MX2010013920A - Alcoholes alquinilicos como inhibidores de cinasas. - Google Patents

Alcoholes alquinilicos como inhibidores de cinasas.

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Xiao He
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Benjamin Fisher
Guoqing Chen
Zhihong Li
Jennifer L Seganish
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Abstract

Los compuestos seleccionados son efectivos para la profilaxis y tratamiento de inflamaci6n y trastornos inflamatorios, tal como trastornos mediados por NIK. La invención abarca nuevos compuestos, análogos, profármacos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas y Métodos para la profilaxis y tratamiento de enfermedades y otros males o condiciones que comprenden inflamación y similares.

Description

ALCOHOLES ALQUINILICOS COMO INHIBIDORES DE CIÑA Campo de la Invención Esta invención está en el campo de acéuticos y se refiere de manera específica a co osiciones, usos y métodos para tratar infla tornos inflamatorios.
Antecedentes de la Invención La NIK es un miembro de la familia de sa-cinasa-cinasas activadas por mitógeno inalmente se identificó como una serina/ eína-cinasa que interactúa con el factor 2 aso ptor de TNF (TRAF2) y estimula la activación de sica" de NF- ? (Malinin, N.L., et al, (1997) 540-4) . El NF- ? es un grupo de factores euca ervados, de transcripción, que regulan la expr Goeddel (2002) Science 296:1634-5). Esto permit B se transcoloque en el núcleo, donde ac scripción de genes de etapa posterior. La degra es dependiente del complejo de ???-cinasa ( orila a ??? y lo marca para la degradación med easa, brevemente después del estimulóse ha sugerido NIK como una cinasa rior de IKK en la ruta de NF-??, puesto que muía la actividad enzimática del complejo I ier, C. H., et al. (1997) Ce11 90:373-83; Woroni l. (1997) Science 278:866-9; y Ling, L., Z. Cao del. (1998) Proc Nati Acad Sci EÜA 95:3792 rgo, los experimentos de selección de ge strado claramente que tanto la activación de IKK B por varias señales incluyendo TNF son nor En la mayoría de los tipos de células, solo una idad de p52 está presente con relación a su . Igual que ? ?, el plOO no procesado puede un inhibidor citoplásmico para NF- ? (Hayden, h, S. (2008) Cell 132, 344-362). La sobreexpresi ueve el procesamiento del precursor plOO de NF-a activa p52 (Xiao, G. , et al. (2001) Mol Cell conjuntamente con RelB se une al DNA y a scripción de genes buscados como objetivo. Ad esamiento de plOO o la activación de NF-KB2 es d a ausencia de NIK funcional (ver Pomerantz, J. imore. (2002) Mol Cell 10:693-5; y Dixit, V. , y 2) Cell 111:615-9) . controla la maduración de células B y la orga oide secundaria " _ uyendo células T y macrófagos, son esenc ales, los ratones NJK~/~ tienen niveles indetect noglobulina A (IgA) sérica y niveles bastantes r veces) de IgG2b- Los ratones ???'^' están se rometidos en su capacidad para montar respu cuerpo a estimulación de antígenos extraños . estos defectos, la activación de NF- ? en r y muchos otros estímulos es normal en la ausencia Los ratones NIK"^' comparten mucho déficit nes con alinfoplasia {aly/aly) (Miyawaki, S., 4) Eur J I munol 24:429-34), una raza mutante nat e una única mutación puntual cercana al término C IK (Shinkura, R. , et al. (1999) Nat Genet rasan, S., et al. (2000) J Exp Med 191:1477-86; et al. (2000) J Immunol 165:804-12) . Los ratones aracterizan por la ausencia sistémica de LN y pa genes mediados por NF- ? en respuesta a TNF cinas pro- inflamatorias también está intacto en aly. se requiere para señalización de BAFF-R ración de células B.
BAFF (también conocido como BLyS , TALL-1, 4) es un miembro de la familia de TNF y se cipalmente por macrófagos, monocitos y ríticas (Mackay, F., et al. (2003) Annu Rev 31-64; Locksley, R.M.. et al. (2001) Cell 104: rasan, S., y T. Honjo. (2000) Science 290:8 schmidt, T.J., y R.J. Noelle. (2001) Science 293: ión de BAFF a su receptor cognado BAFF-R, que se exclusivamente en células B, estimula la f imiento de células B (Moore, P.A., et al. (1999) 260-3; Schneider, P., et al. (1999) J Expo Med l ementan progresivamente en las células B ma inalmente diferenciadas (Liou, H. C, et al. (1 Biol 14:5349-59). El tratamiento de células B ce fácilmente el procesamiento de plOO a p52 ( et al. (2002) Nat Iwmunol 3:958-65). En contr nistración de proteínas de receptor solu raliza BAFF, a ratones, inhibe in vivo el proce lOO y disminuye los niveles básales de p52 en c agaki, N. , et al. (2002) Iwmuni ty 17: ionalmente, la actividad enzimática de NIK es el procesamiento de plOO inducido por BAFF 0, G. , et al. (2001) Mol Cell 7:401-9; y Senftle 1. (2001) Science 293:1495-9). Por lo tanto, un i olécula pequeña, específico de NIK, proporció amienta poderosa para bloquear la activ lización de BAFF/BAFF-R. heterodímero de LTa y LTp (LTa/p2), in esamiento de plOO a p52 (Dejardin, E., et al. nity 17:525-35; Muller, J.R., y U. Siebenlist. ( Chem 278:12006-12; Yilmaz, Z.B., efc al. (2003) 21-30; y Fu, Y.X., y D.D. Chaplin. (1999) ol 17:399-433). El ??ß-R se expresa predominante células no linfoides tal como células estrom o que la expresión de su ligando se restring ocitos activados (Crowe, P. D., et al. (1994) 707-10; y Browning, J. L . , et al. (1993) Ce11 72: administración de LTa in vivo o ratones eexpresan LTa conduce a la formación ectópica de nodulos linfáticos (Rénnert, P. D., et al. nity 9:71-9; y Luther, S.A., et al. (2000) 71-81) . El bloqueo de la señalización de L r t r s luble neutralizador del LT eto estromal provocado por señalización de riorada, dependiente de ???^' puede dar cu rrollo anormal de órganos linfoides secunda nes NIK'^ . se requiere para señalización de RN oclastogénesis .
También se conoce que NIK juega un papel c rutas de señalización provocadas por varias rentes de la familia de TNF, incluyendo CD27L y RANKL (activador de receptor del ligando aB) (Ramakrishnan, P., et al. (2004) Iwmuni ty Los ratones que carecen de NIK funciona rioro en la formación, estimulada por RA oclastos (Novack, D. V., et al. (2003) J Exp 781) , que son células multinucleares de l-á méd onsables de remover la matriz mineralizada de recimiento de células tumorales en la médula lar a controles WT (Vaira, S., et al. (2008) P Sci EÜA 105, 3897-3902) . lización en exceso de NF-KB2 mediada por NIK c inmunidad Se conoce que la sobreproducción de B iada con la patogénesis de varias co inmunitarias en humanos y animales (Kalled, S. L Opin Investís Druss 3:1005-10) . Los ratones tra sobreexpresan BAFF exhiben números eno ementados de células B con órganos linfoides se rámente agrandados y niveles anormalmente ele oglobulinas séricas. También desarrollan un inmunitario tipo lupus eritematosos sistémic kay, F. , et al. (1999) J Exp Med 190:1697-710 , et al. (2000) Nature 404:995-9; y Khare, S.D.
(Groom, J. , et al. (2002) J Clin Invest 10 g, J., et al. (2001) J Immunol 166:6-10; y Cheem l. (2001) Arthritis Rheum 44:1313-9) .
La formación de tejidos tipo órganos 1 darios es una característica prototípica de iciones autoinmunitarias e inflamatorias cróni uyen RA y enfermedades inflamatorias del intesti Y.X., y D.D. Chaplin. (1999) Annu Rev Iwmunol . La administración de proteínas solubles de r ralizantes de LT invierte la formación de est órganos linfoides e impide el desarrollo de itis y diabetes mellitus dependiente de ins los de ratón (Shao, H., et al. (2003) Eur J 736-43; Ettinger, R. , et al. (2001) J Exp Med y Wu, Q., efc al. (2001) J Exp Med 193:1327- es Ji" _ fueron completamente resistentes a vidades en exceso de NF-KB2 mediadas por NIK co gnidad Las severas actividades de los linfo ocadas por actividades en exceso de NF-KB2 medi se han implicado en varios tipos de c n icular linfoma, leucemia y mieloma múltiple et al. (2003) Annu Rev Immunol 21:231-64; Sai i. (2008) Blood 111, 5118-5129; Annunziata, CM. 7) Cáncer Cell 12, 115-130; y Keats, J.J., 7) Cáncer Cell 12, 131-144) . Por ejemplo, el está localizado en un sito cromosómico rendido frecuentemente en transcolo osómicas en pacientes con linforna- leucemia de B etectan niveles elevados de BAFF en sueros de p linfoma no de Hodgkin (NHL) . La sobreexpresión atones rovoca el desarrollo de un tumor de la 805-10; y Fracchiolla, N.S., et al. (1993) 39-45) . Los rearreglos de NF-KB2 están present tumores linfoides humanos. La sobreexpresion ién contribuye a la tumorigénesis de la leuc ias T en adultos y a las células de Hodgki nberg (Saitoh, Y., et al. (2008) Blood 111 . NIK también está comprendida en la patogé oma múltiple (MM) (Annunziata, CM., et al. er Cell 12, 115-130; y Keats, JJ. , et al. er Ce11 12, 131-144) . Dos estudios indepe estran que las líneas celulares derivadas de tras clínicas tienen frecuentemente expresión IK debido alteraciones genéticas o epigenéti ucen a la activación constitutiva de la ruta Descri ción Detallada de la Invención R1 se selecciona de quiera de las cuales puede estar opcionalmente s uno o más grupos Rx como se permita por la valenc 0)0R7, -C(=0)NR8R9, arilo o heteroarilo, e quiera del arilo o heteroarilo pueden estar opcio ituidos con uno o más Rx como se permita por la v R2 y R3 conjuntamente con el átomo de ca están unidos pueden combinarse para formar uede estar opcionalmente sustituido con uno o má rno se permita por la valencia; R4 y R4* son independientemente i) piridilo, pirimidilo, pirazinilo, tri ilo, pirrolopirimidilo, triazolpi con la condición de que R4 sea diferen cuando R1 es 9 e U es CH y R6 es H, y R5 es ya sea - (CH2) k-N (R8) k-R4; R5 es -(CH2)k-R4, - (CH2)k-N(R8) (R4) , -(CH2) - (CH2) k-C (=0) N (R8) (R k-NR8- (C=0)R4; R6 es H, halo, alquilo, - (CH2) k-OR11, )(R13), - (CH^k-CÍ^OR11, - (CH2)k-C(=0)0R11; R7, R7* y R7+ son cada uno independientemente (i) H, o (ii) alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclo rociclilalquilo, arilalquilo, heteroaril xialquilo, hidroxialquilo o (NR12R13) -alquilo, cad cuales puede estar opcionalmente sustituido con u os Rx como se permita por la valencia; (iii) o R8 y R9 conjuntamente con el ógeno al cual están unidos pueden combinarse pa illo de heterociclilo opcionalmente sustituido c grupos Rx como se permita por la valencia; (iv) o R8+ y R9+ conjuntamente con el ógeno al cual están unidos pueden combinarse par illo de heterociclilo opcionalmente sustituido c grupos R como se permita por la valencia; R10 es.H, -NR14R15, O -C (0) NR14R15 ; R11 es (i) H, o (ii) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicl xialquilo/ hidroxialquilo o (NR8R9) -alquilo, cual cuales puede estar opcionalmente sustituido con u OS Rx como se permita por la valencia; (iii) o R12 y R13 conjuntamente con el ógeno al cual están unidos pueden combinarse par illo de heterociclilo opcionalmente sustituido c grupos Rx como se permita por la valencia; R14 y R15 son cada uno independientemente (i) H; (ii) alquilo, alquenilo, alquinilo, cicl rociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil rociclilalquilo, arilalquilo, heteroaril xialquilo, hidroxialquilo o (NR12R13) -alquilo, c os cuales puede estar opcionalmente sustituido c grupos Rx como se permita por la valencia; (iii) o R14 y R15 con untamente con el unidos respectivamente, pueden combinarse para pueden estar opcionalmente sustituido con un s Rx como se permita por la valencia; o Ra y R4*, conjuntamente con los átomos a l unidos respectivamente, pueden combinarse para forma pueden estar opcionalmente sustituido con un s R como se permita por la valencia; Re es H, R4, o Rx; Rx es un sustituyente opcional independie cionado en cada ocurrencia de halo, ciano, nit ilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, ciclo alquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aril oarilalquilo , cicloalquilalquilo, heterocicloal ileno) q-0R7+, - (alquileno) q-S (0) VR7"\ - (alquileno) uileno) q-C (=0) R7+, - (alquileno) q-C (=S) R7+, - (alq )0R"\ - (alquileno) q-0C(=0)R7+, - (alquileno) q-C (=S ileno)q-C(=0)NR8+R9+/ - (alquileno) q-C (=S) NR8+R9 ileno) q-N (R15 ) C (=0) NR8+R9+, - (alquileno) q-N (R15) C (= quileno) q-N (R15) C (=0) R7+, uileno) q-N (R15) C (=S) R7+, - (alquileno) q-0C (=0) NR8 ileno) q-0C (=S) NR8+R9+, - (alquileno) q-S02NR8+R9+ uileno)q-S (0)nR7+, - (alquileno) q-NR8+R9+, - (alq )R7+, - (alquileno) q-C(=S)R7+, - (alquileno) q-C (=0) uilerio)q-OC(=0)R7+, - (alquileno) q-C (=S) OR7+/ - (alq )NR8+R9+, - (alquileno) q-C (=S) NR8+R9\ - (alq ) C (=0) NR8+R9\ - (alquileno) q-N (R15) C (=S) NR8+R9+ uileno) q-N (R15) C (=0) R7\ - (alquileno) q-N (R15) C (=S) uileno) q-0C (=0) NR8+R9+, - (alquileno) q-0C (=S) NR8+ uileno)q-S02NR8+R+, - (alquileno) q-N (R15) S02R7+ , uileno) q-N (R15) S02NR8+R9+, - (alquileno) q-N (R15) C (=0) uileno)q-N(R15)C(=S)OR7\ o - (alquileno) q-N (R15) S02R J y W son independientemente -CH2-, -N (Ra) -0)v-, X es -0- o S (=0) v- U y U1 son independientemente CH o N k en cada ocurrencia es independientemente Los compuestos preferidos de la presente compuestos en donde R1 se selecciona de Los compuestos más preferidos de la incluyen compuestos en donde R1 se selecció olilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isot o, piridilo, pirimidilo, pirazinilO; o oxa uiera de los cuales puede estar opcionalmente susti más Rx como se permita por la valencia, o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de carbon unidos pueden combinarse para formar que puede estar opcionalmente sustituido con s Rx como se permita por la valencia; (los c ialmente preferidos incluyen aquellos donde R2 es a s pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pi lilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, idilo, pirazinilo, o oxadiazolilo cualquiera de l puede estar opcionalmente sustituido con uno o m mo se permita por la valencia) .
Los compuestos preferidos de la presente uyen aquellos donde R2, R3 y el átomo de carbono n unidos se seleccionan de onde U4 y U5 son cada uno independientemente N o X1 es NH, O o S (O) y r* es 0 o un número entero hasta tres ita por la valencia.
Los compuestos preferidos por la presente uyen además compuestos en donde R4 es uyen además compuestos en donde quiera de los cuales puede estar opcio ituido, como se permita por la valencia, con ha os Rx independientemente seleccionados de halo, ilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, ar ileno)q-NR8+R9+, - (alquileno) q-C (=0) NR8+R9+/ - (alq en donde R10 es H, -NR14 R15 , o -C ( =0) ) NR14R15 ; U1, U2 y U3 son independientemente CH o N.
Los compuestos preferidos por la presente i yen compuestos en donde R4 es Los compuestos preferidos por la presente i uyen compuestos que tienen la siguiente fórmula I Los compuestos preferidos por la presente i uyen además compuestos que tienen la siguiente fó Los compuestos preferidos por la presente i uyen además compuestos que tienen la siguiente fó Los compuestos preferidos por la presente i uyen los compuestos ejemplificados en la presente La presente invención también se re osiciones farmacéuticas que contienen los co riores, conjuntamente con un vehículo o acéuticamente aceptable .
La presente invención también se refie do para tratar inflamación y/o trastornos infla sujeto usando los compuestos anteriores.
La invención también se refiere a un mét ar trastornos mediados por NIK en un sujeto us estos anteriores . caciones Los compuestos de la presente invención so el tratamiento de trastornos inflamato inmunitarios , incluyendo RA y enfermedades infla jorar de forma sustancial la actividad biológica ctivación del receptor de HGF.
Los términos "que trata", "tratamie apia" como se usa en la presente se refieren a tiva, terapia profiláctica y terapia preventiva.
El término "mamífero" como se usa en la pre ere a cualquier mamífero clasificado como, un uyendo humanos, vacas, caballos, perros, y gatos lidad preferida de la invención, el mamífer no .
El término "tratamiento" incluye tr péutico así como tratamiento profiláctico (ya enga el comienzo del trastorno conjuntamente ase el comienzo de una etapa pre-clínicamente evi tornos en los individuos) Un "derivado farmacéuticamente aceptable" uencia de incidencia durante el tratamiento te por sí mismos , en tanto que evite efectos sec rsos, típicamente asociados con terapias alte ejemplo, los agentes terapéuticos, neopl tivos prolongan la supervivencia del paciente, in imiento celular rápidamente proliferante asociad lasma, o efectúan una regresión del neoplasma.
El término "H" denota un átomo de vidual. Este radical se puede unir, por ejempl 0 de oxígeno para formar un radical de hidroxilo.
Donde se usa el término "alquilo" , ya se ro de otros términos tal como "haloalq uilamino" , abarca radicales lineales o ramific en de uno a aproximadamente doce átomos de carb cales alquilo más preferido son radicales de rior" que tienen de uno a aproximadamente seis ficados que tienen al menos un doble enlace ono de dos a aproximadamente doce átomos de carb eales alquenilo más preferidos son radic uenilo inferior" que tienen de dos a aproximadame os de carbono. Los radicales alquenilo infe eridos son radicales que tienen de dos a aproxi ro átomos de carbono. Los ejemplos de radicales uyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo, buten lbutenilo. Los términos "alquenilo" y " rior" , abarcan radicales que tienen orientaciones ns" , o de manera alternativa, orientaciones ??" y El término "alquinilo" denota radicales li ficados que tienen al menos un triple enlace ono y que tienen de dos a aproximadamente doce á ono. Los radicales alquinilo más preferidos son alquinilo inferior" que tienen dos a aproximadam El término "halo" significa halógenos t os de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" abarca radicales quiera o más de los átomos de carbono de alqu ituido con halo como se define anteri cíficamente se abarca radicales de mono loalquilo y polihaloalquilo incluyendo perhaloalq cal de monohaloalquilo, por ejemplo, puede tene tomo de yodo, bromo, cloro o flúor dentro del radicales dihalo y polihaloalquilo pueden tener d os mismos átomos halo o una combinación de di cales halo, "haloalquilo inferior" abarca radic n 1-6 átomos de carbono. Aún más preferido cales de haloalquilo inferior que tienen de un s de carbono. Los ejemplos de radicales hal yen fluorometilo, difiuorometilo, trifluor ximadamente diez átomos de carbono cualquiera es puede estar sustituido con uno o más r oxilo. Los radicales v hidroxialquilo más prefer cales "hidroxialquilo inferior" que tienen de un os de carbono y uno o más radicales hidrox los de estos radicales incluyen hidrox oxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e hidrox más preferidos son radicales hidroxialquilo infe en de uno a tres átomos de carbono.
El término "alcoxi" abarca radicales li ficados que contienen oxi cada uno que tiene p ilo de uno a aproximadamente diez tomos de carb cales alcoxi más preferidos son radicales rior" que tienen de uno a seis átomos de carb los de estos radicales incluyen metoxi, etoxi, i y tert-butoxi. Aún más preferidos son radicale istema aromático carbociclico que contiene de u íos en donde estos anillos pueden estar untamente de una manera fusionada. El término ca radicales aromáticos tal como fenilo, nilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. El ar erido es fenilo. El grupo "arilo" puede tener u ituyentes tal como alquilo inferior, hidroxil alquilo, nitro, ciano, alcoxi, alquilamin rior, y similares. Fenilo sustituido con -0-CH2-ustituyente aril-benzodioxólilo .
El término wheterociclilo" (o "heterociclo" eales de anillo saturados y parcialmente saturad ienen heteroátomos , donde los heteroátomos s ccionar de nitrógeno, azufre y oxigeno. No los que contienen porciones -0-0-, -0-S- o -S-o "heterociclilo" puede tener de 1 a 3 sustituye nitrógeno [por ejemplo, morfolinilo] ; rmonocíclico saturado de 3 a 6 miembros que conti átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitróg plo, tiazolidinilo] . Los ejemplos de rociclilo parcialmente saturados incluyen dihidr dropiranilo, dihidrofurilo, dihidrotiazoli lares .
Los ejemplos particulares de heterociclilo parcialmente saturado incluyen pir azolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, pirazo razinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazo drotienilo, 2, 3 -dihidro-benzo [1, 4] dioxanilo, in ndolinilo, dihidrobenzotienilo, dihidroben romanilo, cromanilo, 1, 2-dihidroquinolilo, ahidro-isoquinolilo, 1,2,3, 4 -tetrahidro-q 4,4a, 9, 9a- hexahidro- 1H-3 -aza-fluorenilo, 5,6,7- os de nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoi lizinilo, benzimidazolilo , quinolilo, isoq zolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinil plo, tetrazolo [1 , 5-b] piridazinilo] ; grupo heter ensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de 1.a 3 átomos de nitrógeno [por ejemplo benzo oxadiazolilo] ; grupo heterocíclico condensado i contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 á ógeno [por ejemplo, benzotiazolilo, benzotiadiazo O herocíclico saturado, parcialmente insat turado, condensado que contiene de 1 a 2 á eno o de azufre [por ejemplo benzofurilo, benz dihidro-benzo [1 , 4] dioxinilo y dihidrobenzofurilo] El término "heteroarilo" denota sistemas d rilo que contienen uno o más heteroátomos selec grupo O, N y S, en donde el átomo de nitrógeno ilo, 2-furilo, 3-furilo, etcétera; romonocíclico insaturado de 5 a 6 miembros que átomo de azufre, por ejemplo, 2-tienilo, 3-tera; grupo heteromonocíclico insaturado de bros que contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y os de nitrógeno, por ejemplo, oxazolilo, ÍSOX iazolilo [por ejemplo, 1, 2 , 4-oxadiazolilo, iazolilo, 1, 2 , 5-oxadiazolilo] ; grupo heteromo turado de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 2 á re y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por olilo, tiadiazolilo [por ejemplo, l,2,4-tiadi 4-tiadiazolilo, 1 , 2 , 5-tiadiazolilo] .
El término "sulfonilo", ya sea usado zado a otros términos tal como alquilsulfonilo ectivamente radicales divalentes -S02-.
Los términos "sulfamilo" , "aminosulfoni ono. Los ejemplos de estos radical ilaminosulfonilo inferior incluyen etilaminosulfonilo .
Los términos "carboxi" o "carboxilo" , ya se s o con otros términos, tal como "carboxialquilo" .
El término "carbonilo" , ya sea usado solo o c inos, tal como "aminocarbonilo" , denota - (C = O) .
El término "aminocarbonilo" denota un grupo ami ía - ( = 0)NH2.
Los términos WN-alquilaminocarbonilo" y quilaminocarbonilo" denotan radicales aminoc pendientemente sustituidos con uno o dos ilo, respectivamente. Más preferidos uilaminocarbonilo inferior" que tienen radicales rior como se describe anteriormente unidos a un bros" que tienen porciones alquilo de 1 a 6 á oño y un radical heteroarilo de 5 o 6 miembros . eridos son radicales heteroarilalquilenilo infe en porciones alquilo de 1 a 3 átomos de carb plos incluyen radicales tal como piridilm ilmetilo .
El término "aralquilo" abarca radicales itüidos con arilo. Los radicales aralquilo pre radicales de "aralquilo inferior" que tienen r o unidos a radicales alquilo que tienen de un os de carbono. Aún más preferidos son "fenilalqu o a porciones alquilo que tienen de uno a tres á oño. Los ejemplos de estos radicales incluyen ilmetilo .y feniletilo. El arilo en el aralqui r adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alquilo y haloalcoxi . eridos son radicales haloalquiltio inferior que t a tres átomos de carbono. Un ejemplo de "haloal rifluorometiltio .
El término "alquilamino" abarca "N-alquilamino" uilamino" donde los grupos amino se endientemente sustituidos con un radical alqui radicales alquilo, respectivamente. Los r ilamino más preferidos son radicales de "alq rior" que tienen uno o dos radicales alquilo d s de carbono, unidos a un átomo de nitrógeno . ridos son radicales alquilamino inferior que t a tres átomos de carbono. Los radicales alq ados pueden ser mono- o di-alquilamino tal lamino, N-etilamino y N, -dimetilamino, ?,?-dieti lares .
El término "arilamino" denota grupos amino, qu El término "aralquilamino" denota grupos amino, sustituido con uno o dos radicales alqui eridos son radicales fenil-Ci-C3-alquilamino, tal ilamino. Los radicales aralquilamino puede ionalmente sustituidos en la porción de anillo de Los términos "N-alquil-N-arilamino" y . "N-ara ilamino" denotan grupos amino, que se han ' SU endientemente con un radical aralquilo y uno al adical arilo y uno alquilo, respectivamente, a 0.
El término "aminoalquilo" abarca radicales ales o ramificados que tienen de uno a aproxim átomos de carbono, cualquiera de los cuales pued ituido con uno o más radicales amino. Los r oalquilo más preferidos son radicales "ami rior" que tienen de uno a seis átomos de carbono cales de alquilaminoalquilo inferior que tienen r ilo de uno a tres átomos de carbono. Los r ilaminoalquilo adecuados pueden estar mono- o d ituidos, tal como N-metilaminometilo, N,N-oetilo, N, N-dietilaminometilo y similares.
El término "alquilaminoalcoxi" abarca radicale ituidos con radicales alquilamino. Los r ilaminoalcoxi más preferidos son radica uilaminoalcoxi inferior" que tienen radicales a a seis átomos de carbono. Aún más preferi cales de alquilaminoalcoxi inferior que tienen r ilo de uno a tres átomos de carbono. Los r ilaminoalcoxi adecuados pueden estar mono- o di ituidos, tal como N-metilaminoetoxi , tilaminoetoxi , N, -dietilaminoetoxi y similares.
El término "alquilaminoalcoxialcoxi" abarca tilaminoetoxietoxi , N, N-dietilaminometoximeto lares .
El término "carboxialquilo" abarca radicales ales o ramificados que tiene de uno a aproxim átomos de carbono, cualquiera de los cuales pue ituido con uno o más radicales carboxi. Los r oxialquilo más preferidos son radical boxialquilo inferior" que tiene de uno a seis ono y un radical carboxi. Los ejemplos de estos r uyen carboximetilo, carboxipropilo y similares, eridos son radicales de carboxialquilo inferior q o a tres grupos CH2.
El término "halosulfonilo" abarca radicales s ituidos con un radical halógeno. Los ejem eales halosulfonilo incluyen clorosulfon rosulfonilo . os a un átomo de oxígeno. Los ejemplos de estos uyen fenoxi .
El término "aralcoxi" abarca radicales aralq ienen oxi unidos a través de un átomo de oxígeno eales. Los radicales aralcoxi más preferi eales de "aralcoxi inferior" que tienen radicale onalmente sustituidos, unidos a un radical d rior como se describe anteriormente.
El término "heteroariloxi" abarca radicales he onalmente sustituidos, como se define anter os a un átomo de oxígeno .
El término "heteroarilalcoxi" abarca roarilalquilo que contienen oxi unidos a travé o de oxígeno a otros radicales. Los roarilalcoxi más preferidos son eroarilalcoxi inferior" que tiene radicales he loalquilalquilo inferior" que tienen r alquilo unidos a radicales alquilo que tienen átomos de carbono. Aún más preferid loalquilalquilo de 5-6 miembros" unido a p ilo que tiene de uno a tres átomos de carb los de estos radicales incluyen ciclohexilmet alquilo en estos radicales puede estar adicio ituido con halo, alquilo, alcoxi e hidroxi .
El término "cicloalquenilo" abarca incluye cíclicos que tienen uno o más dobles enlaces no que incluyen compuestos de "cicloalquildieni s cicloalquenilo preferidos incluyen anillos d compuestos más preferidos incluyen, por pentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexeni heptadienilo .
El término "que comprende" se propone amiento ya sea agudo o crónico de un es rmedad, mediado por angiogénesis , incluyendo ritos anteriormente. Los compuestos de la ción son útiles en la elaboración de un med -cáncer. Los compuestos de la presente invención útiles en la elaboración de un medicamento para evenir trastornos a través de la inhibición de c- La presente invención comprende una com acéutica que comprende una cantidad terapéut tiva de un compuesto de la presente inven iación con al menos un portador, adyuvante o d acéuticamente aceptable.
La presente invención también comprende un mét ar trastornos relacionados a angiogénesis en u tiene o es susceptible de este trastorno, el mé rende tratar el sujeto con una cantidad terapéut péuticos se pueden dar como una composición única La frase "co-terapia" (o "terapia de combinaci ir el uso de un compuesto de la presente inv agente farmacéutico, se propone que aba istración de cada agente de una manera secuenci en que proporcionará efectos benéficos de la com fármaco, y se propone también que abarque istración de estos agentes de una manera sustanc ltánea, tal como en una cápsula individual que t ción fija de estos agentes activos o en ulas separadas para cada agente.
De manera específica, la administración uestos de la presente invención puede ser en u ias adicionales conocidas por los expertos en la a prevención o tratamiento de trastornos inflámat Si se formula como una dosis fija. Estos prod uadas de adición de ácido farmacéuticamente ace los compuestos de la presente invención, se arar a partir de un ácido inorgánico o de nico. Los ejemplos de estos ácidos inorgánicos s hídrico, bromhidrico, yodhídrico, nítrico, ca rico y fosfórico. Los ácidos orgánicos aprop en seleccionar de las clases alifática, cicloal ática, arilalifática, heterocíclica, carbocíc ónica de ácidos orgánicos, el ejemplo de lo o fórmico, acético, adípico, butírico, pro ínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, te ico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, p rtico, glutámico, benzoico, antranílico, mesíl xibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico (p osulf nico, etanosulfónico, etanodisu nosulfónico, pantoténico, 2-hidroxietanosu s de adición de base farmacéuticamente ace uadas de los compuestos de la presente invención S metálicas, tal como sales producidas de io, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, ucidas de bases orgánicas incluyendo aminas pr ndarías y terciarias, aminas sustituidas i as cíclicas, tal como cafeína, arginina, dietila -piperidina, aistidina, glucamina, isoprop na, morfolina, N-etil-morfolina, piperazina, pi tilamina, trimetilamina . Todas estas sales s arar por medios convencionales a part espondiente compuesto de la invención a cionar, por ejemplo, la base o ácido apropiad uesto de la presente invención. Cuando están pres O básico y un grupo ácido, en la misma molé iesto de la presente invención también puede for argón hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N' ,?' -tetrametiluronio hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?' -tetrametiluronio hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il oxi-tripirrolidino- fosfonio bis {dibencilidenoacetona) paladio 2,2' -bis (difenilfosfino) -1,1' -binaftil bis (tetra-etilamonio) carbonato bromuro de boro albúmina de suero bovino bromo butiloxicarobinio carbonato de cesio dimetilformamida 4-dimetilaminopiridina dimetilsulfóxido clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropilo) -3 -etilcarbodiimid azida de difenilfosforilo acetato de etilo suero bovino fetal gramo hora ácido bromhídrico ácido clorhídrico hidrato de 1-hidroxibenzotriazol hidrógeno peróxido de hidrógeno hierro nitrógeno - paladio en carbón c> - acetato de paladio H)2 - hidróxido de paladio Ph3) 4 - tetrakis-trifenilfosfina-paladio pf)Cl2- cloruro de 1 , 1-bis (difenil- fosfino) ferroceno-paladio solución salina amortiguada con fosfat 3 - oxicloruro de fósforo - carbonato de potasio hidróxido de potasio temperatura ambiente bicarbonato de sodio borohidruro de sodio cianoborohidruro de sodio ter-butóxido de sodio tetrahidrofurano , TEA - trietilamina ácido trifluoroacético bu) 3 - tri (ter-butil) fosfina agua Los compuestos de la presente invención se etizar de acuerdo a los esquemas ilustrados ientes ejemplos de trabajo, así como a través emas de reacción ilustrados en las secciones de eacción generales, y otros métodos conocidos por rtos en la técnica. e as de reacción generales.- Sección A ursores y Bloques de Construcción lecto por filtración. La purificación por croma antánea en sílice (89:9:1 al 10 % diclorometano- en diclorometano) produjo 1.86 g de 4-{6-bromo ) -5-cloropirimidin-2 -amina (A.2). RMNXH (50 oformo-d) d ppm 8.07 (1H, s) , 7.69 (1H, s) , 7.09 8.0, 2.0 Hz) , 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 5.08 (2H, t, J = 8.3 Hz) , 3.11 (2H, t, J = 8.3 Hz) asa (ESI) m/e = 325.5 y 327.0 (M+l) .
A.3 5-cloro-4- ( 6 -yodoindolin- l-il) pirimidin- 2 -amina ionaron 4- (6-bromoindolin-l-il) -5-cloropirimidi se vertió en 100 mL de agua. La solución se ext orometano y los extractos combinados se secar 4/ se filtraron y evaporaron. La purificac atografía instantánea (acetato de etilo al o) dio 0.86 g de 5-cloro-4- (6-yodoi Írimidin-2-amina A.3. Espectro de Masa (ESI) m/e 00 A.5 A.6 6 -bromo- 1- (1, 3 , 5-triazin-2-il) -1, 2, 2', 3', 5', 6*- hidroespiro [indol-3 , 4 ' -pirano] A.6. Se adicion o-l , 2,2',3I,5,,6' -hexahidroespiro [indol-3 , 41 -pira - - - endo con trietilamina al 0.5 %/metanol clorómetaño . Las fracciones que contienen el pro inaron y se concentraron bajo vacío. El residuo iluyó con acetato de etilo y se lavó con a nicos se secaron sobre gS04 y luego se concentra O . Se obtuvo 6-bromo-l- (1, 3 , 5-triazi 2 ' , 31 , 51 , 61 -hexahidroespiro [indol-3 , 41 -pirano] A como un sólido parduzco.
A.7 6 -yodo-3 , 3-dimetil-l- (1,3 , 5-triazin-2 -il) -2, 3-di ndol A.7 se sintetizó a partir de A.10 med pado con un agitador elevado, se combinaron 1 dimetil-2 , 3 -dihidro- 1H- indol - 6 -amina A.8 (6 2 mmol) (Chen, G. , J. Adams, et al. WO 20 ] con 30 mi de hielo/agua. La solución se enfr de hielo antes de que se adicionara HCl con mi, 81.60 mmol) . Una solución de NaN02 (2.48 ) disuelta en 30 mi de agua se adicionó got nte un periodo de 10 minutos. Después de 30 i adicionó una solución de KI (11.36 g, 68.4 eito en 70 mi de cloroformo mediante un e ión durante un periodo de 0.5 horas. Enton ción parduzca agitó a temperatura ambiente h la emisión de gas. Se dividió la solució do de separación, y se lavó la capa orgán 02 saturado, seguido por Na2S0203 al 5 % . Los o ecaron sobre MgS0 antes de que se concentra (s, 6H) / ESI MS: M + H+ 316.0 m/z.
A.9 A.10 6-yodo-3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro-lH-indol HC1 A. ino 1-acetil- 6 -yodo- 3 , 3 -dimetil-2 , 3-dihidro-lH-i 5g, 22.08 mmol) con metanol y HC1 concentrado (25 ) . La solución se calentó a reflujo suave durant S de que se enfriara a temperatura ambiente. De iar la solución a 0°C, se recolectó un sólido bl ración para dar 6-yodo-3 , 3 -dimetil-2 , 3 -dihidro- como la sal de HC1 (5.96 g, 86 %) . ESI MS : M + ,0 Cl 72.01 mmol) . La solución se calentó a 95°C d S, antes de que se enfriara a temperatura ambi ción entonces se enfrió en un baño de hielo ante ertiera en 700 mi de agua con hielo con a rosa.¦ Se ajustó el pH a ~7 con NH4OH (30 % en p eratura se mantuvo por abajo de 20 °C) . ración se recolectó un sólido color café claro. E ecó bajo vacío a 70 °C durante la noche para dar rimidinamina A.12 (108 g, 92 %) como un quecino. RMJS^H (400 MHz, (CD)3SO) d 8.17 (d, J = 7.07 (br s, 2H) , 6.64 (d, J = 5.2 Hz, 1H) ; ESI 0.0 m/z . agitación durante 20 horas. La solución ent ió a temperatura ambiente antes de que se transf aso de laboratorio de 4L. El pH de la solución s con NaOH ION (la temperatura se mantuvo por al adicionar hielo) . El pH entonces ,se ajustó a 3. Después de agitar la solución durante 4 ró un sólido rosa y se lavó con agua. El sólido ionó a 1L de agua y se agitó a temperatura te 1 h. el sólido se recolectó por filtración, agua y se secó bajo vacío a 60 °C para dar 4,5-di idinamina A.14 (48 g) . RMN1H (500 MHz, (CD)3SO) 1H) , 7.33 (br s, 2H) ; ESI MS : M + H+ 164.9 m/z. .16 A.17 Se preparó 2- (4-bromo-2-nitrofenil)malonato de dimetilo todo de Quallich, G. J. y P. M. Morrissei (1993) . Synthe A una solución agitada enfriada con hielo de malonato d 2 g, 1.5 eq.) en DMF seca (200 mL) se adicionó polvo de eq. ) seguido por 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno A.16 mmol) a través de una jeringa. La mezcla resultante s ratura ambiente durante 24 horas y luego se vertió e ión acuosa de HCl 2N. Se adicionó más HC1 2N acuoso ha nó la precipitación. El precipitado entonces se reco ación al vació, se lavó completamente con agua y se sec dar 2- (4-bromo-2-nitrofenil)malonato de dimetilo miento casi cuantitativo. RMtÍH (400 MHz, DMSO-??) d . A una solución de 2- ( -bromo-2 -nitrofenil) imetilo A.17 (70 g, 210 mmol) en 300 mi de DMF a se adicionó K2C03 (32 g, 231.85 mmol) bajo una a itrógeno. La solución se agitó durante 10 minut dicionar Mel (13.41 mi, 241.99 mmol) durante un 0.5 horas. La solución entonces se dejó amente a temperatura ambiente. Se agitó la so eratura ambiente durante 2 días antes de que se H4C1 saturado enfriado con hielo (1.5L). Se f do amarillo y se lavó con agua. El sólido amaril lvió en acetato de etilo y se transfirió a un e ración. Los orgánicos se lavaron con salmue ron sobre MgS04 antes de que se concentraran ba dar (4-bromo-2-nitrofenil) (metil) propanodio tilo A.18 (71 g, 97 %) como un sólido café cla MHz , DMSO-d6) d ppm 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7 romo-2-nitrofenil) (metil) -propanodioato de dimet g, 205 mmol) seguido por Fe0 (34.35, 615 m tó la solución a 100 °C en un baño con hielo d antes de adicionar más Fe0 (11.45 g,. 205 m ción se calentó a 100 °C durante 3 horas antes d iara a temperatura ambiente y se concentró bajo o. El residuo obtenido se disolvió parcialm ato de etilo y se filtró un sólido parduzco lig ró. El filtrado se transfirió a un embudo de sepa avó con HC1 1N seguido por salmuera. Entonces e MgS04 y se concentró bajo vacío. El sólido obt uró con acetato de etilo para dar el producto (3 ólido blanco. El sólido parduzco claro de la fi isolvió parcialmente en HCl 1N y se agitó a te ente durante la noche. Entonces se transfirió a eparación y se extrajo con diclorometano . Se f O m/z . 9 A.20 6-bromo-3-metil-l/ 3-dihidro-2H-indol-2-ona A.20. S rno-3 -meti1-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3 -carboxilato o A.19 (32.04 g, 112.8 mmol) con TFA (100 mi) y H2S 0 mi) . La solución se calentó a 80 °C durante 6 ho ue se enfriara a temperatura ambiente. Despué ión con agua con hielo, se recolectó un precipi ación y se secó bajo vacío para dar 6-bromo-3-m ro-2H-indol-2-ona A.20 (29,9 g) como un sólido ro MHz, DMSO-d6) d ppm 10.44 (1H, s) , 7.21 (1H, d, J = (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, br. s.), 3.39 (1H DMF. A esto se adicionó entonces bromoacetato de mtilo .21 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente . Después de la dilución de la solución con agua y del con HC1 1N. La capa acuosa se extrajo con acetato de e icos entonces se concentraron bajo vacío. El residuo ob icó por cromatografía CombiFlash eluyendo con un gra rometano a metanol al 3 %/diclorometano. Las fracc enen el producto se combinaron y se concentraron bajo (6-bromo-3-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-il) acetato (468 mg) como un sólido blanquecino. ESI-MS: M-296.0 m/z.
A.23 2- (6-bromo-3-metil-2/ 3-dihidro-lH-indol-3-il) etanol 2- (6-bromo-3-metil-l- (4-piridinil) -2 , 3 -dihidro-l )etanol A.24 se sintetizó por el procedimiento us arar A.2. El compuesto del título se obtuvo cula parduzca (223 mg) . ESI-MS: M + 283.0 m/z.
A.26 l-acetil-6-bromo-3-metil-l, 3 -dihidro-2H-indol-2- . Se combinó 6-bromo-3-metil-l, 3 -dihidro-2H- A.20 (15 g, 66.35 mmol) con 70 mi de anhídrido olución se calentó a 110 °C durante 2 días antes d entrara bajo vacío. El aceite obtenido se di ato de etilo y se lavó en sucesión con NaHC03 S y salmuera, los orgánicos se secaron sobre MgS A,28 6 -bromo- 3 -metil-2 , 3 -dihidro- 1H- indol- 3 - il ) metano una atmósfera de N2 una solución de 6 -bromo- 3 -2 , 3-dihidro-lH-indol-3-carboxilato de metilo A.19 mmol) en tolueno anhidro (50 mi) , y se calentó solución de RedAl (3.4M en tolueno) (15 mi, ces se adicionó cuidadosamente gota a gota du odo de 25 minutos. Seguido por la adición- de m en tolueno) (10 mi, 34 mmol) durante un peri tos . A los 45 minutos, la solución se enfrió a ción se extinguió con la adición lenta de NaOH 1N ejo calentar lentamente a temperatura ambiente du (500 MHz , DMS0-d6) d ppm 6.86 (1H, d, J = 7.8 H dd, J = 7.6, 1.7 Hz) , 6.56 (1H, d, J = 2.0 H S) , 4.81 (1H, t, J = 5.6 Hz) , 3.44 (1H, d, J = -3.35 (1H, m) , 3.24-3.29 (1H, m) , 3.05 (1H, dd, z) , 1.19 (3H, s) ; ESI-MS: M + H+ 242.4 m/z.
A.29 ( (3S*) -6-bromo-3-metil-2/ 3-dihidro-lH-indol-3 -il) 9) . Este compuesto se resolvió por HPLC quiral el segundo pico usando una „ columna de A ropanol al 15 % isocrático en hexano. [a] D23 = en metanol) . La estereoquímica se asignó d traria. traria .
A.31 (1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -6 -bromo- 3 -met dro-lH-indol-3-il) metanol A.31 se sintetizó a p por el procedimiento usado para preparar uesto del título se obtuvo como un sólido bl mg, 32 %) . ESI-MS: M + H+ 269.0 m/z.
A.33 { (3R*) -1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -6-bromo 1-2, 3-dihidro-lH-indol-3-il)metanol A.33 se sin ir de A.30 por el procedimiento usado para prepa ompuesto del título se obtuvo como un sólido nara La estereoquímica se asignó de forma arbitraria. H+ 269.0 m/z . ) , y Nal (172 mg, 1.15 mmol) . 2 días después se Nal (72 mg, 486 mmol) y se continuó a reflujo du e antes de que se enfriara a temperatura ambi ó la solución con agua y se extrajo con ac . Los orgánicos entonces se lavaron con salmue on sobre MgS04 antes de que se concentraran baj esiduo obtenido se purificó por cromatografía Co ndo con un gradiente de metanol al 1 %/dicloro ol al 5 %/dielorómetaño . Las fracciones que cont cto se combinaron y se concentraron bajo vacío 2 -amino-5-cloro-4-pirimidinil) -6-yodo-3-metil-2 , 3 ro-lH-indol-3-il)metanol A.34 (138 mg) como una illenta clara. ESI-MS: M + H+ 417.0 m eoquímica se asignó de forma arbitraria. 6-bromoindolin-2-ona A.35. Ref. Quallich, issey, P. M. Synthesis 1993, 51-53. A una lución acuosa saturada de NaHC03 y se extrajo con tilo (2 x) . Los orgánicos combinados se lav ción acuosa saturada de NaHC03 (1 x) , salmuera (2 sobre Na2S04. El residuo después de la concentr ? se trituró con acetato de etilo /hexanos par oindolin-2-ona A.35 (4.8 g, 95 %) como un quecino. RMN¾ (400 MHz, DMSO-d6) d 10.48 (br s, 1 J = 6.4 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 6.4, 1.2 Hz , 1H) , 1.2 Hz, 1H) , 3.45 (s, 2H) . LCMS-ESI (POS), M trado 212.0 y 214.0.
A.35 A.36 -bromo-2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- indol-l-carboxilato tió a cromatografía en columna combi- flash (ac o/hexanos) para dar 6-bromo-2-oxo-2 , 3 -dihidro-lH- oxilato de ter-butilo A.36 {6.0 g, 81 % de rend un sólido blanquecino. RMN1!! (400 MHz , Clorofo 8.04 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 7.29 (1H, dd, J = 8.0, (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.60 (2H, s) , 1.65 (9H, s (POS) , M/Z, M+Na+: Encontrado 334.0 y 336.0.
A.37 6-bromo-3, 3-bis (hidroximetil) -2-oxo-273-dihidro- l-l-carboxilato de ter-butilo A.37 (Por analogí i Nakazawa, Masaki Hayashi, et al. (2001) Tetr O. El residuo se sometió a cromatografía en Í -flash (metanol/diclorometano) para dar 6-br hidroximetil) -2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-carbox butilo A.37 (1.87 g, 87 % de rendimiento) como u co. RMNXH (400 MHz , DMSO~d6) d ppm 7.89 (1H, s) , 7 = 0.8 Hz) , 4.96 (2H, t, J = 5.1 Hz) , 3.62-3.76 (9H, s) . LCMS-ESI (POS), M/Z, M+Na+ : Encontrado 0.
A.38 6 -bromo-3 , 3 -bis (hidroximetil ) -1 , 3 -dihidro-2H- ind . Se combinó 6-bromo-3 , 3-bis (hidroximetil) -2- dro-lH-indol-l-carboxilato de ter-butilo A.37 A.39 (6-bromo-2, 3-dihidro-lH-indol-3, 3-diil) dimetanol A. atmósfera de nitrógeno, se disolvió 6-b idroximetil) -1, 3-dihidro-2H-indol-2-ona A.38 (2.30 en 5 mi de THF anhidro. La solución se enfrió en un antes de adicionar BH3 (10.1M en Me2S, 4.2 mi, 42 te un periodo de 20 minutos. La reacción entonces te la noche a temperatura ambiente. La solución se d de THF y se extinguió con la adición lenta de hiel la adición lenta de HC1 concentrado (3 mi) . De tar la solución a temperatura ambiente se agitó d os y luego se concentró bajo vacío. La solución se d )dimetanol A.40. Bajo una atmósfera de nitró onaron clorhidrato de 4-cloropiridina (A.216) 7 mmol) y (6-bromo-2 , 3-dihidro-lH-in dimetanol A.39 (100 mg, 0.387) en 1.5 mi de 1-pe o se calentaron a 140 °C durante 1.5 horas. La sol ió a temperatura ambiente, se diluyó con NaHC03 s extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se e Na2S04 antes de que se concentraran bajo v dúo obtenido se purificó por cromatografía Co endo con un gradiente de metanol al 4 %/trietil %/diclorometano a metanol al 10 %/trietilamina clorometano . Las fracciones que contienen el pro inaron y se concentraron bajo vacío para dar (6-iridinil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-3 , 3-diil) dimetanol mg) como un sólido blanco. ESI-MS: M + H+ 335.0 H° uesto del título se obtuvo como una película g) . ESI-MS: M + H+ 385.0 m/z.
AA2 6 -bromo- 3 -metil- 3- (2-propen-l-il) -1, 3-dihid l-2-ona A.42 se sintetizó a partir de A.20 y br o por el procedimiento usado para preparar esto del título se obtuvo como un sólido café ci RMN1H (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 10.47 (1H, s) , 7 = 7.8 Hz) , 7.14 (1H, dd, J = 7.8Hz, 1.4 Hz) , 6.9 9Hz), 5.29-5.43 (1H, m) , 4.84-4.99 (2H, m) , 2 m) , 2.33-2.42 (1H, m, J = 13.4, 7.6 Hz) , 1.24 MS: M-264.0 m/z. (0.5 M en THF) . La solución se dejó cal eratura ambiente y se agitó durante la no iente día la solución se enfrió en un baño de hié dicionar lentamente una solución de 2.25 mi de H2 25 mi de NaOH 3N. Después de calentar la so eratura ambiente ésta se agitó durante 3 horas . S olución con NaHC03 saturado y se extrajo con ac o. Los orgánicos combinados se lavaron con salmu ron sobre Na2S04 antes de que se concentraran baj esiduo obtenido se purificó por cromatografía Co ndo con un gradiente de metanol al 2.5 %/dicloro ol al 5 %/diclorometano . Las fracciones que cont cto se combinaron y se concentraron bajo vacío rno-3- (3-hidroxipropil) -3-metil-l, 3 -dihidro~2H-in A.43 (271 mg) como una película café claro. ESI 4.0 m/z .
A.45 3- (1- ( 2 -amino- 5 -cloro-4 -pirimidinil) -6-brom 1-2 , 3-dihidro-lH-indol-3 -il) -1-propanol A.45 se s el procedimiento usado para preparar el compuesto uesto del título se obtuvo como un sólido co o (114 mg) . ESI-MS: M + H+ 397.1 m/z.
Boc A.46 6-bromo-3- (hidroximetil) -3-metil-2 , 3-dihidr oxilato de ter-butilo A.46 (2.04 g) obtenido te claro. RM XH (500 Hz, DMSO-d6) d 7.83 (br 1 (d, J = 6.4 Hz, 1H) , 7.11 (dd, J = 6.0, 0.8 (t, J = 4.4 Hz, 1H) , 3.94 (d, J = 8.8, 1H) , 3.50 1H) , 3.36 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz , 1H) , 3.33 (dd, Hz, 1H) , 1.49 (s, 9H) , 1.22 (s, 3H) ; ESI-MS: 0 m/z .
A.47 6-bromo-3-formil-3-metil-2 , 3-dihidro-lH-ind oxilato de ter-butilo A.47. Se disolvió 6- roximetil) -3-metil-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-carboxi butilo A.46 (5.23 g, 15.28 mmol) en 25 ido se purificó por cromatografía CombiFlash 40 % de hexano/60 % de diclorometano. Las fracci ienen el producto se combinaron y se concentra o para dar 6-bromo-3-formil-3 -metil-2 , 3-dihidro-l rboxilato de ter-butilo A.47 (2.50 g, 48 %) te claro. RMN¾ "(500 MHz , DMSO-d=) d ppm 9.56 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.20 (1H, dd, J = 7.8, (1H, d, J = 11.2 Hz) , 3.70 (1H, d, J = 11.7 H br. s. ) , 1.45 (3H, s) .
Boc A.48 6 -bromo- 3- ((E) -2-metoxietenil) -3-metil-2 , 3- ndol-l-carboxilato de ter-butilo A.48. A ter but ajo con diclorometano. Los orgánicos se secar antes de que se concentraran bajo vacío. El ido se purificó por cromatografía CombiFlash un gradiente de hexano a diclorometano. Las fr contienen el producto se combinaron y se conc vacío para dar 6-bromo-3- ( (E) -2-metoxietenil) - ihidro-lH-indol-l-carboxilato de ter-butilo (0.6 omo un aceite café claro. RMI^H (500 MHz, DMSO- -7.16 (2H, m) , 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.30 (1H Hz), 4.98 (1H, d, J = 13.2 Hz) , 3.81 (1H, z) ¿ 3.72 (1H, d, J = 10.8 Hz) , 3.44 (3H, s) , 1 1.33 (3H, s) . Ver una relación 2:1 de isómeros E: - - - - - - - - lvió en 2 mi de TFA y se agitó a temperatura te 2 horas antes de que se concentrara bajo v dúo obtenido se purificó por cromatografía Co endo con diclorometano a metanol al 2 %/diclor fracciones que contienen el producto se combina entraron bajo vacío para dar 6-bromo-3- (2-metoxi 1-2 , 3-dihidro-lH-indol A.49 (121 mg) como una uzca. ESI-MS: M + H+ 270.0 m/z.
A.50 4- (6 -bromo-3 - (2-metoxietil) -3-metil-2/ 3-dih l-l-il) -5-cloro-l-pirimidinamina A.50 se sint us mmol) y fluoroacetato de etilo (16.3 mi, 169 mmol e éter durante un período de 1.5 hr. El embudo de njuagó con 20 mi de éter y la solución se agitó oras a temperatura ambiente. Después de conce ción bajo vacío se obtuvo un sólido amarillo pál ó al siguiente paso.
A.51 A.52 2-amino-5-fluoro-4-pirimidinol A.52. [Bir 1963). Gazz. Chi .Ita.1. 93: 1268]. Se neutraliz idina-HCl (49.5 g, 518 mmol) por la adición ción de NaOEt (2.68 M en EtOH, 193 mi) enfria avaron con 50 mi de agua para dar 56.46 g de u uzco. 46 g de este material se purificó por croma antánea eluyendo con agua al 5 %/acetonitri ciones que contienen el producto se combinar entraron bajo vacío para dar 2-amino-5-f midinol A.52 (12.53 g) como un sólido café clar MHz , DMSO-d6) d ppm 11.49 (1H, br. s.), 7.62 (1H Hz) , 6.54 (2H, br. S. ) . 53 4-cloro-5-fluoro-2 -pirimidinamina A.53 el procedimiento usado para preparar A.12; título se obtuvo como un sólido café (8.66 g uoro-2-pirimidinamina A.55 se sintetizó a partir -bromo-3 , 3 -dimetilindolina A.54 [Atwal, K. S., ara, et al. (1996) J. Med. Chem 39 (1) : 304-13] edimiento usado para preparar A.2; el compue io se obtuvo como un sólido café (500 mg) . ESI-MS 0 m/z A.56 (1- (2-amino-5-fluoro-4 -pirimidinil) -6-bromo 1-2 , 3-dihidro-lH-indol-3-il) metanol A.56 se sin ir de A.28 y A.53 por el procedimiento usa arar A.2; el compuesto del titulo se obtuvo A.58 6 -bromo- 3 - (2 -cianoetil) -3 -metil- 2 , 3-dihidro l-l-carboxilato de ter-butilo A.58. Se combinó 6-Z) -2-cianoetenil) -3-metil-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-oxilato de ter-butilo A.57 (290 mg, 0.78 mmol), mg, 1.32 mmol) en 10 mi de dimetoxietano y se eratura ambiente durante 1 hora antes de que se C °C durante 2 horas. La solución se enfrió a tem ente y luego se extinguió con NH4C1 saturado. Se ol a la solución y entonces se concentró bajo v encia de dilución y concentración de metanol se r S . El residuo obtenido se diluyó con agua y se (1H, m) , 1.86-2.01 (2H, m) , 1.50 (9H, s) , 1.27 A.59 3- (6-bromo-3-metil-2 , 3-dihidro-lH-indol-3- ropanonitrilo A.59 se sintetizó por el proce o para preparar A.38 y se llevó al siguiente paso A.60 3- (1- (2-amino-5-fluoro-4 -pirimidinil) -6-bro A.61 4- (6 -bromo-2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) -5-flu midin-amina A.61 se sintetizó a partir de A.l y rocedimiento usado para preparar A.2; el compu lo se obtuvo como un sólido café (273 mg) . ESI-MS 0 m/z -bromo-3- (metoximetil) -3-metil-2 , 3-dihidro úo obtenido se purificó por cromatografía Co ndo con un gradiente de diclorometano a metan lorometano. Las fracciones que contienen el pro inaron y concentraron bajo vacío. El residuo obt lvió en diclorometano (3 mi) y se adicionó TFA ( lucion se agitó a temperatura ambiente durante l iguiente día la solución se concentró bajo vacío mo-3- (metoximetil) -3-metil-2 , 3 -dihidro-lH- indol ) A.69. ESI-MS: M + H+ 256.0 m/z A.70 6- (6-bromo-3- (metoximetil) -3-metil-2 3 -dihi nido se purificó por cromatografía CombiFlash metanol al 5 %/diclorometano . Las fraccio ienen el producto se combinaron y concentraron b dar 6- (6-bromo-3- (metoximetil) -3-metil-2 , 3-di l-l-il) -9H-purin-2-amina (40 mg, 17 %) como u co. ESI-MS: M + H+ 389.0 m/z AJI 6- ( 6 -bromo-2 , 3 -dihidro-lH-indol-l-il) -9H-pu a A.71 se sintetizó a partir de A.l por el proce o para preparar A.70; el compuesto del título s un sólido blanco (538 mg-, 66 %) . ESI-MS: M + A.26 (700 mg, 2.61 mmol) en 4 mi de THF anhidro se adicionó cuidadosamente NaH (60 % en aceite mg, 2.74 mmol) seguido por MEMC1 (0.596 mi, 5.2 eacción se agitó a temperatura ambiente durante dicionó 10 mi de EtOH seguido por 10 mi de NaOH ción se agitó durante la noche. El siguiente ción se diluyó con NH4C1 saturado y se ext ato de etilo. Los orgánicos se combinaron y lav iera antes de que se secaran sobre MgS0 entraron bajo vacío. El residuo obtenido se puri atografía CombiFlash eluyendo con acetato de eti clorometano. Las fracciones que contienen el pro inaron y concentraron bajo vacío para dar -brom ietoxi) metil) -3-metil-l, 3-dihidro-2H-indol-2-ona como un sólido blanco.
OMe MS: M + H+ 300.4 m/z.
A.76 6- (6-bromo-3- ( (2 -metoxietoxi) metil) -3-metil dro-lH-indol-l-il) -9H-purin-2-amina A.76 se sin ir de A.75 por el procedimiento usado para prepar ompuesto del título se obtuvo como un sólido bla g, 17 %) . ESI- S: M + H+ 433.3 m/z A.78 6- (6-bromo-3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro-lH-indol irin-2-amina A.78 se obtuvo como un sólido bla 40 %) a partir de 6 -bromo-3 , 3 -dimetilindolina A.5 edimiento usado para preparar A.70. ESI-MS: M + A/79 A.80 6 -yodo- 3 , 3-dimetilindolin-l-carbotioamida are A.79 a partir de A.10 en analogía al procedi ntracion bajo vacío dio A.80 3.1 g como un aceit MHz, DMSO-d6) d ppm 8.80 (1H, s) , 8.76 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 4.16 (3H, s) , 3.16 (3H, s), 1.28 (6H, s) . .81 -yodo-3 , 3-dimetil-l- {1,2, 4-tiadiazol-5-il) Una solución de N- ( (dimetilamino) metilen) -6-y ilindolin-l-carbotioamida A.80 (3.1 g, 8 mmol) , mL, 16 mmol) y 20 mL de EtOH se agitó a tem nte. Se adicionó todo de una vez a una solución xilaminasulfónico (0.905 g, 8 mmol) en 10 mL de mezcla se calentó a reflujo durante 17 ho .83 (1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -6-bromo- oximetil) -2, 3-dihidro-lH-indol-3-il) metanol . A ró a partir de A.39 por el procedimiento us rar A.2. MS ESI (pos.) m/e: 385.0 (M+H) .
A,84 4- ( ß-bromoespiro [indolin-3 , 3 ' -oxetano] -1-il) iri-midin-2-amina A.84. A un tubo sellado ue dosamente con agua fría luego se extrajo tres v rometano. Después de concentrar bajo presión r esiduo (191 mg) se usó como está para la prepar jemplos 81 y 82. 6-bromo-4-metoxiindolina A.86. A una da de 6-bromo-4-metoxi-lH-indol A.85 (1.80 g, 7. cido acético (21 mL) a temperatura ambiente se 3CN (1.5037 g, 23.93 mmol) y la mezcla se eratura ambiente durante 1 hora. A la mezcla se (100 mL) y la mezcla se enfrió a 0°C. La mezcla ca con NaOH acuoso 10 N (35 mL) a pH 14. L )] . 4- (6-bromo-4-metoxiindolin-l-il) -5-fluoropi na A.87 A.87 Una mezcla de 6 -bromo- -metoxiindolina 058 g, 5.46 mmol) y 4 - cloro - 5 - fluoropiri a (A.53), (1 g, 4.38 mmol) en 1,4-dioxano (10 ó a 90°C durante 2 horas. La mezcla se e eratura ambiente. El precipitado resulta lecto por filtración por succión y se lavó c ano para dar un sólido rojo. El producto se cromatografía en columna de gel de sílice us de dic1orómetaño-met noI-NH4OH (89:9:1 .85 A.53 A.88 4- (6-bromo-4-metoxi-lH-indol-l-il) -5-ropirimidin-2 -amina A.88 se preparó a partir onentes A.53 y A.85 por el procedimiento descrito esto A.134: RMN1H (500 MHz , DMSO-d6) d d, J = 4.1 Hz) , 8.07 (1H, s), 7.68 (1H, t, 6.99 (2H, s) , 6.92 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 6.77 (1H Hz) , 3.93 (3H, s) ; Espectro de Masa (ESI) m/e (79Br)] y 339.0 [M+l (81Br) ] .
N- (6-bromoindolin-4-il) acetamida so ION (20 mL) a H 14. La mezcla se extrajo con . 2) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron L x 2) y salmuera (50 mL x 1) , se secaron sobre raron y concentraron bajo presión reducida par do café. El sólido café se purificó por cromatog na de gel de sílice usando 90 % de acetato de no como eluyente para dar N- (6-bromoin cetamida A.89 (0.6229 g, 56.9 % de rendimiento) do café claro: RM^H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 9 7.09 (1H, s) , 6.37 (1H, s) , 5.75 (1H, s), 3.42 ( 1 Hz), 2.82 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 2.03 (3H, s) Esp (ESI) m/e = 255.0 [M+l (79Br) ] y 257.0 [ +l (81Br) N- (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -6-oindolin-4-il) -acetamida 2 Br a 100 % de diclorómetaño-metanol-NH4OH (89 : orometano como eluyente para dar N-(l-(2-opirimidin-4-il) - 6-bromoindolin-4 -il) acetamida 774 g, 80.9 % de rendimiento) como un sólido (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.50 (1H, s) , 8.10 (1H, s) , 7.17 (1H, s) , 6.68 (2H, s) , 4.20 2 Hz) , 2.99 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 2.07 (3H, s) ; asa (ESI) m/e = 382.0 [M+l(79Br)] y 384.0 [M+l (81 4-cloro-N- (4- (2-metoxietoxi) fenil) -1,3, 5-tr entró bajo presión reducida para dar un sólido do café se purificó por cromatografía en column sílice usando 30 % de acetato de etilo en eluyente para dar 4-cloro-N- (4- (2-metoxietoxi 5-triazin-2-amina A.92 (2.887 g, 84.8 % de rend un sólido blanco: RMNlH {400 MHz, DMSO-d6) d p S) , 8.56 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.51 (2H, t, J = (2H, t, J = 7.9 Hz), 4.04-4.11 (2H, ra) , 3.65 (2 3, 3.8 Hz) , 3.31 (3H, s) ; Espectro de Masa (ES 0 [M+l] . 4- (6-bromo-3 , 3 -dimetilindolin-l-il) -N- (4- (2 ietoxi) -fenil) -1,3, 5-triazin-2-amina so 2 N a H 8. O con agitación. La capa acuosa se acetato de etilo (50 mL x 3) . Las capas 0 inadas se lavaron con salmuera (50 mL x 1) , se Na2S0 / se filtraron y concentraron bajo ida para dar un sólido café. El producto se puri tografía en columna de gel de sílice usando un g 0 % a 50 % de acetato de etilo en hexano como dar 4- (6-bromo-3 , 3-dimetilindolin-l-il) - ietoxi) fenil) -1,3, 5-triazin-2-amina A.93 (0.1825 rendimiento) como un sólido: RM 1!! (400 MHz, D 9.74 (1H, s), 8.09-8.58 (2H, m) , 7.49 (2H, d, 7.08-7.26 (2H, ra), 6.95 (2H, d, J = 4.4 Hz) , 4 m) , 3.95 <2H, s) , 3.62-3.68 (2H, m) , 3.30 (3H, s) ; Espectro de Masa (ESI) m/e = 470.0 [M+l ( 1 [M+l (81Br) ] . 4- (6-bromoindolin-l-il) irimidin-2 -amina ecolectó por filtración y se lavó con éter (60 4 - (6-bromoindolin-l-il) pirimidin-2-amina A.95 (5. rendimiento) como un sólido amarillo: RMN1!! ( -dff) d ppm 8.72 (1H, s) , 8.06 (1H, d, J = 7.1 H s) , 7.26 (2H, s) , 7.16 (1H, s) , 6.42 (1H, d, 4.18 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.19 (2H, t, J = ctro de Masa (ESI) m/e = 291.1 [M+l (79Br) ] y 29 )] . (4-bromo-2-nitrofenil) acetato de metilo A.9 A,97 Ref. Quallich, G. J. ; Morrissey, P. M. , 51-53. A una solución agitada de 2- (4- ofenil) -malonato de dimetilo A.17 (20 g, 60.2 t ofenil) acetato de metilo A.97 (12 g, 73 %) como u illo claro. RMN1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.30 z, 1H) , 7.98 (dd, J = 8.2 2.1 Hz , 1H) , 7.56 (d, 1H) , 4.08 (s, 2H) , 3.63 (s, 3H) . LCMS-ESI (PO Encontrado 274.0 y 276.0. 4- (4-bromo-2-nitrofenil) -tetrahidro-2H-pira xilato de metilo A.98 Se adicionó hidruro de sodio (0.32 g, 8. rsión al 60 % en aceite) en porciones a ter nte a una solución agitada de 2- ( -bromo-2 -nitr to de metilo A.97 (1 g, 3.65 mmol) en DMSO ficó por cromatografía en columna de gel de sílic radiente de 0 a 50 % de acetato de etilo en n-hex 4- (4-bromo-2-nitrofenil) -tetrahidro-2H- xilato de metilo A.98 {0.45 g, 36 %) como u ja: RMN1H (500 MHz , cloroformo-d) d ppm 7.89 (1H z) , 7.75 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz) , 7.50 (1H, d, 3.87-3.94 (2H, m) , 3.66-3.77 (5H, m) , 2.33 (2H, , 2.8 Hz), 1.99-2.05 (2H, m) ; ESI-MS m/z 344. ) ] y 346.0 [ (M+l) (81Br) ] . 6-bromo-2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidroespiro [indol- ] -2- (1H) -ona A.99 íente de 0 a 100 % de acetato de etilo en n-hexa 4.75 g de un sólido roj izo-rosa. El sólido se s 0 % de acetato de etilo en hexano (20 mL) , se fil con 50 % de acetato de etilo en hexano (40 m l filtro para dar -bromo- 2 3 5 ', 6 ' -tetrahidr ol-3,4' -piran] -2 (1H) -ona A.99 (3.93 g, 72 %) do naranja-rosa: RMN1!! (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 10 7.47 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.14 (1H, dd, J = 8.1, (1H, d, J = 1.0 Hz) , 3.91-4.12 (2H, ra), 3.67-3 1.54-1.84 (4H, ra); ESI-MS m/z 282.0 [ (M+l) (79Br) ] 1) (81Br)] . 6 -bromo- 1 , 2, 2', 3' ,5', 6' -hexahidroespiro [ind no] A.100 ación. La mezcla se extrajo con acetato de etilo ces) . Los extractos combinados se lavaron con mL,.. 3 veces) , se secaron (Na2S04) , se filt entraron bajo presión reducida para dar un solid roducto se purificó por cromatografía en column ílice usando gradiente de 0 a 100 % de diclor ol-NH4OH (89:9:1) en diclorometano) para dar 2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidroespiro [indol-3 , 4 ' -pirano] 3 g, 64 %) como un sólido amarillo: RM^H (500 MH ppm 6.91-6.99 (1H, m) , 6.66 (1H, dd, J = 7.8, (1H, d, J = 1.7 Hz), 5.85 (1H, s) , 3.70-3.87 -3.51 (4H, m) , 1.65-1.84 (2H, m) , 1.39-1.57 (2H, /z 268.0 [(M+l) (79Br)] y 270.0 [ (M+l) (81Br) ] . 4 - (6-bromo-2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidroespiro [ind ] -1 (2H) -il) -5-cloro-2-pirimidinamina a se enfrió a temperatura ambiente y se vertió o 2 N (180 mL) con hielo. La mezcla se extrajo co tilo (100 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas s almuera (100 mL x 2) , se secaron sobre Na2S04/ se fi ntraron bajo presión reducida para dar un sólido o rosa se purificó por cromatografía en columna d e usando gradiente de 0 ¾ a 100 I de acetato de o como eluyente para dar 4- (6-bromo-2 ' , hidroespiro- [indol-3,4' -piran] -1{2H) -il) -5-cloro-2- idinamina A.101 (1.17 g, 79.4 % de rendimiento) o amarillo claro: RJVtt^H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm m) , 7.36 (1H, s) , 7.17-7.27 (1H, m) , 7.03-7.13 (1H, s) , 4.16 (2H, s), 3.84 (2H, dd, J = 11.6, 3.1 Hz) , = 11.5 Hz), 1.76-1.93 (2H, m) , 1.56 (2H, d, J = tro de Masa (ESI) m/e = 395.0 [M+l (79Br) ] y 39 )] . idinamina A.101 (0.2 g, 0.505 mmol) en THF (1 mL) se a gota isoamilnitrito (0.34 mL, 2.53 mmol) con agita a se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se con hielo (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo as capas orgánicas combinadas se lavaron con salmue , se secaron sobre MgS04, se filtraron y concentr on reducida para dar un sólido café. El producto se romatografía en columna de gel de sílice usando gra a 100 % de acetato de etilo en hexano como eluyente mo-1- (5-cloropirimidin-4-il) -1,2,2' , 3' , 5' , 6' - idroespiro[indol-3,4' -pirano] A.102 (0.062 g, 32. miento) como un sólido café: RM XH (500 MHz, DMSO- (1H, s) , 8.68 (1H, s) , 7.63 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 7.3 8.1 Hz) , 7.18 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz) , 4.23-4.37 (2H, dd, J = 11.9, 3.3 Hz) , 3.48 (2H, t, J = 11.4 H (2H, m) , 1.58 (2H, d, J = 13.0 Hz) ; Espectro de M A un tubo de Schlenk se adicionaron 6-b pirimidin-4-il) -1,2,2' ,3' ,5' ,6' -hexahidroespiro [indol-3,4' - (0.062 g, 0.16 mmol), Cul (0.0155 g, 0.081 mmol), Nal mmol), Nl,N2-dimetiletano-l, 2-diamina (0.018 mL, 0.167 mm no (0.33 mL) bajo argón y la mezcla se agitó a 110°C . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyo c aco acuoso (5 mL) , se vertió en agua (20 mL) y se e rcmetano (15 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas s MgS04, se filtraron y concentraron bajo presión reducida p o amarillo. El sólido amarillo se purificó por cromato ina de gel de sílice usando gradiente de 0 % a 100 % ilo en hexano como eluyente para dar 1- (5-clorcpi -ycdo-l,2,2' ,3' ,5' , ' -hexahidro-espiro- [indol-3,4' -pirano] 84 g, 55 % de rendimiento) como un sólido: RMIÍH (500 MHz 8.74 (1H, s), 8.67 (1H, s) , 7.77. (XH, s) , 7.35 (1H, d, J (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.29 (2H, s) , 3.76-3.91 (2H, m) , 3.41 Una mezcla de 6 -bromo - 1 , 2 , 2 ' , 3 ' hidro-espiro [indol-3 , 4 ' -pirano] A.100 (0.5 ) y 4 - cloropirimidin- 2 - amina A.12 (0.4831 ) en HC1 acuoso 1 N (30 mL) se agitó a 60°C horas. La mezcla se enfrió a tem ente y se vertió en NaOH acuoso 2 N (90 o. La mezcla se extrajo con acetato mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas se salmuera (100 mL x 2 ) , se secaro 0 , se filtraron y se concentraron bajo cida para dar un sólido rosa. El sóli purificó por cromatografía en columna de ce usando gradiente de 0 % a 100 orometano-metanol -NH4OH (89:9:1) en diclo eluyente para dar 4 - ( 6 -bromo- 2 ' , 3 ' ahidroe piro [ indol-3 , 4 ' -piran] -1 (2H) -il) -pir (81Br) ] . 6-bromo-l-pirimidin-4-il-i,2, 2',3'/5,,6 - hidroespiro- [indol-3 , 4 ' -pirano] AJ05 A una mezcla heterogénea de 4- (6-bromo-2' , 3 hidroespiro [indol-3 , 4 ' -piran] -1 (2H) -il) -pirimidi A.104 (0.3 g, 0.0.83 mmol) en THF (1.7 mL) se a gota isoamilnitrito (0.56 mL, 4.15 mmol) con a mezcla se calentó a reflujo durante 45 horas. L ertió en agua con hielo (50 mL) y se extrajo con tilo (50 mL x 3) . Las capas orgánicas combi on con salmuer 1 L (1H, d, J = 6.1 Hz) , 7.29 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7 = 7.9, 1.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 6.1 Hz) , 4.07 (2H, dd, J = 11.7, 3.7 Hz), 3.57 (2H, t, J = 1 -2.01 (2H, m) , 1.58 (2H, d, J = 13.0 Hz) ; Esp (ESI) m/e = 346.0 [M+l (79Br) ] y 348.1 [M+l (81Br) 6-yodo-l-pirimidin-4-il-l,2,2' ,3' ,5' ,6' - idroespiro- [indol-3,4' -pirano] A.106 A un tubo de Schlenk se adicionaron 6- idin-4-il-l , 2,2'/3'/5/ /6 -hexahidroespiro [indol- o] A.105 (0.0595 g, 0.172 mmol) , Cul (0.0164 ana de gel de sílice usando gradiente de 0 % a rómetano-metanol-NH4OH (89:9:1) en diclorometa nte para dar 6-yodo-l-pirimidin-4-il-l , 2 , 2 ' , 3 idroespiro [indol-3 , 4 ' -pirano] A.106 (0.0464 g, 6 miento) como un sólido: RMIS^H (500 Hz, DMSO~d (1H, d, J =.1.5 Hz), 8.81 (1H, s), 8.48 (1H, d, 7.35 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz) , 7.15 (1H, d, 7.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.04 (2H, s) , 3.87 (2 .6, 4.0 Hz) , 3.57 (2H, t, J = 11.4 Hz), 1.84-1 .57 (2H, d, J = 13.2 Hz) ; Espectro de Masa (ES [M+l] . 2- (4 -bromo-2-nitrofenil) acrilato de metilo A.109 1a de reacción se vertió en agua, se extrajo con tilo (2 x) . Los extractos orgánicos combinados se salmuera (2 x) se secaron sobre Na2S04. El residuo a evaporación in vacuo se purificó en una column ílice (acetato de etilo/hexanos) para dar 2- (4 -ofenil) acrilato de metilo (8.5 g, 98 % de rend un aceite incoloro. RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d d, J = 2.2 Hz) , 8.03 (1H, dd, J = 8.2, 2.0 H d, J = 8.1 Hz) , 6.49 (1H, s), 6.14 (1H, s) , 3 LCMS-ESI (POS), M/Z, M+Na+ : Encontrado 308.2 y 31 2 - (4 -bromo- 2 -nitrofenil ) oxiran- 2 -carboxilat lo A.110 illo. El aceite amarillo se purificó . atografía en columna de gel de sílice usando grad a 70 % de acetato de etilo en hexano como eluye 2- (4 -bromo-2 -nitrofenil) oxiran-2 -carboxilato de 0 (1.4664 g, 74.6 % de rendimiento): RM 1H ( -<¾) d ppm 8.40 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.07 (1H, 2.0 Hz) , 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 3.62-3.68 (1H, d, J = 5.6 Hz), 3.23 (1H, d, J = 5.9 Hz) ; asa (ESI) m/e = 301.9 [M+l (79Br) ] y 304.0 [M+l (8 2- (4-bromo-2-nitrofenil) -4 -metilmorfolin-2-oxilato de metilo ??? - - - - xietil) (metil) amino) propanoato de metilo (~ 4. ,4-dioxano (7 mL) y se adicionaron KOH en polvo 9.36 mmol) y tris (3 , 6-dioxaheptil) amina (0.019 ) . A la mezcla se adicionó gota a gota con agita ción de p-TsCl (1.2918 g, 6.78 mmol) en 1,4-di durante 3 minutos y la mezcla se agitó a tem ente durante 4 horas. La mezcla se filtró. El fil entró bajo presión reducida y se purif atografía en columna de gel de sílice usando grad a 100 % de acetato de etilo en hexano como eluye 2- (4-bromo-2-nitrofenil) -4-metilmorfolin-2-carbox lo A.111 (0.5133 g, 29.5 % de rendimiento total pasos) como un sólido amarillo: RMIS^H (400 Hz, D 8.04 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.6, (1H, d, J = 8.6 Hz) , 3.68-3.74 (1H, m) , 3.67 -3.27 (2H, m) , 2.54-2.65 (1H, m) , 2.30-2.38 Una mezcla de 2 - (4 -bromo-2 -nitrof lmorfolin-2-carboxilato de metilo A.111 (0.5133 ) , ácido acético y Fe (0.3991 g, 7.15 mmol) se C durante 2 horas. La mezcla caliente se filtró na almohadilla de celita y la almohadilla se o acético (100 mL) . El filtrado se concentró bajo cida y se purificó por cromatografía en columna d ee usando gradiente de 0 % a 90 % de acetato de no como eluyente para dar 6-bromo-4 ' -metilespir - [1, 4] oxazinan] -2 (1H) -ona A.112 (0.2645 g, 62. iraiento) como un jarabe blanco: RMIS^H (500 MHz , D 10.58 (1H, s) , 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (l 1, 1.7 Hz) , 6.99 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 3.93 (2H, 3.1 Hz), 2.67 (1H, d, J = 11.7 Hz) , 2.51-2.55 (1H, d, J = 11.5 Hz) , 2.27-2.34 (1H, ra), 2.19 ctro de Masa (ESI) m/e = 297.0 [M+l (79Br)] y 29 [l,4]oxazinan] -2 (1H) -ona A.112 (0.9598 g, 3.23 no (6.5 mL) se agitó a 80°C. A 80°C se adicionó go solución de Red-Al en tolueno (3.2 M, 3 mL, 9.69 m a se agitó a 80°C durante 40 minutos. La mezcla se se extinguió con NaOH acuoso 2 N (8 mL, 16 mmol) y s cetato de etilo (50 mL x 2) . Las capas orgánicas c varon con salmuera (50 mL x 1) , se secaron sobre aron y concentraron bajo presión reducida para dar ta. El producto se purificó por cromatografía en c e sílice usando gradiente de 0 ¾ a 100 % de diclo ol-NH0H (89:9:1) en diclorometano como eluyente par -4' -metil-1, 2-dihidroespiro [indol-3, 2' - [1, 4] oxazinano 41 g, 52.9 % de rendimiento) como un sólido amaril (40Q MHz, DMSO-d6) d ppm 7.24 (1H, d, J = 8.2 Hz), m) , 5.97 (1H, s) , 3.54-3.70 (2H, m) , 3.39-3.49 (2H, (4H, m) , 2.19 (3H, s) ; Espectro de Masa (ESI) m/e Una mezcla de 6-bromo-4' -metil-1, 2-dihidroespir [1,4] oxazinano] A.113 (0.4149 g, 2.53 mmol) ropirimidin-2-amina A.14 (0.3582 g, 1.265 mmol) en 0 mL) se agitó a 60°C durante 19 horas. La mezcla se ratura ambiente y se vertió en NaOH acuoso 2N (60 . La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL on sobre Na2S04, se filtraron y concentraron bajo ida para dar un sólido amarillo. El sólido ama icó por cromatografía en columna de gel de sílic ente de 0 % a 100 % de diclorometano-metanol-NHiOH (8 rómetaño como eluyente para dar 4- (6-espiro [indol-3 , 2' - [1, 4] oxazinan] -1 (2H) -il) -5-cloropiri A.114 (0.1595 g, 30.7 % de rendimiento) como u ja-rosa: R ^ (500 MHz, DMS0-d6) d ppm 8.12 (1H, s) , = 1.7 Hz) , 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, dd, 5 - c loro - 4 - ( 6 - yodo - 4 ' -metilespiro [ indol ] oxaz inan] -1 (2H) -il)pirimidin-2- amina A .1 ionaron 4-(6 -bromo -4 ' -metilespiro [indo ] oxazinan] -1 (2H) -il) -5- c lorop ir imidi - 2 - ami 4 (0.1 g, 0.243 mmol) , Cul (0.023 g, 0.12 l (0.073 g, 0.487 mmol) a un tubo de Schl uaron y re trol leñaron con argón. Bajo tiva de argón, la tapa roscada se reempl septo. Se adicionó , N ' - dime t i le t i len 26 mL, 0.243 mmol) en 1,4-dioxano (3 mL) n nga y la tapa roscada se regresó bajo tiva de argón. La reacción se selló y se · 0°C con agitación durante 20 horas. La me ió a temperatura ambiente, se diluyó so al 30 % (5 mL) y se vertió en agua (20 ción se extrajo con dic lorome taño (15 mL ?16 A.117 ?- { -me toxibenci 1 ) -4- ( - bromoindol in- 1 irimidin- 2 -amina (A.117) : Una mezcla de 6 - c loropirimidin- 4 - il) indolina A.116 (160 m ) (preparada en analogía al compuesto A.2) , O mL, 0.78 mmol) y K2C03 (107.8 mg , 0.78 m (15 mL) se sometió a reflujo durante ués de enfriar a temperatura ambiente, la iluyó con éter, se lavó con agua y salmu y se concentró. El residuo se trit 4- (2- (2- (metiltio) pirimidin-4 - cetil) benzonitrilo A.120 A una solución de bis (trimetilsilil) -amida ución 2 M en THF, 79 mL) se adicionó una soluci 1-2- (metiltio) pirimidina (10 g, 71.32 mmol) en a 0°C, y la solución resultante se agitó a 0°C du tos . Entonces durante 10 minutos se adicionó got solución de 4 -cianobenzoato de metilo (11.49 ) en THF (30 mL) a la mezcla, y la mezcla se o que se alcanza a temperatura ambiente durante cto se llevó sin purificación al siguient tro de Masa (ESI) m/e = 270.1 (M+l) . 4- (2- (5-bromo-2-nitrofenil) -2- (2- (metilotio) idin-4 - il) acetil ) benzonitrilo 120 A.121 A una solución de 4 - (2- (2- (metiltio) pirii etil) benzonitrilo A.120 (1.80 g, 6.69 mmol) en a 0°C se adicionó NaH (dispersión al 60 % e al, 0.5348 g, 3.37 mmol) con agitación. Despu os, a la mezcla se adicionó una solución de 4- nja. El producto se llevo al siguiente paso: (ESI ) m/e = 469.0 [M+l (79Br) ] y 471.0 [M+l ( 4- (5-bromo-3- (2- (metiltio) pirimidin-4-il) ) benzonitrilo .121 A.122 Una mezcla de 4- (2- (5-bromo-2-nitrofeni iltio) pirimidin-4 -il) acetil) benzonitrilo A.121 ( mmol) , Fe (1.69 g, 30.2 mmol) , y ácido acético alentó a 95° C con agitación durante 1 hora. La m ió a temperatura ambiente, se filtró, se lavó e 7.40 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz) , 6.95 (1H, d, J = (3H, s) ; Espectro de Masa (ESI) m/e = 421.0 [M+l 0 [M+l (81Br)]. 4- (3- (2 -aminopirimidin-4 -il) -5 -bromo- 1H- ind -ter-butilbenzamida .122 A.123 A una solución agitada de 4-(5-bro iltio) irimidin-4 -il) - lH-indol -2 -il) benzonitrilo 27 g, 1.25 mmol) en acetato de ter-butilo (2.7 ) se adicionó H2S04 concentrado (0.062 mL, 1.12 eratura ambiente. La mezcla se agitó a 42 °C du lbenzamida A.123 (0.477 g, 77 % de rendimiento) o amarillo. El sólido amarillo (0.477 g, 0.96 lvió en diclorometano (20 mL) y se trató co 284 g, 2.4 mmol) . La mezcla se agitó a tem ente durante 3 horas y se concentró bajo presión dar un sólido amarillo. El sólido amarillo se s sopropanol (20 mL) y se transfirió a 150 mL de re resión. A la mezcla se adicionó NH4C1 (0.216 ) y NH4OH (28 %, 20 mL) , y la mezcla se calentó te 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura a iluyó con acetato de etilo (200 mL) , se lavó co so saturado (100 mL x 3) , salmuera (100 mL x 2) , e MgS04/ se filtró y concentró bajo presión redu cto se purificó por cromatografía en columna d ce usando 50 % de acetato de etilo en hex nte para dar 4 - (3- (2-aminopirimidin-4-il) -5-b 4- (3- (2-aminopirimidin-4 -il) -5 -bromo-1H- ind enzonitrilo .122 A.125 A una solución de 4- (5-bro iltio) pirimidin-4-il) -lH-indol-2-il) enzoni lo 93 g, 3.54 mmol) en diclorometano (70 mL) se adí (77 %, 1.9855 g, 8.86 mmol) y la mezcla se ratura ambiente durante 17 horas. La mezcla se c presión reducida para dar un sólido amarillo. E illo se suspendió en isopropanol (70 mL) y se tr 0 mL de un recipiente a presión. A la mezcla se rendimiento total durante dos pasos) como u illo: RM XH (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 12.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 7.94 ( 4 Hz) , 7.76 (2H, d, J = 8.4 Hz) , 7.42 (1H, d, 7.34 (1H, dd, J = 8.6, 1.9 Hz) , 6.60 (2H, s) , 6 = 5.2 Hz) ; Espectro de Masa (ESI) m/e = 39 ) ] y 392.3 [M+l (81Br) ] . 26 A.127 5-bromo-l- tosil- lH-indol A.127: A una suspe ro de sodio (dispersión al 60 % en aceite minera 1.2 mmol) en DMF (150 mL) , se adicionó una soluci -lH-indol A.126 (10 g, 51 mmol) y la mezcla se (ESI) m/e = 350.0 [M+l (79Br) ] y 352.0 [M+l (a8i1Bi r) Ácido 5 -bromo- 1 - tosil-lH- indo1 -3 -ilborónico A.127 A.128 A una solución de 5 -bromo- 1-tosil- 1H- ind g, 21.7 mmol) en ácido acético (145 mL) se c)2 (ß.92 g, 21.7 mmol). Después de agitar a tem ente durante 15 minutos, se adicionó HC104 (5 go 1a se agitó a temperatura ambiente durante 24 h 1a se vertió en agua (200 mL) y el precipitado re iltró, se lavó con agua (1450 mL) , y se secó par do blanquecino (12.33 g, 93.3 % de rendimie do blanquecino (5 g, 8.21 mmol) se disolvió en ro y se lavó con hexano (100 mL) para dar ácido sil-lH-indol-3-ilborónico A.128 (3.42 g, cuant un sólido gris. El producto como un sólido gris purificación al siguiente paso. .128 A.S3 A.129 4- (5-bromo-lH-indol-3 -il) -5-fluoropirimidin 9: Una mezcla de ácido 5-bromo-l- tosil-lH- rónico (A.128) (2.62 g, 6.65 mmol) , 4- ropirimidin- 2 -amina A.53 (754 mg, 5.11 mmol), 7 g, 1.02 mmol) y Na2C03 (2M, 10 mL) en benceno (1 ol (20 mL) se calentó a 85°C bajo N2 durante 2 tilo-hexano-metanol 5:4.5:0.25, dio 4 - (5 -bromo- l ) -5-fluoropirimidin-2-amina (A.129) (900.0 mg, (DMSO-d6) d 12.04 (s, 1H) , 8.87 (d, J = 2.0 H (d, J = 4.0 Hz, 1H) , 8.15(s, 1H) , 7.47 (d, J = 7.29 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H) , 6.58 (s, 2H) ; 0 A.131 5-bromo-N- (2-metoxietil) -1H- indol-2 -carboxa l: Una mezcla de ácido 5 -bromo- 1H- indol-2 -car 0 (5 g, 20.82 mmol) , 2-metoxietilamina (2.2 m ) , EDC (4.7905 g, 24.99 mmol), DMAP (4.0706 avó con diclorometano . El filtrado se concen on reducida y se purificó por cromatografía en el de sílice usando acetato de etilo al 65 % e eluyente para dar 5 -bromo -N- (2-metoxietil) -lH- xamida A.131 (4.22 g, 68.2 % de rendimiento) o amarillo pálido: RM^H (400 MHz, DMS0-d6) d p S), 8.60 (1H, t, J = 4.9 Hz) , 7.83 (1H, d, J = 7.41 (1H, m) , 7.25-7.31 (1H, t?) , 7.11 (1H, s) , 3 m) , 3.28 (3H, s) Espectro de Masa (ESI) m/e (79Br)] y 298.9 [M+l(81Br)] .
AJ32 ertió en agua con hielo (250 mL) con agitac ipitado resultante se recolectó por filtrac ion, se lavó con agua (300 mL) . La capa ac ficó con HC1 concentrado y se extrajo con ac (350 mL x 2) . El precipitado y las capas o nadas se combinaron, se lavaron con salmuera ( se secaron sobre Na2S04/ se filtraron y concentra ?? reducida para dar 3 -acetil- 5 -bromo-N- (2-meto dol-2 -carboxamida A.132 (4.30 g, 89.3 % de rendi (400 MHz, DMSO-de) d ppm 12.75 (1H, s) , 10.28 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49-7.53 (1H, m) , 7.44 (1 6, 2.0 Hz) , 3.50-3.55 (4H, m) , 3.30 (3H, s) , 2 Espectro de Masa (ESI) m/e = 339.2 [M+l (79Br) ] (81Br)] . 3- (2-aminopirimidin-4-il) -5-bromo-N- (2-meto dol- 2 - carboxamida ( Me2)2 (4.3 mL, 20.64 mmol) se agitó a 105°C durante 50 zcla se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla en onaron n-propanol (29 mL) , guanidinaHCl (2.82 g, 29.48 /metanol (solución 4.37 M, 4 mL, 17.69 mmol) y la mezcl C durante 72 horas. La mezcla se vertió en agua con hiel gitación. El precipitado resultante se recolectó por ucción, se lavó con agua (100 mL) , y se secó para dar claro. El producto se purificó por cromatografía en colu ice usando 95 % de diclorómetaño en metanol como eluy un sólido café claro. El sólido café claro se sus rometano y se filtró para dar 3- (2- aminopirimidin-4-il) metoxietil) -lH-indol-2-carboxamida A.133 (1.644 g, 7 miento) como un sólido café claro: RMIN^H (400 MHz, DMSO (1H, s) , 11.14 (1H, t, J = 5.1 Hz) , 8.39 (1H, d, J = (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48-7.54 (1H, m) , 7.41 (1H, dd, J 7.00 (1H, d, J = 5.1 Hz) 6.84 (2H, s) , 3.48-3.62 (4H, 4 : A una solución de 6-bromo-4-metoxi-lH-ind 17 g, 9.36 mmol) en DMF (46 mL) a temperatura amb ionó Cs2C03 (9.155 g, 28.1 mmol) seguido opirimidin-2-amina A.12 (1.456 g, 11.24 mmol) y l gitó a 80°C durante 21 horas. La mezcla se vertió mL) y la capa acuosa se extrajo con acetato mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas se lav uera (100 mL x 2) , se secaron sobre Na2S04, se fi ncentraron bajo presión reducida para dar un sóli roducto se purificó por cromatografía en column ílice usando acetato de etilo al 65 % en hex ente Para dar 4~ (6-bromo-4-metoxi-lH-irimidin-2 -amina A.134 (1.961 g, 65.6 % de rend un sólido naranja: RMNXH (400 MHz, DMS0-d6) d s) , 8.27 (1H, d, J = 5.9 Hz) , 7.95 (1H, d, J = -7.04 (4H, m) , 6.75 (1H, d, J = 3.7 Hz) , 3.92 i - 1H- il ) pirimidin- 2 - amina A.134 (1.868 g ) en diclororaetano (50 raL) a 0°C, se adici ución 1 M en dic lorome tano , 29.26 mL, 29.2 . a gota. Después de agitar a 0°C dura s, la mezcla se dejó calentar a temp ente. Después de agitar a temperatura a nte 48 horas, la mezcla se extinguió al ad .' (100 mL) . Entonces se adicionó acuoso mL) y la mezcla se neutralizó con HC1 ac 7.0. La mezcla se extrajo con diclorometa 3) . Las capas orgánicas combinadas se NaHC03 acuoso saturado (100 mL x 1) , salmue x 2) , se secaron sobre Na2S04, se filtr entraron bajo presión reducida para dar un . El producto se purificó por cromatogr mna de gel de sílice usando gradiente al r) ] y 307. O [M+l (HiBr) ] . .135 A.136 4- (6-bromo-4- ( 2 -metoxietoxi) -lH-indol-1- irimidin-2-amina A.136: Una mezcla de opirimidin-4 -il) -6-bromo-lH-indol-4-ol A.135 (0.5 ) , DMF (5 mL), Cs2C03 (0.80 g, 2.46 mmol) , y 1- xietano (0.23 mL, 2.46 mmol) se agitó a tem ente durante 4.5 horas. La mezcla se vertió en a con agitación. La mezcla acuosa se extrajo con ac o (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas se salmuera (100 mL x 1) , se secaron sobre M raron, y concentraron bajo presión reducida y el Br H Br NH2 NHAc 137 A.138 N- (6-bromo-lH-indol-4-il) acetamida A.138 : ión de 6-bromo-lH-indol-4-amina A.137 (0.5 g, 2. enceno (20 mL) se adicionó anhídrido acético ( mmol) y la mezcla se agitó a temperatura a és de agitar a temperatura ambiente durante 2 h a se concentró bajo presión reducida para dar u . El sólido café se purificó por cromatografía en el de sílice usando acetato de etilo a 50 % e eluyente para dar N- (6-bromo-lH-indol-4-il) a (0.498 g, 83 % de rendimiento) como un sóli (400 MHz, DMSO-de) d ppm 11.23 (1H, s) , 9.70 etamida A.139: A una solución de N- ( -bromo-1H- etamida A.138 (0.498 g, 1.97 mmol) en D F (1 ratura ambiente se adicionó Cs2C03 (1.9233 g, 5 do por 4 -cloropirimidin-2-amina A.12 (0.306 ) y la mezcla se agitó a 80°C durante 23 horas. L ertió en agua (50 mL) . El precipitado result ectó por filtración con succión, se lavó con a se secó y purificó por cromatografía en column ílice usando gradiente de 30 % a 100 % de diclor ol-NH4OH (89:9:1) en diclorometano como eluye N- (1- (2-aminopirimidin-4-il) - -bromo-lH- etamida A.139 (0.384 g, 56.3 % de rendimiento) o café: RMNXH (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.83 (1H, d, J = 1.1 Hz) , 8.28 (1H, d, J = 5.5 Hz) , 8.07 ( 1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 4.0 Hz) , 7.12- (1H, d, 6.98 (2H, s) , 6.92 (1H, d, J = 5.5 Hz) , 2.17 ) en DMF (9 mL) se adicionó clor rometileno) dimetilamonio (1.699 g, 13.27 mmol 1a se agitó a temperatura ambiente durante 24 hor 1a se adicionó agua (50 mL) y NaOH acuoso 10 N ( ezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La m ió a 0°C. El precipitado resultante se recol ación para dar 6-bromo-4-metoxi-lH-indol-3 -carb 0 (1.392 g, 61.9 % de rendimiento) como un sóli (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 12.26 (1H, s) , 10.26 (1H, s) , 7.30 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 6.89 (1H, d, 3.95 (3H, s) ; Espectro de Masa (ESI) m/e = 25 ) ] y 255.9 [M+l (81Br) ] . nte 6 horas.. La mezcla se concentró bajo presión purificó por cromatografía en columna de gel d do gradiente al 0 % al 100 % de diclorometano- (89:9:1) en diclorometano como eluyente para d O- 5 - fluoropirimidin-4 -il) - 6 -bromo-4 -metoxi - 1H- ind aldehído A.141 (0.319 g, 34.2 % de rendimiento) do amarillo: RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 10.39 (1H, d# J = 3.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7 7.13 (2H, s) , 7.12 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 4.01 ctro de Masa (ESI) m/e = 365.0 [M+l (79Br) ] y 36 )] . y se secó para dar (1- (2-amino-5-fluoropirimidi omo-4-metoxi-lH-indol-3-il)metanol A.142 (0.22 g, un sólido café: RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8 = 4.6 Hz), 8.11 (1H, s) , 7.50-7.55 (1H, m) , 6 6.89 (1H, d, J = 1 .4 Hz) , 5.02 (1H, t, J = 5.5 H dd, J = 5.5, 1.4 Hz) , 3.89 (3H, s) ; Espectro ) m/e = 367.0 [M+l (79Br) ] y 369.0 [M+l (81Br) ] .
A.143 5-bromo-2 -metil-3 - (piridin-4-il) -IH-indol A ntaron 4 -piridilacetona (2.69 g, 0.02 mmol) hidrato de 4 -bromofenilhidrazina (4.66 g, 0.021 i de n-propanol. Se adicionó ácido sulfürico co 1 A.143 analíticamente puro: p.f. 248.1°C; RM DMSO-d6) d 11.66 (s, 1H) ; 8.602 (dd, J = 4.4, 7.737 (d, J = 2 Hz, 1H) ; 7.491 (dd, J = 4.8, 7.350 (d, J = 8.4 Hz, 1H) ; 7.228 (dd, J = 8.4, 2 9 (s, 3H) ppm; Espectro de Masa (ESI) m/e = )] y 289 [M+l (81Br) ] ; CHN Encontrado: 58.63 % C .75 % N; 27.70 % Br Teoría 58.56 % C; 3.86 % H; 9 3 % Br. .144 A.145 7-bromo-l-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H-pirrólo [1 , 2 -a] oxilato de etilo A.145: Una mezcla de etilo 5-b l-2-carboxilato A.144 (9.94 g, 37.1 mmol) , ben c" -t o-l-oxo-2, 3 -dihidro- lH-pirrolo [1, 2-a] indol-2 -carb tilo A.145 (13.71 g en crudo) como un aceite amar ucto se llevó al siguiente paso: Espectro de Ma = 322.0 [M+l (79Br)] y 324.0 [M+l (81Br) ] .
A.145 A.146 7-bromo-2 , 3 -dihidropirrolo [1, 2-a] indol-l-on solución de 7-bromo-l-oxo-2 , 3 -dihidro- lH-pirr dol-2-carboxilato A.145 (37.09 mmol) en 95 ico acuoso (40 mL) se calentó a reflujo con a nte 27 horas. Se adicionó agua (150 mL) a la ación. El precipitado resultante se recole -d6) d ppm 7.98 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.62 (1H, d, 7.46 (1H, ddf J = 9.0, 2.0 Hz) , 6.91 (1H, s) , 4 = 6.2 Hz) , 3.17-3.22 (2H, m) Espectro de Masa ( O.O [M+l (79Br)] y 251.9 [M+l (81Br) ] . .146 A.147 7-bromo-N- (2-metoxietil) -N-metil-2 , 3 -dihidr lo [1, 2-a] indol-1-amina A.147: A una solución de ihidropirrolo [1, 2-a] indol-l-ona A.146 (1.5 g ) en metanol-ácido acético (20:1, 30 mL) , DMF ( (8 mL) , se adiciono 2-metoxi-N-metiletanamina 96 mmol) seguido por NaBH3CN (1.8845 g, 29.99 la mezcla se agitó a 80°C durante 25 horas. L * ente para dar 7-bromo-N- (2-metoxietil) -N-me dro-lH-pirrolo [1, 2-a] indol-l-amina A.147 (1.655 g endimiento) como un jarabe café: Espectro de Ma = 323.0 [M+l (79Br)] y 325.1 [M+ 1 (81Br) ] . .147 A.148 1- ( 7 -bromo-1- ( (2-metoxietil) (metil) amino) -2 , ro-lH-pirrolo [1, 2-a] indol-9-il) etanona A.148 : ción enfriada de A1C13 (1.95 g, 14.54 m rometano (14 mL) se adicionó gota a gota a ico (1.37 mL, 14.54 mmol) a 0°C con agitación. L gitó a 0°C durante 10 minutos. A la mezcla enf onó una solución de 7-bromo-N- (2-metoxietil) - olumna de gel de sílice usando gradiente de 10 iclorometano-metanol-NH4OH (89:9:1) en dicloromet ente para dar 1- (7-bromo-l- ( (2- metoxietil) (metil dihidro-lH-pirrolo [1; 2-a] indol-9-il) etanona A.14 2.4 % de rendimiento) como ' un jarabe café oscur MHz, DMSO-d6) d ppm 8.38 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 7 m) , 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz) , 4.93 (1H, 1.8 Hz) , 4.07-4.30 (2H, m) , 3.40 (2H, t, J = (3H, s), 2.64-2.77 (2H, m) , 2.63 (3H, s) , 2.52-2 2.39-2.48 (1H; m) , 2.10 (3H, s) ; Espectro de Ma = 365.0 [M+l (79Br)] y 367.1 [M+l (81Br) ] . .14 a se agitó a 95°C durante 48 horas. La mezcla se verti ielo (100 mL) con agitación. La mezcla acuosa se ex rometano (100 mL x 3) . Las capas orgánicas combinadas s almuera (100 mL x 1) , se secaron sobre Na2S04/ se filtra ntraron bajo presión reducida. El producto se pur tograf a en columna de gel de sílice usando gradiente de c clorometano-metanol-NEiOH (89:9:1) en dicloromet nte para dar 7-bromo-N- (2-metoxietil) -N-metil-9- (pirimi i dro-lH-pirrolotl^-alindol-l-amina A.149 (0.635 g, miento) como un jarabe rojo oscuro: RMIñH (400 MHz, DMSO (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.59 (1 z), 8.28 (1H, dd# J = 5.7, 1.4 Hz) , 7.41-7.47 (1H, m) , m), 4.93 (1H, dd, J = 8.4, 2.9 Hz) , 4.13-4.28 (2H, m) , = 5.3 Hz) , 3.25 (3H, s) , 2.68-2.80 (2H, m) , 2.52-2.65 (3H, s) ; Espectro de Masa (ESI) m/e = 401.0 [M+l (79Br) eluyente para dar dos isómeros separa eoquímica de los dos isómeros se asignó de raria el primer pico A.150 como isómero R y el A.151 como isómero S en la columna OD-H.
(IR*) -7 -bromo-N- (2-metoxietil) -N-metil-9-midin-4 -il) -2 , 3 -dihidro- lH-pirrolo [1, 2-a] indol-1 RMNXH (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 9.13 (1H, s) , 8 = 1.7 Hz), 8.60 (1H, d, J = 5.4 Hz) , 8.29 (1H, z) , 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.36 (1H, dd, J = 4.93 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz) , 4.13-4.28 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 3.25 (3H, s) , 2,70-2.80 (2H, m (2H, ra) , 2.11 (3H, s) (1S*) - 7 -bromo-N- (2-metoxietil) -N-metil-9-midin-4-il) -2, 3-dihidro-lH-pirrolo [1, 2-a] indol-1 RMN1H (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 9.13 (1H, s) , 8 = 1.7 Hz 8.60 1H d J = 5.4 Hz 8.29 1H 5 -bromo-3 -fo.mil-N, N-dimetil-lH- indol-l-car 3: A un 5-bromo-lH-indol-3-carbaldehído A.152 ( mmol) en DMF (34 mL) se adicionó NaH (dispersión ceite mineral, 0.72 g, 18 mmol) a 0°C y la mezcla tar a temperatura ambiente durante 10 minuto 1a se adicionó cloruro de dimetilcarbámico (1.33 ) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente d S . A la mezcla se adicionó agua (100 mL) . La m jo con diclorometano (100 mL x 2) . Las capas o inadas se lavaron con salmuera (100 mL x 1) , se Na2S04, se filtraron, y concentraron bajo ida para dar un aceite naranja. El producto se cromatografía en columna de gel de sílice íente de 0 % a 100 % de acetato de etilo en hex nte para dar 5-bromo-3-formil-N, N-dimetil-lH- xamida A.153 (3.50 g, 98.6 % de rendimiento) 5-bromo-N, N-dimetil-3- (oxazol-5-il) -lH-indo oxamida A.154. A una solución de 5 -bromo-3 -for til-lH-indol-l-carboxamida A.153 (3.50 g, 11.84 t (150 mL) se adicionó TosMIC (2.312 g, 11.84 mmol) DBU (1.95 mL, 13.03 mmol) y la mezcla se agit te 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura an oncentró bajo presión reducida para dar un jar o. El producto se purificó por cromatografía en el de sílice usando % de acetato de etilo en hex ente para dar 5-bromo-N, N-dimetil-3 - (oxazol-5 l-l-carboxamida A.154 (2.755 g, 69.6 % de rendim o) como un jarabe rojo: RM^H (500 MHz , DMSO-d -8.47 (1H, m) , 8.11 (2H, s) , 7.70-7.73 (1H, m) , 7 = 8.8 Hz) , 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 1.0 Hz) , 3.05 ctro de Masa (ESI) m/e = 334.0 [M+l (79Br) ] y 33 . urante 2 horas. La mezcla se dividió entre diclo mL) y NH4CI acuoso saturado (100 mL) . La capa eparó, se secó sobre MgS04/ se filtró, y concen ion reducida. El producto se purificó por croma olumna de gel de sílice usando gradiente de 0 % cetato de etilo en hexano como eluyente para dar azol-5-il) -lH-indol A.155 (0.41 g, 18.9 imiento) como un sólido amarillo claro: RMIS^H ( - d6) d ppm 11.78 (1H, s) , 8.27-8.38 (1H, m) , 8.01 1.5 Hz) , 7.87 (1H, s) , 7.50 (1H, s) , 7.45 (1H, Hz) , 7.32 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz) ; Espectro ) m/e = 262.9 [M+l (79Br) ] y 265.0 [M+l (81Br) ] . os, y la reacción se agitó durante 2 horas adici . Se adicionó agua para extinguir la reacción, l alentó a 0°C. La -^&e^lucion se neutralizó con HC1 dividió entre agua y diclorometano, y la capa a jo adicionalmente con diclorometano. Los e icos combinados se lavaron con salmuera, se MgS04 y, se condensaron. La purificaci tografía instantánea (acetato de etilo al 0-15- o) dio 7.19 g de (2- fluoro-5 -yodofenil) (isot tanol A.158. RMN1*! (500 Hz, Cloroformo-d) d s) , 7.76 (1H, dd, J = 6.8, 2.2 Hz) , 7.56 (1H, 5.0, 2.3 Hz) , 6.97 (1H, s) , 6.79 (1H, dd, J = 6.37 (1H, s) . i i apa acuosa se extrajo adicionalmente con diclor extractos orgánicos combinados se lavaron con NaO -agua, se secaron sobre MgS04 y se condensaron g (2-fluoro-5-yodofenil) (isotiazol-5-il) metanon (500 MHz, Cloroformo-?) d ppm 8.60 (1H, d, J = (1H, dd, J - 6.2, 2.1 Hz) , 7.84-7.92 (1H, m) , 7 7.01 (1H, t, J = 9.0 Hz) 9 A.160 5-yodo-3- (isotiazol-5-il) -lH-indazol A.160: ción en agitación de (2-fluoro-5-yodofenil) (isot tanona A.159 (5.67 g, 17 mmol) en DMSO (17 ionó hidrazina anhidra (2.14 mL, 68 mmol), y l .132 A.161 5-bromo-N- (2-metoxietil) -3- (pirimidin-4-il) l-2-carboxamida A.161. Este compuesto se preparó compuesto A.132 por el procedimiento usado para mpuesto A.149. 161 A.162 100 % de DCM-MeOH-NH4OH (89:9:1) en DCM para dar -metoxietil) -l-metil-3- (pirimidin-4 -il) -lH-indol-oxamida A.162 (273 mg, 54 % de rendimiento) : Esp (ESI) m/e = 389.0 [M+l ( 9Br) ] y 391.0 [M+l (0 811B,r) (5-bromo-lH-indol-2 -il) (morfolino) metanona mezcla de A.130 (3 g, 12.5 mmol), morfolina (1.3 ) , D AP (2.44 g, 20 mmol), y EDC (2.87 g, 15 ó en DCM (60 mL) a temperatura ambiente. Despu s , la mezcla se concentró bajo presión reducida ólido amarillo. El sólido amarillo se disolvió 1.7 Hz) , 7.33 (1H, d, J = 8.6), 6.72 (1H, dd, Hz) , 3.96 (4 H, br. s.), 3 /78-3.85 (4H, m) ; Esp (ESI) m/e = 309.0 [M+l (7¾r)] y 311.0 [M+l (B 8±1B,r) 1- (5-bromo-2- (morfolina-4 -carbonil) -lH-indo tanona A.164 se preparó a partir de A.163 edimiento usado para preparar el compuesto A.13 MHz, Cloroformo~d) d ppm 10.08 (1H, s) , 8.12 (1H Hz) , 7.36 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz) , 7.21 (1H, Hz) , 3.67 (3H, s) , 2.55-2.71 (8 H, m) ; Espectro 73 0 8ii orfolino) metanona A.165 se preparó a par esto A.164 por el procedimiento usado para pre esto A.149. RMM1!! (500 MHz, Cloroformo-d) d p s) , 9.26 (1H, s) , 8.76 (1H, d, J = 5.6 Hz) , 8 7.63 (1H, dd, J = 5.4, 1.2 Hz) , 7.44 (1H, dd# Hz) , 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 3.78 (m, ' 4H) , 3.26 (m, 2H) ; Espectro de Masa (ESI) m/e = 38 ) ] y 389.0 [M+l (81Br) ] .
N-ciclopropil-5 - ( (R) -3 -hidroxi-3 - (4-metil-5 l-2-il)but-l-inil) -3- (pirimidin-4 - il) -lH-indol-2 xaraida .166 A.167 3-acetil-5-bromo-N-ciclopropil-lH-indol-2 - xamida A.167 se preparó a partir del compuesto A rocedimiento usado para preparar el compuest ctro de Masa (ESI) m/e = 321.0 [M+l(79Br)] y 32 )] .
A.169 A.170 4- (5-bromo-2H-indol-3-il) - 5 - c loropirim a A.170: Una mezcla de N- c lorosucc inimi 3.74 mmol) y 4 - ( 5 -bromo- 1H- indol - 3 - i 1 ) pir ina (A.169) (1.09 g, 3.74 mmol) [Fresneda, olina, et al. (2000) . Tetrahedron Lett. -4780] en CH3CN (30 mL) se sometió a nte 5 horas. Después de enfriar a temp ente, la mezcla se trituró con éter. Des filtración, el producto se purific atografía instantánea sobre gel de sílice, - A.171 4- (5 -bromo- 1- (2 -metoxietil) -lH-indol-3-il) - pirimidin-2-amina A.171 preparada a partir de A 0 (M+H+) .
\ A.172 4- (5-bromo-lH-indol-3-il) -5 -cloro-N-metilpi ina A.172: preparada a partir de A.177. R IS^H (D (DMSO-d6) d 8.91 (s, 1?) , 8.44 (s, 1H) , 8.20 -7.45 (m, 2H) , 6.82 (s, 2H) , 4.48-4.42 (m, 2H) , 3 H) , 3.22 (s, 3 H) .
A.169 A.174 4- (5-bromo-1H-indol-3-il) -5-yodopirimidin-2-amin . a de N-yodosuccinimida (1.17 g, 5.19 mmol) y 4-(5-bromo pirimidin-2-amina (A.169) (500 mg, 1.73 mmol) en DMF ( tó a 100°C bajo N2 durante 1.5 horas. Después de ratura ambiente, la mezcla resultante se vertió en pitado se recolectó por filtración para dar 4- (5-bromo-l - yodopirimidin-2-amina (A.174) (322.0 mg, 45 %) : R fa ( onitrilo A.175: Una mezcla de 4- (5 -bromo- 1H- indo dopirimidin-2-amina (A.174) (322.0 mg, 0.776 mmol 5 mg, 0.776 mmol) en DMF (10 mL) se calentó a 10 urante 16 horas . Después de enfriar a tem ente, la mezcla resultante se diluyó con éter, agua y salmuera, se secó y concentró. La purifica dúo por cromatografía instantánea sobre gel de do acetato de etilo-hexano-metanol 5:4.5:0.5, o-4 - (5 -bromo-1H- indo!-3 - il) pirimidina-5 -carbonitr 75) (115.4 mg, 47 %) : RM^H (DMSO-d^) d 12.12 (s, 1 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.84 (br, 1H) , 7 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 0 (M+H+) .
HN encial n-BuOH (15 mL) , 1-metilguanidina (sal de 9.2 mmol) y MeONa (5.33 M en metanol, 7.2 m 1a. La mezcla resultante se calentó a 95°C du S . Después de enfriar a temperatura ambiente, l itante se concentró, y el residuo se diluyó con a ralizó con HC1 (1 ) a pH 7. La mezcla se con lvió en metanol . Después de la filtración para re do insoluble, los filtrados se recolectaro entraron. La purificación del residuo por croma antánea sobre gel de sílice, usando diclorometano 0.5, dio 4- (5-bromo-lH-indol-3-il) -N-metilpiri a (A.177) (2.4 g, 62 %) : RMNXH (DMSO- d6) d 12.30 (s, 1H) , 8.60 (s, 1H) , 8.17 (d, J = 6.0 Hz, 1 1H) , 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 6.0 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 3.01 (br, 3 H) ; ms 303.1 (M 2 mmol) (A.170) en acetato de etilo (10 mL) . L itante se agitó a temperatura ambiente durante és de la concentración, se adicionó NaHC03 ( 6 mmol) en agua (16 mL) al residuo. Entonces se )20 (6.47 g, 29.66 mmol). La mezcla se eratura ambiente durante 16 horas. Después de re do por filtración, la solución acuosa se ext ato de etilo. Los orgánicos se secaron y conce pirrolidin- 2- ilmetanol protegido con N-BOC, c olidin-2-ilmetanol protegido con N-BOC crudo 3 mmol) y trietilamina (4.16 mi, 29.82 mmol) en tilo a 0°C, se adicionó MsCl (1.16 mL, 14.91 1a se agitó a 0°C durante 2 horas. La rea nguió con agua y se extrajo con acetato de et nicos se lavaron con HCl 2N, agua, NaHC03 acuoso lmuera, se secaron y concentrados y concentra nte durante 1 hora, se concentró y diluyó con rometano (1:9). La solución se lavó con NaHC0 ado, y salmuera, se secó y concentró para d -l- (pirrolidin-2-ilmetil) -lH-indol-3 -il) -5- pirimidin-2 -amina (A.178) (32.0 mg, 58 %) nol-d4) d 8.78 (s, 1H) , 8.43 (s, 1H) , 8.15 (s, 1 = 8.0 Hz, 1H) , 7.38 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 4.29- , 3.55-3.45 (m, 1H) , 3,00-2.95 (m, 1H) , 2.90-2 , 1.92-1.80 (m, 2H) , 1.80-1.72 (m, 1H) , 1.55- ms 406.0 (M+H+) .
H2N A.180 4- (5-bromo-l- (2-metoxietil) - 1H- indol- 3 -irimidin-2-amina A.180: El compuesto del tí aró a partir del compuesto A.169 por el método US jemplo 124: RM^H (DMSO-d*) d 8.76 (s, 1H) , 8.26 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 8.0 Hz, 1H) , 6.96 (d, J = 5.0 Hz , 1H) , 6.52 ( (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , nte 24 horas. Después de enfriar a temperatura a ezcla resultante se diluyó con éter, se lavó co era, se secó y concentró. La purificación del cromatografía instantánea sobre gel de sílice, to de etilo-hexano-metanol 4:5:1, dio 4-(5-yo ietil) -lH-indol-3-il)pirimidin-2-amina (A.181) 70 %) : RMNXH (DMSO-d¿) d 8.90 (s, 1H) , 8.20 (s, I J = 8.4 Hz, 1H) , 7.49 (d, J = 8.4 Hz , 1H) , 7.44 z, 1H) , 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H) , 6.49 (s, 2H) , 4.8 Hz, 2H) , 3.70 (t, J = 4.8 Hz , 2H) , 3.16 (s, 0 (M+H+) .
A.182 A.183 y concentró. La purificación del resi atografía instantánea sobre gel de sílice, orómetaño-metano1 9.5:0.5, dio 5-bromo-3 - (piri ??-indol (A.183) (118.6 mg, 74 %) : RM XH (DMSO-dff 1H) , 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H) , 8.63 (d, J = 5.6 (s, 1H) , 7.90 (dd, J = 5.6,1.8 Hz , 1H) , 7.46 (d, 1H) , 7.34 (dd, J = 8.6,1.5 Hz , 1H) ; ms 274.0 (M+H A.184 5-yodo-3- (pirimidin-4-il) -lH-indol A.184 : esto se preparó a partir de A.183 por el proce para A.181: RM^H (DMSO-d6) d 12.03 (s, 1H) , 8.92 (s, 1H) , 8.63 (d, J = 5.6 Hz, 1H) , 8.42 0.561 mmol) , Dabco (6.3 mg, 0.0561 ramol) , DMF (0 nato de dimetilo (5 mL) se calentó a 95 °C du . Después de enfriar a temperatura ambiente, l tante se diluyó con acetato de etilo, se lavó c acuoso y salmuera, se secó y concentró. La puri residuo por cromatografía instantánea sobre e, usando diclorometano-metanol 9.5:0.5, dio 5 -3- (pirimidin-4-il) -lH-indol (A.185) (130 mg, (DMSO-ds) d 9.13 (s, 1H) , 8.92 (d, J = 1.8 Hz, l J = 5.6 Hz, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.81 (d, J = 5.6 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , ; ms 336.0 (M+H+) . ente luego se neutralizó cuidadosamente con ués de extraer con acetato de etilo, el sol VÍÓ bajo presión reducida. Entonces se adicionó esiduo y se calentó a 50°C. Después de 15 min ente se removió a un volumen de -1.0 mL y se eratura ambiente. El sólido se filtró y se s ucir 5-cloro-N4- (5 -yodo- 2 -metoxifenil) pirimid ina (A.187) (341 mg, 47.7 %) . RM ^ (500 MHz , D 8.53 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.97 (1H, s) , 7.85 (1H, dd, J = 8.6, 2.2 Hz) , 6.90 (1H, d, J = (2H, s) , 3.86 (3H, s) . MS ESI (pos.) m/e : 376.9 nfrió a temperatura ambiente, luego se extin . Después de extraer tres veces con acetato de e ente orgánico se removió bajo presión reduc ionó metanol al residuo y se calentó a 45 °C. De inutos, el sólido se filtró caliente, luego se veces con metanol para producir N4- (6-bromopi 5-cloropirimidin-2 , 4-diamina (A.189). (1.012 g, (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.56 (1H, s) , 8.39 (1H, m) , 7.72 (1H, m) , 7.30 (1H, m) , 6.74 (2H, s 190 A.191 (4-Yodo-2-nitrofenoxi) -tetrahidro-2H-pira luego se extrajo tres veces con acetato d és de remover el solvente orgánico bajo ída, el residuo se purificó por croma ntánea en gel de sílice (acetato de etilo al 0 os) para dar 4 - ( -yodo-2-nitrofenoxi) -tetrah o (A.191) (2.02 g, 88 %) . RMNXH (500 MHz , DMS0- (1H, d, J = 2.2 Hz) , 7.90 (1H, dd, J = 8.8, (1H, t, J = 9.4 Hz), 4.87 (1H, m) , 3.82 (2H, i ddd, J = 11.4, 7.9, 3.2 Hz) , 1.99 (2H, m) , 1.64 191 A.192 5 -Yodo- 2- ( tetrahidro-2H-piran-4 -iloxi) benze tato de etilo al 0-100 % en hexanos) para dar 5 rahidro-2H-piran-4 -iloxi) enzenamina (A.192) (1.
RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 6.96 (1H, d, J = (1H, m) , 6.65 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 4.93 (2H, m) , 3.87 (2H, m) , 3.46 (2H, m) , 1.91 (2H, m) , 1 S ESI (pos.) m/e: 320.0 (M+H) .
A.192 A.14 A.193 5-Cloro-N4- (5-yodo-2- (tetrahidro-2H-piran-4-ilox idina-2 , 4 -diamina (A.193) .
A una matraz que contiene 5 -yodo- 2- ( tetrahidro-2 xi) bencenamina (A.192) (1.40 g, 4.38 mmol) producir 5-cloro-N4- (5-yodo-2- ( tetrahidro-2H-i) fenil) irimidina-2 , -diamina (A.193) (698 mg, (500 MHz , DMSO-de) 6 ppm 8.66 (1H, d, J = 2.0 H m) , 7.35 (1H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz) , 7.02 (1H, I s) , 4.69 (1H, dd, J = 7.3, 3.7 Hz) , 3.85 (2H, ddd, J = 11.2, 8.1, 2.9 Hz) , 1.97 (2H, d, J = 1 (2H, m) . MS ESI (pos.) m/e: 447.0 (M+H) . 0 A.194 4-Yodo-N- ( 2 -metoxietil) -N-metil-2-nitrobencenami 94) . Un matraz seco que contiene 2 -m letanamina (1.2 mL, 11.2 mmol) en DMF seca (5.0 ió en un baño de hielo, luego se adicionó cuidad nos) para dar 4-yodo-N- (2 -metoxietil) -N- obencenamina (A.194) (2.24 g, 71 ) . RMN1H ( ) d ppm 7.95 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 7.69 (1H, dd, Hz) , 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 3.57 (2H, t , J = (5 H, m) , 2.86 (3H, s) . MS ESI (pos.) m/e: 337.0 94 A.195 4-Yodo-N1- (2-metoxietil) -N1-metilbenceno-l , 2 -diam 95) . A una matraz que contiene 4-yodo-N- (2-metoxi 1-2-nitrobencenamina (A.194) (2.24 g, 6.65 mmol) ico (30.00 mL) se adicionó polvo de hierro (1.49 ) . La reacción se calentó cuidadosamente a 100 °C. 5.07. (2H, s) , 3.43 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.27 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.58 (3H, s) . MS ESI (po ( +H) .
A.195 A.14 A.196 5 -Cloro-N4- (5 -yodo-2- ( (2-metoxietil) (metil) amino) idina-2 , 4 -diamina (A.196). A una matraz que con N1- (2-metoxietil) -K^-metilbenceno-l , 2-diamina g, 3.92 mmol) en 1,4-dioxano (11.00 mL) se icloropirimidin-2-amina A.14 (1.29 g, 7.84 mmol .00 mL) . La reacción se calentó a 80°C. Después la mezcla se enfrió a tem eratura ambiente Hz) , 6.63 (2H, s) , 3.36 (3H, m) , 3.17 (3H, 90 A.197 (S) - 3- (4-Yodo-2-nitrofenoxi) -tetrahidrofurano atraz seco que contiene 2 (S) -tetrahidrofuran- 3 - .89 mmol) en DMF seca (10.00 mL) se enfrió en un , luego cuidadosamente en porciones se adicionó odio (dispersión al 60 % en peso en aceite) (2 mmol) . Después de 15 minutos, se adicionó 1-f 2 -nitrobenceno A.190 (1.47 g, 5.52 mmol), y la m (3H, m) , 2.26 (1?, m) , 1.99 (1H, 97 A.198 (S) -5-Yodo-2- ( tetrahidrofuran-3 - iloxi ) bencena 98) . A una matraz que contiene (S) -3- (4-ofenoxi )- tetrahidrofurano (A.197) (1.58 g ) y ácido acético (35.00 mL) se adicionó p ro (1.05 g, 18.8 mmol) . La reacción se adosamente a 100 °C. Después de 1.75 ho ción se enfrió a temperatura ambiente l ró a través de celita. Después de enjuag S la torta de filtro con acetato de et ) .
A.198 A.14 A.199 (S) -5 -Cloro-N4- ( 5 -yodo-2 - (tetrahidrofuran- 3 -i) fenil) pirimidina-2 , 4 -diamina (A.199). A una ma iene (S) -5 -yodo-2- (tetrahidrofuran- 3 -iloxi) ben 98) (418.6 mg, 1.37 mmol) en 1,4-dioxano (5.00 ionó 4 , 5-dicloropirimidin-2 -amina A.14 (450.6 ) y HC1 1 N (5.00 mL) . La reacción se calentó és de 8 horas, la mezcla se enfrió a tem ente luego se neutralizó cuidadosamente con en J és de extraer con acetato de etilo, el sol J = 10.5, 4.4 Hz) , 3.83 (1H, q, J = 7.7 Hz), 3 2.22 (1H, td, J = 14.1, 8.3 Hz) , 2.03 (1H, m) . . ) m/e: 432.9 ( +H) .
A.200 A.201 1- (Bromometil) -4-yodo-2-nitrobenceno (A.201) . A una m ene 4-yodo-l-metil-2-nitrobenceno A.200 (2.52 g, 9.57 seco (35.0 mL) se adicionó N-bromosuccimida (1.88 g, 10. ido de benzoilo (47.0 mg, 0.19 mmol) . La mezcla se jo. Después de 20 horas, la reacción se enfrió a t nte, luego se diluyó con agua. Después de extraer tres rometano, el solvente orgánico se removió bajo presión siduo se purificó por cromatografía instantánea de gel contiene 1- (bromometil) -4-yodo-2-nitrobence.no 0 g, 3.79 mmol) se adicionó THF {20.0 mL) y 3 mL, 7.22 mmol) . La mezcla se agitó a tem ente durante 37 horas luego diluyó con agua. De aer tres veces con diclorometano, el solvente org vió bajo presión reducida para producir 4- (4 obencil) morfolina (A.202) . 02 A.203 5-Yodo-2- (morfolinometil) bencenamina (A.203) . az que contiene 4- (4-yodo-2-nitrobencil)morfolina 1 g, 2.90 mmol) y ácido acético (20.00 mL) se dff) d ppm 7.01 (1H, ra), 6.82 (1H, m) , 6.72 (1H, Hz) , 5.44 (2H, s), 3.58 (4H, m) , 2.29 (4H, ra) . . ) m/e: 319.0 (M+H) .
A.203 A.14 A.204 5-Cloro-N4- (5-yodo-2- (morfolinometil) fenil) iri-m iamina (A.204) . A una matraz que contiene 5 olinometil) bencenamina (A.203) (817.9 mg, 2.57 ioxano (5.00 mL) se adicionó 4 , 5-dicloropiri A.14 (842.9 mg, 5.14 mmol) y HC1 1N (5.00 ión se calentó a 80 °C. Después de 8 horas, la m s) , 7.98 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.01 7.8 Hz) , 6.53 (2H, s) , 3.60 (4H, m) , 3.53 (2H, m) . MS ESI (pos.) ra/e: 445.9 (M+H) . 90 A.205 (R) -3- (4-Yodo-2-nitrofenoxi) -tetrahidrofurano átraz seco que contiene 2 (R) -tetrahidrofuran-3 - .73 mmol) en DMF seca (10.00 mL) se enfrió en un , luego cuidadosamente en porciones se adicionó odio (dispersión al 60 % en peso en aceite) (1 mmol) . Después de 15 minutos, se adicionó 1-f -2-nitrobenceno A.190 (1.01 g, 3.78 mmol), y la m m) , 2.27 (1H, m) , 1.99 (1H, m) . .205 A.206 (R) -5-Yodo-2- (tetrahidrofuran-3-iloxi) bencenamina {A.20 z que contiene (R) -3- (4-ycdo-2-nitrofenoxi) -tetrah 5) {1.42 g, 4.22 tnmol) y ácido acético (15.00 rriL) se de hierro (941.8 mg, 16.9 mmol) . La reacción s dosamente a 100°C. Después de 1.5 horas, la reacción se ratura ambiente luego se filtró a través de celita. D gar tres veces la torta de filtro con etanol, el solvent removió bajo presión reducida para dar (R) ahidrofuran-3-iloxi) bencenamina (A.206) (501.9 mg, 39 (R) -5-Cloro-N4- (5-yodo-2- ( tetrahidrofuran-3 -iloxi ) pirimidina-2 , -diamina (A.207). A una mat ene (R) -5 -yodo- 2- ( tetrahidrofuran- 3- iloxi ) ben 6) (501.9 mg, 1.64 mmol) en 1,4-dioxano (5.00 onó 4 , 5-dicloropirimidin-2-amina (A.14) (539.8 y HCl 1N (5.00 mL) . La reacción se calentó és de 19 horas, la mezcla se enfrió a tem nte, luego se neutralizó cuidadosamente con en és de extraer con acetato de etilo, el sol io bajo presión reducida. Entonces se adicionó m úo y se calentó a 50 °C. Después de 15 minu nte se removió a un volumen de -1.0 mL y se ratura ambiente. El sólido se filtró y se s cir (R) -5-cloro-N4- (5-yodo-2- (tetrahidrofuran-) pirimidina-2, 4-diamina (A.207) (492.3 mg, 69 % MHz , DMSO-d6) d ppm 8.61 (1H, s) , 7.98 (1H, 5 - Cloro-N4- (5-yodo-2-metilfenil) pirimidina-2 , 4-di 09) . A una matraz que contiene 5-yodo-2-metilben 8) (500.6 mg, 2.15 mmol) en 1,4-dioxano {5.00 onó 4 , 5-dicloropirimidin-2-amina (A.14) (704.7 ) y HC1 1N (5.00 mL) . La reacción se calentó és de 8 horas, la mezcla se enfrió a tem nte luego se neutralizó cuidadosamente con en és de extraer con acetato de etilo, el sol ió bajo presión reducida. Entonces se ppanol al residuo y se calentó a 50 °C. Despué os, el solvente se removió a un volumen de -1.0 ió a temperatura ambiente. El sólido se filtró y producir 5-cloro-N4- (5-yodo-2-metilfenil) pirimid ina (A.209) . (352.3 mg, 45 %) . RMNXH (500 MHz , D 8.34 (1H, s) , 7.87 (1H, m) , 7.63 (1H, d, J = (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.06 (1H, d, J = z seco que contiene 5-cloro-N4- (5-yodo-2- (tetrah -4-iloxi) fenil)pirimidina-2,4-diamina (A.193) (4 mmol) en DMF seca (8.00 mL) se enfrió en un , luego en porciones se adicionó cuidadosamente odio (dispersión al 60 % en peso en aceite) ( mmol). Después de 15 minutos, se adicionó y o (0.056 mL, 0.90 mmol), y la mezcla se ratura ambiente. Después de 1 hora, la reac guió cuidadosamente con agua fría luego se extr con acetato de etilo. Después de la concentra úo se purificó por cromatografía instantánea de e (solución de. diclorometano : metanol: amon : 1 en metanol) para dar 5-cloro-N4- (5-yodo-2- {tet rán-4 -iloxi) fenil) -N4-metilpirimidina-2 , 4 -diamina 0) (268.6 mg, 58.3 %) . MS ESI (pos.) m/e: 461.0 és de enjuagar tres veces la torta de filtro con olvente orgánico se removió bajo presión reduc 2-fluoro-5-yodobencenamina (A.211) (609.7 mg, (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.10 (1H, m) , 6.80 (2H, s) . MS ESI (pos.) m/e: 237.9 (M+H) . 1 A.14 A.212 5-Cloro-N4- (2-fluoro-5-yodofenil) pirimidina-2 , 4-12) . A una matraz que contiene 2 - fluoro-5-yodoben 11) (609.7 mg, 2.57 mmol) en 1,4-dioxano (5.00 ionó 4 , 5-dicloropirimidin-2 -amina (A.14) (844.0 ) y HC1 1N (5.00 mL) . La reacción se calentó 8.45 (1H, s) , 7.92 (1H, m) , 7.86 (1H, dd, J = 7.56 {1H, ddd, J = 8.5, 4.5, 2.2 Hz) , 7.10 (1H, 8.7 Hz), 6.35 (2H, s) . MS ESI (pos.) m/e: 364.9 A.213 A.214 A.215 5 -Bromo-N- (pirimidin-4 - il) nicotinamida (A.215 z seco que contiene pirimidin-4 -amina A.214 (2 mmol) en DMF seca (8.00 mL) se enfrió en un , luego en porciones se adicionó cuidadosame ido de potasio (370.2 mg, 3.3 mmol). Despué tos, se adicionó 5-bromonicotinato de etilo A.21 3.3 mmol), y la mezcla se calentó a 50°C. Desp , la reacción se extinguió cuidadosamente con a se extrajo tres veces con diclorometano . De A.198 A.216 A.217 (S) -N- (5-yodo-2- ( tetrahidrof uran- 3 - i loxi ) f din-4-amina (A.217) . A una matraz que c 5 -yodo - 2 - ( te t rahidrofuran- 3 - i loxi ) be cenami 98) (396.9 mg, 1.30 mmol) en pentanol (8 adicionó 4 - cloropi idina (A.216) (390.8 m ) . La reacción se calentó a 140°C. Despué s, la mezcla se enfrió a temperatura a o se neutralizó cuidadosamente con Na ués de extraer con diclorome taño , el res ficó por cromatografía instantánea de 9 (M+H) .
A.208 A.218 A.219 6 - (5-Yodo-2-metilfenilamino) nicotinoni tri l 19) . A una matraz que contiene 5- lbencenamina (A.208 ) ( 1.01 g, 4.32 mm anol (16.00 mL) se adicionó onicotinonitrilo (A.218) (1.20 g, 8.64 mm de ácido clorhídrico concentrado. La reac ntó a 140°C. Después de 37 horas, la me ió a temperatura ambiente, luego se neu adosamente con en NaOH 1N. Después de extr A.193 A.220 5 - Cloro -N- ( 5 - yodo - 2 - ( tetrahidro-2H-piran-4 - i)fenil) pirimidin- -amina (A.220) . A una contiene 5-cloro-N4- (5-yodo-2- ( tetrahidro- 2H oxi ) fenil ) pirimidina- 2 , 4 -diamina (A.193) (50 mmol) en THF (5.00 mL) se adicionó isoamil- mL, 5.23 mmol) gota a gota durante 5 minu ción se calentó a 70°C. Después de 8 ho 1a se enfrió a temperatura ambiente, lu ió cuidadosamente en agua con hielo. Des aer con diclorometano, el residuo se co o se purificó por cromatografía instantánea A.216 A.221 5-Cloro-N- (5-yodo-2- ( tetrahidro-2H-piran-4 -iloxi) idin-4-amina (A.221) .
A una matraz que contiene 5-yodo-2-metilben 08) (502.8 mg, 2.16 mmol) en pentanol (10.00 ionó 4-cloropiridina (A.216 ) (647.5 mg, 4.32 m ión se calentó a 140°C. Después de 4.5 días, l frió a temperatura ambiente luego se filtró. El oncentró, luego se purificó por cromatografía ins el de sílice (solución 30:1:1 de diclorometano : iaco 2M en metanol) para dar N- (5 lfenil)piridin-4-amina (A.221) (499.mg, 74 %) . R 5-Cloro-N- (5-yodo-2- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) 1) pirimidin-4 -amina (A.223) . A un matraz secó se ibromopiridina (A.222) (1.04 g, 4.41 mmol) , piri (A.214) (419.1 mg, 4.41 mmol), Pd2(dba)3 (80.9 m ) , Xantphos (153.3 mg, 0.27 mmol), carbonato g, 6.17 mmol), y dioxano seco (15.0 mL) . De ar y volver a llenar con argón, la mezcla se c . Después de 18 horas, la reacción se e ratura ambiente, luego se filtró a través de és de enjuagar la celita tres veces con THF, el oncentró bajo presión reducida. El residuo se cromatografía instantánea de gel de sílice (ac al 100 %) para dar N- (6-bromopiridin-2-il) piri (A.223) 510.7 mg, 46 %) . MS ESI (pos.) m/ NH ba)3 (SI .1 mg, 0.063 mmol) , Xantphos (108.4 ) , carbonato de cesio (1.41 g, 6.17 mmol) , y diox L) . Después de evacuar y volver a llenar con a 1a se calentó a 80°C. Después de 19 horas, la rea ió a temperatura ambiente, luego se filtró a t ta. Después de enjuagar la celita tres veces con rado se concentró bajo presión reducida. El re ficó por cromatografía instantánea de gel de tato de etilo al 80 % en hexanos) para dar 6-bro fluorometil) piridin-4 -il) piridin-2-amina (A.225) 72 %) . RMN1H (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.88 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 5.6 Hz) , 7.96 (1H, d, J = (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, 7 = 8.1 Hz), 7 = 7.6 Hz ) . MS ESI (pos.) m/e : 318.0 (M+H) .
Br (4.00 mL) se enfrió en un baño de hielo, iones se adicionó cuidadosamente hidruro d ersión al 60 % en peso en aceite) (61.1 mg, 1.5 és de 15 minutos, se adicionó gota a gota clorhi -cloroetil) morfolina en diclorometano : piridin .4 mg, 1,49 mmol) , y la mezcla se calentó a 80°C. 1 horas, la reacción se extinguió cuidadosamente luego se extrajo tres veces con diclorometano. emover el solvente orgánico bajo presión redu úo se purificó por cromatografía instantánea d e (solución 35:1:1 de diclorometano: metanol : en metanol) para dar N- (6-bromopiridin-2-i linoetil) pirimidin-4 -amina (A.226) (168.9 mg, (500 MHz, MeOH) d ppm 8.68 (1H, s) , 8.25 (1H, Hz) , 7.71 (1H, t, 7 = 7.8 Hz)5 7.48 (2H, m) , 6 = 6.2, 1.3 Hz) , 4.35 (2H, t, 7 = 6.6 Hz), 3.56 se adicionó NaH (dispersión al 60 % en aceite 65 g, 24.4 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C dur S . A la mezcla se adicionó una solución de 1-f -2-nitrobenceno A.190 (5 g, 18.8 mmol) en DMF ( y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambi ción. Después de agitar a temperatura ambiente ras, la mezcla se vertió en agua con hielo (200 jo con diclorometano (100 mL x 3) . Las capas o inadas se lavaron con salmuera (150 mL x 1) , se Na2S04/ se filtraron, y concentraron bajo ida para dar un aceite naranja. El producto se cromatografía en columna de gel de sílice íente de 0 % a 50 % de acetato de etilo en hex nte para dar 4 -yodo- 1- ( 2 -metoxietoxi) -2-nitr 27) (4.67 g, 77.2 % rendimiento) como un aceite (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.16 (1H, d, J = 2.2 H ión de 4 -yodo-1- (2-metoxietoxi) -2-nitrobenceno 7 g, 14.45 mmol) en acetato de etilo (120 mL) se ·2?20 (16.31 g, 72.27 mmol) y la mezcla se c jo durante 5.5 horas. La mezcla se enfrió a tem nte. A la mezcla se adicionó HC1 acuoso 1N (140 ) . La mezcla se basificó a pH 10.0 con NaOH acuos xtrajo con acetato de etilo (100 mL x 2) . L icas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL on sobre MgS04, se filtraron, y concentrar ??? reducida para dar un aceite naranja. El pro icó por cromatografía en columna de gel de sílic ente de 10 % a 100 % de acetato de etilo en hex nte para dar 5 -yodo-2- (2-metoxietoxi) bencenamina 84 g, 82.6 % rendimiento) como un aceite amarill MHz, DMS0-d6) d ppm 6.95 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6 m) , 6.61 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 4.83-4.92 (2H, diamina (A.229): Una mezcla de 5-yo ietoxi) encenamina (A.228) (3 g, 10.24 mmol) oropirimidin-2-amina (A.14) (1.679 g, 10.24 mmol) ano (25 mL) se agitó a 90 °C durante 23 horas. L nfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo cida. El residuo se suspendió en NH4OH (100 ipitado resultante se recolectó por filtra ión, se lavó con agua (200 mL) , y se secó par do café claro. El sólido café claro se puri atografia en columna de gel de sílice usando grad % a 20 % de diclorometano-metanol-NH4OH (89: orometano como eluyente para dar un sólido café c do café claro se lavó con diclorometano-metanol filtró para dar 5-cloro-N4 - (5-yodo-2 - (2 -meto l)pirimidina-2,4-diamina (A. 29) (2.31 g, imiento) como un sólido naranja claro: RM Hi ( 5-cloro-N- (5-yodo-2- (2 -metoxietoxi) fenil) piri (A.230); A una suspensión de 5-cloro-N4- (5-yo ietoxi) fenil) pirimidina-2 , -diamina (A.229) (0.5 ) en THF (1 mL) se adicionó gota a gota isoami 5 mL, 5.6 mmol) con agitación y la mezcla se c jo durante 7 horas. La mezcla se vertió en (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 capas orgánicas combinadas se lavaron con salmu 1) , se secaron sobre MgS04/ se filtraron, y conc presión reducida para dar un sólido tipo jarabe roducto se purificó por cromatografía en column ílice usando gradiente de 0 % a 100 % de acetato exano como eluyente para dar 5-cloro-N- (5-yo ietoxi) fenil) pirimidin-4-amina (A.230) (0.148 g, imiento) : RMN1H (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.61 (1H, s) , 8.44 (1H, d, J = 2.2 Hz) , 8.42 (1H, . , R. J. Wysocki, et al. (1990) . J. Amer 112(13) : 5230-5240. A una solución ciloxi ) ani lina A.231 (50 mmol, 10.0 g) mL) se agitó en un baño de acetona - hi e lo solución se adicionaron unas pocas gotas entrado. La mezcla se agitó en un baño d durante 5 minutos antes de que se adicion eq, 9.0 g) en porciones de un gramo dur odo de 30 minutos. La mezcla resultante s n baño de acetona-hielo seco durante 1 h dicionó Na2C03 (1.5 g) y se removió el o seco. La mezcla de reacción se dejó c a temperatura ambiente, se vertió en h ción acuosa saturada de Na2C03, y se extr ato de etilo (2 X) . Los orgánicos combin ron con salmuera (1 X) , se secaron sobre N y 280.0. ta.63 h 70 % de rend.
A.232 A.233 A.234 3- ( (5- (Benciloxi) -2-bromofenil) carbamoil) -1-azet xilato. ef . Helv. Chim. Acta. 2000, 83, 1247-55. ión agitada de 5- (benciloxi) -2 -bromoanilina A. .1 mmol) y DMAP (1.3 eq, 2.1 g) en diclorometano adicionó ácido 1- (ter-butoxicarb dinacarboxílico A.233 (1.0 eq, 2.7 g) en una do por adición en una porción de EDCI (1.3 eq, e. ratura ambiente. La mezcla resultante se ratura ambiente durante 63 h. Después de que se (Na+) . cuantitativo A.234 A.235 3- ( (5- (benciloxi) -2-bromofenil) (4-metoxibencil) carbamoil dinacarboxilato de ter-butilo A.235. Una mezcla iloxi) -2-bromofenil) carbamoil) -1-azetidinacarboxilato A. 1 mmol) , cloruro de p-metoxibencilo (1.1 eq, 1.6 g) , y .8 g) en acetonitrilo (120 mL) se sometió a reflujo dur és se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se filtr vés de una capa de celita y la torta del filtro se lav nitrilo y acetato de etilo. El filtrado se concentró in úo se sometió a cromatografía en columna combi-flash ( /hexano) para dar 3- ( (5- (benciloxi) -2-brom - - - 61 - (benciloxi) -1 ' - (4-metoxibencil) -2 T -spiro [azetidina-3 , 3 ' -indolina] -1-carboxilato d o (A.236) se preparó de acuerdo al proce tado en Lee, S. y J. F. Hartwig (2001) . J. Or 0) : 3402-3415.
A un matraz de fondo redondo de un cuello de 2 aron 3- ( (5- (benciloxi) -2-bromof ibencil) carbamoil) -1-azetidinacarboxilato de te (5.5 g, 9.5 mmol) , ter-butóxido de sodio (1.5 acetato de paladio (II) (10 mol %, 0.21 g) . El m ió a 3 ciclos de evacuación y se volvió a llena dicionó 1,4-dioxano seguido por triciclohexilfos %, 0.27 g) . La mezcla resultante se agitó a 75 °C . Después de enfriar, la mezcla se vertió en ión acuosa saturada de NH4C1 y se extrajo con ac (2 X) . Los orgánicos combinados se lavaron con 5.02 (2H, s) , 4.78 (2H, s) , 4.39 (2H, d, J (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.78 (3H, s) , 1.50 (9H, (POS), M/Z, M+l: Encontrado 4 5.1 ; 523.2 (Na+) .
A.236 A.237 6 ' - (Benciloxi) -1 ' - (4 -metoxibencil) -1-metil-l ' , 2 ' roespiro [azetidina-3 , 3 ' -indol] A.237. A una da de 6 (benciloxi) -1 '- (4 -metoxibencil) -2 ' o [azetidina-3 , 3 ' -indolina] -1-carboxilato de te (2.4 g, 4.8 mmol) en tolueno seco (80 mL) , lentó a 80 °C en un baño de aceite, se adicion una solución de Red-AL en tolueno (3 M) (9.5 37) (1.9 g, 100 % rendimiento) como un líquido peg (400 MHz, DMSO-dg) d ppm 7.29-7.45 (5H, ra), 7 m) , 6.83-6.89 (2H, ra), 6.35 (1H, dd, J = 8.0, (1H, d, J = 2.3 Hz) , 5.02 (2H, s) , 4.18 (2H, s) , 3.55 (2H, s) , 3.40-3.45 (2H, m) , 3.26-3.32 -ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrado 401.2.
A.237 A.238 Clorhidrato de 1 -meti lespiro [azet idi lina]-6'-ol (A.238) . Una mezcla de 6'-(ben 4 -metoxibencil ) - 1 -raetilespiro [azetidina- 3 , 3 ' -i 7 (1.0 g, 2.5 mmol) , Pd/C. (10 % en peso en C a A.238 A.14 A.239 1 ' - (2-ami]x>-5-cloropirimidin-4-il) -1-metilespiro [azetidi in] -6I-0I A.239. Una mezcla de clorhidrato de 1-m idina-3,3 · -indolin] -6'-ol A.238 (2.5 mmol) (asumiendo miento en el paso anterior) y 4, 5-dicloro-2-pirimidina eq., 0.5 g) en solución acuosa de HC1 W se agitó a 60° En el tratamiento, la mezcla de reacción se enfrió a t nte y el precipitado se recolectó por filtración al del filtro se lavó con un pequeño volumen de solución N enfriada con hielo y se secó bajo alto vacío para dar e 1' - (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -1-metiles iro [azeti Trifluorometanosulfonato de 1' - (2-opirimidin-4-il) -1-metilespiro [azetidina-3 , 3 ' -ind 1 A.240. A una mezcla agitada de la sal de HC ino-5-cloropirimidin-4 -il) -1-metilespiro [azetidi lina]-6'-ol A.239 (0.65 g, 2.0 mmol) y trietilam 1.1 mL) en diclorometano (20 mL) se adicion luoro-N-fenil-N- ( (trifluorometil) sulfonil) - osulfonamida (1.5 eq., 0.9 g) a temperatura ambi 1a resultante se agitó durante 24 h. En el trat ezcla cruda de reacción se sometió a cromatog na combi-fash (metanol/diclorometano con triet dar trifluorometanosulfonato de l'-(2- pirimidin-4-il) -1-metilespiro [azetidina-3 , 31 -ind lo A.240 (0.5 g, 60 % rendimiento) como un quecino. RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.13 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.06 ß 1 - (Benciloxi) -1' - (4-metoxibencil) -1- (2-xietil) espiro- [azetidina-3 , 31 -indolin] -21 -ona A.2 solución agitada de 6 ' - (benciloxi) -1 ' - (4-metoxi XO-1H-espiro [azetidina-3 , 31 -indolina] -1-carboxila butilo A.236 (0.7 g, 1.40 mmol) en diclorómetaño dicionó TFA (1.0 mL) a temperatura ambiente. L itante se agitó a temperatura ambiente durante tiles se removieron in vacuo y el residuo se dis (15 mL) . A esta solución se adicionó Cs2C03 (3.0 e 2-bromoetil-metil-éter (1.0 eq. , 0.14 mL) d encial a temperatura ambiente. La mezcla resul ó a temperatura ambiente durante 3 días . amiento, la mezcla se vertió en hielo y solució aOH 2N y se extrajo con acetato de etilo (2 nicos combinados se lavaron con solución acuosa iada con hielo (I X) y se secaron sobre Na2S04. El Hz), 6.41 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 5.01 (2H, s) , 4 3.77 (3H, s) , 3.65-3.72 (2H, m) , 3.61 (2H, d, 3.49 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 3.38 (3H, s) , 2.85 (2H z) . LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrado 459.2.
A.241 A.242 1 - (benciloxi) -1 ' - (4 -metoxibencil) -1- (2- ietil) espiro [azetidina-3 , 31 -indolina] . A.24 ró a partir de 6 ' - (benciloxi) -1' - (4 -metoxibenci ietil) espiro [azetidina-3, 3 ' -indolina] -21 -ona o química similar a aquella descrita para el c . LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 445.1. . el compuesto A.238. LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l: E 1.
A.243 A.14 A.244 11 - (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -1- (2-xietil ) espiro [azetidina-3 , 31 -indolin] -6 ' -ol A aró a partir de clorhidrato de xietil) espiro [azetidina-3 , 31 - indolin] -61 -ol A.24 ica similar a aquella descrita para el compuest -ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrado 362.0. lin]-6'-ol A.244 usando química similar a ita para el compuesto A.240. RMK^H (400 Hz, clo ppm 8.09 (1H, s) , 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.54 8.2 Hz) , 6.89 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz) , 5.11 4.59 (2H, s) , 3.48-3.55 (2H, m) , 3.38-3.47 (4H, s) , 2.71 (2H, t, J = 5.3 Hz) . LCMS-ESI (POS), M trado 494.0. 236 A,246 6 ' - (benciloxi) -1¦ - (4 -metoxibencil) espiro [azetidi in]-2*-ona A.246. Una solución agitada iloxi) -1 * - (4-metoxibencil) -2 ' -oxo-lH-espiro [azet B 246 A.247 61 - (benciloxi) -1 ' - (4 -metoxibencil) espiro [azetidi lina] A.247 se preparó a partir de 6 '- (benciloxi ibencil) espiro [azetidina-3 , 3 ' -indolin] -21 -ona o química similar a aquella descrita para el c 7. LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 387.2.
A.247 A.248 ilsulfonil) etil) espiro [azetidina-3 , 31 -indolina] omó directamente en el siguiente paso. LCMS- ;M+1: Encontrado 493.1.
A.248 A.249 Clorhidrato de 1- (2- {metilsulfonil) eti tidina-3 , 3 ' -indolin] -6 ' -ol A.249 se preparó a p benciloxi) -1 ' - (4 -metoxibencil) -1- (2- (metilsulfoni ro [azetidina-3 , 3 ' -indolina] A.248 usando química uella descrita para el compuesto A.238. LCMS-ES M+l: Encontrado 283.0. 9 y A.14 usando química similar a aquella descr ompuesto A.239. LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: En 0.
A.250 A.251 Trifluorometanosulfonato de l'-(2- opirimidin-4 -il) -1- (2- (metilsulfonil ) etil) espiro tidina-3 , 3 ' -indolina] -61 -ilo A.251 se preparó a p 2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -1- (2- (metilsulfoni ) espiro [azetidina-3 , 31 -indolin] -6'-ol A.250 ica similar a aquella descrita para el compuest -ESI POS M Z M+l: Encontrado 542.0 Una solución agitada de 6 -bromoindolin- 2 -o g, 9.43 mmol) en THF seco (40 mL) se enf en un baño de acetona-hielo seco antes de odujera gota a gota una solución de NaHMDS ) (52 mL, 5 eq.), a través de una jerin atmósfera de nitrógeno durante un period tos. La mezcla resultante se agitó a nte 1 hora 15 minutos antes de que se adi un sólido en una porción clorhidr oretamina. La mezcla resultante se agitó nte 40 minutos y a temperatura ambiente du . La mezcla de reacción se enfrió en un o-agua antes de que extinguiera con agua hielo y NaOH acuoso, y luego se extr ato de etilo (3 x) . Los orgánicos combin ron sobre Na2S04. El residuo después ) , M/Z, M+l: Encontrado 295.0 y 297.0.
A.2S2 A.253 6-bromo-l 1 -metilespiro [indolina-3 ,41 -piperidina] A ró por el método de Kucerovy, A.; Hatawai, J. S.; ; Repic, O. Synth, Cornmun. 1992, 22, 729. A una da de 6-bromo-l' -metilespiro [indol-3, 4¦ -piperid (1.5 g, 5.08 mmol) en tolueno seco (80 mL) , se pre en un baño de aceite, se adicionó gota a gota una d-AL en tolueno (3 M) (5.1 mL, 3 eq.) bajo una atm geno. La mezcla resultante se agitó a esta te te 2 h. En el tratamiento, la mezcla se enfrió en u -sal antes de ue se extinuiera con NaOH 2N acuoso 1.75 (td, J = 12.7, 3.6 Hz, 2H) , 1.55 (d, J ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 281.0 y 283.0 A.253 A.14 A.254 4- (6-bromo-1¦ -metilespiro [indolin-3 , 41 -piperidina] -1-il) pirimidin-2-amina A.254 se preparó a partir de 6- espiro [indolin-3, 4' -piperidina] A.253 usando química la descrita para el compuesto A.239. RMN^ (400 Hz, DMSO (1H, s), 7.37 (1H, s) , 7.18 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.08 (I z) , 6.71 (2H, s) , 4.03 (2H, s) , 2.73 (2H, d, J = 11.7 - 5-fluoropirimidin-2-amina A.255 se preparó a part o-1' -metilespiro [indolin-3 , 4 ' -piperidina] A.253 o-5-fluoro-2-pirimidinamina A.53 usando química s lla descrita para el compuesto A.239. (un quecino) . RMN1H (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.14 (1H, d, J = 5.9 Hz) , 7.17-7.23 (1H, ra), 7.09-7 6.43 (2H, s) , 4.06 (2H, d, J = 4.2 Hz) , 2.74 (2H Hz) , 2.20 (3H, s), 1.95 <2H, t, J = 11.5 Hz) , m) , 1.61 (2H, d, J = 13.0 Hz) . LCMS-ESI (POS) , ntrado 392.0 y 394.0.
Br 1.87 (2H, td, J = 12.8, 3.5 Hz) , 1.62 (2H, d, LCMS-ESI (POS), /Z, M+l : Encontrado 414.1 y 416 A.109 A.258 3- (4-bromo-2-nitrofenil) -l-metilpirrolidina-3- oxilato de (rae) -metilo se preparó por el m otto, G.; Giovenzana, G. B. Pilati, T.; Si isano, G . J. Org. Chem. 2001, 66, 8447-8453.
A una solución agitada de 2- (4- ofenil) acrilato de metilo A.109 (5.5 g, 19.22 t eño (180 mL) se adicionó paraformaldehído (7.3 en una porción a temperatura ambiente. El m o redondo de 500 mL se adaptó con un conden romo-2 -nitrofenil) -l-metilpirrolidina-3 -carboxila io A.258 (4.7 g, 72 % rendimiento) como u illo claro. RM^H (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.13 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.79 (1H, d, J = 8.8 s) , 3.24 (1H, d, J = 9.8 Hz), 2.87 (1H, br. s. (2H, m) , 2.42 (1H, q, J = 8.0 Hz) , 2.29 (3H, s (1H, m) . LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l : Encontrado 3.
A.258 A.259 (rae) -6-bromo-l ' -metilespiro [indolin-3 , 3 ' -pirrol A.259. Ref. Quallich, G. J. ; Morrissey, P. M . lespiro [indolin-3 , 31 -pirrolidin] -2-ona A.259 imiento casi cuantitativo como un sólido blan (400 MHz, DMSO-de) d ppm 10.47 (1H, br, s.), 7 = 8.1 Hz) , 7.14 (1H, d) , 6.95 (1H, d, J = 1.8 Hz (1H, m) , 2.73 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 2.56 (1H, d, 2.43-2.49 (1H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.12-2.22 -1.94 (1H, m) . LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontra 3.3.
A.259 A.260 (rae) -6-bromo- 1 ' -metilespiro [indolin-3 , 3 ' -pirrol 0. Ref. Kucerovy A.; Hathaway, J. S. Mattner, c, O. Synth, Commun. 1992, 22 , 729. A una - - ' - - ' - ecaron sobre Na2S04 y concentraron in vacuo par -11 -metilespiro [indolin-3 , 3 T -pirrolidina] pura rendimiento) como un sólido blanquecino. RMIS^H { -dff) d ppm 6.97 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 6.67 (1H, 1.6 Hz) , 6.59 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 5.75 (1H, s (1H, m) , 3.31-3.34 (1H, m) , 2.61-2.69 (1H, m) , 2 = 9.0 Hz) , 2.51-2.56 (1H, m) , 2.37 (1H, d, J = (3H, s), 1.83-2.01 (2H, m) . LCMS-ESI (POS) , M trado 267.4 y 269.4.
A.260 A.14 A.261 ' 1 M+l: Encontrado 394.0 y 396.0.
A.260 A.12 A.262 4- (6-bromo-1' -metilespiro [indolina-3, 3 ' -pirrolidina] -1- rimidin-2-amina A.262 se preparó a partir de 6 espiro [indolin-3,41 -piperidina] A.260 y 4-cloro-2-piri usando química similar a aquella descrita para el compue ólido blanquecino) . RMSfa (500 MHz, DMSO-de) d ppm 8.60 ( z), 7.97 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz) , = 7.8, 2.0 Hz), 6.43 (2H, r. s.), 6.04 (1H, d, J = 3.99 (1H, m) , 3.85-3.91 (1H, m) , 2.76 (1H, d, J = 5.9 d, J = 8.8 Hz) , 2.55-2.63 (1H, tn) , 2.48 (1H, d) , 2.29 5-fluoropirimidin-2 -amina A.263 se preparó a part o-1 ' -metilespiro [indolin-3 , 4¦ -piperidina] A.260 o-5-fluoro-2-pirimidinamina A.53 usando química s lla descrita para el compuesto A.239. (un quecino) RMN^ (400 MHz , DMSO-á6) d ppm 8.19 (1H Hz) , 8.02 (1H, d, J = 5.9 Hz) , 7.25 (1H, d) , 7 J = 8.1, 1.8 Hz) , 6.41 (2H, s) , 4.17-4.25 (1H, m (1H, m) , 2.68-2.80 (2H, m) , 2.52-2.59 (1H, m) , 2 = 9.2 Hz) , 2.28 (3H, s) , 2.07 (2H, t, J = 7.1 z (POS), M/Z, M+l: Encontrado 378.0 y 380.0. 60 A.256 A.264 d, J = 12.1 Hz) , 2.76-2.86 (1H, m) , 2.72 (1H, d, 2.54-2.62 (1H, m) , 2.46 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 2 2.01-2.18 (2H, m) . LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: E y 402,1.
A.260 A.265 A.2 (3S*) -6-bromo-1 ' -metilespiro [indolin-3, 3 ' -pirrolidina] -6-bromo-1 ' -metilespiro [indolin-3, 31 -pirrolidina] reoquímica asignada de forma arbitraria) se obtuvier ución óptica de (rae) -6-bromo-l' -metilespiro [ind lidina] A.260 por el siguiente método. Instrumento: Ag s. Columna: OD-preparativa (50 mm X 500 mm) . opanol al 1 % en hexanos. Gradiente: isocrático. Ca El segundo pico presentó . (3R*) -6-bromo o [indolin-3, 3' -pirrolidina] A.266 en 99 % de ee.
A.265 A.14 A.267 4- ( (3R*) -6-Bromo-l' -metilespiro [indol-3 , 3 * -pirroli -il) -5-cloro-2-pirimidinamina A.267 se preparó a partir mo-1' -metilespiro [indolin-3, 3' -pirrolidina] A.265 usand ar a aquella descrita para el compuesto A.239. RIYDS^H ¼) d ppm 8.10 (1H, s) , 7.45 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 7.23 ( z), 7.10 (1H, dd, J = 7.8; 1.6 Hz) , 6.68 (2H, s) , 4.16 (1H, d), 2.69-2.78 (1H, m) , 2.67 (1H, d, J= 9,0 Hz) , 5-cloro-2-pirimidinamina A.268 se preparó a p ) -6-bromo-l ' -metilespiro [indolin-3 , 3 ' -pirrolidina do química similar a aquella descrita para el 9.
A.232 A.270 N-5- (benciloxi) -2-bromofenil) tetrahidrofura oxamida A.270 se preparó a partir de 5- (benc oanilina A.232 y ácido tetrahidro-3 - furanca do química similar a aquella descrita para el 4 (un sólido blanco) RMNHi (400 MHz , DMSO-d6) d S) , 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.28-7.47 (6H, ahi-drofuran-3-carboxamida A.271 (un líquido loro) , se preparó a partir de N- (5- (benci ofenil) -tetrahidrofuran-3-carboxamida A.270 ica similar a aquella descrita para el compuest (400 MHz , DMSO-de) d ppm 7.64 (1H, d, J = 9.0 Hz (6H, m) , 7.06 (2H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz) , 7.00 (I 0, 3.5 Hz) , 6.84 (2H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz) , 6.61 3.1 Hz) , 5.20 (1H, dd, J = 14.3, 3.3 Hz) , 4.98 (1H, d, J = 14.1 Hz) , 3.65-3.80 (6H, m) , 3.44-3 2.59-2.72 (1H, m) , 2.04-2.17 (1H, m) . LCMS-ES M+l: Encontrado 496.1 y 498.1.
A.271 A.272 s) , 2.32 (1H, ddd, J = 12.3, 7.4, 7.2 Hz) , 2 J = 12.6, 6.4 Hz) . LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: En 2.
A.272 A.273 rac) -6 ' - (benciloxi) -1' - (4 -metoxibencil) dro-2H-espiro [furan-3 , 3 ' -indolina] A.273 (un oso incoloro) se preparó a partir de 6'-(bencil etoxibencil) -4 , 5-dihidro-2H-espiro [furan-3 , 3 ' -ind na A.272 usando química similar a aquella descr ompuesto A.237. LCMS-ESI (POS), M/Z , M+l: E 2.
PMB A,274 A»14 A.275 ) -1' - (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1' , 2 ' , 4 5-te oespiro [furan-3 , 3 ' - indol] - 6 ' -ol A.275 (un quecino) se preparó a partir de clorhidrato de 1' ahidroespiro [furan-3 , 3 ' -indol] -6 ' -ol A.274 y 4,5-rimidinamina A.14 usando química similar a rita para el compuesto A.239. R IS^H (400 MHz , D 8.24 (1H, s), 7.19 (1H, br . s.), 7.12 (1H, d, 6.52 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz) , 4.18-4.38 (2H, (1H, m) , 3.87 (1H, q, J = 7.8 Hz) , 3.78 (1H, d, 3.54 (1H, d; J = 8.6 Hz) , 2.05-2.23 (2H, m) . ir de 1' - (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1' ahidroespiro- [furan-3 , 3 ' -indol] -6 ' -ol A.275 ica similar a aquella descrita para el compuest (400 MHz , cloroformo-d) d ppm 8.12 (1H, s) , 7.52 2.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 6.88 (1H, dd, Hz) , 5.07 (2H, br. s.), 4.38 (1H, d) , 4.27 (1H, (1H, m) , 3.99-4.07 (1H, m) , 3.88 (1H, d) , 3.79 -2.36 (1H, m) , 2.14-2.22 (1H, m) . LCMS-ESI (PO Encontrado 451.0. (lar enantiómero producido) A.277 Trifluorometanosulfonato de R* -1' - 2- Solventes: isopropanol al 3 % en hexanos . Gr rático. Una cantidad de muestra por inyección: 3 ol (6 mL) . Calidad se separación: separación de . El primer pico que eluye de la columna OD pro luorometanosulfonato de (3R*) -1 ' - (2-opirimidin-4-il) -4 , 5 -dihidro-2H-espiro [furan-3 , 3 ' -6'-ilo A.277 como un sólido blanquecino. El segu orcionó trifluorometanosulfonato de (3S*) -1 ' - {2-opirimidin-4-il) -4 , 5-dihidro-2H-espiro [furan-3 , 3 ' lin] -6 ' -ilo A.278 como un sólido blanquec reoqulmica se asignó de forma arbitraria. ahidroespiro [ indol - 3,4' -piran] -1(2H) -il) -N-urin- 2 - amina (A.283 ) : A una solución agi -bromo- 1 ,2,2', 3', 5' ,6' -hexahidroespiro [ ind -pirano] (A.100) (0.24 g, 0.89 mmol) en t- mL) en un recipiente a presión se adic o-2 - f luoro- 9H-purina A.282 (1.0 eq. , 0 ida por base de Hunig (0.21 mL) . La ltante se agitó a 80°C durante 22. h. Desp iamiento se adicionó metilamina solución A.109 A.258 3- (4-bromo-2~nitrofenil) -l-metilpirrolidin-oxilato de (rae) -metilo se preparó por el mé otto, G.; Gíovenzana, G . B.; Pilati, T. Sis isano, G. J". Org. Chem. 2001, 66, 8447-8453. ción agitada de 2- (4 -bromo-2 -nitrofenil) acri lo A.109 (5.5 g, 19.22 mmol) en tolueno (180 ionó paraformaldehído (7.34 g, 12 eq.) en una p eratura ambiente. El matraz de fondo redondo de 5 tó con un condensador de reflujo Dean-Stark rel ees moleculares 3Á y la mezcla resultante se c jo (~ 140°C) bajo nitrógeno. Se adicionó en p 7.79 (1?, d, J = 8.8 Hz) , 3.54 (3H, s) , 3.24 (1 Hz), 2.87 (1H, br. s.), 2.66-2.81 (2H, m) , 2.42 0 Hz) , 2.29 (3H, s) , 1.95-2.06 (1H, m) . LCMS-ES M+l: Encontrado 343.3 y 345.3.
A.258 A.259 (rae) -6 -bromo-1' -metilespiro [indolin-3 , 3 ' - olidin] -2-ona A.259 Ref. Quallich, G. J. ; Morri ynthesis 1993, 51-53. A una solución agitada ?-2-nitrofenil) -l-metilpirrolidin-3 -carboxilato d g, 13.70 mmol) en ácido acético glacial (100 ionó polvo de hierro (3.82 g, 5 eq.) y l itante se calentó en un baño con hielo a 100 °C (1H, m) , 2.73 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 2.56 (1H, d, 2.43-2.49 (1H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.12-2.22 -1.94 (1H, m) . LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontra .3.
A.259 A.260 (rac) -6-bromo-1' -metilespiro [indolin-3, 3' -pirrolid Ref. Kucerovy, A. ; Hathaway, J. S.; Mattner, P. G. ; . Carrnun. 1992, 22, 729. A una solución agitada de 6 espiro[indolin-3,3/-pirrolidin] -2-ona A.259 (3.5 g, 12.4 no seco (40 mL) que se precalentó a 85°C en un baño de onó gota a gota una solución de Red-AL en tolueno (3 M) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se calentó a esta t - (1H, d, J = 9.0 Hz) , 2.26 (3H, s) , 1.83-2.01 (2H, m) . , M/Z, M+l: Encontrado 267.4 y 269.4.
A.260 A.14 A.261 4- (6-bromo-17 -metilespiro [indolin-3 , 3 ' -pirrolidina] ropirimidin-2-amina A.261 se preparó a partir de 6 espiro [indolin-3 ,3' -pirrolidina] A.260 usando química ia descrita para el compuesto A.239. KMtÍH (500 ???, DMSO (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 7.23 (1H, d, J = 8.3 dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 6.69 (2H, s) , 4.16 (1H, d) , 4.08 2.77 (1H, m) , 2.67 (1H, d, J = 9.3 Hz) , 2.52-2.57 (1H, d, J = 8.8 Hz), 2.27 (3H, s) , 1.95-2.12 (2H, m) . LCMS- ir de 6-bromo-l' -metilespiro [indolin-3 , 4 ' -pip ? y 4-cloro-2- pirimidinamina A.12 usando química uella descrita para el compuesto A.239. (u quecino) . R NXH (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.60 (1H Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.9 Hz) , 7.23 (1H, d, J = (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz) , 6.43 (2H, br . s.), 6 = 5.9 Hz) , 3.93-3.99 (1H, m) , 3.85-3.91 (1H, t d, J = 5.9 Hz), 2.68 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 2.55-2 2.48 (1H, d) , 2.29 (3H, s) , 2.03-2.13 (2H, m) . ) , M/Z, M+l: Encontrado 360.0 y 362.0. (1H, m), 2.68-2.80 {2H, m) , 2.52-2.59 (1H, m) , 2.43 (1 z) , 2.28 (3H, s) , 2.07 (2H, t, J = 7.1 Hz) . I IS-ESI ( Encontrado 378.0 y 380.0. 60 A.256 A.264 6- ( -bromo-1' -metilespiro [indolin-3, 3' -pirrolidin] rin-2-amina A.264 se preparó a partir de 6 espiro [indolin-3 , 4 ' -piperidina] A.260 y 6-cloro-9H- pur usando química similar a aquella descrita para el . (U sólido blanquecino) MNXH (400 MHz, DMS0-d¿) d ppm .), 8.76 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.81 (1H, s) , 7.26 (1H, 7.14 (1H, dd, J ="8.1, 1.8 Hz) , 6.13 (2H, s) , 4.81 (1 (3S*) -6-bromo-l' -metilespiro [indolin-3, 3' -pirrolidir (3R*) -6-bromo-l' -metilespiro [indolin-3, 3' -pirrolidina] reoquímica asignada de forma arbitraria) se obtuvieron a resolución óptica de (rae) -6-bromo-l' -metilespiro [ind lidina] A.260 por el siguiente método. Instrumento: Ag s. Columna: OD-preparativa (50 mm X 500 mm) . Solventes: i % en hexanos. Gradiente: isocrático. Cantidad de m ción: 250 mg en metanol (6 mL) . Calidad de separación: sep de base. El primer pico que eluye de la columna OD p -6-bromo-l' -metilespiro [indolin-3, 3' -pirrolidina] A.265 e NXH (400 MHz, DMSO-C^) d ppm6.97 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 6.6 .8, 1.6 Hz), 6.53 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 5.75 (1H, s) , 3.39 .31-3.34 (1H, m) , 2.61-2.69 (1H, m) , 2.59 (1?, d, J = 9.0 (1H, m), 2.37 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 2.26 (3H, s) , 1.83-2.0 ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 267.4 y 269.4.
El segundo pico proporcionó (3R*) -6-bromo 4 - ( ( 3R* ) - -Bromo- 1 ' -metilespiro [ indol - olidin] - 1 { 2H) - il) -5-cloro-2 -pi imidinamina preparó a partir de (3S*) -6-br lespi ro [ indol in- 3,3'-pirrolidina] A.265 ica similar a aquella descrita para el co 9. RMN1H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.10 ( (1H, d, J ='-1.6' Hz) , 7.23 (1H, d, J = 7 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz) , 6.68 (2H, s d) , 4.08 (1H, d) , 2.69-2.78 (1H, m) , 2. = 9.0 Hz) , 2.52- 2.58 (1H, ra) , 2.
J = 9.0 Hz) , 2.27 (3H, s) , 1.97-2.12 ( -ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrado 394.0 y 39 A.232 A.270 N- (5- (benciloxi) -2 -bromofenil) tetrahidrofur oxamida A.270 se preparó a partir de 5- (benci oanilina A.232 y ácido tetrahidro-3 -furanca do química similar a aquella descrita para el c 4. (un sólido blanco) RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d s) , 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.28-7.47 (6H, dd, J = 8.8, 2.9 Hz), 5.09 (2H, s) , 3.92 (1H, t, 3.77 (2H, q, J = 6.8 Hz) , 3.70 (1H, q, J = -3.28 (1H, m) , 2.09 (2H, q, J = 6.8 Hz) . LC S-ES M+l: Encontrado 376.1 y 378.1. (400 ???, DMSO-d6) d ppm 7.64 (1?, d, J = 9.0 Hz (6H, m) , 7.06 (2H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz) , 7.00 (I 0, 3.5 Hz), 6.84 (2H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz) , 6.61 3.1 Hz) , 5.20 (1H, dd, J = 14.3, 3.3 Hz) , 4.98 (1H, d, J = 14.1 Hz) , 3.65-3.80 (6H, m) , 3.44-3 2.59-2.72 (1H, m) , 2.04-2.17 (1H, m) . LCMS-ES M+l: Encontrado 496.1 y 498.1.
A.271 A.272 (rae) -6' 6' - (benciloxi) -1' - ( 4 -metoxibenci dro- 2?- espiro [furan- 3 , 3 ' -indolin] -2 ' -ona A.2 ido viscoso incoloro) se preparó a partir d ciloxi) -2 -bromofenil ) -N- (4- A.272 A.273 (rae) -6' - ( enciloxi) -1' - (4-metcscibencil) -4, 5-dihici otfuran-3,3' -indolina] A.273 (un líquido viscoso inc ró a partir de 6' - (benciloxi) -1' - (4-metoxibencil) -4, 5-d o [furan-3,3'-indolin] -2' -ona A. 72 usando química s ia descrita para el compuesto A.237. LCMS-ESI ( Encontrado 402.2.
A.273 A.274 Clorhidrato de (rae)-l',2',4,5-tetrahidroespiro [f (rae) -1' - (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1' ahi-droespiro [furan-3 , 3 ' -indol] -6' -ol A.275 (un quecino) se preparó a partir de clorhidrato de 1' ahidroespiro [furan-3 , 3 ' -indol] - ' -ol A.274 y 4,5- rimidinamina A.14 usando química similar a rita para el compuesto A.239. RMNXH (400 MHz , D 8.24 (1H, s) , 7.19 (1H, br . s.), 7.12 (1H, d, 6.52 (1H, dd, J = 7.8, 2.0 Hz) , 4.18-4.38 (2H, m (1H, m) , 3.87 (1H, q, J = 7.8 Hz) , 3.78 (1H, d, 3.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 2.05-2.23 (2H, m) . ), M/Z, M+l: Encontrado 319.1.
A.276 Hz) , 5.07 (2H, br. s.), 4.38 (1H, d) , 4.27 (1H, d (1H, m) , 3.99-4.07 (1H, m) , 3.88 (1H, d) , 3.79 -2.36 (1H, m) , 2.14-2.22 (1H, m) . LCMS-ESI (PO Encontrado 451.0. (1er enantiómero producido) (2do enantióm A.276 A,277 A.278 Trifluorometanosulfonato de (3S*) -1' - (2-opiri-midin-4 - il) -4 , 5 -dihidro-2H-espiro [furan-3 , 3 lin]-6'-ilo A.211 y trifluorometanosulfonato (3S* o-5-cloropirimidin-4-il) -4 , 5-dihidro-2H-espiro [fu -indo-lina] -6 ' -ilo A.278 se obtuvieron a parti lución óptica de trifluorometanosulfonato de (rac lin]-6'-ilo A.277 como un sólido blanquecino. El proporcionó trifluorometanosulfonato de (3S* o-5-cloropirimidin-4-il) -4 , 5 -dihidro-2H-espiro [fu -indolin] -6 ' -ilo A.278 como un sólido blanque reoquímica se asignó de forma arbitraria.
A.100 A.53 A.281 4- (6-Bromo-2' ,3' ,5' ,6' -tetrahidroespiro [ind ] -1 (2H) -il) -5-fluoro-2-pirimidinamina A.281 (u quecino) se preparó a partir de 6-bromo-l, 2 , 2 ' , 3 hidroespiro [indol-3 , 4 ' -pirano] (A.100) y 4- 6- {6-Bromo-2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidroespiro [ind ] -1 (2H) -il) -N-metil-9H-purin-2-amina A.283. ción agitada de 6 -bromo- 1, 2 , 2 ' , 3 hidroespiro [indol-3 , 4 ' -pirano] (A.100) (0.24 ) en t-butanol (12 mL) en un recipiente a pr ionó 6-cloro-2-fluoro-9H-purina A.282 (1.0 eq. , ido por base de Hunig (0.21 mL) . La mezcla resul ó a 80°C durante 22 h. Después del enfriami ionó metilamina (solución 2 M en THF) a esta me 1a resultante se agitó a 85 °C durante 15 h amiento, los volátiles se removieron in vac duo se sometió a cromatografía en columna co anol/diclorometano) para dar 6- (6-bromo-2 ; , 3 ahidroespiro [indol-3 , 4 ' -piran] -1 (2H) -il) -N-metil-n-2-amina A.283. LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l: E 0 y 417.0. butilo A.37 (4:68 g, 12.6 mmol) en diclorometano dicionó trietilamina (9.0 mL) a través de una ido por MsCl (2.0 eq. , 2.91 g) también a travé nga. La mezcla resultante se agitó a 0°C duran to que TLC mostró terminación. En el tratamie tiles se removieron in vacuo y el residuo se dis orometano y se sometió a cromatografía en column h (acetato de etilo/hexanos) para dar 6-b { (metilsulfonil) oxi) metil) -2-oxo-2 , 3 -dihidro- 1H- i oxilato de ter-butilo A.284 (5.2 g, 79 % de ren un sólido blanquecino. RMI^H (400 MHz, clorofo .14 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 7.42 (1H, dd, J = 8.0, (1H, d) , 4.56 (2H, d, J - 10.2 Hz) , 4.45 (2H, Hz) , 2.96 (6H, s) , 1.66 (9H, s) .
Boc (1.5 eq., 1.0 g) seguido por DMF (40 mL) a te ente bajo N2. La mezcla resultante se agitó en un te precalentado a 105°C durante 38 h. En el trat ezcla se vertió en hielo y solución acuosa sat y se extrajo con acetato de etilo (2 X) . Los inados se lavaron con salmuera (2 X) , se secar 4, y se concentraron in vacuo. El residuo se s atografía en columna combi- flash (acet o/hexanos) para dar 6-bromoespiro [indol-3 , 3 ' -) -ona A.285 (0.58 g, 25 % de rendimiento) como u quecino. RMIS^H (400 MHz , cloroformo-d6) d ppm 7.94 7.8 Hz), 7.86 (1H, br. s.), 7.31 (1H, dd, J = 7.07 (1H, d, J = 1.6 Hz) , 3.89 (2H, d, J = 9.8 d, J = 9.8 Hz) LCMS-ESI (NEG) , M/Z, M-l: E 0 y 270.0. ó a esta temperatura durante 40 min. En el trat ezcla se enfrió en un baño de hielo-sal antes d nguiera con NaOH 2N acuoso enfriado con hielo. L iluyó adicionalmente con NaOH 2N acuoso enfr o y se extrajo con acetato de etilo (2 x) . Los inados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se con vacuo para dar 6-bromo- 1, 2 -dihidroespiro [in ano] A.286, LC S-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 0.
A.286 A.287 l-Acetil-6-bromoespiro [indolin-3 , 3 ' -tietano na solución agitada enfriada con hielo de ro [indolin-3 , 3 ' -tietano] crudo A.286 (2.1 mmol, entraron in vacuo para dar 1 - acet i 1 - 6 - bro droespiro [ i dol -3,3' - t ie taño] A .287. L ) , M/Z, M+ l: Encontrado 298.0 y 300.0.
A.287 A.288 1 -Ace ti 1 - 6 -bromoespiro [ indolin- 3 , 3 ' - año] 1 1 ' -dióxido A.288. A una sus iada con hielo de 1 - acetil - 6 -bromoespiro [ i - tietano] A.287 (2.1 mmol, 100 % de rend ido en el paso anterior) en un solvente m etanol (40 mL) , agua (5 mL) y acetona (10 ionó una solución de oxona (2.0 eq., 2.6 A.288 A.289 ß-bromoespiro [indolin-3 , 3 ' -tietano] 1' , 1' -di 9. Una mezcla de l-acetil-6-bromoespiro [indo ano] 1' , 1' -dióxido A.288 (2.1 mmol, asumido rior) y HC1 5N (8 mL) en metanol (20 mL) se s ujo durante 3 h. Los volátiles se removieron dar 6 -bromo-espiro [indolin-3 , 3 ' -tietano] 1' , 1' 9. LC S-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 288.0 y 2 ir de ß-bromoes iro [indol-3 , 3 ' -tietano] -2 (1H) -ona (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.15 (1H, s) , 7.59 (1H Hz) , 7.44 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 7.21 (1H, dd, J = 6.76 (2H, s), 4.62 (2H, d) , 4.43-4.57 (4H, m) . ), M/Z, M+l: Encontrado 414.9 y 416.8. 91 A.293 A.294 6-Bromo-2' , 3' , 5' # 6' -tetrahidroespiro [indol- irano] (A.293) y 4 -bromo-2 ' , 3 ahidroespiro [indol-3 , 4 ' -tiopirano] Ref. Maligres, oupis, et al. (1997) . Tetrahedron 53(32): 10983- solución agitada enfriada con hielo de tetra iran-4-carbaldehído A.291 (2.1 g, 16.1 m ron sobre Na2S04 anhidro, y se concentraron in duo se volvió azeotrópico con benceno (2 X) para 1a (4.9 g) de 6-bromo-2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidroespi -tiopirano] (A. 93) y 4-bromo-2/ /3 ahidroespiro [indol-3 , 4 ' -tiopirano] (A.294) ción de (1 a 1.3). LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l: E 0 y 284.0.
A.293 A.294 A.295 A.296 6-Bromo-l, 2, 2', 3', 5', 6' -hexahidroespiro [ind i-rano] (A.295) y 4 -bromo-1 , 2 , 2 ' , hidroespiro- [indol-3 , 4 ' -tiopirano] A.296. A una ada de la mezcla de 6-bromo-2',3 - ' - inados se secaron sobre Na2S04 anhidro y se conc acuo. El residuo se sometió a cromatografía en i- flash (acetato de etilo/hexanos) para dar 2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' - hexahidroespiro [indol-3 , ' - ti 95) (1.65 g, 36 % de rendimiento en 2 pasos) y 2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -hexahidroespiro [indol-3 , 4 ' - tiopirano] g, 46 % de rendimiento en 2 paso) ambos como quecinos . 6 -bromo- 1 , 2,2/ /3',5,,6 -hexahidroespir -tiopirano] A.295. RMJ^H (400 MHz, cloroformo--6.94 (1H, m) , 6.81-6.87 (1H, m) , 6.75 (1H, d, 3.78 (1H, br. s.), 3.44 (2H, s) , 2.69-2.83 (2H, d, J = 14.1 Hz), 1.87-2.07 (4H, m) . LCMS-ESI (PO Encontrado 284.0 y 286.0. 4 -bromo- 1 , 2 , 2 ' , 3 hidroespiro [indol-3 , 4 ' -tiopirano] A.296. RM^H ( oformo-d) d ppm 6.80-6.92 (2H, m) , 6.55 (1H, d, 4.04 OH br. s. 3.51 2H 3 2.75-2.90 4- (6 -Bromo- 2 ' , 3 ' ,5' ,6' -tetrahidroespiro [ind ira-no] -1 (2H) -il) -5 -cloro-2-pirimidinamina A.2 do blanquecino) se preparó a partir de 2', 3', 5', 6'- hexahidroespiro [indol-3 , 4 ' - tiopiran 5-dicloro-2-pirimidinamina A.14 usando química s lla descrita para el compuesto A.239. RM^H ( oformo-d) d ppm 8.08 (1H, s) , 7.63 (1H, d, J = -7.20 (1H, m) , 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 5.24 4.14 (2H, s) , 2.80 (2H, ddd, J = 14.6, 8.5, -2.69 (2H, m) , 1.93-2.04 {4H, m) . LCMS-ESI (PO Encontrado 411.0 y 412.9. .295 A.298 ción acuosa de HC1 2N y se extrajo con acetato ) . Los orgánicos combinados se lavaron con sal solución acuosa saturada de NaHC03 (1 X) , salmue secaron sobre Na2S04 anhidro. El residuo se s atografía en columna combi- flash (acet o/hexanos) para dar l-acetil-6 -bromo- 1 , 2 , 2 ' , 3 idroespiro [indol-3 , 4 ' -tiopirano] A.298 ( 0 imiento cuantitativo) como un sólido blanquecin MHz , DMSO-de) d ppm 8.20 (1H, s) , 7.21-7.27 -7.21 (1H, m) , 3.99 (2H, s) , 2.74-2.90 (2H, m) , 2 m) , 2.22 (3H, s) , 1.81-1.93 (4H, m) . LCMS-ES +l: Encontrado 326.0 y 328.0. (2H, m) , 3.10 (2H, d, J = 12.9 Hz) , 2.17-2.34 -2.08 (2H, m) . LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontra 0.0. 6 -Bromo-1 , 2,2',3',5',6' -hexahidroespiro [ind ira-no] 1 ' , 1' -dióxido A.300 (un sólido blanquee aró a partir de 1-acetil- 1 , 2 , 2 ' , 3 idroespiro [indol-3 , 4 ' - tiopirano] 1 ' , 1' -dióxido o química similar a aquella descrita para el c 9. LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrado 316.0 y 3 ido A.300 y 4, 5 -dicloro-2 -pirimidinamina A.14 ica similar a aquella descrita para el compuesto como un sólido blanquecino. RMN1!! (400 Hz, D 8.15 (1H, s) , 7.19-7.31 (2H, m) , 7.04-7.12 (1H, s) , 4.22 (2H, s) , 3.33-3.41 (2H, m) , 3.02-3.14 -2.30 (2H, m) , 2.01-2.10 (2H, m) . LCMS-ESI (PO Encontrado 442.9 y 445.0.
A.302 A.303 6 -Bromo- l-etil-2 , 3 -dihidro- 1H- inden- l-ol do, M . , Y. Sato, et al. (2001) . J. Org. Che . -7824. A una solución agitada de EtMgBr en THF rcial) (2.0 eq. , 50 mL) se adicionó gota a eratura ambiente una solución de 6 -bromoindano 2.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.1, 2.0 Hz) , 7.16 1 Hz), 5.01 (1H, s) , 2.77-2.88 (1H, m) , 2.63-2 12 (1H, ddd, J = 12.7, 8.3, 4.2 Hz) , 1.91-1.98 .77 (1H, m), 1.54-1.65 (1H, m) , 0.83 (3H, t, A.303 A.304 5-Bromo-3-etil-lH-indeno A.304. A una ada de 6 -bromo- 1-etil- 2 , 3 -dihidro- 1H- inden- 1-ol 69 mmol, asumido del paso anterior) en diclorome se adicionó TFA (0.5 mL) a temperatura ambi 1a resultante se agitó a temperatura ambiente du n el tratamiento, la mezcla se concentró in v dúo se sometió a cromatografía en columna co - - - - - 5-Bromo-3-etil-2' , 3' , 5' , 6' -tetrahidroespiro -pirano] A.305. A una solución agitada enfriada c -bromo-3-etil-lH-indeno A.304 (4.7 g, 21.07 mmol mL) se adicionó gota a gota NaHMDS (2 M en THF) mL) a través de una jeringa bajo N2 durante un O min. La mezcla resultante se agitó a 0°C durant ego se transfirió a través de una cánula a una ada enfriada con hielo de bis (2- bromoetil) éte mL) bajo N2 durante un período de 35 min. L itante se agitó a 0°C durante 35 min, luego a te ente durante 2 días. En el tratamiento, la m ió completamente en un baño de hielo antes de nguiera con solución acuosa saturada de NH4 ajo con acetato de etilo (2 X) . Los orgánicos co avaron con salmuera (2 X) y se secaron sobr dro. El residuo después de la concentración in Hz), 1.22-1.31 (5 H, m) . LCMS-ESI (POS), trado 293.0 y 295.0. .305 A.306 5-Bromo-3- ( 1-bromoetil ) -2' ,3' ,5' ,6' -ahidroespiro [inden- 1 , 4 ' -pirano] A.306 por ana it, W. A. y J. W. Wilson (1977). J, Amer.Ch 9): 6372-6379. A una solución agitada de 5-brom ' , 5' , 6' -tetrahidro-espiro [inden-1, 4' -pirano] A.3 .09 mmol) en CC14 (50 mL) se adicionó NBS (1.02 e seguido por (BzO)2 (cantidad catalítica). La itante se calentó a reflujo durante 6 h. El volu (2H, m) . .306 A 07 1- (5 -Bromo- 2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidroespiro [in.d ] -3-il) etil nitrato A.307 Ref: Por analogía a Ki Takaishi, Y. et al. (1992) J. Heterocycl . Chem.
A una solución agitada de 5-bromo-3- (1-br ' , 5 ' , 6 ' -tetrahidroespiro [inden-1 , 4 ' -pirano] A.30 .55 mmol) en acetonitrilo (30 mL) a reflujo se solución de nitrato de plata (1.5 eq. , 0.6 onitrilo (5 mL) . La mezcla resultante se c ujo durante 2 h. Después del enfriamiento, la m O y 356.0.
A.307 A.308 1- ( 5 -Bromo-2' ,3', 5', 6'-tetrahidroespiro [ind n] -3 - il) etanona A.308 Ref. Usando métodos encont A dourazak, A. H. , Z. Marcinow, et al. ahedron Lett. 35(23): 3857-3860; (2) Kornblum, N. ier (1966). J. Amer. Che . Soc. 88 (4): 865-866 ción agitada del 1- (5-bromo-2 ' , 3 ahidroespiro [inden- 1,4' -piran] -3 - il) etil nitrat 7 (2.55 mmol, 100 % de rendimiento asumido rior) en DMSO (25 mL) se adicionó a temperatura tanona A.308 (0.3 g, 43 % de rendimiento durante un sólido amarillo claro. RMIS^H (400 MHz, cloro 8.33 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.67 (1H, s) , 7.43 (I 1, 1,8 Hz) , 7.26 (1H, m) , 4.09-4.18 (2H, m) , 3 J = 11.9, 2.2 Hz) , 2.54 (3H, s) , 2.22 (2H, ddd, J , 4.6 Hz) . LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l : Encontrado 0.
A.308 A309 4- (5-Bromo-2 ' , 3 ' , 5 ' , ' -tetrahidroespiro [ind ] - 3-il) -2 -pirimidinamina A.309 1- ( 5 -Bromo- 2 ' , 3 ) , se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró dar 4- (5-bromo-2' ,3' , 5' , 6' -tetrahidroespiro [ind ] -3-il) -2-piri-midinamina A.309 (0.1 g, re titativo) como un sólido amarillo claro. R ^H ( -<¼) d ppm 8.38 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.27 (1H, d, 7.53 (1H, s) , 7.45 (1H, dd, 7 = 7.8, 2.0 Hz) , 7 m) , 6.99 (0 H, d, J = 5.1 Hz) , 5.17 (2H, br. s. (2H, ra), 3.83 (2H, td, J = 11.9, 1.8 Hz) , 2.24 ( 13.4, 12.4, 4.5 Hz) , 1.39 (2H, dd, J = 13.6, -ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 358.0 y 360.1.
A,309 A-310 - - - ' ' ' ' - o [inden-1 , 4 ' -piran] -3 -il) -5 -cloro- -pirimidinami mg, 60 % de rendimiento) como un sólido blan (400 MHz , cloroformo-d) d ppm 8.38 (1H, s) , 7.82 1.8 Hz) , 7.61 (1H, s) , 7.44 (1H, dd, J = 7.9, (1H, d, J = 8.1 Hz) , 5.15 (2H, br . s.), 4.07-4 3.82 (2H, td, J = 12.1, 1.8 Hz) , 2.20-2.33 <2H, dd, J = 13.5, 1.5 Hz) . LCMS-ESI (POS), M/ trado 392.0 y 394.0. .126 A.311 1- (5-Bromo-lH-indol-3 -il) -2-cloroetanona A suspensión agitada enfriada con hielo de A1C13 ( g) en diclorometano (30 mL) se adicionó lent o/hexanos para dar 1- (5-bromo-lH-indol- oetanona A.311 (3.4 g, 61 % de rendimiento) do blanquecino. RMN1!-! (400 MHz , DMSO~d6) d ppm 12 s.), 8.48 (IH, d, J = 3.3 Hz) , 8.29 (IH, d, J = (IH, d, J = 8.8 Hz) , 7.38 (IH, dd, J = 8.6, (2H, s) . LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l : Encontrado ?,3? A.312 1- (5-Bromo-lH-indol-3-il) -2- (2-metoxietoxi) 2. A una suspensión agitada enfriada con hiel ercial, dispersión al 60 % en aceite mineral) ( g) en DMF (25 mL) se adicionó gota a gota 2-met ron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El r uró con acetato de etilo/hexanos para dar l-(5- l-3-il) -2- (2 -metoxietoxi) etanona A.312 (4.2 g, imiento) como un sólido blanquecino. RMN1!! ( -d6) d ppm 2.15 (1H, br. s.), 8.42 (1H, s) , 8.31 8 Hz) , ?.4? (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.36 (1H, dd, Hz), 4.56 (2H, s), 3.63-3.71 (2H, m) , 3.52 (2H, 3.7 Hz), 3.27 (3H, s) . LCMS-ESI (POS) , M ntrado 312.0 y 314.0.
A.313 4- ( 5 -Bromo- 1H- indol-3 -il) -5- (2 -metoxietoxi) midinamina A.313 se trató 1- ( 5 -Bromo-IH- indol-3 - uera (2 X) , se secaron sobre Na2S04 anhid entraron in vacuo para dar 4 - ( 5 -bromo- 1H- i 5- ( 2 -me toxietoxi ) - 2 -pirimidin- amina A.313 % de rendimiento) como un sólido amarillo H (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 11.84 (1H, s d, J = 1.8 Hz) , 8.44 (1H, s) , 8.05 (1H, s d, J = 8.4 HZ) , 7.30 (1H, dd , J = 8.6, 2 (2H, s) , 4.12-4.21 (2H, m) , 3.71-3.77 ( (3H, s) . LCMS-ESI (POS) , M/Z, M + l: Enc 0 y 364.9. .312 A.315 5-Bromo-3- (5- ( 2 -me toxietoxi ) -4-pirimid ??26 A.318 5-Bromo-l- (2-metoxietil) -lH-indol (A.318) 1a agitada de 5-bromoindol A.126 (3.0 g, 0.0 ción acuosa de hidróxido de sodio al 50 % (30 tidad catalítica) hidróxido de tetrabutilamonio en mol) en benceno (80 mL) se calentó en un te a reflujo, tiempo en el cual a través de una dicionó l-bromo-2-metoxietano (3.0 mL, 0.030 1a resultante se calentó a reflujo durante 1 h, t ual se observó una conversión de aproximadament dicionó más l-bromo-2 -metoxietano (1.0 mL) . La inúo durante otra hora a reflujo y luego se agit nte la noche. En el tratamiento, la mezcla se v 5.0 Hz, 2H) , 3.20 (s, 3H) , LCMS-ESI (POS) , ? trado 254.0 y 256.0.
A.319 4- (5-bromo-l- (2-metoxietil) -lH-indol-3-il) - i-etoxi) -2 -pirimidinamina A.319 se preparó en rocedimiento descrito para el compuesto A.313 i compuesto A.318. R ^ (400 MHz, DMSO-d6) d 8.97 Hz, 1H) , 8.47 (s, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.58 (d, = 7.36 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H) , 6.19 (s, 2H) , 4. 1 Hz, 2H) , 4.17 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 3.76 (t, J = 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H) , 3.39 (s, 3H) , 3.25 d 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7.58 (d, = 8.7 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J = 8.7, 2.0 (s, 2H) , 4.17 (t, J = 4.5 Hz, 2H) , 3.88 (s, 3 J = 4.5 Hz, 2H) , 3.40 (s, 3H) . LCMS-ESI (POS), M trado 377.0 y 379.0. 320 A.321 A 322 2 -Bromo- 5 , 6,7,8,9, 10-hexahidrociclohepta [b] 2. Una suspensión de clorhidrato d fenil) hidrazina A.320 (10 g, 44.7 mmol) en ácido i l (150 mL) se adicionó en porciones en una da de cicloheptanona A.321 (1.0 eq. , 5.02 g) ico glacial (50 mL) precalentado a 130°C. L itante se calentó a reflujo (145°C) durante 2 LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontr A.322 A.323 2 -Bromo- 6, 7,8, 9-tetrahidrociclohepta [b] indo H) -ona A.322. A una solución agitada enfriada c 2-bromo-5 , 6,7,8,9, 10 -hexahidrociclohepta [b] indol g, 26.5 mmol) en un solvente mezclado que con y agua (100 mL, v/v, 9:1) se adicionó DDQ iones durante un período de 15 min. La mezcla r gitó a 0°C durante 30 min y a temperatura nte 2 h. En el tratamiento, se adicionó agua seg ción acuosa saturada de NaHC03. La mezcla rosamente lue o se de ó asentar. El reci MHz, DMSO-áe) d ppm 11.93 (1?, br. s.), 8.28 (1H Hz) , 7.33 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.27 (1H, dd, J = 3.08-3.15 (2H, m) , 2.63-2.70 (2H, m) , 1.88-1.99 -1.88 (2H, m) . LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l : Encontra 0.0.
A.323 A.324 11 -Bromo- 5 , 6,7, 8 -tetrahidropirimido [4 ' , 5 ' : 3 oheptal- [1, 2-b] indol-2 -amina A.324. Se trató 8 , 9-tetrahidrociclohepta- [b] indol-10 (5H) -ona A.3 7.6 mmol) puro con t-BuOCH (NMe2) 2 (2.0 eq. , 6. C bajo N2 durante 14 h. La mezcla se enfrió ante dicionaran secuencialmente n-PrOH (18 mL) , clorhi . (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.63 (1H, s) , 8.88 (1H Hz) , 7.92 (1H, s) , 7.19-7.30 (2H, m) , 6.24 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.60-2.67 (2H, m) , 1.89-1.98 -ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 329.0 y 331.0.
A.323 A.325 11-Bromo- 5 , 6,7, 8 -tetrahidropirimido [4 ' , 5 ' : 3 , hepta- [1 , 2 -b] indol A.325 se preparó usando lar a aquella descrita para el compuesto A.324 se uso clorhidrato de imidoformamida en l idrato de guanidina. LCMS-ESI (POS) , M/ trado 313.9 y 316.0. (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.31 (1H, s), 7.23-7.34 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 2.78-2.84 (2H, m) , 2.63 -2.03 (2H, m) . LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontr 0.1. 4- (5 -bromo- 1 ' -metilespiro [inden-1, 4 ' -piperi 5-cloro-2-pirimidinamina A.327 se preparó de ra como A.310 excepto que se usó clorhidrato de -cloroetil) -N-metiletanamina para la bis-alquil 4 y que se usaron 2 equivalentes del agente de b ecir, NBS y NCS, en el paso de bromación alílic iando de 5 -bromo- 7 - f luoro- 1H- indol usan edimientos descritos para el compuesto 1R (400 MHz, DMS0d6) d 12.40 (s, 1H) , 8.81 Hz, 1H) , 8.49 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 7.30 , 1.6 Hz, 1H) , 6.22 (s, 2H), 4.20 - 4.18 ( - 3.73 (m, 2H) , 3.38 (s, 3H) . LCMS-ESI M+l: Encontrado 381.0 y 383.0.
Los compuestos A.329-A.333 se prepara mismos procedimientos usados para prepa uesto A.313 empezando con el compuesto alcoholes apropiados como el pun rs i f icac ión .
Br A.330 4- (5-bromo-lH-indol-3-il) -5- (2- (2- ietoxi) etoxi) -2-pirimidinamina A.330 RMN-1H (5 d6) d 11.80 (s, 1H) , 8.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H) , 8.06 (S, 1H) , 7.43 (d, J= 8.5 Hz, 1H) , 7.30 (dd, Hz, 1H) , 6.15 (s, 2H) , 4.18 - 4.16 (m, 2H) , 3.8 H) , 3.64 - 3.62 (ra, 2H) , 3.53 - 3.51 (ra, 2H) , LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l : Encontrado 407.0 y 409 A.332 4- (5-bromo-lH-indol-3-il) -5- (2- (2- (4- olinil) etoxi) etoxi) -2-pirimidinamina A.332 R N- DMSO-d6) d 11.84 (s, 1H) , 8.96 (d, J - 2.0 Hz , I 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.3 6, 2.0 Hz, 1H) , 6.15 (s, 2H) , 4.18 (t, J = 4.4 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 3.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H) , 4.7 Hz, 4H) , 2.39 (t, J= 4.7 Hz , 4H) . LCMS-ES M+l: Encontrado 462.0 y 464.0.
Encontrado 396.0 y 398.0. emas de reacción generales.- Sección B Esta sección ilustra los procedimient ucir bloques de construcción de cetona para a inílicos B.2 1- (5-metilisoxazol-3-il) etanona B-2 [Sauers Arnum, S. D., J. Heterocycl. Chem. 2003, 40, ( . Se calentó a 40°C 2 , 5 -hexanodiona B.l(10 g, 87 adicionó HC1 concentrado (1 mLf 0.14 equivalen ró gas de etilnitrito por la adición gota a gota 70 g, 184 mmol) en una solución de EtOH (5.6 mL antánea (acetato de etilo al 10% en hexano) d lisoxazol-3-il) etanona B.2 (6.02 g) . RMN-1H ( oformo-d) d ppm 2.63 (3 H, s) , 2.48 (3 H, s) Esp (ESI) m/e - 126.1 (M+l) 3 B.4 N- (1- (dimetilamino) etilideno) -2,2-toxipropanamida B.4 [LaMattina, J. L.; Mularski, rg. Chem. 1984, 49, (25), 4800-4805], Una mezcla toxipropionamida B.3 (10 g, 75 mmol) tilacetamida-dimetilacetal (43.5 g, 326 mmol) se flujo durante 2 horas. La mezcla se condensó Ído por destilación bajo presión reducida para d Se disolvió clorhidrato de hidroxilamina (3 ) en 120 mL de ácido acético acuoso al 70%, y se (2.2 g, 54 mmol) . A la solución en agitación se mezcla de N- (1- (dimetilamino) etilide toxipropanamida B.4 en 60 mL de dioxano. La rea tó a 100°C durante 30 minutos, se enfrió a tem nte y se condensó in vacuo. Se adicionó NaHC0 ado hasta que la solución se hizo ligeramente bá ión acuosa entonces se extrajo con dicloromet ctos combinados se secaron sobre MgS04 y se ev dar un aceite naranja crudo. El aceite se dest ion reducida para dar 5- (1, 1-dimetoxietil ) -3-meti iazol B.5 (6.14 g ) como un aceite claro. RMN Cloroformo-d) d ppm 3.28 (6 H, s) , 2.39 (3 H, , s) eratura ambiente, se evaporó, y el residuo se tri 3 (20% acuoso 50 mL) . La solución resultante se diclorómetaño, y los extractos combinados se e MgS04 y se evaporaron. El residuo se desti ión reducida para dar 1- (3 -metil-1 , 2 , 4 -oxad tanona B.6 (1.91 g, 43%). RMN-1H (500 MHz, Cloro 2.76 (3 H, s) , 2.53 (3 H, s) Espectro de Masa ( 7.2 (M+ 1) 2 , 2-dietoxi-N' -hidroxipropanamidina B.9. ión en agitación de NH20H-HC1 (36.4 g, 524 mmol) g, 524 mmol) en 150 mL de agua se adici 1.13 (6 H, t, J=7.1 Hz) Espectro de Masa (ESI 2 (M+ 1) B.10 3- (1, 1-dietoxietil) -5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol mezcla de 2 , 2-dietoxi-N' -hidroxipropanamidina B. mmol) y N, N-dimetilacetamida-dimetilacetal (10 ) se calentó a reflujo durante 4 horas. La m ensó in vacuo seguido por cromatografía ins diente de 30-100% de acetato de etilo en hexano) 1-dietoxietil) -5-metil-l, 2 , 4 -oxadiazol B.10 ( . RMN^H (500 Hz , Cloroformo-d) d ppm 3.68 (2 esto se preparó a partir de B.10 en 52% de ren el procedimiento usado para el compuesto B.6. R Cloroformo-d) d ppm 2.70 (3 H, s) , 2.69 ( ctro de Masa. (ESI) m/e = 127.2 (M+l) 2 B.23 5 -metiloxazol- -carboxilato de metilo B.23 Iwasaki T. ; Miyoshi M. ; Okumura . ; K. , M. ; J. Or , 38, (20), 3571-357]. Se agitó 2 - isocianoac lo B.22 (5 g, 50.5 mmol) en THF (15 mL) a tem ente puesto que se usó DBU (7.55 mL, 50.5 mmol), 4.74 mL de anhídrido acético. La reacción se ) B.24 Ácido 5-metiloxazol-4-carboxílico B.24. Se iloxazol-4-carboxilato de metilo B.23 (1 g, 7.1 de THF y se adicionó LiOH (0.205 g, 8.5 mmol) gua. Después de 2 horas, el THF se evaporó, y a se acidificó con HC1 6 N y se colocó en el co cristalizarse. El producto cristalizado se fil para dar ácido 5 -metiloxazol-4 -carboxílico . B. 7%) RMN-Hl (500 Hz, DMSO-d6) d ppm 12.92 (1 H, (1 H, s) , 2.56 (3 H, s) Espectro de Masa (ESI tilamina (2.36 g, 23.4 mmol) a una solución en a lorhidrato de N-metoximetanamina (1.90 g, 19.5 i (16 mL) a 0°C. A esta solución se adicionó la 1a, y la reacción se dejó calentar a temperatura agitó 17 horas. Después de que se divide entr ato de etilo, la capa acuosa se extrajo adicio acetato de etilo, y las capas orgánicas combi ron sobre gS04 y se condensaron. El residuo se cromatografía instantánea (acetato de etilo con g -100% en hexano) para dar N-metoxi-N, 5-dimetilo oxamida B.25 (425 mg, 64%). RMN-^ (500 MHz, D 8.31 (1 H, s), 3.73 (3 H, s), 3.29 (3 H, s) , 2. spectro de Masa (ESI) m/e = 170.9 (M+2) ensó. La cromatografía instantánea (gradiente d cetato de etilo en hexano) proporcionó l-(5-meti ) etanona B.26 (106 mg, 20%). RMN-Hl (500 MHz , D 8.31 (1 H, s), 3.73 (3 H, s) , 3.29 (3 H, s) , 2. spectro de Masa (ESI) m/e = 126.2 (M+lj 9 B.29 1- (5- (hidroximetil) tiazol-2-il) etanona B . ó 2- (1, 1-dimetoxietil) tiazol- 5-carbaldehído B.69 mol) en 10 mL de metanol a 0°C conforme se adici ta NaBH (0.215 g, 5.7 mmol) . La mezcla de rea ó durante 5 minutos, se extinguió con NH4C1 como un sólido cristalino incoloro. RMN^H ( formo-d) d ppm 7.87 (1 H, s) , 4.96 (2 H, s) , 2. .31 B.32 1- (4-bromotiazol-2-il) etanona B.32 [Ung, , S. G., Tetrahedron: Asym, 1998, 9, (8), 1395-14 ión de 2 , 4 -dibromotiazol B.31 (5.0128 g, 20.63 i {52 mL) y se enfrió a -78°C. A la solución enf onó n-BuLi (solución 1.6 M en hexano, 14.2 m ) y la mezcla se agitó a -78°C durante 30 minut a enfriada entonces se adicionó gota a lmorfolina (3.1 mL, 26.83 mmol) . La mezcla se a .9 [M+l (/yBr)] y 207.9 [M+l (81Br) ] .
B.32 B.33 4 -bromo- 2- (1 , 1- dimetoxietil) tiazol B.33. ción de 1- ( 4 -bromotiazol - 2 - il ) etanona B.32 (3 2 mmol) en metanol seco (55 mL) se formiato de trietilo (9 mL, 82.27 mmol) 103 g, 14.77 mmol) . La mezcla se calentó a nte 21.5 horas. La mezcla se vertió en NaHC0 rado (100 mL) . La capa acuosa se extrajo con tilo (100 mL x 2) . Las capas orgánicas combi ron con NaOH acuosos 1 N (100 mL x 1) , salmu x 1), se secaron sobre MgS04 , se filtr r n B.33 B.34 2- (1, 1-dimetoxietil) tiazol-4 -carbaldehído . ión de 4 -bromo-2- (1, 1-dimetoxietil) tiazol B.33 ( mmol) en éter (55 mL) a -78°C se adicionó got i (solución 1.6 M en hexano , 10.2 mL, 16.37 mm a se agitó a -78°C. Después de agitar a -78°C du os, se adicionó una solución de DMF (4.6 mL, 59. er (16 mL) a la mezcla a -78°C y la mezcla se a durante 20 minutos y se dejó calentar a tem nte. Después de agitar a temperatura ambiente horas, se adicionó agua (50 mL) y la mezcla a o con acetato de etilo (50 mL x 4) . Las ca as o .78 (3 H, s) ; Espectro de Masa (ESI) m/e = 202.1 Se convirtió 2- (1, 1-Dimetoxietil) t ldehido (B.34) en 2-acetiltiazol-4-carbonitrilo pasos por ei método usado para la preparació ltiazol- 5-carbonitrilo B.71.
B.35 B.36 4-fluoropicolinonitrilo B.40 [Kuduk, o, R. M.; Bock, M. G. , Org. Lett. 2005, 7, ( ropicolinonitrilo B.40 (2.78 g, 68%) . RMN-Hi ( formo-d) d ppm 8.72 (1 H, dd, J=7.9, 5.7 Hz) , 7. =8.1, 2.4 Hz) , 7.30 (1 H, ddd, J=8.1, 5.6, 2.4 H 0 B.41 1- (4-fluoropiridin-2-il) etanona B.41. Una eMgCl (3 M en THF, 22.5 mL, 67.5 mmol) se adicio ión en agitación de 4 -fluoropicolinonitrilo B. 2.5 mmol) en 56 -mL de THF a 0°C. La mezcla te 3 horas, calentando gradualmente a tem nte. Se adicionó NH4C1 acuoso saturado (5 guir la reacción, y la mezcla se dividió entre il-2, 3-pirrolidindiona B.46 .45 B.46 Se disolvió l-metil-4 , 5- lidincarboxilato de etilo B.45 (6.76 g, 33. hwick, P. L., E. P. Previo, et al. (1956) . J\ O ) : 1087-1095] en 76 mi de ácido acético y 11 m % en peso. La solución se calentó a refluj te 1 hora. La reacción entonces se vertió en 4 y se agitó hasta que se fundió el hielo. La cap trajo con cloroformo. El pH de la capa acuosa s con NaHC03 saturado y luego se extra rometano. La capa orgánica se secó sobre MgS B.48 B.49 4- ( 1 -metoxietenil ) - 1 -met il - 1H - imidazol disolvió 1 -me til - lH-imidazol-4-carboxila ?? B.48 (250 mg, 1.178 mmol) en 5ml de p dra y se enfrió a ~0°C ba o una atmósf ógeno . Lentamente se adicionó Reactivo d M en tolueno) (3.57 mL) . La reacción se ca eratura ambiente y se agitó 2 horas . Des iar a 0°C, la reacción se extinguió con al 40% y 2ml de agua. La solución se dil i de piridina y se agitó a temperatura a nte 1 hora. Los solventes se removiero 3.50 1- ( l-metil-lH-imidazol-4 -il) etanona B.50 nó 4 - { 1-metoxietenil) -1-metil-lH-imidazol) B.49 mmol) , con 1.9 g de gel de sílice en 1.8 nitrilo y 2ml de agua. La solución se ratura ambiente durante 20 horas y luego se di i de acetonitrilo antes de que se filtrar el e. El gel de sílice se lavó con dicloromet ado se concentró bajo vacío para dar l-(l-m zol-4-il) etanona B.50 (70 mg, 38%) como un O. RM -^ (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.85 (1 H, s) , ó a 100°C durante 14.5 horas. La mezcla se conce ión reducida y se purificó por cromatografía en el de sílice usando gradiente al 0% a 40% de ac o en hexano como eluyente para dar l-(4-vinil tanona B.56 (1.22 g, 82.2% de rendimiento) como illo: RMN-1** (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.18 (1 H, , s) , 6.71 (1 H, dd, J=l 7.6, 10.8 Hz) , 5.82 (1 Hz) , 5.28 (1 H, d, J=l 1.0 Hz) , 2.55 (3 H, s) ; asa (ESI) m/e = 153.1 [M+l] . -etiltiofen-2 -il) etanona B.57 .56 B.57 A una solución de 1- (4-viniltiofen-2-i -metilisoxazol-5- il) etanona B.65 [Felman, S ovsky, et al. (1992). J MecV. Chem. 35 (7): 1183- 62 B.63 B.64 A una solución de acetaldoxima B.62 (10 ) , but-3-in-2-ol B.63(11.84 g, 0.169 m tilamina (2.4 mL, 0.0169 mmol) en diclorometano °C se adicionó solución de hipocloritio de s SO, 440 mL) durante 1 hora y la mezcla se dejó c eratura ambiente, y se agitó a temperatura nte 19 horas. La capa orgánica se separó. La ca extrajo con diclorometano (100 mL x 2) . L nicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL ron sobre M S0 se filtraron concentra dicionó NaCl acuoso saturado (100 mL) a la me ía acuosa se extrajo con diclorometano (100 mL s orgánicas combinadas se lavaron con salmuera se secaron sobre MgS04, se filtraron, y concentr ión reducida para dar un sólido amarillo. E illo se purificó por cromatografía en columna d ce usando gradiente al 0% a 50% de acetato de no como eluyente para dar 1- ( 3 -metilisoxazol-5 - i (2.57 g, 27.3% de rendimiento total durante do (400 MHz, D SO-d6) 8 ppm 7.18 (1 H, s) , 2.53 (3 H, s) ; Espectro de Masa (ESI) m/e = 126.2 [M+ , 1-dimetoxietil) tiazol B.68 67 B.68 ceite amarillo. El producto se purificó por crom olumna de gel de sílice usando acetato de etilo no como eluyente para dar 2 - (1 , 1-dimetoxietil) ti 1 g, 58.1% de rendimiento) como un aceite amaril ?? (400 MHz , Cloroformo-d) d ppm 7.83 (1 H, d, J (1 H, d, J-3.1 Hz) , 3.26 (6 H, s) , 1.74 ( ctro de Masa (ESI) m/e = 174.1 [M+l] . , 1-dimetoxietil) tiazol-5-carbaldehído B.69 B.68 B.69 Se adicionó n-BuLi (sol 1.6 M en hexano, 4 mmol) gota a gota una solución de toxietil) tiazol B.68 (4 g, 23.09 mmol) en THF (5 ro. El producto se purificó por cromatografía e el de sílice usando gradiente al 0% a 70% de a o en hexano como eluyente para dar toxietil) tiazol-5-carbaldehído B.69 (2.27 g, imiento) como un sólido amarillo: RMN-Hí ( oformo-d) d 10.04 (1 H, s) , 8.42 (1 H, s) , 3.27 (3 H, s) Espectro de Masa (ESI) m/e = 202.0 [M+ etiltiazol-5-carbaldehído-oxima B.70 69 B.70 A una mezcla de NH2OH HC1 (0.38 g, 5. piridina (0.9 mL) se adicionó toxietil) tiazol-5 - carbaldehí do B.69 (1.1 2-acetiltiazol-5 - carbaldehído - oxima B .70 9.2% de rendimiento) como un sólido naranj 500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.77 (1 H, s) , 8.4 8.14 (1 H, s) , 2.65 (3 H, s) ; Espectro ) m/e = 171.1 [M+ l] . etiltiazol-5-carbonitrilo B.71 0 B.71 Una suspensión de 2-acetilti aldehído B.70 (0.551 g, 3.24 mmol) en a ico (3 mL) se calentó a reflujo durante 4 ezcla se concentró bajo presión reducida rató con Na2C03 acuoso N2 frío (50 mL) . La sa se extrajo con dic lorome t ano (50 mL x = 152.9 [M+l] . 1, 1-dimetoxietil) tiazol-4 -il) metanol B.76 34 B.76 A una solución de 2- (1, 1-dimetoxietil) aldehído B.34 (0.369 g, 1.83 mmol) en metanol (3 se adicionó NaBH4 (0.0694 g, 1.83 mmol) y la rrt ó durante 1 hora. A la mezcla se adicionó NH4C rado (20 mL) . La mezcla se extrajo con diclorom x3) . Las capas orgánicas combinadas se secar 4/ se filtraron, y concentraron bajo presión dar (2- (1, 1-dimetoxietil) tiazol-4-il) metanol ? . 6.6% de rendimiento) como un sólido blanco: RM Cloroformo-d d m 7.20 1 H s 4.80 2 H ietanol B.76 (0.36 g, 1.77 mmol) en acetona-ag mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambient ora. La acetona se removió bajo presión redu la se diluyó con diclorometano (50 mL) y se 03 acuoso saturado (25 mL x 2) . La mezcla a a o con diclorometano (50 mL x 1) . Las capas inadas se lavaron con salmuera (50 mL x 1) , se e Na2S04, se filtraron, y concentraron bajo cida para dar jarabe incoloro. El producto se cromatografía en columna de gel de sílic íente al 0% a 100% de acetato de etilo en hexano - (hidroximetil) tiazol-2-il) etanona B.77 (0.214 g imiento) : Espectro de Masa (ESI) m/e = 158.1 [M+l o. Los extractos de acetato de etilo se comb ron una vez con salmuera, luego se secaron sobr odio anhidro. Después de la filtración y conce esiduo se usó sin purificación. emas de reacción generales.- Sección C Esta sección ilustra procedimientos para ues de construcción de alcoholes alquilicos B.2 C.l 2- (5-metilisoxazol-3-il) but-3-in-2-ol C.l. ción en agitación de bromuro de etinilmagnesio ( 144 mL, 72 mmol) a 0°C se adicionó 1- (5-metilis tanona (6.0 g, 48 mmol) B.2 en THF (96 mL) lentarr ción se dejó calentar a temperatura ambiente y imiento) : RMN-Hí (500 MHz , Cloroformo-d) d ppm 3. s.), 2.63 (1 H, s) , 2.42 (3 H, s) , 1.86 (3 ctro de Masa (ESI) m/e = 152.1 [M+l] .
C.2 C.3 (R) -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol 2- (5-metilisoxazol-3-il) but-3 -in-2 -ol C.3. La mica C,l se separó en columna quiral preparativ ralcel OD-H) usando isopropanol y hex reoquímica de cada enantiómero se confirmó despu ersión de C.2 a 14 en el Ejemplo 14 y de C.3 a ??? 15. En base de la potencia bioquímica de 14 C.4 2- (Tiazol-2-il) but-3 -in-2 -ol C.4: A una so ro de etinilmagnesio 0.5 M (126 mi, 63 mmol) se ción de 2 -acetiltiazol (7.72 g, 60 mmol) en THF ( eratura ambiente luego la mezcla se sometió a nte 30 minutos. La mezcla se vertió en HC1 2N hielo (36 mL) y se extrajo con éter etílico. L nicas se lavaron con salmuera, se secaron y conc residuo se lavó con co-solvente de diclorometa . dar el compuesto del título C.4 como sólido bla 2%). RMN- 1H (400 MHz, CDC13) d 8.02 (1H, d, J = (1H, d, J = 3.0 Hz), 2.76 (3H, s) ppm; LCMS-E er compuesto en eluir es (S) -2- (tiazol-2-il) but-3 [ ]D = + 37.6 en metanol . Su estructura abs rmino por análisis de rayos X de estructura de cr El segundo compuesto en eluir es (R)-2-( Ut-3-in-2-ol C.6: [ ]D = -30.4; -34.3 en metano MHz, CDC13) d 8.02 (1H, df J = 3.0 Hz) , 7.69 (1H Hz), 2.76 (3H, s) ppm; LCMS-ESI (POS), M/ ntrado 154.1, Calculado 154.1. 2- (3-metil-l , 2 , 4 -oxadiazol- 5 - il) but-3 -in-2- reparó a partir de B.6 en 42% de rendimiento ^ 2- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) but-3-in-2- compuesto se preparó a partir de B.ll en imiento por el procedimiento usado para el compue ¾ (400 MHz, Cloroformo-d) d ppm 3.02 (1 H, br. s , s) , 2.64 (3 H, s) , 1.94 (3 H, s) Espectro de M = 153.1 (M+l) 2- (pirazin-2-il)but-3-in-2-ol C.9. Este reparó a partir de 1- {pirazin- 2 - il ) etanona B.16 e imiento por el procedimiento usado para el compue (500 MHz, Cloroformo-d) d ppm 8.98 (1 H, d, J= tanona B.18 en 35% de rendimiento por el proc o para el compuesto C.l. RMN^H (500 MHz , Clorof 8.38 (1 H, d, J=5.1 Hz) , 7.42 (1 H, s) , 7.09 1 Hz) , 5.57 (1 H, s) , 2.54 (1 H, s) , 2.42 (3 H, , s) Espectro de Masa (ESI) m/e = 162.1 (M+l) B.20 C.11 2- (4-metil-l, 2, 5 -oxadiazol-3 -il) ut-3 -in-2- compuesto se preparó a partir de 1- (4-met iazol-3-il) etanona B.20 en 94% de rendimiento edimiento usado para el compuesto C.l. RMN- H { oformo-d) d ppm 2.72 (1 H, s) , 2.56 (3 H, s) , 2. tro de Masa (ESI) m/e = 152.2 (M+l) C.13 2- (5- (hidroximetil) tiazol-2-il)but-3-in-2-ol C.13 compuesto se preparó a partir de B.29 en 44% de rendimie dimiento usado para el compuesto C.l. 7 C.14 2- (2-hidroxibut-3-in-2-il) tiazol-4-carbonitrilo C 2- (4-fluoropiridin-2-il)but-3-in-2-ol C.1 uesto se preparó a partir de B.41 en 61.5% de re el procedimiento usado por el compuesto. R N-1!-! ( oformo-d) d ppm 8.53 (1 H5 dd, J=8.1, 5.6 Hz) , 7.
J=9.3, 2.4 Hz) , 7.03 (1 H, ddd, J=7.9, 5.6, 2.1 , s) , 2.59 (1 H, s), 1.80 (3 H, s) ,43 C16 1- (l-metil-lH-imidazol-5-il) -2-propin-l-ol compuesto se preparó a partir de B.43 edimiento usado para el compuesto RM ^H (500 M 5 7.56 (br s, 1H) , 6.88 (br s, 1H) , 6.05 (d, J = 5.48 (dd, J = 5.9 Hz, J = 2.2 Hz, 1H) , 3.66 + un aceite parduzco (83 mg) . ESI-MS: M + H" 140.1 m/z C.18 2-(l-metil-lH-imidazol-4-il)-3-butin-2-ol C.18 se rtir de B.50 por el procedimiento usado para prepara esto del titulo se obtuvo como un aceite parduzco (66 mg 151.0 m/z .52 C.19 2-hidroxi-2-metil-3-butinoato de metilo etizó como un aceite amarillento (1.78 g) a p vato de metilo por el procedimiento usado para RM -1H 400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 6.31 (1 H, s) , 3. 3.47 (1 H, s) , 1.52 (3 H, s) -etiltiofen-2-il) but-3 - in-2 -ol .57 C.21 A una solución de 1- (4 -etiltiofen-2-il) eta 8 g, 3.76 mmol) en THF se adicionó bro magnesio (sol 0.5 M en THF, 8.3 mL, 4.14 mmo la se agitó a 60°C durante 30 minutos. La m ió en HC1 acuoso 2N frió. La mezcla acuosa se ex (50 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas se clobutilbut-3 -in-2-ol A una solución en agitación de broi magnesio (0.5 M en THF, 61.1 mL, 30.57 mmol) en a 0°C se adicionó gota a gota 1-ciclobutiletan mL, 20.38 mmol) . La reacción se dejó cal eratura ambiente y se agitó durante 2 horas . De se extingue con NH4C1 concentrado (100 mL) , e VÍÓ in vacuo y el residuo acuoso se extrajo con tilo (100 mL x 2) . Los extractos orgánicos combi ron sobre MgS04/ se filtraron, y concentra ión reducida para dar 2 -ciclobutilbut-3 -in-2- A una solución en agitación de bro ilmagnesio (0.5 M en THF, 121 mL, 60.4 mmol) ionó 1- (l-metil-lH-pirazol-3-il) etanona C.23 (5 ) en THF (80 mL) lentamente. La reacción se dejó mperatura ambiente y se agitó durante 4 horas . De se extingue con NH4C1 acuoso concentrado (200 mL) emovió in vacuo y el residuo acuoso se ext ato de etilo (200 mL x 2) . Los extractos o inaron se secaron sobre MgS04/ se filtr entraron bajo presión reducida para dar un illo. El aceite amarillo se purificó por cromatog mna de gel de sílice usando gradiente de 0% orometano-metanol-NH4OH (89:9:1) en dicloromet ente para dar 2 - (l-metil-lH-pirazol-3 -il) but-3 (4.52 g, 74.7% de rendimiento) : RMN-Hl (400 MHz , 7.55 (1 H, d, J=2.0 Hz), 6.22 (1 H, d, J=2.3 H lisoxazol-5-il) etanona B.65 (2.57 g, 20.5 mmol) mL) lentamente. La reacción se dejó cal eratura ambiente y se agitó durante 5 horas. De se extingue con NH4C1 acuoso concentrado (100 mL) emovió in vacuo y el residuo acuoso se ext ato de etilo (100 mL x 2) . Los extractos o inados se secaron sobre MgS04/ se filtr entraron bajo presión reducida pa a- da lisoxazol-5-il) but-3-in-2-ol C.24 (3.2 g) como u : RMN-H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 6.56 (1 H, s) , ) , 3.59 (1 H, s), 2.21 (3 H, s) , 1.68 (3 H, s) ; asa (ESI) m/e = 152.2 [ +l] . -hidroxibut-3 -in-2-il) tiazol- 5 -carbonitrilo C .25 76.2% acetato de etilo (50 mL x 3) . Los extractos inados se secaron sobre MgS04/ se filtr entraron bajo presión reducida para dar un jarab arabe oscuro se purificó por cromatografía en c de sílice usando gradiente de 0% a 50% de ac o en hexano como eluyente para dar 2- (2-hidroxi ) tiazol-5-carbonitrilo C.25 (0.234 g, 16 imiento) como un jarabe amarillo: RMN^H (500 M d ppm 8.53 - 8.67 (1 H, m) , 7.38 - 7.53 (1 H, m) (1 H, m) , 1.70 - 1.83 (3 H, m) ; Espectro de M = 179.1 [M+l] . - (hidroximetil) tiazol-2-il) but-3-in-2-ol B.77 C.26 - - ión reducida para dar un aceite naranja. E nja se purificó por cromatografía en columna d ee usando gradiente al 0% a 100% de acetato de o como eluyente para dar 2- (4- (hidroximetil) t ut-3-in-2-ol C.26 (0.0794 g, 31.8% de rendimien ólido blanco: Espectro de Masa (ESI) m/e = 184.0 -79 C.27 2- (4-Metil-l- ( (4-metilfenil) sulfonil) -lH-im ) -3-butin-2-ol (C.27). A un matraz seco que cont (10.00 mL) se adicionó solución 0.5 M de br ilmagnesio en THF (14.5 mL, 7.25 ' rámol) luego se Después de 10 minutos, se adicionó gota a - - - - - - - azol-2-il) -3-butin-2-ol (C.27) (0.72 g, 85%) . RM DMSO-dd) d ppm 7.92 (2 H, d, J=8.6 Hz) , 7.52 2 Hz) , 7.43 (2 "H, d, J-8.3 Hz) , 6.16 (1 H, s) , 3. 2.40 (3 H, s) , 2.07 (3 H, s) , 1.80 (3 H, s) .
Los alcoholes alquinílieos adicionales, -C.69 estuvieron ya sea comercialmente disponib araron como en la literatura o de una manera s ir de las cetonas correspondientes.
C.28. 1-etinilciclobutanol US5583227, 1996 C.29 2- ( tiazol-4 -il) ut-3 -in-2-ol (precu n [38205-66-2]) C.30 2- (l-tosil-lH-pirazol-5-il)but-ivado de cetona [175277-40-4] ) C.34 2-ciclopentilbut-3-in-2-ol US4608388, C.35 2-metilbut-3-in-2-ol [115-19-5] C.36 1-etinilciclopentanol [17356-19-3] ieso (1944) . Helv. Chim. Acta, 27: 1285.) C.44 3-metilpent-l-in-3-ol [77-75-8] C.45 3/4-dimetilpent-l-in-3-ol [1482-15-1] C.46 3,4,4-trimetilpent-l-in-3-ol [993-53-3 C.47 2- (piridin-4-il)but-3-in-2-ol (precu a [1122-54-9]) C.48 2- {piridin-3-il)but-3-in-2-ol (preco na [350-03-8] ) C.49 2- (piridin-2-il)but-3-in-2-ol (Wro 4) . Chemistry and Industry 1758) C.50 2-fenilbut-3-in-2-ol [127-66-2] C.51 1, 1, 1-trifluoro-2-fenilbut-3-in-2-ol ] C.52 1, 1, l-trifluoro-2- (3-fluorfenil) but-3 cursor de cetona [708-64-5]) C.53 1,1, 1-trifluoro-2-metilbut-3-in-2-ol a. [77311-07-0]) C.58 2- (5-metiloxazol-2-il) ut-3 - in-2 -ol (p etona Sauers, R. R. y S. D . Van Arnum (1987) . Tet 28 (47) : 5797-5800) C.59 2- (tiofen-3-il)but-3-in-2-ol (precu a [1468-83-3]) C.60 2- (4 -metiltiofen- 2 -il) but-3 - in-2 -ol (p etona [13679-73-7] ) C.61 2- (3 -metiltiofen- 2 -il) but-3-in-2-ol (p etona [13679-72-6] ) C.62 2- (5 -metiltiofen-2-il) but-3-in-2-ol ( etona [13679-74-8]) C.63 2- (5-clorotiofen-2-il)but-3 tiekunas, A. y F. F. Nord (1954) . J. Amer. Chem. -2735) C. 4 2- (3-clorotiofen-2-il)but-3-in-2-ol ( etona [23002-78-0] ) C .69 2 - ( 2 , 4 -dimet il tiazol - 5 - il ) ut -cursor de cetona [38295-60-6]) plo 1 se agitó 5 - cloro- 4 - ( 6 -yodoin irimidin-2 -amina (A.3) (100 mg, 0.27 mmo mg , 0.11 mmol ) aquis ( trifenilfos fina) aladio (64 mg, 0.05 argón y se adicionaron 1.5 mL de pi viamente desgasificada con argón) . La solu ación se adicionó 2 - ( 3 -metilo- 1 , 2 , 4 -oxadi ut-3-in-2-ol (C.7) 61 mg, 0.4 mmol) en 1. ridina, y el matraz se enjuagó con ionales de piperidina. La reacción se eratura ambiente durante 22 horas. La me enso in vacuo y el residuo se purifi atografía instantánea (gradiente al 10-orometano-metanol -NH4OH 89:9:1 en dicloro dar 31 mg de 4 - ( 1 - ( 2 - amino- 5 - cloropiri ndol in- -il) -2- ( 3 -me t i 1 - 1 , 2 , 4 - oxadiazol - 5 - tivo apropiado como en el ejemplo 1. plo 2 2 4- (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) indolin-6-il 1-1, 2 , 4-oxadiazol-3-il) but-3-in-2-ol (2) : (a p componentes A.3 y C.8) . R N1H (400 MHz, DMSO-d (1H, s) , 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.17 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 6.67 (2H, s) , 6.65 (1H, s) , 4.1 8.0 Hz) , 3.10 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 2.60 (3H, ) -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol (3) : onentes A.15 y Cl) . (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.13 (1H, s) , 7.21 (1H, d 7.15 (1H, s) , 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.66 (2H, s) , 6.32 (1H, s) , 3.90 (2H, s) , 2.39 (3H, s) , 1.77 (6H, s) Espectro de Masa (ESI) m/e-424.1, 426.1 (M+ plo 4 4 4- (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) indolin-6-il azin-2-il) ut-3 - in-2 -ol (4): (de los component 4- (1- (2 -amino-5 -cloropirimidin-4 - il) indolin-6-il lpiridin-2-il) ut-3 -in-2-ol (5): (de componente . RM 1H (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 8.38 (1H, d, J = (1H, s), 7.57 (1H, s) , 7.20 (1H, d, J = 7.8 d, J = 3.9 Hz) , 7.10 (1H, s) , 6.90 (1H, d, J = (2H, s) , 6.22 (1H, s) , 4.15 (2H, t, J = 7.8 t, J = 7,8 Hz) , 2.35 (3H, s) , 1.76 (3H, s) Es (ESI) m/e = (M+l) plo 6 plo 7 7 4- (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) indolin-6-il loxazol-4-il) but-3-in-2-ol (7): (de componente ). RMNXH (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.11 (1H# s) , 7 = 7.3 Hz), 7.14 (1H, s) , 6.94 (1H, d, J = 7.6 s) , 6.01 (1H, s) , 4.16 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 3.0 7.5 Hz) , 2.47 (3H, s) , 1.74 (3H, s) Espectro ) m/e = 428.0, 430.0 (M+l) plo 8 4 - ( 1 - { 2 - amino- 5 - cloropir imidin- 4 - il ) indoli 2- (5- ( hidroximet il ) tiazol-2-il)but-3-in-2- componentes A.3 y C.13) . MNXH (500 MHz, m 8.11 (1H, s) , 7.55 (1H, s) , 7.22 (1H, d, , 7.13 (1H, s) , 6.93 (1H, d, J = 6.8 Hz , s) , 6.65 (2H, s) , 5.50 (1H, s) , 4.63 ( (2H, s) , 3.07-3.12 (2H, m) , 1.83 (3H, s) plo 9 ?? 10 10 4- (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) indolin-6-il eridin-l-il) piridin-2-il) but-3-in-2-ol (10) : onentes A.3 y C.15). RMN^ (500 MHz , DMSO-d6) d d, J = 7.6 Hz) , 8.12 (1H, s) , 7.57 (1H, d, J = -7.47 (2H, m) , 7.10 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 6.65 (1H, s) , 6.22 (1H, s) , 4.22-4.33 (2H, m) , 3.67- 3.20 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 1.59-1.75 (9H, m) opiridin-2-il)but-3-in-2-ol (11): (de conponentes A.3 (400 ???, OMSO-de) d ppm 8.11 (1?, s) , 7.72 (1H, d, J (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1H, s) , 7.04 (1H, d, J = 7.0 s) , 6.37 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.99-6.09 (2H, m) , 4.24 ( z), 3.17 (2H, t, J = 8.0 Hz) , 1.52 (3H, s) 12 4- (3/3-din til-l-(l/2/4-tiadiazol-5-il)inck>lin-6-il) -2- ( t-3-in-2-ol (12) : (de componentes A.81 y C.4 usando) . DMSO-d^ d ppm 8.38 (1H, s) , 7.97 (1H, s) , 7.78 (1H, d 7.69 1H d J = 2.7 Hz 7 1H = 4 - (3,3-dimetil-l- (l,2,4-tiádiazol-5-il) ind 2 - (pirazin-2-il) but- 3 -in-2-ol (13) : onentes A.81 y C.14) . RMNXH (400 MHz, DM 9.01 (1H, S) , 8.64 (2H, dd , J = 10.4, 1 (1H, s) , 7.96 (1H, s) , 7.35 (1H, d, J = 7 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.68 (1H, s) , 3.87 (3H, s) , 1.38 { 6H, s) plo 14 ??? 15 15 (S) -4- (3,3-dimetil-l- (1, 2 , 4-tiadiazol-5-il) i 2- (5-metilisoxazol-3-il) but-3-in-2-ol (15) : onentes A.81 y C.2 ). RM 3^ (500 MHz , DMSO-d6) d s) , 7.97 (1H, s) , 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.1 7.3 Hz) , 6.53 (1H, s) , 6.35 (1H, s) , 3.87 (2H, Hz, 1H) , d 7.21 (d, J = 8.0 Hz , 1H) , 4.61 (t, J = 3:25 (t, J = 8.0 Hz, 2H) , 2.10-1.96(111, 4H) , 4H) ; ms 355.1 (M+H+) . plo 17 17 1- (2- (1- (4- (4- (2-metoxietoxi) feni lamino ) - 1 zin-2-il)-3,3 -dimetilindolin- 6 - pio 18 18 1- (2- (1- (2-amino-5-fluoropirimidin-4 -il) -4- xiindolin-6-il) etinil) ciclopentanol (18) . (de co y C.36) R 1H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.60 (1H, s) , 6.36 (2H, s) , 5.75 (1H# s) , 5.24 (1H, s) , m) , 3.80 (3H, s) , 3.01 (2H, t , J = 8.7 Hz) , 1.8 ) , 1.63-1.78 (4 H, m) ; Espectro de Masa (ESI) m/ ] . oxiciclopentil) etinil) indolin- 4 - il ) acetamida componentes A.90 y C.36) RMNXH (500 MHz, DM 9.43 (1H, s) , 8.11 (1H, s), 7.31 (1H, s), 6. 6.66 (2H, s) , 5.27 (1H, s), 4.15 (2H, t, 3.02 (2H, t, J = 8.2 Hz) , 2.07 (3H, s), 1 m) , 1.61-1.76 (4H, m) ; Espectro de Masa ( 2.1 [M+l] . plo 20 plo 21 21 4- (1- (2-aminopirimidin-4-il) indolin-6-il) -2-ciclobu -ol (21) . (de componentes A.95 y C.22) RMlsfa (400 M ppm 8.39 (1H, s) , 8.01 (1H, s) , 7.18 (1H, d, J = (1H, dd, J = 7.4, 1.2 Hz.) , 6.27 (2H, s) , 6.05 (1H, s) , 3.97 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 3.16 (2H, t, J = -2.56 (1H, m) , 1.64-2.14 (6H, m) , 1.32 (3H, s) ; Es (ESI) m/e = 335.2 [M+l] . 4- (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) indolin-6-il tiofen-2-il) but-3 - in-2-ol (22) . (de componente ) RMIS^H (500 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.12 (1H, s) , = 7.8 Hz) , 7.17 (1H, s), 6.94-7.03 (3H, m) , 6.37 (1H, s) , 4.17 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.10 (2 Hz) , 2.51-2.58 (2H, m) , 1.78 (3H, s) , 1.16 (3H Hz) ; Espectro de Masa (ESI) m/e = 425.2 [M+l] . ipio 23 plo 24 y 25 25 (S) -4- (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) indolin- etilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol (24) y (R) -4- (1- ( oropirimidin-4-il) indolin-6-il) -2- ( 5 -metilisoxazo ut-3-in-2-ol (25) . La mezcla racémica (23, 0. ró en una columna quiral preparativa (AD-H Chira mm) usando 40 % de isopropanol en hexano. E tiómero aluído (24) se asignó como (S) -4- (1- (2- 1.77 (3H, s) ; Espectro de Masa (ESI) m/e = 396. asignación estereoquímica se basó en la ógica y en analogía a los compuestos de e nida . plo 26 Se prepararon los ejemplos 26, 27 usando las ogas técnicas de síntesis y al sustituir con el piado como en el ejemplo 1. plo 27 4- (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) indolin-6-il lisoxazol-5-il)but-3-in-2-ol (27) . (de component ) RM ^ (400 MHz, DMSO-d€) d ppm 8.11 (1H, s) , 7 m) , 6.98 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz) , 6.65 (2H, s), 6.35 (1H, s), 4.17 (2 H, t, J = 8.2 Hz) , 3 = 8.2 Hz), 2.22 (3H, s) , 1.77 (3H, s) ; Espectro = (S) -4- (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) indolin-6-i lisoxazol~5-il)but-3-in-2-ol (28) y (R)-4-(l-(2 irimidin-4-il) indolin-6-il) -2- (3-metilisoxazol-5-il -ol (29). La mezcla racémica (27) (0.0978 g) se sepa na quiral preparativa (AD-H Chiralpak, 250 x 20 m de isopropanol en hexano. El primer enantiómero el signó como (S) -4- (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) i - (3-metilisoxazol-5-il)but-3-in-2-ol (0.033 g) e incoloro; el segundo enantiómero eluído (29) (R) -4- (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) indolin-6- isoxazol-5-il)but-3-in-2-ol (0.0325 g) como un a: RMIS^H (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 8.11 (1H, (2H, m) , 6.98 (1H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz) , 6.65 (2H, s) , 6.35 (1H# s) , 4.17 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 3.11 (2 z) , 2.22 (3H, s) , 1.77 (3H, s) ; Espectro de Masa (E [M+l] . (2S) -4- (1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -2 ,3* ,Sl ,ß* -hexahidroespiro [indol-3 , 4 ' -piran] -6-i l-5-isoxazolil) -3 -butin-2 -ol (30) y (2R) -4- (1- (2-o-4-pirimidinil) -1,2,2' ,3¦ ,5' ,6' -hexahidroespiro [ -piran] -6-il) -2- (3-metil-5-isoxazolil) -3 -butin-2- ezcla racémica, preparada a partir de los co I y C.24 por el procedimiento del ejemplo 1, se columna quiral preparativa (OD-H Chiralpak, 250 do 20 % de isopropanol en hexano . El primer en do (30) se asignó como (2S) -4- (1- (2 -amino-5-midinil) -1,2,2' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -hexahidroespiro [indol-3 , ] -6-il) -2- (3-metil-5-isoxazolil) -3-butin-2-ol (0 % rendimiento) como un sólido café; el tiómero eluido (31) se asignó como (2R) -4- (1- (2-o-4 -pirimidinil ) -1,2,2' ,3', 5', 6' -hexahidroespiro -piran] -6-il) -2- (3-metil-5-isoxazolil) - 3 -butin-2 - ogas técnicas de síntesis y al sustituir con el piado como en el ejemplo 1. (2R) -4- [1- (5-cloropirimidin-4-il) -1,2,2' ,3' ,5' ,6'- idroespiro[indol-3,4' -piran] -6-il] -2- (1, 3-tiazol-2-il ol (32). (de los componentes A.103 y C.6) RMS^H d ppm 8.70 (2H, d) , 7.76 (1H, s) , 7.67 (1H, d, 7.45 (1H, s) , 7.34 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.07 (1H, d 7.01 (1H, s), 4.31 (2H, s) , 3.84 {2H, dd, J = 11.9, (2H, t, J = 11.5 Hz) , 1.77-1.94 (5H, m) , 1.56 (2H (2R) -4- (l-pirimidin-4-il-l, 2 ,2',3',5',6'-hidroespiro [indol-3 ,4' -piran] -6-il) -2- (1, 3-tiazol ut-3-in-2-ol (33). (de los componentes A.106 y C.
MHz , DMSO-d6) d ppm 8.50 (1H, s) , 7.78 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.1 Hz) , 7.07 (1H, d, J = (1H, s), 4.04 (2H, s) , 3.87 (2H, d, J = 9.5 H t, J = 12.0 Hz), 1.82-1.99 (5H, m) , 1.57 (2H, Hz) ; Espectro de Masa (ESI) m/e = 418.51 [M+l] . plo 34 io 35 4- (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) indolin-6-il) -2- oximetil) tiazol-2-il) but-3-in-2-ol (35). (de los co C.26) RMN^ (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.11 (1H, s) , = 1.0 Hz) , 7.22 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.15 (1H, s) , m) , 6.66 (2H, s) , 5.29 (1H, t, J = 5.7 Hz) , 4.53 (2 z) , 4.16 (2H, t, J = 7.9 Hz) , 3.10 (2H, t, J = 8.1 s) ; Espectro de Masa (ESI) m/e = 428.0 [M+l] . {2R) -4- [1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -4 ' -met droespiro [indol-3 , 2 ' - [1, 4] oxazinan] -6-il]-2-(l,3- ) but-3-in-2-ol (36). (de los componentes A.114 (500 Hz, DMSO-de) d ppm 8.14 (1H, s) , 7.76 (1H Hz) , 7.67 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 7.54 (1H, d, J = (1H, s) , 6.96-7.04 (2H, m) , 6.70 (2H, s) , 4. ra), 3.57-3.75 (2H, m) , 2.43-2.61 (3H, m) , 2.32 (3H, s) , 1.86 (3H, s) Espectro de Masa (ESI 1 [M+l] . ??? 37 1 m/z; RPHPLC eluye a 6.783 min (94 pio 38 38 4- (3,3-dimetil-l- (1 , 3 , 5- triazin-2-il) -2,3-dihidr l-6-il) -2- (1, 3-tiazol-2-il) -3 -butin-2 -ol (38) : entes A.7 y C.4) . RMNXH (400 MHz , DMS0-d6) d 8.8 8.34 (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.77 (d, J = 3.4 Hz , I J = 3.25 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.15 Hz, J = 1.3 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 3.99 (s, 2H) , 1.34 (s, 6H) ; ESI-MS: M + H+ 378.1 m/z; RPHPLC dro-lH-indol-6-il) -2- (1 , 3- tiazol-2-il) -3-butin-2- os componentes A.15 y C.4. RMNXH (400 Hz, DMSO-d 1H) , ?.76 (d, J = 3.2 Hz , 1H) , 7.67 (d, J = 3.2 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.12 (d, J = 1 Hz , 1H) , 6.9 Hz, J = 1.3 Hz, 1H) , 6.93 (s, 1H) , 6.65 (br s, 2 2H) , 1.85 (s, 3H) , 1.28 (s, 6H) ESI-MS: M + RPHPLC a 6.602 min (95 %) . 40 41 (2R) -4- (1- (2 -amino- 5 -cloro-4 -pirimidinil) -3 , 3-di (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.1 Hz, 1H) , 6.96 (s, 1H) , H) , 3.9 (s, 2H) , 1.86 (s, 3H) , 1.29 (s, 6H) ; ESI 6.1 m/z; RPHPLC a 6.609 min (97 %) ; [ ]D20 = -45. (2S) -4- (1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -3, 3-di dihidro-lH-indol-6-il) -2- (1, 3-tiazol-2-il) -3-buti El segundo pico en eluir dio (2S) -4- (1- (2- o-4 -pirimidinil) -3, 3-dimetil-2/ 3 -dihidro-1H- indol , 3 - iazol- 2 - il ) -3 -butin-2 -ol (41) como un sóli claro (76 mg, 24 %) . La estereoquímica se as vidad biológica y analogía a los compuestos de es nida . plos 42 y 43 ro-lH-indol-6-il) -1- (l-metil-lH-imidazol-5-il) -2-pro como un sólido blanquecino (11 mg, 22 %) . La ester signó de forma arbitraria como R para el segundo de la columna quiral. RJVQS^H (500 MHz, (CDC13) d 7.48 (br s, 1H) , 7.19 (br s, 1H) , 7.02 (br s, 1H) , H) , 5.62 (s, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 4.34 (s, 2H) , 3.71 (s, 6H) ; ESI MS: M + H+ 409.1 m/z; RPHPLC a 5.218 mi na analítica quiral AD-H (isocrática iPrOH al 25 a 13.318 min. (1S*> -3- (1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -3,3-dimet ro-lH-indol-6-il) -1- (l-metil-lH-imidazol-5-il) -2-pro : El primer pico en eluir de la columna quiral dio -amino-5-cloro-4-pirimidinil) -3, 3-dimetil-2, 3-dihidr -6-il) -1- (l-metil-lH-imidazol-5-il) -2-propin-l-ol { lido blanquecino (18 mg, 36 %) . pio 44 (3S) -3- ( (1- { 2 -amino- 5 -cloro-4 -pirimidinil) -3 , 3 -d dihidro-lH-indol-6-il) etinil) -3-hidroxi-l-metil-2 olidinona (44) . El compuesto del titulo preparad onentes A.15 y C.17 se obtuvo como una pelic a (116 mg, 47 %) . R ^H (500 MHz , DMSO-d6) d 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H) , 7.09 (br s, 1H) , 6.92 (b Hz, 1H) , 6.61 (br s, 2H) , 6.33 (s, 1H) , 3.84 - (m, 2H) , 2.71 (s, 3H) , 2.33 (tn# 1H) , 2.08 (m, I 6H) ; ESI-MS: M + H+ 412.1 m/z; RPHPLC eluye a 5 %) . plo 45 (s, 2H) , 3.60 (s, 3H) , 1.85 (s, 3H) ; 1.18 (s, 6H) ; ES .8 m/z; RPHPLC a 6.633 min (97 %) . lo 46 46 (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -3 , 3-dimetil-2, 3-dihidr -6-il) -1- (l-metil-lH-imidazol-4-il) -2-propin-l-ol ( esto del título preparado de conponentes A.15 y C.19 un sólido amarillo (162 mg, 86 %) . RMIsfa (500 MHz, (s, 1H) , 7.51 (br s, 1H) , 7.22 (d, J = 7.5 Hz, 1H) , 7. z, 1H) , 7.13 (s, 1H) , 7.02 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.2 (IR*) -3- (1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -3 , 3 -d dihidro-lH-indol-6-il) -1- (l-metil-lH-imidazol-4-i in-l-ol (47) . La separación de los enantióme pio 46 en una columna quiral preparativa AD-H iPrOH al 30 %/hexano dio (IR*) -3- (1- (2-amino-5-midinil) -3, 3-dimetil-2, 3 -dihidrp-lH-indol-6-il) -1 l-lH-imidazol-4-il) -2-propin-l-ol (47) como un illo claro (40 mg, 21 %) , La estereoquímica asign ra el segundo pico en eluir de la columna quiral a actividad biológica. plo 48 Me, ?? 49 48 49 4- (1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -3 , 3-dimetil dro-lH-indol-6-il) -2-hidroxi-N, 2-dimetil-3-butina Se disolvió 4- (1- (2-amino-5-cloro-4-piri dimetil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2-hidroxi-2-me noato de metilo 48 (22 mg, 0.056 mmol) en lamina 2M en THF . La reacción se agitó a 40 °C d s y luego se concentró bajo vacío. El residuo se cromato rafía CombiFlash elu n n un 3.90 (s, 2H) , 2.65 (d, J = 4.6 Hz , 3H) , 1.57 (s, 6H) ; ESI- S: M + H+ 400.1 m/z; RPHPLC a 5 %) · plo 50 50 4- (1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -3 , 3-dimetil dro-lH-indol-6-il) -2-metil-l-oxo-l- (1-pirrolidini ?-2-ol (50) se aisló como un producto secundar esis de 4- (1- ( 2 -amino-5-cloro-4 -pirimidinil) -3 , 3- dihidro-lH-indol-6-il) -2-hidroxi-2 -metil-3 -butino ogas técnicas de síntesis y al sustituir con el piado como en el ejemplo 1. 51 1- ( (1- (2-amino-5-cloro-4 -pirimidinil) -3- (2-hidro til-2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il) etinil) ciclopenta parado de los componentes A.24 y C.36) MIS^H ( -<¼) d 8.11 (s, 1H) , 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7. 5 Hz, 1H) , 6.95 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.4 Hz, I S, 2H) , 5.25 (s, 1H) , 4.41 (t, J = 4.9 Hz , 1H) , 10.7 Hz, 1H) , 3.84 (d, J = 10.7 Hz , 1H) , 3.33- - - 1- ( ( (3R*) -1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -3- (2 oxietil) -3-metil-2 # 3 -dihidro-lH- indol-6 -tinil) ciclopentanol (52). Los enantiómeros del ej epararon en columna quiral preparativa AD-H eluy H al 15 %/hexano. Las fracciones puras se comb entraron bajo vacío para dar el compuesto del tít película clara (7 mg, 23 %) . La estereoquímica er pico en eluir de la columna quiral se asignó traria como R* . RMNXH (400 MHz, CD3C13) d 8.01 (s, 1H) , 7.08 (br m, 2H) , 5.46 (br s, 2H) , 4.28 Hz, 1H) , 4.04 (d, J = 11.5 Hz, 1H) , 3.61 (t, J = 1.96-2.07 (br m, 2H) , 1.7-1.9 (br m, 8H) , 1.95 MS: M + H+ 413.2 m/z; RPHPLC a 6.178 min (95 %); pio 53 Me 4) RMN1H (400 Hz , DMSO-d6) d 8.16 (br s, 1H) , 7.7 7.67 (br s, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 6.96 (m, 2H) , S.6 5.01 (t, J - 5.3 Hz, 1H) , 4.14 (d, J = 10.3 (df J = 10.3 Hz, 1H) , 3.38 (m# 2H) , 1.86 (s, 3 3H) ; ESI-MS: M + H+ 442.1 m/z; RPHPLC a 5.577 mi stereoquímica se asigna de forma arbitraria. plo 54 54 1 - { ( 1 - ( 2 - amino -5-cloro-4-pirimidinil) -3 roxime t i 1 ) -3-metil-2, 3 -hidroxi - 1H- indol plo 55 1- ( ( (3R*) -1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -3- roximetil) -3-metil-2 , 3 -dihidro-lH-indol-6- il) il ) ciclopentanol (55) (preparado de los componen 36) R NXH (500 MHz , DMSO-d6) d 8.09 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 7.9 Hz , J = 6.64 (br s, 2H) , 5.25 (s, 1H) , 5.01 (t, J = 5.4 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 3.80 (d, J = 10.3 Hz, l 2H) , 1.85-1.91 (m, 4H) , 1.64-1.75 (m, 4H) , 1.27 + 1- ( ( (3S*) -1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -3- roximetil) -3-metil-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) il) ciclopentanol (56) (preparado de los componen 36) . RM XH (500 MHz , DMSO-d6) d 8.09 (sf 1H) , 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.64 (br s, 2H) , 5.25 (s, 1H) , 5.01 (t, J = 4.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H) , 3.80 (d, J = 10.3 (m# 2H) , 1.82-1.91 (m, 4H) , 1.64-1.75 (m, 4H) , ESI-MS: M + H+ 399.1 m/z; RPHPLC a 6.104 min 20 = +48.2. La estereoquímica se asigna d traria. plo 57 etanol A.34 (138 mg, 0.33 mmol) en 3 mi de DMF y ilamina. Se burbujeó argón a través de la solución d o antes de adicionar PdCl2(PPh3)2 (50 mg, 0.067 ión se calentó durante la noche a 30°C. Se adició imetil-3-butinoato de bencilo (267 mg, 1.32 mmol) y P g, 0.067 mmol) . La solución se calentó a 40°C dura de que se diluyera con agua y se extrajera con a . Los orgánicos se lavaron con salmuera y se seca antes de que se concentraran bajo vacío. El residuo rificó por cromatografía CombiFlash eluyendo con un tanol al 1 %/diclorometano a metanol al 2 %/diclorome iones que contiene el producto se combinaron y con vacío para dar 4- ( (3S*) -1- (2-amino-5-cloro-4-pirimi oximetil) -3-metil-2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) -2,2-dimet oato de bencilo (57) (105 mg) como un sólido blanco. 91.2 m/z, la estereoquímica se asigna de forma arbitr roximeti 1 ) -3-metil-2/ 3 - dihidro- 1H- indol - 6 - i til-3-butin-l-ol (58) 4-((3S*) -l- (2-amino-5 rimidinil) -3- (hidroximetil ) -3-metil-2, 3-dih ndol-ß -il) -2 , 2-dimetil-3 -butinoato de benci mg, 0.204) en EtOH absoluto (5 ml) se en año de hielo antes de adicionar NaBH4 (77 m ) . La solución entonces se dejó cale eratura ambiente. Después de agitar la rea eratura ambiente durante 3 días, se enfri de hielo y se extinguió con NH4C1 satur yo la solución con agua y se extrajo con etilo. Los orgánicos entonces se lavar uera, se secaron sobre Na2S04 y concentrar o. El residuo obtenido se purific atografía CombiFlash eluyendo con un gradi nol al 2.5 %/dic lorome taño a metanol 4.14 (d, J = 10.3 Hz, 1H) , 3.79 (d, J = 1 3.33 (m, 4H) , 1.27 (s, 3H) , 1.18 (s, 6H) ; H+ 387.2 m/z; RPHPLC a 5.885 min (95 reoquímica se asigna de forma arbitraria. plo 59 Se prepararon los ejemplos 59-80 usando las álogas técnicas de síntesis y al sustituir tivo apropiado como en el ejemplo 1 5? r) · plo 60 60 4- (1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -3 , 3 -bis roximetil) -2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il) -2- (1, 3-tiaz 3-butin-2-ol (60) (preparado de los componentes . RM^H (400 MHz , DMSO-d6) d 8.10 (s, 1H) , 7.75 Hz, 1H) , 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H) , 7.24 (d, J 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 6.94 (dd, J = 7.6 Hz , 6.93 (s, 1H) , 6.61 (br s, 2H) , 4.88 (t, J = 5 s 2H 3.50-3.58 m 4H 1.86 s 3H) ESI-M (2R) -4- (1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -3,3- idroximetil) -2 , 3 -dihidro-lH-indol-6-il) -2- (1,3-t -butin-2-ol (61) . Se separa la mezcla racé lo 60 en columna quiral preparativa AD-H eluy al 17 %/hexano, el compuesto del título se obt película clara (9 mg, 2 %) . La estereoquímica do pico en eluir se asignó como R en base a la a gica. RMIS^H (500 MHz# metanol-d4) d 8.04 (br (d, J = 3.4 Hz, 1H) , 7.65 (br m, 1H) , 7.56 (d, H) , 7.27 (d, J = 7.8 Hz , 1H) , 7.10 (dd7 J = 7.6 1H) , 4.26 (s; 2H) , 3.75 (m, 4H) , 3.37 (s, 1H) , ESI- S: M + H+ 458.0 m/z; RPHPLC a 4.822 min (95 lo 62 H0N OH mg, 77 %) . RM 1H (400 MHz , DMSO-d6) d 8.12 (br (d, J = 1 Hz, 1H) , 7.20 (d, J = 7.6 Hz , 1H) , 6.9 6 Hz, J = 1.3 Hz, 1H) , 6.61 (br s, 2H) , 5.24 (t, J = 5.2 Hz, 2H) , 4.05 (s, 1H) , 3.50-3.58 -1.92 (m, 4H) , 1.64-1.74 {m, 4H) ; ESI-MS: M + RPHPLC a 5.138 min (95 %) . plo 63 1- ( (1- (2-amino-5~cloro-4-pirimidinil) -3- (3 - %) . plo 64 1- ( (1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -3- (2-metox til-2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) etinil) ciclopentar arado de los componentes A.48 y C.36) . R IS^H ( 3) d 8.04 (br s, 1H) , 7.56 (s, 1H) , 7.11 (d, J = 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 5.31 (br s, 2H) , 4.30 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 10.2 Hz, 1H) , 3.26-3.35 -2.11 (m, 8H) , 1.76-1.82 {m, 2H) , 1.36 (s, 3H) ; E 427.1 m/z; PHPLC a 7.083 min (94 %) .
MHz , (CD)3SO) d 8.02 (d, J = 5.4 Hz , 1H) , 7.8 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 7.00 (dd, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.35 (br S, 2H) , 5.24 (s, 1H) , 3.94 (d, J = 1.87-1.92 (m, 4H) , 1.65-1.77 (m, 4H) , 1.29 (s, 6 M + H+ 367.5 m/z; RPHPLC a 6.955 min (95 %) . plo 66 1- ( (1- ( 2 -amino- 5 - f luoro-4 -pirimidinilo) roxime til ) - 3 -meti 1 - 2 , 3 -dihidro - 1H- indo1 - 6 - tinil) ciclopentanol (66) (preparado a pa plo 67 3- (1- (2-amino-5-fluoro-4 -pirimidinilo) -6- ( ( oxiciclopentil) etinil) -3-metil-2 , 3-dihidro-lH-ind ropanenitrilo (67) (preparado a partir de los co y C.36). RM 1H (500 MHz , (CD)3S0) d 8.04 (br s# 1H) , 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.36 (br s, 2H) , 5.25 (s, 1H) , 4.14 Hz, J = 4.4 Hz, 1H) , 3.89 (dd, J = 11.2 Hz , J - 2.41-2.48 (m, 1H) , 2.23-2.30 (m, 1H) , 1.91-1.99 ro-lH-indol-6-il) etinil) ciclopentanol (68) . El c título preparado de los componentes A.61 y O como un sólido parduzco claro (8 mg, 3 %) . RM (CD)3SO) d 8.01 (s, 1H) , 7.89 (br s, 1H) , 7.20 z, 1H) , 6.95 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz , 1H) , ) , 5.24 (s, 1H) , 4.18-4.23 (m, 2H) , 3.14 (t, J = 1.88-1.92 (m, 4H) , 1.65-1.76 (m, 4H) ; ESI-MS: m/z; RPHPLC a 6.268 min (95 %) . lo 69 69 1- ( (1- (2-amino-9H-purin-6-il) -3- (metoxime lo 70 1- ( ( (3R*) -1- (2-amino-9H-purin-6-il) -3- (metoximetil -2,3-dihidro-lH-indol-6-il)etinil)ciclopentanol (70) L ica se separo en una columna AD-H quiral preparativa el al 30 %/hexano; el compuesto del título se obtuvo como uecino (13 mg, 7 %) . Arbitrariamente se asignó la este R* para el segundo pico que eluye de la columna quiral. (CD)3SO) d 12.37 (br s, 1H) , 8.56 (d, J = 1.4Hz, 1H) , 7.8 (d, J « 7.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, , 2H) , 5.25 (s, 1H), 4.76 (d, J = 11.8 Hz, 1H) , 4.31 (d, (3S*) -1- (2-amino-9H-purin-6-il) -3- (metoximetil) -3 dihidro-lH-indol-6-il) etinil) ciclopentanol (71 uesto del título (arbitrariamente asignada reoquímica como S*) fue el primer pico en elui mna quiral y se obtuvo como un sólido blanquecino ) .. RM XH (500 MHz, (CD)3SO) d 12.36 (br S, 1H) , 8. 0 Hz, 1H) ; 7.80 (s, 1H) , 7.22 (d, J = 7.9 Hz , I J = 7.8 Hz, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.04 (br s, 2H) , 4.76 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 11.8 (m, 2H) , 3.25 (s, 3H) , 1.91-1.95 (m, 4H) , 1.67- 1.34 (S, 3H) ; ESI-MS: M + H+ 419.2 m/z; RPHPLC (95 %) . ta] D20 = +55° . plo 72 1.95 (m, 4H) , 1.66-1.77 (m, 4H) ; ESI RPHPLC a 6.044 min (95 ) . lo 73 73 1- ( (1- (2-amino-9H-purin- -il) -3- ( (2-metoxietoxi) -2, 3-dihidro-lH-indol-6-il) etinil) ciclopentanol (73) (p r de los componentes A.76 y C.36) . RMIsfa (500 MHz, (CD)3S , 1H) , 8.55 (br s, 1H) , 7.80 (br s, 1H) , 7.22 (d, J = 7.3 (br d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.04 (br s, 2H) , 5.24 (br s, 1H) , 1.8 Hz, 1H) , 4.31 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 3.50 (t, J = 5.4 (s, 2H) , 3.40 <t, 4.4 Hz, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 1.90-1.95 1- ( (1- (2-amino-9H-purin-6-il) -3- (hidroximet 1-2,3 -dihidro-lH-indol-6-il) etinil) ciclopentanol parado a partir de los componentes A.77 y C.36 MHz, (CD)3SO) d 12.35 (br s, 1H) , 8.54 (d, J 7.80 (s, 1H) , 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.98 Hz, J = 1.5 Hz, 1H) , 6.02 (br s, 2H) , 5.24 (br (t, J = 5.4 Hz, 1H) , 4.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H) , 11.8 Hz, 1H) , 1.90-1.94 (m, 4H) , 1.65-1.77 (m, 4 3H) ; ESI-MS: M + H+ 405.4 m/z; RPHPLC a 5.623 min plo 75 lo 76 76 4- (1- (2-Amino-4-pirimidinil) -2, 3 -dihidro-?? ) -2- (1- ( (4-metilfenil) sulfonil) -lH-pirazol-5-il) - (76) se preparó a partir de los componentes A.95 (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.40 (2H, s) , 7.99 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 7 6.89 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.73 (1H, s) , 6.33 (1H, s) , 6.04 (1H, s), 3.93-4.01 (2H, m) , 3.16 (3H, s), 1.75 (3H, s) . MS ESI (pos.) m/e: 501.2 lo 77 en metanol {3.00 mL) se adicionó NaOH 5M (1.00 mL) . Es itó a temperatura ambiente durante 45 minutos luego se Después de extraer tres veces con acetato de etilo, e ico se removió bajo presión reducida. El residuo se pu tografía instantánea en gel de sílice (metanol al 0- rometano) para dar una mezcla de tautómeros 4-(l-( idinilo) -2/3-dihidro-lH-indol-6-il) -2- (lH-pirazol-5-il) -3 y 4- (1- (2-amino-4-pirimidini1) -2 , 3-c hidro-lH-indol-6- ol-3-il) -3-butin-2-ol (10.2 mg, 68 %) . R 1H (400 Hz, 2.55 (1H, m) , 8.39 (1H, m) , 7.98 (1H, m) , 7.63 (1H, m) , = 7.4 Hz)f 6.94 (1H, m) , 6.29 (2H, m) , 6.04 (1H, d, J = (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.16 (3H, t, J = 8.4 Hz) , 1.81 (3 pos.) m/e: 347.2 (M+H) .
Ejemplos 78-80 se prepararon usando las ogas técnicas de síntesis y al sustituir con el iado como en el ejemplo 77. ndol-6-il) -2- (lH-pirazol-5-il) -3-butin-2-ol parado de los componentes A.2 y C.30) . RMNXH ( -dff) d ppm 12.58 (1H, m) , 8.11 (1H, m) , 7.21 (1H Hz), 7.15 (1H, m) , 6.94 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 6 6.31 (1H, s) , 4.16 (2H, t, 7 = 8.2 Hz) , 3.09 (2H Hz) , 1.77 (3H, s) . MS ESI (pos.) m/e: 381.1 (M+H) 79 4- (1- ( 2 -Amino- 5 - cloro- -piriirádinil ) -3, 3-dimetil-2, 3- 1) -2- (4-rTBtil-lH-imidazol-2-il) -3-butin-2-ol (79) 4- (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -3,3- ilindolin-6-il) -2- (lH-pirazol-5-il) but-3 - in- 2 -ol ino-5-cloropirimidin-4-il) -3,3 -dimetilindolin-6- irazol-3-il) but-3 -in-2-ol (80) (preparados rientes A.15 y C.30). MS ESI (pos.) m/e: 409.1 (M los 81 y 82 A un matraz que contiene bromo-oxetaño A.8 .52 mmol) , 2- ( tiazol-2-il) but-3-in-2-ol C.4 (3 tiómero eluido (82) también un sólido café se asi 4 - (1- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) espiro [indoli ano] -6-il)-2- (tiazol-2-il) but-3-in-2-ol en bas idad biológica: RMN1H (500 MHz , metanol-d4) d s), 7.76 (1H, df J = 3.2 Hz) , 7.67 (1H, d, J = <1H, d, J = 1.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 3.4 Hz) , 7 J = 7.7, 1.3 Hz) , 4.89 (4H, m) , 4.61 (2H, s) , 1 MS ESI (pos.) m/e: 440.0 (M+H) .
Los Ejemplos 83-118 se prepararon usando la álogas técnicas de síntesis y al sustituir tivos apropiados como en el ejemplo 1. plo 83 .6 Hz), 7.03 (1H, s) , 1.92 (3H, s) lo 87 87 4- ( (R*) -1- ( (2-metoxietil) (metil) amino) -9- (pirimi /3-dihidro-lH-pirrolo[l/2-a] indol-7-il) -2- (tiazol-2-il) (87) . (Preparado de los componentes A.150 y C.4) RMK^H d¿) d ppm 9.14 (1H, s) , 8.79 (1H, s) , 8.59 (1H, d, 7 = (1H, d, 7 = 5.4 Hz) , 7.78 (1H, d, 7 = 3.2 Hz) , 7.69 (I z) , 7.46 (1H, d, 7 = 8.3 Hz) , 7.25 (1H, d, 7 = 8.3 S) , 4.91 (1H, d, 7 = 6.1 Hz) , 4.21 (2H, t, 7 = 8.1 = 4- ( (S*) -1- ( (2-metoxietil) (metil) amino) -9- imidin-4-il) -2 , 3 -dihidro-lH-pirrolo [1, 2-a] indol-7 zol-2-il) but-3 -in-2-ol (88). Preparado a los com l y C.4. RMN^-H (500 Hz , DMSO-d6) d ppm 8.92 (1H, s) , 8.37 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.07 (1H, d, J = (1H# d, J = 2.7 Hz) , 7.46 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7 = 8.1 Hz) , 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 6.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.8 Hz) , 3.23 (3H, s) , 2.48-2.55 (2H, m, J = 12.0, 5.9 Hz), 2 m) , 1.89 (3H, s) , 1.68 (3H, s) lo 89 <3H, s) plo 90 90 5- (3-hidroxi-3- (tiazol-2-il) ut-l-inil) -N- ( xietil) -l-metil-3- (pirimidin-4 -il) -1H- indol-2 -car (preparada de los componentes A.162 y C.4) . R DMS0-d6) d ppm 9.23 (1H, s) , 9.15 (1H# s) , 8.71 5.4 Hz) , 8.55 (1H, s) , 7.79 (1H, d, J = 3.2 H d, J = 3.2 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.61 5.5, 1.1 Hz) , 7.38 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz) , 7 (5- ( (R) -3-hidroxi-3- (tiazol-2-il) ut-l-inil) imidin-4-il) -lH-indol-2-il) (morfolin) metanona parada de los componentes A.165 y C.6). RMI^H ( -dff) d ppm 12.53 (1H, s) , 9.22 (1H, s) , 8.41 (1H, s) , 7.68 (1H, s) , 7.63 (1H, s) , 7.49 (1H, Hz), 7.31 (1H, d, J = 6.6 Hz) , 7.00 (1H, s) , 3 m) , 3.38-3.42 (2H, m) , 3.12-3.21 (2H, m) , 1.90 ( plo 92 93 4- (3- (2-aminopirimidin-4-il) -5- (2- (l-hidrox il)etiriil) -lH-indol-2-il) -N-ter-butilbenzamida arada de los componentes A.124 y C.36) . RMN í ( -dff) d ppm 12.00 (1H, s) , 8.15 (1H, s) , 8.02 (1H Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7.85 (1H, s) , 7.62 8.2 Hz) , 7.42 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.21 (1H, dd, Hz), 6.58 (2H, s), 6.25 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 5 1.85-1.96 (4H, m) , 1.63-1.78 (4H, m) , 1.40 ( 4- {3- (2-aminopirimidin-4-il) -5- (2- (1- oxiciclo-pentil) etinil) - 1H- indol-2 - il ) benzonitr (preparado de los componentes A.125 y C.36) MHz, DMSO-d6) d ppm 12.12 (1H, s) , 8.09 (1H, Hz) , 8.05 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 8.2 Hz) , 7 = 8.2 Hz) , 7.44 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.23 (1 5, 1.1 Hz) , 6.59 (2H, a), 6.33 (1H, d, J = (1H, s) , 1.84-1.97 (4H, m) , 1.62-1.80 ( ctro de Masa (ESI) m/e = 420.1 [M+l] . ?lo 95 plo 96 96 3- (2-aminopirimidin-4 -il) -5- (2- (1-oxiciclopentil) etinil) -N- (2-metoxietil) -lH-indol-oxamida (96) (preparada de los componentes A.133 (400 MHz, DMSO-de) d ppm 12.29 (1H, s), 11.21 ( 1 Hz) , 8.41 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.88 (1H, s) , 7 = 8.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz) , 7.00 5.1 Hz) , 6.84 (2H, s) , 5.25 (1H, s) , 3.50-3.62 1- (2 - (3- (isotiazol-5-il) - 1H - indazol - 5 -tinil) ciclopentanol (97) (preparado onentes A.160 y C.36) . RMN1H (400 MHz, DM 13.76 (1H, s) , 8.66 (1H, d, J = 1.8 Hz) s) , 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.64 (1H, Hz) , 7.45 (1H, dd, J = 8.6, 1.3 Hz) , 5. 1.88-1.97 (4H, m) , 1.63-1.82 (4H, m) ; Espe (ESI) m/e = 310.3 [M+l] . lo 98 lo 99 99 1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (2- (1-hidroxici il) etinil) -lH-indol-4-ol (99) (preparado los com 5 y C.36) . RMNXH (400 Hz , DMSO-d6) d ppm 9.87 (1H, s) , 8.11 (1H, s) , 7.91 (1H, d, J = 3.7 H d, J = 5.5 Hz) , 6.78 (1H, d, J = 3.7 Hz), 6.58 ( 1 Hz) , 5.24 (1H, s) , 1.88-1.96 (4H, m) , 1.64-1 Espectro de Masa (ESI) m/e = 335.1 [M+l] . lo 100 H (400 MHz, DMSO'd6) d ppm 8.24-8.31 (2 (1H, d, J = 4.0 Hz) , 6.89-6.96 (3H, m) , (1H, m) , 6.71 (1H, d, J = 0.7 Hz) , 5.2 4.25 (2H, dd, J = 5.5, 3.7 Hz) , 3.70-3. 3.36 (3H, s) , 1.89-1.97 <4H, m) , 1. m) ; Espectro de Masa (ESI) m/e = 393.1 plo 101 N - (1- (2-aminopirimidin-4-il) -6- (2 - ( lo 102 102 1- ( (1- (2-amino-5-fluoropirimidin-4 -il) -4-me -6-il) etinil) ciclopentanol (102) (preparado nentes A.88 y C.36) . RMNXH (400 Hz , DMSO-d6) d d, J = 4.0 Hz) , 7.79 (1H, d, J = 1.1 Hz) , 7.70 ( Hz) , 6.97 (2H, s) , 6.77 (1H, dd, J = 3.5, 0.9 H d, J = 1.1 Hz) , 5.26 (1H, s) , 3.92 (3H, s) , 1 m) , 1.63-1.82 (4H, m) ; Espectro de Masa (ESI [M+l] . lo 103 tinil) ciclopentanol (103) (preparado d onentes A.142 y C.36) . RMN1H (500 MHz, DMS 8.43 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 7.82 (1H, s) , 7. 6.93 (2H, s) , 6.67 (1H, s) , 5.26 (1H, s) t, J = 5.3 Hz), 4.78 (2H, d, J = 5.0 Hz ) s) , 1.92 (4H, s) , 1.63-1.81 (4H, m) ; Espe (ESI) m/e = 397.1 [M+l] . plo 104 104 plo 105 105 4 - ( 1 - ( (2 -metoxietil ) (metil ) amino) - 9 - imidin-4-il) - 2 , 3 - dihidro -lH-pirrolo [1, 2-a] i ) -2 - (tiazol-2-il) but - 3 - in- 2 - ol (105) (pr os componentes A.149 y C.4) . RMN1H (400 MHz d ppm 9.14 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 0.8 Hz d, J = 5.5 Hz) , 8.30 (1H, dd, J = 5.5, 1 lo 106 106 4- (3- (oxazol-5-il) -lH-indol-5-il) -2- (tiazol t-3-in-2-ol (106) (preparado de los componentes . RMJS^H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 11.79 (1H, s) , 8 .91 (1H# s) , 7.88 (1H, df J = 2.7 Hz) , 7.78 (1H Hzj, 7.68 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 7.42-7.51 (2H, r d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, s) , 1.90 (3H, s) ; Esp (ESI) m/e = 336.1 [M+l] . ?? 107 8.21 (s, 1H) , 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , d 7.29 Hz, 1H) , 2.12-2.03 (m, 4H) , 1.94-1.81 (m, 4H) ; +) . plo 108 2-amino-4- (5- (2- ( 1-hidroxiciclopentil) etini l-3 -il) pirimidina-5-carbonitrilo (108) (preparad onentes A.175 y C.36). RM^H (metanol-d4) d 8.75 (s, 1H) , 8.52 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H) J = 8.5 Hz, 1H) , 2.15-2.03 (m, 4H) , 1.95-1.78 (m, 2 (M+H+) . , 1?) , 7.45 (d, J = 8.2Hz, 1H) , d 7.21 (d, J 79 (s, 2H) , 5.29 (s, 1H) , 1.92-1.80 (m, 2H) , , 1.35-1.20 (m, 1H) ; ms 367.1 (M+H+) . 111 111 1- (2- (3- (2- (metilamino) irimidin-4 - il) -lH-i tinil) ciclopentanol (111) (preparado de los com y C.36) . RM ^-H (DMSO-de) d 11.84 (s, 1H) , 8.63 <s, 1H) , 8.16 (d, J = 5.0 Hz, 1H) , 7.43 (d, J = d 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.01 (d, J = 5.0 (br, 1H) , 5.27 (s, 1H) , 2.92 (br, 1H) , 2. 1 1 - 5 -il ) etinil) ciclopentanol (112) (preparado onentes A.172 y C.36) . RM 1H (DMSO-d5) d 11.99 (br, 1H) , 8.50--(s, 1H) , 8.30 (s, 1H) , 7.48 (d, 1H) , 7.30 (br, 1H) , 7.23 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , 2 1.93-1.85 (m, 4H) , 1.80-1.65 (m, 4H) ; ms 367.1 ( plo 113 113 1- (2- (3- ( 2 -amino- 5 - cloropirimidin- 4 - il ) -1- (pirrolidi il) -lH-indol-5-il) etinil) ciclopentanol (113) (preparado nentes A, 178 y C.36). RMüftí (EMSO-c¼) d 8.6 (3, 1H) , 8.47 (s# 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 8.4 Hz, rolidin-3-il) - 1H- indol - 5-il) etinil) ciclopen ) (preparado de los componentes A.179 y H (DMSO-dff) d 8.63 (s, 1H) , 8.47 (s, 1H), 8 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.34 (d, J = 5.25 (br, 1H) , 3.57-3.52 (m, 1H), 3.31-3 3.21-3.15 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 1H) , 2. 1H)) , 2.10-2.00 (m, 5H), 1.92-1.78 (m, 2 (M+H+) . plo 115 115 4 - ( 3 - ( 2 -amino- 5 - c loropirimidin- 4 - il ) - 1 - - ío 116 116 4- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -1-meti -5-il) -2- (tiazol-2-il)but-3-in-2-ol (116) (prep r componentes A.xxx y C.4). RMN1!* (metanol-d4) d 8.40 (s, 1H) , 8.16 (s, 1H) , 7.79 (d, J = 3.3 (d, J = 3.3 Hz, 1H) , 7.42 (d, J = 8,5 Hz , 1H) , .5 Hz, 1H) , 5.51 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , 2.01 (s, (M+H+) . lo 117 (d, J = 3.6 Hz, 1H) , 7.48 {d, J = 8.4 Hz , 1H) , 8.4 Hz, 1H) , 6.92 <s, 1H) , 1.90 (s, 3H) ; ms 347. lo 118 118 4- (l-metil-3- (pirimidin-4-il) -lH-indol-5-i] zol-4-il) but-3-in-2-ol (118) (preparado nentes A.89 y C.29) . RM XH (DMSO-d^) d 9.13 (s, 1H) , 8.64 (s, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 8.44 (s, 1H) , 7 2 Hz, 1H) , 7.66 (s, 1H) , 7.56 (d, J = 8.8 Hz, J = 8.8 Hz, 1H) , 6.29 (s, 1H) , 3.90 (s, 3H) , S 361.1 (M+H+) . oxiciclopent il ) etinil) -1H- indol - 1 - il ) - 2 - lpropan-l-ona (119) . A una mezcla de l-{2 o-5-cloropirimidin-4-il) -1H- indol - 5 - t ini 1 ) ciclopentanol (ejemplo 107) (15 mg, ) , trietilamina (6.5 µ1>, 0.046 mmol) y DM 0.008 mmol) en diclorome taño (2.0 mL) se a uro de isobutirilo (4.5 µ?^, 0.046 mmo 1a se agitó durante 1.5 horas a temp ente, luego se concentró. La purificaci duo por cromatografía instantánea sobre ce, usando acetato de etilo - hexano - 5:0.5, dio 1 - ( 3 - ( 2 - amino - 5 - c loro irimidin - ( 1 -hidroxiciclopent il ) -etinil) - 1H- indol - 1 - lpropan-l-ona (119) (5.6 mg , 31 %) : RMN1H d 8.66 (s, 1H) , 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8 8.23 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7 1- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -5- (2- ( xiciclopentil) etinil) -IH-indol-l-il) etanona (120 O-d6) d 8.57 (s, 1H) , 8.41 (s, 1H) , 8.37 (d, J = 8.26 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.05 (s, 3H) , 1.96-1.92 <m, 4H) , 1.80-1.70 (m, 4H) ; . plo 121 ??? 122 122 1- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -5- (2- ( oxiciclopentil) etinil) -lH-indol-l-il) -2 , 2-dimetil a (122): RM ¾ (DMSO-d^) d 8.77 (s, 1H) , 8.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 8.29 (s, 1H) , 7.44 (d, J = 7.07 (s, 2H) , 1.96-1.85 (m, 4H) , 1.80-1.70 (m, 4 9 H) ; ms 437.4 (M+H+) . plo 123 H) , 8.22 (s, 1H) , 7.68 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz , 1 = 8.5 Hz, 1H) , 7.07(s, 2H) , 1.96-1.85 (m, 4H) (m, 4H) ; ms 458.0 (M+H+) . lo 124 1- (2- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -1- (2 ietoxi) etil) -lH-indol-5-il) etinil) ciclopentanol mezcla de 1- (2- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4 -5-il) etinil) ciclopentanol (107) (24.6 mg, 0.07 rno- 2- (2-metoxietoxi) etano (0.04 mL, 0.21 mmol) mg, 0.139 mmol) en DMF (5 mL) se calentó z, 2H) , 3.86 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.56 (t, J = 5.0 Hz, = 5.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H) , 2.18-2.03 (m, 4H) , 1.94 s 455.2 (M+H+) . los 125-139 Estos ejemplos se prepararon al usar las mismas o cas de síntesis y al sustituir con reactivos apropiados emplo 124. 125 1- (2- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -1- {2-metox dol-5-il)etinil)ciclopentanol (125): R T^H (metanol-c¾) d 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H) , 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.3 1- { 2 - (3- (2-amino-5 - c loropi r imidin- 4 - il olinetil) - 1H- indol - 5-il)etinil) cic lopentano ) : RMN1H (DMSO-d*) d 8.59 (s, 1H) , 8.58 ( (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.5 Hz , 1H) , d 7.28 Hz, 1H) , 6.81 (s, 2H) , 5.24 (s, 1H) , 4.42 Hz, 2H) , 3.55 (br, 4H) , 2.71 (t, J = 5.0 H (br, 4H); 1.92-1.83 (m, 4H) , 1.70-1.58 ( 66.1 (M+H+) . plo 127 127 1- (2- (3- (2-amino-5 - cloro irimidin- 4 - i 1 io 128 128 2- (3- (2 -amino-5-cloropirimidin-4-il) -5- (2- ( xiciclopentil) etinil) -lH-indol-l-il) -1-morfoline ) : M 1H (DMSO-de) d 8.61 (s, 1H) , 8.45 (s, 1H) , 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 7.26 (d, J = 8.0 Hz , 1 2H) , 5.37 (s, 1H) , 3.72 (br, 2H) , 3.61 (br, 4 2H) , 1.92-1.83 (m, 4H) , 1.70-1.61 (m, 4H) ; +) . lo 129 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 6.79 (s, 2H) , 5.31 ( (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92 -1.88 (m, 4H) (m; 4H) , 1.24 ( t , J = 6.8 Hz, 3H) , 1.04 Hz, 3 H) ; ms 466.1 (M+H+) . plo 130 1- (2- (3- ( 2 - amino - 5 - c loropirimidin- 4 - i 1 idroxietoxi)etoxi)etil) -lH-indol-5- lo 131 1- (2- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -1- ( ietoxi) etil) -lH-indol-5-il) etinil) ciclohexanol iando del compuesto del ' ejemplo 109. R IS^H (DM (s, 1H) , 8.51 (S, 1H) , 8.27 (s, 1H) , 7.61 (d, 1H) , 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H) , 6.89 (br, 2H) , 4 3.79 (.br, 2H) , 3.19 (s, 3H) , 1.92-1.80 (m, 2H (m, 7H) , 1.30-1.15 (m, 1H) ; ms 469.1 (M+H+) . lo 132 4.39 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.54 (br, 4H) , 2.71 Hz, 2H) , 2.49 (br, 4H) , 1.90-1.78 (m, 2H) , 1.68- , 1.35-1.15 (m, 1H) ; ms 480.2 (M+H+) . plo 133 133 1- (2- (3- (2-amino-5-fluoropirimidin-4 - il) -1-xietoxi) etilo) -lH-indol-5-il) etinil) ciclopentanol iando del compuesto del ejemplo 95. RMIS^H {DMSO- J = 1.5 Hz, 1H) , 8.27 (m, 2H) , 7.64 (d, J = 8.5 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H) , 6.75 (br, 2H) , 4.48 Hz, 2H) , 3.80 (t, J = 5.0 Hz , 2H) , 3.53 (t, J = 3.38 (t, J = 5.0 Hz, 2H) , 3.18 (s, 3H) , 1.90- trahidrofuran- 3-il)metil) -1H - indol - 5 - il ) opentanol (134) : RMNXH (DMSO-dff) d 8.55 ( (s, 1H) , 8,26 (s, 1H) , 7.64 (d, J = 8.5 H (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 6.82 (br, 1H) , 4. 2H) , 3.88-3.83 (m, 1H) , 3.70-3.61 (m, 2H) (m, 1H) , 2.85-2.76 (m, 1H ) , . 1.97 - 1.85 ( -1.63 (m, 5H) ; ms 437.2 (M+H+) . pio 135 1- (2- (3- ( 2 - amino - 5 - f luoro i imidin- 4 - i trahidrofuran- 3-il)metil) - 1H- indol - 5 - il ) ío 136 136 1- (2- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -1- ( hidrofuran-2-il) metil) -lH-indol-5-il) etinil) pentanol (136): RM 1H (DMSO-d*) d 8.56 (s, 1H) , 8.26 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.26 (d, 1H) , 6.82 (br, 2H) , 5.25 (s, 1H) , 4.45-4.40 -4.28 (m, 1H) , 4.22-4.15 (m, 1H) , 3.78-3.72 ( -3.60 (m, 1H) , 3.39-3.26 (m, 2H) , 2.05-1.90 ( -1.68 (m, 5 H) , 1.59-1.53 (m, 1H) ; ms 437.2 (M+H+) lo 137 8.24 (s, 1H) , 7.62 (d, J = 8.5 Hz , 1H),. 7.26 (d, 1H) , 6.80 (br# 2H) , 5.22 (s, 1H) , 4.45-4.20 ( 3.75 (m, 2H) , 3.50-3.40 (m, 1H) , 3.35-3.25 ( 2.70 (m, 1H) , 1.95-1.80 (m, 5 H) , 1.78-1.55 (ra, (M+H+) . lo 138 138 1- (2- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -1- ahidrofuran-3-il) -lH-indol-5-il) etinil) ciclopent ) : RMNXH (DMSO-ds) d 8.55 (s, 1H) , 8.42 (s, 1H) , 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H) , 7.30 (d, J = 8.5 Hz , 1 - 1- (2- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4 -il) -1- ( pirrolidin-3 -il) -1H- indol-5 -il) etinil) ciclopenta ) : RMN1H (DMSO- d¿r) d 8.56 (s, 1H) , 8.51 (s, 1H) , 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H) , 7.25 (d, J = 8.6 Hz, I 2H) , 5.25 (br, 1H) , 3.08-3.00 (m, 1H) , 2.98- 2.72-2.65 (m, 1H) , 2.55-2.45 (m, 2H) , 2.35 ( -2.25 (m, 1 H) ) , 1.98-1.90 (m, 5 H) , 1.80-1.65 6.1 (M+H+) . lo 140 140 (3R) -1- (2- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) 0.794 mmol) , etiniltrimetilsilano (0.2 mL) , PdC 7 mg, 0.0794 mmol) , y yoduro de cobre (I) (30.2 m ) en trietilamina (4.0 mL) , DMF (4.0 mL) se eratura ambiente bajo N2 durante 10 minutos. L itante se diluyó con éter, se lavó con agua y S secó y concentró. La purificación del resi atografia instantánea sobre gel de sílice, usando tilo-hexano-metanol 5:4:0.5, dio un compuesto cr ms 399.1 (M+H+) . El compuesto crudo se disolvió ol (1:2, 15 mL) y se trató con K2C03 (74.2 m ) . La mezcla resultante se agitó a temperatura te 2 horas y se eluyó con diclorometano, se es de una almohadilla de celita y se concentró oro-4- (5-etinil-i- (2-metoxietil) -lH-indol-3-il) pi ina pura D.63 (182.9 mg, 71 %) : RMNXH (DMS0-d5) d 8.56 (s, 1H) , 8.23 (s, 1H) , 7.61 (d, J = 8.0 (3R) -1- (2- (3- (2-amino-5-cloropiriniidin-4-il) -1- (2-ietil) -lH-indol-5-il) etinil) -3-metilciclopentanol (140) -4- (5-etinil-l- (2-metoxietil) -lH-indol-3-il)pirimidin-2- mg, 0.153 mmol) en THF (5.0 mL) se adicionó BuLi os, 0.12 mL, 0.31 mmol) a 0°C, y la solución resultante te 10 minutos a 0°C. A la mezcla se adicion ciclopentanona (0.033 mL, 0.31 mmol) y se continuó la te 2 horas a 0°C. La mezcla resultante se diluyó con éte gua y salmuera, se secó y concentró. La purificación d romatografía instantánea sobre gel de sílice, usando -hexano-metanol 5:4.5:0.2, dio (3R) -1- (2- (3- ( pirimidin-4-il) -1- (2-metoxietil) ~H-indol-5-il) etinil) -3-ciclopentanol (140) (12.8 mg, 20 %) : RMtftí (DMSO-<¼) d 8.47 (s, 1H) , 8.25 (s, 1H) , 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H) , 7. z, 1H) , 6.82 (s, 2H) , 4.47 (br , 2H) , 3.71 (br, 2H) , 3.2 2.22 (m 1H) 2.22-2.10 m 1H 2.00-1.89 (m 2H) 1.8 4 - ( 3 - { ( 2 -amino- 5 -cloro -4 -pirimidinil) a etiloxi) fenil) -2- (l,3-tiazol-2-il) -3 -butin- ) . A un matraz que contiene 5 - cloro- 4 - ( 5 ifenil) -pirimidina - 2 , 4 - di amina (A.187) 0.34 mmol) , 2 - ( t iazol - 2 - il ) but - 3 - in- 2 - ol C 1.0 mmol), yoduro de cobre (I) {13.0 mg ), y PdCl2(PPh3)2 (24 mg, 0.034 mmol) se a seca (3.00 mL) y trietilamina (3.00 m :la se calentó a 100°C. Después de 3.5 ho 1a se enfrió a temperatura ambiente lu yo con agua. Después de extraer tres ve ato de etilo, el solvente orgánico se presión reducida. El residuo se purif atografía instantánea de gel de sílice ( -100 % en dic loromet ano ) para dar 4-(3-((2 oro-4 -pirimidinil) amino) -4- (metiloxi) fenil) el reactivo apropiado como en el ejemplo 14 plo 144 144 4- (3- ( (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) amino) iloxi) fenil) -2- (3 -metil-5 - isoxazolil) -3 -butin-2-o parado de los componentes A.187 y C.24). RM 3^ ( -dff) d ppm 8.23 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 7.97 (1H, s) , 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz) , 7.09 (1H, d, 6.62 (1H, s), 6.52 (2H, s) , 6.38 (1H, s) , 3.90 1- ( (3- ( (2-amino-5-cloro-4-pirimidinilo) amino iloxi) - f enil) etinil) -ciclopentanol parado de los componentes A.187 y C.36) MHz, DMSO'd€) d ppm 8.18 (1H, m) , 7.97 ( (1H, s) , 7.12 (1H, m) , 7.08 (1H, m) , 6. 5.22 (1H, s) , 3.89 (3H, s) , 1.90 (5H, m m) . MS ESI (pos.) m/e: 359.0 (M+H) . ipio 146 146 plo 147 147 4- (6- (2-Amino-5-cloropirimidin-4-ilamino) pi 2- (tiazol-2-il)but-3-in-2-ol (147) (preparado onentes A.189 y E, 4). RMN1H (500 MHz , DMS0-d6) d S) , 8.19 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.87 (1H, t , J = (??, d, J = 2.4 Hz) , 7.70 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7 = 7.1 Hz) , 1.88 (3H, s) . MS ESI (pos . ) m/e: 373. lo 148 4- (3- (2-Amino-5-cloropirimidin-4-ilamino) -4-ahidro-2H-piran-4-iloxi) fenil) -2- (5-metilisoxazo t-3-in-2-ol (148) (preparado de los componentes RMN^-H (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.34 (1H, d, J = (2H, m) , 7.17 (1H, m) , 7.12 (1H, m) , 6.57 (2H, m) , 4.75 (1H, tt, J = 7.7, 3.8 Hz) , 3.83 (2H, t ddd, J = 11.4, 8.1, 3.2 Hz) , 2.43 (3H, s) , 2.02 (3H, s), 1.67 (2H, m) . MS ESI (pos.) ra/e: 470.2 lo 149 plo 150 150 4- (3- (2-Amino-5-cloropirimidin-4-ilamino) -4- ifenil) -2- (5-metilisoxazol-3-il) but-3-in-2-ol arado de los componentes A.187 y Cl) . R ^ (500 M ppm 8.19 (1H# t, J = 2.0 Hz) , 7.96 (1H, d, J = (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.16 (1H, dt, J = 8.5, 2.0 dd, J = 8.6, 2.0 Hz) , 6.51 (2H, s) , 6.40 (1H, d, 6.36 (1H, s) , 3.91 (3H, m) , 2.40 (3H, d, J = 1.2 d J = 1.7 Hz . MS ESI os. m e: 400.1 M+H . 4- (3- (2-Amino-5-cloropirimidin-4-ilamino) -4 xietil) (metil) mino) fenil) -2- ( 5-metilisoxazol-3 -i -ol (151) (preparado de los componentes A.196 (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.61 (1H, s) , 8.32 (1H Hz) , 7.98 (1H, s), 7.26 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7 J = 8.2, 1.6 Hz) , 6.55 (2H, s) , 6.42 (1H, s) , 6 3.38 (2H, t, J = 5.5 Hz) , 3.19 (3H, m) , 3.01 (2H Hz) , 2.67 (3H, s) , 2.42 (3H, m) , 1.80 (3H, s) . . ) m/e: 457.1 (M+H) . plo 152 m) , 3.64 (1H, ddd, J = 11.6, 7.9, 3.4 Hz) , 2.12 m) . S ESI (pos.) m/e: 472.1 (M+H) 153 154 (S) -4- (3- (2-Amino-5-cloropirimidin-4-ilamin metoxietil) (metil) -amino) fenil) -2- ( tiazol-2-il) bu (153) y (R) -4- (3- (2-Amino-5 -cloropirimidin-4 -ila metoxietil) (metil) amino) fenil) -2- (tiazol-2-il) but vidad y analogía u otros isómeros activos d reocentro se confirmó por cristalografía (R) -4- (3- (2-Amino-5-cloropirimidin-4-ilamin metoxietil) (metil) amino) fenil) -2- (tiazol-2-il) but 154) (8.0 mg) . RM^H (500 MHz , Cloroformo-d) d s), 8.49 (1H, s) , 7.83 (1H, s) , 7.34 (1H, s) , 7 7.17 (1H, m) , 5.48 (2H, s) , 3.41 (2H, t, J = (3H, m) , 3.09 (2H, m) , 2.71 (3H, s) , 2.09 (3H, (pos. ) m/e: 459.1 (M+H) . plo 155 Los ejemplos 155-161 se prepararon usa as o análogas técnicas de síntesis y al sustitui tivo apropiado como en el ejemplo 143.
DMSO-de) d ppm 8.28 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 7.99 (1H, s) , 7.77 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 7.68 (1H, d, 7.15 (2H, m) , 6.94 (1H, s) , 6.54 (2H, s) , 5.17 (1H, dd, J = 10.4, 4.3 Hz) , 3.86 (3H, m) , 2.24 3.8, 8.1 Hz) , 2.05 (1H, m) , 1.90 (3H, s) . MS ES 458.0 (M+H) . lo 156 156 lo 157 157 4- (3- (2-Amino-5-cloropirimidin-4-ilamino) -4-folinmetil) fenil) -2- ( tiazol-2-il) but-3 -in-2 -ol arado de los componentes A, 204 y C.4). RMJ^H ( -d6) d ppm 9.89 (1H, s) , 8.22 (1H, d, J = 1.2 H s) , 7.78 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.6, (1H, s) , 6.48 (2H, s) , 3.60 {6H, m, ) , 2.39 (4H, s) . MS ESI (pos.) m/e: 471.1 (M+H) . folinmetil) fenil) -2- (5 -met ilisoxazol -3 -il) but-3 -) (preparado de los componentes A.204 y C.l) . R DMSO-d6) d ppm 9.89 (1H, s) , 8.23 (1H, s) , 7.99 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6 = 1 7.9 Hz) , 6.36 (1H, s) , 3.60 (6H, m) , 2.40 (3H, s) . MS ESI (pos.) m/e: 469.1 (M+H) . io 159 ' 159 pío 160 160 4- (3- (2 -Amino-5 -cloropirimidin-4- ilamino) -4 Ifenil) -2- (tiazol-2- il) but-3 -in-2 -ol (160) (prep componentes A.209 y C.4). RMIN^H (500 MHz , DMSO- (1H, s) , 7.86 (1H, S) , 7.76 (1H, d, J = 3.4 H d, J = 3.2 Hz) , 7.31 (2H, m) , 7.21 (1H, m) , 6 6.22 (2H, s) , 2.16 (3H, s) , 1.86 (3H, s) . MS ES 385.9 (M+H) . 4- (3- ( 2 -Amino- 5 -cloropirimidin- 4 -ilamino) -4- lfenil) -2- ( 5-metilisoxazol-3 -il) but-3 -in-2-ol arado a partir de los componentes A.209 y C.l MHz, DMSO-áe) d ppm 8.30 (1H, s) , 7.87 (1H, s) , 7.28 (1H, ra), 7.22 (1H, m) , 6.45 (1H, s) , 6 6.22 (2H, s) , 2.35-2.41 (3H, m) , 2.17 (3H, s) , 1 S ESI (pos.) m/e: 384.0 (M+H) . ío 162 y 163 162 163 - - - - - - - - a columna se asignó como (S) -4- (3- (2-amino-5-cloropir ??) -4- (morfolinometil) fenil) -2- (tiazol-2-il)but-3-in-2-ol g ado . compuesto en eluir de la columna se asignó como (R) -5- cloropiriiid.din-4-ilamino) -4- (morfolinmetil) fenil) -2- ( t-3-in-2-ol (163) . La estereoquímica se asignó en b tividad y en analogía a otros isómeros activos eocentro se confirmó por cristalografía.
(R) -4- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4-ilamino)-4-olinmetil) fenil) -2- (tiazol-2-il)but-3-in-2-ol (163) (20 tt MHz, EMSO-de) d ppm 9.88 (1H, s) , 8.21 (1H, s) , 7.99 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 7.24 (1H, d, 7.06 (1H, m), 6.97 (1H, s) , 6.47 (2H, s) , <6H, m) , 2.38 (3H, s) . MS ESI (pos.) m/e: 471.1 (M+H) . io 165 Los ejemplos 165-175 se prepararon usando las as técnicas de síntesis al sustituir con reactivos 4 - ( 3 - ( { 2 - amino -5-cloropirimidin-4-il) ( 0) -4- ( tetrahidro-2H-piran-4 -iloxi) fenilo) -zol - - i 1 ) but - 3 - in- 2 -ol (165) (preparado onentes A.210 y C.4) . RMNXH (500 MHz , DMS 7.76 (2H, m) , 7.66 (1H, d, J = 2.9 Hz) , 7. 7.07 (lHf d, J = 8.6 Hz) , 6.96 (1H, s) , 6. 4.62 (1H, dd, J = 7.1, 3.4 Hz) , 3.62 ( (2H, ddd, J = 1 1.2, 7.5, 3.3 Hz) , 3.24 ( (5H, m) , 1.44 (2H, m) . MS ESI (pos.) m/e ) · lo 166 O 167 4- (3- (2-Amino-5-cloropirimidin-4-ilamino) -4 rofenilo) -2- ( 5 -metilisoxazol-3 -il) but-3 -in-2-ol parado de los componentes A.212 y C.l). RM^H ( - d6) d ppm 8.44 (1H, m) , 7.92 (1H, m) , 7.55 (1H, Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.6 Hz) , 6.48 (1H, m) , 6.34 11.0 Hz) , 2.40 (3H, s) , 1.78 (3H, s) . MS ESI (po 5- (3-Hidroxi-3- (tiazol-2-il) ut-l-inil) -N-imidin- -il) nicotinamida (168) (preparado nentes A.215 y C.4). RMN1H (500 MHz, DMSO-d6) d p S), 9.07 (1H, d, J = 2.0 Hz) , 8.97 (1H, s) , 8.80 2.0 Hz) , 8.75 (1H, d, J = 5.6 Hz) , 8.42 (1H, d, 8.19 (1H, d# J = 5.9 Hz) , 7.79 (1H, d, J = 3.2 H d, J = 3.2 Hz) , 7.19 (1H, s) , 1.91 (3H, s) . . ) m/e: 352.0 (M+H) . lo 169 s, el solvente se removió, luego el res ficó por cromatografía instantánea en ce ( solución 25:1:1 orometano : me tanol : amoníaco 2M en metanol 4- (3- (piridin- 4 - ilamino) -4- ( (S) -tetrahidr oxi) fenil) -2- (tiazol-2-il) but - 3 - in- 2 - ol {1 72 %) . MS ESI (pos.) m/e : 408.1 (M+H) . ipio 170 170 6- (5- (3-Hidroxi-3- ( t iazol - 2 - il ) but - 1 - i plo 171 171 4- (3- (5-Cloropirimidin-4 -ilamino) -4- (tetrah -4 -iloxi) fenil) -2- { tiazol-2-il) but-3 -in-2-ol parado de los componentes A.220 y C.4) . R ^H ( - d€) d ppm 8.61 (1H, s) , 8.54 (1H, s) , 8.42 (1H, s) , 7.77 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 7.68 (1H, d, J = (2H, s) , 7.00 (1H, s) , 4.75 (1H, dt, J = 7.6, (2H, m) , 3.50 (2H, ddd, J = 11.6, 8.2, 3.2 H m) , 1.87 (3H, s) , 1.64 (2H, m) . MS ESI (pos.) m/ ' 2-ol (172) (preparado de los conponentes A.221 y C.4).
DMSO-da) d ppm 8.42 (1H, s) , 8.15 (2H, d, J = 5.1 Hz) , = 3.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 7.31 (1H, d, J = (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.99 (1H, s) , 6.64 { 2 z) , 2.19 (3H, s), 1.85 (3H, s) . MS ESI (pos.) m/e: 336.1 io 173 173 4- (6- (pirimidin-4-ilamino)piridin-2-il) -2- (tiazol- 2-ol (173) (preparado a partir de los connponentes A.22 (500 MHz, DMSO-d ) d ppm 10.39 (1H, s) , 8.69 (1H, s) , 8.3 .9 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.80 (2H, m) , 7.69 (1H, 2- (tiazol-2-il) -4- (6- (3- (trifluorometilo) pi ino) iridin-2 - il) but-3 -in- 2-ol (174 ) (preparado onentes A.225 y C.4) . RMNXH (500 MHz, DMSO-d6) d m) , 8.56 (1H, d, J = 5.9 Hz) , 7.94 (1H, d, J = (2H, m) , 7.70 (1H, m) , 7.29 (1H, d, J = 8.3 H m) , 1.86 (3H, s) . MS ESI (pos.) m/e: 391.0 (M+H) plo 175 175 4- (6- ( { 2-morfolinoetil) (pirimidin-4 - il) amino) pi plos 176 y 177 (R) -4- (3- (2-Amino-5-cloropirimidin-4 -ilamino) -4- rofenil) -2- (5-metilisoxazol-3-il) but-3-in-2-ol 4- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4-ilamino) -4-fluor -metilisoxazol-3-il) but-3-in-2-ol (177) . Despué ación de la mezcla racémica preparada a partir onentes A.210 y C.l usando las análogas téc esis como en el ejemplo 143, se separa d ppm 8.45 (1?, s) , 7.93 (1H, s) , 7.57 (1H, d, 7.30 (2H, s), 6.49 (1H, s) , 6.35 (3H, d, J = 1 (3H, s) , 1.79 (3H, s) . MS ESI (pos.) m/e: 388.1 plos 178 y 179 178 179 (S) -4- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4-ilamino) -4- xietoxi) fenil) -2- (5-metilisoxazol-3-il) but-3-in-2 ) , y (R) -4- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4-ilamin (S) -4- (3- (2-amino-5-cloropirimidin-4-ilamin xietoxi) fenil) -2- (5-metilisoxazol-3-il) but-3-in-2 ) / se obtuvo como un sólido amarillo claro (0.0 (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.34 (1H, d, J = 1.5 Hz (2H, m) , 7.04-7.17 (2H, m) , 6.57 (2H, s) , 6.38 .6 Hz) , 4.21-4.25 (2H, m) , 3.66-3.69 (2H, m) , 3 2.37-2.43 (3H, m) , 1.80 (3H, s) ; Espectro de Ma = 444.1 [M+l] .
El Segundo enantiómero eluido, asignado como ( mino-5-cloropirimidin-4-ilamino) -4- (2 -metoxietoxi 1) -2- (5-metilisoxazol-3-il)but-3-in-2-ol (179) s un sólido café claro (0.0356 g) : RMN1H (400 MHz, 8.34 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.92-8.00 (2H, m) , 7 m) , 6.58 (2H# s) , 6.35-6.42 (2H, m) , 4.18-4.26 -3.71 (2H, m) , 3.30 (3H, s) , 2.40 (3H, s) , 1.80 ctro de Masa (ESI) m/e = 444.1 [M+l]. droespiro [azetidina-3 , 3 ' -indol] -6 ' -il) etinil) cicl anol A.240 180 1- ( (1' - (2-amino-5-cloropirimidin-4 -il) -1-lespiro [azetidina-3 , 3 ' -indolina] -6' -il) etinil) cic anol (180) se preparó en analogía al procedim i, M. , F. Ferri, et al. (1993). Tetrahedro 40): 6403-6406.
A un matraz de fondo redondo, de cuello indivi L, se colocaron trifluorometanosulfonato de l'-( o-5-cloropirimidin-4 -il) -1-metilespiro [azetidina-lina] -6' -il) etinil) ciclopentanol (180) (0.10 imiento) como un sólido blanquecino. RMNHI (4 - d6) d ppm 8.12 (1H, s) , 7.60 (1H, d, J = 8.2 H s), 7.05 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 6.66 (2H, s) , 5 4.41 (2H, s) , 3.43-3.77 (4H, m) , 3.30 (3H, s) , 1 m) , 1.59-1.79 (4H, m) . LCMS-ESI (POS) , M/ trado 410.0. lo 181 ' - - - 4 Hz) , 7.25 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 7.05 (1H, dd, Hz) , 6.95 (1H, s) , 6.64 (2H, br. s.), 4.35 (2H, (2H, m) , 3.32-3.34 (2H, m) , 2.28 (3H, s) , 1.86 -ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrado 453.1. plo 182 182 (2R*) -4- (1' - (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1-me ' -dihidroespiro [azetidina-3 , 3' -indol] -6' -il) -2- (1 ol-2-il) -3-butin-2-ol (182b) . La resolución óptica de la mica del ejemplo 181 se logró por el si do . Instrumento: Agilent 1100 series. C reparativa (50 mm X 500 mm) . Sol ropanol al 15 % en hexanos . Gra rático. Calidad de separación: cerca sep ínea base. La estereoquímica se asignó ta ctividad biológica como por el orden de la HPLC quiral por analogía a com nidos . El primer pico de la colu orc ionó (2S) - 4 - ( - 1 ' - (2-amino-5-c midinil) -1-metil-l' , 2 ' -dihidroespiro [azetid -indol] -6' -il) -2- (1, 3-tiazol-2-il) -3-butin-a) como un sólido blanquecino. RMN1H (4 -de) d ppm 8.11 (1H, s) , 7.76 (1H, d, J = 3 (1H, d, J - 3.1 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 7 ol-2-il) -3 -butin-2 -ol (182b) como un quecino. (96.5 % ee) RMN1H (400 MHz , DMS 8.11 (1H, s) , 7.76 (1H, d, J = 3.5 Hz) , 1 = 3.1 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 7. = 1.2 Hz) , 7.05 (1H, dd , J = 7.8, 1.2 Hz s) , 6.64 (2H, br. s.) , 4.35 (2H, s) , 3. m) , 3.32-3.34 (2H, m) , 2.28 (3H, s) , 1.
NMR . LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrado 4 plo 183 2R -4- 1' - 2- amino- 5-cloro irimidin-4-il) (2 H5 d, J = 7.0 Hz), 3.31-3.35 (4H, m) , 3.23 (3H, s) , = 5.9 Hz), 1.86 (2H, s) . LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l: 184 (R) -4- (1' - (2-amino-5-cloropirimidin-4-il) -1- (2- lsulfonil) etil) espiro [azetidina-3, 3' -indolina] -6' -il) -2- ( t-3-in-2-ol (184) se preparó a partir de los componente sando química similar a aquella descrita en el Ejemplo o blanquecino) RMIfa (400 MHz, cloroformo-d) d ppm 8.10 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 7.59 (1H, s) , 7.43 (1H, d, J = 7.8 d J = 3.1 Hz 7.17 1H d J = 8.2 Hz 4.94 2H s 1- { (1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1' -metil-1 droespiro [indol-3 , 4 ' -piperidin] -6-il) etinil) -opentanol (185) . A un matraz de fondo redondo, d vidual, de 10 mL, se colocaron 4- (6-b lespiro [indolina-3 , 4 ' -piperidina] -1-il) -5-cloropi ina A.254 (0.10 g, 0.244 mmol) , PdCl2(PPh3)2 (20 m (40 mol %) . El matraz se sometió a 3 ciclos de ev volvió a llenar con N2. Se adicionaron DMSO tilamina (1 mL) , y 1-etinilciclopentanol C.36 ( encialmente bajo N2. La mezcla resultante se c durante 14 h. En el tratamiento, la mezcla se ertió en hielo y solución acuosa de NaOH 2N y se acetato de etilo (2 X) . Los orgánicos combi ron sobre Na2S04 y se concentraron in vacuo. El re tió a cromatografía en columna com anol/diclorometano con trietilamina) para dar 1 Los ejemplos ,186-197 se prepararon usando ito en el ejemplo 185. ío 186 186 1- ( (1- (2-amino-5-fluoropirimidin-4-il) -1' -metilespiro [in piperidina] -6-il) etinil) ciclo-pentanol (186) se preparó s componentes A.255 y C.36 como un sólido blanquecino. DMSO-de) d ppm 8.03 (1H, d, J = 5.9 Hz); 7.79 (1H, s) , = 7.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz) , 6.36 {2H, s) , .04 (2H, d, J = 3.7 Hz), 2.74 (2H, d, J = 11.5 Hz) , 2.2 2.01 (8 H, m), 1.54-1.78 (6H, m) . LCMS-ESI (POS) , I trado 422.2. -piperidina] -6 -il) etinil) ciclopentanol (187) se p ir de los componentes A.257 y C.36 como u quecino. RM 1H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.56 (1H, s) , 7.21 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 6.95-7.05 (1H, s) , 5.24 (1H, br. s.), 4.60 (2H, s) , 2.73-2.86 (3H, s), 1.82-2.09 (8 H, m) , 1.60-1.80 (6H, m) . ) , M/Z, M+l: Encontrado 444.2. plo 188 188 1- ( (1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1' -metil-1, 2- r ir indol- ' - i i in -6-il il - iclo e lo 189 189 (rae) -1- ( (1- (2-Amino-4-pirimidinil) -1' -metil-1, 2- roespiro [indol-3, 3 ' -pirrolidin] -6-il) etinil) ciclo-pen se preparó a partir de los componentes A.262 y C.3 o blanquecino. RMJN^H (500 Hz, DMS0-d6) d ppm 8.34 (1H, d# J = 5.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 6.99 Hz) , 6.35 (2H, s) , 6.06 (1H, d, J = 5.9 Hz) , 5.25 3.96 (1H, d) , 3.87 (1H, d, J = 10.3 Hz) , 2.72-2.82 (1H, d, J = 9.3 Hz), 2.55-2.62 (1H, m) , 2.47 (1H, d, 2.30 3H s 2.00-2.14 2H m 1.84-1 4H m (rae) -1- ( (1- (2-Amino-5-fluoro-4^pirimidinil) -1' - ihidroespiro [indol-3 , 3 ' -pirrolidin] -6-il) etinil) pentanol (190) se preparó a partir de los com y C.36 como un sólido blanquecino. RMN^H (4 -d6) d ppm 8.02 (1H, d, J = 5.9 Hz) , 7.86 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.01 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 H s) , 5.25 (1H, s), 4.18 (1H, dd, J = 10.8, 3.8 H dd, J = 10.8, 3.8 Hz) , 2.67-2.80 (2H, m) , 2.53-2 2.44 (1H, d, J = 9.1 Hz) , 2.28 (3H, s) , 2.04-2 1.85-1.95 (4H, m) , 1.64-1.78 (4H, m) . LCMS-ES M+l: Encontrado 408.3. lo 191 (1H, s), 4.80 (1H, d, J = 11.7 Hz) , 4.52 (1H, Hz) , 2.78-2.88 (1H, ra), 2.72 (1H, d, J = 9.1 Hz (1H, m) , 2.46 (1H# d, J = 9.1 Hz) , 2.30 (3H, s (2H, ra), 1.88-1.96 (4H, ra), 1.60-1.82 (4H, m) .
), M/Z, M+l: Encontrado 430.1. lo 192 192 1- ( ( (3S*) -1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) 1 - 1 , 2 - dihidroespiro [indo1-3,3' -pirrolidin] - tinil) ciclopentanol (192) se preparó a pa com onentes A.267 C.36. RMN1H 400 MHz ? ipio 193 193 1- ( { (3R*) -1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) 1 - 1 , 2-dihidroespiro [indol - 3, 3' -pirrolidin] - tinil ) ciclopentanol (193) se preparó a pa componentes A.266 y C.36. (enant iomérico plo 192 ) . ipio 194 plo 195 (2R) -4- ( (3R*) -1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) - 1-1, 2-dihidroespiro [indol-3 , 3 ' -pirrolidin] -6-il) - ol-2-il) -3-butin-2-ol (195) . La resolución de l tereomérica¦ preparada de los componentes A.26 do el procedimiento descrito en el Ejemplo 185, el siguiente método. Instrumento: Agilent 1100 mna: AD-preparativa (50 mm X 500 mm) . So ropanol al 17 % en hexanos . Gradiente: iso dad de se aración: no se aración de línea (1H, d, J = 3.9 Hz) , 7.28 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 7 7.00 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 6.94 (1H, s) , 6.65 (1H, d) , 4.04 (1H, d, J = 10.6 Hz) , 2.69-2.78 (1H, d, J = 9.0 Hz), 2.53-2.58 (1H, m) , 2.42 (1H Hz) , 2.27 (3H, s) , 1.98-2.11 (2H, m) , 1.85 (3H, s (POS) , M/Z, M+l: Encontrado 467.0.
El segundo pico proporcionó (2R) -4- ( (3R* ) -1- (2-o-4 -pirimidinil) -1' -metil-1/ 2 -dihidroespiro [in olidin] -6-il) -2- ( 1 , 3 - tiazol-2 -il) -3-butin-2-ol (1 ólido blanquecino en una relación diastereom . RMN1H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.11 (1H, s) , 7 = 3.1 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 3.1 Hz), 7.28 (1H Hz) , 7.17 (1H, d, J = 1.2 Hz) , 7.00 (1H, dd, J = 6.94 (1H# s) , 6.65 (2H, s) # 4.11 (1H, d) , 4.04 -2.78 (1H, m) , 2.66 (1H, d# J = 8.6 Hz) , 2.53-2 2.43 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 2.27 (3H, s), 1.96-2 (2S) -4- ( ( 33 * ) -1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) 1-1, 2-dihidroespiro [indol-3 , 3 ' -pirrolidin] -6-il) ol-2-il) -3-butin-2-ol (196) lo 197 197 (2R) -4- ( (3S*) -1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) - 1-1, 2-dihidroespiro [indol-3 , 3 ' -pirrolidin] -6-il) - l-2-il) -3-butin-2-ol (197) .
La resolución de la mezcla diastereomérica prep componentes A.257 y C.36 usando el procedimiento el E em lo 185 se lo ró or el si uiente -4 -pirimidinil) -1' -metil-1, 2-dihidroespiro [ind olidin] -6-i.l) -2- { 1 , 3 -tiazol-2- il) -3 -butin-2 -ol {1 ólido blanquecino en una relación diastereom :98.8). La estereoquímica en el centro carbinol actividad biológica y analogía a compuestos de es blecida .
Los ejemplos 198-197 se prepararon usa edimiento descrito en el Ejemplo 180. pío 198 198 4 - (1 ' - (2 -Amino- 5-cloro-4 -pirimidinil) -1' , 2 ' ,4,5- ahidroes ir furan-3 3 ' -indol -6 ' -il -2- 1 3-tiaz trado 4 io 199 (2S) -4- ( (3R*) -1' - (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) ' , , 5 -tetrahidroespiro [furan-3 , 3 ' -indol] -6 ' -il) -2 ol-2-il) -3-butin-2-ol plo 200 ol-2-il) -3 -butin-2 -ol (A.279) se preparó a os componentes A.277 y C.4 por el proced ej emplo 180. prodicido) pro .279 199 20 La resolución de A.279 se logró por el si do . Instrumento: Agilent 1100 series. C reparativa (50 mm X 500 mm) . Sol ropanol al 15 % en hexanos . Gra rático. Calidad de separación: separac a base . El primer pico que eluye de la col orcionó (2S) - 4- ( (3R*) -1' - ( 2 - amino - 5 - c midinil) -1' , 2 ' ,4,5 -tetrahidroespiro [ furan- 3 plo 201 201 (2S) -4- ( (3S*) -1' - (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) ' , 4 , 5-tetrahidroespiro [furan-3 , 3 ' -indol] -6 ' -il) -2 ol-2-il) -3-butin-2-ol plo 202 202 4- ( (3S*) -1' - (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1' ,2 ahidroespiro [furan- 3 , 3 ' -indol] - 6'-il)-2-(l, 3-tiaz 3 -butin-2 -ol A.280 se preparó a partir de los com 8 y C.4 usando química similar a aquella descri plo 180. (un sólido blanquecino) A.280 201 202 (2S) -4- ( (3S*) -1' - (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) ' , 4 , 5-tetrahidroespiro [furan- 3 , 3 ' -indol] -6' -il) -2 ol-2-il) -3-butin-2-ol (201) y ( 2R) -4 - ( ( 3S* ) -1 ' -oro-4 -pirimidinil ) -1' , 2 ' , 4 , 5-tetrahidroespiro [fur ol] -6' -il) -2- (1, 3-tiazol-2-il) -3 -butin-2 -ol (202) ndo pico proporcionó (2 ) -4 - ( (3S*) -1 ' - (2-amino-5-midinil) -1' , 2 ' , 4 , 5-tetrahidroespiro [furan-3 , 3 ' -in 2- (1, 3-tiazol-2-il) -3 -butin-2-ol (202) como un quecino. La estereoquímica en el centro carbino analogía a estructuras definidas se basa en la a ógica . plo 203 203 4- ( (3R*) -1' - (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1' , 2 ahidroespiro [furan-3 , 3 ' -indol] -6'-il)-2- (5-metil-azolil -3-butin-2-ol 203 se re aró a artir lo 204 204 4- ( (3S*) -1' - (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1' ,2' ,4,5- hidroespiro [furan-3 , 3 ' -indol] -6' -il) -2- (5-metil-3-isoxaz -2-ol (204) se preparo a partir de los connponentes A. o química similar a aquella descrita en el Ejemplo 18 o blanquecino. RMN1H (400 MHz, DMSO-d^) d ppm 8.13 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.19 (1H, s) , 7.01 (1H, d, J = 7.8 Hz) , .45 (1H, s) , 6.33 (1H, s) , 4.07-4.17 (2H, m) , 3.93-4.02 (1H, q, J = 1.8 Hz) , 3.79 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 3.65 (1H 1.4 Hz) , 2.39 (3H, s) , 2.11-2.24 (2H, m) , 1.77 (3H, s) . 1- ( (1- (2 -Amino-5 -cloro-4 -pirimidinil) -1,2,2' ,3' , hidroespiro [indol-3 , 4 ' -piran] -6-il) etinil) ciclo ) se preparó a partir de los componentes A.101 do química similar a aquella descrita en el Eje un sólido blanquecino en 70 % rendimiento. RM DMSO-de) d ppm 8.13 (1H, s) , 7.25 (1H, d, J = (1H, d, J = 1.0 Hz) , 6.95 (1H, dd, J = 7.8, (2H, s), 5.26 (1H, s) , 4.12 (2H, s) , 3.81-3.89 (2H, t, J = 11.5 Hz) , 1.79-1.93 (6H, m) , 1.61-1 1.55 (2H, d, J = 12.2 Hz) . LCMS-ESI (POS), M trado 425.0. plo 206 d, J = 7.8 Hz) , 7.00 (1H, dd, J s) , 5.25 (1H, s) , 4.17 (2H, d, J J = 11.7, 3.4 Hz), 3.46 <3H, t, J m)., 1.62-1.77 (4H, m) , 1.57 (2H, d (POS), M/Z, M+l: Encontrado 409.1. io 207 207 1- ( (1- (2- (Metilamino) - 9H-purin- 6 - il ) -1,2,2' ,3' hidroespiro [indol-3 , 4 ' -piran] - 6- il) il ) ciclopentanol (207) se preparó a partir onentes A.283 y C.36 usando química similar a pio 208 208 (rae) -4- (1- (2-Amino-5-cloro-4 -pirimidinil) - 2',3'/5',6' -hexahidroespiro [indol-3 , 4 ' -piran] -6-i -tiazol-2- il) -3-butin-2-ol (208) se preparó a p componentes A.101 y C.4 usando química similar a rita en el Ejemplo 185 como un sólido amarill (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.14 (1H, s) , 7.75 (1H Hz) , 7.66 (1H, d, J = 3.5 Hz) , 7.27 (1H, d, J = (1H, s) , 6.98 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.94 (1H, s) , 4.12 (2HC/ s) , 3.84 (2H, dd, J = 11.3, 3.1 H (2R*) -4- (1- (2-amino-5-cloro-4 -pirimidinil) -2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -hexahidroespiro [indol-3 , 4 ' -piran] -6-i -tiazol-2-il) -3-butin-2-ol 208 209a 209 (2S) -4- (1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -hexahidroespiro [indol-3 , 4 ' -piran] -6-i -tiazol-2-il) -3-butin-2-ol y (2R) -4- (1- (2-amino-rimidinil) -1,2,2' ,3' ,5' ,6' -hexahidroespiro [indol- ] -6-il) -2- (1, 3-tiazol-2-il) - 3 -butin-2 -ol (209) La resolución óptica del compuesto racémico del se logró por el siguiente método. Instrumento: - l-3,4' -piran] -6-il)-2- (1 , 3-tiazol-2-il) -3-butin- ) como un sólido blanquecino. La estereoquímica s analogía a estructuras definidas en base a la a gica . lo 210 210 (rae) -4- (1- (2-Amino- 5-cloro-4 -pirimidinil) - 2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -hexahidroespiro [indol-3 , 4 ' -piran] - 6 etil-3-isoxazolil) -3 -butin-2 -ol (210) se pr ir de los com onentes A.101 C.l usando plo 211 211 (2R) -4- (1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) - 2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 ' -hexahidroespiro [indol-3 , 4 ' -piran] -6 1-3 -isoxazolil) -3 -butin-2-ol er enant omero O o enant omero producido) producido) series. Columna: AD-preparativa (50 mm X 5 entes : isopropanol al 22 % en hexanos. Gr rático. Calidad de separación; no separación . El primer pico que eluye de la columna AD pro -4- (1- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1,2,2' ,3' ,5 hidroespiro [indol-3,4' -piran] -6-il) -2- (5-metil-3-azolil) -3 -butin-2-ol (211a) en 98 % de ee como u quecino. El segundo pico proporcionó (2R)-4-(l-( oro-4 -pirimidinil) -1,2,2' ,3' ,5' ,6' -hexahidroespir -piran] -6-il) -2- (5-metil-3 -isoxazolil) -3 -butin-2 - enantiómero más activo) en 98 % de ee como u quecino. La estereoquímica se asignó por an ucturas definidas en base a la actividad biológic plo 212 NH2 ita en el Ejemplo 185 excepto que se usó piperid lvente de reacción. RM^H (400 MHz , DMSO-d€) d S), 7.62 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.14 (1H, s) , 7 = 7.8, 1.2 Hz) , 6.73 (2H, s) , 5.29 (1H, s) , 4 .46-4.55 (4H, m) , 1.79-1.96 (4H, m) , 1.58-1.78 ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 445.0. ío 213 213 (2R) -4- (1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1' ido- 1 , 2 -dihidroespiro [ indol -3,3' -tietan] - 6- il -tiazol-2-il -3-butin-2-ol 213 se re lo 214 214 (rae) -4- (1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) - ' , 3 ' , 5 ' , ' -hexahidroespiro [indol-3 , 4 ' - tiopiran] --tiazol-2-il) -3-butin-2-ol (214) (un sólido blan reparó a partir de los componentes A.297 y C. ica similar a aquella descrita en el Ejemplo 18 MHz, cloroformo-d) d ppm 8.10 (1H, s) , 7.77 (1H Hz) , 7.49 (1H, s), 7.35 (1H, d, J - 3.1 Hz) , 7 .99 (2H, br. s.), 4.10 (2H, s) , 3.69 (1H, br. s. (2H, ra), 2.56-2.68 (2H, m) , 1.94-2.08 (7 H, m) . (rae) -4- (1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1' , 1' ido-l , 2, 2', 3', 5', ' -hexahidroespiro [indol-3 , 4 ' -tí ) -2- (1, 3-tiazol-2-il) -3-butin-2-ol (215) (un quecino) se preparó a partir de los componentes usando química similar a aquella descrita en el R NXH (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.16 (1H, s) , 7.76 3.1 Hz) , 7.67 (1H, d, J - 3.1 Hz) , 7.29 (1H, d, 6.93-7.05 (3H, m) , 6.72 (2H, s) , 4.19 (2H, s) , 3 m) , 3.08 (2H, d, J - 10.6 Hz) , 2.23-2.30 (2H, d, J = 1 2.5 Hz) , 1.85 (3H, s) . LCMS-ESI (PO Encontrado 516.1. plo 216 RMN1H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.16 (1?, s) , 7.29 .8 Hz) , 6.93-7.06 (2H, m) , 6.72 (2H, s) , 6.44 (1H, S) , 4.19 (2H, s) , 3.32-3.41 (2H, m) , 3.08 ( 3 Hz), 2.39 <3H, s) , 2.22-2.35 (2H, m) , 2.05 (2H Hz) , 1.76 (3H, s) . LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l : En . lo 217 217 4- (1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1' , 1' -di ' ,3' ,5' ,6' -hexahidroespiro [indol- 3 , 4 ' - tio ir -metil-3-butin-2-ol 217 un sólido blan ío 218 218 (2R) -4- (1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1' , 1' -dióxdo- ' ,3' , 5' , 6' -hexahidroespiro [indol-3, 4' -tiopiran] -6-il) -2- l-2-il) -3-butin-2-ol (218) (un sólido blanquecino) se r de los componentes A.301 y C.6 usando química similar ita en el Ejemplo 185. RMN1!! (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.1 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 7.67 (1H, d, J = 3.1 Hz) , 7.29 (l z) , 6.93-7.05 (3H, m) , 6.72 (2H, s) , 4.19 (2H, s) , 3.32 .08 (2 H5 d, J = 10.6 Hz) , 2.23-2.30 (2H, m) ; 2.05 (2 1- ( (3- ( 2 -Amino- 5 -cloro-4 -pirimidinil) -2', 3', 5', 6 ahidroespiro [indeno-1, 4 ' -piran] -5-il) etinil) ciclo ) se preparó a partir de los componentes A.310 do química similar a aquella descrita en el Ejem % rendimiento como un sólido blanquecino) RMIS^H ( oformo-d) d ppm 8.38 (1H, s) , 7.67 (1H, s) , 7.55 (2H, s) , 5.17 (2H, br. s.), 4.13 (2H, ddd, J 2.2 Hz) , 3.82 (2H, td, J = 12.1, 1.8 Hz) , 2. m) , 1.99-2.13 (4H, m) , 1.74-1.92 (4H, t?) , 1.44 ,2 Hz) . LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l : Encontrado 422. lo 220 4.13 (2H, d, 7 = 12.4 Hz) , 3.83 (2H, t, J = 11.9 Hz) , = 12.6, 4.0 Hz), 1.99-2.16 (4H, m) , 1.74-1.96 (4H, m) , = 13.2 Hz) . LCNS-ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrado 388.1. lo 221 221 (2R) -4- (3- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidini1) - 2 ' ,3' ,5' , ß ' - hidroespiro [indeno-1, 41-piran] -5-il) -2- (1, 3-tiazol-2-il) - (221) (un sólido blanquecino) se preparó a parti nentes A.310 y C.6 usando química similar a aquella desc ío 185. LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 465.1. lespiro [indeno-1,4' -piperidin] -5-il) etinil) ciclop ) se preparó de los componentes A.327 y C.3 ca similar a aquella descrita en el Ejemplo 185 do blanquecino) . RMN1!! (400 MHz , cloroformo~d) d s) , 7.63 (1H, s) , 7.43 (1H, s) , 7.29-7.37 (2H, s) , 3.04 (2H,. d, J = 11.0 Hz) , 2.27-2.50 (7H, m (4H, m) , 1.70-1.93 (4H, m) , 1.50 (2H, d, J = 1 -ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 435.2. plo 223 223 1- ( (3- (2-Amino-5- (2 -metoxietoxi) -4-pirimidinil) - ??? 224 4- (3- (2-Amino-5- (2 -metoxietoxi) -4 -pirimidinil) -1 ) -2-metil-3-butin-2-ol (224) se preparó a parti onentes A.313 y C.35 usando química similar a rita en el Ejemplo 185. R N1H (400 MHz , DMSO-d 2 (1H, br. s.), 8.80 (1H, s) , 8.45 (1H, d, J = {1H, á, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.2, (2H, br. s.), 5.36 (1H, s) , 4.13-4.22 (2H, m) , 3 m) , 3.37 (3H, s) , 1.53 (6H, s) . LC S-ESI (PO Encontrado 367.3. rita en el Ejemplo 185. MNXH (400 MHz , DMS0-d l (1H, d, J = 1.8 Hz) , 8.82 (1H, s) , 8.43 (1H, d, 8.06 (1H, s) ; 7.42 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.21 (1 4, 1.5 Hz) , 6.10 (2H, s) , 5.76 (1H, s) , 4.13-4 3.70-3.76 (2H, m) , 3.36 <3H, s) , 2.44 (2H, ddd, 2.2 Hz) , 2.17-2.28 (2H, m) , 1.76-1.86 (2H, m) . ) , M/Z, M+l: Encontrado 379.1. lo 226 226 4- ( (3- (2-Amino-5- ( -metoxietoxi) -4 -pirimidinil) - l-5-il) etinil) tetrahidro-2H-piran-4 -ol (226) se p ir de los com onentes A.313 C.40 usando uímica pio 227 227 1- ( (3- (2-Amino-5-metoxi-4-pirimidinil) -lH-indol-tinil) ciclopentanol (227) se preparó a partir onentes A.329 y C.36 usando química similar a rita en el Ejemplo 185. R IS^H (500 MHz, DMSO-d 1 (1H, br. s.), 8.78 (1H, s) , 8.29 (1H, d, J = (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.19 (1H, dd, J = 8.6, (2H, s) , 5.21 (1H, s) , 3.88 (3H, s) , 1.94 (4H, Hz) , 1.65-1.83 (4H, m) . LCMS-ESI (POS), M/ ntrado 349.1. ica similar a aquella descrita en el Ejemp H (400 MHz, DMSO-á6) d pm 11.76 (1H, s) , 8. = 0.7 Hz), 8.45 (1H, s), 8.05 (1H, s), 7.42 8.4 Hz) , 7.18 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz) , 6. 5.21 (1H, s) , 4.12-4.19 (2H, m) , 3.78-3.84 ( -3.65 (2H, m) , 3.48-3.53 (2H, m) , 3.26 ( -1.97 (4H, m) , 1.64-1.80 (4H, m) . LCMS-ESI M+l: Encontrado 437.1. plo 229 1- ( (3- (2-Amino-5- ( 2 -metoxietoxi ) -4- - - - - - - -ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 411.2. lo 230 230 1- ( (3- (2-Amino-5- (2- (4 -morfolinil ) etoxi) -4-pi'rim dol-5-il) etinil) ciclopentanol (230) se preparó os componentes A.331 y C.36 usando química s lla descrita en el Ejemplo 185. LCMS-ESI . (POS) , M trado 448.1. lo 231 NH2 plo 232 232 1- ( (3- (2-Amino-5- (3 -piridinilmetoxi) -4 -pirimidin l-5-il) etinil) ciclopentanol (232) se preparó a p componentes A.333 y C.36 usando química similar a rita en el Ejemplo 185. R ^H (400 MHz, DMSO-d (1H, br. s.), 8.66-8.79 (2H, m) , 8.58 (1H, (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.14 (1H, s) , 7.92 (1H, d, 7.34-7.50 (2H, m) , 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 6 5.21 (3H, s) , 1.88-2.00 (4H, m) , 1.64-1.81 (4H, (POS) , M/Z, M+l; Encontrado 426.2. do química similar a aquella descrita ipio 185. RMNXH (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 8. = 1.5 Hz) , 8.42 (1H, s) , 8.07 (1H, b . s. d, J = 8.4 Hz) , 7.26 (1H, dd, J = 8.4, 1 (2H, s) , 5.22 (1H, s) , 4.12-4.19 (2H, m s) , 3.74 (2H, dd, J = 5.5, 3.7 Hz) , 3. 1.87-1.98 (4H, m) , 1.65-1.81 (4H, m) . L ) , M/Z, M+l: Encontrado 407.5. lo 234 234 plo 235 235 4- (3- (2-Amino-5- (2 -metoxietoxi) -4 -pirimidinil) -1 ) -1, 1, 1-trifluoro-2-fenil-3-butin-2-ol (235) se p ir de los componentes A.313 y C.51 usando química uella descrita en el Ejemplo 185. R ÑXH (400 MHz, 11.92 (1H, s) , 8.93 (1H, s) , 8.46 (1H# d, J = (1H, s) , 7.78-7.87 (3H, m) , 7.42-7.54 (4H, m) , 7 J = 8.4, 1.8 Hz), 6.07 (2H, s) , 4.14-4.22 (2H, m (2H, m) , 3.36 (3H, s) . LCMS-ESI (POS), M/ trado 483.4. aró a partir de los componentes A.313 do química similar a aquella descrita ipio 185. RMNXH (400 MHz , DMSO-d€) d ppm 11. = 2.2 Hz) , 8.95 (1H, s) , 8.46 (1H, d, 8.08 (1H, s) , 8.02 (1H, s) , 7.69 (1H, d, 7.48-7.60 (3H, m) , 7.27-7.39 (2H# m) , 6. 4.13-4.21 (2H, m) , 3.69-3.78 (2H, m) , 3. LC S-ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrado 501.4. ipio 237 237 1- ( (3- (5- (2-Metoxietoxi) -4-pirimidinil) -1H r plo 238 238 1- ( (2-Amino-5 , 6,7, 8 -tetrahidropirimido [4 ' , 5 ' : 3 , 4 ohepta [1 , 2-b] indol- 11-il) etinil) ciclopentanol ( aró a partir de los componentes A.324 y C.3 ica similar a aquella descrita en el Ejemplo 18 MHz, DMSO-d6) d ppm 11.59 (1H, s) , 8.72 (1H, d, 7.92 (1H, br. s.), 7.26 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7 J = 8.2, 1.6 Hz), 6.19 (2H, s), 5.18 (1H, s) , 3 = 6.4 Hz) , 2.59-2.65 (2H, m) , 1.85-1.98 (6H, m {4H, m) . LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 35 los componentes A.324 y C.37 usando lar a aquella descrita en el Ejemplo 185 MHz, DMSO-de) d ppm 11.59 (1H, s) , 8.71 ( (1H, d, J = 8.1 Hz) , 7.13 (1H, dd , J = 8 6.17 (2H, br. s.) , 5.27 ( 1H, s) , 3.17 (2 .6 Hz) , 2.60-2.66 (2H, m) , 1.81-2.04 ( -1.75 (8 H, m) . LCMS-ESI (POS) , M/Z ntrado 373.3. plo 340 240 4 - ( 2 -Amino -5, 6, 7 , 8-tetrahidro irimido [4' , 5 plo 241 241 1- (5, 6, 7, 8 -Tetrahidropirimido [4' , 5' : 3, 4] -ciclohe dol-ll-iletinil) ciclopentanol (241) se preparó os componentes A.325 y C.36 usando química s lla descrita en el Ejemplo 185. LCMS-ESI (POS), M trado 344.1. lo 242 m) , 1.50 (6H, s) . LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l : En . lo 243 243 2-Amino-ll- ( (1-hidroxiciclopentil) etinil) -5,8- ropirimido [4 ' , 5 ' : 5 , 6] azepino [3 , 4 -b] indol-7 (6H) -o A.130 D.1 N- ( (5-bromo-lH-indol-2-il) carbonil) -beta-alanina D.l Ref . Chacun-Leévre , L., B. Joseph, et al . eratura ambiente y se agitó a temperatura nte 19 h. En el tratamiento, los volátiles se re acuo y el residuo se diluyó con agua y se ex ato de etilo (2 X) . Los orgánicos combinados se encialmente con agua (2 X) , solución acuosa de H y salmuera (2 X) , y se secaron sobre Na2S04. El re uró con acetato de etilo/hexanos para dar N-((5-b l-2-il) carbonil) -beta-alaninato de etilo puro D 4 % de rendimiento) como un sólido blanquecin MHz , DMSO-d6) d ppm 11.77 (1H, s) , 8.62 (1H, t, 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz) , 7.33-7.43 (1H, m) , 7 m) , 7.07 (1H, s) , 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 3 m) , 2.59 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 1.18 (3H, t, J = -ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrado 339.0 y 341.0.
Q se calentó a reflujo durante 2 h. Desp amiente, la mezcla se vertió en hielo y solució Cl de 2N y se extrajo con acetato de etilo (2 icos combinados se lavaron con salmuera (2 on sobre Na2S04, y se concentraron ín vacuo. El ituró con acetato de etilo/hexanos para dar el c medio, N- ( (5-bromo-lH-indol-2-il) carbonil) -beta g, -rendimiento cuantitativo) como un uecino. RM^H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.24 11.77 (1H, br. s.), 8.61 (1H, t, J = 5.1 Hz) , 7 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.24-7.32 (1H, m)', 7 3.48 (2H, q, J = 6.7 Hz) , 2.50-2.60 (2H, m) . ) , M/Z, M+l: Encontrado 331.2 y 313.2.
Paso 2. A una mezcla precalentada de ácido polif 0 g) y P205 (2.5 g) a 110°C se adicionó N- ( (5-b -2-il) carbonil) -beta-alanina (4.0 g, 12.8 mm - d6) d ppm 12.66 (1H, br. s.), 8.81 (1H, t, J = (1H, s) , 7.41-7.63 (2H, m) , 3.41-3.59 (2H, m) , 2 m) . LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 293.2 y D.2 D.3 2 -Amino-11-bromo- 5 , 8 -dihidropirimido [4 ' , 5 ' : 5 , 6] - ino [3 , 4-b] indol-7 (6H) -ona. Se trató 7-Br droazepino [3, 4-b] indol-1, 5 (2H, 10H) -diona D.2 (0.4 ) puro con t-BuOCH (NMe2) 2 (2.0 eq. , 0.56 g) a 10 urante 40 min. La mezcla se enfrió antes de ionaran secuencialmente n-propanol (10 mL) , cío uanidina (5.0 eq. , 0.77 g) , y metóxido de sodio etanol) (3.0 e . , 0.9 mL) . La mezcla resultante 6.3.
D.3 243 2-Amino-ll- ( (1-hidroxiciclopentil) etinil) -5,8- dropirimido [4 ' , 5 ' : 5 , 6] azepino [3 , 4-b] indol-7 (6H) -o preparó a partir de 2 -amino- 11-br dropirimido [4 ' , 5 ' : 5 , 6] azepino [3 , 4-b] indol-7 (6H) -o .36 usando química similar a aquella descrit lo 185. RM^H (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 12.41 (1H, s) , 8.49 (1H, t, J = 5.1 Hz) , 8.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 H s), 5.25 (1H, s), 3.96 (2H, d, J = 4.8 Hz) , 1 - 2-Amino-ll- ( (1-hidroxiciclopentil) etinil) -6, 8-dir ihidropirimido [4 ' , 5 ' : 5 , 6] azepino [3 , 4-b] indol-7 (6 D.2 D.4 7 -Bromo-2 , 10-dimetil-3 , 4 -dihidroazepino [3 , 4 -b] in H, 10H) -diona (D.4) se preparó a partir de 7-br roazepino [3, 4-b] indol-1, 5 (2H, 10H) -diona lquilación con yodometano bajo catális ferencia de fase en benceno/hidróxido de sodio a "a reflujo durante 5 horas. R N 1H (500 MHz, D .35 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.8 H ddd, J = 8.8, 2.0, 1.0 Hz) , 3.98 (3H, s) , 3.76 - - (2H, s)', 5.27 (1H, s), 4.21 (2H, br . s.) , 3.99 (3H# s) , 1.85-1.98 (4H, m) , 1.64 -1.83 (4H, m) . ) , M/Z, M+l: Encontrado 402.4. plo 245 245 2-Amino-ll- ( ( 1-hidroxiciclopentil) etinil) -8-meti dropirimido [4 ' , 5 ' :S ,6] azepino [3 , 4 -b] indol-7 (6H) -o D.2 D.5 2-Amino-ll- ( (1-hidroxiciclopentil) etinil) -8-meti dropirimido [4 ' , 5 ' : 5 , 6] azepino [3 , 4-b] indol-7 (6H) -o preparó a partir de 7-bromo- 10-me droazepino [3, 4-b] indol-1, 5 (2H, 10H) -diona D.5 ica similar a aquella descrita en el Ejemplo 24 MHz, OMSO-á6) d ppm 8.60 (1H, t, J = 5.9 Hz) , 8 = 1.1 Hz) , 8.24 (1H, br. s.), 7.64 (1H, d, J = (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz) , 6.72 (2H, s) , 5.27. (3H, s) , 3.91 {2H, d, J = 5.9 Hz) , 1.88-1.96 -1.81 (4H, m) . LCMS-ESI (POS) , /Z, M+l: En 4. plo .246 7-Bromo-2- (2-metaxietil) -10-metil-3,4-c droazepino[3,4 H, 10H) -diona (D.6) se preparó a partir de 7-bromo-10-roazepino [3 , 4-b] indol-1, 5 (2H, 10H) -diona D.5 mediante condiciones de transferencia de fase con 1-bromo- -me (400 MHz, DMSO-de) d ppm 8.36 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 7.68 Hz) , 7.51-7.58 (1H, m) , 3.98 (3H, s) , 3.78 (4H, br. t, J = 5.5 Hz), 3.28 (3H, s) , 2.83-2.91 (2H, m) . LCMS-M+l: Encontrado 365.3 y 367.3. 2-Amino-ll- ( (1-hidroxiciclopentil) etinil) -6- (2-metoxieti -5,8-dihidropirimido [4 ' , 5' : 5 , 6] azepino- [3 , 4-b] indol-7 (6H) se preparó a partir de 7-bromo-2- (2-metoxietil) -10-roazepino[3,4-b]indol-l,5(2H, 10H) -diona D.6 usando ar a aquella descrita en el Ejemplo 243. RMDÍH (400 MHz, .52 (1H, d, J = 1.5 Hz) , 8.34 (1H, s) , 7.64 (1H, d, J = (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz) , 6.74 (2H, s) , 5.27 (1H, s) , .99 (3H, s), 3.43-3.56 (2H, m) , 3.24-3.28 (2H, m) , 3.22 2-Amino-ll- ( (1-hidroxiciclopentil) etinil) -8-meti inilmetil) -5 , 8-dihidropirimido [4 ' , 5 ' : 5 , 6] azepino ol-7 (6H) -ona (247) se preparó a partir de 7-b -3 , 4-dihidroazepino [3 , 4-b] indol-1 , 5 (2H, 10H) -dion o química similar a aquella descrita en el Ejem (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 8.61 (1H, s) , 8.52 (1H, d, J = 4.4 Hz) , 8.14 (1H, s) , 7.76 (1H, d, 7.66 (1H, d# J = 8.8 Hz) , 7.41 (1H, dd, J = 7.36 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz) , 6.75 (2H, br . s s) , 4.81 (2H, s), 4.27 (2H, br. s.), 4.03 (3H, s (POS), M/Z, +l: Encontrado 479.4. lo 248 ío 249 249 1- ( (2-amino-6, 7 -dihidro- 5H-pirido [1 ' ' , 2 ' ' : 1 ' , 2 ' ] - zo [4 ' , 5 ' : 6, 7] ciclohepta [1, 2-d] pirimidin-ll-il) et pentanol (249) D.8 D.9 D.10 el compuesto D.8 como un aceite café. El aceite lvió en éter dimetílico de etilenglicol (40 m ionó 5-bromopiridin-2-amina D.9 (5.16 g, 30 m la obtenida de esta manera se agitó a 90 °C durant se enfrió a temperatura ambiente. A la me ión se adicionó bicarbonato de sodio (5.04 g, 60 ezcla se agitó a 90 °C durante 1 hora adicional. L eacción se vertió en agua (300 mL) y se ext rometano. La capa orgánica se lavó con salmue . El solvente se evaporó bajo presión reduci úo se purificó por cromatografía instantánea e e eluyendo con acetato de etilo al 30 % en hex el compuesto de título D.10 como un sólido blan 3 %) RM XH (500 MHz , CDC13) d 9.87 (1H, d, J = (1H, d, J = 5.0 Hz) , 7.53 (1H, s) , 3.22 (2H, m) , 2.05-1.97 (5H, m) ppm; LCMS-ESI (POS), M ] imidazo [1 , 2-a] piridin-10 -ona (D.10) y ibis (dimetilamina) -metano (261 mg, 1.5 mmol) se 00 °C durante 2 horas. A la mezcla de reac ionaron clorhidrato de guanidina (287 mg, 3 ido de sodio al 30 % (375 uL, 2 mmol) y 1-pro La mezcla obtenida de esta manera se agitó te 20 horas. La mezcla se concentró y el re ficó por cromatografía instantánea en gel de ndo con metanol al 2 % en diclorometano para esto de título D.ll como un sólido amarillo cí 78 %) RMNXH (500 MHz , CDC13) d 1025 (1H, sj , 8.09 (1H, d, J = 10 Hz) , 7.50 (1H, d, J = 10 Hz) , 5 , 3.34 (2H, t, J = 8.4 Hz) , 2.75 (2H, t, J = (2H, m) ppm; LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrad lado 330.0. o-6,.7-dihidro-5H-pirido [1 ' ' , 2 ' ' : 1 ' , 2 ' ] imidazo- 5' : 6 , 7] ciclohepta [1 , 2 -d] irimidin-2 -amina (D. (1 mL) se adicionaron trietilamina (500 uL) , 0.02 mmol) , y 1-etilnil-ciclopentanol C.36 (88 , 77.5 uL) . La mezcla obtenida de esta manera °C bajo una atmósfera de argón durante la n 1a se concentró y el residuo se purif atografía instantánea en gel de sílice eluye orometano/metanol/NH4OH (100:10:1) para dar o-6 , 7 -dihidro- 5H-pirido [1'',2'':1',2'] imidazo-5 ' : 6 , 7] -ciclohepta [1, 2-d] irimidin- 11 -tinil) ciclopentanol (249) como un sólido o (52 mg, 79 %) LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: En 1, Calculado 361.2. plo 250 OH onentes D.ll y C.35 usando química sim lia descrita en el ejemplo 249. RMN1H (5 nol-d*) d 10.27 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7. = 10 Hz) , 7.37 (1H, d, J = 10 Hz) , 3.38 Hz) , 2.85 (2H# t, J = 6.4 Hz) , 2.13 (2H, m s) ppm; LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l : Ene 3, Calculado 334.2. ?? 251 1 - ( ( 2 - (metí lamino ) -6, 7-dihidro-5H-pirido- ' ' ' ' ' ' - plo 252 2-metil-4- (2- (metilamino) -6 , 7 -dihidro- 5H-pirido- ,2" :1' ,2'] imidazo [47 , 5' : 6, 7] -ciclohepta [1 , 2-d] - idin-ll-il) -3 -butin-2-ol (252) se preparó usando lar a aquella descrita en el ejemplo 249. R IS^H ( ol-d4) d 10.27 (1H, s) , 8.10 (1H, s) , 7.81-7.77 (2H, m) , 3.31 (3H, s), 3.16 (2H, m) , 2.88 (2H, m) , 1.60 (6H, s) ppm; LCMS-ESI (POS), M/ 4- ( (3- ( (1-hidroxiciclopentil) etinil) fenil) amino) orfolinil) propil) -3 -piridinacarboxamida D.13 D.14 4-Cloro-N- ( 3 -morfolinopropil ) nicotinamida (D. solución de ácido 4 -cloronicotínico D.12 (157 ) , N- ( 3 -aminopropi 1 ) morfolina D.13 (173 mg, 1. Cl (255 mg, 1.0 mmol) , y trietilamina (140 ) en diclorometano (2 mL) se agitó a tem ente durante 2 horas. La mezcla de reacción s diclorometano (10 mL) y se lavó con agua. L nicas se concentraron y el residuo se purif ato rafia instantánea en el de sílice elu e 4 D.15 D.16 4- ( (3-Bramofenil) amino) -N- (3- (4-morfolinil) -prcpil) -3- inacar axandda (D.16) : Una solución ele D.14 (78 mg, 0.27 noanilina D.15 (172 mg, 1.0 mmol) en pentanol (2 mL) se jo durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y rificó por cromatografía instantánea en gel de sílice elu rometano/metanol/ HiOH (100:10:1) para dar D.16 como oro (80 mg, 70 %) RMTÍH (500 MHz, metanol-c¾) d 11.62 (1H, s), 9.00 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 7.54 (1H, dd, Hz), 7,46 (1H, t, J = 2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 10 Hz) , 7.2 O Hz, J = 2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 4.02-3.89 {4H, liniDprcpil) -3-piri<±Ímcarcoxamida (253) se preparó a omponentes D.16 y C.36 usando química similar a aquell ejemplo 249. RM^ (500 MHz, metanol-d*) d 11.55 (1H, s), 8.94 (1H, s) , 8.00 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.45-7.44 (1H, s) , 7.22 (1H, m) , 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 4.00- .60-3.54 (4H, m) , 3.26 (2H, m) , 2.93 (2H, m) , 2.15 (2H, (4H, m), 1.90-1.79 (4H, m) ppm; LCMS-ESI (POS) , trado 449.3, Calculado 449.2. lo 254 -Bromo-lH-indol-l-il) -N- (3- ( 4 -morfo 1 ini 1 ) p ridinacarboxamida (D.18) : A una solución mg, 0.473 mmol) y 6 - bromoindol D.17 ( mmol) en THF (2 mL) se adicionó t-butó sió (112 mg, 1.0 mmol) . La mezcla result ó a temperatura ambiente durante 12 horas justó a 8 con cloruro de amonio acuoso sa o se extrajo con diclorometano . La capa o secó y concentró. El residuo se purifi atografía instantánea en gel de sílice e metanol al 5 - % en diclorometano para da o-??- indol - 1-il) -N- (3- (4 -morfolinil ) propil ) dinacarboxamida (D.18) como un sólido blan 61 %) LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado ulado 443.1. 4 - (6 - ( ( 1-Hidroxiciclopentil) etinil) - lH-ind LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrado ulado 473.3. lo 255 4- (6- ( (1-hidroxiciclopentil) etinil) -2 , 3-dihidro-l-l-il) -N-metil-2-piridinacarboxamida (255) 9 D.20 ,20 A.l D,21 4- (6-?G?p??-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) -N-metil-2-inacaroxamida (D.21) : Una mezcla de D.20 (340 mg, 2.0 indolina A.l (396 mg, 2.0 mmol) en 1-pentanol (2 mL) se jo durante 16 horas. La mezcla de reacción se conce úo se purificó por cromatografía instantánea en gel ndo con metanol al 2.5 % en diclorometano para dar 4-(6-ro-lH-indol-l-il) -N-metil-2-piridinacarboxamida (D.21) o café claro (620 mg, 98 %) . RMN1!* (500 MHz, metanol-m)# 7.88 (1H, s) , 7.50 (1H, s) , 7.25 (1H, m),.7.11 (1H, 7.07 (1H, d, J= 7.5 Hz) , 4.13 (2H, t, J = 10.2 Hz) , 3. 0.2 Hz), 3.05 (3H, d, J = 6.3 Hz) m; LCMS-ESI (POS) , ) -N' -metil-2-piridinacarboxamida (255): Usa edimiento descrito para la preparación de 249, s mg (69 %) de 255 como un sólido amarillo a parti (0.5 mmol) de D.21 y 220 mg (2.0 mmol) de 1 opentanol C.36. RM^H (500 MHz, metanol-d4) d 9 8.35 (1H, s) , 8.13 (1H, m) , 7.54 (2H, m) , 7.32 5 Hz) , 7.24 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 4.35 (2H, t, J = (2H, t, J = 10 Hz), 3.08 (3H, br s) , 2.15-2.05 -1.75 (4H, m) ppm; LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l: E 2, Calculado 362.2. ?? 256 ción de 6-bromoindol (D.17) (1.96 g, 10 mmol) en se adicionó t-butóxido de potasio (1.34 mg, 12 mm ó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la m ción se adicionó 2 , 4 -dicloropirimidina (D.22) {1. ) y se agitó a temperatura ambiente 2 horas adic ezcla de reacción se extinguió con NH4C1 satur ó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, nica se secó sobre MgS04 y se concentró. El re ficó por cromatografía instantánea en gel de sll 6-bromo-l- (2 -cloropirimidin-4 - il) -lH-indol (D.23) do blanco (1.92 g, 62 %) . LCMS-ESI (POS) , M ntrado 308.0, Calculado 308.0. talizó en etanol para dar 4 - ( 6 -bromo- 1H- i N- f eni lpirimidin- 2 - amina (D.25) como un eo en forma de agujas (150 mg, 75 %) . L ), M/Z, +l: Encontrado 365.1, Calculado 36 D.25 C.36 256 1- ( (1- (2- (Fenilamino) -4 -pirimidinil ) -lH-in tinil) ciclopentanol (256) : Usando edimiento descrito para la preparación de vieron 90 mg (64 %) de 256 como un illo claro a artir de 130 m 0.356 m lo 257 1- ( (1- (6- (fenilamino) -4 -pirimidinil) -lH-indol-6- I inil) ciclopentanol (257) D.26 D.24 D.2 7.42-7.31 (4H, m) , 6.71 (1H, s 4.6 Hz) ppm; LCMS-ESI (POS) 365.1, Calculado 365.0.
D.27 C.36 257 1- ( (1- (6- (fenilamino) - 4 -pirimidinil ) -??-in tinil ) ciclopentanol : Usando el proced rito para la preparación del ejemplo 2 vieron 148 mg (78 %) del compuesto 257 do amarillo claro a partir de 175 mg (0.4 .27 y 220 mg (2.0 mmol) de 1 - et ini 1 - c ic lop - plo 258 l-((l-(6-{(3,4, 5 -tris (metiloxi) fenil) amino) -4- midinil) -lH-indol-6-il) etinil) ciclopentanol (258 ) .26 D.28 D.29 1- ( (1- (6- ( (3,4,5-tris (metiloxi) fenil) amino) -4-pirimidini -6-il) etinil) ciclcpentanol: Usando el procedimiento des eparación de 249, se obtuvieron 122 mg (50 %) del ccm un sólido amarillo a partir de 228 mg (0.5 mmol) de D.2 mmol) de 1-etinil-ciclopentanol C.36. RMNfa (500 MHz, me (1H, s), 8.18 (1H, s), 7.85 (1H, br s), 7.77 (1H, d, J (1H, d, J = 10 Hz), 7.25 (1H, d, J = 10 Hz) , 6.78 (1H, m) , 3.88 (9H, s) , 2.15-2.08 (4H, m) , 1.95-1.75 (4H, m) (POS), M/Z, M+l: Encontrado 485.2, Calculado 485.2. ío 259 idinairána (D.30) : Usando el procedimiento descrito racion de D.29, se obtuvieron 227 mg (77 %) de D.30 como o a partir de 200 mg (0.65 mmol) de D.23 y 238 mg (1.3 -trimetoxianilina. LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontra lado 455.1. 1- ( (1- (2- ( (3,4,5-Tris (metiloxi) fenil) amino) -4-pirimidini -6-il) -etinil)ciclopentanol (259): Usando el pro ito para la preparación de 249, se obtuvieron 15 mg ( esto 259 como un sólido amarillo a partir de 135 mg (0. y 132 mg (1.2 mmol) de 1-etinil-ciclopentanol C.36. , M/Z, M+l: Encontrado 485.3, Calculado 485.2. ío 260 6- (6-Bromo-lH-indol-l-il) -N- (4- (metiloxi) fenil) -4- idinamina (D.32) : Usando el procedimiento descrito ración de D.27, se obtuvieron 356 mg (90 %) de D.32 o amarillo claro a partir de 331 mg (1.0 mmol) de D. 2.0 mmol) de p-anisidina D.31, LCMS-ESI (POS) , M trado 395.1, Calculado 395.0. l-(-(l-(6-((4- (metiloxi) fenil) amino) -4-pirimidinil) -1 -etinil) -ciclopentanol (260): Usando el proc ito para la preparación de 249, se obtuvieron 95 m ompuesto 260 como un sólido amarillo claro a parti (0.45 mmol) de D.32 y 200 mg (2.0 mmol) de pentanol C.36. RMNXH (500 MHz, metanol-d4) d 8.57 (1H, s) , 7.83 (1H, br s) , 7.66 (1H, d, J = 7.5 d, J = 10.2 Hz) , 7.31-7.25 (3H, m) , 7.05-6.98 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 6.56 (1H, s) , 3.86 (3H, s) , 2.15- 1.95-1.75 (4H, m) ppm; LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: E 4- (3- (2-Amino-5- ( (2- (metiloxi)etil)oxi) -4-midinil) - 1H- indol - 5 - i 1 ) - 1 # 1, 1-trif luoro-2-tin-2-ol (261) : Usando el procedimiento d la preparación del ejemplo 1, se obtuvi 25 %) del compuesto 261 como un sólido ama ir de 109 mg (0.3 mmol) de A.313 y 232 t ) de 57 % 1, 1, 1-trif luoro- 2 -me ti lbut - 3 - en THF. RMN1H (500 MHz, metanol-d4) d 12. 8.90 (1H, s) , 8.70 (1H, s) , 8.02 (1H, s d, J = 8.2 Hz) , 7.35 (1H, d, J = 8.2 Hz br s) , 4.25 (2H, m) , 3.75 (2H, m) , 3.38 (3H, m) ppm; LCMS-ESI (POS) , M/Z ntrado 421.1, Calculado 421.1. plo 262 HO 2-pirimidinil) amino) benzamida (262) 22 A.1 D.33 6-Bromo-l- (2 -cloro-4 -pirimidinil) -2 , 3 -dihidro-lH 3 ) . A una solución caliente de 2 , 4 -dicloropirimid g, 30 mmol) en DMF (20 mL) se adicionaron carb sio (2.76 g, 20 mL) y 6-bromoindolina A.l (3.9 ) . La mezcla resultante se agitó a 100 °C du e . La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y s (100 mL) y el precipitado se recolecto por filt lavó con metanol para dar 6 -bromo- 1- (2- idinil) -2, 3 -dihidro-lH-indol (D.33) como un illo claro (4.45 g, 72 %) . LCMS-ESI (POS) , M o el procedimiento descrito para la preparación btuvieron 195 mg (77 %) de D.35 como un sólido ir de 155 mg (0.5 mmol) de D.33 y 271 mg (1.0 idrato de procainamida D.34. RMI^H (500 MHz, me 2 (1H, S) , 8.54 (1H, s) , 8.24 (1H, d, J = 7.2 H br s), 7.81 (2H, d, J = 10.5 Hz) , 7.77 (2H, d, 7.18 (1H, d, J = 9.5 Hz) , 7.10 (1H, d, J - 1 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 4.07 (2H, t, J - 10.5 H m) , 3.16 (2H, t, J-10.5 Hz) , 2.56-2.50 (5H, t, J = 7.5 Hz) ppm; LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: En 2, Calculado 509.2.
N- (2- (dietilamino) etil) -4- ( (4- (6- ( (1- xiciclopentil) etinil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il) idinil) amino) benzamida (262): Usando el proce rito para la preparación de 249, se obtuvieron 6 e 262 como un sólido amarillo a partir de 80 m -ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 539.4, Calculado plo 263 1- ( (1- (2- { (4- (4-raorfolinilcarbonil) fenil) amino) - idinil) -2 , 3-dihidro-lH-indol-6-il) etinil) ciclope de 4-aminofenil (morfolino)metanona D.36. RMIsfa (500 MHz, 9.70 (1H# s), 8.65 (1H, s) , 8.33 (1H, d, J = 6.8 Hz) , = 9.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.8 Hz) , 7.26 (1H, d, J = (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.43 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 4.16 (2 Hz) , 3.70 (4H, m) , 3.62 (4H, m) , 3.25 (2H, m) ppm; LCM3- M+l: Encontrado 480.1, Calculado 480.1. 1- { (1- (2- ( (4- (4-morfolinilcarbonil) fenil) amino) -4-pirimi iMclra-lH-indol-e-ilJetinilJciclcpentanol (263) : Us dimiento descrito para la preparación de 249, se obtuvie ) de 263 como sólido amarillo a partir de 120 mg (0.25 y 110 mg (1.0 mmol) de 1-etinilciclopentanol C.36. RMT^H ol-c¼) d 8.98 (1H, s) , 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.58 ( z) , 7.22 (1H, d, J = 8 Hz) , 7.16 (1H, d, J = 8 Hz) , 6.2 .15 (2H, t, J = 7 Hz), 3.80-3.65 (8H, m) , 3.33 (2H, t, 1.75 (8H, m) ppm; LCMS-ESI (POS) , ?/?,. ?+l: Encontra lado 510.2. tinil) tetrahidro-3-tiofeneol (264) : Usand edimiento descrito para la preparación de vieron 34 mg (40 %) de 264 como un sólido am ir de 73 mg (0.25 mmol) de A.95 y 64 mg (0.5 mmo iltetrahidrotiofen-3-ol C.43. RMIS^H (500 MHz, me .62 (1H, s) , 8.05 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.25 (1H Hz) , 7.15 (1H, d, J = 10.0 Hz) , 6.29 (1H, d, 4.15 (2H, t, J = 10.5 Hz) , 3.29 (2H, t, J = 1 -3.05 (4H, m) , 2.50 (1H, m) , 2.30 (1H, m) ppm; ) , M/Z, M+l: Encontrado 367.2, Calculado 367.2. plo 265 t, J = 10.5 Hz) , 3.25 (2H, t , J = 10.5 Hz m) , 1.54 (3H, s), 1.11 (3H, t, J = 7.4 H -ESI (POS), /Z, M+l: Encontrado 309.2, Ca 2. plo 266 266 1 - ( 1 - (2 -Amino- 4 -pirimidinil) -2,3 - dihidro- 1 l-6-il) -3, 4-dimetil-l-pentin-3-ol (266) : rocedimiento descrito para la preparación obtuvieron 95 mg (59 %) de 266 como un illo a partir de 145 mg (0.5 mmol) de A.9 plo 267 267 4- (1- (2-Amino-4-pirimidinil) -2 , 3 -dihidro-lH- indo il-3 -butin-2 -ol (267) : Usando el procedimiento la preparación de 249, se obtuvieron 125 mg ( como un sólido amarillo claro a partir de 145 ) de A.95 y 292 mg (2.0 mmol) de 2 -fenil-3 -bu . RMNXH (500. MHz, metanol-d4) d 8.45 (1H, s) , 7 7.47 (3H, m) , 7.17 (2H, m) , 5.98 (1H, br s) , 5.23 3.97 (2H, m) , 3.22 (2H, m) , 1.99 (3H, s) ppm; ) , M/Z, M+l: Encontrado 357.2, Calculado 357.2. rito para la preparación de 249, se obtuvieron 9 e 268 como un sólido amarillo claro a partir d mmol) de A.95 y 252 mg (2.0 mmol) de 3,4,4-tri in-3-ol C.46. RM^H (500 Hz , metanol-d4) d 8.39 (1H, m) , 7.18 (1H, d, J = 7,5 Hz) , 6.94 (1H, d, 6.25 (2H, br s) , 6.15 (1H, br s) , 5.12 (1H, t, J = 8.8 Hz), 3.16 (2H, t, J = 8.8 Hz) , 1.43 (9H, s) ppm; LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l : Encontrad lado 337.2. lo 269 269 s) , 6.27 (??, s), 6.15 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 4.07 .5 Hz), 3.40 (1H, s) , 3.26 (1H, t, J = 8.5 H s) ppm; LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrad lado 347.1. lo 270 1- ( (3- ( (2-amino-4-pirimidinil) amino) -4- (met etinil) ciclopentanol (270) LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 295.1, C 1. 1- ( (3- ( (2-Amino-4-pirimidinil) amino) -4- (met 1) -etinil) ciclopentanol (270): Usando el proce rito para la preparación de 249, se obtuvieron 6 e 270 como sólido amarillo claro a partir de 147 ) de D.39 y 220 mg (2.0 mmol) de l-etinilciclo . RMNXH (500 MHz, metanol-d4) d 8.22 (1H, s) , 8.00 5.8 Hz) , 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 6.17 (1H, d, J = 5.8 Hz) , 5.31 3.96 (3H, s) , 2.20-2.15 (4H, m) , 2.00-1.87 (4H, -ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 325.2, Calculado plo 271 .4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.03 (1H, d. J = 8.4 br s), 6.12 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 5.47 (1H, s) , 4.05 (2H, 2.25 (2H, t, J = 7 Hz), 1.58 (6H, s) ppm; LCMS-ESI ( Encontrado 295.2, Calculado 295.1. ío 272 272 4- (1- (2-Amino-4-pirimidinil) -2,3-dihidro-1H-indol- ridinil) -3-butin-2-ol (272): Usando el procedimiento des eparación de 249, se obtuvieron 24 mg (13 %) de 272 c o a partir de 145 mg (0.5 mmol) de A.95 y 220 mg (1.5 m din-4-il)but-3-in-2-ol C.47. LCMS-ESI (POS), M/2, M+l: ) -2- (2-tienil) -3 -butin-2-ol (273) . Usand edimiento descrito para la preparación de ieron 87 mg (48 %) de 273 como sólido blanq ir de 145 mg (0.5 mmol) de A.95 y 228 mg (1.5 mmo fen-2-il)but-3-in-2-ol C.42 . RMN1H (500 MHz , (1H, s) , 8.00 (1H, d, J = 5.8 Hz) , 7.43 (1H, d, 7.22-7.20 (2H, m) , 7.00-6.99 (2H, m) , 6.46 (1H, br s), 6.05 (1H, d, J = 5.8 Hz) , 4;00 (2H, t, 3.18 (2H, t, J = 8.6 Hz) , 1.86 (3H, s) ppm; ) , M/Z, M+l: Encontrado 363.2, Calculado 363.1. lo 274 .05 (1H, s), 6.01 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.98 (2H, t, J (2H, t, J = 8.6 Hz), 1.74 (3H, s) ppm; LCMS-ESI (POS) , trado 363.2, Calculado 363.1. lo 275 275 4- (1- (2-Amino-4-pirimidinil) -2, 3-dihidro-lH-indol- til-2-furanil) -3-butin-2-ol (275): Usando el pro ito para la preparación de 249, se obtuvieron 94 mg (52 sólido amarillo a partir de 145 mg (0.5 mmol) de A.95 y de 2- (5-metilfuran-2-il)but-3-in-2-ol C.55. LCMS-ESI ( ) -2- (1, 3 -tiazol- 2 -il) -3-butin-2-ol (276) : Usa edimiento descrito para la preparación de ieron 72 mg (40 %) de 276 como un sólido amaril rtir de 145 mg (0.5 mmol) de A.95 y 306 mg (2 mmo ZOl-2-il)but-3-in-2-ol C.4 . R NXH (400 Hz , D (1H, s) , 8.08 (1H, d, J = 5.8 Hz) , 7.86 (1H, m) , 7.26 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.06-7,03 (2H, br s) , 6.13 (1H, d, J - 5.8 Hz) , 4.07 8.5 Hz) , 3.26 (2H, t, J = 8.5 Hz) , 2.00 LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l : Encontrado 364.2, C 1. lo 277 ltiofen-2-il)but-3-in-2-ol C.60. R N1H (400 MHz, 54 (1H, s) , 8.08 (1H, d, J = 5.7 Hz) , 7.29 (1H, Hz) , 7.10-7.07 (2H, m) , 6.45 (1H, s) , 6.40 (2H (1H, d, J = 5.7 Hz) , 4.07 (2H, t, J = 8.5 Hz) , 3 = 8.5 Hz), 2.28 (3H, s) , 1.92 (3H7 s) ppm; ), M/Z, M+l: Encontrado 377.2, Calculado 377.1. io 278 278 4 - ( 1- (2 -Amino-4 -pirimidinil ) -2 , 3 -dihidro- l-6-il) -2- (3-metil-2-tienil) - 3 -butin-2 -ol plo 279 279 4- (1- (2-Amino-4-pirimidinil) -2 , 3 -dihidro-lH ) -2- (2, 5-dimetil-3-furanil) -3 -butin-2-ol (279) : U edimiento descrito para la preparación de vieron 98 mg (50 %) de 279 como sólido amarillo 45 mg (0.5 mmol) de A.95 y 328 mg (2 mmol) de tilfuran-3-il)but-3-in-2-ol C.56. LCMS-ESI (PO Encontrado 375.2, Calculado 375.2. ) -2- (5-metil-2-tienil) -3-butin-2-ol (280) : Us edimiento descrito para la preparación de vieron 97 mg (52 %) de 280 como sólido amarillo ir de 145 mg (0.5 mmol) de A.95 y 328 mg (2 mmo etiltiofen-2-il)but-3-in-2-ol C.62. RMN1H (400 MH 51 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 7.36 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.18 (1H, d, J = 6 (1H, d, J = 3.5 Hz) , 6.71 (1H, d, J = 3.5 Hz) , 6 = 6.0 Hz) , 5.22 (2H, s) , 4.07 (2H, t , J = 8.4 H t, J = 8.4 Hz), 2.57 (3H, s) , 2.07 LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 377.2, C 1. plo 281 -clorotiofen-2-il)but-3-in-2-ol C.63.
MHz , CDCI3) d 8.51 (1H, s) , 8.00 (1H# d, 7.36 (1H, s) , 7.21 (1H, d, J = 6.0 Hz) , 7.19 (1H Hz) , 7.12 (1H, d, J = 3.8 Hz), 6.86 (1H, d, J = (1H, d, J = 6.0 Hz) , 5.30 (2H, s) , 4.07 (2H, t, 3.29 (2H, t, J = 8.5 Hz) , 2.05 (3H, s) -ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 397.2, Calculado lo 282 (2H, s) , 5.20 (2H, s), 4.19 (2H, s) , 2.95 (2H, s) , 2.20-2.00 (7H, m) , 1.79 (2H, m) , 1.36 (2H, -ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 481.2, Calculado lo 283 283 4- (1- (2-Amino-4 -pirimidinil) -2 , 3-dihidro-lH ) -2- (2,4-dimetil-l,3-tiazol-5-il) -3-butin-2-ol o el procedimiento descrito para la preparación btuvieron 59 mg (30 %) de 283 como sólido am ir de 145 mg (0.5 mmol) de A.95 y 362 mg (2 mmo -dimetiltiazol-5-il but-3-in-2-ol C.69. LCMS-ESI 4- (1- (2 -Amino-4 -pirimidinil ) -2, 3-dihidro-l-6-il) -2- (3-cloro-2-tienil) - 3 -bu in- 2 -ol o el procedimiento descrito para la prepara se obtuvieron 133 mg (67 %) de 284 como u illo claro a partir de 145 mg (0.5 mmol) de mg (2 mmol) de 2- {3-clorotiofen-2-il) but-3 . RMNXH (400 MHz , DMSO-d6) d 8.44 (1H, s), 7. = 5.8 Hz) , 7.49 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.20 ( 5 Hz) , 7.20 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.97 (1H, d, 6.81 (1H, s) , 6.24 (2H, s), 6.05 (1H, d, 3.98 (2H, t, J = 8.5 Hz), 3.17 (2H, t, J = (3H, s) ppm; LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: En 2, Calculado 397.1. lo 285 aración de 249, se obtuvieron 39 mg (20 %) sólido amarillo a partir de 145 mg (0.5 m y 362 mg~" (2 mmol) de 2 - ( 4 , 5 -dimetilti ut-3-in-2-ol C..67. RMNXH (400 MHz, CDC13) s) , 7.90 (1H, d, J = 5.8 Hz) , 7.15-7.04 ( (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.40 (2H, s), 3.86 8.5 Hz), 3.44 (1H, s), 3.15 (2H, t, J = 8 (6H, S) , 2.02 (3H, s) ppm; LCMS-ESI (POS Encontrado 392.2, Calculado 392.1. plo 286 plo 287 287 4- (1- ( 2 -Amino-4 -pirimidinil) -2 , 3-dihidro-lH ) -2- (4-metil-l, 3 -tiazol-2-il) -3 -butin-2 -ol (287) : rocedimiento descrito para la preparación de ieron 30 mg (16 %) de 287 como sólido amarillo 45 mg (0.5 mmol) de A.95 y 334 mg (1 mmol) ltiazol-2-il)but-3-in-2-ol C.66. LCMS-ESI (POS Encontrado 378.2, Calculado 378.1. ) -2- (2-metil-l,3-tiazol-4-il) -3-butin-2-ol (288) rocedimiento descrito para la preparación de vieron 32 mg (34 %) de 288 como sólido am ir de 73 mg (0.25 mmol) de A.95 y 114 mg (0. 2- (2-metiltiazol~4-il)but-3-in-2-ol C.68. MHz, CDC13) d 8.42 (1H, s) , 8.03 (1H, d, J = (1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.09 <1H, d, J = 7.5 Hz) , 6 = 6.0 Hz), 5.16 (2H, s) , 4.03 (2H, t , J = 8.5 H t, J = 8.5 Hz) , 2.76 (3H, s) , 2.00 LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 378.2, 1. plo 289 ) d 8.42 (1?, s) , 8.01 (1H, d, J = 5.6 Hz) , 7.43 (2H, m) , 6.01 (1H, d, J = 5.6 Hz) , 3.99 (2H, t 3.20 (2H, t, J = 8.5 Hz), 2.49 (3H, s) , 2.05 LCMS-ESI (POS), M/Z, +l : Encontrado 378.2, lo 290 290 4 - (1- (2-Amino-4-pirimidinil) -2 , 3 -dihidro-lH- -2- (3-piridinil) -3 -butin-2 -ol (290) : Usan dimiento descrito para la preparación de ío 291 291 4- (1- (2-amino-4-pirimidinil) -2,3-dihidro-1H-indol- oxazol-2-il) -3-butin-2-ol (291): Usando el procedimient la preparación de 249, se obtuvieron 38 mg (44 %) de o amarillo a partir de 73 mg (0.25 mmol) de A. 5 y 6 de 2- (oxazol-2-il)but-3-in-2-ol C.57. LCMS-ESI (POS) , trado 348.2, Calculado 348.1. ío 292 1- (6-BrcmoH-imidazo[l, 2-a]piridin-3-il) etanona (D . a de (E) -N' - (5-bromopiridin-2-il) -N, -dimetilfor (3.42 g, 15 mmol) y cloroacetona (1.39 g, 15 I (10 mL) se agitó a 80 °C durante 5 horas. La m ión se concentró y el residuo se purif tografía instantánea para dar el compuesto tít un sólido claro (1.71 g, 48 %) LCMS-ESI (POS) , M I trado 239.1, Calculado 239.0.
D.41 D.42 4- (6-BromoH-imidazo [1, 2-a] piridin-3 -il) piri (D.42) : Una mezcla de D.41 (1.2 g, 5.0 mmo i -bis (dimetilamino) metano (1.31g, 7.5 mmol, 1.5 ° 9.5 Hz, J = 2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 5.3 Hz) , 6.92 m; LCMS-ESI (POS) , /Z, +l: Encontrado 290.0, C . 4- (3- (2-Amino-4-pirimidinil) imidazo [1, 2-a].p ) -2- {1, 3-tiazol-2-il) -3-butin-2-ol (292) : Usa dimiento descrito para la preparación de ieron 26 mg (81 %) de 292 como un sólido amaril tir de 26 mg (0.089 mmol) de D.42 y 54 mg (0.35 azol-2-il)but-3-in-2-ol C.4. LCMS-ESI (POS), M trado 363.2, Calculado 363.1. lo 293 7.02 (1H, d. J = 7.6 Hz) , 6.05 (1H, d, J = 6.0 H s) , 4.02 (2H, t, J = 8.5 Hz) , 3.21 (2H, t, J = (1H, m) , 1.87-1.55 (8H, m) , 1.60 LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrado 349.3, 2. plo 294 294 {2R) -4- (1- {2-amino-4 -pirimidinil) -2 , 3-dihid l-6-il) -2- (1, 3-tiazol-2-il) -3 -butin-2 -ol (294) : U edimiento descrito para la preparación de vieron 20 mg (28 %) de 294 como un sólido amaril lo 295 4- (2-Metil-3- (4 -piridinil) -1H- indol-5-il) -2- l-2-il) -3-butin-2-ol (295): Usando el proce ito para la preparación de 249, se obtuvieron 9 95 como sólido amarillo claro a partir de 144 ) de D.43 y 306 mg (2.0 mmol) de 2- (tiazol-2-il) b C.4. RMNXH (400 MHz, metanol-d4) d 7.07 (1H, d 6.32 (1H, s) , 6.28 (1H, s) , 6.09-6.06 (3H, d, J = 8.4 Hz) , 5.76 (1H, d., J = 8.4 Hz) , 1.83 (2R) -4- (3- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) im -a] -piridin-6-il) -2- (1 , 3-tiazol-2-il) -3-butin-2-o 4- (G-Bromoimidazo [1, 2-a] iridin-3-il) -5-cloro-2- idiriamina (D.44) : A una solución de D.42 (245 mg, 0.845 nitrilo (5 mL) se adicionó N-clorosuccinimida (133 mg, zcla de reacción obtenida de esta manera se agitó a 95° ras. La mezcla de reacción se concentró y el residuo s romatografía instantánea en gel de sílice eluyendb con % en diclorometano para el compuesto D.44 como un sólid (250 mg, 91 %) R N^ (400 MHz, DMSO-de) d .99 (1H, s) , .43 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 9.4 Hz) , 7.64 (1H, d; J (2R) -4- (3- (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil)im -a] -piridin-6-il) -2- (1, 3-tiazol-2-il) -3 -butin-2-o do el procedimiento descrito para la preparación btuvieron 43 mg (43 %) de 296 como un sólido o a partir de 81 mg (0.25 mmol) de D.44 y 306 ) de {R) -2- (tiazol-2-il)but-3-in-2-ol (400 MHz, CDC13) d 9.75 (1H, s) , 8.73 ( (1H, 3) , 7.80 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 7.65 (1H, d, 7.38-7.33 (2H, m) , 5.32 (2H, br s) , 2.09 LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrado 397.1, C 1. plo 297 Encontrado 364.2, Calculado 364.1. lo 298 1- ( (3 - (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) imidaz ridin-6-il) etinil) -ciclopentanol (298): Usa dimiento descrito para la preparación de ieron 60 mg (68 ) de 298 como sólido amarillo ir de 81 mg (0.25 mmol) de D.44 y 220 mg (2.0 mmo il-ciclopentanol C.36. RMNXH (400 MHz, CDC13) d 9 8.77 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.38 (1H, s) , 7.70 (1H z), 7.38 (1H, dd, J = 9.2 Hz, J = 1.6 Hz) , 5.20 -butin-2~ol 6-Bromo-l- (piridin-4-il) -IH-indol (D.46) : Una idrato de 4-cloropiridina (A.216) (1.5 g, 10 mmol), 6- (1.96 g, 10 mmol) y carbonato de cesio (9.8 g, 30 mmol) se agitó a 120°C durante 24 horas y se enfrió a t nte. Después de la filtración, el filtrado se conce úo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con bica al 5 %, salmuera luego se secó. El solvente se eva úo se purificó por cromatografía en gel de sílice eli to de etilo al 25-100 % en hexano para car el compuesto lido amarillo claro (896 mg, 34 %) . RMKfa (400 Hz, CDC d, J = 5 Hz), 7.86 (1H, s) , 7.56 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 7. 3-butin-2-ol (299) : Usando el procedimiento descr reparación de 249, se obtuvieron 41 mg (24 %) de ólido amarillo claro a partir de 136 mg (0.5 y 306 mg (2.0 mmol) de 2- { tiazol-2-il) but- 3 RMNXH (400 MHz, CDC13) d 8.76 (2H, d, J = 5 H s), 7.80 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 7.62 (1H, d, J = (2H, d, J = 5 Hz) , 7.43 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 7 = 3.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 6.75 (1H, Hz) , 2.09 (3H, s) ppm; LCMS-ESI (POS) , M/ ntrado 346.2, Calculado 346.1. plo 300 d, J = 9.0 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.45 (3H, s), 1.96 (3H, s) ppm; LCMS-ESI (POS), M trado 411.2, Calculado 411.1. lo 301 301 4- (1' - (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1-met ' -dihidrb-espiro [azetidin-3, 3' -indol] -6' -il) -2- (5 iazol-2-il) -3-butin-2-ol (301): Usando el proce ito ara la r r plo 302 4- (3- (4-pirimidinil) imidazo [1, 2-a] piridin-6 -tiazol-2-il) -3-butin-2-ol (302) 6 -Bromo-3- (pirimidin-4 -il) H- imidazo [1, 2 -a] p 7): A una mezcla de D.41 (119 mg, 0.5 mmol) y dimetilamin) metano (131 mg, 0.75 mmol, 155 ólido amarillo claro (45 mg, 33 %) RM XH (400 MH 60 (1H, s) , 9.27 (1H, s) , 8.72 (1H, d, J = 5.5 s), 7.68-7.66 (2Hf t?) , 7.50 (1H, d, J = 7.8 -ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 275.0, Calculado 4 - (3 - (4Lpirimidinil) imidazo [1, 2-a] piridin-6 -tiazol-2-il) -3-butin-2-ol (302) : Usando el proc rito para la preparación de 249, se obtuvieron 2 e 302 como un sólido blanco a partir de 35 m ) de D.47 y 61 mg (0.4 mmol) de 2- (tiazol-2-il) C.4. RM^H (400 MHz, CDC13) d 10.13 (1H, s) , 9 8.67 (1H, d, J = 5.6 Hz) , 8.33 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 7.70 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.63 6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 9.2 Hz) , 7.39 (1H, d, 5.32 (1H, br s) , 2.14 (3H, s) ppm; LCMS-ESI (PO Encontrado 348.2, Calculado 348.1. lo 303 dihidro-lH-indol-6-il) -2- (5-metil-l, 3-tiazol-2-il) -3-b 303): A una solución desgasificada de A.15 (100 mg, 0 piperidina (1 mL) se ad kis (trifenilfosfina)paladio (0) (29 mg, 0.025 mmol) 0.025 mmol) y 2- (5-metiltiazol-2-il) C.65 (84 mg, 0.5 mmol). La mezcla resul ó a temperatura ambiente durante 20 min bajo atm . La mezcla de reacción se concentró úo se purificó por cromatografía instant de sílice eluyendo con acetato de etilo al hexano para dar el compuesto 303 como u illo claro (91 mg, 84 %) . RMIsfa (400 MHz, (1H, s) , 7.58 (1H, s) , 7.40 (1H, s) , 7.12 (1H, d, 7.07 (1H, d, J 7.7 Hz) , 5.27 (2H, (2H, m) , 2.46 (3H, s) , 2.06 (3H, s) , 1.32 LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l : Encontrado 340.2, Calculad 4- (1- (2-Amino-5-cloro-4-pirimidinil) -3, 3-di di-hidro-lH-indol-6-il) -2- (2 -piridinil) -3-butin-2 ) : Usando el procedimiento descrito para el ejet btuvieron 76 mg (72 %) de 304 como sólido am ir de 100 mg (0.25 mmol) de A.15 y 74 mg (0.5 mmo idin-2-il)but-3-in-2-ol C.49. RMIS^H (400 MHz , (1H, d, J = 5 Hz), 8.07 (1H, s) , 7.78 (1H, t, 7.70 (1H, d, J = 7.7 Hz) ,. 7.54 (1H, s) , 7.29 <1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.08 (lHf d, J = 7.5 Hz) , 5 S) , 4.02 (2H, s) , 1.88 (3H, s) , 1.34 LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 420.2, 1. io 305 illo a partir de 100 mg (0.25 mmol) de A.15 y 68 ) de 2- (oxazol-2-il)but-3-in-2-ol C.57. RMNXH ( 3) 5 8.03 (1H, s) , 7.66 (1H, s) , 7.59 (1H, s) , 7 m) , 5.36 (2H, br s) , 4.02 (2H, s) , 2.03 (3H, s) ppm; LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l : Encontrad ulado 410.1. pio 306 (2R) -4- (3, 3-dimetil-l- (4 -piridinil) -2,3-dih 1-6-il) -2- (1, 3-tiazol-2-il) -3 -butin-2-ol (306) ílice eluyendo con NH4OH al 0.25 % y 2.5 % de me orometano para dar el compuesto D.50 como sólido rtir de (580 mg, 88 %) . R NXH (400 Hz, CDC13) d 8 = 6.0 Hz) , 7.65 (1H, s) , 7.27 (1H Hz), 7.03 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 6.91 7.8 Hz), 3.72 (2H, s) , 1.36 (6H, s) -ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrado 351.0, Calculado (212) -4- (3 , 3-Dimetil-l - (4-piridin) - 2, 3-di ndol - 6 - il - 2 - (1, 3-tiazol-2-il) - 3 -butin- 2 - ol pio 307 4- (3, 3-Dimetil-l- (4 -piridinil) -2 , 3 -dihidro- l-6-il) -2- (1, 3-oxazol-2-il) -3 -butin-2 -ol (307) : U edimiento descrito en el ejemplo 303, se obtuvie %) de 307 como sólido amarillo a partir de 88 ) de D.50 y 68 mg (0.5 mmol) de (2- (oxazol-2- -ol C.57. RMNXH (400 MHz , CDC13) d 7.70 (2H, d, 7.38 (1H, s) , 7.34 (1H, s) , 7.11 (2H, m) , 7.10-7 4- (1- (2 -Amino-5-cloro-4 -piriraidinil) -2, 3-di ndol-6-il) -2- (2-piridinil) -3 -butin-2-ol (308) : ? edimiento descrito en el ejemplo 303, se obtuvie %) de 308 como sólido amarillo a partir de 35 m ) de A.3 y 29 mg (0.2 mmol) de 2- (piridin-2-il) C.49. RM^H (400 MHz, CDC13) d 8.55 (1H, d, J = (1H, s) , 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, 7.55 (1H, s) , 7.27 (1H, m) , 7.12 (1H, d# J = (1H, d, J = 7.6 Hz) , 5.02 (2H, br s) , 4.30 (2H Hz), 3.13 (2H, t, J = 8.5 Hz) , 1.88 (3H, s) ppm; ), M/Z, M+l: Encontrado 392.2, Calculado 392.1. pio 309 trado 381.0, Calculado 381.0. ío 310 4- (3,3-Dimetil-l- (4-piridinil) -2,3-dihidro-1H-indo piridinil) -3-butin-2-ol (310): Usando el procedimiento d emplo 303, se obtuvieron 83 mg (90 %) de 310 como sólid tir de 88 mg (0.25 mmol) de D.50 y 73 mg (0.5 mmol) de 2 but-3-in-2-ol C.49. RM!fa (400 Hz, CDC13) d 8.56 (2H, 7.81 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.3 2H m 7.11-7.05 4H m 3.73 2H s 1.90 3H s 4- (3,3-Dimetil-l- (4 -piridinil) -2 , 3-dihidro- l-6-il) -2- (5-metil-l, 3-tiazol-2-il) -3-butin-2-ol do el procedimiento descrito en el ejemplo vieron 97 mg (100 %) de 311 como sólido amarillo 8 mg (0.25 mmol) de D.50 y 84 mg (0.5 mmol) ltiazol-2-il)but-3-in-2-ol C.65. R 1H (400 MHz , (2H, d, J = 5.6 Hz) , 7.41 (1H, s) , 7.38 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.07 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.04 6 Hz) , 3.72 (2H, s) , 2.49 (3H, s) , 2.03 (3H, s) ppm; LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l : Encontrad ulado 390.2. ?? 312 1- (5-Cloropirimidin-4-il) -6-yodo-3, 3-dimetil-indol ): A una solución de A.15 (100 mg, 0.25 mmol) en THF onó nitrito de isoamilo (59 mg, 0.5 mmol, 67 uL) gota ratura ambiente luego la mezcla se agitó a 80°C durante ezcla de reacción se concentró y el residuo se pur tografía instantánea en gel de sílice eluyendo con a al 10-60 % en hexano para dar el compuesto D.51 como oro (30 mg/ 31 %) . LCMS-ESI (POS), M/Z M+l: Encontr lado 386.0. 4- (1- (5-Cloro-4-pirimidinil) -3, 3~dimetil-2, 3-dihid -6-il) -2- (1, 3-tiazol-2-il) -3-butin-2-ol (312) : Us dimiento descrito en el ejemplo 303, se obtuvieron 30 mg erno sólido amarillo a partir de 30 mg (0.078 mmol) de D. mmol) de 2- (tiazol-2-il)but-3-in-2-ol C.4. R S^H (400 M 9 (1H, s) , 8.48 (1H, s) , 8.78 (1H, d, J = 2.9 Hz) , 7.6 (1H, d, J = 2.9 Hz) , 7.17 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.11 (l 4- (1- (3 -Cloro-4 -piridinil) -3 , 3-dimetil-2 , 3- ndol-6-il) -2- (1, 3 -tiazol-2-il) -3-butin-2-ol (313) 2 A.10 D.53 1- (3-Cloropiridin-4-il) -6-yodo-3 , 3-dimetili 3) : Una mezcla de 3 , 4 -dicloropiridina D.52 (74 ) y el compuesto A.10 (1.25 g, 4.0 mmol) en 1-pe se agitó a 140 °C durante no noche. La mezcla de concentró y el residuo se purificó por crom antánea en gel de sílice eluyendo con NH40H al ol al 2 % en diclorometano para dar el compue un aceite café (1.02 g, 67 %) . R IS^H (400 MHz, (1H, s) , 8.38 (1H, d, J = 5.5 Hz) , 7.30 (1H, d, 5.5 Hz) , 7.76 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 7.32-7.28 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 5.13 (1H, br s) , 3.79 (2H, s) , 2.04 (3H, s) , 1.3 LCMS-ESI (POS) , M/Z, M+l: Encontrado 410.2, 1. plo 314 . 314 4 - (1- (3-cloro-4-piridinil) -3,3-dimetil dro-lH-indol-6-il) -2- (1, 3 - oxazo 1 - 2 - i 1 ) -3 -b (314) : Usando el procedimiento descrito lo 303 se obtuvieron 78 m 99 % de 3 io 315 4 - (3 - ( ( 2 -amino-5 -cloro-4 -pirimidinil) oxi ) fe -tiazol-2-il) -3-butin-2-ol (315) D.54 D.55 5 -Cloro-4 - (3 -yodophenoxi) pirimidin-2 -amina ezcla de A.12 (150 mg, 0.91 mmol) , 3-yodofenol D .82 mmol) y carbonato de cesio (650 mg, 2.0 mmol 4- (3- ( (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) oxi) fe -tiazol-2-il) -3-but-l, 3-n-2-ol (315) : Usan edimiento descrito en el ejemplo 303, se obtuvie %) de 315 como un sólido amarillo claro a partir mmol) de D.55 y 60 mg (0.4 mmol) de 2- (tiazol- -2-ol C.4. RMN1H {400 MHz , CDC13) d 8.11 (1H# br m) , 7.30-7.28 (3H, m) , 7.17 (lHf s) , 7.07 (1H, m) , 5.41 (2H, br s) , 2.05 (3H, s) ppm; LCMS-ES M+l: Encontrado 373.0, Calculado 373.0. io 316 plo 317 4- (1 ' - (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil) -1' , 2 ' droespiro [ciclopentano- 1 , 3 ' -indol] -6' -il) -2- (1,3- ) -3-butin-2-ol (317) D.56 D.57 N- (5- (Benciloxi) -2-bromofenil) -ciclopentano endo con diclorometano al 10-30 % en hexano uesto D.57 como un sólido blando (9 g, 96 %) . ) , M/Z, M+l: Encontrado 374.1, Calculado 374.1. .57 D.58 N- (4 -Metoxibencil) -N- (5- (benciloxi) -2- ofenil ) -cuclopentanocarboxamida (D.58) : Una m (8.7 g, 23.26 ramol) , cloruro de 4-metox 9 g, 46.52 mmol), y carbonato de potasio (9.6 ) en acetonitrilo (250 mL) se agitó a 100°C horas. Después de la filtración, el filt entró y el residuo se purificó por cromatog de sílice eluyendo con acetato de etilo al 20 .S8 D.59 6' - (Benciloxi) -1' - (4-metoxibencil) espiro [ciclo-pen indol]-2' (l'H)-ona (D.59) : Una mezcla de D.58 (7.0 g, 14 clohexilfosfina (398 mg, 1.42 mmol) , acetato de paladio .42 mmol), t-BuONa (2047 mg, 21.3 mmol) en dioxano anhid gitó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se saturado y enfriado con hielo, luego se extrajo con (X2) . Las capas orgánicas se lavaron con salmuera y s olvente se evaporó y el residuo se purificó por cromat e sílice eluyendo con acetato de etilo al 20-50 % en h el compuesto D.59 como un aceite amarillo claro (4.18 (400 MHz, CDC13) 67.41-7.36 (4H, m) , 7.20 (2H, m) , 7.0 (650 mg, 1.57 mmol) en tolueno (15 mL) a ionó lentamente solución de hidruro de xietoxil) -aluminio de sodio al 70 % en tolueno ( mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 80°C dur s. La reacción se extinguió con NaOH 2N a 0°C ió en NaOH 1N con hielo y se extrajo con ac o. Las capas orgánicas se secaron y concentr dúo se purificó por cromatografía en gel de endo con acetato de etilo al 0-40 % en hexano par esto D.60 como un aceite incoloro (584 mg, 93 % MHz, CDC13) 6 7.45-7.31 (5H, m) , 7.28-7.25 -6.84 (3H, m) , 6.32 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 6.23 (1H (2H, s) , 4.20 (2H, s) , 3.83 (3H, s) , 3.14 (2H, s (8H, m) ppm; LCMS-ESI (POS), M/Z, M+l: Encontrad lado 400.2. dar el compuesto D.61 como un polvo amarillo %) que se usó sin purificación adicional. LCMS-ES M+l: Encontrado 190.2, Calculado 190.1.
D.61 D.63 Trifluorosulfontao de 1- (2-amino-5-cloro-4- -dihidroespiro- [coclopentano-1, 3' -indol] -6' -ilo (D.6 a de D.61 (220 mg, 1.2 mmol) y 2-amino-4, 5-dicloro (230 mg, 1.4 mmol) en solución acuosa de HC1 1 (5 mL) °C durante la noche. La mezcla de reacción se liofi o obtenido de esta manera se disolvió en diclorometano trado 449.1, Calculado 449.1. 4- (1' - (2-arnino-5-cloro-4-pirimidinil) -1' , 2' - roespiro [ciclopentano-1, 3 ' -indol] -6' -il) -2- (1, 3-tiazol- -2-ol (317) : A una solución desgasificada de D.64 (88 en piperidina (1 mL) se a akis (trifenilfosfinajpaladio (23 mg, 0.02 mmol) y 2-( t-3-in-2-ol C.4 (67 mg, 0.40 mmol) . La mezcla resu a 80°C durante 6 horas bajo atmósfera de argón. La ión se concentró y el residuo se purificó por cromato de sílice eluyendo con ?¾?? al 0.25 % y metanol al rometano para dar el compuesto 317 como un sólido amari g, 83 %) . RMNLH (400 MHz, CDC13) d 8.02 (1H, s) , 7.78 Hz) , 7.59 (1H, s) , 7.31 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 7.13 {l z), 7.07 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 5.31 (1H, s) , 5.30 (2H, s) , 2.06 (3H, s) , 1.84-1.76 (8H, m) ppm; LCMS-ESI (P Encontrado 452.2, Calculado 452.1. 2R) -4- (1' - (2-amino-5-cloro-4-pirimidinil-l droespiro [ciclopentano-1' , 3' -indol] -6' -il) -2- (1, 3 ) -3-butin-2-ol (318): Usando el procedimiento la preparación del compuesto 317, se obtuvier %) de 318 como un sólido blanquecino a partir mmol) de D.64 y 67 mg (0.4 mmol) de (R) -2- ( Ut-3-in-2-ol C.6. R NXH (400 MHz , CDC13) d 8.02 (1H, d, J = 3.2 Hz) , 7.59 (1H, s) , 7.31 (1H, d, 7.13 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.07 (1H, d, J = 7.7 br s) ; 4.07 (2H, s) , 2.06 (3H, s) , 1.84-1.76 LCMS-ESI (POS), /Z, M+l: Encontrado 452.0, 1. pio 319 la preparación del compuesto 317, se obtuvier %) de 319 como un sólido amarillo claro a partir mmol) de D.64 y 55 mg (0.4 mmol) de 2-(oxazol-2 -2-ol C.57 . RMNXH (400 MHz , CDC13) d 8.01 (1H, s) , 7.58 (1H, S) , 7.12 (1H, s) , 7.09 (1H, d, J (1H, d, J-8 Hz) , 5.42 (2H, br s) , 5.30 (1H, s) , 2.02 (3H, s) , 1.82-1.74 (8H, m) ppm; d ppm; ) , M/Z, M+l: Encontrado 436.2, Calculado 436.2. bas Biológicas yo de NIK yos Bioquímicos (enzimáticos) Se implementaron dos formatos de uímicos : (1) ensayo quimioluminiscente ' (CL) rminación de IC50 de NIK; (2) ensayo de fluor génea resuelta en tiempo (HTRF) para medición Ambos ensa os utilizan una forma truncada de 5, 40 mM de MgCl2, y 1.5 mM de DTT a temperatura nte 1 hora. Las mezclas de reacción ento vilizan en una placa revestida con Estre rce) . La actividad de autofosforilación se detect cuerpo anti-fofo-serina/treonina (Upstate) y a dario conjugado a peroxidasa de rábano (HRP) ( el ensayo de HTRF, se incuban 10 nM de enzima uestos en la presencia de 20, 100, 200, o 500 µ? amortiguador que contiene 20 mM de Hepes pH 7. gCl2, 0.2 % de Tween 20 y a 1 mM de DTT a te ente durante 2 horas. Las reacciones se det ionar 5 mM de EDTA, 12.5 ng/ml de anticuerpo a na/treonina marcado con Eu3+ y 1 nM de Estrept a647 (Invitrogen) . Después de 2 horas de incuba la fluorescencia a 615 mn y 665 nm, en tant ula la actividad enzimática especifica por la re 234, 237-241, 243-250, 256, 259, 262, 264, 265, 2 273-278, 280-282, 284, 288-312, y 314-319. Los varían desde 1 µ? a 30 µ? son los Ejemplos 6, 9 28, 35, 41-43, 81, 92, 147, 153, 168-170, 172, 1 178, 182a, 194, 196, 199, 201, 209a, 211a, 2 242, 251-255, 257, 258, 260, 261, 266, 268, 2 285, 287, y 313.
Los ejemplos de los compuestos de la inven en una actividad de IC50 menor que 1 µ en e ioluminiscente (CL) para NIK son los Ejemplos 138, 140, 189, 235, 263, y 286. o Basado en Células (IC50 de HT29) Para determinar la potencia celular idores de NIK, se establece un ensayo de intera ína de DNA enlazado a enzimas (ELDIA) que mide d titativa el nivel de p52 en las células. Se rma de Arenque. Después de 1 hora de incubac eínas p52 unidas al DNA se detectarán por un an clonal anti-p52 (Upstate) y un anticuerpo se zado a HRP . laciones También se abarcan dentro de esta inven e de composiciones farmacéuticas que compren estos activos de la presente invención en asocia o más portadores y/o diluyentes y/o adyuva eos, farmacéuticamente aceptables (r ctivamente en la presente como materiales "port i se desea, otros ingredientes activos. Los co vos de la presente invención se pueden adminis quier ruta adecuada, de manera preferente en la composición farmacéutica adaptada para esta ru dosis efectiva para el tratamiento propues tables .
Los compuestos farmacéuticamente activos nción se pueden procesar de acuerdo con enciónales de farmacia para producir agentes med la administración a pacientes, incluyendo h s mamíferos.
Para la administración oral, la com acéutica puede estar en la forma de, por ejem eta, una cápsula, suspensión o líquido. La com acéutica se produce de manera preferente en la unidad de dosis que contiene una cantidad parti ediente activo. Los ejemplos de estas unidades tabletas o cápsulas. Por ejemplo, estas pueden cantidad de ingrediente activo de aproximadame mg, de manera preferente de aproximadamente 1 a dosis diaria adecuada para un humano u otro nistración, y el compuesto particular empleado. ra, el régimen de dosis puede variar ampliamente, e determinar por rutina usando métodos norma s diaria de aproximadamente 0.01 a 500 mg/kg, d erente entre aproximadamente 0.01 y aproximada g, y de manera preferente cerca de 0.01 y aproxi 9/kg de peso corporal puede ser apropiada. ia se puede administrar de una a cuatro dosis por Para propósitos terapéuticos, los co vos de esta invención se combinan ordinariamente s adyuvantes apropiados a la ruta propu nistración. Si se administran per os, los compu en mezclar con lactosa, sacarosa, polvo de res de celulosa y ácidos alcanoicos, ésteres al elulosa, talco, ácido esteárico, estearato de o de magnesio, sales de sodio y calcio de os compuestos de esta invención al área afecta ro veces por día.
Las formulaciones adecuadas para la admini ca incluyen preparaciones líquidas o semi adas para penetración a través de la piel (por entos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) adas para la administración al ojo, oído o na s tópica adecuada del ingrediente activo de un c a invención es de 0.1 mg a 150 mg administrados ro, de manera preferente de una a dos veces por d administración tópica, el ingrediente activ ender de 0.001 % a 10 % p/p, por ejemplo, de 1 eso de la formulación, aunque puede comprender ta p/p, pero de manera preferente no más de 5 % p/ ra más preferente de 0.1 % a 1 % de la formulació Cuando se formula en un ungüento, los ingr ca la absorción o penetración del ingrediente és de la piel u otras áreas afectadas. Los eje s mej oradores de penetración dérmica incluyen ogos relacionados.
Los compuestos de esta invención también s nistrar por un dispositivo transdérmico . De erente, la administración transdérmica se lograr arche ya sea del tipo de depósito o de membrana na variedad de matriz sólida. En cualquier te activo se distribuye de manera continua sito a microcápsulas a través de una membran sivo permeable al agente activo, que está en cont iel o mucosa del receptor. Si el agente activo se avés de la piel, al receptor se administra rolado y predeterminado del agente activo. En el ocápsulas, el agente de encapsulación tambié iere incluir tanto un aceite como una untamente, los emulsionadores con o sin estabil tituyen la llamada cera de emulsionamiento, y ntamente con el aceite y la grasa constituyen la de ungüento emulsionante, que forma la fase di ceite de las formulaciones de crema. Los emulsion ilizadores de emulsión adecuados para el us lación de la presente invención incluyen Tween alcohol cetoestearílico, alcohol miri estearato de glicerilo, lauril-sulfato de tearato de glicerilo solo o con una cera ríales bien conocidos en la técnica.
La elección de los aceites o grasas adecua formulación se basa en el logro de las pro éticas deseadas, puesto que la solubilidad del c o en la mayoría de los aceites que se van a usa teres de cadena ramificada. Estos se pueden usar ombinación dependiendo de las propiedades requer ra alternativa, se pueden usar lípidos de alto ón tal como parafina blanca, blanda, y/o parafina ros aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para admini ca al ojo también- incluyen gotas para ojos en d edientes activos se disuelven o suspenden en un uado, especialmente un solvente acuoso para ingr vos. Los ingredientes activos están de erentemente presentes en estas formulaciones entración de 0.5 a 20 %, de manera ventajosa de manera particular cerca de 1.5 % p/p.
Las formulaciones para administración pa en estar en la forma de soluciones o suspensiones acuosas, isotónicas, estériles de inyecció tiguadores. Otros adyuvantes y modos de admini bien y ampliamente conocidos en la técnica farm ingrediente activo también se puede administ cción como una composición con portadores adecu uyen solución salina, dextrosa, o agua odextrina (es decir, Captisol) , solubilización ente (es decir, propilenglicol) o solubilización decir Tween 80) .
La preparación inyectable estéril también p solución o suspensión inyectable estéril en un ívente no tóxico parenteralmente aceptable, por una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los veh entes aceptables que se pueden emplear necesit ción de Ringer y solución isotónica de cloruro d ás, convencionalmente se emplean aceites estéril un solvente o medio de suspensión. Para este íente no irritante adecuado tal como manteca de etilenglicoles que son sólidos a temperaturas or líquidos a la temperatura rectal y por lo irán en el recto y liberarán el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas se pueden s ciones farmacéuticas convencionales tal ilización y/o pueden contener adyuvantes convene como conservadores, estabilizadores, agentes hume sionares, amortiguadores, etcétera. Las tab ras se pueden preparar de manera convencio stimientos entéricos. Estas composiciones tambié ender adyuvantes, tal como agentes hume orantes, saborizantes y aromatizantes.
Lo anterior es solo ilustrativo de la inv e propone que limite la invención a los co itos. Las variaciones y cambios, que son obvi No se esperan efectos toxológicos inac do los compuestos de la presente invención se adm cuerdo con la presente invención.
Todas las referencias, patentes, solici icaciones mencionadas, se incorporan de este m rencia en su totalidad, como si se incluyeran.
Se hace constar que con relación a esta fecha, do conocido por la solicitante para llevar a la itada invención, es el . que resulta claro de la ripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antec ma como propiedad lo contenido en las si ndicaciones : 1. Compuesto de la fórmula I iómeros, diastereómeros y sales del mismo, carac e R1 se selecciona de no o más grupos R como se permita por la valenc con la condición que cuando R1 es U es CH y R6 es H, entonces R5 es diferente de R2 es alquilo o haloalquilo; R3 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, )OR7, -C(=0)NR8R9, arilo o heteroarilo, e uiera del arilo o heteroarilo pueden estar opcio ituidos con uno o más R como se permita por la v R2 y R3 con untamente con el átomo de ca i) piridilo, pirimidilo, pirazinilo, tri nilo, pirrolopirimidilo , triazolopir pirimidilo/ tienopirimidilo, oxazolopirimid olopirimidilo, cada uno de los cuales está sustit enos un grupo R10, y cualquiera de los cuales pue onalmente sustituido con uno o más grupos Rx ita por la valencia; o ii) oxazolilo, isoxazolilo, oxadi olilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, o - quiera de los cuales puede estar opcionalmente su uno o más grupos Rx como se permita por la valenc con la condición que R4 sea diferente de - do R1 es 9 (i) H, o (ii) alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclo ociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil ociclilalquilo, arilalquilo, heteroaril ialquilo, hidroxialquilo o NR8R9-alquilo, cualq uales puede estar opcionalmente sustituido con u s Rx como se permita por la valencia; R8, R9, R8+ y R9+ son cada uno independíentem (i) H; (ii) alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclo ociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil ociclilalquilo, arilalquilo, heteroaril ialquilo, hidroxialquilo o (NR12R13) -alquilo, cu os cuales puede estar opcionalmente sustituido c rupos Rx como se permita por la valencia; (iii) o R8 y R9 con untamente con el (i) H, o (ii) alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclo rociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil rociclilalquilo, arilalquilo o heteroaril quiera de los cuales puede estar opcionalmente su uno o más grupos Rx como se permita por la valenc R12 y R13 son cada uno independientemente (i) H; (ii) alquilo, alquenilo, alquinilo, ciclo rociclilo, arilo, heteroarilo, cicloalquil rociclilalquilo, arilalquilo, heteroaril xialquilo, hidroxialquilo o (NR8R9) -alquilo, cualq cuales puede estar opcionalmente sustituido con u os Rx como se permita por la valencia; (iii) o R12 y R13 conjuntamente con el ógeno al cual están unidos pueden combinarse par grupos Rx como se permita por la valencia; (iii) o R14 y R15 conjuntamente con el á ógeno al cual están unidos pueden combinar ar un anillo de heterociclilo opció ituido con uno o más grupos Rx como se perm alencia; Ra, Rb, R° Rd y R* son cada uno independient o Ra y Rb conjuntamente con el átomo de ca están unidos pueden combinarse para formar onilo; o Rb conjuntamente con ya sea R° o R* inarse para formar un enlace; o Ra y Re, conjuntamente con los átomos a lo ? unidos respectivamente, pueden combinarse para uede estar opcionalmente sustituido con uno o m rno se permita por la valencia; o Rc y Rd conjuntamente con el átomo de ca están unidos cada uno pueden combinarse para for quileno) q-C(=0)R7+, - (alquileno) q-C (=S) R7+, - (alq )0R7\ - (alquileno) q-OC(=0)R7\ - (alquileno) q-C (=S uileno) q-C (=0) NR8+R9+, - (alquileno) q-C (=S) NR8+R9 uileno) q-N (R15) C (=0) NR8+R9+, - (alquileno) q-N (R15) C ( = quileno) q-N (R15) C (=0) R7+, quileno) q-N (R15) C (=S) R7+, - (alquileno) q-0C (-0) NR8 uileno) q-0C ( =S) NR8+R9+, - (alquileno) q-S02NR8+R9+ uileno)q-N(R15) S02R7+l - (alquileno) q-N (R15) S02NR8+ uileno) q-N (R15) C (=0) 0R7+; - (alquileno) q-N (R15) C (=S) uileno)q-N<R15) S02R7+; en donde los grupos alquileno, alquilO; alquenilo, alquinilo, ciclo oalquenilo, heterociclo, arilo, heteroarilo, aril roarilalquilo, cicloalquilalquilo, y heterocicl en estar además independientemente sustituidos c - (alquileno) q-CN, - (alquileno) q-0R7+, -(alq 1 607 leno)q-N(R15)S02R7+; J y son independientemente -CH2-, -N(R8)- X es -O- o S(=0)v- U y U1 son independientemente CH o N k en cada ocurrencia es independientemente m es 1, 2 o 3 , n es 0, 1 o 2, p es 1, 2 o 3, q en cada ocurrencia es independientemente r es 0, 1, 2 o 3 ; s es 1, 2 o 3, t es 0, 1 o 2 v en cada ocurrencia es independientemente 3. Compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R2 es alquilo; y R3 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imid zolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoti lo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, u oxadi quiera de los cuales puede estar opcionalmente su uno o más R como se permita por la valencia, o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de ca están unidos pueden combinarse para formar ??, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, u oxadi quiera de los cuales puede estar opcionalmente su uno o más Rx como se permita por la valencia; R3 conjuntamente con el átomo de carbono al cu os pueden combinarse para formar puede estar opcionalmente sustituido con uno o má rno se permita por la valencia; 5. Compuesto de conformidad con la reivi aracterizado porque R2, R3 y el átomo de carbono n unidos se seleccionan de onde U4 y U5 son cada uno independientemente N o X1 es NH, O o S (0)v . r* es 0 o un número entero hasta tres 611 o -C{=0) uiera de los cuales puede estar opcio tuido, como se permita por la valencia, con ha s Rx independientemente seleccionados de halo, lo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, ar ileno)q-NR8+R9+, - (alquileno)q-C(=0)NR8+R9\ - (alqu en donde R10 es H, -NR1R15, o -C (=0) NR14R15 ; y U1, U2 y U3 son independientemente CH o N. 8. Compuesto de conformidad con la reivin racterizado porque R4 es racterizado porque tienen la siguiente fórmul 10. Compuesto de conformidad con la reivin racterizado porque R2 es alquilo; y R3 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imid ZOIÜO, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoti lo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, o oxadi uiera de los cuales puede estar opcionalmente su no o más Rx como se permita por la valencia; R3 conjuntamente con el átomo de carbono al cu s pueden combinarse para formar ita por la valencia. 12. Compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 9, 10 u 11, caracterizado porque R4 quiera de los cuales puede estar opci ituido, como se permita por la valencia, con ha os Rx independientemente seleccionados de halo ilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, a uileno) q-NR8+R9+, - (alquileno) q-C (=0) NR8+R+, - (alq en donde R10 es H, -NR14R15 , o -C ( =0) NR14R15 ; U1, U2 y U3 son independientemente CH o N. 14. Compuesto de conformidad con la reivin erizado porque tiene la siguiente fórmula IB nde Rc y Rd son independientemente hidrógeno, oxi) alquilo, (alcoxi) alquilo y ( (alcoxi) alcoxi) o Rc y Rd conjuntamente con el átomo de c R es alquilo; y R3 es pirrolilo, furanilo, tienilo, imid ZOIÍIO', oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoti lo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, u oxad uiera de los cuales puede estar opcionalmente su no o más Rx como se permita por la valencia; o R2 y R3 conjuntamente con el átomo de ca están unidos pueden combinarse para formar uede estar opcionalmente sustituido con uno o má rno se permita por la valencia. 16. Compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R2, R3 y el átomo de carbono 618 uiera de los cuales puede estar opcio tuido, como se permita por la valencia, con ha s R independientemente seleccionados de halo, lo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, ar ileno)q-NR8+R9+, - (alquileno) q-C ( =0) NR8+R9+, - (alq en donde R10 es H, -NR14R15, o -C (=0) NR14R15 ; y U1, U2 y U3 son independientemente CH o N. 18. Compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque R4 es 19. Compuesto de conformidad con la reivin aracterizado porque tiene la siguiente fórmula IC IC 20. Compuesto de conformidad con la reivin caracterizado porque R2 es alquilo; y pirrolilo, furanilo, tienilo, im zolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isoti lo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, u oxa quiera de los cuales puede estar opcionalmente s no o más Rx como se permita por la valencia; R3 conjuntamente con el átomo de carbono al cu s pueden combinarse para formar unidos se seleccionan de ita por la valencia. 22. Compuesto de conformidad con cualquier indicaciones 19, 20 o 21, caracterizado porque R4 uiera de los cuales puede estar opcio ituido, como se permita por la valencia, con ha s R* independientemente seleccionados de halo, ilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, ar ileno)q-NR8+R9+, - (alquileno) q-C (=0) NR8+R9+, - (alq en donde R10 es H, -NR14R15, o -C (=0) NR14R15 ; y U1, U2 y U3 son independientemente CH o N. 24. Composición farmacéutica, caracterizad ende un compuesto de conformidad con la reivindi ntamente con un vehículo, adyuvante o d céuticamente aceptable. 25. Uso de una cantidad farmacéuticamente compuesto de conformidad con la reivindicación anufactura de un medicamento para tratar una c matoria . 26. Uso de conformidad con la reivindica onde la condición inflamatoria se selecciona
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