ES2336206T3 - Piranonas utiles como inhibidoras de la atm. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula I: **(Ver fórmula)** e isómeros, sales y solvatos del mismo, en donde: uno entre P y Q es O, y el otro de P y Q es CH, donde hay un doble enlace entre cualquiera de Q y P es CH y el átomo de carbono que tiene el grupo R3; Y es tanto O o S; R1 y R2 juntos forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos de anillo; R3 es un grupo fenil o piridil, unidos por un grupo de primer puente seleccionado de -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -O-, -NRN- y CRC1RC2- a un anillo de benceno opcionalmente sustituido por acilamido, sulfonamino, éteres, ésteres, amido, amino y acilo; el grupo fenil o piridil y opcionalmente un anillo de benceno sustituido está además opcionalmente unido por un segundo grupo puente, que está unido adjacente al primer grupo puente a ambos grupos para formar un anillo C5-7 opcionalmente sustituido fusionado tanto para el grupo fenil o piridil y al anillo de benceno, estando el grupo fenilo o piridil además opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de halo, hidroxi, C1-7 alquilo, C1-7 alcoxi, nitro acilo, aciloxi, amino, ciano, tiol, C1-7 alquiltio, acilamido, sulfonamino, éteres, ésteres y amido; donde RN es hidrógeno; y RC1 y RC2 son ambos hidrógeno.
Description
Piranonas útiles como inhibidoras de la ATM.
La presente invención se refiere a compuestos
que actúan como inhibidores de la ATM, su utilización y su
síntesis.
El ADN humano está constantemente bajo el ataque
de intermediarios reactivos del oxígeno principalmente a partir de
subproductos del metabolismo oxidativo. Especies reactivas de
oxígeno son capaces de hacer que ADN de cadenas simples se
fragmente y, cuando dos de éstas se generan próximas entre sí, se
rompa el ADN de doble cadena (DSBs). Además, se pueden inducir
roturas en la cadena única y doble cuando un horquilla de
replicación del ADN se encuentra con un patrón dañado, y son
generadas por agentes exógenos como las radiaciones ionizantes (IR)
y ciertos medicamentos contra el cáncer (por ejemplo, bleomicina,
etopósido, camptotecina). También se presentan DSBs como
intermediarios en recombinación del sitio
específico-V(D)J, un proceso que es
fundamental para la generación de un sistema inmune funcional de
los vertebrados. Si se dejan DSBs de ADN no reparados o reparados
erróneamente, se inducen mutaciones y/o aberraciones cromosómicas,
que a su vez pueden conducir a la muerte celular. Para luchar
contra las graves amenazas que plantea la DSBs de ADN, las células
eucariotas han desarrollado varios mecanismos para mediar en su
reparación. Es fundamental para el proceso de reparación del ADN la
ralentización de la proliferación celular para dar tiempo a la
célula para reparar el daño. Una proteína clave en la detección de
DSBs de ADN y en la señalización de esta información a la maquinaria
del ciclo celular es la ATM quinasa (ataxia telangiectasia mutada)
(Durocher y Jackson (2001) DNA-PK, ATM and ATR as
sensors of DNA damage: variations on a theme? Curr Opin Cell Biol.,
13:225-31, Abraham (2001) Cell cycle checkpoint
signaling through the ATM and ATR kinases. Genes Dev., 15;
2177-96).
La proteína ATM es un polipéptido -350 kDa que
es un miembro de la familia de proteínas de la fosfatidilinositol
(PI) 3-quinasa en virtud de un supuesto dominio de
la quinasa en su región carboxilo-terminal
(Savitsky et al (1995) A single ataxia telangiectasia gene
with a product similar to PI-3 kinase. Science,
268:1749-53). PI 3-quinasas
clásicas, como la PI 3-quinasa en sí, están
implicados en la transducción de señales y fosforilan los lípidos
de inositol, que actúan como segundos mensajeros intracelulares
(revisado en Toker y Cantley (1997) Signalling through the lipid
products of phosphoinositide-3-OH
kinase, Nature, 387: 673-6). Sin embargo, la ATM
tiene más similitud de secuencia con un subconjunto de la familia de
la PI 3-quinasa que comprende proteínas que, como
ATM, intervienen en el control del ciclo celular y/o en la detección
y señalización de los daños en el ADN (Keith y Schreiber (1995)
PIK-related kinases: DNA repair, recombination, and
cell cycle checkpoints, Science, 270; 50-1, Zakian
(1995) ATM-related genes: what do they tell us about
functions of the human gene? Cell, 82; 685-7). En
particular, no hay evidencia hasta la fecha que todos los miembros
de este subconjunto de la familia de la PI
3-quinasa son capaces de fosforilar los lípidos. Sin
embargo, todos los miembros de esta familia han demostrado poseer
la actividad quinasa serina/treonina. ATM fosforila proteínas clave
que participan en una variedad de vías de señalización del puesto
de control del ciclo de las células que se inició en respuesta a la
producción de DSBs de ADN (véase más abajo). Estas proteínas
efectoras posteriores incluyen p53, Chk2, NBS1/nibrina, BRCA1 y Rad
17 (Abraham, 2001).
ATM es el producto del gen mutado en la
ataxia-telangiectasia (A-T)
(Savitski et al (1995)). A-T es un desorden
recesivo autosómico humano presente con una incidencia de alrededor
de 1 en 100.000 en la población. A-T se caracteriza
por una serie de síntomas debilitantes, como la degeneración
cerebelosa progresiva, telangiectasias oculocutáneas, retraso del
crecimiento, deficiencias inmunológicas, predisposición al cáncer y
ciertas características de envejecimiento prematuro (Lavín y Shiloh
(1997), The genetic defect in ataxia-telangiectasia.
Annu. Rev. Immunol., 15:177-202; Shiloh (2001), ATM
and ATR: networking cellular responses to DNA damage, Curr. Opin.
Genet. Dev., 11:71-7). A nivel celular,
A-T se caracteriza por un alto grado de
inestabilidad cromosómica, síntesis
radio-resistente de ADN, e hipersensibilidad a la
radiación ionizante (IR) y las drogas radiomiméticas. Además, las
células A-T son defectuosas en los puntos de control
del ciclo celular G_{1}-S, S, y
G_{2}-M inducidos por radiación que se cree que
detienen el ciclo celular en respuesta al daño del ADN a fin de
permitir la reparación del genoma antes de la replicación del ADN o
la mitosis (Lavín y Shiloh, 1997). Esto puede reflejar en parte el
hecho de que las células A-T exhiben deficiente o
grave retraso de la inducción de p53 en respuesta a la IR. De
hecho, acontecimientos posteriores mediados por p53 son también
defectuosos en las células A-T después de la
exposición a IR. ATM por lo tanto actúa antes de p53 en una
trayectoria de señalización de daño inducido en el ADN por IR.
También se ha demostrado que las células A-T
acumulan roturas de doble cadena de ADN (DSBs) después de la
radiación ionizante, lo que sugiere un defecto en la reparación del
DSB.
Es evidente que la ATM es un regulador clave de
la respuesta celular al DSBs del ADN. Por lo tanto, la inhibición
de esta quinasa a través de moléculas pequeñas sensibilizará las
células tanto a la radiación ionizante como a quimioterápicos que
inducen DSBs del ADN ya sea directa o indirectamente. Los
inhibidores de la ATM por lo tanto pueden ser utilizados como
complemento de la radioterapia y la quimioterapia del cáncer. Hasta
la fecha los únicos inhibidores de la ATM informados (cafeína y
wortmanina; Sarkaria, et al., (1999) Inhibition of ATM and
ATR kinase activities by the radiosensitizing agent, caffeine.
Cancer Res., 59:4375-82; Banin, et al.,
(1998) Enhanced phosphorylation of p53 by ATM in response to DNA
damage. Science, 281:1674-1677) causan
radiosensibilización, pero no está claro si este mecanismo de acción
está mediado por la inhibición de ATM ya que estas pequeñas
moléculas son muy inespecíficas en su acción como inhibidores de la
quinasa.
Se ha demostrado que la función de ATM en
respuesta a la radiación ionizante inducía daño en el ADN es
específica del tejido. Por ejemplo, mientras que los fibroblastos
procedentes de ratones Atm nulos son neuronas nulas ATM sensibles a
la radiación son radiorresistentes por la falta de apoptosis
inducida por IR (Herzog et al., (1998) Requirement for Atm
in ionizing radiation-induced cell death in the
developing central nervous system. Science, 280:
1089-91). Por lo tanto, los inhibidores de la ATM
tienen el potencial de ser radio-protectores en
contextos celulares específicos.
Los inhibidores de la ATM también pueden
resultar útiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por
retrovirales. Se ha demostrado que la función de ATM es necesario
para permitir la transducción de ADN retroviral estable bajo
ciertas condiciones (Daniel et al. (2001) Wortmannin
potentiates integrase-mediated killing of
lymphocytes and reduces the efficiency of stable transduction by
retroviruses. Mol. Cell Biol., 21: 1169-72). Por lo
tanto, los inhibidores de la ATM tienen el potencial de bloquear la
integración de ADN retroviral.
Se sabe que el ATM juega un papel crucial en el
control de la longitud de los extremos cromosómicos telómeros
(Metcalfe et al. (1996) Accelerated telomere shortening in
ataxia telangiectasia. Nat Genet., 13: 350-3). Los
extremos teloméricos en la mayoría de tipos de células normales se
acortan en cada división celular. Las células con telómeros
excesivamente acortados son incapaces de dividirse. Los inhibidores
de la ATM pueden, por lo tanto, ser de utilidad en la prevención de
la progresión del cáncer, limitando el potencial de crecimiento de
células cancerosas o pre-cancerosas. Además, el
cajero automático no parece ser parte de la enzima telomerasa en sí
(Metcalfe et al. (1996)) Por lo tanto, es probable que los
inhibidores de la ATM trabajen sinérgicamente con los medicamentos
contra la telomerasa.
Las células derivadas de pacientes
A-T o de ratones nulos para ATM crecen más
lentamente en cultivo que células positivas ATM genéticamente
emparejadas. Por lo tanto, un inhibidor de la ATM puede tener
propiedades inhibidoras/antiproliferativas de crecimiento en su
propio derecho. Por lo tanto, un inhibidor de la ATM puede ser
usado como un agente citostático en el tratamiento del cáncer.
Los pacientes A-T manifiestan
inmuno-deficiencias, lo que demuestra que la ATM es
necesaria para la generación de un sistema inmune completamente
funcional. Los inhibidores de la ATM pueden, por tanto, ser
utilizados en la modulación del sistema inmune.
En resumen, los inhibidores de la ATM tienen el
potencial para sensibilizar las células tumorales a la radiación
ionizante o quimioterapéuticos que inducen ADN DSB, para modular los
mecanismos de control la longitud de los telómeros, para bloquear
la integración retroviral, modular el sistema inmune y para proteger
a ciertos tipos de células de la apoptosis inducida por daño en el
ADN. El documento WO 92/00290 describe algunas
2-amino-6-fenil-4H-pirono-4-onas,
que son agentes ontioteroscleróticos y antitrombitícos.
Los presentes inventores han descubierto
compuestos que exhiben inhibición de ATM.
En consecuencia, el primer aspecto de la
invención proporciona un compuesto de fórmula I:
y sus isómeros, sales y solvatos la
misma, en
donde:
uno de P y Q es O, y el otro de P y Q es CH,
donde hay un doble enlace entre cualquiera de Q y P es CH y el
átomo de carbono que tiene el grupo R^{3};
Y es o O o S;
R^{1} y R^{2} juntos forman, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico de
4 a 8 átomos de anillo;
R^{3} es un grupo fenilo o piridil, unidos por
un primer grupo de puente seleccionado a partir de -S-, -S(=O)-,
-S(= O)_{2}-, -O-, -NR^{N}- y CR^{C1}R^{C2}- a un
anillo benceno opcionalmente sustituido por acilamido, sulfonamino,
éter, éster, amido, amino y acilo;
el grupo fenilo o piridil y opcionalmente un
anillo de benceno sustituido está opcionalmente además unido por un
segundo grupo puente, que está unido adyacente al grupo de primer
puente a ambos grupos para formar un anillo
C_{5-7} opcionalmente sustituido fundido tanto al
grupo fenilo o piridil como al anillo de benceno, estando el grupo
fenilo o piridil además opcionalmente sustituido por un grupo
seleccionado de halo, hidroxi, C_{1-7} alquilo,
C_{1-7} alcoxi, acilo, aciloxi, amino, nitro,
ciano, tiol, C_{1-7} alquiltio, acilamido,
sulfonamino, éter, éster y amido;
donde R^{N} es hidrógeno;
y R^{C1} y R^{C2} son ambos hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, cuando P es O y Q es CH, el
compuesto es de fórmula (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
y cuando P es CH y Q es O, el
compuesto es de fórmula
(Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
Un segundo aspecto de la invención proporciona
una composición que comprende un compuesto del primer aspecto y un
portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la invención proporciona un
compuesto del primer aspecto para su uso en un procedimiento de
terapia.
Un cuarto aspecto de la invención proporciona el
uso de un compuesto del primer aspecto en la preparación de un
medicamento para inhibir la actividad de la ATM.
Un quinto aspecto de la invención prevé la
utilización de un compuesto según se define en el primer aspecto de
la invención en la preparación de un medicamento para su uso como
coadyuvante en la terapia del cáncer o para potenciar las células
tumorales para el tratamiento con radiaciones ionizantes o agentes
quimioterápicos.
Un sexto aspecto de la invención prevé la
utilización de un compuesto según se define en el primer aspecto de
la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento
de las enfermedades mediadas por retrovirales o enfermedad
mejoradas por la inhibición de la ATM, que incluyen el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida.
Otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto activo como se describe en este documento para su uso en
un procedimiento de tratamiento del cuerpo humano o animal,
preferentemente en forma de una composición farmacéutica.
Otro aspecto de la invención proporciona un
procedimiento de inhibición de ATM in vitro, que comprende
poner en contacto con una célula con una cantidad efectiva de un
compuesto activo como se describe en este documento.
C_{1-7} alquilo: El término
"C_{1-7} alquilo", como aquí se utiliza, se
refiere a una porción monovalente que se obtiene eliminando un
átomo de hidrógeno de un compuesto de hidrocarburo
C_{1-7} que tiene de 1 a 7 átomos de carbono, que
pueden ser alifáticos o alicíclicos, o una combinación de ambos, y
que pueden ser saturados, parcialmente insaturados, o completamente
saturados.
Ejemplos de grupos alquilo
C_{1-7} saturados lineales incluyen, pero no están
limitados a, metilo, etilo, n-propilo,
n-butilo y n-pentil (amilo).
Ejemplos de grupos alquilo
C_{1-7} saturados ramificados incluyen, pero no
están limitados a, iso-propilo,
iso-butilo, sec-butilo y
tert-butilo, y neo-pentil.
Ejemplos de grupos alquilo
C_{1-7} alicíclicos saturados (también conocidos
como grupos "C_{3-7} cicloalquilo")
incluyen, pero no están limitados a, grupos como ciclopropil,
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, así como los grupos
sustituidos (los grupos que integran tales grupos), como
metilciclopropil, dimetilciclopropil, metilciclobutil,
dimetilciclobutil, metilciclopentil, ciclopropilmetil,
dimetilciclopentil, metil-, dimetilciclohexil, y
ciclohexilmetilo.
Ejemplos de grupos alquilo
C_{1-7} insaturados, que tienen uno o más enlaces
dobles carbono-carbono (también conocidos como
grupos "C_{2-7} alquenilo") incluyen, pero no
están limitados a, etenil (vinilo, -CH=CH_{2}),
2-propenil (alilo, -CH-CH=CH_{2}),
isopropenil (-C(CH_{3})=CH_{2}), butenil, pentenil, y
hexenil.
Ejemplos de grupos alquilo
C_{1-7} insaturados, que tienen uno o más enlaces
triple carbono-carbono (también conocido como
grupos "C_{2-7} alquinilo") incluyen, pero no
están limitados a, etinil (etinil) y 2-propinil
(propargil).
Ejemplos de grupos alquilo
C_{1-7} alicíclicos insaturados (carbocíclicos),
que tienen uno o más enlaces dobles carbono-carbono
(también conocidos como grupos "C_{3-7}
cicloalquenil") incluyen, pero no están limitados a, grupos no
sustituidos como ciclopropenilo, ciclobutenil, ciclopentenilo y
ciclohexenil, así como los grupos sustituidos (por ejemplo, los
grupos que integran tales grupos) como ciclopropenilmetil y
ciclohexenilmetil.
C_{3-20} heterociclilo: El
término "C_{3-20} heterociclilo", como aquí
se utiliza, se refiere a una porción monovalente que se obtiene
eliminando un átomo de hidrógeno de un compuesto heterocíclico de un
anillo de átomos C_{3-20}, teniendo dicho
compuesto un anillo, o dos o más anillos (por ejemplo, en espiral,
fundido, puente), y con 3 a 20 átomos de anillo, átomos, de los
cuales 1 a 10 son heteroátomos de anillo, y donde al menos uno de
dicho anillo(s) es un anillo heterocíclico. Preferiblemente,
cada anillo tiene de 3 a 7 átomos de anillo, de los cuales 1 a 4
son heteroátomos de anillo. "C_{3-20}" denota
átomos de anillo, tanto sean átomos de carbono o heteroátomos.
Ejemplos de grupos heterociclilos
C_{3-20} que tienen un átomo de nitrógeno del
ciclo incluyen, pero no están limitados a, los derivados de
aciridina, acetidina, pirrolidinas (tetrahidropirrol), pirrolina
(por ejemplo, 3-pirrolina,
2,5-dihidropirrol), 2H-pirrol o
3H-pirrol (isopirrol, isoazol), piperidina,
dihidropiridina, tetrahidropiridina, y acepina.
Ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3-20} que tienen un átomo de oxígeno del anillo
incluyen, pero no están limitados a, los derivados de oxirano,
oxetano, oxolano (tetrahidrofurano), oxole (dihidrofurano), oxano
(tetrahidropirano), dihidropirano, pirano (C_{6}), y oxepina.
Ejemplos de grupos heterociclilo C_{3-20}
sustituidos incluyen los azúcares, en forma cíclica, por ejemplo,
furanosas y piranosas, incluyendo, por ejemplo, ribosa, lixosa,
xilosa, galactosa, sacarosa, fructosa, y arabinosa.
Ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3-20} que tienen un átomo de anillo de azufre
incluyen, pero no están limitados a, los derivados de tiirano,
tietano, tiolano (tetrahidrotiofeno), tiano (tetrahidrotiopirano),
y tiepano.
Ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3-20} con dos átomos de anillo de oxígeno
incluyen, pero no están limitados a, los derivados de dioxolano,
dioxano, y dioxepano.
Ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3-20} con dos átomos de anillo de nitrógeno
incluyen, pero no están limitados a, los derivados de
imidazolidina, pirazolidina (diazolidina), imidazolina, pirazolina
(dihidropirazola), y piperacina.
Ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3-20} que tienen un átomo de anillo de
nitrógeno y un átomo de anillo de oxígeno incluyen, pero no están
limitados a, los derivados de tetrahidrooxazola, dihidrooxazola,
tetrahidroisoxazola, dihidroisoxazola, morfolina, tetrahidrooxacina,
dihidrooxacina, y oxacina.
Ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3-20} que tienen un átomo de anillo de oxígeno
y un átomo de anillo de azufre incluyen, pero no están limitados a,
los derivados de oxatiolano y oxatiano (tioxano).
Ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3-20} que tienen un átomo de anillo de
nitrógeno y un átomo de anillo de azufre incluyen, pero no están
limitados a, los derivados de tiazolina, tiazolidina, y
tiomorfolina.
Otros ejemplos de grupos heterociclilo
C_{3-20} incluyen, pero no están limitados a,
oxadiacina y oxatiacina.
\vskip1.000000\baselineskip
Algunos ejemplos de grupos heterociclilo que,
además, llevan uno o varios grupos oxo (=0), incluyen, pero no
están limitados a, los derivados de:
C_{5} heterocíclicos, tales como furanonan,
pirona, pirrolidona (pirrolidinona), pirazolona (pirazolinona),
imidazolidona, tiazolona, y isotiazolona;
C_{6} heterocíclicos, tales como piperidinona
(piperidona), piperidinediona, piperacinona, piperacinediona,
piridacinona, y pirimidinona (por ejemplo, citosina, timina,
uracilo), y ácido barbitúrico;
heterocíclicos fusionados, como la oxindol,
purinona (por ejemplo, guanina), benzoxazolinona, benzopirona (por
ejemplo, cumarina);
anhídridos cíclicos
(-C(=O)-OC(=O)- en un anillo), incluidos pero no
estando limitados a anhídrido maleico, anhídrido succínico, y el
anhídrido glutárico;
carbonatos cíclicos (-OC(=O)-O-
en un anillo), como el carbonato de etileno y
1,2-carbonato de propileno;
imidas
(-C(=O)-NR-C(=O)- en un anillo),
incluyendo pero no estando limitados a, succinimida, maleimida,
ftalimida, y glutarimida;
lactonas (ésteres cíclicos, -OC(=O)- en un
anillo), incluyendo pero no estando limitados a,
\beta-propiolactona,
\gamma-butirolactona,
5-valerolactona (2-piperidona), y
\varepsilon-caprolactona;
lactámicos (amidas cíclicas,
-NR-C(=O)- en un anillo), incluyendo pero no estando
limitados a, \beta-propiolactamo,
y-butirolactamo (2-pirrolidona),
5-valerolactamo, y
\varepsilon-caprolactamo;
carbamatos cíclicos (-OC(=O)-NR-
en un anillo), tales como 2-oxazolidona;
ureas cíclicas
(-NR-C(=O)-NR- en un anillo), tales
como 2-imidazolidona y
pirimidina-2,4-diona (por ejemplo,
timina, uracilo).
C_{5-20} arilo: El término
"C_{5-20} arilo", como aquí se utiliza, se
refiere a una porción monovalente que se obtiene eliminando un
átomo de hidrógeno de un átomo de anillo aromático de compuesto
aromático C_{5-20}, dicho compuesto tiene un
anillo, o dos o más anillos (por ejemplo, fundidos), y tener de 5 a
20 átomos de anillo, y en donde al menos uno de dichos
anillo(s) es un anillo aromático. Preferiblemente, cada
anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo.
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Los átomos de anillo pueden ser todos átomos de
carbono, como en "grupos carboaril", en cuyo caso el grupo
puede ser convenientemente denominado grupo
"C_{5-20} carboaril".
Ejemplos de grupos arilo
C_{5-20} que no tienen heteroátomos de anillo (es
decir, grupos carboaril C_{5-20}) incluyen, pero
no están limitados a, los derivados de benceno (es decir, fenil)
(C_{6}), naftaleno (C_{10}), antraceno (C_{14}), fenantreno
(C_{14}), naftaceno (C_{18}), y pireno (C_{16}).
Ejemplos de grupos arilo que comprenden anillos
fundidos, uno de los cuales no es un anillo aromático, incluyen,
pero no están limitados a, los grupos derivados de indeno y
fluoreno.
Alternativamente, los átomos pueden incluir uno
o más heteroátomos, incluyendo pero no estando limitados a,
oxígeno, nitrógeno y azufre, como en "grupos heteroarilo". En
este caso, el grupo puede ser convenientemente denominado grupo
"heteroarilo C_{5-20}", en donde
"C_{5-20}" denota átomos de anillo, ya sean
átomos de carbono o heteroátomos. Preferentemente, cada anillo
tiene de 5 a 7 átomos de anillo, de los cuales 0 a 4 son
heteroátomos anillo.
Ejemplos de grupos heteroarilo
C_{5-20} incluyen, pero no están limitados a,
grupos heteroarilo C_{5} derivados del furano (oxole), tiofeno
(tiol), pirrol (azol), imidazol (1,3-diazol),
pirazol (1,2-diazol), triazol, oxazol, isoxazol,
tiazol, isotiazol, oxadiazol, y oxatriazol, y grupos heteroarilo
C_{6} derivados de isoxacina, piridina (acina), piridacina
(1,2-diacina), pirimidina
(1,3-diacina, por ejemplo, citosina, timina,
uracilo), piracina (1,4-diacina), triacina,
tetrazol, y oxadiazol (furazan).
Ejemplos de grupos heteroarilo
C_{5-20} que comprenden anillos fundidos incluyen,
pero no están limitados a, grupos heterocíclicos C_{9} derivados
de benzofurano, isobenzofurano, indol, isoindol, purina (por
ejemplo, adenina, guanina), benzotiofeno, benzimidazol; grupos
heterocíclicos C_{10} derivados de quinolina, isoquinolina,
benzodiacina, piridopiridina, quinoxalina; grupos heterocíclicos
C_{13} derivados de carbazol, dibenzotiofeno, dibenzofurano;
grupos heterocíclicos C_{14} derivados de la acridina, xanteno,
fenoxatiina, fenacina, fenoxacina, fenotiacina.
Los grupos anteriores C_{1-7}
alquilo, C_{3-20} heterociclilo, y
C_{5-20} arilo, ya sea solos o como parte de otro
sustituyente, sí pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más
grupos seleccionados de sí mismos y de los sustituyentes
adicionales que figuran a continuación.
Halo: -F, -Cl, -Br, y -I.
Hidroxi: -OH.
Éter: -O, donde R es un sustituyente éter, por
ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7} (también
conocido como C_{1-7} grupo alcoxi, discutido más
adelante), un grupo heterociclilo C_{3-20}
(también conocido como grupo heterocicliloxi
C_{3-20}), o un grupo arilo
C_{5-20} (también conocido como grupo ariloxi
C_{5-20}), de preferencia un grupo alquilo
C_{1-7}.
C_{1-7} alcoxi: -O, donde R es
un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos
alcoxi C_{1-7} incluyen, pero no están limitados
a, -OCH_{3} (metoxi), -OCH_{2}CH_{3} (etoxi) y -OC
(CH_{3})_{3} (terc-butoxi).
C_{1-2} alcdioxileno: El
término "C_{1-2} alcdioxileno", como aquí se
utiliza, se refiere a una porción bidentada obtenida por la
eliminación de dos átomos de hidrógeno de cada uno de dos grupos
diferentes de alcohol de un compuesto diol de hidrocarburo
C_{1-2} a partir del 1 o 2 átomos de carbono, es
decir, CH_{2}(OH)_{2} y
HO-CH_{2}-CH_{2}-OH,
para formar -O-CH_{2}-O- y
-O-CH_{2}-CH_{2}-O.
Esta fracción bidentada puede ser el grupo sustituyente de un solo
átomo o de dos átomos adyacentes.
Oxo (ceto, -ona):=0. Ejemplos de compuestos
cíclicos y/o grupos que, como sustituyente, un grupo oxo (=O)
incluyen, pero no están limitados a, carbocíclicos como
ciclopentanona y ciclohexanona; heterocíclicos, como pirona,
pirrolidona, pirazolona, pirazolinona, piperidona, piperidinediona,
piperazinediona e imidazolidona; anhídridos cíclicos, incluyendo
pero no limitados a, anhídrido maleico y anhídrido succínico;
carbonatos cíclicos, como carbonato de propileno; imidas,
incluyendo pero no limitados a, succinimida y maleimida, lactonas
(ésteres cíclicos, -OC(=O)- en un anillo), incluyendo pero no
limitados a, \beta-propiolactona,
y-butirolactona, 5-valerolactona, y
\varepsilon-caprolactona y lactámicos (amidas
cíclicas, -NH-C(=O)- en un anillo), incluyendo pero
no limitados a, \beta-propiolactamo,
\gamma-butirolactamo
(2-pirrolidona), 5-valerolactamo, y
\varepsilon-caprolactamo.
Imino (imina): =NR, en donde R es un
sustituyente imino, por ejemplo, hidrógeno, grupo alquilo
C_{1-7}, heterociclilo
C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferentemente de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-7}. Algunos ejemplos de grupos éster
incluyen, pero no están limitados a, =NH, =NMe, =NEt, y =NPh.
Formil (carbaldehído, carboxaldehído):
-C(=O)H.
Acilo (Keto): -C (=O)_{R}, donde R es
un sustituyente de acilo, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7} (también conocido como
C_{1-7} alquilacil o C_{1-7}
alcanoil), un heterociclilo C_{3-20} (también
conocido como C_{3-20} heterociclilacil), o un
grupo arilo C_{5-20} (también conocido como
C_{5-20} arilacil), de preferencia un grupo
alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos acilo
incluyen, pero no están limitados a, -C(=O)CH_{3}
(acetil), -C(=O)CH_{2}CH_{3} (propionil), -C(=O)C
(CH3)_{3} (butiril), y -C(=O)Ph (de benzoilo,
fenona).
Carboxílicos (ácido carboxílico): -COOH.
Éster (carboxilato, ésteres de ácido
carboxílico, oxicarbonil): -C(=O)O, en el que R es un
sustituyente éster, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7}, un heterociclilo
C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Algunos ejemplos de grupos éster
incluyen, pero no están limitados a, -C(=O)OCH_{3},
-C(=O)OCH_{2}CH_{3}, -C(=O)
OC(CH_{3})_{3}, y -C(=O)OPh.
Aciloxi (éster inverso): -OC(=O)R, donde
R es un sustituyente aciloxi, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7}, un heterociclilo
C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Ejemplos de grupos de aciloxi incluyen,
pero no están limitados a, -OC(=O)CH_{3} (acetoxi),-OC(=O)
CH_{2C}H_{3}, -OC(=O)C(CH_{3})_{3},
-OC(=O)Ph, y -OC((=O)CH_{2}Ph.
Amido (carbamoil, carbamil, aminocarbonil,
carboxamida): -C(=O)NR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2}
son independientemente sustituyentes aminoácidos, tal como se define
a los grupos amino. Algunos ejemplos de grupos amido incluyen, pero
no están limitados a, -C(=O)NH_{2}, -C(=O) NHCH_{3},
-C(=O)N(CH3)_{2,}
-C(=O)NHCH_{2}CH_{3}, y
-C(=)N(CH_{2}CH_{3})_{2}, así como los grupos
amido en los que que R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de
nitrógeno al cual están unidos, forman una estructura heterocíclica
como, por ejemplo, piperidinocarbonil, morfolinocarbonil,
tiomorfolinocarbonil, y piperacinocarbonil.
Acilamido (acilamino):
-NR^{1}C(=O)R^{2}, donde R^{1} es un sustituyente
amida, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-7}, un heterociclilo
Z_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferentemente de hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-7}, y R^{2} es un sustituyente de
acilo, por ejemplo, un grupo alquilo C_{1-7}, un
heterociclilo C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferentemente hidrógeno o un grupo
alquilo C_{1-7}. Ejemplos de grupos de acilamida
incluyen, pero no están limitados a, -NHC(=O)CH_{3},
-NHC(=O)CH_{2}CH_{3}, y -NHC(=O)Ph . R^{1} y
R^{2} pueden formar juntos una estructura cíclica, como en, por
ejemplo, succinimidil, maleimidil y ftalimidil:
Tioamido (tiocarbamil):
-C(=S)NR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} son
independientemente sustituyentes aminoácidos, tal como se define a
los grupos amino. Algunos ejemplos de grupos amido incluyen, pero no
están limitados a, -C(=S)NH_{2}, -C(=S)NHCH_{3},
-C(=S)N(CH_{3})_{2}, y
-C(=S)NHCH_{2}CH_{3}.
Tetrazolil: cinco anillos aromáticos membrados
con cuatro átomos de nitrógeno y un átomo de carbono,
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Aminoácidos: -NR^{1}R^{2}, donde R^{1} y
R^{2} son independientemente sustituyentes aminoácidos, por
ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo C_{1-7}
(también conocido como C_{1-7} alquilamino o
di-C_{1-7} alquilamino), un
heterociclilo C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferentemente H o un grupo alquilo
C_{1-7}, o, en el caso de un "grupo cíclico"
amino, R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 átomos de
anillo. Ejemplos de grupos amino incluyen, pero no están limitados
a, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHC(CH_{3})_{2},
-N(CH_{3})_{2},
-N(CH_{2}CH_{3})_{2}, y -NHPh. Algunos ejemplos
de grupos amino cíclico incluyen, pero no están limitados a,
aciridino, acetidino, pirrolidino, piperidino, piperacino,
morfolino, y tiomorfolino.
Imino: = NR, en donde R es un sustituyente
imino, por ejemplo, hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1-7}, un heterociclilo
C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferentemente H o un grupo alquilo
C_{1-7}.
Amidina: -C(=NR)NR_{2}, en donde cada R
es un sustituyente amidina, por ejemplo, hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1-7}, un heterociclilo
C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferentemente H o un grupo alquilo
C_{1-7}. Un ejemplo de un grupo de amidina es
-C(=NH)NH_{2}.
Nitro: -NO_{2}.
Nitroso: -NO.
Ácido: -N_{3}.
Ciano (nitrilo, carbonitrilo): -CN.
Isociano: -NC.
Cianato: -OCN.
Isocianato: -NCO.
Tiociano (tiocianato): -SCN.
Isotiociano (isotiocianato): -NCS.
Sulfhidrilo (tiol, mercapto): -SH.
Tioéter (sulfuro): -SR, donde R es un
sustituyente tioéter, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7} (también conocido como grupo alquiltio
C_{1-7}), un heterociclilo
C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Ejemplos de grupos alquiltio
C_{1-7} incluyen, pero no están limitados a,
-SCH_{3} y -SCH_{2}CH_{3}.
Disulfuro: -SS-R, donde R es un
sustituyente disulfuro, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7}, un heterociclilo
C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7} (también denominado en
C_{1-7} disulfuro de alquilo). Ejemplos de grupos
alquilo disulfuro C_{1-7} incluyen, pero no están
limitados a, -SSCH_{3} y SSCH_{2}CH_{3}.
Sulfona (sulfonil): -S(=O)_{2}R, donde
R es un sustituyente sulfona, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7}, un heterociclilo
C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Ejemplos de grupos sulfona incluyen,
pero no están limitados a, -S(=O)_{2}CH_{3}
(metanosulfonilo, mesil), -S(=O)_{2}CF_{3} (triflil),
-S(=O)_{2}CH_{2}CH_{3},
-S(=O)_{2}C_{4}F_{9} (nonaflil),
-S(=O)_{2}CH_{2}CF_{3} (tresil), -S(=O)_{2}Ph
(fenilsulfonil), 4-metilfenilsulfonil (tosilo),
4-bromofenilsulfonil (brosil), y
4-nitrofenil (nosil).
Sulfina (sulfinil, sulfóxido): -S(=O)R,
donde R es un sustituyente sulfina, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7}, un heterociclilo
C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Ejemplos de grupos de sulfina incluyen,
pero no están limitados a, -S(=O)CH_{3} y -S
(=O)CH_{2}CH_{3}.
Sulfoniloxi: -OS(=O)_{2}R, donde R es
un sustituyente sulfoniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7}, un heterociclilo
C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Ejemplos de grupos de sulfoniloxi
incluyen, pero no están limitados a, -OS(=O)_{2}CH_{3} y
-OS(=O)_{2}CH_{2}CH_{3}.
Sulfiniloxi: -OS(=O)R, donde R es un
sustituyente sulfiniloxi, por ejemplo, un grupo alquilo
C_{1-7}, un C_{3-20}
heterociclilo, o un grupo arilo C_{5-20},
preferiblemente un grupo alquilo C_{1-7}. Ejemplos
de grupos de sulfiniloxi incluyen, pero no están limitados a,
-OS(=O)CH_{3} y -OS(=O) CH_{2}CH_{3}.
Sulfamino: -NR^{1}S(=O)_{2}OH, donde
R^{1} es un sustituyente amino, tal como se define a los grupos
amino. Ejemplos de grupos de sulfamino incluyen, pero no están
limitados a, -NHS(=O)_{2}OH y
-N(CH_{3})S(=O)_{2}OH.
Sulfonamino: -NR^{1}S(=O)_{2}R, donde
R^{1} es un sustituyente amino, tal como se define a los grupos
amino, y R es un sustituyente sulfonamino, por ejemplo, un grupo
alquilo C_{1-7}, un heterociclilo
C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Ejemplos de grupos de sulfonamino
incluyen, pero no están limitados a, -NHS(=O)_{2}CH_{3} y
-N(CH_{3})S(=O)_{2}C_{6}H_{5}.
Sulfinamino: -NR^{1}S(=O)R, donde
R^{1} es un sustituyente amino, tal como se define a los grupos
amino, y R es un sustituyente sulfinamino, por ejemplo, un grupo
alquilo C_{1-7}, un heterociclilo
C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5}-_{20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Ejemplos de grupos sulfinamino incluyen,
pero no están limitados a, -NHS(=O) CH_{3} y
-N(CH_{3})S(=O)C_{6}H_{5}.
Sulfamil: -S(=O)NR^{1}R^{2}, donde
R^{1} y R^{2} son sustituyentes independientemente aminoácidos,
tal como se define a los grupos amino. Ejemplos de grupos de
sulfamil incluyen, pero no están limitados a,
-S(=O)NH_{2}, -S(=O)NH (CH_{3}),
-S(=O)N_{(}CH_{3})2,
-S(=O)NH(CH_{2}CH_{3}),
-S(=O)N(CH_{2}CH_{3})_{2}, y
-S(=O)NHPh.
Sulfonamino: -NR^{1}S(=O)_{2}R, donde
R^{1} es un sustituyente amino, tal como se define a los grupos
amino, y R es un sustituyente sulfonamino, por ejemplo, un grupo
alquilo C_{1-7}, un heterociclilo
C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente un grupo alquilo
C_{1-7}. Ejemplos de grupos de sulfonamino
incluyen, pero no están limitados a, -NHS(= O)_{2}CH_{3}
y -N(CH_{3})S(=O)_{2}C_{6}H_{5}. Una
clase especial de los grupos de sulfonamino son los derivados de
sultams - en uno de estos grupos de R^{1} y R es un grupo arilo
C_{5-20}, preferiblemente fenilo, mientras que el
otro de R^{1} y R es un grupo bidentado que enlaza con el grupo
arilo C_{5-20}, como un grupo bidentado derivado
de un C_{1-7} grupo alquilo. Ejemplos de estos
grupos incluyen, pero no están limitados a:
Fosforamidita:
-OP(OR^{1})-NR^{2}_{2'} donde R^{1} y
R^{2} son sustituyentes fosforamidita, por ejemplo, -H, un grupo
alquilo (opcionalmente sustituido) C_{1-7}, un
heterociclilo C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferentemente -H, un grupo alquilo
C_{1-7}, o un grupo arilo
C_{5-20}. Ejemplos de grupos de fosforamidita
incluyen, pero no están limitados a, -OP
(OCH_{2}CH_{3})-N(CH_{3})_{2},
-OP(OCH_{2}CH_{3})-N(i-Pr)_{2},
y
-OP(OCH_{2}CH_{2}NC)-N(i-Pr)_{2}.
Fosforamidato:
-OP(=O)(OR^{1})-NR^{2}_{2}, donde R^{1} y
R^{2} son sustituyentes fosforamidato, por ejemplo, -H, un grupo
alquilo (opcionalmente sustituido) C_{1-7}, un
heterociclilo C_{3-20}, o un grupo arilo
C_{5-20}, preferentemente -H, un grupo alquilo
C_{1-7}, o un grupo arilo
C_{5}-_{20}. Ejemplos de grupos fosforamidato
incluyen, pero no están limitados a, -OP(=O)
(OCH_{2}CH_{3})-N(CH_{3)2},
-OP(=O)(OCH_{2}CH_{3})-N(i-Pr)_{2},
y -OP(=O)
(OCH_{2}CH_{2}NC)-N(i-Pr)_{2}.
En muchos casos, los sustituyentes pueden ser
asimismo sustituidos. Por ejemplo, un grupo alcoxi
C_{1-7} puede ser sustituido, por ejemplo, por un
C_{1-7} alquilo (también conocido como
C_{1-7} alquilo-grupo alcoxi
C_{1-7}), por ejemplo, ciclohexilmetoxi, un
heterociclilo C_{3}-_{20} (también conocido como
aril C_{5-20} -grupo alcoxi
C_{1-7}), para ftalimidoetoxi ejemplo, o un grupo
arilo C_{5-20} (también conocido como aril
C_{5-20}- grupo alcoxi C_{1-7}),
por ejemplo, benziloxi.
El anillo C_{5-7} en R^{3}
tiene al menos dos enlaces dobles carbono-carbono,
en virtud de su fusión en un anillo de benceno o piridina y un
anillo de benceno adicional.
El átomo de nitrógeno del anillo del grupo
piridil no forma parte del anillo C_{5-7}.
Así, el anillo C_{5-7} puede
ser un heterociclo C_{5-7} que contiene azufre, un
heterociclo de oxígeno C_{5-7}, un heterociclo
C_{5-7} que contiene nitrógeno o un grupo cíclico
C_{5-7} que contiene al menos 5 átomos de
carbono.
El segundo grupo puente normalmente puede ser un
enlace simple (que resulta en un anillo C_{5}), o tener 1 o 2
átomos en una cadena (que resulta en anillos C_{6} y C_{7},
respectivamente), dichos átomos siendo seleccionados de C, S, O y
N, con la sustitución, según proceda.
El heterociclo C_{5-7} que
contiene azufre en R^{3} tendrá al menos dos enlaces dobles
carbono-carbono, en virtud de su fusión en un
anillo de benceno o piridina y un anillo de benceno adicional.
Ejemplos de azufre C_{5-7} relevantes que
contienen heterociclos incluyen, pero no están limitados a:
El heterociclo C_{5-7} que
contiene azufre puede ser sustituido (cuando sea posible) por el
grupo sustituyente mencionado anteriormente.
Los grupos mostrados anteriormente en
particular, pueden ser sustituidos en el átomo de azufre en el
grupo de primer puente por uno o dos grupos oxo (=O).
El heterociclo C_{5-7} que
contiene oxígeno en R^{3} tendrá al menos dos enlaces dobles
carbono-carbono, en virtud de su fusión en un
anillo de benceno o piridina y un anillo de benceno adicional.
Ejemplos de heterociclos C_{5-7} relevantes que
contienen oxígeno incluyen, pero no están limitados a:
El heterociclo C_{5-7} que
contiene oxígeno puede ser sustituido (cuando sea posible) por los
grupos sustituyentes enumerados anteriormente.
El heterociclo C_{5-7} que
contienen nitrógeno en R^{3} tendrá al menos dos enlaces dobles
carbono-carbono, en virtud de su fusión en un
anillo de benceno o piridina y un anillo de benceno adicional.
Ejemplos de heterociclos C_{5-7} relevantes que
contienen nitrógeno incluyen, pero no están limitados a (ilustrado
con R^{N} = H);
El heterociclo C_{5-7} que
contiene nitrógeno puede ser sustituido (cuando sea posible) por el
grupo sustituyente mencionado anteriormente. En particular, el
átomo de nitrógeno en el grupo de primer puente puede ser
sustituida por R^{N}.
El grupo cíclico C_{5}-_{7}
que contiene un mínimo de 5 átomos de anillo de carbono en R^{3}
tendrá al menos dos enlaces dobles carbono-carbono,
en virtud de ser fusionados en un anillo de benceno o piridina y un
anillo de benceno adicional. Ejemplos de grupos cíclicos
C_{5-7} relevantes que contiene un mínimo de 5
átomos de anillo de carbono incluyen, pero no están limitados a:
El grupo cíclico C_{5-7} que
contiene un mínimo de 5 átomos de anillo de carbono pueden ser
sustituidos (cuando sea posible) por el grupo sustituyente
mencionado anteriormente.
En consecuencia, cuando el grupo fenilo o
piridil está vinculado a un anillo de benceno adicional, R^{3}
puede ser de la siguiente estructura, donde el grupo fenilo o
piridil y el anillo de benceno se muestran como anillos de benceno,
sin que esto sea limitativo, y donde X puede ser O, S, S(=O),
S(=O)_{2}, NR^{N} y CR^{C1}R^{C2}:
con la sustitución según sea
apropiado, en las estructuras núcleo
mencionadas.
Si el primer grupo en I^{3} es un grupo
piridil, más que el grupo fenilo como se ilustró anteriormente, el
átomo de nitrógeno del anillo puede estar en cualquier posición
disponible del anillo.
El primer puente puede estar situado en
cualquier posición posible del grupo fenilo en R^{3} y el segundo
grupo puente opcional puede estar situado junto a cada átomo del
grupo fenil (si es posible). Por lo tanto, el grupo R^{3}
resultante (en general) puede ser un radical en un número de
posiciones posibles en el anillo benceno unido a la porción
central, por ejemplo, el grupo R^{3} posible después de (xantenil
no sustituido):
puede ser un radical en las
posiciones 1, 2, 3 ó
4.
Incluidas en lo anterior están las formas
iónica, sal, solvato, y protegida conocidas de estos sustituyentes.
Por ejemplo, una referencia al ácido carboxílico (-COOH) también
incluye la forma aniónica (carboxilato) (-COO^{-}), una sal o
solvato de la misma, así como las formas protegidas convencionales.
Del mismo modo, una referencia a un grupo amino incluye la forma
protonada (-N^{+}HR^{1}R^{2}), una sal o solvato del grupo
amino, por ejemplo, una sal de clorhidrato, así como las formas
protegidas de un grupo amino. Del mismo modo, una referencia a un
grupo hidroxilo también incluye la fórmula de aniónica (-O^{-}),
una sal o un solvato de la misma, así como las formas
convencionales protegidas de un grupo hidroxilo.
Ciertos compuestos pueden existir en una o más
formas geométricas, ópticas, enantiómeras, diasteriomerica,
epimericas, estereoisómeros, tautoméricas, conformacionales, o
anoméricas, incluyendo pero no estando limitadas a, cis y trans,
formas E y Z, formas c-, t-, y r-; formas endo- y exo-, formas R-,
S-, y meso-, formas D- y L-, formas d- y 1-, formas (+) y (-);
formas ceto-, enol-, y enolato-; formas sin- y anti-; formas
sinclinal y anticlinal, formas \alpha- y \beta-, las formas
axiales y ecuatoriales, barco, silla, giro, sobre, y las formas
media silla, y combinaciones de las mismas, en lo sucesivo referidas
como "isómeros" (o "formas isoméricas").
Ténganse en cuenta que, excepto como se explica
a continuación para formas tautoméricas, expresamente excluidos del
término "isómeros", como se utiliza aquí, son isómeros
estructurales (o constitucionales) (es decir, isómeros que difieren
en las conexiones entre los átomos y no sólo por la posición de los
átomos en el espacio). Por ejemplo, una referencia a un grupo
metoxi, -OCH_{3}, no debe interpretarse como una referencia a su
isómero estructural, un grupo hidroximetil, -CH_{2}OH. Del mismo
modo, una referencia a la orto-clorofenil no debe
interpretarse como una referencia a su isómero estructural,
meta-clorofenil. Sin embargo, una referencia a una
clase de estructuras pueden incluir formas estructuralmente
isoméricas que entran dentro de esta clase (por ejemplo, alquilo
C_{1-7} incluye n-propilo e
iso-propilo; butilo incluye n-, iso-, sec- y
terc-butilo; metoxifenil incluye orto-, meta- y
para-metoxifenil).
Que la exclusión anterior no corresponde a
formas tautoméricas, por ejemplo, formas ceto-, enol-, y enolato-,
como, por ejemplo, los pares tautoméricos siguientes: ceto/enol
(ilustrado a continuación), imina/enamina, amida/imino alcohol,
amidina/amidina, nitroso/oxima, tiocetona/enetiol,
N-nitroso/hiroxiazo, y
N-nitroso/aci-nitro.
Ténganse en cuenta que son específicamente
incluidos en el término "isómero" compuestos con una o más
sustituciones isotópicas. Por ejemplo, H puede estar en cualquier
forma isotópica, incluyendo ^{1}H, ^{2}H(D), y
^{3}H(T), C puede estar en cualquier forma isotópica,
incluyendo ^{12}C, ^{13}C, y ^{14}C; O pueden estar en
cualquier forma isotópica, incluyendo ^{16}O y ^{18}O_{;} y
similares.
A menos que se especifique lo contrario, una
referencia a un compuesto particular incluye todas esas formas
isoméricas, incluidas (total o parcialmente) las mezclas racémica y
otros de la misma. Procedimientos de preparación (por ejemplo, la
síntesis asimétrica) y separación (por ejemplo, la cristalización
fraccionada y medios cromatográficos) de las formas isoméricas son
conocidos en la técnica o se obtienen fácilmente mediante la
adaptación de los procedimientos enseñados en aquí, o los
procedimientos ya conocidos, de un modo conocido.
A menos que se especifique lo contrario, una
referencia a un compuesto en particular también incluye las formas
iónica, sal, solvato, y protegida del mismo, por ejemplo, como se
discute a continuación.
Puede ser conveniente o deseable preparar,
purificar y/o manejar una sal correspondiente del compuesto activo,
por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de sales
farmacéuticamente aceptables son discutidos en Berge et al.,
1977, "Pharmaceutically Acceptable Salts", J. Pharm. Sci., Vol.
66, pp. 1-19.
Por ejemplo, si el compuesto es aniónico, o
tiene un grupo funcional que puede ser aniónico (por ejemplo, -COOH
puede ser -COO^{-}), luego puede formarse una sal con un catión
adecuado. Ejemplos de cationes inorgánicos adecuados incluyen, pero
no están limitados a, los iones de metales alcalinos como el
Na^{+} y K^{+}, cationes alcalinos térreos tales como Ca^{2+}
y Mg^{2+}, y otros cationes como Al^{3+}. Ejemplos de cationes
orgánicos apropiados incluyen, pero no están limitados a, el ión
amonio (es decir, NH_{4}^{+}) y los iones de amonio sustituido
(por ejemplo, NH_{3}R^{+}, NH_{2}R2^{+}, NHR_{3}^{+},
NR_{4}^{+}). Ejemplos de algunos iones de amonio sustituido
adecuados son aquellos derivados de: etilamina, dietilamina,
diciclohexilamina, trietilamina, butilamina, etilendiamina,
etanolamina, dietanolamina, piperacina, bencilamina,
fenilbencilamina, colina, meglumina, y trometamina, así como los
aminoácidos lisina y arginina. Un ejemplo de ion común de amonio
cuaternario es N(CH_{3})_{4}^{+}.
Si el compuesto es catiónico, o tiene un grupo
funcional que puede ser catiónico (por ejemplo, -NH_{2} puede ser
-NH_{3}^{+}), entonces puede formarse una sal con un anión
adecuado. Ejemplos de aniones inorgánicos adecuados incluyen, pero
no están limitados a, los derivados de los ácidos inorgánicos
siguientes: clorhídrico, bromhídrico, hidroiódico, sulfúrico,
sulfuroso, nítrico, nitrógeno, fosfórico y fósforo. Ejemplos de
aniones orgánicos apropiados incluyen, pero no están limitados a,
aquellos derivados de los ácidos orgánicos siguientes: acético,
propiónico, succínico, glicólico, esteárico, palmítico, láctico,
málico, pamoico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, málico,
hidroximaleico, fenilacético, glutámico, aspártico, benzoico,
cinámico, pirúvico, salicílico, sulfanílico,
2-acetioxibenzoico, fumárico, fenilsulfónico,
toluensulfónico, metansulfónico, etano, etano disulfónico, oxálico,
pantoténico, isetionico, valérico, lactobiónico, y glucónico.
Ejemplos de aniones poliméricos adecuados incluyen, pero no están
limitados a, los derivados de los siguientes ácidos polímeros:
ácido tánico, carboximetil celulosa.
Puede ser conveniente o deseable preparar,
purificar y/o manejar un solvato correspondiente del compuesto
activo. El término "solvato" se utiliza aquí en el sentido
convencional del término para referirse a un complejo de soluto
(por ejemplo, compuesto activo, sal de compuesto activo) y el
solvente. Si el solvente es agua, el solvato puede ser
convenientemente contemplado como un hidrato, por ejemplo, un
mono-hidrato, un di-hidrato, un
tri-hidrato, etc.
Puede ser conveniente o deseable preparar,
purificar y/o manejar el compuesto activo en una forma químicamente
protegida. El término "forma químicamente protegida", como aquí
se utiliza, se refiere a un compuesto en el que uno o más grupos
funcionales reactivos están protegidos de las reacciones químicas no
deseadas, es decir, están en la forma de un grupo protegido o
protector (también conocido como un grupo enmascarado o de
enmascaramiento o un grupo bloqueado o de bloqueo). Mediante la
protección de un grupo funcional reactivo, pueden realizarse
reacciones que implican otros grupos reactivos funcionales no
protegidos, sin afectar al grupo protegido; el grupo de protección
se puede extraer, por lo general en un paso posterior, sin afectar
sustancialmente el resto de la molécula. Véase, por ejemplo,
Protective Groups in Organic Synthesis (T. Green y P. Wuts, Wiley,
1999).
Por ejemplo, un grupo hidroxilo puede ser
protegido como un éter (-O) o un éster (-OC(=O)R), por
ejemplo, como: un t-butil éter, un bencilo,
benzhidrilo (difenilmetil), o tritil(trifenilmetilo) éter, un
trimetilsilil o t-butildimetilsilil éter, o un
éster de acetilo (-OC(=O) CH_{3}, -OAC).
Por ejemplo, un grupo aldehído o cetona puede
ser protegido como un acetal o cetal, respectivamente, en el que el
grupo carbonilo (>C=O) se convierte en un diéter
(>C(O)_{2}), por reacción, por ejemplo un
alcohol primario. El grupo aldehído o cetona es fácilmente
regenerado por hidrólisis utilizando un gran exceso de agua en la
presencia de ácido.
Por ejemplo, un grupo amino pueden estar
protegido, por ejemplo, como una amida o un uretano, por ejemplo,
como: una amida de metilo (-CH-NHCO_{3}), una
amida benziloxi (-NHCO-OCH_{2}C_{6}H_{5},
-NH-CBZ), como una t-amida butoxi
(-NHCO-OC (CH_{3})_{3},
-NH-Boc), una
2-bifenil-2-propoxi
amida (-NHCO-OC
(CH_{3})_{2}C_{6}H_{4}C_{6}H_{5},
-NH-Bpoc), como una
9-fluorenilmetoxi amida (-NH-Fmoc),
como 6-nitroveratriloxi amida
(-NH-Nvoc), como
2-trimetilsililetiloxi amida
(-NH-Teoc), como un
2,2,2-tricloroetiloxi amida
(-NH-Troc), como una amida aliloxi
(-NH-Alloc), como 2(-fenilsulfonil)etiloxi
amida (-NH-Psec), o, en casos apropiados, como
N-óxido (>NO\cdot).
Por ejemplo, un grupo de ácidos carboxílicos
pueden ser protegido como un éster, por ejemplo, como: un éster de
alquilo C_{1-7} (por ejemplo, un éster metílico,
un t-butilo), un éster haloalquilo
C_{1-7} (por ejemplo, un éster trihaloalquil
C_{1-7}), un tric
alquilsilil-_{1-7}
C_{1-7} éster de alquilo, o un
C_{5-20}
aril-C_{1-7} éster de alquilo (por
ejemplo, un éster de bencilo; un éster de nitrobencil), o como una
amida, por ejemplo, como una amida de metilo.
Por ejemplo, un grupo tiol puede ser protegido
como un tioéter (-SR), por ejemplo, como: un tioéter de bencilo;
acetamidometil éter
(-S-CH_{2}NHC(=O)CH_{3}).
Puede ser conveniente o deseable preparar,
purificar y/o manejar el compuesto activo en la forma de un
profármaco. El término "profármaco", como aquí se utiliza, se
refiere a un compuesto que, cuando se metaboliza (por ejemplo,
in vivo), produce el compuesto activo deseado. Normalmente,
el profármaco está inactivo o menos activo que el compuesto activo,
pero puede proporcionar propiedades de manipulación, administración,
o metabólicas ventajosas.
Por ejemplo, algunos profármacos son ésteres de
la sustancia activa (por ejemplo, un éster metabólicamente lábiles
fisiológicamente aceptable). Durante el metabolismo, el grupo éster
(-C(=O)OR) se rompe para producir el fármaco activo. Estos
ésteres pueden ser formados por esterificación, por ejemplo, de
cualquiera de los grupos carboxílicos (-C(=O)OH) en el
compuesto de origen, con, donde sea apropiado, la protección previa
de cualquier otro grupo reactivo presente en el compuesto de
origen, seguida de desprotección en caso necesario. Ejemplos de
tales ésteres metabólicamente lábiles incluyen aquellos en donde R
es C_{1-7} alquilo (por ejemplo, -Me, -Et),
C_{1-7} aminoalquilo (aminoetil por ejemplo,
2-(N,N-dietilamino)etilo,
2-(4-morfolino)etil), y
aciloxi-C_{1-7} alquilo (por
ejemplo, aciloximetil; aciloxietil; pivaloiloximetil por ejemplo;
acetoximetil.; 1-acetoxietil,
1-1-metoxi-1-metil)etilcarbonxiloxietil,
1-(benzoiloxi)etilo; isopropoxicarboniloximetil;
1-isopropoxi carboniloxietil;
ciclohexilcarboniloximetil;
1-ciclohexil-carboniloxietil;
ciclohexiloxi-carboniloximetil;
1-ciclohexiloxicarboniloxietil;
(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloximetil,
1-(4-tetrahidropiraniloxi)carboniloxietil;
(4-tetrahidropiranil)carboniloximetil, y
1-(4-tetrahidropiranil)carboniloxietil).
Además, algunos profármacos son activados
enzimáticamente para producir el compuesto activo, o un compuesto
que, por reacción química adicional, produce el compuesto activo.
Por ejemplo, el profármaco puede ser un derivado del azúcar u otro
conjugado glucósido, o puede ser un derivado éster de
aminoácido.
Las siguientes preferencias pueden ser
diferentes para los diferentes aspectos de la presente invención, y
puede ser combinadas juntas.
En los compuestos de fórmula I, es preferible
que P es O y Q es CH, es decir, que el compuesto de fórmula Ia.
Y es preferentemente O.
En la fórmula I las formas R^{1} y R^{2},
junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidas, un anillo
heterociclo con 4 a 8 átomos. Es preferible que las formas R^{1} y
R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidas, un
anillo heterociclo con 5, 6 o 7 átomos, más preferentemente de 6
átomos.
Anillos individuales que tienen un átomo de
nitrógeno incluyen azetidina, azetidina, pirrolidina
(tetrahidropirrol), pirrolina (por ejemplo,
3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol),
2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol,
isoazol), piperidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina, y
acepina, dos átomos de nitrógeno incluyen imidazolidina,
pirazolidina (diazolidina), imidazolina, pirazolina
(dihidropirazol), y piperacina, uno de nitrógeno y un oxígeno
incluyen tetrahidrooxazol, dihidrooxazol, tetrahidroisoxazol,
dihidroisoxazol, morfolina, tetrahidrooxacina, dihidrooxacina y
oxacina, uno de nitrógeno y uno de azufre incluyen tiazolina,
tiazolidina, y tiomorfolina.
Anillos preferidos son aquellos que contienen un
heteroátomo además del nitrógeno, y, en particular, los
heteroátomos preferidos son el oxígeno y el azufre. Así, los grupos
preferidos incluyen morfolino, tiomorfolino, tiazolinil. Grupos
preferidos sin un heteroátomo adicional incluyen pirrolidino.
Los grupos más preferidos son morfolino y
tiomorfolino.
Como se mencionó anteriormente, estos mismos
grupos heterocíclicos pueden ser sustituidos; una clase preferida
de sustituyente es un grupo alquilo C_{1-7}.
Cuando el grupo heterocíclico es morfolino, el grupo o grupos
sustituyentes son preferentemente metilo o etilo, y más
preferentemente metilo. Un sustituyente metilo único es más
preferido en la posición 2.
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Así como los grupos de un solo anillo antes
mencionados, también se contemplan anillos con puentes o enlaces
cruzados. Ejemplos de estos tipos de anillo donde el grupo contiene
un átomo de nitrógeno y de oxígeno son:
Estos se denominan
8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il,
6-oxa-3-aza-biciclo[3.1.0]hex-3-il,
2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il,
y
7-oxa-3-aza-biciclo[4.1.0]hept-3-il,
respectivamente.
En R^{3}, el grupo fenil o piridil es
preferiblemente un grupo fenil.
Sustituyentes preferidos del anillo de fenil o
piridil en R^{3} incluyen, pero no se limitan a, halo, hidroxi,
C_{1-7} alquilo, C_{1-7} alcoxi,
acilo, aciloxi, amino, nitro, ciano, tiol y
C_{1-7} alquiltio, siendo los más preferidos halo
e hidroxi.
Sustituyentes preferentes del anillo de fenil o
piridil o del anillo de benceno en I^{3} también incluyen, pero
no están limitados a, acilamido, sulfonamino, éter, éster, amido,
amino y acilo.
En el grupo de acilamido, el sustituyente amida
es preferentemente hidrógeno, y el sustituyente acilo es
preferentemente seleccionados de éster (donde el sustituyente éster
es alquilo o arilo), C_{1-7} alquilo
(opcionalmente sustituido por éter, éster,
C_{5-20} arilo, aciloxi, aminoácidos y
heterociclilo), C_{5-20} arilo (opcionalmente
sustituido por alcoxi, alquilo, alcoxi, éster y acril
C_{5-20}) y heterociclilo
C_{3-20} (opcionalmente substituidas por
acril).
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Un sustituyente acil particularmente preferido
en el grupo de acilamido es de fórmula III:
donde n es de 1 a 4, de preferencia
1 o 2, y R^{3} y R^{4} son independientemente hidrógeno, un
opcionalmente grupo alquilo C_{1-7} sustituido,
heterociclilo C_{3-20}, o grupo arilo
C_{5-20}, o en conjunto pueden formar, junto con
el átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido que tiene de 4 a 8 átomos de
anillo.
En el grupo de sulfonamino, el sustituyente
amino es preferentemente hidrógeno y el sustituyente sulfonamino es
seleccionado a partir de alquilo C_{1-7} y arilo
C_{5-20}.
En el grupo éter, el sustituyente del éter es
preferentemente alquilo C_{1-7} (opcionalmente
sustituido por amino, heterociclilo C_{3-20},
tioéter, y arilo C_{5-20}). Un sustituyente éter
particularmente preferido es de fórmula III (definido con
anterioridad).
En el grupo amido, los sustituyentes amido son
preferentemente de forma independiente seleccionados a partir de
hidrógeno y alquilo C_{1-7} (opcionalmente
sustituido por heterociclilo C_{3-20}, arilo
C_{5-20} y amino). Un sustituyente amido
especialmente preferido es de fórmula III (definido con
anterioridad).
En el grupo acilo, el sustituyente acilo es
preferentemente heterociclilo C_{3-20}.
Estos sustituyentes son de preferencia para a la
posición radical en el grupo fenil o piridil, y cuando el grupo de
primer puente es orto la posición radical en el grupo fenil o
piridil, para al grupo de primer puente en el anillo de benceno
adicional.
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Estructuras preferentes para R^{3} incluyen,
pero no se limitan a los siguientes "grupos núcleo", que
pueden soportar una sustitución en las posiciones adecuadas, en
donde * indica la posición radical preferida (que suele ser
adyacente al grupo el primer puente del grupo fenil):
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siendo las estructuras de núcleos
más
preferidas:
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\newpage
Grupos R^{3} especialmente
preferidos
incluyen:
en donde R representa el grupo
sustituyente apropiado, tal como se definió con
anterioridad.
Para mayor comodidad, muchas porciones químicas
están representadas utilizando abreviaturas conocidas, incluyendo
pero no estando limitadas a, metilo (Me), etil (Et),
n-propil (nPr), iso-propilo (iPr),
n-butilo (nBu), terc-butilo (tBu),
n-hexilo (nHex), ciclohexil (cHex), fenil (Ph),
bifenilo (biPh), bencilo (Bn), naftil (Naph), metoxi (MeO), etoxi
(EtO), benzoilo (Bz), acetil (Ac),
1,3-bis(difenilfosfino)propano
(dppf).
Por conveniencia, muchos compuestos químicos
están representados utilizando abreviaturas conocidas, incluyendo
pero no estando limitados a, metanol (MeOH), etanol (EtOH),
iso-propanol (i-PrOH), metil etil
cetona (MEK), éter o dietil éter (Et_{2}O), ácido acético (AcOH),
diclorometano (cloruro de metileno, DCM), ácido trifluoroacético
(TFA), dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF) y
dimetilsulfóxido (DMSO).
Compuestos de acuerdo con el primer aspecto de
la invención, de fórmula Ia, donde Y=O, pueden ser sintetizados por
el acoplamiento de un
2-cloro-6-amino-piran-4-ona
a un ácido arilborónico apropiado o con un éster arilboronato
utilizando una reacción de acoplamiento catalizada por paladio, por
ejemplo, acoplamiento de Suzuki. Compuestos donde Y=S puede ser
derivada del correspondiente compuesto donde Y=O.
Estos pueden ser sintetizados por la siguiente
ruta:
En la etapa (a) se añade CCl_{4} a través del
doble enlace carbono-carbono de diqueteno por
adición de radicales libres para producir
4-cloro-4(2,2,2,-tricloro-etil)-oxetan-2-ona
(1). Iniciadores adecuados incluyen peróxido, como BCHPO
((bis-4-t-butilciclohexilo)peroxidicarbonato).
En la etapa (b), la amina R^{1}R^{2}NH abre
el anillo de lactona por el ataque nucleofílico al centro
carbonilo. El anión oxi entonces generado desplaza el átomo de cloro
en el \alpha-carbono para dar lugar a una
\beta-ceto-amida intermedia. La
eliminación adicional de HCl finalmente dar el
5,5-dicloro-1-amino-pent-4-eno-1,3-diona.
Las condiciones adecuadas para este paso incluyen base inorgánica,
tal como el hidrógeno carbonato de sodio y solventes como
diclorometano seco.
En la etapa (c), el cierre del anillo se lleva a
cabo por el desplazamiento de uno de los grupos de
5-cloro por el oxígeno de la mitad la amida para
formar el anillo piran-4-ona, cuya
reacción es catalizada por un ácido de Lewis, como el ácido
perclórico.
Algunos ácidos apropiados arilborónico y ésteres
arilboronato están comercialmente disponibles. Los demás ácidos
arilborónico apropiados y ésteres arilboronato pueden ser
sintetizados usando una de las siguientes rutas, en las que las
materias primas están comercialmente disponibles o fácilmente
sintetizadas. Por ejemplo, una ruta de síntesis de tioxantenona se
describe en Archer, S., et al., J. Med. Chem., 25,
220-227, 1982, y la conversión de tioxantenona a
tiotanxeno se describe en el Mlotkowska, BL, et al., J.
Heterocyclic Chem., 28, 731-736, 1991. Otras vías
se muestran en los ejemplos, e incluir rutas en las que el anillo
central C_{5-7} es sintetizado por el cierre del
anillo a partir de un ácido carboxílico, opcionalmente seguido por
la reducción de los restantes grupo ceto.
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donde R es el resto del grupo
R^{3}.
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Ésteres de arilo boronato pueden estar formados
por reacción de acoplamiento transversal catalizada Pd(0 del
triflato arilo adecuado o de haluro de arilo con tetra
(alcoxi)diboro, por ejemplo, diboro pinacol. Las condiciones
adecuadas incluyen el uso de un catalizador, como PdCl_{2}dppf,
ligandos adicionales, tales como dppf, acetato de potasio como
base, en un solvente como el dioxano, DMF o DMSO.
Ejemplos de este procedimiento se encuentran en
Ishiyama T, et al., Tet. Lett., Vol. 38, no. 19,
3447-3450, 1997 y A Giroux, et al., Tet.
Lett., Vol. 38, no. 22, 3841-3844, 1997.
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donde R es el resto del R^{3}
grupo.
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Se pueden generar ácidos borónicos a través de
litiación del anillo aromático por tert-butil litio
seguidas por la reacción del anión formado con alquil borato como
trietilo borato para el ácido bórico de arilo deseado.
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El acoplamiento del ácido arilborónico o éster
arilboronato a la
2-cloro-6-amino-piran-4-ona
puede llevarse a cabo utilizando las condiciones normales, por
ejemplo, un catalizador de paladio
(Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(dppf)Cl_{2})
y la base (Na_{2}CO_{3}, NaOCH_{2}CH_{3}, TlOH,
N(CH_{2}CH_{3})_{3}, K_{3}PO_{4}).
Compuestos de acuerdo con el primer aspecto de
la invención, de fórmula Ib, donde Y=O puede ser sintetizado de
acuerdo con el procedimiento siguiente, donde R representa el resto
de R^{3}:
En la etapa (a), CS_{2} se añade a la derivada
acetofenona, en presencia de una base, como el
tert-butóxido de potasio, para obtener un ácido
3-aril-3-hidroxi-ditioacrilico.
En la etapa (b), iodoetano sufre el ataque
nucleofílico por el tioácido activado, para obtener el éster
etílico. La activación del tioácido puede lograrse mediante el uso
de la base, por ejemplo, una mezcla de sulfato de hidrógeno y
tetrabutilamonio hidróxido de sodio.
En la etapa (c), una amina desplaza el grupo
etilo, que es seguida en la etapa (d) por la reacción del grupo tio
restante con iodoetano (a través del compuesto tautomérico).
La etapa final (e) es una condensación con
bromoacetato de etilo para producir el anillo de
cierre-4-amino-6-aril-piran-2-ona.
Esta conversión se puede lograr con reactivo de
Lawesson en un disolvente orgánico, como el tolueno, seguido por
las etapas de purificación adecuadas. La protección de los grupos
sensibles al reactivo de Lawesson puede llevarse a cabo antes de su
uso, seguido de desprotección una vez que la pirantiona ha sido
sintetizada.
La presente invención proporciona compuestos
activos, en concreto,
2-aril-6-amino-piran-4-onas,
2-aril-6-amino-piran-4-tionas,
4-amino-6-aril-piran-2-onas
y
4-amino-6-aril-piran-2-tionas
activas.
El término "activo", como aquí se utiliza,
se refiere a los compuestos que son capaces de inhibir la actividad
de ATM y, específicamente, incluye tanto compuestos con actividad
intrínseca (fármacos), así como profármacos de dichos compuestos,
cuyos profármacos pueden mostrar poca o ninguna actividad
intrínseca.
Un ensayo que pueden utilizarse para evaluar la
inhibición de ATM ofrecida por un compuesto en particular se
describe en los siguientes ejemplos.
La presente invención proporciona además un
procedimiento de inhibición de ATM en una célula, comprendiendo
contactar dicha célula con una cantidad efectiva de un compuesto
activo, preferiblemente en forma de una composición
farmacéuticamente aceptable. Este procedimiento puede ser practicado
in vitro.
Por ejemplo, una muestra de células (por
ejemplo, de un tumor) puede ser cultivadas in vitro y un
compuesto activo puesto en contacto con dichas células en conjunción
con los agentes que tienen un efecto curativo conocido, y observar
el aumento de los efectos curativos de la sustancia en las
células.
La presente invención proporciona, además,
compuestos activos que inhiben la actividad de ATM, así como los
procedimientos de inhibición de la actividad ATM que comprenden
contactar una célula con una cantidad efectiva de un compuesto
activo, aún in vitro.
La invención también proporciona compuestos
activos para su uso en un procedimiento de tratamiento del cuerpo
humano o animal. Este procedimiento puede comprender la
administración a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto activo, preferiblemente en la forma de una
composición farmacéutica.
El término "tratamiento" como se usa aquí
en el contexto del tratamiento de una enfermedad, generalmente se
refiere al tratamiento y la terapia, ya sea de un humano o un animal
(por ejemplo, en aplicaciones veterinarias), en los que se logra
algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del
desarrollo de la condición, e incluye una reducción en la tasa de
progreso, una detención en el ritmo de progreso, mejoramiento de la
condición, y la cura de la condición. El tratamiento como medida
profiláctica (es decir, profilaxis) también se incluye.
El término "cantidad terapéuticamente
efectiva", como aquí se utiliza, se refiere a la cantidad de un
compuesto activo, o un material, la composición o la forma de
dosificación que comprende un compuesto activo, que es efectiva
para producir algún efecto terapéutico deseado, en consonancia con
una relación beneficio/riesgo razonable.
Los presentes inventores han encontrado que los
compuestos de la presente invención puede reprimir eficazmente la
transducción de vectores retrovirales en una etapa, ensayos basados
en la integración de células (denominado LUCIA) e inhibir la
infección VIH-1 en ensayos de replicación de
4-día en concentraciones
sub-micromolares. Además, en contraste con las
observaciones de Daniel et al., donde se concluyó que el
efecto de la ATM en la integración retroviral sólo se verá en un
fondo deficiente DNA-PK, este efecto funciona en la
presencia de actividad funcional de ADN-PK.
La vinculación inicial de ADN retroviral lineal
con el ADN cromosómico de la célula huésped es catalizada por la
integrasa viral (IN) y resulta en roturas de la cadena de ADN cortas
escalonadas en el ADN de la célula huésped en el sitio de inserción
(Brown, P.O. (1990) Integration of retroviral DNA. Curr Top
Microbiol Immunol, 157, 19-48). Los intermediarios
de ADN con intervalos se muestra que se percibía como lugares de
daño en el ADN de la célula huésped y reparado por la vía de ATM
para completar el proceso de integración productiva y permitir que
ocurra la infección productiva. Compuestos de la invención impiden
la reparación de los intermediarios de brechas de ADN por la vía de
ATM y evitan así la integración completa de ADN retroviral en el
genoma del huésped.
Como se describió anteriormente, la invención
proporciona un compuesto tal como se define en el primer aspecto de
la invención para su uso en el tratamiento de la infección
retroviral y el uso de compuestos de este tipo en la fabricación de
un medicamento para su uso en el tratamiento de la infección
retroviral.
Un compuesto de ejemplo de la invención que se
demuestra que es útil en el tratamiento de la infección retroviral
es
2-tiantren-1-il-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(4).
Enfermedades mediadas retrovirales que pueden
ser tratadas como se describe anteriormente incluyen la infección
por VIH y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) y la
infección de virus de la leucemia de células T humanas (HTLV), y
sus enfermedades asociadas leucemia o linfoma de células T (ATLL)
del adulto y la paraparesia espástica
tropical/HTLV-1 mielopatía asociada (TSP/HAM).
Los compuestos de la invención pueden ser
utilizados en combinación con otras terapias antirretrovirales para
suprimir la replicación del virus, por ejemplo, en una "terapia
anti-retroviral altamente activa" o el
tratamiento HAART.
La invención proporciona una composición
farmacéutica que comprende un compuesto como se describe aquí y uno
o varios otros agentes anti-retrovirales.
La invención también proporciona una composición
que comprende un compuesto según se define en el primer aspecto de
la invención y uno o varios otros agentes
anti-retrovirales para el tratamiento de una
infección retroviral y el uso de dicha composición en la
fabricación de un medicamento para su uso en el de tratamiento de
una infección retroviral.
Agentes anti-retrovirales
adecuados que inhiben la replicación retroviral, por ejemplo,
retrovirales inhibidores de la proteasa (IP), tales como
Sequinavir, Indinavir, Ritonavir y Nelfinavir, nucleósidos
inhibidores de la transcriptasa inversa retroviral como
3'-ácido-3'deoxitimidina (AZT, Zidovudina),
2',3'-Dideoxicytosina (ddC, Zalcitabina),
2',3'-dideoxiinosina (ddI, didanosina) y 3TC;
(Lamivudina), e inhibidores de la transcriptasa inversa retroviral
no nucleósidos, como la Nevirapina, Delavirdina y Efavirenz.
El compuesto activo o composición farmacéutica
que comprende el compuesto activo se puede administrar a un sujeto
por cualquier vía adecuada de la administración, ya sea
sistémica/periféricamente o en el sitio de la acción deseada,
incluyendo pero no estando limitados a, por vía oral (por ejemplo,
por ingestión); tópicos (incluyendo por ejemplo, transdérmica,
intranasal, ocular, bucal y sublingual), pulmonar (por ejemplo por
inhalación o mediante terapia de insuflación, por ejemplo, un
aerosol, por ejemplo, a través de la boca o la nariz); rectal;
vaginal, parenteral, por ejemplo, por inyección, incluyendo
subcutánea, intradérmica, intramuscular, intravenosa,
intraarterial, intracardíaca, intratecal, intraespinal,
intracapsular, subcapsular, intraorbital, intraperitoneal,
intratraqueal, subcuticular, intraarticular, subaracnoidea, e
intrasternal; por el implante de un depósito, por ejemplo, por vía
subcutánea o intramuscularmente.
El sujeto puede ser una célula eucariota, un
animal, un animal vertebrado, un mamífero, un roedor (por ejemplo,
una cobaya, un hámster, una rata, un ratón), murino (por ejemplo un
ratón), canino (por ejemplo, un perro), felino (por ejemplo, un
gato), equino (por ejemplo, un caballo), un primate, simio (por
ejemplo, un mono o simio), un mono (por ejemplo, mono tití,
bauino), un mono (por ejemplo, gorilas, chimpancés, orangutanes,
gibones), o un ser humano.
Si bien es posible que el compuesto activo sea
administrado en solitario, es preferible presentarlo como una
composición farmacéutica (formulación, por ejemplo) que comprende al
menos un compuesto activo, según lo definido anteriormente, junto
con una o más portadores, adyuvantes, excipientes, diluyentes,
rellenos, tampones, estabilizantes, conservantes, lubricantes, u
otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos por
los expertos en el arte y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos
o profilácticos.
Así, la presente invención dispone, además, de
composiciones farmacéuticas, tal como se definen anteriormente, y
procedimientos para fabricar una composición farmacéutica que
comprende mezclar al menos un compuesto activo, según lo definido
anteriormente, junto con uno o más portadores, excipientes,
tampones, adyuvantes, estabilizadores, u otros materiales
farmacéuticamente aceptables, como se describe en este
documento.
El término "farmacéuticamente aceptable"
como se usa aquí se refiere a los compuestos, materiales,
composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del ámbito de
aplicación del sano criterio médico, apto para el uso en contacto
con los tejidos de un sujeto (por ejemplo, humanos), sin excesiva
toxicidad, irritación, respuesta alérgica, o cualquier otro
problema o complicación, en consonancia con una relación
riesgo/beneficio razonable. Cada portador, excipiente, etc. también
debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los
demás ingredientes de la formulación.
Portadores, excipientes, etc. adecuados se
pueden encontrar en los textos farmacéuticos estándar, por ejemplo,
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, Mack Publishing
Company, Easton, Pa., 1990.
Las formulaciones pueden ser convenientemente
presentadas en forma de unidad de dosis y pueden ser preparadas por
cualquier procedimiento bien conocido en el técnica de la farmacia.
Estos procedimientos incluyen la etapa de la puesta en asociación
con el compuesto activo con el portador, que constituye uno o más
ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan
poniendo en uniforme e íntima asociación el compuesto activo con
portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o
ambos, y luego si es necesario dando forma al producto.
Las formulaciones pueden ser en forma de
líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, jarabes,
comprimidos, lociones, gránulos, polvos, cápsulas, sellos,
pastillas, ampollas, supositorios, óvulos, pomadas, geles, pastas,
cremas, aerosoles, brumas, espumas, lociones, aceites, bolos,
electuarios, o aerosoles.
Formulaciones adecuadas para administración oral
(por ejemplo, por ingestión) pueden presentarse como unidades
discretas tales como cápsulas, sellos o comprimidos, conteniendo
cada uno una determinada cantidad de la sustancia activa, en forma
de polvo o gránulos, como una solución o suspensión en un líquido
acuoso o no-acuoso, o en forma de emulsión líquida
aceite-en-agua o una emulsión
líquida de agua-en-aceite, como un
bolo, como un electuario, o como una pasta.
Una pastilla puede hacerse por medios
convencionales, por ejemplo, compresión o moldeado, opcionalmente
con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas
pueden ser preparadas mediante la compresión en una máquina
adecuada del compuesto activo en forma de flujo libre tales como
polvo o gránulos, opcionalmente mezclada con uno o más aglutinantes
(por ejemplo, povidona, gelatina, goma arábiga, sorbitol,
tragacanto, hidroxipropilmetilcelulosa); rellenos o diluyentes (por
ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina, fosfato hidrógeno de
calcio), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco,
sílice); desintegrantes (por ejemplo, almidón glicolato de sodio,
povidona reticulada, carboximetilcelulosa de sodio reticulada),
agentes de superficie activa o dispersión o humectantes (por
ejemplo, lauril sulfato de sodio) y conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de metilo,
p-hidroxibenzoato de propilo, ácido sórbico). Las
tabletas moldeadas pueden realizarse por moldeo en una máquina
adecuada de una mezcla de los compuestos en polvo humedecidos con
un disolvente líquido inerte. Las tabletas opcionalmente pueden ser
recubiertas o rayadas y puede formularse con el fin de proporcionar
la liberación lenta o controlada del compuesto activo en la misma,
utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en
proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación
deseado. Las tabletas, opcionalmente, pueden estar provistas de un
recubrimiento entérico, para proporcionar la liberación en partes
del intestino que no sean el estómago.
Formulaciones adecuadas para la administración
tópica (por ejemplo, transdérmica, intranasal, ocular, bucal y
sublingual) pueden ser formuladas como una pomada, crema,
suspensión, loción, polvo, solución, pasta, spray, gel, aerosol o
aceite. Alternativamente, una formulación puede comprender un parche
o un vendaje, como un vendaje o esparadrapo impregnados de
sustancias activas y, opcionalmente, uno o más excipientes o
diluyentes.
Formulaciones adecuadas para la administración
tópica en la boca son lociones que comprenden el compuesto activo
en una base con sabor, usualmente de sacarosa y acacia o goma
tragacanto; pastillas que comprenden el compuesto activo en una
base inerte, como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia, y
enjuagues bucales que comprenden el compuesto activo en un portador
líquido adecuado.
Formulaciones adecuadas para la administración
tópica en el ojo también incluyen gotas para los ojos en las que el
compuesto activo se disuelve o suspende en un portador adecuado,
especialmente en un solvente acuoso para el compuesto activo.
Formulaciones adecuadas para la administración
nasal, en la cual el portador es un sólido, incluyen un polvo
grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el rango de
20 a 500 micras, que se administra en la forma en que se toma el
rapé, es decir, por inhalación rápida a través de las fosas nasales
desde un recipiente del polvo sostenido cerca de la nariz.
Formulaciones adecuadas en las que el portador es un líquido para
la administración como, por ejemplo, aerosol nasal, gotas nasales, o
por la administración en aerosol por un nebulizador, son soluciones
acuosas o aceitosas del compuesto activo.
Formulaciones adecuadas para su administración
por inhalación incluyen las que se presentan como un spray aerosol
de un envase a presión, con la utilización de un propelente
adecuado, como diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases
adecuados.
Formulaciones adecuadas para la administración
tópica a través de la piel incluyen ungüentos, cremas y emulsiones.
Al estar formulado en un ungüento, el compuesto activo,
opcionalmente, puede ser empleado con una base de ungüento
parafínica o miscible en agua. Alternativamente, los compuestos
activos se pueden formular en una crema con una base de crema
aceite-en-agua. Si lo desea, la fase
acuosa de la base de crema pueden incluir, por ejemplo, al menos un
30% en peso de un alcohol polihídrico, es decir, un alcohol que
tienen dos o más grupos hidroxilo como el glicol de propileno,
butano-1, 3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol y glicol de etileno y sus mezclas. Es deseable que las
formulaciones tópicas puedan incluir un compuesto que aumenta la
absorción o la penetración del compuesto activo a través de la piel
o de otras zonas afectadas. Ejemplos de tales potenciadores de
penetración cutánea incluyen dimetilsulfóxido y análogos
relacionados.
Cuando se formula como una emulsión tópica, la
fase oleosa, puede incluir opcionalmente sólo un emulsionante
(también conocido como emulgente), o puede comprender una mezcla de
al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con ambos una
grasa y un aceite. Preferiblemente, un emulsionante hidrofílico se
incluye junto con un emulsionante lipofílico que actúa como un
estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una
grasa. En conjunto, el emulsionante(s) con o sin
estabilizador(es) forma la llamada cera de emulsión, y la
cera junto con el aceite y/o la grasa constituyen la denominada base
de pomada emulsionante, que forma la fase dispersa de grasa de las
formulaciones de crema.
Emulgentes y estabilizadores adecuados de
emulsión incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico,
alcohol miristilo, monoestearato de glicerilo y lauril sulfato de
sodio. La elección adecuada de los aceites o grasas para la
formulación se basa en la consecución de las propiedades estéticas
deseadas, ya que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría
de los aceites susceptibles de ser utilizados en las formulaciones
farmacéuticas de emulsión puede ser muy baja. Así, la crema debe
ser preferiblemente no grasa, no manchar y ser un producto lavable
con una consistencia adecuada para evitar pérdidas de los tubos u
otros recipientes. Ésteres alquilo rectos o de cadena ramificada,
mono- o dibásicos como di-isoadipato, estearato
isocetil, diéster propilenglicol de ácidos grasos de coco,
miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo,
estearato de butilo, 2-etilhexil palmitato o puede
ser utilizada una mezcla de ésteres de cadena ramificada conocido
como Crodamol CAP, siendo los últimos tres ésteres los preferidos.
Estos pueden ser usados solos o en combinación dependiendo de las
propiedades
requeridas.
requeridas.
Alternativamente, se pueden utilizar lípidos de
alto punto de fusión, tales como vaselina blanca y/o parafina
líquida u otros aceites minerales.
Formulaciones adecuadas para la administración
rectal puede ser presentadas como un supositorio con una base
adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un
salicilato.
Formulaciones adecuadas para la administración
por vía vaginal puede ser presentada como pesarios, tampones,
cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de spray que contiene
además de los compuestos activos, los portadores como son conocidos
en la técnica por ser apropiados.
Formulaciones adecuadas para la administración
parenteral (por ejemplo, mediante inyección, incluyendo cutánea,
subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), son
soluciones isotónicas acuosas y no acuosas y exentas de pirógenos,
de inyección estéril, que podrán contener antioxidantes, tampones,
conservantes, estabilizantes, bacteriostáticos y solutos que hacen
isotónica la formulación respecto a la sangre de su destinatario
propuesto, y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden
incluir agentes de suspensión y agentes espesantes, y liposomas u
otros sistemas de micropartículas que están diseñados para tratar el
complejo de los componentes sanguíneos o uno o más órganos.
Ejemplos de vehículos isotónicos adecuados para su uso en
formulaciones incluyen Inyección de Cloruro de Sodio, solución de
Ringer o Inyección de lactato de Ringer. Normalmente, la
concentración del compuesto activo en la solución es de alrededor
de 1 ng/ml hasta alrededor de 10 mg/ml, por ejemplo, de alrededor
de 10 ng/ml hasta alrededor de 1 \mug/ml. Las formulaciones pueden
presentarse en contenedores sellados de dosis unitarias o de dosis
múltiples, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden ser almacenadas
en una condición de congelado en seco (liofilizado), requisito que
exige únicamente la adición del portador líquido estéril, por
ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso.
Soluciones de inyección de extemporánea y suspensiones pueden ser
preparadas a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas. Las
formulaciones pueden ser en forma de liposomas o sistemas de
micropartículas que están diseñados para tratar el compuesto activo
a los componentes de la sangre o uno o más órganos.
Se puede apreciar que las dosis apropiadas de
los compuestos activos, y las composiciones que comprenden los
compuestos activos, pueden variar de paciente a paciente. Determinar
la dosis óptima supondrá en general el equilibrio del nivel de
beneficio terapéutico contra cualquier riesgo o efectos secundarios
nocivos de los tratamientos de la presente invención. El nivel de
dosificación seleccionada dependerá de una variedad de factores,
incluyendo pero no estando limitados a, la actividad del compuesto
en particular, la vía de administración, el tiempo de
administración, la tasa de excreción de la sustancia, la duración
del tratamiento, otros fármacos, compuestos y/o materiales
utilizados en combinación, y la edad, sexo, peso, condición general
de salud, e historia clínica previa del paciente. La cantidad de
compuesto y vía de administración será en última instancia, a
discreción del médico, aunque en general la dosis será para lograr
concentraciones locales en el lugar de acción que logren el efecto
deseado sin causar efectos secundarios nocivos o perjudiciales
considerables.
La administración in vivo puede
realizarse en una sola dosis, de forma contigua o intermitente (por
ejemplo, en dosis divididas a intervalos apropiados) durante todo el
curso del tratamiento. Procedimientos para determinar los medios de
la administración y la dosis más eficaces son bien conocidos por los
entendidos en la técnica y pueden variar con la formulación
utilizada para la terapia, el objetivo de la terapia, la célula de
destino que se está tratando, y el sujeto que está siendo tratado.
Administraciones únicas o múltiples pueden llevarse a cabo con el
nivel de dosis y el patrón siendo seleccionados por el médico
tratante.
En general, la dosis adecuada de la sustancia
activa se encuentra en el rango de alrededor de 100 \mug hasta
alrededor de 250 mg por kilogramo de peso corporal del sujeto por
día. Cuando el compuesto activo es una sal, un éster, profármaco, o
similar, la cantidad administrada se calcula sobre la base del
compuesto original y así el peso real que se utilizará será
aumentado proporcionalmente.
Los siguientes ejemplos se proporcionan
únicamente para ilustrar la presente invención y no están destinados
a limitar el alcance de la invención, tal como se describe en este
documento.
En estos ejemplos, se hace referencia a las
siguientes figuras.
La figura 1 muestra que el compuesto 4 puede
sensibilizar las células a la radiación ionizante. El % de
supervivencia de las células HeLa se midió con radiaciones
ionizantes en aumento, en ausencia del compuesto 4
(\blacksquare), y en dos concentraciones diferentes de compuestos
4, 0,5 \muM (\ding{115}) y 2 \muM (\medbullet).
La figura 2 muestra que el compuesto 4 puede
sensibilizar las células a etopósido. El % de supervivencia de las
células de LoVo se midió con concentraciones crecientes de
etopósido, en ausencia del compuesto 4 (\blacksquare), y en
presencia de 10 \muM de compuesto 4 (\medbullet).
La Figura 3 muestra que el compuesto 4 puede
sensibilizar las células a la camptotecina. El % de supervivencia
de las células de LoVo se midió con concentraciones crecientes de
camptotecina, en ausencia del compuesto 4 (\blacksquare), y en
presencia de 10 \muM del compuesto 4 (\medbullet).
La Figura 4 muestra que el compuesto 4 puede
sensibilizar las células a la doxorrubicina. El % de supervivencia
de las células de LoVo se midió con concentraciones crecientes de
doxorubicina, en ausencia del compuesto 4 (\blacksquare), y en
presencia de 10 \muM del compuesto 4 (\medbullet).
La figura 5 muestra que el compuesto 4 puede
inhibir las infecciones de vector retroviral recombinante. La
inhibición de la transducción retroviral por el Compuesto 4
inhibidor de la ATM se evaluó mediante la realización de LUCIA
basado en VIH-1 en las células T Jurkat en presencia
de mayores concentraciones de compuesto 4 (\boxempty). Los datos
se presentan como eficiencia de transducción (señal de la
luciferasa) en relación a las células control sin tratar. El
IC_{50} de concentración de las infecciones de
VIH-1 por el compuesto 4 es de alrededor de 1
\muM. La citotoxicidad de fármacos (\Box) se determinó por
ensayos de reducción de tinta MTS formazán y los datos se presentan
como el porcentaje de células viables que permanecen después del
tratamiento de fármaco. No fue observada citotoxicidad
significativa en el rango de concentración del Compuesto 4
ensayado.
La Figura 6 muestra que el compuesto 4 no inhibe
el VIH-1 RT. La inhibición del VIH-1
RT se evaluó mediante la realización de ensayos quimioluminiscente
VIH-1 de la transcriptasa inversa en presencia de
cantidades crecientes del compuesto 4 (\boxempty). No se observa
actividad significativa anti-TR para el compuesto 4
en el rango de concentración utilizado. También se muestra una
inhibición de control RT utilizando nevirapina (\Box).
La Figura 7 muestra que el compuesto 4 actúa
sinérgicamente con AZT para inhibir infecciones
VIH-1. LUCIA basada VIH-1 fue
efectuado en las células HeLa con concentraciones crecientes de
compuestos 4 en ausencia (\ding{115}) o la presencia de 0,1
\muM (\Box), 0,4 \muM (*) o 1,2 \muM (0) AZT. Los datos se
presentan como la eficiencia de transducción (según lo determinado
por la actividad luciferasa) en relación a las células control sin
tratar. La presencia combinada de ambos, compuesto 4 y AZT, muestra
una mayor actividad de lucha anti-VIH, en
comparación con cada fármaco solo.
La figura 8 muestra que el compuesto 4 inhibe la
replicación del VIH-1. Se realizan ensayos de
replicación de 4-día del VIH-1 en
células C1866 en presencia de mayores concentraciones de Compuesto 4
(\boxempty) o AZT (\Box). Se cuantificaron los títulos de
VIH-1 mediante ELISA antígeno p24 y los datos se
muestran como el porcentaje de p24 VIH-1 en
sobrenadantes libres de células en relación con las células control
sin tratar. (A) ensayos de replicación realizados utilizando cepa
de tipo salvaje de VIH-1
(VIH-1_{HXB2} wt). (B) ensayos de replicación
realizados utilizando una cepa VIH-1 resistente al
AZT (VIH-1_{HXB2} AZTres). El compuesto 4 inhibe
la replicación del VIH-1 igualmente bien en ambas
cepas de tipo salvaje y VIH-1 resistentes a AZT.
(C) Control de citotoxicidad de fármacos (\Delta) se determinó
mediante ensayos de reducción de tinte XTT. Los datos se presentan
como el porcentaje de células viables que permanecen después del
tratamiento de fármacos. No fue observada citotoxicidad
significativa sobre el rango de concentración de compuesto 4 que
muestra inhibición de la replicación del VIH-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó cromatografía en capa fina utilizando
Merck Kieselgel 60 F_{254} placas respaldadas de vidrio. Las
placas se visualizaron mediante el uso de una lámpara UV (254 nm).
Gel de sílice 60 (tamaño de partícula 40-63 \mu)
suministrados por E.M.Merck fue empleado para cromatografía flash.
Se registraron espectros ^{1}H NMR a 300 MHz en un instrumento
Bruker DPX-300. Los cambios químicos se refirienron
a tetrametilsilano.
\vskip1.000000\baselineskip
Las muestras fueron purificadas en unidades
Gilson LC.
Fase móvil A - 0,1% TFA acuoso, Fase móvil B -
Acetonitrilo, tasa de flujo de 6 ml/min., Gradiente - generalmente
a partir de 90% A/10% B durante un minuto, llegando a 97% B después
de 15 minutos, manteniéndolo durante 2 minutos, luego nuevamente a
las condiciones de partida. Columna: columna Jones Chromatography
Genesis 4p C18, 10 mm x 250 mm. Pico de adquisición basado en la
detección UV a 254 nm.
Se registraron especificaciones de masa en un
instrumento Finnegan LCQ en el modo de iones positivos.
Fase móvil A - 0,1% ácido fórmico acuoso, móvil
de la fase B - Acetonitrilo, la tasa de flujo 2 ml/min., Gradiente
- a partir de 95% A/B 5% durante un minuto, aumentando a un 98% B
después de 5 minutos, manteniéndolo durante 3 minutos, luego
nuevamente a las condiciones de partida. Columna - columna
Phenomenex 5 \mu Luna C18, 4,6 mm x 50 mm detección UV a 254 nm,
la detección de escaneo PDA 210 a 600 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Los espectros de masas de los compuestos no de
biblioteca y bloques de construcción se registraron en un
instrumento Micromass ZQ (cuadripolo único, funcionando en modo de
ionización de electropulverización), utilizando una bomba de Waters
600 HPLC y 2700 Autosampler.
Fase Móvil A: 0,1% de ácido fórmico en el agua,
Fase móvil B: 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo, Tasa de flujo:
2,0 ml/min., Gradiente: 5% B a 95% B en 3 minutos, mantenga 3
minutos. Columna: Varía, pero siempre C18 50 mm x 4,6 mm (en la
actualidad Génesis C18 4 \mu. Jones Chromatography). La detección
de PDA: Waters 996, rango de exploración 210-400
nm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de BCHPO
(bis-9-t-butilciclohexilo)peroxidicarbonato
(11,8 g) y diqueteno (83,5 ml) en CCl_{4} (300 ml) se añade gota
a gota durante 120 minutos en una solución de reflujo de CCl_{4},
y se agita durante una hora adicional. La solución de color amarillo
pálido resultante se enfrió y se azeotropa con DCM. El residuo
resultante se agitó con hexano (3 x 150 ml) durante 10 minutos y el
licor se decantó a través de una almohadilla de celite. Los licores
filtrados fueron combinados y concentrados en vacío para dar
1 como un aceite amarillo pálido (125,0 g, el 52,9%).
\vskip1.000000\baselineskip
Dos soluciones separadas de 1 (62,5 g, 0,26
mmol) y morfolina (24,0 g, 0,28 mol) en DCM (120 ml) se añadieron
simultáneamente a una mezcla de NaHCO_{3} (44,0 g, 0,52 mol) en
DCM seco (300 ml). La reacción se mantuvo a 15ºC durante 140
minutos con agitación. La reacción se filtró, se lavó con DCM (3 x
100 ml) y las capas orgánicas combinadas se concentraron en
vacío a un lodo que luego se pasa a través de una almohadilla
corta de sílice, y además se lava con DCM (4 x 100 ml). Las capas
orgánicas combinadas se concentraron en vacío, en suspensión
en hexano (400 ml) y se agitó durante 1 hora, se filtró y se secó
para dar un sólido en crema. El sólido se suspendió en TBME (100
ml), se agitó durante 15 minutos, se filtró, se lavó y se secó con
TBME para dar 2 como un polvo blanco (47,8 g, 72%). m/z
(LC-MS, ESP): 252 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de 2 (11,3 g, 44,9 mmol) en
dioxano se añadió ácido perclórico (11,4 ml, 0,14 mol) y la
reacción se calienta a 90ºC en N_{2} durante 1 hora. La reacción
se enfrió, se neutralizó con 2M NaOH (75 ml) y se filtró. La capa
acuosa se extrajo con DCM (4 x 30 ml) y las capas orgánicas se
combinaron y se secaron sobre MgSO_{4}. La capa orgánica fue
tratada con carbón vegetal y filtrada a través de Celite. El
filtrado de color amarillo oscuro se evaporó en vacío, y el
sólido resultante se trituró con hexano (50 ml) y se secó para dar
3 (7,3 g, 75%) como un polvo de color amarillo claro. m/z
(LC-MS, ESP): 216 (M^{+} +1).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
3,3 (t, 4H), 3,65 (t, 4H), 5,4 (d, 1H), 6,25 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
2-cloro-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(3) (863 mg, 4 mmol), tiantreno-1-ácido borónico
(1,145 g, 4,4 mmol), carbonato de potasio de suelo (1,105 g, 8
mmol) se suspendieron en dioxano ml (10) y se desgasificaron
(sonicación durante 5 minutos, luego saturado con N_{2}). Pd
(PPh_{3})_{4} (231 mg, 0,2 mmol) fue añadido y la mezcla
de reacción se calentó a 90ºC durante 24 horas bajo una agitación
vigorosa y una atmósfera de N_{2}. El disolvente se eliminó en
vacío y el residuo fue suspendido en agua 50 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 100 ml). Los orgánicos se combinaron, se
lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato de sodio.
El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía en columna (sílice, acetato de etilo:etanol,
9:1) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg,
9%). ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \Delta_{H} = 3,44 (4H, t,
J 5 Hz), 3,76 (4H, t, J 5 Hz), 5,57 (1H, d, J
2 Hz), 6,30 (1H, d, J 2 Hz), 7.43 (2H, m), 7,53 (1H, t, 8Hz),
7,66 (3H, m), 8,49 (1H, dd, J 8 land Hz). m/z
(LC-MS, ESP). 396 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
2-cloro-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(3) (863 mg, 4 mmol), fenoxatiin-4-ácido borónico
(1,07 g, 4,4 mmol), carbonato de potasio de suelo (1,1 g, 8 mmol)
se suspendieron en dioxano (10 ml) y se desgasificaron (sonicación
durante 5 minutos, luego saturación con N_{2}). Pd
(PPh_{3})_{4} (231 mg, 0,2 mmol) fue añadido y la mezcla
de reacción se calentó a 90ºC durante 24 horas bajo una agitación
vigorosa y una atmósfera de N_{2}. El disolvente se eliminó en
vacío y el residuo fue suspendido en el agua (50 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los orgánicos se
combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre
sulfato de sodio. El disolvente se eliminó en vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice,
acetato de etilo:etanol, 9:1) para dar el compuesto del título como
un sólido blanco (620 mg, 41%). ^{1}H-RMN (300
MHz, DMSO-d_{6}) _{:} \delta = 3,38 (4H, t,
J 5 Hz), 3,71 (4H, t, J 5 Hz), 5,49 (1H, d, J
2 Hz), 6,49 (1H, d, J 2 Hz), 7,06 (1H, dd, J 1 y 8Hz),
7,26 (4H, m), 7,46 (1H, dd, J 1,5 y 8Hz), 7,55 (1H, dd,
J 1,5 y 8 Hz). m/z (LC-MS, ESP): 380 (M^{+}
+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-cloro-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(3) (22 mg, 0,1 mmol),
4-dibenzofurano-1-ácido borónico (28
mg, 0,13 mmol), y carbonato de cesio (65 mg, 0,2 mmol) se
suspendieron en dioxano ml (0,5) y se desgasificaron (sonicación
durante 5 minutos, luego saturado con N_{2}).
Pd(PPh_{3})_{4} (5 mg, 0,005 mmol) fue añadido y
la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 24 horas bajo una
agitación vigorosa y una atmósfera de N_{2}. La mezcla de
reacción se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del
título (2,1 mg, 6%). m/z (LC-MS, ESP): 348 (M^{+}
+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-cloro-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(3) (740 mg, 3,43 mmol), dibenzotiofeno-1-ácido
borónico (860 mg, 3,77 mmol), carbonato de potasio de suelo (964
mg, 6,86 mmol) se suspendieron en dioxano (10 ml) y se
desgasificaron (sonicación durante 5 minutos, luego saturado con
N_{2}). Pd (PPh3)_{4} (200 mg, 0,17 mmol) fue añadido y
la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 24 horas bajo una
agitación vigorosa y una atmósfera de N_{2}. El disolvente se
eliminó en vacío y el residuo fue suspendido en agua (50 ml)
y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los orgánicos se
combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre
sulfato de sodio. El disolvente se eliminó en vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice,
acetato de etilo: etanol, 9:1) para dar el compuesto del título como
un sólido blanco (80 mg, 6%). ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \Delta_{H} = 3,49 (4H, t,
J 5 Hz), 3,76 (4H, t, J 5 Hz), 5,53 (1H, d, J
2 Hz), 6,63 (1H, d, J 2 Hz), 7,59 (2H, m), 7,69 (1H, t,
J 8Hz), 7,96 (1H, dd, J 1 y 7.5Hz), 8,11 (1H, m),
8,47 (1H, m), 8,57 (1H, dd, J 1 y 8 Hz). m/z
(LC-MS, ESP): 364 (M^{+} +1).
\newpage
Ejemplo
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de sulfuro de difenilo enfriada
(-78ºC), se agitó (1,66 ml, 10 mmol) en 30 ml de THF anhidro, se
añade gota a gota en una atmósfera de nitrógeno de 7 ml
t-BuLi. Tras la adición de t-BuLi la
solución se volvió naranja y luego marrón. La mezcla dejó calentar
a la temperatura ambiente y luego se dejó agitando durante 3 horas.
La mezcla fue enfriada (-78ºC). Borato de trietilo (2,03 ml, 12
mmol) se añade gota a gota de la solución enfriada de color
amarillo convirtiendo la solución de color lima. Durante esta
adición, la temperatura era monitorizada y no se le permitió
elevarse por encima de -75ºC. La solución se dejó a temperatura
ambiente y se dejó en agitación durante 2 horas. Se añadió agua a la
mezcla de reacción y lo acuoso se extrajo con éter dietílico. La
capa acuosa (pH 14) se acidifica el pH a 1 con (1 M HCl) y el
producto se extrajo con éter dietílico. Los orgánicos se secaron
sobre sulfato de magnesio y los orgánicos se evaporaron en
vacío, obteniendo un residuo aceitoso (690 mg, 30%), que fue
utilizado sin purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2-cloro-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(3) (582 mg, 2,7 mmol), 2-fenilsulfido ácido
borónico de benceno (8) (690 g, 3 mmol), carbonato de potasio de
suelo (819 mg, 5,94 mmol) se suspendieron en dioxano (10 ml) y se
desgasificaron (sonicación durante 5 minutos, luego saturado con
N_{2}). Pd (PPh_{3})_{4} (156 mg, 0,13 mmol) fue
añadido y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 24 horas
bajo una agitación vigorosa y una atmósfera de N_{2}. El
disolvente se eliminó en vacío y el residuo se purificó por
HPLC preparativa para dar el compuesto del título (27 mg, 3%).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\Delta_{H} = 3,37 (4H, t), 3,76 (4H, t) 5,45 (1H, d), 6,31 (1H,
d); 7,32-7,55 (9H, m). m/z (LC-MS,
ESP): 366 (M^{+} +1).
\newpage
Ejemplo
6
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido Tiosalicílico (46,26 g, 0,3 mol) y
4-fluorofenol (56,05 g, 0,5 mol) se disolvieron en
H_{2}SO_{4} conc. (750 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de
nitrógeno durante 24 horas. La mezcla de reacción se vertió sobre
hielo (1,5 L) y el precipitado amarillo se filtró y se lavó con agua
(300 ml). El precipitado se secó a 50ºC durante 24 horas y se
utilizó sin purificación adicional (31,4 g, 42,5%). m/z
(LC-MS, ESP): 247 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
1-fluoro-4-hidroxi-tioxanten-9-ona
(4,92 g, 20 mmol) se disolvió en piridina seca (100 ml) y se enfrió
a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Se añadió anhídrido tríflico (3,66
ml, 22,3 mmol) gota a gota a la disolución agitada durante 5
minutos. La reacción se dejó durante la noche y se vertió sobre agua
(300 ml) y se filtró el precipitado formado. El sólido se purificó
mediante un tapón de sílice (acetato de etilo:hexano, 1:9) para dar
el compuesto del título como un sólido blanco esponjoso (1,72 g,
22,4%). m/z (LC-MS, ESP): 379 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
1-fluoro-9-oxo-tioxanten-4-sulfonato
trifluorometano il (11) (378 mg, 1 mmol),
bis(pinacolato)diboro (305 mg, 1,2 mmol), y acetato
de potasio de suelo (294 mg, 3 mmol), se suspendieron en dioxano (5
ml) y se desgasificaron (sonicación durante 5 minutos luego
saturado con N_{2}). PdCl_{2}dppf (40 mg, 0,050 mmol) y dppf
(27,7 mg, 0,05 mmol) fue añadido entonces y la mezcla de reacción se
calentó a 100ºC durante 24 horas bajo una agitación vigorosa y
atmósfera de N_{2}. El disolvente se eliminó en vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice,
acetato de etilo:etanol, 9:1) para dar un aceite que se utilizó sin
purificación adicional (116 mg, 32%). m/z (LC-MS,
ESP): 357 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
2-cloro-6-morfolina-4-il-piran-9-ona
(3) (100 mg, 0,46 mmol),
1-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tioxanten-9-ona
(12) (110 mg, 0,31 mmol), carbonato de potasio de suelo (63 mg, 0,62
mmol) se suspendieron en dioxano ml (5) y se desgasificaron
(sonicación durante 5 minutos a continuación, saturados con No).
Pd(PPh_{3})_{4} (18 mg, 0,016 mmol) fue añadido y
la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 24 horas bajo una
agitación vigorosa y una atmósfera de N_{2}. El disolvente se
eliminó en vacío y el residuo fue suspendido en agua (50 ml)
y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). La materia orgánica
se combinó, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre sulfato de
sodio. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (sílice, acetato de
etilo:etanol, 9:1) para dar el compuesto del título como un sólido
blanco (5 mg, 4%). m/z (LC-MS, ESP): 410 (M^{+}
+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-fluoro-4-hidroxi-tioxanten-9-ona
(4,93 g, 20 mmol) se disolvió en THF (50 ml) y se enfrió a 0ºC bajo
una atmósfera N_{2}. Complejo
borano-tetrahidrofurano (1M, 60 ml, 60 mmol) se
añadió gota a gota a la disolución agitada durante 10 minutos. La
reacción se dejó reaccionar durante la noche y fue apagada con
acetona (100 ml). La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se
colocó en agua (200 ml). El producto fue extraído en acetato de
etilo (3 x 100 ml) y la materia orgánica se combinó, se secó sobre
sulfato sódico y se evaporó en vacío. El residuo se purificó
por cromatografía en columna (sílice, hexano:acetato de etilo, 9:1)
para dar un sólido blanco que se oxida fácilmente por el aire (2,19
g, 47%). ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta_{H} = 3,86 (2H, s), 6,73
(1H, m), 6,95 (1H, m), 7,24 (2H, m), 7,47 (2H, m), 10,07 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
1-fluoro-4-hidroxi-tioxanten-9-ona
(1,66 g, 7,15 mmol) se disolvió en piridina seca (35 ml) y se enfrió
a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. Anhídrido tríflico (2,22 g, 7,87
mmol) se añadió gota a gota de la disolución agitada durante 5
minutos. La reacción se dejó reaccionar durante 4 horas a
temperatura ambiente y luego se vertió en agua (350 ml). La
solución lechosa se extrajo con DCM (3 x 200 ml), se combinaron los
orgánicos y se secaron sobre sulfato de magnesio. El disolvente se
eliminó en vacío y el sólido obtenido se purificó mediante
un tapón de sílice (acetato de etilo:hexano; 3:97) para dar el
compuesto del título como un sólido blanco esponjoso (2,55 g, 98%).
^{1}H-RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta_{H} = 3,86 (2H, s), 7,3-7,6 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
1-fluoro-9H-tioxanten-4-il-trifluorometano
sulfonato (1 g, 2,75 mmol), bis(pinacolato)diboro
(840 mg, 3,30 mmol), acetato de potasio de suelo (809 mg, 8,25 mmol)
se suspendieron en dioxano ml (7) y se desgasificaron (sonicación
durante 5 minutos luego saturado con N_{2}). PdCl_{2}dppf (0,112
mg, 0,138 mmol) y dppf (77 mg, 0,138 mmol) fueron añadidos y la
mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 24 horas bajo una
agitación vigorosa y atmósfera N_{2}. El disolvente se eliminó
en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (sílice, acetato de etilo:etanol, 9:1) para dar un aceite
que se utilizó sin purificación adicional (460 mg, 49%).
\vskip1.000000\baselineskip
2-cloro-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(3) (252 mg, 1,17 mmol),
2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9H-tioxante
(400 mg, 1,17 mmol), carbonato de potasio de suelo (239 mg, 2,34
mmol) se suspendieron en dioxano ml (7) y se desgasificaron
(sonicación durante 5 minutos luego saturada con N_{2}). Pd
(PPh_{3})_{4} (67 mg, 0,059 mmol) fueron añadidos y la
mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 24 horas bajo una
agitación vigorosa y una atmósfera N_{2}. El disolvente se eliminó
en vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en
columna (sílice, acetato de etilo:etanol, 9:1) para dar un sólido
blanco roto que se trituró en éter y dió el compuesto del título
como un sólido blanco (72,3 mg, 16%). ^{1}H-RMN
(300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 3,41 (4H,
t), 3,71 (4H, t) 5,50 (1H, d), 6,21 (1H, d);
7,25-7,35 (3H, m); 7,52-7,62 (3H,
m), m/z (LC-MS, ESP): 396 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
2-Tiantren-1-il-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(4) (140 mg, 0,354 mmol) se disolvió en tolueno (5 ml). Se añadió
reactivo de Lawesson (215 mg, 0,53 mmol) a la solución y la mezcla
se calentó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante la noche con
agitación. El tolueno se evaporó en vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (sílice, diclorometano)
para dar el compuesto deseado (18) como un sólido naranja oscuro
(27 mg, 18%), ^{1}H-RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta_{H} = 3,56 (4H, t,
J 5 Hz), 3,73 (4H, t, J 5 Hz), 7,83 (1H, d, J
2 Hz), 7,76 (1H, d, J 2 Hz); 7,30-7,80 (7H,
m). m/z (LC-MS, ESP): 412 (M^{+} +1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
2-Metoxitiofenol (9,9 ml, 81,29
mmol) fue añadido a una solución de KOH (18,24 g, 325,18 mmol) en
agua (80 ml) desgasificada durante 15 minutos. Ácido
2-Bromo-5-nitrobenzoico
(20,0 g, 81,29 mmol) y bronce cobre (258 mg, 4,06 mmol) fueron
añadidos a la mezcla de reacción, que se dejó a reflujo durante la
noche. La reacción se detuvo y la mezcla se filtró a través de una
almohadilla de celite y se lavó con NaOH 2M y luego agua (50 ml).
El filtrado se acidificó (pH 1) con HCl concentrado. El precipitado
formado se filtró y se secó durante la noche en una estufa de vacío
(50ºC) para dar el compuesto crudo del título (26,0 g) como un
sólido de color amarillo pálido. El producto fue utilizado sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-metoxi-fenilsulfanil)-5-nitro-ácido
benzoico (13,00 g, 42,58 mmol) fue suspendido en ácido
metanesulfónico (100 ml) y se calentó a 100ºC. La mezcla cruda se
vertió lentamente sobre hielo con una agitación enérgica y se
neutralizó luego con solución de amoníaco concentrado. El
precipitado se filtró y se lavó con agua. El sólido de color
amarillo/cal se secó al vacío a 50ºC para dar el compuesto del
título crudo que se utilizó sin ningún tipo de purificación
adicional (12 g, 98%). m/z (LC-MS, ESP), RT = 4,89
min, (M^{+}1) = 288.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión enfriada (0ºC) de
5-metoxi-2-nitro-tioxanteno-9-ona
(24,46 g, 85,13 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) en
atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota complejo borano THF
(170 ml, 1,0 M en THF). La mezcla se dejó calentar a temperatura
ambiente con agitación durante la noche. La mezcla de reacción se
enfrió (0ºC) y el exceso de borano se extinguió con acetona. Se
evaporó el disolvente en vacío. El residuo se purificó por
cromatografía flash (1:1, diclorometano/hexano) para dar el
compuesto del título (11,59 g, 50%) como un sólido amorfo de
color amarillo brillante. ^{1}HNMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta_{H}= 3,86 (3H, s), 4,03
(2H, s), 7,00 (2H, dd), 7,28 (1H, t), 7,73 (1H, d), 8,05 (1H, dd),
8,28 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
5-metoxi-2-nitro
9H-tioxanteno (11,59 g, 42,40 mmol) fue suspendido en acetato
de etilo (250 ml). SnCl_{2}.2 H_{2}0 (47,84 g, 212 mmol) fue
añadido y la solución de color amarillo claro se agitó a 50ºC
durante la noche. La reacción fue apagada con NaOH (2M) y luego se
extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Los orgánicos se lavaron
con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio
y los disolventes se eliminaron en vacío para dar el
compuesto del título (10,32 g, 100%) como un aceite viscoso de color
amarillo. El aceite se utilizó sin mayor purificación. ^{1}HNMR
(300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta_{H}= 3,83 (3H,
s), 3,67 (2H, s), 5,14 (2H, bs), 6,43 (1H, dd), 6,61 (1H, d), 6,89
(1H, d), 6,99 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,18 (1H, t), m/z
(LC-MS, ESP), RT = 3,88 min, (M^{+} 1) = 244.
\vskip1.000000\baselineskip
5-metoxi-9H-tioxanten-2-ilamina
(10,32 g, 41,09 mmol) y clorhidrato de piridina (49,0 g, 424 mmol)
se calentaron a 200ºC en atmósfera de nitrógeno durante 5 horas. La
mezcla negra de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y
se añadió agua (50 ml). La mezcla se neutraliza con NaOH (2M) a pH
7, a continuación, extrae con diclorometano (4 x 100 ml). Los
orgánicos se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre
MgSO_{4}) y se concentraron en vacío para dar un aceite
negro. Este aceite se purificó mediante cromatografía flash
(diclorometano) para dar el compuesto del título (7,78 g,
80%) como un aceite de color marrón oscuro que se utilizó sin
purificación adicional. ^{1}HNMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta_{H}= 3,61 (2H, s), 5,08
(2H, bs), 6,42 (1H, dd), 6,58 (1H, d), 6,69 (1H, d), 6,81 (1H, d),
6,95-7,06 (2H, m),, 9,88 (1H, bs), m/z
(LC-MS, ESP), RT = 3,23 min, (M^{+} 1) = 230.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
7-amino-9H-tixanten-4-ol
(7,77 g, 81,32 mmol) en THF (14 ml) se añadió gota a gota
di-terc-butil dicarbonato (17,74 mg,
0,49 mmol) en THF (4 ml). La reacción se agita a temperatura
ambiente y en atmósfera de nitrógeno. Al término de la reacción se
evaporó el disolvente. El residuo se recogió en metanol (50 ml), y
fue añadido hidróxido de sodio (4,06 g, 101,16 mmol). La mezcla de
color marrón oscuro se refluyó durante 20 minutos. Se evaporó el
disolvente en vacío y el aceite se recoge en agua, se extrajo
con acetato de etilo, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó en
vacío para dar el producto crudo. El aceite de color marrón
oscuro se purificó mediante cromatografía flash (diclorometano) para
dar el compuesto del título (4,2 g, 38%), como un sólido
amorfo de color crema. ^{1}HNMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta_{H}= 3,74 (2H, s), 6,74
(1H, d), 6,87 (1H, d), 7,04 (1H, t), 7,23-7,33 (2H,
m), 7,57 (1H, bs), 10,03 (1H, bs).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución enfriada (0ºC) de color dorado de
(5-hidroxi-9H-tioxanten-2-il)-ácido
carbámico éster terc-butilo (4,0 g, 12,14 mmol) en
piridina anhidra (8 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añadió
anhídrido trifluorometanesulfónico (2,36 ml, 13,35 mmol) gota a
gota. La solución giró a color anaranjado profundo con la adición
de anhídrido trifluorometanesulfónico. La reacción se dejó calentar
a la temperatura ambiente. Después de 10 minutos de agitación a
esta temperatura, la solución se vertió en el agua (20 ml). El
producto se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron
con salmuera saturada, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron en vacío para dar el compuesto del título (5,6
g, 100%) como un sólido de color naranja oscuro.
\vskip1.000000\baselineskip
[5-(9,9,5,5-tetrametil-(1,3,2)dioxaborolan-2-il)-9H-tioxanten-2-il]-ácido
carbámico éster terc-butilo
(5-Trifluorometanesulfonil-9H-tioxanten-2-il)-ácido
carbámico éster terc-butilo (3,31 g, 7,17 mmol),
bis(pinacolato)diboro (2,18 g, 8,6 mmol) y acetato de
potasio (2,11 g, 21,5 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml)
fueron desgasificados durante 15 minutos. A la suspensión amarilla
se añadió luego PdCl_{2}(dppf) (293 mg, 0,36 mmol) y dppf
(199 mg, 0,36 mmol). La mezcla de color rojo oscuro se calentó a
90ºC bajo una atmósfera de N_{2} durante 48 horas. La mezcla
cruda se purificó mediante cromatografía flash (diclorometano) para
dar aceite marrón viscoso (3,15 g), que fue utilizado sin
purificación adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9H-tioxanten-2-il]-ácido
carbámico éster terc-butilo (1,02 g, 2,32 mmol),
2-cloro-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(3) (0,60 g, 2,78 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,64 g, 4,64 mmol) se
disolvieron en 1,4-dioxano seco (ml). La mezcla se
desgasificó durante 15 minutos y luego se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (0,13 g, 0,12 mol). La mezcla de
color marrón oscuro se calentó a 90ºC en atmósfera de N_{2}
durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró en vacío y se
añadió agua (50 ml). El sólido marrón se filtró y se lavó con agua
(1,21 g, 88%). m/z (LC-MS, ESP), RT = 4,6 minutos,
(M^{+}1) = 493.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[5-(6-morfolina-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanten-2-il]-ácido
carbámico éster terc-butilo (19) (1,08 g, 2,19
mmol) en diclorometano (10 ml) se añadió ácido trifluoroacético (2
ml) y dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. El
disolvente se secó en vacío revelando un líquido viscoso de color
marrón oscuro. Se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio
(20 ml) a los residuos, que se dejó a agitar durante 20 minutos. El
precipitado marrón se filtró, se lavó con agua y se dejó secar en
la estufa de vacío durante la noche (0,77 g, 90%). ^{1}HNMR (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta_{H}= 3,40 (4H, t),
3,70 (4H, t),/3,77 (2H, s), 5,23 (2H, bs), 5,50 (1H, d), 6,17 (1H,
d), 6,44 (1H, dd), 6,65 (1H, d), 7,09 (1H, d), 7,35 (1H, t),
7,47-7,59 (2H, m), m/z (LC-MS, ESP),
RT = 3,51 minutos, (M^{+}1) = 392.
\vskip1.000000\baselineskip
(a) A un tubo de ensayo pequeño se añadió
2-(7-amino-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(20) (20 mg, 0,05 mmol), dimetilacetamida seca (0,5 ml),
trietilamina (0,01 ml, 0,08 mmol) y el ácido cloruro deseado (0,08
mmol) con agitación durante la noche. La reacción se purificó por
HPLC preparativa para dar los productos deseados, que se muestran a
continuación:
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(b) A un tubo de ensayo pequeño se añadió
2-(7-amino-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(20) (20 mg, 0,05 mmol), dimetilacetamida seca (0,5 ml),
trietilamina (8 \mul, 0,06 mmol) y cloruro de cloroacetilo (4
\mul, 0,06 mmol) con agitación durante la noche. La amina o tiol
apropiado (20 mg o 20 \mul) se añadió a continuación y se dejó
agitar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se
purificó por HPLC preparativa para dar los productos deseados, que
se muestran a continuación:
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(c) A un tubo de ensayo pequeño se añadió
2-(7-amino-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(20) (20 mg, 0,05 mmol), dimetilacetamida seco (0,5 ml),
trietilamina (8 \mul, 0,06 mmol) y 3-cloro
bromopropionil (5 \mul, 0,05 mmol) con agitación durante la
noche. La amina o tiol apropiado se añadió a continuación (20 mg o
20 \mul, sales de clorhidrato fueron liberados por la adición de
trietilamina) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante la
noche. La reacción se purificó por HPLC preparativa para dar los
productos deseados, que se muestran a continuación:
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\newpage
Ejemplo
10
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Ácido Tiosalicílico (20,0 g, 129,71 mmol) y
4-bromofenol (35,9 g, 207,53 mmol) se suspendieron
en H_{2}SO_{4} concentrado (200 ml) y se agitó durante 48
horas. La solución roja se vertió lentamente sobre el hielo (500
ml) con agitación vigorosa. El precipitado amarillo resultante se
filtró y se secó en una estufa de vacío (50ºC) para dar el
compuesto del título (24,23 g, 61%) como un sólido amorfo amarillo.
m/z (LC-MS, ESP), RT = 4,39 min,
(M^{-}-1) = 305-307.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión enfriada (0ºC) de
1-bromo-9-hidroxi-tioxanten-9-ona
(24,23 g, 78,88 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (40 ml) en
atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota complejo
borano-THF (237 ml, 1M en THF). La mezcla turbia se
dejó calentar a temperatura ambiente y se dejó agitando durante la
noche. La suspensión se disolvió gradualmente a medida que avanzaba
la reacción dando una solución de color amarillo. La mezcla de
reacción se enfrió (0ºC) y el exceso de borano se extinguió con
acetona. La solución amarilla se evaporó en vacío. El aceite
resultante se purificó por cromatografía flash (4:1, hexano/acetato
de etilo) para dar el compuesto del título (11,50 g, 50%). m/z
(LC-MS, ESP), RT = 4,84 min,
(M^{-}-1) = 291-293.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
1-bromo-9H-tioxanten-4-ol
(11,50 g, 39,22 mmol)) en piridina (7 ml) se añadió trietilamina
(8,15 ml, 58,83 mmol). A la solución se añadió gota a gota
di-terc-butil dicarbonato (9,41 g,
3,14 mmol) en piridina (4 ml). Después de 1 hora de agitación de la
mezcla de reacción cruda se vertió en el agua (100 ml) y se extrajo
con diclorometano (3 x 100 ml). Los orgánicos se lavaron con
salmuera sat. (50 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y el disolvente
se evaporó en vacío para dar el compuesto del título (10,40
g, el 67%) como un aceite claro viscoso. ^{1}HNMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta_{H}= 1,53 (9H, s), 4,09
(2H, s), 7,15-7,65 (6H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido carbónico éster
terc-butilo
1-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9H-tioxanten-9-il
éster (5,00 g, 12,71 mmol), acetato de potasio anhidro (3,74 g,
38,13 mmol),
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(352 mg, 0,64 mmol)) y bis(pinacolato)diboro (3,87 g,
15,25 mmol), se suspendieron en dioxano anhidro (8 ml) bajo
atmósfera de nitrógeno. La mezcla se desgasificó durante 10 minutos
y se añadió aducto de dicloro
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) diclorometano (514 mg, 0,64 mmol) a la mezcla. La reacción se
calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla
de reacción cruda se purificó mediante cromatografía flash
(diclorometano), para dar el compuesto del título (3,02 g) como un
aceite crudo de color marrón que se utilizó sin purificación
adicional.
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Ácido carbónico éster
terc-butilo
1-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9H-tioxanten-4-il
éster (3,00 g, 6,81 mmol),
2-cloro-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(1,22 g, 5,67 mmol) y carbonato de potasio (2,07 g, 14,98 mmol)
fueron suspendidos en dioxano anhidro (6 ml) en atmósfera de
nitrógeno. La solución fue desgasificada durante 15 minutos. A la
solución se añadió tetrakis(trifenilfosfino)paladio
(291 mg, 5% eq.). La mezcla se desgasificó durante otros 5 minutos.
La reacción se calentó a 90ºC en atmósfera de nitrógeno durante 24
horas. Se evaporó el disolvente en vacío, y la mezcla cruda
se purificó mediante cromatografía en columna (9:1, acetato de
etilo/etanol), para dar el compuesto del título (421 mg, 16%) como
un sólido amorfo amarillo claro. ^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d6): \delta_{H} = 3,33 (4H, t), 3,67 (4H,
t), 3,88 (2H, s), 5,45 (1H, d), 6,05 (1H, d), 6,87 (1H, d),
7,24-7,65 (5H, m), 10,62 (1H, bs), m/z
(LC-MS, ESP), RT = 3,96 min, (M^{+}1) = 394.
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(a) A una mezcla de
2-(9-hidroxi-9H-tioxanten-lil)-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(87) (20 mg, 0,05 mmol) y carbonato de potasio (16 mg, 0,11 mmol)
en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se añadió
dibromoetano (22 \mul, 0,25 mmol). Después de 4 horas la amina o
tiol apropiado (0,254 mmol, 5EQ) fue añadido a la solución, y los
compuestos aislados se muestran a continuación:
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(b)
2-(4-hidroxi-9H-tioxanten-lil)-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(87) (20 mg, 0,0508 mmol), carbonato de potasio (44 mg, 0,315 mmol)
y N, N-dimetilformamida (0,5 ml), se añadieron a 2,
3 o 4-clorhidrato de cloruro de picolil (0,25
mmol), respectivamente. Las reacciones se agitaron a temperatura
ambiente durante 2 horas. Las mezclas de reacción crudas se
presentaron para la purificación por HPLC preparativa sin ningún
tipo de estudio posterior, y los compuestos producidos se muestra a
continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
A una solución de ácido
2-tiosalicílico (39,32 g, 255 mmol) en ácido
sulfúrico concentrado (700 ml) se añadió
4-fluorofenol (32,0 g, 280 mmol). La solución roja
se agita entonces a temperatura ambiente durante 18 horas. Al
finalizar, la mezcla se vertió directamente en 4 litros de hielo
picado y el sólido rojo resultante se filtró, y luego se suspendió
en agua (1 L) y se trató con solución de amoníaco hasta pH 6 con lo
cual el precipitado se filtró de nuevo para dar el compuesto del
título como un sólido naranja (44,48 g, 70,8%) m/z
(LC-MS, ESP): 247 [M + H]^{+}, R/T = 3,99
mins.
\vskip1.000000\baselineskip
K_{2}CO_{3} (21,0 g, 150 mmol) se añadió a
una suspensión de
1-fluoro-4-hidroxi-tioxanten-9-ona
(18,47 g, 75,0 mmol) en metanol (100 ml), seguido por bencilbromuro
(16 mL, 75,0 mmol), que se añadió en corriente lenta a través de
una jeringa. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 90
minutos y luego se enfrió a temperatura ambiente antes de verterla
sobre hielo picado (0,5 L). El precipitado resultante se filtró y
se secó (P_{2}O_{5}) para dar el compuesto del título como un
sólido amarillo (16,7 g, 66,1%) m/z (LC-MS, ESP):
337 [M + H]^{+}, R/T = 5,22 mins.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 4-metoxibencil
amina (1,63 g, 11,89 mmol) en piridina seca (10 ml) se añadió
4-benziloxi-1-fluoro-tioxanten-9-ona
(1 g, 2,97 mmol) en una sola porción. La mezcla se calentó a
reflujo (140ºC) durante 18 horas. La suspensión naranja caliente
resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de ser
vertida en 100 ml de hielo picado. El precipitado se filtró y se
lavó con grandes cantidades de agua para dar el compuesto del título
como un sólido rojo/naranja (1,35 g, 89,6%). m/z
(LC-MS, ESP): 454 [M + H]^{+} R/T = 6,09
mins.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión refrigerada (0ºC) de
4-benciloxi-1-(4-metoxibenzilamino)-tioxanten-9-ona
(8,16 g, 18,00 mmol) en THF seco (150 ml) se añadió complejo
borano-THF (90 mmol, 90 ml 1M en THF) en una forma
gota a gota. La reacción se dejó entibiar poco a poco a temperatura
ambiente y se agitó por un período de 16 horas para dar una
solución de color amarillo homogéneo. La mezcla se enfrió entonces
(0ºC) y se diluyó poco a poco con acetona (150 ml) y luego se agitó
durante 60 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó
en vacío para dar un residuo crudo que se diluyó en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con una solución saturada de
NaHCO_{3}) (100 ml), se secó con MgSO_{4}, se filtró y se
concentró en vacío para dar el compuesto del título como un
aceite de leve color ámbar (7,90 g, 99,8%) m/z
(LC-MS, ESP): 438 [M + H]^{+}, R/T = 5,01
mins.
\vskip1.000000\baselineskip
(9-Benziloxi-9H-tioxanten-1-il)-(4-metoxi-bencil)-amina
(14,51 g, 33,00 mmol) se mezcló a fondo con clorhidrato de piridina
sólido (190 g, 165,00 mmol) antes de ser calentado a 150ºC y se
agitó a esta temperatura, por un período de 12 horas. Tras la
terminación de la reacción se enfrió ligeramente antes de ser
vertida en un cubilete de hielo/agua. El precipitado marrón fue
extraído por filtración y el filtrado, ajustado a pH 11 con
solución NH_{3}OH antes de ser extraído con CH_{2}Cl_{2} (3 x
100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x
100 ml) y salmuera (1 x 100 ml) y luego secados con MgSO_{4}, se
filtró y se concentró en vacío para dar el compuesto del
título como un aceite espeso de color marrón (7,50 g, 99,1%) m/z
(LC-MS, ESP): 229 [M + H]^{+}, R/T = 4,15
mins.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
1-amino-9H-tioxanten-4-ol
(7,57 g, 33,00 mmol) en THF seco (50 ml) se añadió
dicarbonato-butílico di-terciario
(20 g, 91,64 mmol) en una sola porción. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas antes de la adición de metanol
(50 mL) y NaOH sólido (10 g, 250 mmol). El lodo resultante se agita
a temperatura ambiente durante 1 hora antes de la adición de
H_{2}O (250 ml) y EtOAc (250 ml). El extracto orgánico fue
eliminado y el acuoso restante se extrajo adicionalmente con EtOAc
(2 x 50 ml). Los orgánicos combinados fueron secados con
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en vacío para dar
el compuesto del título un aceite de color ámbar oscuro (10,87 g,
92%) m/z (LC-MS, ESP): 328 [MH]^{-}, R/T =
4,73 mins.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(4-hidroxi-9H-tioxanten-1-il)-ácido
carbónico éster terc-butilo (10,05 g, 30,50 mmol)
enfriado (0ºC) en piridina seca (70 ml) se añadió anhídrido
trifluorometanesulfónico (8 ml, 48,77 mmol) en una corriente lenta
a través de la jeringa durante más de 10 minutos. La mezcla marrón
se agitó a 0ºC durante otros 30 minutos antes de la adición de agua
de una forma gota a gota. La mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100
ml), los extractos orgánicos combinados, secados con MgSO_{4}, se
filtró y se concentró en vacío para dar un aceite de color
marrón pálido. La purificación del residuo crudo se llevó a cabo por
cromatografía flash (SiO_{2}) utilizando Hexanos: EtOAc (4:1)
para dar un aceite de color ámbar suave que se purificó mediante
cromatografía flash (SiO_{2}) (Continuación Hexanos 3:1 - Hexanos:
EtOAc) para dar un aceite de color ámbar leve (9,42 g, 67,0%) m/z
(LC-MS, ESP): 460 [MH]^{-}, R/T = 5,52
mins.
\newpage
A una solución de trifluoro-ácido
metanosulfónico
1-terc-butoxicarbonilamino-9H-tioxanten-4-il
éster (3,05 g, 6,60 mmol) en dioxano seco (10 ml) se añadió
bis(pinacolato)diboro (2,0 g, 7,92 mmol) y acetato de
potasio anhidro (1,9 g, 19,80 mmol). La reacción se desgasificó
luego (sonicación durante 20 minutos, luego saturado con N_{2})
antes de la adición de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) aducto diclorometano (0,26 g). La mezcla de reacción se
desgasificó durante 20 minutos antes que un condensador de reflujo
se adjuntara a la vasija de reacción que se calentó a 100ºC y se
agitó vigorosamente durante 24 horas. La mezcla de reacción marrón
se vertió en una almohadilla de sílice preparado en hexanos y eluido
con CH_{2}Cl_{2}: Hexanos (1:1). El eluyente recogido se
concentró en vacío para dar compuesto del título de crudo
como aceite de color marrón oscuro que se utilizó sin purificación
adicional (2,90 g).
\vskip1.000000\baselineskip
[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-9H-tioxanten-1-il]-ácido
carbámico éster terc-butilo (2,90 g, 6,50 mmol) se
introdujo en una solución de
2-cloro-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(3) (1,4 g, 6,50 mmol) en dioxano anhidro (6 mL). K_{2}CO_{3}
pulverizado (2,01 g, 14,50 mmol) se añadió y la mezcla se
desgasificó (sonificación durante 20 minutos luego saturado con
N_{2}). A la solución desgasificada se añadió
Tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,39 g) antes de
desgasificar durante 20 minutos adicionales. Un condensador de
reflujo se adjuntó a los recipientes de reacción, que quedó
sumergido en un baño de aceite mantenido a 100ºC durante 14 horas
después de lo cual la mezcla dorada fue enfriada y diluida con EtOAc
(50 ml) y luego se lavó con agua (20 ml) y salmuera saturada (20
ml). El extracto orgánico se secó usando MgSO_{4}, se filtró y se
concentró en vacío para dar el compuesto del título como un
aceite de color marrón claro que se utilizó sin purificación
adicional. m/z (LC-MS, ESP): 493 [M +
H]^{+}, R/T =
4,41 mins.
4,41 mins.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[4-(6-morfolina-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-9H-tioxanten-1-il]-ácido
carbámico éster terc-butilo (3,25 g) en
CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). Se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas, cuando se
enfrió (0ºC) y se apagó mediante la adición gota a gota de
NaHCO_{3} saturado hasta que se logró pH 9. La mezcla se extrajo
luego usando CH_{2}Cl_{2} (3 x 20 ml), los extractos orgánicos
combinados fueron desecados (MgSO_{4}), se filtró y se concentró
en vacío para dar un semi-sólido cristalino
que se aplicó en una almohadilla de sílice fina y se eluyó con
EtOAc (100%) a EtOAc: MeOH (9:1). El eluyente se concentró en
vacío para dar el compuesto del título como un aceite de leve
color ámbar (1,46 g, 56,4% en tres pasos) m/z
(LC-MS, ESP): 393 [M + H]^{+}, R/T = 3,79
mins.
\vskip1.000000\baselineskip
(a) A una disolución agitada de
2-(1-amino-9H-tioxanten-9-il)-6-morfolina-4-il-piran-9-ona
(106) (39 mg, 0,1 mmol) en anhidro se añadieron
N,N-dimetilformamida (1 ml), N-etildiisopropilamina
(0,4 ml, 2,31 mmol) y
0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniumhexafluorofosfato
(50 mg, 1,3 mmol). El ácido carboxílico adecuado (0,1 mmol) se
añadió entonces y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
la noche. El compuesto se purificó por HPLC preparativa para dar los
compuestos deseados, que se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) A una solución de
2-(1-amino-9H-tioxanten-4-il)-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(106) (25 mg, 0,06 mmol) y piridina (0,5 mmol) en CH_{2}Cl_{2}
(1 mL) se añadió cloruro de sulfonilo adecuado (0,2 mmol) en una
sola porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla de reacción resultante se purificó por HPLC
preparativa para dar los compuestos deseados, que se muestran a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplo
12
2-Metoxitiofenol (2,8 g, 20
mmol) se añadó a una solución de hidróxido de potasio (4,6 g, 80
mmol) en agua (50 ml) y la mezcla se desgasificó durante 15
minutos. Se añadió ácido 2-Iodofenilacético (5,24 g,
20 mmol) y de bronce cobre (64 mg, 1 mmol) a la mezcla de reacción,
que se refluyó durante la noche. La solución se enfrió, se filtró y
el precipitado se lavó con agua (50 ml). El filtrado se acidificó
con HCl concentrado (pH 1), se extrajo con diclorometano (3 x 100
ml). Los orgánicos se combinaron, se extrajeron con salmuera
saturada, se secaron sobre sulfato sódico y se evaporaron en
vacío para dar el compuesto del título como un aceite de color
marrón pálido, que se solidificó durante la noche. El compuesto se
utilizó sin ningún tipo de purificación adicional (5,10 g,
93%).
\vskip1.000000\baselineskip
[2-(2-metoxi-fenilsulfanil)-fenil]-ácido
acético (5,40 g, 20 mmol) fue disuelto en ácido metanosulfónico (50
ml) y la mezcla se calentó durante 2 horas a 90ºC bajo agitación y
una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se vertió sobre el hielo con agitación. El
precipitado negro se filtró y se secó durante la noche en una
estufa de vacío (50ºC). El compuesto se utilizó sin ningún tipo de
purificación adicional (4,60 g, 91%).
\vskip1.000000\baselineskip
6-metoxi-11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona
(1,54 g, 6 mmol) y clorhidrato de piridina (10 g) se calentó
durante 2 horas a 200ºC con agitación y atmósfera N_{2}. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente y luego triturado en agua
(200 ml). El precipitado de color verde pálido se filtró y se secó
durante la noche en una estufa de vacío (50ºC) (1,40 g, 96%).
^{1}HNMR (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta_{H}=
4,20 (2H, s), 7,05-7,69 (7H, m), 10,56 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
6-hidroxi-11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona
(242 mg, 1 mmol) se disolvió en piridina seca (5 ml) y anhídrido
trifluorometanesufónico (0,17 ml, 1 mmol) se añadió gota a gota a la
disolución agitada a 0ºC en atmósfera N_{2}. La mezcla de
reacción se dejó reaccionar durante 4 horas y luego se vertió en
agua (50 ml). Los orgánicos se extrajeron con diclorometano (3 x 50
ml), se lavaron con HCl 0,2 N, se secaron sobre sulfato de magnesio
y se evaporaron en vacuo para dar un sólido de color marrón oscuro.
Este sólido se purificó mediante cromatografía en columna
(diclorometano/hexano, 3:7, Rf = 0,15) para dar el compuesto del
título como un sólido marrón pálido (0,37 g, 100%). ^{1}HNMR (300
MHz, DMSO-d_{6}): \delta_{H}= 3,70 (2H, s),
7,31-7,8 (7H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Trifluoro-ácido metanosulfónico
11-oxo-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-4-il
éster (0,374 g, 1 mmol), bis(pinacolato)diboro (305
mg, 1,2 mmol) y acetato de potasio (294 mg, 3 mmol) se disolvieron
en 1,4-dioxano (5 mL) y la mezcla se desgasificó
durante 5 min. Pd (dppf) Cl_{2} (40 mg, 0,05 mmol) y dppf (28 mg,
0,05 mmol) se añadieron a la cuba, y los reactivos se calentaron a
100ºC en atmósfera de nitrógeno con agitación durante 12 horas. La
mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía flash
(diclorometano/hexano, 1:4) y el residuo negro fue utilizado sin
purificación adicional (0,35 g).
\vskip1.000000\baselineskip
2-cloro-6-morfolina-4-il-piran-9-ona
(3) (215 mg, 1 mmol),
6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona
(352 mg, 1 mmol), carbonato de potasio de suelo (276 mg, 2 mmol), se
suspendieron en 1,4-dioxano (10 ml) y se
desgasificaron durante 5 minutos. Pd (PPh_{3})_{4} (57
mg, 0,05 mmol) se añadió y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC
durante 4 horas en una agitación vigorosa y una atmósfera N_{2}.
El disolvente se eliminó en vacuo y el residuo fue suspendido en
agua (100 ml). Los orgánicos se extrajeron con diclorometano (3 x
100 ml), se combinaron, se lavaron con salmuera saturada y se
secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó en vacuo y
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (sílice,
acetato de etilo:etanol, 9:1) para dar el compuesto del título como
un sólido marrón pálido (0,12 g, 29%). ^{1}HNMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta_{H}= 3,40 (4H, t), 3,70
(4H, t), 4,43 (2H, s), 5,55 (1H, d), 6,29 (1H, d),
7,25-7,55 (5H, m), 7,78-7,81 (1H,
m), 8,20-8,22 (1H, m), m/z (LC-MS,
ESP), RT = 4,12 min, (M^{+}1) = 406.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Hidrato de hidrazina (4 ml) e hidróxido de
potasio (2,72 g, 48 mmol) fue añadido a
6-metoxi-11H-dibenzo[b,f]tiepin-10-ona
(4,10 g, 16 mmol) en glicol de etileno (20 ml) y la mezcla de
reacción se calentó a 175ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción
se enfrió a temperatura ambiente y se añadió agua (100 ml). La
solución blanca se extrajo con éter (3 x 200 ml), los orgánicos se
combinaron, se lavaron con agua (100 ml), salmuera (100 ml) y se
secaron sobre sulfato de magnesio. Se eliminó el disolvente en vacío
para dar un aceite que se solidifica en posición para dar un sólido
marrón que se utilizó sin ningún tipo de purificación adicional
(2,45 g, 63%).
\vskip1.000000\baselineskip
4-metoxi-10,11-dihidro-dibenzo[b,f]tiepina
(2,42 g, 10 mmol) y clorhidrato de piridina (15 g) se calentaron
con agitación a 180ºC durante una hora. Se añadió agua (100 ml) a la
mezcla de reacción y los orgánicos se extrajeron con acetato de
etilo (3 x 100 ml). Los orgánicos se combinaron y se lavaron con HCl
2N (50 ml), salmuera (50 ml), y se secaron sobre sulfato de
magnesio. El disolvente se eliminó en vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (1:9,
diclorometano:hexano) para dar el compuesto deseado como un sólido
blanco (1,55 g, 68%). ^{1}HNMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta_{H}=
3,13-3,23 (4H, m), 6,70 (2H, t),
6,97-7,15 (4H, m), 7,38 (1H, s) 9,78 (1H, s); m/z
(LC-MS, ESP), RT = 4,59 min, (M^{+}1) = 229.
\vskip1.000000\baselineskip
10,11-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-4-ol
(1,26 g, 5,5 mmol) se disolvió en piridina seca (5 ml) y anhídrido
trifluorometanesufonico (1,12 ml, 6,6 mmol) se añadió gota a gota a
la disolución agitada a 0ºC en atmósfera N_{2}. La mezcla de
reacción se dejó reaccionar durante 4 horas y luego se vertió en
agua (100 ml). El orgánico se extrajo con diclorometano (3 x 50
ml), se lavó con HCl 0,2 N, se secó sobre sulfato de magnesio y se
evaporó en vacuo para dar un sólido de color marrón oscuro. Este
sólido se purificó mediante cromatografía flash (diclorometano)
para dar un aceite (1,1 g, 56%). ^{1}HNMR (300 MHz,
DMSO-d_{6}): \delta_{H}=
3,25-3,29 (2H, m), 3,37-3,41 (2H,
m), 7,12-7,17 (1H, m), 7,21-7,31
(3H, m), 7,38-7,41 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Trifluoro-ácido metanosulfónico
10,11-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-4-il
éster (1,08 g, 3 mmol), bis(pinacolato)diboro (914 mg,
3,6 mmol) y acetato de potasio (883 mg, 9 mmol) se disolvieron en
1,4-dioxano (10 mL) y la mezcla se desgasificó
durante 5 minutos. Pd(dppf)Cl_{2} (121 mg, 0,15
mmol) y dppf (83 mg, 0,15 mmol) se añadieron a la cuba, y los
reactivos se calentaron a 100ºC en atmósfera de nitrógeno con
agitación durante 12 horas. La mezcla de reacción se purificó
mediante cromatografía flash (diclorometano) y el residuo negro fue
utilizado sin purificación adicional (0,87 g).
\vskip1.000000\baselineskip
2-cloro-6-morfolina-9-il-piran-9-ona
(3) (1,12 g, 5,2 mmol),
2-(10,11-dihidro-dibenzo[b,f]tiepin-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(880 mg, 2,6 mmol), carbonato de potasio baja (720 mg, 5,2 mmol), se
suspendieron en 1,4-dioxano (10 ml) y se
desgasificaron durante 5 minutos. Se añadió
bis(tri-t-butilfosfina)paladio
(66 mg, 0,13 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC
durante 4 horas en una agitación vigorosa y una atmósfera N_{2}.
El disolvente se eliminó en vacuo y el residuo fue suspendido en
agua (100 ml). El orgánico se extrajo con diclorometano (3 x 100
ml), se combinó, se lavó con salmuera saturada y se secó sobre
sulfato de sodio. El disolvente se eliminó en vacuo y el residuo se
purificó mediante cromatografía en columna (sílice, acetato de
etilo:etanol, 9:1) para dar un sólido color marrón claro (50 mg,
5%). ^{1}HNMR (300 MHz, DMSO-d_{6}):
\delta_{H}= 3,24-3,32 (6H, m), 3,44 (2H, t),
3,66 (4H, t), 5,50 (1H, d), 6,10 (1H, d), 7,08-7,51
(7H, m), m/z (LC-MS, ESP), RT = 4,48 min,
(M^{+}1) = 392.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
A una solución de
3-fenilamino-fenol (5 g, 26,99 mmol)
en 1,2-diclorobenceno (50 ml) se añadió S_{8} de
azufre (1,82 g, 56,76 mmol) en una sola porción y yodo (0,1 g, 0,39
mmol), que fue añadido en tres porciones durante 10 minutos. Un
refrigerante de reflujo se adjuntó a la vasija de reacción, que se
calentó a 185ºC bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó
a esta temperatura durante 4 horas y luego se dejó enfriar a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró para eliminar
un precipitado negro y el filtrado se diluyó con Et_{2}O (100 ml)
y se lavó con agua (2 x 100 ml). La capa orgánica se separó y los
disolventes volátiles se eliminaron para obtener un aceite de color
verde oscuro que se purificó mediante cromatografía de columna
flash (SiO_{2}) (Hexanos Continuación 8:1-Hexanos:
EtOAc) para dar un sólido amarillo pálido (2,38 g, 40,96%) m/z
(LC-MS, ESP) 216 [M + H]^{+}, R/T = 4,12
mins.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
10H-fenotiazin-4-ol (0,77 g,
3,58 mmol) en piridina anhidra (10 ml) se añadió
dicarbonato-butílico di-terciario
(3,12 g, 14,31 mmol) en una sola porción. La solución se calentó a
80ºC y se agitó bajo atmósfera de nitrógeno durante 60 minutos
antes de dejarlo enfriar a temperatura ambiente y se trató con agua
(20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se
lavaron con agua (20 ml), se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y
se concentraron en vacío para dar un aceite de color ámbar.
El residuo crudo fue tratado con MeOH (15 ml) y NaOH sólido (0,65 g,
16,25 mmol). La mezcla se calentó a 80ºC durante 60 minutos, se
enfrió a temperatura ambiente y se neutralizó a pH 7 con una
solución de HCl 1M. La suspensión resultante se filtró y se secó
para dar el compuesto del título como un sólido beige (1,13 g, 100%)
que se utilizó sin purificación adicional. m/z
(LC-MS, ESP): 315
[M-H]^{-}, R/T de 4,72 mins.
\vskip1.000000\baselineskip
Anhídrido trifluorometanesulfónico (2,95 ml,
17,09 mmol) se añadió gota a gota durante 10 minutos a una
disolución agitada refrigerada (0ºC) de
4-hidroxi-fenotiazina-10-carboxílico-éster
terc-butilo (3,60 g, 11,41 mmol) en piridina (40
ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora antes de la
adición de agua (80 ml). La mezcla se extrajo mediante EtOAc (2 x
60 ml). Los extractos orgánicos fueron secados con MgSO_{4},
filtrados y concentrados en vacío para dar un aceite de color
marrón oscuro. El residuo crudo se purifica por cromatografía flash
(SiO_{2}) (4:1-Hexanos: EtOAc) para obtener un
aceite de color amarillo (5,02 g, 98,24%) m/z
(LC-MS, ESP): 348 [M +
H-BOC]^{+}, R/T = 5,61 mins.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de ácido
4-trifluorometanesulfoniloxifenotiazina-10-carboxílico-éster
terc-butilo (3,0 g, 6,7 mmol) en dioxano anhidro
(10 ml) se añadió bis(pinacolato)diboro (2,05 g, 8,06
mmol) y acetato de potasio (1,96 g, 20,01 mmol). La reacción fue
luego desgasificada (sonicación durante 20 minutos y luego saturada
con N_{2}) antes de la adición de aducto de
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio
(II) diclorometano (0,27 g, 0,33 mmol). La mezcla de reacción fue
desgasificada durante otros 20 minutos antes de adjuntar un
condensador de reflujo a la vasija de reacción que se calentó a 90ºC
y se agitó vigorosamente durante 72 horas. La mezcla de reacción de
color marrón oscuro deja enfriar entonces a temperatura ambiente
antes de aplicar una plataforma de silicio gruesa preparada en
hexanos y eluida con hexanos: CH_{2}Cl_{2}-(2:1). El eluyente
se concentró en vacío para dar un aceite de color marrón
oscuro (2,85 g, 100%) que se utilizó para la siguiente
transformación sin mayor purificación. m/z (LC-MS,
ESP): 326 [M + H-BOC]^{+}, R/T = 5,86
mins.
\vskip1.000000\baselineskip
Carbonato potásico en polvo (2,03 g, 14,68 mmol)
y
2-cloro-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(1,44 g, 6,70 mmol) se añadieron a una disolución agitada de ácido
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenotiazina-10-carboxílico-éster
terc-butilo (2,85 g, 6,70 mmol) en dioxano anhidro
(20 ml) y la mezcla se desgasificó (sonicación durante 20 minutos
después saturada con N_{2}) a fondo. A continuación se añadió
Tetrakis(trifenilfosfina)paladio en una sola porción
y la mezcla se desgasificó (sonicación durante 20 minutos y luego
saturada con N_{2}) una vez más antes que se adjunte un
condensador de reflujo y la mezcla se calentó a 100ºC en una
atmósfera de nitrógeno durante 20 horas. Se añadió agua (30 ml) y
se extrajo la mezcla con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos
fueron secados con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en
vacío para obtener un sólido cristalino color marrón oscuro,
(3,21 g, 100%) que fue tomado sin mayor purificación. m/z
(LC-MS, ESP): 479 [M + H]^{4}, R/T = 4,55
mins.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de ácido
4-(6-morfolina-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-fenotiazina-10-carboxílico-éster
terc-butilo (3,65 g, 7,63 mmol), en
CH_{2}Cl_{2} (30 ml) se añadió ácido trifluoroacético en una
sola porción. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20
horas después de lo cual la reacción se concentró en vacío
para dar un jarabe espeso que se basificó forma gota a gota con
NaHCO_{3} saturado (40 ml). La mezcla de color verde oscuro se
agitó entonces a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se
filtró y el filtrante fue retenido, se lavó con agua y se secó para
dar el compuesto del título como un sólido de color verde oscuro
(2,89 g, 83,74% en 3 pasos) m/z (LC-MS, ESP): 479 [M
+ H]^{+}, R/T = 4,05 mins.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
T-butilo de litio (1,7 M en
hexano, 55,1 ml, 93,6 mmol) se añadió gota a gota a una disolución
agitada de tiantrene (16,9 g, 78 mmol) en THF seco (250 ml) a -78ºC
durante 30 minutos en atmósfera inerte (N_{2}). La mezcla de
reacción se dejó a temperatura ambiente y la solución rojiza
resultante se dejó en agitación durante 24 horas. La mezcla se
enfrió hasta -78ºC y se burbujeó dióxido de carbono (a partir de
gránulos de hielo seco y secado al pasar sobre algunos tamices A4
activados) en la solución durante 1 hora. La reacción se calentó de
nuevo a temperatura ambiente con emisiones de CO_{2} todavía
burbujeante a través de la misma durante una hora. A continuación
se añadió agua (10 ml) con cuidado a la solución y el pH fue
ajustado a 1 (papel de pH) con HCl 2N. El disolvente se eliminó en
el vacío y el sólido amarillo formado se filtró y se secó durante
la noche en desecadores de vacío. El sólido fue recristalizado a
partir de metanol para dar el producto deseado como un sólido
cristalino de color amarillo pálido (11,9 g, 59%). ^{1}HNMR (300
MHz, CDCl_{3}): \delta_{H} = 7,25 (3H, m), 7,50 (4H, m). m/z
(LC-MS, ESP): RT = 4,53 min,
(M^{-}-1) = 259.
\vskip1.000000\baselineskip
Litio de metilo (1,6 M en éter, 57 ml, 90 mmol)
se añadió gota a gota a una disolución agitada de
tiantren-1-carboxílico (11,71 g, 45
mmol) en tetrahidrofurano seco (200 ml) a -78ºC durante 30 minutos
bajo una atmósfera inerte (N_{2}). La mezcla de reacción dejó a
temperatura ambiente y (suspensión actual blanca muy gruesa) se dejó
en agitación durante 4 horas. A continuación se añadió agua (10 ml)
con cuidado a la solución y el pH fue ajustado a 1 (papel de pH)
con HCl 2N. El disolvente se eliminó en vacío y el sólido
amarillo formado se filtró y se secó durante la noche en
desecadores de vacío. El sólido se purificó por cromatografía en
columna (acetato de etilo/hexano, 1:9) y se recristalizado a partir
de etanol para dar el producto deseado (6,58 g, 57%). ^{1}HNMR
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H} = 2,65 (3H, s), 7,26 (3H, m),
7,47 (2H, m), 7,62 (2H, d). m/z (LC-MS, ESP) RT =
4,95 min; (M^{+} + 1) = 259.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de CS_{2} (1,55 ml, 25,5 mmol) y
1-tiantren-1-il-etanona
(6,59 g, 25,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se añadió gota
a gota a una solución de t-butóxido de potasio (5,73
g, 51 mmol) en seco tetrahidrofurano (50 ml) bajo N_{2} a 0ºC. Se
observó una coloración roja y la formación de un precipitado. La
mezcla se dejó con agitación vigorosa durante el fin de semana y
luego se vertió sobre agua (200 ml) y se extrajo con éter (3 x 100
ml). La parte acuosa se acidificó con 2N H_{2}SO_{4} a un pH de
1 (papel de pH Whatmann) y el extracto con éter (3 x 100 ml). La
parte orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y el disolvente se
evaporó en vacío para dar el producto deseado como una
resina de color naranja oscuro (5,00 g, 59%). m/z
(LC-MS, ESP), RT = 5,11,
(M^{-}-1) = 333.
\vskip1.000000\baselineskip
Tetrabutilamonio sulfato de hidrógeno (5,1 g, 15
mmol) e hidróxido de sodio (1,2 g, 30 mmol) fueron disueltos en
agua (50 ml). Una solución de ácido
3-oxo-3-tiantren-1-il-ditiopropiónico
(5,02 g, 15 mmol) en diclorometano (50 ml) se añadió a la solución
en una parte y se agitó vigorosamente durante 30 minutos. La capa
acuosa se retiró y se añadió yodoetano (4 ml) a la solución de
diclorometano que se agitó entonces durante 1 hr. El disolvente se
eliminó en vacío y el residuo se llevó a agua (200 ml). Los
orgánicos se extrajeron con éter (3 x 100 ml), se secaron sobre
sulfato de magnesio y se evaporaron en el vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo:hexano, 1:4)
para dar el compuesto deseado como un sólido de color amarillo
brillante (9,00 g, 73%). ^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{H} = 1,43 (3H, t), 3,33 (3H, q), 6,57 (1H, s), 7,26
(3H, m), 7,51 (3H, m), 7,60 (1H, m), 15,09 (1H, s); m/z
(LC-MS, ESP), RT = 6,50 min,
(M^{-}-1) = 361.
Morfolina (0,96 ml, 11 mmol) fue añadida a una
solución de ácido
3-oxo-3-tiantren-1-il-ditiopropiónico
éster etílico (3,99 g, 11 mmol) en etanol (20 ml). La reacción se
colocó a reflujo durante 8 horas y luego se enfrió a temperatura
ambiente. El precipitado formado se filtró y se secó para dar el
producto deseado como un sólido de color naranja brillante (3,50 g,
82%). m/z (LC-MS, ESP), RT = 4,81 y 5,33 min mismo
(M+1) = 388
3-morfolina-4-il-1-tiantren-1-il-3-tioxo-propan-1-ona
(3,49 g, 9 mmol), yodoetano (0,8 ml, 10 mmol), carbonato de potasio
molido (1,38 g, 10 mmol), se suspendieron en acetona (20 ml) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. El disolvente se
eliminó en el vacío y el residuo se llevó a agua (50 ml). Los
orgánicos se extrajeron con diclorometano (3 x 100 ml), se secaron
sobre sulfato de magnesio y se evaporaron en vacío. El
producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna
(acetato de etilo/hexano) para obtener el producto deseado como un
sólido amarillo (2,26 G, 60%). ^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta_{H}= 1,34 (3H, t), 2,96 (2H, q), 3,73 (4H, m), 3,84 (4H,
m), 7,21 (3H, m), 7,47 (4H, m), m/z (LC-MS, ESP), RT
= 5,01 min, (M^{+}1) = 416.
Una suspensión de polvo de zinc activado (0,65
g, 10 mmol), bromoacetato de etilo (0,56 ml, 5 mmol) y algunos
pocos cristales de yodo en tetrahidrofurano seco (20 ml) se calentó
a 50ºC durante una hora con agitación bajo una atmósfera N_{2}.
Una solución de
3-etilsulfanil-3-morfolina-4-il-1-tiantren-1-il-propenona
(1,04 g, 2,5 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) se añadió gota
a gota, con agitación y la mezcla se calentó a reflujo durante 12
horas bajo atmósfera N_{2}. La mezcla se vertió sobre
H_{2}SO_{4} enfriado en hielo diluido 3% (50 ml), la capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), los extractos
combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y el disolvente se
evaporó en el vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna (acetato de etilo/hexano) para obtener el producto deseado
(0,35 g, 35%). ^{1}HNMR (300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}=
3,45 (4H, t), 3,85 (4H, t), 5,35 (1H, d), 6,29 (1H, d), 7,26 (3H,
m), 7,50 (3H, m), 7,61 (1H, m), m/z (LC-MS, ESP),
RT = 4,50 min, (M^{+}+1) = 396.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
Ácido clorosulfónico (100 ml, 1,5 mol) fue
añadido al ácido 4-fluorobenzoico (43 g, 0,307 mol)
con agitación. La mezcla transparente de color amarillo oscuro se
calentó a 150ºC durante 24 horas. La solución amarilla se enfrió de
nuevo a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo con agitación
vigorosa. El precipitado blanco se filtró y se prensó para secarlo.
El sólido se secó durante la noche en un desecador al vacío y sobre
sílice activado (54,65 g, 75%). MP: 116-117ºC; m/z
(LC-MS, ESP), RT = 4,03 min,
(M^{-}-1) = 237-239 (relación
1:3).
Sulfito de sodio (130 g, 1,034 mol) se agregó
lentamente a una solución de ácido
3-clorosulfonil-4-fluoro-benzoico
(49,39 g, 0,207 mol) en agua (150 ml) a 0ºC con una agitación
vigorosa.
Después de que se completó la adición, la
reacción se calentó de nuevo a temperatura ambiente durante 1 hora
y el pH de la solución se mantuvo en torno a pH 6-7
con solución de hidróxido sódico 2N. La suspensión de color blanco
lechoso se filtró y el sólido se lavó con solución de hidróxido
sódico 2N (150 ml) y agua (100 ml). El filtrado se enfrió en un
baño de hielo y se añadió HCl concentrado hasta que ya no se formó
precipitado (pH<1). El precipitado blanco se filtró, se presionó
para secarlo y se dejó en un desecador al vacío durante la noche y
sobre sílice activo (27,92 g, 66%). m/z (LC-MS,
ESP), RT = 0,98 min, (M^{-}-1) = 203.
2-Bromobenzenetiol (25 g, 132
mmol) se añadió a una solución de ácido
4-fluoro-3-sulfino-benzoico
(13,5 g, 66 mmol) y gránulos de NaOH (11 g, 264 mmol) en agua (30
ml). La mezcla de amarillo entonces se desgasificó durante 10
minutos y luego se calentó a 140ºC durante 48 horas. La reacción se
enfrió a 0ºC y se acidificó a pH 4-5 (papel de pH)
con HCl concentrado. El precipitado formado se filtró, se lavó con
hexano y se secó en un desecador de vacío sobre sílice activada
durante la noche (20,69 g, 84%). m/z (LC-MS, ESP),
RT = 3,67 min, (M^{-}-1) = 373.
Ácido
4-(2-bromo-fenilsulfanil)-3-sulfino-benzoico
(14 g, 38 mmol) se añadió lentamente a una disolución agitada de
ácido metanosulfónico (160 ml). La solución morada se calentó a 60ºC
durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
vertió en hielo (300 ml) donde apareció un precipitado blanco roto.
El sólido se filtró y se lavó con agua (100 ml) y se secó en un
desecador de vacío sobre sílice activado (9,48 g, 73%). ^{1}HNMR
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta_{H}= 7,29 (1H, t), 7,59 (1H, dd),
7,70 (1H, dd), 7,74 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 8,03 (1H, d), M/z
(LC-MS, ESP), RT = 4,99 min,
(M^{-}-1) = 339.
A
6-bromo-tiantreno-2-carboxílico
(9 g, 28 mmol) en metanol (180 ml) se añadió lentamente
H_{2}SO_{4} concentrado (5 ml). La suspensión de color blanco
lechoso se calentó a 80ºC hasta que todos los sólidos pasaron a la
solución (2 horas). La suspensión se concentró en vacío. Se añadió
agua (100 ml) y los orgánicos fueron extraídos con diclorometano (3
x 70 ml), se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporó en vacío,
produciendo un sólido amarillo. (4,48 g, 45%). ^{1}HNMR (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta_{H}= 3,94 (3H, s), 7,13 (1H, t), 7,44 (1H,
dd), 7,54 (1H, dd), 7,61 (1H, d), 7,93 (1H, dd), 8,13 (1H, d).
6-bromo-tiantren-2-ácido
carboxílico metil éster (1 g, 2,8 mmol),
bis(pinacolato)diboro (0,86 g, 3,4 mmol) y acetato de
potasio (0,12 g, 0,14 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml),
se desgasificaron durante 15 minutos. A la suspensión amarilla se
añadió luego PdCl_{2}(dppf) (78 mg, 0,14 mmol) y dppf (0,83
g, 8,5 mmol). La mezcla de color rojo oscuro se calentó a 90ºC bajo
una atmósfera de N_{2} durante 48 horas. La mezcla cruda se
purificó mediante cromatografía flash (diclorometano) para dar
aceite marrón viscoso (1,13 g), que fue utilizado sin purificación
adicional.
6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-tiantren-2-ácido
carboxílico metil éster (1,1 g, 2,83 mmol),
2-cloro-6-morfolina-4-il-piran-4-ona
(0,73 g, 3,4 mmol) y K_{2}CO_{3} (0,8 g, 5,66 mmol) se
disolvieron en 1,4-dioxano seco (7 ml). La mezcla
se desgasificó durante 15 minutos y
Pd(PPh_{3})_{4} (0,16 g, 5% mol) se añadió a
continuación. La mezcla de color marrón oscuro se calentó a 90ºC en
atmósfera de N_{2} durante 24 horas. La mezcla de reacción se
concentró en vacío y se añadió agua (100 ml). El sólido marrón se
filtró y se lavó con agua (1,23 g, 96%). m/z (LC-MS,
ESP), RT = 4,49 min, (M^{+}+1) = 454.
6-(6-morfolina-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-tiantren-2-ácido
carboxílico metil éster (1,1 g, 2,43 mmol)) y gránulos de NaOH (97
mg, 2,43 mmol) se disuelven en metanol (40 ml). La suspensión marrón
se calentó a 80ºC en N_{2} durante 24 horas. El disolvente se
eliminó en el vacío y el residuo se trituró con éter dietílico. El
producto fue recogido por filtra-
ción en forma de polvo fino de color marrón oscuro (1,11 g, 99%). m/z (LC-MS, ESP), RT = 3,90 min, (M^{-}-1) = 438.
ción en forma de polvo fino de color marrón oscuro (1,11 g, 99%). m/z (LC-MS, ESP), RT = 3,90 min, (M^{-}-1) = 438.
6-(6-morfolina-4-il-4-oxo-4H-piran-2-il)-tiantren-2-carboxilato
de sal de sodio (138) (20 mg, 0,04 mmol), HB-TU (18
mg, 0,05 mmol), di-isopropiletilamina (9 \mul,
0,05 mmol), la amina apropiada (0,04 mmol), y dimetilacetamida seca
(0,5 ml). La mezcla de color marrón oscuro se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas y luego se purificó por HPLC preparativa
para dar los productos deseados, que se muestran a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A fin de evaluar la acción inhibidora de los
compuestos contra la ATM in vitro, se utilizó el siguiente
ensayo para determinar los valores IC_{50}.
La proteína ATM se inmunoprecipitó a partir de
extracto nuclear de células HeLa utilizando conejo policlonal
anti-suero elevado al terminal C 500 residuos
aminoácidos de la proteína ATM humana. La inmunoprecipitación se
realizó según la metodología descrita por Banin, S. et al.
(1998). 10 \mul de ATM inmunoprecipitada en Buffer C (50 mM
Hepes, pH 7,4, 6 mM MgCl_{2}, 150 mM NaCl, 0,1 mM ortovanadato de
sodio, 4 mM MnCl2, 0,1 mM ditiotreitol, 10% de glicerol) se añadió
a 32,5 \mul de tampón C conteniendo 1 \mug de sustrato ATM
GSTp53N66 en placas de polipropileno de 96 pocillos con fondo en
forma de V. El sustrato GSTp53N66 es el residuo de aminoácidos 66
amino terminal de la p53 humana de tipo salvaje fundida a la
glutatión S-transferasa. La ATM fosforila p53 en el
residuo de serina 15 (Banin, S. et al. (1998)). Diferentes
concentraciones de inhibidor se añadieron entonces. Todos los
compuestos se diluyeron en DMSO para obtener una concentración final
de ensayo de entre 100 \muM y 1 nm, con DMSO estando en una
concentración final de 1%. Después de 10 minutos de incubación a
37ºC, las reacciones fueron iniciadas por la adición de 5 \mul de
500 \muM Na-ATP. Después de 1 hora con agitación
a 37ºC, 150 \mul de tampón fosfato salino (PBS), se añadieron a la
reacción y la placa se centrifugó a 1500 rpm durante 10 minutos. 5
\mul de la reacción se transfirieron entonces a una placa de 96
pocillos blanca y opaca que contiene 45 \mul de PBS para permitir
que el sustrato GSTp53N66 se una a los pocillos de la placa. La
placa fue cubierta y se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora
con agitación antes de desechar el contenido. Los pocillos de la
placa se lavaron dos veces con la adición de PBS antes de la
adición de 3% (w/v) de albúmina sérica bovina (BSA) en PBS. La placa
se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora con agitación antes
de desechar el contenido y lavar dos veces con PBS. Se añadió a los
pocillos, 50 \mul de una dilución de 1:10.000 anticuerpo
Fosfoserina primaria-15 (tecnología de señalización
de la célula, #9284L) en 3% de BSA/PBS se añadió para detectar la
producción de la fosforilación del residuo serina 15 de p53
inducida por la ATM quinasa. Después de 1 hora de incubación a
temperatura ambiente con agitación, los pocillos fueron lavados
cuatro veces con PBS antes de la adición de un anticuerpo secundario
conjugado anti-conejo HRP (Pierce, 31462) con
agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Los pocillos fueron
lavados cuatro veces con PBS antes de la adición de reactivo
quimioluminiscente (NEN Renaissance, NEL 105). La placa fue agitada
brevemente a continuación, cubierta con un sello de placa
transparente y trasladada a un NXT TopCount para el recuento de
quimioluminiscencia. Cuentas por segundo, tras tiempo de recuento de
un segundo, se registraron para cada reacción.
\newpage
La actividad de la enzima para cada compuesto se
calcula entonces utilizando la siguiente ecuación:
Para probar la eficacia del compuesto 4
inhibidor de la ATM de su capacidad para sensibilizar las células a
la radiación ionizante o quimioterápicos que inducen ruptura de
cadena doble de ADN, se realizaron ensayos de supervivencia
clonogénica utilizando líneas celulares procedentes de HeLa o tumor
LoVo humano. La línea de HeLa fue utilizada para estudios de
radiación ionizante, mientras que LoVo fue utilizado para los
estudios con agentes quimioterapéuticos. Se sembró un número
suficiente de células para dar -100 colonias por tratamiento en 6
placas de pocillos 4-6 horas antes de la adición de
compuestos 4 en las concentraciones que mostradas en los gráficos.
Después de 1 hora, fue añadido un rango de concentración de
cualquier etopósido (figura 2), la camptotecina (figura 3) o
doxorubicina (figura 4). Para el tratamiento de las radiaciones
ionizantes (figura 1), después de 1 hora de incubación con el
compuesto 4, las células fueron irradiadas en 1Gy/min utilizando
gabinete de rayos X Faxitron 43855D. Para todos los tratamientos,
tras otras 16 horas de incubación, medios que contienen fármacos se
retiraron y se añadieron nuevos medios antes de una incubación
adicional de 10 días antes de la tinción de las colonias con
Giemsa. Todos los compuestos fueron solubilizados en DMSO, con una
concentración final en las células de no más de 0,1%. Las colonias
resultantes con >50 células fueron consideradas como
positivas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diseñó la replicación
\Psi^{-}/LTR^{-}/Vpr^{-} deficiente de VIH-1
gag/pol que expresa construcciones de empaquetado basándose en el
vector L\DeltaP2GPH (Haselhorst et al., 1998 Development of
cell lines stably expressing human immunodeficiency virus type 1
proteins for studies in encapsidation and gene transfer.J Gen
Virol, 79, 231-7.). Una integrasa mutante
VIH-1 de construcción de empaquetado, que codifica
para un cambio de aminoácidos D64V en el gen de la integrasa, fue
hecha por mutagénesis dirigida al sitio (sistema de mutagénesis
QuikChange, Stratagene). El vector de transferencia luciferasa
VIH-1, VIH-Luc, fue construido
insertando del gen de la luciferasa de luciérnaga entre dos
secuencias de VIH-1 LTR y una señal de secuencia de
empaquetado de VIH-1 \Psi ARN. La expresión VSV G
de envoltura de plásmido se ha descrito anteriormente (Naldini et
al., (1996) In vivo gene delivery and stable
transduction of nondividing cells by a lentiviral vector. Science,
272, 263-7). Poblaciones retrovirales recombinantes
de VIH-1 fueron producidos utilizando una
modificación del sistema de expresión de tres plásmidos descrito
por Naldini et al. 1996. 6 x 10^{6} células 293T de riñón
humano fueron co-transfectadas con 10 \mug de
construcción de empaquetado WT o integrasa D64V mutante, 8 \mug
vector de transferencia VIH-Luc y 5 \mug de
plásmidos de expresión de cubierta de proteína G VSV utilizando
reactivo Lipofectamine-2000
(Gibco-BRL). 48 horas después de la transfección se
recolectaron los sobrenadantes de cultivo de células que contienen
retrovirus, se filtraron a través de membranas de acetato de
celulosa 0,45 \muM y se almacenaron a -80ºC. Los títulos virales
VIH-1 recombinante se estimaron utilizando el kit
VIH-1 gag antígeno p24 ELISA de
Beckman-Coulter, de acuerdo a las instrucciones del
fabricante.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los ensayos basados en luciferasa del
VIH-1 (LUCIA), células T Jurkat (cultivos en
suspensión) fueron transducidas con sobrenadantes que contienen
virus recombinante VIH-Luc en un MOI de 0,5 en la
presencia de 8 \mug/polibreno ml a 37ºC durante 1 hora. Las
células se lavaron y se colocaron en placas de pocillos múltiples
(3 x 10^{4} células/pocillo) de una placa de cultivo de tejidos de
96 pocillos opaca blanca (Corning) con diferentes concentraciones
de inhibidores. Para las células HeLa (células adherentes) se
colocaron en placas y se permitió que se unieran durante 24 horas
antes de la exposición a sobrenadantes que contienen virus. Las
células fueron incubadas a 37ºC durante 48 horas posteriores a la
adición del virus y se cuantificó la actividad luciferasa en un
contador de centelleo microplaca Packard-TopCount
NXT usando reactivo de ensayo luciferasa Bright-Glo
(Promega Corp.). El error estándar (SE) dado para todos los
experimentos de transducción cuantificado se calcula a partir de al
menos tres experimentos independientes. La citotoxicidad fue
evaluada en paralelo con LUCIA (pero sin virus) utilizando un
ensayo de proliferación celular de una solución
CellTiter-96 AQ_{ueous} (Promega Corp.),
disponible comercialmente de acuerdo a las instrucciones del
fabricante.
\vskip1.000000\baselineskip
Células T-C8166 fueron lavadas e
infectadas con VIH-1 (cepas HXB2_{wt} y
HXB2_{AZTres}, 67N cambios de amino ácido RT, 70R, 215F, 219Q) a
baja multiplicidad de infección durante una hora a temperatura
ambiente. Las células se lavaron y distribuyeron (5 x 10^{4}
células/pocillo), por triplicado, en pocillos placas de cultivo
celular de 96 pocillos con diferentes concentraciones de los
inhibidores. Las placas fueron incubadas a 37ºC durante 4 días. El
fluido de cultivo libre de células fue cosechado y estudiado para
detectar los niveles de antígeno p24 del virus utilizando un kit de
ELISA disponible comercialmente (Murex), de acuerdo a las
instrucciones del fabricante. La citotoxicidad fue evaluada
mediante la distribución (5 x 10^{4} células/pocillo) células T
C8166 no infectadas en los pozos por triplicado, de placas de 96
pocillos de cultivo celular con diferentes concentraciones de
inhibidores e incubando las placas a 37ºC. Después de 4 días, 25
\mul de XTT, que se metaboliza por las células viables pero no se
añadieron células muertas y las placas se incubaron por un período
de 3 horas a 37ºC. Por último, la absorbancia fue leída en una
longitud de onda de 450 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuestos fueron ensayados para la actividad de
inhibición de ATM utilizando el procedimiento descrito
anteriormente. Algunos resultados se detallan a continuación en la
Tabla 1 como valores IC_{50} (la concentración en la que se
inhibe el 50% de la actividad de la enzima). Estos se determinan en
un rango de concentraciones diferentes, normalmente a partir de 100
\muM hasta 1 nM. Dichos valores IC_{50} se utilizan como valores
comparativos para identificar potencias de compuesto
incrementadas.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos siguientes tienen valores
IC_{50} de menos de 200 nM: 19-43,
44-87, 93, 102, 106-107,
109-113, 115-117, 119,
122-124, 126-131,
133-135, 137-140,
142-182.
Los siguientes compuestos tienen valores
IC_{50} de menos de 2 \muM, además de los mencionados
anteriormente: 88-92, 94-101,
103-105, 108, 114, 118, 120-121,
125, 132, 136 y 141.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos mostrados en las figuras
1-4 muestran claramente que la inhibición de ATM con
el compuesto 4 tiene un efecto significativo en la sensibilización
de líneas celulares derivadas de tumores a los agentes inductores
de rotura de doble cadena de ADN.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ensayó el compuesto 4 (conocido como Ku0064)
por su capacidad para reprimir las infecciones retrovirales
utilizando VIH-1 basado LUCIA (Fig. 5).
Se encontró de manera eficiente inhibir el
VIH-1 LUCIA a bajas concentraciones micromolares en
las células T Jurkat (Fig. 5), así como todas las demás líneas de
células ATM ensayadas. La concentración inhibitoria de 50%
(IC_{50}) para el compuesto 4 en LUCIA fue alrededor de
1-2 \muM en células Jurkat (Fig. 5) y en el rango
de 1 a 10 \muM para todas las otras líneas celulares probadas.
El compuesto 4 también fue probado para efectos
citotóxicos y de inhibición del crecimiento en paralelo a LUCIA
para asegurar que no era éste el motivo de la reducción observada en
la eficiencia de transducción. En concentraciones de hasta 10
\muM, la exposición al compuesto 4 no mostró efectos citotóxicos
significativos en las células Jurkat en el transcurso del ensayo
(fig. 5).
LUCIA basado en VIH-1 se realizó
en las células HeLa en presencia de concentraciones crecientes tanto
de compuesto 4 como de análogo de nucleósido inhibidor de la
transcriptasa inversa,
3'-azido-3'-timidina
(AZT).
La Fig. 7 muestra que la combinación de
compuesto 4 y AZT se encontró que actúa con mayor eficacia en la
inhibición de la infección VIH-1 que cualquiera de
los fármacos sólo. La Fig. 7 presenta un ejemplo en que
concentraciones crecientes de AZT se encontró que mejoran la
eficacia de un compuesto de la presente invención en la inhibición
de infecciones de VIH-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Una cepa VIH-1 competente en
replicación (VIH_{HXB2}) se utilizó para infectar células T C8166
en ausencia o presencia de mayores concentraciones de compuesto 4
(Figura 8), para demostrar la eficacia de los compuestos de la
presente invención en un sistema donde se produce la replicación del
VIH. Después de 4 días de la replicación del virus, la cantidad de
VIH-1 en los sobrenadantes de cultivo de células se
cuantificó mediante ELISA antígeno p24. Como control, se utilizó el
inhibidor AZT de RT en experimentos paralelos. Fig. 8a muestra la
inhibición de la replicación del VIH-1 de una cepa
tipo salvaje VIH-1 (VIH_{HXB2} en peso) por
compuesto 4 y AZT. La concentración IC_{50} de compuesto 4 para
inhibición de la replicación VIH-1 fue de 0,1
\muM. AZT mostró un IC_{50} de 0,002 \muM.
Ensayos de replicación de 4 días se realizaron
usando una cepa del VIH-1 resistente al fármaco AZT
(VIH_{HXB2} AZTres) en ausencia o presencia concentraciones
crecientes de compuesto 4 (Fig. 8B, Cuadro 2). El IC_{50} de
concentración de compuesto 4 para inhibición de replicación
VIH-1 de la cepa resistente a AZT fue de 0,06
\muM. AZT mostró un IC_{50} de 0,05 \muM (Tabla 2),
demostrando así un máximo de 25 veces la resistencia a AZT, en
comparación con la cepa de tipo salvaje.
El compuesto 4 inhibe la replicación del
VIH-1 igual de bien en el tipo salvaje del
VIH-1 (IC_{50} = 0,1 \muM; la figura. 8A, Tabla
2) como en el AZT VIH-1 resistentes a la cepa
(IC_{50} = 0,06 \muM; la figura 8B, tabla 2). Estos datos
proporcionan evidencia de que los compuestos de la presente
invención pueden ser efectivos tanto en el tratamiento de
infecciones VIH-1 de tipo salvaje y adquirido
resistentes AZT y, por implicación, cepas VIH-1
resistentes a otros fármacos que apuntan a proteínas virales.
El compuesto 4 también fue probado para efectos
citotóxicos y de inhibición del crecimiento de las células C8166 en
paralelo con los ensayos de replicación de VIH-1
para asegurar que esta no era la razón de los efectos observados
del título viral (Fig. 8C). La exposición de las células C8166 al
compuesto 4 no mostró efectos citotóxicos significativos en el
transcurso de la prueba o en el intervalo de concentración efectiva
(inferior a 1 \muM), mostró que inhibe la replicación del
VIH-1. La concentración citotóxica 50% (CC_{50})
del compuesto 4 de las células C8166 se estimó en más de 20 \muM.
La Tabla 2 resume los experimentos que la actividad
anti-VIH-1 del compuesto 4 en los
ensayos de replicación 4-día. Curiosamente, la
IC_{50} en LUCIA (1 \muM; Fig. 5) se observó que fue 10 veces
mayor que en los ensayos de replicación (0,1 \muM, Fig. 8A). Esta
diferencia puede explicarse por el hecho de que en los ensayos de
replicación de múltiples rondas de infección y de cada ronda
proporciona el potencial para la inhibición del
VIH-1. Por lo tanto, el efecto inhibidor del
compuesto 4 se compone en los ensayos de replicación
VIH-1. Las concentraciones IC_{50} estimadas en
los ensayos de replicación, por lo tanto, pueden representar un
reflejo más preciso de la magnitud de la inhibición que puede verse
en pacientes infectados por VIH-1.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al
respecto.
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Claims (17)
1. Compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e isómeros, sales y solvatos del
mismo, en
donde:
uno entre P y Q es O, y el otro de P y Q es CH,
donde hay un doble enlace entre cualquiera de Q y P es CH y el
átomo de carbono que tiene el grupo R^{3};
Y es tanto O o S;
R^{1} y R^{2} juntos forman, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclo que
tiene de 4 a 8 átomos de anillo;
R^{3} es un grupo fenil o piridil, unidos por
un grupo de primer puente seleccionado de -S-, -S(=O)-,
-S(=O)_{2}-, -O-, -NR^{N}- y CR^{C1}R^{C2}- a un
anillo de benceno opcionalmente sustituido por acilamido,
sulfonamino, éteres, ésteres, amido, amino y acilo;
el grupo fenil o piridil y opcionalmente un
anillo de benceno sustituido está además opcionalmente unido por un
segundo grupo puente, que está unido adjacente al primer grupo
puente a ambos grupos para formar un anillo
C_{5-7} opcionalmente sustituido fusionado tanto
para el grupo fenil o piridil y al anillo de benceno, estando el
grupo fenilo o piridil además opcionalmente sustituido por un grupo
seleccionado de halo, hidroxi, C_{1-7} alquilo,
C_{1-7} alcoxi, nitro acilo, aciloxi, amino,
ciano, tiol, C_{1-7} alquiltio, acilamido,
sulfonamino, éteres, ésteres y amido;
donde R^{N} es hidrógeno;
y R^{C1} y R^{C2} son ambos hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, de
fórmula Ia:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, donde Y es O.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, donde R^{1} y R^{2} forman, junto con el
átomo de nitrógeno al cual están unidos, un anillo heterociclo con
6 átomos.
5. Compuesto según la reivindicación 5, donde
R^{1} y R^{2} forman, junto con el átomo de nitrógeno al cual
están unidos, un grupo seleccionado de morfolino y tiomorfolino.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, donde el grupo fenil o piridil es un grupo
fenil.
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en donde el anillo de fenilo o piridil o el
anillo de benceno en R^{3} lleva un sustituyente seleccionado del
grupo consistente en acilamido, sulfonamino, éteres, ésteres, amido
y acilo.
\newpage
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en donde R^{3} se selecciona a partir de
los siguientes grupos opcionalmente sustituidos:
9. Composición, que comprende un compuesto según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento.
11. Utilización de un compuesto según cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para inhibir
la actividad de la ATM.
12. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 11, en la preparación de un medicamento para su uso
como coadyuvante en la terapia del cáncer o para potenciar las
células tumorales para el tratamiento con radiaciones ionizantes o
agentes quimioterápeuticos.
13. Utilización de un compuesto según la
reivindicación 11, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de las enfermedades mediadas retrovirales o enfermedad
mejorada por la inhibición de la ATM, que incluyen el síndrome de
inmunodeficiencia adquirida.
14. Procedimiento de inhibición de ATM in vitro,
comprendiendo contactar una célula con una cantidad efectiva de un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
15. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo para su uso en un procedimiento de tratamiento mediante la
inhibición de la ATM.
16. Compuesto según la reivindicación 15 para su
utilización en un procedimiento de tratamiento del cáncer mediante
la potenciación de las células tumorales para el tratamiento con
radiaciones ionizantes o agentes quimioterapéuticos.
17. Compuesto según la reivindicación 15 para su
utilización en un procedimiento de tratamiento de las enfermedades
antirretrovirales mediadas o enfermedad mejorada por la inhibición
de la ATM, que incluyen síndrome de inmunodeficiencia
adquirida.
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