CN108218837B - 吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了吲哚嘧啶类海洋生物碱MeridianinG衍生物及其制备方法和应用，本发明根据海洋天然产物Meridianin G生物碱的结构特征，在保留其吲哚嘧啶母核基础上，于吲哚N‑位引入一条饱和脂肪链末端连接不同药学基团的取代基，以及对嘧啶环2’‑位进行芳香化改造，得到具有抗肿瘤活性的Meridianin G衍生物。所述MeridianinG衍生物结构式如下：本发明对其化合物进行细胞水平的活性测试，经本发明实验证明，本发明提供的Meridianin G衍生物具有较强细胞水平抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤药物，具有良好的市场应用前景。

Description

吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于药学领域，具体涉及一种吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤这一全球性重大疾病严重威胁人类健康，对其的治疗一直是临床和生物医学领域的主要研究课题之一。目前除手术、放疗等方法之外，寻找和运用高效低毒的抗肿瘤药物仍是国内外癌症治疗的主要手段。
近年，人们陆续从海洋生物中分离得到多种包含Meridianins、Aplicyanins、Variolins和Hyrtinadines等在内的具有吲哚或7-氮杂吲哚3-位连接嘧啶杂环结构的海洋生物碱，研究表明此类吲哚嘧啶类生物碱具有广泛优良的抗肿瘤活性。例如，最早在1998年从被囊类海洋生物Aplidium meridianum体内分离得到的吲哚3位被2-氨基嘧啶取代的Meridianins家族化合物，具有各类蛋白激酶的广谱抑制活性，而Meridianin G便是其中重要的一类。此类化合物对肿瘤生长通路和调控周期中起关键作用的CDKs(Cyclindependent kinases，细胞周期蛋白依赖性激酶)具有90～180nM抑制活性。其构效关系研究表明，吲哚3-位的氨基嘧啶取代基对其酶抑制活性的发挥具有必要性，对此类化合物进行衍生化和修饰改造则进一步扩大了Meridianins衍生物在抗肿瘤药物开发中的潜在应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供了一种吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物及其制备方法和应用。本发明根据海洋天然产物Meridianin G生物碱的结构特征，在保留其吲哚嘧啶母核基础上，于吲哚N-位引入一条饱和脂肪链末端连接不同药学基团的取代基，以及对嘧啶环2’-位进行芳香化改造，得到具有抗肿瘤活性的Meridianin G衍生物。
为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
本发明提供了一种吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物，所述MeridianinG衍生物为式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R选自H、CH3或其中n为1～8的整数，R1选自
Ar为苯环或5～6元杂芳环或其衍生物，所述5～6元杂芳环中含有1或2个N、O或S原子；所述苯环和5～6元杂芳环的衍生物带有1～3个取代基，取代基选自CH3、OCH3、CF3、Cl、Br、F、OCOCH3、OCOCF3、COOCH3、CONH2、SO2NH2、SO2CH3、NH2、NHCH3或NHCOCH3。
进一步的：所述Meridianin G衍生物为：2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶、2-Ar-4-(1’-甲基吲哚-3’-基)-嘧啶和2-Ar-4-(1’-烷基R1吲哚-3’-基)-嘧啶。
进一步的：所述2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶、2-Ar-4-(1’-甲基吲哚-3’-基)-嘧啶和2-Ar-4-(1’-烷基R1吲哚-3’-基)-嘧啶为：
2-苯基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-取代苯基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-噻吩基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-取代噻吩基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-呋喃基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-取代呋喃基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-吡咯基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-取代吡咯基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-吡啶基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-取代吡啶基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-吡嗪基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-取代吡嗪基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-嘧啶基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-取代嘧啶基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-噻唑基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-取代噻唑基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-噁唑基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
或2-取代噁唑基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶。
本发明还提供了所述的吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物的制备方法，所述制备方法分为如下2种情况：
(1)当R为H或CH3时，所述制备方法为：以乙二醇单甲醚或DMF为溶剂，加入二甲氨丙烯酰基吲哚起始物、Ar基脒和K2CO3，并于90～150℃搅拌4～12h，经柱层析纯化，得到2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶或2-Ar-4-(1’-甲基吲哚-3’-基)-嘧啶；
(2)当R为时，所述制备方法为：以DMF或乙腈为溶剂，加入碱、所述制得的2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶和于30～60℃搅拌6～12h，经萃取水洗、蒸干，所得固体与碱、R1H共悬浮于溶剂中，并于20～90℃搅拌4～20h，经柱层析纯化，得2-Ar-4-(1’-烷基R1吲哚-3’-基)-嘧啶。
进一步的：所述二甲氨丙烯酰基吲哚起始物为3-二甲氨丙烯酰基-1-对甲苯磺酰基或3-二甲氨丙烯酰基-1-甲基吲哚。
进一步的：所述碱为K2CO3、KOH、Na2CO3或NaOH。
进一步的：所述溶剂为异丙醇、DMF或乙腈中的一种或几种。
本发明还提供了所述吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步的：所述肿瘤包括肝癌、肺癌和结肠癌。
本发明的优点和技术效果是：本发明的目的是提供一种新的海洋生物碱Meridianin G衍生物或其药学上可接受的盐，并对其化合物进行细胞水平的活性测试。经本发明实验证明，本发明提供的Meridianin G衍生物具有较强细胞水平抗肿瘤活性，且对肺癌肿瘤细胞的抑制作用最为明显，可用于制备抗肿瘤药物，十分具有市场应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细说明。
本发明提供了如上所述的式I化合物的制备方法，其制备过程表述如下：
(1)当R为H或CH3时，所述海洋生物碱Meridianin G衍生物的制备方法为：
以乙二醇单甲醚或DMF为溶剂，加入二甲氨丙烯酰基吲哚起始物、Ar基脒和K2CO3，并于90～150℃条件下回流搅拌4～12h，TLC监测反应至终点。反应液冷却后倾入水中，以EtOAc萃取，饱和食盐水洗涤，粗品经柱层析纯化，得到得到2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶或2-Ar-4-(1’-甲基吲哚-3’-基)-嘧啶。
(2)当R为时，所述海洋生物碱Meridianin G衍生物的制备方法为：
以DMF或乙腈为溶剂，加入碱、上述制得的所述2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶和并于30～60℃搅拌6～12h，反应液经萃取水洗、蒸干，所得固体与碱、R1H共悬浮于溶剂中，并继续于20～90℃搅拌反应4～20h，TLC监测反应至终点，反应液浓缩后经柱层析纯化，得2-Ar-4-(1’-烷基R1吲哚-3’-基)-嘧啶。
本发明所需的3-二甲氨丙烯酰基-1-对甲苯磺酰基吲哚和3-二甲氨丙烯酰基-1-甲基吲哚按照已知方法制备。
实施例1：2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶和2-Ar-4-(1’-甲基吲哚-3’-基)-嘧啶的制备
(1)2-苯基-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶
将3-二甲氨基丙烯酰基-1-对甲苯磺酰基吲哚(200mg,0.52mmol)、盐酸苯甲脒(220mg,1.40mmol)和K2CO3(187mg,1.35mmol)混悬于乙二醇单甲醚(15mL)，在氮气保护下升温至120℃搅拌11h。反应液冷却后倾入50mL水中，以EtOAc(3×50mL)萃取，有机相合并以饱和食盐水(50mL)洗涤，无水MgSO4干燥，过滤蒸干溶剂，粗品经柱层析纯化得淡黄色固体(88mg，收率62％，式I-1化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C18H13N3+H]+272.1,found 272.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.75–8.71(m,1H),8.68(d,J＝7.6Hz,1H),8.54(d,J＝7.0Hz,2H),8.50(d,J＝2.5Hz,1H),7.83(d,J＝5.3Hz,1H),7.60(t,J＝7.2Hz,2H),7.57–7.55(m,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),7.31–7.22(m,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.78,162.85,157.10,138.72,137.86,131.09,130.25,129.25,128.23,125.80,122.92,122.25,121.60,114.68,113.87,112.81。
(2)2-对甲氧苯基-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶
按实施例1-(1)所述同样方法，将盐酸苯甲脒替换为对甲氧基苯甲脒进行制备，得到淡黄色固体(收率45％，式I-2化合物)。
LRMS(ESI):m/z(ESI):m/z calcd for[C19H15N3O+H]+302.1,found 302.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.90(d,J＝8.4Hz,1H),8.66(s,1H),8.51–8.44(m,1H),7.74(dd,J＝5.5,3.0Hz,1H),7.54–7.49(m,1H),7.27(d,J＝7.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,3.4Hz,1H),3.85(d,J＝3.2Hz,1H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.49,162.56,161.76,156.86,137.71,131.10,129.95,129.71,125.69,122.75,122.14,121.39,114.47,113.89,113.81,112.66,55.75。
(3)2-间甲氧苯基-4-(1’H-吲哚-3’基)-嘧啶
按实施例1-(1)所述同样方法，以间甲氧基苯甲脒替换盐酸苯甲脒进行制备，得到淡黄色固体(收率31％，式I-3化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C19H15N3O+H]+302.1,found 302.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),8.71(d,J＝5.4Hz,1H),8.68–8.63(m,1H),8.49(d,J＝2.9Hz,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),8.08(s,1H),7.82(d,J＝5.4Hz,1H),7.50(dd,J＝9.3,6.7Hz,2H),7.26–7.20(m,2H),7.12(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),3.89(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.38,162.67,160.00,156.94,140.06,137.72,130.23,130.13,125.68,122.81,122.08,121.42,120.46,116.90,114.64,113.69,112.98,112.72,55.56。
(4)2-对甲苯基-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶
按实施例1-(1)所述同样方法，以对甲基苯甲脒替换盐酸苯甲脒进行制备，得到白色固体(收率36％，式I-4化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C19H15N3+H]+286.1,found 286.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.90(s,1H),8.68(d,J＝5.1Hz,1H),8.64(d,J＝7.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.40(d,J＝7.8Hz,2H),7.77(d,J＝5.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝7.5Hz,2H),7.28–7.21(m,2H),2.39(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.71,162.60,156.93,140.72,137.70,135.89,129.96,129.75,128.08,125.64,122.80,122.09,121.46,114.28,113.78,112.69,21.48。
(5)2-间甲苯基-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶
按实施例1-(1)所述同样方法，以间甲基苯甲脒替换盐酸苯甲脒进行制备，得到白色固体(收率27％，式I-5化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C19H15N3+H]+286.1,found 286.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.71(d,J＝5.4Hz,1H),8.66(d,J＝7.5Hz,1H),8.48(d,J＝2.5Hz,1H),8.34(d,J＝8.1Hz,2H),7.81(d,J＝5.4Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.36(d,J＝7.3Hz,1H),7.25(dd,J＝14.6,7.3Hz,2H),2.45(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.73,162.63,156.94,138.56,138.14,137.73,131.58,130.06,129.02,128.74,125.67,125.31,122.77,122.08,121.44,114.50,113.79,112.70,21.71。
(6)2-对氟苯基-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶
按实施例1-(1)所述同样方法，以对氟苯甲脒替换盐酸苯甲脒进行制备，得到白色固体(收率40％，式I-6化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C18H12N3F+H]+290.1,found 290.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.94(s,1H),8.70(d,J＝5.4Hz,1H),8.62(dd,J＝6.4,2.2Hz,1H),8.56(dd,J＝8.8,5.8Hz,2H),8.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.81(d,J＝5.4Hz,1H),7.53–7.49(m,1H),7.41(t,J＝8.8Hz,2H),7.24(pd,J＝7.0,3.5Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ165.24,163.27,162.75(d,J＝2.5Hz),156.99,137.73,135.06,130.44,130.37,130.23,125.62,122.81,122.06,121.48,116.13,115.96,114.48,113.65,112.70。
(7)2-间氟苯基-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶
按实施例1-(1)所述同样方法，以间氟苯甲脒替换盐酸苯甲脒进行制备，得到白色固体(收率40％，式I-7化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C18H12N3F+H]+290.1,found 290.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.73(d,J＝5.4Hz,1H),8.61(d,J＝7.5Hz,1H),8.51(d,J＝2.9Hz,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),8.21(d,J＝9.8Hz,1H),7.85(d,J＝5.5Hz,1H),7.64(dd,J＝14.1,7.9Hz,1H),7.52(d,J＝7.4Hz,1H),7.39(td,J＝8.4,2.4Hz,1H),7.29–7.23(m,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ163.97,162.82,162.43(d,J＝3.2Hz),162.04,157.05,141.18(d,J＝7.6Hz),137.75,131.23(d,J＝8.1Hz),130.39,125.60,124.12(d,J＝2.5Hz),122.85,121.94,121.54,117.87,117.70,115.04,114.53,114.34,113.55,112.76。
(8)2-(噻吩-2’-基)-4-(1”-甲基吲哚-3”基)-嘧啶
按实施例1-(1)所述同样方法，以3-二甲氨基丙烯酰基-1-甲基吲哚替换3-二甲氨基丙烯酰基-1-对甲苯磺酰基吲哚、2-噻吩甲脒替换盐酸苯甲脒进行制备，得到淡黄色固体(收率50％，式I-8化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C17H13N3S+H]+292.1,found 292.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70–8.65(m,1H),8.60(d,J＝5.5Hz,1H),8.45(s,1H),8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.76(d,J＝4.6Hz,1H),7.64(d,J＝5.5Hz,1H),7.59–7.54(m,1H),7.33–7.27(m,2H),7.26–7.22(m,1H),3.90(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.18,160.71,156.90,144.40,138.22,133.97,130.63,128.93,128.65,126.08,122.93,122.48,121.79,113.74,112.21,111.06,33.61。
(9)2-(噻吩-3’-基)-4-(1”-甲基吲哚-3”基)-嘧啶
按实施例1-(1)所述同样方法，以3-二甲氨基丙烯酰基-1-甲基吲哚替换3-二甲氨基丙烯酰基-1-对甲苯磺酰基吲哚、3-噻吩甲脒替换盐酸苯甲脒进行制备，得到淡黄色固体(收率58％，式I-9化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C17H13N3S+H]+292.1,found 292.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.66–8.60(m,2H),8.45(d,J＝4.7Hz,2H),7.93(d,J＝5.0Hz,1H),7.69(dd,J＝4.9,3.1Hz,1H),7.66(d,J＝5.5Hz,1H),7.58–7.54(m,1H),7.32–7.27(m,2H),3.89(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.21,161.24,157.01,142.56,138.21,133.86,128.19,127.55(d,J＝17.2Hz),126.04,122.85,122.37,121.78,113.82,112.54,111.03,33.58。
(10)2-(呋喃-3’-基)-4-(1”-甲基吲哚-3”基)-嘧啶
按实施例1-(1)所述同样方法，以3-二甲氨基丙烯酰基-1-甲基吲哚替换3-二甲氨基丙烯酰基-1-对甲苯磺酰基吲哚、3-呋喃甲脒替换盐酸苯甲脒进行制备，得到淡黄色固体(收率58％，式I-10化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C17H13N3O+H]+276.1,found 276.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.60(dd,J＝6.3,3.2Hz,2H),8.48(d,J＝0.8Hz,1H),8.44(s,1H),7.84(t,J＝1.7Hz,1H),7.64(d,J＝5.5Hz,1H),7.55(dd,J＝6.3,2.8Hz,1H),7.31–7.26(m,2H),7.14(d,J＝1.1Hz,1H),3.89(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.10,160.59,156.88,144.93(d,J＝7.0Hz),138.19,133.77,127.91,126.05,122.81,122.49,121.78,113.71,112.44,110.96,110.03,33.56。
(11)2-(吡啶-4’-基)-4-(1”-甲基吲哚-3”基)-嘧啶
按实施例1-(1)所述同样方法，以3-二甲氨基丙烯酰基-1-甲基吲哚替换3-二甲氨基丙烯酰基-1-对甲苯磺酰基吲哚、4-吡啶甲脒替换盐酸苯甲脒进行制备，得到淡黄色固体(收率42％，式I-11化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C18H14N4+H]+287.1,found 287.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝5.4Hz,2H),8.77(d,J＝5.4Hz,1H),8.64–8.59(m,1H),8.51(s,1H),8.36(d,J＝5.5Hz,2H),7.83(d,J＝5.5Hz,1H),7.59–7.54(m,1H),7.35–7.28(m,2H),3.90(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.53,161.91,157.28,150.94,145.58,138.27,134.33,125.95,122.96,122.16,121.97(d,J＝8.5Hz),115.65,112.34,111.16,33.63。
(12)2-(吡啶-3’-基)-4-(1”-甲基吲哚-3”基)-嘧啶
按实施例1-(1)所述同样方法，以3-二甲氨基丙烯酰基-1-甲基吲哚替换3-二甲氨基丙烯酰基-1-对甲苯磺酰基吲哚、4-吡啶甲脒替换盐酸苯甲脒进行制备，得到淡黄色固体(收率53％，式I-12化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C18H14N4+H]+287.1,found 287.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.77(d,J＝7.9Hz,1H),8.74(d,J＝5.4Hz,2H),8.61–8.58(m,1H),8.51(s,1H),7.78(d,J＝5.5Hz,1H),7.61(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),7.58–7.55(m,1H),7.31(dd,J＝9.1,4.9Hz,2H),3.90(s,3H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ162.37,162.13,157.21,151.62,149.35,138.26,135.45,134.23,133.86,125.96,124.29,122.93,122.09,121.88,114.89,112.42,111.16,33.61。
实施例2：2-芳基-4-(1’-烷基R1吲哚-3’-基)-嘧啶的制备
(1)2-苯基-4-(1’-哌嗪戊基吲哚-3’基)-嘧啶
将上述制得的所述2-苯基-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶(100mg,0.37mmol)、K2CO3(92mg,0.66mmol)与1,5-二溴戊烷(0.09mL,0.73mmol)混溶于DMF(10mL)，并于50℃搅拌8h，所得混合液减压浓缩至约1/2体积，倾入H2O(20mL)中，以EtOAc(12mL×3)萃取，有机相合并以饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Mg2SO4干燥、硅胶层过滤、滤液蒸干，所得固体与K2CO3(61mg,0.44mmol)、哌嗪(48mg,0.56mmol)混悬于DMF(12mL)，并于40℃搅拌6h，减压浓缩、柱层析纯化得到淡黄色固体(70mg，收率45％，式I-13化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C27H31N5+H]+426.3,found 426.6。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝7.6Hz,1H),8.21-8.15(m,2H),7.88(d,J＝5.4Hz,1H),7.79(s,1H),7.53-7.49(m,3H),7.47-7.44(m,2H),7.22-7.18(m,2H),4.21(t,J＝6.9Hz,2H),2.95–2.86(m,3H),2.46(s,2H),2.41(s,3H),2.24(t,J＝7.2Hz,2H),1.86(m,2H),1.48(m,2H),1.26(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ168.46,159.60,158.26,157.11,137.51,136.55,133.45,131.26,129.79,128.62,127.14,125.87,121.78,121.73,112.21,110.63,108.69,56.95,52.15,46.99,44.51,29.25,26.93,23.13。
(2)2-间甲氧苯基-4-(1’-甲基哌嗪戊基吲哚-3’基)-嘧啶
按实施例2-(1)所述同样方法，以2-间甲氧苯基-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶替换2-苯基-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶、1-甲基哌嗪替换哌嗪进行制备，得到淡黄色固体(收率41％，式I-14化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C29H35N5O+H]+470.3,found 470.7。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.65(d,J＝5.4Hz,1H),8.01(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.96(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.69-7.51(m,3H),7.40-7.32(m,2H),7.18(m,1H),6.68(dt,J＝7.5,2.0Hz,1H),4.30(t,J＝7.7Hz,2H),4.08(s,3H),2.42(t,J＝5.6Hz,2H),2.29(m,4H),2.26-2.17(m,4H),2.15(s,3H),1.62(m,2H),1.53(m,2H),1.33-1.30(m,2H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ164.35,161.36,158.10,155.11,139.18,134.36,132.60,129.35,128.14,125.54,123.45,121.69,121.52,116.09,113.59,110.64,110.49,55.90,51.57,47.18,45.78,27.98,26.35,24.52。
(3)2-间甲苯基-4-(1’-氰胺己基吲哚-3’基)-嘧啶
按实施例2-(1)所述同样方法，以2-间甲苯基-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶替换2-苯基-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶、1,6-二溴己烷替换1,5-二溴戊烷、氰胺替换哌嗪进行制备，得到淡黄色固体(收率39％，式I-15化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C26H27N5+H]+410.2,found 410.4。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝5.2Hz,1H),8.15-7.98(m,2H),7.78(d,J＝5.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.69(m,1H),7.41(dd,J＝7.6,6.2Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.22(m,1H),4.21(t,J＝7.1Hz,2H),2.51(s,3H),1.85-1.79(m,4H),1.61(br s,1H),1.40(m,2H),1.34–1.25(m,4H)。
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.69,163.17,162.17,157.16,138.41,134.15,132.69,130.23,129.36,128.15,126.96,125.07,123.63,122.12,121.01,115.69,111.25,108.49,47.08,45.86,33.90,31.18,30.71,27.96,23.69。
实施例3：2-芳基-4-(1’-烷基异硫脲基吲哚-3’-基)-嘧啶的制备
(1)2-苯基-4-(1’-己基异硫脲基-吲哚-3’基)-嘧啶
将2-苯基-4-(1H-吲哚-3’-基)-嘧啶(60mg,0.22mmol)、K2CO3(61mg,0.44mmol)与1,6-二溴己烷(0.14mL,0.9mmol)混溶于DMF(8mL)，并于50℃搅拌10h，所得混合液减压浓缩至约1/2体积，倾入H2O(10mL)中，以EtOAc(12mL×3)萃取，有机相合并以饱和食盐水(15mL)洗涤，无水Mg2SO4干燥、硅胶层过滤、滤液蒸干，所得固体与K2CO3(30mg,0.22mmol)、硫脲(23mg,0.3mmol)混悬于异丙醇(12mL)，并于80℃搅拌12h，减压浓缩、柱层析纯化得到淡黄色固体(43mg，收率45％，式I-16化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C25H27N5S+H]+430.2,found 430.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,J＝28.0Hz,3H),8.73(d,J＝5.4Hz,1H),8.68–8.64(m,1H),8.56(s,1H),8.53–8.49(m,2H),7.77(d,J＝5.4Hz,1H),7.64–7.52(m,4H),7.32–7.26(m,2H),4.29(t,J＝7.1Hz,2H),3.11(t,J＝7.3Hz,2H),1.89–1.79(m,2H),1.57(dt,J＝14.9,7.5Hz,2H),1.46–1.36(m,2H),1.31(dt,J＝14.8,7.3Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.30,163.66,162.26,157.11,138.51,137.55,133.02,131.02,129.13,128.10,126.13,122.87,122.35,121.73,114.51,112.85,111.20,46.44,30.49,29.84,28.71,27.86,26.06。
(2)2-对甲苯基-4-(1’-己基异硫脲基-吲哚-3’-基)-嘧啶
按实施例3-(1)所述同样方法，以2-(4’-甲氧基苯基)-4-(1H-吲哚-3’基)-嘧啶替换2-苯基-4-(1H-吲哚-3’基)-嘧啶进行制备，得到白色固体(收率56％，式I-17化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C26H29N5OS+H]+460.2,found 460.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,3H),8.70(d,J＝5.3Hz,1H),8.64(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),8.53(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝5.4Hz,1H),7.64–7.59(m,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.33–7.25(m,2H),4.29(t,J＝6.6Hz,2H),3.10(t,J＝7.3Hz,2H),2.40(s,3H),1.88–1.80(m,2H),1.56(dd,J＝14.1,6.9Hz,2H),1.39(dd,J＝14.0,6.8Hz,2H),1.35–1.26(m,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.27,163.72,162.17,157.06,140.73,137.54,135.86,132.91,129.74,128.08,126.13,122.83,122.34,121.69,114.23,112.90,111.18,46.43,30.48,29.85,28.71,27.86,26.06,21.51。
(3)2-间甲氧苯基-4-(1’-己基异硫脲基-吲哚-3’-基)-嘧啶
按实施例3-(1)所述同样方法，以2-(3’-甲氧基苯基)-4-(1H-吲哚-3’基)-嘧啶替换2-苯基-4-(1H-吲哚-3’基)-嘧啶进行制备，得到淡黄色固体(收率60％，式I-18化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C26H29N5OS+H]+460.2,found 460.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,4H),8.73(d,J＝5.4Hz,1H),8.66(dd,J＝5.7,3.2Hz,1H),8.55(s,1H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.77(d,J＝5.4Hz,1H),7.64–7.60(m,1H),7.50(t,J＝7.9Hz,1H),7.29(dd,J＝6.1,3.1Hz,2H),7.13(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),4.29(t,J＝6.9Hz,2H),3.89(s,3H),3.11(t,J＝7.3Hz,2H),1.90-1.80(m,2H),1.61–1.51(m,2H),1.40(dt,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.31(dt,J＝14.5,7.5Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.31,163.40,162.23,160.00,157.06,139.99,137.55,133.02,130.25,126.14,122.88,122.31,121.68,120.46,116.88,114.59,113.05,112.80,111.23,55.58,46.44,30.48,29.84,28.71,27.86,26.06。
(4)2-对甲苯基-4-(1’-己基异硫脲基-吲哚-3’-基)-嘧啶
按实施例3-(1)所述同样方法，以2-(4’-甲基苯基)-4-(1’H-吲哚-3’基)-嘧啶替换2-苯基-4-(1’H-吲哚-3’基)-嘧啶进行制备，得到白色固体(收率43％，式I-19化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C26H29N5S+H]+444.2,found 444.5。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,4H),8.70(d,J＝5.3Hz,1H),8.64(dd,J＝6.2,2.7Hz,1H),8.53(s,1H),8.41(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝5.4Hz,1H),7.64–7.59(m,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,2H),7.33–7.25(m,2H),4.29(t,J＝6.6Hz,2H),3.10(t,J＝7.3Hz,2H),2.40(s,3H),1.88–1.80(m,2H),1.56(dd,J＝14.1,6.9Hz,2H),1.39(dd,J＝14.0,6.8Hz,2H),1.35–1.26(m,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.27,163.72,162.17,157.06,140.73,137.54,135.86,132.91,129.74,128.08,126.13,122.83,122.34,121.69,114.23,112.90,111.18,46.43,30.48,29.85,28.71,27.86,26.06,21.51。
(5)2-间甲苯基-4-(1’H-吲哚-3’基)-嘧啶
按实施例3-(1)所述同样方法，以2-(3’-甲基苯基)-4-(1’H-吲哚-3’基)-嘧啶替换2-苯基-4-(1’H-吲哚-3’基)-嘧啶进行制备，得到淡黄色固体(收率54％，式I-20化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C26H29N5S+H]+444.2,found 444.4。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,4H),8.72(d,J＝5.4Hz,1H),8.68–8.63(m,1H),8.54(s,1H),8.32(d,J＝7.2Hz,2H),7.76(d,J＝5.4Hz,1H),7.65–7.59(m,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.32–7.26(m,2H),4.29(t,J＝6.9Hz,2H),3.11(t,J＝7.3Hz,2H),2.45(s,3H),1.89–1.80(m,2H),1.59–1.53(m,2H),1.40(dt,J＝14.7,7.3Hz,2H),1.35–1.28(m,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.30,163.74,162.19,157.07,138.48,138.16,137.54,132.95,131.64,129.04,128.72,126.13,125.31,122.84,122.31,121.70,114.45,112.88,111.20,46.44,30.49,29.85,28.71,27.86,26.06,21.71。
(6)2-对氟苯基-4-(1’H-吲哚-3’基)-嘧啶
按实施例3-(1)所述同样方法，以2-(4’-氟苯基)-4-(1’H-吲哚-3’基)-嘧啶替换2-苯基-4-(1’H-吲哚-3’基)-嘧啶进行制备，得到淡黄色固体或油状物(收率30％，式I-21化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C25H26FN5S+H]+448.2,found 448.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,4H),8.71(d,J＝5.4Hz,1H),8.62(dd,J＝6.0,3.0Hz,1H),8.58–8.53(m,3H),7.77(d,J＝5.5Hz,1H),7.62(dd,J＝6.0,3.1Hz,1H),7.40(t,J＝8.8Hz,2H),7.33–7.26(m,2H),4.28(t,J＝7.0Hz,2H),3.11(t,J＝7.3Hz,2H),1.84(dt,J＝14.5,7.2Hz,2H),1.57(dt,J＝14.7,7.5Hz,2H),1.40(dt,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.31(dt,J＝15.1,7.6Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.32,165.26,163.29,162.76,162.30,157.12,137.55,134.99,133.13,130.42(d,J＝8.7Hz),126.08,122.88,122.28,121.75,116.14,115.97,114.43,112.77,111.22,46.45,30.48,29.83,28.72,27.85,26.05。
(7)2-间氟苯基-4-(1H-吲哚-3’基)-嘧啶
按实施例3-(1)所述同样方法，以2-(3’-氟苯基)-4-(1H-吲哚-3’基)-嘧啶替换2-苯基-4-(1H-吲哚-3’基)-嘧啶进行制备，得到淡黄色固体或油状物(收率40％，式I-22化合物)。
LRMS(ESI):m/z calcd for[C25H26FN5S+H]+448.2,found 448.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,4H),8.75(d,J＝5.5Hz,1H),8.62–8.57(m,2H),8.36(d,J＝7.8Hz,1H),8.19(dd,J＝6.4,5.4Hz,1H),7.81(d,J＝5.5Hz,1H),7.67–7.61(m,2H),7.40(td,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.33–7.26(m,2H),4.29(t,J＝7.0Hz,2H),3.11(t,J＝7.3Hz,2H),1.88–1.80(m,2H),1.57(dt,J＝14.8,7.5Hz,2H),1.40(dt,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.31(dt,J＝14.9,7.5Hz,2H)。
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ170.33,163.97,162.40(d,J＝13.0Hz),162.04,157.21,141.11(d,J＝7.6Hz),137.58,133.28,131.26(d,J＝8.1Hz),126.05,124.14,122.91,122.15,121.80,117.92,117.76,114.99,114.53,114.35,112.66,111.27,46.47,30.47,29.84,28.72,27.85,26.06。
实施例4：吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物的抗肿瘤作用
本发明人选择发明中所涉及的吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物，以4种肿瘤细胞HepG2(人肝癌细胞)、A549(人肺癌细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)、HT29(人结肠癌细胞)，采用磺酰罗丹明B(SRB)染色法进行体外细胞毒测定。向处于对数生长期的肿瘤细胞加入不同浓度的吲哚嘧啶类Meridianin G衍生物，作用72小时后，测定其荧光值。计算抑制肿瘤细胞生长达50％时的化合物浓度，以IC50值表示。测试结果如表1所示，本发明所涉及吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物对4种肿瘤细胞均具有一定的体外抑制作用，且对肺癌肿瘤细胞A549的抑制作用最为突出，具有明显选择性，其中部分化合物表现出强抑制作用。因此本发明的吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物非常具有开发前景，可用于制备抗肿瘤的药物。
表1吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物的体外抗肿瘤活性
本发明中所述“药学上可接受的盐”是指能保持本发明化合物的生物学效能和特性的盐，它们不是生物学上或其它方面所不期望的，在许多情况下，通过存在的氨基和/或其它相似基团，本发明化合物形成酸盐。药学上可接受的酸盐可采用无机酸和有机酸形成，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、碳酸盐/碳酸氢盐、硫酸盐/硫酸氢盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、六氟磷酸盐、硝酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硼酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐和酒石酸盐。其它适当的盐的目录可以参考“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use”，P.H.Stahl和G.Wermuth(Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。本发明的药学上可接受的盐通过化学方法自母体化合物的碱性部分合成。此类盐通常可如下制备：以这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。此类反应通常在水或有机溶剂或它们的混合物中进行。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (8)

1.一种吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物，其特征在于：所述Meridianin G衍生物为式I所示化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R选自H、CH3或其中n为1～8的整数，R1选自
Ar为苯环或其衍生物或5～6元杂芳环，所述5～6元杂芳环选自噻吩、呋喃或吡啶；所述苯环的衍生物带有1个取代基，取代基选自CH3、OCH3或F。
2.根据权利要求1所述的吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物，其特征在于：所述Meridianin G衍生物为：2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶、2-Ar-4-(1’-甲基吲哚-3’-基)-嘧啶和2-Ar-4-(1’-烷基R1吲哚-3’-基)-嘧啶。
3.根据权利要求2所述的吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物，其特征在于：所述2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶、2-Ar-4-(1’-甲基吲哚-3’-基)-嘧啶和2-Ar-4-(1’-烷基R1吲哚-3’-基)-嘧啶具体为：
2-苯基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-取代苯基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-噻吩基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-呋喃基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶；
2-吡啶基-4-(1’-R基吲哚-3’-基)-嘧啶。
4.权利要求1所述的吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物的制备方法，其特征在于：所述制备方法分为如下2种情况：
(1)当R为H或CH3时，所述制备方法为：以乙二醇单甲醚或DMF为溶剂，加入二甲氨丙烯酰基吲哚起始物、Ar基脒和K2CO3，并于90～150℃搅拌4～12h，经柱层析纯化，得到2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶或2-Ar-4-(1’-甲基吲哚-3’-基)-嘧啶；所述二甲氨丙烯酰基吲哚起始物为3-二甲氨丙烯酰基-1-对甲苯磺酰基吲哚或3-二甲氨丙烯酰基-1-甲基吲哚；
(2)当R为时，所述制备方法为：以DMF或乙腈为溶剂，加入碱、2-Ar-4-(1’H-吲哚-3’-基)-嘧啶和于30～60℃搅拌6～12h，经萃取水洗、蒸干，所得固体与碱、R1H共悬浮于溶剂中，并于20～90℃搅拌4～20h，经柱层析纯化，得2-Ar-4-(1’-烷基R1吲哚-3’-基)-嘧啶。
5.根据权利要求4所述的吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱为K2CO3、KOH、Na2CO3或NaOH。
6.根据权利要求4所述的吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为异丙醇、DMF或乙腈中的一种或几种。
7.权利要求1-3任一项所述吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的吲哚嘧啶类海洋生物碱Meridianin G衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述肿瘤包括肝癌、肺癌和结肠癌。
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Synthesis and cytotoxicity evaluation of novel indolylpyrimidines and indolylpyrazines as potential antitumor agents;Biao Jiang, et al.;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20011231;第9卷;第1149-1154页

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