WO2002092079A1 - Verwendung selektiver indirubinderivate als vegf-r inhibitoren - Google Patents

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WO2002092079A1
WO2002092079A1 PCT/EP2002/005029 EP0205029W WO02092079A1 WO 2002092079 A1 WO2002092079 A1 WO 2002092079A1 EP 0205029 W EP0205029 W EP 0205029W WO 02092079 A1 WO02092079 A1 WO 02092079A1
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Abstract

Es wird die Verwendung selektiver Indirubinderivate als VRGF-R Inhibitoren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung verschiedener Erkrankungen wie Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls verwendbar als VEGFR-3 Inhibitoren bei der Lymphangiogenese.

Description

Verwendung selektiver Indirubinderϊvate als VEGF-R Inhibitoren
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung selektiver Indirubinderivate als VEGF-R Inhibitoren zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Aus der traditionellen chinesischen Heifmedizin ist bekannt, daß Indirubin und einige Indirubin-Derivate wirksam gegen bestimmte Formen des Krebses sind. So zeigen lndirubin-3'-oxim-methylether und lndirubin-3'-oxim-ethylether neben antineoplastischen Wirkungen auch eine in vitro Hemmwirkung auf verschiedene Leukämiezellinien aus Patienten mit akuter lymphatischer, akuter myeloischer und chronisch granulozytärer Leukämie (Li et al., 1996, Bull. Chem. Soc. Japan, 69, 1621-1627 und Tian et al., 1995, Chemical Research in Chinese Universities, 11 , 75-78).
Bereits im Jahre 1913 wurde vom Kaiserlichen Patentamt ein Patent auf die Herstellung von Alkylethem der Indirubinoxime erteilt (Nr. 282278).
Die Synthese ausgewählter Indirubin-Derivate, sowie deren Eigenschaft als aktive Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs, so zum Beispiel als Zubereitung des
Naturcocktails "Dang Gui Lu Hui Wan" wird in Chinese J. Intern. Med. 15, 86-88, (1979) beschrieben.
Grundlegende Arbeiten zur Synthese von Indirubin und Indirubinderivaten sind in G.A. Russell, G. Kaupp, J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 3851-3859 beschrieben.
Weiterhin wird eine pharmakologische Wirkung einiger Indirubin-Derivate in der WO 99/62503 beschrieben. Hierin, sowie in R. Hoessel et al., Nat. Med. 1999, 1, 60- 67 und D. Marko et al., Br. J. Cancer 2001 , 84, 283-289 wird die Inhibition der Zyklin-abhängigen Kinasen wurde als die Grundlage der pharmakologischen Wirkung der Indirubin-Derivate beschrieben. Aus der WO 00/61555 sind ebenfalls Indirubin-Derivate bekannt, die Zellwand- permeabel sind. Die Verwendung als VEGF-R Inhibitoren wird jedoch nicht beschrieben.
Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Ser/Thr-Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispielsweise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB.
Der Verlust der Regulation des Zellzyklusses und der Verlust der Funktion der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Retinoblastoma- Signalweg ist in über 90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen.
Es besteht nach wie vor ein Bedarf an wirksameren und selektiveren VEGF- Rezeptortyrosinkinase - Inhibitoren, die als Wirkstoffe zur Behandlung von Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklefosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-lnfektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen verwendet werden können.
Rezeptortyrosinkinasen und deren Uganden, die spezifisch die Funktion von Endothelzellen regulieren, sind in entscheidender Weise an der physiologischen, wie auch der pathogenen Angiogenese beteiligt. Von besonderer Bedeutung ist hier das VEGFΛ/EGF-Rezeptor System. In pathologischen Situationen die mit einer verstärkten Neovaskularisation einhergehen wurde eine erhöhte Expression von angiogenen Wachstumsfaktoren und ihrer Rezeptoren gefunden. So exprimieren die meisten soliden Tumoren große Mengen an VEGF, und die Expression der VEGF- Rezeptoren ist vorzugsweise in den Endothelzellen, die in der Nähe der Tumoren liegen oder durch diese hindurchführen, deutlich erhöht (Plate et al., Cancer Res. 53, 5822-5827, 1993). Die Inaktivierung des VEGF/VEGF-Rezeptorsystems durch VEGF-neutralisierende Antikörper (Kim et al., Nature 362, 841-844, 1993), retrovirale Expression dominant-negativer VEGF-Rezeptorvarianten (Millauer et al., Nature 367, 576-579, 1994), rekominanterVEGF-neutralisierender Rezeptorvarianten (Goldman et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 95, 8795-8800, 1998), oder niedermolekularer Inhibitoren der VEGF-Rezeptortyrosinkinase (Fong et al., Cancer Res. 59, 99-106, 1999; Wedge et al., Cancer Res. 60, 970-975, 2000; Wood et al., Cancer Res. 60, 2178-2189, 2000) resultierten in einem verringerten Tumorwachstum und einer verringerten Tumorvaskularisierung. Somit ist die Hemmung der Angiogenese ein möglicher Behandlungsmodus für Tumorerkrankungen.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß ausgewählte Indirubinderivate der allgemeinen Formel I,
Figure imgf000004_0001
( i ),
in der
D für die Gruppe
Figure imgf000005_0001
steht,
Figure imgf000005_0002
R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro stehen, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Ci- Cio-Alkyl oder Cι-Cιo-Alkoxy stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes C-i-Cis-Alkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-Cβ-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Ci-Cβ-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere
Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3- C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-Cβ-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Ci-Cβ-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat,
Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid stehen; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R11, -NR10R11, -SO2NR10R11, -N=N-R13 oder -S(0)nR12 stehen; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, oder R1 und R2, R2 und R3, R3 und R4, R5 und R6, R6 und R7, und/ oder R7 und R8 unabhängig voneinander, gemeinsam einen Ring mit 1 bis 4 C-
Atomen bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, C1-C10- Alkyl oder CrCio-Alkoxy substituiert ist; oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit
Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertem Ci-Cis-Alkyl substituiert ist, oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-Cβ-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder CrCβ-Alkoxy substituiertem Aryl oder Heteroaryl substituiert ist, oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder CrCδ-Alkoxy substituiertem und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendem Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8- Cycloalkenyl oder C3-C -Methylencycloalkyl substituiert ist; oder der gegebenenfalls mit ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, CrCβ-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertem Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat oder Sulfonamid substituiert ist; oder mit einer Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -
CONR10R11, -NR10R11 , -SO2NR10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 substituiert ist; oder der mit einem O-Glykosid oder N-Glykosid substituiert ist, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes
Figure imgf000006_0001
C3-C8-Cycloalkyl oder C3- C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m-COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes d-ds-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes CrCiβ-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-
C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-Cι8-Alkyl oder mit Cι-Cιs-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-Cβ-Alkyl und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff, Cι-Cι8-Alkyl, oder für die Gruppe -NR10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes d-Cis-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-Cβ-Alkyl und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl steht,
R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-,
Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht, R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/ oder Amino-Gruppen substituiertes d- Cis-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-Cβ-Alkyl oder Ci-Cβ- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, R15 für d-do-Alkyl, d-Cio-Alkoxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR10R11 substituiertes C1-Cι8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes d-ds-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-
C8-CycloaIkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-Cι8-Alkyl oder mit Cι-Cι8-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, d-Cβ-Alkyl und/ oder d-C6-Alkoxy substituiert sein kann, n 0, 1 oder 2 ist und m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und
Salze, wertvolle VEGF-R Inhibitoren sind.
Die Erfindung betrifft somit die Verwendung der IndirubindSrivate der allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiösen Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologischen Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akuten neurodegenerativen Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, viralen Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-lnfektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen.
Die Lymphangiogenese spielt eine wichtige Rolle bei der lymphogenen Metastasierung (Karpanen, T. et al., Cancere Res. 2001 Mar 1 , 61(5): 1786-90, Veikkola T. et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nun ebenfalls hervorragende Wirkung als VEGFR Kinase 3 - Inhibitoren und eignen sich daher auch als wirksame Inhibitoren der Lymphangiogenese.
Durch eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wird nicht nur eine Reduzierung der Größenentwicklung von Metastasen, sondern auch eine Verringerung der Anzahl der Metastasen erreicht.
Insbesondere interessante VEGF-R Inhibitoren sind solche Indirubin-Derivate der allgemeinen Formel I, in der
D für die Gruppe
Figure imgf000009_0001
steht,
Figure imgf000009_0002
R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro stehen, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cr do-Alkyl oder Cι-Cιo-Alkoxy stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Cι-Cιs-Alkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-Cβ-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder CrC6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3- C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder d-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid stehen; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R11, -NR10R11, -SO2NR10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 stehen; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes Cι-Cι8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Cs-
Cs-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m-COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes d-Cι8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-Cι8-Alkyl, C3-C8-CycIoalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- Cs-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere
Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-Cι8-Alkyl oder mit Cι-Cι8-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkyl und/ oder d-C6-Alkoxy substituiert sein kann,
R12 für Wasserstoff, C C18-Alkyl, oder für die Gruppe -NR10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Cι-Cι8-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, d-C6-Alkyl und/ oder d-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl steht, R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-,
Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht, R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/ oder Amino-Gruppen substituiertes C Cι8-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cι-C6-Alkyl oder d-C6- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, R15 für d-do-Alkyl, Cι-C10-Alkoxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht, R 6 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oderαer Gruppe -NR10R11 substituiertes Ci-Cis-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Sauerstoffatome unterbrochenes Ci-Cis-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder R1δ und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere
Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C18-Alkyl oder mit Cι-C-|8-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkyl und/ oder d-C6-Alkoxy substituiert sein kann, n 0, 1 oder 2 ist und m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und
Salze.
Sehr interessante VEGF-R Inhibitoren sind solche Indirubin-Derivate der allgemeinen Formel I, in der
D für die Gruppe
Figure imgf000012_0001
steht,
R\ R3, R4, R5,
R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro steht, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-Cι0-Alkyl oder Cι-J*ιo-Alkoxy steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Ci-Cis-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder
Cι-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder d-Cβ-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-
Cs-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrCβ-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Ci-Cβ-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid steht; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R11, -NR10R11, -SO2NR10R11, -N=N-R13 oder -S(0)nR12 steht; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes Cι-Cι8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-
C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m-COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes Cι-Cι8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-Cι8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder "*
R10 und R 1 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- Cs-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere
Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cis-Alkyl oder mit Cι-Cι8-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder Cs-Cs-
Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, CrC6-Alkyl und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff, Cι-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -NR10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Cι-Cι8-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-Cβ-Alkyl und/ oder
C -C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8- Cycloalkyl steht, R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-,
Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht, R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/ oder Amino-Gruppen substituiertes Ci- Cis-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, CrC6-Alkyl oder d-Ce- Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, R15 für Ci-Cio-Alkyl, d-Cιo-Alkoxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR10R11 substituiertes Ci-Cis-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-Cι8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder "*
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3- Cs-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere
Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cis-Alkyl oder mit Cι-Cι8-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-
Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-Ce-Alkyl und/ oder d-C6-Alkoxy substituiert sein kann, n 0, 1 oder 2 ist und m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und
Salze.
Ganz besonders interessante VEGF-R Inhibitoren sind solche Indirubin-Derivate der allgemeinen Formel I, in der
D für die Gruppe
Figure imgf000015_0001
steht,
R\ R3 , R4, R5,
R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
R2 für Wasserstoff oder für die Gruppe -S(0)nR12 steht, R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes Ci-Cis-Alkyl, C3-Cs-Cycloalkyl oder C3- C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach dujgh ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2) -COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes Cι-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Crdβ-Alkyl» C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder
R10 und R 1 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-
C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit CrCι8-Alkyl oder mit Cι-Cι8-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-
Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkyl und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff, Cι-C18-Alkyl, oder für die Gruppe -NR10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Cι-Cι8-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-Cε-Alkyl und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-
Cycloalkyl steht, R15 für Ci-Cio-Alkyl, Cι-Cιo-Alkoxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR10R11 substituiertes Cι-Cι8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-Öι8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder
R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-
C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-Cι8-Alkyl oder mit Ci-Cis-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder QrCs- Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-Ce-Alkyl und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiert sein kann, n 0, 1 oder 2 ist und m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und Salze.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, teil. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadecyl, Hexadecyl und Octadecyl zu verstehen, wobei Cι_6-Alkylreste bevorzugt werden.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl Cycloheptyl und Cyclooctyl zu verstehen.
Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Cycloalkyl und Cycloalkenyl können gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochen sein.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Die Alkenyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt und enthalten 2 - 18, bevorzugt 2 - 10, insbesondere bevorzugt 2 - 6 C-Atome. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1- en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1- yl, But-1-en-3-yl, Ethinyl, Prop-1-in-1-yl, But-1-in-1-yl, But-2-in-1-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
Der Arylrest hat jeweils 6 - 12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl etc.
Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3 - 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt: Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyi, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyi, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, etc.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet, wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4- butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten, sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure u.a.
Zur Verwendung der selektiver Indirubinderivate als VRGF-R werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren vari- ieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele beschreiben die Eigenschaften der selektiven Indirubinderivate in den verschiedenen Test-Systemen.
VEGF Rezeptor Kinase Assay
Rekombinante VEGF Rezeptortyrosinkinase wurde als GST-Fusionsprotein aus Bakulovirus-infϊzierten Insektenzellen (Sf9) gereinigt. Poly-(Glu Tyr), das als Kinase- Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
VEGF Rezeptortyrosinkinase (90 ng/Meßpunkt) wurde für 10 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,001 - 30 μM) in 30 μl Assaypuffer [40 mM Tris/HCI pH5,5, 10 mM MgCI2, 1 mM MnCI2, 3 μM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 8 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 27 μg/Meßpunkt poly-(Glu4Tyr), 0,2 μCi/Meßpunkt 33P- gamma ATP, 1% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH7,0, 10 μl/Meßpunkt) gestoppt. Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator- Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt. Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des Leerwertes (EDTA-gestoppte Reaktion) zu hemmen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle aufgeführt. CDK2/CycE Kinase Assay
Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus- infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Manne, Klinik für
Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
CDK2/CycE (50 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,001 - 30 μM) in 40 μl Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCI2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1 ,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 μg/Meßpunkt Histon IIIS, 0,2 μCi/Meßpunkt 33P- gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 14 μl/Meßpunkt) gestoppt. Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator- Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch
Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt. Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des Leerwertes (EDTA-gestoppte Reaktion) zu hemmen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle aufgeführt.
Profiferationsassay
Kultivierte humane Tumorzellen (wie angegeben) wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-well Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11%igen Glutaraldehyd- Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1 %igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet. "*
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
Die Beispiele belegen die potente Inhibition der VEGF Rezeptortyrosinkinase durch verschiedene Indirubinderivate. Die Beispiele Nr. 2 und Nr. 4 belegen, daß eine selektive Inhibition der VEGF Rezeptortyrosinkinase gegenüber CDK2 erreicht wird.

Claims

Patentansprüche
Verwendung der Indirubinderivate der allgemeinen Formel
Figure imgf000026_0001
( I ).
in der D für die Gruppe
Figure imgf000026_0002
steht,
p1 p2 p3 p4 p5
R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso ode^Nitro stehen, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-C10-Alkyl oder Ci-Cio-Alkoxy stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Cι-Cι8-Alkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, d-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Ci-Ce-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder C -C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7- Methylencycloalkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-
Ce-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder d-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid stehen; oder für eine Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R11, -NR10R11, -SO2NR10R11, -N=N-R13 oder -S(0)nR12 stehen; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, oder
R1 und R2,
R2 und R3,
R3 und R4,
R5 und R6,
R6 und R7, und/ oder
R7 undR8 unabhängig voneinander, gemeinsam einen Ring mit 1 bis 4 C-Atomen bilden, der gegebenenfalls ein- oder zweifach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Nitroso, Nitro, Cι-Cι0-Alkyl oder Cι-C 0-Alkoxy substituiert ist; oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertem Ci-Cis-Alkyl substituiert ist, oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C -C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertem Aryl oder
Heteroaryl substituiert ist, oder der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci- Ce-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder d-C6-Alkoxy substituiertem und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendem Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-Methylencycloalkyl substituiert ist; oder der gegebenenfalls mit ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-Cβ-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertem Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat oder Sulfonamid substituiert ist; oder mit einer Gruppe -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R11, -NR10R11 , -SO2NR10R11, -N=N-R13 oder -S(0)nR12 substituiert ist; oder der mit einem O-Glykosid oder N-Glykosid substituiert ist, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes Ci-Cis-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m- COR15 oder -(CH2)m-OR12 stehf, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe
-NR16R17 substituiertes d-Cι8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-Cι8-Alkyl, Cs-Cβ-Cycloalkyl oder C3-Cs-Cycloalkenyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cis-Alkyl oder mit Cι-Cι8-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- Cs-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-Cβ-Alkyl und/ oder Ci-Cβ-Alkoxy substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff, Ci-Cis-Alkyl, oder für die Gruppe -NR10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Ci-Cis-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkyl und/ oder d-Ce-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht,
R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-,
Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht, R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/ oder Amino-Gruppen substituiertes Cι-C 8-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cι-C6-Alkyl oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, R15 für CrCio-Alkyl, Cι-Cι0-Alkoxy oder für die Gruppe
-NR10R11 steht, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR10R11 substituiertes Ci-Cis-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-Cι8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-Cι8-Alkyl oder mit Cι-Cι8-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- Cβ-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkyl und/ oder Ci-Cβ-Alkoxy substituiert sein kann,
n 0, 1 oder 2 ist und m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels als VEGFR-Inhibitoir zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika- induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, oder durch Pilze hervorgerufene, nephrologische Erkrankungen, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen, akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
2. Verwendung der Indirubinderivate der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der
D für die Gruppe
Figure imgf000030_0001
steht,
R1, R2, R3, R4, R5,
R6, R7 und R8 jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff,
Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro stehen, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes d-Cio-Alkyl oder Cι-Cιo-Alkoxy stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino
5 substituiertes CrCis-Alkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder CrC6-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
10 gleich oder verschieden mit Halogen, Cι-C6-Alkyl,
Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C -C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7-
15 Methylencycloalkyl stehen; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci- Ce-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Ci-Cε-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid stehen; oder für eine Gruppe
20 -COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R11, -NR10R11,
-SO2NR10R11, -N=N-R13 oder -S(0)nR12 stehen; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide,
25 R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes Cι-Cι8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder
30 verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m- COR15 oder -(CH2)m-OR12 steht, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR 6R17 substituiertes Ci-Cis-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-Cι8-Alkyl,
C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cis-Alkyl oder mit Cι-Cι8-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-
C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkyl und/ oder Ci-Cθ-Alkoxy substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff, d-Ci8-Alkyl, oder für die Gruppe
-NR10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Cι-Cι8-Alkyl stehl oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkyl und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-,
Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht, R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/ oder Amino-Gruppen substituiertes Cι-Cι8-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cι-C6-Alkyl oder Ci-Cβ-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, R15 für Cι-Cιo-Alkyl, Cι-Cιo-Alkoxy oder für die Gruppe
-NR10R11 steht, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR10R11 substituiertes d-Cis-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-C 8-Alkyl oder mit d-ds-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, C C6-AIkyl und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiert sein kann, n 0, 1 oder 2 ist und m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels als VEGFR-Inhibitor, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika- induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, oder durch Pilze hervorgerufene, nephrologische Erkrankungen, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen, akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen. Verwendung der Indirubinderivate der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der D für die Gruppe
Figure imgf000034_0001
steht,
R1, R3, R4, R5,
R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
R2 für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Nitroso oder Nitro steht, oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere
Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-Cιo-Alkyl oder d- Cio-Alkoxy steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Ci-Cis-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Ci-Ce-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Ci-Ce-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cι-C6-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes und gegebenenfalls ein oder mehreje Heteroatome enthaltendes Aralkyl, Aryloxy, Methylenaryloxy, C3-C8- Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkenyl oder C3-C7- Methylencycloalkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-
Cβ-Alkyl, Hydroxy, Amino und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiertes Hydroxylamino, Phosphat, Phosphonat, Sulfat, Sulfonat, Sulfonamid steht; oder für eine Gruppe - COR14, -COOR14, -CH2COOR14, -CONR10R1\ -NR10R11, -SO2NR10R11, -N=N-R13 oder -S(O)nR12 steht; oder für ein O-Glykosid oder N-Glykosid stehen, wobei die Glykoside ausgewählt sind aus der Gruppe der Mono- oder Disaccharide, R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes Cι-Cι8-Alkyl,
C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m- COR15 oder-(CH2)m-OR12 steht, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes Cι-Cι8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder
Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-Cι8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder R 0 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-Cι8-Alkyl oder mit Cι-C 8-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkyl und/ oder Cι-C6-Alkoxy substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff, Cι-Cι8-Alkyl, oder für die Gruppe
-NR10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Cι-Cι8-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-Ce-Alkyl und/ oder Ci-Cβ-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, R13 für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Carboxyl-,
Phosphoryl- oder Sulfonat-Gruppen substituiertes Aryl steht, R14 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit einer oder mit mehreren Hydroxy- und/ oder Amino-Gruppen substituiertes Ci-Cis-Alkyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cι-C6-Alkyl oder Ci-Ce-Alkoxy substituiertes Aryl oder Heteroaryl steht, R15 für CrCio-Alkyl, Cι-Cι0-Alkoxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR10R11 substituiertes Cι-Cι8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-Cι8-Alkyl,
C3-C8-CycIoalkyI oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffafom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-Cι8-Alkyl oder mit Cι-Cι8-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3-
C8-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Cι-C6-Alkyl und/ oder C -C6-Alkoxy substituiert sein kann, n 0, 1 oder 2 ist und m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels als VEGFR-Inhibitor, zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika- induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, oder durch Pilze hervorgerufene, nephrologische Erkrankungen, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen, akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
Verwendung der Indirubinderivate der allgemeinen Formel I, gemäß den
Ansprüchen 1 bis 3, in der
D für die Gruppe
Figure imgf000037_0001
steht,
R\ R3, R4, R5,
R6, R7 und R8 für Wasserstoff stehen,
R2 für Wasserstoff oder für die Gruppe -S(0)nR12 steht, R9 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes und gegebenenfalls mit Hydroxy substituiertes Cι-Cι8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl steht, oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen und/ oder Amino substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, welches ein- oder mehrfach durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann; oder für die Gruppe -(CH2)m- COR15 oder-(CH2)m-OR12 steht, R10 und R11 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR16R17 substituiertes Cι-Cι8-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-C18-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cis-Alkyl oder mit Ci-Cis-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- Cs-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-Ce-Alkyl und/ oder Ci-Ce-Alkoxy substituiert sein kann, R12 für Wasserstoff, Cι-Cι8-Alkyl, oder für die Gruppe
-NR10R11 steht, oder für ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiertes Cι-Cι8-Alkyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-Cβ-Alkyl und/ oder d-C6-Alkoxy substituiertes Aryl, Heteroaryl oder C3-C8-Cycloalkyl steht, R 5 für Cι-Cιo-Alkyl, Cι-Cιo-Alkoxy oder für die Gruppe
-NR10R11 steht, R16 und R17 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Hydroxy und/oder der Gruppe -NR10R11 substituiertes Cι-C18-Alkyl, Aryl, Heteroaryl oder Acyl stehen; oder für gegebenenfalls durch ein oder mehrere Sauerstoffatome unterbrochenes Cι-Cι8-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder C3-C8-Cycloalkenyl stehen, oder R16 und R17 gemeinsam mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe einen C3-C8-Cycloalkyl-Ring bilden, welcher ein- oder mehrere weitere Heteroatome enthalten kann und welcher gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Ci-Cis-Alkyl oder mit Ci-Cis-Alkyl, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy und/ oder Amino substituiert sein kann; oder mit Aryl, Heteroaryl oder C3- Cs-Cycloalkyl substituiert sein kann, welches selbst gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Amino, Ci-Cβ-Alkyl und/ oder Ci-Ce-Alkoxy substituiert sein kann, n 0, 1 oder 2 ist und m 0 bis 10 ist, bedeuten, sowie deren optische Isomeren und Salze, zur Herstellung eines Arzneimittels als VEGFR-Inhibitor, zur
Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika- induzierter Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, oder durch Pilze hervorgerufene, nephrologische Erkrankungen, chronisch neurodegenerativen Erkrankungen, akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
5. Verwendung gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären
Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizellulare Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose und Parkinsonsche Erkrankung, unter akuten neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata und unter viralen Infektionen Cytomegalus-lnfektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind. Verwendung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die infektiösen Erkrankungen durch unizellulare Parasiten von Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen werden.
7. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Medikaments als VEGFR Kinase 3 - Inhibitor, zur Behandlung der Lymphangiogenese.
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