JP2016519167A - ベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体およびその調製と応用 - Google Patents
ベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体およびその調製と応用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016519167A JP2016519167A JP2016515609A JP2016515609A JP2016519167A JP 2016519167 A JP2016519167 A JP 2016519167A JP 2016515609 A JP2016515609 A JP 2016515609A JP 2016515609 A JP2016515609 A JP 2016515609A JP 2016519167 A JP2016519167 A JP 2016519167A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- acid
- pharmaceutically acceptable
- indole
- derivative
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
Xue Bao 1985; 20(11):821-826.; Ji, X., Zhang, F., Liu, Y. & Gu, Q. Studies on the antineoplastic action of N-methylisoindigotin. Yao Xue Xue Bao . 1985; 20(4):247-251.)。メシル酸イマチニブ(Imatinib Mesylate)が開発される前に、インジルビンとメイソインジゴは中国で慢性顆粒球性白血病に対する一番有効な薬物である。作用機序が異なるため、インジルビン系化合物はメシル酸イマチニブ耐性の患者にも適用できる(Kim, W. et al. 5'-OH-5-nitro-Indirubin oxime (AGM130), an Indirubin derivative, induces apoptosis of Imatinib-resistant chronic myeloid leukemia cells. Leuk. Res. 2013; 37(4):427-433.)。
R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’およびR5’は独立にH、D、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜C4アルキル基、ニトロ基、アミノ基、アミン基、アミド基、或いは無置換または1〜3個の置換基を有する、以下の群から選ばれる基を表す:C1〜C4アルコキシ基、メチルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、アリール基、アラルキル基、トリフルオロメチル基、アシル基、アロイル基、スルホニル基、スルファモイル基、イソシアネート基、アルキルイソシアネート基;ただし、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、ニトロ基、またはアミノ基から選ばれる;
Rは酸素原子、硫黄原子、セレン原子である;或いはRはNR6またはNOR6基であり、ただし、R6はH、或いは無置換または1〜3個の置換基を有する、以下の群から選ばれる基である:C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基、アリール基、アラルキル基、C3〜C6脂肪族環式基、アシル基、アロイル基、スルホニル基、ホスホリル基;ただし、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、ニトロ基、またはアミノ基から選ばれる。
R1はH、D、C1〜C6アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル基、アシル基で保護されるグリコシル基、グリコシル基であり;
R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’およびR5’はそれぞれ独立にH、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜C4アルキル基、アミノ基、アミン基、アミド基、C1〜C4アルコキシ基、メチルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、アリール基、アラルキル基、トリフルオロメチル基、アシル基、アロイル基、スルホニル基、イソシアネート基を表し;
上記グリコシル基はアラビノース、キシロース、リボース、マンノースおよびグルコースであり;
Rは酸素原子、硫黄原子、セレン原子である;或いはRはNR6またはNOR6基であり、ただし、R6はH、C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基、アリール基、アラルキル基、C3〜C6脂肪族環式基、アシル基、アロイル基、スルホニル基、ホスホリル基である;
ことが好ましい。
通常、本発明の化合物は本文に記載の疾患を有効に治療できる量で投与される。本発明の化合物は任意の適切な経路により、当該経路に適合する医薬組成物の形態で、且つ有効に治療できると予想される投与量で投与される。
本文に記載の疾患を治療するために、本発明の化合物自身は化合物として投与できる。別法として、薬学的に許容される塩は、それが母体化合物よりも大きな水溶性を有するので、医学的応用に適合する。
本発明の化合物は、多種の症状または疾病状態を治療するように、単独でまたは他の治療剤と組み合わせて使用することができる。本発明の化合物と他の治療剤は同時に(同一の剤型でまたは単独の剤型で)または順番に投与することができる。
以下、図面および具体的な実施例に基づいて本発明をさらに説明する。以下の実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。
(一)、1’−オキソインジルビン中間体および目的化合物(I−1〜3)の合成
1、中間体N1−置換イサチン(A1)およびN1−置換−5/7−アザイサチン(A2/A3)の合成:
各種の置換イサチンをそれぞれ原料として、N−1位をアルキル化して、産物:N1−アルキル−インドール−2,3−ジオン(A1)を得た;
各種の置換5/7−アザインドールをそれぞれ原料として、まずN−1位をアルキル化して、その後、CrO3およびCH3COOHの作用により酸化反応をさせて、産物:N1−アルキル−5−アザインドール−2,3−ジオン(A2)およびN1−アルキル−7−アザインドール−2,3−ジオン(A3)をそれぞれ得た。
各種の置換サリチル酸を出発原料として、エステル化、エチルクロロアセテートによる置換、エステルの加水分解反応、酢酸無水物による環化、酸性条件下での加水分解反応を経って、中間体ベンゾフラン−3−オン(B)を得た。
中間体N1−置換イサチン(A1)およびN1−置換−5/7−アザイサチン(A2/A3)をそれぞれ原料として、酢酸を溶媒として、ベンゾフラン−3−オン(B)と無水酢酸ナトリウムの存在下で反応させ、85℃で8h加熱、攪拌した後、反応を停止させ、氷水に流し、固体を析出させ、吸引濾過し、ケーキを乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製した後、目的産物I−1、I−2およびI−3をそれぞれ得た。
Rは酸素原子、硫黄原子、セレン原子である;或いはRはNR6またはNOR6基であり、ただし、R6はH、C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基、アリール基、アラルキル基、C3〜C6脂肪族環式基、アシル基、アロイル基、スルホニル基、ホスホリル基である。
4、目的化合物3’−オキシミド−1’−オキソインジルビン誘導体の合成
5、目的化合物1’−オキソインジルビン−3’−オキシムメチルエーテル誘導体の合成
「4、」で得られた各種の3’−オキシミド−1’−オキソインジルビン誘導体をそれぞれ塩基性アルコール溶液中でハロカーボンと作用させ、相応の1’−オキソインジルビン−3’−オキシムメチルエーテル誘導体を生成した。
1’−オキソイソインジゴ系化合物の合成に必要な肝心な中間体であるベンゾフラン−2−オン(C)は実際、オルトヒドロキシフェニル酢酸誘導体のラクトンであり、当該C系化合物として、関連の商品は市販されている。したがって、中間体N1−置換イサチン(A1)およびN1−置換−5/7−アザイサチン(A2/A3)をそれぞれ原料として、酢酸を溶媒として、ベンゾフラン−2−オン(C)と無水酢酸ナトリウムの存在下で反応させ、85℃で8h加熱、攪拌した後、反応を停止させ、氷水に流し、固体を析出させ、吸引濾過し、ケーキを乾燥し、カラムクロマトグラフィーにより精製した後、目的産物II−1、II−2およびII−3をそれぞれ得た。
下記実施例により本発明をさらに説明する。下記実施例は説明のためのものだけであり、本発明の範囲の制限になるつもりはない。特に断らない限り、通常、実施例で使用される方法は常用の方法またはメーカーの薦めである。
本発明で得られた1’−オキソインジルビン誘導体(I)および1’−オキソイソインジゴ誘導体(II)の融点はMel-TEMP融点計で測定され、温度は補正されなかった。赤外スペクトルはNicolet Avatar 370 DTGS赤外スペクトルメーターで測定された。ESI-MSはHP1100LC/MSD質量分析計で測定され;HRMSはAgilent Q-TOF 6520高分解能質量分析計で測定された。薄層クロマトグラフィー(TLC)プレートは、シリカゲルGF254(青島海洋化学工場により生産)と濃度0.8%のCMC−Naの蒸留水溶液を均一に攪拌してから張ったものであり、その後、100〜110℃で1h活性化させ、乾燥機に置いて保管し、使用に備え、紫外線ランプ(波長254nmと365nm)で発色した;カラムクロマトグラフィーは100〜200または200〜300メッシュのシリカゲル(青島海洋化学工場により生産)を採用し、乾式法で充填した。1H−NMRはBruckAV-300型核磁気共鳴分光計で測定され、内部標準物質はテトラメチルシラン(TMS)であった。元素分析はElementar Vario EL III設備で測定された。
1、中間体の調製
1.0gイサチン(0.007mol)を秤量し、10mL DMFに溶解させ、氷浴条件下で0.24g NaH(0.01mol)をゆっくり加え、10分後に0.88g塩化ベンジル(0.007mol)を加え、常温で攪拌して反応させた。9時間後に反応を停止させたが、薄層クロマトグラフィー(TLC)によれば、僅かの原料がまだ反応しきれなかった。反応液を氷水に流し、赤色の固体物質を析出させ、吸引濾過し、ケーキを赤外線に晒して乾燥した。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=4:1)により精製し、赤色固体を0.85g得、収率は59%であった;ESI-MS m/z:238.2[M+H]+,C15H11NO2(237.3)。
2.0g 1−メチル−5−アザインドール(15mmol)を70mL AcOHに溶解させ、3.2gのCrO3を予め20mL水に懸濁させてから上記酢酸溶液に加え、室温で0.5時間反応させ(TLCにより反応をモニターした)、混合物を水で希釈し、トリクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、脱水して濃縮し、オレンジ色の1−メチル−5−アザイサチンを1.5g得、収率は62%であった;mp:140〜142℃。
1.01g 1−メチル−7−アザインドール(7.65mmol)を30mL AcOHに溶解させ、1.5gのCrO3を予め10mL水に懸濁させてから上記酢酸溶液に加え、室温で0.5時間反応させ(TLCにより反応をモニターした)、混合物を水で希釈し、トリクロロメタンで3回抽出し、有機相を合わせ、水で洗浄し、脱水して濃縮し、黄色の1−メチル−7−アザイサチンを1.0g得、収率は84%であった;mp:159〜160℃(文献mp:160〜161℃) (Tatsugi, J., Zhiwei, T., & Izawa,Y. An improved preparation of isatins from indoles. 2001; Arkivoc (i):67-73.)。
(1)オルトヒドロキシ安息香酸メチル
30gサリチル酸(0.217mol)を500mLの三つ口フラスコに秤量し、それに150mL無水メタノールを加え、攪拌して溶解させた後、滴下ロートで90mL塩化チオニルをゆっくり滴下し、このとき大量の熱が放出され、滴下終了後、加熱して還流を開始した。薄層クロマトグラフィーにより反応をモニターし、約5時間後に反応が終了した。冷却後、反応液を250mLのナスフラスコに流し、減圧で回転蒸発によりメタノールを乾燥し、フラスコに200mL酢酸エチルを加えて残留物を溶解させ、その後、水層に蛍光点がなくなるまで水で3回洗浄し、酢酸エチル層中のpHが中性になった。無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、乾燥剤を濾過で除去した後、減圧で蒸発乾燥し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製し、無色液体を32.15g得、収率は98%であり、次の反応に用いた。
前の反応で得られた32.15gオルトヒドロキシ安息香酸メチル(0.213mol)を150mLアセトンに溶解させ、均一に攪拌した後、72g K2CO3(0.727mol)を加え、最後に22.5mLエチルクロロアセテート(0.211mol)を加え、加熱して還流させた。11時間反応させた後、反応を停止させ、減圧で回転蒸発によりアセトンを除去し、水を加えて溶解させ、酢酸エチルで複数回抽出し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。濾過し、減圧で回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により精製し、乳白色固体を48g得、収率は94%であり、次の反応に用いた。
48g 2−エトキシカルボニルメトキシ安息香酸メチル(0.201mol)を60mLメタノールに溶解させ、10%のKOH水溶液300mLを加え、常温で攪拌した。3時間後に反応を停止させた。減圧で回転蒸発によりメタノールを乾燥し、濃HClを加え、白色固体が析出し且つpH値が酸性になるまで攪拌した。吸引濾過し、ケーキを水で洗浄し、赤外線ランプで乾燥し、白色固体を18.15g得、収率は46%であり、次の反応に用いた。
前の反応の産物を取り、9.0gと9.15gに分けてそれぞれ仕込んだ。前の工程の産物9.0g(0.046mol)と11.88g無水酢酸ナトリウムを300mL酢酸無水物と47.25mL酢酸に溶解させ、攪拌して加熱還流した。4時間後に加熱を停止させた。冷却し、反応液に400mL水を加え、十分に攪拌し、ジクロロメタンで抽出し、さらに飽和炭酸水素ナトリウムによるジクロロメタン層の洗浄を繰り返し、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。また、9.15g(0.047mol)の原料の仕込み比および取り扱いは上記と同様であった。最後に、得られた産物を合わせて秤量したところ、重量は11.06gであり、収率は68%であり、次の反応に用いた。
前の工程の産物11.06g(0.058mol)を80mLメタノールに溶解させ、濃HCl 2.5mL、水25mLを順番に加え、加熱攪拌して還流した。1時間後に反応を停止させた。氷水浴中で冷却したところ、浅黄色結晶が析出した。吸引濾過し、ケーキを赤外線ランプに晒して乾燥し、最後に浅黄色固体として産物を6.63g得、収率は79%であった;ESI-MS m/z:135.1[M+H]+,C8H6O2(134.1)。
0.35g N−ベンジルイサチン(1.5mmol)を15mL酢酸に溶解させ、0.37g無水酢酸ナトリウム(4.5mmol)固体を加え、攪拌し、溶解した後0.2gベンゾフラン−3−オン(1.5mmol)を加え、85℃で加熱して反応させた。8時間後に反応を停止させた。冷却し、200mL氷水に流し、十分に攪拌し、褐赤色固体を析出させ、吸引濾過し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=120:1→石油エーテル:酢酸エチル=6:1,v/v)により精製し、さらにジクロロメタンと石油エーテルで再結晶し、赤色固体として製品14を0.26g得、収率は48%であった。m.p.235〜237℃;IR (KBr, ν, cm-1): 3435, 3326, 3318,1706, 1654, 1595,1465, 1400, 1361, 1305, 1162, 1081, 954;
ESI-MS m/z :392.2[M+K]+,C23H15NO3(353.4);
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ :8.92(d,J =7.60Hz,1H,Ar-H),7.86(t,J=7.00Hz,2H,Ar-H),7.56(d,J=7.80Hz,1H,Ar-H),7.35〜7.32(m,7H,Ar-Hs),7.10(t,J=7.60Hz,1H,Ar-H),6.71(d,J =7.80Hz,1H,Ar-H),4.99(s,2H,Ar-CH2) ;
C23H15NO3の解析 計算値(%) :C 78.17,H 4.28 ,N 3.96 ;
実測値(%) :C 78.09,H 4.40,N 3.68.
0.2g N−ベンジル−1’−オキソインジルビン(0.57mmol)を12mLメタノールに溶解させ、4mL無水ピリジンと0.1g塩酸ヒドロキシルアミン(1.4mmol)を加え、1時間加熱還流し、冷却濃縮でほとんどの溶媒を除去し、残留物を60mL砕氷に流し、急激に攪拌し、濾過してオレンジ色固体を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1,v/v)により精製し、オレンジ色固体としてN−ベンジル−1’−オキソインジルビン−3’−オキシム(38)を0.16g得、収率は75%であった;m.p.:253〜255℃;IR (KBr, ν, cm-1): 3240, 3060, 3028, 2804, 2775, 1668, 1614, 1589, 1463, 1332, 1213, 1170, 1018, 997, 696;
ESI-MS :369.1[M+H]+,C23H16N2O3(368.4) ;
1H NMR(AV-300,D6-DMSO,ppm)δ :13.7(s,1H,N-OH),8.90(d,J = 7.60Hz,1H,Ar-H),7.82(t,J = 7.00Hz,2H,Ar-H),7.53(d,J = 8.55Hz,1H,Ar-H),7.32〜7.30(m,7H,Ar-Hs),7.11(t,J = 7.60Hz,1H,Ar-H),6.67(d,J=7.80Hz,1H,Ar-H),4.94(s,2H,Ar-CH2) ;.
C23H16N2O3の解析 計算値(%) :C 74.99,H 4.38,N 7.60 ;
実測値(%):C. 74.51,H. 4.60,N. 7.42.
1.5g N−ベンジル−1’−オキソインジルビン−3’−オキシム(4.1mmol)を5% KOHの無水エタノール溶液50mLに加え、微熱で溶解させ、濾過し、攪拌下で濾液にCH3I 3mLを滴下し、反応において熱が放出され、暗赤色沈殿が析出し、0.5時間攪拌した後、吸引濾過し、水で中性になるまで洗浄し、乾燥後、暗赤色粗品を得、粗品をアセトンで再結晶し、暗赤色結晶としてN−ベンジル−1’−オキソインジルビン−3’−オキシムメチルエーテル(56)を1.22g得、収率は78%であった;mp :201−200℃;
ESI-MS :383.0[M+H]+,C24H18N2O3(382.4) ;
1H-NMR(AV-300,D6-DMSO,ppm)δ :4.26(s,3H,O-CH3),4.88(s,2H,N-CH2),8.92(d,J=7.60Hz,1H,Ar-H),7.76(t,J=7.00Hz,2H,Ar-H),7.52(d,J=8.55Hz,1H,Ar-H),7.30〜7.27(m,7H,Ar-Hs),7.11(t,J=7.60Hz,1H,Ar-H),6.69(d,J=7.80Hz,1H,Ar-H) ;
C24H18N2O3の解析 計算値(%) :C 75.38,H 4.74,N 7.33;
実測値(%) :C 75.19,H 4.59,N 7.48.
(1)I−1系:1’−オキソインジルビン誘導体1〜60の合成
0.31g N−n−ブチル−5−アザイサチン(1.5mmol)を15mL酢酸に溶解させ、0.37g無水酢酸ナトリウム(4.5mmol)固体を加え、攪拌し、溶解した後0.2gベンゾフラン−3−オン(1.5mmol)を加え、85℃で加熱して反応させた。8時間後に反応を停止させた。冷却し、200mL氷水に流し、十分に攪拌し、褐赤色固体を析出させ、吸引濾過し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=5:1,v/v)により精製し、さらにジクロロメタンと石油エーテルで再結晶し、褐赤色固体として製品69を0.25g得、収率は52%であった。m.p.141〜143℃;IR (KBr, ν, cm-1): 3428, 3290, 3133, 2946, 1675, 1627, 1612, 1594, 1455, 1402, 1384, 1197, 1116, 981, 748;
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ :8.91(dd,J =0.90, 7.80Hz,1H,Ar-H),8.43(d,J=7.60Hz,1H,Ar-H),8.02(dd,J=0.90, 7.80Hz,1H,Ar-H),7.33(t,J=7.72 Hz, 1H,Ar-H),7.10(t,J=7.72Hz,1H,Ar-H),6.98(m,1H,Ar-H),6.86(d, J=7.60Hz,1H,Ar-H),167-176(m,4H,N-CH2CH2-),1.41-1.45(m, 2H, CH2),0.99(s,3H,CH3) ;
ESI-MS m/z :359.2[M+K]+,C19H16N2O3(320.3)
C19H16N2O3の解析 計算値(%) :C 71.24,H 5.03,N 8.78 ;
実測値(%) :C 71.05,H 5.10,N 8.69.
0.29g N−イソプロピルイサチン(1.5mmol)を15mL酢酸に溶解させ、0.37g無水酢酸ナトリウム(4.5mmol)固体を加え、攪拌し、溶解した後0.2gベンゾフラン−3−オン(1.5mmol)を加え、85℃で加熱して反応させた。8時間後に反応を停止させた。冷却し、200mL氷水に流し、十分に攪拌し、赤色固体を析出させ、吸引濾過し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=5:1,v/v)により精製し、さらにジクロロメタンと石油エーテルで再結晶し、赤色固体として製品80を0.20g得、収率は43%でああった。m.p.215〜216℃;IR (KBr, ν, cm-1): 3411, 3307, 3101, 2981, 1700, 1658, 1592, 1467, 1429, 1371, 1315, 1253, 1180, 1097, 1054, 781, 744;
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ :8.92(dd,J =1.15, 7.80Hz,1H,Ar-H),8.44(d,J=7.80Hz,1H,Ar-H),7.99-8.03(m,1H,Ar-H),7.31-7.35(m,1H,Ar-H),7.10(d,J=7.80Hz,1H,Ar-H),7.04(d,J=7.80 Hz, 1H,Ar-H),6.97(dd, J=1.15, 7.80Hz,1H,Ar-H),4.70(m,1H,N-CH),1.55(d, 6H, 2CH3) ;
ESI-MS m/z :339.1[M+Na]+,C18H14N2O3(306.3)
C18H14N2O3の解析 計算値(%) :C 70.58,H 4.61 ,N 9.15 ;
実測値(%) :C 70.46,H 4.52,N 9.04.
0.24g N−メチルイサチン(1.5mmol)を15mL酢酸に溶解させ、0.37g無水酢酸ナトリウム(4.5mmol)固体を加え、攪拌し、溶解した後0.2gベンゾフラン−2−オン(1.5mmol)を加え、85℃で加熱して反応させた。8時間後に反応を停止させた。冷却し、200mL氷水に流し、十分に攪拌し、紫色固体を析出させ、吸引濾過し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=6:1,v/v)により精製し、さらにジクロロメタンと石油エーテルで再結晶し、濃紫色固体として製品93を0.21g得、収率は62%であった。m.p.232〜233℃;IR (KBr, ν, cm-1): 3442, 3238, 3131, 3022, 1702, 1618, 1591, 1485, 1463, 1398, 1324, 1282, 1214, 1106, 1047, 868 594;
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ :9.31(d,J =8.00Hz,1H,Ar-H),9.05(d,J=8.00Hz,1H,Ar-H),7.49-7.43(m,2H,Ar-H),7.28-7.24(m,1H,Ar-Hs),7.16-7.12(m,2H,Ar-H),6.82(d,J =7.50Hz,1H,Ar-H),3.32(s,3H,N-CH3) ;
ESI-MS m/z :278.1[M+H]+,300.1[M+Na]+,C17H11NO3(277.3)
C17H11NO3の解析 計算値(%) :C 73.64,H 4.00,N 5.05 ;
実測値(%) :C 73.51,H 4.09,N 5.14.
0.26g N−エチル−5−アザイサチン(1.5mmol)を15mL酢酸に溶解させ、0.37g無水酢酸ナトリウム(4.5mmol)固体を加え、攪拌し、溶解した後0.2gベンゾフラン−2−オン(1.5mmol)を加え、85℃で加熱して反応させた。8時間後に反応を停止させた。冷却し、200mL氷水に流し、十分に攪拌し、紫色固体を析出させ、吸引濾過し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=6:1,v/v)により精製し、さらにジクロロメタンと石油エーテルで再結晶し、濃紫色固体として製品127を0.28g得、収率は65%であった。m.p.212〜214℃;IR (KBr, ν, cm-1): 3434, 3121, 2985, 1718, 1695, 1606, 1479, 1456, 1398, 1384, 1159, 1105, 983, 762, 638;
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ :9.29(d,J =8.40Hz,1H,Ar-H),9.01(d,J=8.40Hz,1H,Ar-H),7.52-7.47(m,2H,Ar-H),7.23-7.20(m,1H,Ar-Hs),7.05-7.02(m,1H,Ar-H),6.72(s,1H,Ar-H),3.86(q,2H,N-CH2),1.32(t, 3H, CH3) ;
ESI-MS m/z :293.1[M+H]+,315.1[M+Na]+,C17H12N2O3(292.3)
C17H12N2O3の解析 計算値(%) :C 69.86,H 4.14,N 9.58 ;
実測値(%) :C 69.99,H 4.05,N 9.46
0.24g N−メチル−7−アザイサチン(1.5mmol)を15mL酢酸に溶解させ、0.37g無水酢酸ナトリウム(4.5mmol)固体を加え、攪拌し、溶解した後0.2gベンゾフラン−2−オン(1.5mmol)を加え、85℃で加熱して反応させた。8時間後に反応を停止させた。冷却し、200mL氷水に流し、十分に攪拌し、紫色固体を析出させ、吸引濾過し、乾燥し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:酢酸エチル=6:1,v/v)により精製し、さらにジクロロメタンと石油エーテルで再結晶し、濃紫色固体として製品139を0.25g得、収率は61%であった。m.p.261〜263℃;IR (KBr, ν, cm-1): 3438, 3175, 3126, 1697, 1618, 1598, 1457, 1403, 1384, 1347, 1101, 984;
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)δ :9.32(d,J =8.20Hz,1H,Ar-H),9.04(d,J=8.20Hz,1H,Ar-H),7.50-7.44(m,2H,Ar-H),7.29-7.25(m,1H,Ar-Hs),7.17-7.14(m,1H,Ar-H),6.83(d,J =7.80Hz,1H,Ar-H),3.35(s,3H,N-CH3) ;
ESI-MS m/z :279.1[M+H]+,301.1[M+Na]+,C16H10N2O3(278.3)
C16H10N2O3の解析 計算値(%) :C 69.06,H 3.62,N 10.07 ;
実測値(%) :C 69.11,H 3.51,N 10.16.
(一)材料と設備
1.腫瘍細胞:ヒト肝癌細胞HepG−2、ヒト肺腺癌細胞A549、中国科学院細胞研究所より購入した。
被測定サンプル:1’−オキソインジルビン系(I)および1’−オキソイソインジゴ系(II)化合物90つ(自力で調製したもの、化合物番号は表7を参照する);
対照サンプル:1−エチル−インジルビン(154)、1−エチル−3’−オキシミドインジルビン(155)、自力で調製したもの、構造が同定された。
a、細胞培養液:1640倍地10.4g、NaHCO3 2.1g、グルタミン0.3g、HEPES 5.95g、ペニシリン10万単位、ストレプトマイシン10万単位を、1000mL再蒸留水に溶解させ、マイクロポーラスメンブレンフィルターで濾過により除菌し、分注後、−20℃で保管し、使用する前に不活性化した仔牛血清を加えた;
b、仔牛血清:56℃水浴で30min不活性化し、分注後、−20℃で保管した;
c、MTT:PBSで5mg/mLに配合し、光を避けて4℃で保管し、2週間内で有効であった;
d、PBS:NaCl 8.00g、KCl 0.20g、Na2HPO4.12H2O 3.4g、KH2PO4 0.20gを37℃水浴で再蒸留水に充分に溶解させ、1000mLに定容し、分注後、4℃で保管した;
e、90つの被測定サンプル、対照サンプル154と155について、実験のときにDMSOで溶液を配合し、−20℃で保管した。
CO2インキュベーター(GB16型、ドイツHeraeus社製品);クリーンベンチ(SW-CJ-1F、蘇州安泰空気技術株式会社);横型遠心分離機(LXJ-II型、上海医療器具第三工場);酵素結合免疫検出器(BIO RAD Model550、米国);倒立生物顕微鏡(XSZ-D2、重慶光学機器工場);高速ミキサー(SK-1型、常州国華電器株式会社);電熱恒温水槽(DK-8D型、上海医用恒温設備工場);フローサイトメトリー(FACSCalibur、米国B-D社製品);プレート発振器(752-A型、上海医用分析設備工場);電子天秤(BS110S型、ドイツSartorius社製品)。
1.細胞培養
腫瘍細胞を10%仔牛血清含有1640培養液中に接種し、37℃、5% CO2インキュベーターに置き、2〜3日おきに1回継代し、実験のときに対数増殖期の細胞を取った。
実験において、対数増殖期の細胞を取り、均一に混合した後、カウントし、トリパンブルーで染色し、生存細胞の数をカウントしたところ、98%以上であり、細胞を均一に空白対照群(細胞懸濁液)と実験群(細胞懸濁液+薬物)に分けた。
一種の薬物につき、DMSOで濃度20mmolの貯蔵液を配合した(4時間内で実験を行う)。実験のときに、10%仔牛血清含有RPMI1640培養液で、無菌操作技術により濃度80μMの薬物含有培養液をそれぞれ配合し、薬物濃度を2倍で段階的に増加した(1.25〜20μM)。
1−エチル−インジルビン(154)、1−エチル−3’−オキシミドインジルビン(155)
Claims (16)
- その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体であって、その構造は以下の一般式IまたはIIで表わされる。
上記一般式I−1〜3およびII−1〜3において、R1はHまたはD、或いは無置換または1〜3個の置換基を有する、以下の群から選ばれる基である:C1〜C6アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル基、アシル基で保護されるグリコシル基とビオシル基、グリコシル基およびビオシル基;ただし、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、ニトロ基、またはアミノ基から選ばれる;
R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’およびR5’は独立にH、D、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜C4アルキル基、ニトロ基、アミノ基、アミン基、アミド基、或いは無置換または1〜3個の置換基を有する、以下の群から選ばれる基を表す:C1〜C4アルコキシ基、メチルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、アリール基、アラルキル基、トリフルオロメチル基、アシル基、アロイル基、スルホニル基、スルファモイル基、イソシアネート基、アルキルイソシアネート基;ただし、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、ニトロ基、またはアミノ基から選ばれる;
Rは酸素原子、硫黄原子、セレン原子である;或いはRはNR6またはNOR6基であり、ただし、R6はH、或いは無置換または1〜3個の置換基を有する、以下の群から選ばれる基である:C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基、アリール基、アラルキル基、C3〜C6脂肪族環式基、アシル基、アロイル基、スルホニル基、ホスホリル基;ただし、前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ基、C1〜C3アルキル基、ニトロ基、またはアミノ基から選ばれる。 - R1はH、D、C1〜C6アルキル基、アリール基、アラルキル基、アシル基、アロイル基、アシル基で保護されるグリコシル基、グリコシル基であり;
R2、R3、R4、R5、R2’、R3’、R4’およびR5’はそれぞれ独立にH、ハロゲン、ヒドロキシ基、メルカプト基、C1〜C4アルキル基、アミノ基、アミン基、アミド基、C1〜C4アルコキシ基、メチルチオ基、フェニル基、フェノキシ基、アリール基、アラルキル基、トリフルオロメチル基、アシル基、アロイル基、スルホニル基、イソシアネート基を表し;
上記グリコシル基はアラビノース、キシロース、リボース、マンノースおよびグルコースであり;
Rは酸素原子、硫黄原子、セレン原子である;或いはRはNR6またはNOR6基であり、ただし、R6はH、C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル基、アリール基、アラルキル基、C3〜C6脂肪族環式基、アシル基、アロイル基、スルホニル基、ホスホリル基である;
ことを特徴とする、請求項1に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体。 - 前記化合物は1’−オキソインジルビン誘導体であり、構造は一般式I−1で表わされ、各置換基の組み合わせは以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体。
- 前記化合物は1’−オキソ−5−アザインジルビン誘導体であり、構造は一般式I−2で表わされ、各置換基の組み合わせは以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体。
- 前記化合物は1’−オキソ−7−アザインジルビン誘導体であり、構造は一般式I−3で表わされ、各置換基の組み合わせは以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体。
- 前記化合物は1’−オキソイソインジゴ誘導体であり、構造は一般式II−1で表わされ、各置換基の組み合わせは以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体。
- 前記化合物は1’−オキソ−5−アザイソインジゴ誘導体であり、構造は一般式II−2で表わされ、各置換基の組み合わせは以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体。
- 前記化合物は1’−オキソ−7−アザイソインジゴ誘導体であり、構造は一般式II−3で表わされ、各置換基の組み合わせは以下の通りであることを特徴とする、請求項1に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体。
- 前記薬学的に許容される塩は、無機酸又は有機酸と形成される塩を含み、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸を含み;前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン二酸、ナフタレンジスルホン酸(1,5)、アシアチン酸、カルベノキソロン、グリチルレチン酸、オレアノール酸、クラテゴール酸、ウルソール酸、コロソリン酸、ベツリン酸、ピーチレモン酸、ボスウェル酸、蓚酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、吉草酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ピメリン酸、アジピン酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、クエン酸およびアミノ酸を含むことを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体。
- (a)請求項1〜8のいずれかに記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体と、(b)薬学的に許容される担体とを含有することを特徴とする、医薬組成物。
- 前記医薬組成物の剤型は、小容量注射剤、中容量注射剤、大容量注射剤、粉末注射剤、注射用エマルジョン剤、タブレット剤、丸剤、カプセル剤、ペースト剤、クリーム剤、貼付剤、擦剤、粉剤、噴霧剤、埋め込み剤、滴下剤、坐剤、軟膏剤、ナノ製剤、またはリポソームを含むことを特徴とする、請求項10に記載の医薬組成物。
- (a)請求項1〜8のいずれかに記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体と、(b)薬学的に許容される担体とを混合することで、医薬組成物を形成する工程を含むことを特徴とする、医薬組成物を調製する方法。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体の、サイクリン依存性キナーゼの異常、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3の異常、またはJak/STATシグナル伝達経路の異常により引き起こされる疾患を予防または治療する薬物の調製における応用。
- 前記薬物は、糖代謝異常、炎症性と自己免疫性疾患、神経変性疾患、精神疾患、組織球性増殖症、または腫瘍の予防または治療に用いられることを特徴とする、請求項13に記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体の、サイクリン依存性キナーゼの異常、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3の異常、またはJak/STATシグナル伝達経路の異常により引き起こされる疾患を予防または治療する薬物の調製における応用。
- 請求項1〜8のいずれかに記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体の、サイクリン依存性キナーゼの阻害剤、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3の阻害剤、チロシンキナーゼJAKまたは転写因子STATの阻害剤の調製における応用。
- 処理の必要のある対象に、請求項1〜8のいずれかに記載の、その光学異性体、ラセミ体、シス−トランス異性体およびそれらの任意の組み合わせ、またはそれらの薬学的に許容される塩を含むベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体、或いは請求項10または11に記載の医薬組成物を適用することを特徴とする、インビボまたはインビトロで哺乳動物のサイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3、チロシンキナーゼJAKまたは転写因子STATを阻害する、或いはサイクリン依存性キナーゼ、グリコーゲン合成酵素キナーゼ−3、チロシンキナーゼJAKまたは転写因子STATの活性の異常により引き起こされる疾患を治療する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310202029.3A CN103333161B (zh) | 2013-05-28 | 2013-05-28 | 1’-氧代靛玉红的制备和用途 |
CN201310202029.3 | 2013-05-28 | ||
PCT/CN2014/000525 WO2014190758A1 (zh) | 2013-05-28 | 2014-05-26 | 苯并呋喃酮与吲哚或氮杂吲哚偶合物及其制备与应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016519167A true JP2016519167A (ja) | 2016-06-30 |
JP2016519167A5 JP2016519167A5 (ja) | 2017-07-06 |
Family
ID=49241382
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016515609A Pending JP2016519167A (ja) | 2013-05-28 | 2014-05-26 | ベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体およびその調製と応用 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9868734B2 (ja) |
EP (1) | EP3006442A4 (ja) |
JP (1) | JP2016519167A (ja) |
KR (1) | KR20160012984A (ja) |
CN (2) | CN103333161B (ja) |
AU (1) | AU2014273751A1 (ja) |
CA (1) | CA2912943A1 (ja) |
MX (1) | MX2015016217A (ja) |
RU (1) | RU2015140611A (ja) |
WO (1) | WO2014190758A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103333161B (zh) | 2013-05-28 | 2015-09-30 | 滁州市洛达生物科技有限公司 | 1’-氧代靛玉红的制备和用途 |
CN108721279B (zh) * | 2017-04-19 | 2021-06-29 | 安尼根有限公司 | 包含5′-羟基-5-硝基-靛玉红-3′-肟作为活性成分的乳腺癌治疗剂 |
CN106946760A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-07-14 | 遵义医学院 | 靛玉红衍生物或药学上能接受的盐用于抗肿瘤药物及制备方法 |
CN111233741B (zh) * | 2020-03-04 | 2021-04-16 | 大连理工大学 | 一种有机催化靛红自缩合制备异靛蓝类化合物的方法 |
US20230174548A1 (en) * | 2020-03-19 | 2023-06-08 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Symbiotic prodrugs for the treatment of cancer and other diseases |
CN113072540B (zh) * | 2021-03-29 | 2023-07-14 | 贵州医科大学 | 一种靛玉红衍生的降解剂及其制备与应用 |
WO2023090935A1 (ko) * | 2021-11-18 | 2023-05-25 | 애니젠 주식회사 | 뉴클레오린에 특이적으로 결합하는 agm 펩타이드를 제조하는 방법 |
Citations (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57209271A (en) * | 1981-06-19 | 1982-12-22 | Isukura Sangyo Kk | Indirubin derivative and antitumor agent containing the same |
JPS617254A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Isukura Sangyo Kk | ビスインドリノンおよびそれを主成分とする制癌剤 |
WO2002034717A1 (de) * | 2000-10-24 | 2002-05-02 | Schering Aktiengesellschaft | Schwefelhaltige indirubinderivate, deren herstellung und verwendung |
WO2002044148A2 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Schering Aktiengesellschaft | Aryl-substituierte indirubinderivate, deren herstellung und verwendung |
JP2002516851A (ja) * | 1998-05-29 | 2002-06-11 | ゲルハルト アイゼンブランド | サイクリン依存性キナーゼを阻害する医薬製造のためのインジゴイドビスインドール誘導体の使用 |
JP2002528448A (ja) * | 1998-10-22 | 2002-09-03 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | オキソベンゾフラニリデン−ジヒドロインドロン類 |
WO2002092079A1 (de) * | 2001-05-17 | 2002-11-21 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung selektiver indirubinderivate als vegf-r inhibitoren |
JP2002541244A (ja) * | 1999-04-12 | 2002-12-03 | ゲルハルト アイゼンブランド | インジゴイドビスインドール誘導体 |
JP2002541189A (ja) * | 1999-04-12 | 2002-12-03 | ゲルハルト アイゼンブランド | 細胞膜透過性インジゴイドビスインドール誘導体の使用 |
WO2002100401A1 (de) * | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Schering Aktiengesellschafat | Lösliche cdk-inhibitorische indirubinderivate |
WO2004039797A1 (fr) * | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Jingcai Cheng | Composes d'indole de type special, leur preparation et leur utilisation pour le traitement et la prevention de maladies telles que le cancer |
JP2005516938A (ja) * | 2001-12-13 | 2005-06-09 | ナトロジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | イソインジゴ、インジゴおよびインジルビンの誘導体、ならびに癌治療における使用 |
JP2007519713A (ja) * | 2004-01-27 | 2007-07-19 | エニジェン カンパニー リミテッド | ヒト癌細胞に対する抗癌性を有するインジルビン誘導体 |
JP2007522114A (ja) * | 2004-01-12 | 2007-08-09 | ナトロジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 炎症関連疾患の治療法 |
CN101074229A (zh) * | 2007-06-08 | 2007-11-21 | 无锡杰西医药科技有限公司 | 7-氮杂靛玉红和7-氮杂异靛蓝衍生物制备及其药学用途 |
CN101314584A (zh) * | 2007-05-28 | 2008-12-03 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | HGF/c-Met信号通道抑制剂及其制备方法和用途 |
JP2009523125A (ja) * | 2005-12-23 | 2009-06-18 | サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク (セ エン エール エス) | 新規3’−,7−置換インジルビンおよびそれらの適用 |
CN101492448A (zh) * | 2009-03-05 | 2009-07-29 | 上海交通大学 | 用于抗肿瘤药物的7'-氮杂靛玉红类化合物 |
CN101492410A (zh) * | 2009-03-05 | 2009-07-29 | 上海交通大学 | 用于抗肿瘤药物的靛玉红类化合物 |
CN101492465A (zh) * | 2009-03-05 | 2009-07-29 | 上海交通大学 | 用于抗肿瘤药物的7,7'-二氮杂靛玉红类化合物 |
US20100098702A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-04-22 | Longgui Wang | Method of treating androgen independent prostate cancer |
CN101704813A (zh) * | 2009-11-25 | 2010-05-12 | 上海交通大学 | 1′-硫代靛玉红类化合物、用途及其制备方法 |
CN101747339A (zh) * | 2009-11-25 | 2010-06-23 | 上海交通大学 | 1′-硫代氮杂靛玉红类化合物、用途及其制备方法 |
WO2010072399A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Gerhard Eisenbrand | 7-azaindirubins, 7'azaindirubins, 7,7'-diazaindirubins and the corresponding 3'-oxime ether derivatives thereof, their production and use as a medicament |
WO2011096676A2 (en) * | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Anygen Co., Ltd. | Indirubin-3'-oxime derivatives as potent cyclin dependent kinase inhibitors |
WO2013011841A1 (ja) * | 2011-07-15 | 2013-01-24 | 学校法人日本大学 | 悪性腫瘍に対する高選択的細胞毒性を有するインディルビン誘導体 |
CN103333161A (zh) * | 2013-05-28 | 2013-10-02 | 中国药科大学 | 1’-氧代靛玉红的制备和用途 |
CN103627748A (zh) * | 2013-11-21 | 2014-03-12 | 华侨大学 | 一种靛玉红衍生物的制备方法及其产物和应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101023944A (zh) | 2006-02-23 | 2007-08-29 | 黎明涛 | 靛玉红衍生物在制备治疗神经退行性变疾病药物中的应用 |
EP2199292A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-06-23 | Technische Universität Kaiserlautern | 7-azaindirubins, 7'-azaindirubins, 7-7'-diazaindirubin and the corresponding 3'-oxime ether derivates: production thereof, their production and use as a medicament |
-
2013
- 2013-05-28 CN CN201310202029.3A patent/CN103333161B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-05-26 US US14/779,719 patent/US9868734B2/en active Active
- 2014-05-26 AU AU2014273751A patent/AU2014273751A1/en not_active Abandoned
- 2014-05-26 MX MX2015016217A patent/MX2015016217A/es unknown
- 2014-05-26 KR KR1020157026851A patent/KR20160012984A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-05-26 CA CA2912943A patent/CA2912943A1/en not_active Abandoned
- 2014-05-26 EP EP14803761.7A patent/EP3006442A4/en not_active Withdrawn
- 2014-05-26 CN CN201480016601.XA patent/CN105189486B/zh active Active
- 2014-05-26 JP JP2016515609A patent/JP2016519167A/ja active Pending
- 2014-05-26 RU RU2015140611A patent/RU2015140611A/ru unknown
- 2014-05-26 WO PCT/CN2014/000525 patent/WO2014190758A1/zh active Application Filing
Patent Citations (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS57209271A (en) * | 1981-06-19 | 1982-12-22 | Isukura Sangyo Kk | Indirubin derivative and antitumor agent containing the same |
JPS617254A (ja) * | 1984-06-20 | 1986-01-13 | Isukura Sangyo Kk | ビスインドリノンおよびそれを主成分とする制癌剤 |
JP2002516851A (ja) * | 1998-05-29 | 2002-06-11 | ゲルハルト アイゼンブランド | サイクリン依存性キナーゼを阻害する医薬製造のためのインジゴイドビスインドール誘導体の使用 |
JP2002528448A (ja) * | 1998-10-22 | 2002-09-03 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | オキソベンゾフラニリデン−ジヒドロインドロン類 |
JP2002541189A (ja) * | 1999-04-12 | 2002-12-03 | ゲルハルト アイゼンブランド | 細胞膜透過性インジゴイドビスインドール誘導体の使用 |
JP2002541244A (ja) * | 1999-04-12 | 2002-12-03 | ゲルハルト アイゼンブランド | インジゴイドビスインドール誘導体 |
WO2002034717A1 (de) * | 2000-10-24 | 2002-05-02 | Schering Aktiengesellschaft | Schwefelhaltige indirubinderivate, deren herstellung und verwendung |
WO2002044148A2 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Schering Aktiengesellschaft | Aryl-substituierte indirubinderivate, deren herstellung und verwendung |
WO2002092079A1 (de) * | 2001-05-17 | 2002-11-21 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung selektiver indirubinderivate als vegf-r inhibitoren |
WO2002100401A1 (de) * | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Schering Aktiengesellschafat | Lösliche cdk-inhibitorische indirubinderivate |
JP2005516938A (ja) * | 2001-12-13 | 2005-06-09 | ナトロジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | イソインジゴ、インジゴおよびインジルビンの誘導体、ならびに癌治療における使用 |
WO2004039797A1 (fr) * | 2002-10-29 | 2004-05-13 | Jingcai Cheng | Composes d'indole de type special, leur preparation et leur utilisation pour le traitement et la prevention de maladies telles que le cancer |
JP2007522114A (ja) * | 2004-01-12 | 2007-08-09 | ナトロジェン・セラピューティクス・インコーポレーテッド | 炎症関連疾患の治療法 |
JP2007519713A (ja) * | 2004-01-27 | 2007-07-19 | エニジェン カンパニー リミテッド | ヒト癌細胞に対する抗癌性を有するインジルビン誘導体 |
JP2009523125A (ja) * | 2005-12-23 | 2009-06-18 | サーントゥル ナシオナル ドゥ ラ ルシェルシュ シャーンティフィク (セ エン エール エス) | 新規3’−,7−置換インジルビンおよびそれらの適用 |
CN101314584A (zh) * | 2007-05-28 | 2008-12-03 | 中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所 | HGF/c-Met信号通道抑制剂及其制备方法和用途 |
CN101074229A (zh) * | 2007-06-08 | 2007-11-21 | 无锡杰西医药科技有限公司 | 7-氮杂靛玉红和7-氮杂异靛蓝衍生物制备及其药学用途 |
JP2010529050A (ja) * | 2007-06-08 | 2010-08-26 | 景▲才▼ 程 | アザインドール−インドールカップリング誘導体及びその調合と用途 |
US20100098702A1 (en) * | 2008-09-16 | 2010-04-22 | Longgui Wang | Method of treating androgen independent prostate cancer |
WO2010072399A1 (en) * | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Gerhard Eisenbrand | 7-azaindirubins, 7'azaindirubins, 7,7'-diazaindirubins and the corresponding 3'-oxime ether derivatives thereof, their production and use as a medicament |
CN101492448A (zh) * | 2009-03-05 | 2009-07-29 | 上海交通大学 | 用于抗肿瘤药物的7'-氮杂靛玉红类化合物 |
CN101492410A (zh) * | 2009-03-05 | 2009-07-29 | 上海交通大学 | 用于抗肿瘤药物的靛玉红类化合物 |
CN101492465A (zh) * | 2009-03-05 | 2009-07-29 | 上海交通大学 | 用于抗肿瘤药物的7,7'-二氮杂靛玉红类化合物 |
CN101704813A (zh) * | 2009-11-25 | 2010-05-12 | 上海交通大学 | 1′-硫代靛玉红类化合物、用途及其制备方法 |
CN101747339A (zh) * | 2009-11-25 | 2010-06-23 | 上海交通大学 | 1′-硫代氮杂靛玉红类化合物、用途及其制备方法 |
WO2011096676A2 (en) * | 2010-02-05 | 2011-08-11 | Anygen Co., Ltd. | Indirubin-3'-oxime derivatives as potent cyclin dependent kinase inhibitors |
WO2013011841A1 (ja) * | 2011-07-15 | 2013-01-24 | 学校法人日本大学 | 悪性腫瘍に対する高選択的細胞毒性を有するインディルビン誘導体 |
CN103333161A (zh) * | 2013-05-28 | 2013-10-02 | 中国药科大学 | 1’-氧代靛玉红的制备和用途 |
CN103627748A (zh) * | 2013-11-21 | 2014-03-12 | 华侨大学 | 一种靛玉红衍生物的制备方法及其产物和应用 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 49, JPN6018011156, 2008, pages 289 - 291, ISSN: 0003907324 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103333161B (zh) | 2015-09-30 |
US20160185771A1 (en) | 2016-06-30 |
CN105189486B (zh) | 2018-07-31 |
US9868734B2 (en) | 2018-01-16 |
CA2912943A1 (en) | 2014-12-04 |
EP3006442A4 (en) | 2017-03-08 |
RU2015140611A (ru) | 2017-07-04 |
EP3006442A1 (en) | 2016-04-13 |
MX2015016217A (es) | 2016-03-01 |
KR20160012984A (ko) | 2016-02-03 |
WO2014190758A1 (zh) | 2014-12-04 |
AU2014273751A1 (en) | 2015-10-29 |
CN105189486A (zh) | 2015-12-23 |
CN103333161A (zh) | 2013-10-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2016519167A (ja) | ベンゾフラノン−インドール/アザインドール複合体およびその調製と応用 | |
RU2659786C2 (ru) | 5-[[4-[[морфолин-2-ил]метиламино]-5-(трифторметил)-2-пиридил]амино]пиразин-2-карбонитрил, его терапевтические применения | |
JP5414277B2 (ja) | A3アデノシンレセプタ・アロステリックモジュレータ | |
CA2695004E (en) | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor | |
Khoshneviszadeh et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel anti-cytokine 1, 2, 4-triazine derivatives | |
CA2692922C (en) | Azaindole-indole coupled derivatives, preparation methods and uses thereof | |
US9701638B2 (en) | Therapeutic hydroxyquinolones | |
JP2010501593A (ja) | イソキノリン、キナゾリンおよびフタラジン誘導体 | |
Yang et al. | Synthesis, and biological evaluation of 3, 6-diaryl-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] pyridine analogues as new potent tubulin polymerization inhibitors | |
Tokala et al. | Design and synthesis of thiadiazolo-carboxamide bridged β-carboline-indole hybrids: DNA intercalative topo-IIα inhibition with promising antiproliferative activity | |
JP2021528396A (ja) | ラパマイシン類似体およびその使用 | |
JP2022547294A (ja) | キナーゼ阻害剤としての3,5-ジ置換ピラゾール化合物およびその応用 | |
Abdelgawad et al. | Design, synthesis and anticancer screening of novel pyrazole derivatives linking to benzimidazole, benzoxazole and benzothiazole | |
CA3171258A1 (en) | Mdm2 degraders and uses thereof | |
Hu et al. | Design, synthesis and biological evaluation of a novel tubulin inhibitor SKLB0565 targeting the colchicine binding site | |
Wang et al. | Based on 2-(difluoromethyl)-1-[4, 6-di (4-morpholinyl)-1, 3, 5-triazin-2-yl]-1H-benzimidazole (ZSTK474), design, synthesis and biological evaluation of novel PI3Kα selective inhibitors | |
JP2023110094A (ja) | Tcr-nck相互作用の阻害剤としてのクロメン誘導体 | |
CA3148490A1 (en) | Imidazopyridine derivative and pharmaceutical composition comprising same as active ingredient | |
Zha et al. | Synthesis and in vitro anticancer evaluation of novel flavonoid-based amide derivatives as regulators of the PI3K/AKT signal pathway for TNBC treatment | |
EP3452447A1 (en) | Inhibitors of ires-mediated protein synthesis | |
KR101713027B1 (ko) | 페닐옥사졸계 유도체를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR101524770B1 (ko) | 세포주기 조절을 통한 항암 효과를 보이는 폴리페놀 | |
CA3235874A1 (en) | Imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4 | |
RU2486184C2 (ru) | Производные азаиндола-индола, способы их изготовления и использования | |
JP2010534231A (ja) | デュシェンヌ型筋ジストロフィーを治療するための化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151201 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170524 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170524 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180409 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20181029 |