CN108218838A - 嘧啶基吲哚衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
嘧啶基吲哚衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种嘧啶基吲哚衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明根据嘧啶基吲哚类化合物的结构特征，在保留3‑取代嘧啶‑1H‑吲哚母核的基础上，引入不同药效团和末端连接不同药效基团的烷基链，得到具有抗肿瘤活性的嘧啶基吲哚衍生物，其结构式如下：
Description
技术领域
本发明属于药学领域，具体涉及一种嘧啶基吲哚衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
肿瘤严重威胁人类的生存，全球每年约有850万人死于癌症，其中70％源自发展中国家，因此，对肿瘤的治疗一直是临床和生物医学领域的主要研究课题之一。嘧啶类杂环是一类重要的生物内源性物质，它广泛参与生物体的生命过程，具有良好的生物活性，在医药学领域特别是抗肿瘤、抗病毒方面的应用占有相当的比重，许多具有嘧啶杂环或并环化合物被证明是癌症发生、发展病理学通路中关键蛋白受体(例如，表皮生长因子受体EGFR)的激酶抑制剂。吲哚是自然界普遍存在的杂环类生物碱，其在癌症治疗中的作用受到学界普遍关注，例如其可通过抑制肿瘤细胞增殖、促进凋亡、影响细胞周期及细胞因子的释放等途径发挥抗肿瘤作用，已用于临床的吲哚类抗肿瘤药物包括长春碱、褪黑素、靛玉红、吲哚美辛等。此外，吲哚也被作为一种重要的药学基团用于各类免疫抑制、抗菌及降压药物中。
吲哚母核3-位被嘧啶基取代的嘧啶基吲哚化合物是一类具有抗肿瘤活性的生物碱，研究表明此类化合物具有广谱的激酶抑制活性，抗肿瘤应用潜力巨大，因此对其结构的修饰与衍生化改造，以及细胞水平抗肿瘤活性的研究，逐渐成为该类化合物近年来的研究趋势。
发明内容
本发明的目的为提供了一种新的嘧啶基吲哚衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。嘧啶吲哚类杂环化合物具有多种生物活性，对其结构的衍生化改造有望发展一类抗肿瘤药物。本发明根据嘧啶基吲哚类化合物的结构特征，在保留3-取代嘧啶-1H-吲哚母核的基础上，向嘧啶2’-位和吲哚N-位分别引入不同取代基和烷基连接的药效团，得到具有抗肿瘤活性的嘧啶基吲哚衍生物。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明提供了一种嘧啶基吲哚衍生物，所述嘧啶基吲哚衍生物为式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为1～8的整数；
R1选自CH3、OH、CN、
Y选自O、S或NH之一；
R2选自H、 其中m为1～9的整数，R3选自H、
进一步的：所述嘧啶基吲哚衍生物包括：所述嘧啶基吲哚衍生物为：3-(2’-R2氧基嘧啶-4’-基)-1-烷基R1吲哚、3-(2’-R2硫基嘧啶-4’-基)-1-烷基R1吲哚和3-(2’-R2氨基嘧啶-4’-基)-1-烷基R1吲哚。
本发明还提供了一种嘧啶基吲哚衍生物，所述嘧啶基吲哚衍生物为式II所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为1～8的整数；
X选自S、NH或CH2；
Y选自NH、O或S。
进一步的：所述嘧啶基吲哚衍生物包括：所述嘧啶基吲哚衍生物为：
3-(2’-异硫脲烷氧基嘧啶-4’-基)-1-异硫脲烷氧基吲哚、
3-(2’-异硫脲烷硫基嘧啶-4’-基)-1-异硫脲烷硫基吲哚、
3-(2’-异硫脲烷氨基嘧啶-4’-基)-1-异硫脲烷氨基吲哚、
3-(2’-烷胍氧基嘧啶-4’-基)-1-烷胍氧基吲哚、
3-(2’-烷胍硫基嘧啶-4’-基)-1烷胍硫基吲哚、
3-(2’-烷胍氨基嘧啶-4’-基)-1-烷胍氨基吲哚、
3-(2’-烷脒氧基嘧啶-4’-基)-1-烷脒氧基吲哚、
3-(2’-烷脒硫基嘧啶-4’-基)-1烷脒硫基吲哚、
或3-(2’-烷脒氨基嘧啶-4’-基)-1-烷脒氨基吲哚。
本发明提供了所述嘧啶基吲哚衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下四种情况：
(1)当R1选自CH3、OH、CN或之一，所述嘧啶基吲哚衍生物的制备方法为：以DMF为溶剂，加入K2CO3、3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐或3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、于0～50℃搅拌6～12h，经柱层析纯化，得3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1-烷基R1吲哚；
(2)当R1为时，所述嘧啶基吲哚衍生物的制备方法为：以DMF为溶剂，加入K2CO3、3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐或3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、于40～60℃搅拌6～20h，经萃取水洗、蒸干，所得固体溶于乙醇，加入NaOAc和NH2OH，于60℃搅拌10～12h，经萃取、柱层析纯化，得3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1-烷基羟脒吲哚；
(3)当R1为时，所述嘧啶基吲哚衍生物的制备方法为：以DMF为溶剂，加入K2CO3、3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐或3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、40～60℃搅拌6～20h，后处理，所得固体溶于甲醇，于0℃下通入氯化氢气体并搅拌10～20h，蒸干并重新溶于甲醇，加入浓氨水搅拌3～6h，柱层析纯化，得到3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1-烷脒基吲哚。
(4)当R1选自权利要求1所述除CH3、OH、CN、 以外的基团之一时，所述嘧啶基吲哚衍生物的制备方法为：以DMF为溶剂，加入K2CO3、3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐或3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、于30～50℃搅拌6～12h，后处理，所得固体与R1H或R1Na混合，并悬浮于DMF或异丙醇，加入K2CO3或Et3N，于20～90℃搅拌4～12h，经柱层析纯化，得3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1-烷基R1吲哚。
进一步的：所述3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐的制备方法为：将3-(2’-氨/羟/巯基嘧啶-4’-基)-1-对甲苯磺酰基吲哚溶解于THF或DMF，加入R2Br或R2I，再加入K2CO3或NaH，氮气保护下0～60℃搅拌4～12h，经萃取、蒸干后，与K2CO3混溶于甲醇，回流2～6h后蒸干，得到3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐。
本发明提供了另一种所述嘧啶基吲哚衍生物的制备方法，所述制备方法包括如下两种情况：
(1)当X选自S或NH之一，嘧啶基吲哚衍生物的制备方法为：将3-(2’-氨/羟/巯基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚溶解于THF或DMF，加入K2CO3或NaH，再加入于0～60℃搅拌6～12h后，过滤、蒸干，所得固体与K2CO3、硫脲或盐酸胍，共悬浮于异丙醇或DMF，40～80℃搅拌10～12h，柱层析纯化，得到双烷基异硫脲或双烷基胍修饰的嘧啶基吲哚衍生物；
(2)当X为CH2，嘧啶基吲哚衍生物的制备方法为：以DMF为溶剂，加入3-(2’-氨/羟/巯基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、K2CO3或NaH、于0～60℃搅拌6～20h，后处理，所得固体溶于甲醇，于0℃下通入氯化氢气体并搅拌10～20h，蒸干并重新溶于甲醇，加入浓氨水搅拌3～6h，柱层析纯化，得到双烷基脒修饰的嘧啶基吲哚衍生物。
本发明进一步提供了所述嘧啶基吲哚衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
所述肿瘤包括肝癌、肺癌和结肠癌。
本发明的优点和技术效果是：本发明提供了一种具有抗肿瘤作用的嘧啶基吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，并对其化合物进行细胞水平的活性测试，获得嘧啶基吲哚衍生物的细胞水平的抗肿瘤活性结果。经实验证明，本发明涉及的嘧啶基吲哚衍生物对多种肿瘤细胞株具有较强抑制活性，其中部分化合物对肝癌肿瘤细胞的选择性抑制作用尤为明显。因此，本发明涉及的部分嘧啶基吲哚衍生物可用于制备抗肿瘤药物，具有良好的市场应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细说明。
本发明提供式所述I化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐的制备方法具体为：
以THF或DMF为溶剂，加入R2Br(或R2I)、K2CO3(或NaH)和3-(2’-氨/羟/巯基嘧啶-4’-基)-1-对甲苯磺酰基吲哚，氮气保护、0～60℃下搅拌4～12h，经萃取、蒸干后，与K2CO3混溶于甲醇，回流2～6h后蒸干，得到3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐。
所述3-(2’-氨/羟/巯基嘧啶-4’-基)-1-对甲苯磺酰基吲哚为3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-对甲苯磺酰基吲哚、3-(2’-羟基嘧啶-4’-基)-1-对甲苯磺酰基吲哚或3-(2’-巯基嘧啶-4’-基)-1-对甲苯磺酰基吲哚。
(2)当R1选自CH3、OH、CN或之一，嘧啶基吲哚衍生物的制备方法具体表述如下：
以DMF为溶剂，加入K2CO3、3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐(或3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚)、于40～60℃搅拌8～12h，经萃取水洗、柱层析纯化，得3-(2’-氨基嘧啶-4’基)-1-烷基R1吲哚；
(3)当R1为嘧啶基吲哚衍生物的制备方法具体表述如下：
以DMF为溶剂，加入K2CO3、3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐(或3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚)、于40～60℃搅拌6～20h，经萃取水洗、蒸干，所得固体溶于乙醇，加入NaOAc和NH2OH，于60℃搅拌10～12h，经萃取、柱层析纯化，得3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1-烷基羟脒吲哚；
(4)当R1为嘧啶基吲哚衍生物的制备方法具体表述如下：
以DMF为溶剂，加入3-(2’-氨/羟/巯基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚或3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐、K2CO3或NaH、于0～60℃搅拌6～20h后，过滤、蒸干，所得固体溶于甲醇，于0℃下通入氯化氢气体并搅拌10～20h，蒸干并重新溶于甲醇，加入浓氨水搅拌3～6h，柱层析纯化，得到烷基脒修饰的2’-取代嘧啶基吲哚衍生物；
(5)当R1选自权利要求1所述除CH3、OH、CN、 以外的基团之一，嘧啶基吲哚衍生物的制备方法具体表述如下：
以DMF为溶剂，加入K2CO3、3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐或3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、于30～60℃搅拌6～12h，经萃取水洗、蒸干，所得固体与K2CO3或Et3N、R1H或R1Na共悬浮于DMF或异丙醇，并于20～90℃搅拌4～12h，经柱层析纯化，得3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1-烷基R1吲哚。
本发明提供式II化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)当X选自S或NH之一，嘧啶基吲哚衍生物的制备方法具体表述如下：
以DMF或THF为溶剂，加入3-(2’-氨/羟/巯基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、K2CO3(或NaH)、于0～60℃搅拌6～12h后，过滤、蒸干，所得固体与硫脲或盐酸胍混合悬浮于异丙醇或DMF，加入K2CO3，于40～80℃搅拌10～12h，柱层析纯化，得到双烷基异硫脲或双烷基胍修饰的嘧啶基吲哚衍生物；
(2)当X为CH2，嘧啶基吲哚衍生物的制备方法具体表述如下：
以DMF为溶剂，加入K2CO3(或NaH)、3-(2’-氨/羟/巯基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、于0～60℃搅拌6～20h后，过滤、蒸干，所得固体溶于甲醇，于0℃下通入氯化氢气体并搅拌10～20h，蒸干并重新溶于甲醇，加入浓氨水搅拌3～6h，柱层析纯化，得到双烷基脒修饰的嘧啶基吲哚衍生物。
本发明所需的3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚和R2Br(R2I)，均按照已知方法制备。
实施例1：N-烷基异硫脲修饰的2’-取代氧基嘧啶基吲哚衍生物的制备
(1)3-(2’-乙氧基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐
向存有K2CO3(343mg,14.3mmol)的DMF(10mL)悬浮液中滴加无水乙醇(0.83mL)，并于室温下快速搅拌15min，将混合液冷却至0℃，于10～15min内缓慢加入溶有3-(2’-氯嘧啶-4’-基)-1-对甲苯磺酰基吲哚(5.0g,13.0mmol)的THF(15mL)溶液，加毕于氮气保护、室温条件下搅拌12h。以水(30mL)淬灭反应，混合液以EtOAc(15mL×3)萃取，有机相合并以饱和食盐水(20mL)洗涤、无水Mg2SO4干燥、过滤、减压蒸干，所得粗产物与K2CO3(4.5g,32.5mmol)混溶于MeOH(50mL)，搅拌并回流6h后减压蒸干，得到3-(2’-取代嘧啶)-1H-吲哚钾盐粗品8.5g。
(2)3-(2’-乙氧基嘧啶-4’-基)-1-己基异硫脲吲哚
将3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐粗品(250mg)与1,6-二溴己烷(0.18mL,1.2mmol)混溶于DMF(6mL)，并于50℃搅拌10h，所得混合液减压浓缩至约1/3体积，以DCM(20mL)稀释，硅胶层过滤、滤液蒸干，所得固体与K2CO3(53mg,0.38mmol)、硫脲(38mg,0.50mmol)混悬于异丙醇(15mL)，并于80℃搅拌8h，减压除溶剂、柱层析纯化得到白色固体(55mg，收率36％，式I-1化合物)。
MS(ESI)m/z:calcd for[C21H27N5OS+H]+398.2,found 398.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(br s,3H),8.49(d,J＝7.8Hz,1H),8.35(d,J＝5.3Hz,1H),8.30(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝5.3Hz,1H),7.29–7.19(m,2H),4.41(q,J＝7.0Hz,2H),4.29(t,J＝6.9Hz,2H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H),1.90-1.87(m,2H),1.69(m,2H),1.44-1.35(m,2H),1.29(m,2H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ168.56,164.67,159.77,153.86,137.01,132.96,127.12,124.59,121.57,120.63,112.96,111.54,106.75,64.01,47.26,32.37,29.56,28.75,27.55,26.96,13.98。
(3)3-(2’-异丙氧基嘧啶-4’-基)-1-己基异硫脲吲哚
按实施例1-(2)所述同样方法进行制备，得到白色固体(收率37％，式I-2化合物)。
MS(ESI)m/z:calcd for[C22H29N5OS+H]+412.2,found 412.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(br s,3H),8.52(d,J＝7.9Hz,1H),8.33(d,J＝5.5Hz,1H),8.29(s,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝5.4Hz,1H),7.30–7.19(m,2H),5.10(m,1H),4.31(t,J＝7.0Hz,2H),3.12(t,J＝7.1Hz,2H),1.90-1.87(m,2H),1.71(m,2H),1.46-1.33(m,8H),1.27(m,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.77,165.76,159.70,153.86,137.01,132.96,127.36,124.79,122.51,121.53,113.23,112.74,103.62,65.78,47.14,32.35,30.44,28.56,27.96,26.91,20.33。
(4)3-(2’-二乙胺丁氧基嘧啶-4’-基)-1-己基异硫脲吲哚
按实施例1-(2)所述同样方法进行制备，得到淡黄色固体(收率19％，式I-3化合物)。
MS(ESI)m/z:calcd for[C27H40N6OS+H]+497.3,found 497.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.15(br s,3H),8.55(d,J＝7.7Hz,1H),8.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.56(m,2H),7.25(m,2H),4.31(t,J＝7.3Hz,2H),4.26(t,J＝7.6Hz,2H),3.11(t,J＝7.5Hz,2H),2.79(t,J＝7.5Hz,2H),1.93-1.89(m,4H),1.88(m,2H),1.77(m,2H),1.65(m,2H),1.49(m,4H),1.41-1.30(m,2H),1.22(t,J＝6.4Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ168.88,164.21,158.98,153.76,139.56,131.02,129.06,123.47,120.96,121.15,112.96,110.38,107.23,67.25,64.09,58.36,47.26,45.05,32.37,29.56,28.75,27.55,26.96,25.45,23.15,12.78。
实施例2：N-烷基脒修饰的2’-取代氧基嘧啶基吲哚衍生物的制备
(1)3-(2’-乙氧基嘧啶-4’-基)-1-戊脒吲哚
将3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐粗品(225mg)与5-戊己腈(0.13mL,0.95mmol)混溶于DMF(5mL)，并于40℃搅拌12h，所得混合液减压浓缩至约1/3体积，以DCM(20mL)稀释，硅胶层过滤、滤液蒸干，所得固体溶于MeOH(9mL)，于0℃下通入HCl气体并搅拌13h，随后减压蒸干，并再次以MeOH(9mL)溶解，加入25％浓氨水(0.5mL)，于室温搅拌3h，混合液经浓缩、柱层析纯化得到黄色固体(62mg，收率51％，式I-4化合物)。
MS(ESI)m/z:calcd for[C19H23N5O+H]+338.2,found 338.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.46(d,J＝7.6Hz,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),8.32(s,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.30–7.20(m,2H),4.40(q,J＝7.0Hz,2H),4.34(t,J＝6.9Hz,2H),2.45(t,J＝7.6Hz,2H),1.88–1.80(m,2H),1.60(m,2H),1.28(t,J＝7.0Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.98,165.85,157.01,146.09,136.55,136.36,126.62,122.75,121.56,120.98,113.25,111.56,105.69,65.32,45.88,32.59,28.85,24.05,13.91。
(2)3-(2’-丁氧基嘧啶-4’-基)-1-戊脒吲哚
按实施例2-(1)所述同样方法进行制备，得到淡黄色固体(收率45％，式I-5化合物)。
MS(ESI)m/z:calcd for[C21H28N5O+H]+367.2,found 367.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.43(d,J＝7.7Hz,1H),8.32(d,J＝5.2Hz,1H),8.12(s,1H),7.84(d,J＝7.8Hz,1H),7.49(d,J＝5.4Hz,1H),7.39-7.28(m,2H),4.38(t,J＝7.2Hz,2H),4.11(t,J＝7.1Hz,2H),2.33(t,J＝7.7Hz,2H),1.83–1.78(m,4H),1.60(m,2H),1.57(m,2H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.85,164.26,158.12,144.28,137.39,135.63,124.68,121.64,120.34,118.64,112.48,110.87,106.73,69.55,45.32,36.45,32.59,28.85,24.05,19.65,14.87。
实施例3：N-烷基R1修饰的2’-氨基嘧啶基吲哚衍生物的制备
(1)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-戊基吲哚
将3-(2’-氨基嘧啶-4’基)-1H-吲哚(55mg,0.26mmol)和K2CO3(72mg,0.52mmol)混悬于无水DMF(8mL)，并在氮气保护、室温下搅拌1h，随后加入1-溴戊烷(130μL,1.05mmoL)搅拌16h。将反应液倾入80mL水中，以EtOAc(3×20mL)萃取，有机相合并以饱和食盐水(30mL)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤并蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化得白色固体(40mg，收率55％，式I-6化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C17H20N4+H]+281.2,found 281.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝7.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.11(d,J＝5.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.3Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),6.97(d,J＝5.3Hz,1H),6.41(s,2H),4.22(t,J＝7.1Hz,2H),1.85-1.77(m,2H),1.35-1.28(m,2H),1.24(dt,J＝9.5,7.0Hz,2H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.95,162.69,157.50,137.28,131.64,126.24,123.05,122.42,120.88,113.22,110.71,105.67,46.31,29.74,28.85,22.19,14.31。
(2)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-戊腈吲哚
按实施例3-(1)所述同样方法，以5-溴戊腈替换1-溴戊烷进行制备，得到白色固体(收率83％，式I-7化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C17H17N5+H]+292.2,found 292.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝7.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.11(d,J＝5.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),7.18–7.12(m,1H),6.95(d,J＝5.3Hz,1H),6.41(s,2H),4.27(t,J＝6.9Hz,2H),2.53(t,J＝7.1Hz,2H),1.93–1.85(m,2H),1.58–1.49(m,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.98,162.63,157.58,137.26,131.59,126.26,123.08,122.53,120.10,120.95,113.44,110.74,105.70,45.51,29.19,22.71,16.25。
(3)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-羟丙基吲哚
按实施例3-(1)所述同样方法，以3-溴丙醇替换1-溴戊烷进行制备，得到淡黄色固体(收率34％，式I-8化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C15H16N4O+H]+269.1,found 269.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.16(d,J＝49.1Hz,2H),7.54(s,1H),7.19(d,J＝33.7Hz,2H),6.97(s,1H),6.41(s,2H),4.66(s,1H),4.30(s,2H),3.40(s,2H),1.95(s,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.95,162.66,157.53,137.28,131.75,126.24,123.01,122.44,120.90,113.24,110.72,105.68,58.12,43.37,33.15。
(4)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-苯乙基吲哚
按实施例3-(1)所述同样方法，以2-溴乙苯替换1-溴戊烷进行制备，得到黄色固体(收率43％，式I-9化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C20H18N4+H]+315.2,found 315.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(s,1H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.34–7.08(m,7H),6.89(d,J＝5.2Hz,1H),6.40(s,2H),4.47(t,J＝7.3Hz,2H),3.13(t,J＝7.3Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.96,162.66,157.54,138.80,137.18,131.56,129.25,128.80,126.88,126.23,123.01,122.47,120.94,110.80,105.62,47.76,36.16。
实施例4：3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-羟戊脒基吲哚
将2-氨基-4-(1’-戊腈吲哚-3’-基)-嘧啶(100mg,0.34mmol)、NaOAc(42mg,0.51mmol)和NH2OH·HCl(239mg,3.44mmol)混溶于乙醇(14mL)，搅拌下逐渐升温至60℃反应12h，反应液冷却并浓缩至原体积1/2，倾入30mL水中，以EtOAc(3×8mL)萃取并弃去，水相减压蒸干，所得粗品以柱层析纯化得到淡黄色固体(72mg，收率65％，式I-10化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C17H20N6O+H]+325.2,found 325.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.74(s,1H),8.63(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.35–7.29(m,3H),7.27(t,J＝7.4Hz,1H),4.31(t,J＝6.9Hz,2H),2.57(t,J＝7.4Hz,2H),1.89–1.81(m,2H),1.60(dt,J＝15.0,7.7Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ169.16,167.80,161.31,156.44,137.81,137.65,126.16,123.84,123.51,122.75,112.18,111.63,105.58,46.23,28.88,25.52,22.89。
实施例5：N-烷基R1修饰的2’-氨基嘧啶基吲哚衍生物的制备
(1)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-哌嗪戊基吲哚
将3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚(100mg,0.48mmol)、K2CO3(124mg,0.90mmol)与1,5-二溴戊烷(0.14mL,1.1mmol)混溶于DMF(10mL)，并于50℃搅拌8h，所得混合液减压浓缩至约1/2体积，倾入H2O(20mL)中，以EtOAc(12mL×3)萃取，有机相合并以饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Mg2SO4干燥、硅胶层过滤、滤液蒸干，所得固体与K2CO3(90mg,0.65mmol)、哌嗪(60mg,0.70mmol)混悬于DMF(12mL)，并于40℃搅拌6h，减压浓缩、柱层析纯化得到淡黄色固体(74mg，收率43％，式I-11化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C21H28N6+H]+365.2,found 365.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝8.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.09(d,J＝5.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(t,J＝7.6Hz,1H),7.13(t,J＝7.5Hz,1H),6.94(d,J＝5.3Hz,1H),6.39(s,2H),4.22(t,J＝6.9Hz,2H),2.99–2.88(m,3H),2.48(s,2H),2.43(s,3H),2.24(t,J＝7.2Hz,2H),1.81(dt,J＝14.4,7.2Hz,2H),1.41(dt,J＝14.9,7.5Hz,2H),1.24(dd,J＝14.7,7.9Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.94,162.70,157.52,137.27,131.67,126.25,123.05,122.44,120.92,113.21,110.76,105.69,57.95,50.96,46.28,43.91,29.80,25.93,24.42。
(2)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-甲基哌嗪戊基吲哚
按实施例5-(1)所述同样方法，以1-甲基哌嗪替换哌嗪进行制备，得到黄色固体(收率56％，式I-12化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C22H30N6+H]+379.3,found 379.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝7.9Hz,1H),8.21(s,1H),8.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.23–7.18(m,1H),7.16–7.11(m,1H),6.95(d,J＝5.3Hz,1H),6.40(s,2H),4.21(t,J＝7.0Hz,2H),2.24–2.19(m,2H),2.15(s,3H),1.80(dt,J＝14.6,7.2Hz,2H),1.42(dt,J＝14.8,7.5Hz,2H),1.24(dt,J＝15.0,7.5Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.96,162.70,157.51,137.27,131.66,126.26,123.06,122.42,120.89,113.23,110.76,105.67,57.90,54.82,52.75,46.29,45.83,29.85,26.11,24.51。
(3)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-氰胺己基吲哚
按实施例5-(1)所述同样方法，以1,6-二溴己烷替换1,5-二溴戊烷、氰胺替换哌嗪进行制备，得到淡黄色固体(收率44％，式I-13化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C22H30N6+H]+379.3,found 379.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝7.9Hz,1H),8.23(s,1H),8.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝5.4Hz,1H),6.46(s,2H),4.21(t,J＝7.1Hz,2H),1.78(qd,J＝14.4,7.0Hz,4H),1.40(dt,J＝14.9,7.6Hz,2H),1.34–1.25(m,4H),1.22(s,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.25,163.17,162.55,156.35,137.33,132.15,126.24,123.10,122.57,121.08,113.15,110.80,105.68,63.68,46.29,35.48,32.52,27.54,25.75。
(4)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-二乙氨基二硫代甲酰丁基吲哚
按实施例5-(1)所述同样方法，首步以1,4-二溴丁烷替换1,5-二溴戊烷，次步以二乙氨基二硫代甲酸钠替换哌嗪、Et3N替换K2CO3、丙酮替换DMF进行制备，得到白色固体(收率41％，式I-14化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C21H27N5S2+Na]+436.2,found 436.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝7.9Hz,1H),8.24(s,1H),8.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.17-7.12(m,1H),6.96(d,J＝5.3Hz,1H),6.42(s,2H),4.26(t,J＝7.0Hz,2H),3.93(q,J＝7.0Hz,2H),3.69(q,J＝7.0Hz,2H),3.26(t,J＝7.3Hz,2H),1.94-1.86(m,2H),1.66-1.58(m,2H),1.20-1.11(m,6H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ194.31,163.84,162.75,157.32,137.25,131.74,126.27,123.09,122.49,120.97,113.30,110.75,105.68,49.43,46.88,45.92,36.07,29.27,26.33,12.81,11.83。
(5)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-二乙氨基二硫代甲酰己基吲哚
按实施例5-(1)所述同样方法，首步以1,6-二溴己烷替换1,5-二溴戊烷，次步以二乙氨基二硫代甲酸钠替换哌嗪、Et3N替换K2CO3、丙酮替换DMF进行制备，得到白色固体(收率38％，式I-15化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C23H31N5S2+Na]+464.2,found 464.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝7.9Hz,1H),8.22(s,1H),8.09(d,J＝5.3Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.20(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),6.96(d,J＝5.3Hz,1H),6.41(s,2H),4.21(t,J＝7.1Hz,2H),3.93(q,J＝6.9Hz,2H),3.70(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),3.16(t,J＝7.4Hz,2H),1.86-1.75(m,2H),1.58(dt,J＝14.9,7.5Hz,2H),1.40(dd,J＝15.0,7.4Hz,2H),1.29(dt,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.16(dt,J＝18.8,7.0Hz,6H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ194.53,163.91,162.74,157.41,137.28,131.66,126.24,123.07,122.44,120.91,113.24,110.74,105.69,49.32,46.84,46.26,36.50,29.90,28.69,28.33,26.24,12.80,11.84。
(6)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-二乙氨基二硫代甲酰辛基吲哚
按实施例5-(1)所述同样方法，首步以1,8-二溴辛烷替换1,5-二溴戊烷，次步以二乙氨基二硫代甲酸钠替换哌嗪、Et3N替换K2CO3、丙酮替换DMF进行制备，得到白色固体(收率36％，式I-16化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C25H35N5S2+H]+470.2,found 470.1。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝7.2Hz,1H),8.21(d,J＝4.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.00(d,J＝4.5Hz,1H),5.10(s,2H),4.16(t,J＝6.7Hz,2H),4.03(d,J＝5.6Hz,2H),3.73(d,J＝5.9Hz,2H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),1.89(s,3H),1.72-1.61(m,2H),1.48-1.20(m,16H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ195.98,163.06,162.71,156.82,137.23,130.36,122.48,121.76,121.21,113.66,110.01,107.37,49.32,46.89,46.62,37.10,29.96,29.68,28.92,28.54,26.82,12.41,11.61。
(7)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-邻苯二甲酰亚胺丁基吲哚
按实施例5-(1)所述同样方法，以1,4-二溴丁烷替换1,5-二溴戊烷、邻苯二甲酰亚胺替换哌嗪进行制备，得到淡黄色固体(收率59％，式I-17化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C24H21N5O2+H]+412.2,found 412.1。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝7.9Hz,1H),8.25(d,J＝5.3Hz,1H),7.85(dd,J＝5.5,2.6Hz,3H),7.73(dd,J＝5.3,3.0Hz,2H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.29(dd,J＝10.8,5.8Hz,2H),7.02(d,J＝5.3Hz,1H),5.05(s,2H),4.25(t,J＝7.0Hz,2H),3.75(t,J＝6.9Hz,2H),1.96(dt,J＝14.7,7.2Hz,2H),1.80-1.72(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.36,163.01,162.77,157.43,137.10,134.01,131.96,130.11,126.08,123.28,122.56,121.82,121.20,114.03,109.88,107.47,46.11,37.11,27.20,25.91。
(8)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-邻苯二甲酰亚胺戊基吲哚
按实施例5-(1)所述同样方法，以邻苯二甲酰亚胺替换哌嗪进行制备，得到淡黄色固体(收率49％，式I-18化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C25H23N5O2+H]+426.2,found 426.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝7.9Hz,1H),8.18(s,1H),8.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.88-7.80(m,4H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.19(dd,J＝11.2,4.0Hz,1H),7.13(t,J＝7.3Hz,1H),6.93(d,J＝5.3Hz,1H),6.40(s,2H),4.21(t,J＝7.2Hz,2H),3.56(t,J＝7.0Hz,2H),1.83(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H),1.68-1.59(m,2H),1.33-1.26(m,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ168.38,163.95,162.67,157.50,137.25,134.80,132.02,131.52,126.21,123.44,123.03,122.42,120.88,113.26,110.71,105.67,46.11,37.65,29.61,27.95,23.94。
(9)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-邻苯二甲酰亚胺己基吲哚
按实施例5-(1)所述同样方法，以1,6-二溴己烷替换1,5-二溴戊烷、邻苯二甲酰亚胺替换哌嗪进行制备，得到淡黄色固体(收率43％，式I-19化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C26H25N5O2+H]+440.2,found 440.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝7.8Hz,1H),8.21(s,1H),8.10(d,J＝5.3Hz,1H),7.87-7.79(m,4H),7.51(d,J＝8.2Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),7.15-7.10(m,1H),6.95(d,J＝5.3Hz,1H),6.40(s,2H),4.20(t,J＝7.1Hz,2H),3.54(t,J＝7.1Hz,2H),1.83-1.77(m,2H),1.56(dd,J＝14.0,7.0Hz,2H),1.36-1.27(m,4H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ168.38,163.95,162.69,157.50,137.26,134.79,132.05,131.58,126.23,123.42,123.05,122.41,120.88,113.24,110.69,105.68,46.24,37.77,29.87,28.28,26.29,26.25。
实施例6：N-烷基异硫脲修饰的2’-氨基嘧啶基吲哚衍生物的制备
(1)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-乙基异硫脲吲哚
将3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚(70mg,0.33mmol)、K2CO3(138mg,1.0mmol)与1,2-二溴乙烷(0.087mL,1.0mmol)混溶于DMF(5mL)，并于50℃搅拌10h，所得混合液减压浓缩至约1/2体积，倾入H2O(30mL)中，以EtOAc(20mL×3)萃取，有机相合并以饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Mg2SO4干燥、硅胶层过滤、滤液蒸干，所得固体与K2CO3(23mg,0.17mmol)、硫脲(25mg,0.33mmol)混悬于异丙醇(9mL)，并于80℃搅拌8h，减压除溶剂、柱层析纯化得到淡黄色固体(43mg，收率42％，式I-20化合物)。
MS(ESI)m/z:calcd for[C15H16N6S+H]+313.1,found 313.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,4H),8.59(d,J＝7.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.14(t,J＝9.6Hz,1H),7.60(t,J＝8.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.18(t,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝5.3Hz,1H),6.56(s,2H),4.55(t,J＝6.5Hz,2H),3.80-3.71(m,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ172.52,169.61,162.92,156.79,137.28,132.27,126.21,123.11,122.86,121.40,113.79,110.84,105.82,44.95,30.81。
(2)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-丙基异硫脲吲哚
按实施例6-(1)所述同样方法进行制备，得到淡黄色固体(收率38％，式I-21化合物)。
MS(ESI)m/z:calcd for[C16H18N6S+H]+327.1,found 327.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,4H),8.59(d,J＝7.2Hz,1H),8.24(d,J＝26.4Hz,1H),8.11(s,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H),7.20(dd,J＝27.5,7.0Hz,2H),6.98(d,J＝3.8Hz,1H),6.44(s,2H),4.51-4.20(m,2H),3.23(d,J＝28.1Hz,2H),2.16(s,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.10,163.66,162.78,157.20,137.24,131.69,126.24,123.12,122.70,121.19,113.59,110.67,105.83,44.88,29.76,27.87。
(3)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-戊基异硫脲吲哚
按实施例6-(1)所述同样方法进行制备，得到淡黄色固体(收率35％，式I-22化合物)。
MS(ESI)m/z:calcd for[C18H22N6S+H]+355.2,found 355.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,3H),8.59(d,J＝7.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.12(d,J＝5.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(dt,J＝35.1,7.3Hz,2H),6.98(d,J＝5.2Hz,1H),6.47(s,2H),4.25(t,J＝6.5Hz,2H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),1.92-1.79(m,2H),1.70-1.56(m,2H),1.44-1.30(m,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.26,163.69,162.84,157.12,137.29,131.85,126.25,123.08,122.51,120.99,113.24,110.78,105.68,46.16,30.31,29.45,28.51,25.62。
(4)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-己基异硫脲吲哚
按实施例6-(1)所述同样方法进行制备，得到淡黄色固体(收率36％，式I-23化合物)。
MS(ESI)m/z:calcd for[C19H24N6S+H]+369.2,found 369.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.13(br s,3H),8.59(d,J＝8.0Hz,1H),8.26(s,1H),8.10(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝5.2Hz,1H),6.44(s,2H),4.22(t,J＝6.9Hz,2H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H),1.87-1.76(m,2H),1.56(dt,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.44-1.35(m,2H),1.29(m,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.42,163.85,162.75,157.38,137.24,131.76,126.23,123.09,122.47,120.93,113.19,110.74,105.66,46.21,30.37,29.81,28.75,27.79,26.03。
实施例7：N-烷基胍修饰的2’-氨基嘧啶基吲哚衍生物的制备
(1)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-戊基胍吲哚
将3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚(210mg,1.0mmol)、K2CO3(276mg,2.0mmol)与1,5-二溴戊烷(0.27mL,2.0mmol)混溶于DMF(12mL)，并于50℃搅拌10h，所得混合液减压浓缩至约1/3体积，倾入H2O(40mL)中，以EtOAc(25mL×3)萃取，有机相合并以饱和食盐水(40mL)洗涤，无水Mg2SO4干燥、硅胶层过滤、滤液蒸干，所得固体与K2CO3(207mg,1.5mmol)、盐酸胍(190mg,2.0mmol)混悬于DMF(16mL)，并于80℃搅拌6h，减压浓缩、柱层析纯化得到淡黄色固体(40mg，收率12％，式I-24化合物)。
MS(ESI)m/z:calcd for[C18H32N7+H]+338.2,found 338.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝7.9Hz,1H),8.61(s,1H),8.13(d,J＝6.5Hz,1H),7.70(br s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,1H),7.58(m,1H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.11–6.69(br m,4H),4.30(t,J＝7.0Hz,2H),3.04(m,2H),1.80–1.71(m,2H),1.52(m,2H),1.39(m,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ167.10,159.13,158.88,157.38,137.78,136.59,126.18,123.62,123.44,122.47,112.28,111.43,105.50,46.74,41.06,29.66,28.73,26.12。
(2)3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-己基胍吲哚
按实施例7-(1)所述同样方法进行制备，得到淡黄色固体(收率18％，式I-25化合物)。
MS(ESI)m/z:calcd for[C19H25N7+H]+352.2,found 352.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66–8.56(m,2H),8.12(d,J＝6.3Hz,1H),7.73(br s,1H),7.64–7.53(m,2H),7.29(t,J＝7.7Hz,1H),7.24-7.19(m,2H),7.18–6.67(br m,4H),4.26(t,J＝7.0Hz,2H),3.09–3.00(m,2H),1.87–1.77(m,2H),1.42(m,2H),1.29(m,4H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ167.10,159.13,158.88,157.38,137.78,136.59,126.18,123.62,123.44,122.47,112.28,111.43,105.50,46.74,41.06,29.66,28.73,26.15,26.00。
实施例8：3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1-戊脒吲哚的制备
将3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚(80mg,0.38mmol)、KOH(30mg,0.48mmol)与5-溴戊腈(0.23g,1.43mmol)混溶于DMF(6mL)，并于40℃搅拌15h，所得混合液减压浓缩至约1/2体积，倾入H2O(20mL)中，以EtOAc(15mL×3)萃取，有机相合并以饱和食盐水(20mL)洗涤，无水Mg2SO4干燥、硅胶层过滤、滤液蒸干，所得固体溶于甲醇(10mL)，于0℃下通入干燥氯化氢气体并搅拌11h后蒸干，所得黄色固体重新溶于甲醇(10mL)，缓慢加入25％浓氨水(1mL)并搅拌3h，混合液经浓缩、柱层析纯化，得到黄色固体(89mg，收率85％，式I-26化合物)。
MS(ESI)m/z:calcd for[C17H20N6+H]+309.2,found 309.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6+D2O)δ8.76(s,1H),8.63(d,J＝7.9Hz,1H),8.09(d,J＝6.7Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(dt,J＝6.1,1.8Hz,2H),7.25(dd,J＝11.0,3.9Hz,1H),4.32(t,J＝6.9Hz,2H),2.44(t,J＝7.6Hz,2H),1.88–1.80(m,2H),1.61(dt,J＝15.2,7.8Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.21,167.52,156.83,145.01,137.76,137.46,126.21,123.76,123.52,122.67,112.24,111.55,105.59,46.18,31.29,28.79,24.04。
实施例9：双烷基异硫脲修饰的嘧啶基吲哚衍生物的制备
(1)3-(2’-己氧基异硫脲嘧啶-4’-基)-1-己基异硫脲吲哚
将3-(2’-羟基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚(90mg,0.43mmol)、K2CO3(249mg,1.8mmol)与1,6-二溴己烷(0.17mL,2.0mmol)混溶于DMF(9mL)，并于60℃搅拌10h，所得混合液减压浓缩至约1/2体积，倾入H2O(35mL)中，以EtOAc(20mL×3)萃取，有机相合并以饱和食盐水(30mL)洗涤，无水Mg2SO4干燥、硅胶层过滤、滤液蒸干，所得固体与K2CO3(28mg,0.20mmol)、硫脲(101mg,1.33mmol)混悬于异丙醇(20mL)，并于80℃搅拌8h，减压除溶剂、柱层析纯化得到淡黄色固体(34mg，收率15％，式II-1化合物)。
MS(ESI)m/z:calcd for[C26H37N7OS2+H]+528.3,found 528.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66(br s,6H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.15(d,J＝5.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.56(m,2H),7.23(m,2H),4.25(t,J＝7.7Hz,2H),4.11(t,J＝7.7Hz,2H),3.25(t,J＝7.8Hz,2H),2.95(t,J＝7.7Hz,2H),1.92-1.83(m,4H),1.72-1.64(m,4H),1.52-1.45(m,4H),1.35-1.30(m,4H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ168.66,163.54,159.34,155.21,137.05,136.65,131.37,126.63,122.12,120.63,116.47,110.36,107.95,69.24,47.39,32.85,28.32,27.14,26.04。
(2)3-(2’-辛氧基异硫脲嘧啶-4’-基)-1-辛基异硫脲吲哚
按实施例9-(1)所述同样方法进行制备，得到淡黄色固体(收率12％，式II-2化合物)。
MS(ESI)m/z:calcd for[C30H45N7OS2+H]+584.3,found 584.7。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.68(br s,6H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),8.01(d,J＝5.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.36(m,2H),7.12(m,2H),4.45(t,J＝7.6Hz,2H),4.33(t,J＝7.8Hz,2H),3.23(t,J＝7.7Hz,2H),2.86(t,J＝7.6Hz,2H),1.95-1.81(m,4H),1.75-1.66(m,4H),1.65-1.47(m,4H),1.41-1.29(m,12H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ168.29,163.72,159.33,155.86,137.21,136.32,130.59,126.58,122.96,120.67,116.05,110.54,107.69,69.35,47.56,33.02,29.36,28.99,28.79,27.85,25.36,25.01。
实施例10：嘧啶基吲哚衍生物对肿瘤细胞的生长抑制作用
本发明人选择发明中涉及的部分嘧啶基吲哚衍生物，以4种肿瘤细胞HepG2(人肝癌细胞)、A549(人肺癌细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)、HT29(人结肠癌细胞)，采用磺酰罗丹明B(SRB)染色法进行体外细胞毒测定。向处于对数生长期细胞加入不同浓度的嘧啶基吲哚衍生物，作用72小时后，测定其荧光值。分别计算抑制细胞生长达50％时的化合物浓度，以IC50值表示。测试结果(下表)显示，本发明所涉及嘧啶基吲哚衍生物对4种肿瘤细胞均具有体外抑制作用，且对肝癌肿瘤细胞HepG2的选择性抑制作用最为明显，其中部分化合物表现出较强抑制作用。因此本发明的嘧啶基吲哚衍生物十分具有开发前景，可用于制备抗肿瘤的药物。
表1嘧啶基吲哚衍生物的体外肿瘤细胞抑制活性
本文中所用术语“药学上可接受的盐”是指能保持本发明化合物的生物学效能和特性的盐，在许多情况下，通过存在的氨基和/或其它相似基团，本发明化合物形成酸盐。药学上可接受的酸盐包括：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、碳酸盐/碳酸氢盐、硫酸盐/硫酸氢盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、六氟磷酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、硼酸盐、马来酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。其它适当的盐的目录可以参考“Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”，P.H.Stahl和G.Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。本发明的药学上可接受的盐通常可如下制备：以这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应，此类反应通常在水或有机溶剂或它们的混合物中进行。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。
Claims (9)
1.一种嘧啶基吲哚衍生物，其特征在于：所述嘧啶基吲哚衍生物为式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为1～8的整数；
R1选自CH3、OH、CN、
Y选自O、S或NH之一；
R2选自H、 其中m为1～9的整数，R3选自H、
2.根据权利要求1所述的嘧啶基吲哚衍生物，其特征在于：所述嘧啶基吲哚衍生物包括：所述嘧啶基吲哚衍生物为：3-(2’-R2氧基嘧啶-4’-基)-1-烷基R1吲哚、3-(2’-R2硫基嘧啶-4’-基)-1-烷基R1吲哚和3-(2’-R2氨基嘧啶-4’-基)-1-烷基R1吲哚。
3.一种嘧啶基吲哚衍生物，其特征在于：所述嘧啶基吲哚衍生物为式II所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
n为1～8的整数；
X选自S、NH或CH2；
Y选自NH、O或S。
4.根据权利要求3所述的嘧啶基吲哚衍生物，其特征在于：所述嘧啶基吲哚衍生物包括：所述嘧啶基吲哚衍生物为：
3-(2’-异硫脲烷氧基嘧啶-4’-基)-1-异硫脲烷氧基吲哚、
3-(2’-异硫脲烷硫基嘧啶-4’-基)-1-异硫脲烷硫基吲哚、
3-(2’-异硫脲烷氨基嘧啶-4’-基)-1-异硫脲烷氨基吲哚、
3-(2’-烷胍氧基嘧啶-4’-基)-1-烷胍氧基吲哚、
3-(2’-烷胍硫基嘧啶-4’-基)-1烷胍硫基吲哚、
3-(2’-烷胍氨基嘧啶-4’-基)-1-烷胍氨基吲哚、
3-(2’-烷脒氧基嘧啶-4’-基)-1-烷脒氧基吲哚、
3-(2’-烷脒硫基嘧啶-4’-基)-1烷脒硫基吲哚、
或3-(2’-烷脒氨基嘧啶-4’-基)-1-烷脒氨基吲哚。
5.权利要求1所述嘧啶基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下四种情况：
(1)当R1选自CH3、OH、CN或之一，所述嘧啶基吲哚衍生物的制备方法为：以DMF为溶剂，加入K2CO3、3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐或3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、于0～50℃搅拌6～12h，经柱层析纯化，得3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1-烷基R1吲哚；
(2)当R1为时，所述嘧啶基吲哚衍生物的制备方法为：以DMF为溶剂，加入K2CO3、3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐或3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、于40～60℃搅拌6～20h，经萃取水洗、蒸干，所得固体溶于乙醇，加入NaOAc和NH2OH，于60℃搅拌10～12h，经萃取、柱层析纯化，得3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1-烷基羟脒吲哚；
(3)当R1为时，所述嘧啶基吲哚衍生物的制备方法为：以DMF为溶剂，加入K2CO3、3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐或3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、40～60℃搅拌6～20h，后处理，所得固体溶于甲醇，于0℃下通入氯化氢气体并搅拌10～20h，蒸干并重新溶于甲醇，加入浓氨水搅拌3～6h，柱层析纯化，得到3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1-烷脒基吲哚。
(4)当R1选自权利要求1所述除CH3、OH、CN、 以外的基团之一时，所述嘧啶基吲哚衍生物的制备方法为：以DMF为溶剂，加入K2CO3、3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐或3-(2’-氨基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、于30～50℃搅拌6～12h，后处理，所得固体与R1H或R1Na混合，并悬浮于DMF或异丙醇，加入K2CO3或Et3N，于20～90℃搅拌4～12h，经柱层析纯化，得3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1-烷基R1吲哚。
6.根据权利要求5所述的嘧啶基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于所述3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐的制备方法为：将3-(2’-氨/羟/巯基嘧啶-4’-基)-1-对甲苯磺酰基吲哚溶解于THF或DMF，加入R2Br或R2I，再加入K2CO3或NaH，氮气保护下0～60℃搅拌4～12h，经萃取、蒸干后，与K2CO3混溶于甲醇，回流2～6h后蒸干，得到3-(2’-取代嘧啶-4’-基)-1H-吲哚钾盐。
7.权利要求3所述嘧啶基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下两种情况：
(1)当X选自S或NH之一，嘧啶基吲哚衍生物的制备方法为：将3-(2’-氨/羟/巯基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚溶解于THF或DMF，加入K2CO3或NaH，再加入于0～60℃搅拌6～12h后，过滤、蒸干，所得固体与K2CO3、硫脲或盐酸胍，共悬浮于异丙醇或DMF，40～80℃搅拌10～12h，柱层析纯化，得到双烷基异硫脲或双烷基胍修饰的嘧啶基吲哚衍生物；
(2)当X为CH2，嘧啶基吲哚衍生物的制备方法为：以DMF为溶剂，加入3-(2’-氨/羟/巯基嘧啶-4’-基)-1H-吲哚、K2CO3或NaH、于0～60℃搅拌6～20h，后处理，所得固体溶于甲醇，于0℃下通入氯化氢气体并搅拌10～20h，蒸干并重新溶于甲醇，加入浓氨水搅拌3～6h，柱层析纯化，得到双烷基脒修饰的嘧啶基吲哚衍生物。
8.权利要求1或3所述嘧啶基吲哚衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的嘧啶基吲哚衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述肿瘤包括肝癌、肺癌和结肠癌。
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