CN115768750A - Gcn2调节剂化合物 - Google Patents

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G·A·尤塔迪亚兹
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Abstract

本文的公开文本涉及式(1)的新型化合物：或其盐，其中X、Y、R1、R2、R3、R4和R5是本文所定义的，以及它们在治疗、预防、改善、控制与一般性调控阻遏蛋白激酶2(GCN2)相关的障碍或降低其风险方面的用途。

Description

GCN2调节剂化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年2月17日提交的英国专利申请号2002144.0和2020年5月14日提交的英国专利申请号2007163.5的优先权权益。将那些申请的公开内容特此通过引用以其整体特此并入本文。
技术领域
本申请涉及新型化合物以及它们作为一般性调控阻遏蛋白激酶2(GCN2)调节剂的用途。本文所述的化合物可以用于治疗或预防GCN2参与的疾病。本申请还涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物的制造以及这些化合物和组合物在预防或治疗GCN2参与的此类疾病中的用途。
背景技术
多样的细胞条件和应激会激活一种广泛保守的信号传导通路，称为整合应激反应(ISR)通路。ISR的激活可以触发细胞周期阻滞、分化、氨基酸生物合成和转运通路、代偿性适应或细胞凋亡，取决于细胞类型和启动应激。一般性调控
阻遏蛋白激酶2(GCN2)是ISR通路的四种应激激酶之一，它感应氨基酸利用率并且响应于氨基酸剥夺、紫外线辐照、病毒感染、蛋白酶体抑制、缺氧、葡萄糖剥夺和氧化应激来控制基因表达。在哺乳动物中，GCN2也被称为EIF2AK4(真核翻译起始因子2α激酶4)。
GCN2包含真核激酶结构域、假激酶结构域和组氨酰基-tRNA合成酶(HisRS)相关结构域，所述结构域以与结合带电荷的tRNA相比更高的亲和力结合不带电荷的tRNA。在GCN2的N末端和C末端两处的序列均已被证明对有效感应饥饿信号很重要。在C末端的赖氨酸残基也已被证明是tRNA结合和激酶活性必需的，并且在C末端区顶端处的残基赋予GCN2核糖体结合能力，核糖体结合能力对翻译控制很重要。
在真核生物中，用于识别必需氨基酸缺乏的机制遵循保守的一般性调控系统，其中不带电荷的转移RNA首先诱导GCN2的自磷酸化，然后诱导真核起始因子2α(eIF2α)的磷酸化，导致球状蛋白合成减少，并且因此导致氨基酸的总利用率降低。同时，当eIF2α被磷酸化时，一组具有上游开放阅读框(uORF)的应激反应性mRNA(包括ATF4、CHOP、GADD34和β-分泌酶BACE-1)被更有效地翻译，这进而增加了氨基酸生物合成和转运通路。GCN2介导的翻译程序也控制宿主对感染的反应、对免疫、炎症和其他生理和病理过程的反应。通过ATF4上调的重要的基因子集参与氨基酸输入和代谢并且ATF4-/-细胞的标志是其氨基酸代谢受损。
因此，一般性调控阻遏蛋白激酶2(GCN2)的调节可以为许多疾病提供治疗策略。
发明内容
本发明提供了具有作为一般性调控阻遏蛋白激酶2(GCN2)调节剂的活性的化合物。
因此，在一些实施方案中，本发明提供了一种式(1)的化合物：
Figure BDA0003884414100000021
或其盐，其中；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤基和任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是卤基或任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基，或者R4与R5连接以形成5或6元杂环，其中所述5或6元杂环任选地被卤基和任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基取代；R5选自H和任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基；
X是包含1-4个为氮的环状杂原子的9或10元稠合杂双环，其中所述9或10元稠合杂双环被NR8R9取代并且任选地被卤基、C1-3烷基或NH2进一步取代；
R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)-C1-6烷基和5或6元碳环或杂环，其中所述C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基和5或6元碳环或杂环独立地任选地被1-6个选自卤基、OH和苯基的取代基取代，
或者R8和R9与氮一起形成6元杂环；
Y是5、6、9或10元碳环或杂环；或NH2，其中所述5、6、9或10元碳环或杂环任选地被1-3个选自卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代；
R13和R14独立地是H或C1-3烷基；并且
条件是
当X是包含1-4个为氮的环状杂原子的9元稠合杂双环时，则所述9元稠合杂双环仅被NR8R9取代，并且Y是包含1-4个为氮的环状杂原子的6元杂环，其中所述6元杂环任选地被1-3个选自卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代；并且
当X是包含1-4个为氮的环状杂原子的10元稠合杂双环，其中所述10元稠合杂双环仅被NH2取代，R1、R2、R3和R4中的一个是卤基或C1-3烷基，剩余的R1、R2、R3和R4是H，R5是H，并且Y是5或6元碳环或杂环时，则所述5或6元碳环或杂环被2或3个选自卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代。
本发明的化合物可以用作GCN2调节剂。本发明的化合物可以用作GCN2抑制剂。本发明的化合物可以用作GCN2拮抗剂。本发明的化合物可以用作GCN2激动剂。本发明的化合物可以用于治疗特征在于GCN2的激活的疾病或障碍。本发明的化合物可以用于制造药剂。所述化合物或药剂可以用于在治疗、预防、改善、控制GCN2参与的疾病或障碍或降低其风险中使用。本发明的化合物可以用作单一药剂或与一种或多种另外的药剂组合。另外的药剂可以包括放射疗法、化学疗法、免疫疗法或肿瘤微环境调节剂。本发明的化合物可以用于治疗癌症、神经退行性疾病、慢性感染或与其相关的病症或症状。本发明的化合物可以用于治疗乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、结缔组织肉瘤、肾细胞癌、巨细胞癌、鳞状细胞癌、白血病、皮肤癌、软组织癌、肝癌、胃肠道癌、腺癌、肝细胞癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤、恶性胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、头颈部鳞状细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、肉瘤、儿童神经母细胞瘤或与其相关症状。
具体实施方式
本发明涉及新型化合物。本发明还涉及新型化合物作为GCN2调节剂的用途。本发明进一步涉及新型化合物在制造用作GCN2调制剂的药剂中的用途。
本发明进一步涉及可以用于治疗癌症、神经退行性疾病、慢性感染或与其相关的病症或症状的化合物、组合物和药剂。
在一方面，提供了一种式(1)的化合物：
Figure BDA0003884414100000031
或其盐，其中；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤基和任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是卤基或任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基，或者R4与R5连接以形成5或6元杂环，其中所述5或6元杂环任选地被卤基和任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基取代；R5选自H和任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基；
X是包含1-4个为氮的环状杂原子的9或10元稠合杂双环，其中所述9或10元稠合杂双环被NR8R9取代并且任选地被卤基、C1-3烷基或NH2进一步取代；
R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)-C1-6烷基和5或6元碳环或杂环，其中所述C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基和5或6元碳环或杂环独立地任选地被1-6个选自卤基、OH和苯基的取代基取代，
或者R8和R9与氮一起形成6元杂环；
Y是5、6、9或10元碳环或杂环；或NH2，其中所述5、6、9或10元碳环或杂环任选地被1-3个选自卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代；
R13和R14独立地是H或C1-3烷基；并且
条件是
当X是包含1-4个为氮的环状杂原子的9元稠合杂双环时，则所述9元稠合杂双环仅被NR8R9取代，并且Y是包含1-4个为氮的环状杂原子的6元杂环，其中所述6元杂环任选地被1-3个选自卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代；并且
当X是包含1-4个为氮的环状杂原子的10元稠合杂双环，其中所述10元稠合杂双环仅被NH2取代，R1、R2、R3和R4中的一个是卤基或C1-3烷基，剩余的R1、R2、R3和R4是H，R5是H，并且Y是5或6元碳环或杂环时，则所述5或6元碳环或杂环被2或3个选自卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代。
在本文的描述中，应理解部分的每个描述、变型、实施方案或方面可以与其他部分的每个描述、变型、实施方案或方面组合，就好像描述的每一种组合被具体地且单独地列出一样。例如，本文提供的关于式(1)的X的每个描述、变型、实施方案或方面可以与式(1)的Y的每个描述、变型、实施方案或方面组合，就好像每种组合被具体且单独地列出一样。
在本文所述的化合物中，X可以是包含1-4个N环状杂原子的9或10元稠合杂双环系统。X可以是包含1个N杂原子的9或10元稠合杂双环系统。X可以是包含2个N环状杂原子的9或10元稠合杂双环系统。X可以是包含3个N环状杂原子的9或10元稠合杂双环系统。X可以是包含4个N环状杂原子的9或10元稠合杂双环系统。X可以是被基团R6和R7取代的包含1-4个N环状杂原子的9或10元稠合杂双环系统；其中R6和R7中的一个是NR8R9并且另一个是H、NH2或卤基。
X可以是包含1-4个N环状杂原子的9或10元稠合杂双环系统，所述杂双环系统被NR8R9取代并且任选地进一步被卤基、C1-3烷基或NH2取代。所述9或10元稠合杂双环可以是芳族的或非芳族的。在一些实施方案中，所述9或10元稠合杂双环是芳族的。
X可以是被基团R6和R7取代的9或10元稠合杂双环，其中R6和R7中的一个是NR8R9并且另一个是H、NH2或卤基。在一些实施方案中，R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)-C1-6烷基和5或6元碳环或杂环，其中所述C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基和5或6元碳环或杂环独立地任选地被1-6个选自卤基、OH和苯基的取代基取代，或者R8和R9与氮一起形成6元杂环。在一些实施方案中，R6和R7独立地选自：H、NH2、NHCH3、N(CH3)2、F、NHCH2CH2OH、NHCH(CH3)CH2OH、NHCH(CH2OH)2、NHCH(CH2OH)(C6H5)、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCOCH(CH3)2、NHCOC(CH3)3、
Figure BDA0003884414100000041
Figure BDA0003884414100000042
X可以是被NH2取代的包含1-4个N环状杂原子的9或10元稠合杂双环系统。
X可以是被NH2取代的包含2个N环状杂原子的10元稠合杂双环系统。
在一些实施方案中，所述杂双环系统选自：喹唑啉、喹啉、苯并咪唑、异喹啉、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[3,4-b]吡嗪、蝶啶、喹喔啉、嘌呤、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吲唑和吡咯并[2,3-b]吡啶；并且所述任选的取代基是基团R6和R7；其中R6和R7中的一个是NR8R9并且另一个是H、NH2或卤基。
在一些实施方案中，所述杂双环系统选自：喹唑啉、喹啉、苯并咪唑、异喹啉、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[3,4-b]吡嗪、蝶啶、喹喔啉、嘌呤、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吲唑和吡咯并[2,3-b]吡啶；并且所述任选的取代基是基团R6和R7，R6和R7中的一个是NR8R9并且另一个是H、NH2或卤基。
在一些实施方案中，所述杂双环系统选自：喹唑啉、喹啉、苯并咪唑、异喹啉、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-b]吡嗪、吡啶并[3,4-b]吡嗪、蝶啶、喹喔啉、嘌呤、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吲唑和吡咯并[2,3-b]吡啶，其中的每一个均被NH2取代。
X可以是经取代的喹唑啉环系统，其中所述取代基是NH2。
X可以选自：
Figure BDA0003884414100000051
其中R6和R7可以附接在所述双环系统的任何可用位置处，R6和R7中的一个是NR8R9并且另一个是H、NH2或卤基。
X可以是：
Figure BDA0003884414100000052
X可以选自：
Figure BDA0003884414100000061
Figure BDA0003884414100000071
在一些实施方案中，R6和R7中的一个是NR8R9并且另一个是H、NH2或卤基。R6和R7可以独立地选自：H、NH2、NHCH3、N(CH3)2、F、NHCH2CH2OH、NHCH(CH3)CH2OH、NHCH(CH2OH)2、NHCH(CH2OH)(C6H5)、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCOCH(CH3)2、NHCOC(CH3)3、
Figure BDA0003884414100000072
R6可以是H并且R7可以是NH2。
在本文所述的化合物中，R8和R9可以独立地选自H、C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)-C1-6烷基和5或6元碳环或杂环，其中所述C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基和5或6元碳环或杂环独立地任选地被1-6个选自卤基、OH和苯基的取代基取代，或者R8和R9与氮一起形成6元杂环。在一些实施方案中，R8和R9独立地选自H、任选地被1至6个氟原子取代或任选地被OH取代的C1-6烷基以及任选地被1至6个氟原子取代或任选地被OH取代的-C(O)-C1-6烷基。R8和R9可以独立地选自H、CH3、CH2CH2OH、CH(CH3)CH2OH、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCOCH(CH3)2、NHCOC(CH3)3和
Figure BDA0003884414100000073
在一些实施方案中，NR8R9选自NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH(CH3)CH2OH、NHCH(CH2OH)2、NHCH(CH2OH)(C6H5)、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCOCH(CH3)2、NHCOC(CH3)3、
Figure BDA0003884414100000081
在本文所述的化合物中，Y可以是5、6、9或10元碳环或杂环；或者NH2，其中所述5、6、9或10元碳环或杂环任选地被1-3个选自卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代，并且其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基。所述5、6、9或10元杂环可以具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的环状杂原子。
所述5或6元碳环或杂环可以是芳族的或非芳族单环。在一些实施方案中，5或6元碳环或杂环是芳族的。在一些实施方案中，5或6元碳环或杂环是饱和的。在一些实施方案中，5或6元碳环或杂环是不饱和非芳族的。
所述9或10元碳环或杂环可以是芳族的或非芳族稠合双环。在一些实施方案中，9或10元碳环或杂环是芳族的。在一些实施方案中，9或10元碳环或杂环是饱和的。在一些实施方案中，9或10元碳环或杂环是不饱和非芳族的。
Y可以是任选经取代的6元碳环或杂环；或者NH2。Y可以是任选经取代的6元碳环或杂环。Y可以是NH2。Y可以是任选经取代的6元碳环。Y可以是任选经取代的6元杂环。
Y可以选自：任选经取代的苯环、任选经取代的吡啶环、任选经取代的环己烷环、任选经取代的哌啶环、任选经取代的哌嗪环、任选经取代的四氢吡喃环、任选经取代的硫杂环己烷环、任选经取代的吗啉环和任选经取代的硫代吗啉环；其中所述任选的取代基是基团R10、R11和R12，所述基团本身独立地选自：H、卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代；其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基。
R13和R14可以独立地选自H和CH3。
在一些实施方案中，R10、R11和R12可以独立地选自：H、卤基、-C(O)NR13R14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代。在一些实施方案中，R10、R11和R12独立地选自：H、Cl、F、OCH3、CF3、CH3、CH2OH、OH、CONH2、COOH、CONHCH3和COOCH3。在一些实施方案中，R10、R11和R12独立地选自：H、Cl和OCH3。
Y可以是任选经取代的苯环或任选经取代的吡啶环，其中所述任选的取代基是如上文所定义的基团R10、R11和R12。
Y可以是下式的基团：
Figure BDA0003884414100000082
其中Q是C、CH或N并且R10、R11和R12是如上文所定义的。
Q可以是C。Q可以是N。Q可以是CH。Q可以是CR10。Q可以是CR11。Q可以是CR12。Q可以是CR10、CR11、CR12、CH或N。
Y可以选自：
Figure BDA0003884414100000091
在本文所述的化合物中，如下部分：
Figure BDA0003884414100000101
可以选自：
Figure BDA0003884414100000102
如下部分：
Figure BDA0003884414100000103
可以是：
Figure BDA0003884414100000104
在本文所述的化合物中，R1、R2、R3和R4可以独立地选自H、卤基和任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是卤基或任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基，或者R4与R5连接以形成5或6元杂环，其中所述5或6元杂环任选地被卤基和任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基取代；并且R5选自H和任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中，R1、R2和R3可以独立地选自H、卤基和任选地被1-6个氟原子取代的C1-3烷基。R1、R2和R3可以独立地选自H、F和CH3。R1可以是H、F或CH3。R2可以是H、F或CH3。R3可以是H、F或CH3。R1可以是F，R2可以是H并且R3可以是H。
在一些实施方案中，R4选自H、卤基和任选地被1-6个氟原子取代的C1-3烷基；或者与R5连接以形成任选经取代的环。R4可以选自H、卤基和任选地被1-6个氟原子取代的C1-3烷基；或者与R5连接以形成环。R4可以选自H、卤基和任选地被1-6个氟原子取代的C1-3烷基。R4可以与R5连接以形成任选经取代的环。R4可以选自H、F和CH3。R4可以是F。R4可以与R5连接以形成5元环，所述环可以任选地被基团R15和R16取代；其中R15和R16独立地选自H、卤基和任选地被1至6个氟原子取代的C1-3烷基。
R1、R2、R3和R4可以独立地选自H、F和CH3。R1可以是F，R2可以是H，R3可以是H并且R4可以是F。R1和R4可以是F并且R2和R3可以是H。
在一些实施方案中，R5可以选自H和任选地被1-6个氟原子取代的C1-3烷基；或者与R4连接以形成任选经取代的环。R5可以选自H和任选地被1-6个氟原子取代的C1-3烷基；或者与R4连接以形成环。R5可以是H。R5可以与R4连接以形成任选经取代的环。R5可以与R4连接以形成5元环，所述环可以任选地被基团R15和R16取代；其中R15和R16独立地选自H、卤基和任选地被1至6个氟原子取代的C1-3烷基。
R1、R2和R3可以独立地选自H、F和CH3并且R4可以与R5连接以形成环。
在一些实施方案中，所述式(1)的化合物是式(1a)的化合物：
Figure BDA0003884414100000111
或其盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R8、R9和Y是如在式(1)中所定义的，并且
条件是当R1、R2、R3和R4中的一个是卤基或C1-3烷基，剩余的R1、R2、R3和R4是H，R5是H，并且Y是5或6元碳环或杂环时，则所述5或6元碳环或杂环被2或3个选自卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代。
在一些实施方案中，所述式(1)的化合物是式(1b)的化合物：
Figure BDA0003884414100000112
或其盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R8和R9是如在式(1)中所定义的；
Q是C或N；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代；
其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基，并且
条件是当R1、R2、R3和R4中的一个是卤基或C1-3烷基，剩余的R1、R2、R3和R4是H时，则R10、R11和R12中的2或3个独立地选自卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代。
所述化合物可以是式(2)的化合物：
Figure BDA0003884414100000121
或其盐，其中Y、R1、R2、R3、R4和R5是如在式(1)中所定义的。
所述化合物可以是式(3)的化合物：
Figure BDA0003884414100000122
或其盐，其中：
X、R1、R2、R3、R4和R5是如在式(1)中所定义的；
Q是C或N；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代；
其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基，
条件是
当X是包含1-4个为氮的环状杂原子的9元稠合杂双环时，则所述9元稠合杂双环仅被NR8R9取代，并且Q是N；并且
当X是包含1-4个为氮的环状杂原子的10元稠合杂双环，其中所述10元稠合杂双环仅被NH2取代，R1、R2、R3和R4中的一个是卤基或C1-3烷基，剩余的R1、R2、R3和R4是H，并且R5是H时，则R10、R11和R12中的2或3个独立地选自卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代。
在一些实施方案中，所述式(3)的化合物是式(3a)的化合物：
Figure BDA0003884414100000131
或其盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11和R12是如上文所定义的。
在一些实施方案中，所述式(3)的化合物是式(4a)的化合物：
Figure BDA0003884414100000132
或其盐，其中X、Q、R10、R11和R12是如上文所定义的。
在一些实施方案中，所述式(3)的化合物是式(4b)的化合物：
Figure BDA0003884414100000133
或其盐，其中Q、R10、R11和R12是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(5)或(5a)的化合物：
Figure BDA0003884414100000134
或其盐，其中X、Y、R1、R2和R3是如在式(1)中所定义的；并且
R15和R16独立地选自H、卤基和任选地被1至6个氟取代的C1-3烷基。
所述化合物可以是式(5b)或(5c)的化合物：
Figure BDA0003884414100000135
或其盐，其中X、R1、R2、R3、Q、R10、R11、R12、R15和R16是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(5d)或(5e)的化合物：
Figure BDA0003884414100000141
或其盐，其中R1、R2、R3、Q、R10、R11、R12、R15和R16是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(6)或(6a)的化合物：
Figure BDA0003884414100000142
或其盐，其中X、Y、R1、R2和R3是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(6b)或(6c)的化合物：
Figure BDA0003884414100000143
或其盐，其中X、R1、R2、R3、Q、R10、R11和R12是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(6d)或(6e)的化合物：
Figure BDA0003884414100000144
或其盐，其中X、R1、R2、R3、Q、R10、R11和R12是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(7)的化合物：
Figure BDA0003884414100000145
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R4、R5和Y是如上文所定义的；
并且W是包含1-3个N杂原子的任选经取代的6元杂芳环。
所述化合物可以是式(7a)的化合物：
Figure BDA0003884414100000151
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12和Q是如上文所定义的；
并且W是包含1-3个N杂原子的任选经取代的6元杂芳环。
所述化合物可以是式(7b)的化合物：
Figure BDA0003884414100000152
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R4、R5和Y是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(7c)的化合物：
Figure BDA0003884414100000153
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12和Q是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(7d)或(7e)的化合物：
Figure BDA0003884414100000154
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R15、R16和Y是如上文所定义的；
并且W是包含1-3个N杂原子的任选经取代的6元杂芳环。
所述化合物可以是式(7f)或(7g)的化合物：
Figure BDA0003884414100000155
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R10、R11、R12、R15、R16和Q是如上文所定义的；
并且W是包含1-3个N杂原子的任选经取代的6元杂芳环。
所述化合物可以是式(7h)或(7i)的化合物：
Figure BDA0003884414100000161
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R15、R16和Y是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(7j)或(7k)的化合物：
Figure BDA0003884414100000162
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R10、R11、R12、R15、R16和Q是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(8)的化合物：
Figure BDA0003884414100000163
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R4和Y是如上文所定义的；
并且W是包含1-3个N杂原子的任选经取代的6元杂芳环。
所述化合物可以是式(8a)的化合物：
Figure BDA0003884414100000164
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12和Q是如上文所定义的；
并且W是包含1-3个N杂原子的任选经取代的6元杂芳环。
所述化合物可以是式(8b)的化合物：
Figure BDA0003884414100000171
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R4和Y是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(8c)的化合物：
Figure BDA0003884414100000172
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R4、R10、R11、R12和Q是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(9)的化合物：
Figure BDA0003884414100000173
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R4、R5和Y是如上文所定义的；
并且W是包含1-3个N杂原子的任选经取代的6元杂芳环。
所述化合物可以是式(9a)的化合物：
Figure BDA0003884414100000174
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12和Q是如上文所定义的；
并且W是包含1-3个N杂原子的任选经取代的6元杂芳环。
所述化合物可以是式(9b)的化合物：
Figure BDA0003884414100000181
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R4、R5和Y是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(9c)的化合物：
Figure BDA0003884414100000182
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R4、R5、R10、R11、R12和Q是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(9d)或(9e)的化合物：
Figure BDA0003884414100000183
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R15、R16和Y是如上文所定义的；
并且W是包含1-3个N杂原子的任选经取代的6元杂芳环。
所述化合物可以是式(9f)或(9g)的化合物：
Figure BDA0003884414100000184
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R10、R11、R12、R15、R16和Q是如上文所定义的；
并且W是包含1-3个N杂原子的任选经取代的6元杂芳环。
所述化合物可以是式(9h)或(9i)的化合物：
Figure BDA0003884414100000191
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R15、R16和Y是如上文所定义的。
所述化合物可以是式(9j)或(9k)的化合物：
Figure BDA0003884414100000192
或其盐，其中；
R1、R2、R3、R10、R11、R12、R15、R16和Q是如上文所定义的。
在本文所述的化合物中，W可以是包含1-3个N杂原子的经取代的6元杂芳环。W可以是包含2个N杂原子的任选经取代的6元杂芳环。W可以是包含2个N杂原子的经取代的6元杂芳环。W可以是被R6取代的包含1-3个N杂原子的6元杂芳环，其中R6是如上文所定义的。W可以是被R6取代的包含2个N杂原子的6元杂芳环，其中R6是如上文所定义的。W可以是被NH2取代的包含1-3个N杂原子的6元杂芳环。W可以是被NH2取代的包含2个N杂原子的6元杂芳环。W可以是任选经取代的嘧啶环。W可以是经取代的嘧啶环。W可以是被R6取代的嘧啶环，其中R6是如上文所定义的。W可以是被NH2取代的嘧啶环。W可以是2-氨基嘧啶。
W可以是：
Figure BDA0003884414100000193
W可以是：
Figure BDA0003884414100000194
所述化合物可以选自如表1中示出的示例性化合物中的任一种或其盐。
所述化合物可以选自：
Figure BDA0003884414100000195
Figure BDA0003884414100000201
Figure BDA0003884414100000211
Figure BDA0003884414100000221
Figure BDA0003884414100000231
或其盐。
治疗方法
本发明的进一步的实施方案包括式(1)的化合物或其盐或包含式(1)的化合物的药物组合物作为GCN2调节剂的用途。本发明的化合物可以用作GCN2调节剂。本发明的化合物可以用作GCN2抑制剂、拮抗剂或激动剂。本发明的化合物可以用于治疗特征在于GCN2的激活的疾病或障碍。
本发明的化合物可以用于治疗癌症、神经退行性疾病、慢性感染或与其相关的病症或症状。本发明的其他方面更总体上涉及用于在疗法中使用的化合物或组合物，例如式(I)的化合物或含有它们的组合物，例如用于在通过疗法治疗人体或动物体的方法中使用的化合物或组合物。一些实施方案包括化合物或组合物(例如式(I)的化合物或含有它们的组合物)，用于在通过疗法治疗人体的方法中使用。
本发明的化合物可以用于治疗癌症。在一些实施方案中，本发明的化合物用于治疗乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、结缔组织肉瘤、肾细胞癌、巨细胞癌、鳞状细胞癌、白血病、皮肤癌、软组织癌、肝癌、胃肠道癌、腺癌、肝细胞癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤、恶性胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、头颈部鳞状细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、肉瘤、儿童神经母细胞瘤或与其相关的病症或症状。
在一些实施方案中，将本文详述的化合物和组合物用作GCN2的调节剂。本文提供了一种治疗个体的疾病的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物或其任何实施方案、变型或方面。
证明了GCN2可以用作免疫调节剂。GCN2感应色氨酸和L-精氨酸的缺乏。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种强效免疫调节酶，所述酶介导必需氨基酸色氨酸(Trp)转化为犬尿氨酸(kyneurine)并且犬尿氨酸的表达允许某些巨噬细胞和树突细胞(DC)抑制T细胞增殖(Grohmann等人,2003，Mellor和Munn,2004)。IDO和随后的色氨酸饥饿触发在应答的T细胞中诱导严重的无反应性的GCN2依赖性应激信号传导通路。GCN2敲除细胞是耐IDO诱导的细胞周期阻滞和无反应性的。表达IDO的浆细胞样DC在肿瘤引流淋巴结中被发现并且激活应答的T细胞中的GCN2激酶通路。GCN2被靶向破坏的T细胞不易受IDO介导的增殖抑制的影响。(Munn等人,2005)。通过积累未装载的tRNA的GCN2激活导致CD8+效应T细胞的抑制以及调节性T细胞的生成和激活的增加。
IFN-γ是一种主要由激活的T细胞和NK细胞产生的细胞因子并且对免疫细胞和非免疫细胞具有复杂的作用。IFN-γ在炎症中发挥重要作用，这使得它与移植和自身免疫性疾病尤其相关。IFN-γ诱导Trp代谢，这然后激活GCN2激酶，导致eIF2α(自体吞噬的激活剂)的磷酸化。反过来，Trp的补充降低GCN2-eIF2α通路的激活并且抑制自体吞噬。此外，通过RNA干扰靶向GCN2表达也抑制IFN-γ诱导的自体吞噬(Fougeray等人,2012)。
GCN2在调节由L-精氨酸(L-Arg)饥饿诱导的细胞周期阻滞中起着核心作用。L-Arg是一种非必需氨基酸，其在调节免疫应答中起着核心作用(Bronte和Zanovello,2005)。在肿瘤浸润骨髓细胞中，L-Arg被精氨酸酶I和精氨酸酶II转化为尿素和鸟氨酸，并且被诱导形式的一氧化氮合酶氧化为瓜氨酸和一氧化氮。因此，在肝移植后的癌症患者或严重创伤中，由于精氨酸酶I的产生增加，L-Arg极大地减少(Zea等人,2005；Roth等人,1994；Angele等人,1999)。经常在患有乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌的患者中观察到精氨酸酶活性增加(Cederbaum等人,2004)。这导致T细胞增殖减少和T细胞功能受损。在不存在L-Arg的情况下，GCN2敲除T细胞没有显示出增殖减少(Rodriguez等人,2006)。
经由L-Arg剥夺的GCN2激活也被证明在星形胶质细胞中发生，类似于GCN2激酶的激活如何介导响应于Trp剥夺的IDO的增殖阻滞和T细胞无反应性诱导。在抗原激活的T细胞中，肿瘤条件ges中的通过精氨酸酶1的L-Arg消耗介导了GCN2激酶依赖性细胞周期阻滞在G0-G1期和TCR/CD3复合物的ζ链的下调(Rodriguez等人,2002)。
在败血症小鼠模型中，通过氨基酸缺乏条件的GCN2激活促进了巨噬细胞炎症和死亡。GCN2敲除巨噬细胞在脂多糖(LPS)刺激后的细胞因子基因表达显著减少。当将单核细胞谱系特异性GCN2敲除小鼠用致死剂量的LPS激发时，小鼠表现出炎症反应减少，以及IL-6和IL-12表达降低，与动物死亡率显著降低相关联(Liu等人,2014)。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的通过GCN2通路介导的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的特征在于GCN2通路的激活的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的疾病的方法，其中所述个体具有低水平的氨基酸。在一些实施方案中，所述个体具有低水平的非必需氨基酸。在一些实施方案中，所述个体具有低水平的L-精氨酸。在一些实施方案中，所述个体具有低水平的L-色氨酸。在一些实施方案中，所述疾病导致特定组织或细胞类型(如肿瘤或免疫细胞)中低水平的精氨酸。在一些实施方案中，所述疾病导致特定组织或细胞类型(如肿瘤或免疫细胞)中低水平的色氨酸。在一些实施方案中，L-色氨酸的水平小于200μM、小于100μM、小于75μM、小于50μM或小于25μM。在一些实施方案中，L-色氨酸的水平是10μM至75μM。在一些实施方案中，L-精氨酸的水平小于200μM、小于100μM、小于75μM、小于50μM或小于25μM。在一些实施方案中，L-精氨酸的水平是10μM至75μM。
本文还提供了一种治疗个体的疾病的方法，其中所述疾病涉及GCN2的过表达。在一些实施方案中，本文提供了一种治疗个体的疾病的方法，其中所述疾病涉及GCN2的激活。在一些实施方案中，GCN2在特定组织或细胞类型(如肿瘤或免疫细胞)中过表达和/或激活。
在一些实施方案中，本文提供的方法抑制细胞中的应激反应。在一些实施方案中，所述应激反应涉及保护癌细胞。在一些实施方案中，所述应激反应涉及氨基酸饥饿。在一些实施方案中，所述应激反应是未折叠蛋白反应。在一些实施方案中，所述应激反应是ER应激反应。
在一些实施方案中，本文提供的方法导致GCN2的磷酸化减少。在一些实施方案中，通过GCN2的下游信号传导减少。在一些实施方案中，eIF2a激酶的磷酸化减少。
据描述，持续的寄生物或病毒感染与影响恰当免疫应答的激活的IDO表达的局部诱导相关。还证明了皮肤利什曼原虫严重感染刺激了IDO在局部淋巴结中的表达。诱导的IDO减弱了树突细胞的T细胞刺激功能并且抑制了局部T细胞对外源性和名义寄生物抗原的反应(Makala等人,2011)。
还证实了IDO在麻风病中的作用。与逆转反应患者相比，在麻风结节反应患者中发现表达IDO的巨噬细胞/树突细胞数量增加。此外，在麻风分枝杆菌(Mycobacteriumleprae)刺激的外周血单个核细胞中也发现了IDO信息增加。这些数据表明，麻风分枝杆菌(M.leprae)慢性感染激活了抑制分子IDO，这进而有助于在结节型麻风中观察到的特异性免疫抑制(de Souza等人,2011)。
据描述，HIV通过诱导浆细胞样树突状细胞中的IDO抑制了CD4+ T细胞增殖，并且IDO的体外抑制导致来自HIV感染患者的外周血单个核细胞中CD4(+)T细胞增殖反应增加(Boasso等人,2007)。
因此，如本文公开的IDO/GCN2通路的抑制剂可以用于增强对慢性和持续性感染的免疫应答。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗或预防病毒感染的方法中。在一些实施方案中，病毒感染是非洲猪瘟病毒、登革病毒、肠病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、流感病毒、蜱传脑炎病毒或西尼罗河病毒感染。在一些实施方案中，病毒感染是由激活感染细胞中的GCN2的病毒引起的。
由GCN2通路介导的营养应激管理的基本机制主要作用于将细胞生长与氨基酸利用率联系起来(Zhang等人,2002)。
在肿瘤微环境中，脉管系统异常发育导致血液供应不足以及葡萄糖和氨基酸的剥夺。在实体瘤中发现的氨基酸和葡萄糖剥夺、应激两者均激活了GCN2以上调参与氨基酸合成和转运的ATF4靶基因。与正常组织相比，在人和小鼠肿瘤中观察到GCN2激活/过表达和磷酸-eIF2α增加并且ATF4或GCN2表达的消除显著抑制了体内肿瘤生长(Ye等人,2010)。
ATF4对于肿瘤细胞维持氨基酸代谢稳态是必需的并且GCN2-ATF4-天冬酰胺合成酶(ASNS)通路的激活促进肿瘤细胞在营养(氨基酸或葡萄糖)剥夺的情况下存活。GCN2-eIF2α通路在各种人和小鼠肿瘤组织中被激活。ATF4或GCN2的缺乏严重抑制体内肿瘤生长。总之，这些结果表明GCN2-ATF4-ASNS通路是一种肿瘤疗法的有前途的靶标。
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)或纤维肉瘤(HT1080)细胞系的肿瘤异种移植研究表明，GCN2缺失阻止了肿瘤的生长和存活(Ye等人,2010；Wang等人,2013)。另外，响应于维莫非尼，BRAF突变的黑色素瘤和结直肠癌细胞通过激活GCN2快速诱导ISR作为细胞保护机制。通过沉默GCN2(而不是其他eIF2α激酶)特异性地阻止了维莫非尼触发的ISR(独立于下游MEK抑制的事件)。有趣的是，通过siRNA的ATF4沉默使得BRAF突变的黑色素瘤细胞对维莫非尼敏感。因此，GCN2介导的ISR可以促进对维莫非尼诱导的应激的细胞适应性，从而提供了对耐药性的发展的深刻见解(Nagasawa等人,2017)。
据报道，氨基酸缺乏、葡萄糖剥夺和缺氧通过GCN2/eIF2α/ATF4通路促进肿瘤生长和血管生成(Wang等人,2013)。通过刺激血管内皮生长因子(VEGF)介导的血管生成，在人肿瘤中GCN2表达升高以克服与氨基酸剥夺相关的应激。
白血病细胞缺乏合成天冬酰胺的能力。因此，天冬酰胺酶(其通过消耗天冬酰胺和谷氨酰胺发挥作用)是对于B细胞衍生的急性成淋巴细胞性白血病(B-ALL)的一线治疗(Terwilliger等人,2017)。在几种白血病细胞中证明了用天冬酰胺酶治疗激活了GCN2通路并且这是肿瘤细胞通过逆转化学治疗氨基酸剥夺应对营养应激的机制(Lough等人,2018)。GCN2的抑制使具有低基础水平表达的天冬酰胺合成酶(ASNS)的癌细胞对抗白血病药剂天冬酰胺酶敏感(Nakamura等人,2018)。因此，GCN2抑制剂可以被开发为单一药剂疗法或与天冬酰胺酶组合。
不受任何特定理论的束缚，GCN2-eIF2α-ATF4通路对维持肿瘤细胞中代谢稳态很重要，这使它成为抗肿瘤方法的新的且有吸引力的靶标。
如本文公开的作为GCN2调节剂的化合物可以用作用于诸如以下癌症的许多GCN2相关疾病的预防性或治疗性药剂：结直肠癌、胃肠道间质瘤、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、恶性间皮瘤、原发性肺癌)、血液癌症(例如多发性骨髓瘤、白血病(例如急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性白血病)、恶性淋巴瘤、霍奇金病、非霍奇金白血病、慢性骨髓增生性疾病)、癌症转移、癌前病变(例如骨髓增生异常综合征)、胰腺癌(例如胰管癌、胰腺内分泌肿瘤)、咽癌、喉癌、食道癌、胃癌(例如乳头状腺癌、腺鳞癌)、十二指肠癌、小肠癌、乳腺癌(例如导管原位癌、炎性乳腺癌、浸润性导管癌)、卵巢癌(例如卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤)、睾丸肿瘤、前列腺癌(例如激素依赖性前列腺癌和非激素依赖性前列腺癌、去势抵抗性前列腺癌)、肝癌(例如肝细胞瘤、原发性肝癌)、肝外胆管癌、甲状腺癌、肾癌(例如肾细胞癌、肾透明细胞癌)、子宫癌(例如宫颈癌、子宫体癌、子宫肉瘤)、脑肿瘤(例如神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、星形细胞瘤、垂体腺瘤)、视网膜母细胞瘤、皮肤癌(例如黑色素瘤、基底细胞癌)、肉瘤(例如横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、软组织肉瘤、骨肉瘤、梭细胞肉瘤)、恶性骨肿瘤、膀胱癌。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可用于治疗诸如以下的癌症的方法中：乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、结缔组织肉瘤、肾细胞癌、巨细胞癌、鳞状细胞癌、白血病、皮肤癌、软组织癌、肝癌、胃肠道癌或腺癌、肝细胞癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤、恶性胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、头颈部鳞状细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、肉瘤或儿童神经母细胞瘤。在一些实施方案中，所述化合物、盐或组合物可以用于治疗转移性肾癌、慢性淋巴细胞性白血病、胰腺腺癌或非小细胞肺癌的方法中。
GCN2调节提供了干扰肿瘤生长代谢的机会，同时其可以增强单一疗法或与其他抗癌剂组合疗法的功效。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于与其他抗癌剂(如抗肿瘤剂、免疫检查点抑制剂或任何其他合适的抗癌剂)组合治疗肿瘤。示例性免疫检查点抑制剂包括抗PD-1、抗PD-L1、抗GITR、抗OX-40、抗LAG3、抗TIM-3、抗41BB、抗CTLA-4抗体。示例性抗肿瘤剂可以包括例如抗微管剂、铂配位复合物、烷基化剂、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂、抗代谢药物、抗生素剂、激素和激素类似物、信号转导通路抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、蛋白酶体抑制剂和癌症代谢抑制剂。其他抗癌剂可以包括免疫刺激剂、抗体或其片段(例如，抗-CD20、抗HER2、抗CD52或抗VEGF抗体或其片段)或免疫毒素(例如，抗CD33抗体或其片段、抗CD22抗体或其片段、卡利奇霉素缀合物或假单胞菌外毒素缀合物)中的一种或多种。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或本文所述的组合物可以用于治疗个体的癌症的方法中，其中所述个体的一个或多个癌细胞是休眠的癌细胞。在一些实施方案中，一个或多个休眠的癌细胞是弥散性肿瘤细胞或循环肿瘤细胞。在一些实施方案中，一个或多个休眠的癌细胞是弥散性肿瘤细胞。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗个体的癌症的方法中，其中所述个体已经进行先前的治疗。在一些实施方案中，所述癌症对先前的治疗耐药或难治。在一些实施方案中，所述癌症已经在先前的治疗中进展。在所述实施方案中，所述癌症是复发性癌症。在一些实施方案中，所述先前的治疗是用以下的治疗：泛素蛋白酶体通路抑制剂(例如，硼佐替米)、紫杉烷(例如，紫杉醇或多西紫杉醇)、Cox-2抑制剂(例如，塞来昔布)、铂类抗肿瘤药物(例如，顺铂或奥沙利铂)、蒽环素(例如多柔比星)、嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶或吉西他滨)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷)、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)、免疫检查点抑制剂、或用于免疫肿瘤学的药剂。在一些实施方案中，所述癌症对用以下的治疗耐药：泛素蛋白酶体通路抑制剂(例如，硼佐替米)、紫杉烷(例如，紫杉醇或多西紫杉醇)、Cox-2抑制剂(例如，塞来昔布)、铂类抗肿瘤药物(例如，顺铂或奥沙利铂)、蒽环素(例如多柔比星)、嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶或吉西他滨)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷)、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)、免疫检查点抑制剂、或用于免疫肿瘤学的药剂。在一些实施方案中，所述癌症对用多柔比星和/或雷帕霉素的治疗耐药。
在一些实施方案中，施用所述化合物、盐或组合物降低所述个体体内的肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性。在一些实施方案中，所述化合物、盐或组合物可以用于降低有需要的个体体内的肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性的方法中。在一些实施方案中，肿瘤生长被减慢或停滞。在一些实施方案中，肿瘤生长被降低至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，肿瘤的尺寸被减小。在一些实施方案中，肿瘤尺寸被减小至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方案中，肿瘤转移得到预防或减慢。在一些实施方案中，将肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性与施用所述化合物、盐或组合物之前所述个体体内的肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性进行比较。在一些实施方案中，将肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性与类似的个体或个体组体内的肿瘤生长、肿瘤增殖或致瘤性进行比较。测量肿瘤生长、肿瘤增殖和致瘤性的方法是本领域已知的，例如通过对个体进行重复成像。
在一些实施方案中，所述化合物、盐或组合物的施用诱导癌细胞的凋亡。在一些实施方案中，施用后癌细胞的凋亡增加至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。
在一些实施方案中，所述化合物、盐或组合物的施用减少CHOP诱导。在一些实施方案中，施用后CHOP诱导被减少至少10％、至少20％、至少30％、至少40％或至少50％。
在一些实施方案中，所述化合物、盐或组合物的施用不诱导PERK激活。在一些实施方案中，施用后由PERK引起的CHOP产生不被抑制。
最近证明了在脂肪肝中肝脏GCN2被激活，并且GCN2缺乏使免于高脂饮食(HFD)诱导的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗，这表明GCN2在脂质代谢调节中的作用是环境依赖性的。
在高脂饮食(HFD)饲喂12周后，与野生型(WT)小鼠相比，Gcn2-/-小鼠的肥胖程度更低，并且Gcn2-/-显著减弱了HFD诱导的肝功能障碍、肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗。在HFD饲喂小鼠的肝脏中，GCN2缺乏导致脂肪分解基因的水平更高，与脂肪酸合成、转运和脂肪生成相关的基因表达更低，以及氧化应激诱导更少。在这项工作中还报道了GCN2的敲除减弱了(而GCN2的过表达加剧了)HepG2细胞中棕榈酸诱导的脂肪变性、氧化和ER应激以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)、脂肪酸合酶和金属硫蛋白表达的变化(Liu等人,2018)。这些发现表明抑制肝脏中的GCN2活性的策略可以为减弱非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发展提供新的方法。
当在围产期发育期间用中等脂肪(22kcal％脂肪)饮食饲喂小鼠时，GCN2缺乏减少了肝脏甘油三酯储存(Xu等人,2013)。
据报道，GCN2缺乏减弱了1型糖尿病(T1D)小鼠和2型糖尿病(T2D)小鼠两者中的心功能障碍和高脂血症，并且在糖尿病GCN2-/-小鼠中改善的心功能与减少的肥厚、纤维化、脂质积累、氧化应激、炎症和细胞凋亡相关。GCN2在糖尿病心肌病(DCM)中的病理作用也在高葡萄糖或棕榈酸处理的H9C2大鼠心肌细胞细胞系中得到了验证(Feng等人,2019)。
GCN2缺乏通过减少心肌细胞凋亡和心肌氧化应激来减弱横向主动脉缩窄(TAC)诱导的心功能障碍和心肌细胞凋亡。GCN2激活损害了对充血性心力衰竭的适应性反应(Lu等人,2014)。在多柔比星诱导的心功能障碍后，与WT小鼠相比，Gcn2-/-小鼠出现更少的收缩功能障碍、心肌纤维化、细胞凋亡和氧化应激。在Dox处理小鼠的心脏中，GCN2缺乏减弱了eIF2α磷酸化及其下游靶标(转录激活因子4(ATF4)和C/EBP同源蛋白(CHOP))的诱导，并且保留了抗凋亡因子Bcl-2和线粒体解偶联蛋白-2(UCP2)的表达(Wang等人,2018)。这些数据表明抑制心肌细胞中的GCN2活性的策略可以为减弱Dox相关心脏毒性提供新的方法。
因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗或预防代谢性疾病和心脏疾病。
证明了GCN2缺失减弱去神经诱导的肌肉萎缩。GCN2缺乏还显著减弱了萎缩的腓肠肌和趾长伸肌中的肌肉质量损失。去神经后第14天观察到类似的结果。肌肉冷冻切片的麦胚凝集素染色展示，缺乏GCN2的TA肌肉响应于去神经具有更好的肌纤维大小保存(Guo等人,2018)。此外，在去神经诱导的肌肉萎缩中GCN2的有害作用与FoxO3a激活相关，FoxO3a激活上调了肌肉萎缩中涉及泛素-蛋白酶体通路和自体吞噬两者的基因(Sandri等人,2004；Bertaggia等人,2012；Wei等人,2013；Guo等人,2016)。
因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗或预防肌肉萎缩。
持久突触可塑性和长时程记忆(LTM)的表达需要蛋白质合成，蛋白质合成可以被eIF2α的磷酸化阻遏。在缺乏eIF2α激酶(GCN2)的小鼠中，磷酸化的eIF2α的减少与改变的突触可塑性和记忆相关。缺乏GCN2的小鼠，其中eIF2α磷酸化和ATF4水平两者均降低，海马体中的持久长时程增强(L-LTP)和LTM的阈值被降低并且这种降低与改善的弱条件反射的空间记忆相关(Costa-Mattioli等人,2005)。此模型得到用eIF2α磷酸酶抑制剂Sal003处理后ATF4表达增加(其导致L-LTP和LTM的损害)的支持。
因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗或预防记忆丧失。
在阿尔茨海默病(AD)患者和阿尔茨海默病模型小鼠的脑中已经观察到eIF2α的磷酸化升高。抑制GCN2通过减少eIF2α的磷酸化来预防淀粉样蛋白β诱导的突触可塑性损害。老年斑主要由衍生自淀粉样前体蛋白(APP)的β-淀粉样肽(Aβ)构成，所述淀粉样前体蛋白经历通过β-分泌酶(BACE-1)和γ-分泌酶的蛋白水解加工。还报道了通过elF2α的磷酸化翻译性增加了BACE-1水平(O'Connor等人,2008)。在此类促进γ-分泌酶的激活或BACE-1的诱导(导致脑中Aβ的积累和脑斑块的形成)疾病条件下GCN2的抑制将为应对或甚至停止神经退行性疾病的进展提供有价值的途径。
在表达淀粉样前体蛋白(APP)和早老素-1(PS1)的家族性AD相关突变的小鼠中，GCN2的缺失防止了突触可塑性的损害和空间记忆的缺陷。在自体吞噬受损细胞中，PS1对γ-分泌酶活性必不可少并且GCN2/eIF2α/ATF4信号传导对γ-分泌酶活性的调节起着重要作用(Ohata等人,2010)。
此外，APP-PS1小鼠中的海马体LTP缺陷在缺乏GCN2的APP-PS1小鼠中正常化。如在Morris水迷宫任务中通过减少的逃避潜伏期、增加的平台跨越以及目标象限占有率(与由野生型小鼠展示的相近)观察到的，在缺乏GCN2的APP-PS1小鼠中防止了由APP-PS1小鼠展示的空间学习和记忆损害(Ma等人,2013)。总之，这些发现表明eIF2α激酶GCN2的基因去除防止阿尔茨海默病相关的LTP衰竭和空间记忆损害。
因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗神经退行性疾病。
血管生成(通过内皮细胞(EC)的新血管形成)是对局部缺血或运动时通过GCN2感应并且由血管内皮生长因子(VEGF)协调的氧气/营养剥夺的适应性反应。在视网膜和脉络膜中的血管新生是严重眼病中视力丧失的主要原因，所述严重眼病如糖尿病性视网膜病变、年龄相关黄斑变性、早产儿视网膜病变和视网膜中央和分支静脉阻塞。氨基酸限制经由VEGF的GCN2/ATF4调节和硫化氢产生触发血管生成(Longchamp等人,2018)。
然而，视网膜血管新生与视网膜组织中的血管变性、局部缺血和血管重塑有因果和动态关系(Zhang等人,2015)。ATF4已被证明作为氧传感器发挥作用并且与HIF-1α相互作用以调节VEGF产生(Zhong等人,2012)。ATF4的全面敲除干扰晶状体发育，导致小眼畸形(Masuoka和Townes,2002)。ATF4活性的基因抑制减弱了糖尿病诱导的视网膜炎症和血管渗漏，这表明ATF4的上调导致糖尿病性视网膜病变中的视网膜炎症和内皮屏障功能障碍(Chen等人,2012)。
因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗眼部疾病。
因为越来越多的证据表明GCN2通路强烈影响免疫系统的功能，本发明涵盖了GCN2调节剂用于治疗或预防免疫相关障碍的用途。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗或预防免疫相关障碍。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于治疗或预防自身免疫性疾病，所述自身免疫性疾病选自关节炎、移植物抗宿主疾病、克罗恩病、多发性硬化、狼疮、1型糖尿病、类风湿性关节炎、格雷夫斯病、自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、贝切特病、高IgE综合征、特发性血小板减少性紫癜、重症肌无力和银屑病。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于移植过程中治疗器官排斥、清髓性和非清髓性骨髓移植排斥。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于抑制GCN2的磷酸化。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于促进氨基酸剥夺条件下的恢复蛋白合成。在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于增强蛋白质合成，并且因此可以用于由蛋白质合成减少介导的疾病或障碍，如肌肉萎缩、肌肉营养不良、恶病质、突触可塑性和长期记忆等。
根据本公开文本，在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。在一些实施方案中，所述个体是灵长类动物、牛、羊、猪、马、犬、猫、兔、或啮齿类动物。在一些实施方案中，所述个体是人。在一些实施方案中，所述个体患有本文公开的任何疾病或障碍。在一些实施方案中，所述个体具有患上本文公开的任何疾病或障碍的风险。
本文还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物在药剂的制造中的用途。在一些实施方案中，药剂的制造用于治疗本文所述的障碍或疾病。在一些实施方案中，药剂的制造用于预防和/或治疗由GCN2通路介导的障碍或疾病。
在一些实施方案中，本文所述的化合物或其盐或者本文所述的组合物可以用于作为独立疗法或作为与姑息性的其他药剂(例如，减轻待治疗的障碍的症状的药剂)和/或靶向障碍的病因的药剂的联合疗法的方法中。本发明的化合物或组合物可以与第二治疗剂组合使用或施用。本发明的化合物或组合物可以与抗癌剂、抗血管生成剂或靶向免疫检查点蛋白的药剂组合使用或施用。本发明的化合物或组合物可以与选自以下的第二治疗剂组合使用或施用：PEG-精氨酸酶、天冬酰胺酶、抗血管生成因子、半胱氨酸酶或柳氮磺胺吡啶。
如本文所提供的，本文所述的化合物或其盐和本文所述的组合物可以与药剂一起施用以治疗本文所公开的任何疾病和障碍。在一些实施方案中，所述药剂是抗血管生成剂。在一些实施方案中，所述药剂是抗癌剂。在一些实施方案中，所述药剂靶向免疫检查点蛋白。
在一些实施方案中，依序施用、并行施用或同时施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)药剂。在某些实施方案中，以约15分钟或更短时间(如约10分钟、5分钟或1分钟或更短时间中的任一个)的时间间隔施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)药剂。在某些实施方案中，以约15分钟或更长时间(如约20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟或更多分钟中的任一个)的时间间隔施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)药剂。可以首先施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)药剂中的任一种。在某些实施方案中，同时施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)药剂。
本文提供了一种增强个体的免疫应答的方法，所述方法包括向所述个体施用(a)本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)靶向免疫检查点蛋白的药剂。在一些实施方案中，所述个体患有癌症。在一些实施方案中，所述增强的免疫应答是针对肿瘤或癌细胞的。
本文还提供了治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用(a)本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)靶向免疫检查点蛋白的药剂，其中所述个体的免疫应答增加。
在一些实施方案中，所述药剂是抗癌剂。在一些实施方案中，抗癌剂是泛素蛋白酶体通路抑制剂(例如，硼佐替米)、紫杉烷(例如，紫杉醇或多西紫杉醇)、Cox-2抑制剂(例如，塞来昔布)、铂类抗肿瘤药物(例如，顺铂或奥沙利铂)、蒽环素(例如多柔比星)、嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶或吉西他滨)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷)、或调节未折叠蛋白反应或整合应激反应的药剂(例如IRE1/XBP1抑制剂或PERK抑制剂)。在一些实施方案中，所述抗癌剂是奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、或吉西他滨。在一些实施方案中，所述抗癌剂是免疫检查点抑制剂或用于免疫肿瘤学的药剂。
在一些实施方案中，将有效量的本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物施用至患有癌症的个体以增加对一种或多种抗癌治疗的敏感性。
在一些实施方案中，将有效量的本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物施用至患有癌症的个体以增加对辐射的敏感性。在一些实施方案中，本文提供了治疗有需要的个体的癌症的方法，所述方法包括向所述个体施用(a)本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物和(b)辐射。
在一些实施方案中，将有效量的本文所述的化合物、或其药学上可接受的盐或者本文所述的药物组合物施用至患有癌症的个体以增加对一种或多种抗癌剂的敏感性。在一些实施方案中，所述抗癌剂是泛素蛋白酶体通路抑制剂(例如，硼佐替米)、紫杉烷(例如，紫杉醇或多西紫杉醇)、Cox-2抑制剂(例如，塞来昔布)、铂类抗肿瘤药物(例如，顺铂或奥沙利铂)、蒽环素(例如多柔比星)、嘧啶类似物(例如5-氟尿嘧啶或吉西他滨)、拓扑异构酶抑制剂(例如，依托泊苷)、或调节未折叠蛋白反应或整合应激反应的药剂(例如IRE1/XBP1抑制剂或PERK抑制剂)。在一些实施方案中，所述抗癌剂是奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、或吉西他滨。在一些实施方案中，所述抗癌剂是免疫检查点抑制剂或用于免疫肿瘤学的药剂。
定义
在本申请中，除非另外指示，否则应用以下定义。
如本文所用的术语“GCN2调节剂”是指与GCN2结合并且调节其功能的任何化合物。术语“调节剂”应该解释为包括通过以下方式的调节，所述方式包括但不限于拮抗剂、激动剂、部分激动剂和反向激动剂。
关于本文所述的任何化合物(包括式(1)的那些)的用途，术语“治疗”用于描述在将化合物施用至患有或有风险患上或潜在地有风险患上讨论中的疾病或障碍(如癌症或免疫性疾病)的受试者的情况下的任何干预形式。因此，术语“治疗”覆盖预防性(preventative、prophylactic)治疗以及展现出可测量或可检测的疾病或障碍的症状情况下的治疗。治疗还涵盖以下项：减少由疾病或障碍引起的一种或多种症状、减轻疾病或障碍的程度、稳定疾病或障碍(例如，预防或延迟疾病或障碍的恶化)、延迟疾病或障碍的发生或复发、延迟或减缓疾病或障碍的进展、改善疾病或障碍状态、提供疾病或障碍的缓解(部分或全部)、减少治疗疾病或障碍所需的一种或多种其他药物的剂量、增强用于治疗疾病或障碍的另一种药物的效果、延缓疾病或障碍的进展、提高受试者的生活质量和/或延长受试者的存活期。
在一些变型中，治疗不包括预防。因此，应理解，在一些变型中，治疗是指本文所述的任何化合物(包括式(1)的那些)用于描述在将化合物施用至患有或有风险患上或潜在地有风险患上讨论中的疾病或障碍(如癌症或免疫性疾病)的受试者的情况下的任何干预形式的用途。
“个体”是指哺乳动物并且包括人和非人哺乳动物。个体的例子包括但不限于小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、猫、狗、山羊、绵羊、牛和人。在一些实施方案中，个体是指人。
术语“有效治疗量”(例如关于疾病或病症的治疗方法)是指有效产生所需治疗效果的化合物的量。例如，如果所述病症是疼痛，则有效治疗量是足以提供所需的疼痛缓解水平的量。所需的疼痛缓解水平可以是，例如疼痛的完全去除或疼痛严重程度的减轻。关于治疗，如果所述病症是癌症，则有效治疗量是足以减少一种或多种与癌症相关的症状(例如减小肿瘤大小或降低转移率)的量。
如本文所用，“约”参数或值包括并且描述该参数或值本身。例如，“约X”包括并且描述X本身。
除非另外指示，否则诸如“杂双环”、“杂芳基”、“双环”、“杂环”、“碳环”、“烷基”、“烷氧基”和“卤基”的术语全部按其常规意义(例如，如IUPAC Gold Book中所定义的)使用。如应用于任何基团的“任选经取代的”意指所述基团可以(如有需要)被一个或多个可以相同或不同的取代基取代。
在所描述的任何具有手性中心的化合物的情况下，本发明延伸到此类化合物的所有光学异构体，无论是呈外消旋体的形式还是拆分的对映异构体的形式。在适用的情况下，本文还提供了本文所描绘化合物的任何和所有立体异构体，包括几何异构体(例如，顺式/反式异构体或E/Z异构体)、对映异构体、非对映异构体或其以任何比率的混合物(包括外消旋混合物)。
然而，本文所述的本发明涉及如此制备的任何公开的化合物的所有晶体形式、溶剂化物和水合物。在本文公开的任何具有酸性或碱性中心(如羧酸或氨基)的化合物的情况下，则所述化合物的所有盐形式均包括在本文中。在药物用途的情况下，所述盐应被看作是药学上可接受的盐。
可以提及的盐或药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。此类盐可以通过常规方式形成，例如通过使化合物的游离酸或游离碱形式与一或多个当量的适当的酸或碱反应，任选地在溶剂中或在盐不溶的介质中，随后使用标准技术(例如真空、通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐还可以通过例如使用合适的离子交换树脂将呈盐形式的化合物的抗衡离子与另一种抗衡离子交换来制备。
药学上可接受的盐的例子包括源自无机酸和有机酸的酸加成盐、以及源自金属(如钠、镁、钾和钙)的盐。
酸加成盐的例子包括与如下酸形成的酸加成盐：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、芳基磺酸(例如苯磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸和对甲苯磺酸)、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、葡糖酸(例如D-葡糖酸)、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙基磺酸、乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)、乳糖酸、马来酸、苹果酸(例如(-)-L-苹果酸)、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、偏磷酸、甲磺酸、1-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、单宁酸、酒石酸(例如(+)-L-酒石酸)、硫氰酸、十一碳烯酸和戊酸。
还涵盖所述化合物及其盐的任何溶剂化物。优选的溶剂化物是通过将无毒的药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化溶剂)分子掺入本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)而形成的溶剂化物。这些溶剂的例子包括水、醇(如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲基亚砜。溶剂化物可以通过用含有溶剂化溶剂的溶剂或溶剂混合物重结晶本发明化合物来制备。在任何给定的情况下是否已形成溶剂化物可以通过使用众所周知的标准技术如热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)和X射线晶体学对化合物的晶体进行分析来确定。
溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。特定的溶剂化物可以是水合物，并且水合物的例子包括半水合物、一水合物和二水合物。关于溶剂化物和用于制备和表征它们的方法的更详细讨论，参见Bryn等人,Solid-State Chemistry of Drugs,第二版,SSCI,Inc of West Lafayette出版,美国印第安纳州,1999,ISBN 0-967-06710-3。
在本发明的上下文中，术语“药物组合物”意指包含活性剂并且另外包含一种或多种适于施用至个体的药学上可接受的载体的组合物。根据施用模式和剂型，所述组合物可以进一步含有选自例如以下的成分：稀释剂、佐剂、赋形剂、媒介物、防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。所述组合物可以采取例如以下的形式：片剂、糖衣丸剂、散剂、酏剂、糖浆剂、液体制剂(包括混悬剂、喷雾剂、吸入剂)、片剂、锭剂、乳剂、溶液剂、扁囊剂、颗粒剂、胶囊剂和栓剂以及注射用液体制剂(包括脂质体制剂)。
本发明的化合物可以含有一种或多种同位素取代物，对特定元素的引用包括在其范围内的所述元素的所有同位素。例如，对氢的引用包括在其范围内的1H、2H(D)和3H(T)。类似地，对碳和氧的引用包括分别在它们的范围内的12C、13C和14C和16O和18O。以类似的方式，除非上下文另有说明，否则对特定官能团的引用也包括在其范围内的同位素变型。例如，对烷基(如乙基)或烷氧基(如甲氧基)的引用还包括其中所述基团中的一个或多个氢原子呈氘或氚同位素的形式的变型，例如，如在乙基中所有五个氢原子均呈氘同位素形式(全氘代乙基)或甲氧基中所有三个氢原子呈氘同位素形式(三氘代甲氧基)。所述同位素可以是放射性的或非放射性的。
治疗剂量可以根据患者的要求、所治疗病症的严重程度以及所采用的化合物而变化。对于特定情况的适当剂量的确定在本领域技术范围内。通常，治疗以小于化合物的最佳剂量的较小剂量开始。此后，以小增量增加剂量，直到达到所述情况下的最佳效果。为方便起见，如果希望，可以将总日剂量分开并且在一天中分批施用。
当然，化合物的有效剂量的幅度将随要治疗病症的严重程度的性质和特定化合物及其施用途径而变化。适当剂量的选择是在本领域普通技术人员的能力范围内的，没有过度的负担。通常，每日剂量范围可以是每kg人和非人动物体重的从约10μg至约30mg，优选每kg人和非人动物体重的从约50μg至约30mg，例如每kg人和非人动物体重的从约50μg至约10mg、例如每kg人和非人动物体重的从约100μg至约30mg、例如每kg人和非人动物体重的从约100μg至约10mg并且最优选每kg人和非人动物体重的从约100μg至约1mg。
药物配制品
虽然活性化合物可以单独施用，但是优选将其以药物组合物(例如配制品)呈现。
因此，在本发明的一些实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如上文所定义的式(1)的化合物连同至少一种药学上可接受的赋形剂。
一种或多种药学上可接受的赋形剂可以选自例如，载体(例如固体、液体或半固体载体)、佐剂、稀释剂(例如固体稀释剂(如填充剂或疏松剂(bulking agent))；和液体稀释剂(如溶剂和助溶剂))、制粒剂、粘合剂、流动助剂、包衣剂、释放控制剂(例如释放阻滞或延迟聚合物或蜡)、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、润滑剂、防腐剂、抗真菌和抗细菌剂、抗氧化剂、缓冲剂、张力调节剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、色素、增塑剂、掩味剂、稳定剂或常规用于药物组合物的任何其他赋形剂。
如本文所用的术语“药学上可接受的”意指在合理的医学判断范围内适合用于与受试者(例如人受试者)的组织接触而没有过多毒性、刺激、过敏反应或者其他问题或并发症，与合理的益处/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。在与配制品的其他成分相容的意义上，每种赋形剂也必须是“可接受的”。
可以根据已知的技术(参见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,MackPublishing Company,美国宾夕法尼亚州伊斯顿)配制含有式(1)的化合物的药物组合物。所述药物组合物可以呈适于口服、肠胃外、静脉内、肌内、鞘内、皮下、局部、鼻内、支气管内、舌下、颊、眼、耳、直肠、阴道内或经皮施用的任何形式。
适于口服施用的药物剂型包括片剂(包衣或无包衣)、胶囊剂(硬壳或软壳)、囊片、药丸、锭剂、糖浆剂、溶液剂、散剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片剂、糯米纸囊剂(wafer)或贴剂(如口腔贴片剂)。
所述组合物可以是片剂组合物或胶囊组合物。片剂组合物可以含有单位剂量的活性化合物连同惰性稀释剂或载体，如糖或糖醇(例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇)；和/或非糖衍生的稀释剂(如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙)或纤维素或其衍生物(如微晶纤维素(MCC)、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)以及淀粉(如玉米淀粉)。片剂还可以含有诸如以下的标准成分：粘合剂和制粒剂(如聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如可溶胀的交联聚合物(如交联的羧甲基纤维素))、润滑剂(例如硬脂酸酯)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲液)和泡腾剂(如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物)。此类赋形剂是熟知的并且不需要在这里详细讨论。
片剂可以被设计为在与胃液接触时释放药物(即释片剂)，或经时间段或与GI道的特定区域接触时以可控的方式释放(控释片剂)。
药物组合物典型地包含从大约1％(w/w)至大约95％的优选％(w/w)活性成分和从99％(w/w)至5％(w/w)的药学上可接受的赋形剂(例如如上文所定义的)或此类赋形剂的组合。优选地，所述组合物包含从大约20％(w/w)至大约90％(w/w)的活性成分和从80％(w/w)至10％(w/w)的药学上赋形剂或赋形剂的组合。药物组合物包含从大约1％至大约95％，优选从大约20％至大约90％的活性成分。根据本发明的药物组合物可以例如呈单位剂量形式，如呈安瓿、小瓶、栓剂、预填充注射器、糖衣丸剂(dragée)、散剂、片剂或胶囊剂的形式。
片剂和胶囊剂可以含有，例如，0-20％崩解剂、0-5％润滑剂、0-5％流动助剂和/或0-99％(w/w)填充剂/或疏松剂(取决于药物剂量)。它们还可以含有0-10％(w/w)聚合物粘合剂、0-5％(w/w)抗氧化剂、0-5％(w/w)色素。缓释片剂典型地将另外含有0-99％(w/w)控释(例如延迟)聚合物(取决于剂量)。片剂或胶囊剂的薄膜包衣典型地含有0-10％(w/w)聚合物、0-3％(w/w)色素和/或0-2％(w/w)增塑剂。
所述组合物可以是肠胃外组合物。肠胃外配制品典型地含有0-20％(w/w)缓冲剂、0-50％(w/w)助溶剂和/或0-99％(w/w)注射用水(WFI)(取决于剂量和是否冷冻干燥)。用于肌内储库的配制品还可以含有0-99％(w/w)油类。
药物配制品可以以在单个包装中含有整个疗程的“患者包装”(通常为泡罩包装)呈现给患者。
式(1)的化合物总体上将以单位剂量形式呈现并且因此将典型地含有足够的化合物以提供所需水平的生物活性。例如，配制品可以含有从1纳克至2克的活性成分，例如，从1纳克至2毫克的活性成分。在这些范围内，化合物的特定子范围是0.1毫克至2克的活性成分(更典型地从10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)或1微克至20毫克(例如1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。
对于口服组合物，单位剂量形式可以含有从1毫克至2克，更典型地10毫克至1克(例如50毫克至1克，例如100毫克至1克)的活性成分。
将活性化合物以足够达到所需治疗效果的量(有效量)施用至有需要的患者(例如人或动物患者)。施用的化合物的精确量可以通过指导医师根据标准程序确定。
实施例
本发明现在将通过参考表1中示出的以下例子(但不限于此)进行说明。
表1
Figure BDA0003884414100000351
Figure BDA0003884414100000361
Figure BDA0003884414100000371
Figure BDA0003884414100000381
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Figure BDA0003884414100000421
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Figure BDA0003884414100000461
Figure BDA0003884414100000471
Figure BDA0003884414100000481
本发明的化合物的制备
一些式(1)的化合物及其衍生物或合成中间体可以根据技术人员已知的合成方法制备。在一些实施方案中，本发明提供了一种用于制备如上文式(1)中所定义的化合物的方法。本发明的某些化合物可以根据下文所述的方法制备。
化合物1：
Figure BDA0003884414100000491
步骤1：2-溴-1,3-二氟-4-硝基苯的合成
在0℃下向2-溴-1,3-二氟苯(1.0g，5.18mmol，1.0当量)在浓硫酸(5mL)中的搅拌溶液中添加硝酸钾(1.046g，10.36mmol，2.0当量)并且将混合物在0℃下搅拌30min然后在室温下搅拌3.5h。将反应混合物添加到冰水(50mL)中。将沉淀的固体过滤并且用过量的水洗涤并且在真空下干燥以获得标题化合物。分析数据：LCMS:238[M+H]+。
步骤2：3-溴-2,4-二氟苯胺的合成
向1,3-二氟-2-溴-6-硝基苯(2.0g，8.40mmol，1.0当量)在EtOH:水(1:1，20mL)中的搅拌溶液中添加Fe(2.37g，42.01mmol，5.0当量)和氯化铵(2.19g，42.01mmol，5.0当量)。将所得的反应混合物在回流下搅拌2h。通过TLC监测反应的进程。反应完成后，将反应混合物冷却，通过硅藻土床过滤并且用甲醇洗涤。将甲醇层收集在减压下蒸发以获得粗品，向其中添加水和EtOAc，将有机层收集，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以获得粗固体。将固体通过快速色谱(使用EtOAc/己烷(10％)作为洗脱剂)纯化，以获得呈固体的标题产物。分析数据：LCMS:208[M+H]+。
步骤3：N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成
将3-溴-2,4-二氟苯胺(300mg，1.44mmol，1.0当量)和5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(180mg，1.009mmol，和0.7当量)在吡啶中的混合物在室温下搅拌过夜。将MeOH(10mL)添加到混合物中并且将混合物在室温下搅拌10min。将混合物在旋转中浓缩。将残余物通过二氧化硅快速色谱(正己烷-乙酸乙酯＝100:0-80:20)纯化，以得到呈固体的粗6(400mg)。将此材料不经进一步纯化用于下一反应。分析数据：LCMS:413[M+H]+。
步骤4：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-胺的合成。
向6-溴喹唑啉-2-胺(50mg，0.223mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(33mg，0.334mmol，1.5当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(85mg，0.334mmol，1.5当量)。将反应混合物用氮气脱气20min然后添加Pd(PPh3)2Cl2(8mg，0.011mmol，0.05当量)。将反应混合物再次脱气10min，然后在100℃下搅拌过夜。将反应物用水稀释并且通过乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩并且通过柱色谱纯化，以获得标题化合物。分析数据：LCMS:272[M+H]+。
步骤5：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成
向N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.24mmol，1.0当量)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-胺(66mg，0.24mmol，1.0当量)在DMF:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(99mg，0.72mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(10mg，0.012mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至120℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(5x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，以获得呈粗残余物的标题产物，将其通过快速色谱(使用EtOAc/己烷(50％-100％)作为洗脱剂)纯化，以获得呈液体残余物的标题产物。将残余物通过反相HPLC进一步纯化，以获得呈固体的标题产物(2.23mg)，分析数据：LCMS:478[M+H]+,1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.41(br.s.,1H)9.16(s,1H)8.51(d,J＝2.63Hz,1H)8.07(d,J＝2.63Hz,1H)7.79(s,1H)7.59(d,J＝9.21Hz,1H)7.49(d,J＝8.33Hz,1H)7.33(d,J＝5.70Hz,1H)7.23(d,J＝9.21Hz,1H)7.04(s,2H)3.91(s,3H)。
化合物2：
Figure BDA0003884414100000501
步骤1：N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成
在室温下向3-溴-2,4-二氟苯胺(200mg，0.96mmol，1.0当量)在DCM(15mL)中的混合物中添加吡啶(0.4mL，4.80mmol，5.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后添加2,5-二氯苯磺酰氯(233mg，0.96mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发，以获得标题化合物(200mg)。将此材料不经进一步纯化用于下一反应。分析数据：LCMS:416[M+H]+。
步骤2：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-胺的合成。
向6-溴喹唑啉-2-胺(100mg，0.446mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(88mg，0.90mmol，2.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(137mg，0.669mmol，1.5当量)。将反应混合物用氮气脱气20min，然后添加Pd(dppf)Cl2DCM复合物(19mg，0.022mmol，0.05当量)。将反应混合物再次脱气10min，然后在85℃下搅拌过夜。将反应物料用K2CO3(125mg，0.892mmol，2.0当量)处理并且向反应混合物中添加乙酸乙酯并且通过硅藻土短塞过滤。将硅藻土层用2x50mL乙酸乙酯洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩并且将粗品不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成
向N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(100mg，0.239mmol，1.0当量)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-胺(66mg，0.239mmol，1.0当量)在DMF:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(99mg，0.717mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(10mg，0.012mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至120℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，以获得呈粗残余物的标题产物，将其通过反相HPLC纯化以获得呈固体的标题产物(3.80mg)，分析数据：LCMS:481[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.66(br.s.,1H)9.21(s,1H)7.79-7.89(m,2H)7.70-7.79(m,2H)7.62(br.s.,1H)7.52(d,J＝8.77Hz,1H)7.15-7.44(m,4H)。
化合物3：
Figure BDA0003884414100000511
步骤1：5-氯-N-(3-乙炔基-2,4-二氟苯基)-2-甲氧基烟酰胺的合成。
向5-氯-2-甲氧基烟酸(100mg，0.531mmol，1当量)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加HATU(304mg，0.797mmol，1.5当量)。允许将混合物搅拌5分钟，然后添加DIPEA(172mg，1.33mmol，2.5当量)和3-乙炔基-2,4-二氟苯胺(81mg，0.53mmol，1当量)。将反应混合物在室温下在搅拌下保持过夜。用TLC和LCMS确认产物形成并且将反应混合物用水(30mL)稀释并且将沉淀的固体过滤，用水洗涤并且在真空下干燥，以获得呈固体的标题化合物。分析数据：LCMS:323[M+H]+步骤2：N-(3-((2-氨基嘧啶-5-基)乙炔基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基烟酰胺的合成：
向5-氯-N-(3-乙炔基-2,4-二氟苯基)-2-甲氧基烟酰胺(100mg，0.310mmol，1.0当量)和5-碘嘧啶-2-胺(68mg，0.310mmol，1.0当量)在DMSO(5mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(403mg，1.24mmol，4.0当量)。将反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(PCy3)2Cl2(11mg，0.015mmol，0.05当量)。将反应混合物在120℃下搅拌4h。将混合物用水和盐水稀释并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层收集，用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以获得残余物，将其使用快速色谱(40％-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂)纯化以获得呈灰白色固体的标题化合物。将固体使用反相HPLC再次纯化以获得呈纯固体的标题产物(5mg)。
分析数据：LCMS:416[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.03(s,3H)7.01(br.s.,1H)7.14-7.42(m,2H)7.90-8.08(m,1H)8.22(d,J＝2.63Hz,1H)8.35-8.62(m,2H)8.70(br.s.,1H)10.22(s,1H)。
化合物4：
Figure BDA0003884414100000512
步骤1：3-(6-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯胺的合成。
向2,4-二氟-3-碘苯胺(500mg，1.96mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加磷酸钾(1.2g，5.88mmol，3.0当量)和2-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(660mg，2.352mmol，1.2当量)。将反应混合物用氮气脱气20min，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(8mg，0.098mmol)。将反应混合物再次脱气10min，然后在100℃下搅拌过夜。将反应物用水稀释并且通过乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩并且通过柱色谱纯化，以获得标题化合物(140mg)。LCMS:285[M+H]+。
步骤2：N-(3-(6-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成：
向3-(6-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯胺(140mg，0.498mmol，1.0当量)在吡啶中的搅拌溶液中添加5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(118mg，0.491mmol，1.0当量)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将MeOH(10mL)添加到混合物中，并且将混合物在室温下搅拌10min。将混合物在减压下浓缩。然后将粗品用2N HCl溶液洗涤，使用乙酸乙酯(3x50ml)萃取并且在压力下还原以获得残余物，以得到呈棕色固体的标题产物(150mg)。将此材料不经进一步纯化用于下一反应。LCMS:490[M+H]+。
步骤3：N-(3-(6-(2-氨基嘧啶-5-基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成
向N-(3-(6-溴吡啶-3-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(150mg，0.305mmol，1.0当量)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(130mg，0.458mmol，1.5当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(124mg，0.917mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Tetrakis(17mg，0.0152mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(5x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，以获得呈粗残余物的标题产物，将其通过反相HPLC色谱(使用EtOAc/己烷(50％-100％)作为洗脱剂)纯化，以获得标题产物。将残余物通过正相硅胶色谱进一步纯化以便去除TPPO，以获得呈白色固体的标题产物(18mg)。分析数据：LCMS:505[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.92(s,3H)7.06(s,2H)7.25(t,J＝9.65Hz,1H)7.32-7.51(m,1H)7.83(d,J＝8.77Hz,1H)8.01(d,J＝8.33Hz,1H)8.08(s,1H)8.44-8.70(m,2H)8.97(s,2H)10.44(s,1H)。
化合物5：
Figure BDA0003884414100000521
步骤1：7-溴喹唑啉-2-胺的二-Boc保护的合成：
向7-溴喹唑啉-2-胺(500mg，2.23mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加DMAP(54mg，0.44mmol，0.2当量)、TEA(675mg，6.69mmol，3.0当量)、Boc酸酐(1.45g，6.696mmol，3.0当量)并且将反应混合物在室温下搅拌4天。将混合物通过使用乙酸乙酯(3x50ml)萃取并且在压力下还原以获得残余物，以得到标题产物(700mg)。将此材料不经进一步纯化用于下一反应。
步骤2：7-溴喹唑啉-2-胺的二-Boc保护的硼酸酯的合成：
向(7-溴喹唑啉-2-基)(叔丁氧基羰基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.472mmol，1.0当量)和双(频那醇合)二硼(144mg，0.56mmol，1.0当量)在二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中添加KOAc(138mg，1.41mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2(10mg，0.014mmol，0.03当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(5x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得呈粗残余物的标题产物(250mg)。
步骤3：(叔丁氧基羰基)(7-(3-((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(150mg，0.36mmol，1.0当量)和(2-(2-(双(叔丁氧基羰基)氨基)喹唑啉-7-基)-4,5,5-三甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-4-基)甲基鎓(204mg，0.43mmol，1.2当量)在DMF:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(147mg，1.08mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(15mg，0.05mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(5x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得呈粗残余物的标题产物(300mg)。
步骤4：N-(3-(2-氨基喹唑啉-7-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成：
向(叔丁氧基羰基)(7-(3-((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.44mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2mL)。然后，允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将溶剂蒸发，用戊烷(5mL)和醚(5mL)洗涤以获得固体，将其通过反相色谱纯化以获得N-(3-(2-氨基喹唑啉-7-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(7mg)。分析数据：LCMS:481[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.94(br.s.,2H)7.14-7.29(m,3H)7.34(br.s.,1H)7.61(br.s.,2H)7.77–7.95(m,2H)8.14(s,1H)9.15(s,1H)。
化合物6：
Figure BDA0003884414100000531
步骤1：中间体A的合成
向N-(3-溴-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(150mg，0.362mmol，1.0当量)和二boc-2-氨基-喹唑啉-7-硼酸(bronate)酯(206mg，0.43mmol，1.2当量)在DMF:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(150mg，1.09mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(15mg，0.018mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得呈粗残余物的标题产物(300mg)，将其不经进一步纯化进入下一步骤。
步骤2：N-(3-(2-氨基喹唑啉-7-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成：
向中间体A(300mg，0.44mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加TFA(2mL)。然后，允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将溶剂蒸发，用戊烷(5mL)和乙醚(5mL)洗涤以获得固体，将其通过反相色谱纯化以获得呈游离碱的标题产物N-(3-(2-氨基喹唑啉-7-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(14mg)。分析数据：LCMS:478[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.90(s,3H)6.96(s,2H)7.12(d,J＝7.45Hz,1H)7.21(br.s.,1H)7.33(s,1H)7.39(bs,1H),7.88(d,J＝8.33Hz,1H)8.07(d,J＝2.63Hz,1H)8.48(br.s.,1H)9.16(s,1H)10.42(br.s.,1H)。
化合物7：
Figure BDA0003884414100000541
步骤1：2,4-二氟-3-碘苯甲酸的合成
在0℃下向2,4-二氟苯甲酸(3.0g，18.97mmol，1.0当量)在H2SO4(50mL)中的搅拌溶液中逐滴添加NIS(8.5g，37.97mmol，2当量)并且允许将反应在25℃下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用冷水(500mL)稀释，将沉淀的固体过滤并且在真空下干燥以获得呈白色固体的标题化合物(3.5g)。
步骤2：5-氯-2-甲氧基烟酸乙酯的合成
向5-氯-2-甲氧基烟酸(2.5g，13.29mmol，1.0当量)在EtOH(20mL)中的搅拌溶液中添加盐酸(2ml)，将反应在100℃下加热2h。将反应混合物冷却至室温并且将溶剂在真空下蒸发以获得粗品，将其用乙酸乙酯(50mL)和水(50ml)稀释。将有机层用饱和盐水洗涤并且经Na2S04干燥，在真空下浓缩以获得所需产物(2.85g)。
步骤3 5-氯-2-甲氧基烟酸酰肼的合成
在室温下向5-氯-2-甲氧基烟酸乙酯(2.85g，13.19mmol 1当量)在THF中的搅拌溶液中添加水合肼(2.53ml，79.14mmol，6当量)。将混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物在真空下蒸发以获得粗品，向其中添加水(25mL)和乙酸乙酯(50mL)。分离各层并且将水层用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水洗涤，经Na2S04干燥，在真空下浓缩以获得所需产物(2.5g)。
步骤4：5-氯-N'-(2,4-二氟-3-碘苯甲酰基)-2-甲氧基烟酸酰肼的合成
在25℃下向2,4-二氟-3-碘苯甲酸(1g，3.52mmol 1当量)在DMF中的搅拌溶液中添加HATU(2g，5.28mmol 1.5当量)和DIPEA(10.56mmol 1.5ml 3当量)搅拌10min并且添加5-氯-2-甲氧基烟酸酰肼(711mg，3.52mmol 1当量)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释并且用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且在减压下浓缩以获得粗残余物，将其通过快速色谱(在己烷中的EtOAc；30％)纯化以产出呈灰白色固体的标题化合物(800mg)。
步骤5 2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(2,4-二氟-3-碘苯基)-1,3,4-噁二唑的合成
在0℃下向5-氯-N'-(2,4-二氟-3-碘苯甲酰基)-2-甲氧基烟酸酰肼(800mg，1.70mmol，1.0当量)在DCM(15mL)中的搅拌溶液中添加NEt3(0.7ml，5.1mmol，3.0当量)并且将混合物在0℃下搅拌30min并且添加对甲苯磺酰氯(0162mg，0.85mmol，0.5当量)。将反应混合物搅拌过夜。反应完成后，向反应混合物中添加氢氧化钠水溶液，用DCM(2x25mL)萃取两次，将有机层用饱和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(500mg)。
步骤6：5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
向5-碘嘧啶-2-胺(500mg，2.26mmol，1当量)在THF/DMF中的溶液中添加三乙胺(0.85ml，6.78mmol，3当量)，用氮气吹扫2-3次，添加乙炔基三异丙基硅烷(0.7ml，4.52mmol，2当量)、CuCl(61mg，0.452mmol，0.2当量)、dikis(793mg，1.13mmol，0.5当量)。将反应混合物在100℃下搅拌12h。反应完成后，将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(50ml)萃取，并且将有机层收集并且浓缩以得到粗产物，将其通过combiflash色谱纯化以获得纯产物(500mg)。
步骤7：5-乙炔基嘧啶-2-胺的合成
向5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-胺(500mg，2.60mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(0.4ml，1.3mmol，0.5当量)。将反应混合物用氮气吹扫。将混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以获得呈粗产物的标题化合物，将其通过combi-flash纯化以得到纯化合物(400mg)。
步骤8：5-((3-(5-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2,6-二氟苯基)乙炔基)嘧啶-2-胺的合成
向2-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(2,4-二氟-3-碘苯基)-1,3,4-噁二唑(120mg0.27mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(0.3mL，1.66mmol，6当量)和CuCl(6mg，0.054mmol，0.2当量)。将反应混合物用氮气吹扫15分钟然后添加5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶-2-胺(60mg，0.54mmol，2当量)和双(三苯基膦)二氯化钯(95mg，0.13mmol 0.05当量)。将混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物添加到水(25mL)中并且将混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将获得的有机层用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以获得粗产物，将其通过combiflash纯化以获得所需产物。分析数据：LCMS:441.3(M+H)+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.60(d,J＝2.63Hz,1H)8.53(d,J＝2.63Hz,1H)8.50(s,1H)8.43(t,J＝7.67Hz,1H)7.81(t,J＝10.09Hz,1H)7.51-7.67(m,1H)7.29(s,2H)4.05(s,3H)。
化合物8：
Figure BDA0003884414100000561
步骤1N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(300mg，1.4111mmol，1.0当量)在吡啶(1.5mL)中的搅拌溶液中添加2,5-二氟苯磺酰氯(360mg，1.4111mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发以获得标题化合物。将此材料通过快速色谱进一步纯化以获得所需化合物(530mg)。
步骤2：N-(6-(3-((2,5-二氟苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成：
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺(100mg，0.2320mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(164.9mg，0.4641mmol，2.0当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(96mg，0.6962mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟然后添加Pd(dppf)Cl2 DCM复合物(9.48mg，0.0116mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得标题化合物。将此化合物不经纯化用于进一步反应(190mg)，分析数据：LCMS:533.3[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺的合成
在室温下向N-(6-(3-((2,5-二氟苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(170mg，粗品)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(1x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，用醚(2ml)和戊烷(3ml)洗涤以获得N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氟苯磺酰胺(11mg)，分析数据：LCMS:449.08[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(br.s.,1H),9.15(s,1H),7.77(s,1H),7.46-7.65(m,5H),7.32(d,J＝6.58Hz,1H),7.24(d,J＝9.65Hz,1H),7.03(s,2H)。
化合物9：
Figure BDA0003884414100000571
步骤1：3,4-二氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯磺酰胺的合成
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(300mg，1.2219mmol，1.0当量)在吡啶(2mL)中的搅拌溶液中添加3,4-二氯苯磺酰氯(311.6mg，1.2219mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其与己烷一起研磨以获得所需产物(220mg)。
步骤2：N-(6-(3-((3,4-二氯苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成：
向3,4-二氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯磺酰胺(200mg，0.4310mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(306.25mg，0.8620mmol，2.0当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(178.7mg，1.2931mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(17.59mg，0.0215mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得标题产物。将此化合物不经纯化用于下一步骤(350mg)，分析数据：LCMS:565.2[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二氯苯磺酰胺的合成：
在室温下向N-(6-(3-((3,4-二氯苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(350mg，粗品)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(1x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗品，将其通过快速色谱纯化以获得产物，将所述产物与醚(2ml)和戊烷(3ml)一起研磨以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二氯苯磺酰胺(45mg)，分析数据：LCMS:481[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),9.14(s,1H),7.88-7.93(m,2H),7.75(s,1H),7.67(dd,J＝1.97,8.55Hz,1H),7.58(d,J＝9.21Hz,1H),7.48(d,J＝8.77Hz,1H),7.20-7.32(m,2H),7.04(s,2H)。
化合物10：
Figure BDA0003884414100000581
步骤1：5-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-甲氧基苯磺酰胺的合成：
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(500mg，2.0738mmol，1.0当量)在吡啶(3mL)中的搅拌溶液中添加5-氯-2-甲氧基苯磺酰氯(528.8mg，2.0738mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发并且通过快速色谱进一步纯化以获得所需产物(250mg)。
步骤2：N-(6-(3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成：
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-甲氧基苯磺酰胺(200mg，0.4351mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(309.2mg，0.8702mmol，2.0当量)在二噁烷:水(5:2，7mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(180.4mg，1.3053mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(17.76mg，0.0217mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将此化合物不经纯化用于进一步反应(350mg)，分析数据：LCMS:561.1[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺的合成：
向N-(6-(3-((5-氯-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(60mg，粗品)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(3mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(1x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗品，将其通过快速色谱纯化以获得产物，将所述产物与醚(2mL)和戊烷(3mL)一起研磨以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基苯磺酰胺(30mg)，分析数据：LCMS:477.05[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.16(s,1H),7.79(s,1H),7.69(dd,J＝2.63,8.77Hz,1H),7.59(br.s.,1H),7.49(d,J＝8.77Hz,1H),7.10-7.40(m,3H),7.03(s,2H),3.82(s,3H)。
化合物11：
Figure BDA0003884414100000591
步骤1：N-(3-溴-2-甲基苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成
在室温下向3-溴-2-甲基苯胺(500mg，2.7mmol，1.0当量)在吡啶(5mL)中的搅拌溶液中添加2,5-二氯苯磺酰氯(663mg，2.7mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发以获得标题化合物。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(700mg)。
步骤2：N-(6-溴喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成：
向6-溴喹唑啉-2-胺(1.0g，4.46mmol，1.0当量)在吡啶(5mL)中的搅拌溶液中添加新戊酰氯(1.61g，1.33mmol，3.0当量)。将反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(3x500mL)萃取，将有机层用1N HCl(100mL X 3次)洗涤以去除吡啶，将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发以获得标题化合物。将此粗产物用己烷(20mL)洗涤并且不经进一步纯化用于下一反应(1.2g)。
步骤3：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成：
向N-(6-溴喹唑啉-2-基)新戊酰胺(1.2g，3.90mmol，1.0当量)和双(频那醇合)二硼(1.48g，5.86mmol，1.5当量)在二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加KOAc(1.14g，11.7mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2(142mg，0.195mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(5x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且用己烷(20mL)洗涤以获得呈粗残余物的标题产物(1.1g)。
步骤4：N-(6-(3-((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成：
向N-(3-溴-2-甲基苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(200mg，0.50mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(359mg，1.01mmol，2.0当量)在二噁烷:水(8:2，10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(207mg，1.5mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(20mg，0.025mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，将其通过快速色谱纯化以获得标题产物(130mg)。
步骤5：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2-甲基苯基)-2,5二氯苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(130mg，0.533mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌过夜。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，将其通过快速色谱纯化，用醚(5ml)和戊烷(5ml)洗涤以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(70mg)。分析数据：LCMS:459[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.12(s,3H)6.90(s,3H)7.17(br.s.,2H)7.45(d,J＝8.77Hz,1H)7.51-7.63(m,1H)7.68(d,J＝1.75Hz,1H)7.78(s,2H)7.83(s,1H)9.14(s,1H)10.18(s,1H)。
化合物12：
Figure BDA0003884414100000601
步骤1：N-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成
在室温下向3-溴-2,6-二氟苯胺(100mg，0.480mmol，1.0当量)在吡啶(1.5mL)中的搅拌溶液中添加2,5-二氯苯磺酰氯(141mg，0.576mmol，1.2当量)的吡啶。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发以获得标题化合物。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(150mg)。
步骤2：N-(6-(3-((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)-2,4-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成：
向N-(3-溴-2,6-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(120mg，0.289mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(206mg，0.578mmol，2.0当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(111mg，0.867mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(11mg，0.014mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗品，将其通过快速色谱纯化以获得标题产物(50mg)。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,6-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成：
在室温下向N-(6-(3-((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)-2,4-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(50mg，0.0886mmol，1.0当量)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗品，用醚(2ml)和戊烷(3ml)洗涤以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,6-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(22mg)。分析数据：LCMS:481[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.27(s,2H)7.29(t,J＝8.77Hz,1H)7.51(d,J＝8.77Hz,1H)7.57-7.64(m,1H)7.67-7.83(m,3H)7.84-7.98(m,2H)9.21(s,1H)10.59(br.s.,1H)。
化合物13：
Figure BDA0003884414100000611
步骤1N-(3-溴-2-氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成
在室温下向3-溴-2-氟苯胺(500mg，2.631mmol，1.0当量)在吡啶(2.0mL)中的搅拌溶液中添加2,5-二氯苯磺酰氯(645.984mg，2.631mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水(100ml)并且过滤，将残余物用水和己烷洗涤以不经进一步纯化以用于下一步骤(710mg)。
步骤2：N-(6-(3-((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)-2-氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成：
向N-(3-溴-2-氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(200mg，0.501mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(178.043mg，0.501mmol，1.0当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(207.52mg，1.503mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(40.93mg，0.0501mmol，0.1当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤并且将滤液经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发，以获得不经进一步纯化用于下一步骤的标题化合物。分析数据：LCMS:547.07[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)-2-氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(200mg)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水(20mL)添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗品，将其通过反相HPLC纯化以获得标题化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(4mg)。分析数据：LCMS:463.01[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),7.85-7.93(m,2H),7.76(d,J＝8.77Hz,1H),7.54(s,2H),7.46(d,J＝8.77Hz,1H),7.08-7.15(m,1H),6.87-7.02(m,5H)。
化合物14：
Figure BDA0003884414100000621
步骤1N-(3-溴-5-氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成
在室温下向3-溴-5-氟苯胺(500mg，2.64mmol，1.0当量)在吡啶(15mL)中的搅拌溶液中添加3-溴-5-氟苯胺(774mg，3.17mmol，1.2当量)。将所得反应混合物在90℃搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(5x100mL)萃取。将有机层合并用1N HCl处理以去除吡啶。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发以获得不经进一步纯化用于下一步骤的粗化合物(0.200g)，分析数据：LCMS:398[M+H]+。
步骤2：N-(6-(3-((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)-5-氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成：
向N-(3-溴-5-氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(500mg，1.26mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(894mg，2.51mmol，2.0当量)在二噁烷:水(4:1，10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(521mg，3.77mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(51mg，0.062mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，用水(2x100mL)淬灭用EtOAc(5x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过快速色谱纯化以获得标题产物N-(6-(3-((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)-5-氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(0.300g)，分析数据：LCMS:547[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-5-氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)-5-氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(500mg，0.915mmol)在乙醇(12mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(12mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌6h。反应完成后，将溶剂蒸发用EtOAc(2x100mL)溶解用盐水(2x50mL)洗涤。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗品，将其通过快速色谱纯化以获得标题化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-5-氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(0.150g)，分析数据：LCMS:463.01[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.24(br.s.,1H)9.17(s,1H)8.21(d,J＝2.19Hz,1H)7.96(s,1H)7.85(d,J＝8.77Hz,1H)7.68-7.82(m,2H)7.48(d,J＝8.33Hz,1H)7.22-7.35(m,2H)7.01(br.s.,2H)6.88(d,J＝10.09Hz,1H)。
化合物15：
Figure BDA0003884414100000631
步骤1 2,4-二氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(415.41mg，1.6293mmol，1.0当量)在吡啶(2mL)中的搅拌溶液中添加2,4-二氯苯磺酰氯(400mg，1.6293mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在90℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发以获得标题化合物。将此材料通过快速色谱进一步纯化以获得所需化合物(1.2g)。
步骤2：N-(6-(3-((2,4-二氯苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向2,4-二氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯磺酰胺(200mg，0.4310mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(306.2mg，0.8620mmol，2.0当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(178.7mg，1.2931mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(17.59mg，0.0215mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得标题化合物。将此化合物不经纯化用于进一步反应(250mg)，分析数据：LCMS:565.1[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,4-二氯苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(3-((2,4-二氯苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(250mg，0.4432mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌4h。通过TLC和LCMS分析反应进程。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩并且用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且在快速色谱下进一步纯化以获得N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,4-二氯苯磺酰胺(49mg)，分析数据：LCMS:481.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.15(s,1H),7.93(d,J＝2.19Hz,1H),7.89(d,J＝8.33Hz,1H),7.76(s,1H),7.52-7.64(m,2H),7.48(d,J＝8.77Hz,1H),7.24-7.33(m,1H),7.16-7.24(m,1H),7.03(s,2H)。
化合物16：
Figure BDA0003884414100000641
步骤1N-(3-溴-4-甲基苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成。
在室温下向3-溴-4-甲基苯胺(379.02mg，2.0366mmol，1.0当量)在吡啶(3mL)中的搅拌溶液中添加2,5-二氯苯磺酰氯(500mg，2.0366mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在90℃下搅拌3h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩以获得粗残余物，将其用1N HCl处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取，将有机层经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以获得所需产物N-(3-溴-4-甲基苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(600mg)。
步骤2：N-(6-(5-((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(3-溴-4-甲基苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(500mg，1.2725mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(904.17mg，2.5451mmol，2.0当量)在二噁烷:水(6:2，8mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(527.6mg，3.8177mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(51.9mg，0.0636mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且使用快速色谱进一步纯化以获得所需化合物N-(6-(5-((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(400mg)，LCMS:543.1[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-4-甲基苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(5-((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(230mg，0.4242mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(5mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌4h。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以获得粗产物，用EtOAc(50mL X 2)萃取，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩并且通过使用快速色谱进一步纯化以获得N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-4-甲基苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(120mg)，分析数据：LCMS:459.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.76(s,1H),9.13(s,1H),8.01(d,J＝2.63Hz,1H),7.75-7.80(m,1H),7.71(d,J＝8.77Hz,1H),7.59(d,J＝1.75Hz,1H),7.53(dd,J＝1.75,8.77Hz,1H),7.45(d,J＝8.77Hz,1H),7.20(d,J＝8.33Hz,1H),7.03(dd,J＝2.19,8.33Hz,1H),6.99(d,J＝2.19Hz,1H),6.92(s,2H),2.14(s,3H)。
化合物17：
Figure BDA0003884414100000651
步骤1：N-(6-溴喹唑啉-4-基)新戊酰胺的合成。
在室温下向6-溴喹唑啉-4-胺(1g，4.4642mmol，1.0当量)在吡啶(4mL)中的搅拌溶液中添加新戊酰氯(1.6mL，13.3928mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在90℃下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发并且通过快速色谱进一步纯化以获得所需产物(650mg)。
步骤2：N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-4-基)新戊酰胺的合成。
向N-(6-溴喹唑啉-4-基)新戊酰胺(500mg，1.6286mmol，1.0当量)在二噁烷(7mL)中的搅拌溶液中添加乙酸钾(478.8mg，4.8859mmol，3.0当量)和B2Pin2(620.2mg，2.4429mmol，1.5当量)并且在室温下在氮气气氛下吹扫15min。15min后，将Pd(dppf)Cl2(59.5mg，0.0814mmol，0.05当量)添加到反应混合物中并且再次吹扫5min，然后将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和1H NMR分析反应进程。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床，然后用EtOAc(70mL X 2)萃取，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以获得所需产物N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-4-基)新戊酰胺(800mg)，将其不经任何纯化用于下一步骤。
步骤3：N-(6-(3-(2,5-二氯苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-4-基)新戊酰胺的合成。
向2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯磺酰胺(522.4mg，1.1258mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-4-基)新戊酰胺(800mg，2.2519mmol，2.0当量)在二噁烷:水(6:2，8mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(466.7mg，3.3775mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(45.9mg，0.0562mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将此化合物不经纯化用于进一步反应(600mg)。
步骤4：N-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-(2,5-二氯苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-4-基)新戊酰胺(500mg，0.8864mmol，1.0当量)在乙醇(7mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS分析反应进程。反应完成后，将反应混合物在减压下浓缩以获得粗品，用水稀释并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗品，将其通过快速色谱(50％EtOAc:己烷)纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(4-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺，分析数据：LCMS:481.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(br.s.,1H),8.44(s,1H),8.31(br.s.,1H),7.89(br.s.,3H),7.75(br.s.,3H),7.66(d,J＝8.33Hz,1H),7.11-7.40(m,2H)。
化合物18：
Figure BDA0003884414100000661
步骤1：2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)苯磺酰胺的合成。
向2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯磺酰胺(500mg，1.07mmol，1.0当量)和7-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3a,7a-二氢-1H-苯并[d]咪唑(395mg，1.61mmol，1.5当量)在二噁烷:水(4:1，10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(440mg，3.23mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(88mg，0.107mmol，0.1当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(5x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，将其通过反相色谱纯化以获得标题产物2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯基)苯磺酰胺(200mg)。分析数据：LCMS:472[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.92(br.s.,1H)10.66(s,1H)8.37(s,1H)7.86(d,J＝2.19Hz,1H)7.72-7.80(m,2H)7.29-7.37(m,2H)7.18-7.24(m,1H)6.96(d,J＝10.96Hz,1H)。
化合物19：
Figure BDA0003884414100000662
步骤1：N-(3-溴-4-氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成
在室温下向3-溴-4-氟苯胺(500mg，2.6mmol，1.0当量)在吡啶(3.0mL)中的搅拌溶液中添加5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(634mg，2.6mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发以获得标题化合物。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(200mg)，分析数据：LCMS:395[M+H]+。
步骤2：N-(6-(5-((5-氯-2-甲氧基吡啶)-3-磺酰胺基)-2-氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(3-溴-4-氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(200mg，0.508mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(360mg，1.0mmol，2.0当量)在二噁烷:水(8:2，10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(207mg，1.5mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(20mg，0.025mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，将其通过快速色谱纯化以获得标题产物(120mg)分析数据：LCMS:544.1[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-4-氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向N-(6-(5-((5-氯-2-甲氧基吡啶)-3-磺酰胺基)-2-氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(120mg，0.219mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌4h。反应完成后，将溶剂在真空下蒸发以获得粗品，添加水用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。然后将粗产物通过反相硅胶色谱纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,6-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(9mg)，分析数据：LCMS:460[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(br.s.,1H),9.18(s,1H),8.48(d,J＝2.63Hz,1H),8.22(d,J＝2.63Hz,1H),7.84(s,1H),7.72(d,J＝9.21Hz,1H),7.50(d,J＝8.77Hz,1H),7.17-7.38(m,2H),7.09(d,J＝7.89Hz,1H),7.00(s,2H),3.97(s,3H)。
化合物20：
Figure BDA0003884414100000671
步骤1 6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-2-胺的合成。
向6-溴喹啉-2-胺(200mg，0.8964mmol，1.0当量)在二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中添加B2Pin2(341.4mg，1.3446mmol，1.5当量)和乙酸钾(263.5mg，2.6893mmol，3.0当量)，并且将反应混合物在室温下用氮气吹扫10min。10min后将Pd(dppf)Cl2(32.7mg，0.0448mmol，0.05当量)添加到RM中并且在氮气气氛下再次吹扫5min。将所得反应混合物在微波中在120℃下加热90min。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM用EtOAc(50mL)萃取2次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发，以获得标题化合物(400mg)。
步骤2：N-(3-(2-氨基喹啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(330mg，0.7164mmol，1.0当量)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-2-胺(387mg，1.4328mmol，2.0当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(297mg，2.1492mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟然后添加Pd(dppf)Cl2 DCM复合物(29.25mg，0.0358mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在微波中加热至120℃持续90min。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥在减压下蒸发并且使用快速色谱纯化以获得所需化合物。然后将化合物使用戊烷(3mL)研磨以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(47mg)。分析数据：LCMS:477.3[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(br.s.,1H),10.42(br.s.,1H),8.51(d,J＝2.19Hz,1H),8.06(d,J＝2.19Hz,1H),7.92(d,J＝8.33Hz,1H),7.59(br.s.,1H),7.51(br.s.,1H),7.26-7.41(m,2H),7.19(t,J＝9.21Hz,1H),6.81(br.s.,1H),6.64(br.s.,1H),3.91(s,3H)。
化合物44：
Figure BDA0003884414100000681
步骤1 8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-胺的合成。
向8-溴喹唑啉-2-胺(200mg，0.8926mmol，1.0当量)在二噁烷(4mL)中的搅拌溶液中添加B2Pin2(339.9mg，1.3389mmol，1.5当量)和乙酸钾(262.4mg，2.6778mmol，3.0当量)并且将反应混合物在室温下用氮气吹扫10min。10min后将Pd(dppf)Cl2(32.6mg，0.0446mmol，0.05当量)添加到RM中并且在氮气气氛下再次吹扫5min。将所得反应混合物在微波中在120℃下加热90min。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM用EtOAc(50mL X 2)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发，以获得标题化合物(420mg)。
步骤2：N-(3-(2-氨基喹唑啉-8-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(330mg，0.7164mmol，1.0当量)和8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-胺(388.4mg，1.4328mmol，2.0当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(297mg，2.1492mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟然后添加Pd(dppf)Cl2 DCM复合物(29.2mg，0.0358mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在微波中加热至120℃持续90min。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥在减压下蒸发并且使用快速色谱纯化以获得所需化合物，将其与戊烷(3mL)和乙醚(2mL)一起研磨以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-8-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(13mg)。分析数据：LCMS:478.3[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),9.17(s,1H),8.48(d,J＝2.63Hz,1H),8.10(d,J＝2.63Hz,1H),7.90(dd,J＝1.32,7.89Hz,1H),7.51(d,J＝5.70Hz,1H),7.25-7.39(m,2H),7.15(t,J＝8.11Hz,1H),6.82(br.s.,2H),3.90(s,3H)。
化合物45和114：
Figure BDA0003884414100000682
步骤1：N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(5-溴喹唑啉-2-基)新戊酰胺(500mg，1.6224mmol，1.0当量)在二噁烷(6mL)中的搅拌溶液中添加B2Pin2(617.9mg，2.4336mmol，1.5当量)和乙酸钾(476.9mg，4.8672mmol，3.0当量)并且将反应混合物在室温下用氮气吹扫10min。10min后将Pd(dppf)Cl2(59.2mg，0.0811mmol，0.05当量)添加到RM中并且在氮气气氛下再次吹扫5min。将所得反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM用EtOAc(100mL X 2)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发以获得标题化合物(960mg)。
步骤2：N-(5-(3-((5-氯-2-甲氧基吡啶)-3-磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(250mg，0.5439mmol，1.0当量)和N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(386.4mg，1.0878mmol，2.0当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(225.5mg，1.6317mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟然后添加Pd(dppf)Cl2 DCM复合物(22.2mg，0.0271mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x70mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得标题化合物。将此化合物不经纯化用于下一步骤(400mg)。分析数据：LCMS:562.1[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-5-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
在室温下向N-(5-(3-((5-氯-2-甲氧基吡啶)-3-磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(400mg，0.7677mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2MNaOH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌过夜。通过TLC和LCMS分析反应进程。反应完成后，将RM在减压下浓缩并且用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且在快速色谱下进一步纯化以获得N-(3-(2-氨基喹唑啉-5-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(6mg)，分析数据：LCMS:481.3[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.46(s,1H),8.52(d,J＝2.63Hz,1H),8.32(br.s.,1H),8.06(d,J＝2.63Hz,1H),7.76(dd,J＝7.24,8.55Hz,1H),7.40-7.57(m,2H),7.29(t,J＝8.77Hz,1H),7.10(d,J＝7.02Hz,1H),7.02(s,2H),3.90(s,3H)。
化合物46：
Figure BDA0003884414100000691
步骤1：5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-((2-羟基乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(60mg，0.10mmol，1.0当量)在DMF(0.3mL)中的搅拌溶液中添加2-氨基乙醇(7mg，0.12mmol，1.2当量)、DIPEA(40mg，0.31mmol，3.0当量)。允许将反应在70℃下搅拌2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将乙醇蒸发，然后使用乙酸乙酯(2x50ml)和水(20ml)进行反应的后处理。将分离的有机层分离经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化以获得5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-((2-羟基乙基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(11mg)，分析数据：LCMS:522.06[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.43-3.53(m,2H)3.59(br.s.,2H)3.88(s,3H)4.75(br.s.,1H)7.15(d,J＝8.33Hz,1H)7.28(d,J＝6.14Hz,1H)7.44(br.s.,1H)7.53(br.s.,1H)7.60(d,J＝8.33Hz,1H)7.79(br.s.,1H)8.05(br.s.,1H)8.44(br.s.,1H)9.14(br.s.,1H)10.42(br.s.,1H)。
化合物47：
Figure BDA0003884414100000701
步骤1：5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.209mmol，1.0当量)的搅拌溶液中添加CuI(55.8mg，0.293mmol，1.4当量)并且用N2气吹扫，将亚硝酸异戊酯(39mg，0.334mmol，1.6当量)、CH2I2(335mg，1.25mmol，6.0当量)添加到反应混合物中。添加后，允许将反应混合物在80℃下搅拌。反应完成后，添加水(20ml)并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得所需产物(190mg)，LCMS:589[M+H]+
步骤2：5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成：
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(120mg，0.415mmol，1.0当量)中添加在乙醇中的甲胺溶液(按重量计33％，1mL)并且允许在室温下搅拌2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将乙醇在真空下蒸发以获得粗品，添加水(20ml)并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其通过反相硅胶色谱纯化(6mg)，分析数据：LCMS:492[M+H]+,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.13(br.s.,1H),8.17(d,J＝2.63Hz,1H),7.97(d,J＝2.63Hz,1H),7.80(br.s.,1H),7.64(d,J＝9.21Hz,1H),7.54(br.s.,1H),7.41(br.s.,1H),7.11(d,J＝5.26Hz,1H),6.72-6.86(m,2H),3.78(s,3H),2.91(d,J＝4.82Hz,3H)。
化合物51：
Figure BDA0003884414100000702
步骤1：N-(6-(3-((5-氯-2-甲氧基吡啶)-3-磺酰胺基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成：
向N-(3-溴-2-甲基苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(200mg，0.512mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(218mg，0.615mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(212mg，1.536mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(21mg，0.025mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗品不经纯化用于下一步骤(400mg)，LCMS:544[M+H]+
步骤2：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2-甲基苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-((5-氯-2-甲氧基吡啶)-3-磺酰胺基)-2-甲基苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(400mg，0.74mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌4h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，将其通过反相色谱纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2-甲基苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(30mg)。分析数据：LCMS:456[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.17(br.s.,1H),7.93(br.s.,1H),7.48-7.73(m,3H),7.42(d,J＝8.77Hz,1H),7.28(br.s.,1H),6.99(d,J＝8.33Hz,1H),6.74-6.94(m,3H),6.68(br.s.,1H),6.51(br.s.,2H),3.82(s,3H)。
化合物52：
Figure BDA0003884414100000711
步骤1：N-(6-(3-((5-氯-2-甲氧基吡啶)-3-磺酰胺基)-2-氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成：
向N-(3-溴-2-氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(200mg，0.508mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(217mg，0.609mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(210mg，1.5mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(20mg，0.025mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(3x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(170mg)，LCMS:544[M+H]+
步骤2：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-((5-氯-2-甲氧基吡啶)-3-磺酰胺基)-2-氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(170mg，0.312mmol，1.0当量)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌4h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物通过反相HPLC纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2-氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(11mg)，分析数据：LCMS:460[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.43(s,1H),9.16(s,1H),8.50(d,J＝2.63Hz,1H),8.09(d,J＝2.63Hz,1H),7.65(d,1H),7.87(s,1H),7.48(d,J＝8.77Hz,1H),7.35(m,1H),7.26(d,J＝7.45Hz,2H),6.99(s,2H),3.91(s,3H)。
化合物58：
Figure BDA0003884414100000721
步骤1 5-氯-2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯的合成
部分A：在5℃下经60分钟将亚硫酰氯(8.4ml)逐滴添加到水(50ml)中，将混合物的温度维持在0℃-7℃之间。允许经17小时将溶液温热至18℃。将氯化铜(I)(0.003g)添加到混合物中并且将所得黄绿色液体使用冰/丙酮浴冷却至-3℃。部分B：将盐酸(26.5ml)添加(在搅拌的情况下)到5-氯-2-(三氟甲基)苯胺(3.0g)中，将混合物的温度用冰冷却维持在低于30℃。将反应混合物使用冰/丙酮浴冷却至-5℃并且经45分钟逐滴添加亚硝酸钠(3.10g)在水(40ml)中的溶液，将反应混合物的温度维持在-5C与0C之间。将所得浆料冷却至-2℃并且搅拌15分钟。部分C：将来自部分B的浆料冷却至-5℃并且经95分钟添加到从部分A获得的溶液中，将反应混合物温度维持在-3°至0°之间，反应完成后，将反应物料用水稀释并且通过乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩并且通过柱色谱纯化以获得标题化合物5-氯-2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(1.3g)。
步骤2：5-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
将3-碘-2,4-二氟苯胺(300mg，1.25mmol，1.0当量)和5-氯-2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(450mg，1.76mmol和1.5当量)在吡啶中的混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后添加2N HCl(10mL)并且将混合物在室温下搅拌10min，将反应物料用水稀释并且通过乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩并且通过combi-flash纯化以获得标题化合物(1.03g)。
步骤3：N-(6-(3-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(650mg，1.30mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(700mg，1.95mmol，1.5当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(270mg，1.95mmol，1.5当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(56mg，0.065mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至130℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(5x100mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发以获得呈粗残余物的标题产物，将其通过快速色谱(使用EtOAc/己烷(50％-100％)作为洗脱剂)纯化以获得标题产物(250mg)。
步骤4：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(3-(5-氯-2-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(200mg，0.34mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(2mL)。然后，允许将反应混合物在100℃下搅拌30min。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM在减压下浓缩以蒸发乙醇，然后用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物。将此产物通过使用反相色谱技术纯化以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(34mg)，分析数据：LCMS:515.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.02(s,2H)7.15(br.s.,2H)7.48(d,J＝9.21Hz,2H)7.58(d,J＝8.33Hz,1H)7.76(s,2H)8.01(s,1H)9.15(s,1H)10.65(br.s.,1H)。
化合物59：
Figure BDA0003884414100000731
步骤1 3,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(100mg，0.392mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加3,5-二氯苯磺酰氯(96mg，0.392mmol，1.0当量)的吡啶。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤以去除吡啶。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(130mg)。
步骤2：N-(6-(3-((3,5-二氯苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向3,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯磺酰胺(125mg，0.269mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(114mg，0.323mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(111mg，0.807mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(10.9mg，0.0134mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x150 mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发为粗产物，将其不经进一步纯化用于下一反应(115mg)LCMS:565[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3,5-二氯苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-((3,5-二氯苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(115mg，0.0203mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过反相HPLC纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3,5-二氯苯磺酰胺(15mg)，分析数据：LCMS:481[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(br.s.,1H)9.14(s,1H),7.85(br.s.,1H),7.78(s,1H),7.54-7.71(m,3H),7.48(d,J＝8.77Hz,1H),7.21(d,J＝6.14Hz,1H),7.05(br.s.,1H),7.00(s,2H)。
化合物63：
Figure BDA0003884414100000741
步骤1：3-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(136mg，0.53mmol，1.0当量)在吡啶(2mL)中的搅拌溶液中添加3-氯-5-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(150mg，0.53mmol，1.0当量)，添加后将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程，反应完成后添加2N HCl(5mL)并且将混合物在室温下搅拌10min，将反应物料用水稀释并且通过乙酸乙酯(2x15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，将此材料不经进一步纯化用于下一反应(260mg)。
步骤2：N-(6-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向3-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-5-(三氟甲基)苯磺酰胺(260mg，0.52mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(204mg，0.57mmol和1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(216mg，1.57mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(21mg，0.026mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗残余物，将其通过快速色谱纯化以获得标题产物N-(6-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(422mg)，分析数据：LCMS:599[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(3-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(422mg，0.705mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2N NaOH(2mL)。然后允许将反应混合物在60℃下搅拌2h，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取，将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过使用反相色谱技术纯化以获得N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯磺酰胺(50mg)，分析数据：LCMS:515[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.75(br.s.,1H)9.15(s,1H)8.19(s,1H)8.02(s,1H)7.78(s,1H)7.60(d,J＝8.77Hz,1H)7.49(d,J＝8.77Hz,1H)7.15-7.35(m,3H)7.04(s,2H)。
化合物64：
Figure BDA0003884414100000751
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)异喹啉-5-磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(1mL)中的搅拌溶液中添加异喹啉-5-磺酰氯盐酸盐(248.5mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其与己烷一起研磨以获得所需产物N-(2,4-二氟-3-碘苯基)异喹啉-5-磺酰胺(220mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(异喹啉-5-磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)异喹啉-5-磺酰胺(220mg，0.4930mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(210mg，0.5916mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(204.4mg，1.4791mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(20.13mg，0.0246mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得标题产物N-(6-(2,6-二氟-3-(异喹啉-5-磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(354mg)，将此产物不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS:548.4[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)异喹啉-5-磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(2,6-二氟-3-(异喹啉-5-磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(350mg，0.6391mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌4h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM在减压下浓缩以蒸发乙醇，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过使用反相色谱技术纯化以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)异喹啉-5-磺酰胺(40mg)，分析数据：LCMS:464.3[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.61(br.s.,1H)9.39(s,1H)9.08(s,1H)8.49-8.61(m,2H)8.23-8.35(m,2H)7.73(t,J＝7.89Hz,1H)7.59(s,1H)7.36-7.46(m,2H)7.12-7.21(m,1H)6.96(s,3H)。
化合物65：
Figure BDA0003884414100000761
步骤1：5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向搅拌溶液N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.21mmol，1.0当量)中添加CuI(556mg，0.29mmol，1.4当量)并且用N2气吹扫。在N2气氛下向反应混合物中添加亚硝酸异戊酯(39mg，0.33mmol，1.6当量)、CH2I2(335mg，1.25mmol，6.0当量)。添加后，允许将反应混合物在80℃下搅拌3h。反应完成后，添加冰水并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层分离经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其通过使用combi-flash(洗脱剂体系：20％EA:己烷)纯化以获得所需产物(60mg)，LCMS:589[M+H]+
步骤2：5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(50mg，0.085mmol，1.0当量)在乙醇中的搅拌溶液中添加(1r,4r)-4-氨基环己醇(20mg，0.169mmol，1.0当量)、DIPEA(32.8mg，0.25mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将乙醇蒸发并且添加，使用乙酸乙酯(2x50ml)和水(20ml)进行反应的后处理。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相硅胶色谱纯化以获得所需产物(16mg)。分析数据：LCMS:576[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.16-1.44(m,5H)1.77-2.04(m,4H)3.84(br.s.,2H)3.91(s,3H)7.16-7.26(m,1H)7.29-7.41(m,1H)7.62(br.s.,3H)7.82(br.s.,1H)8.08(d,J＝2.19Hz,1H)8.52(d,J＝2.63Hz,1H)9.19(br.s.,1H)10.41(s,1H)。
化合物66：
Figure BDA0003884414100000762
步骤1：(R)-5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(1-羟基丙-2-基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成：
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(080mg，0.136mmol，1.0当量)在DMF(1.0ml)中的搅拌溶液中添加(R)-2-氨基丙-1-醇(20mg，0.272mmol，2.0当量)、DIPEA(52.6mg，0.408mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水(50ml)并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相色谱纯化以获得所需产物(18mg)，分析数据：LCMS:536[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.43(s,1H),9.14(br.s.,1H),8.39(br.s.,1H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.51(d,J＝7.9Hz,1H),7.35-7.16(m,2H),7.07(br.s.,1H),4.73(br.s.,1H),4.12(s,1H),4.14(s,3H),3.86(s,1H),3.53(d,J＝5.3Hz,1H),1.31-1.03(m,3H)。
化合物67：
Figure BDA0003884414100000771
步骤1：2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)苯磺酰胺的合成。
向N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(300mg，0.625mmol，1.0当量)的搅拌溶液中添加CuI(166mg，0.875mmol，1.4当量)并且用N2气吹扫。在N2氛下，将亚硝酸异戊酯(117mg，1.0mmol，1.6当量)、CH2I2(1.0g，3.75mmol，6.0当量)到反应混合物中。添加后，允许将反应混合物在80℃下搅拌3h。反应完成后，添加冰水并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其通过使用combi-flash(洗脱剂体系：20％EA:己烷)纯化以获得所需产物(190mg)，LCMS:593[M+H]+
步骤2：2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(((1r,4r)-4-羟基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)苯磺酰胺的合成。
向2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)苯磺酰胺(40mg，0.0679mmol，1.0当量)在乙醇中的搅拌溶液中添加(1r,4r)-4-氨基环己醇(15mg，0.135mmol，2.0当量)、DIPEA(26mg，0.203mmol，3.0当量)。添加后，将反应混合物在90℃下加热2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将乙醇蒸发并且添加水(20ml)，用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，浓缩。将粗产物通过combi flash纯化以获得所需产物(4mg)，分析数据：LCMS:579[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.13-1.41(m,4H)1.88(br.s.,3H)1.94(br.s.,2H)3.42(br.s.,1H),3.91(br.s.,1H),7.21(br.s.,1H)7.29(d,J＝6.14Hz,1H)7.43(d,J＝8.77Hz,2H)7.49-7.61(m,2H)7.68-7.81(m,2H)7.86(d,J＝1.75Hz,1H),9.21(bs,1H),10.67(br.s.,1H)。
化合物69：
Figure BDA0003884414100000772
步骤1：2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-3-(羟基甲基)苯磺酰胺的合成。
向N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯-3-(羟基甲基)苯磺酰胺(380mg，0.7431mmol，1.0当量)在THF(10ml)中的搅拌溶液中添加CuI(212.3mg，1.1147mmol，1.5当量)并且用N2气吹扫。在N2氛下将亚硝酸异戊酯(130.59mg，1.1147mmol，1.5当量)、CH2I2(0.36mL，4.4589mmol，6.0当量)添加到反应混合物中。添加后，允许将反应混合物在80℃下搅拌2h。反应完成后，添加冰水并且用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其通过使用combi-flash(洗脱剂体系：20％EA:己烷)纯化以获得所需产物(60mg)。
步骤2：2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-((1r,4r)-4-羟基环己基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-3-(羟基甲基)苯磺酰胺的合成。
向2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-3-(羟基甲基)苯磺酰胺(60mg，0.0964mmol，1.0当量)在DMF中的搅拌溶液中添加(1r,4r)-4-氨基环己醇(22.2mg，0.1928mmol，2.0当量)、DIPEA(37.39mg，0.2892mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物在真空下蒸发并且添加水(20ml)并且用乙酸酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗品，将其通过combi flash硅胶色谱纯化以获得所需产物(10mg)，分析数据：LCMS:609.4[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.68(s,1H)9.12(br.s.,1H)7.64-7.92(m,3H)7.47-7.63(m,2H)7.42(d,J＝7.45Hz,1H)7.25(d,J＝6.58Hz,1H)7.17(br.s.,1H)5.75(t,J＝5.70Hz,1H)4.42-4.68(m,3H)3.83(br.s.,1H)3.17(d,J＝4.82Hz,1H)1.80-2.06(m,4H)1.15-1.40(m,4H)。
化合物76：
Figure BDA0003884414100000781
步骤1 4-溴-1-(2,5-二氯苯基磺酰基)-1H-吲哚的合成。
在氮气气氛下在0℃下向4-溴-1H-吲哚(600mg，3.0461mmol，1.0当量)在THF(6mL)中的搅拌溶液中添加NaH(43.8mg，1.8276mmol，0.6当量)并且搅拌10-15min然后逐滴添加2,5-二氯苯-1-磺酰氯(1121.7mg，4.5692mmol，1.5当量)。然后允许将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和HNMR监测反应进程。反应完成后，添加氯化铵溶液并且通过乙酸乙酯(2x100ml)进行反应的后处理。将有机层合并，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以获得粗产物，将其使用快速色谱纯化以获得4-溴-1-(2,5-二氯苯基磺酰基)-1H-吲哚(410mg)。
步骤2：N-(6-(1-(2,5-二氯苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向4-溴-1-(2,5-二氯苯基磺酰基)-1H-吲哚(300mg，0.7405mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(315.7mg，0.8886mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(307.04mg，2.2217mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(30.23mg，0.0370mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(340mg)，LCMS:553.2[M+H]+。
步骤3：6-(1-(2,5-二氯苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)喹唑啉-2-胺的合成。
向N-(6-(1-(2,5-二氯苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(150mg，0.0.2710mmol，1.0当量)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(1mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌30min。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相色谱纯化以获得作为标题化合物的6-(1-(2,5-二氯苯基磺酰基)-1H-吲哚-4-基)喹唑啉-2-胺(20mg)，分析数据：LCMS:469.4[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.25(s,1H)8.38(d,J＝2.19Hz,1H)8.06(s,1H)8.00(d,J＝3.51Hz,1H)7.94(d,J＝8.77Hz,1H)7.88(dd,J＝8.77,2.19Hz,1H)7.68-7.80(m,2H)7.56(d,J＝8.77Hz,1H)7.39-7.48(m,2H)7.12(br.s.,1H)6.93-7.07(m,2H)。
化合物81：
Figure BDA0003884414100000791
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)环己烷磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(0.153g，0.60mmol和1.1当量)在2mL吡啶中的搅拌溶液中添加环己烷磺酰氯(100mg，0.54mmol，1.0当量)。添加后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程，反应完成后添加2N HCl(5mL)并且将反应混合物在室温下搅拌10min，将反应物料用水稀释并且通过乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，将此材料不经进一步纯化用于下一反应(153mg)。
步骤2：N-(6-(3-(环己烷磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)环己烷磺酰胺(0.133gm，0.33mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(129mg，0.36mmol和1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(137mg，0.99mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(13mg，0.016mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗残余物，将其通过快速色谱纯化以获得标题产物N-(6-(3-(环己烷磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(170mg)，分析数据：LCMS:503[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)环己烷磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(3-(环己烷磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(170mg，0.33mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2N NaOH(2mL)。然后允许将反应混合物在60℃下搅拌2h，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物，将其使用反相色谱技术纯化以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)环己烷磺酰胺(20mg)，分析数据：LCMS:419[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.21-1.33(m,3H)1.34-1.47(m,3H)1.78(d,J＝11.84Hz,2H)2.11(d,J＝10.52Hz,2H)7.03(s,2H)7.24(t,J＝9.21Hz,1H)7.43-7.56(m,2H)7.72(d,J＝8.77Hz,1H)7.90(s,1H)9.19(s,1H)9.66(br.s.,1H)。
化合物105：
Figure BDA0003884414100000801
步骤1：N-(6-(3-((5-氯-2-甲氧基吡啶)-3-磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(5g，10.85mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(5.4g，15.19mmol，1.4当量)在甲苯(30mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(2.3g，16.27mmol，1.5当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟然后添加Pd(PPh3)4(626mg，0.54mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续2天。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水(150mL)添加到反应混合物中，用EtOAc(2x200mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗化合物，将其用柱色谱(洗脱系统：THF/己烷)纯化以获得所需产物(3.8g)分析数据：LCMS:562.1[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.47(s,1H)10.32(s,1H)9.57(s,1H)8.51(d,J＝2.63Hz,1H)8.08-8.13(m,2H)7.87-7.93(m,2H)7.38(d,J＝6.14Hz,1H)7.27(s,1H)3.91(s,3H)1.27(s,9H)。
化合物106：
Figure BDA0003884414100000802
步骤1：N-(6-(3((2,5-二氯苯基)磺酰胺基)2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)乙酰胺的合成。
向N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(40mg，0.0831mmol，1.0当量)在乙酸酐(0.8ml)中的搅拌溶液中添加DMAP(0.2mg)并且将反应混合物在140℃下加热4h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过使用快速色谱纯化以获得N(6(3(2,5二氯苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)乙酰胺。分析数据：LCMS:523.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),8.18(d,J＝2.63Hz,1H),7.98(d,J＝9.65Hz,1H),7.75-7.93(m,4H),7.63(d,J＝8.33Hz,1H),7.40-7.49(m,2H),6.57(d,J＝9.21Hz,1H),2.01-2.12(m,3H)。
化合物107：
Figure BDA0003884414100000803
步骤1：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-2-胺的合成。
向6-溴喹啉-2-胺(200mg，0.8964mmol，1.0当量)在二噁烷(3mL)中的搅拌溶液中添加B2Pin2(341.4mg，1.3446mmol，1.5当量)和乙酸钾(263.5mg，2.6893mmol，3.0当量)，并且将反应混合物在室温下用氮气吹扫10min。10min后将Pd(dppf)Cl2(32.7mg，0.0448mmol，0.05当量)添加到RM中并且在氮气气氛下再次吹扫5min。将所得反应混合物在微波中在120℃下加热90min。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM用EtOAc(50mL)萃取2次。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下蒸发，以获得标题化合物(340mg)。
步骤2：N-(3-(2-氨基喹啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成。
向2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯磺酰胺(290mg，0.6249mmol，1.0当量)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹啉-2-胺(337.6mg，1.2498mmol，2.0当量)在二噁烷:水(3:1，4mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(259mg，1.8747mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟然后添加Pd(dppf)Cl2 DCM复合物(25.5mg，0.0312mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在微波中加热至120℃持续90min。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发并且使用快速色谱纯化以获得所需化合物，将其通过使用己烷(3mL)和戊烷(2mL)研磨以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(13.6mg)。分析数据：LCMS:480.3[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(br.s.,1H),8.31(br.s.,1H),7.85-7.96(m,2H),7.70-7.80(m,3H),7.74(m,1H),7.28-7.40(m,2H),7.24(s,1H),7.06(d,J＝8.77Hz,2H)。
化合物108：
Figure BDA0003884414100000811
步骤1：2,5-二氯-3-(N-(2,4-二氟-3-(2-新戊酰胺基喹唑啉-6-基)苯基)氨磺酰基)苄基乙酸酯的合成。
向2,5-二氯-3-(N-(2,4-二氟-3-碘苯基)氨磺酰基)苄基乙酸酯(150mg，0.2797mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(198.79mg，0.5595mmol，2.0当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(116mg，0.8393mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(11.42mg，0.0139mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得所需化合物，将其不经纯化用于下一步骤(260mg)。分析数据：LCMS:637.2[M+H]+
步骤2：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯-3-(羟基甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,5-二氯-3-(N-(2,4-二氟-3-(2-新戊酰胺基喹唑啉-6-基)苯基)氨磺酰基)苄基乙酸酯(260mg，0.4078mmol，1.0当量)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加2MNaOH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌4h。通过TLC和LCMS分析反应进程。反应完成后，将RM在减压下浓缩并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且在快速色谱下进一步纯化以获得所需化合物，将其与己烷(3mL)和戊烷(2mL)一起研磨以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯-3-(羟基甲基)苯磺酰胺(2mg)，分析数据：LCMS:511.3[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(br.s.,1H),9.15(s,1H),7.73-7.84(m,2H),7.59(br.s.,1H),7.48(d,J＝8.33Hz,1H),7.25(br.s.,2H),7.03(br.s.,2H),5.76(s,2H),4.61(d,J＝5.70Hz,2H)。
化合物109：
Figure BDA0003884414100000821
步骤1：4-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2,5-二甲基苯磺酰胺的合成
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(100mg，0.0.392mmol，1.0当量)在吡啶(1.5mL)中的搅拌溶液中添加4-氯-2,5-二甲基苯磺酰氯(93.7mg，0.392mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤以去除吡啶。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(128mg)。
步骤2：N-(6-(3-((4-氯-2,5-二甲基苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向4-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2,5-二甲基苯磺酰胺(125mg，0.273mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(116mg，0.327mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(113mg，0.819mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(11mg，0.0136mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x150mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗产物，将其不经进一步纯化用于下一反应(117mg)。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-2,5-二甲基苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-((4-氯-2,5-二甲基苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(117mg，0.0209mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌4h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(1x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过反相HPLC纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-2,5-二甲基苯磺酰胺(15mg)，分析数据：LCMS:475[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(br.s.,1H),9.14(s,1H),7.77(s,2H),7.63(d,J＝9.21Hz,1H),7.46(d,J＝9.21Hz,1H),7.19(s,1H),7.07(dd,J＝9.65,15.35Hz,1H),6.92(s,2H),6.69(t,J＝9.21Hz,1H),2.12-2.36(m,3H),1.82(br.s.,3H)。
化合物110：
Figure BDA0003884414100000831
步骤1N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(100mg，0.39mmol，1.0当量)在吡啶(1.5mL)中的搅拌溶液中添加5-氟-2-甲氧基苯-1-磺酰氯(88mg，0.39mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到反应混合物中。将形成的沉淀物通过使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(130mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(5-氟-2-甲氧基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成：
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺(125mg，0.28mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(120mg，0.34mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(116mg，0.85mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(11.5mg，0.014mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x150mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(110mg)。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺的合成：
向N-(6-(2,6-二氟-3-(5-氟-2-甲氧基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(110mg，0.020mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(4mL)。然后，将反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(1x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相硅胶色谱纯化以获得标题化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟-2-甲氧基苯磺酰胺(15mg)，分析数据：LCMS:461[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.89(s,1H)3.75(s,3H)6.98(s,3H)7.07-7.26(m,2H)7.36(br.s.,1H)7.42-7.57(m,2H)7.61(d,J＝8.77Hz,1H)7.79(s,1H)9.15(s,1H)。
化合物111：
Figure BDA0003884414100000841
步骤1N-(5-溴喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成：
在室温下向5-溴喹唑啉-2-胺(1g，4.46mmol，1.0当量)在吡啶(4mL)中的搅拌溶液中添加新戊酰氯(1.64mL，13.39mmol，3.0当量)。将所得反应混合物在90℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM用1N HCl淬灭以去除过量的吡啶，然后用EtOAc(150mL x 2次)萃取并且经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以获得粗产物，将其与己烷(2ml)和戊烷(3ml)一起进一步研磨以获得所需化合物N-(5-溴喹唑啉-2-基)新戊酰胺(1.1g)。
步骤2：N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(5-溴喹唑啉-2-基)新戊酰胺(400mg，1.30mmol，1.0当量)在二噁烷(5mL)中的搅拌溶液中添加B2Pin2(494mg，1.95mmol，1.5当量)和乙酸钾(381.5mg，3.89mmol，3.0当量)并且在室温下将RM在氮气气氛下吹扫10min然后添加Pd(dppf)Cl2(47.4mg，0.065mmol，0.05当量)。将所得反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得标题化合物。将此化合物不经纯化用于进一步反应(705mg)。
步骤3：N-(5-(3-(2,5-二氯苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯磺酰胺(460mg，0.99mmol，1.0当量)和N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(704mg，1.98mmol，2.0当量)在二噁烷:水(6:2，8mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(411mg，2.97mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(40.4mg，0.0495mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且使用快速色谱进一步纯化以获得所需化合物N-(5-(3-(2,5-二氯苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(340mg)。
步骤2：N-(3-(4-氨基喹唑啉-5-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(5-(3-(2,5-二氯苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(340mg，0.60mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(5mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌4h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM用EtOAc(2x100mL)萃取并且经硫酸钠干燥。将有机层合并并且在减压下浓缩以获得粗产物。将化合物通过使用反相色谱技术纯化以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-5-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(20mg)。分析数据：LCMS:481.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.96(br.s.,3H)7.12(d,J＝7.45Hz,1H)7.20(br.s.,1H)7.38-7.58(m,3H)7.70-7.78(m,1H)7.90(s,1H)8.52(br.s.,1H)11.95(br.s.,1H)。
化合物112：
Figure BDA0003884414100000851
步骤1N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3,5-二氟苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(100mg，0.39mmol，1.0当量)在吡啶(1mL)中的搅拌溶液中添加3,5-二氟苯-1-磺酰氯(83.3mg，0.39mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其与己烷一起研磨以获得所需产物N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3,5-二氟苯磺酰胺(105mg)。
步骤2：N-(6-(3-(3,5-二氟苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3,5-二氟苯磺酰胺(105mg，0.24mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(173mg，0.49mmol，2.0当量)在二噁烷:水(3:1，4mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(101mg，0.73mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(10mg，0.012mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得标题产物N-(6-(3-(3,5-二氟苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(230mg)。将此产物不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3,5-二氟苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(3-(3,5-二氟苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(230mg，0.43mmol，1.0当量)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌4h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM在减压下浓缩以蒸发乙醇，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物。将此产物通过使用反相色谱技术纯化以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3,5-二氟苯磺酰胺(10mg)，分析数据：LCMS:449.06[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.81(br.s.,1H)6.94(s,2H)7.12(d,J＝6.14Hz,1H)7.29(d,J＝6.58Hz,3H)7.47(d,J＝8.77Hz,1H)7.64(d,J＝7.89Hz,1H)7.80(s,1H)9.14(s,1H)11.95(br.s.,1H)。
化合物113：
Figure BDA0003884414100000861
步骤1 3,5-二甲基-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(100mg，0.39mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加3,5-二甲基苯磺酰氯(80mg，0.39mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤以去除吡啶。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(128mg)。
步骤2：N-(6-(3-((3,5-二甲基苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向3,5-二甲基-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯磺酰胺(125mg，0.30mmol，1.0当量)和(4,5,5-三甲基-2-(2-新戊酰胺基喹唑啉-6-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-4-基)甲基鎓(125mg，0.35mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(122mg，0.89mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(12mg，0.015mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x150mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(115mg)，LCMS:525[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3,5-二甲基苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-((3,5-二甲基苯基)磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(115mg，0.021mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌过夜。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相硅胶色谱纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3,5-二甲基苯磺酰胺(23mg)，分析数据：LCMS:441[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.31(s,6H)7.01(s,2H)7.14(br.s.,1H)7.22-7.29(m,2H)7.34(s,2H)7.48(d,J＝8.77Hz,1H)7.59(br.s.,1H)7.76(s,1H)9.14(s,1H)10.12(br.s.,1H)。
化合物115：
Figure BDA0003884414100000871
步骤1N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(100mg，0.392mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加3,4-二甲氧基苯-1-磺酰氯(92.8mg，0.3921mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一步骤(156mg)。
步骤2：N-(6-(3-(3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺(156mg，0.3426mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(243.4mg，0.6853mmol，2.0当量)在二噁烷:水(4:2，6mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(142mg，1.0280mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(11.5mg，0.014mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗产物，将其不经进一步纯化用于下一步骤(300mg)。LCMS:557.3[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-(3,4-二甲氧基苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(300mg，0.5390mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌3H。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(1x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相硅胶色谱纯化以获得标题化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二甲氧基苯磺酰胺(3mg)，分析数据：LCMS:473.4[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.74(s,3H)3.82(s,3H)7.03(s,2H)7.11(d,J＝8.33Hz,1H)7.15-7.32(m,4H)7.47(d,J＝8.77Hz,1H)7.56(d,J＝8.33Hz,1H)7.74(s,1H)9.13(s,1H)10.03(br.s.,1H)
化合物116：
Figure BDA0003884414100000881
步骤1N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-氟苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(150mg，0.5882mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加3-氟苯-1-磺酰氯(144.4mg，0.5882mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一步骤(192mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(3-氟苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-氟苯磺酰胺(180mg，0.4356mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(185.7mg，0.5228mmol，1.2当量)在二噁烷:水(3:1，4mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(180.6mg，1.3070mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(17.7mg，0.0217mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤(320mg)。LCMS:515.3[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(3-氟苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(320mg，0.6219mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(5mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌2H。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发，并且通过反相HPLC纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氟苯磺酰胺(20mg)，分析数据：LCMS:431.2[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.00(s,2H)7.09(t,J＝9.21Hz,1H)7.18-7.27(m,1H)7.41-7.64(m,7H)7.76(s,1H)9.14(s,1H)。
化合物117：
Figure BDA0003884414100000891
步骤1N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-甲氧基-3-甲基苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(2mL)中的搅拌溶液中添加4-甲氧基-3-甲基苯-1-磺酰氯(173.07mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其与己烷一起研磨以获得所需产物N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-甲氧基-3-甲基苯磺酰胺(340mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(4-甲氧基-3甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-甲氧基-3-甲基苯磺酰胺(340mg，0.7740mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(329.9mg，0.9289mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(320.9mg，2.3222mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(31.6mg，0.0387mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得标题产物N-(6-(2,6-二氟-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(600mg)。将此产物不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS:541.16[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(2,6-二氟-3-(4-甲氧基-3-甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(600mg，1.1098mmol，1.0当量)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌3h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM在减压下浓缩以蒸发乙醇，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物。将此产物通过使用反相色谱技术纯化以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-4-甲氧基-3-甲基苯磺酰胺(53mg)，分析数据：LCMS:457.4[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.15(s,3H)3.84(s,3H)7.00(s,2H)7.04(s,1H)7.05-7.11(m,2H)7.16-7.26(m,1H)7.45-7.60(m,4H)7.75(s,1H)9.13(s,1H)
化合物118：
Figure BDA0003884414100000901
步骤1N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(2mL)中的搅拌溶液中添加2-甲氧基-5-甲基苯-1-磺酰氯(173.07mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其与己烷一起研磨以获得所需产物N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺(315mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺(315mg，0.7171mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(305.7mg，0.8606mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(297.3mg，2.1515mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(29.28mg，0.0358mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得标题产物N-(6-(2,6-二氟-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(560mg)。将此产物不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS:541.4[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(2,6-二氟-3-(2-甲氧基-5-甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(560mg，1.0359mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(7mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌4h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM在减压下浓缩以蒸发乙醇，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物。将此产物通过使用反相色谱技术纯化以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺(70mg)，分析数据：LCMS:457.4[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H)3.76(s,3H)7.01(br.s.,2H)7.03-7.14(m,2H)7.14-7.30(m,2H)7.36(d,J＝8.33Hz,1H)7.43-7.53(m,2H)7.59(d,J＝8.33Hz,1H)7.78(br.s.,1H)9.15(s,1H)
化合物119：
Figure BDA0003884414100000911
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2,5-二甲氧基苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(2.0mL)中的搅拌溶液中添加2,5-二甲氧基苯-1-磺酰氯(185.6mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤以去除吡啶。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(287mg)。
步骤2：N-(6-(3-(2,5-二甲氧基苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2,5-二甲氧基苯磺酰胺(287mg，0.6304mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(268.7mg，0.7565mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(261.3mg，1.8914mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(25.7mg，0.0315mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤(500mg)，LCMS:557.3[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二甲氧基苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-(2,5-二甲氧基苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(500mg，0.8983mmol，1.0当量)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌3H。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相HPLC纯化，以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二甲氧基苯磺酰胺(90mg)，分析数据：LCMS:473.4[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.72(s,3H)3.70(s,3H)6.93-7.09(m,5H)7.18-7.28(m,2H)7.48(d,J＝8.77Hz,1H)7.61(d,J＝8.77Hz,1H)7.79(s,1H)9.16(s,1H)10.03(s,1H)。
化合物120：
Figure BDA0003884414100000921
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-5-乙基-2-甲氧基苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(2.0mL)中的搅拌溶液中添加5-乙基-2-甲氧基苯-1-磺酰氯(184.07mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤以去除吡啶。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(212mg)。
步骤2：N-(6-(3-(5-乙基-2-甲氧基苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-5-乙基-2-甲氧基苯磺酰胺(200mg，0.4412mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(188.1mg，0.5295mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(182.9mg，1.3238mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(18.01mg，0.0220mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(493mg)，LCMS:555.4[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-乙基-2-甲氧基苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-(5-乙基-2-甲氧基苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(490mg，0.8835mmol，1.0当量)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌3H。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相HPLC纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-乙基-2-甲氧基苯磺酰胺(14mg)，分析数据：LCMS:471.4[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.09(t,J＝7.24Hz,3H)2.54(d,J＝8.33Hz,2H)3.76(br.s.,3H)7.01(br.s.,2H)7.10(d,J＝8.77Hz,2H)7.12(s,1H)7.27(d,J＝5.70Hz,1H)7.41(d,J＝7.45Hz,1H)7.46-7.53(m,2H)7.58(d,J＝8.33Hz,1H)7.77(br.s.,1H)9.15(br.s.,1H)。
化合物121：
Figure BDA0003884414100000931
步骤1N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2,5-双(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(2.0mL)中的搅拌溶液中添加2,5-双(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(245.18mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1NHCl洗涤以去除吡啶。将此材料不经进一步纯化用于下一步骤(370mg)。
步骤2：N-(6-(3-(2,5-双(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2,5-双(三氟甲基)苯磺酰胺(370mg，0.6965mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(296.9mg，0.8359mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(288.8mg，2.0780mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(28.4mg，0.0348mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤(610mg)，LCMS:633.3[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-双(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-(2,5-双(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(610mg，0.9643mmol，1.0当量)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌2H。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相HPLC纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-双(三氟甲基)苯磺酰胺(39mg)，分析数据：LCMS:549.5[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.04(s,2H)7.25(d,J＝8.77Hz,1H)7.35(d,J＝6.14Hz,1H)7.42-7.54(m,2H)7.69(s,1H)8.25(d,J＝6.58Hz,3H)9.13(s,1H)10.80(br.s.,1H)。
化合物122：
Figure BDA0003884414100000941
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯并呋喃-5-磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(2.0mL)中的搅拌溶液中添加苯并呋喃-5-磺酰氯(169.8mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤以去除吡啶。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(280mg)。
步骤2：N-(6-(3-(苯并呋喃-5-磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯并呋喃-5-磺酰胺(280mg，0.6434mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(274.2mg，0.7720mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(266.7mg，1.9302mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(26.27mg，0.0321mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤(595mg)，LCMS:537.3[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)苯并呋喃-5-磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-(苯并呋喃-5-磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(595mg，1.1089mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌2H。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相HPLC纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)苯并呋喃-5-磺酰胺(9mg)，分析数据：LCMS:453.3[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.02(br.s.,2H)7.09-7.19(m,2H)7.20-7.30(m,1H)7.39-7.53(m,2H)7.63-7.74(m,2H)7.81(d,J＝8.77Hz,1H)8.06(br.s.,1H)8.17(br.s.,1H)9.08(s,1H)10.30(br.s.,1H)
化合物123：
Figure BDA0003884414100000951
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(1mL)中的搅拌溶液中添加3-氟-5-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(205.9mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤以去除吡啶。将此材料不经进一步纯化用于下一步骤(227mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯磺酰胺(227mg，0.4717mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(200.9mg，0.5661mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(195.6mg，1.4153mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(19.26mg，0.0235mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(320mg)，LCMS:583.12[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(320mg，0.5493mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(5mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌2h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相HPLC纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯磺酰胺(48mg)，分析数据：LCMS:498.06[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.00(s,2H)7.08-7.19(m,1H)7.19-7.31(m,1H)7.45(d,J＝8.77Hz,1H)7.55(d,J＝8.33Hz,1H)7.72(s,1H)7.79(s,1H)7.84(d,J＝7.89Hz,1H)8.04(d,J＝8.33Hz,1H)9.11(s,1H)10.60(br.s.,1H)。
化合物124：
Figure BDA0003884414100000961
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2,3-二氟苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加2,3-二氟苯-1-磺酰氯(166.7mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤以去除吡啶。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(266mg)。
步骤2：N-(6-(3-(2,3-二氟苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2,3-二氟苯磺酰胺(266mg，0.6169mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(262.8mg，0.7403mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(255.7mg，1.8509mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(25.19mg，0.0308mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤(644mg)，LCMS:533.2[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,3-二氟苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-(2,3-二氟苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(644mg，1.2093mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌2h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相HPLC纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,3-二氟苯磺酰胺(40mg)，分析数据：LCMS:449.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.02(br.s.,2H)7.16(t,J＝8.99Hz,1H)7.23-7.39(m,2H)7.41-7.59(m,3H)7.74(br.s.,2H)9.13(s,1H)10.74(br.s.,1H)
化合物125：
Figure BDA0003884414100000971
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-甲基苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加3-甲基苯-1-磺酰氯(149.5mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤以去除吡啶。将此材料不经进一步纯化用于下一步骤(254mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(3-甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-甲基苯磺酰胺(254mg，0.6207mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(264.4mg，0.7448mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(257.3mg，1.8622mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(25.3mg，0.0310mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤(600mg)，LCMS:511.3[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-甲基苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(3-甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(600mg，1.1751mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌2h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相HPLC纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-甲基苯磺酰胺(25mg)，分析数据：LCMS:427.3[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.44(br.s.,1H),7.00(br.s.,2H)7.07(t,J＝8.77Hz,1H)7.21(d,J＝6.14Hz,1H)7.40(br.s.,2H)7.43-7.66(m,4H)7.76(br.s.,1H)9.14(s,1H),2.34(s,3H)。
化合物128：
Figure BDA0003884414100000972
步骤1：2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)苯磺酰胺的合成。
向N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯苯磺酰胺(300mg，0.625mmol，1.0当量)的搅拌溶液中添加CuI(166mg，0.875mmol，1.4当量)并且用N2气吹扫。在N2氛下，将亚硝酸异戊酯(117mg，1.0mmol，1.6当量)、CH2I2(1.0g，3.75mmol，6.0当量)到反应混合物中。添加后，允许将反应混合物在80℃下搅拌3h。反应完成后，添加冰水并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其通过使用combi-flash(洗脱剂体系：20％EA:己烷)纯化以获得所需产物(190mg)，LCMS:593[M+H]+
步骤2：2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(2-羟基乙基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)苯磺酰胺的合成。
向2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)苯磺酰胺(40mg，0.067mmol，1.0当量)在DMF(1ml)中的搅拌溶液中添加2-氨基乙醇(8mg，0.135mmol，2.0当量)、DIPEA(26mg，0.203mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水(10ml)，用乙酸乙酯(1x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相HPLC纯化以获得所需产物(7mg)，分析数据：LCMS:525[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.47(d,J＝5.26Hz,3H)3.59(br.s.,2H)7.20(br.s.,1H)7.28(br.s.,1H)7.46(br.s.,2H)7.53(br.s.,1H)7.59(d,J＝7.89Hz,1H)7.78(s,1H)7.75(s,1H)7.87(d,J＝1.75Hz,1H)9.14(br.s.,1H)10.67(br.s.,1H)。
化合物129：
Figure BDA0003884414100000981
步骤1：5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向搅拌溶液N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(100mg，0.209mmol，1.0当量)中添加CuI(55.8mg，0.293mmol，1.4当量)并且用N2气吹扫。在N2氛下将亚硝酸异戊酯(39mg，0.334mmol，1.6当量)、CH2I2(335mg，1.25mmol，6.0当量)添加到反应混合物中。添加后，允许将反应混合物在80℃下搅拌3h。反应完成后，添加冰水并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩以获得粗产物，将其通过使用反相HPLC纯化以获得所需产物(60mg)，LCMS:589[M+H]+
步骤2：5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(((1s,4s)-4-羟基环己基)氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(30mg，0.051mmol，1.0当量)在DMF(1ml)中的搅拌溶液中添加(1s,4s)-4-氨基环己醇盐酸盐(15.4mg，0.102mmol，1.0当量)、TEA(15.4mg，0.153mmol，3.0当量)。添加后将反应混合物在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将乙醇蒸发并且添加水并且通过使用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过Combi flash纯化以获得所需产物(9mg)，分析数据：LCMS:576[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.54(d,J＝12.28Hz,3H)1.66(br.s.,4H)1.75(br.s.,2H)3.84(br.s.,2H)3.91(s,3H)7.16-7.26(m,1H)7.29-7.41(m,1H)7.62(br.s.,3H)7.82(br.s.,1H)8.08(d,J＝2.19Hz,1H)8.52(d,J＝2.63Hz,1H)9.19(br.s.,1H)10.39(s,1H)。
化合物130：
Figure BDA0003884414100000991
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)吡啶-3-磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加吡啶-3-磺酰氯(167.1mg，0.9411mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤以去除吡啶。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(165mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(吡啶-3-磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)吡啶-3-磺酰胺(165mg，0.4165mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(177.4mg，0.4998mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(172.68mg，1.2495mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(17mg，0.0208mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一步骤(265mg)，LCMS:498.3[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(吡啶-3-磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(260mg，0.5225mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌4H。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相HPLC纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)吡啶-3-磺酰胺(40mg)，分析数据：LCMS:414.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.90-7.12(m,3H)7.23(br.s.,1H)7.48(br.s.,1H)7.56(br.s.,2H)7.76(br.s.,1H)8.06(br.s.,1H)8.71(br.s.,1H)8.85(br.s.,1H)9.14(br.s.,1H)11.22(br.s.,1H)
化合物131：
Figure BDA0003884414100001001
步骤1：N-(2,4-二氯苯基)乙酰胺的合成。
向2,4-二氯苯胺(1.00g，6.25mmol，1.0当量)在10mL DCM中的搅拌溶液中添加TEA(2.55mL，18.75mmol，3.0当量)，然后将反应混合物冷却至0℃，逐滴添加乙酰氯(0.44mL，6.25mmol，1.0当量)并且将反应混合物在室温下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用DCM(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗残余物，将其通过combi flash色谱纯化以获得N-(2,4-二氯苯基)乙酰胺(1g)，分析数据：LCMS:204[M+H]+
步骤2：N-(2,4-二氯-3-碘苯基)乙酰胺的合成。
在无水条件下在-70℃下向N-(2,4-二氯苯基)乙酰胺(600mg，2.970mmol，1.0当量)在THF(5mL)中的搅拌溶液中添加n-BuLi(在THF中的1.5M，6.0mL，8.910mmol，3.0当量)并且将反应混合物在-70℃下搅拌2h，逐滴添加1,1,1-三氟-2-碘乙烷(1.862mL，8.910mmol，3.0当量)，所有添加后将反应混合物在-70℃下搅拌1.5h，通过TLC和LCMS监测反应进程。温热反应完成后，缓慢添加3N HCl(10mL)溶液，允许将反应混合物至室温并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机层合并，用水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗残余物，将其通过快速色谱纯化以获得N-(2,4-二氯-3-碘苯基)乙酰胺(525mg)，分析数据：LCMS:330.0[M+H]+
步骤3：2,4-二氯-3-碘苯胺的合成。
向N-(2,4-二氯-3-碘苯基)乙酰胺(525mg，1.6mmol，1.0当量)在MeOH(7mL)中的搅拌溶液中逐滴添加浓HCl(0.61mL)，添加后，将反应混合物在70℃下加热18小时，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将混合物冷却并且将溶剂在减压下去除(低于45℃的水浴)。将残余物用冰浴冷却并且添加3N NaOH溶液以将pH调节至在9-10之间，用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗残余物，将其通过快速色谱纯化以得到标题产物2,4-二氯-3-碘苯胺(400mg)，分析数据：LCMS:288[M+H]+
步骤4：5-氯-N-(2,4-二氯-3-碘苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氯-3-碘苯胺(400mg，1.39mmol，1.0当量)在吡啶(6mL)中的搅拌溶液中添加5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰氯(1.00g，4.19mmol和3.0当量)，在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程，反应完成后，添加2N HCl(10mL)并且将混合物在室温下搅拌10min，将反应物料用水稀释并且通过乙酸乙酯(2x15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩并且通过combi-flash纯化以获得标题化合物5-氯-N-(2,4-二氯-3-碘苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(460mg)，分析数据：LCMS:493[M+H]+
步骤5：N-(6-(2,6-二氯-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氯-3-碘苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(235mg，0.47mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(186mg，0.52mmol和1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(197mg，1.43mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(20mg，0.023mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至90℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x15mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得呈粗残余物的标题产物，将其通过快速色谱纯化以获得标题产物N-(6-(2,6-二氯-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(400mg)，分析数据：LCMS:594[M+H]+
步骤6：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氯苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(2,6-二氯-3-(5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(300mg，0.50mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2N NaOH(2mL)。然后允许将反应混合物在60℃下搅拌2h，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x15mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过色谱技术纯化以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氯苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(25mg)，分析数据：LCMS:510[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 3.85(s,3H)7.00(s,2H)7.38-7.52(m,3H)7.60-7.66(m,2H)8.08(d,J＝2.19Hz,1H)8.50(d,J＝2.19Hz,1H)9.14(s,1H)10.42(br.s.,1H)。
化合物132：
Figure BDA0003884414100001011
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3,4-二氟苯磺酰胺的合成。
将3,4-二氟苯-1-磺酰氯(100mg，0.47mmol，1.0当量)和2,4-二氟-3-碘苯胺(119mg，0.47mmol和1.0当量)在0.3mL吡啶中的搅拌溶液在室温下搅拌过夜，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后添加2N HCl(5mL)并且将混合物在室温下搅拌10min，将反应物料用水稀释并且通过乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(210mg)。
步骤2：N-(6-(3-(3,4-二氟苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3,4-二氟苯磺酰胺(200mg，0.46mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(181mg，0.51mmol和1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(192mg，1.39mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(20mg，0.023mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x15mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗残余物，将其通过快速色谱纯化以获得标题产物N-(6-(3-(3,4-二氟苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(350mg)，分析数据：LCMS:533[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二氟苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(3-(3,4-二氟苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(350mg，0.65mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2N NaOH(2mL)。然后允许将反应混合物在60℃下搅拌2h，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物。将此产物使用反相色谱技术纯化以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3,4-二氟苯磺酰胺(13mg)，分析数据：LCMS:449[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.02(s,2H)7.12-7.48(d,J＝8.33Hz,3H)7.59(d,J＝7.02Hz,2H)7.78-7.08(s,3H)9.14(s,1H)10.4(s,1H)。
化合物133：
Figure BDA0003884414100001021
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-5-氟-2-甲基苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(122mg，0.47mmol和1.0当量)在2mL吡啶中的搅拌溶液中添加5-氟-2-甲基苯-1-磺酰氯(100mg，0.47mmol，1.0当量)。添加后将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程，反应完成后添加2N HCl(5mL)并且将混合物在室温下搅拌10min，将反应物料用水稀释并且通过乙酸乙酯(2x15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，将此材料不经进一步纯化用于下一反应(128mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(5-氟-2-甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-5-氟-2-甲基苯磺酰胺(128mg，0.29mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(117mg，0.32mmol和1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(124mg，0.89mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(12mg，0.014mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗残余物，将其通过快速色谱纯化以获得标题产物N-(6-(2,6-二氟-3-(5-氟-2-甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(150mg)，分析数据：LCMS:529[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟-2-甲基苯磺酰胺的合成。
在室温下向产物N-(6-(2,6-二氟-3-(5-氟-2-甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(129mg，0.24mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2N NaOH(2mL)。然后允许将反应混合物在60℃下搅拌2h，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取，将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过使用反相色谱技术纯化以获得N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氟-2-甲基苯磺酰胺(10mg)，分析数据：LCMS:445[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.56(s,3H)7.04(s,2H)7.14-7.36(m,2H)7.39-7.60(m,5H)7.74(s,1H)9.14(s,1H)10.45(s,1H)。
化合物134：
Figure BDA0003884414100001031
步骤1：2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-3-(羟基甲基)苯磺酰胺的合成。
向N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯-3-(羟基甲基)苯磺酰胺(120mg，0.234mmol，1.0当量)的搅拌溶液中添加CuI(62mg，0.328mmol，1.4当量)并且用N2气吹扫。在N2氛下，将亚硝酸异戊酯(43.8mg，0.374mmol，1.6当量)、CH2I2(381mg，1.428mmol，6.0当量)添加到反应混合物中。添加后，允许将反应混合物在80℃下搅拌3h。反应完成后，添加冰水并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其通过使用combi-flash(洗脱剂体系：20％EA:己烷)纯化以获得所需产物(60mg)。LCMS:622[M+H]+
步骤2：2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(2-羟基乙基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-3-(羟基甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-3-(羟基甲基)苯磺酰胺(50mg，0.0806mmol，1.0当量)在DMF(1ml)中的搅拌溶液中添加2-氨基乙醇(10.6mg，0.161mmol，2.0当量)、DIPEA(31mg，0.241mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将反应混合物用水(20ml)稀释并且用乙酸乙酯(2x50ml)和水(20ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相色谱纯化以获得所需产物(9mg)，分析数据：LCMS:555[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 11.91(br.s.,1H)9.14(br.s.,1H)7.75-7.90(m,2H)7.65(d,J＝7.45Hz,1H)7.45-7.55(m,2H)7.36(br.s.,1H)7.03(dd,J＝15.57,8.99Hz,1H)6.77(t,J＝8.99Hz,1H)5.56(t,J＝5.92Hz,1H)4.75(br.s.,1H)4.54(d,J＝5.26Hz,2H)3.58(br.s.,2H)3.39-3.53(m,2H)。
化合物135：
Figure BDA0003884414100001032
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(100mg，0.392mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加2-氟-5-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(103mg，0.392mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(125mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯磺酰胺(120mg，0.249mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(97mg，0.274mmol，1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(103mg，0.747mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(10mg，0.0124mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(170mg)。LCMS:583[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(160mg，0.274mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(2mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌1h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(1x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相色谱纯化以获得N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2-氟-5-(三氟甲基)苯磺酰胺(6mg)。分析数据：LCMS:499[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 11.89(br.s.,1H)9.14(br.s.,1H)8.02(br.s.,1H)7.78(br.s.,2H)7.61(br.s.,1H)7.33-7.54(m,2H)7.11(br.s.,1H)6.94(br.s.,2H)6.79(br.s.,1H)
化合物136：
Figure BDA0003884414100001041
步骤1N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(100mg，0.392mmol，1.0当量)在吡啶(0.5mL)中的搅拌溶液中添加4-氟-3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(103mg，0.3921mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(130mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(120mg，0.249mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(97mg，0.274mmol，1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(103mg，0.747mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(10mg，0.0124mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(190mg)，LCMS:583[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(160mg，0.274mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(2mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌1h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(1x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相色谱纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(5mg)，分析数据：LCMS:499[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 11.54(br.s.,1H)9.14(s,1H)7.91-8.09(m,2H)7.78(s,1H)7.63(d,J＝8.77Hz,1H)7.36-7.55(m,2H)7.05-7.15(m,1H)6.94(s,2H)6.77(t,J＝9.21Hz,1H)。
化合物137：
Figure BDA0003884414100001051
步骤1：4-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(100mg，0.392mmol，1.0当量)在吡啶(0.5mL)中的搅拌溶液中添加4-氯-2-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(109mg，0.392mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(150mg)。
步骤2：N-(6-(3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向4-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(120mg，0.241mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(94mg，0.265mmol，1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(99.7mg，0.723mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(9.8mg，0.0120mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(160mg)。LCMS:599[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(3-(4-氯-2-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(160mg，0.267mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(2mL)。添加后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌1h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(1x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相色谱纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-5-(三氟甲基)苯磺酰胺(15mg)，分析数据：LCMS:515[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.97(br.s.,1H)9.16(s,1H)8.01-8.12(m,1H)7.69-7.92(m,3H)7.64(d,J＝8.33Hz,1H)7.48(d,J＝8.77Hz,1H)6.95(br.s.,3H)6.79(br.s.,1H)。
化合物138：
Figure BDA0003884414100001061
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)喹喔啉-5-磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(100mg，0.392mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加喹喔啉-5-磺酰氯(89.6mg，0.392mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(100mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(喹喔啉-5-磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)喹喔啉-5-磺酰胺(100mg，0.223mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(87mg，0.245mmol，1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(92mg，0.669mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(9mg，0.0111mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(120mg)。LCMS:549[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)喹喔啉-5-磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(喹喔啉-5-磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(120mg，0.21mmol，1.0当量)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(1mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌1h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(1x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相色谱纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)喹喔啉-5-磺酰胺(15mg)，分析数据：LCMS:465[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.23(br.s.,1H)9.12(s,1H)9.04(s,2H)8.33(d,J＝6.58Hz,1H)8.28(d,J＝7.89Hz,1H)7.91(t,J＝7.89Hz,1H)7.70(s,1H)7.52(d,J＝8.33Hz,1H)7.43(d,J＝8.77Hz,1H)7.12-7.25(m,1H)6.98(s,3H)
化合物139：
Figure BDA0003884414100001071
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.784mmol，1.0当量)在吡啶(1.5mL)中的搅拌溶液中添加3-(三氟甲氧基)苯-1-磺酰氯(204mg，0.784mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(300mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(300mg，0.626mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(244mg，0.688mmol，1.1当量)在二噁烷:水(8:2，10mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(259mg，1.87mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(25mg，0.0313mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(350mg)。LCMS:581[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(3-(三氟甲氧基)苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(350mg，0.602mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(1mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌1h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(1x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相色谱纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲氧基)苯磺酰胺(25mg)，分析数据：LCMS:497[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.43(br.s.,1H)10.47(s,1H)9.19(s,1H)7.75(s,3H)7.62(s,1H)7.52-7.59(m,1H)7.41-7.52(m,1H)7.14-7.41(m,4H)
化合物140：
Figure BDA0003884414100001081
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)噻吩-3-磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(150mg，0.588mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加噻吩-3-磺酰氯(198mg，1.17mmol，2.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(180mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(噻吩-3-磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)噻吩-3-磺酰胺(180mg，0.448mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(174mg，0.492mmol，1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(185mg，1.344mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(18.2mg，0.022mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(290mg)。LCMS:503[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)噻吩-3-磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(噻吩-3-磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(290mg，0.577mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(1mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌1h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(1x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相色谱纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)噻吩-3-磺酰胺(28mg)，分析数据：LCMS:419[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.31(br.s.,1H)9.15(s,1H)7.84(br.s.,1H)7.79(br.s.,1H)7.62(d,J＝8.77Hz,1H)7.55(br.s.,1H)7.47(d,J＝8.77Hz,1H)7.13-7.29(m,2H)6.97(s,2H)6.85-6.93(m,1H)。
化合物141：
Figure BDA0003884414100001091
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-异丙基苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(150mg，0.5882mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加3-异丙基苯-1-磺酰氯(128.6mg，0.5882mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(220mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(3-异丙基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-异丙基苯磺酰胺(200mg，0.4574mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(194.9mg，0.5488mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(189.6mg，1.3722mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(18.6mg，0.0228mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(400mg)。LCMS:539.3[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-异丙基苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(3-异丙基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(400mg，0.7426mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(5mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌4h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相硅胶色谱纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-异丙基苯磺酰胺(35mg)，分析数据：LCMS:455.4[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.17(br.s.,1H)9.13(br.s.,1H)7.70(br.s.,1H)7.51-7.47(m,7H)7.27(br.s.,1H)7.17(br.s.,1H)7.02(br.s.,2H)1.13(d,J＝5.70Hz,6H)。
化合物142：
Figure BDA0003884414100001101
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)噻吩-2-磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加噻吩-2-磺酰氯(143.2mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(300mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(噻吩-2-磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)噻吩-2-磺酰胺(300mg，0.7477mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(318.7mg，0.8973mmol，1.2当量)在二噁烷:水(5:2，7mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(310mg，2.2433mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(30.5mg，0.0373mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(480mg)。LCMS:503.02[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)噻吩-2-磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(噻吩-2-磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(480mg，0.9551mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌3h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相硅胶色谱纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)噻吩-2-磺酰胺(16mg)，分析数据：LCMS:419.3[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.38(br.s.,1H)9.16(s,1H)7.93(br.s.,1H)7.77(s,1H)7.58(d,J＝8.33Hz,1H)7.48(d,J＝7.02Hz,2H)7.26-7.34(m,1H)7.12-7.24(m,2H)7.03(s,2H)
化合物143：
Figure BDA0003884414100001111
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-氟-3-甲氧基苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7842mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加4-氟-3-甲氧基苯-1-磺酰氯(176.1mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(300mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(4-氟-3-甲氧基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-氟-3-甲氧基苯磺酰胺(300mg，0.6769mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(288.5mg，0.8123mmol，1.2当量)在二噁烷:水(5:2，7mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(280.6mg，2.0307mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(27.6mg，0.0338mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(620mg)。LCMS:545.3[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-3-甲氧基苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(4-氟-3-甲氧基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(620mg，1.1385mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌2h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(1x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相硅胶色谱纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-3-甲氧基苯磺酰胺(38mg)，分析数据：LCMS:461.4[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.25(br.s.,1H)9.14(s,1H)7.76(s,1H)7.58(d,J＝8.33Hz,1H)7.38-7.51(m,3H)7.32(br.s.,1H)7.15-7.29(m,2H)7.03(s,2H)3.84(s,3H)
化合物144：
Figure BDA0003884414100001121
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3,5-双(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(1mL)中的搅拌溶液中添加3,5-双(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(245.1mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其与己烷一起研磨以获得所需产物N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3,5-双(三氟甲基)苯磺酰胺(270mg)。
步骤2：N-(6-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3,5-双(三氟甲基)苯磺酰胺(270mg，0.5083mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(216.5mg，0.6099mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(210.7mg，1.5249mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(20.7mg，0.0254mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得标题产物N-(6-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(450mg)。将此产物不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS:633.1[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3,5-双(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(3-(3,5-双(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(450mg，0.7114mmol，1.0当量)在乙醇(6mL)中的搅拌溶液中添加2MNaOH(6mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌2h。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM在减压下浓缩以蒸发乙醇；将水添加到粗品中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过使用反相色谱技术纯化以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3,5-双(三氟甲基)苯磺酰胺(25mg)，分析数据：LCMS:549.2[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.70(br.s.,1H)9.12(s,1H)8.43(br.s.,1H)8.23(s,2H)7.71(s,1H)7.55(d,J＝8.77Hz,1H)7.46(d,J＝8.77Hz,1H)7.21-7.31(m,1H)7.12(t,J＝8.99Hz,1H)7.01(s,2H)
化合物145：
Figure BDA0003884414100001131
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(191.8mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤以去除吡啶。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(224mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(3-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(220mg，0.4749mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(202.3mg，0.5699mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(196.9mg，1.4249mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(19.39mg，0.0237mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(452mg)，LCMS:565.2[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(3-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(200mg，0.3542mmol，1.0当量)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(4mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌2h。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相HPLC纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(13mg)，分析数据：LCMS:481.3[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.65(s,1H)9.13(s,1H)7.87-8.01(m,3H)7.69-7.78(m,2H)7.56(d,J＝8.33Hz,1H)7.46(d,J＝8.77Hz,1H)7.16-7.25(m,1H)6.94-7.04(m,3H)。
化合物146：
Figure BDA0003884414100001141
步骤1：3-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-氟苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(166mg，0.65mmol和1.0当量)在吡啶(0.3mL)中的搅拌溶液中添加3-氯-2-氟苯-1-磺酰氯(150mg，0.65mmol，1.0当量)。添加后将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后添加2N HCl(5mL)并且将混合物在室温下搅拌10min，将反应物料用水稀释并且通过乙酸乙酯(3x10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(360mg)，分析数据：LCMS:448[M+H]+
步骤2：N-(6-(3-(3-氯-2-氟苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向3-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2-氟苯磺酰胺(350mg，0.78mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(306mg，0.86mmol和1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(324mg，2.35mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(32mg，0.039mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x15mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗残余物，将其通过快速色谱纯化以获得标题产物N-(6-(3-(3-氯-2-氟苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(420mg)，分析数据：LCMS:549[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-2-氟苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(3-(3-氯-2-氟苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(420mg，0.766mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2N NaOH(2mL)。然后允许将反应混合物在60℃下搅拌2h，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物。将此产物通过使用反相色谱技术纯化以获得所需N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-2-氟苯磺酰胺(50mg)，分析数据：LCMS:465[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.11(m,2H)7.23(t,J＝9.21Hz,2H)7.30-7.44(m,2H)7.44-7.51(m,1H)7.54-7.77(m,2H)7.95(t,J＝6.80Hz,1H)9.14(s,1H)10.75(br.s.,1H)。
化合物147：
Figure BDA0003884414100001151
步骤1：3-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-甲基苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(169mg，0.664mmol，1.0当量)在2mL吡啶中的搅拌溶液中添加3-氯-4-甲基苯-1-磺酰氯(150mg，0.66mmol和1.0当量)，添加后将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程，反应完成后添加2N HCl(5mL)并且将反应混合物在室温下搅拌10min，将反应物料用水稀释并且通过乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩；将此材料不经进一步纯化用于下一反应(250mg)，分析数据：LCMS:444[M+H]+。
步骤2：N-(6-(3-(3-氯-4-甲基苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向3-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-甲基苯磺酰胺(250mg，0.56mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(220mg，0.620mmol和1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(233mg，1.69mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(23mg，0.028mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗残余物，将其通过快速色谱纯化以获得标题产物N-(6-(3-(3-氯-4-甲基苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(351mg)，分析数据：LCMS:545[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-4-甲基苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(3-(3-氯-4-甲基苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(351mg，0.64mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2N NaOH(2mL)。然后允许将反应混合物在60℃下搅拌2h，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过使用反相色谱技术纯化以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-4-甲基苯磺酰胺(60mg)，分析数据：LCMS:461[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(br.s.,3H)7.04(br.s.,2H)7.23(d,J＝9.65Hz,2H)7.49(br.s.,1H)7.52-7.62(m,3H)7.71(br.s.,1H)7.76(br.s.,1H)9.14(br.s.,1H)10.33(br.s.,1H)。
化合物148：
Figure BDA0003884414100001161
步骤1：3-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(158mg，0.62mmol，1.0当量)在吡啶(2mL)中的搅拌溶液中添加3-氯-4-甲氧基苯-1-磺酰氯(150mg，0.62mmol，1.0当量)，添加后将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程，反应完成后添加2NHCl(5mL)并且将混合物在室温下搅拌10min，将反应物料用水稀释并且通过乙酸乙酯(2x15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，将此材料不经进一步纯化用于下一反应(200mg)。
步骤2：N-(6-(3-(3-氯-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向3-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺(200mg，0.435mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(170mg，0.47mmol和1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(180mg，1.30mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(17mg，0.021mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗残余物，将其通过快速色谱纯化以获得标题产物N-(6-(3-(3-氯-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(285mg)，分析数据：LCMS:561[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-4-甲氧基苯磺酰胺的合成。
在室温下向产物N-(6-(3-(3-氯-4-甲氧基苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(285mg，0.508mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2N NaOH(2mL)。然后允许将反应混合物在60℃下搅拌2h，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取，将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过使用反相色谱技术纯化以获得N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-4-甲氧基苯磺酰胺(19mg)，分析数据：LCMS:477[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.85(s,3H)6.75(br.s.,2H)6.93(br.s.,2H)7.13(d,J＝8.77Hz,2H)7.46(d,J＝9.21Hz,1H)7.58-7.66(m,3H)7.78(br.s.,1H)9.14(s,1H)。
化合物149：
Figure BDA0003884414100001171
步骤1：4-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(136mg，0.53mmol，1.0当量)在吡啶(2mL)中的搅拌溶液中添加4-氯-3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(150mg，0.53mmol，1.0当量)，添加后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程，反应完成后添加2N HCl(5mL)并且将混合物在室温下搅拌10min，将反应物料用水稀释并且通过乙酸乙酯(2x15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，将此材料不经进一步纯化用于下一反应(326mg)，分析数据：LCMS:498[M+H]+
步骤2：N-(6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向4-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(197mg，0.39mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(155mg，0.43mmol和1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(164mg，1.19mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(16mg，0.019mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗残余物，将其通过快速色谱纯化以获得标题产物N-(6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(326mg)，分析数据：LCMS:599[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(3-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(326mg，0.54mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2N NaOH(2mL)。然后允许将反应混合物在60℃下搅拌2h，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取，将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过使用反相色谱技术纯化以获得N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-4-氯-3-(三氟甲基)苯磺酰胺(34mg)，分析数据：LCMS:515[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.04(s,2H)7.21-7.35(m,2H)7.40-7.59(m,2H)7.71(s,1H)7.91-8.04(m,2H)8.07(s,1H)9.12(s,1H)10.56(br.s.,1H)。
化合物150：
Figure BDA0003884414100001181
步骤1：2,4,5-三氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(90mg，0.35mmol，1.0当量)在吡啶(2mL)中的搅拌溶液中添加2,4,5-三氯苯-1-磺酰氯(100mg，0.35mmol和1.0当量)，添加后将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程，反应完成后添加2N HCl(5mL)并且将混合物在室温下搅拌10min，将反应物料用水稀释并且通过乙酸乙酯(2x15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，将此材料不经进一步纯化用于下一反应(184mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(2,4,5-三氯苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向2,4,5-三氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)苯磺酰胺(184mg，0.37mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(144mg，0.408mmol和1.1当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(153mg，1.11mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(15mg，0.018mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得粗残余物，将其通过快速色谱纯化以获得标题产物N-(6-(2,6-二氟-3-(2,4,5-三氯苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(329mg)，分析数据：LCMS:599[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,4,5-三氯苯磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(2,6-二氟-3-(2,4,5-三氯苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(329mg，0.55mmol，1.0当量)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加2N NaOH(2mL)。然后允许将反应混合物在60℃下搅拌2h，通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x10mL)萃取，将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过使用反相色谱技术纯化以获得N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,4,5-三氯苯磺酰胺(60mg)，分析数据：LCMS:515[M+H]+,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.61(br.s.,1H)9.13(s,1H)8.31(br.s.,1H)8.02(s,1H)7.91(s,1H)7.73(br.s.,1H)7.55(d,J＝7.89Hz,1H)7.47(d,J＝8.33Hz,1H)7.23-7.34(m,1H)7.04(br.s.,2H)。
化合物153：
Figure BDA0003884414100001182
步骤1：5-氯-N-(3-(2-(1,3-二羟基丙-2-基氨基)喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(120mg，0.204mmol，1.0当量)在DMF(1.5ml)中的搅拌溶液中添加2-氨基丙烷-1,3-二醇(46mg，0.51mmol，2.5当量)、DIPEA(78mg，0.612mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水(50ml)并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相色谱纯化以获得所需产物(17mg)，分析数据：LCMS:552[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.39(br.s.,1H),9.16(br.s.,1H),8.49(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.39-7.27(m,1H),7.19(t,J＝9.0Hz,1H),7.01(br.s.,1H),4.68(t,J＝5.5Hz,2H),4.09(br.s.,1H),3.90(s,3H),3.57(br.s.,3H)
化合物154：
Figure BDA0003884414100001191
步骤1：(R)-5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(2-羟基-1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(60mg，0.102mmol，1.0当量)在DMF(1.0ml)中的搅拌溶液中添加(R)-2-氨基-2-苯基乙醇(28mg，0.204mmol，2.0当量)、DIPEA(39.4mg，0.306mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水(20ml)并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相色谱纯化以获得所需产物(7mg)，分析数据：LCMS:598[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.22(s,1H)9.15(s,1H)8.20(d,J＝2.19Hz,1H)7.97(d,J＝2.19Hz,1H)7.84(d,J＝8.77Hz,1H)7.78(s,1H)7.62(d,J＝7.45Hz,1H)7.45(d,J＝7.45Hz,3H)7.30(t,J＝7.67Hz,2H)7.17-7.23(m,1H)7.07-7.16(m,1H)6.83(t,J＝9.21Hz,1H)5.18-5.26(m,1H)4.90(br.s.,1H)3.78(s,3H)3.71(br.s.,2H)。
化合物155：
Figure BDA0003884414100001192
步骤1：5-氯-N-(3-(2-(二甲基氨基)喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(60mg，0.102mmol，1.0当量)在THF(3.0ml)中的搅拌溶液中添加二甲胺(在THF中的2.0M)(0.1mL，0.204mmol，2.0当量)、DIPEA(39.4mg，0.306mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水(50ml)并且使用乙酸乙酯(1x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相色谱纯化以获得所需产物(22mg)。分析数据：LCMS:506[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.40(s,1H),9.23(s,1H),8.51(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.70-7.46(m,2H),7.39-7.27(m,1H),7.27-7.13(m,1H),3.91(s,3H),3.33(s,6H)
化合物156：
Figure BDA0003884414100001201
步骤1：5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(哌啶-1-基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(60mg，0.102mmol，1.0当量)在THF(4.0ml)中的搅拌溶液中添加哌啶(17.3mg，0.204mmol，2.0当量)、DIPEA(39.4mg，0.306mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，使用乙酸乙酯(1x50ml)和水(20ml)进行反应的后处理。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相色谱纯化以获得所需产物(16mg)，分析数据：LCMS:546[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.44(s,1H)9.22(s,1H)8.39(br.s.,1H)8.04(s,1H)7.81(s,1H)7.62(d,J＝8.77Hz,1H)7.53(d,J＝8.77Hz,1H)7.24(d,J＝7.45Hz,1H)6.99-7.10(m,1H)3.76-3.99(m,7H)1.67(br.s.,2H)1.57(br.s.,4H)
化合物157：
Figure BDA0003884414100001202
步骤1：(S)-5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(1-羟基丙-2-基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(70mg，0.119mmol，1.0当量)在THF(3.0ml)中的搅拌溶液中添加(S)-2-氨基丙-1-醇(17.8mg，0.238mmol，2.0当量)、DIPEA(46mg，0.357mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，使用乙酸乙酯(1x50ml)和水(20ml)进行反应的后处理。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相色谱纯化以获得所需产物(28mg)，分析数据：LCMS:536[M+H]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝10.41(s,1H),9.22(br.s.,1H),8.51(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(br.s.,1H),7.61(s,1H),7.65(s,1H),7.43-7.29(m,2H),7.29-7.17(m,1H),4.17(br.s.,1H),3.91(s,3H),3.53(dd,J＝5.3,10.5Hz,3H),1.32-1.07(m,3H)
化合物158：
Figure BDA0003884414100001203
步骤1：3-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-氟苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(250mg，0.9803mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加3-氯-4-氟苯-1-磺酰氯(224.5mg，0.9803mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中，通过使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(243mg)。
步骤2：N-(6-(3-(3-氯-4-氟苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向3-氯-N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-氟苯磺酰胺(240mg，0.5361mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(228.4mg，0.6434mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(222.3mg，1.6085mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(21.8mg，0.0268mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(480mg)，LCMS:549.2[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-4-氟苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(3-(3-氯-4-氟苯基磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(480mg，0.8744mmol，1.0当量)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(1mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌30min。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相硅胶色谱纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氯-4-氟苯磺酰胺(27mg)，分析数据：LCMS:465.3[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.42(s,1H)9.14(s,1H)7.85(dd,J＝7.02,2.19Hz,1H)7.78(s,1H)7.71(ddd,J＝8.55,4.60,2.19Hz,1H)7.51-7.64(m,2H)7.47(d,J＝8.77Hz,1H)7.14-7.25(m,1H)6.93-7.08(m,3H)。
化合物159：
Figure BDA0003884414100001211
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-氟-4-甲基苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(300mg，1.1764mmol，1.0当量)在吡啶(1.0mL)中的搅拌溶液中添加3-氟-4-甲基苯-1-磺酰氯(368.18mg，1.764mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到反应混合物中，将沉淀物通过使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(420mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(3-氟-4-甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-3-氟-4-甲基苯磺酰胺(150mg，0.3511mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(149.5mg，0.4213mmol，1.2当量)在二噁烷:水(3:1，4mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(145.5mg，1.0534mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(14.3mg，0.0175mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(360mg)，LCMS:529.2[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氟-4-甲基苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(3-氟-4-甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(360mg，0.6811mmol，1.0当量)在乙醇(3mL)中的搅拌溶液中添加2M NaoH(1mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌30min。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相硅胶色谱纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-3-氟-4-甲基苯磺酰胺(15mg)，分析数据：LCMS:445.3[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.27(s,1H)9.14(s,1H)7.77(s,1H)7.58(d,J＝9.21Hz,1H)7.37-7.52(m,4H)7.16-7.27(m,1H)7.10(t,J＝9.21Hz,1H)7.01(s,2H)2.24-2.36(m,3H)。
化合物160：
Figure BDA0003884414100001221
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-氟-3-甲基苯磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(91.6mg，0.3595mmol，0.5当量)在吡啶(0.8mL)中的搅拌溶液中添加4-氟-3-甲基苯-1-磺酰氯(150mg，0.7190mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将冰冷的水添加到了反应混合物中。将形成的沉淀物使用布氏漏斗过滤并且将产物用1N HCl洗涤。将此材料不经进一步纯化用于下一反应(190mg)。
步骤2：N-(6-(2,6-二氟-3-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-4-氟-3-甲基苯磺酰胺(190mg，0.4447mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(189.6mg，0.5337mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(184.4mg，1.3343mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(18.16mg，0.0222mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物在100℃下加热过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发。将粗产物不经进一步纯化用于下一反应(400mg)，LCMS:529.3[M+H]+。
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-3-甲基苯磺酰胺的合成。
向N-(6-(2,6-二氟-3-(4-氟-3-甲基苯基磺酰胺基)苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(400mg，0.7567mmol，1.0当量)在乙醇(3mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(1mL)。然后，允许将反应混合物在90摄氏度下搅拌30min。反应完成后，将溶剂蒸发并且将水添加到反应混合物中，用EtOAc(1x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发并且通过反相色谱纯化以获得作为标题化合物的N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-4-氟-3-甲基苯磺酰胺(9mg)，分析数据：LCMS:445.4[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.47(s,1H)9.14(s,1H)7.78(s,1H)7.58-7.68(m,2H)7.55(br.s.,1H)7.47(d,J＝8.77Hz,1H)7.05-7.21(m,2H)6.96(s,2H)6.85(t,J＝9.43Hz,1H)2.24(s,3H)。
化合物161：
Figure BDA0003884414100001231
步骤1：N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺的合成。
在室温下向2,4-二氟-3-碘苯胺(200mg，0.7843mmol，1.0当量)在吡啶(1mL)中的搅拌溶液中添加2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰氯(169.94mg，0.7843mmol，1.0当量)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。通过TLC监测反应进程。反应完成后，将溶剂在减压下浓缩，以获得粗残余物，将其通过快速色谱(20％EtOAc/己烷)进一步纯化，以获得呈液体的标题化合物并且将所述液体用1N HCl进一步处理以去除吡啶。将产物用EtOAc萃取，经硫酸钠干燥并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其与己烷一起研磨以获得所需产物N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(348mg)。
步骤2：N-(6-(3-(2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺的合成。
向N-(2,4-二氟-3-碘苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(330mg，0.7582mmol，1.0当量)和N-(6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(323.2mg，0.9098mmol，1.2当量)在二噁烷:水(4:1，5mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(314.3mg，2.2746mmol，3.0当量)。将所得反应混合物用氮气吹扫10分钟，然后添加Pd(dppf)Cl2.DCM复合物(30.9mg，0.0379mmol，0.05当量)。将反应混合物用氮气再次吹扫5分钟。将反应混合物加热至100℃持续过夜。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将水添加到反应混合物中，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥并且在减压下蒸发以获得标题产物(340mg)。将此产物不经进一步纯化用于下一步骤。LCMS:537.3[M+H]+
步骤3：N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺的合成。
在室温下向N-(6-(3-(2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺基)-2,6-二氟苯基)喹唑啉-2-基)新戊酰胺(340mg，0.6336mmol，1.0当量)在乙醇(4mL)中的搅拌溶液中添加2M NaOH(1mL)。然后，允许将反应混合物在90℃下搅拌30min。通过TLC和LCMS监测反应进程。反应完成后，将RM在减压下浓缩以蒸发乙醇，用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，在减压下蒸发以获得粗产物，将其通过使用反相色谱技术纯化以获得所需化合物N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-茚-5-磺酰胺(22mg)，分析数据：LCMS:453.4[M+H]+,1H NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.47(s,1H)9.14(s,1H)7.77(s,1H)7.52-7.61(m,2H)7.48(t,J＝8.99Hz,2H)7.32(d,J＝7.89Hz,1H)7.19(d,J＝5.70Hz,1H)6.99(s,3H)2.88(d,J＝3.51Hz,4H)1.96-2.09(m,2H)
化合物162：
Figure BDA0003884414100001241
步骤1：2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-3-(羟基甲基)苯磺酰胺的合成。
向N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-2,5-二氯-3-(羟基甲基)苯磺酰胺(400mg，0.7822mmol，1.0当量)在THF(4ml)中的搅拌溶液中并且添加CuI(223.47mg，1.1734mmol，1.5当量)并且用N2气吹扫。在N2气氛下将亚硝酸异戊酯(137.4mg，1.1734mmol，1.5当量)、二碘甲烷(0.37ml，4.6936mmol，6.0当量)添加到反应混合物中。添加后，允许将反应混合物在80℃下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土，向滤液中添加冰水并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其通过使用combi-flash(洗脱剂体系：20％EA:己烷)纯化以获得所需产物(190mg)。
步骤2：2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(甲基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-3-(羟基甲基)苯磺酰胺的合成。
向2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-3-(羟基甲基)苯磺酰胺(170mg，0.2732mmol，1.0当量)在DMF(2ml)中的搅拌溶液中添加甲胺(28.1mg，0.5464mmol，2.0当量)、DIPEA(0.14ml，0.8196mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相色谱纯化以获得所需产物(9mg)，分析数据：LCMS:525.4[M+H]+NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.51(s,1H)9.12(br.s.,1H)7.79(d,J＝6.58Hz,3H)7.47-7.64(m,3H)7.20-7.29(m,1H)7.16(t,J＝9.21Hz,1H)5.75(br.s.,1H)4.55-4.63(m,2H)2.91(d,J＝4.38Hz,3H)。
化合物163：
Figure BDA0003884414100001251
步骤1：5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(300mg，0.62mmol，1.0当量)的搅拌溶液中添加THF(2ml)并且添加CuI(180mg，0.94mmol，1.5当量)并且用N2气吹扫。在N2气氛下将亚硝酸异戊酯(0.14ml，1.11mmol，1.8当量)、CH2I2(0.3ml，3.72mmol，6.0当量)添加到反应混合物中。添加后，允许将反应混合物在80℃下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床并且添加冰水并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其通过使用combi-flash(洗脱剂体系：20％EA:己烷)纯化以获得所需产物(120mg)
步骤2：(S)-5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(2-羟基-1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-甲氧基吡啶-3-磺酰胺(60mg，0.10mmol，1.0当量)的搅拌溶液中添加DMF(2ml)并且添加(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(28mg，0.20mmol，2.0当量)、DIPEA(0.05ml，0.30mmol，3.0当量)。添加后将反应混合物在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水，使用乙酸乙酯(2x50ml)和盐水(20ml)进行反应的后处理。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相色谱纯化以获得所需产物(9mg)，分析数据：LCMS:-598.5[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.15(s,1H)8.26(br.s.,1H)7.99(br.s.,1H)7.85(br.s.,1H)7.78(br.s.,1H)7.60(br.s.,1H)7.45(d,J＝7.45Hz,4H)7.30(t,J＝7.67Hz,2H)7.21(d,J＝6.14Hz,2H)6.89(br.s.,1H)5.22(d,J＝6.58Hz,1H)4.90(br.s.,1H)3.70(br.s.,3H)1.23(br.s.,2H)。
化合物164：
Figure BDA0003884414100001252
步骤1：5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
向N-(3-(2-氨基喹唑啉-6-基)-2,4-二氟苯基)-5-氯-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(1g，1.94mmol，1.0当量)的搅拌溶液中添加THF(15ml)并且添加CuI(556mg，2.91mmol，1.5当量)并且用N2气吹扫。在N2气氛下将亚硝酸异戊酯(0.42ml，3.49mmol，1.8当量)、CH2I2(0.94ml，11.64mmol，6.0当量)添加到反应混合物中。添加后，允许将反应混合物在80℃下搅拌3h。反应完成后，将反应混合物通过硅藻土并且添加冰水并且用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩以获得粗产物，将其通过使用combi-flash(洗脱剂体系：20％EA:己烷)纯化以获得所需产物(400mg)，LCMS:626.20[M+H]+
步骤2：5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-((1r,4r)-4-羟基环己基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(60mg，0.10mmol，1.0当量)的搅拌溶液中添加DMF(2ml)并且添加反式-4-氨基环己醇(34mg，0.28mmol，2.0当量)、DIPEA(0.05ml，0.28mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加水用于使用乙酸乙酯(2x50ml)和盐水(20ml)进行反应的后处理。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相色谱纯化以获得所需产物(16mg)，分析数据：LCMS:613.5[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.66(br.s.,1H)9.11(br.s.,1H)7.98-8.05(m,1H)7.97(s,1H)7.90(d,J＝8.33Hz,1H)7.73(s,1H)7.49-7.62(m,1H)7.42(d,J＝7.45Hz,1H)7.25(d,J＝5.70Hz,1H)7.15(d,J＝7.45Hz,1H)4.56(d,J＝3.95Hz,1H)3.83(br.s.,2H)3.42(br.s.,1H)1.77-2.02(m,4H)1.17-1.45(m,4H)。
化合物165：
Figure BDA0003884414100001261
步骤1：5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-((1s,4s)-4-羟基环己基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(60mg，0.95mmol，1.0当量)的搅拌溶液中添加DMF(2ml)并且添加顺式-4-氨基环己醇.HCl(43mg，0.29mmol，2.0当量)、DIPEA(0.05ml，0.28mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。用于反应完成后，添加冷水使用乙酸乙酯(2x50ml)和盐水(20ml)进行反应的后处理。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相色谱纯化以获得所需产物(12mg)，分析数据：LCMS:613.5[M+H]+,NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.65(br.s.,1H)9.12(br.s.,1H)7.98(s,1H)8.01(s,1H)7.93(br.s.,1H)7.73(br.s.,1H)7.38-7.61(m,2H)7.26(br.s.,1H)7.17(br.s.,2H)4.36(br.s.,1H)3.88(br.s.,1H)3.75(br.s.,1H)1.66(br.s.,8H)。
化合物166：
Figure BDA0003884414100001271
步骤1：(S)-5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(2-羟基-1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(50mg，0.08mmol，1.0当量)的搅拌溶液中添加DMF(2ml)并且添加(S)-2-氨基-2-苯基乙醇(33mg，0.24mmol，2.0当量)、DIPEA(0.04ml，0.241mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。用于反应完成后，添加冷水使用乙酸乙酯(2x50ml)和盐水(20ml)进行反应的后处理。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相色谱纯化以获得所需产物(12mg)，分析数据：LCMS:635.5[M+H]+NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.16(s,1H)8.03(s,1H)7.70-7.81(m,2H)7.60(d,J＝8.33Hz,1H)7.46(d,J＝7.45Hz,5H)7.30(t,J＝7.67Hz,3H)7.15-7.26(m,2H)7.11(d,J＝7.45Hz,1H)5.3(s,1H)5.19(s,1H)3.69(d,J＝5.70Hz,2H)
化合物167：
Figure BDA0003884414100001272
步骤1：(R)-5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(2-羟基-1-苯基乙基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成。
向5-氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺(50mg，0.080mmol，1.0当量)的搅拌溶液中添加DMF(2ml)并且添加(R)-2-氨基-2-苯基乙醇(33mg，0.24mmol，2.0当量)、DIPEA(0.04ml，0.24mmol，3.0当量)。添加后，将反应在90℃下加热1h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加冷水，使用乙酸乙酯(2x50ml)和盐水(20ml)进行反应的后处理。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相色谱纯化以获得所需产物(10mg)，分析数据：LCMS:635.5[M+H]+NMR:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.16(s,1H)8.02(s,1H)7.88(d,J＝8.33Hz,2H)7.77(br.s.,2H)7.58(br.s.,2H)7.47(br.s.,4H)7.30(t,J＝7.67Hz,2H)7.04-7.27(m,1H)6.98(br.s.,1H)5.15-5.26(m,1H)4.84-4.97(m,1H)3.69(d,J＝5.70Hz,2H)。
化合物168：
Figure BDA0003884414100001273
步骤1：2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-(四氢呋喃-3-基氨基)喹唑啉-6-基)苯基)苯磺酰胺的合成。
向2,5-二氯-N-(2,4-二氟-3-(2-碘喹唑啉-6-基)苯基)苯磺酰胺(100mg，0.169mmol，1.0当量)在5mL DMF中的搅拌溶液中添加四氢呋喃-3-胺甲磺酸盐(0.0925mg，0.508mmol，3.0当量)和DIPEA(0.0884mL，0.508mmol，3.0当量)。添加后将反应在90℃下加热2h。通过TLC监测反应进程。反应完成后，添加使用乙酸乙酯(2x50ml)和水(20ml)进行反应的后处理。将分离的有机层经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物通过反相色谱纯化以获得所需产物(15mg)，分析数据：LCMS:551[M+H]+1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.68(br.s.,1H)9.17(br.s.,1H)7.88(m,2H)7.80(s,1H)7.71(s,1H)7.61(d,J＝8.33Hz,1H)7.54(d,J＝8.33Hz,1H)7.31(m,1H)7.19(m,1H)4.52(br.s.,1H)3.99(m,1H)3.87(q,J＝7.45Hz,1H)3.80(m,1H)3.61(d,J＝5.26Hz,1H),2.9(d,J＝7Hz,1H),2.25(m,1H)1.88-2.00(m,1H)。
生物学活性
实施例A
GCN2抑制剂在原代CD4+ T细胞中响应于色氨酸饥饿的评价
将原代CD4+ T细胞通过磁性负选择从健康供体的白细胞锥(leukocyte cone)中分离(例如，使用CD4+ T细胞分离试剂盒，人；Miltenyi Biotec)。根据制造商的说明书将纯化的CD4+进行荧光标记(例如，用细胞增殖染料eFluorTM 450；ThermoFisher Scientific)。然后将标记的细胞以1x105个细胞/孔的细胞密度接种在U底96孔悬浮培养微孔板中。
将CD4+ T细胞以5x105个细胞/ml的最终浓度在含有渐增量的色氨酸和GCN2抑制剂的色氨酸耗尽的RPMI培养基(RPMI 1640，含：L-谷氨酰胺，不含：L-色氨酸，含：2.0g/LNaHCO3；Pan Biotech UK Ltd，目录号P04-17598)基质中培养。色氨酸的浓度范围为从低水平(0.3μM和3μM)上至常规RPMI中发现的浓度(30μM)。GCN2抑制剂以10倍稀释度的滴定覆盖从1nM至1μM化合物，包括无化合物条件(DMSO对照)。将细胞用抗CD3/CD28珠(DynabeadsTM人T激活剂CD3/CD28；ThermoFisher Scientific)以2.5个珠/细胞的比率刺激。所有条件均包括用未刺激细胞的对照组。所有条件均一式两份地测试。
培养5天后，通过流式细胞术评价培养细胞活力(例如，使用可固定活力染料eFluorTM780；ThermoFisher Scientific)、增殖和CD25表达(克隆M-A251；BioLegend)。使用流式细胞术(例如，使用FortessaTM X-20细胞仪；BD Biosciences)获得样品，并且将数据进行分析(例如，使用FlowJo软件；BD Biosciences)。使用多重免疫测定分析上清液的IFN-γ和颗粒酶B。通过ELISA(例如，人IL-10DuoSet ELISA；R&D Systems)测量上清液中的IL-10水平。将数据在GraphPad Prism软件中绘图。
图1A-图1F示出了与实施例1-1相关的四个供体中的一个的代表性结果(平均值)。在渐增量的色氨酸和GCN2抑制剂中培养5天后，评估细胞的活力(图1A)、增殖(图1B)和CD25表达(图1C)，并且分析上清液的颗粒酶B(图1D)、IFN-γ(图1E)和IL-10(图1F)。
实施例B
基于细胞的GCN2抑制测定
将Neuro 2a细胞(N2a)在37℃和5％CO2下在补充有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的DMEM/F12培养基(Fisher Scientific)(完全培养基)中维持。在用化合物处理前48小时，将300,000个细胞/孔接种在平底6孔板中。
在缺乏L-半胱氨酸和甲硫氨酸的DMEM培养基(DMEM-CM)(Gibco)(并且补充有1％青霉素-链霉素)中制备不同浓度(范围为从10μM至0.1nM)的测试化合物。将完全培养基用作非应激条件的对照。48小时后，将培养基从每孔中去除并且添加2mL/孔的每种处理。将细胞在37℃和5％CO2下处理3小时。
孵育期后，将每孔用无菌1X PBS洗涤，然后添加100μL的补充有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的冰冷的裂解缓冲液。将裂解物转移到1.5mL管中并且超声处理3min，并且根据制造商的说明书使用BCA测定(例如BCA蛋白质测定试剂盒；Pierce)对总蛋白质量进行定量。将等量的蛋白质上样在SDS-PAGE凝胶上电泳，然后转移到0.2μm滤孔PVDF膜上。
然后将膜在含有3％BSA/0.1％Tween/1X Tris缓冲盐水(TBS)的封闭缓冲液中封闭1小时，然后在4℃下在搅动的情况下与在封闭缓冲液中1:1,000稀释的抗pGCN2一抗(Abcam ab-75836)一起孵育过夜。将抗β肌动蛋白抗体(Sigma Aldrich)用作上样对照。
然后将膜与相应的二抗一起孵育，以使用增强化学发光(例如，ECL蛋白质印迹底物，Pierce)检测免疫反应条带。
获得图像(例如，使用ChemidocTM设备)并且使用ImageJ软件通过光密度测定法进行定量。使用GraphPad prism软件从浓度-响应曲线确定IC50值。
在存在不同浓度的测试化合物的情况下用氨基酸剥夺培养基诱导后来自P-GCN2抑制测定的IC50值示于表2中。对于IC50值：+++是指<10nM的测试化合物；++是指10nM至100nM的测试化合物；+是指100nM至1,000nM的测试化合物并且-是指>1,000nM的测试化合物。
表2
Figure BDA0003884414100001291
Figure BDA0003884414100001301
Figure BDA0003884414100001311
Figure BDA0003884414100001321
在由氨基酸剥夺培养基导致的GCN2介导的应激条件下，GCN2普遍被磷酸化。因此，作为测试化合物的结果的GCN2磷酸化的抑制指示GCN2通路的抑制。
实施例C
GCN2酶抑制测定
为了验证上述结果，在Reaction Biology公司(EIF2AK4/GCN2激酶测定)中测量了人GCN2酶活性。将化合物以分别从30μM和0.1μM开始的3倍连续稀释以5剂量IC50模式测试非活性化合物，并且以10剂量IC50模式测试活性化合物。将对照化合物星孢菌素以从20μM开始的4倍连续稀释以10剂量IC50模式测试。将反应使用20μM肽底物[GRSRSRSRSR]在10μM ATP下进行。IC50值是使用GraphPad prism软件从浓度-响应曲线确定的并且示于表3中。对于IC50值：+++是指<10nM的测试化合物；++是指10nM至100nM的测试化合物；+是指100nM至1,000nM的测试化合物并且-是指>1,000nM的测试化合物。
表3
化合物编号 IC<sub>50</sub>
化合物1 ++
化合物3 –
化合物4 +
化合物5 –
化合物2 +++
化合物6 –
化合物7 –
实施例D
在GCN2介导的应激条件下蛋白质合成的恢复
将CHO细胞维持在补充有10％胎牛血清和1％青霉素-链霉素的DMEM/F12培养基中。在用化合物处理前48小时，将200,000个细胞/孔接种在平底6孔板中。
在10mM的L-组氨醇(Cayman目录号18739)上制备5μM的测试化合物以测量在G-CN2介导的应激条件下蛋白质合成的恢复。将在补充或不补充10mM L-组氨醇的DMEM/F12中的0.1％DMSO用作媒介物。将培养基从每孔中去除并且添加2mL/孔的每种处理。将细胞在37℃和5％CO2下孵育2小时。
将嘌呤霉素从10mg/mL储液以10μg/mL的最终浓度在补充的DMEM/F12中制备。
与化合物一起的孵育期后，将培养基去除并且将2mL的10μg/mL嘌呤霉素添加到每孔中并且在37℃和5％CO2下孵育30分钟。
孵育期完成后，将培养基从每孔中去除，然后添加100μL的补充有磷酸酶和蛋白酶抑制剂的冰冷的裂解缓冲液。然后将板在-20℃下储存24小时。
刮擦各孔并且将样品收集在1.5mL离心管中，超声处理3分钟，然后以15,000xg并且在4℃下离心15分钟。将上清液收集在干净的离心微管中并且维持在冰上用于根据制造商的说明书使用BCA测定(例如，BCA蛋白质测定试剂盒；Pierce)对蛋白质进行定量。将等量的蛋白质上样在SDS-PAGE凝胶上电泳，然后转移到0.2μm滤孔PVDF膜上。
然后将膜在含有3％BSA/0.1％Tween/1X TBS缓冲液的封闭缓冲液中封闭1小时，然后在4℃下在搅动的情况下与在封闭缓冲液中1:10,000稀释的抗嘌呤霉素一抗一起孵育过夜。将抗β肌动蛋白抗体用作上样对照。
然后将膜与相应的二抗一起孵育，以使用增强化学发光(例如，使用ECL蛋白质印迹底物；Pierce)检测免疫反应条带。
使用ChemidocTM设备获得图像并且使用ImageJ软件通过光密度测定法进行定量。
由于5μM测试化合物而导致的在氨基酸剥夺条件(L-组氨醇处理)下的蛋白质合成的恢复百分比示于表4中。将水平相对于单独的培养基和单独的L-组氨醇条件归一化，所述条件分别对应于100％和0％。对于％蛋白质合成恢复(RPS)：+++是指在5μM测试化合物下>80％RPS；++是指在5μM测试化合物下50％至80％RPS；+是指在5μM测试化合物下<50％RPS。
表4
Figure BDA0003884414100001331
Figure BDA0003884414100001341
实施例E
化合物防止由精氨酸饥饿诱导的GCN2激活
此实施例证明了示例性化合物(化合物1和化合物2)防止GCN2激活。
在不存在或存在化合物1和化合物2(GCN2抑制剂)的情况下，将结直肠癌细胞系HT29和HCT116以100x103个细胞/孔的浓度接种在6孔板的补充有10％胎牛血清、1g/L葡萄糖、2mM谷氨酰胺、800μM赖氨酸和不同浓度的精氨酸的SILAC DMEM Flex培养基中。将细胞培养24小时。
培养24小时之后，通过蛋白质印迹评估磷酸化GCN2(P-GCN2)和α-肌动蛋白上样对照的表达。简言之，将细胞用冷PBS洗涤并且溶解于含有1％Triton的细胞裂解缓冲液(补充有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂)中。新鲜制备所有裂解物并且将其使用BCA蛋白测定归一化，然后添加LDS样品缓冲液并且通过将样品在95℃下煮沸5分钟变性。将蛋白质在MOPSSDS缓冲液中在4％-12％Bis-Tris蛋白质凝胶上分离并且进行电泳(例如，Novex
Figure BDA0003884414100001342
凝胶电泳系统；Invitrogen)。在4℃下以350mA用0.45μM孔硝化纤维/滤纸夹层和转移缓冲液进行蛋白质样品的转移(例如，使用Mini Trans-Blot
Figure BDA0003884414100001343
系统；Bio-Rad)持续90分钟。将膜在室温下用在TBS-Tween中的4％BSA封闭1小时并且在4℃下与抗GCN2、磷酸-GCN2、α辅肌动蛋白1和/或p21(Waf/Cip1)抗体的1:1,000稀释液一起孵育过夜。随后，在室温下将膜用TBS-Tween洗涤3次并且与1:20,000稀释度的HRP缀合二抗一起孵育1小时。
结直肠癌细胞系HT29和HCT116的培养基中的精氨酸的耗尽导致GCN2激活的剂量依赖性诱导，通过图2A中的磷酸化GCN2(P-GCN2)的检测展示。将细胞用GCN2抑制剂化合物1或化合物2处理在精氨酸耗尽后防止GCN2的激活，如通过图2B中P-GCN2表达的不存在所展示的。另外，图2B展示了在化合物1或化合物2的存在下诱导了p21表达，这表明细胞周期阻滞与化合物对GCN2的失活相关。
实施例F
化合物诱导结直肠癌细胞中的细胞死亡
此实施例证明了示例性化合物(化合物1和化合物2)诱导细胞死亡并且阻止结直肠肿瘤细胞的生长。
在化合物1和化合物2的存在下确定HT29细胞的增殖和细胞凋亡。简言之，将细胞以4,000个细胞/孔接种在96孔平底板的100μL含有生理浓度精氨酸(64μM)的补充有10％胎牛血清(FBS)、1g/L葡萄糖、2mM谷氨酰胺、220μM赖氨酸的不含酚红的SILAC DMEM Flex培养基中。24小时后，将细胞用10μM媒介物对照(对照；0.1％DMSO)、10μM化合物1或10μM化合物2连同100nM荧光细胞凋亡染色剂(YO-PROTM-1碘化物；Thermo Fisher)处理以检测凋亡的细胞。将细胞置于在37℃的加湿培养箱中设置的活细胞成像和分析平台(IncuCyte
Figure BDA0003884414100001344
Essenbio)中并且将板以10倍放大倍率每4小时扫描一次持续96小时，以确定细胞汇合度和细胞死亡。将实验一式两份地进行，其中每孔收集3张图像，并且使用活细胞成像和分析软件(例如，IncuCyte
Figure BDA0003884414100001345
2018A软件；Essenbio)进行分析。
如在图3A-图3C中所展示的，与未经处理的细胞相比，用化合物1或化合物2处理的细胞生长密度更低(图3A和图3C)并且展示出升高的凋亡细胞死亡率(图3B)。化合物2的效果尤其显著。
实施例G
化合物防止肿瘤球体的生长
此实施例证明了示例性化合物(化合物1、化合物2和化合物108)防止肿瘤球体的生长。
将细胞用化合物1、化合物2和化合物108处理后，评价肿瘤球体的生长。简言之，将HT29细胞以5,000个细胞/孔接种在超低附着圆底96孔板的100μL的补充有10％胎牛血清(FBS)、1g/L葡萄糖、2mM谷氨酰胺、220μM赖氨酸和64μM精氨酸的不含酚红的SILAC DMEMFlex培养基中。在实验开始前将板以125x g离心10分钟并且在37℃的加湿培养箱中放置3天以允许球体形成。
接种后三天，添加10μM化合物1、10μM化合物2、10μM化合物108或10μM媒介物对照(0.1％DMSO)连同100nM荧光细胞凋亡染色剂(例如YO-PROTM-1碘化物；Thermo Fisher)(以检测凋亡的细胞)和Nuclear-ID Red DNA染色剂(1:100,000；ENZO Life Sciences)(以检测活细胞)。将板置于在37℃的加湿培养箱中设置的活细胞成像和分析平台(例如，IncuCyte
Figure BDA0003884414100001351
Essenbio)中并且以10倍放大倍率每4小时扫描一次持续长达120小时以确定相对球体大小和细胞死亡。将实验一式四份地进行并且使用活细胞成像和分析软件(例如，IncuCyte
Figure BDA0003884414100001352
2018A软件；Essenbio)进行分析。
如在图4A-图4B中所展示的，与未经处理的球体相比，将球体用化合物1(图4A-图4B)、化合物2(图4A-图4B)或化合物108(图4B)处理以剂量依赖性方式导致球体大小和活力的相对减小。
实施例H
化合物防止CHOP的GCN2诱导
此实施例证明了示例性化合物(化合物1、化合物2和化合物108)通过抑制GCN2激活防止经由GCN2激活的CHOP的诱导。
为了进一步证明示例性化合物(化合物1、化合物2和化合物108)的特异性，评价了用CHOP(DDIT3)报告物构建体稳定转导的野生型(WT)或GCN2敲除(KO)鼠3T3成纤维细胞的细胞生长(例如增殖)和细胞死亡(例如细胞凋亡)。CHOP构建体包含融合到编码荧光蛋白mCherry的序列的鼠DDIT3 mRNA的3’非翻译区(UTR)。
将细胞以5,000个细胞/孔接种在平底96孔板的100μL不含酚红并且补充有10％FBS和2mM谷氨酰胺的DMEM低葡萄糖培养基中。24小时后，添加示例性化合物和衣霉素、常山酮或组氨醇连同100nM的荧光细胞凋亡染色剂(YO-PROTM-1碘化物；Thermo Fisher)以检测凋亡的细胞。将细胞置于在37℃的加湿培养箱中设置的活细胞成像和分析平台(IncuCyte
Figure BDA0003884414100001353
Essenbio)中并且将板以10倍放大倍率每4小时扫描一次持续120小时，以确定细胞汇合度和细胞死亡。将实验一式两份地进行，其中每孔收集3张图像，并且使用活细胞成像和分析软件(IncuCyte
Figure BDA0003884414100001354
2018A软件；Essenbio)进行分析。
将细胞用常山酮或组氨醇处理诱导了GCN2激活并且可以在WT细胞中观察到CHOP的诱导(mCherry)，但是在GCN2敲除细胞中没有观察到(图5A-图5D)。这表明常山酮或组氨醇经由GCN2的激活诱导了CHOP激活，因为CHOP在不存在GCN2的情况下未激活。然而，将细胞用ER应激诱导化合物衣霉素(其激活PERK)处理导致在WT和GCN2敲除细胞系两者中CHOP的显著诱导(图7A-图7B)。因此，当PERK被激活时，不论GCN2是否存在都可以诱导CHOP。
将细胞用渐增浓度的化合物1、化合物2或化合物108处理减少了GCN2激活，在图5A-图5D中示为细胞汇合分数(例如细胞生长)。在常山酮或组氨醇的存在下，这种由示例性化合物导致的总体GCN2激活的降低导致了GCN2诱导的CHOP激活的相应降低(图5A-图5D)。
相比之下，化合物与衣霉素的共处理通过衣霉素增加了CHOP激活(图7A-图7B)。这种CHOP激活的增加表明化合物特异性地靶向GCN2并且因此对PERK驱动的CHOP诱导没有影响。
进行细胞凋亡的评价以确定化合物1、化合物2或化合物108与常山酮或组氨醇共处理的作用(图6A-图6D)。如在图6A-图6D中所示出的，示例性化合物有效抑制了由将WT细胞用常山酮处理所诱导的细胞凋亡(图6A和图6C)，但是增加了由将WT细胞用组氨醇处理所诱导的晚期细胞凋亡(图6B和图6D)。这可以部分归因于这样的事实，细胞生长(其由组氨醇处理抑制)最初是通过用化合物处理挽救的(图5B和图5D)，长期处理后导致更多的细胞凋亡(图6B和图6D)。可替代地，这可以表明与常山酮处理相比通过组氨醇处理诱导的细胞死亡的模式不同。在示例性化合物的存在下通过组氨醇诱导的细胞凋亡与GCN2无关地发生，如通过GCN2 KO细胞的凋亡所展示的(图6D)。
附图说明
图1A示出了用化合物1处理的原代CD4+ T细胞响应于色氨酸(Trp)饥饿的活力。在渐增量的色氨酸和GCN2抑制剂中培养五天后评估细胞活力。提供了与化合物1相关的四个供体中的一个的代表性结果(平均值)。
图1B示出了用化合物1处理的原代CD4+ T细胞响应于色氨酸(Trp)饥饿的增殖。在渐增量的色氨酸和GCN2抑制剂中培养五天后评估细胞增殖。提供了与化合物1相关的四个供体中的一个的代表性结果(平均值)。
图1C示出了用化合物1处理的原代CD4+ T细胞响应于色氨酸(Trp)饥饿的CD25表达。在渐增量的色氨酸和GCN2抑制剂中培养五天后评估细胞CD25表达。提供了与化合物1相关的四个供体中的一个的代表性结果(平均值)。MFI是平均荧光强度。
图1D示出了响应于色氨酸饥饿在用化合物1处理的原代CD4+ T细胞的上清液中的颗粒酶B浓度。在渐增量的色氨酸和GCN2抑制剂中培养五天后分析细胞上清液的颗粒酶B。提供了与化合物1相关的四个供体中的一个的代表性结果(平均值)。
图1E示出了响应于色氨酸(Trp)饥饿在用化合物1处理的原代CD4+ T细胞的上清液中的IFN-γ浓度。在渐增量的色氨酸和GCN2抑制剂中培养五天后分析细胞上清液的IFN-γ。提供了与化合物1相关的四个供体中的一个的代表性结果(平均值)。
图1F示出了响应于色氨酸(Trp)饥饿在用化合物1处理的原代CD4+ T细胞的上清液中的IL-10浓度。在渐增量的色氨酸和GCN2抑制剂中培养五天后分析细胞上清液的IL-10。提供了与化合物1相关的四个供体中的一个的代表性结果(平均值)。
图2A示出了在结直肠癌细胞系HT29和HCT116中的磷酸化GCN2(P-GCN2)表达。将细胞在含有渐减浓度的精氨酸(分别为256μM、64μM或4μM)的培养基中培养24小时，然后收获样品并且经由蛋白质印迹分析。将α-辅肌动蛋白用作上样对照。
图2B示出了在结直肠癌细胞系HT29(左)和HCT116(右)中的总GCN2、磷酸化GCN2(P-GCN2)和p21表达。将细胞在存在(+)或不存在(-)指示化合物的情况下培养24小时，然后收获样品并且经由蛋白质印迹分析。将α-辅肌动蛋白用作上样对照。
图3A示出了用化合物1或化合物2处理后HT29细胞密度和形态。将HT29细胞以4,000个细胞/孔接种在96孔平底板的含有生理浓度的精氨酸(64μM)的培养基中。24小时后，将细胞用10μM媒介物对照(对照；0.1％DMSO)、10μM化合物1或10μM化合物2以及100nM荧光细胞凋亡染色剂(例如，YO-PROTM-1碘化物；Thermo Fisher)吸收(uptake)处理以检测凋亡的细胞。将板放置在活细胞成像和分析平台(例如，IncuCyte
Figure BDA0003884414100001361
Essenbio)中并且每4小时扫描一次持续长达96小时。示出了10倍放大倍率下的代表性图像。
图3B示出了每孔凋亡的HT29细胞的数量随时间的变化，如通过荧光细胞凋亡染色剂(例如YO-PROTM-1碘化物；Thermo Fisher)吸收所指示的。将细胞用媒介物对照(0.1％DMSO；空心圆形)、10μM化合物1(星形)或10μM化合物2(空心方形)处理。数据代表三次技术重复(其中每个时间点每孔收集三张图像)的平均值±SEM。
图3C示出了每孔HT29细胞的汇合度随时间的变化。将细胞用媒介物对照(0.1％DMSO；空心圆形)、10μM化合物1(星形)或10μM化合物2(空心方形)处理。数据代表三次技术重复(其中每个时间点每孔收集三张图像)的平均值±SEM。
图4A示出了用化合物1和化合物2处理后HT29细胞的相对球体大小和形态。将HT29细胞以5,000个细胞/孔接种在96孔超低附着圆底板的含有生理浓度的精氨酸(64μM)的培养基中。允许球体形成三天，然后添加指示化合物(化合物1或化合物2；10μM)或媒介物对照(对照；0.1％DMSO)以及染色活细胞的DNA染色剂(例如，Nuclear
Figure BDA0003884414100001373
Enzo LifeSciences)并且确定相对球体的大小。将板放置在活细胞成像和分析平台(例如，IncuCyte
Figure BDA0003884414100001374
Essenbio)中并且将板每4小时扫描一次持续长达120小时。示出了10倍放大倍率下的代表性图像。
图4B示出了用化合物1(菱形)、化合物2(倒三角形)或化合物108(方形)处理后HT29细胞的球体大小的相对定量，表示为媒介物对照球体随时间的百分比。通过确定DNA染色(例如，Nuclear
Figure BDA0003884414100001372
Enzo Life Sciences)的细胞的总表面积来计算相对定量。数据代表一式四份进行的三个单独实验的平均值±SEM。进行每个时间点的学生t检验，以确定相对于媒介物对照处理的球体(设置为100％，如通过虚线指示的)，每种化合物对球体大小是否有显著影响。
图5A示出了用CHOP报告物构建体稳定转导的CHOP阳性(mCherry)鼠3T3野生型(WT)成纤维细胞的相对增加。将细胞用渐增量的化合物1(左)、化合物2(中)或化合物108(右)和1μM常山酮处理。CHOP阳性细胞的增加表示为通过活细胞成像和分析平台(例如，IncuCyte
Figure BDA0003884414100001371
Essenbio)确定的细胞汇合分数。还包括未经处理的对照(对照，灰色倒三角形)。数据代表三次技术重复(其中每个时间点每孔收集三张图像)的平均值±SEM。
图5B示出了用CHOP报告物构建体稳定转导的CHOP阳性(mCherry)鼠3T3野生型(WT)成纤维细胞的相对增加。将细胞用渐增量的化合物1(左)、化合物2(中)或化合物108(右)和5mM组氨醇处理。CHOP阳性细胞的增加表示为通过活细胞成像和分析平台(例如，IncuCyte
Figure BDA0003884414100001376
Essenbio)确定的细胞汇合分数。还包括未经处理的对照(对照，灰色倒三角形)。数据代表三次技术重复(其中每个时间点每孔收集三张图像)的平均值±SEM。
图5C示出了用CHOP报告物构建体稳定转导的CHOP阳性(mCherry)鼠3T3GCN2敲除(KO)的增加。将细胞用渐增量的化合物1(左)、化合物2(中)或化合物108(右)和1μM常山酮处理。CHOP阳性细胞的增加表示为通过活细胞成像和分析平台(例如，IncuCyte
Figure BDA0003884414100001377
Essenbio)确定的细胞汇合分数。还包括未经处理的对照(对照，灰色倒三角形)。数据代表三次技术重复(其中每个时间点每孔收集三张图像)的平均值±SEM。
图5D示出了用CHOP报告物构建体稳定转导的CHOP阳性(mCherry)鼠3T3GCN2敲除(KO)的增加。将细胞用渐增量的化合物1(左)、化合物2(中)或化合物108(右)和5mM组氨醇处理。CHOP阳性细胞的增加表示为通过活细胞成像和分析平台(例如，IncuCyte
Figure BDA0003884414100001375
Essenbio)确定的细胞汇合分数。还包括未经处理的对照(对照，灰色倒三角形)。数据代表三次技术重复(其中每个时间点每孔收集三张图像)的平均值±SEM。
图6A示出了在用CHOP报告物构建体稳定转导的鼠3T3野生型(WT)成纤维细胞中的荧光细胞凋亡染色剂(例如，YO-PROTM-1碘化物；Thermo Fisher)阳性细胞的相对增加。将细胞用渐增量的化合物1(左)、化合物2(中)或化合物108(右)和1μM常山酮处理。CHOP阳性细胞的增加表示为通过在活细胞成像和分析平台(例如，IncuCyte
Figure BDA0003884414100001378
Essenbio)确定的细胞汇合分数。还包括未经处理的对照(对照，灰色倒三角形)。数据代表三次技术重复(其中每个时间点每孔收集三张图像)的平均值±SEM。
图6B示出了在用CHOP报告物构建体稳定转导的鼠3T3野生型(WT)成纤维细胞中的荧光细胞凋亡染色剂(例如，YO-PROTM-1碘化物；Thermo Fisher)阳性细胞的相对增加。将细胞用渐增量的化合物1(左)、化合物2(中)或化合物108(右)和5mM组氨醇处理。CHOP阳性细胞的增加表示为通过在活细胞成像和分析平台(例如，IncuCyte
Figure BDA0003884414100001381
Essenbio)确定的细胞汇合分数。还包括未经处理的对照(对照，灰色倒三角形)。数据代表三次技术重复(其中每个时间点每孔收集三张图像)的平均值±SEM。
图6C示出了在用CHOP报告物构建体稳定转导的鼠3T3 GCN2敲除(KO)成纤维细胞中的荧光细胞凋亡染色剂(例如，YO-PROTM-1碘化物；Thermo Fisher)阳性细胞的相对增加。将细胞用渐增量的化合物1(左)、化合物2(中)或化合物108(右)和1μM常山酮处理。CHOP阳性细胞的增加表示为通过在活细胞成像和分析平台(例如，IncuCyte
Figure BDA0003884414100001382
Essenbio)确定的细胞汇合分数。还包括未经处理的对照(对照，灰色倒三角形)。数据代表三次技术重复(其中每个时间点每孔收集三张图像)的平均值±SEM。
图6D示出了在用CHOP报告物构建体稳定转导的鼠3T3 GCN2敲除(KO)成纤维细胞中的荧光细胞凋亡染色剂(例如，YO-PROTM-1碘化物；Thermo Fisher)阳性细胞的相对增加。将细胞用渐增量的化合物1(左)、化合物2(中)或化合物108(右)和5mM组氨醇处理。CHOP阳性细胞的增加表示为通过在活细胞成像和分析平台(例如，IncuCyte
Figure BDA0003884414100001383
Essenbio)确定的细胞汇合分数。还包括未经处理的对照(对照，灰色倒三角形)。数据代表三次技术重复(其中每个时间点每孔收集三张图像)的平均值±SEM。
图7A示出了在用CHOP报告物构建体稳定转导的鼠3T3野生型(WT)成纤维细胞中通过衣霉素处理的CHOP诱导。用媒介物(空心符号)或1μM化合物1(实心符号)预处理24h后，将WT 3T3细胞用媒介物对照(圆形；○/●)、3nM衣霉素(方形；□/■)或10nM衣霉素(三角形；△/▲)处理。数据代表三次技术重复(其中每个时间点每孔收集三张图像)的平均值±SEM。
图7B示出了在用CHOP报告物构建体稳定转导的鼠3T3 GCN2敲除(KO)细胞中通过衣霉素处理的CHOP诱导。用媒介物(空心符号)或1μM化合物1(实心符号)预处理24h后，将KO3T3细胞用媒介物对照(圆形；○/●)、3nM衣霉素(方形；□/■)或10nM衣霉素(三角形；△/▲)处理。数据代表三次技术重复(其中每个时间点每孔收集三张图像)的平均值±SEM。
实施方案
集合1
实施方案1.一种根据式(1)的化合物：
Figure BDA0003884414100001384
或其盐，其中；
X是包含1-4个N杂原子的任选经取代的9或10元稠合杂双环系统；
Y是任选经取代的6元碳环或杂环；或NH2；
R1、R2和R3独立地选自H、卤基和任选地被1-6个氟原子取代的C1-3烷基；
R4选自H、卤基和任选地被1-6个氟原子取代的C1-3烷基；或者与R5连接以形成任选经取代的环；
R5选自H和任选地被1-6个氟原子取代的C1-3烷基；或者与R4连接以形成任选经取代的环；
实施方案2.根据实施方案1所述的化合物，其中X选自：
Figure BDA0003884414100001391
其中R6和R7可以附接在所述双环系统的任何可用位置处并且独立地选自H、NR8R9和卤基；
其中R8和R9独立地选自H和任选地被1至6个氟原子取代或任选地被OH取代的C1-6烷基。
实施方案3.根据实施方案2所述的化合物，其中R6和R7独立地选自：H、NH2、NHCH3、F、NHCH2CH2OH、NHCH(CH3)CH2OH和
Figure BDA0003884414100001392
实施方案4.根据实施方案2所述的化合物，其中R6是H并且R7是NH2。
实施方案5.根据实施方案1所述的化合物，其中X选自：
Figure BDA0003884414100001401
Figure BDA0003884414100001411
实施方案6.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物是式(2)的化合物：
Figure BDA0003884414100001412
或其盐。
实施方案7.根据实施方案1至6中任一项所述的化合物，其中Y选自：任选经取代的苯环、任选经取代的吡啶环、任选经取代的环己烷环、任选经取代的哌啶环、任选经取代的哌嗪环、任选经取代的四氢吡喃环、任选经取代的硫杂环己烷环、任选经取代的吗啉环和任选经取代的硫代吗啉环；
其中所述任选的取代基是基团R10、R11和R12，所述基团本身独立地选自：H、卤基、CN、任选地被1至6个氟原子取代或任选地被OH取代的C1-6烷基、任选地被1至6个氟原子取代的C1-6烷氧基、CONR13R14、NR13COR14和COOR13；
其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基。
实施方案8.根据实施方案7所述的化合物，其中Y是下式的基团：
Figure BDA0003884414100001413
；
其中Q是C或N。
实施方案9.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物是式(3)的化合物：
Figure BDA0003884414100001421
或其盐，其中；
Q是C或N；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、CN、任选地被1至6个氟原子取代或任选地被OH取代的C1-6烷基、任选地被1至6个氟原子取代的C1-6烷氧基、CONR13R14、NR13COR14和COOR13；
其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基。
实施方案10.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物是式(3a)的化合物：
Figure BDA0003884414100001422
或其盐，其中；
Q是C或N；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、CN、任选地被1至6个氟原子取代或任选地被OH取代的C1-6烷基、任选地被1至6个氟原子取代的C1-6烷氧基、CONR13R14、NR13COR14和COOR13；
其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基。
实施方案11.根据实施方案7至10中任一项所述的化合物，其中R10、R11和R12独立地选自：H、Cl、F、OCH3、CF3、CH3、CH2OH、OH、CONH2、COOH、CONHCH3和COOCH3。
实施方案12.根据实施方案1至7中任一项所述的化合物，其中Y选自：
Figure BDA0003884414100001423
Figure BDA0003884414100001431
实施方案13.根据实施方案12所述的化合物，其中Y是：
Figure BDA0003884414100001432
。
实施方案14.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、F和CH3。
实施方案15.根据实施方案14所述的化合物，其中R1和R4是F并且R2和R3是H。
实施方案16.根据实施方案1至15中任一项所述的化合物，其中R5是H。
实施方案17.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物是式(4)的化合物：
Figure BDA0003884414100001433
或其盐。
实施方案18.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物是式(4a)的化合物：
Figure BDA0003884414100001441
或其盐，其中；
Q是C或N；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、CN、任选地被1至6个氟原子取代或任选地被OH取代的C1-6烷基、任选地被1至6个氟原子取代的C1-6烷氧基、CONR13R14、NR13COR14和COOR13；
其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基。
实施方案19.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物是式(4b)的化合物：
Figure BDA0003884414100001442
或其盐，其中；
Q是C或N；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、CN、任选地被1至6个氟原子取代或任选地被OH取代的C1-6烷基、任选地被1至6个氟原子取代的C1-6烷氧基、CONR13R14、NR13COR14和COOR13；
其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基。
实施方案20.根据实施方案1至13中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3独立地选自H、F和CH3并且R4与R5连接以形成环。
实施方案21.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物是式(5)或(5a)的化合物：
Figure BDA0003884414100001443
或其盐；其中；
R15和R16独立地选自H、卤基和任选地被1至6个氟原子取代的C1-3烷基。
实施方案22.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物是式(5b)或(5c)的化合物：
Figure BDA0003884414100001444
或其盐，其中；
Q是C或N；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、CN、任选地被1至6个氟原子取代或任选地被OH取代的C1-6烷基、任选地被1至6个氟原子取代的C1-6烷氧基、CONR13R14、NR13COR14和COOR13；
其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基；
并且R15和R16独立地选自H、卤基和任选地被1至6个氟原子取代的C1-3烷基。
实施方案23.根据实施方案1所述的化合物，所述化合物是式(5d)或(5e)的化合物：
Figure BDA0003884414100001451
或其盐，其中；
Q是C或N；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、CN、任选地被1至6个氟原子取代或任选地被OH取代的C1-6烷基、任选地被1至6个氟原子取代的C1-6烷氧基、CONR13R14、NR13COR14和COOR13；
其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基；
并且R15和R16独立地选自H、卤基和任选地被1至6个氟原子取代的C1-3烷基。
实施方案24.一种根据实施方案1至23中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。
实施方案25.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据实施方案1至24中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
实施方案26.根据实施方案1至25中任一项所述的化合物或组合物，用于在治疗特征在于GCN2的激活的疾病或障碍中使用。
实施方案27.根据实施方案1至25中任一项所述的化合物或组合物，用于在治疗癌症、神经退行性疾病或慢性感染中使用。
实施方案28.根据实施方案1至25中任一项所述的化合物或组合物，用于在治疗癌症中使用。
实施方案29.根据实施方案28所述的用于所述用途的化合物或组合物，其中所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、结缔组织肉瘤、肾细胞癌、巨细胞癌、鳞状细胞癌、白血病、皮肤癌、软组织癌、肝癌、胃肠道癌、腺癌、肝细胞癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤、恶性胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、头颈部鳞状细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、肉瘤或儿童神经母细胞瘤。
实施方案30.根据实施方案26至29中任一项所述的用于所述用途的化合物或组合物，其中将所述化合物或组合物与第二治疗剂组合施用。
实施方案31.根据实施方案30所述的用于所述用途的化合物或组合物，其中所述第二治疗剂是PEG-精氨酸酶、天冬酰胺酶、抗血管生成因子、半胱氨酸酶或柳氮磺胺吡啶。
集合2
条款1.一种根据式(3)的化合物：
Figure BDA0003884414100001461
或其盐，其中；
Q是C或N；
R1、R2和R3独立地选自H、卤基和任选地被1-6个氟原子取代的C1-3烷基；
R4选自H、卤基和任选地被1-6个氟原子取代的C1-3烷基；或者与R5连接以形成任选经取代的环；
R5选自H和任选地被1-6个氟原子取代的C1-3烷基；或者与R4连接以形成任选经取代的环；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、CN、任选地被1至6个氟原子取代或任选地被OH取代的C1-6烷基、任选地被1至6个氟原子取代的C1-6烷氧基、CONR13R14、NR13COR14和COOR13；
其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基；
X选自：
Figure BDA0003884414100001462
Figure BDA0003884414100001471
其中R6和R7可以附接在所述双环系统的任何可用位置处并且独立地选自H、NR8R9和卤基；
其中R8和R9独立地选自H、任选地被1至6个氟原子取代或任选地被OH取代的C1-6烷基、和任选地被1至6个氟原子取代或任选地被OH取代的-C(O)-C1-6烷基。
条款2.根据条款1所述的化合物，其中X是：
Figure BDA0003884414100001472
。
条款3.根据条款1或条款2所述的化合物，其中R6和R7独立地选自：H、NH2、NHCH3、F、NHCH2CH2OH、NHCH(CH3)CH2OH、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCOCH(CH3)2、NHCOC(CH3)3和
Figure BDA0003884414100001473
。
条款4.根据条款1或条款2所述的化合物，其中R6是H并且R7是NH2。
条款5.根据条款1所述的化合物，其中X选自：
Figure BDA0003884414100001474
Figure BDA0003884414100001481
Figure BDA0003884414100001491
条款6.根据条款1所述的化合物，所述化合物是式(3a)的化合物：
Figure BDA0003884414100001492
或其盐。
条款7.根据条款1至6中任一项所述的化合物，其中R10、R11和R12独立地选自：H、Cl、F、OCH3、CF3、CH3、CH2OH、OH、CONH2、COOH、CONHCH3和COOCH3。
条款8.根据条款1至7中任一项所述的化合物，其中Q是N。
条款9.根据条款1至6中任一项所述的化合物，其中如下部分：
Figure BDA0003884414100001493
选自：
Figure BDA0003884414100001494
Figure BDA0003884414100001501
条款10.根据条款9所述的化合物，其中如下部分：
Figure BDA0003884414100001502
是：
Figure BDA0003884414100001503
。
条款11.根据条款1至10中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、F和CH3。
条款12.根据条款11所述的化合物，其中R1和R4是F并且R2和R3是H。
条款13.根据条款1至12中任一项所述的化合物，其中R5是H。
条款14.根据条款1所述的化合物，所述化合物是式(4a)的化合物：
Figure BDA0003884414100001504
或其盐。
条款15.根据条款1所述的化合物，所述化合物是式(4b)的化合物：
Figure BDA0003884414100001505
或其盐。
条款16.根据条款1所述的化合物，所述化合物是式(5b)或(5c)的化合物：
Figure BDA0003884414100001506
或其盐。
条款17.根据条款1所述的化合物，所述化合物是式(5d)或(5e)的化合物：
Figure BDA0003884414100001511
或其盐。
条款18.一种根据条款1至17中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。
条款19.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据条款1至18中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
条款20.根据条款1至19中任一项所述的化合物或组合物，用于在治疗特征在于GCN2的激活的疾病或障碍中使用。
条款21.根据条款1至20中任一项所述的化合物或组合物，用于在治疗癌症、神经退行性疾病或慢性感染中使用。
条款22.根据条款1至20中任一项所述的化合物或组合物，用于在治疗癌症中使用。
条款23.根据条款22所述的用于所述用途的化合物或组合物，其中所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、结缔组织肉瘤、肾细胞癌、巨细胞癌、鳞状细胞癌、白血病、皮肤癌、软组织癌、肝癌、胃肠道癌、腺癌、肝细胞癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤、恶性胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、头颈部鳞状细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、肉瘤或儿童神经母细胞瘤。
条款24.根据条款20至23中任一项所述的用于所述用途的化合物或组合物，其中将所述化合物或组合物与第二治疗剂组合施用的，其中所述第二治疗剂是PEG-精氨酸酶、天冬酰胺酶、抗血管生成因子、半胱氨酸酶或柳氮磺胺吡啶。

Claims (30)

1.一种根据式(I)的化合物：
Figure FDA0003884414090000011
或其盐，其中；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤基和任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是卤基或任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基，或者R4与R5连接以形成5或6元杂环，其中所述5或6元杂环任选地被卤基和任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基取代；
R5选自H和任选地被1-6个氟取代的C1-3烷基；
X是包含1-4个为氮的环状杂原子的9或10元稠合杂双环，其中所述9或10元稠合杂双环被NR8R9取代并且任选地被卤基、C1-3烷基或NH2进一步取代；
R8和R9独立地选自H、C1-6烷基、-C(O)NH2、-C(O)-C1-6烷基和5或6元碳环或杂环，其中所述C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基和5或6元碳环或杂环独立地任选地被1-6个选自卤基、OH和苯基的取代基取代，
或者R8和R9与氮一起形成6元杂环；
Y是5、6、9或10元碳环或杂环；或NH2，其中所述5、6、9或10元碳环或杂环任选地被1-3个选自卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代；
R13和R14独立地是H或C1-3烷基；并且
条件是
当X是包含1-4个为氮的环状杂原子的9元稠合杂双环时，则所述9元稠合杂双环仅被NR8R9取代，并且Y是包含1-4个为氮的环状杂原子的6元杂环，其中所述6元杂环任选地被1-3个选自卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代；并且
当X是包含1-4个为氮的环状杂原子的10元稠合杂双环，其中所述10元稠合杂双环仅被NH2取代，R1、R2、R3和R4中的一个是卤基或C1-3烷基，剩余的R1、R2、R3和R4是H，R5是H，并且Y是5或6元碳环或杂环时，则所述5或6元碳环或杂环被2或3个选自卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基取代，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自：
Figure FDA0003884414090000012
Figure FDA0003884414090000021
其中R6和R7能够附接在所述杂双环的任何可用的位置处，R6和R7中的一个是NR8R9并且另一个是H、NH2或卤基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中X是：
Figure FDA0003884414090000022
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中NR8R9是NH2、NHCH3、N(CH3)2、NHCH2CH2OH、NHCH(CH3)CH2OH、NHCH(CH2OH)2、NHCH(CH2OH)(C6H5)、NHCOCH3、NHCOCH2CH3、NHCOCH(CH3)2、NHCOC(CH3)3、
Figure FDA0003884414090000023
Figure FDA0003884414090000031
5.根据权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R6是H并且R7是NR8R9。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R6是H并且R7是NH2。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中X选自：
Figure FDA0003884414090000032
Figure FDA0003884414090000041
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Y选自：
Figure FDA0003884414090000042
Figure FDA0003884414090000051
9.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(1b)的化合物：
Figure FDA0003884414090000052
或其盐，其中
Q是N、C或CH，并且
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代，其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(3a)的化合物：
Figure FDA0003884414090000061
或其盐，其中
Q是N、C或CH，并且
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代，其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(4a)的化合物：
Figure FDA0003884414090000062
或其盐，其中
Q是N、C或CH，并且
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代，其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基。
12.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(4b)的化合物：
Figure FDA0003884414090000063
或其盐，其中
Q是N、C或CH，并且
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代，其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基。
13.根据权利要求9-12中任一项所述的化合物，其中Q是N。
14.根据权利要求9-13中任一项所述的化合物，其中R10、R11和R12独立地选自：H、Cl、F、OCH3、CF3、CH3、CH2OH、OH、CONH2、COOH、CONHCH3和COOCH3。
15.根据权利要求9-14中任一项所述的化合物，其中如下部分：
Figure FDA0003884414090000071
选自：
Figure FDA0003884414090000072
16.根据权利要求15所述的化合物，其中如下部分：
Figure FDA0003884414090000073
是：
Figure FDA0003884414090000074
17.根据权利要求1-10和权利要求13-16中任一项所述的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、F和CH3。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R1和R4是F并且R2和R3是H。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，其中R5是H。
20.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(5b)或(5c)的化合物：
Figure FDA0003884414090000081
或其盐，其中
Q是N、C或CH；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代，其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基；并且
R15和R16独立地选自H、卤基和任选地被1至6个氟取代的C1-3烷基。
21.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物是式(5d)或(5e)的化合物：
Figure FDA0003884414090000082
或其盐，其中
Q是N、C或CH；
R10、R11和R12独立地选自：H、卤基、OH、CN、-C(O)NR13R14、-NR13COR14、-C(O)OR13、C1-6烷基、C1-6烷氧基，其中所述C1-6烷基和C1-6烷氧基任选地被1-6个选自卤基和OH的取代基取代，其中R13和R14独立地是H或C1-3烷基；并且
R15和R16独立地选自H、卤基和任选地被1至6个氟取代的C1-3烷基。
22.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
Figure FDA0003884414090000083
Figure FDA0003884414090000091
Figure FDA0003884414090000101
Figure FDA0003884414090000111
Figure FDA0003884414090000121
或其盐。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物的药学上可接受的盐。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至22中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形剂。
25.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求24所述的组合物，用于在疗法中使用。
26.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或组合物，用于在治疗特征在于GCN2的激活的疾病或障碍中使用。
27.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或组合物，用于在治疗癌症、神经退行性疾病或慢性感染中使用。
28.根据权利要求1至24中任一项所述的化合物或组合物，用于在治疗癌症中使用。
29.根据权利要求27所述的用于所述用途的化合物或组合物，其中所述癌症是乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌、肺癌、黑色素瘤、纤维肉瘤、骨肉瘤、结缔组织肉瘤、肾细胞癌、巨细胞癌、鳞状细胞癌、白血病、皮肤癌、软组织癌、肝癌、胃肠道癌、腺癌、肝细胞癌、甲状腺癌、多发性骨髓瘤、分泌细胞癌、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤、恶性胶质瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、浆细胞瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性粒单核细胞白血病、幼年型粒单核细胞白血病、大颗粒淋巴细胞性白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病、小细胞肺癌、恶性胸膜间皮瘤、头颈部鳞状细胞癌、多形性胶质母细胞瘤、肉瘤或儿童神经母细胞瘤。
30.根据权利要求25至28中任一项所述的用于所述用途的化合物或组合物，其中将所述化合物或组合物与第二治疗剂组合施用，其中所述第二治疗剂是PEG-精氨酸酶、天冬酰胺酶、抗血管生成因子、半胱氨酸酶或柳氮磺胺吡啶。
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