JP2005521689A - Atm阻害剤として有用なピラノン - Google Patents
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Abstract
Description
PおよびQのうちの一方はOであり、PおよびQのもう一方はCHであり、QおよびPのいずれかでCHであるものとR3基を有している炭素原子との間に二重結合があり;
YはOまたはSのいずれかであり;
R1およびR2は独立に水素、任意で置換されたC1-7 アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基とすることができ、または、R1とR2が一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、任意で置換された、4から8個の環の原子を有する複素環を形成することができ;
R3はフェニルまたはピリジル基で、それは-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-O-、-NRN-およびCRC1RC2-から選択された第1の架橋基によって任意で置換されたC5-20カルボアリール基と結合し、そのカルボアリール基内では1個の芳香環の原子が窒素環原子で置き換えられていてもよく;
該フェニル基もしくはピリジル基、および任意で置換されたC5-20カルボアリール基は、さらに任意で第2の架橋基で連結され、その架橋基はこれらの基の双方上で第1の架橋基の近傍に結合して、該フェニル基もしくはピリジル基およびC5-20カルボアリール基の双方と縮合された任意で置換されたC5-7 環が形成されるようにし、該フェニルもしくはピリジル基はさらに任意で置換されたものであり;
式中、RNは水素、エステル基、任意で置換されたC1-7アルキル基、任意で置換されたC3-20 ヘテロシクリル基ならびに任意で置換されたC5-20アリール基であり;
ならびにRC1とRC2 は独立に、水素、任意で置換されたC1-7アルキル基、任意で置換されたC3-20ヘテロシクリル基および任意で置換されたC5-20アリール基から選択されたものである。
C1-7アルキル:本明細書で用いている「C1-7 アルキル」という用語は、炭素原子を1個から7個有するC1-7 炭化水素化合物から水素1原子を除去することによって得られる1価の分子部分であり、そのC1-7 炭化水素化合物は脂肪族化合物もしくは脂環式化合物、またはそれらの組み合わせとすることができ、その化合物は飽和したもの、部分的に不飽和のもの、または完全に不飽和のものとすることができる。
C5複素環、例えばフラノン、ピロン、ピロリドン(ピロリジノン)、ピラゾロン(ピラゾリノン)、イミダゾリドン、チアゾロン、およびイソチアゾロン;
C6複素環、例えばピペリジノン(ピペリドン)、ピペリジンジオン、ピペラジノン、ピペラジンジオン、ピリダジノン、およびピリミジノン(例えば、シトシン、チミン、ウラシル)、およびバルビツール酸;
縮合複素環、例えばオキシンドール、プリノン(例えばグアニン)、ベンゾキサゾリノン、ベンゾピロン(例えば、クマリン);
環状無水物(環中に-C(=O)-O-C(=O)-がある)、限定はされないが、無水マレイン酸、無水コハク酸、および無水グルタル酸など;
環状炭酸(環中に-O-C(=O)-O-がある)、例えば、炭酸エチレン、および炭酸1、2-プロピレン;
イミド(環中に-C(=O)-NR-C(=O)-がある)、限定はされないが、スクシニミド、マレイミド、フタルイミド、およびグルタルイミドなど;
ラクトン(環状エステル、環中に-O-C(=O) -がある)、限定はされないが、β-プロピオラクトン、γ-ブチロラクトン、δ-バレロラクトン(2-ピペリドン)、およびε-カプロラクトンなど;
ラクタム(環状アミド、環中に-NR-C(=O)-がある)、限定はされないが、β-プロピオラクタム、γ-ブチロラクタム(2-ピロリドン)、δ-バレロラクタム、およびε-カプロラクタムなど;
環状カルバメート(環中に-O-C(=O)-NR-がある)、例えば2-オキサゾリドン;
環状尿素(環中に-NR-C(=O)-NR-がある)、例えば2-イミダゾリドン、およびピリミジン-2、4-ジオン(例えば、チミン、ウラシル)。
ホスホルアミダイト:-OP(OR1)-NR2 2、R1およびR2はホスホルアミダイト置換基で、例えば、-H、(任意で置換された)C1-7アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、またはC5-20アリール基であり、好ましくは-H、C1-7アルキル基、またはC5-20アリール基である。ホスホルアミダイト基の例としては、限定はされないが、-OP(OCH2CH3)-N(CH3)2、-OP(OCH2CH3)-N(i-Pr)2、および-OP(OCH2CH2CN)-N(i-Pr)2が挙げられる。
R3中のC5-7環は、それがベンゼン環またはピリジン環およびC5-20カルボアリール基と縮合することによって少なくとも2個の炭素-炭素二重結合を有する。C5-20カルボアリール基が環の原子に窒素を含んでいる場合には、そのものはC5-7環の一部とはならない。同じことがピリジル基の環の窒素原子にも適用される。
R3中のC5-7イオウ含有複素環は、それがベンゼン環またはピリジン環およびC5-20カルボアリール基と縮合することによって少なくとも2個の炭素-炭素二重結合を有する。関連のC5-7イオウ含有複素環の例としては、限定はされないが、次のものが挙げられる:
R3中のC5-7酸素含有複素環は、それがベンゼン環またはピリジン環およびC5-20カルボアリール基と縮合することによって少なくとも2個の炭素-炭素二重結合を有する。関連のC5-7酸素含有複素環の例としては、限定はされないが、次のものが挙げられる:
R3中のC5-7窒素含有複素環は、それがベンゼン環またはピリジン環およびC5-20カルボアリール基と縮合することによって少なくとも2個の炭素-炭素二重結合を有する。関連のC5-7窒素含有複素環の例としては、限定はされないが、次のものが挙げられる(RN = Hで示している):
R3中の環の原子に少なくとも5個の炭素原子を含有するC5-7環状基は、それがベンゼン環またはピリジン環およびC5-20カルボアリール基と縮合することによって少なくとも2個の炭素-炭素二重結合を有する。環の原子に少なくとも5個の炭素原子を含有する関連のC5-7環状基の例としては、限定はされないが、次のものが挙げられる:
従って、フェニル基またはピリジル基がC5-20 カルボアリール基に結合している場合には、R3は下記の構造をとることができ、それに限定されるものではないが、下記ではフェニル基またはピリジル基およびC5-20カルボアリール基はベンゼン環として示す。XはO、 S、 S(=O)、S(=O)2、NRNおよびCRC1RC2とすることができる:
上述のものに含まれるものとしては、これらの置換基のよく知られたイオン、塩、溶媒和物、および保護された形態がある。例えば、カルボン酸(-COOH)について述べる場合は、陰イオン(カルボキシラートイオン)の形態のもの(-COO-)、それの塩または溶媒和物、ならびに、従来から知られている保護された形態が含まれる。同様にして、アミノ基について述べる場合には、プロトン付加された形態(-N+HR1R2)、そのアミノ基の塩または溶媒和物、例えば、塩酸塩、ならびに従来から知られているアミノ基の保護された形態が含まれる。同様にして、ヒドロキシル基について述べる場合には、陰イオンの形態のもの(-O-)、それの塩または溶媒和物、ならびに従来から知られている、ヒドロキシル基の保護された形態のものが含まれる。
ある種の化合物は、1種以上の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマー、立体異性体、互変異性体、配座異性体、およびアノマーの形態で存在することができ、そのようなものとしては、限定はされないが、シス-およびトランス-形;E-およびZ-形;c-、t-、およびr-形;エンドおよびエキソ形;R-、S-、およびメソ-形;D-およびL-形;d-およびl-形;(+)および(−)形;ケト-、エノール-、およびエノラート-形;シン-およびアンチ-形;シンクリナル-およびアンチクリナル-形;α-およびβ-形;アキシアルおよびエクイトリアル形;舟形、いす形、ねじれ形、封筒形、半いす形;ならびにこれらの組み合わせが含まれ、以後これらを集合的に「異性体」と呼ぶ。
例えば、アミン基は、例えば、アミドまたはウレタンとして保護することができ、例えば:メチルアミド(-NHCO-CH3);ベンジルオキシアミド(-NHCO-OCH2C6H5, -NH-Cbz);t-ブトキシアミド(-NHCO-OC(CH3)3, -NH-Boc);2-ビフェニル-2-プロポキシアミド (-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5, -NH-Bpoc);9-フルオレニルメトキシアミド(-NH-Fmoc);6-ニトロベラトリルオキシアミド(-NH-Nvoc);2-トリメチルシリルエチルオキシアミド(-NH-Teoc);2,2,2-トリクロロエチルオキシアミド(-NH-Troc);アリルオキシアミド(-NH-Alloc);2(-フェニルスルホニル)エチルオキシアミド(-NH-Psec); または、それが適切である場合には、N-オキシド (>NO・)などのように保護することができる。
下記の好ましい形態は、本発明の種々の異なる態様では異なるものとすることができ、また組み合わせることができる。
便宜上、多数の化学的部分はよく知られた略号を用いて示しており、そのような略号としては、限定はされないが、メチル(Me)、エチル(Et)、n-プロピル(nPr)、イソプロピル(iPr)、n-ブチル(nBu)、tert-ブチル(tBu)、n-ヘキシル(nHex)、シクロヘキシル(cHex)、フェニル(Ph)、ビフェニル(biPh)、ベンジル(Bn)、ナフチル(naph)、メトキシ(MeO)、エトキシ(EtO)、ベンゾイル(Bz)、アセチル(Ac)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(dppf)が挙げられる。
本発明の第1の態様である、式Iaの化合物は、Y=Oである場合には、2-クロロ-6-アミノピラン-4-オンを適切なアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルと、パラジウムが触媒するカップリング反応、例えばSuzukiカップリング法を用いてカップリングさせることによって合成することができる。Y=Sである化合物は、対応するY=Oである化合物から作成することができる。
適切なアリールボロン酸およびアリールボロン酸エステルのいくつかは市販されている。その他の適切なアリールボロン酸およびアリールボロン酸エステルのいくつかは下記の経路のうちの1つを用いて合成することができ、それらの経路では、出発材料は市販されているかまたは容易に合成できるものである。例えば、チオキサンテノンへの合成経路についてはArcher, S.ら, J. Med. Chem., 25, 220-227, 1982,に記載されており、チオキサンテノンのチオキサンテンへの変換についてはMLotkowska, B.L.ら, J. Heterocyclic Chem., 28, 731-736, 1991に記載されている。その他の経路については実施例中に示されており、そのような経路としては、中心のC5-7環が適切なカルボン酸からの閉環による合成が挙げられ、その後残存するケト基が還元されてもよい。
式中、RはR3基の残りの部分である。
(式中、RはR3基の残りの部分である)。
アリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルの2-クロロ-6-アミノ-ピラン-4-オンとのカップリングは通常の条件、例えば、パラジウム触媒(Pd(PPh3)4、Pd(dppf)Cl2)および塩基(Na2CO3, NaOCH2CH3, TlOH, N(CH2CH3)3, K3PO4)が存在する条件を用いて行うことができる。
この変換はトルエンなどの有機溶媒中でLawesson試薬を用いて行うことができ、その後適切な精製ステップを行うことができる。Lawesson試薬に感受性の基の保護をその試薬を用いる前に施すことができ、ピランチオンが合成された後に脱保護することができる。
本発明は活性化合物、具体的には、活性2-アリール-6-アミノピラン-4-オン、2-アリール-6-アミノピラン-4-チオン、4-アミノ-6-アリールピラン-2-オン、および4-アミノ-6-アリールピラン-2-チオンを提供する。
該活性化合物または該活性化合物を含んでなる医薬組成物は被験動物に、全身的/末梢的または所望の作用が行われる部位へ、都合のよい投与経路であればどのような経路によっても投与することができ、そのような投与経路としては、経口投与(例えば、摂取);局所投与(例えば経皮、鼻腔内、眼内、頬、および舌下を含む);肺投与(例えばエアロゾルを用い、たとえば口または鼻を経由することによる、例えば吸入または通気療法によって);直腸内投与;経膣投与;例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、および胸骨内などへの注射によるものなどの非腸管内投与;デポ剤のインプラントによる投与、例えば皮下または筋肉内へのインプラントによる投与が挙げられる。
該活性化合物を単独で投与することは可能ではあるが、その化合物を、少なくとも1種の、上記で定義した活性化合物の少なくとも1種を、1種以上の製薬上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、バッファー、安定化剤、保存剤、滑沢剤、またはその他の当業者にはよく知られた材料、および任意で他の治療用または予防用薬剤とともに含んでなる医薬組成物(例えば、製剤)として提示することが好ましい。
当業者であれば、該活性化合物、および該活性化合物を含んでいる組成物の適切な投与量は、患者毎に異なることが理解されよう。最適な投与量の決定は、通常は治療上の有益性のレベルと有害な副作用の危険性とのバランスを取ることを必要とする。選択された投与量のレベルは様々な因子によって変わり、そのような因子としては、限定はされないが、その特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、該化合物の排泄速度、治療期間、組み合わせて用いられるその他の薬剤、化合物、および/または物質、ならびに患者の年齢、性別、体重、体調、一般的健康状態、および病歴が挙げられる。一般的には投与量は作用部位で所望の効果を有害な副作用を起こすことなく達成できるような局所濃度が選択されるが、化合物の量と投与経路は究極的には医師の裁量で決定されることとなる。
一般的実験方法
薄層クロマトグラフィーはMerck Kieselgel 60 F254 ガラス裏打ちプレートを用いて行った。それらのプレートをUVランプ(254 nm)を用いて可視化した。E.M.Merckから供給されたシリカゲル60(粒子径40-63μ) をフラッシュクロマトグラフィーに用いた。1H NMRスペクトルを300MHzでBruker DPX-300装置で記録した。ケミカルシフトはテトラメチルシランを参照として調べた。
サンプルはGilson LCユニット上で精製した。
UV検出は254 nm, PDA検出スキャンニングは210nmから600nm。
ライブラリー以外の化合物およびビルディングブロックのマススペクトルはWaters 600 HPLC Pumpおよび2700 Autosamplerを用いてMicromass ZQ装置(単一四重極、エレクトロスプレーイオン化モードで操作)で記録した。移動相A:0.1% ギ酸水溶液、移動相B:アセトニトリル中の0.1%ギ酸、流速:2.0mL/分、勾配:5%Bから95%Bを3分間かけて行い、3分間保持する。カラム:様々だが、常にC18 50 mm x 4.6 mm (Currently Genesis C18 4μ, Jones Chromatography)を用いた。PDAでの検出: Waters 996, スキャン範囲210-400 nm。
BCHPO (ビス-4-t-ブチルシクロヘキシル)ペルオキシジカーボネート(11.8 g) およびジケテン(83.5 mL)を含有するCCl4(300 mL)をCCl4の還流溶液に120分かけて滴下し、さらに1時間撹拌した。得られた淡黄色の溶液を冷却しDCMで共沸混合した。得られた残査をヘキサン(3 x 150mL)を用いて10分間撹拌し、液体を傾斜してセライトパッドを通過させて除いた。ろ過した液体を併せ真空中で濃縮して上記1を黄色の油として得た(125.0g, 52.9%)。
DCM (120 mL)中に上記1 (62.5 g, 0.26 ミリモル)およびモルホリン(24.0 g, 0.28 モル)を含有する、2つの別々の溶液を同時に、NaHCO3(44.0 g, 0.52 モル)含有の無水DCM(300 mL)混合物中に添加した。この反応を15℃で140分間撹拌しつつ維持した。その反応液をろ過し、DCM(3 x 100mL)で洗い、有機層を併せて真空中で濃縮してスラリーとし、次いでそれを短いシリカパッドを通過させ、さらにDCM(4 x 100mL)で洗った。有機層を併せて真空中で濃縮し、ヘキサン(400mL)中に懸濁し、1時間撹拌、ろ過、および乾燥してクリーム状の固形物を得た。その固形物をTBME(100mL)中に懸濁し、15分間撹拌し、ろ過し、TMBEで洗い、乾燥して上記2の化合物を白色粉末として得た(47.8 g, 72%)。m/z (LC-MS, ESP): 252 (M+ +1)。
上記2の化合物(11.3 g, 44.9 ミリモル)をジオキサン中に懸濁させた懸濁液に過塩素酸 (11.4 mL, 0.14 モル)を添加し、その反応液をN2 雰囲気下で1時間、90℃で加熱した。その反応液を冷却し、2M NaOH(75mL)で中和し、ろ過した。水層をDCM(4 x 30mL)で抽出し、有機層を併せてMgSO4上で乾燥した。有機層をさらに活性炭で処理し、セライトを通過させてろ過した。暗黄色のろ液を真空中で蒸発させ、得られた固形物をヘキサン(50mL)で破砕し、乾燥して式3の化合物(7.3 g, 75%)を淡黄色の粉末として得た。m/z (LC-MS, ESP): 216 (M+ +1), 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): 3.3 (t, 4H), 3.65 (t, 4H), 5.4 (d, 1H), 6.25 (d, 1H)。
2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(3)(22 mg, 0.1 ミリモル)、 4-ジベンゾフラン-1-ボロン酸(28 mg, 0.13ミリモル)、および炭酸セシウム(65 mg, 0.2 ミリモル) をジオキサン(0.5mL)中に懸濁し、脱気した(5分間超音波処理した後、N2で飽和させた)。 次いでPd(PPh3)4(5 mg, 0.005ミリモル)を添加し、その反応混液をN2雰囲気下で、激しく撹拌しつつ、90℃で24時間加熱した。その反応混液を分取用HPLCで精製して標題の化合物を得た(2.1 mg; 6%)。m/z (LC-MS, ESP): 348 (M+ +1)。
チオサリチル酸(46.26g, 0.3モル)および4-フルオロフェノール(56.05g, 0.5モル) を濃H2SO4(750 mL)中に溶解し、その混合物を窒素雰囲気下で24時間撹拌した。その反応混液を氷(1.5L)上に注ぎ、黄色の沈殿をろ過し、水(300mL)で洗った。その沈殿を50℃で24時間乾燥し、それ以上精製することなく用いた(31.4g, 42.5%)。 m/z (LC-MS, ESP): 247 (M+ +1)。
1-フルオロ-4-ヒドロキシ-チオキサンテン-9-オン(4.92g, 20ミリモル)を無水ピリジン(100mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。その溶液を撹拌し、そこへ無水トリフリック酸(3.66 mL, 22.3 ミリモル)を5分かけて滴下して添加した。この反応液を一晩おき、次いで水(300mL)に注ぎ入れ、生成した沈殿をろ過した。その固形物をシリカのプラグを通過させて精製して(酢酸エチル/ヘキサン;1:9)標題の化合物を白色のフワフワの固形物として得た(1.72 g, 22.4%)。m/z (LC-MS, ESP): 379 (M+ +1)。
1-フルオロ-9-オキソ-チオキサンテン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(11)(378 mg, 1ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(305mg, 1.2ミリモル)、および磨砕した酢酸カリウム(294mg, 3ミリモル)をジオキサン(5 mL)中に懸濁し、脱気した(5分間超音波処理した後、N2で飽和させた)。 次いでPdCl2dppf (40 mg, 0.050ミリモル)およびdppf(27.7 mg, 0.05 ミリモル)を添加し、その反応混液をN2雰囲気下で、激しく撹拌しつつ、100℃で24時間加熱した。 真空中で溶媒を除去し、残査をカラムクロマトグラフィー(シリカ;酢酸エチル:エタノール;9:1)で精製して油を得て、それ以上精製せずにそれを用いた(116 mg, 32%)。 m/z (LC-MS, ESP): 357 (M+ +1)。
2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(3) (100 mg, 0.46 ミリモル)、1-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チオキサンテン-9-オン(12)(110mg, 0.31ミリモル)、および磨砕した炭酸カリウム(63mg, 0.62ミリモル)をジオキサン(5 mL)中に懸濁し、脱気した(5分間超音波処理した後、N2で飽和させた)。 次いでPd(PPh3)4(18mg, 0.016ミリモル)を添加し、その反応混液をN2雰囲気下で、激しく撹拌しつつ、90℃で24時間加熱した。 真空中で溶媒を除去し、残査を水(50mL)中に懸濁し、酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出した。有機物を併せ、飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、残査をカラムクロマトグラフィー(シリカ;酢酸エチル:エタノール;9:1)で精製して標題の化合物を白色固形物として得た(5 mg, 4%)。 m/z (LC-MS, ESP): 410 (M+ +1)。
1-フルオロ-4-ヒドロキシ-チオキサンテン-9-オン(4.93g, 20ミリモル)をTHF(50 mL)中に溶解し、N2雰囲気下で0℃まで冷却した。その溶液を撹拌してボラン-テトラヒドロフラン複合体(1M, 60 mL, 60 ミリモル)を10分かけて滴下して添加した。その反応液を一晩放置して反応させ、次いでアセトン(100mL)でその反応を停止させた。その混合物を蒸発させて乾燥状態とし、その残査を水(200mkL)中に取った。生成物を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出し、有機物を併せ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させた。その残査をカラムクロマトグラフィー(シリカ;酢酸エチル:エタノール;9:1)で精製して、空気によって容易に酸化される白色固形物を得た(2.19 g, 47%)。 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δH = 3.86 (2H, s); 6.73 (1H, m); 6.95 (1H, m); 7.24 (2H, m) 7.47 (2H, m); 10.07 (1H, s)。
1-フルオロ-4-ヒドロキシ-チオキサンテン-9-オン(1.66g, 7.15ミリモル)を無水ピリジン(35mL)中に溶解し、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。その溶液を撹拌し無水トリフリック酸(2.22 g, 7.87 ミリモル)を5分間かけて滴下して添加した。その反応液を室温で4時間反応させ、次いで水(350mL)に注ぎ入れた。乳濁した溶液をDCM(3 x 200mL)で抽出し、有機物を併せ、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、得られた固形物をシリカのプラグを通過させて精製して、標題の化合物を白色のフワフワの固形物として得た(2.55g, 98%)。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δH = 3.86 (2H, s); 7.3-7.6 (6H, m)。
1-フルオロ-9H-チオキサンテン-4-イル トリフルオロメタンスルホネート(1g, 2.75ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(840mg, 3.30ミリモル)、および磨砕した酢酸カリウム(809mg, 8.25ミリモル)をジオキサン(7 mL)中に懸濁し、脱気した(5分間超音波処理した後、N2で飽和させた)。 次いでPdCl2dppf (0.112mg, 0.138ミリモル)およびdppf(77mg, 0.138ミリモル)を添加し、その反応混液をN2雰囲気下で、激しく撹拌しつつ、100℃で24時間加熱した。 真空中で溶媒を除去し、残査をカラムクロマトグラフィー(シリカ;酢酸エチル:エタノール;9:1)で精製して油を得て、それ以上精製せずにそれを用いた(460 mg, 49%)。
2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(3)(252mg, 1.17ミリモル)、1-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9H-チオキサンテン(400mg, 1.17ミリモル)、および磨砕した炭酸カリウム(239mg, 2.34ミリモル)をジオキサン(7 mL)中に懸濁し、脱気した(5分間超音波処理した後、N2で飽和させた)。 次いでPd(PPh3)4(67mg, 0.059ミリモル)を添加し、その反応混液をN2雰囲気下で、激しく撹拌しつつ、90℃で24時間加熱した。 真空中で溶媒を除去し、残査をカラムクロマトグラフィー(シリカ;酢酸エチル:エタノール;9:1)で精製してオフホワイト色の固形物を得て、それをエーテル中で破砕し、標題の化合物を白色固形物として、得た(72.3mg, 16%)。 1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δH = 3.41 (4H, t); 3.71 (4H, t) 5.50 (1H, d); 6.21 (1H, d); 7.25-7.35 (3H, m); 7.52-7.62 (3H, m), m/z (LC-MS, ESP): 396 (M+ +1)。
2-メトキシチオフェノール(9.9mL, 81.29ミリモル) を水(80mL)中にKOH(18.24g, 325.18ミリモル)を含有する溶液に添加し、15分間脱気した。その反応混液に2-ブロモ-5-ニトロ安息香酸(20.0g, 81.29ミリモル)および銅(copper bronze) (258mg, 4.06ミリモル)を添加し、一晩還流させた。その反応を停止させ、その混合物をセライトのパッドを通過させてろ過し、2M NaOHで洗い、次いで水(50mL)で洗った。そのろ液を濃HClで酸性化(pH1)した。生成された沈殿をろ過し、真空オーブン(50℃)中で一晩乾燥して標題の化合物の粗製物を淡黄色の固形物として得た(26.0g)。その生成物をそれ以上精製することなく用いた。
2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-5-ニトロ-安息香酸(13.00g, 42.58ミリモル)をメタンスルホン酸(100mL)中に懸濁し、100℃で加熱した。その粗製混合物を強く撹拌しつつ氷上に徐々に注ぎ、次いで濃アンモニア溶液で中和した。その沈殿をろ過し、水で洗った。その黄色/黄緑色の固形物を真空中で50℃で乾燥して標題の化合物の粗製物を得て、それ以上精製することなくそれを用いた(12g, 98%)。 m/z (LC-MS, ESP), RT=4.89 分, (M++1)= 288。
無水テトラヒドロフラン(40mL)中の5-メトキシ-2-ニトロ-チオキサンテン-9-オン(24.46g, 85.13ミリモル)の冷却(0℃)した懸濁液に窒素雰囲気下でボラン-THF複合体(170mL, THF中に1.0M)を滴下して添加した。その混合物を撹拌しつつ室温で一晩加温した。その反応混液を冷却し(0℃)、過剰のボランをアセトンでクエンチングした。真空中で溶媒を除去した。残査をフラッシュクロマトグラフィー(1:1, ジクロロメタン/ヘキサン)で精製して標題の化合物を明黄色の非晶質固形物として得た(11.59g, 50%)。1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δH= 3.86 (3H, s), 4.03 (2H, s), 7.00 (2H, dd), 7.28 (1H, t), 7.73 (1H, d), 8.05 (1H, dd), 8.28 (1H, d)。
5-メトキシ-2-ニトロ 9H-チオキサンテン(11.59g, 42.4ミリモル) を酢酸エチル(250mL)中に懸濁した。SnCl2.2H20 (47.84g, 212ミリモル) を添加し、その澄明な黄色溶液を50℃で一晩撹拌した。その反応をNaOH(2M)で停止させた後、酢酸エチル(3 x 300mL)で抽出した。有機物を飽和塩水(100mL)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して標題の化合物を粘稠な黄色の油として得た(10.32g, 100%)。1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δH= 3.83 (3H, s), 3.67 (2H, s), 5.14 (2H, bs), 6.43 (1H, dd), 6.61 (1H, d), 6.89 (1H, d), 6.99 (1H, d), 7.06 (1H, d), 7.18 (1H, t), m/z (LC-MS, ESP), RT=3.88 分, (M+ +1)= 244。
5-メトキシ-9H-チオキサンテン-2-イルアミン(10.32g, 41.09ミリモル)および塩酸ピリジン(49.0g, 424ミリモル)を窒素雰囲気下で200℃で5時間加熱した。その黒色の反応混液を室温まで冷却し、水(50mL)を添加した。その混合物をNaOH(2M)でpH7に中和した後、ジクロロメタン(4x100mL)で抽出した。有機物を飽和塩水で洗い、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮して黒色の油を得た。この油をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製して標題の化合物を暗褐色の油として得て(7.78g, 80%)、それ以上精製することなくそれを用いた。1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δH= 3.61 (2H, s), 5.08 (2H, bs), 6.42 (1H, dd), 6.58 (1H, d), 6.69 (1H, d), 6.81 (1H, d) 6.95-7.06 (2H, m), 9.88 (1H, bs); m/z (LC-MS, ESP), RT= 3.23 分, (M+ +1)= 230。
THF(14 mL)中の7-アミノ-9H-チオキサンテン-4-オール(7.77 g, 81.32 ミリモル)に、THF(4mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(17.74 mg, 0.49ミリモル)を添加した。その反応液を窒素雰囲気下で室温で撹拌した。その反応の完了後溶媒を蒸発させた。残査をメタノール(50mL)中に取り、水酸化ナトリウム(4.06g, 101.16ミリモル)を添加した。その暗褐色の混合物を20分間還流させた。真空中で溶媒を除去し、油を水中に取り、酢酸エチルで抽出し、MgSO4上で乾燥し、真空中で蒸発させて粗生成物を得た。その暗褐色の油をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製して標題の化合物をクリーム色の非晶質の固形物として得た(4.2g, 38%)。1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δH= 3.74 (2H, s), 6.74 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.04 (1H, t), 7.23-7.33 (2H, m), 7.57 (1H, bs), 10.03 (1H, bs)。
無水ピリジン(8mL)中に(5-ヒドロキシ-9H-チオキサンテン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(4.0g, 12.14ミリモル)を含有する0℃に冷却した金色の溶液に窒素雰囲気下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.36mL, 13.35ミリモル)を滴下して添加した。その溶液はトリフルオロメタンスルホン酸無水物の添加で濃い橙色に変化した。その反応液を室温まで昇温させた。この温度で10分間撹拌した後、その溶液を水(20mL)中に注ぎ入れた。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物を飽和塩水で洗い、MgSO4上で乾燥し、真空中で濃縮して標題の化合物を暗橙色の固形物として得た(5.6g, 100%)。
1,4-ジオキサン(20 mL)中の(5-トリフルオロメタンスルホニル-9H-チオキサンテン-2-イル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.31g, 7.17ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.18g, 8.6ミリモル)、 および酢酸カリウム(2.11g, 21.5ミリモル)を、15分間脱気した。その黄色の懸濁液にPdCl2(dppf)(293mg, 0.36ミリモル)およびdppf(199mg, 0.36ミリモル)を添加した。その暗赤色の混合物をN2雰囲気下で90℃で48時間加熱した。その粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製して粘稠な褐色の油を得て(3.15g)、それ以上精製せずにそれを用いた。
[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9H-チオキサンテン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1.02g, 2.32ミリモル)、2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(3) (0.60g, 2.78ミリモル)、およびK2CO3(0.64g, 4.64ミリモル)を無水1,4-ジオキサン(mL)中に溶解した。その混合物を15分間脱気し、Pd(PPh3)4 (0.13g, 0.12モル)を添加した。その暗褐色の混合物をN2 雰囲気下で90℃で24時間加熱した。その反応混液を真空中で濃縮し、水(50mL)を添加した。褐色の固形物をろ過し、水で洗った (1.21g, 88%)。 m/z (LC-MS, ESP), RT = 4.6 分, (M++1)= 493。
ジクロロメタン(10 mL)中に[5-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-9H-チオキサンテン-2-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(19)(1.08 g, 2.19ミリモル)を含む溶液に、リフルオロ酢酸(2 mL)を添加し、撹拌しつつ室温で一晩おいた。真空中で溶媒を除去して粘稠な暗褐色の液体を得た。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)をその残査に添加し、20分間撹拌した。褐色の沈殿をろ過し、水で洗い真空オーブン中で一晩乾燥させた(0.77g, 90%)。 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δH= 3.40 (4H, t), 3.70 (4H, t), 3.77 (2H, s), 5.23 (2H, bs), 5.50 (1H, d), 6.17 (1H, d), 6.44 (1H, dd), 6.65 (1H, d), 7.09 (1H, d), 7.35 (1H, t), 7.47-7.59 (2H, m); m/z (LC-MS, ESP), RT= 3.51 分, (M++1)= 392。
(a) 小試験管に2-(7-アミノ-9H-チオキサンテン-4-イル)-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(20)(20mg, 0.05ミリモル)、無水ジメチルアセタミド(0.5mL)、トリエチルアミン (0.01mL, 0.08ミリモル)、および所望の酸塩化物(0.08ミリモル)を添加し一晩撹拌した。その反応液を分取用HPLCで精製して所望の生成物を得た。それらを下記に示す:
チオサリチル酸(20.0g, 129.71ミリモル)および4-ブロモフェノール(35.9g, 207.53ミリモル)を濃H2SO4 (200mL)中に懸濁し、48時間撹拌した。その赤色の溶液を氷(500mL)の上に強く撹拌しつつ徐々に注いだ。得られた黄色の沈殿をろ過し、真空オーブン(50℃)中で乾燥して標題の化合物を黄色の非晶質固形物として得た(24.23g, 61%)。m/z (LC-MS, ESP), RT=4.39 分, (M--1)= 305-307。
無水テトラヒドロフラン(40mL)中に1-ブロモ-4-ヒドロキシ-チオキサンテン-9-オン (24.23g, 78.88ミリモル)を含む冷却した(0℃)懸濁液に、窒素雰囲気下でボラン-THF複合体(237mL, THF中に1M)を滴下して添加した。その混濁した混合物を室温まで加温し、一晩撹拌し続けた。その反応混液を冷却し(0℃)、過剰のボランをアセトンでクエンチングした。黄色の溶液を真空中で蒸発させた。得られた油をフラッシュクロマトグラフィー(4:1, ヘキサン/酢酸エチル)で精製して標題の化合物を得た(11.50g, 50%)。 m/z (LC-MS, ESP), RT=4.84 分, (M- -1)= 291-293。
ピリジン(7mL)中に1-ブロモ-9H-チオキサンテン-4-オール(11.50g, 39.22ミリモル)を含む撹拌溶液にトリエチルアミン(8.15mL, 58.83ミリモル)を添加した。その溶液にピリジン(4mL)中のジ-tert-ブチルジカーボネート(9.41g, 3.14ミリモル)を添加した。1時間撹拌した後、粗反応混液を水(100mL)に注ぎ入れ、ジクロロメタン(3 x 100mL)で抽出した。有機物を飽和塩水(50mL)で洗い、MgSO4 上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して標題の化合物を澄明で粘稠な油として得た(10.40g, 67%)。1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δH= 1.53 (9H, s), 4.09 (2H, s), 7.15-7.65 (6H, m)。
炭酸tert-ブチル エステル 1-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9H-チオキサンテン-4-イル エステル (5.00g, 12.71ミリモル)、無水酢酸カリウム (3.74g, 38.13ミリモル)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(352mg, 0.64ミリモル)、およびビス(ピナコラート)ジボロン(3.87g, 15.25ミリモル)を無水ジオキサン(8mL)中に窒素雰囲気下で懸濁した。その混合物を10分間脱気し、その混合物にジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加化合物(514mg, 0.64ミリモル)を添加した。その反応液を窒素雰囲気下で90℃で24時間加熱した。粗反応混液をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製して標題の化合物を組成の褐色の油を得て(3.02g)、それ以上精製することなくそれを用いた。
炭酸 tert-ブチル エステル 1-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9H-チオキサンテン-4-イル エステル(3.00g, 6.81ミリモル)、2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(1.22g, 5.67ミリモル)、および炭酸カリウム(2.07g, 14.98ミリモル)を窒素雰囲気下で無水ジオキサン(6mL)中に懸濁した。その溶液を15分間脱気した。その溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィノ)パラジウム(291mg, 5% eq.)を添加した。その混合物をさらに5分間脱気した。その反応液を窒素雰囲気下で90℃で24時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、その粗混合物をカラムクロマトグラフィー(9:1, 酢酸エチル/エタノール)で精製して、標題の化合物を淡黄色の非晶質固形物として得た(421mg, 16%)。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δH= 3.33 (4H, t), 3.67 (4H, t), 3.88 (2H, s), 5.45 (1H, d), 6.05 (1H, d), 6.87 (1H, d), 7.24-7.65 (5H, m), 10.62 (1H, bs); m/z (LC-MS, ESP), RT=3.96 分, (M++1)= 394。
(a) N,N-ジメチルホルムアミド(0.5mL) 中に2-(4-ヒドロキシ-9H-チオキサンテン-1イル)-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(87)(20mg, 0.05ミリモル)、および炭酸カリウム(16mg, 0.11ミリモル)を含有する混合物にジブロモエタン(22μL, 0.25ミリモル)を添加した。4時間後にその溶液に適切なアミンまたはチオール(0.254ミリモル, 5eq)を添加した。単離された化合物を下記に示す:
濃硫酸(700mL)中に2-チオサリチル酸(39.32g, 255 ミリモル)を含む溶液に、4-フルオロフェノール(32.0 g, 280 ミリモル)を添加した。その赤色の溶液を室温で18時間撹拌した。撹拌の完了後、その混合物を直接、4Lの砕いた氷の上に注ぎ、得られた赤色の固形物をろ過して取り、水(1L)中に懸濁し、pH6となるまでアンモニア溶液を添加し、その時点で沈殿を再ろ過して標題の化合物を橙色の固形物として得た(44.48 g, 70.8%)。 m/z (LC-MS, ESP): 247 [M+H]+, R/T = 3.99 分。
K2CO3(21.0g, 150ミリモル)をメタノール(100mL)中に1-フルオロ-4-ヒドロキシ-チオキサンテン-9-オン(18.47 g, 75.0 ミリモル)を含む撹拌懸濁液に添加した後、ベンジルブロミド(16 mL, 75.0 ミリモル)をシリンジを用いてゆっくりと流して添加した。得られた混合物を90分間還流しつつ加熱した後、室温まで冷却し、その後砕いた氷(0.5L)の上に注いだ。得られた沈殿をろ過して取り、乾燥(P2O5)して標題の化合物を黄色の固形物として得た (16.7 g, 66.1%)。 m/z (LC-MS, ESP): 337 [M+H]+, R/T = 5.22 分。
無水ピリジン(10mL)中に4-メトキシベンジルアミン(1.63 g, 11.89 ミリモル)を含有する溶液に4-ベンジルオキシ-1-フルオロ-チオキサンテン-9-オン(1 g, 2.97 ミリモル)を 一度に添加した。次いでその混合物を18時間還流しつつ加熱した(140℃)。得られた高温の橙色の懸濁液を室温まで冷却した後、100mLの砕いた氷の上に注いだ。沈殿をろ過して取り、多量の水で洗って標題の化合物を赤色/橙色の固形物として得た(1.35 g, 89.6%)。 m/z (LC-MS, ESP): 454 [M +H]+ R/T = 6.09 分。
0℃に冷却した無水THF(150mL)中に4-ベンジルオキシ-1-(4-メトキシ-ベンジルアミノ)-チオキサンテン-9-オン(8.16 g, 18.00 ミリモル)を含有する懸濁液に、ボラン-THF複合体(90 ミリモル, 90 mL THF中に1M)を滴下して添加した。その反応液を徐々に室温まで加温し、さらに16時間撹拌して均一な黄色溶液を得た。この混合物を冷却し(0℃)アセトン(150mL)で徐々に希釈し、次いで室温で60分間撹拌した。真空中で溶媒を除去して粗残査を得てそれをCH2Cl2(100 mL)中に希釈し、飽和NaHCO3溶液(100mL)で洗い、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して標題の化合物を淡いコハク色の油として得た(7.90 g, 99.8%)。 m/z (LC-MS, ESP): 438 [M+H]+, R/T = 5.01 分。
(4-ベンジルオキシ-9H-チオキサンテン-1-イル)-(4-メトキシ-ベンジル)-アミン(14.51 g, 33.00 ミリモル) を固体の塩酸ピリジン(190 g, 165.00 ミリモル)と十分に混合した後、150℃に加熱し、この温度でさらに12時間撹拌した。完了後にこの反応液をわずかに冷却した後、氷/水を入れたビーカー中に注ぎ入れた。褐色の沈殿をろ過して除き、ろ液のpHをNH3OH溶液でpH11に調整した後、CH2Cl2(3 x 100 mL)で抽出した。有機相を併せ、水(1 x 100mL)および塩水(1 x 100mL)で洗った後、MgSO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して標題の化合物を濃い褐色の油として得た(7.50 g, 99.1%)。 m/z (LC-MS, ESP): 229 [M+H]+, R/T = 4.15 分。
無水THF(50mL)中に1-アミノ-9H-チオキサンテン-4-オール(7.57 g, 33.00 ミリモル)を含有する溶液にジ-tert-ブチルジカーボネート(20 g, 91.64 ミリモル)を一度に添加した。その反応液を室温で4時間撹拌した後、メタノール(50mL)と固体のNaOH(10g, 250ミリモル)を添加した。得られたスラリーを室温で1時間撹拌した後、H2O(250mL)とEtOAc(250mL)を添加した。有機抽出物を除去し、残存する水相をさらにEtOAc(2 x 50mL)で抽出した。有機物を併せMgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して標題の化合物を暗コハク色の油として得た(10.87 g, 92 %)。 m/z (LC-MS, ESP): 328 [M-H]-, R/T = 4.73 分。
0℃に冷却した(4-ヒドロキシ-9H-チオキサンテン-1-イル)-カルバミン酸tert-ブチル エステル(10.05 g, 30.50 ミリモル)を含有する無水ピリジン(70mL)に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(8 mL, 48.77 ミリモル)をシリンジを用いてゆっくりと流して10分間かけて添加した。褐色の混合物を0℃でさらに30分間撹拌した後、水を滴下して添加した。
トリフルオロメタンスルホン酸 1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-9H-チオキサンテン-4-イル エステル(3.05g, 6.60 ミリモル)を含有する無水ジオキサン(10mL)溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.0 g, 7.92 ミリモル)および無水酢酸カリウム(1.9 g, 19.80 ミリモル)を添加した。次いでその反応液を脱気し(20分間超音波処理した後、N2で飽和させた)、その後、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II) ジクロロメタン付加化合物(0.26 g)を添加した。その反応混液をさらに20分間脱気した後、反応容器に還流コンデンサーを取り付け、その容器を100℃に加熱し、24時間激しく撹拌した。褐色の反応混液をヘキサン中に調製したシリカパッド上に注ぎ入れ、CH2Cl2:ヘキサン(1:1)で抽出した。溶出液を集め真空中で濃縮して標題の化合物の粗製物を暗褐色の油として得て、それ以上精製することなく用いた(2.90 g)。
[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-9H-チオキサンテン-1-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル (2.90g, 6.50ミリモル)を、無水ジオキサン(6mL)中に2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(3)(1.4g, 6.50ミリモル)を含有する溶液中に添加した。粉末状のK2CO3(2.01g, 14.50ミリモル) を添加し、その混合物を脱気した(20分間超音波処理した後、N2で飽和させた)。その脱気した溶液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.39 g)を添加した後、さらに20分間脱気した。反応容器に還流コンデンサーを取り付け、その容器をオイルバス中に浸漬し100℃で14時間保持した後、金色の混合物を冷却しEtOAc(50mL)で希釈し、水(20mL)と飽和塩水(20mL)で洗った。有機抽出物をMgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して標題の化合物を明褐色の油として得て、それ以上精製することなく用いた。m/z (LC-MS, ESP): 493 [M+H]+, R/T = 4.41 分。
CH2Cl2(25mL)中に[4-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-9H-チオキサンテン-1-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(3.25g)を含有する溶液に、トリフルオロ酢酸(5mL)を添加した。その混合物を室温で18時間撹拌した後、冷却し(0℃)、飽和NaHCO3をpH9となるまで滴下して添加し反応を停止させた。その混合物をCH2Cl2(3 x 20 mL)を用いて抽出し、有機抽出物を併せ、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、真空中で濃縮して半結晶状の固形物を得て、それをシリカパッド上に適用し、EtOAc(100%)からEtOAc:MeOH(9:1)へと変えて溶出した。その溶出液を真空中で濃縮して標題の化合物を淡いコハク色の油として得た(1.46 g, 3ステップの合計で56.4%)。 m/z (LC-MS, ESP): 393 [M+H]+, R/T = 3.79 分。
(a) 無水N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中に2-(1-アミノ-9H-チオキサンテン-4-イル)-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(106)(39mg, 0.1ミリモル)を含有する撹拌溶液に、N-エチルジイソプロピルアミン(0.4mL, 2.31ミリモル)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(50mg, 1.3ミリモル)を添加した。次いで、適切なカルボン酸(0.1ミリモル)を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。その化合物を分取用HPLCで精製して所望の化合物を得た。それらを下記に示す:
2-メトキシチオフェノール(2.8g, 20ミリモル)を、水(50mL)中に水酸化カリウム(4.6g, 80ミリモル)を含有する溶液に添加し、その混合物を15分間脱気した。次いでその反応混液に2-ヨードフェニル酢酸(5.24g, 20ミリモル)および銅(copper bronze)(64mg, 1ミリモル)を添加し、それを一晩還流した。その溶液を冷却し、ろ過し、沈殿を水(50mL)で洗った。ろ液を濃HClで酸性化し(pH1)、ジクロロメタン(3 x 100mL)で抽出した。有機物を併せ、飽和塩水で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発させて標題の化合物を淡褐色の油として得てそれを一晩かけて固化させた。この化合物をそれ以上精製することなく用いた(5.10g, 93%)。
[2-(2-メトキシ-フェニルスルファニル)-フェニル]-酢酸(5.40g, 20ミリモル)をメタンスルホン酸(50mL)中に溶解し、その混合物を窒素雰囲気下で撹拌しつつ90℃で2時間加熱した。その反応混液を室温まで冷却し、撹拌しつつ氷上に注いだ。黒色の沈殿をろ過し、真空オーブン(50℃)中で一晩乾燥させた。この化合物はそれ以上精製することなく用いた (4.60g, 91%)。
6-メトキシ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン(1.54g, 6ミリモル)および塩酸ピリジン(10g)をN2雰囲気下で撹拌しつつ200℃で2時間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、水(200mL)中で破砕した。淡緑色の沈殿をろ過し、真空オーブン(50℃)中で一晩乾燥させた (1.40g, 96%)。 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δH= 4.20 (2H, s), 7.05-7.69 (7H, m), 10.56 (1H, s)。
6-ヒドロキシ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン(242mg, 1ミリモル)を無水ピリジン(5mL)中に溶解し、その撹拌溶液中にN2雰囲気下で0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.17mL, 1ミリモル)を滴下して添加した。その反応混液を4時間おいて反応させ、水(50mL)中に注ぎ入れた。有機物をジクロロメタン(3 x 50mL)で抽出し、0.2N HClで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させて暗褐色の固形物を得た。この固形物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ヘキサン, 3:7, Rf=0.15)で精製して標題の化合物を淡褐色の固形物として得た(0.37g, 100%)。 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δH= 3.70 (2H, s), 7.31-7.8 (7H, m)。
トリフルオロメタンスルホン酸 11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]チエピン-4-イル エステル(0.374 g, 1ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(305mg, 1.2ミリモル)、および酢酸カリウム(294mg, 3ミリモル)を1,4-ジオキサン(5mL)中に溶解し、その混合物を5分間脱気した。その容器にPd(dppf)Cl2 (40mg, 0.05ミリモル)およびdppf(28mg, 0.05ミリモル)を添加し、それらの試薬を窒素雰囲気下で撹拌しつつ100℃で12時間加熱した。その反応混液をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ヘキサン, 1:4)で精製し、黒色の残査をそれ以上精製することなく用いた(0.35g)。
2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(3)(215mg, 1ミリモル)、6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン (352mg, 1ミリモル)、および磨砕した炭酸カリウム(276mg, 2ミリモル)を1,4-ジオキサン(10mL)中に懸濁し、5分間脱気した。次いでPd(PPh3)4(57mg, 0.05ミリモル)を添加し、その反応混液をN2雰囲気下で激しく撹拌しつつ90℃で4時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残査を水(100mL)中に懸濁した。有機物をジクロロメタン(3 x 100mL)で抽出し、それらを併せ、飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去し、残査をカラムクロマトグラフィー(シリカ;酢酸エチル:エタノール;9:1)で精製して標題の化合物を淡褐色の固形物として得た(0.12g, 29%)。 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δH= 3.40 (4H, t), 3.70 (4H, t), 4.43 (2H, s), 5.55 (1H, d), 6.29 (1H, d), 7.25-7.55 (5H, m), 7.78-7.81 (1H, m), 8.20-8.22 (1H, m); m/z (LC-MS, ESP), RT=4.12 分, (M++1)= 406。
エチレングリコール(20mL)中に6-メトキシ-11H-ジベンゾ[b,f]チエピン-10-オン (4.10g, 16ミリモル)を含有する液にヒドラジン水和物(4mL)および水酸化カリウム (2.72g, 48ミリモル) を添加し、その反応混液を175℃で3時間加熱した。その反応混液を室温まで冷却し、水(100mL)を添加した。その白色の溶液をエーテル(3 x 200mL)で抽出し、有機物を併せ、水(100mL)、塩水(100mL)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥した。真空中で溶媒を除去して油を得て、その油を放置して固化させて褐色の固形物を得て、それ以上精製することなく用いた(2.45g, 63%)。
4-メトキシ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]チエピン(2.42g, 10ミリモル)および塩酸ピリジン(15g)を撹拌しつつ180℃で1時間加熱した。水(100mL)をその反応混液に添加し、有機物を酢酸エチル(3 x 100mL)で抽出した。有機物を併せ2N HCl(50mL)、塩水(50mL)で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、残査をカラムクロマトグラフィー(1:9; ジクロロメタン:ヘキサン)で精製して所望の化合物を白色の固形物として得た(1.55g, 68%)。 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δH= 3.13-3.23 (4H, m), 6.70 (2H, t), 6.97-7.15 (4H, m), 7.38 (1H,s) 9.78 (1H, s); m/z (LC-MS, ESP), RT=4.59 分, (M++1)= 229。
10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]チエピン-4-オール(1.26g, 5.5ミリモル)をピリジン(5mL)中に溶解し、その撹拌溶液にN2雰囲気下、0℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(1.12mL, 6.6ミリモル)を滴下して添加した。その反応混液を4時間おいて反応させた後、水(100mL)に注ぎ入れた。有機物をジクロロメタン(100mL)で抽出し、0.2N HClで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させて暗褐色の固形物を得た。この固形物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製して油を得た(1.1g, 56%)。 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δH= 3.25-3.29 (2H, m), 3.37-3.41 (2H, m), 7.12-7.17 (1H, m), 7.21-7.31 (3H, m), 7.38-7.41 (3H,s)。
トリフルオロメタンスルホン酸 10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]チエピン-4-イル エステル(1.08g, 3ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(914mg, 3.6ミリモル)、および酢酸カリウム(883mg, 9ミリモル)を1,4-ジオキサン(10mL)中に溶解し、その混合物を5分間脱気した。その容器にPd(dppf)Cl2(121mg, 0.15ミリモル)およびdppf(83mg, 0.15ミリモル)を添加し、それらの試薬を窒素雰囲気下で撹拌しつつ100℃で12時間加熱した。その反応混液をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製し、黒色の残査をそれ以上精製することなく用いた(0.87g)。
2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(3)(1.12g, 5.2ミリモル)、2-(10,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,f]チエピン-4-イル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン(880mg, 2.6ミリモル)、および磨砕した炭酸カリウム(720mg, 5.2ミリモル)を1,4-ジオキサン(10mL)中に懸濁し、5分間脱気した。次いでビス(トリ-t-ブチルホスフィン)パラジウム(66mg, 0.13 ミリモル)を添加し、その反応混液をN2雰囲気下で激しく撹拌しつつ90℃で4時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残査を水(100mL)に懸濁した。有機物をジクロロメタン(3 x 100mL)で抽出し、それらを併せ、飽和塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で溶媒を除去し、残査をカラムクロマトグラフィー(シリカ;酢酸エチル:エタノール;9:1)で精製して淡褐色の固形物を得た(50mg, 5%)。 1HNMR (300MHz, DMSO-d6): δH= 3.24-3.32 (6H, m), 3.44 (2H, t), 3.66 (4H, t), 5.50 (1H, d), 6.10 (1H, d), 7.08-7.51 (7H, m); m/z (LC-MS, ESP), RT= 4.48分, (M++1)= 392。
1,2-ジクロロベンゼン(50 mL)中に3-フェニルアミノ-フェノール(5 g, 26.99ミリモル)を含有する液に、S8 イオウ(1.82 g, 56.76 ミリモル) を一度に、およびヨウ素(0.1 g, 0.39 ミリモル)を10分かけて3回に分けて添加した。反応容器に還流コンデンサーを取り付け、その容器を窒素雰囲気下で185℃に加熱した。その混合物をこの温度で4時間撹拌した後、室温まで冷却した。その反応混液をろ過して黒色の沈殿を取り除き、ろ液をEt2O(100mL)で希釈し、水(2 x 100mL)で洗った。有機層を分離し、揮発性の溶媒を除去して濃緑色の油を得て、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2)(ヘキサン、次いで8:1-ヘキサン:EtOAc)で精製して淡黄色の固形物を得た(2.38g, 40.96%)。 m/z (LC-MS, ESP) 216 [M+H]+, R/T = 4.12 分。
無水ピリジン(10mL)中に10H-フェノチアジン-4-オール(0.77 g, 3.58 ミリモル)を含有する液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート(3.12 g, 14.31 ミリモル)を一度に添加した。その溶液を窒素雰囲気下で撹拌しつつ80℃で60分間加熱した後、室温まで冷却し、水(20mL)で処理し、EtOAc(2 x 30mL)で抽出した。有機層を水(20mL)で洗い、MgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮してコハク色の油を得た。粗残査をMeOH(15mL)と固体のNaOH(0.65 g, 16.25 ミリモル)で処理した。その混合物を80℃で60分間加熱した後、室温まで冷却し、1M HCl溶液でpH7となるまで中和した。得られた懸濁液をろ過し、乾燥して標題の化合物をベージュ色の固形物として得て(1.13 g, 100%)、それ以上精製することなく用いた。 m/z (LC-MS, ESP): 315 [M-H]-, R/T = 4.72 分。
トリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.95mL, 17.09ミリモル)を、4-ヒドロキシ-フェノチアジン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.60g, 11.41ミリモル)を含有するピリジン(40mL)の冷却した(0℃)撹拌溶液に滴下して添加した。この反応混液を0℃で1時間撹拌した後、水(80mL)を添加した。この混合物をEtOAc(2 x 60mL)を用いて抽出した。有機抽出物をMgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して暗褐色の油を得た。粗残査をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2)(4:1-ヘキサン:EtOAc)で精製して黄色の油を得た (5.02 g, 98.24%)。 m/z (LC-MS, ESP): 348 [M+H-BOC]+, R/T = 5.61 分。
無水ジオキサン(10mL)中に4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-フェノチアジン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.0 g, 6.7 ミリモル)を含有する撹拌溶液に、ビス(ピナコラート)ジボロン(2.05g, 8.06ミリモル)および酢酸カリウム(1.96g, 20.01ミリモル)を添加した。次いでその反応液を脱気(20分間超音波処理した後、N2で飽和させた)した後、ジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] パラジウム(II)ジクロロメタン付加化合物(0.27g, 0.33ミリモル)を添加した。その反応混液をさらに20分間脱気した後、反応容器に還流コンデンサーを取り付け、その容器を激しく撹拌しつつ90℃で72時間加熱した。暗褐色の反応混液を室温まで冷却した後、ヘキサン中に調製した厚いシリカパッドに適用し、ヘキサン:CH2Cl2-(2:1)で溶出させた。溶出液を真空中で濃縮して暗褐色の油を得て(2.85g, 100%)、それ以上精製することなく次の反応に用いた。 m/z (LC-MS, ESP): 326 [M+H-BOC]+, R/T = 5.86 分。
無水ジオキサン(20mL)中に4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノチアジン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.85g, 6.70ミリモル)を含有する撹拌溶液に、粉末状炭酸カリウム(2.03g, 14.68ミリモル)および2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(1.44g, 6.70ミリモル)を添加し、その混合物を十分に脱気した(20分間超音波処理した後、N2で飽和させた)。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムを一度に添加し、その混合物を再度脱気(20分間超音波処理した後、N2で飽和させた)した後、還流コンデンサーを取り付け、窒素雰囲気下で100℃で20時間加熱した。水(30mL)を添加し、その混合物をEtOAc(3 x 30mL)で抽出した。ついでその有機抽出物をMgSO4を用いて乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して暗褐色の結晶性の固形物を得て(3.21g, 100%)、それ以上精製することなくその後の反応に用いた。 m/z (LC-MS, ESP): 479 [M+H]+, R/T = 4.55 分。
CH2Cl2(30 mL)中に4-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-フェノチアジン-10-カルボン酸tert-ブチルエステル(3.65g, 7.63ミリモル)を含有する撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸を一度に添加した。その混合物を室温で20時間撹拌した後、反応液を真空中で濃縮して濃厚なシロップを得て、それに飽和NaHCO3(40mL)を滴下して塩基性化した。その暗緑色の混合物を室温で18時間撹拌した。その混合物をろ過し、ろ液を取って水で洗い、乾燥して標題の化合物を暗緑色の固形物として得た(2.89g, 3ステップ合計で83.74%)。 m/z (LC-MS, ESP): 479 [M+H]+, R/T = 4.05 分。
無水THF(250mL)中にチアントレン(16.9g, 78ミリモル)を含む撹拌溶液に、不活性気体(N2)の雰囲気下で−78℃で30分間かけてt-ブチルリチウム(ヘキサン中に1.7M, 55.1mL, 93.6ミリモル)を滴下して添加した。その反応混液を室温まで加温し、得られた赤色の溶液を24時間撹拌し続けた。その混合物を−78℃まで冷却し、その溶液中で二酸化炭素(ドライアイスペレットからの二酸化炭素をいくつかの活性化A4シーブ (activated A4 sieves) を通過させて乾燥させたもの)を1時間発泡させた。その反応液をさらに1時間CO2の発泡を継続しつつ室温まで再度加温した。その溶液に水(10mL)を注意深く添加し、2N HClでpHを1に調整した(pH試験紙にて)。真空中で溶媒を除去し、生成した黄色の固形物をろ過し、真空デシケーター中で一晩乾燥した。次いでその固形物をメタノールから再結晶させて所望の生成物を淡黄色の結晶性の固形物として得た(11.9g, 59%)。1HNMR (300MHz, CDCl3): δH = 7.25 (3H, m); 7.50 (4H, m). m/z (LC-MS, ESP): RT= 4.53分, (M--1)= 259。
無水テトラヒドロフラン(200mL)中にチアントレン-1-カルボン酸(11.71g, 45ミリモル)を含有する撹拌溶液に、不活性気体(N2)の雰囲気下で−78℃で30分間かけてメチルリチウム(エーテル中に1.6M, 57mL, 90ミリモル)を滴下して添加した。その反応混液を室温まで加温し(非常に濃厚な白色の懸濁液ができる)、4時間撹拌し続けた。次いでその溶液に水(10mL)を注意深く添加し、2N HClでpH1に調製した(pH試験紙にて)。真空中で溶媒を除去し、生成した黄色の固形物をろ過し、真空デシケーター中で一晩乾燥した。その固形物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン;1:9)で精製し、エタノールから再結晶させて所望の生成物を得た(6.58g, 57%)。1HNMR (300MHz, CDCl3): δH = 2.65 (3H, s); 7.26 (3H, m); 7.47 (2H, m); 7.62 (2H, d), m/z (LC-MS, ESP) RT= 4.95 分; (M+ + 1)= 259。
無水テトラヒドロフラン(50mL)中にカリウム t-ブトキシド(5.73g, 51ミリモル)を含有する溶液に、無水テトラヒドロフラン(20mL)中にCS2(1.55mL, 25.5ミリモル)および1-チアントレン-1-イル-エタノン(6.59g, 25.5ミリモル)を含有する溶液を、N2雰囲気下で0℃で滴下して添加した。液が赤色となり、沈殿の形成が観察された。その混合物を週末の間激しく撹拌しつつ放置した後、水(200mL)に注ぎ入れ、エーテル(3 x 100mL)で抽出した。水相を2N H2SO4でpH1に酸性化し(Whatmann pH試験紙にて)、エーテル(3 x 100mL)で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して所望の生成物を暗橙色の樹脂状のものとして得た(5.00g, 59%)。 m/z (LC-MS, ESP), RT= 5.11; (M- -1)= 333。
硫酸水素テトラブチルアンモニウム(5.1g, 15ミリモル)および水酸化ナトリウム(1.2g, 30ミリモル)を水(50mL)中に溶解した。その溶液に、ジクロロメタン(50mL)中に3-オキソ-3-チアントレン-1-イル-ジチオプロピオン酸(5.02g, 15ミリモル)を含有する溶液を一度に添加し、30分間激しく撹拌した。水層を除去しヨードエタン(4mL)をそのジクロロメタン溶液に添加した後、1時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、残査を水(200mL)中に取った。有機物をエーテル(3 x 100mL)で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。次いでその残査をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン;1:4)で精製して所望の化合物を明黄色の固形物として得た(4.00g, 73%)。 1HNMR (300MHz, CDCl3): δH = 1.43 (3H, t), 3.33 (3H, q), 6.57 (1H, s), 7.26 (3H, m), 7.51 (3H, m), 7.60 (1H, m), 15.09 (1H, s); m/z (LC-MS, ESP), RT=6.50 分, (M--1)= 361。
モルホリン(0.96mL, 11ミリモル)を、エタノール(20mL)中に3-オキソ-3-チアントレン-1-イル-ジチオプロピオン酸エチルエステル(3.99g, 11ミリモル)含有する溶液に添加した。この反応液を8時間還流した後、室温まで冷却した。生成した沈殿をろ過し、乾燥して所望の生成物を明橙色の固形物として得た(3.50g, 82%)。 m/z (LC-MS, ESP), RT= 4.81および5.33分、同じ、(M+1)= 388。
3-モルホリン-4-イル-1-チアントレン-1-イル-3-チオキソ-プロパン-1-オン(3.49g, 9ミリモル)、ヨードエタン(0.8mL, 10ミリモル)、および磨砕した炭酸カリウム(1.38g, 10ミリモル)をアセトン(20mL)中に懸濁し、その混合物を24時間還流した。真空中で溶媒を除去し、残査を水(50mL)中に取った。有機物をジクロロメタン(3 x 100mL)中に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発させた。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して所望の生成物を黄色の固形物として得た(2.26g, 60%)。 1HNMR (300MHz, CDCl3): δH= 1.34 (3H, t), 2.96 (2H, q), 3.73 (4H, m), 3.84 (4H, m), 7.21 (3H, m), 7.47 (4H, m); m/z (LC-MS, ESP), RT= 5.01分, (M++1)= 416。
無水テトラヒドロフラン(20mL)中に活性化亜鉛ダスト(0.65g, 10ミリモル)、ブロモ酢酸エチル(0.56mL, 5ミリモル)、およびヨウ素の結晶を2,3個含有する懸濁液を、N2雰囲気下で撹拌しつつ50℃で1時間加熱した。無水テトラヒドロフラン(20mL)中の3-エチルスルファニル-3-モルホリン-4-イル-1-チアントレン-1-イル-プロペノン(1.04g, 2.5ミリモル)を撹拌しつつ滴下して添加し、その混合液をN2雰囲気下で12時間還流した。その混合液を氷冷した3%希H2SO4(50mL)に注ぎ入れ、水層を酢酸エチル(3 x 50mL)で抽出し、抽出物を併せて硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。残査をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して所望の生成物を得た(0.35g, 35%)。 1HNMR (300MHz, CDCl3): δH= 3.45 (4H,t), 3.85 (4H, t), 5.35 (1H, d), 6.29 (1H, d), 7.26 (3H, m), 7.50 (3H, m) 7.61 (1H, m); m/z (LC-MS, ESP), RT= 4.50分, (M++1)= 396。
クロロスルホン酸(100mL, 1.5モル)を4-フルオロ安息香酸(43g, 0.307モル)に撹拌しつつ徐々に添加した。澄明な暗黄色の混合物を150℃で24時間加熱した。その黄色の溶液を室温まで冷却し、激しく撹拌しつつ氷上に注いだ。白色の沈殿をろ過し、圧をかけて乾燥させた。その固形物をデシケーター中で真空下で活性化シリカ上で一晩乾燥した(54.65g, 75%)。Mp: 116-117℃; m/z (LC-MS, ESP), RT= 4.03分, (M--1)= 237-239 (比 1:3)。
水(150mL)中に3-クロロスルホニル-4-フルオロ-安息香酸(49.39g, 0.207モル)を含む液に、亜硫酸ナトリウム(130mg, 1.034ミリモル)を0℃で激しく撹拌しつつ緩徐に添加した。添加の完了後、反応液を室温に戻して1時間おき、その溶液のpHを2N 水酸化ナトリウム溶液で約pH 6〜7に保った。白濁した懸濁液をろ過し、固形物を2N 水酸化ナトリウム溶液(150mL)で、次いで水(100mL)で洗った。次いで、ろ液を氷浴中で冷却し、濃HClを沈殿がそれ以上生成されなくなるまで添加した(pH<1)。その白色沈殿をろ過し、圧をかけて乾燥し、デシケーター中で真空下で活性化シリカ上で一晩乾燥した(27.92G, 66%)。 M/Z (LC-MS, ESP), RT= 0.98分, (M<SUP>--1)= 203。
2-ブロモベンゼンチオール(25g, 132 ミリモル)を、水(30mL)中に4-フルオロ-3-スルフィノ-安息香酸(13.5g, 66ミリモル)およびNaOHペレット(11g, 264ミリモル)を含有する溶液に添加した。次いでその黄色の混合物を10分間脱気し、140℃で48時間加熱した。その反応液を0℃に冷却し、濃HClでpH4〜5(pH試験紙にて)に酸性化した。生成した沈殿をろ過し、ヘキサンで洗い、真空デシケーター中で活性化シリカ上で一晩乾燥した(20.69g, 84%)。 m/z (LC-MS, ESP), RT= 3.67分, (M--1)= 373。
4-(2-ブロモ-フェニルスルファニル)-3-スルフィノ-安息香酸(14g, 38ミリモル)をメタンスルホン酸(160mL)の撹拌溶液に緩徐に添加した。その紫色の溶液を60℃で3時間加熱した。その反応液を室温まで冷却し、氷(300mL)に注ぎ、黄白色の沈殿が生成した。その固形物をろ過し、水(100mL)で洗い、真空デシケーター内で活性化シリカ上で乾燥した(9.48g, 73%)。 1HNMR (300MHz, CDCl3): δH= 7.29 (1H, t), 7.59 (1H, dd), 7.70 (1H,dd) 7.74 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 8.03 (1H, d).m/z (LC-MS, ESP), RT= 4.99分, (M--1)= 339。
メタノール(180mL)中に6-ブロモ-チアントレン-2-カルボン酸(9g, 28ミリモル)を含有する液に、濃H2SO4(5 mL)を緩徐に添加した。その白濁した懸濁液を80℃で固形物が全て溶解するまで加熱した(2時間)。その懸濁液を真空中で濃縮した。水(100mL)を添加し、有機物をジクロロメタン(3 x 70mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥し、真空中で蒸発させて黄色の固形物を得た(4.48g, 45%)。 1HNMR (300MHz, CDCl3): δH= 3.94 (3H, s); 7.13 (1H, t), 7.44 (1H, dd), 7.54 (1H,dd) 7.61 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 8.13 (1H, d)。
1,4-ジオキサン(15mL)中に6-ブロモ-チアントレン-2-カルボン酸メチルエステル(1g, 2.8ミリモル)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.86g, 3.4ミリモル)、および酢酸カリウム(0.12g, 0.14ミリモル)を含有する液を15分間脱気した。その黄色の懸濁液にPdCl2(dppf) (78mg, 0.14ミリモル)およびdppf(0.83g, 8.5ミリモル)を添加した。暗赤色の混合物をN2雰囲気下で90℃で48時間加熱した。この粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン)で精製して粘稠な褐色の油を得て(1.13g)、それ以上精製することなく用いた。
6-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-チアントレン-2-カルボン酸メチルエステル(1.1g, 2.83ミリモル)、2-クロロ-6-モルホリン-4-イル-ピラン-4-オン(0.73g, 3.4ミリモル)、およびK2CO3(0.8g, 5.66ミリモル)を無水ジオキサン(7mL)中に溶解した。この混合物を15分間脱気した後、Pd(PPh3)4(0.16g, 5モル%)を添加した。暗褐色の混合物をN2雰囲気下で90℃で24時間加熱した。この反応混液を真空中で濃縮し、水(100mL)を添加した。褐色の固形物をろ過し、水で洗った(1.23g, 96%)。 m/z (LC-MS, ESP), RT= 4.49 分, (M++1)= 454。
6-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-チアントレン-2-カルボン酸メチルエステル(1.1g, 2.43ミリモル)およびNaOHペレット(97mg, 2.43ミリモル)をメタノール(40mL)中に溶解した。その褐色の懸濁液をN2雰囲気下で80℃で24時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残査をジエチルエーテルで破砕した。生成物をろ過して集め、微細な暗褐色粉末として生成物を得た(1.11g, 99%)。 m/z (LC-MS, ESP), RT=3.90 分, (M- -1)= 438。
6-(6-モルホリン-4-イル-4-オキソ-4H-ピラン-2-イル)-チアントレン-2-カルボキシレートナトリウム塩(138)(20mg, 0.04ミリモル)、HBTU(18mg, 0.05ミリモル)、ジ-イソプロピルエチルアミン(9μL, 0.05ミリモル)、適切なアミン(0.04ミリモル)、および無水ジメチルアセトアミド(0.5mL)。その暗褐色混合物を室温で2時間撹拌した後、分取用HPLCで精製して所望の生成物を得た。それらを下記に示す:
材料と方法
in vitro ATM阻害アッセイ
該化合物のATMに対する阻害作用をin vitroで評価するために、下記のアッセイを用いてIC50値を求めた。
%阻害率=100−((未知物質のcpm −陰性対照の平均cpm) x 100 / (陽性対照の平均cpm −陰性対照の平均cpm))
電離放射線またはDNA二本鎖切断化学療法に対する細胞の感受性化
ATM阻害剤の化合物4の、電離放射線またはDNA二本鎖切断を誘発する化学療法に対して細胞を感受性化する能力を試験するために、HeLaまたはLoVoヒト腫瘍由来細胞系統を用いて、クローン原性生存性アッセイ(clonogenic survival assay)を行った。HeLa細胞系統は電離放射線での研究に用い、LoVo細胞系統は化学療法剤での研究で用いた。一処理あたり〜100コロニーを得るために十分な数の細胞を、6ウエルのディッシュに蒔き、4〜6時間後に、グラフに示している濃度で化合物4を添加した。1時間後に、一連の濃度のエトポシド(図2)、カンプトテシン(図3)、またはドキソルビシン(図4)を添加した。電離放射線処理(図1)では、化合物4と1時間インキュベートした後、Faxitron 43855D X線キャビネットを用いて、細胞に1Gy/分照射した。全ての処理について、さらに16時間のインキュベーションを行った後、薬剤を含有する培地を除去して新鮮な培地を添加し、さらに10日間のインキュベーションを行った後、コロニーをギムザ染色した。供試化合物は全てDMSO中に溶解し、細胞に用いる際の最終濃度を0.1%以下とした。この細胞を>50含んでいる残存コロニーを陽性と計数した。
Ψ-/LTR-/Vpr- 複製欠損HIV gag/polを発現しているパッケージング構築物を、ベクターLΔP2GPH (Haselhorstら, 1998 "Development of cell lines stably expressing human immunodeficiency virus type 1 proteins for studies in encapsidation and gene transfer" J. Gen. Virol., 79, 231-7)に基づいてデザインした。HIVインテグラーゼ変異体パッケージング構築物、これはインテグラーゼ遺伝子中のD64Vアミノ酸の変化をコードするものであるが、これを部位特異的突然変異導入によって作成した(Quickchange mutagenesis system, Stratagene)。HIV-1ルシフェラーゼトランスファーベクターであるHIV-Lucを、fireflyのルシフェラーゼ遺伝子を2個のHIV-1 LTR配列とΨ HIV-1 RNA パッケージングシグナル配列の間に挿入することによって構築した。VSV G エンベロープ発現プラスミドについては既に報告されている(Naldiniら, (1996) "In vivo gene delivery and stable transduction of nondividing cells by a lentiviral vector", Science, 272, 263-7)。HIV-1組換えレトロウイルスのストックはNaldiniら, 1996に報告されている3-プラスミド発現系を改変したものを用いて作成した。6 x 106個のヒト腎臓293T細胞を、Lipofectamine-2000試薬(Gibco-BRL)を用いて、10μgのパッケージング構築物WTまたはインテグラーゼD64V変異体、8μgのHIV-Luc移送ベクターおよび5μgのVSV G エンベロープタンパク質発現プラスミドで同時トランスフェクションした。トランスフェクションの48時間後にレトロウイルスを含んでいる細胞培養上清を集め、0.45μmのセルロースアセテート膜を通過させてろ過し、−80℃で保存した。組換えHIV-1ウイルス力価はHIV-1 p24 gag抗原ELISAキット(Beckman-Coulter)を製造者の使用説明書に従って用いて測定した。
HIV-1をベースとしたルシフェラーゼアッセイ(LUCIA)には、Jurkat T細胞(懸濁培養)を8μg/mL ポリブレンの存在下で37℃で1時間MOIを0.5とした上清を含有しているHIV-Luc組換えウイルスで形質導入した。細胞を洗った後、種々の濃度の阻害剤を含有している96ウエルの乳白色の組織培養プレート(Corning)の複数のウエルに蒔いた(3 x 104個の細胞/ウエル)。HeLa細胞(接着性細胞)では、細胞を蒔き24時間付着させてから、ウイルスを含有している上清に暴露させた。ウイルス添加後37℃で48時間その細胞をインキュベートし、ルシフェラーゼ活性をPackard TopCount-NXT マイクロプレートシンチレーションカウンターでBright-Glo ルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega Corp.)を用いて定量した。形質導入を定量した実験では全て少なくとも3回の独立した実験から標準誤差(S.E.)を計算した。細胞傷害性は、LUCIAと並行して(ただしウイルスは含まず)市販のCellTiter-96 AQueous One Solution Cell Proliferation Assay (Promega Corp.)を用いて製造者の使用説明書に従って評価した。
C8166 T細胞を洗い、HIV-1(HXB2wtおよびHXB2AZTres株、逆転写酵素のアミノ酸の変化は67N、70R、215F、219Q)を低多重感染度で室温で1時間感染させた。次いでその細胞を洗い、種々の濃度の阻害剤を含有している96ウエルの細胞培養プレートに蒔いた(5 x 104個の細胞/ウエル、3回重複測定)。プレートを37℃で4日間インキュベートした。次いで無細胞の培養液を集め、p24ウイルス抗原のレベルを市販のELISAキット(Murex)を、製造者の使用説明書に従って用いてアッセイした。細胞傷害性は未感染のC8166 T細胞を、種々の濃度の阻害剤を含有している96ウエルの細胞培養プレートに蒔き(5 x 104個の細胞/ウエル、3回重複測定)、そのプレートを37℃でインキュベートして評価した。4日後、25μLのXTT、これは生細胞では代謝されるが、死んだ細胞では代謝されないものだが、これを添加し、プレートを37℃でさらに3時間インキュベートした。最後に、450nmの波長で吸光度を測定した。
in vitro ATM アッセイ
上述の方法を用いて化合物のATM 阻害活性をアッセイした。結果のいくつかをIC50値(酵素活性の50%が阻害される濃度)として下記の表1に詳述している。これらは種々の濃度、通常は100μMから1nMの範囲で測定したものである。このIC50値は、化合物の活性が強いものを特定するための比較値として用いられる。
図1-4のデータは、化合物4でのATMの阻害がDNA二本鎖切断誘導剤に対する腫瘍由来細胞系統の感受性化に著しい効果を有することを明らかに示している。
HIV-1をベースとしたLUCIAを用いて、化合物4(Ku0064として知られている)のレトロウイルス感染を抑制する能力について試験した(図5)。
HIVの複製が起こっている系における本発明の化合物の有効性を示すために、化合物4の不在下、またはその濃度を増加させつつ、C8166 T細胞を感染させるために複製能のあるHIV-1株(HIVHXB2)を用いた。4日間ウイルスを複製させた後、細胞培養上清中のHIV-1の量をp24抗原ELISAで定量した。対照として、逆転写酵素阻害剤であるAZTを並行実験で用いた。図8Aは野生型HIV-1株(HIVHXB2 wt)のHIV-1複製の、化合物4およびAZTによる阻害を示している。HIV-1複製阻害に対しての化合物4のIC50濃度は0.1μMであった。AZTは0.002μMのIC50を示した。
Claims (14)
- 式I:
PおよびQのうちの一方はOであり、PおよびQのもう一方はCHであり、QおよびPのいずれかでCHであるものとR3基を有している炭素原子との間に二重結合があり;
YはOまたはSのいずれかであり;
R1およびR2は独立に水素、置換されていてもよいC1-7 アルキル基、C3-20ヘテロシクリル基、もしくはC5-20アリール基であり、または、R1とR2が一緒に、それらが結合している窒素原子と共に、置換されていてもよい、4から8個の環の原子を有する複素環を形成することができ;
R3はフェニルまたはピリジル基で、それは-S-、-S(=O)-、-S(=O)2-、-O-、-NRN-およびCRC1RC2-から選択された第1の架橋基によって、置換されていてもよいC5-20カルボアリール基と結合し、そのカルボアリール基内では1個の芳香環の原子が窒素環原子で置き換えられていてもよく;
該フェニル基もしくはピリジル基、および置換されていてもよいC5-20カルボアリール基は、さらに第2の架橋基で連結されていてもよく、その架橋基はこれらの基の双方上で第1の架橋基と隣接して結合して、該フェニル基もしくはピリジル基およびC5-20カルボアリール基の双方と縮合された、置換されていてもよいC5-7 環が形成され、該フェニルもしくはピリジル基はさらに置換されていてもよく;
式中、RNは水素、エステル基、置換されていてもよいC1-7アルキル基、置換されていてもよいC3-20 ヘテロシクリル基、および置換されていてもよいC5-20アリール基から選択され;
ならびにRC1とRC2 は独立に、水素、置換されていてもよいC1-7アルキル基、置換されていてもよいC3-20ヘテロシクリル基、および置換されていてもよいC5-20アリール基から選択されたものである)
で表される化合物、ならびにその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、およびプロドラッグ。 - YがOである、請求項1または2のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合している窒素原子とともに、6個の環の原子を有するヘテロ環を形成する、請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2が、それらが結合している窒素原子とともに、モルホリノおよびチオモルホリノから選択された基を形成する、請求項5に記載の化合物。
- 該フェニルまたはピリジル基がフェニル基である、請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- R3における該フェニル環もしくはピリジル環、またはC5-20カルボアリール基が、アシルアミド、スルホンアミノ、エーテル、エステル、アミド、およびアシルからなる群から選択された置換基を有する、請求項1から6のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1から8のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩および製薬上許容される担体または希釈剤を含んでなる組成物。
- 治療方法に用いるための請求項1から8のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩。
- ATMの活性を阻害するための薬剤の調製における請求項1から8のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
- 癌治療の補助剤として使用するための薬剤、または電離放射線もしくは化学療法剤を用いた治療に対して腫瘍細胞を感受性化するための薬剤の調製における、請求項1から8のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
- 後天性免疫不全症候群を含む、レトロウイルスが媒介する疾患またはATMの阻害によって改善する疾患の治療のための薬剤の調製における、請求項1から8のいずれかに記載の化合物またはその製薬上許容される塩の使用。
- 細胞を、有効量の請求項1から8のいずれかに記載の化合物と接触させることを含んでなる、ATMのin vitroでの阻害方法。
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