CN104926814A - 苦参碱衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种苦参碱衍生物，包括喹啉类、苯环类、苯并二噁烷类、萘环类和吲哚类苦参碱衍生物，还公开了该衍生物的制备方法和在制药中的应用。

Description

苦参碱衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及喹啉类、苯环类、苯并二噁烷类、萘环类和吲哚类苦参碱衍生物，还涉及该衍生物的制备方法和在制药中的应用。
背景技术
苦参碱作为苦参中的生物碱成分之一，研究发现苦参碱具有广泛的药理活性。苦参碱在医疗方面具有对心血管系统、对中枢神经系统和对消化系统具有良好作用。如抗动脉粥样硬化、抗心律失常、正性肌力和抗高血压等作用；具有镇静、催眠、降温等中枢抑制作用；对抗胃黏膜损伤、利胆、止泻、抗肝损伤等消化系统作用。在抗肿瘤方面，苦参碱具有直接杀伤癌细胞效果。同时也具有一定的抗炎、抗病毒、免疫抑制等药理活性。在农业应用方面，苦参碱对多种害虫、杂草和鼠具有毒杀和抑制作用。哌嗪类药物具有抗焦虑、抗精神病、抗菌、抗抑郁、抗高血压和消炎止痛等生物活性而被广泛的应用。随着研究的深入，喹啉、苯并二噁烷、萘环、吲哚类药物的抗肿瘤活性也日益引起人们的重视。
未见兼具苦参碱的抗肿瘤活性和喹啉、苯并二噁烷、萘环、吲哚类药物的抗肿瘤活性的相关药物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种可发挥苦参碱和喹啉、苯并二噁烷、萘环、吲哚类药物抗肿瘤活性协同作用的喹啉类、苯环类、苯并二噁烷类、萘环类和吲哚类苦参碱衍生物。
本发明要解决的另一技术问题是提供喹啉类、苯环类、苯并二噁烷类、萘环类和吲哚类苦参碱衍生物的制备方法和在制药中的应用。
解决上述技术问题本发明采用如下技术方案：
喹啉类、苯环类、苯并二噁烷类、萘环类和吲哚类苦参碱衍生物，该衍生物为以下通式I至通式V的化合物之一：
通式I:
通式II：
通式III:
通式IV:
通式V:
上述的喹啉类、苯环类、苯并二噁烷类、萘环类和吲哚类苦参碱衍生物YFF-1~YFF-19的制备方法，以苦参碱I为起始原料，经过强碱使苦参碱内酰胺键α位上的氢离去，形成α-碳负离子，然后再与喹啉、苯环、苯并二噁烷、萘环和吲哚类化合物反应即得。
上述的喹啉类、苯环类、苯并二噁烷类、萘环类和吲哚类苦参碱衍生物在制备抗肿瘤药物中应用。
本发明基于药物拼合原理，通过化学的方法合成了一系列的喹啉、苯环、苯并二噁烷、萘环、吲哚类苦参碱衍生物，实验表明这些衍生物能同时发挥苦参碱和喹啉、苯环、苯并二噁烷、萘环、吲哚类药物的抗肿瘤活性，具有一定的应用参考意义。
说明书附图
图1 YFF-7对A549细胞的细胞凋亡效果
图2 YFF-7孵育下A549细胞的细胞周期分布
图3 YFF-7孵育下细胞内ROS的A549细胞水平
具体实施方式：
苦参碱的结构式和原子序号如下：
以下结合实施例具体说明在苦参碱结构基础上发明的喹啉、苯环、苯并二噁烷、萘环、吲哚类苦参碱衍生物及其制备方法。
实施例1
通式I中的YFF-1~YFF-9，通式II中的YFF-10~YFF-15，和通式IV中的YFF-19喹啉、苯环、苯并二噁烷、萘环、吲哚类苦参碱衍生物的制备方法。
（1）制备化合物YFF-1
在氮气保护、冰浴条件下，将5 mmol (1.24 g) 苦参碱溶于20 mL无水四氢呋喃(THF)，干燥注射器抽取6 mmol (3 mL) 二异丙基氨基锂( LDA) 注射入反应瓶中，室温下搅拌反应30min后，冰浴下，用注射器向烧瓶内加入10 mmol（1.89g） 吲哚-2-羧酸乙酯，搅拌反应3 h，薄层色谱检测反应完全后，加入10mL饱和氯化钠溶液猝灭反应，三氯甲烷萃取（50 mL x 3），合并有机相，无水NaSO4干燥，抽滤，浓缩滤液，通过硅胶柱层析纯化（v甲醇：v乙酸乙酯=1：10），得到1.03g白色粉末，收率为53%。
参考化合物YFF-1的方法制备化合物YFF-2~YFF-9，YFF-10~YFF-15，YFF-19。
化合物YFF-1~YFF-9，YFF-10~YFF-15，YFF-19结构鉴定数据如下：
14-(2-吲哚甲酰基)苦参碱 (YFF-1): 白色粉末, 熔点: 174.4-176.0℃, 产率53%; 1H NMR ( 600MHz, DMSO ): δ ppm 11.71 ( s, 1H ), 7.70 ( d, J=7.8Hz, 1H ), 7.46~7.43 ( m, 2H ), 7.29 ( t, J = 7.8Hz, 1H ), 7.08 ( t, J=7.8Hz, 1H ), 4.42 (t, J=6.0Hz, 1H), 4.19 ( dd, J=4.2Hz, J=12.6Hz, 1H ), 3.87~3.82 (m, 1H), 3.00 ( t, J=12.6Hz, 1H ), 2.78~2.71 ( m, 1H ), 2.10 ( s, 1H ), 2.04~1.81 ( m, 7H ),  1.64~1.50 ( m, 7H ), 1.39~1.32 ( m, 3H )； IR ( KBr, ν /cm-1 ): 3420, 2930, 2860, 2810, 2765, 1604, 1465, 1437, 1345, 1281, 1249, 1201, 1127, 1090, 1061, 761; MS, m/z: 391.75 ( M+ )
14-(3-吲哚甲酰基)苦参碱 (YFF-2): 白色粉末, 熔点: 167.2-168.0℃，产率57%; 1H NMR ( 600MHz, DMSO ): δ ppm 10.11 ( s, 1H ), 8.45 ( s, 1H ), 7.46~7.43 ( m, 2H ), 7.27 ( t, J =7.8Hz, 1H ), 7.06 ( m, 1H ), 4.42 ( t, J=6.0Hz, 1H ),  4.19 ( dd, J=4.2Hz, J = 12.6Hz, 1H ), 3.87~3.82 ( m, 1H ), 3.00 ( t, J = 12.6Hz, 1H ), 2.78~2.71 ( m, 1H ), 2.10 ( s, 1H ), 2.04~1.81 ( m, 7H ),  1.64~1.50 (m, 7H ), 1.39~1.32 (m, 3H ); IR (KBr, ν /cm-1): 3346, 2931, 2860, 2765, 1604, 1464, 1466, 1437, 1345, 1281, 1201, 1127, 1091, 1061, 761, 730; MS, m/z: 391.75 ( M+ )
14-(3-哌啶甲酰基)苦参碱 (YFF-3): 白色粉末, 熔点: 197.2-200.0℃, 产率53%; 1H NMR ( 600MHz, CD3Cl ): δ ppm 4.25~4.10 ( m, 1H ), 3.75~3.65 ( m, 1H ), 3.08~2.98 ( m, 1H ), 2.97~2.88 ( m, 1H ), 2.87~2.76 ( m, 2H ), 2.76~2.53 ( m, 4H ), 2.50~2.43 ( m, 1H ), 2.16~1.64 ( m, 9H ), 1.63~1.20 ( m,13H ); IR ( KBr, ν /cm-1 ): 3304,2948,1660,1337，671; MS, m/z: 360.02 ( M+1 )
14-(1,4-苯并二噁烷-2-甲酰基)苦参碱 (YFF-4): 白色粉末, 熔点: 215.9-218.4℃, 产率47%; 1H NMR ( 600MHz, CD3Cl ): 8.17~8.11( m, 1H ), 7.94~7.83( m, 1H ), 7.81~7.73( m, 1H ), 7.69~7.62( m, 1H ), 5.38~5.24( m, 1H ), 4.46~4.10(m,  2H), 3.04~2.93 (m, 1H),  2.90~2.66 (m, 4H), 2.10 ( s, 1H ), 2.04~1.81 ( m, 7H ), 1.64~1.50 ( m, 7H ), 1.39~1.32 (m, 3H ); IR ( KBr, ν /cm-1 ): 2930,2861, 2761, 2730, 1610, 1589, 1506, 1475, 1437, 1311, 1258, 1127, 1069, 888, 692; MS, m/z: 410.95 ( M+ )
14-(2-喹啉甲酰基)苦参碱 (YFF-5): 白色粉末, 熔点: 183.5-184.2℃, 产率49%; 1H NMR (600MHz, CD3Cl): 7.02~6.81 ( m, 6H ), 3.96~3.82 ( m, 2H ), 2.88~2.77 ( m, 3H ), 2.19~2.12 ( m, 1H ), 2.02~1.93 ( m, 3H ), 1.91~1.84 ( m, 2H ), 1.82~1.61 ( m, 7H ), 1.61~1.49 ( m, 3H ) , 1.36~1.19 ( m, 2H ); IR ( KBr, ν /cm-1 ): 2933, 2859, 2763, 1698, 1635, 1506, 1465, 1437, 1344, 1292, 1281, 1247, 1129; MS, m/z: 403.94 ( M+ )
14-[2-(3-甲氧基甲醚基)萘甲酰基]苦参碱 (YFF-6): 白色粉末, 熔点: 175.3-178.1℃, 产率66 %; 1H NMR ( 600 MHz, DMSO ): δ ppm 8.32~8.23 ( m, 1H ), 8.00~7.74 ( m, 2H ), 7.60~7.31 ( m, 3H ), 5.83 ( s, 2H ), 4.23~4.18 ( m, 1H ), 3.85~3.80( m, 1H ), 3.40( s, 3H ), 3.03 ( t, J=9.0Hz, 1H ), 2.77~2.69 ( m, 3H ),  2.35~2.30 ( m, 1H ), 1.91~1.80 ( m, 4H ), 1.65~1.27 ( m, 12H ); IR ( KBr, ν /cm-1 ): 3054, 2967, 2859, 1761, 1443, 1251, 811; MS, m/z: 462.85 ( M+ ), 344.84, 260.83, 211.80
14-[1-萘乙酰基]苦参碱(YFF-7): 白色粉末, 熔点: 176.4-178.2℃, 产率63%; 1H NMR ( 600MHz, CD3Cl ): δ ppm 8.04 ( d, J=8.4 Hz, 1H ), 7.87( d, J=7.8 Hz, 1H ), 7.80 ( d, J=7.8Hz, 1H ), 7.54( t, J=7.2 Hz, 1H ), 7.49( t, J=7.2 Hz, 1H ), 7.46~7.42 ( m, 2H ), 4.59 (d, J=16.2 Hz, 1H ), 4.48 (d, J=16.2 Hz, 1H ), 4.40 (d, J=12.0 Hz, 1H ), 3.87~3.81 ( m, 1H ), 3.50 ( dd, J=4.8 Hz, J=10.8 Hz, 1H ), 3.12 ( t, J=12.0 Hz, 1H ), 2.86~2.77 ( m, 2H ), 2.00~1.93 ( m, 3H ), 1.85~1.35 ( m, 14H ); IR ( KBr, ν /cm-1 ): 3092, 2940, 2860, 1723, 1620, 1460, 1335, 782; MS, m/z: 416.98 ( M+ )
14-[2-(6-溴)羟萘甲烯基]苦参碱 (YFF-8): 白色粉末, 熔点: 165.1-166.8℃, 产率56%; 1H NMR ( 600 MHz, DMSO ): δppm 15.57 ( s, 1H), 8.31 (d, J=6.0 Hz, 1H ), 8.24 ( s, 1H ), 8.09~7.95 ( m, 3H ), 7.76~7.73 ( m, 1H ), 4.29~4.15 ( m, 2H ), 3.84 ( m, 1H ), 3.00~2.96 ( m, 1H ), 2.76~2.71 ( m, 3H ), 2.21~2.14 ( m, 1H ), 1.79~1.27 ( m, 15H ); IR ( KBr, ν/cm-1 ): 3065, 2931, 2843, 1733, 1654, 1438, 812, 771; MS, m/z: 482 ( M+ )
14-[2-(4-甲氧基羰基)羟萘甲烯基]苦参碱 (YFF-9): 白色粉末, 熔点: 165.1-166.8℃, 产率56%; 1H NMR ( 600 MHz, DMSO ): δ ppm 15.45 ( s, 1H ), 8.75( d, J =9.0 Hz, 1H ), 8.13 ( d, J =7.2 Hz, 1H ), 8.00 ( d, J =8. 4Hz, 1H ), 7.72~7.68 (m, 1H), 7.67~7.64 ( m, 1H ), 7.58 ( d, J=7.2 Hz, 1H ), 4.26( dd, J =4.2 Hz, J =12.0 Hz, 1H ), 3.96 ( s, 3H ), 3.87~3.82 ( m, 1H ), 3.16 ( t, J=12.6 Hz, 1H ), 2.74 ( t, J=10.8 Hz, 1H ), 2.08 ( s, 1H ), 2.04~1.92 ( m, 2H ), 1.79~1.27( m,15H ); IR ( KBr, ν /cm-1 ): 3082, 2991, 2839, 1716, 1580, 1433, 1246, 816, 789; MS, m/z: 460.80 ( M+ )
14-(1,4-苯并二噁烷-6-次甲基)苦参碱 (YFF-10): 白色粉末, 熔点: 218.8-220.2℃, 产率46%; 1H NMR ( 600MHz, CD3Cl ): δ ppm  6.86 ( d, J=12.0Hz, 1H ), 6.82~6.79 ( m, 2H ), 5.14 ( m, 1H ), 4.46 ( dd, J=4.2Hz, J=12.6Hz, 1H ), 4.26 ( s, 4H ), 3.76~3.72 ( m, 1H ), 3.43~3.38 ( m, 1H ), 3.10 ( s, 1H ), 2.87 ( s, 2H ),  2.60~2.58 ( m, 1H ),  2.15~2.10 ( m, 2H ),  2.07~1.97 ( m, 2H ), 1.90~1.84 ( m, 1H ),  1.76~1.21 ( m, 12H ); 13C NMR( 150MHz, CD3Cl ): δ ppm  171.44, 143.16, 142.54, 135.39,  119.56, 116.81, 115.53, 73.60, 64.36 ( 2C ),63.46, 57.08 ( 2C ), 53.02, 47.93, 47.50, 43.88, 41.00, 34.97, 27.33, 25.92,  20.89, 20.18, 19.36; IR ( KBr, ν /cm-1 ):3385, 2930,2861, 2761, 1611, 1590, 1506, 1475, 1437, 1311, 1258, 1127, 1068, 888; MS, m/z: 413 ( M+1 )
14-(4-吲哚羟次甲基)苦参碱 (YFF-11): 白色粉末, 熔点: 231.3-234.0℃, 产率58%; 1H NMR ( 600MHz, CD3Cl ): δ ppm 8.37 ( s, 1H ), 7.33( d, J =7.8Hz, 1H ), 7.20~7.14 ( m, 3H ), 7.19~7.16 ( m, 1H ), 5.15~5.11 ( d, J=9.6Hz, 1H ), 4.50 (dd, J=4.2Hz, J=12.6Hz, 1H ), 3.82~3.76 ( m, 1H ), 3.15 (t, J=12.6Hz, 1H ), 2.86~2.79 ( m, 2H ), 2.71~2.65 ( m, 1H ), 2.08 ( s, 1H ), 2.01~1.94 ( m, 3H ), 1.82~1.69 ( m, 4H ), 1.61~1.54 ( m, 2H ), 1.50~1.46 ( m, 1H ), 1.43~1.27( m, 7H );13C NMR( 150MHz, CD3Cl ): δ ppm 173.60, 136.16, 133.58, 126.29, 123.92, 121.78, 118.42, 110.57, 101.76, 75.60, 63.34, 57.16 ( 2C ), 53.49, 47.27, 44.14, 41.33, 35.24, 27.79, 27.26, 26.03, 22.71, 21.17, 20.72; IR ( KBr, ν /cm-1 ): 3276, 2930, 2860, 2810, 2765, 1604, 1465, 1437, 1345, 1281, 1249, 1201, 1127, 1090, 1061, 761; MS, m/z: 393.91 ( M+ )
14-(3-吲哚羟次甲基)苦参碱 (YFF-12):白色粉末, 熔点: 228.6-230.2℃, 产率51%; 1H NMR( 600MHz, CD3Cl ):δ ppm 8.22 ( s, 1H ), 7.37 ( d, J = 7.8 Hz, 1H ), 7.22~7.17 ( m, 3H ), 7.14~7.10 ( m, 1H ), 5.32( s, 1H ), 4.49 ( dd, J=4.2Hz, J=12.6Hz, 1H ), 3.82~3.76 ( m, 1H ), 3.14( t, J=12.6Hz, 1H ), 2.86~2.79 ( m, 2H ), 2.71~2.66 ( m, 1H ), 2.09 ( s, 1H ), 2.01~1.94 ( m, 3H ), 1.82~1.69 ( m, 4H ), 1.61~1.54 ( m, 2H ), 1.50~1.26 ( m, 8H ); IR ( KBr, ν /cm-1 ): 3276, 2930, 2860, 2810, 2765, 1604, 1465, 1437, 1345, 1281, 1249, 1201, 1127, 1090, 1061, 761; MS, m/z: 393.91 ( M+ )
14-[2-(6-甲氧基)萘羟次甲基]苦参碱 (YFF-13): 白色粉末, 熔点: 174.0-174.3℃, 产率63 %; 1H NMR ( 600 MHz, DMSO ): δppm 7.77 ( m, 3H ), 7.41 ( m, 1H ), 7.27 ( m, 1H ), 7.13 ( m, 1H ), 4.35 ( t, J=4.8Hz, 2H ), 3.86( s, 3H ), 3.44 ( m, 4H ), 2.98 ( m, 1H ), 2.73 ( m, 2H ), 2.03 ( m, 2H ), 1.91~1.70 ( m, 4H ), 1.68~1.54 ( m, 5H ), 1.53~1.42 ( m, 2H ), 1.40~1.27 ( m, 3H ); IR( KBr, ν /cm-1 ): 3356, 3076, 2950, 2823, 1621, 1421, 1356, 1180, 1099, 841; MS, m/z:434 ( M+ )
14-(2-萘羟次甲基)苦参碱 (YFF-14)：白色粉末, 熔点: 179.6-181.5℃, 产率51%; 1HNMR ( 600 MHz, CD3Cl ): δppm  7.86~7.83 ( m, 3H ), 7.81 ( s, 1H ), 7.56 ( dd, J=1.8Hz, J=8.4Hz, 1H ), 7.50~7.45 ( m, 2H ), 4.89 ( d, J=9.6Hz, 1H ), 4.48 ( dd, J=4.2Hz, J=12.6Hz, 1H ), 3.82~3.77 ( m, 1H ), 3.14 ( t, J=12.6Hz, 1H ), 2.85~2.77 ( m, 2H ), 2.47~2.42 ( m, 1H ), 2.07 ( s, 1H ), 2.04~1.93 ( m, 4H ), 1.81~1.69 ( m, 4H ), 1.61~1.53 ( m, 2H ), 1.50~1.45 ( m, 1H ), 1.44~1.34 ( m, 3H ), 1.30~1.25 ( m, 3H ); 13C NMR ( 150 MHz, CD3Cl ): δ ppm 173.05, 139.16, 133.25, 133.20, 128.17, 128.02, 127.69, 126.48, 126.02, 125.83, 124.94, 76.81, 63.22, 57.15, 57.12, 53.43, 47.61, 44.16, 41.34, 35.21, 27.77, 27.18, 26.01, 22.72, 21.15, 20.72; IR( KBr, ν /cm-1 ): 3343; 3049, 2961, 2821, 1643, 1465, 1349 1109, 792; MS, m/z: 404.90( M+ )
14-(1-萘羟次甲基)苦参碱 (YFF-15): 白色粉末, 熔点: 184.6-186.1℃, 产率51%; 1H NMR ( 600 MHz, DMSO ): δ ppm 7.81~7.76 ( m, 2H ), 7.74 ( d, J=8.4Hz, 1H ), 7.41~7.38 ( m, 1H ), 7.27 ( d, J=2.4Hz, 1H ), 7.13 ( dd, J=1.8Hz, J=9.0Hz, 2H ), 4.35( t, J=4.8Hz, 2H ), 3.86 ( s, 1H ), 3.02~2.94 ( m, 1H ), 2.76~2.70 ( m, 2H ), 2.47~2.42 ( m, 1H ), 2.07 ( s, 1H ), 2.04~1.93 ( m, 4H ), 1.81~1.6 9( m, 4H ), 1.61~1.53 ( m, 2H ), 1.50~1.45 ( m, 1H ), 1.44~1.34 ( m, 3H ), 1.30~1.25 ( m, 3H ); IR ( KBr, ν /cm-1 ): 3384, 3054, 2931, 2827, 1734, 1649, 1607, 1458, 1430, 1336, 1097, 804, 782; MS, m/z: 404 ( M+ )
14-苯乙基苦参碱 (YFF-19): 白色粉末，熔点: 153.3-156.0℃, 产率55%; 1H NMR ( 600MHz, CD3Cl ): δ ppm 7.27 ( t, J=7.2Hz, 2H ), 7.23 (d, J=7.2Hz, 2H ), 7.17( t, J=6.6Hz, 1H ), 4.41 ( dd, J=4.2Hz, J=12.6Hz, 1H ), 3.83~3.77 ( m, 1H ), 3.05 ( t, J=12.6Hz, 1H ), 2.84 ( d, J=11.4Hz ,1H ), 2.81~2.72 ( m, 2H ), 2.71~2.64 ( m, 1H ), 2.38~2.31 ( m, 1H ), 2.21~2.11 ( m, 2H ),  2.06 ( s, 1H ), 2.00~1.87 ( m, 4H ), 1.78~1.60 ( m, 5H ) , 1.56~1.48 ( m, 1H ), 1.46~1.26 ( m, 6H ); 13C NMR ( 150MHz, CD3Cl ): 171.96, 142.32, 128.50 ( 2C ), 128.27 ( 2C ), 125.68, 63.64, 57.25 ( 2C ) , 53.31, 43.79, 41.52, 41.22, 35.23, 33.41, 33.19,  27.84,  27.10,  26.25, 24.90, 21.22, 20.84; IR ( KBr, ν /cm-1 ):3385, 2930,2861, 1610, 1506, 1475, 1437, 1311, 1259, 1127, 1069; MS, m/z: 352.99 ( M+ )
实施例2
通式III中的YFF-16~YFF-18萘环类苦参碱衍生物的制备方法。
(1)制备化合物YFF-16
于100mL圆底烧瓶中分别加入116 mmol（2.8 g）氢化钠，50 mL无水四氢呋喃，搅拌均匀，加入5 mmol（1.24 g）苦参碱，缓慢升温至80℃加入10 mmol（1.86 g）6-甲氧基-2-萘甲醛，反应至终点（TLC检测）。冷却，用3N的盐酸调节反应液至中性。二氯甲烷萃取(20 mL×3)，合并有机相，无水NaSO4干燥，抽滤、浓缩滤液，得黄色油状物。硅胶柱层析（V甲醇:V乙酸乙酯=1:10）纯化，得0.81g白色固体14-[2-(6-甲氧基)萘甲烯基]苦参碱，收率39％。
(2)参考化合物YFF-16的方法制备化合物YFF-17~YFF-18.
YFF-16~YFF-18.结构鉴定数据如下：
14-[2-(6-甲氧基)萘甲烯基]苦参碱 (YFF-16):白色粉末，熔点：175.3-178.1℃,产率39 %; 1H NMR (600 MHz, CD3Cl ): δ ppm 7.87 ( s, 1H ), 7.74( t, J=8.4Hz 3H ), 7.44( dd, J=1.2Hz, J=8.4Hz, 1H ), 7.18~7.13 ( m, 2H ), 4.55 ( dd, J=4.2Hz, J=12.6Hz, 1H ),  3.94 ( s, 3H ), 3.26 ( t, J=12.6Hz, 1H ), 2.90~2.81 ( m, 2H ), 2.63~2.57 ( m, 1H ), 2.17~2.11 ( m, 2H ), 2.04~1.97 ( m, 2H ), 1.94~1.89 ( m, 1H ), 1.86~1.39 ( m, 12H ); 13C NMR ( 150 MHz, CD3Cl ): δ ppm 164.94, 158.15, 134.60, 133.93, 131.69, 130.50, 129.71, 128.75, 128.60, 128.02, 126.58, 119.14, 105.68, 63.81, 57.31 ( 2C ), 55.36, 52.88, 42.86, 42.61, 35.70,  27.83,  26.47, 25.87, 23.32, 21.25, 20.86; IR ( KBr, ν /cm-1 ): 3061, 3039, 2933, 2831, 1747, 1658, 1471, 825, 736; MS, m/z: 417.14 ( M+1 )
14-(2-萘甲烯基)苦参碱 (YFF-17): 白色粉末，熔点：168.7-173.1℃，产率42%; 1H NMR ( 600 MHz, CD3Cl ): δ ppm 7.90 ( s, 1H ), 7.87~7.83 ( m, 3H ), 7.80( s, 1H ), 7.52~7.49 ( m, 2H ), 7.49~7.4 6( m, 1H ), 4.56 ( dd, J=4.2 Hz, J=12.6 Hz, 1H) , 4.04~3.98 ( m, 1H ), 3.27 ( t, J=12.6 Hz, 1H ), 3.02~2.97 ( m, 1H ),  2.91~2.82 (m,  3H ), 2.07 ( s, 1H ), 2.04~1.93 ( m, 2H ), 1.81~1.69 ( m, 4H ), 1.61~1.53 ( m, 2H ), 1.50~1.45 ( m, 1H ), 1.44~1.34 ( m, 3H ), 1.30~1.25 ( m, 3H ); IR ( KBr, ν /cm-1 ): 3056, 3032, 2930, 2827, 1747, 1646, 1473, 868, 735; MS, m/z: 386.99 ( M+ )
14-(1-萘甲烯基)-苦参碱 (YFF-18):白色粉末, 熔点: 173.5-176.3℃, 产率49%; 1H NMR ( 600 MHz, CD3Cl ):δppm 8.22 ( s, 1H ), 8.04~8.00 ( m, 1H ), 7.90~7.87 ( m, 1H ), 7.83 ( d, J=8.4Hz, 1H ), 7.54~7.51 ( m, 2H ), 7. 48 ( t, J=7.8Hz, 1H ), 7.33 d, J=7.2Hz, 1H), 4.59 ( dd, J=4.2Hz, J=12.6Hz, 1H ), 4.02~3.97 ( m, 1H ), 3.28 ( t, J=12.6Hz, 1H ), 2.92~2.84 ( m, 2H ), 2.73~2.68 ( m, 1H ), 2.42~2.35 ( m, 1H ), 2.19 ( s, 1H ), 2.12~2.05 ( m, 1H ), 1.92~1.76 ( m, 3H ), 1.71~1.57 ( m, 4H ), 1.53~1.42 ( m, 4H ), 1.36~1.26 ( m, 2H ), 13C NMR ( 150 MHz, CD3Cl ): δ ppm 164.70, 133.65, 133.47, 132.91, 132.62, 131.92, 128.39, 128.14, 126.63, 126.18, 126.02, 125.08 ( 2C ), 63.82, 57.23 ( 2C ), 53.98, 42.85, 42.65, 35.64, 27.80, 26.39, 26.23, 23.44, 21.19, 20.77; IR ( KBr, ν /cm-1 ): 3072, 3058, 2942, 2819, 1732, 1650, 1463, 1435, 812, 786; MS, m/z: 386.99 ( M+ )
通过本发明制备的上述哌嗪类苦参碱衍生物，其构成纯度在99%以上。
 以下表1给出了实施例1和实施例2制备的目标目标化合物的结构式:
药理实验
体外抗肿瘤活性研究
实验准备
实验材料
肿瘤细胞：人类肺癌细胞(A549)，人类乳腺癌细胞(BT-20, MCF-7),人胃癌细胞(SGC-7901)，人肝癌细胞(HepG2)，人类骨肉瘤细胞(U20S)购自美国细胞保藏中心(ATCC)。
药品与仪器：RPMI 1640培养基(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)，胎牛血清（FBS），青霉素－链霉素溶液（penicillin-streptomycin），DMEM 高糖培养基 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)，McCoy’s 5A 培养基(Gibco, Grand Island, NY)，阿尔玛蓝试剂 (Invitrogen, USA). SpectraMAX M5酶标仪(Molecular Devices Inc. USA)、流式细胞仪(BD FACSVantage Diva, USA)、FlowcellectTM  Annexin Red Kit (Millipore, Billerica, MA, USA)，ArrayScan高内涵筛选分析仪(Thermo Scientific, USA), 受试药，由广西大学提供。
实验方法
细胞毒性试验
所有药物均溶解于二甲基亚砜（DMSO）中，并配置成100mM的储存液。实验时，用培养基将药物稀释成所需的浓度。对于细胞毒性试验，将细胞按4000个/孔的密度接种在96孔板中，每孔100 μl细胞悬液。16小时后，待细胞彻底贴壁，小心吸走培养基，加入含不同药物浓度的培养基并将细胞置于细胞培养箱中培养44小时，然后加入阿尔玛蓝试剂继续孵育3小时。3小时后，通过Spectramax M5酶标仪测定570 nm及600 nm波长处吸光值，并予以计算各孔活细胞数量。实验重复三次，每次三个复孔。
细胞周期和凋亡分析
对于细胞周期，首先通过血清剥夺饥饿法对A549细胞进行同步化处理，然后用含不同药物浓度的培养基继续培养24小时。24小时，收集细胞并重悬于含70％乙醇的PBS中，-20℃过夜，用以进行细胞周期分析。通过流式细胞仪及细胞周期检测试剂盒检测各细胞周期所占百分比。对于细胞凋亡，将细胞按3×105密度接种于6孔板中，待细胞完全贴壁后用含不同药物浓度的培养基继续培养24小时。通过流式细胞仪及细胞凋亡检测试剂盒检测细胞凋亡比例。细胞周期及细胞凋亡实验分别独立重复3次。
氧化应激试验
将A549细胞按3×105密度接种于6孔板中，待细胞完全贴壁后用含不同药物浓度的培养基继续培养24小时。之后，加入50 μL含有二氢乙的预热染色溶液和赫斯特染料，并在37℃，含5％CO2的细胞培养箱中继续培养30分钟。然后收集细胞，并使用ArrayScan高内涵筛选分析仪测定细胞内ROS含量。
细胞存活率的计算公式：
细胞存活率（%）= 药物组平均OD值/对照组平均OD值× 100%
实验结果
通过alamar blue法测定了化合物对A549，HepG2，SGC-7901和MCF-7的抑制活性，其中化合物YFF-7， YFF-13 ，YFF-15是测定了其对细胞A549，MCF-7，BT-20，U20S的抑制活性。结果如表2所示，除个别化合物对某个癌细胞的抑制活性比苦参碱弱，其他的化合物均显示出较好的抗肿瘤细胞增殖活性。
表2目标化合物对A549，MCF-7，SGC-7901，HepG2，BT-20和U20S细胞增殖的抑制
Table 2. Inhibition of A549, MCF-7, SGC-7901, HepG2, BT-20and U20S cell proliferat ion by the target compounds
由于YFF-7具有良好的抗肿瘤活性，对其进行了进一步的药理测试。测试结果如下：
细胞周期调控在细胞增殖过程中扮演了至关重要的角色。药物往往通过诱导肿瘤细胞发生细胞周期阻滞从而抑制肿瘤细胞的增殖。通过实验，如图1所示，YFF-7能够剂量依赖性地将A549细胞周期阻滞在G1期。
细胞凋亡在维持体内稳态的过程中发挥了重要作用，通过检测细胞凋亡可以进一步评估药物的抗肿瘤活性。如图2所示，YFF-7能够剂量依赖性地诱导A549细胞发生凋亡。
细胞凋亡的发生往往与细胞内活性氧（ROS）的产生有关，为了进一步阐明YFF-7引起的细胞凋亡，通过流式细胞仪检测了药物处理下细胞内ROS的含量。如图3所示，YFF-7能够剂量依赖性地诱导ROS的产生。

Claims (3)

1.喹啉类、苯环类、苯并二噁烷类、萘环类和吲哚类苦参碱衍生物，其结构特征如下：
通式I:
通式II：
通式III:
通式IV:
通式V:
。
2.根据权利要求1所述的喹啉类、苯环类、苯并二噁烷类、萘环类和吲哚类苦参碱衍生物YFF-1~YFF-19的制备方法，其特征在于以苦参碱I为起始原料，经过强碱使苦参碱内酰胺键α位上的氢离去，形成α-碳负离子，然后再与喹啉类、苯环类、苯并二噁烷类、萘环类和吲哚类化合物反应即得。
3.根据权利要求1所述的喹啉类、苯环类、苯并二噁烷类、萘环类和吲哚类苦参碱衍生物在制备抗癌药物中的应用。
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