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Die
Erfindung betrifft substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung
und Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
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Aus
der
DE 198 54 081
A1 bzw. der WO 00/31066 sind substituierte N-Pyrazolylphenoxynicotinsäure-(thio)amide
bekannt, die als Herbizide zum Einsatz kommen. Diese Verbindungen
unterscheiden sich aber strukturell deutlich von den erfindungsgemäßen Verbindungen.
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Aus
der WO 01/12189 sind 3(5)-Amino-pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
als pharmazeutisches Mittel, insbesondere zur Behandlung von Krebs
und zellproliferativen Erkrankungen bekannt. Auch diese Verbindungen
unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre
Struktur, insbesondere am Pyrazolring.
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Es
besteht nach wie vor ein großer
Bedarf an wirkungsvollen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs und
anderen zellproliferativen Erkrankungen.
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Es
wurde nun gefunden, daß Verbindungen
der allgemeinen Formel I
in der
R
1 für linear
oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
1-C
6-Alkoxy, C
1-C
6-Alkylthio oder C
3-C
12-Cycloalkyl, C
3-C
12-Cycloalkenyl,
C
3-C
12-Heterocycloalkyl,
C
3-C
12-Heterocycloalkenyl,
Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R
2 und
R
3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
linear oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl oder
C
1-C
6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein-
oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R
4 und R
5 gleich oder
verschieden sind und für
Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl
oder C
1-C
6-Alkoxy
stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen,
oder gemeinsam ein zyklisches Fünf-
oder Sechsring-Acetal mit O, O; N, O; O, S; oder S, S, welches gegebenenfalls
mit C
1-C
6-Alkyl substituiert
sein kann, bilden,
oder
R
2 und
R
4 gemeinsam einen C
3-C
12-Cycloalkyl- oder C
3-C
12-Cycloalkenyl-Ring
bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
substituiert sein kann,
R
6 und R
7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
linear oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl,
C
2-C
6-Alkenyl oder
C
2-C
6-Alkinyl stehen,
welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C
3-C
12-Cycloalkyl- oder C
3-C
12-Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein-
oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, oder
R
5 und R
6 gegebenenfalls
gemeinsam eine Doppelbindung bilden, oder
R
5 und
R
6 gemeinsam einen C
3-C
12-Cycloalkyl- oder C
3-C
12-Cycloalkenyl-Ring
bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
substituiert sein kann,
T für
-CH
2-, -O-, -CH
2=CH
2-, -CH≡CH-,
-CH
2-O-CH
2-, -CH
2-O-, -O-CH
2- oder
=CO steht und
n für
0–6 steht,
bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze.
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Unter
Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest,
wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
sek. Butyl, tert.-Butyl,
Pentyl, Isopentyl oder Hexyl zu verstehen.
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Unter
Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest,
wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy,
Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, tert.-Butyloxy, Pentyloxy,
Isopentyloxy oder Hexyloxy zu verstehen.
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Unter
Alkylthio ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest,
wie beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio,
Butylthio, Isobutylthio, sek. Butylthio, tert.-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio
oder Hexylthio zu verstehen.
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Unter
Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder
Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe
wie zum Beispiel Norbornyl, Adamantanyl, etc. zu verstehen.
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Unter
Cycloalkenyl ist jeweils Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl,
Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl zu verstehen,
wobei die Anknüpfung
sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen
kann.
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Unter
Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
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Unter
Alkenyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyl-Rest
zu verstehen, der 2–6,
bevorzugt 2–4
C-Atome enthält.
Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl,
Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl,
2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl,
Allyl.
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Unter
Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest
zu verstehen, der 2–6,
bevorzugt 2–4
C-Atome enthält.
Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylen, Propin-1-yl,
Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1-in-4-yl, But-2-in-1-yl, But-1-in-3-yl,
etc.
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Der
Arylrest umfaßt
jeweils 3–12
Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.
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Beispielsweise
seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl,
Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl,
Anthracenyl etc.
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Der
Heteroarylrest umfaßt
jeweils 3–16
Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere,
gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff
oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch
sein, und kann zusätzlich
jeweils benzokondensiert sein.
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Beispielsweise
seien genannt:
Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl,
Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl,
Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl,
Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl,
Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl,
Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl,
etc.; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl,
Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon;
oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl,
Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl,
Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, etc.
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Heterocycloalkyl
steht für
einen 3–12
Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes
ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B.
Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält.
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Als
Heterocycloalkyle seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl,
Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl,
Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl,
Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl etc.
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Heterocycloalkenyl
steht für
einen 3–12
Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes
ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B.
Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, und der teilgesättigt ist.
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Als
Heterocycloalkenyle seien z. B. genannt: Pyran, Thiin, Dihydroazet,
etc.
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Zyklisches
Acetal steht für
einen Ring, wie z. B.
der gegebenfalls
mit einer C
1-C
6-Alkyl-Gruppe
substituiert sein kann.
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Der
Aryl- und der Heteroarylrest kann jeweils ein- oder mehrfach, gleich
oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl,
C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio,
Hao-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkoxy,
C1-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6-Alkylsulfanyl,
C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl,
oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl, -NHC1-6-Alkyl, -N-di-C1-6-Alkyl,
-CONH2, -CONHC1-6-Alkyl
oder -CON-di-C1-6-Alkyl substituiert sein, oder kann mit
einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein, der
gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl,
C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio,
Halo-C1_6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxycarbonyl,
Cyano, Nitro, C1-6-Alkylcarbonyl, C1-6-Alkylsulfanyl,
C1-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl,
oder mit der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl, -NHC1-6-Alkyl, -N-di-C1-6-Alkyl,
-CONH2, -CONHC1-6-Alkyl oder -CON-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann.
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Ist
eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch
verträglichen
Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise
die gut löslichen
Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin,
Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin,
Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol,
Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
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Ist
eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen
Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure u.a.
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Als
besonders wertvoll haben sich solche Verbindungen der allgemeinen
Formel I erwiesen, in der
R
1 für linear
oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
1-C
6-Alkoxy, C
1-C
6-Alkylthio oder C
3-C
12-Cycloalkyl,
C
3-C
12-Cycloalkenyl,
C
3-C
12-Heterocycloalkyl,
C
3-C
12-Heterocycloalkenyl,
Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkyl,
C
1-6-Alkoxy, C
1-6-Alkylthio, alo-C
1-6-Alkyl, Halo-C
1-6-Alkoxy,
C
1-6-Alkoxycarbonyl,
Cyano, Nitro, C
1-6-Alkylsulfanyl, C
1-6-Alkylsulfinyl,
C
1-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe
-C(O)C
1-6-Alkyl, -NHC
1-6-Alkyl, -N-di-C
1-6-Alkyl, -CONH
2,
-CONHC
1-6-Alkyl oder -CON-di-C
1-6-Alkyl
substituiert sein kann, oder mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest
substituiert sein kann, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden substituiert sein kann, steht,
R
2 und R
3 gleich oder
verschieden sind und für
Wasserstoff, linear oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl oder C
1-6-Alkoxy stehen, welches
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy, oder mit der
Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R
4 und R
5 gleich oder
verschieden sind und für
Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl
oder C
1-C
6-Alkoxy
stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy,
oder mit der Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam
für eine
Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf- oder
Sechsring-Acetal der Struktur
bilden,
oder
R
2 und R
4 gemeinsam
einen C
3-C
12-Cycloalkyl-
oder C
3-C
12-Cycloalkenyl-Ring
bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy,
oder mit der Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R
3 und R
5 gemeinsam
einen C
3-C
12-Cycloalkyl-
oder C
3-C
12-Cycloalkenyl-Ring
bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy,
oder mit der Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R
6 und R
7 gleich oder
verschieden sind und für
Wasserstoff, linear oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl oder C
2-C
6-Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen,
Amino, C
1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe
-NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl
substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C
3-C
12-Cycloalkyl-
oder C
3-C
12-Cycloalkenyl-Ring
bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy,
oder mit der Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder
R
5 und R
6 gegebenenfalls
gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH
2-,
-O-, -CH
2=CH
2-,
-CH≡CH-,
-CH
2-O-CH
2-, -CH
2-O-, -O-CH
2- oder
=CO steht und
n für
0–6 steht,
bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze.
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Als
ganz besonders wertvoll haben sich solche Verbindungen der allgemeinen
Formel I erwiesen, in der
R
1 für linear
oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
1-C
6-Alkoxy, C
1-C
6-Alkylthio oder C
3-C
12-Cycloalkyl,
C
3-C
12-Cycloalkenyl,
C
3-C
12-Heterocycloalkyl,
C
3-C
12-Heterocycloalkenyl,
Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkyl,
C
1-6-Alkoxy, C
1-6-Alkylthio, Halo-C
1-6-Alkyl, Halo-C
1-6-Alkoxy,
C
1-6-Alkoxycarbonyl,
Cyano, Nitro, C
1-6-Alkylsulfanyl, C
1-6-Alkylsulfinyl,
C
1-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe
-C(O)C
1-6-Alkyl, -NHC
1-6-Alkyl, -N-di-C
1-6-Alkyl, -CONH
2,
-CONHC
1-6-Alkyl oder -CON-di-C
1-6-Alkyl
substituiert sein kann, oder mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest
substituiert sein kann, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkyl,
C
1-6-Alkoxy,
C
1-6-Alkylthio, Halo-C
1-6-Alkyl,
Halo-C
1-6-Alkoxy, C
1-6-Alkoxycarbonyl, Cyano,
Nitro, C
1-6-Alkylcarbonyl, C
1-6-Alkylsulfanyl, C
1-6-Alkylsulfinyl, C
1-6-Alkylsulfonyl,
oder mit der Gruppe -C(O)C
1-6-Alkyl, -NHC
1-6-Alkyl, -N-di-C
1-6-Alkyl,
-CONH
2, -CONHC
1-6-Alkyl
oder -CON-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein
kann, steht,
R
2 und R
3 gleich
oder verschieden sind und für
Wasserstoff, linear oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl oder C
1-6-Alkoxy stehen, welches
gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy, oder mit der
Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R
4 und R
5 gleich oder
verschieden sind und für
Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl
oder C
1-C
6-Alkoxy
stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy,
oder mit der Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam
für eine
Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf- oder
Sechsring-Acetal der Struktur
bilden,
oder
R
2 und R
4 gemeinsam
einen C
3-C
12-Cycloalkyl-
oder C
3-C
12-Cycloalkenyl-Ring
bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy,
oder mit der Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R
3 und R
5 gemeinsam
einen C
3-C
12-Cycloalkyl-
oder C
3-C
12-Cycloalkenyl-Ring
bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy,
oder mit der Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R
6 und R
7 gleich oder
verschieden sind und für
Wasserstoff, linear oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl oder C
2-C
6-Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls
ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen,
Amino, C
1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe
-NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl
substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C
3-C
12-Cycloalkyl-
oder C
3-C
12-Cycloalkenyl-Ring
bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy,
oder mit der Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder
R
5 und R
6 gegebenenfalls
gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH
2-,
-O-, -CH
2=CH
2-,
-CH≡CH-,
-CH
2-O-CH
2-, -CH
2-O-, -O-CH
2- oder
=CO steht und
n für
0–6 steht,
bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren
und Salze.
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Insbesondere
wertvoll sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R
1 für
linear oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl,
C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl, C
1-C
6-Alkoxy, C
1-C
6-Alkylthio oder
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl,
Cyclononyl, Cyclodecyl, Norbornyl, Adamantanyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl,
Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl,
Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl,
Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl,
Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl,
Trithianyl, Chinuclidinyl, Pyrrolinyl, Imidazolinyl, Pyrazolinyl,
Pyranyl, Thiinyl, Dihydroazetyl, Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl,
Tropyl, Cyclooktadienyl, Indenyl, Naphthyl, Biphenyl, Azulenyl,
Fluorenyl, Anthracenyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl,
Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl,
Thiadiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl, Pyridazinyl,
Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl,
Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Chinolinyl,
Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl,
Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, 1,3-Benzodioxol-5-yl,
Phenoxazinyl oder Xanthenyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder
mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkyl, C
1-6-Alkoxy,
C
1-6-Alkylthio, Halo-C
1-6-Alkyl,
Halo-C
1-6-Alkoxy, C
1-6-Alkoxycarbonyl,
Cyano, Nitro, C
1-6-Alkylsulfanyl, C
1-6-Alkylsulfinyl,
C
1-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe
-C(O)C
1-6-Alkyl, -NHC
1-6-Alkyl,
-N-di-C
1-6-Alkyl,
-CONH
2, -CONHC
1-6-Alkyl
oder -CON-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder mit
einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein kann,
der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkyl, C
1-6-Alkoxy, C
1-6-Alkylthio,
Halo-C
1-6-Alkyl, Halo-C
1-6-Alkoxy,
C
1-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C
1-6-Alkylcarbonyl,
C
1-6-Alkylsulfanyl, C
1-6-Alkylsulfinyl,
C
1-6-Alkylsulfonyl,
oder mit der Gruppe -C(O)C
1-6-Alkyl, -NHC
1-6-Alkyl, -N-di-C
1-6-Alkyl,
-CONH
2, -CONHC
1-6-Alkyl oder -CON-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann, steht,
R
2 und R
3 gleich oder
verschieden sind und für
Wasserstoff, linear oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl, C
2-C
6-Alkinyl
oder C
1-C
6-Alkoxy
stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit
Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy, oder
mit der Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R
4 und R
5 gleich oder
verschieden sind und für
Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl,
C
2-C
6-Alkinyl oder
C
1-C
6-Alkoxy stehen,
welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy, oder
mit der Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam
für eine
Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf- oder
Sechsring-Acetal der Struktur
bilden,
oder
R
2 und R
4 gemeinsam
einen C
3-C
7-Cycloalkyl-
oder C
3-C
7-Cycloalkenyl-Ring
bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy,
oder mit der Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R
3 und R
5 gemeinsam
einen C
3-C
7-Cycloalkyl-
oder C
3-C
7-Cycloalkenyl-Ring
bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy,
oder mit der Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R
6 und R
7 gleich oder
verschieden sind und für
Wasserstoff, linear oder verzweigtes C
1-C
6-Alkyl, C
2-C
6-Alkenyl oder C
2-C
6-Alkinyl
stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy,
oder mit der Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam
einen C
3-C
7-Cycloalkyl-
oder C
3-C
7-Cycloalkenyl-Ring
bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden
mit Hydroxy, Halogen, Amino, C
1-6-Alkoxy,
oder mit der Gruppe -NHC
1-6-Alkyl oder -N-di-C
1-6-Alkyl substituiert sein kann,
oder
R
5 und R
6 gegebenenfalls
gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH
2-,
-O-, -CH
2=CH
2-,
-CH≡CH-,
-CH
2-O-CH
2-, -CH
2-O-, -O-CH
2- oder
=CO steht und
n für
0–6 steht,
bedeuten, sowie deren Tautomeren,
Isomeren und Salze.
-
Ausgewählte Verbindungen
sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 für
C1-C6-Alkylthio,
Phenyl, Biphenyl, Thienyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Naphthyl,
1,3-Benzodioxol-5-yl
oder Isoxazolyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach,
gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Cyano, C1-6-Alkylsulfonyl,
C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkyl,
C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, oder mit
der Gruppe -C(O)C1-6-Alkyl substituiert
sein kann, oder welches mit Phenyl, Thienyl, Naphthyl, Pyridyl,
Furanyl oder Pyrimidinyl substituiert sein kann, welches gegebenenfalls
selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-6-Alkyl,
C1-6-Alkoxy, Amino, C1-6-Alkylsulfonyl,
Cyano oder mit der Gruppe -C(O)NH2 substituiert
sein kann,
R2, R3,
R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff
oder C1-6-Alkyl stehen,
T für die Gruppe
-CH2-, -CH2-O-CH2- oder -CH2-O- steht
und
n
für 0–2 steht,
bedeuten, sowie deren Tautomeren,
Isomeren und Salze.
-
Die
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise, indem man
- a) ein 1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin
der allgemeinen Formel II in der R2,
R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III R1-COX (III),in der
R1 die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung hat und X für
Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder eine Abgangsgruppe steht,
zu
Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb in der
R1 die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung hat, umsetzt, die anschließend unter basischen Bedingungen
selektiv zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysiert
werden,
oder
- b) ein 1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin der allgemeinen
Formel II in der R2,
R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
V R1-CO-CCl3 (V),in
der R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt,
oder
- c) falls R1 für ein 4-Halogenphenylacetyl-Rest
in der Bedeutung der allgemeinen Formel I steht, eine Verbindung
der allgemeinen Formeln VI oder VIa in denen
R2, R3, R4, R5, R6 und
R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutungen haben, für eine feste Phase steht und
Y für Brom
oder Jod steht, unter den Bedingungen einer Suzuki-Reaktion mit einer
Boronsäure
der allgemeinen Formel VII in der R8 für Aryl oder
Heteroaryl steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formeln Ia
oder Ib, in der
R2, R3, R4, R5, R6 und
R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutungen haben, R8 für Aryl oder Heteroaryl steht
und eine feste Phase bedeutet,
umsetzt, wobei im Falle der an eine feste Phase gebundenen Verbindung
die Abspaltung durch eine saure Hydrolyse erfolgt,
oder
- d) eine Verbindung der allgemeinen Formeln VI oder VIa, in denen
R1 für
ein 4-Halogenphenylacetyl-Rest steht, in denen
R2, R3, R4, R5, R6 und
R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutungen haben, eine feste Phase bedeutet
und Y für
Brom oder Jod steht, unter den Bedingungen einer Miyaura-Reaktion mit
einem Diboronsäure-Derivat
der allgemeinen Formel VIII zu Verbindungen der allgemeinen
Formeln IX oder IXa in denen
R2, R3, R4, R5, R6 und
R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutungen haben und eine feste Phase bedeutet,
umsetzt, und anschließend
die Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und IXa mit einer Verbindung
der allgemeinen Formel X, R9Z (X),in
der R9 für
Aryl oder Heteroaryl und Z für
Brom oder Jod steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formeln Ic
oder Id in denen
R2, R3, R4, R5, R6 und
R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutungen haben, eine Teste Phase bedeuted
und R9 für
Aryl oder Heteroaryl steht, umsetzt, und im Falle der an eine feste Phase
gebundenen Verbindung die Abspaltung durch saure Hydrolyse erfolgt,
oder
- e) eine Verbindung der allgemeinen Formel XI in der R1 die
in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit N-(1-Cyclopenten-1-yl)-morpholin
der allgemeinen Formel XII zu Verbindungen der allgemeinen
Formel XIII in der R1 die
in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt,
und anschließend
die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit Hydrazin zu Verbindungen
der Formel I zyklisiert,
oder
- f) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der X für Sauerstoff
oder Schwefel steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
XV in Gegenwart starker Basen (z. B. Lithiumdiisopropylamid), R1-COOR10 (XV),in der
R1 die in der allgemeinen Formel I angegebene
Bedeutung hat und R10 für C1-C6-Alkyl steht, zu einer Verbindung der allgemeinen
Formel I umsetzt.
-
Verfahrensvariante a)
-
Die
Reaktion von 1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin der
Formel II mit einer Verbindung der Formel III kann in Gegenwart
einer Base wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Diisopropylethylamin oder
Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel
wie Toluol, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether, Tetrahydrofuran,
Acetonitril, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur
zwischen 0 °C
und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Es kann auch eine der aus der Peptidchemie bekannten Methoden zur
Bildung von Amiden verwendet werden.
-
Die
Reaktion einer Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb
zu einer Verbindung der Formel I kann in Gegenwart einer Base wie
Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder
Natriummethylat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol
oder einer Mischung aus Methanol oder Ethanol mit Wasser bei Raumtemperatur
durchgeführt
werden.
-
Verfahrensvariante b)
-
Die
Reaktion von 1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin der
Formel II mit einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung
der Formel I kann in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, N-Methylmorpholin,
N,N-Diisopropylethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran,
Acetonitril, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur
zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels
durchgeführt
werden.
-
Verfahrensvariante c)
-
Die
Suzuki-Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einer Boronsäure der
Formel VII kann in Gegenwart einer Base wie Cäsiumfluorid, Natriumcarbonat
oder Kaliumcarbonat und eines Katalysators wie Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2/PPh3 in einem geeigneten
Lösungsmittel
wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder einer Mischung
aus Methanol und Dimethoxyethan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur
und der Siedetemperatur des Lösungsmittels
durchgeführt
werden.
-
Verfahrensvariabte d)
-
Die
Miyaura-Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einem Diboronsäure-Derivat der Formel
VIII zu einer Verbindung der Formel IX kann in Gegenwart einer Base
wie Kaliumacetat oder Triethylamin und eines Katalysators wie PdCl2(diphenylphosphinoferrocen) oder PdCl2(PPh3)2 in
einem geeigneten Lösungsmittel wie
Acetonitril, Dioxan, Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid
bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur
des Lösungsmittels
durchgeführt
werden.
-
Die
Reaktion einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der
Formel X kann in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat
oder Kaliumphosphat und eines Katalysators wie Pd(PPh3)4 oder PdCl2(PPh3)2 in einem geeigneten
Lösungsmittel
wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder N,N-Dimethylformamid
bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur
des Lösungsmittels
durchgeführt
werden.
-
Verfahrensvariante e)
-
Die
Reaktion einer Verbindung der Formel XI mit N-(1-Cyclopenten-1-yl)-morpholin der Formel
XII zu einer Verbindung der Formel XIII kann in einem geeigneten
Lösungsmittel
wie Petrolether, Ligroin, Cyclohexan, Hexan, Pentan, Acetonitril
oder Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur
und der Siedetemperatur des Lösungsmittels
durchgeführt
werden.
-
Die
Reaktion einer Verbindung der Formel XIII mit Hydrazin oder Hydrazin
Hydrat kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol
oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur
und der Siedetemperatur des Lösungsmittels
durchgeführt
werden.
-
Verfahrensvariante f)
-
Die
Reaktion einer Verbindung der Formel XIV mit einer Verbindung der
Formel XV zu einer Verbindung der Formel I kann analog wie in J.
Heterocyclic Chem. 34, 1549 (1997) beschrieben durchgeführt werden.
-
Das
1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin der Formel II ist
neu und kann nach in der Literatur beschriebenen Methoden erhalten
werden, z. B. aus Cyclopentanonthiosemicarbazon (J. Heterocyclic Chem.
34, 1549 (1997)) oder aus Cyclopentanon-2-carbonitril (J. Org. Chem,
52, 5538 (1987)).
-
Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind somit auch Verbindungen der allgemeinen
Formel II,
in der R
2,
R
3, R
4, R
5, R
6 und R
7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen
Bedeutungen haben, als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung
der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I.
-
Die
Verbindungen der Formeln III, V, VII, VIII, X, XI, XII, XIV und
XV sind entweder kommerziell erhältlich
oder können
nach an sich literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
-
Die
Verbindungen der Formel I und die Vorstufen zu ihrer Herstellung,
die an eine feste Phase gebunden sind, können nach an sich bekannten
Methoden hergestellt werden. Ebenso kann die Abspaltung durch saure
Hydrolyse zu den freien Verbindungen nach bekannten Methoden durchgeführt werden.
-
Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
inhibieren im wesentlichen cyclinabhängige Kinasen, worauf auch
deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie
Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte
Alopezie und Mukositis, kardiovaskulare Erkrankungen, wie Stenosen,
Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch
unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium,
oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie
z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen,
wie Huntington's
Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung,
AIDS Dementia und Alzheimer'sche
Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des
Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen,
Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in
diesen Indikationen.
-
Der
eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und
seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte
und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in
vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: Die G1 Phase repräsentiert
die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und
für externe
Stimuli empfänglich
ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2
Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der
Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung
vollzogen.
-
Die
Zyklin-abhängigen
Kinasen (CDKs), eine Familie von Ser/Thr-Kinasen, deren Mitglieder
die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit
zu ihrer Aktivierung benötigen,
treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc
Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende
Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispielsweise
CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB. Einige
Mitglieder der CDK-Enzymfamilie haben eine regulatorische Funktion
indem sie die Aktivität
der vorgenannten Zellzyklus-CDKs beeinflussen, während anderen Mitgliedern der
CDK-Enzymfamlie noch keine bestimmte Funktion zugeordnet werden
konnte. Eine von diesen, CDKS, zeichnet sich dadurch aus, daß sie eine
atypische, von den Zyklinen abweichende, regulatorische Untereinheit
besitzt (p35), und ihre Aktivität
im Gehirn am höchsten
ist.
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Der
Eintritt in den Zellzyklus und das Durchlaufen des "Restriction Points", der die Unabhängigkeit
einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluß der begonnenen
Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE
Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK-Komplexe
ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma
Tumorsuppressor Gens. Rb ist ein transkriptionelles Ko-Repressor Protein.
Neben anderen noch weitgehend unverstandenen Mechanismen, bindet
und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet
transkriptionelle Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen (HDAC)
(Zhang H.S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell
cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF
and Rb-hSWI/SNF. Cell 101, 79–89).
Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F
Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller
Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression
durch die S-Phase benötigt
werden. Zusätzlich
bewirkt die Rb-Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe,
wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphorylierung von
Rb durch CDK's ist
mit dem Überschreiten
des "Restriction
Points" gleichzusetzen.
Für die
Progression durch die S-Phase und deren Abschluß ist die Aktivität der CDK2/CycE
und CDK2/CycA Komplexe notwendig, z. B. wird die Aktivität der Transkriptionsfaktoren
vom E2F-Typ mittels Phosphorylierung durch CDK2/CycA abgeschaltet
sobald die Zellen in die S-Phase
eingetreten sind. Nach vollständiger
Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB
den Eintritt und das Durchlaufen der Phasen G2 und M (1).
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Entsprechend
der außerordentlichen
Bedeutung des Zellteilungszyklus ist das Durchlaufen des Zyklus streng
reguliert und kontrolliert. Die Enzyme, die für die Progression durch den
Zyklus notwendig sind, müssen zu
dem richtigen Zeitpunkt aktiviert werden, und auch wieder abgeschaltet
werden sobald die entsprechende Phase durchlaufen ist. Entsprechende
Kontrollpunkte ("Checkpoints") arretieren die
Progression durch den Zellzyklus falls DNA-Schäden detektiert werden, oder
die DNA-Replikation, oder der Aufbau des Spindelapparates noch nicht
beendet ist.
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Die
Aktivität
der CDKs wird durch verschiedene Mechanismen, wie Synthese und Degradation
der Zykline, Komplexierung der CDKs mit den entsprechenden Zyklinen,
Phosphorylierung und Dephosphorylierung regulatorischer Thr- und
Tyr-Reste, und die
Bindung natürlicher
inhibitorischer Proteine, direkt kontrolliert. Während die Proteinmenge der
CDKs in einer proliferierenden Zelle relativ konstant ist, oszilliert
die Menge der einzelnen Zykline mit dem Durchlaufen des Zyklus.
So wird zum Beispiel die Expression von CycD während der frühen G1 Phase
durch Wachstumsfaktoren stimuliert, und die Expression von CycE
wird nach Überschreiten
des "Restriktion
Points" durch die
Aktivierung der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ induziert. Die Zykline
selbst werden durch Ubiquitin-vermittelte Proteolyse abgebaut. Aktivierende
und inaktivierende Phosphorylierungen regulieren die Aktivität der CDKs,
zum Beispiel phosphorylieren CDK-aktivierende Kinasen (CAKs) Thr160/161
der CDK1, wohingegen die Familie der Wee1/Myt1 Kinasen CDK1 durch
Phosphorylierung von Thr14 und Tyr15 inaktivieren. Diese inaktivierenden
Phosphonlierungen können
durch cdc25 Phosphatasen wieder aufgehoben werden. Sehr bedeutsam
ist die Regulation der Aktivität
der CDK/Cyc-Komplexe durch zwei Familien natürlicher CDK Inhibitorproteine
(CKIs), den Proteinprodukten der p21 Genfamilie (p21, p27, p57)
und der p16 Genfamilie (p15, p16, p18, p19). Mitglieder der p21
Familie binden an Zyklin-Komplexe der CDKs 1,2,4,6, inhibieren aber
nur Komplexe die CDK1 oder CDK2 enthalten. Mitglieder der p16 Familie sind
spezifische Inhibitoren der CDK4- und CDK6-Komplexe.
-
Oberhalb
dieser komplexen direkten Regulation der Aktivität der CDKs liegt die Ebene
der Kontrollpunkt-Regulation. Kontrollpunkte erlauben der Zelle
das geordnete Ablaufen der einzelnen Phasen während des Zellzykluses zu verfolgen.
Die wichtigsten Kontrollpunkte liegen am Übergang von G1 nach S und von
G2 nach M. Der G1-Kontrollpunkt stellt sicher, daß die Zelle
keine DNA-Synthese beginnt falls sie nicht entsprechend ernährt ist,
mit anderen Zellen oder dem Substrat korrekt interagiert, und ihre
DNA intakt ist. Der G2/M Kontrollpunkt stellt die vollständige Replikation
der DNA und den Aufbau der mitotischen Spindel sicher, bevor die
Zelle in die Mitose eintritt. Der G1 Kontrollpunkt wird von dem
Genprodukt des p53 Tumorsuppressorgens aktiviert. p53 wird nach
Detektion von Veränderungen
im Metabolismus oder der genomischen Integrität der Zelle aktiviert und kann
entweder einen Stopp der Zellzyklusprogression oder Apoptose auslösen. Dabei
spielt die transkriptionelle Aktivierung der Expression des CDK
Inhibitorproteins p21 durch p53 eine entscheidende Rolle. Ein zweiter
Zweig des G1 Kontrollpunktes umfaßt die Aktivierung der ATM
und Chk1 Kinasen nach DNA-Schädigung durch
UV-Licht oder ionisierende Strahlung und schließlich die Phosphorylierung
und den nachfolgenden proteolytischen Abbau der cdc25A Phosphatase
(Mailand N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in
response to DNA damage. Science 288, 1425–1429). Daraus resultiert eine
Arretierung des Zellzykluses, da die inhibitorische Phosphorylierung
der CDKs nicht entfernt wird. Nach Aktivierung des G2/M Kontrollpunktes
durch Schädigung
der DNA sind beide Mechanismen in ähnlicher Weise daran beteiligt,
die Progression durch den Zellzyklus zu stoppen.
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Der
Verlust der Regulation des Zellzyklusses und der Verlust der Funktion
der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Rb-Signalweg
ist in über
90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen. Diese Mutationen,
die schließlich
zur inaktivierenden Phosphorylierung des RB führen, schließen die Überexpression
von D- und E-Zyklinen durch Genamplifikation oder chromosomale Translokationen, inaktivierende
Mutationen oder Deletionen von CDK-Inhibitoren des p16-Typs, sowie
erhöhten
(p27) oder verminderten (CycD) Proteinabbau ein. Die zweite Gruppe
von Genen, die durch Mutationen in Tumorzellen getroffen sind, kodiert
für Komponenten
der Kontrollpunkte. So ist p53, das essentiell für die G1 und G2/M Kontrollpunkte
ist, das am häufigsten
mutierte Gen in humanen Tumoren (ca. 50%). In Tumorzellen, die p53
ohne Mutation exprimieren, wird es häufig aufgrund einer stark erhöhten Proteindegradation
inaktiviert. In ähnlicher Weise
sind die Gene anderer für
die Funktion der Kontrollpunkte notwendiger Proteine von Mutationen
betroffen, zum Beispiel ATM (inaktivierende Mutationen) oder cdc25
Phosphatasen (Überexpression).
-
Überzeugende
experimentelle Daten deuten darauf hin, daß CDK2/Cyc-Komplexe eine entscheidende
Position während
der Zellzyklusprogression einnehmen: (1) Sowohl dominant-negative
Formen der CDK2, wie die transkriptionelle Repression der CDK2 Expression
durch anti-sense Oligonukleotide bewirken einen Stopp der Zellzyklusprogression.
(2) Die Inaktivierung des CycA Gens in Mäusen ist letal. (3) Die Störung der Funktion
des CDK2/CycA Komplexes in Zellen mittels zellpermeabler Peptide
führte
zur Tumorzell-selektiven Apoptose (Chen Y.N.P. et al. (1999). Selective
killing of transformed cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 4325–4329).
-
Veränderungen
der Zellzykluskontrolle spielen nicht nur bei Krebserkrankungen
ein Rolle. Der Zellzyklus wird durch eine Reihe von Viren, sowohl
durch transformierende, wie durch nicht-transformierende, aktiviert
um die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu ermöglichen.
Der fälschliche
Eintritt in den Zellzyklus von normalerweise post-mitotischen Zellen
wird mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang
gebracht.
-
Die
Mechanismen der Zellzyklusregulation, ihrer Veränderungen in Krankheiten und
eine Vielzahl von Ansätzen
zur Entwicklung von Inhibitoren der Zellzyklusprogression und speziell
der CDKs wurden bereits in mehreren Publikationen ausführlich zusammenfassend
beschrieben (Sielecki T.M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase
inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem.
43, 1–18;
Fry D.W. & Garrett
M.D. (2000). Inhibitors of cyclindependent kinases as therapeutic
agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab.
Invest. Drugs 2, 40–59;
Rosiania G.R. & Chang
Y.T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin
dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215–230; Meijer
L. et al. (1999). Properties and potential applications of chemical
inhibitors of cyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279–284; Senderowicz
A.M. & Sausville
E.A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase
modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376–387).
-
Zur
Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen
als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen
Präparats
gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale
Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische
inerte Trägermaterialien,
wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker,
Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw.
enthält.
Die pharmazeutischen Präparate
können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien,
Kapseln oder in flüssiger
Form, zum Beispiel als Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten
sie darüber
hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel
oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung
des osmotischen Drucks oder Puffer.
-
Diese
pharmazeutischen Präparate
sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
-
Für die parenterale
Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere
wäßrige Lösungen der
aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
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Als
Trägersysteme
können
auch grenzflächenaktive
Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche
Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren
Bestandteile verwendet werden.
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Für die orale
Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit
Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel
Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke,
geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum
Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
-
Die
enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
-
Die
Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und
Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung
und ähnlichen
Faktoren variieren. Die tägliche
Dosis beträgt 0,5–1000 mg,
vorzugsweise 50–200
mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder
unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
-
Ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen
der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur
Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskularen Erkrankungen,
Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen,
nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen
Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren
und Leukämie,
unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose,
unter kardiovaskularen Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und
Restenosen, unter infektiösen
Erkrankungen durch unizellulare Parasiten hervorgerufene Erkrankungen,
unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch
neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale
Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung,
unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata,
und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis
B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
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Ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung
der oben aufgeführten
Erkrankungen, die mindestens eine Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I
enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und
Trägerstoffen.
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Die
erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren
der cyclin-abhängigen
Kinasen, wie CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDKS, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9,
sowie der Glycogen-Synthase-Kinase
(GSK-3β).
-
Die
nachfolgenden Beispiele erläutern
die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die
Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
-
Beispiel 1.0
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2-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-N-(1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-acetamid
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230
mg 2-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-essigsäure werden
in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst,
mit 0,11 ml Oxalylchlorid und einem Tropfen Dimethylformamid versetzt
und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden
62 mg 1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin hinzugefügt. Die
Mischung wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt.
Der Rückstand
wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und
Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der braune Rückstand
wird in 5 ml Methanol gelöst
und mit 0,1 ml einer 30%igen Natriummethylat-Lösung versetzt. Es wird 4 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt
und anschließend
eingeengt. Der Rückstand
wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und
Natriumchlorid-Lösung
gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird ein gelbes harziges Öl erhalten,
das durch HPLC gereinigt wird. Man erhält 2-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-N-(1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-acetamid
vom Schmelzpunkt 180–181 °C.
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Herstellung
des Ausgangsmaterials
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1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin
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5,3
g Cyclopentanonthiosemicarbazon werden vorsichtig bei 0 °C zu einer
Lösung
von Lithiumdiisopropylamin in 200 ml Tetrahydrofuran (aus 29 ml
Diisopropylamin und 81 ml 1,6 M n-Butyllithium) gegeben, wobei die
Temperatur auf 30 °C
ansteigt. Anschließend
wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 150 ml 4 N
Salzsäure
vorsichtig zugetropft (exotherm, H2S-Entwicklung)
und die Mischung 30 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Danach wird
auf 5 °C
gekühlt
und mit Natronlauge auf pH 14 eingestellt. Die wässrige Phase wird dreimal mit
Tetrahydrofuran/Ethylacetat 95:5 extrahiert. Das Rohprodukt wird
durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit 1 1 Ethylacetat und 1 l Ethylacetat/Methanol 9:1 unter Zusatz
von 3 % Triethylamin gereinigt. Man erhält 2,58 g 1,4,5,6-Tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl-amin
vom Schmelzpunkt 116–120 °C.
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Beispiel 1.1
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2-(Biphenyl-4-yl)-N-[6-methyl-(1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)]-acetamid
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Die
Herstellung des 2-(Biphenyl-4-yl)-N-[6-methyl-(1,4,5,6-tetrahydrocyclopentapyrazol-3-yl)]-acetamid
wird analog zu Beispiel 1.0 durchgeführt.
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Herstellung
des Ausgangsmaterials 6-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin
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Eine
Mischung aus 1-Methylcyclopentanon (9.82 g, 100 mmol) und Dimethylformamid-dimethylacetal (26
ml, 150 mmol) wird 4,5 Stunden bei 110 °C erhitzt, eingeengt und im
Kugelrohrofen bei 160–170 °C/2 mbar destilliert.
Ausbeute:
7.7 g
MS-CI(NH3): 154
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Eine
Lösung
des Enamins (7.65 g, 50 mmol) in Methanol (50 ml) wird mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (3.47
g, 50 mmol) versetzt, 1 Stunde bei 50 °C gerührt, mit Diethylether versetzt,
abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt.
Ausbeute: 6.08 g Isoxazol.
MS-EI:
124
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Eine
Lösung
des Isoxazols (6.1 g, 50 mmol) in Diethylether (100 ml) wird tropfenweise
mit 0.5 M Natriummethylat-Lösung
in Methanol (100 ml, 50 mmol) versetzt und 24 Stunden bei 23 °C gerührt. Die
Lösung wird
eingeengt, der Rückstand
gekühlt,
vorsichtig mit kaltem Wasser versetzt, mit Diethylether gerührt und
die organische Phase abgetrennt. Die alkalische Wasserphase wird
mit 6 N Salzsäure
(12 ml) auf pH 1 gebracht, mit Diethylether (4 × 40 ml) extrahiert, die organische
Phase getrocknet (Na
2SO
4),
abfiltriert und eingeengt.
Ausbeute: 4.6 g 2-Cyano-5-methylcyclopentanon.
MS-CI
(NH3): 141
IR: 2240 cm-1 (CN), 1760cm-1 (CO)
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Eine
Lösung
von 2-Cyano-5-methylcyclopentanon (1.23 g, 10 mmol) in Ethanol (20
ml) wird bei 23 °C mit
Hydrazinhydrat (80% in Wasser, 0.68 g, 10.8 mmol) versetzt und 2.5
Stunden bei 23 °C
gerührt.
In diese Lösung
wird 4 N HCl-Dioxan-Lösung (2.5
ml, 10 mmol) gegeben, 1.5 Stunden bei 23 °C gerührt, auf die Hälfte des
Volumens eingeengt und das ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt.
Die Mutterlauge wird eingeengt, der Rückstand in Diethylether/Ethanol
gerührt,
abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 780 mg 6-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin
Hydrochlorid.
Schmp. 191 °C
(Zers.)
MS-CI (NH3): 138
1H-NMR (d6-DMSO): 13.6 (br.s,
NH), 6.9 (br.s, NH2), 3.1 (sext., J ≈ 7 Hz, 1H), 2.7-2.3 (m, 3H),
2.0-1.9 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.7, 3H).
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In
analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt.
R
2,
R
3, R
4, R
5, R
6 und R
7 = Wasserstoff
T = -CH
2-
R
1 =
R
2,
R
3, R
4, R
5, R
6 und R
7 = Wasserstoff
T = -CH
2-
R
1 =
R
2,
R
3, R
4, R
5, R
6 und R
7 = Wasserstoff
T = -CH
2-
R
1 =
Ph = Phenyl
R
2,
R
3, R
4, R
5, R
6 und R
7 = Wasserstoff
T = -CH
2-
R
1 =
R
2,
R
3, R
4, R
5, R
6 und R
7 = Wasserstoff
T = -CH
2-
R
2,
R
3, R
4, R
5, R
6 und R
7 = Wasserstoff
T = -CH
2-
R
1 =
R
2,
R
3, R
4, R
5, R
6 und R
7 = Wasserstoff
R
1 =
Ph = Phenyl
R
2,
R
3, R
4, R
5, R
6 und R
7 = Wasserstoff
T = -CH
2-
R
1 =
R
2,
R
3, R
4, R
5, R
6 und R
7 = Wasserstoff
T = -CH(CH
3)-
R
1 =
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Die
nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der
erfindungsgemäßen Verbindungen,
ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
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Anwendungsbeispiel 1
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CDK2/CycE Kinase Assay
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Rekombinante
CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirusinfizierten
Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Marmé, Klinik für Tumorbiologie
Freiburg, erhalten. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet
wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft.
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CDK2/CycE
(50 ng/Meßpunkt)
wurde für
15 min bei 22 °C
in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie
innerhalb des Bereiches 0,01–100 μM) in Assaypuffer
[50 mM Tris/HCl pH 8,0, 10 mM MgCl2, 0,1
mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 μg/Meßpunkt Histon
IIIS, 0,2 μCi/Meßpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid]
inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250
mM, pH 8,0, 14 μl/Meßpunkt)
gestoppt.
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Von
jedem Reaktionsansatz wurden 10 μl
auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der
Filterstreifen für
je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure
entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70 °C wurden
die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLexTM A,
Fa. Wallac) bedeckt und für
1 Stunde bei 90°C
eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P
(Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in
einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac)
bestimmt.
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Anwendungsbeispiel 2
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Proliferationsassay
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Kultivierte
humane MCF7 Tumorzellen wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in
einer 96-well Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums
ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte)
mit Kristallviolett gefärbt
(s.u.), während
das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die
Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie
im Bereich 0,01–30 μM; die finale
Konzentration des Lösungsmittels
Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen
wurden für
4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zellproliferation
wurde durch Färbung
der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch
Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer
11%igen Glutaraldehyd-Lösung
15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der
fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur
getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer
0,1%igen Kristallviolett-Lösung
(pH durch Zugabe von Essigsäure
auf pH 3 eingestellt) gefärbt.
Nach dreimaligem Waschen der gefärbten
Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet.
Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die
Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die
prozentuale Änderung
des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf
die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (= 0%) und die Extinktion
der unbehandelten (0 μM)
Zellen (= 100%) berechnet.
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-
in der 
in der R1 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, die anschließend unter basischen Bedingungen selektiv zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysiert werden, oder
für eine feste Phase steht und Y für Brom oder Jod steht, unter den Bedingungen einer Suzuki-Reaktion mit einer Boronsäure der allgemeinen Formel VII
in der R8 für Aryl oder Heteroaryl steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formeln Ia oder Ib,
in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, R8 für Aryl oder Heteroaryl steht und
eine feste Phase bedeutet, umsetzt, wobei im Falle der an eine feste Phase gebundenen Verbindung die Abspaltung durch eine saure Hydrolyse erfolgt, oder
eine feste Phase bedeutet und Y für Brom oder Jod steht, unter den Bedingungen einer Miyaura-Reaktion mit einem Diboronsäure-Derivat der allgemeinen Formel VIII
zu Verbindungen der allgemeinen Formeln IX oder IXa
in denen R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und
eine feste Phase bedeutet, umsetzt, und anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und IXa mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X,
in denen R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
eine Teste Phase bedeuted und R9 für Aryl oder Heteroaryl steht, umsetzt, und im Falle der an eine feste Phase gebundenen Verbindung die Abspaltung durch saure Hydrolyse erfolgt, oder
zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
in der R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit Hydrazin zu Verbindungen der Formel I zyklisiert, oder
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
Ph = Phenyl
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
Ph = Phenyl
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
bilden, oder R2 und R4 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12-Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder R3 und R5 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12-Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C1-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12-Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden, T für -CH2-, -O-, -CH2=CH2-, -CH≡CH-, -CH2-O-CH2-, -CH2-O-, -O-CH2- oder =CO steht und n für 0–6 steht, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze.
