CN105189486B - 苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物及其制备与应用 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种氧代靛玉红或异靛蓝衍生物、以及氧代氮杂靛玉红的衍生物，以及其光学异构体、外消旋体、顺反异构体和药学上可接受的盐，其可以用于制备预防或治疗如糖代谢紊乱、炎性和自身免疫性疾病、神经退化性疾病、精神性疾病、组织增生性疾病或肿瘤等疾病的药物。

Description

苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物及其制备与应用
技术领域
本发明涉及设计具有全新结构的1’-氧代(氮杂)靛玉红，1’-氧代(氮杂)异靛蓝衍生物。这类分子是由一个吲哚或氮杂吲哚分子与另一个苯并呋喃酮分子偶联而成(具体结构见通式I，II)，形成大π共轭杂环体系化合物。本发明还涉及这类苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物的制备和它们在药学上的用途。
背景技术
靛玉红(3，2’-双吲哚)及其异构体：异靛蓝(3，3’-双吲哚)，是从中药青黛(Indigofera tinctoria L)中分离出来的抗肿瘤的有效成分(Han，J.TraditionalChinese medicine and the search for new antineoplasticdrugs.J.Ethnopharmacol.1988；24(1)：1-17.)。
靛玉红，异靛蓝和基于该双吲哚母核而合成的大量的衍生物已经被证明具有广泛的生物活性。改变双吲哚母核而形成的新结构化合物氮杂靛玉红(3，2’-氮杂吲哚-吲哚，或3，2’-氮杂吲哚-氮杂吲哚)，氮杂异靛蓝(3，3’-氮杂吲哚-吲哚，或3，3’-氮杂吲哚-氮杂吲哚)及其衍生物仍具有与靛玉红和异靛蓝类似作用(Kritsanida，M.et al.Synthesis andantiproliferative activity of 7-azaindirubin-3′-oxime，a 7-aza isostere of thenatural indirubin pharmacophore.J.Nat.Prod.2009；72(12)：2199-2202.；Wang，Z.etal.Synthesis and biological evaluation of 7-azaisoindigo derivatives.ArchPharm(Weinheim)2010；343(3)：160-166.；李香，高静，徐晶晶，李文赟，王朝晖，姚其正.新合成的7-氮杂异靛蓝的体内外抗肿瘤作用.中国细胞生物学学报，，2013；35(3)：334-340.)。这些化合物结构上的共同特征是吲哚或氮杂吲哚双分子偶联而形成大π共轭体系。我们相信，这些分子母核空间结构的类似性赋予了它们类似的生物活性。基于这一合理推断，我们设计并合成了具有类似结构特征的一类全新的化合物-吲哚(或氮杂吲哚)与苯并呋喃的偶合物【1’氧代(氮杂)靛玉红，1’氧代-(氮杂)异靛蓝】及其衍生物。实验结果表明，与靛玉红和异靛蓝类似，这类化合物也具有抑制肿瘤细胞生长的作用。
天然产物一直是药物发现和开发的丰富资源。许多重要的药物，诸如阿司匹林(Aspirin)，地高辛(Digoxin)和紫杉醇(Paclitaxel)等等，均来源于对天然产物生物活性的研究以及对其化学结构的改造。含有青黛等11味中药的复方当归芦荟丸在中国传统上被用于治疗慢性粒细胞白血病。其有效成份被中国科学家鉴定为靛玉红(Wu，L.，Yang，Y.&Zhu，Z.Studies on the active principles of indigofera tinctoria in thetreatment of CML.Comm.Chinese Herb.Med.1979；9(1)：6-8.)。对靛玉红及其异构体异靛蓝构效关系的研究，使中国得以开发出创新药物靛玉红和甲异靛(Meisoindigo，或N-methyl-isoindigo)(Institute of Haematology，Chinese Academy of MedicalSciences.Clinical studies of Dang Gui Lu Hui Wan in the treatment ofCML.Chinese J.Intern.Med.，1979；15：86-88.；Institute of Haematology，ChineseAcademy of Medical Sciences.Clinical and experimental studies in thetreatment of chronic granulocytic leukemia with indirubin.Zhonghua Nei Ke ZaZhi 1979；18(2)：83-88.；Wu，K.，Zhang，M.，Fang，Z.&Huang，L.Potential antileukemicagents，synthesis of derivatives of indirubin，indigo，and isoindigotin.Yao XueXue Bao 1985；20(11)：821-826.；Ji，X.，Zhang，F.，Liu，Y.&Gu，Q.Studies on theantineoplastic action of N-methylisoindigotin.Yao Xue Xue Bao.1985；20(4)：247-251.)。在甲磺酸伊马替尼(Imatinib Mesylate)开发出来前，靛玉红和甲异靛是中国用于慢粒白血病最有效的药物。鉴于不同的作用机制，靛玉红类化合物仍可用于甲磺酸伊马替尼耐药的病人(Kim，W.et al.5′-OH-5-nitro-Indirubin oxime(AGM130)，an Indirubinderivative，induces apoptosis of Imatinib-resistant chronic myeloid leukemiacells.Leuk.Res.2013；37(4)：427-433.)。
靛玉红和异靛蓝及具有类似结构特征衍生物(以下简称“靛玉红类化合物”)能够影响细胞生长和分化所必须的众多蛋白因子的功能，从而表现出广泛的生物活性。不同的衍生物可对不同的蛋白因子具有不同选择性和作用强度(Duensing，S.et al.Cyclin-dependent kinase inhibitor indirubin-3′-oxime selectively inhibits humanpapillomavirus type 16 E7-induced numerical centrosome anomalies.Oncogene2004；23(50)：8206-8215.；Lee，J.et al.Induction of apoptosis by a novelindirubin-5-nitro-3′-monoxime，a CDK inhibitor，in human lung cancercells.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005；15(17)：3948-3952.；Moon，M.et al.Synthesis andstructure-activity relationships of novel indirubin derivatives as potentanti-proliferative agents with CDK2 inhibitory activities.Bioorg.Med.Chem.2006；14(1)：237-246.；Choi，S.et al.5，5′-substituted indirubin-3′-oxime derivativesas potent cyclin-dependent kinase inhibitors with anticanceractivity.J.Med.Chem.2010；53(9)：3696-3706.)，因而有可能开发出适用于具有不同致病机理的疾病的有效药物。
周期素依赖性激酶(Cyclin dependent kinase，CDK)是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。人类基因组含有21个编码CDK和5个编码类CDK蛋白(CDK-like，CDKL)的基因(Malumbres，M.et al.Cyclin-dependent kinases：a family portrait.Nat.CellBiol.2009；11(11)：1275-1276.)。周期素(Cyclin)包含一大类调节细胞周期的蛋白质。不同的周期素在细胞周期的不同阶段均通过与其催化配体CDK结合而发挥多种多样功能功能。作为催化配体，CDK本身几乎没有活性。周期素的结合不仅激活CDK，而且决定了其酶作用底物的特异性。在所有的真核细胞中，CDKs相继有序的激活以及对其底物的磷酸化控制着细胞周期行进的每一个时相。CDK活性的异常导致失控的细胞增殖是绝大多数类型肿瘤细胞的共同特征(Sherr，C.Cancer cell cycles.Science 1996；274(5293)：1672-1677.)。抑制CDK活性，可有效地阻止细胞增殖，进而促进细胞分化成熟，或者促进细胞凋亡和/或自噬。以CDK为靶点开发新型药物用来遏止细胞增殖，诱导细胞凋亡在肿瘤治疗方面具有广阔的前景(Abate，A.，Pentimalli，F.，Esposito，L.&Giordano，A.ATP-noncompetitive CDKinhibitors for cancer therapy：an overview.Expert Opin.Investig.Drugs 2013；22(7)：895-906.)。最近十几年来已有十多种基于不同母核结构的小分子CDK抑制剂进入临床试验，但至今尚无药物被批准上市(Jorda，R.，Paruch，K.&Krystof，V.Cyclin-dependentkinase inhibitors inspired by roscovitine：purinebioisosteres.Curr.Pharm.Des.2012；18(20)：2974-2980.；Bose，P.，Simmons，G.&Grant，S.Cyclin-dependent kinase inhibitor therapy for hematologicmalignancies.Expert.Opin.Investig.Drugs 2013；22(6)：723-738.；Galons，H.，Oumata，N.，Gloulou，O.&Meijer，L.Cyclin-dependent kinase inhibitors closer to marketlaunch？.Expert.Opin.Ther.Pat.2013；23(8)：945-963.)。由于阻断CDK介导的细胞周期通路可能会引起严重的后果，在临床上，CDK抑制剂有限的疗效常伴随着重度的毒副反应。这已成为CDK靶向药物开发面临的挑战之一。CDK抑制剂，依其作用强度，对CDK亚型的选择性，ATP竞争性或非竞争性，而引起的毒副反应可以是局限性的，也可能是广泛的(Malumbres，M.，Pevarello，P.，Barbacid，M.&Bischoff，J.CDK inhibitors in cancer therapy：whatis next？.Trends Pharmacol.Sci.2008；29(1)：16-21.；Abate，A.，Pentimalli，F.，Esposito，L.&Giordano，A.ATP-noncompetitive CDK inhibitors for cancer therapy：an overview.Expert Opin.Investig.Drugs 2013；22(7)：895-906.)。
靛玉红及其异构体衍生物甲异靛在中国被用于治疗白血病，具有较强的抗肿瘤活性但较少的毒副反应。靛玉红分子通过范德华引力和氢键形成与CDK2的腺苷三磷酸(ATP)结合位点相互作用，强烈抑制CDK2的激酶活性，将细胞分裂周期阻滞于G2/M期，从而抑制许多不同类型细胞的增殖(Hoesse，R.et al.Indirubin，the active constituent of aChinese antileukaemia medicine，inhibits cyclin-dependent kinases.Nat.CellBiol.1999；1(1)：60-67.)。不同的靛玉红类化合物可对不同的CDK亚型具有不同的选择性和效价强度。靛玉红类化合物的这种作用机制(Eisenbrand，G.，Hippe，F.&Jakobs，S.Molecular mechanisms of indirubin and its derivatives：novel anticancermolecules with their origin in traditional Chinese phytomedicine.J.CancerRes.Clin.Oncol..，2004；130：627-635.)提示这类化合物对众多与细胞分裂增殖异常有关的疾病，例如组织增生性疾病以及各种类型的肿瘤，会有优异的治疗效果和可控的毒副反应。
靛玉红类化合物不仅对CDKs，对其他蛋白激酶也有调节作用。糖原合成酶激酶-3(GSK3)最初因其能磷酸化糖原合成酶而减弱该酶的活性而被发现，GSK3也能磷酸化糖代谢通路中其他的蛋白，诸如胰岛素受体底物-1(IRS1)，糖降解酶(葡萄糖6-磷酸酶，G6Pase)和糖异生酶(磷酸烯醇式丙酮酸激酶，PEPCK)。GSK3还在与免疫反应，包括先天和获得性免疫有关的许多信号传导通路中起到重要的作用(Wang，H.，Brown，J.&Martin，M.Glycogensynthase kinase 3：a point of convergence for the host inflammatoryresponse.Cytokine 2011；53(2)：130-140.)。GSK3是神经系统发育和再生中关键的酶(Seira，O.&Del Río，J.Glycogen Synthase Kinase 3Beta(GSK3β)at the Tip ofNeuronal Development and Regeneration.Mol.Neurobiol.Mol.Neurobiol.2014；49(2)：931-44.)。GSK3活性异常也被发现与神经细胞退化以及与脑中淀粉样蛋白-β(Amyloid-β，Aβ)的过量沉积有关，被认为能直接促进AB生成和促进导致神经纤维缠结的Tau蛋白过度磷酸化的过程。另外，某些治疗精神分裂症药物的疗效被发现与抑制GSK3活性有关(Jope，R.，Yuskaitis，C.&Beurel，E.Glycogen Synthase Kinase-3(GSK3)：Inflammation，Diseases，and Therapeutics.Neurochem Res.2007；32(4-5)：577-595.)。因此，GSK3靶向药物具有非常广泛的用途(Maes，M.et al.New drug targets in depression：inflammatory，cell-mediated immune，oxidative and nitrosative stress，mitochondrial，antioxidant，and neuroprogressive pathways.And new drug candidates--Nrf2activators andGSK-3 inhibitors.Inflammopharmacology 2012；20(3)：127-150.)，可用于治疗糖代谢紊乱，例如II-型糖尿病(Gao，C.，C.，Liu，Y.&Li，L.GSK3：a key target for thedevelopment of novel treatments for type 2 diabetes mellitus and Alzheimerdisease.Rev.Neurosci.2011；23(1)：1-11.)；炎性和自身免疫性疾病，例如关节炎(Beurel，E.，Michalek，S.&Jope，R.Innate and adaptive immune responses regulatedby glycogen synthase kinase-3(GSK3).Trends Immunol.2010；31(1)：24-31.)；神经退化性疾病，例如老年痴呆症(Alzheimer′s)(Ma，T.GSK3 in Alzheimer′s Disease：Mindthe Isoforms.J.Alzheimers Dis.2014；39(4)：707-710.)；以及精神性疾病，例如精神分裂症(Cole，A.Glycogen synthase kinase 3 substrates in mood disorders andschizophrenia.FEBS J.2013；280(21)：5213-5227.)；等等。靛玉红是首类化合物被发现能在较低纳摩尔浓度下抑制GSK3β的活性(Leclerc，S.et al.Indirubins inhibit glycogensynthase kinase-3 beta and CDK5/p25，two protein kinases involved in abnormaltau phosphorylation in Alzheimer′s disease.A property common to most cyclin-dependent kinase inhibitors？.J.Biol.Chem.2001；276(1)：251-256.)，因而靛玉红类化合物可用于治疗上述多种类型的疾病。
不限于蛋白激酶，靛玉红类化合物能调节信号传导通路中的关键因子的活性，进而不同层面影响细胞的增殖与分化。信号转导与转录激活因子STAT(Signal transducerand activator of transcription)是涉及生长、增殖和分化等许多细胞活动的重要转录因子。其在免疫调节，宿主防御，造血，血管生成，代谢及癌变等生理病理过程中起着关键的作用(O′Shea，J.，Holland，S.&Staudt，L.JAKs and STATs in immunity，immunodeficiency，and cancer.N.Engl.J.Med.2013；368(2)：161-170.)。JAK-STAT信号转导通路是细胞因子转导信号的通用路径；STAT处于该通路的核心。其中，STAT3是辅助性T细胞Th17分化及功能的主要调节因子(Chaudhry，A.et al.CD4+Regulatory T CellsControl TH17 Responses in a Stat3-Dependent Manner.Science 2009；326(5955)：986-991.；Camporeale，A.&Poli，V.IL-6，IL-17 and STAT3：a holy trinity in auto-immunity？.Front Biosci(Landmark Ed)2012；17：2306-2326.)。Th17和调节性T细胞Treg的失衡是许多炎性和自身免疫性疾的主要原因。以STATs为靶点开发新药具有巨大的潜力(Mankan，A.&Greten，F.Inhibiting signal transducer and activator oftranscription 3：rationality and rationale design of inhibitors.ExpertOpin.Investig.Drugs 2011；20(9)：1263-1275.)。特异且强效的STAT3抑制剂不仅可用于治疗不同类型肿瘤(Page，B.，Ball，D.&Gunning，P.Signal transducer and activator oftranscription 3 inhibitors：a patent review.Expert.Opin.Ther.Pat.2011；21(1)：65-83.；Wang，X.，Crowe，P.，Goldstein，D.&Yang，J.STAT3 inhibition，a novel approachto enhancing targeted therapy in human cancers(review).Int.J.Oncol.2012；41(4)：1181-1191.)，也可以治疗其它由于STAT3异常或受其调节的Th17异常而引起的各种与炎性或免疫有关的疾病(Ghoreschi，K.et al.T helper 17 cell heterogeneity andpathogenicity in autoimmune disease.Trends Immunol.2011；32(9)：395-401.)，例如风湿性关节炎(Ju，J.et al.Modulation of STAT-3 in rheumatoid synovial T cellssuppresses Th17 differentiation and increases the proportion of Tregcells.Arthritis Rheum.2012；64(11)：3543-3552.)，炎性肠病IBD(Li，Y.，de Haar，C.，Peppelenbosch，M.&van der Woude，C.New insights into the role of STAT3 inIBD.Inflamm Bowel Dis.2012；18(6)：1177-1183.)，皮炎及牛皮癣(Kim，M.etal.Indirubin，a purple 3，2-bisindole，inhibited allergic contact dermatitis viaregulating T helper(Th)-mediated immune system in DNCB-inducedmodel.J.Ethnopharmacol.2013；145(1)：214-219.；Novelli，L.，Chimenti，M.，Chiricozzi，A.&Perricone，R.The new era for the treatment of psoriasis andpsoriatic arthritis：perspectives and validated strategies.Autoimmun Rev.2014；13(1)：64-69.)，系统性红斑狼疮(Nalbandian，A.，Crispín，J.&Tsokos，G.Interleukin-17and systemic lupus erythematosus：current concepts.Clin.Exp.Immunol.2009；157(2)：209-215.；)，I型糖尿病(Shao，S.et al.Th17 cells in type 1 diabetes.CellImmunol.2012；280(1)：16-21.)，血管再狭窄(Restenosis)(Schwaiberger，A.etal.Indirubin-3′-monoxime blocks vascular smooth muscle cell proliferation byinhibition of signal transducer and activator of transcription 3 signalingand reduces neointima formation in vivo.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2010；30(12)：2475-2481.)等等。靛玉红类化合物具有能抑制STAT3的信号转导(Nam，S.etal.Indirubin derivatives inhibit Stat3 signaling and induce apoptosis inhuman cancer cells.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2005；102(17)：5998-6003.)，阻止STAT3的活化(Aggarwal，B.et al.Targeting signal-transducer-and-activator-of-transcription-3 for prevention and therapy of cancer：modern target butancient solution.Ann.N.Y.Acad.Sci.2006；1091：151-169.)，进而阻止肿瘤血管生成(Zhang，X.et al.Indirubin inhibits tumor growth by antitumor angiogenesis viablocking VEGFR2-mediated JAK/STAT3 signaling in endothelial cell.Int.J.Cancer2011；129(10)：2502-2511.)，促进癌细胞死亡(Ribas，J.et al.7-Bromoindirubin-3′-oxime induces caspase-independent cell death.Oncogene 2006；25(47)：6304-6318.)，抑制Th17细胞分化等功能(Glatigny S，et al.Treatment of collagen-inducedarthritis by Natura-alpha via regulation of Th-1/Th-17responses.Eur.J.Immunol.2010.40(2)：460-469.)。因此，靛玉红类化合物可用于治疗上述各种肿瘤以及各种炎性和自身免疫性疾病。
靛玉红类化合物广泛的生物活性还表现在其对多种类型的细胞，细胞因子和信号转导通路的调节作用。靛玉红类化合物抑制辅助性T细胞17分化的同时，能促进中性粒细胞的分化(Suzuki，K.et al.Indirubin，a Chinese anti-leukaemia drug，promotesneutrophilic differentiation of human myelocytic leukaemia HL-60cells.Br.J.Haematol.2005；130(5)：681-190.)；抑制源于单核细胞的树突状细胞的成熟(Vlachos，C.et al.Malassezia-derived indoles activate the aryl hydrocarbonreceptor and inhibit Toll-likereceptor-induced maturation in monocyte-deriveddendritic cells.Br.J.Dermatol.2012；167(3)：496-505.)；调节巨噬细胞的功能(Babcock，A.，Anderson，A.&Rice，C.Indirubin-3′-(2，3 dihydroxypropyl)-oximether(E804)is a potent modulator of LPS-stimulated macrophagefunctions.Toxicol.Appl.Pharmacol.2013；266(1)：157-166.)；阻止血管平滑肌细胞的增生(Schwaiberger，A.et al.Indirubin-3′-monoxime blocks vascular smooth musclecell proliferation by inhibition of signal transducer and activator oftranscription 3 signaling and reduces neointima formation invivo.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2010；30(12)：2475-2481.)；增加神经祖细胞新生和分化(Lange，C.et al.Small molecule GSK-3 inhibitors increase neurogenesis ofhuman neural progenitor cells.Neurosci.Lett.2011；488(1)：36-40.；Castelo-Branco，G.，Rawal， N.&Arenas，E.GSK-3beta inhibition/beta-catenin stabilizationin ventral midbrain precursors increases differentiation into dopamineneurons.J.Cell Sci.2004；117(Pt 24)：5731-5737.)；抑制脂肪细胞分化(Choi，O.etal.The small molecule indirubin-3′-oxime activates Wnt/β-catenin signalingand inhibits adipocyte differentiation and obesity.Int.J.Obes(Lond).2013；209：1-9)；影响线粒体功能(Varela，A.et al.Indirubin-3′-oxime impairs mitochondrialoxidative phosphorylation and prevents mitochondrial permeability transitioninduction.Toxicol.Appl.Pharmacol.2008；233(2)：179-185.)，等等。靛玉红类化合物能抑制多种炎性细胞因子的产生(Kunikata，T.et al.Indirubin inhibits inflammatoryreactions in delayed-type hypersensitivity.Eur.J.Pharmacol.2000；410(1)：93-100.；Glatigny S，et al.Treatment of collagen-induced arthritis by Natura-alphavia regulation of Th-1/Th-17 responses.Eur.J.Immunol.2010.40(2)：460-469.)。除了前述的Jak/Stat3通路，靛玉红类化合物还影响其它信号转导通路，诸如NFκB信号通路(Kim，J.&Park，G.Indirubin-3-monoxime exhibits anti-inflammatory properties bydown-regulating NF-κB and JNK signaling pathways in lipopolysaccharide-treated RAW264.7cells.Inflamm.Res.2012；61(4)：319-325.)，Wnt/β-Catenin信号通路(Zahoor，M.，Cha，P.，Min，D.&Choi，K.Indirubin-3′-Oxime Reverses Bone Loss inOvariectomized，Hindlimb-Unloaded Mice via Activation of the Wnt/β-CateninSignaling.J.Bone Miner Res.2014；29(5)：1196-1205.)，芳烃受体(AHR)信号通路(Stevens，E.，Mezrich，J.&Bradfield，C.The aryl hydrocarbon receptor：aperspective on potential roles in the immune system.Immunology 2009；127(3)：299-311.)等。具有不同选择性的靛玉红类化合物可用于治疗的不同病因的疾病，除了前述的肿瘤，炎性和自身免疫性疾病之外，还可用于心血管系统的疾病(Schwaiberger，A.etal.Indirubin-3′-monoxime blocks vascular smooth muscle cell proliferation byinhibition of signal transducer and activator of transcription 3 signalingand reduces neointima formation in vivo.Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2010；30(12)：2475-2481.)；治疗肥胖(Choi，O.et al.The small molecule indirubin-3′-oximeactivates Wnt/β-catenin signaling and inhibits adipocyte differentiation andobesity.Int.J.Obes(Lond).2013；209：1-9)、骨质疏松(Zahoor，M.，Cha，P.，Min，D.&Choi，K.Indirubin-3′-Oxime Reverses Bone Loss in Ovariectomized，Hindlimb-UnloadedMice via Activation of the Wnt/β-Catenin Signaling.J.Bone Miner Res.2014；29(5)：1196-1205.)及哮喘(Gupta，S.，Sundaram，C.，Reuter，S.&Aggarwal，B.InhibitingNF-κB activation by small molecules as a therapeutic strategy.Biochim BiophysActa 2010；1799(10-12)：775-787.；Mak，NK.et al.Inhibition of RANTES expressionby indirubin in influenza virus-infected human bronchial epithelialcells.Biochem Pharmacol.2004；67(1)：167-74.)；抗衰老(Spindler，S.et al.Novelprotein kinase signaling systems regulating lifespan identified by smallmolecule library screening using drosophila.2012；PLoS One，7(2)：e29782.)；抗器官排异(Stevens，E.，Mezrich，J.&Bradfield，C.The aryl hydrocarbon receptor：aperspective on potential roles in the immune system.Immunology 2009；127(3)：299-311.)；以及抗病毒，包括脑炎病毒及爱滋病毒；等等(Chang，S.et al.AntiviralActivity of Isatis indigotica Extract and Its Derived Indirubin againstJapanese Encephalitis Virus.Evid Based Complement Alternat Med.2012；2012(925830)：1-7.；Heredia，A.et al.Indirubin 3′-Monoxime，from a ChineseTraditional Herbal Formula，Suppresses Viremia in Humanized Mice Infected withMultidrug-Resistant HIV.AIDS Res.Hum.Retroviruses 2014；30(5)：403-406.)。
综上所述，靛玉红类双吲哚化合物具有抑制细胞周期蛋白依赖性激酶、糖原合成酶激酶-3、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT活性，以及影响其它信号转导通路等作用，而且毒副作用小，因而在药学有较广泛的应用前景。但这类化合物的脂溶性和水溶性都较差，使其的应用中受到限制。近年来，国内外不少药物研究机构和药业公司对靛玉红类化合物进行了广泛的结构修饰，然而，效果仍难以令人满意。因此，本领域迫切需要开发不仅具有靛玉红类化合物生物活性的而且具有优良成药性能的新型化合物。
发明内容
本发明目的是提供一种与靛玉红类化合物空间结构及生物活性类似的新型化合物，1′-氧代(氮杂)靛玉红衍生物(I)和1′-氧代(氮杂)异靛蓝衍生物(II)或其药学上可接受的盐。所述的化合物具有生物活性强、水溶性有所改善等优点。
本发明的另一目的是提供所述的化合物I和II的制法、药物组合和其在药学上的用途。
本发明由一个吲哚(或一个氮杂吲哚)分子与另一个苯并呋喃酮(或称：氧茚酮)分子偶联，形成新结构大π共轭的杂环体系衍生物(见通式I，II)，它们或其药学上可接受的盐具有与靛玉红和异靛蓝类似的空间结构特征，改善偶联分子的溶解性质，保持或增强生物活性显著等优点。
本发明提供了一种苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物，包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药学上可接受的盐，结构如以下通式I或II所示：
通式I：
通式II：
在上述1′-氧代靛玉红衍生物(I-1～3)和1′-氧代异靛蓝衍生物(II-1～3)或其药学上可接受的盐中，R1为H或D、或者未取代或具有1-3个取代基的下组基团：C1～C6烷基、芳基、芳烷基、酰基、芳酰基、酰基保护的糖基和二糖基、糖基和二糖基；其中，所述的取代基选自：卤素、羟基、C1～C3烷基、硝基、或氨基；
R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’和R5’独立地代表H、D、卤素、羟基、巯基、C1～C4烷基、硝基、氨基、胺基、酰氨基、或者未取代或具有1-3个取代基的下组基团：C1～C4烷氧基、甲硫基、苯基、苯氧基、芳基、芳烷基、三氟甲基、酰基、芳酰基、磺酸基、氨基磺酰基、异氰酸酯基、烷基异氰酸酯基；其中，所述的取代基选自：卤素、羟基、C1～C3烷基、硝基、或氨基；
R为氧原子，硫原子，硒原子；或R为一个NR6或NOR6基团，其中R6为H、或者未取代或具有1-3个取代基的下组基团：C1～C6直链或支链烷基、芳基、芳烷基、C3～C6脂肪环基、酰基、芳酰基、磺酰基、磷酰基；其中，所述的取代基选自：卤素、羟基、C1～C3烷基、硝基、或氨基。
靛红衍生物具有具有抗病毒、抗菌和抑制肿瘤细胞增殖的活性(Vine，K.etal.Cytotoxic and anticancer activities of isatin and its derivatives：acomprehensive review from 2000-2008.Anticancer Agents Med Chem.2009；9(4)：397-414.；Aboul-Fadl，T.et al.Schiff bases of indoline-2，3-dione(isatin)withpotential antiproliferative activity.Chem.Cent.J.2012；6(1)：49-59.)。苯并呋喃酮结构衍生物是黄酮类结构的类似物，也是很好的CDKs抑制剂和具有很强的抗肿瘤作用(Schoepfer，J.et al.Structure-based design and synthesis of 2-benzylidene-benzofuran-3-ones as flavopiridol mimics.J.Med.Chem.2002；45(9)：1741-1747.)。因此，1′-氧代(氮杂)靛玉红和1′-氧代(氮杂)异靛蓝衍生物应当具有相应的作用。另一方面，偶联分子中氮杂吲哚的吡啶环具有碱性，使这些相关的偶联分子易于和酸或者酸性物质形成相应的盐或前药，改善其溶解性和/或生物利用度，为成药性提供更大的选择空间。
本发明所述1′-氧代靛玉红衍生物(I-1～3)和1′-氧代异靛蓝衍生物(II-1～3)或其药学上可接受的盐，它们是一个苯并呋喃酮与一个吲哚(或一个氮杂吲哚)偶联而成的化合物，其中，I-1为1′-氧代靛玉红衍生物，I-2为1′-氧代-5-氮杂靛玉红衍生物，I-3为1′-氧代-7-氮杂靛玉红衍生物；II-1为1′-氧代异靛蓝衍生物，II-2为1′-氧代-5-氮杂异靛蓝衍生物，II-3为1′-氧代-7-氮杂异靛蓝衍生物；其中较好的有：
R1为H、D、C1～C6烷基、芳基、芳烷基、酰基、芳酰基、酰基保护的糖基、糖基；
R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’和R5’分别独立地代表H、卤素、羟基、巯基、C1～C4烷基、氨基、胺基、酰氨基、C1～C4烷氧基、甲硫基、苯基、苯氧基、芳基、芳烷基、三氟甲基、酰基、芳酰基、磺酸基、异氰酸酯基；
上述的糖基为阿拉伯糖、木糖、核糖、甘露糖和葡萄糖；
R为氧原子，硫原子，硒原子；或R为一个NR6或NOR6基团，其中R6为H、C1～C6直链或支链烷基、芳基、芳烷基、C3～C6脂肪环基、酰基、芳酰基、磺酰基、磷酰基。
本发明所述的1′-氧代靛玉红衍生物(I-1～3)和1′-氧代异靛蓝衍生物(II-1～3)，包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药学上可接受的盐，其中，所述的化合物更优选自以下组：1′-氧代靛玉红衍生物(I-1)，表1中的化合物No：1-60；1′-氧代-5-氮杂靛玉红衍生物(I-2)，表2中的化合物No：61-74；1′-氧代-7-氮杂靛玉红衍生物(I-3)表3中的化合物No.75-90；1′-氧代异靛蓝衍生物(II-1)，表4中的化合物No.91-120；1′-氧代-5-氮杂异靛蓝衍生物(II-2)，表5中的化合物No.121-135；1′-氧代-7-氮杂异靛蓝衍生物(II-3)，表6中的化合物No.136-153。
本发明所述的1′-氧代靛玉红衍生物(I-1～3)和1′-氧代异靛蓝衍生物(II-1～3)的盐，由药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，其中较优的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；较优的有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1，5)、亚细亚酸、甘珀酸、甘草次酸、齐墩果酸、山楂酸、熊果酸、科罗索酸、白桦酸、乳香酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
本发明还提供了一种制备药物组合物的方法，它包含有：(a)所述的1′-氧代靛玉红衍生物(I-1～3)和1′-氧代异靛蓝衍生物(II-1～3)包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物组合物。
本发明所述的1′-氧代靛玉红衍生物(I-1～3)和1′-氧代异靛蓝衍生物(II-1～3)包括其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合或其药学上可接受的盐形成的药物组合物的剂型为：小容量注射剂，中容量注射剂，大容量注射剂，粉针注射剂，注射用乳剂，片剂，丸剂，胶囊剂，膏剂，霜剂，贴剂，搽剂，粉剂，喷雾剂，植入剂，滴剂，栓剂，软膏剂；各类纳米制剂；脂质体；相应的脂质体主要地制成以上所提及的注射剂。
本发明所述的1′-氧代靛玉红衍生物(I-1～3)和1′-氧代异靛蓝衍生物(II-1～3)或其药学上可接受的盐，以及它们所制得的药物组合物，用于治疗以下疾病：与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)异常有关的疾病，包括各种类型的肿瘤；与糖原合成酶激酶-3(GSK3)异常有关的疾病，包括糖代谢紊乱，炎性和自身免疫性疾病，神经退化性疾病以及精神性疾病；与信号转导通路(Jak/STAT)失调有关的疾病，包括肿瘤以及各种炎性和自身免疫性疾病；与细胞分化和自身防御功能失常的疾病，包括肿瘤，炎性和自身免疫性病，心血管系统的疾病，肥胖，骨质疏松，衰老，病毒感染。
本发明所述的1′-氧代靛玉红衍生物(I-1～3)和1′-氧代异靛蓝衍生物(II-1～3)或其药学上可接受的盐，以及它们所制得的药物组合物，其特征还在于，可作为抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)的抑制剂。
本发明所述的1′-氧代靛玉红衍生物(I-1～3)和1′-氧代异靛蓝衍生物(II-1～3)或其药学上可接受的盐，以及它们所制得的药物组合物，可作为抑制糖原合成酶激酶(GSK)的抑制剂。
本发明所述的1′-氧代靛玉红衍生物(I-1～3)和1′-氧代异靛蓝衍生物(II-1～3)或其药学上可接受的盐，以及它们所制得的药物组合物，可作为抑制信号转导与转录激活因子(STAT)功能的抑制剂。
本发明所述的1′-氧代靛玉红衍生物(I-1～3)和1′-氧代异靛蓝衍生物(II-1～3)或其药学上可接受的盐，以及它们所制得的药物组合物，可作为调节细胞新生和分化的调节剂。
本发明所述的1′-氧代靛玉红衍生物(I-1～3)和1′-氧代异靛蓝衍生物(II-1～3)或其药学上可接受的盐，以及它们所制得的药物组合物，其特征还在于，可用于治疗和预防各种肿瘤、糖代谢紊乱，炎性和自身免疫性疾病，神经退化性以及精神性疾病，心血管系统的疾病，肥胖，骨质疏松，衰老，病毒性感染。
本发明所述的1′-氧代靛玉红衍生物(I-1～3)和1′-氧代异靛蓝衍生物(II-1～3)或其药学上可接受的盐，以及它们所制得的药物组合物，其特征还在于，可用于治疗和预防各种肿瘤、糖代谢紊乱，炎性和自身免疫性疾病，神经退化性以及精神性疾病，心血管系统的疾病，肥胖，骨质疏松，衰老，病毒性感染时，可以是单药治疗，亦可以是与2种、3种或更多药物联合治疗，同时给药，或不同的先后次序给药；也可以与其它疗法联合治疗，这里包括：与放射治疗联合使用，与中草药联合使用，与外科手术联合使用，与生物调节剂联合使用，与基因治疗联合使用。
本发明通式I和通式II所示的化合物的更优选的如表1-6中所表示的化合物，它们是各实施例中制备的1′-氧代(氮杂)靛玉红衍生物(I-1～3)和1′-氧代(氮杂)异靛蓝衍生物(II-1～3)，见下表：
所有新合成的化合物均经过多种物理方法进行了结构鉴定，其中包括1H-NMR、ESI-MS或HRMS和元素分析等。
施用和给药
通常，本发明的化合物以有效治疗如本文所述病症的量施用。本发明的化合物通过任意合适的途径以适于此种途径的药物组合物的形式且以对预期治疗有效的剂量施用。
治疗医学病症发展所需的治疗有效的化合物剂量是本领域技术人员利用医学领域常见的临床前及临床方法容易确定的。
本发明的化合物可以口服施用。口服施用可以包括吞咽，以便化合物进入胃肠道，或者可以采用含服或舌下施用，藉此化合物直接从口腔进入血流。
在另一实施方式中，本发明化合物还可以被直接施用到血流中、肌肉中或者施用到内脏器官中。合适的肠胃外施用手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、膜内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下施用。合适的肠胃外施用装置包括针状(包括显微针)注射器、无针注射器和输注技术。
在另一实施方式中，本发明的化合物还可以局部施用于皮肤或粘膜，即皮肤或经皮施用。在另一实施方式中，本发明的化合物还可以鼻内施用或通过吸入施用。在另一实施方式中，本发明的化合物可以直肠或阴道施用。在另一实施方式中，本发明的化合物还可以被直接施用于眼部或耳部。
所述化合物和/或含所述化合物的组合物的给药方案基于多种因素，其包括患者的类型、年龄、重量、性别和医学病症；病症的严重度；给药途径；及所用的具体化合物的活性。因此，给药方案可以广泛变化。约0.1至约1000mg/kg体重/天级别的剂量水平用于治疗上述病症。在一个实施方式中，本发明化合物的日总剂量(以单次剂量或分份剂量施用)通常为约0.1至约500mg/kg。在另一实施方式中，本发明化合物的日总剂量是约0.1至约300mg/kg，而在另一实施方式中，是约0.5至约200mg/kg(即，mg本发明化合物/kg体重)。在一个实施方式中，剂量为0.1至10mg/kg/天。在另一实施方式中，剂量为0.1to 1.0mg/kg/天。剂量单位组合物可以含有这些量或其次倍量以构成日剂量。在很多情况中，化合物的施用在一天重复多次(通常不超过4次)。如果需要，每日倍剂量通常可用于增加日总剂量。
对于口服施用，组合物可以以含0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250和500mg有效成分的片剂形式提供，以便对患者进行症状剂量调整。药物通常含有约0.01mg至约500mg有效成分，或者在另一实施方式中，约1mg至约100mg有效成分。在恒定比率输注期间静脉内剂量可在约0.01至约10mg/kg/分钟范围内。
根据本发明，合适的受试对象包括哺乳动物受试对象。根据本发明，哺乳动物包括但不限于犬、猫、牛、山羊、马、绵羊、猪、啮齿类、兔形目动物、灵长类等并且包括在子宫内的哺乳动物。在一个实施方式中，人类是合适的受试对象。人类受试对象可以是任一性别以及可以处于发育的任意阶段。在制药药物中的应用在另一实施方式中，本发明包括一种或多种本发明化合物在制备用于治疗本文所述病症的药物中的用途。
药物组合物
为治疗本文所提及的病症，本发明化合物本身可以作为化合物施用。可选地，可药用盐适合医学应用，这是由于其相对于母体化合物具有更大水溶性。
在另一实施方式中，本发明包括药物组合物。此类药物组合物包含本发明化合物以及可药用载体。所述载体可以是固体、液体或者二者兼有，而且可以与所述化合物作为单位剂量组合物来配制，例如片剂，其可含有按重量计0.05％至95％的活性化合物。本发明的化合物可以与作为可靶向药物载体的合适的聚合物偶联。其他药理学活性物质也可以存在。
本发明化合物可以通过任意合适途径施用，优选以适于此种途径的药物组合物的形式以及以对预期治疗优选的剂量施用。活性化合物和组合物例如可以口服、直肠、肠胃外或局部施用。
固体剂量形式的口服施用例如可以以单独的单元呈现，诸如，软胶囊或硬胶囊、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，每种都含有预定量的至少一种本发明化合物。在另一实施方式中，口服施用可以是粉剂或颗粒形式。在另一实施方式中，口服剂量形式是舌下的，诸如锭剂。在此类固体剂型中，本发明化合物通常与一种或更多种佐剂结合。此类胶囊或片剂可含有控制释放配方。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，剂型也可以包含缓冲剂或可以与肠溶包衣一起制备。
在另一实施方式中，口服施用可以是液体剂量形式。用于口服施用的液体剂型包括例如含有本领域常用的惰性稀释剂(即，水)的可药用乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。这类组合物还可以包含佐剂，诸如湿润剂、乳化剂、悬浮剂、调味剂(例如，甜味剂)和/或芳香剂。
在另一实施方式中，本发明包括肠胃外剂量形式。“肠胃外施用”包括例如皮下注射、静脉注射、腹膜内、肌内注射、胸骨内注射和输注。注射制剂(即，无菌注射水性或油性悬浮液)可以根据已知的技术利用合适的分散剂、湿润剂和/或悬浮剂配制。
在另一实施方式中，本发明包括局部剂量形式。“局部施用”包括例如经皮施用(诸如经由透皮贴剂或离子电渗疗法装置)、眼内施用或者鼻内或吸入施用。用于局部施用的组合物还包括例如局部凝胶、喷雾剂、软膏和乳膏。局部制剂可以包括可增强有效成分经过皮肤或其他受侵袭区域的吸收或穿透的化合物。当本发明的化合物通过经皮装置施用时，施用可以利用贮药库(reservoir)和多孔膜型的贴片或者固体基质类型的贴片完成。用于此种目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏、软膏、丸衣粉、敷料、泡沫剂、膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂(wafers)、埋植剂、海绵、纤维、绷带和微乳剂。还可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以引入穿透促进剂-参见例如J Pharm Sci，88(10)，955-958，Finnin and Morgan(October1999)。
适合局部施用于眼的制剂包括例如滴眼剂，其中本发明的化合物被溶解或悬浮在合适的载体中。适合眼部或耳部施用的典型制剂可以是微粉化悬浮液滴剂形式或者可以是等渗、pH经调整的无菌盐水中的溶液的形式。适合眼部及耳部应用的其他制剂包括软膏等。
生物可降解(即，可吸收的凝胶海绵、胶原)和非生物降解性(即，硅酮)埋植剂、糯米纸囊剂、镜片(lenses)和微粒或囊状系统(vesicular systems)，诸如niosomes或脂质体。聚合物，诸如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物(例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素)或杂多糖聚合物(例如，琼脂糖胶)，可以与防腐剂(诸如氯苄烷铵)掺和在一起。此类制剂也可以通过离子电渗疗法递送。
对于鼻内施用或通过吸入施用，本发明的活性化合物以溶液或悬浮液形式从由患者挤压或泵送的泵式喷雾容器方便地递送，或者作为喷雾剂形式利用合适的推进剂从加压容器或喷雾器方便地递送。适合鼻内施用的制剂通常以干粉形式(单独的，作为混合物，例如，以含乳糖的干掺合物，或者作为混合的组分颗粒，例如，与磷脂(诸如卵磷脂))从干粉吸入器施用，或者作为喷雾剂从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选利用电动水力学的雾化器，以产生细雾)或喷洒器施用，利用或不利用合适的推进剂，诸如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。关于鼻内应用，粉剂可包含生物粘合剂，例如，壳聚糖或环糊精。
在另一实施方式中，本发明包括直肠剂量形式。此种直肠剂量形式可以是例如栓剂的形式。可可脂是传统的栓剂基质，但是可以适当地使用各种备选物。
还可以采用制药领域已知的其他载体材料和施用方式。本发明的药物组合物可以通过药剂学中任一种熟知的技术来制备，诸如有效配制和施用步骤。关于有效配制和施用步骤的上述考虑在本领域是熟知的且描述于标准教科书中。药物的配制例如在Hoover，John E，，Remingtons Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania，1975；Liberman et al.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，MarcelDecker，New York，N.Y.，1980；和Kibbe et al.，Eds.，Handbook of PharmaceuticalExcipients(3rd Ed.)，American Pharmaceutical Association，Washington，1999中进行了讨论。
同时施用
本发明的化合物可以单独或者与其他治疗剂结合使用，以治疗多种病症或疾病状态。本发明的化合物和其他治疗剂可以同时(在同一剂型中或在单独的剂型中)或顺序施用。
两种或更多种化合物“联合”施用是指两种化合物施用时间足够接近，以至一种化合物的存在影响另一种的生物效应。两种或更多种化合物可以同时、并存或顺序施用。另外，同时施用可以通过在施用前混合化合物进行，或者通过在相同时间点但在不同解剖位置或者利用不同施用途径来进行。
措辞“共同施用”、“共施用”、“同时施用”及“同时地施用”指联合施用化合物。
附图说明
图1为化合物75和7-氮杂靛玉红与CDK2的ATP结合口袋对接结果，
图1中绿色虚线表示氢键作用，O原子为红色，N原子为蓝色，H原子为白色，C原子为灰色标记。(a)中这两个化合物的N-1位H及2-位O都分别与CDK2的ATP结合口袋对应氨基酸残基形成氢键。对接软件为Discovery Studio，选用的受体CDK2三维结构来自于CDK2/cyclinA复合物与5-磺酸基靛玉红结晶后的晶体，采用的对接方法为LibDock。化合物75(右侧)的对接打分99.294，其对应的7-氮杂靛玉红(左侧)对接打分102.251；(b)中清楚地显示，这两种分子在与CDK2的ATP结合口袋结合时，其结合方式是相似的；
图2为N-甲基异靛蓝和化合价93与STAT3-SH2结构域结合口袋对接结果，
图2中左伣图中绿色虚线表示氢键作用，O原子为红色，N原子为蓝色，H原子为白色，C原子为黄色标记。(d1)中为N-甲基异靛蓝的N-1’-位H及2’-位O分别与人源STAT3-SH2结构域结合口袋对应氨基酸残基形成氢键，(d1)为N-methylisoindigo(N-甲基异靛蓝)-d1/e1，LibDockScore：93.9797；(d2，d3)是N-甲基-1’-氧代异靛蓝的1’-位和2’-位O分别与STAT3-SH2结构域结合口袋对应氨基酸残基形成氢键。对接软件为Discovery Studio，选用的受体STAT3-SH2三维结构来自于STAT3-SH2与AAPpYL结晶后的晶体，采用的对接方法为LibDock。N-甲基异靛蓝(左侧d1)的对接打分93.9797，其对应的N-甲基-1’-氧代异靛蓝(左侧d2，与N-甲基异靛蓝同一形态)对接打分91.0665，而将d2中的N-甲基-1’-氧代异靛蓝平面翻转180度后的对接打分94.5181，更利于对接，(d2)为N-methyl-1’-oxoisoindigo(N-甲基-1’-氧代异靛蓝)-d2/e2，LibDockScore：91.0565，(d3)N-methyl-1’-oxoisoindigo(N-甲基-1’-氧代异靛蓝)-d3/e3，LibDockScore：94.5181。(e1～e3)中清楚地显示，这两种分子在与STAT3-SH2结合口袋结合时，其结合方式是极其相似的。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
一、化合物的制备方法
(一)、1′-氧代靛玉红中间体及目标化合物(I-1～3)的合成
1、中间体N1-取代靛红(A1)和N1-取代-5/7-氮杂靛红的合成(A2/A3)的合成：
分别以各种取代的靛红为原料，在N-1位烃基化，得产物：N1-烃基-吲哚-2，3-二酮(A1)；
分别以各种取代的5/7-氮杂吲哚为原料，首先在N-1位烃基化，然后，在CrO3及CH3COOH作用下，发生氧化反应，分别得产物：N1-烃基-5-氮杂吲哚-2，3-二酮(A2)和N1-烃基-7-氮杂吲哚-2，3-二酮(A3)。
式中：R1＝CH3、C2H5、n-C3H7、n-C4H9、PhCH2、酰基保护的单糖基等。R2、R3、R4、R5分别独立地代表H或D、卤素、羟基、巯基、C1～C4烷基、氨基、胺基、酰氨基、C1～C4烷氧基、甲硫基、苯基、苯氧基、芳基、芳烷基、三氟甲基、酰基、芳酰基、磺酸基、异氰酸酯基；
2、中间体苯并呋喃-3-酮(B)的合成
以各种取代的水杨酸为起始原料，分别经酯化，氯乙酸乙酯取代，酯的水解反应，乙酸酐促进下环合，酸性条件下的水解反应，得到中间体苯并呋喃-3-酮(B)。
式中：R2’、R3’、R4’、R5’分别独立地代表H或D、卤素、羟基、巯基、C1～C4烷基、氨基、胺基、酰氨基、C1～C4烷氧基、甲硫基、苯基、苯氧基、芳基、芳烷基、三氟甲基、酰基、芳酰基、磺酸基、异氰酸酯基。
3、1’-氧代(氮杂)靛玉红衍生物(I-1～3)的合成：
分别以中间体N1-取代靛红(A1)和N1-取代-5/7-氮杂靛红(A2/A3)为原料，以乙酸为溶剂，与苯并呋喃-3-酮(B)在无水乙酸钠促进下反应，85℃下加热，搅拌8h后，停止反应，倒入冰水中，析出固体，抽滤，干燥滤饼，经柱层析纯化后，分别得到目标产物I-1、I-2和I-3。
式中，R1可为H、D或C1～C6烷基、芳基、芳烷基、酰基、芳酰基、酰基保护的糖基和二糖基、糖基和二糖基；R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’和R5’独立地代表H、卤素、羟基、巯基、C1～C4烷基、硝基、氨基、胺基、酰氨基、C1～C4烷氧基、甲硫基、苯基、苯氧基、芳基、芳烷基、三氟甲基、酰基、芳酰基、磺酸基、氨基磺酰基、异氰酸酯基、烷基异氰酸酯基；
R为氧原子，硫原子，硒原子；或R为一个NR6或NOR6基团，其中R6为H、C1～C6直链或支链烷基、芳基、芳烷基、C3～C6脂肪环基、酰基、芳酰基、磺酰基、磷酰基。
4、目标化合物3’-肟基-1’-氧代靛玉红衍生物的合成
分别将I-1～I-3各类1-烃基-1’-氧代靛玉红衍生物置于吡啶中，与盐酸羟胺加热回流，生成3’-肟基-1’-氧代靛玉红衍生物。
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’和R5与上述“3、”中相同。
5、目标化合物1’-氧代靛玉红-3’-肟甲醚衍生物的合成
分别将“4、”中制得的各类3’-肟基-1’-氧代靛玉红衍生物在碱性醇溶液中与卤烃作用，生成相应的1’-氧代靛玉红-3’-肟甲醚衍生物。
式中：R＝CH3ON、EtON，R1＝CH3、C2H5、n-C3H7、n-C4H9、PhCH2等，R2’，R4’＝H、CH3、C2H5、n-C3H7、n-C4H9、PhCH2等。
(二)1′-氧代异靛蓝中间体及目标化合物(II-1～3)的合成
合成1′-氧代异靛蓝类化合物所需的关键中间体：苯并呋喃-2-酮(C)实际上是邻羟基苯乙酸衍生物的内酯，这C类化合物市场上有相关商品可购得。因而，可分别以中间体N1-取代靛红(A1)和N1-取代-5/7-氮杂靛红(A2/A3)为原料，以乙酸为溶剂，与苯并呋喃-2-酮(C)在无水乙酸钠促进下反应，85℃下加热，搅拌8h后，停止反应，倒入冰水中，析出固体，抽滤，干燥滤饼，经柱层析纯化后，分别得到目标产物II-1、II-2和II-3。
式中，R1可为H、D或C1～C6烷基、芳基、芳烷基、酰基、芳酰基、酰基保护的糖基和二糖基、糖基和二糖基；R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’和R5’独立地代表H、卤素、羟基、巯基、C1～C4烷基、硝基、氨基、胺基、酰氨基、C1～C4烷氧基、甲硫基、苯基、苯氧基、芳基、芳烷基、三氟甲基、酰基、芳酰基、磺酸基、氨基磺酰基、异氰酸酯基、烷基异氰酸酯基.
二、实施例
本发明通过下述实例而进一步阐明。下述实例仅以说明为目的，没有任何限制本发明覆盖范围之意。实例中所用方法，除非特别说明，通常是常规方法或产品厂家建议。
(一)仪器与试剂
本发明所制得的1’-氧代靛玉红类衍生物(I)和1′-氧代异靛蓝衍生物(II)的熔点用Mel-TEMP熔点仪测定，温度未经校正。红外光谱用Nicolet Avatar 370DTGS红外光谱仪测定。ESI-MS用HP1100LC/MSD质谱仪测定；HRMS用Agilent Q-TOF 6520高分辨质谱仪测定。薄层层析(TLC)板用硅胶GF254(青岛海洋化工厂生产)与浓度为0.8％的CMC-Na蒸馏水溶液搅拌均匀后铺成，然后再经100-110℃活化1h，置入干燥器内保存备用，于紫外灯下(波长254nm和365nm)显色；柱层析采用100-200或200-300目硅胶(青岛海洋化工厂生产)，干法装柱。1H-NMR用BruckAV-300型核磁共振仪测定，内标四甲基硅烷(TMS)。元素分析用Elementar Vario EL III仪器测定。
试剂均为市售化学纯或分析纯产品，除特别说明外，不经处理直接使用
(二)化合物制备实例
1、中间体制备
实施例1：中间体N-苄基靛红(A1类衍生物)的制备
称取1.0g靛红(0.007mol)溶解于10mLDMF中，冰浴条件下缓慢加入0.24g NaH(0.01mol)，10分钟后加入0.88g氯苄(0.007mol)，常温搅拌反应。9小时后停止反应，薄层色谱(TLC)显示仍有很少量原料未反应完。将反应液倒入冰水中，析出红色固体物质，抽滤，滤饼置于红外下干燥。柱层析精制(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)得红色固体0.85g，产率为59％；ESI-MS m/z：238.2[M+H]+，C15H11NO2(237.3)。
实施例2：中间体N-甲基-5-氮杂靛红(A2类衍生物)的制备
2.0g 1-甲基-5-氮杂吲哚(15mmol)溶于70mLAcOH中，将3.2g的CrO3预先悬浮于20mL水中，再加到上述乙酸溶液中，室温反应0.5小时(以TLC跟踪反应)，混合物用水稀释，用三氯甲烷提取3次，有机相合并水洗，脱水后浓缩，得到橙黄色1-甲基-5-氮杂靛红1.5g，产率62％；mp：140-142℃。
实施例3：中间体N-甲基-7-氮杂靛红(A3类衍生物)的制备
1.01g 1-甲基-7-氮杂吲哚(7.65mmol)溶于30mLAcOH中，将1.5g的CrO3预先悬浮于10mL水中，再加到上述乙酸溶液中，室温反应0.5小时(以TLC跟踪反应)，混合物用水稀释，用三氯甲烷提取3次，有机相合并水洗，脱水后浓缩，得到黄色1-甲基-7-氮杂靛红1.0g，产率84％；mp：159-160℃(文献mp：160-161℃)(Tatsugi，J.，Zhiwei，T.，&Izawa，Y.Animproved preparation of isatins from indoles.2001；Arkivoc(i)：67-73.)。
实施例4：中间体苯并呋喃-3-酮(B类衍生物)的制备
(1)邻羟基苯甲酸甲酯
称取30g水杨酸(0.217mol)于500mL的三颈瓶中，向其中加入150mL无水甲醇，搅拌使其溶解后，用滴液漏斗缓慢滴加90mL二氯亚砜，此时放出大量热，待滴加完毕后开始加热使回流。薄层色谱监控反应，约5小时后，反应结束。冷却后将反应液倒入250mL的茄形瓶中，减压旋蒸干甲醇，向瓶中加入200mL乙酸乙酯使残留物溶解，然后用水洗涤三次，直至水层中无荧光点，乙酸乙酯层中pH显中性。加入无水硫酸钠干燥，滤除干燥剂后减压蒸干，柱层析精制(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得无色液体32.15g，收率98％，用于下一步反应。
(2)2-乙氧羰基甲氧基苯甲酸甲酯
取上步反应所得32.15g邻羟基苯甲酸甲酯(0.213mol)溶解于150mL丙酮中，搅拌均匀后，加入72g K2CO3(0.727mol)，最后加入22.5mL氯乙酸乙酯(0.211mol)，加热使回流。反应11小时后停止反应，减压旋蒸出丙酮，加水溶解，用乙酸乙酯多次萃取，加入无水硫酸钠干燥。过滤，减压旋干，柱层析精制(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得乳白色固体48g，收率94％，用于下一步反应。
(3)2-羧甲氧基苯甲酸
取48g 2-乙氧羰基甲氧基苯甲酸甲酯(0.201mol)溶于60mL甲醇中，加入10％的KOH水溶液300mL，常温搅拌。3小时候停止反应。减压旋蒸干甲醇，加入浓HCl，搅拌直至析出白色固体，且pH值为酸性。抽滤，水洗滤饼，红外灯下干燥，得白色固体18.15g，产率为46％，用于下一步反应。
(4)3-乙酰氧基苯并呋喃
取上步反应产物分为9.0g和9.15g分别投料。取上步产物9.0g(0.046mol)和11.88g无水醋酸钠溶于300mL醋酐和47.25mL乙酸中，搅拌并加热回流。4小时后停止加热。冷却，向反应液中加入400mL水，充分搅拌，用二氯甲烷萃取，再用饱和碳酸氢钠反复洗二氯甲烷层，最后用饱和氯化钠水溶液洗涤。另9.15g(0.047mol)原料投料比及操作同上。最后将所得产物合并称重为11.06g，产率68％，用于下一步反应。
(5)苯并呋喃-3-酮
取上步产物11.06g(0.058mol)溶于80mL甲醇中，先后加入浓HCl 2.5mL，水25mL，加热搅拌使回流。1小时后停止反应。置于冰水浴中冷却，有淡黄色晶体析出。抽滤，滤饼置于红外灯下干燥，最后得淡黄色固体产物6.63g，产率为79％；ESI-MS m/z：135.1[M+H]+，C8H6O2(134.1)。
2、目标化合物I-1～3的合成实例
实施例5：N-苄基-1’-氧代靛玉红(14)
取0.35g N-苄基靛红(1.5mmol)溶解于15mL乙酸中，加入0.37g无水乙酸钠(4.5mmol)固体，搅拌，待溶解后加入0.2g苯并呋喃-3-酮(1.5mmol)，85℃加热反应。8小时后停止反应。冷却，将其倒入200mL冰水中，充分搅拌，析出褐红色固体，抽滤，干燥，柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝120∶1→石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1，v/v)纯化，再用二氯甲烷和石油醚重结晶，得0.26g红色固体产品14，产率为48％，m.p.235～237℃；IR(KBr，v，cm-1)：3435，3326，3318，1706，1654，1595，1465，1400，1361，1305，1162，1081，954；
ESI-MS m/z：392.2[M+K]+，C23H15NO3(353.4)；
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：8.92(d，J＝7.60Hz，1H，Ar-H)，7.86(t，J＝7.00Hz，2H，Ar-H)，7.56(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.35～7.32(m，7H，Ar-Hs)，7.10(t，J＝7.60Hz，1H，Ar-H)，6.71(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，4.99(s，2H，Ar-CH2)；
Anal.for C23H15NO3Calcd(％)：C 78.17，H 4.28，N 3.96；
Found(％)：C 78.09，H 4.40，N 3.68.
实施例6：N-苄基-1’-氧代靛玉红-3’-肟(38)
将0.2g N-苄基-1'-氧代靛玉红(0.57mmol)溶于12mL甲醇中，加入4mL无水吡啶与0.1g盐酸羟胺(1.4mmol)，加热回流1小时，冷却浓缩除去大部分溶剂，剩余物倾入到60mL碎冰中，剧烈搅拌，过滤得橙色固体，硅胶柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，v/v)，得0.16gN-苄基-1’-氧代靛玉红-3’-肟(38)，橙色固体，收率75％；m.p.：253-255℃；IR(KBr，v，cm-1)：3240，3060，3028，2804，2775，1668，1614，1589，1463，1332，1213，1170，1018，997，696；
ESI-MS：369.1[M+H]+，C23H16N2O3(368.4)；
1H NMR(AV-300，D6-DMSO，ppm)δ：13.7(s，1H，N-OH)，8.90(d，J＝7.60Hz，1H，Ar-H)，7.82(t，J＝7.00Hz，2H，Ar-H)，7.53(d，J＝8.55Hz，1H，Ar-H)，7.32～7.30(m，7H，Ar-Hs)，7.11(t，J＝7.60Hz，1H，Ar-H)，6.67(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，4.94(s，2H，Ar-CH2)；
Anal.for C23H16N2O3Calcd(％)：C 74.99，H 4.38，N 7.60；
Found(％)：C.74.51，H.4.60，N.7.42.
实施例7：N-苄基-1’-氧代靛玉红-3’-肟甲醚(56)
1.5g N-苄基-1’-氧代靛玉红-3’-肟(4.1mmol)加到5％KOH无水乙醇溶液50mL中，微热溶解，过滤，搅拌下向滤液中滴加CH3I 3mL，反应放热，析出暗红色沉淀，搅拌0.5小时后，抽滤，用水洗至中性，干燥后得暗红色粗品，粗品用丙酮重结晶，得1.22g N-苄基-1’-氧代靛玉红-3’-肟甲醚(56)，暗红色晶体，收率78％；mp：201-200℃；
ESI-MS：383.0[M+H]+，C24H18N2O3(382.4)；
1H-NMR(AV-300，D6-DMSO，ppm)δ：4.26(s，3H，O-CH3)，4.88(s，2H，N-CH2)，8.92(d，J＝7.60Hz，1H，Ar-H)，7.76(t，J＝7.00Hz，2H，Ar-H)，7.52(d，J＝8.55Hz，1H，Ar-H)，7.30～7.27(m，7H，Ar-Hs)，7.11(t，J＝7.60Hz，1H，Ar-H)，6.69(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)；
Anal..For C24H18N2O3Calcd(％)：C 75.38，H 4.74，N 7.33；
Found(％)：C 75.19，H 4.59，N 7.48.
3、各种目标化合物I-1～I-3的合成
(1)I-1类：1'-氧代靛玉红衍生物1～60的合成
实施例8：按照上述实施例5制备N-苄基-1'-氧代靛玉红(14)的方法，合成了计24个1’-氧代靛玉红类化合物1-24。
实施例9：按照上述实施例6制备N-苄基-1’-氧代靛玉红3’-肟(38)的方法，合成了计24个1’-氧代靛玉红-3’-肟类化合物25-48。
实施例10：按照上述实施例7制备N-苄基-1’-氧代靛玉红-3’-肟甲醚(56)的方法，合成了计12个1'-氧代靛玉红-3’-肟甲醚类化合物49-60。
化合物1-60的分子结构见表1，所有这些新化合物均经红外光谱(IR)、质谱(ESI-MS)、氢谱(1H-NMR)和元素分析结构确证。
式I-1中，R2、R2’、R4’、R5’分别为H，其余见表1：
表1 1’-氧代靛玉红类(I-1)衍生物1-60的结构
(2)I-2类：1’-氧代-5-氮杂靛玉红衍生物61～74的合成
实施例11：N-正丁基-1'-氧代-5-氮杂靛玉红(69)
取0.31g N-正丁基-5-氮杂靛红(1.5mmol)溶解于15mL乙酸中，加入0.37g无水乙酸钠(4.5mmol)固体，搅拌，待溶解后加入0.2g苯并呋喃-3-酮(1.5mmol)，85℃加热反应。8小时后停止反应。冷却，将其倒入200mL冰水中，充分搅拌，析出褐红色固体，抽滤，干燥，柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶1，v/v)纯化，再用二氯甲烷和石油醚重结晶，得0.25g褐红色固体产品69，产率为52％，m.p.141～143℃；IR(KBr，v，cm-1)：3428，3290，3133，2946，1675，1627，1612，1594，1455，1402，1384，1197，1116，981，748；
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.91(dd，J＝0.90，7.80Hz，1H，Ar-H)，8.43(d，J＝7.60Hz，1H，Ar-H)，8.02(dd，J＝0.90，7.80Hz，1H，Ar-H)，7.33(t，J＝7.72Hz，1H，Ar-H)，7.10(t，J＝7.72Hz，1H，Ar-H)，6.98(m，1H，Ar-H)，6.86(d，J＝7.60Hz，1H，Ar-H)，167-176(m，4H，N-CH2CH2-)，1.41-1.45(m，2H，CH2)，0.99(s，3H，CH3)；
ESI-MS m/z：359.2[M+K]+，C19H16N2O3(320.3)
Anal.for C19H16N2O3Calcd(％)：C 71.24，H 5.03，N 8.78；
Found(％)：C 71.05，H 5.10，N 8.69.
实施例12：按照上述实施例11制备N-正丁基-1’-氧代-5-氮杂靛玉红(69)的方法，以及实施例6制备1’-氧代靛玉红3’-肟(38)与实施例7制备1’-氧代靛玉红-3’-肟甲醚(56)的方法分别合成了计14个1’-氧代-5-氮杂靛玉红类(I-2)化合物61-74。
1’-氧代-5-氮杂靛玉红衍生物61-74的分子结构见表2，所有这些新化合物均经红外光谱(IR)、质谱(ESI-MS)、氢谱(1H-NMR)和元素分析结构确证。
式I-2中，R2’、R4’、R5’分别为H，其余见表2：
表2 1’-氧代-5-氮杂靛玉红类(I-2)衍生物61-74的结构
(3)I-3类：1’-氧代-7-氮杂靛玉红衍生物75～90的合成
实施例13：N-异丙基-1’-氧代-7-氮杂靛玉红(80)
取0.29g N-异丙基靛红(1.5mmol)溶解于15mL乙酸中，加入0.37g无水乙酸钠(4.5mmol)固体，搅拌，待溶解后加入0.2g苯并呋喃-3-酮(1.5mmol)，85℃加热反应。8小时后停止反应。冷却，将其倒入200mL冰水中，充分搅拌，析出红色固体，抽滤，干燥，柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝5∶1，v/v)纯化，再用二氯甲烷和石油醚重结晶，得0.20g红色固体产品80，产率为43％，m.p.215～216℃；IR(KBr，v，cm-1)：3411，3307，3101，2981，1700，1658，1592，1467，1429，1371，1315，1253，1180，1097，1054，781，744；
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.92(dd，J＝1.15，7.80Hz，1H，Ar-H)，8.44(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.99-8.03(m，1H，Ar-H)，7.31-7.35(m，1H，Ar-H)，7.10(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，7.04(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，6.97(dd，J＝1.15，7.80Hz，1H，Ar-H)，4.70(m，1H，N-CH)，1.55(d，6H，2CH3)；
ESI-MS m/z：339.1[M+Na]+，C18H14N2O3(306.3)
Anal.for C18H14N2O3Calcd(％)：C 70.58，H 4.61，N 9.15；
Found(％)：C 70.46，H 4.52，N 9.04.
实施例14：按照上述实施例13制备N-异丙基-1’-氧代-7-氮杂靛玉红(80)的方法，以及实施例6制备1’-氧代靛玉红3’-肟(38)与实施例7制备1’-氧代靛玉红-3’-肟甲醚(56)的方法分别合成了计16个1’-氧代-7-氮杂靛玉红类(I-3)化合物75-90。
1’-氧代-7-氮杂靛玉红衍生物75-90的分子结构见表3，所有这些新化合物均经红外光谱(IR)、质谱(ESI-MS)、氢谱(1H-NMR)和元素分析结构确证。
式I-2中，R2、R2’、R4’分别为H，其余见表3：
表3 1’-氧代-7-氮杂靛玉红类(I-3)衍生物75-90的结构
4、目标化合物II-1～II-3的合成实例
实施例15：N-甲基-1’-氧代异靛蓝(93)
取0.24g N-甲基靛红(1.5mmol)溶解于15mL乙酸中，加入0.37g无水乙酸钠(4.5mmol)固体，搅拌，待溶解后加入0.2g苯并呋喃-2-酮(1.5mmol)，85℃加热反应。8小时后停止反应。冷却，将其倒入200mL冰水中，充分搅拌，析出紫色固体，抽滤，干燥，柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝6∶1，v/v)纯化，再用二氯甲烷和石油醚重结晶，得0.21g深紫色固体产品93，产率为62％，m.p.232～233℃；IR(KBr，v，cm-1)：3442，3238，3131，3022，1702，1618，1591，1485，1463，1398，1324，1282，1214，1106，1047，868 594；
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.31(d，J＝8.00Hz，1H，Ar-H)，9.05(d，J＝8.00Hz，1H，Ar-H)，7.49-7.43(m，2H，Ar-H)，7.28-7.24(m，1H，Ar-Hs)，7.16-7.12(m，2H，Ar-H)，6.82(d，J＝7.50Hz，1H，Ar-H)，3.32(s，3H，N-CH3)；
ESI-MS m/z：278.1[M+H]+，300.1[M+Na]+，C17H11NO3(277.3)
Anal.for C17H11NO3Calcd(％)：C 73.64，H 4.00，N 5.05；
Found(％)：C 73.51，H 4.09，N 5.14.
实施例16：按照上述实施例15制备N-甲基-1’-氧代异靛蓝(93)的方法，合成了计30个1’-氧代异靛蓝类(II-1)化合物91-120。
1’-氧代异靛蓝衍生物91-120的分子结构见表4，所有这些新化合物均经红外光谱(IR)、质谱(ESI-MS)、氢谱(1H-NMR)和元素分析结构确证。
式II-1中，R2、R2’、R4’和R5’分别为H，其余见表4：
表4 1’-氧代异靛蓝类(II-1)衍生物91-120的结构
实施例17：N-乙基-1’-氧代-5-氮杂异靛蓝(127)
取0.26g N-乙基-5-氮杂靛红(1.5mmol)溶解于15mL乙酸中，加入0.37g无水乙酸钠(4.5mmol)固体，搅拌，待溶解后加入0.2g苯并呋喃-2-酮(1.5mmol)：85℃加热反应。8小时后停止反应。冷却，将其倒入200mL冰水中，充分搅拌，析出紫色固体，抽滤，干燥，柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝6∶1，v/v)纯化，再用二氯甲烷和石油醚重结晶，得0.28g深紫色固体产品127，产率为65％，m.p.212～214℃；IR(KBr，v，cm-1)：3434，3121，2985，1718，1695，1606，1479，1456，1398，1384，1159，1105，983，762，638；
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.29(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，9.01(d，J＝8.40Hz，1H，Ar-H)，7.52-7.47(m，2H，Ar-H)，7.23-7.20(m，1H，Ar-Hs)，7.05-7.02(m，1H，Ar-H)，6.72(s，1H，Ar-H)，3.86(q，2H，N-CH2)，1.32(t，3H，CH3)；
ESI-MS m/z：293.1[M+H]+，315.1[M+Na]+，C17H12N2O3(292.3)
Anal.for C17H12N2O3Calcd(％)：C 69.86，H 4.14，N 9.58；
Found(％)：C 69.99，H 4.05，N 9.46
实施例18：按照上述实施例17制备N-乙基-1’-氧代-5-氮杂异靛蓝(127)的方法，合成了计15个1’-氧代-5-氮杂异靛蓝类(II-2)化合物121-135。
1’-氧代-5-氮杂异靛蓝衍生物121-135的分子结构见表5，所有这些新化合物均经红外光谱(IR)、质谱(ESI-MS)、氢谱(1H-NMR)和元素分析结构确证。
式II-2中，R2、R2’、R4’分别为H，其余见表5：
表5 1’-氧代-5-氮杂异靛蓝类(II-2)衍生物121-135的结构
实施例19：N-甲基-1’-氧代-7-氮杂异靛蓝(139)
取0.24g N-甲基-7-氮杂靛红(1.5mmol)溶解于15mL乙酸中，加入0.37g无水乙酸钠(4.5mmol)固体，搅拌，待溶解后加入0.2g苯并呋喃-2-酮(1.5mmol)，85℃加热反应。8小时后停止反应。冷却，将其倒入200mL冰水中，充分搅拌，析出紫色固体，抽滤，干燥，柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝6∶1，v/v)纯化，再用二氯甲烷和石油醚重结晶，得0.25g深紫色固体产品139，产率为61％，m.p.261～263℃；IR(KBr，v，cm-1)：3438，3175，3126，1697，1618，1598，1457，1403，1384，1347，1101，984；
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.32(d，J＝8.20Hz，1H，Ar-H)，9.04(d，J＝8.20Hz，1H，Ar-H)，7.50-7.44(m，2H，Ar-H)，7.29-7.25(m，1H，Ar-Hs)，7.17-7.14(m，1H，Ar-H)，6.83(d，J＝7.80Hz，1H，Ar-H)，3.35(s，3H，N-CH3)；
ESI-MS m/z：279.1[M+H]+，301.1[M+Na]+，C16H10N2O3(278.3)
Anal.for C16H10N2O3Calcd(％)：C 69.06，H 3.62，N 10.07；
Found(％)：C 69.11，H 3.51，N 10.16.
实施例20：按照上述实施例19制备N-甲基-1’-氧代-7-氮杂异靛蓝(139)的方法，合成了计18个1’-氧代-7-氮杂异靛蓝类(II-3)化合物136-153。
1’-氧代-7-氮杂异靛蓝衍生物136-153的分子结构见表6，所有这些新化合物均经红外光谱(IR)、质谱(ESI-MS)、氢谱(1H-NMR)和元素分析结构确证。
式II-3中，R2、R2’、R4’分别为H，其余见表6：
表6 1’-氧代-7-氮杂异靛蓝类(II-3)衍生物136-153的结构
三、体外抗肿瘤活性测试
实施例21：
(一)材料与仪器
1.肿瘤细胞：人肝癌细胞HepG-2，人肺腺癌细胞A549，购自中科院细胞所。
2.试剂RPMI Medium1640(美国GIBCOBRL公司)，小牛血清(杭州四季青生物工程公司)，MTT(Sigma公司)，HEPES(上海丽珠东风生物技术有限公司)，L-谷氨酰胺(日本进口分装)，二甲基亚砜(DMSO，分析纯)；
被测样品：1’-氧代靛玉红类(I)和1’-氧代异靛蓝类(II)化合物90个(自制，化合物编号见表7)；
对照品：1-乙基-靛玉红(154)，1-乙基-3’-肟基靛玉红(155)，自制，经结构鉴定。
3.试剂的配制
a、细胞培养液：1640培养基10.4g，NaHCO32.1g，谷氨酰胺0.3g，HEPES 5.95g，青霉素10万单位，链霉素10万单位，溶于1000mL双蒸水中，用微孔滤膜过滤除菌，分装后在-20℃下保存，使用前加入灭活的小牛血清；
b、小牛血清：56℃水浴30min灭活，分装后-20℃保存；
c、MTT：以PBS配制成5mg/mL，避光，4℃保存，两周内有效；
d、PBS：NaCl 8.00g，KCl 0.20g，Na2HPO4.12H2O 3.4g，KH2PO4 0.20g于37℃水浴下充分溶于双蒸水中，定溶于1000mL，分装后4℃保存；
e、被测样品90个，对照品154与155实验时用DMSO配成溶液，-20℃保存。
4.主要仪器：
CO2培养箱(GB16型，德国Heraeus公司产品)；净化工作台(SW-CJ-1F，苏州安泰空气技术有限公司)；水平式离心机(LXJ-II型，上海医疗器械三厂)；酶联免疫检测仪(BIORAD Model550，美国)；倒置生物显微镜(XSZ-D2，重庆光学仪器厂)；快速混匀器(SK-1型，常州国华电器有限公司)；电热恒温水槽(DK-8D型，上海医用恒温设备厂)；流式细胞仪(FACSCalibur，美国B-D公司产品)；平板振荡器(752-A型，上海医用分析仪器厂)；电子天平(BS110S型，德国Sartorius公司产品)。
(二)方法
1.细胞培养
肿瘤细胞接种于含10％小牛血清的1640培养液中，置于37℃、5％CO2培养箱中，每2-3天传代一次，实验时取对数生长期细胞。
2.实验分组
实验取对数生长期细胞，混匀后计数，苔盼蓝染色，计数活细胞数在98％以上，将细胞均分为若干组：空白对照组(细胞悬液)和实验组(细胞悬液+药)。
3.MTT法测定IC50值(半数抑制量)
每种药物以DMSO配置成浓度为20mmol的储备液(4小时内实验).实验时以含10％小牛血清的RPMI1640培养液，采用无菌操作技术分别配制浓度为80μM含药培养液，药物浓度以2倍递增(1.25-20μM)。
选择对数生长期各肿瘤细胞，离心，计数，用含10％小牛血清的1640培养液稀释，调整浓度为5×104/mL，接种于96孔板，每孔5000细胞/200μL，于37℃，5％CO2条件下培养24h后，按以上药物浓度共接种6组(包括1个对照组)，每组设立8个复孔。孵育72小时后，进行MTT快速比色，在酶标仪上以540nm为测定波长，630nm为参比波长测定吸光度(A)值.按照下式求出抑制率：
以浓度-抑制率曲线求出回归方程，得出被测样品的50％抑制浓度(IC50，μM)。
(三)结果：上面所制得90个化合物分别抑制肿瘤细胞A549和HepG2增殖的IC50(μM)数据列于表7中。
表7 1’-氧代靛玉红类(I)与1’-氧代异靛蓝类(II)衍生物抑制肿瘤细胞A549和HepG2增殖的IC50(μM)
注：表中对照品154和155分子结构如下：
1-乙基-靛玉红(154)，1-乙基-3’-肟基靛玉红(155)
四、三维计算机辅助药物设计方法验证
实施例22：三维计算机辅助药物设计方法(Computer-aided drug design，CADD)表明1’-氧代-7-氮杂靛玉红与7-氮杂靛玉红一样，能与CDK2在相同的结构域结合，并能保留类似的结合能力。
7-氮杂-1’-氧代靛玉红与7-氮杂靛玉红虽然是不同类型的化合物，但它们的立体空间结构类似，因此它们的分子靶点以及与其靶点的相互作用也可能类似，进而产生类似的生物学活性。基于这一推测，我们利用CADD分别将7-氮杂-1’-氧代靛玉红分子(75)及其对应的非氧代的7-氮杂靛玉红分子(分子结构如下)与CDK2进行对接研究，发现它们与CDK2的结合能力相似(图1)。这一结果从另一侧面表明将7-氮杂靛玉红的1’-位的NH替换成O原子不会对这类分子的抗肿瘤作用机制产生重大影响。同时也说明，利用三维计算机辅助药物设计方法(如对接等方法)同样适合于指导氧代靛玉红类(I)和氧代异靛蓝类(II)分子的结构修饰研究。
实施例23：三维计算机辅助药物设计方法证明N-甲基-1’-氧代异靛蓝(93)将能保留对STAT3抑制作用。
已知N-甲基异靛蓝(N-methylisoindigo，分子结构如下)是STAT3抑制剂，可与人源STAT3-SH2结构域结合口袋对应氨基酸残基相互作用形成氢键，对接打分为93.9797。N-甲基-1’-氧代异靛蓝(93)与N-甲基异靛蓝类化合物立体空间结构类似，因此它们能存在相似的作用机制，即N-甲基-1’-氧代异靛蓝类化合物会保留对STAT3的抑制作用。基于这一推测，我们利用CADD将N-甲基-1’-氧代异靛蓝分子(93)与人源STAT3-SH2进行对接研究，发现它与STAT3-SH2的亦有相似对接结果与方式(图2)。这一结果从另一侧面表明将N-甲基异靛蓝的1’-位的NH替换成O原子不会对这类分子的抗肿瘤作用机制产生重大影响。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。

Claims (13)

1.结构如以下通式I-1、I-2和I-3所示的苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物，其光学异构体、外消旋体、顺反异构体及其任意组合，或其药学上可接受的盐：
其中，R1选自：C1～C6烷基、芳烷基和糖基；
R2选自：H和C1～C4烷基；
R3选自：H和C1～C4烷基；
R4选自：H和卤素；
R5为H；
R2’为H；
R3’选自：H和卤素；
R4’和R5’为H；
条件是，通式I-1中，R2、R2’、R4’和R5’为H；
R为氧原子或NOR6基团，其中R6为H或者未取代的C1～C6直链或支链烷基。
2.如权利要求1所述的苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物，其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述糖基为核糖基或葡糖基，和/或R1为C1～C6烷基。
3.如权利要求1至2任一所述的苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物，其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐包括无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1，5)、亚细亚酸、甘珀酸、甘草次酸、齐墩果酸、山楂酸、熊果酸、科罗索酸、白桦酸、桃檬酸、乳香酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
4.下式I-1所示的化合物，其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合，或其药学上可接受的盐，
其特征在于，所述化合物选自以下化合物编号所示的化合物，各化合物中R2、R2’、R4’和R5’为H，R1、R3、R4、R5、R3’和R如下所示：
5.如权利要求4所述的苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物，其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐包括无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1，5)、亚细亚酸、甘珀酸、甘草次酸、齐墩果酸、山楂酸、熊果酸、科罗索酸、白桦酸、桃檬酸、乳香酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
6.下式I-2所示的化合物，其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合，或其药学上可接受的盐，
其特征在于，所述化合物选自以下化合物编号所示的化合物，各化合物中R2’、R4’和R5’为H，R1、R2、R4、R5、R3’和R如下所示：
7.如权利要求6所述的苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物，其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合，或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐包括无机酸或有机酸所形成的盐，所述的无机酸包括：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；所述的有机酸包括：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1，5)、亚细亚酸、甘珀酸、甘草次酸、齐墩果酸、山楂酸、熊果酸、科罗索酸、白桦酸、桃檬酸、乳香酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
8.一种药物组合物，其特征在于，它包含有：(a)权利要求1至7任一所述的苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物，其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合，或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为：小容量注射剂，中容量注射剂，大容量注射剂，粉针注射剂，注射用乳剂，片剂，丸剂，胶囊剂，膏剂，霜剂，贴剂，搽剂，粉剂，喷雾剂，植入剂，滴剂，栓剂，软膏剂，纳米制剂，或脂质体。
10.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤：
将(a)权利要求1至7任一所述的苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物，其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合，或其药学上可接受的盐；和(b)药学上可接受的载体进行混合，从而形成药物组合物。
11.权利要求1至7任一所述的苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物，其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合，或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗因细胞周期蛋白依赖性激酶异常、因糖原合成酶激酶-3异常、或因JAK-STAT信号转导通路失调所导致的疾病的药物中的应用。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，该药物用于预防或治疗糖代谢紊乱、炎性和自身免疫性疾病、神经退化性疾病、精神性疾病、组织增生性疾病、肥胖、骨质疏松、衰老、病毒感染或肿瘤。
13.权利要求1至7任一所述的苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物，其光学异构体、外消旋体、顺反异构体以及任意组合，或其药学上可接受的盐在制备细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂、糖原合成酶激酶-3抑制剂、酪氨酸激酶JAK或转录因子STAT的抑制剂中的应用。
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