WO2023239165A1 - 페닐설폰아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

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WO2023239165A1
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pyrimidin
methyl
sulfonamide
difluorophenyl
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허정녕
김성환
윤은영
김은혜
이윤호
차현민
박선길
정헌
박효현
임진백
최영기
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한국화학연구원
주식회사 애스톤사이언스
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to phenylsulfonamide derivatives, methods for producing the same, and pharmaceutical compositions for preventing or treating cancer containing the same as an active ingredient.
  • ISR integrated stress response
  • GCN2 specialized kinases
  • HRI phosphorylation of serine 51 of eIF2 ⁇ . Therefore, pharmacological regulation of ISR is known to be closely related to cancer treatment (Tian, Xiaobing, et al. Frontiers in Pharmacology (2021): 2621).
  • PERK is an anticancer target protein that causes cancer survival, growth, and metastasis, and is known to be involved in anticancer drug resistance (Bu, Yiwen et al.
  • the present inventors completed the present invention by discovering the usefulness of phenylsulfonamide derivatives as anticancer agents by inhibiting ISR-related kinase signaling.
  • One object of the present invention is to provide novel phenylsulfonamide derivatives.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing novel phenylsulfonamide derivatives.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating ISR (Integrated stress response)-related diseases.
  • ISR Integrated stress response
  • Another object of the present invention is to provide a health functional food for preventing or improving cancer.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1), a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen or C1-C10 alkyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, unsubstituted or halogen or hydroxyl-substituted C1-C10 alkyl, or C3-C10 cycloalkyl;
  • R 3 and R 4 are each independently halogen
  • R 5 is unsubstituted or substituted C6-C10 aryl or unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroaryl
  • the substituted C6-C10 aryl and substituted 5-10 membered heteroaryl are each independently selected from the group consisting of C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, halogen, and cyano, which are unsubstituted or substituted with halogen or hydroxyl. It is substituted with one or more selected atoms, or is substituted on two adjacent atoms to form a 5-6 atom heterocycle, where the 5-6 atom heterocycle contains one or more N and is unsubstituted or C1-C10 It is substituted with one or more selected from alkyl and oxo.
  • a method for producing a compound represented by Formula 1 which includes preparing a compound represented by Formula 1 by reacting a compound represented by Formula 2 with a compound represented by Formula 3.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are as defined in Formula 1 above.
  • the present invention provides a pharmaceutical for preventing or treating cancer, containing as an active ingredient a compound represented by Formula 1 described herein, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. enemy composition.
  • the present invention provides an integrated stress response (ISR) agent containing a compound represented by Formula 1 described herein, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • ISR integrated stress response
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases caused by hyperactivation of related kinases is provided.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or ameliorating cancer, containing as an active ingredient a compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as described herein. Provides health functional foods.
  • the compound represented by Formula 1 described herein is expected to be useful as a treatment for cancer diseases by exhibiting an excellent inhibitory effect on kinases related to ISR (Integrated stress response).
  • Figure 1 is a photograph confirming the mechanism proteins that respond upon ISR activation.
  • alkylene alkenyl or “alkyl” include straight or branched chain hydrocarbon moieties, unless otherwise specified.
  • C1-C5alkyl means alkyl with a skeleton of 1 to 5 carbons. Specifically, C1-C5 alkyl is methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, i-pentyl, t-pentyl, sec-pentyl, neopentyl, etc. may include.
  • cycloalkyl includes carbocyclic groups containing carbon atoms.
  • C3-C8 cycloalkyl means cycloalkyl with a skeleton of 3 to 8 carbons.
  • C3-C8 cycloalkyl may include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.
  • aryl refers to a functional group obtained by removing one hydrogen atom from an aromatic hydrocarbon, and includes a single ring and two or more aromatic hydrocarbon functional groups formed by fusion.
  • C6-C10 aryl is a completely unsaturated group with 6 to 10 carbon atoms. It refers to a fully unsaturated hydrocarbon single or fused double ring compound that satisfies Kelul, and includes phenyl and naphthyl groups.
  • heterocycle includes fully saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl and heteroaryl.
  • heterocycloalkyl includes monovalent saturated moieties consisting of 1 to 3 rings containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from N, O or S.
  • the two or three rings may contain bridged, fused or spiro-shaped heterocycloalkyls, and a 5-6 membered heterocycloalkyl is one in which the number of atoms forming the ring is 5 or 6. refers to heterocycloalkyl.
  • heteroaryl refers to an aromatic ring having one or more aromatic rings containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, O or S or an aromatic ring of 2 or 3 fused rings. It may contain a radical, and 5-6 membered heteroaryl refers to a heteroaryl in which the number of atoms forming a ring is 5 or 6.
  • halogen refers to a monovalent substituent including F, Cl, Br and I.
  • a compound represented by the following formula (1) a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen or C1-C10 alkyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, unsubstituted or halogen or hydroxyl-substituted C1-C10 alkyl, or C3-C10 cycloalkyl;
  • R 3 and R 4 are each independently halogen
  • R 5 is unsubstituted or substituted C6-C10 aryl or unsubstituted or substituted 5-10 membered heteroaryl
  • the substituted C6-C10 aryl and substituted 5-10 membered heteroaryl are each independently selected from the group consisting of unsubstituted or halogen- or hydroxyl-substituted C1-C10 alkyl, C1-C10 alkoxy, halogen, and cyano. It is substituted with one or more selected atoms, or is substituted on two adjacent atoms to form a 5-6 atom heterocycle, where the 5-6 atom heterocycle contains one or more N and is unsubstituted or C1-C10 It is substituted with one or more selected from alkyl and oxo.
  • R 1 is hydrogen or C1-C6alkyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, C1-C6alkyl, unsubstituted or substituted with 1-3 halogens or hydroxyl, or C3-C8cycloalkyl;
  • R 3 and R 4 are each independently halogen
  • R 5 is unsubstituted or substituted C6-C10 aryl or unsubstituted or substituted 5-9 membered heteroaryl
  • substituted C6-C10 aryl and substituted 5-9 membered heteroaryl are each independently C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogen, and cyano group that are unsubstituted or substituted with 1-3 halogens or hydroxyls.
  • paddle is substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of, or is substituted on two adjacent atoms to form a 5-6 atom heterocycle, wherein the 5-6 atom heterocycle contains one or more N , unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from C1-C6alkyl and oxo, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen or C1-C4alkyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, unsubstituted or 1-3 halogen or hydroxyl, C1-C4alkyl, or C3-C6cycloalkyl;
  • R 3 and R 4 are each independently halogen
  • R 5 is unsubstituted or substituted C6-C10 aryl or unsubstituted or substituted 5-9 membered heteroaryl
  • the substituted C6-C10 aryl and substituted 5-9 member heteroaryl are each independently unsubstituted or substituted with 1-3 F or hydroxyl C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, F, Cl, It is substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of Br and cyano, or is substituted on two adjacent atoms to form a 5-membered non-aromatic heterocycle, wherein the 5-membered heterocycle includes one N. and a compound unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from C1-C4 alkyl and oxo, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is hydrogen or methyl
  • R 2 is hydrogen, halogen, methyl unsubstituted or substituted with 1-3 F or hydroxyl, or cyclopropyl;
  • R 3 and R 4 are each independently F;
  • R 5 is substituted phenyl, naphthalenyl, substituted pyridinyl, substituted pyrazolyl, substituted isoxazolyl, substituted thiophenyl, substituted indolyl, or substituted imidazothiazolyl,
  • substituted phenyl, substituted pyridinyl, substituted pyrazolyl, substituted isoxazolyl, substituted thiophenyl, substituted indolyl, and substituted imidazothiazolyl are each independently unsubstituted or 1- Substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of methyl, ethyl, methoxy, F, Cl, Br, oxo and cyano, substituted with three F or hydroxyl, or substituted on two adjacent atoms to give 5
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • R 1 is hydrogen or methyl
  • R 2 is hydrogen, or ego
  • a phosphorus compound, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • the compound represented by Formula 1 provides any one compound selected from the following compound group, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a method for producing a compound represented by Formula 1 which includes preparing a compound represented by Formula 1 by reacting a compound represented by Formula 2 with a compound represented by Formula 3.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are as defined in Formula 1 above.
  • the coupling reaction can be performed in an organic solvent such as dichloromethane, THF, ethyl acetate, diethyl ether, etc. in the presence of a base, and the base may be a tertiary amine such as pyridine or trialkylamine.
  • the reaction can be carried out in the range of 0°C to 40°C, and can usually be carried out at room temperature.
  • Another embodiment of the present invention is,
  • a method for producing a compound represented by Formula 1 which includes preparing a compound represented by Formula 1 by reacting a compound represented by Formula 4 with a compound represented by Formula 5.
  • A' is represented by a formula in which -SCH 3 is substituted for -NH-R 1 in the formula for A described above,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 are as defined in Formula 1 above.
  • the first step in Scheme 2 may be performed under the same conditions as the coupling reaction in Scheme 1.
  • the second step is a reaction to substitute an amine after oxidation of S in CH 3 S. It is oxidized in an organic solvent at a temperature ranging from -20 °C to 20 °C using a peroxide such as mCPBA (meta-chloroperbezoic acid), and then oxidized in an organic solvent. It is a reaction in which substitution occurs by adding an amine to a solvent.
  • R 1 is hydrogen
  • Chemical Formula 5 corresponds to ammonia (NH 3 ).
  • Chemical Formula 5 may be supplied as ammonium hydroxide (NH 4 OH) so that the substitution reaction is performed in an organic solvent.
  • the substitution reaction may be carried out in a polar organic solvent, for example, a lower alcohol such as ethanol or dioxane.
  • the substitution reaction can be heated and carried out in the range of 30°C to 100°C.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the cancer may be leukemia, lymphoma, multiple myeloma, bladder cancer, breast cancer, colon cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer, small cell lung cancer, esophageal cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer, stomach cancer, cervical cancer, thyroid cancer, prostate cancer, or skin cancer.
  • Hyperactivation of a kinase related to ISR containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases caused by ISR integrated stress response
  • PKR dsRNA-activated protein kinase
  • PERK PSR-like endoplasmic reticulum kinase
  • GCN2 General control nonderepressible 2
  • the term “containing as an active ingredient” means containing in a dosage range that brings about the effect of preventing, improving, or treating cancer, and the dosage range may vary depending on the severity and formulation, and application. The number of times may vary depending on the age, weight, and constitution of the subject.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • the term “pharmaceutically effective amount” means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment or improvement, and the effective dose level is determined by the type and severity of the individual, age, It can be determined based on factors including gender, drug activity, sensitivity to the drug, time of administration, route of administration and excretion rate, duration of treatment, concurrently used drugs, and other factors well known in the medical field. For example, effective amounts of 0.001 mg/kg to 100 mg/kg, 0.01 mg/kg to 10 mg/kg, or 0.1 mg/kg to 1 mg/kg are included.
  • the upper quantitative limit of the pharmaceutical composition of the present invention can be selected and implemented by a person skilled in the art within an appropriate range.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may contain an effective amount of the compound represented by Formula 1 alone or may include one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients, or diluents.
  • the pharmaceutically acceptable carrier, excipient, or diluent refers to a substance that is physiologically acceptable and does not typically cause gastrointestinal upset, allergic reactions such as dizziness, or similar reactions when administered to humans.
  • the carriers, excipients and diluents include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, gum acacia, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, Examples include, but are not limited to, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil.
  • fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, fragrances, emulsifiers and preservatives may be additionally included.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be administered in various oral and parenteral dosage forms during clinical administration.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc. These solid preparations contain one or more compounds and at least one excipient, such as starch, calcium carbonate, sucrose, or lactose ( It is prepared by mixing lactose, gelatin, etc. In addition to simple excipients, lubricants such as magnesium stearate and talc are also used.
  • Liquid preparations for oral administration include suspensions, oral solutions, emulsions, and syrups.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • a pharmaceutical composition containing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient can be administered parenterally, and parenteral administration can be done by subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, or intrathoracic injection. It depends on how you do it.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof is mixed with water along with a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, which is administered in ampoule or vial unit dosage form.
  • a stabilizer or buffer to prepare a solution or suspension, which is administered in ampoule or vial unit dosage form.
  • the composition may be sterilized and/or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsification accelerators, salts and/or buffers for adjusting osmotic pressure, and other therapeutically useful substances, and may be mixed, granulated, etc. using conventional methods. It can be formulated according to the coating or coating method.
  • prevention refers to the prevention of cancer symptoms in advance by suppressing or blocking the symptoms of cancer by administering, ingesting, or applying the pharmaceutical composition or health functional food of the present invention to an individual who is not suffering from cancer. This means preventing it from occurring.
  • treatment includes complete cure of cancer symptoms as well as partial cure, improvement, and relief of cancer symptoms as a result of administering the pharmaceutical composition of the present invention to an individual suffering from cancer.
  • the compound represented by Formula 1 can be used not only in the form of its pharmaceutically acceptable salt, but also in the form of isomers, solvates, hydrates, etc. that can be prepared therefrom.
  • isomers refers to a compound of the present invention or a salt thereof that has the same chemical or molecular formula but is structurally or sterically different.
  • isomers include structural isomers such as tautomers, and stereoisomers.
  • Stereoisomers include optical isomers (enantiomers), diasteremers, and geometric isomers (trans, cis) with an asymmetric carbon center. etc. are all included.
  • all stereoisomers of the compound represented by Formula 1 and mixtures thereof are also included within the scope of the present invention.
  • hydrate refers to a compound of the present invention containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces. or its salt.
  • the hydrate of the compound represented by Formula 1 of the present invention may contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces.
  • the hydrate may contain more than 1 equivalent of water, preferably 1 to 5 equivalents of water.
  • Such hydrates can be prepared by crystallizing the compound represented by Formula 1 of the present invention, an isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof from water or a solvent containing water.
  • solvate refers to a compound of the invention or a salt thereof containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent bound by non-covalent intermolecular forces.
  • Preferred solvents therefor are solvents that are volatile, non-toxic, and/or suitable for administration to humans.
  • the compound represented by Formula 1 of the present invention can be used in the form of a pharmaceutically acceptable salt, and an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid is useful as the salt.
  • Acid addition salts include inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrous acid, phosphorous acid, etc., aliphatic mono and dicarboxylates, phenyl-substituted alkanoates, hydroxy alkanoates and alkanedio acids.
  • Non-toxic organic acids such as ate, aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids, organic acids such as trifluoroacetic acid, acetate, benzoic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid, tartaric acid, fumaric acid, etc.
  • These pharmaceutically non-toxic salts include sulfate, pyrosulfate, bisulfate, sulfite, bisulfite, nitrate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, metaphosphate, pyrophosphate chloride, bromide, and nitrate.
  • the acid addition salt according to the present invention can be prepared by conventional methods, for example, the precipitate produced by dissolving the derivative of Formula 1 in an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc. and adding an organic acid or inorganic acid. It can be prepared by filtering and drying, or by distilling the solvent and excess acid under reduced pressure, drying it, and crystallizing it in an organic solvent.
  • an organic solvent such as methanol, ethanol, acetone, methylene chloride, acetonitrile, etc.
  • a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient may be administered as an individual therapeutic agent, or It can be used in combination with other treatments in use, and the effect can be enhanced by combined administration.
  • a health functional food for preventing or improving cancer containing the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the term “improvement” means reducing or alleviating cancer symptoms by administering, ingesting, or applying the pharmaceutical composition or food composition of the present invention to a cancer-stricken individual.
  • health functional food refers to food manufactured and processed using raw materials or ingredients with functionality useful to the human body in accordance with the Health Functional Food Act, and the term “functional” refers to food that is related to the structure and function of the human body. It means ingestion for the purpose of controlling nutrients or obtaining useful health effects such as physiological effects.
  • the health functional food or health supplement food of the present invention obtained in this way is very useful because it can be consumed on a daily basis.
  • One embodiment of the present invention is a method for preventing cancer, comprising administering to a subject in need a compound represented by Formula 1 described herein, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or provide a treatment method.
  • One embodiment of the present invention is a compound represented by Formula 1 described herein for use in the manufacture of a medicament for use in the prevention or treatment of cancer, a stereoisomer thereof, a solvate thereof, a hydrate thereof, or a pharmaceutical thereof. Provides an acceptable use of salt.
  • 6-(3-amino-2,6-difluorophenyl)-8-methyl-2-(methylthio)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one ( 0.8 mmol, 290 mg) was adjusted to 0°C, then mCPBA (2.3 mmol, 410 mg) was slowly added and reaction was carried out at room temperature for 2.5 hours. After confirming the completion of the reaction by TLC, the reaction was terminated with water, the organic layer was separated, and the solvent was removed. After dissolving the mixture in 5 mL of dioxane, set the reaction vessel to 0°C, add ammonium hydroxide (7.9 mmol, 0.3 mL), seal, and react for 18 hours. Add ethyl acetate, separate from water, remove the organic solvent, and separate using a silica column (ethyl acetate, hexane). 200 mg of white solid result was obtained in 83% yield.
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-ethyl-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of N -(2,6-difluorophenyl)-4-ethyl-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxamide
  • N-(2,6-difluorophenyl)-4-ethyl-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxamide (0.698 g, 2.256 mmol) obtained in step 3 was added to a 100 mL round bottom flask in DMF. After dissolving in (6 mL), 1,1-dimethoxy-N,N-dimethylmethanamine (0.9 mL, 6.77 mmol) was added and reacted at 150 °C for 3 hours. It was dissolved in DCM (15 mL) and transferred to a separatory funnel. The organic layer was washed with H 2 O (3 x 10 mL) and brine (1 x 10 mL), dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (0-40% EtOAc) gave the product as a yellow solid (0.263 g, 37%).
  • Step 5 Synthesis of 6-(2,6-difluoro-3-nitrophenyl)-8-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one
  • 6-(2,6-difluorophenyl)-8-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one (0.298 g, 0.933 mmol) was added to H 2 Dissolved in SO 4 (1.5 mL) for 1.5 hours. After lowering the temperature to 0 °C, magnesium nitrate hexahydrate (0.083 g, 0.560 mmol) was added portion wise and reacted for 16 hours. The reaction was terminated by adding ice. It was dissolved in EtOAc (10 mL), transferred to a separatory funnel, and extracted with EtOAc (3 x 15 mL). It was dried over MgSO 4 and concentrated under reduced pressure, and then proceeded to the next reaction as a yellow solid without further purification.
  • Step 6 Synthesis of 6-(3-amino-2,6-difluorophenyl)-8-methyl-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one
  • step 5 The reaction mixture of step 5 (0.272 g, 0.933 mmol), Fe powder (0.167 g, 2.99 mmol), NH 4 Cl (0.160 g, 2.99 mmol) was dissolved in THF/MeOH/H 2 O 2:2:1 (1.5 mL). After being dissolved in , it was reacted at 70 °C for 16 hours. After Celite filter, it was concentrated under reduced pressure. It was dissolved in EtOAc (7 mL) and transferred to a separatory funnel. After washing with H 2 O (1 x 7 mL) and brine (1 x 7 mL), it was dried with MgSO 4 and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography (0-50% EtOAc) gave the product as a yellow solid (0.0508 g, 20%).
  • Step 1 6-(2,6-difluorophenyl)-2-(methylthio)-5-oxo-5,6-dihydropyrido[4,3-d]pyrimidine-8-carbaldehyde synthesis
  • Step 2 8-(difluoromethyl)-6-(2,6-difluorophenyl)-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one synthesis
  • Step 3 6-(2,6-difluoro-3-nitrophenyl)-8-(difluoromethyl)-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidine-5(6H )-on synthesis
  • Step 4 6-(3-amino-2,6-difluorophenyl)-8-(difluoromethyl)-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidine-5(6H )-on synthesis
  • Step 4 of the above scheme that is, preparing 6-(2,6-difluoro-3-nitrophenyl)-2-(methylthio)pyrido[4,3-d]pyrimidin-5(6H)-one
  • the process is as follows.
  • Step 1 Synthesis of ethyl 4-(1-ethoxyvinyl)-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of ethyl 4-acetyl-2-(methylthio)pyrimidine-5-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of 6-(2,6-difluoro-3-nitrophenyl)-8-methyl-2-(methylthio)pyrimido[4,5-d]pyridazin-5(6H)-one
  • Step 1 5-Chloro-N-(2,4-difluoro-3-(8-methyl-2-(methylthio)-5-oxopyrido[4,3-d]pyrimidine-6(5H )-yl)phenyl)-2-methoxypyridine-3-sulfonamide synthesis
  • Recombinant human PERK protein was mixed with the compound in the reaction solution (8mM MOPS pH 7.0, 0.2mM EDTA, 300uM RSRSRSRSRSRSR, 10mM Magnesium acetate, 15uM [gamma-33P-ATP]) and reacted at room temperature for 40 minutes. Afterwards, the reaction is terminated by adding phosphoric acid to 0.5%, and 10 ul of the reaction solution is added to the P30 filter. The dropped filter was washed four times in 0.425% phosphoric acid solution for 4 minutes, then washed once more in methanol, dried, and the activity of PERK was measured through scintillation counting.
  • the activity value from the group without the compound is set as 100% of control to calculate the degree of PERK inhibition by the compound.
  • Compounds were treated at a total of 9 concentrations by diluting them by 1/3 starting from the highest concentration of 1 uM, and the degree of inhibition was evaluated.
  • the concentration at which 50% inhibition was defined as the IC 50 value is summarized in Table 3.
  • Recombinant human GCN2 protein was added to the compound in the reaction solution (20mM Tris/HCl pH8.5, 0.2mM EDTA, 0.1% Tween, 100mM NaCl, 300uM RSRSRSRSRSRSR, 10mM Magnesium acetate, 70uM [gamma-33P-ATP]). After mixing, react at room temperature for 40 minutes. Afterwards, the reaction is terminated by adding phosphoric acid to 0.5%, and 10 ul of the reaction solution is added to the P30 filter. The dropped filter was washed four times in 0.425% phosphoric acid solution for 4 minutes, then washed once more in methanol, dried, and the activity of GCN2 was measured through scintillation counting.
  • the activity value from the group without the compound was set as 100% of control to calculate the degree of GCN2 inhibition by the compound.
  • Compounds were treated at a total of 9 concentrations by diluting them by 1/3 starting from the highest concentration of 1 uM, and the degree of inhibition was evaluated.
  • the concentration at which 50% inhibition was defined as the IC 50 value is summarized in Table 3.
  • Recombinant human HRI protein was mixed with compounds in the reaction solution (50 mM Tris/HCl pH 7.5, 0.04 mM EDTA, 300 uM RSRSRSRSRSRSR, 10 mM Magnesium acetate, 45 uM [gamma-33P-ATP]) and then reacted at room temperature for 40 minutes. I order it. Afterwards, phosphoric acid was added to a concentration of 0.5% to terminate the reaction, and 10 ul of the reaction solution was dripped onto the P30 filter. The dropped filter was washed four times in 0.425% phosphoric acid solution for 4 minutes, then washed once more in methanol, dried, and HRI activity was measured through scintillation counting.
  • the activity value from the group without the compound is set as 100% of control to calculate the degree of HRI inhibition by the compound.
  • Compounds were diluted by 1/3 starting from the highest concentration of 1 uM and treated at a total of 9 concentrations to evaluate the degree of inhibition.
  • the concentration at which 50% inhibition was defined as the IC 50 value is summarized in Table 3.
  • Recombinant human PKR protein was mixed with the compound in the reaction solution (8mM MOPS pH 7.0, 0.2mM EDTA, 20uM RSRSRSRSRSRSR, 10mM Magnesium acetate, 15uM [gamma-33P-ATP]) and reacted at room temperature for 40 minutes. Afterwards, phosphoric acid is added to 0.5% to terminate the reaction, and 10 ul of the reaction solution is dropped onto the P30 filter. The dropped filter was washed four times in 0.425% phosphoric acid solution for 4 minutes, then washed once more in methanol, dried, and the activity of PKR was measured through scintillation counting.
  • the activity value from the group without the compound is set as 100% of control to calculate the degree of PKR inhibition by the compound.
  • Compounds were treated at a total of 9 concentrations by diluting them by 1/3 starting from the highest concentration of 1 uM, and the degree of inhibition was evaluated.
  • the concentration at which 50% inhibition was defined as the IC 50 value is summarized in Table 4.
  • HT-1080 cells a human fibrosarcoma cell line
  • penicillin 100 IU/ml
  • streptokinase 100 IU/ml
  • the following experiment was performed using SDS-PAGE to measure the inhibitory effect of GCN signal transduction among ISR-related kinases according to the present invention.
  • the fibrosarcoma cell line HT-1080 cells cultured on the plate using the above method were washed with PBS after removing the culture medium. After removing the PBS, add 50mM Tris (pH 7.4), 150mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% sodium deoxycholate, 2mM sodium fluoride, 2mM EDTA, 0.1% SDS to the plate. And RIPA buffer (radio-immunoprecipitation assay buffer) containing protease and phosphatase inhibitor cocktail was added to dissolve it. After centrifugation at 4°C and 13,000 prepared as follows.
  • the total volume was made equal using the sample buffer and RIPA buffer, and then heated at 97°C for 5 minutes. Electrophoresis was performed on 8% or 12& SDS-PAGE at 80V for 30 minutes and at 160V for 1 hour and 30 minutes. After electrophoresis, the SDS-PAGE gel was transferred to an NC membrane (Nitrocellulose membrane) at 90 V for 2 hours, and then the NC membrane was transferred to TBST (tris buffer saline tween-20) containing 5% non-fat skim milk. ; 20mM tris, 137mM sodium chloride, 0.1% tween-20, pH8.0), placed on a shaker, and reacted at room temperature for 1 hour.
  • NC membrane Nirocellulose membrane
  • TBST tris buffer saline tween-20
  • Each primary antibody was diluted in TBST containing 5% non-fat skim milk, poured onto NC membrane, and reacted at 4°C for 24 hours. After washing three times for 10 minutes each using TBST, anti-rabbit IgG (anti-rabbit IgG) antibody, anti-mouse IgG (anti-mouse IgG) antibody, and HRP (horseradish peroxidase)-labeled secondary antibody were mixed with 5% skim milk. It was diluted in TBST containing (non-fat skim milk) and reacted at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, it was washed three times for 10 minutes each using TBST. The protein expression band was confirmed by reacting the ECL solution with the NC membrane and detecting it using a chemiluminescence image analysis device (Image Quant LAS 500).
  • a chemiluminescence image analysis device Image Quant LAS 500
  • GCN2 a key kinase in the integrated stress response (ISR), undergoes phosphorylation of GCN2 in response to amino acid starvation. Therefore, as a result of confirming the inhibitory effect of phosphorylated GCN2 upon compound treatment, phosphorylated GCN2 in the compound (Examples 25, 26, 27, 29, 32, 36, 43, 44, 46, 51, 63, 64, 65) was confirmed. It showed excellent inhibitory effect (Table 5).
  • Figure 1 is a diagram identifying the mechanism proteins that react upon ISR activation, and the corresponding numbers are example numbers of the present invention.
  • the four major ISR special kinases PERK, GCN2, PKR, and HRI
  • PERK, GCN2, PKR, and HRI commonly cause phosphorylation of serine 52 of eIF2 ⁇ and increase specific transcription factors (typically ATF4). It is also known to have an effect on increasing the expression of CHOP (GADD153), the lowest factor in the mechanism.
  • the compounds synthesized in the above examples (Examples 22, 25, 29, 43, 44, 46, 51) showed excellent inhibitory effects not only on GCN2 but also on ATF4, a sub-mechanism factor of the main kinase of the integrated stress response (Figure One). This can be expected to have a significant effect not only on ISR activation due to amino acid deficiency but also on the mechanism of suppressing the activity of ISR-related kinase and PERK due to endoplasmic
  • Example Phospho-GCN2 inhibition Example Phospho-GCN2 inhibition 21 X 43 O 22 O 44 O 25 O 45 O 26 O 46 O 27 O 47 X 29 O 48 O 30 X 51 O 31 X 57 X 32 O 63 O 35 X 64 O 36 X 65 O 38 O 66 X

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Abstract

본 발명은 페닐설폰아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물은 ISR(Integrated stress response)에 관련된 카이네즈(kinase)에 대한 우수한 억제 효과를 나타내었는 바, 암 질환 치료제로서 유용할 것으로 기대된다.

Description

페닐설폰아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 발명은 페닐설폰아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
세계적으로 수백만 명이 골, 방광, 혈액(백혈병), 뇌, 유방, 결장, 경부, 식도, 장, 신장, 폐, 간, 구강, 비강, 신경, 난소, 췌장, 피부, 위, 전립선, 목, 자궁, 질을 포함하는 다양한 암으로 사망한다. 수년간, 암을 치료하기 위해 방사능 및 화학요법을 포함한 여러 방법을 사용하였으나, 여전히 암 환자의 수는 증가하고 있으며, 방사능 및 화학요법을 이용한 경우에 병을 유발하고 일부 환자들이 죽기까지 하는 부작용도 널리 보고되고 있다.
암세포의 가장 기본적인 특징 중 하나는 세포 스트레스에 대한 적응이다. 통합 스트레스 반응(ISR)의 조절 장애는 암을 비롯한 다양한 유형의 질병과 관련이 있다. 또한, 다양한 스트레스는 eIF2α의 세린 51의 인산화에 수렴하는 4개의 특수 카이네즈(PERK, GCN2, PKR 및 HRI)에 의해 감지된다. 따라서, ISR의 약리학적 조절은 암 치료에 밀접하게 관련되어 있는 것으로 알려져 있다(Tian, Xiaobing, et al. Frontiers in Pharmacology (2021): 2621). PERK는 암의 생존과 성장, 그리고 전이를 유발하는 항암 표적 단백질로, 항암제 저항성에도 관여한다고 알려져 있다(Bu, Yiwen et al. Journal of cellular physiology 231.10 (2016): 2088-2096). 또한, GCN의 발현은 암 환자의 예후와도 연관되어 있으며, 이는 암세포의 생존과 증식에 매우 중요한 역할을 한다고 알려져 있다(Ge Liyuan et al. Cancer Biomarkers 22.3 (2018): 395-403).
이에, 본 발명자들은 페닐설폰아마이드 유도체가 ISR에 관련된 카이네즈 신호전달을 억제하여, 항암제로서의 유용성을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 목적은 신규한 페닐설폰아마이드 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 페닐설폰아마이드 유도체의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 ISR(Integrated stress response) 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000001
상기 화학식 1에서,
A는
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000002
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000003
또는
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000004
이고,
R1은 수소 또는 C1-C10알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 또는 하이드록실로 치환된 C1-C10알킬, 또는 C3-C10사이클로알킬이고;
R3와 R4는 각각 독립적으로 할로겐이고;
R5는 비치환 또는 치환된 C6-C10아릴이거나 비치환 또는 치환된 5-10원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6-C10아릴 및 치환된 5-10원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환 되거나 할로겐 또는 하이드록실로 치환된 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로겐, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상으로 치환되거나, 또는 인접하는 두 개의 원자에 치환되어 5-6원자의 헤테로사이클을 형성하고, 이때 5-6원자의 헤테로사이클은 N을 하나 이상 포함하며, 비치환되거나 C1-C10알킬 및 옥소로부터 선택되는 하나이상으로 치환된다.
다른 측면에서, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000005
상기 반응식 1에서,
A, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에서 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, ISR(Integrated stress response)에 관련된 카이네즈(kinase)의 과활성화로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 명세서에서 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물은 ISR(Integrated stress response)에 관련된 카이네즈(kinase)에 대한 우수한 억제 효과를 나타내어 암 질환 치료제로서 유용할 것으로 기대된다.
도 1은 ISR 활성화 시 반응하는 기전 단백질을 확인한 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
한편, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다.
나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "알킬렌", “알케닐” 또는 "알킬"은, 달리 명시되지 않는 한, 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 잔기를 포함한다. 예를 들어, "C1-C5알킬"은 1 내지 5개 탄소로 골격이 이루어진 알킬을 의미한다. 구체적으로 C1-C5알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, sec-펜틸, 네오펜틸 등을 포함할 수 있다.
용어 “사이클로알킬”은, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 원자를 포함하는 카보사이클릭 기를 포함한다. 예를 들어, "C3-C8 사이클로알킬"은 3 내지 8개 탄소로 골격이 이루어진 사이클로알킬을 의미한다. 구체적으로 C3-C8 사이클로알킬 은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등을 포함할 수 있다.
용어 “아릴”은 방향족 탄화수소에서 수소원자 하나를 제거한 작용기를 말하며, 단일 고리, 융합되어 형성되는 이중 이상의 방향족 탄화수소 작용기를 포함하며, C6-C10아릴은 탄소수가 6개 내지 10개로 이루어진 완전 불포화되어 휘켈룰을 만족하는 완전 불포화 탄화수소 단일 내지 융합된 이중 고리 화합물을 가리키며, 페닐, 나프틸기를 포함한다.
용어 “헤테로사이클”은, 완전 포화된 헤테로사이클로알킬이거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클로알킬 및 헤테로아릴을 포함한다.
용어 “헤테로사이클로알킬”은, 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 1 내지 3개의 고리로 이루어진 1가 포화 잔기를 포함한다. 2 또는 3개의 고리는 다리형(bridged), 융합형(fused) 또는 나선형(spiro) 헤테로사이클로알킬을 포함할 수 있으며, 5-6원 헤테로사이클로알킬이라고 하면 고리를 형성하는 원자의 수가 5이거나 6인 헤테로사이클로알킬을 가리킨다.
용어 “헤테로아릴”은, 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 방향족고리를 갖는 단일 고리 또는 2 또는 3개의 융합 고리의 방향족 라디칼을 포함할 수 있으며, 5-6원 헤테로아릴이라고 하면 고리를 형성하는 원자의 수가 5이거나 6인 헤테로아릴을 가리킨다.
용어 “할로겐”은, F, Cl, Br 및 I를 포함하는 1가 치환기를 의미한다.
본 발명의 일 실시 형태는,
하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000006
상기 화학식 1에서,
A는
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000007
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000008
또는
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000009
이고,
R1은 수소 또는 C1-C10알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 또는 하이드록실로 치환된 C1-C10알킬, 또는 C3-C10사이클로알킬이고;
R3와 R4는 각각 독립적으로 할로겐이고;
R5는 비치환 또는 치환된 C6-C10아릴이거나 비치환 또는 치환된 5-10원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6-C10아릴 및 치환된 5-10원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환 되거나 할로겐 또는 하이드록실로 치환된 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로겐, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상으로 치환되거나, 또는 인접하는 두 개의 원자에 치환되어 5-6원자의 헤테로사이클을 형성하고, 이때 5-6원자의 헤테로사이클은 N을 하나 이상 포함하며, 비치환되거나 C1-C10알킬 및 옥소로부터 선택되는 하나이상으로 치환된다.
본 발명의 일 실시 형태는,
상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 또는 C1-C6알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 비치환 또는 1-3개의 할로겐 또는 하이드록실로 치환된 C1-C6알킬, 또는 C3-C8사이클로알킬이고;
R3와 R4는 각각 독립적으로 할로겐이고;
R5는 비치환 또는 치환된 C6-C10아릴이거나 비치환 또는 치환된 5-9원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6-C10아릴 및 치환된 5-9원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환 되거나 1-3개의 할로겐 또는 하이드록실로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 및 시아노 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되거나, 또는 인접하는 두 개의 원자에 치환되어 5-6원자의 헤테로사이클을 형성하고, 이때 5-6원자의 헤테로사이클은 N을 하나 이상 포함하며, 비치환되거나 C1-C6알킬 및 옥소로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일 실시 형태는,
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 비치환 또는 1-3개의 할로겐 또는 하이드록실로 C1-C4알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
R3와 R4는 각각 독립적으로 할로겐이고;
R5는 비치환 또는 치환된 C6-C10아릴이거나 비치환 또는 치환된 5-9원자헤테로아릴이고,
여기서, 상기 치환된 C6-C10아릴 및 치환된 5-9원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환 되거나 1-3개의 F또는 하이드록실로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, F, Cl, Br 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되거나, 또는 인접하는 두 개의 원자에 치환되어 5원자의 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 이때 5원자의 헤테로사이클은 N을 1개 포함하며, 비치환되거나 C1-C4알킬 및 옥소로부터 선택되는 1-2개의 치환기로 치환되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일 실시 형태는,
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소, 할로겐, 비치환 또는 1-3개의 F 또는 하이드록실로 치환된 메틸, 또는 사이클로프로필이고;
R3와 R4는 각각 독립적으로 F이고;
R5는 치환된 페닐, 나프탈레닐, 치환된 피리디닐, 치환된 피라졸릴, 치환된 이소옥사졸릴, 치환된 티오펜일, 치환된 인돌릴, 또는 치환된 이미다조티아졸릴이고,
여기서, 상기 치환된 페닐, 치환된 피리디닐, 치환된 피라졸릴, 치환된 이소옥사졸릴, 치환된 티오펜일, 치환된 인돌릴, 및 치환된 이미다조티아졸릴은 각각 독립적으로 비치환 되거나 1-3개의 F 또는 하이드록실로 치환된 메틸, 에틸, 메톡시, F, Cl, Br, 옥소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되거나, 또는 인접하는 두 개의 원자에 치환되어 5원자의 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 이때 5원자의 헤테로사이클은 N을 1개 포함하며, 메틸 및 옥소로부터 선택되는 1-2개의 치환기로 치환되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일 실시 형태는,
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 수소,
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000010
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000011
또는
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000012
이고;
R5는
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000013
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000014
또는
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000015
인 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일 실시 형태는,
상기 화학식 1에서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
<1> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-1,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-설폰아마이드;
<2> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아마이드;
<3> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-설폰아마이드;
<4> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아마이드;
<5> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;
<6> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-6-클로로피리딘-3-설폰아마이드;
<7> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-4-설폰아마이드;
<8> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아마이드;
<9> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-3-클로로-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아마이드;
<10> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아마이드;
<11> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-2-클로로피리딘-3-설폰아마이드;
<12> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디플루오로벤젠설폰아마이드;
<13> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-3,5-디메틸이소옥사졸-4-설폰아마이드;
<14> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠설폰아마이드;
<15> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-설폰아마이드;
<16> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-1-설폰아마이드;
<17> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-설폰아마이드;
<18> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아마이드;
<19> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로티오펜-2-설폰아마이드;
<20> 2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드;
<21> N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
<22> N-(3-(2-아미노-8-(디플루오로메틸)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
<23> N-(3-(2-아미노-8-하이드록시메틸)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-2,4-다이플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아마이드;
<24> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠설폰아미드;
<25> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-브로모-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
<26> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
<27> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-다이클로로피리딘-3-설폰아미드;
<28> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-시아노-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
<29> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-1-설폰아미드;
<30> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;
<31> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로티오펜-2-설폰아미드;
<32> 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(2-(메틸아미노)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
<33> N-(3-(2-아미노-8-브로모-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
<34> N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리미도[4,5-d]피리다진-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠설폰아미드;
<35> N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리미도[4,5-d]피리다진-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-설폰아미드;
<36> N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리미도[4,5-d]피리다진-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-3-클로로-1,5-디메틸- 1H-피라졸-4-설폰아미드;
<37> N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리미도[4,5-d]피리다진-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로-3-(하이드록시메틸)벤젠 설폰아미드;
<38> N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리미도[4,5-d]피리다진-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
<39> N-(3-(7-아미노-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠설폰아미드;
<40> N-(3-(7-아미노-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시 피리딘-3-설폰아미드;
<41> N-(3-(7-아미노-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-1-설폰아미드;
<42> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠설폰아미드;
<43> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-1-설폰아미드;
<44> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
<45> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
<46> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-브로모-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
<47> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-시아노-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
<48> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;
<49> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
<50> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로티오펜-2-설폰아미드;
<51> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-브로모-2-메톡시벤젠술폰아미드;
<52> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메틸벤젠설폰아미드;
<53> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소인돌린-5-설폰아미드;
<54> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디플루오로벤젠설폰아미드;
<55> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,4-디클로로벤젠술폰아미드;
<56> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;
<57> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로피리딘-3-설폰아미드;
<58> 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
<59> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠설폰아미드;
<60> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
<61> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-1-설폰아미드;
<62> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;
<63> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠설폰아미드;
<64> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-1-설폰아미드;
<65> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드; 및
<66> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드.
본 발명의 일 실시 형태는,
하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000016
상기 반응식 1에서,
A, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 전술한 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 커플링 반응은 디클로로메탄, THF, 에틸아세테이트, 다이에틸에터 등의 유기 용매에서, 염기의 존재하에서 수행될 수 있으며, 염기로는 피리딘, 트리알킬아민과 같은 3차 아민을 사용할 수 있으며, 반응은 0 ℃ 내지 40 ℃ 범위에서 수행될 수 있으며, 통상적으로는 상온에서 수행될 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태는,
하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이,
화학식 2'으로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000017
상기 반응식 1에서,
A'는 전술한 A에 대한 화학식에서 -NH-R1이 대신 -SCH3가 치환된 화학식으로 표시되며,
A, R1, R2, R3, R4, 및 R5 는 전술한 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에서 첫 번째 단계는 반응식 1의 커플링 반응과 동일한 조건하에서 수행될 수 있다.
두 번째 단계는 CH3S에서 S의 산화 후에 아민을 치환시키는 반응으로서, mCPBA(meta-chloroperbezoic acid)와 같은 과산화물을 이용하여 유기용매에서 -20 ℃ 내지 20 ℃ 범위의 온도 조건에서 산화시킨 후 유기용매에서 아민을 첨가하여 치환되는 반응이다. 이때, R1이 수소인 경우, 화학식 5는 암모니아(NH3)에 해당하고, 이 경우 치환 반응이 유기 용매에서 수행되도록 화학식 5는 수산화암모늄(NH4OH)으로 공급될 수 있다. 치환 반응은 극성 유기용매, 예를 들면, 에탄올과 같은 저급 알코올 또는 다이옥산, 조건에서 수행될 수 있다. 치환 반응을 위하여 가열할 수 있고, 30 ℃ 내지 100 ℃ 범위에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 암은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 소세포폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁 경부암, 갑상선암, 전립선암, 또는 피부암일 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, ISR(Integrated stress response)에 관련된 카이네즈(kinase)의 과활성화로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 ISR에 관련된 카이네즈는 HRI(Heme-regulated initiation factor-2a kinase), PKR(dsRNA-activated protein kinase), PERK(PKR-like endoplasmic reticulum kinase) 및 GCN2(General control nonderepressible 2)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상 일 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 “유효성분으로 함유하는”이란, 암의 예방, 개선, 또는 치료의 효과를 가져오는 용량 범위로 함유하는 것을 의미하고, 중증도 및 제형에 따라 용량 범위는 변할 수 있으며, 적용 횟수도 적용 대상의 연령, 체중 및 체질에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다.
본 발명에 있어서, 용어 “약학적으로 유효한 양”이란, 의학적 치료 또는 개선에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 10 mg/kg 또는 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg의 유효한 양이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물의 양적 상한은 당업자가 적절한 범위 내에서 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효량의 화학식 1로 표시되는 화합물을 단독으로 포함하거나 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제는 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 물질을 말한다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 (sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 “예방”이란, 본 발명의 약학적 조성물, 건강기능식품을 암의 투병중이지 않은 개체에게 투여, 섭취 또는 적용하여 암의 증세를 억제 또는 차단함으로써, 암의 증세가 사전에 발생되지 않도록 하는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 “치료”란, 본 발명의 약학적 조성물을 암 투병중인 개체에게 투여한 결과로서 암의 증세 완치는 물론 암의 증세 부분적 완치, 호전 및 경감을 포함한다.
나아가, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 이성질체, 용매화물, 수화물 등의 형태로 사용될 수 있다.
용어 "이성질체(isomer)"는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 구조적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 이러한 이성질체에는 호변이성질체(tautomer) 등의 구조이성질체와, 입체이성질체(stereoisomer)가 있으며, 입체이성질체에는 비대칭 탄소 중심을 가지는 광학 이성질체(enantiomer), 부분입체이성질체(diasteremer), 기하이성질체(트랜스, 시스) 등이 모두 포함된다. 본 발명에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 모든 입체이성질체 및 그것의 혼합물들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 수화물은 비공유적 분자간 힘으로 결합되는 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 1당량 이상, 바람직하게는, 1당량 내지 5당량의 물을 함유할 수 있다. 이러한 수화물은 물 또는 물을 함유하는 용매로부터 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염을 결정화시켜 제조될 수 있다.
용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 양의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성, 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나, 사용중인 다른 치료제와 병용투여하여 사용할 수 있으며, 병용투여함으로써 효과를 증진시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시 형태는,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 “개선”이란, 본 발명의 약학적 조성물, 식품 조성물을 암 투병 개체에게 투여, 섭취 또는 적용하여 암의 증세 경감 또는 완화를 포함하는 의미이다.
용어 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, 용어 “기능성” 이라 함은, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품 또는 건강보조식품은, 일상적으로 섭취하는 것이 가능하기 때문에 매우 유용하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물 및 건강기능식품에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 일 실시형태는, 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법(method)을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태는, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약제(medicament) 제조에 사용하기 위한 본 명세서에 기재된 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도(use)를 제공한다.
상기 방법 또는 용도에 있어서, 전술한 약학적 조성물에 대한 상세한 설명이 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 제조예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 제조예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 제조예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<제조예>
하기 스킴과 같이 제조예 1 및 제조예 2의 화합물을 제조하였다.
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000018
<제조예 1> 6-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카브알데하이드 (5.46 mmol, 1 g), 메틸2-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)아세테이트 (6.55 mmol, 1.31g), 탄산칼륨 (Potassium carbonate, 13.67 mmol, 2.26 g)을 DMF 13 mL에 녹인 후 100 ℃에서 18시간 반응을 보낸다. aq. NH4Cl을 넣어 반응을 종결시킨 후 에틸아세테이트로 추출하여 용매를 날린다. 실리카 컬럼(에틸아세테이트, 헥산)을 이용하여 분리하여 흰색 고체 결과물을 49% 수율로 900 mg 으로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 6.78 - 6.59 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.14 (d, J = 5.0 Hz, 3H).
<제조예 2> 2-아미노-6-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온
DCM 5mL에 녹인 6-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온(0.8 mmol, 290 mg)을 0 ℃로 맞춘 후 mCPBA(2.3 mmol, 410 mg)을 천천히 넣고 상온에서 2.5시간 반응을 보낸다. TLC로 반응종결을 확인 한 후 물로 반응을 종결 시키고 유기층을 분리하여 용매를 날린다. 혼합물(mixture)을 dioxane 5mL에 녹인 후 반응용기를 0 ℃로 맞추고 수산화암모늄(ammonium hydroxide, 7.9 mmol, 0.3 mL)을 넣고 밀봉하여 18시간 반응을 보낸다. 에틸아세테이트를 넣어 물과 분리하여 유기용매를 날린 후 실리카 컬럼 (에틸아세테이트, 헥산)을 이용하여 분리한다. 흰색 고체 결과물을 83% 수율로 200 mg을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 (s, 2H), 7.03 - 6.64 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.55 (s, 3H). m/z calculated for C14H11F2N5O+ [M + H]: 303.2 Found: 305.1.
<제조예 3> 6-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000019
단계 1: 메틸 4-에틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트의 합성
500 mL 둥근바닥플라스크에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (5.72 mL, 43.1 mmol), 메틸 3-옥소펜타노에이트 (4.67 g, 35.9 mmol) 을 넣어 80 °C 로 10분 동안 반응하였다. 메틸 카바미미도티오에이트 황산염 (5.0 g, 35.9 mmol)를 넣고 110 °C 로 16시간 동안 반응하였다. 상온으로 식힌 후 EtOAc (80 mL)로 녹여 분별깔대기로 옮겼다. 유기층을 sat.NaHCO3 (aq.) (1 x 80 mL)), water (1 x 80 mL), brine (1 x 80 mL) 로 씻어 준 후 MgSO4로 건조 후 filter하여 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0-30% EtOAc)로 정제하여 생성물을 흰색 고체 (4.19 g, 52%)로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3-d) δ 8.92 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.1, 2H), 3.14 (q, J = 7.5, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1, 3H), 1.29 (t, J = 7.5, 3H).
단계 2: 4-에틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실산의 합성
500 mL 둥근바닥플라스크에 메틸 4-에틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트 (4.75 g, 22.38 mmol)를 THF/MeOH/H2O 1:1:1 (54 mL)에 녹인 후 NaOH (2.69 g, 67.1 mmol)을 넣어 상온에서 16시간 동안 반응하였다. 이후 감압 하에 농축하여 THF, MeOH를 제거 하였다. 1N HCl (aq.)을 넣어 pH=2로 acidify 하였다. 생성된 고체를 필터하여 생성물을 흰색 고체 (4.21 g, 95%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (s, 1H), 3.07 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
단계 3: N-(2,6-디플루오로페닐)-4-에틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복사마이드의 합성
500 mL 둥근바닥플라스크에 4-에틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실산 (2.00 g, 10.09 mmol)를 밀봉 튜브에 넣은 후 클로로벤젠 (25 mL)로 녹였다. 2,6-디플루오로아닐린 (1.63 mL, 15.13 mmol), 트리클로로포판 (3.53 mL, 40.04 mmol)을 넣어 130 °C에서 16시간 동안 반응하였다. Sat. NaHCO3 (aq.) (40 mL)로 quenching 후 DCM (20 mL)로 녹여 분별깔대기에 옮겼다. DCM (3 x 40 mL) 추출 후 MgSO4로 건조하여 감압 하에 농축하였다. DCM (MeOH)로 녹인 후 헥산으로 고체화하여 생성물을 노란색 고체 (1.23 g, 40%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.40 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계 4: 6-(2,6-디플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
100 mL 둥근바닥플라스크에 단계 3에서 얻은 N-(2,6-디플루오로페닐)-4-에틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복사마이드 (0.698 g, 2.256 mmol)를 DMF (6 mL)에 녹인 후 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민 (0.9 mL, 6.77 mmol)을 넣어 150 °C 에서 3시간 동안 반응하였다. DCM (15 mL) 로 녹여 분별깔대기에 옮겼다. 유기층을 H2O (3 x 10 mL), brine (1 x 10 mL)으로 씻은 후 MgSO4로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0-40% EtOAc)으로 정제하여 생성물을 노란색 고체 (0.263 g, 37%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
단계 5: 6-(2,6-디플루오로-3-니트로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
6-(2,6-디플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (0.298 g, 0.933 mmol) 을 H2SO4 (1.5 mL)에 1.5시간 동안 녹였다. 0 °C로 온도를 낮춘 후 질산 마그네슘 헥사하이드레이트 (0.083 g, 0.560 mmol)를 portion wise로 넣어 16시간 동안 반응하였다. 얼음을 넣어 반응을 종료하였다. EtOAc (10 mL) 로 녹여 분별깔대기에 옮긴 후 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. MgSO4로 건조하여 감압 하에 농축한 후 추가 정제 없이 노란색 고체 상태로 다음 반응으로 진행하였다.
단계 6: 6-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
단계 5의 반응 혼합물 (0.272 g, 0.933 mmol), Fe powder (0.167 g, 2.99 mmol), NH4Cl (0.160 g, 2.99 mmol) 을 THF/MeOH/H2O 2:2:1 (1.5 mL)에 녹인 후 70 °C에서 16시간 동안 반응하였다. Celite filter 후 감압 하에 농축하였다. EtOAc (7 mL)로 녹여 분별깔대기에 옮겼다. H2O (1 x 7 mL), brine (1 x 7 mL)로 씻은 후 MgSO4로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0-50% EtOAc)으로 정제하여 생성물을 노란색 고체 (0.0508 g, 20%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.27 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 1H), 6.96 - 6.87 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
<제조예 4> 6-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-8-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 합성
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000020
단계 1: 6-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-5-옥소-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카발데히드의 합성
50 mL RBF를 oven, vacuum drying 하여 Ar (g)로 purging 하였다. Distilled DMF (3mL) 을 넣은 후 ice/water bath로 coooling하여 POCl3 (0.470 mL, 5.04 mmol)를 넣었다. 온도 유지하여 30분 동안 activation 후, N-(2,6-디플루오로페닐)-4-메틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복사마이드(425 mg, 1.44 mmol)을 2 mL의 DMF에 녹여 dropwise 하였다. 60 oC로 온도를 올려 overnight 반응하였다. 얼음을 넣어 반응을 종료한 후, sat.NaHCO3 (aq.) (10 mL)를 천천히 넣었다. 상온에서 2시간 동안 교반한 후, 고체를 필터하였다. 여과액을 분별깔대기에 옮긴 후, EtOAc (100 mL)을 넣었다. 유기층을 sat.NaHCO3 (aq.) (100 mL), brine (100 mL)으로 씻었다. MgSO4로 건조하여 감압하에 농축하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0~30% EtOAc/Hex)로 정제하여 생성물을 흰색 고체 (73 mg, 16%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.42 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 3H).
단계 2: 8-(디플루오로메틸)-6-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
20 mL vial에 6-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-5-옥소-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-카발데히드(70 mg, 0.210 mmol)을 넣은 후, DAST (0.111 mL, 0.840 mmol)를 넣었다. 상온에서 3시간 동안 반응한 후, sat.NaHCO3 (aq.) (5 mL)를 넣어 반응을 종료하였다. 분별깔대기에 옮긴 후, DCM (15 mL x3)으로 추출하였다. MgSO4로 건조한 후, 감압하에 농축하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0~40% EtOAc/Hex)로 정제하여 생성물을 흰색 고체 (61 mg, 82%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (ddd, J = 8.4, 6.4, 2.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.9, 1.6 Hz, 2H), 2.67 (d, J = 1.8 Hz, 3H).
단계 3: 6-(2,6-디플루오로-3-니트로페닐)-8-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
8-(디플루오로메틸)-6-(2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (77 mg, 0.217 mmol) 을 H2SO4 (2 mL)에 녹인 후, 0 oC로 온도를 떨어뜨렸다. Mg(NO3)2.6H2O (32 mg, 0.127 mmol)를 넣은 후, 3시간 동안 반응하였다. 물 (2 mL)을 넣어 반응을 종료 후 분별깔대기에 옮겼다. EtOAc (100 mL)를 넣어 완전히 녹인 후, 물 (50 mL), sat.NaHCO3 (aq.) (50 mL), brine (50 mL)으로 씻었다. MgSO4로 건조하여 감압하에 농축하였다. 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0~30% EtOAc/Hex)로 정제하여 생성물을 연노란색 폼 (39 mg, 45%)으로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 8.37 (ddd, J = 9.5, 8.1, 5.5 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.32 (ddd, J = 9.7, 7.9, 2.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 73.1 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H).
단계 4: 6-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-8-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온의 합성
6-(2,6-디플루오로-3-니트로페닐)-8-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (35 mg, 0.087 mmol) 을 20 mL vial에 넣은 후, Fe (49 mg, 0.874 mmol), NH4Cl (47 mg, 0.874 mmol)을 넣었다. THF/MeOH/H2O 1:1:1 (15 mL)을 넣은 후, 70 oC에서 15시간 동안 반응하였다. 온도를 상온으로 떨어뜨린 후, 반응혼합물을 celite로 필터하였다. EtOAc (100 mL)로 씻은 후, 여과액을 분별깔대기에 옮겼다. 유기층을 물 (50 mL x1), brine (50 mL x1)으로 씻은 후, MgSO4로 건조하였다.
<제조예 5> (6-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-5-옥소-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)메틸아세테이트 합성
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000021
제조예 4와 유사하게 하여, (6-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)-5-옥소-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)메틸아세테이트를 제조하였다.
<제조예 6> 6-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 합성
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000022
제조예 3과 유사하게 하여 제조하였다. 상기 스킴의 단계4, 즉 6-(2,6-디플루오로-3-니트로페닐)-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온을 제조하는 과정은 하기와 같다.
50 mL 둥근바닥플라스크에 단계3에서 얻은 화합물 (110 mg, 0.34 mmol)에 황산 (200 μL, 4.12 mmol)을 넣고 반응용기를 0 °C 로 맞춘다. 질산(30 μL, 0.66 mmol)을 넣고 상온에서 16시간 반응을 보낸다. 얼음 물(1 mL)을 넣어 생성된 고체를 얻는다. 추가정제 없이 다음반응으로 진행한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 8.52 (dt, J = 9.3, 4.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
<제조예 7> 6-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리다진-5(6H)-온
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000023
단계 1: 에틸 4-(1-에톡시비닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트 합성
100 mL 둥근바닥플라스크에 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트 (1 g, 4.3 mmol), 트리부틸(1-에톡시비닐)스타난 (1.8 g, 5.1 mmol) 과 비스(트리페닐포스핀)이염화팔라듐 (60 mg, 8 mol%)를 N,N- 디메틸포름아미드 10 mL 에 녹인 후 70 °C에서 1 시간 반응을 보낸다. 상온으로 식힌 후, 물 3 mL에 KF (1.5 g)을 녹인 솔루션을 반응용기에 넣어주고 18 시간 교반한다. 셀라이트필터를 통과시켜 고체를 제거하고, 에테르로 추출한다. 감압으로 용매를 날린후 MPLC를 이용하여 흰색 결과물 830 mg, 72% 수율로 얻는다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.69 (s, 1H), 5.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.38 (dq, J = 14.3, 7.1 Hz, 2H), 3.92 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.47 - 1.31 (m, 6H).
단계 2: 에틸 4-아세틸-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트 합성
100 mL 둥근바닥플라스크에 에틸 4-(1-에톡시비닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트 (830 mg, 3.0 mmol)을 에탄올 8 mL에 녹인 후 10% HCl solution (1.8 mL, 6 mmol)을 넣고 50 °C 에서 18 시간 반응을 돌린다. 반응이 종료된 것을 TLC로 확인하고 감압기를 통해 용매를 제거한다. EtOAc (7 mL)에 녹인 후 물(1 x 7 mL)로 씻어주고 유기층을 모아 얻는다. 정제과정 없이 다음 반응으로 진행한다. 89% 수율로 661 mg 흰색 고체를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.99 (s, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계 3: 6-(2,6-디플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리다진-5(6H)-온 합성
100 mL 둥근바닥플라스크에 2,6-(디플루오로페닐)히드라진 (300mg, 2.0 mmol)과 에틸 4-(1-에톡시비닐)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트 (500 mg, 2.0 mmol)을 2,2,2-트리플루오로에탄올 10 mL에 녹인 후 80 °C 에서 18 시간 반응을 보낸다. 물을 넣어 반응을 종결하고 노란색 고체화합물 250 mg, 38%을 얻는다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.48 (s, 1H), 7.68 (tt, J = 8.5, 6.4 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
단계 4: 6-(2,6-디플루오로-3-니트로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리다진-5(6H)-온 합성
50 mL 둥근바닥플라스크에 단계3에서 얻은 화합물 (110 mg, 0.34 mmol)에 황산 (220 μL, 4.12 mmol)을 넣고 반응용기를 0 °C 로 맞춘다. 질산(30 μL, 0.68 mmol)을 넣고 상온에서 18시간 반응을 보낸다. 얼음 물(1 mL)을 넣어 생성된 고체를 얻는다. 이후 제조예 3의 단계 6과 유사하게 진행하여 6-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리다진-5(6H)-온 화합물을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.50 (s, 1H), 8.59 - 8.46 (m, 1H), 7.70 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.57 (s, 3H).
<제조예 8> 3-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-1-메틸-7-(메틸티오)-2,3-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4(1H)-온 합성
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000024
에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트 (1.0 g, 4.30 mmol)를 THF (22 mL)에 녹인 후 트리에틸아민 (1.20 mL, 8.60 mmol), 메틸아민 (33 wt.% in 에탄올, 0.78 mL, 6.45 mmol)을 상온에서 차례대로 넣어준다. 그 후 온도는 55 °C 로 올리고 2시간 진행한다. TLC (EtOAc/HEX = 1/4)로 반응이 끝난 것을 확인한 후 상온 조건으로 만들어준다. 혼합물을 H2O로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 추출한 유기층을 MgSO4로 건조시킨 뒤 filtration 하고 감압농축한다. silica gel (EtOAc/HEX = 1/4, v/v)로 정제하여 흰색 고체 (976 mg, yield: 99%)인 에틸 4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트를 합성하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.16 (br, 1H), 4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
그 후 제조예 3의 단계 2, 3, 및 6 과 유사하게 반응을 진행하고, 3-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-1-메틸-7-(메틸티오)-2,3-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-4(1H)-온 합성을 위하여, N-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-4-(메틸아미노)-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복사마이드 (680 mg, 2.09 mmol)를 MeCN (10 mL)에 녹인 후 디브로모메탄 (0.44 mL, 6.27 mmol), 탄산 세슘 (2.72 g, 8.36 mmol)를 상온에서 차례대로 넣어준다. 그 후 온도는 80 °C로 올리고 15 h 진행한다. TLC (EtOAc/HEX = 2/3)로 반응이 끝난 것을 확인한 후 상온 조건으로 만들어준다. H2O로 희석하고 EtOAc로 추출한다. 추출한 유기층을 brine으로 씻어주고 MgSO4로 건조시킨 뒤 filtration하고 감압농축한다. silica gel (EtOAc/HEX = 2/3, v/v)로 정제하여 흰색 고체 (390 mg, yield: 55%) 얻었다.
<제조예 9> 3-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-1-사이클로프로필-7-(메틸티오)-2,3-디하이드로피리미도[4,5-디]피리미딘-4(1H)-온 합성
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000025
제조예 8과 유사하게 하여 3-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-1-사이클로프로필-7-(메틸티오)-2,3-디하이드로피리미도[4,5-디]피리미딘-4(1H)-온을 제조하였다.
<제조예 10> 3-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-1-메틸-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 합성
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000026
제조예 8과 유사하게 하여 3-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-1-메틸-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 제조하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.02 (s, 1H), 7.01 (t, J = 9.2, 9.2 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.65 (s, 3H).
<제조예 11> 3-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-1-사이클로프로필-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온 합성
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000027
제조예 8과 유사하게 하여 3-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-1-사이클로프로필-7-(메틸티오)피리미도[4,5-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온을 제조하였다.
<실시예 1> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-1,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-설폰아마이드
제조예 1에서 제조된 2-아미노-6-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온 (0.06 mmol, 20 mg)을 디클로로메탄(dichloromethane) 1mL에 녹이고 피리딘(pyridine, 0.65 mmol, 53 μL), 1,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-설포닐 클로라이드 (0.09 mmol, 26 mg)을 넣고 상온에서 3시간 반응을 보낸다. 반응액을 날리고 에틸아세테이트, 헥산을 이용해 실리카 컬럼을 통해 정제한다. 43% 수율로 연갈색고체를 15 mg 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.50 (s, 1H), 7.64 (td, J = 9.0, 5.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.03 (td, J = 8.7, 1.7 Hz, 1H), 5.46 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 3.67 (s, 3H).
실시예 2 내지 19의 화합물을 실시예 1과 같이 제조하였다.
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000028
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000029
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000030
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000031
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000032
<실시예 20> 2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000033
실시예 1과 유사하게 반응을 진행한 후, 2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(8-메틸-2-(메틸티오)-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아마이드 (47 mg, 0.086mmol)을 디클롤로메탄에 녹인 후 0 ℃에서 mCPBA(16mg, 1.1mmol)를 천천히 넣는다. 물을 넣어 반응을 종결한 후 디클로로메탄으로 추출한 다음 유기용매를 날린다. 혼합물을 에탄올에 녹이고 메틸아민 0.1 mL을 넣고 90 °C에서 3시간 반응을 보낸다. 용매를 날린 후 에틸아세테이트/헥산을 이용하여 실리카 컬럼을 통해 정제하여 33mg, 73% 수율로 얻는다.
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (s, 1H), 8.10 - 7.95 (m, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 6.96 (td, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.13 (d, J = 5.1 Hz, 3H).m/z calculated for: C21H15Cl2F2N5O3S+ [M + H]: 526.3 Found: 526.5
<실시예 21> N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000034
단계 1: 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(8-메틸-2-(메틸티오)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드의 합성
제조예 3의 화합물인 6-(3-아미노-2,6-디플루오로페닐)-8-메틸-2-(메틸티오)피리도[4,3-d]피리미딘-5(6H)-온 (0.0508 g, 0.152 mmol)을 DCM (1 mL)에 녹인 후 온도를 0 °C로 낮췄다. 5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설포닐클로라이드 (0.044 g, 0.182 mmol), 피리딘 (0.037 mL, 0.456 mmol)을 넣고 0 °C에서 2시간 동안 반응하였다. H2O (7 mL)를 넣어 반응을 종료하였다. DCM (7 mL)로 녹여 분별깔대기에 옮겼다. DCM (3 x 7 mL)로 추출 후 MgSO4로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0-35% EtOAc)으로 정제하여 생성물을 노란색 oil (0.046 g, 56%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
단계 2: N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드의 합성
5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(8-메틸-2-(메틸티오)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드 (0.046 g, 0.085 mmol) 을 DCM (1 mL)에 녹인 후 mCPBA (0.037 g, 0.213 mmol)을 넣어 0 °C에서 1시간 동안 반응했다. H2O (7 mL)를 넣어 반응을 종료하였다. DCM (7 mL)로 녹여 분별깔대기에 옮겼다. DCM (3 x 7 mL)로 추출 후 MgSO4로 건조하여 감압 하에 농축하였다. 반응 혼합물을 1,4-디옥산 (1 mL)에 녹인 후 NH4OH (0.030 g, 0.850 mmol)을 넣고 90 °C에서 1시간 동안 반응하였다. EtOAc(7 mL)로 녹여 분별깔대기에 옮긴 후 H2O (1 x 7 mL), brine (1 x 7 mL)로 씻었다. MgSO4로 건조 하여 감압 하에 농축하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (0-5% MeOH)으로 정제한 후 감압하에 농축하였다. DCM (MeOH)로 녹인 후 헥산으로 고체화하여 생성물을 흰색 고체 (5 mg, 12%)로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ 9.31 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
<실시예 22> N-(3-(2-아미노-8-(디플루오로메틸)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드
실시예 21과 유사하게 반응을 진행하여 N-(3-(2-아미노-8-(디플루오로메틸)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드을 제조하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.24 - 6.96 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 4.10 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
<실시예 23> N-(3-(2-아미노-8-하이드록시메틸)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-2,4-다이플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아마이드
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000035
실시예 21과 유사하게 하여 아세틸기로 보호된 화합물을 제조한 후, 하기와 같은 방법으로 표제의 화합물을 제조하였다.
10mL 바이알에 단계 2에서 얻은 (2-아미노-6-(3-((5-클로로-2-메톡시피리딘)-3-설폰아미도)-2,6-디플루오로페닐)-5-옥소-5,6-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-8-일)메틸아세테이트 (20 mg, 0.035 mmol)을 MeOH 1 mL에 녹인후 K2CO3(10 mg, 0.07 mmol)을 넣고 2시간 반응을 보낸다. 반응이 종결된 것을 TLC로 확인한 후 1N HCl을 이용하여 pH6~7을 맞추고 EtOAc로 추출한다. MPLC로 정제하여 흰색 고체 화합물 5 mg을 27% 수율로 얻는다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.28 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.81 - 4.57 (m, 2H), 4.11 (d, J = 1.7 Hz, 3H).
실시예 24 내지 36의 화합물을 실시예 21과 같이 제조하였다.
<실시예 37> N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리미도[4,5-d]피리다진-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로-3-(하이드록시메틸)벤젠설폰아미드
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000036
먼저 실시예 21과 유사하게 하여 에틸아세테이트가 치환된 화합물 (에틸 3-(N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리미도[4,5-d]피리다진-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)술파모일)-2,5-디클로로벤조산) 을 제조한 후, 50 mL 둥근바닥플라스크에 해당 화합물(50 mg, 0.09 mmol)을 THF 1mL에 녹인 후 0 °C에서 1M LiAlH4 (171 μL, 0.17 mmol)을 넣고 30분 반응을 진행한 후 물을 넣어 반응을 종결하고 EA로 추출했다. MPLC로 정제하여 화합물 15 mg을 32% 수율로 얻었다.
실시예 38 내지 66의 화합물을 실시예 21과 같이 제조하였다.
실시예 24 내지 66의 화합물은 다음과 같다.
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000037
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000038
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000039
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000040
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000041
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Figure PCTKR2023007798-appb-img-000043
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000044
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Figure PCTKR2023007798-appb-img-000046
실시예 1 내지 실시예 66의 화합물구조는 하기 표 3과 같다.
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000047
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000048
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000049
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000050
Figure PCTKR2023007798-appb-img-000051
<실험예 1> PKR-like endoplasmic reticulum kinase (PERK) 억제능 평가
재조합 인간 PERK 단백질을 반응액(8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 300 uM RSRSRSRSRSRSRSR, 10 mM Magnesium acetate, 15 uM [gamma-33P-ATP])에서 화합물과 혼합한 후 상온에서 40분간 반응시킨다. 이후, phosphoric acid가 0.5%가 되도록 넣어 반응을 종결시키고, 10 ul의 반응액을 P30 필터에 점적한다. 점적한 필터는 4분간 0.425% phosphoric acid 용액에서 씻는 과정을 4회 반복한 후, methanol에서 한번 더 씻은 후 말려서 scintillation counting을 통해 PERK의 활성을 측정한다. 화합물이 들어가지 않은 군에서 나온 활성값을 100% of control로 정하여 화합물에 의한 PERK 저해 정도를 환산한다. 화합물은 최고 농도 1 uM부터 1/3씩 희석하여 총 9개의 농도로 처리하여 저해 정도를 평가하여 50% 억제되는 농도를 IC50값으로 정의하여 표3에 정리하였다.
<실험예 2> General control nonderepressible 2 (GCN2) 억제능 평가
재조합 인간 GCN2 단백질을 반응액(20 mM Tris/HCl pH8.5, 0.2 mM EDTA, 0.1% Tween, 100 mM NaCl, 300 uM RSRSRSRSRSRSRSR, 10 mM Magnesium acetate, 70 uM [gamma-33P-ATP])에서 화합물과 혼합한 후 상온에서 40분간 반응시킨다. 이후, phosphoric acid가 0.5%가 되도록 넣어 반응을 종결시키고, 10 ul의 반응액을 P30 필터에 점적한다. 점적한 필터는 4분간 0.425% phosphoric acid 용액에서 씻는 과정을 4회 반복한 후, methanol에서 한번 더 씻은 후 말려서 scintillation counting을 통해 GCN2의 활성을 측정한다. 화합물이 들어가지 않은 군에서 나온 활성값을 100% of control로 정하여 화합물에 의한 GCN2 저해 정도를 환산한다. 화합물은 최고 농도 1 uM부터 1/3씩 희석하여 총 9개의 농도로 처리하여 저해 정도를 평가하여 50% 억제되는 농도를 IC50값으로 정의하여 표3에 정리하였다.
<실험예 3> eIF2-alpha kinase heme-regulated inhibitor (HRI) 억제능 평가
재조합 인간 HRI 단백질을 반응액(50 mM Tris/HCl pH 7.5, 0.04 mM EDTA, 300 uM RSRSRSRSRSRSRSR, 10 mM Magnesium acetate, 45 uM [gamma-33P-ATP])에서 화합물과 혼합한 후 상온에서 40분간 반응시킨다. 이후, 인산(phosphoric acid)이 0.5%가 되도록 넣어 반응을 종결시키고, 10 ul의 반응액을 P30 필터에 점적한다. 점적한 필터는 4분간 0.425% 인산(phosphoric acid) 용액에서 씻는 과정을 4회 반복한 후, 메탄올에서 한번 더 씻은 후 말려서 신틸레이션 카운팅(scintillation counting)을 통해 HRI의 활성을 측정한다. 화합물이 들어가지 않은 군에서 나온 활성값을 100% of control로 정하여 화합물에 의한 HRI 저해 정도를 환산한다. 화합물은 최고 농도 1 uM부터 1/3씩 희석하여 총 9개의 농도로 처리하여 저해 정도를 평가하여 50% 억제되는 농도를 IC50값으로 정의하여 표3에 정리하였다.
<실험예 4> Protein kinase R (PKR)억제능 평가
재조합 인간 PKR 단백질을 반응액(8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 20 uM RSRSRSRSRSRSRSR, 10 mM Magnesium acetate, 15 uM [gamma-33P-ATP])에서 화합물과 혼합한 후 상온에서 40분간 반응시킨다. 이후, 인산이 0.5%가 되도록 넣어 반응을 종결시키고, 10 ul의 반응액을 P30 필터에 점적한다. 점적한 필터는 4분간 0.425% 인산 용액에서 씻는 과정을 4회 반복한 후, 메탄올에서 한번 더 씻은 후 말려서 신틸레이션 카운팅을 통해 PKR의 활성을 측정한다. 화합물이 들어가지 않은 군에서 나온 활성값을 100% of control로 정하여 화합물에 의한 PKR 저해 정도를 환산한다. 화합물은 최고 농도 1 uM부터 1/3씩 희석하여 총 9개의 농도로 처리하여 저해 정도를 평가하여 50% 억제되는 농도를 IC50값으로 정의하여 표 4에 정리하였다.
하기 표 4에 상기 실험예 1, 실험예 2, 실험예 3 내지 실험예 4의 측정된 결과를 하기 표 4에 정리하여 나타내었다(IC50 값: +++ <100 nM; ++ 100-300 nM; + 300-1,000 nM; - >1,000 nM).
실시예 PERK(nM) GCN2(nM) HRI(nM) PKR(nM)
1 + ++
2 + -
3 - +
4 +++ -
5 - -
6 - -
7 +++ ++
8 - -
9 - +
10 - -
11 ++ ++
12 +++ ++
13 + ++
14 +++ +++
15 ++ +
16 +++ ++
17 ++ +
18 +++ ++
19 +++ +++
20 - ++
21 +++
22 +++ +++ +++ +
23 ++
24 +++
25 +++ +++ +++ -
26 +++
27 +++ +++ +++ -
28 +++ +++ ++ -
29 +++ +++ +++ ++
30 ++
31 ++
32 +++ +++ +++ -
33 -
34 +++
35 -
36 ++
37 -
38 ++
39 ++
40 ++
41 ++
42 ++
43 ++
44 +++ ++ +++ +
45 +
46 +++ +++ ++ +
47 +++
48 ++
49 ++
50 +++
51 ++
52 +++
53 -
54 ++
55 ++
56 -
57 +++ +++ ++ +
58 ++
59 ++
60 ++
61 ++
62 -
63 +
64 +
65 +
66 +
<실험예 5> 웨스턴 블롯(western blot) 이용한 아미노산결핍 조건에서 ISR 관련 카이네즈 GCN2의 억제 효능 평가인간 섬유육종 세포주인 HT-1080 세포를 10% FBS와 페니실린(penicillin; 100 IU/㎖), 스트렙토마이신 (streptomycin; 100 ㎍/㎖)이 포함된 RPMI-1640 배양액으로 배양하였다. 세포(1X106 cells/ml)을 100 mm plate(폴리프로필렌 조직 배양판(polypropylene tissue culture plate))에 분주하여 37℃, 5% CO2 배양기에서 24시간 배양 후 실험에 사용하였다.
세포의 아미노산결핍 조건을 위해 다음과 같은 방법으로 진행하였다. 세포배양 24시간 후 아미노산과 L-글루타민이 없는 RPMI-1640 배양액에 10% FBS와 페니실린(penicillin; 100 IU/㎖), 스트렙토마이신 (streptomycin; 100 ㎍/㎖)을 포함하여 배양하였다. 아미노산과 L-글루타민이 없는 RPMI-1640에 세포배양 24시간 후 50 nM의 농도로 준비한 화합물을 각각 플레이트에 분주한 후 37℃, 5% CO2 배양기에서 24시간 배양하였다.
본 발명에 따른 ISR 관련 카이네이즈 중 GCN의 신호전달 억제 효능을 측정하기 위해 SDS-PAGE를 이용하여 하기의 실험을 수행하였다. 상기 방법으로 plate에 배양한 섬유육종 세포주 HT-1080 세포를 배양액 제거 후 PBS로 세척하였다. PBS 제거 후 plate에 50 mM Tris (pH 7.4), 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.5% 소듐 디옥시콜레이트(sodiumdeoxycholate), 2 mM 소듐 플로라이드(sodium fluoride), 2 mM EDTA, 0.1% SDS 및 단백질 분해효소와 탈인산화 억제제 혼합물(protease and phosphatase inhibitor cocktail)이 포함된 RIPA 버퍼(radio-immunoprecipitation assay buffer)를 가하여 용해하였다. 이후 4℃, 13,000×g에서 15분간 원심분리한 후, 상층의 단백질을 수집하고 BCA(Bicinchoninc Acid)시약을 이용하여 단백질의 농도를 562 nm에서 측정하였고, 모든 샘플의 단백질 양을 20~50 ㎍으로 준비하였다.
샘플 버퍼와 RIPA 버퍼를 이용하여 총 용적량을 동일하게 만든 후 97℃에서 5분 가열하였다. 이를 8% 또는 12& SDS-PAGE 상에서 80V로 30분, 160V에서 1시간 30분 동안 전기영동을 수행하였다. 전기영동이 끝난 SDS-PAGE 젤은 NC membrane (Nitrocellulose membrane)에서 90V, 2 시간으로 전이를 수행 후, NC membrane은 5% 탈지유(non-fat skim milk)가 포함된 TBST(tris buffer saline tween-20; 20 mM tris, 137 mM sodium chloride, 0.1% tween-20, pH8.0)에 넣어 쉐이커(shaker)에 올린 후 실온에서 1시간 반응시켰다.
각각의 1차 항체를 5% 탈지유(non-fat skim milk)가 포함된 TBST에 희석하여 NC membrane에 부어 4℃에서 24시간 반응시켰다. TBST를 이용하여 10분씩 3회 세척 후, 항-토끼 IgG(anti-rabbit IgG)항체, 항-마우스 IgG(anti-mouse IgG) 항체에HRP(horseradish peroxidase)가 표지 된 2차 항체를 5% 탈지유(non-fat skim milk)가 포함된 TBST에 희석하여 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난 후 TBST를 이용하여 10분씩 3회 세척하였다. 단백질 발현 밴드 확인은 ECL 용액을 NC membrane에 반응시킨 후 화학발광 이미지 분석장치(Image Quant LAS 500)를 통해 검출하였다.
통합 스트레스 반응(ISR)의 주요 카이네이즈 GCN2는 아미노산 결핍에 반응하면 GCN2의 인산화를 형성하게 된다. 따라서 화합물 처리 시, 인산화된 GCN2의 억제 효능을 확인한 결과 화합물(실시예 25, 26, 27, 29, 32, 36, 43, 44, 46, 51, 63, 64, 65)에서 인산화된 GCN2에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내었다(표 5).
도 1은 ISR 활성화 시 반응하는 기전 단백질을 확인한 도면으로, 해당 번호들은 본 발명의 실시예 번호이다. ISR의 주요 4개의 특수 카이네즈(PERK, GCN2, PKR 및 HRI)는 스트레스에 반응하여 공통적으로 eIF2α의 세린 52의 인산화를 일으키며 특정 전사인자(대표적으로 ATF4)를 증가시킨다. 또한 기전의 가장 하위 인자인 CHOP(GADD153)의 발현 증가에도 영향을 준다고 알려져 있다. 상기 실시예로 합성된 화합물(실시예 22, 25, 29, 43, 44, 46, 51)은 GCN2뿐만 아니라 통합 스트레스 반응의 주요 카이네이즈의 하위 기전 인자인 ATF4에 대해서도 우수한 억제 효과를 나타내었다(도 1). 이는 아미노산 결핍에 의한 ISR 활성화 외 소포체 스트레스 반응으로 인한 ISR 관련 카이네즈, PERK의 활성 억제 기전에도 현저한 효과를 기대할 수 있다.
실시예 Phospho-GCN2 inhibition 실시예 Phospho-GCN2 inhibition
21 X 43 O
22 O 44 O
25 O 45 O
26 O 46 O
27 O 47 X
29 O 48 O
30 X 51 O
31 X 57 X
32 O 63 O
35 X 64 O
36 X 65 O
38 O 66 X

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2023007798-appb-img-000052
    상기 화학식 1에서,
    A는
    Figure PCTKR2023007798-appb-img-000053
    Figure PCTKR2023007798-appb-img-000054
    또는
    Figure PCTKR2023007798-appb-img-000055
    이고,
    R1은 수소 또는 C1-C10알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 비치환 또는 할로겐 또는 하이드록실로 치환된 C1-C10알킬, 또는 C3-C10사이클로알킬이고;
    R3와 R4는 각각 독립적으로 할로겐이고;
    R5는 비치환 또는 치환된 C6-C10아릴이거나 비치환 또는 치환된 5-10원자헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 C6-C10아릴 및 치환된 5-10원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환 되거나 할로겐 또는 하이드록실로 치환된 C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로겐, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나이상으로 치환되거나, 또는 인접하는 두 개의 원자에 치환되어 5-6원자의 헤테로사이클을 형성하고, 이때 5-6원자의 헤테로사이클은 N을 하나 이상 포함하며, 비치환되거나 C1-C10알킬 및 옥소로부터 선택되는 하나이상으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 또는 C1-C6알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 비치환 또는 1-3개의 할로겐 또는 하이드록실로 치환된 C1-C6알킬, 또는 C3-C8사이클로알킬이고;
    R3와 R4는 각각 독립적으로 할로겐이고;
    R5는 비치환 또는 치환된 C6-C10아릴이거나 비치환 또는 치환된 5-9원자헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 C6-C10아릴 및 치환된 5-9원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환 되거나 1-3개의 할로겐 또는 하이드록실로 치환된 C1-C6알킬, C1-C6알콕시, 할로겐, 및 시아노 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되거나, 또는 인접하는 두 개의 원자에 치환되어 5-6원자의 헤테로사이클을 형성하고, 이때 5-6원자의 헤테로사이클은 N을 하나 이상 포함하며, 비치환되거나 C1-C6알킬 및 옥소로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-C4알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 비치환 또는 1-3개의 할로겐 또는 하이드록실로 C1-C4알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬이고;
    R3와 R4는 각각 독립적으로 할로겐이고;
    R5는 비치환 또는 치환된 C6-C10아릴이거나 비치환 또는 치환된 5-9원자헤테로아릴이고,
    여기서, 상기 치환된 C6-C10아릴 및 치환된 5-9원자헤테로아릴은 각각 독립적으로 비치환 되거나 1-3개의 F또는 하이드록실로 치환된 C1-C4알킬, C1-C4알콕시, F, Cl, Br 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되거나, 또는 인접하는 두 개의 원자에 치환되어 5원자의 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 이때 5원자의 헤테로사이클은 N을 1개 포함하며, 비치환되거나 C1-C4알킬 및 옥소로부터 선택되는 1-2개의 치환기로 치환되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소, 할로겐, 비치환 또는 1-3개의 F 또는 하이드록실로 치환된 메틸, 또는 사이클로프로필이고;
    R3와 R4는 각각 독립적으로 F이고;
    R5는 치환된 페닐, 나프탈레닐, 치환된 피리디닐, 치환된 피라졸릴, 치환된 이소옥사졸릴, 치환된 티오펜일, 치환된 인돌릴, 또는 치환된 이미다조티아졸릴이고,
    여기서, 상기 치환된 페닐, 치환된 피리디닐, 치환된 피라졸릴, 치환된 이소옥사졸릴, 치환된 티오펜일, 치환된 인돌릴, 및 치환된 이미다조티아졸릴은 각각 독립적으로 비치환 되거나 1-3개의 F 또는 하이드록실로 치환된 메틸, 에틸, 메톡시, F, Cl, Br, 옥소 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 치환기로 치환되거나, 또는 인접하는 두 개의 원자에 치환되어 5원자의 비방향족 헤테로사이클을 형성하고, 이때 5원자의 헤테로사이클은 N을 1개 포함하며, 메틸 및 옥소로부터 선택되는 1-2개의 치환기로 치환되는 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 수소,
    Figure PCTKR2023007798-appb-img-000056
    Figure PCTKR2023007798-appb-img-000057
    또는
    Figure PCTKR2023007798-appb-img-000058
    이고;
    R5는
    Figure PCTKR2023007798-appb-img-000059
    Figure PCTKR2023007798-appb-img-000060
    또는
    Figure PCTKR2023007798-appb-img-000061
    인 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    <1> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-1,3-디메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-설폰아마이드;
    <2> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아마이드;
    <3> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-설폰아마이드;
    <4> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아마이드;
    <5> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;
    <6> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-6-클로로피리딘-3-설폰아마이드;
    <7> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-인돌-4-설폰아마이드;
    <8> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-1-(디플루오로메틸)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아마이드;
    <9> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-3-클로로-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아마이드;
    <10> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-3-(하이드록시메틸)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아마이드;
    <11> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-2-클로로피리딘-3-설폰아마이드;
    <12> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디플루오로벤젠설폰아마이드;
    <13> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-3,5-디메틸이소옥사졸-4-설폰아마이드;
    <14> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠설폰아마이드;
    <15> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-6-클로로이미다조[2,1-b]티아졸-5-설폰아마이드;
    <16> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-1-설폰아마이드;
    <17> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-설폰아마이드;
    <18> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠설폰아마이드;
    <19> N-(3-(2-아미노-8-메틸-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로티오펜-2-설폰아마이드;
    <20> 2,5-디클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(8-메틸-2-(메틸아미노)-7-옥소-7,8-디하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-일)페닐)벤젠설폰아미드;
    <21> N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    <22> N-(3-(2-아미노-8-(디플루오로메틸)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    <23> N-(3-(2-아미노-8-하이드록시메틸)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-2,4-다이플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-3설폰아마이드;
    <24> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠설폰아미드;
    <25> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-브로모-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    <26> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    <27> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-다이클로로피리딘-3-설폰아미드;
    <28> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-시아노-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    <29> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-1-설폰아미드;
    <30> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;
    <31> N-(3-(2-아미노-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로티오펜-2-설폰아미드;
    <32> 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(2-(메틸아미노)-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    <33> N-(3-(2-아미노-8-브로모-5-옥소피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    <34> N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리미도[4,5-d]피리다진-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠설폰아미드;
    <35> N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리미도[4,5-d]피리다진-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-설폰아미드;
    <36> N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리미도[4,5-d]피리다진-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-3-클로로-1,5-디메틸- 1H-피라졸-4-설폰아미드;
    <37> N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리미도[4,5-d]피리다진-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로-3-(하이드록시메틸)벤젠 설폰아미드;
    <38> N-(3-(2-아미노-8-메틸-5-옥소피리미도[4,5-d]피리다진-6(5H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    <39> N-(3-(7-아미노-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠설폰아미드;
    <40> N-(3-(7-아미노-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시 피리딘-3-설폰아미드;
    <41> N-(3-(7-아미노-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-1-설폰아미드;
    <42> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠설폰아미드;
    <43> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-1-설폰아미드;
    <44> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    <45> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    <46> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-브로모-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    <47> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-시아노-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    <48> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;
    <49> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2-클로로-5-(트리플루오로메틸)벤젠술폰아미드;
    <50> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로티오펜-2-설폰아미드;
    <51> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-브로모-2-메톡시벤젠술폰아미드;
    <52> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메틸벤젠설폰아미드;
    <53> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-2-옥소인돌린-5-설폰아미드;
    <54> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디플루오로벤젠설폰아미드;
    <55> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,2-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(4H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,4-디클로로벤젠술폰아미드;
    <56> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;
    <57> N-(3-(7-아미노-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로피리딘-3-설폰아미드;
    <58> 5-클로로-N-(2,4-디플루오로-3-(1-메틸-7-(메틸아미노)-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)페닐)-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    <59> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠설폰아미드;
    <60> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드;
    <61> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-1-설폰아미드;
    <62> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-4-옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드;
    <63> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-2,5-디클로로벤젠설폰아미드;
    <64> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)나프탈렌-1-설폰아미드;
    <65> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-2-메톡시피리딘-3-설폰아미드; 및
    <66> N-(3-(7-아미노-1-사이클로프로필-2,4-디옥소-1,4-디하이드로피리미도[4,5-d]피리미딘-3(2H)-일)-2,4-디플루오로페닐)-5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-설폰아미드.
  7. 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이,
    화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure PCTKR2023007798-appb-img-000062
    상기 반응식 1에서,
    A, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
  8. 제1항의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, ISR(Integrated stress response)에 관련된 카이네즈(kinase)의 과활성화로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  10. 제1항의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, HRI(Heme-regulated initiation factor-2a kinase), PKR(dsRNA-activated protein kinase), PERK(PKR-like endoplasmic reticulum kinase) 및 GCN2(General control nonderepressible 2)로부터 선택되는 하나 이상의 신호전달을 억제하는, 약학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 암은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 소세포폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁 경부암, 갑상선암, 전립선암, 또는 피부암인, 약학적 조성물.
  12. 제1항의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 용매화물, 이의 수화물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016124160A1 (zh) * 2015-02-06 2016-08-11 华东理工大学 作为egfr抑制剂的嘧啶并嘧啶二酮衍生物及其应用
KR20200100429A (ko) * 2019-02-18 2020-08-26 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
WO2021165346A1 (en) * 2020-02-17 2021-08-26 Black Belt Tx Ltd Gcn2 modulator compounds
WO2021263188A1 (en) * 2020-06-25 2021-12-30 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Live cell engagement assay
WO2022109001A1 (en) * 2020-11-18 2022-05-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016124160A1 (zh) * 2015-02-06 2016-08-11 华东理工大学 作为egfr抑制剂的嘧啶并嘧啶二酮衍生物及其应用
KR20200100429A (ko) * 2019-02-18 2020-08-26 한국과학기술연구원 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리도[3,4-d]피리미딘-8-온 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물
WO2021165346A1 (en) * 2020-02-17 2021-08-26 Black Belt Tx Ltd Gcn2 modulator compounds
WO2021263188A1 (en) * 2020-06-25 2021-12-30 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Live cell engagement assay
WO2022109001A1 (en) * 2020-11-18 2022-05-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Gcn2 and perk kinase inhibitors and methods of use thereof

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