA ne nhd ag qnd Band aaa nd are nd hd asa qnd Bo 303 nd hd EPE 1 RR EX 7 A 9 A LY | Bs nd Boa nd BR md aa BR nd hd AR nd BO BBB nd hd 65 nd e nando asa qnd oa er ndo hd 65 nd ago nando EGP 1 RR O O 9 A | ECON 1X RR E A Do A 9 A 7 | 66 nd bag and hd B64 nd oa Band Bs nd BA hd BR nd ez na hd ass nd and hd sz nd BR Ba and [PEC 1 RR 9 A YO PEER 1 RR E 9 A | ao qnd sos nd hd 62 qnd gg RB qnd hd asa qnd age brinda hd a6a FndBnd ass nd BBB nha 68 qnd hs 2 nad hd 67 Em nda 69 qnd Bene nd Bee nd Bs a To eg nd as Fr a ng aro nd BB hd er nd aee end Bs dB O na ng ara Fr sao Ro ng PR nona

Co. “Ensaio À Ensaio B Ensaio B Ensaio C Ensaio Bioquímica localização 1 localização 2 — llocalização 1 [localização 2 IMSD MBP) IC50 (nt) — [IC50 (nM I1C50 (nM 1C50 (nM I1C50 (nm)

ars qnd ee nha [LUH EX 7 a | ara nd ze hd ao nd nhd at qnd Bo and 282 qnd re BB ond hd Bra qnd Baena asa nd and ass qnd BB and Be Ú dna aaa 6684 =| nd hd | Br Band sz nd Band as8 qnd eb nao hd asa nd and ao Pr BA nd hd Bat Er and ERR 1 RR E O 9 A | aaa nd Band asa nd end hd aa End aa BE nd 7 nd oe eo nd hd [PEER 1 9 A 7 | [EEE EX A o o | Boa nd and soa find ag Bo nd hd Boa Em Ba Bd hd BBB Band [EMT 1X RR PA 9 A | Bog nd Bernd BT nd Band Bs7 nd ond hd BB nd and EXT 1X RR 9 A | ra za nhd Bo ind end BB Em nd hd Bo rd and Bat nd BE and 22 1X EX 7 A 9 A | [2 EX 7 rr a | aaa nd BB and as Em Bend nd o rd nd Bar nd Bege hd aaa nd BB and Bar BB nd nd Ba nd BB nd 4 nd Bam nd BB nd pro nd | BB rd ag a nd ro nd Br Bndes nd az nd end BBB A nd sos nd Bar rd A ng 42 nao nd

Co. Ensaio À Ensaio B Ensaio B Ensaio C Ensaio C Bioquímica localização 1 localização 2 localização 1 localização 2 IMSD MBP) IC50 (nM: 1C50 (nM) |/C50 (nM! 1C50 (nM) |IC50 (nM) aaa ra aBio nd [ZEN EX E (YA 1X A E | Ba na aaa nd ha 48 nd Rag dna dna Ba rd nd dna 50 End ee nanda Basa ra gg and ha 63 nd ba dna ha Bs rd nd nd dna B565 md nanda Exemplos de composições proféticas

[00470] "Ingrediente ativo" (a..)) como usado ao longo destes exemplos refere-se a um composto da Fórmula (I), incluindo qualquer seu tautômero ou forma estereoisomérica, ou um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato; em particular com qual- quer um dos compostos exemplificados. Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são os seguintes:

1. Comprimidos Ingrediente ativo 5 a 50 mg Fosfato dicálcico 20 mg Lactose 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnésio 5 mg Amido de batata até 200 mg

2. Suspensão

[00471] Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral tal que cada mililitro contenha 1 a 5 mg de ingrediente ativo, 50 mg de celulose de carboximetila sódica, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água até 1 mL.

3. Injetável

[00472] Uma composição parentérica é preparada por agitação de 1,5% (peso/volume) de ingrediente ativo em solução de NaCl a 0,9%

ou em propilenoglicol a 10% por volume em água.

4. Pomada Ingrediente ativo 5 a 1000 mg Álcool de estearila 39 Lanolina 59 Vaselina 159 Água até 100 g

[00473] Em este Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.

Hetº;

R'6º e R'º? representam, cada um independentemente, hi- drogênio, Ci4alquila ou Ca.ecicloalquila;

R? representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1-salquila;

-O-C.1alquila; -C(=O)-R!º; -S(=O)2>-Ci,alquila; -S(=O)(=N- R2%2)-C1.,alquila; -O-Ci4alquila substituída por um, dois ou três átomos halo; -O-Ci4alquil-R!?; Cz.ecicloalquila;

-O-C;.ecicloalquila; Het'2; -O-Het'?; R'8; R21; -P(=O0)-(C14 al- quila)2a; -NH-C(=O)-C14alquila; -NH-C(=O)-Het'9; -NR179R17b; Citalquila substituída por um, dois ou três átomos de halo; Ci4alquila substituída por um, dois ou três substituintes -OH; Ci4alquila substituída por um R3; Ci4alquila substituída por um R'*8; Ca.salquenila; Ca.6alquenila substituída por um R*3; C>.salquinila; e Ca.ealquinila substituída por um Rs;

R'º representa -OH, —O-C 1 ,alquila, -NR!19R1*º ou Het?;

R'º representa um anel aromático de 5 membros contendo um, dois ou três átomos N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído por um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em C1.12alquila e Ca.ecicloalquila;

R?' representa 3,6-di-hidro-2H-piran-4-ila ou 1,2,3,6-tetra- hidro-4-piridinila, em que 1,2,3,6-tetra-hidro-4-piridinila pode opcional- mente ser substituída no átomo N com

Ci14alquila ou Ca-.ecicloalquila;

Het'º, Het'º e Het'º, cada um independentemente, repre- sentam uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros con- tendo um ou dois heteroátomos, cada um independentemente selecio- nado dentre O, S, S(=O), e N; ou uma heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte, con-

tendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado dentre O, S, S(=O), e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um, dois ou três átomos N de anel por um substituinte, cada um indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em Cialquila, Ca. ci- cloalquila e Cialquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -O-C1.4alquila; e em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituída em um, dois ou três átomos C de anel por um ou dois substituintes, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo, Cialquila, ciano, -C(=O)-Ci4alquila, -O-C1,4alquila,

NH>2, -NH(C1-4alquila) e -N(C1i4alquila)>;

Het'?, Het'º, Het'9, Het4, Het” e Hetº, cada um independen- temente, representam uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros, ligada ao restante da molécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponível, os referidos Het'º, Het'º, Het's, Hetº, Het” e Hetº contendo um ou dois heteroátomos cada um selecionado independentemente de O, S, S(=O), e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um ou dois átomos N de anel por um substituinte, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em Ci4alquila, C3.6 cicloal- quila, e

Ci14alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em

—OH e -O-C14alquila; e

R1%b, R14d, R15b, R17P é R1º representam, cada um indepen- dentemente, hidrogênio; C1-salquila; Ca-scicloalquila; -C(=O)-Ci4alquila; Ci-ealquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em halo, -OH e —O-C1.4alquila; -C(=O0)-C1-4alquila substituída por um substituinte sele- cionado do grupo consistindo em halo, -OH e -O-Ci4alquila; ou -S(=O)2-C1-,alquila; R2% e R2?º%% representam, cada um independentemente, hi- drogênio; C14alquila; C3a.ecicloalquila; ou Cr14alquila substituída por um substituinte selecionado do grupo consistindo em -OH e -O-C1.4alquila; p representa 1 ou 2; ou um seu sal de adição ou um solvato farmaceuticamente aceitável.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- do pelo fato de que Y representa CRº; R* representa ciano ou -OR”; R' representa hidrogênio; R3 representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; ciano; C1.salquila; -O-C1.4alquila; -C(=O)-R'º; -S(=O)2-C14alquila; -O-C1.4 alqui- la substituída por um, dois ou três átomos halo; -O-Ci4alquila-R"?; Ca. ecicloalquila; Het'2; -O-Het'b; R'8; -NH-C(=O)-Cr14alquila; -NR!79R/7b; Cialquila substituída por um, dois ou três átomos de halo; Ci4alquila substituída por um, dois ou três substituintes -OH; Ci4alquila substituída por um R'3; e C1. aalquila substituída por um R*?; R'º representa -OH, -NR!1a9R!*? ou Het?;

R'$ representa um anel aromático de 5 membros contendo um, dois ou três átomos N; em que o referido anel aromático de 5 membros pode opcionalmente ser substituído por uma C14alquila;

Het'º, Het"º e Het!* representam, cada um independente- mente, uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros con- tendo um ou dois heteroátomos, cada um independentemente selecio- nado dentre O e N; ou uma heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independentemente selecionado dentre O e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um, dois ou três átomos N de anel por um substituinte, cada um indepen- dentemente selecionado do grupo consistindo em Cai4alquila, Ca. ecicloalquila e Ci4alquila substituída por uma

—O-C1-4alquila; e em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituída em um, dois ou três átomos C de anel por um ou dois substituintes, cada um independen- temente selecionado do grupo consistindo em -OH, halo, Cialquila, ciano, -O-C1-4alquila e -N(C14alquila)2;

Het'”* e Het'!º representam, cada um independentemente, uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros, ligada ao restante da molécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponível, os referidos Het'"” e Het"º contendo um ou dois heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a do pelo fato de que

R? representa C1.salquila substituída por um R5;

Rº? representa hidrogênio;

Rº representa -OR”;

R? representa fenila opcionalmente substituída por um, dois ou três substituintes, cada um independentemente selecionado do grupo consistindo em halo; C1-salquila;

-O-Ci,4alquila; -C(=O)-R'º; Het'º?; -O-Het!?*; e Ciaalquila substituída por um R'*3;

R*º representa -NR!1ºR!*? ou Het?;

Het'* representa uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros contendo um ou dois heteroátomos, cada um indepen- dentemente selecionado dentre O e N; ou uma heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros, incluindo ciclos fundidos, espiro e em ponte, contendo um, dois ou três heteroátomos, cada um independen- temente selecionado dentre O e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros ou a referida heterociclila bicíclica saturada de 6 a 11 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um, dois ou três átomos N de anel por C1.4alquila;

Het'”* e Het'!º* representam, cada um independentemente, uma heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros, ligada ao restante da molécula de Fórmula (1) através de qualquer átomo de carbono do anel disponível, os referidos Het'"” e Het"º contendo um ou dois heteroátomos cada um selecionado independentemente de O e N;

em que a referida heterociclila monocíclica saturada de 4 a 7 membros pode opcionalmente ser substituída, onde possível, em um ou dois átomos N de anel com Ci4alquila;

Het? representa uma heterociclila de fórmula (b-1):

Claims (1)

1. R? representa metila ou -CH2-OH.

   8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 7, caracterizado pelo fato de que Rº representa -OR”; e R' representa hidrogênio.

   9. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das rei- vindicações 1 a 8, e um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável.

   10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para uso como um medi- camento.

   11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 8, caracterizado pelo fato de que é para uso na prevenção ou tratamento de câncer.

   12. Método de tratamento ou prevenção de uma doença proliferativa celular em um animal de sangue quente caracterizado pe- lo fato de que compreende administração ao referido animal de uma quantidade eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.