CN106674174A - 一种4,6‑二芳基吡喃衍生物及其在制备肝癌药物中的应用 - Google Patents

一种4,6‑二芳基吡喃衍生物及其在制备肝癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种4,6‑二芳基吡喃衍生物及其在制备肝癌药物中的应用。通式(Ⅰ)所示的4,6‑二芳基‑4H‑吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体具有抗肿瘤作用，特别是在制备治疗和/或预防肝癌症的药物中的应用。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。

Description

一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其在制备肝癌药物中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种4,6-二芳基吡喃衍生物及该类化合物的制备方法和含该类化合物的组合物及所述化合物在制药，特别是制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
癌症，亦称恶性肿瘤，是严重危害人类健康的常见病和多发病，进入21世纪，恶性肿瘤仍然是极大危害人类生命健康的严重疾病，是继心血管疾病后威胁人类健康的第二大杀手。因此，对癌症的治疗显得尤其紧迫。尽管目前为止已有数十种化疗和辅助抗癌药物运用于临床，而且对其中的一些肿瘤已取得相当高的治愈率，但大多数药物仅仅只能起到缓解病情的作用。因此攻克癌症也成为世界瞩目的研究课题。针对肿瘤开发的药物已经有很多，根据作用方式和化学机理的不同，抗癌药物可以分为直接作用于DNA的药物、干扰DNA合成的药物、以有丝分裂为靶点的药物、针对与肿瘤的各个生长阶段相关的酶的抑制剂、免疫治疗以及中药治疗等。随着分子生物学、分子药理学、热化学、光谱学等众多学科针对抗癌药物对肿瘤细胞作用机制的研究，抗癌药物的研究水平明显提高，特别是针对肿瘤细胞新靶点的药物设计、研发出不少新型的抗癌药物。但是目前肿瘤的治疗药物仍然存在选择性差、毒性高和易产生耐药性等缺点，攻克和治愈恶性肿瘤已成为当今世界各国药物研究的热点之一。寻找新型高效、低毒的肿瘤治疗药物依然是抗肿瘤药物研究的主要方向。
杂环化合物在有机小分子中占有重要地位。快速平行地合成该化合物以供药理检测和新药筛选已经成为化学家的研究热点。很多文献报道杂环化合物具有很高的生物活性。吡喃(Pyran)是含有一个氧原子的完全不饱和六元杂环化合物。它有两个双键，根据双键位置的不同，可以有两个异构体：2H-吡喃和4H-吡喃。4H-吡喃类化合物是一类具有抗菌、抗肿瘤等诸多生物活性的杂环化合物。但人们对其抗肿瘤活性的研究还不是很全面，因此合成多种4H-吡喃类化合物为研究其抗肿瘤活性提供支持。
发明内容
本发明的目的是提供一种4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物及其制备方法，特别是该类化合物在医药上的应用。
本发明的另一目的是提供具有通式(I)结构的4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明采用的技术方案是：一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，具有通式(I)的结构：
其中，Ar为C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子、或Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代。
所述的R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被杂环基取代或羟基取代或氨基取代或卤代的C1-C6烷基、任选被杂环基取代或羟基取代或氨基取代或卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。
R为OR2或NR2R3；R2和R3独立地选自H、C1-C6烷基或芳烷基；或R2和R3与和它们所连接的氧或氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氧或氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或R2和R3任选包括1或2个碳碳双键或叁键；或R2和R3任选被1-3个相同或不同的R4取代。
所述的R4为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧基或酯基。
优选的，上述的一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，
Ar为苯基、或萘基、或5-10元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子、或Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代。
所述的R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选被含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基取代或卤代的C1-C6烷基、任选被含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基取代或卤代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基。
R为OR2或NR2R3；R2和R3独立地选自H、C1-C4烷基或(CH2)1-3-芳烷基；或R2和R3与和它们所连接的氧或氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氧或氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或R2和R3任选包括1或2个碳碳双键或叁键；或R2和R3任选被1-3个相同或不同的R4取代。
所述的R4为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基。
更优选的，上述的一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，
Ar为苯基、或5-6元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子、或Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代。
所述的R1为氢、羟基、卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选被芳基取代或卤代的C1-C6烷基、任选被芳基取代或卤代的C1-C6烷氧基、任选被含有1-4个选自N、O和S的5-6元杂原子的杂环基取代或卤代的C1-C6烷基、任选被含有1-4个选自N、O和S的5-6元杂原子的杂环基取代或卤代的C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基酰基。
R为OR2或NR2R3；R2和R3独立地选自H、C1-C4烷基或(CH2)1-3-芳烷基；或R2和R3与和它们所连接的氧或氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氧或氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或R2和R3任选包括1或2个碳碳双键或叁键；或R2和R3任选被1-3个相同或不同的R4取代。
所述的R4为C1-C4烷基或卤素。
更进一步的，上述的一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，
Ar为苯基、吡啶基。
本发明的4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物的合成路线如下：
本发明通式(I)所示的4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物中，优选以下化合物包括，但不局限于此：
本发明的有益效果是：本发明的4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物对人肝癌细胞系BL7402细胞有明显的抑制作用。该类化合物具有良好的抗肿瘤药物开发应用前景。
具体实施方式
以下，根据具体的实施例来说明本发明。但本发明并不限于这些实施例，本发明的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。
实施例1 4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物的合成
6-氨基-4-(3-溴-4,5-甲氧基苯基)-5-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸甲酯的合成：
制备方案：
(一)3-溴-4,5-二甲氧基苯基甲叉基丙二腈的制备
称取3-溴-4,5-二甲氧基苯甲醛5.0g，丙二腈1.6g，放入100mL的茄形瓶中，20mL的乙醇溶解，加入2mL的三乙胺，回流5小时反应完毕。过滤，滤饼用乙醇洗3遍，得到黄色固体3-溴-4,5-二甲氧基苯基甲叉基丙二腈。
(二)对三氟甲基苯甲酰乙酸甲酯的制备
取一个1000mL的三口烧瓶，加入氢化钠27.20g，氮气保护下加入200mL干燥四氢呋喃。-5℃以下加入对三氟甲基苯甲酸甲酯81.60g，搅拌0.5小时后，缓慢滴加乙酸甲酯40.20g和除水THF 250mL的混合液，滴加完毕，升至室温，反应一夜。200mL的饱和NH4OAC溶液终止反应。乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相水洗三次。无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发除去溶剂，得到粗产物，粗产物柱层析分离得产物对三氟甲基苯甲酰乙酸甲酯。
(三)6-氨基-4-(3-溴-4,5-二甲氧基苯基)-5-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸甲酯的制备
取一个100ml烧瓶，加入3-溴-4,5-二甲氧基苯基甲叉基丙二腈1.0g，对三氟甲基苯甲酰乙酸甲酯1.0g，适量乙醇，三乙胺1.0ml，回流反应10h停止反应。反应混合物降至室温，析出大量白色沉淀，将析出沉淀过滤，乙醇洗涤，干燥，得白色粉末产物6-氨基-4-(3-溴-4,5-甲氧基苯基)-5-氰基-2-(4-三氟甲基苯基)-4H-吡喃-3-羧酸甲酯。
采用适当的原料及试剂，按照实施例1的制备方案，即可制得表1中所列新型的4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物。
表1
实施例2体外抗肿瘤活性筛选
选取部分表1中制备出来的4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物进行体外抗癌筛选试验，但不仅限于这几种，采用MTT法测定4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物对人肝癌细胞系BL7402细胞抑制率达到50％时的药物浓度。
选用对数生长期的肿瘤细胞，用胰酶进行消化后，RPMI 1640培养基配成5×104/mL的细胞悬液，然后将细胞悬液加入到96孔培养板中，37℃，5％CO2条件下培养24小时。将事先配置好的不同浓度梯度的药物分别加入到96孔细胞培养板中，每个浓度梯度设置3个平行孔，37℃，5％CO2条件下培养24小时后，弃去上清液，用PBS洗涤2次，每孔加入20μL新配的MTT培养基，37℃条件下继续培养4小时，弃去上清液加入100μLDMSO，振荡混匀后，酶标仪在492nm处测定光密度(OD值)。计算生长抑制率，结果如表2。
生长抑制率＝(OD对照-OD实验)/(OD对照-OD空白)×100％
表2部分4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物对肿瘤细胞的抑制IC50(μmol/L)
从表2可见，本发明的大多数4,6-二芳基-4H-吡喃衍生物对人肝癌细胞系BL7402细胞有明显的抑制作用。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种等同变换，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。凡在本发明的技术构思范围内所做的任何修改、等同替换或改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，其特征在于，具有通式(I)的结构：
其中，Ar为C6-C10芳基、或5-10元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子、或Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代；
所述的R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、任选被杂环基取代或羟基取代或氨基取代或卤代的C1-C6烷基、任选被杂环基取代或羟基取代或氨基取代或卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、磺酰基、C1-C6烷基酰基、氨基甲酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基；
R为OR2或NR2R3；R2和R3独立地选自H、C1-C6烷基或芳烷基；或R2和R3与和它们所连接的氧或氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氧或氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或R2和R3任选包括1或2个碳碳双键或叁键；或R2和R3任选被1-3个相同或不同的R4取代；
所述的R4为C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基、羧基或酯基。
2.根据权利要求1所述的一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，其特征在于，
Ar为苯基、或萘基、或5-10元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子、或Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代；
所述的R1为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、任选被含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基取代或卤代的C1-C6烷基、任选被含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-6元杂环基取代或卤代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基；
R为OR2或NR2R3；R2和R3独立地选自H、C1-C4烷基或(CH2)1-3-芳烷基；或R2和R3与和它们所连接的氧或氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氧或氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或R2和R3任选包括1或2个碳碳双键或叁键；或R2和R3任选被1-3个相同或不同的R4取代；
所述的R4为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、羟基、氰基。
3.根据权利要求2所述的一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，其特征在于，
Ar为苯基、或5-6元杂芳基，所述杂芳基为含有1-3个选自N、O或S的杂原子、或Ar任选被1-3个相同或不同的R1取代；
所述的R1为氢、羟基、卤素、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、任选被芳基取代或卤代的C1-C6烷基、任选被芳基取代或卤代的C1-C6烷氧基、任选被含有1-4个选自N、O和S的5-6元杂原子的杂环基取代或卤代的C1-C6烷基、任选被含有1-4个选自N、O和S的5-6元杂原子的杂环基取代或卤代的C1-C6烷氧基、或C1-C6烷基酰基；
R为OR2或NR2R3；R2和R3独立地选自H、C1-C4烷基或(CH2)1-3-芳烷基；或R2和R3与和它们所连接的氧或氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R2和R3连接的氧或氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子；或R2和R3任选包括1或2个碳碳双键或叁键；或R2和R3任选被1-3个相同或不同的R4取代；
所述的R4为C1-C4烷基或卤素。
4.根据权利要求3所述的一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，其特征在于，
Ar为苯基、吡啶基。
5.根据权利要求1-4任一所述的一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体，其特征在于，具有如下结构式：
6.权利要求1所述的一种4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体在制备抗肿瘤药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自肝癌。
8.一种药用组合物，其特征在于，包含权利要求1-4任一所述的4,6-二芳基吡喃衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或光学异构体作为活性成分与药学上可接受的赋形剂制成。
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