JP6779318B2 - 抗転移性２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン、それらの合成、および同薬剤の使用方法 - Google Patents

抗転移性２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン、それらの合成、および同薬剤の使用方法 Download PDF

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Description

本明細書の実施形態は、化学および生化学の分野に関し、より具体的には、抗癌化合物、それらの合成、およびそれらの使用方法に関する。本発明は、新規な２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン誘導体、開示した化合物の製造方法ならびに癌および転移の治療および／または予防のための使用について開示する。
様々な局在性の癌が広範囲に広がり、それらがあらゆる年齢の死亡の主原因である。腫瘍増殖は複雑な多段階プロセスである。発生および進行性の腫瘍増殖は、癌細胞の特性と免疫学的反応性の状態の両方に依存する。これにより、１つまたはいくつかの基本的な方法：手術、放射線療法、化学療法および免疫療法を使用する癌治療のアプローチの多様性が決定される。それらの目標は腫瘍の質量を最小限に抑えることである。固形腫瘍の場合、その腫瘍の外科的切除が第一線の選択肢である。白血病および他の一般的な疾患は、大量の放射線または化学療法によって治療される。しかしながら、いずれの方法も単独ではすべての腫瘍細胞を排除しそして完全な回復を達成することはできていない。したがって、現代の腫瘍学は通常、腫瘍細胞を除去するために治療法の組み合わせを適用している。
残念なことに、原発腫瘍の外科的除去に成功したにもかかわらず、腫瘍は周囲の組織および臓器に広がって転移する可能性があるため、再発の可能性が非常に高い。転移は原発腫瘍から周囲組織への腫瘍細胞の局所的浸潤で始まり、細胞は血液またはリンパ循環系に入る（Ｈｕｎｔｅｒ， ら， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００８， １０， Ｓ２； Ｔａｌｍａｄｇｅら， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１０， ７０， ５６４９−５６６９）。原発腫瘍の摘出後、様々な臓器への転移があると診断された患者の割合は最大３０％である（Ｅｓｓｎｅｒら， Ａｒｃｈ Ｓｕｒｇ， ２００４， １３９， ９６１−９６６， ９６６−７）。
転移は癌による死亡の９０％の原因である。リンパ性、血行性および混合性（リンパ性、血行性または播種による）の転移の広がり方がある。リンパ系への拡散はリンパ系を介して起こり、そこで癌細胞はリンパ系を貫通しその後血流に入る。内臓：食道、胃、大腸、喉頭、頸部の悪性腫瘍は、頻繁にこのようにしてリンパ節に転移する。
血行性経路の場合、腫瘍細胞は最初に血管を貫通し、そして次に異なる臓器および組織（例えば、肺、肝臓、骨など）において血流により広まる。外科的介入が血流からの腫瘍細胞の拡散の危険性を増大させるため、大部分の死亡はこの経路に関連していた。リンパ組織および造血組織の悪性腫瘍−肉腫、過腎腫、水平上皮腫はこのようにして転移する。
しかしながら、大部分の癌：乳癌、甲状腺癌、肺癌および卵巣癌は、リンパ系および血行系によって等しく転移する能力がある（Ａｃｈｅｎ， Ｓｔａｃｋｅｒ， Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ２００８， １１３１， ｐｐ． ２２５−２３４； ＬｉおよびＬｉ， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｏｎｃｏｌ．， ２０１４， ４４， １８０６−１８１２）。
転移癌は全身療法（化学療法、生物学的療法、標的療法、ホルモン療法）、局所療法（手術、放射線療法）、またはこれらの治療法の組み合わせで治療することができる。（［ガイドライン］ Ｆｉｚａｚｉ Ｋ， Ｇｒｅｃｏ ＦＡ， Ｐａｖｌｉｄｉｓ Ｎ， Ｄａｕｇａａｒｄ Ｇ， Ｏｉｅｎ Ｋ， Ｐｅｎｔｈｅｒｏｕｄａｋｉｓ Ｇ，ら， Ｃａｎｃｅｒｓ ｏｆ ｕｎｋｎｏｗｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｉｔｅ： ＥＳＭＯ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｆｏｌｌｏｗ‐ｕｐ（原発不明の癌：診断、治療および経過観察のためのＥＳＭＯ診療ガイドライン）． Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ． ２０１５ Ｓｅｐ． ２６ Ｓｕｐｐｌ．５： ｖｌ３３−８）。オキサリプラチンおよびイリノテカンのようないくつかの抗癌剤は、ある程度の効果を伴って肝臓転移において使用される。シスプラチンと５‐フルオロウラシルをベースとした化学療法による原発不明の転移性癌の治療の有効性は未だ議論されている。原発不明の転移性癌患者に対する最も効果的な化学療法レジメンは、白金化合物（シスプラチンまたはカルボプラチン）とタキサン（好ましくはパクリタキセル）との併用療法を含む。しかしながら、この組み合わせでさえも、約１２〜２６％の反応率と５〜７ヶ月の生存期間中央値しか得られていない。三種薬物療法により、追加の利益が提供されるとは思われない（Ｖａｊｄｉｃ ＣＭ， Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ Ｄ． Ｃａｎｃｅｒ ｏｆ ｕｎｋｎｏｗｎ ｐｒｉｍａｒｙ ｓｉｔｅ（原発部位不明の癌）． Ａｕｓｔ Ｆａｍ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ． ２０１５ Ｓｅｐ． ４４ （９）：６４０−３．）。
残念なことに、転移性癌の大部分は今日でも治癒不能である。例えば、転移性乳癌の治療により、寿命が延び、癌の進行が遅くなり、癌関連症状が緩和し、そして生活の質が向上する可能性がある。それにもかかわらず、転移性乳癌個体の生存期間の中央値はわずか１８〜２４か月間である（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｐｔｏｄａｔｅ．ｃｏｍ／ｃｏｎｔｅｎｔｓ／ｔｒｅａｔｍｅｎｔ‐ｏｆ‐ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ‐ｂｒｅａｓｔ‐ｃａｎｃｅｒ‐ｂｅｙｏｎｄ‐ｔｈｅ‐ｂａｓｉｃｓ）。したがって、有効な抗転移性化学療法薬に対する医学的ニーズが依然として高い。
本発明者らは、驚くべきことに、癌細胞株に対して低いまたは中程度の細胞毒性を有する特定の新規な２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン誘導体が予想外にも種々の癌に対して優れたインビボ抗転移活性を有することを見出した。これらの物質は、正常マウス胚線維芽細胞に対する細胞毒性が極めて低いため、転移性腫瘍の治療および／または予防に非常に適している。これらの新規化合物は種々の医薬組成物の製造に使用することができ、それらは１種以上の医薬的に許容され得る希釈剤、担体または賦形剤と共に存在する。
本発明の目的は、原発性癌および／またはそれらの転移の治療に有用な抗癌特性を有するセレン含有新規化合物、開示化合物の製造方法ならびにこのような物質の投与による種々の癌の治療および／または予防である。
本発明者らは式Ｉの化合物から選択される化合物、
式中、
Ｒ１はＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ１６炭化水素基、それらの基は直鎖状、分岐状もしくは環状であってもよくまたは任意に置換されて、ステロイド部分（例えばコレステロール）を含んで、いてもよく、Ｎ（アルキル）２、およびＮ‐ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ２はハロゲン原子（例えばＢｒ）を表し；
Ｒ３はヒドロキシ‐Ｃ１〜４アルキル、１‐ヒドロキシ‐シクロ‐Ｃ３〜６アルキル、シクロ‐Ｃ５〜７アルケニル、ヒドロキシ‐Ｃ１〜６シクロアルキル、およびＣ１〜４アルキル‐Ｎ‐ヘテロシクリルから選択され、または
その光学異性体、多形体もしくは薬学的に許容され得る酸付加塩または水和物もしくは溶媒和物
である、化合物を開示した。
本明細書で使用する場合、「炭化水素」という用語は環状、分岐状、または直鎖状のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を指す。炭化水素基は非置換であってもよく、または１つ以上の置換基で置換されていてもよい。前記炭化水素が、その上に（複数の）置換基を有する分岐構造である場合、その置換は炭化水素骨格上にあっても分岐上にあってもよく：あるいは、その置換は炭化水素骨格上および分岐上にあってもよい。
「アルキル」という用語は示された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルはアルキル基が１〜１２個（両端を含む）の炭素原子を有することができることを示す。「アルキレン」という用語は二価のアルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を指す。アルキルまたはアルキレンは任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素を有する非芳香族、飽和または部分不飽和の環式、二環式、三環式または多環式炭化水素基を指す。任意の環原子が（例えば、１つまたは複数の置換基で）置換されていてもよい。シクロアルキル基は縮合環を含むことができる。縮合環は１つまたは複数の共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニルおよびノルボルネニルが含まれるが、これらに限定されない。
「アルケニル」という用語は１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例には、アリル、プロペニル、２‐ブテニル、３‐ヘキセニルおよび３‐オクテニル基が含まれるが、これらに限定されない。二重結合炭素のうちの１つは、任意にアルケニル置換基の結合点であってもよい。「アルケニレン」という用語は二価のアルケニル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−を指す。アルケニルまたはアルケニレンは任意に置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は１つまたは複数の三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例には、エチニル、プロパルギル、および３‐ヘキシニルが含まれるが、これらに限定されない。三重結合炭素の１つは、任意にアルキニル置換基の結合点であってもよい。「アルキニレン」という用語は二価アルキニル、例えば、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−を指す。アルキニルまたはアルキニレンは任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「エステル」という用語はカルボン酸とアルコールとの間の反応の生成物を指す。
本明細書で使用する場合、「アミド」という用語は−ＣＯＮＨ２−基を含有する有機化合物を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語はフェニルおよびナフチルを指す。
本明細書で使用する「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する非芳香族の飽和または部分不飽和３〜１０員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指し、該ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、ＳｉおよびＰから選択される（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓ、ＳｉおよびＰの１〜３、１〜６または１〜９個のヘテロ原子）。任意の環原子が（例えば、１つまたは複数の置換基で）置換されていてもよい。ヘテロシクリル基は縮合環を含むことができ、これは１つまたは複数の共通の原子を共有する環である。ヘテロシクリル基の例には、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリン、ピリミジン、ピロリジン、インドリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、チアントレン、ピラン、ベンゾピラン、キサンテン、フェノキサチイン、フェノチアジン、フラザン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトンなどの基が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
本開示の実施形態は、本明細書に記載の有用な特性を有する、本開示の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体、互変異性体、または立体異性体の形態またはそれらの混合物を包含する。
化合物が安定な無毒の酸または塩基の塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合、薬学的に許容され得る塩としての前記化合物の使用が適切であり得る。本開示の実施形態の範囲内の薬学的に許容され得る塩の例には、生理学的に許容され得るアニオンを形成する酸と共に形成された有機酸付加塩および無機塩が含まれる。
本発明内の式Ｉの特定化合物は、以下を含むが、これらに限定されない：
７‐ブロモ‐８‐（２‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル、
７‐ブロモ‐８‐（シクロペンテ‐１‐エン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル、
７‐ブロモ‐８‐（１‐ヒドロキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル、
７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル、
７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸ブチル、
７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸オクチル、
７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸デシル、
７‐ブロモ‐２‐オキソ‐８‐（ピペリジン‐１‐イルメチル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル、
７‐ブロモ‐８‐（モルホリノメチル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル、
７‐ブロモ‐８‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル、
７‐ブロモ‐８‐（１‐ヒドロキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸、
７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸、
７‐ブロモ‐２‐オキソ‐８‐（ピペリジン‐１‐イルメチル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸塩酸塩、
７‐ブロモ‐２‐オキソ‐８‐（モルホリン‐１‐イルメチル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸塩酸塩、
７‐ブロモ‐８‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸塩酸塩、
７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１）‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸オクチル、
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）‐１０，１３‐ジメチル‐１７‐（（Ｒ）‐６‐メチルヘプタン‐２‐イル）‐２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７‐テトラデカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［α］］フェナントレン‐３‐イル‐７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボキシレート、
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）‐１０，１３‐ジメチル‐１７‐（（Ｒ）‐６‐メチルヘプタン‐２‐イル）‐２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７‐テトラデカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［α］フェナントレン‐３‐イル‐７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボキシレート、
７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１‐イル）‐３‐（ピペリジン‐１‐カルボニル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐２‐オン、
７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１‐イル）‐３‐（モルホリン‐１‐カルボニル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐２‐オン、
７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐メトキシエチル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボキサミド、
７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐３‐（モルホリン‐４‐カルボニル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐２‐オン。
図１は肺におけるＢ１６−Ｆ１０転移の阻害（Ｃ５７ＢＬ／６マウス）を示す。Ｂ１６−Ｆ１０細胞（１０，０００／０．１ｍｌ ＰＢＳ）を同系マウスに静脈内注射した。肉眼的肺転移の数を２１日後に測定した。 ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける肺での４Ｔ１転移の阻害ならびに脾臓重量を示す。化合物を１、４、７、９、１１、１４日目に皮下注射で投与した。４Ｔ１細胞（１０，０００／０．１ｍｌ ＰＢＳ）を同系マウスに静脈内注射した。１６日目の転移を各マウスについて示し、平均値を説明のために示す。
抗転移特性を有する抗癌化合物を探して、本発明者らは、式Ｉの２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン誘導体が実験動物における種々の腫瘍の転移の発症に対して非常に活性であることを予想外に発見した。更に驚くべきことに、これらの化合物は、ＬＤ５０のインビトロ推定に広く使用されている、正常な３Ｔ３細胞（マウス胚線維芽細胞）に対する有意な細胞毒性を伴わずに癌細胞に対して非常に選択的であった。高い毒性および正常細胞に対して癌細胞に対する低い選択性がセレン含有分子にとって特徴であることがよく知られているため、本発明者らの発見は予想外のものであった。
歴史的に、セレンは必須の微量元素として大きな関心を集めてきた。特定の疾患はこの元素の食事療法の補足によって制御することができる。セレンはグルタチオンペルオキシダーゼおよび他の酵素系の成分として細胞代謝に不可欠である。特定の癌の予防にＳｅ含有サプリメントを使用するいくつかの試みがある。残念ながら、セレン含有化合物の抗癌活性は、セレンの化学形態および設計された化合物の構造的特徴に依存するいくつかのメカニズムに基づいているため、依然として予測不可能である。これらの化合物が細胞株において活性であるとしても、インビボでの新規Ｓｅ含有化合物の基礎的な毒性および選択性ならびに抗転移活性を予測するルールが欠如している。
本発明者らは、２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン骨格を有する、特にこの足場の７位および８位に置換基が存在する場合の、多数の化合物に抗転移活性が特徴的であることを発見した。本発明者らは、式Ｉの化合物の７位のＲ２に関して最も適切な置換基はハロゲンであり、そして８位のＲ３に関して最も好ましい置換基はヒドロキシ‐Ｃ１〜４アルキル、１‐ヒドロキシ‐シクロ‐Ｃ３〜６アルキル、シクロ‐Ｃ５〜７アルケニル、ヒドロキシ‐Ｃ１〜６シクロアルキル、Ｃ１〜４アルキル‐Ｎ‐ヘテロシクリル‐基であることを見出した。
式１で表される化合物の３位には酸、エステルまたはアミド部分が好ましい。
本発明者らはまた、置換基Ｒ１が、好ましくはＯＨ、ステロイド部分（例えばコレステロール）を含む、ＯＣ１〜Ｃ１６炭化水素基、Ｎ（アルキル）２、Ｎ‐ヘテロシクリル部分からなる置換基の群から選択できることを発見した。
本明細書で使用する場合、「炭化水素」という用語は環状、分岐状、または直鎖状のアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を指す。炭化水素基は、非置換であってもよく、または１つ以上の置換基で置換されていてもよい。炭化水素が、その上に（複数の）置換基を有する分岐構造である場合、その置換は炭化水素骨格上にあっても分岐上にあってもよく：あるいは、その置換は炭化水素骨格上および分岐上にあってもよい。
「アルキル」という用語は示された数の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルはアルキル基が１〜１２個（両端を含む）の炭素原子を有することができることを示す。「アルキレン」という用語は二価のアルキル、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−を指す。アルキルまたはアルキレンは任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素を有する非芳香族、飽和または部分不飽和の環式、二環式、三環式または多環式炭化水素基を指す。任意の環原子が（例えば、１つまたは複数の置換基で）置換されていてもよい。シクロアルキル基は縮合環を含むことができる。縮合環は１つまたは複数の共通の炭素原子を共有する環である。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、メチルシクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニルおよびノルボルネニルが含まれるが、これらに限定されない。
「アルケニル」という用語は１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルケニル基の例には、アリル、プロペニル、２‐ブテニル、３‐ヘキセニル、および３‐オクテニル基が含まれるが、これらに限定されない。二重結合炭素のうちの１つは、任意にアルケニル置換基の結合点であってもよい。「アルケニレン」という用語は二価のアルケニル、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ−を指す。アルケニルまたはアルケニレンは任意に置換されていてもよい。
「アルキニル」という用語は１つまたは複数の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖を指す。アルキニル基の例には、エチニル、プロパルギル、および３‐ヘキシニルが含まれるが、これらに限定されない。三重結合炭素の１つは、任意にアルキニル置換基の結合点であってもよい。用語「アルキニレン」は二価アルキニル、例えば、−Ｃ≡Ｃ−または−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−を指す。アルキニルまたはアルキニレンは任意に置換されていてもよい。
本明細書で使用する場合、「エステル」という用語はカルボン酸とアルコールとの間の反応の生成物を指す。
本明細書で使用する場合、「アミド」という用語は−ＣＯＮＨ２−基を含有する有機化合物を指す。
本明細書で使用する場合、「アリール」という用語はフェニルおよびナフチルを指す。
本明細書で使用する「ヘテロシクリル」という用語は、単環式の場合は１〜３個のヘテロ原子、二環式の場合は１〜６個のヘテロ原子、三環式の場合は１〜９個のヘテロ原子を有する非芳香族の飽和または部分不飽和３〜１０員単環式、８〜１２員二環式、または１１〜１４員三環式環系を指し、該ヘテロ原子はＯ、Ｎ、Ｓ、ＳｉおよびＰから選択される（例えば、単環式、二環式、または三環式の場合、それぞれ炭素原子とＯ、Ｎ、Ｓ、ＳｉおよびＰの１〜３、１〜６または１〜９個のヘテロ原子）。任意の環原子が（例えば、１つまたは複数の置換基で）置換されていてもよい。ヘテロシクリル基は縮合環を含むことができ、これは１つまたは複数の共通の原子を共有する環である。ヘテロシクリル基の例には、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリン、ピリミジン、ピロリジン、インドリン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピラン、チアントレン、ピラン、ベンゾピラン、キサンテン、フェノキサチイン、フェノチアジン、フラザン、ラクトン、ラクタム、例えばアゼチジノンおよびピロリジノン、スルタム、スルトンなどの基が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
本開示の実施形態は、本明細書に記載の有用な特性を有する、本開示の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、多形体、互変異性体、もしくは立体異性体の形態またはそれらの混合物を包含する。
化合物が安定な無毒の酸または塩基の塩を形成するのに十分な塩基性または酸性である場合、薬学的に許容され得る塩としての化合物の使用が適切であり得る。本開示の実施形態の範囲内の薬学的に許容され得る塩の例には、生理学的に許容され得るアニオンを形成する酸と共に形成した有機酸付加塩および無機塩が含まれる。
「薬学的に許容され得る」という用語は、本明細書では式Ｉの化合物が形成することができる治療的に活性な無毒の塩の形態を指す。後者は、塩基形態を塩酸、臭化水素酸、硫酸；硝酸；リン酸などの無機酸；または酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、２‐ヒドロキシプロパン酸、オキソプロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４‐メチルベンゼンスルホン酸、２‐ヒドロキシ安息香酸などの有機酸のような適切な酸で処理することによって都合よく得ることができる。逆に、前記塩はアルカリで処理することにより遊離塩基に変換することができる。
治療に使用するために、式Ｉの化合物は溶媒和物の形態であってもよい。
本開示の実施形態による医薬組成物は、開示した化合物を固体または液体の薬学的に許容され得る担体と、そして任意に薬学的に許容され得るアジュバントおよび賦形剤と標準的な従来の技術を用いて組み合わせることによって調製できる。固体形態の組成物には、粉末剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェー剤（ｃａｃｈｅｔｓ）および坐剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、およびカプセル化剤としても機能し得る少なくとも１つの物質であり得る。不活性固体担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース系材料、低融点ワックス、カカオバターなどが含まれる。液体形態の組成物には、溶液、懸濁液およびエマルジョンが含まれる。例えば、水および水‐プロピレングリコール系に溶解し、任意に適切な従来の着色剤、香味剤、安定剤、および／または増粘剤を含有する、本明細書に開示の化合物の溶液を提供することができる。
一実施形態では、医薬組成物は有効量または適切量の１つまたは複数の活性成分を含有する単位剤形で従来の技術を使用して提供することができる。実施形態では、医薬組成物中の活性成分（化合物）の量およびその単位剤形は、特定の用途、特定の化合物の効力および所望の濃度に応じて広く変動または調整することができる。一実施形態では、活性成分の量は前記組成物の０．５ｗｔ％から９０ｗｔ％の範囲であり得る。
実施形態では、動物における癌を治療、改善、予防または撲滅するための治療的使用において、前記化合物またはそれらの医薬組成物を、治療上有効な治療を受けている動物における活性成分の濃度または血中レベルを得てかつ維持するための投薬量で経口、非経口、局所および／または吸入により投与できる。一実施形態では、そのような治療上有効な量の活性成分の投与量は、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、より好ましくは約３．０〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。投与量は患者の要求、治療されている癌の重症度、種類、段階、悪性度、または位置、ならびに使用されている特定の化合物に応じて変わり得ることを理解されたい。また、所望の血中レベルを迅速に達成するために、投与される初期投与量を上記の上限レベルを超えて増加させることができ、または初期投与量を最適値より少なくし、そして特定の状況に応じて治療の過程において毎日の投与量を徐々に増加させることができることを理解されたい。所望すれば、一日量を投与のために複数回、例えば一日に２〜４回に分割してもよい。
スキーム１は、本発明の式Ｉの化合物の製造を説明する。本発明のすべての最終化合物は、これらの図表に記載されている手順によって、またはそれに類似の手順によって製造することができ、その手順は有機化学の当業者に周知であろう。このスキームで使用されているすべての変数は、以下に定義されているとおり、または特許請求の範囲に記載されている通りである。
式Ｉの化合物製造の一般手順（スキーム１）
７‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸メチルエステル（２）は、メタノール中の２，４‐ジヒドロキシベンズアルデヒドおよびマロン酸ジメチルと数滴のピペリジンとの反応で得られた。反応は６０℃で４８時間行った。所望の２を濾過により良好な収率で単離した。溶媒として適切なアルコール（ブタノール、オクタノール、またはデカノール）中でクロロトリメチルシランを用いて２を処理し、続いて１３０℃で４〜５日間の長期間加熱することによって、ブチル‐、オクチル‐、およびデシル‐エステル３を合成した。冷却後、溶媒を蒸発させ、沈殿物を石油エーテルで洗浄し、濾過し、そして乾燥させて純粋なエステル３を得た。２‐オキソ‐７‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸エステル（４）の合成は、０℃で過剰のトリエチルアミンを含む乾燥ジクロロメタン中、２および３と無水トリフルオロメタンスルホニルとの反応において良好な収率で行われた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次いで再び０℃に冷却した。氷水を添加し、その混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３まで後処理した。有機相を分離し、乾燥させ、ＳｉＯ２を通して濾過し、そして蒸発乾固して結晶質固体を得た。
７位の三重結合導入のために、修正されたＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａプロトコルを利用した。７‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチルブト‐１‐イン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボキシレート（ＩＩ）は、乾燥ＤＭＦ／トリエチルアミン中の触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および／または酢酸パラジウム、ならびにヨウ化銅の存在下でＡｒ雰囲気下、２０℃またはわずかに高温（最大４０℃）での４と末端アセチレンとの反応によって製造された。反応完了後、酢酸エチルおよび数滴のアンモニア（水溶液）を加え、続いてシリカゲルパッドを通して濾過した。次に有機溶液を塩水で洗浄し、そして乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、所望の生成物ＩＩをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
驚くべきことに、本発明者らは、その場で製造した臭化セレン（ＩＶ）を用いたエチニルクロメンＩＩの処理により、セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン（Ｉ−１〜Ｉ−１０）の形成がもたらされることを見出した。濃臭化水素酸に二酸化セレンを溶解し、続いてジオキサン中のエチニルクロメンＩＩを添加することにより反応を実施し、得られた混合物を室温で２４〜４８時間撹拌した。基質ＩＩの消費後、反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９までアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして残渣をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適当なカルボン酸（Ｉ−１１〜Ｉ−１５）を、メタノール‐水中での過剰の水酸化ナトリウムを用いるエステルの単純な加水分解により製造した。通常、反応混合物を５日間撹拌したままにし、次いで２ＮのＨＣｌでｐＨ＝２〜３まで酸性化した。形成した沈殿物を濾別し、冷アセトニトリルで洗浄しそして乾燥させた。親油性置換基（例えば、オクチルまたはコレステロール部分）を含有する、エステルＩ−１６〜Ｉ−１８は、ジクロロメタン中の過剰のシュウ酸クロリドでカルボン酸Ｉ−１１〜Ｉ−１５を処理することによって２段階で製造した。２４時間撹拌した後に溶媒を蒸発させ、粗生成物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。一方、別のフラスコでは対応するアルコールと０．５当量のジメチルアミノピリジンを乾燥ＣＨ２Ｃｌ２および過剰のトリエチルアミンに溶解した。このフラスコを氷浴中で冷却し、セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸クロリド溶液を滴加した。室温で２４時間撹拌した後、エステルＩ−１６〜Ｉ−１８をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより首尾よく単離した。アミドＩ−１９〜Ｉ−２２はアルコールの代わりに過剰の第二級アミンを用いて同様の方法で製造された。
反応条件：
ａ：マロン酸ジメチル、メタノール、ピペリジン、４８時間、６０℃；
ｂ：クロロトリメチルシラン、アルコール、４〜５日間、１３０℃；
ｃ：無水トリフルオロメタンスルホニル、トリエチルアミン、ジクロロメタン、０℃；
ｄ：末端アセチレン、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および／または酢酸パラジウム、ヨウ化銅、ＤＭＦ／トリエチルアミン、室温または４０℃、Ａｒ；
ｅ：酸化セレン（ＩＶ）、濃臭化水素酸、ジオキサン、室温；
ｆ：水酸化ナトリウム、メタノール／水、室温；
ｇ：塩化オキサリル、アルコール、トリエチルアミン、ジクロロメタン、０℃；
ｈ：塩化オキサリル、アミン、ジクロロメタン、０℃。
本発明の開示した化合物の製造は、以下の実施例に記載されており、これらは本発明の範囲を説明することを意図しており、本発明の範囲を限定するものではない。
以下、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ‐ジメチルホルムアミドと定義され、「ＤＭＡＣ」はＮ，Ｎ‐ジメチルアセトアミドと定義され、「ＮＭＰ」はＮ‐メチルピロリドンと定義され、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドと定義され、「ＨＣｌ」は塩酸と定義され、「ａｑ． ＮＨ３」はアンモニア水溶液と定義され、「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルと定義され、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンと定義され、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルと定義され、「ｒｔ」は室温と定義される。
中間体２
７‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸メチルエステル（２）の合成。５０ｍｌの乾燥メタノール中の２，４‐ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）およびマロン酸ジメチル（１４ｇ、０．１０８ｍｏｌ）の溶液に、６滴のピペリジンを加えた。反応混合物を６０℃で４８時間撹拌した。次いで、それを０℃に冷却しそして沈殿物を濾別し、氷冷メタノールで洗浄しそして乾燥させた。収率、９０％。１Ｈ ＮＭＲ：３．７９（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）。
中間体３
７‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸エステル（３）の合成。７‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸メチル（３ｇ、１３．６３ｍｍｏｌ）を適切なアルコール（１５ｍＬ）に懸濁し、次いで５ｍＬのＳｉＭｅ３Ｃｌを加えた。次に反応混合物を１３０℃で４〜５日間加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、沈殿物を石油エーテルで洗浄し、濾過し、そして乾燥させて純粋なエステルを得た。
７‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸ブチルエステル（３ａ）。
収率、６４％。１Ｈ‐ＮＭＲ：０．９２（ｔ、３Ｈ）、１．３５〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６０〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、６．７２〜６．７３（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜６．８６（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）。
７‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸オクチルエステル（３ｂ）。
収率、６８％。１Ｈ‐ＮＭＲ：０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．２６〜１．４２（ｍ、８Ｈ）、１．７１〜１．７８（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｔ、２Ｈ）、６．８６〜６．８８（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）。
７‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸デシルエステル（３ｃ）。
収率、６３％。１Ｈ‐ＮＭＲ：０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．２３〜１．３８（ｍ、１４Ｈ）、１．６１〜１．７０（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ）、６．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）。
中間体４
２‐オキソ‐７‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸エステル（４）の合成。
２‐オキソ‐７‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸メチルエステル（４ａ）の製造方法について示す。無水トリフルオロメタンスルホニル（５．６４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン中の７‐ヒドロキシ‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸メチルエステル２（４ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．３４ｇ、７２．７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。得られた混合物を３時間撹拌し（ＴＬＣ制御）、０℃に冷却した。氷水を添加し、前記混合物を１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３まで後処理した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ＳｉＯ２を通して濾過し、蒸発乾固して結晶性固体を得た。収率：６３％；融点１５６〜１５８℃。ＧＣ‐ＭＳ：３５２（Ｍ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：３．９７（ｓ、３Ｈ、ＯＣＨ３）、７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、２．３１（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：５３．２、１１０．４、１１７．０、１１７．７、１１８．３、１１９．０、１２０．２、１３１．２、１４７．５、１５２．５、１５５．３、１５５．７、１６３．１。
２‐オキソ‐７‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸ブチルエステル（４ｂ）。
収率：４４％；融点１２２〜１２３℃。１Ｈ‐ＮＭＲ：０．９７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨ３）、１．４２〜１．５２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．７２〜１．７９（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、４．３６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、ＣＨ２）、７．２５〜７．３０（ｍ、２Ｈ、６‐ＣＨ、８‐ＣＨ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、５‐ＣＨ）、８．４９（ｓ、１Ｈ、４‐ＣＨ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ：１３．７、１９．１、３０．５、６６．２、１１０．４、１１７．０、１１７．７、１１８．１、１１９．５、１３１．１、１４６．８、１５２．４、１５５．２、１５５．７、１６２．６。
２‐オキソ‐７‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸オクチルエステル（４ｃ）。
収率：９６％。１Ｈ ＮＭＲ：０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．２６〜１．３６（ｍ、８Ｈ）、１．３８〜１．４６（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、７．２５〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：１４．１、２２．６、２５．８、２９．１、２９．２、３１．７、６６．５、１１０．４、１１７．０、１１７．７、１１８．１、１１９．５、１２０．２、１３１．１、１４６．８、１５２．４、１５５．２、１５５．７、１６２．５。
２‐オキソ‐７‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸デシルエステル（４ｄ）。
収率：４６％；融点９６〜９８℃。１Ｈ ＮＭＲ：０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．２７〜１．４７（ｍ、１４Ｈ）、１．７３〜１．８１（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、７．２５〜７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：１４．０、２２．６、２５．８、２８．５、２９．１、２９．２、２９．４、２９．５、３１．８、６６．４、１１０．３、１１７．０、１１７．７、１１８．１、１１９．５、１２０．２、１３１．１、１４６．８、１５２．３、１５５．２、１５５．６、１６２．５。
中間体ＩＩ
７‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチルブト‐１‐イン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボキシレート（ＩＩ）の合成。
７‐（３‐ヒドロキシ‐３‐メチルブト‐１‐イン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸メチル（ＩＩａ）の製造方法について示す。乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２‐オキソ‐７‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸メチルエステル（０．９７ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８３７ｇ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液をＡｒ雰囲気下で乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３１９ｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０．１０ｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）の混合物に滴加した。次いで、２‐メチルブト‐３‐イン‐２‐オール（０．４６ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。反応完了後、酢酸エチル（１５０ｍｌ）および数滴のアンモニア（ａｑ．）を加え、続いてシリカゲルパッドを通して濾過した。次に有機溶液を塩水（５×５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、所望の生成物ＩＩａをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル）によって単離した。収率：６５％、融点１６８〜１７０℃。ＧＣ‐ＭＳ：２８６（Ｍ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．６４（ｓ、６Ｈ）、２．１４（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、７．３３（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：３１．２、５３．０、６５．６、８０．７、９９．１、１１７．５、１１７．９、１１９．４、１２８．０、１２９．２、１４８．３、１５４．８、１５６．４、１６３．６。
７‐（（１‐ヒドロキシシクロペンチル）エチニル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸メチル（ＩＩｂ）。
収率：６０％、融点１７６〜１７７℃。１Ｈ‐ＮＭＲ：１．７７〜１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．０４〜２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．０９（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、７．３１〜７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ：２３．５、４２．４、５２．９、７４．７、８１．６、９８．５、１１７．４、１１７．７、１１９．３、１２８．０、１２９．２、１２９．４、１４８．３、１５４．８、１５６．３、１６３．５。
７‐（（１‐ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸メチル（ＩＩｃ）。
（収率）６６％。融点１７８〜１８０℃。ＧＣ‐ＭＳ：３２６（Ｍ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：１．２３〜１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．５６〜１．７８（ｍ、７Ｈ）、２．００〜２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２３．２、２５．１、３９．７、５２．９、６９．１、８２．８、９８．４、１１７．５、１１７．８、１１９．４、１２８．１、１２９．３、１４８．３、１５４．９、１５６．３、１６３．６。
７‐（（１‐メトキシシクロヘキシル）エチニル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸メチル（ＩＩｄ）。
収率：５７％、泡状物。１Ｈ ＮＭＲ：１．３０〜１．３１（ｍ、１Ｈ）、１．５２〜１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．６１〜１．７４（ｍ、４Ｈ）、１．９６〜２．００（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、７．３４〜７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：２２．７、２５．３、３６．５、５０．９、５２．９、７４．３、８４．５、９６．２、１１７．４、１１７．８、１１９．５、１２８．１、１２９．２、１２９．４、１４８．３、１５４．９、１５６．３、１６３．５。
７‐（（１‐ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸ブチル（ＩＩｅ）。
収率：６１％、泡状物。１Ｈ‐ＮＭＲ：０．９７（ｔ、３Ｈ）、１．２８〜１．３６（ｍ、１Ｈ）、１．４２〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５２〜１．６９（ｍ、４Ｈ）、１．６９〜１．７９（ｍ、５Ｈ）、１．９９〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、７．３３〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：１３．７、１９．１、２３．２、２５．１、３０．６、３９．８、６５．９、６９．１、８２．９、９８．２、１１７．６、１１８．４、１１９．４、１２８．０、１２９．１３、１２９．１８、１４７．６、１５４．８、１５６．３、１６３．０。
７‐（（１‐ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸オクチル（ＩＩｆ）。
収率：５９％、泡状物。１Ｈ‐ＮＭＲ：０．８６（ｔ、３Ｈ）、１．２６〜１．３５（ｍ、９Ｈ）、１．３８〜１．４６（ｍ、２Ｈ、ＣＨ２）、１．５５〜１．８０（ｍ、９Ｈ）、１．９９〜２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、２Ｈ）、７．３２〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：１４．１、２２．６、２５．１、２５．９、２８．５、２９．１、２９．２、３１．７、３９．７、６６．２、６９．１、８２．８、９８．２、１１７．５、１１８．４、１１９．４、１２８．０、１２９．１、１２９．２、１４７．６、１５４．８、１５６．３、１６３．０。
７‐（（１‐ヒドロキシシクロヘキシル）エチニル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸デシル（ＩＩｇ）。
収率：８３％、泡状物。１Ｈ‐ＮＭＲ：０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．２６〜１．４５（ｍ、１４Ｈ）、１．５６〜１．８０（ｍ、９Ｈ）、２．００〜２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、２Ｈ）、７．３３〜７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：１４．１、２２．６、２３．２、２５．１、２５．９、２８．５、２９．２、２９．３、２９．４、２９．５、３１．８、３９．７、６６．２、６９．１、８２．８、９８．２、１１７．５、１１８．３、１１９．４、１２８．０、１２９．１、１２９．２、１３５．０、１４７．６、１５４．８、１５６．３、１６３．０。
２‐オキソ‐７‐（３‐（ピペリジン‐１‐イル）プロプ‐１‐イン‐１‐イル）‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸メチル（ＩＩｈ）。
乾燥ＤＭＦ中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１２．７ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（２１．６ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒ雰囲気下４０℃で２０分間撹拌した。続いて、乾燥ＤＭＦ中の２‐オキソ‐７‐トリフルオロメタンスルホニルオキシ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液と対応するプロパルギルアミン（１．９９ｍｍｏｌ）を加えた。合成は４０℃で３時間行った（ＴＬＣ制御）。反応混合物をｒｔまで冷却し、ＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物を水および塩水で洗浄し、そしてシリカゲルパッドを通して濾過した。有機相を分離し、１ＮのＨＣｌで処理し、そして水で抽出した。水相をＥｔ２Ｏで洗浄し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液でｐＨ８〜９まで後処理をした。分離した有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固して純粋な生成物を得た。収率：５４％。融点１４８〜１４９℃。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．４１〜１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５２〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２３．８、２５．９、４８．５、５２．９、５３．６、８３．６、９１．３、１１７．３、１１７．６、１１９．４６、１２８．１、１２９．２、１２９．８、１４８．３、１５４．９、１５６．４、１６３．５。
２‐オキソ‐７‐（３‐（ピペリジン‐１‐イル）プロピ‐１‐イン‐１‐イル）‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸メチル（ＩＩｉ）。
収率：６０％。融点１４６〜１４８℃。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２８［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．６５（ｔ、４Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、４Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、７．３４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ、８‐ＣＨ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４８．１、５２．５、５３．０、６６．８、８４．２、９０．０、１１７．６、１１７．９、１１９．５、１２８．２、１２９．３０、１４８．３、１５４．９、１５６．３、１６３．６。
７‐（３‐（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）プロピ‐１‐イン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐クロメン‐３‐カルボン酸メチル（ＩＩｊ）。
収率：４３％。融点１４９〜１５０℃。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．４０〜２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．６２〜２．７２（ｍ、４Ｈ）、３．５４（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、７．３０〜７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４５．９、４７．６、５２．０、５２．９、５４．９、８４．０、９０．４、１１７．４、１１７．７、１１９．４、１２８．１、１２９．２、１４８．３、１５４．８、１５６．３、１６３．５。
セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン（Ｉ）の一般的な製造方法。
ＨＢｒ（２ｍＬ）中の二酸化セレン（０．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のエチニルクロメンＩＩ（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で２４〜４８時間撹拌した。基質ＩＩの消費後（ＬＣ‐ＭＳ）、反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ８〜９に塩基性化し、塩化メチレンで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして残渣を塩化メチレン／酢酸エチルの混合物を溶離剤として使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
実施例１
７‐ブロモ‐８‐（２‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル（Ｉ−１）
収率：６３％；融点＞２００℃。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４４５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：１．８８（ｓ、６Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２８．７、５３．２、７５．１、１１３．３、１１５．４、１２１．１、１２２．２、１２４．６、１２６．１、１５１．１、１６２．１。
実施例２
７‐ブロモ‐８‐（シクロペンテ‐１‐エン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル（Ｉ−２）
収率：３６％、融点＝１７６〜１７７℃。１Ｈ ＮＭＲ：２．０３〜２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．５７〜２．６３（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、６．６９〜６．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：２３．４、３３．９、３６．９、５２．９、１０５．９、１１３．５、１１６．２、１２１．９、１２４．３、１２６．１、１３６．５、１３７．０、１４４．８、１４６．９、１４９．７、１５２．２、１５６．２、１６３．７。
実施例３
７‐ブロモ‐８‐（１‐ヒドロキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル（Ｉ−３）
収率：６６％。融点＝２６０〜２６５℃。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８５［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：１．３７〜１．４６（ｍ、１Ｈ）、１．６９〜１．８８（ｍ、７Ｈ）、２．５２〜２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２１．６、２４．７、３４．９、５２．９、７５．９、１０１．６、１１３．１、１１６．２、１２１．６、１２４．７、１２５．８、１４７．８、１４９．９、１５２．６、１５６．４、１６２．６、１６３．８。
実施例４
７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル（Ｉ−４）
収率：４５％、融点＝１６６〜１６７℃。１Ｈ ＮＭＲ：１．２９〜１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．６５〜１．７８（ｍ、５Ｈ）、１．９９〜２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２９〜２．３３（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：２１．７、２５．１、３４．７、５１．０、５２．９、７９．６、１０４．６、１１３．４、１１６．４、１２２．０、１２４．８、１２５．９、１４７．３、１４９．８、１５２．４、１５６．２、１５７．９、１６３．７。ＥＳＩ‐ＭＳｍ／ｚ：４９８［Ｍ］。
実施例５
７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸ブチル（Ｉ−５）
収率：６１％、融点＝２０２〜２０４℃。１Ｈ‐ＮＭＲ：０．９９（ｔ、３Ｈ）、１．４４〜１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．８１（ｍ、７Ｈ）、１．８４〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｔ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：１３．７、１９．２、２１．６、２４．８、３０．６、３４．９、６５．８、７５．９、１０１．５、１１３．１、１１６．７、１２１．５、１２４．６、１２５．８、１４７．７、１４９．２、１５２．５、１５６．３、１６２．５、１６３．２。ＥＳＩ‐ＭＳｍ／ｚ：５４１［Ｍ］。
実施例６
７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸オクチル（Ｉ−６）
収率：３３％、融点＝１８９〜１９０℃。１Ｈ‐ＮＭＲ：０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．２７〜１．４８（ｍ、１１Ｈ）、１．６８〜１．８２（ｍ、７Ｈ）、１．８２〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５１〜２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．９０（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ：１４．１、２１．６、２２．６、２４．８、２５．９、２８．６、２９．１、２９．２、３１．８、３４．９、６６．１、７５．９、１０１．５、１１３．１、１１６．７、１２１．５、１２４．６、１２５．７、１４７．７、１４９．３、１５２．４、１５６．４、１６２．６、１６３．２。ＥＳＩ‐ＭＳｍ／ｚ：５８２［Ｍ］。
実施例７
７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸デシル（Ｉ−７）
収率：２８％、融点＝１７５〜１７６℃。１Ｈ‐ＮＭＲ：０．８６〜０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｔ、３Ｈ）、１．２５〜１．３７（ｍ、１４Ｈ）、１．４１〜１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６９〜１．８１（ｍ、７Ｈ）、１．８４〜１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．５２〜２．６０（ｍ、２Ｈ）、２８６（ｓ、１Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ：１４．１、２１．６、２２．７、２４．８、２５．７、２５．９、２８．６、２９．３、２９．４、２９．５、３１．９、３２．８、３４．９、６３．１、６６．１、７５．９、１０１．５、１１３．１、１１６．７、１２１．５、１２４．６、１２５．８、１４７．７、１４９．３、１５２．５、１５６．４、１６２．５、１６３．２。ＥＳＩ‐ＭＳｍ／ｚ：６１１［Ｍ＋１］。
実施例８
７‐ブロモ‐２‐オキソ‐８‐（ピペリジン‐１‐イルメチル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル（Ｉ−８）
収率：６５％、融点＝１２５〜１３０℃。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８４［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：１．４５〜１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．６１〜１．６６（ｍ、４Ｈ）、２．５９〜２．６３（ｍ、４Ｈ）、３．７８（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：２３．９、２６．１、５２．８、５５．３、５９．５、１０４．８、１１２．９、１１６．０、１２０．８、１２５．８、１４６．７、１４９．９、１５２．７、１５５．２、１５６．３、１６３．８。
実施例９
７‐ブロモ‐８‐（モルホリノメチル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル（Ｉ−９）
収率：４８％。融点１５０〜１５５℃。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４８６［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：２．７０（ｔ、４Ｈ）、３．７７（ｔ、４Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄｄ、１Ｈ）、８．６８（ｄ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：５２．９、５４．１、５９．３、６７．０、１０６．０、１１３．２、１１６．４、１２１．１、１２５．６、１２６．０、１４６．５、１４９．９、１５２．４、１５２．７、１５６．２、１６３．７。
実施例１０
７‐ブロモ‐８‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル（Ｉ−１０）
収率：３４％、融点＝１１５〜１１８℃（分解）。ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４９９［Ｍ＋１］＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３／ＨＭＤＳ）δｐｐｍ：２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４４〜２．６０（ｍ、４Ｈ）、２．６４〜２．８０（ｍ、４Ｈ）、３．８６（ｓ、２Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：４５．８、５２．８、５３．５、５５．０、５８．７、１０５．４、１１３．０、１１６．１、１２０．８、１２５．５、１２５．８、１４６．５、１４９．８、１５２．６、１５３．６、１５６．１、１６３．６。
加水分解のための一般的な方法
飽和水溶液としての水酸化ナトリウム（２７６ｍｇ、６．９ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのメタノール中のクロメン（３３５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を５日間撹拌し続け（ＴＬＣ制御）、次いで２ＮのＨＣｌでｐＨ＝２〜３まで酸性化した。形成された沈殿物を濾別し、冷アセトニトリルで洗浄しそして乾燥させた。
実施例１１
７‐ブロモ‐８‐（１‐ヒドロキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸（Ｉ−１１）
収率：９８％。融点＞２００℃。１Ｈ‐ＮＭＲ：１．２１〜１．２９（ｍ、１Ｈ）、１．６１〜１．７４（ｍ、７Ｈ）、２．３９〜２．４３（ｍ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ‐ＭＳｍ／ｚ：４７１［Ｍ＋１］。
実施例１２
７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸（Ｉ−１２）
収率：７５％、融点＞２００℃。１Ｈ‐ＮＭＲ：１．３０〜１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．８１（ｍ、５Ｈ）、２．０５〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．２８〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ：２１．７、２５．１、３４．７、５１．０、５２．９、７９．６、１０４．６、１１３．４、１１６．４、１２２．０、１２４．８、１２５．９、１４７．３、１４９．８、１５２．４、１５６．２、１５７．９、１６３．７。ＥＳＩ‐ＭＳｍ／ｚ：４８５［Ｍ＋１］。
実施例１３
７‐ブロモ‐２‐オキソ‐８‐（ピペリジン‐１‐イルメチル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸塩酸塩（Ｉ−１３）

収率：９９％、融点２３７〜２４０℃。１Ｈ ＮＭＲ：１．５１〜１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７５〜１．８１（ｍ、４Ｈ）、２．９６〜３．１３（ｍ、４Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１H）、８．８８（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ‐ＭＳｍ／ｚ：４７０［Ｍ＋１］。
実施例１４
７‐ブロモ‐２‐オキソ‐８‐（モルホリン‐１‐イルメチル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸塩酸塩（Ｉ−１４）
収率：９０％、融点＞２００℃。１Ｈ‐ＮＭＲ：３．０３〜３．３８（ｍ、４Ｈ）、３．８２〜３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．７２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ）、８．８８（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ‐ＭＳｍ／ｚ：４７２［Ｍ＋１］。
実施例１５
７‐ブロモ‐８‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸塩酸塩（Ｉ−１５）
収率：８８％、融点＞２００℃。１Ｈ‐ＮＭＲ：２．６６〜２．７９（ｍ、４Ｈ）、２．７８（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．０８〜３．１５（ｍ、４Ｈ）、４．０３（ｓ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ‐ＭＳｍ／ｚ：４８５［Ｍ＋１］。
セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸からアミドおよびエステルを合成する一般的な方法
７‐ブロモ‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸（０．２１ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に懸濁し、過剰の塩化オキサリル（０．１７ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を滴加した。２４時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に溶解した。一方、別のフラスコに第二級アミン（１０当量）またはアルコール（０．６１ｍｍｏｌ）および０．５当量のＤＭＡＰ（０．１ｍｍｏｌ、１３ｍｇ）を乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に溶解した。アルコールの場合には、過剰のＥｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）を混合物に添加した。このフラスコを氷浴中で冷却し、セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸クロリド溶液を滴加した。室温で２４時間撹拌した後、アミドまたはエステルをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより単離した。
実施例１６
７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸オクチル（Ｉ−１６）
収率：３１％、融点＝１４５〜１４７℃。１Ｈ‐ＮＭＲ：０．８８（ｔ、３Ｈ）、１．２４〜１．４８（ｍ、１０Ｈ）、１．６８〜１．８４（ｍ、６Ｈ）、２．２４〜２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｔ、２Ｈ）、６．３２〜６．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ：１４．２、２１．５、２２．６、２２．７、２５．８、２５．９、２８．６、２９．１、２９．２、２９．９、３１．８、６６．１、１０５．２、１１３．４、１１６．７、１２１．９、１２４．７、１２６．０、１３２．２、１３３．５、１４６．３、１４９．１、１５１．０、１５２．２、１５６．２、１６３．１。
実施例１７
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）‐１０，１３‐ジメチル‐１７‐（（Ｒ）‐６‐メチルヘプタン‐２‐イル）‐２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７‐テトラデカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［α］フェナントレン‐３‐イル‐７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボキシレート（Ｉ−１７）
収率：２６％、融点＞２００℃。１Ｈ‐ＮＭＲ：０．６７（ｓ、３Ｈ）、０．８５（ｄｄ、６Ｈ）、０．９０（ｄ、３Ｈ）、０．９４〜１．５７（ｍ、２０Ｈ）、１．６７〜２．０２（ｍ、１３Ｈ）、２．３３〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．４６〜２．５１（ｍ、４Ｈ）、４．８１〜４．９０（ｍ、１Ｈ、ＣＨ）、５．３９〜５．４１（ｍ、１Ｈ）、６．３０〜６．３３（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ：１１．８、１８．７、１９．３、２１．０、２１．５、２２．５、２２．７、２２．８、２３．８、２４．３、２５．８、２７．８、２８．０、２８．２、２９．９、３１．８、３１．９、３５．８、３６．２、３６．６、３６．９、３８．０、３９．５、３９．７、４２．３、４９．９、５６．１、５６．６、７５．７、１０５．２、１１３．４、１１６．９、１２１．９、１２２．９、１２４．７、１２５．９、１３２．３、１３３．５、１３９．４、１４６．２、１４８．８、１５０．９、１５２．２、１５６．２、１６２．２。
実施例１８
（３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）‐１０，１３‐ジメチル‐１７‐（（Ｒ）‐６‐メチルヘプタン‐２‐イル）‐２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７‐テトラデカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［α］フェナントレン‐３‐イル‐７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボキシレート（Ｉ−１８）
収率：２４％、融点＞２００℃。１Ｈ‐ＮＭＲ：０．６８（ｓ、３Ｈ）、０．８６（ｄｄ、６Ｈ）、０．９２（ｄ、３Ｈ）、０．９４〜１．０４（ｍ、３Ｈ）、１．０６（ｓ、３Ｈ、ＣＨ３）、１．１１〜１．３８（ｍ、１２Ｈ）、１．４４〜１．５９（ｍ、６Ｈ）、１．６７〜１．８６（ｍ、７Ｈ）、１．９１〜２．０６（ｍ、６Ｈ）、２．３１〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、４．８４〜４．９２（ｍ、１Ｈ）、５．４１〜５．４３（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ：１１．８、１８．７、１９．３、２１．０、２１．６、２２．５、２２．８、２３．８、２４．３、２５．１、２７．７、２８．０、２８．２、３１．８、３１．９、３４．７、３５．８、３６．１、３６．６、３６．９、３８．０、３９．５、３９．７、４２．３、４９．９、５１．０、５６．１、５６．６、７５．７、７９．５、１０４．６、１１３．４、１１７．２、１２１．９、１２２．９、１２４．８、１２５．８、１３９．４、１４７．１、１４８．８、１５２．２、１５６．２、１５７．５、１６２．２。
実施例１９
７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１‐イル）‐３‐（ピペリジン‐１‐カルボニル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐２‐オン（Ｉ−１９）
収率：２９％、泡状物。１Ｈ‐ＮＭＲ：１．６２〜１．７４（ｍ、８Ｈ）、１．７８〜１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、３．３４〜３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．７０〜３．７４（ｍ、２Ｈ）、６．３０〜６．３３（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ：２１．５、２２．７、２４．４、２５．４、２５．８、２６．２、２９．９、４３．１、４８．４、１０５．１、１１４．０、１２１．９、１２４．５、１２４．８、１２５．２、１３２．２、１３３．３、１４３．１、１４４．９、１４９．５、１５０．９、１５７．５、１６３．２。
実施例２０
７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１‐イル）‐３‐（モルホリン‐１‐カルボニル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐２‐オン（Ｉ−２０）
収率：３４％、融点＝１９５〜１９６℃。１Ｈ‐ＮＭＲ：１．６９〜１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、２．２４〜２．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４９〜２．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｔ、２Ｈ）、３．７４（ｔ、２Ｈ）、３．８０〜３．８２（ｍ、４Ｈ）、６．３２〜６．３５（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ：２１．５、２２．７、２５．８、２９．９、４２．７、４７．７、６６．７、１０５．１、１１３．９、１２２．１、１２３．３、１２４．８、１２５．３、１３２．２、１３３．４、１４４．７、１４５．４、１４９．９、１５１．１、１５７．５、１６３．６。
実施例２１
７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐メトキシエチル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボキサミド（Ｉ−２１）
収率：２７％、泡状物。１Ｈ‐ＮＭＲ：１．６７〜１．８３（ｍ、４Ｈ）、２．２２〜２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４８〜２．５３（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、３Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．４９〜３．５８（ｍ、４Ｈ）、３．６６〜３．７７（ｍ、４Ｈ）、６．２９〜６．３３（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ：２１．５、２２．７、２５．８、２９．９、４５．７、４９．８、５８．８、５８．９、７０．３、７０．７、１０５．０、１１３．９、１２１．９、１２４．３、１２４．８、１２５．１、１３２．２、１３３．２、１４３．１、１４４．９、１４９．３、１５０．８、１５７．７、１６５．６。
実施例２２
７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐３‐（モルホリン‐４‐カルボニル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐２‐オン（Ｉ−２２）
収率：４０％、泡状物。１Ｈ‐ＮＭＲ：１．３０〜１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．６４〜１．７７（ｍ、５Ｈ）、１．９９〜２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２９〜２．３２（ｍ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｔ、２Ｈ）、３．７２（ｔ、４Ｈ）、３．７９（ｂｒ ｓ、４Ｈ）、７．５３（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）。１３Ｃ‐ＮＭＲ：２１．７、２５．１、３４．７、４２．６、４７．７、５１．０、６６．５、６６．６、７９．５、１０４．５、１１３．８、１２２．０、１２３．５、１２４．８、１２５．１、１４４．６、１４６．２、１５１．１、１５６．５、１５７．４、１６３．５。ＥＳＩ‐ＭＳｍ／ｚ：５５４［Ｍ＋１］。
式Ｉの合成化合物の原発腫瘍および転移に対する細胞毒性および抗癌活性を細胞株および動物モデルで試験した。
１． インビトロでの抗増殖活性
セレノフェノ［ｈ］クロメンの抗癌活性を、細胞毒性アッセイを用いてインビトロで試験した。したがって、単層腫瘍細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−４３５ｓ（ヒト黒色腫）、ＭＣＦ−７（ヒト乳腺癌、エストロゲン陽性）、ＭＥＳ−ＳＡ（ヒト子宮肉腫）、ＨＴ−１０８０（ヒト線維肉腫）、Ａ５４９（ヒト肺癌）、ＳＨ−ＳＹ５Ｙ（ヒト神経芽細胞腫）、ＣＣＬ−８（マウス肉腫）、ＭＧ−２２Ａ（マウス肝癌）、およびＨｅｐＧ２（ヒト肝細胞癌）を、１０％ウシ胎仔血清（「Ｓｉｇｍａ」）を添加した標準培地ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）（「Ｓｉｇｍａ」）中で培養した。化合物をウェルに添加した直後に、約２〜９×１０４細胞／ｍＬ（系統の性質に応じて）を９６ウェルプレートに入れた。未処理細胞を対照として使用した。それらのプレートを７２時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。生存細胞数は、３‐（４，５‐ジメチルチアゾール‐２‐イル）‐２，５‐ジフェニルテトラゾリニウムブロマイド（ＭＴＴ）を用いて決定した。ＭＴＴ試験：インキュベートした後、培地を除去し、１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含む２００μｌの新鮮培地をそれらのプレートの各ウェルに添加し、次いで２０μｌのＭＴＴ（ＨＢＳＳ中２ｍｇ／ｍＬ）を加えた。インキュベーション（３時間、３７℃、５％ＣＯ２）後、ＭＴＴを含む培地を除去し、２００μＬのＤＭＳＯを各試料に一度に加えた。試料をＡｎｔｈｏｓ ＨＴ ＩＩ光度計において５４０ｎｍで試験した。
並行して、最も高い許容用量に関連する境界濃度をＮＩＨ ３Ｔ３（マウス胚線維芽細胞）細胞株を用いて各化合物について決定し、得られた基礎細胞毒性を用いてげっ歯類におけるインビボ急性経口ＬＤ５０値の開始用量を予測した。
基礎細胞毒性試験：ＮＩＣＥＡＴＭ‐ＥＣＶＡＭ検証試験によって修正されたＳｔｏｋｅｓの標準プロトコルに従ってニュートラルレッド取り込み（ＮＲＵ）アッセイを行った。ＮＲＵ細胞毒性アッセイ手順は、生細胞が超生体色素であるニュートラルレッドを取り込んで結合する能力に基づく。５％ウシ胎仔血清を含有するダルベッコ改変イーグル（ＤＭＥＭ）培地中で、Ｂａｌｂ／ｃ ３Ｔ３（マウススイスアルビノ胚線維芽細胞）細胞（９０００細胞／ウェル）を９６ウェルプレートに２４時間置いた。次いで、それらの細胞を８種の濃度範囲（１０００、３１６、１００、３１、１０、３、１μｇ／ｍｌ）にわたって試験化合物に２４時間曝した。未処理細胞を対照として使用した。２４時間後、培地をすべてのプレートから除去した。次いで、２５０μＬのニュートラルレッド溶液を添加した（ＤＭＥＭ中０．０５ｍｇ／ｍＬのＮＲを３７℃で２４時間プレインキュベートし、次いで使用前に０．２２μｍのシリンジフィルターを通して濾過した）。プレートを３時間インキュベートした後、細胞をＰＢＳで３回洗浄した。生細胞内の色素は酢酸、エタノールおよび水の混合物（１：５０：４９）で抽出することにより放出された。ニュートラルレッドの吸光度を、分光光度計マルチプレートリーダー（ＴＥＣＡＮ、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ Ｍ１０００）を用いて５４０ｎｍで測定した。生細胞の割合は、式：ＯＤ（処理細胞）×１００／ＯＤ（対照細胞）を用いて計算した。ＩＣ５０値はＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ（登録商標）３．０のプログラムを用いて計算した。
ＩＣ５０値からのＬＤ５０の推定：げっ歯類における急性経口全身毒性試験に関する開始用量を推定するためにインビトロ試験からのデータを使用した。インビボ開始用量はインビトロＩＣ５０値を回帰式：ｌｏｇＬＤ５０（ｍＭ／ｋｇ）＝０．４３９ｌｏｇＩＣ５０（ｍＭ）＋０．６２１に代入することによって計算された推定ＬＤ５０値である。その値をｍｇ／ｋｇに再計算し、化合物を４つの毒性カテゴリーに従って評価する：カテゴリー１：ＬＤ５０≦５ｍｇ／ｋｇ（高毒性）；カテゴリー２：５＜ＬＤ５０≦５０ｍｇ／ｋｇ（中程度の毒性）；カテゴリー３：５０＜ＬＤ５０≦３００ｍｇ／ｋｇ（わずかに有毒）；カテゴリー４：３００＜ＬＤ５０≦２０００ｍｇ／ｋｇ（実質的に無毒）。
急性毒性の決定。急性経口投与毒性（ＬＤ５０）は、ＯＥＣＤテストガイドライン４２５ ［ＯＥＣＤ （２００１） Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ ｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＯＥＣＤ ４２５， ａｃｕｔｅ ｏｒａｌ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ‐ Ｕｐ‐ａｎｄ‐Ｄｏｗｎ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ（化学物質試験ガイドライン ＯＥＣＤ４２５、急性経口毒性−上げ下げ法）、パリ、ｐ．１−２６］に従った上げ下げ法によって推定した。動物は処置後２週間にわたり、臨床的徴候または死亡率について毎日観察した。化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いでＰＢＳに溶解した（ｐＨ７．４；ＤＭＳＯ最終濃度＜１％）。試験物質をマウスに経口で単回投与した。動物を処置後２週間にわたり、臨床的徴候または死亡率について毎日観察した。
細胞培養に基づく研究の結果を表１に要約する。
一般に、試験化合物は悪性腫瘍細胞に対して中程度または低い細胞毒性を示した。とりわけ、すべての誘導体は基礎細胞毒性試験（ＬＤ５０＞１２５２ｍｇ／ｋｇ）に従った正常なＮＩＨ ３Ｔ３細胞に対して低毒性であり、このことはＳｅ含有化合物にとって非常に驚くべきことである。誘導体Ｉ−１はＳＨＳＹ５Ｙ細胞増殖を抑制することができる（ＩＣ５０＝３２μＭ）。また、ヒドロキシシクロヘキシル‐セレノフェノ［ｈ］クロメンＩ−３は中等度の抗増殖活性（Ａ５４９およびＳＨＳＹ５Ｙ癌細胞株で１９μＭまでのＩＣ５０）を示し、同時に正常マウス胚線維芽細胞ＮＩＨ ３Ｔ３に対して低毒性である（推定基礎毒性ＬＤ５０は２７１２ｍｇ／ｋｇに等しい）。エステル基の加水分解（化合物Ｉ−１１）により、細胞毒性の完全な喪失がもたらされた。モルホリノメチルセレノフェノ［ｈ］クロメンＩ−９は中程度の細胞毒性を有するが、この化合物は正常なＮＩＨ ３Ｔ３細胞に対して研究されたクロメンの中で最も毒性が高い。対応するカルボン酸Ｉ−１４は癌細胞株に対する細胞毒性および実質的な基礎毒性（ＬＤ５０＝１３２０ｍｇ／ｋｇ）のままであった。Ｎ‐メチルピペラジノメチル置換セレノフェノ［ｈ］クロメンＩ−１０およびＩ−１５は癌細胞株に対して毒性が低く、これにより、分子内のセレンまたはクマリン骨格の存在よりも、試験化合物の細胞毒性活性に関する構造的特徴のより高い導入が示された。
インビボでの急性毒性を６週齢の雄性ＩＣＲマウスに対してＩ−１０およびＩ−１１について決定した。驚くべきことに、本発明者らのデータによれば、マウスにおける経口投与後のＩ−１０に関する急性毒性は８９１ｍｇ／ｋｇであり、Ｉ−１１では２０００ｍｇ／ｋｇ超である。
２． インビボでの抗癌活性の評価
マウス非転移性癌モデル
マウス。６週齢の雌性ＩＣＲおよびＢＡＬＢ／ｃマウスはＴａｒｔｕ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｎｔｒｅ（タルトゥ大学実験動物センター）（エストニア）から購入した。マウスをケージに５匹収容し、標準条件下（２１〜２３℃、１２時間明：暗サイクル）、自由に給餌し（Ｒ３食、Ｌａｃｔａｍｉｎ ＡＢ、キムスタド（Ｋｉｍｓｔａｄ）、スェーデン）、毎日観察した。実験動物を含む実験手順は、欧州共同体の指針、現地の法律および方針に従って行われ、ラトビアのリガ（Ｒｉｇａ）のラトビア動物保護倫理委員会、食品獣医局によって承認された。
細胞株：マウス肉腫ＣＣＲＦ−Ｓ１８０ ＩＩ（ＣＣＬ−８）およびルイス肺癌（ＬＬＣ）細胞株を利用してインビボ試験を実施した。全ての細胞株はＡＴＣＣから購入した。これらの細胞は１０％ウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（Ｓｉｇｍａ）中で増殖させた。
開示した化合物の抗癌活性の試験は、マウス非転移癌モデルにおいてインビボで行った。ＩＣＲマウスの背部に５×１０６個のＣＣＬ−８細胞を皮下接種し、ＢＡＬＢ／ｃマウスに１×１０６個のＬＬＣ（ルイス肺癌）細胞を接種した。これらの細胞は調査の０日目に０．１ｍＬのＰＢＳ中に懸濁させた。ＤＭＳＯに溶解し、次いで０．１ｍＬの水中に溶解した化合物（ＤＭＳＯ最終濃度１％）を皮下注射した。未処置群のマウスには、同様にＤＭＳＯと共に０．１ｍＬの水を投与した。腫瘍体積（腫瘍体積Ｖ＝４πａｂ２／３、ａは最大、ｂは最小腫瘍直径）を週に２回記録した。外観、体重および行動を含む疾患についてマウスを一日おきに調べた。ケタミン／キシラジン麻酔後の断頭により実験の１６日目にマウスを殺処分した。
結果を表２に示す。驚くべきことに、総用量４５ｍｇ／ｋｇのＩ−９〜Ｉ−１１の注射の経過後、肉腫ＣＣＬ−８腫瘍の体積は３８〜５８％減少した。さらに、誘導体Ｉ−１０はＬＬＣ原発腫瘍の増殖を３４％抑制することができた。すべての動物群で副作用が検出されなかったことに注意されるべきである。
３． インビボでの抗転移活性の評価
血行性の転移性播種のインビボモデル。移植後の異なる腫瘍の増殖および転移の研究のための様々なインビボ実験モデルがある。注射部位および特定の腫瘍向性選択細胞株は、主に、一次転移および二次転移ならびにそれらの位置の増殖によって決定される。肺転移モデルは、Ｂ１６黒色腫および乳癌４Ｔ１を含む多くの腫瘍モデルの治療を評価するために広く使用されている。皮膚の黒色腫は初期段階の外科的切除によって治癒することができるが、高い転移能および化学療法に対する抵抗性により、高レベルの再発がもたらされる。２０１３年の転移診断における５年生存率はわずか１５％であり、過去１０年間で１２％からわずかに改善しただけであった。（Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｆｉｇｕｒｅｓ ２０１３（癌の事実と図２０１３）．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ，米国ジョージア州アトランタ， ２０１３）。皮膚癌黒色腫Ｂ１６−Ｆ１０の最も攻撃的な形態の１つを、尾静脈形成肺転移における静脈内投与のために選択した（Ｐｏｓｔｅら， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， １９８０， ４０， １６３６−１６４４）。
肺転移の黒色腫モデル
Ｃ５７ＢＬ／６マウスの尾静脈を介して１００，０００個のＢ１６−Ｆ１０黒色腫細胞をマウスに注射し、２４時間後に以下のスキームに従って投与した化合物の皮下注射（ｓ．ｃ．）で処置を開始した：１、７、８、９、１０、１１および１４日目に用量２０ｍｇ／ｋｇ。対照群のマウスには、同様にＤＭＳＯを含む０．１ｍＬの水を投与した（ＤＭＳＯ最終濃度＜１％）。２１日後、すべてのマウスをケタミン／キシラジンで麻酔しそして安楽死させ、マウスを殺処分して肺の黒い黒色腫結節を測定した。各実験において、マウスの体重を週に２回測定した。
Ｂ１６−Ｆ１０黒色腫の肺転移モデルを用いて行われた実験から得られたデータ（図１）に基づいて、セレノフェノ［ｈ］クロメンＩ−１０が肺における黒色腫転移を７４％阻害するという予想外の驚くべき結果を確認した（投与：以下のスキームに従ったｓ．ｃ．：１、７、８、９、１０、１１、１４日目；総用量１４０ｍｇ／ｋｇ用量）。６匹の動物の群における個々の各マウスに対するＩ−１０の影響を分析すると、５匹の動物において黒色腫転移は完全に予防されたが、１匹においては予防されなかったことを本発明者らは観察した。同じ実験条件下で化合物Ｉ−１１を使用することにより、この化合物は肺の黒色腫転移をほぼ完全に（９６％）予防するとの結論に本発明者らは至った。さらに、６匹のうち４匹の動物では転移が全く観察されなかった。
抗転移活性の評価
乳癌４Ｔ１の同系マウスモデル（アメリカンタイプカルチャーコレクション（ＡＴＣＣ）カタログ番号ＣＲＬ−２５３９， ２００４）は、ヒト乳癌の臨床的パラメータを模倣する優れたモデルである。これらの細胞をマウスに投与する異なる方法を使用して、腫瘍転移を様々な器官で形成し、そして拡散のために異なる経路を使用する。
したがって、同所性（ｏｒｔｈｏｔｒｏｐｉｃ）マウス乳腺への４Ｔ１細胞の移植により、肺、リンパ節、肝臓および骨髄における転移の発生が誘導される。この場合、癌細胞はリンパ行性および血行性の経路を拡散するために使用し、原発腫瘍を発症し、次いで浸潤および転移が起こる。
４Ｔ１細胞を尾静脈に注射する場合、転移は主に肺および肝臓において発生する。このような方法は腫瘍細胞の血行性拡散をシミュレートする（ＡｓｌａｋｓｏｎおよびＭｉｌｌｅｒ， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， １９９２， ５２， １３９９−１４０５； Ｅｃｋｈａｒｄｔら， Ｎａｔ Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．（医薬品の発見） ２０１２， １１，４７９−４９７； Ｋｈａｎｎａら， Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２００５， ２６， ５１３−５２３）。
肺、肝臓、リンパ節、および脳に転移を伴う４Ｔ１マウス転移性乳癌の同所性モデル。
同系のＢＡＬＢ／ｃマウスの乳房脂肪体に４Ｔ１細胞を注射することによってマウス乳癌の同所性モデルを作製した。この場合、４Ｔ１細胞は固形腫瘍を生じ、その後肺、肝臓、リンパ節、および脳に転移する（Ａｓｌａｋｓｏｎら， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， １９９２， ５２， １３９９−１４０５）。
本発明者らの実験では、試験の０日目に７週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに、０．０１ｍＬのＰＢＳ中に懸濁した１０５個の４Ｔ１細胞を第４の乳房脂肪体に同所注射した。前記化合物をＤＭＳＯに溶解し、０．１ｍＬの水で希釈し（ＤＭＳＯ最終濃度１％）、そして皮下注射した。前記化合物を１、２、３、１１日目に用量２０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。未処置群のマウスにも同様にＤＭＳＯを含む０．１ｍＬの水を４回投与した。腫瘍体積（腫瘍体積Ｖ＝４πａｂ２／３、ここで「ａ」は最大腫瘍直径、「ｂ」は最小腫瘍直径である）は週２回計算した。前記マウスを一日おきに外観、体重および行動について調べた。前記マウスをケタミン／キシラジン麻酔下での断頭により実験の１６日目に殺処分した。安楽死後、前記マウスを解剖した。原発腫瘍、肝臓および脾臓を摘出し、秤量しそして研究した。内臓におけるすべての転移を記述した。
肺転移の４Ｔ１モデル
Ｂａｌｂ／ｃマウスの尾静脈に１００，０００個の４Ｔ１乳癌細胞を注射し、２４時間後に以下のスキームに従って化合物の皮下（ｓ．ｃ．）注射、腹腔内（ｉ．ｐ．）注射または経口投与（ｐ．ｏ．）で処置を開始した：１、４、７、９、１１および１４日目の用量２０または４０ｍｇ／ｋｇ。化合物をＤＭＳＯに溶解し、得られた溶液を水で希釈した（ＤＭＳＯ最終濃度＜１％）。対照群のマウスには、同様にＤＭＳＯを含む０．１ｍＬの水を投与した。２１日後、すべてのマウスをケタミン／キシラジンで麻酔して安楽死させ、前記マウスを殺処分して脾臓をマウスから摘出して秤量した。各実験において、マウスの体重を週に２回測定した。
４Ｔ１自然肺転移の計測（墨汁アッセイ）。（Ｌｅｗｉｓら， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ， ２００５, ６５）墨汁（１５％の墨汁、８５％の水、３滴のＮＨ４ＯＨ／１００ｍｌ）の気管内注射によって肺転移を計数した。墨汁を注入した肺をフェケッツ溶液（３００ｍｌの７０％ＥｔＯＨ、３０ｍｌの３７％ホルムアルデヒド、５ｍｌの氷酢酸）で洗浄し、次いで新鮮なフェケッツ溶液中に一晩置いた。腫瘍結節は墨汁を吸収しないため、正常な肺組織は黒く染まり、腫瘍結節は白いままである。黒い肺の背景に対する白い腫瘍結節を測定した。
原発腫瘍の増殖と脾腫の抑制。前記４Ｔ１同所性モデルは進行性形態のエストロゲン非感受性ヒト転移性乳癌と酷似している（Ｈｅｐｐｎｅｒら， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０００， ２， ３３１−３３４）。
本発明者らの結果によれば、Ｉ−１０およびＩ−１１は原発腫瘍の増殖に対して有意であるが非常に控えめな阻害効果を有する（最大３２％）が、驚くべきことにこれらの化合物は転移の形成を劇的に減少させる。
腫瘍細胞のこの種の移植により、非常に顕著な脾腫が誘発される。腫瘍を有する対照群における脾臓の体積は、健康な動物と比較して３１６％増加した。このモデルにおいて、Ｉ−１０およびＩ−１１は脾腫の発症を減少させ、脾臓重量の増加はそれぞれ２５６％および１９８％であった。
驚くべきことに、本発明者らの実験により、化合物Ｉ−１１およびＩ−１５はほぼ完全に（９８％）インビボで４Ｔ１癌腫肺転移の形成を予防するという単純に優れたデータが得られた。この効果は実験に用いた各マウス（各群に５匹）について観察された（表３、図２）。化合物の皮下治療が最良であることが見出されたことに留意すべきである。
マウスへの乳癌腫瘍細胞の移植により、腫瘍白血病反応の誘導および赤脾髄の大量の顆粒球浸潤に関連する脾腫が発症した（Ｊｏｈｎｓｏｎら， Ｉｎｔ． Ｊ． Ｃｅｌｌ Ｃｌｏｎｉｎｇ，１９８５， ３，９１−１０５； Ｓｅｒａｆｉｎｉら， Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．， ２００４， ５３， ６４−７２； ｄｕ Ｐｒｅら， Ｅｘｐｅｒｉｍ． Ｍｏｌ． Ｐａｔｈｏｌ．， ２００７， ８２， １２−２４）。腫瘍を有する動物における脾臓の重量増加の結果を表４；Ｆｉｇｕｒｅ３に示す。腫瘍を有する対照動物では、脾臓重量は＋１４７％で増加した。Ｉ−１０で処置した動物において、脾臓の重量増加は有意に低かった（６３％の増加）。用量２０ｍｇ／ｋｇのＩ−１５を用いた処置により、観察された腫瘍脾臓重量増加はわずか＋５５％であり、４０ｍｇ／ｋｇの用量では、増加はほぼ完全に抑制された（＋１４％）。しかしながら、化合物Ｉ−１０は脾腫の発症に影響を及ぼさない。
化合物を１、４、７、９、１１および１４日目に２０または４０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。４Ｔ１細胞（１０，０００／０．１ｍｌ ＰＢＳ）を同系マウスに静脈内注射した。１６日後に肉眼で見えた肺転移の数を測定した。
＊はＰ＜０．００５、＊＊はＰ＜０．０５、スチューデントの両側ｔ検定により対照との比較。
これらの特定のセレノフェノ［ｈ］クロメンがいずれもいかなる主要な副作用も誘発しなかったこと：これらの化合物で処置したすべての動物が健康でかつ活動的に見え、体重変化が視覚的になかったことを踏まえれば、これらの値は特に有望であった。
細胞株および動物モデルに対する式１の合成化合物の原発腫瘍ならびに転移に対する細胞毒性および抗癌活性の実施した試験により、たとえインビトロでのこれらの化合物の細胞毒性が控えめであっても、本出願の実施形態が異なる局在の癌転移の治療においても非常に活性であることが明らかに実証された。癌細胞に対する化合物の前例のない高い選択性と共にこの予想外の発見により、これらの化合物は抗転移薬として非常に有望なものとなる。

Claims (14)

  1. 式Ｉの化合物
    式中、
    Ｒ１はＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ１６炭化水素基、前記ＯＣ １ 〜Ｃ １６ 炭化水素基は直鎖状、分岐状もしくは環状であってもよくまたは任意に置換されていてもよく、から選択され；
    Ｒ２はハロゲンを表し；
    Ｒ３はヒドロキシ‐Ｃ１〜４アルキル、１‐ヒドロキシ‐シクロ‐Ｃ３〜６アルキル、シクロ‐Ｃ５〜７アルケニル、ヒドロキシ‐Ｃ１〜６シクロアルキル、およびＣ１〜４アルキル‐Ｎ‐ヘテロシクリルから選択される；または
    その光学異性体、多形体もしくは薬学的に許容され得る酸付加塩または水和物もしくは溶媒和物
    である、化合物。
  2. 前記化合物は以下からなる群：
    ７‐ブロモ‐８‐（２‐ヒドロキシプロパン‐２‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル、
    ７‐ブロモ‐８‐（シクロペンテ‐１‐エン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル、
    ７‐ブロモ‐８‐（１‐ヒドロキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル、
    ７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル、
    ７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸ブチル、
    ７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸オクチル、
    ７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸デシル、
    ７‐ブロモ‐２‐オキソ‐８‐（ピペリジン‐１‐イルメチル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル、
    ７‐ブロモ‐８‐（モルホリノメチル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル、
    ７‐ブロモ‐８‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸メチル、
    ７‐ブロモ‐８‐（１‐ヒドロキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸、
    ７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸、
    ７‐ブロモ‐２‐オキソ‐８‐（ピペリジン‐１‐イルメチル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸塩酸塩、
    ７‐ブロモ‐２‐オキソ‐８‐（モルホリン‐１‐イルメチル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸塩酸塩、
    ７‐ブロモ‐８‐（（４‐メチルピペラジン‐１‐イル）メチル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸塩酸塩、
    ７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１）‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボン酸オクチル、
    （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）‐１０，１３‐ジメチル‐１７‐（（Ｒ）‐６‐メチルヘプタン‐２‐イル）‐２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７‐テトラデカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［α］］フェナントレン‐３‐イル‐７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボキシレート、
    （３Ｓ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｒ，１４Ｓ，１７Ｒ）‐１０，１３‐ジメチル‐１７‐（（Ｒ）‐６‐メチルヘプタン‐２‐イル）‐２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７‐テトラデカヒドロ‐１Ｈ‐シクロペンタ［α］フェナントレン‐３‐イル‐７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボキシレート、
    ７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１‐イル）‐３‐（ピペリジン‐１‐カルボニル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐２‐オン、
    ７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１‐イル）‐３‐（モルホリン‐１‐カルボニル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐２‐オン、
    ７‐ブロモ‐８‐（シクロヘキセ‐１‐エン‐１‐イル）‐Ｎ，Ｎ‐ビス（２‐メトキシエチル）‐２‐オキソ‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐３‐カルボキサミド、
    ７‐ブロモ‐８‐（１‐メトキシシクロヘキシル）‐３‐（モルホリン‐４‐カルボニル）‐２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン‐２‐オン
    およびそれらの薬学的に許容され得るエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、および塩
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物は以下の構造：
    を有する、医薬品として使用するための請求項２に記載の化合物。
  4. 前記化合物は以下の構造：
    を有する、医薬品として使用するための請求項２に記載の化合物。
  5. 前記化合物は以下の構造：
    を有する、医薬品として使用するための請求項２に記載の化合物。
  6. 調整された治療上有効量の請求項１に記載の化合物を、それを必要とする個体に投与することにより、個体における癌および癌の転移を予防、治療、改善するための活性成分として請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  7. 前記組成物は治療上有効量の式Ｉの化合物、および薬学的に許容され得る担体から本質的になる、非経口または経口投与に適した単相医薬組成物である、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 前記化合物は１つ以上の化学療法剤、外科手術、化学療法、放射線療法、免疫療法、またはそれらの組み合わせと併せて投与される、医薬品として使用するための請求項１または２に記載の化合物。
  9. 黒色腫、乳腺癌、肉腫、線維肉腫、肺癌、肝細胞癌および神経芽細胞腫の治療または予防に使用するための、請求項１または２に記載の化合物。
  10. 癌の転移の治療または予防に使用するための、請求項１に記載の化合物。
  11. 式Ｉの化合物：
    式中、
    Ｒ１はＯＨ、ＯＣ１〜Ｃ１６炭化水素基、前記ＯＣ １〜 Ｃ １６ 炭化水素基は直鎖状、分岐状もしくは環状であってもよくまたは任意に置換されていてもよく、を表し；
    Ｒ２はハロゲンを表し；
    Ｒ３はヒドロキシ‐Ｃ１〜４アルキル、１‐ヒドロキシ‐シクロ‐Ｃ３〜６アルキル、シクロ‐Ｃ５〜７アルケニル、ヒドロキシ‐Ｃ１〜６シクロアルキル、またはＣ１〜４アルキル‐Ｎ‐ヘテロシクリルを表す；
    から選択される化合物を、
    式ＩＩの化合物
    式中、
    ＲはＣ１〜Ｃ１０炭化水素基を表す、から合成する方法であって、
    前記式ＩＩの化合物をハロゲン化セレンと反応させるステップを含む、
    合成する方法。
  12. 前記式ＩＩの化合物をハロゲン化セレンと反応させるステップは、式ＩＩＩの化合物
    を形成する、請求項１１に記載の合成する方法。
  13. さらに、前記式ＩＩＩの化合物を加水分解に供して、前記式Ｉの化合物、式中、Ｒ １ はＯＨである、を形成するステップを含む、請求項１２に記載の合成する方法。
  14. さらに、前記式Ｉの化合物、式中、Ｒ １ はＯＨである、をエステル化に供して、前記式Ｉの化合物、Ｒ １ はＯＣ １ 〜Ｃ １６ 炭化水素基である、を形成するステップを含む、請求項１３に記載の合成する方法。
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