CN104507933B - 氨基喹唑啉和吡啶并嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有下述通式(I)的新化合物，其中A、R1、R2和R3如本申请中定义，以及含有该化合物的组合物和使用该化合物的方法。

Description

氨基喹唑啉和吡啶并嘧啶衍生物
技术领域
本发明涉及用于治疗和/或预防哺乳动物，特别是通过抑制MAP4K4用于治疗癌症的有机化合物。
背景技术
血管生成，即从现有的脉管系统形成新血管的过程，是实体肿瘤恶化进程中的一个关键步骤。由于受到生长因子的响应，一亚类的内皮细胞被激活并且从母血管迁移离开。尽管很多因子例如VEGF和FGF均牵涉对内皮细胞迁移的促进，但是对于到底是什么样的分子在这类高游动细胞中对上述迁移机制进行调节和协调仍然了解有限。
形成脉管系统是很多生理学和病理学过程的基本要求。胚胎和瘤的活性生长需要充足的血液供应。促血管生成因子通过通常被称作血管生成的步骤来促进新的血管形成。脉管形成是一种复杂但有秩序的生物学活动，包括下面的全部或大部分步骤：a)已有血管中的内皮细胞(ECs)增生，或者经由起源细胞分化形成新的ECs；b)新形成的ECs迁移至目标位置，结合形成索状结构；c)脉管索随后经历小管生成形成具有中心腔的导管；d)已有的脉管索和导管长出萌芽形成次级导管；e)原始脉管丛经历进一步的重塑和再成形；以及f)近内皮细胞复原后包住内皮管，为导管提供维持和调节功能；这类细胞包括用于小毛细管的周细胞、用于较大导管的平滑肌细胞以及心脏中的心肌细胞。Hanahan,D.Science 277:48-50(1997)；Hogan,B.L.&Kolodziej,P.A.Nature Reviews Genetics.3:513-23(2002)；Lubarsky,B.&Krasnow,M.A.Cell.112:19-28(2003)。
血管生成涉及在各种障碍的发病中。这些障碍包括恶性瘤生长、动脉粥样硬化、晶状体纤维素增生、血管瘤、慢性炎症、眼内新血管疾病例如增殖性视网膜病，如糖尿病性视网膜病、年龄相关性黄斑变性(nvAMD)、新生血管性青光眼、对植入角膜组织及其它组织的免疫排斥、风湿性关节炎以及牛皮癣。Folkman等人,J.Biol.Chem.,267:10931-10934(1992)；Klagsbrun等人,Annu.Rev.Physiol.53:217-239(1991)；以及Garner A.,“Vascular diseases”,in:Pathobiology of Ocular Disease.A Dynamic Approach,Garner A.,Klintworth G K,eds.,2nd Edition(Marcel Dekker,NY,1994),pp 1625-1710。
对于瘤生长而言，血管生成对于由增生向瘤形成的转变以及为肿瘤的生长和转移提供营养而言显得至关重要。Folkman等人,Nature 339:58(1989)。相对于正常细胞而言，新生血管化使得肿瘤细胞获得了生长优势和增生自由。肿瘤通常以单个异常细胞的形式出现，由于远离可利用的毛细血管床，后者可能仅仅增殖到几个立方毫米的尺寸，并且它可以保持‘睡眠状态’，在长时间内不再进一步生长和蔓延。随后，部分肿瘤细胞转变成血管生成显型以激活内皮细胞，后者增生并成熟形成新的微血管。这些新形成的血管不仅实现了原发肿瘤的继续生长，同时还实现了转移的肿瘤细胞的蔓延和再度繁殖。因此，已经发现肿瘤切片中的微血管密度与乳癌和几种其它肿瘤患者存活率之间存在一定关系。Weidner等人,N.Engl.J.Med 324:1-6(1991)；Horak等人,Lancet 340:1120-1124(1992)；Macchiarini等人,Lancet 340:145-146(1992)。对于控制血管生成开关的精确原理并没有充分理解，但是据信肿瘤物的新生血管化是由大量血管生成刺激物与抑制剂之间的净平衡所引起(Folkman,1995,Nat Med 1(1):27-31)。MAP4K4在促进肿瘤细胞迁移/侵入的过程中起作用。MAP4K4RNAi同时抑制SKOV3人类体外卵巢癌细胞的迁移和侵入(Collins等人,2006,PNAS 103:3775-3780)。对人类肿瘤包括胰腺癌、肝癌和结肠癌进行分析，表明在高的MAP4K4表达和预后恶化与肿瘤尺寸变大和转移增加存在关联(Liang等人,2008,ClinCancer Res 14:7043-7049,Liu等人,2011,Clin Cancer Res 17:710-720,Hao等人,2010,J Pathol 220:475-489)。
发明内容
本发明提供了一种通过抑制MAP4K4来抑制动物例如哺乳动物中血管生成的方法。
在一方面，本发明涉及式(I)化合物：
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，
其中A、R1、R2和R3如本申请中定义。式(I)化合物可用作MAP4K4抑制剂。
本发明另一方面提供了含有式(I)化合物和可药用载体、助流剂、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明另一方面提供了式(I)化合物在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
本发明还涉及使用式(I)化合物在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、有机体或者相关病理学症状例如癌症的方法。
本发明还涉及式(I)化合物以及根据本发明的化合物在抑制血管生成、细胞迁移、细胞增殖、细胞存活或者癌症治疗中的用途。
本发明另一方面提供了抑制治疗疾病或障碍的方法，所述方法包括向患有癌症的患者施用式(I)化合物。
治疗癌症的方法包括其中所述癌症为乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤胞癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆道癌、肾癌、胰腺癌、骨髓异常、淋巴瘤、毛状细胞白血病、口腔癌(buccalcavity)、鼻咽癌、咽癌、唇癌、舌癌、口癌(mouth)、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌、霍奇金病、白血病、支气管瘤、甲状腺瘤、肝癌和肝内胆汁瘤、肝细胞瘤、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜瘤、黑素瘤、肾和肾骨盆瘤、尿道膀胱癌、子宫体瘤、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性淋巴白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞白血病、骨髓状白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤或绒毛状结肠腺瘤。
本发明另一方面提供了一种通过抑制MAP4K4来调节症状的试剂盒，其中包含含有式(I)化合物的药物组合物；以及使用说明。
本发明其它方面包括：(i)在需要接受该治疗的受试者中预防或处理通过激活MAP4K4酶来介导的症状、障碍或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物或其可药用盐，后者作为本申请所述的任何一种方法中的药物；(ii)游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物用作本申请所述的任何一种方法中的药物，特别是用于一种或多种由MAP4K4介导的疾病；(iii)游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物在本申请所述的任何一种方法中的用途，特别是用于治疗一种或多种由MAP4K4介导的疾病的用途；(iv)游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物在本申请所述的任何一种方法中的用途，特别是在制备用于治疗一种或多种由MAP4K4介导的疾病的药物中的用途。
对本发明某些实施方案将进行详细介绍，其实例在后面的结构式中给予示例说明。尽管本发明可以联合所列举的实施方案进行描述，但是应该理解这并不意味着将本发明限制于这些实施方案。与此相反，本发明意味着包含了所有的变化形式、改良和等价物，这些均包括在如权利要求书所定义的本发明范围以内。本领域技术人员应该理解，很多与本申请所描述的相类似或等价的方法和原料都可以用于实践完成本发明。本发明绝不限于所描述的方法和原料。当一篇或多篇所引用的文献、专利和类似资料与本申请不相同或者发生冲突时，包括但不限于所定义的术语、术语用法、所描述的技术等，以本申请为准。
术语“C1-C12-烷氧基”是指通过氧原子与分子其余部分或者其它基团连接的C1-C12-烷基，其中烷基如本申请中定义。烷氧基的示例而非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和不同的丁氧基异构体以及本申请中示例给出的R1基团。
表述“(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基”是指(C1-C12-亚烷基)-C1-C12-烷氧基或C1-C12-烷氧基，其中亚烷基和烷氧基如本申请中定义。
本申请中使用的术语“烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链单价烃基，其中烷基可以任选独立地被一个或多个下述取代基取代。在另一实施方案中，烷基具有1-8个碳原子(C1-C8)或者1-6个碳原子(C1-C6)。烷基的实例包括但不限于甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr，正丙基，-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr，异丙基，-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu，正丁基，-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu，异丁基，-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu，仲丁基，-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu，叔丁基，-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基，-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、1-庚基、1-辛基以及本申请中示例给出的R2基团。
本申请中使用的术语“亚烷基”是指具有1-12个碳原子(C1-C12)的饱和直链或支链二价烃基，其中亚烷基可以任选独立地被一个或多个下述取代基取代。在另一实施方案中，亚烷基具有1-8个碳原子(C1-C8)或者1-6个碳原子(C1-C6)。亚烷基的实例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)以及本申请中示例给出的R1基团。
“芳基”是指具有6-20个碳原子(C6-C20)的单价芳族烃基或者C6-C20-芳基，其通过除去母体芳族环系中单个碳原子上的一个氢原子而得到。某些芳基在示例性结构中以“Ar”表示。芳基包括含有与饱和、部分不饱和环或芳族碳环稠合的芳香环的二环基团。典型的芳基包括但不限于由苯(苯基)、取代苯、萘、蒽、联苯、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等衍生得到的基团。芳基任选独立地被一个或多个下述取代基取代。芳基的进一步非限制性实例可以参见本申请中R1的定义。
本申请中使用的“芳氧基”表示-O-芳基，其中芳基如本申请中定义。-O-芳基的非限制性实例是-O-苯基和-O-萘基。
本申请中使用的术语“氰基烷基”是指被一个或多个氰基例如一个氰基取代的如本申请中定义的烷基。在某些实施方案中，“氰基烷基”是C1-C12-氰基烷基。在其它实施方案中，“氰基烷基”是C1-C6-氰基烷基，例如氰基甲基和氰基乙基。
术语“碳环”、“碳环基”和“环烷基”是指单环形式的具有3-12个碳原子(C3-C12)或者二环形式的具有7-12个碳原子的单价非芳族饱和或部分不饱和环。具有7-12个原子的二环碳环可以排列成例如二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系的形式，具有9或10个环原子的二环碳环可以排列成二环[5,6]或[6,6]环系，或者是例如二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷和二环[3.2.2]壬烷的桥系形式。单环碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、金刚烷基以及如本申请中示例说明的R2基团。
术语“卤素”表示氯、碘、氟和溴，在一实施方案中，卤素是氟、氯和溴，在另一实施方案中，卤素是氟和氯。
术语“卤代烷基”表示定义如上的烷基，其中烷基中的至少一个氢原子被卤素原子优选氟或氯、最优选氟取代。卤代烷基的实例包括C1-C12-卤代烷基，但不限于其中一个或多个氢原子被Cl、F、Br或I原子取代的甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及通过下面的实例给出示例性说明的卤代烷基。其中，优选的卤代烷基是单氟-、二氟-或三氟-甲基、单氟-、二氟-或三氟-乙基或单氟-、二氟-或三氟-丙基，例如3,3,3-三氟丙基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、氟甲基、三氟甲基。术语“C1-C12-卤代烷基”是指具有1-12个碳原子的卤代烷基，其中卤代烷基如本申请中定义。
术语“卤代烷氧基”表示本申请所定义的烷氧基，其中烷氧基中的至少一个氢原子被卤素原子、优选氟或氯、最优选氟替代。卤代烷氧基的实例包括C1-C12-卤代烷氧基，但不限于其中一个或多个氢原子被Cl、F、Br或I原子取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或正己氧基，以及在下面的实施例中示例给出的卤代烷氧基。优选的卤代烷氧基是单氟-、二氟-或三氟-甲氧基、单氟-、二氟-或三氟-乙氧基或单氟-、二氟-或三氟-丙氧基，例如3,3,3-三氟丙氧基、2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、氟甲氧基、三氟甲氧基。在某些实施方案中，C1-C12-卤代烷氧基是C1-C6-卤代烷氧基。
术语“杂环”、“杂环基”在本申请中可替代使用，是指具有3至大约20个环原子的饱和或部分不饱和(即环中具有一个或多个双键和/或叁键)碳环基团，其中至少一个环原子是选自氮、氧、磷和硫中的杂原子，其余的环原子为C，其中一个或多个环原子任选独立地被一个或多个下述取代基取代。杂环基的实例为C2-C12-杂环基，即含有2-12个碳原子和1-4(1、2、3或4)个选自N、O、P和S中的杂原子的杂环基。杂环可以是具有3-7个环元(2-6个碳原子和1-4个选自N、O、P和S中的杂原子)的单环或者具有7-10个环元(4-9个碳原子和1-6个选自N、O、P和S中的杂原子)的二环，例如二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]环系。杂环描述在Paquette,Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968),特别是其中第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of HeterocyclicCompounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950年至今),特别是其中第13、14、16、19和28卷；以及J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566。“杂环基”还包括其中杂环与饱和、部分不饱和环或者芳族碳环或杂环稠合的杂环。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶子基、哌啶酮基、吗啉代基、硫吗啉代基、硫杂氧杂环己基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二硫杂环己烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.2]辛烷、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷、8-氧杂3-氮杂二环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷、3-氮杂二环[3.1.0]己烷基、3-氮杂二环[4.1.0]庚烷基、氮杂二环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基和N-吡啶基脲。螺环基团也包括在上述定义范围内。其中2个环碳原子被氧代(＝O)取代的杂环基团的实例是嘧啶酮基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。这里的杂环基任选独立地被一个或多个本申请所述的取代基取代。
术语“杂芳基”是指具有5-、6-或7-元环的单价芳族基团，以及包括具有5-20个原子的稠合环系(其中至少一个具有芳族)，上述原子中包括一个或多个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子。杂芳基的实例包括C2-C12-杂芳基，其表示具有2-12个碳原子以及一个或多个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子，例如1、2、3或4个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的单环或二环杂芳基。杂芳基的非限制性实例是吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、咪唑基、咪唑并吡啶基、嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基(indolizinyl)、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基和呋喃并吡啶基。杂芳基任选独立地被一个或多个下述取代基取代，例如烷基、烷氧基、氰基、卤素、氧代、NH2、OH、羟基烷基、酰氨基。杂芳基和可能的取代基的实例可以参见R2的定义。
本申请使用的术语“杂芳基氧基”是指-O-杂芳基，其中杂芳基如本申请中定义。
只要允许，杂环或杂芳基可以是碳(碳连接)或氮(氮连接)结合的。举例而非限制性地来讲，碳结合的杂环或杂芳基可以结合在吡啶的2、3、4、5或6位，哒嗪的3、4、5或6位，嘧啶的2、4、5或6位，吡嗪的2、3、5或6位，呋喃、四氢呋喃、噻吩(thiofuran,thiophene)、吡咯或四氢吡咯的2、3、4或5位，噁唑、咪唑或噻唑的2、4或5位，噁唑、吡唑或异噻唑的3、4或5位，吖啶的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，喹啉的2、3、4、5、6、7或8位或者异喹啉的1、3、4、5、6、7或8位。杂环或杂芳基的环氮原子可以与氧结合形成N-氧化物。
举例而非限制性地来讲，氮结合的杂环或杂芳基可以结合在吖啶、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啉、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚林、1H-吲唑、苯并咪唑的1位，异吲哚或异吲哚林的2位，吗啉的4位以及咔唑或β-咔啉的9位。
术语“羟基”表示式-OH的基团。
术语“羟基烷基”表示其中至少一个氢原子被羟基取代的上述烷基。羟基烷基的实例包括但不限于其中一个或多个氢原子被OH取代的甲基、乙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或正己基，以及在下面实施例中举例给出的羟基烷基。术语“C1-C12-羟基烷基”是指具有1-12个碳原子的羟基烷基，其中羟基烷基如本申请中定义。
氧代表示式＝O的基团。
表述“一个或多个取代基”表示被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个独立地选自紧跟该表述之后的名单中的基团取代。在一实施方案中，一个或多个取代基表示1、2、3、4或5个取代基。在一实施方案中，一个或多个取代基表示1、2或3个取代基。
术语“治疗”既是指治疗性处理，同时也意指预防性措施，其中经过治疗所述受试者不希望的病理学变化或障碍(例如癌症恶化或扩散)得到阻止或者缓解(减轻)。对于本发明目的而言，有益的或者希望的临床结果包括但不限于症状缓解、疾病程度减轻、疾病状态稳定(即不恶化)、疾病进程的延迟或延缓、疾病状态的改善或减轻、以及症状消失(部分或全部，可检测或者不能检测到)。“治疗”还指相对于没接受治疗的预期存活而言延长了存活期。需要进行治疗的受试者包括那些已经表现出症状或障碍以及即将出现症状或障碍的受试者以及其症状或障碍正在被预防的受试者。
短语“治疗有效量”是指本发明化合物(i)治疗或预防特定疾病、病症或障碍，(ii)缓解、改善或消除该特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状，或者(iii)预防或延迟该特定疾病、病症或障碍的一种或多种症状的发作的用量。对于癌症而言，治疗有效量的药物可以减少癌细胞的数量；减小肿瘤大小；抑制(即减慢至某种程度，优选停止)癌细胞渗入外周器官；抑制(即减慢至某种程度，优选停止)肿瘤转移；在某种程度上抑制肿瘤生长；和/或在某种程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。在药物可能阻止癌细胞生长和/或杀死已有癌细胞的程度上，可以是抑制细胞生长和/或细胞毒性的。对于癌症治疗，可以通过例如测定疾病发展时间(TTP)和/或测量响应比例(RR)来评价疗效。
术语“癌症”是指或者用于描述哺乳动物中其典型特征在于细胞生长不受控制的生理学病症。“肿瘤”包括一种或多种癌细胞。癌症的实例包括但不限于癌科、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或淋巴性恶性肿瘤。这类癌症的更具体实例包括扁平细胞癌(例如上皮扁平细胞癌)、肺癌包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌(“NSCLC”)、肺的腺癌和肺的鳞片状癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌包括胃肠癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、子宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、唾腺癌、肾癌、前列腺癌、阴户癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、头颈癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴性白血病、骨髓状白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤和绒毛结肠腺癌。
术语“手性”是指具有不可重叠特性的镜像配偶体的分子，而术语“非手性”是指它们的镜像配偶体可以重叠的分子。
术语“立体异构体”是指具有相同化学结构、但是原子或基团空间排列不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“非对映异构体”是指指具有两个或多个手性中心的立体异构体，它们的分子彼此不呈镜像。非对映异构体具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应活性。非对映异构体的混合物可以在例如电泳和层析等高分辨分析程序中进行分离。非对映异构体包括几何异构体、顺式/反式和E/Z异构体以及阻转异构体。
“对映异构体”是指化合物的彼此为不能重叠镜像的两个立体异构体。
本申请使用的立体化学定义和惯例通常遵循以下文献:S.P.Parker编辑的McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hi11Book Company,NewYork；和Eliel,E.和Wilen’S.,"有机化合物的立体化学(Stereochemistry of OrganicCompounds)",John Wiley&Sons,Inc.,New York,1994。本发明化合物可含有不对称或手性中心，因此可以以不同的立体异构形式存在。预期本发明化合物的所有立体异构形式包括但不限于:非对映异构体、对映异构体和阻转异构体及其混合物(例如外消旋混合物)均构成了本发明的一部分。很多有机化合物呈旋光型存在，即它们具有旋转平面偏振光平面的能力。在描述旋光型化合物时，用前缀D和L或R和S来表示分子关于其手性中心的绝对构型。采用前缀d和l或(+)和(-)来表示化合物旋转平面偏振光的符号，且(-)或l意味着化合物为左旋。具(+)或d前缀的化合物为右旋。对于给定的化学结构而言，除了它们彼此为镜像外，这些立体异构体是相同的。特定的立体异构体还可被称为对映异构体，且这样的异构体的混合物通常被称为对映异构混合物。50:50的对映异构体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体，这种情况可能在化学反应或过程中没有立体选择或立体特异性时出现。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指没有旋光性的两种对映异构物质的等摩尔混合物。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的结构异构体，它们可经由低的能量屏障相互转化。例如，质子互变异构体(也称为质子异变(prototropic)互变异构体)包括经由质子迁移互变，例如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。原子价互变异构体包括通过重新组织某些键合的电子互变。
本申请使用的短语“可药用盐”是指本发明化合物的可药用有机或无机盐。示例性盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐“甲磺酸盐”、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即1,1’-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。可药用盐可涉及引入其它的分子，例如乙酸离子、琥珀酸离子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，可药用盐可在其结构中具有不止一个荷电原子。其中多个荷电原子为可药用盐部分的实例可具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可以具有一个或多个荷电原子和/或一个或多个抗衡离子。
如果本发明化合物为碱，则可通过本领域可利用的任何适宜方法来制备所需的可药用盐，例如使用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸为例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等；所述有机酸为例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖酸(pyranosidylacid)(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)、芳族酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如对甲苯磺酸或乙磺酸)等。
如果本发明化合物为酸，则可通过任何适宜的方法来制备所需的可药用盐，例如使用无机碱或有机碱处理游离酸，所述碱为例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。适宜盐的示例性实例包括但不限于衍生自以下物质的有机盐：氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺和叔胺和环胺(例如哌啶、吗啉和哌嗪)；和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
短语“可药用的”表示所述物质或组合物必须在化学上和/或毒理学上与其它成分相容，包括制剂和/或使用其治疗的哺乳动物。
“溶剂化物”是指一种或多种溶剂分子与本发明化合物的缔合物或复合物。形成溶剂化物的溶剂实例包括但不限于水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
术语“本发明化合物”、“本发明的化合物”以及“式(I)化合物”包括式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)化合物、本申请所述的特定化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和可药用盐和前药。
本申请给出的任何通式或结构包括式(I)化合物，同时还意指代表这类化合物的水合物、溶剂化物和多晶型物及其混合物。
本申请给出的任何通式或结构包括式(I)化合物，同时还意指代表这类化合物的同位素标记形式以及未标记形式。同位素标记的化合物具有本申请所述通式所示的结构，仅仅是一个或多个原子被具有指定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明化合物的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如但不限于2H(氘,D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。各种同位素标记的本发明化合物(例如其中掺入放射性同位素3H、13C和14C的化合物)可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术，例如正电子放射X线断层摄影术(PET)或单光子放射计算机X线断层摄影术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定或者患者的放射性处理。氘标记或取代的本发明治疗化合物可能具有改善了的DMPK(药物代谢和动力学)性质，后者涉及到分布、代谢和排泄(ADME)。使用较重的同位素例如氘取代可因较高的代谢稳定性(例如提高体内半衰期或减少所需剂量)而提供某些治疗优点。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可以按照下述流程图或实施例和制备例中公开的步骤，通过使用可方便获得的同位素标记试剂取代非同位素标记试剂而制备得到。此外，使用较重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因较高的代谢稳定性(例如提高体内半衰期或减少所需剂量或改善治疗指数)而提供某些治疗优点。应该理解，本申请中的氘被认为是式(I)化合物中的取代基。这类较重同位素例如氘的浓度可以通过同位素富集因子来定义。在本发明化合物中，任何未被具体指定为特定同位素的原子意指该原子任何的稳定同位素。除非另外指出，当某位置被具体指定为"H"或"氢"时，该位置被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明化合物中，任何被具体指定为氘(D)的原子意指表示氘。
在一方面，本发明涉及式(I)化合物：
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中：
A是CH或N；
R1是-NR-C1-C12-羟基烷基、-NR-(C1-C12-亚烷基)n-C3-C6-环烷基、-NR-(C1-C12-亚烷基)n-杂环基、-NR-(C1-C12-亚烷基)n-C6-C20-芳基、-NR-(C1-C12-亚烷基)n-杂芳基、-NR-(C1-C12-亚烷基)n-C6-C20-芳氧基、C6-C20-芳基、吡啶基、N-连接的哌啶基、N-连接的吡咯烷基、N-连接的哌嗪基、N-连接的吗啉基、1H-吡唑-4-基、C6-C20-芳氧基或杂芳氧基，其中每个基团任选是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：
●CN；
●氧代；
●OH；
●NH2；
●卤素；
●C1-C12-烷基；
●(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基，其是未取代的或者被一个或多个选自C3-C6-环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的取代基取代；
●C1-C12-羟基烷基；
●C1-C12-卤代烷基；
●C1-C12-卤代烷氧基；
●(C1-C12-亚烷基)n-C(O)O-C1-C12-烷基；
●-C(O)-C1-C12-烷基；
●O-R’，其中R’是C3-C6-环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中的每个未被取代或者被一个或多个Rg取代；
●(C1-C12-亚烷基)n-环烷基或(C1-C12-亚烷基)n-杂环基，其是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：
○卤素、氧代、OH、NH2、C1-C12-烷基、C1-C12-羟基烷基、C1-C12-卤代烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、-NH(C1-C12-烷基)、-N(C1-C12-烷基)2、-N(C1-C12-烷基)-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)O-C1-C12-烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C(O)-NH2、(C1-C12-亚烷基)n-C(O)-NH(C1-C12-烷基)、-C(O)-NH(C1-C12-羟基烷基)、(C1-C12-亚烷基)n-C(O)-N(C1-C12-烷基)2、-C(O)-NH(C1-C12-卤代烷基)、-C(O)-NH-杂环基、-S(O)2-C1-C12-烷基、-S(O)2-N(C1-C12-烷基)2、-C(O)OH、-C(O)-杂环基、(C1-C12-亚烷基)n-杂环基和(C1-C12-亚烷基)n-杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：
■OH、NH2、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、C1-C12-卤代烷基和C1-C12-羟基烷基；
●(C1-C12-亚烷基)n-芳基或(C1-C12-亚烷基)n-杂芳基，其中芳基或杂芳基是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：
○卤素、OH、NH2、C1-C12-烷基、C1-C12-羟基烷基、C1-C12-卤代烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、-NH(C1-C12-烷基)、-N(C1-C12-烷基)2、-N(C1-C12-烷基)C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C12-烷基)、-C(O)-NH(C1-C12-羟基烷基)、-C(O)-N(C1-C12-烷基)2、-C(O)-NH(C1-C12-卤代烷基)、-C(O)-NH-杂环基、-S(O)2-C1-C12-烷基、-S(O)2-N(C1-C12-烷基)2、C1-C12-亚烷基-C(O)N(C1-C12-烷基)2、-C(O)OH、-C(O)-杂环基和杂环基，其中杂环基任选是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：
■OH、NH2、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、C1-C12-卤代烷基和C1-C12-羟基烷基；
●(C1-C12-亚烷基)n-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自：
○H，
○C1-C12-烷基，
○C1-C12-羟基烷基，
○C1-C12-卤代烷基，
○(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基，
○-S(O)2-(C1-C12-亚烷基)n-杂环基，其是未取代的或者被一个或多个Rg取代，
○(C1-C12-亚烷基)n-C6-C20-芳基，其中芳基是未取代的或者被一个或多个Rg取代，
○(C1-C12-亚烷基)n-C3-C6-环烷基，其是未取代的或者被一个或多个Rg取代，
○(C1-C12-亚烷基)n-杂环基，其是未取代的或者被一个或多个氧代、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)O-C1-C12-烷基或Rg取代，
○C1-C12-亚烷基-C(O)-杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个Rg取代，
○C1-C12-亚烷基-NH2，
○C1-C12-亚烷基-NH(C1-C12-烷基)，
○C1-C12-亚烷基-N(C1-C12-烷基)2，
○C1-C12-亚烷基-C(O)NH2，
○C1-C12-亚烷基-C(O)NH(C1-C12-烷基)，
○C1-C12-亚烷基-C(O)N(C1-C12-烷基)2；
●(C1-C12-亚烷基)n-C(O)NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自：
○H，
○C1-C12-烷基，
○C1-C12-羟基烷基，
○C1-C12-卤代烷基，
○(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基，
○C1-C12-亚烷基-NH(C1-C12-烷基)，
○C1-C12-亚烷基-N(C1-C12-烷基)2，
○(C1-C12-亚烷基)n-杂环基，其是未取代的或者被一个或多个选自氧代、-C(O)-C1-C12-烷基和Rg中的取代基取代，
○(C1-C12-亚烷基)n-C3-C6-环烷基，其是未取代的或者被一个或多个Rg取代，
○(C1-C12-亚烷基)n-C6-C20-芳基，其是未取代的或者被一个或多个Rg取代，
○-NH-C3-C6-环烷基；
○或者Rc和Rd一起与和它们相连的氮原子形成5或6元杂环基，其可以或不可以含有1或2个另外的选自N、O或S中的杂原子；
●(C1-C12-亚烷基)n-NReC(O)Rf，其中Re是H或C1-C12-烷基，Rf是卤素、CN、OH、C1-C12-烷基、C1-C12-卤代烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、C1-C12-羟基烷基、C1-C12-氰基烷基、(C1-C12-亚烷基)n-NH2、(C1-C12-亚烷基)n-NH(C1-C12-烷基)、(C1-C12-亚烷基)n-N(C1-C12-烷基)2、(C1-C12-亚烷基)n-C3-C6-环烷基、(C1-C12-亚烷基)n-杂环基、(C1-C12-亚烷基)n-NH-C3-C6-环烷基，其中所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基是未取代的或者被氧代、-C(O)-C1-C12-烷基或者一个或多个Rg取代；
R2是H、CN、-C(O)-NH(C1-C12-烷基)-NH-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-N(C1-C12-烷基)(C1-C12-烷氧基)、-C(O)-N(C1-C12-烷基)(C1-C12-烷基烷氧基)、-C(O)-NH(杂环基)、-C(O)-NH(C1-C12-烷基-杂环基)、-C(O)-N(C1-C12-烷基)(杂环基)、-C(O)-杂环基，其中杂环基是未取代的或者被一个或多个Rg或-N(C1-C12-烷基)-C(O)-C1-C12-烷基和-N(C1-C12-烷基)2取代；
R3是H、异丁基、C1-C12-卤代烷基、环丁基、-C(O)-C1-C12-烷基-C3-C6-环烷基、-C(O)-C1-C12-烷基-杂环基、-C(O)-C1-C12-烷基-C6-C20-芳基、-C(O)-C1-C12-烷基-杂芳基和吡啶基；
R是H或C1-C12-烷基；
Rg是H、OH、卤素、NH2、C1-C12-烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、C1-C12-卤代烷基、C1-C12-卤代烷氧基、C1-C12-羟基烷基和C1-C12-氰基烷基；
n是0或1；
其中，上述杂芳基为含有1、2或3个选自N、O或S中的杂原子的5或6元杂芳基，杂环基为含有1、2或3个选自N、O或S中的杂原子的5-10元杂环基；
条件在于，式I化合物不是：
6-(3-(三氟甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺和6-(3-(三氟甲氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺在WO2009134973中被描述为sirtuin调节剂。
WO2009134973没有描述这些化合物可用作MAP4K4抑制剂或者治疗血管生成。6-苯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺CAS 1025987-15-0可商购得到，并且没有相关的药学用途被描述过。6-(4-氯苯基)喹唑啉-4-胺、N-(4-(4-氨基喹唑啉-6-基)苯基)乙酰胺、6-(3,4-二甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺和6-(4-氟苯基)喹唑啉-4-胺在WO2008009078中被描述用于治疗病毒感染。WO2008009078没有描述这些化合物可用作MAP4K4抑制剂或者治疗血管生成。6-(4-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺在WO2006135993中被描述用于治疗肝炎。
WO2006135993没有描述上述化合物可用作MAP4K4抑制剂或者治疗血管生成。6-(5-氨基-2-甲基苯基)喹唑啉-4-胺、6-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-胺、6-(4-氨基苯基)喹唑啉-4-胺、(S)-3-(4-氨基喹唑啉-6-基)-4-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺、3-(4-氨基喹唑啉-6-基)-N-环戊基-4-甲基苯甲酰胺、3-(4-氨基喹唑啉-6-基)-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺、3-(4-氨基-6-喹唑啉基)-N-(环丙基甲基)-4-甲基-苯甲酰胺和3-(4-氨基-6-喹唑啉基)-4-甲基-N-[[(2S)-四氢-2-呋喃基]甲基]-苯甲酰胺在WO2006039718中被描述作为Tie-2抑制剂而不是MAP4K4抑制剂。6-苯氧基喹唑啉-4-胺和6-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-咔唑林胺在EP30156中被作为中间体化合物描述。没有谈及其药学用途。6-(3-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)喹唑啉-4-胺在WO2006044509(ex.420)中被描述为Alk4和TGFβRI抑制剂。WO2006044509没有描述上述化合物可用作MAP4K4抑制剂或者治疗血管生成。4-氨基-6-苯基-8-喹唑啉腈描述在Volume 36,Issue 10(October,1,1993),第2273-2280页中(化合物6dA)。没有提及其药学用途。N6-(2-氨基-4-嘧啶基)-4,6-喹唑啉二胺描述在US 2,643,253中。
在一实施方案中，本发明涉及式(I-a)化合物：
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中R1、R2和R3如本申请所述。
在一实施方案中，本发明涉及式(I-a-1)化合物：
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中R1和R2如本申请所述。
在一实施方案中，本发明涉及式(I-a-2)化合物：
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中R1如本申请所述。
在一实施方案中，本发明涉及式(I-b)化合物：
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中R1、R2和R3如本申请所述。
在一实施方案中，本发明涉及式(I-b-1)化合物：
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中R1和R2如本申请所述。
在一实施方案中，本发明涉及式(I-b-2)化合物：
及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐，其中R1如本申请所述。
在本发明一实施方案中，R2是H。
在一实施方案中，R2是-C(O)-NH-杂环基，其是未取代的或者被一个或多个Rg或-N(C1-C12-烷基)-C(O)-C1-C12-烷基和-N(C1-C12-烷基)2取代。
在一实施方案中，R2是-C(O)-NH-杂环基，所述杂环基选自1,4-二氮杂卓、哌嗪、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、1,4-氧氮杂卓、1,1-二氧代-四氢噻吩、吗啉、环氧丙烷、四氢吡喃、四氢呋喃，其是未取代的或者被一个或多个Rg或-N(C1-C12-烷基)-C(O)-C1-C12-烷基和-N(C1-C12-烷基)2取代。
在一实施方案中，R2是CN。
在一实施方案中，R2是-C(O)-NH(C1-C12-烷基)-NH-C(O)-C1-C12-烷基。
在一实施方案中，R2是-C(O)-N(C1-C12-烷基)(C1-C12-烷氧基)。
在一实施方案中，R2是-C(O)-N(C1-C12-烷基)(C1-C12-烷基烷氧基)。
在一实施方案中，R2是-C(O)-NH(杂环基)，其是未取代的或者被一个或多个Rg或-N(C1-C12-烷基)-C(O)-C1-C12-烷基和-N(C1-C12-烷基)2取代。
在一实施方案中，R2是-C(O)-NH(C1-C12-烷基-杂环基)，其是未取代的或者被一个或多个Rg或-N(C1-C12-烷基)-C(O)-C1-C12-烷基和-N(C1-C12-烷基)2取代。
在一实施方案中，R2是-C(O)-N(C1-C12-烷基)(杂环基)，其是未取代的或者被一个或多个Rg或-N(C1-C12-烷基)-C(O)-C1-C12-烷基和-N(C1-C12-烷基)2取代。在一实施方案中，所述杂环基选自1,4-二氮杂卓、哌嗪、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、1,4-氧氮杂卓、1,1-二氧代-四氢噻吩、吗啉、环氧丙烷、四氢吡喃、四氢呋喃，其是未取代的或者被一个或多个Rg或-N(C1-C12-烷基)-C(O)-C1-C12-烷基和-N(C1-C12-烷基)2取代。
在一实施方案中，R2是-C(O)-杂环基，其是未取代的或者被一个或多个Rg或-N(C1-C12-烷基)-C(O)-C1-C12-烷基和-N(C1-C12-烷基)2取代。在一实施方案中，所述杂环基选自1,4-二氮杂卓、哌嗪、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、1,4-氧氮杂卓、1,1-二氧代-四氢噻吩、吗啉、环氧丙烷、四氢吡喃、四氢呋喃，其是未取代的或者被一个或多个Rg或-N(C1-C12-烷基)-C(O)-C1-C12-烷基和-N(C1-C12-烷基)2取代。
在一实施方案中，n是0。在一实施方案中，n是1。
在一实施方案中，R3是H。
在一实施方案中，R3是异丁基。在一实施方案中，R3是C1-C12-卤代烷基。在一实施方案中，R3是环丁基。在一实施方案中，R3是-C(O)-C1-C12-烷基-C3-C6-环烷基。在一实施方案中，R3是-C(O)-C1-C12-烷基-杂环基。在一实施方案中，所述杂环基选自1,4-二氮杂卓、哌嗪、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、1,4-氧氮杂卓、1,1-二氧代-四氢噻吩、吗啉、环氧丙烷、四氢吡喃、四氢呋喃，其是未取代的或者被一个或多个Rg取代。在一实施方案中，R3是-C(O)-C1-C12-烷基-C6-C20-芳基，例如甲基苯基。在一实施方案中，R3是-C(O)-C1-C12-烷基-杂芳基，例如含有1、2或3个选自N、O或S中的杂原子的5或6元杂芳基。在一实施方案中，R3是吡啶基。
在一实施方案中，R1是C6-C20-芳基。在一实施方案中，R1是苯基。
在一实施方案中，R1是C6-C20-芳基(例如苯基)，其是未取代的或者被一个或多个选自CN、OH、NH2、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基和C1-C12-羟基烷基中的取代基取代，其中C1-C12-烷氧基未被取代基或者被一个或多个选自C3-C6-环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的取代基取代；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是C6-C20-芳基，其是未取代的或者被一个或多个选自C1-C12-卤代烷基和C1-C12-卤代烷氧基中的取代基取代；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是C6-C20-芳基，其是未取代的或者被一个或多个(C1-C12-亚烷基)n-C(O)OH取代，其中n是0或1。
在一实施方案中，R1是C6-C20-芳基，其是未取代的或者被一个或多个选自C6-C20-芳基和C3-C6-环烷基中的取代基取代，其中每个C6-C20-芳基和C3-C6-环烷基未被取代或者被一个或多个Rg取代，Rg如本申请中定义。
在一实施方案中，R1是C6-C20-芳基，其是未取代的或者被(C1-C12-亚烷基)n-杂环基取代，其中杂环基选自1,4-二氮杂卓、哌嗪、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、1,4-氧氮杂卓、1,1-二氧代-四氢噻吩、吗啉、环氧丙烷、四氢吡喃、四氢呋喃，其中的每个未被取代或者被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、氧代、OH、NH2、C1-C12-烷基、C1-C12-羟基烷基、C1-C12-卤代烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、-NH(C1-C12-烷基)、-N(C1-C12-烷基)2、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)O-C1-C12-烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C(O)-NH(C1-C12-烷基)、-C(O)-NH(C1-C12-羟基烷基)、(C1-C12-亚烷基)n-C(O)-N(C1-C12-烷基)2、-C(O)-NH(C1-C12-卤代烷基)、-C(O)-NH-杂环基、-S(O)2-C1-C12-烷基、-S(O)2-N(C1-C12-烷基)2、C1-C12-亚烷基-C(O)N(C1-C12-烷基)2、-C(O)OH、-C(O)-杂环基、杂环基和(C1-C12-亚烷基)n-杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：OH、NH2、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、C1-C12-卤代烷基和C1-C12-羟基烷基；以及n是0或1；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是C6-C20-芳基，其是未取代的或者被一个或多个(C1-C12-亚烷基)n-杂芳基取代，其中杂芳基是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、OH、NH2、C1-C12-烷基、C1-C12-羟基烷基、C1-C12-卤代烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、-NH(C1-C12-烷基)、-N(C1-C12-烷基)2、-N(C1-C12-烷基)C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C12-烷基)、-C(O)-NH(C1-C12-羟基烷基)、-C(O)-N(C1-C12-烷基)2、-C(O)-NH(C1-C12-卤代烷基)、-C(O)-NH-杂环基、-S(O)2-C1-C12-烷基、-S(O)2-N(C1-C12-烷基)2、C1-C12-亚烷基-C(O)N(C1-C12-烷基)2、-C(O)OH、-C(O)-杂环基和杂环基，其中杂环基任选是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：OH、NH2、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、C1-C12-卤代烷基和C1-C12-羟基烷基；以及n是0或1。
在一实施方案中，R1是C6-C20-芳基，其是未取代的或者被一个或多个(C1-C12-亚烷基)n-NRaRb取代，其中Ra和Rb独立地选自：H；C1-C12-烷基；C1-C12-羟基烷基；C1-C12-卤代烷基；(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基；-S(O)2-(C1-C12-亚烷基)n-杂环基，其是未取代的或者被一个或多个Rg取代；C1-C12-亚烷基-C6-C20-芳基，其中芳基是未取代的或者被一个或多个Rg取代；(C1-C12-亚烷基)n-C3-C6-环烷基，其是未取代的或者被一个或多个Rg取代；(C1-C12-亚烷基)n-杂环基，其是未取代的或者被一个或多个氧代、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)O-C1-C12-烷基和Rg取代；C1-C12-亚烷基-C(O)-杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个Rg取代；C1-C12-亚烷基-NH2；C1-C12-亚烷基-NH(C1-C12-烷基)；C1-C12-亚烷基-N(C1-C12-烷基)2；C1-C12-亚烷基-C(O)NH2；C1-C12-亚烷基-C(O)NH(C1-C12-烷基)；C1-C12-亚烷基-C(O)N(C1-C12-烷基)2；Rg如本申请中定义，以及n是0或1；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是未被取代或者被一个或多个(C1-C12-亚烷基)n-C(O)NRcRd取代的C6-C20-芳基，其中Rc和Rd独立地选自H、C1-C12-烷基、C1-C12-卤代烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、C1-C12-亚烷基-NH(C1-C12-烷基)、C1-C12-亚烷基-N(C1-C12-烷基)2、未被取代或者被一个或多个选自氧代、-C(O)-C1-C12-烷基和Rg中的取代基取代的(C1-C12-亚烷基)n-杂环基、未被取代或者被一个或多个Rg取代的(C1-C12-亚烷基)n-C3-C6-环烷基、-NH-C3-C6-环烷基，其中Rg如本申请中定义以及n是0或1，例如下述基团：
在一实施方案中，R1是未被取代或者被一个或多个(C1-C12-亚烷基)n-NReC(O)Rf取代的C6-C20-芳基，其中Re是H，以及Rf是C1-C12-烷基、C1-C12-卤代烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、C1-C12-羟基烷基、(C1-C12-亚烷基)n-NH(C1-C12-烷基)、(C1-C12-亚烷基)-N(C1-C12-烷基)2、未被取代或者被一个或多个Rg取代的(C1-C12-亚烷基)n-杂环基、未被取代或者被一个或多个Rg取代的(C1-C12-亚烷基)n-C3-C6-环烷基，Rg如本申请中定义以及n是0或1，例如下述基团：
在所有实施方案中，其中R1是C6-C20-芳基，例如为苯基。
在一实施方案中，R1是吡啶。在一实施方案中，R1是未被取代或者被一个或多个选自下述的取代基取代的吡啶：CN；NH2；卤素；C1-C12-烷基；C1-C12-卤代烷基；(C1-C12-亚烷基)n-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自：H、C1-C12-亚烷基-N(C1-C12-烷基)2和(C1-C12-亚烷基)n-杂环基，其中杂环基是未取代的或者被一个或多个氧代、C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)O-C1-C12-烷基和Rg取代，其中Rg如本申请中定义以及n是0或1；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是N-连接的哌啶，其是未取代的或者被下述基团取代：C1-C12-烷基；(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基；C1-C12-羟基烷基；C1-C12-卤代烷基；(C1-C12-亚烷基)n-杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：OH、C1-C12-烷基、C1-C12-卤代烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、-N(C1-C12-烷基)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C12-烷基)、-C(O)-N(C1-C12-烷基)2和-S(O)2-C1-C12-烷基；(C1-C12-亚烷基)n-C(O)NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自：H、C1-C12-烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基和(C1-C12-亚烷基)n-杂环基，其是未取代的或者被一个或多个Rg取代，或者Rc和Rd一起与和它们相连的氮原子形成含有1或2个选自N、O或S中的其它杂原子的5或6元杂环基；或者(C1-C12-亚烷基)n-NReC(O)Rf，其中Re是H以及Rf是(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、(C1-C12-亚烷基)n-杂环基，以及n和Rg如本申请中定义；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是N-连接的哌嗪。在一实施方案中，R1是N-连接的哌嗪，其是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：C1-C12-烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C(O)OH和(C1-C12-亚烷基)n-C(O)O-C1-C12-烷基，以及n如本申请中定义，例如下述基团：
在一实施方案中，R1是N-连接的吡咯烷。在一实施方案中，R1是N-连接的吡咯烷，其是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：C1-C12-卤代烷基；(C1-C12-亚烷基)n-杂环基；(C1-C12-亚烷基)n-NReC(O)Rf，其中Re是H或C1-C12-烷基，Rf是C1-C12-烷基、(C1-C12-亚烷基)n-杂芳基，其中杂芳基是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：C1-C12-烷基、C1-C12-羟基烷基、-NH(C1-C12-烷基)和N(C1-C12-烷基)2；(C1-C12-亚烷基)n-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和C1-C12-烷基；(C1-C12-亚烷基)n-C(O)NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自H和C1-C12-烷基；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是N-连接的吗啉。在一实施方案中，R1是N-连接的吗啉，其是未取代的或者被杂芳基或(C1-C12-亚烷基)n-C(O)NRcRd取代，其中Rc和Rd独立地选自H、C1-C12-烷基和(C1-C12-亚烷基)n-C3-C6-环烷基，其中环烷基未被取代或者被一个或多个Rg取代，其中n和Rg如本申请中定义；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪：
在一实施方案中，R1是未被取代或者被C1-C12-烷基取代的1H-吡唑-4-基，例如下述基团：
在一实施方案中，R1是C6-C20-芳氧基。在一实施方案中，R1是未被取代或者被一个或多个选自下述的取代基取代的-O-苯基：卤素、CN、C1-C12-烷基和-C(O)-NH2；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是杂芳氧基。在一实施方案中，R1是-O-吡啶。在一实施方案中，R1是未被取代或者被一个或多个卤素或C1-C12-烷基取代的-O-吡啶；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是-NR-(C1-C12-亚烷基)n-C3-C6-环烷基。在一实施方案中，R1是未被取代或者被C1-C12-烷基取代的-NH-环戊基或-NH-环己基，其中R如本申请中定义；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是-NR-(C1-C12-亚烷基)n-杂环基。在一实施方案中，R1是未被取代或者被-C(O)-C1-C12-烷基或-C(O)O-C1-C12-烷基取代的-NR-(C1-C12-亚烷基)n-哌啶，其中R如本申请中定义；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是-NR-(C1-C12-亚烷基)n-C6-C20-芳基。在一实施方案中，R1是-NR-(C1-C12-亚烷基)n-苯基，其是未取代的或者被卤素、C1-C12-烷基、含有1、2或3个选自N、O和S中的杂原子的5或6元杂环基取代，其中R如本申请中定义；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是-NR-(C1-C12-亚烷基)n-杂芳基。在一实施方案中，R1是-NR-(C1-C12-亚烷基)n-吡啶或-NR-(C1-C12-亚烷基)n-嘧啶，其中的每个任选是未取代的或者被C1-C12-烷基取代，其中R如本申请中定义；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是-NR-(C1-C12-亚烷基)n-C6-C20-芳氧基。在一实施方案中，R1是未被取代或者被卤素取代的-NR-(C1-C12-亚烷基)n-O-苯基，其中R如本申请中定义；例如下述基团：
在一实施方案中，R1是-NR-C1-C12-羟基烷基，例如下述基团：
在一实施方案中，式(I)化合物为这样的化合物，其中：
R1是未被取代的C6-C20-芳基；
被一个或多个选自下述的取代基取代的C6-C20-芳基：CN、OH、NH2、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基或者C1-C12-羟基烷基，其中C1-C12-烷氧基未被取代或者被一个或多个选自C3-C6-环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的取代基取代；
被一个或多个选自C1-C12-卤代烷基和C1-C12-卤代烷氧基中的取代基取代的C6-C20-芳基；
被(C1-C12-亚烷基)n-杂环基取代的C6-C20-芳基，其中杂环基选自：1,4-二氮杂卓、哌嗪、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、1,4-氧氮杂卓、1,1-二氧代-四氢噻吩、吗啉、环氧丙烷、四氢吡喃、四氢呋喃，其中的每个未被取代或者被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、氧代、OH、NH2、C1-C12-烷基、C1-C12-羟基烷基、C1-C12-卤代烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、-NH(C1-C12-烷基)、-N(C1-C12-烷基)2、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)O-C1-C12-烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C(O)-NH(C1-C12-烷基)、-C(O)-NH(C1-C12-羟基烷基)、(C1-C12-亚烷基)n-C(O)-N(C1-C12-烷基)2、-C(O)-NH(C1-C12-卤代烷基)、-C(O)-NH-杂环基、-S(O)2-C1-C12-烷基、-S(O)2-N(C1-C12-烷基)2、C1-C12-亚烷基-C(O)N(C1-C12-烷基)2、-C(O)OH、-C(O)-杂环基、杂环基和(C1-C12-亚烷基)n-杂芳基，其中杂环基和杂芳基任选是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：OH、NH2、卤素、C1-C12-烷基、C1-C12-烷氧基、C1-C12-卤代烷基和C1-C12-羟基烷基；
被一个或多个(C1-C12-亚烷基)n-NRaRb取代的C6-C20-芳基；其中Ra和Rb独立地选自：H、C1-C12-烷基、C1-C12-羟基烷基、C1-C12-卤代烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、未被取代或者被一个或多个Rg取代的-S(O)2-(C1-C12-亚烷基)n-杂环基、其中芳基是未取代的或者被一个或多个Rg取代的C1-C12-亚烷基-C6-C20-芳基、未被取代或者被一个或多个Rg取代的(C1-C12-亚烷基)n-C3-C6-环烷基、被一个或多个氧代、-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)O-C1-C12-烷基和Rg取代的(C1-C12-亚烷基)n-杂环基、未被取代或者被一个或多个Rg取代的C1-C12-亚烷基-C(O)-杂芳基、C1-C12-亚烷基-NH2、C1-C12-亚烷基-NH(C1-C12-烷基)、C1-C12-亚烷基-N(C1-C12-烷基)2、C1-C12-亚烷基-C(O)NH2、C1-C12-亚烷基-C(O)NH(C1-C12-烷基)、C1-C12-亚烷基-C(O)N(C1-C12-烷基)2；
被一个或多个(C1-C12-亚烷基)n-C(O)NRcRd取代的C6-C20-芳基，其中Rc和Rd独立地选自C1-C12-烷基、C1-C12-卤代烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、C1-C12-亚烷基-NH(C1-C12-烷基)、C1-C12-亚烷基-N(C1-C12-烷基)2、未被取代或者被一个或多个选自氧代、-C(O)-C1-C12-烷基和Rg中的取代基取代的(C1-C12-亚烷基)n-杂环基、未被取代或者被一个或多个Rg取代的(C1-C12-亚烷基)n-C3-C6-环烷基、以及-NH-C3-C6-环烷基；
被一个或多个(C1-C12-亚烷基)n-NReC(O)Rf取代的C6-C20-芳基，其中Re是H以及Rf是C1-C12-烷基、C1-C12-卤代烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、C1-C12-羟基烷基、(C1-C12-亚烷基)-NH(C1-C12-烷基)、(C1-C12-亚烷基)-N(C1-C12-烷基)2、未被取代或者被一个或多个Rg取代的(C1-C12-亚烷基)n-杂环基、或者未被取代或者被一个或多个Rg取代的(C1-C12-亚烷基)n-C3-C6-环烷基；
未被取代或者被一个或多个选自下述的取代基取代的吡啶：CN；NH2；卤素；C1-C12-烷基；C1-C12-卤代烷基；(C1-C12-亚烷基)n-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自：H、未被取代或者被一个或多个氧代、C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)O-C1-C12-烷基和Rg取代的(C1-C12-亚烷基)n-杂环基；以及C1-C12-亚烷基-N(C1-C12-烷基)2；
N-连接的哌啶，其是未取代的或者被下述基团取代：C1-C12-烷基；C1-C12-亚烷基-C1-C12-烷氧基；C1-C12-烷氧基；C1-C12-羟基烷基；C1-C12-卤代烷基；(C1-C12-亚烷基)n-杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：OH、C1-C12-烷基、C1-C12-卤代烷基、(C1-C12-亚烷基)-C1-C12-烷氧基、-N(C1-C12-烷基)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C12-烷基)、-C(O)-N(C1-C12-烷基)2和-S(O)2-C1-C12-烷基；(C1-C12-亚烷基)n-C(O)NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自：H、C1-C12-烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基和(C1-C12-亚烷基)n-杂环基，其中杂环基是未取代的或者被一个或多个Rg取代，或者Rc和Rd一起与和它们相连的氮原子形成含有1或2个选自N、O或S中的其它杂原子的5或6元杂环基；或者(C1-C12-亚烷基)n-NReC(O)Rf，其中Re是H以及Rf是(C1-C12-亚烷基)n-C1-C12-烷氧基、(C1-C12-亚烷基)n-杂环基；
N-连接的哌嗪，其是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：C1-C12-烷基、-C(O)-C1-C12-烷基、(C1-C12-亚烷基)n-C(O)OH和(C1-C12-亚烷基)n-C(O)O-C1-C12-烷基；
N-连接的吡咯烷，其是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：C1-C12-卤代烷基；(C1-C12-亚烷基)n-杂环基；(C1-C12-亚烷基)n-NReC(O)Rf，其中Re是H或C1-C12-烷基，Rf是C1-C12-烷基；(C1-C12-亚烷基)n-杂芳基，其是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：C1-C12-烷基、C1-C12-羟基烷基、-NH(C1-C12-烷基)和N(C1-C12-烷基)2；(C1-C12-亚烷基)n-NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自H和C1-C12-烷基；(C1-C12-亚烷基)n-C(O)NRcRd，其中Rc和Rd独立地选自H和C1-C12-烷基；
N-连接的吗啉，其是未取代的或者被杂芳基或(C1-C12-亚烷基)n-C(O)NRcRd取代，其中Rc和Rd独立地选自H、C1-C12-烷基和(C1-C12-亚烷基)n-C3-C6-环烷基，其中环烷基未被取代或者被一个或多个Rg取代；
1H-吡唑-4-基，其是未取代的或者被C1-C12-烷基取代；
-O-苯基，其是未取代的或者被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、CN、C1-C12-烷基和-C(O)-NH2；
-O-吡啶，其是未取代的或者被一个或多个卤素或C1-C12-烷基取代；
-NH-环戊基或-NH-环己基，其是未取代的或者被C1-C12-烷基取代；
-NR-(C1-C12-亚烷基)n-哌啶，其是未取代的或者被-C(O)-C1-C12-烷基或-C(O)O-C1-C12-烷基取代；
-NR-(C1-C12-亚烷基)n-苯基，其是未取代的或者被卤素、C1-C12-烷基、含有1、2或3个选自N、O和S中的杂原子的5或6元杂环基取代；
-NR-(C1-C12-亚烷基)n-吡啶或-NR-(C1-C12-亚烷基)n-嘧啶，其中的每个任选是未取代的或者被C1-C12-烷基取代；
-NR-(C1-C12-亚烷基)n-O-苯基，其是未取代的或者被卤素取代；
-NR-C1-C12-羟基烷基；
R2和R3是H；n是0或1，R是H或C1-C12-烷基，以及Rg；及其立体异构体、几何异构体、互变异构体和可药用盐。
在本申请所有实施方案中，杂环基可以选自下述基团：1,4-二氮杂卓、哌嗪、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷、1,4-氧氮杂卓、1,1-二氧代-四氢噻吩、吗啉、环氧丙烷、四氢吡喃、四氢呋喃，其中的每个未被取代或者如本申请所述那样被取代。
在一实施方案中，式(I)化合物选自实施例1-368的下述化合物：
游离碱形式以及如本申请所述的它们的药学盐和立体异构体。
在一实施方案中，本发明涉及根据本发明的化合物用作治疗活性物质。
在一实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其中含有根据本发明的化合物和治疗惰性载体。
在一实施方案中，本发明涉及根据本发明的化合物用于治疗或预防癌症。
在一实施方案中，本发明涉及根据本发明的化合物用于制备用于治疗或预防癌症的药物。
在一实施方案中，本发明涉及根据本发明的化合物用于治疗或预防癌症。
在一实施方案中，本发明涉及一种治疗或预防癌症的方法，所述方法包括施用有效量的根据本发明的化合物。
在一实施方案中，本发明的癌症选自下述癌症：乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤胞癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆管癌、肾癌、骨髓障碍、淋巴病、毛状细胞白血病、口腔癌和咽(口)癌、唇癌、舌癌、嘴癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑癌和中枢神经系统癌症、霍奇金病、白血病、支气管瘤、甲状腺瘤、肝癌和肝内胆汁瘤、肝细胞瘤、胃癌、神经胶质瘤/成胶质细胞瘤、子宫内膜瘤、黑素瘤、肾和肾骨盆瘤、尿道膀胱癌、子宫体瘤、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、慢性淋巴白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞白血病、骨髓状白血病、口腔和咽癌、非霍奇金淋巴瘤、黑素瘤或绒毛状结肠腺瘤。
药物制剂
为了将本发明化合物用于治疗性治疗(包括预防性治疗)哺乳动物(包括人)，通常根据标准制药实践将其配制成药用组合物形式。根据本发明上述方面，提供含有与可药用稀释剂或载体组合的本发明化合物的药用组合物。
通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员熟知的，且包括以下原料：例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水或疏水材料、明胶、油、溶剂、水等。所用特定的载体、稀释剂或赋形剂将视施用本发明化合物的方式和目的而定。通常基于本领域技术人员确认溶剂为对要给予的哺乳动物安全(GRAS)来选择溶剂。一般而言，安全的溶剂为无毒水性溶剂，例如水和可溶于或易混溶于水的其它无毒溶剂。合适的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。制剂还可包括一种或多种缓冲液、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂和为药物(即本发明化合物或其药用组合物)提供漂亮外观或有助于制备药品(即药物)的其它已知添加剂。
可用常规溶解和混合方法制备制剂。例如，在一种或多种上述赋形剂存在下将原料药物(即本发明化合物)或所述化合物的稳定形式(例如与环糊精衍生物或其它已知的复合作用剂形成复合物)溶解在合适的溶剂中。通常将本发明化合物配制为药物剂型以提供容易控制的药物剂量，并使患者遵从处方给药方案。
可以以多种方式包装以应用药用组合物(或制剂)，这取决于给予药物所用的方法。通常用于分配的物品包括药品以适当形式保藏于其中的容器。合适的容器为本领域技术人员所熟知，且包括诸如瓶(塑料和玻璃)、扁囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材料。容器还可包括防篡改组件(tamper-proof assemblage)以防止轻率得到包装内容物。另外，容器还有保存于其上的阐述容器内容物的标签。标签还可包括适当的警告。
可制备用于不同给药途径和给药方式的本发明化合物的药物制剂。例如，可任选使具有所需纯度的式(I)化合物与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington,s Pharmaceutical Sciences(1980)第16版,Osol,A.主编)以冻干制剂、碎粉或水溶液形式混合。可通过在环境温度以适当PH并以所需纯度与生理上可接受载体(即在所用剂量和浓度时对受者无毒的载体)混合来进行药物调配。制剂的PH主要根据化合物的特定用途和浓度而定，但可介于约3-约8范围内。在pH 5的乙酸盐缓冲液中的制剂是合适的实施方案。
化合物通常可作为固态组合物、冻干制剂或含水溶液储存。
本发明的药用组合物应以符合良好药物实践的方式(即用量、浓度、时间表、疗程、介质和给药途径)来配制、定量及给药。在该情况中考虑的因素包括：待治疗的特定疾病、待治疗的特定哺乳动物、个体患者的临床病症、疾病原因、药物递送位点、给药方式、给药计划和开业医生知道的其它因素。待给予的化合物的“治疗有效量”应由这样的考虑来控制，其为预防、改善或治疗凝血因子介导的疾病所必需的最小量。这样的量优选低于对宿主有毒的量，或低于使得宿主显著更容易出血的量。
作为一般推荐，胃肠外给予的每剂量抑制剂的初始药物有效量应介于每天约0.01-100mg/kg(即约0.l-20mg/kg)患者体重范围内，且所用的化合物的典型初始范围介于0.3-15mg/kg/天之间。
可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂在所用的剂量及浓度时对受者无毒，并且包括：缓冲液，例如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六烃季铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁基醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、白明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐反荷离子，例如钠；金属复合物(例如Zn-蛋白复合物)；和/或非离子表面活性剂，例如TWEENTM、PLUR0NICSTM或聚乙二醇(PEG)。亦可例如通过凝聚技术或通过界面聚合作用将活性药物成分包裹于已制备的微胶囊中，例如分别在胶质药物递送系统(例如脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米粒和纳米胶囊)或在粗乳液中的羟基甲基纤维素微胶囊或明胶-微胶囊及聚甲基丙烯酸甲酯微胶囊中。所述技术公开于Remington's Pharmaceutical Sciences第16版，Osol,A.主编(1980)中。
可制备式(I)化合物的缓释制剂。缓释制剂的合适的实例包括含有式(I)化合物的固态疏水聚合物的半渗透性基质，所述基质呈成形物品(例如膜或微胶囊)形式。缓释基质实例包括:聚酯、水凝胶(例如聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚交酯(美国专利第3，773，919号)、L-谷氨酸和Y-乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的亚乙基-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物例如LUPRON DEPOTTM(包含乳酸-乙醇酸共聚物和亮丙立德乙酸盐的可注射微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。
制剂包括本申请详述的那些适于给药途径的制剂。制剂可方便地以单位剂型提供，并可通过制药领域众所周知的任何方法来制备。在Remington's PharmaceuticalSciences(Mack Publishing Co.,Easton,PA)中通常可找到技术和制剂。这样的方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体混合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液态载体或细分散的固态载体或二者均匀紧密地混合，然后在需要时形成成形产物来制备制剂。
可将适于口服给药的式(I)化合物制剂制备为离散的单位，例如丸剂、胶囊、囊片或片剂，每一单位含有预定量的式(I)化合物。可通过在合适的机器中压制处于自由流动形式(例如粉末或颗粒)的活性成分，来制备压制片，其任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合。可通过在合适的机器中让用惰性液态稀释剂湿润的粉末活性成分混合物成型来制备模制片。片剂可任选被包衣或刻痕，并任选被配制以提供从其中缓释或控释活性成分。可制备片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性混悬剂、可分散粉末剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊(例如明胶胶囊)、糖浆剂或酏剂用于口服应用。可按照用于制备药用组合物的本领域已知的任何方法来制备意欲口服应用的式I化合物制剂，为了提供适口制剂，这样的组合物可含有一种或多种包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂等的试剂。含有与适于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂为可接受的。这些赋形剂可为例如:惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不被包衣或可通过已知技术来包衣，所述技术包括在胃肠道延迟崩解及吸收并藉此提供较长时间的持续作用的微胶囊化。例如，可采用延迟时间的物质，例如单独用单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或与蜡组合使用。
为了治疗眼睛或其它外部组织，例如嘴和皮肤，优选制剂作为含有例如0.075-20％w/w的量的活性成分的局部软膏剂或乳膏剂使用。当在软膏剂中调配时，可采用活性成分与石蜡或水混溶的软膏剂基质。或者，活性成分可与水包油乳膏剂基质在乳膏剂中配制。如果需要，乳膏剂基质的水相可包括多元醇，即具有两个或更多个羟基的醇，例如丙二醇、丁烷1，3-二醇、甘露醇、山梨醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。可期望局部制剂包括提高活性成分透过皮肤或其它受感染区域吸收或渗入的化合物。这样的皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和有关类似物。可从已知成分以已知方式构成本发明乳剂的油相。尽管该相可仅包含乳化剂，但期望其包含至少一种乳化剂与脂肪或油或与脂肪及油二者的混合物。优选亲水乳化剂与起稳定剂作用的亲脂乳化剂包括在一起。亦优选包括油和脂肪二者。一种或多种乳化剂与一种或多种稳定剂一起(或不含稳定剂)构成所谓的乳化蜡，以及蜡与油及脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏剂制剂的油分散相。适用于本发明制剂的乳化剂和乳剂稳定剂包括鲸腊硬脂醇(cetostearyl alcohol)、苯甲醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和十二烷基硫酸钠。
式(I)化合物的水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂包括：助悬剂，例如羧基甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄嗜胶和阿拉伯树胶；和分散剂或湿润剂，例如天然存在的磷脂(例如卵磷脂)、环氧烷烃与脂肪酸的缩合产物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物(例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))、环氧乙烧与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬剂还可含有一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
式(I)化合物的药用组合物可呈无菌可注射制剂的形式，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。可按照已知技术，用上文已经提及的合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制这种混悬剂。无菌注射制剂亦可为在无毒的胃肠外可接受稀释剂或溶剂(例如1,3-丁二醇溶液)中的无菌注射溶液剂或混悬剂，或制备为冻干粉。在可采用的可接受溶媒和溶剂中有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，可常规采用不挥发油作为溶剂或助悬介质。为此目的可采用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸同样可用于制备注射剂。
可与载体物质组合产生单剂型的活性成分的量将视待治疗的宿主和特定给药方式而变化。例如，意欲经口给予人的延时释放制剂可含有与适当的和方便的量的载体物质组合的大约1-1000mg的活性物质，所述载体物质可在从约5-约95％的总组合物(重量：重量)范围内变化。可制备药用组合物以提供易于可测量的给药量。例如，意欲静脉输注的水性溶液每毫升溶液可含有约3-500μg的活性成分，以便能以约30mL/小时的速率输注合适体积。
适于胃肠外给予的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液剂(其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与计划中的接受者的血液等渗的溶质)和可包括助悬剂和增稠剂的水性及非水性无菌混悬剂。
适于局部给予眼睛的制剂还包括滴眼液，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，对于活性成分尤其使用水性溶剂。优选活性成分以约0.5-20％w/w、例如约0.5-10％w/w、例如约1.5％w/w的浓度存在于此类制剂中。
适于在嘴中局部给予的制剂包括：糖锭剂，其包含在矫味基质中的活性成分，所述矫味基质通常为蔗糖和阿拉伯树胶或西黄嗜胶；锭剂，其包含在惰性基质中的活性成分，所述惰性基质为例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶；和涑口液，其包含在合适的液态载体中的活性成分。
用于直肠给予的制剂可作为含合适的基质的栓剂存在，所述基质包含例如可可油或水杨酸酯。
适于肺内或经鼻给予的制剂具有例如介于0.1-500微米范围内(包括介于0.1和500微米范围内的以微米增长的粒径，例如0.5、1、30微米、35微米等)的粒径，其通过鼻道快速吸入或通过嘴吸入以到达肺泡囊来给予。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液齐U。可按照常规方法制备适于气雾剂或干粉给予的制剂，可如下所述与其它治疗剂如此前所用的化合物一起递送用于治疗或预防疾病。
适于阴道给予的制剂可作为阴道栓、止血垫、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾制剂存在，其除含有活性成分外，还含有所述本领域已知的合适的此类载体。
制剂可包装在单剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶中，并可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，只需要在临注射使用前加入无菌液态载体例如水即可。可从前述种类的无菌粉末、颗粒和药片制备临时注射溶液剂和混悬剂。优选单位剂量制剂为含有本申请上述活性成分或其合适部分的每日剂量或每日亚剂量单位的那些制剂。
本发明进一步提供兽医组合物，其包含与兽药用载体一起的如上定义的至少一种活性成分。兽药用载体载体为对于给予组合物目的有用的物质，并可为固态、液态或气态物质，它们为另外的惰性或兽医领域可接受的物质，并可与活性成分相容。这些兽医用组合物可通过胃肠外、经口或任何其它所需途径给予。
联合治疗
可单独使用式(I)化合物，或与其它治疗剂联合用于治疗本申请所述疾病或病症，例如炎症或过度增生性疾病(例如癌症)。在某些实施方案中，将式(I)化合物与具有抗炎或抗过度增生性质或者用于治疗炎症、免疫应答障碍或抗过度增生性疾病(例如癌症)的第二种化合物在药物组合制剂中组合在一起，或在给药方案中作为联合疗法联合。第二治疗剂可以是NSAID抗炎药物。第二治疗剂可以是化学治疗剂。优选药物联合制剂或给药方案中的第二种化合物具有与式(I)化合物的互补活性，以使它们彼此不起相反作用。所述化合物适当地以对计划目的有效的量组合存在。在一实施方案中，本发明组合物包含与治疗剂例如NSAID组合的式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐或前药。
可作为同时或序贯给药方案给予联合疗法。当序贯给予时，可分2次或多次给予来给予组合药物。联合给予包括用分开制剂或单一药物制剂共同给予及用任一次序连续给予，其中优选有一段时间两种(或所有)活性药物同时发挥其生物学活性。
用于任何上述共同给予的药物的合适剂量为目前所用的剂量，且该量可因新近确定的药物及其它化疗剂或治疗的联合作用(协同作用)而减少。
联合疗法可提供“协同作用”并证明是“协同增效的”，即当一起使用活性成分时所达到的效果大于因分别用化合物而产生的总效果。当以下情况时可获得协同作用：(1)共同配制活性成分并在组合的单位剂量制剂中同时给予或递送；(2)作为分开的制剂交替或平行递送活性成分；或(3)通过某些其它给药方案。当在交替疗法中递送时，当例如通过用单独的注射器进行不同注射、通过单独药丸或胶囊或单独输注序贯给予或递送化合物时，可获得协同作用。一般而言，在交替治疗期间，序贯即连续给予每种活性成分的有效剂量，然而在联合疗法中，一起给予两种或多种活性成分的有效剂量。
在抗癌治疗的特定实施方案中，可将式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐或前药，与其它化疗剂、激素药物或抗体药物例如本申请所述的那些组合，以及与手术疗法和放射疗法联合。因此，已经本发明的联合疗法包括给予至少一种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐或前药，及使用至少一种其它癌症治疗方法。为了实现所需的联合治疗效果，应选择一种或多种式(I)化合物及一种或多种其它药物化疗剂的量并相对定时给药。
式(I)化合物的代谢物
本申请所述式(I)的体内代谢产物也落在本发明范围内。所述产物可例如因所给予的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、去酯化、酶裂解等而产生。因此，本发明包括式(I)化合物的代谢物，包括通过使本发明化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间段的过程而产生的化合物。
通常通过制备本发明化合物的放射性标记(例如14C或3H)同位素来鉴定代谢产物，其以可检测的剂量(例如大于约0.5mg/kg)经胃肠外给予动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴)或给予人，给予足以发生代谢的时间(通常约30秒-30小时)，并从尿、血液或其它生物学样品分离其转化产物。这些产物易于分离，因为它们被标记了(其它的通过用能够结合继续存在于代谢物中的表位的抗体来分离)。以常规方式例如通过MS、LC/MS或NMR分析来确定代谢物结构。一般而言，以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行代谢物的分析。只要不在体内另外发现所述代谢物产物，就能将它们用于本发明化合物治疗给药的判断分析。
制造产品
在本发明另一实施方案中，提供含有用于治疗上述疾病及病症的物质的制造商品或“药剂盒”。在一个实施方案中，药剂盒包括包含式(I)化合物的容器。药剂盒可另外包括插在或附加在容器中的标签或包装插页。术语“包装插页”用于指包括在治疗产品的商业包装中的常规的使用说明书，其含有关于适应症、用法、用量、给药方式、禁忌症和/或关于使用此类治疗产物的警告的信息。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、泡罩包装等。容器可以从多种材料例如玻璃或塑料来制备。容器可存贮式(I)化合物或其有效治疗病症的制剂，并可具有无菌入口(例如容器可为静脉溶液袋或为具有可由皮下注射针穿透的瓶塞的小瓶)。组合物中至少一种活性剂为式(I)化合物。标签或包装插页指明组合物用于治疗所选择的病症例如癌症。另外，标签或包装插页可指明待治疗的患者为具有诸如过度增生性疾病、神经退行性变、心脏肥大、疼痛、偏头疼或神经损伤性疾病或事件等病症的患者。在一实施方案中，标签或包装插页指明包含式(I)化合物的组合物可用于治疗因异常细胞生长而引起的疾病。标签或包装插页还可写明组合物可用于治疗其它疾病。作为选择或另外地，制造的商品可另外包含第二容器，其包含药学上可接受的缓冲液，例如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸盐-缓冲的盐水、林格氏液和葡萄糖溶液。其可进一步包括从商业或使用者观点看所需要的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、填充剂、针头和注射器。
药剂盒可进一步包括给予式(I)化合物和(如果存在的话)第二种药物制剂的说明。例如，若药剂盒包括包含式(I)化合物的第一组合物和第二种药物制剂，则药剂盒可进一步包括同时、序贯或分开将该第一及第二药用组合物给予有需要的患者的说明。
在另一实施方案中，药剂盒适于递送式(I)化合物的固态口服形式，例如片剂或胶囊剂。这样的药剂盒优选包括多个单位剂量。这样的药剂盒可包括卡片，卡片上具有以其意欲使用的次序规定的剂量。这样的药剂盒的实例有“泡罩包装”。泡罩包装在包装行业众所周知，并广泛用于包装药物单位剂型。如果需要的话，可以例如以数字、文字或其它记号或与日历插入物的形式一起提供记忆辅助工具，来标示可给予剂量的治疗方案中的日期。
根据一实施方案，药剂盒可包括：(a)其中含有式(I)化合物的第一容器；和任选的(b)含有第二种药物制剂的第二容器，其中第二种药物制剂包含具有抗过度增生活性的第二种化合物。作为选择或另外地，药剂盒可进一步包括第三容器，其包含药用缓冲液，例如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸盐-缓冲的盐水、林格氏液和葡萄糖溶液。其可进一步包括从商业或使用者观点看所需要的其它物质，包括其它缓冲液、稀释剂、填充剂、针头和注射器。
在某些其它实施方案中，其中药剂盒包括式(I)组合物和第二种治疗剂，药剂盒可包含用于含有单独组合物的容器，例如分开的瓶或分开的铝箔包装，然而，单独的组合物也可包含在单一未分开的容器中。通常药剂盒包括给予单独组分的说明书。当优选以不同剂型(例如口服和胃肠外)、以不同给药间隔给予单独组分时，或当开具处方的医生需要组合中单独组分的滴度时，药剂盒形式尤其有利。
生物学评价
在本发明范围内，发明人还证实了MAP4K4是迁移过程中上皮膜动力学的关键调节因子。体内MAP4K4表达或MAP4K4激酶活性缺失减少了亚细胞膜突出的收回，导致这些突出变长以及持续的亚细胞膜分歧，最终削弱了细胞的运动性。本发明人发现在大鼠中脉管特异性MAP4K4击昏会引起E14.5级的严重出血和水肿，并在胚胎致命性～E16.5达到极值。胚胎内皮细胞具有长的异常突出，会增加亚细胞膜分支和延迟迁移，同时减少了在多器官中的脉管覆盖。
本发明人发现内皮细胞中的MAP4K4在萌发期血管生成期间负责调节内皮细胞膜动力学。发明人发现使用小分子抑制剂抑制MAP4K4激酶活动降低了癌细胞迁移，同时不会影响它们的增殖或存活。因此，通过同时减少肿瘤血液供应以减少肿瘤生长以及降低侵入/转移(即罹患癌症的主要原因)，对MAP4K4进行抑制可以用来治疗癌症。发明人开发了可用于治疗血管生成和癌症的MAP4K4拮抗剂。
式(I)化合物作为酶活性(或其它生物学活性)抑制剂的相对效力可以通过测定每种化合物抑制该活性达到预定程度所需的浓度，然后将这些结果进行对比来评价。典型的是，优选的测定是在生化测试中抑制50％活性所需的浓度，也就是50％抑制浓度或"IC50"。IC50值的测定可以使用本领域已知的常规技术来完成。一般来说，IC50可以通过测量指定酶在各种浓度范围的待研究抑制剂存在下的活性来确定。然后将实验得到的酶活性数值与所使用的抑制剂浓度进行绘图。显示50％酶活性(相对于在不存在任何抑制剂时的活性而言)的抑制剂浓度取为IC50值。类似地，其它的抑制浓度可以通过适宜的活性测定给与定义。例如，在某些情形下，可能需要确定90％抑制浓度即IC90，等等。
因此，"选择性的MAP4K4抑制剂"可被理解为是指相对于任意一种或者所有的其它MAP4K4家族成员的IC50值而言，对MAP4K4具有至少低10倍的50％抑制浓度(IC50)的化合物。
通过各种直接和间接的方法，对式(I)化合物的MAP4K4激酶活性进行测量是可能的。抑制MAP4K4的IC50值范围为小于1nM(钠摩尔)至大约10μM(微摩尔)。本发明某些示例性化合物具有小于10nM的MAP4K4抑制IC50值。某些式(I)化合物可能具有治疗超增殖性障碍例如癌症的抗血管生成活性。式(I)化合物可以抑制哺乳动物中的血管生成，因而可用于治疗人类癌症患者。
本专利申请的实施例部分显示了式(I)化合物，后者按照本发明的方法进行制备、表征以及对MAP4K4的抑制性和选择性进行测定，并具有相应的结构和名称(ChemBioDrawUltra,Version 11.0,CambridgeSoft Corp.,Cambridge MA)。
式(I)化合物的制备
式(I)化合物可以通过各种合成路线合成，包括与化学领域所熟知的合成路线相类似的犯法，特别是根据本申请所包括的说明书以及在Comprehensive HeterocyclicChemistry II,Editors Katritzky and Rees,Elsevier,1997,e.g.Volume 3；LiebigsAnnalen der Chemie,(9):1910-16,(1985)；Helvetica Chimica Acta,41:1052-60,(1958)；Arzneimittel-Forschung,40(12):1328-31,(1990)中描述的适合其它杂环的合成路线，其中的每篇文献均被引入作为参考。起始原料通常由商业来源商购得到，例如Aldrich Chemicals(Milwaukee,WI)，或者方便地使用本领域技术人员熟知的方法制备得到(例如通过在Louis F.Fieser和Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis,v.1-23,Wiley,N.Y.(1967-2006ed.)或者Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin,包括附录(也可通过Beilstein在线数据库获得)中一般性描述的方法制备)。
用于合成式(I)化合物以及必需试剂和中间体的合成化学转化和保护基团方法(保护和脱保护)是本领域已知的，包括例如R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis,3rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；以及L.Paquette著,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续著作中描述的方法。
可以单个地制备式(I)化合物，或作为包含至少2个化合物(例如5-1,000个化合物或10-100个化合物)的化合物库制备。可通过组合的“分离和混合”方法或通过用溶液相或固相化学的多个平行合成、通过本领域技术人员已知的程序，来制备式(I)化合物库。因此，依据本发明另一方面，提供包含至少2种化合物或其药学上可接受的盐的化合物库。
在制备式(I)化合物中，可能需要保护中间体的远端官能团(例如伯胺或仲胺)。对这种保护的必要性，应视远端官能团的特性和制备方法的条件不同而变化。合适的氨基-保护基包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧羰基(CBz)和9-芴亚甲基氧基羰基(Fmoc)。对所述保护的必要性可方便地由本领域技术人员确定。对保护基及其使用的一般说明参见T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,NewYork,1991。
为了示例性说明的目的，下面的流程图显示了用于制备根据本发明的式(I)化合物以及关键中间体的一般方法。为了更详细地说明各反应步骤，参见以下实施例部分。本领域技术人员应了解，可以使用其它的合成途径来合成本发明化合物。尽管在流程和以下讨论中描述了特定的起始原料及试剂，但是可以很方便地使用其它起始原料及试剂取代以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，可以利用本领域技术人员熟知的常规化学，根据本说明书对通过所述方法制得的很多化合物作进一步修饰。
一般方法A
其中A、R1、R2和R3如本申请中定义的式I化合物可以按照一般方法A的两步法制备：
步骤1:将R1-Br化合物在悬浮液中使用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(CAS 73183-34-3,大约1.2eq)，借助催化体系例如Pd(dppf)Cl2和KOAc(大约2eq)在溶剂例如DMSO中处理，加热(例如大约90C持续3h)。反应溶液随后可以在EtOAc和盐水之间分配。合并的有机层可以用水洗涤，浓缩后直接用于下一步骤不再纯化。
步骤2:式I化合物可以通过将化合物A-1(过量)与式A-2化合物在催化体系例如Pd(PPh3)4和Cs2CO3在适宜溶剂例如二噁烷/H2O中加热(例如大约90C持续2小时)反应制得。反应溶液可以在EtOAc和盐水之间分配。合并的有机层可以用水洗涤，浓缩后通过制备性HPLC纯化。
一般方法B
将基团R3加合至式I化合物的方法如一般方法B所示。根据上述方法，将式B-1化合物在溶剂(例如DMF)中的溶液使用碱例如分散于矿物油中的氢化钠处理，然后与式X-R3(或X-R4)化合物反应，其中X是卤素，例如Cl或I。
一般方法C
一般方法C提高了制备式C-2化合物的方法，后者是其中R1是被酰胺基取代的苯基的式I化合物。在上述流程中，R2、R3、Rc和Rd如本申请中定义。根据上述方法，将式C-1化合物在溶剂(例如DMF)中与胺NH2-R使用偶联试剂例如DIPEA/HATU偶联。本领域技术人员应该理解，同样的步骤可以适用于其中R1是被酰胺基取代的杂芳基的式I化合物。
一般方法D
一般方法D用于制备其中R1是氮连接基团的式I化合物，使得D-1是氨甲酸酯。R1可以是例如-NR-C1-C12-羟基烷基、-NR-(C1-C12-亚烷基)n-C3-C6-环烷基、-NR-(C1-C12-亚烷基)n-杂环基、-NR-(C1-C12-亚烷基)n-C6-C20-芳基、-NR-(C1-C12-亚烷基)n-杂芳基、-NR-(C1-C12-亚烷基)n-C6-C20-芳氧基、C6-C20-芳基、吡啶、N-连接的哌啶、N-连接的吡咯烷、N-连接的吗啉、1H-吡唑-4-基。这些杂环可以被取代。可能适合上述杂环基的取代基如本申请中定义。A、R2和R3如本申请中定义。根据一般方法D，可以将酯脱保护，然后与式D-1化合物在适宜的介质例如碱和溶剂例如三乙胺和DMA中反应。
一般方法E
一般方法E用于制备其中R1是任选被取代且携带有-(CH2)-NRaRb的苯基的式I化合物，其中Ra和Rb如本申请中定义。在上述流程中，A、R2和R3如本申请中定义。在第一步，可以将式E-1化合物与上述流程图中所示的苯基衍生物使用适宜的偶联试剂例如钯催化剂例如Pd(PPh3)4在适宜的溶剂中反应。在第二步例如使用硼氢化钠进行还原胺化。这类反应的非限制性实例可以参见下面的实施例。本领域技术人员应该理解，同样的步骤可以用于其中R1是被-(CH2)-NRaRb基团取代的杂芳基的式I化合物。
一般方法F
一般方法F用于制备式F-2化合物，后者是其中R1是被式-OR的氧-连接基团取代的苯基的式I化合物，其中R是如本申请所定义的通过O氧连接的任意基团，例如烷基、卤代烷基。在上述流程中，A、R2和R3如本申请中定义。将式F-1化合物与式R-Cl化合物在适宜的介质例如二甲基甲酰胺中、在碳酸铯或碳酸钾作为醇烷基化促进剂的存在下反应。这类反应的非限制性实例可以参见下面的实施例。本领域技术人员应该理解，同样的步骤可以用于其中R1是被-OR基团取代的杂芳基的式I化合物。
一般方法G
一般方法G作为一般方法F的变化形式，可用于制备式G-2化合物，后者对应于其中R1是式-OR基团的式I化合物。在上述流程中，A和R2如本申请中定义，以及R是任选被取代的芳基或杂芳基。反应条件类似于在一般方法F中描述的条件。这类反应的非限制性实例可以参见下面的实施例。本领域技术人员应该理解，可以使用一般方法B将基团R3加合至式G-2化合物。
一般方法H
一般方法H用于制备式H-2化合物，其对应于其中R1是被式-NRe(CO)Rf的脲基取代的苯基的式I化合物。在上述脲中，Re和Rf同本申请中对式I化合物的定义。在上述流程中，A、R2和R3如本申请中定义。本领域技术人员应该理解，同样的步骤可以用于其中R1是被脲基取代的杂芳基的式I化合物。
一般方法I
一般方法I用于制备其中R1是被氨基取代的苯基的式I化合物。在上述氨基中，Re和Rf同本申请中对式I化合物的定义，以及X是卤素。本领域技术人员应该理解，同样的步骤可以用于其中R1是被氨基取代的杂芳基的式I化合物。
一般方法J
根据一般方法J，将式J-1化合物在溶剂(例如DMF)中使用碱例如三乙胺处理，然后与式HN-R3化合物反应。在上述流程中，A、R1、R2和R3如本申请中定义。
一般方法K
一般方法K用于制备式K-2化合物，后者是其中R2如基团所示，即-C(O)-NH(C1-C12-烷基)-NH-C(O)-C1-C12-烷基、-C(O)-N(C1-C12-烷基)2-C1-C12-烷氧基、-C(O)-N(C1-C12-烷基)-杂环基、-C(O)-杂环基(所述杂环基是未取代的或者被一个或多个Rg或者-N(C1-C12-烷基)-C(O)-C1-C12-烷基取代)、以及-N(C1-C12-烷基)2基团的式I化合物。根据上述方法，将式K-1化合物在溶剂(例如DMF)中与胺HNR5R6使用偶联试剂例如DIPEA/HATU偶联。
一般方法L
一般方法L提供了式L-2化合物的制备，后者是其中R1是被酰胺基团取代的苯基的式I化合物。在上述流程图中，A、R2、R3、Re和Rf如本申请中定义。根据上述方法，将式L-1化合物在溶剂(例如DMF)中与酸Rf-CO2H使用偶联试剂例如DIPEA/HATU偶联。
一般方法M
一般方法K用于制备式K-2化合物，后者对应于其中R1是如本申请中定义的芳氧基或杂芳氧基的式I化合物。将式K-1化合物在溶剂(例如DMA)中使用碱例如碳酸钾处理，然后与式ROH化合物反应。
实施例
对照下面的实施例，可以更全面地理解本发明。然而这些实施例不应当被理解为对本发明范围构成限制。
可以很方便地对实施例中描述的化学反应进行变化形式，以制备大量的本发明所述的其它MAP4K4抑制剂，用于制备本发明化合物的替代方法也被认为落入本发明范围内。例如，对本发明非示例性化合物的合成可以成功地通过对本领域技术人员而言显而易见的变化形式完成，例如适当地保护反应官能基团、使用本领域已知的非本申请所述的其它适宜的试剂和/或对反应条件进行常规变化形式。或者，本申请中公开或者本领域已知的其它反应可以被认为同样适用于制备本发明其它的化合物。
1H NMR光谱在环境温度下使用NMR光谱计记录，包括具有三倍共振5mm探针的Varian Unity Inova(400MHz)光谱计。将化学位移表示为相对于四甲基硅烷的ppm。使用下面的缩写：br＝宽信号,s＝单峰,d＝双峰,dd＝双双峰,t＝三重峰,q＝四重峰,m＝多重峰。
使用高压液相色谱/质谱(LCMS)实验测量保留时间(RT)和相关的质量离子。光谱计可以具有在阴阳离子模式下运行的电子喷射源。其它的检测使用蒸汽光散射检测器完成。
除非另外指出，所有反应在惰性即氩气或氮气氛下进行。
缩写
AcOH:乙酸；BOC:一缩二碳酸二叔丁酯；DCM:二氯甲烷；DIPEA:二异丙基乙基胺；DMAP:4-二甲氨基吡啶；EtOAc:乙酸乙酯；HATU:(2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐)；HCl:盐酸；MeOH:甲醇；NaBH4:硼氢化钠,NBS:N-溴代琥珀酰亚胺；NH4Cl:氯化铵；NMR:核磁共振；Pd(dppf)Cl2:[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II),与二氯甲烷络合；RT:室温；TFA:三氟乙酸；THF:四氢呋喃。
实施例1
6-(2-氟-4-吡啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62-8.57(d,J＝8.8Hz,1H),8.48-8.43(s,2H),8.43-8.40(d,J＝5.3Hz,1H),8.39-8.35(d,J＝5.3Hz,1H),8.35-8.33(s,1H),8.24-8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.15-8.09(s,1H)。
实施例2
4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
将6-(2-氟-4-吡啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(50mg,0.21mmol)1使用氯化氢(4mol/L)的1,4-二噁烷溶液处理。混合物加热至80℃，持续1小时。冷却至室温，使用4NNaOH碱化。黄色沉淀物收集后通过制备性HPLC纯化，得到30mg 4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮2(收率60％)。
LC/MS(ESI+):m/z 240(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.39(d,J＝8.7Hz,1H),8.18(s,1H),8.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.52(d,J＝6.9Hz,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),7.00(dd,J＝6.9,1.8Hz,1H)。
实施例3
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯甲酸
将6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(500mg,2.8mmol)3-A的乙腈(5mL)溶液使用3-硼-5-氟-苯甲酸(CAS 269404-73-6)(560mg,3mL)、PDCL2(DPPF)(202mg,0.28mmol)和1M碳酸钾溶液(8mL)处理。反应瓶使用氮气净化，加热至80℃持续1小时。LCMS显示100％转化为所希望的产物。黄色沉淀物收集后，LCMS显示其为纯产物3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯甲酸3。滤液浓缩后通过HPLC纯化。LC/MS(ESI+):m/z 285(M+H)。
实施例4
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺
将3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-苯甲酸(100mg,0.35mmol)3的DMF溶液先后使用DIPEA(0.3mL,1.76mmol)和HATU(279mg,0.7mmol)处理。混合物在室温搅拌10分钟，然后加入2-氨基-2-甲基-丙-1-醇(CAS-124-68-5)(0.07mL,0.7mmol)，继续在室温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠，混合物用EtOAc萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥后浓缩。粗产物通过制备性HPLC纯化，得到15mg 3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺4。LC/MS(ESI+):m/z 356(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.55(t,J＝8.7Hz,1H),8.47(s,1H),8.44(d,J＝7.1Hz,1H),8.18(t,J＝8.8Hz,1H),7.82(d,J＝24.4Hz,1H),7.71(d,J＝9.4Hz,1H),4.87(t,J＝6.0Hz,1H),3.58(d,J＝5.8Hz,2H),2.07(s,2H),1.36(s,6H)。
实施例5
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸3(50mg,0.18mmol)与甲基胺2M的THF(0.18mL,0.35mmol)溶液、HATU(103mg,0.6mmol)和DIPEA(0.15mL,0.88mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺5。LC/MS(ESI+):m/z 298(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(d,J＝4.5Hz,1H),8.59(dd,J＝7.4,4.0Hz,2H),8.54(d,J＝8.9Hz,1H),8.47(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),2.87(d,J＝4.5Hz,3H)。
实施例6
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-环丁基-5-氟苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸3(50mg,0.18mmol)与环丁胺(CAS-2516-34-9)(0.03mL,0.35mmol)、HATU(103mg,0.35mmol)和DIPEA(0.15mL,0.88mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-环丁基-5-氟苯甲酰胺6。LC/MS(ESI+):m/z 338(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.84(d,J＝7.3Hz,1H),8.63(d,J＝10.3Hz,1H),8.55(dd,J＝7.6,5.1Hz,2H),8.47-8.40(m,1H),8.29(d,J＝12.0Hz,1H),8.19(dd,J＝15.7,10.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.73(d,J＝9.2Hz,1H),4.47(dq,J＝15.8,7.9Hz,1H),2.36-2.21(m,2H),2.21-2.03(m,2H),1.84-1.61(m,2H)。
实施例7
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸3(100mg,0.35mmol)与2-氨基乙醇(CAS 141-43-5)(43mg,0.7mmol)、HATU(276mg,0.7mmol)和DIPEA(0.30mL,1.8mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺7。LC/MS(ESI+):m/z 328(M+H)。
实施例8
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(3-羟基环丁基)苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸3(50mg,0.17mmol)与2-氨基环丁醇(CAS 4640-44-2)(30mg,0.35mmol)、HATU(135mg,0.35mmol)和DIPEA(0.15mL,0.9mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(3-羟基环丁基)苯甲酰胺8，为顺式和反式异构体的混合物。LC/MS(ESI+):m/z 354(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81(d,J＝6.9Hz,1H),8.63(d,J＝10.2Hz,1H),8.54(dd,J＝10.1,8.9Hz,3H),8.44(s,1H),8.31(s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),5.15(d,J＝5.4Hz,1H),5.05(d,J＝5.2Hz,1H),4.48(d,J＝6.2Hz,1H),4.37(d,J＝4.7Hz,1H),4.04-3.84(m,2H),2.96-2.84(m,1H),2.69-2.54(m,2H),2.39-2.28(m,1H),2.21(ddd,J＝12.6,8.1,4.7Hz,1H),1.97(ddd,J＝17.2,8.7,2.7Hz,2H)。
实施例9
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸3(60mg,0.21mmol)与2-氨基丙-1-醇(CAS 78-91-1)(0.03mL,0.42mmol)、HATU(166mg,0.42mmol)和DIPEA(0.18mL,1.1mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺9。LC/MS(ESI+):m/z 342(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(d,J＝10.3Hz,1H),8.56(d,J＝8.7Hz,2H),8.43(d,J＝5.5Hz,1H),8.38(d,J＝7.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.21(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.75(d,J＝9.4Hz,1H),4.77(t,J＝5.8Hz,1H),4.17-3.99(m,1H),3.52(dt,J＝11.2,5.7Hz,1H),3.46-3.36(m,1H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例10
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸3(60mg,0.21mmol)与(1-甲基-4-哌啶基)甲胺(CAS 7149-42-0)(54mg,0.42mmol)、HATU(166mg,0.42mmol)和DIPEA(0.18mL,1.1mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺10。LC/MS(ESI+):m/z 395(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(d,J＝8.8Hz,1H),8.48(d,J＝10.6Hz,1H),8.46-8.38(m,1H),8.32(s,1H),8.22(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(s,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,1H),2.90(d,J＝7.8Hz,2H),2.84-2.63(m,4H),2.19(s,1H),2.03(s,3H),1.82(s,2H),1.66(s,2H)。
实施例11
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸3(60mg,0.21mmol)与2-吗啉代乙胺(CAS 2038-03-1)(55mg,0.42mmol)、HATU(166mg,0.42mmol)和DIPEA(0.18mL,1.1mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺11。LC/MS(ESI+):m/z 397(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(t,J＝5.6Hz,1H),8.62(d,J＝10.2Hz,1H),8.54(dd,J＝17.5,8.6Hz,2H),8.44(s,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.72(d,J＝9.3Hz,1H),3.67-3.52(m,4H),3.46(dd,J＝13.1,6.6Hz,2H),2.55-2.51(m,2H),2.47-2.41(m,4H)。
实施例12
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-氟苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸3(100mg,0.35mmol)与N,N’-二甲基乙-1,2-二胺(CAS 5752-40-9)(0.08mL,0.7mmol)、HATU(165mg,0.42mmol)和DIPEA(0.30mL,1.8mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-氟苯甲酰胺12。LC/MS(ESI+):m/z 355(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69(t,J＝5.5Hz,1H),8.62(d,J＝8.8Hz,1H),8.57(dd,J＝19.4,10.5Hz,2H),8.44(s,1H),8.27(d,J＝8.8Hz,1H),8.20(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.73(d,J＝9.3Hz,1H),3.43(dd,J＝12.8,6.6Hz,2H),2.46(t,J＝6.9Hz,2H),2.21(s,6H)。
实施例13
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
将3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-苯甲酸3(110mg,0.39mmol)的DME(2mL)溶液使用三乙胺(0.11mL,0.77mmol)处理，在盐水冰浴中冷却，加入甲磺酰氯(0.05mL,0.58mmol)，继续在冰浴中搅拌1小时，然后加入2-吡咯烷-1-基乙胺(CAS 7154-73-6)(0.07mL,0.58mmol)，反应搅拌过夜。反应混合物通过制备性HPLC纯化，得到纯净的3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺13。LC/MS(ESI+):m/z 381(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.75(t,J＝5.6Hz,1H),8.66-8.49(m,3H),8.44(s,1H),8.29(s,1H),8.20(t,J＝4.4Hz,2H),8.05(s,1H),7.73(d,J＝9.4Hz,1H),3.62-3.39(m,2H),2.65(t,J＝7.0Hz,2H),2.54(s,4H),1.82-1.59(m,4H)。
实施例14
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸
将6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺3-A(500mg,2.8mmol)的乙腈(5mL)溶液使用3-硼-苯甲酸(CAS 269404-73-6)(560mg,3mL)、PDCL2(DPPF)(202mg,0.28mmol)和1M碳酸钾溶液(8mL)处理。反应瓶使用氮气净化，加热至80℃持续1小时。LCMS显示100％转化为所希望的产物。黄色沉淀物过滤，LCMS显示其为纯净产物3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸14。滤液浓缩后通过反相C-18柱纯化得到更多产物。LC/MS(ESI+):m/z 267(M+H)。
实施例15
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(3-羟基环丁基)苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸14(90mg,0.34mmol)与2-氨基环丁醇(CAS4640-44-2)(59mg,0.68mmol)、HATU(145mg,0.38mmol)和DIPEA(0.3mL,1.7mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(3-羟基环丁基)苯甲酰胺15，为顺式和反式异构体的混合物。LC/MS(ESI+):m/z 336(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80-8.66(m,2H),8.61(d,J＝7.8Hz,1H),8.56-8.47(m,1H),8.43(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝32.4Hz,2H),8.01-7.91(m,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),5.12(d,J＝5.4Hz,1H),5.03(d,J＝5.3Hz,1H),4.50(d,J＝6.5Hz,1H),4.37(s,1H),4.03-3.81(m,2H),2.95-2.78(m,1H),2.62(ddd,J＝12.7,11.7,8.9Hz,1H),2.40-2.27(m,1H),2.20(ddd,J＝12.4,8.0,4.5Hz,1H),1.97(ddd,J＝17.3,8.6,2.8Hz,2H)。
实施例16
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸14(80mg,0.30mmol)与2-氨基乙醇(CAS 141-43-5)(36mg,0.6mmol)、HATU(141mg,0.36mmol)和DIPEA(0.26mL,1.5mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺16。LC/MS(ESI+):m/z 309(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(s,1H),8.64(t,J＝5.5Hz,1H),8.60(d,J＝7.9Hz,1H),8.51(d,J＝8.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.17(t,J＝12.9Hz,1H),8.07(d,J＝24.4Hz,2H),7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.68-7.56(m,1H),4.76(t,J＝5.6Hz,1H),3.57(q,J＝6.0Hz,2H),3.41(q,J＝6.0Hz,2H)。
实施例17
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸14(80mg,0.30mmol)与2-氨基丙-1-醇(CAS 78-91-1)(0.05mL,0.6mmol)、HATU(141mg,0.36mmol)和DIPEA(0.26mL,1.5mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺17。LC/MS(ESI+):m/z 323(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(s,1H),8.61(t,J＝13.5Hz,1H),8.57-8.48(m,1H),8.43(s,1H),8.29(d,J＝7.9Hz,1H),8.19(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),8.05(d,J＝30.8Hz,2H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),4.76(s,1H),4.18-4.00(m,1H),3.52(dd,J＝10.5,5.7Hz,1H),3.46-3.35(m,1H),1.19(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例18
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸14(80mg,0.30mmol)与2-氨基-2-甲基丙-1-醇(CAS 124-68-5)(53mg,0.6mmol)、HATU(129mg,0.3mmol)和DIPEA(0.26mL,1.5mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺18。LC/MS(ESI+):m/z 338(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.69-8.55(m,2H),8.51(d,J＝8.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.05(d,J＝39.6Hz,2H),7.91(d,J＝7.7Hz,1H),7.76(s,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),4.90(t,J＝6.0Hz,1H),3.57(d,J＝6.0Hz,2H),1.36(s,6H)。
实施例19
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-环丁基苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸14(90mg,0.34mmol)与环丁胺(CAS-2516-34-9)(48mg,0.68mmol)、HATU(146mg,0.38mmol)和DIPEA(0.3mL,1.7mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-环丁基苯甲酰胺19。LC/MS(ESI+):m/z 320(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(d,J＝7.4Hz,1H),8.70(s,1H),8.59(t,J＝12.2Hz,1H),8.51(d,J＝8.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝33.2Hz,1H),7.95(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),4.48(dq,J＝16.3,8.2Hz,1H),2.37-2.22(m,2H),2.22-1.99(m,2H),1.79-1.60(m,2H)。
实施例20
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸14(50mg,0.18mmol)与甲胺的2MTHF(0.18mL,0.35mmol)溶液、HATU(103mg,0.6mmol)和DIPEA(0.15mL,0.88mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺20。LC/MS(ESI+):m/z280(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.76(s,1H),8.59(dd,J＝10.4,6.2Hz,2H),8.49(d,J＝8.9Hz,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.07(d,J＝17.7Hz,2H),7.96(d,J＝7.7Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),2.83(t,J＝24.6Hz,3H)。
实施例21
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸14(80mg,0.3mmol)与2-吗啉代乙胺(CAS 2038-03-1)(78mg,0.6mmol)、HATU(129mg,0.33mmol)和DIPEA(0.26mL,1.5mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺21。LC/MS(ESI+):m/z 379(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),8.60(d,J＝7.5Hz,2H),8.50(d,J＝8.9Hz,1H),8.43(d,J＝4.9Hz,1H),8.19(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝13.7Hz,2H),7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),3.67-3.53(m,4H),3.47(dd,J＝13.2,6.6Hz,2H),2.53(d,J＝7.1Hz,2H),2.48-2.40(m,4H)。
实施例22
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸14(80mg,0.30mmol)与(1-甲基-4-哌啶基)甲胺(CAS 7149-42-0)(77mg,0.6mmol)、HATU(129mg,0.33mmol)和DIPEA(0.26mL,1.5mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺22。LC/MS(ESI+):m/z 377(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(d,J＝8.8Hz,2H),8.42(s,2H),8.23(s,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,2H),7.96(s,1H),7.59(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(d,J＝6.9Hz,1H),2.90(s,2H),2.73(d,J＝52.3Hz,4H),2.19(s,1H),2.04(s,3H),1.83(s,2H),1.64(s,2H)。
实施例23
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)苯甲酰胺
按照相同的反应和纯化步骤，将酸14(100mg,0.38mmol)与N,N’-二甲基乙-1,2-二胺(CAS 5752-40-9)(0.08mL,0.75mmol)、HATU(177mg,0.45mmol)和DIPEA(0.33mL,1.9mmol)的DMF(1mL)溶液在室温反应，得到3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)苯甲酰胺23。LC/MS(ESI+):m/z 337(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.60(d,J＝6.6Hz,2H),8.50(d,J＝8.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.28-8.14(m,1H),8.06(d,J＝19.6Hz,2H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),3.44(dd,J＝12.9,6.6Hz,2H),2.47(d,J＝6.9Hz,2H),2.22(s,6H)。
实施例24
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
将3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-苯甲酸14(100mg,0.39mmol)的DCM(2mL)溶液与亚硫酰二氯(0.11mL,0.77mmol)在80℃下加热1小时，混合物冷却至室温，浓缩至干，然后加入2-吡咯烷-1-基乙胺(CAS 7154-73-6)(0.05mL,0.58mmol)，搅拌过夜。反应混合物通过制备性HPLC纯化，得到纯净的3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺24。LC/MS(ESI+):m/z 363(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(s,1H),8.65(t,J＝5.7Hz,1H),8.60(d,J＝7.9Hz,1H),8.50(d,J＝8.9Hz,1H),8.43(d,J＝5.6Hz,1H),8.25-8.13(m,2H),8.07(d,J＝19.9Hz,2H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),3.46(dt,J＝18.6,9.4Hz,2H),2.67(t,J＝7.0Hz,2H),2.61-2.52(m,4H),1.78-1.60(m,4H)。
实施例25
6-(3-氟苯基)-N-异丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将6-(3-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺1(100mg,0.42mmol)的DMF溶液先后使用60％氢化钠在矿物油中的分散体(25mg,0.63mmol)和2-碘丙烷(0.04mL,0.42mmol)处理，在室温搅拌2hrs。反应混合物倾倒在冰上，用EtOAc萃取3次。合并的有机层用硫酸钠干燥，浓缩至干。粗产物通过ISCO纯化，用100％EtOAc洗脱，得到纯净的6-(3-氟苯基)-N-异丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺25。LC/MS(ESI+):m/z 283(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53-8.43(m,2H),8.37(d,J＝10.8Hz,1H),8.21(t,J＝8.4Hz,2H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝14.2,8.0Hz,1H),7.34(td,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.56(dq,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.35(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例26
6-(3-氟苯基)-N-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
按照相同的反应和纯化步骤，将胺1(150mg,0.62mmol)使用60％氢化钠在矿物油中的分散体(37mg,0.94mmol)和碘甲烷(0.04mL,0.62mmol)处理，得到6-(3-氟苯基)-N-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺26。LC/MS(ESI+):m/z 255(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(s,1H),8.38-8.19(m,1H),8.19-8.03(m,3H),7.96(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(dd,J＝14.3,7.8Hz,1H),7.32(dd,J＝10.1,8.0Hz,1H),3.49(s,3H)。
实施例27和28
N-(环丙基甲基)-6-(3-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-(环丁基)-6-(3-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
按照相同的反应和纯化步骤，将胺1(100mg,0.42mmol)使用60％氢化钠在矿物油中的分散体(25mg,0.62mmol)和溴代环丁烷(56mg,0.42mmol)处理，得到N-环丁基-6-(3-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺27和N-(环丙基甲基)-6-(3-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺28。LC/MS(ESI+):m/z 295(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(t,J＝6.1Hz,1H),8.48(d,J＝7.2Hz,2H),8.39(d,J＝10.9Hz,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝14.3,7.9Hz,1H),7.34(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),3.50(t,J＝6.5Hz,2H),1.27(dd,J＝13.4,6.1Hz,1H),0.52-0.42(m,2H),0.42-0.31(m,2H)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.80(t,J＝6.1Hz,1H),8.48(d,J＝7.2Hz,2H),8.39(d,J＝10.9Hz,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(dd,J＝14.3,7.9Hz,1H),7.34(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),3.50(t,J＝6.5Hz,2H),1.27(dd,J＝13.4,6.1Hz,1H),0.55-0.41(m,2H),0.41-0.28(m,2H)。
实施例29
6-(3-氟苯基)-N-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
按照相同的反应和纯化步骤，将胺1(150mg,0.62mmol)使用60％氢化钠在矿物油中的分散体(37mg,0.94mmol)和碘乙烷(0.05mL,0.62mmol)处理，得到6-(3-氟苯基)-N-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺29。LC/MS(ESI+):m/z 269(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(t,J＝5.8Hz,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,2H),8.40(d,J＝10.9Hz,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.14(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝14.3,7.9Hz,1H),7.34(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),3.65(p,J＝7.0Hz,2H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例30
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯
步骤1:3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯甲醛(3)。将6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1)(3.61g,20mmol)、3-氟-5-甲酸基苯基硼酸(CAS328956-60-1)(4.03g,24mmol,1.2eq)、Pd(PPh3)4(1.16g,1.0mmol,0.05eq)和K2CO3(5.53g,40mmol,2.0eq)在含有二噁烷(100mL)和H2O(10mL)的混合物中的悬浮液在100℃下加热3h。将其冷却至室温后，反应用EtOAc(100mL)和水(60mL)萃取。有机层用水洗涤后浓缩。黄色固体由MeCN重结晶，得到标题产物(4.8g,收率:90％)。
步骤2:4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯。将化合物30-A(110mg,0.4mmol)、4-氨基哌啶-1-羧酸乙酯(CAS58859-46-4)(100mg,0.6mmol)和HOAc(0.3ml)的MeOH(5mL)溶液在室温搅拌30min，向溶液中加入NaBH3CN(76mg,1.2mmol)。反应混合物在室温搅拌过夜。减压除去MeOH，残余物在EtOAc(10mL)和NaHCO3水溶液(0.5M,10mL)之间分配。有机层浓缩后，通过pre-HPLC纯化，得到标题产物(55mg,32％)。LCMS(ESI,0-60AB,2min),RT＝0.942,M+H＝446.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05-9.93(m,4H),8.92(s,1H),8.85(s,1H),8.77(d,J＝8.8Hz,1H),8.47(d,J＝10.4Hz,1H),8.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.32(m,1H),4.07-4.02(m,4H),3.30(s,1H),2.84-2.80(m,2H),2.19-2.17(m 2H),1.68-1.59(m,2H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例31
6-(3-氟-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
步骤1:3-溴-5-氟-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯胺(31-A)
将3-溴-5-氟苯胺(CAS 134168-97-1)(380mg,2.0mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷(CAS 5050-41-9)(380mg,2.2mmol)的NMP(20mL)溶液加热至120℃过夜。溶液用EtOAc(100mL)稀释后，用饱和Na2CO3水溶液洗涤(3×40mL)。合并的有机层用Na2SO4干燥，浓缩后通过prep-TLC纯化(DCM:MeOH＝10:1)，得到标题产物(290mg,50％)。LCMS(0-60AB),RT＝1.076min,M+H:289.0。
步骤2:3-氟-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(31-B):
将31-A(290mg,1.0mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(CAS 73183-34-3)、(300mg,1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg)和KOAc(200mg,2.0mmol)的DMSO(6mL)悬浮液在90℃下加热3h。反应溶液在EtOAc(100mL)和盐水(35mL)之间分配。合并的有机层用水(3×30mL)洗涤，浓缩后直接用于下一步骤不再纯化。
步骤3:6-(3-氟-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(31)
将粗31-B(300mg,1.0mmol)、3-A(150mg,0.80mmol)、Pd(PPh3)4(30mg)和Cs2CO3(600mg,1.8mmol)在二噁烷/H2O(10mL/1.0mL)中的悬浮液在90℃下搅拌2h。反应溶液在EtOAc(100mL)和盐水(35mL)之间分配。合并的有机层用水(3×30mL)洗涤，浓缩后通过prep-HPLC纯化(25mg,8.9％)。LCMS(0-60AB),RT＝0.904min,M+H 352.91H-NMR(甲醇-d4,400MHz):δ8.53(s,1H),8.35(s,1H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H)),7.33(s,1H),7.24(d,J＝10.4Hz,1H),6.49(d,J＝11.2Hz,1H),3.60-3.57(m,2H),3.37-3.28(m,6H),2.07-2.04(m,2H)。
实施例32
6-(3-氟-5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)氧杂环丁-3-基氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
步骤1:3-溴-5-氟-N-(亚氧杂环丁-3-基)苯胺(3)
向3-溴-5-氟苯胺(CAS 134168-97-1)(3.0g,16mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入HOAc(900mg,16mmol)和氧杂环丁-3-酮(CAS 6704-31-0)(2.4g,32mmol)。混合物回流搅拌过夜。将其倾入水(100mL)中，用EtOAc萃取(100mL×2)。合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗产物(3.0g,77％)。
步骤2:1-(3-溴-5-氟苯基)-5-氧杂-1-氮杂螺[2.3]己烷
向32-A(8.1g,36mmol)的DMSO(50mL)溶液中缓慢加入NaH(1.9g,48mmol)，混合物在室温搅拌30min。在室温向混合物中逐滴加入二甲基-亚甲基硫氧(商购得到)(3.0g,12mmol)的DMSO(10mL)溶液。混合物在室温搅拌过夜，将其倾入水(100mL)中，用EtOAc萃取(100mL×2)，合并的有机层用饱和NaCl洗涤(50mL×2)，用Na2SO4干燥后真空浓缩得到粗产物(3.0g,95％)。
步骤3:N-(3-溴-5-氟苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)氧杂环丁-3-胺
向32-B(3.0g,粗产物)的甲苯(50mL)溶液中加入吡咯烷(商购得到)(3g,42mmol)，混合物在N2下搅拌回流过夜。将其倾入水(100mL)中，用EtOAc萃取(100mL×2)。合并的有机层用Na2SO4干燥后真空浓缩，通过柱色谱法(PE:EtOAc＝1:2至1:4)纯化得到产物，为黄色油状物(1.6g,三步收率30％)。
步骤4:N-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)氧杂环丁-3-胺
向32-C(600mg,1.8mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(CAS 73183-34-3)、(930mg,3.6mmol)、K2CO3(500mg,3.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(135mg,0.18mmol)。混合物在80℃和N2下搅拌2h，然后倾入水(50mL)中。混合物用EtOAc萃取(100mL×2)，合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗产物(600mg,大约50％)。
步骤5:6-(3-氟-5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)氧杂环丁-3-基氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
向32-C(250mg,0.66mmol)在含有DMSO和H2O(20/5mL)混合物中的溶液中加入3-A(150mg,0.79mmol)、K2CO3(270mg,2.0mmol)和Pd(ata-Phos)2Cl2(60mg,0.07mmol)。混合物在80℃和N2下搅拌过夜，然后倾入水(50mL)中。将其用EtOAc萃取(100mL×3)，合并的有机层用Na2SO4干燥后真空浓缩，通过prep-HPLC纯化得到产物，为白色固体(70mg,两步收率10％)。LCMS(0-60,AB,2min),0.818min,MH+＝395.2；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.26(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(t,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.95(s,1H),7.54(d,J＝10.4Hz,1H),7.14(s,1H),6.66(s,1H),6.31(d,J＝11.2Hz,2H)。
实施例33
N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺
步骤1:6-(3-氟-5-(吡咯烷-1-磺酰胺基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨甲酸叔丁酯
在冰浴下，将吡咯烷-1-磺酰氯(CAS 1689-02-7)(56mg,0.92mmol)加入至6-(3-氨基-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基氨甲酸叔丁酯(33-A)(300mg,0.84mmol)的吡啶溶液中。反应混合物在60℃下搅拌4h，将其在水和EtOAc之间分配，通过prep-TLC(PE:EtOAc＝2:1)纯化得到标题产物(250mg,61％)。
步骤2:N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺
向33-B(250mg,0.51mmol)的MeOH溶液中加入HCl-MeOH。反应混合物在室温搅拌3h。混合物在水和EtOAc之间分配。除去溶剂，粗产物通过prep-HPLC纯化，得到标题产物(6mg,3％)。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.72(s,1H),8.51(d,J＝9.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.94-7.91(m,1H),7.83(t,J＝1.8Hz,1H),7.15(dt,J＝10.4,2.2Hz,1H),3.35-3.29(m,4H),1.88-1.85(m,4H)。
实施例34
2-吗啉-4-基-乙磺酸[3-(4-氨基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-苯基]-酰胺
2-吗啉-4-基-乙磺酸(3-溴-5-氟-苯基)-酰胺
2-吗啉-4-基-乙磺酸(3-溴-5-氟-苯基)-酰胺(5)
在室温，向3-溴-5-氟苯胺(CAS 134168-97-1)(1.0g,5.3mmol)和2,6-二甲基吡啶(2.8g,26.5mmol)的无水DCM(30mL)溶液中逐滴加入2-氯-乙烷磺酰氯(CAS 1622-32-8)(1.0g,6.3mmol)的DCM(5mL)溶液。混合物在室温搅拌30min，加入化合物34-A(1.5g,16mmol)，搅拌1h。加入水(50mL)，混合物用EtOAc萃取(100mL×2)。合并的有机层用饱和NaCl(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，通过柱色谱法纯化得到产物(700mg,收率37％)。
2-吗啉-4-基-乙磺酸[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-酰胺
将化合物34-B(500mg,1.3mmol)、双(频那醇合)二硼(CAS 73183-34-3)(680mg,2.6mmol)、KOAc(400mg,4.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(110mg,0.14mmol)在DMSO(20mL)中的混合物在80℃和N2下搅拌3h。将其倾入水(50mL)中。所得到的混合物用EtOAc萃取(100mL×2)，合并的有机层用饱和NaCl(50mL)洗涤，Na2SO4干燥后真空浓缩得到粗产物(400mg,粗产物,55％)。
2-吗啉-4-基-乙磺酸[3-(4-氨基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-苯基]-酰胺
向化合物7(250mg,0.66mmol)在含有DMSO(20mL)和H2O(5mL)混合物的溶液中加入化合物8(150mg,0.79mmol)、K2CO3(270mg,2.0mmol)和Pd(ata-Phos)2Cl2(60mg,0.07mmol)。混合物在80℃和N2下搅拌过夜，然后倾入水(50mL)中。所得到的混合物用EtOAc萃取(100mL×3)，合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩后通过prep-HPLC纯化得到产物，为白色固体(35mg,收率12％)。LCMS(0-60AB,2min)1.037min,M+H＝432.8；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.39(d,J＝7.2Hz,1H),8.16(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(t,J＝2.0Hz,1H),7.05-7.37(m,1H),6.58-6.54(m,1H),3.77-3.72(m,6H),3.38-3.24(m,6H)。
实施例35
N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙磺酰胺
N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙磺酰胺按照实施例34中描述的步骤制备，其中在步骤2中，反应使用哌啶替代吗啉进行。收率9％,LCMS 1.112min,430.9,0-60AB 1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.74(s,1H),8.59(d,J＝9.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(t,J＝1.6Hz,1H),7.43-7.40(m,1H),6.62-6.58(m,1H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.30-3.26(m,6H),1.69-1.58(m,6H)。
实施例36
N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙磺酰胺
N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙磺酰胺按照实施例34中描述的步骤制备，其中在步骤2中，反应使用哌啶替代吗啉进行。收率10％,LCMS 1.096min,446.0,0-60AB,1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ8.42(s,1H),8.36(d,J＝9.4Hz,1H),8.14(d,J＝6.4Hz,1H),7.51(m,1H),7.37-7.30(m,1H),6.55(d,J＝4.8Hz,1H),3.77(t,J＝6.4Hz,2H),3.43-3.37(m,6H),2.75(m,4H),2.46(s,3H)。
实施例37
6-[3-(2-吡咯烷-1-基甲基-环丙基)-苯基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺
步骤1:3-(3-溴-苯基)-1-吡咯烷-1-基-丙烯酮
向(E)-3-(3-溴苯基)丙烯酸(CAS 14473-91-7)(2.0g,8.9mmol)的无水THF(50mL)溶液中加入DIPEA(3.5g,26.5mmol)、HATU(4.7g,13.3mmol)和吡咯烷(1.4g,19.0mmol)。混合物在室温搅拌4h后，将其倾入水(100mL)中，所得到的混合物用EtOAc萃取(100mL×2)。合并的有机层用HCl(0.5M,30mL)、饱和NaCl(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩得到粗产物(2.0g,收率80％)。
步骤2:[2-(3-溴-苯基)-环丙基]-吡咯烷-1-基-甲酮
向37-A(4.7g,21.3mmol)的DMSO(30mL)溶液中缓慢加入NaH(1.1g,28.5mmol)，混合物在室温搅拌30min。在室温向混合物中加入TMSOI(CAS1774-47-6)(2.0g,7.1mmol)的DMSO(10mL)溶液。混合物在室温搅拌过夜后，将其倾入水(100mL)中。混合物用EtOAc萃取(100mL×2)，合并的有机层用饱和NaCl洗涤(50mL×2)，用Na2SO4干燥后真空浓缩，通过柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝3:1至10:1)，得到所需产物(1.2g,收率60％)。
步骤2:1-[2-(3-溴-苯基)-环丙基甲基]-吡咯烷
在室温，小心将化合物3(1.2g,4.1mmol)的无水THF(30mL)溶液逐滴加入至LiAlH4(460mg,13mmol)的无水THF(10mL)悬浮液中。混合物在40-50℃、N2下加热2h，然后冷却至0℃。向混合物中逐滴加入MeOH(10mL)，随后将混合物倾入水(50mL)中。混合物用EtOAc萃取(100mL×2)，合并的有机层用饱和NaCl洗涤(50mL×2)，用Na2SO4干燥后真空浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝1:3至1:6)，得到所需产物(500mg,收率45％)。
步骤3:1-{2-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊-2-基)-苯基]-环丙基甲基}-吡咯烷
向化合物6(400mg,1.4mmol)的DMSO(20mL)溶液中加入双(频那醇合)二硼(CAS18183-34-3)(720mg,2.8mmol)、KOAc(400mg,4.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(110mg,0.14mmol)。混合物在80℃和N2下搅拌3h后，将其倾入水(50mL)中。所得到的混合物用EtOAc萃取(100mL×2)，合并的有机层用饱和NaCl洗涤(50mL)，用Na2SO4干燥后真空浓缩得到粗产物(400mg,粗产物,45％)。
6-[3-(2-吡咯烷-1-基甲基-环丙基)-苯基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺
向化合物37-D(200mg,0.6mmol)在DMSO-H2O(20/5mL)混合物的溶液中加入化合物3-A(130mg,7.2mmol)、K2CO3(250mg,1.8mmol)和Pd(PPh3)4(110mg,0.14mmol)。混合物在100℃和N2下搅拌5h，将其倾入水(50mL)中。所得到的混合物用EtOAc萃取(100mL×2)，合并的有机层用NaCl(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥后真空浓缩，通过prep-HPLC纯化得到产物，为白色固体(13mg,收率6.3％)。LCMS(0-60AB,2min)0.919min,M+H＝345.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.66(d,J＝8.8Hz,1H),8.27(d,J＝9.2Hz,1H),8.21(m,2H),7.54(t,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝7.6Hz,1H),3.75-3.65(m,1H),3.32-3.15(m,3H),2.30-2.03(m,6H),1.66(m,1H),1.42-1.24(m,2H)。
实施例38
6-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
步骤1:2-(3-溴苯氧基)吡啶
将2-溴吡啶(商购得到)(2.0g,13.6mmol)、3-溴苯酚(CAS591-20-8)(4.4g,24.9mmol)、K2CO3(5.2g,40mmol)的DMF(30mL)悬浮液在130℃下搅拌30h。混合物过滤后浓缩，通过柱色谱法纯化得到标题化合物(1.0g,30.3％)。
步骤2:2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯氧基)吡啶
将38-A(1.0g,4.0mmol)、双(频那醇合)二硼(CAS 78183-34-3)(1.27g,5.5mmol)、Pd(dpppf)Cl2(290mg,0.40mmol)和KOAc(1.2g,12mmol)的二噁烷(50mL)悬浮液在100℃和N2下搅拌3h。混合物过滤后浓缩，通过柱色谱法纯化得到标题化合物(800mg,67.8％)。
步骤3:6-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将38-B(300mg,1.66mmol)、3-A(740mg,2.5mmol)、Pd(PPh3)4(196mg,0.17mmol)、K2CO3(690mg,4.98mmol)的二噁烷(30mL)悬浮液在100℃和N2下搅拌3h。混合物过滤后浓缩，通过柱色谱法纯化得到标题产物(330mg,63.2％)。LCMS(0-60AB,2min),0.938min,MH+＝315.9；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.44(d,J＝8.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.38(s,1H),8.28(s,1H),8.23-8.05(m,4H),7.75(s,1H),7.90-7.86(m,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.18-7.05(m,2H)。
实施例39
6-(3-氟-5-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
步骤1:3-溴-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将3-溴-5-氟苯甲酸(商购得到)(10.0g,45.7mmol)的亚硫酰二氯(80mL)溶液在回流下加热2小时。减压除去亚硫酰二氯，在0℃下将残余物逐滴加入至N,O-二甲基羟胺盐酸盐(5.32g,54.8mmol)和Et3N(10.1g,0.1mol)的DCM(300mL)溶液中。反应混合物在室温搅拌过夜后，将其用水(3×100mL)、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥后浓缩。该无色油状物直接用于下一步骤不再纯化(11.0g,收率:95％)。
步骤2:1-(3-溴-5-氟苯基)丙-1-酮
在0℃下，将乙基溴化镁(3.0M,16.5mL,49.5mmol)逐滴加入至39-A(11.0g,45.1mmol)的无水THF(250mL)溶液中，保持温度低于5℃。加料后，反应温热至室温，搅拌过夜。反应用NH4Cl溶液猝灭。有机层用水、盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩后通过柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝20:1)，得到标题化合物，为无色油状物(8.0g,收率:83％)。
步骤3:(E)-1-(3-溴-5-氟苯基)-3-(二甲氨基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮
将39-B(7.9g,37.1mmol)的DMF-DMA(30mL)溶液在130℃下加热并搅拌过夜。除去溶剂后，残余物直接用于下一步骤不再纯化。
步骤4:3-(3-溴-5-氟苯基)-4-甲基-1H-吡唑
将粗产物39-C(10.g,37.0mmol)和腈水合物(5mL)的乙醇(40mL)溶液加热回流2h。除去乙醇，残余物在EtOAc(200mL)和盐水(70mL)之间分配。有机层用无水Na2SO4干燥，浓缩后通过柱色谱法纯化(PE:EtOAc＝10:1)，得到标题产物，为黄色固体(4.5g,48％)。
步骤5:3-(3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯基)-4-甲基-1H-吡唑
将39-D(255mg,1.0mmol)、双(频那醇合)二硼(CAS 78183-34-3)(300mg,1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(30mg)和KOAc(200mg,2.0mmol)的DMSO(6.0mL)悬浮液在90℃下加热3h。反应溶液在EtOAc(100mL)和盐水(35mL)之间分配。合并的有机层用水洗涤(3×30mL)，浓缩后直接用于下一步骤不再纯化。
步骤4:6-(3-氟-5-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将粗产物39-E(350mg,1.0mmol)、3-A(150mg,0.80mmol)、Pd(PPh3)4(30mg)和Cs2CO3(600mg,1.8mmol)在含有二噁烷/H2O(10mL/1mL)混合物的悬浮液加热至90℃持续2h。反应溶液在EtOAc(100mL)和盐水(35mL)之间分配。合并的有机层用水洗涤(3×30mL)，浓缩后通过prep-HPLC纯化(49mg,19％)。LCMS(ESI,10-80AB,2min):RT＝0.858min,M+H＝321.1.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.87-12.80(bs,1H),8.55-8.52(d,J＝8.8Hz,1H),8.48-8.37(m,4H),8.24(s,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.59(s,1H),7.53(d,J＝10Hz,1H),2.26(s,3H)。
实施例40
6-(3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺按照实施例39中描述的步骤制备。收率18％,LCMS 10-80AB,303.1,8.838min,1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ12.92-12.76(bs,1H),8.56(s,1H),8.52-8.49(m,2H),8.39(d,J＝10.4Hz,1H)),8.35-8.28(m,2H),8.19-8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.55(s,1H),2.27(s,3H)。
实施例41
6-(3-(环戊基氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
步骤1:1-溴-3-(环戊基氧基)苯(41-A)
将3-溴苯酚(商购得到)(1.72g,10mmol)、溴环戊烷(商购得到)(2.96g,20mmol)和K2CO3(2.56g,20mmol)的丙酮(30mL)悬浮液在80℃下搅拌18h。减压除去溶剂，混合物用EtOAc萃取(100mL×2)。合并的有机层用饱和NaCl洗涤(50mL)，用Na2SO4干燥，浓缩后通过柱色谱法纯化，得到标题产物(1.8g,收率75％)。
步骤2:2-(3-(环戊基氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(41-B)
将41-A(1.2g,5mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂戊环(CAS 73183-34-3)(2.54g,10mmol)、KOAc(980mg,10mmol)和Pd(dppf)Cl2(366mg,0.5mmol)在DMF(20mL)中的混合物净化3次，同时在110℃和N2下加热2h。将其倾入水(50mL)中，用EtOAc萃取(100mL×2)。合并的有机层用饱和NaCl洗涤(50mL)，用Na2SO4干燥后真空浓缩得到粗标题产物(1.0g,收率71.4％)。
步骤3:6-(3-(环戊基氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将41-B(500mg,1.74mmol)、3-A(312mg,1.74mmol)、Cs2CO3(1.13g,3.48mmol)和Pd(dppf)Cl2(127.3mg,0.174mmol)在二噁烷-H2O(10-1mL)混合物中的混合物在130℃的MW辐射和N2下加热30min。将其过滤，浓缩后通过pre-HPLC纯化得到标题化合物41(47.6mg,8.9％)。LCMS(0-60AB,ESI):RT＝1.129min,M+H+＝307.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(d,J＝8.8Hz,2H),8.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.97(s,1H),7.90(s,2H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.021(s,J＝8.4Hz,1H),5.02(s,1H),1.96(s,2H),1.74(s,4H),1.61(s,2H)。
实施例42
6-(3-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
步骤1:3-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(42-B)
向8mL带螺帽小瓶中加入3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯42-A(200mg,0.94mmol,商购得到)和乙二醛40％的水溶液(0.8当量,0.75022mmol,108.9mg)。反应冷却至0℃，然后缓慢加入氨(7mol/L)的甲醇(10当量,9.4mmol,1.3397mL)溶液。反应随后戴帽，在室温振摇72h。反应经大部分浓缩后，使用二氯甲烷:水分配。有机相萃取，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。回收得到的3-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯直接进入脱保护步骤。
步骤2:脱保护
向8mL带螺帽小瓶中加入3-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯42-B(172mg,0.68mmol)、甲醇(2mL)和HCl/二噁烷(4mol/L)(8mmol,2mL)。反应加盖后在室温振摇4h。反应随后浓缩，然后与甲醇共沸。6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺不再纯化，直接进入N-烷基化步骤。
步骤3:6-(3-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(42)
向8mL带螺帽小瓶中加入6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺10(1当量,0.68mmol,123mg)、3-(1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐(1当量,0.68mmol,128mg)、三乙胺(3当量,2.05mmol,0.287mL)和DMA(2mL)。反应加盖后在100℃下振摇过夜。反应随后冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机相随后浓缩，然后通过反相HPLC纯化，得到16mg产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.20-8.14(m,3H),7.82-7.77(m,1H),7.54-7.49(d,J＝9.4Hz,1H),7.38-7.28(d,J＝8.1Hz,2H),6.96-6.94(s,2H),4.79-4.71(d,J＝12.7Hz,1H),4.53-4.46(d,J＝17.4Hz,1H),3.17-3.07(m,1H),3.07-2.96(m,1H),2.96-2.84(m,1H),2.18-2.08(m,1H),1.91-1.77(m,2H),1.66-1.51(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)＝296。
实施例43
N-[(3S)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]氨甲酸叔丁酯
向40mL带螺帽小瓶中先后加入6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(2.00g,11.1mmol)和N-[(3S)-3-哌啶基]氨甲酸叔丁酯(1.1当量,12.2mmol,2.44g)，再加入二甲基乙酰胺(10mL)和三乙胺(3当量,33.2mmol,4.65mL)。反应加盖后在100℃下振摇42h，然后在115℃下继续振摇24h。反应冷却至室温，然后在乙酸乙酯:水之间分配。残余的氯化物起始原料通过过滤除去。滤液的两相经分离后，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2.53g产物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.19-8.13(s,1H),7.81-7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.43-7.39(d,J＝9.1Hz,1H),6.95-6.85(d,J＝6.6Hz,1H),4.32-4.19(m,2H),3.50-3.38(m,1H),3.19-3.04(m,1H),2.96-2.85(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.80-1.67(m,1H),1.60-1.34(m,11H)。LCMSM/Z(M+H)＝345。
实施例44
(S)-6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
向40mL带螺帽小瓶中先后加入N-[(3S)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]氨甲酸叔丁酯43(2.53g,7.35mmol)和甲醇(7mL)，然后再加入HCl的二噁烷(4mol/L,7.5当量,55.1mmol,13.8mL)溶液。反应在室温搅拌2小时。所得到的沉淀通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤2x，得到1.93g产物，为橙色固体，3x HCl盐。将其中25mg通过反相HPLC纯化，得到5mg中性产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.17-8.13(s,1H),7.77-7.73(d,J＝9.3Hz,1H),7.46-7.39(d,J＝9.4Hz,1H),7.39-7.07(s,2H),4.48-4.26(m,2H),3.03-2.90(m,1H),2.73-2.62(m,2H),1.93-1.82(m,1H),1.82-1.67(m,1H),1.52-1.36(m,1H),1.34-1.16(m,1H)。LCMS M？Z(M+H)＝245。
实施例45
N-[(3S)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]-3-甲氧基-丙酰胺
向8mL带螺帽小瓶中先后加入(S)-6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺三盐酸盐44(0.15mmol,53mg)以及3-甲氧基丙酸(1.2当量,0.18mmol,19mg)、HATU(1.2当量,0.18mmol,68mg)、二甲基甲酰胺(1mL)，然后再加入三乙胺(6当量,0.90mmol,0.13mL)。反应加盖后在室温振摇过夜。反应用3mL DCM稀释，用2mL水洗涤。有机相通过GeneVac浓缩，然后通过反相HPLC纯化，得到15mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19-8.14(s,1H),7.91-7.83(d,J＝7.0Hz,1H),7.82-7.73(d,J＝9.3Hz,1H),7.44-7.38(d,J＝9.3Hz,1H),7.38-7.18(m,2H),4.25-4.17(d,J＝12.7Hz,1H),4.17-4.08(d,J＝13.8Hz,1H),3.85-3.72(m,1H),3.58-3.48(m,2H),3.23-3.18(s,3H),3.10-2.99(m,1H),2.37-2.28(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.81-1.70(m,J＝8.7Hz,1H),1.63-1.40(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)＝331。
实施例46
N-[3-(4-氨基喹唑啉-6-基)-5-氟-苯基]乙酰胺
向4mL带螺帽小瓶中先后加入6-(3-氨基-5-氟-苯基)喹唑啉-4-胺,25mg；0.10mmol)以及DCM(0.5mL)、TEA(2当量,0.20mmol,0.0277mL)和乙酰氯(2当量,0.20mmol,15.43mg)。反应加盖后在室温振摇2h。反应随后用2mL二氯甲烷稀释，用水洗涤。所得到的沉淀通过过滤收集，然后通过反相HPLC纯化。纯化回收得到6mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35-10.24(s,1H),8.61-8.49(d,J＝1.7Hz,1H),8.43-8.36(s,1H),8.05-7.97(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.98-7.82(bs,1H),7.77-7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.71-7.67(s,1H),7.65-7.56(d,J＝11.2Hz,1H),7.42-7.30(d,J＝10.0Hz,1H),2.11-2.08(s,3H)。LCMSM/Z(M+H)297。
实施例47
N-[3-(4-氨基喹唑啉-6-基)-5-氟-苯基]-2-吗啉代-乙酰胺
向4mL小瓶中的2-吗啉代乙酸(0.175mmol,25mg)中加入HATU(0.175mmol,69mg)、6-(3-氨基-5-氟-苯基)喹唑啉-4-胺(0.15mmol,38mg)和TEA(0.30mmol,0.042mL)。小瓶戴帽后在室温振摇过夜。反应随后用3mL DCM稀释，然后用2mL水洗涤。有机相浓缩，然后通过反相HPLC纯化，得到20mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.07-9.93(s,1H),8.60-8.52(d,J＝1.8Hz,1H),8.42-8.39(s,1H),8.08-8.03(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.93-7.66(m,4H),7.44-7.35(d,J＝10.0Hz,1H),3.71-3.63(m,4H),3.20-3.17(s,2H),2.56-2.51(m,4H)。LCMS M/Z(M+H)382。
实施例48和49
N-(6-(3-氨基-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
向4mL小瓶中先后加入6-(3-氨基-5-氟-苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(50mg；0.20mmol)以及HATU(1.1当量,0.22mmol,84.48mg)、2-吡咯烷-1-基乙酸(1.1当量；0.22mmol,28mg)、DMF(0.5mL)和三乙胺(2当量,0.40mmol,0.055mL)。反应加盖后在室温振摇过夜。第二天上午将反应用2mL DCM稀释，用1mL水洗涤。有机相真空浓缩，粗产物随后通过反相HPLC纯化，得到4.5mg实施例166,N-(6-(3-氨基-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺,1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.83-11.71(s,1H),9.01-8.93(s,1H),8.48-8.38(m,2H),7.30-7.20(m,2H),6.54-6.49(d,J＝11.3Hz,1H),5.69-5.60(s,2H),3.51-3.47(s,2H),2.81-2.71(m,4H),1.93-1.83(m,4H),LCMSM/Z(M+H)＝367,以及3mg实施例167,N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺,1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.97-9.91(s,1H),8.44-8.41(s,1H),8.37-8.33(d,J＝8.9Hz,1H),8.31-8.26(s,1H),8.21-8.07(m,3H),8.07-7.99(s,1H),7.91-7.86(d,J＝11.1Hz,1H),2.67-2.59(m,4H),1.83-1.76(m,4H)。LCMS M/Z(M+H)＝367。
实施例50
N6-(2-甲基苄基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
步骤1:N-叔丁氧羰基-N-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨甲酸叔丁酯(50-A)
向圆底烧瓶中先后加入6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺1(5.00g,27.7mmol)以及Boc酸酐(2.1当量,58.1mmol,12.6g)、二氯甲烷(200mL)、二异丙基乙基胺(3当量,83.1mmol,10.8g)和催化用量的4-二甲氨基吡啶(0.05当量,1.38mmol,173mg)。反应在40℃下搅拌过夜。随后反应浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化，15-50％EA:庚烷，得到6.74g产物。LCMS M/Z(M+H)＝381。
步骤2:N6-(2-甲基苄基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺(50)
向微波瓶中先后加入N-叔丁氧羰基-N-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨甲酸叔丁酯50-A(0.20mmol,76mg)以及3-甲基苄胺(2当量,0.4mmol,48mg)、DIPEA(3当量,0.6mmol,78mg)和二甲基乙酰胺(0.5mL)。反应加盖后在130℃下微波辐射搅拌30分钟。反应随后转移至8ml小瓶中，通过GeneVac浓缩。向粗产物中先后加入二氯甲烷(0.25mL)和三氟乙酸(0.5mL)。反应加盖后在室温振摇1小时。反应随后浓缩，粗产物通过反相HPLC纯化得到11mg产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.16-8.11(s,1H),7.69-7.62(d,J＝9.1Hz,1H),7.53-7.46(t,J＝5.5Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.22-7.11(m,3H),7.11-7.07(d,J＝9.1Hz,1H),4.70-4.62(d,J＝5.5Hz,2H),2.37-2.33(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)＝266。
实施例51
6-(邻甲苯基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
向8mL带螺帽小瓶中先后加入N-叔丁氧羰基-N-(6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨甲酸叔丁酯50-A(0.20mmol,76mg)以及2-甲基苯酚(2当量,0.40mmol,43mg)、碳酸钾(2当量,0.40mmol,55mg)、二甲基乙酰胺(0.4mL)和4-二甲氨基吡啶(0.05当量,0.01mmol,1mg)。反应加盖后在80℃下振摇2h。反应过滤，通过GeneVac浓缩。粗产物随后投入二氯甲烷(0.25mL)，接着投入三氟乙酸(0.5mL)。反应加盖后振摇1h，然后浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化得到27mg产物1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40-8.33(s,1H),8.17-8.11(d,J＝9.0Hz,1H),7.44-7.35(dd,J＝13.1,8.3Hz,2H),7.32-7.26(m,1H),7.26-7.17(m,2H),2.17-2.13(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)＝253。
实施例52
6-(3-氯苯基)-N-(吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺
步骤1:6-碘-N-(4-吡啶基)喹唑啉-4-胺52-A
向小瓶中加入4-氯-6-碘-喹唑啉(100mg；0.34mmol,商购得到)、吡啶-4-胺(3当量,1.03mmol,97.19mg,商购得到)和2滴4M HCl/二噁烷。反应瓶加热至固体熔化。所得到的溶液经LCMS显示形成干净的产物。冷却后，产物再次凝固。将固体悬浮于二氯甲烷:水中，过滤收集。回收得到95mg 6-碘-N-(4-吡啶基)喹唑啉-4-胺，为橙色固体，将其装填后直接进入Suzuki步骤。LCMSM/Z(M+H)＝350。
步骤2:6-(3-氯苯基)-N-(吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺52
向8mL带螺帽小瓶中加入6-碘-N-(4-吡啶基)喹唑啉-4-胺(95mg,0.2729mmol)、(3-氯苯基)硼酸、(1.2当量,0.33mmol,51.21mg)1,4-二噁烷(0.8mL)、磷酸三钾(2M H2O溶液,3当量,0.82mmol,0.41mL)和双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.05当量；0.014mmol,10mg)。反应加盖后在60℃下振摇1h。反应随后用4mL二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机相随后浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化，得到31mg产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.22-10.07(s,1H),8.92-8.86(s,1H),8.82-8.75(s,1H),8.56-8.49(d,J＝5.4Hz,2H),8.31-8.25(m,1H),8.05-7.97(m,3H),7.97-7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.90-7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.64-7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.57-7.50(d,J＝8.0Hz,1H)。LCMS M/Z(M+H)＝333。
实施例53
6-(3-氯苯基)-N-环丙基喹唑啉-4-胺
步骤1:N-环丙基-6-碘-喹唑啉-4-胺
向8mL带螺帽小瓶中加入4-氯-6-碘-喹唑啉(0.25mmol,73mg)、环丙基胺(3当量,0.75mmol,43mg)和二甲基甲酰胺(0.5mL)。反应加盖后在60℃下振摇3h。粗产物N-环丙基-6-碘-喹唑啉-4-胺随后冷却至室温，通过GeneVac浓缩，然后装填至Suzuki步骤。LCMS M/Z(M+H)＝312。
步骤2:6-(3-氯苯基)-N-环丙基喹唑啉-4-胺
向8mL带螺帽小瓶中加入N-环丙基-6-碘-喹唑啉-4-胺(0.25mmol 78mg)、(3-氯苯基)硼酸、(1.2当量,0.30mmol,47mg)1,4-二噁烷(0.6mL)、磷酸三钾(2M H2O溶液,3当量,0.75mmol,0.0.38mL)和双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.05当量；0.013mmol,9mg)。反应加盖后在60℃下振摇1h。反应冷却至室温，分离两相。有机相随后浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化，得到35mg产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60-8.49(m,2H),8.44-8.35(s,1H),8.18-8.05(d,J＝8.7,1H),7.93-7.87(s,1H),7.84-7.71(m,2H),7.62-7.51(t,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.43(d,J＝8.4Hz,1H),3.12-2.98(m,1H),0.90-0.78(m,2H),0.72-0.64(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)＝296。
实施例54
4-氨基-6-(3-氟苯基)喹唑啉-8-腈
步骤:6-氯-8-碘-3H-喹唑啉-4-酮53-A
向圆底烧瓶中加入甲酰胺(4当量,13.5mmol,605mg)和2-氨基-5-氯-3-碘-苯甲酸(1000mg,3.4mmol)。反应加盖后在130℃下振摇72h。反应冷却至室温，然后通过过滤收集沉淀物，用水洗涤3x。沉淀真空干燥，得到881mg 6-氯-8-碘-3H-喹唑啉-4-酮，为紫色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.66-12.49(s,1H),8.40-8.37(d,J＝2.4Hz,1H),8.24-8.21(s,1H),8.09-8.05(d,J＝2.4Hz,1H)。LCMS M/Z(M+H)＝307。
步骤2:4,6-二氯-8-碘-喹唑啉53-B
向圆底烧瓶中加入6-氯-8-碘-3H-喹唑啉-4-酮(1000mg,3.3mmol)和亚硫酰二氯(50mL)。随后加入DMF(0.1mL)，反应加热回流2h。反应冷却至室温，然后通过旋转蒸发浓缩。产物随后与DCM共沸2x，然后真空干燥得到4,6-二氯-8-碘-喹唑啉，直接进入下一步骤。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.24-9.20(s,1H),8.77-8.73(d,J＝2.2Hz,1H),8.36-8.31(d,J＝2.2Hz,1H)。
步骤3:6-氯-8-碘-喹唑啉-4-胺53-C
向4,6-二氯-8-碘-喹唑啉(1.00g,3.08mmol)中加入2.4mL 7N氨水/甲醇。混合物戴帽后在室温振摇过夜。混合物随后通过旋转蒸发浓缩得到产物，为白色固体。产物通过快速柱色谱法纯化(2.5-10％甲醇:二氯甲烷)，得到450mg6-氯-8-碘-喹唑啉-4-胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51-8.45(s,1H),8.45-8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.41-8.35(d,J＝1.9Hz,1H),8.12-7.92(bs,2H)。LCMS M/Z(M+H)＝306。
步骤4:4-氨基-6-氯-喹唑啉-8-腈53-D
向8mL带螺帽小瓶中加入6-氯-8-碘-喹唑啉-4-胺(450mg,1.47mmol)、二甲基甲酰胺(2mL)、氰化锌(0.65当量,1.0mmol,115mg)和四(三苯基膦)钯(0.1当量,0.15mmol),179mg)。反应加盖后在110℃下振摇过夜。反应冷却至室温，用3mL二氯甲烷洗涤，加入2mL水。所得到的沉淀物通过过滤收集，先后用水、二氯甲烷洗涤，得到240mg 4-氨基-6-氯-喹唑啉-8-腈，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72-8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.54-8.50(s,1H),8.50-8.46(d,J＝2.1Hz,1H),8.29-8.22(bs,2H)。LCMS M/Z(M+H)＝205。
步骤5:4-氨基-6-(3-氟苯基)喹唑啉-8-腈53
向8mL小瓶中先后加入4-氨基-6-氯-喹唑啉-8-腈(100mg,0.49mmol)以及(3-氟苯基)硼酸(2当量,1.0mmol,0.13676g)、磷酸三钾(2M水溶液,4当量,2.0mmol,1mL)、双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.05当量,0.024mmol,17mg)和二噁烷(2mL)。反应加盖后在100℃下振摇2h。反应冷却至室温，然后用4mL乙酸乙酯和3mL水稀释。所得到的沉淀物通过过滤收集，得到72mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.94-8.89(d,J＝1.5Hz,1H),8.77-8.72(d,J＝1.4Hz,1H),8.55-8.50(s,1H),8.43-8.13(s,2H),7.83-7.74(t,J＝8.5Hz,2H),7.63-7.55(dd,J＝14.5,8.0Hz,1H),7.33-7.25(dd,J＝12.5,4.5Hz,1H)。LCMSM/Z(M+H)＝265。
实施例55
N-(2-乙酰氨基乙基)-4-氨基-6-(3-氟苯基)喹唑啉-8-甲酰胺
步骤1:4-氨基-6-氯-喹唑啉-8-羧酸酯54-A
向50mL圆底烧瓶中加入6-氯-8-碘-喹唑啉-4-胺53-C(250mg,0.81833mmol)、PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.1当量,0.08mmol,66mg)、甲醇(1mL)和三乙胺(3当量,2.46mmol,0.3459mL)。反应真空净化后，用1atm一氧化碳回填。重复净化3x，然后反应在40℃下搅拌4h。反应浓缩。反应在1g、1.55g、1.55g和0.5g量级如上重复4次，反应温度为室温至40℃。反应合并、浓缩后，与乙酸乙酯和水分配。通过过滤除去固体，滤液相分离。有机相用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗产物通过快速色谱法(0-10％甲醇:二氯甲烷)纯化，得到640mg4-氨基-6-氯-喹唑啉-8-羧酸酯。LCMS M/Z(M+H)＝265。
步骤2:4-氨基-6-(3-氟苯基)喹唑啉-8-羧酸54-B
向20mL带螺帽小瓶中加入4-氨基-6-氯-喹唑啉-8-羧酸甲酯(640mg；1.8mmol)、(3-氟苯基)硼酸(2当量,3.6mmol,0.49753g)、二噁烷(10mL)、双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.05当量0.09mmol,0.062945g)和磷酸三钾(2M水溶液,4当量,7.2mmol,3.6mL)。反应加盖后在100℃下振摇4h。LCMS显示完成Suzuki偶联，得到皂化酯。反应冷却至室温，与水和乙酸乙酯分配。有机相用水再萃取2次。合并的水相用浓HCl酸化至pH2。所得到的沉淀物通过过滤收集，得到350mg 4-氨基-6-(3-氟苯基)喹唑啉-8-羧酸,～85％纯度。产物直接装填至酰胺形成反应。LCMS M/Z(M+H)＝284。
步骤3:N-(2-乙酰氨基乙基)-4-氨基-6-(3-氟苯基)喹唑啉-8-甲酰胺54
向4mL带螺帽小瓶中先后加入4-氨基-6-(3-氟苯基)喹唑啉-8-羧酸(0.10mmol,28mg)以及N-(2-氨基乙基)乙酰胺(2当量,0.20mmol,20mg)、HATU(1.1当量,0.11mmol,43mg)、二甲基甲酰胺(0.5mL)和三乙胺(3当量,0.30mmol,0.042mL)。反应加盖后在50℃下振摇4h。反应冷却至室温，用2.5ml二氯甲烷稀释，用1ml水洗涤。有机相浓缩，然后粗产物通过反相HPLC纯化，得到6mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.17-11.07(t,J＝5.6Hz,1H),8.89-8.75(m,2H),8.54-8.50(s,1H),8.44-8.06(m,2H),8.06-7.99(t,J＝5.5Hz,1H),7.75-7.64(m,2H),7.64-7.53(m,1H),7.35-7.22(m,1H),3.53-3.44(m,2H),3.32-3.26(m,2H),1.85-1.82(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)＝368。
实施例56
6-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺
步骤1:4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-2-胺55-A
向4mL带螺帽小瓶中加入4-溴-2-氟-吡啶(100mg,0.57mmol)、2-吡咯烷-1-基乙胺(1.1当量,0.63mmol,71mg)和二甲基甲酰胺(0.25mL)。反应加盖后在100℃下振摇3h。TLC显示出新的斑点，不存在起始物质。反应浓缩后，4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-2-胺直接进入Suzuki交叉偶联步骤。
步骤2:6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉-4-胺55-B
向40mL带螺帽小瓶中加入6-溴喹唑啉-4-胺(1000mg,4.5mmol)、双(频那醇合)二硼(2当量,8.9mmol,2390mg)、双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.05当量,0.22mmol,158mg)、醋酸钾(3当量,13.4mmol,2.00mol/L,6.69mL)和二甲基甲酰胺(12mL,153mmol,11300mg)。反应加盖后在90℃下振摇过夜。反应冷却至室温，随后与乙酸乙酯:水分配。滤出固体(钯+副产物)。分离两相。有机相用硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉-4-胺。该硼酸酯由于位势不稳定，直接进入交叉偶联步骤。
步骤3:6-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺55
向8mL带螺帽小瓶中先后加入6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹唑啉-4-胺(26mg；0.096mmol,26mg)以及4-溴-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)吡啶-2-胺(2当量,0.19mmol,52mg)、双(二叔丁基(4-二甲氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(0.05当量,0.005mmol,4mg,二噁烷(0.4mL)和磷酸三钾(2M水溶液,4当量,0.38mmol,0.19mL)。反应加盖后在100℃下振摇1h。反应随后冷却至室温，然后萃取。水相进一步用二氯甲烷萃取，与二噁烷萃取液合并后浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化，得到5mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.62-8.56(s,1H),8.42-8.38(s,1H),8.32-8.16(m,2H),8.11-8.02(m,2H),7.77-7.72(d,J＝8.7Hz,1H),6.98-6.92(d,J＝5.4Hz,1H),6.90-6.84(s,1H),6.53-6.44(t,J＝5.4Hz,1H),3.49-3.40(t,J＝6.7Hz,2H),2.73-2.65(t,J＝6.7Hz,2H),2.64-2.55(m,4H),1.80-1.63(m,4H)。LCMS M/Z(M+H)＝335。
实施例57
6-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
向4mL带螺帽小瓶中先后加入3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯酚(100mg；0.32mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(CAS 7050-67-1)(1.1当量,0.35mmol,59mg)、碳酸铯(5当量,1.57mmol,513mg)和二甲基甲酰胺(0.6mL)。反应加盖后在80℃下振摇过夜。反应冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机相浓缩后通过反相HPLC纯化，得到16mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48-8.39(m,2H),8.15-8.08(m,2H),8.00-7.89(m,3H),7.47-7.40(t,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.03(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),4.27-4.18(t,J＝5.9Hz,2H),2.90-2.81(t,J＝5.9Hz,2H),2.59-2.53(m,4H),1.76-1.66(m,4H)。LCMS M/Z(M+H)＝336。
实施例58
1-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)苯基)-3-环戊基脲
向4mL带螺帽小瓶中先后加入6-(3-氨基苯基)喹唑啉-4-胺(35mg；0.15mmol)以及二甲基甲酰胺(0.5mL)和异氰基环戊烷(1.1当量,0.16mmol,18mg)。反应在室温搅拌过夜。次日上午，将粗反应混合物直接通过反相HPLC纯化，得到19mg所需产物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51-8.45(d,J＝1.8Hz,1H),8.45-8.40(s,1H),8.40-8.37(s,1H),8.03-7.95(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.95-7.76(s,2H),7.76-7.70(d,J＝8.7Hz,1H),7.43-7.28(m,3H),6.33-6.20(d,J＝7.2Hz,1H),4.04-3.90(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.93-1.80(m,2H),1.74-1.46(m,4H),1.46-1.32(m,2H)。LCMS M/Z(M+H)＝348。
实施例59
6-(3-氟苯基)-N-异丁基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
将胺1(50mg,0.21mmol)使用60％氢化钠在矿物油中的分散体(13mg,0.31mmol)和碘乙烷(57mg,0.31mmol)处理，得到6-(3-氟苯基)-N-异丁基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺。LC/MS(ESI+):m/z 297(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(t,J＝6.1Hz,1H),8.47(d,J＝7.0Hz,2H),8.40(d,J＝10.9Hz,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(dd,J＝14.3,7.9Hz,1H),7.34(td,J＝8.5,2.4Hz,1H),3.45(t,J＝6.7Hz,2H),2.12(dp,J＝13.5,6.8Hz,1H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H)。
实施例60
1-[4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基]乙酮
在8mL带螺帽小瓶中，向1-[4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基]乙酮(1.5当量,0.3mmol,38mg)加入6-氯吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(0.2mmol,36mg)、DMA；0.25mL和三乙胺(3当量,0.6mmol,0.084mL)。反应加盖后在100℃下振摇过夜。次日上午，反应冷却至室温，与水和二氯甲烷分配。有机相通过GeneVac浓缩，然后通过反相HPLC纯化，得到6mg所需产物。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.22-8.15(s,1H),7.85-7.78(d,J＝9.3Hz,1H),7.51-7.45(d,J＝9.3Hz,1H),7.45-7.26(bs,2H),3.82-3.74(m,2H),3.74-3.67(m,2H),3.63-3.49(m,4H),2.09-2.01(s,3H)。LCMS M/Z(M+H)273。
实施例61
6-[3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
外消旋的6-[3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺按照如实施例42示例制备，得到75mg量级。产物通过手性HPLC纯化，得到35mg峰1(1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49-12.14(m,1H),8.22-8.10(s,1H),7.84-7.71(d,J＝9.3Hz,1H),7.56-7.47(d,J＝9.4Hz,1H),7.43-7.16(bs,2H),4.75-4.51(m,2H),3.08-2.88(m,2H),2.88-2.68(s,1H),1.97-1.73(m,3H),1.67-1.50(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)310。以及33mg峰2,(1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.49-12.14(m,1H),8.22-8.10(s,1H),7.84-7.71(d,J＝9.3Hz,1H),7.56-7.47(d,J＝9.4Hz,1H),7.43-7.16(bs,2H),4.75-4.51(m,2H),3.08-2.88(m,2H),2.88-2.68(s,1H),1.97-1.73(m,3H),1.67-1.50(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)310。
实施例62和63
6-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
向8mL带螺帽小瓶中加入+/-6-[3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(172mg；0.56mmol)和DMF(2mL)。然后缓慢加入氢化钠(60％油分散体；1.3当量；0.73mmol；60mass％；29mg)。反应随后宽松戴帽，振摇15分钟。然后加入碘甲烷(1.1当量,0.61mmol,86.80mg)。反应加盖后在室温振摇过夜。次日上午，反应用DCM稀释，用水洗涤。水相用DCM萃取2x，然后合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤后浓缩。粗产物通过反相HPLC纯化。非对映异构体的混合物随后通过SCF手性色谱法分离。分离得到所有4种非对映异构体。6-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺,峰1,9mg,1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.18-8.14(s,1H),7.79-7.73(d,J＝9.3Hz,1H),7.52-7.43(d,J＝9.4Hz,1H),7.39-7.33(s,1H),4.74-4.64(d,J＝12.9Hz,1H),4.64-4.51(d,J＝12.6Hz,1H),3.76-3.70(s,3H),3.07-2.86(m,2H),2.79-2.66(m,1H),2.02-1.98(s,3H),1.98-1.90(d,J＝10.1Hz,1H),1.86-1.73(m,2H),1.64-1.52(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)＝324。
6-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺,峰2,10mg,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.18-8.14(s,1H),7.79-7.73(d,J＝9.3Hz,1H),7.52-7.43(d,J＝9.4Hz,1H),7.39-7.33(s,1H),4.74-4.64(d,J＝12.9Hz,1H),4.64-4.51(d,J＝12.6Hz,1H),3.76-3.70(s,3H),3.07-2.86(m,2H),2.79-2.66(m,1H),2.02-1.98(s,3H),1.98-1.90(d,J＝10.1Hz,1H),1.86-1.73(m,2H),1.64-1.52(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)＝324。
6-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺,峰1,4mg,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.17-8.14(s,1H),7.81-7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.57-7.51(d,J＝9.4Hz,1H),7.44-7.27(bs,2H),7.14-7.10(s,1H),4.79-4.68(d,J＝12.4Hz,1H),4.64-4.55(d,J＝12.9Hz,1H),3.79-3.75(s,3H),3.19-3.07(t,J＝12.3Hz,1H),3.07-2.88(m,2H),2.14-2.10(s,3H),2.10-1.95(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.65-1.48(m,1H)。LCMS M/Z(M+H)＝324。
实施例219,6-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺,峰2,4mg,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.17-8.14(s,1H),7.81-7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.57-7.51(d,J＝9.4Hz,1H),7.44-7.27(bs,2H),7.14-7.10(s,1H),4.79-4.68(d,J＝12.4Hz,1H),4.64-4.55(d,J＝12.9Hz,1H),3.79-3.75(s,3H),3.19-3.07(t,J＝12.3Hz,1H),3.07-2.88(m,2H),2.14-2.10(s,3H),2.10-1.95(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.65-1.48(m,1H)。LCMSM/Z(M+H)＝324。
下面的实施例64-368化合物按照本申请所述的一般方法或者本领域已知的方法制备。
MAP4K4抑制测定草案
对于纯化人类MAP4K4激酶域的激酶活性通过监测肽底物的磷酸化作用来测定，所述酶底物衍生自在N-末端使用5-羧基荧光素和Caliper LabChip技术(Caliper LifeSciences,Hopkinton,MA)荧光标记的moesin蛋白(Leu-Gly-Arg-Asp-Lys-Tyr-Lys-Thr-Leu-Arg-Gln-Ile-Arg-Gln)。为了测定抑制常数(IC50)，将化合物连续稀释于DMSO，加入至10uL含有1nM纯化MAP4K4酶、1uM肽底物、10uM ATP、10mM MgCl2、1mM EGTA、50mM Hepes pH7.2、1mM DTT、0.01％Triton X-100和2％DMSO的激酶反应中。反应在室温的Perkin ElmerProxiplates中培养45分钟，通过加入10uL含EDTA溶液(50mM Hepes pH 7.2、40mM EDTA、0.02％Triton X-100)终止。磷酸化肽的比例按照占全部肽底物的比例，使用Caliper LabChip 3000按照制造商说明测定。IC50值采用四参数非线性拟合模型测量。
测试了本发明化合物抑制MAP4K4活性以及本申请所述的活化作用的能力。
前述说明被认为仅仅是对本发明原理的示例性阐述。另外，既然许多修改和改变对于本领域技术人员是显而易见的，那么不希望将本发明限制于如上所述而示出的确切结构和过程。因此，可以认为所有适宜的修改及等同均落入如随后权利要求书所定义的本发明范围内。
本说明书及下面权利要求中使用的单词“包括”、“包含”、“含有”、“涵盖”和“构成”意味着具体说明所述特征、数字、组分或步骤的存在，但它们并不排除存在或加入一种或多种其它的特征、数字、组分、步骤或其集合。

Claims (10)

1.化合物，它们选自：
6-(2-氟-4-吡啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯甲酸
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-环丁基-5-氟苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(3-羟基环丁基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-氟苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(3-羟基环丁基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-环丁基苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
6-(3-氟苯基)-N-异丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟苯基)-N-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-(环丁基)-6-(3-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-(环丙基甲基)-6-(3-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟苯基)-N-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯
6-(3-氟-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)氧杂环丁-3-基氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺
2-吗啉-4-基-乙磺酸[3-(4-氨基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-苯基]-酰胺
N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙磺酰胺
N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙磺酰胺
6-[3-(2-吡咯烷-1-基甲基-环丙基)-苯基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺
6-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(环戊基氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-[(3S)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]氨甲酸叔丁酯
(S)-6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-[(3S)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]-3-甲氧基-丙酰胺
N-(6-(3-氨基-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
N6-(2-甲基苄基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
6-(邻甲苯基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟苯基)-N-异丁基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
1-[4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基]乙酮
6-[3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
1-(4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-1,4-二氮杂卓-1-基)乙酮
1-(4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌嗪-1-基)乙酮
1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌啶-4-醇
6-(3-氟-5-((甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
(1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌啶-4-基)甲醇
2-(4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌嗪-1-基)乙醇
6-(3-氟-5-((4-(2-甲氧乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
(S)-6-(3-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺
6-(3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺
6-(3-((1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
2-(4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
1-(4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
6-(3-氟-5-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-((甲基(1,1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
2-((3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)(甲基)氨基)-1-吗啉代乙酮
N-(1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺
(1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
6-(3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-((甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
2-((3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺
6-(3-氟-5-(((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N,1-二甲基哌嗪-2-甲酰胺
1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺
1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-1-甲基哌嗪-2-甲酰胺
1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
2-(1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基乙酰胺
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N-甲基吗啉-2-甲酰胺
6-(3-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
(1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌啶-3-基)甲醇
6-(3-氟-5-((3-吗啉代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌啶-3-醇
(R)-1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌啶-3-醇
6-(3-((环丙基氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
2-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)乙醇
6-(3-((环丙基甲基氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((环丁基氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((异丁基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
2-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)丙-1-醇盐酸盐
6-(3-((环戊基氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
N1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N2,N2-二甲基乙-1,2-二胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((异丙基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-(((四氢呋喃-3-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
2-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((4-甲基环己基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((环丙基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
2-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基氨基)乙醇盐酸盐
6-(3-((环丙基甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((环丁基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-((异丁基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
2-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基氨基)丙-1-醇盐酸盐
N1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基)-N2,N2-二甲基乙-1,2-二胺盐酸盐
6-(3-((异丙基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-(((四氢呋喃-3-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)环己醇
(1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)环丙基)甲醇盐酸盐
6-(3-氟-5-(((1-甲基哌啶-2-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((2-吗啉代乙基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
1-(4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
6-(3-氟-5-((2-甲基-1-吗啉代丙-2-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯盐酸盐
2-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基氨基)丙-1-醇盐酸盐
6-(3-((环戊基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
2-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺盐酸盐
6-(3-((4-甲基环己基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
N1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基)环己烷-1,4-二胺盐酸盐
(1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基氨基)环丙基)甲醇盐酸盐
6-(3-(((1-甲基哌啶-2-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((2-吗啉代乙基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
1-(4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基氨基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
6-(3-((2-甲基-1-吗啉代丙-2-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯盐酸盐
6-(3-氯苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺
6-(3-氯苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-甲基-1-哌啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-甲氧基-1-哌啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(甲氧甲基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
[1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]甲醇
N6-[2-(4-氟苯基)乙基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
6-(1-哌啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
[1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-哌啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮
6-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[4-(2-甲氧乙基)哌嗪-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-[1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺
1-[4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基]乙酮
1-[4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
6-[3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
2-[1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-哌啶基]-N-甲基-乙酰胺
6-[4-(1H-吡唑-5-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[4-(6-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-吗啉代-1-哌啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[4-(3-甲基咪唑-4-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氨基-5-氟-苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(3-甲基咪唑-4-基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-吡咯烷-3-甲酰胺
6-[3-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-[(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯
6-(3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N6-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-环戊基-吗啉-2-甲酰胺
6-[3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
6-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N6-苄基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
6-[3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]-N,N-二甲基-吡啶-2-甲酰胺
6-[3-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-[6-(二甲氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(嘧啶-2-基甲基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(4-甲磺酰基-1H-吡唑-5-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-[6-(二甲氨基)吡嗪-2-基]-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-[[6-(甲基氨基)嘧啶-4-基]甲基]吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(2-甲基嘧啶-4-基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-[6-(二甲氨基)-2-甲基-嘧啶-4-基]吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-[[6-(二甲氨基)嘧啶-4-基]甲基]-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-[[6-(二甲氨基)嘧啶-4-基]甲基]吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-[2-(二甲氨基)嘧啶-4-基]-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]吡啶-2-甲酰胺
6-[3-[3-(二甲氨基)吡嗪-2-基]-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(2-甲基嘧啶-4-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-嘧啶-4-基-1-哌啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-[5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-吡嗪-2-基-1-哌啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(吡嗪-2-基甲基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-[5-(二甲氨基)-2-吡啶基]-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(4-甲基嘧啶-2-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(2-吡啶基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-[5-(甲氧甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]-N-甲基-吡啶-2-甲酰胺
6-[3-(5-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(4-吡啶基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(2-乙基-4-吡啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(2-甲基-4-吡啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-[3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-苯基]-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺
N-[6-(3-氨基-5-氟-苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯酚
5-[1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]-2-甲基-吡唑-3-醇
6-[3-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(1H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[2-(1H-吡唑-3-基)吗啉-4-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-[(3R)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]氨甲酸叔丁酯
6-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-[(3S)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺
N-[(3S)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
N-[(3R)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]-3-甲氧基-丙酰胺
N-[(3R)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺
N-[(3R)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
N6-[(2-氟苯基)甲基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
N6-(1-苯基乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
6-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(2-甲基苯氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-甲基苯氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(4-吡啶基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(4-甲基苯氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟苯氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
2-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)氧基苯甲腈
6-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[(2-甲基-3-吡啶基)氧基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-苯氧基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-吡啶基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)氧基苯甲酰胺
4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)氧基苯甲腈
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)氧基苯甲腈
6-(2-氯苯氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(4-甲氧基苯氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(4-氯苯氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氯苯氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(2,4-二氟苯氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3,4-二氟苯氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N6-[(2-氯苯基)甲基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
6-(2-氟苯氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N6-[(3-氯苯基)甲基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
N6-[(4-氯苯基)甲基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
N6-(邻甲苯基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
N6-[1-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
N6-[(3-吡咯烷-1-基苯基)甲基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
N6-(吡嗪-2-基甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
6-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(6-甲基吡啶-2-基氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-异丙氧基苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(1H-吲唑-4-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-甲氧苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺，以及
N1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺甲酸盐，为其游离碱形式及其可药用盐和立体异构体。
2.药物组合物，其中含有根据权利要求1的化合物和治疗惰性载体。
3.根据权利要求1的化合物在制备血管生成抑制剂中的用途。
4.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗或预防癌症的药物中的用途。
5.选自下述的游离碱形式的化合物、可药用盐和立体异构体在制备用于抑制血管生成、细胞迁移、细胞增殖、细胞存活和治疗癌症的药物中的用途：
6-(2-氟-4-吡啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯甲酸
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-环丁基-5-氟苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(3-羟基环丁基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)-5-氟苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苯甲酸
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(3-羟基环丁基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-环丁基苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-吗啉代乙基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(二甲氨基)乙基)苯甲酰胺
3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺
6-(3-氟苯基)-N-异丙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟苯基)-N-甲基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-(环丁基)-6-(3-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-(环丙基甲基)-6-(3-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟苯基)-N-乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯
6-(3-氟-5-(2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-(3-(吡咯烷-1-基甲基)氧杂环丁-3-基氨基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-磺酰胺
2-吗啉-4-基-乙磺酸[3-(4-氨基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-苯基]-酰胺
N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)-2-(哌啶-1-基)乙磺酰胺
N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙磺酰胺
6-[3-(2-吡咯烷-1-基甲基-环丙基)-苯基]-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基胺
6-(3-(吡啶-2-基氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(环戊基氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-[(3S)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]氨甲酸叔丁酯
(S)-6-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-[(3S)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]-3-甲氧基-丙酰胺
N-(6-(3-氨基-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
N-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)乙酰胺
N6-(2-甲基苄基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
6-(邻甲苯基氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟苯基)-N-异丁基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
1-[4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基]乙酮
6-[3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
1-(4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-1,4-二氮杂卓-1-基)乙酮
1-(4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌嗪-1-基)乙酮
1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌啶-4-醇
6-(3-氟-5-((甲基(1-甲基哌啶-4-基)氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
(1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌啶-4-基)甲醇
2-(4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌嗪-1-基)乙醇
6-(3-氟-5-((4-(2-甲氧乙基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
(S)-6-(3-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N,N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺
1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌啶-4-甲酰胺
6-(3-((3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N,N-二甲基哌嗪-1-磺酰胺
6-(3-((1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
2-(4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌嗪-1-基)-N,N-二甲基乙酰胺
1-(4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙-1-酮
6-(3-氟-5-((4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-((甲基(1,1-二氧代-四氢噻吩-3-基)氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
2-((3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)(甲基)氨基)-1-吗啉代乙酮
N-(1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)吡咯烷-3-基)-N-甲基乙酰胺
(1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)氮杂环丁烷-3-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮
6-(3-((4-(二甲氨基)哌啶-1-基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-((4-甲氧基哌啶-1-基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-((2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-((甲基(1-甲基吡咯烷-3-基)氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
2-((3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺
6-(3-氟-5-(((2-甲氧乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N,1-二甲基哌嗪-2-甲酰胺
1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)氮杂环丁烷-3-甲酰胺
1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N-甲基吡咯烷-3-甲酰胺
1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-1-甲基哌嗪-2-甲酰胺
1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺
2-(1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌啶-4-基)-N,N-二甲基乙酰胺
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N-甲基吗啉-2-甲酰胺
6-(3-((3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
(1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌啶-3-基)甲醇
6-(3-氟-5-((3-吗啉代吡咯烷-1-基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟-5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌啶-3-醇
(R)-1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)哌啶-3-醇
6-(3-((环丙基氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
2-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)乙醇
6-(3-((环丙基甲基氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((环丁基氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((异丁基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
2-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)丙-1-醇盐酸盐
6-(3-((环戊基氨基)甲基)-5-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
N1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基)-N2,N2-二甲基乙-1,2-二胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((异丙基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-(((四氢呋喃-3-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
2-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((4-甲基环己基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((环丙基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
2-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基氨基)乙醇盐酸盐
6-(3-((环丙基甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((环丁基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-((氧杂环丁-3-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-((异丁基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
2-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基氨基)丙-1-醇盐酸盐
N1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基)-N2,N2-二甲基乙-1,2-二胺盐酸盐
6-(3-((异丙基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-(((四氢呋喃-3-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)环己醇
(1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)环丙基)甲醇盐酸盐
6-(3-氟-5-(((1-甲基哌啶-2-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((2-吗啉代乙基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
1-(4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
6-(3-氟-5-((2-甲基-1-吗啉代丙-2-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-氟-5-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟苄基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯盐酸盐
2-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基氨基)丙-1-醇盐酸盐
6-(3-((环戊基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
2-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺盐酸盐
6-(3-((4-甲基环己基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((2-(吡咯烷-1-基)乙基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-(((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
N1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基)环己烷-1,4-二胺盐酸盐
(1-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基氨基)环丙基)甲醇盐酸盐
6-(3-(((1-甲基哌啶-2-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-(((1-甲基哌啶-4-基)甲基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((2-吗啉代乙基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
1-(4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基氨基)哌啶-1-基)乙酮盐酸盐
6-(3-((2-甲基-1-吗啉代丙-2-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
6-(3-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基氨基)甲基)苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺盐酸盐
4-(3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)苄基氨基)哌啶-1-羧酸乙酯盐酸盐
6-(3-氯苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺
6-(3-氯苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-甲基-1-哌啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-甲氧基-1-哌啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(三氟甲基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(甲氧甲基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
[1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]甲醇
N6-[2-(4-氟苯基)乙基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
6-(1-哌啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
[1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-哌啶基]-吡咯烷-1-基-甲酮
6-(3-吗啉代吡咯烷-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[4-(2-甲氧乙基)哌嗪-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-[1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基-乙酰胺
1-[4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基]乙酮
1-[4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-基]-2-甲基-丙-1-酮
6-[3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
2-[1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-4-哌啶基]-N-甲基-乙酰胺
6-[4-(1H-吡唑-5-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[4-(6-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-吗啉代-1-哌啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(5-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-[(1-甲基咪唑-2-基)甲基]吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[4-(3-甲基咪唑-4-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(3-氨基-5-氟-苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(4-吡啶基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(3-甲基咪唑-4-基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-甲基-吡咯烷-3-甲酰胺
6-[3-(2-吡啶基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(3-吡啶基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-(4-甲氧基-1-哌啶基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-[(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)氨基]哌啶-1-羧酸乙酯
6-(3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N6-环戊基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-N-环戊基-吗啉-2-甲酰胺
6-[3-(6-甲基-2-吡啶基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
4-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
6-[4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-[3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-苯基]-2-环戊基-乙酰胺
N6-苄基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4,6-二胺
6-[3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]-N,N-二甲基-吡啶-2-甲酰胺
6-[3-[(5-甲基-2-吡啶基)甲基]吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[3-(嘧啶-2-基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
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N-[3-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-5-氟-苯基]-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺
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N-[(3R)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]氨甲酸叔丁酯
6-[(3S)-3-氨基-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺
N-[(3S)-1-(4-氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶-6-基)-3-哌啶基]-3-吡咯烷-1-基-丙酰胺
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6-(4-氟苯基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺。
6.根据权利要求1的化合物在制备用于抑制细胞迁移的药物中的用途。
7.根据权利要求1的化合物在制备用于抑制细胞增殖的药物中的用途。
8.根据权利要求1的化合物在制备用于抑制细胞存活的药物中的用途。
9.权利要求6-8中任一项的用途，其中所述细胞是内皮细胞。
10.根据权利要求1的化合物在制备用于抑制细胞生成的药物中的用途。
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