WO2023186126A1 - 一种芳香环类化合物及其用途 - Google Patents

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WO2023186126A1
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施裕丰
马文江
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南京施江医药科技有限公司
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
    • C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicine, and specifically to an aromatic ring compound and its use.
  • Tumor is a common disease that seriously harms human health, and the mortality rate from malignant tumors has been on the rise. Due to the heterogeneity of tumors, if the same treatment method or the same drug is simply used based on its origin or pathological characteristics, it is easy to cause inappropriate treatment, which will waste the patient's precious treatment time and opportunities. Therefore, precision treatment is adopted according to different conditions of the tumor. It seems very necessary. With the development of biological technology, tumors are continuously classified at the molecular level such as genes and proteins. More and more changes in the expression and activity of tumor-related genes and proteins have been discovered. The expression and activity of tumor-related genes and proteins have also been discovered. Changes play an important role in the development of malignant tumors. The discovery and application of biomarkers will provide precise guidance for the application of related drugs, making precise treatment of tumors possible, thereby achieving targeted drug administration and significantly improving Tumor treatment effect, reducing drug dosage and reducing side effects.
  • the invention provides a compound, which has low expression, no expression, low activity or no activity on mitochondrial membrane permeability transition pore, and low expression, no expression, low activity or no activity of peptidyl prolyl isomerase F.
  • Activity, low or no expression of NNMT gene, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide sites, and/or high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region tumors have excellent precise treatment effects.
  • the first aspect of the present invention provides a compound of formula I, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound,
  • Ring A is a substituted or unsubstituted C6-C14 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C3-C14 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 3-14 membered heterocycloalkyl ring, or a substituted or unsubstituted 5-14 membered heteroaromatic ring;
  • Ring B is none, substituted or unsubstituted C6-C14 aromatic ring, substituted or unsubstituted C3-C14 cycloalkyl ring, substituted or unsubstituted 3-14 membered heterocycloalkyl ring, or substituted or unsubstituted 5- 14-membered heteroaromatic ring;
  • R 1 is Substituted C6-C16 aryl-substituted C1-C6 alkyl-;
  • Ring C is a substituted or unsubstituted C6-C16 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C3-C16 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 3-16 membered heterocycloalkyl ring, or a substituted or unsubstituted 5-16 membered heteroaromatic ring;
  • R 2 is hydrogen, Substituted or unsubstituted C6-C12 aryl, substituted or unsubstituted 5-12 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-C12 aryl-substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl-, substituted or unsubstituted Substituted 5-12 membered heteroaryl-substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl-;
  • R 3 is none, hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl-substituted or unsubstituted C1 -C8 alkyl-, substituted or unsubstituted C1-C8 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C8 alkylthio, substituted or unsubstituted C2-C8 acyl, substituted or unsubstituted C2-C8 acyl- Substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl-, substituted or unsubstituted C6-C14 aryl, substituted or unsubstituted 5-12 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-C14 aryl-sulfonyl- , substituted or
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl;
  • R 6 is a substituted or unsubstituted C6-C14 aryl group, or a substituted or unsubstituted 5-12 membered heteroaryl group, a substituted or unsubstituted C3-C14 cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted 3-14 membered heteroaryl group. Cycloalkyl;
  • R 7 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl;
  • R 8 and R 9 are connected to form a substituted or unsubstituted C3-C14 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 3-14 membered heterocycloalkyl ring;
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C10 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C10 acyl, substituted or unsubstituted C6-C14 aryl, substituted or unsubstituted 5- 12-membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-C14 aryl-substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl-, substituted or unsubstituted C6-C14 aryl-C(O)-substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl-, substituted or unsubstituted 5-12 membered heteroaryl-substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl-; or R 10 and R 11 are connected to form a substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl Ring, substituted or unsubstituted 3-12 membered
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • any "substitution” means that one or more (preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8) hydrogen atoms on the ring or group are independently Ground is substituted with a substituent selected from the following group: C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C8 haloalkyl, C3-C8 halocycloalkyl, C3-C8 cycloalkoxy, C3- C8 cycloalkylthio, C3-C8 halocycloalkoxy, C3-C8 halocycloalkylthio, halogen, nitro, -CN, hydroxyl, mercapto, amino, C1-C4 Carboxyl group, C2-C4 ester group, C2-C4 amide group, C1-C8 alkoxy group, C1-C8 alkylthio group, C1-C8 haloalkoxy group, C1-C8 haloalkylthio group
  • any "substitution” means that one or more (preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8) hydrogen atoms on the ring or group are independently Ground is substituted with a substituent selected from the following group: C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C3-C8 halocycloalkyl, C3-C8 cycloalkoxy, C3- C8 cycloalkylthio, C3-C8 halocycloalkoxy, C3-C8 halocycloalkylthio, halogen, nitro, -CN, hydroxyl, mercapto, amino, C1-C4 carboxyl, C2-C4 ester group , C2-C4 amide group, C1-C6 alkoxy group, C1-C6 alkylthio group, C1-C6 haloalkoxy group, C1-C6 haloalkylthio group,
  • any "substitution” means that one or more (preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8) hydrogen atoms on the ring or group are independently Ground is substituted with a substituent selected from the following group: C1-C5 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C1-C5 haloalkyl, C3-C7 halocycloalkyl, C3-C8 cycloalkoxy, C3- C8 cycloalkylthio, C3-C8 halocycloalkoxy, C3-C8 halocycloalkylthio, halogen, nitro, -CN, hydroxyl, mercapto, amino, C1-C5 carboxyl, C2-C5 ester group , C2-C5 amide group, C1-C5 alkoxy group, C1-C5 alkylthio group, C1-C5 haloalkoxy group, C1-C5 haloalkylthio group,
  • any "substitution” means that one or more (preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8) hydrogen atoms on the ring or group are independently Ground is substituted with a substituent selected from the following group: C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C4 haloalkyl, C3-C8 halocycloalkyl, C3-C8 cycloalkoxy, C3- C8 cycloalkylthio, C3-C8 halocycloalkoxy, C3-C8 halocycloalkylthio, halogen, nitro, -CN, hydroxyl, mercapto, amino, C1-C4 carboxyl, C2-C4 ester group , C2-C4 amide group, C1-C4 alkoxy group, C1-C4 alkylthio group, C1-C4 haloalkoxy group, C1-C4 haloalkylthio group,
  • any "substitution” means that one or more (preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8) hydrogen atoms on the ring or group are independently Ground is substituted with a substituent selected from the following group: C1-C3 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C1-C3 haloalkyl, C3-C7 halocycloalkyl, C3-C8 cycloalkoxy, C3- C8 cycloalkylthio, C3-C8 halocycloalkoxy, C3-C8 halocycloalkylthio, halogen, nitro, -CN, hydroxyl, mercapto, amino, C1-C3 carboxyl, C2-C4 ester group , C2-C4 amide group, C1-C3 alkoxy group, C1-C3 alkylthio group, C1-C3 haloalkoxy group, C1-C3 haloalkylthio group,
  • heterocycloalkyl group, heteroaryl group, heterocycloalkyl ring and heteroaromatic ring have 1 to 4 (preferably 1, 2, 3 or 4) each of the heterocyclic rings.
  • Heteroatom independently selected from N, O and S.
  • the heterocyclic ring of the heterocycloalkyl group has 1-4 (preferably 1, 2, 3 or 4) heteroatoms each independently selected from N, O and S.
  • the heterocyclic ring of the heteroaryl group has 1-4 (preferably 1, 2, 3 or 4) heteroatoms each independently selected from N, O and S.
  • the heterocyclic ring of the heterocycloalkane ring has 1-4 (preferably 1, 2, 3 or 4) heteroatoms each independently selected from N, O and S.
  • the heterocyclic ring of the heteroaromatic ring has 1-4 (preferably 1, 2, 3 or 4) heteroatoms each independently selected from N, O and S.
  • any “substitution” means that one or more (preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8) hydrogen atoms on the ring or group are independently is substituted by a substituent.
  • the halogen is F, Cl, Br or I.
  • Ring A is a substituted or unsubstituted C6-C12 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocycloalkyl ring, or a substituted or Unsubstituted 5-12 membered heteroaromatic ring.
  • Ring A is a substituted or unsubstituted C6-C9 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C3-C9 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 3-9 membered heterocycloalkyl ring, or a substituted or Unsubstituted 5-9 membered heteroaromatic ring.
  • Ring A is a substituted or unsubstituted C6-C10 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocycloalkyl ring, or a substituted or Unsubstituted 5-12 membered heteroaromatic ring.
  • Ring A is a substituted or unsubstituted C6-C8 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 3-8 membered heterocycloalkyl ring, or a substituted or Unsubstituted 5-12 membered heteroaromatic ring.
  • Ring A is a substituted or unsubstituted C6-C10 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocycloalkyl ring, or a substituted or Unsubstituted 5-10 membered heteroaromatic ring.
  • Ring A is a substituted or unsubstituted C6-C8 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 3-8 membered heterocycloalkyl ring, or a substituted or Unsubstituted 5-8 membered heteroaromatic ring.
  • Ring A is a substituted or unsubstituted 5-membered heterocycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 6-membered heterocycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 7-membered heterocycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 8-membered heterocycloalkyl ring, substituted or unsubstituted 5-membered heteroaromatic ring, substituted or unsubstituted 6-membered heteroaromatic ring, substituted or unsubstituted 7-membered heteroaromatic ring, substituted or unsubstituted 8-membered heteroaromatic ring ring, a substituted or unsubstituted 9-membered heteroaromatic ring, a substituted or unsubstituted 10-membered heteroaromatic ring, a substituted or unsubstituted 11-membered heteroaromatic
  • Ring A is a substituted or unsubstituted 5-membered heteroaromatic ring, a substituted or unsubstituted 6-membered heteroaromatic ring, a substituted or unsubstituted 7-membered heteroaromatic ring, a substituted or unsubstituted 8-membered heteroaromatic ring Heteroaryl ring, substituted or unsubstituted 9-membered heteroaromatic ring, substituted or unsubstituted 10-membered heteroaromatic ring, substituted or unsubstituted 11-membered heteroaromatic ring, or substituted or unsubstituted 12-membered heteroaromatic ring.
  • Ring A is a substituted or unsubstituted pyridine ring, a substituted or unsubstituted pyrimidine ring, a substituted or unsubstituted quinoline ring, a substituted or unsubstituted pyrazole ring, a substituted or unsubstituted Pyrrole ring, substituted or unsubstituted thiazole ring, substituted or unsubstituted imidazole ring, substituted or unsubstituted pyrrole ring.
  • R 1 is connected to the ring heteroatom of Ring A.
  • R 1 is connected to the ring N atom of ring A.
  • R 1 is Substituted C6-C12 aryl-substituted C1-C6 alkyl-.
  • R 1 is Substituted C6-C10 aryl-substituted C1-C6 alkyl-.
  • R 1 is Substituted C6-C8 aryl-substituted C1-C4 alkyl-.
  • R 1 is Substituted C6-C8 aryl-substituted C1-C2 alkyl-.
  • R 1 is Substituted phenyl-substituted methyl-.
  • R 1 is phenyl-methyl-.
  • R 2 is connected to the ring carbon atom of ring A.
  • R 2 is connected to the ring heteroatom of ring A.
  • R 2 is connected to the ring N atom of ring A.
  • Ring B is an unsubstituted or unsubstituted C6-C12 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocycloalkyl ring, or Substituted or unsubstituted 5-12 membered heteroaromatic ring.
  • Ring B is a non-substituted or unsubstituted C6-C9 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C3-C9 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 3-9 membered heterocycloalkyl ring, or Substituted or unsubstituted 5-9 membered heteroaromatic ring.
  • Ring B is a non-substituted or unsubstituted C6-C10 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocycloalkyl ring, or Substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaromatic ring.
  • Ring B is a non-substituted or unsubstituted C6-C8 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C5-C8 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 5-8 membered heterocycloalkyl ring, or Substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaromatic ring.
  • Ring B is none, substituted or unsubstituted 5-membered heterocycloalkyl ring, substituted or unsubstituted 6-membered heterocycloalkyl ring, substituted or unsubstituted 7-membered heterocycloalkyl ring, substituted or Unsubstituted 8-membered heterocycloalkyl ring, substituted or unsubstituted 5-membered heteroaromatic ring, substituted or unsubstituted 6-membered heteroaromatic ring, substituted or unsubstituted 7-membered heteroaromatic ring, substituted or unsubstituted 8-membered heteroaryl ring Heteroaromatic rings.
  • the heterocycloalkane ring has 1, 2 or 3 carbon-carbocyclic double bonds on the ring.
  • Ring B is none, substituted or unsubstituted pyridine ring, substituted or unsubstituted tetrahydropyridine ring, substituted or unsubstituted pyrrole ring, substituted or unsubstituted dihydropyrrole ring, substituted or Unsubstituted imidazole ring, substituted or unsubstituted pyrazole ring.
  • R 2 is hydrogen, Substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl-substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl-, substituted or unsubstituted Substituted 5-10 membered heteroaryl-substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl-.
  • R 2 is hydrogen, Substituted or unsubstituted C6-C8 aryl, substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-C8 aryl-substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl-, substituted or unsubstituted Substituted 5-8 membered heteroaryl-substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl-.
  • R 2 is hydrogen, Substituted or unsubstituted C6-C8 aryl, substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-C8 aryl-substituted or unsubstituted C1-C2 alkyl-, substituted or unsubstituted Substituted 5-8 membered heteroaryl-substituted or unsubstituted C1-C2 alkyl-.
  • R 2 is hydrogen, Substituted or unsubstituted phenyl-Substituted or unsubstituted methyl-.
  • R 3 is connected to the ring carbon atom of ring B.
  • R 3 is connected to the ring heteroatom of Ring B.
  • R 3 is connected to the ring N atom of ring B.
  • the structure of ring A and ring B is:
  • the tetrahydropyridine ring is a 1,2,3,4-tetrahydropyridine ring.
  • the pyrrole ring is a 1-hydropyrrole ring.
  • the dihydropyrrole ring is a 2,3-dihydropyrrole ring.
  • Ring B is None.
  • Ring B is None, and the compound of Formula I is a compound of Formula I-1:
  • R 3 is none, hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl -Substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl-, substituted or unsubstituted C1-C6 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C6 alkylthio, substituted or unsubstituted C2-C6 acyl, substituted or unsubstituted Substituted C2-C6 acyl-substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl-, substituted or unsubstituted C6-C12 aryl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C6- C12 aryl-sulf
  • R 3 is none, hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl -Substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl-, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylthio, substituted or unsubstituted C2-C4 acyl, substituted or unsubstituted Substituted C2-C4 acyl-substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl-, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C6- C10 aryl-sulf
  • R 3 is none, hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C3-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C7 cycloalkyl -Substituted or unsubstituted C1-C2 alkyl-, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylthio, substituted or unsubstituted C2-C4 acyl, substituted or unsubstituted Substituted C2-C4 acyl-substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl-, substituted or unsubstituted C6-C8 aryl, substituted or unsubstituted C12 aryl, substituted or unsubstituted 5-membered heteroaryl, Substituted or un
  • R 3 is none, hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C7 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C3-C7 cycloalkyl -Substituted or unsubstituted C1-C2 alkyl-, substituted or unsubstituted C1-C4 alkoxy, substituted or unsubstituted C1-C4 alkylthio, substituted or unsubstituted C2 acyl, substituted or unsubstituted C2 acyl-substituted or unsubstituted C1-C2 alkyl-, substituted or unsubstituted C6-C8 aryl, substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-C8 aryl- Sulfonyl-, substituted or un
  • R 3 is hydrogen, substituted or unsubstituted methyl, substituted or unsubstituted ethyl, substituted or unsubstituted propyl, substituted or unsubstituted butyl, substituted or unsubstituted pentyl base, substituted or unsubstituted cyclopropyl, substituted or unsubstituted cyclopropyl-substituted or unsubstituted methyl-, substituted or unsubstituted cyclopentyl-substituted or unsubstituted methyl-, substituted or unsubstituted Substituted phenyl, substituted or unsubstituted phenyl-substituted or unsubstituted methyl-, substituted or unsubstituted phenyl-substituted or unsubstituted ethyl-, substituted or unsubstituted phenyl-sub
  • R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, cyclopropyl, cyclopropyl-methyl-, cyclopentyl-methyl-, phenyl, Phenyl-methyl-, methyl-phenyl-methyl-, methyl-phenyl-, phenyl-ethyl-, phenyl-propyl-, phenyl-C(O)- , phenyl-C(O)-methyl-, thiazole-methyl-, acetyl-methyl-, pyridyl, pyridyl-methyl-, halophenyl, halophenyl-methyl-.
  • the substituted or unsubstituted phenyl group in the substituted or unsubstituted phenyl group, is monosubstituted, disubstituted, trisubstituted, tetrasubstituted, pentasubstituted or unsubstituted phenyl base.
  • the substituted or unsubstituted phenyl group is a monosubstituted or unsubstituted phenyl group, and the substitution is ortho or para position of the phenyl group. position and/or meta substitution.
  • the substituted or unsubstituted phenyl group is a monosubstituted or unsubstituted phenyl group, and the substitution is ortho or para position of the phenyl group.
  • the substituents are halogen (such as chlorine), nitro, amino, C1-C4 alkyl (such as methyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, F 3 C-, F 3 CO-.
  • the substituted or unsubstituted phenyl group is a monosubstituted or unsubstituted phenyl group.
  • the substituted or unsubstituted phenyl group in the substituted or unsubstituted phenyl-methyl-, is a monosubstituted or unsubstituted phenyl group, and the substituted phenyl group is a phenyl group.
  • Ortho, para or meta substitution in the substituted or unsubstituted phenyl-methyl-, is a monosubstituted or unsubstituted phenyl group, and the substituted phenyl group is a phenyl group. Ortho, para or meta substitution.
  • the substituted or unsubstituted phenyl-methyl- is a monosubstituted or unsubstituted phenyl
  • the substituted phenyl Ortho, para or meta substitution are halogen (such as chlorine), nitro, amino, C1-C4 alkyl (such as methyl), C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio Base, F 3 C-, F 3 CO-.
  • the substituted phenyl group is a monosubstituted phenyl group.
  • the substituted or unsubstituted propyl group is a substituted or unsubstituted n-propyl group or a substituted or unsubstituted isopropyl group.
  • the substituted or unsubstituted butyl group is a substituted or unsubstituted n-butyl group.
  • the substituted or unsubstituted pentyl group is a substituted or unsubstituted n-pentyl group.
  • the structure of substituted or unsubstituted phenyl-substituted or unsubstituted ethyl- is
  • substituted or unsubstituted thiazole-substituted or unsubstituted methyl- is
  • methyl-phenyl- is
  • methyl-phenyl-methyl- is
  • halophenyl-methyl- is
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl.
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl.
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C5 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C9 cycloalkyl.
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl.
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, or substituted or unsubstituted C3-C7 cycloalkyl.
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C2 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl.
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl or butyl.
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen.
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • n 1 or 2.
  • n 1
  • R 6 is a substituted or unsubstituted C6-C12 aryl group, or a substituted or unsubstituted 5-12 membered heteroaryl group, a substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted C6-C12 aryl group. Substituted 3-12 membered heterocycloalkyl.
  • R 6 is substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, or substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl, substituted or unsubstituted Substituted 3-8 membered heterocycloalkyl.
  • R 6 is a substituted or unsubstituted C6-C8 aryl group, a substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaryl group, a substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted C6-C8 aryl group. Substituted 3-8 membered heterocycloalkyl.
  • R 6 is a substituted or unsubstituted C6-C8 aryl group, a substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaryl group, a substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted C6-C8 aryl group. Substituted 3-8 membered heterocycloalkyl.
  • R 6 is a substituted or unsubstituted C6-C7 aryl group, or a substituted or unsubstituted 5-7 membered heteroaryl group, a substituted or unsubstituted C5-C7 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted C5-C7 cycloalkyl group, or a substituted or unsubstituted C5-C7 aryl group. Substituted 5-7 membered heterocycloalkyl.
  • R 6 is substituted or unsubstituted C6 aryl, substituted or unsubstituted C7 aryl, substituted or unsubstituted C8 aryl, substituted or unsubstituted C6 heteroaryl, substituted or unsubstituted C6 aryl, Substituted C7 aryl heteroaryl, substituted or unsubstituted C8 heteroaryl.
  • R 6 is
  • W 1 is C or N
  • R 12 , R 13 , R 14 and R 16 are each independently hydrogen, halogen, nitro, amino, C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkylthio, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 haloalkoxy, C1-C8 haloalkylthio;
  • R 15 is none, hydrogen, halogen, nitro, amino, C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkylthio, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 haloalkoxy, C1-C8 Haloalkylthio.
  • W 1 is C or N.
  • R 15 is None.
  • R 15 is not nothing.
  • R 15 is hydrogen, halogen, nitro, amino, C1-C8 alkyl, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkylthio, C1-C8 haloalkyl base, C1-C8 haloalkoxy group, C1-C8 haloalkylthio group.
  • R 12 , R 13 , R 14 and R 16 are each independently hydrogen, halogen, nitro, amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio. , C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 haloalkylthio.
  • R 12 , R 13 , R 14 and R 16 are each independently hydrogen, halogen, nitro, amino, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio. , C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy, C1-C4 haloalkylthio.
  • R 12 , R 13 , R 14 and R 16 are each independently hydrogen, halogen, nitro, amino, C1-C2 alkyl, C1-C2 alkoxy, C1-C2 alkylthio. , C1-C2 haloalkyl, C1-C2 haloalkoxy, C1-C2 haloalkylthio.
  • the haloalkyl group is F 3 C-.
  • the haloalkoxy group is F 3 CO-.
  • R 12 , R 13 , R 14 and R 16 are each independently hydrogen, halogen, methyl, ethyl, propyl, F 3 C-, F 3 CO-.
  • R 15 is none, hydrogen, halogen, nitro, amino, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 Haloalkoxy, C1-C6 haloalkylthio.
  • R 15 is none, hydrogen, halogen, nitro, amino, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 Haloalkoxy, C1-C4 haloalkylthio.
  • R 15 is none, hydrogen, halogen, nitro, amino, C1-C2 alkyl, C1-C2 alkoxy, C1-C2 alkylthio, C1-C2 haloalkyl, C1-C2 Haloalkoxy, C1-C2 haloalkylthio.
  • R 15 is none, hydrogen, halogen, methyl, ethyl, propyl, F 3 C-, F 3 CO-.
  • R 7 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkyl.
  • R 7 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl.
  • R 7 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C6 cycloalkyl.
  • R 7 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C3 alkyl, substituted or unsubstituted C3-C5 cycloalkyl.
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 and R 9 are connected to form a substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkane ring or a substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocycloalkane ring.
  • R 8 and R 9 are connected to form a substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkane ring or a substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocycloalkane ring.
  • R 8 and R 9 are connected to form a substituted or unsubstituted C3-C8 cycloalkane ring or a substituted or unsubstituted 3-8 membered heterocycloalkane ring.
  • R 8 and R 9 are connected to form a substituted or unsubstituted C5-C8 cycloalkane ring or a substituted or unsubstituted 5-8 membered heterocycloalkane ring.
  • R 8 and R 9 are connected to form a substituted or unsubstituted C5-C6 cycloalkane ring or a substituted or unsubstituted 5-6 membered heterocycloalkane ring.
  • R 8 and R 9 are connected to form a substituted or unsubstituted C5 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted C6 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 5-membered heterocycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 6-membered heterocycloalkane ring.
  • R 8 and R 9 are connected to form a substituted or unsubstituted
  • R 8 and R 9 are connected to form a substituted or unsubstituted cyclopentene ring or cyclohexene ring.
  • Ring C is a substituted or unsubstituted C6-C12 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C3-C12 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 3-12 membered heterocycloalkyl ring, or a substituted or Unsubstituted 5-12 membered heteroaromatic ring.
  • ring C is a substituted or unsubstituted C6-C10 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C3-C10 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 3-10 membered heterocycloalkyl ring, or a substituted or Unsubstituted 5-10 membered heteroaromatic ring.
  • Ring C is a substituted or unsubstituted C6-C8 aromatic ring, a substituted or unsubstituted C5-C10 cycloalkyl ring, a substituted or unsubstituted 5-10 membered heterocycloalkyl ring, or a substituted or Unsubstituted 5-8 membered heteroaromatic ring.
  • Ring C is a substituted or unsubstituted benzene ring, a substituted or unsubstituted pyridine ring, a substituted or unsubstituted thiophene ring, a substituted or unsubstituted furan ring, a substituted or unsubstituted thiazole ring .
  • Ring C is a substituted or unsubstituted benzene ring, a substituted or unsubstituted thiophene ring, a substituted or unsubstituted furan ring, and a substituted or unsubstituted thiazole ring.
  • Ring C is a substituted or unsubstituted benzene ring, a substituted or unsubstituted pyridine ring, a substituted or unsubstituted thiophene ring, a substituted or unsubstituted furan ring, a substituted or unsubstituted thiazole ring , any "substitution" described is that 1, 2 or 3 hydrogen atoms on the group are each independently replaced by a substituent selected from the following group: halogen, methyl, ethyl, propyl, F 3 C- , F 3 CO-.
  • Ring C is a substituted or unsubstituted benzene ring, a substituted or unsubstituted thiophene ring, a substituted or unsubstituted furan ring, a substituted or unsubstituted thiazole ring, and any of the "substituted” It means that 1, 2 or 3 hydrogen atoms on the group are each independently replaced with a substituent selected from the following group: halogen, methyl, ethyl, propyl, F 3 C-, F 3 CO-.
  • ring C is
  • R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are each independently hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy group, C1-C6 haloalkylthio group.
  • R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are each independently hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkylthio, C1-C6 haloalkyl base, C1-C6 haloalkoxy group, C1-C6 haloalkylthio group.
  • R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are each independently hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkylthio, C1-C4 haloalkyl. base, C1-C4 haloalkoxy group, C1-C4 haloalkylthio group.
  • R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are each independently hydrogen, halogen, C1-C2 alkyl, C1-C2 alkoxy, C1-C2 alkylthio, C1-C2 haloalkyl base, C1-C2 haloalkoxy group, C1-C2 haloalkylthio group.
  • the haloalkyl group is F 3 C-.
  • the haloalkoxy group is F 3 CO-.
  • R 17 , R 18 , R 19 and R 20 are each independently hydrogen, halogen, methyl, ethyl, propyl, F 3 C-, F 3 CO-.
  • ring C is Among them, a or b refers to The attachment site is connected to R 9 .
  • a or b refers to The attachment site is connected to the -C(O)-linked C.
  • ring C is
  • W 2 is CH 2 , NH, O or S
  • W 3 is C or N
  • R 21 is hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl
  • R 22 is none, hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl;
  • W 2 is O or S.
  • W 3 is C or N.
  • R 22 is none.
  • R 22 is not none.
  • R 22 is hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 21 is hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 21 is hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 21 is hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • R 21 is hydrogen, halogen, C1-C2 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • R 21 is hydrogen, halogen (such as fluorine, chlorine), or methyl.
  • R 21 is hydrogen, fluorine, chlorine, or methyl.
  • R 22 is free of hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, and C3-C8 cycloalkyl.
  • R 22 is none, hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 22 is none, hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • R 22 is none, hydrogen, halogen, C1-C2 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • R 22 is none, hydrogen, halogen (such as fluorine, chlorine), or methyl.
  • R 22 is none, hydrogen, fluorine, chlorine, or methyl.
  • ring C is Among them, c or d refers to The attachment site is connected to R 9 .
  • c or d refers to The attachment site is connected to the -C(O)-linked C.
  • the structure is
  • R 7 and Ring C are each independently as defined above;
  • R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are each independently hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are each independently hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are each independently hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are each independently hydrogen, halogen, C1-C2 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are each independently hydrogen.
  • R 7 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are each independently as defined above.
  • R 7 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , W 2 and W 3 are each independently as defined above.
  • ring C is:
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C8 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C7 acyl, substituted or unsubstituted C6-C12 aryl, Substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-C12 aryl-substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl-, substituted or unsubstituted C6-C12 aryl-C(O )-substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl-, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl-substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl-; or R 10 and R 11 are connected to form a substituted or unsubstituted Substituted C3-C10 cycloalkyl ring,
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C5 acyl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl, Substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl-substituted or unsubstituted C1-C6 alkyl-, substituted or unsubstituted C6-C10 aryl-C(O )-substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl-, substituted or unsubstituted 5-10 membered heteroaryl-substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl-; or R 10 and R 11 are connected to form a substituted or unsubstituted Substituted C3-C10 cycloalkyl ring,
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C5 acyl, substituted or unsubstituted C6-C8 aryl, Substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-C8 aryl-substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl-, substituted or unsubstituted C6-C8 aryl-C(O )-substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl-, substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaryl-substituted or unsubstituted C1-C4 alkyl-; or R 10 and R 11 are connected to form a substituted or unsubstituted Substituted C3-C10 cycloalkyl ring,
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1-C2 alkyl, substituted or unsubstituted C2-C5 acyl, substituted or unsubstituted C6-C8 aryl, Substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaryl, substituted or unsubstituted C6-C8 aryl-substituted or unsubstituted C1-C2 alkyl-, substituted or unsubstituted C6-C8 aryl-C(O )-substituted or unsubstituted C1-C2 alkyl-, substituted or unsubstituted 5-8 membered heteroaryl-substituted or unsubstituted C1- C2 alkyl-; or R 10 and R 11 are connected to form a substituted or unsubstituted C5-C8 cycloalkyl ring, a substituted or
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted methyl, substituted or unsubstituted acetyl, substituted or unsubstituted propionyl, substituted or unsubstituted butyryl, Substituted or unsubstituted phenyl-substituted or unsubstituted methyl-, substituted or unsubstituted pyridyl-substituted or unsubstituted methyl-, substituted or unsubstituted phenyl-C(O)-substituted or unsubstituted Substituted methyl-; or R 10 and R 11 are connected to form a substituted or unsubstituted indoline ring, a substituted or unsubstituted indole ring, or a substituted or unsubstituted piperidine ring.
  • R 10 and R 11 are each independently hydrogen, methyl, acetyl, propionyl, butyryl, phenyl-methyl-, pyridyl-methyl-, methyl-pyridyl- Methyl-, phenyl-C(O)-methyl-, methyl-phenyl-C(O)-methyl-; or R 10 and R 11 are connected to form indoline ring, indole ring, piperidine ring.
  • the substituted or unsubstituted pyridyl-substituted or unsubstituted methyl- is monomethyl-substituted pyridyl-methyl-.
  • the structure of substituted or unsubstituted pyridyl-substituted or unsubstituted methyl- is:
  • the structure of methyl-phenyl-C(O)-methyl- is:
  • butyl is n-butyl.
  • butyl is
  • the pentyl group is n-pentyl.
  • the pentyl group is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl group
  • the halogen is F, Cl, Br or I.
  • the aryl group is phenyl or naphthyl.
  • halogenation is monohalogenation, dihalogenation, trihalogenation or perhalogenation.
  • halogen is fluoro, chlorine, bromo or iodo.
  • deuterated substitution is single deuterated substitution, dideuterated substitution, triple deuterated substitution or fully deuterated substitution.
  • R 1 and R 3 are each independently as defined above;
  • R 27 , R 28 , R 29 , R 30 , R 31 , R 32 and R 33 are each independently hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 27 , R 28 , R 29 , R 30 , R 31 , R 32 and R 33 are each independently hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 27 , R 28 , R 29 , R 30 , R 31 , R 32 and R 33 are each independently hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl.
  • R 27 , R 28 , R 29 , R 30 , R 31 , R 32 and R 33 are each independently hydrogen.
  • R 1 and R 3 are each independently as defined above;
  • R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 38 , R 39 and R 40 are each independently hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 38 , R 39 and R 40 are each independently hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, or halogen.
  • R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 38 , R 39 and R 40 are each independently hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 38 , R 39 and R 40 are each independently hydrogen.
  • the structure of the compound of formula I is as shown in the following structure of formula I-4-1 or formula I-4-2:
  • R 1 and R 3 are each independently as defined above;
  • W 4 is C or N
  • R 41 , R 42 , R 44 and R 45 are each independently hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl;
  • R 43 is none, hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, halogen;
  • W 4 is C or N.
  • R 43 is none.
  • R 43 is not nothing.
  • R 43 is hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, or halogen.
  • R 41 , R 42 , R 44 and R 45 are each independently hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 41 , R 42 , R 44 and R 45 are each independently hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 41 , R 42 , R 44 and R 45 are each independently hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 41 , R 42 , R 44 and R 455 are each independently hydrogen, ethyl, halogen (such as fluorine, chlorine, bromine), or methyl.
  • R 43 is none, hydrogen, halogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, halogen.
  • R 43 is none, hydrogen, halogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, halogen.
  • R 43 is none, hydrogen, halogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, halogen.
  • R 43 is none, hydrogen, ethyl, halogen (such as fluorine, chlorine, bromine), or methyl.
  • R 1 and R 3 are each independently as defined above;
  • R 46 , R 47 , R 48 , R 49 and R 50 are each independently hydrogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, and halogen;
  • R 46 , R 47 , R 48 , R 49 and R 50 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, or halogen.
  • R 46 , R 47 , R 48 , R 49 and R 50 are each independently hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, or halogen.
  • R 46 , R 47 , R 48 , R 49 and R 50 are each independently hydrogen, C1-C2 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, or halogen.
  • R 46 , R 47 , R 48 , R 49 and R 50 are each independently hydrogen, methyl, halogen (such as fluorine, chlorine).
  • R 1 and R 3 are each independently as defined above;
  • W 5 is C or N
  • R 51 , R 52 , R 54 , R 55 , R 56 , R 57 , R 58 and R 59 are each independently hydrogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, and halogen;
  • R 53 is none, hydrogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, and halogen.
  • W 5 is C or N.
  • R 53 is none.
  • R 53 is not nothing.
  • R 53 is hydrogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, or halogen.
  • R 51 , R 52 , R 54 , R 55 , R 56 , R 57 , R 58 and R 59 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, halogen .
  • R 51 , R 52 , R 54 , R 55 , R 56 , R 57 , R 58 and R 59 are each independently hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, halogen .
  • R 51 , R 52 , R 54 , R 55 , R 56 , R 57 , R 58 and R 59 are each independently hydrogen, C1-C2 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, halogen .
  • R 51 , R 52 , R 54 , R 55 , R 56 , R 57 , R 58 and R 59 are each independently hydrogen or methyl.
  • R 53 is none, hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, or halogen.
  • R 53 is none, hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, or halogen.
  • R 53 is none, hydrogen, C1-C2 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, or halogen.
  • R 53 is none, hydrogen or methyl.
  • R 1 and R 2 are each independently as defined above;
  • W 6 is C or N
  • R 60 and R 63 are each independently hydrogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl;
  • R 61 and R 62 are each independently none, hydrogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 haloalkoxy, C1-C8 haloalkylthio, halogen; or R 61 and R 62 are connected to form
  • R 64 , R 65 , R 66 and R 67 are each independently hydrogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • W 6 is C or N.
  • R 62 is none.
  • R 62 is not nothing.
  • R 62 is hydrogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 haloalkoxy, C1-C8 haloalkyl sulfide base, halogen; or R 61 and R 62 are connected to form
  • Formula I-7-1 when W 6 is N, R 62 is None, and the structure of Formula I-7 is as follows: Formula I-7-1:
  • R 60 and R 63 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl.
  • R 60 and R 63 are each independently hydrogen, C1-C4 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl.
  • R 60 and R 63 are each independently hydrogen, C1-C2 alkyl, or C3-C6 cycloalkyl.
  • R 60 and R 63 are each independently hydrogen or methyl.
  • R 61 and R 62 are each independently none, hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 haloalkyl Sulfide group, halogen; or R 61 and R 62 are connected to form
  • R 61 and R 62 are each independently none, hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy, C1-C4 haloalkyl Sulfide group, halogen; or R 61 and R 62 are connected to form
  • R 61 and R 62 are each independently none, hydrogen, C1-C3 alkyl, C3-C6 cycloalkyl, C1-C3 haloalkyl, C1-C3 haloalkoxy, C1-C3 haloalkyl Sulfide group, halogen; or R 61 and R 62 are connected to form
  • R 61 and R 62 are each independently zero, hydrogen, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl; or R 61 and R 62 are connected to form
  • R 64 , R 65 , R 66 and R 67 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 64 , R 65 , R 66 and R 67 are each independently hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • R 64 , R 65 , R 66 and R 67 are each independently hydrogen, C1-C2 alkyl, C3-C8 cycloalkyl.
  • the propyl group is n-propyl or isopropyl.
  • propyl is
  • R 1 and R 3 are each independently as defined above;
  • W 7 is C or N
  • W 8 is C or N
  • R 69 , R 70 and R 71 are each independently hydrogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 haloalkoxy, C1-C8 haloalkylthio, halogen;
  • R 68 and R 72 are each independently none, hydrogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 haloalkoxy, C1-C8 haloalkylthio, halogen;
  • W 7 is C or N.
  • W 8 is C or N.
  • R 68 is none.
  • R 68 is not none.
  • R 68 is hydrogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 haloalkoxy, C1-C8 haloalkyl sulfide base, halogen.
  • R 72 is none.
  • R 72 is not none.
  • R 72 is hydrogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 haloalkoxy, C1-C8 haloalkyl sulfide base, halogen.
  • W 7 is N and W 8 is C
  • W 7 is C and W 8 is N.
  • R 69 , R 70 and R 71 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 Haloalkylthio, halogen.
  • R 69 , R 70 and R 71 are each independently hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy, C1-C4 Haloalkylthio, halogen.
  • R 69 , R 70 and R 71 are each independently hydrogen, C1-C2 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C2 haloalkyl, C1-C2 haloalkoxy, C1-C2 Haloalkylthio, halogen.
  • R 69 , R 70 and R 71 are each independently hydrogen, methyl, halogen (such as chlorine, bromine).
  • R 68 and R 72 are each independently none, hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkoxy, C1-C6 haloalkyl Sulfur base, halogen.
  • R 68 and R 72 are each independently none, hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkoxy, C1-C4 haloalkyl Sulfur base, halogen.
  • R 68 and R 72 are each independently none, hydrogen, C1-C2 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C2 haloalkyl, C1-C2 haloalkoxy, C1-C2 haloalkyl Sulfur base, halogen.
  • R 68 and R 72 are each independently zero, hydrogen, methyl, or halogen (such as chlorine, bromine).
  • R 1 and R 3 are each independently as defined above;
  • R 73 , R 74 , R 75 , R 76 and R 77 are each independently hydrogen, C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C8 haloalkyl, C1-C8 haloalkoxy, C1-C8 haloalkyl Sulfur base, halogen.
  • R 73 , R 74 , R 75 , R 76 and R 77 are each independently hydrogen, C1-C6 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C6 haloalkyl, C1-C6 haloalkyl Oxygen group, C1-C6 haloalkylthio group, halogen.
  • R 73 , R 74 , R 75 , R 76 and R 77 are each independently hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C4 haloalkyl, C1-C4 haloalkyl Oxygen group, C1-C4 haloalkylthio group, halogen.
  • R 73 , R 74 , R 75 , R 76 and R 77 are each independently hydrogen, C1-C4 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C2 haloalkyl, C1-C2 haloalkyl Oxygen group, C1-C2 haloalkylthio group, halogen.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula I includes a salt of the compound of formula I and an acid.
  • the acid includes hydrochloric acid, mucic acid, D-glucuronic acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, Acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, aspartic acid and One or more glutamic acids.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula I include the compound of formula I and hydrochloric acid, mucic acid, D-glucuronic acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydriodic acid, sulfuric acid, nitric acid , phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, benzyl Salts formed from one or more of sulfonic acid, benzenesulfonic acid, aspartic acid and glutamic acid.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula I include the compound of formula I and hydrochloric acid, mucic acid, D-glucuronic acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydriodic acid, sulfuric acid, nitric acid , phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, benzyl Salts formed from sulfonic acid, benzenesulfonic acid, aspartic acid or glutamic acid.
  • the salt radical of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula I includes the salt radical formed by the acid losing one H + .
  • the salt radical of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of formula I includes hydrochloric acid, mucic acid, D-glucuronic acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, Phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, phenylmethanesulfonate Acid, benzenesulfonic acid, aspartic acid or glutamic acid loses an H + to form a salt radical.
  • the salt radicals of the pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula I include F - , Cl - , Br - , I - , HCOO - , CH 3 COO - , CF 3 COO - , SO 4 2- or NO 3 - .
  • the compound of formula I, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound is
  • a second aspect of the present invention provides a composition, said composition comprising (a) the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its Solvates, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or deuterated compounds thereof.
  • the (a) compound of formula I as described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable Acceptable salts, or deuterated compounds thereof are present in an amount of from 0.001 to 99.9 wt%, based on the weight of the composition.
  • the composition is a pharmaceutical composition.
  • composition further includes (b) a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition or preparation further includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the dosage form of the composition or preparation is a solid preparation, a liquid preparation or a semi-solid preparation.
  • the dosage form of the composition or preparation is an oral preparation, an external preparation or an injection preparation.
  • the dosage form of the composition or preparation is tablet, injection, infusion, ointment, gel, solution, microsphere or film.
  • the third aspect of the present invention provides a compound of formula I as described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or the use of deuterated compounds thereof for the preparation of compositions or preparations for the prevention and/or treatment of cancer.
  • the tumor is a human tumor.
  • the tumor is a human tumor.
  • the tumors include tumors with low expression, no expression, low activity or no activity of mitochondrial membrane permeability transition pores.
  • the tumors include tumors with low expression, no expression, low activity or no activity of peptidyl prolyl isomerase F.
  • the protein number of peptidyl prolyl isomerase F is UniProtKB/Swiss-Prot:P30405, and its gene number is NCBI Entrez Gene:10105.
  • the tumors include tumors with low or no expression of the NNMT gene.
  • the tumor includes a tumor with high expression of DNA methylase.
  • the DNA methylase is selected from the following group: DNMT1, DNMT3a, DNMT3b, or a combination thereof.
  • the tumor includes a tumor with high expression of DNMT1.
  • the tumor includes a tumor with high expression of DNMT3a.
  • the tumor includes a tumor with high expression of DNMT3b.
  • the tumor includes a tumor with high expression of UHRF1.
  • the tumors include tumors with high methylation levels at NNMT gene nucleotide sites and/or high methylation levels at DNA CpG sites in the NNMT gene region.
  • the tumor includes a tumor with a high methylation level at the nucleotide site of the NNMT gene.
  • the methylation of the NNMT gene nucleotide site includes methylation of the cytosine nucleotide site of the NNMT gene.
  • the methylation of the NNMT gene nucleotide site includes cytosine methylation of the NNMT gene nucleotide.
  • the methylation of the NNMT gene nucleotide site includes methylation of the 5th carbon atom on the cytosine of the NNMT gene nucleotide.
  • the tumor includes a tumor with a high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region.
  • the methylation of the DNA CpG site in the NNMT gene region includes methylation of the cytosine nucleotide site of the DNA CpG site in the NNMT gene region.
  • the methylation of the DNA CpG site in the NNMT gene region includes cytosine methylation of the nucleotides at the DNA CpG site in the NNMT gene region.
  • the methylation of the DNA CpG site in the NNMT gene region includes methylation of the 5th carbon atom on the cytosine of the nucleotide at the DNA CpG site in the NNMT gene region.
  • the NNMT gene is a human NNMT gene.
  • the NNMT gene is human NNMT gene.
  • the tumor with low expression or low activity of mitochondrial membrane permeability transition pores means that the expression level or activity level of mitochondrial membrane permeability transition pores of tumor cells is lower than that of cells of the same type or normal cells (such as The expression level or activity level of the mitochondrial membrane permeability transition pore in adjacent cancer tissue cells.
  • the low expression or low activity of the mitochondrial membrane permeability transition pore means that the expression level or activity level H1 of the mitochondrial membrane permeability transition pore of a certain cell (such as a tumor cell) is different from that of the same type of cells. Or the expression level or activity level of mitochondrial membrane permeability transition pore in normal cells (such as adjacent tissue cells).
  • the ratio of H0 is ⁇ 1.0, preferably ⁇ 0.8, more preferably ⁇ 0.7, more preferably ⁇ 0.6, better ⁇ 0.5, better ⁇ 0.4, better ⁇ 0.3, better ⁇ 0.2, better ⁇ 0.1, better ⁇ 0.05, better ⁇ 0.01, better ⁇ 0.005 , more preferably ⁇ 0.001, more preferably ⁇ 0.0001, more preferably ⁇ 0.00001, more preferably ⁇ 0.000001, more preferably ⁇ 0.0000001.
  • the certain cells include tumor cells.
  • the cells of the same type include cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include cells with normal expression, high expression, normal activity or high activity of mitochondrial membrane permeability transition pores (such as the same type of tumor cells).
  • the cells of the same type include cells of the same type but with normal expression, high expression, normal activity or high activity of mitochondrial membrane permeability transition pores.
  • the normal cells include normal tissue cells (such as tumor origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • the normal cells include normal tissue cells with normal expression or normal activity of mitochondrial membrane permeability transition pores (such as tumor cell origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • H0 is the expression level or activity level of the mitochondrial membrane permeability transition pore in cells with normal expression, high expression, normal activity or high activity of the mitochondrial membrane permeability transition pore.
  • the cells with normal expression, high expression, normal activity or high activity of the mitochondrial membrane permeability transition pore include the compound of formula I, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound-insensitive cells.
  • the tumor with low expression or low activity of peptidyl prolyl isomerase F means that the expression level or activity level of peptidyl prolyl isomerase F of the tumor cells is lower than that of the same type of cells or The expression level or activity level of peptidyl prolyl isomerase F in normal cells (such as adjacent tissue cells).
  • the low expression or low activity of peptidyl prolyl isomerase F refers to the expression level or activity level G1 of peptidyl prolyl isomerase F in a certain cell (such as a tumor cell)
  • the ratio (G1/G0) to the expression level or activity level G0 of peptidyl prolyl isomerase F in the same type of cells or normal cells (such as adjacent cancer tissue cells) is ⁇ 1.0, preferably ⁇ 0.8, better ⁇ 0.7, better ⁇ 0.6, better ⁇ 0.5, better ⁇ 0.4, better ⁇ 0.3, better ⁇ 0.2, better ⁇ 0.1, better ⁇ 0.05 , more preferably ⁇ 0.01, more preferably ⁇ 0.005, more preferably ⁇ 0.001, more preferably ⁇ 0.0001, more preferably ⁇ 0.00001, more preferably ⁇ 0.000001, more preferably ⁇ 0.0000001.
  • the certain cells include tumor cells.
  • the cells of the same type include cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include cells with normal expression, high expression, normal activity or high activity of peptidyl prolyl isomerase F (such as the same type of tumor cells).
  • the cells of the same type include cells of the same type but with normal expression, high expression, normal activity or high activity of peptidyl prolyl isomerase F.
  • the normal cells include normal tissue cells (such as tumor origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • the normal cells include normal tissue cells with normal expression or normal activity of peptidyl prolyl isomerase F (such as tumor cell origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • G0 is the expression level or activity level of peptidylprolyl isomerase F in cells with normal expression, high expression, normal activity or high activity of peptidylprolyl isomerase F.
  • the cells with normal expression, high expression, normal activity or high activity of peptidyl prolyl isomerase F include compounds of formula I, or optical isomers thereof, or racemates thereof. cells that are insensitive to the body, its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound.
  • the tumor with low or no expression of the NNMT gene means that the NNMT protein cannot be detected by the NNMT antibody in 1 ⁇ g of protein extracted from the tumor, and more preferably, 5 ⁇ g of protein extracted from the tumor.
  • the NNMT protein is undetectable by the NNMT antibody, preferably the NNMT protein is undetectable by the NNMT antibody in 10 ⁇ g of protein extracted from the tumor, and more preferably the NNMT protein is not detectable by the NNMT antibody in 100 ⁇ g of protein extracted from the tumor.
  • no NNMT protein can be detected by NNMT antibody in 1000 ⁇ g of protein extracted from the tumor.
  • the tumor with low or no expression of the NNMT gene refers to a tumor cell in which the expression level of the NNMT gene is lower than the expression level of the NNMT gene in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells).
  • the tumors with low or no expression of the NNMT gene refer to the expression level E1 of the NNMT gene in tumor cells and the expression level E0 of the NNMT gene in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells).
  • the low expression or no expression of the NNMT gene means that the expression E1 of the NNMT gene in a certain cell (such as a tumor cell) is different from the expression E1 of the NNMT gene in the same type of cells or normal cells (such as adjacent cancer tissue cells).
  • the ratio of expression E0 (E1/E0) ⁇ 1.0 preferably ⁇ 0.7, better ⁇ 0.6, better ⁇ 0.5, better ⁇ 0.4, better ⁇ 0.3, better ⁇ 0.2, better Better ⁇ 0.1, better ⁇ 0.05, better ⁇ 0.01, better ⁇ 0.005, better ⁇ 0.001, better ⁇ 0.0001, better ⁇ 0.00001, better ⁇ 0.000001, better ⁇ 0.0000001.
  • the certain cells include tumor cells.
  • the cells of the same type include cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include cells with normal or high expression of the NNMT gene (such as tumor cells of the same type).
  • the cells of the same type include cells of the same type but with normal or high expression of NNMT gene. cell.
  • the normal cells include normal tissue cells (such as tumor origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • the normal cells include normal tissue cells with normal expression of the NNMT gene (such as tumor cell origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • E0 is the expression level of the NNMT gene in cells with normal or high expression of the NNMT gene.
  • the cells with normal or high expression of the NNMT gene include compounds of formula I, or optical isomers thereof, or racemates thereof, or solvates thereof, or pharmaceutically acceptable compounds thereof. of salt-insensitive cells.
  • the tumor with high expression of DNA methylase means that DNA methylase can be detected in 20 ⁇ g of protein extracted from the tumor through DNA methylase antibody detection, and more preferably The DNA methylase is detectable by a DNA methylase antibody test in 5 ⁇ g of protein extracted from the tumor, and preferably in 1 ⁇ g of protein extracted from the tumor.
  • DNA methylase preferably 0.2 ⁇ g of protein extracted from the tumor
  • DNA methylase antibody detection preferably 0.05 ⁇ g of protein extracted from the tumor
  • DNA methylase can be detected by DNA methylase antibody detection, and more preferably, DNA methylase can be detected by DNA methylase antibody detection in 0.01 ⁇ g of protein extracted from the tumor.
  • the tumor with high expression of DNA methylase means that the expression level of DNA methylase in tumor cells is greater than the DNA methylation level in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells). enzyme expression levels.
  • the tumor with high expression of DNA methylase refers to a tumor cell in which the expression level A1 of DNA methylase is the same as the DNA methyl group in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells).
  • the cells of the same type include cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the same type of cells includes cells with normal or low expression of DNA methylase (such as the same type of tumor cells).
  • the cells of the same type include cells of the same type but with normal or low expression of DNA methylase.
  • the normal cells include normal tissue cells (such as tumor origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • the normal cells include normal tissue cells with normal expression of DNA methylase (such as tumor cell origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • A0 is the expression level of DNA methylase in cells with normal or low expression of DNA methylase.
  • the cells with normal or low expression of DNA methylase include compounds of formula I, or optical isomers thereof, racemates thereof, solvates thereof, or pharmaceutical compounds thereof. acceptable on salt-insensitive cells.
  • the tumor with high DNMT1 expression means that DNMT1 protein can be detected by DNMT1 antibody detection in 20 ⁇ g of protein extracted from the tumor, and more preferably, DNMT1 protein can be detected in 5 ⁇ g of protein extracted from the tumor.
  • the antibody test can detect the DNMT1 protein, preferably DNMT1 protein can be detected by the DNMT1 antibody test in 1 ⁇ g of protein extracted from the tumor, and more preferably, the DNMT1 protein can be detected by the DNMT1 antibody in 0.2 ⁇ g of protein extracted from the tumor.
  • DNMT1 protein is detected, preferably extracted from the tumor, in 0.05 ⁇ g of the protein, and DNMT1 protein can be detected by DNMT1 antibody detection, preferably extracted from the tumor. DNMT1 protein can be detected by DNMT1 antibody detection in 0.01 ⁇ g protein.
  • the tumor with high DNMT1 expression means that the expression level of DNMT1 in tumor cells is greater than the expression level of DNMT1 in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells).
  • the tumor with high expression of DNMT1 refers to the ratio of the expression level B1 of DNMT1 in tumor cells to the expression level B0 of DNMT1 in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells) (B1/B0 )>1.0, preferably ⁇ 1.2, preferably ⁇ 1.5, better ⁇ 2, better ⁇ 3, better ⁇ 5, better ⁇ 8, better ⁇ 10, better ⁇ 15, more preferably ⁇ 20, more preferably ⁇ 30, more preferably ⁇ 50, such as 2-50.
  • the cells of the same type include cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the same type of cells include cells with normal or low expression of DNMT1 (such as the same type of tumor cells).
  • the cells of the same type include cells of the same type but with normal or low expression of DNMT1.
  • the normal cells include normal tissue cells (such as tumor origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • the normal cells include normal tissue cells with normal expression of DNMT1 (such as tumor cell origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • B0 is the expression level of DNMT1 in cells with normal or low expression of DNMT1.
  • the cells with normal or low expression of DNMT1 include compounds of formula I, or optical isomers thereof, racemates thereof, solvates thereof, or pharmaceutically acceptable compounds thereof. Salt-insensitive cells.
  • the tumor with high expression of DNMT3a means that DNMT3a protein can be detected by DNMT3a antibody detection in 20 ⁇ g of protein extracted from the tumor, and more preferably, DNMT3a can be detected in 5 ⁇ g of protein extracted from the tumor.
  • the antibody test can detect DNMT3a protein, preferably DNMT3a antibody detection can detect DNMT3a protein in 1 ⁇ g of protein extracted from the tumor, and more preferably, DNMT3a antibody can detect DNMT3a protein in 0.2 ⁇ g of protein extracted from the tumor.
  • DNMT3a protein is detected, preferably DNMT3a protein can be detected by DNMT3a antibody detection in 0.05 ⁇ g of protein extracted from the tumor, and more preferably DNMT3a protein can be detected by DNMT3a antibody detection in 0.01 ⁇ g of protein extracted from the tumor. DNMT3a protein.
  • the tumor with high expression of DNMT3a means that the expression level of DNMT3a in tumor cells is greater than the expression level of DNMT3a in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells).
  • the tumor with high expression of DNMT3a refers to the ratio of the expression level C1 of DNMT3a in tumor cells to the expression level C0 of DNMT3a in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells) (C1/C0 )>1.0, preferably ⁇ 1.2, preferably ⁇ 1.5, better ⁇ 2, better ⁇ 3, better ⁇ 5, better ⁇ 8, better ⁇ 10, better ⁇ 15, more preferably ⁇ 20, more preferably ⁇ 30, more preferably ⁇ 50, such as 2-50.
  • the cells of the same type include cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the same type of cells include cells with normal or low expression of DNMT3a (such as the same type of tumor cells).
  • the cells of the same type include cells of the same type but with normal or low expression of DNMT3a.
  • the normal cells include normal tissue cells (such as tumor origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • the normal cells include normal tissue cells with normal expression of DNMT3a (such as tumor cell origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • C0 is the expression level of DNMT3a in cells with normal or low expression of DNMT3a.
  • the cells with normal or low expression of DNMT3a include compounds of formula I, or optical isomers thereof, racemates thereof, solvates thereof, or pharmaceutically acceptable compounds thereof. Salt-insensitive cells.
  • the tumor with high expression of DNMT3b means that DNMT3b protein can be detected by DNMT3b antibody detection in 20 ⁇ g of protein extracted from the tumor, and more preferably, DNMT3b can be detected in 5 ⁇ g of protein extracted from the tumor.
  • the antibody test can detect DNMT3b protein, preferably DNMT3b antibody detection can detect DNMT3b protein in 1 ⁇ g of protein extracted from the tumor, and more preferably, DNMT3b antibody can detect DNMT3b protein in 0.2 ⁇ g of protein extracted from the tumor.
  • DNMT3b protein is detected, preferably DNMT3b protein can be detected by DNMT3b antibody detection in 0.05 ⁇ g of protein extracted from the tumor, and more preferably DNMT3b protein can be detected by DNMT3b antibody detection in 0.01 ⁇ g of protein extracted from the tumor. DNMT3b protein.
  • the tumor with high expression of DNMT3b means that the expression level of DNMT3b in tumor cells is greater than the expression level of DNMT3b in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells).
  • the tumor with high expression of DNMT3b refers to the ratio of the expression level D1 of DNMT3b in tumor cells to the expression level D0 of DNMT3b in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells) (D1/D0 )>1.0, preferably ⁇ 1.2, preferably ⁇ 1.5, better ⁇ 2, better ⁇ 3, better ⁇ 5, better ⁇ 8, better ⁇ 10, better ⁇ 15, more preferably ⁇ 20, more preferably ⁇ 30, more preferably ⁇ 50, such as 2-50.
  • the cells of the same type include cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the same type of cells include cells with normal or low expression of DNMT3b (such as the same type of tumor cells).
  • the cells of the same type include cells of the same type but with normal or low expression of DNMT3b.
  • the normal cells include normal tissue cells (such as tumor origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • the normal cells include normal tissue cells with normal expression of DNMT3b (such as tumor cell origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • D0 is the expression level of DNMT3b in cells with normal or low expression of DNMT3b.
  • the cells with normal or low expression of DNMT3b include compounds of formula I, or optical isomers thereof, racemates thereof, solvates thereof, or pharmaceutically acceptable compounds thereof. Salt-insensitive cells.
  • the tumor with high expression of UHRF1 means that the UHRF1 protein can be detected by UHRF1 antibody detection in 20 ⁇ g of protein extracted from the tumor, and more preferably, the UHRF1 protein can be detected in 5 ⁇ g of protein extracted from the tumor.
  • the antibody test can detect UHRF1 protein, preferably in 1 ⁇ g of protein extracted from the tumor, and preferably in 0.2 ⁇ g of protein extracted from the tumor.
  • UHRF1 protein is detected, preferably UHRF1 protein can be detected by UHRF1 antibody detection in 0.05 ⁇ g of protein extracted from the tumor, and more preferably UHRF1 protein can be detected by UHRF1 antibody detection in 0.01 ⁇ g of protein extracted from the tumor UHRF1 protein.
  • the tumor with high UHRF1 expression means that the expression level of UHRF1 in tumor cells is greater than the expression level of UHRF1 in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells).
  • the tumor with high expression of UHRF1 refers to the ratio of the expression level F1 of UHRF1 in tumor cells to the expression level F0 of UHRF1 in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells) (F1/F0 )>1.0, preferably ⁇ 1.2, preferably ⁇ 1.5, better ⁇ 2, better ⁇ 3, better ⁇ 5, better ⁇ 8, better ⁇ 10, better ⁇ 15, more preferably ⁇ 20, more preferably ⁇ 30, more preferably ⁇ 50, such as 2-50.
  • the cells of the same type include cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the same type of cells includes cells with normal or low expression of UHRF1 (such as the same type of tumor cells).
  • the cells of the same type include cells of the same type but with normal or low expression of UHRFl.
  • the normal cells include normal tissue cells (such as tumor origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • the normal cells include normal tissue cells with normal expression of UHRF1 (such as tumor cell origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • F0 is the expression level of UHRF1 in cells with normal or low expression of UHRF1.
  • the cells with normal or low expression of UHRF1 include compounds of formula I, or optical isomers thereof, racemates thereof, solvates thereof, or pharmaceutically acceptable compounds thereof. Salt-insensitive cells.
  • the high methylation level of the NNMT gene nucleotide site means that the methylation level of the NNMT gene nucleotide site of a certain cell (such as a tumor cell) is greater than that of the same type of cells or normal cells. (such as adjacent tissue cells) methylation level of NNMT gene nucleotide sites.
  • the high methylation level of the NNMT gene nucleotide site means that the methylation level L1 of the NNMT gene nucleotide site of a certain cell (such as a tumor cell) is different from that of the same type of cells or normal cells.
  • the high methylation level of the NNMT gene nucleotide site means that the NNMT gene nucleotide site methylation level of a certain cell (such as a tumor cell) is ⁇ 1%, preferably ⁇ 3%, preferably ⁇ 5%, preferably ⁇ 10%, preferably ⁇ 15%, preferably ⁇ 20%, better ⁇ 25%, better ⁇ 30%, better ⁇ 40%, preferably ⁇ 50%.
  • the certain cells include tumor cells.
  • the cells of the same type include cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include cells with normal or low methylation levels at the nucleotide site of the NNMT gene (such as tumor cells of the same type).
  • the cells of the same type include cells of the same type but with normal or low methylation levels at the NNMT gene nucleotide site.
  • the normal cells include normal tissue cells (such as tumor origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • the normal cells include normal tissue cells with a normal methylation level of the NNMT gene nucleotide site (such as tumor cell origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • the cells whose methylation level of the NNMT gene nucleotide site is normal or low include compounds of formula I, or optical isomers thereof, or racemates thereof, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt insensitive cells.
  • the high methylation level of the NNMT gene nucleotide site means that the NNMT gene nucleotide site methylation level (M%) of a certain cell (such as a tumor cell) is ⁇ 3%. And less than or equal to M1%, where M1 is any positive integer between 3-100.
  • M1 is 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 85, 90, 95 or 100.
  • the methylation level of the NNMT gene nucleotide site refers to the ratio of the number of methylated nucleotides in the NNMT gene region to the number of all nucleotides in the NNMT gene region.
  • the methylation level of the nucleotide site of the NNMT gene includes the methylation level of the nucleotide site in the promoter region of the NNMT gene.
  • nucleotide sequence of the NNMT gene promoter region is shown in SEQ ID NO: 1.
  • the methylation level of the NNMT gene nucleotide site includes the methylation level of the nucleotide site within the region from 1050 bp before the NNMT gene transcription start site to 499 bp after the transcription start site. .
  • 1050 bp before the transcription start site of the NNMT gene to 499 bp after the transcription start site are positions 951-2500 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1.
  • the methylation level of the NNMT gene nucleotide site includes the methylation level of the nucleotide site in the region from 1050 bp before the transcription start site to 193 bp before the transcription start site of the NNMT gene. .
  • 1050 bp before the transcription start site of the NNMT gene to 193 bp before the transcription start site are positions 951-1808 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1.
  • the methylation level of the NNMT gene nucleotide site includes the methylation level of the nucleotide site in the region from 840 bp before the transcription start site to 469 bp before the transcription start site of the NNMT gene. .
  • 840 bp before the transcription start site of the NNMT gene to 469 bp before the transcription start site are positions 1161-1532 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1.
  • the methylation level of the NNMT gene nucleotide site includes any two of positions 114165695, 114165730, 114165769, 114165804, 114165938, 114166050 and 114166066 of human chromosome 11.
  • the methylation level of the nucleotide site within the region between the points (including the two sites themselves).
  • the methylation level of the NNMT gene nucleotide site includes one or more of positions 114165695, 114165730, 114165769, 114165804, 114165938, 114166050 and 114166066 of human chromosome 11.
  • the methylation level of nucleotides at positions (such as 2, 3, 4, 5, 6 or 7).
  • the methylation level of the NNMT gene nucleotide site includes the nucleotide methylation level of sites selected from the following group: human chromosome 11 at position 114165695, human chromosome 11 at position 114165730 , human chromosome 11 at position 114165769, human chromosome 11 at position 114165804, human chromosome 11 at position 114165938, human chromosome 11 at position 114166050, human chromosome 11 at position 114166066, or a combination thereof.
  • the methylation level of the NNMT gene nucleotide site includes positions 1161, 1196, 1235, 1270, and The methylation level of nucleotide sites in the region between any two sites at positions 1404, 1516 and 1532 (including the two sites themselves).
  • the methylation level of the NNMT gene nucleotide site includes the 1161st, 1196th, 1235th, 1270th, and 1270th positions of the SEQ ID NO:1 nucleotide sequence site.
  • the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region includes the methylation levels of nucleotides selected from the following group of SEQ ID NO:1 sequence sites: No. 1161, No. 1196, No. 1235, 1270, 1404, 1516, 1532, or combinations thereof.
  • the high methylation level of the DNA CpG site in the NNMT gene region means that the methylation level of the DNA CpG site in the NNMT gene region of a certain cell (such as a tumor cell) is greater than that of the same type of cells or normal cells. Methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region (such as adjacent cancer tissue cells).
  • the high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region means that the methylation level W1 of the DNA CpG sites in a certain cell (such as a tumor cell) is different from that of the same type of cells or normal cells.
  • the ratio of the DNA CpG site methylation level W0 (W1/W0) of the NNMT gene region in cells (such as adjacent tumor tissue cells) is >1.0, preferably ⁇ 1.2, preferably ⁇ 1.5, more preferably ⁇ 2, more preferably Better ⁇ 3, better ⁇ 5, better ⁇ 8, better ⁇ 10, better ⁇ 15, better ⁇ 20, better ⁇ 30, better ⁇ 50, such as 2- 50.
  • the high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region means that the methylation level of DNA CpG sites in a certain cell (such as a tumor cell) is ⁇ 1%, preferably ⁇ 3%, preferably ⁇ 5%, Preferably ⁇ 10%, preferably ⁇ 15%, preferably ⁇ 20%, more preferably ⁇ 25%, more preferably ⁇ 30%, more preferably ⁇ 40%, more preferably ⁇ 50%.
  • the certain cells include tumor cells.
  • the cells of the same type include cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include tumor cells of the same type.
  • the cells of the same type include cells with normal or low methylation levels of DNA CpG sites in the NNMT gene region (such as tumor cells of the same type).
  • the cells of the same type include cells of the same type but with normal or low methylation levels at DNA CpG sites in the NNMT gene region.
  • the normal cells include normal tissue cells with normal methylation levels of DNA CpG sites in the NNMT gene region (such as tumor cell origin cells, tumor adjacent cells or adjacent tumor tissue cells).
  • the cells whose methylation level of the DNA CpG site in the NNMT gene region is normal or low include the compound of formula I, or its optical isomer, or its racemate, or cells insensitive to its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt.
  • the high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region refers to the methylation level (M%) of the DNA CpG sites in a certain cell (such as a tumor cell) ⁇ 3%. And less than or equal to M2%, where M2 is any positive integer between 3-100.
  • M2 is 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 80, 85, 90, 95 or 100.
  • the methylation level of CpG sites refers to the ratio of the number of methylated CpG nucleotides in a certain gene region to the number of all nucleotides in the gene region.
  • the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region refers to the ratio of the number of methylated CpG nucleotides in the NNMT gene region to the number of all nucleotides in the NNMT gene region.
  • the methylation level of CpG sites refers to the ratio of the number of methylated CpG nucleotides in a certain gene region to the number of all CpG nucleotides in the gene region.
  • the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region refers to the ratio of the number of methylated CpG nucleotides in the NNMT gene region to the number of all CpG nucleotides in the NNMT gene region.
  • the methylation level of DNA CpG sites refers to the ratio of the number of methylated CpG sites in a certain region of DNA to the total number of CpG sites in the DNA in that region.
  • the methylation level of DNA CpG sites refers to the ratio of the number of methylated CpG nucleotides in a certain region of DNA to the number of all nucleotides in the DNA in that region.
  • the methylation level of DNA CpG sites refers to the ratio of the number of methylated CpG nucleotides in a certain region of DNA to the number of all CpG nucleotides in the DNA in that region.
  • the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region refers to the ratio of the number of methylated CpG sites in the DNA in the NNMT gene region to the number of all CpG sites in the DNA in the NNMT gene region.
  • the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region refers to the number of methylated CpG nucleotides in the DNA in the NNMT gene region accounting for the total number of CpG nucleotides in the DNA in the NNMT gene region. ratio.
  • the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region includes the methylation level of DNA CpG sites in the promoter region of the NNMT gene.
  • nucleotide sequence of the NNMT gene promoter region is shown in SEQ ID NO: 1.
  • the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region includes the methylation level of DNA CpG sites in the region from 1050 bp before the transcription start site to 499 bp after the transcription start site of the NNMT gene.
  • 1050 bp before the transcription start site of the NNMT gene to 499 bp after the transcription start site are positions 951-2500 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1.
  • the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region includes the methylation level of DNA CpG sites in the region from 1050 bp before the transcription start site of the NNMT gene to 193 bp before the transcription start site.
  • 1050 bp before the transcription start site of the NNMT gene to 193 bp before the transcription start site are positions 951-1808 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1.
  • the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region includes the methylation level of DNA CpG sites in the region from 840 bp before the transcription start site of the NNMT gene to 469 bp before the transcription start site.
  • 840 bp before the transcription start site of the NNMT gene to 469 bp before the transcription start site are positions 1161-1532 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1.
  • the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region includes any two of positions 114165695, 114165730, 114165769, 114165804, 114165938, 114166050 and 114166066 of human chromosome 11 Methylation levels of DNA CpG sites within the region between the sites (including the two sites themselves).
  • the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region includes one or more of positions 114165695, 114165730, 114165769, 114165804, 114165938, 114166050 and 114166066 of human chromosome 11. Methylation levels of sites (such as 2, 3, 4, 5, 6 or 7).
  • the methylation level of the DNA CpG site in the NNMT gene region includes the methylation level of sites selected from the following group: human chromosome 11 at position 114165695, human chromosome 11 at position 114165730, human chromosome 11 No. 114165769 of human chromosome 11, position 114165804 of human chromosome 11, position 114165938 of human chromosome 11, position 114166050 of human chromosome 11, position 114166066 of human chromosome 11, or a combination thereof.
  • the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region includes the 1161st, 1196th, 1235th, 1270th, and 1270th positions of the SEQ ID NO:1 nucleotide sequence site.
  • the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region includes the 1161st, 1196th, 1235th, 1270th, and 1270th positions of the SEQ ID NO:1 nucleotide sequence site.
  • the methylation level of the DNA CpG site in the NNMT gene region includes the methylation level of the SEQ ID NO:1 sequence site selected from the following group: No. 1161, No. 1196, No. 1235 position, 1270th, 1404th, 1516th, 1532nd, or a combination thereof.
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore of the tumor is given low expression, no expression, low activity or no activity by administering a mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitor.
  • the peptidyl prolyl isomerase F inhibitor is administered to cause low expression, no expression, low activity or no activity of peptidyl prolyl isomerase F in the tumor.
  • the inhibitor includes a specific inhibitor.
  • the inhibitor of the mitochondrial membrane permeability transition pore includes an inhibitor that can cause low expression, no expression, low activity or no activity of the mitochondrial membrane permeability transition pore of tumors.
  • the peptidyl prolyl isomerase F inhibitor includes an inhibitor that can cause low expression, no expression, low activity or no activity of peptidyl prolyl isomerase F in tumors.
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitor is selected from the following group: Cyclosporin A, CyP-D protein inhibitors, peroxide scavengers, or combinations thereof.
  • the peptidyl prolyl isomerase F inhibitor includes shRNA.
  • nucleotide sequence of shRNA is GTTCTTCATCTGCACCATAAA.
  • the NNMT gene of the tumor is low-expressed or not expressed by administering an NNMT gene inhibitor.
  • the DNA methylase in the tumor is highly expressed by administering a DNA methylase promoter.
  • the tumor is highly expressed in DNMT1 by administering a DNMT1 promoter.
  • the tumor is highly expressed in DNMT3a by administering a DNMT3a promoter.
  • the tumor is highly expressed in DNMT3b by administering a DNMT3b promoter.
  • UHRFl expression in the tumor is increased by administering a UHRFl promoter.
  • the methylation level of the NNMT gene nucleotide site of the tumor is increased by administering an NNMT gene nucleotide site methylation accelerator.
  • the NNMT gene region DNA CpG site methylation accelerator is administered to achieve a high methylation level of the DNA CpG site in the NNMT gene region of the tumor.
  • the inhibitor includes a specific inhibitor.
  • the accelerator includes a specific accelerator.
  • the NNMT gene inhibitor includes an inhibitor that can cause low or no expression of the NNMT gene of tumors.
  • the DNA methylase promoter includes a promoter capable of high expression of tumor DNA methylase.
  • the DNMT1 promoter includes a promoter capable of high expression of DNMT1 in tumors.
  • the DNMT3a promoter includes a promoter capable of high expression of DNMT3a in tumors.
  • the DNMT3b promoter includes a promoter capable of high expression of DNMT3b in tumors.
  • the UHRFl promoter includes a promoter capable of high expression of UHRFl in tumors.
  • the NNMT gene nucleotide site methylation accelerator includes an accelerator that can increase the methylation level of the NNMT gene nucleotide site of the tumor.
  • the NNMT gene region DNA CpG site methylation accelerator includes an accelerator that can make the NNMT gene region DNA CpG site methylation level of the tumor high.
  • the tumor is selected from the group consisting of lung cancer, kidney cancer, breast cancer, colon cancer, lymphoma, leukemia, pancreatic cancer, brain tumor, liver cancer, prostate cancer, or a combination thereof.
  • the lung cancer is selected from the following group: non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, or a combination thereof.
  • the lung cancer cells include NCI-H82 cells.
  • the colon cancer includes colon adenocarcinoma.
  • the colon cancer cells include SW48 cells.
  • the breast cancer cells include MDA-MB-453 cells.
  • the breast cancer includes triple-negative breast cancer.
  • the lymphoma is selected from the following group: B lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, or a combination thereof.
  • the lymphoma includes diffuse large B lymphoma.
  • the brain tumor is selected from the following group: brain glioblastoma, neuroglioma, brain medulloblastoma, brain neuroblastoma, or a combination thereof.
  • the cerebral medulloblastoma includes cerebellar medulloblastoma.
  • the brain glioblastoma includes glioblastoma multiforme.
  • the brain tumor includes glioblastoma.
  • the brain tumor includes glioma.
  • the brain tumor includes malignant glioma of the cranial fossa.
  • the brain tumor includes medulloblastoma.
  • the tumor cells of the brain tumor include Daoy cells.
  • the brain tumor cells include one or more of GB-1 cells and SF126 cells.
  • the renal cancer is selected from the following group: renal clear cell adenocarcinoma, Wilms renal carcinoma, or a combination thereof.
  • the renal cancer includes renal clear cell adenocarcinoma.
  • the renal cancer includes Wilms renal cancer.
  • the renal cancer cancer cells include renal cancer Wilms cells.
  • the renal cancer cancer cells include one or more of G-401 cells and 786-O cells.
  • the pancreatic cancer cells include CFPAC-1 cells.
  • the leukemia is selected from the following group: T lymphocytic leukemia, myeloid leukemia, or a combination thereof.
  • the T lymphocytic leukemia includes acute T lymphocytic leukemia.
  • the myeloid leukemia includes M4 grade AML acute myeloid leukemia.
  • the myeloid leukemia includes FAB M4 grade AML acute myeloid leukemia.
  • the expression includes protein expression and/or mRNA expression.
  • the composition is a pharmaceutical composition.
  • composition or preparation further includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the expression is mRNA expression or protein expression.
  • the dosage form of the composition or preparation is a solid preparation, a liquid preparation or a semi-solid preparation.
  • the dosage form of the composition or preparation is an oral preparation, an external preparation or an injection preparation.
  • the dosage form of the composition or preparation is tablet, injection, infusion, ointment, gel, solution, microsphere or film.
  • the fourth aspect of the present invention provides a method for determining whether a tumor patient is suitable for using the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or Its pharmaceutically acceptable salts, or its deuterated compounds are markers for preventing and/or treating tumors, and the markers include mitochondrial membrane permeability transition pores, peptidyl prolyl isomerase F, and NNMT genes , DNA methylase, UHRF1, methylation of NNMT gene nucleotide sites, and/or methylation of DNA CpG sites in the NNMT gene region.
  • the markers include mitochondrial membrane permeability transition pore expression level or activity, peptidyl prolyl isomerase F expression level or activity, NNMT gene expression level, DNA methylase expression level, UHRF1 expression level, NNMT gene nucleotide site methylation level, and/or NNMT gene region DNA CpG site methylation level.
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore has low expression, no expression, low activity or no activity in the tumor cells of the tumor patient, and the peptidyl prolyl isomerase F has low expression, no expression, and low activity Or inactive, low or no expression of NNMT gene, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide sites, and/or methylation of DNA CpG sites in the NNMT gene region
  • the tumor patient is suitable to use the compound of formula I described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or Its deuterated compounds are used for prevention and/or treatment.
  • the peptidyl prolyl isomerase F when the mitochondrial membrane permeability transition pore is highly expressed or highly active, the peptidyl prolyl isomerase F is highly expressed or highly active, the NNMT gene is highly expressed, and DNA methyl is highly expressed in the tumor cells of the tumor patient, If the tumor patient has low expression of enzyme, low expression of UHRF1, low methylation level of NNMT gene nucleotide site, and/or low methylation level of DNA CpG site in the NNMT gene region, then the tumor patient is not suitable for the first aspect of the present invention.
  • the compound of formula I, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound is used for prevention and/or treatment.
  • the tumor patient is suitable to use the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable Accepted salts, or deuterated compounds thereof, which include tumors of tumor patients on the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or Its pharmaceutically acceptable salts, or its deuterated compounds are sensitive.
  • the tumor patient is not suitable for using the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutical Acceptable salts, or deuterated compounds thereof, which include tumors of tumor patients on the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salts, or its deuterated compounds are insensitive.
  • tumors with low expression, no expression, low activity or inactivity of the mitochondrial membrane permeability transition pore are as described in the third aspect of the present invention.
  • the tumor with low expression, no expression, low activity or inactivity of peptidyl prolyl isomerase F is as described in the third aspect of the present invention.
  • the tumor with low or no expression of the NNMT gene is as described in the third aspect of the present invention.
  • the DNA methylase is selected from the following group: DNMT1, DNMT3a, DNMT3b, or a combination thereof.
  • tumors with high expression of the DNA methylase are as described in the third aspect of the present invention.
  • the tumor with high UHRF1 expression is as described in the third aspect of the present invention.
  • the tumor with a high methylation level at the NNMT gene nucleotide site is as described in the third aspect of the present invention.
  • the tumor with a high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region is as described in the third aspect of the present invention.
  • the high expression or activity of the mitochondrial membrane permeability transition pore means that the expression level or activity level H1 of the mitochondrial membrane permeability transition pore of a certain cell (such as a tumor cell) is different from that of the same type of cells.
  • the expression level or activity level H0 of the mitochondrial membrane permeability transition pore in normal cells (such as adjacent cancer tissue cells) > 1.0, preferably ⁇ 1.2, preferably ⁇ 1.5, more preferably ⁇ 2, better ⁇ 3, better ⁇ 5, better ⁇ 8, better ⁇ 10, better ⁇ 15, better ⁇ 20, better ⁇ 30, better ⁇ 50 , for example 2-50.
  • the high expression or activity of peptidyl prolyl isomerase F refers to the expression level or activity level G1 of peptidyl prolyl isomerase F in a certain cell (such as a tumor cell)
  • the high expression of the NNMT gene refers to the difference between the expression E1 of the NNMT gene in a certain cell (such as a tumor cell) and the expression E0 of the NNMT gene in the same type of cells or normal cells (such as adjacent cancer tissue cells).
  • the tumor with low expression of DNA methylase means that the expression level A1 of DNA methylase in tumor cells is different from the DNA methyl group in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells).
  • the tumor with low DNMT1 expression refers to the ratio of the expression level B1 of DNMT1 in tumor cells to the expression level B0 of DNMT1 in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells) (B1/B0 ) ⁇ 1.0, preferably ⁇ 0.7, better ⁇ 0.6, better ⁇ 0.5, better ⁇ 0.4, better ⁇ 0.3, better ⁇ 0.2, better ⁇ 0.1, better ⁇ 0.05, more preferably ⁇ 0.01, more preferably ⁇ 0.005, more preferably ⁇ 0.001, more preferably ⁇ 0.0001, more preferably ⁇ 0.00001, more preferably ⁇ 0.000001, more preferably ⁇ 0.0000001.
  • the tumor with low expression of DNMT3a refers to the ratio of the expression level C1 of DNMT3a in tumor cells to the expression level C0 of DNA methylase in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells).
  • C1/C0 1.0, preferably ⁇ 0.7, better ⁇ 0.6, better ⁇ 0.5, better ⁇ 0.4, better ⁇ 0.3, better ⁇ 0.2, better ⁇ 0.1, More preferably ⁇ 0.05, more preferably ⁇ 0.01, more preferably ⁇ 0.005, more preferably ⁇ 0.001, more preferably ⁇ 0.0001, more preferably ⁇ 0.00001, more preferably ⁇ 0.000001, more preferably ⁇ 0.0000001.
  • the tumor with low expression of DNMT3b refers to the ratio of the expression level D1 of DNMT3b in tumor cells to the expression level D0 of DNA methylase in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells).
  • D1/D0 1.0, preferably ⁇ 0.7, better ⁇ 0.6, better ⁇ 0.5, better ⁇ 0.4, better ⁇ 0.3, better ⁇ 0.2, better ⁇ 0.1, More preferably ⁇ 0.05, more preferably ⁇ 0.01, more preferably ⁇ 0.005, more preferably ⁇ 0.001, more preferably ⁇ 0.0001, more preferably ⁇ 0.00001, more preferably ⁇ 0.000001, more preferably ⁇ 0.0000001.
  • the tumor with low expression of UHRF1 refers to the ratio of the expression level F1 of UHRF1 in tumor cells to the expression level F0 of UHRF1 in the same type of cells or normal cells (such as adjacent tissue cells) (F1/F0 ) ⁇ 1.0, preferably ⁇ 0.7, better ⁇ 0.6, better ⁇ 0.5, better ⁇ 0.4, better ⁇ 0.3, better ⁇ 0.2, better ⁇ 0.1, better ⁇ 0.05, more preferably ⁇ 0.01, more preferably ⁇ 0.005, more preferably ⁇ 0.001, more preferably ⁇ 0.0001, more preferably ⁇ 0.00001, more preferably ⁇ 0.000001, more preferably ⁇ 0.0000001.
  • the low methylation level of the NNMT gene nucleotide site means that the methylation level L1 of the NNMT gene nucleotide site of a certain cell (such as a tumor cell) is different from that of the same type of cells or normal cells.
  • the ratio of the methylation level L0 of the NNMT gene nucleotide site in cells is ⁇ 1.0, preferably ⁇ 0.7, more preferably ⁇ 0.6, more preferably ⁇ 0.5, more preferably Better ⁇ 0.4, better ⁇ 0.3, better ⁇ 0.2, better ⁇ 0.1, better ⁇ 0.05, better ⁇ 0.01, better ⁇ 0.005, better ⁇ 0.001, better ⁇ 0.0001, more preferably ⁇ 0.00001, more preferably ⁇ 0.000001, more preferably ⁇ 0.0000001.
  • the low methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region means that the methylation level W1 of the DNA CpG sites in a certain cell (such as a tumor cell) is different from that of the same type of cells or normal cells.
  • the ratio of the DNA CpG site methylation level W0 (W1/W0) of the NNMT gene region in cells is ⁇ 1.0, preferably ⁇ 0.7, better still ⁇ 0.6, better still ⁇ 0.5, more preferably Better ⁇ 0.4, better ⁇ 0.3, better ⁇ 0.2, better ⁇ 0.1, better ⁇ 0.05, better ⁇ 0.01, better ⁇ 0.005, better ⁇ 0.001, better ⁇ 0.0001, more preferably ⁇ 0.00001, more preferably ⁇ 0.000001, more preferably ⁇ 0.0000001.
  • the present invention provides a detection kit, which includes:
  • the detection sample of the detection kit includes tumor cells.
  • NNMT gene expression refers to the expression of the gene mRNA and/or the protein
  • a sixth aspect of the present invention provides a use of the detection kit as described in the fifth aspect of the invention for preparing a companion diagnostic kit, which is used to determine whether a tumor patient is suitable for the first method of the present invention. Prevent and/or treat the compound of formula I described in this aspect, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound.
  • the companion diagnostic kit further includes instructions or labels.
  • the instructions or labels state:
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore has low expression, no expression, low activity or no activity, peptidyl prolyl isomerase F has low expression, no expression, low activity or no activity, and the NNMT gene is low in tumor cells of a tumor patient Expression or non-expression, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide sites, and/or high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region, then the tumor patient It is suitable to use the compound of formula I described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound for prevention and treatment. /or treatment.
  • the instructions or labels state:
  • the tumor cells of tumor patients have high expression or high activity of mitochondrial membrane permeability transition pore, high expression or high activity of peptidyl prolyl isomerase F, high expression of NNMT gene, low expression of DNA methylase, and low UHRF1 Expression, low methylation level of NNMT gene nucleotide site, and/or low methylation level of DNA CpG site in NNMT gene region, then the tumor patient is not suitable for using the compound of formula I described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound for prevention and/or treatment.
  • the present invention provides a medicine box, which includes:
  • the pharmaceutical kit further includes instructions or labels.
  • the instructions or labels state:
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore has low expression, no expression, low activity or no activity, peptidyl prolyl isomerase F has low expression, no expression, low activity or no activity, and the NNMT gene is low in tumor cells of a tumor patient Expression or non-expression, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide sites, and/or high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region, this tumor patient is suitable Use the compound of formula I described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound for prevention and/or or treatment.
  • the instructions or labels state:
  • the Tumor patients When the tumor cells of tumor patients have high expression or high activity of mitochondrial membrane permeability transition pore, high expression or high activity of peptidyl prolyl isomerase F, high expression of NNMT gene, low expression of DNA methylase, and low UHRF1 expression, low methylation levels of NNMT gene nucleotide sites, and/or low methylation levels of DNA CpG sites in the NNMT gene region, then the Tumor patients are not suitable to use the compound of formula I described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound for prevention and/or treatment.
  • the eighth aspect of the present invention provides a method for preventing and/or treating tumors by administering to a desired subject the compound of formula I described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, Or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound.
  • the tumor is as described in the third aspect of the present invention.
  • the subject is a human or non-human mammal (rodent, rabbit, monkey, domestic animal, dog, cat, etc.).
  • the method includes the steps:
  • the target tumor has low expression, no expression, low activity or inactivity of the mitochondrial membrane permeability transition pore, low expression, no expression, low activity or inactivity of peptidyl prolyl isomerase F, low expression of NNMT gene or No expression, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide sites, and/or high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region, and then give the above
  • the compound of formula I, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound is used for prevention and/or treatment.
  • the method includes the steps:
  • subjects were administered mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitors, peptidyl prolyl isomerase F inhibitors, NNMT gene inhibitors, DNA methylase promoters, UHRF1 promoters, and NNMT gene nucleotide sites.
  • Methylation accelerators, and/or methylation accelerators at DNA CpG sites in the NNMT gene region cause low expression, no expression, low activity or inactivity, and peptidyl prolyl in the mitochondrial membrane permeability transition pore of the target tumor.
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitor, peptidyl prolyl isomerase F inhibitor, NNMT gene inhibitor, DNA methylase promoter, UHRF1 promoter, NNMT Gene nucleotide site methylation accelerators and/or NNMT gene region DNA CpG site methylation accelerators are as described in the third aspect of the present invention.
  • the present invention provides a device or system.
  • the device or system includes:
  • the detection module is used to detect the expression level or activity of mitochondrial membrane permeability transition pore, the expression level or activity of peptidyl prolyl isomerase F, the expression level of NNMT gene, and DNA methylase Expression level, UHRF1 expression level, NNMT gene nucleotide site methylation level, and/or NNMT gene region DNA CpG site methylation level;
  • Output module includes outputting the following information:
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore has low expression, no expression, low activity or no activity, peptidyl prolyl isomerase F has low expression, no expression, low activity or no activity, and the NNMT gene is low in tumor cells of a tumor patient Expression or non-expression, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide sites, and/or high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region, then the tumor patient It is suitable to use the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound for prevention. and/or treatment; and/or
  • the tumor cells of tumor patients have high expression or high activity of mitochondrial membrane permeability transition pore, high expression or high activity of peptidyl prolyl isomerase F, high expression of NNMT gene, low expression of DNA methylase, and low UHRF1 Expression, low methylation level of NNMT gene nucleotide site, and/or low methylation level of DNA CpG site in NNMT gene region, then the tumor patient is not suitable for use of the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention. , or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound for prevention and/or treatment.
  • the device includes a gene detector or a protein detector.
  • the device or system further includes a sampling module.
  • the sampling module is used to inject tumor cell extract.
  • the device or system further includes a data processing module.
  • the data processing module processes the mitochondrial membrane permeability transition pore expression or activity, peptidyl prolyl isomerase F expression or activity, NNMT gene expression, DNA methylation Enzyme expression level, UHRF1 expression level, NNMT gene nucleotide site methylation level, and/or NNMT gene region DNA CpG site methylation level.
  • a tenth aspect of the present invention provides a mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitor, peptidyl prolyl isomerase F inhibitor, NNMT gene inhibitor, DNA methylase promoter, UHRF1 promoter, NNMT gene
  • nucleotide site methylation accelerators and/or NNMT gene region DNA CpG site methylation accelerators for preparing compositions or preparations, and the compositions or preparations are used to enhance anti-tumor drugs anti-tumor effect.
  • the inhibitor of the mitochondrial membrane permeability transition pore includes an inhibitor that can cause low expression, no expression, low activity or no activity of the mitochondrial membrane permeability transition pore of tumors.
  • the peptidyl prolyl isomerase F inhibitor includes an inhibitor that can cause low expression, no expression, low activity or no activity of peptidyl prolyl isomerase F in tumors.
  • the NNMT gene inhibitor includes an inhibitor that can cause low or no expression of the NNMT gene of tumors.
  • the DNA methylase promoter includes a promoter capable of high expression of tumor DNA methylase.
  • the DNA methylase is selected from the following group: DNMT1, DNMT3a, DNMT3b, or a combination thereof.
  • the DNA methylase promoter includes a DNMT1 promoter.
  • the DNMT1 promoter includes a promoter capable of high expression of DNMT1 in tumors.
  • the DNA methylase promoter includes a DNMT3a promoter.
  • the DNMT3a promoter includes a promoter capable of high expression of DNMT3a in tumors.
  • the DNA methylase promoter includes a DNMT3b promoter.
  • the DNMT3b promoter includes a promoter capable of high expression of DNMT3b in tumors.
  • the UHRFl promoter includes a promoter capable of high expression of UHRFl in tumors.
  • the NNMT gene nucleotide site methylation accelerator includes an accelerator that can increase the methylation level of the NNMT gene nucleotide site of the tumor.
  • the NNMT gene region DNA CpG site methylation accelerator includes an accelerator that can increase the methylation level of the DNA CpG site in the NNMT gene region of the tumor.
  • the inhibitor includes a specific inhibitor.
  • the accelerator includes a specific accelerator.
  • the anti-tumor drug is the compound of formula I described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable Acceptable salts, or deuterated compounds thereof.
  • the tumor is as described in the third aspect of the present invention.
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitor is selected from the following group: Cyclosporin A, CyP-D protein inhibitors, peroxide scavengers, or combinations thereof.
  • the peptidyl prolyl isomerase F inhibitor includes shRNA.
  • nucleotide sequence of shRNA is GTTCTTCATCTGCACCATAAA.
  • composition or preparation further includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the dosage form of the composition or preparation is a solid preparation, a liquid preparation or a semi-solid preparation.
  • the dosage form of the composition or preparation is an oral preparation, an external preparation or an injection preparation.
  • the injection preparation shown is an intravenous injection preparation.
  • the dosage form of the composition or preparation is tablet, injection, infusion, ointment, gel, solution, microsphere or film.
  • the present invention provides an active ingredient combination, which includes the following components:
  • a first active ingredient includes an anti-tumor drug
  • the second active ingredient includes mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitor, peptidyl prolyl isomerase F inhibitor, NNMT gene inhibitor, and DNA methylase accelerator , UHRF1 accelerator, NNMT gene nucleotide site methylation accelerator, and/or NNMT gene region DNA CpG site methylation accelerator.
  • the anti-tumor drug is the compound of formula I described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable Acceptable salts, or deuterated compounds thereof.
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitor, peptidyl prolyl isomerase F inhibitor, NNMT gene inhibitor, DNA methylase promoter, UHRF1 promoter, NNMT gene Nucleotide site methylation accelerators and/or NNMT gene region DNA CpG site methylation accelerators are as described in the tenth aspect of the present invention.
  • the molar ratio of the first active ingredient to the second active ingredient is 0.01-600:1, preferably 0.05-500:1, more preferably 0.1-400:1, more preferably Best 0.2-200:1, better 0.5-100:1, better 0.5-80:1, best 1-50:1.
  • At least one of the active ingredient combinations is independent.
  • the first active ingredient and the second active ingredient are independent of each other.
  • a twelfth aspect of the present invention provides a composition, said composition comprising:
  • a first active ingredient includes an anti-tumor drug
  • the second active ingredient includes mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitor, peptidyl prolyl isomerase F inhibitor, NNMT gene inhibitor, and DNA methylase accelerator , UHRF1 accelerator, NNMT gene nucleotide site methylation accelerator, and/or NNMT gene region DNA CpG site methylation accelerator.
  • the anti-tumor drug is the compound of formula I described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable Acceptable salts, or deuterated compounds thereof.
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitor, peptidyl prolyl isomerase F inhibitor, NNMT gene inhibitor, DNA methylase promoter, UHRF1 promoter, NNMT gene Nucleotide site methylation accelerators and/or NNMT gene region DNA CpG site methylation accelerators are as described in the tenth aspect of the present invention.
  • the composition is a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition further includes a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the content of the first active ingredient is 0.01-99.99wt%, preferably 0.1-99.9wt%, more preferably 1-99wt%, more preferably 10-99wt%, most preferably 20-99 wt%, based on the total weight of active ingredients of the composition.
  • the content of the second active ingredient is 0.01-99.99wt%, preferably 0.1-99.9wt%, more preferably 1-99wt%, more preferably 10-99wt%, most preferably 20-99 wt%, based on the total weight of active ingredients of the composition.
  • the present invention provides a medicine box, which includes:
  • a second preparation containing a second active ingredient which includes a mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitor, a peptidyl prolyl isomerase F inhibitor, an NNMT gene inhibitor, and a DNA methylase inhibitor.
  • the anti-tumor drug is the compound of formula I described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable Acceptable salts, or deuterated compounds thereof.
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitor, peptidyl prolyl isomerase F inhibitor, NNMT gene inhibitor, DNA methylase promoter, UHRF1 promoter, NNMT gene Nucleotide site methylation accelerators and/or NNMT gene region DNA CpG site methylation accelerators are as described in the tenth aspect of the present invention.
  • kit further includes instructions for use.
  • the first preparation and the second preparation are independent preparations.
  • first preparation and the second preparation are combined preparations.
  • the instructions for use indicate that the first preparation and the second preparation are used in combination to enhance the anti-tumor activity of the anti-tumor drug.
  • the combined method is to first administer the second preparation containing the second active ingredient, and then administer the first preparation containing the first active ingredient.
  • the fourteenth aspect of the present invention provides a method for inhibiting tumor cells.
  • the method includes the step of: combining tumor cells with the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its external The racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound is brought into contact, thereby inhibiting tumor cells.
  • the method is an in vitro or in vitro method.
  • the method is an in vitro non-therapeutic and non-diagnostic method.
  • the contact is in vitro culture contact.
  • the tumor is as described in the third aspect of the present invention.
  • the method includes the steps:
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore of tumor cells has low expression, no expression, low activity or inactivity
  • peptidyl prolyl isomerase F has low expression, no expression, low activity or no activity
  • the NNMT gene has low expression or No expression, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide sites, and/or high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region, and then compare the tumor cells with e.g.
  • the compound of formula I according to the first aspect of the invention or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound thereby inhibiting tumor cells.
  • the method includes the steps:
  • tumor cells were treated with mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitors, peptidyl prolyl isomerase F inhibitors, NNMT gene inhibitors, DNA methylase promoters, UHRF1 promoters, and NNMT gene nucleotide sites.
  • Point methylation accelerators, and/or NNMT gene region DNA CpG site methylation accelerators make the mitochondrial membrane permeability transition pore of tumor cells have low expression, no expression, low activity or no activity, peptidyl proline Low expression, no expression, low or no activity of acyl isomerase F, low or no expression of NNMT gene, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide site, and/or the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region is high, and then the tumor cells are treated with the compound of formula I as described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its The solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound is contacted to thereby inhibit tumor cells.
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitor, peptidyl prolyl isomerase F inhibitor, NNMT gene inhibitor, DNA methylase promoter, UHRF1 promoter, NNMT gene Nucleotide site methylation accelerators and/or NNMT gene region DNA CpG site methylation accelerators are as described in the tenth aspect of the present invention.
  • a fifteenth aspect of the present invention provides a use of the pharmaceutical kit according to the seventh aspect of the present invention for preparing a pharmaceutical kit, and the pharmaceutical kit is used for preventing and/or treating tumors.
  • the medicine box further includes instructions or labels.
  • the instructions or labels state:
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore has low expression, no expression, low activity or no activity, peptidyl prolyl isomerase F has low expression, no expression, low activity or no activity, and the NNMT gene is low in tumor cells of a tumor patient Expression or non-expression, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide sites, and/or high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region, this tumor patient is suitable Use the compound of formula I described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound for prevention and/or or treatment.
  • the instructions or labels state:
  • the tumor cells of tumor patients have high expression or high activity of mitochondrial membrane permeability transition pore, high expression or high activity of peptidyl prolyl isomerase F, high expression of NNMT gene, low expression of DNA methylase, and low UHRF1 Expression, low methylation level of NNMT gene nucleotide site, and/or low methylation level of DNA CpG site in NNMT gene region, then the tumor patient is not suitable for using the compound of formula I described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound for prevention and/or treatment.
  • Figure 1 shows the Western Blot experiment to detect the NNMT protein expression content in Con-NCI-H82 cells and ov-NNMT NCI-H82 cells.
  • Con-NCI-H82 is the NNMT protein in normal untreated NCI-H82 cells.
  • the white expression content is used as a control;
  • ov-NNMT NCI-H82 is the NNMT protein expression content in NCI-H82 cells transfected with the viral vector carrying the NNMT gene.
  • Figure 2 shows the relative cell viability of Con-NCI-H82 cells and ov-NNMT NCI-H82 cells, where Con-NCI-H82 is the cell viability of normal untreated NCI-H82 cells as a control; ov-NNMT NCI- H82 is the cell viability of NCI-H82 cells transfected with the viral vector carrying the NNMT gene.
  • Figure 3 shows the expression of NNMT genes in tumor cells that are sensitive and insensitive to the compounds prepared in the Examples.
  • Figure 4 shows the methylation levels of DNA CpG sites in the NNMT gene promoter region of tumor cells that are sensitive and insensitive to the compounds prepared in the Examples.
  • Figure 5 shows the methylation levels of DNA CpG sites in the region between 1050 bp before the transcription start site and 499 bp after the transcription start site of the NNMT gene in tumor cells that are sensitive and insensitive to the compounds prepared in the Examples.
  • Figure 6 shows the methylation levels of DNA CpG sites in the region between 1050 bp before the transcription start site and 193 bp before the transcription start site of the NNMT gene in tumor cells that are sensitive and insensitive to the compounds prepared in the Examples.
  • Figure 7 shows the DNA CpG site methylation status of the specific NNMT gene region of tumor cells that are sensitive and insensitive to the compounds prepared in the Examples, namely the 114165695, 114165730, 114165769, 114165804, 114165938, 114166050, and 114166066 sites on human chromosome 11, black Dots indicate that the relevant site is methylated, white dots indicate that the relevant site is not methylated, SST refers to the transcription start site, and Chr11 refers to human chromosome 11 defined according to the GCF_000001405.25 (GRCh37.p13) human genome version.
  • Figure 8 shows the correlation between the expression of NNMT and the expression of DNMT1, UHRF1, DNMT3a and DNMT3b in tumor cells.
  • Figure 9 shows the expression level of PPIF protein measured by western blot.
  • Con shRNA is the expression level of PPIF protein in Daoy cells transfected with an empty viral vector that does not carry shRNA that specifically induces the degradation of PPIF mRNA.
  • PPIF shRNA is PPIF protein expression levels in Daoy cells transfected with viral vectors that specifically induce shRNA that degrades PPIF mRNA.
  • Figure 10 shows the relative cell viability of mPTP-inactive Daoy cells and mPTP-active Daoy cells, where Con shRNA is the relative viability of Daoy cells transfected with an empty viral vector that does not carry shRNA that specifically induces the degradation of PPIF mRNA, PPIF shRNA is the relative viability of Daoy cells transfected with viral vectors carrying shRNA that specifically induces the degradation of PPIF mRNA.
  • the inventor After long-term and in-depth research, the inventor has developed a compound that has low expression, no expression, low activity or no activity on mitochondrial membrane permeability transition pore, and low peptidyl prolyl isomerase F Expression, no expression, low or no activity, low or no expression of NNMT gene, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide site, and/or NNMT gene region Tumor cells with high methylation levels at DNA CpG sites have excellent precision therapeutic effects.
  • the methylation level and/or the methylation level of the DNA CpG site in the NNMT gene region can be used as a marker to determine whether a tumor patient is suitable for prevention and/or treatment with the compound of the present invention. On this basis, the inventor completed the present invention.
  • the terms “comprises,””includes,” and “containing” are used interchangeably and include not only closed definitions, but also semi-closed, and open definitions. In other words, the terms include “consisting of” and “consisting essentially of.”
  • anti-cancer drug and “anti-neoplastic drug” are used interchangeably.
  • cancer As used herein, the terms “carcinoma,” “cancer,” “tumor,” and “tumor” are used interchangeably.
  • a certain cell refers to a certain cell (such as a single cancer cell) or a group of cells containing multiple similar cells (such as a tumor tissue).
  • a tumor patient suitable for use with a compound of the invention includes a tumor patient whose tumor is sensitive to a compound of the invention.
  • a tumor patient unsuitable for a compound of the invention includes a tumor patient whose tumor is insensitive to a compound of the invention.
  • DNA CpG sites with high levels of methylation As used herein, the terms “DNA CpG sites with high levels of methylation,” “DNA CpG sites with high levels of methylation,” and “DNA CpG site hypermethylation” are used interchangeably.
  • nucleotide site with a high level of methylation As used herein, the terms "a nucleotide site with a high level of methylation,” “a nucleotide site with a high level of methylation,” and “a nucleotide site with hypermethylation” are used interchangeably.
  • nucleotide site hypomethylated As used herein, the terms “nucleotide site hypomethylated,” “nucleotide site hypomethylated,” and “nucleotide site hypomethylated” are used interchangeably.
  • DNA CpG site hypomethylation As used herein, the terms "DNA CpG site hypomethylation,” “DNA CpG site hypomethylation,” and “DNA CpG site hypomethylation” are used interchangeably.
  • CpG site methylation As used herein, the terms "CpG site methylation”, “CpG nucleotide methylation” and “CpG methylation” are used interchangeably.
  • IC50 and “IC50” are used interchangeably and refer to the half-inhibiting concentration (50% inhibitory concentration), that is, the concentration of inhibitor at which 50% inhibitory effect is achieved.
  • P/S refers to the addition of Penicillin and Streptomycin to the relevant culture medium.
  • mitochondrial membrane permeability transition pore expression level or activity As used herein, "mitochondrial membrane permeability transition pore expression level or activity, peptidyl prolyl isomerase F expression level or activity, NNMT gene expression level, DNA methylase expression level, UHRF1 expression level, NNMT gene
  • the methylation level of nucleotide sites and/or the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region refers to the mitochondrial membrane permeability transition pore expression level or activity and the expression level of peptidyl prolyl isomerase F Or one or more of activity, NNMT gene expression level, DNA methylase expression level, UHRF1 expression level, NNMT gene nucleotide site methylation level and NNMT gene region DNA CpG site methylation level .
  • low expression, no expression, low activity or inactivity of mitochondrial membrane permeability transition pore, low expression, no expression, low activity or inactivity of peptidyl prolyl isomerase F, low expression of NNMT gene or Not expressed, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide sites, and/or high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region refers to mitochondrial membrane permeability Sex conversion pore has low expression, no expression, low activity or no activity, low expression, no expression, low activity or no activity of peptidyl prolyl isomerase F, low expression or no expression of NNMT gene, high DNA methylase Expression, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide sites, and high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region.
  • “high expression or high activity of mitochondrial membrane permeability transition pore, high expression or high activity of peptidyl prolyl isomerase F, high expression of NNMT gene, low expression of DNA methylase, low expression of UHRF1, Low methylation level of NNMT gene nucleotide sites, and/or low methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region refers to high expression or high activity of mitochondrial membrane permeability transition pore, peptidyl prolyl isoisocytosis High expression or activity of structural enzyme F, high expression of NNMT gene, low expression of DNA methylase, low expression of UHRF1, low methylation level of NNMT gene nucleotide site and methylation level of DNA CpG site in NNMT gene region One or more of the low.
  • NNMT Nicotinamide N-Methyltransferase
  • base pair refers to base pair
  • SST refers to the transcription start site
  • Chr11 refers to human chromosome 11 as defined by the GCF_000001405.25 (GRCh37.p13) human genome version.
  • human chromosome 11 refers to human chromosome 11 as defined by the GCF_000001405.25 (GRCh37.p13) human genome version.
  • the terms "before the transcription start site,” “after the transcription start site,” “before the transcription start site,” and “after the transcription start site” do not include the transcription start site itself.
  • human chromosome 11 at position 114165695" refers to the nucleotide at position 114165695 of human chromosome 11; "human chromosome 11 at position 114165730” refers to the nucleotide at position 114165730 of human chromosome 11; “human chromosome 11 at position 114165730” "No. 114165769 of human chromosome 11” refers to the nucleotide at position 114165769 of human chromosome 11; “No. 114165804 of human chromosome 11” refers to the nucleotide at position 114165804 of human chromosome 11; "No.
  • 114165938 of human chromosome 11 refers to The nucleotide at position 114165938 of chromosome 11; “human chromosome 11 at position 114166050” refers to the nucleotide at position 114166050 of human chromosome 11; “human chromosome 11 at position 114166066” refers to the nucleoside at position 114166066 of human chromosome 11 acid.
  • mitochondrial membrane permeability transition pore is abbreviated as mPTP (mitochondria permeability transition pore).
  • peptidyl-prolyl isomerase F is abbreviated as PPIF (Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase F).
  • S-adenosylmethionine is S-adenosyl methionine, or SAM.
  • gene expression includes protein expression of the gene and/or mRNA expression of the gene, etc.
  • DNMT3a refers to DNA methyltransferase 3a and is used interchangeably with “DNMT3A.”
  • DNMT3b refers to DNA methyltransferase 3b and is used interchangeably with “DNMT3B.”
  • DNMT1 refers to DNA methyltransferase 1.
  • UHRF1 refers to ubiquitin-like PHD and RING finger domain-containing protein 1.
  • deuterated refers to the replacement of one or more hydrogens in a compound or group with deuterium. Deuterated substitution can be mono-substituted, di-substituted, poly-substituted or fully substituted.
  • solvate refers to a compound in which a compound is coordinated with solvent molecules to form a complex in a specific ratio.
  • MS-ESI electrospray ion source mass spectrometry
  • 1H NMR hydrogen nuclear magnetic resonance spectroscopy
  • substituted or “substituted” means that a hydrogen atom on a group is replaced by a non-hydrogen atom group, provided that its valency requirements are met and the substitution results in a chemically stable compound, i.e., one that does not undergo spontaneous processes such as cyclization. Chemical compounds that undergo transformations such as oxidation and elimination.
  • R 1 As used herein, “R 1 ", “R1” and “R 1” have the same meaning and are interchangeable, and other similarly defined meanings have the same meaning.
  • alkyl refers to a straight-chain (ie, unbranched) or branched-chain saturated hydrocarbon radical containing only carbon atoms and hydrogen atoms, or a combination of straight-chain and branched chains.
  • an alkyl group is preceded by a limited number of carbon atoms (such as C1-C6 alkyl), it refers to the number of carbon atoms contained in the alkyl group (such as 1-6).
  • C1-C4 alkyl means it contains 1-4 carbon atoms.
  • Atom alkyl representative examples include but are not limited to methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, or similar groups.
  • halogen refers to F, Cl, Br or I.
  • halo means substituted by halogen
  • haloalkyl refers to an alkyl group in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) hydrogens are replaced by a halogen, the alkyl group and the halogen being as defined above.
  • haloalkyl is preceded by Having a limited number of carbon atoms (such as C1-C8 haloalkyl) refers to the number of carbon atoms contained in the haloalkyl group (such as 1-8).
  • C1-C6 haloalkyl refers to a haloalkyl group containing 1-6 carbon atoms.
  • representative examples include but are not limited to -CF 3 , -CHF 2 , monofluoroisopropyl, bisfluorobutyl, or similar groups.
  • cycloalkane refers to a ring system having saturated or partially saturated monocyclic, bicyclic or polycyclic (fused, bridged or spiro) rings.
  • a certain cycloalkane ring has a limited number of carbon atoms in front of it (such as C3-C12), it refers to the number of ring carbon atoms (such as 3-12) that the cycloalkane ring has.
  • C3-C8 cycloalkane refers to a saturated or partially saturated monocyclic or bicycloalkane ring with 3-8 ring carbon atoms, including cyclopropyl ring, cyclobutyl ring, cyclopentyl ring, and cycloheptyl ring. , or similar rings.
  • Spirocycloalkane refers to a bicyclic or polycyclic ring that shares one carbon atom (called a spiro atom) between the single rings. These may contain one or more double bonds, but no ring has a fully conjugated ⁇ electron system. .
  • Condensed cycloalkane refers to an all-carbon bicyclic or polycyclic ring in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, one or more of which may contain one or more double bonds, But none of the rings has a fully conjugated pi electron system.
  • Bridged cycloalkane refers to all-carbon polycyclic rings in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected. These may contain one or more double bonds, but no ring has a fully conjugated ⁇ electron system.
  • cycloalkyl refers to a group having a saturated or partially saturated unit ring, bicyclic or polycyclic (fused, bridged or spiro) ring system.
  • a certain cycloalkyl group has a limited number of carbon atoms in front of it (such as C3-C12), it refers to the number of ring carbon atoms (such as 3-12) that the cycloalkyl group has.
  • C3-C8 cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated monocyclic or bicycloalkyl group with 3 to 8 ring carbon atoms, including cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cycloheptyl , or similar groups.
  • Spirocycloalkyl refers to a bicyclic or polycyclic group that shares one carbon atom (called a spiro atom) between the single rings. These may contain one or more double bonds, but no ring has fully conjugated ⁇ electrons. system.
  • Condensed cycloalkyl refers to an all-carbon bicyclic or polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, in which one or more rings may contain one or more bicyclic bonds, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ electron system.
  • Bridged cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected. These may contain one or more double bonds, but no ring has a fully conjugated ⁇ electron system. .
  • halogenated cycloalkyl refers to a cycloalkyl group in which one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) hydrogens are substituted by a halogen, where the cycloalkyl group and the halogen are as defined above,
  • the halocycloalkyl group has a limited number of carbon atoms (such as C3-C8 halocycloalkyl)
  • the halocycloalkyl group contains 3-8 ring carbon atoms, for example, C3-C8 halocycloalkyl
  • the group refers to a halogenated cycloalkyl group containing 3-8 ring carbon atoms. Representative examples include but are not limited to monofluorocyclopropyl, monochlorocyclobutyl, monofluorocyclopentyl, and bisfluorocycloheptyl. group, or similar group.
  • alkoxy refers to an RO-group, where R is alkyl, alkyl is as defined herein above, when alkoxy is preceded by a limited number of carbon atoms, such as C1-C8 alkoxy refers to The alkyl group in the alkoxy group has 1-8 carbon atoms.
  • Representative examples of alkoxy include, but are not limited to: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, or similar groups.
  • alkylthio refers to an R-S- group, where R is an alkyl group, alkyl is as defined herein above, when the alkylthio group is preceded by a limited number of carbon atoms, such as C1-C8 alkylthio refers to The alkyl group in the alkylthio group has 1 to 8 carbon atoms.
  • Representative examples of alkylthio groups include, but are not limited to: methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, tert-butylthio, or similar groups.
  • haloalkoxy refers to a haloalkyl-O- group as defined above.
  • C1-C6 haloalkoxy refers to a haloalkoxy group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Representative Examples Including, but not limited to, monofluoromethoxy, monofluoroethoxy, bisfluorobutoxy, or similar groups.
  • haloalkylthio refers to haloalkyl-S- as defined above, for example, C1-C6 haloalkylthio refers to haloalkylthio containing 1 to 6 carbon atoms, representative examples Including, but not limited to, monofluoromethylthio, monofluoroethylthio, bisfluorobutylthio, or similar groups.
  • cycloalkoxy refers to an R-O- group, where R is cycloalkyl, cycloalkyl is as defined above when the cycloalkoxy group is preceded by a limited number of carbon atoms, such as a C3-C8 ring Alkoxy group means that the cycloalkyl group in the cycloalkoxy group has 3-8 ring carbon atoms.
  • Representative examples of cycloalkoxy include, but are not limited to: cyclopropoxy, cyclobutoxy, or similar groups.
  • cycloalkylthio refers to an R-S-group, where R is cycloalkyl, cycloalkyl is as defined above when the cycloalkylthio group has a limited number of carbon atoms in front of it, such as a C3-C8 ring Alkylthio group means that the cycloalkyl group in the cycloalkylthio group has 3-8 ring carbon atoms.
  • Representative examples of cycloalkylthio include, but are not limited to: cyclopropylthio, cyclobutylthio, or similar groups.
  • halogenated cycloalkoxy means that one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) hydrogens of a cycloalkoxy group are substituted by a halogen, and the cycloalkoxy group and the halogen are as above
  • the halocycloalkoxy group has a limited number of carbon atoms (such as C3-C8 halocycloalkoxy group)
  • C3-C8 halocycloalkoxy refers to a halocycloalkoxy group containing 3-8 ring carbon atoms.
  • Representative examples include but are not limited to monofluorocyclopropyl-O-, monochlorocycloalkyl Butyl-O-, monofluorocyclopentyl-O-, bisfluorocycloheptyl-O-, or similar groups.
  • halogenated cycloalkylthio means that one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) hydrogens of a cycloalkylthio group are substituted by a halogen, and the cycloalkylthio group and halogen are as above
  • the halocycloalkylthio group has a limited number of carbon atoms (such as C3-C8 halocycloalkylthio group)
  • it refers to the number of ring carbon atoms contained in the halocycloalkylthio group (such as 3-8 )
  • C3-C8 halocycloalkylthio refers to a halocycloalkylthio group containing 3-8 ring carbon atoms.
  • Representative examples include but are not limited to monofluorocyclopropyl-S-, monochlorocyclopropyl Butyl-S-, monofluorocyclopentyl-S-, bisfluorocycloheptyl-S-, or similar groups.
  • heterocycloalkane ring refers to a fully saturated or partially unsaturated ring (including but not limited to a 3-7 membered monocyclic ring, a 7-11 membered bicyclic ring, or an 8-16 membered tricyclic ring system), in which at least one A heteroatom is present in a ring that has at least one carbon atom.
  • a 3-16-membered heterocycloalkane ring refers to a heterocycloalkane ring with 3-16 ring atoms.
  • Each heteroatom-containing heterocycloalkane ring may have one or more (such as 1, 2, 3 or 4) heteroatoms, and these heteroatoms are independently selected from nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms, where Nitrogen atoms or sulfur atoms can be oxidized, and nitrogen atoms can also be quaternized.
  • Typical monocyclic heterocycloalkane rings include, but are not limited to, azetidine ring, oxetane ring, tetrahydrofuran ring, piperidine ring, piperazine ring, etc.
  • Polycyclic heterocycloalkanes include spiro, fused and bridged piperazine rings; the involved spiro, fused and bridged heterocycloalkanes are optionally connected to other rings through single bonds, or through Any two or more atoms on the ring are further connected to other cycloalkanes and heterocycloalkanes.
  • heterocycloalkyl refers to a fully saturated or partially unsaturated cyclic ring (including but not limited to a 3-7 membered monocyclic ring, a 7-11 membered bicyclic ring, or an 8-16 membered tricyclic ring). system) group in which at least one heteroatom is present in to There is one less carbon atom in the ring.
  • a 3-16-membered heterocycloalkyl group refers to a heterocycloalkyl group with 3-16 ring atoms.
  • Each heterocyclic ring containing heteroatoms can have one or more (such as 1, 2, 3 or 4) heteroatoms, and these heteroatoms are each independently selected from nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms, where the nitrogen atom Or sulfur atoms can be oxidized, and nitrogen atoms can be quaternized.
  • Typical monocyclic heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, tetrahydrofuranyl, piperidyl, and piperazinyl.
  • Polycyclic heterocycloalkyl groups include spiro ring, fused ring and bridged ring heterocyclyl groups; the involved spiro ring, fused ring and bridged ring heterocycloalkyl groups are optionally connected to other groups through a single bond, or It is further connected to other cycloalkanes and heterocycles through any two or more atoms on the ring.
  • aromatic ring refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring having a conjugated ⁇ electron system (i.e., a ring that shares pairs of adjacent carbon atoms), which is an aromatic cyclic hydrocarbon compound, when The number of carbon atoms in front of the aromatic ring is limited, such as C6-C12 aromatic ring, which means that the aromatic ring has 6-12 ring carbon atoms, such as benzene ring and naphthalene ring.
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (i.e., rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) group having a conjugated ⁇ electron system and is an aromatic cyclic hydrocarbon compound Group, when the aryl group has a limited number of carbon atoms in front of it, such as C6-C12 aryl group, it means that the aryl group has 6-12 ring carbon atoms, such as phenyl and naphthyl.
  • heteromatic ring refers to an aromatic heterocyclic ring system having one to more (preferably 1, 2, 3 or 4) heteroatoms, wherein at least one heteroatom is present on at least one carbon atom of rings, which may be monocyclic (monocyclic) or polycyclic (bicyclic, tricyclic or polycyclic) fused together or covalently linked, each heterocyclic ring containing a heteroatom It may contain one or more (such as 1, 2, 3, 4) heteroatoms each independently selected from the group consisting of: oxygen, sulfur and nitrogen. When there is a limit on the number of members in front of the heteroaromatic ring, it refers to the number of ring atoms in the heteroaromatic ring.
  • a 5-12-membered heteroaromatic ring refers to a heteroaromatic ring with 5-12 ring atoms.
  • Representative examples Including but not limited to: pyrrole ring, pyrazole ring, imidazole ring, thiazole ring, furan ring, pyridine ring, pyrimidine ring, etc.
  • heteroaryl refers to an aromatic heterocyclic group having one to more (preferably 1, 2, 3 or 4) heteroatoms, wherein at least one heteroatom is present in at least one Rings of carbon atoms, which may be monocyclic (monocyclic) or polycyclic (bicyclic, tricyclic or polycyclic) groups fused together or covalently linked, each containing heteroatoms
  • the heterocyclic ring may have one or more (such as 1, 2, 3, 4) heteroatoms each independently selected from the following group: oxygen, sulfur and nitrogen. When there is a limit on the number of members before the heteroaryl group, it refers to the number of ring atoms of the heteroaryl group.
  • a 5-12-membered heteroaryl group refers to a heteroaryl group with 5-12 ring atoms.
  • Representative examples Including but not limited to: pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl, etc.
  • carboxy refers to a -COOH group or an -alkyl-COOH group, where alkyl is as defined herein above.
  • C 2 -C 4 carboxy refers to a -C 1 -C 3 alkyl group.
  • -COOH structure group representative examples of carboxyl groups include (but are not limited to): -COOH, -CH 2 COOH, or similar groups.
  • ester group refers to having an RC(O)-O- group or a -C(O)-OR group, where R is an alkyl group, and the alkyl group is as defined herein above, for example, "C 2 - "C 4 ester group” refers to a group with a C 1 -C 3 alkyl-C(O)-O- structure or a group with a -C(O)-OC 1 -C 3 alkyl structure.
  • ester group examples include, but are not limited to: CH 3 C(O)O-, C 2 H 5 C(O)O-, (CH 3 ) 2 CHC(O)O-, -C(O)OCH 3 , -C(O )OC 2 H 5 , or similar groups.
  • amide refers to a group having an RC(O)-N- or a -C(O)-NR group, where R is an alkyl group, and the alkyl group is as defined herein, for example, "C 2 - "C 4 amide group” refers to a group with a C 1 -C 3 alkyl-C(O)-N- structure or a group with a -C(O)-NC 1 -C 3 alkyl structure.
  • the representative amide group Examples include, but are not limited to: CH 3 C(O)-N-, C 2 H 5 C(O)-N-, (CH 3 ) 2 CHC(O)-N-, -C(O)-N-CH 3. -C(O)-NC 2 H 5 , or similar groups.
  • acyl refers to Where R is an alkyl group, and the alkyl group is as defined above.
  • the acyl group has a limited number of carbon atoms (such as C2-C6 acyl group), it refers to the number of carbon atoms contained in the acyl group (such as 2-6), for example, C2 -C6 acyl refers to an acyl group containing 2-6 carbon atoms.
  • C 2 -C 4 acyl refers to a group with a C 1 -C 3 alkyl-C(O)- structure.
  • Representative acyl groups Examples include, but are not limited to: CH 3 C(O)-, C 2 H 5 C(O)-, or similar groups.
  • amino alone or as part of another substituent, means -NH2 .
  • nitro alone or as part of another substituent, means -NO2 .
  • cyano alone or as part of another substituent, means -CN.
  • hydroxy alone or as part of another substituent, means -OH.
  • mercapto alone or as part of another substituent, means -SH.
  • CF 3 COO - and “CF3COO -” are used interchangeably.
  • any of the "substituted” refers to one or more (preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8) hydrogen atoms are replaced with substituents selected from the following group: C1-C8 alkyl, C3-C8 cycloalkyl, C1-C8 haloalkyl, C3 -C8 halocycloalkyl, C3-C8 cycloalkoxy, C3-C8 cycloalkylthio, C3-C8 halocycloalkoxy, C3-C8 halocycloalkylthio, halogen, nitro, - CN, hydroxyl, mercapto, amino, C1-C4 carboxyl, C2-C4 ester, C2-C4 amide, C1-C8 alkoxy, C1-C8 alkylthio, C1-C8 haloalkoxy, C1-C8 haloalkyl Thio group, C6-C12 aryl group,
  • prevention means a method of preventing the onset of a disease and/or its accompanying symptoms or protecting a subject from acquiring a disease. "Prevention” as used herein also includes delaying the onset of a disease and/or its attendant symptoms and reducing a subject's risk of developing the disease.
  • the term "treatment” includes delaying and stopping the progression of the disease, or eliminating the disease, and does not require 100% inhibition, elimination and reversal.
  • a compound described herein reduces, inhibits, and/or reverses a related disease (e.g., tumor) and its complications, e.g., by at least about 10%, at least about 30%, at least about 50%, or at least about 80%, at least about 90%, or 100%.
  • the compound of formula I, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound is as described in the first aspect of the present invention. narrate.
  • the compound of formula I described in the present invention is the specific compound prepared in the embodiment of the present invention (including its salt form or the free form with the salt radical removed).
  • the compound of formula I described in the present invention can be prepared by organic synthesis methods well known in the art.
  • the research of the present invention shows that the compound of the present invention has low expression, no expression, low activity or no activity on the mitochondrial membrane permeability transition pore, low expression, no expression, low activity or no activity of peptidyl prolyl isomerase F, Tumors with low or no expression of NNMT gene, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide sites, and/or high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region It has significantly excellent therapeutic effect.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts of compounds of the invention with acids or bases suitable for use as pharmaceuticals.
  • Pharmaceutically acceptable salts include inorganic salts and organic salts.
  • One type of preferred salt is a salt formed by a compound of the present invention and an acid.
  • Acids suitable for forming salts include (but are not limited to): hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and other inorganic acids, formic acid, acetic acid , trifluoroacetic acid, trifluoroformic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid , organic acids such as benzenesulfonic acid; and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • salts are the metal salts of the compounds of the invention with bases.
  • Suitable salt-forming bases Including (but not limited to): sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium phosphate and other inorganic bases, ammonia, triethylamine, diethylamine and other organic bases.
  • the compound represented by formula I according to the present invention can be converted into its pharmaceutically acceptable salt by conventional methods.
  • the corresponding acid solution can be added to the solution of the above compound, and the solvent can be removed after the salt formation is completed.
  • the corresponding salts of the compounds of the present invention can be converted into its pharmaceutically acceptable salt by conventional methods.
  • the corresponding acid solution can be added to the solution of the above compound, and the solvent can be removed after the salt formation is completed.
  • the compounds described in the present invention are preferably prepared as in the Examples of the present invention.
  • the English name of the mitochondrial membrane permeability transition pore is mPTP.
  • the compounds of the present invention have excellent therapeutic effects on tumors with low expression, no expression, low activity or no activity of mitochondrial membrane permeability transition pores. Active tumors are sensitive to the compounds of the invention.
  • tumors with low expression, no expression, low activity or inactivity of mitochondrial membrane permeability transition pores are as described above in the third aspect of the present invention.
  • the expression level or activity of the mitochondrial membrane permeability transition pore can be measured using conventional methods, such as measuring the activity of mPTP, or measuring the expression level of mPTP at the protein level or the mRNA level.
  • the English name of peptidyl-prolyl cis-trans isomerase F is Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase F, or PPIF for short.
  • the compound of the present invention has excellent therapeutic effect on tumors with low expression, no expression, low activity or inactivity of peptidyl prolyl isomerase F. Tumors with low or no activity are sensitive to the compounds of the present invention.
  • tumors with low expression, no expression, low activity or inactivity of peptidyl prolyl isomerase F are as described above in the third aspect of the present invention.
  • the expression level or activity of peptidyl prolyl isomerase F can be measured using conventional methods, such as measuring the activity of PPIF, or measuring the expression level of PPIF at the protein level or the mRNA level.
  • NNMT Nicotinamide N-Methyltransferase
  • HGNC 7861
  • Entrez Gene 4837
  • Ensembl ENSG00000166741
  • OMIM 600008
  • UniProtKB P40261.
  • the NNMT gene region is located at positions 114,128,528 bp to 114,184,258 bp on human chromosome 11, with a total length of 55,731 bp of DNA sequence, including the NNMT gene promoter region and NNMT gene exons. region and the intron region of the NNMT gene.
  • the transcription start site of the NNMT gene is bp 114,166,535.
  • the promoter region of the NNMT gene is the nucleotide sequence from bp 114,164,535 to bp 114,167,034 of human chromosome 11, that is, the 2000 bp before the NNMT gene transcription start site (bold part) to the transcription start site itself and 499 bp thereafter ( The sequence between the underlined part) and the total length of 2500 bp is the NNMT gene promoter region.
  • the nucleotide sequence of the NNMT gene promoter region is as shown in SEQ ID NO: 1 below:
  • 1050 bp before the NNMT gene transcription start site to 499 bp after the transcription start site are 951-2500 nucleotides of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1.
  • the first 1050 bp of the NNMT gene transcription start site to the first 193 bp of the transcription start site are positions 951-1808 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1.
  • the first 840 bp of the NNMT gene transcription start site to the first 469 bp of the transcription start site are positions 1161-1532 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 1.
  • the sites of human chromosome 11 114165695, 114165730, 114165769, 114165804, 114165938, 114166050, 114166066 correspond to the sites of the SEQ ID NO:1 nucleotide sequence as shown in Table 1 below:
  • DNA methylation is a form of chemical modification of DNA that can change genetic expression without changing the DNA sequence.
  • a large number of studies have shown that DNA methylation can cause changes in chromatin structure, DNA conformation, DNA stability and the interaction between DNA and proteins, thereby regulating gene expression.
  • DNA methylation is one of the earliest discovered and most intensively studied epigenetic regulatory mechanisms.
  • DNA methylation in a broad sense refers to the conversion of specific bases in the DNA sequence to S-adenosyl methionine (SAM) under the catalysis of DNA methyltransferase (DNMT).
  • SAM S-adenosyl methionine
  • DNMT DNA methyltransferase
  • DNA methylation involved in general research mainly refers to the methylation process that occurs at the fifth carbon atom of cytosine in CpG dinucleotides, and its product is called 5-methylcytosine (5-mC).
  • 5-methylcytosine 5-methylcytosine
  • DNA methylation can be inherited to new offspring DNA during the DNA replication process under the action of DNA methyltransferase. It is an important epigenetic mechanism.
  • DNA methylation reactions are divided into 2 types. One is that DNA with both unmethylated strands is methylated, which is called denovo methylation; the other is that one strand of double-stranded DNA is already methylated and the other is unmethylated.
  • the methylated chain is methylated, this type is called maintenance methylation.
  • DNA methylation is methylation of DNA CpG sites.
  • the distribution of CpG dinucleotides in the human genome is very uneven, and in some segments of the genome, CpG remains at or above normal probability.
  • CpG site-enriched areas also known as CpG islands
  • CpG islands are mainly located in the promoter and exon regions of genes. They are regions rich in CpG dinucleotides. About 60% of the promoters of genes contain CpG. island.
  • CpG is the abbreviation of cytosine (C)-phosphate (p)-guanine (G).
  • DNA methylation modification is an important way for epigenetic modification to regulate gene expression.
  • the level of DNA methylation in a specific gene region often affects the expression level of the gene.
  • DNA methylation modification in epigenetic modification has a more stable effect on gene expression and is not easily affected by the extracellular environment.
  • DNA methylation modification is easy to use.
  • Existing technology provides accurate detection, so it is an ideal biomarker.
  • the research of the present invention shows that the compounds of the present invention can be used to prevent and/or treat tumors.
  • tumor in the present invention, the terms "tumor”, “cancer”, “carcinoma” and “tumor” are used interchangeably.
  • the tumors described in the present invention include tumors with low expression, no expression, low activity or no activity of mitochondrial membrane permeability transition pores.
  • tumors with low expression, no expression, low activity or inactivity of the mitochondrial membrane permeability transition pore of the present invention are as described above in the third aspect of the present invention.
  • the tumors described in the present invention include tumors with low expression, no expression, low activity or no activity of peptidyl prolyl isomerase F.
  • tumors with low expression, no expression, low activity or inactivity of peptidyl prolyl isomerase F according to the present invention are as described above in the third aspect of the present invention.
  • the tumors described in the present invention include tumors with low or no expression of the NNMT gene.
  • tumors with low or no expression of the NNMT gene of the present invention are as described above in the third aspect of the present invention.
  • the tumors described in the present invention include tumors with high expression of DNA methylase.
  • tumors with high expression of DNA methylase in the present invention are as described above in the third aspect of the present invention.
  • DNA methylases of the present invention include (but are not limited to) DNMT1, DNMT3a, DNMT3b, or combinations thereof.
  • the DNA methylase of the present invention includes DNMT1.
  • the tumors described in the present invention include tumors with high expression of DNMT1.
  • tumors with high DNMT1 expression in the present invention are as described in the third aspect of the present invention.
  • the tumors described in the present invention include tumors with high expression of DNMT3a.
  • the tumors with high expression of DNMT3a in the present invention are as described in the third aspect of the present invention.
  • the tumors described in the present invention include tumors with high expression of DNMT3b.
  • the tumors with high expression of DNMT3b in the present invention are as described in the third aspect of the present invention.
  • the tumors described in the present invention include tumors with high expression of UHRF1 (ubiquitin-like PHD and RING finger domain-containing protein 1).
  • UHRF1 ubiquitin-like PHD and RING finger domain-containing protein 1
  • the tumors with high UHRF1 expression in the present invention are as described in the third aspect of the present invention.
  • the tumors described in the present invention include tumors with a high methylation level of NNMT gene nucleotide sites.
  • tumors with high methylation levels at the NNMT gene nucleotide sites of the present invention are as described above in the third aspect of the present invention.
  • the tumors of the present invention include tumors with a high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region.
  • those with high methylation levels of DNA CpG sites in the NNMT gene region of the present invention The tumor is as described above in the third aspect of the invention.
  • the tumor described in the present invention is as described above in the third aspect of the present invention.
  • the tumor types corresponding to each representative tumor cell line are as shown in Table 2 below:
  • the anti-tumor drug can be the compound of formula I of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compounds.
  • the present invention provides a use of the compound of the present invention in preventing and/or treating tumors.
  • the compounds of the present invention have low expression, no expression, low activity or no activity on mitochondrial membrane permeability transition pores, low expression, no expression, low activity or no activity of peptidyl prolyl isomerase F, NNMT Tumors with low or no gene expression, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation levels of NNMT gene nucleotide sites, and/or high methylation levels of DNA CpG sites in the NNMT gene region have Significantly excellent preventive and therapeutic effects, namely low expression, no expression, low activity or no activity of mitochondrial membrane permeability transition pore, low expression, no expression, low activity or no activity of peptidyl prolyl isomerase F, NNMT Tumors with low or no gene expression, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation levels of NNMT gene nucleotide sites, and/or high methylation levels of DNA CpG sites in the NNMT gene region are suitable for this disease.
  • the compounds of the invention are sensitive. Mitochondrial membrane permeability transition pore expression level or activity, peptidyl prolyl isomerase F expression level or activity, NNMT gene expression level, DNA methylase expression level, UHRF1 expression level, NNMT gene nucleotide site
  • the methylation level and/or the methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region can be used as markers to determine whether tumor cells are suitable for precise treatment with the compounds of the present invention.
  • the markers can effectively identify tumors that are sensitive to the compounds of the present invention. patients, improve their therapeutic effect, and avoid administering the compound of the present invention to tumor patients who are insensitive to it, thereby achieving precise treatment of tumors with the compound of the present invention.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating tumors by administering the compound of the present invention to a subject in need.
  • the compound of the present invention has low expression, no expression, low activity or no activity on mitochondrial membrane permeability transition pore, low expression, no expression, low activity or no activity of peptidyl prolyl isomerase F, and low expression of NNMT gene. Or no expression, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide site, and/or NNMT Tumors with high methylation levels of DNA CpG sites in the genetic region have significantly better and precise therapeutic effects.
  • mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitors and peptidyl prolate can be administered to the subjects first.
  • Aminoacyl isomerase F inhibitor NNMT gene inhibitor, DNA methylase promoter, UHRF1 promoter, NNMT gene nucleotide site methylation promoter, and/or NNMT gene region DNA CpG site
  • the basalization accelerator causes the subject's tumor to have low expression, no expression, low activity or no activity of the mitochondrial membrane permeability transition pore, low expression, no expression, low activity or no activity of peptidyl prolyl isomerase F, Low or no expression of NNMT gene, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide sites, and/or high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region, and then The compounds of the present invention are administered to prevent and/or treat tumors.
  • the present invention has developed a mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitor, peptidyl prolyl isomerase F inhibitor, NNMT gene inhibitor, DNA methylase promoter, UHRF1 promoter, NNMT gene A compound that can significantly enhance the anti-tumor effect when combined with a methylation accelerator for nucleotide sites and/or a methylation accelerator for DNA CpG sites in the NNMT gene region.
  • the compound of the present invention can be used with mitochondrial membrane permeability transition pore inhibitors, peptidyl prolyl isomerase F inhibitors, NNMT gene inhibitors, DNA methylase promoters, UHRF1 promoters, NNMT gene nucleosides
  • the combination of acid site methylation accelerator and/or NNMT gene region DNA CpG site methylation accelerator can significantly enhance the therapeutic effect of the compound of the present invention on tumors.
  • the subject is human and non-human mammals (rodents, rabbits, monkeys, domestic animals, dogs, cats, etc.).
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore of the tumor has low expression, no expression, low activity or no activity
  • the peptidyl prolyl isomerase F has low expression, no expression, low activity or no activity
  • the NNMT gene There is no method for low expression or no expression, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation level of NNMT gene nucleotide sites, and/or high methylation level of DNA CpG sites in the NNMT gene region.
  • Special limitations such as through gene insertion, gene knockout or gene silencing (such as transfection of shRNA), specifically make the tumor mitochondrial membrane permeability transition pore low expression, no expression, low activity or inactivity, peptidyl Low expression, no expression, low or no activity of prolyl isomerase F, low or no expression of NNMT gene, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, methylation level of NNMT gene nucleotide site High, and/or high methylation levels of DNA CpG sites in the NNMT gene region, etc.
  • the peptidyl prolyl isomerase F inhibitor includes shRNA.
  • the nucleotide sequence of shRNA is GTTCTTCATCTGCACCATAAA.
  • the present invention also provides a marker for judging whether a tumor patient is suitable for prevention and/or treatment with the compound of the present invention.
  • the marker includes mitochondrial membrane permeability transition pore expression level or activity, peptidyl prolate Aminoacyl isomerase F expression level or activity, NNMT gene expression level, DNA methylase expression level, UHRF1 expression level, NNMT gene nucleotide site methylation level, and/or NNMT gene region DNA CpG site Methylation levels.
  • mitochondrial membrane permeability transition pore expression level or activity peptidyl prolyl isomerase F expression level or activity
  • NNMT gene expression level DNA methylase expression level, UHRF1 expression level , the methylation level of the NNMT gene nucleotide site, and/or the methylation level of the DNA CpG site in the NNMT gene region is used as a marker to determine whether a tumor patient is suitable for prevention and/or treatment with the compound of the present invention, which Methods include but are not limited to:
  • the mitochondrial membrane permeability transition pore has low expression, no expression, low activity or no activity, peptidyl prolyl isomerase F has low expression, no expression, low activity or no activity, and the NNMT gene is low in tumor cells of a tumor patient Expressed or not expressed, If DNA methylase is highly expressed, UHRF1 is highly expressed, NNMT gene nucleotide site methylation level is high, and/or NNMT gene region DNA CpG site methylation level is high, then the tumor patient is suitable for the first treatment of the present invention.
  • the compound of formula I, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound is used for prevention and/or treatment; and /or
  • the tumor cells of tumor patients have high expression or high activity of mitochondrial membrane permeability transition pore, high expression or high activity of peptidyl prolyl isomerase F, high expression of NNMT gene, low expression of DNA methylase, and low UHRF1 Expression, low methylation level of NNMT gene nucleotide site, and/or low methylation level of DNA CpG site in NNMT gene region, then the tumor patient is not suitable for using the compound of formula I described in the first aspect of the present invention, or its optical isomer, or its racemate, or its solvate, or its pharmaceutically acceptable salt, or its deuterated compound for prevention and/or treatment.
  • tumors with high expression or high activity of mitochondrial membrane permeability transition pore tumors with high expression or high activity of peptidyl prolyl isomerase F, tumors with high expression of NNMT gene, DNA methylation Tumors with low expression of enzymes (such as DNMT1), tumors with low expression of UHRF1, tumors with low methylation levels of NNMT gene nucleotide sites, and/or low methylation levels of DNA CpG sites in the NNMT gene region are as described above in the present invention. described in four aspects.
  • the present invention also provides the use of the marker (or its expression level) or its detection reagent, which is used to prepare a kit for determining whether a tumor patient is suitable for treatment with a compound of the present invention. Prevention and/or treatment.
  • compositions or preparations, combinations and kits of active ingredients and methods of administration are provided.
  • composition of the present invention is preferably a pharmaceutical composition, and the composition of the present invention may include a pharmaceutically acceptable carrier.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to one or more compatible solid, semi-solid, liquid or gel fillers which are suitable for human or animal use and which must be of sufficient purity and low enough toxicity.
  • Cosmetic means that the components in the pharmaceutical composition and the active ingredients of the drug can be blended with each other without significantly reducing the efficacy of the drug.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is not particularly limited and can be made from materials commonly used in the art, or prepared by conventional methods, or purchased from the market.
  • examples of pharmaceutically acceptable carriers include cellulose and its derivatives (such as methylcellulose, ethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, etc.), gelatin, talc, and solid lubricants.
  • stearic acid such as stearic acid, magnesium stearate
  • calcium sulfate such as vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as Tween), wetting agents (such as sodium lauryl sulfate), buffers, chelating agents, thickeners, pH adjusters, transdermal accelerators, colorants, flavorings, stabilizers, antioxidants, preservatives , bacteriostatic agents, pyrogen-free water, etc.
  • vegetable oils such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.
  • polyols such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.
  • emulsifiers such as Tween
  • wetting agents such as sodium lauryl sulf
  • the dosage form of the composition or preparation is a solid preparation, a liquid preparation or a semi-solid preparation.
  • the dosage form of the composition or preparation is an oral preparation, an external preparation or an injection preparation.
  • the dosage form of the composition or preparation is tablet, injection, infusion, ointment, gel, solution, microsphere or film.
  • the drug formulation should match the mode of administration. Agents of the invention may also be used with other synergistic therapeutic agents (including before, during or after use).
  • a pharmaceutical composition or preparation When a pharmaceutical composition or preparation is used, a safe and effective amount of the drug is administered to a desired subject (e.g., a human or a non-human mammal), usually at least about 10 micrograms per kilogram of body weight, and in most cases No more than about 8 mg/kg body weight, preferably the dose is about 10 micrograms/kg body weight to about 1 mg/kg body weight.
  • a desired subject e.g., a human or a non-human mammal
  • the dose is about 10 micrograms/kg body weight to about 1 mg/kg body weight.
  • the specific dosage should also take into account factors such as the route of administration and the patient's health condition, which are all within the skill of a skilled physician.
  • the present invention develops a compound, which has low expression, no expression, low activity or no activity on mitochondrial membrane permeability transition pore, and low expression, no expression, low activity or no activity of peptidyl prolyl isomerase F.
  • the compound of the invention has low expression, no expression, low activity or no activity on mitochondrial membrane permeability transition pore, low expression, no expression, low activity or no activity of peptidyl prolyl isomerase F, low expression or no expression of NNMT gene.
  • Tumors with no expression, high expression of DNA methylase, high expression of UHRF1, high methylation levels of NNMT gene nucleotide sites, and/or high methylation levels of DNA CpG sites in the NNMT gene region have significantly better outcomes.
  • Therapeutic effect. Therefore, the compounds of the present invention can be used to treat mitochondrial membrane permeability transition pores with low expression, no expression, low activity or no activity, and peptidyl prolyl isomerase F with low expression, no expression, low activity or no activity.
  • the compounds of the present invention have low expression, no expression, and no expression of mitochondrial membrane permeability transition pores.
  • mitochondrial membrane permeability transition pore is mitochondria permeability transition pore, or mPTP for short.
  • the English name of peptidyl-prolyl cis-trans isomerase F is Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase F, or PPIF for short.
  • DNMT3a refers to DNA methyltransferase 3a, the English name is DNA methyltransferase 3a, NCBI entrez gene: 1788; Uniprotkb/Swiss-port: Q9Y6K1.
  • DNMT3b refers to DNA methyltransferase 3b, the English name is DNA methyltransferase 3b, NCBI entrez gene: 1789; Uniprotkb/Swiss-port: Q9UBC3.
  • DNMT1 refers to DNA methyltransferase 1, the English name is DNA methyltransferase 1, NCBI entrez gene: 1786; Uniprotkb/Swiss-port: P26358.
  • UHRF1 refers to ubiquitin-like PHD and RING finger domain-containing protein 1, English name, NCBI entrez gene: 29128; Uniprotkb/Swiss-port: Q96T88.
  • the English name of the NNMT gene is Nicotinamide N-Methyltransferase.
  • the nucleotide sequence of the promoter region of the NNMT gene is shown in SEQ ID NO:1.
  • the 1050 bp before the transcription start site of the NNMT gene to the 499 bp after the transcription start site are the 951-2500 nucleotide sequence shown in SEQ ID NO:1.
  • the first 1050 bp of the NNMT gene transcription start site to the first 193 bp of the transcription start site are positions 951-1808 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO:1.
  • the first 840 bp of the transcription start site of the NNMT gene to the first 469 bp of the transcription start site are positions 1161-1532 of the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO:1.

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Abstract

涉及一种芳香环类化合物及其用途。具体地，提供一种式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。所述的化合物对线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有显著优异的治疗效果。

Description

一种芳香环类化合物及其用途 技术领域
本发明涉及药物领域，具体地涉及一种芳香环类化合物及其用途。
背景技术
肿瘤是严重危害人类健康的常见病，恶性肿瘤的死亡率也一直呈上升趋势。由于肿瘤的异质性，如果简单根据其来源或病理特征等采用同一治疗方法或同一药物容易产生治疗不当的问题，贻误患者宝贵的治疗时间和机会，因此针对肿瘤的不同情况，采用精准化治疗就显得十分必要。随着生物学技术的发展，肿瘤在基因、蛋白等分子化水平上进行不断分型，越来越多与肿瘤相关基因、蛋白表达和活性的改变被相继发现，肿瘤相关基因、蛋白表达和活性改变在恶性肿瘤的发展中发挥了重要的作用，生物标志物的发现和应用将会为相关药物的应用提供精准指引，使得肿瘤的精准治疗成为可能，从而实现有针对性地给药，显著提升肿瘤治疗效果，降低药物的给药剂量和降低毒副作用。
因此，本领域亟需开发一种能够对肿瘤进行精准化治疗的药物。
发明内容
本发明提供一种化合物，所述的化合物对线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有优异的精准化治疗效果。
本发明第一方面，提供一种式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物，
其中，
环A为取代或未取代的C6-C14芳环、取代或未取代的C3-C14环烷环、取代或未取代的3-14元杂环烷环、或取代或未取代的5-14元杂芳环；
环B为无、取代或未取代的C6-C14芳环、取代或未取代的C3-C14环烷环、取代或未取代的3-14元杂环烷环、或取代或未取代的5-14元杂芳环；
R1为取代位取代的C6-C16芳基-取代位取代的C1-C6烷基-；
环C为取代或未取代的C6-C16芳环、取代或未取代的C3-C16环烷环、取代或未取代的3-16元杂环烷环、或取代或未取代的5-16元杂芳环；
R2为氢、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-；
R3为无、氢、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C8烷硫基、取代或未取代的C2-C8酰基、取代或未取代的C2-C8酰基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C14芳基-硫酰基-、取代或未取代的C6-C14芳基-C(O)-、取代或未取代的C6-C14芳基-C(O)-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C6-C14芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-；
R4和R5各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基；
R6为取代或未取代的C6-C14芳基、或取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C3-C14环烷基、取代或未取代的3-14元杂环烷基；
R7为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基；
R8和R9连接形成取代或未取代的C3-C14环烷环、取代或未取代的3-14元杂环烷环；
R10和R11各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C14芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C6-C14芳基-C(O)-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-；或R10和R11连接形成取代或未取代的C3-C12环烷环、取代或未取代的3-12元杂环烷环、取代或未取代的5-12元杂芳环；
n为0、1、2、3、4或5。
在另一优选例中，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羟基、巯基、氨基、C1-C4 羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基。
在另一优选例中，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基。
在另一优选例中，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C5烷基、C3-C7环烷基、C1-C5卤代烷基、C3-C7卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羟基、巯基、氨基、C1-C5羧基、C2-C5酯基、C2-C5酰胺基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C1-C5卤代烷氧基、C1-C5卤代烷硫基、C6-C8芳基、5-8元杂芳基、5-8元杂环烷基。
在另一优选例中，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基。
在另一优选例中，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C3烷基、C3-C7环烷基、C1-C3卤代烷基、C3-C7卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羟基、巯基、氨基、C1-C3羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷硫基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代烷硫基、C6-C10芳基、5-8元杂芳基、5-8元杂环烷基。
在另一优选例中，所述的杂环烷基、杂芳基、杂环烷环和杂芳环的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，所述的杂环烷基的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，所述的杂芳基的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，所述的杂环烷环的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，所述的杂芳环的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被取代基取代。
在另一优选例中，所述的杂环烷基具有0、1或2个C＝C环双键。
在另一优选例中，所述的卤素为F、Cl、Br或I。
在另一优选例中，所述的环烷环具有1、2或3个C＝C环双键。
在另一优选例中，所述的杂环烷环具有1、2或3个C＝C环双键。
在另一优选例中，环A为取代或未取代的C6-C12芳环、取代或未取代的C3-C12环烷环、取代或未取代的3-12元杂环烷环、或取代或未取代的5-12元杂芳环。
在另一优选例中，环A为取代或未取代的C6-C9芳环、取代或未取代的C3-C9环烷环、取代或未取代的3-9元杂环烷环、或取代或未取代的5-9元杂芳环。
在另一优选例中，环A为取代或未取代的C6-C10芳环、取代或未取代的C3-C10环烷环、取代或未取代的3-10元杂环烷环、或取代或未取代的5-12元杂芳环。
在另一优选例中，环A为取代或未取代的C6-C8芳环、取代或未取代的C3-C8环烷环、取代或未取代的3-8元杂环烷环、或取代或未取代的5-12元杂芳环。
在另一优选例中，环A为取代或未取代的C6-C10芳环、取代或未取代的C3-C10环烷环、取代或未取代的3-10元杂环烷环、或取代或未取代的5-10元杂芳环。
在另一优选例中，环A为取代或未取代的C6-C8芳环、取代或未取代的C3-C8环烷环、取代或未取代的3-8元杂环烷环、或取代或未取代的5-8元杂芳环。
在另一优选例中，环A为取代或未取代的5元杂环烷环、取代或未取代的6元杂环烷环、取代或未取代的7元杂环烷环、取代或未取代的8元杂环烷环、取代或未取代的5元杂芳环、取代或未取代的6元杂芳环、取代或未取代的7元杂芳环、取代或未取代的8元杂芳环、取代或未取代的9元杂芳环、取代或未取代的10元杂芳环、取代或未取代的11元杂芳环、或取代或未取代的12元杂芳环。
在另一优选例中，环A为取代或未取代的5元杂芳环、取代或未取代的6元杂芳环、取代或未取代的7元杂芳环、取代或未取代的8元杂芳环、取代或未取代的9元杂芳环、取代或未取代的10元杂芳环、取代或未取代的11元杂芳环、或取代或未取代的12元杂芳环。
在另一优选例中，环A为取代或未取代的砒啶环、取代或未取代的嘧啶环、取代或未取代的喹啉环、取代或未取代的吡唑环、取代或未取代的吡咯环、取代或未取代的噻唑环、取代或未取代的咪唑环、取代或未取代的吡咯环。
在另一优选例中，R1与环A的环杂原子相连。
在另一优选例中，R1与环A的环N原子相连。
在另一优选例中，R1为取代位取代的C6-C12芳基-取代位取代的C1-C6烷基-。
在另一优选例中，R1为取代位取代的C6-C10芳基-取代位取代的C1-C6烷基-。
在另一优选例中，R1为取代位取代的C6-C8芳基-取代位取代的C1-C4烷基-。
在另一优选例中，R1为取代位取代的C6-C8芳基-取代位取代的C1-C2烷基-。
在另一优选例中，R1为取代位取代的苯基-取代位取代的甲基-。
在另一优选例中，R1为苯基-甲基-。
在另一优选例中，R2与环A的环碳原子相连。
在另一优选例中，R2与环A的环杂原子相连。
在另一优选例中，R2与环A的环N原子相连。
在另一优选例中，环B为无、取代或未取代的C6-C12芳环、取代或未取代的C3-C12环烷环、取代或未取代的3-12元杂环烷环、或取代或未取代的5-12元杂芳环。
在另一优选例中，环B为无、取代或未取代的C6-C9芳环、取代或未取代的C3-C9环烷环、取代或未取代的3-9元杂环烷环、或取代或未取代的5-9元杂芳环。
在另一优选例中，环B为无、取代或未取代的C6-C10芳环、取代或未取代的C3-C10环烷环、取代或未取代的3-10元杂环烷环、或取代或未取代的5-10元杂芳环。
在另一优选例中，环B为无、取代或未取代的C6-C8芳环、取代或未取代的C5-C8环烷环、取代或未取代的5-8元杂环烷环、或取代或未取代的5-8元杂芳环。
在另一优选例中，环B为无、取代或未取代的5元杂环烷环、取代或未取代的6元杂环烷环、取代或未取代的7元杂环烷环、取代或未取代的8元杂环烷环、取代或未取代的5元杂芳环、取代或未取代的6元杂芳环、取代或未取代的7元杂芳环、取代或未取代的8元杂芳环。
在另一优选例中，所述的杂环烷环的环上具有1、2或3个碳碳环双键。
在另一优选例中，环B为无、取代或未取代的吡啶环、取代或未取代的四氢吡啶环、取代或未取代的吡咯环、取代或未取代的二氢吡咯环、取代或未取代的咪唑环、取代或未取代的吡唑环。
在另一优选例中，R2为氢、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-。
在另一优选例中，R2为氢、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-。
在另一优选例中，R2为氢、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-取代或未取代的C1-C2烷基-。
在另一优选例中，R2为氢、取代或未取代的苯基-取代或未取代的甲基-。
在另一优选例中，R3与环B的环碳原子相连。
在另一优选例中，R3与环B的环杂原子相连。
在另一优选例中，R3与环B的环N原子相连。
在另一优选例中，环A并环B的结构为：
取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的取代或未取代的
在另一优选例中，所述的四氢吡啶环为1,2,3,4-四氢吡啶环。
在另一优选例中，所述的吡咯环为1-氢吡咯环。
在另一优选例中，所述的二氢吡咯环为2，3-二氢吡咯环。
在另一优选例中，环B为无。
在另一优选例中，环B为无，所述的式I化合物为如式I-1化合物：
在另一优选例中，R3为无、氢、卤素、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷硫基、取代或未取代的C2-C6酰基、取代或未取代的C2-C6酰基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C6-C12芳基-硫酰基-、取代或未取代的C6-C12芳基-C(O)-、取代或未取代的C6-C12芳基-C(O)-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-。
在另一优选例中，R3为无、氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷硫基、取代或未取代的C2-C4酰基、取代或未取代的C2-C4酰基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基-硫酰基-、取代或未取代的C6-C10芳基-C(O)-、取代或未取代的C6-C10芳基-C(O)-取代或未取代的C1- C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-。
在另一优选例中，R3为无、氢、卤素、取代或未取代的C3-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷硫基、取代或未取代的C2-C4酰基、取代或未取代的C2-C4酰基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的C12芳基、取代或未取代的5元杂芳基、取代或未取代的6元杂芳基、取代或未取代的7元杂芳基、取代或未取代的8元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基-硫酰基-、取代或未取代的C6-C10芳基-C(O)-、取代或未取代的C6-C10芳基-C(O)-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-。
在另一优选例中，R3为无、氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4烷硫基、取代或未取代的C2酰基、取代或未取代的C2酰基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的C6-C8芳基-硫酰基-、取代或未取代的C6-C8芳基-C(O)-、取代或未取代的C6-C8芳基-C(O)-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-取代或未取代的C1-C2烷基-。
在另一优选例中，R3为氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙基、取代或未取代的丙基、取代或未取代的丁基、取代或未取代的戊基、取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丙基-取代或未取代的甲基-、取代或未取代的环戊基-取代或未取代的甲基-、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苯基-取代或未取代的甲基-、取代或未取代的苯基-取代或未取代的乙基-、取代或未取代的苯基-取代或未取代的丙基-、取代或未取代的苯硫酰基-、取代或未取代的苯基-C(O)-、取代或未取代的苯基-C(O)-取代或未取代的甲基-、取代或未取代的噻唑-取代或未取代的甲基-、取代或未取代的乙酰基-取代或未取代的甲基-、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的吡啶基-取代或未取代的甲基-、卤代苯基、卤代苯基-、取代或未取代的甲基-。
在另一优选例中，R3为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、环丙基、环丙基-甲基-、环戊基-甲基-、苯基、苯基-甲基-、甲基-苯基-甲基-、甲基-苯基-、苯基-乙基-、苯基-丙基-、苯磺酰基、苯基-C(O)-、苯基-C(O)-甲基-、噻唑-甲基-、乙酰基-甲基-、吡啶基、吡啶基-甲基-、卤代苯基、卤代苯基-甲基-。
在另一优选例中，在所述的取代或未取代的苯基中，所述的取代或未取代的苯基为单取代、二取代、三取代、四取代、五取代或未取代的苯基。
在另一优选例中，在所述的取代或未取代的苯基中，所述的取代或未取代的苯基为单取代或未取代的苯基，且取代为苯基的邻位、对位和/或间位取代。
在另一优选例中，在所述的取代或未取代的苯基中，所述的取代或未取代的苯基为单取代或未取代的苯基，且取代为苯基的邻位、对位和/或间位取代，所述的取代基为卤素(如氯)、硝基、氨基、C1-C4烷基(如甲基)、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、F3C-、F3C-O-。
在另一优选例中，在所述的取代或未取代的苯基-甲基-中，所述的取代或未取代的苯基为单取代或未取代的苯基。
在另一优选例中，在所述的取代或未取代的苯基-甲基-中，所述的取代或未取代的苯基为单取代、或未取代的苯基，且取代为苯基的邻位、对位或间位取代。
在另一优选例中，在所述的取代或未取代的苯基-甲基-中，所述的取代或未取代的苯基为单取代或未取代的苯基，且取代为苯基的邻位、对位或间位取代，所述的取代基为卤素(如氯)、硝基、氨基、C1-C4烷基(如甲基)、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、F3C-、F3C-O-。
在另一优选例中，所述取代的苯基为单取代苯基。
在另一优选例中，取代或未取代的丙基为取代或未取代的正丙基或取代或未取代的异丙基。
在另一优选例中，取代或未取代的丁基为取代或未取代的正丁基。
在另一优选例中，取代或未取代的戊基为取代或未取代的正戊基。
在另一优选例中，取代或未取代的苯基-取代或未取代的乙基-的结构为
在另一优选例中，取代或未取代的苯基-取代或未取代的丙基-的结构为
在另一优选例中，取代或未取代的噻唑-取代或未取代的甲基-为
在另一优选例中，甲基-苯基-为
在另一优选例中，甲基-苯基-甲基-为
在另一优选例中，卤代苯基-甲基-为
在另一优选例中，R4和R5各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基。
在另一优选例中，R4和R5各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基。
在另一优选例中，R4和R5各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C3-C9环烷基。
在另一优选例中，R4和R5各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R4和R5各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基。
在另一优选例中，R4和R5各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C2烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R4和R5各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基或丁基。
在另一优选例中，R4和R5各自独立地为氢。
在另一优选例中，n为0、1、2、3、4或5。
在另一优选例中，n为1或2。
在另一优选例中，n为1。
在另一优选例中，R6为取代或未取代的C6-C12芳基、或取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的3-12元杂环烷基。
在另一优选例中，R6为取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基。
在另一优选例中，R6为取代或未取代的C6-C8芳基、或取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基。
在另一优选例中，R6为取代或未取代的C6-C8芳基、或取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的3-8元杂环烷基。
在另一优选例中，R6为取代或未取代的C6-C7芳基、或取代或未取代的5-7元杂芳基、取代或未取代的C5-C7环烷基、取代或未取代的5-7元杂环烷基。
在另一优选例中，R6为取代或未取代的C6芳基、取代或未取代的C7芳基、取代或未取代的C8芳基、取代或未取代的C6杂芳基、取代或未取代的C7芳杂基、取代或未取代的C8杂芳基。
在另一优选例中，R6为
W1为C或N；
R12、R13、R14和R16各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基；
R15为无、氢、卤素、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基。
在另一优选例中，W1为C或N。
在另一优选例中，当W1为N时，R15为无。
在另一优选例中，当W1为N，R15为无时，R6为
在另一优选例中，当W1为C时，R15不为无。
在另一优选例中，当W1为C时，R15为氢、卤素、硝基、氨基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基。
在另一优选例中，R12、R13、R14和R16各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基。
在另一优选例中，R12、R13、R14和R16各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基。
在另一优选例中，R12、R13、R14和R16各自独立地为氢、卤素、硝基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2卤代烷硫基。
在另一优选例中，卤代烷基为F3C-。
在另一优选例中，卤代烷氧基为F3C-O-。
在另一优选例中，R12、R13、R14和R16各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、丙基、F3C-、F3C-O-。
在另一优选例中，R15为无、氢、卤素、硝基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基。
在另一优选例中，R15为无、氢、卤素、硝基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基。
在另一优选例中，R15为无、氢、卤素、硝基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2卤代烷硫基。
在另一优选例中，R15为无、氢、卤素、甲基、乙基、丙基、F3C-、F3C-O-。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R7为氢、取代或未取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C3-C5环烷基。
在另一优选例中，R7为氢。
在另一优选例中R8和R9连接形成取代或未取代的C3-C12环烷环、取代或未取代的3-12元杂环烷环。
在另一优选例中，R8和R9连接形成取代或未取代的C3-C10环烷环、取代或未取代的3-10元杂环烷环。
在另一优选例中，R8和R9连接形成取代或未取代的C3-C8环烷环、取代或未取代的3-8元杂环烷环。
在另一优选例中，R8和R9连接形成取代或未取代的C5-C8环烷环、取代或未取代的5-8元杂环烷环。
在另一优选例中，R8和R9连接形成取代或未取代的C5-C6环烷环、取代或未取代的5-6元杂环烷环。
在另一优选例中，R8和R9连接形成取代或未取代的C5环烷环、取代或未取代的C6环烷环、取代或未取代的5元杂环烷环、取代或未取代的6元杂环烷环。
在另一优选例中，R8和R9连接形成取代或未取代的
在另一优选例中，所述的环烷环的环上具有1、2或3个碳碳双键(C＝C)。
在另一优选例中，R8和R9连接形成取代或未取代的环戊烯环或环己烯环。
在另一优选例中，环C为取代或未取代的C6-C12芳环、取代或未取代的C3-C12环烷环、取代或未取代的3-12元杂环烷环、或取代或未取代的5-12元杂芳环。
在另一优选例中，环C为取代或未取代的C6-C10芳环、取代或未取代的C3-C10环烷环、取代或未取代的3-10元杂环烷环、或取代或未取代的5-10元杂芳环。
在另一优选例中，环C为取代或未取代的C6-C8芳环、取代或未取代的C5-C10环烷环、取代或未取代的5-10元杂环烷环、或取代或未取代的5-8元杂芳环。
在另一优选例中，环C为取代或未取代的苯环、取代或未取代的砒啶环、取代或未取代的噻吩环、取代或未取代的呋喃环、取代或未取代的噻唑环。
在另一优选例中，环C为取代或未取代的苯环、取代或未取代的噻吩环、取代或未取代的呋喃环、取代或未取代的噻唑环。
在另一优选例中，环C为取代或未取代的苯环、取代或未取代的砒啶环、取代或未取代的噻吩环、取代或未取代的呋喃环、取代或未取代的噻唑环，所述的任一“取代”是基团上的1、2或3氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：卤素、甲基、乙基、丙基、F3C-、F3C-O-。
在另一优选例中，环C为取代或未取代的苯环、取代或未取代的噻吩环、取代或未取代的呋喃环、取代或未取代的噻唑环，所述的任一“取代”是基团上的1、2或3氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：卤素、甲基、乙基、丙基、F3C-、F3C-O-。
在另一优选例中，环C为
R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基。
在另一优选例中，R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基。
在另一优选例中，R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基。
在另一优选例中，R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷硫基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2卤代烷硫基。
在另一优选例中，卤代烷基为F3C-。
在另一优选例中，卤代烷氧基为F3C-O-。
在另一优选例中，R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、卤素、甲基、乙基、丙基、F3C-、F3C-O-。
在另一优选例中，环C为其中，a或b指代的连接位点与R9连接。
在另一优选例中，a或b指代的连接位点与-C(O)-连接的C相连。
在另一优选例中，为
在另一优选例中，环C为
W2为CH2、NH、O或S；
W3为C或N；
R21为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；
R22为无、氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；
在另一优选例中，W2为O或S。
在另一优选例中，W3为C或N。
在另一优选例中，W3为N时，R22为无。
在另一优选例中，W3为N时，R22为无，环C为
在另一优选例中，W3为C时，R22不为无。
在另一优选例中，W3为C时，R22为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R21为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R21为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R21为氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R21为氢、卤素、C1-C2烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R21为氢、卤素(如氟、氯)、甲基。
在另一优选例中，R21为氢、氟、氯、甲基。
在另一优选例中，R22无、氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R22为无、氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R22为无、氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R22为无、氢、卤素、C1-C2烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R22为无、氢、卤素(如氟、氯)、甲基。
在另一优选例中，R22为无、氢、氟、氯、甲基。
在另一优选例中，环C为其中，c或d指代的连接位点与R9连接。
在另一优选例中，c或d指代的连接位点与-C(O)-连接的C相连。
另一优选例中，的结构为
在另一优选例中，为
R7和环C各自独立地如上所定义；
R23、R24、R25和R26各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R23、R24、R25和R26各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R23、R24、R25和R26各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R23、R24、R25和R26各自独立地为氢、卤素、C1-C2烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R23、R24、R25和R26各自独立地为氢。
在另一优选例中，为
在另一优选例中，为、
R7、R17、R18、R19、R20、R23、R24、R25和R26各自独立地如如上所定义。
在另一优选例中，为
在另一优选例中，为为
R7、R21、R22、R23、R24、R25、R26、W2和W3各自独立地如如上所定义。
在另一优选例中，环C为：
在另一优选例中，R10和R11各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C7酰基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C12芳基-C(O)-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-；或R10和R11连接形成取代或未取代的C3-C10环烷环、取代或未取代的5-12元杂环烷环、取代或未取代的5-12元杂芳环。
在另一优选例中，R10和R11各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C5酰基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的C6-C10芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C6-C10芳基-C(O)-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-10元杂芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-；或R10和R11连接形成取代或未取代的C3-C10环烷环、取代或未取代的5-12元杂环烷环、取代或未取代的5-12元杂芳环。
在另一优选例中，R10和R11各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C5酰基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-C(O)-取代或未取代的C1-C4烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-取代或未取代的C1-C4烷基-；或R10和R11连接形成取代或未取代的C3-C10环烷环、取代或未取代的5-10元杂环烷环、取代或未取代的5-10元杂芳环。
在另一优选例中，R10和R11各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C2烷基、取代或未取代的C2-C5酰基、取代或未取代的C6-C8芳基、取代或未取代的5-8元杂芳基、取代或未取代的C6-C8芳基-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的C6-C8芳基-C(O)-取代或未取代的C1-C2烷基-、取代或未取代的5-8元杂芳基-取代或未取代的C1- C2烷基-；或R10和R11连接形成取代或未取代的C5-C8环烷环、取代或未取代的5-10元杂环烷、取代或未取代的5-10元杂芳环。
在另一优选例中，R10和R11各自独立地为氢、取代或未取代的甲基、取代或未取代的乙酰基、取代或未取代的丙酰基、取代或未取代的丁酰基、取代或未取代的苯基-取代或未取代的甲基-、取代或未取代的吡啶基-取代或未取代的甲基-、取代或未取代的苯基-C(O)-取代或未取代的甲基-；或R10和R11连接形成取代或未取代的吲哚啉环、取代或未取代的吲哚环、取代或未取代的哌啶环。
在另一优选例中，R10和R11各自独立地为氢、甲基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯基-甲基-、吡啶基-甲基-、甲基-吡啶基-甲基-、苯基-C(O)-甲基-、甲基-苯基-C(O)-甲基-；或R10和R11连接形成吲哚啉环、吲哚环、哌啶环。
在另一优选例中，丁酰基的结构为
在另一优选例中，取代或未取代的吡啶基-取代或未取代的甲基-为单甲基取代的吡啶基-甲基-。
在另一优选例中，取代或未取代的吡啶基-取代或未取代的甲基-的结构为：
在另一优选例中，甲基-苯基-C(O)-甲基-的结构为：
在另一优选例中，丁基为正丁基。
在另一优选例中，丁基为
在另一优选例中，戊基为正戊基。
在另一优选例中，戊基为
在另一优选例中，苯基-乙基-的结构为
在另一优选例中，苯基-丙基-的结构为
在另一优选例中，所述的卤素为F、Cl、Br或I。
在另一优选例中，芳基为苯基或萘基。
在另一优选例中，卤代为单卤代、二卤代、三卤代或全卤代。
在另一优选例中，卤代为氟代、氯代、溴代、碘代。
在另一优选例中，氘代为单氘代、二氘代、三氘代或全氘代。
在另一优选例中，所述的式I化合物的结构如下式I-2结构所示：
其中，R1和R3各自独立地如上所定义；
R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R27、R28、R29、R30、R31、R32和R33各自独立地为氢
在另一优选例中，所述的式I化合物的结构如下式I-3结构所示：
其中，R1和R3各自独立地如上所定义；
R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R34、R35、R36、R37、R38、R39和R40各自独立地为氢。
在另一优选例中，所述的式I化合物的结构如下式I-4-1或式I-4-2结构所示：
其中，R1和R3各自独立地如上所定义；
W4为C或N；
R41、R42、R44和R45各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；
R43为无、氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤素；
在另一优选例中，W4为C或N。
在另一优选例中，当W4为N时，R43为无。
在另一优选例中，当W4为C时，R43不为无。
在另一优选例中，当W4为C时，R43为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，当W4为N时，R43为无，式I-4-1结构如下式I-4-1-1所示：
在另一优选例中，当W4为N时，R43为无，式I-4-2结构如下式I-4-2-1所示：
在另一优选例中，R41、R42、R44和R45各自独立地为氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R41、R42、R44和R45各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R41、R42、R44和R45各自独立地为氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R41、R42、R44和R455各自独立地为氢、乙基、卤素(如氟、氯、溴)、甲基。
在另一优选例中，R43为无、氢、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，R43为无、氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，R43为无、氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，R43为无、氢、乙基、卤素(如氟、氯、溴)、甲基。
在另一优选例中，所述的式I化合物的结构如下式I-5结构所示：
其中，R1和R3各自独立地如上所定义；
R46、R47、R48、R49和R50各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤素；
在另一优选例中，R46、R47、R48、R49和R50各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，R46、R47、R48、R49和R50各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，R46、R47、R48、R49和R50各自独立地为氢、C1-C2烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，R46、R47、R48、R49和R50各自独立地为氢、甲基、卤素(如氟、氯)。
在另一优选例中，所述的式I化合物的结构如下式I-6结构所示：
其中，R1和R3各自独立地如上所定义；
W5为C或N；
R51、R52、R54、R55、R56、R57、R58和R59各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤素；
R53为无、氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，W5为C或N。
在另一优选例中，当W5为N时，R53为无。
在另一优选例中，当W5为C时，R53不为无。
在另一优选例中，当W5为C时，R53为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，当W5为N时，R53为无，式I-6结构如下式I-6-1所示：
在另一优选例中，R51、R52、R54、R55、R56、R57、R58和R59各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，R51、R52、R54、R55、R56、R57、R58和R59各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，R51、R52、R54、R55、R56、R57、R58和R59各自独立地为氢、C1-C2烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，R51、R52、R54、R55、R56、R57、R58和R59各自独立地为氢、甲基。
在另一优选例中，R53为无、氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，R53为无、氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，R53为无、氢、C1-C2烷基、C3-C8环烷基、卤素。
在另一优选例中，R53为无、氢、甲基。
在另一优选例中，所述的式I化合物的结构如下式I-7结构所示：
其中，R1和R2各自独立地如上所定义；
W6为C或N；
R60和R63各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；
R61和R62各自独立地为无、氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、卤素；或R61和R62连接形成
R64、R65、R66和R67各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，W6为C或N。
在另一优选例中，当W6为N时，R62为无。
在另一优选例中，当W6为C时，R62不为无。
在另一优选例中，当W6为C时，R62为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、卤素；或R61和R62连接形成
在另一优选例中，当W6为N时，R62为无，式I-7结构如下式I-7-1所示：
另一优选例中，当W6为C时，R62不为无，式I-7结构如下式I-7-2所示：
在另一优选例中，R60和R63各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R60和R63各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R60和R63各自独立地为氢、C1-C2烷基、C3-C6环烷基。
在另一优选例中，R60和R63各自独立地为氢、甲基。
在另一优选例中，R61和R62各自独立地为无、氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、卤素；或R61和R62连接形成
在另一优选例中，R61和R62各自独立地为无、氢、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、卤素；或R61和R62连接形成
在另一优选例中，R61和R62各自独立地为无、氢、C1-C3烷基、C3-C6环烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3卤代烷氧基、C1-C3卤代烷硫基、卤素；或R61和R62连接形成
在另一优选例中，R61和R62各自独立地为无、氢、甲基、乙基、丙基、环丙基；或R61和R62连接形成
在另一优选例中，当R61和R62连接形成时，式I-7结构如下式I-7-3所示：
在另一优选例中，R64、R65、R66和R67各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R64、R65、R66和R67各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R64、R65、R66和R67各自独立地为氢、C1-C2烷基、C3-C8环烷基。
在另一优选例中，丙基为正丙基、异丙基。
在另一优选例中，丙基为
在另一优选例中，所述的式I化合物的结构如下式I-8结构所示：
其中，R1和R3各自独立地如上所定义；
W7为C或N；
W8为C或N；
R69、R70和R71各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、卤素；
R68和R72各自独立地为无、氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、卤素；
在另一优选例中，W7为C或N。
在另一优选例中，W8为C或N。
在另一优选例中，当W7为N时，R68为无。
在另一优选例中，当W7为C时，R68不为无。
在另一优选例中，当W7为C时，R68为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，当W8为N时，R72为无。
在另一优选例中，当W8为C时，R72不为无。
在另一优选例中，当W8为C时，R72为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，W7为N和W8为C
在另一优选例中，当W7为N和W8为C时，式I-8结构如下式I-8-1所示：
在另一优选例中，W7为C和W8为N。
在另一优选例中，当W7为C和W8为N时，式I-8结构如下式I-8-2所示：
在另一优选例中，R69、R70和R71各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R69、R70和R71各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R69、R70和R71各自独立地为氢、C1-C2烷基、C3-C8环烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R69、R70和R71各自独立地为氢、甲基、卤素(如氯、溴)。
在另一优选例中，R68和R72各自独立地为无、氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R68和R72各自独立地为无、氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R68和R72各自独立地为无、氢、C1-C2烷基、C3-C8环烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R68和R72各自独立地为无、氢、甲基、卤素(如氯、溴)。
在另一优选例中，所述的式I化合物的结构如下式I-9结构所示：
其中，R1和R3各自独立地如上所定义；
R73、R74、R75、R76和R77各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R73、R74、R75、R76和R77各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R73、R74、R75、R76和R77各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，R73、R74、R75、R76和R77各自独立地为氢、C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C1-C2卤代烷硫基、卤素。
在另一优选例中，所述的式I化合物药学上可接受的盐包括式I化合物与酸形成的盐。
在另一优选例中，所述的酸包括盐酸、粘酸、D-葡萄糖醛酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的式I化合物药学上可接受的盐包括式I化合物与盐酸、粘酸、D-葡萄糖醛酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸和谷氨酸中的一种或多种形成的盐。
在另一优选例中，所述的式I化合物药学上可接受的盐包括式I化合物与盐酸、粘酸、D-葡萄糖醛酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
在另一优选例中，所述的式I化合物药学上可接受的盐的盐根包括酸失去一个H+形成的盐根.
在另一优选例中，所述的式I化合物药学上可接受的盐的盐根包括盐酸、粘酸、D-葡萄糖醛酸、氢溴酸、氢氟酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸、苯磺酸、天冬氨酸或谷氨酸失去一个H+形成的盐根。
在另一优选例中，所述的式I化合物药学上可接受的盐的盐根包括F-、Cl-、Br-、I-、HCOO-、CH3COO-、CF3COO-、SO4 2-或NO3 -。
在另一优选例中，所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物为



















本发明第二方面，提供一种组合物，所述的组合物包括(a)如本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
在另一优选例中，所述的(a)如本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物的含量为0.001-99.9wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
在另一优选例中，所述的组合物还包括(b)药物上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球或膜剂。
本发明第三方面，提供一种如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物的用途，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗癌症。
在另一优选例中，所述的肿瘤为人源肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤为人肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤。
在另一优选例中，肽基脯氨酰异构酶F的蛋白编号为UniProtKB/Swiss-Prot:P30405，其基因编号为NCBI Entrez Gene:10105。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括NNMT基因低表达或未表达的肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括DNA甲基化酶高表达的肿瘤。
在另一优选例中，所述的DNA甲基化酶选自下组：DNMT1、DNMT3a、DNMT3b，或其组合。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括DNMT1高表达的肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括DNMT3a高表达的肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括DNMT3b高表达的肿瘤。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括UHRF1高表达的肿瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤包括NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤。
在另一优选例中，所述肿瘤包括NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的肿瘤。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化包括NNMT基因的胞嘧啶核苷酸位点甲基化。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化包括NNMT基因核苷酸的胞嘧啶甲基化。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化包括NNMT基因核苷酸的胞嘧啶上的第5位碳原子的甲基化。
在另一优选例中，所述肿瘤包括NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化包括NNMT基因区DNA CpG位点的胞嘧啶核苷酸位点甲基化。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化包括NNMT基因区DNA CpG位点核苷酸的胞嘧啶甲基化。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化包括NNMT基因区DNA CpG位点核苷酸的胞嘧啶上的第5位碳原子的甲基化。
在另一优选例中，所述的NNMT基因为人源NNMT基因。
在另一优选例中，所述的NNMT基因为人NNMT基因。
在另一优选例中，所述线粒体膜通透性转换孔低表达或低活性的肿瘤是指肿瘤细胞的线粒体膜通透性转换孔的表达水平或活性水平小于同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)的线粒体膜通透性转换孔的表达水平或活性水平。
在另一优选例中，所述线粒体膜通透性转换孔低表达或低活性是指某一细胞(如肿瘤细胞)的线粒体膜通透性转换孔的表达水平或活性水平H1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中线粒体膜通透性转换孔的表达水平或活性水平H0的比值(H1/H0)<1.0，较佳地≤0.8，更佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述的某一细胞包括肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括线粒体膜通透性转换孔正常表达、高表达、正常活性或高活性的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但线粒体膜通透性转换孔正常表达、高表达、正常活性或高活性的细胞。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括线粒体膜通透性转换孔正常表达或正常活性的正常组织细胞(如肿瘤细胞起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，H0为线粒体膜通透性转换孔正常表达、高表达、正常活性或高活性的细胞的线粒体膜通透性转换孔的表达水平或活性水平。
在另一优选例中，所述的线粒体膜通透性转换孔正常表达、高表达、正常活性或高活性的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述肽基脯氨酰异构酶F低表达或低活性的肿瘤是指肿瘤细胞的肽基脯氨酰异构酶F的表达水平或活性水平小于同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)的肽基脯氨酰异构酶F的表达水平或活性水平。
在另一优选例中，所述肽基脯氨酰异构酶F低表达或低活性是指某一细胞(如肿瘤细胞)的肽基脯氨酰异构酶F的表达水平或活性水平G1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中肽基脯氨酰异构酶F的表达水平或活性水平G0的比值(G1/G0)<1.0，较佳地 ≤0.8，更佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述的某一细胞包括肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括肽基脯氨酰异构酶F正常表达、高表达、正常活性或高活性的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但肽基脯氨酰异构酶F正常表达、高表达、正常活性或高活性的细胞。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括肽基脯氨酰异构酶F正常表达或正常活性的正常组织细胞(如肿瘤细胞起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，G0为肽基脯氨酰异构酶F正常表达、高表达、正常活性或高活性的细胞的肽基脯氨酰异构酶F的表达水平或活性水平。
在另一优选例中，所述的肽基脯氨酰异构酶F正常表达、高表达、正常活性或高活性的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述NNMT基因低表达或未表达的肿瘤是指从该肿瘤中提取的1μg蛋白中通过NNMT抗体检测不到NNMT蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的5μg蛋白中通过NNMT抗体检测不到NNMT蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的10μg蛋白中通过NNMT抗体检测不到NNMT蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的100μg蛋白中通过NNMT抗体检测不到NNMT蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的1000μg蛋白中通过NNMT抗体检测不到NNMT蛋白。
在另一优选例中，所述NNMT基因低表达或未表达的肿瘤是指肿瘤细胞的NNMT基因的表达水平小于同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中NNMT基因的表达水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因低表达或未表达的肿瘤是指肿瘤细胞的NNMT基因的表达水平E1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中NNMT基因的表达水平E0的比值(E1/E0)<1.0。
在另一优选例中，所述NNMT基因低表达或未表达是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因的表达E1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中NNMT基因的表达E0的比值(E1/E0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述的某一细胞包括肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括NNMT基因正常表达或高表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但NNMT基因正常表达或高表达的 细胞。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括NNMT基因正常表达的正常组织细胞(如肿瘤细胞起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，E0为NNMT基因正常表达或高表达细胞的NNMT基因的表达水平。
在另一优选例中，所述的NNMT基因正常表达或高表达的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶高表达的肿瘤是指从该肿瘤中提取的20μg蛋白中通过DNA甲基化酶抗体检测能够检测到DNA甲基化酶，更佳地是从该肿瘤中提取的5μg蛋白中通过DNA甲基化酶抗体检测能够检测到DNA甲基化酶，更佳地是从该肿瘤中提取的1μg蛋白中通过DNA甲基化酶抗体检测能够检测到DNA甲基化酶，更佳地是从该肿瘤中提取的0.2μg蛋白中通过DNA甲基化酶抗体检测能够检测到DNA甲基化酶，更佳地是从该肿瘤中提取的0.05μg蛋白中通过DNA甲基化酶抗体检测能够检测到DNA甲基化酶，更佳地是从该肿瘤中提取的0.01μg蛋白中通过DNA甲基化酶抗体检测能够检测到DNA甲基化酶。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNA甲基化酶的表达水平大于同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中DNA甲基化酶的表达水平。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNA甲基化酶的表达水平A1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中DNA甲基化酶的表达水平A0的比值(A1/A0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括DNA甲基化酶正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但DNA甲基化酶正常表达或低表达的细胞。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括DNA甲基化酶正常表达的正常组织细胞(如肿瘤细胞起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，A0为DNA甲基化酶正常表达或低表达细胞的DNA甲基化酶的表达水平。
在另一优选例中，所述的DNA甲基化酶正常表达或低表达的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述DNMT1高表达的肿瘤是指从该肿瘤中提取的20μg蛋白中通过DNMT1抗体检测能够检测到DNMT1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的5μg蛋白中通过DNMT1抗体检测能够检测到DNMT1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的1μg蛋白中通过DNMT1抗体检测能够检测到DNMT1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.2μg蛋白中通过DNMT1抗体检测能够检测到DNMT1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.05μg蛋白中通过DNMT1抗体检测能够检测到DNMT1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的 0.01μg蛋白中通过DNMT1抗体检测能够检测到DNMT1蛋白。
在另一优选例中，所述DNMT1高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT1的表达水平大于同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中DNMT1的表达水平。
在另一优选例中，所述DNMT1高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT1的表达水平B1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中DNMT1的表达水平B0的比值(B1/B0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括DNMT1正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但DNMT1正常表达或低表达的细胞。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括DNMT1正常表达的正常组织细胞(如肿瘤细胞起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，B0为DNMT1正常表达或低表达细胞的DNMT1的表达水平。
在另一优选例中，所述的DNMT1正常表达或低表达的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述DNMT3a高表达的肿瘤是指从该肿瘤中提取的20μg蛋白中通过DNMT3a抗体检测能够检测到DNMT3a蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的5μg蛋白中通过DNMT3a抗体检测能够检测到DNMT3a蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的1μg蛋白中通过DNMT3a抗体检测能够检测到DNMT3a蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.2μg蛋白中通过DNMT3a抗体检测能够检测到DNMT3a蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.05μg蛋白中通过DNMT3a抗体检测能够检测到DNMT3a蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.01μg蛋白中通过DNMT3a抗体检测能够检测到DNMT3a蛋白。
在另一优选例中，所述DNMT3a高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT3a的表达水平大于同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中DNMT3a的表达水平。
在另一优选例中，所述DNMT3a高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT3a的表达水C1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中DNMT3a的表达水平C0的比值(C1/C0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括DNMT3a正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但DNMT3a正常表达或低表达的细胞。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括DNMT3a正常表达的正常组织细胞(如肿瘤细胞起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，C0为DNMT3a正常表达或低表达细胞的DNMT3a的表达水平。
在另一优选例中，所述的DNMT3a正常表达或低表达的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述DNMT3b高表达的肿瘤是指从该肿瘤中提取的20μg蛋白中通过DNMT3b抗体检测能够检测到DNMT3b蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的5μg蛋白中通过DNMT3b抗体检测能够检测到DNMT3b蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的1μg蛋白中通过DNMT3b抗体检测能够检测到DNMT3b蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.2μg蛋白中通过DNMT3b抗体检测能够检测到DNMT3b蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.05μg蛋白中通过DNMT3b抗体检测能够检测到DNMT3b蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.01μg蛋白中通过DNMT3b抗体检测能够检测到DNMT3b蛋白。
在另一优选例中，所述DNMT3b高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT3b的表达水平大于同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中DNMT3b的表达水平。
在另一优选例中，所述DNMT3b高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT3b的表达水D1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中DNMT3b的表达水平D0的比值(D1/D0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括DNMT3b正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但DNMT3b正常表达或低表达的细胞。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括DNMT3b正常表达的正常组织细胞(如肿瘤细胞起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，D0为DNMT3b正常表达或低表达细胞的DNMT3b的表达水平。
在另一优选例中，所述的DNMT3b正常表达或低表达的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述UHRF1高表达的肿瘤是指从该肿瘤中提取的20μg蛋白中通过UHRF1抗体检测能够检测到UHRF1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的5μg蛋白中通过UHRF1抗体检测能够检测到UHRF1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的1μg蛋白中通过UHRF1抗体检测能够检测到UHRF1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.2μg蛋白中通过UHRF1抗体检测能够检测到UHRF1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.05μg蛋白中通过UHRF1抗体检测能够检测到UHRF1蛋白，更佳地是从该肿瘤中提取的0.01μg蛋白中通过UHRF1抗体检测能够检测到UHRF1蛋白。
在另一优选例中，所述UHRF1高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的UHRF1的表达水平大于同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中UHRF1的表达水平。
在另一优选例中，所述UHRF1高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的UHRF1的表达水平F1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中UHRF1的表达水平F0的比值(F1/F0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括UHRF1正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但UHRF1正常表达或低表达的细胞。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括UHRF1正常表达的正常组织细胞(如肿瘤细胞起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，F0为UHRF1正常表达或低表达细胞的UHRF1的表达水平。
在另一优选例中，所述的UHRF1正常表达或低表达的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平大于同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中NNMT基因核苷酸位点甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平L1与同一类细胞或正常细胞(如肿瘤旁组织细胞)中NNMT基因核苷酸位点甲基化水平L0的比值(L1/L0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平≥1％，较佳地≥3％，较佳地≥5％，较佳地≥10％，较佳地≥15％,较佳地≥20％,更佳地≥25％，更佳地≥30％，更佳地≥40％，更佳地≥50％。
在另一优选例中，所述的某一细胞包括肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括NNMT基因核苷酸位点甲基化水平为正常水平或低水平的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但NNMT基因核苷酸位点甲基化水平为正常水平或低水平的细胞。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括正常组织细胞(如肿瘤起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括NNMT基因核苷酸位点甲基化水平为正常水平的正常组织细胞(如如肿瘤细胞起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平为正常水平或低水平的细胞包括对如式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平(M％)≥3％且小于等于M1％，其中，M1为3-100之间的任一正整数。
在另一优选例中，M1为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、85、90、95或100。
在另一优选例中，所述的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平是指NNMT基因区的甲基化的核苷酸数量占NNMT基因区所有核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括NNMT基因启动子区的核苷酸位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因启动子区的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp区域内的核苷酸位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-2500位。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp区域内的核苷酸位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-1808位。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括NNMT基因转录起始位点前840bp到转录起始位点前469bp区域内的核苷酸位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因转录起始位点前840bp到转录起始位点前469bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的1161-1532位。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括人11号染色体114165695位、114165730位、114165769位、114165804位、114165938位、114166050位和114166066位中任何两个位点之间的区域内(包括这两个位点本身)的核苷酸位点甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括人11号染色体114165695位、114165730位、114165769位、114165804位、114165938位、114166050位和114166066位中的一个或多个(如2、3、4、5、6或7)位点的核苷酸甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括选自下组的位点的核苷酸甲基化水平：人11号染色体114165695位、人11号染色体114165730位、人11号染色体114165769位、人11号染色体114165804位、人11号染色体114165938位、人11号染色体114166050位、人11号染色体114166066位，或其组合。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括SEQ ID NO:1核苷酸序列的位点的第1161位、第1196位、第1235位、第1270位、第1404位、第1516位和第1532位中任何两个位点之间的区域内(包括这两个位点本身)的核苷酸位点甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平包括SEQ ID NO:1核苷酸序列位点的第1161位、第1196位、第1235位、第1270位、第1404位、第1516位和第1532位中的一个或多个(如2、3、4、5、6或7)位点的核苷酸甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括选自下组SEQ ID NO:1序列位点的核苷酸甲基化水平：第1161位、第1196位、第1235位、第1270位、第1404位、第1516位、第1532位，或其组合。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平大于同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平W1与同一类细胞或正常细胞(如肿瘤旁组织细胞)中NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平W0的比值(W1/W0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平≥1％，较佳地≥3％，较佳地≥5％， 较佳地≥10％，较佳地≥15％,较佳地≥20％,更佳地≥25％，更佳地≥30％，更佳地≥40％，更佳地≥50％。
在另一优选例中，所述的某一细胞包括肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同一类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平为正常水平或低水平的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
在另一优选例中，所述的同一类细胞包括同种类但NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平为正常水平或低水平的细胞。
在另一优选例中，所述的正常细胞包括NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平为正常水平的正常组织细胞(如肿瘤细胞起源细胞、肿瘤邻近细胞或癌旁组织细胞)。
在另一优选例中，所述的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平为正常水平或低水平的细胞包括对式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐不敏感的细胞。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平(M％)≥3％且小于等于M2％，其中，M2为3-100之间的任一正整数。
在另一优选例中，M2为5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、80、85、90、95或100。
在另一优选例中，所述的CpG位点甲基化水平是指某基因区域甲基化的CpG核苷酸数量占该基因区域所有核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平是指NNMT基因区的甲基化的CpG核苷酸数量占NNMT基因区所有核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述的CpG位点甲基化水平是指某基因区域甲基化的CpG核苷酸数量占该基因区域所有CpG核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平是指NNMT基因区的甲基化的CpG核苷酸数量占NNMT基因区所有CpG核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述的DNA CpG位点甲基化水平是指某区域DNA已甲基化的CpG位点数量占该区域DNA的全部CpG位点数量的比值。
在另一优选例中，所述的DNA CpG位点甲基化水平是指某区域DNA已甲基化的CpG核苷酸数量占该区域DNA的所有核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述的DNA CpG位点甲基化水平是指某区域DNA已甲基化的CpG核苷酸数量占该区域DNA的全部CpG核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平是指NNMT基因区DNA已甲基化的CpG位点数量占NNMT基因区DNA的全部CpG位点数量的比值。
在另一优选例中，所述的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平是指NNMT基因区DNA已甲基化的CpG核苷酸数量占NNMT基因区DNA的全部CpG核苷酸数量的比值。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括NNMT基因启动子区DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因启动子区的核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp区域内DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-2500位。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp区域内DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-1808位。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括NNMT基因转录起始位点前840bp到转录起始位点前469bp区域内DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，NNMT基因转录起始位点前840bp到转录起始位点前469bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的1161-1532位。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括人11号染色体114165695位、114165730位、114165769位、114165804位、114165938位、114166050位和114166066位中任何两个位点之间的区域内(包括这两个位点本身)的DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括人11号染色体114165695位、114165730位、114165769位、114165804位、114165938位、114166050位和114166066位中的一个或多个(如2、3、4、5、6或7)位点的甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括选自下组的位点的甲基化水平：人11号染色体114165695位、人11号染色体114165730位、人11号染色体114165769位、人11号染色体114165804位、人11号染色体114165938位、人11号染色体114166050位、人11号染色体114166066位，或其组合。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括SEQ ID NO:1核苷酸序列位点的第1161位、第1196位、第1235位、第1270位、第1404位、第1516位和第1532位中任何两个位点之间的区域内(包括这两个位点本身)的DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括SEQ ID NO:1核苷酸序列位点的第1161位、第1196位、第1235位、第1270位、第1404位、第1516位和第1532位中的一个或多个(如2、3、4、5、6或7)位点的甲基化水平。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平包括选自下组的SEQ ID NO:1序列位点的甲基化水平：第1161位、第1196位、第1235位、第1270位、第1404位、第1516位、第1532位，或其组合。
在另一优选例中，通过给予线粒体膜通透性转换孔抑制剂使得所述的肿瘤的线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性。
在另一优选例中，通过给予肽基脯氨酰异构酶F抑制剂使得所述的肿瘤的肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性。
在另一优选例中，所述的抑制剂包括特异性抑制剂。
在另一优选例中，所述的线粒体膜通透性转换孔抑制剂包括能够使得肿瘤的线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性的抑制剂。
在另一优选例中，所述的肽基脯氨酰异构酶F抑制剂包括能够使得肿瘤的肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性的抑制剂。
在另一优选例中，所述的线粒体膜通透性转换孔抑制剂选自下组：Cyclosporin A、CyP-D蛋白抑制剂、过氧化物清除剂，或其组合。
在另一优选例中，肽基脯氨酰异构酶F抑制剂包括shRNA。
在另一优选例中，shRNA的核苷酸序列为GTTCTTCATCTGCACCATAAA。
在另一优选例中，通过给予NNMT基因抑制剂使得所述的肿瘤的NNMT基因低表达或未表达。
在另一优选例中，通过给予DNA甲基化酶促进剂使得所述的肿瘤的DNA甲基化酶高表达。
在另一优选例中，通过给予DNMT1促进剂使得所述的肿瘤的DNMT1高表达。
在另一优选例中，通过给予DNMT3a促进剂使得所述的肿瘤的DNMT3a高表达。
在另一优选例中，通过给予DNMT3b促进剂使得所述的肿瘤的DNMT3b高表达。
在另一优选例中，通过给予UHRF1促进剂使得所述的肿瘤的UHRF1高表达。
在另一优选例中，通过给予NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂使得所述的肿瘤的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高。
在另一优选例中，通过给予NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂使得所述的肿瘤的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的促进剂。
在另一优选例中，所述的抑制剂包括特异性抑制剂。
在另一优选例中，所述的促进剂包括特异性促进剂。
在另一优选例中，所述NNMT基因抑制剂包括能够使得肿瘤的NNMT基因低表达或未表达的抑制剂。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶促进剂包括能够使得肿瘤的DNA甲基化酶高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述DNMT1促进剂包括能够使得肿瘤的DNMT1高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述DNMT3a促进剂包括能够使得肿瘤的DNMT3a高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述DNMT3b促进剂包括能够使得肿瘤的DNMT3b高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述UHRF1促进剂包括能够使得肿瘤的UHRF1高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂包括能够使得肿瘤的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的促进剂。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂包括能够使得肿瘤的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的促进剂。
在另一优选例中，所述的肿瘤选自下组：肺癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌、淋巴癌、白血病、胰腺癌、脑瘤、肝癌、前列腺癌，或其组合。
在另一优选例中，所述的肺癌选自下组：非小细胞肺癌、小细胞肺癌，或其组合。
在另一优选例中，所述肺癌的细胞包括NCI-H82细胞。
在另一优选例中，所述的结肠癌包括结肠腺癌。
在另一优选例中，所述结肠癌的细胞包括SW48细胞。
在另一优选例中，所述乳腺癌的细胞包括MDA-MB-453细胞。
在另一优选例中，所述乳腺癌包括三阴乳腺癌。
在另一优选例中，所述的淋巴癌选自下组：B淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴癌，或其组合。
在另一优选例中，所述的淋巴癌包括弥漫大B淋巴瘤。
在另一优选例中，所述的脑瘤选自下组：脑胶质母细胞瘤、神经胶质细胞瘤、脑髓母细胞瘤、脑神经母细胞瘤，或其组合。
在另一优选例中，所述的脑髓母细胞瘤包括小脑髓母细胞瘤。
在另一优选例中，所述的脑胶质母细胞瘤包括多形性胶质母细胞瘤。
在另一优选例中，所述的脑瘤包括胶质母细胞瘤。
在另一优选例中，所述的脑瘤包括胶质瘤。
在另一优选例中，所述的脑瘤包括颅窝恶性胶质瘤。
在另一优选例中，所述的脑瘤包括髓母细胞瘤。
另一优选例中，所述的脑瘤的肿瘤细胞包括Daoy细胞。
在另一优选例中，所述脑瘤的细胞包括GB-1细胞和SF126细胞中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的肾癌选自下组：肾透明细胞腺癌、肾癌Wilms，或其组合。
在另一优选例中，所述的肾癌包括肾透明细胞腺癌。
另一优选例中，所述的肾癌包括肾癌Wilms。
在另一优选例中，所述的肾癌的癌细胞包括肾癌Wilms细胞。
在另一优选例中，所述的肾癌的癌细胞包括G-401细胞和786-O细胞中的一种或多种。
另一优选例中，所述的胰腺癌的癌细胞包括CFPAC-1细胞。
在另一优选例中，所述的白血病选自下组：T淋巴细胞白血病、髓细胞性白血病，或其组合。
在另一优选例中，所述的T淋巴细胞白血病包括急性T淋巴细胞白血病。
在另一优选例中，所述的髓细胞性白血病包括M4级AML急性髓细胞性白血病。
在另一优选例中，所述的髓细胞性白血病包括FAB M4级AML急性髓细胞性白血病。
在另一优选例中，所述的表达包括蛋白表达和/或mRNA表达。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的表达为mRNA表达或蛋白表达。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球或膜剂。
本发明第四方面，提供一种用于判断肿瘤患者是否适合采用如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗肿瘤的标志物，所述的标志物包括线粒体膜通透性转换孔、肽基脯氨酰异构酶F、NNMT基因、DNA甲基化酶、UHRF1、NNMT基因核苷酸位点甲基化、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化。
在另一优选例中，所述的标志物包括线粒体膜通透性转换孔表达水平或活性、肽基脯氨酰异构酶F表达水平或活性、NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平。
在另一优选例中，当肿瘤患者的肿瘤细胞中线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，则该肿瘤患者适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，当肿瘤患者的肿瘤细胞中线粒体膜通透性转换孔高表达或高活性、肽基脯氨酰异构酶F高表达或高活性、NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低，则该肿瘤患者不适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述肿瘤患者适合采用如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物，其包括肿瘤患者的肿瘤对如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物敏感。
在另一优选例中，所述肿瘤患者不适合采用如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物，其包括肿瘤患者的肿瘤对如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物不敏感。
在另一优选例中，所述线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述NNMT基因低表达或未表达的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述的DNA甲基化酶选自下组：DNMT1、DNMT3a、DNMT3b，或其组合。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶(如DNMT1、DNMT3a和/或DNMT3b)高表达的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述UHRF1高表达的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述线粒体膜通透性转换孔高表达或高活性是指某一细胞(如肿瘤细胞)的线粒体膜通透性转换孔的表达水平或活性水平H1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中线粒体膜通透性转换孔的表达水平或活性水平H0的比值(H/H0)＞1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述肽基脯氨酰异构酶F高表达或高活性是指某一细胞(如肿瘤细胞)的肽基脯氨酰异构酶F的表达水平或活性水平G1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中线粒体膜通透性转换孔的表达水平或活性水平G0的比值(G1/G0)＞1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50，例如2-50。
在另一优选例中，所述NNMT基因高表达是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因的表达E1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中NNMT基因的表达E0的比值(E1/E0)＞1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶低表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNA甲基化酶的表达水平A1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中DNA甲基化酶的表达水平A0的比值(A1/A0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述DNMT1低表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT1的表达水平B1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中DNMT1的表达水平B0的比值(B1/B0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述DNMT3a低表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT3a的表达水平C1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中DNA甲基化酶的表达水平C0的比值(C1/C0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述DNMT3b低表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNMT3b的表达水平D1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中DNA甲基化酶的表达水平D0的比值(D1/D0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述UHRF1低表达的肿瘤是指肿瘤细胞的UHRF1的表达水F1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中UHRF1的表达水平F0的比值(F1/F0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平L1与同一类细胞或正常细胞(如肿瘤旁组织细胞)中NNMT基因核苷酸位点甲基化水平L0的比值(L1/L0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平W1与同一类细胞或正常细胞(如肿瘤旁组织细胞)中NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平W0的比值(W1/W0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001。
本发明第五方面，提供一种检测试剂盒，所述的检测试剂盒包括：
(i)用于检测线粒体膜通透性转换孔表达水平或活性、肽基脯氨酰异构酶F表达水平或活性、NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平的检测试剂。
在另一优选例中，所述检测试剂盒的检测样本包括肿瘤细胞。
在另一优选例中，NNMT基因表达是指该基因mRNA和/或该蛋白的表达；
本发明第六方面，提供一种如发明第五方面所述的检测试剂盒的用途，用于制备一伴随诊断试剂盒，所述伴随诊断试剂盒用于判断肿瘤患者是否适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述的伴随诊断试剂盒还包括说明书或标签。
在另一优选例中，所述的说明书或标签记载：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，则该肿瘤患者适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述的说明书或标签记载：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中线粒体膜通透性转换孔高表达或高活性、肽基脯氨酰异构酶F高表达或高活性、NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低，则该肿瘤患者不适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
本发明第七方面，提供一种药盒，所述的药盒包括：
(i)用于检测线粒体膜通透性转换孔表达水平或活性、肽基脯氨酰异构酶F表达水平或活性、NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平的检测试剂；和
(ii)如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
在另一优选例中，所述的药盒还包括说明书或标签。
在另一优选例中，所述的说明书或标签记载：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，该肿瘤患者适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述的说明书或标签记载：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中线粒体膜通透性转换孔高表达或高活性、肽基脯氨酰异构酶F高表达或高活性、NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低，则该 肿瘤患者不适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
本发明第八方面，提供一种预防和/或治疗肿瘤的方法，给所需的对象施用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
在另一优选例中，所述的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述对象为人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
先使得对象肿瘤的线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，然后给予所述所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
先将对象施用线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂，使得对象肿瘤的线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，然后给予所述所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述的线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂如本发明第三方面所述。
本发明第九方面，提供一种装置或系统，所述的装置或系统包括：
(i)检测模块，所述的检测模块用于检测线粒体膜通透性转换孔表达水平或活性、肽基脯氨酰异构酶F表达水平或活性、NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平；
(ii)输出模块，所述的输出模块包括输出以下信息：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，则该肿瘤患者适合采用如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗；和/或
当肿瘤患者的肿瘤细胞中线粒体膜通透性转换孔高表达或高活性、肽基脯氨酰异构酶F高表达或高活性、NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低，则该肿瘤患者不适合采用如本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述的装置包括基因检测仪或蛋白检测仪。
在另一优选例中，所述的装置或系统还包括进样模块。
在另一优选例中，所述的进样模块用于进肿瘤细胞提取物。
在另一优选例中，所述的装置或系统还包括数据处理模块。
在另一优选例中，所述的数据处理模块处理得到线粒体膜通透性转换孔表达或活性高低、肽基脯氨酰异构酶F表达或活性高低、NNMT基因表达高低、DNA甲基化酶表达高低、UHRF1表达高低、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高低。
本发明第十方面，提供一种线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于增强抗肿瘤药物的抗肿瘤效果。
在另一优选例中，所述线粒体膜通透性转换孔抑制剂包括能够使得肿瘤的线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性的抑制剂。
在另一优选例中，所述肽基脯氨酰异构酶F抑制剂包括能够使得肿瘤的肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性的抑制剂。
在另一优选例中，所述NNMT基因抑制剂包括能够使得肿瘤的NNMT基因低表达或未表达的抑制剂。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶促进剂包括能够使得肿瘤的DNA甲基化酶高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述的DNA甲基化酶选自下组：DNMT1、DNMT3a、DNMT3b，或其组合。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶促进剂包括DNMT1促进剂。
在另一优选例中，所述DNMT1促进剂包括能够使得肿瘤的DNMT1高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶促进剂包括DNMT3a促进剂。
在另一优选例中，所述DNMT3a促进剂包括能够使得肿瘤的DNMT3a高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述DNA甲基化酶促进剂包括DNMT3b促进剂。
在另一优选例中，所述DNMT3b促进剂包括能够使得肿瘤的DNMT3b高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述UHRF1促进剂包括能够使得肿瘤的UHRF1高表达的促进剂。
在另一优选例中，所述NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂包括能够使得肿瘤的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的促进剂。
在另一优选例中，所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂包括能够使得肿瘤的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的促进剂。
在另一优选例中，所述的抑制剂包括特异性抑制剂。
在另一优选例中，所述的促进剂包括特异性促进剂。
在另一优选例中，所述的抗肿瘤药物如本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
在另一优选例中，所述的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述的线粒体膜通透性转换孔抑制剂选自下组：Cyclosporin A、CyP-D蛋白抑制剂、过氧化物清除剂，或其组合。
在另一优选例中，肽基脯氨酰异构酶F抑制剂包括shRNA。
在另一优选例中，shRNA的核苷酸序列为GTTCTTCATCTGCACCATAAA。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂。
在另一优选例中，所示的注射制剂为静脉注射制剂。
在另一优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球或膜剂。
本发明第十一方面，提供一种活性成分组合，所述的活性成分组合包括以下组分：
(1)第一活性成分，所述的第一活性成分包括抗肿瘤药物；和
(2)第二活性成分，所述的第二活性成分包括线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂。
在另一优选例中，所述的抗肿瘤药物如本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
在另一优选例中，所述线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂如本发明第十方面所述。
在另一优选例中，所述的第一活性成分与所述第二活性成分的摩尔比为0.01-600：1，较佳地0.05-500：1，更佳地0.1-400：1，更佳地0.2-200：1，更佳地0.5-100:1，更佳地0.5-80:1，最佳地1-50:1。
在另一优选例中，所述的活性成分组合中，至少有一种活性成分是独立的。
在另一优选例中，所述的活性成分组合中，第一活性成分和第二活性成分是相互独立的。
本发明第十二方面，提供一种组合物，所述的组合物包括：
(1)第一活性成分，所述的第一活性成分包括抗肿瘤药物；和
(2)第二活性成分，所述的第二活性成分包括线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂。
在另一优选例中，所述的抗肿瘤药物如本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
在另一优选例中，所述线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂如本发明第十方面所述。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的第一活性成分的含量为0.01-99.99wt％，较佳地0.1-99.9wt％，更佳地1-99wt％，更佳地10-99wt％，最佳地20-99wt％，以组合物活性成分的总重量计。
在另一优选例中，所述第二活性成分的含量为0.01-99.99wt％，较佳地0.1-99.9wt％，更佳地1-99wt％，更佳地10-99wt％，最佳地20-99wt％，以组合物活性成分的总重量计。
本发明第十三方面，提供一种药盒，所述药盒包括：
(A)含有第一活性成分的第一制剂，所述的第一活性成分包括抗肿瘤药物；和
(B)含有第二活性成分的第二制剂，所述的第二活性成分包括线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂。
在另一优选例中，所述的抗肿瘤药物如本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
在另一优选例中，所述线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂如本发明第十方面所述。
在另一优选例中，所述的药盒还包括使用说明书。
在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂是相互独立制剂。
在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂是合并制剂。
在另一优选例中，所述的使用说明书中注明将所述第一制剂和第二制进行联用，从而用于增强抗肿瘤药物的抗肿瘤活性。
在另一优选例中，所述的联用的方法为先给予含有第二活性成分的第二制剂，再给予含有第一活性成分的第一制剂
本发明第十四方面，提供一种抑制肿瘤细胞的方法，所述的方法包括步骤：将肿瘤细胞与如本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行接触，从而抑制肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的方法为体外或体外方法。
在另一优选例中，所述的方法为体外非治疗性和非诊断性的方法。在另一优选例中，所述的接触为体外培养接触。
在另一优选例中，所述的肿瘤如本发明第三方面所述。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
先使得肿瘤细胞的线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，然后将肿瘤细胞与如本发明第一方面所述的式I化合 物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行接触，从而抑制肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
先将肿瘤细胞施用线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂，使得肿瘤细胞的线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，然后将肿瘤细胞与如本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行接触，从而抑制肿瘤细胞。
在另一优选例中，所述线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂如本发明第十方面所述。
本发明第十五方面，提供一种如本发明第七方面所述的药盒的用途，用于制备药品盒，所述的药品盒用于预防和/或治疗肿瘤。
在另一优选例中，所述的药品盒还包括说明书或标签。
在另一优选例中，所述的说明书或标签记载：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，该肿瘤患者适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
在另一优选例中，所述的说明书或标签记载：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中线粒体膜通透性转换孔高表达或高活性、肽基脯氨酰异构酶F高表达或高活性、NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低，则该肿瘤患者不适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图
图1为Western Blot实验检测Con-NCI-H82细胞和ov-NNMT NCI-H82细胞中的NNMT蛋白表达含量，其中，Con-NCI-H82为正常未处理的NCI-H82细胞中的NNMT蛋 白表达含量，作为对照；ov-NNMT NCI-H82为携带NNMT基因的病毒载体转染的NCI-H82细胞中的NNMT蛋白表达含量。
图2为Con-NCI-H82细胞和ov-NNMT NCI-H82细胞的相对细胞活力，其中，Con-NCI-H82为正常未处理的NCI-H82细胞的细胞活力，作为对照；ov-NNMT NCI-H82为携带NNMT基因的病毒载体转染的NCI-H82细胞的细胞活力。
图3为对实施例制备的化合物敏感及不敏感肿瘤细胞NNMT基因表达情况。
图4为对实施例制备的化合物敏感及不敏感肿瘤细胞NNMT基因启动子区DNA CpG位点甲基化水平。
图5为对实施例制备的化合物敏感及不敏感肿瘤细胞NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域DNA CpG位点甲基化水平。
图6为对实施例制备的化合物敏感及不敏感肿瘤细胞NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域DNA CpG位点甲基化水平。
图7为对实施例制备的化合物敏感及不敏感肿瘤细胞特定NNMT基因区即人11号染色体114165695、114165730、114165769、114165804、114165938、114166050、114166066位点的DNA CpG位点甲基化情况，黑点表示相关位点已甲基化，白点表示相关位点未甲基化，SST指转录起始位点，Chr11指根据GCF_000001405.25(GRCh37.p13)人类基因组版本界定的人类11号染色体。
图8为肿瘤细胞中NNMT的表达和DNMT1、UHRF1、DNMT3a和DNMT3b的表达的相关性。
图9为蛋白印迹(western blot)测定PPIF蛋白表达水平，其中，Con shRNA为未携带特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的空载病毒载体转染的Daoy细胞中PPIF蛋白表达水平，PPIF shRNA为携带特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的病毒载体转染的Daoy细胞中PPIF蛋白表达水平。
图10为mPTP不活跃的Daoy细胞和mPTP活跃的Daoy细胞的相对细胞活力，其中，Con shRNA为未携带特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的空载病毒载体转染的Daoy细胞的相对活力，PPIF shRNA为携带特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的病毒载体转染的Daoy细胞的相对活力。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，开发了一种化合物，所述的化合物对线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤细胞具有优异的精准化治疗效果。线粒体膜通透性转换孔表达水平或活性、肽基脯氨酰异构酶F表达水平或活性、NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平能够作为判断肿瘤患者是否适合采用本发明化合物进行预防和/或治疗的标志物。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“抗癌症药物”与“抗肿瘤药物”可互换使用。
如本文所用，术语“癌”、“癌症”、“肿瘤”和“瘤”可互换使用。
如本文所用，术语“某一细胞”指某个细胞(如某单个癌细胞)或包含多个类似细胞的一群细胞等(如某肿瘤组织)。
如本文所用，“肿瘤患者适合采用本发明化合物”包括肿瘤患者的肿瘤对本发明化合物敏感。
如本文所用，“肿瘤患者不适合采用本发明化合物”包括肿瘤患者的肿瘤对本发明化合物不敏感。
如本文所用，术语“DNA CpG位点甲基化水平高”、“DNA CpG位点甲基化高水平”与“DNA CpG位点高甲基化”可互换使用。
如本文所用，术语“核苷酸位点甲基化水平高”、“核苷酸位点甲基化高水平”和“核苷酸位点高甲基化”可互换使用。
如本文所用，术语“核苷酸位点甲基化水平低”、“核苷酸位点甲基化低水平”和“核苷酸位点低甲基化”可互换使用。
如本文所用，术语“DNA CpG位点甲基化低水平”、“DNA CpG位点甲基化水平低”与“DNA CpG位点低甲基化”可互换使用。
如本文所用，术语“CpG位点甲基化”、“CpG核苷酸甲基化”与“CpG甲基化”可互换使用。
如本文所用，术语“IC50”与“IC50”可互换使用，是指半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时抑制剂的浓度。
如本文所用，术语“P/S”是指在相关培养基中加入Penicillin(盘尼西林)以及Streptomycin(链霉素)”。
如本文所用，“线粒体膜通透性转换孔表达水平或活性、肽基脯氨酰异构酶F表达水平或活性、NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平”是指线粒体膜通透性转换孔表达水平或活性、肽基脯氨酰异构酶F表达水平或活性、NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平和NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平中的一种或多种。
如本文所用，“线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高”是指线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高和NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高中的一种或多种。
如本文所用，“线粒体膜通透性转换孔高表达或高活性、肽基脯氨酰异构酶F高表达或高活性、NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低”是指线粒体膜通透性转换孔高表达或高活性、肽基脯氨酰异构酶F高表达或高活性、NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低和NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低中的一种或多种。
如本文所用，术语“NNMT”的英文名为Nicotinamide N-Methyltransferase。
如本文所用，术语“bp”是指base pair，碱基对。
如本文所用，术语“SST”是指转录起始位点。
如本文所用，术语“Chr11”是指GCF_000001405.25(GRCh37.p13)人类基因组版本界定的人类11号染色体。
如本文所用，“人11号染色体”是指GCF_000001405.25(GRCh37.p13)人类基因组版本界定的人类11号染色体。
如本文所用，术语“转录起始位点前”、“转录起始位点后”、“转录起始位点之前”、“转录起始位点之后”均不包括转录起始位点本身。
如本文所用，术语“人11号染色体114165695位”是指人11号染色体114165695位的核苷酸；“人11号染色体114165730位”是指人11号染色体114165730位的核苷酸；“人11号染色体114165769位”是指人11号染色体114165769位的核苷酸；“人11号染色体114165804位”是指人11号染色体114165804位的核苷酸；“人11号染色体114165938位”是指人11号染色体114165938位的核苷酸；“人11号染色体114166050位”是指人11号染色体114166050位的核苷酸；“人11号染色体114166066位”是指人11号染色体114166066位的核苷酸。
如本文所用，术语“线粒体膜通透性转换孔”简称mPTP(mitochondria permeability transition pore)。
如本文所用，术语“肽基脯氨酰异构酶F”简称PPIF(Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase F)。
如本文所用，术语“S-腺苷甲硫氨酸”为S-adenosyl methionine，简称SAM。
如本文所用，基因表达包括该基因蛋白表达和/或该基因mRNA表达等。
如本文所用，术语“DNMT3a”是指DNA甲基转移酶3a(DNA methyltransferase 3a)，与“DNMT3A可互换使用。
如本文所用，术语“DNMT3b”是指DNA甲基转移酶3b(DNA methyltransferase 3b)，与“DNMT3B可互换使用。
如本文所用，术语“DNMT1”是指DNA甲基转移酶1(DNA methyltransferase 1)。
如本文所用，术语“UHRF1”是指泛素样含PHD和环指域蛋白1。
如本文所用，术语“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。
如本文所用，术语“溶剂化物”指化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“MS-ESI”是指电喷雾离子源质谱。
如本文所用，术语“1H NMR”是指核磁共振氢谱。
应当理解，本领域的普通技术人员可以选择本发明的化合物上的取代基和取代型式以产生化学上稳定的化合物，所述化合物可以通过本领域己知的技术以及下文所阐述的方法合成。如果被超过一个(多个)取代基团取代，应当理解，这多个基团可以是在同一个碳上或在不同碳上，只要产生稳定的结构即可。
如本文所用，术语“取代”或“取代的”是基团上的氢原子被非氢原子基团取代，但需要满足其化合价要求并且由取代生成化学稳定的化合物，即不会自发进行诸如环化、消除等转变的化合物。
如本文所用，“R1”、“R1”和“R1”的含义相同，可相互替换，其它类似定义的含义相同。
如本文所用，表示基团的连接位点。
如本文所用，术语“烷基”指只含碳原子和氢原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C6烷基)指所述的烷基含有的碳原子数(如1-6个)，例如，C1-C4烷基指含有1-4个碳原子的烷基，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
如本文所用，术语“卤代”是指被卤素取代。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指烷基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的烷基和卤素如上所定义，当卤代烷基前具有碳原子数限定(如C1-C8卤代烷基)指所述的卤代烷基含有的碳原子数(如1-8个)，例如，C1-C6卤代烷基指含有1-6个碳原子的卤代烷基，代表性实例包括但不限于-CF3、-CHF2、单氟代异丙基、双氟代丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“环烷环”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系。当某个环烷环前具有碳原子数限定(如C3-C12)时，指所述的环烷环具有的环碳原子数(如3-12个)。例如，术语“C3-C8环烷环”指具有3-8个环碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷环，包括环丙环、环丁环、环戊环、环庚环、或类似环。“螺环烷环”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环环，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷环”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷环”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。
如本文所用，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C12)时，指所述的环烷基具有的环碳原子数(如3-12个)。例如，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个环碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其它环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。如下是环烷基的代表性实例，包括但不限于：
如本文所用，术语“卤代环烷基”是指环烷基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的环烷基和卤素如上所定义，当卤代环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C8卤代环烷基)指所述的卤代环烷基含有3-8个环碳原子，例如，C3-C8卤代环烷基指含有3-8个环碳原子的卤代环烷基，代表性实例包括但不限于单氟代环丙基、单氯代环丁基、单氟代环戊基、双氟代环庚基，或类似基团。
如本文所用，术语“烷氧基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷氧基前具有碳原子数限定，如C1-C8烷氧基基指所述的烷氧基中的烷基具有1-8个碳原子。烷氧基的代表性示例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“烷硫基”指R-S-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷硫基前具有碳原子数限定，如C1-C8烷硫基指所述的烷硫基中的烷基具有1-8个碳原子。烷硫基的代表性示例包括但不限于：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基，或类似基团。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-，所述的卤代烷基如上所定，例如，C1-C6卤代烷氧基指含有1-6个碳原子的卤代烷氧基，代表性实例包括但不限于、单氟代甲氧基、单氟代乙氧基、双氟代丁氧基、或类似基团。
如本文所用，术语“卤代烷硫基”是指卤代烷基-S-，所述的卤代烷基如上所定，例如，C1-C6卤代烷硫基指含有1-6个碳原子的卤代烷硫基，代表性实例包括但不限于、单氟代甲硫基、单氟代乙硫基、双氟代丁硫基、或类似基团。
如本文所用，术语“环烷氧基”指R-O-基团，其中R为环烷基，环烷基为如上本文所定义，当环烷氧基前具有碳原子数限定，如C3-C8环烷氧基指所述的环烷氧基中的环烷基具有3-8个环碳原子。环烷氧基的代表性示例包括但不限于：环丙氧基、环丁氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“环烷硫基”指R-S-基团，其中R为环烷基，环烷基为如上本文所定义，当环烷硫基前具有碳原子数限定，如C3-C8环烷硫基指所述的环烷硫基中的环烷基具有3-8个环碳原子。环烷硫基的代表性示例包括但不限于：环丙硫基、环丁硫基，或类似基团。
如本文所用，术语“卤代环烷氧基”是指环烷氧基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的环烷氧基和卤素如上所定义，当卤代环烷氧基前具有碳原子数限定(如C3-C8卤代环烷氧基)指所述的卤代环烷氧基含有的环碳原子数(如3-8个)，例如，C3-C8卤代环烷氧基指含有3-8环碳原子的卤代环烷氧基，代表性实例包括但不限于单氟代环丙基-O-、单氯代环丁基-O-、单氟代环戊基-O-、双氟代环庚基-O-，或类似基团。
如本文所用，术语“卤代环烷硫基”是指环烷硫基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的环烷硫基和卤素如上所定义，当卤代环烷硫基前具有碳原子数限定(如C3-C8卤代环烷硫基)指所述的卤代环烷硫基含有的环碳原子数(如3-8个)，例如，C3-C8卤代环烷硫基指含有3-8环碳原子的卤代环烷硫基，代表性实例包括但不限于单氟代环丙基-S-、单氯代环丁基-S-、单氟代环戊基-S-、双氟代环庚基-S-，或类似基团。
术语“杂环烷环”是指完全饱和的或部分不饱和的环(包含但不限于如3-7元单环，7-11元双环，或8-16元三环系统)，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。当杂环烷环前有元数限定时，指的是杂环烷环的环原子个数，例如3-16元杂环烷环指的是具有3-16个环原子的杂环烷环。每个含有杂原子的杂环烷环上可以带有一个或多个(如1，2，3或4个)杂原子，这些杂原子各自独立地选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。典型的单环杂环烷环包括但不限于氮杂环丁烷环、氧杂环丁烷、四氢呋喃环、哌啶环、哌嗪环等。多环杂环烷环包括螺环、稠环和桥环的哌嗪环；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环烷环任选与其他环通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其它环烷环、杂环烷环进一步并环连接。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指完全饱和的或部分不饱和的的环状(包含但不限于如3-7元单环，7-11元双环，或8-16元三环系统)基团，其中至少有一个杂原子存在于至 少有一个碳原子的环中。当杂环烷基前有元数限定时，指的是杂环烷基的环原子个数，例如3-16元杂环烷基指的是具有3-16个环原子的杂环烷基。每个含有杂原子的杂环上可以带有一个或多个(如1，2，3或4个)杂原子，这些杂原子各自独立地选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。典型的单环杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环烷基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其它环烷环、杂环进一步并环连接。
如本文所用，术语“芳环”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)，是一种芳香环状烃类化合物，当芳环前面具有碳原子数限定，如C6-C12芳环，则指所述的芳环具有6-12个环碳原子，例如苯环和萘环。
如本文所用，术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，是一种芳香环状烃类化合物基团，当芳基前面具有碳原子数限定，如C6-C12芳基，则指所述的芳基具有6-12个环碳原子，例如苯基和萘基。
如本文所用，术语“杂芳环”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环系，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)，每个含有杂原子的杂环上可以带有一个多个(如1、2、3、4个)各自独立选自下组的杂原子：氧、硫和氮。当杂芳环前有元数限定时，指的是杂芳环的环原子个数，例如5-12元杂芳环指的是具有5-12个环原子的杂芳环，代表性的例子包括但不限于：吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻唑环、呋喃环、吡啶环、嘧啶环等。
如本文所用，术语“杂芳基”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环系基团，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)基团，每个含有杂原子的杂环上可以带有一个多个(如1、2、3、4个)各自独立选自下组的杂原子：氧、硫和氮。当杂芳基前有元数限定时，指的是杂芳基的环原子个数，例如5-12元杂芳基指的是具有5-12个环原子的杂芳基，代表性的例子包括但不限于：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基等。
如本文所用，术语“羧基”指具-COOH基团或-烷基-COOH基团，烷基为如上本文所定义，例如“C2-C4羧基”是指-C1-C3烷基-COOH结构的基团，羧基的代表性示例包括(但不限于)：-COOH、-CH2COOH，或类似基团。
如本文所用，术语“酯基”指具R-C(O)-O-基团或-C(O)-O-R基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，例如“C2-C4酯基”是指C1-C3烷基-C(O)-O-结构的基团或者-C(O)-O-C1-C3烷基结构的基团，酯基的代表性示例包括但不限于：CH3C(O)O-、C2H5C(O)O-、(CH3)2CHC(O)O-、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5，或类似基团。
如本文所用，术语“酰胺基”指具R-C(O)-N-基团或-C(O)-N-R基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，例如“C2-C4酰胺基”是指C1-C3烷基-C(O)-N-结构的基团或者-C(O)-N-C1-C3烷基结构的基团，酰胺基的代表性示例包括但不限于：CH3C(O)-N-、C2H5C(O)-N-、(CH3)2CHC(O)-N-、-C(O)-N-CH3、-C(O)-N-C2H5，或类似基团。
如本文所用，术语“酰基”指其中R为烷基，所述的烷基如上所定义，当酰基具有碳原子数限定(如C2-C6酰基)指所述的酰基含有的碳原子数(如2-6个)，例如，C2-C6酰基指含有2-6个碳原子的酰基，举例来说，“C2-C4酰基”是指C1-C3烷基-C(O)-结构的基团，酰基的代表性示例包括但不限于：CH3C(O)-、C2H5C(O)-，或类似基团。
如本文所用，“-C(O)-”与可互换使用。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"硝基"表示-NO2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"羟基"表示-OH。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"巯基"表示-SH。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"硫酰基”为
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"苯磺酰基”为
如本文所用，“CF3COO-”与“CF3COO-”可互换使用。
在本说明书中，应解释为所有取代基为未取代的，除非在本文中明确描述为“取代的”。术语“取代”是指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基，优选地，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。
在本发明中，术语“预防”表示预防疾病和/或它的附随症状的发作或者保护对象免于获得疾病的方法。本文中使用的"预防"还包括延迟疾病和/或它的附随症状的发作和降低对象的得病的风险。
在本发明中，术语“治疗”包括延缓和终止疾病的进展，或消除疾病，并不需要100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明所述的化合物时观察到的水平相比，本发明所述化合物将相关疾病(如肿瘤)及其并发症减轻、抑制和/或逆转了例如至少约10％、至少约30％、至少约50％、或至少约80％、至少约90％、或100％。
化合物
如本文所用，“本发明化合物”、“本发明所述的化合物”、“本发明式I化合物”、或“式I化合物”可互换使用，指具有式I结构的化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
具体地，所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物如上本发明第一方面所述。
在本发明应当理解的是，当环B为无时，式I化合物的结构如下结构所示：
在本发明中，应当理解的是，当n为0时，为
代表性地，本发明所述的式I化合物如本发明实施例所制备的具体化合物(包括其成盐形式或去掉盐根的游离形式)。
本发明所述的式I化合物可通过本领域公知的的有机合成方法制备。
本发明的研究表明，本发明化合物对线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有显著优异的治疗效果。线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤对本发明化合物的敏感。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐，适合形成盐的酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的金属盐，适合形成盐的碱 包括(但并不限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱、氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。
本发明所述的如式I所示化合物可通过常规方法转化为其药学上可接受的盐，例如，可将相应的酸的溶液加入到上述化合物的溶液中，成盐完全后除去溶剂即得本发明所述化合物的相应的盐。
本发明所述的化合物优选为如本发明实施例所制备的。
线粒体膜通透性转换孔
在本发明中，线粒体膜通透性转换孔的英文名为mitochondria permeability transition pore，简称mPTP。
本发明所述的化合物对线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤具有优异的治疗效果，线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤对本发明所述的化合物敏感。
优选地，线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤如上本发明第三方面所述。在本发明中，线粒体膜通透性转换孔表达水平或活性可以用常规方法进行测定，例如测定mPTP的活性，或者在蛋白水平或mRNA水平测定mPTP的表达量。
肽基脯氨酰异构酶F
在本发明中，肽基脯氨酰异构酶F的英文名为Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase F，简称PPIF。
本发明所述的化合物对肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤具有优异的治疗效果，肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤对本发明所述的化合物敏感。
优选地，肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明中，肽基脯氨酰异构酶F表达水平或活性可以用常规方法进行测定，例如测定PPIF的活性，或者在蛋白水平或mRNA水平测定PPIF的表达量。
NNMT基因
在本发明中，NNMT英文名为Nicotinamide N-Methyltransferase,不同数据库对NNMT基因有不同的识别号：HGNC:7861；Entrez Gene:4837；Ensembl:ENSG00000166741；OMIM:600008；UniProtKB:P40261。
根据GCF_000001405.25(GRCh37.p13)人类基因组版本,NNMT基因区位于人类11号染色体第114,128,528位bp到114,184,258位bp，总长为55,731bp的DNA序列，包括NNMT基因启动子区、NNMT基因外显子区和NNMT基因内含子区，NNMT基因转录起始位点为第114,166,535位bp。
NNMT基因启动子区为人11号染色体第114,164,535位bp到114,167,034位bp的核苷酸序列，即NNMT基因转录起始位点前2000bp(粗体部分)至转录起始位点本身及其后499bp(下划线部分)之间的序列，总长为2500bp的区域为NNMT基因启动子区，NNMT基因启动子区的核苷酸序列如下面SEQ ID NO:1所示：


在本发明中，NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-2500位。
在本发明中，NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-1808位。
在本发明中，NNMT基因转录起始位点前840bp到转录起始位点前469bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的1161-1532位。
在本发明中，人11号染色体114165695、114165730、114165769、114165804、114165938、114166050、114166066的位点对应于SEQ ID NO:1核苷酸序列的位点如下表1所示：
表1
DNA甲基化(DNA methylation)
DNA甲基化(DNA methylation)为DNA化学修饰的一种形式，能够在不改变DNA序列的前提下，改变遗传表现。大量研究表明，DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而调控基因表达。
DNA甲基化是最早被发现、也是研究最深入的表观遗传调控机制之一。广义上的DNA甲基化是指DNA序列上特定的碱基在DNA甲基转移酶(DNA methyltransferase，DNMT)的催化作用下，以S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine，SAM)作为甲基供体，通过共价键结合的方式获得一个甲基基团的化学修饰过程。这种DNA甲基化修饰可以发生在胞嘧啶的C-5位、腺嘌呤的N-6位及鸟嘌呤的N-7位等位点。一般研究中所涉及的DNA甲基化主要是指发生在CpG二核苷酸中胞嘧啶上第5位碳原子的甲基化过程，其产物称为5—甲基胞嘧啶(5-mC)，是植物、动物等真核生物DNA甲基化的主要形式。DNA甲基化作为一种相对稳定的修饰状态，在DNA甲基转移酶的作用下，可随DNA的复制过程遗传给新生的子代DNA，是一种重要的表观遗传机制。
DNA甲基化反应分为2种类型。一种是2条链均未甲基化的DNA被甲基化，称为从头甲基化(denovo methylation)；另一种是双链DNA的其中一条链已存在甲基化，另一条未甲基化的链被甲基化，这种类型称为保留甲基化(maintenance methylation)。
典型地，DNA甲基化为DNA CpG位点甲基化。CpG双核苷酸在人类基因组中的分布很不均一，而在基因组的某些区段，CpG保持或高于正常概率。CpG位点富集区(又称CpG岛)主要位于基因的启动子(promotor)和外显子区域，是富含CpG二核苷酸的一些区域，约有60％以上基因的启动子含有CpG岛。这里CpG是胞嘧啶(C)—磷酸(p)—鸟嘌呤(G)的缩写。
细胞内基因表达受多种信号传导通路、转录因子和表观遗传修饰的调控。DNA甲基化修饰是表观遗传修饰调控基因表达的重要方式，特定基因区DNA甲基化水平往往影响该基因的表达水平。相对于信号传导通路和转录因子等对基因表达的调控，表观遗传修饰中的DNA甲基化修饰对基因表达的影响更加稳定，并不易被细胞外环境所影响，DNA甲基化修饰容易用现有技术精准检测，因此是较为理想的生物标志物。
肿瘤
本发明研究表明，本发明所述化合物能够用于预防和/或治疗肿瘤。
在本发明中，术语“肿瘤”、“癌症”、“癌”和“瘤”可互换使用。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤。代表性地，本发明所述线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤。代表性地，本发明所述肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括NNMT基因低表达或未表达的肿瘤。代表性地，本发明所述NNMT基因低表达或未表达的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括DNA甲基化酶高表达的肿瘤。代表性地，本发明所述DNA甲基化酶高表达的肿瘤如上本发明第三方面所述。
本发明所述的DNA甲基化酶包括(但不限于)DNMT1、DNMT3a、DNMT3b，或其组合。优选地，本发明所述的DNA甲基化酶包括DNMT1。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括DNMT1高表达的肿瘤。代表性地，本发明所述DNMT1高表达的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括DNMT3a高表达的肿瘤。代表性地，本发明所述DNMT3a高表达的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括DNMT3b高表达的肿瘤。代表性地，本发明所述DNMT3b高表达的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括UHRF1(泛素样含PHD和环指域蛋白1)高表达的肿瘤。代表性地，本发明所述UHRF1高表达的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述的肿瘤包括NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的肿瘤。代表性地，本发明所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明的一个优选例中，本发明所述肿瘤包括NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤。代表性地，本发明所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的 肿瘤如上本发明第三方面所述。
更具体地，本发明所述的肿瘤如上本发明第三方面所述。
在本发明中，代表性的各肿瘤细胞系对应的肿瘤种类如下表2所示：
表2
抗癌症药物
在本发明中，所述的抗肿瘤药物可以为本发明所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
用途
本发明提供一种本发明所述化合物在预防和/或治疗肿瘤方面中的用途。
特别地，本发明所述化合物对线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有显著优异的预防和治疗效果，即线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤对本发明所述化合物敏感。线粒体膜通透性转换孔表达水平或活性、肽基脯氨酰异构酶F表达水平或活性、NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平能够作为判断肿瘤细胞是否适合应用本发明化合物进行精准化治疗的标志物，标志物可有效识别出对本发明化合物敏感的肿瘤患者，提升其治疗效果，并可避免将本发明化合物施用于对其不敏感的肿瘤患者，从而可实现本发明化合物对肿瘤的精准化治疗。
本发明还提供一种预防和/或治疗肿瘤的方法，给所需的对象施用本发明所述的化合物。
本发明所述化合物对线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT 基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有显著优异精准化治疗效果，可以在预防和/或治疗肿瘤过程中，先给于对象施用线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂，使得对象的肿瘤的线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，然后给予本发明所述化合物对肿瘤进行预防和/或治疗。因此，本发明开发了一种与线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂联用能够显著增强抗肿瘤效果的化合物。本发明所述化合物可与线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂联用来显著增强本发明所述化合物对肿瘤的治疗效果。
在本发明的一个优选例中，所述对象为人和非人哺乳动物(啮齿动物、兔、猴、家畜、狗、猫等)。
在本发明中，将肿瘤的线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的方法并没有特别的限制，例如通过基因插入、基因敲除或基因沉默(如转染shRNA)等方法特异性第使得肿瘤的线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高等等。
在本发明的一个优选例中，肽基脯氨酰异构酶F抑制剂包括shRNA。
优选地，shRNA的核苷酸序列为GTTCTTCATCTGCACCATAAA。
标志物
本发明还提供一种用于判断肿瘤患者是否适合采用本发明所述化合物进行预防和/或治疗的标志物，所述的标志物包括线粒体膜通透性转换孔表达水平或活性、肽基脯氨酰异构酶F表达水平或活性、NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平。
在本发明一个实施方式中，线粒体膜通透性转换孔表达水平或活性、肽基脯氨酰异构酶F表达水平或活性、NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平作为判断肿瘤患者是否适合采用本发明所述化合物进行预防和/或治疗的标志物，其方法包括但不限于：
当肿瘤患者的肿瘤细胞中线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、 DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，则该肿瘤患者适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗；和/或
当肿瘤患者的肿瘤细胞中线粒体膜通透性转换孔高表达或高活性、肽基脯氨酰异构酶F高表达或高活性、NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低，则该肿瘤患者不适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
具体地，本发明所述线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达的肿瘤、DNA甲基化酶(如DNMT1)高表达的肿瘤、UHRF1高表达的肿瘤、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的肿瘤、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤的肿瘤如上本发明第三方面所述。
具体地，本发明所述线粒体膜通透性转换孔高表达或高活性的肿瘤、肽基脯氨酰异构酶F高表达或高活性的肿瘤、NNMT基因高表达的肿瘤、DNA甲基化酶(如DNMT1)低表达的肿瘤、UHRF1低表达的肿瘤、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低的肿瘤、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低如上本发明第四方面所述。
本发明还提供了所述标志物(或其表达水平)或其检测试剂的用途，它被用于制备用于一试剂盒，所述试剂盒用于判断肿瘤患者是否适合采用如本发明化合物进行预防和/或治疗。
组合物或制剂、活性成分的组合和药盒和施用方法
本发明所述的组合物优选为药物组合物，本发明所述的组合物可以包括药学上可接受的载体。
如本文所用“药学上可接受的载体”是指一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。
应理解，在本发明中，所述的药学上可接受的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
在本发明的一个优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
在本发明的一个优选例中，所述的组合物或制剂的剂型为口服制剂、外用制剂或注射制剂
代表性地，所述的组合物或制剂的剂型为片剂、注射剂、输液剂、膏剂、凝胶剂、溶液剂、微球或膜剂。
药物制剂应与给药方式相匹配。本发明药剂还可与其他协同治疗剂一起使用(包括之前、之中或之后使用)。使用药物组合物或制剂时，是将安全有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)，所述安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
本发明开发一种化合物，所述的化合物对线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有优异精准化治疗效果的。线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤对本发明化合物药物敏感性高，即本发明所述化合物对线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤具有更显著优异的治疗作用。因此，本发明所述的化合物可用于对线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤的精准化治疗，提升本发明所述化合物的治疗效果，避免将本发明化合物施用于对其不敏感的肿瘤患者，因此，本发明化合物对线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤的精准化治疗具有对肿瘤更优异的预防和治疗效果、药物用量低和副作用小等优势，在提高本发明化合物对肿瘤精准化预防和治疗效果的同时，能够降低副作用，提高患者的依从性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例
线粒体膜通透性转换孔的英文为mitochondria permeability transition pore，简称mPTP。
肽基脯氨酰异构酶F的英文为Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase F，简称PPIF。
DNMT3a是指DNA甲基转移酶3a，英文名为DNA methyltransferase 3a，NCBI entrez gene:1788；Uniprotkb/Swiss-port:Q9Y6K1。
DNMT3b是指DNA甲基转移酶3b，英文名为DNA methyltransferase 3b，NCBI entrez gene:1789；Uniprotkb/Swiss-port:Q9UBC3。
DNMT1是指DNA甲基转移酶1，英文名为DNA methyltransferase 1，NCBI entrez gene:1786；Uniprotkb/Swiss-port:P26358。
UHRF1是指泛素样含PHD和环指域蛋白1，英文名为，NCBI entrez gene:29128；Uniprotkb/Swiss-port:Q96T88。
NNMT基因英文名为Nicotinamide N-Methyltransferase。
NNMT基因启动子区核苷酸序列如SEQ ID NO:1所示。
NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-2500位。
NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的951-1808位。
NNMT基因转录起始位点前840bp到转录起始位点前469bp为SEQ ID NO:1所示核苷酸序列的1161-1532位。
实施例1化合物AB24994的制备
化合物AB24994的结构如下
步骤1)：
将化合物1(300mg，2.54mmol)溶解在醋酸(10mL)中，加入钯碳(30mg)，在氢气下80℃搅拌16小时。点板检测产生新点，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备纯化得到化合物2(200mg)。
步骤2)：
将化合物2(200mg，1.65mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，加入化合物3(337mg，1.65mmol)和环己烷-1,2-二胺(40mg，0.33mmol)，然后加入磷酸钾(1.75g，8.25 mmol)和碘化亚铜(7mg，0.033mmol)，在110℃下搅拌16小时。点板检测产生新点，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物4(100mg)。
步骤3)：
将化合物4(100mg，0.51mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物5(160mg，0.76mmol)，在室温下搅拌16小时。点板检测产生新点，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB24994(10mg)。
化合物AB24994的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI：计算值[M-CF3COO-]+329.16，实测值：329.15。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ8.18(d,J＝6.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.91(d,J＝7.5Hz,2H),7.52(d,J＝6.6Hz,4H),7.43(d,J＝7.4Hz,2H),7.34(s,1H),7.12(d,J＝6.8Hz,1H),5.95(s,2H),4.39(s,2H),3.31(s,2H),2.41(s,3H)。
实施例2化合物AB24995的制备
化合物AB24995的结构如下：
步骤1)：
将化合物1(300mg，1.44mmol)溶解在醋酸(10mL)中，加入钯碳(30mg)，在氢气下80℃搅拌16小时。点板检测产生新点，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10:1)得到化合物2(160mg)。
步骤2)：
将化合物2(100mg，0.48mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物3(122mg，0.57mmol)，在室温下搅拌16小时。点板检测产生新点，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10:1)得到化合物AB24995(100mg)。
化合物AB24995的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI：计算值[M-Br-]+：343.44，实测值：343.30。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ8.15(d,J＝5.4Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,3H),7.39(d,J＝10.4Hz,4H),7.35(s,3H),7.08(d,J＝6.3Hz,1H),5.88(s,2H),4.71(s,2H),3.83(d,J＝7.9Hz,2H),3.16(d,J＝8.0Hz,2H),2.40(s,3H).
实施例3化合物AB27101的制备
化合物AB27101的结构如下
步骤1):
将化合物1(4.4g，20mmol)溶解在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，再加入化合物2(4.28g，42mmol)，双三苯基膦二氯化钯(421mg，0.6mol)、N,N-二异丙基乙胺(8.25g,64mmol)和碘化亚铜(190mg，1mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，用水(250ml)稀释，然后加入乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-50％)得到化合物3(3.5g)。
步骤2):
将化合物3(3.5g，17.9mmol)溶解在二氧六环(100mL)中，再加入1摩尔的叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(53.8ml)，然后氮气置换3次，温度升至110℃搅拌16小时。点板检测新点出现，用水(200ml)稀释，然后加入乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(300mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物4(2.2g)。
MS-ESI计算值[M+1]+195.23，实测值：195.12
步骤3):
将化合物4(800mg，4.12mmol)溶解在冰醋酸(50mL)中，再加入钯碳(100mg)，在氢气条件下80℃搅拌16小时。点板检测产生新点，用硅藻土过滤，滤液旋干通过制备纯化得到化合物5(100mg)。
步骤4):
将化合物5(80mg，0.41mmol)溶解在丙酮(10mL)中，再加入化合物6(379mg，1.22mmol)和乙酸钠(168mg，2.05mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌16小时。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27101(15.8mg)。
化合物AB27101的MS-ESI和1H NMR如下：
MS-ESI：计算值[M-Br-]+425.42，实测值：425.55。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(d,J＝6.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.37(d,J＝6.4Hz,7H),6.80(d,J＝6.2Hz,1H),5.50(d,J＝11.5Hz,1H),5.41(s,1H),4.84–4.79(m,1H),3.82–3.69(m,1H),3.48–3.35(m,1H),3.10(dd,J＝17.0,5.6Hz,1H),2.81(d,J＝11.1Hz,1H),2.64(s,1H)。
实施例4化合物AB24997的制备
化合物AB24997的结构如下
步骤1)：
将化合物1(240mg，0.78mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(150mg，0.78mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物AB24997(30mg)。
化合物AB24997的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI：计算值[M-Br-]+437.44，实测值：437.20。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ9.44(s,1H),8.60(s,1H),8.38(s,1H),8.18(s,1H),8.04(s,1H),7.53(s,1H),7.42(s,1H),7.36(s,5H),7.16(s,1H),6.30(s,1H),5.68(s,2H),3.04(d,J＝12.4Hz,1H),2.66(s,1H).
实施例5化合物AB27171的制备
化合物AB27171的结构如下
步骤1)：
将化合物1(2.5g，11.36mmol)溶解在干燥的N-N-二甲基甲酰胺(50mL)中，再加入化合物2(4.3g，34.08mmol)、二甲基二茂铁二氯化钯(519g，0.56mmol)、氯化锂(481mg，11.36mmol)和碳酸钠(2.4g，22.72mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过 夜。点板检测新点出现，用水(50mL)稀释，然后加入乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-50％)得到化合物3(1.25g)。
步骤2)：
将化合物3(1.25g，5.5mmol)溶解在乙醇(50mL)中，再加入氢氧化钠(6.6g，165mmol)，然后氮气置换3次，温度升至90℃搅拌过夜。点板检测新点出现，用水(20ml)稀释，然后加入二氯甲烷(30mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物4(420mg)。
步骤3)：
将化合物4(146mg，1mmol)溶解在干燥的N-N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(48mg，2mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再缓慢加入化合物5(256mg，1.5mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟。点板检测新点出现，用水(50mL)稀释，然后加入乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-50％)得到化合物6(96mg)。
步骤4)：
将化合物6(90mg，0.41mmol)溶解在乙腈(10mL)中，再加入化合物7(258mg，1.02mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27171(20.9mg)。
化合物AB27171的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI：计算值[M-Br-]+415.15，实测值：415.20。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ9.42(s,1H),8.51(s,1H),8.29(d,J＝6.4Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.34(s,5H),6.13(d,J＝13.4Hz,1H),5.59(s,2H),3.29–3.25(m,2H),3.05(d,J＝11.1Hz,1H),2.78(d,J＝6.9Hz,2H),2.65(s,1H),1.27(t,J＝6.7Hz,3H).
实施例6化合物AB27172的制备
化合物AB27172的结构如下
步骤1)：
将化合物1(200mg，1.69mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺(340mg，2.50mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌5h。点板检测新点出现，用碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释，然后加入二氯甲烷(30mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物2(50mg)。
步骤2)：
将化合物2(50mg，0.32mmol)溶解在的N-N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(39mg，0.96mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再在冰浴条件下缓慢注射化合物3(68mg，0.39mmol)，室温搅拌60分钟。点板检测新点出现，用氯化铵水溶液(20mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物4(60mg)。
步骤3)：
将化合物4(60mg，0.24mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物5(76mg，0.29mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物AB27172(25mg)。
化合物AB27172的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI：计算值[M-Br-]+：421.09，实测值：421.00。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.52(s,1H),8.68(s,1H),8.47(d,J＝9.2Hz,2H),7.86(s,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝7.4Hz,5H),6.28(d,J＝11.3Hz,1H),5.65(s,2H),3.06(d,J＝11.9Hz,3H),2.64(s,1H).
实施例7化合物AB27173的制备
化合物AB27173的结构如下
步骤1)：
将化合物1(100mg，0.62mmol)溶解在乙酸乙酯(4mL)和水(2mL)中，然后再加入碳酸锂(182mg，2.50mmol)，氮气置换3次，零下20℃搅拌1h。然后在-20℃下缓慢加入select fluor(438mg，1.24mmol)，冰浴下搅拌7h。点板检测新点出现，然后加入乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物2(50mg)。
步骤2)：
将化合物2(200mg，1.47mmol)溶解在的N-N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(118mg，2.94mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再在冰浴条件下缓慢注射化合物3(252mg，1.47mmol)，室温搅拌60分钟。点板检测新点出现，用氯化铵水溶液(20mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物4(70mg)。
步骤3)：
将化合物4(70mg，0.34mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物5(87mg，0.34mmol)，然后氮气置换3次，80摄氏度搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物AB27173(16mg)。
化合物AB27173的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI：计算值[M-Br-]+405.87，实测值：405。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),8.59(d,J＝6.0Hz,0H),8.43(d,J＝6.3Hz,0H),8.26(s,0H),7.86(s,0H),7.77(d,J＝7.5Hz,0H),7.55(d,J＝8.3Hz,0H),7.36(s,3H),6.14(d,J＝14.4Hz,1H),5.60(s,2H),3.03(d,J＝13.7Hz,2H),2.64(s,2H).
实施例8化合物AB27175的制备
化合物AB27175的结构如下
步骤1):
将化合物1(2.6g，20.0mmol)溶解在乙腈(50mL)中，在0℃下加入钠氢(960mg,40mmol)，再加入苄溴(3.6g，21mmol)，室温搅拌2个小时。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过薄层析法，得到化合物2(3.6g)
步骤2):
将化合物2(2.1g，9.4mmol)溶解在乙腈(50mL)中，加入化合物2-1(2.8g，10mmol)，80℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过薄层析法，得到化合物AB27175。
化合物AB27175的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+451.46，实测值：451.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),8.54(d,J＝6.2Hz,1H),8.31(d,J＝6.3Hz,1H),7.90(s,1H),7.80–7.71(m,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,5H),6.20(d,J＝12.1Hz,1H),5.60(s,2H),3.31–3.25(m,2H),3.14–3.04(m,1H),2.65(d,J＝7.4Hz,1H),2.35(s,3H).
实施例9化合物AB27177的制备
化合物AB27177的结构如下
步骤1):
将化合物1(508mg，4mmol)溶解在干燥的N-N-二甲基甲酰胺(30mL)中，冰浴下加入氢化钠(288mg，12mmol)，冰浴下搅拌30min，再加入化合物2(547mg，3.2mmol)，然后氮气置换3次，室温反应5h。点板检测新点出现，用水稀释，然后加入乙酸乙酯萃取，有机相合并后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(524mg)。
步骤2):
将化合物3(111mg，0.5mmol)溶解在乙腈(10mL)中，再加入化合物4(119mg，0.5mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27177(20mg)。
化合物AB27177的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI：计算值[M-Br-]+381.50，实测值：381.90。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.23(s,1H),8.36(d,J＝6.8Hz,1H),8.01(d,J＝6.5Hz,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.67(s,1H),7.35(d,J＝7.1Hz,3H),7.27(d,J＝16.9Hz,4H),5.57(s,2H),3.43(d,J＝15.2Hz,1H),3.28–3.22(m,2H),3.00(d,J＝10.9Hz,1H),2.72(d,J＝10.4Hz,1H),2.44(s,6H).
实施例10化合物AB27150的制备
化合物AB27150的结构如下
步骤1):
将化合物1(200mg，1.69mmol)溶解在的N-N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(202.8mg，5.07mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再在冰浴条件下缓慢注射化合物2(310mg，2.54mmol)，室温搅拌60分钟。点板检测新点出现，用氯化铵水溶液淬灭，然后加入乙酸乙酯萃取，有机相合并后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(100mg)。
步骤2):
将化合物3(100mg，0.62mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物4(183mg，0.62mmol)，然后氮气置换3次，加热80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物AB27150(30mg)。
化合物AB27150的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI：计算值[M-Br-]+373.39，实测值373.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.56(d,J＝6.4Hz,1H),8.34(d,J＝6.5Hz,1H),8.11(d,J＝27.0Hz,3H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(s,1H),6.21(d,J＝12.1Hz,1H),4.37(s,2H),3.39(s,2H),3.05(s,1H),2.71(s,1H),1.84(d,J＝6.4Hz,2H),0.83(s,3H).
实施例11化合物AB27151的制备
化合物AB27151的结构如下
步骤1):
将化合物1(60mg，0.37mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(110mg，0.37mmol)，然后氮气置换3次，60℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27151(20mg)。
化合物AB27151的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI：计算值[M-Br-]+373.40，实测值373.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.57(d,J＝6.8Hz,1H),8.35(d,J＝6.7Hz,1H),8.23(s,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.77(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(s,1H),6.22(s,1H),5.19–4.90(m,1H),3.41(d,J＝13.6Hz,2H),3.07(d,J＝9.2Hz,1H),2.70(s,1H),1.52(s,6H)。
实施例12化合物AB27157的制备
化合物AB27157的结构如下
步骤1)：
将化合物2(500mg，4.23mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在0摄氏度下加入钠氢(507.6mg，12.69mmol)，搅拌30分钟。然后在0摄氏度下加入化合物1(1.07g，6.34mmol)，室温搅拌2小时，点板检测产生新点，将反应液用水和乙酸乙酯萃取，有机相旋干过柱得到化合物3(300mg)。
步骤2)：
将化合物3(60mg，0.31mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(100mg，0.31mmol)，然后氮气置换3次，60℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27157(20mg)。
化合物AB27157的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI；计算值[M-Br-]+389.15，实测值：389.25。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ9.36(s,1H),8.56(d,J＝6.0Hz,1H),8.34(d,J＝6.7Hz,1H),8.23(s,1H),7.71(dd,J＝35.0,15.1Hz,3H),7.16(s,1H),6.19(d,J＝14.1Hz,1H),5.06(s,1H),3.33(s,2H),3.07(s,1H),2.65(s,1H),1.52(d,J＝3.9Hz,6H).
实施例13化合物AB27200的制备
化合物AB27200的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.65mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，滴加2滴甲醇，再加入化合物双(N,N-二甲基乙酰胺)二溴代溴酸氢盐(273mg,0.65mmol)，加热40℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过薄层析法，得到化合物3(106mg)。
步骤2):
将化合物3(106mg，0.46mmol)溶解在乙腈(20mL)中，再加入化合物4(80mg,0.38mmol)，加热80℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过薄层析法，得到化合物AB27200(15mg)。
化合物AB27200的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+359.12，实测值：359.20。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.42(s,1H),8.59(s,1H),8.34(s,1H),8.18(d,J＝10.1Hz,2H),7.35(s,4H),7.26(s,2H),7.14(s,1H),6.15(d,J＝9.0Hz,1H),5.67(s,2H),3.09(d,J＝49.0Hz,3H),2.68(s,1H).
实施例14化合物AB27206的制备
化合物AB27206的结构如下
步骤1)：
将化合物1(120mg，0.88mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，滴加2滴甲醇，再加入化合物双(N,N-二甲基乙酰胺)二溴代溴酸氢盐(365mg,0.88mmol)，加热50℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过薄层析法，得到化合物3(100mg)。
步骤2)：
将化合物3(100mg，0.47mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(98mg，0.47mmol)，然后氮气置换3次，加热80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析法得到化合物AB27206。
化合物AB27206的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI：计算值[M-Br-]+343.14，实测值：343.00。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ9.41(s,1H),8.59(d,J＝7.1Hz,1H),8.35(d,J＝7.0Hz,1H),8.16(s,2H),7.34(s,5H),7.14(s,1H),6.80(s,1H),6.07(d,J＝9.6Hz,1H),5.66(s,2H),3.03(s,2H),2.95(d,J＝9.5Hz,1H),2.64(s,1H).
实施例15化合物AB27215的制备
化合物AB27215的结构如下
步骤1)：
将化合物1(353mg，2mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物2(236mg，2mmol)，然后再加入三乙胺(401.76mg，4mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(500mg)。
步骤2)：
将化合物3(200mg，0.77mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(200mg，0.8mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27215。
化合物AB27215的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI:计算值[M-Br-]+437.92，实测值：437.05。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.38(s,1H),8.69(d,J＝16.5Hz,2H),8.37(s,1H),8.23(d,J＝4.9Hz,2H),7.97(s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,3H),7.49(s,1H),7.26(s,1H),3.41(s,3H),2.99(s,1H),2.77(s,1H).
实施例16化合物AB27219的制备
化合物AB27219的结构如下
步骤1)：
将化合物1(5g，46.2mmol)溶解在乙腈(100mL)中，加入N-溴代丁二酰亚胺(9.07g，50.9mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌2小时。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物2(3.5g)。
步骤2)：
将化合物2(1.87g，10mmol)溶解在干燥的N-N-二甲基甲酰胺(50mL)中，再加入化合物3(2.94g，10mmol)、二甲基二茂铁二氯化钯(404mg，0.5mmol)、氯化锂(429mg，20mmol)和碳酸钠(3.18g，30mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，用水(50mL)稀释，然后加入乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物4(500mg)。
步骤3)：
将化合物4(300mg，1.47mmol)溶解在乙醇(20mL)中，再加入氢氧化钠(1.76g，44.11mmol)，然后氮气置换3次，90℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，用水(50mL)稀释，然后加入乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝0-10％)得到化合物5(130mg)。
步骤4)：
将化合物5(130mg，0.98mmol)溶解在的N-N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(118mg，2.93mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再在冰浴条件下缓慢注射化合物6(167mg，0.98mmol)，室温搅拌60分钟。点板检测新点出现，用水(10mL)稀释，然后加入乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物7(100mg)。
步骤5)：
将化合物7(100mg，0.45mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物8(174mg，0.67mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27219(9.5mg)。
化合物AB27219的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+401.14，实测值：401.30。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(d,J＝6.7Hz,1H),8.17(d,J＝6.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.85(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(s,6H),6.20(d,J＝11.1Hz,1H),5.63(s,2H),3.20(s,2H),3.01(s,3H),2.63(s,2H).
实施例17化合物AB27247的制备
化合物AB27247的结构如下
步骤1)：
将化合物1(600mg，5.08mmol)溶解在的N-N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(610mg，15.25mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再在冰浴条件下缓慢注射化合物2(1.0g，7.26mmol)，室温搅拌60分钟。点板检测新点出现，用氯化铵水溶液淬灭，然后加入乙酸乙酯萃取，有机相合并后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(500mg)。
步骤2)：
将化合物3(100mg，0.62mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物4(183mg，0.62mmol)，然后氮气置换3次，加热80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物AB27247。
化合物AB27247的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+401.15，实测值：401.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),8.56(d,J＝5.6Hz,1H),8.35(d,J＝5.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.77(s,1H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(s,1H),6.19(d,J＝13.4Hz,1H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H),3.32(s,2H),3.06(d,J＝8.4Hz,1H),2.69(s,1H),1.32(s,1H),0.54(d,J＝5.3Hz,2H),0.47(s,2H).
实施例18化合物AB27248的制备
化合物AB27248的结构如下：
步骤1)：
将化合物1(1.18g，10mmol)溶解在的N-N-二甲基甲酰胺(50mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(1.2mg，30mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再在冰浴条件下缓慢注射化合物2(2.05g，7.26mmol)，室温搅拌60分钟。点板检测新点出现，用氯化铵水溶液淬灭，然后加入乙酸乙酯萃取，有机相合并后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(870mg)。
步骤2)：
将化合物3(100mg，0.57mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物4(177mg，0.57mmol)，然后氮气置换3次，加热80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物AB27248(15mg)。收率：6.53％。
化合物AB27248的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+403.16，实测值：403。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),8.55(s,1H),8.32(s,1H),8.06(s,1H),7.77(s,1H),7.72(s,1H),7.66(s,1H),7.12(s,1H),6.16(d,J＝12.7Hz,1H),4.39(s,2H),3.06(s,1H),2.68(s,1H),2.50(s,2H),1.78(s,2H),1.23(d,J＝6.2Hz,2H),0.88(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例19化合物AB27249的制备
化合物AB27249的结构如下
步骤1):
将化合物1(1.06g，9mmol)溶解在的N-N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(648mg，27mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再在冰浴条件下缓慢注射1-1(1.5g，9mmol)，室温搅拌90分钟。点板检测新点出现，用水(20mL)稀释，减压浓缩除去有机溶剂，得到粗品用甲醇过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物2(1.2g)。
步骤2)：
将化合物2(100mg，0.57mmol)加入乙腈(10mL)中，再加入化合物3(176mg，0.57mmol)，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物AB27249。
化合物AB27249的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+417.44，实测值：417。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.35(s,1H),8.56(d,J＝6.7Hz,1H),8.32(d,J＝6.7Hz,1H),8.07(s,1H),7.77(s,2H),7.72(s,1H),7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.18(d,J＝10.3Hz,1H),4.38(d,J＝6.4Hz,2H),3.37(s,1H),3.29–3.26(m,1H),3.08–2.99(m,1H),2.67(d,J＝9.5Hz,1H),1.86–1.73(m,2H),1.36–1.24(m,2H),1.19(d,J＝5.4Hz,3H),0.81(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例20化合物AB27250的制备
化合物AB27250的结构如下
步骤1):
将化合物2(100mg，0.57mmol)加入乙腈(10mL)中，再加入化合物3(147mg，0.57mmol)，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物AB27250。
化合物AB27250的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+367.89，实测值：367.30。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.35(s,1H),8.55(d,J＝6.9Hz,1H),8.32(d,J＝7.0Hz,1H),8.08(d,J＝2.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.77(d,J＝6.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.12(d,J＝2.5Hz,1H),6.21–6.11(m,1H),4.39(t,J＝6.6Hz,2H),3.28(s,2H),3.06-2.97(m,1H),2.66(d,J＝10.2Hz,1H),1.85–1.74(m,2H),1.29(dd,J＝14.1,7.0Hz,2H),1.20(d,J＝7.0Hz,2H),0.82(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例21化合物AB27251的制备
化合物AB27251的结构如下
步骤1):
将化合物1(1.06mg，9mmol)溶解在的N-N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(648mg，27mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再在冰浴条件下缓慢注射化合物1-1(986mg，7.2mmol)，室温搅拌90分钟。点板检测新点出现，用水(20mL)稀释，减压浓缩除去有机溶剂得到粗品，然后用甲醇打浆过滤，滤液减压浓缩得到粗品固体，粗品通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物2(870mg)。
步骤2):
将化合物2(100mg，0.57mmol)加入乙腈(10mL)中，再加入化合物3(147mg，0.57mmol)，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂得到粗品，然后用甲醇打浆过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物AB27251。
化合物AB27251的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+353.86，实测值：353.05。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),8.53(s,1H),8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.86(s,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(s,1H),6.12(d,J＝10.3Hz,1H),4.40(s,2H),3.02(d,J＝14.0Hz,2H),2.66(d,J＝13.5Hz,2H),1.84–1.71(m,2H),1.22(s,2H),0.88(s,3H).
实施例22化合物AB27252的制备
化合物AB27252的结构如下
步骤1)：
将化合物1(100mg，0.58mmol)加入乙腈(10mL)中，再加入化合物2(150mg，0.58mmol)，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂得到粗品，然后用甲醇打浆过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物AB27252。
化合物AB27252的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+351.85，实测值：351.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.36(s,1H),8.55(d,J＝5.6Hz,1H),8.35(d,J＝5.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.86(s,1H),7.76(d,J＝7.4Hz,1H),7.55(d,J＝7.6Hz,1H),7.13(s,1H),6.18(d,J＝13.2Hz,1H),4.29(d,J＝5.8Hz,2H),3.18(s,2H),3.04(s,1H),2.68(s,1H),1.32(s,1H),0.54(d,J＝5.2Hz,2H),0.47(s,2H).
实施例23化合物AB27253的制备
化合物AB27253的结构如下
步骤1)：
将化合物1(106mg，0.9mmol)溶解在的N-N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(65mg，2.7mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再在冰浴条件下缓慢注射化合物2(98mg，0.72mmol)，室温搅拌90分钟。点板检测新点出现，用水(20mL)稀释，减压浓缩除去有机溶剂，得到粗品用甲醇过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物3(87mg)。
步骤2)：
将化合物3(87mg，0.54mmol)加入乙腈(10mL)中，再加入化合物4(140mg，0.54mmol)，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂得到粗品，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物AB27253(80mg)。
化合物AB27253的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI：计算值[M-Br-]+339.84，实测值：339.25。
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.37(s,1H),8.56(d,J＝6.9Hz,1H),8.34(d,J＝7.0Hz,1H),8.07(d,J＝3.1Hz,1H),7.86(d,J＝1.7Hz,1H),7.79–7.73(m,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(d,J＝2.9Hz,1H),6.19(dd,J＝13.7,4.0Hz,1H),4.37(t,J＝6.8Hz,2H),3.37(s,1H),3.25(s,1H),3.03(d,J＝8.8Hz,1H),2.66(d,J＝9.6Hz,1H),1.83(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例24化合物AB27356的制备
化合物AB27356的结构如下
步骤1):
将化合物1(1.6g，10mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，滴加3滴甲醇，再加入双(N,N-二甲基乙酰胺)二溴代溴酸氢盐(4.5g,10mmol)，加热50℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过薄层析法，得到化合物3(2.2g)。
步骤2):
将化合物4(209mg，1mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物3(243mg，1mmol)，加入三乙胺(303mg，3mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27356。
化合物AB27356的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：371.43，实测值：371.00。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.37(s,1H),8.55(d,J＝7.0Hz,1H),8.35(d,J＝7.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.9Hz,1H),7.58(dd,J＝17.4,7.0Hz,3H),7.38–7.24(m,5H),7.15(d,J＝2.7Hz,1H),6.13(dd,J＝13.7,3.9Hz,1H),5.66(s,2H),3.28(d,J＝12.2Hz,2H),3.00(d,J＝8.2Hz,1H),2.65(d,J＝9.5Hz,1H).
实施例25化合物AB27470的制备
化合物AB27470的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.448mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(125mg，0.448mol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备柱纯化(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27470。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：385.45，实测值：385.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.49(d,J＝7.2Hz,1H),8.24(d,J＝7.1Hz,1H),7.84(s,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,3H),7.55(d,J＝5.6Hz,2H),7.40–7.23(m,5H),6.09(dd,J＝13.8,4.4Hz,1H),5.56(s,2H),3.27–3.21(m,4H),3.06–2.96(m,2H),2.67–2.58(m,1H),2.33(s,3H).
实施例26化合物AB27355的制备
化合物AB27355的结构如下
步骤1):
将化合物1(120mg，0.57mmol)溶解在乙腈(20mL)中，再加入化合物2(123mg,0.57mmol),然后氮气置换3次，80℃度搅拌过夜，点板检测新点出现，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物AB27355(20mg)。收率：9.43％。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：372.15，实测值：372.05。
1H NMR(399MHz,dmso)δ9.62(s,1H),9.35(s,1H),8.28(d,J＝3.5Hz,1H),7.66–7.54(m,3H),7.38–7.28(m,5H),7.19(d,J＝3.5Hz,1H),6.23(s,1H),5.64(s,2H),3.35(s,2H),3.00(s,1H),2.72(s,1H).
实施例27化合物AB27140的制备
化合物AB27140的结构如下
步骤1)：
将化合物1(40mg，0.13mmol)溶解在的N-N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(16mg，0.40mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再在冰浴条件下缓慢注射化合物2(34mg，0.20mmol)，室温搅拌60分钟。点板检测新点出现，用氯化铵水溶液(20mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯萃取，有机相合并后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(20mg)。
步骤2)：
将化合物3(20mg，0.09mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(25mg，0.09mmol)，然后氮气置换3次，加热80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物AB27140。
化合物AB27140的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI：计算值[M-Br-]+388.87，实测值：388.00。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ9.72(s,1H),9.43(s,1H),8.31(s,1H),7.86(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.36(s,5H),7.20(s,1H),6.43(d,J＝11.9Hz,1H),5.65(s,2H),3.29–3.21(m,2H),3.00(d,J＝9.8Hz,1H),2.71(d,J＝9.0Hz,1H).
实施例28AB27185
化合物AB27185的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.48mmol)溶解在干燥的N-N-二甲基甲酰胺(5mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(19.2mg，0.48mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再缓慢加入化合物2(81mg，1.2mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟。点板检测新点出现，用水稀释，然后加入乙酸乙酯萃取，有机相合并后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(56mg)。
步骤2):
将化合物3(56mg，0.25mmol)溶解在乙腈(10mL)中，再加入化合物4(130mg，0.50mmol)，然后氮气置换3次，70℃搅拌过夜。点板检测新点出现，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27185。
化合物AB27185的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+401.91，实测值：401.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.33(s,1H),8.23(s,1H),8.13(d,J＝4.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.76(s,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝10.5Hz,4H),7.18(s,1H),6.19(d,J＝11.3Hz,1H),4.17(s,2H),3.98(s,3H),3.30–3.26(m,2H),3.05(d,J＝8.7Hz,1H),2.64(s,1H).
实施例29化合物AB27186的制备
化合物AB27186的结构如下
步骤1)：
将化合物1(300mg，2.02mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(30mL)中，然后加入化合物2(128mg，1mmol)，再加入三乙烯二胺(224mg，2mmol)，再加入三(二亚苄基丙酮)二钯(18.3mg，0.02mmol)，再加入四氟硼酸三叔丁基膦(17.4mg，0.06mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝5％)得到化合物3(80mg)。
步骤2)：
将化合物3(80mg，0.36mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，然后加入钠氢(32mg，1.35mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌1小时，再加入化合物碘甲烷(61.56mg，0.54mmol)，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物4(60mg)。
步骤3)：
将化合物4(60mg，0.25mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物5(60mg，0.25mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌48h，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物AB27186。
化合物AB27186的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+415.93，实测值：415.05。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.26(s,1H),8.17(s,1H),8.09(s,1H),7.97(s,1H),7.73–7.61(m,2H),7.48(d,J＝7.4Hz,1H),7.25(d,J＝40.2Hz,5H),4.47(s,1H),4.07(s,3H),3.50–3.35(m,2H),3.01(s,2H),2.72(s,1H),1.76(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例30化合物AB27338的制备
化合物AB27338的结构如下
步骤1):
将化合物1(67mg，0.3mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(88mg，0.3mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过层析柱纯化得到化合物AB27338。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：435.46，实测值：435.20。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.29(s,1H),8.29(s,1H),8.20(d,J＝6.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.95(d,J＝6.9Hz,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,1H),7.32–7.19(m,5H),4.23(s,2H),4.05(s,3H),3.57(t,J＝15.8Hz,1H),3.43(d,J＝17.9Hz,1H),3.31(s,1H),3.09(dd,J＝14.3,10.2Hz,1H),2.79(d,J＝11.8Hz,1H).
实施例31化合物AB27339的制备
化合物AB27339的结构如下
步骤1):
将化合物1(67mg，0.3mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(88mg，0.3mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27339。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+:451.46，实测值：451.10。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.26(s,1H),8.18(d,J＝5.9Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(d,J＝6.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.59(s,2H),7.29(d,J＝4.5Hz,4H),7.21(s,1H),5.97(d,J＝14.2Hz,1H),4.21(s,2H),4.03(s,3H),3.30(s,2H),3.28–3.28(m,2H).
实施例32化合物AB27121的制备
化合物AB27121的结构如下
步骤1)：
将化合物1(200mg，0.96mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物2(326mg，1.16mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，过滤，用乙腈洗涤3次得到化合物AB27121。
MS-ESI计算值[M-Br]+:411.40，实测值：411.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46(s,1H),9.27(s,1H),8.77(s,1H),8.49(d,J＝6.2Hz,1H),8.35(d,J＝6.1Hz,1H),8.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.71–7.56(m,4H),7.40(t,J＝7.1Hz,1H),7.20(d,J＝6.7Hz,1H),6.45(s,2H),2.40(s,3H).
实施例33化合物AB27341的制备
化合物AB27341的结构如下
步骤1):
将化合物1(67mg，0.3mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(64mg，0.3mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27341。
MS-ESI计算值[M-Br-]+355.45，实测值：355.25。
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.42(s,1H),8.29–8.20(m,2H),8.14(d,J＝6.5Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.35–7.27(m,4H),7.20(d,J＝6.7Hz,1H),6.34(s,2H),4.17(s,2H),3.97(s,3H),2.42(s,3H).
实施例34化合物AB27343的制备
化合物AB27343的结构如下
步骤1):
化合物1(1.0g,5.8mmol)溶解在乙醇(20mL)和水(10mL)中，然后加入铁(650mg，11.5mmol)和氯化铵(1.56g,29.1mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测，减压过滤，减压浓缩除去有机溶剂，得到化合物2(400mg)。
步骤2):
化合物2(400mg,2.81mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(20mL)中，然后加入化合物3(1.13g，8.45mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(128mg，0.14mmol)、三叔丁基磷四氟硼酸盐(81.7mg，0..28mmol)和三乙烯二胺(948mg，8.45mmol)，120℃封管搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物4(140mg)。
步骤3):
化合物4(140mg,0.62mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，0℃下加入氢化钠(75mg，3.13mmol)，0.5小时后加入碘甲烷(98mg，0.69mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物5(70mg)。
步骤4):
化合物5(70mg,0.29mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物6(94mg，0.44mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27343。
化合物AB27343的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：369.48，实测值：369.15。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.19(d,J＝6.8Hz,1H),8.10(s,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,3H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.32–7.27(m,5H),7.18(d,J＝5.9Hz,1H),6.46(s,2H),4.21(s,3H),4.12(s,2H),2.94(s,3H),2.42(s,2H).
实施例35化合物AB27475的制备
化合物AB27475的结构如下
步骤1):
化合物1(1g,10mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，然后加入化合物1-1(4g，30mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(457mg，0.5mmol)、三叔丁基磷四氟硼酸盐(290mg，1mmol)，120℃封管搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物2(100mg)。
步骤2):
将化合物2(100mg，0.48mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后氮气置换3次，在0℃下加入钠氢(60mg，2.5mmol)，冰浴下搅拌0.5h后加入碘甲烷(80mg，0.6mol)，在室温下搅拌2小时。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物3(40mg)。
步骤3):
将化合物3(40mg，0.2mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物3-1(48mg，0.2mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27475。
化合物AB27475的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：409.42，实测值：409.00。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.34(d,J＝6.5Hz,2H),8.26–8.20(m,2H),8.14(dd,J＝7.1,2.9Hz,2H),7.89(t,J＝8.2Hz,1H),7.33–7.26(m,4H),7.21–7.16(m,1H),6.42(s,2H),4.16(s,2H),3.96(s,3H).
实施例36化合物AB27476的制备
化合物AB27476的结构如下
步骤1):
将化合物1(150mg，0.67mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物1-1(190mg，0.67mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过层析柱纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27476。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：425.42，实测值：425.00。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.27–8.20(m,2H),8.12(dd,J＝12.2,6.0Hz,2H),7.97(s,1H),7.80(d,J＝4.7Hz,2H),7.33–7.26(m,4H),7.18(t,J＝7.1Hz,1H),6.38(s,2H),4.16(s,2H),3.96(s,3H).
实施例37化合物AB27482的制备
化合物AB27482的结构如下
步骤1):
化合物1(815mg,5mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(30mL)中，然后加入化合物2(2g，15mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(229mg，0.25mmol)、三叔丁基磷四氟硼酸盐(145mg，0.5mmol)和三乙烯二胺(1.68g，15mmol)，120℃封管搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(110mg)。
MS-ESI计算值[M+1-]+：243.70，实测值：243。
步骤2):
化合物3(110mg,0.46mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(30mL)中，0℃下加入氢化钠(56mg，2.34mmol)，0.5h后加入碘甲烷(73.3mg，0.516mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物4(90mg)。
MS-ESI计算值[M+1-]+：257.73，实测值：257。
步骤3):
化合物4(90mg，0.35mmol)溶解在乙腈(30mL)中，然后加入化合物5(74.8mg，0.35mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27482。
化合物AB27482的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：389.90，实测值：389.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.46(s,1H),8.29(s,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.34-7.27(m,4H),7.19(t,J＝7.1Hz,1H),6.47(s,2H),4.15(s,2H),3.95(s,3H),2.41(s,3H).
实施例38化合物AB27204的制备
化合物AB27204的结构如下
步骤1)：
将化合物1(84mg，0.5mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，滴加2滴甲醇，再加入化合物双(N,N-二甲基乙酰胺)二溴代溴酸氢盐(207mg,0.5mmol)，加热80℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过薄层析法，得到化合物3(70mg)。
步骤2)：
将化合物3(70mg，0.28mmol)溶解在乙腈(20mL)中，再加入化合物4(60mg,0.28mmol)，加热80℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过薄层析法，得到化合物AB27204。
MS-ESI计算值[M-Br-]+374.48，实测值：374.25。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ9.42(s,1H),8.59(d,J＝6.0Hz,1H),8.36(d,J＝5.9Hz,1H),8.17(s,1H),7.35(s,5H),7.15(s,1H),6.19(d,J＝12.7Hz,1H),5.66(s,2H),3.30–3.24(m,2H),3.02(s,1H),2.77(s,3H),2.72(s,1H).
实施例39化合物AB27254的制备
化合物AB27254的结构如下
步骤1)：
将化合物1(94mg，0.5mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，滴加2滴甲醇，再加入双(N,N-二甲基乙酰胺)二溴代溴酸氢盐(210mg,0.5mmol)，加热80℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过薄层析法，得到化合物2(112mg)。
步骤2)：
将化合物2(112mg，0.41mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物3(91.6mg，0.41mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27254(12mg)。
化合物AB27254的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+394.90，实测值：394.08。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ10.03(s,1H),9.16(d,J＝6.1Hz,1H),8.26(d,J＝6.5Hz,1H),8.04(s,1H),7.32(d,J＝18.4Hz,6H),5.70(s,2H),4.86(s,1H),3.32(s,1H),3.22(s,1H),2.74(s,1H),2.59(s,1H).
实施例40化合物AB27102的制备
化合物AB27102的结构如下
步骤1)：
将化合物1(100mg，0.48mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物2(153mg，0.57mmol)和碳酸钾(66mg，0.48mmol)，在80℃下搅拌16小时。点板检测产生新点，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27102。
MS-ESI计算值[M-Br-]+397.41，实测值：397.20。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ9.93(s,1H),8.82(d,J＝7.3Hz,2H),8.64(d,J＝20.5Hz,4H),8.06–7.93(m,5H),7.54(d,J＝5.8Hz,1H),6.57(s,2H),5.39(s,1H),3.40(s,1H),3.20(d,J＝13.9Hz,1H),2.71(s,1H),2.49(s,1H).
实施例41化合物AB27103的制备
化合物AB27103的结构如下
步骤1)：
将化合物1(100mg，0.48mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物2(162mg，0.57mmol)和碳酸钾(66mg，0.48mmol)，在80℃下搅拌16小时。点板检测产生新点，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27103。
MS-ESI计算值[M-Br-]+413.41，实测值：413.10。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ9.35(s,1H),8.15(d,J＝7.3Hz,2H),8.08–7.97(m,2H),7.62(d,J＝6.9Hz,2H),7.44–7.31(m,5H),6.94(d,J＝6.0Hz,1H),5.94(s,2H),4.77(s,1H),2.79(s,1H),2.57(d,J＝15.6Hz,1H),2.09(s,1H),1.89(s,1H).
实施例42化合物AB27146的制备
化合物AB27146的结构如下
步骤1)：
将化合物1(210mg，1mmol)溶解在乙腈(5mL)中，再加入化合物2(283mg，1mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过层析柱得到化合物AB27146。
MS-ESI计算值[M-Br-]+397.15，实测值：397.30.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.38(s,1H),8.29(s,2H),8.16–7.99(m,3H),7.88(d,J＝6.8Hz,1H),7.45–7.31(m,5H),6.95(d,J＝6.6Hz,1H),6.00(s,2H),4.78(s,1H),2.79(s,1H),2.60(s,1H),2.10(s,1H),1.89(s,1H).
实施例43化合物AB27147的制备
化合物AB27147的结构如下
步骤1)：
将化合物1(210mg，1mmol)溶解在乙腈(5mL)中，再加入化合物2(283mg，1mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27147。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+413.15，实测值：413.05.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.26(s,1H),8.04(s,2H),7.97(s,1H),7.93(s,1H),7.78(s,2H),7.40(s,2H),7.36(s,3H),6.89(s,1H),5.91(s,2H),4.77(s,1H),2.78(s,1H),2.59(d,J＝14.8Hz,1H),2.10(s,1H),1.88(s,1H).
实施例44化合物AB27105的制备
化合物AB27105的结构如下
步骤1):
将化合物1(240mg，0.78mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(150mg，0.78mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物AB27105。
MS-ESI计算值[M-Br-]+439.45，实测值：439.20。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),8.20(s,1H),8.12(d,J＝6.7Hz,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(s,1H),7.45–7.37(m,3H),7.34(d,J＝6.2Hz,3H),6.98(d,J＝6.9Hz,1H),5.78(d,J＝13.3Hz,1H),4.77(s,1H),3.27(s,1H),2.80(d,J＝10.3Hz,2H),2.56(s,1H),2.08(s,1H),1.88(s,1H).
实施例45化合物AB27132的制备
化合物AB27132的结构如下
步骤1):
将化合物1(60mg，0.27mmol)和化合物2(100mg，0.32mmol)溶解在乙腈(10mL)中，再加入碳酸钾(45mg，0.32mmol)。在室温下搅拌3小时。点板检测产生新点，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10:1)得到化合物AB27132。
MS-ESI计算值[M-Br-]+439.46，实测值：439.25。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ9.32(s,1H),8.17(s,1H),8.08(d,J＝6.9Hz,1H),7.68(dd,J＝39.8,17.7Hz,3H),7.43–7.31(m,5H),6.91(d,J＝7.0Hz,1H),5.69(d,J＝14.4Hz,1H),4.77(s,1H),3.27–3.18(m,3H),2.80(s,2H),2.58(s,1H),2.08(s,1H),1.89(s,1H).
实施例46化合物AB27134的制备
化合物AB27134的结构如下
步骤1)：
将化合物1(6g，43.2mmol)溶解在甲醇(80mL)中，冰水下缓慢滴加浓硫酸(8mL),在85度回流搅拌12小时。点板检测产生新点，减压浓缩除去有机溶剂，冰水浴下缓慢加入水(30mL)，加入碳酸氢钠调碱，然后加入乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，得到化合物2(3.2g)。
步骤2)：
将化合物2(3.2g，20.9mmol)溶解在四氢呋喃(50mL)中，冰水下缓慢滴加2.5mol/L四氢铝锂溶液(26mL),在室温下搅拌1小时。点板检测产生新点，冰水下缓慢滴加水(26mL)，然后滴加15％氢氧化钠水溶液(26mL)，再加入水(78mL)，然后加入乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物3(1.21g)。
步骤3)：
将化合物3(1.21g，9.68mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，再加入戴斯马丁氧化剂(4.93g,11.6mmol)，在室温下搅拌1小时。点板检测产生新点，点硅藻土过滤，滤液浓缩减压除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物4(900mg)。
步骤4)：
将化合物4(800mg，6.5mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，然后加入化合物5(3g，7.8mmol)，再加入三乙胺(2g，19.5mmol)，然后氮气置换3次，40℃搅拌过夜。点板检测新点出现，直接过滤得到化合物6(800mg)。
步骤5)：
将化合物6(700mg，3.11mmol)溶解在冰醋酸(20mL)中，然后加入钯碳(100mg)，然后氢气置换3次，60℃搅拌5h。点板检测新点出现，点硅藻土过滤，滤液浓缩减压除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物8(440mg)。
步骤6)：
将化合物8(60mg，0.28mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物9(94mg，0.36mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物AB27134。
化合物AB27134的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+390.89，实测值：390.05。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ10.31(s,1H),8.74(s,1H),8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(d,J＝30.6Hz,5H),5.75(d,J＝12.0Hz,1H),4.91(s,1H),3.23(s,2H),2.76(s,2H),2.51(s,2H),2.09(s,1H),1.91(s,1H).
实施例47化合物AB27136的制备
化合物AB27136的结构如下
步骤1)：
将化合物1(60mg，0.28mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(88mg，0.28mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物AB27136。
MS-ESI计算值[M-Br-]+440.16，实测值：440.10。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ10.31(s,1H),8.74(s,1H),8.31(s,1H),7.77(s,1H),7.70(s,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝30.6Hz,5H),5.79(d,J＝15.5Hz,1H),4.91(s,1H),2.79(s,3H),2.51(s,3H),2.10(s,1H),1.90(s,1H).
实施例48化合物AB27137的制备
化合物AB27137的结构如下
步骤1)：
将化合物1(50mg，0.24mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(62mg，0.26mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物AB27137。
MS-ESI计算值[M-Br-]+370.47，实测值：370.15。
1H NMR(400MHz,dmso)δ10.30(s,1H),8.78(s,1H),8.34(s,1H),7.73(s,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.40(s,2H),7.32(s,4H),5.77(d,J＝14.2Hz,1H),4.91(s,1H),3.19(dd,J＝32.4,14.1Hz,3H),2.75(s,2H),2.52(s,1H),2.34(s,3H),2.09(s,1H),1.91(s,1H).
实施例49化合物AB27198的制备
化合物AB27198的结构如下
步骤1)：
将化合物1(50mg，0.23mmol)溶解在的N-N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(30mg，0.71mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再在冰浴条件下缓慢注射化合物2(40mg，0.28mmol)，室温搅拌60分钟。点板检测新点出现，用氯化铵水溶液淬灭，然后加入乙酸乙酯萃取，有机相合并后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物2(50mg)。
步骤2)：
将化合物3(50mg，0.22mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(57mg，0.22mmol)，然后氮气置换3次，加热80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物AB27198。
化合物AB27198的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+404.92，实测值：404.25。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ8.98(s,1H),8.38(s,1H),7.84(s,1H),7.74(d,J＝7.3Hz,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(d,J＝20.4Hz,3H),7.20(d,J＝5.6Hz,2H),6.00(s,1H),5.12(s,1H),3.25(d,J＝30.4Hz,5H),2.74(d,J＝47.6Hz,2H),2.55(s,1H),2.31(s,1H),2.11(d,J＝39.4Hz,2H).
实施例50化合物AB27222的制备
化合物AB27222的结构如下
步骤1)：
将化合物1(1g，9.26mmol)溶解在乙醇(10mL)中，再加入化合物2(2.9g，27.78mmol)，然后氮气置换3次，升温至90℃搅拌过夜。点板检测新点出现，将反应温度降至0摄氏度，硼氢化钠(422mg，11.11mmol)缓慢加入，体系自然升至室温搅拌1小时。点板检测新点出现，用水(30mL)稀释，然后加入乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10:1)得到化合物3(1.5g)。
步骤2)：
将化合物3(200mg，1.01mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入乙酰氯(159mg,2.02mmol)和三乙胺(306mg,303mmol)，自然升温至室温搅拌2小时。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-15％)得到化合物4(90mg)。
步骤3)：
将化合物4(90mg，0.38mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物5(80mg，0.38mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27222。
化合物AB2722的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+373.19，实测值：373.25。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ8.66(d,J＝6.2Hz,1H),8.11(s,1H),8.01(s,1H),7.93(d,J＝6.7Hz,2H),7.44(d,J＝7.0Hz,2H),7.34(d,J＝6.3Hz,2H),7.26(s,3H),6.28(s,2H),5.28(s,2H),2.53(s,3H),2.40(s,3H),2.35(s,3H).
实施例51化合物AB27232的制备
化合物AB27232的结构如下
步骤1)：
将化合物1(184mg，1mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后加入三乙胺(303mg，3mmol)，然后氮气置换3次，0℃搅拌30分钟，0℃下加入化合物2(185mg，2mmol)，室温反应30分钟，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(100mg)。
步骤2)：
将化合物3(100mg，0.42mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物4(134mg，0.63mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27232。
化合物AB27232的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+373.47，实测值：373.30。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.70(d,J＝6.6Hz,2H),8.14(d,J＝6.9Hz,2H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.36(t,J＝7.4Hz,2H),7.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.25(d,J＝7.6Hz,2H),6.20(s,2H),5.31(s,2H),2.68(dd,J＝12.1,4.9Hz,1H),2.40(s,4H),1.06(s,2H).
实施例52化合物AB27234的制备
化合物AB27234的结构如下
步骤1):
将化合物1(370mg，2mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后加入化合物2(264mg，3mmol)，然后加入三乙胺(505mg，5mmol)，再加入HATU(1.14g,3mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌30分钟，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(200mg)。
MS-ESI计算值[M+1]+255，实测值：255
步骤2):
将化合物3(200mg，0.78mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(165mg，0.78mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27234(260mg)。
化合物AB27234的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+387.49，实测值：387.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(s,2H),8.13(s,2H),7.91(d,J＝6.6Hz,2H),7.43(d,J＝6.4Hz,4H),7.36(d,J＝6.0Hz,1H),7.29(s,3H),7.25(d,J＝5.9Hz,1H),6.21(s,1H),5.32(s,1H),2.66(s,1H),2.41(s,2H),1.61(s,1H),0.87(s,2H).
实施例53化合物AB27235的制备
化合物AB27235的结构如下
步骤1):
将化合物1(200mg，1.09mmol)溶解在N-N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入化合物1-1(115mg，1.30mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(620mg，1.63mmol)和N,N-二异丙基乙胺(421mg，3.26mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化得到化合物2(70mg)。
步骤2):
将化合物2(70mg，0.28mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2-1(59mg，0.28mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化得到化合物AB27235(79mg)。
化合物AB27235的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+387.49，实测值：387。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J＝6.5Hz,2H),8.10(d,J＝6.4Hz,2H),7.90(d,J＝7.7Hz,2H),7.43(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(t,J＝7.1Hz,1H),7.29(d,J＝6.9Hz,0H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),6.24(s,1H),5.31(s,1H),3.07–2.99(m,1H),2.40(s,3H),1.11(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例54化合物AB27236的制备
化合物AB27236的结构如下
步骤1)：
将化合物1(404mg，2mmol)溶解在干燥的N-N-二甲基甲酰胺(50mL)中，再加入化合物2(804mg，6mmol)、二甲基二茂铁二氯化钯(75.1mg，0.1mmol)和碳酸钠(636mg，6mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，用水(10mL)稀释，然后加入乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-50％)得到化合物3(120mg)。
步骤2)：
将化合物3(120mg，0.79mmol)溶解在四氢呋喃(20mL)中，加入钯碳(24mg，20％)，然后氢气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，得到化合物4(90mg)。
步骤3)：
将化合物4(90mg，0.73mmol)溶解在乙醇(20mL)中，再加入化合物5(234mg，62.21mmol)，然后氮气置换3次，90℃搅拌过夜。点板检测新点出现，再加入硼氢化钠(56mg 1.47mmoL),室温搅拌过夜，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝0-10％)得到化合物6(26mg)。
步骤4)：
将化合物6(106mg，0.5mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物7(107mg，0.5mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27236。
化合物AB27236的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+345.47，实测值：345.47。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.99(d,J＝5.9Hz,1H),7.90(d,J＝5.7Hz,0H),7.40(s,7H),7.33(s,1H),6.96–6.75(m,2H),4.60(d,J＝7.8Hz,2H),2.65(d,J＝6.0Hz,2H),2.45(s,3H),1.22(d,J＝32.4Hz,3H).
实施例55化合物AB27237的制备
化合物AB27237的结构如下
步骤1):
将化合物1(2.03g，10mmol)溶解在甲苯(25mL)和水(5mL)中，再加入化合物1-1(1.62g，11mmol)、醋酸钯(11mg，0.5mmol)、碳酸铯(9.78g，30mmol)和正丁基二(1-金刚烷基)膦(358mg，1mmol)，然后氮气置换3次，98℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析(石油醚：乙酸乙酯＝0-1％)纯化得到化合物1-2(970mg)。
步骤2):
将化合物1-2(970mg，5.91mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入钯碳(240mg，20％)，然后氢气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，得到化合物4(800mg)。
步骤3):
将化合物4(800mg，6.06mmol)溶解在乙醇(10mL)中，再加入化合物5(1.28g，12.12mmol)，然后氮气置换3次，升温至90℃搅拌2小时。点板检测新点出现，将反应温度降至0摄氏度，硼氢化钠(458mg，12.12mmol)缓慢加入，体系自然升至室温搅拌1小时。点板检测新点出现，用水(50mL)稀释，然后加入乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10:1)得到化合物6(200mg)。
步骤4):
将化合物6(113mg，0.5mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物7(213mg，1.0mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物AB27237。
化合物AB27237的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：359.48，实测值：359.30。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.07(d,J＝15.6Hz,1H),8.13(d,J＝9.1Hz,0H),7.94(t,J＝6.2Hz,2H),7.43(s,1H),7.40(dd,J＝10.5,5.1Hz,5H),7.31(s,1H),6.96(s,1H),6.84(s,1H),6.01(d,J＝6.0Hz,2H),4.59(dd,J＝25.3,5.9Hz,2H),2.95–2.80(m,1H),2.41(s,3H),1.13(t,J＝7.3Hz,6H).
实施例56化合物AB27238的制备
化合物AB27238的结构如下
步骤1):
将化合物1(1.5g，7.43mmol)溶解在甲苯(20mL)和水(4mL)中，再加入化合物2(2.2g，14.86mmol)、醋酸钯(84mg，0.37mmol)、正丁基二(1-金刚烷基)膦(267mg，0.74mmol)和碳酸铯(7.26g，22.29mmol)，然后氮气置换3次，100℃搅拌过夜。点板检测新点出现，用水(20mL)稀释，然后加入乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，得到化合物3(900mg)。
步骤2):
将化合物3(900mg，5.48mmol)溶解在甲醇(20mL)，再加入钯碳(100mg)，然后氢气置换3次，100℃室温过夜。点板检测新点出现，过滤钯碳，滤液旋干，得到化合物4(900mg)粗品。
步骤3):
将化合物4(400mg，2.98mmol)溶解在乙醇(20mL)，再加入化合物5(380mg，3.58mmol)，然后氮气置换3次，90℃搅拌过夜。再加入硼氢化钠(340mg，9.1mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌3h。点板检测新点出现，用水(20mL)稀释，然后加入乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，得到化合物6(120mg)。
步骤4):
将化合物6(120mg，0.53mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物7(115mg，0.53mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27238。
化合物AB27238的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+357.20，实测值：357.05.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.10(dd,J＝10.6,5.9Hz,1H),8.20–7.93(m,3H),7.46–7.29(m,7H),6.94-6.87(m,1H),6.76-6.57(m,1H),6.07(s,2H),4.57(dd,J＝16.8,5.6Hz,2H), 2.40(s,3H),1.95(d,J＝3.1Hz,1H),0.94(d,J＝7.7Hz,2H),0.79(d,J＝3.9Hz,1H),0.69(d,J＝4.3Hz,1H).
实施例57化合物AB27272的制备
化合物AB27272的结构如下
步骤1)：
将化合物1(200mg，1.38mmol)溶解在干燥的四氢呋喃(20mL)中，冰水浴下加入二(三甲基硅基)氨基钠(1.38mL，2.76mmol)和BOC酸酐(288mg，1.32mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌2小时。点板检测新点出现，用水(10mL)稀释，然后加入乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝0-50％)得到化合物2(200mg)。
步骤2)：
将化合物2(200mg，0.82mmol)溶解在的N-N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(100mg，2.45mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再在冰浴条件下缓慢注射化合物3(169mg，0.98mmol)，室温搅拌60分钟。点板检测新点出现，用水(10mL)稀释，然后加入乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物4(100mg)。
步骤3)：
将化合物4(100mg，0.30mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物5(128mg，0.6mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物6(120mg)。
步骤4)：
将化合物6(120mg，0.25mmol)溶解在二氧六环盐酸盐(5mL，0.122mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌2小时。点板检测新点出现，过滤得到化合物AB27272。
化合物AB27272的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Cl-]+367.18，实测值：367.30。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),8.75(d,J＝5.9Hz,1H),8.50(d,J＝5.9Hz,1H),8.00-7.87(m,4H),7.76(s,1H),7.44(s,4H),7.36(s,2H),7.28(s,1H),6.95(d,J＝5.3Hz,1H),6.35(s,2H),4.84(s,2H),2.41(s,3H).
实施例58化合物AB27273的制备
化合物AB27273的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.51mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(135mg，0.51mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27273。
MS-ESI计算值[M-Br-]+385.15，实测值：385.20。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.19(d,J＝25.2Hz,1H),8.25(d,J＝7.0Hz,2H),8.08(dt,J＝7.0,6.0Hz,3H),7.43–7.31(m,5H),7.08–6.96(m,1H),6.95–6.89(m,1H),6.07(d,J＝4.3Hz,2H),4.65–4.52(m,2H),2.38(d,J＝8.4Hz,3H).
实施例59化合物AB27274的制备
化合物AB27274的结构如下
步骤1):
将化合物1(198mg，1mmol)和三乙胺(303mg，3mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物2(283mg，1mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27274。
MS-ESI计算值[M-Br-]+401.40，实测值：401.10。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(d,J＝26.3Hz,1H),8.16(d,J＝7.1Hz,2H),8.05(dd,J＝48.8,7.3Hz,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,2H),7.41–7.34(m,4H),7.31(d,J＝6.4Hz,1H),7.04–6.85(m,2H),6.00(d,J＝4.2Hz,2H),4.56(s,2H),2.34(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例60化合物AB27275的制备
化合物AB27275的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.51mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(135mg，0.51mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27275。
MS-ESI计算值[M-Br-]+385.41，实测值：385.75。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.25(d,J＝25.0Hz,1H),8.32(s,2H),8.18–8.02(m,2H),7.88(t,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.27(m,6H),7.06-6.92(m,2H),6.14(s,2H),4.57(d,J＝5.4Hz,2H),2.37(d,J＝10.0Hz,4H).
实施例61化合物AB27276的制备
化合物AB27276的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.5mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(157mg，0.55mmol)，70℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化得到化合物AB27276。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：401.41，实测值：401.10。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(s,1H),8.32(s,2H),8.01–7.90(m,2H),7.68(t,J＝7.7Hz,2H),7.39–7.33(m,5H),6.90-6.85(m,2H),5.93(d,J＝8.0Hz,2H),4.58(s,2H),2.40(s,3H).
实施例62化合物AB27278的制备
化合物AB27278的结构如下
步骤1)：
将化合物1(50mg，0.24mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物2(60mg，0.24mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27278。
MS-ESI计算值[M-Br-]+345.46，实测值：345.10。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),8.01(s,4H),7.88(s,1H),7.38(s,7H),7.30(s,2H),7.23(s,1H),6.79(s,1H),5.98(s,2H),4.60(s,2H),2.35(s,4H),2.27(s,4H),2.18(s,4H).
实施例63化合物AB27325的制备
化合物AB27325的结构如下
步骤1):
将化合物1(150mg，1mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，滴加3滴甲醇，再加入化合物双(N,N-二甲基乙酰胺)二溴代溴酸氢(414mg,1mmol)，加热50℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过薄层析法(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)，得到化合物3(190mg)。
步骤2):
将化合物3(190mg，0.82mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(182mg，0.82mol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27325。
化合物AB27325的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：349.42，实测值：349.10。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.13(d,J＝25.2Hz,1H),8.05(dd,J＝49.2,7.3Hz,1H),7.83–7.69(m,2H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.46–7.24(m,5H),7.08–6.81(m,2H),5.96(d,J＝4.2Hz,2H),4.68–4.44(m,2H),2.32(d,J＝8.0Hz,6H).
实施例64化合物AB27327的制备
化合物AB27327的结构如下
步骤1):
将化合物1(148.20g，11mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，滴加3滴甲醇，再加入化合物双(N,N-二甲基乙酰胺)二溴代溴酸氢盐(414g,1mmol)，加热50℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过薄层析法，得到化合物3(170mg)。
MS-ESI计算值[M+1]+227，实测值：227。
步骤2):
将化合物3(74.56mg，0.74mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(147mg，0.74mol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27327(146mg)。
化合物AB27327的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：345.46，实测值：345.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.14(d,J＝23.9Hz,1H),8.07(dd,J＝49.2,7.3Hz,1H),7.84–7.74(m,2H),7.37(d,J＝7.5Hz,5H),7.34–7.27(m,1H),6.94(dd,J＝33.0,24.4Hz,2H),5.96(d,J＝3.0Hz,2H),4.55(s,2H),2.31(s,9H).
实施例65化合物AB27328的制备
化合物AB27328的结构如下
步骤1):
将化合物1(153mg，0.45mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(50mg，0.41mmol)，加入三乙胺(0.1ml)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um, )；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27328(35mg)。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：346.44，实测值：346.05.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26(t,J＝7.1Hz,1H),8.06(dd,J＝31.0,6.9Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(t,J＝7.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,2H),5.93(s,2H),3.29(dt,J＝3.1,1.5Hz,1H),2.44(s,3H),2.40(s,3H).
实施例66化合物AB27330的制备
化合物AB27330的结构如下
步骤1):
将化合物1(85mg，0.25mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(31mg，0.6mmol)，加入三乙胺(0.1ml)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um, )；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27330。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：346.44，实测值：346.10。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(s,1H),8.31(s,1H),8.03(dd,J＝45.1,7.5Hz,3H),7.80(d,J＝7.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),6.94(d,J＝12.3Hz,2H),5.91(s,2H),4.76(s,2H),2.73(s,3H),2.45(s,3H),2.40(s,3H).
实施例67化合物AB27225的制备
化合物AB27225的结构如下
步骤1):
将化合物2(460mg，2.32mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，然后加入碳酸叔丁基酯(760mg，3.49mmol)、4-二甲氨基吡啶(57mg，0.47mmol)和三乙胺(704mg，6.97mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化得到化合物2-1(450mg)。
步骤2):
将化合物2-1(450mg，1.51mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物3(390mg，1.51mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物2-2(25mg)。
步骤3)
将化合物2-2(40mg，0.08mmol)溶解在乙酸乙酯盐酸盐(10mL)中，然后氮气置换3次。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27225。
化合物AB27225的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+377.89，实测值：377。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.08–7.93(m,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(dt,J＝8.5,3.8Hz,5H),6.85(dd,J＝20.9,5.7Hz,2H),5.69(dd,J＝13.6,4.2Hz,1H),4.58(d,J＝3.9Hz,2H),3.47–3.36(m,1H),3.25-3.20(m,1H),2.85–2.74(m,1H),2.58(s,1H),2.54(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例68化合物AB27110的制备
化合物AB27110的结构如下
步骤1):
将化合物1(90mg，0.49mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物2(287mg，0.98mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27110。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+397.42，实测值：397.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),8.28(d,J＝6.8Hz,1H),8.11(d,J＝6.7Hz,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.76(d,J＝5.7Hz,1H),7.31(d,J＝11.9Hz,5H),7.01(d,J＝5.6Hz,1H),5.72(d,J＝10.7Hz,1H),4.58(d,J＝4.9Hz,2H),3.34(s,2H),2.82(s,1H),2.47(d,J＝9.3Hz,1H).
实施例69化合物AB27230的制备
化合物AB27230的结构如下
步骤1)：
将化合物1(184mg，1mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后加入三乙胺(303mg，3mmol)，然后氮气置换3次，0℃搅拌30分钟，0℃下加入化合物2(157mg，2mmol)，室温反应，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(120mg)。
步骤2)：
将化合物3(120mg，0.52mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物4(131mg，0.52mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27230。
化合物AB27230的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+405.90，实测值：405.10。
1H NMR(400MHz,dmso)δ8.82(s,2H),8.15(d,J＝4.7Hz,2H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝7.7Hz,1H),7.52(d,J＝7.3Hz,1H),7.36(d,J＝6.1Hz,2H),7.27(s,3H),6.12(d,J＝13.1Hz,1H),5.33(s,2H),3.23(s,2H),2.90(s,1H),2.61(s,1H),2.38(s,3H).
实施例70化合物AB27138的制备
化合物AB27138的结构如下
步骤1)：
将化合物1(100mg，0.54mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(140mg，0.54mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27138。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+364.85，实测值：364.10。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ10.15(s,1H),8.84(s,1H),8.22(s,1H),7.84(s,1H),7.73(s,1H),7.52(s,1H),7.36(s,5H),6.94(s,1H),5.69(d,J＝17.4Hz,1H),4.74(s,2H),3.14(s,2H),2.76(s,1H),1.91(d,J＝24.7Hz,1H).
实施例71化合物AB27160的制备
化合物AB27160的结构如下
步骤1)：
将化合物1(133mg，0.5mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(90mg，0.5mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物AB27160。
MS-ESI计算值[M-Br-]+372.37，实测值：372.20。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ10.47(d,J＝83.6Hz,1H),8.79(s,1H),8.30(d,J＝13.5Hz,2H),8.15(dd,J＝14.7,7.4Hz,2H),7.88(s,1H),7.35(t,J＝12.8Hz,5H),7.08(d,J＝7.2Hz,1H),6.01(s,2H),4.73(s,2H).
实施例72化合物AB27283的制备
化合物AB27283的结构如下
步骤1):
将化合物1(3g，32mmol)溶解在乙腈(50mL)中，然后加入化合物2(6.54g，38mmol)，80℃搅拌2h，点板检测新点出现，过滤得到化合物3(5.2g)。
步骤2):
将化合物3(3g，16mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(4.8g，48mmol)、碳酸叔丁基酯(3.56mg，16mmol)和DMAP(195mg，1.6mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌2小时。点板检测新点出现，用水(30mL)稀释，然后加入二氯甲烷(30mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝0-5％)得到化合物4(700mg)。
步骤3):
将化合物4(200mg，0.70mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物5(150mg，0.70mmol)和三乙胺(140mg，1.4mmol)，40℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备得到化合物6(100mg)。
步骤4):
将化合物6(100mg，0.23mmol)溶解在二氧六环盐酸盐(10mL)中，室温搅拌2h，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27283。
化合物AB27283的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+317.16，实测值：317.00
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.86(s,1H),8.43(d,J＝7.1Hz,1H),8.30(d,J＝7.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.42–7.34(m,7H),7.19–7.14(m,1H),7.02–6.92(m,1H),5.36(s,2H),5.02(d,J＝5.3Hz,2H),2.39(s,3H).
实施例73化合物AB27285的制备
化合物AB27285的结构如下
步骤1):
将化合物1(500mg，4.62mmol)和化合物1-1(949mg，5.55mmol)溶解在乙腈(10mL)中，室温搅拌2h，点板检测新点出现，直接过滤，固体旋干得到化合物2(750mg)。
步骤2):
将化合物2(100mg，0.5mmol)、化合物2-1(127.84mg，0.6mmol)和三乙胺(151.5mg，1.5mmol)溶解在乙腈(10mL)中，30℃下搅拌16h，点板检测新点出现，反应液旋干通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27285。
化合物AB27285的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+331.43，实测值：331.20。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.48(d,J＝7.2Hz,1H),8.31(d,J＝7.5Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,2H),7.39(s,7H),7.18(d,J＝4.7Hz,1H),6.99(d,J＝4.6Hz,1H),5.37(d,J＝11.5Hz,4H),3.17(s,3H),2.39(s,3H).
实施例74化合物AB27299的制备
化合物AB27299的结构如下
步骤1):
将化合物1(200mg，1.08mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(464mg，2.17mmol)，室温搅拌2h，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27299。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：449.56，实测值：449.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.48(s,1H),8.26(d,J＝6.2Hz,1H),7.87(dd,J＝27.5,7.2Hz,4H),7.37(d,J＝8.6Hz,6H),7.30(d,J＝7.3Hz,2H),7.26(s,1H),6.97(d,J＝5.8Hz,1H),5.37(s,2H),3.74(s,4H),2.36(d,J＝4.5Hz,6H).
实施例75化合物AB27306的制备
化合物AB27306的结构如下
步骤1):
将化合物1(170mg，0.5mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(60mg，0.5mmol)，加入三乙胺(0.5ml)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um, )；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27306。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：343.44，实测值：343.10。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝7.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.0Hz,2H),7.73(d,J＝8.1Hz,1H),7.65–7.37(m,5H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),6.12(s,2H),4.22(t,J＝8.0Hz,2H),3.23(t,J＝7.9Hz,2H),2.49–2.45(m,3H),2.42(s,3H).
实施例76化合物AB27307的制备
化合物AB27307的结构如下
步骤1):
将化合物1(170mg，0.5mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(60mg，0.5mmol)，加入三乙胺(0.5ml)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um, )；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27307。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：341.43，实测值：341.10。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.69(d,J＝6.6Hz,1H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),8.05(t,J＝8.7Hz,3H),7.90(s,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(t,J＝9.1Hz,3H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.29(s,2H),2.73(s,3H),2.47(s,3H).
实施例77化合物AB27309的制备
化合物AB27309的结构如下
步骤1):
将化合物1(102mg，0.3mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(30mg，0.3mmol)，加入三乙胺(0.1ml)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um, )；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27309。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：309.42，实测值：309.10。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.41(d,J＝7.9Hz,2H),7.20(s,2H),5.93(s,2H),3.66(s,21H),2.35(d,J＝29.4Hz,6H),1.62(d,J＝25.4Hz,7H).
实施例78化合物AB27178的制备
化合物AB27178的结构如下
步骤1)：
将化合物1(1.85g，10mmol)和化合物2(1.18g，10mmol)溶解在乙腈(50mL)中，在室温下搅拌16小时。点板检测产生新点，将反应液直接过滤，固体旋干得到化合物3(2g)。
步骤2)：
将化合物3(100mg，0.44mmol)和N,N-二异丙基乙胺(173mg，1.34mmol)溶解在乙腈(5mL)中，加入化合物4(128.92mg，0.44mmol)，在室温下搅拌4小时。点板检测产生新点，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27178。
化合物AB27178的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+435.46，实测值：435.25。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ9.66(s,1H),8.74(d,J＝5.9Hz,1H),8.21(s,1H),8.11–8.00(m,3H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(d,J＝6.0Hz,2H),7.41(d,J＝7.3Hz,3H),7.15(s,1H),6.20(s,2H),3.43(s,2H),2.94(t,J＝28.4Hz,2H),2.06(d,J＝5.8Hz,3H).
实施例79化合物AB27180的制备
化合物AB27180的结构如下
步骤1)：
将化合物1(100mg，0.45mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物2(160mg，0.67mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27180。
MS-ESI计算值[M-Br-]+381.49，实测值：381.20。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ9.65(s,1H),8.72(d,J＝5.6Hz,1H),8.19(d,J＝5.4Hz,1H),8.05(s,1H),7.68(s,1H),7.51(s,2H),7.48(d,J＝7.0Hz,1H),7.44–7.34(m,4H),7.13(s,1H),6.19(d,J＝5.8Hz,1H),6.10(d,J＝13.2Hz,1H),3.14(d,J＝15.8Hz,1H),2.90(d,J＝12.1Hz,1H),2.47–2.41(m,2H),2.32(s,3H),2.06(s,3H).
实施例80化合物AB27181的制备
化合物AB27181的结构如下
步骤1):
将化合物1(116mg，0.5mmol)溶解在乙腈(10mL)中，再加入三乙胺(101.19mg，1mmol)然后加入化合物2(111mg，0.5mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27181。
MS-ESI计算值[M-Br-]+381.50，实测值：381.10。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ9.62(s,1H),8.71(d,J＝5.7Hz,1H),8.17(d,J＝5.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.78(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(s,2H),7.41(d,J＝7.2Hz,3H),7.32–7.19(m,2H),7.13(s,1H),6.17(d,J＝5.8Hz,1H),6.05(d,J＝13.0Hz,1H),3.14(d,J＝16.4Hz,1H),2.99–2.81(m,1H),2.46–2.40(m,2H),2.37(s,3H),2.06(d,J＝5.6Hz,4H).
实施例81化合物AB27182的制备
化合物AB27182的结构如下
步骤1)：
将化合物1(200mg，1.51mmol)溶解在干燥的乙腈(5mL)中，再加入化合物2(280mg，1.51mmol)，然后氮气置换3次，105℃下搅拌16h。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(315mg)。
步骤2)：
将化合物3(315mg，1.33mmol)溶解在乙腈(10mL)中，再加入三乙胺(0.4mL)和化合物4(380mg，1.33mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27182。
化合物AB27182的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+415.94，实测值：415.20。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.43(d,J＝5.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝19.4Hz,2H),7.45(s,6H),5.91–5.82(m,1H),5.79(s,2H),3.45(t,J＝13.8Hz,1H),3.24(s,1H),2.96–2.82(m,1H),2.60(s,1H),2.47(s,3H).
实施例82化合物AB27187的制备
化合物AB27187的结构如下
步骤1):
将化合物1(1g，8.4mmol)溶解在干燥的甲苯(20mL)中，再加入化合物2(1.45g，8.4mmol)，然后氮气置换3次，105℃下搅拌16h。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(1.2g)。
步骤2):
将化合物3(100mg，0.48mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(136mg，0.53mmol)和三乙胺(97mg，0.96mmol)，然后氮气置换3次，加热40℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物AB27187。
化合物AB27187的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+387.88，实测值：387.15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.60(s,1H),8.72(d,J＝5.7Hz,1H),8.21(d,J＝5.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.80(s,1H),7.73(d,J＝7.6Hz,1H),7.56–7.47(m,3H),7.40(d,J＝7.2Hz,3H),7.16(s,1H),6.14(d,J＝12.6Hz,1H),5.81(s,2H),3.42(s,1H),3.23(s,2H),2.94(d,J＝11.9Hz,1H).
实施例83化合物AB27188的制备
化合物AB27188的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.75mmol)溶解在乙腈(25mL)中，再加入化合物2(130mg，0.75mmol)，然后氮气置换3次，90℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝0-10％)得到化合物3(110mg)。
步骤2):
将化合物3(110mg，0.5mmol)溶解在乙腈(50mL)中，再加入化合物4(130mg，0.5mmol)，加入三乙胺(0.13mL)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27188。
化合物AB27188的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+401.91，实测值：401.30。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.43(d,J＝5.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.63(d,J＝19.4Hz,2H),7.45(s,6H),5.91–5.82(m,1H),5.79(s,2H),3.45(t,J＝13.8Hz,1H),3.24(s,1H),2.96–2.82(m,1H),2.60(s,1H),2.47(s,3H).
实施例84化合物AB27190的制备
化合物AB27190的结构如下
步骤1)：
将化合物1(209mg，1mmol)和三乙胺(303mg，3mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物2(293mg，1mmol)，然后氮气置换3次，40℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27190(20mg)。
MS-ESI计算值[M-Br-]+421.15，实测值：421。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.38(s,1H),8.49(d,J＝7.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(d,J＝7.0Hz,1H),7.91(dd,J＝7.6,2.6Hz,2H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(dd,J＝6.9,3.3Hz,5H),7.15(d,J＝3.4Hz,1H),5.98(dd,J＝14.2,4.7Hz,1H),5.80(s,2H),3.56(t,J＝13.1Hz,1H),3.37(d,J＝19.9Hz,1H),2.98(qd,J＝12.7,4.4Hz,1H),2.65(ddd,J＝9.3,7.1,4.6Hz,1H).
实施例85化合物AB27191的制备
化合物AB27191的结构如下
步骤1)：
将化合物1(100mg，0.48mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(147mg，0.48mmol)和三乙胺(97mg，0.96mmol)，然后氮气置换3次，加热40℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27191。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+437.15，实测值：437.10。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ9.57(s,1H),8.70(d,J＝6.8Hz,1H),8.17(d,J＝6.9Hz,1H),8.05(s,1H),7.67(dd,J＝21.9,7.7Hz,3H),7.48(d,J＝6.5Hz,2H),7.40(d,J＝7.3Hz,3H),7.16(s,1H),6.11(d,J＝12.4Hz,1H),5.79(s,2H),3.25(d,J＝16.5Hz,2H),2.98(d,J＝7.8Hz,1H),2.44–2.38(m,1H).
实施例86化合物AB27192的制备
化合物AB27192的结构如下
步骤1):
将化合物1(1g，8.4mmol)溶解在干燥的甲苯(20mL)中，再加入化合物2(1.45g，8.4mmol)，然后氮气置换3次，105℃下搅拌16h。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(1.2g)。
步骤2):
将化合物3(100mg，0.48mmol)溶解在乙腈(10mL)中，再加入三乙胺(200mg，2mmol)，然后加入化合物4(285mg，1.20mmol)，然后氮气置换3次，40℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27192。
化合物AB27192的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+367.18，实测值：367.20
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.68(d,J＝6.7Hz,1H),8.17(d,J＝6.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.68(s,1H),7.48(s,3H),7.44–7.35(m,4H),7.15(s,1H),6.04(d,J＝13.2Hz,1H),5.79(s,2H),3.15(d,J＝12.7Hz,2H),2.91(d,J＝11.2Hz,2H),2.32(s,3H).
实施例87化合物AB27193的制备
化合物AB27193的结构如下
步骤1):
将化合物1(104mg，0.5mmol)溶解在乙腈(10mL)中，再加入三乙胺(101.19mg，1mmol)，然后加入化合物2(119mg，0.5mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27193。
MS-ESI计算值[M-Br-]+367.47，实测值：367.10
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.37(s,1H),8.47(s,1H),8.01(d,J＝6.6Hz,1H),7.90(s,2H),7.45(s,5H),7.30–7.18(m,2H),7.14(s,1H),5.79(s,2H),3.45(s,1H),3.21(s,2H),2.89(s,1H),2.60(d,J＝11.9Hz,1H),2.42(s,3H).
实施例88化合物AB27199的制备
化合物AB27199的结构如下
步骤1):
将化合物1(200mg，1.3mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，滴加2滴甲醇，再加入化合物双(N,N-二甲基乙酰胺)二溴代溴酸氢盐(540mg,1.3mmol)，加热40℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过薄层析法，得到化合物3(200mg)。
步骤2):
将化合物3(200mg，1.3mmol)溶解在乙腈(20mL)中，再加入化合物4(290mg,1.3mmol)，加热80℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27199。
化合物AB27199的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+373.14，实测值：373.05。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(s,1H),8.73(d,J＝6.9Hz,1H),8.17(dd,J＝13.2,5.7Hz,2H),8.10(d,J＝2.8Hz,1H),7.52(d,J＝7.2Hz,2H),7.47–7.36(m,3H),7.25(d,J＝4.7Hz,1H),7.14(s,1H),6.21–6.06(m,2H),3.18(d,J＝12.0Hz,2H),3.03–2.93(m,1H),2.49(s,1H),2.06(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例89化合物AB27214的制备
化合物AB27214的结构如下
步骤1):
将化合物1(236mg，2mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物2(516mg，2mmol)，加热80℃搅拌2h。点板检测产生新点，过滤得到化合物3(150mg)。
步骤2):
将化合物3(100mg，0.34mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，再加入化合物4(47.6mg,0.34mmol)，再加入三乙胺(103mg，1.02mmol)，室温搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化，得到化合物AB27214。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：401.86，实测值：401。
1H NMR(399MHz,CD3OD)δ9.42(s,1H),8.52(d,J＝7.0Hz,1H),7.98–7.93(m,3H),7.82(d,J＝3.3Hz,1H),7.64(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),7.42–7.36(m,2H),7.24(s,1H),7.04(d,J＝3.1Hz,1H),3.33(s,3H),3.19(t,J＝8.1Hz,2H).
实施例90化合物AB27203的制备
化合物AB27203的结构如下
步骤1)：
将化合物1(167mg，1mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，滴加2滴甲醇，再加入化合物双(N,N-二甲基乙酰胺)二溴代溴酸氢盐(207mg,0.5mmol)，加热50℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过薄层析法，得到化合物2(170mg)。
步骤2)：
将化合物2(170mg，0.68mmol)溶解在乙腈(20mL)中，再加入化合物3(153mg,0.68mmol)，再加入三乙胺(0.3mL)，加热40℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27203(10mg)。
化合物AB27203的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+388.51，实测值：388.51。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.61(s,1H),8.72(d,J＝6.2Hz,1H),8.15(d,J＝5.0Hz,1H),8.07(s,1H),7.49(s,2H),7.40(d,J＝7.1Hz,3H),7.13(s,1H),6.13(dd,J＝20.2,10.7Hz,2H),3.26(s,3H),2.98(s,1H),2.76(s,3H),2.05(d,J＝5.2Hz,3H).
实施例91化合物AB27205的制备
化合物AB27205的结构如下
步骤1)：
将化合物1(80mg，0.36mmol)溶解在乙腈(20mL)中，再加入化合物2(84mg,0.36mmol)，加热80℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27205。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+357.16，实测值：357.10。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),8.70(s,1H),8.16(s,3H),8.08(d,J＝12.2Hz,1H),7.49(s,2H),7.40(s,3H),7.12(s,1H),6.77(s,1H),6.16(s,1H),6.02(s,1H),2.99(d,J＝1.6Hz,1H),2.91(s,0H),2.41–2.34(m,0H),2.04(s,3H).
实施例92化合物AB27314的制备
化合物AB27314的结构如下
步骤1):
将化合物1(236mg，2mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(740mg，4mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物3(200mg)。
步骤2):
将化合物3(300mg，1.35mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(348mg，1.35mmol)，然后再加入三乙胺(410mg，4.05mmol)，然后氮气置换3次，40℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27314。
化合物AB27314的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+415.90，实测值：415.10。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.16(s,1H),8.34(d,J＝6.5Hz,1H),8.12(d,J＝7.6Hz,2H),8.07(d,J＝6.9Hz,1H),7.97–7.91(m,2H),7.74(t,J＝7.3Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,3H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(d,J＝3.2Hz,1H),6.34(s,2H),5.95(dd,J＝14.0,4.4Hz,1H),3.46(d,J＝12.7Hz,1H),3.31(s,1H),2.96(d,J＝7.8Hz,1H),2.67(s,1H).
实施例93化合物AB27240的制备
化合物AB27240的结构如下
步骤1)：
将化合物1(236mg，2mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(370mg，2mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物3(275mg)。
MS-ESI计算值[M+1]+：222，实测值：222。
步骤2)：
将化合物3(111mg，0.5mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(129mg，0.5mmol)，然后再加入三乙胺(101.19mg，1mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物AB27240。
化合物AB27240的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：401.91，实测值：401.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.54(s,1H),8.67(d,J＝6.7Hz,1H),8.15(d,J＝6.7Hz,1H),8.03(s,1H),7.86–7.68(m,2H),7.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝7.4Hz,2H),7.24–7.13(m,3H),6.08(d,J＝10.4Hz,1H),5.74(s,2H),3.25–3.13(m,3H),3.01–2.86(m,1H),2.27(s,3H).
实施例94化合物AB27241的制备
化合物AB27241的结构如下

步骤1):
将化合物1(236mg，2mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(740mg，4mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物3(300mg)。
步骤2):
将化合物3(300mg，1.35mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(348mg，1.35mmol)，然后再加入三乙胺(410mg，4.05mmol)，然后氮气置换3次，40℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27241。
化合物AB27241的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+401.14，实测值：401.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),8.68(s,1H),8.17(s,1H),8.04(s,1H),7.77(d,J＝30.6Hz,2H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝15.8Hz,3H),7.17(s,2H),6.09(d,J＝9.7Hz,1H),5.75(s,2H),3.59-3.19(m,3H),2.94(s,1H),2.28(s,3H).
实施例95化合物AB27242的制备
化合物AB27242的结构如下
步骤1):
将化合物1(236mg，2mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(740mg，4mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物3(300mg)。
MS-ESI计算值[M+1]+223.29，实测值：223。
步骤2):
将化合物3(300mg，1.35mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(348mg，1.35mmol)，然后再加入三乙胺(410mg，4.05mmol)，然后氮气置换3次，40℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27242(10mg)。
化合物AB27242的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：401.14，实测值：401.25。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.24(s,1H),8.40(d,J＝6.8Hz,1H),8.03(d,J＝7.0Hz,1H),7.96–7.91(m,2H),7.63(d,J＝6.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.37–7.28(m,3H),7.16(dd,J＝16.3,5.0Hz,2H),5.94(dd,J＝14.0,4.2Hz,1H),5.87(s,2H),3.45(d,J＝13.0Hz,1H),3.28–3.24(m,1H),3.00–2.92(m,1H),2.64(d,J＝9.4Hz,1H),2.32(s,3H).
实施例96化合物AB27243的制备
化合物AB27243的结构如下
步骤1):
将化合物1(118.14mg，1mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物1-1(205mg，2mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物2(203mg)。
步骤2):
将化合物2(100mg，0.41mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物3(105mg，0.41mmol)，然后再加入三乙胺(83mg，0.82mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物AB27243。
化合物AB27243的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：422.33，实测值：421.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.35(s,1H),8.46(s,1H),7.99(d,J＝44.6Hz,3H),7.63(d,J＝4.1Hz,1H),7.51(d,J＝24.2Hz,5H),7.16(s,1H),5.95(s,3H),3.45(d,J＝13.5Hz,2H),2.95(d,J＝10.7Hz,1H),2.64(d,J＝4.1Hz,1H).
实施例97化合物AB27244的制备
化合物AB27244的结构如下
步骤1):
将化合物1(118.14mg，1mmol)溶解在的乙腈(10mL)中，再加入化合1-1(205mg，1mmol)，室温搅拌90分钟。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物2(200mg)。
步骤2):
将化合物2(122mg，0.5mmol)加入乙腈(10mL)中，再加入化合物3(129mg，0.5mmol)，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂得到粗品，然后粗品用甲醇打浆，过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝10％)得到化合物AB27244。
化合物AB27244的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：422.33，实测值：422。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.41(s,1H),8.52(d,J＝5.3Hz,1H),8.06(d,J＝5.8Hz,1H),7.94(s,2H),7.63(d,J＝7.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.44(t,J＝14.6Hz,4H),7.17(s,1H),5.96(d,J＝13.1Hz,1H),5.81(s,2H),3.47(t,J＝14.4Hz,1H),3.28–3.25(m,1H),2.98-2.89(m,1H),2.63(d,J＝10.3Hz,1H).
实施例98化合物AB27245的制备
化合物AB27245的结构如下
步骤1):
将化合物1(410mg，2mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(118mg，1mmol)，80℃搅拌2h，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(120mg)。
步骤2):
将化合物3(120mg，0.49mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物4(193mg，0.75mmol)，然后氮气置换3次，40℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27245。
化合物AB27245的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：422.33，实测值：421.10。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),8.69(d,J＝6.7Hz,1H),8.18(d,J＝6.8Hz,1H),8.05(s,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.57–7.47(m,5H),7.17(s,1H),6.14–6.05(m,1H),5.80(s,2H),3.42–3.29(m,2H),3.22(d,J＝15.9Hz,1H),2.99-2.91(m,1H).
实施例99化合物AB27246的制备
化合物AB27246的结构如下
步骤1)：
将化合物1(1g，7.35mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后在冰浴条件下缓慢滴加三溴化磷(5.9g，22.05mmol)，然后氮气置换3次，自然恢复至室温，室温反应30分钟，点板检测新点出现。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)淬灭，然后加入二氯甲烷(10mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂得到化合物2(1.4g)。
步骤2)：
将化合物2-1(118mg，1mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(440mg，2mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到化合物3(200mg)。
步骤3)：
将化合物3(200mg，0.84mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(273mg，1.27mmol)，然后再加入三乙胺(254mg，2.52mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物AB27246。
化合物AB27246的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：415.93，实测值：415.30。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.77(s,1H),8.18(d,J＝6.1Hz,1H),8.05(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.56(dd,J＝21.5,7.6Hz,3H),7.41(dt, J＝13.4,6.8Hz,3H),7.14(s,1H),6.10(d,J＝10.2Hz,1H),5.89(t,J＝7.4Hz,1H),3.29(s,2H),3.23(s,1H),2.98-2.89(m,1H),2.44–2.41(m,2H),0.85(s,3H).
实施例100化合物AB27271的制备
化合物AB27271的结构如下
步骤1):
将化合物1(243mg，1mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物2(259mg，1mmol)，加入三乙胺(303mg，3mmol)，然后氮气置换3次，在40℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27271。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：422.33，实测值：422.20。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.55(s,1H),8.55(s,1H),8.09(s,2H),7.94(s,1H),7.62(s,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,6H),5.93(d,J＝13.2Hz,1H),5.84(s,2H),3.50–3.39(m,1H),3.12(s,1H),2.91(d,J＝11.9Hz,1H),2.63(s,1H).
实施例101化合物AB27290的制备
化合物AB27290的结构如下
步骤1):
将化合物1(105mg，0.5mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(147mg，0.5mmol)，再加入三乙胺(152mg，1.5mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现， 减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27290。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：421.43，实测值：421.00。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.39(s,1H),8.51(d,J＝6.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),8.04(d,J＝6.9Hz,1H),7.93(d,J＝3.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(s,5H),7.16(d,J＝3.0Hz,1H),5.99(dd,J＝13.9,4.3Hz,1H),5.80(s,2H),3.54(d,J＝12.8Hz,1H),3.39(d,J＝17.7Hz,1H),3.07–2.89(m,1H),2.66(d,J＝12.3Hz,1H).
实施例102化合物AB27291的制备
化合物AB27291的结构如下
步骤1):
将化合物1(200mg，1mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(340mg，1.1mmol)，再加入三乙胺(404g，4mmol)，30℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27291。
化合物AB27291的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：437.43，实测值：437.15.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),8.72(d,J＝6.6Hz,1H),8.18(d,J＝6.8Hz,1H),8.03(dd,J＝17.9,5.6Hz,2H),7.56–7.47(m,3H),7.41(d,J＝7.6Hz,4H),7.17(d,J＝2.3Hz,1H),6.20–6.06(m,1H),5.81(s,2H),3.87–3.72(m,1H),3.33(dd,J＝45.7,15.0Hz,2H),2.98(d,J＝10.2Hz,1H).
实施例103化合物AB27313的制备
化合物AB27313的结构如下
步骤1):
将化合物1(236mg，2mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(274mg，2mmol)，室温搅拌2h，点板检测新点出现，过滤，减压浓缩除去有机溶剂得到化合物3(172mg)。
步骤2):
将化合物3(172mg，0.98mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物4(253mg，0.98mmol)，然后氮气置换3次，40℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物AB27313。
化合物AB27313的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：353.82，实测值：353.20。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.17(s,1H),8.35(d,J＝6.7Hz,1H),8.18(d,J＝6.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.83(s,1H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),7.21(s,1H),6.12(d,J＝10.2Hz,1H),5.69(s,2H),3.27–3.25(m,1H),3.23–3.19(m,1H),2.98(d,J＝11.4Hz,1H),2.51(s,1H),2.30(s,3H).
实施例104化合物AB27316的制备
化合物AB27316的结构如下
步骤1):
将化合物1(200mg，1.69mmol)溶解在乙腈(10mL)中，0℃下加入化合物2(275mg,1.69mmol),然后氮气置换3次，80℃度搅拌过夜，点板检测新点出现，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物3(60mg)。
步骤2):
将化合物3(60mg，0.3mmol)溶解在乙腈(10mL)中，0℃下加入化合物4(78mg,0.3mmol),再加入三乙胺(61mg,0.6mmol)，然后氮气置换3次，80℃度搅拌过夜，点板检测新点出现，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27316。
化合物AB27316的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：379.16，实测值：379.30。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.45(s,1H),8.63(s,1H),8.18(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.82(s,1H),7.74(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝7.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.11(d,J＝13.9Hz,1H),4.52(d,J＝6.1Hz,2H),3.23(d,J＝16.6Hz,3H),2.96(d,J＝11.7Hz,1H),1.67–1.49(m,6H),1.25(d,J＝28.9Hz,3H).
实施例105化合物AB27318的制备
化合物AB27318的结构如下
步骤1):
将化合物1(230.30mg，2mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，0℃下加入三溴氧磷(1.6g，6mmol)，室温搅拌2h，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物2(100mg)。
步骤2):
将化合物2(100mg，0.56mmol)和化合物3溶解在乙腈(10mL)中，然后氮气置换3次，室温搅拌2小时。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到化合物4(70mg)。
步骤3):
将化合物4(70mg，0.33mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物5(85mg，0.33mmol)和三乙胺(101mg，1mmol)，30℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-UC18(250mmx30 x10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27318(5mg)。
化合物AB27318的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：394.90，实测值：394.05。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.56(d,J＝7.1Hz,1H),8.05(d,J＝7.1Hz,1H),7.95–7.90(m,2H),7.83(d,J＝3.2Hz,1H),7.71(d,J＝3.3Hz,1H),7.62(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(d,J＝3.4Hz,1H),6.17(s,2H),5.92(dd,J＝14.0,4.5Hz,1H),3.45(td,J＝12.8,6.6Hz,1H),3.26(d,J＝2.7Hz,1H),2.93(dd,J＝13.7,4.4Hz,1H),2.66–2.58(m,1H).
实施例106化合物AB27345的制备
化合物AB27345的结构如下
步骤1):
将化合物1(200mg，0.96mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物2(222mg,0.96mmol)，再加入三乙胺(0.4ml)，加热40℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27345。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+359.12，实测值：359.00。
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.56(s,1H),8.70(d,J＝6.2Hz,1H),8.22–8.07(m,3H),7.48(s,2H),7.41(d,J＝7.1Hz,3H),7.25(d,J＝4.3Hz,1H),7.16(s,1H),6.09(d,J＝9.6Hz,1H),5.80(s,2H),3.20(s,3H),3.00(s,1H).
实施例107化合物AB27347的制备
化合物AB27347的结构如下
步骤1):
将化合物1(200mg，1.19mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，滴加2滴甲醇，再加入化合物双(N，N-二甲基乙酰胺)二溴代溴酸氢盐(500mg，1.2mmol)，加热50℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过薄层析法，得到化合物3(220mg)。
步骤2):
将化合物3(220mg，0.89mmol)溶解在乙腈(20mL)中，再加入化合物4(200mg,0.89mmol)，再加入三乙胺(0.4ml)，加热40℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27347。
化合物AB27347的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+374.48，实测值：374.48。
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.58(s,1H),8.72(d,J＝6.9Hz,1H),8.19(d,J＝7.0Hz,1H),8.08(d,J＝3.2Hz,1H),7.50(d,J＝6.8Hz,2H),7.45–7.35(m,3H),7.16(d,J＝3.0Hz,1H),6.11(dd,J＝13.5,4.1Hz,1H),5.80(s,2H),3.27(d,J＝5.6Hz,2H),3.08–2.92(m,1H),2.76(s,3H),2.51(s,1H).
实施例108化合物AB27353的制备
化合物AB27353的结构如下
步骤1):
将化合物1(209mg，1mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(243mg，1mmol)，加入三乙胺(303mg，3mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27353。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：371.43，实测值：371.10。
1H NMR(399MHz,dmso)δ9.56(s,1H),8.69(d,J＝7.0Hz,1H),8.17(d,J＝7.0Hz,1H),8.04(d,J＝3.4Hz,1H),7.55(d,J＝6.7Hz,3H),7.48(d,J＝7.2Hz,2H),7.42–7.36(m,3H),7.15(d,J＝3.3Hz,1H),6.08(dd,J＝13.9,4.4Hz,1H),5.79(s,2H),3.33(t,J＝13.0Hz,1H),3.20(d,J＝15.5Hz,1H),2.94(dt,J＝12.6,8.5Hz,1H),2.48(s,1H).
实施例109化合物AB27354的制备
化合物AB27354的结构如下
步骤1):
将化合物1(223mg，1mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(243mg，1mmol)，加入三乙胺(303mg，3mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点 板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27354。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：385.45，实测值：385.20。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.63(s,1H),8.72(d,J＝7.0Hz,1H),8.17(d,J＝6.9Hz,1H),8.06(d,J＝3.4Hz,1H),7.56(d,J＝7.0Hz,3H),7.51(d,J＝7.3Hz,2H),7.45–7.36(m,3H),7.15(d,J＝3.1Hz,1H),6.17(d,J＝6.7Hz,1H),6.10(dd,J＝13.9,4.2Hz,1H),3.32(d,J＝13.5Hz,1H),3.21(d,J＝16.0Hz,1H),2.96(d,J＝13.5Hz,1H),2.46–2.42(m,1H),2.06(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例110化合物AB27459的制备
化合物AB27459的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.418mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(100mg，0.418mol)，加入化合物N,N-二异丙基乙胺(216mg，1.673mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27459。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：399.48，实测值：399.35。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.59(d,J＝3.5Hz,1H),8.58(d,J＝7.2Hz,1H),8.04(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.51(dd,J＝7.8,6.1Hz,5H),7.42–7.33(m,3H),6.12(q,J＝7.0Hz,1H),5.99(dd,J＝13.9,4.5Hz,1H),3.30(d,J＝13.3Hz,2H),3.17(d,J＝16.5Hz,1H),2.85(dt,J＝13.2,8.7Hz,1H),2.38(s,3H),2.05(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例111化合物AB27460的制备
化合物AB27460的结构如下

步骤1):
将化合物1(100mg，0.448mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(110mg，0.448mol)，加入化合物N,N-二异丙基乙胺(231mg，1.792mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27460。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：385.45，实测值：385.35。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.63(s,1H),8.61(d,J＝6.5Hz,1H),8.09(d,J＝7.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.54(d,J＝7.7Hz,3H),7.49(d,J＝6.8Hz,2H),7.43–7.36(m,3H),6.02(dd,J＝13.7,4.5Hz,1H),5.77(s,2H),3.22–3.14(m,2H),2.87(d,J＝8.9Hz,1H),2.51(s,2H),2.39(s,3H).
实施例112化合物AB27464的制备
化合物AB27464的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.45mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(132mg，0.45mol)，加入化合物N,N-二异丙基乙胺(252mg，1.8mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27464。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：435.46，实测值：435.30。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.63(d,J＝7.1Hz,1H),8.11(d,J＝7.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,2H),7.42–7.34(m,3H),6.11(dd,J＝13.9,4.5Hz,1H),5.78(s,2H),3.68–3.38(m,2H),3.10(d,J＝7.3Hz,1H),2.92(dt,J＝12.5,8.3Hz,1H),2.39(s,3H).
实施例113化合物AB27465的制备
化合物AB27465的结构如下：
步骤1):
将化合物1(100mg，0.45mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(132mg，0.45mol)，加入化合物N,N-二异丙基乙胺(252mg，1.8mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过层析柱纯化得到化合物AB27465。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：451.46，实测值：451.30。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.63(s,1H),8.62(d,J＝7.2Hz,1H),8.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.66(dd,J＝19.5,7.9Hz,3H),7.49(d,J＝6.7Hz,2H),7.43–7.37(m,3H),6.06–5.98(m,1H),5.77(s,2H),3.27(s,3H),2.91(d,J＝8.4Hz,1H),2.39(s,3H).
实施例114化合物AB27468的制备
化合物AB27468的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.43mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(125mg，0.43mol)，加入化合物N,N-二异丙基乙胺(220mg，1.7mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27468。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：449.49，实测值：449.40。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.63(d,J＝3.3Hz,1H),8.63(d,J＝7.2Hz,1H),8.10–7.99(m,3H),7.81–7.71(m,2H),7.52(d,J＝7.9Hz,2H),7.45–7.36(m,3H),6.24–6.04(m,2H),3.33–3.25(m,3H),2.92(d,J＝8.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.07(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例115化合物AB27469的制备
化合物AB27469的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.42mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(125mg，0.43mol)，加入化合物N,N-二异丙基乙胺(220mg，1.7mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过层析柱纯化得到化合物AB27469。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：465.49，实测值：465.30。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.62(d,J＝3.5Hz,1H),8.62(d,J＝6.9Hz,1H),8.06(d,J＝6.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.66(dd,J＝19.6,8.2Hz,3H),7.52(d,J＝6.9Hz,2H),7.43–7.34(m,3H),6.13(d,J＝7.0Hz,1H),6.04(dd,J＝14.0,4.3Hz,1H),3.27–3.20(m,3H),2.90(d,J＝9.6Hz,1H),2.40(s,3H),2.07(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例116化合物AB27473的制备
化合物AB27473的结构如下
步骤1):
化合物1(140mg,0.64mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物1-1(153mg，0.63mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27473。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：385.45，实测值：385.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),7.71(s,1H),7.51(s,1H),6.89(d,J＝9.1Hz,1H),6.68(d,J＝4.8Hz,1H),6.61(s,6H),6.07(s,1H),4.92(s,2H),3.77(s,3H),2.65(s,1H),2.11(s,1H),1.72-1.68(m,3H).
实施例117化合物AB27485的制备
化合物AB27485的结构如下
步骤1):
化合物1(64mg,0.25mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(100mg，0.37mmol)，再加入化合物N,N-二异丙基乙胺(128mg，0.99mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27485。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：436.35，实测值：435.70。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.35(s,1H),8.52(s,1H),8.40(s,1H),7.98(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.43(s,8H),5.79(s,2H),4.56(s,2H),3.46(s,1H),3.25–3.18(m,1H),2.91(s,1H),2.51(s,4H).
实施例118化合物AB27256的制备
化合物AB27256的结构如下
步骤1):
将化合物1(1.2g，9mmol)溶解在四氢呋喃溶液(20mL)中，然后-40℃下将化合物1-1(18mL)缓慢滴入加入，在-40℃下搅拌30分钟。点板检测新点出现，加入H2O(3mL)淬灭后，用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有机相，减压旋干后通过薄层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到化合物2(370mg)。
步骤2):
化合物2(370mg,2.8mmol)溶解在乙腈(5ml)，然后加入溴化苄(615mg，3.6mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到化合物3(340mg)。
步骤3):
化合物3(111mg,0.5mmol)溶解在乙腈(3mL)中，然后加入化合物3-1(213mg，1mmol)，再加入化合物N,N-二异丙基乙胺(200mg，1.5mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到化合物AB27256。
化合物AB27256的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：355.45，实测值：355.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.46(s,1H),8.46(s,1H),7.96(d,J＝8.1Hz,2H),7.82(d,J＝3.1Hz,1H),7.48(d,J＝6.7Hz,2H),7.41(dd,J＝10.7,8.0Hz,5H),7.10(d,J＝3.2Hz,1H),6.28(s,2H),5.72(s,2H),2.44(s,3H),2.40(s,3H).
实施例119化合物AB27257的制备
化合物AB27257的结构如下：
步骤1):
化合物1(111mg,0.5mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物1-1(233mg，1mmol)，再加入化合物N,N-二异丙基乙胺(200mg，1.5mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到化合物AB27257。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：375.87，实测值：375.20。
1H NMR(399MHz,DMSO)δ9.46(s,1H),8.47(s,1H),8.10(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝13.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝7.0Hz,2H),7.40(d,J＝7.3Hz,4H),7.10(d,J＝3.1Hz,1H),6.33(s,2H),5.72(s,2H),2.46–2.45(m,4H).
实施例120化合物AB27258的制备
化合物AB27258的结构如下
步骤1):
将化合物1(209mg，1mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(233mg，1mmol)，加入三乙胺(303mg，3mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27258(20mg)。收率：5.54％。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：361.84，实测值：361.30。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),8.67(s,1H),8.19(d,J＝4.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),7.89(s,1H),7.81(s,1H),7.65(s,1H),7.48(s,2H),7.39(s,3H),7.12(s,1H),6.18(s,2H),5.79(s,2H).
实施例121化合物AB27259的制备
化合物AB27259的结构如下
步骤1):
将化合物3(100mg，0.48mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(127mg，0.58mmol)，然后再加入三乙胺(49mg，0.48mmol)，然后氮气置换3次，40℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27259。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：341.43，实测值：341.25。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.38(s,1H),8.47(s,1H),7.94(s,3H),7.81(s,1H),7.54(s,1H),7.45(s,6H),7.13(s,1H),6.11(s,2H),5.79(s,2H),2.45(s,3H).
实施例122化合物AB27260的制备
化合物AB27260的结构如下
步骤1):
将化合物1(209mg，1mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(213mg，1mmol)，加入三乙胺(303mg，3mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27260。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：341.43，实测值：341.35。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.55(s,1H),8.64(s,1H),8.16(s,1H),7.92(d,J＝11.9Hz,3H),7.47(s,2H),7.41(s,5H),7.11(s,1H),6.14(s,2H),5.78(s,2H),2.40(s,3H).
实施例123化合物AB27261的制备
化合物AB27261的结构如下
步骤1)：
将化合物1(111mg，0.5mmol)和三乙胺(151.5mg，1.5mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物2(212mg，1mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27261。
MS-ESI计算值[M-Br-]+355.18，实测值：355.35。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.61(s,1H),8.67(s,1H),8.15(s,1H),7.94(s,3H),7.46(d,J＝32.4Hz,7H),7.09(s,1H),6.15(s,3H),2.40(s,3H),2.05(s,3H).
实施例124化合物AB27262的制备
化合物AB27262的结构如下
步骤1):
将化合物1(111mg，0.5mmol)溶解在乙腈(10mL)中，再加入化合物2(133mg,0.5mmol)，再加入三乙胺(101.19mg，1mmol)，30℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相: 0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27262。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：395.40，实测值：395.10。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.38(s,1H),8.49(d,J＝7.0Hz,1H),8.37(s,2H),8.02(dd,J＝14.8,7.5Hz,2H),7.86–7.79(m,2H),7.45(s,5H),7.14(d,J＝3.1Hz,1H),6.18(s,2H),5.80(s,2H).
实施例125化合物AB27263的制备
化合物AB27263的结构如下
步骤1):
将化合物1(111g，0.5mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物2(142mg，0.5mmol)，再加入三乙胺(151mg，1.5mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27263。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+411.40，实测值：411.05。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.39(s,1H),8.48(s,1H),8.15(d,J＝5.8Hz,1H),7.97(s,2H),7.81(s,1H),7.74(s,1H),7.67(s,1H),7.45(s,5H),7.13(s,1H),6.14(s,2H),5.80(s,2H).
实施例126化合物AB27264的制备
化合物AB27264的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.48mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(142mg，0.53mmol)，再加入三乙胺(49mg，0.48mmol)，30℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27264。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+395.40，实测值：395.10.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.39(s,1H),8.49(s,1H),8.29(d,J＝6.6Hz,2H),8.01(d,J＝4.9Hz,1H),7.92(d,J＝6.6Hz,2H),7.82(s,1H),7.45(s,5H),7.14(s,1H),6.17(s,2H),5.80(s,2H).
实施例127化合物AB27265的制备
化合物AB27265的结构如下
步骤1):
将化合物1(111g，0.5mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物2(142mg，0.5mmol)，再加入三乙胺(151mg，1.5mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27265。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+,411.40，实测值：411.05。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),8.66(s,1H),8.19(s,3H),7.90(s,1H),7.62(s,2H),7.45(d,J＝29.3Hz,5H),7.14(s,1H),6.19(s,2H),5.80(s,2H).
实施例128化合物AB27266的制备
化合物AB27266的结构如下
步骤1):
将化合物1(111g，0.5mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物2(120mg，0.55mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27266。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+375.88，实测值：375.88。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.63(d,J＝6.8Hz,1H),8.15–8.05(m,2H),7.99(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.51(d,J＝6.9Hz,2H),7.41(dd,J＝15.0,7.4Hz,3H),6.13(s,2H),5.77(s,2H),2.41(s,3H).
实施例129化合物AB27267的制备
化合物AB27267的结构如下
步骤1):
将化合物1(111mg，0.5mmol)溶解在乙腈(10mL)中，再加入化合物2(120mg,0.5mmol)，再加入三乙胺(151.5mg，1.5mmol)，30℃搅拌过夜。点板检测产生新点，将反应液旋干，通过层析柱得到化合物AB27267。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：355.46，实测值：355.46。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.71(s,1H),8.64(d,J＝6.3Hz,1H),8.12(d,J＝6.6Hz,1H),7.86(d,J＝12.5Hz,2H),7.68(s,1H),7.51(dd,J＝18.8,7.3Hz,4H),7.41(d,J＝7.4Hz,3H),6.14(s,2H),5.80(s,2H),2.41(s,6H).
实施例130化合物AB27268的制备
化合物AB27268的结构如下
步骤1):
将化合物1(111mg，0.5mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(120mg，0.55mmol)，加入三乙胺(151mg，1.5mmol)，然后氮气置换3次，在40℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27268。
MS-ESI计算值[M-Br-]+355.46，实测值：355.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),8.63(d,J＝6.6Hz,1H),8.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.95(d,J＝7.7Hz,2H),7.68(s,1H),7.53(d,J＝6.5Hz,2H),7.46–7.35(m,5H),6.11(s,2H),5.79(s,2H),2.41(s,6H).
实施例131化合物AB27269的制备
化合物AB27269的结构如下
步骤1):
将化合物1(300mg，2.54mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(509mg，3.81mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，室温搅拌16h，点板检测新点出现，用乙酸乙酯和水萃取，有机相旋干经层析柱得到化合物2(200mg)。
步骤2):
将化合物2(200mg，1.31mmol)和化合物2-1(223.68mg，1.31mmol)溶解在乙腈(10mL)中，室温搅拌2h，点板检测新点出现，直接过滤，固体旋干得到化合物3(320mg)。
步骤3):
化合物3(150mg，0.62mmol)、化合物3-1(216mg，0.93mmol)和三乙胺(186.9mg，1.85mmol)溶解在乙腈(10mL)中，30℃下搅拌16h，点板检测新点出现，反应旋干通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27269。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+396.29，实测值：395.00.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(s,1H),8.73(s,1H),8.26(s,1H),8.09(d,J＝17.0Hz,2H),7.99(d,J＝6.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.66(s,1H),7.51(s,2H),7.40(s,3H),6.16(s,2H),5.84(s,2H).
实施例132化合物AB27270的制备
化合物AB27270的结构如下
步骤1):
将化合物1(236mg，1mmol)和三乙胺(303mg，3mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物2(233mg，1mmol)，然后氮气置换3次，80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-UC18(250mmx30 x10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27270。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+389.90，实测值：389.10。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.65(s,1H),8.64(d,J＝6.3Hz,1H),8.08(d,J＝6.8Hz,2H),7.99(d,J＝7.4Hz,1H),7.81(d,J＝7.1Hz,1H),7.63(d,J＝7.4Hz,2H),7.54(d,J＝6.5Hz,2H),7.40(d,J＝7.1Hz,3H),6.13(s,3H),2.41(d,J＝7.2Hz,3H),2.07(d,J＝5.9Hz,3H).
实施例133化合物AB27277的制备
化合物AB27277的结构如下
步骤1):
将化合物1(300mg，2.26mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(387mg，2.26mmol)，室温搅拌2h，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(400mg)。
步骤2):
将化合物3(111mg，0.5mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(107mg，2.26mmol)，再加入三乙胺(151mg，1.5mmol)，30℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB27277。
化合物AB27277的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+355.45，实测值：355.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.40(s,1H),8.60(d,J＝7.0Hz,1H),8.09(d,J＝7.0Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.47–7.35(m,7H),6.89(s,1H),6.12(s,2H),5.75(s,2H),2.40(s,3H),2.36(s,3H).
实施例134化合物AB27357的制备
化合物AB27357的结构如下
步骤1):
将化合物1(111g，0.5mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物2(133mg，0.5mmol)，再加入三乙胺(151mg，1.5mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物AB27357。
MS-ESI计算值[M-Br-]+409.42，实测值：409.10。
1H NMR(400MHz,dmso)δ9.44(s,1H),8.65(s,1H),8.28(s,2H),8.14(s,1H),8.04(d,J＝5.7Hz,2H),7.44(d,J＝29.3Hz,5H),6.93(s,1H),6.23(s,2H),5.77(s,2H),2.41(s,3H).
实施例135化合物AB27358的制备
化合物AB27358的结构如下
步骤1):
将化合物1(111g，0.5mmol)溶解在乙腈(5mL)中，然后加入化合物2(142mg，0.5mmol)，再加入三乙胺(151mg，1.5mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物AB27358。
MS-ESI计算值[M-Br-]+425.42，实测值：425.25。
1H NMR(399MHz,dmso)δ9.41(s,1H),8.62(d,J＝6.7Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,2H),8.11(d,J＝6.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.46(d,J＝6.6Hz,2H),7.39(d,J＝7.5Hz,3H),6.90(s,1H),6.17(s,2H),5.75(s,2H),2.38(s,3H).
实施例136化合物AB27455的制备
化合物AB27455的结构如下
步骤1):
将化合物1(50mg，0.23mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物1-1(65mg，0.45mmol)，再加入N,N-二异丙基乙胺(129mg，1mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27455。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：425.42，实测值：425.10。
1H NMR(399MHz,dmso)δ9.41(s,1H),8.62(d,J＝6.9Hz,1H),8.49(s,1H),8.11(d,J＝6.8Hz,2H),7.98(s,1H),7.77(d,J＝4.9Hz,2H),7.45(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(d,J＝7.4Hz,2H),6.90(s,1H),6.18(s,2H),5.75(s,2H),2.38(s,3H).
实施例137化合物AB27456的制备
化合物AB27456的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.45mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物1-1(120mg，0.45mmol)，再加入N,N-二异丙基乙胺(232mg，1.8mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27456。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：409.42，实测值：409.05。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.42(s,1H),8.62(d,J＝7.3Hz,1H),8.42(s,1H),8.39–8.32(m,2H),8.11(s,2H),7.86(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝6.9Hz,2H),7.39(d,J＝7.5Hz,2H),6.90(s,1H),6.24(s,2H),5.75(s,2H),2.39(s,3H).
实施例138化合物AB27457的制备
化合物AB27457的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.45mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物1-1(141mg，0.45mmol)，再加入N,N-二异丙基乙胺(232mg，1.8mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27457。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：425.42，实测值：425.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.69(s,1H),8.63(d,J＝6.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.11(dd,J＝17.4,6.2Hz,2H),7.93(s,1H),7.75(s,2H),7.65(s,1H),7.50(d,J＝7.2Hz,2H),7.44–7.28(m,4H),6.15(s,2H),5.78(s,2H),2.39(s,3H).
实施例139化合物AB27458的制备
化合物AB27458的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.448mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(127mg，0.448mol)，加入化合物N,N-二异丙基乙胺(231mg，1.793mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27458。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：409.42，实测值：409.30。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.61(d,J＝7.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.30(s,2H),8.11(t,J＝6.6Hz,2H),7.85(t,J＝8.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,2H),7.44–7.31(m,4H),6.18(s,2H),5.77(s,2H),2.39(s,3H).
实施例140化合物AB27483的制备
化合物AB27483的结构如下
步骤1):
化合物1(200mg,1.5mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(10mL)中，然后加入N-氯代丁二酰亚胺(302mg，2.2mmol)，室温过夜，点板检测，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物2(150mg)。
步骤2):
化合物2(150mg,0.89mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入苄溴(119mg，153mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备纯化得到化合物3(210mg)。
步骤3):
化合物3(64mg,0.25mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(105mg，0.37mmol)，再加入化合物N,N-二异丙基乙胺(128mg，0.99mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27483。
化合物AB27483的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：459.87，实测值：459.00。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.64(s,1H),8.72(d,J＝7.0Hz,1H),8.24(d,J＝7.0Hz,1H),8.12(d,J＝4.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.79(d,J＝4.6Hz,2H),7.51(d,J＝6.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.4Hz,3H),6.27(s,2H),5.83(s,2H),2.41(s,3H).
实施例141化合物AB27484的制备
化合物AB27484的结构如下
步骤1):
化合物1(64mg,0.25mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(100mg，0.37mmol)，再加入化合物N,N-二异丙基乙胺(128mg，0.99mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27484。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：443.87，实测值：443.20。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.64(s,1H),8.71(d,J＝7.1Hz,1H),8.38–8.31(m,2H),8.23(d,J＝7.1Hz,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.87(s,1H),7.50(d,J＝6.6Hz,2H),7.42–7.36(m,3H),6.32(s,2H),5.82(s,2H),2.41(s,3H).
实施例142化合物AB27486的制备
化合物AB27486的结构如下
步骤1):
化合物1(10g,84.7mmol)溶解在叔丁醇(50mL)和水(50ml)中，然后加入液溴(40.6g，254mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备纯化得到化合物2。
步骤2):
化合物2(5g,17.18mmol)溶解在四氢呋喃(100ml)中，然后加钯炭(1g)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备纯化得到化合物3。
步骤3):
将化合物3(500mg,3.7mmol)溶于三氯氧磷(20ml)，110℃搅拌3h，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备纯化得到化合物(64.5mg)。
步骤4):
化合物4(110mg,0.72mmol)溶解在乙腈(20ml)，然后加入溴化苄(246.12mg，0.72mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备纯化得到化合物(54.8mg)。
步骤5):
化合物6(54.8mg,0.23mmol)溶解在乙腈(20ml)中，然后加入化合物7(100.68g，0.339mmol)和N,N-二异丙基乙胺(116.87mg，0.904mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27486。
化合物AB27486的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：445.84，实测值：445.05。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),8.77(s,1H),8.48(s,1H),8.28(s,4H),8.15(s,1H),8.02(s,1H),7.78(s,2H),7.43(d,J＝33.7Hz,7H),6.28(s,2H),5.80(s,2H).
实施例143化合物AB27487的制备
化合物AB27487的结构如下
步骤1):
化合物1(54.8mg,0.23mmol)溶解在乙腈(5ml)中，然后加化合物2(100.68mg，0.339mmol)和N,N-二异丙基乙胺(116.87mg，0.904mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27487。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：429.84，实测值：429.05。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),8.79(s,1H),8.49(s,1H),8.39(d,J＝8.9Hz,2H),8.30(s,1H),8.12(s,1H),7.87(s,1H),7.49(d,J＝6.5Hz,2H),7.42–7.37(m,3H),6.36(s,2H),5.82(s,2H).
实施例144化合物AB27489的制备
化合物AB27489的结构如下
步骤1):
化合物1(500mg,3.7mmol)溶解在三溴氧磷(20mL)中，60℃搅拌3h，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过层析柱纯化得到化合物2。
步骤2):
化合物2(50mg,0.25mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物3(43mg，0.25mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备纯化得到化合物4。
步骤3):
化合物4(36.5mg,0.19mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物5(62.83mg,0.22mmol)和N,N-二异丙基乙胺(95.64mg,0.74mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27489。
化合物AB27489的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：490.29，实测值：490.20。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),8.75(d,J＝7.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.27(d,J＝7.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.80(s,2H),7.46(d,J＝9.2Hz,3H),7.40(d,J＝7.1Hz,3H),6.26(s,2H),5.80(s,2H).
实施例145化合物AB27490的制备
化合物AB27490的结构如下
步骤1):
化合物1(27mg,0.093mmol)和三乙胺(30.3mg，0.3mmol)溶解在乙腈(10ml)中，加入化合物2(30mg,0.11mmol)，80℃搅拌4小时，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化柱得到化合物AB27490。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：474.29，实测值：474.30。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.56(s,1H),8.75(d,J＝7.6Hz,1H),8.47(s,1H),8.27(d,J＝7.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.80(s,2H),7.46(d,J＝9.2Hz,3H),7.40(d,J＝7.1Hz,3H),6.26(s,2H),5.80(s,2H).
实施例146化合物AB27492的制备
化合物AB27492的结构如下
步骤1):
化合物1(2.2g,10mmol)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(20mL)中，然后加入化合物2(1.6g，30mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(365mg，0.5mmol)、氯化锂(420mg，10mmol)和碳酸钠(2.12mg，20mmol)，120℃封管搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(1.1g)。
步骤2):
化合物3(150mg,1mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物4(190mg，1.1mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物5(180mg)。
步骤3):
化合物5(80mg,0.33mmol)和三乙胺(101mg，1mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物6(144mg，0.5mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-UC18(250mmx30 x10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27492。
化合物AB27492的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：439.45，实测值：439.00。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.52(s,1H),8.56(d,J＝6.9Hz,1H),8.48(s,1H),8.12(s,2H),8.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.98(s,1H),7.77(d,J＝4.2Hz,2H),7.47(d,J＝7.3Hz,2H),7.42–7.35(m,3H),6.16(s,2H),5.74(s,2H),3.13(s,1H),2.33(s,7H),2.30(s,3H).
实施例147化合物AB27493的制备
化合物AB 27493的结构如下
步骤1):
化合物1(80mg,0.33mmol)和三乙胺(101mg，1mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(133mg，0.5mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27493。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：423.45，实测值：423.85。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),8.57(d,J＝7.1Hz,1H),8.46(s,1H),8.39–8.31(m,2H),8.09(dd,J＝19.8,7.5Hz,2H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,2H),7.42–7.35(m,3H),6.23(s,2H),5.75(s,2H),2.34(s,7H),2.30(s,3H).
实施例148化合物AB27461的制备
化合物AB27461的结构如下
步骤1):
将化合物1(110mg，0.49mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(140mg，0.49mol)，加入化合物N,N-二异丙基乙胺(252mg，2mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27461。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：425.42，实测值：425.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),8.62(d,J＝7.0Hz,1H),8.51(d,J＝2.8Hz,1H),8.22–8.16(m,2H),8.12(d,J＝7.0Hz,1H),7.67–7.59(m,3H),7.51(d,J＝6.8Hz,2H),7.40(td,J＝8.5,2.3Hz,3H),6.13(s,2H),5.78(s,2H),2.41(s,3H).
实施例149化合物AB27463的制备
化合物AB27463的结构如下
步骤1):
将化合物1(80mg，0.36mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(95.8mg，0.36mol)，加入化合物N,N-二异丙基乙胺(185mg，1.43mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27463。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：409.42，实测值：409.30。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.63(s,1H),8.60(d,J＝7.0Hz,1H),8.48(s,1H),8.22(d,J＝8.2Hz,2H),8.11(d,J＝7.0Hz,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(s,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(d,J＝7.5Hz,2H),6.15(s,2H),5.76(s,2H),2.39(s,3H).
实施例150化合物AB27478的制备
化合物AB27478的结构如下
步骤1):
将化合物1(100mg，0.448mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(97.4mg，0.448mol)，加入化合物N,N-二异丙基乙胺(232mg，1.792mmol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27478。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：359.42，实测值：359.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.63(d,J＝6.9Hz,1H),8.51(s,1H),8.12(d,J＝7.0Hz,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,1H),7.83(d,J＝9.4Hz,1H),7.69–7.56(m,3H),7.51(d,J＝6.9Hz,2H),7.42–7.35(m,3H),6.14(s,2H),5.78(s,2H),2.39(s,3H).
实施例151化合物AB27479的制备
化合物AB27479的结构如下：
步骤1):
将化合物1(100mg，0.45mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物1-1(120mg，0.45mmol)，再加入N,N-二异丙基乙胺(232mg，1.8mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27479。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：373.44，实测值：373.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.60(d,J＝7.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.08(d,J＝7.1Hz,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(d,J＝9.5Hz,1H),7.69–7.64(m,1H),7.63(s,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.42–7.35(m,3H),6.17–6.07(m,3H),2.40(s,3H),2.06(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例152化合物AB27498的制备
化合物AB27498的结构如下
步骤1):
化合物1(170mg,1mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(119mg，1mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备纯化得到化合物3(174mg)。
步骤2):
化合物3(50mg,0.23mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物4(101mg，0.35mmol)，再加入化合物N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.92mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27498。
化合物AB27498的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：412.38，实测值：412.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.94(s,1H),8.79(s,1H),8.34(d,J＝7.0Hz,1H),8.26(d,J＝8.3Hz,2H),8.01(d,J＝7.7Hz,2H),7.51(d,J＝6.6Hz,3H),7.42(d,J＝7.5Hz,4H),6.51(s,2H),5.85(s,2H).
实施例153化合物AB27499的制备
化合物AB27499的结构如下
步骤1):
化合物1(100mg,0.476mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(152mg，0.57mmol)，再加入化合物N,N-二异丙基乙胺(246mg，1.9mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析得到化合物AB27499。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：396.38，实测值：396.00。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.95(s,1H),8.94(s,1H),8.80(d,J＝6.7Hz,1H),8.39–8.30(m,3H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝6.3Hz,2H),7.42(d,J＝7.6Hz,3H),6.54(s,2H),5.86(s,2H).
实施例154化合物AB31705的制备
化合物AB31705的结构如下
步骤1):
化合物1(50mg,0.23mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(101mg，0.35mmol)，再加入化合物N,N-二异丙基乙胺(120mg，0.92mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB31705。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：396.38，实测值：396.10。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.94(s,1H),8.80(d,J＝7.1Hz,1H),8.34(d,J＝6.9Hz,1H),8.26(d,J＝8.3Hz,2H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(s,2H),7.42(d,J＝7.3Hz,3H),6.50(s,2H),5.85(s,2H).
实施例155化合物AB27500的制备
化合物AB27500的结构如下
步骤1):
化合物1(104mg,0.76mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2(258mg，0.9mmol)，再加入化合物N,N-二异丙基乙胺(393mg，3.0mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化得到化合物AB27500。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：388.87，实测值：388.05。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),8.93(s,1H),8.80(d,J＝6.9Hz,1H),8.29(d,J＝7.1Hz,1H),7.75(d,J＝21.5Hz,2H),7.50(s,3H),7.42(d,J＝7.5Hz,3H),6.28(s,1H),5.86(s,2H),2.93–2.86(m,2H),2.64(s,2H).
实施例156化合物AB31773的制备
化合物AB31773的结构如下
步骤1):
化合物1(450mg,3.75mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物2(641mg,3.75mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备纯化得到化合物3(400mg)。
步骤2):
化合物3(100mg,0.48mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物4(140mg,0.57mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(248mg,1.92mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB31773。
化合物AB31773的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：372.41，实测值：372.20。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.96(s,1H),8.94(s,1H),8.81(s,1H),8.47(s,1H),8.30(s,1H),8.06(s,1H),8.05–8.01(m,1H),7.76(s,1H),7.51(s,2H),7.42(d,J＝7.7Hz,3H),6.32(s,1H),5.86(s,2H),3.21–3.19(m,1H),3.01–2.89(m,2H),2.68–2.64(m,1H).
实施例157化合物AB31774的制备
化合物AB31774的结构如下
步骤1):
化合物1(100mg,0.48mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物2(167mg,0.57mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(248mg,1.92mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB31774。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：422.42，实测值：422.20。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.96(s,1H),8.94(s,1H),8.81(s,1H),8.47(s,1H),8.30(s,1H),8.06(s,1H),8.05–8.01(m,1H),7.76(s,1H),7.51(s,2H),7.42(d,J＝7.7Hz,3H),6.32(s,1H),5.86(s,2H),3.21–3.19(m,1H),3.01–2.89(m,2H),2.68–2.64(m,1H).
实施例158化合物AB31775的制备
化合物AB31775的结构如下
步骤1):
化合物1(100mg,0.48mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物2(167mg,0.57mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(248mg,1.92mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％甲酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB31775。
MS-ESI计算值[M-HCOO-]+：438.42，实测值：438.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.96(s,1H),8.94(s,1H),8.81(s,1H),8.47(s,1H),8.30(s,1H),8.06(s,1H),8.05–8.01(m,1H),7.76(s,1H),7.51(s,2H),7.42(d,J＝7.7Hz,3H),6.32(s,1H),5.86(s,2H),3.21–3.19(m,1H),3.01–2.90(m,2H),2.68–2.63(m,1H).
实施例159化合物AB31776的制备
化合物AB31776的结构如下
步骤1):
化合物1(100mg,0.48mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物2(167mg,0.57mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(248mg,1.92mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过层析柱纯化得到化合物AB31776。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：368.45，实测值：368.10。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.96(s,1H),8.92(s,1H),8.82(d,J＝7.2Hz,1H),8.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.52(d,J＝6.3Hz,1H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),7.41(t,J＝6.8Hz,3H),7.37(d,J＝7.7Hz,1H),6.25(dd,J＝13.5,4.5Hz,1H),5.87(s,2H),3.20(s,2H),3.14(s,2H),2.95–2.53(m,3H).
实施例160化合物AB31777的制备
化合物AB31777的结构如下：
步骤1):
化合物1(100mg,0.48mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物2(167mg,0.57mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(248mg,1.92mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过层析柱纯化得到化合物AB31777。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：368.45，实测值：368.25。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.94(s,1H),8.92(s,1H),8.81(d,J＝6.9Hz,1H),8.32(d,J＝6.9Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(d,J＝6.8Hz,2H),7.42(d,J＝7.5Hz,3H),7.29(s,1H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),6.23(d,J＝13.6Hz,1H),5.86(s,2H),3.16(d,J＝18.7Hz,2H),2.88(d,J＝9.0Hz,1H),2.61(s,2H),2.37(s,3H).
实施例161化合物AB31806的制备
化合物AB31806的结构如下
步骤1):
化合物1(286mg,2.4mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物2(444mg，2.4mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备纯化得到化合物3(400mg)。
步骤2):
化合物3(100mg,0.44mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入化合物4(139mg，0.53mmol)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(173mg,1.3mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过层析柱纯化得到化合物AB31806。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：402.90，实测值：402.15。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.79(s,1H),8.75(s,1H),8.64(d,J＝7.3Hz,1H),8.14(d,J＝7.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.61(s,1H),7.50(s,2H),7.46(d,J＝7.9Hz,4H),6.21(d,J＝6.1Hz,1H),4.56(s,1H),3.54–3.36(m,1H),3.20–3.02(m,2H),2.72(s,1H),2.14(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例162化合物AB31702的制备
化合物AB31702的结构如下
步骤1):
化合物1(1g,8.4mmol)溶解在乙腈(30mL)中，然后加入化合物1-1(1.58g，9.24mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过过滤纯化得到化合物2(1.4g)。
步骤2):
化合物2(105mg,0.5mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物2-1(212mg，0.75mmol)，再加入化合物N,N-二异丙基乙胺(260mg，2mmol)，室温搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB31702。
化合物AB31702的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：412.38，实测值：412.05。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),8.89(d,J＝6.5Hz,1H),8.82(s,1H),8.36(d,J＝7.1Hz,1H),8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.78(s,2H),7.54(d,J＝7.0Hz,2H),7.41(d,J＝7.5Hz,3H),6.25(s,2H),5.85(s,2H).
实施例163化合物AB31703的制备
化合物AB31703的结构如下
步骤1):
化合物1(105mg,0.5mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物1-1(200mg，0.75mmol)，再加入化合物N,N-二异丙基乙胺(260mg，2mmol)，室温搅拌过夜，点 板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB31703。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：396.38，实测值：396.15。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(s,1H),8.96–8.83(m,2H),8.37(dd,J＝20.2,7.5Hz,3H),8.14(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝6.4Hz,2H),7.44–7.38(m,3H),6.35(s,2H),5.88(s,2H).
实施例164化合物AB31704的制备
化合物AB31704的结构如下
步骤1):
化合物1(100mg,0.5mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物1-1(324.9mg，1.14mmol)，再加入化合物N,N-二异丙基乙胺(490.2mg，3.8mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物AB31704。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：388.87，实测值：388.10。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.67(s,1H),9.05-8.85(m,1H),8.73(s,1H),8.27-8.17(m,1H),7.95(s,1H),7.65(s,1H),7.49-7.44(m,6H),5.89(s,2H),3.46(m,1H),3.29(m,2H),2.99(m,1H),2.72(m,1H).
实施例165化合物AB27196的制备
化合物AB27196的结构如下
步骤1)：
将化合物1(363mg，3mmol)溶解在的二氯甲烷(50mL)中，加入化合物2(1.7g，9mmol)，加入醋酸铜(543mg，3mmol),加入三乙胺(1.7mL，12mmol)，然后氮气置换3次，室温搅拌过夜。点板检测新点出现，用水淬灭，然后加入二氯甲烷(30mL x 3)萃取，有机相合并后，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(122mg)。
步骤2)：
将化合物3(122mg，0.62mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(160.6mg，0.62mmol)，然后氮气置换3次，加热80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-30％)得到化合物AB27196。
化合物AB27196的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+373.85，实测值：373.25。
1H NMR(400MHz,cd3od)δ9.59(s,1H),8.75(s,1H),8.20(s,1H),8.02(d,J＝19.2Hz,2H),7.85(s,3H),7.66(s,4H),7.49(s,1H),4.77–4.69(m,1H),3.45(d,J＝10.6Hz,1H),3.35(s,1H),3.02(s,1H),2.78(d,J＝10.3Hz,1H).
实施例166化合物AB27197的制备
化合物AB27197的结构如下
步骤1):
将化合物1(150mg，0.77mmol)溶解在的N-N-二甲基甲酰胺(10mL)中，在冰浴条件下加入氢化钠(154mg，3.85mmol)，然后氮气置换3次，冰浴下搅拌30分钟，再在冰浴条件下缓慢注射化合物2(160mg，0.93mmol)，室温搅拌60分钟。点板检测新点出现，用氯化铵水溶液淬灭，然后加入乙酸乙酯萃取，有机相合并后，饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到化合物3(100mg)。
步骤2):
将化合物3(100mg，0.48mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物4(123mg，0.48mmol)，然后氮气置换3次，加热80℃搅拌过夜。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27197。
化合物AB27197的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+387.89，实测值：387.00。
1H NMR(400MHz,dmso-d6)δ9.58(s,1H),8.63(s,1H),7.99(d,J＝6.3Hz,1H),7.88(d,J＝23.2Hz,3H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(s,5H),6.01(d,J＝12.5Hz,1H),5.71(s,2H),3.26(s,2H),2.96(d,J＝9.6Hz,1H),2.64(s,1H).
实施例167化合物AB27287的制备
化合物AB27287的结构如下
步骤1):
将化合物1(70mg，0.33mmol)溶解在乙腈(10mL)中，再加入化合物2(96mg，0.4mmol)，然后氮气置换3次，70℃搅拌过夜，点板检测新点出现，过滤，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27287。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：367.47，实测值：367.10。
1H NMR(399MHz,CD3OD)δ9.41(s,1H),8.36(s,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.76–7.72(m,2H),7.46(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(d,J＝4.3Hz,5H),7.32(d,J＝8.0Hz,1H),5.79(dd,J＝13.9,4.4Hz,1H),5.68(s,2H),3.46–3.35(m,1H),3.24(d,J＝17.2Hz,1H),2.92(dd,J＝13.5,4.4Hz,1H),2.74–2.67(m,1H),2.35(s,3H).
实施例168化合物AB27288的制备
化合物AB27288的结构如下
步骤1):
将化合物1(60mg，0.28mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(83mg，0.28mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27288。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+421.15，实测值：421.20。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),8.65(s,1H),8.14(s,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝7.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.88(d,J＝7.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),7.43–7.33(m,5H),6.06(dd,J＝13.7,4.1Hz,1H),5.73(d,J＝7.8Hz,2H),3.38–3.36(m,2H),3.10–3.04(m,1H),2.67(d,J＝10.1Hz,1H).
实施例169化合物AB27289的制备
化合物AB27289的结构如下
步骤1):
化合物1(60mg，0.28mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(88mg，0.28mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)得到化合物AB27289。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+437.15，实测值：437.05。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.59(s,1H),8.64(s,1H),8.00(d,J＝7.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.88(d,J＝7.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(dd,J＝16.5,9.0Hz,5H),6.03(dd,J＝13.9,4.3Hz,1H),5.72(s,2H),3.31(s,2H),3.00(d,J＝7.5Hz,1H),2.65(s,1H).
实施例170化合物AB27294的制备
化合物AB27294的结构如下
步骤1):
将化合物1(70mg，0.33mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(105mg，0.33mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27294。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+421.44，实测值：421.20。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.61(s,1H),8.66(s,1H),8.12(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(d,J＝7.0Hz,1H),7.93(s,2H),7.89(d,J＝7.1Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.38(dt,J＝11.6,7.0Hz,5H),6.08(dd,J＝13.8,3.9Hz,1H),5.73(s,2H),3.39(s,2H),3.09–2.95(m,1H),2.73–2.62(m,1H).
实施例171化合物AB27295的制备
化合物AB27295的结构如下
步骤1):
将化合物1(70mg，0.33mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(105mg，0.33mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27295。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+437.43，实测值：437.20。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.59(s,1H),8.64(s,1H),8.06(d,J＝8.6Hz,1H),8.00(d,J＝7.1Hz,1H),7.92(s,1H),7.87(d,J＝7.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.46–7.34(m,6H),6.01(dd,J＝13.8,3.9Hz,1H),5.72(s,2H),3.33(s,2H),3.00(d,J＝8.5Hz,1H),2.65(s,1H).
实施例172化合物AB27296的制备
化合物AB27296的结构如下
步骤1):
将化合物1(70mg，0.33mmol)溶解在乙腈(10mL)中，然后加入化合物2(105mg，0.33mmol)，80℃搅拌过夜，点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27296。
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+341.43，实测值：341.10。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.48(s,1H),8.63(s,1H),8.00–7.90(m,4H),7.79(d,J＝7.0Hz,1H),7.48–7.33(m,7H),6.23(s,2H),5.71(s,2H),2.42(s,3H).
实施例173化合物AB27477的制备
化合物AB27477的结构如下
步骤1):
将化合物1(105mg，0.5mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物1-1(122mg，0.5mol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，通过薄层析法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到化合物AB27477。
MS-ESI计算值[M-Br-]+：371.43，实测值：371.05。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.62(s,1H),7.97(d,J＝7.1Hz,1H),7.91–7.84(m,2H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝6.6Hz,2H),7.42–7.33(m,5H),6.02(d,J＝11.2Hz,1H),5.70(s,2H),3.25–3.23(m,1H),2.95(dt,J＝13.0,8.4Hz,2H),2.62(d,J＝12.1Hz,1H).
实施例174化合物AB27480的制备
化合物AB27480的结构如下
步骤1):
将化合物1(200mg，1mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后氮气置换3次，在0℃下加入钠氢(214.8mg，8.95mmol)，0.5h后加入化合物2(364.5mg，1.96mol)，在室温下搅拌2小时。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，得到化合物3(60mg)。
步骤2):
将化合物3(60mg，0.27mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物4(122mg，0.5mol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，通过薄层析法(二氯甲烷：甲醇＝10:1)纯化得到化合物AB27480。
化合物AB27480的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-Br-]+：385.45，实测值：385.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),8.70(s,1H),7.98(d,J＝6.3Hz,2H),7.88(d,J＝7.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.59–7.55(m,2H),7.43–7.32(m,5H),6.11–6.00(m,2H),3.27(s,2H),3.05–2.91(m,1H),2.63(d,J＝10.1Hz,1H),2.00(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例175化合物AB27481的制备
化合物AB27481的结构如下
步骤1):
将化合物1(345mg，1.79mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，然后氮气置换3次，在0℃下加入钠氢(214.8mg，8.95mmol)，0.5h后加入化合物2(364.5mg，1.96mol)，在室温下搅拌2小时。点板检测新点出现，减压浓缩除去有机溶剂，通过薄层析法(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，得到化合物3(106mg)。
步骤2):
将化合物3(106mg，0.5mmol)溶解在乙腈(20mL)中，然后加入化合物4(140mg，0.5mol)，然后氮气置换3次，在80℃下搅拌过夜。点板检测新点出现，通过制备(色谱柱Sharpsil-U C18(250mm x 30 x 10um,)；流动相:0.1％三氟乙酸水溶液+乙腈；梯度洗脱方式：1-20min，ACN含量从5-25％，20-50min，ACN含量从25-35％)纯化得到化合物AB27481。
化合物AB27481的MS-ESI和1H NMR：
MS-ESI计算值[M-CF3COO-]+：401.91，实测值：401.25。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),8.65(s,1H),8.00–7.91(m,2H),7.88–7.79(m,2H),7.72(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.40-7.30(m,5H),6.09–5.89(m,2H),3.22(d,J＝15.6Hz,2H),2.98-2.89(m,1H),2.61(d,J＝8.6Hz,1H),1.98(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例176化合物AB36527的制备
化合物AB36527的结构如下
AB36527合成
步骤(1)：
将化合物1(100mg,1.06mmol,1.0eq)溶于乙腈(10mL)中，加入化合物2(211mg,1.06mmol,1.0eq)，80℃反应3小时。反应液旋干，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-10％)，得到化合物AB36527。
MS-ESI:理论值[M]+:213.10；实测值:213.10。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,2H),8.10(d,J＝8.0Hz,2H),8.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.77-7.74(m,1H),7.65-7.61(m,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,2H),5.98(s,2H)。
实施例177化合物AB36528的制备
化合物AB36528的结构如下
步骤(1)：
将化合物1(100mg,1.06mmol,1.0eq)溶于乙腈(10mL)中，加入化合物2(300mg,1.06mmol,1.0eq)，80℃反应3小时。反应液旋干，粗产品使用快速色谱法(二氯甲烷/甲醇＝0-10％)，得到化合物AB36528。
MS-ESI:理论值[M]+:297.08；实测值:296.95。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,2H),8.17(d,J＝12.0Hz,2H),8.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),6.91(d,J＝4.0Hz,2H),5.97(s,2H)。
实施例178考察各实施例制备的不同化合物对NCI-H82细胞的抑制作用
本实施例考察NNMT在NCI-H82细胞中的表达水平对本发明实施例制备的化合物敏感性。
实验方法和结果：通过病毒载体将NNMT基因导入到NCI-H82细胞中使得NCI-H82细胞过表达NNMT蛋白，得到NNMT蛋白高表达的NCI-H82细胞(ov-NNMT NCI-H82细胞)；而正常未处理的NCI-H82细胞(Con-NCI-H82细胞)作为对照。Western Blot实验检测ov-NNMT NCI-H82细胞和Con-NCI-H82细胞中的NNMT蛋白表达含量，结果如图1所示。从图1中可以看出，与Con-NCI-H82细胞相比，ov-NNMT NCI-H82细胞中的NNMT蛋白高表达。
使用Promega CellTiter-Glo试剂盒(该试剂盒通过检测细胞内ATP含量反应细胞活力)检测Con-NCI-H82细胞和ov-NNMT NCI-H82细胞的细胞活力，结果如图2所示。从图2中可以看出，Con-NCI-H82细胞和ov-NNMT NCI-H82细胞的细胞活力几乎相同，细胞活力差异且无统计学意义。
细胞活力检测采用Promega CellTiter-Glo试剂盒，该试剂盒通过直接检测细胞内ATP含量反应细胞活力。将Con-NCI-H82细胞和ov-NNMT NCI-H82细胞培养于含10％胎牛血清的RPMI1640培养基并添加P/S，采用Promega CellTiter-Glo试剂盒测定本发明实施例制备的各化合物对Con-NCI-H82细胞和ov-NNMT NCI-H82细胞的半抑制剂量IC50，实验结果表3所示：
表3本发明实施例制备的各化合物对Con-NCI-H82细胞和ov-NNMT NCI-H82细胞细胞的抑制作用IC50(μM)




备注：IC50为半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时所需的化合物浓度。Con-NCI-H82为正常未处理的NCI-H82细胞，作为对照；ov-NNMT NCI-H82为携带NNMT基因的病毒载体转染的NCI-H82细胞，ov-NNMT NCI-H82细胞中，NNMT蛋白高表达。
从表3中可以看出，本实施例通过过表达NCI-H82细胞NNMT蛋白进一步证实本发明实施例制备的化合物对NNMT基因低表达或无表达的肿瘤细胞具有显著的抑制效果，而对NNMT基因高表达的肿瘤细胞抑制效果较差，降低肿瘤的NNMT基因表达能够显著提高本发明实施例制备的化合物的抑制效果，肿瘤细胞的NNMT表达水平对本发明实施例制备的化合物的敏感性呈显著负相关。因此，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因低表达或无表达的肿瘤细胞抑制效果更显著，NNMT基因低表达或无表达的肿瘤细胞对本发明实施例制备的化合物的敏感性高，因此，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因低表达的肿瘤细胞具有优异的精准化治疗效果。
实施例179考察实施例制备的不同化合物对不同肿瘤细胞株的敏感性测试
使用细胞活性检测试剂检测本发明实施例制备的化合物对不同肿瘤细胞系的抑制效果。
实验背景：细胞活力检测采用Promega CellTiter-Glo试剂盒，该试剂盒通过直接检测细胞内ATP含量反应细胞活力。本实验检测本发明实施例制备的各个化合物对多种肿瘤细胞系细胞活力抑制的IC50值。
实验方法和结果：各肿瘤细胞均培养于相关培养基中，细胞传代后，加入梯度稀释的本发明实施例制备的不同化合物，培养3天后测定相关半抑制剂量IC50，各肿瘤细胞系名称、来源及培养条件如下：
细胞系NCI-H82(ATCC，编号HTB-175)培养于含10％胎牛血清的RPMI1640培养基+P/S；
细胞系G-401(ATCC，编号CRL-1441)培养于含10％胎牛血清的McCoy’s 5a培养基+P/S；
细胞系MDA-MB-453(ATCC，编号HTB-131)培养于含10％胎牛血清的Leibovitz's L-15培养基+P/S；
细胞系SW48(ATCC，编号CCL-231)培养于含10％胎牛血清的Leibovitz's L-15培养基+P/S；
细胞系CFPAC-1(ATCC，编号CRL-1918)培养于含10％胎牛血清的IMDM培养基+P/S；
细胞系786-O(ATCC，编号CRL-1932)培养于含10％胎牛血清的RPMI1640培养基+P/S；
细胞系GB-1(JCRB，编号IFO50489)培养于含10％胎牛血清的DMEM培养基+P/S；
细胞系SF-126(JCRB，编号IFO50286)培养于含10％胎牛血清的EMEM培养基+P/S；
结果表明，基于不同肿瘤细胞对本发明实施例制备的化合物的敏感性检测发现NCI-H82(人小细胞肺癌细胞)、G-401(人肾癌Wilms细胞)、MDA-MB-453(乳腺癌细胞)、SW48(人结肠腺癌细胞)对本发明实施例制备的化合物是敏感的(IC50值低)。而786-O(肾透明细胞腺癌细胞系)、CFPAC-1(人胰腺癌细胞)、GB-1(人脑胶质母细胞瘤细胞)和SF-126(人多形性胶质母细胞瘤细胞)对本发明实施例制备的化合物化是不敏感的(IC50值高)。
实施例180
对本发明实施例制备的化合物敏感的4例肿瘤细胞系和不敏感的4例肿瘤细胞系使用RT-qPCR基因表达分析试验检测不同肿瘤细胞的NNMT基因的mRNA转录水平，分别测定这些肿瘤细胞系NNMT基因表达情况，结果如图3所示。
由图3可知，用RT-qPCR基因表达分析实验对本发明实施例制备的化合物敏感的4株细胞(NCI-H82、G-401、MDA-MB-453、SW48)和不敏感的4株细胞(786-O、CFPAC-1、GB-1和SF126)进行NNMT基因的mRNA转录水平检测发现：NNMT基因在敏感株细胞(NCI-H82、G-401、MDA-MB-453和SW48)中低表达而在不敏感株细胞(786-O、CFPAC-1、GB-1和SF126)中高表达。
因此，从图3中可以得出，与NNMT基因高表达的肿瘤细胞株相比，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因低表达的肿瘤细胞株的抑制作用显著增强，即肿瘤细胞中NNMT基因表达与其对本发明实施例制备的化合物的敏感性呈负相关，因此，NNMT基因低表达的肿瘤对本发明实施例制备的化合物的敏感性高，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因低表达的肿瘤具有优异的精准化治疗效果。
实施例181
对本发明实施例制备的化合物敏感的4例肿瘤细胞系(NCI-H82、G-401、MDA-MB-453和SW48)和不敏感的4例肿瘤细胞系(786-O、CFPAC-1、GB-1和SF126)的NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域以及NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域进行重亚硫酸盐测序以检测相关区域内DNA CpG位点甲基化水平，首先利用重烟硫酸盐对基因组DNA进行处理，将未发生甲基化的胞嘧啶脱氨基变成尿嘧啶，而发生了甲基化的胞嘧啶未发生脱氨基，因而可以基于此将经重亚硫酸盐处理的和未处理的测序样本进行比较来发现甲基化的位点，结果如图4、图5和图6所示。
如图4(NNMT基因启动子区)、图5(NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域)及图6(NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域)所示，本发明实施例制备的化合物对NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域内DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤细胞株的抑制作用显著较强，对NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域内DNA CpG位点甲基化水平低的肿瘤细胞株的抑制作用显著较弱，表明肿瘤细胞的NNMT基因启动子区、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点后499bp之间区域、NNMT基因转录起始位点前1050bp到转录起始位点前193bp之间区域内DNA CpG位点甲基化水平与其对本发明实施例制备的化合物的敏感性呈正相关。
实施例182
对本发明实施例制备的化合物敏感的3例肿瘤细胞系(NCI-H82、G-401和SW48)和不敏感的3例肿瘤细胞系(786-O、CFPAC-1和SF126)的的NNMT基因转录起始位点前840bp(即人11号染色体第114165695位)到基因转录起始位点前469bp(即人11号染色体第114166066位)区域内特定DNA CpG位点甲基化情况进行研究。
首先对细胞基因组DNA进行重亚硫酸盐处理，将未发生甲基化的胞嘧啶脱氨基变成尿嘧啶，而发生了甲基化的胞嘧啶未发生脱氨基，因而可以基于此将经重亚硫酸盐处理的和未处理的测序样本进行比较来发现甲基化的位点，随后用相应引物对该区域进行PCR扩增、测序分析以检测该DNA区域内CpG位点的甲基化水平。
分析发现对本发明实施例制备的化合物敏感的NCI-H82、G-401和SW48细胞系中该区域内7个CpG位点(人11号染色体114165695位、114165730位、114165769位、114165804位、114165938位、114166050位、114166066位)几乎全部被甲基化，而对本发明实施例制备的化合物不敏感的786-O、CFPAC-1和SF126细胞系中该区域这7个CpG位点都未被甲基化，相关位点甲基化情况如图7所示。
其中，人11号染色体114165695、114165730、114165769、114165804、114165938、114166050、114166066的位点对应于SEQ ID NO:1核苷酸序列的位点如下所示：

实施例183
细胞DNA的甲基化水平由DNA甲基化酶DNMT3a、DNMT3b和DNMT1维持，DNMT3a、DNMT3b能对DNA进行从头进行甲基化，而DNMT1能在蛋白UHRF1(泛素样含PHD和环指域蛋白1)的帮助下对已甲基化的DNA进行复制维持，本发明实施例检测肿瘤中NNMT表达与DNMT1、UHRF1、DNMT3a以及DNMT3b表达的相关性。
实验方法和结果：从公共数据库中(Cancer Cell Line Encyclopedia，CCLE,共1019株细胞)得到多种细胞中NNMT基因、DNMT1、UHRF1、DNMT3a以及DNMT3b的表达数据，然后用生物信息学的方法分析这些细胞中NNMT表达和DNMT1、UHRF1、DNMT3a、DNMT3b表达的相关性，分析各细胞NNMT基因表达水平和DNMT1、UHRF1、DNMT3a以及DNMT3b的表达水平的相关性，实验结果如图8所示：
从图8中可以看出，各细胞中NNMT的表达和DNA甲基化酶、UHRF1的表达呈负相关。
实施例184
考察线粒体膜通透性转换孔在相关细胞中的活性
实验背景：线粒体膜通透性转换孔(mitochondria permeability transition pore，简称mPTP)是在线粒体内膜上的一个非特异通道，能让分子量小于1.5KD的小分子自由通过，其活性受线粒体内过氧化物(如H2O2)、pH以及钙离子的影响。有的细胞线粒体膜通透性转换孔活跃，有的细胞线粒体膜通透性转换孔不活跃。对于线粒体膜通透性转换孔活跃的细胞而言，加入过氧化物(如H2O2)其线粒体膜通透性转换孔活性会增加，导致线粒体膜电势降低；而对于线粒体膜通透性转换孔不活跃的细胞而言，加入过氧化物(如H2O2)对线粒体膜通透性转换孔活性无明显影响，线粒体膜电势无明显变化。基于这个原理，可通过测量线粒体膜在过氧化物刺激下，电势差的变化来确定mPTP在特定细胞中是否活跃。
实验方法和结果：Daoy细胞(人髓母细胞瘤细胞，ATCC编号HTB-186)培养于含有10％胎牛血清的DMEM培养基并添加P/S。向细胞培养基中添加1.5μM环孢菌素A(Cyclosporin A，缩写为CsA，CsA可有效抑制线粒体膜通透性转换孔活性)，同时选择未添加CsA的细胞作为空白对照。通过Tetramethylrhodamine(TMRM)检测线粒体膜电势差的高低，TMRM荧光强度高，膜电势差高，结果如表4所示：
表4Daoy细胞在不同处理后的相对TMRM信号强度(％)
备注：“+”表示存在，“-”表示无。
从表4中可以看出，对于培养基中未加入CsA的正常Daoy细胞而言，其在H2O2作用下膜电势显著下降，表明Daoy细胞中mPTP是活跃的，而对培养基中加入抑制线粒体膜通透性转换孔(mPTP)活性的CsA的Daoy细胞而言，加入H2O2其膜电势未下降，表明其活跃的mPTP被CsA抑制从而变得不再活跃，这样情况下H2O2不会导致其膜电势的下降。
因此，从表4中可以看出，Daoy细胞中线粒体膜通透性转换孔(mPTP)是活跃的。
实施例185
考察本发明实施例制备的化合物对mPTP活跃的Daoy细胞和通过转染了特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA构建的mPTP不活跃的Daoy细胞活力的抑制效果
肽基脯氨酰异构酶F为Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase F，简称PPIF，该蛋白编号为UniProtKB/Swiss-Prot:P30405，其基因编号为NCBI Entrez Gene:10105。
1.线粒体膜通透性转换孔(mPTP)不活跃的Daoy细胞的构建
1.1实验背景：线粒体膜通透性转换孔(mPTP)活性受蛋白PPIF调控，当PPIF蛋白被抑制时，mPTP活性显著降低，PPIF蛋白活性受制于细胞内PPIF蛋白表达水平，可通过在Daoy细胞中转染特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA来特异性降低Daoy细胞的PPIF蛋白表达水平，从而构建线粒体膜通透性转换孔(mPTP)不活跃的Daoy细胞(以下简称mPTP不活跃的Daoy细胞)。
1.2实验方法和结果：通过克隆技术，获得携带有特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的病毒载体，该病毒载体携带的shRNA序列(核苷酸序列为：GTTCTTCATCTGCACCATAAA(SEQ ID NO:2))特异性诱导降解PPIF的mRNA，用携带有特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的病毒载体转染Daoy细胞，而未携带特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的空载病毒载体转染的Daoy细胞作为对照。用蛋白印迹(western blot)技术检测Daoy细胞内PPIF蛋白表达水平，结果如图9所示，从图9结果可见，转染了特异性诱导降解mPTP调控蛋白PPIF mRNA的shRNA的Daoy细胞中PPIF基本不表达(即图9中PPIF shRNA)，而未转染特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的Daoy细胞中PPIF正常表达(即图9中Con shRNA，作为对照)。按照如上实施例184的方法测定未携带特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的空载病毒载体转染的Daoy细胞和携带特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的病毒载体转染的Daoy细胞中线粒体膜通透性转换孔在相关细胞中的活性，通过Tetramethylrhodamine(TMRM)检测线粒体膜电势差的高低，TMRM荧光强度高，膜电势差高，结果如表5和表6所示：
表5未携带特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的空载病毒载体转染的Daoy细胞在不同处理后的相对TMRM信号强度(％)
表6携带特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的空载病毒载体转染的Daoy细胞在不同处理后的相对TMRM信号强度(％)
从表5和表6中可以看出，未携带特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的空载病毒载体转染的Daoy细胞中的线粒体膜通透性转换孔(mPTP)是活跃的，携带特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的空载病毒载体转染的Daoy细胞中的线粒体膜通透性转换孔(mPTP)是不活跃的，从而通过向Daoy细胞转染特异性诱导降解mPTP调控蛋白PPIF mRNA的shRNA成功构建线粒体膜通透性转换孔(mPTP)不活跃的Daoy细胞。
使用Promega CellTiter-Glo试剂盒(该试剂盒通过检测细胞内ATP含量反应细胞活力)检测上述通过转染了特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA构建的mPTP不活跃的Daoy细胞和未转染特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的mPTP活跃的Daoy细胞的活力，结果如图10所示，从图10中可以看出，通过转染了特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA构建的mPTP不活跃的Daoy细胞与未转染特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的mPTP活跃的Daoy细胞的细胞活力几乎相同，细胞活力差异无统计学意义。
2.考察本发明实施例制备的化合物抑制癌细胞的效果与mPTP活跃程度相关性
2.1实验背景：采用Promega CellTiter-Glo试剂盒，该试剂盒通过直接检测细胞内ATP含量反应细胞活力，检测本发明实施例制备的化合物对未转染特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的mPTP活跃的Daoy细胞和转染了特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA构建的mPTP不活跃的Daoy细胞活力抑制的IC50值。
2.2实验方法和结果：上述未转染特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的mPTP活跃的Daoy细胞和转染了特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA构建的mPTP不活跃的Daoy细胞培养于含有10％胎牛血清的DMEM培养基并添加P/S，测定实施例制备的化合物对这两种细胞的半抑制剂量IC50，实验结果表7所示：
表7本发明实施例制备的化合物对mPTP活跃的Daoy细胞和mPTP不活跃的Daoy细胞的抑制效果(IC50μM)


备注：IC50为半抑制浓度(50％inhibiting concentration)，即达到50％抑制效果时所需的抑制剂化合物浓度；mPTP活跃的Daoy细胞为未携带特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的空载病毒载体转染的Daoy细胞；mPTP不活跃的Daoy细胞为携带特异性诱导降解PPIF mRNA的shRNA的病毒载体转染的Daoy细胞。
从表7可以看出，本发明实施例制备的化合物对mPTP不活跃Daoy细胞具有显著的抑制效果，而对mPTP活跃的Daoy细胞抑制效果较差，降低Daoy细胞的mPTP活性，能够显著提高本发明实施例制备的化合物的抑制效果，因此，本发明实施例制备的化合物对mPTP不活跃Daoy细胞的抑制效果更显著，mPTP不活跃Daoy细胞对本发明实施例制备的化合物的敏感性高，因此，本发明实施例制备的化合物对mPTP不活跃Daoy细胞具有优异的精准化治疗效果。如上所述，当PPIF蛋白被抑制时，mPTP活性显著降低，抑制PPIF蛋白的表达水平能够降低Daoy细胞的mPTP活性，因此，本发明实施例制备的各化合物对PPIF蛋白低表达的Daoy细胞具有更显著的抑制效果，而对PPIF蛋白正常表达的Daoy细胞抑制效果较差，从而表明降低PPIF蛋白表达水平，能够显著提高本发明实施例制备的化合物的抑制效果，因此，本发明实施例制备的化合物对PPIF蛋白低表达的Daoy细胞的抑制效果更显著，即与PPIF蛋白正常表达的Daoy细胞相比，PPIF蛋白低表达的Daoy细胞胞对本发明实施例制备的化合物的敏感性更高，本发明实施例制备的化合物对PPIF蛋白低表达的Daoy细胞具有优异的精准化治疗效果。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (15)

  1. 一种式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物，
    其中，
    环A为取代或未取代的C6-C14芳环、取代或未取代的C3-C14环烷环、取代或未取代的3-14元杂环烷环、或取代或未取代的5-14元杂芳环；
    环B为无、取代或未取代的C6-C14芳环、取代或未取代的C3-C14环烷环、取代或未取代的3-14元杂环烷环、或取代或未取代的5-14元杂芳环；
    R1为取代位取代的C6-C16芳基-取代位取代的C1-C6烷基-；
    环C为取代或未取代的C6-C16芳环、取代或未取代的C3-C16环烷环、取代或未取代的3-16元杂环烷环、或取代或未取代的5-16元杂芳环；
    R2为氢、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C12芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-；
    R3为无、氢、卤素、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C8烷硫基、取代或未取代的C2-C8酰基、取代或未取代的C2-C8酰基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C14芳基-硫酰基-、取代或未取代的C6-C14芳基-C(O)-、取代或未取代的C6-C14芳基-C(O)-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的C6-C14芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-取代或未取代的C1-C8烷基-；
    R4和R5各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基；
    R6为取代或未取代的C6-C14芳基、或取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C3-C14环烷基、取代或未取代的3-14元杂环烷基；
    R7为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基；
    R8和R9连接形成取代或未取代的C3-C14环烷环、取代或未取代的3-14元杂环烷环；
    R10和R11各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C2-C10酰基、取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的5-12元杂芳基、取代或未取代的C6-C14芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的C6-C14芳基-C(O)-取代或未取代的C1-C6烷基-、取代或未取代的5-12元杂芳基-取代或未取代的C1-C6烷基-；或R10和R11连接形成取代或未取代的C3-C12环烷环、取代或未取代的3-12元杂环烷环、取代或未取代的5-12元杂芳环；
    n为0、1、2、3、4或5
    所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子各自独立地被选自下组的取代基所取代：C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、C3-C8环烷氧基、C3-C8环烷硫基、C3-C8卤代环烷氧基、C3-C8卤代环烷硫基、卤素、硝基、-CN、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8卤代烷氧基、C1-C8卤代烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10元杂环烷基；
    所述的杂环烷基、杂芳基、杂环烷环和杂芳环的杂环上具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)各自独立地选自N、O和S的杂原子。
  2. 如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物，其特征在于，




















  3. 一种组合物，其特征在于，所述的组合物包括(a)如本发明第一方面所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
  4. 一种如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述组合物或制剂用于预防和/或治疗肿瘤。
  5. 如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤包括线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤；
    所述的肿瘤包括肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性的肿瘤；
    所述的肿瘤包括NNMT基因低表达或未表达的肿瘤；
    所述的肿瘤包括DNA甲基化酶高表达的肿瘤；
    所述的肿瘤包括UHRF1高表达的肿瘤；
    所述肿瘤包括NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高的肿瘤；和/或
    所述肿瘤包括NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高的肿瘤。
  6. 如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述线粒体膜通透性转换孔低表达或低活性是指某一细胞(如肿瘤细胞)的线粒体膜通透性转换孔的表达水平或活性水平H1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中线粒体膜通透性转换孔的表达水平或活性水平H0的比值(H1/H0)<1.0，较佳地≤0.8，更佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001；
    所述肽基脯氨酰异构酶F低表达或低活性是指某一细胞(如肿瘤细胞)的肽基脯氨酰异构酶F的表达水平或活性水平G1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中肽基脯氨酰异构酶F的表达水平或活性水平G0的比值(G1/G0)<1.0，较佳地≤0.8，更佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001；
    所述NNMT基因低表达或未表达是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因的表达E1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中NNMT基因的表达E0的比值(E1/E0)<1.0，较佳地≤0.7，更佳地≤0.6，更佳地≤0.5，更佳地≤0.4，更佳地≤0.3、更佳地≤0.2，更佳地≤0.1，更佳地≤0.05，更佳地≤0.01，更佳地≤0.005，更佳地≤0.001，更佳地≤0.0001，更佳地≤0.00001，更佳地≤0.000001，更佳地≤0.0000001；
    所述DNA甲基化酶高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的DNA甲基化酶的表达水平A1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中DNA甲基化酶的表达水平A0的比值(A1/A0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50；
    所述UHRF1高表达的肿瘤是指肿瘤细胞的UHRF1的表达水平F1与同一类细胞或正常细胞(如癌旁组织细胞)中UHRF1的表达水平F0的比值(F1/F0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50；
    所述NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因核苷酸位点甲基化水平L1与同一类细胞或正常细胞(如肿瘤旁组织细胞)中NNMT基因核苷酸位点甲基化水平L0的比值(L1/L0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50；和/或
    所述NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高是指某一细胞(如肿瘤细胞)的NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平W1与同一类细胞或正常细胞(如肿瘤旁组织细胞)中NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平W0的比值(W1/W0)>1.0，较佳地≥1.2，较佳地≥1.5，更佳地≥2，更佳地≥3，更佳地≥5，更佳地≥8，更佳地≥10，更佳地≥15，更佳地≥20，更佳地≥30，更佳地≥50，例如2-50。
  7. 如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述的同一类细胞包括线粒体膜通透性转换孔正常表达、高表达、正常活性或高活性的细胞(如同一类肿瘤细胞)；
    所述的同一类细胞包括肽基脯氨酰异构酶F正常表达、高表达、正常活性或高活性的细胞(如同一类肿瘤细胞)；
    所述的同一类细胞包括NNMT基因正常表达或高表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)；
    所述的同一类细胞包括DNA甲基化酶正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)；
    所述的同一类细胞包括UHRF1正常表达或低表达的细胞(如同一类肿瘤细胞)；
    所述的同一类细胞包括NNMT基因核苷酸位点甲基化水平为正常水平或低水平的细胞(如同一类肿瘤细胞)；和/或
    所述的同一类细胞包括NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平为正常水平或低水平的细胞(如同一类肿瘤细胞)。
  8. 如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自下组：肺癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌、淋巴癌、白血病、胰腺癌、脑瘤、肝癌、前列腺癌，或其组合。
  9. 一种用于判断肿瘤患者是否适合采用如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗肿瘤的标志物，其特征在于，所述的标志物包括线粒体膜通透性转换孔、肽基脯氨酰异构酶F、NNMT基因、DNA甲基化酶、UHRF1、NNMT基因核苷酸位点甲基化、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化。
  10. 一种检测试剂盒的用途，其特征在于，用于制备一伴随诊断试剂盒，所述伴随诊断试剂盒用于判断肿瘤患者是否适合采用如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗；
    所述的检测试剂盒包括：
    (i)用于检测线粒体膜通透性转换孔表达水平或活性、肽基脯氨酰异构酶F表达水平或活性、NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平的检测试剂。
  11. 如权利要求10所述的用途，其特征在于，所述的伴随诊断试剂盒还包括说明书或标签，所述的说明书或标签记载：
    当肿瘤患者的肿瘤细胞中线粒体膜通透性转换孔低表达、无表达、低活性或无活性、肽基脯氨酰异构酶F低表达、无表达、低活性或无活性、NNMT基因低表达或未表达、DNA甲基化酶高表达、UHRF1高表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平高、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平高，则该肿瘤患者适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗；和/或
    当肿瘤患者的肿瘤细胞中线粒体膜通透性转换孔高表达或高活性、肽基脯氨酰异构酶F高表达或高活性、NNMT基因高表达、DNA甲基化酶低表达、UHRF1低表达、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平低、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平低，则该肿瘤患者不适合采用本发明第一方面所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物进行预防和/或治疗。
  12. 一种药盒，其特征在于，所述的药盒包括：
    (i)用于检测线粒体膜通透性转换孔表达水平或活性、肽基脯氨酰异构酶F表达水平或活性、NNMT基因表达水平、DNA甲基化酶表达水平、UHRF1表达水平、NNMT基因核苷酸位点甲基化水平、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化水平的检测试剂；和
    (ii)如权利要求1所述的式I化合物、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
  13. 一种线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于增强抗肿瘤药物的抗肿瘤效果；
    所述的抗肿瘤药物如权利要求1所述的式I化合物，或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐、或其氘代化合物。
  14. 如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤如权利要求5-8任一项所述。
  15. 一种组合物，所述的组合物包括：
    (1)第一活性成分，所述的第一活性成分包括抗肿瘤药物；和
    (2)第二活性成分，所述的第二活性成分包括线粒体膜通透性转换孔抑制剂、肽基脯氨酰异构酶F抑制剂、NNMT基因抑制剂、DNA甲基化酶促进剂、UHRF1促进剂、NNMT基因核苷酸位点甲基化促进剂、和/或NNMT基因区DNA CpG位点甲基化促进剂。
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