CN1639154A

CN1639154A - 可用作atm抑制剂的吡喃酮

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Publication number: CN1639154A
Application number: CNA038045478A
Authority: CN
Inventors: G·C·M·史密斯; N·M·B·马丁; S·P·杰克逊; M·J·欧康纳; A·Y·K·劳; X-L·F·科克罗夫特; I·T·W·马修斯; K·A·米尼尔; L·J·M·里戈雷奥; M·G·休默索恩; R·J·格里芬
Original assignee: Kudos Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Kudos Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2002-02-25
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2005-07-13
Anticipated expiration: 2023-02-24
Also published as: BR0307944A; CY1109835T1; WO2003070726A1; PL370074A1; SI1485377T1; MXPA04007809A; JP2005521689A; PT1485377E; ATE451365T1; GB2401606B; DK1485377T5; NZ534821A; CA2473100A1; HK1069827A1; EP1485377B8; EP1485377B9; AU2003209990B8; NO20044063L; AU2003209990B2; DE60330442D1

Abstract

本申请涉及式I化合物，其中：P和Q之一是O且P和Q的另一个是CH，其中在P和Q中为CH的一方和携带R³基团的碳原子之间存在双键；Y是O或S；R¹和R²独立地是氢、任选被取代的C_1－7烷基、C_3－20杂环基或C_5－20芳基，或者可一起构成任选被取代的具有4至8个环原子的杂环；R³是苯基或吡啶基，通过选自－S－、－S(＝O)－、－S(＝O)₂－、－O－、－NR^N－和CR^C1R^C2－的第一桥连基团与任选被取代的C_5－20碳芳基连接，该苯基或吡啶基和任选被取代的C_5－20碳芳基任选地进一步通过第二桥连基团连接，以构成任选被取代的C_5－7环，该苯基或吡啶基进一步任选被取代。

Description

可用作ATM抑制剂的吡喃酮

本发明涉及作为ATM抑制剂的化合物、它们的用途和合成。

人DNA时常受到主要来自氧化代谢副产物的反应性氧中间体的攻击。该类反应性氧能够生成DNA单链断裂，在两个DNA单链断裂邻近发生时产生DNA双链断裂(DSB)。另外，单链和双链断裂在DNA复制叉遇到受损模板时可被诱发，也可由外来因素产生，如电离辐射(IR)和某些抗癌药(例如博来霉素、依托泊苷、喜树碱)。DSB也作为位点-特异性V(D)J重组中的中间体而存在，所述重组是功能性脊椎动物免疫系统产生的关键过程。如果DNA DSB未被修复或者修复得不准确，则诱发突变和/或染色体畸变，而这又可能导致细胞死亡。为了对抗由DNA DSB造成的严重威胁，真核细胞已经进化出若干机理以介导它们的修复。DNA修复过程的关键是延缓细胞增殖，以便使细胞有时间修复损伤。在DNA DSB检测中和在该信息向细胞周期机构转导中的关键蛋白质是激酶ATM(毛细管扩张共济失调突变的)(Durocher和Jackson(2001)，“DNA-PK、ATM和ATR作为DNA损伤的传感器：论题的改变？”，Curr Opin Cell Biol.，13：225-31；Abraham(2001)，“通过ATM和ATR激酶的细胞周期关卡信号传导”，Genes Dev.，15；2177-96)。

ATM蛋白是一种～350kDa的多肽，它是磷脂酰肌醇(PI)3-激酶家族蛋白质的成员，因为公认的激酶结构域位于它的羧基-末端区域(Savitsky等人，(1995)，“产物类似于PI-3激酶的单一的毛细血管扩张共济失调基因”，Science，268：1749-53)。经典的PI 3-激酶如PI 3-激酶本身，参与信号转导并使充当细胞内第二信使的肌醇脂质磷酸化(综述见于Toker和Cantley(1997)，“通过磷酸肌醇-3-OH-激酶脂质产物的信号传导”，Nature，387：673-6)。不过，ATM与PI 3-激酶家族中的一个子集的序列最为相似，这些蛋白质象ATM一样，参与细胞周期控制和/或DNA损伤的检测与信号传导(Keith和Schreiber(1995)，“PIK-相关性激酶：DNA修复、重组和细胞周期关卡”，Science，270；50-1；Zakian(1995)“ATM-相关性基因：告诉人们人类基因的功能”，Cell，82；685-7)。值得注意的是：迄今没有证据表明PI 3-激酶家族的这一子集中有任何成员能够使脂质磷酸化。不过，该家族所有成员已经显示都具备丝氨酸/苏氨酸激酶活性。ATM使参与多种细胞-周期关卡信号传导途径的关键蛋白质磷酸化，这些途径响应于DNA DSB的生成而被引发(见下)。这些下游效应蛋白包括p53、Chk2、NBS1/nibrin、BRCA1和Rad17(Abraham，2001)。

ATM是毛细管扩张共济失调(A-T)中的基因突变产物(Savitsky等人(1995))。A-T是一种人类常染色体隐性障碍，大约每100,000人中发生1例。A-T以大量衰弱性症状为特征，包括进行性小脑变性、隐性皮肤毛细管扩张、生长迟缓、免疫缺陷、癌症易感性和某些早衰特征(Lavin和Shiloh(1997)，“毛细血管扩张共济失调中的基因缺陷”，Annu.Rev.Immunol.，15：177-202；Shiloh(2001)，“ATM和ATR：对DNA损伤的连锁细胞应答”，Curr.Opin.Genet.Dev.，11：71-7)。在细胞水平上，A-T的特征在于高度染色体不稳定性、放射-耐受性DNA合成和对电离辐射(IR)与类放射药物的过敏性。另外，A-T细胞缺乏辐射诱发的G₁-S、S和G₂-M细胞周期关卡，它们被认为响应于DNA损伤而使细胞周期停止，目的是在DNA复制或有丝分裂之前修复基因组(Lavin和Shiloh，1997)。这可部分地反映这样的事实，即A-T细胞响应于IR而表现出对诱导p53的缺陷或严重延迟。事实上，p53-介导的下游事件在暴露于IR之后的A-T细胞中也是缺乏的。ATM因此在IR-诱发的DNA损伤传导发送途径中作用于p53的上游。A-T细胞也已经显示在电离辐射之后积聚DNA双链断裂(DSB)，这提示有DSB修复的缺乏。

显然，ATM是DNA DSB细胞应答的关键调节剂。因此，利用小分子抑制这种激酶将使细胞敏感于直接或间接诱发DNA DSB的电离辐射和化疗剂。ATM抑制剂因而可以用作癌症放疗和化疗中的辅助剂。迄今唯一所报道的ATM抑制剂(咖啡因和渥曼青霉素；Sarkaria等人(1999)，“用放射敏化剂咖啡因抑制ATM和ATR激酶活性”，Cancer Res.，59：4375-82；Banin等人，(1998)，“ATM应答DNA损伤而增强p53的磷酸化”，Science，281：1674-1677)的确导致放射敏感性，但是尚不清楚这种作用机理是否受到ATM抑制的介导，因为这些小分子在作为激酶抑制剂的作用方面是极其非特异性的。

已经显示ATM响应于电离辐射而诱发DNA损伤的功能是组织特异性的。例如，尽管来自Atm空白小鼠的成纤维细胞是放射敏感性的，不过Atm空白神经元是放射耐受性的，因为缺乏IR诱发的细胞凋亡(Herzog等人，(1998)，“发育的中枢神经系统中电离辐射诱发的细胞死亡对ATM的需求”，Science，280：1089-91)。因此，ATM抑制剂在特定的细胞环境中具有放射-保护性的潜力。

也可以证实ATM抑制剂可用于治疗逆转录病毒介导的疾病。已经证明稳定的逆转录病毒DNA转导在某些情况下需要ATM的功能(Daniel等人(2001)，“渥曼青霉素加强整合酶介导的淋巴细胞的死亡并降低逆转录酶病毒稳定转导的效率”，Mol.Cell Biol.，21：1164-72)。因此，ATM抑制剂具有阻滞逆转录病毒DNA整合的潜力。

已知ATM在控制端粒染色体末端的长度中扮演决定性角色(Metcalfe等人(1996)，“毛细血管扩张共济失调中端粒缩短加速”，Nat Genet.，13：350-3)。端粒末端在大多数正常细胞类型中随着每次细胞分化而缩短。端粒过度缩短的细胞不能分化。因此ATM抑制剂通过限制癌性或前癌性细胞的生长潜力，可用于防止癌症进展。此外，ATM似乎不是端粒酶本身的一部分(Metcalfe等人(1996))。因此，ATM抑制剂很可能将与抗端粒酶药发挥协同作用。

来自A-T患者或ATM空白小鼠的细胞在培养物中的生长慢于经过遗传匹配的ATM阳性细胞。因此，ATM抑制剂自身可能具有生长抑制/抗增殖性质。因此，ATM抑制剂可以用作癌症治疗中的细胞抑制剂。

A-T患者显示免疫缺陷，这证明ATM是生成完整功能的免疫系统所需要的。ATM抑制剂因此可以用于调节免疫系统。

总之，ATM抑制剂具有下列潜力：使肿瘤细胞敏感于电离辐射或DNADSB诱发性化疗剂、调节端粒长度控制机制、阻滞逆转录病毒整合、调节免疫系统以及保护某些细胞类型免于DNA损伤诱发的细胞凋亡。

本发明人现已发现了表现ATM抑制作用的化合物。

因此，本发明的第一方面提供式I化合物：

及其异构体、盐、溶剂化物、化学保护形式和前体药物，其中：

P和Q之一是O，P和Q之另外一个是CH，其中在Q和P中为CH的一方与携带R³基团的碳原子之间存在双键；

Y是O或S；

R¹和R²独立地是氢、任选被取代的C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，或者可以与它们所连接的氮原子一起构成任选被取代的具有4至8个环原子的杂环；

R³是苯基或吡啶基，通过选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-O-、-NR^N-和CR^C1R^C2-的第一桥连基团与任选被取代的C_5-20碳芳基连接，其中一个芳族环原子可以被氮环原子代替；该苯基或吡啶基和任选被取代的C_5-20碳芳基任选地进一步通过第二桥连基团连接，所述第二桥连基团相邻于第一桥连基团而键合在两者基团上，以构成任选被取代的稠合于该苯基或吡啶基和C_5-20碳芳基的C_5-7环，该苯基或吡啶基进一步任选被取代；

其中R^N选自氢、酯基、任选被取代的C_1-7烷基、任选被取代的C_3-20杂环基和任选被取代的C_5-20芳基；且

R^C1和R^C2独立地选自氢、任选被取代的C_1-7烷基、任选被取代的C_3-20杂环基和任选被取代的C_5-20芳基。

因此，当P是O且Q是CH时，该化合物是式(Ia)：

当P是CH且Q是O时，该化合物是式(Ib)：

本发明的第二方面提供组合物，包含第一方面的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明的第三方面提供第一方面的化合物在治疗方法中的用途。

本发明的第四方面提供第一方面的化合物在制备用于抑制ATM活性的药物中的用途。

本发明的第五方面提供如本发明第一方面所定义的化合物在制备药物中的用途，该药物用作癌症疗法中的辅助剂或者用于增强电离辐射或化疗剂对肿瘤细胞的治疗。

本发明的第六方面提供如本发明第一方面所定义的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗逆转录病毒介导的疾病或因ATM抑制而改善的疾病，这包括获得性免疫缺陷综合征。

本发明的进一方面提供用在人或动物体治疗方法中的如本文所述的活性化合物，优选为药物组合物的形式。

本发明的另一方面提供体外或体内抑制ATM的方法，包括使细胞与有效量如本文所述的活性化合物接触。

定义

C_1-7烷基：本文所用的术语“C_1-7烷基”涉及从具有1至7个碳原子的C_1-7烷化合物中除去一个氢原子所得到的一价部分，它可以是脂族的或脂环族的或其组合，并且可以是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的。

饱和直链C_1-7烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基和正戊基(戊基)。

饱和支链C_1-7烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基和新戊基。

饱和脂环族C_1-7烷基(也被称为“C_3-7环烷基”)的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基，以及取代的基团(例如包含这类基团的基团)，如甲基环丙基、二甲基环丙基、甲基环丁基、二甲基环丁基、甲基环戊基、二甲基环戊基、甲基环己基、二甲基环己基、环丙基甲基和环己基甲基。

具有一条或多条碳-碳双键的不饱和C_1-7烷基(也被称为“C_2-7链烯基”)的实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH₂)、2-丙烯基(烯丙基、-CH-CH＝CH₂)、异丙烯基(-C(CH₃)＝CH₂)、丁烯基、戊烯基和己烯基。

具有一条或多条碳-碳叁键的不饱和C_1-7烷基(也被称为“C_2-7炔基”)的实例包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。

具有一条或多条碳-碳双键的不饱和脂环族(碳环)C_1-7烷基(也被称为“C_3-7环烯基”)的实例包括但不限于未取代的基团，如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基和环己烯基，以及取代的基团(例如包含这类基团的基团)，如环丙烯基甲基和环己烯基甲基。

C_3-20杂环基：本文所用的术语“C_3-20杂环基”涉及从C_3-20杂环化合物的环原子中除去一个氢原子所得到的一价部分，所述化合物具有一个环或者两个或多个环(例如螺环、稠合的、桥连的)，并且具有3至20个环原子，其中1至10个是环杂原子，且其中至少一个所述环是杂环。优选地，每个环具有3至7个环原子，其中1至4个是环杂原子。“C_3-20”表示环原子，无论其是碳原子还是杂原子。

具有一个氮环原子的C_3-20杂环基的实例包括但不限于从吖丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶和氮杂_衍生的那些。

具有一个氧环原子的C_3-20杂环基的实例包括但不限于从环氧乙烷、氧杂环丁烷、氧杂环戊烷(四氢呋喃)、氧杂环戊烯(二氢呋喃)、氧杂环己烷(四氢吡喃)、二氢吡喃、吡喃(C₆)和氧杂_衍生的那些。取代的C_3-20杂环基的实例包括环状形式的糖，例如呋喃糖和吡喃糖，包括例如核糖、来苏糖、木糖、半乳糖、蔗糖、果糖和阿拉伯糖。

具有一个硫环原子的C_3-20杂环基的实例包括但不限于从硫杂环丙烷、硫杂环丁烷、硫杂环戊烷(四氢噻吩)、硫杂环己烷(四氢噻喃)和硫杂环庚烷衍生的那些。

具有两个氧环原子的C_3-20杂环基的实例包括但不限于从二氧戊环、二噁烷和二氧杂环庚烷衍生的那些。

具有两个氮环原子的C_3-20杂环基的实例包括但不限于从咪唑烷、吡唑烷(二唑烷)、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)和哌嗪衍生的那些。

具有一个氮环原子和一个氧环原子的C_3-20杂环基的实例包括但不限于从四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪和噁嗪衍生的那些。

具有一个氧环原子和一个硫环原子的C_3-20杂环基的实例包括但不限于从氧硫杂环戊烷和氧硫杂环己烷(噻噁烷)衍生的那些。

具有一个氮环原子和一个硫环原子的C_3-20杂环基的实例包括但不限于从噻唑啉、噻唑烷和硫代吗啉衍生的那些。

其他C_3-20杂环基的实例包括但不限于噁二嗪和噁噻嗪。

另外携带一个或多个氧代(＝O)基团的杂环基的实例包括但不限于从下列化合物衍生的那些：

C₅杂环，如呋喃酮、吡喃酮、吡咯烷酮、吡唑啉酮、咪唑烷酮、噻唑啉酮(thiazolone)和异噻唑啉酮；

C₆杂环，如哌啶酮、哌啶二酮、哌嗪酮、哌嗪二酮、哒嗪酮和嘧啶酮(例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)和巴比土酸；

稠合的杂环，如羟吲哚、6-羟基嘌呤(例如鸟嘌呤)、苯并噁唑啉酮、苯并吡喃酮(例如香豆素)；

环状酸酐(环中的-C(＝O)-O-C(＝O)-)，包括但不限于马来酸酐、琥珀酸酐和戊二酸酐；

环状碳酸酯(环中的-O-C(＝O)-O-)，如碳酸亚乙酯和碳酸1，2-亚丙酯；

二酰亚胺(环中的-C(＝O)-NR-C(＝O)-)，包括但不限于琥珀酰亚胺、马来酰亚胺、邻苯二甲酰亚胺和戊二酰亚胺；

内酯(环状酯，环中的-O-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯(2-哌啶酮)和ε-己内酯；

内酰胺(环状酰胺，环中的-NR-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酰胺、γ-丁内酰胺(2-吡咯烷酮)、δ-戊内酰胺和ε-己内酰胺；

环状氨基甲酸酯(环中的-O-C(＝O)-NR-)，如2-噁唑烷酮；

环状脲(环中的-NR-C(＝O)-NR-)，如2-咪唑烷酮和嘧啶-2，4-二酮(例如胸腺嘧啶、尿嘧啶)。

C_5-20芳基：本文所用的术语“C_5-20芳基”涉及从C_5-20芳族化合物的芳族环原子中除去一个氢原子所得到的一价部分，所述化合物具有一个环或者两个或多个环(例如稠合的)，并且具有5至20个环原子，其中至少一个所述环是芳族环。优选地，每个环具有5至7个环原子。

环原子可以都是碳原子，即“碳芳基”，在这种情况下该基团可以适宜地称为“C_5-20碳芳基”。

不具有环杂原子的C_5-20芳基(即C_5-20碳芳基)的实例包括但不限于从苯(即苯基)(C₆)、萘(C₁₀)、蒽(C₁₄)、菲(C₁₄)、并四苯(C₁₈)和芘(C₁₆)衍生的那些。

包含稠合环、其中之一不是芳族环的芳基的实例包括但不限于从茚和芴衍生的基团。

作为替代选择，环原子可以包括一个或多个杂原子，包括但不限于氧、氮和硫，即“杂芳基”。在这种情况下，该基团可以适宜地称为“C_5-20杂芳基”，其中“C_5-20”表示环原子，无论是碳原子还是杂原子。优选地，每个环具有5至7个环原子，其中0至4个是环杂原子。

C_5-20杂芳基的实例包括但不限于从呋喃(氧杂环戊二烯)、噻吩(硫杂环戊二烯)、吡咯(氮杂环戊二烯)、咪唑(1，3-二唑)、吡唑(1，2-二唑)、三唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑和噁三唑衍生的C₅杂芳基；和从异噁嗪、吡啶(吖嗪)、哒嗪(1，2-二嗪)、嘧啶(1，3-二嗪；例如胞嘧啶、胸腺嘧啶、尿嘧啶)、吡嗪(1，4-二嗪)、三嗪、四唑和噁二唑(呋咱)衍生的C₆杂芳基。

包含稠合环的C_5-20杂芳基的实例包括但不限于从苯并呋喃、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、苯并噻吩、苯并咪唑衍生的C₉杂环基；从喹啉、异喹啉、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉衍生的C₁₀杂环基；从咔唑、硫芴、氧芴衍生的C₁₃杂环基；从吖啶、呫吨、吩噁噻(phenoxathiin)、吩嗪、吩噁嗪、吩噻嗪衍生的C₁₄杂环基。

上述C_1-7烷基、C_3-20杂环基和C_5-20芳基，无论是单独还是另一取代基的一部分，本身可以任选地被一个或多个基团取代，取代基选自它们本身和下列另外的取代基。

卤代：-F、-Cl、-Br和-I。

羟基：-OH。

醚：-OR，其中R是醚取代基，例如C_1-7烷基(也被称为C_1-7烷氧基，见下讨论)、C_3-20杂环基(也被称为C_3-20杂环氧基)或C_5-20芳基(也被称为C_5-20芳氧基)，优选C_1-7烷基。

C_1-7烷氧基：-OR，其中R是C_1-7烷基。C_1-7烷氧基的实例包括但不限于-OCH₃(甲氧基)、-OCH₂CH₃(乙氧基)和-OC(CH₃)₃(叔丁氧基)。

C_1-2亚烷二氧基：本文所用的术语“C_1-2亚烷二氧基”涉及从具有1或2个碳原子的C_1-2烷二醇化合物的两个不同醇基除去两个氢原子所得到的二齿部分，即从CH₂(OH)₂和HO-CH₂-CH₂-OH，生成-O-CH₂-O-和-O-CH₂-CH₂-O-。这种二齿部分可以是单一原子或两个相邻原子的取代基。

氧代(酮基、-酮)：＝O。具有氧代基团(＝O)作为取代基的环状化合物和/或基团的实例包括但不限于碳环，如环戊烷酮和环己烷酮；杂环，如吡喃酮、吡咯烷酮、吡唑啉酮(pyrazolone)、吡唑啉酮(pyrazolinone)、哌啶酮、哌啶二酮、哌嗪二酮和咪唑烷酮；环状酸酐，包括但不限于马来酸酐和琥珀酸酐；环状碳酸酯，如碳酸亚丙酯；二酰亚胺，包括但不限于琥珀酰亚胺和马来酰亚胺；内酯(环状酯，环中的-O-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酯、γ-丁内酯、δ-戊内酯和ε-己内酯；和内酰胺(环状酰胺，环中的-NR-C(＝O)-)，包括但不限于β-丙内酰胺、γ-丁内酰胺(2-吡咯烷酮)、δ-戊内酰胺和ε-己内酰胺。

亚氨基(亚胺)：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如氢、C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选氢或C_1-7烷基。酯基的实例包括但不限于＝NH、＝NMe、＝NEt和＝NPh。

甲酰基(醛、甲醛)：-C(＝O)H。

酰基(酮基)：-C(＝O)R，其中R是酰基取代基，例如C_1-7烷基(也被称为C_1-7烷基酰基或C_1-7烷酰基)、C_3-20杂环基(也被称为C_3-20杂环基酰基)或C_5-20芳基(也被称为C_5-20芳基酰基)，优选C_1-7烷基。酰基的实例包括但不限于-C(＝O)CH₃(乙酰基)、-C(＝O)CH₂CH₃(丙酰基)、-C(＝O)C(CH₃)₃(丁酰基)和-C(＝O)Ph(苯甲酰基、苯某酮)。

羧基(羧酸)：-COOH。

酯(羧酸酯、羧酸的酯、氧基羰基)：-C(＝O)OR，其中R是酯取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。酯基的实例包括但不限于-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)OCH₂CH₃、-C(＝O)OC(CH₃)₃和-C(＝O)OPh。

酰氧基(反向的酯)：-OC(＝O)R，其中R是酰氧基取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。酰氧基的实例包括但不限于-OC(＝O)CH₃(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH₂CH₃、-OC(＝O)C(CH₃)₃、-OC(＝O)-Ph和-OC(＝O)CH₂Ph。

酰胺基(氨基甲酰基、氨基甲酰、氨基羰基、羧酰胺)：-C(＝O)NR¹R²，其中R¹和R²独立地是氨基取代基，如关于氨基所定义。酰胺基的实例包括但不限于-C(＝O)NH₂、-C(＝O)NHCH₃、-C(＝O)N(CH₃)₂、-C(＝O)NH-CH₂CH₃和-C(＝O)N(CH₂CH₃)₂，以及这样的酰胺基，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成杂环结构，例如哌啶子基羰基、吗啉代羰基、硫代吗啉代羰基和哌嗪子基羰基。

酰基氨基：-NR¹C(＝O)R²，其中R¹是酰氨基取代基，例如氢、C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选氢或C_1-7烷基，R²是酰基取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选氢或C_1-7烷基。酰基氨基的实例包括但不限于-NHC(＝O)CH₃、-NHC(＝O)CH₂CH₃和-NHC(＝O)Ph。R¹和R²可以一起构成环状结构，例如琥珀酰亚氨基、马来酰亚氨基和邻苯二甲酰亚氨基：

琥珀酰亚氨基马来酰亚氨基邻苯二甲酰亚氨基

硫代酰胺基(硫代氨基甲酰)：-C(＝S)NR¹R²，其中R¹和R²独立地是氨基取代基，如关于氨基所定义。酰胺基的实例包括但不限于-C(＝S)NH₂、-C(＝S)NHCH₃、-C(＝S)N(CH₃)₂和-C(＝S)NHCH₂CH₃。

四唑基：具有四个氮原子和一个碳原子的五元芳族环，

氨基：-NR¹R²，其中R¹和R²独立地是氨基取代基，例如氢、C_1-7烷基(也被称为C_1-7烷基氨基或二-C_1-7烷基氨基)、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选H或C_1-7烷基，或者在“环状”氨基的情况下，R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成具有4至8个环原子的杂环。氨基的实例包括但不限于-NH₂、-NHCH₃、-NHC(CH₃)₂、-N(CH₃)₂、-N(CH₂CH₃)₂和-NHPh。环状氨基的实例包括但不限于吖丙啶子基、氮杂环丁烷子基、吡咯烷子基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代和硫代吗啉代。

亚氨基：＝NR，其中R是亚氨基取代基，例如氢、C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选H或C_1-7烷基。

脒：-C(＝NR)NR₂，其中每个R是脒取代基，例如氢、C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选H或C_1-7烷基。脒基的实例是-C(＝NH)NH₂。

硝基：-NO₂。

亚硝基：-NO。

叠氮基：-N₃。

氰基(腈、甲腈)：-CN。

异氰基：-NC。

氰酰基：-OCN。

异氰酰基：-NCO。

硫氰基(氰硫基)：-SCN。

异硫氰基(异氰硫基)：-NCS。

巯基(硫醇、氢硫基)：-SH。

硫醚(硫化物)：-SR，其中R是硫醚取代基，例如C_1-7烷基(也被称为C_1-7烷硫基)、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。C_1-7烷硫基的实例包括但不限于-SCH₃和-SCH₂CH₃。

二硫化物：-SS-R，其中R是二硫化物取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基(也被称为C_1-7烷基二硫化物)。C_1-7烷基二硫化物基团的实例包括但不限于-SSCH₃和-SSCH₂CH₃。

砜(磺酰基)：-S(＝O)₂R，其中R是砜取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。砜基的实例包括但不限于-S(＝O)₂CH₃(甲磺酰基、甲磺酰)、-S(＝O)₂CF₃(三氟甲磺酰基)、-S(＝O)₂CH₂CH₃、-S(＝O)2C₄F₉(九氟丁磺酰基)、-S(＝O)₂CH₂CF₃(三氟乙磺酰基)、-S(＝O)₂Ph(苯磺酰基)、4-甲基苯磺酰基(甲苯磺酰基)、4-溴苯磺酰基(溴苯磺酰基)和4-硝基苯基(硝苯磺酰基)。

锍(亚磺酰基、亚砜)：-S(＝O)R，其中R是锍取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。锍基团的实例包括但不限于-S(＝O)CH₃和-S(＝O)CH₂CH₃。

磺酰氧基：-OS(＝O)₂R，其中R是磺酰氧基取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)₂CH₃和-OS(＝O)₂CH₂CH₃。

亚磺酰氧基：-OS(＝O)R，其中R是亚磺酰氧基取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。亚磺酰氧基的实例包括但不限于-OS(＝O)CH₃和-OS(＝O)CH₂CH₃。

磺氨基：-NR¹S(＝O)₂OH，其中R¹是氨基取代基，如关于氨基所定义。磺氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)₂OH和-N(CH₃)S(＝O)₂OH。

磺酰氨基：-NR¹S(＝O)₂R，其中R¹是氨基取代基，如关于氨基所定义，R是磺酰氨基取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)₂CH₃和-N(CH₃)S(＝O)₂C₆H₅。

亚磺酰氨基：-NR¹S(＝O)R，其中R¹是氨基取代基，如关于氨基所定义，R是亚磺酰氨基取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。亚磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)CH₃和-N(CH₃)S(＝O)C₆H₅。

氨磺酰：-S(＝O)NR¹R²，其中R¹和R²独立地是氨基取代基，如关于氨基所定义。氨磺酰基的实例包括但不限于-S(＝O)NH₂、-S(＝O)NH(CH₃)、-S(＝O)N(CH₃)₂、-S(＝O)NH(CH₂CH₃)、-S(＝O)N(CH₂CH₃)₂和-S(＝O)NHPh。

磺酰氨基：-NR¹S(＝O)₂R，其中R¹是氨基取代基，如关于氨基所定义，R是磺酰氨基取代基，例如C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选C_1-7烷基。磺酰氨基的实例包括但不限于-NHS(＝O)₂CH₃和-N(CH₃)S(＝O)₂C₆H₅。一类具体的磺酰氨基是从磺内酰胺衍生的那些，在这些基团中，R¹。和R之一是C_5-20芳基，优选苯基，而R¹和R之另外一个是与C_5-20芳基连接的二齿基团，如从C_1-7烷基衍生的二齿基团。这类基团的实例包括但不限于：

2，3-二氢-苯并[d]异噻唑-1，1-二氧化物-2-基

1，3-二氢-苯并[c]异噻唑-2，2-二氧化物-1-基

3，4-二氢-2H-苯并[e][1，2]噻嗪-1，1-二氧化物-2-基

氨基亚磷酸酯：-OP(OR¹)-NR² ₂，其中R¹和R²是氨基亚磷酸酯取代基，例如-H、(任选被取代的)C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选-H、C_1-7烷基或C_5-20芳基。氨基亚磷酸酯的实例包括但不限于-OP(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂和-OP(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂。

氨基磷酸酯：-OP(＝O)(OR¹)-NR² ₂，其中R¹和R²是氨基磷酸酯取代基，例如-H、(任选被取代的)C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，优选-H、C_1-7烷基或C_5-20芳基。氨基磷酸酯的实例包括但不限于-OP(＝O)(OCH₂CH₃)-N(CH₃)₂、-OP(＝O)(OCH₂CH₃)-N(i-Pr)₂和-OP(＝O)(OCH₂CH₂CN)-N(i-Pr)₂。

在很多情况下，取代基本身可以被取代。例如，C_1-7烷氧基可以例如被C_1-7烷基取代(也被称为C_1-7烷基-C_1-7烷氧基)，例如环己基甲氧基，被C_3-20杂环基取代(也被称为C_5-20芳基-C_1-7烷氧基)，例如邻苯二甲酰亚氨基乙氧基，或者被C_5-20芳基取代(也被称为C_5-20芳基-C_1-7烷氧基)，例如苄氧基。

C5-7环

由于与苯或吡啶环和C_5-20碳芳基稠合，R³中的C_5-7环具有至少两条碳-碳双键。如果C_5-20碳芳基含有氮环原子，则该氮环原子不构成C_5-7环的一部分。这同样适用于吡啶基的氮环原子。

因而，C_5-7环可以是C_5-7含硫杂环、C_5-7氧杂环、C_5-7含氮杂环或含有至少5个碳环原子的C_5-7环状基团。

第二桥连基团通常可以是单键(形成C₅环)，或者在链中具有1或2个原子(分别形成C₆和C₇环)，该原子通常选自C、S、O和N，酌情被取代。

C5-7盒硫杂环

由于与苯或吡啶环和C_5-20碳芳基稠合，R³中的C_5-7含硫杂环将具有至少两条碳-碳双键。有关C_5-7含硫杂环的实例包括但不限于：

噻吩

4-硫氧杂 1，4-二硫杂 4H-4-氮硫杂

硫杂环己二烯 4-氧代硫杂环已二烯

环己二烯环己二烯环己二烯

4，5-二氢硫杂_ 硫杂_ 4-氧杂-5-氢硫杂_ 4H-4-氮杂-5-氢硫杂_

4-氮硫杂_ 4-氧代-5-氢硫杂_ 5-氢-1，4-二硫杂_

C_5-7含硫杂环(在可能时)可以被上列取代基取代。

上示基团可以确切地在第一桥连基团硫原子上被一个或两个氧代(＝O)基团取代。

C5-7含氧杂环

由于苯或吡啶环与C_5-20碳芳基稠合，R³中的C_5-7含氧杂环将具有至少两条碳-碳双键。有关C_5-7含氧杂环的实例包括但不限于：

呋喃

1，4-二氧杂 4H-1，4-噁嗪

4H-吡喃 4-硫氧杂环己二烯 4-吡喃酮

环己二烯 (p-异噁嗪)

4，5-二氢氧杂_ 氧杂_ 5-氢-1，4-二氧杂_ 4H-4-氮杂-5-氢-氧杂_

4-氮氧杂_ 4-氧代-4，5-氢氧杂_ 4-硫杂-5-氢-氧杂_

C_5-7含氧杂环(在可能时)可被以上所列取代基取代。

C5-7含氮杂环

由于与苯或吡啶环和C_5-20碳芳基稠合，R³中的C_5-7含氮杂环将具有至少两条碳-碳双键。有关C_5-7含氮杂环的实例包括但不限于(以R^N＝H为例)：

1H-吡咯

1-4-二氢-吡啶 4H-[1，4]噁嗪 4H-[1，4]噻嗪 1，4二氢-吡嗪 4H-[1，4]噻嗪1-氧化物

4，5-二氢-1H-氮杂_ 1H-氮杂_ 4，7-二氢-[1，4]氧氮杂_ 4，5-二氢-1H-[1，4]二氮杂_

1H-[1，4]二氮杂_ 1，5-二氢-氮杂_-4-酮 4，7-二氢-[1，4]硫氮杂_

C_5-7含氮杂环(在可能时)可被以上所列取代基取代。确切而言，第一桥连基团中的氮原子可以被R^N取代。

含有至少5个碳环原子的C5-7环状基团

由于与苯或吡啶环和C_5-20碳芳基稠合，R³中的含有至少5个碳环原子的C_5-7环状基团将具有至少两条碳-碳双键。有关含有至少5个碳环原子的C_5-7环状基团的实例包括但不限于：

环戊-1，3-二烯

环己-1，4-二烯 4H-吡喃 4H-噻喃 1，4-二氢-吡啶 4H-噻喃1-氧化物

环庚-1，4-二烯环庚-1，3，5-二烯 2，5-二氢-氧杂卓 2，5-二氢-1H-氮杂_

4H-氮杂_ 环庚-2，5-二烯酮 2，5-二氢-硫杂_

含有至少5个碳环原子的C_5-7环状基团(在可能时)可被以上所列取代基取代。

可能的R3 结构

因此，当苯基或吡啶基连接于C_5-20碳芳基时，R³可以是下列结构，其中苯基或吡啶基和C_5-20碳芳基以苯环为例，但不限于此，其中X可以是O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NR^N和CR^C1R^C2：

上述核心结构酌情被取代

若苯基或吡啶基连接于这样的C_5-20碳芳基，其中一个芳族碳环原子已被芳族氮环原子代替，则R³可以是任意上示结构，其中苯环代表含有氮环原子的C_5-20碳芳基，例如：

其中X如上所定义。

如果R³中的第一基团是吡啶基，而非上面例证的苯基，那么氮环原子可以位于环中任意可用位置。

第一桥连可以位于R³中苯基的任意可能位置，任选的第二桥连可以位于该苯基上相邻的原子之一(如果可能的话)。因此，所得R³基团(整体上)可以是位于与核心部分键合的苯环上大量可能位置的基团，例如下列可能的R³基团(未取代的呫吨基)：

可以是1、2、3或4位的基团。

所包括的其他形式

以上还包括熟知的这些取代基的离子、盐、溶剂化物和被保护的形式。例如，对羧酸(-COOH)的称谓还包括阴离子(羧酸根)形式(-COO^-)、其盐或溶剂化物以及常规被保护的形式。类似地，对氨基的称谓包括质子化形式(-N⁺HR¹R²)、氨基的盐或溶剂化物，例如盐酸盐，以及氨基的常规被保护的形式。类似地，对羟基的称谓还包括阴离子形式(-O^-)、其盐或溶剂化物以及羟基的常规被保护的形式。

异构体、盐、溶剂化物、被保护的形式和前体药物

某些化合物可以存在一种或多种特定的几何、旋光、对映、非对映、差向异构、立体异构、互变异构、构象或端基异构型，包括但不限于顺式-与反式-型；E-与Z-型；c-、t-与r-型；内-与外-型；R-、S-与内消旋-型；D-与L-型；d-与l-型；(+)与(-)型；酮基-、烯醇-与烯醇化物-型；顺-与反-型；向斜与背斜；α-和β-型；轴向与平伏型；船-、椅-、扭曲-、信封-与半椅-型；及其组合，以下统称为“异构体”(或“异构型”)。

需注意的是：除了以下关于互变异构型的讨论，特别要从本文所用的术语“异构体”中排除在外的是结构(或构造)异构体(即原子之间的连接而非仅仅是原子的空间位置有差别的异构体)。例如，对甲氧基-OCH₃的称谓不应解释为涉及它的结构异构体，即羟甲基-CH₂OH。类似地，对邻-氯苯基的称谓不应解释为涉及它的结构异构体，即间-氯苯基。不过，对一类结构的称谓也可以包括属于该类的结构异构型(例如，C_1-7烷基包括正丙基和异丙基；丁基包括正-、异-、仲-与叔-丁基；甲氧基苯基包括邻-、间-与对-甲氧基苯基)。

上述排除不涉及互变异构型，例如酮基-、烯醇-与烯醇化物-型，例如下列互变异构对：酮基/烯醇(例证如下)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫代酮/烯硫醇、N-亚硝基/羟基偶氮基和硝基/酸式-硝基。

酮烯醇烯醇化物

需注意：在术语“异构体”中特别包括具有一个或多个同位素取代的化合物。例如，H可以是任意同位素形式，包括¹H、²H(D)和³H(T)；C可以是任意同位素形式，包括¹²C、¹³C和¹⁴C；O可以是任意同位素形式，包括¹⁶O和¹⁸O；等等。

除非另有指定，对特定化合物的称谓包括所有这类异构型，包括(完全或部分)其外消旋和其他混合物。这类异构型的制备方法(例如不对称合成)和分离方法(例如分步结晶和色谱法)是本领域熟知的或者容易按照已知方式利用本文所教导的方法或已知方法获得。

除非另有指定，对特定化合物的称谓还包括其离子、盐、溶剂化物和被保护的形式，例如如下面所讨论。

可适宜或者合乎需要地制备、纯化和/或处理活性化合物的对应的盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例在Berge等人，1977，“药学上可接受的盐”，J.Pharm.Sci.，Vol.66，1-19页中论及。

例如，如果化合物是阴离子的或者具有可以是阴离子的官能团(例如，-COOH可以是-COO^-)，则可以与适合的阳离子生成盐。适合的无机阳离子的实例包括但不限于碱金属离子如Na⁺和K⁺，碱土金属阳离子如Ca²⁺和Mg²⁺，和其他阳离子如Al³⁺。适合的有机阳离子的实例包括但不限于铵离子(即NH₄ ⁺)和取代的铵离子(例如NH₃R⁺、NH₂R₂ ⁺、NHR₃ ⁺、NR₄ ⁺)。一些适合的取代的铵离子的实例是从下列化合物衍生的那些：乙胺、二乙胺、二环己胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄胺、胆碱、葡甲胺和氨丁三醇，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的实例是N(CH₃)₄ ⁺。

如果化合物是阳离子的或者具有可以是阳离子的官能团(例如，-NH₂可以是-NH₃ ⁺)，则可以与适合的阴离子生成盐。适合的无机阴离子的实例包括但不限于从下列无机酸衍生的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。适合的有机阴离子的实例包括但不限于从下列有机酸衍生的那些：乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、棕榈酸、乳酸、苹果酸、扑酸、酒石酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、天冬氨酸、苯甲酸、肉桂酸、丙酮酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、苯基磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、草酸、泛酸、羟乙磺酸、戊酸、乳糖酸和葡糖酸。适合的聚合阴离子的实例包括但不限于从下列聚合酸衍生的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。

可适宜或者合乎需要地制备、纯化和/或处理活性化合物的对应的溶剂化物。术语“溶剂化物”在本文中在常规意义上用于表示溶质(例如活性化合物、活性化合物的盐)与溶剂的配合物。如果溶剂是水，则溶剂化物适宜被称为水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。

可适宜或者合乎需要地制备、纯化和/或处理活性化合物的化学保护形式。本文所用的术语“化学保护形式”涉及这样的化合物，其中一个或多个反应性官能团被保护以免于不需要的化学反应，也就是说，是被保护的或保护基团(已知也称为被掩蔽的或掩蔽基团或者被封闭的或封闭基团)的形式。通过保护反应性官能团，可以进行牵涉其他未保护的反应性官能团的反应，而不影响被保护的基团；通常在随后的步骤中可以除去保护基团，而不实质性影响分子的其余部分。例如参见“ 有机合成中的保护基”(T.Green和P.Wuts，Wiley，1999)。

例如，羟基可以被保护为醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如叔丁基醚；苄基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH₃，-OAc)。

例如，醛或酮基团可以分别被保护为醛缩醇或酮缩醇，其中羰基(＞C＝O)借助与例如伯醇的反应转化为二醚(＞C(OR)₂)。在酸的存在下使用大量过量的水，借助水解作用容易再生醛或酮基团。

例如，胺基团可以例如被保护为酰胺或氨基甲酸乙酯，例如甲基酰胺(-NHCO-CH₃)；苄氧基酰胺(-NHCO-OCH₂C₆H₅，-NH-Cbz)；叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₃，-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅，-NH-Bpoc)；9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)；6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)；2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)；2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)；烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)；(2-苯磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)；或者在适合的情况下，为N-氧化物(＞NO·)。

例如，羧酸基团可以被保护为酯，例如C_1-7烷基酯(例如甲基酯、叔丁基酯)；C_1-7卤代烷基酯(例如C_1-7三卤代烷基酯)；三C_1-7烷基甲硅烷基-C_1-7烷基酯；或C_5-20芳基-C_1-7烷基酯(例如苄基酯、硝基苄基酯)；或酰胺，例如甲基酰胺。

例如，硫醇基团可以被保护为硫醚(-SR)，例如苄基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH₂NHC(＝O)CH₃)。

可适宜或者合乎需要地制备、纯化和/或处理活性化合物的前体药物形式。本文所用的术语“前体药物”涉及这样一种化合物，它在被代谢时(例如体内)产生所需的活性化合物。通常，前体药物是无活性的，或者活性弱于活性化合物，但是可以提供有利的处理、施用或代谢性质。

例如，有些前体药物是活性化合物的酯(例如生理学上可接受的、代谢上不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)被裂解，产生活性药物。这类酯可以这样生成，例如借助母体化合物中任意羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化作用，酌情预先保护母体化合物中存在的任意其他反应性基团，如果需要的话继之以脱保护。这类代谢上不稳定的酯的实例包括其中R是下列基团的那些：C_1-7烷基(例如-Me、-Et)；C_1-7氨基烷基(例如氨基乙基、2-(N，N-二乙氨基)乙基、2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C_1-7烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基，例如新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基、1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-碳酰氧基乙基、1-(苯甲酰氧基)乙基、异丙氧基-碳酰氧基甲基、1-异丙氧基-碳酰氧基乙基、环己基-碳酰氧基甲基、1-环己基-碳酰氧基乙基、环己氧基-碳酰氧基甲基、1-环己氧基-碳酰氧基乙基、(4-四氢吡喃氧基)碳酰氧基甲基、1-(4-四氢吡喃氧基)碳酰氧基乙基、(4-四氢吡喃基)碳酰氧基甲基和1-(4-四氢吡喃基)碳酰氧基乙基)。

而且，有些前体药物被酶活化产生活性化合物，或者是这样一种化合物，一旦经过进一步的化学反应即产生活性化合物。例如，前体药物可以是糖衍生物或其他糖苷缀合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。

进一步的优选

下列优选可以因本发明的不同方面而异，并且可以组合在一起。

式I化合物中，优选地，P是O且Q是CH，即化合物是式Ia。

Y优选地是O。

式I中，当R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成具有4至8个原子的杂环时，这可以构成如上所定义的C_4-20杂环基的一部分(最少的4个环原子的情形除外)，它必须含有至少一个氮环原子。优选地，R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成具有5、6或7个原子、更优选6个环原子的杂环。

具有一个氮原子的单环包括氮杂环丁烷、氮杂环丁烷、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如3-吡咯啉、2，5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶和氮杂_；具有两个氮原子的单环包括咪唑烷、吡唑烷(二唑烷)、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)和哌嗪；具有一个氮和一个氧的单环包括四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪和噁嗪；具有一个氮和一个硫的单环包括噻唑啉、噻唑烷和硫代吗啉。

优选的环是除了氮以外还含有一个杂原子的那些，确切而言，优选的杂原子是氧和硫。因而，优选的基团包括吗啉代、硫代吗啉代、噻唑啉基。优选的没有另外杂原子的基团包括吡咯烷子基。

最优选的基团是吗啉代和硫代吗啉代。

如上面所提及，这些杂环基团本身可以被取代；一类优选的取代基是C_1-7烷基。当杂环基团是吗啉代时，一个或多个取代基优选地是甲基或乙基，更优选甲基。单一的甲基取代基最优选地位于2位。

除了上面列举的单环基团以外，还涵盖具有桥或交叉连接的环。含有氮和氧原子的这类环的实例是：

它们分别名为8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛-3-基、6-氧杂-3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基、2-氧杂-5-氮杂-二环[2.2.1]庚-5-基和7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚-3-基。

在R³中，苯基或吡啶基优选地是苯基。

R^C1和R^C2优选地是H。

R^N优选地是H或酯。

R³中苯基或吡啶基环的优选取代基的实例包括但不限于卤代、羟基、C_1-7烷基、C_1-7烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、硝基、氰基、硫醇和C_1-7烷硫基，卤代和羟基是最优选的。

R³中苯基或吡啶基环或者C_5-20碳芳基的优选取代基的实例还包括但不限于酰基氨基、磺酰氨基、醚、酯、酰胺基、氨基和酰基。

在酰基氨基中，酰氨基取代基优选地是氢，酰基取代基优选地选自酯(其中酯取代基是烷基或芳基)、C_1-7烷基(任选地被醚、酯、C_5-20芳基、酰氧基、氨基和杂环基取代)、C_5-20芳基(任选地被烷氧基、烷基、烷氧基、酯和C_5-20芳基取代)和C_3-20杂环基(任选地被酰基取代)。

酰基氨基上特别优选的酰基取代基是式III：

其中n是1至4，优选1或2，且R³和R⁴独立地是氢、任选被取代的C_1-7烷基、C_3-20杂环基或C_5-20芳基，或者可以与它们所连接的氮原子一起构成任选被取代的具有4至8个环原子的杂环。

在磺酰氨基中，氨基取代基优选地是氢，且磺酰氨基取代基选自C_1-7烷基和C_5-20芳基。

在醚基中，醚取代基优选地是C_1-7烷基(任选地被氨基、C_3-20杂环基、硫醚和C_5-20芳基取代)。特别优选的醚取代基是式III(如上所定义的)。

在酰氨基中，酰氨基取代基优选地独立地选自氢和C_1-7烷基(任选地被C_3-20杂环基、C_5-20芳基和氨基取代)。特别优选的酰氨基取代基是式III(如上所定义)。

在酰基中，酰基取代基优选地是C_3-20杂环基。

这些取代基优选地位于苯基或吡啶基的基团位置的对位，当第一桥连基团位于苯基或吡啶基的基团位置的邻位时，取代基位于C_5-20芳基中第一桥连基团的对位(尤其当该基团是苯基时)。

R³的优选结构包括但不限于下列“核心”基团，它们可以在适当的位置携带取代基，其中*表示优选的基团位置(通常相邻于苯基上的第一桥连基团)：

最优选的核心结构是：

特别优选的R³基团包括：

其中R代表适当的取代基，如以上所定义。

简称

为方便起见，很多化学部分是用熟知的缩写代表的，包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基(nPr)、异丙基(iPr)、正丁基(nBu)、叔丁基(tBu)、正己基(nHex)、环己基(cHex)、苯基(Ph)、联苯(biPh)、苄基(Bn)、萘基(naph)、甲氧基(MeO)、乙氧基(EtO)、苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(dppf)。

为方便起见，很多化合物是用熟知的缩写代表的，包括但不限于甲醇(MeOH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(i-PrOH)、甲乙酮(MEK)、乙醚或二乙醚(Et₂O)、乙酸(AcOH)、二氯甲烷(亚甲基氯，DCM)、三氟乙酸(TFA)、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和二甲基亚砜(DMSO)。

合成途径

根据本发明第一方面的化合物，即其中Y＝O的式Ia可以这样合成：利用钯催化的偶联反应，例如Suzuki偶联，将2-氯-6-氨基-吡喃-4-酮与适当的芳基硼酸或芳基硼酸酯偶联。其中Y＝S的化合物可以从其中Y＝O的对应化合物衍生而来。

2-氯-6-氨基-吡喃-4-酮的合成

它们可以借助下列途径合成：

步骤(a)中，通过自由基加成，将CCl₄加成至双烯酮的碳-碳双键，得到4-氯-4-(2，2，2-三氯-乙基)-氧杂环丁烷-2-酮(1)。适合的引发剂包括过氧化物，如BCHPO((双-4-叔丁基环己基)过氧化二碳酸酯)。

步骤(b)中，胺R¹R²NH通过亲核攻击羰基中心而打开内酯环。所生成的氧阴离子然后置换α-碳上的氯原子，得到β-酮基-酰胺中间体。进一步消去HCl，最终得到5，5-二氯-1-氨基-戊-4-烯-1，3-二酮。适合于该步骤的条件包括无机碱如碳酸氢钠，和溶剂如无水二氯甲烷。

步骤(c)中，借助5-氯基团之一被酰胺部分的氧所置换，发生环闭合，生成吡喃-4-酮环，该反应受到路易斯酸如高氯酸的催化。

芳基硼酸和芳基硼酸酯

有些适当的芳基硼酸和芳基硼酸酯是市售可得的。其他适当的芳基硼酸和芳基硼酸酯可以利用下列途径之一合成，其中原料是市售可得的或易于合成的。例如，噻吨酮的合成途径参见Archer，S.等人，J.Med.Chem.，25，220-227，1982，噻吨酮向thiothanxene的转化参见Mlotkowska，B.L.等人，J.Heterocyclic Chem.，28，731-736，1991。其他途径如实施例所示，包括其中中心C_5-7环是从适当的羧酸开始借助环闭合而合成的途径，任选地继之以剩余酮基的还原。

芳基硼酸酯的合成

X＝TfO，Br，I

(a)：PdCl₂dppf，dppf，频哪醇二硼烷，KOAc

其中R是R³基团的其余部分

芳基硼酸酯可以通过Pd(0)-催化的适当的三氟甲磺酸芳基酯或芳基卤化物与四(烷氧基)二硼、例如频哪醇二硼的交叉偶联反应而生成。适合的条件包括使用催化剂如PdCl₂dppf，额外的配体如dppf，碱如乙酸钾，在溶剂如二噁烷、DMF或DMSO中。

这种方法的实例可见于T Ishiyama等人，Tet.Lett.，38(19)，3447-3450，1997和A Giroux等人，Tet.Lett.，38(22)，3841-3844，1997。

芳基硼酸的合成

(a)：t-BuLi，(EtO)₃B

其中R是R³基团的其余部分。

硼酸可以经由芳族环与叔丁基锂的锂化作用、继之以所生成的阴离子与硼酸烷基酯如硼酸三乙酯的反应，得到所需的芳基硼酸。

钯催化的偶联

芳基硼酸或芳基硼酸酯向2-氯-6-氨基-吡喃-4-酮的偶联作用可以利用正常条件进行，例如钯催化剂(Pd(PPh₃)₄、Pd(dppf)Cl₂)和碱(Na₂CO₃、NaOCH₂CH₃、TlOH、N(CH₂CH₃)₃、K₃PO₄)。

根据本发明第一方面的化合物，即其中Y＝O的式Ib可以按照下列方法合成，其中R代表R³的其余部分：

步骤(a)中，在碱如叔丁醇钾的存在下，向苯乙酮衍生物加成CS₂，得到3-芳基-3-羟基-二硫代丙烯酸。

步骤(b)中，碘代乙烷经历活化硫代酸的亲核攻击，得到乙基酯。硫代酸的活化可以利用碱来实现，例如四丁基铵硫酸氢盐与氢氧化钠的混合物。

步骤(c)中，胺置换乙基，继之以步骤(d)的剩余硫代基团与碘代乙烷的反应(经由互变异构化合物)。

最后的步骤(e)是与溴代乙酸乙酯缩合，得到闭环的4-氨基-6-芳基-吡喃-2-酮。

Y从O向S的转化

这种转化可以这样实现，在有机溶剂如甲苯中使用Lawesson试剂，继之以适当的纯化步骤。在使用前可以保护对Lawesson试剂敏感的基团，一旦吡喃硫酮已被合成，继之以脱保护。

本发明化合物的用途

本发明提供活性化合物，具体为活性的2-芳基-6-氨基-吡喃-4-酮、2-芳基-6-氨基-吡喃-4-硫酮、4-氨基-6-芳基-吡喃-2-酮和4-氨基-6-芳基-吡喃-2-硫酮。

本文所用的术语“活性”涉及能够抑制ATM活性的化合物，具体包括具有内在活性的化合物(药物)以及这类化合物的前体药物，该前体药物本身没有或几乎不表现内在活性。

一种可以用于评估由特定化合物所提供的ATM抑制作用的测定法在下列实施例中述及。

本发明进一步提供抑制细胞中ATM的方法，包括使所述细胞与有效量的活性化合物、优选药学上可接受的组合物形式接触。这样一种方法可以在体外或体内实施。

例如，可以使细胞样本(例如来自肿瘤)体外生长，使活性化合物连同具有已知治疗效果的试剂与所述细胞接触，再观察化合物对这些细胞的增强的治疗效果。

本发明进一步提供抑制ATM活性的活性化合物以及抑制ATM活性的方法，该方法包括使细胞与有效量的活性化合物在体外或体内接触。

本发明进一步提供用在人或动物体治疗方法中的活性化合物。这样一种方法可包括向这种受治疗者施用治疗有效量的活性化合物，优选药物组合物的形式。

在治疗病症的背景下，本文所用的术语“治疗”一般涉及治疗和疗法，无论是人或是动物(例如兽医应用)，其中实现了一定的所需治疗效果，例如抑制病症的进展，包括进展速率降低、进展速率停止、病症改善和病症治愈。作为预防性措施的治疗(即预防)也包括在内。

本文所用的术语“治疗有效量”涉及活性化合物或者包含活性化合物的材料、组合物或剂型有效产生一定的所需治疗效果的量，与合理的利益/风险比相称。

本发明人已经发现，在亚-微摩尔浓度下，本发明化合物能够在单步骤细胞类整合测定法(LUCIA)中有效阻止逆转录病毒载体转导，并在4-日复制测定法中抑制HIV-1感染。进而，Daniel等人的结论是ATM对逆转录病毒整合的效果仅可见于DNA-PK-缺陷背景中，与Daniel的观察结果相反，这种效果在功能性DNA-PK活性存在下也起作用。

线性逆转录病毒DNA与宿主细胞染色体DNA的最初连接受到病毒整合酶(IN)的催化，导致宿主细胞DNA在附着位点处的短交错DNA链断裂(Brown，P.O.(1990)，“逆转录病毒DNA的整合”，Curr Top Microbiollmmunol，157，19-48)。这些有间隙的DNA中间体显示被宿主细胞视为DNA损伤位点，经过ATM途径的修复，以完成整合过程并允许生产性感染发生。本发明化合物防止有间隙的DNA中间体被ATM途径修复，从而防止逆转录病毒DNA完全整合到宿主基因组中。

如上所述，本发明提供用于治疗逆转录病毒感染的如本发明第一方面所定义的化合物，和该化合物在制备用于治疗逆转录病毒感染的药物中的用途。

本发明还提供治疗逆转录病毒感染的方法，包括向有需要的个体施用如本发明第一方面所定义的化合物。

可用于治疗逆转录病毒感染的示范性本发明化合物是2-噻蒽-1-基-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(4)。

可以如上所述加以治疗的逆转录病毒介导的疾病包括HIV感染和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)，和人T-细胞白血病病毒(HTLV)感染及其相关疾病成人T-细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)和热带痉挛性下肢轻瘫/HTLV-1相关性脊髓病(TSP/HAM)。

本发明化合物可以与其他逆转录病毒疗法联合用于抑制病毒复制，例如“高活性抗逆转录病毒疗法”或HAART治疗。

本发明提供药物组合物，包含如本文所述的化合物和一种或多种其他抗逆转录病毒剂。

本发明还提供组合物，包含如本发明第一方面所定义的化合物和一种或多种其他抗逆转录病毒剂，用于治疗逆转录病毒感染，和该组合物在制备用于治疗逆转录病毒感染的药物中的用途。

适合抑制逆转录病毒复制的抗逆转录病毒剂例如有逆转录病毒蛋白酶抑制剂(PI)，如沙奎那韦(Sequinavir)、吲哚那韦、利托那韦和奈非那韦；核苷类逆转录病毒逆转录酶抑制剂，如3′-叠氮基-3′-脱氧胸苷(AZT；齐多夫定)、2′，3′-二脱氧胞嘧啶(ddC；扎西他滨)、2′，3′-二脱氧肌苷(ddI；地答诺新)和3TC(拉米夫定)；和非核苷类逆转录病毒逆转录酶抑制剂，如奈韦拉平、地拉韦定和依非韦伦。

施用

活性化合物或包含活性化合物的药物组合物可以通过任意适宜的施用途径向受治疗者施用，无论是全身/外周还是在所需作用部位，包括但不限于口服(例如摄食)；局部(包括例如透皮、鼻内、眼、颊和舌下)；肺(例如吸入或吹入疗法，采用例如气雾剂，例如通过口或鼻)；直肠；阴道；肠胃外，例如注射，包括皮下、真皮内、肌内、静脉内、动脉内、心内、鞘内、脊柱内、囊内、囊下、眼眶内、腹膜内、气管内、表皮下、关节内、蛛网膜下和胸骨内；药库植入物，例如皮下或肌内。

受治疗者可以是真核生物、动物、脊椎动物、哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、鼠科动物(例如小鼠)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、灵长目动物、类人猿(例如猿猴或无尾猿)、猿猴(例如狨、狒狒)、无尾猿(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)或人类。

制剂

尽管活性化合物有可能被单独施用，不过优选以其药物组合物(例如制剂)提供，其中包含至少一种如上所定义的活性化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、助剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员熟知的其他材料，以及任选地其他治疗剂或预防剂。

因而，本发明进一步提供如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，包括将至少一种如上所定义的活性化合物与一种或多种如本文所述的药学上可接受的载体、赋形剂、缓冲剂、助剂、稳定剂或其他材料混合在一起。

本文所用的术语“药学上可接受的”涉及这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，它们在合理的医学判断范围内，适用于与受治疗者(例如人)的组织接触，而没有过度的毒性、刺激性、变态反应或者其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。每种载体、赋形剂等在与制剂其他成分相容的意义上也必须是“可接受的”。

适合的载体、赋形剂等可以参见标准的药学文献，例如“ Remington 药学科学”，第18版，Mack出版公司，Easton，Pa.，1990。

制剂可以适宜地呈单位剂型形式，可以通过药学领域任意熟知的方法加以制备。这类方法包括使活性化合物与载体混合的步骤，该载体构成一种或多种附属成分。一般而言，制剂是这样制备的：使活性化合物与液体载体或细碎的固体载体或此二者均匀且紧密地混合，然后如果必要使产物成型。

制剂可以是液体、溶液、混悬剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、片剂、锭剂、颗粒剂、粉剂、胶囊剂、扁囊剂、丸剂、安瓿剂、栓剂、阴道栓剂、软膏剂、凝胶剂、糊剂、霜剂、喷雾剂、烟雾剂、泡沫剂、洗剂、油剂、大丸剂、药糖剂或气雾剂的形式。

适合于口服施用(例如摄食)的制剂可以呈离散的单位形式，例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，均含有预定量的活性化合物；粉剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂；大丸剂；药糖剂；或糊剂。

片剂可以通过常规手段制备，例如任选地与一种或多种附属成分压制或模制。压制片可以这样制备：在适合的机器中压制活性化合物的自由流动形式如粉末或颗粒，任选地混合有一种或多种粘合剂(例如聚维酮、明胶、阿拉伯胶、山梨糖醇、黄蓍胶、羟丙基甲基纤维素)、填充剂或稀释剂(例如乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石、二氧化硅)、崩解剂(例如淀粉羟乙酸钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂或湿润剂(例如月桂基硫酸钠)和防腐剂(例如对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯、山梨酸)。模制片可以这样制备：在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润了的粉状化合物的混合物。片剂可以任选地被包衣或刻痕，并且经过配制可以提供其中的活性化合物的缓释或控释，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素，以提供所需的释放曲线。片剂可以任选地具有肠溶衣，以提供在肠道而非胃中的释放。

适合于局部施用(例如透皮、鼻内、眼、颊和舌下)的制剂可以被配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。作为替代选择，制剂可以包含药贴或敷料，如浸渍有活性化合物和任选的一种或多种赋形剂或稀释剂的绷带或粘合性硬膏剂。

适合于口内局部施用的制剂包括锭剂，其在经过矫味的基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性化合物；软锭剂，在惰性基质如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶中包含活性化合物；和漱口剂，在适合的液体载体中包含活性化合物。

适合于向眼睛局部施用的制剂也包括滴眼剂，其中活性化合物溶解或悬浮于适合的载体中，尤其是活性化合物的水性溶剂。

其中载体是固体的适合于鼻施用的制剂包括粗粉，粒径例如在约20至约500微米的范围内，采取鼻吸的方式施用，即通过鼻孔自紧置于鼻下的粉剂容器迅速吸入。其中载体是液体的适合的施用制剂是例如鼻喷雾剂、滴鼻剂或借助雾化器施用的气雾剂，包括活性化合物的水溶液或油溶液。

适合于吸入施用的制剂包括从加压包装中以气雾剂喷射的那些，采用适合的抛射剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体。

适合于经由皮肤局部施用的制剂包括软膏剂、霜剂和乳剂。当配制在软膏剂中时，可以任选地将活性化合物与石蜡类或水混溶性软膏基质一起使用。作为替代选择，可以利用水包油型霜剂基质将活性化合物配制在霜剂中。如果需要，霜剂基质的水相可以包括例如至少约30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，如丙二醇、丁烷-1，3-二醇、甘露糖醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇及其混合物。局部制剂可合乎需要地包括增强活性化合物透过皮肤或其他病患区域的吸收或渗透的化合物。这类皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和有关的类似物。

当配制成局部乳剂时，油相可以任选地仅包含乳化剂，或者它可以包含至少一种乳化剂与脂肪或油或者脂肪和油的混合物。优选地，包括亲水性乳化剂以及充当稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选同时包括油和脂肪。乳化剂以及任选的稳定剂一起构成所谓的乳化性蜡，该蜡与油和/或脂肪一起构成所谓的乳化性软膏基质，后者构成霜剂的油分散相。

适合的乳化剂和乳剂稳定剂包括吐温60、司盘80、十六醇十八醇混合物、肉豆蔻醇、甘油单硬脂酸酯和月桂基硫酸钠。适合于制剂的油或脂肪的选择基于实现所需的美容性质，因为活性化合物在大多数可能用在药物乳剂中的油中的溶解度可能是非常低的。因而，霜剂应当优选地是不油腻的、不掉色的和可洗涤的产品，具有适合的粘稠度，以避免从管或其他容器中漏出。可以使用直链或支链一元或二元烷基酯，如异己二酸二酯、硬脂酸异鲸蜡基酯、椰油脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己基酯或被称为Crodamol CAP的支链酯的掺合物，后三者是优选的酯。它们可以单独或联合使用，这取决于所需的性质。

作为替代选择，可以使用高熔点脂质，如白软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。

适合于直肠给药的制剂可以呈栓剂形式，适合的基质例如包括可可脂或水杨酸酯。

适合于阴道给药的制剂可以呈阴道栓剂、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式，除了活性化合物以外还含有本领域已知的适当的载体。

适合于肠胃外施用(例如注射，包括皮肤、皮下、肌内、静脉内和真皮内)的制剂包括水性与非水性等渗、无热原、无菌注射溶液，它可以含有抗氧化剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抑菌剂和使制剂与预计接受药品者的血液等渗的溶质；水性与非水性无菌混悬剂，它可以包括悬浮剂和增稠剂；和脂质体或其他微粒系统，它们被设计成使化合物靶定于血液组分或者一种或多种器官。适合用在这类制剂中的等渗载体的实例包括氯化钠注射液、林格氏溶液或乳酸化林格氏注射液。通常，活性化合物在溶液中的浓度是约1ng/ml至约10μg/ml，例如约10ng/ml至约1μg/ml。制剂可存放于单剂或多剂密封容器中，例如安瓿和小瓶，并且可以贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在使用前不久加入无菌液体载体如注射用水即可。从无菌粉剂、颗粒剂和片剂可以制备即时注射溶液和混悬液。制剂可以是脂质体或其他微粒系统的形式，它们被设计成使活性化合物靶定于血液组分或者一种或多种器官。

剂量

可理解的是，活性化合物和包含活性化合物的组合物的适当剂量可以因患者而异。确定最佳剂量一般将牵涉本发明治疗的治疗益处水平与任何风险或有害副作用之间的平衡。所选择的剂量水平将依赖于多种因素，包括但不限于特定化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗的持续时间、联合使用的其他药物、化合物和/或材料以及患者的年龄、性别、体重、条件、一般健康状况与既往病史。化合物的量和施用途径最终将取决于医师的判断，不过一般而言，剂量所实现的在作用部位的局部浓度将实现所需效果，而不导致实质性伤害或有害副作用。

体内施用可以以一剂进行，连续地或间歇地(例如按适当间隔以分剂量)遍及治疗过程。确定最有效的施用手段和剂量的方法是本领域技术人员所熟知的，将因疗法所用制剂、治疗目的、所治疗的靶细胞和所治疗的受治疗者而异。可以以主治医师选择的剂量水平和方式进行单次或多次施用。

一般而言，适合的活性化合物剂量在每天每千克受治疗者体重约100μg至约250mg的范围内。若活性化合物是盐、酯、前体药物等，则基于母体化合物计算施用量，因此所用的实际重量会成比例地增加。

实施例

下列实施例仅供阐述本发明，并非旨在限制如本文所述的发明范围。

在这些实施例中，参考了下列附图。

图1显示化合物4能够使细胞敏感于电离辐射。在没有化合物4的存在下(■)和在两种不同浓度0.5μM(▲)和2μM(●)化合物4的存在下，伴随递增的电离辐射测量HeLa细胞的存活率％。

图2显示化合物4能够使细胞敏感于依托泊苷。在没有化合物4的存在下(■)和在10μM化合物4的存在下(●)，伴随递增浓度的依托泊苷测量LoVo细胞的存活率％。

图3显示化合物4能够使细胞敏感于喜树碱。在没有化合物4的存在下(■)和在10μM化合物4的存在下(●)，伴随递增浓度的喜树碱测量LoVo细胞的存活率％。

图4显示化合物4能够使细胞敏感于阿霉素。在没有化合物4的存在下(■)和在10μM化合物4的存在下(●)，伴随递增浓度的阿霉素测量LoVo细胞的存活率％。

图5显示化合物4能够抑制重组逆转录病毒载体感染。在递增浓度化合物4的存在下(◆)，对Jurkat T-细胞进行基于HIV-1的LUCIA，评估ATM抑制剂化合物4的逆转录病毒转导抑制作用。数据以相对于未处理对照细胞的转导效率表示(荧光素酶信号)。化合物4对HIV-1感染的IC₅₀浓度在1μM左右。借助MTS甲脂染剂还原测定法测定药物的细胞毒性(□)，数据以药物处理后剩余的活细胞百分比表示。在所测试的化合物4浓度范围内未观察到显著的细胞毒性。

图6显示化合物4不抑制HIV-1 RT。在递增量化合物4的存在下(◆)进行化学发光性HIV-1逆转录酶测定法，评估HIV-1 RT的抑制作用。在所使用的浓度范围内未观察到化合物4的显著的抗-RT活性。也显示了采用奈韦拉平的对照RT抑制作用(□)。

图7显示化合物4与AZT协同抑制HIV-1感染。在没有AZT的存在下(▲)或者在0.1μM(□)、0.4μM(*)或1.2μM(◇)AZT的存在下，伴随递增浓度的化合物4对HeLa细胞进行基于HIV-1的LUCIA。数据以相对于未处理对照细胞的转导效率(根据荧光素酶活性测定)表示。在与每种单独的药物比较时，化合物4和AZT的联合存在显示增强的抗-HIV活性。

图8显示化合物4抑制HIV-1复制。在递增浓度的化合物4(◆)或AZT(□)的存在下对C1866细胞进行4-日HIV-1复制测定法。借助p24抗原ELISA量化HIV-1的滴度，数据以相对于未处理对照细胞的无细胞上清液中HIV-1p24的百分比表示。(A)使用野生型HIV-1毒株(HIV-1_HXB2 wt)进行的复制测定法。(B)使用AZT耐药性HIV-1毒株(HIV-1 _HXB2 AZTres)进行的复制测定法。化合物4在野生型和AZT耐药性HIV-1毒株中同等抑制HIV-1复制。(C)借助XTT染剂还原测定法测定对照药物的细胞毒性(△)。数据以药物处理后剩余的活细胞百分比表示。在显示抑制HIV-1复制的有效化合物4浓度范围内未观察到显著的细胞毒性。

A)化学实施例

一般实验方法

利用Merck Kieselgel 60 F₂₅₄玻璃背板(glass backed plate)进行薄层色谱。利用UV灯(254nm)显板。采用由E.M.Merck供应的硅胶60(粒径40-63μ)进行快速色谱。在Bruker DPX-300仪器上、在300MHz下记录¹H NMR光谱。化学位移参考四甲基硅烷。

文库样本的纯化和鉴别

在Gilson LC单元上纯化样本。

流动相A-0.1％TFA水溶液，流动相B-乙腈，流速6ml/min.，梯度-通常开始于90％A/10％B达1分钟，15分钟后升至97％B，保持2分钟，然后恢复至起始条件。柱子：Jones Chromatography Genesis 4μ C18柱，10mm×250mm。基于254nm下的UV检测进行峰的采集。

在Finnegan LCQ仪器上、以阳离子模式记录质谱。

流动相A-0.1％甲酸水溶液，流动相B-乙腈，流速2ml/min.，梯度-开始于95％A/5％B达1分钟，5分钟后升至98％B，保持3分钟，然后恢复至起始条件。柱子-Phenomenex 5μ Luna C18柱，4.6mm×50mm。254nm下UV检测，PDA检测从210至600nm扫描。

其他化合物的质谱

在Micromass ZQ仪器上(单四极杆，以电子喷雾电离模式操作)记录非文库化合物和构件的质谱，采用Waters 600 HPLC泵和2700自动进样器。

流动相A：含0.1％甲酸的水，移动相B：含0.1％甲酸的乙腈，流速：2.0ml/min.，梯度：5％B至95％B历经3分钟，保持3分钟。柱子：各不相同，但均为C18 50mm×4.6mm(Currently Genesis C18 4μ.JonesChromatography)。PDA检测：Waters 996，扫描范围210-400nm。

2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)的合成

4-氯-4-(2，2，2-三氯-乙基)-氧杂环丁烷-2-酮(1)

将BCHPO(双-4-叔丁基环己基)过氧化二碳酸酯(11.8g)与双烯酮(83.5ml)的CCl₄(300ml)溶液历经120分钟滴加到回流着的CCl₄溶液中，搅拌另外1小时。将所得淡黄色溶液冷却，与DCM共沸。将所得残余物与己烷(3×150ml)搅拌10分钟，通过硅藻土垫滗出液体。合并所过滤的液体，在真空中浓缩，得到1，为淡黄色油(125.0g，52.9％)。

5，5-二氯-1-吗啉-4-基-戊-4-烯-1，3-二酮(2)

将单独的1(62.5g，0.26mmol)和吗啉(24.0g，0.28mol)的DCM(120ml)溶液同时加入到NaHCO₃(44.0g，0.52mol)在无水DCM(300ml)中的混合物中。使反应在15℃下维持140分钟，同时搅拌。将反应过滤，用DCM洗涤(3×100ml)，合并有机层，在真空中浓缩至浆液，然后使浆液通过短硅胶垫，进一步用DCM洗涤(4×100ml)。合并有机层，在真空中浓缩，悬浮于己烷(400ml)中并搅拌1小时，过滤，干燥，得到膏状固体。将该固体悬浮于TBME(100ml)中，搅拌15分钟，过滤，用TBME洗涤，干燥，得到2，为白色粉末(47.8g，72％)。m/z(LC-MS，ESP)：252(M⁺+1)。

2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)

向2(11.3g，44.9mmol)的二噁烷悬液加入高氯酸(11.4ml，0.14mol)，将反应在90℃、N₂下加热1小时。将反应冷却，用2M NaOH(75ml)中和，过滤。水层用DCM萃取(4×30ml)，合并有机层，经MgSO₄干燥。将有机层进一步用炭处理并通过硅藻土过滤。将暗黄色滤液在真空中蒸发，所得固体用己烷(50ml)研制，干燥，得到3(7.3g，75％)，为浅黄色粉末。m/z(LC-MS，ESP)：216(M⁺+1)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：3.3(t，4H)，3.65(t，4H)，5.4(d，1H)，6.25(d，1H)。

实施例1：2-噻蒽-1-基-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(4)的合成

将2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(863mg，4mmol)、噻蒽-1-硼酸(1.145g，4.4mmol)和经研磨的碳酸钾(1.105g，8mmol)悬浮于二噁烷(10ml)中并脱气(声波处理5分钟，然后用N₂饱和)。然后加入Pd(PPh₃)₄(231mg，0.2mmol)，然后在剧烈搅拌和N₂气氛下将反应混合物在90℃下加热24小时。在真空中除去溶剂，然后将残余物悬浮于水(50ml)中并用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并有机相，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅；乙酸乙酯∶乙醇9∶1)，得到标题化合物，为白色固体(70mg，4％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.44(4H，t，J 5Hz)；3.76(4H，t，J 5Hz)；5.57(1H，d，J 2Hz)；6.30(1H，d，J 2Hz)；7.43(2H，m)；7.53(1H，t，8Hz)；7.66(3H，m)；8.49(1H，dd，J 1和8Hz)。m/z(LC-MS，ESP)：396(M⁺+1)。

实施例2：2-吩噁噻-4-基-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(5)的合成

将2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(863mg，4mmol)、吩噁噻-4-硼酸(1.07g，4.4mmol)和经过研磨的碳酸钾(1.1g，8mmol)悬浮于二噁烷(10ml)中并脱气(声波处理5分钟，然后用N₂饱和)。然后加入Pd(PPh₃)₄(231mg，0.2mmol)，然后在剧烈搅拌和N₂气氛下将反应混合物在90℃下加热24小时。在真空中除去溶剂，然后将残余物悬浮于水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机相，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅；乙酸乙酯∶乙醇9∶1)，得到标题化合物，为白色固体(620mg，41％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ＝3.38(4H，t，J 5Hz)；3.71(4H，t，J 5Hz)；5.49(1H，d，J 2Hz)；6.49(1H，d，J 2Hz)；7.06(1H，dd，J 1和8Hz)；7.26(4H，m)；7.46(1H，dd，J 1.5和8Hz)；7.55(1H，dd，J 1.5和8Hz)。m/z(LC-MS，ESP)：380(M⁺1)。

实施例3：2-氧芴-1-基-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(6)的合成

将2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(22mg，0.1mmol)、4-氧芴-1-硼酸(28mg，0.13mmol)和碳酸铯(65mg，0.2mmol)悬浮于二噁烷(0.5ml)中并脱气(声波处理5分钟，然后用N₂饱和)。然后加入Pd(PPh₃)₄(5mg，0.005mmol)，然后在剧烈搅拌和N₂气氛下将反应混合物在90℃下加热24小时。反应混合物经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.1mg；6％)。m/z(LC-MS，ESP)：348(M⁺+1)。

实施例4：2-硫芴-1-基-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(7)的合成

将2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(740mg，3.43mmol)、硫芴-1-硼酸(860mg，3.77mmol)和经过研磨的碳酸钾(964mg，6.86mmol)悬浮于二噁烷(10ml)中并脱气(声波处理5分钟，然后用N₂饱和)。然后加入Pd(PPh₃)₄(200mg，0.17mmol)，然后在剧烈搅拌和N₂气氛下将反应混合物在90℃下加热24小时。在真空中除去溶剂，然后将残余物悬浮于水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机相，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅；乙酸乙酯∶乙醇9∶1)，得到标题化合物，为白色固体(80mg，6％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.49(4H，t，J 5Hz)；3.76(4H，t，J 5Hz)；5.53(1H，d，J 2Hz)；6.63(1H，d，J 2Hz)；7.59(2H，m)；7.69(1H，t，J 8Hz)；7.96(1H，dd，J 1和7.5Hz)；8.11(1H，m)；8.47(1H，m)；8.57(1H，dd，J 1和8Hz)。m/z(LC-MS，ESP)：364(M⁺1)。

实施例5：2-(2-苯硫基-苯基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(9)的合成

(a)2-苯硫基-苯硼酸(8)

在氮气氛下，向冷却(-78℃)的搅拌着的二苯硫(1.66ml，10mmol)的30ml无水THF溶液中滴加7ml t-BuLi。一旦加入t-BuLi，溶液变为橙色，再变为褐色。使混合物温热至室温，然后搅拌3小时。将混合物冷却(-78℃)。向冷却的黄色溶液滴加硼酸三乙酯(2.03ml，12mmol)，溶液变为石灰色。在加入期间监测温度，不允许升至-75℃以上。然后使混合物温热至室温并搅拌2小时。向反应混合物加入水，水相用二乙醚萃取。将水层(pH 14)用1MHCl酸化至pH1，产物用二乙醚萃取。将有机相经硫酸镁干燥，在真空中蒸出，得到油性残余物(690mg，30％)，无需进一步纯化即可使用。

(b)2-(2’-苯硫基-苯基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(9)

将2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(582mg，2.7mmol)、2-苯硫基-苯硼酸(8)(690g，3mmol)和经过研磨的碳酸钾(819mg，5.94mmol)悬浮于二噁烷(10ml)中并脱气(声波处理5分钟，然后用N₂饱和)。然后加入Pd(PPh₃)₄(156mg，0.13mmol)，然后在剧烈搅拌和N₂气氛下将反应混合物在90℃下加热24小时。在真空中除去溶剂，残余物经过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(27mg，3％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.37(4H，t)；3.76(4H，t)5.45(1H，d)；6.31(1H，d)；7.32-7.55(9H，m)。m/z(LC-MS，ESP)：366(M⁺+1)。

实施例6：2-(1-氟-9-氧代-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(13)的合成

a：H₂SO₄，硫代水杨酸；b：Tf₂O，吡啶；c：双(频哪醇)二硼，PdCl₂dppf，dppf，二噁烷，100℃；d：氯吡喃酮，Pd(PPh₃)₄，二噁烷，90℃

(a)1-氟-4-羟基-噻吨-9-酮(10)

将硫代水杨酸(46.26g，0.3mol)和4-氟苯酚(56.05g，0.5mol)溶于浓H₂SO₄(750ml)，将混合物在氮下搅拌24小时。然后将反应混合物倒在冰(1.5L)上，将黄色沉淀过滤，用水(300ml)洗涤。将沉淀在50℃下干燥24小时，无需进一步纯化即可使用(31.4g，42.5％)。m/z(LC-MS，ESP)：247(M⁺+1)。

(b)三氟甲磺酸1-氟-9-氧代-噻吨-4-基酯(11)

将1-氟-4-羟基-噻吨-9-酮(4.92g，20mmol)溶于无水吡啶(100ml)，在氮气氛下冷却至0℃。历经5分钟向搅拌着的溶液滴加三氟甲磺酸酐(3.66ml，22.3mmol)。使反应过夜，然后倾于水(300ml)中，过滤所生成的沉淀。使固体通过二氧化硅塞纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶9)，得到标题化合物，为白色松散固体(1.72g，22.4％)。m/z(LC-MS，ESP)：379(M⁺+1)。

(c)1-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-噻吨-9-酮(12)

将三氟甲磺酸1-氟-9-氧代-噻吨-4-基酯(11)(378mg，1mmol)、双(频哪醇)二硼(305mg，1.2mmol)和经过研磨的乙酸钾(294mg，3mmol)悬浮于二噁烷(5ml)中并脱气(声波处理5分钟，然后用N₂饱和)。然后加入PdCl₂dppf(40mg，0.050mmol)和dppf(27.7mg，0.05mmol)，然后在剧烈搅拌和N₂气氛下将反应混合物在100℃下加热24小时。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅；乙酸乙酯∶乙醇9∶1)，得到油，无需进一步纯化即可使用(116mg，32％)。m/z(LC-MS，ESP)：357(M⁺+1)。

(d)2-(1-氟-9-氧代-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(13)

将2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(100mg，0.46mmol)、1-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-噻吨-9-酮(12)(110mg，0.31mmol)和经过研磨的碳酸钾(63mg，0.62mmol)悬浮于二噁烷(5ml)中并脱气(声波处理5分钟，然后用N₂饱和)。然后加入Pd(PPh₃)₄(18mg，0.016mmol)，然后在剧烈搅拌和N₂气氛下将反应混合物在90℃下加热24小时。在真空中除去溶剂，然后将残余物悬浮于水(50ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。合并有机相，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅；乙酸乙酯∶乙醇9∶1)，得到标题化合物，为白色固体(5mg，4％)。m/z(LC-MS，ESP)：410(M⁺+1)。

实施例7：2-(1-氟-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(17)的合成

a：BH₃-THF；b：Tf₂O，吡啶；c：双(频哪醇)二硼，PdCl₂dppf，dppf，二噁烷，100℃；d：氯吡喃酮，Pd(PPh₃)₄，二噁烷，90℃

(a)1-氟-4-羟基-噻吨-9-酮(14)

将1-氟-4-羟基-噻吨-9-酮(4.93g，20mmol)溶于THF(50ml)并在N2气氛下冷却至0℃。历经10分钟向搅拌着的溶液滴加硼烷-四氢呋喃配合物(1M，60ml，60mmol)。使反应过夜，然后用丙酮(100ml)终止反应。将混合物蒸发至干，将残余物溶于水(200ml)。产物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合并有机相，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅，己烷∶乙酸乙酯9∶1)，得到易于被空气氧化的白色固体(2.19g，47％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.86(2H，s)；6.73(1H，m)；6.95(1H，m)；7.24(2H，m)7.47(2H，m)；10.07(1H，s)。

(b)三氟甲磺酸1-氟-9H-噻吨-4-基酯(15)

将1-氟-4-羟基-噻吨-9-酮(1.66g，7.15mmol)溶于无水吡啶(35ml)并在氮气氛下冷却至0℃。历经5分钟向搅拌着的溶液滴加三氟甲磺酸酐(2.22g，7.87mmol)。使反应在室温下反应4小时，然后倒在水(350ml)上。将乳状溶液用DCM萃取(3×200ml)，合并有机相，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，所得固体通过二氧化硅塞纯化(乙酸乙酯∶己烷3∶97)，得到标题化合物，为白色松散固体(2.55g，98％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.86(2H，s)；7.3-7.6(6H，m)。

(c)1-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-9H-噻吨(16)将三氟甲磺酸1-氟-9H-噻吨-4-基酯(1g，2.75mmol)、双(频哪醇)二硼(840mg，3.30mmol)和经过研磨的乙酸钾(809mg，8.25mmol)悬浮于二噁烷(7ml)中并脱气(声波处理5分钟，然后用N₂饱和)。然后加入PdCl₂dppf(0.112mg，0.138mmol)和dppf(77mg，0.138mmol)，然后在剧烈搅拌和N₂气氛下将反应混合物在100℃下加热24小时。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅；乙酸乙酯∶乙醇9∶1)，得到油，无需进一步纯化即可使用(460mg，49％)。

(d)2-(1-氟-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(17)

将2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(252mg，1.17mmol)、1-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-9H-噻吨(400mg，1.17mmol)和经过研磨的碳酸钾(239mg，2.34mmol)悬浮于二噁烷(7ml)中并脱气(声波处理5分钟，然后用N₂饱和)。然后加入Pd(PPh₃)₄(67mg，0.059mmol)，然后在剧烈搅拌和N₂气氛下将反应混合物在90℃下加热24小时。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅；乙酸乙酯∶乙醇9∶1)，得到灰白色固体，在醚中研制，得到标题化合物，为白色固体(72.3mg，16％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.41(4H，t)；3.71(4H，t)5.50(1H，d)；6.21(1H，d)；7.25-7.35(3H，m)；7.52-7.62(3H，m)。m/z(LC-MS，ESP)：396(M⁺+1)。

实施例8：2-噻蒽-1-基-6-吗啉-4-基-吡喃-4-硫酮(18)的合成

将2-噻蒽-1-基-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(4)(140mg，0.354mmol)溶于甲苯(5ml)。向溶液加入Lawesson试剂(215mg，0.53mmol)，将混合物在氮下回流过夜，同时搅拌。在真空中蒸发除去甲苯，残余物经由柱色谱纯化(二氧化硅，二氯甲烷)，得到所需化合物(18)，为暗橙色固体(27mg，18％)。¹H-NMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.56(4H，t，J 5Hz)；3.73(4H，t，J 5Hz)；7.83(1H，d，J 2Hz)；7.76(1H，d，J 2Hz)；7.30-7.80(7H，m)。m/z(LC-MS，ESP)：412(M⁺+1)。

实施例9：2-(7-氨基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮N-酰胺衍生物

2-(2-甲氧基-苯硫基)-5-硝基-苯甲酸

将2-甲氧基苯硫酚(9.9ml，81.29mmol)加入到KOH(18.24g，325.18mmol)的水(80ml)溶液中，脱气15分钟。向反应混合物加入2-溴-5-硝基苯甲酸(20.0g，81.29mmol)和青铜(258mg，4.06mmol)，回流过夜。终止反应，将混合物通过硅藻土垫过滤，用2M NaOH、再用水(50ml)洗涤。滤液用浓HCl酸化(pH1)。过滤所生成的沉淀，在真空烘箱(50℃)中干燥过夜，得到粗标题化合物(26.0g)，为淡黄色固体。产物无需进一步纯化即可使用。

5-甲氧基-2-硝基-噻吨-9-酮

将2-(2-甲氧基-苯硫基)-5-硝基-苯甲酸(13.00g，42.58mmol)悬浮于甲磺酸(100ml)中并在100℃下加热。将粗混合物缓慢倒在冰上，同时剧烈搅拌，然后用浓氨溶液中和。将沉淀过滤，用水洗涤。将黄色/石灰色固体在50℃真空下干燥，得到粗标题化合物，无需进一步纯化即可使用(12g，98％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.89min，(M⁺+1)＝288。

5-甲氧基-2-硝基-9H-噻吨

在氮气氛下，向冷却(0℃)的5-甲氧基-2-硝基-噻吨-9-酮(24.46g，85.13mmol)的无水四氢呋喃(40ml)悬液滴加硼烷-THF配合物(170ml，1.0MTHF溶液)。使混合物温热至室温，同时搅拌过夜。将反应混合物冷却(0℃)，过量硼烷用丙酮猝灭。在真空中蒸发溶剂。残余物经过快速色谱纯化(1∶1二氯甲烷/己烷)，得到标题化合物(11.59g，50％)，为亮黄色无定形固体。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.86(3H，s)，4.03(2H，s)，7.00(2H，dd)，7.28(1H，t)，7.73(1H，d)，8.05(1H，dd)，8.28(1H，d)。

5-甲氧基-9H-噻吨-2-基胺

将5-甲氧基-2-硝基-9H-噻吨(11.59g，42.40mmol)悬浮于乙酸乙酯(250ml)中。加入SnCl₂.2H₂O(47.84g，212mmol)，将澄清的黄色溶液在50℃下搅拌过夜。将反应用NaOH(2M)终止，然后用乙酸乙酯萃取(3×300ml)。将有机相用饱和盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥，在真空中除去溶剂，得到标题化合物(10.32g，100％)，为粘性的黄色油。该油无需进一步纯化即可使用。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.83(3H，s)，3.67(2H，s)，5.14(2H，bs)，6.43(1H，dd)，6.61(1H，d)，6.89(1H，d)，6.99(1H，d)，7.06(1H，d)，7.18(1H，t)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.88min，(M⁺+1)＝244。

7-氨基-9H-噻吨-4-醇

在氮气氛下，将5-甲氧基-9H-噻吨-2-基胺(10.32g，41.09mmol)和盐酸吡啶(49.0g，424mmol)在200℃下加热5小时。使黑色反应混合物冷却至室温，然后加入水(50ml)。将混合物用NaOH(2M)中和至pH7，然后用二氯甲烷萃取(4×100ml)。将有机相用饱和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，在真空中浓缩，得到黑色的油。该油经过快速色谱纯化(二氯甲烷)，得到标题化合物(7.78g，80％)，为暗褐色油，无需进一步纯化即可使用。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.61(2H，s)，5.08(2H，bs)，6.42(1H，dd)，6.58(1H，d)，6.69(1H，d)，6.81(1H，d)6.95-7.06(2H，m)，9.88(1H，bs)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.23min，(M⁺+1)＝230。

(5-羟基-9H-噻吨-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯

向7-氨基-9H-噻吨-4-醇(7.77g，81.32mmol)的THF(14ml)溶液滴加二碳酸二叔丁酯(17.74mg，0.49mmol)的THF(4ml)溶液。在氮气氛下将反应在室温下搅拌。一旦反应完成，蒸发溶剂。将残余物溶于甲醇(50ml)，加入氢氧化钠(4.06g，101.16mmol)。将暗褐色混合物回流20分钟。在真空中蒸发溶剂，将油溶于水，用乙酸乙酯萃取，经MgSO₄干燥，在真空中蒸发，得到粗产物。暗褐色油经过快速色谱纯化(二氯甲烷)，得到标题化合物(4.2g，38％)，为奶油色无定形固体。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.74(2H，s)，6.74(1H，d)，6.87(1H，d)，7.04(1H，t)，7.23-7.33(2H，m)，7.57(1H，bs)，10.03(1H，bs)。

(5-三氟甲磺酰基-9H-噻吨-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯

在氮气氛下，向冷却(0℃)的金黄色(5-羟基-9H-噻吨-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(4.0g，12.14mmol)的无水吡啶(8ml)溶液滴加三氟甲磺酸酐(2.36ml，13.35mmol)。一旦加入三氟甲磺酸酐，溶液变为深橙色。使反应温热至室温。在该温度下搅拌10分钟后，将溶液倒入水(20ml)中。产物用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和盐水洗涤，经MgSO₄干燥，在真空中浓缩，得到标题化合物(5.6g，100％)，为暗橙色固体。

[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-9H-噻吨-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯

将(5-三氟甲磺酰基-9H-噻吨-2-基)-氨基甲酸叔丁基酯(3.31g，7.17mmol)、双(频哪醇)二硼(2.18g，8.6mmol)与乙酸钾(2.11g，21.5mmol)的1，4-二噁烷(20ml)悬液脱气15分钟。然后向黄色悬液加入PdCl₂(dppf)(293mg，0.36mmol)和dppf(199mg，0.36mmol)。在N₂气氛下将暗红色混合物加热至90℃达48小时。粗混合物经过快速色谱纯化(二氯甲烷)，得到粘性的褐色油(3.15g)，无需进一步纯化即可使用。

[5-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(19)

将[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-9H-噻吨-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.02g，2.32mmol)、2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(0.60g，2.78mmol)和K₂CO₃(0.64g，4.64mmol)溶于无水1，4-二噁烷(ml)。将混合物脱气15分钟，然后加入Pd(PPh₃)₄(0.13g，0.12mol)。在N₂气氛下将暗褐色混合物加热至90℃达24小时。在真空中浓缩反应混合物，加入水(50ml)。将褐色固体过滤，用水洗涤(1.21g，88％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.6分钟，(M⁺+1)＝493。

2-(7-氨基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(20)

向[5-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-2-基]-氨基甲酸叔丁基酯(19)(1.08g，2.19mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入三氟乙酸(2ml)，在室温下搅拌过夜。在真空中干燥溶剂，得到粘性暗褐色液体。向残余物加入饱和碳酸氢钠溶液(20ml)，搅拌20分钟。将褐色沉淀过滤，用水洗涤，在真空烘箱中干燥过夜(0.77g，90％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.40(4H，t)，3.70(4H，t)，3.77(2H，s)，5.23(2H，bs)，5.50(1H，d)，6.17(1H，d)，6.44(1H，dd)，6.65(1H，d)，7.09(1H，d)，7.35(1H，t)，7.47-7.59(2H，m)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.51分钟，(M⁺+1)＝392。

2-(7-氨基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮N-酰胺衍生物

(a)向小试管加入2-(7-氨基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(20)(20mg，0.05mmol)、无水二甲基乙酰胺(0.5ml)、三乙胺(0.01ml，0.08mmol)和所需的酰氯(0.08mmol)，搅拌过夜。反应经过制备型HPLC纯化，得到所需产物，如下所示：

(b)向小试管加入2-(7-氨基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(20)(20mg，0.05mmol)、无水二甲基乙酰胺(0.5ml)、三乙胺(8μl，0.06mmol)和氯乙酰氯(4μl，0.06mmol)，搅拌过夜。然后加入适当的胺或硫醇(20mg或20μl)，在室温下搅拌过夜。反应经过制备型HPLC纯化，得到所需产物，如下所示：

(c)向小试管加入2-(7-氨基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(20)(20mg，0.05mmol)、无水二甲基乙酰胺(0.5ml)、三乙胺(8μl，0.06mmol)和3-溴丙酰氯(5μl，0.05mmol)，搅拌过夜。然后加入适当的胺或硫醇(20mg或20μl，加入三乙胺除去盐酸盐)，在室温下搅拌过夜。反应经过制备型HPLC纯化，得到所需产物，如下所示：

实施例10：2-(4-羟基-9H-噻吨-1-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮醚衍生物

1-溴-4-羟基-噻吨-9-酮

将硫代水杨酸(20.0g，129.71mmol)和4-溴苯酚(35.9g，207.53mmol)悬浮于浓H₂SO₄(200ml)中，搅拌48小时。将红色溶液缓慢倒在冰(500ml)上，同时剧烈搅拌。将所得黄色沉淀过滤，在真空烘箱(50℃)中干燥，得到标题化合物(24.23g，61％)，为黄色无定形固体。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.39min，(M^--1)＝305-307。

1-溴-9H-噻吨-4-醇

在氮气氛下，向冷却(0℃)的1-溴-4-羟基-噻吨-9-酮(24.23g，78.88mmol)的无水四氢呋喃(40ml)悬液滴加硼烷-THF配合物(237ml，1M THF溶液)。使浑浊的混合物温热至室温，搅拌过夜。随着反应的进行，悬液逐渐溶解，得到黄色溶液。将反应混合物冷却(0℃)，过量的硼烷用丙酮猝灭。在真空中蒸发黄色溶液。所得油经过快速色谱纯化(4∶1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(11.50g，50％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.84min，(M^--1)＝291-293。

碳酸叔丁基酯1-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-9H-噻吨-4-基酯

向搅拌着的1-溴-9H-噻吨-4-醇(11.50g，39.22mmol)的吡啶(7ml)溶液加入三乙胺(8.15ml，58.83mmol)。向该溶液滴加二碳酸二叔丁酯(9.41g，3.14mmol)的吡啶(4ml)溶液。搅拌1小时后，将粗反应混合物倒入水(100ml)中，用二氯甲烷萃取(3×100ml)。将有机相用饱和盐水(50ml)洗涤，经MgSO₄干燥，在真空中蒸发溶剂，得到标题化合物(10.40g，67％)，为澄清的粘性油。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝1.53(9H，s)，4.09(2H，s)，7.15-7.65(6H，m)。

在氮气氛下，将碳酸叔丁基酯1-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-9H-噻吨-4-基酯(5.00g，12.71mmol)、无水乙酸钾(3.74g，38.13mmol)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(352mg，0.64mmol)和双(频哪醇)二硼(3.87g，15.25mmol)悬浮于无水二噁烷(8ml)中。将混合物脱气10分钟，向混合物加入二氯[1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(514mg，0.64mmol)。在氮气氛下将反应在90℃下加热24小时。粗反应混合物经过快速色谱纯化(二氯甲烷)，得到标题化合物(3.02g)，为粗褐色油，无需进一步纯化即可使用。

2-(4-羟基-9H-噻吨-1-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(87)

在氮气氛下，将碳酸叔丁基酯1-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-9H-噻吨-4-基酯(3.00g，6.81mmol)、2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(1.22g，5.67mmol)和碳酸钾(2.07g，14.98mmol)悬浮于无水二噁烷(6ml)中。将溶液脱气15分钟。向该溶液加入四(三苯膦基)钯(291mg，5％eq.)。将混合物脱气另外5分钟。在氮气氛下将反应在90℃下加热24小时。在真空中蒸发溶剂，粗混合物经过柱色谱纯化(9∶1乙酸乙酯/乙醇)，得到标题化合物(421mg，16％)，为浅黄色无定形固体。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.33(4H，t)，3.67(4H，t)，3.88(2H，s)，5.45(1H，d)，6.05(1H，d)，6.87(1H，d)，7.24-7.65(5H，m)，10.62(1H，bs)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.96min，(M⁺+1)＝394。

2-(4-羟基-9H-噻吨-1-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮醚衍生物

(a)向2-(4-羟基-9H-噻吨-1-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(87)(20mg，0.05mmol)与碳酸钾(16mg，0.11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的混合物中加入二溴乙烷(22μl，0.25mmol)。4小时后向溶液加入适当的胺或硫醇(0.254mmol，5eq)，所分离的化合物如下所示：

(b)分别向2、3或4-吡啶甲基氯盐酸盐(0.25mmol)加入2-(4-羟基-9H-噻吨-1-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(87)(20mg，0.0508mmol)、碳酸钾(44mg，0.315mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)。将反应在室温下搅拌2小时。粗反应混合物无需任何进一步处理经过制备型HPLC纯化，所生成的化合物如下所示：

实施例11：N-酰基2-(1-氨基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮衍生物

1-氟-4-羟基-噻吨-9-酮

向2-硫代水杨酸(39.32g，255mmol)的浓硫酸(700ml)溶液加入4-氟苯酚(32.0g，280mmol)。然后将红色溶液在室温下搅拌18小时。一旦完成，将混合物直接倒在4升碎冰上，滤出所得红色固体，然后悬浮于水(1L)中，用氨溶液处理直至达到pH6，然后重新过滤沉淀，得到标题化合物，为橙色固体(44.48g，70.8％)。m/z(LC-MS，ESP)：247[M+H]⁺，R/T＝3.99分钟。

4-苄氧基-1-氟-噻吨-9-酮

向搅拌着的1-氟-4-羟基-噻吨-9-酮(18.47g，75.0mmol)的甲醇(100ml)悬液加入K₂CO₃(21.0g，150mmol)，继之以经由注射器缓慢加入苄基溴(16ml，75.0mmol)。然后将所得混合物加热至回流达90分钟，然后冷却至室温，再倾于碎冰(0.5L)上。滤出所得沉淀，干燥(P₂O₅)，得到标题化合物，为黄色固体(16.7g，66.1％)。m/z(LC-MS，ESP)：337[M+H]⁺，R/T＝5.22分钟。

4-苄氧基-1-(4-甲氧基-苄氨基)-噻吨-9-酮

向4-甲氧基苄基胺(1.63g，11.89mmol)的无水吡啶(10ml)溶液一次性加入4-苄氧基-1-氟-噻吨-9-酮(1g，2.97mmol)。然后将混合物加热至回流(140℃)达18小时。使所得热的橙色悬液冷却至室温，然后倾至100ml碎冰上。滤出沉淀，用大量水洗涤，得到标题化合物，为红色/橙色固体(1.35g，89.6％)。m/z(LC-MS，ESP)：454[M+H]⁺R/T＝6.09分钟。

(4-苄氧基-9H-噻吨-1-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺

向冷却(0℃)的4-苄氧基-1-(4-甲氧基-苄氨基)-噻吨-9-酮(8.16g，18.00mmol)的无水THF(150ml)悬液以逐滴方式加入硼烷-THF配合物(90mmol，90ml 1M THF溶液)。使反应缓慢温热至室温，搅拌另外16小时，得到均匀的黄色溶液。然后将混合物冷却(0℃)，缓慢用丙酮(150ml)稀释，然后在室温下搅拌60分钟。在真空中除去溶剂，得到粗残余物，用CH₂Cl₂(100ml)稀释，用饱和NaHCO₃溶液(100ml)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物，为微琥珀色油(7.90g，99.8％)。m/z(LC-MS，ESP)：438[M+H]⁺，R/T＝5.01分钟。

1-氨基-9H-噻吨-4-醇

将(4-苄氧基-9H-噻吨-1-基)-(4-甲氧基-苄基)-胺(14.51g，33.00mmol)与固体盐酸吡啶(190g，165.00mmol)充分混合，然后加热至150℃，在该温度下搅拌另外12小时。一旦完成，将反应略微冷却，然后倒入盛有冰/水的烧杯中。过滤除去褐色沉淀，将滤液用NH₃OH溶液调至pH11，然后用CH₂Cl₂萃取(3×100ml)。合并有机相，然后用水(1×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤，然后用MgSO₄干燥，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为粘稠的褐色油(7.50g，99.1％)。m/z(LC-MS，ESP)：229[M+H]⁺，R/T＝4.15分钟。

(4-羟基-9H-噻吨-1-基)-氨基甲酸叔丁基酯

向1-氨基-9H-噻吨-4-醇(7.57g，33.00mmol)的无水THF(50ml)溶液一次性加入二碳酸二叔丁酯(20g，91.64mmol)。将反应在室温下搅拌4小时，然后加入甲醇(50ml)和固体NaOH(10g，250mmol)。将所得浆液在室温下搅拌1小时，然后加入H₂O(250ml)和EtOAc(250ml)。除去有机萃取液，剩余水相进一步用EtOAc萃取(2×50ml)。合并有机相，然后用MgSO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到标题化合物，为暗琥珀色油(10.87g，92％)。m/z(LC-MS，ESP)：328[M-H]^-，R/T＝4.73分钟。

三氟-甲磺酸1-叔丁氧羰基氨基-9H-噻吨-4-基酯

历经10分钟经由注射器以缓慢液流方式向冷却(0℃)的(4-羟基-9H-噻吨-1-基)-氨基甲酸叔丁基酯(10.05g，30.50mmol)的无水吡啶(70ml)溶液加入三氟甲磺酸酐(8ml，48.77mmol)。将褐色混合物在0℃下搅拌另外30分钟，然后逐滴加入水。将混合物用EtOAc萃取(3×100ml)，合并有机萃取液，用MgSO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到淡褐色油。粗残余物经过快速色谱纯化(SiO₂)，用己烷：EtOAc(4∶1)洗脱，得到微琥珀色油，经过快速色谱纯化(SiO₂)(己烷，然后3∶1的己烷∶EtOAc)，得到微琥珀色油(9.42g，67.0％)。m/z(LC-MS，ESP)：460[M-H]^-，R/T＝5.52分钟。

[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-9H-噻吨-1-基]-氨基甲酸叔丁基酯

向三氟-甲磺酸1-叔丁氧羰基氨基-9H-噻吨-4-基酯(3.05g，6.60mmol)的无水二噁烷(10ml)溶液加入双(频哪醇)二硼(2.0g，7.92mmol)和无水乙酸钾(1.9g，19.80mmol)。然后将反应脱气(声波处理20分钟，然后用N₂饱和)，然后加入二氯[1，1，-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.26g)。将反应混合物脱气另外20分钟，然后将反应容器与回流冷凝器连接，然后加热至100℃并剧烈搅拌24小时。然后将褐色反应混合物倒在在己烷中制备的硅胶垫上，用CH₂Cl₂∶己烷(1∶1)洗脱。收集洗脱液，在真空中浓缩，得到粗标题化合物，为暗褐色油(2.90g)，无需进一步纯化即可使用。

[4-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-1-基]-氨基甲酸叔丁基酯

将[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-9H-噻吨-1-基]-氨基甲酸叔丁基酯(2.90g，6.50mmol)加入到2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(1.4g，6.50mmol)的无水二噁烷(6ml)溶液中。加入粉状的K₂CO₃(2.01g，14.50mmol)，将混合物脱气(声波处理20分钟，然后用N₂饱和)。向经过脱气的溶液加入四(三苯膦)钯(0.39g)，然后脱气另外20分钟。将反应容器与回流冷凝器连接，浸入油浴中，在100℃下维持14小时，然后将金黄色混合物冷却，用EtOAc(50ml)稀释，然后用水(20ml)和饱和盐水(20ml)洗涤。将有机萃取液用MgSO₄干燥，过滤，在真空中浓缩，得到标题化合物，为浅褐色油，无需进一步纯化即可使用。m/z(LC-MS，ESP)：493[M+H]⁺，R/T＝4.41分钟。

2-(1-氨基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(106)

向[4-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-9H-噻吨-1-基]-氨基甲酸叔丁基酯(3.25g)的CH₂Cl₂(25ml)溶液加入三氟乙酸(5ml)。将混合物在室温下搅拌18小时，然后冷却(0℃)，通过滴加饱和NaHCO₃进行终止，直至达到pH9。然后将混合物用CH₂Cl₂萃取(3×20ml)，合并有机萃取液，然后干燥(MgSO₄)，过滤，在真空中浓缩，得到半结晶性固体，将该固体置于薄硅胶垫上，用EtOAc(100％)至EtOAc∶MeOH(9∶1)洗脱。在真空中浓缩洗脱液，得到标题化合物，为微琥珀色固体(1.46g，三步收率56.4％)。m/z(LC-MS，ESP)：393[M+H]⁺，R/T＝3.79分钟。

N-酰基2-(1-氨基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮衍生物

(a)向搅拌着的2-(1-氨基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(106)(39mg，0.1mmol)的无水N，N-二甲基甲酰胺(1ml)溶液加入N-乙基二异丙胺(0.4ml，2.31mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(50mg，1.3mmol)。然后加入适当的羧酸(0.1mmol)，将混合物在室温下搅拌过夜。然后化合物经过制备型HPLC纯化，得到所需化合物，如下所示：

(b)向2-(1-氨基-9H-噻吨-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(106)(25mg，0.06mmol)与吡啶(0.5mmol)的CH₂Cl₂(1ml)溶液一次性加入适当的磺酰氯(0.2mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。所得反应混合物然后经过制备型HPLC纯化，得到所需化合物，如下所示：

实施例12：2-吗啉-4-基-6-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂_-4-基)-吡喃-4-酮

[2-(2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-乙酸

将2-甲氧基苯硫酚(2.8g，20mmol)加入到氢氧化钾(4.6g，80mmol)的水(50ml)溶液中，将混合物脱气15分钟。然后向反应混合物加入2-碘苯基乙酸(5.24g，20mmol)和青铜(64mg，1mmol)，回流过夜。将溶液冷却，过滤，将沉淀用水(50ml)洗涤。将滤液用浓HCl酸化(pH1)，用二氯甲烷萃取(3×100ml)。合并有机相，用饱和盐水萃取，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发，得到标题化合物，为淡褐色油，将其固化过夜。该化合物无需任何进一步纯化即可使用(5.10g，93％)。

6-甲氧基-11H-二苯并[b，f]硫杂_-10-酮

将[2-(2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-乙酸(5.40g，20mmol)溶于甲磺酸(50ml)，在搅拌和氮气氛下将混合物在90℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温并倾至冰上，同时搅拌。将黑色沉淀过滤，在真空烘箱(50℃)中干燥过夜。该化合物无需任何进一步纯化即可使用(4.60g，91％)。

6-羟基-11H-二苯并[b，f]硫杂_-10-酮

在搅拌和N₂气氛下，将6-甲氧基-11H-二苯并[b，f]硫杂_-10-酮(1.54g，6mmol)和盐酸吡啶(10g)在200℃下加热2小时。将反应冷却至室温，然后在水(200ml)中研制。将淡绿色沉淀过滤，在真空烘箱(50℃)中干燥过夜(1.40g，96％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝4.20(2H，s)，7.05-7.69(7H，m)，10.56(1H，s)。

三氟甲磺酸11-氧代-10，1 1-二氢-二苯并[b，f]硫杂_-4-基酯

将6-羟基-11H-二苯并[b，f]硫杂_-10-酮(242mg，1mmol)溶于无水吡啶(5ml)，在0℃和N₂气氛下向该搅拌着的溶液滴加三氟甲磺酸酐(0.17ml，1mmol)。使反应混合物反应4小时，然后倒入水(50ml)中。将有机相用二氯甲烷萃取(3×50ml)，用0.2N HCl洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中蒸发，得到暗褐色固体。该固体经过柱色谱纯化(二氯甲烷/己烷3∶7，Rf＝0.15)，得到标题化合物，为淡褐色固体(0.37g，100％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.70(2H，s)，7.31-7.8(7H，m)。

6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-11H-二苯并[b，f]硫杂_-10-酮

将三氟-甲磺酸11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂_-4-基酯(0.374g，1mmol)、双(频哪醇)二硼(305mg，1.2mmol)和乙酸钾(294mg，3mmol)溶于1，4-二噁烷(5ml)，将混合物脱气5分钟。向容器加入Pd(dppf)Cl₂(40mg，0.05mmol)和dppf(28mg，0.05mmol)，在氮下将试剂加热至100℃，搅拌12小时。反应混合物经过快速色谱纯化(二氯甲烷/己烷1∶4)，黑色残余物无需进一步纯化即可使用(0.35g)。

2-吗啉-4-基-6-(11-氧代-10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂_-4-基)-吡喃-4-酮(132)

将2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(215mg，1mmol)、6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-11H-二苯并[b，f]硫杂_-10-酮(352mg，1mmol)和经过研磨的碳酸钾(276mg，2mmol)悬浮于1，4-二噁烷(10ml)中并脱气5分钟。然后加入Pd(PPh₃)₄(57mg，0.05mmol)，然后在剧烈搅拌和N₂气氛下将反应混合物在90℃下加热4小时。在真空中除去溶剂，然后将残余物悬浮于水(100ml)中。将有机相用二氯甲烷萃取(3×100ml)，合并，用饱和盐水洗涤并经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅；乙酸乙酯∶乙醇9∶1)，得到标题化合物，为淡褐色固体(0.12g，29％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.40(4H，t)，3.70(4H，t)，4.43(2H，s)，5.55(1H，d)，6.29(1H，d)，7.25-7.55(5H，m)，7.78-7.81(1H，m)，8.20-8.22(1H，m)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.12分钟，(M⁺+1)＝406。

实施例13：2-(10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂_-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮

4-甲氧基-10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂_

将水合肼(4ml)和氢氧化钾(2.72g，48mmol)加入到乙二醇(20ml)中的6-甲氧基-11H-二苯并[b，f]硫杂_-10-酮(4.10g，16mmol)中，将反应混合物在175℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(100ml)。将白色溶液用乙醚萃取(3×200ml)，合并有机相，用水(100ml)、盐水(100ml)洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，得到油，放置后固化，得到褐色固体(2.45g，63％)，无需任何进一步纯化即可使用。

10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂_-4-醇

将4-甲氧基-10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂_(2.42g，10mmol)和盐酸吡啶(15g)在180℃下加热1小时，同时搅拌。向反应混合物加入水(100ml)，有机相用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并有机相，用2N HCl(50ml)、盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(1∶9二氯甲烷∶己烷)，得到所需化合物，为白色固体(1.55g，68％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.13-3.23(4H，m)，6.70(2H，t)，6.97-7.15(4H，m)，7.38(1H，s)9.78(1H，s)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.59分钟，(M⁺+1)＝229。

三氟-甲磺酸10，1 1-二氢-二苯并[b，f]硫杂_-4-基酯

将10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂_-4-醇(1.26g，5.5mmol)溶于无水吡啶(5ml)，在0℃和N₂气氛下向该搅拌着的溶液滴加三氟甲磺酸酐(1.12ml，6.6mmol)。使反应混合物反应4小时，然后倒入水(100ml)中。将有机相用二氯甲烷萃取(3×50ml)，用0.2N HCl洗涤，经硫酸镁干燥并在真空中蒸发，得到暗褐色固体。该固体经过快速色谱纯化(二氯甲烷)，得到油(1.1g，56％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.25-3.29(2H，m)，3.37-3.41(2H，m)，7.12-7.17(1H，m)，7.21-7.31(3H，m)，7.38-7.41(3H，s)。

2-(10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂_-4-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷

将三氟-甲磺酸10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂_-4-基酯(1.08g，3mmol)、双(频哪醇)二硼(914mg，3.6mmol)和乙酸钾(883mg，9mmol)溶于1，4-二噁烷(10ml)，将混合物脱气5分钟。向容器加入Pd(dppf)Cl₂(121mg，0.15mmol)和dppf(83mg，0.15mmol)，在氮下将试剂加热至100℃，搅拌12小时。反应混合物经过快速色谱纯化(二氯甲烷)，黑色残余物无需进一步纯化即可使用(0.87g)。

2-(10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂_-4-基)-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮

将2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(3)(1.12g，5.2mmol)、2-(10，11-二氢-二苯并[b，f]硫杂_-4-基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(880mg，2.6mmol)和经过研磨的碳酸钾(720mg，5.2mmol)悬浮于1，4-二噁烷(10ml)中并脱气5分钟。然后加入双(三叔丁基膦)钯(66mg，0.13mmol)，然后在剧烈搅拌和N2气氛下将反应混合物在90℃下加热4小时。在真空中除去溶剂，然后将残余物悬浮于水(100ml)中。将有机相用二氯甲烷萃取(3×100ml)，合并，用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，残余物经过柱色谱纯化(二氧化硅；乙酸乙酯∶乙醇9∶1)，得到淡褐色固体(50mg，5％)。¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)：δ_H＝3.24-3.32(6H，m)，3.44(2H，t)，3.66(4H，t)，5.50(1H，d)，6.10(1H，d)，7.08-7.51(7H，m)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.48分钟，(M⁺+1)＝392。

实施例14：2-吗啉-4-基-6-(10H-吩噻嗪-4-基)-吡喃-4-酮

10H-吩噻嗪-4-醇

向3-苯氨基-苯酚(5g，26.99mmol)的1，2-二氯苯(50ml)溶液一次性加入S₈硫(1.82g，56.76mmol)并历经10分钟分三次加入碘(0.1g，0.39mmol)。将反应容器与回流冷凝器连接，在氮气氛下加热至185℃。将混合物在该温度下搅拌4小时，然后冷却至室温。将反应混合物过滤，以除去黑色沉淀，将滤液用Et₂O(100ml)稀释，用水洗涤(2×100ml)。分离有机层，除去挥发性溶剂，得到深绿色油，经过快速柱色谱纯化(SiO₂)(己烷，然后是8∶1己烷∶EtOAc)，得到淡黄色固体(2.38g，40.96％)。m/z(LC-MS，ESP)216[M+H]⁺，R/T＝4.12分钟。

4-羟基-吩噻嗪-10-甲酸叔丁基酯

向10H-吩噻嗪-4-醇(0.77g，3.58mmol)的无水吡啶(10ml)溶液一次性加入二碳酸二叔丁酯(3.12g，14.31mmol)。将溶液加热至80℃并在氮气氛下搅拌60分钟，然后冷却至室温，用水(20ml)处理并用EtOAc萃取(2×30ml)。然后将有机层用水(20ml)洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到琥珀色油。将粗残余物用MeOH(15ml)和固体NaOH(0.65g，16.25mmol)处理。将混合物加热至80℃达60分钟，然后冷却至室温，用1M HCl溶液中和至pH7。然后将所得悬液过滤，干燥，得到标题化合物，为米色固体(1.13g，100％)，无需进一步纯化即可使用。m/z(LC-MS，ESP)：315[M-H]^-，R/T＝4.72分钟。

4-三氟甲磺酰氧基-吩噻嗪-10-甲酸叔丁基酯

历经10分钟将三氟甲磺酸酐(2.95ml，17.09mmol)逐滴加入到冷却(0℃)的搅拌着的4-羟基-吩噻嗪-10-甲酸叔丁基酯(3.60g，11.41mmol)的吡啶(40ml)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入水(80ml)。将混合物用EtOAc萃取(2×60ml)。然后将有机萃取液用MgSO₄干燥，过滤，在真空中浓缩，得到暗褐色油。然后将粗残余物经过快速色谱纯化(SiO₂)(4∶1己烷∶EtOAc)，得到黄色的油(5.02g，98.24％)。m/z(LC-MS，ESP)：348[M+H-BOC]⁺，R/T＝5.61分钟。

4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吩噻嗪-10-甲酸叔丁基酯

向搅拌着的4-三氟甲磺酰氧基-吩噻嗪-10-甲酸叔丁基酯(3.0g，6.7mmol)的无水二噁烷(10ml)溶液加入双(频哪醇)二硼(2.05g，8.06mmol)和乙酸钾(1.96g，20.01mmol)。然后将反应脱气(声波处理20分钟，然后用N₂饱和)，然后加入二氯[1，1，-双(二苯膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物(0.27g，0.33mmol)。将反应混合物脱气另外20分钟，然后将反应容器与回流冷凝器连接，然后加热至90℃并剧烈搅拌72小时。然后使暗褐色反应混合物冷却至室温，然后装载于在己烷中制备的厚硅胶垫并用己烷∶CH₂Cl₂-(2∶1)洗脱。在真空中浓缩洗脱液，得到暗褐色油(2.85g，100％)，无需进一步纯化即可用于下面的转化。m/z(LC-MS，ESP)：326[M+H-BOC]⁺，R/T＝5.86分钟。

4-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-吩噻嗪-10-甲酸叔丁基酯(134)

将粉状的碳酸钾(2.03g，14.68mmol)和2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(1.44g，6.70mmol)加入到搅拌着的4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2 ]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吩噻嗪-10-甲酸叔丁基酯(2.85g，6.70mmol)的无水二噁烷(20ml)溶液中，将混合物充分脱气(声波处理20分钟，然后用N₂饱和)。然后一次性加入四(三苯膦)钯，将混合物再次脱气(声波处理20分钟，然后用N₂饱和)，然后连接回流冷凝器，将混合物在氮气氛下加热至100℃达20小时。加入水(30ml)，混合物用EtOAc萃取(3×30ml)。然后将有机萃取液用MgSO₄干燥，过滤，在真空中浓缩，得到暗褐色结晶性固体(3.21g，100％)，无需进一步纯化即可继续使用。m/z(LC-MS，ESP)：479[M+H]⁺，R/T＝4.55分钟。

2-吗啉-4-基-6-(10H-吩噻嗪-4-基)-吡喃-4-酮(135)

向搅拌着的4-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-吩噻嗪-10-甲酸叔丁基酯(3.65g，7.63mmol)的CH₂Cl₂(30ml)溶液一次性加入三氟乙酸。将混合物在室温下搅拌20小时，然后在真空中浓缩反应，得到浓稠的糊浆，用饱和NaHCO₃(40ml)逐滴碱化。然后将暗绿色混合物在室温下搅拌18小时。将混合物过滤，保留滤出物，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为暗绿色固体(2.89g，3步收率83.74％)。m/z(LC-MS，ESP)：479[M+H]⁺，R/T＝4.05分钟。

实施例15：4-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基-吡喃-2-酮

噻蒽-1-甲酸

在惰性气氛(N₂)下，历经30分钟将叔丁基锂(1.7M己烷溶液，55.1ml，93.6mmol)滴加到-78℃的搅拌着的噻蒽(16.9g，78mmol)的无水THF(250ml)溶液中。使反应混合物温热至室温，将所得红色溶液搅拌24小时。然后将混合物冷却至-78℃，向溶液通入二氧化碳(来自干冰颗粒并使其通过某种活化A4筛干燥)达1小时。使反应温热回到室温，仍然通入CO₂达另外1小时。然后向溶液小心地加入水(10ml)，用2N HCl调节pH至1(pH试纸)。在真空中除去溶剂，将所生成的黄色固体过滤，在真空干燥器中干燥过夜。然后使固体从甲醇中重结晶，得到所需产物，为淡黄色结晶性固体(11.9g，59％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ_H＝7.25(3H，m)；7.50(4H，m)。m/z(LC-MS，ESP)：RT＝4.53分钟，(M^--1)＝259。

1-噻蒽-1-基-乙酮

在惰性气氛(N₂)下，历经30分钟将甲基锂(1.6M醚溶液，57ml，90mmol)滴加到-78℃的搅拌着的噻蒽-1-甲酸(11.71g，45mmol)的无水四氢呋喃(200ml)溶液中。使反应混合物温热至室温，(将出现的非常浓稠的白色悬液)搅拌4小时。然后向溶液小心地加入水(10ml)，用2N HCl调节pH至1(pH试纸)。在真空中除去溶剂，将所生成的黄色固体过滤并在真空干燥器中干燥过夜。该固体然后经过柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷1∶9)，从乙醇中重结晶，得到所需产物(6.58g，57％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ_H＝2.65(3H，s)；7.26(3H，m)；7.47(2H，m)；7.62(2H，d)。m/z(LC-MS，ESP)RT＝4.95分钟；(M⁺+1)＝259。

3-氧代-3-噻蒽-1-基-二硫代丙酸

在0℃和N₂下，将CS₂(1.55ml，25.5mmol)与1-噻蒽-1-基-乙酮(6.59g，25.5mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液滴加到叔丁醇钾(5.73g，51mmol)的无水四氢呋喃(50ml)溶液中。观察到红色并生成沉淀。将混合物剧烈搅拌过周末，然后倾于水(200ml)上，用醚萃取(3×100ml)。将水相用2N H₂SO₄酸化至pH1(Whatmann pH试纸)，用醚萃取(3×100ml)。有机相经硫酸镁干燥，在真空中蒸发溶剂，得到所需产物，为暗橙色树脂(5.00g，59％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝5.11；(M^--1)＝333。

3-氧代-3-噻蒽-1-基-二硫代丙酸乙基酯

将四丁基铵硫酸氢盐(5.1g，15mmol)和氢氧化钠(1.2g，30mmol)溶于水(50ml)。向该溶液一次性加入3-氧代-3-噻蒽-1-基-二硫代丙酸(5.02g，15mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液，剧烈搅拌30分钟。除去水层，向二氯甲烷溶液加入碘代乙烷(4ml)，然后搅拌1小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于水(200ml)。将有机相用醚萃取(3×100ml)，经硫酸镁干燥并在真空中蒸发。然后将残余物经过柱色谱纯化(乙酸乙酯∶己烷1∶4)，得到所需化合物，为浅黄色固体(4.00g，73％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ_H＝1.43(3H，t)，3.33(3H，q)，6.57(1H，s)，7.26(3H，m)，7.51(3H，m)，7.60(1H，m)，15.09(1H，s)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝6.50分钟，(M^--1)＝361。

3-吗啉-4-基-1-噻蒽-1-基-3-硫代-丙烷-1-酮

将吗啉(0.96ml，11mmol)加入到3-氧代-3-噻蒽-1-基-二硫代丙酸乙基酯(3.99g，11mmol)的乙醇(20ml)溶液中。使反应回流8小时，然后冷却至室温。将所生成的沉淀过滤，干燥，得到所需产物，为亮橙色固体(3.50g，82％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.81和5.33分钟，(M+1)同为388。

3-乙硫基-3-吗啉-4-基-1-噻蒽-1-基-丙烯酮

将3-吗啉-4-基-1-噻蒽-1-基-3-硫代-丙-1-酮(3.49g，9mmol)、碘代乙烷(0.8ml，10mmol)和经过研磨的碳酸钾(1.38g，10mmol)悬浮于丙酮(20ml)中，将混合物回流24小时。在真空中除去溶剂，将残余物溶于水(50ml)。将有机相用二氯甲烷萃取(3×100ml)，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发。粗产物经过柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物，为黄色固体(2.26g，60％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ_H＝1.34(3H，t)，2.96(2H，q)，3.73(4H，m)，3.84(4H，m)，7.21(3H，m)，7.47(4H，m)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝5.01分钟，(M⁺+1)＝416。

4-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基-吡喃-2-酮(136)

在N₂气氛下将活化锌粉(0.65g，10mmol)、溴代乙酸乙酯(0.56ml，5mmol)与几粒碘晶体的无水四氢呋喃(20ml)悬液在50℃下加热1小时，同时搅拌。滴加3-乙硫基-3-吗啉-4-基-1-噻蒽-1-基-丙烯酮(1.04g，2.5mmol)的无水四氢呋喃(20ml)溶液，同时搅拌，将混合物在N₂气氛下回流12小时。然后将混合物倒在冰冷的稀3％H₂SO₄(50ml)上，水层用乙酸乙酯萃取(3×50ml)，合并萃取液，经硫酸镁干燥，在真空中蒸发溶剂。残余物经过柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到所需产物(0.35g，35％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ_H＝3.45(4H，t)，3.85(4H，t)，5.35(1H，d)，6.29(1H，d)，7.26(3H，m)，7.50(3H，m)7.61(1H，m)；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.50分钟，(M⁺+1)＝396。

实施例16：6-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-甲酰胺衍生物

3-氯磺酰基-4-氟-苯甲酸

将氯磺酸(100ml，1.5mol)逐渐加入到4-氟苯甲酸(43g，0.307mol)中，同时搅拌。将澄清的暗黄色混合物加热至150℃达24小时。将黄色溶液冷却回到室温并倾至冰上，同时剧烈搅拌。将白色沉淀过滤，压干。将固体在真空干燥器中经活化硅胶干燥过夜(54.65g，75％)。Mp：116-117℃；m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.03分钟，(M^--1)＝237-239(比例1∶3)。

4-氟-3-亚磺基-苯甲酸

在0℃下，将亚硫酸钠(130g，1.034mol)缓慢加入到3-氯磺酰基-4-氟-苯甲酸(49.39g，0.207mol)的水(150ml)溶液中，同时剧烈搅拌。加入完成后，使反应温热回到室温达1小时，用2N氢氧化钠溶液保持溶液的pH在pH6-7左右。将白色乳状悬液过滤，将固体用2N氢氧化钠溶液(150ml)、再用水(100ml)洗涤。然后将滤液在冰浴中冷却，加入浓HCl，直至不再生成沉淀(pH＜1)。然后将白色沉淀过滤，压干，在真空干燥器中经活化硅胶干燥过夜(27.92g，66％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝0.98分钟，(M^--1)＝203。

4-(2-溴-苯硫基)-3-亚磺基-苯甲酸

将2-溴苯硫醇(25g，132mmol)加入到4-氟-3-亚磺基-苯甲酸(13.5g，66mmol)与NaOH颗粒(11g，264mmol)的水(30ml)溶液中。然后将黄色混合物脱气10分钟，然后加热至140℃达48小时。然后将反应冷却至0℃并用浓HCl酸化至pH4-5(pH试纸)。将所生成的沉淀过滤，用己烷洗涤，在真空干燥器中经活化硅胶干燥过夜(20.69g，84％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.67分钟，(M^--1)＝373。

6-溴-噻蒽-2-甲酸

将4-(2-溴-苯硫基)-3-亚磺基-苯甲酸(14g，38mmol)缓慢加入到搅拌着的甲磺酸(160ml)溶液中。将紫色溶液加热至60℃达3小时。将反应冷却至室温并倾至冰(300ml)中，产生灰白色沉淀。将固体过滤，用水(100ml)洗涤，然后在真空干燥器中经活化硅胶干燥(9.48g，73％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ_H＝7.29(1H，t)，7.59(1H，dd)，7.70(1H，dd)7.74(1H，d)，7.87(1H，dd)，8.03(1 H，d)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.99分钟，(M^--1)＝339。

6-溴-噻蒽-2-甲酸甲基酯

向6-溴-噻蒽-2-甲酸(9g，28mmol)的甲醇(180ml)溶液缓慢加入浓H₂SO₄(5ml)。将乳状白色悬液加热至80℃，直至全部固体溶解(2小时)。在真空中浓缩悬液。加入水(100ml)，然后将有机相用二氯甲烷萃取(3×70ml)，经MgSO₄干燥，在真空中蒸发，得到黄色固体(4.48g，45％)。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)：δ_H＝3.94(3H，s)；7.13(1H，t)，7.44(1H，dd)，7.54(1H，dd)7.61(1H，d)，7.93(1H，dd)，8.13(1H，d)。

6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-噻蒽-2-甲酸甲基酯

将6-溴-噻蒽-2-甲酸甲基酯(1g，2.8mmol)、双(频哪醇)二硼(0.86g，3.4mmol)和乙酸钾(0.12g，0.14mmol)在1，4-二噁烷(15ml)中脱气15分钟。然后向黄色悬液加入PdCl₂(dppf)(78mg，0.14mmol)和dppf(0.83g，8.5mmol)。在N₂气氛下将暗红色混合物加热至90℃达48小时。粗混合物经过快速色谱纯化(二氯甲烷)，得到粘性的褐色油(1.13g)，无需任何进一步纯化即可使用。

6-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-甲酸甲基酯(137)

将6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-噻蒽-2-甲酸甲基酯(1.1g，2.83mmol)、2-氯-6-吗啉-4-基-吡喃-4-酮(0.73g，3.4mmol)和K₂CO₃(0.8g，5.66mmol)溶于无水1，4-二噁烷(7ml)。将混合物脱气15分钟，然后加入Pd(PPh₃)₄(0.16g，5mol％)。在N₂气氛下将暗褐色混合物加热至90℃达24小时。在真空中浓缩反应混合物，加入水(100ml)。将褐色固体过滤，用水洗涤(1.23g，96％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝4.49分钟，(M⁺+1)＝454。

6-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-甲酸钠盐(138)

将6-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-甲酸甲基酯(1.1g，2.43mmol)和NaOH颗粒(97mg，2.43mmol)溶于甲醇(40ml)。将褐色悬液在N₂下加热至80℃达24小时。在真空中除去溶剂，残余物用二乙醚研制。过滤收集产物，为暗褐色细粉(1.11g，99％)。m/z(LC-MS，ESP)，RT＝3.90分钟，(M^--1)＝438。

6-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-甲酰胺衍生物

将6-(6-吗啉-4-基-4-氧代-4H-吡喃-2-基)-噻蒽-2-甲酸钠盐(138)(20mg，0.04mmol)、HBTU(18mg，0.05mmol)、二异丙基乙胺(9μl，0.05mmol)、适当的胺(0.04mmol)与无水二甲基乙酰胺(0.5ml)混合。将暗褐色混合物在室温下搅拌2小时，然后经过制备型HPLC纯化，得到所需产物，如下所示：

B)生物学实施例

材料和方法

体外ATM抑制测定法

为了评估化合物对ATM的体外抑制作用，利用下列测定法测定IC50值。

使用来自人ATM蛋白的C-末端～500个氨基酸残基的兔多克隆抗血清，从HeLa细胞核提取物中免疫沉淀出ATM蛋白。免疫沉淀法是按照Banin，S.等人(1998)所述方法进行的。在V形底96孔聚丙烯平板中，将10μl含有免疫沉淀ATM的缓冲液C(50mM Hepes，pH 7.4，6mM MgCl₂，150mM NaCl，0.1mM原钒酸钠，4mM MnCl₂，0.1mM二硫苏糖醇，10％甘油)加入到32.5μl含有1μg ATM底物GSTp53N66的缓冲液C中。GSTp53N66底物是与谷胱甘肽S-转移酶融合的人野生型p53的氨基末端66个氨基酸残基。ATM使p53上的残基丝氨酸15磷酸化(Banin，S.等人(1998))。然后加入不同浓度的抑制剂。将全部化合物稀释于DMSO中，得到最终测定浓度在100μM与1nM之间，DMSO的最终浓度为1％。在37℃下培育10分钟后，加入5μl 500μMNa-ATP引发反应。在37℃下摇动1小时后，向反应液加入150μl磷酸盐缓冲的盐水(PBS)，并将平板在1500rpm下离心10分钟。然后将5μl反应液转移至96孔含有45μl PBS的不透明白色平板中，以使GSTp53N66底物与平板小孔结合。将平板覆盖，在室温下培育1小时，同时摇动，然后弃去内容物。向平板各孔加入PBS洗涤两次，然后加入含有3％(w/v)牛血清白蛋白(BSA)的PBS。将平板在室温下培育1小时，同时摇动，然后弃去内容物并用PBS洗涤两次。向各孔加入50μl一级磷酸丝氨酸-15抗体(Cell SignalingTechnology，#9284L)在3％BSA/PBS中的1∶10,000稀释液，以检测由ATM激酶引发的p53丝氨酸15残基上的磷酸化事件。在室温下摇动培育1小时后，将各孔用PBS洗涤四次，然后加入抗-兔HRP缀合的二级抗体(Pierce，31462)，同时在室温下摇动1小时。然后将各孔用PBS洗涤四次，然后加入化学发光试剂(NEN Renaissance，NEL105)。然后将平板短时摇动，盖上透明的平板密封盖并转移至TopCount NXT进行化学发光计数。以一秒钟的计数时间记录每一反应的每秒发光次数。

然后利用下列方程计算每种化合物的酶活性：

使细胞敏感于电离辐射或DNA双链断裂化疗法

为了测试ATM抑制剂化合物4使细胞敏感于电离辐射或DNA双链断裂诱导性化疗法的功效，使用HeLa或LoVo人肿瘤衍生的细胞系进行克隆源性存活测定法(clonogenic survival assay)。HeLa细胞系用于电离辐射研究，而LoVo用于化学治疗剂研究。将每次处理足以生成～100集落的细胞接种于6孔平皿中，4-6小时后加入化合物4，浓度如图所示。1小时后，加入一定浓度范围的依托泊苷(图2)、喜树碱(图3)或阿霉素(图4)。就电离辐射处理(图1)而言，用化合物4培育1小时后，利用Faxitron 43855D X-射线小室以1Gy/min照射细胞。就全部处理而言，在培育另外16小时后，除去含有药物的培养基，加入新鲜的培养基，然后进一步培育10天，然后将集落用吉姆萨染色。将全部化合物增溶于DMSO中，各孔中的最终浓度不超过0.1％。所得含有＞50个细胞的集落记为阳性。

重组逆转录病毒载体和病毒制备物

基于载体L_ΔP2GPH设计表达包装构建体的Ψ^-/LTR^-/Vpr^-复制缺陷型HIV-1 gag/pol(Haselhorst等人，1998，“研发稳定表达人免疫缺陷病毒1型蛋白的细胞系以研究包装和基因转移”，J Gen Virol，79，231-7.)。借助定点诱变(Quikchange mutagenesis system，Stratagene)制备HIV-1整合酶突变包装构建体，它编码整合酶基因中的D64V氨基酸改变。在两个HIV-1 LTR序列和Ψ HIV-1 RNA包装信号序列之间插入萤火虫荧光素酶基因，构建HIV-1荧光素酶转移载体HIV-Luc。VSV G包膜表达质粒以前已有描述(Naldini等人(1996)，“用慢病毒载体进行体内基因递送和稳定转导非分裂细胞”，Science，272，263-7)。利用如Naldini等人1996所述的三质粒表达系统的改进，生成HIV-1重组逆转录转录病毒原种。使用脂转移胺-2000试剂(Gibco-BRL)，共同转染6×10⁶人肾293T细胞与10μg包装构建体WT或整合酶D64V突变体、8μg HIV-Luc转移载体和5μg VSV G包膜蛋白表达质粒。转染后48小时，收获含有逆转录病毒的细胞培养物上清液，通过0.45μM乙酸纤维素膜过滤并贮存在-80℃下。利用来自Beckman-Coulter的HIV-1 p24gag抗原ELISA试剂盒，按照制造商提供的使用说明估计重组HIV-1病毒的滴度。

逆转录病毒转导(LUCIA)

就基于HIV-1的荧光素酶测定法(LUCIA)而言，在8μg/ml Polybrene的存在下，在37℃下将Jurkat T-细胞(悬浮培养物)用含有HIV-Luc重组病毒的上清液转导1小时，MOI为0.5。将细胞洗涤，然后平板接种于含有不同浓度抑制剂的96孔不透明白色组织培养平板(Corning)的多个小孔中(3×10⁴细胞/孔)。平板接种HeLa细胞(粘附性细胞)，使其结合24小时，然后暴露于含有病毒的上清液。在加入病毒后将细胞在37℃下培育48小时，使用Bright-Glo荧光素酶测定试剂(Promega Corp.)在Packard TopCount-NXT微量平板闪烁计数器上量化荧光素酶的活性。从至少三次独立的实验计算全部量化转导实验的标准误差(S.E.)。按照制造商的使用说明，利用市售可得的CellTiter-96 AQueous单一溶液细胞增殖试样(Promega Corp.)，平行评价LUCIA(但是没有病毒)和细胞毒性。

HIV-1 4-日复制测定法

洗涤C8166 T-细胞，在室温下以低感染复数用HIV-1(HXB2_wt和HXB2_AZTres毒株，RT氨基酸改变67N，70R，215F，219Q)感染1小时。然后洗涤细胞并一式三份分配(5×10⁴细胞/孔)至含有不同浓度抑制剂的96孔细胞培养平板的各孔中。然后将平板在37℃下培育4天。然后收集无细胞培养液，并用市售可得的ELISA试剂盒(Murex)、按照制造商的使用说明测定p24病毒抗原水平。细胞毒性是这样评价的：将未感染的C8166 T-细胞一式三份分配(5×10⁴细胞/孔)在含有不同浓度抑制剂的96孔培养平板中，在37℃下培育平板。4天后，加入25μl可被活细胞而非死细胞所代谢的XTT，将平板在37℃下培育另外3小时。最后，在450nm波长下读取吸光度。

结果

体外ATM测定法

利用上述方法测定化合物的ATM抑制活性。一些结果在下表1中以IC₅₀值(抑制50％酶活性的浓度)详示。这些是在不同浓度范围内测定的，通常为100μM至1nM。这些IC₅₀值用作比较值，以鉴别化合物效力的增加。

表1

化合物	IC₅₀-ATM
化合物	IC₅₀-ATM	4	＜200nM
5	＜200nM	4	＜200nM
5	＜200nM	6	＜2μM
7	＜200nM	6	＜2μM
7	＜200nM	9	＜20μM
13	＜20μM	9	＜20μM
13	＜20μM	17	＜200nM
18	＜200nM	17	＜200nM

下列化合物的IC50值小于200nM：19-43、44-87、93、102、106-107、109-113、115-117、119、122-124、126-131、133-135、137-140、142-182。

下列化合物的IC₅₀值小于2μM：除了上面列举的那些以外，还有88-92、94-101、103-105、108、114、118、120-121、125、132、136和141。

使细胞敏感于电离辐射或DNA双链断裂化疗法

图1-4所示数据清楚地显示：用化合物4抑制ATM对于使肿瘤衍生的细胞系敏感于DNA双链断裂诱导剂具有显著影响。

逆转录病毒转导(LUCIA)

利用基于HIV-1的LUCIA特定化合物4(已知也称Ku0064)抑制逆转录病毒感染的能力(图5)。

发现化合物4在低微摩尔浓度下有效抑制Jurkat T-细胞(图5)以及其他全部所测试的ATM活性细胞系中的HIV-1 LUCIA。化合物4对LUCIA的50％抑制浓度(IC₅₀)在Jurkat细胞(图5)中为1-2μM左右，在全部其他所测试的细胞系中在1至10μM的范围内。

还平行于LUCIA测试了化合物4的细胞毒性和生长抑制效果，以确保这不是所观测的转导效率降低的原因。在高达10μM的浓度下，暴露于化合物4在测定过程中未显示显著的对Jurkat细胞的细胞毒性(图5)。

在递增浓度的化合物4和核苷类似物逆转录酶抑制剂3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)的存在下，对HeLa细胞进行基于HIV-1的LUCIA。

图7显示，化合物4与AZT的组合被发现比单独的任何一种药物更加有效地抑制HIV-1感染。图7提供这样一种实例，其中发现递增浓度的AZT增强了本发明化合物抑制HIV-1感染的有效性。

对HIV复制的抑制作用

在有或没有递增浓度的化合物4的存在下，使用可复制HIV-1毒株(HIV_HXB2)感染C8166 T-细胞(图8)，目的是证明本发明化合物在发生HIV复制的系统中的有效性。病毒复制4天后，通过p24抗原ELISA量化细胞培养物上清液中HIV-1的量。作为对照，在平行实验中使用RT抑制剂AZT。图8A显示化合物4和AZT对野生型HIV-1毒株(HIV_HXB2wt)的HIV-1复制的抑制作用。化合物4抑制HIV-1复制的IC₅₀浓度为0.1μM。AZT的IC₅₀为0.002μM。

在有或没有递增浓度的化合物4的存在下，使用AZT耐药性HIV-1毒株(HIV_HXB2 AZTres)进行4-日复制测定法(图8B，表2)。化合物4对AZT耐药性毒株的HIV-1复制抑制作用的IC₅₀浓度为0.06μM。AZT的IC₅₀为0.05μM(表2)，由此证明与野生型毒株相比，对AZT的耐药性为25倍。

化合物4对野生型HIV-1毒株(IC₅₀＝0.1μM；图8A，表2)和AZT耐药性HIV-1毒株(IC₅₀＝0.06μM；图8B，表2)的抑制HIV-1复制的作用是相当的。这些数据证明，本发明化合物可以有效治疗野生型和获得性AZT耐药性HIV-1感染，并且推及耐受其他靶定病毒蛋白的药物的HIV-1毒株。

还平行于HIV-1复制测定法测试了化合物4对C8166细胞的细胞毒性和生长抑制效果，以确保这不是所观测的对病毒滴度影响的原因(图8C)。C8166细胞暴露于化合物4后显示在测定过程期间或者在有效抑制HIV-1复制的浓度范围(小于1μM)内没有显著的细胞毒性。估算化合物4对C8166细胞的50％细胞毒性浓度(CC₅₀)大于20μM。表2总结了上述显示化合物4在4-日复制测定法中的抗-HIV-1活性的实验。有趣的是，观测到LUCIA中的IC₅₀(1μM；图5)比复制测定法(0.1μM；图8A)高10倍。这种差异可通过这样一个事实得到解释，即在复制测定法中，发生多轮感染，每一轮都为HIV-1抑制提供了可能。因此，化合物4的抑制效果在HIV-1复制测定法中为复合式。在复制测定法中所估算的IC₅₀浓度因此可以更准确地反映可见于HIV-1感染患者中的抑制程度。

表2

化合物	HIV-1 HXB2(IC₅₀μM)野生型	HIV-1 HXB2(IC₅₀μM)AZT耐药性
化合物	HIV-1 HXB2(IC₅₀μM)野生型	HIV-1 HXB2(IC₅₀μM)AZT耐药性	化合物4	0.1	0.06
AZT	0.002	0.05(25倍耐药性)	化合物4	0.1	0.06

Claims

1.式I化合物：

P和Q之一是O且P和Q之另外一个是CH，其中在Q和P中为CH的一方与携带R³基团的碳原子之间存在双键；

Y是O或S；

R³是苯基或吡啶基，通过选自-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-、-O-、-NR^N-和CR^C1R^C2-的第一桥连基团与任选被取代的C_5-20碳芳基连接，其中一个芳族环原子可以被氮环原子代替；该苯基或吡啶基和任选被取代的C_5-20碳芳基任选地进一步通过第二桥连基团连接，该第二桥连基团相邻于第一桥连基团键合在两者基团上，以构成任选被取代的稠合于该苯基或吡啶基和C_5-20碳芳基的C_5-7环，该苯基或吡啶基进一步任选被取代；

2.根据权利要求1的化合物，为式Ia：

3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中Y是O。

4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成具有6个环原子的杂环。

5.根据权利要求5的化合物，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起构成选自吗啉代和硫代吗啉代的基团。

6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中的苯基或吡啶基是苯基。

7.根据权利要求1至6中任一项的化合物，其中R³中的苯基或吡啶基环或者C_5-20碳芳基携带取代基，取代基选自酰基氨基、磺酰氨基、醚、酯、酰胺基和酰基。

8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R³选自下列任选被取代的基团，

9.组合物，包含根据权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或稀释剂。

10.用于治疗方法中的根据权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制ATM活性的药物中的用途。

12.根据权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用作癌症疗法中的助剂或者用于增强电离辐射或化学治疗剂对肿瘤细胞的治疗。

13.根据权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗逆转录病毒介导的疾病或因ATM抑制而改善的疾病，这包括获得性免疫缺陷综合征。

14.体外抑制ATM的方法，包括使细胞与有效量的根据权利要求1至8中任一项的化合物接触。