WO2017188694A1 - 질소를 포함하는 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

질소를 포함하는 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도 Download PDF

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WO2017188694A1
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chloride
cancer
pyridinium
pyridinium chloride
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PCT/KR2017/004362
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김홍우
유상희
김현욱
허혜진
이홍범
국지애
이영우
김성욱
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이뮤노메트테라퓨틱스 인코포레이티드
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D227/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00
    • C07D227/02—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, according to more than one of groups C07D203/00 - C07D225/00 with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C11/02—Alkenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D283/00—Heterocyclic compounds containing rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms, according to more than one of groups C07D275/00 - C07D281/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Definitions

  • the present invention relates to a heteroaryl compound containing nitrogen and its use, and more particularly, to a heteroaryl compound containing nitrogen showing an excellent effect on inhibiting cancer cell proliferation, delaying and inhibiting cancer metastasis, a method for preparing the same and an active ingredient thereof It relates to a pharmaceutical composition containing.
  • Oxygen phosphorylation produces ATP and produces little lactic acid in normal cells with sufficient oxygen, whereas cancer cells produce ATP through glycolysis and lactic acid fermentation. Therefore, cancer cells, unlike normal cells, require more glucose, and in aerobic environments, glucose is converted to cancer-induced metabolism in favor of glycolysis and mitochondrial membrane potential is reported to be greatly increased. Cancer cells use these metabolic pathways as their primary energy source for the production of energy sources, creating an environment in which cancer cells can survive, proliferate, angiogenesis and metastasis and progress to malignant tumors. Therefore, the inhibition of mitochondrial function regulation and energy metabolism of these cancer cells is expected to solve the narrow therapeutic area and resistance problems of existing target anticancer drugs. Recently, attention is focused on the development of anticancer drugs targeting the metabolic characteristics of these cancer cells. (Nat Rev cancer 2011; 11: 85-95).
  • Berberine is a type of alkaloid with four substituents on positively charged ammonium ions and an alkyl or aryl group in the R group. Berberine blocks cellular growth pathways (Carcinogenesis. 2011; 86-92, Anticancer. Res. 2009; 4063-4070) and regulates cellular metabolism by inhibiting oxidative phosphorylation by inhibiting complex 1 in the mitochondria. It is. As a result, it is known to inhibit the differentiation and survival of cancer cells and to kill cancer stem cells to have an anticancer effect (Diabetes, 2008; 1414-1418. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 636-649).
  • the present invention is to provide a heteroaryl compound containing a novel nitrogen or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for preparing the same that exhibits excellent cancer cell proliferation inhibitory effect and cancer metastasis and cancer recurrence inhibitory effect even in a small amount compared to existing drugs. .
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for anticancer comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the cancer is prostate cancer, uterine cancer, breast cancer, stomach cancer, brain cancer, rectal cancer, colon cancer , Lung cancer, skin cancer, blood cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer and liver cancer.
  • one embodiment of the present invention is a compound of the formula (1) or a pharmaceutically acceptable that exhibits excellent cancer cell proliferation inhibitory effect and cancer metastasis and cancer recurrence inhibitory effect even in a small amount compared to conventional drugs Salts and methods for their preparation are provided.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula 1 and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and administering an effective amount thereof to a subject in need thereof.
  • the present invention provides a compound represented by the following formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the ring of Formula 1 includes two to three double bonds, the double bonds are not adjacent to each other,
  • X is CH, CNH 2 or N
  • Y is CH, N, or S
  • n 1 or 2
  • L is C 1-6 alkylene or C 1-6 alkenylene
  • R 1 is C 6-14 aryl, C 5-20 heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 heterocycloalkyl,
  • R 2 to R 4 are each independently hydrogen, amino (-NH 2 ), substituted amino (-NHR 'or -NR'R "), nitro, halogen, cyano, oxo, hydroxy, C 1 -6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 heterocycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 haloalkoxy; and R 2 and R 3 are adjacent to each other Can be linked to each other to form a ring,
  • R ′ and R ′′ are each independently C 1-6 alkyl; or R ′ and R ′′ may be linked to each other to include a nitrogen atom to which they are bonded to form a ring.
  • alkylene refers to a bivalent funtional group derived from alkane
  • alkenylene refers to a bivalent funtional group derived from alkene.
  • aryl includes, but is not limited to, mono having one or more aromatic rings, fused or unfused, including phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl, and the like. Or poly-cyclic carbocyclyl ring system.
  • heteroaryl is one ring atom selected from S, O, Se, and N, and zero, one, or two ring atoms are additional hetero atoms independently selected from S, O, Se, and N, And also mono- or poly-cyclic (eg, non-, or tri-cyclic or more) fused or unfused sites having at least one aromatic ring having 5 to 20 ring atoms in which the remaining ring atoms are carbon Or a ring system.
  • Heteroaryls include, but are not limited to, pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxdiazolyl, thiophenyl , Furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzooxazolyl, quinoxalinyl, and the like.
  • cycloalkyl refers to a monovalent group derived from a monocyclic or polycyclic saturated or partially unsaturated carbocyclic ring compound.
  • Examples of C 3 -C 10 -cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cyclooctyl, and examples of C 3 -C 12 -cycloalkyl Include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo [2.2.1] hexyl, and bicyclo [2.2.2] octyl.
  • monovalent groups derived from monocyclic or polycyclic carbocyclic rings having at least one carbon-carbon double bond by removal of a single hydrogen atom.
  • heterocycloalkyl refers to a non-aromatic 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered ring or non- or tri-cyclic group fusion or non-fusion system, wherein (i Each ring contains 1 to 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur and nitrogen, (ii) each 5-membered ring has 0 to 1 double bond and each 6-membered ring is Having zero to two double bonds, (iii) nitrogen and sulfur heteroatoms may be optionally oxidized, (iv) nitrogen heteroatoms may optionally be quaternized and (iv) any of the rings fused to a benzene ring Can be.
  • heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, [1,3] dioxolane, pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl , Oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, and tetrahydrofuryl.
  • oxo as used herein preferably denotes oxygen attached to carbon by a double bond (eg carbonyl).
  • alkyl refers to a saturated, straight or branched chain hydrocarbon moiety containing 1 to 6 or 1 to 8 hydrocarbons, respectively, in certain embodiments.
  • C 1 -C 6 alkyl moieties include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, neopentyl, n-hexyl moieties;
  • Examples of C 1 -C 8 alkyl moieties also include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, neopentyl, n-hexyl, hexyl, and octyl moieties .
  • alkoxy refers to an -O-alkyl moiety.
  • halo and halogen refer to atoms selected from fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 may be a compound having a heteroaryl including nitrogen and a ring compound connected by a linker (L).
  • L (linker) is unsubstituted or substituted by oxo (oxo) a C 1-6 alkyl may renil alkylene or C 1-6 alkenyl group substituted by, in particular, unsubstituted or oxo (oxo) substituted C 1-6 alkyl renil And more specifically methylene, ethylene, propylene, or -CH 2 -C (O)-.
  • R 1 is unsubstituted or selected from the group consisting of hydroxy, halogen, amino, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 haloalkoxy C 6-14 aryl, C 5-20 heteroaryl, C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 heterocycloalkyl substituted with the above substituents.
  • R 1 may be C 6-8 aryl, C 3-8 cycloalkyl, or C 5-8 heteroaryl, which may be unsubstituted or substituted with halogen, C 1-6 haloalkoxy or C 1-6 alkyl.
  • C 6-8 aryl, C 3-8 cycloalkyl, or C 5-8 heteroaryl unsubstituted or substituted with chlorine, fluorine, trifluoromethoxy or methyl.
  • phenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, thiophene, furan, or selenophene unsubstituted or substituted with chlorine, fluorine, trifluoromethoxy or methyl.
  • R 2 to R 4 are each independently unsubstituted or consist of halogen, hydroxy, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 haloalkoxy C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 heterocycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl or C 1-6 haloalkoxy substituted with one or more substituents selected from the group May be unsubstituted or specifically selected from the group consisting of halogen, hydroxy, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 haloalkoxy Hydrogen, amino (-NH 2 ), substituted amino (-NHR 'or -NR'R ”) substituted with one or more substituents, oxo, nitro, halogen, cyclopropyl, methyl, me
  • the ring formed by connecting R 2 and R 3 to each other adjacent to each other to form a ring is halogen, hydroxy, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl And it may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1-6 haloalkoxy.
  • Rings formed by R 2 and R 3 being adjacent to each other and linked to each other are C 6 -C 14 aryl, C 5 -C 20 heteroaryl, C 3 -C 10 cycloalkyl or C 3 -C 10 heterocyclo be an alkyl, and specifically in the R 2 and R 3 which may be the one located at the carbon C 3 -C 10 cycloalkyl which is formed are connected to each other is cyclohexyl silil adjacent to each other, next to each other is R 2 and R 3 the carbon
  • the C 3 -C 10 heterocycloalkyl formed by being linked to each other may be piperidinyl or morpholinyl, and C 6 -C 8 aryl formed by being linked to each other by R 2 and R 3 located on adjacent carbons May be benzo.
  • each ring is independently hydroxy, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, It may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 haloalkoxy.
  • R ′ and R ′′ may be each independently C 1-6 alkyl, and specifically R ′ and R ′′ are each independently methyl, tertiarybutyl, or Can be.
  • the ring formed by connecting R 'and R "to each other and including the nitrogen atom to which they are attached is C 6 -C 14 aryl, C 5 -C 20 heteroaryl, C 3 -C 10 cycloalkyl or C 3 -C 10 hetero It may be cycloalkyl, specifically may be C 3 -C 10 heterocycloalkyl, more specifically morpholinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, or unsubstituted or substituted with one or more halogens, or Azepanyl.
  • the compound represented by Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be specifically the following compound.
  • Example 1 4-amino-1-phenethylpyridinium chloride
  • Example 2 4-nitro-1-phenethyl-1H-imidazole
  • Example 3 4-nitro-1-phenethyl-1H-imidazole hydrochloride
  • Example 4 3-nitro-1-phenethyl-1H-pyrazole
  • Example 5 1-phenethyl-1H-pyrazol-3-amine
  • Example 6 6-amino-3-phenethylpyrimidin-4 (3H) -one
  • Example 7 4-amino-2-bromo-1-phenethylpyridinium chloride
  • Example 8 2,4-diamino-1-phenethylpyridinium bromide
  • Example 9 1-phenethyl-1H-imidazole
  • Example 10 2,6-diamino-3-phenethylpyrimidin-4 (3H) -one
  • Example 11 4-amino-1- (2-chlorophenethyl) pyridinium chloride
  • the present invention provides a method of preparing a compound of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention comprising the step of reacting a compound represented by the formula (2) and a compound represented by the formula (3).
  • Z is halogen, , X, Y, n, L, R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are as defined above.
  • Z may specifically be chlorine.
  • the step of reacting the compound represented by Formula 2 and the compound represented by Formula 3 may be performed in an organic solvent, and the organic solvent may be dimethylformamide (DMF).
  • the step may be performed at a temperature of 70 to 120 °C, it may be to react for 3 to 12 hours.
  • the preparation method may further include the step of cooling the reaction solution to room temperature, the step of solidifying the product by putting the anti-solvent in the solution, and filtering the solidified product.
  • the production method may further include a purification step, and specifically, may include adding alcohol and drying the same under reduced pressure.
  • the antisolvent may be diethyl ether and the alcohol may be methanol.
  • the preparation method may further include the step of modifying the substituents of R 2 to R 4 , in one embodiment 2,4- by putting NH 4 OH in 4-amino-2-bromo-1-phenethylpyridinium chloride It may be to produce diamino-1-phenethylpyridinium bromide.
  • 4-nitro-1-phenethyl-1H-pyrazole hydrochloride may be added with hydrogen gas under Pd / C to generate 1-phenethyl-1H-pyrazol-3-amine.
  • An embodiment of the manufacturing method is as follows.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound according to the present invention may be an acid addition salt formed using an organic acid or an inorganic acid.
  • the organic acid is, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, butyric acid, isobutyric acid, trichloroacetic acid, malic acid, maleic acid, malonic acid, fumaric acid, succinic acid, succinic acid monoamide, glutamic acid, tartaric acid, oxalic acid, citric acid, glycol Acids, glucuronic acid, ascorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, anthranilic acid, dichloroacetic acid, aminooxyacetic acid, benzenesulfonic acid, 4-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid salts;
  • Inorganic acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid
  • the above-mentioned acid addition salts can be, for example, a) directly mixing the compound of formula 1 and acid, b) dissolving one of them in a solvent or hydrous solvent, or c) compound of formula 1 and acid.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds are formic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, butyric acid, isobutyric acid, trifluoroacetic acid, malic acid, maleic acid, malonic acid, fumaric acid, succinic acid, monosuccinic acid, glutamic acid, Tartaric acid, oxalic acid, citric acid, glycolic acid, glucuronic acid, ascorbic acid, benzoic acid, phthalic acid, salicylic acid, anthranilic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, dichloroacetic acid, aminooxyacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Salts with an acid selected from the group consisting of phosphoric acid, nitric acid, carbonic acid and boric acid.
  • a further embodiment of the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the compound of formula 1 of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention has excellent cancer cell proliferation effect and can be used as an anticancer agent in various cancers, and specific examples include uterine cancer, breast cancer, stomach cancer, brain cancer, rectal cancer, colon cancer, lung cancer, skin cancer, blood cancer, pancreatic cancer, kidney cancer, and bladder cancer. , Prostate cancer, liver cancer, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may include one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the active ingredient.
  • 'pharmaceutically acceptable carrier means a known pharmaceutical excipient which is useful when formulating a pharmaceutically active compound for administration and which is virtually nontoxic and insensitive under the conditions of use. The exact ratio of such excipients is determined by standard pharmaceutical practices as well as solubility and chemical properties of the active compounds, as well as the route of administration chosen.
  • compositions of the present invention may be formulated in a form suitable for the desired method of administration using suitable and physiologically acceptable excipients, disintegrants, sweeteners, binders, coatings, swelling agents, lubricants, lubricants, flavors and the like. Can be.
  • the pharmaceutical composition is not limited thereto, but may be formulated in the form of tablets, capsules, pills, granules, powders, injections or solutions.
  • the formulation of the pharmaceutical composition and the pharmaceutically acceptable carrier can be appropriately selected according to techniques known in the art.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include an anticancer agent, and specifically, may further include berberine.
  • 'individual' means a warm-blooded animal such as a mammal having a specific disease, disorder or disease, and for example, human, orangutan, chimpanzee, mouse, rat, dog, cow, chicken, pig. , Chlorine, sheep, and the like, but are not limited to these examples.
  • prevention means any action that suppresses or delays progression.
  • Treatment also includes, but is not limited to, alleviating the symptom, removing the cause of the symptom temporarily or permanently, or preventing or slowing the appearance of the symptom and the progression of the disease, disorder or condition described above.
  • a therapeutically effective amount of the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention means an amount required to achieve the treatment of the disease.
  • the type of disease, the severity of the disease, the type and amount of active and other ingredients contained in the composition, the type of formulation and the age, weight, general health, sex and diet, time and route of administration of the patient It may be adjusted according to various factors including the rate of secretion, the duration of treatment, and the drug being used simultaneously.
  • the compound of formula 1 may be administered at a dose of 50 to 3000 mg / kg in total, once to several times daily.
  • the compound according to the present invention exhibits excellent cancer cell proliferation inhibition and cancer metastasis and recurrence suppression effect even at a lower dose than conventional drugs, and thus, uterine cancer, breast cancer, gastric cancer, brain cancer, rectal cancer, colon cancer, lung cancer, skin cancer, blood cancer, It can be usefully used for the treatment of various cancers such as pancreatic cancer, kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer and liver cancer, inhibition of cancer cell proliferation and cancer metastasis.
  • Example 1 50 mg (11.1%) of the title compound as a white solid were obtained by the same method using 4-nitro-1H-imidazole instead of 4-aminopyridine.
  • Example 2 After the compound was dissolved in methanol, 1 equivalent of 4M HCl was added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After concentration under reduced pressure, 50 mg of the target compound as a white solid was obtained.
  • Example 4 After the compound was dissolved in methanol into Pd / C fills the H 2 gas to the reaction vessel. After stirring for 1 hour at room temperature, the filter is removed to remove Pd / C. The filtrate was concentrated under reduced pressure and dried under reduced pressure to obtain 0.1 g (12%) of the title compound.
  • Example 1 0.2 g (34%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using 6-aminopyrimidin-4 (3H) -one instead of 4-aminopyridine.
  • Example 1 0.12 g (18.3%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using 2-bromopyridin-4-amine instead of 4-aminopyridine.
  • Example 8 2 , 4-diamino-1- phenethylpyridinium bromide
  • Example 7 30% NH 4 OH solution is added after the compound is placed in a seal tube. Stir at 80 ° C for 12 hours and allow to cool to room temperature. Concentrated under reduced pressure, dissolved in a small amount of methanol, and then ethyl acetate was added to obtain a solid. The resulting solid was filtered and dried under reduced pressure to obtain 39 mg (83%) of the title compound as a white solid.
  • Example 1 0.35 g (27.7%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using 1H-imidazole instead of 4-aminopyridine.
  • Example 1 0.23 g (25.2%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using 2,6-diaminopyrimidin-4 (3H) -one instead of 4-aminopyridine.
  • Example 1 20 mg (5.85%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using 1-chloro-2- (2-chloroethyl) benzene instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 12 2 , 4-diamino-1- (2- chlorophenethyl ) pyridinium bromide
  • Example 1 40 mg (63.1%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using (2-iodoethyl) benzene instead of 4-aminopyridine.
  • Example 1 60 mg (26.1%) of the title compound was obtained in the same manner using quinolin-4-amine instead of 4-aminopyridine.
  • Example 1 0.1 g (22.18%) of the title compound was obtained in the same manner using 2-fluororpyridin-4-amine instead of 4-aminopyridine.
  • Example 1 0.1 g (15.5%) of the target compound as a white solid was obtained by the same method using 1,2-dichloro-4- (2-chloroethyl) benzene instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 1 0.3 g (42.6%) of the title compound was obtained in the same manner using Benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 1 0.2 g (47%) of the target compound of a white solid was obtained by using the same method using Benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene and 2-fluoropyridine-4-amine instead of 4-amino pyridine. Got it.
  • Example 1 0.15 g (38.5%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-4-amine instead of 4-amino pyridine.
  • Example 1 0.1g (38%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using (3-chloropropyl) benzene instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 1 using the same method using (3-chloropropyl) benzene instead of (2-chloroethyl) benzene and 2-fluoropyridine-4-amine instead of 4-amino pyridine by the same method 55mg (15.41 %) was obtained.
  • Example 1 45 mg (53%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using 2-bromo-1- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) ethanone instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 1 0.15 g (24.75%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using (2-bromoethyl) cyclohexane instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 1 0.2 g (46.3%) of the target compound as a white solid was obtained by using Bezyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene and pyridine-2,4-diamine instead of 4-amino pyridine. Got it.
  • Example 1 0.15 g (37.8%) of the target compound as a white solid was obtained by using Bezyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene and 2-chloropyridin-4-amine instead of 4-amino pyridine. Got it.
  • Example 1 0.18 g (30.6%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using (chloromethyl) cyclopropane instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 30 0.08 g (25.5%) of the title compound was obtained in the same manner as (2-chloroethyl) benzene instead of bezyl chloride.
  • Example 1 0.12 g (26.1%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using N-methylpyridin-4-amine instead of 4-amino pyridine.
  • Example 1 0.2 g (46.1%) of the target compound as a white solid was obtained by using N-methylpyridin-4-amine instead of 4-amino pyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene. Got it.
  • Example 36 4 -amino-1- (3,4- dichlorobenzyl ) pyridinium chloride
  • Example 1 0.11 g (23.8%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using 3,4-dichloro bezyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 38 1 -(3,4- dichlorobenzyl ) -4- (dimethylamino) pyridinium chloride
  • Example 1 3,4-dimethylpyridin-4-amine was used instead of 4-amino pyridine and 3,4-dichlo benzyl chloride was used instead of (2-chloroethyl) benzene. 0.12 g (23.08%) was obtained.
  • Example 1 using a 4-amino-2-fluoropyridin instead of 4-amino pyridine and (2-chloromethyl) cycolpropane instead of (2-chloroethyl) benzene, 0.07 g of the target compound as a white solid ( 25.8%).
  • Example 40 2 , 4-diamino-1- (2- cyclohexylethyl ) pyridinium bromide
  • Example 7 30 mg (19.96%) of the title compound as a white solid were obtained by the same method using (2-chloroethyl) cyclohexane instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 41 1 -( cyclopropylmethyl ) -4- (methylamino) pyridinium chloride
  • Example 34 0.09 g (24.4%) of the title compound was obtained in the same manner using (2-chloromethyl) cyclopropane instead of benzyl chloride.
  • Example 42 1 -( cyclopropylmethyl ) -4- (dimethylamino) pyridinium chloride
  • Example 1 0.12 g (27.6%) of the target compound as a white solid was obtained by using 3-methylpyridin-4-amine instead of 4-amino pyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene. Got it.
  • Example 1 0.09 g (19.5%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using 3-methylpyridin-4-amine instead of 4-amino pyridine.
  • Example 1 0.08 g (26.4%) of the target compound of the white solid was obtained by the same method using 2-methoxylpyridin-4-amine instead of 4-amino pyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene. Got it.
  • Example 1 0.1 g (23.1%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using (2-chloromethyl) cyclohexane instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 1 to obtain the title compound 0.045g (35.4%) of a white solid by the same method using (2-chloromethyl) cyclobutane instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 1 using the 4-amino-2-fluoropyridin instead of 4-amino pyridine and (2-chloromethyl) butane instead of (2-chloroethyl) benzene by using the same method 0.003g ( 31.7%).
  • Example 1 using the 4-fluorobenzyl bromide instead of (2-chloroethyl) benzene to obtain the target compound 0.078g (45.8%) of a white solid.
  • Example 1 using the benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene and 4- (pyridine-4-yl) morpholine instead of 4-aminopyridine 0.078g (22%) )
  • Example 1 using the 4- (pyridine-4-yl) morpholine instead of 4-aminopyridine to obtain the target compound 0.087g (23.4%) of a white solid.
  • Example 1 using the 4- (pyridine-4-yl) morpholine instead of 4-aminopyridine and (2-chloromethyl) cyclopropane instead of (2-chloroethyl) benzene by the same method to the target compound of a white solid 0.069 g (22.2%) was obtained.
  • Example 1 using the 4- (pyridine-4-yl) morpholine instead of 4-aminopyridine and (2-chloromethyl) cycloprohexane instead of (2-chloroethyl) benzene by the same method to the target compound 0.101 g (23.3%) was obtained.
  • Example 54 1 -benzyl-4- ( pyrrolidin -One- yl ) pyridinium chloride
  • Example 1 0.15 g (30.8%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using 4- (pyrrolidin-1-yl) pyridine instead of 4-aminopyridine.
  • Example 56 1 -( cyclopropylmethyl )-4-( pyrrolidin -One- yl ) pyridinium chloride
  • Example 1 using a 4- (pyrrolidin-1-yl) pyridine instead of 4-aminopyridine and (2-chloromethyl) cyclopropane instead of (2-chloroethyl) benzene, the target compound of the white solid was 0.2. g (49.7%) was obtained.
  • Example 1 using the 4- (pyrrolidin-1-yl) pyridine instead of 4-aminopyridine and (2-chloromethyl) cyclohexane instead of (2-chloroethyl) benzene the target compound 0.21 of the white solid by the same method g (47.8%) was obtained.
  • Example 58 1 -( cyclobutylmethyl )-4-( pyrrolidin -One- yl ) pyridinium chloride
  • Example 1 using the 4- (pyrrolidin-1-yl) pyridine instead of 4-aminopyridine and (2-chloromethyl) cyclobutane instead of (2-chloroethyl) benzene the target compound of the white solid 0.13 g (38.1%) was obtained.
  • Example 60 4 -( azepan -One- yl )-One- benzylpyridinium chloride
  • Example 1 using the 4- (neopentylamino) pyridine instead of 4-aminopyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene to give the target compound 0.085g (35.1%) of a white solid.
  • Example 1 using the 4- (pyrrolidin-1-yl) pyridine instead of 4-aminopyridine and 3- (bromomethyl) thiophene instead of (2-chloroethyl) benzene by the same method 0.029 g (67.2%) was obtained.
  • Example 1 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-naphthyridine was used instead of 4-aminopyridine and (2-chloromethyl) cyclopropane was used instead of (2-chloroethyl) benzene. 0.039 g (23%) of the title compound as a solid were obtained.
  • Example 1 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-naphthyridine was used instead of 4-aminopyridine and (2-chloromethyl) cyclopropane was used instead of (2-chloroethyl) benzene. 0.019 g (23%) of the title compound as a solid were obtained.
  • Example 65 1 -benzyl-4- (4,4- difluoropiperidin -One- yl ) pyridinium chloride
  • Example 1 using the same method using 4- (4,4-difluoropiperidin-1-yl) pyridine instead of 4-aminopyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene, the target compound of the white solid 0.018 g (16%) was obtained.
  • Example 1 using the 4- (pyrrolidin-1-yl) pyridine instead of 4-aminopyridine and 2- (bromomethyl) thiophene instead of (2-chloroethyl) benzene by the same method 0.018 g (14.6%) was obtained.
  • Example 1 using the 4- (tert-butylamino) pyridine instead of 4-aminopyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene to give the target compound 0.021g (12%) of a white solid Got it.
  • Example 70 4 -( azetidin -One- yl )-One-( cyclopropylmethyl ) pyridinium chloride
  • Example 1 using the 4- (azetidin-1-yl) pyridine instead of 4-aminopyridine and (2-chloromethyl) cyclopropane instead of (2-chloroethyl) benzene by the same method as the target compound of the white solid 0.045 g (53.7%) was obtained.
  • Example 1 using the 4- (azetidin-1-yl) pyridine instead of 4-aminopyridine and 3- (bromomethyl) thiophene instead of (2-chloroethyl) benzene by the same method to the target compound of a white solid 0.068 g (58%) was obtained.
  • Example 72 4 -( pyrrolidin -One- yl ) -1- (selenophen-2- ylmethyl ) pyridinium chloride
  • Example 1 using the 4- (pyrrolidin-1-yl) pyridine instead of 4-aminopyridine and 2- (chloromethyl) selenophene instead of (2-chloroethyl) benzene by the same method 0.058 g (15.8%) was obtained.
  • Example 1 using the 4-amino pyrimidine instead of 4-aminopyridine and (2-chloromethyl) cyclopropane instead of (2-chloroethyl) benzene 0.055g (14%) of the target compound of the white solid by the same method Got it.
  • Example 1 using the 4-amino pyrimidine instead of 4-aminopyridine and 2- (chloromethyl) selenophene instead of (2-chloroethyl) benzene to give the target compound 0.025g (11.3%) of a white solid Got it.
  • Example 75 4 -amino-1- (selenophen-2- ylmethyl ) pyridazin -1-ium chloride
  • Example 1 using the 4-amino pyridazin instead of 4-aminopyridine and 2- (chloromethyl) selenophene instead of (2-chloroethyl) benzene to give the target compound 0.019g (8.66%) of a white solid Got it.
  • Example 1 0.1 g (48%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using 2- (chloromethyl) selenophene instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 1 0.37 g (37.4%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using 2- (chloromethyl) thiophene instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 78 1 -(furan-2- ylmethyl )-4-( pyrrolidin -One- yl ) pyridinium chloride
  • Example 1 using the 4- (pyrrolidin-1-yl) pyridine instead of 4-aminopyridine and 2- (chloromethyl) furan instead of (2-chloroethyl) benzene by the same method to the target compound 0.028 g (2%) was obtained.
  • Example 79 1 -((5- methylthiophen -2- yl ) methyl) -4- ( pyrrolidin -1-yl) pyridinium chloride
  • Example 1 4- (pyrrolidin-1-yl) pyridine instead of 4-aminopyridine and 2- (chloromethyl) -5-methylthiophene instead of (2-chloroethyl) benzene were used to obtain white solids. 0.12 g (13%) of the title compound was obtained.
  • Example 80 4 -( azetidin -One- yl ) -1- (selenophen-3- ylmethyl ) pyridinium chloride
  • Example 1 using the 4- (azetidin-1-yl) pyridine instead of 4-aminopyridine and 2- (chloromethyl) selenophene instead of (2-chloroethyl) benzene by the same method 0.12 g (40.7%) was obtained.
  • Example 81 2 -amino-4- ( azetidin -One- yl )-One-( cyclopropylmethyl ) pyridinium chloride
  • Example 1 4- (azetidin-1-yl) pyridin-2-amine instead of 4-aminopyridine and 2- (chloromethyl) thiophene instead of (2-chloroethyl) benzene were used to obtain a white solid. 0.16 g (79%) of the title compound was obtained.
  • Example 82 2 -amino-4- ( azetidin -One- yl )-One-( cyclopropylmethyl ) pyridinium chloride
  • Example 1 4- (azetidin-1-yl) pyridin-2-amine instead of 4-aminopyridine and (chloromethyl) cyclopropane instead of (2-chloroethyl) benzene were used for the purpose of the white solid. 0.11 g (45.6%) of compound was obtained.
  • Example 83 2 , 4-diamino-1- ( cyclopropylmethyl ) pyridinium chloride
  • Example 7 51 mg (51.8%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using (chloromethyl) cyclopropane instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 84 2 , 4-diamino-1- (4- chlorobenzyl ) pyridinium chloride
  • Example 7 46 mg (46.6%) of the title compound as a white solid was obtained by the same method using 1-chloro-4- (chloromethyl) benzene instead of (2-chloroethyl) benzene.
  • Example 85 2 -amino-4- ( azetidin -One- yl ) -1-((5- methylthiophen -2-yl) methyl) pyridinium chloride
  • Example 1 4- (azetidin-1-yl) pyridin-2-amine instead of 4-aminopyridine and 2- (chloromethyl) -5-methylthiophene instead of (2-chloroethyl) benzene were used in the same method. The desired 0.12 g (43%) of a white solid was obtained.
  • Example 86 2 -amino-4- ( azetidin -One- yl ) -1- (selenophen-2-ylmethyl) pyridinium chloride
  • Example 1 4- (azetidin-1-yl) pyridin-2-amine instead of 4-aminopyridine and 2- (chloromethyl) selenophene instead of (2-chloroethyl) benzene were used to obtain a white solid. The objective of 0.09 g (38%) was obtained.
  • Example 90 2 -amino-1-((5- methylthiophen -2- yl ) methyl) -4- ( pyrrolidin -1-yl) pyridinium chloride
  • Example 1 4- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-amine instead of 4-aminopyridine and 2- (chloromethyl) -5-methylthiophen instead of (2-chloroethyl) benzene were used. This gave 0.21 g (47.8%) of the title of a white solid.
  • Example 1 4- (pyrrolidin-1-yl) pyridin-2-amine instead of 4-aminopyridine and 2- (chloromethyl) selenophen instead of (2-chloroethyl) benzene were used to obtain a white solid. 0.17 g (38%) was obtained.
  • Example 1 using the 2-ethoxylpyridin-4-amine instead of 4-amino pyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene to give the target compound 0.12g (31%) of the white solid Got it.
  • Example 1 0.14 g (28%) of the target compound as a white solid was obtained by using 2-isopropoxylpyridin-4-amine instead of 4-amino pyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene. Got it.
  • Example 1 0.11 g (45.6%) of the target compound as a white solid was obtained by using 2-cyclopropylpyridin-4-amine instead of 4-amino pyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene. Got it.
  • Example 1 using the 4- (azetidin-1-yl) -2-ethoxypyridine instead of 4-amino pyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene by the same method to the target compound 0.15 g (30.8%) was obtained.
  • Example 1 using the 4- (azetidin-1-yl) -2-isopropoxypyridine instead of 4-amino pyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene by the same method as the target compound of a white solid 0.07 g (21%) was obtained.
  • Example 1 using the 4- (azetidin-1-yl) -2-cyclopropylpyridine instead of 4-amino pyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene to the target compound of the white solid 0.05 g (42%) was obtained.
  • Example 1 using a 4- (pyrrolidin-1-yl) -2-ethoxypyridine instead of 4-amino pyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene, the target compound of a white solid was 0.18. g (14.6%) was obtained.
  • Example 100 1 -benzyl-2-isopropoxy-4- ( pyrrolidin -One- yl ) pyridinium chloride
  • Example 1 using the 4- (pyrrolidin-1-yl) -2-isopropoxypyridine instead of 4-amino pyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene by the same method to the target compound 0.13 g (38.1%)
  • Example 101 1 -benzyl-2- cyclopropyl -4-( pyrrolidin -One- yl ) pyridinium chloride
  • Example 1 using the 4- (pyrrolidin-1-yl) -2-cyclopropylpyridine instead of 4-amino pyridine and benzyl chloride instead of (2-chloroethyl) benzene by the same method 0.15 g (30.8%) was obtained.
  • the oxygen consumption rate (OCR) of the cells was measured for the compound.
  • a lung cancer cell line A549 cell line (purchased from the ATCC-American Type Culture Collection) was plated on an XF96 cell culture plate using RPMI1640 medium with a cell number of 3 x 10 3 cells and over 16 hours at 37 ° C. and 5% CO 2. Incubated and allowed to adhere.
  • the drug was treated at 6 concentrations between 0 and 20 ⁇ M, and after 24 hours, the existing medium was removed and the medium for XF analysis (15 mM D-Glucose, 15 mM Sodium pyruvate, 4 mM L-Glutamine , pH 7.4) was added and the drug was retreated and further incubated in Prep station for 1 hour at 37 ° C and Non-CO 2 condition. During the 1 hour incubation at the prep station, the sensor cartridge was inserted and calibrated for 20 minutes, and the plate containing the cells was analyzed for OCR. The analyzed XF96 plate was measured for cell viability by the following method using a Cyquant assay measuring the amount of DNA in the cell.
  • the medium and the drug for XF analysis were removed and placed in an ultra-cold freezer (-80 ° C.) for at least 4 hours to freeze cells.
  • the plate was allowed to stand at room temperature and a solution containing lysis buffer and fluorescent dye was added 200uL per well, the reaction was performed at room temperature for 20 minutes, and the absorbance value was calculated at 480-520nM to calculate cell viability. Reflect the cell survival rate in the OCR measurement, and convert the measured value of the drug-free well into 100%.
  • the concentration of the drug that inhibits the OCR value reflecting the cell survival rate by 50% was calculated.
  • Example OCR IC 50 ( ⁇ M) Example OCR IC 50 ( ⁇ M)
  • Example OCR IC 50 ( ⁇ M) Berberine 4.6
  • Example 31 4.3 Example 54 1.1
  • Example 1 1.1 Example 32 0.3
  • Example 33 1.5
  • Example 34 1.1
  • Example 57 0.5
  • Example 11 0.7
  • Example 35 0.5
  • Example 58 2.5
  • Example 12 0.8
  • Example 36 0.7 Example 59 2.8
  • Example 13 16.5
  • Example 37 1.1
  • Example 60 3.3
  • Example 15 Example 38
  • Example 16 1.5 Example 39 2.7
  • Example 62 One Example 17 4.2
  • Example 40 0.9
  • Example 64 10.2 Example 19
  • Example 42 1.5
  • Example 20 1.8
  • Example 43 0.9
  • Example 68 0.8
  • Example 21 0.9
  • Example 44 1.1
  • Example 70
  • Test Example 2 measurement of cancer cell proliferation inhibition effect
  • SK-MEL-28 cells derived from human melanoma were used, and cell growth was increased by 50% using MTT (3- (4,5-dimethylsaazol-2-yl) -2.5-ditetrazolium bromide) reagent.
  • MTT cell growth inhibitory concentration, IC 50
  • IC 50 cancer cell proliferation inhibitory effect of the drugs synthesized in Examples 1 to 84.
  • SK-MEL-28 cells were placed in a 96-well plate in an RPMI-1640 medium containing 11.1 mM glucose and 10% calf serum or 0.75 mM glucose and 10% calf serum in a 96-well plate, and cultured for 16 hours. It was.
  • the concentration of the compound was 1 mM, 200 uM, 40 uM, 8 uM, 1.6 uM, 0.32 uM and 0.064 uM in 11.1 mM glucose conditions, and the compound was 200 in 0.75 mM glucose conditions.
  • uM, 40 uM, 8 uM, 1.6 uM, 0.32 uM, 0.064 uM and 0.0128 uM were treated in the culture medium and incubated for 72 hours.
  • MTT was added to the culture to check for living cells after treatment of the compound and further incubated for 2 hours.
  • the resulting formazan crystal was dissolved using dimethyl sulfoxide and the absorbance of the solution was measured at 555 nm.
  • the number of cells surviving in the well plate treated with the compounds synthesized in Example compared to the number of cells cultured in the well plate not treated with the compound is expressed as% of cell viability according to each treatment concentration. Using this, a graph of cell viability curves was prepared, and the concentration (IC 50 ) value of the compound whose growth was inhibited to 50% was calculated to confirm the effect of inhibiting cancer cell proliferation.
  • Example 46 49.6 7.9
  • Example 47 166.6 20.3
  • Example 51 201 29.1 Example 15 47 6.8 Example 52 366.7 40
  • Example 54 29.7 3.4
  • Example 55 45.9 0.1
  • RENCA a mouse kidney cancer cell
  • BALB / c mice with a body weight range of 8-10 weeks, 18-20 g, after 7 days of acclimation, were implanted with 1 ⁇ 10 6 /0.1 mL in PBS RENCA cells subcutaneously in the right back. Seven days after transplantation, grouping was performed based on the average of the tumor volume when the tumor volume reached 50-80 mm 2 .
  • the vehicle control group was injected with PBS containing 2% DMSO and 2% Tween80, and the Example 62 administration group was intraperitoneally injected once a day for 2 weeks at a 10 mg / kg dose.
  • Tumor volume was measured twice a week using a vernier caliper, and tumor volume was measured by measuring the long axis and short axis 0.5 X long axis X short axis 2 Calculated by substituting for. The results are shown in Table 4 and FIG. 1.
  • Example 62 has a marked tumor growth inhibitory effect in mouse kidney cancer cells.

Abstract

본 발명은 질소를 포함하는 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 암세포 증식, 암 전이 및 재발 억제에 우수한 효과를 나타내는 화합물 및 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 우수한 암 세포 증식 억제 및 암 전이와 재발 억제 효과를 나타내며, 따라서 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 췌장암, 신장암, 전립선암, 방광암 및 간암 등의 다양한 암의 치료, 암세포의 증식 억제, 및 암전이 억제에 유용하게 이용될 수 있다.

Description

질소를 포함하는 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도
본 발명은 질소를 포함하는 헤테로아릴 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로서, 더욱 자세하게는 암세포 증식억제, 암전이 지연 및 억제에 우수한 효과를 나타내는 질소를 포함하는 헤테로아릴 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 유효 성분으로 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
산소가 충분한 정상세포에서는 산화적 인산화 과정을 통해 ATP를 생성하고 젖산은 거의 생산하지 않는 반면, 암세포의 경우에는 해당과정과 젖산발효를 통해 ATP를 생산한다. 따라서 암세포는 정상세포와는 달리 더 많은 포도당을 필요로 하고, 또한 유산소 환경에서도 포도당이 해당과정을 선호하는 암 유발 대사작용으로 전환되며 미토콘드리아 막전위가 매우 증가되어 있다고 보고되어 있다. 암세포는 에너지원 생산을 위해 이러한 대사적 경로를 주요 에너지 공급원으로 이용하여 암세포의 생존, 증식, 혈관신생 및 전이가 활발히 진행될 수 있는 환경을 만들어 악성 종양으로 진행되게 한다. 따라서, 이러한 암세포의 미토콘드리아의 기능 조절 및 에너지 대사를 저해할 경우 기존 표적 항암제의 좁은 치료 영역 및 내성 문제를 해결할 가능성이 높아질 것으로 여겨지며, 최근 이러한 암세포의 대사적 특징을 표적하는 항암제 개발에 관심이 집중되고 있다 (Nat Rev cancer 2011; 11: 85-95).
베르베린(Berberine)은 양전하를 띤 암모늄 이온에 4개의 치환기를 가지며 R기에 알킬그룹이나 아릴그룹이 있는 알칼로이드의 한 종류이다. 베르베린은 암세포의 성장 경로를 차단하거나 (Carcinogenesis. 2011; 86-92, Anticancer. Res. 2009; 4063-4070) 미토콘드리아 내의 complex 1을 억제시켜 산화적 인산화를 저해하여 세포 내 에너지 대사를 조절함이 보고되어 있다. 그 결과, 암세포의 분화 및 생존을 저해하고 암줄기 세포를 사멸시켜 항암효과를 나타내는 것이 알려져 있다 (Diabetes, 2008; 1414-1418. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007; 636-649). 또한, 폐암 세포주의 성장 및 암세포의 상피간엽이행 (EMT: epithelial-to-mesenchymal transition) 과정을 저해한다는 연구 결과 (J Transl Med. 2014; 12: 22)는 전이 억제제로서의 가능성을 제시한다. 다른 화합물과의 병용요법 연구도 활발히 이루어지고 있어 항암화학요법 치료제로써 가능성을 시사해주고 있으나, 혈중 농도가 낮아 과다 복용의 문제점이 예상된다 (Metabolism. 2010; 285-292). 이에 새로운 질소를 포함하는 헤테로아릴 화합물을 합성함으로써 베르베린 화합물의 약물의 유용성을 유지함과 동시에 혈중 농도가 낮은 단점을 개선하여 생체내 흡수율을 향상시키고 기존 항암제와의 병용 효과를 유도할 수 있는 신규 약물을 개발하고자 한다.
본 발명은 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 암세포 증식 억제 효과 및 암 전이와 암 재발 억제 효과를 나타내는 신규 질소를 포함하는 헤테로아릴 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항암용 약학 조성물을 제공하며, 구체적으로는 상기 암은 전립선암, 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 췌장암, 신장암, 방광암, 전립선암 및 간암으로 이루어진 군에서 선택되는 질환일 수 있다.
상기와 같은 과제를 달성하고자, 본 발명의 일 구현예는 기존 약물에 비해 적은 양으로도 우수한 암세포 증식 억제 효과 및 암 전이와 암 재발 억제 효과를 나타내는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조방법을 제공한다.
또한, 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하고, 이의 유효량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2017004362-appb-I000001
상기 식에서,
Figure PCTKR2017004362-appb-I000002
는 단일 결합 또는 이중결합을 의미하는 것이고, 상기 화학식 1의 고리는 2개 내지 3개의 이중결합을 포함하되, 이중결합끼리 서로 이웃하지 않는 것이고,
X는 CH, CNH2 또는 N,
Y는 CH, N, 또는 S,
n는 1 또는 2이고,
L은 C1-6 알킬렌(alkylene) 또는 C1-6 알케닐렌(alkenylene)이고,
R1은 C6-14 아릴, C5-20 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬이고,
R2 내지 R4은 각각 독립적으로 수소, 아미노(-NH2), 치환된 아미노(-NHR' 또는 -NR'R"), 니트로, 할로겐, 시아노, 옥소(oxo), 하이드록시, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이거나; R2와 R3가 서로 이웃한 탄소에 위치하여 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며,
R' 및 R"은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는 R'과 R"가 서로 연결되어 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 고리를 형성할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬렌"은 알케인(alkane)으로부터 유도된 2가의 작용기(bivalent funtional group)를 의미하며, "알케닐렌"은 알켄(alkene)으로부터 유도된 2가의 작용기(bivalent funtional group)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은, 이들로 제한되지 않지만, 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인단닐, 인덴닐 등을 포함하는, 융합 또는 비융합된, 하나 이상의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 폴리-사이클릭 카르보사일클 고리시스템을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴"은 하나의 고리 원자가 S, O, Se 및 N로부터 선택되며, 0, 1 또는 2개의 고리 원자가 S, O, Se 및 N으로부터 독립적으로 선택된 추가적인 헤테로 원자이며, 또한 나머지 고리원자가 탄소인 5 내지 20개의 고리 원자를 갖는, 적어도 하나의 방향족 고리를 갖는 모노- 또는 폴리-사이클릭(예, 비-, 또는 트리-사이클릭 또는 그 이상) 융합 또는 비융합된 부위 또는 고리 시스템을 나타낸다. 헤테로아릴은, 이들로 제한되지 않지만, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 퀴녹살린릴 등을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카르보사이클릭 고리 화합물로부터 유도된 일가 그룹을 나타낸다. C3-C10-사이클로알킬의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 및 사이클로옥틸을 포함하며, 또한 C3-C12-사이클로알킬의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 비사이클로[2.2.1] 헥실, 및 비사이클로 [2.2.2] 옥틸을 포함한다. 또한 단일 수소 원자의 제거에 의해 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 카르보사이클릭고리로부터 유도된 일가 그룹이 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 비방향족 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리 또는 비- 또는 트리-사이클릭 그룹 융합 또는 비융합 시스템을 나타내며, 여기서 (i) 각각의 고리는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하며, (ii) 각각의 5-원 고리는 0 내지 1개 이중결합을 가지며 또한 각각이 6-원 고리는 0 내지 2개 이중결합을 가지며, (iii) 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, (iv) 질소 헤테로원자는 임의로 4급화 될 수 있으며 또한 (iv) 상기 고리의 어느 것은 벤젠 고리에 융합될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 그룹은, 이들로 제한되지 않지만, [1,3]디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴린일, 티아졸리딘일, 이소티아졸리디닐, 및 테트라하이드로푸릴을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "옥소"는 바람직하게는 이중 결합(예, 카르보닐)에 의해 탄소에 부착된 산소를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은 특정의 실시양태에서 1 내지 6개 또는 1 내지 8개의 탄화수소를 각각 함유하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 부위를 나타낸다. C1-C6 알킬 부위의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실 부위를 포함하며; 또한 C1-C8 알킬 부위의 예는, 이들로 제한되지 않지만, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헥실, 및 옥틸 부위를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "알콕시"는 -O-알킬 부위를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로부터 선택된 원자를 나타낸다.
구체적으로, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 질소를 포함하는 헤테로아릴과 고리 화합물이 링커(linker, L)에 의해 연결된 형태의 화합물일 수 있다.
L(linker)은 비치환되거나 옥소(oxo)로 치환된 C1-6 알킬렌 또는 C1-6 알케닐렌일 수 있고, 구체적으로 비치환되거나 옥소(oxo)로 치환된 C1-6 알킬렌일 수 있으며, 더욱 구체적으로 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 -CH2-C(O)-일 수 있다.
R1은 비치환된 또는 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-14 아릴, C5-20 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬일 수 있다. 구체적으로 상기 R1은 비치환되나 또는 할로겐, C1-6 할로알콕시 또는 C1-6 알킬로 치환된 C6-8 아릴, C3-8 사이클로알킬, 또는 C5-8 헤테로아릴일 수 있으며, 보다 구체적으로 비치환된 또는 염소, 불소, 트라이플루오로메톡시 또는 메틸로 치환된 C6-8 아릴, C3-8 사이클로알킬, 또는 C5-8 헤테로아릴일 수 있다. 더욱 구체적으로 비치환되거나 또는 염소, 불소, 트라이플루오로메톡시 또는 메틸로 치환된 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 싸이오펜, 퓨란, 또는 셀레노펜일 수 있다.
R2 내지 R4은 각각 독립적으로 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시인 것일 수 있으며, 구체적으로 비치환되거나 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 수소, 아미노(-NH2), 치환된 아미노(-NHR' 또는 -NR'R"), 옥소, 니트로, 할로겐, 사이클로프로필, 메틸, 메톡시, 에톡시 또는 아이소프로폭시일 수 있다.
또한, R2와 R3가 서로 이웃한 탄소에 위치하여 서로 연결되어 형성된 고리는, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것일 수 있다.
R2와 R3가 서로 이웃한 탄소에 위치하여 서로 연결되어 형성한 고리는 C6-C14 아릴, C5-C20 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬 또는 C3-C10 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 구체적으로 R2와 R3가 서로 이웃한 탄소에 위치하여 서로 연결되어 형성한 C3-C10 사이클로알킬은 사이클로헥실일 수 있고, R2와 R3가 서로 이웃한 탄소에 위치하여 서로 연결되어 형성한 C3-C10 헤테로사이클로알킬은 피페리디닐 또는 모르폴리닐일 수 있으며, R2와 R3가 서로 이웃한 탄소에 위치하여 서로 연결되어 형성한 C6-C8 아릴은 벤조일 수 있다.
R', R", 또는 R'과 R"가 서로 연결되어 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 고리를 형성하는 경우 그 고리는, 각각 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것일 수 있다.
상기 R' 및 R"은 각각 독립적으로 C1-6 알킬일 수 있으며, 구체적으로 R' 및 R"은 각각 독립적으로 메틸, 터셔리부틸,
Figure PCTKR2017004362-appb-I000003
또는
Figure PCTKR2017004362-appb-I000004
일 수 있다.
R'과 R"가 서로 연결되어 이들이 결합된 질소원자를 포함하여 형성한 고리는 C6-C14 아릴, C5-C20 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬 또는 C3-C10 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 구체적으로 C3-C10 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 보다 구체적으로 비치환되거나 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 아제파닐일 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 구체적으로 하기 화합물일 수 있다.
실시예1 4-amino-1-phenethylpyridinium chloride
실시예2 4-nitro-1-phenethyl-1H-imidazole
실시예3 4-nitro-1-phenethyl-1H-imidazole hydrochloride
실시예4 3-nitro-1-phenethyl-1H-pyrazole
실시예5 1-phenethyl-1H-pyrazol-3-amine
실시예6 6-amino-3-phenethylpyrimidin-4(3H)-one
실시예7 4-amino-2-bromo-1-phenethylpyridinium chloride
실시예8 2,4-diamino-1-phenethylpyridinium bromide
실시예9 1-phenethyl-1H-imidazole
실시예10 2,6-diamino-3-phenethylpyrimidin-4(3H)-one
실시예11 4-amino-1-(2-chlorophenethyl)pyridinium chloride
실시예12 2,4-diamino-1-(2-chlorophenethyl)pyridinium bromide
실시예13 3-phenethylthiazol-3-ium iodide
실시예14 2-amino-3-phenethylthiazol-3-ium iodide
실시예15 4-amino-2-cyclopropyl-1-phenethylpyridinium iodide
실시예16 4-amino-1-phenethylquinolinium iodide
실시예17 4-(dimethylamino)-1-phenethylpyridinium chloride
실시예18 4-amino-2-fluoro-1-phenethylpyridinium chloride
실시예19 4-amino-1-(3,4-dichlorophenethyl)pyridinium chloride
실시예20 4-amino-1-benzylpyridinium chloride
실시예21 4-amino-1-benzyl-2-fluoropyridinium chloride
실시예22 1-phenethyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolinium chloride
실시예23 4-amino-1-(3-phenylpropyl)pyridinium chloride
실시예24 4-amino-2-fluoro-1-(3-phenylpropyl)pyridinium chloride
실시예25 4-amino-1-(2-oxo-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)ethyl)pyridinium bromide
실시예26 4-amino-1-(2-oxo-2-phenylethyl)pyridinium bromide
실시예27 4-amino-1-(2-cyclohexylethyl)pyridinium bromide
실시예28 4-amino-1-(2-cyclohexylethyl)-2-fluoropyridinium bromide
실시예29 2,4-diamino-1-benzylpyridinium chloride
실시예30 4-amino-1-benzyl-2-chloropyridinium chloride
실시예31 4-amino-1-(cyclopropylmethyl)pyridinium chloride
실시예32 4-amino-2-chloro-1-phenethylpyridinium chloride
실시예33 4-(methylamino)-1-phenethylpyridinium chloride
실시예34 1-benzyl-4-(methylamino)pyridinium chloride
실시예35 4-amino-1-(3,4-dichlorobenzyl)-2-fluoropyridinium chloride
실시예36 4-amino-1-(3,4-dichlorobenzyl)pyridinium chloride
실시예37 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(methylamino)pyridinium chloride
실시예38 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(dimethylamino)pyridinium chloride
실시예39 4-amino-1-(cyclopropylmethyl)-2-fluoropyridinium chloride
실시예40 2,4-diamino-1-(2-cyclohexylethyl)pyridinium bromide
실시예41 1-(cyclopropylmethyl)-4-(methylamino)pyridinium chloride
실시예42 1-(cyclopropylmethyl)-4-(dimethylamino)pyridinium chloride
실시예43 4-amino-3-methyl-1-benzylpyridinium chloride
실시예44 4-amino-3-methyl-1-phenethylpyridinium chloride
실시예45 4-amino-1-benzyl-2-methoxypyridinium chloride
실시예46 4-amino-1-(cyclohexylmethyl)pyridinium bromide
실시예47 4-amino-1-(cyclobutylmethyl)pyridinium bromide
실시예48 4-amino-1-(cyclobutylmethyl)-2-fluoropyridinium bromide
실시예49 4-amino-1-(4-fluorobenzyl)pyridinium bromide
실시예50 1-benzyl-4-morpholinopyridinium chloride
실시예51 4-morpholino-1-phenethylpyridinium chloride
실시예52 4-morpholino-1-(cyclopropylmethyl)pyridinium chloride
실시예53 1-(2-cyclohexylethyl)-4-morpholinopyridinium bromide
실시예54 1-benzyl-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride
실시예55 1-phenethyl-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride
실시예56 1-(cyclopropylmethyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride
실시예57 1-(cyclohexylmethyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium bromide
실시예58 1-(cyclobutylmethyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride
실시예59 1-benzyl-4-(piperidin-1-yl)pyridinium chloride
실시예60 4-(azepan-1-yl)-1-benzylpyridinium chloride
실시예61 1-benzyl-4-(neopentylamino)pyridinium chloride
실시예62 4-(pyrrolidin-1-yl)-1-(thiophen-3-ylmethyl)pyridinium bromide
실시예63 6-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-naphthyridin-6-ium chloride
실시예64 6-(cyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-6-ium chloride
실시예65 1-benzyl-4-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyridinium chloride
실시예66 4-(azetidin-1-yl)-1-benzylpyridinium chloride
실시예67 1-benzyl-4-(oxetan-3-ylamino)pyridinium chloride
실시예68 4-(pyrrolidin-1-yl)-1-(thiophen-2-ylmethyl)pyridinium chloride
실시예69 1-benzyl-4-(tert-butylamino)pyridinium chloride
실시예70 4-(azetidin-1-yl)-1-(cyclopropylmethyl)pyridinium chloride
실시예71 4-(azetidin-1-yl)-1-(thiophen-3-ylmethyl)pyridinium bromide
실시예72 4-(pyrrolidin-1-yl)-1-(selenophen-2-ylmethyl)pyridinium chloride
실시예73 4-amino-1-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-1-ium chloride
실시예74 4-amino-1-(selenophen-2-ylmethyl)pyrimidin-1-ium chloride
실시예75 4-amino-1-(selenophen-2-ylmethyl)pyridazin-1-ium chloride
실시예76 4-amino-1-(selenophen-2-ylmethyl)pyridinium chloride
실시예77 4-amino-1-(thiophen-2-ylmethyl)pyridinium chloride
실시예78 1-(furan-2-ylmethyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride
실시예79 1-((5-methylthiophen-2-yl)methyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride
실시예80 4-(azetidin-1-yl)-1-(selenophen-3-ylmethyl)pyridinium chloride
실시예81 2-amino-4-(azetidin-1-yl)-1-(cyclopropylmethyl)pyridinium chloride
실시예82 2-amino-4-(azetidin-1-yl)-1-(cyclopropylmethyl)pyridinium chloride
실시예83 2,4-diamino-1-(cyclopropylmethyl)pyridinium chloride
실시예84 2,4-diamino-1-(4-chlorobenzyl)pyridinium chloride
실시예85 2-amino-4-(azetidin-1-yl)-1-((5-methylthiophen-2-yl)methyl)pyridinium chloride
실시예86 2-amino-4-(azetidin-1-yl)-1-(selenophen-2-ylmethyl)pyridinium chloride
실시예87 2-amino-4-(azetidin-1-yl)-1-benzylpyridinium chloride
실시예88 2-amino-1-benzyl-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride
실시예89 2-amino-1-(cyclopropylmethyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride
실시예90 2-amino-1-((5-methylthiophen-2-yl)methyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride
실시예91 2-amino-4-(pyrrolidin-1-yl)-1-(selenophen-2-ylmethyl)pyridinium chloride
실시예92 2-amino-1-(4-chlorobenzyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride
실시예93 4-amino-1-benzyl-2-ethoxypyridinium chloride
실시예94 4-amino-1-benzyl-2-isopropoxypyridinium chloride
실시예95 4-amino-1-benzyl-2-cyclopropylpyridinium chloride
실시예96 4-(azetidin-1-yl)-1-benzyl-2-ethoxypyridinium chloride
실시예97 4-(azetidin-1-yl)-1-benzyl-2-isopropoxypyridinium chloride
실시예98 4-(azetidin-1-yl)-1-benzyl-2-cyclopropylpyridinium chloride
실시예99 1-benzyl-2-ethoxy-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride
실시예100 1-benzyl-2-isopropoxy-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride
실시예101 1-benzyl-2-cyclopropyl-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계;를 포함하는 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2017004362-appb-I000005
[화학식 3]
Figure PCTKR2017004362-appb-I000006
상기 식에서,
Z는 할로겐이고,
Figure PCTKR2017004362-appb-I000007
, X, Y, n, L, R1, R2, R3, 및 R4는 상기에서 정의한 것과 같다.
상기 Z는 구체적으로 클로린일 수 있다.
상기 제조방법에서 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계는 유기 용매에서 수행되는 것일 수 있으며, 상기 유기 용매는 디메틸포름아마이드(DMF)일 수 있다. 상기 단계는 70 내지 120 ℃의 온도에서 수행되는 것일 수 있으며, 3 내지 12 시간 동안 반응시키는 것일 수 있다.
상기 제조방법은 반응 용액을 상온으로 냉각시키는 단계, 용액에 반용매를 넣어 생성물을 고체화(solidification)시키는 단계, 및 고체화된 생성물을 여과하는 단계를 추가로 포함하는 것일 수 있다. 상기 제조방법은 정제단계를 추가로 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 알코올을 가하는 단계 및 이를 감압건조하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 반용매는 디에틸에테르일 수 있으며, 상기 알코올은 메탄올일 수 있다.
상기 제조방법은 R2 내지 R4의 치환기를 변형하는 단계를 추가로 포함하는 것일 수 있으며, 일 실시예에서는 4-amino-2-bromo-1-phenethylpyridinium chloride에 NH4OH을 넣어 2,4-diamino-1-phenethylpyridinium bromide을 생성시키는 것일 수 있다. 또 다른 실시예에서는 4-nitro-1-phenethyl-1H-pyrazole hydrochloride에 Pd/C 하에서 수소 기체를 가해 1-phenethyl-1H-pyrazol-3-amine를 생성시키는 것일 수 있다.
상기 제조방법의 일 실시예는 다음과 같다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2017004362-appb-I000008
4-아미노피리딘과 2-클로로에틸벤젠을 가하여 5시간 동안 90도에서 교반한다. 반응이 완결되면 고체를 필터함으로써 화합물을 얻을 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 유기산 또는 무기산을 이용하여 형성된 산 부가염일 수 있다. 상기 유기산은, 예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플로로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 디클로로아세트산, 아미노옥시아세트산, 벤젠술폰산, 4-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산계염을 포함하며; 무기산은, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산계염을 포함한다. 상기 언급된 산 부가염은 예를들어, a) 상기 화학식 1의 화합물 및 산을 직접 혼합하거나, b) 이들 중 하나를 용매 또는 함수 용매 중에 용해시켜 혼합하거나, 또는 c) 화학식 1의 화합물 및 산을 용매 또는 수화용매 하에서 이들을 혼합하는 일반적인 염의 제조방법에 적용하여 제조할 수 있다.
구체예에서, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 부티르산, 이소부티르산, 트리플루오로아세트산, 말산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 숙신산, 숙신산모노아미드, 글루탐산, 타르타르산, 옥살산, 시트르산, 글리콜산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 벤조산, 프탈산, 살리실산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 디클로로아세트산, 아미노옥시아세트산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 탄산 및 붕산으로 구성된 군으로부터 선택된 산과의 염일 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 구현예는 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 우수한 암세포 증식효과를 가져 다양한 암에 항암제로 사용될 수 있으며, 구체적인 예로 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 췌장암, 신장암, 방광암, 전립선암 및 간암 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함할 수 있다. 본 발명에 있어서, '약제학적으로 허용가능한 담체'는 투여용 약제학적 활성 화합물을 제형화할 경우에 유용하고 사용 조건하에 사실상 비독성 및 비민감성인 공지된 약제학적 부형제를 의미한다. 이러한 부형제의 정확한 비율은 활성 화합물의 용해도와 화학적 특성, 선택된 투여 경로 뿐만 아니라, 표준약제학적 관행에 의해 결정된다.
본 발명의 약학적 조성물은 적합하고 생리학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 감미제, 결합제, 피복제, 팽창제, 윤활제, 활택제, 향미제 등과 같은 보조제를 사용하여 원하는 투여방법에 적합한 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 이에 제한되는 것은 아니나, 정제, 캅셀제, 환제, 과립제, 산제, 주사제 또는 액제의 형태로 제제화될 수 있다.
약학 조성물의 제형 및 약제학적으로 허용되는 담체는 당업계에 공지된 기술에 따라 적절히 선택할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 항암제를 추가로 포함하는 것일 수 있으며, 구체적으로 베르베린을 추가로 포함하는 것일 수 있다.
한편, 본 발명에 있어서, '개체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.
또한, '예방'은 질병을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
또한 '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 상기한 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분의 치료적 유효량은 질환의 치료를 이루는 데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반건강상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 성인의경우, 화학식 1의 화합물은 1일 1회 내지 수회 투여시, 총 50 내지 3000 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 기존 약물에 비해 적은 복용량으로도 우수한 암 세포 증식 억제 및 암 전이와 재발 억제 효과를 나타내며, 따라서 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 췌장암, 신장암, 방광암, 전립선암 및 간암 등의 다양한 암의 치료, 암세포의 증식 억제 및 암전이 억제에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 시험예 3에 따른 종양의 부피를 관찰한 것이다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 다만, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 이들에 의하여 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 4 -amino-1- phenethylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000009
실온에서 4-아미노피리딘 (0.2g, 2.12mmol)을 DMF 5ml에 녹인다. 2-클로로에틸벤젠 (1.392ml, 10.6 mmol)을 가하고 5시간 동안 90도에서 교반한다. 반응이 완결되면 실온으로 식혀 준 후에 diethyl ether을 놓고 30분간 실온에서 교반한다. 생성된 고체를 필터한다. 얻은 고체를 소량의 메탄올에 녹인 후 에틸아세테이트를 넣고 실온에서 1시간 교반한다. 생성된 고체를 필터 한 후에 감압건조 하여서 목적 화합물 (86mg, 17.2%) 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.29 (s, 2H), 8.10 (d, J= 7.6Hz, 2H), 7.31 ( t, J= 8.4Hz, 2H), 7.249 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.20(d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J= 7.2Hz, 2H), 4.37 (t J= 6.8Hz, 2H), 3.09 (t, J=6.8Hz, 2H)
LCMS: 199.1 [M]
실시예 2: 4 -nitro-1- phenethyl -1H-imidazole
Figure PCTKR2017004362-appb-I000010
상기 실시예 1에서 4-아미노피리딘 대신에 4-nitro-1H-imidazole 을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 50mg (11.1%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.39 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.2Hz, 1H) 7.23 (m, 5H), 4.33 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.11 (t, J=7.6Hz, 2H)
LCMS: 218.0 [M+H]+
실시예 3: 4 -nitro-1- phenethyl -1H-imidazole hydrochloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000011
실시예 2 화합물을 메탄올에 녹인 후에 4M HCl 1당량을 넣고 실온에서 1시간 교반한다. 감압 농축 한 후에 흰색 고체의 목적 화합물 50mg을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.39 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.2Hz, 1H) 7.23 (m, 5H), 4.33 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.11 (t, J=7.6Hz, 2H)
LCMS: 218.0 [M+H]+
실시예 4: 3 -nitro-1- phenethyl -1H- pyrazole
Figure PCTKR2017004362-appb-I000012
상기 실시예 1에서 4-아미노피리딘 대신에 3-nitro-1H-pyrazole 을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.1g (12%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.91 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 6.99 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.49 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.15 (t, t, J=7.2Hz, 2H)
LCMS: 218.0 [M+H]+
실시예 5: 1 - phenethyl -1H- pyrazol -3-amine
Figure PCTKR2017004362-appb-I000013
실시예 4 화합물을 메탄올에 녹인 후에 Pd/C 넣고 H2 gas를 반응 용기에 채워준다. 실온에서 1시간 교반 한 후에 필터해서 Pd/C 를 제거 한다. 여액을 감압 농축 한 후에 감압 건조 하여서 목적 화합물 0.1g (12%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.28 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 5.30 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.03 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.99 (t, J=7.2Hz, 2H)
LCMS: 188.2 [M+H]+
실시예 6: 6 -amino-3- phenethylpyrimidin -4(3H)-one
Figure PCTKR2017004362-appb-I000014
상기 실시예 1에서 4-아미노피리딘 대신에 6-aminopyrimidin-4(3H)-one 을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.2g (34%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 6.75 (m, 1H), 6.46 (m, 5H) 4.54 (s, 1H), 3.26 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.15 (t, J=7.2Hz, 2H)
LCMS: 216.1 [M+H]+
실시예 7: 4 -amino-2- bromo -1- phenethylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000015
상기 실시예 1에서 4-아미노피리딘 대신에 2-bromopyridin-4-amine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.12g (18.3%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.49 ( s, 2H), 8.16 ( m, 1H), 7.32 ( m, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 6.79( m, 1H), 4.50 (q, J= 6.4Hz, 2H), 3.09 (t, J= 6.4Hz, 2H)
LCMS: 278.9 [M]
실시예 8: 2 ,4-diamino-1- phenethylpyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000016
실시예 7 화합물을 seal tube에 넣은 후에 30% NH4OH 용액을 넣어 준다. 80도에서 12시간 교반 한 후에 실온으로 식혀 준다. 감압 농축한 후에 소량의 메탄올에 녹인후에 에틸 아세테이트를 넣어서 고체를 얻는다. 생성된 고체를 필터 한 후에 감압 건조 하여서 흰색 고체의 목적 화합물 39mg (83%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.41 ( s, 2H), 7.32 ( m, 4H), 7.23 ( m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.04 (d, J=7.6Hz, 1H), 5.86( s, 1H), 4.19 (t, J= 6.8Hz, 2H), 2.94 (t, J= 6.8Hz, 2H)
LCMS: 214.1 [M]
실시예 9: 1 - phenethyl -1H-imidazole
Figure PCTKR2017004362-appb-I000017
상기 실시예 1에서 4-아미노피리딘 대신에 1H-imidazole을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.35g (27.7%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.74 (s, 1H), 7.21 (d, J=7.6Hz, 1H), ), 7.01 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.21 (m, 5H), 4.33 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.11 (t, J=7.6Hz, 2H)
LCMS: 173.2 [M]
실시예 10: 2 ,6-diamino-3- phenethylpyrimidin -4(3H)-one
Figure PCTKR2017004362-appb-I000018
상기 실시예 1에서 4-아미노피리딘 대신에 2,6-diaminopyrimidin-4(3H)-one을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.23g (25.2%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.25 (m, 5H), 5.2 (s, 1H), 4.30 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.00 (t, J=7.2Hz, 2H)
LCMS: 231.0 [M+H]+
실시예 11: 4 -amino-1-(2- chlorophenethyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000019
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 1-chloro-2-(2-chloroethyl) benzene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 20mg (5.85%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.07 ( s, 2H), 8.02 ( d, J=6.8Hz, 1H), 7.44 ( m, 1H), 7.30 (m, 3H), 6.75 (d,J=7.2Hz, 2H), 4.40 (t, J= 6.4Hz, 2H), 3.21 (t, J= 6.4Hz, 2H)
LCMS: 233.1 235.1 [M]
실시예 12: 2 ,4-diamino-1-(2- chlorophenethyl ) pyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000020
상기 실시예 7,8에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 1-chloro-2-(2-chloroethyl) benzene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 21mg (79%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.48 ( s, 2H), 7.43(m, 1H), 7.34( m, 2H), 7.29 ( m, 2H), 7.11 (d,J=7.6Hz, 2H), 6.02 (d,J=7.6Hz, 1H), 5.88(s,1H), 4.23 (t, J= 6.4Hz, 2H), 3.01 (t, J= 6.4Hz, 2H)
LCMS: 248.1 250.1 [M]
실시예 13: 3 - phenethylthiazol -3-ium iodide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000021
상기 실시예 1에서 4-아미노피리딘 대신에 (2-iodoethyl) benzene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 40mg (63.1%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 10.03 (s , 1H), 8.57 (m ,1H), 8.23 ( m,1H), 7.23 (m,5H), 4.82 ( t, J=7.2Hz, 2H), 3.23( t, J=7.2Hz, 2H)
LCMS: 190.1 [M]
실시예 14: 2 -amino-3- phenethylthiazol -3-ium iodide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000022
상기 실시예 13에서 thiazol 대신에 2-amino thiazol을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 38mg (58%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 9.38 (s, 2H), 7.33 (m, 6H), 6.95 (s, 1H), 4.26 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.99 (t, J=7.2Hz, 2H),
LCMS: 206.1 [M+H]+
실시예 15: 4 -amino-2- cyclopropyl -1- phenethylpyridinium iodide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000023
상기 실시예 1에서 4-아미노피리딘 대신에 2-cyclopylpyridine-4-amine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 50mg (12.3%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.04 (d, J=6.8Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.27 (m, 5H), 6.63 (m, 1H), 6.51 (m, 1H), 4.53 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.10 (t, 7.2Hz, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 0.81 (m, 2H)
LCMS: 239.0 [M]
실시예 16: 4 -amino-1- phenethylquinolinium iodide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000024
상기 실시예 1에서 4-아미노피리딘 대신에 quinolin-4-amine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 60mg (26.1%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.9 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.25 (t, J=8.4Hz, 2H), 8.05 (m, 1H) 7.70 (t, J=8.4Hz, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 6.67 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.80 (t, J= 7.6Hz, 2H), 3.13 (t, J=7.6Hz, 2H)
LCMS: 249.0 [M]
실시예 17: 4 -(dimethylamino)-1- phenethylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000025
상기 실시예 1에서 4-아미노피리딘 대신에 N,N-dimethylpyridin-4-amine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 50mg (11.62%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.26 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.00 (d, J= 8.0HZ, 2H), 4.44 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.13 (s, 6H), 3.11 (t, J=7.6Hz, 2H)
LCMS: 227.1 [M]
실시예 18: 4 -amino-2-fluoro-1- phenethylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000026
상기 실시예 1에서 4-아미노피리딘 대신에 2-fluororpyridin-4-amine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.1g (22.18%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.51 ( m, 2H), 7.97 ( t, J=6.4Hz, 1H), 7.30 ( m, 3H), 7.19 (m, 2H), 6.71 (d,J=7.6Hz, 2H), 6.61 (d,J=7.6Hz, 2H), 4.39 (t, J= 6.8Hz, 2H), 3.07 (t, J= 6.8Hz, 2H)
LCMS: 217.1[M]
실시예 19: 4 -amino-1-(3,4- dichlorophenethyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000027
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 1,2-dichloro-4-(2-chloroethyl) benzene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.1g (15.5%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.11 ( s, 2H), 8.08(d, J=7.8Hz, 2H), 7.57 ( d, J=7.8Hz, 1H), 7.54 ( s , 1H), 7.18 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.78 (d, J=7.8Hz, 2H), 4.37 (t, J= 7.8Hz, 2H), 3.10 (t, J= 7.8Hz, 2H)
LCMS: 267.0 269.0[M]
실시예 20: 4 -amino-1- benzylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000028
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 Benzyl chloride을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.3g (42.6%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.41 (s, 2H), 8.31 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.39 (m, 5H), 6.89 (d, J=7.2Hz, 2H) 5.37 (s, 2H)
LCMS: 185.1 [M]
실시예 21: 4 -amino-1-benzyl-2- fluoropyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000029
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 Benzyl chloride을 사용하고 4-amino pyridine 대신에 2-fluoropyridine-4-amine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.2g (47%)을 얻었다.
H NMR (400MHz, CD3OD ) δ 8.09 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.40 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 5.37 (s, 2H)
LCMS: 203.1 [M]
실시예 22: 1 - phenethyl -5,6,7,8- tetrahydroquinolinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000030
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-4-amine 을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.15g (38.5%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.54 (m, 1H), 8.2 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.13 (m, 2H), 4.83 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.01 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.79 (m, 2H)
LCMS: 238.1 [M]
실시예 23: 4 -amino-1-(3- phenylpropyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000031
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (3-chloropropyl) benzene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.1g (38%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.26 (s, 2H), 8.20 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.21 (m, 3H), 6.86 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.15 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.08 (m, 2H)
LCMS: 213.0 [M]
실시예 24: 4 -amino-2-fluoro-1-(3- phenylpropyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000032
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (3-chloropropyl) benzene을 사용하고 4-amino pyridine 대신에 2-fluoropyridine-4-amine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 55mg (15.41%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.94 (m, 1H), 7.21 (m, 5H), 6.72 (m, 1H), 6.54 (m, 1H) 4.21 9m, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.16 (m, 2H)
LCMS: 231.1 [M]
실시예 25: 4 -amino-1-(2-oxo-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)ethyl)pyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000033
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-bromo-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)ethanone을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 45mg (53%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.27 (s, 2H), 8.16 (m, 2H), 8.08 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.64 (m, 2H), 6.92 (d, J=7.6Hz, 2H), 5.97 (s, 2H)
LCMS: 297.0 [M]
실시예 26: 4 -amino-1-(2-oxo-2-phenylethyl) pyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000034
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-bromo-1-(phenyl)ethanone을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 45mg (53%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.99 (m, 4H), 7.66 (m, 1H), 7.53 (m 2H), 6.81 (m, 2H), 4.34 (s, 2H)
LCMS: 213.1 [M]
실시예 27: 4 -amino-1-(2- cyclohexylethyl ) pyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000035
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-bromoethyl)cyclohexane을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.15g (24.75%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.10 (d, J=6.4Hz, 2H), 6.84 (d, J=6.4Hz, 2H), 4.17 (m, 2H), 1.77 (m, 7H), 1.24 (m, 4H), 1.00 (m, 2H)
LCMS: 205.2 [M]
실시예 28: 4 -amino-1-(2- cyclohexylethyl )-2- fluoropyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000036
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-bromoethyl)cyclohexane을 사용하고 4-amino pyridine 대신에 2-fluoropyridine-4-amine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.35g (64.7%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.00 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 1.76 (m, 7H), 1.22 (m, 4H), 0.98 (m,2H)
LCMS: 223.1 [M]
실시예 29: 2 ,4-diamino-1- benzylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000037
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 Bezyl chloride를 사용하고 4-amino pyridine 대신에 pyridine-2,4-diamine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.2g (46.3%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.72 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.34 (m,5H), 7.20 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 5.91 (m, 1H), 5.24 (s, 2H)
LCMS: 200.1 [M]
실시예 30: 4 -amino-1-benzyl-2- chloropyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000038
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 Bezyl chloride를 사용하고 4-amino pyridine 대신에 2-chloropyridin-4-amine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.15g (37.8%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.34 (d, J=13.6Hz, 2H), 8.50 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.36 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 6.97 (m, 1H)
LCMS: 219.1 [M]
실시예 31: 4 -amino-1-( cyclopropylmethyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000039
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (chloromethyl)cyclopropane을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.18g (30.6%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.22 (d, J=7.2Hz, 2H), 8.19 (s, 2H), 6.86 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.00 (d, J=7.6Hz, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.59 (m,2H), 0.43 (m, 2H)
LCMS: 149.2 [M]
실시예 32: 4 -amino-2- chloro -1- phenethylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000040
상기 실시예 30에서 Bezyl chloride 대신에 (2-chloroethyl) benzene 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.08g (25.5%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.89 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.42 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.57 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.16 (t, J=7.6Hz, 2H)
LCMS: 233.1, 235.1 [M, M+2]+
실시예 33: 4 -(methylamino)-1- phenethylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000041
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 N-methylpyridin-4-amine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.12g (26.1%)을 얻었다
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 9.04 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 6.91 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.31 (t, J= 7.2Hz, 2H), 3.09 (t, J=7.2Hz, 2H), 2.86 (d, J=4.8Hz, 3H)
LCMS: 213.1 [M]
실시예 34: 1 -benzyl-4-(methylamino) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000042
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 N-methylpyridin-4-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.2g (46.1%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 9.19 (m, 1H), 8.49 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.27 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.99 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.88 (d, J=6.0Hz, 3H)
LCMS: 199.1 [M]
실시예 35: 4 -amino-1-(3,4- dichlorobenzyl )-2- fluoropyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000043
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 3,4-dichloro bezyl chloride를 사용하고 4-amino pyridine 대신에 4-amino-2-fluoropyridine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 50mg (12.9%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.79 (m, 2H), 8.26 (t, J=6.4Hz, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.73 (m, 1H), 5.40 (s, 2H)
LCMS: 271.0, 273.0 [M, M+2]+
실시예 36: 4 -amino-1-(3,4- dichlorobenzyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000044
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 3,4-dichloro bezyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.11g (23.8%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.50 (s, 2H), 8.36 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.93 (d, J=7.6Hz, 2H), 5.41 (s, 2H)
LCMS: 253.0, 255.0 [M, M+2]+
실시예 37: 1 -(3,4- dichlorobenzyl )-4-(methylamino) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000045
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 N-methylpyridin-4-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 3,4-dichlo benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.15g (26.7%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 9.22 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.1 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.89 (m,1H), 5.40 (s, 2H), 2.51 (d, J=5.2HZ, 3H)
LCMS: 267.0, 269.0 [M, M+2]+
실시예 38: 1 -(3,4- dichlorobenzyl )-4-(dimethylamino) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000046
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 3,4-dimethylpyridin-4-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 3,4-dichlo benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.12g (23.08%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.51 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.83 (m, 1H), 7.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.45 (m, 1H(, 7.08 (d, J=7.6Hz, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.15 (s, 6H)
LCMS: 281.0, 283.0 [M, M+2]+
실시예 39: 4 -amino-1-( cyclopropylmethyl )-2- fluoropyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000047
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 4-amino-2-fluoropyridin을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloromethyl)cycolpropane를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.07g (25.8%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.82 (s, 2H), 8.22 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 1.23 (m, 1H) 0.60 (m, 2H), 0.44 (m, 2H)
LCMS: 167.1 [M]
실시예 40: 2 ,4-diamino-1-(2- cyclohexylethyl ) pyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000048
상기 실시예 7,8에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloroethyl) cyclohexane 을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 30mg (19.96%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.72 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.17 (m, 2H), 1.77 (m, 7H), 1.24 (m, 4H), 1.00 (m, 2H)
LCMS: 220.1[M]
실시예 41: 1 -( cyclopropylmethyl )-4-(methylamino) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000049
상기 실시예 34에서 benzyl chloride 대신에 (2-chloromethyl)cyclopropane 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.09g (24.4%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 9.22 (m, 1H), 8.42 (m, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 6.83 (m, 1H) 4.08 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.88 (d, J=5.2Hz, 3H), 1.28 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.46 (m, 2H)
LCMS: 163.2 [M]
실시예 42: 1 -( cyclopropylmethyl )-4-(dimethylamino) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000050
상기 실시예 1에서 4-아미노피리딘 대신에 N,N-dimethylpyridin-4-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloromethyl) cyclopropane 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 90mg (24%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.42 (d, J=7.6Hz, 2H), 7.07 (d, J=7.6Hz, 2H), 4.09 (d, J=7.6Hz, 2H), 3.13 (s, 6H), 1.28 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.48 (m, 2H)
LCMS: 177.2 [M]
실시예 43: 4 -amino-3-methyl-1- benzylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000051
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 3-methylpyridin-4-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.12g (27.6%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.62 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.95 (d, J=6.8Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 2.09 (s, 3H)
LCMS: 199.1 [M]
실시예 44: 4 -amino-3-methyl-1- phenethylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000052
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 3-methylpyridin-4-amine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.09g (19.5%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.61 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.89 (d, J=7.2Hz, 1H), 4.36 (t, J=7.2Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.09 (s, 3H)
LCMS: 213.1 [M]
실시예 45: 4 -amino-1-benzyl-2- methoxypyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000053
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 2-methoxylpyridin-4-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.08g (26.4%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.21 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.2Ha, 1H), 7.38 (m, 6H), 6.62 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.01 (s, 3H)
LCMS: 215.1 [M]
실시예 46: 4 -amino-1-( cyclohexylmethyl ) pyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000054
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloromethyl)cyclohexane을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.1g (23.1%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.19 (s, 2H), 8.17 (d, J=5.6Hz, 2H), 6.87 (d, J=6.4Hz, 2H), 4.00 (d, 7.6Hz, 2H), 1.7 (m, 6H), 0.99 (m, 5H)
LCMS: 191.2 [M]
실시예 47: 4 -amino-1-( cyclobutylmethyl ) pyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000055
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloromethyl)cyclobutane을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.045g (35.4%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) 8.19 (m, 2H), 8.09 (s, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 1.83 (m, 6H)
LCMS: 163.2 [M]
실시예 48: 4 -amino-1-( cyclobutylmethyl )-2- fluoropyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000056
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 4-amino-2-fluoropyridin을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloromethyl)butane를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.003g (31.7%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.02 (m, 2H), 6.79 (m, 1H), 6.62 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 1.93 (m, 6H)
LCMS: 181.2 [M]
실시예 49: 4 -amino-1-(4-fluorobenzyl) pyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000057
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 4-fluorobenzyl bromide를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.078g (45.8%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.36 (m, 2H), 8.24 (s, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.88 (m, 2H), 5.41 (s, 2H),
LCMS: 203.1 [M]
실시예 50: 1 -benzyl-4- morpholinopyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000058
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride를 사용하고 4-aminopyridine 대신에 4-(pyridine-4-yl)morpholine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.078g (22%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.55 (m, 2H), 7.45 (m, 5H), 7.38 (m, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.71 (m, 8H)
LCMS: 255.1 [M]
실시예 51: 4 -morpholino-1- phenethylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000059
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyridine-4-yl)morpholine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.087g (23.4%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.33 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 5H), 4.47 (m, 2H), 3.67 (m, 8H), 3.10 (m, 2H)
LCMS: 269.1 [M]
실시예 52: 4 -morpholino-1-( cyclopropylmethyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000060
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyridine-4-yl)morpholine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloromethyl)cyclopropane를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.069g (22.2%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.58 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 4.09 (d, J=7.6Hz, 2H), 3.71 (m, 8H), 1.28 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.48 (m, 2H)
LCMS: 219.1 [M]
실시예 53: 1 -(2- cyclohexylethyl )-4- morpholinopyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000061
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyridine-4-yl)morpholine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloromethyl)cycloprohexane를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.101g (23.3%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.58 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.71 (m, 8H), 1.77 (m, 7H), 1.24 (m, 4H), 1.00 (m, 2H)
LCMS: 275.1 [M]
실시예 54: 1 -benzyl-4-( pyrrolidin -1- yl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000062
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.25g (22.2%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.44 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.38 (m, 5H), 6.92 (d, J=7.6 Hz, 2H), 5.41 ( s, 2H), 3.50 ( m, 4H), 2.01 ( m, 4H)
LCMS: 239.3 [M]
실시예 55: 1 - phenethyl -4-( pyrrolidin -1- yl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000063
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridine을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.15g (30.8%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.26 ( d, J=8 Hz, 2H), 7.24 ( m,5H), 6.86 ( d, J=8 Hz, 2H), 4.46 ( t, J=7.6 Hz, 2H) , 3.48 (m,4H), 3.13 ( t, J=7.6 Hz, 2H) , 1.99 ( m,4H)
LCMS: 253.3 [M]
실시예 56: 1 -( cyclopropylmethyl )-4-( pyrrolidin -1- yl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000064
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloromethyl)cyclopropane을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.2g (49.7%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.40 (d, J=8 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8 Hz, 2H), 4.07 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.51 (m 4H), 2.01 ( m ,4H) 1.29 ( m ,1H), 0.47 (m,4H)
LCMS: 203.1 [M]
실시예 57: 1 -( cyclohexylmethyl )-4-( pyrrolidin -1- yl ) pyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000065
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloromethyl)cyclohexane을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.21g (47.8%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.29 ( d, J= 7.6 Hz, 2H) , 6.91 ( d, J= 7.6 Hz, 2H) , 4.05 ( d, J= 7.2 Hz, 2H) ,3.51 ( m,4H), 2.01 ( m ,4H), 1.70 ( m, 4H), 1.49 ( m, 2H), 1.15 ( m, 3H) , 0.97( m, 2H)
LCMS: 245.3 [M]
실시예 58: 1 -( cyclobutylmethyl )-4-( pyrrolidin -1- yl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000066
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloromethyl)cyclobutane을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.13g (38.1%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.29 ( d, J= 7.6 Hz, 2H) ,6.89 ( d, J= 7.6 Hz, 2H) ,4.20 ( d, J= 7.2 Hz, 2H) ,3.48 ( m , 4H) ,2.72 ( m, 1H) , 2.01 ( m , 4H) , 1.84 ( m, 6H) ,
LCMS: 217.2[M]
실시예 59: 1 -benzyl-4-(piperidin-1- yl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000067
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(piperidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.078g (32.4%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.38 ( d, J= 7.6 Hz, 2H) ,7.42 ( m, 5H) , 7.24 ( d, J= 7.6 Hz, 2H) ,5.35 ( s, 2H) ,3.67 ( m, 4H) ,1.65 ( m, 2H) ,1.59 ( m, 4H)
LCMS: 253.2 [M]
실시예 60: 4 -( azepan -1- yl )-1- benzylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000068
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(azepan-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.081g (32.1%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.39 ( d, J= 7.2 Hz, 2H) ,7.42 ( m, 5H) ,7.13 ( d, J= 7.2 Hz, 2H) ,5.38 ( s, 2H) ,3.69 (m, 4H),1.72 (m, 4H),1.47 (m, 4H)
LCMS: 267.2[M]
실시예 61: 1 -benzyl-4-( neopentylamino ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000069
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(neopentylamino)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.085g (35.1%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.69 ( t, J=6.4 Hz, 2H), 8.40 ( d, J= 7.6 Hz, 1H) ,8.22 ( d, J= 7.6 Hz, 1H) ,7.38 ( m, 5 H) ,7.06 ( m, 2H) ,5.34 ( s , 2H), 3.12 ( d, J= 6.4 Hz, 2H) , 0.93 ( s, 9H)
LCMS: 255.2[M]
실시예 62: 4 -( pyrrolidin -1- yl )-1-( thiophen -3- ylmethyl ) pyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000070
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 3-(bromomethyl)thiophene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.029g (67.2%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.39 ( d, J= 7.6 Hz, 2H) ,7.61 ( m, 2H) ,7.16 ( m, 1H) ,6.91 ( d, J= 7.6 Hz, 2H) ,5.38 ( s, 2H) ,3.46 ( m, 4H) ,1.99 ( m, 4H)
LCMS: 245.1 [M]
실시예 63: 6 -( cyclopropylmethyl )-1,2,3,4-tetrahydro-1,6- naphthyridin -6-ium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000071
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-naphthyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloromethyl)cyclopropane을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.039g (23%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 9.24(s,1H), 8.16 ( s, 1H) ,8.10 ( m, 1H) ,6.83 ( d, J= 7.2 Hz, 1H) ,3.94 ( d, J= 7.6 Hz, 2H) ,3.35 ( m, 2H) ,2.69 ( m, 2H) ,1.78 ( m, 2H) ,1.24 ( m, 1H) ,0.52 ( m, 2H) ,0.44 ( m, 2H)
LCMS: 189.2 [M]
실시예 64: 6 -( cyclopropylmethyl )-2,3-dihydro-1H- pyrido[3,4-b][1,4]oxazin -6-ium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000072
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 1,2,3,4-tetrahydro-1,6-naphthyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloromethyl)cyclopropane을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.019g (23%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.07 ( d, J= 2 Hz, 2H) ,7.98 ( d, J= 7.2 Hz, 2H) ,6.87 ( d, J= 7.2 Hz, 2H) ,4.31 ( t, J= 4.8 Hz, 2H) ,4.12 ( d, J= 6.8 Hz, 2H) ,3.64 ( t, J= 4.8 Hz, 2H) ,1.35 (m ,1H), 0.72 (m ,2H), 0.53 (m,2H)
LCMS: 191.2 [M]
실시예 65: 1 -benzyl-4-(4,4- difluoropiperidin -1- yl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000073
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.018g (16%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.30 ( d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.41 ( m, 5H), 7.40 ( d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.38 ( s, 2H), 3.86 ( m, 4H), 2.17 (m,4H)
LCMS: 289.2 [M]
실시예 66: 4 -( azetidin -1- yl )-1- benzylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000074
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(azetidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.016g (18%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.18 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.42 ( m, 5H), 6.63 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.33 ( s , 2H), 4.31 ( t, J= 8 Hz, 4H), 2.56 ( m, 2H)
LCMS: 225.2 [M]
실시예 67: 1 -benzyl-4-( oxetan -3- ylamino ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000075
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(oxetan-3-ylamino)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.012g (13%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 9.45 ( m, 1H), 8.48 ( d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.31 ( d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 ( m, 5H), 6.96 ( m, 1H), 6.83 ( m, 1H), 5.39 ( s, 2H), 4.87 ( s, 2H), 4.50 ( s, 2H)
LCMS: 241.2 [M]
실시예 68: 4 -( pyrrolidin -1- yl )-1-( thiophen -2- ylmethyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000076
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl)benzene 대신에 2-(bromomethyl)thiophene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.018g (14.6%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.41 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.60 ( m, 1H), 7.31 ( d, J= 3.6 Hz, 2H), 7.07 ( m, 1H), 6.91 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.61 ( s, 2H), 3.49 ( m, 4H), 1.98 ( m, 4H),
LCMS: 245.1 [M]
실시예 69: 1 -benzyl-4-( tert -butylamino) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000077
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(tert-butylamino)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl)benzene 대신에 benzyl chloride을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.021g (12%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 9.71 ( s, 1H), 8.09 ( d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.97 ( m, 1H), 7.84 ( d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.41 ( m, 3H), 7.36 ( m, 2H), 6.72 ( m, 1H), 5.37 ( s, 2H), 1.47 ( s, 9H),
LCMS: 241.1 [M]
실시예 70: 4 -( azetidin -1- yl )-1-( cyclopropylmethyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000078
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(azetidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloromethyl)cyclopropane을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.045g (53.7%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.41 ( d, J= 8 Hz, 2H), 6.68 ( d, J= 8 Hz, 2H), 4.22 ( d, J= 7.6 Hz, 4H), 4.01 ( d, J= 7.6 Hz, 2H), 2.41 (m ,2H), 1.27 (m,1H), 0.53 ( m,2H), 0.44 (m ,2H)
LCMS: 189.2 [M]
실시예 71: 4 -( azetidin -1- yl )-1-( thiophen -3- ylmethyl ) pyridinium bromide
Figure PCTKR2017004362-appb-I000079
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(azetidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 3-(bromomethyl)thiophene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.068g (58%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.37 ( d, J= 6.8 Hz, 2H), 7.63 ( m, 2H), 7.61 ( m, 2H), 7.16 ( d, J= 7.2 Hz, 2H ), 6.68 ( d, J= 6.8 Hz, 2H ), 5.35 (s,2H), 4.21 ( t, J= 7.6 Hz, 4H), 2.41 ( m, 2H)
LCMS: 231.1 [M]
실시예 72: 4 -( pyrrolidin -1- yl )-1-(selenophen-2- ylmethyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000080
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-(chloromethyl)selenophene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.058g (15.8%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.42 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.22 ( d, J=5.6 Hz, 1H), 7.46 ( d, J=3.6 Hz, 1H), 7.25 ( d, J=5.6 Hz, 1H), 6.92 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 3.50 ( m, 4H), 1.99 (m ,4H)
LCMS: 292.2 [M]
실시예 73: 4 -amino-1-( cyclopropylmethyl ) pyrimidin -1-ium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000081
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-amino pyrimidine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (2-chloromethyl)cyclopropane을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.055g (14%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 9.20 ( s, 1H), 9.04 ( s, 1H), 8.86 ( s, 1H), 8.38 ( d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.87 ( d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.98 ( d, J= 7.2 Hz, 1H), 1.30 ( m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.47 (m,2H)
LCMS: 150.2 [M]
실시예 74: 4 -amino-1-(selenophen-2- ylmethyl ) pyrimidin -1-ium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000082
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-amino pyrimidine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-(chloromethyl)selenophene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.025g (11.3%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 9.36 ( s, 1H), 9.16 ( s, 1H), 9.03 ( s, 1H), 8.36 ( d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.26 ( d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.51 ( d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.28 ( d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.87 ( d, J= 7.2 Hz, 1H),
LCMS: 240.0 [M]
실시예 75: 4 -amino-1-(selenophen-2- ylmethyl ) pyridazin -1-ium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000083
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-amino pyridazin을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-(chloromethyl)selenophene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.019g (8.66%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 9.33 ( s, 1H), 9.15 ( s, 1H), 8.85 ( s, 1H), 8.37 ( d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.23 ( d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.50 ( d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.23 ( d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.89 ( d, J= 7.2 Hz, 1H)
LCMS: 240.0 [M]
실시예 76: 4 -amino-1-(selenophen-2- ylmethyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000084
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-(chloromethyl)selenophene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.1g (48%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.33 ( s, 2H) , 8.31 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.23 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.44(s, 1H), 7.27 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.88 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.59 (s, 2H)
LCMS: 239.0 [M]
실시예 77: 4 -amino-1-( thiophen -2- ylmethyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000085
상기 실시예 1에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-(chloromethyl)thiophene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.37g (37.4%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.29 ( m, 4H) , 7.62 ( d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.29 ( s, 1H) , 7.07 ( m, 1H) , 6.87 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.57 ( s, 2H)
LCMS: 191.2 [M]
실시예 78: 1 -(furan-2- ylmethyl )-4-( pyrrolidin -1- yl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000086
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-(chloromethyl)furan을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.028g (2%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.30 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.69 ( m, 2H), 6.90 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.63 ( d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.48 ( m, 1H), 5.43 ( s, 2H), 3.48 (m ,4H), 1.98 (m, 4H)
LCMS: 229.1 [M]
실시예 79: 1 -((5- methylthiophen -2- yl )methyl)-4-( pyrrolidin -1-yl)pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000087
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-(chloromethyl)-5-methylthiophene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.12g (13%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.36 ( d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.10 ( d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.90 ( d, J= 7.6 Hz, 2H), 6.74 ( m, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.49 ( m, 4H), 1.99 (m ,4H)
LCMS: 259.1 [M]
실시예 80: 4 -( azetidin -1- yl )-1-(selenophen-3- ylmethyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000088
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(azetidin-1-yl)pyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-(chloromethyl)selenophene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.12g (40.7%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 8.37 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 8.22 ( m, 1H), 7.44 ( m, 1H), 7.25 ( m, 1H), 6.69 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.58 (s,2H) , 4.22 ( t, J= 8 Hz, 4H), 2.41 ( m, 2H),
LCMS: 279.0 [M]
실시예 81: 2 -amino-4-( azetidin -1- yl )-1-( cyclopropylmethyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000089
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(azetidin-1-yl)pyridin-2-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-(chloromethyl)thiophene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.16g (79%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.85 ( d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 ( m, 1H), 7.45 ( m, 2H), 7.05 ( m, 1H), 6.16 ( m, 1H), 5.49 ( m, 1H), 5.18 ( s, 2H), 4.05 ( m, 4H), 2.39 ( m ,2H)
LCMS: 246.1 [M]
실시예 82: 2 -amino-4-( azetidin -1- yl )-1-( cyclopropylmethyl ) pyridinium chloride
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(azetidin-1-yl)pyridin-2-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (chloromethyl)cyclopropane을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.11g (45.6%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 7.75 ( d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.52 ( s, 2H), 6.10 ( m , 1H), 6.55 ( m , 1H), 4.12 ( m , 4H), 3.87 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.21 (m ,1H), 0.55 ( m, 2H), 0.47 ( m, 2H)
LCMS: 204.2 [M]
실시예 83: 2 ,4-diamino-1-( cyclopropylmethyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000091
상기 실시예 7,8에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (chloromethyl)cyclopropane을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 51mg (51.8%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 7.64 ( d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.45 ( s, 2H), 7.24 ( s, 2H), 6.19 ( m, 1H), 5.89 ( s, 1H), 3.82 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.21 ( m ,1H), 0.56 ( m, 2H) , 0.48 ( m, 2H)
LCMS: 164.1 [M]
실시예 84: 2 ,4-diamino-1-(4- chlorobenzyl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000092
상기 실시예 7,8에서 (2-chloroethyl) benzene 대신에 1-chloro-4-(chloromethyl)benzene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 46mg (46.6%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 7.67 ( d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.41 ( m, 4H), 7.17 ( d, J= 8.4 Hz, 2H ), 6.20 ( m, 1H ), 5.85 ( s, 1H ), 5.18 ( s, 2H )
LCMS: 234.2 [M]
실시예 85: 2 -amino-4-( azetidin -1- yl )-1-((5- methylthiophen -2-yl)methyl)pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000093
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(azetidin-1-yl)pyridin-2-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-(chloromethyl)-5-methylthiophene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 0.12g (43%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.85 ( d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 ( m, 1H), 7.45 ( m, 2H), 7.05 ( m, 1H), 6.16 ( m, 1H), 5.49 ( m, 1H), 5.18 ( s, 2H), 4.05 ( m, 4H), 2.41 (s,3H), 2.39 ( m ,2H)
LCMS: 260.1 [M]
실시예 86: 2 -amino-4-( azetidin -1- yl )-1-(selenophen-2-ylmethyl)pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000094
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(azetidin-1-yl)pyridin-2-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-(chloromethyl)selenophene을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 0.09g (38%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.22 ( d, J=5.6 Hz, 1H), 7.75 ( d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.52 ( s, 2H), 7.46 ( d, J=3.6 Hz, 1H), 7.25 ( d, J=5.6 Hz, 1H),6.10 ( m , 1H), 6.55 ( m , 1H),5.62(S,2H), 4.12 ( m , 4H), 2.35 (m, 2H)
LCMS:293.1 [M]
실시예 87: 2 -amino-4-( azetidin -1- yl )-1- benzylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000095
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(azetidin-1-yl)pyridin-2-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 0.1g (48%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 7.75 ( d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.52 ( s, 2H), 6.10 ( m , 1H), 7.39 ( m, 5H), 6.55 ( m , 1H), 5.51(s,2H) ,4.11 ( m , 4H), 2.32 (m, 2H)
LCMS: 240.1 [M]
실시예 88: 2 -amino-1-benzyl-4-( pyrrolidin -1- yl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000096
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 0.15g (30.8%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 7.75 ( d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.52 ( s, 2H), 6.10 ( m , 1H), 7.39 ( m, 5H), 6.55 ( m , 1H), 5.51(s,2H), 3.49 ( m, 4H), 1.98 ( m, 4H)
LCMS: 254.1 [M]
실시예 89: 2 -amino-1-( cyclopropylmethyl )-4-( pyrrolidin -1- yl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000097
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 (chloromethyl)cyclopropane을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 0.18g (14.6%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 7.75 ( d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.52 ( s, 2H), 6.10 ( m , 1H), 6.55 ( m , 1H), 3.82 ( d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.49 ( m, 4H), 1.98 ( m, 4H), 1.21 ( m ,1H), 0.56 ( m, 2H) , 0.48 ( m, 2H)
LCMS:218.1 [M]
실시예 90: 2 -amino-1-((5- methylthiophen -2- yl )methyl)-4-( pyrrolidin -1-yl)pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000098
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-(chloromethyl)-5-methylthiophen을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 0.21g (47.8%)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, DMSO-D6) δ 7.85 ( d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 ( m, 1H), 7.45 ( m, 2H), 7.05 ( m, 1H), 6.16 ( m, 1H), 5.49 ( m, 1H), 5.18 ( s, 2H), 3.49 ( m, 4H), 2.41 (s,3H), 1.98 ( m, 4H)
LCMS: 274.1 [M]
실시예 91: 2 -amino-4-( pyrrolidin -1- yl )-1-(selenophen-2-ylmethyl)pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000099
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 2-(chloromethyl)selenophen을 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 0.17g (38%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.22 ( d, J=5.6 Hz, 1H), 7.75 ( d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.52 ( s, 2H), 7.46 ( d, J=3.6 Hz, 1H), 7.25 ( d, J=5.6 Hz, 1H),6.10 ( m , 1H), 6.55 ( m , 1H),5.62(S,2H), 3.49 ( m, 4H), 1.98 ( m, 4H)
LCMS:307.0 [M]
실시예 92: 2 -amino-1-(4- chlorobenzyl )-4-( pyrrolidin -1- yl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000100
상기 실시예 1에서 4-aminopyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-2-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 4-chlorobenzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 0.25g (67.4%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 7.75 ( d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.52 ( s, 2H), 7.41 ( d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.17 ( d, J= 8.4 Hz, 2H ),6.10 ( m , 1H), , 6.55 ( m , 1H), 5.51(s,2H), 3.49 ( m, 4H), 1.98 ( m, 4H)
LCMS: 288.1 [M]
실시예 93: 4 -amino-1-benzyl-2- ethoxypyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000101
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 2-ethoxylpyridin-4-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.12g (31%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.21 (s, 2H), 8.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.62 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H)
LCMS: 229.1 [M]
실시예 94: 4-amino-1-benzyl-2- isopropoxypyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000102
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 2-isopropoxylpyridin-4-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.14g (28%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.20 (s, 2H), 8.13 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.62 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.04 (m,1H), 1.38 (d, J=7.2 Hz, 6H)
LCMS: 243.1 [M]
실시예 95: 4 -amino-1-benzyl-2- cyclopropylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000103
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 2-cyclopropylpyridin-4-amine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.11g (45.6%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.21 (s, 2H), 8.11 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.39 (m, 5H), 6.60 (m, 1H), 6.33(m, 1H), 5.26 (s, 2H), 1.50(m,1H),0.56 ( m, 2H) , 0.48 ( m, 2H)
LCMS: 225.1 [M]
실시예 96: 4 -( azetidin -1- yl )-1-benzyl-2- ethoxypyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000104
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 4-(azetidin-1-yl)-2-ethoxypyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.15g (30.8%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.17 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 6.61 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.12 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H)
LCMS: 269.1 [M]
실시예 97: 4 -( azetidin -1- yl )-1-benzyl-2- isopropoxypyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000105
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 4-(azetidin-1-yl)-2-isopropoxypyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.07g (21%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.62 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.12 (m, 4H), 4.04 (m, 1H) 2.35 (m, 2H), 1.38 (d, J=7.2 Hz, 6H)
LCMS: 283.1 [M]
실시예 98: 4 -( azetidin -1- yl )-1-benzyl-2- cyclopropylpyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000106
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 4-(azetidin-1-yl)-2-cyclopropylpyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.05g (42%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.13 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.60 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.12 (m, 4H), 2.35 (m, 2H), 1.50(m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.48 (m, 2H)
LCMS: 265.1 [M]
실시예 99: 1 -benzyl-2- ethoxy -4-( pyrrolidin -1- yl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000107
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)-2- ethoxypyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.18g (14.6%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.17 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.37 (m, 5H), 6.61 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.06 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.49 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H)
LCMS: 283.1 [M]
실시예 100: 1 -benzyl-2-isopropoxy-4-( pyrrolidin -1- yl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000108
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)-2- isopropoxypyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.13g (38.1%)
을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.15 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.38 (m, 5H), 6.62 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.49 (m, 4H), 1.98 (m, 4H), 1.38 (d, J=7.2 Hz, 6H)
LCMS: 297.1 [M]
실시예 101: 1 -benzyl-2- cyclopropyl -4-( pyrrolidin -1- yl ) pyridinium chloride
Figure PCTKR2017004362-appb-I000109
상기 실시예 1에서 4-amino pyridine 대신에 4-(pyrrolidin-1-yl)-2- cyclopropylpyridine을 사용하고 (2-chloroethyl) benzene 대신에 benzyl chloride를 사용하여 동일한 방법에 의해 흰색 고체의 목적 화합물 0.15g (30.8%)을 얻었다.
1H NMR (300MHz, DMSO-D6) δ 8.13 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.31 (m, 5H), 6.60 (m, 1H), 6.36 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.49(m, 4H), 1.98(m, 4H), 1.50(m,1H), 0.56 (m, 2H) , 0.48 (m, 2H)
LCMS: 279.1 [M]
시험예 1: 산소 소비도 및 세포외 산화도 억제 효과 측정
본 발명의 실시예들에서 기술된 방식으로 합성된 화합물을 하기 시험예에 기재된 방법에 따라 산소 소비도 및 세포외 산화도를 평가하였다.
합성된 약물이 산화적 인산화를 저해하여 항암효과를 나타내므로 화합물에 대한 세포의 산소 소비도 (OCR: Oxygen Consumtion Rate)를 측정하였다.
폐암 세포주인 A549 세포주(ATCC-American Type Culture Collection에서 구매)를 3 x 103 cells의 세포수로 RPMI1640 배지를 이용하여 XF96 세포배양 플레이트에 세포를 깔고 37℃, 5% CO2 조건에서 16시간 이상 배양하여 부착하게 하였다.
16 시간 후 약물을 0~20 μM사이 6개의 농도로 약물을 처리하고 24시간이 지난 다음, 기존 배지를 제거하고 XF 분석용 배지(15 mM D-Glucose, 15 mM Sodium pyruvate, 4 mM L-Glutamine, pH 7.4)를 넣고 약물을 재처리하여 Prep station내에서 37℃, Non-CO2 조건에서 1시간 동안 추가 배양하였다. Prep station에서 1시간 배양하는 동안 sensor cartridge를 넣고 20분간 calibration 한 후, 세포가 있는 플레이트를 넣어 OCR을 분석하였다. 분석이 끝난 XF96 플레이트는 세포 내 DNA의 양을 측정하는 Cyquant assay를 이용하여 다음과 같은 방법으로 세포 생존률을 측정하였다. XF 분석용 배지 및 약물을 제거하고 초저온 냉동고 (-80℃)에 4시간 이상 두어 cell을 동결시켰다. 플레이트를 실온화 시켜 lysis buffer와 형광을 띄는 GR dye를 혼합한 용액을 well당 200uL씩 넣고, 실온에서 20분간 실온에서 반응시킨 후, 480-520nM에서 흡광도 값을 구하여 세포생존률을 계산하였다. OCR 측정값에 세포생존률을 반영하여 약물을 처리하지 않은 well의 측정값을 100%로 환산한다. 세포생존률을 반영한 OCR 값을 50% 저해하는 약물의 농도를 산출하였다.
실시예 OCR IC50 (μM) 실시예 OCR IC50 (μM) 실시예 OCR IC50 (μM)　
Berberine 4.6 실시예 31 4.3 실시예 54 1.1
실시예 1 1.1 실시예 32 0.3 실시예 55 3.1
실시예 7 0.4 실시예 33 1.5 실시예 56 0.8
실시예 8 1.2 실시예 34 1.1 실시예 57 0.5
실시예 11 0.7 실시예 35 0.5 실시예 58 2.5
실시예 12 0.8 실시예 36 0.7 실시예 59 2.8
실시예 13 16.5 실시예 37 1.1 실시예 60 3.3
실시예 15 2.3 실시예 38 1.1 실시예 61 15.7
실시예 16 1.5 실시예 39 2.7 실시예 62 1
실시예 17 4.2 실시예 40 0.9 실시예 63 7.1
실시예 18 0.6 실시예 41 2.7 실시예 64 10.2
실시예 19 0.5 실시예 42 1.5 실시예 66 5.2
실시예 20 1.8 실시예 43 0.9 실시예 68 0.8
실시예 21 0.9 실시예 44 1.1 실시예 70 3.4
실시예 22 7.9 실시예 45 5 실시예 71 3.4
실시예 23 0.9 실시예 46 0.8 실시예 72 1
실시예 24 0.8 실시예 47 5 실시예 75 18.8
실시예 25 1.6 실시예 48 0.8 실시예 76 1.5
실시예 26 2.4 실시예 49 2.4 실시예 77 2.4
실시예 27 0.4 실시예 50 1 실시예 78 2.1
실시예 28 0.4 실시예 51 3.1 실시예 79 0.8
실시예 29 5.3 실시예 52 0.8 실시예 80 1.3
실시예 30 0.9 실시예 53 0.5 실시예 81 2.1
시험예 2: 암세포 증식 억제 효과 측정
상기 실시예들에서 제조된 화합물을 하기 시험예에 기재된 방법에 따라 암 세포 증식 억제 효과를 평가하였다.
인간의 흑생종에서 유래한 SK-MEL-28 세포를 사용하였고, MTT(3-(4,5-디메틸사아졸-2-일)-2.5-디테트라졸리움브로마이드) 시약을 이용하여 세포생장이 50%로 억제되는 농도 (세포생장억제농도, IC50) 값을 측정하여 실시예 1 내지 84에서 합성된 약물의 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
먼저, SK-MEL-28 세포를 11.1mM glucose와 10% 송아지 혈청 혹은 0.75mM glucose와 10% 송아지 혈청이 포함된 RPMI-1640 배지에서 각각의 세포 수가 약 1250개가 되도록 96웰 플레이트에 넣고 16시간 배양하였다. 다음으로 각 화합물의 IC50값을 구하기 위해서 11.1mM glucose 조건에서는 화합물을 1 mM, 200 uM, 40 uM, 8 uM, 1.6 uM, 0.32 uM 그리고 0.064 uM의 농도로, 0.75mM glucose 조건에서는 화합물을 200 uM, 40 uM, 8 uM, 1.6 uM, 0.32 uM, 0.064 uM 그리고 0.0128 uM의 농도로 상기 배양액에 각각 처리하여 72시간 동안 배양하였다. 화합물의 처리 후 살아있는 세포를 확인하기 위하여 MTT를 배양액에 첨가하고 2시간 동안 더 배양하였다. 생성된 포마잔 크리스탈 (formazane crystal)은 디메틸설폭사이드를 이용하여 용해시킨 후 555nm에서 용액의 흡광도를 측정하였다. 72시간을 배양한 후 화합물을 처리하지 않은 웰 플레이트에서 배양된 세포 개수 대비 실시예에서 합성된 화합물들을 처리한 웰 플레이트에서 생존하는 세포의 개수를 각 처리 농도에 따른 세포 생존율(%)로 나타낸다. 이를 이용하여 세포 생존율 곡선 그래프를 작성하고 성장이 50%로 억제되는 화합물의 농도 (IC50) 값을 계산하여 암세포 증식 억제 효과를 확인하였다.
암세포 성장 억제 효과의 결과는 하기 표 3에 나타내었다.
실시예 SK-MEL-28 11.1mM glucose Cell viability (IC50 μM) SK-MEL-28 0.75mM glucose Cell viability (IC50 μM) 실시예 SK-MEL-28 11.1mM glucose Cell viability (IC50 μM) SK-MEL-28 0.75mM glucose Cell viability (IC50 μM)
실시예 1 163.4 17.9 실시예 45 81.4 16.6
실시예 7 16.8 20.7 실시예 46 49.6 7.9
실시예 8 75.1 4.7 실시예 47 166.6 20.3
실시예 11 38.5 11.9 실시예 48 46.3 19.9
실시예 12 55.5 12.8 실시예 49 54.5 10.3
실시예 13 319.7 129.3 실시예 50 207.5 13.9
실시예 14 277.4 154.4 실시예 51 201 29.1
실시예 15 47 6.8 실시예 52 366.7 40
실시예 16 28.2 8 실시예 53 76.4 8.7
실시예 17 75.4 6.9 실시예 54 29.7 3.4
실시예 18 16.9 10.7 실시예 55 45.9 0.1
실시예 19 8.8 5.9 실시예 56 118 4.4
실시예 20 143.4 14.7 실시예 57 23 1.1
실시예 21 27.4 12.5 실시예 58 93.9 3
실시예 22 192.8 18.5 실시예 59 33.4 2.8
실시예 23 51.1 5.4 실시예 60 24.1 20
실시예 24 16.8 4.4 실시예 61 42.7 1.5
실시예 25 40.6 15.5 실시예 62 40.1 3.1
실시예 26 193.8 102.3 실시예 63 208.3 20.4
실시예 27 19.5 1.7 실시예 64 187.1 21
실시예 28 3.8 0.7 실시예 65 214.6 28.6
실시예 29 162.5 38.5 실시예 66 77 6.1
실시예 30 23 8.2 실시예 67 545.3 130.7
실시예 31 418.5 56.2 실시예 68 38.5 1.7
실시예 32 38.8 8.1 실시예 69 131.7 14.6
실시예 33 101.6 7.7 실시예 70 49.5 9.4
실시예 34 101.2 7.9 실시예 71 76.4 6.8
실시예 35 7.5 5 실시예 72 37.2 2.6
실시예 36 13.1 2.8 실시예 73 358.3 168.6
실시예 37 10.8 1.5 실시예 74 243 74.4
실시예 38 11.7 1.5 실시예 75 239.4 57.7
실시예 39 76.5 45.3 실시예 76 114 14.1
실시예 40 30.6 7.5 실시예 77 105.6 15.8
실시예 41 234.3 35.1 실시예 78 103.5 3.55
실시예 42 198.7 35 실시예 79 30.7 1.16
실시예 43 45.5 14.4 실시예 80 45.91 3.29
실시예 44 104.7 15.2 실시예 81 58.37 4.15
시험예 3: 마우스 신장암 세포에서 항종양 효과 관찰 시험
마우스 신장 암 세포인 RENCA를 10% FBS와 1% anti-anti가 포함된 RPMI1640 배지를 이용하여 37도, 5% CO2 조건하에 배양하였다. 8-10 주령, 18-20g의 체중 범위를 가지는 BALB/c 마우스는 7 일간의 순화 기간을 거친 후, 마우스 오른쪽 등 피하에 RENCA 세포를 1 x 106 / 0.1 mL in PBS의 이식하였다. 이식 7 일 후, 종양 부피가 50 - 80 mm2에 도달하였을 때 종양 부피의 평균을 기초하여 군분리를 하였다. Vehicle control 그룹은 2% DMSO 와 2% Tween80이 함유된 PBS를, 실시예62 투여군은 10 mg/kg 용량으로 하루에 한번, 2 주간 복강 내로 주사하였다. 종양의 부피 측정은 버니어 캘리퍼스를 이용하여 주 2회 측정하였고, 종양의 부피는 장축과 단축을 측정하여 0.5 X 장축 X 단축2 에 대입하여 계산하였다. 결과를 표 4 및 도 1에 나타내었다.
Days Post Tumor Implantation Vehicle 실시예 62
7 81 ± 8 81 ± 7
9 160 ± 24 146 ± 17
12 380 ± 79 227 ± 39
14 615 ± 169 364 ± 68
16 970 ± 221 545 ± 132
20 1,687 ± 358 775 ± 206
종양의 부피측정 결과에서, 실시예 62를 투여한 그룹은 vehicle control 그룹과 비교하여 투여 6일 째부터 종양의 성장이 뚜렷하게 억제됨을 관찰하였고 관찰 종료 일인 투여 14 일째의 종양의 부피는 통계적으로 유의한 데이터를 얻었다. 이를 통해 실시예 62는 마우스 신장암 세포에서 뚜렷한 종양 성장 억제 효과가 있음을 확인하였다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2017004362-appb-I000110
    상기 식에서,
    Figure PCTKR2017004362-appb-I000111
    는 단일 결합 또는 이중결합을 의미하는 것이고, 상기 화학식 1의 고리는 2개 내지 3개의 이중결합을 포함하되, 이중결합끼리 서로 이웃하지 않는 것이고,
    X는 CH, CNH2 또는 N,
    Y는 CH, N, 또는 S,
    n는 1 또는 2이고,
    L은 C1-6 알킬렌(alkylene) 또는 C1-6 알케닐렌(alkenylene)이고,
    R1은 C6-14 아릴, C5-20 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬이고,
    R2 내지 R4은 각각 독립적으로 수소, 아미노(-NH2), 치환된 아미노(-NHR' 또는 -NR'R"), 니트로, 할로겐, 시아노, 옥소(oxo), 하이드록시, C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시이거나; R2와 R3가 서로 이웃한 탄소에 위치하여 서로 연결되어 고리를 형성할 수 있으며,
    R' 및 R"은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는 R'과 R"가 서로 연결되어 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 L은 비치환된 또는 옥소(oxo)로 치환된 C1-6 알킬렌 또는 C1-6 알케닐렌인 것인, 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 비치환된 또는 하이드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C6-14 아릴, C5-20 헤테로아릴, C3-8 사이클로알킬 또는 C3-8 헤테로사이클로알킬인 것인. 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R2 내지 R4은 각각 독립적으로 비치환된 또는 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 C1-6 알킬, C3-8 사이클로알킬, C3-8 헤테로사이클로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 또는 C1-6 할로알콕시인 것인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R2와 R3는 서로 이웃한 탄소에 위치하여 서로 연결되어 형성된 고리는, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 니트로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R', R", 또는 R'과 R"가 서로 연결되어 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 고리를 형성하는 경우 그 고리는, 각각 독립적으로 하이드록시, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 것인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    R2와 R3가 서로 이웃한 탄소에 위치하여 서로 연결되어 형성한 고리; 또는 R'과 R"가 서로 연결되어 이들이 결합된 질소원자를 포함하여 형성한 고리;는
    C6-C14 아릴, C5-C20 헤테로아릴, C3-C10 사이클로알킬 또는 C3-C10 헤테로사이클로알킬인 것인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 L은 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 또는 -CH2-C(O)-인 것인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 C6-8 아릴, C3-8 사이클로알킬, 또는 C5-8 헤테로아릴인 것인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 페닐, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 싸이오펜, 퓨란, 또는 셀레노펜인 것인, 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 비치환된 또는 할로겐, C1-6 할로알콕시 또는 C1-6 알킬로 치환된 C6-8 아릴, C3-8 사이클로알킬, 또는 C5-8 헤테로아릴인 것인, 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 비치환된 또는 염소, 불소, 트라이플루오로메톡시 또는 메틸로 치환된 C6-8 아릴, C3-8 사이클로알킬, 또는 C5-8 헤테로아릴인 것인, 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 R2 내지 R4은 각각 독립적으로, 수소, 아미노(-NH2), 치환된 아미노(-NHR' 또는 -NR'R"), 옥소, 니트로, 할로겐, C3-8 사이클로알킬, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시인 것인, 화합물.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 R2 내지 R4은 각각 독립적으로, 수소, 아미노(-NH2), 치환된 아미노(-NHR' 또는 -NR'R"), 옥소, 니트로, 할로겐, 사이클로프로필, 메틸, 메톡시, 에톡시 또는 아이소프로폭시인 것인, 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 R' 및 R"은 각각 독립적으로 C1-6 알킬이거나; 또는 R'과 R"가 서로 연결되어 이들이 결합된 질소 원자를 포함하여 C3-C10 헤테로사이클로알킬을 형성한 것인, 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 R' 및 R"은 각각 독립적으로 메틸, 터셔리부틸,
    Figure PCTKR2017004362-appb-I000112
    또는
    Figure PCTKR2017004362-appb-I000113
    인, 화합물.
  17. 제15항에 있어서,
    상기 R'과 R"가 서로 연결되어 이들이 결합된 질소를 포함하여 형성한 C3-C10 헤테로사이클로알킬은 비치환된 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 모르폴리닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 아제파닐인, 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 R2와 R3가 서로 이웃한 탄소에 위치하여 서로 연결되어 C6-C8 아릴, C3-C10 사이클로알킬 또는 C3-C10 헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인, 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 R2와 R3가 서로 이웃한 탄소에 위치하여 서로 연결되어 형성한 C3-C10 사이클로알킬은 사이클로헥실인, 화합물.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 R2와 R3가 서로 이웃한 탄소에 위치하여 서로 연결되어 형성한 C3-C10 헤테로사이클로알킬은 피페리디닐 또는 모르폴리닐인, 화합물.
  21. 제18항에 있어서,
    상기 R2와 R3가 서로 이웃한 탄소에 위치하여 서로 연결되어 형성한 C6-C8 아릴은 벤조인, 화합물.
  22. 제1항에 있어서,
    하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택된 것인, 화합물:
    1) 4-amino-1-phenethylpyridinium chloride;
    2) 4-nitro-1-phenethyl-1H-imidazole;
    3) 4-nitro-1-phenethyl-1H-imidazole hydrochloride;
    4) 3-nitro-1-phenethyl-1H-pyrazole;
    5) 1-phenethyl-1H-pyrazol-3-amine;
    6) 6-amino-3-phenethylpyrimidin-4(3H)-one;
    7) 4-amino-2-bromo-1-phenethylpyridinium chloride;
    8) 2,4-diamino-1-phenethylpyridinium bromide;
    9) 1-phenethyl-1H-imidazole;
    10) 2,6-diamino-3-phenethylpyrimidin-4(3H)-one;
    11) 4-amino-1-(2-chlorophenethyl)pyridinium chloride;
    12) 2,4-diamino-1-(2-chlorophenethyl)pyridinium bromide;
    13) 3-phenethylthiazol-3-ium iodide;
    14) 2-amino-3-phenethylthiazol-3-ium iodide;
    15) 4-amino-2-cyclopropyl-1-phenethylpyridinium iodide;
    16) 4-amino-1-phenethylquinolinium iodide;
    17) 4-(dimethylamino)-1-phenethylpyridinium chloride;
    18) 4-amino-2-fluoro-1-phenethylpyridinium chloride;
    19) 4-amino-1-(3,4-dichlorophenethyl)pyridinium chloride;
    20) 4-amino-1-benzylpyridinium chloride;
    21) 4-amino-1-benzyl-2-fluoropyridinium chloride;
    22) 1-phenethyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolinium chloride;
    23) 4-amino-1-(3-phenylpropyl)pyridinium chloride;
    24) 4-amino-2-fluoro-1-(3-phenylpropyl)pyridinium chloride;
    25) 4-amino-1-(2-oxo-2-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)ethyl)pyridinium bromide;
    26) 4-amino-1-(2-oxo-2-phenylethyl)pyridinium bromide
    27) 4-amino-1-(2-cyclohexylethyl)pyridinium bromide
    28) 4-amino-1-(2-cyclohexylethyl)-2-fluoropyridinium bromide
    29) 2,4-diamino-1-benzylpyridinium chloride
    30) 4-amino-1-benzyl-2-chloropyridinium chloride;
    31) 4-amino-1-(cyclopropylmethyl)pyridinium chloride;
    32) 4-amino-2-chloro-1-phenethylpyridinium chloride;
    33) 4-(methylamino)-1-phenethylpyridinium chloride;
    34) 1-benzyl-4-(methylamino)pyridinium chloride;
    35) 4-amino-1-(3,4-dichlorobenzyl)-2-fluoropyridinium chloride;
    36) 4-amino-1-(3,4-dichlorobenzyl)pyridinium chloride;
    37) 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(methylamino)pyridinium chloride;
    38) 1-(3,4-dichlorobenzyl)-4-(dimethylamino)pyridinium chloride;
    39) 4-amino-1-(cyclopropylmethyl)-2-fluoropyridinium chloride;
    40) 2,4-diamino-1-(2-cyclohexylethyl)pyridinium bromide;
    41) 1-(cyclopropylmethyl)-4-(methylamino)pyridinium chloride;
    42) 1-(cyclopropylmethyl)-4-(dimethylamino)pyridinium chloride;
    43) 4-amino-3-methyl-1-benzylpyridinium chloride;
    44) 4-amino-3-methyl-1-phenethylpyridinium chloride;
    45) 4-amino-1-benzyl-2-methoxypyridinium chloride;
    46) 4-amino-1-(cyclohexylmethyl)pyridinium bromide;
    47) 4-amino-1-(cyclobutylmethyl)pyridinium bromide;
    48) 4-amino-1-(cyclobutylmethyl)-2-fluoropyridinium bromide;
    49) 4-amino-1-(4-fluorobenzyl)pyridinium bromide;
    50) 1-benzyl-4-morpholinopyridinium chloride;
    51) 4-morpholino-1-phenethylpyridinium chloride;
    52) 4-morpholino-1-(cyclopropylmethyl)pyridinium chloride;
    53) 1-(2-cyclohexylethyl)-4-morpholinopyridinium bromide;
    54) 1-benzyl-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride;
    55) 1-phenethyl-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride;
    56) 1-(cyclopropylmethyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride;
    57) 1-(cyclohexylmethyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium bromide;
    58) 1-(cyclobutylmethyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride;
    59) 1-benzyl-4-(piperidin-1-yl)pyridinium chloride;
    60) 4-(azepan-1-yl)-1-benzylpyridinium chloride;
    61) 1-benzyl-4-(neopentylamino)pyridinium chloride;
    62) 4-(pyrrolidin-1-yl)-1-(thiophen-3-ylmethyl)pyridinium bromide;
    63) 6-(cyclopropylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,6-naphthyridin-6-ium chloride;
    64) 6-(cyclopropylmethyl)-2,3-dihydro-1H-pyrido[3,4-b][1,4]oxazin-6-ium chloride;
    65) 1-benzyl-4-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)pyridinium chloride;
    66) 4-(azetidin-1-yl)-1-benzylpyridinium chloride;
    67) 1-benzyl-4-(oxetan-3-ylamino)pyridinium chloride;
    68) 4-(pyrrolidin-1-yl)-1-(thiophen-2-ylmethyl)pyridinium chloride;
    69) 1-benzyl-4-(tert-butylamino)pyridinium chloride;
    70) 4-(azetidin-1-yl)-1-(cyclopropylmethyl)pyridinium chloride;
    71) 4-(azetidin-1-yl)-1-(thiophen-3-ylmethyl)pyridinium bromide;
    72) 4-(pyrrolidin-1-yl)-1-(selenophen-2-ylmethyl)pyridinium chloride;
    73) 4-amino-1-(cyclopropylmethyl)pyrimidin-1-ium chloride;
    74) 4-amino-1-(selenophen-2-ylmethyl)pyrimidin-1-ium chloride;
    75) 4-amino-1-(selenophen-2-ylmethyl)pyridazin-1-ium chloride;
    76) 4-amino-1-(selenophen-2-ylmethyl)pyridinium chloride;
    77) 4-amino-1-(thiophen-2-ylmethyl)pyridinium chloride;
    78) 1-(furan-2-ylmethyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride;
    79) 1-((5-methylthiophen-2-yl)methyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride;
    80) 4-(azetidin-1-yl)-1-(selenophen-3-ylmethyl)pyridinium chloride;
    81) 2-amino-4-(azetidin-1-yl)-1-(cyclopropylmethyl)pyridinium chloride;
    82) 2-amino-4-(azetidin-1-yl)-1-(cyclopropylmethyl)pyridinium chloride;
    83) 2,4-diamino-1-(cyclopropylmethyl)pyridinium chloride;
    84) 2,4-diamino-1-(4-chlorobenzyl)pyridinium chloride;
    85) 2-amino-4-(azetidin-1-yl)-1-((5-methylthiophen-2-yl)methyl)pyridinium chloride;
    86) 2-amino-4-(azetidin-1-yl)-1-(selenophen-2-ylmethyl)pyridinium chloride;
    87) 2-amino-4-(azetidin-1-yl)-1-benzylpyridinium chloride;
    88) 2-amino-1-benzyl-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride;
    89) 2-amino-1-(cyclopropylmethyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride;
    90) 2-amino-1-((5-methylthiophen-2-yl)methyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride;
    91) 2-amino-4-(pyrrolidin-1-yl)-1-(selenophen-2-ylmethyl)pyridinium chloride;
    92) 2-amino-1-(4-chlorobenzyl)-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride;
    93) 4-amino-1-benzyl-2-ethoxypyridinium chloride;
    94) 4-amino-1-benzyl-2-isopropoxypyridinium chloride;
    95) 4-amino-1-benzyl-2-cyclopropylpyridinium chloride;
    96) 4-(azetidin-1-yl)-1-benzyl-2-ethoxypyridinium chloride;
    97) 4-(azetidin-1-yl)-1-benzyl-2-isopropoxypyridinium chloride;
    98) 4-(azetidin-1-yl)-1-benzyl-2-cyclopropylpyridinium chloride;
    99) 1-benzyl-2-ethoxy-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride;
    100) 1-benzyl-2-isopropoxy-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride; 및
    101) 1-benzyl-2-cyclopropyl-4-(pyrrolidin-1-yl)pyridinium chloride.
  23. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응시키는 단계;를 포함하는 청구항 제1항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2017004362-appb-I000114
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2017004362-appb-I000115
    상기 식에서,
    Z는 할로겐이고,
    Figure PCTKR2017004362-appb-I000116
    , X, Y, n, L, R1, R2, R3, 및 R4는 제1항에서 정의한 것과 같다.
  24. 제1항의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 조성물은 항암용인, 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 조성물은 항암제를 추가로 포함하는 것인, 조성물.
  27. 제24항에 있어서, 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 췌장암, 신장암, 방광암, 전립선암 및 간암로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 조성물.
  28. 제24항의 약학적 조성물의 치료적 유효량을, 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 암 치료 또는 예방 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 방법은 상기 약학적 조성물을 단독으로 투여하거나 항암제와 병용 투여하는 것인, 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 암은 자궁암, 유방암, 위암, 뇌암, 직장암, 대장암, 폐암, 피부암, 혈액암, 췌장암, 신장암, 방광암, 전립선암 및 간암로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상인, 방법.
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