CN103910643A - 一种抗癌活性甲酮衍生物、合成方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种甲酮衍生物,所述衍生物可在催化剂、配体和添加剂存在下,由氨基腈化合物与硼酸化合物一步合成得到。同时首次发现了所述衍生物具有优良的抗癌活性,经过活性测试,发现其对人胃癌细胞株(SGC-7901)、人肺癌细胞株(H446)和人胃癌细胞株(HGC-27)具有良好的细胞肿瘤生长抑制作用,从而可以在医药领域中用作抗肿瘤药物,具有良好的医药研究前景和工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物活性化合物,特别地涉及一种具有优良抗癌活性的甲酮衍生物、合成方法及其用途,属于药物化学领域。
背景技术
甲酮衍生物是一类重要的含氧有机物,在许多天然产物、活性药物分子和有机功能材料等中都含有甲酮骨架,因此在医药化工、有机合成和材料化学领域备受关注。
迄今为止,人们已经开发了多种具有甲酮结构的药物化合物。例如,Henke,B.R等人(“N-(2-Benzoylphenyl)-L-tyrosine PPARγagonists.1.Discovery of a novel series of potent antihyperglycemic andantihyperlipidemic agents”,J.Med.Chem.1998,41:5020-5036)公开了下式化合物P1和P2,其具有抗高血糖和抗高血脂活性。
而公知的非甾体抗炎镇痛药Amfenac sodium(氨芬酸钠)和Bromfenac sodium(溴芬酸钠),也含有甲酮结构:
甲酮类化合物除本身具有一定的药理活性外,也是合成具有药理活性的含氮天然及非天然药物分子的关键中间体。例如可用来合成如下的抗抑郁药Metaclazepam(美他西泮)、抗肿瘤药Tipifarnib(替吡法尼)、抗焦虑药Ethyl loflazepate(氯氟卓乙酯)、抗肿瘤活性药Luotonin A analogues(骆驼宁碱A类似物)、喹唑啉衍生物类抗消炎镇痛药Proquazone(普罗喹宗)以及喹啉衍生物类具有抗类风湿药TAK-603。最近发现TAK-603还具有抑制急性移植物抗宿主病方面的作用,因此它是一种治疗急性移植物抗宿主病的潜在药物:
如下所示,甲酮衍生物作为一类重要的合成子,可以构建喹啉、吲哚、喹唑啉、吖啶酮、苯异恶唑和二苯氮衍生物等含氮杂环化合物(例如见(1):Walser,A.;Silverman,G.A new sythesis of indoles[J].J.Heterocycl.Chem.1973,10:883-884;(2):Fehnel,E.A.Friedlandersyntheses with o-aminoaryl ketones.I.acid-catalyzed condensations ofo-aminobenzophenone with ketones[J].J.Org.Chem.1966,31:2899-2902;(3):Sternbach,L.H.1,4-Benzodiazepines.chemistry andsome aspects of the structure-activity relationship[J].Angew.Chern.Int.Ed.1971,10:34-43;(4):Ott,H.;Denzer,M.1-Methyl-4-phenyl-2(1H)-quinazolinone[J].J.Org.Chem.1968,33:4263-4266):
这些研究结果均表明甲酮衍生物作为一类非常重要的有机分子,在药物设计、合成和筛选中占有非常重要的地位,是一种很有应用前景的药物先导化合物和药物合成子。随着分子生物学及材料学科的发展,人们对甲酮类化合物及相关含氮杂环化合物作用机制和用途的认识不断深入研究,甲酮衍生物已成为药物和新材料开发的重要化合物之一。
因此,寻找具有优异药物或生物活性的新颖甲酮衍生物,仍是目前该领域内的研究方法和重点,这也正是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
有鉴于此,为了寻求具有优异药物活性和生物活性的新型甲酮类衍生物,本发明人进行了深入研究,在付出大量创造性劳动后,从而完成了本发明。
本发明涉及一种具有优异抗癌活性,尤其是对人胃癌细胞株(SGC-7901)、人肺癌细胞株(H446)和人胃癌细胞株(HGC-27)具有良好的细胞肿瘤生长抑制作用的甲酮衍生物,还涉及该衍生物的合成方法及其用途。
具体而言,第一个方面,本发明涉及一种具有优良抗癌活性的式(I)所示甲酮衍生物:
上式中的为了简便叙述起见,而分别命名为环A、环B和环C。
其中,环A为C6-12芳基或含有1-3个相同或不同杂原子的C4-10杂环基;
环B为C6-12芳基或含有1-3个相同或不同杂原子的C4-10杂环基;
环C可存在或不存在,当不存在时,R4直接连在环B上;当存在时,环C为C6-12芳基或含有1-3个相同或不同杂原子的C4-10杂环基;
R1、R2、R3或R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基;
m、n独立地为0-5的整数;
所述杂原子为N、O或S。
在本发明的所述甲酮衍生物中,除非另有规定,自始至终,C6-12芳基是具有6-12个碳原子的芳基,如苯基、萘基。
在本发明的所述甲酮衍生物中,除非另有规定,自始至终,含有1-3个相同或不同杂原子的C4-10杂环基是指具有1-3个杂原子且具有4-10个碳原子的杂环基,非限定性地例如噻吩基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、嘧啶基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基等。
在本发明的所述甲酮衍生物中,除非另有规定,自始至终,C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基,其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基,非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述甲酮衍生物中,除非另有规定,自始至终,C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的甲酮衍生物中,除非另有规定,自始至终,卤素或卤代中的卤素例如可为F、Cl、Br或I。
在本发明的所述甲酮衍生物中,除非另有规定,自始至终,卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”,非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明的所述甲酮衍生物中,除非另有规定,自始至终,卤代C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”,非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
在本发明的所述甲酮衍生物中,m、n独立地为0-5的整数,例如可为0、1、2、3、4或5,即环A可被0个、1个、2个、3个、4个或5个各自相同或不同的R1所取代,环C可为0个、1个、2个、3个、4个或5个各自相同或不同的R4所取代。
在本发明的所述甲酮衍生物中,环A优选为C6-12芳基,例如可为苯基或萘基。
在本发明的所述甲酮衍生物中,环B优选为C6-12芳基或含有1-2个S、O或N原子的C4-10杂环基,例如可为苯基、萘基或噻吩基等。
在本发明的所述甲酮衍生物中,最优选存在环C。
在本发明的所述甲酮衍生物中,R1优选为H或C1-C6烷氧基。
在本发明的所述甲酮衍生物中,R4优选为H或卤素。
R2、R3优选为H。基团-NR2R3优选位于甲酮基(即羰基)的邻位。
在本发明的所述甲酮衍生物中,
在本发明的所述甲酮衍生物中,优选式(I)化合物为下式(II)或(III)化合物:
在本发明的所述甲酮衍生物中,最优选式(I)化合物为下式(III)化合物:
第二个方面,本发明涉及上述甲酮衍生物的合成方法,所述方法包括:在钯催化剂、配体和添加剂的存在下,于溶剂中,式(IV)化合物与式(V)进行反应,从而得到式(I)的甲酮衍生物;
其中,环A、环B、环C、R1-R4、m、n的定义分别为上述通式(I)、(II)或(III)所定义。
在本发明的甲酮衍生物的合成方法中,所述钯催化剂为三氟乙酸钯(Pd(O2CCF3)2)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、PdCl2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)2、PdCl2(dppe)、PdCl2(cod)、PdCl2(py)2、PdCl2(MeCN)2、Pd(acac)2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd2(dba)2中的任何一种或多种的混合物;优选为三氟乙酸钯、乙酸钯或PdCl2;最优选为三氟乙酸钯。
在本发明的甲酮衍生物的合成方法中,所述配体为双齿含氮配体或膦配体,例如可如下的L1-L12中的任何一种或任何多种的混合物:
其中,优选L1-L9,进一步优选L1、L2、L3、L8,最优选L2。
在本发明的甲酮衍生物的合成方法中,所述添加剂为酸,例如可为三氟乙酸、苯甲酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸或氟氢化钾;优选为三氟乙酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸或甲磺酸;最优选为甲磺酸。
在本发明的甲酮衍生物的合成方法中,所述式(IV)与(V)化合物的摩尔比可进行合适的选择,例如摩尔比可为1:1-3,示例性地例如可为1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的甲酮衍生物的合成方法中,所述式(IV)与催化剂的摩尔比为1:0.02-0.1,例如可为1:0.02、1:0.04、1:0.06、1:0.08或1:0.1。
在本发明的甲酮衍生物的合成方法中,所述催化剂与配体的摩尔比为1:0.05-0.1,例如可为1:0.05、1:0.07或1:0.1。
在本发明的甲酮衍生物的合成方法中,所述式(IV)与添加剂的摩尔比为1:5-15,例如可为1:5、1:10或1:15。
在本发明的甲酮衍生物的合成方法中,反应温度为60-120℃,非限定性地例如可为60℃、70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
在本发明的甲酮衍生物的合成方法中,所述溶剂为有机溶剂与水的混合物,其中所述有机溶剂例如可为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、甲苯、二甲苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、异丙醇、乙醇、正丁醇、氯苯等,有机溶剂与水的体积比为1-3:1,例如可为1:1、2:1或3:1,优选为2:1。
在本发明的甲酮衍生物的合成方法中,反应时间并无特别的限定,例如可通过TLC或GC-MS跟踪检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间,其通常为15-40小时,非限定性地例如为15小时、17小时、19小时、21小时、23小时、25小时、27小时、29小时、30小时、32小时、34小时、36小时、38小时或40小时。
在本发明的所述合成方法中,反应结束后的后处理可为结晶、重结晶、柱色谱提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段,例如可为:反应结束后,向反应混合物中加入水,用乙醚萃取2-4次,合并乙醚层,并用无水硫酸钠干燥,过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩,将浓缩物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-15,从而得到目标产物式(I)化合物。
第三个方面,本发明涉及上式(I)所示甲酮衍生物用作抗癌药物的新用途。
本发明人发现,上述式(I)所示甲酮衍生物具有优异的抗癌活性,尤其是对人胃癌细胞株(SGC-7901)、人肺癌细胞株(H446)和人胃癌细胞株(HGC-27)具有良好的细胞肿瘤生长抑制作用,从而可以在医药领域中用作抗肿瘤药物。
其中,下式(II)或(III)化合物具有最优选的抗癌活性:
第四个方面,本发明涉及上式(I)所示甲酮衍生物,尤其是式(II)或(III)化合物在制备抗癌药物中的用途。
所述(I)甲酮衍生物尤其是式(II)或(III)化合物具有良好的抗癌活性,尤其是对人胃癌细胞株(SGC-7901)、人肺癌细胞株(H446)和人胃癌细胞株(HGC-27)具有优良的抑制效果。
第五个方面,本发明还涉及一种治疗癌症,尤其是肺癌和胃癌的药物组合物,其包含作为活性成分的式(I)甲酮衍生物,尤其是包含式(II)或(III)化合物。
除包含上述式(I)甲酮衍生物尤其是式(II)或(III)化合物外,所述药物组合物还可包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或助剂。
在本发明中,“药学可接受的载体”是指对有机体不引起显著刺激也不消除所施用的化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。通常,这些包括了患者出于药理学/毒理学方面的考虑,以及制药化学家出于组合物、制剂、稳定性、患者接受度和生物利用度的物理/化学方面的考虑认为是可以接受的特性和/或物质。
“赋形剂”或“助剂”是指添加到药物组合物中从而进一步有助于化合物的施用的惰性物质,其实例包括但不局限于:碳酸钙、磷酸钙、多种糖和多种淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂以及类似物。
本发明的式(I)甲酮衍生物,尤其是式(II)或(III)化合物在体外抗癌测试中表现出优良的生物活性,从而在肿瘤疾病的临床治疗应用中具有巨大的开发潜力和应用前景。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明,但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明,并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定,更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1:(2-氨基苯基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
在室温下,向反应容器中加入100ml溶剂(为2-MeTHF与水的混合物,两者体积比为2:1)、20mmol式(IV)化合物、20mmol式(V)化合物、0.4mmol三氟乙酸钯、1mmol上述配体L2和100mmol甲磺酸;搅拌下升温至60℃,并保温反应40小时。
待反应结束后,向反应混合物中加入100ml水,用乙醚萃取2-4次,合并乙醚层,并用无水硫酸钠干燥,过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩,将浓缩物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5,浓缩洗脱液,得到为黄色固体的标题化合物,命名为A。其产率为85.4%,纯度为98.1%(HPLC)。
熔点:55-57℃。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.30(t,J=7.7Hz,1H),6.91(s,2H),6.75(d,J=8.3Hz,1H),6.63(t,J=7.5Hz,1H),6.00(s,2H),3.93(s,3H),3.88(s,6H);
13C NMR(CDCl3,125MHz)δ198.1,152.8,150.8(2C),140.8,135.2,134.2,134.2,118.3,117.1,115.5,106.9(2C),61.0,56.3(2C)。
实施例2:(2-氨基-4,5-二甲氧基苯基)(苯基)甲酮
在室温下,向反应容器中加入100ml溶剂(为2-MeTHF与水的混合物,两者体积比为2:1)、20mmol式(IV)化合物、40mmol式(V)化合物、1mmol三氟乙酸钯、1.5mmol上述配体L2和200mmol甲磺酸;搅拌下升温至80℃,并保温反应35小时。
待反应结束后,向反应混合物中加入100ml水,用乙醚萃取2-4次,合并乙醚层,并用无水硫酸钠干燥,过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩,将浓缩物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:10,浓缩洗脱液,得到为黄色固体的标题化合物,命名为B。其产率为99.6%,纯度为99.1%(HPLC)。
熔点:78-79℃。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.50(t,J=7.3Hz,1H),7.45(t,J=7.2Hz,2H),6.92(s,1H),6.25(s,2H),6.20(s,1H),3.88(s,3H),3.65(s,3H);
13C NMR(CDCl3,125MHz)δ197.2,155.5,148.6,140.7,139.7,130.6,128.7(2C),128.1(2C),116.7,110.0,99.3,56.6,55.9。
实施例3:(2-氨基-4,5-二甲氧基苯基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮
在室温下,向反应容器中加入100ml溶剂(为2-MeTHF与水的混合物,两者体积比为2:1)、20mmol式(IV)化合物、60mmol式(V)化合物、1.5mmol三氟乙酸钯、2mmol上述配体L2和300mmol甲磺酸;搅拌下升温至100℃,并保温反应30小时。
待反应结束后,向反应混合物中加入100ml水,用乙醚萃取2-4次,合并乙醚层,并用无水硫酸钠干燥,过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩,将浓缩物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:15,浓缩洗脱液,得到为黄色油状物的标题化合物,命名为C。其产率为96.7%,纯度为98.5%(HPLC)。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.28-7.27(m,2H),7.02(s,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),6.23(s,1H),6.05(s,2H),3.96(s,3H),3.92(d,J=8.8Hz,6H),3.70(s,3H);
13C NMR(CDCl3,125MHz)δ196.1,155.0,151.5,148.7,139.6,133.1,123.2,117.3,116.4,112.0,110.4,109.9,99.4,56.6,56.0,56.0,55.9。
实施例4:(2-氨基-4,5-二甲氧基苯基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
在室温下,向反应容器中加入100ml溶剂(为2-MeTHF与水的混合物,两者体积比为2:1)、20mmol式(IV)化合物、30mmol式(V)化合物、2mmol三氟乙酸钯、1mmol上述配体L2和150mmol甲磺酸;搅拌下升温至120℃,并保温反应25小时。
待反应结束后,向反应混合物中加入100ml水,用乙醚萃取2-4次,合并乙醚层,并用无水硫酸钠干燥,过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩,将浓缩物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:7,浓缩洗脱液,得到为黄色固体的标题化合物,命名为D。其产率为95.9%,纯度为98.9%(HPLC)。
熔点:163-165℃。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ6.99(s,1H),6.87(s,2H),6.21(s,1H),6.15(s,2H),3.90-3.89(m,6H),3.86(s,6H),3.68(s,3H);
13C NMR(CDCl3,125MHz)δ196.1,155.4,152.8(2C),148.5,140.3,139.7,135.8,116.3,109.8,106.4(2C),99.4,61.0,56.6,56.2(2C),55.9。
实施例5:(2-氨基吡啶-3-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮
在室温下,向反应容器中加入100ml溶剂(为2-MeTHF与水的混合物,两者体积比为2:1)、20mmol式(IV)化合物、50mmol式(V)化合物、0.7mmol三氟乙酸钯、1.5mmol上述配体L2和250mmol甲磺酸;搅拌下升温至110℃,并保温反应20小时。
待反应结束后,向反应混合物中加入100ml水,用乙醚萃取2-4次,合并乙醚层,并用无水硫酸钠干燥,过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩,将浓缩物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:11,浓缩洗脱液,得到为黄色固体的标题化合物,命名为E。其产率为95.9%,纯度为98.9%(HPLC)。
熔点:162-163℃。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.16(s,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.62(s,1H),6.56-6.54(m,1H),3.89(s,3H),3.86(s,3H);
13C NMR(CDCl3,125MHz)δ196.3,159.6,153.2,152.4,149.0,142.3,131.5,124.0,113.4,112.0,111.9,109.9,56.1,56.1。
实施例6:(4-氨基嘧啶-5-基)(3,4,5-三甲氧基苯基)甲酮
在室温下,向反应容器中加入100ml溶剂(为2-MeTHF与水的混合物,两者体积比为2:1)、20mmol式(IV)化合物、55mmol式(V)化合物、0.9mmol三氟乙酸钯、1.8mmol上述配体L2和300mmol甲磺酸;搅拌下升温至100℃,并保温反应18小时。
待反应结束后,向反应混合物中加入100ml水,用乙醚萃取2-4次,合并乙醚层,并用无水硫酸钠干燥,过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩,将浓缩物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:13,浓缩洗脱液,得到为黄色固体的标题化合物,命名为F。其产率为75.8%,纯度为98.2%(HPLC)。
熔点:136-138℃。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.66-8.63(m,2H),8.32(s,1H),6.89(s,2H),6.11(s,1H),3.93(s,3H),3.89(s,6H);
13C NMR(CDCl3,125MHz)δ195.5,162.8,161.1,160.9,153.2(2C),141.9,132.9,111.4,106.8(2C),61.1,56.4(2C)。
实施例7:(2-氨基吡啶-3-基)(4-三氟甲氧基苯基)甲酮
在室温下,向反应容器中加入100ml溶剂(为2-MeTHF与水的混合物,两者体积比为2:1)、20mmol式(IV)化合物、25mmol式(V)化合物、1.8mmol三氟乙酸钯、1.2mmol上述配体L2和150mmol甲磺酸;搅拌下升温至90℃,并保温反应35小时。
待反应结束后,向反应混合物中加入100ml水,用乙醚萃取2-4次,合并乙醚层,并用无水硫酸钠干燥,过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩,将浓缩物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:15,浓缩洗脱液,得到为油状物的标题化合物,命名为G。其产率为45.9%,纯度为98.6%(HPLC)。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz):δ8.28-8.27(m,2H),7.74(dd,J=7.8,1.9Hz,1H),7.67(d,J=8.8Hz,2H),7.32(d,J=8.8Hz,1H),6.86(s,2H),6.62(dd,J=7.8,4.8Hz,1H);
13C NMR(CDCl3,125MHz)δ196.1,159.7,154.3,151.4,142.7,137.4,130.9(2C),121.4(q,J=271Hz,1C),119.3,112.5(2C),112.2。
实施例8:(4-氨基嘧啶-5-基)(3,4-二甲氧基苯基)甲酮
在室温下,向反应容器中加入100ml溶剂(为2-MeTHF与水的混合物,两者体积比为2:1)、20mmol式(IV)化合物、45mmol式(V)化合物、0.5mmol三氟乙酸钯、1.8mmol上述配体L2和200mmol甲磺酸;搅拌下升温至80℃,并保温反应40小时。
待反应结束后,向反应混合物中加入100ml水,用乙醚萃取2-4次,合并乙醚层,并用无水硫酸钠干燥,过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩,将浓缩物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5,浓缩洗脱液,得到为黄色固体的标题化合物,命名为H。其产率为56.4%,纯度为98.1%(HPLC)。
熔点:141-143℃。
核磁共振:1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.66-8.64(m,2H),8.24(s,1H),7.31-7.27(m,2H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),5.98(s,1H),3.98(s,3H),3.95(s,3H);
13C NMR(CDCl3,125MHz)δ194.8,162.7,160.6,154.1,153.1,149.3,130.4,124.4,111.7,111.6,110.0,56.2,56.1。
实施例9:(3-氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-基)(苯基)甲酮
在室温下,向反应容器中加入100ml溶剂(为2-MeTHF与水的混合物,两者体积比为2:1)、20mmol式(IV)化合物、55mmol式(V)化合物、2mmol三氟乙酸钯、1mmol上述配体L2和300mmol甲磺酸;搅拌下升温至100℃,并保温反应25小时。
待反应结束后,向反应混合物中加入100ml水,用乙醚萃取2-4次,合并乙醚层,并用无水硫酸钠干燥,过滤后蒸发除去乙醚进行浓缩,将浓缩物过300-400目硅胶柱,以乙酸乙酯/石油醚的混合液作为洗脱剂,其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:10,浓缩洗脱液,得到为油状物的标题化合物,命名为I。其产率为48.9%,纯度为98.3%(HPLC)。
核磁共振:1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.84(d,J=7.9Hz,2H),7.58-7.46(m,5H),7.07(t,J=8.5Hz,2H),6.77(s,1H),6.52(s,2H);
13CNMR(CDCl3,125MHz)δ188.7,164.4,162.4,156.8,150.8,140.9,131.1,129.4,128.4,128.0,127.9,127.8,116.2,116.0,115.4,109.8。
对比例1-9
除将其中的催化剂三氟乙酸钯分别替换为Pd(OAc)2、PdCl2、Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd(吡啶基)2、Pd(NH3)4Cl2、双(三叔丁基膦)钯(0)、Pd(acac)2、Pd(PPh3)4外,以与实施例1-9相同的方式而分别实施了对比例1-9,其对应关系和相应甲酮化合物的产率如下表所示。
对比例10-108
除将其中的配体L2分别替换为L1、L3-L12外,以与实施例1-9的相同方式实施了对比例10-108,即分别使用L1实施实施例1-9得到对比例10-18、分别使用L3实施实施例1-9得到对比例19-27,依次类推,直至使用L12实施实施例1-9得到对比例100-108。
结果发现,当使用L1、L3-L9时,相应产物的产率大幅度降低,最大可降低80%,最小也降低至3-4%(当制备实施例9中化合物时);而使用配体L10-L12时,则产物为痕量,基本上不反应。
对比例109-117
除将其中的溶剂替换为如下有机溶剂/水混合物(其中有机溶剂与水的体积比为2:1)外,以与实施例1-9相同的方式而分别实施了对比例109-117,其对应关系和相应甲酮化合物的产率如下表所示:
添加剂的考察
除将其中的甲磺酸替换为三氟乙酸、乙酸、苯甲酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸、硫酸、盐酸和氟氢化钾外,分别根据实施例1-9考察了这些添加剂的效果,发现当为盐酸和氟氢化钾时,实施例1-9的反应均不能进行,而当为其他的上述添加剂时,实施例1-9的反应均能进行,但产率有大幅度下降,通常降低20-30%(实施例9的产率大幅度降低至2-4%)。
生物活性测试
采用MTT法测定本发明甲酮衍生物对肿瘤细胞生长的抑制作用进行初步评价,受试细胞包括人胃癌细胞株(SGC-7901)、人肺癌细胞株(H446)和人胃癌细胞株(HGC-27),抗癌药顺铂作为阳性对照药。
活性测试材料
细胞:SGC-7901:人胃癌细胞株;H446:人肺癌细胞株;HGC-27:人胃癌细胞株;上述肿瘤细胞株购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
试剂:DMEM培养基:Gibco公司产品;MTT:Sigma公司产品,上海实生细胞生物技术有限公司分装;胎牛血清:Gibco公司产品;青霉素-链霉素:Gibco公司产品;EDTA-胰酶消化液:Gibco公司产品;阳性对照(顺铂):齐鲁制药有限公司产品,产品批号:1010011DC。
实验步骤
(1)样品的准备
将每1mg测试化合物用20μL DMSO溶解,取2μL溶解后溶液用1000μL培养液稀释(该培养液是含胎牛血清质量浓度为10%的DMEM培养基),使其浓度为100μg/mL,再用相同的培养液连续稀释至使用浓度1-10μg/mL。
(2)培养基的配制
配制DMEM培养基,使得每1000mL DMEM培养基中含80万单位青霉素、1.0g链霉素和10%质量的灭活胎牛血清。
(3)细胞的培养:分别将上述肿瘤细胞接种于步骤(2)配制的培养基中,于37℃、5%CO2培养箱中培养,3-5d传代。
(4)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞人胃癌细胞株(SGC-7901)、人肺癌细胞株(H446)、人胃癌细胞株(HGC-27)分别用EDTA-胰酶消化液消化,并用培养基稀释成1×105/mL,加到96孔细胞培养板中,每孔100μL,置37℃、5%CO2培养箱中培养。24小时后弃去原培养基,加入含测试样品的培养基,每孔200μL,每个浓度加3孔,置37℃、5%CO2培养箱中培养,72小时后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT,每孔10μL,置37℃孵育4小时,加入DMSO,每孔150μL,用振荡器振荡,使甲臢完全溶解,用酶标仪在570nm波长下比色。分别以同样条件用不含样品、含同样浓度DMSO的培养基培养的上述癌症细胞作为对照,计算样品对肿瘤细胞生长的半数致死浓度(IC50)。
经过上述步骤测量后,本发明化合物的IC50如下表所示:
由上表可见,本发明的化合物A和I具有优异的抗胃癌和抗肺癌活性,其效果要优于最通常选择的优良抗癌药物顺铂。其中,化合物I具有特别优异的抗胃癌和抗肺癌活性,其IC50要远低于顺铂,尤其是对于SGC-7901的抑制活性上,比顺铂低了两个数量级,从而在抗癌症药物中具有巨大的应用潜力和临床价值。
综上所述,本发明提供了一种抗癌活性甲酮衍生物,同时发现该类化合物具有优良的抗胃癌和抗肺癌活性,这是于该类化合物的该用途的首次发现,从而为抗癌药物的研发拓展了底物和可能,具有巨大的临床价值和研发潜力。
应当理解,这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外,也应理解,在阅读了本发明的技术内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型,所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种具有抗癌活性的式(I)所示甲酮衍生物:
其中,环A为C6-12芳基或含有1-3个相同或不同杂原子的C4-10杂环基;
环B为C6-12芳基或含有1-3个相同或不同杂原子的C4-10杂环基;
环C可存在或不存在,当不存在时,R4直接连在环B上;当存在时,环C为C6-12芳基或含有1-3个相同或不同杂原子的C4-10杂环基;
R1、R2、R3或R4各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基;
m、n独立地为0-5的整数;
所述杂原子为N、O或S。
2.如权利要求1所述的衍生物,其特征在于:所述甲酮衍生物为下式(II)或(III)化合物:
3.如权利要求1或2所述的衍生物,其特征在于:所述甲酮衍生物为下式(III)化合物:
4.权利要求1-3任一项衍生物的合成方法,所述方法包括:在钯催化剂、配体和添加剂的存在下,于溶剂中,式(IV)化合物与式(V)进行反应,从而得到式(I)的甲酮衍生物;
其中,环A、环B、环C、R1-R4、m、n的定义分别为权利要求1-3中所定义。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于:所述钯催化剂为三氟乙酸钯(Pd(O2CCF3)2)、乙酸钯(Pd(OAc)2)、PdCl2、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(dppf)2、PdCl2(dppe)、PdCl2(cod)、PdCl2(py)2、PdCl2(MeCN)2、Pd(acac)2、Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd2(dba)2中的任何一种或多种的混合物;优选为三氟乙酸钯、乙酸钯或PdCl2;最优选为三氟乙酸钯。
6.如权利要求4或5所述的方法,其特征在于:所述配体为下式L1-L12中的任何一种或任何多种的混合物:
其中,优选L1-L9,进一步优选L1、L2、L3、L8,最优选L2。
7.如权利要求4-6任一项所述的方法,其特征在于:所述添加剂为三氟乙酸、苯甲酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸或氟氢化钾;优选为三氟乙酸、对甲苯磺酸、对硝基苯磺酸或甲磺酸;最优选为甲磺酸。
8.权利要求1-3任一项中的衍生物用作抗癌药物的用途。
9.权利要求1-3任一项中的衍生物在制备抗癌药物中的用途。
10.药物组合物,其包含作为活性成分的权利要求1-3中任一项的甲酮衍生物,尤其是包含式(II)或(III)化合物。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109608345A (zh) * | 2018-12-03 | 2019-04-12 | 温州大学 | 催化合成普罗纳克中间体2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的方法 |
CN111333495A (zh) * | 2020-04-20 | 2020-06-26 | 莆田学院 | (4-甲氧基-3-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮及制备方法和应用 |
CN113072509A (zh) * | 2021-03-01 | 2021-07-06 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 一种合成7-氨基氯硝西泮化合物的方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102050821A (zh) * | 2005-03-16 | 2011-05-11 | 赛诺菲-安万特 | 新的咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物,它们的制备方法及含有它们的药物组合物 |
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2014
- 2014-04-23 CN CN201410166810.4A patent/CN103910643B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN102050821A (zh) * | 2005-03-16 | 2011-05-11 | 赛诺菲-安万特 | 新的咪唑并[1,5-a]吡啶衍生物,它们的制备方法及含有它们的药物组合物 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CARLOS M. MARTINEZ-VITURRO ET AL: "Synthesis of aza analogues of the anticancer agent batracylin", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
LIOU, JING-PING ET AL: "Synthesis and Structure-Activity Relationship of 2-Aminobenzophenone Derivatives as Antimitotic Agents", 《 JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109608345A (zh) * | 2018-12-03 | 2019-04-12 | 温州大学 | 催化合成普罗纳克中间体2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的方法 |
CN109608345B (zh) * | 2018-12-03 | 2021-04-27 | 温州大学 | 催化合成普罗纳克中间体2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的方法 |
CN111333495A (zh) * | 2020-04-20 | 2020-06-26 | 莆田学院 | (4-甲氧基-3-羟基苯基)(3,5-二甲基-2-羟基苯基)甲酮及制备方法和应用 |
CN113072509A (zh) * | 2021-03-01 | 2021-07-06 | 中国科学院成都有机化学有限公司 | 一种合成7-氨基氯硝西泮化合物的方法 |
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