CN112174938A - 4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了4‑吲哚‑2‑氨基嘧啶类化合物及其应用，所述4‑吲哚‑2‑氨基嘧啶类化合物的结构式如式(5)所示：
Figure DDA0002744486510000011
其中，R1选自：H、C1‑C3烷基、C3‑C5环烷基、C1‑C3烷氧基、C3‑C5烷氧基或卤素；R2选自：H、C1‑C5烷基、C3‑C5环烷基或(CH2)nR5，其中n＝2‑5，R5为咪唑、三氮唑或吗啉。本发明设计合成的4‑吲哚‑2‑氨基嘧啶类化合物是一类新型的IDH1/R132H抑制剂，适合于以IDH1/R132H为靶点的药物开发，得到的药物可用于治疗胶质瘤、急性髓系白血病、软骨肉瘤、胆管癌和急性淋巴白血病等恶性肿瘤。

Description

4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物及其应用。
背景技术
异柠檬脱氢酶1(isocitrate dehydrogenase-1，IDH1)是三羧酸循环(TCA)的关键限速酶。主要存在于胞质和过氧化物酶体，可利用烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADP)作为电子受体，使异柠檬酸氧化脱羧成α-酮戊二酸(α-ketoglutarate，α-KG)，并产生还原态烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)，两种产物均参与能量代谢、氨基酸和维生素合成等,因此，该酶的活性调节将直接影响IDH1或IDH1底物参与调控的不同生物途径，发挥不同的生物功能。近期研究发现，IDH1在多种恶性肿瘤中包括胶质瘤、急性髓系白血病、软骨肉瘤、胆管癌和急性淋巴白血病存在较高的突变，其中包括IDH1/R132H(Arg 132to His)、IDH1/R132L(Arg132 to Lys)和IDH1/R132C(Arg132 to Cys)等，以IDH1/R132H突变为主。IDH1发生突变后，其催化异柠檬酸氧化脱羧生成a-KG的能力大大下降，同时突变后的IDH1还出现了一种新的功能，即催化NADPH依赖性的还原反应增强，将a-KG还原成2-羟基戊二酸(2-HG)由于2-HG和α-KG结构相似，导致2-HG与α-KG竞争。上述两方面的原因均会使α-KG依赖的一些双加氧酶包括脯氨酸羟化酶(prolyl hydroxylase,PHD)、DNA羟化酶Tet家族和组蛋白赖氨酸脱甲基酶(histone lysine demethylases，KDMs)等的活性下降，最终导致肿瘤的发生。鉴于IDH1/132H在肿瘤发生发展中的重要作用，IDH1/132H已成为极具吸引力的抗肿瘤靶点。因此，开发具有新型结构的高效IDH1/R132H抑制剂用于高效、低毒的抗肿瘤新药开发已成为当务之急。
发明内容
本发明的目的是提供一类4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物，可作为异柠檬酸脱氢酶1突变体(IDH1/R132H)抑制剂，并用于治疗IDH1/R132H介导的相关疾病。
结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002744486500000021
其中，R1选自：H、C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5烷氧基或卤素；R2选自：H、C1-C5烷基、C3-C5环烷基或(CH2)nR5，其中n＝2-5，R5为咪唑、三氮唑或吗啉。
所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物的制备方法为：
由式(1)所示的吲哚类化合物为原料，在碱性条件下与对甲基苯磺酰氯反应，在吲哚的氮原子上引入保护基团生成式(2)所示的化合物，然后以三氯化铝作为催化剂与醋酸酐发生傅克酰基化反应生成式(3)所示的化合物，进一步与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在无水DMF中氮气保护下反应生成式(4)所示的烯胺酮类化合物，然后与盐酸胍在碱性条件下进行环合反应，同时脱去保护基团制得式(5-1)所示的中间体；
式(5-1)所示的中间体再与卤代物R2X进行N-烷基化反应，得到吲哚N上具有R2取代基的目标产物，即式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物；其反应路线如下：
Figure BDA0002744486500000031
其中，R1选自：H、C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5烷氧基或卤素；R2选自：H、C1-C5烷基、C3-C5环烷基或(CH2)nR5，其中n＝2-5，R5为咪唑、三氮唑或吗啉。
所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式(1)所示的吲哚类化合物与对甲基苯磺酰氯在添加NaH作为碱性介质的条件下反应，反应的溶剂选自DMF，吲哚类化合物、对甲基苯磺酰氯与NaH的投料摩尔比为1:1.0～1.4:1.0～1.4，优选为1:1.0～1.2:1.0～1.2。
所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式(2)所示的化合物、三氯化铝催化剂与醋酸酐进行傅克酰基化反应的摩尔比为1:4.5～5.5:2.8～3.2。
所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式(3)所示的化合物进一步与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行反应的摩尔比为1:2.5～3。
所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式(4)所示的烯胺酮类化合物与盐酸胍在添加碳酸钾作为碱性介质的条件下进行环合反应，反应的溶剂选自乙二醇单甲醚，反应在回流温度下进行，式(4)所示的烯胺酮类化合物、盐酸胍与碳酸钾的摩尔比为1:2.0～3.0:3.0～3.8。
所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式(5-1)所示的中间体与卤代物R2X在添加NaH或碳酸铯作为碱性介质的条件下反应，反应的溶剂选自DMF，所述卤代物R2X为碘甲烷、溴乙烷、异溴丙烷、正溴丁烷、氯乙基甲基醚、N,N-二甲氨基氯丙基盐酸盐、氯丙基咪唑、氯丁基咪唑或氯丙基吗啉。
所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐作为IDH1/R132H抑制剂的应用。
所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备IDH1/R132H介导疾病治疗药物中的应用。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明设计合成的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物类衍生物是一类新型的异柠檬酸脱氢酶1突变体(IDH1/R132H)抑制剂，适合于以异柠檬酸脱氢酶1突变体(IDH1/R132H)为靶点的药物开发，得到的药物可用于治疗胶质瘤和急性髓性白血病等恶性肿瘤的治疗。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。
实施例1：5-溴-N-对甲基苯磺酰基吲哚2a的制备
将1g(5.1mmol)5-溴吲哚1a溶于30mL无水的DMF，降温至0-5℃后加入0.21g(6.1mmol)质量分数70％的氢化钠，搅拌30分钟后缓慢滴加10mL DMF溶解的1.2g(6.1mmol)对甲基苯磺酰氯，滴完后升至室温反应1小时。反应结束后，将反应液倒入150mL水中，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤并且进行减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(PE:EA＝13:1,v/v)，得白色固体1.48g，获得目标化合物2a(即5-溴-N-对甲基苯磺酰基吲哚)，产率为93％，熔点：139-141℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.57(d,J＝3.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.14(d,J＝7.9Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.60(d,J＝3.6Hz,1H),2.36(s,3H).
实施例2：5-氯-N-对甲基苯磺酰基吲哚2b的制备
5-氯-N-对甲基苯磺酰基吲哚2b的合成方法如实施例1，不同之处只是将5-溴吲哚换成同等摩尔量的5-氯吲哚，其余步骤条件同实施例1。最终反应得到白色固体，获得目标化合物2b，收率为75％，熔点：143-145℃。
实施例3：6-氯-N-对甲基苯磺酰基吲哚2c的制备
6-氯-N-对甲基苯磺酰基吲哚2c的合成方法如实施例1，不同之处只是将5-溴吲哚换成同等摩尔量的6-氯吲哚，其余步骤条件同实施例1。最终反应得到白色固体，获得目标化合物2c，收率为72％，熔点：145-146℃。
实施例4：5-氟-N-对甲基苯磺酰基吲哚2d的制备
5-氟-N-对甲基苯磺酰基吲哚2d的合成方法如实施例1，不同之处只是将5-溴吲哚换成同等摩尔量的5-氟吲哚，其余步骤条件同实施例1。最终反应得到白色固体，获得目标化合物2d，收率为67％，熔点：140-141℃。
实施例5：6-氟-N-对甲基苯磺酰基吲哚2e的制备
6-氟-N-对甲基苯磺酰基吲哚2e的合成方法如实施例1，不同之处只是将5-溴吲哚换成同等摩尔量的6-氟吲哚，其余步骤条件同实施例1。最终反应得到白色固体，获得目标化合物2e，收率为72％，熔点：136-138℃。
实施例6：4-溴-N-对甲基苯磺酰基吲哚2f的制备
4-溴-N-对甲基苯磺酰基吲哚2f的合成方法如实施例1，不同之处只是将5-溴吲哚换成同等摩尔量的4-溴吲哚，其余步骤条件同实施例1。最终反应得到白色固体，获得目标化合物2f，收率为90％，熔点：118-119℃。
实施例7：6-溴-N-对甲基苯磺酰基吲哚2g的制备
6-溴-N-对甲基苯磺酰基吲哚2g的合成方法如实施例1，不同之处只是将5-溴吲哚换成同等摩尔量的6-溴吲哚，其余步骤条件同实施例1。最终反应得到白色固体，获得目标化合物2g，收率为86％，熔点：103-104℃。
实施例8：6-甲基-N-对甲基苯磺酰基吲哚2h的制备
6-甲基-N-对甲基苯磺酰基吲哚2h的合成方法如实施例1，不同之处只是将5-溴吲哚换成同等摩尔量的6-甲基吲哚，其余步骤条件同实施例1。最终反应得到白色固体，获得目标化合物2h，收率为84％，熔点：96-97℃。
实施例9：7-甲基-N-对甲基苯磺酰基吲哚2i的制备
7-甲基-N-对甲基苯磺酰基吲哚2i的合成方法如实施例1，不同之处只是将5-溴吲哚换成同等摩尔量的7-甲基吲哚，其余步骤条件同实施例1。最终反应得到白色固体，获得目标化合物2i，收率为78％，熔点：103-104℃。
实施例10：5-甲氧基-N-对甲基苯磺酰基吲哚2j的制备
5-甲氧基-N-对甲基苯磺酰基吲哚2j的合成方法如实施例1，不同之处只是将5-溴吲哚换成同等摩尔量的5-甲氧基吲哚，其余步骤条件同实施例1。最终反应得到白色固体，获得目标化合物2j，收率为84％，熔点：109-110℃。
实施例11：6-甲氧基-N-对甲基苯磺酰基吲哚2k的制备
6-甲氧基-N-对甲基苯磺酰基吲哚2k的合成方法如实施例1，不同之处只是将5-溴吲哚换成同等摩尔量的6-甲氧基吲哚，其余步骤条件同实施例1。最终反应得到白色固体，获得目标化合物2k，收率为96％，熔点：104-106℃。
实施例12：N-对甲基苯磺酰基吲哚-3-乙酰基-5-溴吲哚3a的制备
将8g(114mmol)AlCl3加到60mL无水DCM中，室温下搅拌30min后，降温至0-5℃，加入10mL DCM稀释的6.99g(66mmol)醋酸酐，搅拌30min后，将20mL DCM溶解的8g(23mmol)2a化合物逐滴缓慢滴加到搅拌后的反应液中，滴完后室温下反应1h。反应结束后，将反应液倒入冰的饱和醋酸铵溶液中，用DCM(3×50mL)萃取，饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤并进行减压浓缩，用甲醇重结晶，得到白色固体8.38g，获得目标化合物3a，产率为85％，熔点：153-155℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,2H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.57(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),2.59(s,3H),2.35(s,3H).
实施例13：N-对甲基苯磺酰基吲哚-3-乙酰基-5-氯吲哚3b的制备
实施例13的合成方法如实施例12，不同之处只是将原料2a化合物换成同等摩尔量的2b化合物，其余步骤条件同实施例12。最终反应得到白色固体，获得目标化合物3b，收率为78％，熔点：167-170℃。
实施例14：N-对甲基苯磺酰基吲哚-3-乙酰基-6-氯吲哚3c的制备
实施例14的合成方法如实施例12，不同之处只是将原料2a化合物换成同等摩尔量的2c化合物，其余步骤条件同实施例12。最终反应得到白色固体，获得目标化合物3c，收率为77％，熔点：176-179℃。
实施例15：N-对甲基苯磺酰基吲哚-3-乙酰基-5-氟吲哚3d的制备
实施例15的合成方法如实施例12，不同之处只是将原料2a化合物换成同等摩尔量的2d化合物，其余步骤条件同实施例12。最终反应得到白色固体，获得目标化合物3d，收率为96％，熔点：169-170℃。
实施例16：N-对甲基苯磺酰基吲哚-3-乙酰基-6-氟吲哚3e的制备
实施例16的合成方法如实施例12，不同之处只是将原料2a化合物换成同等摩尔量的2e化合物，其余步骤条件同实施例12。最终反应得到白色固体，获得目标化合物3e，收率为85％，熔点：164-165℃。
实施例17：N-对甲基苯磺酰基吲哚-3-乙酰基-4-溴吲哚3f的制备
实施例17的合成方法如实施例12，不同之处只是将原料2a化合物换成同等摩尔量的2f化合物，其余步骤条件同实施例12。最终反应得到白色固体，获得目标化合物3f，收率为79％，熔点：138-140℃。
实施例18：N-对甲基苯磺酰基吲哚-3-乙酰基-6-溴吲哚3g的制备
实施例18的合成方法如实施例12，不同之处只是将原料2a化合物换成同等摩尔量的2g化合物，其余步骤条件同实施例12。最终反应得到白色固体，获得目标化合物3g，收率为76％，熔点：165-167℃。
实施例19：N-对甲基苯磺酰基吲哚-3-乙酰基-6-甲基吲哚3h的制备
实施例19的合成方法如实施例12，不同之处只是将原料2a化合物换成同等摩尔量的2h化合物，其余步骤条件同实施例12。最终反应得到白色固体，获得目标化合物3h，收率为83％，熔点：162-163℃。
实施例20：N-对甲基苯磺酰基吲哚-3-乙酰基-7-甲基吲哚3i的制备
实施例20的合成方法如实施例12，不同之处只是将原料2a化合物换成同等摩尔量的2i化合物，其余步骤条件同实施例12。最终反应得到白色固体，获得目标化合物3i，收率为87％，熔点：146-148℃。
实施例21：N-对甲基苯磺酰基吲哚-3-乙酰基-5-甲氧基吲哚3j的制备
实施例21的合成方法如实施例12，不同之处只是将原料2a化合物换成同等摩尔量的2j化合物，其余步骤条件同实施例12。最终反应得到白色固体，获得目标化合物3j，收率为84％，熔点：118-120℃。
实施例22：N-对甲基苯磺酰基吲哚-3-乙酰基-6-甲氧基吲哚3k的制备
实施例22的合成方法如实施例12，不同之处只是将原料2a化合物换成同等摩尔量的2k化合物，其余步骤条件同实施例12。最终反应得到白色固体，获得目标化合物3k，收率为76％，熔点：113-115℃。
实施例23：(E)-1-(5-溴-1-甲苯磺酰-1H-吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)丙-1-酮4a的制备
将0.78g(1.99mmol)原料3a化合物和0.64g(5.34mmol)DMF-DMA溶解于20mL无水DMF中，N2保护下加热到110℃反应5小时。反应结束后，将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯(3×30mL)萃取，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤并且进行减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(PE:EA＝2:1,v/v)，得黄色粉末0.63g，获得目标化合物4a，产率为71％，熔点：175-178℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝12.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),5.56(d,J＝12.2Hz,1H),3.09(s,3H),3.00(s,3H),2.32(s,3H).
实施例24：(E)-1-(5-氯-1-甲苯磺酰-1H-吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)丙-烯-1-酮4b的制备
实施例24的合成方法如实施例23，不同之处只是将原料3a化合物换成同等摩尔量的3b化合物，其余步骤条件同实施例23。最终反应得到黄色固体，获得目标化合物4b，收率为67％，熔点：157-159℃。
实施例25：(E)-1-(6-氯-1-甲苯磺酰-1H-吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)丙-烯-1-酮4c的制备
实施例25的合成方法如实施例23，不同之处只是将原料3a化合物换成同等摩尔量的3c化合物，其余步骤条件同实施例23。最终反应得到黄色固体，获得目标化合物4c，收率为64％，熔点：105-108℃。
实施例26：(E)-1-(5-氟-1-甲苯磺酰-1H-吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)丙-烯-1-酮4d的制备
实施例26的合成方法如实施例23，不同之处只是将原料3a化合物换成同等摩尔量的3d化合物，其余步骤条件同实施例23。最终反应得到黄色固体，获得目标化合物4d，收率为58％，熔点：186-187℃。
实施例27：(E)-1-(6-氟-1-甲苯磺酰-1H-吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)丙-烯-1-酮4e的制备
实施例27的合成方法如实施例23，不同之处只是将原料3a化合物换成同等摩尔量的3e化合物，其余步骤条件同实施例23。最终反应得到黄色固体，获得目标化合物4e，收率为63％，熔点：154-156℃。
实施例28：(E)-1-(4-溴-1-甲苯磺酰-1H-吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)丙-烯1-酮4f的制备
实施例28的合成方法如实施例23，不同之处只是将原料3a化合物换成同等摩尔量的3f化合物，其余步骤条件同实施例23。最终反应得到黄色固体，获得目标化合物4f，收率为76％。
实施例29：(E)-1-(6-溴-1-甲苯磺酰-1H-吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)丙-烯-1-酮4g的制备
实施例29的合成方法如实施例23，不同之处只是将原料3a化合物换成同等摩尔量的3g化合物，其余步骤条件同实施例23。最终反应得到黄色固体，获得目标化合物4g，收率为72％，熔点：197-200℃。
实施例30：(E)-1-(6-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)丙-烯-1-酮4h的制备
实施例30的合成方法如实施例23，不同之处只是将原料3a化合物换成同等摩尔量的3h化合物，其余步骤条件同实施例23。最终反应得到黄色固体，获得目标化合物4h，收率为63％。
实施例31：(E)-1-(7-甲基-1-甲苯磺酰-1H-吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)丙-烯-1-酮4i的制备
实施例31的合成方法如实施例23，不同之处只是将原料3a化合物换成同等摩尔量的3i化合物，其余步骤条件同实施例23。最终反应得到黄色固体，获得目标化合物4i，收率为57％，熔点：212-214℃。
实施例32：(E)-1-(5-甲氧基-1-甲苯磺酰-1H-吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)丙-烯-1-酮4j的制备
实施例32的合成方法如实施例23，不同之处只是将原料3a化合物换成同等摩尔量的3j化合物，其余步骤条件同实施例23。最终反应得到黄色固体，获得目标化合物4j，收率为64％。
实施例33：(E)-1-(6-甲氧基-1-甲苯磺酰-1H-吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)丙-烯-1-酮4k的制备
实施例33的合成方法如实施例23，不同之处只是将原料3a化合物换成同等摩尔量的3k化合物，其余步骤条件同实施例23。最终反应得到黄色固体，获得目标化合物4k，收率为59％，熔点：156-158℃。
实施例34：4-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氨基嘧啶5a的制备
将3.45g(7.7mmol)原料4a化合物、1.84g(19.3mmol)盐酸胍和3.72g(27.0mmol)碳酸钾置于60mL乙二醇单甲醚中，N2保护下回流3h。反应结束后，将反应液倒入300mL水中，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤并进行减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(DCM:MeOH＝15:1,v/v)，得白色固体1.9g，产率为95％，熔点为242-243℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.63(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(d,J＝2.9Hz,1H),8.11(d,J＝5.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.01(d,J＝5.3Hz,1H),6.48(s,2H).
实施例35：4-(5-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氨基嘧啶5b的制备
实施例35的合成方法如实施例34，不同之处只是将原料4a化合物换成同等摩尔量的4b化合物，其余步骤条件同实施例34。最终反应得到白色固体，获得目标化合物5b，收率为83％，熔点：238-240℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝2.8Hz,1H),8.11(d,J＝5.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),7.18(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),7.01(d,J＝5.3Hz,1H),6.53(s,2H).
实施例36：4-(6-氯-1H-吲哚-3-基)-2-氨嘧啶5c的制备
实施例36的合成方法如实施例34，不同之处只是将原料4a化合物换成同等摩尔量的4c化合物，其余步骤条件同实施例34。最终反应得到白色固体，获得目标化合物5c，收率为86％，熔点：219-220℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.80(s,1H),8.63(d,J＝8.6Hz,1H),8.26(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(d,J＝5.3Hz,1H),7.49(d,J＝1.8Hz,1H),7.13(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.02(d,J＝5.3Hz,1H),6.49(s,2H).
实施例37：4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氨基嘧啶5d的制备
实施例37的合成方法如实施例34，不同之处只是将原料4a化合物换成同等摩尔量的4d化合物，其余步骤条件同实施例34。最终反应得到白色固体，获得目标化合物5d，收率为84％，熔点：203-205℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),8.38(d,J＝2.6Hz,1H),8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.44(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.00(d,J＝5.3Hz,2H),6.50(s,2H).
实施例38：4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-2-氨基嘧啶5e的制备
实施例38的合成方法如实施例34，不同之处只是将原料4a化合物换成同等摩尔量的4e化合物，其余步骤条件同实施例34。最终反应得到淡黄色固体，获得目标化合物5e，收率为89％，熔点：242-246℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),8.63(d,J＝8.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.8Hz,1H),8.11(d,J＝5.3Hz,1H),7.23(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.04(d,J＝5.3Hz,H),6.48(s,2H).
实施例39：4-(4-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氨基嘧啶5f的制备
实施例39的合成方法如实施例34，不同之处只是将原料4a化合物换成同等摩尔量的4f化合物，其余步骤条件同实施例34。最终反应得到白色固体，获得目标化合物5f，收率为84％，熔点：226-229℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.18(d,J＝5.1Hz,1H),7.72(d,J＝2.7Hz,1H),7.50(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.08(s,1H),6.76(d,J＝5.1Hz,1H),6.46(s,2H).
实施例40：4-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-氨基嘧啶5g的制备
实施例40的合成方法如实施例34，不同之处只是将原料4a化合物换成同等摩尔量的4g化合物，其余步骤条件同实施例34。最终反应得到白色固体，获得目标化合物5g，收率为83％，熔点：228-230℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.57(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),8.12(d,J＝5.3Hz,1H),7.63(d,J＝1.7Hz,1H),7.24(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.01(d,J＝5.3Hz,1H),6.49(s,2H).
实施例41：4-(6-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氨基嘧啶5h的制备
实施例41的合成方法如实施例34，不同之处只是将原料4a化合物换成同等摩尔量的4h化合物，其余步骤条件同实施例34。最终反应得到白色固体，获得目标化合物5h，收率为93％，熔点：241-243℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),8.44(d,J＝8.2Hz,1H),8.11(d,J＝2.8Hz,1H),8.09(d,J＝5.3Hz,1H),7.22(d,J＝1.0Hz 1H),6.99(d,J＝5.4Hz,1H),6.96(dd,J＝8.2,1.0Hz,1H),2.42(s,3H).
实施例42：4-(7-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-氨基嘧啶5i的制备
实施例42的合成方法如实施例34，不同之处只是将原料4a化合物换成同等摩尔量的4i化合物，其余步骤条件同实施例34。最终反应得到白色固体，获得目标化合物5i，收率为90％，熔点：242-244℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.42(d,J＝7.9Hz,1H),8.20(d,J＝2.9Hz,1H),8.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.03(dd,J＝8.5,2.9Hz,2H),6.98(s,1H),6.42(s,2H),2.50(s,3H).
实施例43：4-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氨基嘧啶5j的制备
实施例43的合成方法如实施例34，不同之处只是将原料4a化合物换成同等摩尔量的4j化合物，其余步骤条件同实施例34。最终反应得到淡黄色固体，获得目标化合物5j，收率为91％，熔点：203-205℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.55(s,1H),8.15(d,J＝2.9Hz,1H),8.11(d,J＝2.5Hz,1H),8.09(d,J＝5.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(d,J＝5.4Hz,1H),6.82(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.44(s,2H),3.84(s,3H).
实施例44：4-(6-甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2-氨基嘧啶5k的制备
实施例44的合成方法如实施例34，不同之处只是将原料4a化合物换成4k化合物，其余步骤条件同实施例34。最终反应得到淡黄色固体，获得目标化合物5k，收率为93％，熔点：235-238℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.47(s,1H),8.45(d,J＝8.8Hz,1H),8.08(d,J＝5.3Hz,1H),8.06(d,J＝2.7Hz,1H),6.98(d,J＝5.4Hz,1H),6.93(d,J＝2.2Hz,1H),6.76(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.41(s,2H),3.79(s,3H).
实施例45：4-(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺5l的制备
将100mg(0.35mmol)5a化合物加到20mL无水DMF中，降温至0-5℃后加入15mg(0.38mmol)氢化钠，搅拌30分钟后加入74mg(0.52mmol)CH3I，室温反应2小时。反应结束后，将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤并且进行减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(PE:EA:MeOH＝20:4:1,v/v)，得到淡黄色固体，获得目标化合物5l，收率为71％，熔点：231-233℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝1.7Hz,1H),8.24(d,J＝5.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.40(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(d,J＝5.4Hz,1H),5.06(s,2H),3.85(s,3H).
实施例46：4-(5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺5m的制备
将100mg(0.35mmol)5a化合物溶解于20mL无水DMF中，降温至0-5℃后加入15mg(0.38mmol)氢化钠，反应30分钟后加入112mg(1.04mmol)溴乙烷，加热至60℃反应10小时。反应结束后，将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤并且进行减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(PE:EA:MeOH＝20:4:1,v/v)，得淡黄色固体，获得目标化合物5m，收率为68％，熔点：156-157℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59(d,J＝1.7Hz,1H),8.24(d,J＝5.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.40(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(d,J＝5.4Hz,1H),5.06(s,2H),3.85(s,3H).
实施例47：4-(5-溴-1-异丙基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺5n的制备
实施例47的合成方法如实施例46，不同之处只是将溴乙烷换成同等摩尔量的2-溴丙烷，其余步骤条件同实施例46。最终反应得到淡黄色固体，获得目标化合物5n，收率为62％，熔点：192-194℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝1.8Hz,1H),8.25(d,J＝5.4Hz,1H),7.91(s,1H),7.38(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.30(d,J＝8.7Hz,1H),6.95(d,J＝5.3Hz,1H),5.07(s,2H),4.73(m,1H),1.59(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例48：4-(5-溴-1-丁基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺5o的制备
实施例48的合成方法如实施例46，不同之处只是将原反应试剂溴乙烷换成同等摩尔量的1-溴正丁烷，其余步骤条件同实施例46。最终反应得到淡黄色固体，获得目标化合物5o，收率为42％，熔点：174-176℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝1.9Hz,1H),8.32(s,1H),8.12(d,J＝5.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.35(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝5.3Hz,1H),6.53(s,2H),4.23(t,J＝7.0Hz,2H),1.75(m,2H),1.26(m,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例49：4-(5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺5p的制备
将200mg(0.7mmol)5a化合物加到20mL无水DMF中，降温至0-5℃后加入30mg(0.76mmol)氢化钠，反应30分钟后加入99mg(1.05mmol)2-氯乙基甲基醚，60℃反应3小时。反应结束后，将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤并且进行减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(CH2Cl2:MeOH＝15:1，v/v)，得到白色固体，获得目标化合物5p，收率为55％，熔点：136-137℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(d,J＝5.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.38(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.28(s,1H),6.92(d,J＝5.4Hz,1H),5.12(s,2H),4.31(t,J＝5.3Hz,2H),3.73(t,J＝5.3Hz,2H),3.33(s,3H).
实施例50：4-(5-溴-1-(3-(二甲氨基)丙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺5q的制备
将200mg(0.7mmol)化合物5a化合物、166mg(1.5mmol)N,N-二甲氨基氯丙烷盐酸盐和683mg(2.1mmol)碳酸铯置于20mL无水DMF中，氮气保护下60℃反应3小时。反应结束后，将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤并且进行减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(CH2Cl2:MeOH＝15:1，v/v)，得到淡黄色固体，获得目标化合物5q，收率为84％，熔点：154-156℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝1.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.13(d,J＝5.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝5.3Hz,1H),6.54(s,2H),4.26(t,J＝6.9Hz,2H),2.27(t,J＝6.3Hz,2H),2.20(s,6H),1.98(m,2H).
实施例51：4-(5-溴-1-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺5r的制备
将100mg(0.35mmol)化合物5a化合物溶于20mL无水DMF中，降温至0-5℃后加入15mg(0.38mmol)氢化钠，反应30分钟后加入75mg(0.52mmol)N-氯丙基咪唑，加热至60℃反应10小时。反应结束后，将反应液倒入100mL水中，乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，过滤并且进行减压浓缩，残留物用硅胶柱层析纯化(CH2Cl2:MeOH＝15:1,v/v)，得到淡黄色固体，获得目标化合物5r，收率为49％，熔点：165-167℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.13(d,J＝5.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.25(s,1H),6.97(d,J＝5.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.55(s,2H),4.23(t,J＝7.2Hz,2H),4.03(t,J＝7.1Hz,2H),2.34(m,2H).
实施例52：4-(5-溴-1-(3-(1H-咪唑-1-基)丁基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺5s的制备
实施例52的合成方法如实施例51，不同之处只是将试剂氯丙基咪唑换成同等摩尔量的N-氯丁基咪唑，其余步骤条件同实施例51。最终反应得到淡黄色固体，获得目标化合物5s，收率为81％，熔点：163-165℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.13(d,J＝5.3Hz,1H),7.70(s,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.25(s,1H),6.97(d,J＝5.3Hz,1H),6.95(s,1H),6.55(s,2H),4.23(t,J＝7.2Hz,2H),4.03(t,J＝7.1Hz,2H),2.34(m,2H).
实施例53：4-(5-溴-1-(3-吗啡啉丙基)-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺5t的制备
实施例53的合成方法如实施例51，不同之处只是将试剂氯丙基咪唑换成同等摩尔量的N-(3-氯丙基)吗啡啉，其余步骤条件同实施例51。最终反应得到淡黄色固体，获得目标化合物5t，收率为76％，熔点：155-157℃。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝1.9Hz,1H),8.33(s,1H),8.13(d,J＝5.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.36(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),6.96(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),4.29(t,J＝6.7Hz,2H),3.59(d,J＝2.9Hz,6H),2.35(t,J＝7.4Hz,4H).
实施例53IDH1/R132H抑制活性的测定
IDH1-R312H的测活方法是利用荧光检测技术。该方法的反应是在384深孔板中，反应总体积是50ul。蛋白、抑制剂、NADPH和α-KG的混合液在包含：Tris-HCl 25mM(pH7.0)，25mM NaCl，BSA 0.025％，8mM MnCl2的缓冲液中进行反应，该反应利用NADPH的减少来确定酶活性。NADPH在340nm激发光激发后可发射出波长为460nm的可检测的荧光信号，从而观察酶的活性变化以及化合物对其的抑制情况。反应中设置多复不加酶的背景孔和不含化合物的全酶活性孔。IC50的值通过公式：Y＝100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))获得。在IDH1-R132H反应体系中，NADPH的浓度为12μM，酶的浓度是27nM,部分化合物的测试结果见表1：
表1目标化合物对IDH1/R132H的抑制活性
Figure BDA0002744486500000201
Figure BDA0002744486500000211
其中在表1中，％inhibition(10μm)是指先测试目标化合物在10μm浓度下的抑制活性，如果抑制活性小于50％，说明目标化合物的抗肿瘤效果较低，不再对其进行测试；如果抑制活性大于50％，则对目标化合物进一步检测，测试其达到半抑制浓度IC50值条件下所需的浓度，结果如表1所示。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (9)

1.结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002744486490000011
其中，R1选自：H、C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5烷氧基或卤素；
R2选自：H、C1-C5烷基、C3-C5环烷基或(CH2)nR5，其中n＝2-5，R5为咪唑、三氮唑或吗啉。
2.如权利要求1所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物的制备方法为：
由式(1)所示的吲哚类化合物为原料，在碱性条件下与对甲基苯磺酰氯反应，在吲哚的氮原子上引入保护基团生成式(2)所示的化合物，然后以三氯化铝作为催化剂与醋酸酐发生傅克酰基化反应生成式(3)所示的化合物，进一步与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛在无水DMF中氮气保护下反应生成式(4)所示的烯胺酮类化合物，然后与盐酸胍在碱性条件下进行环合反应，同时脱去保护基团制得式(5-1)所示的中间体；
式(5-1)所示的中间体再与卤代物R2X进行N-烷基化反应，得到吲哚N上具有R2取代基的目标产物，即式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物；其反应路线如下：
Figure FDA0002744486490000021
其中，R1选自：H、C1-C3烷基、C3-C5环烷基、C1-C3烷氧基、C3-C5烷氧基或卤素；R2选自：H、C1-C5烷基、C3-C5环烷基或(CH2)nR5，其中n＝2-5，R5为咪唑、三氮唑或吗啉。
3.如权利要求2所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式(1)所示的吲哚类化合物与对甲基苯磺酰氯在添加NaH作为碱性介质的条件下反应，反应的溶剂选自DMF，吲哚类化合物、对甲基苯磺酰氯与NaH的投料摩尔比为1:1.0～1.4:1.0～1.4，优选为1:1.0～1.2:1.0～1.2。
4.如权利要求2所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式(2)所示的化合物、三氯化铝催化剂与醋酸酐进行傅克酰基化反应的摩尔比为1:4.5～5.5:2.8～3.2。
5.如权利要求2所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式(3)所示的化合物进一步与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行反应的摩尔比为1:2.5～3。
6.如权利要求2所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式(4)所示的烯胺酮类化合物与盐酸胍在添加碳酸钾作为碱性介质的条件下进行环合反应，反应的溶剂选自乙二醇单甲醚，反应在回流温度下进行，式(4)所示的烯胺酮类化合物、盐酸胍与碳酸钾的摩尔比为1:2.0～3.0:3.0～3.8。
7.如权利要求2所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于式(5-1)所示的中间体与卤代物R2X在添加NaH或碳酸铯作为碱性介质的条件下反应，反应的溶剂选自DMF，所述卤代物R2X为碘甲烷、溴乙烷、异溴丙烷、正溴丁烷、氯乙基甲基醚、N,N-二甲氨基氯丙基盐酸盐、氯丙基咪唑、氯丁基咪唑或氯丙基吗啉。
8.如权利要求1所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐作为IDH1/R132H抑制剂的应用。
9.如权利要求1所述的结构式如式(5)所示的4-吲哚-2-氨基嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐在制备IDH1/R132H介导疾病治疗药物中的应用。
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