ES2776658T3 - Nuevos derivados de cianoindolina con sustituyente heteroaromático de 6 miembros como inhibidores de NIK - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** un tautómero o una forma estereoisómera del mismo, en donde R1 representa alquilo C1-4; R2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R5; Y representa CR4 o N; R4 representa hidrógeno o halógeno; R5 representa halógeno, Het3a, -NR6aR6b o -OR7; R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4; R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)- alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4; R7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)- alquil C1-4-Ar1, o -alquil C1-4-Het3b; R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4; R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; R9 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, - COOH, y Het6; R16a y R16b cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; R3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R10; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R13; alquilo C1-4 sustituido con un R18; alquenilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un R13; alquinilo C2-6; y alquinilo C2-6 sustituido con un R13; o R3 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo, ...
Description
DESCRIPCIÓN
Nuevos derivados de cianoindolina con sustituyente heteroaromático de 6 miembros como inhibidores de NIK
Campo de la invención
La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos útiles para terapia y/o profilaxis en un mamífero, y en particular a inhibidores de la quinasa inductora de NF-kB (NIK - también conocida como MAP3K14) útiles para tratar enfermedades tales como cáncer (en particular tumores malignos de células B incluyendo leucemias, linfomas y mieloma), trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos incluyendo obesidad y diabetes, y trastornos autoinmunitarios. La invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y al uso de dichos compuestos o composiciones farmacéuticas para la prevención o el tratamiento de enfermedades tales como el cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos incluyendo obesidad y diabetes, y trastornos autoinmunitarios.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a agentes farmacéuticos útiles para terapia y/o profilaxis en un mamífero, y en particular a inhibidores de la quinasa inductora de NF-kB (NIK - también conocida como MAP3K14) útiles para tratar enfermedades tales como el cáncer y trastornos inflamatorios. El factor nuclear kappa B (NF-kB) es un factor de transcripción que regula la expresión de diversos genes implicados en la respuesta inmunitaria, proliferación celular, adhesión, apoptosis y carcinogénesis. La activación transcripcional dependiente de NF-kB es una ruta de señalización sumamente controlada por acontecimientos secuenciales que incluyen la fosforilación y degradación proteica. La NIK es una serina/treonina quinasa que regula la activación de la ruta de NF-kB. Existen dos rutas de señalización de NF-kB, la canónica y la no canónica. La NIK es imprescindible para la ruta de señalización no canónica en la que fosforila IKKa, conduciendo a la proteólisis parcial de p100; liberando p52 que entonces se heterodimeriza con RelB, se transloca al núcleo y media la expresión génica. La ruta no canónica se activa sólo por unos pocos ligandos tales como ligandos de CD40, factor activador de células B (BAFF), ligandos del receptor de la linfotoxina p e inductor débil de apoptosis relacionado con TNF (TWEAK) y se ha mostrado que NIK es necesaria para la activación de la ruta por estos ligandos. Debido a su función crucial, la expresión de NIK está sumamente regulada. En condiciones no estimuladas normales los niveles de la proteína NIK son muy bajos, esto se debe a su interacción con una serie de factores asociados con el receptor de TNF (TRAF2 y TRAF3), que son ubiquitina ligasas y da como resultado la degradación de NIK. Se cree que cuando se estimula la ruta no canónica por ligandos, los receptores activados ahora compiten por TRAF, disociando los complejos TRAF-NIK y aumentando de ese modo los niveles de NIK. (Thu y Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226)
Investigaciones han mostrado que el bloqueo de la ruta de señalización de NF-kB en células cancerosas puede causar que las células dejen de proliferar, para morir y para volverse más sensibles con respecto a la acción de otras terapias anticancerígenas. Se ha mostrado una función de la NIK en la patogénesis tanto de tumores malignos hematológicos como tumores sólidos.
La ruta de NF-kB está desregulada en el mieloma múltiple debido a una gama de diversas anomalías genéticas que llevan al ajuste de las rutas canónica y no canónica (Annuziata et al. Cáncer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. Cáncer Cell 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). Muestras de pacientes con mieloma frecuentemente tienen niveles aumentados de actividad de NIK. Esto puede deberse a amplificación cromosómica, translocaciones (que dan como resultado proteínas NIK que han perdido dominios de unión a TRAF), mutaciones (en el dominio de unión a TRAF de NIK) o mutaciones de pérdida de función de TRAF. Investigadores han mostrado que líneas celulares de mieloma pueden ser dependientes de NIK para la proliferación; en estas líneas celulares si se reduce la actividad de NIK por ARNhp o bien inhibición de compuesto, esto lleva a un fracaso en la señalización de NF-kB y la inducción de muerte celular (Annuziata 2007).
De manera similar, también se han visto mutaciones en TRAF y niveles aumentados de NIK en muestras de pacientes con linfoma de Hodgkin (HL). De nuevo la proliferación de líneas celulares derivadas de pacientes con HL es susceptible a la inhibición de la función de NIK tanto por ARNhp como por compuestos (Ranuncolo et al. Blood documento de primera edición, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01 -405951).
Los niveles de NIK también están aumentados en leucemia de células T adultas (ATL) y dirigirse a la NIK con ARNhp redujo el crecimiento de ATL in vivo (Saitoh et al. Blood 2008, 111, 5118-5129). Se ha demostrado que la oncoproteína de fusión API2-MALT1 creada por la translocación recurrente t(11 ;18)(q21 ;q21) en linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa (MALT) induce la escisión proteolítica de quinasa inductora de NF-kB (NIK) en la arginina 325. La escisión de NIK genera un fragmento de NIK C-terminal que retiene la actividad de quinasa y es resistente a la degradación proteosómica (debido a la pérdida de la región de unión a TRAF). La presencia de esta NIK truncada lleva a la señalización no canónica constitutiva de NF-kB, adhesión de células B potenciada, y resistencia a la apoptosis. Por tanto, los inhibidores de NIK podrían representar un nuevo enfoque de tratamiento para linfoma de MALT positivo para t(11;18) refractario (Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472).
La NIK se acumula de manera aberrante en células de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) debido a la activación constitutiva del factor de activación de células B (BAFF) a través de la interacción con el ligando estimulador de linfocitos B (BLyS) autóctono. La acumulación de NIK en líneas celulares de DLBCL humanas y muestras de tumor de pacientes sugiere que la activación de la quinasa NIK constitutiva es probable que sea un mecanismo de señalización clave implicado en la proliferación de células tumorales de linfoma anómala. Ensayos de crecimiento mostraron que el uso de ARNhp para inhibir la expresión de la proteína quinasa NIK en células de DLBCL de tipo GCB y ABC disminuía el crecimiento de células de linfoma in vitro, implicando que la activación de la ruta de NF-kB inducida por NIK desempeña un papel significativo en la proliferación de DLBCL (Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210). Más recientemente, también se han caracterizado mutaciones de pérdida de función en TRAF3 en DLBCL humano y canino (Bushell et al., Blood 2015, 125, 999-1005).
Recientemente, se encontraron mutaciones similares en la ruta de señalización de NF-kB no canónica (TRAF2, TRAF3, NIK, BIRC3) en líneas celulares de linfoma de células del manto que no responden a ibrutinib (Rahal et al., Nat Med 2014, 1,87-92).
Tal como se menciona, un papel de NIK en la proliferación de células tumorales no está restringido a células hematológicas, existen informes de que los niveles de proteínas NIK están estabilizados en algunas líneas celulares de cáncer de páncreas y tal como se observa en la proliferación de células sanguíneas de estas líneas de cáncer de páncreas, son susceptibles a tratamiento con ARNip de NIK (Nishina et al. Biochem. Bioph. Res. Co. 2009, 388, 96 101). La activación constitutiva de NF-kB, está implicada con preferencia en la proliferación de líneas celulares de cáncer de mama de subtipo similar a basal, incluyendo niveles de proteínas NIK elevados en líneas específicas (Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010, 101, 2391-2397). En tumores de melanoma, el análisis de micromatriz de tejido de expresión de NIK puso de manifiesto que existía una elevación estadísticamente significativa en la expresión de NIK en comparación con tejido benigno. Además, se usaron técnicas de ARNhp para reducir la expresión de NIK, las líneas celulares de melanoma empobrecidas en NIK resultantes presentaron una proliferación disminuida, apoptosis aumentada, progresión del ciclo celular retardada y crecimiento tumoral reducido en un modelo de xenoinjerto en ratones (Thu et al. Oncogene 2012, 31(20), 2580-92). Una abundancia de pruebas mostró que a menudo se activa NF-kB de manera constitutiva en especímenes de tejido y líneas celulares de cáncer de pulmón de células no pequeñas. La depleción de NIK por apoptosis inducida por iARN y afectó a la eficiencia del crecimiento celular de NSCLC independiente de anclaje.
Además, investigaciones han mostrado que NF-kB controla la expresión de muchos genes implicados en la inflamación y se encuentra que la señalización de NF-kB está activa de manera crónica en muchas enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria del intestino, septicemia y otras. Por tanto, agentes farmacéuticos que pueden inhibir NIK y reducir de ese modo la ruta de señalización de NF-kB pueden tener un beneficio terapéutico para el tratamiento de enfermedades y trastornos para los que se observa una sobreactivación de la señalización de NF-kB.
La actividad de NF-kB desregulada se asocia con inflamación y cáncer de colon, y se ha mostrado que ratones deficientes en Nlrp12 eran altamente susceptibles a colitis y cáncer de colon asociado a colitis. En este contexto el trabajo mostró que NLRP12 funciona como un regulador negativo de la ruta de NF-kB a través de su interacción y regulación de NIK y TRAF3, y como punto de control de rutas críticas asociadas a inflamación y tumorigénesis asociada a inflamación (Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).
El factor de necrosis tumoral (TNF)-a, es secretado en respuesta a estímulos inflamatorios en enfermedades tales como artritis reumatoide y enfermedad inflamatoria del intestino. En una serie de experimentos en células epiteliales de colon y fibroblastos embrionarios de ratón, TNF-a media tanto la apoptosis como la inflamación, estimulando una cascada inflamatoria a través de la ruta no canónica de activación de NF-kB, conduciendo a RelB y p52 nucleares aumentados. TNF-a inducía la ubiquitinación de TRAF, que interactúa con NIK, conduciendo a niveles aumentados de fosfo-NIK (Bhattacharyya et al. J Biol. Chem. 2011, 285, 39511-39522).
Las respuestas inflamatorias son un componente clave de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y como tal se ha mostrado que NIK desempeña un papel clave en la exacerbación de la enfermedad tras la infección con la bacteria Gram negativa no tipificable Hemophilus influenza (Shuto et al. PNAS 2001, 98, 8774-8779). Asimismo, el humo de cigarrillo (CS) contiene numerosas especies de oxígeno/nitrógeno reactivas, aldehídos reactivos, y quinonas, que se considera que son algunas de las causas más importantes de la patogénesis de enfermedades pulmonares inflamatorias crónicas, tales como EPOC y cáncer de pulmón. Se han observado niveles aumentados de NIK y p-IKKa en la parte periférica de pulmones de fumadores y pacientes con EPOC. Además, se ha mostrado que se recluta NIK endógena en sitios promotores de genes pro-inflamatorios para inducir una modificación postraduccional de histonas, modificando de ese modo los perfiles de expresión génica, en respuesta a CS o TNFa (Chung et al. PLoS ONE 2011, 6(8): e23488. doi:10.1371/journal.pone.0023488). Se usó un examen de ARNhp en un modelo in vitro de muerte celular inducida por estrés oxidativo (como modelo de EPOC) para consultar una biblioteca genómica de ARNip humano tratable por fármacos con el fin de identificar genes que modulan la respuesta celular al estrés. NIK fue uno
de los genes identificados en este examen como posible diana terapéutica nueva para modular la apoptosis epitelial en enfermedades pulmonares crónicas (Wixted et al. Toxicol. in vitro 2010, 24, 310-318).
Los individuos diabéticos pueden tener problemas debido a una serie de manifestaciones adicionales asociadas con la inflamación. Una complicación de este tipo es la enfermedad cardiovascular y se ha mostrado que existen niveles elevados de p-NIK, p-IKK-a/p y p-kB-a en tejidos aórticos diabéticos (Bitar et al. Life Sci. 2010, 86, 844-853). De manera similar, se ha mostrado que NIK regula las respuestas proinflamatorias de las células epiteliales tubulares proximales renales mediante mecanismos en los que participa TRAF3. Esto sugiere que la activación de la ruta alternativa de NF-kB desempeña una función en la modulación de la inflamación inducida por la diabetes en el epitelio tubular renal (Zhao et al. Exp. Diabetes Res. 2011, 1-9). El mismo grupo ha mostrado que NIK desempeña una función crucial en la activación de la ruta de NF-kB no canónica, induce resistencia in vitro a la insulina del músculo esquelético, lo cual sugiere que NIK podría ser una diana terapéutica importante para el tratamiento de la resistencia a la insulina asociada con la inflamación en la obesidad y la diabetes tipo 2 (Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622 3627).
NF-kB es un componente importante tanto en la autoinmunidad como en la destrucción ósea en la artritis reumatoide (AR). Los ratones que carecen de NIK funcional no tienen ganglios linfáticos periféricos, tienen linfocitos B y T defectuosos, y una osteoclastogénesis estimulada por el ligando del receptor activador de NF-kB alterado. Aya et al. ( J. Clin. Invest.2005, 115, 1848-1854) investigaron el papel de NIK en modelos murinos de artritis inflamatoria usando ratones N ik-/-. El modelo de artritis debida a la transferencia de suero se inició con anticuerpos preformados y requirió únicamente sistemas del complemento y neutrófilos intactos en los receptores. Aunque los ratones N ik -/- tenían una inflamación equivalente a la de los controles Nik+/+, mostraron significativamente menos osteoclastogénesis periarticular y menos erosión ósea. Por el contrario, los ratones N ik -/- fueron totalmente resistentes a la artritis inducida por antígeno (AIA) que requiere una función linfocítica y de presentación del antígeno intactas, pero no ganglios linfáticos. Además, la transferencia de linfocitos T o esplenocitos Nik+/+ a ratones Rag2-/- confirió propensión a la AIA, mientras que la transferencia de células Nik-/- no lo hizo. Los ratones N ik -/- también fueron resistentes a una forma de artritis espontánea genética, generada en ratones que expresaban tanto el receptor de linfocitos T KRN como H-2g7. El mismo grupo usó ratones transgénicos con una expresión de linaje de OC de NIK que carece de su dominio de unión a TRAF3 (NT3) para demostrar que la activación constitutiva de NIK da lugar a una mayor osteoclastogénesis y resorción ósea, tanto en condiciones basales como en respuesta a estímulos inflamatorios (Yang et al. PLoS ONE 2010, 5(11): e15383. doi:10.1371/journal.pone.0015383). Por consiguiente, este grupo concluyó que NIK es importante en los componentes destructores del hueso e inmunitarios de la artritis inflamatoria y representa una posible diana terapéutica para estas enfermedades.
También se ha planteado la hipótesis de que la manipulación de los niveles de NIK en linfocitos T puede tener valor terapéutico. La disminución de la actividad de NIK en linfocitos T puede mejorar significativamente las alorrespuestas y respuestas autoinmunitarias, como la GVHD (enfermedad de injerto contra huésped) y el rechazo de trasplante, sin que ello afecte de forma negativa al sistema inmunitario tan drásticamente como lo hacen los inhibidores de la activación de NF-kB canónica. Se describen inhibidores de NIK en los documentos WO2010042337 y WO2009158011.
El documento W02003030909 describes la preparación de 2- y 4-aminopirimidinas N-sustituidas con un anillo bicíclico para su uso como inhibidores de quinasa en el tratamiento de cáncer.
El documento W02002079197 describe 2-pirimidinaminas y 2-piridinaminas sustituidas con 4-arilo, útiles como inhibidores de las quinasas N-terminales c-Jun (JNK) y otras proteínas quinasas.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I):
tautómeros y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C i -6 o alquilo C i -6 sustituido con un R 5 ;
Y representa CR 4 o N;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa halógeno, Het3a, -NR6aR6b o -O R 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het 4 ;
-S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C 1-4 ;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -NR8aR8b, -C(=O)-R 9 , -S(=O)2-OH,
-P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C 1-4 -Ar 1 o -alquil C 1-4 -Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -N H 2, -COOH, y Het 6 ;
R16a y R16b cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; alquinilo C2-6; y alquinilo C2-6 sustituido con un R 13 ; o
R 3 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo,
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R 18 ; R 21 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; con la condición de que cuando Het1a o R 18 están directamente unidos al átomo de N del 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo, dicho Het1a o R 18 están unidos al átomo de N por un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquil C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; alquinilo C2-6; y alquinilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het 2 ;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R 21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, en donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno representa independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; o un
heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, incluyendo ciclos condensados, espiro y en puente, que contienen uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1b, Het1e, Het1g, Het 4 , Het 7 y Het 8 representa cada uno independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b, Het1e, Het1g, Het 4 , Het 7 y Het 8 uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N, incluyendo ciclos condensados, espiro y en puente, que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dicho uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y Het 7 ; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4 ) 2 , y alquil C1-4-OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; -alquil C 1-4 -Het 5 ; -alquil C 1-4 -Het 8 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno,
-OH y -O-alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, o -C(=O)-Het1f;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar 2 o Het1c;
Ar 1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het 5 , Het 6 y Het1f cada uno representa independientemente un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a y R19a cada uno representa independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R14b, R14d, R15b, R17b y R19b cada uno representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; o -S(=O)2-alquilo C1-4;
R20a y R20b cada uno representa independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para usar como un medicamento, y a un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para usar en el tratamiento o en la prevención de cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios, y trastornos metabólicos tales como diabetes y obesidad. En una realización particular, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para usar en el tratamiento o en la prevención de un tumor maligno o tumor sólido hematológico.
En una realización específica dicho tumor maligno hematológico se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, leucemia de células T, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa, linfoma de células B grandes difuso y linfoma de células de manto. En otra realización específica de la presente invención, el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer de páncreas, cáncer de mama, melanoma y cáncer de pulmón de células no pequeñas.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, en combinación con un agente farmacéutico adicional para usar en el tratamiento o la prevención de cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios y trastornos metabólicos tales como diabetes y obesidad.
Además, la invención se refiere a un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la invención, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
La invención también se refiere a un producto que comprende un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, y un agente farmacéutico adicional, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios, y trastornos metabólicos tales como diabetes y obesidad.
Adicionalmente, se describe un método de tratamiento o prevención de una enfermedad de proliferación celular en un animal de sangre caliente que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I), una sal de adición farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, como se define en la presente memoria, o una composición o combinación farmacéutica como se define en la presente memoria.
Algunos de los compuestos de la presente invención pueden sufrir metabolismo para dar una forma más activa in vivo (profármacos).
Descripción detallada de la invención
El término "halo" o "halógeno" como se usa en la presente memoria representa fluoro, cloro, bromo y yodo.
El sufijo "Cx-y" (en el que x e y son números enteros) como se usa en la presente memoria se refiere al número de átomos de carbono en un grupo dado. Por tanto, un grupo alquilo C1-6 contiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo C3-6 contiene de 3 a 6 átomos de carbono, y así sucesivamente.
El término "alquilo C1-4" como se usa en la presente memoria como un grupo o parte de un grupo representa un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, f-butilo y similares.
El término "alquilo C1-6" como se usa en la presente memoria como un grupo o parte de un grupo representa un radical hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono tal como los grupos definidos para alquilo C1-4 y n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo y similares.
El término "alquenilo C2-6" como se usa en la presente memoria como un grupo o parte de un grupo representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un doble enlace carbono-carbono tal como, pero no limitado a, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, 1-propen-2-ilo, hexenilo y similares.
El término "alquinilo C2-6" como se usa en la presente memoria como un grupo o parte de un grupo representa un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene un triple enlace carbono-carbono.
El término "cicloalquilo C3-6" como se usa en la presente memoria como un grupo o parte de un grupo representa radicales hidrocarburo saturados cíclicos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
En general, siempre que se usa el término "sustituido" en la presente invención, se pretende que, a menos que se indique lo contrario o resulte claro a partir del contexto, indique que uno o más hidrógenos, en particular de 1 a 4 hidrógenos, más particularmente de 1 a 3 hidrógenos, preferiblemente 1 o 2 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, en el átomo o radical indicado en la expresión que usa "sustituido" se reemplazan con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal, y que la sustitución de como resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico.
Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son admisibles solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos químicamente estables. Se pretende que "compuesto estable" indique un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y formulación en un agente terapéutico.
El experto entenderá que la expresión "opcionalmente sustituido" significa que el átomo o radical indicado en la expresión que usa "opcionalmente sustituido" puede o puede no estar sustituido (esto significa sustituido o no sustituido respectivamente).
Cuando están presentes dos o más sustituyentes en un resto pueden, donde sea posible y a menos que se indique lo contrario o resulte claro a partir del contexto, reemplazar hidrógenos en el mismo átomo o pueden reemplazar átomos de hidrógeno en diferentes átomos en el resto.
Resultará evidente para el experto en la técnica que, a menos que se indique lo contrario o resulte claro a partir del contexto, un sustituyente en un grupo heterociclilo puede reemplazar cualquier átomo de hidrógeno en un átomo de carbono del anillo o en un heteroátomo del anillo (p. ej. un hidrógeno en un átomo de nitrógeno puede reemplazarse por un sustituyente), por ejemplo, en grupos heterociclilo saturados o anillos aromáticos de 5 miembros como se usa en la definición de R 18 .
C(O) o C(=O) representa un resto carbonilo.
S(=O)2 o SO2 representa un resto sulfonilo.
El experto en la técnica entenderá que -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4 se corresponde con
Dentro del contexto de esta invención "saturado" significa "completamente saturado", si no se especifica lo contrario. Het1a, Het1c y Het1d, pueden estar unidos al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de nitrógeno o de carbono del anillo disponible según sea adecuado, si no se especifica lo contrario.
El anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N tal como se menciona en la definición de R 18, puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (I) mediante cualquier átomo de nitrógeno o de carbono del anillo disponible, si no se especifica lo contrario.
Estará claro que en el caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en dos átomos de carbono del anillo con un sustituyente, están presentes en total dos sustituyentes unidos a carbono en el resto cíclico saturado (un sustituyente en cada átomo de carbono).
Estará claro que en el caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en dos átomos de carbono del anillo con dos sustituyentes, están presentes en total cuatro sustituyentes unidos a carbono en el resto cíclico saturado (dos sustituyentes en cada átomo de carbono).
Estará claro que en el caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en tres átomos de carbono de anillo con dos sustituyentes, están presentes en total seis sustituyentes unidos a carbono en el resto cíclico saturado (dos sustituyentes en cada átomo de carbono).
Estará claro que en el caso de que un resto cíclico saturado esté sustituido en dos átomos de N del anillo con un sustituyente, están presentes en total dos sustituyentes unidos a N en el resto cíclico saturado (un sustituyente en cada átomo de N).
Estará claro que un resto cíclico saturado puede, donde sea posible, tener sustituyentes tanto en átomos de carbono como de N, a menos que se indique lo contrario o esté claro a partir del contexto.
También estará claro que R 3 que representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridinil- 3 -ilo, puede tener sustituyentes tanto en átomos de carbono como N, salvo que se indique lo contrario o esté claro a partir del contexto.
Dentro del contexto de esta invención, los grupos heterociclilo saturados bicíclicos incluyen heterociclos saturados condensados, espiro y en puente.
Los grupos bicíclicos condensados son dos ciclos que comparten dos átomos y el enlace entre estos átomos.
Los grupos bicíclicos espiro son dos ciclos que están unidos en un único átomo.
Los grupos bicíclicos en puente son dos ciclos que comparten más de dos átomos.
similares.
Los ejemplos de grupos heterociclilo saturados bicíclicos espiro de 6 a 11 miembros unidos a N, incluyen, pero no se
limitan 
similares.
Los ejemplos de grupos heterociclilo saturados bicíclicos en puente de 6 a 11 miembros unidos a N, incluyen, pero no
se limitan a > > y similares.
El experto en la técnica se dará cuenta de que la definición de Het1a, Het1c y Het1d también incluye biciclos unidos por C (unidos al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible).
Debe entenderse que los grupos heterociclilo saturados bicíclicos ilustrados mencionados antes pueden estar opcionalmente sustituidos, donde sea posible, en átomos de carbono y/o nitrógeno según cualquiera de las realizaciones.
Se muestran a continuación ejemplos no limitantes de restos heterociclilo saturados monocíclicos de 4 a 7 miembros que contienen uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N (como en la definición de Het1a, Het1c, y Het1d):
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en átomos de carbono y/o nitrógeno según cualquiera de las realizaciones.
Se muestran a continuación ejemplos no limitantes de restos heterociclilo saturados monocíclicos de 4 a 7 miembros, unidos al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible (unidos a C), y que contienen uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N (como en la definición de Het1b, Het1e, Het1g,Het 4 , Het 7 y Het 8 ):
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en átomos de carbono y/o nitrógeno según cualquiera de las realizaciones.
Se muestran a continuación ejemplos no limitantes de restos heterociclilo saturados monocíclicos de 4 a 7 miembros unidos a N que contienen opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N (como en la definición de (b-1) y (c-1)):
Cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en átomos de carbono y/o nitrógeno según cualquiera de las realizaciones.
Se muestran a continuación ejemplos no limitantes de anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N como se menciona en la definición de R18:
según cualquiera de las realizaciones.
Los ejemplos no limitantes de anillos heteroaromáticos de 6 miembros que contienen 1 o 2 átomos de N (como en la definición de R3) son 2-piridinilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, 5-pirimidinilo, 4-pirimidinilo, 4-piridazinilo o 2-pirazinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de acuerdo con cualquiera de las realizaciones.
Siempre que los sustituyentes estén representados por la estructura química, "---" representa el enlace de unión al resto de la molécula de fórmula (I).
Las líneas (tales como "---") dibujadas en sistemas de anillo indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo adecuados.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier fórmula (p. ej., fórmula (I)), cada definición es independiente.
El término "sujeto", como se usa en la presente memoria, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero (p. ej., gato, perro, primate o ser humano), más preferiblemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz”, como se usa en la presente memoria, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que produce la respuesta biológica o médica en un sistema tisular, animal o ser humano, que está buscando un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario y que incluye el alivio o anulación de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se esté tratando.
Se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Se pretende que el término "tratamiento", como se usa en la presente memoria, se refiera a todos los procesos en los que pueda haber una ralentización, interrupción, detención o parada del avance de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
Se pretende que la expresión "compuesto(s) de la (presente) invención" o "compuesto(s) según la (presente) invención" como se usa en la presente memoria, incluya los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos del(los) mismo(s).
Como se usa en la presente memoria, cualquier fórmula química con enlaces mostrados sólo como líneas continuas y no como enlaces en cuña o en cuña con trazo discontinuo, o indicado de otra manera como que tienen una configuración particular (p. ej., R, S) alrededor de uno o más átomos, contempla cada estereoisómeros posible, o mezcla de dos o más estereoisómeros.
En lo que antecede y en lo sucesivo, la expresión "compuesto(s) de fórmula (I)" pretende incluir los tautómeros de los mismos y las formas estereoisómeras de los mismos.
Las expresiones "estereoisómeros", "formas estereoisómeras" o "formas estereoquímicamente isoméricas" en lo que antecede y en lo sucesivo se usan indistintamente.
La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, ya sea como un estereoisómeros puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.
Los atropisómeros (o atropoisómeros) son estereoisómeros que tienen una configuración espacial particular, que es el resultado de una rotación restringida alrededor de un enlace sencillo, debido a un gran impedimento estérico. Se pretende que todas las formas atropoisómeras de los compuestos de fórmula (I) estén incluidas en el alcance de la presente invención.
Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z.
Los sustituyentes en radicales saturados o parcialmente saturados cíclicos bivalentes pueden tener configuración cis o bien trans; por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans.
Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, atropoisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos, siempre que sea químicamente posible.
El significado de todos estos términos, es decir, enantiómeros, atropoisómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de los mismos, son conocidos para el experto en la técnica.
Se especifica la configuración absoluta según el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica con R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconozca se pueden designar por (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar por (+) o (-), dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto significa que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de 50%, preferiblemente menos de 20%, más preferiblemente menos de 10%, incluso más preferiblemente menos de un 5%, en particular menos de 2% y los más preferiblemente menos de 1% de los otros estereoisómeros. Por lo tanto, cuando se especifica que un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (S); cuando se especifica que un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, E, esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero Z; cuando se especifica que un compuesto de fórmula (I) es, por ejemplo, cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente exento del isómero trans.
Algunos de los compuestos según la fórmula (I) también pueden existir en su forma tautómera. Se pretende que dichas formas, en la medida en que puedan existir, aunque no se indiquen explícitamente en la fórmula (I) anterior, estén incluidas en el alcance de la presente memoria invención. Se desprende que un único compuesto puede existir tanto en forma estereoisómera como tautómera.
Las sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Dichas sales se pueden formar por métodos convencionales, por ejemplo, por reacción de una forma de ácido libre o base libre con uno o más equivalentes de un ácido o una base adecuados, opcionalmente en un disolvente o en un medio donde la sal sea insoluble, seguido de eliminación de dicho disolvente o dicho medio, usando técnicas estándar (p. ej., a vacío, por liofilización o por filtración). Las sales también se pueden preparar intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de una sal por otro contraión, por ejemplo, usando una resina de intercambio iónico adecuada.
Se pretende que las sales de adición farmacéuticamente aceptables como se mencionan en lo que antecede o en lo sucesivo comprendan las formas de sales de adición de ácido y de base no tóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) y solvatos de los mismos puedan formar.
Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico,
succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. A la inversa, dichas formas de sales se pueden convertir en la forma de base libre por tratamiento con una base libre.
Los compuestos de fórmula (I) y solvatos de los mismos que contienen un protón ácido también se pueden convertir en sus formas de sales de adición de amina o metal no tóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas.
Las formas salinas de bases adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de la butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma salina se puede convertir en la forma ácida libre por tratamiento con ácido.
El término "solvato" comprende las formas de adición de disolventes, así como también las sales de las mismas, que los compuestos de fórmula (I) puedan formar. Los ejemplos de dichas formas de adición de disolventes son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
Los compuestos de la invención como se preparan en los procesos descritos a continuación se pueden sintetizar en forma de mezclas de enantiómeros, en particular mezclas racémicas de enantiómeros, que pueden separarse uno del otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Una manera de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) y los solvatos de los mismos y sales de adición farmacéuticamente aceptables implica la cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también pueden derivarse de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizaría por métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
La presente invención también abarca compuestos marcados isotópicamente de la presente memoria invención que sean idénticos a aquellos mencionados en la presente memoria, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza (o el que se encuentra en la naturaleza de forma más abundante).
Todos los isótopos y mezclas isotópicas de cualquier átomo o elemento particular tal como se especifica en la presente memoria están contemplados en el alcance de los compuestos de la invención, ya sean los que tienen un origen natural como los que se han producido sintéticamente, ya sea con su abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Los isótopos de ejemplo que pueden incorporarse en compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C , 13 N, 15 O, 17 O, 18 O, 32 P, 33 P, 35 S, 18 F, 36 Cl, 122 I, 123 I, 125 I, 131 I, 75 Br, 76 Br, 77 Br y 82 Br. Preferiblemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 2 H, 3 H, 11 C y 18 F. Más preferiblemente, el isótopo radioactivo es 2 H. En particular, se pretende que los compuestos deuterados estén incluidos dentro del alcance de la presente invención.
Determinados compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (p. ej., aquellos marcados con 3 H y 14 C) son útiles en el compuesto y para ensayos de distribución del sustrato en los tejidos. Los isótopos de tritio ( 3 H) y de carbono 14 ( 14 C) son útiles porque pueden prepararse y detectarse fácilmente. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2 H) puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica (p. ej., mayor semivida in vivo o menos requisitos de dosificación) y por lo tanto se puede preferir en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones tales como 15 O, 13 N, 11 C y 18 F son útiles para estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor por el sustrato.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa CR 4 o N;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa halógeno, Het3a, -NR6aR6b, o -OR 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het 4 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -NR8aR8b, -C(=O)-R 9 , -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C 1-4 -Ar 1 , o -alquil C1-4-Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH y Het 6 ;
R16a y R16b representa cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 3 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo,
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R 18 ; R 21 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; con la condición de que cuando Het1a o R 18 están directamente unidos al átomo de N del 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo, dicho Het1a o R 18 están unidos al átomo de N por un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con en total uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; alquinilo C2- 6 ; y alquinilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het 2 ;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R 21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, en donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno representa independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, incluyendo ciclos condensados, espiro y en puente, que contienen uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1b, Het1e, Het1g, Het 4 , Het 7 y Het 8 cada uno representa independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible,
conteniendo dicho Het1b, Het1e, Het1g, Het 4 , Het 7 y Het 8 uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N de anillo con un sustituyente cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N, incluyendo ciclos condensados, espiro y en puente, que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso en que (b-1) contiene uno o dos átomos de N adicionales, dicho uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y Het 7 ; y
en donde (b-1) puede estar sustituido opcionalmente en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4 ) 2 , y alquil C1-4-OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C 1-4 ;-alquil C 1-4 -Het 5 ; -alquil C 1-4 -Het 8 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno,
-OH y -O-alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d o -C(=O)-Het1f,
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d , -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar 2 , o Het1c;
Ar 1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het 5 , Het 6 y Het1f cada uno representa independientemente un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, y cicloalquilo C3-6; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a y R19a representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R14b, R14d, R15b, R17b y R19b representa cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; o -S(=O)2-alquilo C1-4;
R20a y R20b representa cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa CR 4 o N;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa halógeno, Het3a, -NR6aR6b o -O R 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het 4 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -NR8aR8b, -C(=O)-R 9 , -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C 1-4 -Ar 1 o -alquil C 1-4 -Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -N H 2, -COOH, y Het 6 ;
R16a y R16b cada uno representa independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; alquinilo C2-6; y alquinilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het 2 ;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R 21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, en donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno representa independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo Cm )2;
Het1b, Het1e, Het1g, Het 4 , Het 7 y Het 8 cada uno representa independientemente un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b, Het1e, Het1g, Het 4 , Het 7 y Het 8 uno o dos heteroátomos cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N, incluyendo ciclos condensados, espiro y en puente, que contienen opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales cada uno seleccionado independientemente de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso en que (b-1) contiene uno o dos átomos de N adicionales, dicho uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y Het 7 ; y
en donde (b-1) se puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4 ) 2 , y alquil C1-4-OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; -alquil C 1-4 -Het 5 ; -alquil C 1-4 -Het 8 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, o -C(=O)-Het1f;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar 2 o Het1c;
Ar 1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het 5 , Het 6 y Het1f cada uno representa independientemente un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno seleccionado independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, y cicloalquilo C3-6; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a y R19a representa cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;
R14b, R14d, R15b, R17b y R19b representa cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; o -S(=O)2-alquilo C1-4;
R20a y R20b representa cada uno independientemente hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa CR 4 ;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa Het3a, -NR6aR6b, o -OR 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het 4 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -NR8aR8b, -C(=O)-R 9 , -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C 1-4 -Ar 1 , o -alquil C 1-4 -Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH, y Het 6 ;
R16a y R16b cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; o
R 3 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo,
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6;
Het1a; R 18 ; R 21 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; con la condición de que cuando Het1a o R 18 están directamente unidos al átomo de N del 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo, dicho Het1a o R 18 están unidos al átomo de N por un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het 2 ;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R 21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, en donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1b, Het1e, Het1g y Het 4 cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b, Het1e, Het1g y Het 4 uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente, cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4 ) 2 , y alquil C1-4-OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; -alquil C 1-4 -Het 5 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3- 6 ; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, o -C(=O)-Het1f;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar 2 , o Het1c;
Ar 1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het 5 , Het 6 y Het1f cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a y R19a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R14b, R14d, R15b, R17b y R19b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R20a y R20b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa CR 4 ;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa Het3a, -NR6aR6b, o -OR 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C i -4 -NR8aR8b, -C(=O)-R 9 , -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C 1-4 -Ar 1 , o -alquil C 1-4 -Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH, y Het 6 ;
R16a y R16b cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 3 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo,
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R 18 ; R 21 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; con la condición de que cuando Het1a o R 18 están directamente unidos al átomo de N del 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo, dicho Het1a o R 18 están unidos al átomo de N por un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het 2 ;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R 21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, en donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1b, Het1e, Het1g y Het 4 cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b, Het1e, Het1g y Het 4 uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo
que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4 ) 2 , y alquil C1-4-OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; -alquil C ^-H el 6 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3- 6 ; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, o -C(=O)-Het1f;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar 2 , o Het1c;
Ar 1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het 5 , Het 6 y Het1f cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, y cicloalquilo C3-6; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a y R19a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R14b, R14d, R15b, R17b y R19b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R20a y R20b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa CR 4 ;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa Het3a, -NR6aR6b, o -OR 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het 4 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -NR8aR8b, -C(=O)-R 9 , -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C 1-4 -Ar 1 , o -alquil C 1-4 -Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH, y Het 6 ;
R16a y R16b cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het 2 ;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R 21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, en donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y C1-4 alquilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; and en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1b, Het1e, Het1g y Het 4 cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b, Het1e, Het1g y Het 4 uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4 ) 2 , y alquil C1-4-OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; -alquil C 1-4 -Het 5 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3- 6 ; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, o -C(=O)-Het1f;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar 2 , o Het1c;
Ar 1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het 5 , Het 6 y Het1f cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N; en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a y R19a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R14b, R14d, R15b, R17b y R19b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R20a y R20b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa CR 4 ;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa Het3a, -NR6aR6b, o -OR 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -NR8aR8b, -C(=O)-R 9 , -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C 1-4 -Ar 1 , o -alquil C 1-4 -Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH, y Het 6 ;
R16a y R16b cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het 2 ;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R 21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, en donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, - C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1b, Het1e, y Het1g cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible,
conteniendo dicho Het1b, Het1e y Het1g uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4 ) 2 y alquil C1-4-OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; -alquil C 1-4 -Het 5 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3- 6 ; o cicloalquilo C 3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, o -C(=O)-Het1f;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar 2 , o Het1c;
Ar 1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het 5 , Het 6 y Het1f cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a y R19a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R14b, R14d, R15b, R17b y R19b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R20a y R20b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa CR 4 ;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa Het3a, -NR6aR6b, o -OR 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C 1-4 ;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -NR8aR8b, -C(=O)-R 9 , -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C 1-4 -Ar 1 , o -alquil C 1-4 -Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH, y Het 6 ;
R16a y R16b cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 3 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo,
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R 18 ; R 21 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un condición de que cuando Het1a o R 18 están directamente unidos al átomo de N del 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo, dicho Het1a o R 18 están unidos al átomo de N por un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo
C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a;
-O-Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het 2 ;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R 21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, en donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, - O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1b, Het1e y Het1g cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b, Het1e y Het1g uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4 ) 2 , y alquil C1-4-OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; -alquil C 1-4 -Het 5 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3- 6 ; o cicloalquilo C 3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, o -C(=O)-Het1f;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar 2 o Het1c;
Ar 1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het 5 , Het 6 y Het1f cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; R11a, R14a, R14c, R15a, R17a y R19a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R14b, R14d, R15b, R17b y R19b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R20a y R20b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa CR 4 o N;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa halógeno, Het3a, -NR6aR6b, o -OR 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het 4 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -NR8aR8b, -C(=O)-R 9 , -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C 1-4 -Ar 1 , o -alquil C1-4-Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH, y Het 6 ;
R16a y R16b cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; alquinilo C2-6; y alquinilo C2-6 sustituido con un R 13 ; o
R 3 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo,
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R 18 ; R 21 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; con la condición de que cuando Het1a o R 18 están directamente unidos al átomo de N del 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo, dicho Het1a o R 18 están unidos al átomo de N por un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het^; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; alquinilo C2- 6 ; y alquinilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het 2 ;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R 21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, en donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, - NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1b, Het1e, Het1g, Het 4 , Het 7 y Het 8 cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b, Het1e, Het1g, Het 4 , Het 7 y Het 8 uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y Het 7 ; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4 ) 2 y alquil C1-4-OH;
R11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; -alquil C 1-4 -Het 5 ; -alquil C 1-4 -Het 8 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, o -C(=O)-Het1f;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O)(=N-R20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar 2 , o Het1c;
Ar 1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het 5 , Het 6 y Het1f cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a y R19a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R14b, R14d, R15b, R17b y R19b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; o -S(=O)2-alquilo C1-4;
R20a y R20b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa CR 4 ;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa Het3a, -NR6aR6b, o -OR 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O)-Het 4 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -NR16aR16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C i -4 -NR8aR8b, -C(=O)-R 9 , -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-alquil C 1-4 -Ar 1 , o -alquil C 1-4 -Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -COOH, y Het 6 ;
R16a y R16b cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; o
R 3 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo,
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R 18 ; R 21 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; con la condición de que cuando Het1a o R 18 están directamente unidos al átomo de N del 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo, dicho Het1a o R 18 están unidos al átomo de N por un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C(=O)-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O)(=N-R20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O-Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C1-4)2, -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -NR11aR11b o Het 2 ;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R 21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, en donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, - NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1b, Het1e, Het1g y Het 4 cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b, Het1e, Het1g y Het 4 uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b- 1 ):
(b- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; en donde en el caso de que (b- 1 ) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1-4; y
en donde (b- 1 ) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4 ) 2 , y alquil C1-4-OH;
R 11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; -alquil C 1-4 -Het 5 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3- 6 ; o cicloalquilo C 3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 15aR 15b, -N R 19aR 19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, o -C(=O )-H et1f;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -N R 14aR 14b, -C (=O )N R 14cR 14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O )(=N -R 20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar 2 , o Het1c;
Ar 1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het 5 , Het 6 y Het1f cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c- 1 ):
(c- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c- 1 ) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
en donde (c- 1 ) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, y cicloalquilo C3-6;
R 11a, R 14a, R 14c, R 15a, R 17a y R 19a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R 14b, R 14d, R 15b, R 17b y R 19b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R20a y R20b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2 ;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 o N;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa halógeno, Het3a, -N R 6aR6b, o -O R 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -N R 16aR 16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -N R 8aR8b, -C (= O )-R 9 , -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O )-CH(N H2)-alquil C 1-4 -A r 1 , o -alquil C 1-4 -Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -CO O H , y Het 6 ;
R 16a y R 16b cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo,
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R 18 ; R 21 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; con la condición de que cuando Het1a o R 18 están directamente unidos al átomo de N del 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, dicho Het1a o R 18 están unidos al átomo de N por un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C (= O )-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O )(=N -R 20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O -H et1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -N H -C(=O )-H et1g; -N R 17aR 17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; alquinilo C2- 6 ; y alquinilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -N R 11aR 11b o Het 2 ;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R 21 representa 3 , 6 -dihidro- 2 H-piran- 4 -ilo o 1 , 2 , 3 , 6 -tetrahidro- 4 -piridinilo, en donde el 1 , 2 , 3 , 6 -tetrahidro- 4 -piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1b, Het1e, Het1g, Het 7 y Het 8 cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b, Het1e, Het1g, Het 7 y Het 8 uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b- 1 ):
(b- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b- 1 ) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 y Het 7 ; y
en donde (b- 1 ) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4 ) 2 , y alquil C1-4-OH;
R 11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; -alquil C 1-4 -Het 5 ; -alquil C 1-4 -Het 8 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 15aR 15b, -N R 19aR 19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, o -C(=O )-H et1f;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -N R 14aR 14b , -C (=O )N R 14cR 14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O )(=N -R 20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar 2 , o Het1c;
Ar 1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het 5 , Het 6 y Het1f cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c- 1 ):
(c- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c- 1 ) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
en donde (c- 1 ) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R11a, R 14a, R 14c, R15a, R 17a y R19a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R 14b, R 14d, R 15b, R 17b y R 19b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O )-alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; o -S(=O)2-alquilo C1-4;
R20a y R20b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2 ;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 ;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa Het3a, -N R 6aR6b, o -O R 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -N R 16aR 16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C 1-4 ;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -N R 8aR8b, -C (= O )-R 9 , -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O )-CH(N H2)-alquil C 1-4 -A r 1 , o -alquil C 1-4 -Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -CO O H y Het 6 ;
R16a y R 16b cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo,
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6; Het1a; R 18 ; R 21 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; con la condición de que cuando Het1a o R 18 están directamente unidos al átomo de N del 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, dicho Het1a o R 18 están unidos al átomo de N por un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C (= O )-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O )(=N -R 20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O -H et1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -N H -C(=O )-H et1g; -N R 17aR 17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -N R 11aR 11b o Het 2 ;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R 21 representa 3 , 6 -dihidro- 2 H-piran- 4 -ilo o 1 , 2 , 3 , 6 -tetrahidro- 4 -piridinilo, en donde el 1 , 2 , 3 , 6 -tetrahidro- 4 -piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un hete rociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, - O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1b, Het1e y Het1g cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b, Het1e y Het1f uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4) y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b- 1 ):
(b- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b- 1 ) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; y
en donde (b- 1 ) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4 ) 2 , y alquil C1-4-OH;
R 11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C1-4; -alquil C ^ -H e l 6 ; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3- 6 ; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 15aR 15b, -N R 19aR 19b, cicloalquilo C3-6, Het1d, o -C(=O )-H et1f;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -N R 14aR 14b, -C (=O )N R 14cR 14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O )(=N -R 20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar 2 , o Het1c;
Ar 1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
Het3a, Het3b, Het 5 , Het 6 y Het1f cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c- 1 ):
(c- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c- 1 ) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6; y
en donde (c- 1 ) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; R 11a, R 14a, R 14c, R15a, R 17a y R19a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R 14b, R 14d, R 15b, R 17b y R19b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R20a y R20b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2 ;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 o N;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa Het3a, -N R 6aR6b, o -O R 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C (= O )-R 9 , o -alquil C1-4-Het3b;
R8a representa hidrógeno;
R8b representa alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2; R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C (= O )-R 10 ; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O -Het1b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -N R 17aR 17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
o R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo,
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; y
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-6; -C (= O )-R 10 ; y Het1a;
R 10 representa -O-alquilo C1-4, -N R 11aR 11b o Het 2 ;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
R 21 representa 3 , 6 -dihidro- 2 H-piran- 4 -ilo;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un hete rociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -OH; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4;
Het1b representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes halógeno;
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b- 1 ):
(b- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (b- 1 ) contenga un átomo de N adicional, dicho un átomo de N puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
en donde (b- 1 ) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes -OH;
R 11b representa alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 15aR 15b, -N R 19aR 19b, cicloalquilo C3-6 o Het1d;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 14cR 14d, cicloalquilo C3-6, o Het1c,
Het3a y Het3b cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c- 1 ):
(c- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y N;
R 11a, R 14c, R 15a, R 17a y R 19a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R 14d, R 15b, R 17b y R 19b cada uno independientemente representa alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -O-alquilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 o N;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa halógeno, -N R 6aR6b, o -O R 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -N R 16aR 16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -N R 8aR8b, -C (= O )-R 9 , -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, o -(C=O )-CH(N H2)-alquil C 1-4 -A r 1 ;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2 y -CO O H ;
R16a y R 16b cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C (= O )-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O )(=N -R 20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -N R 17aR 17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquenilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ; alquinilo C2-6; y alquinilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -OH, -O-alquilo C1-4 o -N R 11aR 11b;
R 11b representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y - O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 15aR 15b, -N R 19aR19b, cicloalquilo C3-6;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -N R 14aR 14b, -C (=O )N R 14cR 14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O )(=N -R 20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar 2 ;
Ar 1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
R 11a, R 14a, R 14c, R15a, R 17a y R19a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R 14b, R 14d, R 15b, R 17b y R 19b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O )-alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4; o -S(=O)2-alquilo C 1-4 ;R20a y R20b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o
alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2 ;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 ;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa -N R 6aR6b o -O R 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -N R 16aR 16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -N R 8aR8b, -C (= O )-R 9 , -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, o -(C=O )-CH(N H2)-alquil C 1-4 -A r 1 ;
R8a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R8b representa hidrógeno, alquilo C1-4, o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2 y -CO O H ;
R16a y R 16b cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C (= O )-R 10 ; -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O )(=N -R 20a)-alquilo C1-4; -O-alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -NH-C(=O)-alquilo C1-4; -N R 17aR 17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -O H; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -OH, -O - alquilo C1-4 o -N R 11aR 11b;
R11b representa hidrógeno; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y - O-alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 15aR 15b, -N R 19aR19b, cicloalquilo C3-6;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -N R 14aR 14b, -C (=O )N R 14cR 14d, -S(=O)2-alquilo C1-4, -S(=O )(=N -R 20b)-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, Ar 2 ;
Ar 1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar 2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C1-4;
R 11a, R 14a, R 14c, R15a, R 17a y R19a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R 14b, R 14d, R 15b, R 17b y R19b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C1-4;
R20a y R20b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4;
p representa 1 o 2 ;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 ;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa Het3a, -N R 6aR6b o - O R 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C (= O )-R 9 , o -alquil C 1-4 -Het3b;
R8a representa hidrógeno;
R8b representa alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2; R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C (= O )-R 10 ; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O -Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -N R 17aR 17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -O-alquilo C1-4, -N R 11aR 11b o Het 2 ;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo C1-4; R 21 representa 3 , 6 -dihidro- 2 H-piran- 4 -ilo;
Het1a y Het1c cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -OH; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;
Het1b representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente alquilo C1-4;
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b- 1 ):
(b- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (b- 1 ) contenga un átomo de N adicional, dicho un átomo de N puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
R 11b representa alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 15aR 15b o cicloalquilo C3-6;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 14cR 14d, cicloalquilo C3-6 o Het1c;
Het3a y Het3b cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c- 1 ):
(c- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y N;
R 11a, R 14c, R 15a, R 17a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R 14d, R 15b, R 17b cada uno independientemente representa alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -O alquilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6, o alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 ;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa Het3a, -N R 6aR6b, o -O R 7 ;
R6a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R6b representa alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1-4 -N R 8aR8b, -C (= O )-R 9 , o -alquil C 1-4 -Het3b;
R8a representa hidrógeno;
R8b representa alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
R 9 representa alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2; R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C (= O )-R 10 ; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O -Het1b; R 18 ; R 21 ; -P(=O)-(alquilo C 1-4 ) 2 ; -N R 17aR 17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -O-alquilo C1-4, o -N R 11aR 11b;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo C1-4; R 21 representa 3 , 6 -dihidro- 2 H-piran- 4 -ilo;
Het1a y Het1c cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -OH; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;
Het1b representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente alquilo C1-4;
R 11b representa alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 15aR 15b o cicloalquilo C3-6;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 14cR 14d, cicloalquilo C3-6 o Het1c,
Het3a y Het3b cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c- 1 ):
(c- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y N;
R 11a, R 14c, R 15a, R 17a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R 14d, R 15b, R 17b cada uno independientemente representa alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -O alquilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 ;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa -N R 6aR6b, o -O R 7 ;
R6a representa hidrógeno;
R6b representa -C(=O)-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C (= O )-R 10 ; -O-alquil C1-4-R12; Het1a; -N R 17aR 17b; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -N R 11aR 11b;
Het1a representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -OH;
R11a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R 11b representa alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4;
R 12 representa -O-alquilo C1-4;
R 17a representa hidrógeno;
R 17b representa alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -O-alquilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 ;
R 4 representa hidrógeno o halógeno;
R 5 representa -N R 6aR6b, o -O R 7 ;
R6a representa hidrógeno;
R6b representa -C(=O)-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C (= O )-R 10 ; -O-alquil C1-4-R12; -N R 17aR 17b; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -N R 11aR 11b;
R 11a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R 11b representa alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4;
R 12 representa -O-alquilo C1-4;
R 17a representa hidrógeno;
R 17b representa alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -O-alquilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 ;
R 4 representa hidrógeno;
R 5 representa-OR 7 ;
R7 representa hidrógeno;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C (= O )-R 10 ; -O-alquil C1-4-R12; Het1a; -N R 17aR 17b; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -N R 11aR 11b;
Het1a representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -OH;
R11a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R 11b representa alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4;
R 12 representa -O-alquilo C1-4;
R 17a representa hidrógeno;
R 17b representa alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -O-alquilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 ;
R 4 representa hidrógeno;
R 5 representa-OR 7 ;
R 7 representa hidrógeno;
R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C (= O )-R 10 ; -O-alquil C1-4-R12; -N R 17aR 17b; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ;
R 10 representa -N R 11aR 11b;
R 11a representa hidrógeno o alquilo C1-4;
R 11b representa alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4;
R 12 representa -O-alquilo C1-4;
R 17a representa hidrógeno;
R 17b representa alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -O-alquilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4 ;
R 4 representa hidrógeno;
R 5 representa -O R 7 ;
R 7 representa hidrógeno;
R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo,
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; y
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-6; y Het1a;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
Het1a y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 15aR 15b, cicloalquilo C3-6 o Het1d;
R 15a representa alquilo C1-4;
R15b representa alquilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 ;
R 4 representa hidrógeno;
R 5 representa -O R 7 ;
R 7 representa hidrógeno;
R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo,
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; y
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
Het1d representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4;
R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 15aR 15b, cicloalquilo C3-6, o Het1d;
R15a representa alquilo C1-4;
R15b representa alquilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 ;
R 4 representa hidrógeno;
R 5 representa -O R 7 ;
R 7 representa hidrógeno;
R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo,
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; y
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo C1-4;
Het1d representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4;
R 13 representa Het1d;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 ;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R 7 representa hidrógeno;
R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo,
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; y
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo C1-4; y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 ;
R 4 representa hidrógeno;
R 5 representa -O R 7 ;
R 7 representa hidrógeno;
R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo,
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; y
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6;
R 18 representa
en donde el resto NH está sustituido con alquilo C1-4;
Het1d representa 1 -morfolinilo;
R 13 representa Het1d;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
La presente invención se refiere en particular a compuestos de fórmula (I) como se define en la presente memoria, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, en donde
R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
Y representa C R 4 ;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -OR7;
R 7 representa hidrógeno;
R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo,
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; y
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6;
R 18 representa
en donde el resto NH está sustituido con alquilo C1-4;
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R 5 representa -N R 6 aR6b, o -O R 7;
R6b representa hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; -S(=O)2-alquilo C1-4; -C(=O)-alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -N R 16 aR 16b; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1 - 4 -N R 8 aR8b, -C (= O )-R 9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, o -(C=O )-CH(N H2)-alquil C 1 - 4 -A r1.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Y representa C R 4 o N, en particular en donde Y representa C R 4; y
en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(a) R6b representa alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; -C(=O)-alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O)2-alquilo C1-4;
(b) R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C 1 - 4 -N R 8 aR8b, -C (= O )-R 9, o -alquil C 1 - 4 -Het3b;
(c) R8a representa hidrógeno;
(d) R8b representa alquilo C1-4 o cicloalquilo C3-6;
(e) R 9 representa alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2; (f) R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C (= O )-R 10; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O-cicloalquilo C3-6; Het1a; -O -Het1b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -O H; R18; R21; -P(=O)-(alquilo C 1 - 4 ) 2 ; -N R 17 aR 17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con un R 13; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R 13; en particular, R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C (= O )-R 10; -O-alquil C1-4-R12; cicloalquilo C3-6; -O -cicloalquilo C3-6; Het1a; -O -Het1b; R 18; R21; -P(=O)-(alquilo C 1 - 4 ) 2 ; -N R 17 aR 17b; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C1-4 sustituido con un R 13; alquenilo C2-6; y alquenilo C2-6 sustituido con un R13; (g) R 10 representa -O-alquilo C1-4, -N R 11 aR 11b o Het2;
(h) R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo C1-4; (i) R 21 representa 3 , 6 -dihidro- 2 H-piran- 4 -ilo;
(j) Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -OH; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4;
en particular Het1a y Het1c cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -OH; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes alquilo C1-4;
(k) Het1b representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (l) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, dicho Het1b que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N; en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6; en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes halógeno;
en particular Het1b representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente alquilo C1-4;
(l) Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b- 1 ):
(b- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (b- 1 ) contenga un átomo de N adicional, dicho un átomo de N puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4;
en donde (b- 1 ) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes -OH;
en particular Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b- 1 ):
(b- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (b- 1 ) contenga un átomo de N adicional, dicho un átomo de N puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; (m) R 11b representa alquilo C1-4;
(n) R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 15aR 15b, -N R 19aR 19b, cicloalquilo C3-6, o Het1d; en particular R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 15aR 15b o cicloalquilo C3-6;
(o) R 12 representa -OH, -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 14cR 14d, cicloalquilo C3-6 o Het1c;
(p) Het3a y Het3b cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c- 1 ):
(c- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y N;
(q) R 11a, R 14c, R 15a, R 17a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4;
(r) R 14d, R 15b, R 17b y R 19b cada uno independientemente representa alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -O-alquilo C1-4; en particular R 14d, R 15b, R 17b cada uno independientemente representa alquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -O-alquilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Y representa C R 4 o N, en particular en donde Y representa C R 4 ; y en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(a) R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
(b) R 5 representa -N R 6aR6b, o -O R 7 ;
(c) R6a representa hidrógeno;
(d) R6b representa -C(=O)-alquilo C1-4;
(e) R 7 representa hidrógeno;
(f) R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C1-6; -O-alquilo C1-4; -C (= O )-R 10 ; -O-alquil C1-4-R12; Het1a; -N R 17aR 17b; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; (g) R 10 representa -N R 11aR 11b;
(h) Het1a representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, y alquilo C1-4 sustituido con un -OH sustituyente;
(i) R 11b representa alquilo C1-4;
(j) R 13 representa -O-alquilo C1-4;
(k) R 12 representa -O-alquilo C1-4;
(l) R 17a representa hidrógeno;
(m) R 17b representa alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -O-alquilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, opcionalmente sustituido
como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Y representa C R 4 o N, en particular en donde Y representa C R 4 ; y en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(a) R 1 representa alquilo C1-4;
(b) R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
(c) R 4 representa hidrógeno;
(d) R 5 representa Het3a, -N R 6aR6b, o -O R 7 ; en particular R 5 representa -O R 7 ;
(e) R 7 representa hidrógeno, alquilo C1-4, -alquil C1-4-NR8aR8b, -C (= O )-R 9 , o -alquil C1-4-Het3b; en particular R 7 representa hidrógeno;
(f) R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo,
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; y
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-6; -C (= O )-R 10 ; y Het1a;
en particular R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo,
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C1-4 sustituido con un R 18 ; y
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; alquilo C1-6; y Het1a;
(g) R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6;
(h) Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -OH; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4;
en particular Het1a y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4;
(i) R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 15aR 15b, -N R 19aR 19b, cicloalquilo C3-6, o Het1d; en particular R 13 representa -O-alquilo C1-4, -C (=O )N R 15aR 15b, cicloalquilo C3-6, o Het1d;
(j) R 15a representa alquilo C1-4;
(k) R 15b representa alquilo C1-4; cicloalquilo C3-6; o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente -O-alquilo C1-4; en particular R 15b representa alquilo C1-4.
Otra realización de la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Y representa C R 4 o N, en particular en donde Y representa C R 4 ; y en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones:
(a) R 1 representa alquilo C1-4;
(b) R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
(c) R 4 representa hidrógeno;
(d) R 5 representa -O R 7 ;
(e) R 7 representa hidrógeno;
(f) R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo,
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-6; alquilo C 1-4 sustituido con un R 13 ; alquilo C 1-4 sustituido con un R 18 ; y
en donde dicho 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-6;
(g) R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N; en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo C1-4;
(h) Het1d representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C1-4;
(i) R 13 representa Het1d.
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de fórmula (I), llamados aquí compuestos de fórmula (I'), y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos:
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
en particular en donde R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
R 5 representa -O R 7 ;
más en particular en donde R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
R5 representa -OR7;
R7 representa hidrógeno;
y en donde todas las demás variables se definen de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de fórmula (I), llamados aquí compuestos de fórmula (I"), y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos:
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
en particular en donde R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
R 5 representa -O R 7 ;
más en particular en donde R 1 representa alquilo C1-4;
R 2 representa alquilo C1-6 sustituido con un R 5 ;
R 5 representa -O R 7 ;
R 7 representa hidrógeno;
y en donde todas las demás variables se definen de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R 1 representa metilo;
R 2 representa metilo o -CH2-OH.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones,
en donde R 1 representa metilo; R 2 representa -CH2-OH.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones;
en particular R 3 representa 2 -piridinilo, 3 -piridinilo, 4 -piridinilo, 5 -pirimidinilo, 4 -pirimidinilo, 4 -piridazinilo o 2 -pirazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones. En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa piridinilo, pirimidinilo o piridazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones;
en particular R 3 representa 2 -piridinilo, 3 -piridinilo, 4 -piridinilo, 5 -pirimidinilo, 4 -pirimidinilo o 4 -piridazinilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, sustituido con uno, dos o tres sustituyentes de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, con la condición, no obstante, de que los sustituyentes no se seleccionan del grupo que consiste en -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O )(=N -R 20a)-alquilo C1-4; y -P(=O )-(alquilo C 1-4 ) 2 .
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo opcionalmente sustituido de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones, con la condición, no obstante, de que los sustituyentes en los átomos de carbono no se seleccionan del grupo que consiste en -S(=O)2-alquilo C1-4; -S(=O )(=N -R 20a)-alquilo C1-4; y -P(=O)-(alquilo C1-4K
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 4 es hidrógeno o fluoro.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 4 es hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 7 representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R 5 representa -O R 7 ; y
R 7 representa hidrógeno.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
R 9 representa alquilo C1-4, o alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH2, -CO O H , y Het 6 ;
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 18 está unido al resto de la molécula de fórmula (I) por un átomo de carbono.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 18 representa
en particular
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 18 representa
h opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 18 representa
ca a uno susttu o en el NH con alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 18 representa
H sustituido en el NH con alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1a, Het1c y Het1d representa cada uno independientemente morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, azetidinilo, piperazinilo, tetrahidro- 2 H-piranilo, tetrahidrofuranilo o hexahidro- 1 , 4 -oxazepinilo,
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa morfolinilo, piperidinilo, oxetanilo, piperazinilo, tetrahidro- 2 H-piranilo, o tetrahidrofuranilo,
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1a representa
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het1c representa
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het1d representa
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en donde R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, azetidinilo, piperazinilo, tetrahidro- 2 H-piranilo, o hexahidro- 1 , 4 -oxazepinilo,
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en donde R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het1a, Het1c y Het1d representa cada uno independientemente
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en donde R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het1a, Het1c y Het1d representa cada uno independientemente
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en donde R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het1a representa
opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones. En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en donde R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het1c representa
Yl ^ " N i H o p L -0 ,
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en donde R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het1d representa
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1b, Het1e, Het1g y Het 4 cada uno independientemente representa morfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, oxetanilo, azetidinilo, piperazinilo, tetrahidro- 2 H-piranilo, tetrahidrofuranilo, o hexahidro- 1 , 4 -oxazepinilo, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible,
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het1b, Het1e, Het1g y Het 4 representa cada uno independientemente piperidinilo, tetrahidro- 2 H-piranilo o tetrahidrofuranilo, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible,
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het1b, Het1e, Het1g y Het 4 representa cada uno independientemente
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het1b, Het1e, Het1g y Het 4 representa cada uno independientemente piperidinilo, tetrahidro- 2 H-piranilo, o pirrolidinilo, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible,
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en donde R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het1b, Het1e, Het1g y Het 4 representa cada uno independientemente
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1g representa
OH
opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1e representa
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het1b representa
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones en donde R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het1b representa
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het 4 representa pirrolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, o 1,1 -dioxidetiopiranilo;
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het 2 representa
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het 2 representa
realizaciones; en particular el hidrógeno en el átomo de nitrógeno se sustituye por alquilo C1-4.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het3a, Het3b, Het5, Het 6 y Het1f representa cada uno independientemente
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Y representa C R 4; y en donde R 3 representa 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Y representa C R 4; y en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het3a representa
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde R 3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido como se menciona en cualquiera de las otras realizaciones, y en donde Het3b representa
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het 5 representa
cada uno opcionalmente sustituido de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het 6 representa
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het1f representa
" Ok / NH
cada uno opcionalmente sustituido en átomos de carbono y/o nitrógeno de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Het 7 y Het 8 representa cada uno independientemente
opcionalmente sustituido en átomos de carbono de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
Het1a, Het1c y Het1d representa cada uno independientemente un hete rociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 .
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
Het 2 representa un heterociclilo de fórmula (b- 1 ):
(b- 1 ) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b- 1 ) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; y
en donde (b- 1 ) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C 1-4 ) 2 , y alquil C1-4-OH.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde
Het1a representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O )-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 ;
Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o en el caso de que Het1c y Het1d estén unidos al resto de la molécula de fórmula (I) por un átomo de N, Het1c y Het1d también pueden
representar un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, cicloalquilo C3- 6 , y alquilo C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C1-4; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C1-4, ciano, -C(=O)-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -NH2, -NH(alquilo C1-4), y -N(alquilo C 1-4 ) 2 .
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Y representa C R 4 .
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de fórmula (I), llamados aquí compuestos de fórmula (I-x), y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos:
en donde todas las variables se definen de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, o cualquier subgrupo de los mismos mencionado en cualquiera de las otras realizaciones, en donde Y representa N.
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de fórmula (I), llamados aquí compuestos de fórmula (I-y), y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos:
en donde todas las variables se definen de acuerdo con cualquiera de las otras realizaciones.
En una realización, la presente invención se refiere a un subgrupo de fórmula (I) como se define en los esquem as de reacción generales.
En una realización el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 3 , 4 , 6 , 10 , 3 3 , 50 , 5 9 , 6 5 , 9 3 , 103 , 115 , 124 , 140 , 4 i, 7 i y 13 i, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realización el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en los compuestos 3 , 4 , 6 , 10 , 3 3 , 50 , 5 9 , 6 5 , 9 3 , 103 , 115 , 124 , 140 , 4 i, 7 i y 13 i.
En una realización el compuesto de fórmula (I) se selecciona del grupo que consiste en cualquiera de los compuestos ilustrados, tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos,
y las bases libres, cualesquiera sales de adición farmacéuticamente aceptable, y los solvatos de los mismos.
Todas las posibles combinaciones de las realizaciones indicadas antes se considera que están abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Métodos para la preparación de compuestos de fórmula (I)
En esta sección, como en todas las demás secciones a menos que el contexto indique lo contrario, las referencias a la fórmula (I) también incluyen todos los demás subgrupos y ejemplos de la misma tal como se define en la presente memoria.
La preparación general de algunos ejemplos típicos de los compuestos de fórmula (I) se describe a continuación en la presente memoria y en los ejemplos específicos, y se preparan en general a partir de materiales de partida que o bien están disponibles en el mercado o bien se preparan por procedimientos sintéticos convencionales usados normalmente por los expertos en la técnica. Los siguientes esquem as sólo pretenden representar ejemplos de la invención y no pretenden de ningún modo ser un límite de la invención.
De manera alternativa, los compuestos de la presente invención también se pueden preparar por protocolos de reacción análogos como se describe en los esquem as generales a continuación, en combinación con procedimientos sintéticos convencionales usados normalmente por los expertos en la técnica de la química orgánica.
El experto en la técnica se dará cuenta de que en las reacciones de funcionalización ilustradas en los siguientes esquem as para los compuestos de fórmula (I) en donde Y es C R 4, también se pueden llevar a cabo para compuestos en donde Y es N. El experto en la técnica se dará cuenta que esto se aplica, por ejemplo y sin limitación, a las etapas 3 y 4 del esquem a 2 y esquema 18 .
El experto en la técnica se dará cuenta de que, en las reacciones descritas en los esquem as, aunque esto no siempre se muestra de forma explícita, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos (por ejemplo, grupos hidroxi, amino o carboxi) cuando estos se deseen en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Por ejemplo, en el esquem a 6 el resto NH en el pirimidinilo se puede proteger con un grupo protector tbutoxicarbonilo. En general, los grupos protectores convencionales se pueden usar según la práctica habitual. Los grupos protectores se pueden eliminar en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos de la técnica. Esto se ilustra en los ejemplos específicos.
El experto en la técnica se dará cuenta de que, en las reacciones descritas en los esquemas, puede ser recomendable o necesario realizar la reacción bajo una atmósfera inerte, tal como por ejemplo en atmósfera de gas N2.
Será evidente para el experto en la técnica que puede ser necesario enfriar la mezcla de reacción antes del tratamiento (se refiere a la serie de manipulaciones requeridas para aislar y purificar el(los) producto(s) de una reacción química tal como por ejemplo inactivación, cromatografía en columna, extracción).
El experto en la técnica se dará cuenta que el calentamiento de la mezcla de reacción con agitación puede potenciar el resultado de la reacción. En algunas reacciones se puede usar calentamiento por microondas en lugar de un calentamiento convencional para acortar el tiempo de reacción global.
El experto en la técnica se dará cuenta de que otra secuencia de las reacciones químicas mostradas en los esquem as a continuación, también puede dar como resultado el compuesto de fórmula (I) deseado.
El experto en la técnica se dará cuenta de que los compuestos intermedios y compuestos finales mostrados en los esquem as a continuación se pueden funcionalizar más de acuerdo con métodos bien conocidos por el experto en la técnica.
En los esquem as generales a continuación, R 3 que es un anillo heteroaromático de 6 miembros unido por C que contiene 1 o 2 átomos de N, se representa como
Esquem a 1
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es R2a que es alquilo C1-6, Y es C R 4, y en donde todas las demás variables se definen según el alcance de la presente invención, los llamados por la presente memoria
compuestos de fórmula (la), se pueden preparar según el siguiente esquema de reacciones 1. En el esquema 1, halo1 se define como Cl, Br o I; y PG1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo te/-c-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el esquema 1 se definen según el alcance de la presente invención.
En el esquema 1, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1: a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 80°C, en presencia de un ligando adecuado tal como por ejemplo 4,4’-di-íerc-butil-2,2’-dipiridilo, un catalizador adecuado tal como por ejemplo bis(1,5-ciclooctadieno)di-p-metoxidiiridio (I) ([Ir(OCH 3 )(C 8 H 12 )] 2 ), y un disolvente adecuado tal como por ejemplo heptano;
2: a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 85°C, en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), opcionalmente con complejo de diclorometano, una base adecuada tal como por ejemplo acetato de potasio y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1,4-dioxano; 3: a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 85°C, en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo tetrakis-paladio (Pd(PPh 3 ) 4 ), una base adecuada tal como por ejemplo carbonato de sodio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1,4-dioxano;
4: a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 0°C o temperatura ambiente o reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1,4-dioxano, o alternativamente en presencia de sílice en un
disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 125 °C y un tiempo adecuado tal como por ejemplo 3 horas;
5 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 100 °C , en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo acetato de paladio (Pd(OAc)2), un ligando adecuado tal como por ejemplo 2 , 2 '-bis(difenilfosfino)- 1 , 1 '-binaftilo (BINAP), una base adecuada tal como por ejemplo carbonato de cesio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano, opcionalmente con activación por microondas.
Esquem a 2
En general, los compuestos de fórmula (I) en los que R 2 es R2a que es alquilo C1-6, R 3 es un anillo heteroaromático de 6 miembros unido por C que contiene 1 o 2 átomos de N, que está sustituido con -C ( = O ) -R 10 y opcionalmente sustituido con otros sustituyentes según el alcance de la presente invención, Y es C R 4, y en donde todas las demás variables son como se definen según el alcance de la presente invención, los llamados en la presente memoria compuestos de fórmula (Ib), se pueden preparar según el siguiente esquem a de reacciones 2 . En el esquem a 2 , halo 1 se define como Cl, Br o I; P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el esquema 2 se definen según el alcance de la presente invención.
En el esquema 2 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 100 °C , en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo acetato de paladio (Pd(OAc)2), un ligando adecuado tal como por ejemplo 2 , 2 '-bis(difenilfosfino)- 1 ,1 '-binaftilo (BINAP), una base adecuada tal como por ejemplo carbonato de cesio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano, opcionalmente con activación con microondas;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 70 °C , en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo hidróxido de litio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo una mezcla de tetrahidrofurano y agua;
3 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo temperatura ambiente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como por ejemplo hexafluorofosfato de 3 -óxido 1 -[bis(dimetilamino)metilen]- 1 H - 1 , 2 , 3 -triazolo[ 4 , 5 -b]piridinio (HATU), una base adecuada tal como por ejemplo W,W-diisopropiletilamina, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo dimetilformamida;
4 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 0 °C o temperatura ambiente o temperatura de reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso, con un
disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1 , 4 -dioxano, y un tiempo adecuado tal como por ejemplo 3 horas.
Esquema 2 -i
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es R2a que es alquilo C1-6, R 3 es un 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo sustituido con -C (= O )-R 10 y opcionalmente sustituido con otros sustituyentes de acuerdo con el alcance de la presente invención, Y es C R 4, y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Ib-i), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquem a de reacción 2 -i. En el esquem a 2 -i, X se define como un sustituyente opcional en el átomo de N del 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo (de acuerdo con el alcance), halo 1 se define como Cl, Br o I; P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo terc-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el esquem a 2 -i se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
El esquema 2 -i se muestra a continuación y se aplican las mismas condiciones de reacción mencionadas para el esquem a 2 antes.
Esquem a 3
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es R2b que es alquilo C1-6 sustituido con un OH, Y es C R 4, y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Ic), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 3 . En el esquem a 3 halo 1 se define como Cl, Br o I; P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo te rc -(butoxicarbonilo) y P G 2 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo terc-butil-dimetilsililo. Todas las demás variables en el esquema 3 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 3 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 802 C, en presencia de un ligando adecuado tal como por ejemplo 4 , 4 '-d¡-ferc-but¡l- 2 , 2 '-dip¡r¡d¡lo, un catalizador adecuado tal como por ejemplo bis( 1 , 5 -ciclooctadieno)di-p-metoxidiiridio (I) ([Ir(OCH 3 )(C 8 H i 2 )] 2 ), y un disolvente adecuado tal como por ejemplo heptano;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 85 °C , en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo [ 1 , 1 '-bis(d¡fen¡lfosfino)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II), opcionalmente en complejo con diclorometano, una base adecuada tal como por ejemplo acetato de potasio y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano;
3 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 852 C, en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo tetrakis-paladio (Pd(PPh 3 ) 4 ), una base adecuada tal como por ejemplo carbonato de sodio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano;
4 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo temperatura ambiente, en presencia de un agente de desililación adecuado tal como por ejemplo fluoruro de fefra-n-butilamonio y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 2 -metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano;
5 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 1002 C, en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo acetato de paladio (Pd(OAc)2), un ligando adecuado tal como por ejemplo 2 , 2 '-bis(difenilfosfino)- 1 , 1 '-binadtilo (BINAP), una base adecuada tal como por ejemplo carbonato de cesio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano, opcionalmente con activación por microondas;
6 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 0 °C o temperatura ambiente o temperatura de reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1 , 4 -dioxano, o alternativamente en presencia de sílice en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 125 °C , y un tiempo adecuado tal como por ejemplo 3 horas;
7 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo temperatura de reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1 , 4 -dioxano, y un tiempo adecuado tal como por ejemplo 6 horas.
Esquem a 4
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es R2b que es alquilo C1-6 sustituido con un OH, Y es C R 4, R 3 es un anillo heteroaromático de 6 miembros unido por C que contiene 1 o 2 átomos de N, que está sustituido con -C (= O )-R 10 y opcionalmente sustituido con otros sustituyentes de acuerdo con el alcance de la presente invención y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Id), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquem a de reacción 4 . En el esquem a 4 halo 1 se define como Cl, Br o I; P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-(butoxicarbonilo) y P G 2 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-butil-dimetilsililo. Todas las demás variables en el esquema 4 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 4 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 100 °C , en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo acetato de paladio (Pd(OAc)2), un ligando adecuado tal como por ejemplo 2 , 2 '-bis(difenilfosfino)- 1 ,1 '-binaftilo (BINAP), una base adecuada tal como por ejemplo carbonato de cesio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano, opcionalmente con activación por microondas;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 70 °C , en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo hidróxido de litio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo una mezcla de tetrahidrofurano y agua;
3 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo temperatura ambiente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como por ejemplo hexafluorofosfato de 3 -óxido de 1 -[bis(dimetilamino)metilen]- 1 H - 1 , 2 , 3 -triazolo[ 4 , 5 -b]piridinio (HATU), una base adecuada tal como por ejemplo W,W-diisopropiletilamina, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo dimetilformamida;
4 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo temperatura ambiente, en presencia de un agente de desililación adecuado tal como por ejemplo fluoruro de fefra-n-butilamonio y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 2 -metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano;
5 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 0 °C o temperatura ambiente o temperatura de reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1 , 4 -dioxano o alternativamente en presencia de sílice en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 125 °C , y un tiempo adecuado tal como por ejemplo 3 horas;
6 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo temperatura de reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1 , 4 -dioxano, y un tiempo adecuado tal como por ejemplo 6 horas.
Esquema 4 -i
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es R2b que es alquilo C i -6 sustituido con un OH, R 3 es 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo sustituido con -C (= O )-R 10 en un átomo de carbono y opcionalmente sustituido con otros sustituyentes de acuerdo con el alcance de la presente invención, Y es C R 4, y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Id i), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 4 -i. En el esquema 4 -i, X se define como un sustituyente opcional en el átomo de N del 2 -oxo- 1 , 2 -dihidropiridin- 3 -ilo, halo 1 se define como Cl, Br o I; P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-(butoxicarbonilo) y P G 2 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-butil-dimetilsililo. Todas las demás variables en el esquem a 4 -i se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
El esquema 4 -i se muestra a continuación y se aplican las mismas condiciones de reacción mencionadas antes para el esquem a 4 :
Esquem a 5
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es R2c que es alquilo C1-6 sustituido con un Het3a o -N R 6aR6b, en donde R6b es R6ba que es H, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-6, Y es C R 4 , y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Ie) y fórmula (If), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquem a de reacción 5 . En el esquem a 5 P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el esquema 5 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 5 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo - 782 C, en presencia de cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido como reactivos, una base adecuada tal como por ejemplo /V,W-diisopropiletilamina, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido acético, un agente de reducción adecuado tal como por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo dicloroetano;
3 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 0 °C o temperatura ambiente o temperatura de reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1 , 4 -dioxano o alternativamente en presencia de sílice en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 125 °C , y un tiempo adecuado tal como por ejemplo 3 horas.
Esquem a 6
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es alquilo C1-6 sustituido con un O R 7a, siendo R7a -C (= O )-R 9 o -(C=O)-CH(NH2)-alquil C1-4-AP), Y es C R 4 , y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Ig), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquem a de reacción 6 . En el esquema 6 P G 3 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo un ferc-(butoxicarbonilo), un ferc-butilo o un bencilo. Todas las demás variables en el esquema 6 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 6 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo temperatura ambiente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como por ejemplo hexafluorofosfato de 3 -óxido de 1 -[bis(dimetilamino)metilen]- 1 H - 1 , 2 , 3 -triazolo[ 4 , 5 -b]piridinio (HATU), en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo W,W-diisopropiletilamina, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo una mezcla de tetrahidrofurano y dimetilformamida, y opcionalmente seguido de una etapa de desprotección usando un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido clorhídrico en un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 0 2C o temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1 , 4 -dioxano o alternativamente en presencia de sílice en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 125 °C , y un tiempo adecuado tal como por ejemplo 3 horas.
Esquema 7
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es alquilo C1-6 sustituido con un O R7b, R7b que es alquilo C1-4, Y es C R 4 , y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Ih), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 7 . En el esquema 7 halo 1 se define como Cl, Br o I; P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-(butoxicarbonilo) y P G 2 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-butildimetilsililo; W representa un grupo saliente, tal como por ejemplo un metanosulfonato o toluenosulfonato o un halógeno (Cl, Br o I). Todas las demás variables en el esquem a 7 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 7 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo temperatura ambiente, en presencia de un agente de desililación adecuado tal como por ejemplo fluoruro de tetra-n-butilamonio y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 2 -metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada como por ejemplo hidruro sódico, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo dimetilformamida;
3 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 852 C, en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo [ 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), opcionalmente con complejo de diclorometano, una base adecuada tal como por ejemplo acetato de potasio y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano;
4 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 80 °C , en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo tetrakis-paladio (Pd(PPh 3 ) 4 ), una base adecuada tal como por ejemplo carbonato de sodio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano;
5 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 100 °C , en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo acetato de paladio (Pd(OAc)2), un ligando adecuado tal como por ejemplo 2 , 2 '-bis(difenilfosfino)- 1 ,1 '-binaftilo (BINAP), una base adecuada tal como por ejemplo carbonato de cesio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano, opcionalmente con activación por microondas;
6 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 0 °C o temperatura ambiente o temperatura de reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1 , 4 -dioxano o alternativamente en presencia de sílice en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 125 °C , y un tiempo adecuado tal como por ejemplo 3 horas.
Esquem a 8
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es alquilo C1-6 sustituido con un O R 7c, siendo R7c alquil C1-4-NR8aR8b o alquil C 1-4 -Het3b, Y es C R 4 , y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Ii) y fórmula (Ij), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 8 . En el esquem a 8 halo 1 se define como Cl, Br o I; P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-(butoxicarbonilo); W 1 representa un grupo saliente, tal como por ejemplo a metanosulfonato o toluenosulfonato o un halógeno (Cl, Br o I); W 2 representa un grupo saliente, tal como por ejemplo un mesilo o un tosilo. Todas las demás variables en el esquema 8 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 8 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo hidruro sódico, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo dimetilformamida;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 55 °C , en presencia de agente de reducción tal como por ejemplo borohidruro de sodio y un disolvente adecuado tal como por ejemplo una mezcla de tetrahidrofurano y metanol; 3 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 100 °C , en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo [ 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), opcionalmente con complejo de diclorometano, una base adecuada tal como por ejemplo acetato de potasio y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano; 4 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 85 °C , en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo tetrakis-paladio (Pd(PPh 3 ) 4 ), una base adecuada tal como por ejemplo carbonato de sodio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano;
5 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 120 °C , en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo acetato de paladio (Pd(OAc)2), un ligando adecuado tal como por ejemplo 2 , 2 '-bis(difenilfosfino)- 1 ,1 '-binaftilo (BINAP), una base adecuada tal como por ejemplo carbonato de cesio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano, opcionalmente con activación por microondas;
6 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 5 °C , en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo trietilamina, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano;
7 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 80 °C , y un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetonitrilo;
8 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 0 °C o temperatura ambiente o temperatura de reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1 , 4 -dioxano o alternativamente en presencia de sílice en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 125 °C , y un tiempo adecuado tal como por ejemplo 3 horas.
Esquem a 9
En general, los compuestos intermedios de fórmula (II) y (III) en donde R 2 es R2a que es alquilo C1-6, y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (II) y (III), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquem a de reacción 9 . En el esquem a 9 halo 1 se define como Cl, Br, I; halo 2 se define como Cl, Br, I; P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-(butoxicarbonilo); W 1 representa un grupo saliente, tal como por ejemplo un metanosulfonato o toluenosulfonato o un halógeno (Cl, Br o I). Todas las demás variables en el esquem a 9 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 9 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 45 °C , en presencia de un reactivo adecuado tal como por ejemplo dicarbonato de di-ferc-butilo, en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo 4 -dimetilaminopiridina (DMAP), y un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 65 °C y un disolvente adecuado tal como por ejemplo metanol;
3 : en el caso de (XLIXa), a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de tri-n-butilfosfina y 1 , 1 '-(azodicarbonil)piperidina y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 2 -metiltetrahidrofurano;
En el caso de (XLIXb), a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 80 °C , en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo carbonato de potasio, un aditivo adecuado tal como por ejemplo yoduro de sodio, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetonitrilo;
4 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 85 °C , en presencia de acetato de sodio, formiato sódico y cloruro de tetraetilamonio, un catalizador adecuado tal como por ejemplo acetato de paladio (Pd(OAc)2), y un disolvente adecuado tal como por ejemplo dimetilformamida;
5 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 60 °C , en presencia de acetato de sodio, formiato de sodio deshidrato y cloruro de tetrabutilamonio, un catalizador adecuado tal como por ejemplo cloruro de [ 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) opcionalmente con complejo de diclorometano, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo dimetilformamida;
6: a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 40°C, en presencia de N-halogeno-succinimida, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetonitrilo. Alternativamente, en presencia de un reactivo adecuado tal como por ejemplo 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetonitrilo.
Esquem a 10
En general, los compuestos intermedios (XII) y (XIII) en donde R 2 es R2b que es alquilo C1-6 sustituido con un OH, y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (XII) y (XIII), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquem a de reacción 10 . En el esquema 10 halo 1 se define como Cl, Br, I; halo 2 se define como Cl, Br, I; P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-(butoxicarbonilo) y P G 2 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-butil-dimetilsililo; W 1 representa un grupo saliente, tal como por ejemplo un metanosulfonato o toluenosulfonato o un halógeno (Cl, Br o I). Todas las demás variables en el esquema 10 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 10 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : En el caso de (XLIXc), a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de tri-n-butilfosfina y 1 , 1 '-(azodicarbonil)piperidina y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 2 -metiltetrahidrofurano;
En el caso de (XLIXd), a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 80 °C , en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo carbonato de potasio, un aditivo adecuado tal como por ejemplo yoduro sódico, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetonitrilo;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 85 °C , en presencia de acetato de sodio, formiato sódico y cloruro de tetraetilamonio, un catalizador adecuado tal como por ejemplo acetato de paladio (Pd(OAc)2), y un disolvente adecuado tal como por ejemplo dimetilformamida;
3 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 60 °C , en presencia de acetato de sodio, formiato sódico deshidrato y cloruro de tetraetilamonio, un catalizador adecuado tal como por ejemplo cloruro de [ 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) opcionalmente con complejo de diclorometano, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo dimetilformamida;
4 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 40 °C , en presencia de N-halogeno-succinimida, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetonitrilo. Alternativamente, en presencia de un reactivo adecuado tal como por ejemplo 1 , 3 -dibromo- 5 , 5 -dimetilhidantoína, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetonitrilo.
Esquem a 11
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es como se muestra en el esquema 11 , Y es C R 4, y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Ik), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquem a de reacción 11 . En el esquema 11 P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el esquema 11 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 11 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 0 2C o temperatura ambiente o temperatura de reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1 , 4 -dioxano o alternativamente en presencia de sílice en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 125 °C y un tiempo adecuado tal como por ejemplo 3 horas.
Esquema 12
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es como se muestra en el esquema 12 , Y es C R 4, y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (II), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 12 . En el esquema 12 P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el esquema 12 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 12 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de alcohol ferc-butílico, 2 -metil- 2 -buteno, dihidrogenofosfato de sodio y agua destilada;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de hexafluorofosfato de 3 -óxido de 1 -[bis(dimetilamino)metilen]- 1 H - 1 , 2 , 3 -triazolo[ 4 , 5 -b]piridinio (HATU) y dimetil-aminopiridina (DMAP), una base adecuada tal como por ejemplo DIPEA y un disolvente adecuado tal como por ejemplo dimetilformamida; 3 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano;
4 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 0 2C o temperatura ambiente o temperatura de reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1 , 4 -dioxano o alternativamente en presencia de sílice en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 125 °C y un tiempo adecuado tal como por ejemplo 3 horas.
Esquem a 13
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es como se muestra en el esquema 13 , Y es C R 4, y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Im), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 13 . En el esquema 13 P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el esquema 13 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 13, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de alcohol ferc-butílico, 2 -metil- 2 -buteno, dihidrogenofosfato de sodio y agua destilada;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de hexafluorofosfato de 3 -óxido -1 -[bis(dimetilamino)metilen ]-1 H - 1 , 2 , 3 -triazolo[ 4 , 5 -b]piridinio (HATU) y dimetilaminopiridina (DMAP), una base adecuada tal como por ejemplo DIPEA y un disolvente adecuado tal como por ejemplo dimetilformamida;
3 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a 02 C, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano ("AlD 4 Li" significa deuteruro de litio y aluminio);
4 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 0 °C o temperatura ambiente o temperatura de reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1 , 4 -dioxano o alternativamente en presencia de sílice en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 125 °C y un tiempo adecuado tal como por ejemplo 3 horas.
Esquem a 14
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es alquilo C1-6 sustituido con un Het3a o -N R 6aR6b, en donde R6a es H, R6b es -C(=O)-alquilo C1-4; -C(=O )-Het 4 ; -S(=O)2-alquilo C1-4, Y es C R 4 , y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (In), fórmula (lo) y fórmula (Ip), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquem a de reacción 14 . En el esquema 14 , P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el esquema 14 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 14, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido acético, en presencia de un agente de reducción adecuado tal como por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo dicloroetano;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo trietilamina, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano;
3 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano.
Esquem a 15
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es alquilo C1-6 sustituido con un Het3a o -N R 6aR6b, en donde R6a es alquilo C1-4, R6b es -C(=O)-alquilo C 1-4 ;-C(=O)-Het 4 ; -S(=O)2-alquilo C1-4, Y es C R 4 , y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Iq), fórmula (Ir° y fórmula (Is), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 15 . En el esquema 15 , P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-(butoxicarbonilo). Todas las demás variables en el esquema 15 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 15 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido acético, en presencia de un agente de reducción adecuado tal como por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo dicloroetano;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo trietilamina, ,en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano;
3 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido trifluoroacético, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano;
Esquem a 16
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es alquilo C1-6 sustituido con un O R 7d, siendo R7d -S(=O)2-OH o -P(=O)-(OH)2, Y es C R 4, y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (It) y fórmula (Iu), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquem a de reacción 16 . Todas las demás variables en el esquema 16 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 16 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano, en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo hidróxido sódico;
2 : en presencia de un reactivo adecuado tal como por ejemplo tetrazol, en presencia de un agente oxidante adecuado tal como por ejemplo ácido meta-cloroperbenzoico, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetonitrilo;
3 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo a temperatura ambiente, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido clorhídrico, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetonitrilo.
Esquema 17
En general, los compuestos intermedios de fórmula (XII) en donde todas variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 17 . En el esquema 17 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : En un intervalo de temperatura adecuado entre - 5 °C y 5 °C , en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo ferc-butóxido de sodio en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano;
2 : a una temperatura adecuada en el intervalo entre 65 y 70 °C , en presencia de un reactivo adecuado tal como por ejemplo dicarbonato de di-ferc-butilo, en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo 4 -dimetilaminopiridina (DMAP), y un disolvente adecuado tal como por ejemplo tetrahidrofurano;
3 : a una temperatura adecuada en el intervalo entre 45 y 50 °C , en presencia de acetato de sodio, formiato de sodio deshidrato y cloruro de tetraetilamonio, un catalizador adecuado tal como por ejemplo acetato de paladio o cloruro de [ 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) opcionalmente con complejo de diclorometano, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo dimetilformamida.
Esquem a 18
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es alquilo C1-6 sustituido con un R5, R 5 es un flúor, Y es C R 4, y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Iv), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquem a de reacción 18 . Todas las demás variables en el esquema 18 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 18 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : en presencia de un reactivo de fluoración adecuado tal como por ejemplo trifluoruro de dietilaminoazufre, un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, a una temperatura adecuada tal como por ejemplo temperatura ambiente.
Esquem a 19
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es R2b que es alquilo C1-6 sustituido con un OH, Y es N, y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Iw), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 19 . En el esquem a 19 , halo 1 se define como Cl, Br o I; P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo fe rc-
(butoxicarbonilo) y P G 2 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-butil-dimetilsililo. Todas las demás variables en el esquema 19 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 19 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo acetonitrilo;
2 : en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo [ 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), opcionalmente con complejo de diclorometano, una base adecuada tal como una disolución acuosa de hidrogenocarbonato a una temperatura adecuada tal como 80 °C ;
3 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 0 °C o temperatura ambiente o temperatura de reflujo, en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico acuoso con un disolvente adecuado tal como por ejemplo diclorometano, metanol, acetato de etilo o 1 , 4 -dioxano o alternativamente en presencia de sílice en un disolvente adecuado tal como por ejemplo tolueno a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 125 °C , y un tiempo adecuado tal como por ejemplo 3 horas;
4 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo temperatura ambiente, en presencia de un agente de desililación tal como por ejemplo fluoruro de fefra-n-butilamonio y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 2 -metiltetrahidrofurano o tetrahidrofurano.
Esquem a 20
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es R2b que es alquilo C1-6 sustituido con un OH, R 3 es un
sistema de anillo de acuerdo con el alcance (representado como
en el esquem a 20 ) sustituido con -C (= 0 )-R 1° y opcionalmente sustituido con otros sustituyentes de acuerdo con el alcance de la presente invención, Y es C R 4, y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Ida), (Idb) y (Idc) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquema de reacción 2 0 . En el esquema 2 0 , halo 1 se define como Cl, Br o I; P G 1 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-(butoxicarbonilo) y P G 2 representa un grupo protector adecuado, tal como por ejemplo ferc-butildimetilsililo. Todas las demás variables en el esquem a 20 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención.
En el esquema 20, se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 1202 C, en presencia de un catalizador adecuado tal como por ejemplo acetato de paladio (Pd(OAc)2), un ligando adecuado tal como por ejemplo 2 , 2 '-bis(difenilfosfino)- 1 ,1 '-binaftilo (BINAP), una base adecuada tal como por ejemplo carbonato de cesio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano, opcionalmente con activación por microondas;
2 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 60 °C , en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo hidróxido de litio, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo una mezcla de tetrahidrofurano y agua;
3 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo temperatura ambiente, en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado tal como por ejemplo hexafluorofosfato de 3 -óxido- 1 -[bis(dimetilamino)metilen]- 1 H - 1 , 2 , 3 -triazolo[ 4 , 5 -b]piridinio (HATU), una base adecuada tal como por ejemplo W,W-diisopropiletilamina, y un disolvente adecuado tal como por ejemplo dimetilformamida o diclorometano.
Esquem a 21
En general, los compuestos de fórmula (I) en donde R 2 es R2b que es alquilo C1-6 sustituido con un OH, Y es C R 4, y en donde todas las demás variables son como se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención, llamados aquí compuestos de fórmula (Ic), se pueden preparar de acuerdo con el siguiente esquem a de reacción 21 . Todas las demás variables en el esquema 21 se definen de acuerdo con el alcance de la presente invención o como antes. En el esquema 21 , se aplican las siguientes condiciones de reacción:
1 : a una temperatura adecuada tal como por ejemplo 90 °C , en presencia de un ácido adecuado tal como por ejemplo ácido p-toluenosulfónico y un disolvente adecuado tal como por ejemplo 1 , 4 -dioxano.
Se apreciará que cuando existen grupos funcionales adecuados, los compuestos de diversas fórmulas o cualquier compuesto intermedio usado en su preparación se puede obtener además por uno o más métodos sintéticos habituales que emplean reacciones de condensación, sustitución, oxidación, reducción o escisión. Los enfoques de
sustitución particulares incluyen procedimientos de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, sulfonilación, halogenación, nitración, formilación y acoplamiento convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar entre sí siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) que contienen un átomo de nitrógeno básico se pueden convertir en las formas de sales diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de estas mediante álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía de líquidos que usa una fase estacionaria quiral. Dichas formas isoméricas estereoquímicamente puras también se pueden obtener de las formas isoméricas estereoquímicamente puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción se produzca de manera estereoespecífica.
En la preparación de compuestos de la presente invención, puede ser necesaria la protección de funcionalidad remota (p. ej., amina primaria o secundaria) de los compuestos intermedios. La necesidad de dicha protección variará dependiendo de la naturaleza de la funcionalidad remota y las condiciones de los métodos de preparación. Los grupos amino-protectores (NH-Pg) adecuados incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (CBz) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). La necesidad de dicha protección se determina fácilmente por un experto en la técnica. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007.
Farmacología
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención inhiben la quinasa inductora de NF-kB (NIK - también conocido como MAP3K14). Algunos de los compuestos de la presente invención pueden sufrir metabolismo a una forma más activa in vivo (profármacos). Por tanto, los compuestos según la invención y las composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos pueden ser útiles para tratar o prevenir enfermedades tales como cáncer, trastornos inflamatorios, trastornos metabólicos incluyendo obesidad y diabetes, y trastornos autoinmunitarios. En particular, los compuestos según la presente invención y las composiciones farmacéuticas de los mismos pueden ser útiles en el tratamiento de un tumor maligno o tumor sólido hematológico. En una realización específica dicho tumor maligno hematológico se selecciona del grupo que consiste en mieloma múltiple, linfoma no Hodgkin, linfoma de Hodgkin, leucemia de células T, linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa, linfoma difuso de células B grandes y linfoma de células del manto, en una realización particular linfoma de células del manto. En otra realización específica de la presente invención, el tumor sólido se selecciona del grupo que consiste en cáncer de páncreas, cáncer de mama, melanoma y cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Los ejemplos de cánceres que se pueden tratar (o inhibir) incluyen, pero no se limitan a, un carcinoma, por ejemplo un carcinoma de la vejiga, mama, colon (p. ej. carcinomas colorrectales tales como adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), riñón, urotelial, útero, epidermis, hígado, pulmón (por ejemplo adenocarcinoma, cáncer de pulmón de células pequeñas y carcinomas de pulmón de células no pequeñas, cáncer de pulmón escamoso), esófago, cabeza y cuello, vesícula biliar, ovario, páncreas (p. ej. carcinoma pancreático exocrino), estómago, cáncer gastrointestinal (también conocido como gástrico) (p. ej. tumores de estroma gastrointestinal), cuello uterino, endometrio, tiroides, próstata o piel (por ejemplo carcinoma de células escamosas o dermatofibrosarcoma protuberans); cáncer pituitario, un tumor hematopoyético de linaje linfoide, por ejemplo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica, linfoma de células B (p. ej. linfoma difuso de células B grandes, linfoma de células del manto), leucemia/linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células pilosas o linfoma de Burkett; un tumor hematopoyético de linaje mieloide, por ejemplo leucemias, leucemias mielógenas agudas y crónicas, leucemia mielomonocítica crónica (CMML), trastorno mieloproliferativo, síndrome mieloproliferativo, síndrome mielodisplásico o leucemia promielocítica; mieloma múltiple; cáncer folicular de tiroides; cáncer hepatocelular, un tumor de origen mesenquimal (p. ej. sarcoma de Ewing), por ejemplo fibrosarcoma o rabdomiosarcoma; un tumor del sistema nervioso central o periférico, por ejemplo astrocitoma, neuroblastoma, glioma (tal como glioblastoma multiforme) o schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xerodermia pigmentaria; queratoacantoma; cáncer folicular de tiroides; o sarcoma de Kaposi.
Los ejemplos particulares de cánceres que se pueden tratar (o inhibir) incluyen tumores malignos de células B, tales como mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, linfoma de células de manto, linfoma difuso de células B grandes o leucemia linfocítica crónica, con mutaciones en la ruta de señalización de NFkB no canónica (p. ej. en genes NIK (MAP3K14), TRAF3, TRAF2, BIRC2 o BIRC3).
Por tanto, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I), los tautómeros y las formas estereoisómeras de los mismos, y las sales de adición farmacéuticamente aceptables, y los solvatos de los mismos, para usar como medicamento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica según la invención, para la fabricación de un medicamento.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisomérica del mismo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composición farmacéutica según la invención, para usar en el tratamiento, prevención, mejora, control o reducción del riesgo de padecer trastornos asociados con disfunción de la quinasa inductora de NF-kB en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención resulta afectado o facilitado por la inhibición de la quinasa inductora de NF-kB.
También, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisómera del mismo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo o una composición farmacéutica según la invención, para la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de padecer trastornos asociados con una disfunción de la quinasa inductora de NF-kB en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención resulta afectado o facilitado por la inhibición de quinasa inductora de NF-kB.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisómera del mismo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para usar en el tratamiento o prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas en lo que antecede.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisómera del mismo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para usar en el tratamiento o prevención de cualquiera de las enfermedades mencionadas en lo que antecede.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisómera del mismo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de cualquiera de las afecciones patológicas mencionadas en lo que antecede.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos, preferiblemente seres humanos, para el tratamiento o prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas en lo que antecede.
En vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisómera de los mismos o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato de los mismos, se describe un método de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, que padecen cualquiera de las enfermedades mencionadas en lo que antecede.
Dicho método comprende la administración, es decir, la administración sistémica o tópica, preferiblemente administración oral, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisómera del mismo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos.
También se describe un método para el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas en lo que antecede, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto según la invención a un paciente que lo necesita.
Un experto en la técnica reconocerá que una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención es la cantidad suficiente para tener actividad terapéutica y que esta cantidad varía entre otros, dependiendo del tipo de enfermedad, la concentración del compuesto en la formulación terapéutica, y el estado del paciente. Generalmente, la cantidad de un compuesto de la presente invención que se va a administrar como agente terapéutico para tratar los trastornos mencionados en la presente memoria será determinado caso por caso por un médico responsable.
Los expertos en el tratamiento de dichas enfermedades podrían determinar la cantidad diaria terapéuticamente eficaz a partir de los resultados de ensayos presentados en lo sucesivo. Una cantidad diaria terapéuticamente eficaz sería de aproximadamente 0,005 mg/kg a 50 mg/kg, en particular de 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, más particularmente de 0,01 mg/kg a 25 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 15 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, incluso más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg, lo más preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal. Una cantidad diaria terapéuticamente eficaz particular podría ser de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal a 40 mg/kg de peso corporal. Una cantidad diaria terapéuticamente eficaz particular puede ser 1 mg/kg de peso corporal, 2 mg/kg de peso corporal, 4 mg/kg de peso corporal o 8 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto según la presente invención, también denominado aquí el principio activo, que se requiere para lograr un efecto terapéutico puede variar de un caso a otro,
por ejemplo con el compuesto particular, la v ía de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno o la enfermedad particular que se está tratando. Un método de tratamiento también puede incluir administrar el principio activo con un régimen de entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento los compuestos según la invención se formulan preferiblemente antes de la administración. Como se describe en la presente memoria a continuación, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
La presente invención también proporciona composiciones usar en la prevención o tratamiento de los trastornos mencionados en la presente memoria. Dichas composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), un tautómero o una forma estereoisómera del mismo o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Aunque el principio activo se puede administrar solo, se prefiere la presentación como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención proporciona adem ás una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la presente invención, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehículo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la composición y no perjudicial para los receptores del mismo.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia, por ejemplo, usando métodos tales como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences ( 18 a ed., Mack Publishing Company, 1990 , véase en especial la Parte 8 : Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o forma de sal de adición, como principio activo, se combina en una mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas son convenientemente en forma farmacéutica unitaria adecuada, preferiblemente, para la administración sistémica tal como administración oral, percutánea o parenteral; o administración tópica tal como por inhalación, una pulverización nasal, gotas oftálmicas o mediante una crema, gel, champú o similar. Por ejemplo, en la preparación de las composiciones en forma farmacéutica oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tal como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones: o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes de disgregación y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros componentes, por ejemplo, para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar disoluciones inyectables, por ejemplo, en las que el vehículo comprende disolución salina, disolución de glucosa o una mezcla de solución salina y disolución de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores, cuyos aditivos no causan ningún efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar en diversos modos, p. ej., como un parche transdérmico, como una aplicación de unción puntual o como una pomada.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas antes en forma farmacéutica unitaria para la facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma unitaria de dosificación como se usa en la memoria descriptiva y las reivindicaciones en la presente memoria se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas farmacéuticas unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares, y múltiples divisiones de los mismos.
Los presentes compuestos se pueden usar para administración sistémica tal como administración oral, percutánea o parenteral; o administración tópica tal como por inhalación, una pulverización nasal, gotas oftálmicas o mediante una crema, gel, champú o similar. Los compuestos se administran preferiblemente por vía oral. La dosificación exacta y frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) usado, la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad, peso, sexo, extensión del trastorno y estado físico general del paciente particular, a s í como otra medicación que puede estar tomando el individuo, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La terapia de combinación incluye la administración de una única formulación de forma farmacéutica que contiene un compuesto según la presente invención y uno o más agentes terapéuticos adicionales, a s í como la administración del compuesto según la presente invención y cada agente terapéutico adicional en su propia formulación de forma farmacéutica separada. Por ejemplo, un compuesto según la presente invención y un agente terapéutico se pueden administrar al paciente juntos en una única composición de dosificación oral tal como un comprimido o cápsula o cada agente se puede administrar en formulaciones de dosificación oral separadas. Por tanto, una realización de la presente invención se refiere a un producto que contiene como primer principio activo un compuesto según la invención y como principio activo adicional uno o más agentes medicinales, más particularmente, con uno o más agentes o adyuvantes antineoplásicos, como una preparación combinada para su uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de pacientes que padecen cáncer.
Por consiguiente, para el tratamiento de las afecciones mencionadas en lo que antecede, los compuestos de la invención se pueden usar de manera ventajosa en combinación con uno o más agentes medicinales distintos (también denominados agentes terapéuticos), más particularmente, con otros agentes o adyuvantes antineoplásicos en la terapia contra el cáncer. Los ejemplos de agentes o adyuvantes antineoplásicos (agentes de soporte en la terapia) incluyen, pero no se limitan a:
- compuestos de coordinación de platino por ejemplo cisplatino opcionalmente combinado con amifostina, carboplatino u oxaliplatino;
-compuestos de taxano por ejemplo paclitaxel, partículas de paclitaxel unido a proteína (AbraxaneTM) o docetaxel; - inhibidores de topoisomerasa I tales como compuestos de camptotecina por ejemplo irinotecán, S N - 3 8 , topotecán, topotecán hcl;
- inhibidores de topoisomerasa II tales como derivados de epipodofilotoxinas o podofilotoxinas antitumorales por ejemplo etopósido, fosfato de etopósido o tenipósido;
- alcaloides de la vinca antitumorales por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina;
- derivados de nucleósidos antitumorales por ejemplo 5 -fluorouracilo, leucovorina, gemcitabina, gemcitabina hcl, capecitabina, cladribina, fludarabina, nelarabina;
- agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea por ejemplo ciclofosfamida, clorambucilo, carmustina, tiotepá, mefalán (melfalán), lomustina, altretamina, busulfán, dacarbazina, estramustina, ifosfamida opcionalmente en combinación con mesna, pipobromano, procarbazina, estreptozocina, temozolomida, uracilo; - derivados de antraciclina antitumorales por ejemplo daunorubicina, doxorubicina opcionalmente en combinación con dexrazoxano, doxilo, idarubicina, mitoxantrona, epirubicina, epirubicina hcl, valrubicina;
- moléculas que se dirigen el receptor de IG F -1 por ejemplo picropodofilina;
- derivados de tetracarcina por ejemplo tetrocarcina A;
- glucocorticoides por ejemplo prednisona;
- anticuerpos por ejemplo trastuzumab (anticuerpo contra H E R 2 ), rituximab (anticuerpo contra C D 20 ), gemtuzumab, gemtuzumab-ozogamicina, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetán, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, C N T O 3 2 8 ;
- antagonistas de receptor de estrógenos o moduladores de receptor de estrógenos selectivos o inhibidores de síntesis de estrógenos por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, droloxifeno, faslodex, raloxifeno o letrozol;
- inhibidores de aromatasa tales como exemestano, anastrozol, letrazol, testolactona y vorozol;
- agentes de diferenciación tales como retinoides, vitamina D o ácido retinoico y agentes de bloqueo del metabolismo de ácido retinoico (RAMBA) por ejemplo accutane;
- inhibidores de ADN-metiltransferasa por ejemplo azacitidina o decitabina;
- antifolatos por ejemplo premetrexed disódico;
- antibióticos por ejemplo antinomicina D, bleomicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina, daunomicina, levamisol, plicamicina, mitramicina;
- antimetabolitos por ejemplo clofarabina, aminopterina, arabinósido de citosina o metotrexato, azacitidina, citarabina, floxuridina, pentostatina, tioguanina;
- agentes inductores de la apoptosis y agentes antiangiogénicos tales como inhibidores de Bcl-2 por ejemplo YC 137, BH 312, ABT 737, gosipol, Ha 14-1, TW 37 o ácido decanoico;
- agentes de unión a tubulina por ejemplo combrestatina, colchicinas o nocodazol;
- inhibidores de quinasa (p. ej. inhibidores de EGFR (receptor del factor de crecimiento epitelial), MTKI (inhibidores de quinasa con múltiples dianas), inhibidores de mTOR) por ejemplo flavoperidol, mesilato de imatinib, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, ditosilato de lapatinib, sorafenib, sunitinib, maleato de sunitinib, temsirolimus;
- inhibidores de farnesiltransferasa por ejemplo tipifarnib;
- inhibidores de histona deacetilasa (HDAC) por ejemplo butirato de sodio, ácido hidroxámico suberoilanilida (SAHA), depsipéptido (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, quisinostat, tricostatina A, vorinostat;
- inhibidores de la ruta de ubiquitina-proteasoma por ejemplo PS-341, Velcade (MLN-341) o bortezomib;
- Yondelis;
- inhibidores de telomerasa por ejemplo telomestatina;
- inhibidores de metaloproteinasa de la matriz por ejemplo batimastat, marimastat, prinostat o metastat;
- interleucinas recombinantes por ejemplo aldesleucina, denileucina-diftitox, interferón-alfa 2a, interferón-alfa 2b, peginterferón-alfa 2b;
- inhibidores de MAPK;
- retinoides por ejemplo alitretinoína, bexaroteno, tretinoína;
- trióxido arsénico;
- asparaginasa;
- esteroides por ejemplo propionato de dromostanolona, acetato de megestrol, nandrolona (decanoato, fenpropionato), dexametasona;
- agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina por ejemplo abarelix, acetato de goserelina, acetato de histrelina, acetato de leuprolida;
- talidomida, lenalidomida;
- mercaptopurina, mitotano, pamidronato, pegademasa, pegaspargasa, rasburicasa;
- miméticos de BH3 por ejemplo ABT-199;
- inhibidores de MEK por ejemplo PD98059, AZD6244, CI-1040;
- análogos del factor estimulador de colonias por ejemplo filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; eritropoyetina o análogos de la misma (p. ej. darbepoyetina-alfa); interleuquina 11; oprelvekina; zoldronato, ácido zoledrónico; fentanilo; bisfosfonato; palifermina;
- un inhibidor de citocromo esteroideo P450-17-alpha-hidroxilasa-17,20-liasa (CYP17), p. ej. abiraterona, acetato de abiraterona.
El uno o más agentes medicinales diferentes y el compuesto según la presente invención se pueden administrar simultáneamente (p. ej. en composiciones separadas o unitarias) o secuencialmente en cualquier orden. En el último caso, los dos o más compuestos se administrarán dentro de un periodo y en una cantidad y manera que es suficiente para asegurar que se logra un efecto ventajoso o sinérgico. Se apreciará que el método y orden de administración preferidos y las cantidades y regímenes de dosificación respectivos para cada componente de la combinación dependerán del otro agente medicinal particular y el compuesto de la presente invención que se está administrando, su vía de administración, el tumor particular que se está tratando y el huésped particular que se está tratando. El método y orden de administración óptimos y las cantidades y régimen de dosificación pueden determinarlo fácilmente los expertos en la técnica usando métodos convencionales y en vista de la información expuesta en la presente memoria.
La relación en peso del compuesto según la presente invención y el uno o más agentes antineoplásicos diferentes cuando se dan como una combinación, la puede determinar el experto en la técnica. Dicha relación y la dosificación y frecuencia de administración exactas dependen del compuesto particular según la invención y el(los) otro(s) agente(s) antineoplásico(s) usado(s), la afección particular que se está tratando, la gravedad de la afección que se está tratando, la edad, peso, género, dieta, tiempo de administración y estado físico general del paciente particular, el modo de administración a s í como otra medicación que puede estar tomando el individuo, como conocen bien los expertos en la técnica. Además, es evidente que la cantidad diaria eficaz se puede reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención. Una relación en peso particular para el presente compuesto de fórmula (I) y otro agente antineoplásico puede estar en el intervalo de 1 / 10 a 10 / 1 , más en particular de 1 /5 a 5 / 1 , incluso más en particular de 1 /3 a 3 / 1 .
El compuesto de coordinación de platino se administra de manera ventajosa en una dosificación de 1 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m 2 ) de área de superficie corporal, por ejemplo de 50 a 400 mg/m 2 , particularmente para el cisplatino en una dosificación de aproximadamente 75 mg/m 2 y para carboplatino en aproximadamente 300 mg/m 2 por curso de tratamiento.
El compuesto de taxano se administra de manera ventajosa en una dosificación de 50 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m 2 ) de área de superficie corporal, por ejemplo de 75 a 250 mg/m 2 , particularmente para el paclitaxel en una dosificación de aproximadamente 175 a 250 mg/m 2 y para el docetaxel aproximadamente de 75 a 150 mg/m 2 por curso de tratamiento.
El compuesto camptotecina se administra de manera ventajosa en una dosificación de 0,1 a 400 mg por metro cuadrado (mg/m 2 ) de área de superficie corporal, por ejemplo de 1 a 300 mg/m 2 , particularmente para el irinotecán en una dosificación de aproximadamente 100 a 350 mg/m 2 y para el topotecán aproximadamente de 1 a 2 mg/m 2 por curso de tratamiento.
El derivado de podofilotoxina antitumoral se administra de manera ventajosa en una dosificación de 30 a 300 mg por metro cuadrado (mg/m 2 ) de área de superficie corporal, por ejemplo de 50 a 250 mg/m 2 , particularmente para el etopósido en una dosificación de aproximadamente 35 a 100 mg/m 2 y para el tenipósido en de aproximadamente 50 a 250 mg/m 2 por transcurso de tratamiento.
El alcaloide de la vinca antitumoral se administra de manera ventajosa en una dosificación de 2 a 30 mg por metro cuadrado (mg/m 2 ) de área de superficie corporal, particularmente para la vinblastina en una dosificación de aproximadamente 3 a 12 mg/m 2 , para la vincristina en una dosificación de aproximadamente 1 a 2 mg/m 2 , y para la vinorelbina en una dosificación de aproximadamente 10 a 30 mg/m 2 por curso de tratamiento.
El derivado de nucleósido antitumoral se administra de manera ventajosa en una dosificación de 200 a 2500 mg por metro cuadrado (mg/m 2 ) de área de superficie corporal, por ejemplo de 700 a 1500 mg/m 2 , particularmente para 5 -FU en una dosificación de 200 a 500 mg/m 2 , para la gemcitabina en una dosificación de aproximadamente 800 a 1200 mg/m 2 y para la capecitabina aproximadamente de 1000 a 2500 mg/m 2 por curso de tratamiento.
Los agentes alquilantes tales como mostaza nitrogenada o nitrosourea se administran de manera ventajosa en una dosificación de 100 a 500 mg por metro cuadrado (mg/m 2 ) de área de superficie corporal, por ejemplo de 120 a 200 mg/m 2 , particularmente para la ciclofosfamida en una dosificación de aproximadamente 100 a 500 mg/m 2 , para el clorambucilo en una dosificación de aproximadamente 0,1 a 0 , 2 mg/kg, para la carmustina en una dosificación de aproximadamente 150 a 200 mg/m 2 , y para la lomustina en una dosificación de aproximadamente 100 a 150 mg/m 2 por curso de tratamiento.
El derivado de antraciclina antitumoral se administra de manera ventajosa en una dosificación de 10 a 75 mg por metro cuadrado (mg/m 2 ) de área de superficie corporal, por ejemplo de 15 a 60 mg/m 2 , particularmente para la doxorubicina en una dosificación de aproximadamente 40 a 75 mg/m 2 , para la daunorubicina en una dosificación de aproximadamente 25 a 45 mg/m 2 , y para la idarubicina en una dosificación de aproximadamente 10 a 15 mg/m 2 por curso de tratamiento.
El agente antiestrógeno se administra de manera ventajosa en una dosificación de aproximadamente 1 a 100 mg diarios dependiendo del agente particular y la afección que se está tratando. El tamoxifeno se administra de manera ventajosa por vía oral en una dosificación de 5 a 50 mg, preferiblemente de 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El toremifeno se administra de manera ventajosa por vía oral en una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día, continuando la terapia durante un tiempo suficiente para lograr y mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra de manera ventajosa por vía oral en una dosificación de aproximadamente 1 mg una vez al día. Droloxifeno se administra de manera ventajosa por vía oral en una dosificación de aproximadamente 20 - 100 mg una vez al día. El raloxifeno se administra de manera ventajosa por vía oral en una dosificación de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se administra de manera ventajosa por vía oral en una dosificación de aproximadamente 25 mg una vez al día.
Los anticuerpos se administran de manera ventajosa en una dosificación de aproximadamente 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m 2 ) de área de superficie corporal o como se conoce en la técnica, si es diferente. El trastuzumab se administra de manera ventajosa en una dosificación de 1 a 5 mg por metro cuadrado (mg/m 2 ) de área de superficie corporal, particularmente de 2 a 4 mg/m 2 por transcurso de tratamiento.
Estas dosificaciones se pueden administrar por ejemplo una vez, dos veces o más por transcurso de tratamiento, que puede repetirse por ejemplo cada 7 , 14 , 21 o 28 días.
Los siguientes ejemplos ilustran más la presente invención.
Ejemplos
Se ilustran varios métodos para preparar los compuestos de esta invención en los siguientes ejemplos. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. En lo sucesivo, el término "ACN" o "MeCN" significa acetonitrilo, "AcOH" significa ácido acético, "Ar" significa argón, "BINAP" significa 2 , 2 "-bis(difenilfosfino)- 1 ,1 "-binaftilo, "BOC" significa terc-butiloxicarbonilo, "ACN" o "MeCN" significa acetonitrilo, "Boc2O" significa dicarbonato de di-terc-butilo, "Celite®" significa tierra de diatomeas, "CMBP" significa (cianometilen)tributilfosforano, "DCM" significa diclorometano, "DIEA" o "DIPEA" significa diisopropiletilamina, "DiPE" significa éterd diisopropílico, "DMAP" significa dimetilaminopiridina, "DMF" significa dimetilformamida, "dppf significa [ 1 , 1 "-Bis(difenilfosfino)ferroceno], "Et2O" significa éter dietílico, "EtOH" significa etanol, "EtOAc" o "AcOEt" significa acetato de etilo, "ee" significa exceso enantiomérico, "HATU" significa hexafluorofosfato de 3 -óxido- 1 -[bis(dimetilamino)metilen]- 1 H-[ 1 , 2 , 3 ]triazolo[ 4 , 5 -b]piridin- 1 -io, "HPLC" significa Cromatografía líquida de alto rendimiento, "iPrOH" significa alcohol isopropílico, "iPrNH2" significa isopropilamina, "LC/MS" significa Cromatografía líquida/Espectrometría de m asas, "LiHMDS" significa bis(trimetilsilil)amida de litio, "Me-THF" significa 2 -metil-tetrahidrofurano, "MeNH2" significa monometilamina, "MeOH" significa metanol, "MsCl" significa cloruro de metanosulfonilo, "MTBE" significa éter de metilo y terc-butilo "NBS" significa N-bromosuccinimida, "NCS" significa N-clorosuccinimida, "RMN" significa Resonancia magnética nuclear, "o/n" significa durante la noche, "OR" significa rotación óptica, "Pd/C 10 % " significa paladio sobre carbón con carga de 10 % , "Pd- 118 " significa dicloro[ 1 , 1 "-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]paladio(II), "PdCl2(dppf).DCM" significa complejo de [ 1 , 1 "-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) con DCM, "Pd(OAc)2" significa acetato de paladio (II), "Pd(PPh3)4" significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio ( 0 ), "Pd(t-Bu 3 P) 2 " significa bis(tri-terc-butilfosfina)paladio ( 0 ), "PdCLdppf" o "Pd(dppf)Cl2" significa [ 1 , 1 "-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), "Pd(OH)2/C" significa hidróxido de paladio sobre carbón, "Psi" significa libras por pulgada cuadrada (presión), "Pybrop" significa hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio, "t.a." significa temperatura ambiente, "SfC" significa cromatografía de fluidos supercríticos, "T" significa temperatura, "TBAF" significa fluoruro de tetrabutilamonio, "TBDMS" o "SMDBT" significa tercbutildimetilsililo, "TEA" o "Et 3 N" significa trietilamina, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "THF" significa tetrahidrofurano, CV" significa volúmenes de columna, "Cuant." significa cuantitativo, "min" o "mn" significa minuto(s), "pW" significa microondas, "equiv." significa equivalente(s), "P.F." o "p.f." significa punto de fusión, "v/v" significa % en volumen/volumen.
Cuando un estereocentro se indica con "RS" esto significa que se obtuvo una mezcla racémica.
Es bien conocido por un experto en la técnica que grupos protectores tales como TBDM S se pueden eliminar de manera rutinaria con T B A F en una variedad de disolventes tales como por ejemplo THF. De manera similar, las condiciones para la eliminación de grupos protectores B O C es bien conocida por un experto en la técnica, incluyendo normalmente por ejemplo T FA en un disolvente tal como por ejemplo DCM o HCl en un disolvente tal como por ejemplo dioxano.
El experto reconocerá que en algunos casos en los que se obtuvo una capa orgánica al final de un protocolo experimental, era necesario secar la fase orgánica con un agente de secado típico tal como por ejemplo MgSO 4 , o por destilación azeotrópica, y evaporar el disolvente antes de usar el producto como material de partida en la siguiente etapa de reacción.
A. Preparación de los compuestos intermedios
Ejemplo A1
Preparación del compuesto intermedio 1 :
A una disolución de 2 , 4 -dibromo- 6 -cianoanilina ( 200 , 00 g, 724 , 82 mmol) y DMAP ( 17 ,71 g, 144 , 96 mmol) en DCM (3 l), se añadió Boc2O ( 474 , 58 g, 2 , 17 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 4 h. La mezcla bruta se lavó sucesivamente con N aH CO 3 saturado (2 x 1 l) y salmuera (2 x 1 l), se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se concentró a vacío para dar 323 g del compuesto intermedio 1 ( 56 % de rendimiento, sólido amarillo, pureza de 86 % evaluada por LC/m S). Se usó el producto en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Preparación del compuesto intermedio 2 :
Una mezcla de compuesto intermedio 1 ( 620 , 00 g, 1 , 30 mol) y K2CO3 ( 539 , 02 g, 3 , 90 mol) en MeOH (6 l) se agitó a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 2 5 °C , se filtró y se concentró a vacío. Después, el residuo se disolvió en EtOAc ( 4 l) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 l), se secó sobre MgSO 4 y se filtró. Se evaporó el filtrado a vacío hasta 1 / 8 de disolvente, se filtró para recoger el sólido y se secó a presión reducida para dar 300 g del compuesto intermedio 2 ( 60 % de rendimiento, sólido amarillo). El producto se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Preparación del compuesto intermedio 3 :
Se disolvieron el compuesto intermedio 2 ( 100 , 00 g, 265 , 93 mmol), 2 -(((terc-butil-dimetil-silanil)oxi)metil)prop- 2 -e n - 1 -ol ( 80 , 72 g, 398 , 90 mmol) y tributilfosfano ( 107 , 61 g, 531 , 86 mmol) en T H F (2 l) y se enfriaron a 0 °C . Se añadió gota a gota una disolución de 1 , 1 '-(azodicarbonil)-dipiperidina ( 147 , 61 g, 585 , 05 mmol) en T H F ( 50 ml) en atmósfera de N2 y se agitó a 0 °C durante 1 h, después a 25 °C durante 12 h. La mezcla resultante se trituró con éter de petróleo (3 l), se filtró y se concentró a vacío. Después, el residuo se disolvió en EtOAc ( 6 l), se lavó sucesivamente con agua (2 x 2 l) y salmuera (2 x 2 l), se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se concentró a vacío. Se llevaron a cabo tres reacciones (cada una de 100 g) en paralelo. Los residuos resultantes se purificaron por cromatografía en columna en gel de sílice (SiO2, fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, 10 : 1 ). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se concentró hasta sequedad a vacío para dar 350 g del compuesto intermedio 3 ( 78 % de rendimiento, aceite amarillo).
Preparación del compuesto intermedio 3 a:
Se añadió trietilamina ( 196 , 3 ml; 1 , 408 mol) a una disolución de 2 -(((terc-butildimetil-silanil)oxi)metil)prop- 2 -e n - 1 -ol ( 114 g, 563 , 3 mmol) en DCM (1 l) a 0 °C . se añadió lentamente a la mezcla cloruro de metanosulfonilo ( 56 , 0 ml; 704 , 2 mmol) y esta mezcla se agitó durante 2 h a 0 °C . La reacción se inactivó con disolución acuosa saturada de N aH CO 3 ( 100 ml) y se extrajo con DCM ( 5 00 ml* 2 ). La capa orgánica se secó sobre MgSO 4 , se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 0 / 100 a 5 / 1 ) para dar 50 g ( 32 % ; aceite amarillo claro) del compuesto intermedio 3 a.
Preparación alternativa del compuesto intermedio 3 :
El compuesto intermedio 2 ( 140 g; 372 , 3 mmol) se disolvió en acetonitrilo ( 1 ,3 l). Se añadieron el compuesto intermedio 3 a ( 104 , 4 g; 372 , 3 mmol), carbonato de potasio ( 128 , 6 g; 930 , 7 mmol yoduro de sodio ( 5 , 58 g; 37 , 2 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 12 h, se enfrió y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua (1 l) y se extrajo con acetato de etilo (1 l * 2 ).
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 l), se secaron sobre Na2SÜ4 y se filtraron. El filtrado se concentró a vacío para dar un producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 100/0 a 40/1) para dar 180 g (86%; aceite transparente) del compuesto intermedio 3.
Preparación del compuesto intermedio 4 y compuesto intermedio 4':
Compuesto intermedio 4 Compuesto intermedio 4
Una suspensión del compuesto intermedio 3 (120,00 g, 214 ,14 mmol), acetato de sodio (45,67 g, 556,76 mmol), formiato sódico (37,86 g, 556,76 mmol), Pd(OAc)2 (4,81 g, 21,41 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (44,35 g, 267,67 mmol) en DMF (1,26 l) se desgasificó a vacío, se purgó con Ar tres veces, y se agitó a 85°C durante 2 h. La mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de celite® y el sólido se lavó con DCM (2 l). El filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (4 l), se lavó sucesivamente con agua (2 x 2 l) y salmuera (2 x 2 l), se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se concentró a vacío. Después, el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiÜ 2 , fase móvil: éter de petróleo/EtÜAc, 15 :1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró hasta sequedad a vacío para dar una mezcla de los compuestos intermedios 5 y 5'. Se llevaron a cabo tres reacciones (cada una de 100 -120 g del compuesto intermedio 3) en paralelo que dieron un total de 160 g de una mezcla de compuestos intermedios 4 y 4' (38:62).
Preparación alternativa del compuesto intermedio 4:
A una mezcla de compuestos intermedios 4 y 4' en C H 3 CN (1,60 l), se añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (212,20 g, 1,19 mol) y se agitó a 40 °C durante 16 h. El disolvente se separó por evaporación a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo (2 l), se lavó sucesivamente con NaHCÜ3 (2 x 1 l) y salmuera (2 x 1 l), se secó sobre MgSÜ4 y se filtró. El filtrado se evaporó a vacío y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiÜ 2 , fase móvil: éter de petróleo/EtÜAc, 50:1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró hasta sequedad a vacío para dar 110 ,00 g del compuesto intermedio 4 (56 % de rendimiento, aceite amarillo, 97 % de pureza evaluada por LC/MS).
Preparación alternativa del compuesto intermedio 4R:
A una disolución del compuesto intermedio 4'R (10,0 g) en ACN (100 ml) se añadió 1,3-dibromo-5,5-dimetilhidantoína (0,75 eq.) y la mezcla se agitó a 20 °C durante 24-28 horas, siguiendo la conversión por H PLC. Después de completarse la conversión se añadió disolución acuosa de NaHCÜ3 al 5 % (250 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. Después se añadió tolueno (250 ml) y después de 30 min agitando a temperatura ambiente, la mezcla se dejó reposar y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó dos veces con agua (100 ml) y se usó directamente en la siguiente etapa de reacción (conversión 99,6%).
Preparación alternativa A del compuesto intermedio 4':
A una disolución de compuesto intermedio 3 (295,00 g, 473,70 mmol), acetato de sodio (101,05 g, 1,23 mol), formiato sódico dihidrato (128 ,15 g, 1,23 mol) y complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) con diclorometano (19,34 g, 23,70 mmol) en DMF (2 l), se añadió cloruro de tetra-N-butilamonio (164,60 g, 592,20 mmol) en atmósfera de N2 a t.a. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 60°C, después, se filtró a través de una almohadilla de celite® y el sólido se lavó con DCM (400 ml). El filtrado se concentró a vacío. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (4 l) y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (2 l) y salmuera (2 l), se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se concentró para dar el producto bruto en forma de un aceite negro. Este residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiÜ 2 , fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 100:0 a 10 :1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró hasta sequedad a vacío para dar 155 g del compuesto intermedio 4' (70 % de rendimiento, aceite amarillo).
Preparación alternativa B del compuesto intermedio 4':
El compuesto intermedio 583 (50,0 g) se disolvió en DMF (250 ml). Se añadieron formiato sódico deshidrato (2,6 eq.), acetato de sodio (2,6 eq.), cloruro de tetraetilamonio (1,25 eq.) y acetato de paladio (0,05 eq.). La mezcla se desgasificó con nitrógeno (3 veces) y después se calentó a 45-50 °C hasta conversión completa (aproximadamente 24 horas seguido por HPLC). Después se añadió agua (350 ml) seguido de heptano (350 ml). La mezcla se filtró y, después de separación de fases, la capa acuosa se extrajo con heptano (350 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (250 ml) y después se filtraron sobre una almohadilla de diatomita (25 g; tierra de diatomeas). El filtrado se concentró a 100 -150 ml, se enfrió de -10 a -5 °C durante 2 horas y se filtró para dar 37,6 g del compuesto intermedio 4'. Se pudo recuperar una cantidad adicional del compuesto intermedio 4' por filtración de las aguas madre en una almohadilla de gel de sílice para separar las impurezas, y posteriormente el filtrado se enfrió a -10 °C para cristalizar una cantidad adicional del compuesto intermedio 4'.
Preparación del compuesto intermedio 4'R
El compuesto intermedio 4'R se obtuvo de una separación por cromatografía quiral del compuesto intermedio 4' (columna CH IR A LP A K IC 5 cm *25 cm; fase móvil: hexano/EtÜH:80/20; Caudal: 6 0 , 0 ml/min; Longitud de onda: UV 254 nm; Temperatura: 35°C).
Preparación del compuesto intermedio 4R y compuesto intermedio 4S:
El compuesto intermedio 4 (500 g) se purificó por separación de fase quiral normal (Fase estacionaria: Daicel Chiralpak IC 2000 gramos 10 microhm, fase móvil: heptano/EtOH, Isocrático 80 % de heptano, 20 % de EtOH). Las fracciones que contenían los productos se mezclaron y concentraron para dar 266 g del compuesto intermedio 4R (53 % de rendimiento, ee> 98 % ) y 225 g del compuesto intermedio 4S (45 % de rendimiento, ee > 98 % ) .
Alternativamente, el compuesto intermedio 4 (10 g) se purificó por S F C quiral (Fase estacionaria: CH IR A LP A K IC 5 pm 250 x 30 mm, fase móvil: 85 % de C O 2 , 15 % de iPrOH). Las fracciones puras se recogieron y evaporaron hasta sequedad dando 4,3 g del compuesto intermedio 4R (43 % de rendimiento, ee = 100 % ) y 4,5 g del compuesto intermedio 4S (45 % de rendimiento, ee = 100 % ).
Ejemplo A2
Preparación del compuesto intermedio 5:
A una disolución de compuesto intermedio 4 (127,00 g, 234,70 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 l), se añadieron bis(pinacolato)diboro (74,50 g, 293,40 mmol) y acetato de potasio (69,11 g, 704,24 mmol). Después, se añadió cloruro de [ 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) (8,59 g, 11,74 mmol) y se agitó durante 4 h a 85°C en atmósfera de N2. La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc (2 l) y agua (500 ml) y se filtró a través de una almohadilla de celite®. Las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (300 ml), salmuera (300 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de DCM /EtOAc (90:10, 600 ml), se filtró a través de un tapón de gel de sílice ultrarrápida, se lavó con DCM /EtOAc (90:10, 3 l). El filtrado se evaporó para dar 125 g del compuesto intermedio 5 bruto (aceite marrón) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Preparación del compuesto intermedio 5R:
A una disolución de compuesto intermedio 4R (20,00 g, 41,50 mmol) en 1,4-dioxano (200 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (13,20 g, 51,90 mmol) y acetato de potasio (12,20 g, 124,60 mmol). Después, se añadió complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II) con diclorometano (1,70 g, 2,08 mmol) y se agitó durante 4 h a 85°C en atmósfera de N2. La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc (200 ml) y agua (100 ml), y se filtró a través de una almohadilla de celite®. Las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en una mezcla de DCM /EtOAc (90:10, 200 ml), se filtró a través de un tapón de gel de sílice ultrarrápida y se lavó con una
mezcla de DCM /EtOAc (90:10, 1 l). El filtrado se evaporó para dar 25 g de compuesto intermedio 5R bruto (aceite marrón) que se usó directamente en la siguiente etapa.
Preparación del compuesto intermedio 6:
Una disolución del compuesto intermedio 5 (160,00 g, 302,70 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 l) se trató con una disolución de NaHCO3 (76,30 g, 908,10 mmol) en agua (400 ml). Después, se añadieron 2,4-dicloropirimidina (67,64 g, 545,06 mmol) y Pd(PPh3)4 (17,50 g, 15 ,13 mmol) en una atmosfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 80°C en una atmosfera de N2. La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc (2 l) y agua (800 ml), y la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite®. Las capas orgánica y acuosa se separaron. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (800 ml) y salmuera (500 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (SiO 2 , fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 100:0 a 10 :1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró hasta sequedad a vacío para dar 100 g del compuesto intermedio 6 ( 71 % de rendimiento en 2 etapas, sólido amarillo).
Preparación del compuesto intermedio 6R y compuesto intermedio 6S:
El compuesto intermedio 6 (52,00 g) se purificó por S F C quiral (fase estacionaria: CH IR A LPA K IC 5 pm 250 x 30 mm, fase móvil: 60 % de C O 2 , 40 % de MeOH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró hasta sequedad a vacío para dar 25 g del compuesto intermedio 6R (48 % de rendimiento) y 25,1 g del compuesto intermedio 6S (48 % de rendimiento).
El compuesto intermedio 6R (50,10 g) se purificó más por S F C quiral (fase estacionaria: C H IR A LP A K IA 5 pm 250 * 20 mm, fase móvil: 87 ,5 % de C O 2 , 12 ,5 % de MeOH). Las fracciones puras se mezclaron y el disolvente se evaporó para dar 49,10 g del compuesto intermedio 6R.
Preparación alternativa A del compuesto intermedio 6R:
Una disolución del compuesto intermedio 5R (25,00 g, 41,90 mmol) en 1,4-dioxano (1,2 l) se trató con una disolución de NaHCO3 (10,50 g, 125 ,72 mmol) en agua (80 ml). Después, se añadieron 2,4-dicloropirimidina (9,36 g, 62,86 mmol) y Pd(PPh3)4 (2,42 g, 2,09 mmol) en una atmosfera de N2. La mezcla de reacción se agitó a 80°C en una atmosfera de N2. La mezcla se enfrió, se repartió entre EtOAc (300 ml) y agua (100 ml), y se filtró a través de una almohadilla de celite®. La capa orgánica se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo resultante se combinó con otros 3 lotes procedentes de reacciones realizadas con 25 g del compuesto intermedio 5R. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (SiO 2 , fase móvil: éter de petróleo/EtOAc, gradiente de 100:0 a 10 :1). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró hasta sequedad a vacío para dar 63 g del compuesto intermedio 6R (70 % de rendimiento a lo largo de 2 etapas, sólido amarillo).
Preparación alternativa B del compuesto intermedio 6R:
A una disolución de compuesto intermedio 4R (50,0 g) en tolueno (400 ml) se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,3 eq.), acetato de potasio (3,0 eq.) y Pd(dppf)Cl2 (0,05 eq.). La mezcla se desgasificó 3 veces con nitrógeno y se calentó a 90°C durante 12 -14 horas. Posteriormente, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre una almohadilla de celite que se lavó con tolueno (150 ml). El filtrado se lavó con agua (250 ml) y después se filtró sobre una almohadilla de sílice (10 g) para dar una disolución de tolueno que contiene 49 g del compuesto intermedio 5R. A esta disolución se añadieron 2,4-dicloropirimidina (1,5 eq.), NaHCO3 (3,0 eq.), agua (25 ml) y Pd(PPh3)4 (0,05 eq.). Después de desgasificar tres veces con nitrógeno, la mezcla se agitó a 90 °C siguiendo la conversión por HPLC. Después de conversión completa (24-48 horas), la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró sobre una almohadilla de celite y se lavó con agua (250 ml). Se añadió a la capa orgánica resina de depuración de sílice-tiol (10 g; resina usada para depurar metales) y la mezcla se agitó a 90°C durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se cambió completamente a isopropanol por destilación repetida hasta que quedaban aproximadamente 100 ml de disolución de isopropanol. La disolución se calentó a 50 °C y se añadieron 250 ml de metanol. Después de agitar a 50 °C durante 4 horas, la mezcla se enfrió a 0 °C en 4h, se mantuvo a la misma temperatura durante 16 horas y finalmente se filtró para obtener 26 g del compuesto intermedio 6R.
El compuesto intermedio en la siguiente tabla se preparó usando un método análogo al descrito como el método alternativo A para el compuesto intermedio 6R, partiendo de los respectivos materiales de partida indicados. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna 'Rendimiento (%)'
Ejemplo A3
Preparación del compuesto intermedio 7R:
En un matraz de fondo redondo de tres bocas, se añadió S iÜ 2 (35-70 pm) (200 g) a una disolución de compuesto intermedio 6R (45,00 g, 87,36 mmol) en tolueno (640 ml) a t.a. La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo (temperatura del baño 125 °C ) durante 6 h con agitación mecánica. Después, el S iÜ 2 (35-70 pm) se separó por filtración, se lavó sucesivamente con T H F y EtOAc, y el filtrado se evaporó hasta sequedad para dar 37,2 g del compuesto intermedio 7R bruto que se usó directamente en la siguiente etapas.
Preparación alternativa del compuesto intermedio 7R:
Se añadió gota a gota TFA (135 ml, 1,76 mol) a - 10 °C (a lo largo de 50 min) a una disolución de compuesto intermedio 6R (20,00 g, 38,82 mmol) en DCM (550 ml). La mezcla de reacción se agitó por debajo de 0 °C durante 15 min más, después se vertió en una mezcla de hielo triturado y una disolución acuosa saturada de K2 C O 3. Después de extracción con DCM (dos veces), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución acuosa de K2 C O 3 , se secaron sobre MgSü4 y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (17,40 g) se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiÜH irregular, 80 g, fase móvil: NH4ÜH/MeÜH/DCM, gradiente de 0 % de NH4 OH, 0 % de MeÜH, 100 % de DCM a 0 ,2 % de NH4 OH, 2 % de MeOH, 98 % de DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró hasta sequedad a vacío para dar 12 ,1 g del compuesto intermedio 7R ( 75 % de rendimiento).
Preparación del compuesto intermedio 7:
A una disolución de compuesto intermedio 7 (1,50 g, 2,91 mmol) en DCM (30 ml), se añadió T FA (7 ml, 91,50 mmol) a 0 -5 °C y se agitó a 0 -5 °C durante 1 h, después a t.a. durante 1 h. El producto bruto se vertió en una mezcla de hielo triturado y una disolución acuosa saturada de NaHCÜ3. Después de extracción con DCM (dos veces), las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una disolución saturada de NaHCÜ3, se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH Irregular, 40 pm, fase móvil: NH4 ÜH/M eÜH/DCM , gradiente de 0 % de NH4 OH, 0 % de MeOH, 100 % de DCM a 0 ,1 % de NH4 OH, 2 % de MeOH, 98 % de DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró hasta sequedad a vacío para dar 524 mg del compuesto intermedio 7 (65 % de rendimiento).
Ejemplo A4
Preparación del compuesto intermedio 331:
Una disolución del compuesto intermedio 2 (10,00 g, 26,59 mmol) y 2-m etil-2-propen-1-ol (4,50 ml, 53,69 mmol) en M e-THF (200 ml) se enfrió con EtOH/baño de hielo en una atmosfera de N2 hasta una temperatura interna de -5 °C . Se añadió tri-n-butilfosfina (13,30 ml, 53,19 mmol). Después se añadió gota a gota una disolución de 1 ,1 '-(azodicarbonil)piperidina (14,80 g, 58,62 mmol) en M e-THF (120 ml) a lo largo de 25 min. La disolución se agitó durante 5 min más a esta temperatura y después se retiró el baño de enfriamiento y la disolución se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (20 g) se recogió con heptano y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró a 20 ml y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 80 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 88:12). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 10,80 g del compuesto intermedio 331 (94 % de rendimiento). Preparación del compuesto intermedio 332 y compuesto intermedio 332':
Una mezcla de compuesto intermedio 331 (10,80 g, 25 ,11 mmol), acetato de sodio (5,35 g, 65,28 mmol), formiato sódico (4,44 g, 65,28 mmol) y cloruro de tetraetilamonio (5,20 g, 31,38 mmol) en DMF (100 ml) se desgasificó mediante ultrasonidos durante 10 min con una corriente de Ar. Se añadió Pd(OAc)2 (563,00 mg, 2,51 mmol) y después la suspensión naranja resultante se agitó a 85°C (temperatura del bloque) durante 4 h. El residuo se diluyó con EtOAc y agua, después se filtró a través de un tapón de celite®. La capa orgánica se decantó, se lavó sucesivamente con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (8,3 g, mezcla de compuestos intermedios 332 y 332') se disolvió en C H 3 CN (230 ml) y se añadió N BS (4,47 g, 25 ,11 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C (temp. del bloque) durante 18 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se recogió con heptano/DCM. El precipitado se separó por filtración (1 g derivado) y el filtrado (10 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 120 g, inyección en DCM, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 80:20). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 4 g del compuesto intermedio 332 (45 % de rendimiento).
Preparación del compuesto intermedio 333:
Se añadió complejo de [ 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (243,00 mg, 0,30 mmol) a una disolución de compuesto intermedio 332 (2,09 g, 5,95 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,90 g, 7,44 mmol) y acetato de potasio (1,75 g, 17,85 mmol) en 1,4-dioxano (45 ml) y la mezcla de reacción se calentó durante 18 h a 85°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de celite®. El filtrado se lavó con agua, y la capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en D iPE y el precipitado se filtró y secó para dar 1,85 g del compuesto intermedio 333 (78 % de rendimiento).
Preparación del compuesto intermedio 334:
Una suspensión desgasificada del compuesto intermedio 333 ( 1,12 g, 2,81 mmol), 2,4-dicloropiridina (502,00 mg, 3,37 mmol), Pd(PPh3)4 (162,00 mg, 0,14 mmol) y una disolución de Na2CO3 2 M (4,20 ml, 8,14 mmol) en 1,4-dioxano (24 ml) se calentó a 85°C durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y disolución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (2 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 70:30 a 50:50). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 933 mg del compuesto intermedio 334 (86 % de rendimiento, 85 % de pureza basado en LC/MS).
Ejemplo A5
Preparación del compuesto intermedio 343:
A una disolución de compuesto intermedio 5 (3,89 g, 4,92 mmol), se añadió 5-fluoro-2,4-dicloropirimidina (1,07 g, 6,40 mmol) y Cs2CO3 (4,81 g, 14,80 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) y agua destilada (2,5 ml), Pd(PPh3)4 (0,28 g, 0,25 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante la noche a 95°C. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (240 g, 15-40 pm, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 1:0 a 0:1). Las fracciones puras se mezclaron y el disolvente se evaporó para dar 1,92 g del compuesto intermedio 343 (73 % de rendimiento).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A6
Preparación del compuesto intermedio 372:
El compuesto intermedio 4 (4,00 g, 8,31 mmol) se disolvió en T H F (81 ml) y se añadió una disolución de T B A F en TH F (1M, 16,60 ml, 16,60 mmol). Después de agitar a t.a. durante 4 h, el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se extrajo con EtOAc/agua y la fase orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre MgSO4 anhidro y se evaporó hasta sequedad a vacío para proporcionar un aceite amarillo. El residuo (4,5 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 80 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 50:50). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron para proporcionar 2,54 g del compuesto intermedio 372 (83 % de rendimiento, polvo blanco).
Preparación del compuesto intermedio 373:
Una disolución del compuesto intermedio 372 (2,00 g, 5,45 mmol) y bromoacetato de etilo (722,80 pl, 6,53 mmol) en DMF seca (15 ml) se enfrió a 0°C. Después de agitar durante 5 min, se añadió entonces NaH (60 % disperso en aceite mineral) (261,40 mg, 6,53 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h. La reacción se vertió sobre una mezcla de Et2 O y disolución acuosa de NaHCO3. La capa orgánica se decantó, se lavó tres veces con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 80 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 50:50). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2,04 g del compuesto intermedio 373 (82 % de rendimiento, 95 % de pureza basada en LC/MS).
Preparación del compuesto intermedio 374:
Se añadió NaBH4 (250,40 mg, 6,62 mmol) en porciones a una disolución de compuesto intermedio 373 (2,00 g, 4,41 mmol) en una mezcla de T H F (24 ml) y MeOH (8 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 45 min. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se vertió en agua y se extrajo con Et2 O. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 50:50). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 810 mg del compuesto intermedio 374 (45 % de rendimiento).
Preparación del compuesto intermedio 375 y compuesto intermedio 375':
Una mezcla de compuesto intermedio 374 (1,50 g, 3,65 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,15 g, 4,56 mmol) y sal de potasio del ácido acético (715,90 mg, 7,29 mmol) en M e-THF (30 ml) se purgó con N2. Se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (298,60 mg, 0,36 mmol) y la mezcla se purgó con N2 y se agitó durante 18 h a 100 °C . La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y después salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta sequedad para dar 2,76 g del compuesto intermedio 375 en una mezcla con el compuesto intermedio 375' (75:20 5 % de impurezas no definidas) y se usó como estaba en la siguiente etapa. Preparación del compuesto intermedio 376:
Una disolución del compuesto intermedio 375 (1,67 g, 3,65 mmol), 2,4-dicloropirimidina (652,00 mg, 4,38 mmol) y K3 PO 4 (1,80 g, 7,29 mmol) en una mezcla de M e-THF (30 ml) y agua destilada (6,5 ml) se desgasificó con N2. Se añadió complejo de [ 1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (238,85 mg, 0,29 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y después con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo (2,4 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 50:50 a 0:100). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 1,1 g del compuesto intermedio 376 (68 % de rendimiento).
Ejemplo A7
Preparación del compuesto intermedio 387:
En un matraz de fondo redondo, el compuesto intermedio 372 (665,00 mg, 1,81 mmol) se diluyó en DMF (7,29 ml). Después, se añadió NaH (60 % disperso en aceite mineral) (79,70 mg, 1,99 mmol) y la mezcla se volvió amarilla. Después se añadió metanosulfonato de metilo (1,84 ml, 21,73 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 5 h. Después, se añadió una disolución diluida de NH4Cl y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas combinadas se secaron sobre MgSO4. Después de filtración y eliminación cuidadosa del disolvente a vacío, el residuo (800 mg, aceite amarillo) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 573 mg del compuesto intermedio 387 (83 % de rendimiento, aceite incoloro).
Preparación del compuesto intermedio 388:
Se burbujeó N2 en una disolución de compuesto intermedio 387 (50 mg, 0 ,13 mmol) y bis(pinacolato)diboro (41,60 mg, 0,16 mmol) en M e-THF (0,505 ml). Se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (5,35 mg, 0,066 mmol) y Pd(OAc)2 (38,60 mg, 0,39 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 y se calentó a 85°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a t.a. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite®. La capa orgánica se decantó y se lavó dos veces con agua, salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se usó como estaba para la siguiente etapa (79 % de pureza basada en LC/MS).
Preparación del compuesto intermedio 389:
Una disolución del compuesto intermedio 388 (0,77 g, 1,79 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se trató con Na2CO3 (2 M, 2,68 ml, 5,36 mmol), 2,4-dicloropirimidina (399,60 mg, 2,68 mmol) y Pd(PPh3)4 (103,30 mg, 0,09 mmol) y se extrajo el aire de la mezcla y se purgó tres veces con N2 y después se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla se enfrió y se repartió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo (1,15 g, aceite marrón) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 80 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 80:20). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 273 mg del compuesto intermedio 389 ( 37 % de rendimiento, 79 % de pureza basada en LC/MS).
Ejemplo A8
Preparación del compuesto intermedio 8:
A una disolución de compuesto intermedio 6 (0,15 g, 0,29 mmol), 3-amino-2-metoxipiridina (43,30 mg, 0,35 mmol), BINAP (18 ,10 mg, 30,00 pmol) y CS 2 C O 3 (284,00 mg, 0,87 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml), se añadió Pd(OAc)2 (6,51 mg, 30,00 pmol) y la mezcla de reacción se calentó durante 30 min a 85°C. La mezcla de reacción se dejó agitando a 95°C durante 1 h adicional. La mezcla de reacción después se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a vacío para dar 235 mg del compuesto intermedio 8 en forma de un aceite marrón oscuro usado como estaba en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la siguiente etapa se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A9
Preparación del compuesto intermedio 12 : 5*10
Una suspensión desgasificada del compuesto intermedio 6 (445,00 mg, 0,86 mmol), compuesto intermedio 11 (220,00 mg, 0,95 mmol), Pd(OAc)2 (10,00 mg, 0,044 mmol), BINAP (27,00 mg, 0,043 mmol) y Cs2CO3 (844,00 mg, 2,59 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se calentó a 85°C durante 1 h 30 min. La mezcla de reacción se transfirió a un tubo sellado de MW. Se añadieron Pd(OAc)2 (5,00 mg, 0,020 mmol) y BINAP (14,00 mg, 0,022 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 20 min usando un microondas monomodo (Biotage Initiator EX P 60) con una potencia de salida en el intervalo de 0 a 400 W [tiempo de mantenimiento fijo]. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con EtOAc y se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % . La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: heptano/MeOH/EtOAc, gradiente de 0 % de MeOH, 40 % de EtOAc, 60 % de heptano a 2 % de MeOH, 58 de EtOAc, 40 % de heptano). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 390 mg del compuesto intermedio 12 (63 % de rendimiento, 81 % de pureza basada en LC/MS). Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A10
Preparación del compuesto intermedio 14:
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 7 (400,00 mg, 0,96 mmol), 5-cloro-2-metoxipiridin-3-amina (168,00 mg, 1,06 mmol) y Cs2CÜ3 (942,00 mg, 2,89 mmol) en 1,4-dioxano seco (14 ml) se purgó con N2. Después, se añadieron Pd(OAc)2 (22,00 mg, 96,40 pmol) y BINAP (60,00 mg, 96,40 pmol). La mezcla se purgó con N2 y se agitó a 95°C durante 2 h. La mezcla de reacción se combinó con otro lote (de 20 mg del cpto. int. 7) y la mezcla se diluyó con EtOAc y H2 O. Las capas se separaron. La capa orgánica se secó (MgSÜ4), se filtró y el disolvente separó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiÜH irregular 15-40 pm, 24 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 80:20). Las fracciones puras se combinaron y concentraron a vacío para dar 420 mg del compuesto intermedio 14 ( 77 % de rendimiento, sólido amarillo).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A11
Preparación del compuesto intermedio 20:
Una mezcla de compuesto intermedio 6 (300,00 mg, 0,58 mmol), 3-amino-2,5-dicloropiridina (237,00 mg, 1,46 mmol) y Cs2CO3 (569,00 mg, 1,75 mmol) en T H F (6 ml) se purgó con N2. Después se añadieron cloruro de (BrettPhos)paladio (II) fenetilamina (47,00 mg, 58,20 pmol) y BrettPhos (31,00 mg, 58,20 pmol). La mezcla se purgó con N2 y se agitó a 9 5 °C durante 18 h. Se llevó a cabo una extracción con AcOEt y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar 450 mg del compuesto intermedio 20 (rendimiento cuant., sólido negro) usado como estaba en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A12
Preparación del compuesto intermedio 13:
Una disolución de T B A F (1,0 M en THF) (576,00 pl, 0,58 mmol) se añadió a una disolución de compuesto intermedio 12 (390,00 mg, 0,55 mmol) en M e-THF (5 ml) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió con Et2 O y el precipitado se filtró y se secó para dar 274 mg del compuesto intermedio 13 (84 % de rendimiento, 98 % de pureza basada en LC/MS).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A13
Preparación del compuesto intermedio 59:
Se añadió TB A F (en gel de sílice 1,5 mmol/g) (2,22 g, 3,33 mmol) a una disolución de compuesto intermedio 58 (335,00 mg, 0,56 mmol) en M e-THF (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se filtró a través de papel y se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % . La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 24 g, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 97:3 a 92:8). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 196 mg del compuesto intermedio 59 ( 72 % de rendimiento).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A14
Preparación del compuesto intermedio 18:
Una mezcla de compuesto intermedio 17 (1,40 g, 1,35 mmol) en T FA (3 ml) y DCM (15 ml) se agitó a t.a. durante 1 h 30 min. La mezcla se hizo básica con disolución ac. saturada de NaHCO3. Se llevó a cabo una extracción DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: heptano/AcOEt, gradiente de 100:0 a 0:100 en 15 VC). Las fracciones que contenían el producto se concentraron a vacío para dar 480 mg del compuesto intermedio 18 (68 % de rendimiento, sólido amarillo).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A15
Preparación del compuesto intermedio 292:
En un tubo sellado, se añadió S iÜ 2 (40-63 pm) (1,00 g, 5 equiv. en peso) a una disolución de compuesto intermedio 291 (200,00 mg, 0,30 mmol) en tolueno (2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. Se añadió algo de celite® y la mezcla resultante se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiÜH irregular 15-40 pm, Grace 80 g, carga seca, fase móvil: heptano/AcÜEt, gradiente: de 70:30 a 30:70 en 10 VC). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 160 mg del compuesto intermedio 292 (9 4 % de rendimiento, sólido blanco).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A16
Preparación del compuesto intermedio 335:
Una suspensión desgasificada del compuesto intermedio 334 (73,00 mg, 0,19 mmol), 3-amino-2-metoxipiridina (26,10 mg, 0,21 mmol), Pd(OAc)2 (4,27 mg, 0,019 mmol), BINAP (11,83 mg, 0,019 mmol) y Cs2CO3 (185,72 mg, 0,57 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se calentó a 85°C durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y se diluyó con una disolución de NaHCO3. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a vacío. Este residuo (89 mg, rendimiento cuant., 73 % de pureza basada en LC/MS) se usó en la siguiente etapa sin más purificación.
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A17
Preparación del compuesto intermedio 344:
El compuesto intermedio 343 (0,35 g, 0,66 mmol), 3-amino-2-metoxipiridina (81,50 mg, 0,66 mmol) y CS 2 C O 3 (0,64 g, 1,97 mmol) en 1,4-dioxano (6,3 ml) se desgasificaron con N2. Después, se añadieron Pd(OAc)2 (14,70 mg, 0,066 mmol) y BINAP (40,88 mg, 0,066 mmol) juntos y la mezcla resultante se calentó a 120 °C durante 20 min usando microondas monomodo (Biotage Initiator EX P 60) con una potencia de salida en el intervalo de 0 a 400 W [tiempo de mantenimiento fijo]. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., y se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (irregular S iO 2 , 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 9:1 a 0:1). Las fracciones que contenían los productos se mezclaron y el disolvente se concentró para dar 0,408 g del compuesto intermedio 344 (100 % de rendimiento, 92 % de pureza basada en LC/MS).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A18
Preparación del compuesto intermedio 345:
Se añadió T FA (0,82 ml) a 5 °C a una disolución de compuesto intermedio 344 (443,00 mg, 0,71 mmol) en DCM (7 ml). La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 h. La mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % . Se añadió más DCM/MeOH (80:20, 200 ml) La capa orgánica se decantó, se lavó con una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % , se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (15-40 pm, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc/MeOH, gradiente de 100:0:0 a 80:20:0 a 0:98:2). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 0,248 g del compuesto intermedio 345 (67 % de rendimiento).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A19
Preparación del compuesto intermedio 360:
Un matraz de fondo redondo de tres bocas seco (25 ml) se cargó con DCM (1 ml), se enfrió a -78 °C , y se añadió cloruro de oxalilo (2,55 ml, 5 ,11 mmol) seguido de DMSO (0,73 ml, 10 ,21 mmol). Después de 1 h, se añadió gota a gota una disolución del compuesto intermedio 359 (1,66 g, 3,40 mmol) en disolución en DCM (4 ml). La mezcla se agitó durante 1 h a -78 °C , antes de añadir D IPEA (3,52 ml, 20,42 mmol). Se continuó agitando y después la mezcla se dejó calentar a t.a. a lo largo de 5 h. Se añadió una disolución diluida de NH4Cl y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y las capas combinadas se secaron con MgSO4. Después de filtración y eliminación cuidadosa del disolvente a vacío, se obtuvieron 1,73 g del compuesto intermedio 360 ( 14 % de pureza basada en LC/M S, sólido amarillo).
Preparación del compuesto intermedio 365:
Una disolución del compuesto intermedio 360 (0,20 g, 0,41 mmol), ciclopropilamina (0,30 ml, 4,93 mmol), AcOH (141,00 pl, 2,47 mmol) y NaBH(OAc)3 (87,20 mg, 4 ,11 mmol) en dicloroetano (8,3 ml) se agitó a t.a. a lo largo del fin de semana. Se añadió una disolución saturada de NaHCO3 y la capa acuosa se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se evaporó hasta sequedad. El residuo (420 mg, aceite incoloro) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 24 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 60:40). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para proporcionar 139 mg del compuesto intermedio 365 (64% de rendimiento, 98 % de pureza basada en LC/M S, aceite incoloro).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A20
Preparación del compuesto intermedio 364:
A una disolución de compuesto intermedio 363 (0,20 g, 0,38 mmol) y L-B O C-alanina (79,60 mg, 0,42 mmol) en DCM (0,64 ml) a 0°C, se añadieron HATU (523,50 mg, 1,38 mmol), D IPEA (132,00 pl, 0,76 mmol) y DMAP (2,34 mg, 19 ,10 pmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. a lo largo del fin de semana. La capa orgánica se lavó con HCl 1 N, agua y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para proporcionar un aceite púrpura. El residuo (300 mg) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 12 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 60:40). Las fracciones que contenían los productos se combinaron y se evaporaron para proporcionar 270 mg del compuesto intermedio 364 (rendimiento cuant., polvo blanco).
Ejemplo A21
Preparación del compuesto intermedio 371:
A una disolución de compuesto intermedio 370 (630,00 mg, 0,99 mmol) en C H 3 CN (3,1 ml), se añadieron Ac2 O (0,103 ml, 1,09 mmol) y piridina (88,00 pl, 1,09 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: NH4OH/DCM/MeOH, gradiente de 100 % de DCM a 95 % de DCM 5 % de MeOH, 0 ,5 % de NH4 OH). Las fracciones que contenían los productos se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar tres lotes en forma de un aceite incoloro (lote 1: 42 mg, lote 2: 15 mg, lote 3: 727 mg). El lote 3 se purificó otra vez por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc/MeOH, gradiente de 100 % de heptano 0 % de EtOAc 1 % de MeOH a 0 % de Heptano 100 % de EtOAc 1 % de MeOH). Las fracciones que contenían el producto se juntaron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 457 mg del compuesto intermedio 371 (68 % de rendimiento, 86 % de pureza basada en LC/M S, aceite amarillo) y 79 mg del compuesto intermedio 371 ( 12 % de rendimiento, 93 % de pureza basada en LC/M S, polvo blanco).
Ejemplo A22
Preparación del compuesto intermedio 377:
Una suspensión desgasificada del compuesto intermedio 376 (339,00 mg, 0,76 mmol), 2-metoxipiridin-3-amina (189,20 mg, 1,52 mmol), Pd(OAc)2 (8,50 mg, 0,038 mmol), BINAP (23,70 mg, 0,038 mmol) y Cs2CO3 (744,80 mg, 2,29 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se calentó a 120 °C durante 30 min usando un microondas monomodo (Biotage Initiator EX P 60) con una potencia de salida en el intervalo de 0 a 400 W [tiempo de mantenimiento fijo]. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con EtOAc y se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % . La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 24 g, fase móvil: heptano/EtOAc/MeOH, gradiente de 20 % de EtOAc, 80 % de heptano a 1 % de MeOH, 60 % de EtOAc, 39 % de heptano). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 350 mg del compuesto intermedio 377 (86 % de rendimiento, 95 % de pureza basada en LC/MS).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Preparación del compuesto intermedio 378:
Se añadió gota a gota MsCl (41,00 pl, 0,53 mmol) a 5 °C a una disolución de compuesto intermedio 377 (237,00 mg, 0,44 mmol) y T EA (148,00 pl, 1,07 mmol) en DCM (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se añadió agua. La capa orgánica se filtró a través de chromabond® y se evaporó hasta sequedad para dar 298 mg del compuesto intermedio 378 (rendimiento cuant.) y se usó como estaba para la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Preparación del compuesto intermedio 379:
Una mezcla de compuesto intermedio 378 (270,00 mg, 0,44 mmol) e isopropilamina (1,90 ml, 22 ,11 mmol) en C H 3 CN (5 ml) se calentó a 80°C durante 3 h. La mezcla de reacción se juntó con otro lote (de 55 mg del compuesto intermedio 378) para el tratamiento. La mezcla bruta resultante se diluyó con DCM y se vertió en agua. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 282 mg del compuesto intermedio 379 (9 2 % de rendimiento, 98 % de pureza basada en LC/M S) usado como estaba para la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A23
Preparación del compuesto intermedio 390:
Una mezcla de compuesto intermedio 389 (0,27 g, 0,65 mmol), C S 2 C O 3 (636,10 mg, 1,95 mmol) y 3-am ino-5-cloropicolina (139,20 mg, 0,98 mmol) en 1,4-dioxano (6,70 ml) se purgó con N2. Después se añadieron Pd(OAc)2 (14,60 mg, 0,065 mmol) y BINAP (40,50 mg, 0,065 mmol). La mezcla se purgó con N2 y se agitó a 90°C durante 9 h. Se llevó a cabo una extracción con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para dar un aceite negro. El residuo (450 mg) se purificó en gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: heptano/EtOAc/MeOH, gradiente de 0 % de EtOAc, 100 % de heptano a 60 % de EtOAc, 40 % de heptano, 1 % de MeOH). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 201 mg del compuesto intermedio 390 (59 % de rendimiento, 95 % de pureza basada en LC/M S, aceite amarillo).
Ejemplo A24
Preparación del compuesto intermedio 9:
Una mezcla de 6-cloro-2-metoxi-3-nitropiridina (0,50 g, 2,65 mmol), 2-metoxietanolamina (277,00 pl, 3 ,19 mmol) y D IPEA (1,40 ml, 8,04 mmol) en 2-propanol (5 ml) se calentó a 120 °C durante 30 min usando un microondas monomodo (Biotage Initiator E X P 60) con una potencia de salida en el intervalo de 0 a 400 W durante 15 min [tiempo de mantenimiento fijo]. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró para dar 460 mg del compuesto intermedio 9 (76 % de rendimiento) que se usó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Preparación del compuesto intermedio 10:
Una mezcla de compuesto intermedio 9 (1,00 g, 4,40 mmol) y N C S (705,00 mg, 5,28 mmol) en C H 3 CN (13 ml) se calentó a 85°C durante 30 min usando un microondas monomodo (Biotage Initiator EX P 60) con una potencia de salida en el intervalo de 0 a 400 W [tiempo de mantenimiento fijo]. La reacción se llevó a cabo tres veces con la misma cantidad del compuesto intermedio 9 (1,00, 4,40 mmol; 3,00 g, 13 ,20 mmol). Las mezclas de reacción se combinaron y se repartieron entre agua y EtOAc. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: heptano/MeOH/EtOAc, gradiente de 0 % de MeOH, 30 % de EtOAc, 70 % de heptano a 2 % de MeOH, 48 % de EtOAc, 50 % de heptano). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 1,9 g del compuesto intermedio 10 (55 % de rendimiento).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Preparación del compuesto intermedio 11 :
Una mezcla de compuesto intermedio 10 (500,00 mg, 1,91 mmol), NH4 CI (409,00 mg, 7,64 mmol) y hierro en polvo (534,00 mg, 9,55 mmol) en EtOH (6 ml) y agua destilada (9 ml) se calentó a 75 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de celite®. La disolución se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % . La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 456 mg del compuesto intermedio 11 usado inmediatamente como establa para la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A25
Preparación del compuesto intermedio 35:
Se añadió en porciones NaH (60 % disperso en aceite mineral) (269,00 mg, 6,74 mmol) a 5 °C a una disolución de 2,6-dicloro-3-nitropiridina (1,00 g, 5 ,18 mmol) y iPrOH (476,00 pl, 6,22 mmol) en tolueno (50 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar a t.a. y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de K 2 C O 3 al 10 % y se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 1,15 g del compuesto intermedio 35 (rendimiento cuant.).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A26
Preparación del compuesto intermedio 44:
El compuesto intermedio 43 (385,00 mg, 1,42 mmol) se diluyó en EtOAc (10,5 ml), y se añadieron platino (553,00 mg, 142,00 pmol) y ZnBr2 (64,00 mg, 284,00 pmol). La mezcla se hidrogenó en atmósfera de H2 (1 bar) a t.a. durante 17 h. La mezcla de reacción se filtró sobre una almohadilla de celite® y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 290 mg del compuesto intermedio 44 (85 % de rendimiento, 95 % de pureza basada en LC/MS).
Ejemplo A27
Preparación del compuesto intermedio 54:
Se diluyó 3-hidroxitetrahidrofurano (869,00 pl, 10,56 mmol) en T H F (33,5 ml). Después, la disolución se enfrió a 0 °C y se añadió LiHMDS (10,00 ml, 10,56 mmol). Después de 30 min, se añadió rápidamente 2-fluoro-3-nitropiridina (1,50 g, 10,56 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche dejando que la temperatura alcanzara la t.a. La mezcla de reacción se mezcló con otro lote (de 100 mg de 2-fluoro-3-nitropiridina) y se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró para dar 2,03 g del compuesto intermedio 54 ( 91 % de rendimiento) que se usó directamente en las siguientes etapas sin ningún tratamiento adicional.
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A28
Preparación del compuesto intermedio 100:
Una mezcla de 2-cloro-3-nitropiridina (2,00 g, 12 ,61 mmol), 2-metoxietanol (1,20 ml, 15 ,14 mmol) y CS 2 C O 3 (7,81 g, 23,97 mmol) en DMF (32 ml) se agitó a lo largo de todo el fin de sem ana a t.a. Se añadió 2-metoxietanol adicional (1,20 ml, 15 ,14 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc y Et2 O. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 2 ,15 g del compuesto intermedio 100 (86 % de rendimiento) usado como estaba para la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A29
Preparación del compuesto intermedio 138:
En un reactor Shlenck reactor, una disolución de 6-cloro-2-metoxi-3-nitropiridina (1,00 g, 5,30 mmol), éster de pinacol del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (1,23 g, 5,83 mmol) y K3 PO 4 (3,38 g, 15,90 mmol) en 1 ,4-dioxano (44 ml) y agua destilada (9 ml) se desgasificó en una atmosfera de N2. Se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (434,00 mg, 0,53 mmol), la mezcla se desgasificó de nuevo en una atmosfera de N2 y se calentó a 80°C durante 4 h. La mezcla se extendió con EtOAc y se filtró en una almohadilla de celite®. La torta de filtración se lavó con EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se evaporó a vacío para dar un sólido marrón. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 50 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente: de 95:5 a 60:40) para dar 922 mg del compuesto intermedio 138 (74 % de rendimiento, sólido amarillo).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Preparación del compuesto intermedio 139:
Se añadió Pd/C ( 10 % en peso, 208,00 mg, 0,19 mmol) a una disolución de compuesto intermedio 138 (922,00 mg, 3,90 mmol) en EtOH (20 ml) en una atmosfera de N2. La mezcla se agitó a t.a. en atmósfera de H2 (Patm) durante la noche. La mezcla se filtró en una almohadilla de celite® y el filtrado se evaporó a vacío para dar 800 mg del compuesto intermedio 139 (98 % de rendimiento, sólido blanco).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A30
Preparación del compuesto intermedio 146:
Se añadieron di-(1-adamantil)-N-butilfosfina (143,00 mg, 0,40 mmol) y Pd(OAc)2 (89,00 mg, 0,40 mmol) a una disolución desgasificada (N2 ) de 2,5-dicloro-3-nitropiridina (770,00 mg, 4,00 mmol), ciclopropiltrifluoroborato de potasio (767,00 mg, 5 ,19 mmol) y Cs2CO3 (2,60 g, 7,98 mmol) en una mezcla de 1,4-dioxano (18 ml) y agua destilada (4 ml). La mezcla de reacción después se calentó a 100 °C durante 18 h, se enfrió a t.a., se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 24 g, fase móvil: heptano/DCM, gradiente de 70:30 a 20:80). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 190 mg del compuesto intermedio 146 (24 % de rendimiento).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A31
Preparación del compuesto intermedio 154:
En un reactor Shlenck, a una disolución de 6-cloro-2-metoxi-3-nitropiridina (1,00 g, 5,30 mmol) en DMF (50 ml), se añadió W,W-dimetilacrilamida (820,00 pl, 7,96 mmol) y T E A (2,21 ml, 15,90 mmol). La mezcla se desgasificó en una atmosfera de N2 y se añadió complejo de [ 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (434,00 mg, 0,53 mmol). La mezcla se desgasificó de nuevo con N2 y se agitó a 100°C durante la noche. La mezcla se evaporó a vacío. El residuo se recogió en EtOAc y salmuera y se filtró en una almohadilla de celite®. La torta de filtración se lavó con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se evaporó a vacío para dar un sólido negro. El residuo (2,4 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 50 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: heptano/EtOAc/MeOH, gradiente: de heptano 70 % , EtOAc 27 % , MeOH 3 % a heptano 40 % , EtOAc 54 % , MeOH 6 %). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 566 mg del compuesto intermedio 154 (4 3 % de rendimiento, sólido naranja).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A32
Preparación del compuesto intermedio 174:
Se añadió lentamente NaH (60 % disperso en aceite mineral) (111,00 mg, 2,78 mmol) a 2-metoxietanol seco (6 ml) a 0 °C (burbujeo en la mezcla). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y después, se añadió gota a gota una disolución 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)piridina (450,00 mg, 1,99 mmol) en 2-metoxietanol (1 ml) (coloración amarilla). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se inactivó con agua y se agitó durante 1 h. EtOAc y se añadió salmuera y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron a vacío para dar un aceite naranja. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 15 -40 pm, 24 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente: de
95:5 a 70:30). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío para dar 410 mg del compuesto intermedio 174 (78 % de rendimiento, líquido incoloro).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A33
Preparación del compuesto intermedio 187:
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 186 (800,00 mg, 3,69 mmol), óxido de dimetilfosfina (341,00 mg, 4,06 mmol, pureza de 93 % ) y K3 PO 4 (862,00 mg, 4,06 mmol) en DMF (14,6 ml) se purgó con N2. Se añadieron Pd(OAc)2 (83,00 mg, 0,37 mmol) y 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (214,00 mg, 0,37 mmol). La mezcla se purgó con N2 y se agitó a 150 °C durante 16 h. La mezcla se evaporó a vacío. El residuo se diluyó con DCM y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM y se separaron las capas. Las capas orgánicas combinadas se lavaron dos veces con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y el disolvente se separó a presión reducida para dar un aceite marrón. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 24 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: DCM/MeOH ( 10 % ac. NH3 ), gradiente: de 100:0 a 80:20). Las fracciones puras se combinaron y evaporaron a vacío para dar 330 mg del compuesto intermedio 187 ( 35 % de rendimiento).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Preparación del compuesto intermedio 188:
Una mezcla de compuesto intermedio 187 (310,00 mg, 1,20 mmol), Zn (785,00 mg, 12,00 mmol) y AcOH (0,69 ml, 12,00 mmol) en MeOH (5,70 ml) se agitó a t.a. durante 16 h. La mezcla se filtró en una almohadilla de celite® y el filtrado se diluyó con DCM/MeOH (9/1) y agua. La capa acuosa se saturó con K2 C O 3 en polvo y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM/MeOH (9/1). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y el disolvente se separó a presión reducida para dar 260 mg del compuesto intermedio 188 (95 % de rendimiento, aceite marrón).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A34
Preparación del compuesto intermedio 191:
En un recipiente de vidrio sellado, una mezcla de 6-cloro-2-metoxi-3-nitropiridina (0,70 g, 3 ,71 mmol), éter de metilo y propargilo (0,31 ml, 3 ,71 mmol) y Cs2CO3 (3,63 g, 11,10 mmo) en C H 3 CN seco (7,40 ml) se purgó con N2. Después se añadieron diclorobis(acetonitrilo)paladio (II) (48,00 mg, 0,19 mmol) y XPhos (177,00 mg, 0,37 mmol). La mezcla se purgó con N2 y se agitó a 95°C durante 2 h. Se llevó a cabo una extracción con EtOAc y agua y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida para dar un aceite marrón. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15 -40 pm, 40 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 50:50). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 440 mg del compuesto intermedio 191 ( 53 % de rendimiento, sólido marrón pálido).
Ejemplo A35
Preparación del compuesto intermedio 210 :
Una disolución de 5-amino-6-bromo-3-pridinacarbonitrilo (500,00 mg, 2,53 mmol) en T H F (12 ml), se añadió a una disolución desgasificada premezclada de bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (129,00 mg, 0,25 mmol) en bromuro de npropilo/THF (0,5 M, 10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % y se añadió EtOAc. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite® y la capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 24 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 90:10 a 70:30). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 311 mg del compuesto intermedio 210 (76 % de rendimiento).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A36
Preparación del compuesto intermedio 214:
En un recipiente sellado, se diluyeron 5-amino-6-bromo-3-pridinacarbonitrilo (5,00 g, 25,25 mmol), ciclopropilacetileno (4,50 ml, 53,17 mmol) y TEA (10,80 ml, 75,75 mmol) en d Mf (150 ml). La mezcla de reacción se desgasificó (burbujeo de N2) y se añadieron PdCl2(PPh3)2 (886,00 mg, 1,26 mmol) y CuI (967,00 mg, 5,05 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 y se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con una mezcla de Et2O y EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró sobre una almohadilla de celite® y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 80 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 40:60). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 2,81 g del compuesto intermedio 214 (61% de rendimiento).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A37
Preparación del compuesto intermedio 225:
En un reactor Shlenck, a una disolución de compuesto intermedio 224 (1,60 g, 5,78 mmol) en una mezcla de 1,4 -dioxano (50 ml) y agua destilada (12 ,5 ml), se añadieron ácido ciclopropilborónico (1,24 g, 14,40 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii), complejo con DCM (475,00 mg, 0,58 mmol). La mezcla se purgó con N2 y se añadió K2 C O 3 (2,39 g, 17 ,30 mmol). La mezcla se purgó de nuevo con N2 y se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se combinó con otro lote (de 20 mg del compuesto intermedio 224), se filtró sobre una almohadilla de celite® y la torta se lavó con EtOAc. El filtrado se evaporó a vacío para dar una goma negra. El residuo (3,1 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 95:5 a 70:30). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a vacío para dar 916 mg del compuesto intermedio 225 (66 % de rendimiento, líquido amarillo).
Ejemplo A38
Preparación del compuesto intermedio 230:
A una disolución de compuesto intermedio 229 (527,00 mg, 3,06 mmol) en MeOH (11 ,8 ml), se añadió C o C l2 (79,50 mg, 0,61 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 30 min y después se enfrió a 0°C. Se añadió lentamente NaBH4 (463,00 mg, 12 ,20 mmol) en DMF (6,6 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min, después se dejó calentar a t.a.
y se agitó durante 30 min. La mezcla bruta se diluyó con agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron a vacío para dar un aceite marrón. El residuo (629 mg) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: heptano/(EtOAc/MeOH (90:10)), gradiente de 90:10 a 50:50). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 334 mg del compuesto intermedio 230 (62 % de rendimiento, 78 % de pureza basada en LC/M S, aceite marrón) y se usó como estaba en la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A39
Preparación del compuesto intermedio 246:
Una mezcla de compuesto intermedio 186 (2,00 g, 9,23 mmol), éster de pinacol del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (3,88 g, 18,50 mmol) y K2 C O 3 (1,63 g, 11,80 mmol) en una mezcla de 1 ,4-dioxano ( 112 ml) y agua destilada (28 ml) se purgó con N2. Se añadió dicloruro de 1,1 '-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paladio (300,90 mg, 461,60 pmol) y la mezcla se purgó con N2 y se agitó a 90°C durante 15 h. La mezcla se evaporó y se extrajo, después se añadieron agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g, carga líquida en DCM, fase móvil: DCM). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporó hasta sequedad para dar 1,85 g del compuesto intermedio 246 (76 % de rendimiento, sólido amarillo pálido).
Ejemplo A40
Preparación del compuesto intermedio 271 :
En un vial de microondas, una suspensión de 3-amino-2-bromo-5-metilpiridina (500,00 mg, 2,67 mmol), N,N-dimetilacrilamida (689,00 pl, 6,68 mmol), dicloruro de bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)paladio (II) (94,60 mg,
0 ,13 mmol) y T E A ( 1,12 ml, 8,02 mmol) en DMF (12 ,5 ml) se purgó con N2 y se calentó a 140 °C usando un microondas monomodo (Biotage Initiator) con una potencia de salida en el intervalo de 0 a 400 W durante 30 min [tiempo de mantenimiento fijo]. Esta reacción se llevó a cabo en dos lotes de 500 mg de 3-amino-2-bromo-5-metilpiridina cada uno. Estos dos lotes se combinaron y evaporaron a vacío. El residuo se recogió en EtOAc y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc y dos veces con DCM. La capa acuosa se saturó con K2 C O 3 y se extrajo dos veces con una mezcla de DCM/MeOH (9:1). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron a vacío para dar un sólido marrón. El residuo (2,2 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: heptano/(EtOAc/MeOH (9:1)), gradiente: de 70:30 a 15:85). Las fracciones puras se combinaron para dar 815 mg del compuesto intermedio 271 ( 71 % de rendimiento, sólido amarillo).
Ejemplo A41
Preparación del compuesto intermedio 277:
La reacción se llevó a cabo en 2 lotes.
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 276 (500,00 mg, 2,54 mmol), éter de butilo y vinilo (1,02 ml, 7,63 mmol) y NaHCO3 (427,00 mg, 5,08 mmol) en MeOH (5 ml) se purgó con N2. Se añadió Pd(OAc)2 (11,40 mg, 50,80 pmol) y D PPP (31,50 mg, 76,20 pmol). Después, la mezcla se purgó de nuevo con N2 y se calentó a 130 °C durante 1 h 30 min. Esta reacción se llevó a cabo en 2 lotes de 500 mg del compuesto intermedio 276 cada uno. Después de enfriar a t.a., los 2 lotes se combinaron, se enfriaron a 0 °C y se inactivaron con una disolución acuosa 3 N de HCl. La disolución se calentó a t.a., se agitó durante 10 min, y después se neutralizó con disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % . Se añadió EtOAc, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron a vacío para dar un aceite marrón pálido que cristalizó. El residuo (1,14 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Irregular SiO H 15 -40 pm, 50 g, inyección de líquido (DCM), fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente: de 90:10 a 70:30). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 854 mg del compuesto intermedio 277 (8 2 % de rendimiento, sólido amarillo).
Preparación del compuesto intermedio 278:
A una disolución de bromuro de metilmagnesio (13 ,10 ml, 41,80 mmol) en M e-THF (50 ml) a -78 °C en una atmosfera de N2 , se añadió lentamente el compuesto intermedio 277 en M e-THF (35 ml) (854,00 mg, 4 ,18 mmol). La disolución se dejó calentar a t.a., se agitó durante 18 h y después se inactivó lentamente con agua. Se añadió EtOAc, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se evaporó a vacío para dar a aceite amarillo. El residuo (968 mg) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 10 g, fase móvil: heptano/(EtOAc/MeOH (90:10)), gradiente: de 90:10 a heptano 70:30). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío para dar un aceite amarillo. El residuo (648 mg) se purificó más por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 10 g, fase móvil: DCM /iPrOH, gradiente: de 100:0 a 95:5). Las fracciones puras se combinaron y se concentraron a vacío para dar 218 mg del compuesto intermedio 278 ( 23 % de rendimiento, 97 % de pureza basada en RMN, aceite amarillo pálido). Este compuesto intermedio se usó como estaba en la siguiente etapa.
Ejemplo A42
Preparación del compuesto intermedio 293:
Se cargó un matraz con 6-cloro-5-nitronicotinato de metilo (2,00 g, 9,23 mmol), PdCl2(PPh3)2 (324,00 mg, 461,70 pmol) y CuI (87,90 mg, 461,70 pmol). Se extrajo el aire del sistema y se llenó tres veces con N2 antes de añadir T E A (44 ml) y DMF (88 ml) y la disolución resultante se desgasificó con N2 durante 10 min. Después se añadió ciclopropilacetileno (1,56 ml, 18,49 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 80 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: heptano/DCM, gradiente de 50:50 a 0:100). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío para dar 1,3 g del compuesto intermedio 293 (58 % de rendimiento, sólido marrón).
Ejemplo A43
Preparación del compuesto intermedio 295:
A una disolución de compuesto intermedio 294 (500,00 mg, 2 ,27 mmol) en M e-THF (10 ml) y MeOH (10 ml), se añadió NaOH ( 1 M en H2 O) (13,60 ml, 13,60 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 15 min. Después de enfriar a t.a., la mezcla se concentró a vacío. El residuo se acidificó lentamente con una disolución acuosa de HCl 1 N (hasta pH = 4). La mezcla resultante se extrajo con DCM //-PrOH (3/1) (4 veces). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 se filtraron y se concentraron para dar 322 mg del compuesto intermedio 295 (69 % de rendimiento, 98 % de pureza basada en LC/M S, polvo beige).
Preparación del compuesto intermedio 296:
A una disolución de compuesto intermedio 295 (322,00 mg, 1,56 mmol) en DMF (15 ml), se añadieron D IPEA (538,00 pl, 3 ,12 mmol), metilamina (3 ,12 ml, 6,25 mmol) y COMU(R) (1,67 g, 3,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 24 h y después se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 282 mg del compuesto intermedio 296 (82 % de rendimiento, sólido blanco).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A44
Preparación del compuesto intermedio 305:
A una disolución de 5-cloro-2-m etilpiridin-3-amina (2,00 g, 14,00 mmol) en C H 3 CN (140 ml), se añadió N BS (2,62 g, 14,70 mmol) a 0°C. La disolución se agitó 1 h a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar un sólido marrón. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15 -40 pm, 80 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío para dar 2,88 g del compuesto intermedio 305 (93 % de rendimiento, polvo naranja).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo A45
Preparación del compuesto intermedio 311 y compuesto intermedio 312 :
Una mezcla de compuestos intermedios 309/310 (1,00 g, 4,94 mmol), 1 -metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (1,03 g, 4,94 mmol) y K3 PO 4 (2,10 mg, 9,87 mmol) en 1,4-dioxano (17 ml) y F (9 ml) se desgasificó con N2. Se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), complejo con diclorometano (404,00 mg, 0,49 mmol)
y la mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 15 min usando un microondas monomodo (Biotage Initiator EXP 60) con una potencia de salida en el intervalo de 0 a 400 W [tiempo de mantenimiento fijo]. La mezcla se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre M gSO 4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (15-40 gm, 80 g, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones puras se mezclaron y el disolvente se evaporó para dar 0,338 g del compuesto intermedio 312 (28 % de rendimiento) y 0,338 g del compuesto intermedio 311 (28 % de rendimiento). Preparación del compuesto intermedio 313 :
El compuesto intermedio 311 (0,33 g, 1,35 mmol) con RaNi (0,055 g, 0,94 mmol) como catalizador en MeOH (10 ml) se hidrogenó a t.a. durante la noche a 1,5 bar de H2. El catalizador se separó por filtración y filtrado se evaporó para dar 0,298 g del compuesto intermedio 313 ( 100 % de rendimiento).
Ejemplo A46
Preparación del compuesto intermedio 337:
A una disolución de 6-cloro-2-metoxi-3-nitropiridina (100,00 mg, 0,53 mmol) en EtOH (2 ml), se añadió dimetilamina (4 0 % en H2 O, 134 gl, 1,06 mmol) y la mezcla resultante se agitó a t.a. durante 1 h. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con EtOH y se secó con alto vacío a 50 °C durante 1 h para dar 94 mg del compuesto intermedio 337 (9 0 % de rendimiento, 47 % de pureza basada en LC/M S, sólido blanquecino).
Ejemplo A47
Preparación del compuesto intermedio 338:
El compuesto intermedio 337 (94,00 mg, 0,48 mmol) y N C S (70,10 mg, 0,52 mmol) se añadieron juntos en DMF (3,2 ml) y la mezcla resultante se calentó a 50 °C en una atmosfera de N2 durante 30 min. La reacción se dejó enfriar a t.a., se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución saturada de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a presión reducida para dar 103 mg del compuesto intermedio 338 (93 % de rendimiento, sólido amarillo).
Ejemplo A48
Preparación del compuesto intermedio 415:
A una disolución de 2-metoxietanol (266,76 |jl, 3 ,37 mmol) en M e-THF seco (10 ml) en una atmosfera de N2 , se añadió NaH (60 % disperso en aceite mineral) (148,06 mg, 3,70 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 h. Esta suspensión se añadió gota a gota a una disolución de 4,6-dicloro-2-metil-5-nitropirimidina (700,00 mg, 3 ,37 mmol) en M e-THF seco (25 ml) en una atmosfera de N2 a 0°C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h. La mezcla se inactivó con una disolución saturada de NH4Cl y se extendió con EtOAc. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se separó por filtración y se evaporó a vacío para dar un aceite naranja. El residuo (1,1 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 ^ , 50 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 50:50). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 570 mg del compuesto intermedio 415 que cristalizó al reposar (6 8 % de rendimiento, aceite amarillo).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A49
Preparación del compuesto intermedio 445:
Se añadió gota a gota LiHM DS 1,5 M en T H F (2,6 ml; 3,84 mmol) a 5 °C a una disolución de 4-metil-3-(hidroximetil)morfolina (420 mg; 3,20 mmol) en M e-THF (12 ml). Después de 30 min, se añadió rápidamente 2-fluoro-5-metil-3-nitropiridina (500 mg; 3,20 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a t.a. durante la noche. Se añadió LiHMDS 1,5 M en T H F (854 pl; 1,28 mmol) a 0 °C y la mezcla se agitó a t.a. durante 5 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada, una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para dar 733 mg del producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, GraceResolv®, 12 g, Fase móvil DCM/MeOH/NH4OH, Gradiente de: 99 % de DCM, 1 % de MeOH, 0 , 1 % de NH4 OH a 97 % de DCM, 3 % de MeOH, 0 ,3 % de NH4 OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 544 mg del compuesto intermedio 445 (64 % de rendimiento, sólido amarillo).
La separación quiral del compuesto intermedio 445 se llevó a cabo por S F C quiral (Fase estacionaria: CH IR A LPA K AD-H 5 pm 250x20 mm, Fase móvil: 70 % de C O 2 , 30 % de MeOH). Se recogieron las fracciones puras y el disolvente se evaporó para dar 254 mg del compuesto intermedio 446 (30 % de rendimiento, sólido amarillo) y 262 mg del compuesto intermedio 447 ( 31 % de rendimiento, sólido amarillo).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)". Se podría usar opcionalmente la S F C para la separación de diastereoisómeros, con modificaciones menores de la fase estacionaria y/o la fase móvil, que el experto en la técnica podría lograr fácilmente.
Ejemplo A50
Preparación del compuesto intermedio 448:
Una mezcla de compuesto intermedio 446 (250 mg; 0,94 mmol), NH4 CI (200 mg; 3,74 mmol) y hierro en polvo (261 mg; 4,68 mmol) en EtOH (3,5 ml) y agua, destilada (1,5 ml), se calentó a 75 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en una mezcla de disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % y DCM, y después se filtró a través de una almohadilla de celite®. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó para dar 204 mg de producto bruto (aceite naranja). El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (SíOh , Biotage, SN A P 10 g, Fase móvil DCM/MeOH/NH4OH, Gradiente de 98 % de DCM, 2 % de MeOH, 0 ,2 % de NH4 OH a 95 % de DCM, 5 % de MeOH, 0 ,5 % de NH4 OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 160 mg del compuesto intermedio 448 ( 72 % de rendimiento, aceite amarillo).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)". Se podría usar opcionalmente la S F C quiral para la separación de diastereoisómeros, con la elección adecuada de la fase estacionaria y/o la fase móvil que podría lograr fácilmente un experto en la técnica.
Ejemplo A51
Preparación del compuesto intermedio 547:
El compuesto intermedio 484 (0,160 g; 0,60 mmol) se hidrogenó a presión atmosférica y a t.a. en MeOH (4,00 ml) y EtOAc (2,00 ml) con Pd/C ( 10 % p/p, 0,060 g; 0,06 mmol) como un catalizador. Después de 2 horas el catalizador se filtró sobre celite® y el disolvente se evaporó hasta sequedad para dar: 160 mg del compuesto intermedio 547 (100 % de rendimiento)
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A52
Preparación del compuesto intermedio 542:
En un matraz de fondo redondo que contenía el compuesto intermedio 541 y dioxano (5 ml) se añadió HCl (6,3 ml) y la reacción se dejó agitando a temperatura ambiente durante la noche.
El compuesto bruto se concentró a vacío antes de ser inactivado con una disolución saturada de NaHCO3 y se extrajo con d Cm . La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a vacío para dar un producto bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida eluyendo con [DCM:MeOH 75:25] para dar el compuesto intermedio 542 (187 mg; 87 % de rendimiento)
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A53
Preparación del compuesto intermedio 460:
Se añadió gota a gota T FA (4,2 ml; 54,33 mmol) a 5 °C a una suspensión del compuesto intermedio 459 (1,92 g; 5,43 mmol) en DCM (38 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con hieloagua, una disolución acuosa de K 2 C O 3 al 10 % y DCM. La mezcla se extrajo con DCM (5x). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se combinó con el de un experimento paralelo y el disolvente se evaporó para dar en total 1,48 g del compuesto intermedio 460 en forma de un aceite amarillo. El producto se usó sin purificación para reacciones posteriores.
Ejemplo A54
Preparación del compuesto intermedio 452:
Se añadió formaldehído (10 ml; 134 ,21 mmol) a una mezcla de hidrocloruro de írans-4-fluoro-3-hidroxipirrolidina (950 mg; 6,71 mmol) y AcOH (768 pl; 13 ,42 mmol) en MeOH (54 ml) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 30 min, después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,56 g; 16,78 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla se hizo básica con una disolución acuosa saturada de NaHCO3 a 5 °C y el disolvente se evaporó. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3, después se extrajo con EtOAc (3X). Después, la capa acuosa se extrajo con DCM (3X). La capa orgánica se combinó, se secó sobre
MgSO4, se filtró y se evaporó el disolvente para dar 445 mg del compuesto intermedio 452 en forma de un aceite volátil marrón pálido.
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A55
Preparación del compuesto intermedio 543:
A una disolución de compuesto intermedio 542 en MeOH (8 ml, 1,528 mmol) se añadió formaldehído (124 pl) y después ácido fórmico (288 pl, 0,00764 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (202 mg, 0,955 mmol) y la agitación se continuó durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción se inactivó con cuidado por adición de NaHCO3 sat. (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice [DCM:MeOH 9:1 30 % ] para dar el compuesto intermedio 543 (121 mg; 59 % de rendimiento).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A56
Preparación del compuesto intermedio 488:
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 487 (0,500 g; 1,99 mmol); etoxiciclopropoxi)trimetil-silano (0,41 ml; 2,04 mmol) y NaBH 3 CN (0,175 g; 2,79 mmol) en AcOH (5,50 ml) y MeOH (0,16 ml; 2,80 mmol) se agitó a 60°C durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se decantó y se evaporó hasta sequedad para dar: 0,455 g de compuesto intermedio 488 bruto. Este compuesto bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm 40 g GraceResolv®, fase móvil gradiente de: 99 % de DCM, 1 % de MeOH, 0 , 1 % de NH4 OH a 94 % de DCM, 6 % de MeOH, 0 ,6 % de NH4 OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó hasta sequedad para dar un rendimiento combinado de 295 mg (51 % ) del compuesto intermedio 488
Ejemplo A57
Preparación del compuesto intermedio 471:
En un tubo sellado, una mezcla de 2-hidroxi-5-metil-3-nitropiridina (463 mg; 3,00 mmol), 3-bromometil-3-metiloxetano (991 mg; 6,01 mmol) y K2 C O 3 (1,25 g; 9,01 mmol) en DMF (6 ml) se agitó a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El insoluble material se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se
vertió en una mezcla de agua y salmuera, después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó para dar 750 mg del producto bruto en forma de un aceite amarillo. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; gradiente: de 10 0 % DCM a 98 % DCM, 2 % MeOH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar el compuesto intermedio 471 en 2 fracciones: 287 mg de un aceite amarillo (40 % de rendimiento) y 365 mg de un sólido amarillo ( 51 % de rendimiento).
Ejemplo A58
Preparación del compuesto intermedio 474:
Se añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (167 mg; 0 ,145 mmol) a una suspensión agitada de 2-cloro-3-nitro-5-picolina (500 mg; 2,897 mmol) y éster de picanol del ácido vinilborónico (516 pl; 3,042 mmol) en 1 ,4-dioxano (15 ml) y Na2CO3 2 M (4 ml). La mezcla se agitó a 100 °C durante 4 horas. Después, se añadió agua y la mezcla se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 12 g; Fase móvil: gradiente de 10 % de EtOAc, 90 % de heptano a 20 % de EtOAc, 80 % de heptano). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó hasta sequedad dando 403 mg del compuesto intermedio 474 (85 % de rendimiento).
Preparación del compuesto intermedio 475:
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 474 (403 mg; 2,455 mmol), hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (821 mg; 7,365 mmol) y Et3 N (1,36 ml; 9,819 mmol) en EtOH (10 ml) se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 24 g; fase móvil: gradiente de 3 % de MeOH, 97 % de DCM a 5 % de MeOH, 95 % de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad dando 410 mg del compuesto intermedio 475 (70 % de rendimiento).
El compuesto intermedio en la tabla a continuación se preparó usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A59
Preparación del compuesto intermedio 478:
Se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio en disolución en T H F 1 M (5,4 ml; 5,40 mmol) a una disolución de la sal de HCl del éster 4-amino-5-metilpiridina-2-carboxilato de metilo (300 mg; 1,48 mmol) en M e-THF (4,2 ml) a 0 °C y en un flujo de N2. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se enfrió a 0 °C y después se añadieron sucesivamente gota a gota agua helada después disolución enfriada de NaOH 3 N y agua helada a 0 °C . El material se combinó con el de una reacción paralela para el tratamiento. Se añadió EtOAc y la mezcla de reacción se filtró en una almohadilla corta de celite®. La celite® se lavó con AcOEt y se añadió agua. El filtrado se extrajo con EtOAc (3X). La capa orgánica se lavó con agua y después salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó para dar 80 mg del compuesto intermedio 478 en forma de un aceite naranja.
Se añadió NaCl sólido a la capa acuosa y el producto se extrajo con EtOAc (3X). Puesto que se encontró que el producto persistía en la capa acuosa, esta se evaporó hasta sequedad y el residuo se recogió con 50 ml de disolución de DCM/MeOH (90/10). La mezcla se agitó a t.a. durante 5 min y después se filtró. La torta de filtración se trató 2 veces más de la misma forma antes de combinar todas las fracciones orgánicas, secar sobre MgSO4, filtrar y evaporar el disolvente a vacío. El residuo se combinó con 80 mg aislados inicialmente para dar, después de evaporación, 391 mg del compuesto intermedio 478 bruto en forma de un sólido marrón. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiO2, Grace, 12 g, eluyente: de 96 % de DCM, 4 % de MeOH, 0 ,4 % de NH4 OH a 90 % de DCM, 10 % de MeOH, 1 % de NH4 OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 69 mg del compuesto intermedio 478 en forma de un sólido blanco (28 % de rendimiento).
Ejemplo A60
Preparación del compuesto intermedio 480:
Se agitó 2-metoxi-3-metil-5-nitropiridina (4,30 g; 25 ,57 mmol) y cloroacetato de terc-butilo (4,50 ml; 31 ,37 mmol) en T H F (60 ml) y se enfrió a -20 °C . Después se añadió en porciones terc-butóxido potásico (6,80 g; 60,60 mmol) a esta mezcla (temperatura mantenida por debajo de -14 °C ). Después de completarse la adición, esta reacción se agitó a t.a. durante 1 h. Se añadieron agua y una disolución acuosa de HCl 3 N y esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc.
La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó hasta sequedad para dar 7,35 g del compuesto intermedio 480 (100 % de rendimiento).
Preparación del compuesto intermedio 481:
A t.a., se añadió T FA (3,50 ml; 45,74 mmol) lentamente a una disolución de compuesto intermedio 480 (1,00 g; 3,54 mmol) en DCM (3,00 ml). Esta reacción se agitó a 100 °C durante 1 h. El disolvente se evaporó hasta sequedad para dar 863 mg del compuesto intermedio 481 (100 % de rendimiento)
Preparación del compuesto intermedio 482:
Una mezcla de compuesto intermedio 481 (0,860 g; 3,80 mmol) y K2 C O 3 en polvo (0,350 g; 2,53 mmol) en DMF (2,90 ml) se agitó a 90 °C durante 2 h, antes de dejar enfriarla a t.a. La reacción se vertió en una mezcla de hielo y agua y esta mezcla se agitó durante 15 minutos. El precipitado se filtró y se secó hasta sequedad para dar: 485 mg del compuesto intermedio 482 (70 % de rendimiento)
Preparación del compuesto intermedio 483:
El compuesto intermedio 482 (100 mg, 0,55 mmol) en C H 3 CN (7,20 ml) se trató con yoduro sódico (123 mg, 0,82 mmol) y clorotrimetilsilano (0,14 ml, 1,10 mmol). La reacción se agitó a 80°C durante la noche. Se añadió agua y esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se recogió en éter dietílico, se trituró y se filtró. Este precipitado se secó hasta sequedad para dar: 70 mg del compuesto intermedio 483 (76 % de rendimiento), que se usó como estaba para la siguiente etapa.
Preparación del compuesto intermedio 484:
Una mezcla de compuesto intermedio 483 (0,241 g; 1,43 mmol), 4-hidroxi-1 -metilpiperidina (0,198 g; 1,72 mmol) en tolueno (4,10 ml) y CM PB (0,66 ml; 2,52 mmol) se agitó en un tubo sellado a 110 °C usando un microondas monomodo (Anton Parr monowave 300) con una potencia de salida en el intervalo de 0 a 850 W durante 15 min. [tiempo de mantenimiento fijo]. Se añadió agua y esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. El producto bruto se purificó por LC preparativa (SíOh irregular 40pm 24 g GraceResolv®, fase móvil Gradiente de: 98 % de DCM, 2 % de MeOH, 0 ,2 % de NH4 OH a 90 % de DCM, 10 % de MeOH, 1 % de NH4 OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó hasta sequedad para dar: 125 mg del compuesto intermedio 484 (33 % de rendimiento).
(El producto se combinó con otro lote de un experimento paralelo y se usó como estaba en las reacciones posteriores).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A61
Preparación del compuesto intermedio 513:
A t.a., se añadió en porciones NaH (60 % dispersión en aceite mineral) (264 mg; 6,60 mmol) a una mezcla de compuesto intermedio 480 (1,20 g; 4,25 mmol) en DMF (30,00 ml). Después se añadió 2-yodopropano (0,55 ml; 5,50 mmol) a esta mezcla. La reacción se agitó a t.a. durante la noche. Se añadió agua y esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El producto bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40pm , 80 g GraceResolv®, Fase móvil Heptano/EtOAc, Gradiente de: 90:10 a 60:40). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó hasta sequedad para dar 0,984 g del compuesto intermedio 513 ( 71 % de rendimiento).
Preparación del compuesto intermedio 514:
Se añadió T F A (2,40 ml; 31,36 mmol) a una disolución de compuesto intermedio 513 (0,980 g; 3,02 mmol) en DCM (3,50 ml). Esta reacción se agitó a 110 °C durante 2 h. El disolvente se evaporó hasta sequedad para dar 984 mg del compuesto intermedio 514 ( 100 % de rendimiento).
Preparación del compuesto intermedio 515 :
Una mezcla de compuesto intermedio 514 (0,98 g; 3,67 mmol) en DMF (40,00 ml) y K 2 C O 3 (1,00 g; 7,24 mmol) se agitó a 90 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Esta mezcla se vertió en una mezcla de hielo/agua, se añadió una disolución acuosa de HCl 3 N. Esta mezcla se extrajo dos veces con EtOAc. La capa orgánica se decantó y el disolvente se evaporó hasta sequedad. Este producto bruto se purificó por LC preparativa (SiOH irregular 40 pm, 80g, GraceResolv®, Fase móvil Heptano/EtOAc, Gradiente de: 90:10 a 70:30). Las fracciones puras se evaporaron hasta sequedad para dar 0,476 g del compuesto intermedio 515 (58 % de rendimiento).
Preparación del compuesto intermedio 513 :
El compuesto intermedio 515 (0,47 g; 2 ,11 mmol) se hidrogenó a t.a. en EtOAc (4,00 ml) y MeOH (6,00 ml) con Pd/C ( 10 % en peso, 0 ,12 g; 0 ,11 mmol) como un catalizador a presión atmosférica de H2. Después de una noche el catalizador se filtró sobre celite® y el disolvente se evaporó hasta sequedad para dar 0,402 g del compuesto intermedio 516 (98 % de rendimiento).
Ejemplo A62
Preparación del compuesto intermedio 495:
Una mezcla de 2-bromo-5-metil-3-nitropiridina (1 g; 4,61 mmol), éster de pinacol del ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (2,42 g; 6,91 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (160 mg; 0,138 mmol) en 1 ,4-dioxano (19 ml) y Na2CO3 2 M (6,3 ml; 12 ,6 mmol) en una atmosfera de N2 se agitó y se calentó a 100 °C durante 1 h. Después, se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: gradiente de DCM a DCM/MeOH: 100/0 a 95/5). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron hasta sequedad, dando: 0,988 g del compuesto intermedio 495 (9 7 % de rendimiento).
Ejemplo A63
Preparación del compuesto intermedio 499:
En un tubo sellado, el compuesto intermedio 498 (1,5 g;0,065 mol), viniltrifluoroborato de potasio (1,22 g; 0,009 mol), PdCl2 dppf (106,4 mg; 0 ,13 mmol) y Et3N (0,904 ml; 0,0065 mol) en n-propanol (15,8 ml) bajo un flujo de N2 se calentaron a 120 °C durante 3 h. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (15-40 pm, 40 g, eluyente: heptano/EtOAc: 95/5 a 90/10). Las fracciones puras se mezclaron y el disolvente se evaporó dando 0 ,317 g (22 % ) el compuesto intermedio 499 puro en forma de un aceite amarillo, y una segunda fracción impura que se purificó de nuevo por cromatografía en gel de sílice (15-40 pm, 40 g, eluyente: heptano/EtOAc: 95/5). Las fracciones puras se mezclaron y evaporaron para dar un segundo lote puro del compuesto intermedio 499 (240 mg; 13 % de rendimiento). Rendimiento combinado 35 % .
Preparación del compuesto intermedio 500:
En un tubo sellado, una mezcla de compuesto intermedio 499 (0,317g; 1,43 mmol), Et3N (1,021 ml; 7 ,13 mmol) e hidrocloruro de 3-fluoroazetidina (535 mg; 7 ,13 mmol) en etanol (10,69 ml) se agitó a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre DCM y una disolución saturada de NaHCO3. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró para dar el compuesto intermedio 500 (0,431 mg) que se usó directamente en las siguientes reacciones sin ningún tratamiento adicional.
Ejemplo A64
Preparación del compuesto intermedio 503:
A una disolución de 2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-4,4,5,5-tetram etil-1,3,2-dioxaborolano (1,542 g; 6,912 mmol) en agua (4,00 ml) y 1,4 dioxano (20 ml) se añadió K3 PO 4 (4,40 g; 20,74 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (Pd(PPh3)4) (798,70 mg, 0,69 mmol), 5-bromo-2-metil-3-nitropiridina (1,50 g; 6,91 mmol) en una atmosfera de N2. La mezcla se agitó a 80°C durante la noche en una atmosfera de N2. Después la mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo tres veces con EtOAc (30 ml). La capa orgánica se lavó con agua (15 ml) y después salmuera (15 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (Fase móvil: éter de petróleo/EtOAc Gradiente de: 100:0 a 31 :69 y después EtOAc/MeOH Gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró hasta sequedad a vacío para dar 900 mg (56 % de rendimiento) del compuesto intermedio 503 en forma de un aceite amarillo.
Preparación del compuesto intermedio 504:
Una mezcla de compuesto intermedio 503 (0,90 g; 3,86 mmol) en MeOH (30 ml) se hidrogenó a t.a. (1,4 kg/cm2 (20 Psi)) con Pd(OH)2 /C (20 % en peso, 0,10 g) como un catalizador. Después de la absorción de H2 (4 equivalentes), la mezcla se agitó durante la noche a 30 °C .
El catalizador se separó por filtración a través de celite® y el filtrado se evaporó para dar 650 mg del compuesto intermedio 504 ( 81 % de rendimiento) en forma de un aceite negro.
Ejemplo A65
Preparación del compuesto intermedio 510 :
En un tubo sellado, se diluyeron 3-amino-2-bromo-5-metilpiridina (2 g; 10 ,7 mmol), éter de metilo y propargilo (2,71 ml; 32,4 mmol) y Et3N (4,59 ml; 32,1 mmol) en DMF (64 ml). La mezcla de reacción se desgasificó (burbujeo de N2 ) y se añadieron PdCl2(PPh3)2 (375 mg; 0,535 mmol) y CuI (409 mg; 2 ,14 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc/Et2 O. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 90 g; fase móvil: gradiente de 20 % de EtoAc, 80 % de heptano a 100 % de EtOAc, 0 % de heptano). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. dando: 1,45 g del compuesto intermedio 510 (77 % de rendimiento).
Preparación del compuesto intermedio 511:
Una disolución del compuesto intermedio 510 (1,45g, 8,228 mmol) en MeOH se hidrogenó a 2 bar de H2 a t.a. en presencia de Pd/C (10 % ) (242,85 mg, 0,228 mmol) durante la noche. La mezcla se filtró sobre celite®. Al filtrado se añadió de nuevo MeOH. La mezcla se hidrogenó a 2 bar de H2 a t.a. durante la noche. La mezcla se filtró sobre celite®. El filtrado se evaporó, dando: 1,325 g del compuesto intermedio 511 (89 % de rendimiento).
Ejemplo A66
Preparación del compuesto intermedio 521:
Una mezcla de 2-bromo-5-cloro-3-nitropiridina (2,8 g; 11,79 mmol) y cianuro de cobre(I) (1,40 g, 15,63 mmol) en DMF (30 ml) se agitó a 110 °C durante 1,5 h. La mezcla se concentró. El residuo se diluyó con agua (60 ml), se extrajo tres veces con EtOAc (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (elución: DCM/éter de petróleo 1/1). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para dar 1,10 g del compuesto intermedio 521 ( 51 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del compuesto intermedio 522:
Una mezcla de compuesto intermedio 521 (1,01 g; 5,50 mmol) en H2 S O 4 cc (5 ml) se agitó a 120 °C durante 90 min. La mezcla se enfrió a t.a. Se añadió gota a gota una disolución de NaNO 2 (996,2 mg; 14,44 mmol) en agua (1,8 ml) a -5 °C durante 15 min. La mezcla resultante se calentó a t.a. y se agitó durante 30 min. Después, la mezcla se agitó a 80°C durante 60 min. La mezcla se enfrió a t.a. y se vertió en hielo/agua, se extrajo tres veces con EtOAc (3*15 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 1,11 g del compuesto intermedio 522 (100 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo
Preparación del compuesto intermedio 523:
El compuesto intermedio 522 (1,10 g, 5,43 mmol) se disolvió en DMF (25,0 ml). Se añadieron HATU (3,10 g, 8,15 mmol) y D IPEA (3,51 g, 27 ,15 mmol). La mezcla se agitó a t.a. durante 5 min. Se añadió hidrocloruro de metilamina (0,92 g; 13,58 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (20 ml), se extrajo tres veces con EtOAc (20 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna (Fase móvil: éter de petróleo/EtOAc 1 :1). Las fracciones deseadas
se recogieron y se concentraron para dar 670 mg del compuesto intermedio 523 (57 % de rendimiento) en forma de un sólido.
Preparación del compuesto intermedio 524:
El compuesto intermedio 523 (0,67 g, 3 ,11 mmol) se disolvió en MeOH (24,0 ml) y agua (6,00 ml). Se añadieron hierro (0,87 g; 15 ,54 mmol) y NH4Cl en polvo (1,66 g; 31,08 mmol). Esta reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se filtró. El filtrado se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 0,428 g del compuesto intermedio 524 (74 % de rendimiento) en forma de un sólido.
Ejemplo A67
Preparación del compuesto intermedio 527
Una mezcla de 2-bromo-5-metilpiridin-4-amina (2,70 g; 14,44 mmol), Et3N (4,38 g; 43,30 mmol) y complejo de cloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) con diclorometano (1,18 g; 1,44 mmol) en MeOH (100 ml) se agitó a 80°C en atmósfera de monóxido de carbono (0,5 MPa) durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite®, y el disolvente se evaporó a vacío para dar 2,4 g del material bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Fase móvil: acetato de etilo/MeOH 5:1). Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para dar 1,53 g del compuesto intermedio 527 (64 % de rendimiento) en forma de un sólido marrón.
Preparación del compuesto intermedio 528:
Una disolución del compuesto intermedio 527 (1,53 g; 9,21 mmol) y metilamina 2 M en T H F (51,00 ml; 102 mmol) en MeOH (50,00 ml) se agitó a 60°C durante la noche. La mezcla se evaporó a vacío para dar 1,50 g del material bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Fase móvil: EtOAc/ MeOH 10 :1). Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para dar 1,17 g del compuesto intermedio 528 ( 77 % de rendimiento) en forma de un sólido marrón.
Ejemplo A68
Preparación del compuesto intermedio 531:
Una disolución de 2-bromo-5-metilpiridin-4-amina (750 mg; 4,01 mmol) en DMF (15 ml) se purgó con N2. Se añadió cianuro de cobre(I) (1,08 g; 12 ,03 mmol), la disolución se purgó de nuevo con N2 y se calentó a 180 °C usando un microondas monomodo (Parr) con una potencia de salida en el intervalo de 0 a 400W durante 3 h [tiempo anterior fijo]. La mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % y EtOAc. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite® y el filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó. La torta de Celite® se lavó tres veces con DCM/MeOH (90:10), se filtró y el disolvente se evaporó para dar 82 mg del material bruto en forma de un sólido verde. El material bruto se combinó con el de una reacción paralela parala purificación. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, GraceResolv®, 4 g, depósito sólido (celite®); Fase móvil: Heptano/EtOAc 60:40). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 73 mg del compuesto intermedio 531 ( 10 % de rendimiento) en forma de un sólido blanquecino.
Ejemplo A69
Preparación del compuesto intermedio 533:
A 0 °C y en una atmosfera de N2 , se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio 1 M en T H F (22,2 ml; 22,20 mmol) a una disolución de 5-amino-6-metilnicotinato de etilo (1,00 g; 5,55 mmol) en M e-THF (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min, y después a t.a. durante 3 h. La mezcla se enfrió a 0 °C y después se añadieron sucesivamente agua helada (590 pl) a una disolución enfriada de NaOH 3 N (590 pl) y agua helada (1,77 ml) gota a gota a 0 °C. Se añadió DCM, después MgSO4 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite® y el filtrado se evaporó para dar 579 mg del compuesto intermedio 533 (76 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco.
Ejemplo A70
Preparación del compuesto intermedio 535:
A una disolución de ácido 3-amino-2-metilpiridina-5-carboxílico (400 mg; 2,63 mmol) en DCM (22 ml) se añadieron D IPEA (906 pl; 5,26 mmol), 1 -metilpiperazina (0,448 ml; 3,94 mmol) y CO M U ® ((hexafluorofosfato de 1 -Ciano-2-etoxi-2-oxoetilidenaminoxi)dimetilamino-morfolino-carbenio) (2,82 g; 6,57 mmol). La reacción se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla se evaporó a vacío. El residuo cristalizó con DCM, se filtró y se secó para dar 0,53 g del compuesto intermedio 535 (86 % de rendimiento).
Ejemplo A71
Preparación del compuesto intermedio 537:
Se añadió metóxido sódico, disolución al 30 % en peso en MeOH, (2,10 ml; 11,04 mmol) a una disolución de 1-óxido de 5-fluoro-2-metil-4-nitropiridina (950 mg; 5,52 mmol) en M e-THF (13 ml). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió a t.a., se añadieron agua y DCM. La mezcla se extrajo cinco veces con DCM. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó para dar 328 mg del material bruto en forma de un sólido rojo. El producto bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH, GraceResolv®, 4 g, Fase móvil: D C M /M eO H /N ^O H Gradiente de 100:0:0 a 99:1:0,1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 98 mg del compuesto intermedio 537 ( 10 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del compuesto intermedio 538:
Una mezcla de compuesto intermedio 537 (97 mg; 0,53 mmol) y Pd/C ( 10 % en peso, 24 mg; 0,23 mmol) en MeOH (12 ml) se hidrogenó a t.a. en un reactor con recipiente de presión (3 bar H2 ) durante 4 h. La hidrogenación de la mezcla de reacción se continuó durante la noche. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La Celite® se lavó con MeOH. Pd/C ( 10 % en peso, 24 mg; 0,23 mmol) se añadió a las aguas madre filtradas y la mezcla de reacción se hidrogenó una vez más durante la noche 4 horas más. La filtración, recarga con catalizador de nueva aportación (Pd/C ( 10 % en peso, 24 mg; 0,23 mmol)) e hidrogenación durante la noche se repitió dos veces más. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de Celite®. La Celite® se lavó con DCM/MeOH y el filtrado se evaporó para dar 62 mg de una mezcla de compuesto intermedio 538 y 538' (85 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo pálido.
Ejemplo A72
Preparación del compuesto intermedio 553:
Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (9,46 ml, 130,288) a una disolución de DL-Prolina en EtOH (75 ml) se enfrió en un baño de hielo. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara la t.a. y después se calentó a reflujo durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó en EtOAc y se lavó con una disolución acuosa de Na2CO3 y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se eliminó a presión reducida para dar el compuesto intermedio 553.
Preparación del compuesto intermedio 554:
A una disolución de compuesto intermedio 553 (1,00 g; 6,98 mmol) en THF:M eOH 9:1 (69,00 ml) con tamices moleculares de 3A molecular (1,00 g) se añadió (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (4,21 ml; 20,95 mmol), AcOH (4,79 ml; 83,81 mmol) y cianoborohidruro sódico (1,32 g; 20,95 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 65°C durante 16 h.
La suspensió n se filtró y se concentró. El producto bruto se diluyó en disolución acu o sa saturada de N aH C Ü 3 y se extrajo con EtO Ac. La ca p a orgánica se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se separó a presión reducida para dar 1,07 g del com puesto intermedio 554 (84 % de rendimiento, aceite incoloro).
Preparación del compuesto intermedio 555:
Se añadió borohidruro de litio (630mg, 28,923 mmol) a una disolución de compuesto intermedio 554 (1,06, 5,785 mmol) en T H F (30 ml) agitada a t.a. La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió, se inactivó con agua. Se añadió una disolución de NaÜH al 10 % y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se eliminó a presión reducida para dar el compuesto intermedio 555 en forma de un aceite incoloro. (678mg, 83 % de rendimiento).
Ejemplo A73
Preparación del compuesto intermedio 569:
A una disolución de compuesto intermedio 522 (300 mg; 1,48 mmol) en DCM (5,00 ml) se añadió DMF (gota catalítica) a t.a. A la disolución se añadió cloruro de oxalilo (0,188 ml; 2 ,22 mmol) a 0°C. La disolución se agitó a t.a. durante 1 hora. La reacción se concentró para dar 327 mg del compuesto intermedio 569 (100 % de rendimiento) en forma de un aceite amarillo.
Preparación del compuesto intermedio 570:
A la disolución de pirrolidina y Et3N (0,62 ml; 4,44 mmol) en DCM (5,00 ml) se añadió el compuesto intermedio 569 (327 mg; 1,48 mmol) a 0 °C . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la reacción se añadió agua (100 ml). La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc (100mL). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml). Después la fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro. Después de filtrar, la fase orgánica se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Fase móvil: éter de petróleo: EtÜAc, 1 :1). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a vacío. La capa acuosa se concentró para dar 230 mg del compuesto intermedio 570 ( 61 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Preparación del compuesto intermedio 571:
El compuesto intermedio 570 (380 mg; 1,48 mmol) se suspendió en MeOH (16,00 ml) y H2 O (4,00 ml). Se añadieron Hierro (413 mg; 7,41 mmol) y NH4Cl (792 mg; 14,81 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla se enfrió a t.a. y se filtró. El filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (fase móvil éter de petróleo: EtOAc, 1:1). Las fracciones combinadas que contenían producto puro se concentraron para dar 260 mg del compuesto intermedio 571 (78 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A74
Preparación del compuesto intermedio 574:
A la disolución de (RS)-W-BOC-3-hidroxipirrolidina (5,00 g, 26,704 mmol) e imidazol (4,55 g, 66,76 mmol) en DCM (50 ml) se añadió terc-butildimetilclorosilano (4,83 g, 32,045mmol) a 0°C . La reacción se agitó a t.a. durante 16 horas. La reacción se extrajo tres veces con acetato de etilo (1000 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1000 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro. La capa orgánica se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc). Las fracciones que contenían producto bruto se combinaron y concentraron para dar 7,0 g del compuesto intermedio 574 (87 % de rendimiento) en forma de un aceite transparente.
Preparación del compuesto intermedio 575:
A la disolución del compuesto intermedio 574 en 40 ml de DCM se añadieron 20 ml de T FA a 0°C . La disolución se agitó a 0 °C durante 2 horas. A la reacción se añadió NaHCO3 ac. para hacerla básica a pH=8. La reacción se concentró para dar un residuo. El residuo se lavó con EtOAc. La capa orgánica se concentró para dar 4,00 g del compuesto intermedio 575 (Rendimiento cuant.) en forma de un aceite amarillo. El producto se usó en las posteriores reacciones sin más purificación.
Ejemplo A75
Preparación del compuesto intermedio 579:
El compuesto intermedio 578 se agitó en T B A F ( 1 M) a t.a. La reacción se concentró para dar 160 mg del compuesto intermedio 579 (92 % de rendimiento).
Ejemplo A76
Preparación del compuesto intermedio 580:
Se añadió D IPEA (2,50 ml; 14,50 mmol) a una disolución de 3-amino-2-metoxipiridina (1,50 g; 12,08 mmol) y 2,4-dicloro-1,3,5-triazina (1,81 g; 12,08 mmol) en acetona a 0°C . La mezcla de reacción se dejó calentar hasta t.a. y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. La mezcla se evaporó para dar 3,00 g del material bruto (sólido amarillo). Este producto bruto se combinó con el de 2 reacciones paralelas para la purificación adicional por cromatografía en columna (Fase móvil: éter de petróleo/acetato de etilo, Gradiente de 100:0 a 20:80). Las fracciones
deseadas se recogieron y el disolvente se separó para dar 780 mg del compuesto intermedio 580 ( 27 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
Preparación del compuesto intermedio 581:
A una mezcla de compuesto intermedio 5R (988 mg; 1,87 mmol), compuesto intermedio 580 (400 mg; 1,68 mmol) y NaHCO3 (3,74 ml; 7,48 mmol) en 1,4 - dioxano (12,00 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2 (137 mg; 0,19 mmol) en una atmosfera de N2. La mezcla se agitó a 80°C durante 12 h. La reacción se vertió en agua (30 ml) y se extrajo cuatro veces con EtOAc (40 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre Mg2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 1,2 g del material bruto. Este producto bruto se combinó con el de 2 reacciones paralelas para la purificación adicional por cromatografía en columna (Fase móvil: éter de petróleo/acetato de etilo, Gradiente de 100:0 a 0:100). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se separó para dar 330 mg del compuesto intermedio 581 (24 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo A77
Preparación del compuesto intermedio 582:
A una disolución de 2-amino-3-bromobenzonitrilo (30,0 g) en T H F (240 ml) se añadió terc-butóxido sódico (1,1 eq.) y la mezcla se agitó de -5 a 5 °C durante 1 hora. Se añadió gota a gota una disolución del compuesto intermedio 3a en T H F (85,0 g) y la mezcla se agitó durante 2-4 horas siguiendo la conversión por H PLC. Después se añadió gota a gota agua (210 ml) y la mezcla se concentró para separar la mayor parte del THF. Después se añadió heptano (300 ml) y la mezcla se agitó durante 30 min. Después de la separación de fases, la capa orgánica se lavó con agua (210 ml), se concentró hasta 2 -3 volúmenes y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (60 g), lavando la almohadilla con heptano (300 ml), para dar 63,3 g del compuesto intermedio 582.
Preparación del compuesto intermedio 583:
A una disolución de compuesto intermedio 582 (50,0 g) en T H F seco (500 ml) se añadió dimetilaminopiridina (0,5 eq.) y la temperatura se ajustó a 65-70 °C . Después se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,2 eq.) y la mezcla se agitó durante 2 horas siguiendo la conversión por H PLC. Se añadió agua (350 ml) y la mezcla se concentró a 350-400 ml. Se añadió heptano (500 ml) y el pH se ajustó por adición de disolución acuosa de AcOH al 20 % a 4-6. Las capas se separaron y se añadió agua (350 ml). Después de ajustar el pH a 7-8 con disolución acuosa de NaHCO3 al 8 % , las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (350 ml) y se concentró para dar 64 g (cuantitativo) del compuesto intermedio 583.
Ejemplo A78
Preparación del compuesto intermedio 13i:
En un recipiente sellado, una mezcla de compuesto intermedio 7R (214,00 mg, 0,52 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se purgó con N2. Se añadieron sucesivamente el compuesto intermedio 12 i (175,00 mg, 0,78 mmol) y Cs2CO3 (336,02 mg, 1,03 mmol) y la suspensión se desgasificó después de cada adición. Después, se añadieron Pd(OAc)2 (11,58 mg, 0,052 mmol) y BINAP (32,11 mg, 0,052 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con N2 y se agitó a 120 °C (baño precalentado) durante 3 h, se enfrió a t.a., se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró por una almohadilla de celite® y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 25 g, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 95:5 a 90:10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 234 mg del compuesto intermedio 13i ( 75 % de rendimiento, 89 % de pureza basada en LC/MS) usado como estaba para la siguiente etapa.
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A79
Preparación del compuesto intermedio 26i:
Una suspensión del compuesto intermedio 6R (0,45 g, 0,87 mmol), compuesto intermedio 25 (251,90 mg, 1,31 mmol), Pd(OAc)2 (19,61 mg, 0,087 mmol), BINAP (54,40 mg, 0,087 mmol) y Cs2CO3 (853,88 mg, 2,62 mmol) en M e-THF (9 ml) se purgó con N2 y se agitó a 85°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a., se combinó con otro lote (de 50 mg del compuesto intermedio 6R) y se filtró por una almohadilla de celite®. La torta de filtración se lavó con EtOAc y el filtrado se evaporó a vacío para dar una espuma marrón. El residuo (849 mg) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 85:15 a 50:50). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 629 mg del compuesto intermedio 26i (93 % de rendimiento, 94 % de pureza basada en LC/M S, espuma blanquecina).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A80
Preparación del compuesto intermedio 27i:
A una disolución de compuesto intermedio 26i (609,00 mg, 0,89 mmol) en DCM (20 ml), se añadió T F A (2,00 ml, 26,1 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 20 min. La mezcla se combinó con otro lote (de 616 mg del compuesto intermedio 26i). La mezcla se vertió en una disolución saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se separaron por filtración y se evaporaron a vacío. El residuo (550 mg, espuma naranja) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, carga seca sobre celite®, gradiente de fase móvil: de heptano 95 % , EtOAc/MeOH (9:1) 5 % a heptano 60 % , EtOAc/MeOH (9:1) 40 % ). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío para dar 429 mg del compuesto intermedio 27i ( 81 % de rendimiento, espuma blanquecina.
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A81
Preparación del compuesto intermedio 38i:
Una mezcla de compuesto intermedio 37i (876,00 mg, 1,35 mmol) en Me-THF (6 ml) se trató con TBAF (1 M en THF) (2,10 ml, 2,10 mmol) y se agitó a t.a. durante 18 h, llevando a la precipitación. El precipitado se separó por filtración, se lavó con MeTHF y se secó para dar 150 mg del compuesto intermedio 38i (22%). El filtrado se extendió con DCM y se concentró para dar una disolución roja. Se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 30 pm, 80 g, inyección de líquido con una mezcla de Me-THF/DCM, fase móvil EtOAc/MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5 en 20 VC). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporó hasta sequedad para dar 439 mg adicionales del compuesto intermedio 38i (65% de rendimiento, pale sólido amarillo).
Ejemplo A82
Preparación del compuesto intermedio 8i:
En un tubo sellado, una mezcla de 2-hidroxi-5-metil-3-nitropiridina (1,00 g, 6,49 mmol), (2-bromoetoxi)-tercbutildimetilsilano (2,80 ml, 12,98 mmol) y K2 CO3 (2,70 g, 19,46 mmol) en d Mf (13 ml) se agitó a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se vertió en una mezcla de agua y salmuera, y después se extrajo con Et2 O. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 80 g, fase móvil: heptano/EtOAc, gradiente de 80:20 a 60:40). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 1,68 g del compuesto intermedio 8i (83% de rendimiento, 94% de pureza basada en LC/MS).
Preparación del compuesto intermedio 9i:
Se añadió T B A F (1 M en THF) (8,64 ml, 8,64 mmol) a una disolución de compuesto intermedio 8i (1,35 g, 4,32 mmol) en M e-THF (40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: 5 % de MeOH, 95 % de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se recogió con una mezcla de CH3CN/Et2O y el precipitado se filtró y se secó para dar 535 mg del compuesto intermedio 9i (62 % de rendimiento).
El compuesto intermedio en la siguiente tabla se preparó usando un método análogo partiendo del respectivo material de partida.
Preparación del compuesto intermedio 10i:
Una mezcla de compuesto intermedio 9i (300,00 mg, 1,51 mmol) y S O C l2 (0,22 ml, 3,03 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a t.a. durante 3 h y la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para dar 300 mg del compuesto intermedio 10i ( 91 % de rendimiento).
El compuesto intermedio en la siguiente tabla se preparó usando un método análogo partiendo del respectivo material de partida.
Preparación del compuesto intermedio 11i:
Una mezcla de compuesto intermedio 10i (300,00 mg, 1,38 mmol), sal de HCl de la 3-fluoroazetidina (185,38 mg, 1,66 mmol) y D IEA (716,00 pl, 4 ,15 mmol) en C H 3 CN (8 ml) se calentó a reflujo durante 1 h en un tubo sellado. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 12 g, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 200 mg del compuesto intermedio 11 i ( 57 % de rendimiento).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Preparación del compuesto intermedio 12i:
Una mezcla de compuesto intermedio 11 i (264,00 mg, 1,03 mmol), hierro en polvo (288,81 mg, 5 ,17 mmol) y NH4 CI (221,30 mg, 4 ,14 mmol) en una mezcla de EtOH (9 ml) y agua destilada (4,5 ml) se calentó a 80°C durante 2 h. Después, la mezcla se enfrió a t.a., se diluyó con D C M y se filtró a través de una almohadilla de celite®. L a capa orgánica se hizo básica con una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % , se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 25 g, fase móvil: 5 % MeOH, 95 % DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 175 mg del compuesto intermedio 12 i ( 75 % de rendimiento, 96 % de pureza basada en LC/MS).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A83
Preparación del compuesto intermedio 14i:
Se añadió MsCI (249,24 pl, 3,21 mmol) a 5 °C a una suspensión del compuesto intermedio 9 (530,00 mg, 2,67 mmol) y T E A (743,47 pL, 5,34 mmol) en DCM (13 ml), y la mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 30 min. Después, se añadieron una disolución acuosa al 10 % de NH4Cl (2 ml) y DCM. La capa orgánica se filtró sobre chromabond® y se evaporó hasta sequedad para dar 631 mg del compuesto intermedio 14i (85 % de rendimiento, 82 % de pureza basada en LC/M S) usado como estaba en la siguiente etapa.
Ejemplo A84
Preparación del compuesto intermedio 18i:
A una suspensión de 5-fluoro-2-hidroxi-3-nitropiridina (1,03 g, 6,49 mmol) en DMF (13 ml) a t.a., se añadieron K2 C O 3 (3,59 g, 25,95 mmol) y después hidrocloruro de N-(2-cloroetil)morfolina (2,42 g, 12,98 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 2 h. La mezcla se enfrió a t.a. y se separó por filtración. El filtrado se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 120 g, gradiente de fase móvil: de heptano/EtOAc/MeOH: 100/0/0 a 0/80/20). Las fracciones puras se mezclaron y el disolvente se evaporó para dar y 0,846 g del compuesto intermedio 18i (48 % de rendimiento).
Los compuestos intermedios en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo A85
Preparación del compuesto intermedio 24i:
compuesto intermedio 24i
A una suspensión de 2-hidroxi-5-metil-3-nitropiridina (0,60 g, 3,89 mmol) en DMF (8 ml) a t.a., se añadieron K2 C O 3 (1,61 g, 11,7 mmol), NaI (58,40 mg, 0,39 mmol) y después (2-bromoetil)ciclopropano (0,87 g, 5,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 h. La mezcla se combinó con otros dos lotes (cada uno de 50 mg de 2-hidroxi-5-metil-3-nitropiridina) y se filtró en una almohadilla de celite®. La torta de filtración se lavó con EtOAc y el filtrado se
evaporó a vacío para dar un aceite marrón. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 50 g, carga seca sobre celite®, gradiente de fase móvil: de heptano 90 % , EtOAc/MeOH (9 :1) 10 % a heptano 50 % , EtOAc/MeOH (9:1) 50 % ). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 775 mg del compuesto intermedio 24i (77 % de rendimiento, goma naranja).
Ejemplo A86
Preparación del compuesto intermedio 43i:
En un recipiente de vidrio sellado, se diluyeron 5-cloro-2-hidroxi-3-nitropiridina (2,00 g, 11 ,50 mmol) y bromoacetato de etilo (1,53 ml, 13,80 mmol) en acetona (40 ml). Se añadió K 2 C O 3 (1,90 g, 13,80 mmol) a la disolución y la mezcla se calentó a reflujo durante 17 h con agitación. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. El disolvente se separó a presión reducida. El residuo (2,62 g, residuo marrón) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g, carga seca sobre celite®, gradiente de fase móvil: de DCM 100 % a DCM 90 % , MeOH (+NH3 ac. al 5 % ) 10 % ) . Las fracciones que contenían los productos se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 1,65 g del compuesto intermedio 43i (55 % de rendimiento, sólido amarillo).
Preparación del compuesto intermedio 44i:
Una mezcla de compuesto intermedio 43i (700,00 mg, 2,69 mmol) y LiOH monohidrato (169,10 mg, 4,03 mmol) en una mezcla de M e-THF (19 ml) y agua destilada (7,7 ml) se agitó a t.a. durante 16 h. Se añadió HCl (3 M en éter de ciclopentilo y metilo) (0,67 ml, 1,79 mmol) y la mezcla se evaporó hasta sequedad. El residuo (aceite marrón) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 24 g, carga seca sobre celite®, gradiente de fase móvil: de DCM 100 % a DCM 80 % , MeOH/AcOH (90:10) 20 % ). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 380 mg del compuesto intermedio 44i ( 61 % de rendimiento, sólido marrón).
Preparación del compuesto intermedio 45i:
En un tubo sellado, se diluyeron el compuesto intermedio 44i (380,00 mg, 1,63 mmol) y dimetilamina (0,98 ml, 1,96 mmol) en DMF (19 ml). Después, se añadieron HATU (1,37 g, 3,59 mmol) y DIEA (713,40 pl, 4,09 mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla se concentró hasta sequedad, se diluyó con DCM y se hizo básica con una disolución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se separó a presión reducida para dar. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15 -40 pm, 24 g, carga seca sobre celite®, fase móvil DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 85:15). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (aceite marrón)
se purificó otra vez por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 24 g, carga seca sobre celite®, fase móvil heptano/EtOAc, gradiente de 20:80 a 0:100) para dar 80 mg del compuesto intermedio 45i en forma de un sólido amarillo pálido (19 % ).
Ejemplo A87
Preparación del compuesto intermedio 67i:
El compuesto intermedio 66i (460 mg, 1,64 mmol) con níquel Raney (67 mg) como un catalizador en MeOH (51 ml) se hidrogenó a t.a. durante la noche a 1,5 bar de H2. El catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó, dando: 0,411 g del compuesto intermedio 67i.
Ejemplo A88
Preparación del compuesto intermedio 75i:
A una disolución de 5-bromo-2-hidroxi-3-nitropiridina (14 g, 63,9 mmol) en T H F (200 ml) a temperatura ambiente se añadió tBuOK (7,5g, 67,1 mmol), y se agitó durante 0,5 hora. Se añadieron (bromometil)ciclopropano (8,7 ml, 92 mmol) y DMF (200 ml) a la suspensión y la mezcla resultante se calentó a 85°C. La mezcla se agitó durante la noche a 85°C. Se añadió agua (600 ml) y se extrajo con acetato de etilo (500 ml*3). La fase orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a vacío para dar el compuesto bruto. El compuesto intermedio bruto (18 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo =2/3). Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para dar el producto en forma de un sólido marrón: 13,0 g del compuesto intermedio 75i, rendimiento 74 ,5 % .
Preparación del compuesto intermedio 76i
A una disolución de éster de pinacol del ácido 1 -metil-1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-borónico ( 1,15g, 5,1 mmol) en agua (2 ml) y 1,4-dioxano (10 ml) se añadió K3 PO 4 (3,3g , 15 ,4 mmol), compuesto intermedio 75 (1 ,4 g, 5,1 mmol) y P d -118 (334 mg, 0,51 mmol) en una atmosfera de N2. La mezcla se agitó a 60°C durante la noche en una atmosfera de N2. La mezcla se vertió en agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml*3). La capa orgánica se lavó con agua (25 ml) y después salmuera (25 ml), se secó sobre MgSO4, y se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo de 100/0 a 0/100; acetato de etilo/MeOH ( 0 ,1 % NH4 OH) de 100/0 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se concentró hasta sequedad a vacío para dar el producto en forma de un sólido amarillo.
Rendimiento: 900 mg (51% de rendimiento) del compuesto intermedio 76i.
Preparación del compuesto intermedio 77i
Una mezcla de compuesto intermedio 76i (800 mg, 2 ,3 mmol) en MeOH (50 ml) se hidrogenó a t.a. (1,4 kg/cm2 (20 Psi) con Pd(OH)2 /C (160 mg) como catalizador. Después de la absorción de H2 (4 equiv), la mezcla se agitó durante la noche a 30 °C . El catalizador se separó por filtración a través de Celite y el filtrado se evaporó para dar el producto en forma de un aceite negro. El producto bruto se combinó con otro lote de 100 mg del compuesto intermedio 76i. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa en columna: DuraShell 150*25mm*5um. Condiciones: eluyente A: agua (+hidróxido amónico al 0 ,05 % v/v); eluyente B: MeCN - empezando en: A (88%) y B ( 12 % ) hasta: A: (58%) y B (42% ). Tiempo del gradiente (min) 10; 100 % de B tiempo de mantenimiento (min) 2,5; Caudal (ml/min) 25.
Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a vacío.
La capa acuosa se liofilizó hasta sequedad para dar el producto en forma de un aceite amarillo.
Rendimiento: 400 mg (56,8 % de rendimiento) del compuesto intermedio 77i
Ejemplo A89
Preparación del compuesto intermedio 79i
Una mezcla de compuesto intermedio 75i (5 g, 18 ,3 mmol), T EA (5,6 g, 54,9 mmol) y PdCl2 (dppf).DCM (1,5 g, 1,8 mmol) en MeOH (120 ml) se agitó a 80°C en una atmósfera de C O (0,5 MPa) durante la noche. La mezcla se filtró a través de Celite®, y se evaporó a vacío para dar el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo=1/2). Las fracciones deseadas se evaporaron a vacío para dar el compuesto en forma de un sólido marrón. Compuesto intermedio 79i, 1,74 g, rendimiento 39 ,6 % . Preparación del compuesto intermedio 80i
Una disolución del compuesto intermedio 79i (0,8 g, 3,6 mmol) y NaOH (158 mg, 3,96 mmol) en T H F (50 ml) y agua (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se evaporó a vacío para dar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco. Compuesto intermedio 80i, 800,0 mg, rendimiento 90 ,5 %.
Preparación del compuesto intermedio 81 i
A una disolución de compuesto intermedio 80i (0,8 g, 3,5 mmol), MeNH2 en TH F (5,2 ml, 10,4 mmol) y Pybrop (4,9 g, 10 ,5 mmol) en DMF (30 ml) se añadió D IPEA (1,35 g, 10,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche.
Se añadió agua (60 ml) a la reacción mixture, y se extrajo con acetato de etilo (50 ml*3). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a vacío para dar 0,9 g del compuesto bruto. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento (Columna: Boston Green O D S 150*30 5u Condiciones: eluyente A: agua (HCl al 0 ,05% )-A C N ; eluyente B: MeCN - partiendo de: A (100 % ) y B (0%) hasta: A: 70 % y B (30%). Tiempo de gradiente (min) 12. 100 % B; Tiempo de mantenimiento (min) 2 ,2 ; Caudal (ml/min) 25).
La fracción deseada se recogió, se evaporó a vacío para dar el compuesto deseado en forma de un sólido blanco. Compuesto intermedio 81 i, 0,59 g, rendimiento 76 ,7 % .
Ejemplo A90
Preparación del compuesto intermedio 84i:
HCl
Una mezcla de hidrocloruro de 4-metil-3-(hidroximetil)morfolina (500 mg; 3 mmol) y cloruro de tionilo (1 ml; 13,8 mmol) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió de nuevo cloruro de tionilo (1 ml; 13,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 18 horas más. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad dando 500 mg (99%) del compuesto intermedio 84i. Usado como estaba en la siguiente etapa sin más purificación.
Ejemplo A91
Preparación del compuesto intermedio 92i:
Se añadió gota a gota T FA (6 ml) a 5 °C a una disolución de compuesto intermedio 334 (3,00 g, 7,79 mmol) en DCM (60 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se vertió en una mezcla de hielo y disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % . El material insoluble se filtró, se lavó con agua y después Et2 O y se secó para dar 1,93 g del compuesto intermedio 92i (87 % de rendimiento).
Ejemplo A92
Preparación del compuesto intermedio 103i:
A una disolución de compuesto intermedio 102i (370 mg, 2,68 mmol) en acetona (10 ml) se añadió 2,4-d icloro-1,3,5-triazina (402 mg, 2,68 mmol) y D IPEA (1 g, 8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se evaporó para dar 1,37 g (producto bruto) del compuesto intermedio 103i.
Ejemplo A93
Preparación del compuesto intermedio 102i:
Una mezcla de compuesto intermedio 101i (500 mg, 2,97 mmol) en MeOH (10 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente (1,05 kg/cm2 (15 psi)) con Pd/C (50 mg) como catalizador. Después de la absorción de H2 (1 eq, 18 horas), el catalizador se separó por filtración y el filtrado se evaporó para dar 420 mg de un aceite negro (Rendimiento cuantitativo).
Ejemplo A94
Preparación del compuesto intermedio 108i:
Una suspensión de compuesto intermedio 6R (0,4 g, 0,78 mmol), 2-(oxetan-3-iloxi)piridin-3-amina (181 mg, 1,09 mmol), Pd(OAc)2 (8,7 mg, 0,039 mmol), BINAP (24,2 mg, 0,039 mmol) y Cs2CO3 (759 mg, 2,33 mmol) en 1,4-dioxano (8,9 ml) en un tubo sellado se purgó con N2 y se agitó a 120 °C durante 30 minutos usando un microondas monomodo (Biotage Initiator EX P 60) con una potencia de salida en el intervalo de 0 a 400 W [tiempo de mantenimiento fijo]. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (irregular S iO 2 , 40 g, gradiente de heptano/EtOAc 90/10 a 0/100). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y el disolvente se concentró, dando 0,538 g del compuesto intermedio 108i (83 % de rendimiento, LCM S 97 % ).
Preparación del compuesto intermedio 109i:
Se añadió T F A (0,958 ml; 12 ,5 mmol) a 5 °C a una disolución de compuesto intermedio 108i (538 mg; 0,834 mmol) en DCM (8,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM (50 ml) y se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % . Se añadió más DCM/MeOH se (80/20; 200 ml) la capa orgánica se decantó, se lavó con una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % , se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 0,454 g del compuesto intermedio 109i ( 100 % de rendimiento).
B. Preparación de los compuestos finales
Ejemplo B1
Preparación del compuesto 1 :
A una disolución de compuesto intermedio 8 (235,00 mg, 0,29 mmol) en DCM (3 ml), T F A (3 ml) se añadió y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 h. Después, la disolución se concentró a vacío y se añadió T F A solo (3 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h más. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h más y la disolución se concentró a vacío. El residuo se trató con K 2 C O 3 (242,00 mg, 1,75 mmol) en DMF (2 ml) durante 1 h a 50°C . Después de 30 min adicionales agitando a 50 °C la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se secó con Na2SO4 y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiO 2 , 10 g, fase móvil: ciclohexano/EtOAc, gradiente de 100:0 a 0:100). Las fracciones relevantes se juntaron y se concentraron a vacío. Este residuo se sometió a sistema de autopurificación dirigido por m asa para dar 43 mg del compuesto 1 ( 37 % de rendimiento).
Ejemplo B2
Preparación del compuesto 2:
Se añadió T F A (0,53 ml, 6,89 mmol) a 5 °C a una disolución de compuesto intermedio 13 (274,00 mg, 0,46 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 h, se diluyó con DCM (50 ml) y se vertió en una disolución
acuosa de K2 C O 3 al 10 % . Se añadió más DCM/MeOH (80:20; 200 ml). La capa orgánica se decantó, se lavó con una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % , se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (200 mg) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 25 g 5 g de depósito sólido; fase móvil: NH4 OH/M eOH/DCM , gradiente de 0 ,2 % de NH4 OH, 2 % de MeOH, 98 % de DCM a 1 % de NH4 OH, 10 % de MeOH, 9 0 % de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (170 mg) se purificó de nuevo por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 25 g 5 g de depósito sólido; fase móvil: NH4OH/MeOH/DCM, gradiente de 0 ,4 % de NH4 OH, 4 % de MeOH, 96 % de DCM a 1 , 5 % de NH4 OH, 15 % de MeOH, 8 5 % de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se recogió con C H 3 CN y el precipitado se filtró y se secó para dar 101 mg del compuesto 2 (44 % de rendimiento). P.f. = 230 °C (K).
Alternativamente, este compuesto se podría obtener usando una mezcla de TFA/D CM ( 1 : 1 , v/v).
Preparación del compuesto 3:
Una disolución del compuesto intermedio 16 (355,00 mg, 0,68 mmol) en una mezcla de DCM (5 ml) y T FA (2 ml) se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución saturada de NaHCO3 y se vertió en una mezcla de DCM/MeOH (95:5). La capa orgánica se separó, se lavó con una disolución saturada de NaHCO3, se secó sobre MgSO4 y se evaporó a vacío para dar un aceite negro. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g, fase móvil: DCM/(MeOH(NH3 ac. al 5 % )), gradiente de 98:2 a 95:5). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 60 mg de un sólido beige. Este sólido se recristalizó en EtOH. Después de filtración por una frita de vidrio, el sólido se lavó con Et2 O y se secó a vacío para dar 49 mg del compuesto 3 ( 17 % de rendimiento en 3 etapas, sólido blanquecino).
Preparación del compuesto 4:
Una mezcla de compuesto intermedio 19 (294,00 mg, 0,58 mmol) en una mezcla de T FA (2 ml) y DCM (5 ml) se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla se hizo básica con disolución ac. saturada de NaHCO3. Se llevó a cabo una extracción con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 80 g, inyección de líquido en DCM, fase móvil: DCM/(MeOH(NH3 ac. al 10 % )), gradiente de 100:0 a 94:6 en 15 VC). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporó hasta sequedad para dar 45 mg del compuesto 4 ( 19 % de rendimiento en 3 etapas, sólido amarillo claro). P.f. = 277 °C (DSC).
Preparación del compuesto 10:
Se añadió T F A (0,56 ml) a 5 °C a una disolución de compuesto intermedio 29 (290,00 mg, 0,49 mmol) en DCM (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 h, se diluyó con DCM (50 ml) y se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % . Se añadió más DCM/MeOH (80:20, 200 ml). La capa orgánica se decantó, se lavó con una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % , se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 40 g 5 g de depósito sólido, fase móvil: heptano/EtOAc/MeOH/DCM, gradiente de 60 % de heptano, 1, 5 % de MeOH, 38 ,5 % de EtOAc a 0 % de heptano, 3 ,5 % de MeOH, 96 ,5 % de EtOAc y después 0 % de NH4 OH, 0 % de MeOH, 100 % de DCM a 1 % de NH4 OH, 10 % de MeOH, 90 % de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 43 mg del compuesto 10 ( 18 % de rendimiento). P.f. = 231 °C (K).
Preparación del compuesto 50:
Se añadió gota a gota T F A (3,92 ml) a una disolución de compuesto intermedio 164 (622,00 mg, 1,25 mmol) en DCM estabilizado con amileno (21 ml) a 5 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a esta temperatura. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se filtró a través de chromabond® y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 24 g, fase móvil: NH4 OH/M eOH/DCM gradiente de 0 ,5 % de NH4 OH, 5 % de MeOH, 9 5 % de DCM a 1 % de NH4 OH, 10 % de MeOH, 90 % de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó en CH3CN/Et2O y el precipitado se filtró y se secó para dar 213 mg del compuesto 50 (43 % de rendimiento). P.f. = 242 (DSC).
Preparación del compuesto 59:
Se añadió gota a gota T F A (1,5 ml) a una disolución de compuesto intermedio 196 (260,00 mg, 0,52 mmol) en DCM (10 ml) a 5 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a esta temperatura. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % y se extrajo con DCM. El material insoluble se filtró. La capa orgánica se
decantó, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo junto con el material insoluble. La mezcla se suspendió en EtOH y se trató con ultrasonidos durante 15 min. El precipitado se filtró y se secó para dar 138 mg del compuesto 59 (66 % de rendimiento). P.f. = 234 °C (K).
Preparación del compuesto 65:
Se añadió gota a gota T F A (1,5 ml) a una disolución de compuesto intermedio 221 (300,00 mg, 0,52 mmol) en DCM (10 ml) a 5 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a esta temperatura. La mezcla de reacción se inactivó con una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSÜ4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en C H 3 CN y el precipitado se filtró y se secó. El residuo (178 mg) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiÜH irregular, 24 g, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó en C H 3 CN y el precipitado se filtró y se secó. El residuo (136 mg) se purificó más por cromatografía en columna en gel de sílice (SiÜH irregular, 24 g, fase móvil: 0 ,5 % de NH4 OH, 10 % de MeÜH, 50 % de EtOAc, 40 % de heptano). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. El segundo filtrado se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiÜH irregular, 24 g, fase móvil: 0 ,5 % de NH4 OH, 10 % de MeÜH, 50 % de EtOAc, 40 % de heptano). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. Los residuos se mezclaron y se recogieron con Et2 Ü. El precipitado se filtró y se secó para dar 155 mg del compuesto 65 (64 % de rendimiento). P.f. = 158 °C (K).
Preparación del compuesto 140:
Una mezcla de compuesto intermedio 430 (418,00 mg, 0,63 mmol) en una mezcla de T F A (0,80 ml) y DCM (6 ml) se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla se hizo básica con una disolución acuosa saturada de NaHCÜ3. Se llevó a cabo una extracción con DCM. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSÜ4, se evaporó y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiÜH irregular 15-40 pm, 80 g, inyección de líquido con DCM, fase móvil: DCM/(MeOH (NH3 ac. al 10 % )), gradiente de 100:0 a 90:10 en 10 VC ). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío para dar un sólido blanco. El residuo (213 mg) se purificó de nuevo por cromatografía en columna en gel de sílice (SiÜH irregular 15-40 pm, 80 g, inyección de líquido con DCM, fase móvil: DCM/(MeOH(NH3 ac. al 10 % )), gradiente de 98:2 a 90:10 en 10 VC). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido blanco. El residuo (204 mg) se purificó más por fase inversa (Fase estacionaria: X -Bridge-C18, 10 pm, 30 x 150 mm, fase móvil: NH4 H CO 3 ac. al 0,2%/M eO H , gradiente de 60:40 a 0:100). La fracción de interés se evaporó, se disolvió en 7 ml de una mezcla de CH3CN /agua ( 1 :4, v/v) y se liofilizó para dar 113 mg del compuesto 140 (38 % de rendimiento, sólido blanco).
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo B3
Preparación del compuesto 3:
Una mezcla de compuesto intermedio 14 (420,00 mg, 0,78 mmol) y T B A F (1 M en THF) (0,86 ml, 0,86 mmol) en Me-T H F (13 ml) se agitó a t.a. durante 2 h. La mezcla resultante se purificó directamente (sin evaporación) por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 24 g, inyección de líquido, fase móvil: DCM/MeOH/( NH3 ac. al 10 % ) , gradiente de 100:0 a 80:20). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron hasta sequedad para dar a sólido marrón. Después, el sólido se recristalizó en EtOH, se filtró por una frita de vidrio y se lavó con EtOH. El sólido se recogió para dar un sólido blanquecino. Este sólido y su filtrado se combinaron. El residuo resultante (280 mg, sólido blanquecino) se recogió con una mezcla de DMSO/MeOH (50:50). La mezcla se filtró para dar la fracción A (98 mg) en forma de un sólido blanquecino. El filtrado se purificó por R P -H P L C (Fase estacionaria: X -B rid g e-C 18 5 pm 30 x 150 mm, fase móvil: NH4 H C O 3 ac. (0,5%)/CH 3CN , gradiente de 65 % de NH4 H C O 3 ac. (0,5%), 35 % de C H 3 CN a 25 % de NH4 H C O 3 ac. (0,5%), 75 % de C H 3 CN). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron hasta sequedad para dar la fracción B (86 mg) en forma de un sólido blanquecino. Las fracciones A y B (98 mg y 86 mg) se combinaron, se diluyeron con una mezcla de CH3CN/EtOH (50:50) y se trataron con ultrasonidos durante 15 min. Después la mezcla se concentró a presión reducida para dar un sólido. Este sólido se recristalizó en EtOH, se filtró por una frita de vidrio, se lavó once con EtOH y dos veces con Et2 O. El sólido se recogió, se secó a 50 °C durante 16 h para dar 112 mg de un sólido blanquecino que se recristalizó en EtOH, se filtró en caliente directamente por una frita de vidrio, se lavó once con EtOH y dos veces con Et2 O. El sólido se recogió y se secó a 50 °C durante 16 h para dar 90 mg del compuesto 3 ( 27 % de rendimiento, sólido blanquecino). P.f.: 254 °C (DSC)
Preparación del compuesto 4:
Una mezcla de compuesto intermedio 18 (480,00 mg, 0,92 mmol) y T B A F (1 M en THF) (1,00 ml, 1,00 mmol) en T H F (10 ml) se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g, inyección de líquido en una mezcla de THF/D CM , fase móvil: DCM/MeOH(NH3 ac. al 10 % ) , gradiente de 100:0 a 90:10 en 15 VC). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporó hasta sequedad para dar a sólido blanco. El residuo (144 mg) se disolvió en EtOH después se evaporó a vacío (3 veces) y se secó a 50 °C a vacío para dar 138 mg del compuesto 4 ( 37 % de rendimiento, sólido blanco).
P.f. = 280°C (DSC).
Preparación del compuesto 33:
Se añadió T B A F (1 M en THF) (5,04 ml, 5,04 mmol) a una disolución de compuesto intermedio 103 (3,03 g, 4,20 mmol, 75 % de pureza basada en LC/MS) en M e-THF (97 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % . La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo (4,15 g) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Fase estacionaria: sílice lisa irregular 80 g, fase móvil: 0 ,2 % de NH4 OH, 98 % de DCM, 2 % de MeOH a 1 % de NH4 OH, 90 % de DCM, 10 % de MeOH). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y concentraron para dar dos lotes (lote 1: 1,75 g y lote 2: 1,15 g). El lote 1 se purificó de nuevo por cromatografía en columna en gel de sílice (Fase estacionaria: sílice lisa irregular 80 g, fase móvil: 0 ,2 % de NH4 OH, 98 % de DCM, 2 % de MeOH a 1 % de NH4 OH, 90 % de DCM, 10 % de MeOH). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y concentraron. El residuo (894 mg) se recogió con una mezcla de EtOH/Et2 O y el precipitado se filtró y se secó para dar 838 mg del compuesto 33 (46 % de rendimiento, Fracción A). P.f. = 118 °C (DSC).
El lote 2 se purificó de nuevo por cromatografía en columna en gel de sílice (Fase estacionaria: sílice lisa irregular 80 g, fase móvil: 0 ,2 % de NH4 OH, 98 % de DCM, 2 % de MeOH a 1 % de NH4 OH, 90 % de DCM, 10 % de MeOH). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y concentraron. El residuo (536 mg) se recogió con una mezcla de EtOH/Et2 O. El precipitado se filtró y se secó para dar 330 mg del compuesto 33 ( 18 % de rendimiento, Fracción B). Después, las fracciones A y B se mezclaron, se recogieron con Et2 O y se agitaron durante 30 min. El precipitado se filtró para dar 841 mg del compuesto 33 (46 % de rendimiento, sólido blanco). El filtrado se combinó con el procedente de la filtración del lote 2 y se concentró. El residuo (374 mg) se recogió con Et2 O y se purificó por S F C aquiral (Fase estacionaria: NH2 , 5 pm, 150 x 30 mm, fase móvil: 75 % de C O 2 , 25 % de M eO H (0,3% de iPrNH 2 )). Las fracciones que contenían el producto se mezclaron y concentraron. El residuo (287 mg) se mezcló con otro lote (224 mg procedentes de una reacción realizada con 1,11 g del compuesto intermedio 103), se recogió con Et2 O. El filtrado se filtró y se secó para dar 468 mg adicionales del compuesto 33.
Preparación del compuesto 50:
Una mezcla de compuesto intermedio 162 (2,00 g, 3,91 mmol) y T B A F (1 M en THF) (8,01 ml, 8,01 mmol) en M e-THF (40 ml) se agitó a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc se lavó con una disolución de K2 C O 3 al 10 % , dos veces con agua y dos veces con una disolución de NaCl saturado. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió varias veces con EtOH y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trató con ultrasonidos con C H 3 CN, y el precipitado se filtró y se secó para dar 1,41 g del compuesto 50 (89 % de rendimiento). P.f. = 247 °C (DSC).
Preparación del compuesto 93:
A una disolución de compuesto intermedio 319 (227,00 mg, 0,42 mmol) en M e-THF (4 ml), TB A F (1 M en THF) se añadió (450,00 pl, 0,45 mmol). La disolución se agitó a t.a. durante 18 h y después se añadió TB A F (1 M en THF) (210,00 pl, 0,21 mmol). La disolución se agitó durante 4 h y después se evaporó a vacío para dar un aceite naranja. El residuo (434 mg) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular15-40 pm, 24 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporó hasta sequedad para dar un sólido blanco. El residuo (148 mg) se suspendió en DCM, el sólido se filtró por una frita de vidrio y se secó a vacío para dar 102 mg del compuesto 93 en forma de un sólido blanquecino (57 % de rendimiento). P.f. = 165 (DSC).
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo B4
Preparación del compuesto 6:
Se añadió HCl (3 M en H2 O) (1,88 ml, 5,64 mmol) a una disolución de compuesto intermedio 22 (340,00 mg, 0,56 mmol) en MeOH (8,64 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a t.a. Al día siguiente, en cuanto se escindió el TBD M S la reacción se puso a 65°C durante 4 h. Después de 4 h, la reacción casi había terminado, pero todavía quedaba algo de producto de NBoc por lo que la reacción se puso a t.a. durante el fin de semana. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad.
El residuo (183 mg, polvo amarillo) se combinó con otro lote (de 110 mg del compuesto intermedio 22) y se purificó por S F C aquiral S F C (Fase estacionaria: C Y A N O 6 pm 150 x 21,2 mm, fase móvil: 80 % de C O 2 , 20 % de MeOH (0 ,3 % de iPrNH 2 )). Las fracciones que contenían el producto se evaporaron para dar 139 mg de un polvo blanco. Este sólido se recogió en Et2 O para proporcionar 105 mg del compuesto 6 (48 % de rendimiento, sólido blanco). P.f.: 241 °C (K) Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo B5
Preparación del compuesto 21:
Se añadió T B A F (en gel de sílice 1,5 mmol/g) (1,43 g, 2 ,15 mmol) a una disolución de compuesto intermedio 63 (218,00 mg, 0,36 mmol) en M e-THF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM , se filtró a través de papel y se vertió en una disolución acuosa de K 2 C O 3 al 10 % . La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 24 g, fase móvil: heptano/MeOH/EtOAc, gradiente de 2 % de MeOH, 40 % de EtOAc, 60 % de heptano a 2 % de MeOH, 60 % de EtOAc, 40 % de heptano). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó en Et2 O, se filtró y se secó para dar 77 mg del compuesto 21 (43 % de rendimiento).
Preparación del compuesto 33:
Se añadió T B A F (en gel de sílice 1,5 mmol/g) (2,30 g, 3,46 mmol) a una disolución de compuesto intermedio 103 (315,00 mg, 0,58 mmol) en M e-THF (14 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % . La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 24 g, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones
puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó en EtOH/Et2 Ü y después el precipitado se filtró y se secó para dar 128 mg del compuesto 33 ( 51 % de rendimiento). P.f. = 153 °C (DSC).
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo B6
Preparación del compuesto 97:
Se añadió T FA (2 ml) a una disolución de compuesto intermedio 335 (89,78 mg, 0,19 mmol) en DCM (5 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h a t.a. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (24 g S i-P P C , fase móvil: DCM/amoniaco 2 M en MeOH, gradiente de 0 % a 10 % de MeOH) para dar un aceite amarillo. El residuo (110 mg) se purificó más por prep-H PLC (Waters X-bridge, 19 x 250 mm, columna C 18 , fase móvil: NH4 OH al 0 ,1% /C H 3 C N , de 10 % a 98 % de C H 3 CN) y se liofilizó para dar 20 mg del compuesto deseado (28 % de rendimiento, sólido blanco).
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo B7
Preparación del compuesto 101:
Una mezcla de compuesto intermedio 345 (248,00 mg, 0,48 mmol) y TB A F (1 M en THF) (0,68 ml, 0,68 mmol) en T H F (5,5 ml) se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se purificó directamente (sin evaporación) por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de: 100:0 a 95:5). Las fracciones puras se mezclaron y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió mediante Et2 O, se filtró y se secó para dar 0 ,127 g del compuesto 101 (66 % de rendimiento).
Preparación del compuesto 103:
Una mezcla de compuesto intermedio 350 (213,00 mg, 0,41 mmol) y TB A F (1 M en THF) (0,59 ml, 0,59 mmol) en T H F (4,7 ml) se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5). Las fracciones puras se mezclaron y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió mediante Et2 O, se filtró y se secó para dar 109 mg del compuesto 103 (66 % de rendimiento).
Preparación del compuesto 124:
Una mezcla de compuesto intermedio 396 (50,00 mg, 93,00 pmol) y T B A F (1 M en THF) (0,10 ml, 0,10 mmol) en TH F (1 ml) se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se purificó directamente (sin evaporación) por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 40 g, inyección de líquido (THF/DCM ), fase móvil gradiente: DCM/MeOH(NH3 ac. al 10 % ) de 100:0 a 90:10 en 15 VC). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 31 mg del compuesto 124 (79 % de rendimiento, sólido blanquecino).
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo B8
Preparación del compuesto 105:
Se añadió TBA F (en gel de sílice 1,5 mmol/g) (1,77 g, 2,65 mmol) a una disolución de compuesto intermedio 354 (276,00 mg, 0,44 mmol) en M e-THF (12 ml) y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM, se filtró a través de papel y se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % . La capa orgánica se decantó, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 , se filtró y se evaporó hasta sequedad.
El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 24 g, fase móvil: heptano/MeOH/EtOAc, gradiente de 2 % de MeOH, 40 % de EtOAc, 60 % de heptano a 2 % de MeOH, 60 % de EtOAc, 4 0 % de heptano). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se cristalizó en Et2 O, se filtró y se secó para dar 103 mg del compuesto 105 (42 % de rendimiento).
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida.
Ejemplo B9
Preparación del compuesto 108:
Se añadió T FA (0,213 ml) a 5 °C a una disolución de compuesto intermedio 361 (93,00 mg, 0,18 mmol) en DCM (2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a 5 °C durante 1 h y 30 min. El producto bruto se diluyó con DCM y se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % , se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar un polvo amarillo. El residuo (120 mg) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (sólido depositado, SiO H irregular, 30 g, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 90:10). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar 18 mg de un polvo blanco. El producto se recogió con Et2 O para dar 10 mg del compuesto 108 ( 13 % de rendimiento, polvo blanco).
Preparación del compuesto 115 :
Se añadió T FA (772 pl) a 5 °C a una disolución de compuesto intermedio 371 (457,00 mg, 0,67 mmol) en DCM (7,31 ml). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante la noche. La reacción no se había completado. S e añadió TFA adicional (360 pl) a 5 °C . El producto bruto mixture se diluyó con DCM y se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % , se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar un polvo naranja. El residuo (500 mg) se combinó con otro lote (100 mg procedentes de una reacción realizada con 79 mg del compuesto intermedio 371) y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 40 g, fase móvil: DCM/MeOH/NH4OH, gradiente de 100 % de DCM a 92 % de DCM 8 % de MeOH, 0 ,8 % de NH4 OH). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar un polvo naranja claro. El residuo (240
mg) se purificó por fase inversa (Fase estacionaria: X -Bridge-C18, 5 pm, 30 x 150 mm, fase móvil: NH4 C O 3 (0,2%)/M eOH, gradiente de 60:40 a 20:80). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron para proporcionar un polvo amarillo. El residuo resultante (78 mg) se purificó de nuevo por fase inversa (Fase estacionaria: X -Bridge-C18, 5 pm, 30 x 150 mm, fase móvil: H CO O N H 4 (0,6 g/l, pH = 3,5)/CH3CN, gradiente de 75:25 a 35:65). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron para proporcionar un polvo amarillo claro. El residuo (64 mg) se recogió con Et2 O para proporcionar 51 mg de un polvo amarillo en forma de una sal de formiato. Así, el residuo se diluyó con DCM y se vertió dos veces en agua y NaCl, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar un polvo blanco. El residuo (42 mg) se recogió con Et2 O para proporcionar 38 mg del compuesto 115 ( 13 % de rendimiento, polvo blanco). P.f. = 203°C .
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo B10
Preparación del compuesto 114 :
Se añadió HCl (3 M en H2 O) (0,78 ml, 2,33 mmol) a una disolución de compuesto intermedio 369 (154,00 mg, 0,23 mmol) en MeOH (3,6 ml) y la mezcla de reacción se agitó varios días a t.a. La mezcla de reacción se enfrió a t.a., se vertió en una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar un polvo naranja. El residuo (300 mg) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (Irregular SiO H, 25 g, depósito sólido; fase móvil NH4 OH/MeOH/DCM, gradiente de 0 % de NH4 OH, 0 % de MeOH, 100 % de DCM a 0 ,5 % de NH4 OH, 5 % de MeOH, 95 % de DCM). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron hasta sequedad para dar un aceite incoloro. El residuo (30 mg) se purificó más por fase inversa (Fase estacionaria: X -B rid g e-C 18 5 pm, 30 x 150 mm, fase móvil: NH4 C O 3 (0 ,2%)/CH 3CN , gradiente de 65:35 a 25:75). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron hasta sequedad. El residuo (28 mg, aceite amarillo) se recogió con Et2 O para proporcionar 27 mg del compuesto 114 (26 % de rendimiento, aceite amarillo).
Ejemplo B11
Preparación del compuesto 179:
Una disolución del compuesto intermedio 573 (200 mg; 0,34 mmol) y gel de sílice (203 mg; 3,39 mmol) en tolueno (10,00 ml) se agitó a 110 °C durante 16h. La reacción se filtró. El filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa en Waters Xbridge 150*25 5u (Fase móvil: C H 3 CN /H 2 O
(NH4 H C O 3 10 mM-ACN v/v) Gradiente de 35:65 a 65:35, v/v). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a vacío. La capa acuosa se liofilizó para dar 40 mg del compuesto 179 (24 % de rendimiento) as a sólido blanco.
Ejemplo B12
Preparación del compuesto 180:
A una disolución agitada del compuesto intermedio 179 en tolueno (10,00 ml) se añadió gel de sílice (0,13 g, 2,20 mmol) a t.a. La mezcla de reacción se agitó a 100 -105 °C durante 16 h. La reacción se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa en Phenomenex Synergi C 18 150*25*10um (Fase móvil: C H 3 CN /H 2 O (NH4 H CO 3 10 mM-ACN v/v) Gradiente de 29 % a 64 % , v/v). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó a vacío. La capa acuosa se liofilizó para dar 20 mg del compuesto 180 ( 18 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo B13
Preparación del compuesto 181:
A una mezcla de compuesto intermedio 581 (300 mg; 0,41 mmol) en DCM (3,00 ml) se añadió T FA (34 pl; 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 1 hora. La mezcla se evaporó para dar 300 mg del material bruto en forma de un sólido amarillo. Este material se combinó con el producto bruto de una reacción paralela. El producto bruto combinado se purificó por cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa en columna: Kromasil 150*25mm*10um. Fase móvil: Agua (hidróxido amónico al 0 ,05 % v/v)/ACN, Gradiente de 65/35 a 35/65). Tiempo de gradiente (min) 8; 100 % de B Tiempo de mantenimiento (min) 2; Caudal (ml/min) 30. Las fracciones puras se recogieron y los productos volátiles se redujeron a vacío para dar 120 mg del compuesto 181 (75 % de rendimiento) en forma de un sólido amarillo.
Ejemplo B14
Preparación del compuesto 1i:
Se añadió T B A F (1 M en THF) (775,07 pl, 0,77 mmol) a una disolución de compuesto intermedio 13 i (234,00 g, 0,39 mmol) en M e-THF y la mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 3 h. Se añadieron una disolución acuosa de K2 C O 3 al 10 % y EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con agua y después salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 25 g, fase móvil: gradiente de 0 ,5 % de NH4 OH, 5 % de MeOH, 95 % de DCM a 1 % de NH4 OH, 10 % de MeOH, 90 % de DCM). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se recogió con Et2 O y el sólido se filtró y se secó para dar 121 mg del compuesto 1i (64 % de rendimiento). P.f. = 149 °C (K).
Preparación del compuesto 4i:
A una disolución de compuesto intermedio 23i (127,00 mg, 0 ,17 mmol) en M e-THF (1,85 ml), se añadió T B A F (1 M en THF) (0,18 ml, 0,18 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se evaporó a vacío para dar una goma amarilla. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 4 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 99:1 a 94:6). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a vacío para dar 69 mg del compuesto 4i (85 % de rendimiento, sólido blanco).
Preparación del compuesto 7i:
A una disolución de compuesto intermedio 35i (460,00 mg, 0,75 mmol) en M e-THF (8,2 ml), se añadió T B A F (1 M en THF) (0,82 ml, 0,82 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla se evaporó a vacío. El residuo (714 mg, espuma naranja) se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular, 15-40 pm, 40 g, carga líquida con DCM, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 99:1 a 94:6). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (319 mg, sólido blanco) se secó a vacío (50°C, 16 h) para dar 280 mg del compuesto 7i (75 % de rendimiento, sólido blanco).
Preparación del compuesto 13i:
Una mezcla de compuesto intermedio 54i (390,00 mg, 0,73 mmol) y T B A F (1 M en THF) (0,77 ml, 0,77 mmol) en Me-T H F (12 ml) se agitó a t.a. durante 20 h. El residuo se purificó directamente por cromatografía en columna en gel de sílice (SiOH irregular 15-40 pm, 24 g, carga seca sobre celite®, fase móvil: DCM/MeOH(+ NH3 ac. al 10 % ) , gradiente de 98:2 a 85:15). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo (120 mg, sólido marrón) se recristalizó en EtOH, se filtró por una frita de vidrio y se lavó una vez con EtOH. El sólido se recogió y se secó a 50 °C a presión reducida durante 16 h para dar 94 mg del compuesto 13 i ( 31 % de rendimiento, sólido blanquecino).
Preparación de los compuestos 22i y 23i:
A una disolución de compuesto intermedio 68i (491 mg, 0,78 mmol) en M e-THF (9 ml) se añadió T B A F (1 M en THF) (0,86 ml, 0,86 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante la noche. La mezcla se evaporó a vacío. El residuo se purificó por LC preparativa (SiOH irregular, 15-40 pm, 80 g, Grace, gradiente de fase móvil: de DCM/MeOH: 100/0 a 88/12). Las fracciones puras se mezclaron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en MeCN y acetona, se filtró y se secó, dando: 0,256 g del compuesto 18i (64%).
Se purificaron 0,2 g del compuesto 18i por S F C quiral (fase estacionaria: Chiralcel O J-H 5 pm 250x20 mm, fase móvil: 75 % de C O 2 , 25 % de EtO H (0 ,3% de iPrNH 2 )). Las fracciones puras se evaporaron, se recogieron mediante Et2 O, se filtraron y se secaron, dando: 54 mg del compuesto 22i ( 13 % ) y 45 mg del compuesto 23i ( 11 % ) .
Los compuestos en la siguiente tabla se prepararon usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo B15
Preparación del compuesto 9i:
Una mezcla de compuesto intermedio 38i (565,0 mg 1,12 mmol) en DCM seco (estabilizado con amileno) (19 ml) se trató con T FA (1,64 ml, 21,40 mmol) y se agitó a t.a. durante 30 min. La mezcla se vertió en una disolución acuosa saturada de NaHCO3, se extrajo con una mezcla de DCM/MeOH (90:10, 6 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 y se filtraron. Se añadió algo de celite® y la mezcla resultante se evaporó a vacío para dar una carga seca. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (sílice irregular, 30 pm, 80 g, carga seca, fase móvil: DCM/MeOH, gradiente de 100:0 a 95:5 en 20 VC). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar un sólido blanquecino. El residuo se recristalizó parcialmente en EtOH (250 ml de EtOH a reflujo que no permitía la solubilización completa; no se añadió más EtOH). Después de dejar que la suspensión se enfriara lentamente a t.a., el sólido resultante se filtró y se secó a 50 °C con alto vacío durante 4 h. El residuo (178 mg, sólido blanco) se secó más a 50 °C con alto vacío durante 24 h para dar 177 mg del compuesto 9i (39 % de rendimiento, sólido blanco).
Ejemplo B16
Preparación del compuesto 24i (estereoquímica c is en dimetilmorfolina):
Una mezcla de compuesto 2i (0,162 g; 0,306 mmol), ácido isobutírico (0,0685 ml; 9,5 mmol), HATU (0,291 g; 0,765 mmol), D IPEA (0,264 ml; 1,53 mmol) en DCM (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución se vertió en agua y se extrajo con d C m . La capa orgánica se lavó con H2 O, después salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice (SiOH irregular, 60 g; fase móvil: DCM/MeOH: 100/0 a 97/3). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad dando 0,208 g. Esta fracción se purificó por cromatografía de fase inversa (fase estacionaria: YM C-actus Triart-C18 10 pm 30*150mm, fase móvil: gradiente de 60 % de NH4 H CO 2 al 0 ,2 % , 40 % de ACN a 0 % de NH4 H C O 2 al 0 ,2 % , 100 % de ACN). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron hasta sequedad, dando: 0,088 g del compuesto 24i (48%).
Ejemplo B17
Preparación del compuesto 27i:
Una suspensión del compuesto intermedio 92i (133,9 mg, 0,48 mmol), compuesto intermedio 12 i (120 mg, 0,531 mmol), Pd(OAc)2 (10,9 mg, 0,048 mmol), BINAP (30 mg, 0,048 mmol) y Cs2CO3 (394 mg, 1 ,2 mmol) en 1,4-dioxano (3,9 ml) se purgó con N2 y se agitó a 120 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se decantó, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró por una almohadilla de celite® y se evaporó para dar 160 mg de aceite marrón. Se purificó por cromatografía en gel de sílice (Biotage, SN A P Ultra; 50 g; gradiente: de 98 % de DCM, 2 % de MeOH, de NH4 OH al 0 ,2 % a 95 % de DCM, 5 % de MeOH, de NH4 OH al 0 ,5 %). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 96 mg de aceite amarillo. Esta fracción se purificó por fase inversa (Fase estacionaria: YM C-actus Triart-C18 10 pm 30*150mm, Fase móvil: Gradiente de 55 % de NH4 H CO 2 al 0 ,2 % , 45 % de ACN a 0 % de NH4 H C O 2 al 0 ,2 % , 100 % de ACN). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó para dar 68 mg de espuma amarilla. Esta fracción se recristalizó en ACN. El precipitado se filtró y se secó para dar 62 mg del compuesto 27i en forma de un sólido amarillo (27 % ). P.f.: 206 °C (Kofler). P.f.: 197 °C (DSC).
El compuesto en la siguiente tabla se preparó usando un método análogo partiendo de los respectivos materiales de partida. Las desviaciones menores más relevantes del método de referencia se indican como información adicional en la columna de "Rendimiento (%)".
Ejemplo B18
Preparación del compuesto 31 i:
A una disolución de compuesto intermedio 109i (460,00 mg, 0,75 mmol) en M e-THF (8,2 ml), se añadió T B A F (1 M en THF) (0,82 ml, 0,82 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 4 h.
La mezcla de reacción se purificó directamente (sin evaporación) por LC preparativa (SiOH irregular 15-40 pm, 120 g, fase móvil gradiente: DCM/MeOH de 100/0 a 95/5). Las fracciones que contenían producto se mezclaron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en acetona y Et2 O y se secó para dar 0 ,171 g.
Esta fracción se purificó por cromatografía en gel de sílice por fase inversa (fase estacionaria: X -B rid g e-C 18 5 pm 30*150mm, fase móvil: gradiente de 90 % de NH4 H C O 3 al 0 ,2 % , 10 % de ACN a 50 % de NH4 H C O 3 al 0 ,2 % , 50 % de ACN). Las fracciones puras se mezclaron y el disolvente se evaporó.
El residuo se suspendió en Et2 O, se filtró y se secó para dar 0,05 g del compuesto 31 i ( 13 % de rendimiento).
Parte analítica
LCM S (Cromatografía líquida/Espectrometría de masas)
La medición por cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) se llevó a cabo usando una bomba de LC, una matriz de diodos (DAD) o un detector de UV y una columna como se especifica en los respectivos métodos. Si era necesario, se incluyeron detectores adicionales (véase la tabla de métodos a continuación).
El flujo de la columna se llevó al espectrómetro de m asas (MS) que se configuró con una fuente de iones a presión atmosférica. El experto en la técnica conoce el ajuste de los parámetros fino (p. ej., intervalo de barrido, tiempo de permanencia...) con el fin de obtener iones que permitan la identificación del peso molecular monoisotópico nominal de los compuestos (PM). La adquisición de datos se llevó a cabo con software adecuado.
Los compuestos se describen por sus tiempos de retención experimentales (Rt) e iones. Si no se especifica de manera diferente en la tabla de datos, el ion molecular descrito corresponde al [M+H]+ (molécula protonada) y/o [M-H]-(molécula desprotonada). En el caso de que el compuesto no sea directamente ionizable, se especifica el tipo de aducto [M+NH4]+, [M+HCOO]-, etc...). Para moléculas con múltiples patrones isotópicos (Br, Cl...), el valor descrito es el obtenido para la m asa isotópica más baja. Todos los resultados se obtuvieron con las incertidumbres experimentales que se asocian habitualmente con el método usado.
En lo sucesivo, "SQD" significa detector de cuadrupolo sencillo, "TA" temperatura ambiente, "BEH" híbrido en puente de etilsiloxano/sílice, "HSS" sílice de alta resistencia, "DAD" detector por matriz de diodos.
Tabla: Los códigos de LCM S (Flujo expresado en ml/min; temperatura de columna (T) en °C , tiempo de análisis en minutos).
Puntos de fusión (D SC, K, MP50 o W R S-2A )
Para una serie de compuestos, se determinaron los puntos de fusión (PF) con un D S C 1 (Mettler-Toledo). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10°C/minuto. La temperatura máxima fue de 350 °C . Los valores son los valores máximos. Indicado en la tabla como D SC.
Para una serie de compuestos, los puntos de fusión se obtuvieron con un banco térmico de Kofler (indicado con (K) en la tabla analítica), que consistía en una placa calentada con un gradiente de temperatura lineal, un puntero movible y una escala de temperatura en grados Celsius.
Para una serie de compuestos, los puntos de fusión se obtuvieron con un aparato de punto de fusión automático W R S -2A (indicado con W R S -2 A en la tabla analítica). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 5 °C por minuto, comenzando desde temperatura ambiente hasta un valor máximo de 320 °C .
Para una serie de compuestos, los puntos de fusión se obtuvieron con un aparato Mettler Toledo MP50 (indicado con MP50 en la tabla analítica). Se midieron los puntos de fusión con un gradiente de temperatura de 10 °C por minuto, comenzando desde 50 °C (tiempo de espera 10 segundos) hasta un valor máximo de 300°C.
En la siguiente tabla, "N2" significa número de compuesto.
RMN
Los experimentos de RMN se llevaron a cabo usando un dispositivo Bruker Avance 500 III que usa una estabilización de deuterio interna y está equipado con un cabezal de sonda de resonancia triple inversa (1H, 13C ,15N TXI) o usando un espectrómetro Bruker Avance D RX 400 a temperatura ambiente, que usa una estabilización de deuterio interna y está equipado con un cabezal de sonda de resonancia doble inversa (1H, 13C, SEI) con gradientes de z y que trabaja a 400 MHz para protón y 100 MHz para carbono. Los desplazamientos químicos (8) se dan en partes por millón (ppm). Los valores de J se expresan en Hz.
Compuesto 3:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 8,78 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,45 - 7,50 (m, 2 H), 4,99 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,98 (s, 3 H), 3,71 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 3,47 (dd, J = 10,6 Hz, 5,6 Hz, 1 H), 3,40 (dd, J = 10,6 Hz, 5,6 Hz, 1 H), 3,32 - 3,32 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 1,30 (s, 3 H).
Compuesto 4:
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 9,00 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,70 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 3,43 (dd, J = 10,6 Hz, 5,1 Hz, 1 H), 3,36 (dd, J = 10,6 Hz, 5,6 Hz, 1 H), 3,29 (d, J = 10,6 Hz, 1 H, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 2,50 (s, 3H, oscurecido por el pico del disolvente), 1,27 (s, 3 H).
Compuesto 6:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 5 8,50 (dd, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8 ,11 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 4,9 Hz, 1,7 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 7,7 Hz, 4,9 Hz, 1 H), 5,02 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,95 (s, 3 H), 3,68 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,45 (dd, J = 10,4 Hz, 5,0 Hz, 1 H), 3,39 (dd, J = 10,4 Hz, 5,3 Hz, 1 H), 3,30 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 1,29 (s, 3 H).
Compuesto 10:
1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe): 5 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8 ,11 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,98 (s a, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,38 (s, 1 H), 7,23 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,18 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,99 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,69 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,49 - 3,60 (m, 4 H), 3,44 (dd, J = 10,4 Hz, 4,7 Hz, 1 H), 3,34 - 3,38 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 3,25 - 3,32 (m, 4 H), 1,27 (s, 3 H).
Compuesto 103:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 5 8,52 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,33 - 8,41 (m, 2 H), 7,94 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,84 (d, J= 4,1 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,00 (dd, J = 7,4 Hz, 5,2 Hz, 1 H), 5,05 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,67 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,41 - 3,47 (m, 1 H), 3,35 - 3,39 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 3,34 - 3,38 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 1,27 (s, 3 H).
Compuesto 33:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 5 8,55 (dd, J = 7,9 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 4,7 Hz, 1,6 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 7,7 Hz, 4,9 Hz, 1 H), 5,03 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,49 (t, J = 4,7 Hz, 2 H), 3,72 (t, J = 4,7 Hz, 2 H), 3,67 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,44 (dd, J = 10 ,7 Hz, 5,3 Hz, 1 H), 3,39 (dd, J = 10,4 Hz, 5,3 Hz, 1 H), 3,29 - 3,32 (m, 4 H), 1,29 (s, 3 H).
Compuesto 115 :
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 5 8,51 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8 ,13 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,97 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 4,7 Hz, 1,2 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 7,9 Hz, 5,0 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 3,64 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 3,34 (dd, J = 13,6 Hz, 6,9 Hz, 1 H), 3,28 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 3,21 (dd, J = 13,6, 5,6 Hz, 1 H), 1,81 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H).
Compuesto 50:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 5 9,16 (s, 1 H), 8,61 (s, 2 H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,44 (s, 1 H), 7,42 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,98 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,44 (dd, J = 10 ,7 Hz, 5,3 Hz, 1 H), 3,34 - 3,39 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 3,29 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 2,60 (s, 3 H), 1,27 (s, 3 H).
Compuesto 59:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 5 8,43 - 8,48 (m, 2 H), 8 ,12 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,02 (s a, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 3,68 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 3,43 - 3,48 (m, 1 H), 3,36 - 3,39 (m, 1 H), 3,33 - 3,38 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 2,28 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H).
Compuesto 65:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe): 5 9 ,15 (s, 1 H), 8,68 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,97 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,69 (d, J = 9,8 Hz, 1 H), 3,44 (dd, J = 10 ,7 Hz, 5,3 Hz, 1 H), 3,33 - 3,38 (m, 3 H, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 3,29 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 2,97 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 1,93 (c, J = 6,6 Hz, 2 H) 1,27 (s, 3 H).
Compuesto 93:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 8,98 (s, 1 H), 8,64 (s, 1 H), 8,49 - 8,58 (m, 2 H), 8,39 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,32 - 7,38 (m, 2 H), 4,91 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,70 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 3,42 (dd, J = 13 ,2 Hz, 6,3
Hz, 1 H), 3,33 - 3,37 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 3.20 - 3.32 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 2,80 (d, J = 4,0 Hz, 3 H), 2,52 (s, 3H), 1,24 (s, 3 H).
Compuesto 124:
1H RMN (500 MHz, DMSO-da): 5 8,97 (s, 1 H), 8,63 (s a, 2 H), 8,21 (s, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 5,02 (s a, 1 H), 4 ,13 (s, 3 H), 3,72 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 3,30 - 3,47 (m, 3 H, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 1,31 (s, 3 H).
Compuesto 140:
1H RMN (500 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8,92 (s, 1 H) 8,55 (s, 1 H) 8,39 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 1,3 Hz, 1 H) 7,92 (s, 1 H) 7,42 (s, 1 H) 7,35 (d, J=5,4 Hz, 1 H) 5,00 (t, J=5,4 Hz, 1 H) 3,89 - 4,01 (m, 5 H) 3,69 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 3,40 - 3,54 (m, 3 H) 3,35 - 3,40 (m, 1 H) 3,30 (d, J=9,8 Hz, 1 H) 2,89 - 3,05 (m, 1 H) 1,78 - 1,95 (m, 4 H) 1,27 (s, 3 H).
Compuesto 4i:
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 8 ,12 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,43 - 7,46 (m, 2 H), 7 ,14 (s, 1 H), 7 ,11 (s, 1 H), 6,81 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 5,00 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,69 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 3,46 (dd, J = 10,6 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,39 (dd, J= 10,6 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,37 - 3,44 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 2 ,14 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H).
Compuesto 7i:
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 8,49 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,23 (s, 1 H), 8 ,13 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,41 - 7,48 (m, 2 H), 7 ,13 (s, 1 H), 5,00 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,03 - 4 ,11 (m, 2 H), 3,69 (d, J = 10 ,1 Hz, 1 H), 3,55 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 3,47 (dd, J = 10,6 Hz, J = 5,0 Hz, 1 H) 3,40 (dd, J = 10,6 Hz, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,37 - 3,44 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 2,60 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,41 - 2,48 (m, 4 H), 2 ,14 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H).
Compuesto 13i:
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 8,54 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8 ,13 (s, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 4,98 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 3,55 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 10,6 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H) 3,40 (dd, J = 10,6 Hz, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,33 - 3,38 (m, 1 H, parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 1,31 (s, 3 H).
RO
La rotación óptica se mide con un polarímetro tal como p. ej. 341 Perkin Elmer, un polarímetro automático Autopol IV (Rodolph research analytical) o un P-2000 (Jasco).
Rotación específica (RO): [a]eA = (100 * a) / (c * l)
a (rotación medida) es el ángulo por el cual rota la luz polarizada plana por una disolución de concentración de masa c y longitud de paso l. La concentración está en gramos por 100 ml; la longitud de paso l está en decímetros y es 1,000 decímetro.
e es la temperatura (°C) y A la longitud de onda de la luz usada.
A menos que se indique lo contrario, la temperatura es de 20°C , y se usa la línea de sodio D (589 nanómetros). Datos de RO: Disolvente: DMF (a menos que se indique lo contrario); temperatura: 20 °C (a menos que se indique lo contrario); longitud de onda: 589 nm; "Conc." significa concentración de la muestra en gramos por 100 ml; "RO" significa rotación óptica (rotación específica); "N° de Co." significa número de compuesto
La medición de S F C se llevó a cabo usando un sistema de cromatografía de fluidos supercríticos analítico (SFC) compuesto por una bomba binaria para suministro de dióxido de carbono (CO 2 ) y modificador, un autoinyector, un horno de columna, un detector de matriz de diodos equipado con una celda de flujo de alta presión adecuado hasta 400 bar. Si estaba configurado con un espectrómetro de m asas (MS) el flujo de la columna se llevó al (MS). El experto en la técnica conoce el ajuste de parámetros finos (p. ej., intervalo de barrido, tiempo de permanencia...) con el fin de obtener los iones que permiten la identificación del peso molecular monoisotópico nominal del compuesto (PM). La adquisición de datos se llevó a cabo con software adecuado.
Tabla: Métodos de S F C -M S analíticos (flujo expresado en ml/min; temperatura de la columna (T) expresada en °C ; tiempo de análisis expresado en minutos, contrapresión (BPR) expresada en bar).
Tabla: Datos de S F C analítico (Rt significa tiempo de retención (en minutos), [M+H]+ significa la m asa protonada del compuesto, el método se refiere al método usado para el análisis de S F C -M S de los compuestos enantioméricamente puros)
Parte farmacológica
Inhibición de la actividad de autofosforilación de la quinasa inductora de NF-kappaB humana recombinante (NIK/M AP3K14) (AlphaScreen®)
Se midió la actividad de autofosforilación de N IK/M AP3K14 usando el formato AlphaScreen® (ascreen) (Perkin Elmer). Todos los compuestos ensayados se disolvieron en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se hicieron diluciones adicionales en el tampón de ensayo. La concentración final de DM SO en los ensayos era 1 % (v/v). El tampón de ensayo era Tris 50 mM a pH 7,5 que contenía E G T A (ácido etilenglicoltetraacético) 1 mM, D TT (ditiotreitol) 1 mM, Na3VO4 0.1 mM, MgCl2 5 mM y Tween® 20 al 0 ,01% . Los ensayos se llevaron a cabo en placas Alphaplate de 384 pocillos (Perkin Elmer). Las incubaciones consistieron en el compuesto, adenosina-5'-trifosfato (ATP) 25 microM y NIK/M AP3K14 0,2 nM. Las incubaciones se iniciaron por adición de la enzima N IK/M AP3K14 marcada con G ST , se llevaron a cabo durante 1 h a 25 °C y finalizaron por la adición de tampón de parada que contenía anticuerpo anti-fosfo-IKK S e r176/180. Se añadieron perlas aceptoras de proteína A y donadoras de glutatión antes de la lectura usando un lector de placas de múltiples marcadores de EnVision® (Perkin Elmer). La señal obtenida en los pocillos que contenían las muestras de blanco se restó de todos los demás pocillos y se determinaron las C I50 ajustando una curva sigmoidea al % de inhibición del control frente al Log 10 de la concentración de compuesto.
Ensayo biológico B
Efecto de compuestos sobre los niveles de P -IK K a en células L363 (mieloma múltiple con NIK translocada)
Todos los compuestos ensayados se disolvieron en DM SO y se hicieron diluciones adicionales en el medio de cultivo. La concentración final de DMSO en los ensayos celulares era 1 % (v/v). Las células L363 humanas (A TCC) se cultivaron en medio RPMI 1640 complementado con GlutaMax y 10 % de suero bovino fetal (PAA). Las células se mantuvieron de manera rutinaria con densidades de 0,2x106 células por ml - 1x 106 células por ml a 37 °C en una atmósfera con 5 % de C O 2 humidificada. Se realizaron pases con las células dos veces por sem ana volviéndolas a dividir para obtener la densidad baja. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos (Nunc 167008) con 2 x 106 por ml de medio en un volumen de 75 pl por pocillo más 25 pl de factor activador de linfocitos B humanos recombinante 1 pg/ml (B A F F/B LyS /T N F S F13B ). Las células sembradas se incubaron a 37 °C en una atmósfera con 5 % de C O 2 humidificada durante 24 horas. Se añadieron los fármacos y/o disolventes (20 gl) hasta un volumen final de 120 gl. Tras 2 h se retiraron las placas de tratamiento de la incubadora y se logró la lisis celular mediante la adición de 30 pl de tampón de lisis 5x seguido por agitación en un agitador de placas a 4 °C durante 10 min. Al final de esta incubación se centrifugaron las células lisadas a 800 x g durante 20 min a 4 °C y se evaluó el lisado para determinar los niveles de P -IK K a por inmunoensayo de tipo sándwich llevado a cabo en placas Mesoscale recubiertas con anticuerpos anti de conejo. Dentro de un experimento, los resultados para cada tratamiento eran la media de 2 pocillos repetidos. Para fines de cribado inicial, los compuestos se ensayaron usando una curva de dilución de 8 puntos (diluciones seriadas 1 :3). Para cada experimento, se analizaron en paralelo controles (que contenían M G 132 y BAFF, pero no el fármaco de ensayo) y una incubación de blanco (que contenía M G 132 y B A FF y A D S 125117 10 pM, una concentración de ensayo que se sabe que proporciona una inhibición completa). El valor de la incubación del blanco se restó de todos los valores del control y las muestras. Para determinar las C I50 se ajustó la curva sigmoidea a la representación del % de inhibición de los niveles de P -IK K a de control frente al Log 10 de la concentración del compuesto.
Ensayo biológico C
Determinación de actividad antiproliferativa en células de mieloma múltiple JJN -3 (NIK translocada) y KM S12-BM (NIK de tipo natural)
Todos los compuestos ensayados se disolvieron en DMSO y se hicieron diluciones adicionales en medio de cultivo. La concentración final de DM SO en los ensayos de proliferación celulares era 0 ,3 % (v/v). Se evaluó la viabilidad usando el kit de ensayo de viabilidad celular CellTiter-Glo (Promega). Las células JJN -3 y KM S12-BM humanas (DSMZ) se cultivaron en medio RPMI 1640 complementado con L-glutamina 2 mM y 10 % de suero bovino fetal (PAA). Las células se mantuvieron de forma rutinaria como células en suspensión a 37 °C en una atmósfera de 5 % de C O 2 humidificada. Se realizaron pases con las células con una densidad de siembra de 0 ,2x106 /ml dos veces por semana. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos negras tratadas para cultivo tisular (Perkin Elmer). Las densidades usadas para la siembra estaban en el intervalo de 15000 (JJN3) a 20000 (KM S12BM ) células por pocillo en un volumen total de 135 gl de medio. Se añadieron los fármacos y/o disolventes (15 gl) hasta un volumen final de 150 gl. Tras 96 h de tratamiento, las placas se retiraron de la incubadora y se dejaron equilibrar a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 min. Se añadieron 75 gl de reactivo CellTiter-Glo a cada pocillo que después se recubrió (Perkin Elmer Topseal) y se agitó en un agitador de placa durante 10 min. Se midió la luminiscencia en un dispositivo HTS Topcount (Perkin Elmer). Dentro de un experimento, los resultados para cada tratamiento eran la media de 2 pocillos repetidos. Para propósitos de cribado inicial, los compuestos se ensayaron usando una curva de dilución de 9 puntos (diluciones seriadas 1 :3). Para cada experimento, se analizaron en paralelo incubación de controles (que no contenían fármaco) y de blanco (que contenía células que se leyeron en el momento de la adición del compuesto). El valor del blanco se restó de todos los valores de las muestras y de control. Para cada muestra, el valor medio del crecimiento celular (en unidades relativas de luz) se expresó como un porcentaje del valor medio del crecimiento celular del control.
Los datos para los compuestos de la invención en los ensayos anteriores se proporcionan en la tabla A
(los valores en la tabla son valores promediados de todas las mediciones de todos los lotes de un compuesto); ("n.c." significa no calculado)
Tabla A:
Ejemplos de composición teórica
La expresión “principio activo” (p.a.), como se usa en estos ejemplos, se refiere a un compuesto de fórmula (I), incluyendo cualquier tautómero o forma estereoisómera del mismo, o una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo; en particular para cualquiera de los compuestos de ejemplo.
Los siguientes son ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención:
1. Comprimidos
Componente activo 5 a 50 mg
Fosfato de dicalcio 20 mg
Lactosa 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Almidón de patata hasta 200 mg
2. Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de modo que cada mililitro contiene de 1 a 5 mg de principio activo, 50 mg de carboximetilcelulosa de sodio, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
3. Composición inyectable
Se prepara una composición parenteral agitando un 1 , 5 % (peso/volumen) del principio activo en una disolución de NaCl al 0 ,9 % o en propilenglicol al 10 % en volumen en agua.
4. Pomada
Componente activo 5 a 1000 mg
Alcohol estearílico 3 g
Lanolina 5 g
Vaselina blanca 15 g
Agua hasta 100 g
En este ejemplo, el principio activo se puede reemplazar con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos según la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos ilustrados.
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula (I):
un tautómero o una forma estereoisómera del mismo, en donde
R 1 representa alquilo C 1 - 4 ;
R2 representa alquilo C 1 - 6 , o alquilo C 1 -6 sustituido con un R5;
Y representa C R 4 o N;
R4 representa hidrógeno o halógeno;
R5 representa halógeno, Het3a, -N R 6aR6b o -O R 7;
R6a representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R6b representa hidrógeno; alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; -C(=O )-H et4; -S(=O )2 -alquilo C 1 - 4 ; -C(=O )-alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -N R 16aR 16b; o alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O )2 -alquilo C 1 - 4 ;
R7 representa hidrógeno, alquilo C 1 - 4 , -alquil C1-4-NR8aR8b, -C (=O )-R 9, -S(=O )2 -OH, -P(=O )2 -OH, -(C = O )-C H (N H )-alquil C1-4-Ar1, o -alquil C1-4-Het3b;
R8a representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R8b representa hidrógeno, alquilo C 1 -4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R9 representa alquilo C 1 - 6 , o alquilo C 1 -6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -N H 2 , -CO O H, y Het6;
R 16a y R 16b cada uno independientemente representa hidrógeno, alquilo C 1 -4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C (= O )-R 10; -S(=O )2 -alquilo C 1 - 4 ; -S(=O )(=N -R 20a)-alquilo C 1 - 4 ; -O-alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C 1 - 4 -R 1 2 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -O-cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; -O -Het1b; R 18; R21; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; -NH -C(=O )-H et1g; -N R 17aR 17b; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 13; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 18; alquenilo C 2 - 6 ; alquenilo C 2 -6 sustituido con un R 13; alquinilo C 2 - 6 ; y alquinilo C 2 -6 sustituido con un R 13;
o R3 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo,
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; R 18; R21; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 13; alquilo C 1 - 4 sustituido con un R 18; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R 13; con la condición de que cuando Het1a o R 18 están directamente unidos al átomo de N del 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo, dicho Het1a o R 18 están unidos al átomo de N por un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C (= O )-R 10; -S(=O )2 -alquilo C 1 - 4 ; -S(=O )(=N -R 20a)-alquilo C 1 - 4 ; -O-alquilo
C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C 1 - 4 -R 12 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -O-cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; -O -Het1b; R 18; R21; -P(=O)-(alquilo C ^ ; -NH-C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; -N H -C(=O )-H et1g; -N R 17aR 17b; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 13; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 18; alquenilo C 2 - 6 ; alquenilo C 2 -6 sustituido con un R 13; alquinilo C 2 -6; y alquinilo C 2 -6 sustituido con un R 13;
R 10 representa -OH, -O-alquilo C 1 - 4 , -N R 11aR 11b o Het2;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 -4 y cicloalquilo C 3 - 6 ;
R21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo o 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo, en donde el 1,2,3,6-tetrahidro-4-piridinilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con alquilo C 1 -4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N; o un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene uno, dos o tres heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno, dos o tres átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 -6 , y alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ; y en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros o dicho heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C 1 - 4 , ciano, -C(=O )-alquilo C 1 - 4 , -O-alquilo C 1 - 4 , -N H 2 , -NH(alquilo C 1 - 4 ), y -N(alquilo C1-4)2;
Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 y Het8 cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 y Het8 uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 -6 , y alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C 1 - 4 , ciano, -C(=O)-alquilo C 1 - 4 , -O-alquilo C 1 - 4 , -N H 2 , -NH(alquilo C 1 - 4 ) y -N(alquilo C1-4)2;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b -1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 -6 y Het7; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C 1 -4 , -O-alquilo C 1 - 4 , -N H 2 , -NH(alquilo C 1 - 4 ), -N(alquilo C1-4)2 y alquil C 1 - 4 -OH;
R 11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C 1 - 4 ; -alquil C i -4 -Het5 ; -alquil C i - 4 -Het8 ; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; o cicloalquilo C 3 -6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno,
-OH y -O-alquilo C 1 - 4 ;
R 13 representa -O-alquilo C 1 - 4 , -C (=O )N R 15aR 15b, -N R 19aR 19b, cicloalquilo C 3 -6 , Het1d, o -C(=O )-H et1f,
R 12 representa -OH, -O-alquilo C 1 - 4 , -N R 14aR 14b, -C (=O )N R 14cR 14d, -S(=O )2 -alquilo C 1 - 4 , -S(=O )(=N -R 20b)-alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 -6 , Ar2, o Het1c;
Ar1 representa fenilo opcionalmente sustituido con un hidroxi;
Ar2 representa fenilo opcionalmente sustituido con un alquilo C 1 - 4 ;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 y Het1f cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (c-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N adicional puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C 1 -4 o cicloalquilo C 3 - 6 ; y
en donde (c-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C 1 -4 y cicloalquilo C 3 - 6 ; R 11a, R 14a, R 14c, R 15a, R 17a y R 19a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C 1 - 4 ;
R 14b, R 14d, R 15b, R 17b y R 19b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -C(=O )-alquilo C 1 - 4 ; alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ; o -S(=O )2 -alquilo C 1 - 4 ;
R20a y R20b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 -6 ; o alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ;
p representa 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
Y representa C R 4;
R5 representa Het3a, -N R 6aR6b o -O R 7;
R3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C (= O )-R 10; -S(=O )2 -alquilo C 1 - 4 ; -S(=O )(=N -R 20a)-alquilo C 1 - 4 ; -O-alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C 1 - 4 -R 1 2 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -O-cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; -O -Het1b; R 18; R21; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -NH-C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; -NH -C(=O )-H et1g; -N R 17aR 17b; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 13; alquilo C 1 -4 sustituido con un R18; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R 13;
o R3 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo,
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; R 18; R21; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 13; alquilo C 1 - 4 sustituido con un R 18; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R 13; con la
condición de que cuando Het1a o R 18 están directamente unidos al átomo de N del 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo, dicho Het1a o R 18 están unidos al átomo de N por un átomo de carbono del anillo; y
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C (= O )-R 10; -S(=O )2 -alquilo C 1 - 4 ; -S(=O )(=N -R 20a)-alquilo C 1 - 4 ; -O-alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; -O-alquil C 1 - 4 -R 12 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -O-cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; -O -Het1b; R 18; R21; -P(=O)-(alquilo ^ -4 )2 ; -NH-C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; -N H -C(=O )-H et1g; -N R 17aR 17b; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 13; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 18; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R 13;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N, un heterociclilo saturado bicíclico de 6 a 11 miembros unido por N, que incluye ciclos condensados, espiro y en puente, que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b -1) contenga uno o dos átomos de N adicionales, dichos uno o dos átomos de N pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C 1 - 4 ; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C 1 -4 , -O-alquilo C 1 - 4 , -N H 2 , -NH(alquilo C 1 - 4 ), -N(alquilo C1-4)2, y alquil C 1 - 4 -OH;
R 11b representa hidrógeno; Het1e; alquilo C 1 - 4 ; alquil C1-4-Het5; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 -6; o cicloalquilo C3-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ;
R 14b, R 14d, R 15b, R 17b y R 19b cada uno independientemente representa hidrógeno; alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; o alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH y -O-alquilo C 1 - 4.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R5 representa Het3a, -N R 6aR6b o -O R 7;
R6b representa alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; o alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O )2 -alquilo C 1 - 4 ;
R7 representa hidrógeno, alquilo C 1 - 4 , -alquil C 1 - 4 -N R 8aR8b, -C (= O )-R 9, o -alquil C1-4-Het3b;
R8a representa hidrógeno;
R8b representa alquilo C 1 -4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R9 representa alquilo C 1 - 4 , o alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -N H 2 ; R3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C (= O )-R 10; -O-alquil C 1 - 4 -R 1 2 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -O-cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; -O -Het1b; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; R 18; R21; -P(=O)-( alquilo C1-4)2; -N R 17aR 17b; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 13; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R 13;
o R3 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo,
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 13; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 18; y
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; alquilo C 1 - 6 ; -C (= O )-R 10; y Het1a;
R 10 representa -O-alquilo C 1 - 4 , -N R 11aR 11b o Het2;
R21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo;
Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un hete rociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 -6 , y alquilo C 1 -4 sustituido con un -OH sustituyente; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1 - 4 ;
Het1b representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 -4 y cicloalquilo C 3 - 6 ;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes halógeno;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (b-1) contenga un átomo de N adicional, dicho un átomo de N puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C 1 - 4 ;
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes -OH;
R 11b representa alquilo C 1 - 4 ;
R 13 representa -O-alquilo C 1 - 4 , -C (=O )N R 15aR 15b, -N R 19aR 19b, cicloalquilo C 3 -6 , o Het1d;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C 1 - 4 , -C (=O )N R 14cR 14d, cicloalquilo C 3 - 6 , o Het1c;
Het3a y Het3b cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y N; y
R 14d, R 15b, R 17b y R 19b cada uno independientemente representa alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; o alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente -O-alquilo C 1 - 4.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
R3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes como se definen en la reivindicación 1 o 2;
R6b representa alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; o alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O )2 -alquilo C 1 - 4 ;
R7 representa hidrógeno, alquilo C 1 - 4 , -alquil C1-4-NR8aR8b, -C (= O )-R 9, o -alquil C1-4-Het3b;
R8a representa hidrógeno;
R8b representa alquilo C 1 -4 o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R9 representa alquilo C 1 -4 o alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -NH 2 ; R3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C 1 - 6 ; -O-alquilo C 1 - 4 ; -C (= O )-R 10; -O-alquil C 1 - 4 -R 1 2 ;
cicloalquilo C 3 - 6 ; -O-cicloalquilo C 3 - 6 ; Het1a; -O -Het1b; R 18; R21; -P(=O)-(alquilo C1-4)2; -N R 17aR 17b; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres átomos de halógeno; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 13; alquenilo C 2 - 6 ; y alquenilo C 2 -6 sustituido con un R 13;
R 10 representa -O-alquilo C 1 - 4 , -N R 11aR 11b o Het2;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo C 1 - 4 ; R21 representa 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo;
Het1a y Het1c cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , y alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente -OH; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes alquilo C 1 - 4 ;
Het1b representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros, unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier átomo de carbono del anillo disponible, conteniendo dicho Het1b uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente alquilo C 1 - 4 ;
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un átomo de N adicional;
en donde en el caso de que (b-1) contenga un átomo de N adicional, dicho un átomo de N puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C 1 - 4 ;
R 11b representa alquilo C 1 - 4 ;
R 13 representa -O-alquilo C 1 - 4 , -C (=O )N R 15aR 15b o cicloalquilo C 3 - 6 ;
R 12 representa -OH, -O-alquilo C 1 - 4 , -C (=O )N R 14cR 14d, cicloalquilo C 3 -6 o Het1c;
Het3a y Het3b cada uno independientemente representa un heterociclilo de fórmula (c-1):
(c-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O y N;
R 11a, R 14c, R 15a, R 17a cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo C 1 -4 ;
R 14d, R 15b R 17b cada uno independientemente representa alquilo C 1 -4 ; o alquilo C 1 - 4 sustituido con un sustituyente -O alquilo C 1 -4.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
R2 representa alquilo C 1 -6 sustituido con un R5;
R3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes como se define en la reivindicación 1 o 2;
R5 representa -N R 6aR6b, o -O R 7;
R6a representa hidrógeno;
R6b representa -C(=O)-alquilo C 1 -4 ;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C 1 -6 ; -O-alquilo C 1 -4 ; -C (= O )-R 10; -O-alquil C 1 -4 -R 12; Het1a; -N R 17aR 17b; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 13;
R 10 representa -N R 11aR 11b;
Het1a representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 -4 , y alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente -OH;
R 11b representa alquilo C 1 -4 ;
R 13 representa -O-alquilo C 1 -4 ;
R 12 representa -O-alquilo C 1 -4 ;
R 17a representa hidrógeno;
R 17b representa alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente -O-alquilo C 1 -4.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde
R2 representa alquilo C 1 -6 sustituido con un R5;
R3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes como se define en la reivindicación 1 o 2;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa-OR7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa un anillo heteroaromático de 6 miembros que contiene 1 o 2 átomos de N, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; ciano; alquilo C 1 -6 ; -O-alquilo C 1 -4 ; -C (= O )-R 10; -O-alquil C 1 -4 -R 12; Het1a; -N R 17aR 17b; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 13;
R10 representa -NR11aR11b;
Het1a representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 -4 , y alquilo C 1 - 4 sustituido con un sustituyente -OH;
R11b representa alquilo C 1 -4 ;
R13 representa -O-alquilo C 1 -4 ;
R 12 representa -O-alquilo C 1 -4 ;
R 17a representa hidrógeno;
R 17b representa alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente -O-alquilo C 1 -4.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
R2 representa alquilo C 1 -6 sustituido con un R5;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -O R 7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo,
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 -6 ; alquilo C 1 -4 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes -OH; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 13; alquilo C 1 - 4 sustituido con un R 18; y
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno; alquilo C 1 -6 ; y Het1a;
R 18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 -4 y cicloalquilo C 3 -6 ;
Het1a y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con alquilo C 1 -4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1 -4 ;
R13 representa -O-alquilo C 1 -4 , -C (=O )N R 15aR 15b, cicloalquilo C 3 -6 o Het1d;
R 15a representa alquilo C 1 -4 ;
R15b representa alquilo C 1 -4.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
R2 representa alquilo C 1 -6 sustituido con un R5;
R4 representa hidrógeno;
R5 representa -O R 7;
R7 representa hidrógeno;
R3 representa 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo,
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en el átomo de N con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 6 ; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 13; alquilo C 1 -4 sustituido con un R 18; y
en donde dicho 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-ilo puede estar opcionalmente sustituido en los átomos de carbono del anillo con un total de uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1 - 6 ;
R18 representa un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno, dos o tres átomos de N;
en donde dicho anillo aromático de 5 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente alquilo C 1 - 4 ; Het1d representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno o dos átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno y alquilo C 1 - 4 ;
R13 representa Het1d.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
R5 representa -N R 6aR6b o -O R 7;
R6b representa hidrógeno; alquilo C 1 - 4 ; cicloalquilo C 3 - 6 ; -C(=O)-alquilo C 1 - 4 ; -S(=O )2 -alquilo C 1 - 4 ; -C(=O)-alquilo C 1 -4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -N R 16aR 16b; o alquilo C 1 - 4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -S(=O )2 -alquilo C 1 - 4 ;
R7 representa hidrógeno, alquilo C 1 - 4 , -alquil C1-4-NR8aR8b, -C (= O )-R 9, -S(=O )2 -OH, -P(=O )2 -OH, o -(C =O )-C H (N H 2 )-alquil C1-4-Ar1.
10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 a 4, en donde
R 1 representa metilo;
R2 representa metilo o -C H 2 -OH.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde
R4 es hidrógeno.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde
R5 representa -O R 7; y
R7 representa hidrógeno.
13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
Het1a, Het1c y Het1d cada uno independientemente representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene uno o dos heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido, donde sea posible, en uno o dos átomos de N del anillo con un sustituyente cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C 1 - 4 , cicloalquilo C 3 -6 , y alquilo C 1 - 4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OH y -O-alquilo C 1 - 4 ; y
en donde dicho heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en -OH, halógeno, alquilo C 1 - 4 , ciano, -C(=O)-alquilo C 1 - 4 , -O-alquilo C 1 - 4 , -NH 2 , -NH(alquilo C 1 - 4 ), y -N(alquilo C 1 - 4 K
14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde
Het2 representa un heterociclilo de fórmula (b-1):
(b-1) representa un heterociclilo saturado monocíclico de 4 a 7 miembros unido por N que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, S(=O)p y N;
en donde en el caso de que (b-1) contenga un átomo de N adicional, dicho átomo de N puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C 1 - 4 ; y
en donde (b-1) puede estar opcionalmente sustituido en uno, dos o tres átomos de C del anillo con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -OH, ciano, alquilo C 1 -4 , -O-alquilo C 1 - 4 , -N H 2 , -NH(alquilo C 1 - 4 ), -N(alquilo C1-4)2, y alquil C 1 - 4 -OH.
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
tautómeros y formas estereoisómeras de los mismos,
y las sales de adición farmacéuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
16. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
17. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar como un medicamento.
18. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, para usar en la prevención o tratamiento del cáncer.
19. Una composición farmacéutica según la reivindicación 16 para usar en la prevención o tratamiento del cáncer.
20. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 , para usar en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad de proliferación celular en un animal de sangre caliente que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
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