CN109608345B - 催化合成普罗纳克中间体2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种催化合成普罗纳克中间体2‑氨基‑4’‑溴‑二苯甲酮的方法，所述方法包括：在镍催化剂存在下，使用布朗斯特酸进行催化促进，邻氨基苯腈与对溴苯硼酸于混合溶剂中进行反应，从而得到2‑氨基‑4’‑溴‑二苯甲酮。所述方法通过合适反应体系的综合选择，从而克服了现有技术中存在的诸多缺陷，尤其是无法得到产物的严重缺陷，从而为普罗纳克的合成提供了易得原料，在该物质的医药合成领域具有显著的经济价值和应用潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种普罗纳克中间体的合成方法，更具体而言是涉及一种2-氨基-4'-溴-二苯甲酮(为普罗纳克的关键中间体)的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
普罗纳克(
溴芬酸钠水合物滴眼液)是由日本Senju公司和美国Wyeth-Ayerst公司共同开发的一种非甾体抗炎镇痛眼科药，适用于外眼部和前眼部的炎症性疾病如眼睑炎、结膜炎和术后炎症等。其有效成分为溴芬酸钠(Bromfenac sodium)，化学名称为2-氨基-3-(4-溴苯甲酰基)苯乙酸钠，结构式如下：
7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮是合成溴芬酸钠的关键中间体，其可与NaOH反应而得到溴芬酸钠(参见下面所列文献1-2)，反应式如下：
然而，7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮的合成报道非常少，少数报道的方法中的一种主要如下：
US 4126635和US 4182774使用2-氨基-4’-溴-二苯甲酮为起始原料，通过四步反应制备得到了7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮：①在-70℃下，以2-氨基-4’-溴-二苯甲酮与2-甲巯基乙酸乙酯反应生成硫盐；②接着在三乙胺存在下发生重排反应生成3-取代2-氨基二苯甲酮；③在酸性条件下3-取代2-氨基二苯甲酮发生环合反应生成7-对溴苯甲酰基-3-(甲巯基)吲哚-2-酮；④在雷尼镍作用下，7-对溴苯甲酰基-3-(甲巯基)吲哚-2-酮被还原生成目标产物7-(对溴苯甲酰基)吲哚-2-酮，总收率小于30％，详细反应过程如下：
然而，上述合成方法使用了还需要多步反应才能制备得到的2-氨基-4’-溴-二苯甲酮作为起始原料，该化合物及类似化合物(X为卤素如Br或Cl等)的合成方法公开在文献3-6中：首先使用邻苯二甲酸酐和卤苯通过Friedel-Crafts反应生成羧酸后，再酰氯化、酰胺化和Hoffman降解反应，从而制得2-氨基-4’-卤代-二苯甲酮，具体反应如下：
但这些方法中，使用了对环境污染严重的三氯化铝和液溴，且需要多步反应制备才能得到，综合收率较低。
除上述现有文献1-6外，国内外科学家还开发了类似化合物的诸多合成方法，例如：
文献7中公开了芳基硼酸和腈类化合物通过镍催化而制备芳基酮的方法，其反应式如下：
文献8公开了碘代芳基化合物与腈类化合物在镍催化剂和Zn化合物存在下反应，而得到芳基酮化合物的方法，其反应式如下：
但本发明人发现，当文献7-8中采用邻氨基苯腈作为反应原料时，按照文献7-8的方法并不能得到2-氨基-4’-溴-二苯甲酮，针对无法实施的问题，发明人认为可能有以下三方面的原因导致：
A、副反应问题：由于未被保护的游离氨基的存在，在过渡金属催化反应中容易与碘代芳基化合物或碘代芳基化合物发生偶联反应；
B、配位问题：由于氨基易与过渡金属催化剂配位导致催化剂失活，进而难以实现对氰基的加成反应；
C、电子效应问题：由于氨基属于较强的第一类定位基团，使得苯环的电子云密度增加，导致氰基的碳原子不易接受金属物种的加成，从而使反应难以进行。
综上所述，非甾体抗炎镇痛药普罗纳克关键中间体的现有合成工艺存在反应步骤繁琐、反应条件苛刻、收率低甚至是无法反应(采用文献7-8的方法时)等诸多问题，亟待解决，这对非甾体抗炎药镇痛普罗纳克的合成具有重要的理论和研究价值。
现有技术文献
文献1：Welstead Jr.,W.J.；Moran,H.W.；Stauffer,H.F.；Antiinflammatoryagents.1.synthesis and antiinflammatory activity of 2-amino-3-benzoylphenylacetic acid[J].J.Med.Chem.1979,22,1074-1079。
文献2：Walsh,D.A.；Moran,H.W.；Shamblee,D.A.；Antiinflammatoryagents.3.synthesis and pharmacological evaluation of 2-amino-3-benzoylphenylacetic acid and analogues[J].J.Med.Chem.1984,27,1379-1388。
文献3：Miller,H.F.；Bachman,G.B.The higher benzenoidhydrocarbons.II.the isomeric bromofluorenones[J].J.Am.Chem.Soc.1935,57,2443-2446。
文献4：戴立言,陈英奇,2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的合成[J].化学通报,2000,5,51-52。
文献5：严少平,戴立言,陈英奇,2-氨基-4’-氯-二苯甲酮的合成新法[J].中国医药工业杂志,2003,34,109-110。
文献6：戴立言,吴彩娟,陈英奇,吴兆立,2-(4-卤代苯甲酰基)苯胺的合成研究[J].高等化学工程学报,2004,18,94-98。
文献7：Ying-Chieh Wong et al.,Direct Synthesis of Arylketones byNickel-Catalyzed Addition of Arylboronic Acids to Nitriles[J].OrganicLetters,2010,12(8),1736-1739。
文献8：Jen-Chieh Hsieh et al.,Nickel-Catalyzed IntermolecularInsertion of Aryl Iodides to Nitriles:A Novel Method to SynthesizeArylketones[J].Organic Letters,2012,14(5),1282-1285。
发明内容
为了克服上述指出的缺陷，以及研发作为非甾体抗炎镇痛药普罗纳克关键中间体的2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的合成方法，本发明人进行了大量的研究，在付出了创造性劳动后，从而完成了本发明。
需要指出的是，本发明是在“浙江省公益技术应用研究计划项目(项目编号：2016C31022)”的资助下完成的，在此谨表示感谢。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种催化合成普罗纳克中间体2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的方法，所述方法包括：在镍催化剂存在下，使用布朗斯特酸进行催化促进，邻氨基苯腈与对溴苯硼酸于混合溶剂中进行反应，从而得到2-氨基-4’-溴-二苯甲酮。
其反应式如下：
在本发明的所述方法中，所述镍催化剂选自Ni(dppe)Cl2、Ni(dppf)Cl2、Ni(dppp)Cl2、Ni(PPh3)2Cl2、Ni(PPh3)2Br2、Ni(acac)2、NiBr2、NiCl2中的任意一种，最优选为Ni(dppe)Cl2。
在本发明的所述方法中，所述布朗斯特酸选自对甲苯磺酸一水合物、三氟乙酸、三氟甲磺酸、樟脑磺酸、甲磺酸、苯乙酸或乙酸中的任意一种，最优选为三氟乙酸。
在本发明的所述方法中，所述混合溶剂为有机溶剂与水的混合物，其中，有机溶剂与水的体积比为1-10:1，例如可为1:1、3:1、5:1、7:1、9:1或10:1。
其中，所述有机溶剂为四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、乙二醇二甲醚(DME)、1,4-二氧六环、甲苯中的任意一种，最优选为1,4-二氧六环。
所述混合溶剂的用量并没有特别的限定，只要能够使得反应顺利进行并方便后续操作即可，本领域技术人员可根据反应物的实际用量而选择合适的该混合溶剂的用量，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述方法中，反应温度为90-120℃，例如可为90℃、100℃、110℃或120℃。
在本发明的所述方法中，反应时间为12-24小时，例如可为12小时、15小时、18小时、21小时或24小时。
在本发明的所述方法中，邻氨基苯腈与对溴苯硼酸的摩尔比为1:1-2，例如可为1:1、1:1.5或1:2。
在本发明的所述方法中，邻氨基苯腈与镍催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15，例如可为1:0.05、1:0.1或1:0.15。
在本发明的所述方法中，邻氨基苯腈与布朗斯特酸的摩尔比为1:4-5，例如可为1:4、1:4.5或1:5。
在本发明的所述方法中，反应结束后可进行适当的后处理操作，例如：反应结束后，先将反应混合物旋转蒸发至干燥，然后加入足量乙酸乙酯使其溶解，之后加入适量的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液的混合水溶液进行洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取3次后，合并有机层(即合并混合水溶液洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比1:0.5-5的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为淡黄色固体的2-氨基-4’-溴-二苯甲酮。
如上所述，本发明提供了一种作为非甾体抗炎镇痛药普罗纳克关键中间体的2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的合成方法，所述方法通过合适反应体系的综合选择，从而克服了现有技术中存在的诸多缺陷，尤其是无法得到产物(即现有技术文献7-8)的严重缺陷，从而为普罗纳克的合成提供了易得原料，在该物质的医药合成领域具有显著的经济价值和应用潜力。
附图说明
附图1是本发明方法所得2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的H谱核磁共振谱图。
附图2是本发明方法所得2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的C谱核磁共振谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
其中，在下面的所有实例中，反应路线为：
所得产物2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的表征数据如下：
核磁：1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.61(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),6.61(t,J＝7.6Hz,1H),6.10(s,2H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz)δ197.8,151.0,138.8,134.5,134.2,131.4(2C),130.7(2C),125.8,117.7,117.1,115.6。
熔点：108-109℃。
实施例1
反应式如上，具体反应过程如下：
在室温下，向反应容器的适量混合溶剂(为体积比4:1的1,4-二氧六环和水的混合物)中加入100mmol邻氨基苯腈、200mmol对溴苯硼酸、5mmol镍催化剂Ni(dppe)Cl2和400mmol三氟乙酸，然后搅拌升温至90℃，并在该温度下搅拌反应24小时。
反应结束后，先将反应混合物旋转蒸发至干燥，然后加入足量乙酸乙酯使其溶解，之后加入适量的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液的混合水溶液进行洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取3次后，合并有机层(即合并混合水溶液洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比1:0.5的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为淡黄色固体的2-氨基-4’-溴-二苯甲酮，表征数据如上，产率为86.8％，纯度为94.6％。
实施例2
反应式如上，具体反应过程如下：
在室温下，向反应容器的适量混合溶剂(为体积比7:1的1,4-二氧六环和水的混合物)中加入100mmol邻氨基苯腈、100mmol对溴苯硼酸、15mmol镍催化剂Ni(dppe)Cl2和500mmol三氟乙酸，然后搅拌升温至120℃，并在该温度下搅拌反应12小时。
反应结束后，先将反应混合物旋转蒸发至干燥，然后加入足量乙酸乙酯使其溶解，之后加入适量的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液的混合水溶液进行洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取3次后，合并有机层(即合并混合水溶液洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比1:5的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为淡黄色固体的2-氨基-4’-溴-二苯甲酮，表征数据如上，产率为85.4％，纯度为95.2％。
实施例3
反应式如上，具体反应过程如下：
在室温下，向反应容器的适量混合溶剂(为体积比10:1的1,4-二氧六环和水的混合物)中加入100mmol邻氨基苯腈、150mmol对溴苯硼酸、10mmol镍催化剂Ni(dppe)Cl2和450mmol三氟乙酸，然后搅拌升温至100℃，并在该温度下搅拌反应18小时。
反应结束后，先将反应混合物旋转蒸发至干燥，然后加入足量乙酸乙酯使其溶解，之后加入适量的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液的混合水溶液进行洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取3次后，合并有机层(即合并混合水溶液洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比1:2.3的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为淡黄色固体的2-氨基-4’-溴-二苯甲酮，表征数据如上，产率为86.1％，纯度为94.9％。
实施例4
反应式如上，具体反应过程如下：
在室温下，向反应容器的适量混合溶剂(为体积比1:1的1,4-二氧六环和水的混合物)中加入100mmol邻氨基苯腈、125mmol对溴苯硼酸、12.5mmol镍催化剂Ni(dppe)Cl2和425mmol三氟乙酸，然后搅拌升温至110℃，并在该温度下搅拌反应15小时。
反应结束后，先将反应混合物旋转蒸发至干燥，然后加入足量乙酸乙酯使其溶解，之后加入适量的饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液的混合水溶液进行洗涤，分离出有机层和水层，水层用乙酸乙酯萃取3次后，合并有机层(即合并混合水溶液洗涤后的有机层和乙酸乙酯萃取得到的有机层)，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物通过快速柱色谱(以体积比1:3.5的石油醚和乙酸乙酯的混合物作为洗脱剂)进行洗脱，收集洗脱液并蒸发除去洗脱剂，从而得到为淡黄色固体的2-氨基-4’-溴-二苯甲酮，表征数据如上，产率为86.4％，纯度为95.1％。
下面对该方法中的一些技术特征进行考察，从而对最优选条件进行了创造性选择，具体如下。
镍催化剂的考察
除分别将镍催化剂Ni(dppe)Cl2替换为下表1中的其它镍化合物外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，所使用的镍催化剂、实施例对应关系和产物产率见下表1。
表1
其中，“ND”表示未检测到。由此可见，对于镍有机配体而言，最优选Ni(dppe)Cl2，当为其它镍催化剂则根本无法得到产物(仅有对比例2得到了21.2％的产率)，这证明Ni(dppe)Cl2是最优选的催化剂。
布朗斯特酸的考察
除分别将三氟乙酸替换为下表2中的其它布朗斯特酸外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，所使用的布朗斯特酸、实施例对应关系和产物产率见下表2。
表2
其中，“ND”表示未检测到。由此可见，对于布朗斯特酸而言，最优选三氟乙酸，当为其它布朗斯特酸时或者无法得到产物，或者产率有大幅度的降低。这证明三氟乙酸是最优选的催化剂。
省略三氟乙酸的考察
当将实施例1-4中的三氟乙酸均予以删除并替换为等量的ZnCl2时(即为现有技术文献7-8的技术方案)，则发现产率有大幅度降低(仅为24.1-25.6％)的产率，这证明三氟乙酸的存在对于该反应的顺利进行具有决定性的影响，其使用是必不可少的。
混合溶剂中有机溶剂的考察
除分别将混合溶剂中的有机溶剂1,4-二氧六环替换为下表3中的等量其它有机溶剂外，其它操作均不变，从而重复实施了实施例1-4，所使用的有机溶剂、实施例对应关系和产物产率见下表3。
表3
其中，“ND”表示未检测到。由此可见，对于混合溶剂中的有机溶剂而言，最优选1,4-二氧六环，当为其它有机溶剂时或者无法得到产物，或者产率有大幅度的降低。这证明1,4-二氧六环/水是最优选的混合溶剂。
如上所述，本发明提供了一种作为非甾体抗炎镇痛药普罗纳克关键中间体的2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的合成方法，所述方法通过合适反应体系的综合选择，从而克服了现有技术中存在的诸多缺陷，尤其是无法得到产物(即现有技术文献7-8)的严重缺陷，从而为普罗纳克的合成提供了易得原料，在该物质的医药合成领域具有显著的经济价值和应用潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种催化合成普罗纳克中间体2-氨基-4’-溴-二苯甲酮的方法，所述方法包括：在镍催化剂存在下，使用布朗斯特酸进行催化促进，邻氨基苯腈与对溴苯硼酸于混合溶剂中进行反应，从而得到2-氨基-4’-溴-二苯甲酮；
所述镍催化剂为Ni(dppe)Cl2；
所述布朗斯特酸为三氟乙酸；
所述混合溶剂为有机溶剂与水的混合物，其中，有机溶剂与水的体积比为1-10:1，所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为90-120℃。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：反应时间为12-24小时。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：邻氨基苯腈与对溴苯硼酸的摩尔比为1:1-2。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：邻氨基苯腈与镍催化剂的摩尔比为1:0.05-0.15。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：邻氨基苯腈与布朗斯特酸的摩尔比为1:4-5。
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| Palladium-catalyzed direct addition of arylboronic acids to 2-aminobenzonitrile derivatives：synthesis, biological evaluation and in silico analysis of 2-aminobenzophenones, 7-benzoyl-2-oxoindolines, and 7-benzoylindoles;Jiuxi Chen et al.;《Org. Biomol. Chem.》;20140822(第12期);第8204-8211页 * |
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