DE60204468T2 - Thiopyran-4-one als inhibitoren der dna protein kinase - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, die als DNA-PK-Inhibitoren agieren, ihre Verwendung und ihre Synthese.
- Die DNA-abhängige Proteinkinase (DNA-PK) ist eine nukleäre Serin/Threonin-Proteinkinase, die bei Assoziation mit DNA aktiviert wird. Biochemische und genetische Daten haben gezeigt, dass diese Kinase aus einer großen katalytischen Untereinheit, die als DNA-PKcs bezeichnet wird, und einer regulatorischen Komponente besteht, die als Ku bezeichnet wird. DNA-PK hat sich als entscheidende Komponente sowohl für den Reparaturapparat des DNA-Doppelstrangbruchs (DSB) als auch den V(D)J-Rekombinationsapparat erwiesen. Außerdem haben neuere Arbeiten DNA-PK-Komponenten mit zahlreichen anderen Verfahren in Verbindung gebracht, einschließlich der Modulation der Chromatinstruktur und der Telomererhaltung (G. C. M. Smith und S. P. Jackson, Genes and Dev. 13, 916–934 (1999)).
- Menschliche DNA wird ständig von reaktiven Sauerstoffzwischenprodukten angegriffen, die hauptsächlich von Nebenprodukten des oxidativen Metabolismus stammen, den die Erfinder zur Energieversorgung entwickelt haben. Reaktive Sauerstoffspezies sind dazu fähig, DNA-Einzelstrangbrüche zu erzeugen, und wenn zwei davon nahe beieinander gebildet werden, auch DNA-Doppelstrangbrüche (DSBs). Außerdem können Einzel- und Doppelstrangbrüche ausgelöst werden, wenn eine DNA-Replikationsgabel auf eine beschädigte Matrize trifft, und sie werden durch exogene Wirkstoffe wie z.B. ionisierende Strahlung (i.S.) und bestimmte Arzneimittel gegen Krebs (z.B. Bleomycin) gebildet. DSBs treten auch als Zwischenprodukte bei ortsspezifischer V(D)J-Rekombination auf, ein Prozess, der entscheidend für die Bildung eines funktionsfähigen Immunsystems in Wirbeltieren ist. Wenn DNA-DSBs nicht repariert oder falsch repariert werden, werden Mutationen und/oder Chromosomenaberrationen ausgelöst, die wiederum zu Zelltod führen können. Um den ernsthaften Bedrohungen durch DNA-DSBs entgegenzuwirken, haben eukaryotische Zellen verschiedene Mechanismen entwickelt, um ihre Reparatur zu bewirken. Bei höheren Eukaryoten ist der wichtigste dieser Mechanismen die nichthomologe DNA-End-zu-End-Verbindung (NHEJ, non-homologous end joining), auch als illegitime Rekombination bekannt. DNA-PK spielt in diesem Weg eine Schlüsselrolle.
- Biochemische Untersuchungen an DNA-PK zeigten, dass sie durch DNA-DSBs am stärksten aktiviert wird, was darauf hinweist, dass sie beim Erkennen von DNA-Schäden eine Rolle spielen könnte. Dies führte zu Untersuchungen der möglichen Rolle von DNA-PKcs und Ku bei der DNA-Reparatur und zur Identifikation von Zelllinien, die aufgrund von Mutationen in DNA-PK-Komponenten strahlenempfindlich sind (Smith und Jackson (1999)). Die Klonierung der DNA-PKcs-cDNA zeigte, dass sie einem etwa 470 kDa schweren Polypeptid entspricht, dessen etwa 3.500 Aminosäurereste am N-Terminus scheinbar keine bedeutende Homologie zu anderen charakterisierten Proteinen aufweisen (K. O. Hartley et al., Cell 82, 849–856 (1995)). Wichtiger ist, dass die etwa 500 Aminosäurereste am C-Terminus von DNA-PKcs eine katalytische Domäne umfassen, die zur PI-3-Kinasefamilie gehört. Obwohl dies anfänglich zur Vermutung führte, dass DNA-PK wie bestimmte gut charakterisierte Mitglieder der PI-3-Kinasefamilie (A. Toker und L. C. Cantley, Natur 387, 673–676 (1997)) zur Phosphorylierung von Inositol-Phospholipiden fähig sein könnte, zeigten die erhaltenen Ergebnisse, dass DNA-PK zwar Protein-, nicht aber Lipidkinaseaktivität aufweist (Hartley et al. (1995); Smith et al. (1999)). Etwa zum Zeitpunkt der Klonierung der DNA-PKcs-cDNA wurden die Gene und cDNAs für eine Reihe von anderen großen PI-3-Kinase-ähnlichen Proteinen identifiziert und kloniert (S. P. Jackson, Cancer Surv. 28, 261–279 (1996)). Es wurde gezeigt, dass diese Proteine an der Regelung der Transkription, des Zellzyklus und/oder der Genomstabilität in verschiedensten Organismen von der Hefe bis zum Menschen beteiligt sind. DNA-PKcs scheint auf höhere Eukaryoten beschränkt zu sein.
- Das neben DNA-PKcs wahrscheinlich am besten charakterisierte Mitglied der PIKL-Familie ist ATM, das Protein, das bei der neurodegenerativen und für Krebs anfällig machenden Krankheit Ataxia teleangiectatica (A-T; M. F. Lavin und Y. Shiloh, Annu. Rev. Immunol. 15, 177–202 (1997)) fehlt. ATM hängt eng mit der Detektion und Signalisierung von DNA-Schäden zusammen.
- Es wurde herausgefunden, das auch der PI-3-Kinase-Inhibitor LY294002: fähig ist, die, DNA-PK-Funktion in vitro zu hemmen (R. A. Izzard et al., Cancer Res. 59, 2581–2586 (1999)). IC50 (Konzentration, bei der 50% der Enzymaktivität verloren geht) für LY294002 gegenüber DNA-PK ist bei ~1 μM gleich wie für PI-3-Kinase. Außerdem wurde gezeigt, dass LY294002 auch fähig ist, Zellen gegenüber den Wirkungen von IR leicht empfindlich zu machen (K. E. Rosenzweig et al., Clin. Cancer Res. 3, 1149–1156 (1999)).
- Angesichts der Beteiligung von DNA-PK an DNA-Reparaturprozessen und angesichts der Tatsache, dass LY294002 Säugetierzellen in Kultur strahlenempfindlich macht, würde eine Anwendung von (spezifischen) DNA-PK-hemmenden Arzneimitteln darin bestehen, die Effizienz von sowohl Chemotherapie als auch Strahlentherapie bei Krebs zu erhöhen. DNA-PK-Inhibitoren könnten sich auch bei der Behandlung von retroviral vermittelten Krankheiten als nützlich herausstellen. So wurde beispielsweise gezeigt, dass der Verlust von DNA-PK-Aktivität den Prozess der retroviralen Integration stark unterdrückt (R. Daniel et al., Science 284, 644–7 (1999)). DNA-PK-Inhibitoren könnten auch Potenzial als Modulatoren des Immunsystems besitzen. Außerdem wurde gezeigt, dass DNA-PK eine wichtige Rolle bei der Telomererhaltung spielt, wodurch Inhibitoren von DNA-PK auch bei der Modulation von Telomerfunktionen eine Rolle spielen könnten (Goytisolo et al., Mol. Cell. Biol. 21, 3642–3651 (2001).
- Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben nun eine neue Klasse von Verbindungen entdeckt, die DNA-PK hemmen; diese Verbindungen weisen auch selektive Hemmung von DNA-PK gegenüber den Mitgliedern der PI-3-Kinase-Familie PI-3-Kinase und ATM auf.
- Demgemäß stellt der erste Aspekt der Erfindung Verbindungen der Formel I und Isomere, Salze, Solvate, chemisch geschützte Formen und Prodrugs davon bereit, worin:
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe sind oder zusammen, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 4 bis 8 Ringatomen bilden können; und
R3 eine C5-20-Arylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus C1-7-Alkyl, C5-20-Aryl, C3-20-Heterocyclyl, Halogen oder Ether, substituiert ist. - Ein zweiter Aspekt der Erfindung stellt die Verwendung von Verbindungen der Formel I und Isomeren, Salzen, Solvaten, chemisch geschützten Formen und Prodrugs davon zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Aktivität von DNA-PK bereit, worin:
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe sind oder zusammen, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 4 bis 8 Ringatomen bilden können; und
R3 eine C5-20-Arylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus C1-7-Alkyl, C5-20-Aryl, C3-20-Heterocyclyl, Halogen oder Ether, substituiert ist. - Vorzugsweise hemmt das Medikament nach dem zweiten Aspekt die Aktivität von DNA-PK im Vergleich zu PI-3-Kinase und/oder ATM selektiv. Selektivität ist ein bedeutender Aspekt, da die Hemmung von anderen Mitgliedern der PI-3-Kinase-Familie zu ungewünschten Nebenwirkungen führen kann, die mit dem Verlust der Funktion dieser Enzyme zusammenhängen.
- Ein dritter Aspekt der Erfindung stellt die Verwendung von Verbindungen gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als Zusatzstoff bei Krebstherapie oder um die Behandlung von Tumorzellen zur Behandlung mit ionisierender Strahlung oder chemotherapeutischen Mitteln zu ermöglichen bereit.
- Ein vierter Aspekt der Erfindung stellt die Verwendung von Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von retroviral vermittelten Krankheiten oder von Krankheiten, die durch die Hemmung von DNA-PK gelindert werden, bereit.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt eine aktive Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist, zur Verwendung in einem Verfahren zur medizinischen Behandlung des menschlichen Körpers oder eines Tierkörpers bereit, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt ein Verfahren zum Hemmen von DNA-PK in vitro bereit, umfassend das Kontaktieren einer Zelle mit einer wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, wie sie hierin beschrieben ist.
- Definitionen
- C1-7-Alkyl: Der Begriff "C1-7-Alkyl" bezieht sich hierin auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen- eines Wasserstoffatoms aus einer C1-7-Kohlenwasserstoffverbindung mit- 1 bis 7 Kohlenstoffatomen erhalten wurde und aliphatisch oder alizyklisch oder eine Kombination daraus sein kann und gesättigt, teilweise ungesättigt oder vollkommen ungesättigt sein kann.
- Beispiele für gesättigte lineare C1-7-Alkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Methyl, Ethyl, n-Propyl, n-Butyl und n-Pentyl (Amyl).
- Beispiele für gesättigte verzweigte C1-7-Alkylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, iso-Propyl, iso-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl und neo-Pentyl.
- Beispiele für gesättigte allzyklische C1-7-Alkylgruppen (auch als "C3-7-Cycloalkylgruppen" bezeichnet) umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Gruppen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl sowie substituierte Gruppen (beispielsweise Gruppen, die solche Gruppen umfassen), wie z.B. Methylcylcopropyl, Dimethylcyclopropyl, Methylcyclobutyl, Dimethylcyclobutyl, Methylcyclopentyl, Dimethylcyclopentyl, Methylcyclohexyl, Dimethylcyclohexyl, Cyclopropylmethyl und Cyclohexylmethyl.
- Beispiele für ungesättigte C1-7-Alkylgruppen, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweisen (auch als "C2-7-Alkenylgruppen" bezeichnet) umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Ethenyl (Vinyl, -CH=CH2), 2-Propenyl (Allyl, -CH-CH=CH2), Isopropenyl (-C(CH3)=CH2), Butenyl, Pentenyl und Nexenyl.
- Beispiele für ungesättigte C1-7-Alkylgruppen, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen aufweisen (auch als "C2-7-Alkinylgruppen" bezeichnet) umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Ethinyl und 2-Propinyl (Propargyl)
- Beispiele für ungesättigte allzyklische (carbozyklische) C1-7-Alkylgruppen, die eine oder mehrere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen aufweisen (auch als "C3-7-Cycloalkenylgruppen" bezeichnet) umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, unsubstituierte Gruppen, wie z.B. Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl, sowie substituierte Gruppen (beispielsweise Gruppen, die solche Gruppen umfassen), wie z.B. Cyclopropenylmethyl und Cyclohexenylmethyl.
- C3-20-Heterocyclyl: Der Begriff "C3-20-Heterocyclyl" bezieht sich hierin auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem Ringatom einer heterozyklischen C3-20-Verbindung erhalten wurde, wobei die Verbindung einen Ring oder zwei oder mehrere Ringe aufweist (z.B. Spiro, kondensiert, verbrückt) und 3 bis 20 Ringatome umfasst, wobei 1 bis 10 dieser Atome Ringheteroatome sind, und worin zumindest einer der Ringe ein heterozyklischer Ring ist. Vorzugsweise weist jeder Ring 3 bis 7 Ringatome auf, wovon 1 bis 4 Ringheteroatome sind. "C3-20" steht für Ringatome, egal ob es sich um Kohlenstoffatome oder Heteroatome handelt.
- Beispiele für C3-20-Heterocyclylgruppen mit einem Stickstoffringatom umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von Aziridin, Azetidin, Pyrrolidinen (Tetrahydropyrrol), Pyrrolin (z.B. 3-Pyrrolin, 2,5-Dihydropyrrol), 2H-Pyrrol oder 3H-Pyrrol (Isopyrrol, Isoazol), Piperidin, Dihydropyridin, Tetrahydropyridin und Azepin stammen.
- Beispiele für C3-20-Heterocyclylgruppen mit einem Sauerstoffringatom umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von Oxiran, Oxetan, Oxolan (Tetrahydrofuran), Oxol (Dihydrofuran), Oxan (Tetrahydropyran), Dihydropyran, Pyran (C6) und Oxepin stammen. Beispiele für substituierte C3-20-Heterocyclylgruppen umfassen Zucker in zyklischer Form, wie z.B. Furanosen und Pyranosen, einschließlich beispielsweise Ribose, Lyxose, Xylose, Galactose, Saccharose, Fructose und Arabinose.
- Beispiele für C3-20-Heterocyclylgruppen mit einem Schwefelringatom umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von Thiiran, Thiethan, Thiolan (Tetrahydrothiophen), Thian (Tetrahydrothiopyran) und Thiepan stammen.
- Beispiele für C3-20-Heterocyclylgruppen mit zwei Sauerstoffringatomen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von Dioxolan, Dioxan und Dioxepan stammen.
- Beispiele für C3-20-Heterocyclylgruppen mit zwei Stickstoffringatomen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von Imidazolidin, Pyrazolidin (Diazolidin), Imidazolin, Pyrazolin (Dihydropyrazol) und Piperazin stammen.
- Beispiele für C3-20-Heterocyclylgruppen mit einem Stickstoffringatom und einem Sauerstoffringatom umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von Tetrahydrooxazol, Dihydrooxazol, Tetrahydroisoxazol, Dihydroisoxazol, Morpholin, Tetrahydrooxazin, Dihydrooxazin und Oxazin stammen.
- Beispiele für C3-20-Heterocyclylgruppen mit einem Sauerstoffringatom und einem Schwefelringatom umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von Oxazthiolan und Oxathian (Thioxan) stammen.
- Beispiele für C3-20-Heterocyclylgruppen mit einem Stickstoffringatom und einem Schwefelringatom umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von Thiazolin, Thiazolidin und Thiomorpholin stammen.
- Weitere Beispiele für C3-20-Heterocyclylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Oxadiazin und Oxathiazin.
- Beispiele für heterozyklische Gruppen, die außerdem eine oder mehrere Oxo-Gruppen (=O) aufweisen, umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von
C5-Heterocyclen, wie z.B. Furanon, Pyron, Pyrrolidon, (Pyrrolidinon), Pyrazolon (Pyrazolinon), Imidazolidon, Thiazolon und Isothiazolon;
C6-Heterocyclen, wie z.B. Piperidinon (Piperidon), Piperidindion, Piperazinon, Piperazindion, Pyridazinon und Pyrimidinon (z.B. Cytosin, Thymin, Uracil) und Barbitursäure;
kondensierten Heterocyclen, wie z.B. Oxindol, Purinon (z.B. Guanin), Benzoxazolinon, Benzopyron (z.B. Cumarin);
zyklischen Anhydriden (-C(=O)-O-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Maleinsäureanyhdrid, Bernsteinsäureanhydrid und Glutarsäureanhydrid;
zyklischen Carbonaten (-O-C(=O)-O- in einem Ring), wie z.B. Ethylencarbonat und 1,2-Propylencarbonat;
Imiden (-C(=O)-NR-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Succinimid, Maleinimid, Phthalimid und Glutarimid;
Lactonen (zyklischen Estern, -O-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, β-Propiolacton, γ-Butyrolacton, δ-Valerolacton (2-Piperidon) und ε-Caprolacton;
Lactamen (zyklischen Amiden, -NR-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, β-Propiolactam, γ-Butyrolactam (2-Pyrrolidon), δ-Valerolactam und ε-Caprolactam;
zyklischen Carbamaten (-O-C(=O)-NR- in einem Ring), wie z.B. 2-Oxazolidon;
zyklischen Harnstoffen (-NR-C(=O)=NR- in einem Ring), wie z.B. 2-Imidazolidon und Pyrimidin-2,4-dion (z.B. Thymin, Uracil)
stammen. - C5-20-Aryl: Der Begriff "C5-20-Aryl" bezieht sich hierin auf eine einwertige Gruppierung, die durch Entfernen eines Wasserstoffatoms von einem aromatischen Ringatom einer aromatischen C5-20-Verbindung erhalten wurde, wobei die Verbindung einen Ring oder zwei oder mehrere Ringe aufweist (z.B. kondensiert) und 5 bis 20 Ringatome umfasst, und worin zumindest einer der Ringe einer aromatischer Ring ist. Vorzugsweise weist jeder Ring 5 bis 7 Ringatome auf.
- Die Ringatome können alle Kohlenstoffatome sein, wie beispielsweise in "Carboarylgruppen", in welchem Fall die Gruppe herkömmlicherweise als "C5-20-Carboarylgruppe" bezeichnet wird.
- Beispiele für C5-20-Arylgruppen, die keine Ringheteroatome aufweisen (z.B. C5-20-Carboarylgruppen), umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von Benzol (d.h. Phenyl) (C6), Naphthalin (C10), Anthracen (C14), Phenanthren (C14), Naphthacen (C18) und Pyren (C16) stammen.
- Beispiele für Arylgruppen, die kondensierte Ringe umfassen, von denen einer kein aromatischer Ring ist, umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Gruppen, die von Inden und Fluoren stammen.
- Alternativ dazu können die Ringatome ein oder mehrere Heteroatome umfassen, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, wie beispielsweise in "Heteroarylgruppen". In diesem Fall wird die Gruppe herkömmlicherweise als "C5-20-Heteroarylgruppe" bezeichnet, worin "C5-20" für Ringatome steht, egal ob es sich um Kohlenstoffatome oder Heteroatome handelt. Vorzugsweise weist jeder Ring 5 bis 7 Ringatome auf, wovon 0 bis 4 Ringheteroatome sind.
- Beispiele für C5-20-Heteroarylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, C5-Heteroarylgruppen, die von Furan (Oxol), Thiophen (Thiol), Pyrrol (Azol), Imidazol (1,3-Diazol), Pyrazol (1,2-Diazol), Triazol, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Isothiazol, Oxadiazol und Oxatriazol stammen; und C6-Heteroarylgruppen, die von Isoxazin, Pyridin (Azin), Pyridazin (1,2-Diazin), Pyrimidin (1,3-Diazin; z.B. Cytosin, Thymin, Uracil), Pyrazin (1,4-Diazin), Triazin, Tetrazol und Oxadiazol (Furazan) stammen.
- Beispiele für heterozyklische C5-20-Gruppen (von denen manche C5-20-Heteroarylgruppen sind), die kondensierte Ringe umfassen, umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, heterozyklische C9-Gruppen, die von Benzofuran, Isobenzofuran, Indol, Isoindol, Purin (z.B. Adenin, Guanin), Benzothiophen, Benzimidazol stammen; heterozyklische C10-Gruppen, die von Chinolin, Isochinolin, Benzodiazin, Pyridopyridin, Chinoxalin stammen; heterozyklische C13-Gruppen, die von Carbazol, Dibenzothiophen, Dibenzofuran stammen; heterozyklische C14-Gruppen, die von Acridin, Xanthen, Phenoxathiin, Phenazin, Phenoxazin, Phenothiazin stammen.
- Die oben genannte C1-7-Alkyl-, C3-20-Heterocyclyl- und C5-20-Arylgruppen können, egal ob sie alleine oder als Teil eines weiteren Substituenten vorliegen, selbst gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen substituiert sein, die aus den Beispielen dafür oder den nachstehendend angeführten weiteren Substituenten ausgewählt sind.
Halogen: -F, -Cl, -Br und -I.
Hydroxy: -OH.
Ether: -OR, worin R ein Ethersubstituent ist, beispielsweise eine C1-7-Alkylgruppe (auch als C1-7-Alkoxygruppe bezeichnet, siehe unten), eine C3-20-Heterocyclylgruppe (auch als C3-20-Heterocyclyloxygruppe bezeichnet) oder eine C5-20-Arylgruppe (auch als C5-20-Aryloxygruppe bezeichnet), vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe.
C1-7-Alkoxy: -OR, worin R eine C1-7-Alkylgruppe ist. Beispiele für C1-7-Alkoxygruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -OCH3 (Methoxy), -OCH2CH3 (Ethoxy) und -OC(CH3)3(tert-Butoxy).
Oxo (Keto, -on): =O. Beispiele für zyklische Verbindungen und/oder Gruppen, die als Substituenten eine Oxo-Gruppe (=O) aufweisen, umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Carbocyclen, wie z.B. Cyclopentanon und Cyclohexanon; Heterocyclen, wie z.B. Pyron, Pyrrolidon, Pyrazolon, Pyrozolinon, Piperidon, Piperidindion, Piperazindion und Imidazolidon; zyklische Anhydride, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Maleinsäureanhydrid und Bernsteinsäureanhydrid; zyklische Carbonate, wie z.B. Propylencarbonat; Imide, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Succinimid und Maleinimid; Lactone (zyklische Ester, -O-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf β-Propiolacton, γ-Butyrolacton, δ-Valerolacton und ε-Caprolacton; und Lactame (zyklische Amide, -NH-C(=O)- in einem Ring), einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf β-Propiolactam, γ-Butyrolactam (2-Pyrrolidon), δ-Valerolactam und ε-Caprolactam.
Imino (Imin): =NR, worin R ein Iminosubstituent, wie beispielsweise Wasserstoff, eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C1-7-Alkylgruppe, ist. Beispiele für Estergruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, =NH, =NMe, =NEt und =NPh.
Formyl (Carbaldehyd, Carboxaldehyd): -C(=O)H.
Acyl (Keto): -C(=O)R, worin R ein Acylsubstituent, wie beispielsweise eine C1-7-Alkylgruppe (auch als C1-7Alkylacyl oder C1-7-Alkanoyl bezeichnet), eine C3-20-Heterocyclylgruppe (auch als C3-20-Heterocyclylacyl bezeichnet) oder eine C5-20- Arylgruppe (auch als C5-20-Arylacyl bezeichnet), vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe, ist. Beispiele für Acylgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -C(=O)CH3 (Acetyl), -C(=O)CH2CH3 (Propionyl), -C(=O)C(CH3)3 (Butyryl) und -C(=O)Ph (Benzoyl, Phenon).
Carboxy (Carbonsäure): -COOH.
Ester (Carboxylat, Carbonsäureester, Oxycarbonyl): -C(=O)OR, worin R ein Estersubstituent, beispielsweise eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe, ist. Beispiele für Estergruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -C(=O)OCH3, -C(=O)OCH2CH3, -C(=O)OC(CH3)3 und -C(=O)OPh.
Acyloxy (umgekehrte Ester): -OC(=O)R, worin R ein Acyloxysubstituent, beispielsweise eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe, ist. Beispiele für Acyloxygruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -OC(=O)CH3 (Acetoxy), -OC(=O)CH2CH3, -OC(=O)C(CH3)3, -OC(=O)Ph und -OC(=O)CH2Ph.
Amido (Carbamoyl, Carbamyl, Aminocarbonyl, Carboxamid): -C(=O)NR1R2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie sie für Aminogruppen definiert sind. Beispiele für Amidogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -C(=O)NH2, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -C(=O)NHCH2CH3 und -C(=O)N(CH2CH3)2 sowie Amidogruppen, worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine heterozyklische Struktur bilden, wie beispielsweise in Piperidinocarbonyl, Morpholinocarbonyl, Thiomorpholinocarbonyl und Piperazinocarbonyl.
Acylamido (Acylamino): -NR1C(=O)R2, worin R1 ein Amidsubstituent, wie beispielsweise Wasserstoff, eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C1-7-Alkylgruppe, ist und R2 ein Acylsubstituent, wie beispielsweise eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20- Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C1-7-Alkylgruppe, ist. Beispiele für Acylamidgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -NHC(=O)CH3, -NHC(=O)CH2CH3 und -NHC(=O)Ph. R1 und R2 können zusammen eine zyklische Struktur bilden, wie beispielsweise in Succinimidyl, Maleinimidyl und Phthalimidyl: Acylureido: -N(R1)C(O)NR2C(O)R3, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Ureidosubstituenten, wie beispielsweise Wasserstoff, eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Wasserstoff oder eine C1-7-Alkylgruppe, ist. R3 ist eine Acylgruppe, wie sie für Acylgruppen definiert ist. Beispiele für Acylureidogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -NHCONHC(O)H, -NHCONMeC(O)H, -NHCONEtC(O)H, -NHCONMeC(O)Me, -NCONEtC(O)Et, -NMeCONHC(O)Et, -NMeCONHC(O)Me, -NMeCONHC(O)Et, -NMeCONMeC(O)Me, -NMeCONEtC(O)Et und -NMeCONHC(O)Ph.
Carbamat: -NR1-C(O)-OR2, worin R1 ein Aminosubstituent ist, wie er für Aminogruppen definiert ist, und R2 eine Estergruppe ist, wie sie für Estergruppen definiert ist. Beispiele für Carbamatgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -NH-C(O)-O-Me, -NMe-C(O)-O-Me, -NH-C(O)-O-Et, -NMe-C(O)-O-t-Butyl und -NH-C(O)-O-Ph.
Thioamido (Thiocarbamyl): -C(=S)NR1R2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie sie für Aminogruppen definiert sind. Beispiele für Ami dogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -C(=S)NH2, -C(=S)NHCH3, -C(=S)N(CH3)2 und -C(=S)NHCH2CH3.
Tetrazolyl: Ein fünfgliedriger aromatischer Ring mit vier Stickstoffatomen und einem Amino: -NR1R2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Aminosubstituenten, wie beispielsweise Wasserstoff, eine C1-7-Alkylgruppe (auch als C1-7-Alkylamino oder Di-C1-7-alkylamino bezeichnet), eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise H oder eine C1-7-Alkylgruppe, ist, oder worin, im Falle einer "zyklischen" Aminogruppe, R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 4 bis 8 Ringatomen bilden. Beispiele für Aminogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -NH2, -NHCH3, -NHC(CH3)2, -N(CH3)2, -N(CH2CH3)2 und -NHPh. Beispiele für zyklische Aminogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Aziridino, Azetidino, Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, Morpholino und Thiomorpholino.
Imino: =NR, worin R ein Iminosubstituent, wie beispielsweise Wasserstoff, eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise H oder eine C1-7-Alkylgruppe, ist.
Amidin: -C(=NR)NR2, worin jedes R ein Amidinsubstituent, wie beispielsweise Wasserstoff, eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise H oder eine C1-7-Alkylgruppe, ist. Ein Beispiel für eine Aminosäurendingruppe ist -C(=NH)NH2.
Carbazoyl (Hydrazinocarbonyl): -C(O)-NN-R1, worin R1 ein Aminosubstituent ist, wie er für Aminogruppe definiert ist. Beispiele für Azinogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -C(O)-NN-H, -C(O)-NN-Me, -C(O)-NN-Et, -C(O)-NN-Ph und -C(O)-NN-CH2-Ph.
Nitro: -NO2.
Nitroso: -NO.
Azido: -N3.
Cyano (Nitril, Carbonitril): -CN.
Isocyano: -NC.
Cyanato: -OCN.
Isocyanato: -NCO.
Thiocyano (Thiocyanato): -SCN.
Isothiocyano (Isothiocyanato): -NCS.
Sulfhydryl (Thiol, Mercapto): -SH.
Thioether (Sulfid): -SR, worin R ein Thioethersubstituent, wie beispielsweise eine C1-7-Alkylgruppe (auch als C1-7-Alkylthiogruppe bezeichnet), eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, eine C1-7-Alkylgruppe, ist. Beispiele für C1-7-Alkylthiogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -SCH3 und -SCH2CH3.
Disulfid: -SS-R, worin R ein Disulfidsubstituent, wie beispielsweise eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe (hierin auch als C1-7-Alkyldisulfid bezeichnet), ist. Beispiele für C1-7-Alkyldisulfidgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -SSCH3 und -SSCH2CH3.
Sulfon (Sulfonyl): -S(=O)2R, worin R ein Sulfonsubstituent, wie beispielsweise eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe, ist. Beispiele für Sulfongruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -S(=O)2CH3 (Methansulfonyl, Mesyl), -S(=O)2CF3 (Triflyl), -S(=O)2CH2CH3, -S(=O)2C4F9 (Nonaflyl), -S(=O)2CH2CF3 (Tresyl), -S(=O)2Ph (Phenylsulfonyl), 4-Methylphenylsulfonyl (Tosyl), 4-Bromphenylsulfonyl (Brosyl) und 4-Nitrophenyl (Nosyl).
Sulfin (Sulfinyl, Sulfoxid): -S(=O)R, worin R ein Sulfinsubstituent, wie beispielsweise eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe, ist. Beispiele für Sulfingruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -S(=O)CH3 und -S(=O)CH2CH3.
Sulfonyloxy: -OS(=O)2R, worin R ein Sulfonyloxysubstituent, wie beispielsweise eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe, ist. Beispiele für Sulfonyloxygruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -OS(=O)2CH3 und -OS(=O)2CH2CH3.
Sulfinyloxy: -OS(=O)R, worin R ein Sulfinyloxysubstituent, wie beispielsweise eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe, ist. Beispiele für Sulfinyloxygruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -OS(=O)CH3 und -OS(=O)CH2CH3.
Sulfonamino: -NR1S(=O)2R, worin R1 ein Aminosubstituent ist, wie er für Aminogruppen definiert ist, und R ein Sulfonaminosubstituent, beispielsweise eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe, ist. Beispiele für Sulfonaminogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -NHS(=O)2CH3 und -N(CH3)S(=O)2C6H5. Eine spezielle Klasse von Sulfonaminogruppen sind solche, die von Sultamen stammen – in diesen Gruppen ist eines von R1 und R eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise Phenyl, während das andere von R1 und R eine Bidentatgruppe ist, die an die C5-20-Arylgruppe bindet, wie beispielsweise eine Bidentatgruppe, die von einer C1-7-Alkylgruppe stammt. Beispiele für solche Gruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf: 2,3-Dihydrobenzo[d]isothiazol-1,1-dioxid-2-yl 1,3-Dihydrobenzo[c]isothiazol-2,2-dioxid-1-yl 3,4-Dihydro-2H-benzo[e][1,2]thiazin-1,1-dioxid-2-yl Sulfinamio: -NR1S(=O)R, worin R1 ein Aminosubstituent ist, wie er für Aminogruppen definiert ist, und R ein Sulfinaminosubstituent, beispielsweise eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise eine C1-7-Alkylgruppe, ist. Beispiele für Sulfinaminogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -NHS(=O)CH3 und -N(CH3)S(=O)C6H5.
Sulfamyl: -S(=O)NR1R2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie sie für Aminogruppen definiert sind, Beispiele für Sulfamylgruppen um fassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -S(=O)NH2, -S(=O)NH(CH3), -S(=O)N(CH3)2, -S(=O)NH(CH2CH3), -S(=O)N(CH2CH3)2 und -S(=O)NHPh.
Sulfonamido: -S(=O)2NR1R2, worin R1 und R2 unabhängig voneinander Aminosubstituenten sind, wie sie für Aminogruppen definiert sind. Beispiele für Sulfonamidogruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -S(=O)2NH2, -S(=O)2NH(CH3), -S(=O)2N(CH3)2, -S(=O)2NH(CH2CH3), -S(=O)2N(CH2CH3)2 und -S(=O)2NHPh.
Phosphoramidit: -OP(OR1)-NR2 2, worin R1 und R2 Phosphoramiditsubstituenten, wie beispielsweise -H, eine (gegebenenfalls substituierte) C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise -H, eine C1-7-Alkylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, sind. Beispiele für Phsophoramiditgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -OP(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2 und -OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2.
Phosphoramidat: -OP(=O)(OR1)-NR2 2, worin R1 und R2 Phosphoramidatsubstituenten, wie beispielsweise -H, eine (gegebenenfalls substituierte) C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, vorzugsweise -H, eine C1-7-Alkylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe, sind. Beispiele für Phosphoramidatgruppen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, -OP(=O)(OCH2CH3)-N(CH3)2, -OP(=O)(OCH2CH3)-N(i-Pr)2 und -OP(=O)(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2. - In vielen Fällen können Substituenten selbst substituiert sein. Eine C1-7-Alkoxygruppe kann beispielsweise mit einem C1-7-Alkyl (auch als C1-7-Alkyl-C1-7-Alkoxygruppe bezeichnet), beispielsweise Cyclohexylmethoxy, einer C3-20-Heterocyclylgruppe (auch als C5-20-Aryl-C1-7-Alkoxygruppe bezeichnet), beispielsweise Phthalimidoethoxy, oder einer C5-20-Arylgruppe (auch als C5-20-Aryl-C1-7-Alkoxygruppe bezeichnet), beispielsweise Benzyloxy, substituiert sein.
- Andere Formen eingeschlossen
- Das obige schließt auch die allgemein bekannten ionischen Formen, Salze, Solvate und geschützten Formen dieser Substituenten ein. Ein Verweis auf Carbonsäure (-COOH) umfasst beispielsweise auch die anionische (Carboxylat-) Form (-COO–), ein Salz oder Solvat davon sowie herkömmliche geschützte Formen. Auf ähnliche Weise umfasst ein Verweis auf einem Aminogruppe auch die potonierte Form (-N+HR1R2), ein Salz oder Solvat der Aminogruppe, beispielsweise ein Hydrochloridsalz, sowie herkömmliche geschützte Formen einer Aminogruppe. Auf ähnliche Weise umfasst ein Verweis auf eine Hydroxygruppe auch die anionische Form (-O–), ein Salz oder Solvat davon sowie herkömmliche geschützte Formen einer Hydroxygruppe.
- Isomere, Salze, Solvate, geschützte Formen und Prodrugs
- Bestimmte Verbindungen können in einer oder mehreren bestimmten geometrischen, optischen, enantiomeren, diastereomeren, epimeren, stereoisomeren, tautomeren, konformationellen oder anomeren Formen vorliegen, umfassend, nicht jedoch eingeschränkt auf, cis- und trans-Formen; E- und Z-Formen; c-, t- und r-Formen; endo- und exo-Formen; R-, S- und meso-Formen; D- und L-Formen; d- und I-Formen; (+)- und (–)-Formen; Keto-, Enol- und Enolat-Formen; syn- und anti-Formen; synklinale und antiklinale Formen; α- und β-Formen; axiale und äquatoriale Formen; Wannen-, Sessel-, Verdrehungs-, Briefumschlag- und Halbsesselformen; und Kombinationen daraus, die hierin im Folgenden zusammengefasst als "Isomere" (oder "isomere Formen") bezeichnet werden.
- Es gilt anzumerken, dass, mit Ausnahme der nachstehend erläuterten tautomeren Formen, Strukturisomere (oder Konstitutionsisomere) (d.h. Isomere, die sich durch die Verbindungen zwischen Atomen unterscheiden und nicht lediglich durch die Position von Atomen im Raum) spezifisch aus dem Begriff "Isomere", wie er hierin verwendet wird, ausgeschlossen sind. Ein Verweis auf eine Methoxygruppe, -OCH3, ist beispielsweise nicht als Verweis auf ihr Strukturisomer, eine Hydroxymethylgruppe, -CH2OH, zu verstehen. Auf ähnliche Weise ist ein Verweis auf ortho-Chlorphenyl nicht als Verweis auf sein Strukturisomer, meta-Chlorphenyl, zu verstehen. Ein Verweis auf eine Klasse von Strukturen kann jedoch strukturell isomere Formen umfassen, die zu dieser Klasse gehören (z.B. umfasst C1-7-Alkyl n-Propyl und iso-Propyl; Butyl umfasst n-, iso-, sec- und tert-Butyl; Methoxyphenyl umfasst ortho-, meta- und para-Methoxyphenyl).
- Der obige Ausschluss trifft nicht auf tautomere Formen zu, beispielsweise auf Keto-, Enol- und Enolat-Formen, wie z.B. in den folgenden tautomeren Paaren: Keto/Enol (nachstehend dargestellt), Imin/Enamin, Amid/Iminoalkohol, Amidin/Amidin, Nitroso/Oxim, Thioketon/Enthiol, N-Nitroso/Hydroxyazo und Nitro/aci-Nitro.
- Es gilt anzumerken, dass der Begriff "Isomer" ausdrücklich auch Verbindungen mit einer oder mehreren Isotopensubstitutionen umfasst. H kann beispielsweise in jeder beliebigen Isotopenform, einschließlich 1H, 2H (D) und 3H (T), vorliegen; C kann in jeder beliebigen Isotopenform, einschließlich 12C, 13C und 14C, vorliegen; O kann in jeder beliebigen Isotopenform, einschließlich 16O und 18O, vorliegen; und dergleichen.
- Sofern nicht anders angegeben umfasst ein Verweis auf eine bestimmte Verbindung all diese isomeren Formen, einschließlich (vollständig oder teilweise) racemische oder andere Gemische daraus. Verfahren zur Herstellung (z.B. asymmetrische Synthese) und Trennung (z.B. fraktionierte Kristallisation und chromatographische Mittel) solcher isomeren Formen sind entweder auf dem Gebiet der Erfindung bekannt oder können durch Anpassung der hierin gelehrten Verfahren oder bekannter Verfahren auf bekannte Weise leicht erhalten werden.
- Sofern nicht anders angegeben umfasst ein Verweis auf eine bestimmte Verbindung auch Ionen, Salze, Solvate und geschützte Formen davon, wie etwa nachstehend erläutert ist.
- In manchen Fällen ist es zweckdienlich oder wünschenswert, ein entsprechendes Salz der aktiven Verbindung herzustellen, zu reinigen und/oder einzusetzen, beispielsweise ein pharmazeutisch annehmbares Salz. Beispiele für pharmazeutisch annehmbare Salze sind in Berge et al., "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Bd. 66, S. 1–19 (1977), angeführt.
- Wenn die Verbindung beispielsweise anionisch ist oder eine funktionelle Gruppe aufweist, die anionisch ist (z.B. -COOH kann -COO– sein), dann kann ein Salz mit einem geeigneten Kation gebildet werden. Beispiele für geeignete anorganische Kationen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Alkalimetallionen, wie z.B. Na+ und K+, Erdalkalimetallkationen, wie z.B. Ca2+ und Mg2+, und andere Kationen, wie z.B. Al3+. Beispiele für geeignete organische Kationen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, Ammoniumionen (d.h. NH4 +) und substituierte Ammoniumionen (z.B. NH3R+, NH2R2 +, NHR3 +, NR4 +). Beispiele für geeignete substituierte Ammoniumionen sind solche, die von Ethylamin, Diethylamin, Dicyclohexyalmin, Triethylamin, Butylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin, Benzylamin, Phenylbenzylamin, Cholin, Meglumin und Tromethamin stammen, sowie Aminosäuren, wie z.B. Lysin und Arginin. Ein Beispiel für ein herkömmliches quaternäres Ammoniumion ist N(CH3)4 +.
- Wenn die Verbindung kationisch ist oder eine funktionelle Gruppe aufweist, die kationisch ist (z.B. -NH2 kann -NH3 + sein), dann kann ein Salz mit einem geeigneten Anion gebildet werden. Beispiele für geeignete anorganische Anionen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von folgenden anorganischen Säuren stammen: Salz-, Bromwasserstoff-, Iodwasserstoff-, Schwefel-, Schweflig-, Salpeter-, Salpetrig-, Phosphor- und Phosphonsäure. Beispiele für geeignete organische Anionen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von folgenden organischen Säuren stammen: Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Stearin-, Palmitin-, Milch-, Äpfel-, Pamoa-, Wein-, Citronen-, Glucon-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Phenylessig-, Glutamin-, Asparagin-, Benzoe-, Zimt-, Brenztrauben-, Salicyl-, Sulfanil-, 2-Acetyoxybenzoe-, Fumar-, Phenylsulfon-, Toluolsulfon-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Ethandisulfon-, Oxal-, Pantothen-, Isethion-, Valerian-, Lactobion- und Gluconsäure. Beispiele für geeignete polymere Anionen umfassen, sind jedoch nicht eingeschränkt auf, solche, die von folgenden polymeren Säuren stammen: Gerbsäure, Carboxymethylcellulose.
- In manchen Fällen ist es zweckdienlich oder wünschenswert, ein entsprechendes Solvat der aktiven Verbindung herzustellen, zu reinigen und/oder einzusetzen. Der Begriff "Solvat" wird hierin im herkömmlichen Sinne verwendet und bezieht sich auf einen Komplex aus Gelöststoff (z.B. aktive Verbindung, Salz einer aktiven Verbindung) und Lösungsmittel. Wenn das Lösungsmittel Wasser ist, wird das Solvat normalerweise als Hydrat bezeichnet, beispielsweise als Monohydrat, Dihydrat, Trihydrat usw.
- In manchen Fällen ist es zweckdienlich oder wünschenswert, die aktive Verbindung in chemisch geschützter Form herzustellen, zu reinigen und/oder einzusetzen. Der Begriff "chemisch geschützte Form" bezieht sich hierin auf eine Verbindung, in der eine oder mehrere reaktive funktionelle Gruppen vor ungewünschten chemischen Reaktionen geschützt sind, d.h. in Form einer geschützten Gruppe oder Schutzgruppe (auch als maskierte Gruppe oder Maskierungsgruppe oder blockierte oder Blockierungsgruppe bekannt) vorliegen. Durch das Schützen einer reaktiven funktionellen Gruppe können Reaktionen, die andere ungeschützte reaktive funktionelle Gruppen umfassen, durchgeführt werden, ohne die geschützte Gruppe zu beeinträchtigen; die Schutzgruppe kann entfernt werden, was normalerweise in einem darauf folgenden Schritt geschieht, ohne dass der Rest des Moleküls wesentlich beeinträchtigt wird. Siehe beispielsweise T. Green und P. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley (1999).
- Eine Hydroxygruppe kann beispielsweise als Ether (-OR) oder Ester (-OC(=O)R), beispielsweise als t-Butylether; Benzyl-, Benzhydryl- (Diphenylmethyl-) oder Trityl- (Triphenylmethyl-) Ether; Trimethylsilyl- oder t-Butyldimethylsilylether; oder Acetylester (-OC(=O)CH3, -OAc), geschützt sein.
- Eine Aldehyd- oder Ketongruppe kann beispielsweise als Acetal bzw. Ketal geschützt sein, worin die Carbonylgruppe (> C=O) durch Umsetzung mit beispielsweise einem primären Alkohol in einen Diether (> C(OR)2) übergeführt wird. Die Aldehyd- oder Ketongruppe kann leicht durch Hydrolyse unter Verwendung eines großen Überschusses an Wasser in Gegenwart von Säure regeneriert werden.
- Eine Amingruppe kann beispielsweise als Amid oder Urethan geschützt sein, z.B. als: Methylamid (-NHCO-CH3); Benzyloxyamid (-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz); t-Butoxyamid(-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc); 2-Biphenyl-2-propoxyamid(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc), 9-Fluorenylmethoxyamid(-NH-Fmoc), 6-Nitroveratryloxyamid(-NH-Nvoc), 2-Trimethylsilylethyloxyamid(-NH-Teoc), 2,2,2-Trichlorethyloxyamid(-NH-Troc), Alloxyamid(-NH-Alloc), 2-(Phenylsulfonyl)ethyloxyamid(-NH-Psec); oder, in manchen Fällen, N-Oxid (> NO$).
- Eine Carbonsäuregruppe kann beispielsweise als Ester geschützt sein, z.B. als: C1-7-Alkylester (z.B. Methylester, t-Butylester); C1-7-Halogenalkylester (z.B. C1-7-Trihalogenalkylester); Tri-C1-7-alkylsilyl-C1-7-alkylester; oder C5-20-Aryl-C1-7-alkylester (z.B. Benzylester; Nitrobenzylester); oder Amid, z.B. Methylamid.
- Eine Thiolgruppe kann beispielsweise als Thioether (-SR) geschützt sein, z.B. als: Benzylthioether; Acetamidomethylether (-S-CH2NHC(=O)CH3).
- In manchen Fällen ist es zweckdienlich oder wünschenswert, die aktive Verbindung in Form eines Prodrugs herzustellen, zu reinigen und/oder einzusetzen. Der Begriff "Prodrug" bezieht sich hierin auf eine Verbindung, die, wenn sie metabolisiert (z.B. in vivo) wird, die gewünschte aktive Verbindung ergibt. Typischerweise ist das Prodrug inaktiv oder weniger aktiv als die aktive Verbindung, kann aber vorteilhafte Handhabungs-, Verabreichungs- oder Stoffwechseleigenschaften aufweisen.
- Einige Prodrugs sind beispielsweise Ester der aktiven Verbindung (z.B. ein physiologisch annehmbarer stoffwechsellabiler Ester). Während des Stoffwechsels wird die Estergruppe (-C(=O)OR) gespalten, um das aktive Arzneimittel zu erhalten. Solche Ester können durch Veresterung von beispielsweise einer beliebigen Carbonsäuregruppe (-C(=O)OH) in der Ausgangsverbindung gebildet werden, falls angemessen unter vorherigem Schützen anderer reaktiver Gruppen in der Ausgangsverbindung, gefolgt – falls erforderlich – von einer Entfernung der Schutzgruppen. Beispiele für solche stoffwechsellabilen Ester umfassen solche, worin R ein C1-7-Alkyl (z.B. -Me, -Et); C1-7-Aminoalkyl (z.B. Aminoethyl; 2-(N,N-Diethylamino)ethyl; 2-(4-Morpholino)ethyl); oder Acyloxy-C1-7-alkyl (z.B. Acyloxymethyl; Acyloxyethyl; z.B. Pivaloyloxymethyl; Acetoxymethyl; 1-Acetoxyethyl; 1-(1-Methoxy-1-methyl)ethylcarbonyloxyethyl; 1-(Benzoyloxy)ethyl; Isopropoxycarbonyloxymethyl; 1-Isopropoxycarbonyloxyethyl; Cyclohexylcarbonyloxymethyl; 1-Cyclohexylcarbonyloxyethyl; Cyclohexyloxycarbonyloxymethyl; 1-Cyclohexyloxycarbonyloxyethyl; (4-Tetrahydropyranyloxy)carbonyloxymethyl; 1-(4-Tetrahydropyranyloxy)carbonyloxyethyl; (4-Tetrahydropyranyl)carbonyloxymethyl; und 1-(4-Tetrahydropyranyl)carbonyloxyethyl) ist.
- Außerdem werden einige Prodrugs enzymatisch aktiviert, um die aktive Verbindung oder eine Verbindung, die bei weiterer chemische Umsetzung die aktive Verbindung ergibt, zu erhalten. Das Prodrug kann beispielsweise ein Zuckerderivat oder ein anderes Glycosidkonjugat oder ein Aminosäureesterderivat sein.
- Selektive Hemmung
- "Selektive Hemmung" bedeutet, dass ein Enzym in größerem Ausmaß gehemmt wird als ein oder mehrere andere Enzyme. Diese Selektivität ist messbar, indem die Konzentration einer Verbindung, die erforderlich ist, um 50% der Aktivität eines Enzyms zu hemmen (IC50), mit der Konzentration der gleichen Verbindung verglichen wird, die erforderlich ist, um 50% der Aktivität des anderen Enzyms zu hemmen (IC50) (siehe unten). Das Ergebnis wird in Form eines Verhältnisses ausgedrückt. Wenn das Verhältnis größer als 1 ist, weist die getestete Verbindung in ihrer Hemmaktivität ein gewisses Maß an Selektivität auf.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen vorzugsweise eine Selektivität von mehr als 5, 15 oder 40 gegenüber DNA-PK über PI-3-Kinase auf.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weisen vorzugsweise eine Selektivität von mehr als 5, 10, 50 oder 100 gegenüber DNA-PK über ATM auf.
- Die zur Bestimmung der Selektivität verwendeten IC50 werden vorzugsweise unter Verwendung der hierin beschriebenen Verfahren bestimmt.
- Kurzbeschreibung der Zeichnung
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1 zeigt die Struktur von ausgewählten Verbindungen der Formel I. - Weitere Präferenzen
- In Formel I, worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 4 bis 8 Atomen bilden, kann dieser Teil einer oben definierten C4-20-Heterocyclylgruppe bilden (mit Ausnahme eines Minimums von 4 Ringatomen), die zumindest ein Stickstoffringatom enthalten muss. Vorzugsweise bilden R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 5, 6 oder 7 Atomen, noch bevorzugter 6 Ringatomen.
- Einzelne Ringe mit einem Stickstoffatom umfassen Azetidin, Azetidin, Pyrrolidin (Tetrahydropyrrol), Pyrrolin (z.B. 3-Pyrrolin, 2,5-Dihydropyrrol), 2H-Pyrrol oder 3H-Pyrrol (Isopyrrol, Isoazol), Piperidin, Dihydropyridin, Tetrahydropyridin und Azepin; solche mit zwei Stickstoffatomen umfassen Imidazolidin, Pyrazolidin (Diazolidin), Imidazolin, Pyrazolin (Dihydropyrazol) und Piperazin; solche mit einem Stickstoff und einem Sauerstoff umfassen Tetrahydrooxazol, Dihydrooxazol, Tetrahydroisoxazol, Dihydroisoxazol, Morpholin, Tetrahydrooxazin, Dihydrooxazin und Oxazin; solche mit einem Stickstoff und einem Schwefel umfassen Thiazolin, Thiazolidin und Thiomorpholin.
- Bevorzugte Ringe sind solche, die neben dem Stickstoff ein Heteroatom umfassen, und insbesondere bevorzugte Heteroatome sind Sauerstoff und Schwefel. Bevorzugte Gruppen umfassen als Morpholino, Thiomorpholino, Thiazolinyl. Bevorzugte Gruppen ohne weiteres Heteroatom umfassen Pyrrolidino. Die am meisten bevorzugten Gruppen sind Morpholino und Thiomorpholino.
- Wie oben erwähnt können diese heterozyklischen Gruppen selbst substituiert sein; eine bevorzugte Klasse von Substituenten sind C1-7-Alkylgruppen. Wenn die heterozyklische Gruppe Morpholino ist, ist/sind die Substituentengruppe(n) vorzugsweise Methyl oder Ethyl, noch bevorzugter Methyl. Ein einzelner Methylsubstituent befindet sich insbesondere bevorzugt an der 2-Position.
- Neben den oben angeführten einzelnen Ringgruppen werden auch Ringe mit Brücken oder Vernetzungen ins Auge gefasst. Beispiele für diese Ringarten, in denen die Gruppe ein Stickstoff- und ein Sauerstoffatom enthält, sind:
- Diese werden als 8-Oxa-3-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl, 6-Oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hex-3-yl, 2-Oxa-5-azabicyclo[2.2.1]hept-5-yl bzw. 7-Oxa-3-azabicyclo[4.1.0]hept-3-yl bezeichnet.
- R3 ist vorzugsweise eine C5-20-Arylgruppe, noch bevorzugter eine C5-20-Carboarylgruppe, insbesondere eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe. Be vorzugte Substituenten umfassen C5-20-Aryl, C3-20-Heterocyclyl (insbesondere Morpholino), Alkoxy (insbesondere Methoxy), Halogen (insbesondere Chlor oder Brom) und C1-7-Alkyl (insbesondere t-Butyl oder Phenyl-substituiertes Alkenyl, z.B. Ethenyl). Der C5-20-Arylsubstituent kann C5-20-Carboaryl, insbesondere Phenyl oder Naphthyl, oder C5-20-Heteroaryl, insbesondere Heteroaryl mit einem Heteroringatom, sein.
- Wenn der Substituent eine Phenylgruppe ist, ist er vorzugsweise substituiert, wobei der Substituent vorzugsweise aus folgender Gruppe ausgewählt ist: Hydroxy, Halogen (insbesondere Chlor), Carboxy, Amino (insbesondere NH2), Amido, Formyl, Cyano, C5-20-Aryl (insbesondere Phenyl), C1-7-Alkyl (insbesondere Methyl oder Ethenyl, gegebenenfalls weiter mit beispielsweise Hydroxy, NH2, Phenyl substituiert), Acyl (wobei der Acylsubstituent vorzugsweise C1-7-Alkyl, noch bevorzugter Methyl, ist), Acylamido (worin der Acylsubstituent vorzugsweise C1-7-Alkyl, noch bevorzugter Methyl, ist), Ester (worin der Estersubstituent vorzugsweise C1-7-Alkyl, noch bevorzugter Methyl, Ethyl oder Trifluormethyl, ist) und Ether (worin der Ethersubstituent vorzugsweise C1-7-Alkyl ist, das selbst mit beispielsweise C5-20-Aryl weiter substituiert ist, um z. B. Benzyl zu erhalten).
- Im Allgemeinen befinden sich die Substituenten vorzugsweise an der meta- (3-) oder para- (4-) Stellung, wobei para (4) noch bevorzugter ist.
- Beispiele für bevorzugte Verbindungen dieser Art umfassen 2-(Morpholin-4-yl)-6-phenylthiopyran-4-on (Verbindung 1), 2-(4-tert-Butylphenyl)-6-morpholin-4-ylpyran-4-on (Verbindung 2), 2-(4-Methoxyphenyl)-6-morpholin-4-ylpyran-4-on (Verbindung 3) und 2-(4-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-ylpyran-4-on (Verbindung 4).
- Akronyme
- Zur Vereinfachung sind viele chemische Gruppierungen durch allgemein bekannte Abkürzungen wiedergegeben, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Methyl (Me), Ethyl (Et), n-Propyl (nPr), iso-Propyl (iPr), n-Butyl (nBu), tert-Butyl (tBu), n- Hexyl (nHex), Cyclohexyl (cHex), Phenyl (Ph), Biphenyl (biPh), Benzyl (Bn), Naphthyl (naph), Methoxy (MeO), Ethoxy (EtO), Benzoyl (Bz) und Acetyl (Ac).
- Auch zahlreiche chemische Verbindungen sind zur Vereinfachung durch allgemein bekannte Abkürzungen wiedergegeben, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, Methanol (MeOH), Ethanol (EtOH), iso-Propanol (i-PrOH), Methylethylketon (MEK), Ether oder Diethylether (Et2O), Essigsäure (AcOH), Dichlormethan (Methylenchlorid, DCM), Trifluoressigsäure (TFA), Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) und Dimethylsulfoxid (DMSO).
- Synthesewege
- Verbindungen, die im ersten Aspekt der Erfindung beschrieben sind, können wie nachstehend erläutert synthetisiert werden, wobei die Darstellung darauf basiert, dass R3 eine Phenylgruppe ist. Der wichtigste Schritt dieses Synthesewegs ist die Bildung des zentralen aromatischen Rings, die durch Dithiosäurebildung und darauf folgende Kondensationsringbildung erreicht wird.
- Wenn R3 kein Phenylring sein soll, kann stattdessen das geeignete C3-20-Heterocyclyl oder C5-20-Aryl im Ausgangsmaterial verwendet werden. Die erforderliche Substitution auf der Aryl- oder Heteroarylgruppe kann im Ausgangsmaterial vorhanden sein, wie im nachstehenden Beispiel angeführt ist, oder kann in jeder beliebigen Stufe des Synthesewegs eingebracht werden, wobei, falls erforderlich, Schutzgruppen verwendet werden können. Wenn RX beispielsweise eine Bromgruppe ist, kann unter Einsatz von Suzuki-Kupplung von Organoborverbindungen eine weitere Substitution vorgenommen werden. 2-Amino-6-arylthiopyran-4-one
- (a) LDA, CS2, THF
- (b) Etl, K2CO3, Aceton
- (c) R1R2NH, Ethylenglykol, 160°C
- (a) 2-Mercapto-6-arylthiopyran-4-one
- Diisopropylamin (5,92 ml, 42 mmol) wurde in trockenem TNF (20 ml) gelöst und unter N2 auf 0°C abgekühlt. Butyllithium (2,5 M in Hexan, 16,8 ml, 42 mmol) wurde zur gerührten Lösung zugetropft, die dann 30 min stehen gelassen wurde. Die Lösung von LDA wurde dann auf –78°C gekühlt, und 1-Arylbutan-1,3-dion (20 mmol) in trockenem THF (20 ml) wurde zur Lösung zugetropft. Nach zwei Stunden wurde CS2 in trockenem THF (20 ml) zur Lösung mit –78°C zugetropft, und beim Zusatz von CS2 trat eine Rotfärbung auf. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, wonach Wasser (50 ml) zugesetzt wurde. Die wässrige Phase wurde mit 2 N HCl bei 0°C auf einen pH von 2–3 angesäuert (Watmann-pH-Papier) und die organische Phase wurde mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, um ein oranges Öl zu erhal ten, das bei Triturierung mit einem 40:60-Petrolether-Aceton-Gemisch einen orangen Feststoff ergab.
- Dieser orange Feststoff erwies sich als Gemisch aus 2-Mercapto-6-arylthiopyran-4-on und 2-Mercapto-6-arylpyran-4-on, das nicht getrennt werden konnte und ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- (b) 2-Ethylsulfanyl-6-arylthiopyran-4-one
- 2-Mercapto-6-arylthiopyran-4-on (6 mmol), fein pulverisiertes K2CO3 und Iodethan in trockenem Aceton (20 ml) wurden 4 h lang unter heftigem Rühren und N2-Atmosphäre rückflusserhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in Wasser (20 ml) gegeben. Die organische Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 30 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat:Petrolether 40:60) gereinigt, um die Titelverbindung zu erhalten.
- (c) 2-Amino-6-arylthiopyran-4-one
- 2-Ethylsulfanyl-6-arylthiopyran-4-on (2 mmol) wurde in Ethylenglykol (4 ml) gelöst, und Amin (4 ml) wurde auf einmal zur Lösung zugesetzt. Das Gemisch wurde auf 115°C erhitzt, bis das Ausgangsmaterial verschwunden war (24 h), auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in Wasser (50 ml) gegossen. Die organische Phase wurde mit Dichlormethan (3 × 30 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat:Petrolether 40:60) gereinigt, um das gewünschte Produkt zu erhalten.
- Suzuki-Kupplung, worin RX Br ist:
- Die geeignete Organoborverbindung (0,0625 mmol) und pulverisiertes Kaliumcarbonat (19 mg, 0,14 mmol) wurden zu einem Reaktionsröhrchen zugesetzt, das dann mit Stickstoff gespült und hermetisch verschlossen wurde. Bromphenyl-2-morpholin-4-ylthiopyran-4-on (z.B. Verbindung 5 oder 6) (20 mg, 0,057 mmol) wurde in Dioxan (1 ml) gelöst, und die Lösung wurde durch Stickstoffspülung und Beschallung 5 min lang entgast, bevor sie zum Reaktionsröhrchen zugesetzt wurde. Dazu wurde eine Lösung von Tetrakis(triphenylphsophin)palladium(0) (3 mg) in entgastem Dioxan (0,3 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren unter Stickstoffatmosphäre 18 Stunden lang auf 90°C erhitzt. Die Reaktion wurde abgekühlt und durch einen Silicapfropfen (Isolute Si 500 mg Kartuschen) geführt und mit 25% Me-OH/CH2Cl2 (3 ml) eluiert. Die Lösung wurde durch präparative HPLC gereinigt.
- Verwendung von Verbindungen der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung stellt aktive Verbindungen, insbesondere aktive 2-Amino-6-arylthiopyran-4-one und 2-Amino-6-heteroarylthiopyran-4-one, bereit.
- Der Begriff "aktiv" bezieht sich hierin auf Verbindungen, die zur Hemmung von DNA-PK-Aktivität fähig sind, und umfasst insbesondere sowohl Verbindungen mit intrinsischer Aktivität (Arzneimittel) sowie Prodrugs solcher Verbindungen, wobei die Prodrugs selbst wenig oder keine intrinsische Aktivität aufweisen.
- Ein Test, der zur Bewertung der DNA-PK-Hemmung einer bestimmten Verbindung verwendet werden kann, ist in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
- Die vorliegende Erfindung stellt außerdem ein Verfahren zur Hemmung von DNA-PK-Hemmung in einer Zelle bereit, umfassend das Kontaktieren der Zelle mit einer wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, vorzugsweise in Form einer pharmazeutisch annehmbaren Zusammensetzung. Solch ein Verfahren kann in vitro oder in vivo durchgeführt werden.
- Beispielsweise kann eine Probe von Zellen (z.B. von einem Tumor) in vitro gezüchtet werden und dann eine aktive Verbindung zusammen mit Wirkstoffen, die eine bekannte heilende Wirkung aufweisen, mit diesen Zellen in Kontakt gebracht werden, wonach die Steigerung der heilenden Wirkung der Verbindung auf diese Zellen beobachtet werden kann.
- Die vorliegende Erfindung stellt außerdem aktive Verbindungen, die DNA-PK-Aktivität hemmen, sowie Verfahren zur Hemmung von DNA-PK-Aktivität bereit, die das Kontaktieren einer Zelle mit einer wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, egal ob in vitro oder in vivo, umfassen.
- Ferner stellt die Erfindung aktive Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen Körpers oder eines Tierkörpers bereit. Solch ein Verfahren kann die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer aktiven Verbindung, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, an solch einen Patienten umfassen.
- Der Begriff "Behandlung" bezieht sich hierin im Zusammenhang mit der Behandlung eines Leidens im Allgemeinen auf die Behandlung und Therapie eines Menschen oder Tiers (z.B. bei veterinären Anwendungen), wobei eine gewisse gewünschte therapeutische Wirkung erreicht wird, wie beispielsweise die Hemmung des Fortschreitens des Leidens, einschließlich einer Verringerung der Ausbreitungsgeschwindigkeit, eines Stopps der Ausbreitungsgeschwindigkeit, einer Linderung des Leidens und einer Heilung des Leidens. Behandlung als prophylaktische Maßnahme (z.B. Prophylaxe) ist ebenfalls eingeschlossen.
- Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" bezieht sich hierin auf die Menge einer aktiven Verbindung oder eines Materials, einer Zusammensetzung oder einer Dosierungsform, die eine aktive Verbindung umfasst, die zur Produktion einer gewissen gewünschten therapeutischen Wirkung fähig ist, unter Berücksichtigung eines angemessenen Risiko-Nutzen-Verhältnisses.
- Verabreichung
- Die aktive Verbindung oder die pharmazeutische Zusammensetzung, welche die aktive Verbindung enthält, kann auf beliebigen geeigneten Verabreichungswegen an einen Patienten verabreicht werden, beispielsweise systemisch/peripher oder an der gewünschten Wirkungsstelle, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, oral (z.B. durch Ingestion); topisch (einschließlich z.B. transdermal, intranasal, okular, bukkal und sublingual); pulmonal (z.B. durch Inhalations- oder Insufflationstherapie unter Verwendung von z.B. einem Aerosol, z.B. durch Mund oder Nase); rektal; vaginal; parenteral, beispielsweise durch Injektion, einschließlich subkutaner, intradermaler, intramuskulärer, intravenöser, intraarterieller, intrakardialer, intrathekaler, intraspinaler, intrakapsulärer, subkapsulärer, intraorbitaler, intraperitonealer, intratrachealer, subkutikulärer, intraartikulärer, subarachnoider und intrasternaler Injektion; durch Implantation eines Depots, beispielsweise subkutan oder intramuskulär.
- Der Patient kann ein Eukaryot, ein Tier, ein Wirbeltier, ein Säugetier, ein Nagetier (z.B. Meerschweinchen, Hamster, Ratte, Maus), Mausartige (z.B. eine Maus), Hundeartige (z.B. ein Hund), Katzenartige (z.B. eine Katze), Pferdeartige (z.B. ein Pferd), ein Primat, Affenartige (z.B. ein Affe oder Menschenaffe), ein Affe (z.B. Krallenaffe, Pavian), ein Menschenaffe (z.B. Gorilla, Schimpanse, Orang-Utan, Gibbon) oder ein Mensch sein.
- Formulierungen
- Obwohl die aktive Verbindung alleine verabreicht werden kann, wird sie vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzung (z.B. Formulierung) bereitgestellt, die zumindest eine aktive Verbindung, wie sie oben definiert ist, und einen) oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger, Adjuvantien, Exzipienten, Verdünnen, Füllstoffe, Puffer, Stabilisatoren, Konservierungsstoffe, Gleitmittel oder andere Materialien, die Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung allgemein bekannt sind, sowie gegebenenfalls andere therapeutische oder prophylaktische Wirkstoffe umfasst.
- Somit stellt die vorliegende Erfindung außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, wie sie oben definiert sind, und Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereit, umfassend das Vermischen zumindest einer aktiven Verbindung, wie sie oben definiert ist, mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern, Exzipienten, Puffern, Adjuvantien, Stabilisatoren oder anderen Materialien, wie sie hierin beschrieben sind.
- Der Begriff "pharmazeutisch annehmbar" bezieht sich hierin auf Verbindungen, Materialien, Zusammensetzungen und/oder Dosierungsformen, die – nach vernünftiger medizinischer Beurteilung – zur Verwendung in Kontakt mit dem Gewebe eines Patienten (z.B. Menschen) geeignet sind, ohne übermäßige Toxizität, Irritationen, allergische Reaktionen oder andere Probleme oder Komplikationen auszulösen, und zwar unter Berücksichtigung eines angemessenen Risiko-Nutzen-Verhältnisses. Jeder Träger, Exzipient usw. muss auch in dem Sinne "annehmbar" sein, dass er mit den anderen Bestandteilen der Formulierung verträglich ist.
- Geeignete Träger, Exzipienten usw. finden sich in pharmazeutischen Standardtexten, wie beispielsweise Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Aufl., Mack Publishing Company, Easton, Pa., USA (1990).
- Die Formulierungen werden geeigneterweise in Form von Einheitsdosierungen bereitgestellt und können durch beliebige auf dem Gebiet der Pharmazie bekannte Verfahren hergestellt werden. Solche Verfahren umfassen den Schritt des Vereinigens der aktiven Verbindung mit dem Träger, der aus einem oder mehreren Hilfsbestandteilen besteht. Im Allgemeinen werden die Formulierungen hergestellt, indem die ak tive Verbindung gleichmäßig und innig mit flüssigen Trägern oder fein verteilten festen Trägern oder beidem vermischt und dann, falls erforderlich, geformt wird.
- Die Formulierungen können in Form von Flüssigkeiten, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixieren, Sirups, Tabletten, Pastillen, Granulaten, Pulvern, Kapseln, Pillen, Ampullen, Zäpfchen, Pessaren, Salben, Gelen, Pasten, Cremen, Sprays, Nebeln, Schäumen, Lotionen, Ölen, Boli, Electuarien oder Aerosolen vorliegen.
- Formulierungen, die zur oralen Verabreichung (z.B. durch Ingestion) geeignet sind, können in separaten Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten, die jeweils eine vorgegebene Menge der aktiven Verbindung enthalten; als Pulver oder Granulat; als Lösung oder Suspension in einer wässrigen oder nichtwässrigen Flüssigkeit; oder als flüssige Öl-in-Wasser-Emulsion oder flüssige Wasser-in-Öl-Emulsion; als Bolus; als Electuarium; oder als Paste vorliegen.
- Tabletten können durch herkömmliche Mittel, z.B. Pressen oder Formen, hergestellt werden, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Hilfsbestandteilen. Gepresste Tabletten können durch Pressen der aktiven Verbindung in frei fließender Form, z.B. als Pulver oder Granulat, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Bindemitteln (z.B. Povidon, Gelatine, Akazie, Sorbit, Tragant, Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen oder Verdünnern (z.B. Lactose, mikrokristalline Cellulose, Calciumhydrogenphosphat); Gleitmitteln (z.B. Magnesiumstearat, Talk, Silica); Abbaumitteln (z.B. Natriumstärkeglykolat, vernetztes Povidon, vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose); oberflächenaktiven Mitteln oder Dispersionsmitteln oder Benetzungsmitteln (z.B. Natriumlaurylsulfat); und Konservierungsstoffen (z.B. Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure) vermischt ist, in einem geeigneten Gerät hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen eines Gemischs aus der pulverisierten Verbindung, die mit einem inerten flüssigen Verdünner angefeuchtet wurde, in einem geeignete Gerät hergestellt werden. Die Tabletten können gegebenenfalls beschichtet oder gekerbt werden und unter Verwendung von beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose in unterschiedlichen Anteilen so formuliert werden, dass sie eine langsame oder kontrollierte Abgabe der aktiven Verbindung darin be reitstellen, um das gewünschte Freisetzungsprofil zu erreichen. Tabletten können gegebenenfalls auch mit einer darmlöslichen Beschichtung versehen werden, um eine Freisetzung in anderen Teilen der Eingeweide als dem Magen zu ermöglichen.
- Formulierungen, die zur topischen Verabreichung (z.B. transdermal, intranasal, okular, bukkal und sublingual) geeignet sind, können als Salbe, Creme, Suspension, Lotion, Pulver, Lösung, Paste, Gel, Spray, Aerosol oder Öl formuliert werden. Alternativ dazu kann eine Formulierung auch Verbandsmaterial, wie z.B. Verbände oder Pflaster, umfassen, das mit aktiven Verbindungen und gegebenenfalls einem oder mehreren Exzipienten oder Verdünnern imprägniert ist.
- Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Mund geeignet sind,, umfassen Pastillen, welche die aktive Verbindung in einer Geschmacksstoffbasis, normalerweise Saccharose und Akazie oder Tragant, umfassen; Pastillen, welche die aktive Verbindung in einer inerten Basis, wie z.B. Gelatine und Glycerin, oder Saccharose und Akazie umfassen; und Mundspülmittel, welche die aktive Verbindung in einem geeigneten flüssigen Träger umfassen.
- Formulierungen, die zur topischen Verabreichung im Auge geeignet sind, umfassen Augentropfen, worin die aktive Verbindung in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel für die aktive Verbindung, gelöst oder suspendiert ist.
- Formulierungen, die zur nasalen Verabreichung geeignet sind, wobei der Träger ein Feststoff ist, umfassen ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße im Bereich von beispielsweise etwa 20 bis etwa 500 μm, das durch Schnupfen verabreicht wird, d.h. durch rasche Inhalation durch die Nase aus einem das Pulver enthaltenden Behälter, der nahe an die Nase gehalten wird. Geeignete Formulierungen, worin der Träger eine Flüssigkeit ist, die zur Verabreichung als beispielsweise Nasensprays oder Nasentropfen oder zur Aerosolverabreichung mithilfe von Neblern geeignet sind, umfassen wässrige oder ölige Lösungen der aktiven Verbindung.
- Formulierungen, die zur Verabreichung durch Inhalation geeignet sind, umfassen solche, die in Form von Aerosol-Sprays in Druckverpackungen vorliegen, wobei ein geeignetes Treibmittel, wie z.B. Dichlordifluormethan, Trichlorfluormethan, Dichlortetrafluorethan, Kohlendioxid oder ein anderes geeignetes Gas, eingesetzt wird.
- Formulierungen, die zur topischen Verabreichung über die Haut geeignet sind, umfassen Salben, Cremen und Emulsionen. Wenn sie in Form einer Salbe formuliert ist, kann die aktive Verbindung gegebenenfalls mit entweder einer paraffinischen oder mit Wasser mischbaren Salbengrundlage verwendet werden. Alternativ dazu können die aktiven Verbindungen auch als Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremegrundlage formuliert werden. Falls gewünscht, kann die wässrige Phase der Cremegrundlage beispielsweise zumindest etwa 30 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols, d.h. eines Alkohols mit zwei oder mehr Hydroxygruppen, wie z.B. Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin und Polyethylenglykol sowie Gemische davon, umfassen. Die topischen Formulierungen umfassen vorteilhafterweise eine Verbindung, welche die Absorption oder Penetration der aktiven Verbindung durch die Haut oder andere betroffene Stellen fördert. Beispiele für solche dermalen Penetrationsförderer umfassen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga.
- Wenn sie als topische Emulsion formuliert ist, kann die ölige Phase gegebenenfalls lediglich ein Emulgiermittel (auch als Emulgator bekannt) umfassen, oder sie kann ein Gemisch aus zumindest einem Emulgiermittel und einem Fett oder Öl oder einem Fett und einem Öl umfassen. Vorzugsweise ist ein hydrophiles Emulgiermittel zusammen mit einem lipophilen Emulgiermittel enthaften, das als Stabilisator dient. Vorzugsweise sind außerdem sowohl ein Öl als auch ein Fett enthalten. Zusammen ergeben das/die Emulgiermittel mit oder ohne Stabilisatoren) das so genannte Emulgierwachs, und das Wachs ergibt zusammen mit dem Öl und/oder Fett die so genannte Emulgiersalbengrundlage, welche die ölige Dispersionsphase der Cremeformulierungen bildet.
- Geeignete Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren umfassen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat. Die Wahl der für die Formulierung geeigneten Öle oder Fette hängt davon ab, wie die gewünschten kosmetischen Eigenschaften erreicht werden können, da die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten Ölen, die oft in pharmazeutischen Emulsionsformulierungen eingesetzt werden, sehr gering sein kann. Somit sollte die Creme vorzugsweise ein nichtfettiges, nichtfärbendes und waschbares Produkt mit geeigneter Konsistenz sein, sodass sie nicht aus Tuben oder anderen Behältern austritt. Unverzweigte oder verzweigte ein- oder zweibasige Alkylester, wie z.B. Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder eine Mischung aus verzweigten Estern, die als Crodamol CAP bekannt sind, können verwendet werden, wobei die letzteren Drei bevorzugte Ester sind. Diese können je nach erforderlichen Eigenschaften alleine oder in Kombinationen verwendet werden.
- Alternativ dazu können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie z.B. Weichparaffin und/oder Paraffinöl oder andere Mineralöle, verwendet werden.
- Formulierungen, die zur rektalen Verabreichung geeignet sind, können in Form von Zäpfchen vorliegen, wobei eine geeignete Grundlage beispielsweise Kakaobutter oder ein Salicylat umfasst.
- Formulierungen, die zur vaginalen Verabreichung geeignet sind, können in Form von Pessaren, Tampons, Cremen, Gelen, Pasten, Schäumen oder Sprayformulierungen vorliegen, die neben der aktiven Verbindung Träger umfassen, die gemäß den Kenntnissen auf dem Gebiet der Erfindung hierfür geeignet sind.
- Formulierungen, die zur parenteralen Verabreichung (z.B. durch Injektion, einschließlich kutaner, subkutaner, intramuskulärer, intravenöser und intramuskulärer Injektion) geeignet sind, umfassen wässrige und nichtwässrige isotonische, pyrogenfreie, sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Bakteriostatika und Gelöststoffe, welche die Formulierung mit dem Blut des gewünschten Rezipienten isotonisch machen, enthalten können; sowie wässrige und nichtwässrige sterile Suspensionen, die Suspendiermittel und Verdi ckungsmittel sowie Liposome oder andere Mikroteilchensysteme, die darauf ausgerichtet sind, die Verbindung auf Blutkomponenten oder eines oder mehrere Organe auszurichten, enthalten können. Beispiele für geeignete isotonische Vehikel zur Verwendung in solchen Formulierungen umfassen Kochsalz, Ringer-Lösung oder laktierte Ringer-Lösung. Typischerweise beträgt die Konzentration der aktiven Verbindung in der Lösung etwa 1 ng/ml bis etwa 10 μg/ml, beispielsweise von etwa 10 ng/ml bis etwa 1 μg/ml. Die Formulierungen können in hermetisch verschlossenen Behältern mit Einheitsdosierungen oder Mehrfachdosierungen, beispielsweise Ampullen und Phiolen, vorliegen und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, sodass nur die Zugabe des sterilen flüssigen Trägers, z.B. Wasser für Injektionen, direkt vor der Verwendung erforderlich ist. Extemporierte Injektionslösungen und -suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden. Formulierungen können in Form von Liposomen oder anderen Mikroteilchensystemen vorliegen, die darauf ausgerichtet sind, die Verbindung auf Blutkomponenten oder eines oder mehrere Organe auszurichten.
- Dosierung
- Geeignete Dosierungen der aktiven Verbindungen und von Zusammensetzungen, welche die aktiven Verbindungen enthalten, können natürlich von Patient zu Patient variieren. Die Bestimmung der optimalen Dosis umfasst im Allgemeinen eine Abwägung des therapeutischen Nutzens gegen das Risiko oder nachteilige Nebenwirkungen der Behandlungen gemäß vorliegender Erfindung. Die Wahl der Dosis hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich, nicht jedoch eingeschränkt auf, der Aktivität der jeweiligen Verbindung, des Verabreichungswegs, der Verabreichungsdauer, der Geschwindigkeit der Ausscheidung der Verbindung, der Dauer der Behandlung, anderer Arzneimittel, Verbindungen und/oder Materialien, die in Kombination damit eingesetzt werden, und des Alters, Geschlechts, Gewichts, der Verfassung, des allgemeinen Gesundheitszustands und der Krankengeschichte des Patienten. Die Menge der Verbindung und der Verabreichungsweg unterliegen am Ende dem Ermessen des behandelnden Arztes, obwohl im Allgemeinen die Dosierung so gewählt wird, dass lokale Konzentration an der Wirkungsstelle erreicht werden, welche die gewünschte Wirkung aufweisen, ohne wesentliche schädliche oder nachteilige Nebenwirkungen nach sich zu ziehen.
- Eine Verabreichung in vivo kann in einer Dosis, kontinuierlich oder intermittierend (z.B. in getrennten Dosen in geeigneten Intervallen) im Verlauf der Behandlung erfolgen.
- Verfahren zur Bestimmung der effektivsten Mittel und der Verabreichungsdosierung sind Fachleuten auf dem Gebiet der Erfindung bekannt und variieren je nach. Formulierung, die in einer Therapie eingesetzt wird, dem Zweck der Therapie, der behandelten Zielzelle und dem Patienten. Bei einzelnen oder mehrfachen Verabreichungen können die Dosis und das Verabreichungsmuster vom behandelnden Arzt festgesetzt werden.
- Im Allgemeinen liegt eine geeignete Dosis der aktiven Verbindung im Bereich von etwa 100 μg bis etwa 250 mg pro kg Körpergewicht des Patienten pro Tag. Wenn die aktive Verbindung ein Salz, ein Ester, ein Prodrug oder dergleichen ist, wird die Verabreichungsmenge auf Basis der Ausgangsverbindung berechnet, sodass das tatsächliche Gewicht, das verwendet wird, proportional steigt.
- BEISPIELE
- Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und nicht der Einschränkung des Schutzumfangs der Erfindung, wie sie hierin beschrieben ist.
- Synthesedetails
- Verbindung 1
- (b) 2-Ethylsulfanyl-6-phenylthiopyran-4-on
-
- Aus (4 g, 18,2 mmol) 2-Mercapto-6-phenylthiopyran-4-on wurde ein braunes Öl (3 g, 68%) erhalten; FT-IR (ATR/cm–1): 3055, 2970, 2931, 1588, 1335, 1246, 873, 691; 1H-NMR (CDCl3) δ = 1,35 (3H, t); 3,04 (2H, q); 6,93 (1H, d); 7,02 (1H, d); 7,38–7,52 (5H, m); MS: m/z (LC-MS/ESP+): 249 (M+ + 1)
- (c) 2-Morpholin-4-yl-6-phenylthiopyran-4-on (1)
-
- Dunkelorange Nadeln (104 g, 19%); Fp. 160–161°C; FT-IR (ATR/cm–1): 3055, 2956, 2859, 1602, 1519, 1350, 1218, 864, 695; 1H-NMR (DMSO) δ = 3,42–3,55 (4H, t, J = 4,5 Hz, CH2N); 3,82 (4H, t, J = 4,5 Hz, CH2O); 6,17 (1H, s, H-3); 6,96 (1H, s, H-5); 7,62–7,64 (3H, m, ArH); 7,77–7,81 (2H, m, ArH); UV: λmax (MeOH): 301, 258,5; MS: m/z (LC-MS/ESP+): 274 (Mi+ + 1); ber. C15H15NO2S: C, 65,91; H, 5,53; N, 5,12; gef.: C, 65,72; H, 5,57; N, 5,12.
- Verbindung 2
- (b) 2-(4-tert-Butylphenyl)-6-ethylsulfanylthiopyran-4-on
-
- Weißer Feststoff (1,01 g, 55%); Fp. 98–99°C; FT-IR (ATR/cm–1): 3046, 2947, 2863, 1596, 1517, 1334, 1257, 979, 840; 1H-NMR (CDCl3) δ = 1,28 (9H, s), 1,35 (3H, t), 3,03 (2H, q), 6,89 (1H, d), 7,00 (1H, d), 7,43 (4H, s); MS: m/z (LC-MS/ESP+): 305 (M+ + 1);
- (c) 2-(4-tert-Butylphenyl)-6-morpholin-4-ylthiopyran-4-on (2)
-
- Weiße kristalline Plättchen (160 mg, 24%); Fp. 172–173°C; FT-IR (ATR/cm–1): 2962, 2844, 1604, 1570, 1527, 1440, 1356, 1210, 1119, 1069, 868, 831, 808; 1H-NMR (CDCl3) δ = 1,32 (9H, s (CH3)3), 3,40 (3H, t, J = 5 Hz, CH2N), 3,81 (3H, t, J = 5 Hz, CH2O), 6,14 (1H, bs, H-3), 6,92 (1H, bs, H-5), 7,47 (4H, m, ArH); UV: λ (Me-OH/nm) = 301,5, 263,5 (λmax); m/z (LC-MS/ESP): 330 (M+ + 1).
- Verbindung 3
- (b) 2-(4-Methoxyphenyl)-6-ethylsulfanylthiopyran-4-on
-
- Aus (4 g, 16 mmol) 2-Mercapto-6-(4-methoxyphenyl)thiopyran-4-on wurde ein oranger Feststoff erhalten (2.84 g, 64%); Fp. 61–62°C; FT-IR (ATR/cm–1): 3047, 3008, 2962, 2931, 1597, 1504, 1257, 1180, 1017, 824; 1H-NMR (CDCl3) δ = 1,34 (3H, t), 3,02 (2H, q), 6,87–6,95 (5H, m), 7,44 (2H, d); MS: m/z (LC-MS/ESP+): 279 (M+ + 1)
- (c) 2-(4-Methoxyphenyl)-6-morpholin-4-ylthiopyran-4-on (3)
-
- Weißer Feststoff (184 mg, 30%); Fp. 199–200°C; FT-IR (ATR/cm–1): 2937, 2839, 1603, 1531, 1506, 1354, 1255, 1209, 1178, 1116, 817, 1H-NMR (CDCl3) δ = 3,34 (3H, t, J = 5 Hz, CH2N), 3,76 (3H, t, J = 5 Hz, CH2O), 6,07 (1H, d, J = 1 Hz, H-3), 6,82 (1H, d, J = 1 Hz, H-5), 6,89 (2H, d, J = 8 Hz, ArH), 7,44 (2H, d, J = 8 Hz, ArH); UV: λ (MeOH/nm) = 338, 301, 261 (λmax), 223; MS: m/z (LC-MS/ESP): 304 (M+ + 1).
- Verbindung 4
- (b) 2-(4-Chlorphenyl)-6-ethylsulfanylthiopyran-4-on
-
- Aus (1,27 g, 5 mmol) 2-Mercapto-6-(4-chlorphenyl)thiopyran-4-on wurde ein weißer Feststoff erhalten (0,66 g, 47%); Fp. 90–91°C; FT-IR (ATR/cm–1): 3090, 3016, 2962, 2931, 1597, 1519, 1481, 1327, 979, 887, 817; 1H-NMR (CDCl3) δ = 1,42 (3H, t), 3,32 (2H, q), 7,05 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,70 (2H, d), 7,85 (2H, d); MS: m/z (LC-MS/ESP+): 283 (M+ + 1);
- (c) 2-(4-Chlorphenyl)-6-morpholin-4-ylthiopyran-4-on (4)
-
- Weißer Feststoff (210 mg, 34%); Fp. 202–204°C; FT-IR (ATR/cm–1): 3058, 2966, 2870, 1595, 1550, 1525, 1350, 1216, 1113, 1092, 1028, 880, 812; 1H-NMR (CDCl3) δ = 3,39 (3H, t, J = 5 Hz, CH2N), 3,81 (3H, t, J = 5 Hz, CH2O), 6,13 (1H, d, J = 1 Hz, H-3), 6,89 (1H, d, J = 1 Hz, H-5), 7,38–7,49 (4H, m, ArH); UV: λ (nm/MeOH) = 307, 263 (λmax); MS: m/z (LC-MS/ESP+): 308–310 (M+ + 1).
- Verbindung 5
- 1-(4-Bromphenyl)butan-1,3-dion
- Zu einer Suspension von Natriumethoxid (4,49 g, 66 mmol) in EtOAc (10 ml), die auf –5°C abgekühlt worden war, wurde eine Lösung von 4-Bromacetophenon (11,94 g, 60 mmol) in EtOAc (10 ml) und THF (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde 4 Stunden lang bei 0°C gerührt, bevor es auf Umgebungstemperatur erwärmt und weitere 48 Stunden gerührt wurde. Wasser (20 ml) und Dichlormethan (40 ml) wurden zugesetzt, und ein weißer Niederschlag wurde aus dem Gemisch abfiltriert. Zum Feststoff wurde 2 N HCl zugesetzt, wobei heftig gerührt wurde, um einen pH von 1 zu erreichen. EtOAc (100 ml) wurde zugesetzt und trennte sich ab, und das Wasser wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um die gewünschte Verbindung als blassgelben, kristallinen Feststoff (11,09 g, 76%) zu erhalten; 1H-NMR (CDCl3): 2,13 (s, 3H, CH3), 6,07 (s, 1H, =CH), 7,52 (d, 2H, J = 8,7 Hz, Ar-2, Ar-6), 7,67 (d, 2H, J = 8,7 Hz, Ar-3, Ar-5).
- (a) 6-(4-Bromphenyl)-2-mercaptothiopyran-4-on
- Zu einer gerührten Lösung von LDA (20 ml, 40 mmol) in 40 ml wasserfreiem THF wurde unter Stickstoffatmosphäre langsam eine Lösung von 1-(4-Bromphenyl)butan-1,3-dion (4,84 g, 20 mmol) in THF (30 ml) zugesetzt. Nachdem das Zusetzen abgeschlossen war, wurde das Gemisch langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 10 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde wieder auf –78°C abgekühlt, um eine Lösung von Schwefelkohlenstoff (1,2 ml, 20 mmol) in THF (20 ml) zuzusetzen. Diese Temperatur wurde 2 Stunden lang aufrechterhalten, bevor das ganze langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt und 18 Stunden lang gerührt wurde. Kaltes Wasser (150 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rühren auf 60°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und die wässrige Lösung wurde mit Diethylether (2 × 100 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit 2 N HCl auf einen pH von 1 angesäuert, und der orange Niederschlag wurde von der Säure abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Vakuumexsikkation getrocknet. Oranger Feststoff (5,07 g, 85%); LCMS m/z 299, 301 ([M + 1]+) 298, 300 ([M – 1]–), 1H-NMR (D6-DMSO): 7,10 (s, 1H, H-3), 7,36 (s, 1H, H-5), 7,69 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Arom.), 7,76 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Arom.); Infrarotspektrum (cm–1): 815, 950, 1008, 1072, 1202, 1451, 1364, 1451, 1487, 1508, 1584.
- (b) 6-(4-Bromphenyl)-2-ethylsulfanylthiopyran-4-on
-
- Brauner Feststoff (1,45 g, 98%); LCMS m/z 327, 329 ([M + 1]+).
- (c) 6-(4-Bromphenyl)-2-morpholin-4-ylthiopyran-4-on (5)
-
- Beiger Feststoff (3,43 g, 42%); Fp. 214–215°C; Rf = 0,52 (10% MeOH/DCM); LCMS m/z 352, 354 ([M + 1]+); 1H-NMR (CDCl3): 3,34–3,37 (4H, m, 2 × NCH2), 3,75–3,78 (4H, m, 2 × OCH2), 6,10 (s, 1H, H-3), 6,85 (s, 1H, H-5), 7,36 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Arom.), 7,53 (d, 2H, J = 8,6 Hz, Arom.); Infrarotspektrum (cm–1): 804, 879, 1034, 1113, 1216, 1349, 1489, 1527, 1596, 2870, 2967, 3281; UV-Spektrum λmax = 264 nm.
- Verbindung 6
- 1-(3-Bromphenyl)butan-1,3-dion
- Zu einer Suspension von Natriumethoxid (3,82 g, 55 mmol) in EtOAc (10 ml), die auf –5°C abgekühlt worden war, wurde eine Lösung von 3-Bromacetophenon (10,0 g, 50 mmol) in EtOAc (10 ml) und THF (10 ml) zugesetzt. Das Gemisch wurde bei 0°C 4 Stundenlang gerührt, bevor es auf Umgebungstemperatur erwärmt und 48 Stunden lang gerührt wurde. Wasser (20 ml) und Dichlormethan (40 ml) wurden zugesetzt. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und durch den Zusatz von 2 N HCl auf einen pH von 1 angesäuert. EtOAc (100 ml) wurde zugesetzt und trennte sich ab, und das Wasser wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) gewaschen. Die organischen Phasen wurden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt, um die Titelverbindung als beigen, wachsartigen Feststoff zu erhalten (9,57 g, 79%).
- (a) 6-(3-Bromphenyl)-2-mercaptothiopyran-4-on
- Zu einer gerührten Lösung von LDA (20 ml, 40 mmol) in 40 ml wasserfreiem THF wurde unter Stickstoffatmosphäre langsam eine Lösung von 1-(3-Bromphenyl)butan-1,3-dion (4,84 g, 20 mmol) in THF (30 ml) zugesetzt. Nachdem das Zusetzen beendet war, wurde das Gemisch langsam auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen und 10 Minuten lang gerührt. Die Lösung wurde wieder auf –78°C abgekühlt, um eine Lösung von Schwefelkohlenstoff (1,2 ml, 20 mmol) in THF (20 ml) zuzusetzen. Diese Temperatur wurde 2 Stunden lang aufrechterhalten, bevor das ganze langsam auf Umgebungstemperatur erwärmt und 18 Stunden lang gerührt wurde. Kaltes Wasser (150 ml) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 3 Stunden lang unter Rühren auf 60°C erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, und die wässrige Lösung wurde mit Diethylether (2 × 100 ml) gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit 2 N HCl auf einen pH von 1 angesäuert, und der orange Niederschlag wurde von der Säure abfiltriert, mit Wasser gewaschen und durch Vakuumexsikkation getrocknet. Oranger Feststoff (4,28 g, 72%); Fp. 188°C (Zerset zung); LCMS m/z 299, 301 ([M + 1]+) 298, 300 ([M – 1]–), 1H-NMR (D6-DMSO): 7,07 (d, 1H, J = 1,4 Hz, H-3), 7,36 (d, 1H, J = 1,4 Hz, H-5), 7,47–7,52 (dd, 1H, J1 = J2 = 7,9 Hz, Ar-5), 7,69–7,72 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Ar-4/6), 7,76–7,78 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Ar-4/6), 7,92 (s, 1H, Ar-2); Infrarotspektrum (cm–1): 815, 950, 1008, 1072, 1202, 1451, 1364, 1451, 1487, 1508, 1584.
- (b) 6-(3-Bromphenyl)-2-ethylsulfanylthiopyran-4-on
-
- Brauner Feststoff (4,34 g, 93%); LCMS m/z 327, 329 ([M + 1]+).
- (c) 6-(3-Bromphenyl)-2-morpholin-4-ylthiopyran-4-on (6)
-
- Beiger Feststoff (1,44 g, 37%); Fp. 181–182°C; Rf = 0,47 (10% MeOH/DCM); LCMS m/z 352, 354 ([M + 1]+); 1H-NMR (CDCl3): 3,34–3,38 (4H, m, 2 × NCH2), 3,76–3,79 (4H, m, 2 × OCH2), 6,10 (s, 1H, H-3), 6,86 (s, 1H, H-5), 7,24–7,30 (dd, 1H, J1 = J2 = 7,9 Hz, Ar-5), 7,41–7,44 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Ar-4/6), 7,52–7,56 (d, 1H, J = 7,9 Hz, Ar-4/6), 7,64 (s, 1H, Ar-2); Infrarotspektrum (cm–1): 856, 875, 1034, 1111, 1215, 1347, 1531, 1578, 1618, 2875, 2961; UV-Spektrum λmax = 252 nm.
- Durch Suzuki-Kupplunp synthetisierte Verbindungen
- Aus Verbindung 5, worin die Organoborverbindung eine substituierte Phenylverbindung war:
- Aus Verbindung 6, worin die Organoborverbindung eine substituierte Phenylverbindung war:
- Biologische Beispiele
- DNA-PK-Hemmung
- Um die Hemmwirkung dieser Verbindungen gegen DNA-PK in vitro zu beurteilen, wurde der folgende Test durchgeführt.
- Säugetier-DNA-PK, die aus HeLa-Zellkernextrakt isoliert worden war (D. Gell und S. P. Jackson, Nucleic Acids Res. 27, 3494–3502 (1999)) wurde mit einem Z-Puffer (25 mM Hepes (Sigma); 12,5 mM MgCl2 (Sigma); 50 mM KCl (Sigma); 1 mM DTT (Sigma); 10% Glycerin (Sigma); 0,1% NP-40 (Sigma); pH 7,4) in 96-Well-Polypropylenplatten und unterschiedlichen Konzentrationen von zugesetztem Inhibitor inkubiert. Alle Verbindungen wurden mit DMSO verdünnt, um eine letztendliche Testkonzentration von zwischen 10 und 0,01 μM zu erhalten, wobei DMSO in einer Endkonzentration von 1% pro Well vorlag. Das gesamte Testvolumen betrug 40 μl pro Well.
- Nach 10 Minuten Inkubation bei 30°C wurden die Reaktionen durch den Zusatz von Na-ATP (insgesamt 50 μM), 33P-γATP und einem 30meren doppelsträngigen DNA-Oligonucleotid (10 ng/μl) in einem Volumen von 10 μl initiiert. Es wurden positive und negative Reaktionswells erzeugt, in Kombination mit Mischwells (unbekannt), um die prozentuelle Enzymaktivität zu berechnen. Die Platten wurden dann 2 Minuten lang gerüttelt und 45 Minuten lang bei 30°C inkubiert.
- Nach der Inkubation wurden die Reaktionen durch den Zusatz von 50 μl 30% Essigsäure zu den einzelnen Wells gequencht. Die Platten wurden dann 5 Minuten lang gerüttelt, und der Inhalt der einzelnen Platten (80 μl von jedem Well) wurde auf eine 96-Well-Filtrationsplatte von Polyfiltronics gegeben, die eine P81-Phosphocellulosemembran (Markenname) (Whatman, GB) umfasste. Die Lösungen wurden durch die Membran vakuumgepumpt, und jede Wellmembran wurde viermal mit 300 μl 15% Essigsäure gewaschen. Die Wellmembranen wurden dann luftgetrocknet, und zu jedem Well wurden 20 μl Szintillationssubstanz zugesetzt.
- Die Platten wurden zur Szintillationszählung auf einen TopCount NXT (Markenname) (Packard, GB) übertragen. Nach 1 Minute Zählzeit pro Well wurden Werte in counts per minute (cpm) erhalten.
- Die Enzymaktivität der einzelnen Verbindungen wurde dann mithilfe der folgenden Gleichung berechnet:
- In der nachstehenden Tabelle 1 sind die Ergebnisse IC50-Werte (die Konzentration, bei der 50% der Enzymaktivität gehemmt wird). Diese werden über verschiedene Konzentrationsbereiche bestimmt, die normalerweise von 10 μM bis hinunter zu 0,01 μM reichen. Diese IC50-Werte werden als Vergleichswerte verwendet, um die erhöhte Wirksamkeit von Verbindungen zu identifizieren. LY294002 weist eine IC50 von 1,5 μM auf. Für viele der synthetisierten Verbindungen wurde die Hemmung bei nur einer Konzentration gemessen, beispielsweise bei 1 μm.
- Verstärkungsverhältnis
- Das Verstärkungsverhältnis (ER) ist das Verhältnis zwischen der Verstärkung der Hemmung des Zellwachstums durch den DNA-PK-Inhibitor nach 2 Gray Strahlung und unbehandelten Kontrollzellen. DNA-PK-Inhibitoren wurden in einer vorgegebenen Konzentration von 25 μM verwendet. Die Strahlung wurde mithilfe eines Röntenstrahlensystems Faxitron 43855D erzeugt, und zwar in einer Dosierung von 1 Gy pro Minute. Das Verstärkungsverhältnis bei 2 Gy Strahlung wurde mithilfe der folgenden Formel berechnet:
- Das Zellwachstum wurde unter Verwendung des Sulforhodamin-B-Tests (SRB) (P. Skehan, R. Storung, R. Scudiero, A. Monks, J. McMahon, D. Vistica, J. T. Warren, H. Bokesch, S. Kennedy und M. R. Boyd, New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening, J. Natl. Cancer Inst. 82, 1107–1112 (1990)) bestimmt. In jeden Well einer 48-Well-Mikrotiterplatte mit flachem Boden mit einem Volumen von 200 μl wurden 400 HeLa-Zellen gesät und 6 h lang bei 37 °C inkubiert. Die Zellen wurden dann entweder mit einem Medium alleine oder mit einem Medium, das einen DNA-PK-Inhibitor enthielt, in einer Endkonzentration von 25 μM ergänzt. Die Zellen wurden eine weitere Stunden wachsen gelassen, bevor sie bestrahlt oder scheinbestrahlt wurden. Zellen, die nicht mit einem DNA-PK-Inhibitor behandelt oder bestrahlt worden waren, wurden als Kontrolle verwendet. Zellen, die mit einem DNA-PK-Inhibitor alleine behandelt worden waren, wurden verwendet, um die Wachstumshemmung durch den DNA-PK-Inhibitor zu beurteilen.
- Die Zellen wurden weitere 16 Stunden lang stehen gelassen, bevor das Medium ausgetauscht wurde und die Zellen weitere 6 Tage bei 37°C wachsen gelassen wurden. Dann wurde das Medium entfernt, und die Zellen wurden mit 200 μl eiskalter 10% (Gew./Vol.) Trichloressigsäure fixiert. Die Platten wurden 20 Minuten lang bei 4°C inkubiert und dann viermal mit Wasser gewaschen. Jeder Well mit Zellen wurde 20 Minuten lang dann mit 200 μl 0,4% (Gew./Vol.) SRB in 1% Essigsäure gefärbt, bevor er viermal mit 1% Essigsäure gewaschen wurde. Die Platten wurden dann 2 h lang bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff der gefärbten Zellen wurde durch den Zusatz von 100 μl 10 mM Tris-Base zu den einzelnen Wells löslich gemacht. Die Platten wurden vorsichtig gerüttelt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, bevor die optische Dichte bei 564 nM auf einem Mikrotiterplattenlesegerät von Microquant gemessen wurde.
- Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 2 zusammengefasst. LY294002 wies ein Verstärkungsverhältnis von 1,09 auf.
- PI-3-Kinase-Hemmung
- Um die Hemmwirkung der Verbindungen in Bezug auf PI-3-Kinase in vitro zu beurteilen, wurde der folgende Test zur Bestimmung der IC50-Werte verwendet.
- Rekombinante GST-fusionierte Baculovirus-PI-3-Kinase (p110α/p85α) wurde unter Verwendung von GSH-Sepharoseaffinitätschromatographie aus Sf9-Insektenzellen gewonnen (M. T. Wymann et al., Wortmannin inactivates phosphoinositide 3-kinase by covalent modification of Lys-802, a residue involved in the phosphate transfer reaction, Mol. Cell Biol. 16, 1722–1733 (1996)). PI-3-Kinase (1 μl) wurde in einem Reaktionspuffer (89 μl 50 mM Hepes pH 7,5, 150 mM NaCl, 0,1 mM Natriumorthovanadat, mit 20 μg Phosphatidylinositol) verdünnt, und unterschiedliche Inhibitorverbindungskonzentrationen wurden zugesetzt. Alle Verbindungen wurden in DMSO verdünnt, um eine letztendliche Testkonzentration von zwischen 100 und 0,1 μM zu erhalten, wobei DMSO in einer Endkonzentration von 1% vorliegt. Nach 10-minütiger Inkubation bei 37°C wurden die Reaktionen durch den Zusatz von 10 μl 50 μM NA-ATP, 20 mM MgCl2 und 2,5 μCi 33P-γATP initiiert. Die Reaktionen wurden weitere 20 Minuten bei 37°C inkubiert, bevor sie durch den Zusatz von 400 μl Chloroform/Methanol (1:1) gequencht wurden. Die Reaktionen wurden durch den Zusatz von 200 μl 1 M HCl angesäuert, bevor durch eine 30 Sekunden lange Zentrifugation bei 10.000 g die organische und wässrige Phase getrennt wurden. Die organische Phase wurde in ein frisches Röhrchen gegeben und zweimal mit 150 μl 1 M Salzsäure/Methanol (1:1) gewaschen, die wässrige Phase wurde verworfen. Das gewaschene Reaktionsprodukt wurde dann mit 100 μl Szintillationsflüssigkeit in eine weiße 96-Well-Platte gegeben und zur Szintillationszählung auf einen TopCount NXT transferiert. Für jede einzelne Reaktion wurde nach einer Zählzeit von 1 Minute ein Wert in counts per minute erhalten. Die Hemmung der PI-3-Kinaseaktivität durch die Verbindungen wurde wie oben beim DNA-PK-Test beschrieben berechnet.
- Die Selektivität wurde mithilfe der folgenden Gleichung bestimmt:
- Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 3 zusammengefasst. LY294002 wies eine IC50 von 1,5 μM und ein Δ(DNA-PK/PI3-K) von 1 auf.
- ATM-Hemmung
- Um die Hemmwirkung der Verbindungen in Bezug auf ATM in vitro zu beurteilen, wurde der folgende Test zur Bestimmung der IC50-Werte verwendet.
- Ein ATM-Protein wurde unter Verwendung von polyklonalen Kaninchenantiseren, die gegen die 500 C-terminalen Aminosäurereste des menschlichen ATM-Proteins gezüchtet worden waren, aus einem HeLa-Zellkernextrakt immungefällt. Die Immunfällung wurde nach dem Verfahren gemäß S. Banin et al., Enhanced Phosphorylation of p53 by ATM in Response to DNA damage, Science 281, 1674–1677 (1998), durchgeführt. 10 μl immungefälltes ATM in Puffer C (50 mM Hepes, pH 7,4, 6 mM MgCl2, 150 mM NaCl, 0,1 mM Natriumorthovanadat, 4 mM MnCl2, 0,1 mM Dithio threit, 10% Glycerin) wurden zu 32,5 μl Puffer C, der 1 μg des ATM-Substrats GSTp53N66 enthielt, in einer 96-Well-Polypropylenplatt mit V-förmigem Boden zugesetzt. Das GSTp53N66-Substrat sind die aminoterminalen 66 Aminosäurereste des menschlichen p53 der Wildform, das an Glutathion-S-Transferase fusioniert ist. ATM phosphoryliert p53 auf dem Rest Serin 15 (S. Banin et al., Enhanced Phosphorylation of p53 by ATM in Response to DNA damage, Science 281, 1674–1677 (1998)). Dann wurden unterschiedliche Inhibitorkonzentrationen zugesetzt. Alle Verbindungen wurden mit DMSO verdünnt, um eine Endkonzentration für den Test zwischen 100 und 1 μM zu erhalten, wobei DMSO in einer Endkonzentration von 1 vorliegt. Nach 10-minütiger Inkubation bei 37°C wurden die Reaktionen durch den Zusatz von 5 μl 50 μM NA-ATP initiiert. Nach 1 h Rütteln bei 37°C wurden 150 μl phosphatgepufferte Salzlösung (PBS) zur Reaktion zugesetzt, und die Platte wurde bei 1.500 U/min 10 Minuten lang zentrifugiert. 5 μl der Reaktion wurden dann auf eine undurchsichtige, weiße 96-Well-Platte transferiert, die 45 μl PBS enthielt, damit das GSTp53N66-Substrat sich an die Plattenwells binden konnte. Die Platte wurde abgedeckt und 1 h lang unter Rütteln bei Raumtemperatur inkubiert, bevor die Inhalte verworfen wurden. Die Plattenwells wurden zweimal durch den Zusatz von PBS gewaschen, bevor 3% (Gew./Vol.) Rinderserumalbumin (BSA) in PBS zugesetzt wurden. Die Platte wurde 1 h lang unter Rütteln bei Raumtemperatur inkubiert, bevor die Inhalte verworfen wurden und die Platte zweimal mit PBS gewaschen wurde. Dann wurden 50 μl einer 1:10.000-Verdünnung eines primären Phosphoserin-15-Antikörpers (Cell Signaling Technology, Nr. 9284L) in 3% BSA/PBS zugesetzt, um den Phosphorylierungsvorgang auf dem Serin-15-Rest von p53 zu detektieren, der durch die ATM-Kinase ausgelöst wurde. Nach 1 h Inkubation bei Raumtemperatur unter Rütteln wurden die Wells viermal mit PBS gewaschen, bevor ein konjugierter Anti-Kaninchen-HRP-Sekundär-Antikörper (Pierce, 31462) unter Rütteln über einen Zeitraum von 1 h bei Raumtemperatur zugesetzt wurde. Die Wells wurden dann viermal mit PBS gewaschen, bevor ein chemilumineszierendes Reagens (NEN Renaissance, NEL105) zugesetzt wurde. Die Platte wurde dann kurz gerüttelt, mit einem transparenten Plattenverschluss abgedeckt und zur Chemilumineszenzzählung auf einen TopCount NXT transferiert. Für jede Reaktion wurden, nach einer 1-sekündigen Zähldauer, Werte in counts per second erhalten. Die Hemmung der ATM-Aktivität durch die Verbindungen wurde wie oben für den DNA-PK-Test beschrieben berechnet.
- Die Selektivität wurde mithilfe der folgenden Gleichung bestimmt:
- Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 4 zusammengefasst. LY294002 wies eine IC50 von > 100 μM und ein Δ(DNA-PK/ATM) von > 67 auf.
- Die Verbindungen 7 bis 72 wiesen alle bei 1 μM eine zumindest 10%ige Hemmung auf, wobei die folgenden Verbindungen bei 2 μM eine zumindest 50%ige Hemmung aufweisen (d.h. eine IC50 von 2 μM oder weniger aufwiesen): 14, 21, 26, 27, 30, 31, 33, 35, 40, 41, 42, 43, 46, 48, 49, 51, 52, 54, 56, 57, 59, 63, 64, 69, 70.
Claims (12)
- Verbindung nach Formel I: und Isomere, Salze, Solvate, chemisch geschützte Formen und Prodrugs davon, worin: R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C1-7-Alkylgruppe, eine C3-20-Heterocyclylgruppe oder eine C5-20-Arylgruppe sind oder zusammen, gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie angebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 4 bis 8 Ringatomen bilden können; und R3 eine C5-20-Arylgruppe ist, die gegebenenfalls mit einer oder mehreren Gruppen, ausgewählt aus C1-7-Alkyl, C5-20-Aryl, C3-20-Heterocyclyl, Halogen oder Ether, substituiert ist.
- Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen heterozyklischen Ring mit 5, 6 oder 7 Ringatomen bilden.
- Verbindung nach Anspruch 2, worin der durch R1, R2 und das Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, gebildete heterozyklische Ring 6 Ringatome aufweist.
- Verbindung nach Anspruch 2 oder Anspruch 3, worin der heterozyklische Ring ein weiteres Ringheteroatom zusätzlich zum Stickstoffatom enthält.
- Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin der optionale Substituent an der C5-20-Aryl-R3-Gruppe weiters mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, Carboxyl, Amino, Amido, Formyl, Cyano, C5-20-Aryl, C1-7-Alkyl, Acyl, Aclyamido, Ester und Ether, substituiert ist.
- Verbindung nach einem der vorangehenden Ansprüche, worin R3 eine C5-20-Carboarylgruppe ist.
- Verbindung nach Anspruch 6, worin R3 eine Phenylgruppe ist, die mit einer Phenylgruppe substituiert ist, die mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus Hydroxyl, Halogen, Carboxyl, Amino, Amido, Formyl, Cyano, C5-20-Aryl, C1-7-Alkyl, Acyl, Aclyamido, Ester und Ether, substituiert ist.
- Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünner.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Verwendung in einem Verfahren zur medizinischen Behandlung des menschlichen Körpers oder des Tierkörpers.
- Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Aktivität von DNA-PK.
- Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung als ein Zusatzstoff bei Krebstherapie oder um die Behandlung von Tumorzellen zur Behandlung mit ionisierender Strahlung oder chemotherapeutischen Mitteln zu ermöglichen.
- Verfahren zum Hemmen von DNA-PK in vitro, umfassend das Kontaktieren einer Zelle mit einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7.
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UY31232A1 (es) * | 2007-07-19 | 2009-03-02 | Compuestos derivados de dibenzotifenilamino-cromen-4-onas activas sustituidas y sus isomeros y aplicaciones | |
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Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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US5284856A (en) * | 1988-10-28 | 1994-02-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Oncogene-encoded kinases inhibition using 4-H-1-benzopyran-4-one derivatives |
AU634994B2 (en) | 1988-12-21 | 1993-03-11 | Pharmacia & Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
US5703075A (en) * | 1988-12-21 | 1997-12-30 | Pharmacia & Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones |
JPH03215423A (ja) | 1990-01-18 | 1991-09-20 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 血管拡張剤 |
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KR920702353A (ko) | 1990-06-29 | 1992-09-03 | 로버트 에이. 아미테이지 | 아테롬성 동맥경화증 및 혈전등 치료제인 2-아미노-6-페닐-4h-피란-4-온 |
US5252735A (en) * | 1990-06-29 | 1993-10-12 | The Upjohn Company | Antiatherosclerotic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones |
US5302613A (en) * | 1990-06-29 | 1994-04-12 | The Upjohn Company | Antiatheroscleroic and antithrombotic 2-amino-6-phenyl-4H-pyran-4-ones |
EP0610519B1 (de) | 1992-09-02 | 1999-12-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Anti-hiv-medikament |
DE69427907T2 (de) * | 1993-04-09 | 2002-04-04 | Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio/Tokyo | Immunomodulator, zelladhäsionsinhibitor und mittel zur behandlung und vorbeugung von autoimmunerkrankungen |
US5378725A (en) | 1993-07-19 | 1995-01-03 | The Arizona Board Of Regents | Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with wortmannin and analogs thereof |
US5468773A (en) | 1993-08-25 | 1995-11-21 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss and cartilage degradation using wortmannin and its analogs |
US5441947A (en) | 1993-08-25 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting vascular restenosis |
US5504103A (en) | 1993-08-25 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with 17 β-hydroxywortmannin and analogs thereof |
CA2133815A1 (en) | 1993-10-12 | 1995-04-13 | Jeffrey Alan Dodge | Inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase with viridin, demethoxyviridin, viridiol, demethoxyviridiol, virone, wortmannolone, and analogs thereof |
US6632789B1 (en) | 1994-04-29 | 2003-10-14 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy | Methods for modulating T cell responses by manipulating intracellular signal transduction |
US5480906A (en) | 1994-07-01 | 1996-01-02 | Eli Lilly And Company | Stereochemical Wortmannin derivatives |
GB9521987D0 (en) | 1995-10-26 | 1996-01-03 | Ludwig Inst Cancer Res | Phosphoinositide 3-kinase modulators |
US5733920A (en) * | 1995-10-31 | 1998-03-31 | Mitotix, Inc. | Inhibitors of cyclin dependent kinases |
AU1461197A (en) | 1995-11-16 | 1997-06-05 | Icos Corporation | Cell cycle checkpoint pik-related kinase materials and methods |
GB2302021A (en) | 1996-10-16 | 1997-01-08 | Lilly Co Eli | Inhibiting bone loss or resorption |
WO1998055602A1 (en) | 1997-06-06 | 1998-12-10 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Screening for phosphatidylinositol related-kinase inhibitors |
WO1998056391A1 (en) | 1997-06-13 | 1998-12-17 | President And Fellows Of Harvard College | Methods for treating human cancers |
FR2776291B1 (fr) | 1998-03-18 | 2000-06-16 | Pf Medicament | Nouveaux derives bis-benzamides, leur procede de fabrication, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation comme medicament |
US6348311B1 (en) * | 1999-02-10 | 2002-02-19 | St. Jude Childre's Research Hospital | ATM kinase modulation for screening and therapies |
US6387640B1 (en) * | 1999-02-10 | 2002-05-14 | St. Jude Children's Research Hospital | ATM kinase modulation for screening and therapies |
PT1257537E (pt) | 2000-01-24 | 2007-08-03 | Astrazeneca Ab | Compostos terapêuticos morfolino-substituídos. |
US7179912B2 (en) | 2000-09-01 | 2007-02-20 | Icos Corporation | Materials and methods to potentiate cancer treatment |
DE60203260T2 (de) | 2001-01-16 | 2006-02-02 | Glaxo Group Ltd., Greenford | Pharmazeutische kombination, die ein 4-chinazolinamin und paclitaxel, carboplatin oder vinorelbin enthält, zur behandlung von krebs |
GB0119865D0 (en) | 2001-08-14 | 2001-10-10 | Cancer Res Campaign Tech | DNA-PK inhibitors |
AU2002357667A1 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-06 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
WO2003035618A2 (en) | 2001-10-24 | 2003-05-01 | Iconix Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of phosphoinositide 3-kinase |
US7049313B2 (en) * | 2002-02-25 | 2006-05-23 | Kudos Pharmaceuticals Ltd. | ATM inhibitors |
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